(57)【要約】  塩酸セルトラリンII,III,V,VI,VII,VIII,IX及びX形の新規の製造方法。新規のII形も開示される。本発明によれば、塩酸セルトラリンII形は、セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンから直接的に製造することができる。塩酸セルトラリンII形は、塩酸セルトラリン溶媒和形及び水和形から製造することもでき、新しい溶媒系から結晶化することもできる。本発明によれば、塩酸セルトラリンIII形は、塩酸セルトラリンV形及びVI形を加熱することにより製造することができる。塩酸セルトラリンV形及びVI形は、塩酸セルトラリン又はセルトラリン塩基から、結晶化によって製造することができる。塩酸セルトラリンVIIは、水中に塩酸セルトラリン多形体Vを懸濁することにより製造することができる。塩酸セルトラリンVIII形及びIXは、水中でセルトラリン塩基を懸濁し、続いて酸性化して濾過することにより製造することができる。塩酸セルトラリンX形は、ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを加熱しながら懸濁し、続いて濾過することによって製造することができる。塩酸セルトラリンII形、III形及びV〜X形を含有する製薬組成物、及び、このような製薬組成物を使用した治療方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンを有機溶媒中に溶解して、溶液を形成し；
(b)該溶液に塩化水素を添加し；
(c)該溶液を、およそ室温とおよそ還流温度との間の温度まで、塩酸セルトラリンII形の形成を誘発するのに十分な時間にわたって加熱し；そして、
(d)塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項２】
該溶媒が、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、t-ブチル-メチルエーテル、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソ-ブタノール及びシクロヘキサン、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
該好ましい溶媒がt-ブチル-メチルエーテルである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
該好ましい溶媒がn-ブタノールである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
該塩化水素が気体状塩化水素として添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
該塩化水素が塩化水素の溶液として添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
該塩化水素の溶液が、イソプロピルアルコールと塩化水素、アセトンと塩化水素、及び、n-ブタノールと塩化水素、から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
該溶液が、該溶媒の還流温度に加熱される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項1に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１０】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)ジメチルホルムアミド、シクロヘキサノール、アセトン及びこれらの混合物から成る群から選択された溶媒中に塩酸セルトラリンを溶解し；
(b)該溶液を、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって加熱し、そして
(c)塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１１】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項10に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１２】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)エタノール又はメタノール中で塩酸セルトラリンV形を粒状化し；そして
(b)塩酸セルトラリンV形とエタノール又はメタノールとの該混合物を、塩酸セルトラリンII形への変化を誘発するのに十分な時間にわたって撹拌する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１３】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項12に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１４】
塩酸セルトラリンII形とV形との混合物の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンエタノレートVI形を、最大1気圧で加熱し；そして
(b)塩酸セルトラリンII形とV形との混合物を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形とV形との混合物の製造方法。
【請求項１５】
塩酸セルトラリンII形とV形との混合物であって、請求項14に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形とV形との混合物。
【請求項１６】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)アセトン、t-ブチル-メチルエーテル、シクロヘキサン、n-ブタノール及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒中に、塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトを、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって懸濁することによりスラリーを形成し；そして
(b)該スラリーを濾過して、塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１７】
該方法が約25℃〜約120℃の温度で行われる、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
該方法が還流条件下で行われる、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
該塩酸セルトラリンが、約1〜約10容積の有機溶媒中で懸濁される、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
該溶媒がt-ブチル-メチル-エーテルである、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
該溶媒がアセトンである、請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
該溶媒が酢酸エチルである、請求項16に記載の方法。
【請求項２３】
該溶媒がn-ブタノールである、請求項16に記載の方法。
【請求項２４】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVI形である、請求項16に記載の方法。
【請求項２５】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVII形である、請求項16に記載の方法。
【請求項２６】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVIII形である、請求項16に記載の方法。
【請求項２７】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項16に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項２８】
塩酸セルトラリンII形。
【請求項２９】
塩酸セルトラリンであって、x線粉末回折パターンが、約5.5, 11.0, 12.5, 13.2, 14.7, 16.4, 17.3, 18.1, 19.1, 20.5, 21.9, 22.8, 23.8, 24.5, 25.9, 27.5及び28.0度2シータにおいてピークを含むことを特徴とする、塩酸セルトラリン。
【請求項３０】
鬱病の治療のための製薬組成物であって、請求項29に記載の塩酸セルトラリンを、製薬上許容可能なキャリアと共に含むことを特徴とする、鬱病の治療のための製薬組成物。
【請求項３１】
鬱病の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項30に記載の製薬組成物を投与するステップを含むことを特徴とする、鬱病の治療方法。
【請求項３２】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンを好適な溶媒中に溶解又は懸濁し；
(b)該溶媒を除去し；そして
(c)乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項３３】
該溶媒が、メタノール、エタノール、水、1-メトキシ-2-プロパノール、トリクロロエタン、イソプロピルアルコール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
該溶媒が水である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する該工程が、噴霧乾燥によって達成される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、該溶液を塩酸セルトラリンV形でシーディング処理する工程を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基を溶媒中に溶解又は懸濁し；
(b)該溶媒に塩化水素を添加して、該溶液又は懸濁液のpHを低減し；そして
(c)該溶液又は懸濁液から塩酸セルトラリンV形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項３８】
セルトラリン塩基と塩化水素との該溶液又は懸濁液のpHが約0〜約4である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
該溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、エーテル、ヘキサン、トルエン、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
該溶媒がエーテルである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
該溶媒が水である、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
塩酸セルトラリンV形を分離する該工程が、該溶液又は懸濁液を噴霧乾燥させることにより行われる、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって、塩酸セルトラリンVIIを乾燥させる工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項４４】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンを水中に溶解又は懸濁し；
(b)塩酸セルトラリンの析出を容易にするのに十分な量の塩化水素を添加し；
(c)該水を除去し；そして
(d)塩酸セルトラリンV形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項４５】
塩酸セルトラリンVI形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基を溶媒中に溶解し；
(b)塩化水素を該溶媒に添加し；そして
(c)さらに乾燥させることなしに、塩酸セルトラリンVI形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVI形の製造方法。
【請求項４６】
該分離工程が、塩酸セルトラリンVI形を析出し、続いて濾過することを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
該溶媒が、エタノール、メタノール、メタノールと水との混合物、又はエタノールと水との混合物から成る群から選択された1種以上の溶媒である、請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
塩酸セルトラリンVI形の製造方法であって；
(a)塩酸セルトラリンをエタノール又はメタノール中に溶解又は懸濁し；
(b)塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンVI形への変化を誘発するのに十分な時間にわたって撹拌し；そして
(c)塩酸セルトラリンVI形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVI形の製造方法。
【請求項４９】
塩酸セルトラリンVIII形の製造方法であって；
(a)セルトラリン塩基を水中に懸濁し；
(b)該水に塩化水素を添加し；そして
(c)こうして得られた析出物を、さらに乾燥させることなしに濾過する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法。
【請求項５０】
塩酸セルトラリンVIII形の製造方法であって；
(a)塩酸セルトラリンエタノレートVI形又は塩酸セルトラリンII形を、水中又は水とイソプロピルアルコールとの混合物中に懸濁又は溶解し；そして
(b)塩酸セルトラリンVIIIを分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法。
【請求項５１】
塩酸セルトラリンIII形の製造方法であって；
(a)塩酸セルトラリンV形又はVI形を、塩酸セルトラリンV形又はVI形から塩酸セルトラリンIII形への変化を誘発するのに十分な温度まで、且つ十分な時間にわたって加熱し；そして
(b)塩酸セルトラリンIII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンIII形の製造方法。
【請求項５２】
該温度が約150℃〜約180℃である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
非晶質塩酸セルトラリンの製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基を非極性有機溶媒中に懸濁又は溶解し；
(b)気体状塩酸を添加し；そして
(c)非晶質塩酸セルトラリンを分離する
工程を含むことを特徴とする、非晶質塩酸セルトラリンの製造方法。
【請求項５４】
該溶媒が、エーテル、トルエン、t-ブチル-メチルエーテル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項53に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規の塩酸セルトラリンのII結晶形及びその製薬組成物、及び、塩酸セルトラリンII, III及びV〜X形の再現可能な製造方法、並びに、塩酸セルトラリンの非晶質形の再現可能な製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
下記式
【化１】
2005511780.tif 000002
を有する塩酸セルトラリン、すなわち(1S-cis)-4-(3,4 ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-1-塩酸ナフタレンアミンが、Zoloft(登録商標)の名称で、鬱病、強迫性障害及びパニック障害の治療用に、米国食品医薬品局によって承認されている。
【０００３】
米国特許第4,536,518号明細書('518特許明細書)には、遊離塩基の酢酸エチル/エーテル溶液を気体状塩化水素で処理することにより、融点243〜245℃の塩酸セルトラリンを調製することが記載されている。こうして生成された塩酸セルトラリンの固体特性は、その他の点では開示されていない。
【０００４】
米国特許第5,248,699号明細書('699特許明細書)によれば、'518特許明細書の方法によって製造された塩酸セルトラリンは、「II形」と呼ばれる結晶形を有している。'699特許明細書は、4つの他の多形I, III, IV及びVを開示し、単結晶x線分析、粉末x線回折、赤外分光法、及び示差走査熱量測定によって、これらの多形を特徴付けしている。'699特許明細書には、イソプロピルアルコール、酢酸エチル又はヘキサンを含む有機溶媒から塩酸セルトラリンを急速に結晶化することによって、II形が生成されると報告されており、また、塩酸セルトラリンI〜Vの製造方法が全体的に記載されている。前記特許明細書によれば、イソプロピルアルコール、ヘキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、氷酢酸又は好ましくは酢酸エチルから成る酸性溶液中でI, II又はIV形は、結晶化の急速度に応じて優先的に形成される。I形は、上述のような有機溶媒を使用した酸性溶液中で塩酸セルトラリンを結晶化することにより形成されるものとして記載されている。式Iの結晶化は、約20℃〜およそ溶媒還流温度、好ましくは約40℃〜60℃の温度で行われる。上記明細書に記載されたII形及びIV形の唯1つの製造方法は、上述のような有機溶媒から塩酸セルトラリンを急速に結晶化することによる。塩酸セルトラリンをゆっくりと結晶化又は粒状化することにより、I形が生成されると述べられている。III形は、I, II又はIV形を約180℃を上回る温度まで加熱することにより形成されるものとして記載されている。約40℃〜約60℃の温度で上述の溶媒のいずれかの中でII, III又はIVを粒状化することにより、I形への変換を引き起こすと述べられている。上記明細書に記載されたV形の唯一の製造方法は、減圧下で約180〜190℃の温度で塩酸セルトラリンI形を昇華させることによる。しかし、V形を得るために我々の手によってこのような手順を再現しようとしたところ、この試みは不成功に終わった。
【０００５】
'518特許明細書に記載された、塩酸セルトラリンを調製するための試験手順を実験室で再現した。'699特許明細書によれば、'518特許明細書に記載された手順は塩酸セルトラリンII形を生成する。'518特許明細書の記載内容に従って、4つの試験を実施した。塩酸セルトラリンII形を調製するための'699特許明細書に記載された手順に従うことによっては、我々は塩酸セルトラリンII形を得ることはできなかった。従って、塩酸セルトラリンII形の再現可能な調製方法が依然として必要である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、塩酸セルトラリンII形の製造方法であって、セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンを有機溶媒中に溶解して、溶液を形成し；該溶液に塩化水素を添加し；該溶液を、およそ室温とおよそ還流温度との間の温度まで、塩酸セルトラリンII形の形成を誘発するのに十分な時間にわたって加熱し；そして、塩酸セルトラリンII形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンII形の製造方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、塩酸セルトラリンII形の製造方法であって、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサノール、アセトン又はこれらの混合物中に塩酸セルトラリンを溶解し；該溶液を、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって加熱し、そして(c)塩酸セルトラリンII形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンII形の製造方法に関する。
【０００８】
本発明はさらに、塩酸セルトラリンII形の製造方法であって、エタノール又はメタノール中で塩酸セルトラリンV形を粒状化し；そして塩酸セルトラリンV形とエタノール又はメタノールとの該混合物を、塩酸セルトラリンII形への変化を誘発するのに十分な時間にわたって撹拌する工程を含む、塩酸セルトラリンII形の製造方法に関する。
【０００９】
本発明はさらに、塩酸セルトラリンII形とV形との混合物の製造方法であって、塩酸セルトラリンエタノレートVI形を、最大1気圧で加熱し；そして塩酸セルトラリンII形とV形との混合物を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンII形とV形との混合物の製造方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、塩酸セルトラリンII形の製造方法であって、アセトン、t-ブチル-メチルエーテル、シクロヘキサン、n-ブタノール及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒中に、塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトを、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって懸濁し、これによりスラリーを形成し；そして該スラリーを濾過して、塩酸セルトラリンII形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンII形の製造方法に関する。
【００１１】
本発明はさらに、塩酸セルトラリンII形であって、x線粉末回折パターンが、約5.5, 11.0, 12.5, 13.2, 14.7, 16.4, 17.3, 18.1, 19.1, 20.5, 21.9, 22.8, 23.8, 24.5, 25.9, 27.5及び28.0度2シータにおいてピークを含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形；鬱病の治療のための製薬組成物であって、塩酸セルトラリンII形を、製薬上許容可能なキャリアと共に含む、鬱病の治療のための製薬組成物；及び、鬱病の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、治療上有効な量の前記製薬組成物を投与するステップを含む、鬱病の治療方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、塩酸セルトラリンV形の製造方法であって、塩酸セルトラリンを好適な溶媒中に溶解又は懸濁し；該溶媒を除去し；乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する工程を含む、塩酸セルトラリンV形の製造方法に関する。
本発明はまた、塩酸セルトラリンV形の製造方法であって、セルトラリン塩基を溶媒中に溶解又は懸濁し；該溶媒に塩化水素を添加して、該溶液又は懸濁液のpHを低減し；そして該溶液又は懸濁液から塩酸セルトラリンV形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンV形の製造方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、塩酸セルトラリンV形の製造方法であって、塩酸セルトラリンVIIを乾燥させる工程を含む、塩酸セルトラリンV形の製造方法に関する。
本発明はまた、塩酸セルトラリンV形の製造方法であって、塩酸セルトラリンを水中に溶解又は懸濁し；塩酸セルトラリンの析出を容易にするのに十分な量の塩酸又は塩化水素を添加し；該水を除去し；そして塩酸セルトラリンV形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンV形の製造方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、塩酸セルトラリンVI形の製造方法であって、セルトラリン塩基を溶媒中に溶解し；塩酸を該溶媒に添加し；そして、さらに乾燥させることなしに、塩酸セルトラリンVI形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンVI形の製造方法に関する。
本発明はまた、塩酸セルトラリンVI形の製造方法であって、塩酸セルトラリンをエタノール又はメタノール中に溶解又は懸濁し；塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンVI形への変化を誘発するのに十分な時間にわたって撹拌し；そして塩酸セルトラリンVI形を分離する工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVI形の製造方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法であって、セルトラリン塩基を水中に懸濁し；該水に塩化水素を添加し；そして、こうして得られた析出物を、さらに乾燥させることなしに濾過する工程を含む、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法に関する。
本発明はまた、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法であって、塩酸セルトラリンエタノレートVI形又は塩酸セルトラリンII形を、水中又は水とイソプロピルアルコールとの混合物中に懸濁又は溶解し；そして塩酸セルトラリンVIIIを分離する工程を含む、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、塩酸セルトラリンIII形の製造方法であって、塩酸セルトラリンV形又はVI形を、塩酸セルトラリンV形又はVI形から塩酸セルトラリンIII形への変化を誘発するのに十分な温度まで、且つ十分な時間にわたって加熱し；そして、塩酸セルトラリンIII形を分離する工程を含む、塩酸セルトラリンIII形の製造方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、非晶質塩酸セルトラリンの製造方法であって、セルトラリン塩基を非極性有機溶媒中に懸濁又は溶解し；気体状塩酸を添加し；そして、非晶質塩酸セルトラリンを分離する工程を含む、非晶質塩酸セルトラリンの製造方法に関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
II形
本発明は、セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンから塩酸セルトラリンII形を製造する新しい方法を提供する。'518特許明細書の方法を含む当業者に知られた方法によって、セルトラリン塩基を製造することができる。セルトラリン塩基を好適な溶媒中に溶解する。好適な溶媒は、酢酸エチル、アセトン、t-メチル-ブチルエーテル、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソ-ブタノール、ヘキサン、シクロヘキサン、及びこれらの混合物を含む。セルトラリン塩基溶液のpHを、塩化水素の添加によって低減する。塩化水素の添加の結果、温度を上昇させることができる。本明細書中に使用された「塩化水素」は、気体状塩化水素及び水性塩化水素(すなわち塩酸)の双方を含む。塩化水素は有機溶媒との溶液、例えばイソプロピルアルコールと塩化水素との溶液、n-ブタノールと塩化水素との溶液、又はアセトンと塩化水素との溶液などとして添加することもできる。溶媒中のセルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンの溶液を、およそ室温とおよそ溶媒還流温度との間の温度まで加熱し、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって維持する。好ましくは、溶液は45℃と溶媒の還流温度との間の温度まで加熱する。最も好ましくは、溶液は溶媒の還流温度まで、又はおよそ還流温度まで加熱する。例えば室温まで混合物を冷却すると、塩酸セルトラリンII形が濾過によって分離される。
【００１９】
この方法の好ましい変化実施態様の場合、溶媒中のセルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンの溶液を、溶媒の還流温度まで加熱する。この混合物を、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって還流させる。好ましくは、この混合物は約1時間〜4時間にわたって還流させる。
米国特許第4,536,518号明細書に記載された、II形を調製するための手順を再現しようと、多数の試験を実施した。この手順において、セルトラリン塩基を酢酸エチル中に溶解し、エーテルを添加し、そしてこの溶液を気体状塩化水素で酸性化した。濾過及び空気乾燥後に得られた材料は、塩酸セルトラリン非晶質であり、期待されたようなII形ではなかった。これらの試験を下記実施例13〜16において示す。
【００２０】
これらの試験のそれぞれの生成物に対するX線粉末回折グラフは同等であり、11.0, 12.0, 15.4, 16.2, 22.4, 22.9度2シータにピークを含有する(代表例の図1参照)。図1は塩酸セルトラリンII形の典型的なピークを含有しておらず、これらの試料中の塩酸セルトラリンII形の不存在を示す。従って、'518特許明細書に記載された、II形を調製するための手順に従ったこれらの試験はいずれも、塩酸セルトラリンII形をもたらさない。
【００２１】
'699特許明細書は、塩酸セルトラリンを調製するための試験手順を提供している。'699特許明細書は、塩酸セルトラリンII形を調製するための試験手順は提供していないが、しかし、塩酸セルトラリンII形を同じ溶媒からの「急速結晶化」によって調製することができる、と述べている。
【００２２】
酢酸エチルから塩酸セルトラリンII形を調製しようと、'699特許明細書の手順を再現した。'699特許明細書による方法の試行において、水酸化ナトリウムの10%水溶液を、酢酸エチル(290mL)中のマンデル酸セルトラリン結晶(44.6g)のスラリーに、これが完全に溶解するまで添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(280mL)で抽出し、そして有機層と合体させた。その結果生じた有機溶液を水(5 x 100mL)で、次いでブライン(100mL)で洗浄し、ロタベーパー上で濃縮して容積を356mLにした。濃縮溶液を58℃まで冷却し、塩酸セルトラリンII形でシーディング処理した。濃塩酸(32%, 8.1mL)をこの溶液に添加した。次いでこの溶液を5分間にわたって30℃まで急冷した。重いゲルを獲得し、一晩撹拌し続けた。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして50℃で乾燥させた。乾燥固形物である塩酸セルトラリンは、図2のX線回折パターンに示すように、塩酸セルトラリンII形ではなかった。
【００２３】
塩酸セルトラリンII形を調製するための'699特許明細書に記載された手順に従うことによっては、我々は塩酸セルトラリンII形を得なかった。従って、'699特許明細書も、'518特許明細書も、塩酸セルトラリンII形の有用な調製方法を開示してはいない。
本発明はまた、塩酸セルトラリンV形からの粒状化による塩酸セルトラリンII形の新しい製造方法を提供する。塩酸セルトラリンV形から塩酸セルトラリンII形に変換する際には、塩酸セルトラリンV形を少量のエタノール又はメタノールと合体させる。塩酸セルトラリンV形とエタノール又はメタノールとの混合物を、少なくとも数時間、最大数日間、好ましくは約2日間にわたって撹拌して、V形からII形への変化を誘発する。塩酸セルトラリンII形を次いで濾過によって分離する。
【００２４】
本発明はまた、加熱条件下で塩酸セルトラリンを再結晶化することによる塩酸セルトラリンII形の新しい製造方法を提供する。塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンII形に変換する際には、塩酸セルトラリンを好適な有機溶媒中に溶解する。次いで、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって、溶液を加熱する。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサノール及びアセトンを含む。ジメチルホルムアミドが好ましい。懸濁液は約70℃〜120℃の温度まで加熱することができる。次いで濾過によって塩酸セルトラリンII形を分離する。
【００２５】
本発明は、温度25℃〜80℃で有機溶媒中で再スラリー化し、続いて乾燥させることにより、塩酸セルトラリンVI形、VII形又はVIII形から塩酸セルトラリンII形を製造する、塩酸セルトラリンII形の新しい製造方法を提供する。塩酸セルトラリンVI形は実施例2及び3の方法に従って製造することができる。塩酸セルトラリンVII形は水アダクトであり、実施例19及び20の方法によって製造することができる。塩酸セルトラリンVIII形は、実施例17及び18の方法によって製造することができる。本発明において提供された方法は、米国特許第5,248,699号明細書の急速再結晶化法を上回る利点を有している。本発明の方法は、塩酸セルトラリンの完全な溶解、セルトラリン溶液の加熱又は冷却の速度の制御、又は、結晶化の速度の制御を必要としない。本発明の方法は、'699特許明細書の方法ほどは溶媒を利用しない。それというのも、塩酸セルトラリン出発材料は完全に溶解される必要がないからである。
【００２６】
本発明による、塩酸セルトラリンVI形、VII形又はVIII形から塩酸セルトラリンII形への変換に際しては、塩酸セルトラリンVI形、VII形水アダクト、又はVIII形を非プロトン性有機溶媒と合体させ、これによりスラリーを形成する。好適な溶媒はn-ブタノール、アセトン、tーブチル-メチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル及びシクロヘキサンを含む。この変換は室温で行うことができるが、しかし好ましくは、塩酸セルトラリンVI形、VII形水アダクト、又はVIII形及び溶媒を25℃〜80℃の温度まで加熱する。塩酸セルトラリン出発材料の重量を基準として、約1容積〜約10容積の溶媒が好ましい。下記実施例8(3容積の溶媒)及び実施例9(5容積の溶媒)を参照されたい。これよりも少量の溶媒でも変化を引き起こすが、但しいくつかの事例においては、変化はより遅くなる。この反応は、VI形、VII形又はVIII形をII形に変換するのに十分な時間にわたって行われる。この変化を引き起こすのに必要な最小時間よりも長い時間にわたって、これらの条件下で処理しても、II形の更なる変換は観察されなかった。
【００２７】
本発明はまた、塩酸セルトラリンII形と塩酸セルトラリンV形との混合物の新しい製造方法を提供する。本発明のこの実施態様の場合、塩酸セルトラリンVI形を加熱することにより、塩酸セルトラリンVI形から、塩酸セルトラリンII形と塩酸セルトラリンV形との混合物への変化を引き起こす。本発明のこの実施態様の場合、塩酸セルトラリンVI形の加熱は減圧下又は大気圧下で行うことができる。
【００２８】
V形
本発明はまた、塩酸セルトラリン、セルトラリン塩基又は非晶質塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンV形を製造する、塩酸セルトラリンV形の新しい製造方法を提供する。本発明において提供された方法は、我々が再現し得なかった米国特許第5,248,699号明細書の昇華-凝縮法よりも商業上実用的である。また驚くべきことに、本発明の方法によって、種々異なる結晶化速度でもV形が形成されることが判った。
【００２９】
本発明が塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンV形に変換する方法を提供する場合、1実施態様において、塩酸セルトラリンを溶媒と合体させる。好適な溶媒はメタノール、エタノール、1-メトキシ-2-プロパノール、トリクロロエタン、水及びこれらの混合物を含む。イソプロピルアルコールと水との混合物が使用される場合、これは好ましくは約6:1の混合物である。好ましくは溶媒はメタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、最も好ましくは、溶媒はエタノールである。次いで溶液を冷ましておくことにより、塩酸セルトラリンV形を分離する。好ましい1方法は、溶媒を5℃まで急冷することである。別の好ましい方法は、溶液を塩酸セルトラリンV形結晶でシーディング処理し、続いて室温までゆっくりと冷却し、続いて濾過して乾燥させることである。
【００３０】
或いは、好適な溶媒中に塩酸セルトラリンの溶液又は懸濁液を形成し、この溶液又は懸濁液を噴霧乾燥させることにより、V形を得ることもできる。好ましい溶媒は水及び水/アルコール混合物を含む。
【００３１】
本発明はまた、塩酸セルトラリンを塩酸セルトラリンV形に変換するための方法であって、溶媒和物塩酸セルトラリンVI形(下記により詳細に説明する)を中間体とする方法を提供する。本発明のこの実施態様の場合、塩酸セルトラリンをメタノール、エタノール又はこれらの混合物中に懸濁又は溶解し、これにより、塩酸セルトラリンVI形を形成する。次いでこの中間体塩酸セルトラリンVI形を別個の分離工程の有無にかかわらず乾燥させ、これにより溶媒全てを除去し、そして塩酸セルトラリンV形を分離する。塩酸セルトラリン溶媒和物VI形を水中に懸濁又は溶解することにより、塩酸セルトラリンV形を調製することもできる。
【００３２】
VII形を乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を調製することもできる(下記により詳細に説明する)。本発明のこの実施態様の場合、塩酸セルトラリンV形を80℃で一晩乾燥させ、これにより塩酸セルトラリンV形を形成する。
本発明はまた、塩酸セルトラリンを塩酸セルトラリンV形に変換するための方法であって、セルトラリンVIII形(下記により詳細に説明する)を中間体とする方法を提供する。本発明のこの実施態様の場合、塩酸セルトラリンII形を水中に懸濁又は溶解し、これにより、塩酸セルトラリンVIII形を形成する。次いでこの中間体塩酸セルトラリンVIII形を別個の分離工程の有無にかかわらず乾燥させ、これにより溶媒全てを除去し、そして塩酸セルトラリンV形を分離する。塩酸セルトラリンII形の調製方法は、1999年11月24日付けで出願された米国特許出願第09/448,985号明細書、及び2000年5月22日付けで出願された米国特許出願第09/575,634号明細書に開示されている。上記出願明細書の内容を参考のため本明細書中に引用する。
【００３３】
本発明はまた、セルトラリン塩基から塩酸セルトラリンV形への変換方法を提供する。このような1実施態様の場合、セルトラリン塩基を1種以上の溶媒に添加し、溶液全体を通して塩化水素ガスを発泡させる。好適な溶媒はメタノール、エタノール、水、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、エーテル、ヘキサン、トルエン及びこれらの混合物を含む。或いは、適量の塩化水素ガスを好適な溶媒中に溶解し、次いでこれをセルトラリン塩基溶液と合体する。本明細書中に使用される「塩化水素」とは、気体状塩化水素及び水性塩化水素(すなわち塩酸)の両方を含む。約0℃から約60℃で析出を発生させておき、続いて濾過して乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を分離する。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、ヘキサン、イソプロピルアルコール又はこれらの混合物を含む。この方法の変化実施態様の場合、セルトラリン塩基を好適な溶媒に添加し、その結果生じた溶液をpH 0〜4の塩酸溶液に添加する。好ましくはこの溶液のpHは約1である。
【００３４】
或いは、セルトラリン塩基を溶媒に添加する。この溶液を加熱し、濃塩酸を添加する。水を添加することもできる。溶媒を蒸留により部分的に除去することができる。混合物を室温まで冷やしておき、一晩室温に維持し、続いて濾過して乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を分離する。この方法で使用するのに適した溶媒は、メタノール、エタノール、水、ヘキサン、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、及びこれらの混合物を含む。
【００３５】
或いは、セルトラリン塩基を、メタノール、エタノール及びこれらの混合物から成る群から選択された溶媒と合体させることもできる。塩化水素ガスのイソプロピルアルコール飽和溶液を添加して、これにより塩酸セルトラリンV形の形成を誘発する。この溶液を室温で一晩静置し、続いてその析出物を濾過して乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を分離する。
【００３６】
水又は水/エタノール混合物中にセルトラリン塩基及び塩酸の懸濁液を形成し、懸濁液を噴霧乾燥させることにより、V形を得ることもできる。本発明のこの実施態様の場合、セルトラリン塩基及び塩酸の溶液又は懸濁液を、加熱されたチャンバ内に噴霧する。チャンバの温度は、溶媒が除去され、ひいては塩酸セルトラリンV形を形成するように設定する。
【００３７】
本発明の方法において使用するためのセルトラリン塩基は、酢酸エチル中にマンデル酸セルトラリンを溶解し、続いてマンデル酸セルトラリンを水性水酸化ナトリウムで中和することにより、製造することができる。水性層から有機相を分離し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、これにより油としてセルトラリン塩基を製造する。セルトラリン塩基の製造方法は米国特許第4,536,518号明細書及び同第5,248,699号明細書に記載されている。これら両明細書の内容を参考のため本明細書中に引用する。
【００３８】
本発明が、非晶質塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリンV形への変換方法を提供する場合、閉じた容器、例えばバッグ内に非晶質塩酸セルトラリンを保持し、約40℃〜約80℃まで加熱するか、或いは室温で、その温度に応じて数時間〜数日間の期間にわたって保存する。
【００３９】
本明細書中に例示するような、本発明の実施の結果として生じる塩酸セルトラリンV形は、その粉末X線回折パターンによって特徴付けすることができる。図4は、塩酸セルトラリンV形の代表的なパターンである。観察された主要なピークは、約5.2°±0.2, 10.4°±0.2, 11.0°±0.2, 14.3°±0.2, 16.5°±0.2, 17.3°±0.2, 18.4°±0.2, 19.1°±0.2, 19.7°±0.2, 20.9°±0.2, 22.0°±0.2, 23.2°±0.2, 23.6°±0.2, 25.5°±0.2, 26.0°±0.2及び29.1°±0.2度2シータにある。
【００４０】
昇華によってV形を製造するための、米国特許第5,248,699号明細書に記載された手順を再現するために、3つの試験を行った。2つの試験は、30mm Hg真空下で170〜190℃の温度で、I形の試料を昇華することにより行った。第3の試験は、高真空(0.1mmHg)下で180〜190℃の温度で、I形の試料を昇華することにより行った。
昇華によって調製された塩酸セルトラリンの3つの試料を、粉末X線回折によって分析した。全ての場合において得られたパターンは、シャープなピークを有さない、典型的な広域にわたる、特徴のないパターンであり、これは非晶質材料の特徴である。図5はこのような1パターンを示す。
【００４１】
結論としては、式Iの昇華によってV形を調製するための、米国特許第5,248,699号明細書に記載された手順に従うことによっては、塩酸セルトラリンを得ることはできなかった。
【００４２】
本発明の方法により製造された塩酸セルトラリンV形のIRスペクトルは、図7に示すように、下記帯域:773 cm-1, 822 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1054 cm-1, 1133 cm-1, 1328 cm-1, 1562 cm-1及び1590 cm-1によって特徴付けされる。
本発明の方法による塩酸セルトラリンV形はさらに、例えば図6に開示したようなDSCサーモグラム・データによって特徴付けされる。DSCサーモグラムは、III形への固相間転移(高熱段顕微鏡による観察に基づく)と考えられる約210℃における小さな吸熱量(1グラム当たり約3ジュール)と、溶融ピーク251℃とによって特徴付けされる。
【００４３】
VI形
塩酸セルトラリンVI形は、塩酸セルトラリンの溶媒和型結晶形である。塩酸セルトラリンVI形はエタノレートであってよく、この場合、VI形の結晶構造中にエタノールが組み入れられる。或いは、塩酸セルトラリンVI形はメタノレートであってよく、この場合、VI形の結晶構造中にメタノールが組み入れられる。全ての塩酸セルトラリンVI形溶媒和物は、同一の粉末X線回折パターンを有している。従って、塩酸セルトラリンVI形に言及する場合には、塩酸セルトラリンVI形エタノレート及び塩酸セルトラリンVI形メタノレートのような全ての塩酸セルトラリンVI形溶媒和物が必然的に含まれる。
【００４４】
新規の結晶形塩酸セルトラリンVIを形成するために、適切な溶媒にセルトラリン塩基を添加する。どの溶媒が適切であるかは、どの溶媒和物を形成しようとするかによる。例えば(エタノレートを形成するための)エタノール及び(メタノレートを形成するための)メタノールが適切である。次いで塩化水素気体を溶液全体を通して発泡させる。析出を発生させておき、続いて濾過することにより、塩酸セルトラリンVI形を分離する。エタノールから結晶化されたVI形のDSCサーモグラムは、95℃における脱溶媒和ピーク(図16参照)及び11.2%の減量(TGAによる)を示し、メタノールから結晶化されたVI形は脱溶媒和時に8.3%だけ減量する(TGAによる)。エタノールから結晶化されたVI形はエタノレートであり、より具体的にはモノエタノレートである。メタノールから結晶化されたVI形はメタノレートであり、より具体的にはモノメタノレートである。
【００４５】
本発明はまた、その他の塩酸セルトラリン結晶形を再スラリー化することによる、塩酸セルトラリン溶媒和物VI形の新しい製造方法を提供する。塩酸セルトラリンから塩酸セルトラリン・エタノレートVI形に変換するのに際して、塩酸セルトラリンを適切な溶媒中に溶解し、そして約18〜36時間、好ましくは24時間にわたって撹拌する。塩酸セルトラリン溶媒和物VI形を好適な方法、例えば濾過によって分離する。この方法において出発材料として使用するのに適しているのは、塩酸セルトラリンI, II, III, IV, V及びXである。
【００４６】
こうして分離された塩酸セルトラリンVI形は溶媒和物であり、図8の粉末X線回折パターンを示し、約7.3°±0.2, 12.1°±0.2, 12.7°±0.2, 14.0°±0.2, 15.6°±0.2, 17.6°±0.2, 20.1°±0.2, 20.6°±0.2, 21.9°±0.2, 22.7°±0.2, 23.0°±0.2, 23.8°±0.2, 24.3°±0.2, 25.4°±0.2及び26.3°±0.2度2シータにおけるピークを含む。析出された塩酸セルトラリンVI形を50〜60℃で一晩乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を産出する。
【００４７】
VII形
水中にV形を懸濁又は溶解し、そしてさらに乾燥させることなしに1日後に懸濁液を濾過することにより、VII形と呼ばれる、塩酸セルトラリンの新しい結晶形が得られることも判っている。
【００４８】
本発明の別の実施態様の場合、塩酸セルトラリンVI形から塩酸セルトラリンVIIが製造される。水中に塩酸セルトラリンVI形を分散し、そしてその混合物を加熱することにより、塩酸セルトラリンVI形の溶解を容易にする。溶液を約30℃〜約90℃まで、好ましくは約80℃まで加熱することができる。次いでpHを好ましくは約pH1まで低減し、そして混合物を室温まで冷やしておき、そして反応完了まで撹拌する。好ましくはこの反応物を2時間にわたって室温で撹拌する。濾過して水で洗浄することにより、塩酸セルトラリンVII形を分離する。
【００４９】
図9に示すように、塩酸セルトラリンVII形は、4.0°±0.2及び20.0度2シータにおける2つの固有の強いX線粉末回折ピークと、8.0°±0.2, 11.6°±0.2, 12.0°±0.2, 13.8°±0.2, 16.5°±0.2, 22.8°±0.2, 24.1°±0.2, 25.0°±0.2, 26.6°±0.2, 30.7°±0.2, 及び34.7°±0.2度2シータにおける中強度ピークとによって特徴付けされる。
【００５０】
VIII形及びIX形
塩酸セルトラリンの付加的な結晶形であるVIII形及びIXも発見された。水中にセルトラリン塩基を懸濁して加熱し、続いて酸性化して濾過することにより、塩酸セルトラリン水和形VIIIを製造することができる。好ましくはこのセルトラリン塩基を水中に懸濁し、この懸濁液を約30℃〜約80℃の温度まで加熱する。塩化水素を添加して、pHを好ましくは約1〜約4に低減し、そしてその結果生じた溶液を室温まで冷却する。
【００５１】
本発明はまた、塩酸セルトラリン・エタノレートVI形から塩酸セルトラリンVIII形を製造するための新しい方法を提供する。本発明の1実施態様において、水中、又は水とイソプロピルアルコールとの混合物中の塩酸セルトラリン・エタノレートVI形のスラリーを、好ましくは約1時間にわたって撹拌する。次いでスラリーを濾過し、水で洗浄し、そして塩酸セルトラリンVIII形を分離する。
【００５２】
本発明はまた、塩酸セルトラリンII形から塩酸セルトラリンVIII形を製造する方法を提供する。塩酸セルトラリンII形から塩酸セルトラリンVIII形に変換するのに際して、水中又は水とイソプロピルアルコールとの混合物中に塩酸セルトラリンII形を懸濁し、そして好ましくは一晩撹拌し、そして濾過により塩酸セルトラリン水和物VIII形を分離する。
【００５３】
塩酸セルトラリンVIII形は、図10に示すように、約4.7°±0.2, 11.8°±0.2, 16.3°±0.2, 17.8°±0.2, 19.6°±0.2, 23.2°±0.2, 24.2°±0.2, 25.1°±0.2及び26.0°±0.2度2シータにおけるX線粉末回折ピークによって特徴付けされる。
【００５４】
VIII形のDSCサーモグラムは、図12に示すように、100℃未満における強い吸熱量と、約220℃における吸熱事象及び発熱事象と、247℃における溶融ピークとによって特徴付けされる。
TGA曲線は100℃未満における約20%の乾燥工程時損失を示す。
塩酸セルトラリンVIII形のIRスペクトルは、図14に示すように、下記帯域:740 cm-1, 779 cm-1, 822 cm-1, 887 cm-1, 915 cm-1, 1031 cm-1, 1053 cm-1, 1110 cm-1, 1134 cm-1, 1153 cm-1, 1217 cm-1, 1307 cm-1及び1377 cm-1によって特徴付けされる。
塩酸セルトラリンIX形は、図11に示すように、約5.1°±0.2, 14.2°±0.2, 15.8°±0.2, 16.8°±0.2, 19.2°±0.2, 19.7°±0.2, 22.4°±0.2, 23.2°±0.2, 25.3°±0.2及び26.1°±0.2度2シータにおけるX線粉末回折ピークによって特徴付けされる。
IX形のIRスペクトルは、図15に示すように、下記帯域:701 cm-1, 715 cm-1, 741 cm-1, 758 cm-1, 780 cm-1, 816 cm-1, 823 cm-1, 1030 cm-1, 1053 cm-1, 1078 cm-1, 1110 cm-1, 1204 cm-1, 1217 cm-1, 1307 cm-1及び1350 cm-1によって特徴付けされる。
【００５５】
X形
さらに、ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを懸濁し、そして加熱して溶解を容易にすることにより、X形と呼ばれる塩酸セルトラリンの別の結晶形が得られることが判った。溶液を冷却して、析出物を濾過し、ベンジルアルコールで洗浄することにより、塩酸セルトラリンX形を産出する。
こうして製造されたX形は、図17に示すように、約15.0°±0.2, 16.0°±0.2, 16.5°±0.2, 17.0°±0.2, 18.1°±0.2, 21.0°±0.2, 22.4°±0.2, 24.9°±0.2, 25.4°±0.2, 26.2°±0.2, 27.1°±0.2, 28.4°±0.2及び29.0°±0.2度2シータにその主要なピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けされる。
X形のIRスペクトルは、図18に示すように、下記帯域:742 cm-1, 776 cm-1, 806 cm-1, 824 cm-1, 1002 cm-1, 1017 cm-1, 1028 cm-1, 1060 cm-1, 1079 cm-1, 1135 cm-1, 1218 cm-1, 1314 cm-1, 1336 cm-1及び1560 cm-1によって特徴付けされる。
X形のDSCは、約190℃で小さな吸熱量を示し、続いて約250℃で溶融吸熱量を示す(図19参照)。
【００５６】
III形
本発明は、塩酸セルトラリンV形及びVI形から塩酸セルトラリンIII形を製造する新しい方法を提供する。塩酸セルトラリンV形から塩酸セルトラリンIII形に変換するのに際しては、V形を約150℃〜約180℃の温度まで、約3時間〜約2日間にわたって加熱し、これにより塩酸セルトラリンIII形の形成を誘発する。24時間にわたって加熱することが好ましい。反応物は撹拌してよい。本発明の方法は、溶媒を使用しないという利点を有する。
【００５７】
非晶質塩酸セルトラリン
本発明の1実施態様の場合、水中又は水/アルコール混合物中に塩酸セルトラリンを溶解し、この溶液を噴霧乾燥器技術によって乾燥させることにより、非晶質セルトラリンを製造する。非晶質塩酸セルトラリンは、塩酸セルトラリンの昇華によって製造することもできる。
本発明の方法によって製造された非晶質塩酸セルトラリンの粉末X線回折パターンは、シャープなピークを有さない、典型的な広域にわたる、特徴のないパターンであり、これは非晶質材料の特徴である。図5はこのような1パターンを示す。
【００５８】
試験
Philips X線粉末回折計、ゴニオメーター・モデル1050/70を用いて、1分当たり2°の走査速度と共にCu放射λ=1.5418Åによって、当業者に知られている方法により粉末X線回折パターンを得た。
DSC Mettler 821 Star°を用いて、当業者に知られている方法によって、示差走査熱量計サーモグラムを得た。試料の重量は5mg未満であった。走査の温度範囲は10℃/分で30℃〜300℃であった。試料を40mL/分の流量で窒素ガスを用いて試料をパージした。3つの小さな孔を備えた蓋を有する、標準的な40μlのアルミニウム坩堝を使用した。
Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000分光計を使用して、当業者に知られている方法によって、赤外スペクトルを得た。試料をヌジョール法で分析した。それぞれ4 cm-1分解能及び16走査でスペクトルを得た。
【００５９】
塩酸セルトラリン多形体を含有する製薬組成物
本発明によれば、これらの新しい塩酸セルトラリン結晶形、及び、本明細書中に開示された新しい方法によって調製された既知の塩酸セルトラリン形は、鬱病、強迫性障害及びパニック障害の治療のために特に有用な製薬組成物として調製することができる。このような組成物は、製薬上許容可能なキャリヤ及び/又は当業者に知られた賦形剤と共に、新しい塩酸セルトラリン結晶形の1つを含む。
例えば、これらの組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、又は鼻腔内で投与されるべき薬剤として調製することができる。経口投与に適した形態は、錠剤、圧縮又はコーティングされた丸薬、糖衣錠、サシェ剤、硬カプセル剤、ゼラチン・カプセル剤、舌下錠、シロップ及び懸濁液を含む。非経口投与に適した形態は、水性又は非水性溶液又はエマルジョンを含み、これに対して、直腸投与に適した投与形態は、親水性又は疎水性ビヒクルを有する座剤を含む。局所投与の場合、本発明は、当業者に知られている好適な経皮送達系を提供し、そして鼻腔内投与の場合には、当業者に知られている好適なエアロゾル送達系が提供される。
【００６０】
本発明の製薬組成物は、塩酸セルトラリンII、III及びV〜X形を、任意には、他の形又は非晶質セルトラリンとの混合物として含有する。有効成分に加えて、本発明の製薬組成物は1又は2種以上の賦形剤を含有することができる。多様な目的のために、組成物に賦形剤が添加される。
【００６１】
希釈剤は固形製薬組成物の嵩を増し、組成物を含有する薬剤投与形態を、患者や介護者が取扱い易いものにすることができる。固形組成物のための希釈剤は、例えば微結晶性セルロース(例えばAvicel(登録商標))、ミクロファイン・セルロース、ラクトース、澱粉、前ゲル化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第2リン酸カルシウム二水塩、第3リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えばEudragit(登録商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
【００６２】
圧縮成形により錠剤のような投与形態にされる固形製薬組成物は、賦形剤を含んでよい。これらの賦形剤の機能は、有効成分とその他の賦形剤とを圧縮後に結合するのを助けることを含む。固形製薬組成物のためのバインダーはアカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばカルボポール)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocel(登録商標))、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えばKollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))、前ゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム及び澱粉を含む。
【００６３】
圧縮成形された固形製薬組成物の、患者の胃内での溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することにより増大させることができる。崩壊剤はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(登録商標)、Primellose(登録商標))、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えばKollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標))、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、前ゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉(例えばExplotab(登録商標))及び澱粉を含む。
【００６４】
滑剤を添加して、非圧縮成形型固形組成物の流動性を改善し、そして投与の精度を改善することができる。滑剤として機能可能な賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルク及び三リン酸カルシウムを含む。
【００６５】
粉末組成物を圧縮成形することにより錠剤のような投与形態が製造される場合、組成物はパンチ及びダイから圧力を加えられる。幾つかの賦形剤及び有効成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向がある。このような傾向により、製品はピッティング及びその他の表面凹凸を有するおそれがある。潤沢剤を組成物に添加することにより、組成物の付着性を低減し、ダイから製品を容易に離型することができる。潤沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００６６】
香料添加剤及び調味料は、投与形態を患者にとってより口当たりのよいものにする。本発明の組成物中に含むことができる、製薬製品のための一般的な香料添加剤及び調味料は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を含む。
固形及び液状の組成物は、任意の製薬上許容可能な着色剤を使用して着色することにより、外観を改善し、且つ/又は、患者が製品及び単位投与レベルを識別するのを容易にすることもできる。
【００６７】
本発明の液状製薬組成物の場合、セルトラリン形及び任意のその他の固形賦形剤を液状キャリヤ、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中に溶解又は懸濁する。
液状製薬組成物は乳化剤を含有して、組成物全体にわたって均一に、液状キャリヤ中に可溶性でない有効成分又は他の賦形剤を分散することができる。本発明の液状組成物中で有用であり得る乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを含む。
【００６８】
本発明の液状製薬組成物は、増粘剤を含有することにより、製品の口当たりを改善し、且つ/又は、胃腸管の内面をコーティングすることもできる。このような増粘剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、澱粉トラガカント及びキサンタンガムを含む。
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリンナトリウム、サッカロース、アスパルテーム、果糖、マンニトール及び転化糖を添加して、味を改善することができる。
【００６９】
保存剤及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸を安全な摂取レベルで添加して、保存安定性を改善することができる。
本発明による液状組成物は、緩衝剤、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含有することもできる。
【００７０】
賦形剤及びそれらの使用量の選択は、経験に基づいて、そして標準的な手順及びその分野における参考資料を考慮して、調剤学者によって容易に決定することができる。
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、凝塊及び圧縮成形された組成物を含む。投与量は、経口、舌下、直腸、非経口(皮下、筋内及び静脈内)、吸入及び点眼投与に適した投与量を含む。任意の所与の事例において最も好適な経路は、治療される状態の性質及び重症性に依存し、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は単位投与形態で示され、製薬技術において良く知られている方法のいずれかによって調製されると好都合である。
投与形態は、錠剤、粉剤、カプセル剤、座剤、サシェ剤、トローチ剤及び甘味入り錠剤のような固形投与形態、並びに、液状シロップ、懸濁液及びエリキシル剤を含む。
【００７１】
本発明の1投与形態は、硬質又は軟質シェル内部に組成物、好ましくは本発明の粉末又は顆粒固形組成物を含有するカプセル剤である。シェルはゼラチンから形成されてよく、任意には可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含有してよい。
有効成分及び賦形剤は、当業者に知られている方法に従って組成物及び投与形態中に配合することができる。
【００７２】
湿式粒状化により、錠剤成形又はカプセル充填のための組成物を調製することができる。湿式粒状化に際しては、粉末状の有効成分及び賦形剤のうちのいくつか又は全てがブレンドされ、次いで液体、典型的には水の存在においてさらに混合される。これにより、粉末が凝集して顆粒になる。顆粒は選別及び/又は粉砕され、乾燥させられ、次いで選別及び/又は粉砕されることにより、所望の粒度になる。次いで顆粒を錠剤成形するか、或いは、錠剤成形の前に滑剤及び/又は潤沢剤のようなその他の賦形剤を、顆粒に添加することができる。
【００７３】
錠剤成形用組成物を乾燥ブレンドにより調製すると好都合な場合がある。例えば、有効成分と賦形剤とのブレンドされた組成物を圧縮成形して、スラグ又はシートにし、次いでこれを粉砕して圧縮成形型顆粒を形成することができる。続いて圧縮成形型顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。
【００７４】
乾燥粒状化とは異なる実施態様として、直接圧縮技術を用いて、ブレンドされた組成物を圧縮することにより、圧縮成形型投与形態を直接的に形成することができる。直接的に圧縮することにより、顆粒を有さないより均一な錠剤が製造される。直接圧縮錠剤成形に特に適した賦形剤は、微結晶性セルロース、噴霧乾燥させられたラクトース、リン酸二カルシウム二水塩及びコロイダルシリカを含む。これらの賦形剤及びその他の賦形剤を直接圧縮錠剤成形において適正に使用することは、直接圧縮錠剤成形の特定の調剤の課題において経験及び技能を有する当業者に良く知られている。
【００７５】
本発明のカプセル充填物は、錠剤成形に関して説明した上記ブレンド及び顆粒のいずれかを含んでよく、ただ、最後の錠剤成形工程が施されないだけである。
カプセル剤、錠剤、トローチ剤及びその他の単位投与形態は好ましくは、当量ベースで約20, 25, 50又は100mgの投与レベルを含有する。
【００７６】
実施例
本発明を下記実施例において以下にさらに説明する。但し、本発明はこれらの実施例によって制限されるものとして解釈されるべきではない。所望の結果を得るために、例示された調製にいかにして変更を加えるべきかは当業者には明らかである。
【００７７】
実施例1
セルトラリン塩基の調製
米国特許第5,248,699号明細書に記載された手順に従って、マンデル酸セルトラリンを調製した。マンデル酸セルトラリン(5g)を50mLの酢酸エチルと一緒に室温で撹拌した。マンデル酸セルトラリンが完全に中和されるまで、水性水酸化ナトリウムを液滴状に添加した。相を分離し、有機相をMaSO4上で乾燥させ、そして濾過した。減圧下で溶媒を除去し、油としてセルトラリン塩基を生じさせた(3.2g)。
【００７８】
実施例2
I形の再スラリー化による塩酸セルトラリン・エタノレートVI形の調製
塩酸セルトラリンI形(1g)と無水エタノール(20mL)とを室温で24時間にわたって撹拌した。混合物を濾過することにより、塩酸セルトラリン・エタノレートVI形を産出した。
【００７９】
実施例3
V形の再スラリー化による塩酸セルトラリン・エタノレートVI形の調製
塩酸セルトラリンV形(1g)と無水エタノール(20mL)とを室温で24時間にわたって撹拌した。混合物を濾過することにより、塩酸セルトラリンエタノレートVI形を産出した。
【００８０】
実施例4
塩酸セルトラリンII形の調製
セルトラリン塩基(3g)をアセトン(10mL)中に溶解した。pHが約2になるまで、イソプロパノールを含有する塩化水素(20mL)を溶液に添加した。一晩室温で撹拌を続けた。結果として生じた固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させることにより、塩酸セルトラリンII形を産出した(2.61g, 収率77.6%)。
【００８１】
実施例5
n-ブタノール中の塩酸セルトラリンII形の調製
セルトラリン塩基(33g)のn-ブタノール(264mL)溶液全体にわたってHCl(g)を発泡させた。温度を約45℃まで上昇させた。ゲル状固形物を形成した。pH0.5に達するまで、HCl(g)の添加を続けた。次いで室温で2.5時間にわたって、撹拌を続けた。撹拌中、固形物は微結晶性固形物になった。固形物を濾過し、n-ブタノール(2 x 10mL)で洗浄し、そして80℃で24時間にわたって乾燥させた。生成物は塩酸セルトラリンII形である。得られたX線粉末回折スペクトルを図3に示す。
【００８２】
実施例6
塩酸セルトラリンII形の調製
ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中に塩酸セルトラリンV形(10g)を懸濁した。加熱を開始し、約70℃で透明な溶液が得られる。溶液を室温まで冷却し、固形物を濾過した。80℃で24時間にわたって乾燥させたあと、塩酸セルトラリンII形が得られた(6.6g、収率66%)。
【００８３】
実施例7
V形の粒状化による塩酸セルトラリンII形の調製
塩酸セルトラリンV形(2g)と無水エタノール(0.5mL)とをロタベーパー内で2日間にわたって室温で撹拌した。2日間の終わりに、材料は塩酸セルトラリンII形を含有した。
【００８４】
実施例8
VI形からの塩酸セルトラリンII形の調製
塩酸セルトラリンVI形(50g)とt-ブチル-メチルエーテル(150mL)とのスラリーを還流温度まで加熱し、還流を1時間にわたって続けた。次いでこのスラリーを室温まで冷ましておき、濾過した。固形物をt-ブチル-メチルエーテル(50mL)で洗浄し、30mmHgの真空下で撹拌しながら反応器内で乾燥させた。こうして得られた乾燥固形物は塩酸セルトラリンII形(38.26g:収率86.7%)である。
【００８５】
実施例9
VI形からの塩酸セルトラリンII形の調製
塩酸セルトラリンVI形(25g)を室温で2時間にわたってアセトン(250mL)と一緒に撹拌した。固形材料を濾過し、アセトン(25mL)で2回洗浄した。湿潤固形物を真空撹拌乾燥器内で乾燥させ、これにより塩酸セルトラリンII形を産出した(20.09g:収率98.6%)。
【００８６】
実施例10
VI形を乾燥させることによる塩酸セルトラリンII形及び塩酸セルトラリンV形の調製
塩酸セルトラリン・エタノレートVI形を真空下(<10mm Hg)で24時間にわたって105℃で乾燥させた。その結果生じた乾燥材料は、塩酸セルトラリンV形と混合された塩酸セルトラリンII形であった。
【００８７】
実施例11
n-ブタノール中のマンデル酸セルトラリンからの塩酸セルトラリンII形の調製
マンデル酸セルトラリン(20g)とn-ブタノールとを室温で撹拌した。pHが0に達するまで、混合物を塩化水素で酸性化した。酸性化中、反応混合物の温度は約50℃まで上昇した。室温まで自然冷却させた後、混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過し、n-ブタノールで洗浄し、そして80℃で乾燥させることにより、塩酸セルトラリンII形(9.02g)を産出した。
【００８８】
実施例12
塩酸セルトラリンVIII形からの塩酸セルトラリンII形の調製
塩酸セルトラリンVIII形(13g)をアセトン(130mL)中で1時間にわたって還流温度で加熱した。次いでこのスラリーを室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてアセトン(2 x 10mL)で洗浄した。乾燥後、塩酸セルトラリンII形が得られた(7.9g)。
【００８９】
実施例13
酢酸エチル(650mL)中のマンデル酸セルトラリン結晶(10g)のスラリーに、水酸化ナトリウム10%水溶液を、完全な溶解が得られるまで液滴状に添加した(25mL)。相の分離後、有機相を水(300mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。有機溶液をエーテル(690mL)で希釈し、そしてpHが1.3に達するまで、溶液全体にわたって気体状塩酸を発泡させた。塩化水素を添加することにより、温度が約30℃まで上昇した。結果として得られたセルトラリン・スラリーを、室温で一晩撹拌した。次いで固形物を濾過により分離し、エーテル(2 x 20mL)で2回洗浄し、そして空気乾燥させた。乾燥固形物である塩酸セルトラリンは、図1に示すように、塩酸セルトラリンII形ではなかった。
【００９０】
実施例14
酢酸エチル(810mL)中のマンデル酸セルトラリン結晶(15g)のスラリーに、水酸化ナトリウム10%水溶液を、完全な溶解が得られるまで液滴状に添加した(35mL)。有機相と水性相との分離後、有機相をMgSO4上で乾燥させた。次いで有機溶液をエーテル(820mL)で希釈し、そしてpHが1.5に達するまで、溶液全体にわたって気体状塩酸(2.36g, 2当量)を発泡させた。温度は約25℃であった。スラリーを室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、エーテル(2 x 15mL)で2回洗浄し、そして空気乾燥させた。乾燥固形物である塩酸セルトラリンは、塩酸セルトラリンII形ではなかった。
【００９１】
実施例15
酢酸エチル(810mL)中のマンデル酸セルトラリン結晶(15g)のスラリーに、水酸化ナトリウム10%水溶液を、完全な溶解が得られるまで液滴状に添加した。有機相と水性相とを分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、等しい容積のエーテル(820mL)で希釈した。pHが1に達するまで、溶液全体にわたって気体状塩酸(4.82g)を発泡させた。スラリーを室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、エーテル(2 x 15mL)で2回洗浄し、そして空気乾燥させた。乾燥固形物である塩酸セルトラリンは、塩酸セルトラリンII形ではなかった。
【００９２】
実施例16
酢酸エチル(810mL)中のマンデル酸セルトラリン結晶(15g)のスラリーに、水酸化ナトリウム10%水溶液を、完全な溶解が得られるまで液滴状に添加した。相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、等しい容積のエーテル(820mL)で希釈した。pHが1.5に達するまで、溶液全体にわたって気体状塩化水素を発泡させた(約3時間)。スラリーを室温で一晩撹拌した。乾燥固形物である塩酸セルトラリンは、塩酸セルトラリンII形ではなかった。
【００９３】
実施例17
塩酸セルトラリンVIII形の調製
セルトラリン塩基(2.7g)を27mLの水中に懸濁させた。この混合物を80℃まで加熱し、pHが約1に達するまで塩酸で処理した。透明な溶液が得られ、この溶液は冷却すると析出物を提供した。2時間にわたって室温で撹拌したあと、固形物を濾過により分離した。この固形物を粉末X線回折により特徴付けし、これが塩酸セルトラリンVIII形であることが判った。
【００９４】
実施例18
塩酸セルトラリンVIII形の調製
塩酸セルトラリンエタノレート(VI形)(40g)を、水(80mL)と一緒に1時間にわたって室温で撹拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄することにより、塩酸セルトラリン水和物VIII形を産出した。
【００９５】
実施例19
塩酸セルトラリンVII形の調製
塩酸セルトラリンV形(1.003g)を24時間にわたって室温で、20mLの水中で撹拌した(HPLC等級)。撹拌終了時には、混合物はゼリー懸濁液のように見えた。懸濁液を濾過し、そして、X線回折によって分析するまで、得られた化合物を低温条件(4℃)で保持した。この分析により、化合物は塩酸セルトラリンVII形であることが見極められた。
【００９６】
実施例20
塩酸セルトラリンVI形及びV形の調製
セルトラリン塩基(25g)をメタノール(125mL)中に室温で溶解した。pHが1.5に達するまで、溶液を塩化水素ガスで酸性化した(酸性化中に析出が発生)。温度は約40℃まで上昇した。スラリーを室温まで冷ましておき、2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、これにより塩酸セルトラリン・メタノレートVI形を産出した。生成物を一晩乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を産出した。
【００９７】
実施例21
塩酸セルトラリンVI形及びV形の調製
セルトラリン塩基(3.2g)を無水エタノール(32mL)中に室温で溶解し、次いでpHが0.5に達するまで、塩化水素ガスを発泡させた。温度は40℃まで上昇した。スラリーを室温まで冷ましておき、約16時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、エタノール(3 x 2mL)で洗浄した。図5は、こうして得られた生成物(塩酸セルトラリン・エタノレートVI形)のX線回折パターンを示す。この生成物を一晩50〜60℃で乾燥させることにより、2.95g(82%)の塩酸セルトラリンV形を産出した。
【００９８】
実施例22
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(3g)を無水エタノール(15mL)中に室温で溶解した。イソプロピルアルコール中の塩化水素の飽和溶液を液滴状に添加することにより、pHを1.3に到達させた。その結果生じたスラリーを室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により分離し、50〜60℃で一晩乾燥させ、2.75g(81.8%)の塩酸セルトラリンV形を産出した。
【００９９】
実施例23
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(3g)を無水エタノール(15mL)中に室温で溶解し、次いでこの溶液をほぼ0℃まで冷却した。pHが0.5に達するまで、塩化水素ガスを発泡させた。温度は約7℃まで上昇した。析出が発生し、このスラリーを約10℃で2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、エタノールで洗浄し、約50℃で乾燥させた。乾燥材料(2.87g, 収率82.7%)は塩酸セルトラリンV形であった。
【０１００】
実施例24
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(3g)を35mLの水と一緒に撹拌した。このスラリーを約70℃で加熱し、そしてこの温度を維持しながら、pHが1に達するまで濃塩酸を添加した。酸性化中に、ほぼ完全な溶解と、これに続く析出が観察された。この混合物を室温まで冷却し、2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、水で洗浄し、そして約50〜60℃で一晩乾燥させ、3.23g(96%)の塩酸セルトラリンV形を産出した。
【０１０１】
実施例25
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(3g)を10mLの無水エタノール中に40℃で溶解し、次いでこの溶液をほぼ50〜60℃まで加熱した。pHが約1.3に達するまで、濃塩酸32%(1.2mL)を添加した。水(12mL)を添加した。結果として生じた透明な溶液を濃縮して、その容積を半分にし、そして室温まで自然冷却させておいた。固形物を濾過により分離し、水で洗浄し、約50〜60℃で乾燥させ、3.18g(94.65%)の塩酸セルトラリンV形を産出した。
【０１０２】
実施例26
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(3.7g)を18.5mLの無水エタノール中に溶解し、次いでこの溶液を60℃まで加熱した。pHが約0.5に達するまで、エタノール溶液全体にわたって濃塩酸を発泡させた。混合物を室温まで冷却し、撹拌を2時間にわたって続けた。濾過し、エタノールで洗浄し、50℃で乾燥させた後に得られた固形物は、塩酸セルトラリンV形(3.16g, 収率76%)であった。
【０１０３】
実施例27
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン遊離塩基を無水エタノール中に溶解し、そしてこの溶液を塩化水素ガスで酸性化してpHを約3にした。析出が発生し、このスラリーを室温で2時間にわたって撹拌した。その結果として生じた固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形を産出した。
【０１０４】
実施例28
塩酸セルトラリンV形の調製
セルトラリン塩基(13.3g)を無水エタノール(60mL)中に室温で溶解し、これを、塩化水素(17.5g)を含有するエタノールに、35℃で1時間にわたって析出させながら液滴状に添加した。2時間後、固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、約80℃で乾燥させることにより、塩酸セルトラリンV形(12.9g, 収率87%)を産出した。
【０１０５】
実施例29
塩酸セルトラリンV形の調製
無水塩酸セルトラリン(2g)を14mLの無水エタノールと一緒に撹拌し、還流温度まで加熱し、これにより透明な溶液を得た。溶液を塩酸セルトラリンV形でシーディング処理し、室温まで自然冷却した。約50℃で大規模な析出が観察された。スラリーを2時間にわたって室温で撹拌した。固形物を濾過し、エタノール(3mL)で洗浄し、そして50〜60℃で一晩乾燥させ、1.71g(85.5%)の塩酸セルトラリンV形を産出した。
【０１０６】
実施例30
塩酸セルトラリンV形の調製
400mLの水中の塩酸セルトラリン・エタノレート(VI形)(40g)を80℃まで加熱し、完全な溶解が観察された。塩酸でpHをほぼ1に調節し、そして溶液を室温まで自然冷却し、2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過し、そして約16時間にわたって50℃で乾燥させ、塩酸セルトラリンV形を産出した。
【０１０７】
実施例31
塩酸セルトラリンV形の調製
塩酸セルトラリン・エタノレート(VI形)(2g)を室温で40時間にわたって、エタノール(0.5mL)と一緒に機械的に撹拌した。その結果生じた固形物は、塩酸セルトラリンV形であった。
表1は、上述の手順に概ね従って行われた付加的な試験の概要を示す。
【０１０８】
表1  セルトラリンHCl V形の調製
出発材料としてのセルトラリン塩基
試験   結晶化法                                          XRD 収率(%)
A      メタノール/HClガス                                V      78.7
B      メタノール/HClガス                                V      69
C      メタノール/HCl水性                                V      87.8
D      エタノール/HClガス                                V      80.9
E      水/HCl水性                                        V      96
F      ヘキサン/イソプロピルアルコール/HClガス           V      89.9
G      メタノール/HCl水性/水                             V      89
H      イソプロピルアルコール/HCl水性/水                 V      78
I      エタノール/HCl水性/エタノールの蒸発               V      96.1
J      酢酸エチル/HCl水性/水/酢酸エチルの蒸発            V      96.1
K      エタノール/イソプロピルアルコール/HClガス         V      81.8
L      メタノール/イソプロピルアルコール/HClガス         V      82.4
【０１０９】
出発材料としてのセルトラリンHCl
M      メタノール(I形及び非晶質)                         V      60
N      エタノール(V形)                                   V      85.5
O      イソプロピルアルコール/水(V形)                    V      28
PXRD=粉末X線回折
【０１１０】
実施例32
塩酸セルトラリンVII形の調製
1.003gの塩酸セルトラリンV形を、20mLの水中で24時間にわたって室温で撹拌した(HPLC等級)。撹拌終了時には、混合物はゼリー懸濁液のように見えた。懸濁液を濾過し、そして、X線回折によって分析するまで、得られた化合物を低温条件(4℃)で保持した。
【０１１１】
実施例33
塩酸セルトラリンVI形からの塩酸セルトラリンVIIの調製
塩酸セルトラリン・エタノレート(VI形)(40g)の水(400mL)溶液を80℃で加熱し、塩酸セルトラリン・エタノレート(VI形)の完全な溶解が観察された。pHを約1に調節し、そして溶液を室温まで冷やしておき、次いでさらに2時間にわたって撹拌した。固形物を濾過によって分離し、水で洗浄し、これにより塩酸セルトラリンVII形を産出した。
一晩にわたって80℃で乾燥させた塩酸セルトラリンVII形は、塩酸セルトラリンV形を形成する。
【０１１２】
実施例34
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリンVIII形及びIX形の調製
セルトラリン塩基(2.7g)を27mLの水中に懸濁させた。この混合物を80℃まで加熱し、pHが約1に達するまで塩酸で処理した。透明な溶液が得られ、この溶液は冷却すると析出物を提供した。2時間にわたって室温で撹拌したあと、固形物を濾過により分離した。この固形物を粉末X線回折により特徴付けした(図3参照、VIII形)。24時間にわたって約50℃で乾燥させることにより、図8、10及び12に示す上述のような粉末X線回折、赤外吸収、示差走査熱量測定及び熱重量分析によって特徴付けした。
【０１１３】
実施例35
塩酸セルトラリンII形からの塩酸セルトラリンVIII形の調製
塩酸セルトラリンII形(0.4g)と水(8mL)とを室温で一晩撹拌した。固形物を濾過することにより、塩酸セルトラリン水和物VIII形を産出した。
【０１１４】
実施例36
塩酸セルトラリンX形の調製
機械的撹拌器、凝縮器及び温度計を備えた0.1リットルの3首丸底フラスコ内で、30mLのベンジルアルコールを10gの塩酸セルトラリンに添加する。透明な溶液が得られたら、懸濁液を100℃に加熱する。溶液を2時間にわたって25℃まで冷却し、析出物を濾過し、そしてベンジルアルコールで洗浄する。真空下で24時間にわたって80℃で乾燥させた後、6.2gの塩酸セルトラリンX形が得られる(収率62%)。図14及び図15に示す前述のような粉末X線回折及び赤外吸収分析によって、塩酸セルトラリンX形を特徴付けした。
【０１１５】
実施例37
II形の再スラリー化による塩酸セルトラリン・エタノレートVI形の調製
塩酸セルトラリンII形(1g)と無水エタノール(20mL)とを室温で24時間にわたって撹拌した。混合物を濾過することにより、塩酸セルトラリン・エタノレートVI形を産出した。
【０１１６】
実施例38
非晶質塩酸セルトラリンの調製
セルトラリン遊離塩基(10g)を酢酸エチル(690mL)中に溶解した。室温でエーテル(690mL)をセルトラリン酢酸エチル溶液に添加し、そして溶液をHClガスで酸性化してpHを約0.5にした。結果として生じたゼラチン状懸濁液を室温で一晩にわたって撹拌した。懸濁液を濾過して空気乾燥することにより、非晶質塩酸セルトラリンを産出した(9.39g, 83.8%収率)。
【０１１７】
実施例39
V形からの塩酸セルトラリンIII形の調製
塩酸セルトラリンV形を24時間にわたって機械的に撹拌しながら、反応器内で150℃で加熱した。その結果得られた材料は塩酸セルトラリンIII形であった。
【０１１８】
実施例40
VI形からの塩酸セルトラリンIII形の調製
塩酸セルトラリンVI形を24時間にわたって180℃まで加熱した。乾燥させた材料は、塩酸セルトラリンIII形である。
【０１１９】
実施例41
V形からの塩酸セルトラリンIII形の調製
塩酸セルトラリンV形を≧180℃の温度で24時間にわたって加熱した。その結果生じた材料は塩酸セルトラリンIII形であった。
【０１２０】
実施例42
非晶質塩酸セルトラリンの調製
塩酸セルトラリンV形(10g)を水(2L)中に溶解し、そしてこの溶液を噴霧乾燥器によって乾燥させた。こうして得られた材料は塩酸セルトラリン非晶質である。
【０１２１】
実施例43
昇華による非晶質塩酸セルトラリンの調製
塩酸セルトラリンI形を、実験室タイプの昇華器を使用して、190〜200℃で、30〜0.1mm Hgの真空で昇華した。その結果生じた材料は非晶質塩酸セルトラリンであった。
V形から出発する類似の手順はまた、非晶質塩酸セルトラリンを提供した。
【０１２２】
実施例44
非晶質塩酸セルトラリンからの塩酸セルトラリンV形の調製
塩酸セルトラリン非晶質を24時間にわたって80℃まで加熱した。その結果生じた生成物は塩酸セルトラリンV形であった。
【０１２３】
本発明の教示内容から逸脱することなしに、何らかの改変、変更及び置換えが当業者によって予想され、予期されることは云うまでもない。従って、添付の特許請求の範囲が幅広く、しかも本発明の範囲及び思想と一致するように解釈されることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図1は、米国特許第4,536,518号明細書の方法によって調製された塩酸セルトラリンの固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図２】図2は、米国特許第5,248,699号明細書の方法によって調製された塩酸セルトラリンの固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図３】図3は、本発明の方法によって調製された塩酸セルトラリンII形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図４】図4は、塩酸セルトラリンV形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図５】図5は、非晶質塩酸セルトラリンの固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図６】図6は、塩酸セルトラリンV形の固有示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【図７】図7は、塩酸セルトラリンV形の固有赤外(IR)吸収スペクトルを示す図である。
【図８】図8は、塩酸セルトラリンVI形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図９】図9は、塩酸セルトラリンVII形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図１０】図10は、塩酸セルトラリンVIII形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図１１】図11は、塩酸セルトラリンIX形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図１２】図12は、塩酸セルトラリンVIII形の固有示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【図１３】図13は、塩酸セルトラリンIX形の固有示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【図１４】図14は、塩酸セルトラリンVIII形の固有赤外(IR)吸収スペクトルを示す図である。
【図１５】図15は、塩酸セルトラリンIX形の固有赤外(IR)吸収スペクトルを示す図である。
【図１６】図16は、塩酸セルトラリンVI形の固有示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【図１７】図17は、塩酸セルトラリンX形の固有X線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図１８】図18は、塩酸セルトラリンX形の固有赤外(IR)吸収スペクトルを示す図である。
【図１９】図19は、塩酸セルトラリンX形の固有示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【図１】
2005511780.tif 000003
【図２】
2005511780.tif 000004
【図３】
2005511780.tif 000005
【図４】
2005511780.tif 000006
【図５】
2005511780.tif 000007
【図６】
2005511780.tif 000008
【図７】
2005511780.tif 000009
【図８】
2005511780.tif 000010
【図９】
2005511780.tif 000011
【図１０】
2005511780.tif 000012
【図１１】
2005511780.tif 000013
【図１２】
2005511780.tif 000014
【図１３】
2005511780.tif 000015
【図１４】
2005511780.tif 000016
【図１５】
2005511780.tif 000017
【図１６】
2005511780.tif 000018
【図１７】
2005511780.tif 000019
【図１８】
2005511780.tif 000020
【図１９】
2005511780.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月14日(2003.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンを有機溶媒中に溶解して、溶液を形成し；
(b)該溶液に塩化水素を添加し；
(c)該溶液を、およそ室温とおよそ還流温度との間の温度まで、塩酸セルトラリンII形の形成を誘発するのに十分な時間にわたって加熱し；そして、
(d)塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項２】
該溶媒が、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、t-ブチル-メチルエーテル、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソ-ブタノール及びシクロヘキサン、並びにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
該好ましい溶媒がt-ブチル-メチルエーテルである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
該好ましい溶媒がn-ブタノールである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
該塩化水素が気体状塩化水素として添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
該塩化水素が塩化水素の溶液として添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
該塩化水素の溶液が、イソプロピルアルコールと塩化水素、アセトンと塩化水素、及び、n-ブタノールと塩化水素、から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
該溶液が、該溶媒の還流温度に加熱される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項1に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１０】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)アセトンに塩酸セルトラリンを溶解して溶液と獲得し；
(b)該溶液を、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって加熱し、そして
(c)塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１１】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項10に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１２】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)メタノール中で塩酸セルトラリンV形を粒状化し；そして
(b)塩酸セルトラリンV形とエタノール又はメタノールとの該混合物を、塩酸セルトラリンII形への変化を誘発するのに十分な時間にわたって撹拌する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１３】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項12に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項１４】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a) 塩酸セルトラリンVII形またはVIII形をアセトン、t-ブチル-メチルエーテル、シクロヘキサン、n-ブタノール及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒中に、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって懸濁することによりスラリーを形成し；そして
(b)該スラリーを濾過して、塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項１５】
該方法が約25℃〜約120℃の温度で行われる、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
該方法が還流条件下で行われる、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
該塩酸セルトラリンが、約1〜約10容積の有機溶媒中で懸濁される、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
該溶媒がt-ブチル-メチル-エーテルである、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
該溶媒がアセトンである、請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
該溶媒が酢酸エチルである、請求項14に記載の方法。
【請求項２１】
該溶媒がn-ブタノールである、請求項14に記載の方法。
【請求項２２】
塩酸セルトラリンII形であって、請求項14に記載の方法によって製造されることを特徴とする、塩酸セルトラリンII形。
【請求項２３】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンをトリクロロエタンに溶解又は好適な溶媒中に懸濁し；
(b)該溶媒を除去し；そして
(c)乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項２４】
該溶媒が、メタノール、エタノール、水、1-メトキシ-2-プロパノール、トリクロロエタン、イソプロピルアルコール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
該溶媒が水である、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する該工程が、噴霧乾燥によって達成される、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、該溶液を塩酸セルトラリンV形でシーディング処理する工程を含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基をエーテル中に溶解又は懸濁し；
(b)該溶媒に塩化水素を添加して、該溶液又は懸濁液のpHを低減し；そして
(c)該溶液又は懸濁液から塩酸セルトラリンV形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項２９】
セルトラリン塩基と塩化水素との該溶液又は懸濁液のpHが約0〜約4である、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
塩酸セルトラリンVI形の製造方法であって：
(a)セルトラリン塩基をメタノール又はエタノールと水との混合物中に溶解し；
(b)塩化水素を該溶媒に添加し；そして
(c)さらに乾燥させることなしに、塩酸セルトラリンVI形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVI形の製造方法。
【請求項３１】
該分離工程が、塩酸セルトラリンVI形を析出し、続いて濾過することを含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
塩酸セルトラリンVIII形の製造方法であって；
(a)塩酸セルトラリンエタノレートVI形又は塩酸セルトラリンII形を、水とイソプロピルアルコールとの混合物中に懸濁又は溶解し；そして
(b)塩酸セルトラリンVIIIを分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンVIII形の製造方法。
【請求項３３】
該溶媒が、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソ-ブタノール及びシクロヘキサン、並びにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項３４】
塩酸セルトラリンII形の製造方法であって：
(a)n-ブタノール中に、塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトを、塩酸セルトラリンII形への変化をもたらすのに十分な時間にわたって懸濁することによりスラリーを形成し；そして
(b)該スラリーを濾過して、塩酸セルトラリンII形を分離する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンII形の製造方法。
【請求項３５】
該方法が約25℃〜約120℃の温度で行われる、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
該方法が還流条件下で行われる、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
該塩酸セルトラリンが、約1〜約10容積の有機溶媒中で懸濁される、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVI形である、請求項34に記載の方法。
【請求項３９】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVII形である、請求項34に記載の方法。
【請求項４０】
該塩酸セルトラリンの水アダクト又は溶媒アダクトが、塩酸セルトラリンVIII形である、請求項34に記載の方法。
【請求項４１】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンを任意的にアルコールとの混合物における水に溶解又は懸濁し；
(b)該溶媒を除去し；そして
(c)噴霧乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項４２】
該アルコールが、メタノール、エタノール、2-プロパノール、イソプロピルアルコール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
塩酸セルトラリンV形の製造方法であって：
(a)塩酸セルトラリンを任意的にアルコールとの混合物における水に溶解又は懸濁し；
(b)該溶媒に塩化水素を添加して、該溶液又は懸濁液のpHを低減し；そして
(c)該溶液又は懸濁液を噴霧乾燥させることにより塩酸セルトラリンV形を形成する
工程を含むことを特徴とする、塩酸セルトラリンV形の製造方法。
【請求項４４】
セルトラリン塩基と塩化水素との該溶液又は懸濁液のpHが約0〜約4である、請求項43に記載の方法。
【国際調査報告】
2005511780.tif 000022