(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、定義されたとおりである）に対応する化合物、ならびにその医薬製剤、製造方法、及びｐ３８キナーゼ媒介疾患の処置における使用を開示する。
2005526057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005526057.tif 000072
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ′、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒは、アリール又はヘテロアリールである〕で表される化合物、或いは
その異性体、薬学的に許容されうる塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項２】
全ての置換基が請求項１で定義された意味を有するが、但しＲ2はヘテロアルキルではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1が、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素又はメチルである）であり；
Ｙが、Ｏ、ＮＲ′、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒが、アリール又はヘテロアリールである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｎであり；
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙが、結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳであり、Ｒ′が、水素であり、そして
Ｒが、アリールである、
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ＣＨ2又はＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＮである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＳである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがフェニル（これは、場合によりアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノで置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がヘテロシクリルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｏ又はＳである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＮである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳである、請求項１３又は１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がヘテロシクリルである、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒがアリールである、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が水素である、請求項１３〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが結合である、請求項１、２又は４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2が、ヘテロシクリル又はアリールである、請求項２０又は２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3がフェニルである、請求項２０〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒがアリールである、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ＡがＮである、請求項２４又は２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が水素である、請求項２４〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、請求項２４〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が、メチル又はフェニルである、請求項２４〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＡがＮである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒがアリールである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、請求項３０又は３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1が水素である、請求項３０〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒがチオフェンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２−メトキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨ（ＯＲ′）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨ（ＯＲ′）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メチルフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮＲ3であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮＲ3であり、ＸがＮであり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；又は
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルである、
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
式Ｖ：
【化２】
2005526057.tif 000073
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ′、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｌは、Ｒa−Ｓ（Ｏ）nl（ここで、Ｒaは、アルキル又はアリールであり、そしてｎｌは、０、１又は２である）である〕で表される化合物。
【請求項３７】
ｎｌが２である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
式ＶＩ：
【化３】
2005526057.tif 000074
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｚは、水素又はハロである〕で示される化合物。
【請求項３９】
ＡがＮであり、そしてＸがＳである、請求項３７又は３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1が水素であり、そして
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載される化合物の１種以上の治療有効量を、薬学的に許容されうる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項４２】
式ＩＡ：
【化４】
2005526057.tif 000075
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｙ1は、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）又はＣＨ（Ｒ′）（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【化５】
2005526057.tif 000076
〔式中、
Ａ、Ｒ、Ｘ及びＹ1は、上記と同義であり；そして
Ｒaは、アルキル又はアリールである〕で示されるチオエーテルを、
酸化剤と接触させて、下記式：
【化６】
2005526057.tif 000077
で示されるアルキルスルホン化合物を得ること、
及び
ｂ）そのアルキルスルホン化合物を、式：ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）で示されるアミン化合物と接触させて、式ＩＡの化合物を得ることを含む方法。
【請求項４３】
式ＩＢ： 
【化７】
2005526057.tif 000078
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ′又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
下記式： 
【化８】
2005526057.tif 000079
〔式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり；そして
Ｚはハロゲン化物である〕で示される化合物を、
式：ＨＹ1−Ｒで示される芳香族又は複素芳香族化合物と、場合により塩基の存在下で接触させて、式ＩＢ（式中、Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ′又はＳである）で示される化合物を得ることを含み、
Ｙ1がＳである場合、さらに、Ｙ1がＳである式ＩＢの化合物を酸化剤と接触させて、Ｙ1がＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、１又は２である）である式ＩＢの化合物を得ることを含む方法。
【請求項４４】
式ＩＣ： 
【化９】
2005526057.tif 000080
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）下記式：
【化１０】
2005526057.tif 000081
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＸは、上記と同義であり；そして
Ｚはハロゲン化物である〕で示される化合物を、
有機金属試薬と接触させること、及び
（ｂ）下記式：
Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ
で示される二硫化アリール又はヘテロアリールを加えて、下記式：
【化１１】
2005526057.tif 000082
で示されるチオエーテル化合物を得ることを含み、
ｎが１又は２である場合、さらに
（ｃ）そのチオエーテル化合物を酸化剤と接触させて、式ＩＣ（式中、ｎは１又は２である）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４５】
Ｘが、メチル又はフェニルであり、そしてＲ2がヘテロアルキルではない、請求項４２〜４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
請求項４２〜４４のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】
ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４８】
ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患の処置用医薬の調製のための、請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５０】
ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８プロテインキナーゼ（「ｐ３８」）インヒビターとしての、ある種の二環式ピリジン及びピリミジンに関する。特に本発明は、２−置換アミノ二環式ピリジン及びピリミジン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、並びにそれらの使用方法に関する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりその基質を活性化するプロリンを標的としたセリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。このキナーゼは、栄養性及び浸透性のストレス、ＵＶ光線、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む種々のシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つのグループは、種々のアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼのグループである。ｐ３８キナーゼは、転写因子ならびに他のキナーゼのリン酸化及び活性化に応答し、それ自体、物理的及び化学的ストレス、炎症誘発性サイトカイン、並びに細菌性リポ多糖類により活性化される。
【０００３】
更に重要なことには、ｐ３８リン酸化生成物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を媒介することが示されている。これらのサイトカインは、それぞれ多数の疾患状態及び状況に係わってきた。例えば、ＴＮＦ−αは、主に活性化された単球及びマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰又は無調節な産生が、関節リュウマチの病因に原因的役割を果たすことに関係するとされてきた。つい最近では、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、クローン病、多発性硬化症及び喘息の処置において幅広い適用を有することが示されている。
【０００４】
またＴＮＦは、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及び単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウィルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルス、仮性狂犬病及び鼻気管炎のようなウイルス感染に関係するとみなされてきた。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球及びマクロファージにより産生され、関節リュウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む多くの病理生理学的反応において役割を果たす。
【０００６】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインを阻害することは、これらの多くの疾患状態を調節し、減退させ、緩和することにおいて有益である。
【０００７】
１つの態様（ｉ）において、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１２】
2005526057.tif 000003
【０００９】
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアラルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ3）又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ′）、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨＲ′又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒは、アリール又はヘテロアリールである〕で表される化合物、並びに
その異性体、薬学的に許容されうる塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００１０】
ＡがＣＨである場合、隣接する二重結合が単結合になることは、当業者にとって明白である。
【００１１】
本発明の更なる態様は、下記である。
（ii）全ての置換基が（ｉ）で定義された意味を有するが、但し、Ｒ2はヘテロアルキルではない、（ｉ）に記載の化合物。
【００１２】
（iii）Ａが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1が、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素又はメチルである）であり；
Ｙが、Ｏ、ＮＲ′、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；そして
Ｒが、アリール又はヘテロアリールである、
（ｉ）に記載の化合物。
【００１３】
（iv）Ａが、Ｎであり；
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙが、結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳであり、Ｒ′が、水素であり、そして
Ｒが、アリールである、
（ｉ）〜（iii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１４】
（ｖ）Ｙが、ＣＨ2又はＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが、場合により置換されているフェニルである、
（ｉ）〜（iv）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１５】
（vi）ＡがＮである、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１６】
（vi）ＸがＳである、（ｉ）〜（vi）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１７】
（viii）Ｒがフェニル（これは、場合によりアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノで置換されている）である、（ｉ）〜（vii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１８】
（ix）ＹがＣ（＝Ｏ）である、（ｉ）〜（viii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００１９】
（ｘ）Ｒ1が水素である、（ｉ）〜（ix）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２０】
（xi）Ｒ2が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される、（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２１】
（xii）Ｒ2がヘテロシクリルである、（ｉ）〜（xi）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２２】
（xiii）Ｙが、Ｏ又はＳである、（ｉ）〜（iv）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
（xiv）ＡがＮである、（xiii）に記載の化合物。
【００２４】
（xv）ＸがＳである、（xiii）又は（xiv）に記載の化合物。
【００２５】
（xvi）Ｒ2がヘテロシクリルである、（xiii）〜（xv）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２６】
（xvii）Ｒ2がアリールである、（xiii）〜(xvi）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
（xviii）Ｒが、場合により置換されているフェニルである、（xiii）〜(xvii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２８】
（xix）Ｒ1が水素である、（xiii）〜(xviii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
（xx）Ｙが結合である、（ｉ）、（ii）又は(iv）のいずれか１つに記載の化合物。
【００３０】
（xxi）Ｘが、Ｏ又はＮＲ3である、（xx）に記載の化合物。
【００３１】
（xxii）Ｒ2が、ヘテロシクリル又はアリールである、（xx）又は（xxi）に記載の化合物。
【００３２】
（xxiii）Ｒ3がフェニルである、（xx）〜（xxiii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００３３】
（xxiv）Ｒがアリールである、（ｉ）〜（iv）に記載の化合物。
【００３４】
（xxv）Ｒが、場合により置換されているフェニルである、（xxiv）に記載の化合物。
【００３５】
（xxvi）ＡがＮである、（xxiv）又は（xxv）に記載の化合物。
【００３６】
（xxvii）Ｒ1が水素である、（xxiv）〜（xxvi）のいずれか１つに記載の化合物。
【００３７】
（xxviii）Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、（xxiv）〜（xxvii）のいずれか１に記載の化合物。
【００３８】
（xxix）Ｒ3が、メチル又はフェニルである、（xxiv）〜（xxvii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００３９】
（xxx）ＡがＮである、（ｉ）〜(iｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４０】
（xxxi）Ｒがアリールである、（xxx）に記載の化合物。
【００４１】
（xxxii）Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、（xxx）又は（xxxi）に記載の化合物。
【００４２】
(xxxiii）Ｒ1が水素である、（xxx）〜(xxxii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４３】
（xxxiv）Ｒがチオフェンである、（ｉ）〜（iii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
（xxxv）Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが４−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２−Ｈ−チオピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２−メトキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−クロロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が１−（１−メチル−２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−（Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル）であり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨ（ＯＲ′）であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨ（ＯＲ′）であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲが２−フルオロフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メチルフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが３−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮＲ3であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが２−メトキシフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮＲ3であり、ＸがＮであり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルであるか；又は
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ′が水素であり、ＡがＮであり、ＸがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ＹがＣＨＲ′であり、そしてＲがフェニルである、
（ｉ）〜（iii）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４５】
（xxxvi）式Ｖ：
【００４６】
【化１３】
2005526057.tif 000004
【００４７】
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ′、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）、ＣＨ（Ｒ′）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）であり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｌは、Ｒa−Ｓ（Ｏ）nl（ここで、Ｒaは、アルキル又はアリールであり、そしてｎｌは、０、１又は２である）である〕で表される化合物。
【００４８】
（xxxvii）ｎｌが２である、（xxxvi）に記載の化合物。
【００４９】
（xxxviii）式ＶＩ：
【００５０】
【化１４】
2005526057.tif 000005
【００５１】
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｚは、水素又はハロである〕で示される化合物。
【００５２】
（xxxix）ＡがＮであり、そしてＸがＳである、（xxxvii）又は（xxxviii）の化合物。
【００５３】
（xxxx）Ｒ1が水素であり、そして
Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである、（xxxviii）の化合物。
【００５４】
（xxxxi）（ｉ）〜（xxxv）のいずれか１つに記載される化合物の１種以上の治療有効量を、薬学的に許容されうる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【００５５】
（xxxxii）式ＩＡ：
【００５６】
【化１５】
2005526057.tif 000006
【００５７】
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｙ1は、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ′）又はＣＨ（Ｒ′）（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【００５８】
【化１６】
2005526057.tif 000007
【００５９】
〔式中、
Ａ、Ｒ、Ｘ及びＹ1は、上記と同義であり；そして
Ｒaは、アルキル又はアリールである〕で示されるチオエーテルを、
酸化剤と接触させて、下記式：
【００６０】
【化１７】
2005526057.tif 000008
【００６１】
で示されるアルキルスルホン化合物を得ること、
及び
ｂ）そのアルキルスルホン化合物を、式：ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）で示されるアミン化合物と接触させて、式ＩＡの化合物を得る
ことを含む方法。
【００６２】
（xxxxiii）式ＩＢ：
【００６３】
【化１８】
2005526057.tif 000009
【００６４】
〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ′又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲ′は、水素又はアルキルである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
下記式：
【００６５】
【化１９】
2005526057.tif 000010
【００６６】
〔式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり；そして
Ｚはハロゲン化物である〕で示される化合物を、
式：ＨＹ1−Ｒで示される芳香族又は複素環式芳香族化合物と、場合により塩基の存在下で接触させて、式ＩＢ（式中、Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ′又はＳである）で示される化合物を得ることを含み、
Ｙ1がＳである場合、さらに、
Ｙ1がＳである式ＩＢの化合物を酸化剤と接触させて、Ｙ1がＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、１又は２である）である式ＩＢの化合物を得ることを含む方法。
【００６７】
（xxxxiv）式ＩＣ：
【００６８】
【化２０】
2005526057.tif 000011
【００６９】
〔式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）である〕で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）下記式：
【００７０】
【化２１】
2005526057.tif 000012
【００７１】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＸは、上記と同義であり；そして
Ｚはハロゲン化物である〕で示される化合物を、
有機金属試薬と接触させること、及び
（ｂ）下記式： 
Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ
で示される二硫化アリール又はヘテロアリールを加えて、下記式：
【００７２】
【化２２】
2005526057.tif 000013
【００７３】
で示されるチオエーテル化合物を得ることを含み、
ｎが１又は２である場合、さらに
（ｃ）そのチオエーテル化合物を酸化剤と接触させて、式ＩＣ（式中、ｎは１又は２である）の化合物を得ることを含む方法。
【００７４】
（xxxxv）Ｘが、メチル又はフェニルであり、そしてＲ2がヘテロアルキルではない、（xxxxii）〜（xxxxiv）のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
（xxxxvi）（xxxxii）〜（xxxxiv）のいずれか１つに記載の方法により調製される（ｉ）〜（xxxv）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７６】
（xxxxvii）ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、（ｉ）〜（xxxv）のいずれか１つに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【００７７】
（xxxxviii）ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、（xxxxvii）の方法。
【００７８】
（xxxxix）ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患の処置用医薬の調製のための、（ｉ）〜（xxxv）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００７９】
（ｖ）ｐ３８プロテインキナーゼ媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、（xxxxix）の使用。
【００８０】
式Ｉの化合物及び上記記載のそれらの塩は、プロテインキナーゼのインヒビターであり、インビボでｐ３８に対して有効な活性を示す。したがって、その化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインにより媒介される疾患の処置のために使用することができる。
【００８１】
したがって別の態様において、本発明はｐ３８媒介疾患又は状態を処置する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する方法に関する。
【００８２】
更に別の態様において、本発明は、上記記載の化合物の調製方法に関する。
【００８３】
更にまた別の態様において、本発明は、ｐ３８媒介疾患及び状態の処置に有用な薬剤を調製する方法に関する。
【００８４】
本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル等である。
【００８５】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状の飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等である。
【００８６】
用語「アリール」は、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素部分を指し、これは場合により１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基で独立して置換されている。好ましくは、各置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒp、−ＹＳ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙは存在しないか、又はＣ1〜Ｃ3アルキレン基であり、またＲp及びＲqは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される）からなる群より独立して選択される。アリール置換基の特に好ましい基は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルコキシ及びヘテロアルキルから選択されるものである。更なるアリール置換基は、シアノ及びニトロである。このアリール置換基の群のなかで、ハロゲン化物、アルキル及びアルコキシが特に好ましい。より詳細には、用語アリールには、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
「アラルキル」は、式：−ＲxＲy（式中、Ｒxは、上記で定義されたアルキレン基であり、そしてＲyは、上記で定義されたアリール基である）で示される部分を意味する。例示的なアラルキルには、ベンジル、フェニルエチレン等が含まれる。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中に使用されるように、環炭素３〜７個の飽和一価環式炭化水素部分を指し、例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル等である。シクロアルキルは、場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは各置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ハロアルキル、ハロ、シアノアルキル、オキソ（すなわちカルボニル酸素）、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ″であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ″は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ′は、Ｈ又はアルキルである）及び−Ｓ（Ｏ）nＲ′（ここで、ｎは、０〜２である）からなる群より独立して選択される。シクロアルキル置換基の特に好ましい基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ハロアルキル、及びハロから選択されるものである。このシクロアルキル置換基の群のうち、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル及びハロが特に好ましく、ヒドロキシルが最も好ましい。より詳細には、用語シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれる。
【００８９】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、置換基を言及する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００９０】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等であり、更に、全てのアルキル水素原子がフッ素原子に置き換わっているペルフルオロアルキルまでのアルキル基が含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換わっている、上記で定義されているアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点は、炭素原子を介していることが理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであるか；又はＲb及びＲcは、一緒になって、シクロアルキル若しくはアリールシクロアルキルを形成し；そしてｎが０の場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２の場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。部分−ＯＲaのＲaが水素である場合、「ヘテロアルキル」は、「ヒドロキシアルキル」とも呼ばれ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシ−ブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「モノ置換アミノ」は、部分−ＮＨＲe（ここでＲeは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである）を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ等である。同様に、用語「ジ置換アミノ」は、部分−ＮＲgＲh（ここで、Ｒg及びＲhは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリル若しくはヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲg及びＲhは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する）を指す。代表例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチル−エチル）アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
「ヘテロシクリル」は、飽和環式部分〔そのうちの１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、１又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル酸素基を含有することができ、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される部分であってもよい〕を意味する。ヘテロシクリル環は、場合によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択される１、２又は３個の置換基で独立して置換されてもよい。より詳細には、用語ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子５〜１２個の一価の単環式又は二環式芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環は、１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができ、各置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アシル、−（アルキレン）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０又は１であり、そしてＲは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、又は場合により置換されているヘテロアルキルである）、又は−（アルキレン）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０又は１であり、そしてＲa及びＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する）から独立して選択される。より詳細には、用語ヘテロアリールには、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒr（ここで、Ｒrは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである）を言及する。
【００９６】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、部分−ＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ上記で定義されたアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ、ベンジルオキシ等である。
【００９７】
「離脱基」は、合成有機化学において通常それと関連する意味、すなわち求核剤により置き換われうる原子又は基を有し、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が含まれる。
【００９８】
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用にも許容されうる賦形剤を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容されうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１種以上を含む。
【００９９】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換わっているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【０１００】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で交互に使用され、そのようなプロドラッグを哺乳類の被験体に投与した場合、式Ｉで示される活性親薬剤をインビボで放出するあらゆる化合物を言及する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出できるように修飾することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生しうる任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体）、ヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「保護基」は、分子中の反応基と結合するとき、その反応性をマスク、減少又は抑制する原子団を言及する。保護基の例は、T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)で見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるもので、例えば、ベンジル、トリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが含まれる。
【０１０２】
疾患を「処置する」又は疾患の「処置」には次が含まれる：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝されるか、又は罹患しやすくなりうるが、まだ疾患の症状を体感又は表していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発現させないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発現を阻止するか、又は減退させること、或いは（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその臨床症状を後退させること。
【０１０３】
「治療有効量」は、疾患を処置するため哺乳動物に投与する場合、そのような疾患の処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、並びに処置される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変更される。
【０１０４】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【０１０５】
【化２３】
2005526057.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＲは、上記と同義である）で表される化合物を提供する。
【０１０６】
幾つかの式Ｉの代表的な化合物を、下記の表１に示す。
【０１０７】
【表１】
2005526057.tif 000015
2005526057.tif 000016
2005526057.tif 000017
2005526057.tif 000018
2005526057.tif 000019
【０１０８】
式Ｉの化合物の１つの好ましい群において、Ｒはアリールである。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。特に好ましい、場合により置換されているフェニルは、フェニル（すなわち非置換フェニル）、モノ−及びジ−ハロ置換フェニル、アルキル置換フェニル、並びにアルコキシ置換フェニルである。特に好ましい、場合により置換されているフェニルは、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１０９】
式Ｉの化合物の別の好ましい群において、ＹはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、結合（すなわち存在していない）、Ｓ及びＯである。
【０１１０】
式Ｉの化合物の更に別の好ましい群において、ＡはＮである。
【０１１１】
式Ｉの化合物の更に別の好ましい群において、Ｒ1は、水素である。
【０１１２】
式Ｉの化合物の更に別の好ましい群において、Ｒ2はヘテロシクリルであり、好ましくはヘテロシクリルは、場合により置換されている、Ｎ、Ｓ（ＳＯ又はＳＯ２）又はＯを含有する飽和６員環式部分、例えばアルキルスルホニルを意味し、より好ましくはヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニル、又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルを意味し、更にこの好ましい群においてＲ2は、また、シクロアルキル、ヘテロアルキルであり、好ましくはヘテロアルキルは、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシから選択される１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味し、更にこの好ましい群において基Ｒ2は、また、アルキル及びアリールであり、好ましくはフェニルである。この群のなかで、Ｒ2は、４−ヒドロキシシクロヘキシル、Ｎ−メチル−スルホニルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル、シクロペンチル、イソプロピル、フェニル及び１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ヒドロキシプロピルである。更にＲ2は、（１−メチル２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル又は１−（２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）エチルである。
【０１１３】
式Ｉの化合物の別の好ましい群において、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ3であり、Ｒ3は、好ましくはアルキル又はアリールであり、アリールは、好ましくはフェニルである。
【０１１４】
なお更に、本明細書中に記載の好ましい群の組み合わせによっても、他の好ましい実施態様が形成される。この方法により、種々の好ましい化合物が、本発明に包含される。特に好ましい化合物の代表的な群が下記に示される。
【０１１５】
式Ｉの化合物の１つの好ましい群は、Ｙが、ＣＨ2又はＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲが、フェニル（場合によりハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又はアミノで置換されている）であるものである。
【０１１６】
この実施態様においてより好ましい化合物は、ＡがＮであり、Ｙが、ＣＨ2又はＣ（＝Ｏ）であり、ＸがＳである式Ｉの化合物である。更により好ましい化合物は、ＡがＮであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ1が水素であり、そして、Ｒ2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールである式Ｉの化合物である。
【０１１７】
特に好ましい式Ｉの化合物は、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｒがフェニル（場合によりハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルで置換されている）であり、Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであるものである。
【０１１８】
最も好ましい化合物は、ＡがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｒがフェニル（場合によりハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルで置換されている）であり、Ｒ1が水素であり、そしてＲ2がヘテロシクリル基である式Ｉの化合物である。
【０１１９】
式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様において、Ｙは、Ｏ又はＳである。式Ｉのこの群の化合物のなかで、好ましくはＡはＮである。この群のなかでより好ましい化合物は、ＸがＳであるものである。特に、Ｒ2がヘテロシクリルである化合物が、更により好ましい。この群のなかで更により好ましい化合物の群は、Ｒがアリールであるもの、特にＲが場合により置換されているフェニルであるものである。更に特別には、Ｒ1が水素である化合物が特に好ましい。
【０１２０】
更に、式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様において、Ｙが結合である、すなわちＲが、Ｘ部分に隣接している炭素原子上で中心のヘテロアリール基に直接結合している。この実施態様の特に好ましい化合物の群は、Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であるものである。更により好ましいものは、Ｒ2が、ヘテロシクリル又はアリールであるものである。この群の化合物の１つの特定の群は、Ｒ3がフェニルであるものである。
【０１２１】
式Ｉの化合物の更に別の好ましい実施態様において、Ｒはアリールであり、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。特に好ましいものは、ＡがＮであるものである。式Ｉの化合物のこの群のなかでより好ましい化合物は、Ｒ1が水素であるものである。更により好ましい化合物の群は、Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであるものであり、Ｒ3が、メチル又はフェニルであるものが特に好ましい。
【０１２２】
式Ｉの化合物の更に別の好ましい実施態様において、ＡはＮである。この群のなかで好ましい化合物は、Ｒがアリールであるものであり、Ｒ2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールである化合物が特に好ましい。特に好ましいものは、Ｒ1が、水素であるものである。
【０１２３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物を含む溶媒和形態で存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれることが意図される。更に、上記のように、本発明は、また、化合物のプロドラッグ形態とともに、これらの化合物の全ての薬学的に許容されうる塩、及び純粋なキラル形態であるか、ラセミ形態であるか又は鏡像異性体の混合物の形態あるかにかかわらず全ての立体異性体を含む。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を更に形成することができる。上記記載のように、これらの形態も、全て本発明の範囲内として考慮される。
【０１２５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から誘導される塩が含まれる。そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、考慮されるものは、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66.1-19参照）である。
【０１２６】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、塩を得るのに十分な量の所望の酸と従来の方法で接触させることにより、調製することができる。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、対応する塩形態と、極性溶媒中の溶解性のような特定の物性が多少異なることがあるが、それ以外では、塩は対応する遊離塩基と本発明の目的において同等である。
【０１２７】
薬学的に許容されうる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン又は有機アミンのような金属イオン又はアミンにより形成することができる。カチオンとして使用される金属イオンの例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が含まれる。適切なアミン類の例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである（例えば、Berge et a., supra参照）。
【０１２８】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、塩を得るのに十分な量の所望の塩基と従来の方法で接触させることにより、調製することができる。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、対応する塩形態と、極性溶媒中の溶解性のような特定の物性が多少異なることがあるが、それ以外では、塩は対応する遊離酸と本発明の目的において同等である。
【０１２９】
本発明の化合物は、当業者に周知の手順を使用した、種々の方法により調製することができる。下記のスキームは、本発明の化合物を製造する方法を説明する。本明細書で使用される略語は下記の意味を有する。
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
【０１３０】
スキーム１は、式I(a)の化合物、並びにその類似体I(b)及びI(c)の調製方法を記載する。
【０１３１】
式１の化合物をフッ化カリウムで処理し、式２の化合物を得て、次にそれを文献（Ple, N.; Turck, A.; Heynderickx, A.; Queguiner, G. J.; Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1311）の手順に従ってカルボキシアルデヒド３に変換する。カルボキシアルデヒド３を更に精製することなく、置換フェナシルチオールとカップリングさせて、式４の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、塩基としてトリエチルアミンを用いて、約０℃からほぼ室温までで実施される。
【０１３２】
化合物４を３−クロロ過安息香酸（すなわちＭＣＰＢＡ）又はOxone（登録商標）などの酸化剤により酸化し、スルホン５を得て、それを種々の目標化合物に変換することができる。典型的には、５の酸化は、酸化条件下で不活性である溶媒中で実施される。例えば、酸化剤としてＭＣＰＢＡが使用される場合、溶媒は好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタンである。
【０１３３】
Oxone（登録商標）が酸化剤として使用される場合、溶媒は典型的には水とテトラヒドロフランの混合物である。反応温度は、使用される溶媒に左右される。有機溶媒では、反応温度は一般的に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃からほぼ室温までである。溶媒として水が使用される場合、反応温度は、一般的に約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃からほぼ室温までである。
【０１３４】
化合物５と式：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）のアミンとの反応により、式I(a)の化合物を得る。反応は、溶媒の存在下又は非在下で実施することができる。都合よくは、反応は、約０℃〜約２００℃、より好ましくはほぼ室温から約１５０℃で実施される。
【０１３５】
【化２４】
2005526057.tif 000020
【０１３６】
化合物I(a)は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により、エタノール中、室温で還元を実施することで、式I(b)で示されるアルコールに還元することができる。次に式I(b)の化合物を、式I(c)の化合物に変換することができる。この還元は、通常、ジクロロメタン中、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を用いて実施される。
【０１３７】
あるいはまた（ここでは示さない）、化合物５とアンモニアとの反応により、式I(a)′の化合物（すなわちＲ1及びＲ2が水素である式Ｉの化合物）を得る。次にI(a)′の更なるアルキル化により、Ｒ1及び／又はＲ2が水素ではない式Ｉの化合物を得る。反応は、溶媒の存在下又は非在下で実施することができる。都合よくは、反応は、約０℃〜約２００℃、より好ましくはほぼ室温から約１５０℃で実施される。あるいはまた（ここでは示さない）、場合によっては、スルホン５を使用する代わりに、スルフィド４をアミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）と直接反応させて、式I(a)の化合物を得る。
【０１３８】
スキーム２は、化合物I(a)で示されるピロール類似体の調製方法を説明する。アミノアルデヒド６と置換フェナシルブロミドとの縮合により、化合物７を得る。反応は、典型的にはＮＭＰ中、８０℃で実施される。次に化合物７をスキーム１で記載された方法により酸化して、スルホン８とする。次にスルホン８を適切なアミンと上記記載ように反応させて、式IIの化合物を得る。
【０１３９】
【化２５】
2005526057.tif 000021
【０１４０】
式I(a)の化合物のフラン類似体は、スキーム３に従って調製することができる。化合物８（Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719に記載の方法に従って調製）を、アルキンを用いるパラジウム触媒カップリング及び環化により化合物９に変換することができる（Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719を参照）。次に化合物９を上記の方法により酸化して化合物１０とする。次に化合物１０を式：ＨＮＲ1Ｒ2で示される所望のアミンと反応させて、式IIIの化合物を得る。
【０１４１】
【化２６】
2005526057.tif 000022
【０１４２】
あるいはまた、化合物８を、式１１で示されるシリルフラノピリミジンに変換することができ、それを、文献（Aquila, B. M; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2795）に記載の手順により、アリールアルデヒドとカップリングして、式１２で示されるアルコールを得ることができる。次に化合物１２をスルホン１３に変換し、次にそれを式：ＮＨＲ1Ｒ2で示されるアミンと反応させて、式III(a)の化合物に変換することができる。次に式III(a)の化合物を上記のスキーム１の上記記載のように、また当業者に利用可能な多数の経路により、他の誘導体に変換する。
【０１４３】
【化２７】
2005526057.tif 000023
【０１４４】
式IVの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。式１４の化合物（Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull. 1986,34, 2719に記載の方法に従って調製）を、アルキンを用いるパラジウム触媒カップリング反応を介して、式１５の化合物に変換する。次に化合物１５をメチルアミンで処理して、化合物１６を得る。化合物１６の化合物１７への環化は、ＣｕＩとＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2の混合物を用いる処理により達成することができる。次に化合物１７を、スルホン１８に変換し、最後に、前記スキームで記載された方法により式IVの化合物に変換する。
【０１４５】
【化２８】
2005526057.tif 000024
【０１４６】
式Va及びVbの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。式５−１の化合物を式５−２で示されるα−シアノアセトアミドと反応させて、式５−３で示されるチオフェン化合物を得る。次にチオフェン化合物５−３を、式５−４で示されるジチオカルボン酸Ｏ−プロピルエステルのカリウム塩と反応させて、式５−５で示されるチエノピリミジン−４−オンを生成する。次に式５−５で示されるチエノピリミジン−４−オンをヨウ化メチルでメチル化して、式５−６で示される対応するチオエーテルを得る。次に式５−６で示されるチオエーテルの酸化及び同時の塩化は、ＰＯＣｌ3を用いて達成され、式５−７で示されるチエノピリミジンを得る。式５−７で示されるチオエーテルの式５−８で示されるスルホニル化合物への酸化は、酸化剤、例えばOxoneを使用して達成される。次にピリミジン環系のクロロ置換基を、パラジウム担持炭触媒を用いる水素化により還元して、式５−９で示される２−メタンスルホニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得る。式５−９のメタンスルホニル基を所望のアミノ化合物に置き換えて、所望のアミノ置換基を得ることができる。例えば、スキーム５に示すように、メタンスルホニル基を式５−１０で示される４−アミノテトラヒドロピランに置き換えて、式５−１１で示される２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ置換チエノピリミジンを得る。次のこの式５−１１で示されるチエノピリミジンを、例えば、酸化水銀(II)及びヨウ素を用いてハロゲン化して、式５−１２で示されるヨード置換チエノピリミジンを得る。式５−１２で示されるヨード置換チエノピリミジンを、フェノール（例えば、式５−１３の化合物及びその対応するチオフェノール化合物、但し示さない）などの種々の化合物と反応させ、またメタレート化するためには、有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム）で処理し、続いてジスルフィド（例えば、式５−１４の化合物）と反応させて、対応するカップリング生成物、例えば、式Va及びVbの化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１４７】
【化２９】
2005526057.tif 000025
【０１４８】
当業者は、上記スキームに対する特定の変更が考慮され、それは本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、特定の工程が、特定の反応条件に適合しない官能基のための保護基の使用を含むであろう。
【０１４９】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経腸的、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、又は経鼻的に、例えば、鼻腔スプレーの剤形で、又は直腸内に、例えば、坐剤の剤形で投与することができる。しかし、例えば注射用液剤の剤形で非経口的に投与してもよい。
【０１５０】
式Ｉの化合物及び前記記載の薬学的に許容されうるそれらの塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１５１】
医薬製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、それは、式Ｉの化合物及び前記記記載の薬学的に許容されうるそれらの塩以外にも、治療上重要な物質を含有することができる。
【０１５２】
式Ｉの化合物又は式Ｉの塩基性化合物の酸との薬学的に許容されうる塩を、適合しうる薬学的担体材料と共に含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上のこれらの化合物又は塩、及び所望であれば１種以上の他の治療上有用な物質を、適合しうる薬学的担体と一緒に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、そのような医薬の調製方法も本発明の目的である。
【０１５３】
前記記載のように、式Ｉの化合物及び前記記載の薬学的に許容されうるそれらの塩を、治療活性物質として、特に抗炎症剤としてか、又は移植手術後の拒絶反応の防止のために、本発明に従って使用することができる。投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、成人に投与する場合、都合のよい１日用量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kgであり、好ましくは約０．５mg/kg〜約５mg/kgである。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、前記の上限用量を超えることもできる。
【０１５４】
最後に、医薬の調製のための、特に、炎症性、免疫性、腫瘍学的、気管支肺の、皮膚科学及び心臓血管疾患の処置又は予防における、喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の処置における、あるいは移植手術後の拒絶反応の防止のための医薬の調製のための式Ｉの化合物及び前記記載の薬学的に許容されうるそれらの塩の使用も、本発明の目的である。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、哺乳類による過剰又は無調節なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生により悪化するか、又は引き起こされる、ヒト又は他の哺乳類におけるあらゆる障害又は疾患状態の処置に有用であるが、これに限定されない。式Ｉの化合物は、実施例１２及び１３に記載されているように、インビトロ測定法ではｐ３８キナーゼを阻害し、細胞に基づく測定法ではＴＮＦ−α放出を阻害する。したがって、本発明は、サイトカイン媒介疾患を処置する方法であって、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されうるその塩、又はその互変異性体のサイトカイン干渉有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
式Ｉの化合物は、被験体における炎症の処置に有用であり、また発熱の処置のための解熱剤としての使用に有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、また、慢性関節リュウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマドーテス及び若年性関節症、痛風性関節炎、骨関節症、並びに他の関節炎状態を含むが、これらに限定されない、関節炎の処置に有用である。加えて本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症及び慢性炎症性肺疾患を含む肺障害又は肺炎症の処置に有用である。更に、本発明の化合物は、また、敗血症、感染症ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、感染若しくは悪性疾患の続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）続発性悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎及びヘルペスウイルスを含むウイルス及び細菌感染の処置に有用である。更に、本発明の化合物は、また、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症、内毒素ショック、トキシックショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全及び心臓再灌流障害を含む心血管疾患、並びに腎臓再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染による筋肉痛の処置に有用である。
【０１５７】
本発明の化合物は、また、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）、並びに乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成及び瘢痕組織形成などの皮膚関連状態の処置にも有用である。本発明の化合物は、また、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸状態の処置に有用である。本発明の化合物は、また、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明及び眼組織の急性障害などの眼科疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、また、新形成を含む血管形成；転移；角膜移植片拒絶、眼球血管新生、損傷又は感染後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症及び新生血管緑内障などの眼科学的状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の無血管性壊死を含む血管腫などの非悪性の病理学的状態；糖尿病性腎障害及び心筋症；並びに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の処置に有用であろう。加えて本発明の化合物は、また、シクロオキシゲナーゼ−２の産生の防止に有用である。
【０１５８】
ヒトの処置において有用であるばかりでなく、本発明の化合物は、また、哺乳類、齧歯類等を含む愛玩用動物、外来動物及び家畜の獣医学的処置において有用である。最も好ましい動物には、馬、犬及び猫が含まれる。
【０１５９】
更に、本発明の化合物は、また、従来の消炎剤を部分的又は完全に代用して、相補治療（co-therapies）に、例えば、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポオキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターと一緒に使用することができる。
【０１６０】
本明細書中で使用されるように、用語「ＴＮＦ媒介疾患」は、ＴＮＦがＴＮＦそれ自体を制御することか、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８などの、しかしこれらに限定されない、他のモノカインの放出を引き起こすことのいずれかによって役割を果たす、あらゆる障害及び疾患状態を言及する。したがって、例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生及び作用がＴＮＦに応答して悪化又は分泌される疾患状態は、ＴＮＦ媒介疾患と考えられるであろう。
【０１６１】
本明細書中で使用されるように、用語「ｐ３８媒介疾患」は、ｐ３８がｐ３８それ自体を制御することか、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８などの、しかしこれらに限定されない、他の因子の放出を引き起こすことのいずれかによって役割を果たす、あらゆる障害及び疾患状態を言及する。したがって、例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生及び作用がｐ３８に応答して悪化又は分泌される疾患状態は、ｐ３８媒介疾患と考えられるであろう。
【０１６２】
ＴＮＦ−βがＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的相同性があり、各々が同様の生物学的反応を誘発し、また同じ細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方の合成は本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書中では、特に説明のない限り、集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１６３】
実施例
実施例１
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−クロロベンゾイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１６４】
【化３０】
2005526057.tif 000026
【０１６５】
この実施例は、スキーム１に記載の方法による式Ｉの化合物の調製を説明する。
【０１６６】
工程１
４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン
【０１６７】
【化３１】
2005526057.tif 000027
【０１６８】
テトラグリム１３５mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA）３５．７ｇ（０．２２mol）の溶液に、１８−クラウン−６（１．３３ｇ）及びフッ化カリウム（Anhydrous, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA、８０ｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら１５０℃で１６時間加熱した。次に混合物を冷却し、減圧下で蒸留して、４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン２０ｇ（６２％）を液体として得た。
【０１６９】
工程２
４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
【０１７０】
【化３２】
2005526057.tif 000028
【０１７１】
ＴＨＦ（１００mL）に−７８℃で２．５M  ｎ−ブチルリチウム（２０．４mL）を加えた。混合物を０℃に温め、ジイソプロピルアミン（８．２mL）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ  ５mL中の４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン（３．７６ｇ、２２．２mmol）の溶液をゆっくりと加え、混合物を２時間撹拌した。ギ酸エチル（４．３mL、４４．４mmol）を加え、更に２時間撹拌した。４N  ＨＣｌ（２５mL）、エタノール（２５mL）及びＴＨＦ（１００mL）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外した後、更に１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）、水（２００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、粘性油状物（５．６６ｇ）を得た。
【０１７２】
工程３
２−（メチルチオ）−６−（アロイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１７３】
【化３３】
2005526057.tif 000029
【０１７４】
ＴＨＦ（４０mL）中の工程２で得られた粗４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２．８ｇ、約１１mmol）及びトリエチルアミン（１．４４mL）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（３０mL）中の２′−クロロ−２−チオアセトンフェノン（１．９３ｇ）（下記の工程３Ａで記載のようにして調製）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル（５００mL）と水（２５０mL）の混合物に加えた。有機層を分離し、ブライン及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、目的生成物（１．８２ｇ）、ＭＰ  １３７〜１４０．４℃；ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７５】
工程３Ａ
２′−クロロ−２−チオアセトンフェノン
酢酸エチル（９０mL）及びクロロホルム（９０mL）中の２′−クロロアセトフェノン（２５ｇ、０．１６２mol）及び臭化銅（７２．８ｇ）の混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去して、粗２−ブロモ−２′−クロロアセトフェノン（３５ｇ）を得た。
【０１７６】
アセトン（２５０mL）中の上記の臭化物（１４．６７ｇ）及びチオ酢酸カリウム（７．５ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。更なるチオ酢酸カリウム３．７ｇを加え、混合物をもう１日撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００mL）及びブライン（１５０mL）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗２−（アセチルチオール）−２′−クロロアセトフェノン（１４．４ｇ）を得た。
【０１７７】
メタノール（１００mL）中の上記生成物（２．２９ｇ、１０mmol）の溶液に、メタノール（１０mL）中のナトリウムチオメトキシド（０．７ｇ、１０mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌し、０．１M  ＨＣｌ  ２００mLに注ぎ、ジクロロメタン（２×１５０mL）で抽出した。有機相をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗２′−クロロ−２−チオアセトンフェノン（１．９３ｇ）を得た。
【０１７８】
工程４
２−（メタンスルホニル）−６−（アロイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１７９】
【化３４】
2005526057.tif 000030
【０１８０】
ＴＨＦ（８０mL）中の工程３で得られたスルフィド（１．６ｇ）の溶液に、水（４０mL）中のOxone(Aldrich、６．１３ｇ）の溶液を０℃で加えた。次に混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（２５０mL）及び水（１５０mL）を加えた。有機相を分離し、水（２×１５０mL）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、スルホン（１．５６ｇ）、ＭＰ：  １６４．１〜１６５．４℃を得た。ＭＳ：３５２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
工程５
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−クロロベンゾイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１８２】
【化３５】
2005526057.tif 000031
【０１８３】
ＮＭＰ（０．１mL）中の上記で得られたスルホン（３５２mg）及び４−アミノテトラヒドロピラン（１５２mg）の混合物を１００℃で３時間加熱した。酢酸エチル（１８０mL）及び水（５０mL）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物２５３mgを得た。それをエーテル中の１N  ＨＣｌ  １．５当量で処理して、塩酸塩に変換した。ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例２
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−フルオロベンゾイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１８５】
【化３６】
2005526057.tif 000032
【０１８６】
上記化合物は、実施例１の記載と同様の方法で調製した。
【０１８７】
実施例２Ａ
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−〔（２−フルオロフェニル）ヒドロキシルメチル〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１８８】
【化３７】
2005526057.tif 000033
【０１８９】
エタノール（３０mL）中の２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−フルオロベンゾイル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（３００mg）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を室温で加え、一晩撹拌した。酢酸エチル（５０mL）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、アルコール１４０mgを得た。ＭＳ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例２Ｂ
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−〔（２−フルオロフェニル）メチル〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１９１】
【化３８】
2005526057.tif 000034
【０１９２】
実施例２Ａで得られたアルコール（１４０mg）を、ジクロロメタン（５mL）中、トリエチルシラン（１．０mL）及びトリフルオロ酢酸（１．５mL）と共に４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をトルエン（５mL）で希釈し、次に濃縮した。希釈−濃縮工程を３回繰り返した。分取ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物を得た。それを、エーテル中の１N  ＨＣｌで塩酸塩に変換して、塩６５mgを得た。ＭＰ：２１７〜２１９℃。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例３
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−メトキシベンゾイル）−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１９４】
【化３９】
2005526057.tif 000035
【０１９５】
この実施例は、スキーム２に記載の方法に従って式Ｉの化合を製造する方法を説明する。
【０１９６】
工程１
エチル４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート
【０１９７】
【化４０】
2005526057.tif 000036
【０１９８】
ジクロロメタン２５０mL中のエチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA）２０ｇ（８６mmol）の０℃の溶液に、エタノール中のメチルアミン３３％溶液３５mL（２８１mmol）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、水１５０mLを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート１９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１９９】
工程２
４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール
【０２００】
【化４１】
2005526057.tif 000037
【０２０１】
無水テトラヒドロフラン３００mL中の水素化アルミニウムリチウム（９ｇ、２３７mmol）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン３００mL中のエチル４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート３４ｇ（１４３mmol）の溶液を滴加し、１５分間放置した。混合物を氷浴で冷却し、水１８mLを滴加し、続いて２M水酸化ナトリウム水溶液３６mL及び更なる水４８mLを加えた。得られた懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次に濾過した。フィルター残渣（filter residue）を酢酸エチル１００mLで２回洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２：１）２００mLに懸濁し、固体を濾過し、乾燥させて、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．５ｇ（８６％）を黄色の固体として得た。
【０２０２】
工程３
４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
【０２０３】
【化４２】
2005526057.tif 000038
【０２０４】
ジクロロメタン１L中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１０８mmol）の溶液に、二酸化マンガン８７ｇ（１mol）を加えた。得られた懸濁液を２４時間撹拌し、次に濾過助剤で濾過した。フィルター残渣をジクロロメタン１００mLで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させて、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１５．８ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０２０５】
工程４
２−（メチルチオ）−６−（２−メトキシベンゾイル）−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２０６】
【化４３】
2005526057.tif 000039
【０２０７】
ＮＭＰ（５mL）中のアルデヒド（０．７９２ｇ）、２′−メトキシブロモアセトフェノン（１．１７ｇ、Aldrich）及び炭酸カリウム（１．６ｇ）の混合物を７０〜８０℃で一晩撹拌した。更なる２′−メトキシブロモアセトフェノン（０．８８ｇ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。更なる２′−メトキシブロモアセトフェノン（０．６５ｇ）及び炭酸カリウム（１．１２ｇ）を加え、再び混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物１００mgを得た。ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程５
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６−（２−メトキシベンゾイル）−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２０９】
【化４４】
2005526057.tif 000040
【０２１０】
工程４で得られたスルフィド（０．１ｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２mL/２mL）中、oxone（０．５ｇ）と共に４時間撹拌した。酢酸エチル及びブラインを用いる水溶液処理により、粗スルホンを得た。
【０２１１】
上記で得られたスルホンを、ＮＭＰ（０．２mL）中、４−アミノテトラヒドロピラン（０．１８ｇ）と共に１４０℃で一晩加熱した。水溶液処理により粗生成物を得た。分取ＴＬＣにより精製して、目的生成物（２mg）を得た。ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例４
２−（シクロペンチルアミノ）−６−ベンジル−フラノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２１３】
【化４５】
2005526057.tif 000041
【０２１４】
この実施例は、スキーム３に記載の方法による式Ｉの化合物の調製を説明する。
【０２１５】
工程１
２−（メチルチオ）−６−ベンジル−フラノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２１６】
【化４６】
2005526057.tif 000042
【０２１７】
トリエチルアミン２０mL及びＮＭＰ（７mL）中の２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−ヨードピリミジン（２．６５ｇ）、３−フェニル−１−プロピン（１．４９mL）、ヨウ化銅(I)（９０mg）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム(II)（Fluka、１６０mg）の混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体生成物０．５７ｇを得た。ＭＰ：６９〜７２．２℃。ＭＳ：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程２
２−（シクロペンチルアミノ）−６−ベンジル−フラノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２１９】
【化４７】
2005526057.tif 000043
【０２２０】
ＴＨＦ（１５mL）中の上記工程１で得られたスルフィド（０．５７ｇ）の溶液を、水（１５mL）中、oxone（２．２ｇ）と共に０℃で３時間、室温で１時間撹拌した。水溶液処理により、粗スルホン（スルホキシド含有）（０．６３ｇ）を得た。
【０２２１】
【化４８】
2005526057.tif 000044
【０２２２】
アミノシクロペンタン１mL中のこのようにして得られたスルホン（６０mg）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。過剰アミノシクロペンタンを除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体生成物４７mgを得た。ＭＳ：２９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例５
２−（シクロペンチルアミノ）−６−ベンジル−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２２４】
【化４９】
2005526057.tif 000045
【０２２５】
この実施例は、スキーム４に記載の調製による２−（シクロペンチルアミノ）−６−ベンジル−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの調製を説明する。
【０２２６】
工程１
２−メチルチオ−５−（３−フェニルプロピン−１−イル）−６−メチルアミノピリミジン
【０２２７】
【化５０】
2005526057.tif 000046
【０２２８】
２−メタンチオ−４−クロロ−５−ヨードピリミジン（６．５ｇ）、３−フェニル−１−プロピン（３．４mL）、ヨウ化銅(I)（１３０mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム(II)（３２２mg）及びトリエチルアミン（２５mL）の混合物を、ＮＭＰ中、４０℃で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、アセトニトリル（１５mL）中の４０％メチルアミン（Aldrich）２５mLを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、ブライン（３×１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。カラムクロマトグラフィーの精製（５〜１２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、固体生成物３．８ｇを得た。ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
工程２
２−（メチルチオ）−６−ベンジル−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２３０】
【化５１】
2005526057.tif 000047
【０２３１】
ＮＭＰ（１０mL）中の上記で得られたアルキン（３．４７ｇ）、トリエチルアミン（１５mL）、ヨウ化銅(I)（２００mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２００mg）の混合物を６時間還流した。水溶液処理により暗色の残渣４ｇを得た。カラムクロマトグラフィーの精製（１０〜１３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物１．０ｇを得た。ＭＳ：２７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
工程３
２−（メタンスルフィニル）−６−ベンジル−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２３３】
【化５２】
2005526057.tif 000048
【０２３４】
ＴＨＦ（１０mL）中のスルフィド（０．３ｇ）を、水（１０mL）中のoxone（０．９ｇ）の溶液と共に、０〜５℃で３時間撹拌した。水溶液処理のよりスルホキシド（スルホン含有）を得た。
【０２３５】
工程４
２−（シクロペンチルアミノ）−６−ベンジル−７−メチル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２３６】
【化５３】
2005526057.tif 000049
【０２３７】
工程３のスルホキシド（５０mg）及びシクロペンチルアミン（１mL）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。過剰シクロペンチルアミンを除去し、残渣を分取ＴＬＣ（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、目的生成物（２６mg）を得た。ＭＳ：３０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例６
（テトラヒドロピラン−４−イル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル−アミン
【０２３９】
【化５４】
2005526057.tif 000050
【０２４０】
工程１
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド
【０２４１】
【化５５】
2005526057.tif 000051
【０２４２】
２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（７６ｇ）及びシアノアセトアミド（８４ｇ）を、メタノール（１８０mL）、水（１０mL）及びトリエチルアミン（１０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を、撹拌しながら３５〜４０℃で約３０分間、次に撹拌しながら５０〜６０℃で更に３０分間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、次に氷（１００ｇ）／水（３００mL）の混合物に注いだ。添加すると微細沈殿物が形成され、それを濾過し、一晩乾燥させて、標記化合物１００．６ｇを淡灰色の粉末（（Ｍ＋Ｈ）+＝１４３，Ｍ．Ｐ．＝１５９．０〜１５９．６℃）として得た。
【０２４３】
工程２
２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
【０２４４】
【化５６】
2005526057.tif 000052
【０２４５】
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（２８．４ｇ、０．２mol）及びエチルキサントゲン酸カリウム（９６ｇ、３当量）を一緒に混合し、ＤＭＦ（１０００mL）に加えた。得られた混合物を１５０℃で約６時間加熱した。溶媒（ＤＭＦ）を、rotovapにより、高真空下、９０℃で除去した。残渣をクエン酸水溶液（５％）６００mLで希釈し、０℃に冷却し、約３０分間撹拌した。黄褐色の粉末を濾過し、一晩乾燥させて、標記化合物２５．６ｇ（（Ｍ＋Ｈ）+＝１８５，Ｍ．Ｐ．＞３００℃）を得た。
【０２４６】
工程３
２−メチルスルファニル−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
【０２４７】
【化５７】
2005526057.tif 000053
【０２４８】
１N  ＮａＯＨ水溶液（６００mL）中の２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２５．４ｇ、０．１３８mol）の溶液に、室温でヨウ化メチル（１０．３mL、１．２当量）を加えた。得られた混合物を約２．５時間激しく撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（約８０mL）を、ｐＨ＝約４．５になるまで加えた。微細沈殿物を濾過し、一晩乾燥させて、標記化合物を黄褐色の微粉末（２４．８ｇ）（Ｍ+＝１９８，Ｍ．Ｐ．＝２３１．６〜２３５．０℃）として得た。
【０２４９】
工程４
４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２５０】
【化５８】
2005526057.tif 000054
【０２５１】
２−メチルスルファニル−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（１２ｇ、６０．５mmol）をＰＯＣｌ3（５６mL）と合わせ、得られた混合物を約１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、５０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７００mL）により０℃で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００mL）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１時間激しく撹拌し、層を分離した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００mL）を有機層に０℃で加え、混合物を２０分間激しく撹拌した。層を分離した。ブライン（６００mL）を有機層に加え、５分間激しく撹拌し、再び層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１０．７ｇ）を暗黄褐色の粉末（Ｍ+＝２１６，Ｍ．Ｐ．＝１０５．０〜１０７．４℃）として得た。
【０２５２】
工程５
４−クロロ−２−メタンスルホニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２５３】
【化５９】
2005526057.tif 000055
【０２５４】
テトラヒドロフラン（３５０mL）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（１０ｇ、４６．１５mmol）の溶液に、０℃で、水（３００mL）中のOXONE（５９．６ｇ、２．１当量）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃から室温に一晩かけて徐々に温めた。反応混合物を酢酸エチル（１０００mL）及び水（３００mL）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物１０．７ｇを黄褐色の粉末、（Ｍ＋Ｈ）+＝２４９として得た。
【０２５５】
工程６
２−メタンスルホニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０２５６】
【化６０】
2005526057.tif 000056
【０２５７】
窒素ガスを、エタノール（４００mL）及びテトラヒドロフラン（７５mL）中の４−クロロ−２−メタンスルホニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（２．８ｇ）の溶液で５分間泡立てた。この溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２．８ｇ）を加えた。得られた混合物を、水素ガス３０psi下でParr shakerに載せた。１６時間後、更なる触媒（１ｇ）を加え、再び混合物を水素ガス３０psi下でParr shakerに更に６時間載せた。反応混合物を、３cmのセライトベッドを通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液の濃縮により標記化合物（２．２ｇ）を得た。
【０２５８】
工程７
（テトラヒドロピラン−４−イル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル−アミン
【０２５９】
【化６１】
2005526057.tif 000057
【０２６０】
２−メタンスルホニル−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（１．５８ｇ、７，３７mmol）、４−アミノテトラヒドロピラン（２．２４ｇ、３当量）及び１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）の混合物を、撹拌しながら１００℃で約７時間加熱し、８０℃で一晩加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１８０mL）／水（６０mL）で希釈した。層を分離し、有機層を、水（４×６０mL）及びブライン（１×６０mL）で連続して洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１．７ｇを得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の粉末（１．２６４ｇ）（（Ｍ＋Ｈ）+＝２３６，Ｍ．Ｐ．＝１２７．０〜１３０．０℃）として得た。
【０２６１】
実施例７
（６−ヨード−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２６２】
【化６２】
2005526057.tif 000058
【０２６３】
工程１
（６−ヨード−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２６４】
【化６３】
2005526057.tif 000059
【０２６５】
ベンゼン（４０mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル−アミン（７８６mg、３．３４mmol）の溶液に、酸化水銀(II)（８５４mg、１．１８当量）、続いてヨウ素（１．００ｇ、１．１８当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。更なる塩化水銀(II)（４２７mg、０．６当量）及びヨウ素（５００mg、０．６当量）を加え、再び混合物を室温で更に１日激しく撹拌した。次に反応混合物を、３cmのセライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（１８０mL）で洗浄した。濾液を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液（４×５０mL）、水（２×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を赤色を帯びた粉末（８２３mg）、（Ｍ＋Ｈ）+＝３６２として得た。
【０２６６】
実施例８
〔６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２６７】
【化６４】
2005526057.tif 000060
【０２６８】
工程１
〔６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２６９】
【化６５】
2005526057.tif 000061
【０２７０】
２，４−ジフルオロフェノール（０．５mL、３８当量）、水素化ナトリウム（２０５mg、３７当量）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．６mL）の混合物を、２．５mLマイクロ波反応容器中で約５分間撹拌した。この混合物に（６−ヨード−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（５０mg、０．１４mmol）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器に１５０℃で７５分間載せた。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８５mL）で希釈し、水（３×３０mL）及びブライン（１×３０mL）で連続して洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、次に、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いて２個（２０×２０cm、１０００μM)のシリカゲルプレートで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの粉末（８mg）、（Ｍ＋Ｈ）+＝３６４として単離した。
【０２７１】
実施例９
〔６−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２７２】
【化６６】
2005526057.tif 000062
【０２７３】
工程１
〔６−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２７４】
【化６７】
2005526057.tif 000063
【０２７５】
２，４−ジフルオロベンゼンチオール（０．３５mL、１０．８当量）を（６−ヨード−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（１００mg、０．２７７mmol）に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を撹拌しながら１００℃で５時間加熱し、その後、１−メチル−２−ピロリジノン（０．２mL）、続いて炭酸カリウム（４１５mg、１０．８当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら１５０℃で更に５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）／水（２０mL）で希釈した。層を分離した。有機層を、水（３×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（４５２mg）を得て、それを、ヘキサン中の５５％酢酸エチルを用いて４個（２０×４０cm、１０００μM)のシリカゲルプレートで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６mg）をオフホワイトの粉末、（Ｍ＋Ｈ）+=３８０として得た。
【０２７６】
実施例１０
（６−フェニルスルファニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２７７】
【化６８】
2005526057.tif 000064
【０２７８】
工程１
（６−フェニルスルファニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
【０２７９】
【化６９】
2005526057.tif 000065
【０２８０】
テトラヒドロフラン（３mL）中の（６−ヨードチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（１００mg、０．２７７mmol）の溶液に、−７８℃でヘキサン（０．２３mL、２．１当量）中の２．５M  ｎ−ブチルリチウムを滴加した。反応混合物が赤色から黄色に変わった。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（３mL）中の二硫化フェニル（２４２mg、４当量）の溶液を−７８℃でゆっくりと加えた。反応を−７８℃から室温に４時間かけて徐々に温め、水（５mL）を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３５mL）／水（２５mL）で希釈した。層を分けて、分離した有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて２個（２０×２０cm、１０００μM)のシリカゲルプレートで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６mg）をオフホワイトの粉末、（Ｍ＋Ｈ）+＝３４４として得た。
【０２８１】
実施例１１
下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬配合剤の代表例である。
【０２８２】
錠剤の処方
下記の成分を十分に混合し、一分割錠に圧縮した。
【０２８３】
【表２】
2005526057.tif 000066
【０２８４】
カプセル剤の処方
下記の成分を十分に混合し、硬外皮ゼラチンカプセルに充填した。
【０２８５】
【表３】
2005526057.tif 000067
【０２８６】
懸濁剤の処方
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２８７】
【表４】
2005526057.tif 000068
【０２８８】
注射剤の処方
下記の成分を混合して、注射用配合剤を形成した。
【０２８９】
【表５】
2005526057.tif 000069
【０２９０】
水を除く全ての上記成分を合わせ、撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら６０℃で加え、成分を乳化し、次に、１００ｇになる適量の水を加えた。
【０２９１】
坐剤の処方
全重量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物とWitepsol（登録商標）H-15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson, Inc., ニューヨーク）とを混合することにより調製され、下記の組成を有した。
【０２９２】
【表６】
2005526057.tif 000070
【０２９３】
実施例１２
ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼ阻害−インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahn, N. G.; et al. J. of Biol. Chem. Vol. 266 (7), 4220-4227, (1991)に記載された方法を少し変更して用い、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の、ｐ−３８キナーゼによる移動を測定することにより求めた。
【０２９４】
組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型を、E. coli中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ（Khokhlatchev, A. et al. J. of Biol. Chem. Vol. 272 (17), 11057-11062, (1997)参照）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０２９５】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液（２０mM  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM  β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０２９６】
明細書の表１に示される化合物のｐ−３８阻害活性（測定されるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ50として表される）は、０．０１μMと１０μMの間である。
【０２９７】
【表７】
2005526057.tif 000071
【０２９８】
実施例１３
この実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロアッセイを説明する。
【０２９９】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力を、Blifeld, et al. Transplantation, 51: 498-503 (1991)に記載された方法を少し変更して用いて測定した。
【０３００】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培地〔１５％ウシ胎仔血清、０．０２mM  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gailthersburg, MD, USA）〕に、２．５×１０6細胞/mLの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートに入れた（各ウェルに０．２mLアリコート）。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次に最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地単独（対照）の２５μLアリコートを各ウェルに加えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO, USA）をウェルに０．５μg/mlの最終濃度で加え、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０３０１】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量を、Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39 (5), 684-689 (1996)に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０３０２】
ポリスチレン９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）１ウェル当たり５０μlでコーティングして、加湿チャンバー中、４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳により室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０３０３】
ＴＮＦ標準品を、ヒト組換えＴＮＦ−αの原液（R & D Systems, ミネアポリス, MN）から調製した。測定法における標準品の濃度は、１０ng/mLから始めて６回の半対数の段階希釈法で設定した。
【０３０４】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地単独（対照）の２５μLアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％  ＢＳＡを含むＰＢＳ中２μg/mL）２５μLアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料は、室温で穏やかに振とうしながら２時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中に０．４１６μg/mLペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％  ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Zymed, S. サンフランシスコ, CA, USA）溶液５０μlを各ウェルに加えた。試料は、室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の１μg/mL  Ｏ−フェニレンジアミン及び０．０３％過酸化水素）５０μLを各ウェルに加え、試料を暗所中、室温で３０分間インキュベートした。試料及び基準の光学密度をそれぞれ４５０nm及び６５０nmで読んだ。ＴＮＦ−α濃度は、使用した濃度に対する４５０nmの光学密度に関するグラフから求めた。
【０３０５】
ＩＣ50値は、４５０nm吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月3日(2004.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３８】
式ＶＩ：
【化３】
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〔式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、（Ｒ″）2ＮＣＯ−アルキレン−（ここで、各々のＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ3又はＳ（ここで、Ｒ3は、水素、アルキル又はアリールである）であり；そして
Ｚは、水素又はハロである〕で示されるが、但し、ジメチル−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−６−イル）−アミンを除く、化合物。
【国際調査報告】
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