(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の３環性２−ピリミドン化合物、その立体異性形、立体異性混合物、または医薬的に許容し得る塩に関し、それらはＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用である。本発明はそれらを含む医薬組成物、診断用キット、ウイルス感染を治療するため、または試験の標準若しくは試薬としてそれらを用いる方法にも関する。
2005519910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
2005519910.tif 000047
の化合物または立体異性体の形態または立体異性体の混合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
（式中、
Ａが
【化２】
2005519910.tif 000048
から選択される環であり；
ＰがＯまたはＳであり；
ＱがＯまたはＮＨであり；
ＲaがＨ，ＣＮ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニル，Ｃ1-4アルキニル，ＯＨ，Ｃ1-4アルキル−Ｏ−，Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−およびＮＨ2から選択され；
ＲbがＨ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニルおよびＣ1-4アルキニルから選択され；
ＷがＮまたはＣＲ3であり；
ＸがＮまたはＣＲ3aであり；
ＹがＮまたはＣＲ3bであり；
ＺがＮまたはＣＲ3cであり；
但し、もしＷ，Ｘ，ＹおよびＺの２つがＮであるならば、その場合残りはＮ以外のものであると言うことを条件とし；
Ｒ1がシクロプロピル，ヒドロキシメチル，ＣＮおよび０−９ハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-6アルキル，Ｃ2-6ハロアルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-5アルケニル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-5アルキニル，０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキル，０−２Ｒ3dで置換されたフェニル並びに０−２Ｒ3dで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３へテロ原子を含む３−６員の複素環式系から選択され；
Ｒ3が、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，ＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，−(ＣＨ2)tＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−(ＣＨ2)tＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−(ＣＨ2)tＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10，−Ｓ−Ｃ1-4アルキル，−Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル，−Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキル，−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族の化合物環よりなる群から選択され；
Ｒ3aが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，ＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，−(ＣＨ2)tＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−(ＣＨ2)tＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−(ＣＨ2)tＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10，−Ｓ−Ｃ1-4アルキル，−Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル，−Ｓ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキル，−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，Ｎ，およびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族環よりなる群から選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3bが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
あるいはＲ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3cが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5e，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
あるいはＲ3bおよびＲ3cは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3dは夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3eは夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3fは夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，ＯＣＦ3，−Ｏ(ＣＯ)−Ｒ13，−ＯＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキル，−ＮＲ12Ｒ12a，−Ｃ(Ｏ)Ｒ13，−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13，−ＳＲ11，−Ｓ(Ｏ)Ｒ11，−Ｓ(Ｏ)2Ｒ11，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ12aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，０−２Ｒ3eで置換されたＣ1-6アルキル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3−Ｃ10炭素環式，０−５Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−２Ｒ3eで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−１０員の複素環式系よりなる群から選択され；
Ｒ5並びにＲ5aがＨおよびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ5およびＲ5aはそれらが結びついている窒素と共に結合して０−１のＯまたはＮ原子を含む５−６員の環を形成し；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシおよびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、Ｈ，Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ8が、Ｈ，（Ｃ1-6アルキル）カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ，（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールオキシ，（Ｃ6-10アリール）オキシカルボニル、（Ｃ6-10アリール）メチルカルボニル，（Ｃ1-4アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニル，フェニル（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルおよびＮＲ5Ｒ5a（Ｃ1-6アルキル）カルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ9が、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニル，Ｃ1-4アルキニル，（Ｃ1-6アルキル）カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ，（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールオキシ，（Ｃ6-10アリール）オキシカルボニル、（Ｃ6-10アリール）メチルカルボニル，（Ｃ1-4アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニル，フェニル（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルおよびＮＲ5Ｒ5a（Ｃ1-6アルキル）カルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ10が、Ｃ1-4アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ11がＣ1-6アルキル，Ｃ1-6ハロアルキル，０−２Ｒ3eと置換されたＣ3-6シクロアルキルで置換したＣ1-6アルキル，Ｃ2-6アルケニル，Ｃ2-6アルキニル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から選択され；
Ｒ12およびＲ12aがＨ，Ｃ1-6アルキル，０−２Ｒ3eと置換されたＣ3-6シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルおよび０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から独立に選択され；
あるいはＲ12およびＲ12aは結合して４−７員の複素環式の環を形成し；
Ｒ13が、Ｈ，Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6ハロアルキル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ2-6アルケニル，Ｃ2-6アルキニル，−Ｏ−Ｃ2-6アルケニル，−Ｏ−Ｃ2-6アルキニル，ＮＲ12Ｒ12a，Ｃ3-6炭素環式および−Ｏ−Ｃ3-6炭素環式よりなる群から選択され；並びに
ｔが０および１から選択される）。
【請求項２】
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-5アルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-5アルケニル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-5アルキニル，０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび０−２Ｒ3dで置換されたフェニル、並びに０−２Ｒ3dで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む３−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１,３−ジオキソラニルおよび１,３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ3およびＲ3aが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ、Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ(Ｏ)Ｒ6，ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族環よりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3b並びにＲ3cは夫々の存在にて，Ｈ，Ｃ1-4アルキル，ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ、Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ(Ｏ)Ｒ6，ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7，およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3aおよびＲ3bは一緒に−ＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃl，Ｆ，０−２Ｒ3eで置換されたＣ1-4アルキル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式，０−５Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−２Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され；
Ｒ5並びにＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；並びに
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＨ(ＣＨ3)2，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＯＣＨ(ＣＨ3)2よりなる群から選択される；
請求項１の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項３】
ＰがＯであり；
環Ａが：
【化３】
2005519910.tif 000049
であり；
Ｒaが夫々の存在にてＨ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−，ＮＨ2から選択され；
ＲcがＨおよびメチルから選択され；
ＷがＣＲ3であり；
ＸがＣＲ3aであり；
ＹがＣＲ3bであり；
ＺがＣＲ3cであり；
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-3アルケニル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルキニルおよび０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3，Ｒ3a，Ｒ3b並びにＲ3cが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-3アルキル，ＯＨ，Ｃ1-3アルコキシ、Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ(Ｏ)Ｒ6，ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3eが夫々の存在にて，Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃl，−ＮＲ5Ｒ5a，−Ｃ(Ｏ)Ｒ6，−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ(ＣＯ)−Ｒ13，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11−、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ11および−ＮＲ12Ｒ12aよりなる群から選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃl，Ｆ，０−１Ｒ3eで置換されたＣ1-4アルキル、０−１Ｒ3eで置換されたＣ3-5炭素環式、０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は
２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１,３−ジオキソラニルおよび１,３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ5およびＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5よりなる群から選択され；
Ｒ8がＨであり；
Ｒ9が、Ｈ，メチル，エチル，プロピルおよびｉ−プロピルであり；
Ｒ11がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチル並びに０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から選択され、Ｃ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルより選択され；並びに
Ｒ12並びにＲ12aがＨ，メチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチルおよび０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から独立に選択され、Ｃ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルから選択される；
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，１Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルケニルおよび１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ3，Ｒ3a，Ｒ3bおよびＲ3cが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-3アルキル，ＯＨ，Ｃ1-3アルコキシ、Ｆ，Ｃl，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ(Ｏ)Ｒ6，ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3eが夫々の存在にて、基ＣＨ3，−ＯＨ，ＯＣＨ3，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃlおよび−ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，ＣＮ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ(ＣＯ)−Ｒ13並びに−ＮＲ12Ｒ12a，−ＳＲ11，−Ｓ(Ｏ)Ｒ11および−Ｓ(Ｏ)2Ｒ11および−ＯＳ(Ｏ)2メチルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃl，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3，０−１Ｒ3eで置換したシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換した１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換したシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換したフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系からよりなる群選択され、ここでの複素環式系は、基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１,３−ジオキソラニルおよび１,３−ジオキサニルより選択される。
Ｒ5並びにＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5よりなる群から選択され；並びに
Ｒ9が、Ｈ，メチルから選択される；
請求項３の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項５】
Ｒ2が、０−２Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−２Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエチニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロピニルおよび０−２Ｒ3dで置換されたシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ3eが夫々の存在にて、ＣＨ3，−ＯＨ，ＯＣＨ3，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃlおよび−ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃl，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換されたシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系から選択され、ここでの複素環式系は、基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１,３−ジオキソラニルおよび１,３−ジオキサニルよりなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5よりなる群から選択され；
Ｒ8がＨである；
請求項４の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。但し；
【請求項６】
Ｒ1がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，シクロプロピル，ＣＦ3，ＣＦ2ＣＨ3，ＣＮおよびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ2が、０−２Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−１Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエチニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニルよりなる群から選択され；
Ｒ3，Ｒ3bおよびＲ3cがＨであり；
Ｒ3eがＣＨ3であり；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−ＳＲ11，−Ｓ(Ｏ)Ｒ11，−Ｓ(Ｏ)2Ｒ11および−ＮＲ12Ｒ12aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル、並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は、基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１,３−ジオキソラニルおよび１,３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ12並びにＲ12aはＨ，メチル，エチル，プロピルおよび０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から独立に選択され、ここでのＣ3-6炭素環式はシクロプロピルより選択される。
請求項５の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項７】
環Ａは
【化４】
2005519910.tif 000050
であり；
ＲaがＨ，メチル，エチル，プロピルおよびｉ−プロピルであり；
Ｒ1がＣＦ3であり；
Ｒ2が０−１Ｒ3fで置換されたメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピルおよびブチルから選択され；
ＷがＣＨであり；
ＸがＣＲ3aであり；
ＹがＣＨであり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ3aがＨ，Ｆ，Ｃl，ＢrおよびＣＮから選択され；
Ｒ3fが−Ｏ−Ｒ11であり；
Ｒ8がＨであり；並びに
Ｒ11がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｓ−ブチル，ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルである、
請求項５−７のいずれかに記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項８】
該化合物は化学式（Ｉｃ）
【化５】
2005519910.tif 000051
を有するものである、請求項１−７のいずれかに記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項９】
化学式（１）の化合物は：
１０−ブチル−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
１０−ブチル−８−シアノ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
１０−ブチル−８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；および
１０−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される、請求項１の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態。
【請求項１０】
医薬的に受容し得る担体および請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩形態の治療的に有効な量を含む医薬的組成物。
【請求項１１】
請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩形態の治療的に有効な量を、その処置を必要としている受容者に投与することを含むＨＩＶ感染を処置する方法。
【請求項１２】
それらを必要としている宿主対し、
（ａ）請求項１−８のいずれか１つに記載する化合物；並びに
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤，ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤，融合阻害剤およびＣＣＲ−５阻害剤よりなる群から選択した少なくとも一つの化合物の治療的に有効な量を組合せて投与することを含むＨＩＶ感染を処置する方法。
【請求項１３】
該逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ，ｄｄＣ，ｄｄＩ，ｄ４Ｔ，３ＴＣ，デラビルジン，エファビレンツ，ネビラピン，トロビルジン，ＭＫＣ−４４２，ＨＢＹ０９７，ＨＢＹ１２９３，ＧＷ８６７，ＡＣＴ，ＵＣ−７８１，ＵＣ−７８２，ＲＤ４−２０２５，ＭＥＮ１０９７９，ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３），ＴＭＣ−１２０，ＴＭＣ−１２５，ＣalanolideＡおよびＰＭＰＡから選択され、並びに該プロテアーゼ阻害剤がサキナビル，リトナビル，インジナビル，アムプレナビル，ネルフィナビル，パリナビル，ＢＭＳ−２３２６２３，ＧＳ３３３３，ＫＮＩ−４１３，ＫＮＩ−２７２，ＬＧ−７１３５０，ＣＧＰ−６１７５５，ＰＤ１７３６０６，ＰＤ１７７２９８，ＰＤ１７８３９０，ＰＤ１７８３９２，Ｕ−１４０６９０，ＡＢＴ−３７８，ＤＭＰ−４５０，ＡＧ−１７７６，ＶＸ−１７５，ＭＫ−９４４およびＶＸ−４７８から選択され、該ＣＣＲ−５阻害剤がＴＡＫ−７７９（Ｔakeda），ＳＣ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ，Ｓchering）およびＳＣＨ−Ｄ（Ｓchering）から選択され、並びに該融合阻害剤がＴ−２０およびＴ１２４９から選択される請求項１２の方法。
【請求項１４】
該逆転写酵素阻害剤が、ＡＺＴ，エファビレンツおよび３ＴＣから選択され、並びに該プロテアーゼ阻害剤が、サイクナビル，リトナビル，ネルフィナビルおよびインジナビルから選択される請求項１３の方法。
【請求項１５】
該逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである請求項１４の方法。
【請求項１６】
該プロテアーゼ阻害剤がインジナビルである請求項１５の方法。
【請求項１７】
１つまたはそれ以上の滅菌された容器中の、
（ａ）請求項１−８の１つに記載する化合物；並びに
（ｂ），ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群から選ばれた少なくとも１つの化合物
の治療的に有効な量を含むＨＩＶ感染の処置に有用な医薬的キット。
【請求項１８】
治療に用いるための請求項１−８のいずれか１つに記載する化合物。
【請求項１９】
ＨＩＶ感染の処置のための薬剤製造のための請求項１−８のいずれか１つに記載する化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
【０００２】
本発明はＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な３環のピリミドン化合物、その化合物を含む医薬組成物、および診断用キット、ウイルス感染を処置するため、または試験標準または試薬としての同化合物を用いる方法、並びにそのような３環化合物を製造するための中間体および方法に関する。
背景技術
【０００３】
２つの別のレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、タイプ−１（ＨＩＶ−１）またはタイプ−２（ＨＩＶ−２）は、免疫抑制病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に病因的に結びついている。ＨＩＶ血清反応陽性の人は最初無症候性であるが、典型的にはＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ）を発生し、その後ＡＩＤＳになる。襲われた人は彼らを衰弱させ究極的には致命的な日和見性の感染にかかりやすくする重篤な免疫抑制を示す。
【０００４】
ＡＩＤＳという病気はその複雑なウイルス生活サイクルに従うＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の結果である。そのビリオンの生活サイクルは、リンパ球細胞上のＣＤ４グリコプロテインの結合を介して宿主のヒトＴ４リンパ球免疫細胞にそれ自体を結合させるビリオンを含む。ひとたび結合するとビリオンはそのグリコプロテインのコートを脱ぎ捨て、宿主細胞の膜中に入り込みそのＲＮＡを脱ぎ捨てる。ビリオンの酵素、逆転写酵素はＲＮＡを１本鎖のＤＮＡに転写する課程を指揮する。ウイルスのＲＮＡは分解し、第２のＤＮＡ鎖が作られる、その２本鎖ＤＮＡはヒト細胞の遺伝子に組み込まれ、これらの遺伝子はウイルス再生産に用いられる。
【０００５】
ＲＮＡポリメラーゼは組み込まれたウイルスＤＮＡをウイルスｍＲＮＡに転写する。そのウイルスＲＮＡは前駆体ｇａｇ−ｐｏｌ融合ポリプロテインに翻訳される。そのポリプロテインはＨＩＶプロテアーゼ酵素により解裂され、成熟ウイルスタンパク質を生ずる。従って、ＨＩＶプロテアーゼは、完全な感染性のあるウイルスへと、ウイルス粒子を成熟に導く解裂事象のカスケードの原因である。
【０００６】
侵入したビリオンを殺す典型的なヒト免疫システム応答は、ウイルスが免疫系のＴ細胞に感染し殺すので、重荷を負わせられる。更に、ウイルス逆転写酵素、新しいビリオン粒子を作るのに用いる酵素、は非常に特異的ではなく、ウイルスの保護コートの表面のグリコプロテインのひんぱんに起こる変化をもたらす転写の誤りを起こす。この特異性のなさは、１つのグリコプロテインに対して特異的に作った抗体が他のものに対して有用性がなくなり、ウイルスと戦うのに利用できる抗体の数を減らすので、免疫系の有効性を減少させる。免疫応答系が弱くなり続けながら、ウイルスは再生産し続ける。たいていの場合、治療的な介在なしに、ＨＩＶは宿主の免疫系を弱らせ、日和見的感染を起こさせる。抗ウイルス剤、免疫改変剤、または両方の投与なしには死の結果となる
【０００７】
抗ウイルス剤に対する可能な標的として同定されているＨＩＶライフサイクルにおける少なくとも３つの重要な点がある：（１）Ｔ−４リンパ球またはマクロファージ部位へのビリオンの最初の付着、（２）ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）、および（３）ＨＩプｐロテアーゼによるｇａｇ−ｐｏｌタンパク質のプロセッシング。
【０００８】
第２の重要な点、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写課程におけるウイルスの阻害はＡＩＤＳを治療するのに用いる多くの現在の治療を提供した。この転写は、ビリオンの遺伝子がＲＮＡにコードされ宿主細胞はＤＮＡのみを転写するのでビリオンが再生産するように行わればならない。ウイルスＤＮＡの形成を完成させることから逆転写酵素をブロックする薬剤を導入することにより、ＨＩＶ−１複製を停止させることができる。
【０００９】
ウイルスの複製を妨害する多くの化合物がＡＩＤＳを治療するため開発された。例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジネン（ｄ４Ｔ），２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキシ−３’−チア−シチジン等のヌクレオシドアナログがある場合には逆転写酵素（ＲＴ）段階でＨＩＶ複製を停止させるのに比較的有効であることが示された。
【００１０】
研究の活発な分野は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）の発見にある。一例としてあるベンズオキサジノンおよびキナゾリノンがＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防か治療、およびＡＩＤＳの治療に活性であることが見出されている。
【００１１】
米国特許第５８７４４３０号はＨＩＶ処置のためのベンズオキサジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を記載している。米国特許第５５１９０２１号は式：
【化１】
2005519910.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン、ＺはＯである）のベンズオキサジノンである非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を記載している。
【００１２】
ＥＰ０５３０９９４は式（Ａ）：
【化２】
2005519910.tif 000004
（式中、Ｇは様々な基、Ｒ3およびＲ4はＨ，ＺはＯ，Ｒ2は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロサイクル、および場合により置換されたアリールであり、Ｒ1は置換アルキルを含む様々な基である）のキナゾリノンであるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を記載している。
【００１３】
ＷＯ９５／１２５８３も式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を記載している。この刊行物では、Ｇは様々な基、Ｒ3およびＲ4はＨ，ＺはＯ，Ｒ2は、置換アルケニル、または置換アルキニル、Ｒ1はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである）。ＷＯ９５／１３２７３はＷＯ９５／１２５８３の１つの化合物、（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４（（２−ピリジ）エチニル）２（１Ｈ）−キナゾリノンの不整合成を説明する。
【００１４】
上に記載したようなキナゾリノンを作る合成方法は以下の文献に記載されている。Houpis et al., Ｔetr. Lett. 1994, 35(37),6811-6814; Tucker et al., J. Med. Chem. 1994,37,2437-2444; およびHuffman et al., J. Org. Chem. 1995,60,1590-1594。
【００１５】
ＤＥ４３２０３４７は、式：
【化３】
2005519910.tif 000005
（式中、Ｒはフェニル、炭素環式環、または複素環式環である）のキナゾリノンを説明する。この種の化合物は本発明の一部であると考えられない。
【００１６】
ＷＯ０１／２９０３７は、式：
【化４】
2005519910.tif 000006
（式中、Ａ環は１または２の窒素原子を含むヘテロアリール環である）のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を記載している
【００１７】
逆転写酵素阻害剤の現在の成功があっても、ＨＩＶ患者はある阻害剤に対して耐性となることが知られている。従って、ＨＩＶ感染とさらに戦うために更なる阻害剤を開発する重要な必要がある。
発明の概要
【００１８】
それ故に本発明は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供するものである。
【００１９】
本発明は、そのような処置を必要とする受容者に対し、医薬的に受容し得るそれらの塩を含む本発明の化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量を投与することを含むＨＩＶ感染の処置に対する新規な方法を提供するものである。
【００２０】
本発明はそれらを必要としている受容者に対し、（ａ）本発明の化合物の一つ並びに（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなるグループから選ばれた一つまたはそれ以上の化合物の治療的に有効な組合せの投与を含むＨＩＶ感染を処置するための新規な方法を提供するものである。
【００２１】
本発明は医薬的に受容し得る担体および本発明の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の少なくとも一つの治療的に有効な量を含み逆転写酵素阻害活性をもつ医薬的な組成物を提供するものである。
【００２２】
本発明は治療に用いるための新規な三環のピリミドン化合物を提供するものである。
【００２３】
本発明はＨＩＶ感染の処置のための薬剤製造に対し新規な三環のピリミドン化合物の使用を提供するものである。
【００２４】
以下の詳細な記述の中で明白になる本発明のこれらおよび他の態様は、化学式（Ｉ）：
【化５】
2005519910.tif 000007
（ここで環Ａ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ8，Ａ，Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺは以下で定義されるものであり、立体異性体の形態、プロドラッグの形態、または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態のいずれをも含むものである）
が有効な逆転写酵素阻害剤であるという本発明者の発見によって達成された。
態様の詳細な記述
【００２５】
［１］従って一つの態様では、本発明は化学式（Ｉ）：
【化６】
2005519910.tif 000008
の新規な化合物もしくは立体異性体の形態、もしくは立体異性体の形態の混合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩の形態を提供する。式中、
Ａは
【化７】
2005519910.tif 000009
から選択された環であり；
ＰがＯまたはＳであり；
ＱがＯまたはＮＨであり；
ＲaがＨ，ＣＮ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニル，Ｃ1-4アルキニル，ＯＨ，Ｃ1-4アルキル−Ｏ−，Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−およびＮＨ2であり；
ＲbがＨ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニルおよびＣ1-4アルキニルから選択され；
ＷがＮまたはＣＲ3であり；
ＸがＮまたはＣＲ3aであり；
ＹがＮまたはＲ3bであり；
ＺがＮまたはＣＲ3bであり；
もしＷ，Ｘ，ＹおよびＺの２つがＮであるならばその時残りはＮ以外のものということを条件とし；
Ｒ1が、シクロプロピル，ヒドロキシメチル，ＣＮおよび０−９のハロゲンで置換されたＣ1-4アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-6アルキル，Ｃ2-6ハロアルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-5アルケニル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-5アルキニル，０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキル，０−２Ｒ3dで置換されたフェニル並びに０−２Ｒ3dで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む３−６員複素環式系から選択され；
Ｒ3が、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，ＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−（ＣＨ2）ｔＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−（ＣＨ2）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−（ＣＨ2）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10，−Ｓ−Ｃ1-4アルキル，−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル，−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキル，−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族の化合物環よりなる群から選択され；
Ｒ3aが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，ＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−（ＣＨ2）ｔＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−（ＣＨ2）ｔＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−（ＣＨ2）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10，−Ｓ−Ｃ1-4アルキル，−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル，−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキル，−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族の化合物環よりなる群から選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3bが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
あるいはＲ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3cが、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
あるいはＲ3bおよびＲ3cは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3dが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3eが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，−ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a，−ＮＨＳＯ4Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，ＯＣＦ3，−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ13，−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキル，−ＮＲ12Ｒ12a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ13，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11，ＮＨＳＯ2Ｒ10および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，０−２Ｒ3eで置換したＣ1-6アルキル，０−２Ｒ３eで置換したＣ3-10炭素環式，Ｏ−５Ｒ3eで置換したフェニル並びに０−２Ｒ3eで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選択された１−３ヘテロ原子を含む５−１０員の複素環式系で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ5およびＲ5aが、基ＨおよびＣ1-4アルキルから独立に選択され；
あるいはＲ5およびＲ5aがそれらに結びついている窒素と一緒に結合して０−１のＯまたはＮ原子を含む５−６員の環を形成し；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、Ｈ，Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ8が、Ｈ，（Ｃ1-6アルキル）カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ，（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールオキシ，（Ｃ6-10アリール）オキシカルボニル，（Ｃ6-10アリール）メチルカルボニル，（Ｃ1-4アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニル，フェニル（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルおよびＮＲ5Ｒ5a（Ｃ1-6アルキル）カルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ9が、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルケニル，Ｃ1-4アルキニル，（Ｃ1-6アルキル）カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ，（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，（Ｃ6-10アリールオキシ，（Ｃ6-10アリール）オキシカルボニル，（Ｃ6-10アリール）メチルカルボニル，（Ｃ1-4アルキル）カルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニル，フェニル（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルおよびＮＲ5Ｒ5a（Ｃ1-6アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ10が基Ｃ1-4アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ11がＣ1-6アルキル，Ｃ1-6ハロアルキル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6シクロアルキルで置換したＣ1-6アルキル，Ｃ2-6アルケニル，Ｃ2-6アルキニル，０−２Ｒ３eで置換されたＣ3-6炭素環式から選択され；
Ｒ12およびＲ12aがＨ，Ｃ1-6アルキル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6シクロアルキルで置換したＣ1-6アルキルおよび０−２Ｒ3eで置換したＣ3-6炭素環式から独立に選択され；
あるいはＲ12およびＲ12aは結合して４−７員の複素環式の環を形成し；
Ｒ13が、Ｈ，Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6ハロアルキル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ2-6アルケニル，Ｃ2-6アルキニル，−Ｏ−Ｃ2-6アルケニル，−Ｏ−Ｃ2-6アルキニル，ＮＲ12Ｒ12a，Ｃ3-6炭素環式および−Ｏ−Ｃ3-6炭素環式からなる群から選択され；並びに
ｔが０および１から選択される。
【００２６】
［２］もう一つの態様において本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-5アルキル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-5アルキニル，０−２Ｒ4で置換されたＣ3-6シクロアルキルおよび０−２Ｒ3dで置換されたフェニル，並びに０−２Ｒ3dで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む３−６員複素環式系よりなる群から選択され；ここでの複素環式系は２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ3およびＲ3aが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ6，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7，ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a並びにＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式芳香族の化合物環よりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−形成し；
Ｒ3b並びにＲ3cが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，０−２Ｒ3eで置換したＣ1-4アルキル，０−２Ｒ3eで置換したＣ3-6炭素環式，Ｏ−５Ｒ3eで置換したフェニル並びに０−２Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた５−６員のヘテロ環式系から選択され；
Ｒ5並びにＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6がＨ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；並びに
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＨ（ＣＨ3）2，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＯＣＨ（ＣＨ3）2よりなる群から選択される。
【００２７】
［３］もう一つの態様において本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
ＰはＯであり；
環Ａが：
【化８】
2005519910.tif 000010
であり；
Ｒ3が夫々の存在にてＨ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−，ＮＨ2から選択され；
ＲcがＨおよびメチルから選択され；
ＷがＣＲ3であり；
ＸがＣＲ3aであり；
ＹがＣＲ3bであり；
ＺがＣＲ3cであり；
Ｒ2が、０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，０−２Ｒ4で置換したＣ2-3アルケニル，０−１Ｒ4で置換したＣ2-3アルケニル，０−１Ｒ4で置換したＣ2-3アルキニルおよび０−２Ｒ3dで置換したＣ3-6シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3，Ｒ3a，Ｒ3bおよびＲ3cが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-3アルキル，ＯＨ，Ｃ1-3アルコキシ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ6，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3eが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，Ｃ1-4アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ，−ＮＲ5Ｒ5a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ6および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ13，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11および−ＮＲ12Ｒ12aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，０−１Ｒ3eで置換したＣ1-4アルキル，０−２Ｒ3eで置換したＣ3-5炭素環式，０−２Ｒ3eで置換したフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、基Ｏ，ＮおよびＳより選択された１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系から選択され、ここでの複素環式系は２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニリルよりなる群選択されたものであり；
Ｒ5並びにＲ5aがＨ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群から独立に選択され；
Ｒ6が，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aから選択され；
Ｒ7がＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5よりなる群から選択され；
Ｒ8がＨであり；
Ｒ9がＨ，メチル，エチル，プロピルまたはｉ−プロピルであり；
Ｒ11がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチル並びに０−２Ｒ3eで置換で置換されたＣ3-6炭素環式であって、ここでのＣ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルから選択され；並びに
Ｒ12が並びにＲ12aはＨ，メチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチルおよび０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式であって、このＣ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。
【００２８】
［４］もう一つの態様において本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
Ｒ2が、０−３Ｒfで置換されたメチル、１Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルケニルおよび１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルキニルよりなる群から選択され  ；
Ｒ3，Ｒ3a，Ｒ3bおよびＲ3cが夫々の存在にて、Ｈ，Ｃ1-3アルキル，ＯＨ，Ｃ1-3アルコキシ，Ｆ，Ｃｌ，ＮＲ5Ｒ5a，ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ6，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
あるいはＲ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し；
Ｒ3eが夫々の存在にて、ＣＨ3，−ＯＨ，ＯＣＨ3，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌおよび−ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，ＣＮ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ13並びに−ＮＲ12Ｒ12a，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11および−ＯＳ（Ｏ）2メチルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3，０−１Ｒ3eで置換したシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換されたシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系から選択され、ここでの複素環式系とは基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルよりなる群選択され；
Ｒ5並びにＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，−ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5よりなる群から選択され；並びに
Ｒ9がＨおよびメチルから選択される。
【００２９】
［５］もう一つの態様において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
Ｒ2が、０−２Ｒ3fで置換されたメチル、０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−２Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロピニルおよび０−１Ｒ3dで置換された環式プロピニルよりなる群から選択され；
Ｒ3eが夫々の存在にて、ＣＨ2，−ＯＨ，ＯＣＨ3，ＯＣＦ3，Ｆ，Ｃｌおよび−ＮＲ5Ｒ5aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換されたシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル，０−１Ｒ3eで置換されているＯ，およびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系とは基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ5およびＲ5aが、Ｈ，ＣＨ3およびＣ2Ｈ5よりなる群独立に選択され；
Ｒ6が、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3，ＯＣ2Ｈ5およびＮＲ5Ｒ5aよりなる群から選択され；
Ｒ7が、基ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＯＣＨ3およびＯＣ2Ｈ5から選択され；
Ｒ8がＨである。
【００３０】
［６］もう一つの態様において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
Ｒ1がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，シクロブチル，ＣＦ3，ＣＦ2ＣＨ3，ＣＮおよびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ2が、０−２Ｒ3fで置換されたメチル、０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−１Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエチニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニルよりなる群から選択され；
Ｒ3，Ｒ3bおよびＲ3cがＨであり；
Ｒ3eがＣＨ3であり；
Ｒ3fが夫々の存在にて、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11およびＮＲ12Ｒ12aよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4が、Ｈ，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル並びに０−１Ｒ3eで置換されて、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系から選択され、ここでの複素環式系とは基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルより選択され；
Ｒ12およびＲ12aがＨ，メチル，エチル，プロピルおよびｉ−プロピル並びに０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から独立に選択され、但しＣ3-6炭素環式はシクロプロピルから選択される。
【００３１】
［７］もう一つの態様において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、
環Ａが
【化９】
2005519910.tif 000011
であり；
ＲaがＨ，メチル，エチル，プロピルおよびｉ−プロピルであり；
Ｒ1がＣＦ3であり；
Ｒ2が０−１Ｒ3fで置換したメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピルおよびブチルから選択され；
ＷがＣＨであり；
ＸがＣＨ3aであり；
ＹがＣＨであり；
ＺがＣＨであり；
Ｒ3aがＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＣＮから選択され；
Ｒ3fが−Ｏ−Ｒ11であり；
Ｒ8がＨであり；並びに
Ｒ11がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｓ−ブチル，ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される。
【００３２】
［８］もう一つの態様において、本発明の化合物は、その化合物が（Ｉｃ）：
【化１０】
2005519910.tif 000012
であるところの化合物である。
【００３３】
［９］もう一つの態様において、本発明の化合物は化学式（Ｉ）の化合物を含む。ここで、化学式（Ｉ）の化合物は：
１０−ブチル−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
１０−ブチル−８−シアノ−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
１０−ブチル−８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；
８−シアノ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン；および
１０−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される。
【００３４】
本発明はまた医薬的に受容し得る担体および化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩形態の治療的に有効な量を含む新規な医薬的な組成物を提供する。
【００３５】
本発明の化合物を含む該組成物並びに使用法は、本発明の化合物およびそれらの立体異性体の形態、それらの立体異性体の形態の混合物、それらの錯体、それらの微結晶の形態、それらのプレドラッグの形態および医薬的に受容し得る塩形態を含む組成物並びに使用法を含む。
【００３６】
もう一つの形態において、本発明はそのような治療を必要としている宿主に対し、化学式（Ｉ）の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩形態の治療的に有効な量を投与することを含むＨＩＶ感染の処置方法を提供する。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明はそれらを必要とする患者に対し、
（ａ）化学式（Ｉ）の化合物；並びに
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群から選択された少なくとも一つの化合物
の治療的に有効な量を組合せて投与することを含むＨＩＶ感染の新規な処置方法を提供する。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明はそれらを必要
としている受容者に対し組合せて
（ａ）化学式（Ｉ）の化合物；並びに
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤，ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤，ＣＣＲ−５阻害剤および融合(fusion）阻害剤から成るグループから選択された少なくとも一つの化合物の治療的に有効な量を投与することから成るＨＩＶ感染の新規な処置方法を提供する。
【００３９】
もう一つの態様において、ＨＩＶ感染を処置する上述の方法において有用な逆転写酵素阻害剤が、群、ＡＺＴ，ｄｄＣ，ｄｄＩ，ｄ４Ｔ，３ＴＣ，デラビルジン，エクアビレンツ，ネビラピン，Ｒｏ１８，８９３，トロビルジン，ＭＫＣ−４４２，ＨＢＹ０９７，ＨＢＹ１２９３，ＧＷ８６７，ＡＣＴ，ＵＣ−７８１，ＵＣ−７８２，ＲＤ４−２０２５，ＭＨＮ１０９７９，ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３），ＴＭＣ−１２０，ＴＭＣ−１２５，ＣalanolideＡおよびＰＭＰＡから選択される。上述のＨＩＶ治療において有用なプロテアーゼ阻害剤が、群、サクイナビル，リトナビル，インジナビル，アムプレナビル，ネルフィナビル，パリナビル，ＢＭＳ−２３２６２３，ＧＳ３３３３，ＫＮ１−４１３，ＫＮ１−２７２，ＬＧ−７１３５０，ＣＧＰ−６１７５５，ＰＤ１７３６０６，ＰＤ１７７２９８，ＰＤ１７８３９０，ＰＤ１７８３９２，Ｕ−１４０６９０，ＡＢＴ−３７８，ＤＭＰ−４５０，ＡＧ−１７７６，ＶＸ−１７５，ＭＫ−９４４およびＶＸ−４７８から選択され、ＣＣＲ−５阻害剤がＴＡＫ−７７９（Ｔakeda），ＳＣ−３５１１２５（ＳＨ−Ｃ，Ｓchering）およびＳＣＨ−Ｄ（Ｓchering）並びに融合阻害剤はＴ−２０およびＴ１２４９から選択される。
【００４０】
もう一つの態様において逆転写酵素阻害剤は群、ＡＺＴ，エフアビレンツ並びに３ＴＣおよびプロテアーゼ阻害剤は基サクイナビル，リトナビル，ネルフィナビルおよびインジナビルから選択される。
【００４１】
もう一つの態様において逆転写酵素阻害剤がＡＺＴである。
【００４２】
もう一つの態様ではプロテアーゼ阻害剤がインジナビルである。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明はＨＩＶ感染の処置に対し有用な医薬的キットを提供し、それは、１個またはそれ以上の滅菌された容器中にある
（ａ）化学式（Ｉ）の化合物；並びに
（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群より選択された少なくとも一つの化合物
の治療的に有効な量を含むものである。
【００４４】
別の態様において、本発明は治療に用いるための新規な三環の２−ピリミドン化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明はＨＩＶ感染の処置のための薬剤製造に対し新規な三環の２−ピリミドン化合物の使用を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は環Ａが
【化１１】
2005519910.tif 000013
【００４７】
であることを提供する。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は環Ａが
【化１２】
2005519910.tif 000014
であることを提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明はＲ1がＣＦ3，ＣＦ2ＣＨ3およびＣＨＦ2から選択されることを提供する。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明はＲ1がＣＦ3であることを提供する。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明はＲ1がＣＦ3，Ｃ2Ｆ5，ＣＦ2ＣＨ3，ＣＨＦ3，ＣＨ2Ｆおよびシクロプロピルよりなる群から選択されることを提供する。
【００５２】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ1が０−３Ｒ3fで置換されたメチル並びに０−２Ｒ4で置換されたＣ2-5アルキルであり、ここでのＣ2-5アルキルはエチル，プロピル，ｉ−プロピルおよびブチルであることを提供する。
【００５３】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ1がＣＮおよびヒドロキシメチルであることを提供する。
【００５４】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2が０−３Ｒ3fで置換されたメチル基，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-5アルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-5アルケニル，０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキル並びに０−２Ｒ3dで置換されたフェニル並びに０−２Ｒ3dで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む３−６員の複素環式系から選択されるものであり、ここでの複素環式系は基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソオキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルから選ばれることを提供するものである。
【００５５】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2が０−３Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，０−２Ｒ4で置換されたＣ2-3アルケニル，０−１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルキニルおよび０−２Ｒ3dで置換されたＣ3-6シクロアルキルよりなる群から選択されることを提供する。
【００５６】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2が０−３Ｒ3fで置換されたメチル，１Ｒ4で置換されたＣ1-3アルキル，１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルケニルおよび１Ｒ4で置換されたＣ2-3アルキニルよりなる群から選択されることを提供する。
【００５７】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2が０−２Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−２Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエチニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロピニルおよび０−１Ｒ3dで置換されたシクロプロピルよりなる群から選択されることを提供する。
【００５８】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2が０−２Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたエチル，０−１Ｒ4で置換されたプロピル，０−２Ｒ4で置換されたエテニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロペニル，０−２Ｒ4で置換された２−プロペニル，０−２Ｒ4で置換されたエチニル，０−２Ｒ4で置換された１−プロピニルよりなる群から選択されることを提供する。
【００５９】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ2は０−２Ｒ3fで置換されたメチル，０−２Ｒ4で置換されたメチルおよび０−２Ｒ4で置換されたエチルよりなる群から選択される。
【００６０】
もう一つの態様において本発明は、夫々の存在にてＲ3fはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ13，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11および−ＮＲ12Ｒ12aよりなる群から独立に選択されることを提供する。
【００６１】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ3fは夫々の存在にてＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，−ＯＨ，ＣＮ，−Ｏ−Ｒ11，−Ｏ（Ｏ）−Ｒ13並びに−ＮＲ12Ｒ12a，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11および−ＯＳ（Ｏ）2メチルよりなる群から独立に選択されることを提供する。
【００６２】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ3fが夫々の存在にてＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ1-4アルキル，ＣＮ，−ＯＨ，−Ｏ−Ｒ11，−ＳＲ11，−Ｓ（Ｏ）Ｒ11，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11および−ＮＲ12Ｒ12よりなる群から独立に選択されることを提供する。
【００６３】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ3fが夫々の存在にて基Ｈ．Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉおよび−Ｏ−Ｒ11よりなる群から独立に選択されることを提供する。
【００６４】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ4がＨ，Ｃｌ，Ｆ，０−２Ｒ3eで置換されたＣ1-4アルキル，０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-5炭素環式，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて基Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は基２−ピリジリル，３−ピリジリル，４−ピリジリル，２−フラニル，３−フラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−オキサゾリル，２−チアゾリル，４−イソキサゾリル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルから選ばれることを提供する。
【００６５】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ4がＨ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ2，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換されたシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていて基Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルから選ばれることを提供する。
【００６６】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ4がＨ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3，０−１Ｒ3eで置換されたシクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル，０−１Ｒ3eで置換されたシクロブチル，０−２Ｒ3eで置換されたフェニル並びに０−１Ｒ3eで置換されていてＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子を含む５−６員の複素環式系よりなる群から選択され、ここでの複素環式系は基２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，１，３−ジオキソラニルおよび１，３−ジオキサニルから選ばれることを提供する。
【００６７】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ8がＨであることを提供する。
【００６８】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ9がＨ，メチル，エチル，プロピルおよびｉ−プロピルから選択されることを提供する。
【００６９】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ9がＨであることを提供する。
【００７０】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ11がメチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチル並びに０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式であり、ここでのＣ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルから選ばれることを提供する。
【００７１】
もう一つの態様において本発明は、Ｒ12並びにＲ12aがＨ，メチル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチルおよび０−２Ｒ3eで置換されたＣ3-6炭素環式から独立に選択されて、ここでのＣ3-6炭素環式はシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびフェニルから選ばれることを提供する。
【００７２】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＣＲ3であり；ＸがＣＲ3aであり；ＹがＣＲ3bであり；およびＺがＣＲ3cであることを提供する。
【００７３】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＣＨであり；ＸがＣＲ3aであり；ＹがＣＨであり；およびＺがＣＨであることを提供する。
【００７４】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＣＲ3であり；ＸがＣＲ3aであり；ＹがＣＲ3bであり；およびＺがＮまたはＣＲ3cであることを提供する。
【００７５】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＣＲ3であり；ＸがＣＲ3aであり；ＹがＮまたはＣＲ3bであり；およびＺがＮまたはＣＲ3cであることを提供する。
【００７６】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＣＲ3であり；ＸがＮまたはＣＲ3aであり；ＹがＣＲ3bであり；およびＺがＮまたはＣＲ3cであることを提供する。
【００７７】
もう一つの態様において本発明は、ＷがＮまたはＣＲ3であり；ＸがＣＲ3aであり；ＹがＣＲ3bであり；およびＺがＮまたはＣＲ3cであることを提供する。
【００７８】
本発明はそれらの精神または本質的な特質からはずれることなく別の具体的な形に表現することが出来る。この発明はまた本明細書中に記載した該発明の態様のすべての組合せを含む。本発明のいずれかのおよびすべての態様は、本発明の付加的な態様を記述するため他のいずれかの態様と結合させ得ることが理解される。さらに態様のいずれの要素も、付加的な態様を記述するため、態様のいずれかからの、いずれかのおよびすべての他の要素とも結びつくことを意味している。
【００７９】
本発明の化合物は、不斉的に置換した炭素原子を含みそれは光学活性なまたはラセミ形体に分離され得るものであることが認識されるであろう。ラセミ形態の分割によって光学的に活性な出発物質から合成によって如何に光学的に活性な形態を製造するかは当業界では周知である。もし具体的な立体化学または異性体の形態が明確に示されていない限り構造に関するすべてのキラルの、ジアステレオマーの、ラセミ体の形態およびすべての幾何学的な異性体の形態が意図されている。提示または記述する化合物のすべての互変異性体も本発明の一部であると考えられる。
【００８０】
本明細書で用いられた用語「三環の２−ピリミドン」は化学式Ｉの化合物によって表わされる化合物５，１０−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オンを含むことを意味する。
【００８１】
本発明は本化合物に見出される原子のすべての同位元素はすべて含まれるものとされる。同位元素とは同じ原子番号を有するが異った質量数を有する原子を含む。一般的な例とし、また限定されるものではないが水素の同位元素として三重水素および重水素を含む。炭素の同位元素はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００８２】
本明細書で用いる用語「置換された」は、該原子のまたは該環の通常の価が超過していない限り、指定した原子または環上の一つまたはそれ以上の水素が表された基から選ばれて置き換えられていることを、並びに該置換が安定した化合物になっていることを意味する。置換基がケト（即ち，＝Ｏ）の場合、その時原子上の２個の水素が置き換えられる。環系（例えば、炭素環または複素環式化合物）がカルボニル基または二重結合で置換されると言われる場合、カルボニル基または二重結合は環の一部で（即ち，内に）あることを意味する。
【００８３】
いずれの変数（例えば、Ｒc）も、一つの化合物に対していずれかの構成要素または式中に一度以上ある場合は、夫々の存在において、その定義は夫々他の所の記載の定義とは独立している。従って例えばもしある基が０−２Ｒ4で置換されることが示される場合、該置換基は、場合によって２個のＲ4基まで置換され得て、夫々の位置におけるＲ4はＲ4の定義から独立に選択される。置換基および／または変数の組合せはまた、そのような組合せが安定した化合物になる場合のみ許される。
【００８４】
ある置換基に対する一つの結合が環内の２個の原子を結ぶ結合と交差することが示される場合、その時その置換基は環上のいずれかの原子と結合される。ある置換基が、その置換基が与えられた式の化合物の残りに結合されている原子を指定することなく記載されている場合、その時、その置換基はその置換基の中にあるいずれの原子によっても結合することが出来る。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物になる場合のみ許される。
【００８５】
本明細書に用いる以下の用語および表現は表示している意味を有する。
【００８６】
本明細書に用いる「アルキル」は特定した数の炭素原子を有する分岐のおよび直鎖の飽和した脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。説明のために、用語「Ｃ1-10アルキル」並びに「Ｃ1−Ｃ10アルキル」はＣ1，Ｃ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6，Ｃ7，Ｃ8，Ｃ9およびＣ10アルキル基を含むことを意味する。「Ｃ1-4アルキル」はＣ1，Ｃ2，Ｃ3およびＣ4アルキル基を含むことを意味する。アルキルの例は、これに限定するものではないがメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを含む。「ハロアルキル」は１個またはそれ以上のハロゲン（例えば−ＣｖＦｗ但しここでのｖ＝１から３でｗ＝１から（２ｖ＋１）である）で置換されていて特定した数の炭素原子を有する分岐のおよび直鎖の飽和した脂肪族の炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例はこれに限定するものではないがトリフルオロメチル，トリクロロメチル，ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含む。「アルコキシ」は上に定義した如く酸素ブリッジを通して結合した特定する数の炭素原子を有するアルキル基を示す。Ｃ1-10アルコキシは、Ｃ1，Ｃ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6，Ｃ7，Ｃ8，Ｃ9およびＣ10アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシの例は、これに限定するものではないがメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｉ−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含む。「シクロアルキル」は、シクロプロピル，シクロブチルまたはシクロペンチルのような飽和した環の基を含むことを意味する。Ｃ3-7シクロアルキルは、Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6およびＣ7のシクロアルキル基を含むことを意味する。「アルケニル」は、直鎖のまたは分岐したいずれかの配列を有し並びにエテニル，プロペニルおよびそれに類似したように分子鎖に沿ったどこかの安定した点に存在する１個またはそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意味する。Ｃ2-10アルケニルはＣ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6，Ｃ7，Ｃ8，Ｃ9およびＣ10アルケニル基を含むことを意味する。「アルキニル」は、直鎖のまたは分岐したいずれかの配列を有し、並びにエチニル，プロピニルおよびそれに類似したような分子鎖に沿ったどこかの安定した点に存在する１個またはそれ以上の三重の炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意味する。Ｃ2-10アルキニルはＣ2，Ｃ3，Ｃ4，Ｃ5，Ｃ6，Ｃ7，Ｃ8，Ｃ9およびＣ10のアルキニル基を含むことを意味する。
【００８７】
本明細書に用いる「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素，塩素，臭素およびヨウ素を言う。「対イオン」は塩化物，臭化物，水酸化物，酢酸塩，硫酸塩およびそれらに類似のもののような小さなマイナスに荷電した核種を表わすことに用いられる。
【００８８】
本明細書に用いられる「アリール」または「芳香族残基」は、フェニルもしくはナフチルのような特定された数の炭素原子を含む芳香族の部分を意味することを意図する。本明細書に用いられる「炭素環式」または「炭素環式残基」は、いずれも安定な３，４，５，６もしくは７員の単環の、または二環の、または７，８，９，１０，１１，１２もしくは１３員の二環もしくは三環のものを意味することを意図し、それらはいずれも飽和であり、部分的に未飽和であるか芳香族のものである。そのような炭素環式の例は、これに限定されるものではないが、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，アダマンチル，シクロオクチル，［３．３．０］ビシクロオクタン，［４．３．０］ビシクロノナン，［４．４．０］ビシクロデカン，［２．２．２］ビシクロオクタン，フルオレニル，フェニル，ナフチル，インダニル，アダマンチルまたはテトラヒドロナフチルを含む。
【００８９】
本明細書に用いられる用語「複素環式」または「複素環式系」は、安定な５，６もしくは７員の単環式もしくは二環式の、または７，８，９もしくは１０員の二環の複素環式の環を意味することを意図し、その環は、部分的には不飽和な飽和もしくは不飽和（の芳香族）であり並びに炭素原子およびＮ，ＯとＳから成っていて上に定義したいずれの複素環式の環もベンゼン環に融合される何らかの二環の基を含む基から独立に選択された１，２，３もしくは４ヘテロ原子からなるものである。窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。オキソ基はＮ−酸化物を形成するため窒素ヘテロ原子上の置換基であってもよい。複素環式の環は、安定した構造となる何らかのヘテロ原子または炭素原子にあるそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載された複素環式の環は、もし得られた化合物が安定であるならば炭素上または窒素原子上で置換されていてもよい。特記するならば複素環式中の窒素は場合により４級化されていてもよい。複素環式中のＳおよびＯ原子の合計数が１を越える場合、その時はヘテロ原子はもう一つ別のものと隣合わせでないことが好ましい。複素環式中のＳおよびＯ原子の合計数が１を越えないことが好ましい。本明細書で用いる用語「芳香族の複素環式系」は、安定な５，６もしくは７員の単環または二環の、または７，８，９もしくは１０員の二環の複素環式芳香族の環を意味することを意図し、その環は、炭素原子並びにＮ，ＯおよびＳから成る基より独立に選択された１，２，３もしくは４ヘテロ原子から成るものである。芳香族複素環式中のＳおよびＯ原子の合計数が１より多くないことが好ましい。
【００９０】
複素環式の例は、これらに限定するものではないが、アクリジニル，アゾシニル，ベンズイミダゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチオフラニル，ベンゾチオフェニル，ベンズオキサゾリル，ベンズチアゾリル，ベンズトリアゾリル，ベンズテトラゾリル，ベンズイソキサゾリル，ベンズイソチアゾリル，ベンズイミダゾリル，カルバゾリル，４ａＨ−カルバゾリル，カルボリニル，クロマニル，クロメニル，シンノリニル，デカハイドロキノリニル，１，３−ジオキソラニル，１，３−ジオキサニル，２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル，ジハイドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン，フラニル，フラザニル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１Ｈ−イミダゾリル，インドレニル，インドリニル，インドリジニル，インドリル，３Ｈ−インドリル，イソベンゾフラニル，イソクロマニル，イソインダゾリル，イソインドリニル，イソインドリル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソキサゾリル，モルフォリニル，ナフチリジニル，オクタヒドロイソキノリニル，オキサジアゾリル，１，２，３−オキサジアゾリル，１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル，オキサゾリジニル，オキサゾリル，オキサゾリジニル，ピリミジニル，フェナンズジニル，フェナンスロリニル，フェナジニル，フェノンシアジニル，フェノキサシイニル，フェノキサジニル，フタールアジニル，ピペラジニル，ピペリジニル，ピペリドニル，４−ピペリドニル，ピペロニル，プテリジニル，プリニル，ピラニル，ピラジニル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリドオキサゾール，ピリドイミダゾール，ピリドチアゾール，ピリジニル，ピリジル，ピリミジニル，ピロロリジニル，ピロロリニル，２Ｈ−ピロリル，ピロリル，キナゾリニル，キノリニル，４Ｈ−キノリジニル，キノクサリニル，キヌクリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロイソキノリニル，テトラヒドロキノリニル，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル，１，２，３−チアジアゾリル，１，２，４−チアジアゾリル，１，２，５−チアジアゾリル，１，３，４−チアジアゾリル，チアンスレニル，チアゾリル，チエニル，チエノチアゾリル，チエノオキサゾリル，チエノイミダゾリル，チオフェニル，トリアジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，１，２，５−トリアゾリル，１，３，４−トリアゾリルおよびキサンセニルを含む。例えば上述の複素環式を含む融合した環およびスピロ化合物もやはり含まれている。
【００９１】
本明細書に用いられる「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤のいずれをも言う。ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、これに限定するものではないが、ＡＺＴ，ｄｄＣ，ｄｄＩ，ｄ４Ｔ，ＰＭＰＡおよび３ＴＣを含む。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、これに限定するものではないが、デラビルジン（Ｐharmacid and Ｕpjohn  Ｕ９０１５２Ｓ），エファビレンツ（Ｄupont），ネビラピン（Ｂoehringer Ｉngelheim），トロビルジン（Ｌilly），ＭＫＣ−４４２（Ｔriangle），ＨＢＹ０９７（Ｈoechst），ＨＢＹ１２９３（Ｈoechst），ＧＷ８６７（Ｇlaxo Ｗellcome），ＡＣＴ（Ｋovean Ｒesearch Ｉnstitute），ＵＣ−７８１（Ｒega Ｉnstitute），ＵＣ−７８２（Ｒega Ｉnstitute），ＲＤ４−２０２５（Ｔosoh Ｃｏ．Ｌtd．），ＭＥＮ１０９７９（Ｍenarini Ｆarmaceutici），ＡＧ１５４９（Ｓ１１５３；Ａgouron），ＴＭＣ−１２０，ＴＭＣ−１２５およびカラノライドＡ．を含む。
【００９２】
本明細書に用いる「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を言う。例として、これに限定するものではないが、サクイナビル（Ｒoche，Ｒｏ３１−８９５９），リトナビル（Ａbbott，ＡＢＴ−５３８），インジナビル（Ｍerck，ＭＫ−６３９），アムプレナビル（Ｖertex／Ｇlaxo Ｗellcome），ネルフィナビル（Ａgouron，ＡＧ−１３４３），パリナビル（Ｂoehringer Ｉngelheim），ＢＭＳ−２３２６２３（Ｂristol−Ｍeyers Ｓquibb），ＧＳ３３３３（Ｇilead Ｓciences），ＫＮＩ−４１３（Ｊapan Ｅnergy），ＫＮＴ−２７２（Ｊapan Ｅnergy），ＬＧ−７１３５０（ＬＧ Ｃhemical），ＣＧＰ−６１７５５（Ｃiba−Ｇeigy），ＰＤ１７３６０６（Ｐark Ｄavis），ＰＤ１７７２９８（Ｐark Ｄavis），ＰＤ１７８３９０（Ｐarke Ｄavis），ＰＤ１７８３９２（Ｐarke Ｄavis），Ｕ−１４０６９０（Ｐharmacia and Ｕpjohn），チプラナビル（Ｐharmacia and Ｕpjohn，Ｕ−１４０６９０），ＤＭＰ−４５０（ＤｕＰont），ＡＧ−１７７６，ＶＸ−１７５，ＭＫ−９４４，ＶＸ−４７８およびＡＢＴ−３７８が含まれる。更なる例としてＷＯ９３／０７１２８，ＷＯ９４／１９３２９，ＷＯ９４／２２８４０およびＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９６／０３４２６中に開示された環式のプロテアーゼ阻害剤が含まれる。
【００９３】
本明細書に用いる「医薬的に受容し得る塩」は、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を作ることによって化学修飾される開示された化合物の誘導体を言う。医薬的に受容し得る塩の例は、これらに限定されるものではないが、アミンのような塩基性の残基の鉱物性または有機の酸の塩；カルボン酸のような酸の残基のアルカリまたは有機の塩；およびそれらに類似のものを含む。医薬的に受容し得る塩は、通常の非毒性の塩または例えば非毒性の無機または有機の酸から形成される親化合物の４級アンモニウム塩を含む。例えばそのような通常の非毒性の塩は、塩化水素の，臭化水素の，硫酸の，硫黄の，硝酸のおよびそれらの類似のもののような無機の酸から誘導される塩を；並びに酢酸の，プロピオン酸の，琥珀酸の，グリコール酸の，ステアリン酸の，乳酸の，リンゴ酸の，酒石酸の，クエン酸の，アスコルビン酸の，パモイック，マレイン酸の，ヒドロキシマレイン酸の，フェニル酢酸の，グルタミン酸の，安息香酸の，サリチル酸の，スリファニル酸の，２−アセトキシ安息香酸の，フマール酸の，トルエンスルフォン酸の，メタンスルフォン酸の，エタンスルフォン酸の，蓚酸の，イセチオニックおよびそれらに類似のもののような有機酸から作られる塩を含む。
【００９４】
本発明の医薬的に受容し得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から普通の化学的方法によって合成することが出来る。一般的にはそのような塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水の中もしくは有機溶媒の中またはそれらの二つの混合物の中、一般的にはエーテル，酢酸エチル，エタノール，イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような非水媒体が好まれるのだが、で化学量論的な量の適当な基塩もしくは酸と反応させることによって製造することが出来る。適当な塩の表はＲemington's Ｐharmaceutical Ｓciences，１７版，Ｍack Ｐublishing Ｃompany，Ｅaston，ＰＡ，１９８５年，１４１８頁に見られ、この開示は本明細書の一部を構成する。
【００９５】
語句「医薬的に受容し得る」は、健全な医学的な判断の範囲内で、過剰な毒性，刺激，アレルギー反応または合理的な利益／リスクの比と釣合った他の問題もしくは紛糾を起すことなくヒトおよび動物の組織に接して使用するために、健全な医学的な判断の範囲内で適するところの化合物，物質，組成および／または投与の形体に対して言うために本明細書で用いている。
【００９６】
プロドラッグは薬剤の多くの望ましい特性（例えば溶解度，生物的有効，製造他）を増加させることが知られている故に、本発明の化合物をプロドラッグの形体で運搬することも出来る。従って、本発明は、現在特許請求している化合物のプロドラッグ，プロドラッグを運搬する方法およびプロドラッグを含む組成物をカバーしようとするものである。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与される時、本発明の活性な親の薬剤を生体内に放出するいずれの共有結合的な担体をも含むことを意図する。本発明プロドラッグは化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は日常的な操作またはインビボで該親化合物に解裂される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与される場合、それが解裂して遊離のヒドロキシル，遊離のアミノまたは遊離のスルフヒドリル基を夫々形成させる、ヒドロキシ，アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、これに限定されるものではないが、本発明の化合物中にあるアルコールおよびアミン官能基のアセテート，フォーメートおよびベンゾエート誘導体を含む。Ｒ8およびＲ9におけるプロドラッグの例はＣ1-6アルキルカルボニル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-4アルコキシカルボニル，Ｃ6-10アリールオキシ，Ｃ6-10アリールオキシカルボニル，Ｃ6-10アリールメチルカルボニル，Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシカルボニル，Ｃ6-10アリールカルボニルオキシＣ1-4アルコキシカルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニルおよびフェニルＣ1-4アルコキシカルボニルである。
【００９７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度に、および有効な治療剤への製剤化に耐え得るに十分な強固である化合物を表わすことを意味する。本発明は安定な化合物のみを意図している。
【００９８】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の量のみを、または特許請求をした化合物の組合せの量を、またはＨＩＶ感染を抑制するためもしくは受容者のＨＩＶ感染の症状を処置するために有効な他の活性成分との組合せ中の本発明の化合物の量を含むことを意図する。化合物の組合せは共力作用の組合せとなる。共力作用は、例えばＣhouおよびＴalalay，Ａdv．Ｅnzyme Ｒegul．２２：２７−５５（１９８４）により記述されている如く、組合わせて投与された際該化合物の効果（この場合ＨＩＶ応答の抑制）が単一の薬剤として単一に投与された時の該化合物の付加的効果より大きい場合に生ずる。一般的に、共力作業効果は該化合物の次善の濃度で最も明瞭に示される。共力作用は、より低い細胞毒性，より増加した抗体ウイルス性作用，または個々の成分と比較して該組合せがいくつか他の有益な効果があると言う条件下で生じ得る。
【００９９】
本明細書に用いる「処置すること」または「処置」は、動物における特にヒトにおける病気の状態についての処理を網羅し、並びに（ａ）病気の状態がヒトに、特にその動物がまだ罹患したとする診断がされていないが病気の状態に罹患されやすくなっている時に発症することを防ぐこと；（ｂ）病気の状態を防ぐこと、即ちその進行を阻止すること；および／または（ｃ）病気の状態を緩和すると、即ち病気の状態の退行させることを含む。
【０１００】
該発明の他の特徴は、該発明を説明するために供する以下の典型的な態様の但しこれらに限定されるものではないが、記述の中で明らかになるであろう。
合成
【０１０１】
化学式Iの化合物は以下に記載する反応および技術を用いて製造することが出来る。反応は用いる試薬と原料に適切で、並びに達成される転換に適した溶媒中で行われる。分子上にある官能性は目的とする転換と一致するべきことは有機合成の当業者によって理解されるだろう。このことは合成の方法の順序を変えるため、または本発明の目的とされる化合物を得るために他のものに優る１つの特別なプロセススキームを選択するための判断を必要とするであろう。この分野においては、いずれかの合成経路の計画における別の大きな考慮すべきことは、本発明にて記載した化合物中の反応性官能基の保護のために用いる保護基の賢明な選択であることも認められるであろう。訓練された当業者に対して多くの別法を記載する権威ある報告書は、GreeneおよびWutsである(Protechire Groups In Orgnic Synthesis, Wiley and Sons，１９９１年）。
【０１０２】
本明細書の一部を構成している２０００年１０月１８日に出願された同時出願中の米国特許出願０９／６９１，２４９および２００１年７月１９日に出願された０９／９０８，９９５は、三環の化合物の合成を記載している。
スキーム１
【化１３】
2005519910.tif 000015
【０１０３】
スキーム１は適切に置換された２−アミノ安息香酸（ここでＲはＲ3，Ｒ3a，Ｒ3bおよびＲ3cを表わす）からケトアニリンを製造する方法を例示している。酸をそのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体に変換し、その後それをＲ1−置換ケトンを得るために置換する。ケト−アニリンは本特許請求の化合物にとって有用な中間体である。
スキーム２
【化１４】
2005519910.tif 000016
【０１０４】
スキーム２は、適切に置換したアニリンからケト−アニリンを製造する別の方法を記載する。ヨウ素化およびアミン保護を行った後、トリフルオロメチルのような基を強塩基およびエチルトリフルオロアセテートを用いて導入する。脱保護によりケト−アニリンを得る。ケト−アニリンを製造する更なる手段は当業者には公知であり、例えばＨoupisら，Ｔetr．Ｌett．１９９４年，３５（３７），６８１１−６８１４頁、その内容は本明細書の一部を構成する。
スキーム３
【化１５】
2005519910.tif 000017
【０１０５】
２−トリフルオロアセチルアニリンを製造する別の方法をスキーム３に示す。保護されたアニリンを形成させた後、その後そのアミドを還元しトリフルオロメチル基を付加させる。例えばＭｎＯ2のような酸化剤を用いる酸化により有用な中間体を得る。
【０１０６】
上述のスキームはベンゾ類似化合物（即ちこの場合Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺはすべて炭素である）の製造方法を記載するものであるが、当業者ではそれらがＷ，Ｘ，ＹまたはＺが等しく窒素である複素環式の別種を製造するためにモディファイされ得る。
スキーム４
【化１６】
2005519910.tif 000018
スキーム４はアミノケトンＩＩＩｃを形成するための特徴的な工程を例示している。中間体ＩＩＩ（Ｒ1aはＣＦ3，ＣＦ3ＣＦ2およびＣＦ3ＣＦ2ＣＦ2）は本特許請求の化合物のいくつかを製造するために有用である。Ｐｇはすでに定義したようなアミン保護基、例えばトリチル（トリフェニルメチル）である。保護されたまたは未保護の、好ましくは保護されているアミノベンゼンアルデヒドを、パーフルオロアルキルトリメチルシラン，好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシランで、その後にテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリドアニリンによって処理する。同様な方法で適切に置換したケトンを製造するためにＣＦ3ＣＦ2ＴＭＳ，ＣＦ3ＣＦ2ＣＦ2ＴＭＳもまた使用することが出来る。テトラブトキシドカリウム、メトキシドナトリウム，エトキシドナトリウムおよびトリメチルシラノレートナトリウムのようなオキシアニリン種と同様にフッ化ナトリウム，フッ化カリウム，フッ化リチウム，フッ化セシウムのようなフッ化アニオンの他のソースもまた使用することが出来る。ＤＭＦおよびＴＨＦのような非プロトン溶媒を用いることが出来るが、好ましくはＴＨＦ。パーフルオロアルキルトリメチルシランの量はフルオリドアニリンまたはオキシアニリン種の当量と共に約１から約３当量を用いることが出来る。その反応は、約−２０℃から約５０℃、または約−１０℃から約１０℃、または約０℃の温度で典型的に行うことが出来る。
【０１０７】
ＩＩＩｂからＩＩＩｃへの変換は、ＭｎＯ2，ＰＤＣ，ＰＣＣ，Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7，ＣｒＯ3，ＫＭｎＯ4，ＢａＭＮＯ4，Ｐｂ（ＯＡｃ）4およびＲｕＯ4のような当業者に周知の酸化剤を用いることによって達成することが出来る。好ましい酸化剤はＭｎＯ2である。そのような変換はＴＨＦ，ＤＭＦ，ジクロロメタンジクロロエタンまたはテトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で行うことが出来る。
スキーム５
【化１７】
2005519910.tif 000019
スキーム１および２に記載したケト−アニリンの方法に加えまたイサトイックアンヒドリドの求核性開環がスキーム５に示すように用いることが出来る。この反応はＲ1a基のアニオン性の求核試薬を用いて達成する。Ｍackら，Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．１９８７年，第２４巻，頁１７３３−１７３９；Ｃoppolaら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９７６年，第４１巻（６），頁８２５−８３１頁；Ｔakimotら，Ｆukuoka Ｕniv．Ｓci．Ｒeports １９８５年，第５巻（１），頁３７−３８；Ｋadinら，Ｓynthesis １９７７年，頁５００−５０１；Ｓtaigerら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９５９年，第２４巻，頁１２１４−１２１９を参照のこと。
【０１０８】
求核試薬に対するイサトイックアンヒドリドの化学量論は約１．０から２．１モル当量である。アニオン（またはアニオン前駆体）の１．０ｅｑまたはそれ以上（例えば１．１，１．２，１．３，１．４，１．５，１．６，１．７，１．８，１．９または２．０）の使用は転換を強制し、単離収率を向上するために用いられる。用いる温度は−２０から＋３５℃、０℃以下のような温度または−２０℃である。反応はなかんずく求核試薬，溶媒および温度に依存する時間と共にほぼ完了する。求核性の付加は例えばＴＨＦ中で行うが、どんな非プロトン性の溶媒であっても適するであろう。活性化した求核性のアニオンとの反応は溶媒を排除するための唯一の標準である。
【０１０９】
特許公報ＷＯ９８／１４４３６，ＷＯ９８／４５２７６およびＷＯ０１／２９０３７には適切に置換されたアニリンを製造するための別方法を記載されており、本明細書の一部を構成している。
【０１１０】
上述のスキーム中に記載した得られるケト−アニリンは実施例中に記載したスキームを用い本発明の化合物へと変換させることが出来る。
【０１１１】
化学式１の化合物の一つの鏡像異性体は他のものと比較してすぐれた活性を示す。従って次の立体化学はいずれも本発明の一部であると考える。
【化１８】
2005519910.tif 000020
【０１１２】
必要ならばラセミ物質の分離はキラルカラムを用いることによって、またはＳteven Ｄ．Ｙoung，ら，Ａntimicrobial Ａgents and Ｃhemotheraphy，１９９５年，頁２６０２−２６０５におけるようにシヨウノウの塩化物のような溶解剤を用いる溶液によって達成することが出来る。
【０１１３】
該発明の他の特徴は、該発明の説明のために与えるものであってこれらに限定するものではないが以下の典型的な態様の記載の中で明らかになるであろう。
実施例
【０１１４】
実施例中に用いる略語は以下のように定義する：「℃」摂氏の度に対して、「ｄ」ダブレットに対して、「ｄｄ」ダブレットのダブレットに対して、「ｅｑ」当量または当量（複数）に対して、「ｇ」グラムまたはグラムズに対して、「ｍｇ」ミリグラムまたはミリグラムズに対して、「ｍＬ」ミリリットルまたはミリリットルズに対して、「Ｈ」水素または水素（複数）に対して、「ｈｒ」時間または時間（複数）に対して、「ｍ」マルチプレットに対して、「Ｍ」モルに対して、「ｍｉｎ」分または分（複数）に対して、「ＭＨｚ」メガヘルツに対して、「ＭＳ」質量分光器、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」核磁気共鳴分光器、「ｔ」トリプレットに対して、「ＴＬＣ」薄層クロマトグラフィーに対して、「ＡＣＮ」無水酢酸に対して、「ＣＤＩ」カルボニルジイミダゾールに対して、「ＤＩＥＡ」ジイソプロピルエチルアミンに対して、「ＤＩＰＥＡ」ジイソプロピルエチルアミンに対して、「ＤＭＡＰ」ジメチルアミノピリジンに対して、「ＤＭＥ」ジメトキシエタンに対して、「ＥＤＡＣ」１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドに対して、「ＬＡＨ」水素化アルミニウムリチウムに対して、「ＴＢＡＦ」テトラブチルアンモニウムフルオリドに対して、「ＴＢＳ−Ｃｌ」ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドに対して、および「ＴＥＡ」トリエチルアミンに対して定める。
【０１１５】
すべての反応を窒素雰囲気下室温にて行ったが、大部分は最善の状態でなかった。反応をＴＬＣにより追跡した。十分な時間に対しての夜通しの反応はそれを行った。試薬は受取ったまま使用した。ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフランおよびアセトニトリル分子ふるいで乾燥した。すべてその他の溶媒は試薬のグレードであった。エタノールおよびメタノールは無水のものであり、水はイオンが除かれていた。融点はＭel−Ｔemp装置上の開かれた細毛管中で決定し修正はしていない。カラムクロマトグラフィーはフラッシュシリカゲル上で行った。上述の条件の例示はすべてテキストに記している。キラルＨＰＬＣ分離はキラルカラムを用いて行い９９％ＥＥ以上にて鏡像異性体を得た。
【０１１６】
次の方法は方法の後に続く合成スキーム中で説明している。スキームは特別な化合物に対するスォームを記載しているが、同じ方法が実施例の表に列記されている他の化合物の合成にも用いられた。
実施例１
【化１９】
2005519910.tif 000021
【０１１７】
６−クロロ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（２）：メタゾン酸の製造：Ｈ2Ｏ（６０mL）中のＮaＯＨ（１０.７４g，１７９mmol）の撹拌されている溶液に対し、温度を４５−５０℃の間に保ちＣＨ3ＮＯ2を滴下した。添加を完了させると、その反応を０℃に冷却し、温度を１０℃以下に保つように注意し、濃塩酸をゆっくり加えpＨを１に調整した。
【０１１８】
メタゾン酸の溶液を撹拌し、室温のＨ2Ｏ−アセトン−ＨＣl（２００−１２０−２４mL）中の２−アミノ−５−クロロ−トリフルオロメチルアセトフェノン溶液に注いだ。ほぼ２０分後に黄色沈澱が形成し始めた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、該沈澱（１２.０８g）を濾過によって集めた。その黄色固体をＥtＯＨ（１００mL）中のｐ−ＴsＯＨ・Ｈ2Ｏで処理をし、１時間加熱還流した。その反応を室温に冷却し、その溶媒を回転蒸発法によって半分に減少させた。その黄色の結晶性固体を濾過によって集めて、冷ＥtＯＨで洗浄し２を得た（９.４１g，７６％２工程）。融点１０７−１１０℃（針、ＥtＯＨ），Ｒf  ０.３３（５％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数１】
2005519910.tif 000022
【０１１９】
元素分析Ｃ10Ｈ4ＣlＦ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ，４３.４２；Ｈ，１.４６；Ｎ，１０.１３。分析値：Ｃ，４３.４７；Ｈ，１.４７；Ｎ，９.９０。
【０１２０】
６−クロロ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン１−オキシド（３）：２（２２.８９g，８３mmol）および尿素−過酸化水素錯体（１５.６g，１６６mmol，２当量）の混合物をＣＨ3ＣＮ（４２０mL）中に懸濁させ０℃に冷却した。三フッ化無水酢酸（２４.５mL，１４７mmol，２.１当量）を７℃以下の温度に保ちながらゆっくりと加えた。その反応を０℃にて１ｈ撹拌した後、室温に暖めて、さらに１時間撹拌したが、その時点でＴＬＣによると反応は完了した。反応混合物をＮaＨＳＯ4  ２５０mL加えてクエンチした後、０.５Ｎ  ＨＣl（６００mL）中に流し込んだ。その水の層を３×１５０mLのＥtＯＡcで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をＥtＯＨから再結晶化し、望む生成物を明るい褐色の結晶性の固体として得た（１７.３g，７１％）。融点１３０℃。Ｒf  ０.３０（１０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数２】
2005519910.tif 000023
元素分析Ｃ10Ｈ4ＣlＦ3Ｎ2Ｏ3についての計算値：Ｃ，４１.０５；Ｈ，１.３８；Ｎ，９.５７。分析値：Ｃ，４１.０２；Ｈ，１.４３；Ｎ，９.４８。
【０１２１】
２−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン１（４）：３の混合物（４.７１g，１６.１mmol）およびＰＯＢr3（９.２３g，３２.２mmol）の混合物を１００℃に加熱した。２時間後、その反応を室温に冷却し、必要ならば氷を加えながらＥtＯＨとＨ2Ｏの間に分配した。その混合物を一晩撹拌し、固体の物資をこなごなに砕いた。Ｅt2Ｏ（１００mL）を加えて、その有機層を取り除いた。残った水層をＥtＯＡc（３×１００mL）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して望む生成物を５.５g（９６％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。再結晶によって分析的にも純粋試料を入手し、ふわふわとして灰色がかった白色固体を提供した。融点は１２０℃  Ｒfは０.６１（１０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数３】
2005519910.tif 000024
【０１２２】
元素分析Ｃ10Ｈ3ＢrＣlＦ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ，３３.７９；Ｈ，０.８５１；Ｎ，７.８８。分析値：Ｃ，３３.６０；Ｈ，１.０６；Ｎ，７.４９。
【０１２３】
あるいは上述の反応は以下の方法を用いて行うこともできる：
ＰＯＢr3（３９.２g，１３７mmol，２当量）をジクロロエタン（１５０mL）中の３（２０g，６８mmol）の撹拌した溶液に加えた。その反応を８時間加熱還流した。室温へ冷却した後、その反応にゆっくりと氷を加えることによってクエンチをした。（ここでそれを週末を超えて撹拌せしめた―必須なものではないが）。有機層を分離し、水層をＣＨ3Ｃl3（２×１００mL）で抽出した。集めた有機層をＮaＨＣＯ3（１×１５０mL），Ｈ2Ｏ（１×１５０mL），ＮaＨＳＯ3（１×１５０mL），Ｈ2Ｏ（１×１５０mL），ブライン（１×１５０mL）で洗浄し、ＭaＳＯ4上で乾燥した。その残渣をＥtＯＨから再結晶し、望む生成物１６.１２g（６７％）を得た。さらに１.８７gを濃縮した濾液のカラムクロマトグラフィーによって得た（ＳiＯ2，５％酢酸エチル−ヘキサン）。総合収率１７.９９g（７４％）。
【０１２４】
２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンアミン（５）：２−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（４，４.５g，１２.７mmol）をＡcＯＨ（１２０mL）中に懸濁させた。Ｆe粉（３.５g，６３.３mmol）を加え、その反応をＮ2下にて６０℃で２時間撹拌した。ＡcＯＨを回転式濃縮で取り除き、その残渣をＥtＯＡc（１００mL）およびＨ2Ｏ（１００mL）間に分配した。二層の混合物を３０秒間超音波処理を行った後、セリットを通して濾過した。有機層をＨ2Ｏ（１×７５mL），１Ｎ  ＮaＯＨの水溶液（１×７５mL），Ｈ2Ｏ（１×７５mL）およびブライン（１×５０mL）を用い洗浄した後、ＭgＳＯ4上で乾燥した。シリカクロマトグラフィー（ＳiＯ2，６５mm×１３cm，１０％ＥtＯＡc−ヘキサン）にて５を灰色がかった白色の結晶性の固体として得た。融点１１８℃。Ｒf  ０.４（１０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数４】
2005519910.tif 000025
【０１２５】
元素分析Ｃ10Ｈ5ＢrＣlＦ3Ｎ2についての計算値：Ｃ，３６.９０；Ｈ，１.５５；Ｎ，８.６１。分析値：Ｃ，３７.１０；Ｈ，１.８６；Ｎ，８.４６。
【０１２６】
２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンカルボニトリル（６）：２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンアミン（５，４７６mg，１.４６mmol）をＮ2下で無水ＤＭＦ（５mL）中に溶解した。Ｚn(ＣＮ)2（１０３mg，０.８８mmol）を加え、その溶液をＮ2の流れて脱気した。Ｐd(ＰＰh3)4（３４mg，０.０２９mmol）を加え、その溶液を再度脱気した後、１４０℃に加熱した。反応は８０min後にＴＬＣにて完了させた。反応混合物を室温に冷却しＥtＯＡc（１００mL）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０mL）およびブライン（１×２０mL）で洗浄した後、ＭgＳＯ4上で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2，４０g，１０％ＥtＯＡc−ヘキサン）にかけ望んでいた物質６黄色の結晶性固体として得た（２０２mg，５１％）。融点１８８℃。Ｒf  ０.３４（１０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数５】
2005519910.tif 000026
【０１２７】
元素分析Ｃ11Ｈ5ＣlＦ3Ｎ3についての計算値：Ｃ，４８.６４；Ｈ，１.８６；Ｎ，１５.４７。分析値：Ｃ，４８.７１；Ｈ，１.７７；Ｎ，１５.２７。
【０１２８】
あるいは上述の反応は１１０℃にて５.６ｈで行うこともできて１５.６g  ９５％収率を得た。
【０１２９】
８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（７）：２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンカルボニトリル（６,１５０mg，０.５５２mmol）を蟻酸（１.８mL）中に懸濁させた。硫酸（２滴）を加え、赤味がかった懸濁液を１００℃に加熱した。２ｈ後、ＴＬＣによると出発物質は残っていなかった。反応を〜６０℃に冷却してＨ2Ｏで希釈した。沈澱を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、空気乾燥により７を、更なる精製を必要としない淡黄色の固体として得た（１４０.５mg，８５％）。
【数６】
2005519910.tif 000027
【０１３０】
１０−ブチル−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（８）：８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（７.８７mg，０.２９０mmol）を無水のＴＨＦ−ＴＭＥＤＡ（１０：１，２mL）中に懸濁させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢuＬi（１.６Ｍ，０.７３mL，４当量）を１０分間にわたって滴下した。添加が終了した後、その反応を−７８℃で２０分間撹拌した後、４５分にわたって室温まで暖めた。反応を飽和ＮＨ4Ｃl溶液でクエンチした後、Ｈ2ＯおよびＥtＯＡc間に分配した。水の層をＥtＯＡc（２ｘ）およびＥt2Ｏ（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮa2ＳＯ4上に乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，５０％，ＥtＯＡc−ヘキサン）にかけ望む物質８を黄褐色の固体として得た（３５.４mg，３４％）。Ｒf  ０.３４（５０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数７】
2005519910.tif 000028
実施例２
【０１３１】
１０−ブチル−８−シアノ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（９）：１０−ブチル−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（８，３４mg，０.０９５mmol）をＮＭＰ（０.５mL，０.２Ｍ）中に溶解した。Ｚn（７.４mg，０.１１４mmol，１.２当量），Ｚn(ＣＮ)2（６.７mg，０.０５７mmol，０.６当量）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２３mg，０.０７６mmol，０.８当量）を加えて、溶液を窒素流にて脱気した。Ｐd2(ｄｂａ)3（１７mg，０.０１９mmol，０.２当量）を加え、反応を２回脱気した後、１５０℃に加熱した。１６時間後にその反応はＴＬＣによって完了させた。反応を室温に冷却しＥtＯＡc（０.７mL）で希釈した。その有機相を２Ｎ  ＮＨ4ＯＨの水溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎ2気流で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，１５％，アセトン−ＣＨ2Ｃl2，その後５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）にかけ望める物質をベージュ色の固体として得た（８.７mg，２６％）。Ｒf  ０.２７（５０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数８】
2005519910.tif 000029
実施例３
【化２０】
2005519910.tif 000030
【０１３２】
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１０）：トリ−ｎ−ブチル−イソプロポキシメチル−水素化スズ（１９mL，４７.２mmol）をＮ2下で無水のＴＨＦ（５０mL）に溶解させ７８℃に冷却した。ｎ−ＢuＬi（ＴＨＦ中１.６Ｍ，２９.５mL，４７.２mmol）を加えて、反応混合物を１５min撹拌した後、ＺnＣl2（ＴＨＦ中０.５Ｍ，４７.２mL，２３.６mmol）を加えた。反応を室温までゆっくりと暖め２ｈ撹拌した。亜鉛混合物をカニューレによりＴＨＦ（１００mL）中の８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（７，２.４７g，７.８７mmol）に移した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和のＮＨ4Ｃl水溶液でクエンチした後、その反応混合物をＥtＯＡcおよびＨ2Ｏ間に分配した。有機相をＨ2Ｏ（１ｘ）で洗浄し、ＮaＳＯ4上で乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，５０％，ＥtＯＡc−ヘキサン）にかけ望む物質を白色固体として得た（６９４mg，２４％）。Ｒf  ０.３５（５０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数９】
2005519910.tif 000031
実施例４
【０１３３】
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１１）：８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１０，６９６mg，１.８６mmol）を無水のＮＭＰ（１５mL）中に溶解した。亜鉛粉末（２６８mg，４.１０mmol）およびＺn(ＣＮ)2（４３７mg，３.７２mmol）を加えて、その反応混合物を真空下で脱気した（３ｘ）。Ｐd(dppf)Ｃl2・ＣＨ2Ｃl2（１.６７g，２.０５mmol）を加え、その反応を再度真空下で脱気した（３ｘ）。１７０℃に１６時間加熱した後、反応を室温まで冷却しＥtＯＡcおよび１Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶液間に分配した。その二相混合物をセリットを通して濾過し、水の相を除去した。有機の相をＨ2Ｏで洗浄し（２ｘ）、ＭgＳＯ4上で乾燥して濃縮した。暗褐色の油状のものをＮＭＰ（１５mL）中に再溶解し、２回同じ反応条件で行った。終了後、暗褐色の油状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2，５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）の後にＰＴＬＣ（３０％アセトン−ヘキサン）により望む物質を黄色の固体として得た（８０mg，１２％）。Ｒf  ０.２９（５０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【数１０】
2005519910.tif 000032
【０１３４】
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１１）をキラルＨＰＬＣによって鏡像異性体に分離した。
実施例５
【化２１】
2005519910.tif 000033
【０１３５】
３−アミノ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリンカルボキシアミド（１２）：１０−ブチル−８−シアノ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（９，２６４mg，０.９７２mmol）をＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃl2（１：２，６.５mL）中に溶解し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１０９mg，０.３２１mmol）および３０％Ｈ2Ｏ水溶液（１.９８mL）で処理した。反応を０℃に冷却し、５Ｎ  ＮaＯＨ水溶液（５.８mL）を加えた。添加が完了した後、その反応物は凝固した。更にＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃl2（６mL）を加え、その固体を溶解した。反応を室温にまで暖め一晩加熱した。反応混合物をＥtＯＡc（２５mL）およびＨ2Ｏ（２５mL）間に分配して、水の層をＥtＯＡcで抽出した（３×１５mL）。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，４０g，３０％ＥtＯＡc−ヘキサン）により望む生成物を黄色の結晶性の固体として得た（１８３mg，６５％）。融点２００℃。Ｒf  ０.３７（１０％ＥtＯＡc−ヘキサン）。
【数１１】
2005519910.tif 000034
【０１３６】
元素分析Ｃ11Ｈ7ＣlＦ3Ｎ3Ｏについての計算値：Ｃ，４５.６２；Ｈ，２.４４；Ｎ，１４.５１。分析値：Ｃ，４５.７３；Ｈ，２.３４；Ｎ，１４.１８。
【０１３７】
８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１３）：３−アミノ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリンカルボキシアミド（１２，１７２mg，０.５９４mmol）をアセチルアセトン（５.９mL）に溶解させた。Ｈ2ＳＯ4を３滴加え、その反応を３０分間１００℃に加熱した。反応を室温に冷却し、多量のクリーム状の沈澱を集め、冷ＣＨ3ＯＨで洗浄し、更なる精製を必要としない望む生成物を得た（１０３mg，５５％）。
【数１２】
2005519910.tif 000035
【０１３８】
１０−ブチル−８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１４）：８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１３，８２mg，０.２６１mmol）をＴＨＦ−ＴＭＥＤＡ（１０：１，１.７４mL）中に懸濁させ、Ｎ2雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢuＬiを滴下し、反応をゆっくりと均一化させた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、氷の槽を除き反応をゆっくりと室温まで暖めた。９０min間撹拌をした後、反応を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液でクエンチし、ＥtＯＡcとＨ2Ｏの間に分配した。有機層を分離し、水の層をＥtＯＡc（３×１０mL）で抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，６０％ＥtＯＡc−ヘキサン）にかけ望む生成物１４を得た（１７mg，１７％）。Ｒf  ０.３９（５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）。
【数１３】
2005519910.tif 000036
実施例６
【０１３９】
８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１５）：トリ−ｎ−ブチル−イソプロポキシメチル−水素化スズ（０.７７４mL，１.９２mmol）をＮ2下で無水のＴＨＦ（２mL）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢuＬi（ＴＨＦ中１.６Ｍ，１.２mL，１.９２mmol）を加え、その反応混合物を１５min間撹拌した後、ＺnＣl2（ＴＨＦ中０.５Ｍ，１.９２mL，０.９６mmol）を加えた。反応をゆっくりと室温に暖め９０min間撹拌した。亜鉛混合物をカニューラによってＴＨＦ（４mL）中の８−クロロ−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１３，９９mg，０.３２mmol）溶液に移した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和のＮＨ4Ｃl水溶液でクエンチした後、反応混合物をＥtＯＡcおよびＨ2Ｏ間に分配した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し（１ｘ），Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＴＬc，ＳiＯ2，５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）にて望む物質を白色固体として得た（２５mg，２０％）。Ｒf  ０.３７（５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）。
【数１４】
2005519910.tif 000037
実施例７
【０１４０】
８−シアノ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１６）：８−クロロ−１０−（イソプロポキシメチル）−２−メチル−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１５，４.４５g，１１.４７mmol）を無水のＮＭＰ（７０mL）中に溶解した。Ｚn粉末（９００mg，１３.７６mmol）およびＺn(ＣＮ)2（２.２９g，２２.９４mmol）を加え、反応混合物を真空下で脱気した（３ｘ）。［(ｔ−Ｂu)3Ｐ］2Ｐd（４.７９g，９.１８mmol）を加え、その反応を再度真空下で脱気した（３ｘ）。１６時間１７０℃に加熱した後、反応を室温に冷却し、６０℃での真空蒸留によりほとんどのＮＭＰを除去した。冷却した残渣をＥtＯＡcで希釈し、セリットを通して濾過し黄色の油状のものを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2，１０％アセトン−ＣＨ2Ｃl2）にてＥtＯＡcおよびＨ2Ｏ間に分配された油状のものを得た。有機層をＨ2Ｏで洗浄し（１ｘ）、すべて残渣のＮＭＰを取り除き、ＭgＳＯ4上で乾燥し濃縮した。ＣＨ2Ｃl2で得られた固体を粉砕し、望む物質を白色固体として得た（３.５６g，８２％）。融点２７７.３−２７８.１℃（分解）。Ｒf０.２１（５０％ＥtＯＡc−ヘキサン）。
【数１５】
2005519910.tif 000038
実施例８
【０１４１】
８−クロロ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１７）：−７８℃で撹拌された無水Ｅt2Ｏ（１２８mL）中の１−シクロプロピル−２−ヨウ化エタン（１２.５g，６３.９mmol，５当量）溶液に対し、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ，７５mL，１２８mmol，１０当量）を加えた。得られた白色の懸濁液を−７８℃で５０min間撹拌し、−７８℃にてカニューラによりＴＨＦ（６４mL）中の７（３.８３g，１２.８mmol）の懸濁液に加えた。得られた暗黄色の混合物を−７８℃にて３０min間撹拌した後、５ｈにわたって０℃に暖めた。その反応を飽和ＮＨ4Ｃl（１００mL）とＨ2Ｏ（１００mL）でクエンチした。反応混合物をＥtＯＡcで抽出し（３×１００mL）、一緒にした有機の層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，５０％ＥtＯＡc−ヘキサンに対し４０）により望む生成物を黄色固体として得た（２.９２g，６２％）。ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  m／z  ３７０.１７３５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ17Ｈ16ＣlＦ・３Ｎ3Ｏリクワイヤー３７０.０９３４）。
実施例９
【０１４２】
８−シアノ−１０−（２−シクロプロピルエチル）−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１８）：１７（１１０mg，０.２９７mmol），Ｚn(ＣＮ)2(７１mg，０.５９４mmol，２当量)，［(ｔ−Ｂu)3Ｐ］2Ｐd(０.７８g，０.１４９mmol，０.５当量)およびＺn粉末(２９mg，０.４４６mmol，１.５eq)の混合物を無水ＮＭＰ中で懸濁させ脱気した。反応混合物を１７０℃で３０ｈ加熱した。２５℃で冷却した後、その反応をＮ  ＮＨ4ＯＨ(２０mL)でクエンチし、ＥtＯＡcで抽出した(２×２５mL)。一緒に有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，６０％ＥtＯＡc−ヘキサンに対し５０）により望む生成物を灰色がかった白色の固体として得た（４９mg，４６％）。融点＞２８０℃。ＥＳＩ  ＨＲＭＳ  m／z  ３６１.１２９３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ18Ｈ16Ｆ3Ｎ4Ｏ・リクワイヤー３６１.１２７６）。
実施例１０
【０１４３】
１０−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−１０−（トリフルオロメチル）−５,１０−ジヒドロピリミド［５,４−ｂ］キノリン−４（３Ｈ）−オン（１９）：−４０℃で撹拌しているＴＨＦ(４mL)中の７(２００mg，０.６６７mmol)の懸濁液に対し４−ブロモベンジルマグネシウムブロマイド（Ｅt2Ｏ中０.２５Ｍ，１３.３mL，３.３４mmol）を加えた。その反応を２ｈにわたりゆっくりと０℃に暖めた。更に２ｈ撹拌した後、反応をＨ2Ｏ(２mL)でクエンチし、ＥtＯＡcで抽出した(２×２０mL)。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳiＯ2，５０％ＥtＯＡc−ヘキサンに対し４０）にて望む生成物を粘性のオレンジ色の油状のものとして得た（１３４mg，４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  m／z  ４７０.２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ19Ｈ12ＢrＣlＦ3Ｎ3Ｏ）。
【０１４４】
次の化合物は上に記載した技術を用いて製造された。
【化２２】
2005519910.tif 000039
【０１４５】
【表１】
2005519910.tif 000040
＊特記しない限り、立体化学は（＋／−）である。
【０１４６】
次の表は本発明の代表的な例を含む。各表中の各記載は表の出発点における化学式と対にしている。例えば、表２において、該化合物は、１ａ−１１ａの１つと、１ｂ−４ｂの１つと、１ｃ−４ｃの１つと、１ｄ−５ｄの１つとおよび１−６０ｅの１つと対にしている。
表２
【化２３】
2005519910.tif 000041
【表２】
2005519910.tif 000042
【表３】
2005519910.tif 000043
【表４】
2005519910.tif 000044
【表５】
2005519910.tif 000045
【表６】
2005519910.tif 000046
【０１４７】
有用性
本発明の化合物は逆転写酵素阻害活性およびＨＩＶ阻害効力を有する。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、それ故、ＨＩＶ感染および関連する病気の処置の抗ウイルス剤として有用である。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有しＨＩＶ増殖の阻害剤として有用である。ウイルス増殖または伝染性を阻害する本発明の化合物の能力は、ウイルス増殖または伝染性の標準的な試験、例えば以下に記載する試験を用いて証明される。
【０１４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物はＨＩＶを含むまたは、ＨＩＶに曝されたと予期されるex  vivo試料におけるＨＩＶの阻害にも有用である。従って、本発明の化合物は、ＨＩＶを含むか、または含むか曝されたと疑われる体液試料（例えば血清または精液試料）に存在するＨＩＶを阻害するためにも用いうる。
【０１４９】
本発明により提供される化合物は、例えば、医薬研究プログラムにおけるウイルス複製および／またはHIV逆転写酵素を阻害する、ある薬品の能力を決定するための試験または検定に用いる標準または参照化合物としても有用である。従って、本発明の化合物はそのような試験における対照または参照化合物として、および品質コントロール標準として用いうる。本発明のかはそのような標準または参照化合物としての使用のための商業的キットまたは容器で供給されうる。
【０１５０】
本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素について特異性を有するので、本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の検出のための診断アッセイにおける診断試薬としても有用である。従って、本発明の化合物によるアッセイ（本願明細書に記載したアッセイのような）における逆転写酵素の阻害はＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウイルスの存在の指標であろう。
【０１５１】
本願明細書で用いる「μｇ」はマイクログラムを、「ｍｇ」はミリグラムを、「ｇ」はグラムを、「μＬ］はマイクロリッターを、「ｍＬ］はミリ、リッターを「μＭ］はマイクロモラーを、「ｍＭ］はミリモラーを、「ｍ」はモラーを、「ｎｍ」はナノメターを「Ｓｉｇｍａ」はミズリー州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（株）を表す。
【０１５２】
以下に記載するアッセイで試験された化合物はもしそれらが＜１０μＭのＫiを示せば活性と考えられる。本発明の他の化合物は＜１μＭのＫiを有する。本発明の他の化合物は＜０．１μＭのＫiを有する。本発明の他の化合物は＜０．０１μＭのＫiを有する。本発明の他の化合物は＜０．００１μＭのＫiを有する。
【０１５３】
以下に記載する方法論を用いて本発明の多くの化合物は＜１０μＭのＫiを示すことが見出され、それにより有効なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０１５４】
ＨＩＶ  ＲＮＡアッセイ
ＤＮＡプラスミドおよびインビトロＲＮＡ転写
ＰＴＺ  １９Ｒにクローン化したＢＨ１０（ｂｐ１１３−１８１６）のｇａｇおよびｐｏｌの両方の配列を含むプラスミドｐＤＡＢ ７２を、Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577 に従って調製した。そのプラスミドをＴ７ＲＮＡポリメラーゼを有するRiboprobe Gemini system II  kit (Promega) を用いてインビトロＲＮＡ転写物の生成の前にＢａｍ  ＨＩで線形化した。合成したＲＮＡは、ＲＮａｓｅを含まないＤＮＡｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により処理し、フェノール−クロロホルム抽出およびエタノール沈澱により精製した。ＲＮＡ転写物を水に溶解し、−７０℃で貯蔵した。ＲＮＡの濃度はＡ260から測定した。
【０１５５】
プローブ：
ビオチニル化捕獲プローブは、Cocuzza,Tet. Lett. 1989,30. 6287のビオチン−ホスホールアミダイト試薬を用いて、オリゴヌクレオチドの５’末端にビオチンを付加することにより、Applied Biosystems (Foster City, CA)ＤＮＡ合成機での合成後、ＨＰＬＣにより精製した。ｇａｇビオチニル化捕獲プローブ（２００１年４月２６日に公開されたＷＯ  ０１／２９０３７に記載された）はＨＸＢ２のヌクレオチド８８９−９１２に相補的であり、ｐｏｌビオチニル化捕獲プローブ（ＷＯ  ０１／２９０３７参照）はＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４−２３９５に相補的であった。リポータープローブとして用いたアルカリホスフォターゼに結合したオリゴヌクレオチドは、Syngene（San Diego、CA)により調製された。ｐｏｌリポータープローブ（ＷＯ ０１／２９０３７参照）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３−２４２５に相補的であった。ｇａｇリポータープローブ（ＷＯ ０１／２９０３７参照）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０−９７３に相補的であった。すべてのヌクレオチド位置は、Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387)を介してアクセスするGenBank Genetic Data Bankのそれである。リポータープローブは、２ｘＳＳＣ（0.3Ｍ NaCl, ０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．０５Ｍ  Tris  ｐH8.8,１ｍｇ／ｍL  ＢＳＡ中の０．５μＭストックとして作った。ビオチニル化捕獲プローブは水中の１００μＭストックとして調製した。
【０１５６】
ストレプトアビジンを被覆したプレート：
ストレプトアビジンを被覆したプレートは、DuPont Biotechnology Systems (Boston, MA)から得た。
【０１５７】
細胞およびウイルスストック
ＭＴ−２およびＭＴ―４細胞は、ＭＴ−２細胞の場合、５％子牛胎児血清（ＦＣＳ）、またはＭＴ−４細胞の場合、１０％ＦＣＳ，２ｍｇ  Ｌ−グルタミン、および５０μｇ／ｍＬジェンタマイシン（すべてＧｉｂｃｏ）を補ったＲＰＭＩ１６４０中に維持した。ＨＩＶ−１  ＲＦは同じ培地中のＭＴ−４細胞中で増殖させた。ウイルスストックはＭＴ−４細胞の急性の感染の約１０日後調製し、−７０℃でアリコートとして貯蔵した。ＨＩＶ−１の感染力価（ＲＦ）は、ＭＴ−２細胞についてのプラークアッセイで測定して１−３ｘ１０7ＰＦＵ（プラーク形成単位）であった（以下参照）。感染に用いたウイルスストックの各アリコートは一度だけ解凍した。
【０１５８】
抗ウイルス効果の評価のために、感染されるべき細胞は感染の前に一日サブ培養した。感染の日、細胞をバルク感染のためにＲＰＭＩ  １６４０、５％ＦＣＳ中で、５ｘ１０5細胞／ｍｌ、またはマイクロタイタープレート中での感染のために５％ＦＣＳを有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中の２ｘ１０6／ｍｌで再懸濁した。ウイルスを添加し、培養を３７℃で３日間続けた。
【０１５９】
ＨＩＶ  ＲＮＡアッセイ
３Ｍまたは５Ｍ  ＧＥＤ中の細胞溶解液または精製したＲＮＡを、５Ｍ  ＧＥＤおよび捕獲プローブと、３Ｍの最終グアジニウムイソチオシアネート濃度および３０ｎＭの最終ビオチンオリゴヌクレオチド濃度まで混合した。ハイブリダイゼーションはシールしたＵ底９６ウエル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ  またはＣｏｓｔａｒ）中で、１６−２０時間３７℃でおこなった。ＲＮＡハイブリダイゼーション反応は脱イオン水で１Ｍの最終グアジニウムイソチオシアネート濃度まで三倍に希釈し、アリコート（１５０μｌ）をストレプトアビジンでコートしたマイクロタイタープレートウエルに移した。固定化したストレプトアビジンへの捕獲プローブおよび捕獲プローブ−ＲＮＡハイブリッドの結合を室温で二時間進め、その後プレートをＤｕＰｏｎｔをＥＬＩＳＡ プレート洗浄緩衝液（リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ）で六回洗浄した。捕獲プローブおよびハイブリダイズした標的ＲＮＡの固定化した複合体へのリポタープローブの第二のハイブリダイゼーションは、４ｘＳＳＣ，０．６６％トリトンＸ１００、６．６６％脱イオンホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５ｎＭのリポタープローブを含む１２０μｌのハイブリダイゼーションカクテルの添加により、洗浄したストレプトアビジンでコートしたウエル中で行った。３７℃で１時間ハイブリダイゼーションの後、プレートを再び六回洗浄した。固定化したアルカリホスファターゼ活性は、緩衝液（２．５Ｍジエタノールアミン ｐＨ８．９、ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中のの０．２ｍＭ ４−メチルアンベリフェリルホスフェート（ＭＵＢＰ，ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，５ｍＭ  酢酸亜鉛２水和物、および５ｍＭ  Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレン−ジアミン−三酢酸）の添加により検出した。そのプレートを３７℃でインキュベートした。４５０ｎＭにおける蛍光を、３６５ｎｍで励起するマイクロプレートフルオロメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて測定した。
【０１６０】
ＨＩＶ−１が感染したＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートをベースにした化合物の評価
評価すべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験すべき最高濃度の２倍にそしてＤＭＳＯ最高濃度２％に培地中で希釈した。更に、培地中での化合物の３倍の連続希釈をＵ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中で直接行った。化合物希釈の後、ＭＴ−２細胞（５０μL)を最終濃度５ｘ１０5／ｍＬまで添加した（ウエルあたり１ｘ１０5）。細胞を化合物とともにＣＯ2インキュベーター中で３７℃で３０分インキュベートした。抗ウイルス力価の評価のために、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルスストック（５０μＬ）の適当な希釈を細胞と試験化合物の希釈物を含む培養ウエルに添加した。各ウエル中の最終体積は２００μｌであった。プレートあたり８ウエルをウイルスの代わりに５０μＬの培地を加えて、感染させずに残し、一方、８ウエルは抗ウイルス剤の非存在下に感染させた。化合物毒性の評価のために、平行なプレートをウイルス感染なしに培養した。
【０１６１】
ＣＯ2インキュベーター内部の湿度を与えたチャムバー中で３７℃で３日間培養後、２５μＬの培地／ウエルを除くすべてをＨＩＶ感染したプレートから除去した。ビオチニル化捕獲プローブを含む３７μｌの５Ｍ  ＧＥＤを静置した細胞および各ウエルに残った培地を、３Ｍ  ＧＥＤおよび３０nｍの捕獲プローブの最終濃度まで添加した。細胞溶解液中のＨＩＶ  ＲＮＡに対する捕獲プローブのハイブリダイゼーションは、プレートをプレートシーラー(Costar)でシールし、３７℃のインキュベーター中で１６−２０時間インキュベートすることにより、ウイルス培養に用いた同じマイクロプレートウエル中でおこなった。次に蒸留水を各ウエルに加えて、ハイブリダイゼーション反応物を３倍に希釈し、この希釈した混合物の１５０μLをストレプトアビジンをコートしたマイクロタイタープレートに移した。ＨＩＶ  ＲＮＡを上記のように定量した。溶解した感染していない細胞を含むウエルに既知量のｐＤＡＢ７２インビトロＲＮＡ転写物を加えることにより調製した標準曲線を、感染の間に作られたウイルスＲＮＡ量を測定するため、各マイクロタイタープレート上で行った。
【０１６２】
抗ウイルス活性について化合物の評価に用いるウイルス接種物を標準化するため、０．２μｇ／ｍＬのジデオキシシチジン（ｄｄＣ）についてＩＣ90（９０％だけＨＩＶ  ＲＮＡレベルを減少させるに必要な化合物の濃度）の価をもたらすウイルスの希釈を選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ90（ｄｄＣより強力なまたは弱い）は、この方法の従う場合、いくつかのＨＩＶ−１（ＲＦ）ストックを用いて再現可能である。このウイルス濃度はアッセイウエル当たり約３ｘ１０5ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞でプラークアッセイにより測定）に対応し、いかなるウイルス接種でも達成可能な最大ウイルスＲＮＡレベルの約７５％を製造した。ＨＩＶ  ＲＮＡアッセイについて、ＩＣ90値は、同じ培養プレートにおける（８ウエルの平均）感染した、感染しない細胞からの正味のシグナルに対する、ＲＮＡアッセイにおける正味のシグナルの減少％（感染した細胞サンプルのシグナル−感染しない細胞サンプルのシグナル）から決定した。個々の感染およびＲＮＡアッセイ試験の確かなパーフォーマンスは３つの基準により判断された。ウイルス感染は、インビトロＲＮＡ転写物における２ｎｇのｐＤＡＢ７２から生ずるシグナルと等しいか、より大きいＲＮＡアッセイシグナルを生ずるべきである。各試験で測定したｄｄＣに対するＩＣ90は、０．１および０．３μｇ／ｍＬの間であるべきである。最後に、有効な逆転写酵素阻害剤により製造されるウイルスＲＮＡのプラトーレヴェルは阻害されない感染で達成されるレベルの１０％より小さくあるべきである。ある化合物はそのＩＣ90が２０μＭより小さいことが見出されたとき活性であると考えられる。
【０１６３】
抗ウイルス力価試験において、ウエルの単一の列に対する２Ｘ濃縮化合物溶液の最初の添加後、マイクロタイタープレートにおけるすべての操作は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅをもちいて行った。
【０１６４】
タンパク質の結合および変異体耐性
ＮＮＲＴＩ化合物をそれらの臨床的有効性の可能性についてキャラクタライズするためん、抗ウイルス力価に及ぼす血清タンパク質の影響、および野生タイプのＨＩＶおよびＮＮＲＴＩに対する公知の結合部位におけるアミノ酸変化を有するＨＩＶ変異体に対する抗ウイルス力価の測定を調べた。この試験戦略に対する根拠は２重である。
【０１６５】
１．多くの薬剤は、血清タンパク質に広範に結合する。ヒト血清の主要成分、即ち
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはα−１−アシッドグリコプロテイン（ＡＡＧ）に対するたいていの薬剤の結合親和性は低いが、これらの主要成分は血液中で高濃度で存在する。遊離のまたは非結合の薬剤のみが、標的部位（即ち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１  ＲＴ）との相互作用のため感染した細胞膜を交差するために利用可能である。従って、組織培養における抗ウイルス力価に及ぼす添加したＨＳＡ＋ＡＡＧの影響は臨床的セッティングにおけるある化合物の力価をより密接に反映する。増感性ウイルスＲＮＡをベースにする検出法で測定したウイルス複製の９０％阻害に必要な化合物の濃度は、ＩＣ９０と呼ばれる。インビボ濃度を反映するＨＳＡおよびＡＡＧの存在または添加されたレベル（４５ｍｇ／ｍｌ  ＨＳＡ，１ｍｇ／ｍｌＡＡＧ）における試験化合物についての見かけのＩＣ９０のホールド増加を計算した。ホールド増加が低い程、より多い化合物が標的部位との相互作用に利用できる。
【０１６６】
２．感染した固体におけるウイルス複製の高い割合およびウイルスＲＴの忠実性の低さの組み合わせは、感染した個体におけるＨＩＶ種の擬似種または混合物の生産をもたらす。これらの種は、大多数の野生タイプ種を含むが、ＨＩＶの変異体をも含み、ある変異体の割合はその比適合性および複製速度を反映するであろう。ウイルスＲＴのアミノ酸配列における変化を有する変異体を含む変異体は、感染した個体の擬種中にあらかじめ存在しやすいので、臨床的セッティングで観察された全体の力価は、野生型ばかりでなく変異体も同様に阻害する薬剤の能力を反映する。従って我々は、公知の遺伝子的背景においてＮＮＲＴＩ結合に関与すると考えられる位置でのアミノ酸置換を有するＨＩＶ−１の変異体を構築し、これらの変異体ウイルスの複製を阻害する試験化合物の能力を測定した。増感ウイルスＲＮＡに基づく検出法で測定したウイルス複製の９０％阻害に要する化合物濃度はＩＣ９０と称される。様々な変異体に対して高活性を有する化合物をえるのが望ましい。
【０１６７】
用量および製剤
本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳動物の身体における、薬剤の作用部位、即ちウイルス逆転写酵素と活性薬剤の接触を作るいずれかの手段によるウイルス感染の処置として投与し得る。それらは、個々の治療剤として、または治療剤と組み合わせて、医薬と結合して利用できるいずれかの従来の手段により投与できる。それらは単独で投与できるが、投与経路および標準的な医薬プラクティスをベースにして選択される医薬的担体とともに好ましくは投与する。
【０１６８】
投与する用量は勿論個々の薬剤の薬力学的特徴、およびその投与様式および経路、患者の年齢、健康、重量；症状の性質および範囲；同時処置の種類；処置の頻度；および望ましい効果等の公知の要因に依存して変化するであろう。活性成分の１日の用量は体重１ｋｇあたり約０．００１−約１０００ｍｇであると予期できる。約０．１−約３０ｍｇ／ｋｇが好ましい用量である。
【０１６９】
投与に適した組成物の投与形は単位あたり約１ｍｇ−約１００ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物において活性成分は組成物の全重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で通常存在するであろう。活性成分は、カプセル、錠剤および粉末等の固体投与形で、またはエリキシル、シロップ、懸濁液等の液体投与形で投与しうる。それは滅菌した液体投与形で非経口的にも投与しうる。
【０１７０】
ゼラチンカプセルは活性成分およびラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末担体を含みうる。類似の希釈剤を用いて圧縮した錠剤を作ることができる。錠剤およびカプセルは徐放性製品として製造し、長時間にわたって連続的な放出を提供できる。圧縮した錠剤は糖で被覆し、またはフイルムで被覆し不愉快な味を遮断し、錠剤を雰囲気から保護し、胃腸管での選択的崩壊のために腸溶性の被覆を行う。経口投与のための液体投与形は着色剤および芳香剤を含み、患者の受容性を増加させることができる。
【０１７１】
一般に、水、適当な油、食塩水、デキストローズ（グルコース）水溶液、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールは非経口溶液のための適当な担体である。非経口的投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要なら緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いられる。更に、非経口溶液は塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノール等の保存剤を含み得る。適当な医薬的担体は、Remington's pharmaceutical Science、上記、この分野における標準的な文献に記載されている。
本発明の化合物の投与のための有用な医薬的投与形は次のように説明される。
【０１７２】
カプセル
本発明のカプセル製剤は標準的な２片のハードカプセルに１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより製造できる。
【０１７３】
ソフトゼラチンカプセル
本発明のソフトゼラチンカプセル製剤は次のように製造できる。大豆油、綿実油、またはオリーブ油等の消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、正の置換ポンプの手段によりゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含む、ソフトゼラチンカプセルを形成する。次にカプセルは洗浄し、乾燥させるべきである。
【０１７４】
錠剤
本発明の錠剤製剤は従来の方法で製造でき、用量単位は１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状シリカ、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶
セルロース、１１ｍｇの澱粉および９８．８ｇのラクトースを含む。適当なコーティングを施し、嗜好性および遅延吸収を増加させる。
【０１７５】
懸濁液
水性懸濁液製剤は経口投与のため製造でき、各５ｍＬは、２５ｍｇの細かく粉砕した活性成分、２００ｍｇのカルボキシセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および０．０２５ｍｇのバニリンを含む。
【０１７６】
注入
注射により投与するに適した非経口製剤は１０容量％のグリコールおよび水中の％１．５重量％の活性成分を撹拌することにより製造できる。溶液は一般的に用いられる技術を用いて滅菌する。
【０１７７】
治療剤の組み合わせ投与
本発明は、１またはそれ以上の容器に、以下のもの
（ａ）式（Ｉ）の化合物；
（Ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１の化合物
の治療的有効量をその必要のある宿主に、組み合わせて、投与することを含むＨＩＶ感染の処置の方法を提供する
【０１７８】
この組み合わせ方法の各治療剤成分（即ち、成分（ａ）および（ｂ））は記載したような別の投与形で独立に投与でき、上に記載したように様々な方法で投与できる。以下の記述において、成分（ｂ）は前に記載した一またはそれ以上の薬剤を示すと理解すべきである。成分（ｂ）を含むそれぞれの個々の治療剤は上に記載したよう別の投与形で独立に投与でき、様々な方法で投与できる。
【０１７９】
成分（ａ）および本発明の組み合わせ方法の成分（ｂ）を含む１以上の薬剤は、組み合わせ製品として、単一投与単位（即ち、１つのカピセル、錠剤、粉末または液体等に一緒に混合する）一緒に製剤化できる。成分（ａ）および（ｂ）が単一投与単位に一緒に製剤化されなかった場合、成分（ａ）は成分（ｂ）と同時に投与してもよく、または如何なる順序で，例えば本発明の成分（ａ）を最初に投与し、その後成分（ｂ）を投与する、またはそれらは逆の順序で投与してもよい。成分（ｂ）が１以上の薬剤、例えば１つのＲＴ阻害剤および１つのプロテアーゼ阻害剤を含む場合、これらの薬剤は一緒に投与してもよく、いかなる順序で投与してもよい。同時に投与しない場合、好ましくは、混合物成分（ａ）および（ｂ）の投与は約１時間以内にする。好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は経口である。用語「経口薬」、「経口阻害剤」、「経口化合物」等は経口的に投与される化合物を言う。成分（ａ）および（ｂ）の両方が同じ経路（即ち、例えば両方経口）または投与形で投与することが好ましいが、望ましいなら、それらは異なった経路または投与形によりそれぞれ投与してもよい（例えば、組み合わせ方法の１つの成分を経口的に、他の成分を静脈内に投与してもよい）。
【０１８０】
当業者により理解されるように、本発明の組み合わせ治療の用量は、上記のように、個々の薬剤の薬力学的特徴、およびその投与様式および経路、患者の年齢、健康、重量；症状の性質および範囲；同時処置の種類；処置の頻度；および望ましい効果等の公知の要因に依存して変化するであろう。
【０１８１】
本発明の組み合わせ方法の成分（ａ）および（ｂ）の適当な用量は、本開示に基づいて医者により容易に確かめられるであろう。一般的なガイダンスとして、典型的には、１日用量は各成分の約１００ｍｇ−約１．５ｇであり得る。成分（ｂ）が１以上の化合物である場合、典型的には１日用量は成分（ｂ）の各薬剤の約１００ｍｇ−約１．５ｇであり得る。一般的なガイダンスとして、成分（ａ）および（ｂ）の化合物が組み合わせて投与される場合、各成分の投与用量は、組み合わせの協同効果により、ＨＩＶ処置のため単独で投与する場合の成分の痛慈雨の用量と比べて約７０−８０％減少しうる。
【０１８２】
本発明の組み合わせ製品は、活性成分は単一投与単位に組み合わせるが、活性成分間の物理的接触は最小化されるよう製剤化できる。接触を最小化するために、例えば、製品が径行的に投与される場合、１つの活性成分を腸溶性にコートする。活性成分の１つを腸溶性にコートすることにより、一緒にした活性成分間の接触を最小にすることが可能であるばかりではなく、胃腸管におけるこれらの化合物の１つの放出を調節し、これらの化合物の１つが胃では放出されないが、腸で放出されることが可能である。経口投与が望ましい本発明の他の態様は、活性成分の１つがが胃腸管を通して徐放性放出を行う徐放性材料でコートされ、一緒にした活性成分間の物理的接触を最小にするために働く組み合わせ製品を提供する。さらに徐放性成分は更に腸溶性コートされ、この成分の放出は腸のみで起こる。さらなるアプローチは１成分が徐放および／または腸溶性ポリマーでコートされ、活性成分をさらに分離するために他の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当業界で知られた適当なポリマーでコートされる組み合わせ成分の製剤を含む。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対してさらなるバリアを形成するのに役立つ。コーティングまたは他の材料により接触が成分（ａ）および（ｂ）の間で妨げられる各製剤では、接触は成分（ｂ）の個々の薬剤の間でも妨げられ得る。
【０１８３】
１つの活性成分が腸溶性コートである本発明の組み合わせ製品の投与形は、錠剤の形であり得、腸溶性コート成分および他の活性成分は混合され、次に錠剤に圧縮され、または
腸溶性コート成分は１の錠剤層に圧縮され、他の活性成分はさらなる層に圧縮される。場合により、２つの層を更に分離するため、１以上のプラセボ層を存在させ、プラセボ層は活性成分の間にあってもよい。更に本発明の投与形はカプセルの形であり得、１つの活性中の成分は錠剤に圧縮され、または多数のミクロ錠剤、粒子、顆粒または非ペリルの形であり得、次に腸溶性コートされる。これらの腸溶性コートされたミクロ錠剤、粒子、顆粒または非ペリルは次にカプセル内に置き、他の活性成分の顆粒と共にカプセルに圧縮する。
【０１８４】
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小にするこれらのそしてまた他の方法は、単一投与形で投与するか、別の形で同時に、または同じ方法で同時に投与するかどうか、本開示に基づいて当業者に明らかであろう。
【０１８５】
ＨＩＶ感染の処置に有用な医薬キットも本発明の範囲である。そのキットは成分（ａ）の化合物、および１以上の成分（ｂ）の化合物の治療的有効量を、１以上の滅菌した容器内に含む。容器の滅菌は当業者によく知られた従来の滅菌法で行われうる。成分（ａ）および成分（ｂ）は同じ滅菌容器にいれてもよく、別の滅菌容器にいれてもよい。材料の滅菌容器は別の容器または１以上のマルチパート容器を所望により含みうる。成分（ａ）および成分（ｂ）は別であるか、または上記のように単一投与形または単位に物理的に一緒にしてもよい。望ましいなら、そのようなキットは更に，当業者に明らかなように、例えば１以上の医薬的に許容し得る担体、成分を混合するための更なる瓶等の１以上の様々な従来の医薬的キット成分を更に含んでもよい。投与すべき成分量、投与のガイドライン、および成分混合のガイドラインを示す挿入物またはラベルとしての指示もキットに示しうる。
【０１８６】
当業者に認められるように、本発明の多数の改変および変形が上記教示を考慮して可能である。それ故、本発明は請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載した別の方法で実施しうることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2005519910.tif 000052
2005519910.tif 000053