(57)【要約】腎臓癌患者を、４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤で処置する。異なる腫瘍型、例えば腎臓癌患者に対し、化学療法を行いながら４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤で処置する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、そして所望によりフォリン酸を含んでいてもよく、ただしそれぞれの場合において有効成分は遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在するものとし、さらに所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでいてもよい、同時、個別または連続使用される組合せ剤。
【請求項２】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物５−フルオロウラシルおよびフォリン酸を含む、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物、カペシタビンおよびフォリン酸を含む、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項４】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、そして所望によりフォリン酸を含んでいてもよく、ただしそれぞれの場合において有効成分は遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在するものとし、さらに所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでいてもよく、同時、個別または連続使用される組合せ剤。
【請求項５】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)トポイソメラーゼＩ阻害剤、５−フルオロウラシルまたはカペシタビン、およびフォリン酸を含む、請求項４記載の組合せ剤。
【請求項６】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートおよびトラスツズマブから成る群から選択される抗腫瘍薬を含む組合せ剤。
【請求項７】
抗腫瘍性薬剤がディスコデルモリドである、請求項６記載の組合せ剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の増殖性疾患に対し合わせて治療上有効である量および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の処置についての請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
増殖性疾患処置用医薬の製造に関する、請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の使用。
【請求項１１】
患者における増殖性疾患の処置方法であって、患者に対し、化学療法と組合わせて４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤の有効抗血管形成量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
５００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲における用量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその塩の均等内容量が１日当たりに投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
範囲が５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
５００、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその塩の均等内容量が投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
化学療法が、確立された投与プログラムに従ったオキサリプラチン、フォリン酸および５−フルオロウラシルの投与を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
５００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲における用量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその塩の均等内容量が１日当たりに投与される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
増殖性疾患が固形腫瘍疾患である、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
固形腫瘍疾患が結腸直腸癌である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩を経口投与に適切な形態で含み、患者に固形腫瘍疾患についての化学療法を行いながら１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩を投与するための使用説明書を含む市販用パッケージ。
【請求項２２】
腎臓癌処置用医薬調製物の製造についての４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項２３】
腎臓癌患者における転移性増殖を阻害するための医薬調製物の製造に関する４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項２４】
患者における腎臓癌の処置方法であって、医薬有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
医薬有効量が３００ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投与量である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
腎臓癌が転移性腎臓癌である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、腎臓癌を処置するための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用に関するものである。さらに、本発明は、特に増殖性疾患、特に固形腫瘍疾患、例えば腎臓癌を処置するために、薬剤を同時、個別または連続投与することによる化学療法と組合わせた４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤の使用に関するものである。さらに本発明は、増殖性疾患処置用医薬の製造に関する上記組合せ剤の使用、同時、個別または連続使用のための組合わせ調製物として上記組合せ剤を、上記組合せ剤の使用説明書と一緒に含む市販用パッケージまたは製品、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの投与に関する温血動物、特にヒトの処置方法、およびその改善された投与プログラムに関するものである。
【０００２】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体およびそれらの製法、その医薬処方物および上記化合物の製造方法は、国際公開第ＷＯ００／５９５０９号、欧州特許出願公開第ＥＰ０２／０４８９２号、国際公開第ＷＯ０１／１０８５９号および特に米国特許第６２５８８１２号に記載されており、出典明示で援用する。上記化合物は、動物モデルにおいて微小血管系を縮小し、一次腫瘍の増大および転移を阻害し、血管形成調節異常を伴う疾患、特に腫瘍性疾患(固形腫瘍)、例えば乳癌、結腸癌、肺癌、特に小細胞肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【０００３】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、腎臓癌の処置、特に腎臓癌の転移性増殖の阻害に有用であることが見出された。このため、本発明は、患者における腎臓癌の処置方法であって、医薬有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を患者に投与することを含む方法に関するものである。特に、本発明は、腎臓癌患者における転移性増殖の阻害方法であって、医薬有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を患者に投与することを含む方法に関するものである。
【０００４】
本発明全体を通じて、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、特に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である。ヒトにおける試験は、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンが耐容性良好であり、腫瘍血管透過性を低減化させることを示している。さらに、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンといえば、その医薬上許容される塩類を包含するものと理解すべきである。
【０００５】
本発明はまた、腎臓癌、特に転移性腎臓癌処置用医薬調製物、および腎臓癌患者における転移性増殖阻害用医薬調製物の製造に関する４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用に関するものである。
増殖性疾患の処置についての化学療法は当業界では公知である。
【０００６】
驚くべきことに、特に増殖性疾患、特に固形腫瘍疾患、例えば腎臓癌および、特に、抗種溶剤として知られる他の化学療法剤に抗療性がある転移性腎臓癌の処置における本明細書記載の組合せ剤の抗腫瘍性効果は、化学療法または４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体単独を用いた治療の効果より大きいことが見出された。
【０００７】
本発明の好ましい実施態様において、化学療法は、白金化合物および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、所望によりフォリン酸を含んでいてもよい。本発明の一実施態様では、化学療法は、白金化合物、５−フルオロウラシルおよびフォリン酸を含む。本発明のさらに別の実施態様では、化学療法は、白金化合物、カペシタビンおよびフォリン酸を含む。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、化学療法は、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、所望によりフォリン酸を含んでいてもよい。本発明の一実施態様において、化学療法は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、５−フルオロウラシルまたはカペシタビンおよびフォリン酸を含む。
【０００９】
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」の語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよび上記化合物の塩類、およびさらにはＺＤ１６９４(ラルチトレキセド(登録商標))、ＬＹ２３１５１４(アリムタ(登録商標))、ＬＹ２６４６１８(ロモトレキソール(登録商標))およびＯＧＴ７１９を包含するが、これらに限定はされない。
【００１０】
５−フルオロウラシルは、例えば米国特許第２８０２００５号記載の方法で製造され得る。この薬剤は、本発明では、例えばエフデックス、フルラシルまたはフルロブラスチンの登録商標名で市販されているものが使用され得る。テガフールは、米国特許第５１１６６００号および米国特許第５５２５６０３号に開示されている通り特に組成物形態で使用され得る。さらに、テガフールは、例えば登録商標名フトラフール、ラマールまたはネベレックで市販されている形態で投与され得る。カペシタビンは、例えば米国特許第５４７２９４９号に開示された形態または例えば登録商標名キセロダで市販されている形態で投与され得る。クラドリビンは、例えば米国特許第４７６０１３５号に開示された方法で製造され得る。これは、例えば登録商標名ロイスタチンまたはロイスタットで市販されている形態で投与され得る。シタラビンは、例えば米国特許第３１１６２８２号またはHesslerによるJ.Org.Chem.４１(１９７０)１８２８に開示された方法で製造され得る。これは、例えば登録商標名ＡＲＡ−Ｃ、サイトサールまたはウジシルで市販されている形態で投与され得る。上記化合物の適切な塩は、米国特許第４８１２５６０号記載の方法で製造され得るシタラビンオクフォスフェート(スタラシド(登録商標))である。リン酸フルダラビンは、米国特許第４３５７３２４号記載の方法で製造され得る。これは、登録商標名フルダラで市販されている形態で適用され得る。ゲムシタビンは、例えば米国特許第５４６４８２６号の開示にしたがって、または例えば登録商標名ゲムザールで市販されている形態で投与され得る。６−メルカプトプリン(６−プリンチオール)は、例えば米国特許第２９３３４９８号に開示された方法で製造され得る。これは、例えば登録商標名ロイケリンまたはプリネトールで市販されている形態で使用され得る。ヒドロキシウレアは、例えば米国特許第２７０５７２７号に開示された方法で製造され得る。メトトレキサートは、例えば登録商標名フォレックスまたはＭＴＸで市販されている形態で使用され得る。エダトレキサートは、例えば米国特許第４３６９３１９号に開示された方法で製造され得る。
【００１１】
「フォリン酸」の語は、Ｎ−[４−[[(２−アミノ−５−ホルミル−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル)メチル]アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸に関するものであり、例えば登録商標名ロイコボリンで市販されている。
【００１２】
本明細書で使用されている「白金化合物」の語は、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンを意味する。好ましくは、白金化合物はオキサリプラチンである。
【００１３】
本明細書で使用されている「カルボプラチン」の語は、抗腫瘍薬シス−ジアミン(１,１−シクロブタンジカルボキシラト)白金(II)に関するものであり、例えば米国特許第４１４０７０７号またはR.C.Harrison et al.によるInorg.Chim.Acta４６、Ｌ１５(１９８０)に開示されている。この薬剤は、例えば登録商標名カルボプラットまたはパラプラチンで市販されている形態で投与され得る。
【００１４】
本明細書で使用されている「オキサリプラチン」の語は、米国特許第５７１６９８８号に開示されている、オキサラトプラチナムとしても知られている抗腫瘍薬に関するものである。この薬剤は、例えば引用された米国特許記載の形態または登録商標名エロキサンチンまたは１−ＯＨＰで市販されている形態で投与され得る。
【００１５】
本明細書で使用されている「シスプラチン」の語は、シス−ジアミンジクロロ白金としても知られている抗腫瘍薬に関するものであり、この化合物およびその抗腫瘍薬としての使用は例えばドイツ国特許２３１８０２０号に開示されている。
【００１６】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼＩ阻害剤」の語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カムプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(国際公開第ＷＯ９９／１７８０４号における化合物Ａ１)を包含するが、限定はされない。イリノテカンは、例えば登録商標名カムプトサールで例えば市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば登録商標名ハイカムチンで例えば市販されている形態で投与され得る。
【００１７】
本発明のより広い意味において、「化学療法」の語は、限定されるわけではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン類、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン類、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤およびトラスツズマブを含む群から選択された抗腫瘍薬の投与をいう。
【００１８】
本発明の好ましい一実施態様において、抗腫瘍薬は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン類、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、特にディスコデルモリド、プロテインキナーゼＣ阻害剤、特にスタウロスポリン誘導体、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン類、ビスホスホネート、特にパミドロン酸またはゾレドロン酸、およびトラスツズマブから成る群から選択される。本発明のさらに別の好ましい実施態様は、４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤、特に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、およびディスコデルモリドの組合せ剤に関するものである。
【００１９】
本明細書で使用されている「アロマターゼ阻害剤」の語は、エストロゲン生産、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関するものである。この語は、限定するわけではないが、ステロイド類、特にエキセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび特にレトロゾールを包含する。エキセメスタンは、例えば登録商標名アロマシンとして例えば市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、例えば登録商標名レンタロンとして例えば市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えばアフェマの登録商標名として例えば市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば登録商標名アリミデックスとして例えば市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば登録商標名フェマーラまたはフェマールで例えば市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば登録商標名オリメテンとして例えば市販されている形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である抗腫瘍薬を含む本発明の組合せ剤は、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に特に有用である。
【００２０】
本明細書で使用されている「抗エストロゲン(類)」の語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関するものである。この語は、限定はされないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を包含する。タモキシフェンは、例えばノルバデックスという登録商標名で、例えば市販されている形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えばエビスタという登録商標名で例えば市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは米国特許第４６５９５１６号に開示された方法で処方され得るかまたは、それは例えばファスロデックスという登録商標名で例えば市販されている形態で投与され得る。
【００２１】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼII阻害剤」の語は、限定はされないが、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム処方物、例、カエリクス(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびヨーソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを包含する。エトポシドは、例えば登録商標名エトポホスとして例えば市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えばＶＭ２６−ブリストールの登録商標名で例えば市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば登録商標名アドリブラスチンとして例えば市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば登録商標名ファーモルビシンで例えば市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば登録商標名ザベドスとして例えば市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば登録商標名ノバントロンとして例えば市販されている形態で投与され得る。
【００２２】
「微小管活性剤」の語は、パクリタキセル、ドセタキセル、エレウテロビン、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンおよびディスコデルモリドから成る群から選択される微小管安定剤および微小管脱安定剤に関するものである。硫酸ビンブラスチンは、例えば登録商標名ビンブラスチンＲ.Ｐ.で例えば市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば登録商標名ファーミスチンで例えば市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第４９３９１６８および５６１８４８７号(ハーバー・ブランチ・オセアノグラフィック・インスティテュート)に開示された方法または例えば英国特許第２２８０６７７号、国際公開第ＷＯ９８／２４４２９号および米国特許第５７８９６０５および６０３１１３３号に記載された要領での化学合成により得られる(これらの特許(公開)は出典明示で援用する)。
【００２３】
「プロテインキナーゼＣ阻害剤」の語は、特にスタウロスポリン誘導体、および好ましくは米国特許第５０９３３３０号に開示されたものをいう。上記化合物は、国際公開第ＷＯ９９／４８８９６号に開示された形態で投与され得る。
【００２４】
本明細書で使用されている「抗血管形成性化合物」の語は、サリドマイド(サロミド(登録商標))およびＳＵ５４１６に関するものである。
【００２５】
本明細書で使用されている「ゴナドレリンアゴニスト」の語は、限定はされないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含する。ゴセレリンは、米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えば登録商標名ゾラデックスとして例えば市販されている形態で投与され得る。アバレリックスは、例えば米国特許第５８４３９０１号に開示された方法で処方され得る。
【００２６】
本明細書で使用されている「抗アンドロゲン(類)」の語は、限定はされないが、例えば米国特許第４６３６５０５号に開示された方法で処方され得るビカルタミド(カソデックス(登録商標))を含む。
【００２７】
本明細書で使用されている「ビスホスホネート」の語は、限定はされないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含する。「エトリドン酸」は、例えば登録商標名ダイドロネルとして例えば市販されている形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば登録商標名ボネフォスとして例えば市販されている形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば登録商標名スケリドとして例えば市販されている形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば登録商標名アレジアとして例えば市販されている形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば登録商標名フォサマックスとして例えば市販されている形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば登録商標名ボンドラナットとして例えば市販されている形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば登録商標名アクトネルとして例えば市販されている形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば登録商標名ゾメタとして例えば市販されている形態で投与され得る。
【００２８】
本明細書で使用されている「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の語は、限定はされないが、ＭＳ−２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(前のＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよび国際公開第ＷＯ０２／２２５７７号に開示された化合物、特にＮＶＰ−ＬＡＱ８２４またはその乳酸塩を包含する。
【００２９】
本明細書で使用されている「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」の語は、限定はされないが、米国特許第５４６１０７６号に開示された化合物を含む。
【００３０】
「トラスツズマブ」は、例えば登録商標名ハーセプチンとして例えば市販されている形態で投与され得る。
【００３１】
コード番号、属名または商標名で識別される活性剤の構造は、標準大要“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例、ＩＭＳワールド・パブリケーションズ)から引き出され得る。その対応する内容を出典明示で援用する。
【００３２】
さらに本発明は、(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤、特に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、および(ｂ)１種またはそれ以上の化学療法剤、特にオキサリプラチン、フォリン酸および５−フルオロウラシルを含む「組合わせ調製物」に関するものである。本明細書で使用されている「組合わせ調製物」の語は、上記の併用物質(ａ)および(ｂ)が、独立してまたは区別される量の併用物質(ａ)および(ｂ)による異なる固定した組合せ剤の使用により、すなわち同時または異なる時点で投与され得るという意味で特に「パーツのキット」を意味する。そして、パーツのキットの一部分は、例えば同時または時差的に、すなわちパーツのキットのどの部分についても異なる時点および均等または異なる時間間隔で投与され得る。すなわち、本発明はさらに、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩の経口投与に適切な形態および患者に固形腫瘍疾患に関する化学療法を行いながら１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩を投与するための使用説明書を含む市販パッケージを含む。
【００３３】
本発明はまた、増殖性疾患を処置するためおよび増殖性疾患処置用医薬を製造するための本発明の組合せ剤の使用に関するものである。
【００３４】
本発明多剤併用療法は、特に固形腫瘍疾患の処置に有用である。「固形腫瘍疾患」の語は、特に腎臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、例えば進行性結腸直腸癌、および一般的に胃腸管様、例えば胃癌、子宮頚癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、カポジ肉腫、カルチノイドおよびカルチノイド症候群を意味する。本発明の組合せ剤は、固形腫瘍および液体腫瘍の増大を阻止し、またこれらの腫瘍の転移性増殖の阻止に適切である。
【００３５】
本明細書で使用されている「カルチノイド」の語は、主に腸および主気管支全体に分散している細胞である、腸クロム親和性細胞から生じる神経内分泌腫瘍に関するものである。カルチノイドにより合成されるペプチドには、５−ヒドロキシトリプタミンおよび５−ヒドロキシトリプトファンがある。
【００３６】
本明細書で使用されている「カルチノイド症候群」の語は、皮膚潮紅、下痢および触知可能な腹部しこりまたは肝腫大を含む徴候を示す疾患、特に進行疾患の症状発現に関するものである。上記疾患において、５−ヒドロキシインドール酢酸(５−ＨＩＡＡ)の尿中濃度は、典型的には腫瘍体積と直接関連しており、生存可能性と対応している。５−ＨＩＡＡの８ｍｇ／２４時間より大きいレベルは、カルチノイド症候群の全症例の７５％における感受性基準である。この症候群に関する別の指標は、高い血漿セロトニンレベル、特に約２５０、特に３５０ｎｇ／ｍｌより高い血漿セロトニンレベルである。
【００３７】
本明細書で使用されている「転移性増殖」の語は、癌患者の他臓器における腫瘍の転移性拡散および微小転移の増大および発生を含む。
【００３８】
併用物質(ａ)および(ｂ)といえば、化合物の医薬上許容される塩類をも包含するものであることは当然である。
【００３９】
(ａ)化学療法で知られている少なくとも１種の抗血管形成剤および(ｂ)４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を含み、有効成分がそれぞれの場合において遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在し、さらに所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでいてもよい組合せ剤を、以後「本発明の組合せ剤」と称す。
【００４０】
増殖性疾患の性質は多因性である。ある種の環境下では、作用機序が異なる薬剤が組合わせられ得る。しかしながら、作用メカニズムが異なる薬剤の組合わせを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果をもつ組合わせには至らない。
【００４１】
さらに驚くべきことは、本発明の組合せ剤のインビボ投与は、本発明の組合せ剤で使用される医薬有効成分を１種のみ適用する単剤療法と比べて、有益な効果、特に例えば腫瘍形成の減速、阻止または除去、または腫瘍応答の長い持続時間に関する相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば副作用の低減、生活の質の改善および死亡率および病的状態の減少をもたらすという実験的知見である。
【００４２】
本発明の組合せ剤で使用される併用物質の各々の有効量は、使用されている特定化合物または医薬組成物、投与方式、処置されている状態、処置されている病状の重さにより異なり得る。すなわち、本発明の組合せ剤の摂取プログラムは、投与経路および患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子にしたがって選択される。通常の技能がある医師、臨床医または獣医であれば、病状の進行の予防、妨害または阻止に要求される単一有効成分の有効量を容易に決定および処方できるはずである。毒性を伴わずに効力をもたらす範囲内における有効成分の濃度達成に最適な精度は、標的部位に対する有効成分の利用能の速度論に基いた摂取法を必要とする。
【００４３】
単剤療法または多剤併用療法で患者らに適用すべき、特に個々の患者に適用すべき４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤の活性用量の決定については、２種の生物マーカー、ＤＣＥ−ＭＲＩおよび血漿ＶＥＧＦレベルが、暴露、安全性および腫瘍応答データと一緒に使用され得る。この目的の場合、患者は、例えば、５０、１５０、３００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇの１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの連続一日用量を投与される。薬物動態(ＰＫ)試料を、服用前、および１、１５および２８日目に採取する。腫瘍灌流および血管分布の変化を反映するＤＣＥ−ＭＲＩを、基準線、２日目および２８日目に実施する。全ての評価可能なＭＲＩスキャンについては、双方向転移定数(Ｋｉ)を計算することにより全腫瘍に関する造影結果が評価され、２日目および２８日目での評価についての基準線Ｋｉのパーセントとして表され得る。血漿ＶＥＧＦ、すなわち腫瘍細胞により生産される血管形成促進(proangiogenic)因子は、腫瘍の低酸素状態を反映するもので、基準線、および１、８、１５、２２および２８日目に試料採取する。スピアマンの順位相関により測定されたところによると、基準線Ｋｉのパーセントと４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤の用量、その暴露およびその血漿濃度の増加の間には有意な関係が存在する。さらに、Ｋｉにおけるパーセントの減少と測定可能な全肝臓病変の合計(二次元の積)の変化により測定されたサイクル２の最後における肝臓病変サイズの変化の間には有意な関係が存在する。非進行性疾患の患者では、平均Ｋｉが著しく大きく減少している。Ｋｉの５０〜６０％減少は、非進行性疾患に随伴する。
【００４４】
一般に、腎臓癌の処置については、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が、連続ベースで、例えば毎日投与され得る。１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの場合、３００ｍｇ〜４０００ｍｇの範囲、例えば３００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲、特に３００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の一日経口用量が、医薬上有効な用量として推測される。しかしながら、他の投与スケジュールもまた、有効であると思われ、本発明の範囲内に包含される。１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを医薬上許容される塩として投与するとき、均等内容量の遊離塩基(すなわち、上記の量に相当する量)を投与する。
【００４５】
本発明の組合せ剤において、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、特に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩は、化学療法中およびそれに続いて連続ベースで例えば毎日投与され得る。５００ｍｇ〜４０００ｍｇの範囲、例えば５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲、特に１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の一日経口用量が考えられる。しかしながら、他の投与スケジュールもまた本発明の範囲内に包含される。４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、特に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを塩形態で投与するとき、遊離塩基の均等内容量が投与されるように上記一日経口用量範囲を調節する。
【００４６】
本発明の組合せ剤で使用される併用物質を単一薬剤として市販されている形態で適用するとき、本明細書で特記していない場合、それらの用量および投与方法を各市販薬剤のパッケージに提供された情報に従って行うことにより、本明細書に記載された有益な効果がもたらされ得る。
【００４７】
化学療法は、一般的に確立された投与プログラムに従って投与される。上記投与プログラム、例えば結腸直腸癌についてのデグラモント(deGramont)プログラムは当業界では公知である。一実施態様において、化学療法は、確立された投与プログラム、例えば当業界で公知のものに従ったオキサリプラチン、フォリン酸および５−フルオロウラシルの投与を含む。１日目に８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを投与し、１および２日目に２時間注入として２００ｍｇ／ｍ２のフォリン酸を投与し、５−フルオロウラシルを１および２日目に２２時間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、次いで６００ｍｇ／ｍ２の用量でのボーラスとして投与し、そしてこれを１４日ごとに与える特定化学療法プログラムが特に有用である。
【００４８】
５−フルオロウラシルは、約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２(日)、例えば５００ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００４９】
カペシタビンは、約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００５０】
ゲムシタビン塩酸塩は、１０〜約１０００ｍｇ／週の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００５１】
メトトレキサートは、約５〜５００ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００５２】
ＺＤ１６９４(ラルチトレキセド(登録商標))は、約２.０〜４.０ｍｇ／ｍ２、例えば３.５ｍｇ／ｍ２の範囲で変化する用量で、１５分注入として３週間毎にヒトに投与され得る。
【００５３】
カルボプラチンは、約１００〜４００、例えば２００ｍｇ／ｍ２(体表面)の範囲で変化する用量で約４〜６週間ごとにヒトに静脈内投与され得る。
【００５４】
オキサリプラチンは、約２５〜１３５、例えば４５または８５ｍｇ／ｍ２(体表面)の範囲で変化する用量で約２〜３週間ごとにヒトに静脈内投与され得る。
【００５５】
シスプラチンは、約２５〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲で変化する用量で約３週間ごとにヒトに投与され得る。
【００５６】
トポテカンは、約１〜５ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００５７】
イリノテカンは、約５０〜３５０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００５８】
ファドロゾールは、約０.５〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１〜約２.５ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに経口投与され得る。
【００５９】
エキセメスタンは、約５〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに経口投与、または約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日の用量範囲で非経口投与され得る。薬剤を別々の医薬組成物で投与すべき場合、それは英国特許第２１７７７００号に開示された形態で投与され得る。
【００６０】
ホルメスタンは、約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに非経口投与され得る。
【００６１】
アナストロゾールは、約０.２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０.５〜約２.５ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに経口投与され得る。
【００６２】
アミノグルテミドは、約２００〜約５００ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６３】
クエン酸タモキシフェンは、約１０〜４０ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６４】
ビンブラスチンは、約１.５〜１０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６５】
硫酸ビンクリスチンは、１週間当たり約０.０２５〜０.０５ｍｇ／ｋｇ(体重)の範囲で変化する用量でヒトに非経口投与され得る。
【００６６】
ビノレルビンは、約１０〜５０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６７】
リン酸エトポシドは、約２５〜１１５ｍｇ／ｍ２(日)、例えば５６.８または１１３.６ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６８】
テニポシドは、約２週間ごとに約７５〜１５０ｍｇの範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００６９】
ドキソルビシンは、約１０〜１００ｍｇ／ｍ２(日)、例えば２５または５０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７０】
エピルビシンは、約１０〜２００ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７１】
イダルビシンは、約０.５〜５０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７２】
ミトキサントロンは、約２.５〜２５ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７３】
パクリタキセルは、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７４】
アレンドロン酸は、約５〜１０ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７５】
クロドロン酸は、例えば約７５０〜１５００ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７６】
エトリドン酸は、約２００〜４００ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７７】
イバンドロン酸は、約１〜４ｍｇ／日の範囲で変化する用量で３〜４週間ごとにヒトに投与され得る。
【００７８】
リセドロン酸は、約２０〜３０ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００７９】
パミドロン酸は、約１５〜９０ｍｇ／日の範囲で変化する用量で３〜４週間ごとにヒトに投与され得る。
【００８０】
チルドロン酸は、約２００〜４００ｍｇ／日の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００８１】
トラスツズマブは、約１〜４ｍｇ／ｍ２(週)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００８２】
ビカルタミドは、約２５〜５０ｍｇ／ｍ２(日)の範囲で変化する用量でヒトに投与され得る。
【００８３】
本発明の組合せ剤を含む、合わせて増殖性疾患に対し治療上有効である量を含む医薬組成物を提供することは、この発明の一目的である。この組成物において、併用物質(ａ)および(ｂ)は、一緒に、次々とまたは一組合わせ単位用量形態または二個別単位用量形態で別々に投与され得る。単位用量形態はまた、一定の組合せ剤であり得る。
【００８４】
本発明による、併用物質(ａ)および(ｂ)の個別投与用および固定した組合せ剤での投与用医薬組成物、すなわち少なくとも２種の併用物質(ａ)および(ｂ)を含む単一製剤組成物は、自体公知の方法で製造され得、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への腸溶、例えば経口または直腸、および非経口投与に適切なものであり、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的活性併用物質を単独で、または特に腸溶または非経口適用に適切な、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて含む。
【００８５】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の割合で有効成分を含む。腸溶または非経口投与用の多剤併用療法用医薬調製物は、例えば単位用量形態を呈するもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルである。特に示さない場合、これらは自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、糖衣錠化、溶解または凍結乾燥処理手段により製造される。必要有効量は、複数の単位用量の投与により達成され得るため、各用量形態の個々の用量に含まれる併用物質の単位含有量が本質的に有効量を構成する必要はないものとする。
【００８６】
本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍疾患、例えば腎臓癌に罹った患者を処置するための、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩の投与について改良されたプログラムの使用に関するものである。本発明の一プログラムによると、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩は、１日２回またはそれ以上、例えば１日２または３回、公知１日１回投与プログラムと比べて少ない量で投与される。別法として、本発明は、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンが、１０００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日の範囲の用量、特に１２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、特に１２５０ｍｇ／日の用量で１日１回投与される処置プログラムを包含する。本発明服用プログラムは、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの毒性作用を低減化し、例えば約１マイクロモルを越える薬剤の有効レベルを長期間維持させ得ることにより処置の効力を改善する。
【００８７】
すなわち、本発明は、患者に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを投与する方法であって、１日２回スケジュールで患者に医薬有効量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関するものである。
【００８８】
別法として、本発明は、患者に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを投与する方法であって、１日１回スケジュールで患者に１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩を１０００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日の範囲の用量、特に１２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、例えば１２５０ｍｇ／日の用量で投与することを含む方法に関するものである。
【００８９】
さらに本発明は、患者における固形腫瘍疾患の処置方法であって、１日２回スケジュールまたは別法として１日１回スケジュールで患者に医薬有効量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関するものである。
【００９０】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンは、癌の転移性増殖の阻害に特に有用である。すなわち、本発明は、さらに癌、特に固形腫瘍癌患者における転移性増殖の阻害方法であって、医薬有効量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩を１日２回スケジュールで患者に投与することを含む方法に関するものである。別法として、本発明は、さらに癌、特に固形腫瘍癌患者における転移性増殖の阻害方法であって、医薬有効量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその医薬上許容される塩を１日１回スケジュールで患者に１０００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日の範囲の用量、特に１２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、例えば１２５０ｍｇ／日の用量で投与することを含む方法に関するものである。
【００９１】
本発明の一態様によると、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンは、連続ベースで１日２回、単独または他の治療、例えば化学療法の間またはそれに続いて投与される。３００ｍｇ〜４０００ｍｇの範囲、例えば３００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲、特に３００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の量を２服用量に分割した１日経口投与は、１日２回プログラムにおける医薬有効量として考えられる。１０００ｍｇ／日用量は、６〜１２時間あけて、例えば約８時間あけて５００ｍｇ用量２回として投与され、２０００ｍｇ／日用量は、６〜８時間あけて、例えば約１２時間あけて１０００ｍｇ用量２回として投与される。
【００９２】
代替的１日１回用量プログラムでは、１０００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日の範囲の用量、特に１２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、例えば１２５０ｍｇ／日の用量が、２４時間につき約１回投与される。
【００９３】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンが医薬上許容される塩として投与されるとき、均等内容量の遊離塩基(すなわち、上記の量に相当する量)が投与される。この出願において、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンとは、その医薬上許容される塩類も包含されるものとする。
【００９４】
本発明の種々の態様を互いに自由に組合わせることができる。例えば、腎臓癌患者または別の腫瘍型を有する患者は、１日１回または１日２回ベースで１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを投与することにより処置され得る。１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの改良摂取プログラムは、単剤療法または多剤併用療法で適用され得、言い換えれば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンは、単独または他の治療剤と併用して投与される。多剤併用療法として、これは、本明細書記載の１日１回または２回ベースで投与され、他の治療剤(複数も可)があれば、それもその確立された投与プログラムにしたがって投与される。
【００９５】
実施例１
組織学的に確認された転移性結腸直腸癌患者１５名(そのうち７名は予めアジュバント化学療法を受けていた)を、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび化学療法プログラムで処置する。化学療法プログラムは、１日目に８５ｍｇ／ｍ２のオキサプラチン、１および２日目に２時間注入として２００ｍｇ／ｍ２のフォリン酸、および１および２日目に２２時間にわたって４００ｍｇ／ｍ２、次いで６００ｍｇ／ｍ２の用量でのボーラスとして投与される５−フルオロウラシルである。化学療法プログラムは１４日ごとに実施する。１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを、５００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日または２０００ｍｇ／日の単一１日用量として連続投与する。この処置は耐容性良好である。オキサプラチンの薬物動態は、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの併用投与により改変されることはない。安定した病状は２患者で観察され、３患者では微小応答および８患者では部分応答が観察される。
【００９６】
実施例２
転移性腎細胞癌患者１０名(うち６名は前に生物製剤治療を受けていた)を、３００、７５０または１０００ｍｇ／日の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの１日１回経口投与により処置する。１０患者のうち７名は３ヶ月の中間まで安定した病状を維持する。
【００９７】
実施例３
組織学的に確認された進行固形腫瘍および測定可能な病状の患者に、病状の進行または許容できない毒性が見られるまで１日２回１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを経口投与する。患者の一連のコホート(各用量で３回評価可能)を、８時間あけて２分割用量で投与される、３００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇおよび２０００ｍｇの総１日用量で処置する。腫瘍のダイナミック造影磁気共鳴画像法(ＤＣＥ−ＭＲＩ)により患者をモニターすると、処置前、２日目および２８日サイクル後ごとに二次元転移定数(Ｋｉ)の尺度が提供される。さらに、腫瘍体積を２８日毎に磁気共鳴画像法により測定し、１および２８日目に十分な薬物動態プロファイルを得る。処置は、薬剤関連ＳＡＥを全く伴わず耐容性良好である。試験に参加している３００ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇ１日用量を投与された患者からは、以下の毒性が見出される：一時的３段階肝臓トランスアミナーゼの上昇(２患者)、１段階嗜眠(１患者)、２段階立ち眩み(４患者)。ＤＣＥ−ＭＲＩは、基準線と比べて以下の減少を示す(中間減少％、２.２８日目それぞれ３００ｍｇ−６８.３、５００ｍｇ−７２.９８)。薬物動態試験は、それぞれ３００ｍｇ−７.７、８２；５００ｍｇ−４.３、４６；１０００ｍｇ−２７、３７０の平均Ｃｍｉｎ(ｎｇ／ｍｌ)および曲線下領域(ＡＵＣ)(時.ｎｇ.ｍｌ)を示す。試験からのデータは、腫瘍灌流／血管透過性の低減化および腫瘍増殖の減速における生物学的効果を示している。
【００９８】
実施例４
組織学的に確認された進行固形腫瘍および測定可能な病状の患者に、病状の進行または許容できない毒性が見られるまで１日１回１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを経口投与する。患者の一連のコホート(各用量で３回評価可能)を、単一１日用量として投与される、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇの総１日用量で処置する。十分な薬物動態(ＰＫ)サンプリングを服用前、および１、１５および２８日目に実施する。腫瘍灌流および血管浸透性の変化を反映するＤＣＥ−ＭＲＩを、基準線、および２および２８日目に実施する。全ての評価可能なＭＲＩスキャンについては、二方向転移定数(Ｋｉ)を計算することにより全腫瘍に関する造影結果を評価する。血漿ＶＥＧＦ、すなわち腫瘍細胞により生産される血管形成促進因子は、腫瘍の低酸素状態を反映するもので、これを基準線、および１、８、１５、２２および２８日目に測定する。２つのＩ段階試験からの合計７６患者のうち、結腸直腸癌および肝臓転移をもつ２２患者はＤＣＥ−ＭＲＩ分析について評価可能であり、進行癌の６３患者は血漿ＶＥＧＦおよびＰＫ分析について評価可能であった。ＳＷＯＧ応答基準を用いて、非進行性疾患を安定した病状が２ヶ月以上として定義した。
【００９９】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンは、急速に吸収される(Ｔｍａｘ１〜２.５時間)。１５日目までに達成される定常状態で、全身的暴露(ＡＵＣ)は、１日目と比べて約３０％減少である。暴露における用量比例増加は、１０００ｍｇ／日以下で観察される。最終半減期は３〜６時間である。用量限定毒性は、２０００ｍｇ／日以下では全く観察されない。
【０１００】
スピアマンの順位相関により測定されたところによると、２および２８日目での基準線Ｋｉのパーセントと用量(２日目：ｐ＝０.０１、２８日目：ｐ＝０.０００３)、暴露(ＡＵＣ；２日目：ｐ＜０.０００１；２８日目：ｐ＝０.００３)、および血漿濃度(Ｃｍｉｎ、２日目：ｐ＝０.０００３、２８日目：ｐ＜０.０００１)の増加の間にはある関係が存在する。さらに、２および２８日目でのＫｉにおけるパーセントの減少と測定可能な全肝臓病変の合計(二次元の積)の変化により測定された５６日目の最後における肝臓転移サイズの変化(２日目：ｐ＝０.００４、２８日目：ｐ＝０.０００１)の間にはある関係が存在する。非進行性疾患の患者では、平均Ｋｉが著しく大きく減少している(２日目：ｐ＝０.００４、２８日目：ｐ＝０.００６)。Ｋｉの５０〜６０％減少は、非進行性疾患に随伴する。暴露は、暴露応答モデリングに基き約１１４時・μＭである。ＰＫ変動性について説明すると、１１４時・μＭでの暴露の下限(９５％ＣＩ)をもつ用量が当然最適用量であるべきであり、すなわち１２５０ｍｇの１日用量が生物活性用量として推奨される。選択された生物活性用量を証拠立てるのは、非進行疾患の患者における血漿ＶＥＧＦレベルの用量依存的急上昇である。１０００ｍｇ／日より多い用量を投与された応答者は、処置の最初の２８日以内に血漿ＶＥＧＦレベルの５倍までの上昇を達成した。
【国際公開パンフレット】
2005502690.tif 000002
2005502690.tif 000003
2005502690.tif 000004
2005502690.tif 000005
2005502690.tif 000006
2005502690.tif 000007
2005502690.tif 000008
2005502690.tif 000009
2005502690.tif 000010
2005502690.tif 000011
2005502690.tif 000012
2005502690.tif 000013
2005502690.tif 000014
2005502690.tif 000015
2005502690.tif 000016
2005502690.tif 000017
2005502690.tif 000018
2005502690.tif 000019
2005502690.tif 000020
2005502690.tif 000021
2005502690.tif 000022
2005502690.tif 000023
2005502690.tif 000024
2005502690.tif 000025
2005502690.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月18日(2003.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、そして所望によりフォリン酸を含んでいてもよく、ただしそれぞれの場合において有効成分は遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在するものとし、さらに所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでいてもよい、同時、個別または連続使用される組合せ剤。
【請求項２】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物５−フルオロウラシルおよびフォリン酸を含む、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)白金化合物、カペシタビンおよびフォリン酸を含む、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項４】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)トポイソメラーゼＩ阻害剤および／または抗腫瘍性代謝拮抗物質を含み、そして所望によりフォリン酸を含んでいてもよく、ただしそれぞれの場合において有効成分は遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在するものとし、さらに所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでいてもよく、同時、個別または連続使用される組合せ剤。
【請求項５】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)トポイソメラーゼＩ阻害剤、５−フルオロウラシルまたはカペシタビン、およびフォリン酸を含む、請求項４記載の組合せ剤。
【請求項６】
(ａ)４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤および(ｂ)抗エストロゲン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートおよびトラスツズマブから成る群から選択される抗腫瘍薬を含む組合せ剤。
【請求項７】
抗腫瘍性薬剤がディスコデルモリドである、請求項６記載の組合せ剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の増殖性疾患に対し合わせて治療上有効である量および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の処置についての請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
増殖性疾患処置用医薬の製造に関する、請求項１〜７のいずれか１項記載の組合せ剤の使用。
【請求項１１】
患者における増殖性疾患の処置方法であって、患者に対し、化学療法と組合わせて４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤の有効抗血管形成量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
５００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲における用量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその塩の均等内容量が１日当たりに投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
範囲が５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
５００、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、またはその塩の均等内容量が投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
化学療法が、確立された投与プログラムに従ったオキサリプラチン、フォリン酸および５−フルオロウラシルの投与を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
４−ピリジルメチル−フタラジン抗血管形成剤が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
５００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲における用量の１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその塩の均等内容量が１日当たりに投与される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
増殖性疾患が固形腫瘍疾患である、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
固形腫瘍疾患が結腸直腸癌である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩を経口投与に適切な形態で含み、患者に固形腫瘍疾患についての化学療法を行いながら１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩を投与するための使用説明書を含む市販用パッケージ。
【請求項２２】
腎臓癌処置用医薬調製物の製造についての４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項２３】
腎臓癌患者における転移性増殖を阻害するための医薬調製物の製造に関する４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項２４】
患者における腎臓癌の処置方法であって、医薬有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
医薬有効量が３００ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投与量である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
腎臓癌が転移性腎臓癌である、請求項２２または２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【国際調査報告】
2005502690.tif 000027
2005502690.tif 000028
2005502690.tif 000029
2005502690.tif 000030