(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義されたいずれかの値を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびにかかる化合物または塩を製造するのに有用な製法および中間体、およびかかる化合物または塩を用いてヘルペスウイルス感染、アテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法を提供する。
2005502686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005502686.tif 000009
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＮＯ２または
（ｅ）Ｆ；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｉ）ＯＲ１０、
（ｊ）Ｏｈｅｔ、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８
（ｌ）ＳＲ１０、
（ｍ）Ｓｈｅｔ、
（ｎ）ＮＨＣＯＲ１２、
（ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または
（ｐ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルもしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、または
（ｄ）Ｒ４がＲ３と一緒になって、炭素環またはｈｅｔを形成し、そのいずれかは、所望により、ＮＲ７Ｒ８により、ＯＲ１４により所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキルにより、あるいはｈｅｔにより置換されていてもよく、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、およびさらにｈｅｔ、ＯＲ１０もしくはＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＯＣ２−４アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、Ｒ１１、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯｍＲ９、および所望によりＲ１１、ＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯｍＲ９により置換されていてもよいＣ１−７アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）Ｒ７およびＲ８がそれらに結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１０、
（ｂ）Ｏｈｅｔ、
（ｃ）Ｏアリール、
（ｄ）ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）アリール、または
（ｇ）ＣＮ；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望によりＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、または
（ｅ）所望によりＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２ＨもしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４）により置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
各ｉは独立して２、３または４であり；
各ｎは独立して１、２、３、４または５であり；
各ｍは独立して０、１または２であって；
Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４、ｈｅｔおよびＣＯ２Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４およびＣＯ２Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＦ、ＣｌまたはＢｒである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ５、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ９またはＯＲ９である請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＲ５であり、Ｒ５が部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、およびさらにｈｅｔ、ＯＲ１０またはＮＲ７Ｒ８により置換されていていてもよいＯＣ２−４アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＲ５であり、Ｒ５が、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、１以上のアリールまたはｈｅｔにより置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＣ１−７アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、カルボキシメチル、（Ｃ１−７アルコキシ）カルボニルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル、２−モルホルノエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、ベンジル、３−フルオロベンジル、３−フェニルプロピル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−ピロリジノエチル、３−ピリジルメチルまたはビニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ、ハロ、ＳＯｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、または所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、部分的に不飽和であってもよく、かつ基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、部分的に不飽和であってもよく、かつ基ＯＲ１０、ｈｅｔおよびＮＲ７Ｒ８の１以上の置換基により置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ブロモ、ヨード、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−メトキシ−１−プロピニル、４−ヒドロキシ−１−ブチニル、３−ヒドロキシプロピル、シアノ、４,４−ジ（メトキシ−カルボニル）−１−ブチニル、４−ヒドロキシブチル,３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）−１−プロピニル、３−（モルホルノアセトオキシ）−１−プロピニル、３−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−プロピニルまたはチオモルホルノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチル、モルホルノカルボニル、３−［３−（モルホルノメチル）ベンゾイルオキシ］−１−プロピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ヨード、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、４−ヒドロキシ−１−ブチニル、３−ヒドロキシプロピル、モルホリノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチルまたは４−ヒドロキシブチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、モルホリノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチルまたは３−ヒドロキシプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−ヨードチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルスルホニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−メトキシ−１−プロピニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−ヒドロキシプロピル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−シアノ−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）２−［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−４−メルカプトチエノ−［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］マロン酸ジメチル；
（１１）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−ヨード−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１９）２−［５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−イル］酢酸；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）４−｛［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝−４−オキソブタン酸；
（３０）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−（４−モルホリニル）アセテート；
（３１）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−アミノ−３−メチルブタノアート；
（３２）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ３−（４−モルホリニルメチル）ベンゾアート；
（３３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニル−メチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４４）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルカルボニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４６）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４３７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−フェニルプロピル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５３）メチル−５−｛［４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−４−メルカプトチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート；
（５４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（５５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルカルボニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）４−｛［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝−４−オキソブタン酸；
（１６）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−（４−モルホリニル）アセテート；
（１７）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−アミノ−３−メチルブタノアート；
（１８）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ３−（４−モルホリニルメチル）ベンゾアート；
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−フェニルプロピル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（３５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニル−メチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（l−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
化合物Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトおよび動物の医学的処置における使用のための請求項１ないし２２のいずれか１記載の化合物。
【請求項２５】
処置が、ヘルペスウイルス感染の処置である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス１、２、６、７または８型、水痘帯状ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプスタイン−バーウイルスである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７型またはヒトヘルペスウイルス８型である請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
ヘルペスウイルス感染が、ヒト・サイトメガロウイルスである請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
医学的処置が、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置である請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染の処置用の医薬を製造するための請求項１ないし２２のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３１】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置用の医薬を製造するための請求項１ないし２２のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３２】
哺乳動物におけるウイルスＤＮＡポリメラーゼの阻害用の医薬を製造するための請求項１ないし２２のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３３】
式Ｉ：
【化２】
2005502686.tif 000010
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１における値を有する］
で表されるチオキソ−カルボチオアミド化合物の製法であって、
式ＩＩ：
【化３】
2005502686.tif 000011
で表される対応するオキソ化合物と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド）とを反応させて、式Ｉで表される化合物を供することを特徴とする該製法。
【請求項３４】
式Ｉ：
【化４】
2005502686.tif 000012
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１における値を有する］
で表されるチオキソ−カルボチオアミド化合物の製法であって、
式ＩＩ：
【化５】
2005502686.tif 000013
で表される対応する化合物と、適当なチオ化試薬とを反応させて、式Ｉで表される化合物を供することを特徴とする該製法。
【請求項３５】
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする該方法。
【請求項３６】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス１、２、６、７または８型、水痘帯状ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルスまたはエプスタイン−バーウイルスであることを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状ウイルス、ヒト・サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７型またはヒトヘルペスウイルス８型である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
ヘルペスウイルス感染が、ヒト・サイトメガロウイルスである請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
アテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする該方法。
【請求項４０】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、ポリメラーゼと、有効阻害量の請求項１の化合物とを接触させることを含むことを特徴とする該方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗ウイルス剤として（例えば、ヘルペス科のウイルスに対する剤として）有用である式（Ｉ）の４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド誘導体、より詳細には、５−ベンジルアミノチオカルボニル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体を提供する。
【０００２】
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源でもある。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルス１および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器でヘルペス性病変を引き起こす。それらは、場合によっては、眼の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における出生異常および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００４】
また、ヘルペスウイルスによるまたはその再活性化による感染は、結果的に冠血管壁の炎症を生じるアテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき宿主内のいくつかの循環器系の病気または疾患と関連付けられている。冠状動脈内粥腫切除術後の再狭窄に苦しむ多数の患者において、特に、ＣＭＶによるウイルス感染は、疾患の急増において重要な役割を演じる。アテローム性動脈硬化症は、宿主を苦しめる全ての感染性疾患と関連し、特にＨＳＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶのごときヘルペスウイルスによると考えられている。ヘルペスウイルス株による動物集団（家畜および伴侶）における感染は、ウシ（ウシ・ヘルペスウイルス１〜５、ＢＨＶ）、ヒツジ（ヒツジ・ヘルペスウイルス１および２）、イヌ（イヌ・ヘルペスウイルス１）、ウマ（ウマ・ヘルペスウイルス１〜８、ＥＨＶ）、ネコ（ネコヘルペスウイルス１、ＦＨＶ）、ブタ（仮性狂犬病ウイルス、ＰＲＶ）、および多数の種のトリを含めた固有種がある。ウシ・ヘルペスウイルス感染の場合において、動物は、眼、呼吸器または消化管の感染に苦しみかねない。仮性狂犬病は、非常に伝染性のウイルス病原体であり、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびヤギのごときいくつかの種に感染して、急速な死に導く。そのウイルスは、成体のブタでは良性であるが、しかしながら, 伝染性のままであり、３週間未満のブタにおいて高致死率に導く。ウマ・ヘルペスウイルスによるウマの感染は、神経学的症候群、呼吸器疾患および新生仔疾患に導き得る。ネコにおけるヘルペスウイルス疾患は、鼻炎、気管炎、喉頭炎および結膜炎により特徴付けられるネコ・ウイルス性鼻気管炎（ＦＶＲ）として知られる疾患に導く。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式I：
【化１】
2005502686.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＮＯ２または
（ｅ）Ｆ；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｉ）ＯＲ１０、
（ｊ）Ｏｈｅｔ、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８
（ｌ）ＳＲ１０、
（ｍ）Ｓｈｅｔ、
（ｎ）ＮＨＣＯＲ１２、
（ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または
（ｐ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルもしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、または
（ｄ）Ｒ４がＲ３と一緒になって、炭素環またはｈｅｔを形成し、そのいずれかは、所望により、ＮＲ７Ｒ８により、ＯＲ１４により所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキルにより、あるいはｈｅｔにより置換されていてもよく、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、およびさらにｈｅｔ、ＯＲ１０もしくはＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＯＣ２−４アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｅ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、Ｒ１１、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯｍＲ９、および所望によりＲ１１、ＮＲ７Ｒ８もしくはＳＯｍＲ９により置換されていてもよいＣ１−７アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１−７アルキル、
（ｂ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）Ｒ７およびＲ８がそれらに結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１０、
（ｂ）Ｏｈｅｔ、
（ｃ）Ｏアリール、
（ｄ）ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）ｈｅｔ、
（ｆ）アリール、または
（ｇ）ＣＮ；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）所望によりＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、
（ｂ）ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、
（ｃ）アミノ酸、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）アリール、または
（ｅ）所望によりＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２ＨもしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４）により置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
各ｉは独立して２、３または４であり；
各ｎは独立して１、２、３、４または５であり；
各ｍは独立して０、１または２であって；
Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムであり；
ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、およびさらに１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４、ｈｅｔまたはＣＯ２Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、およびさらに１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
また、もう一つの態様において、本発明は：
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（組成物は、好ましくは、抗ウイルス有効量のその化合物または塩を含む）；
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含むことを特徴とする該方法；
アテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含むことを特徴とする該方法；
医学的処置（例えば、ヘルペスウイルス感染、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置）における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるヘルペスウイルス感染の処置用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、ポリメラーゼと、有効阻害量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩とを（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにて）接触させることを含むことを特徴とする該方法を提供する。
【０００７】
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用である本明細書に開示された新規な中間体および製法を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、そのチエノ［２,３−ｂ］ピリジン環系の５位にて、４−置換ベンジルアミノカルボニル置換基を有する。この置換パターンは、この置換を欠如するチエノピリジンに比較してかなり改善された抗ウイルス活性を持つ化合物を供することが判明した。
【０００９】
発明の詳細な記載
特記しない限りは、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分岐鎖基を共に示すが；「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００１０】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト−縮合二環炭素環基を示す。ｈｅｔは、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび窒素よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和環であり、これは、所望によりベンゼン環またはいずれかの二環複素環基に縮合していてもよい。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素、チオ、およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から各々が選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環炭素を介して結合した基、ならびにベンゾ誘導体またはそれらから誘導された約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環複素環基、特に、プロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレン二基をそれに縮合することにより誘導されたものを含む「ヘテロアリール」を含む。
【００１１】
Ｒ４はＲ３と一緒になって、炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ３は一緒になって２、３、４、５または６員の飽和または不飽和の炭素鎖となることができ、その鎖は所望により、ベンゼン環に縮合できる。
【００１２】
「アミノ酸」には、ＤまたはＬ体の天然のアミノ酸（例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびVal）、ならびに非天然のアミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１,２,３,４,−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびtert−ブチルグリシン）の残基が含まれる。アミノ酸は、好都合には、カルボキシ末端、アミノ末端または他の都合よい結合点、例えば、システインのイオウを介して式Ｉの化合物の残りに結合できる。特に、アミノ酸は、カルボキシ末端を介して式Ｉの化合物の残りに結合できる。
【００１３】
「処置」には、（ｉ）病的状態の発生を防止する（例えば、予防法）；(ｉｉ)病的状態を抑制するか、その進行を制止させる、または（ｉｉｉ）病的状態を軽減することが含まれる。
【００１４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ体形態で存在できるか、または該形態で単離することができることが当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を所有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むと理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ体形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。特に、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物が対応する互変体「エノール」形態にて存在し、かかる互変体が本発明の化合物に含まれることが理解される。
【００１５】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００１６】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間および複数の時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００１７】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に説明のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、特定の値、より特定の値およびより好ましい値のいずれかの組合せを有する式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
特に、Ｃ１−７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得；Ｃ１−７アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得；ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはヘテロアリールであり得；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル （もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル （もしくはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００１９】
Ｃ１−７アルキルが部分的に不飽和である場合、それは、特に、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル,１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル,１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
【００２０】
Ｈｅｔについての特定の値は、非−ペルオキシド酸素、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび窒素よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和環；ならびにそれらから誘導された約８ないし１２個の環原子のオルト縮合二環複素環基、特に、プロピレン、トリメチレン、またはそれに縮合するもう一つの単環系のｈｅｔ二基を縮合することにより誘導されたベンゾ誘導体またはものである。
【００２１】
Ｒ１についての特定の値は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
Ｒ１についてのより特定の値は、Ｃｌである。
Ｒ２についての特定の値は、Ｈである。
Ｒ２についての特定の値は、Ｒ５、ＮＲ７Ｒ８,ＳＯ２Ｒ９またはＯＲ９である。
Ｒ２についての特定の値は、Ｒ５である。
【００２２】
Ｒ２についてのより特定の値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、カルボキシメチル、（Ｃ１−７アルコキシ）カルボニルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル、２−モルホルノエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、ベンジル、３−フルオロベンジル、３−フェニルプロピル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−ピロリジノエチル、３−ピリジルメチルまたはビニルである。
【００２３】
Ｒ２についてのより特定の値は、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルである。
【００２４】
Ｒ３についての特定の値は、Ｈ、ハロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、シアノ、または部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００２５】
Ｒ３についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００２６】
Ｒ３についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつ基Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルおよびＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されたＣ１−７アルキルである。
【００２７】
Ｒ３についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつ基ＯＲ１０、ｈｅｔおよびＮＲ７Ｒ８の１以上の置換基により置換されたＣ１−７アルキルである。
【００２８】
Ｒ３についての特定の値は、（ＺまたはＥ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａまたは−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ここに、ＲａはＲ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルまたはＳＯｍＲ９である。
【００２９】
Ｒ３についてのより特定の値は、ブロモ、ヨード、３−ヒドロキシ−１−プロピニル,３−メトキシ−１−プロピニル、４−ヒドロキシ−１−ブチニル、３−ヒドロキシプロピル、シアノ、４,４−ジ（メトキシカルボニル）−１−ブチニル、４−ヒドロキシブチル、３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）−１−プロピニル、３−（モルホルノアセトオキシ）−１−プロピニル、３−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−プロピニルまたはチオモルホルノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチル、モルホルノカルボニル、３−［３−（モルホルノメチル）ベンゾイルオキシ］−１−プロピニルである。
【００３０】
Ｒ３についてのより特定の値は、ヨード、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、４−ヒドロキシ−１−ブチニル、３−ヒドロキシプロピル、モルホルノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチルまたは４−ヒドロキシブチルである。
【００３１】
Ｒ３についての特定の値は、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、モルホルノメチル、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（メチル）アミノメチルまたは３−ヒドロキシプロピルである。
【００３２】
Ｒ５についての特定の値は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０である。
【００３３】
Ｒ５についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、およびさらにｈｅｔ、ＯＲ１０もしくはＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＯＣ２−４アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；ここに、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義されたいずれかの値を有し；Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；および
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１０、
（ｂ）Ｏｈｅｔ、
（ｃ）Ｏアリール、
（ｄ）ＣＯ２Ｒ１０、または
（ｇ）ＣＮである。
【００３４】
Ｒ５についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、およびさらにｈｅｔ、ＯＲ１０もしくはＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＯＣ２−４アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００３５】
Ｒ５についての特定の値は、部分的に不飽和であってもよく、かつ所望により、１以上のアリールまたはｈｅｔにより置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００３６】
Ｒ５についての特定の値は、Ｃ１−７アルキルである。
【００３７】
式Ｉの特定の化合物は、いずれかのアリールまたはｈｅｔが、所望により、ハロ、シアノ、ｈｅｔ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシＣ１−７アルコキシおよびＣ１−７アルキルよりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい化合物；またはその医薬上許容される塩である。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物は、本明細書に引用された参考文献に特にまたは一般的に開示された化合物を除外する。
【００３９】
本発明のチオキソ−カルボチオアミド化合物を製造するのに有用である出発物質および中間体の４−オキソ−化合物の調製は、米国特許第６,２３９,１４２号、および国際特許出願公開番号ＷＯ−００／５３６１０に開示されている。反応図式ＡおよびＢは、本発明のチオキソ−カルボチオアミド化合物の調製を記載する。
【００４０】
反応図式Ａにおいて、ケトン−アミドＡ−１を還流トルエン中のＫＨＭＤＳの存在下でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて、チオケトン カルボチオアミドＡ−２を供する：
【００４１】
【化２】
2005502686.tif 000004
【００４２】
ヒドロキシプロピル化合物Ｂ−１を、ＤＭＦ中で、イミダゾールの存在下でＴＩＰＳＣＩと反応させて、Ｂ−２を得る。そのケトンＢ−２を還流トルエン中のＫＨＭＤＳの存在下でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて、保護されたアルコールのチオケトン−カルボキシチオアミドＢ−３を供する。次いで、その保護されたアルコールＢ−３をＴＨＦ中のＢｕ４Ｎ＋Ｆで処理し、ヒドロキシル化合物Ｂ−４を得る。
【００４３】
【化３】
2005502686.tif 000005
【００４４】
また、本発明は、本発明の化合物を製造するのに有用である本明細書に記載された製法および中間体を提供する。例えば、本発明は、式Ｉ：
【００４５】
【化４】
2005502686.tif 000006
【００４６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記の値を有する］で表されるチオキソ−カルボチオアミド化合物の製法であって、
式ＩＩ：
【００４７】
【化５】
2005502686.tif 000007
【００４８】
で表される対応する化合物と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２,４−ビス （４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド）とを反応させて、式Ｉで表される化合物を供することを特徴とする該製法を提供する。前記の変換は、他の代替的または等価な適当なチオ化試薬（thionating reagent）、例えば、Ｐ２Ｓ５（Lightner, D. A.ら, J. Am. Chem. Soc.,１９８４,１０６,９３４およびSpear, G. W.ら, Synth. Commun., ２０００,３０、５６５参照）；Ｐ４Ｓ１０（Hartke、K.ら,J. Prakt、Chem.／Chem−Ztg, １９９６,３３８,２５１参照）； Belleau試薬（Belleau, B.ら, Tetrahedron Lett., １９８３,２４、３８１５参照）；およびポリマーチオ化試薬（Ley、S. V.ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. １., ２００１, ３５８参照）で同様に行うことができる。
【００４９】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。また、適当な無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて形成できる。
【００５０】
医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物と、適当な酸とを反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることもできる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も調製できる。
【００５１】
本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物中で都合よく投与でき、該組成物は、ウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、複数の方法によって調製でき、複数の賦形剤を含有し、それは当該技術分野においてよく知られている。かかる方法および成分の一般的に認識された大要は、Ｅ.Ｗ.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences（Mark Publ.Co.第１５版, １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いて内部または外部ウイルス感染を処置するかに依存して、非経口的に（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射によって）、局所的に、経口的に、または直腸内に投与できる。
【００５２】
治療上の経口投与では、該活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合せることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハース等の形態で使用できる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、好都合には、所与の単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間にある。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるようなものである。
【００５３】
また、該錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含有できる：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；燐酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および、蔗糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤またはハッカ、冬緑油または桜香味剤のごとき矯味剤を添加できる。該単位投与形態がカプセル剤である場合、それは前記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有できる。種々の他の物質は、被覆剤として存在でき、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾できる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として蔗糖またはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジの風味のごとき色素および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのにも用いるいずれの物質も使用量において、医薬上許容され、実質的に非毒性であろう。加えて、該活性化合物は、徐放性の製剤およびデバイスに組込むこともできる。
【００５４】
また、該化合物または組成物は、点滴および注射によって、静脈内または腹腔内に投与できる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性の界面活性剤と混合して水において調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中ならびに油中にて調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【００５５】
注射または点滴に適当な医薬投与形態には、活性成分を含む無菌の水溶液または分散剤あるいは無菌粉末が含まれ、それは、所望によりリポソーム中に被覆された、無菌注射または点滴の溶液または分散剤の即時製剤につき適合する有効成分を含む。全ての場合に、最終的な投与形態は、無菌の液体であって、製造および貯蔵の条件下にて安定であろう。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性なグリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合の必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって引き起こすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中において用いることによって引き起こすことができる。
【００５６】
無菌注射液剤は、必要ならば前記に列挙された種々の他の成分と共に適当な溶媒中の必要量の活性化合物を組込み、濾過滅菌によって調製できる。滅菌注射可能液剤の調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の手法であり、それは従前に滅菌濾過された溶液中に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【００５７】
局所投与では、本化合物は純粋な形態において、すなわち、それらが液体である場合に、適用できる。しかしながら, 固体または液体であり得る皮膚科学上許容される担体と組み合せて、組成物または製剤として皮膚にそれらを投与するのが一般的に望ましいであろう。
【００５８】
有用な固体担体には、タルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき最終的に分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、ここに、本化合物は、所望により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごとき添加物およびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用でき、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪族アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された無機物のごとき増粘剤は、使用者の皮膚への直接的な適用のために液体担体と共に用いて、展性があるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成できる。
【００５９】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するのに用いることができる有用な皮膚科学組成物の例が当該技術分野において知られ；例えば、Jacquetら（米国特許第４,６０８,３９２号）、Geria（米国特許第４,９９２,４７８号）、Smithら（米国特許第４,５５９,１５７号）およびWortzman（米国特許第４,８２０,５０８号）を参照されたし。
【００６０】
式Ｉの化合物の有用な投与は、動物モデルにおけるそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効な投与のヒトへの外挿についての方法は、当該技術分野でよく知られ；例えば、米国特許第４,９３８,９４９号を参照されたし。
【００６１】
該化合物は、例えば、単位投与形態当りの有効成分が、５ないし１０００ｍｇ、好都合には、１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には、５０ないし５００ｍｇを含有する単位投与形態において都合よく投与される。所望の用量は、単回にてまたは適当な間隔、例えば、１日当り２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として都合よく存在できる。サブ用量は、それ自体が、例えば、吸入器からの複数吸入または眼への複数滴の適用による多数の別々の自由な間隔を空けた投与にさらに分割できる。
【００６２】
内部感染では、該組成物は、哺乳動物体重の約０.１ないし３００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、好ましくは、約１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、より好ましくは１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の遊離塩基として計算される用量レベルにて経口または非経口投与でき、ヒトに、単位用量当り１ないし１０００ｍｇの量にて１日当り１ないし４回で投与される単位投与形態で用いることができる。
【００６３】
眼感染についてのように非経口投与または点眼投与では、該化合物は、約０.１ないし約１０％、より好ましくは、約０.１ないし約７％の濃度の水溶液中で与えられる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有できる。
【００６４】
一般的には、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの（複数の）化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは、約０.５〜１０重量％であろう。ゲルまたは散剤のごとき半固形または固体組成物中の濃度は、約０.１〜５重量％、好ましくは約０.５〜２.５重量％であろう。
【００６５】
本明細書に記載された化合物および組成物の投与の正確な投与法は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、係わっている医師の判断に必然的に依存するであろう。
【００６６】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該技術分野によく知られている薬理学的モデルまたは後記のテストＡを用いて決定できる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらは、ヒトを含めた動物におけるウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般的には、ヘルペスウイルスに対して活性があり、特に、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バールウイルス、単純疱疹ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して有用である。
【００６８】
本発明の多数の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すが、これらの化合物は、このまたは他の作用機序によってサイトメガロウイルスに対して活性があり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の後記の記載は、特定の作用機序に本発明を限定することを意味するものではない。
【００６９】
テストＡ
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイをN. Ｄ. Ｃookら, Pharmaceutical Manufacturing International, pages ４９−５３（１９９２）；K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue（１９９２）；米国特許第４,５６８,６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されたシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（cintillation proximity assay；SPA）を用いて行ない；それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。反応を９６ウェルプレート中で行なう。アッセイは５.４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１１.７ｍＭ ＫＣｌ、４.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３６ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μｌ容積中で行なう。アッセイは、最終濃度の２ｍＭにてＣＨＡＰＳ、（３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有無で試行される。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現するＨＣＭＶポリメラーゼを最終容量、すなわち、１００μｌの１０％（または１０μｌ）にて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯ中で希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照を同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限りは、反応物を該酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの付加を介して開始される。プレートを２５℃または３７℃の水浴中で培養し、ウェル当り０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の４０μｌ／反応の添加を介して終了する。反応は、その間基質結合は線形であり、用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠内、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分間以内に終了する。ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍｌ）の１０μｌを添加し、反応を終了する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に均衡させ、Packard Topcountで計測する。線形回帰を行い、ＩＣ５０をコンピューターソフトウェアを用いて計算する。
【００７０】
前記のＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾バージョンを以下の変更を含む以外は前記のごとく行なう：化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％ＤＭＳＯ中で希釈する。先のアッセイにおいて、化合物は、５０％ＤＭＳＯ中で希釈される。４.５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性であるらしく、より迅速なポリメラーゼ反応を生じる。このアッセイにおける式Ｉの代表的な化合物についてのテスト結果を表１に示す。表１において、「ｎｄ」なる用語は、測定されなかった活性データをいう。
【００７１】
【表１】
2005502686.tif 000008
【００７２】
好ましい具体例の記載
本発明の式Ｉの対応する４−チオキソ−カルボチオアミド化合物に変換できる式ＩＩの中間体の４−オキソ−化合物の調製は、前記の米国特許第６,２３９,１４２号および国際特許出願公開番号ＷＯ−００／５３６１０に開示されている。以下の実施例は、本発明の化合物の代表的な調製を提供する。
【００７３】
実施例１.  Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド、（反応図式ＡのＡ−２）の調製
Ａ−１（５７０ｍｇ、１.３２ミリモル）をジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ、２.６４ｍＬ、１.３２ミリモル、１当量）を添加した。次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１.１ｇ、２.６４ミリモル、２.０当量 ）およびトルエン （８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１、1／４、０／１ 次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ １９／１）により精製して、２４８ｍｇの粗製のＮ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボアミドおよび１３９ｍｇの粗製のＮ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミドＡ−２を得た。粗製のＡ−２を複数のシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１、1／４、０／１ 次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０、５０／１、１９／１）により精製して、５５ｍｇ（９％）の純粋な黄褐色固体を得た。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡｄｌ）δ ８.５９、８.１２、７.４１、５.０８、５.０２、４.４３−４.３６、４.１３−４.１０、３.９１−３.８８、３.６５−３.６２. １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ）δ １９２.５１、１７７.８４、１４４.２２、１４４.０６、１４１.９６、１３５.９８、１３２.３５、１３１.５４、１３０.０２、１２９.７６、１２８.７４、１２８.５８、１２４.６４、６６.５７、５７.２７、５３.４２、４９.２７、４４.５２. ＩＲ（拡散反射）２８１０、２７４０、２４２５、２２９７、１５８４、１５６５、１５０７、１４４７、１３９９、１３４５、１１１５、１０８７、８６７、８６０、７９６、ｃｍ−１.
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４６３、３４０、３３９、３３８、２５２、２５１、２３９、２１９、１２５、８６、８４.
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ３＋Ｈ１として  計算値、４６４.０６９２、実測値 ４６４.０６８０.元素分析 Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ３として  計算値：Ｃ、５４.３５；Ｈ、４.７８；Ｎ、９.０６；Ｃｌ、７.６４；Ｓ、２０.７３. 実測値：Ｃ、５４.３７；Ｈ、４.８６；Ｎ、８.９７.
【００７５】
実施例２.  Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド（反応図式B、Ｂ−４）.
ヒドロキシプロピル化合物Ｂ−１をＤＭＦ中で、イミダゾールの存在下にてＴＩＰＳＣＩと反応させて、Ｂ−２を得る。そのケトンＢ−２を還流トルエン中のＫＨＭＤＳの存在下で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて、保護されたアルコールのチオケトン−カルボキシアミドＢ−３を得る。次いで、その保護されたアルコールＢ−３をＴＨＦ中のＢｕ４Ｎ＋Ｆで処理し、ヒドロキシル化合物Ｂ−４を得る。
【００７６】
実施例３.  また、本明細書に記載されたものと同様の手順を用いて、本発明の以下の化合物を調製できる。
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−ヨードチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルスルホニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−メトキシ−１−プロピニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（３−ヒドロキシプロピル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−シアノ−４−メルカプトチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）２−［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−４−メルカプトチエノ−［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］マロン酸ジメチル；
（１１）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−ヨード−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１９）２−［５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−イル］酢酸；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）４−｛［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝−４−オキソブタン酸；
（３０）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−（４−モルホリニル）アセテート；
（３１）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−アミノ−３−メチルブタノアート；
（３２）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ３−（４−モルホリニルメチル）ベンゾアート；
（３３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニル−メチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４４）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルカルボニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４６）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４３７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−フェニルプロピル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５３）メチル−５−｛［４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−４−メルカプトチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート；
（５４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（ヒドロキシメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；および
（５５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メルカプト−２−（４−モルホリニルカルボニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
またはその医薬上許容される塩。
【００７７】
本発明の特定の化合物は、
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）４−｛［３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル］オキシ｝−４−オキソブタン酸；
（１６）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−（４−モルホリニル）アセテート；
（１７）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ２−アミノ−３−メチルブタノアート；
（１８）３−（５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］チオカルボニル｝−７−エチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−プロピニル ３−（４−モルホリニルメチル）ベンゾアート；
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノール［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−フェニルプロピル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（３５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である。
【００７８】
本発明のもう一つの特定の化合物は、
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヨード−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−チオキソ−２−（４−チオモルホリニル−メチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−４−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２４）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２５）７−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−［２−（l−ピロリジニル）エチル］−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（３−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−（４−ピリジニルメチル）−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である。
【００７９】
本発明のより特定の化合物は、
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）−アミノ）メチル）−７−メチル−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；もしくは
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミド；または
その医薬上許容される塩である。
【００８０】
本発明のもう一つのより特定の化合物は、Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−チオキソ−４,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボチオアミドまたはその医薬上許容される塩である。
【００８１】
引用された全ての刊行物、特許および特許文書を、個々に出典明示して組み込み、ここに出典明示して本明細書の一部とみなす。本発明は、種々の特定のおよび好ましい具体例ならびに技術を参照して記載された。しかしながら, 本発明の精神および範囲内にあり、多数の変形および修飾を成すことができると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2005502686.tif 000014
2005502686.tif 000015
2005502686.tif 000016
2005502686.tif 000017
2005502686.tif 000018
2005502686.tif 000019
2005502686.tif 000020
2005502686.tif 000021
2005502686.tif 000022
2005502686.tif 000023
2005502686.tif 000024
2005502686.tif 000025
2005502686.tif 000026
2005502686.tif 000027
2005502686.tif 000028
2005502686.tif 000029
2005502686.tif 000030
2005502686.tif 000031
2005502686.tif 000032
2005502686.tif 000033
2005502686.tif 000034
2005502686.tif 000035
2005502686.tif 000036
2005502686.tif 000037
2005502686.tif 000038
2005502686.tif 000039
2005502686.tif 000040
2005502686.tif 000041
2005502686.tif 000042
2005502686.tif 000043
2005502686.tif 000044
2005502686.tif 000045
2005502686.tif 000046
2005502686.tif 000047
2005502686.tif 000048
2005502686.tif 000049
2005502686.tif 000050
2005502686.tif 000051
2005502686.tif 000052
2005502686.tif 000053
2005502686.tif 000054
2005502686.tif 000055
2005502686.tif 000056
2005502686.tif 000057
2005502686.tif 000058
2005502686.tif 000059
2005502686.tif 000060
2005502686.tif 000061
2005502686.tif 000062
【国際調査報告】
2005502686.tif 000063
2005502686.tif 000064