(57)【要約】【化１】2005532982.tif 000028本発明は、食欲を抑制し、体重減量を誘導することが見出されたピロール誘導体に関する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに体重減量を誘導するためならびに肥満及び肥満−関連障害の処置のためのそのような組成物の使用法も提供する。
2005532982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005532982.tif 000026
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロで置換されていることができるフェニル基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されているシクロヘキシル、
場合により１個もしくはそれより多いシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
それぞれ場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができるシクロペンチル、シクロヘプチル又はシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
フェニル環上で１個もしくはそれより多いフッ素、臭素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されているベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができ；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の追加の窒素原子を含有する５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、ここで
複素環式基の炭素原子の１個もしくはそれより多くは、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はフッ素で置換されていることができ且つここで
複素環式基の追加の窒素原子の一方もしくは両方は、場合により（Ｃ２−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つここで
複素環式基のいずれの炭素もしくは窒素原子も、場合により２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−モルホリノ基を形成し、それは１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されている］
の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されているシクロヘキシル、
場合により１個もしくはそれより多いシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
それぞれ場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができるシクロペンチル、シクロヘプチル又はシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
フェニル環上で１個もしくはそれより多いフッ素、臭素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されているベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができる
請求項１の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がシクロヘキシル、トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル、シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼパニル、２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ又は４−トリフルオロメチル−フェニルアミノである
請求項２の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の追加の窒素原子を含有する５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、ここで
複素環式基の炭素原子の１個もしくはそれより多くは、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はフッ素で置換されていることができ且つここで
複素環式基の追加の窒素原子の１個もしくは両方は、場合により（Ｃ２−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つここで
複素環式基のいずれの炭素もしくは窒素原子も、場合により２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができる
請求項１の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピペラジニル基を形成し、ここでピペラジン環の４−位における窒素原子は場合により２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基で置換されていることができる
請求項３の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−モルホリノ基を形成し、それは１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されている
請求項１の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピペリジニル基を形成し、それは４−位においてヒドロキシならびに場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基で置換されている
請求項４の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化２】
2005532982.tif 000027
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで置換されていることができるフェニル基であり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；そしてＲ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又はＮＨ２であるか
あるいは
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；そしてＲ４はＣＨ３であり；
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができる５−〜１０−員飽和複素環式基を形成する］
の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができる
請求項８の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６が請求項９における通りに定義され；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又はＮＨ２である
請求項９の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６が請求項９における通りに定義され；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ４がＣＨ３である
請求項９の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができる５−〜１０−員飽和複素環式基を形成する
請求項８の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６が請求項１２における通りに定義され；
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又はＮＨ２である
請求項１２の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が請求項８における通りに定義され；
Ｒ５及びＲ６が請求項１２における通りに定義され；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ４がＣＨ３である
請求項１２の化合物ならびにその製薬学的塩及びエステル。
【請求項１５】
２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジド塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジド塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジメチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジド塩酸塩；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；及び
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項１８の製薬学的組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２０の製薬学的組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１５の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項１の化合物あるいはそれらの塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
【請求項２７】
有効量の請求項１５の化合物あるいはそれらの塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
【請求項２８】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項２９】
該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム  Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む請求項２８の方法。
【請求項３０】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項３１】
該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム  Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む請求項３０の方法。
【請求項３２】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、食欲及び食物摂取の調節方法。
【請求項３３】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、食欲及び食物摂取の調節方法。
【請求項３４】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、過食症の処置方法。
【請求項３５】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、過食症の処置方法。
【請求項３６】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項３７】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項３８】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項３９】
該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含む請求項３８の方法。
【請求項４０】
該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含む請求項３８の方法。
【請求項４１】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項４２】
該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含む請求項４１の方法。
【請求項４３】
該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含む請求項４１の方法。
【請求項４４】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項４５】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
【請求項４６】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、ＣＮＳ障害の処置方法。
【請求項４７】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、認識及び記憶障害の処置方法。
【請求項４８】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、物質及び行動嗜癖の処置方法。
【請求項４９】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、ＣＮＳ障害の処置方法。
【請求項５０】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、認識及び記憶障害の処置方法。
【請求項５１】
必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１５の化合物を投与する段階を含んでなる、物質及び行動嗜癖の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００１年９月２４日に申請された米国暫定出願出願番号第６０／３２４，４４１号の利益を請求し、その記載事項は引用することによりそのすべてが本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は製剤の分野、特に肥満処置の分野に関する。さらに特定的に、本発明は肥満及び肥満−関連障害の処置においてならびに体重減量薬（ｗｅｉｇｈｔ−ｌｏｓｓ  ａｇｅｎｔｓ）及び体重−調節薬として有用なある種のピロール化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
除脂肪体重に対する体脂肪の過剰として定義される肥満は、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病、発作、肺塞栓症、睡眠無呼吸及びガンのような複数の生命を脅かす可能性のある疾患に関する十分に確立された危険因子である。さらにそれは、呼吸器疾患、変形性関節症、骨そしょう症、胆嚢疾患及び異常脂肪血症のような多数の慢性状態を複雑にする。この問題の極悪さは、死亡率が体重の増加と共に増加することに最も良く反映される。３千５百万人のアメリカ人に見られるように、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を超えると、すべての原因の死亡率の５０％より多くが肥満−関連状態に帰せられる（非特許文献１）。年当たり３００，０００を超える死亡に寄与することにより、肥満はおそらく予防可能な死亡の最も普通の原因としての喫煙のみに次いで２番目を占める（非特許文献２）。この問題の破壊的な医学的結果に伴って、合衆国における健康管理システムに置かれる過酷な財政的重荷がある。中年人口の３０〜５０％が肥満であると考えられる得ると見積もられている（非特許文献３）。肥満及びそれに関連する病気の医学的支出及び収入の損失からの経済的衝撃は、１年当たり６百８０億ドルより多いと報告されている（非特許文献４）。この数字は体重減量食品、製品及びプログラムに費やされる年当たり３百ドルより多くを含んでいない（非特許文献５）。
【０００４】
体脂肪の蓄積又は保持はカロリー摂取への直接の関連を有する。従って包括的処置プログラムは、カロリー摂取を低下させるための行動の修正及び無数のシステムを用いる身体的活動の増加に集中した。これらの方法は限られた有効性を有し且つ９５％を超える常習率を伴う（非特許文献６）。
【０００５】
肥満は特別な薬剤、例えば食欲抑制薬を肥満の患者に投与することによつても処置されてきた。しかしながら、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、非−アンフェタミン薬フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）の組み合わせ（Ｐｈｅｎ−Ｆｅｎ）ならびにデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｒｅｄｕｘ）のみのような食欲抑制薬は重大な副作用を伴う。オレストラ（ｏｌｅｓｔｒａ）（ＯＬＥＡＮＲ、鉱油又はネオペンチルエステル（特許文献１を参照されたい））のような不消化材料は食物脂肪のための代替物として提案された。ガルシニア酸（ｇａｒｃｉｎｉａ  ａｃｉｄ）及びその誘導体は、脂肪酸合成を妨げることにより肥満を処置するとして記載されている。膨潤可能な架橋ビニルピリジン樹脂は、非−栄養的なかさを与える機構を介した食欲抑制物質として記載されている（例えば特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
胃区画法（ｇａｓｔｒｉｃ  ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、空回腸バイパス及び走神経切断のような外科手術的介入も重症の肥満の処置のために開発された（非特許文献７）。これらの外科手術的方法は長期においていくらかより有効であるが、急性危険性−受益性比率は、肥満外科手術についてのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ（ＮＩＨ）コンセンサス会議に基づく病的に肥満の患者（ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２）のためのこれらの侵襲的方法を留保した（非特許文献８）。従ってこの方法は、体重過剰の患者が顕著に肥満し、伴う合併症に苦しむようにならなければ、そしてそうなるまで、大部分の体重過剰の患者のための代替法ではない。
【０００７】
かくして体重減量を助長する新規な方法及び組成物が緊急に必要である。
【非特許文献１】Ｌｅｅ著，ＪＡＭＡ，１９９２年，２６８：２０４５−２０４９
【非特許文献２】ＭｃＧｉｎｎｉｓ著，ＪＡＭＡ，１９９３年，２７０：２２０７−２２１２
【非特許文献３】Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．著，ＪＡＭＡ，１９９４年，２７２：２０５−２１１
【非特許文献４】Ｃｏｌｄｉｔｚ著，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５５：５０３Ｓ−５０７Ｓ
【非特許文献５】Ｗｏｌｆ著，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．，１９９４年，５：３４−３７
【非特許文献６】ＮＩＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐａｎｅｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９３年，１１９：７６４−７７０
【特許文献１】米国特許第２，９６２，４１９号明細書
【特許文献２】米国特許第２，９２３，６６２号明細書
【非特許文献７】Ｇｒｅｅｎｗａｙ著，Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．，１９９６年，２５：１００５−１０２７
【非特許文献８】ＮＩＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９１年，１１５：９５６−９６１
【発明の開示】
【０００８】
発明の概略
本発明は、実験室動物において食欲を抑制することが見出された置換ピロール誘導体を提供する。本発明は該化合物の合成法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに食欲を抑制し、体重減量を誘導し、肥満及び肥満−関連障害を処置するためのそのような組成物の使用法も提供する。
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明は、肥満の処置において用途を有する置換ピロール誘導体に関する。本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005532982.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロで置換されていることができるフェニル基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されているシクロヘキシル、
場合により１個もしくはそれより多いシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
それぞれ場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができるシクロペンチル、シクロヘプチル又はシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
フェニル環上で１個もしくはそれより多いフッ素、臭素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されているベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の追加の窒素原子を含有する５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、ここで
複素環式基の炭素原子の１個もしくはそれより多くは、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はフッ素で置換されていることができ且つここで
複素環式基の追加の窒素原子の１個もしくは両方は、場合により（Ｃ２−Ｃ６）アルキルで置換されていることができ且つここで
複素環式基のいずれの炭素もしくは窒素原子も、場合により２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−モルホリノ基を形成し、それは１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されている］
の化合物に関する。
【００１２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2005532982.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ場合により１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで置換されていることができるフェニル基であり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルキル又はＮＨ２であるか
あるいは
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルであり；Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ビス［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノ又はフッ素で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多いハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はニトロで置換されていることができるベンジル、
１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ又はハロゲンで置換されているフェニル、
それぞれ場合によりピペリジン又はピロリジン環の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができるピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イル、
−ＮＲ７Ｒ８
であり、
ここでＲ７は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ９）アルキル又は場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はハロゲンで置換されていることができるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−〜１０−員飽和複素環式基を形成し、それは場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていることができるか；
あるいは
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フッ素あるいは場合によりフェニル環上で１個もしくはそれより多い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはハロゲンで置換されていることができるベンジル又はフェニル基で置換されていることができる５−〜１０−員飽和複素環式基を形成する］
を有する、肥満の処置において用途を有する置換ピロール誘導体である。
【００１５】
上記で同定した用語は、全体に及んで以下の意味を有する：
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ９）アルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ９及びＣ２−Ｃ６直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味し、それらはアルキル基の一部として環状アルキル基も含むことができる。例えばこれはシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル及びシクロヘプチル−メチル基のような基を含む。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基である。
【００１７】
「シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル」という用語は環状（Ｃ３−Ｃ７）アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００１８】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシ基を意味する。
【００１９】
「５−〜１０−員飽和複素環式基」という用語は、縮合もしくは架橋単−、二−もしくは三環式非−芳香族複素環式基を意味し、それは１〜３個のヘテロ原子窒素、酸素又は硫黄を含有していることができる。これらの基には以下の基、例えばピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、アゼパニル−１、モルホリン−４−イル及びチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２０】
いずれかの部分が置換されていると記載される場合、それは示されている置換基の１個もしくはそれより多くを有することができ、それはその部分の上の利用できるいずれの位置にあることもできる。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多くの置換基がある場合、それぞれの用語はそれぞれの場合に（ｉｎ  ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）互いに独立して定義される。
【００２１】
式Ｉの化合物の代表的な塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００２２】
塩基塩にはアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。さらに低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；ならびに硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド及び他のような薬剤を用いて塩基性窒素含有基を第４級化することができる。
【００２３】
本発明におけるエステルは、式Ｉのアルコールの無毒性の製薬学的に許容され得るエステル誘導体である。これには酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びグルコン酸から製造されるエステル誘導体が含まれる。適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドと式Ｉの化合物のアルコール基を反応させる方法を含む多様な通常の方法により、式Ｉのアルコール化合物をエステル化することができる。適した無水物をアシル化触媒、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下でアルコールと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤のような脱水剤及び場合によりアシル化触媒の存在下で、適したカルボン酸をアルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと共にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適したカルボン酸を用いてエステル化を達成することもできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なわれ得る。当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして成功裏に行なうかを容易に知るであろう。式Ｉの化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、エステルの生成のための上記の方法の間、保護される必要があり得、当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を付加し且つ除去することができる。
【００２４】
例示されている構造のジアステレオマー及びエナンチオマーが多くの場合に可能であり、純粋な異性体が好ましい態様に相当することは認識されるであろう。純粋な立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内であることが意図されている。
【００２５】
本発明の化合物は、不整中心の性質により、又は制限された回転により、異性体の形態で存在し得る。いずれの異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくはどちらが最も活性でも（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
【００２６】
分離されていても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物であっても、本発明の化合物のすべての異性体が本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的方法により行なわれ得る。
【００２７】
幾何異性体は、二重結合又は環の回りの置換基の性質によりシス（＝Ｚ−）又はトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依る。特定の部分及び種々の部分の上の特定の置換基の選択のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造で従うべき経路において役割を果たす。これらの因子は当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【００２９】
当該技術分野における熟練者は、いずれの特定の化合物の合成のためにも、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用が必要であり得ることを認識するであろう。適した保護基ならびにそのような基の付加及び除去の適した方法の記載は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１において見出され得る。
【００３０】
下記の反応スキームにおいて、当該技術分野における熟練者は、実際に用いられる試薬及び溶媒が、有効な同等物であると当該技術分野で周知のいくつかの試薬及び溶媒から選ばれ得ることを認識するであろう。従って、反応スキームにおいて特定の試薬又は溶媒が示されている場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の代表的例のつもりである。付随する本文中で同定されない略語を、本開示中で後に「略語及び頭字語」の下に挙げる。
【００３１】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の製造法を提供することである。容易に入手可能な材料から、下記の反応スキーム１及び２に概述されている方法ならびにそれらの明らかな修正法により該化合物を製造することができる。
【００３２】
本発明は、関連する異常脂肪血症ならびに他の肥満−及び体重過剰−関連合併症、例えばコレステロール胆石、ガン（例えば結腸、直腸、前立腺、乳、卵巣、子宮内膜、頸、胆嚢及び胆管）、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む過食症及び肥満の処置のためならびにそれらに関連する複数の他の製薬学的用途、例えば食欲及び食物摂取の調節、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、シンドローム  Ｘ、ＩＩ型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、心不全のようなアテローム硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性、炎症応答、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びコレステロールレベルなどの調節に関連する生理学的障害の処置にも有用であり得る。
【００３３】
本発明の式Ｉの化合物は、治療薬として価値があることが期待される。従って本発明の態様は、患者（哺乳類を含む）における上記で同定された種々の状態の処置の方法を含み、それは標的状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物を含有する組成物を該患者に投与することを含む。
【００３４】
式Ｉの化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する１個の製薬学的投薬調剤の投与ならびに式Ｉの化合物及びそれ自身の分離された製薬学的投薬調剤にあるそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式Ｉの化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような１個の経口的投薬組成物中で一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を分離された経口的投薬調剤において投与することができる。
【００３５】
分離された投薬調剤を用いる場合、式Ｉの化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を本質的に同じ時点に（例えば同時に）、又は別々にずらされた時点に（例えば順次に）投与することができる。
【００３６】
例えば式Ｉの化合物を肥満の処置に有用な他の治療及び薬剤と組み合わせて、例えばＣＬ−３１６，２４３のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて、あるいは消化及び／又は代謝を調節する薬剤化合物、例えば熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００３７】
さらに、式Ｉの化合物を糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための１種もしくはそれより多い以下の血糖降下薬：インスリン；ビグアニジン、例えばメツホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）もしくはブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｙｃｌａｚｉｄｅ）；又は他のいずれかのインスリン分泌促進薬、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）；又はα−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）もしくはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）と組み合わせて投与することができる。又、式Ｉの化合物を、異常脂肪血症を有する患者の脂質分布を改善するためのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、胆汁酸結合樹脂又はフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体と組み合わせて用いることができる。高血圧を調節する薬剤（例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）と組み合わせて式Ｉの化合物を用いることもできる。
【００３８】
さらに本発明の化合物は種々のＣＮＳ（中枢神経系）又は心理学的障害の処置、例えば物質及び行動嗜癖の処置ならびに精神作用性物質の使用に関連する障害の処置のための用途を有することができる。同様に、本発明の化合物は認識及び記憶障害の管理及び処置のために用途を有することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は遊離の塩基の形態であるいは組成物中で、ならびに研究及び診断において、あるいは分析における参照標準などとして用いられることもでき、それらは当該技術分野において周知である。従って本発明は、不活性担体及び有効量の式Ｉの化合物又はその塩もしくはエステルを含有する組成物を含む。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【００４０】
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある状況において有用であると証明されるであろうことは予想され、そのような化合物も本発明の範囲内に含まれることが意図されている。プロドラッグ形態は、それらがより良好に吸収され、より良好に分布し、中枢神経系により容易に浸透し、より遅く代謝又はクリアランスされるなどの点で、本明細書に例示される本化合物を超える利点を有し得る。プロドラッグ形態は結晶化度又は水溶性の点で調製の利点を有することもできる。例えば１個もしくはそれより多いヒドロキシル基を有する本発明の化合物を、生理学的ｐＨ値で加水分解するか又は生体内で内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより開裂する１個もしくはそれより多いカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基を有するエステル又は炭酸塩に転換することができる。例えば米国特許第４，９４２，１８４；４，９６０，７９０；５，８１７，８４０；及び５，８２４，７０１号明細書（それらのすべては引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる）ならびにその中の参照文献を参照されたい。
【００４１】
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により患者における体重減量を誘導する方法を提供することである。本発明の方法は、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重減量の誘導に十分な治療的に有効な量を患者に投与することを含む。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重増加の予防に十分な量を投与することによる、患者における体重増加を予防する方法を含む。
一般的製造法
Ｒ４＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に示される通りに製造することができる。塩基性条件下で式（ＩＩ）の２−ブロモケトンを用い、式（ＩＩＩ）のアシル酢酸エステルをアルキル化して式（ＩＶ）のジケト−エステルを得る。この反応に適した塩基は、例えばトリアルキルアミン、ナトリウムアルコキシド、炭酸ナトリウムなどである。次いで式（ＩＶ）の化合物とＲ１−ＮＨ２型のアミンの、通常は加熱を用いる反応によりピロール環形成を行い、式（Ｖ）のピロール化合物を得る。標準的条件下（例えば塩基水溶液又は酸水溶液）における式（Ｖ）の化合物の加水分解は、対応する式（ＶＩ）のカルボン酸を与える。最終的段階は、Ｒ５Ｒ６ＮＨ型のアミン（又はヒドラジン）の酸（ＶＩ）とのカップリングであり、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）に等しい式（Ｉａ）の化合物を与える。このアミド−結合形成反応は、例えば塩化チオニルを用いて酸をその酸クロリドに転換し、続いて塩基の存在下でアミンを添加することによるか；あるいは例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中で例えばカルボジイミドのようなカップリング剤を用いることによるような、当該技術分野において既知の種々の方法により行なわれ得る。
【００４２】
【化３】
2005532982.tif 000005
【００４３】
Ｒ４がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に示される通りに製造することができる。例えばメタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で２−ブロモケトン（ＩＩ）を用いる式（ＶＩＩ）のニトリルのアルキル化は、式（ＶＩＩＩ）のジケトンアルキル化生成物を与える。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸性条件下で且つ温めながらＲ１ＮＨ２型のアミンと反応させ、Ｒ４がＮＨ２である式（Ｉ）に等しい式（Ｉｂ）の生成物を製造する。
【００４４】
【化４】
2005532982.tif 000006
【００４５】
実験的実施例
以下の特定の製造実施例は本発明の特定の化合物の製造の例示として含まれ、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
ＮＭＲ法：
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００（３００ＭＨｚ）分光計を用い、Ｍｅ４Ｓｉ（δ  ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３  δ  ７．２６；ＭｅＯＨ  δ  ３．３０；ＤＭＳＯ  δ  ２．４９）を参照標準として用いて測定された。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００（７５ＭＨｚ）分光計を用い、溶媒（ＣＤＣｌ３  δ  ７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；δ  ４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯ  δ  ３９．５）を参照標準として用いて測定された。
ＬＣ−ＭＳ計測器
（ａ）２個のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単四極質量分析器（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。スペクトルは１２０から８００ａｍｕまで１．５秒間に及んで走査された。ＥＬＳＤ（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データもアナログチャンネルとして取得された。
【００４６】
（ｂ）クォーターナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  イオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。スペクトルは、源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまで走査された。
ＨＰＬＣ条件： 
溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。溶離条件は、１０％Ｂにおける０．５分間の初期保持、それに続く３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂへの勾配溶離、それに続く９０％Ｂにおける０．５分間の最終的保持を用いる１．５ｍＬ／分の流量から成った。合計実施時間は４．８分であった。
略語及び頭字語
本明細書中で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ｃｏｎｃ        濃
ＤＭＡＰ        ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ        蒸発光散乱検出器（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔ                ｅｒｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
ＥＳ−ＭＳ      エレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール（１００％）
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ｈ              時間
ＨＰＬＣ        高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ          分
ｍ／ｚ          質量対電荷比
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン
ｒｔ            室温
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ        フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキ                サフルオロホスフェート
【実施例１】
【００４７】
２−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチルの製造
【００４８】
【化５】
2005532982.tif 000007
【００４９】
０℃におけるＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアセト酢酸エチル（３．３４ｍＬ，２６．２０ミリモル）の溶液にナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中の２１％，８．４９ｍｌ，２６．２０ミリモル）を滴下した。得られる溶液を１５分間攪拌し、次いで２：１  ＥｔＯＨ／トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（５ｇ，２１．８３ミリモル）の攪拌溶液に加えた。得られる混合物を室温で４時間攪拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ中に注いだ。減圧下における蒸発によりＥｔＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム＃ＦＫ０−１１０７−１７０４４）による精製は、５．１２ｇ（８３％）の２−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチルを無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．２１（ＭＨ＋），保持時間  ２．４２分。
【実施例２】
【００５０】
５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【００５１】
【化６】
2005532982.tif 000008
【００５２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（７５６μＬ，７．１９ミリモル）及び２−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（２ｇ，７．１９ミリモル）の溶液を５時間還流において加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。黄色の油の残留物を、７：３から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒勾配として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム＃ＦＫ０−１１０７−１７０４４）により精製し、２．４８ｇ（９５％）の５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．２３（ＭＨ＋），保持時間  ３．４３分。
【実施例３】
【００５３】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
【００５４】
【化７】
2005532982.tif 000009
【００５５】
水（１６ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１ｇ，１９．５１ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２．４ｇ，６．５ミリモル）の溶液を加えた。得られる混合物を還流において１時間加熱し、次いでＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＫＯＨ（５ｇ）を加えた。徐々に透明になる反応混合物を還流において２８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水性混合物を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を明黄色の固体として得た（２．１５ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１９（ＭＨ＋），保持時間  ２．８１分。
【実施例４】
【００５６】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドの製造
【００５７】
【化８】
2005532982.tif 000010
【００５８】
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（７９ｍｇ，０．５９６ミリモル）及びＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（８４ｍｇ，０．４４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に溶解し、室温で１時間攪拌し、次いで１−アミノ−ピペリジン（１００μＬ，１．０ミリモル）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１０１μＬ，０．５９ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌し、水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物を、水中の１０から９０％ＭｅＣＮを勾配として用いる調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、２０ｍｇ（１６％）の１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２８（ＭＨ＋），保持時間  ２．４０分。
【実施例５】
【００５９】
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドの製造
【００６０】
【化９】
2005532982.tif 000011
【００６１】
８−ｍＬのねじ蓋びん中で、２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１ミリモル）、ＴＦＦＨ（２９ｍｇ，０．１１ミリモル）（テトラメチルフルオロ−ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）及び５．０当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−担持ジイソプロピルエチルアミン，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）（装填量：３．３３ミリモル／ｇ，１５０ｍｇ，０．５ミリモル）を２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３５℃において終夜加熱した。フッ化アシルの生成をＬＣ−ＭＳにより監視した。混合物に１．１当量（１２．５ｍｇ，０．１１ミリモル）のシクロヘキシル−メチルアミンを加え、反応を終夜続けた。フィルター管（ポリプロピレンフリット）を介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し（０．１％  ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配）、Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドを明黄色の固体として得た（５．３ｍｇ，１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．３（ＭＨ＋），保持時間  ４．２１分。
表１中の実施例のまとめ
適した出発材料ならびに実施例１〜５に関して上記で記載した実験法を用い、以下の表１中の化合物を製造した。表１中で挙げられる化合物のＬＣ−ＭＳ特性化は、上記に示した計測器及び方法を用いることにより行なわれた。言及されている方法へのいくつかの小さい修正を成すことができるが、そのような修正は製造の結果に有意に影響しないことが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【００６２】
【表１】
2005532982.tif 000012
【００６３】
【表２】
2005532982.tif 000013
【００６４】
【表３】
2005532982.tif 000014
【００６５】
【表４】
2005532982.tif 000015
【００６６】
【表５】
2005532982.tif 000016
【００６７】
【表６】
2005532982.tif 000017
【００６８】
【表７】
2005532982.tif 000018
【００６９】
【表８】
2005532982.tif 000019
【００７０】
【表９】
2005532982.tif 000020
【００７１】
【表１０】
2005532982.tif 000021
【００７２】
【表１１】
2005532982.tif 000022
【実施例６】
【００７３】
２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドの製造
【００７４】
【化１０】
2005532982.tif 000023
【００７５】
メタノール（５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（４９ｍｇ，０．９０ミリモル）の溶液をメタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１４１ｍｇ，０．６０２ミリモル）及び２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド（１００ｍｇ，０．６０２ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で２０分かけて加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中の５％酢酸エチル及び続いてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いる溶離は、４−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−４−オキソブタンアミドを白色の固体として与えた（１０３ｍｇ，５３．５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．２（ＭＨ＋），保持時間  ２．９２分。
【００７６】
無水エタノール中の４−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−４−オキソブタンアミド（１．６ｇ，５．０ミリモル）、２−クロロアニリン（５２９μＬ，５．０ミリモル）及び濃ＨＣｌ（５５０μＬ，５．５ミリモル）の溶液を２４時間還流させた。エタノールを蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製して２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドを黄色の固体として得た（３９０ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，４００ＭＨｚ）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ），７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｐｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｐｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ，ピロール），５．４７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ，シクロヘキサン），１．８９（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン），１．６７（ｄ，１Ｈ，シクロヘキサン），１．５５（ｄ，１Ｈ，シクロヘキサン），１．３１（ｍ，３Ｈ，シクロヘキサン），１．１５（ｍ，３Ｈ，シクロヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１（ＭＨ＋），保持時間  ３．４０分。
表２中の実施例のまとめ
適した出発材料ならびに実施例６に関して上記で記載した実験法を用い、以下の表２中の化合物を製造した。表２中で挙げられる化合物のＬＣ−ＭＳ特性化は、上記に示した計測器及び方法を用いることにより行なわれた。言及されている方法へのいくつかの小さい修正を成すことができるが、そのような修正は製造の結果に有意に影響しないことが当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。
【００７７】
【表１２】
2005532982.tif 000024
【００７８】
表３中の実施例のまとめ
当該技術分野において既知であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る適した出発材料を用い且つ実施例６に関して上記に記載した実験法を用いて、以下の表３中の化合物を製造することができる。
【００７９】
【表１３】
2005532982.tif 000025
【００８０】
生物学的活性の評価
終夜絶食した痩せたラットにおける食物摂取の減少（食欲の抑制）への化合物の有効性の評価
絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイ（ｆａｓｔｅｄ−ｒｅｆｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）
この案の目的は、終夜絶食した痩せたラットの食物消費への未知化合物の１回の投薬の効果を決定することである。絶食し再び食物を与えられるラットモデルは、食欲抑制効果に関する可能性を有する化合物を同定するために、肥満の分野で多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理で用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＢａｌｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３：２９３−２９７，１９８２；Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：１１９０−１１９４，１９９９；ＭｃＴａｖｉｓｈ  ａｎｄ  Ｈｅｅｌ，Ｄｒｕｇ  ４３：７１３−７３３；Ｒｏｗｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３６：２２９５−２３００，１９８５を参照されたい）。
【００８１】
典型的な研究は、約２８０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のラット（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。ラットはメッシュの床を有する吊るされたケージ内に単独で収容される。動物が研究のために絶食していなければ、水及び食物は絶えず手に入る。
【００８２】
ビヒクル試験：ラットをそれらのビヒクル試験に関する成績に基づいてグループ分けする。ビヒクル試験は、有効性試験の２日前と７日前の間に行なわれる。ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に０．５ｍＬの脱イオン水を服用させる（ｄｏｓｅｄ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼを動物のホームケージに戻す。ラットに１時間の摂食時間を許す。１時間後、こぼれを食物のつぼに戻し、消費された食物の量を決定する。１−時間の食物消費の平均の平均及び標準誤差がグループ間で似ているように、ラットをグループに指定する。
【００８３】
有効性試験：ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に指定された処置を服用させる（２ｍｇ／ｍｌ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼをケージに戻す。食物を戻してから３０、６０、９０、１８０及び２４０分後に食物摂取を記録する。それぞれの時点にこぼれを食物のつぼに戻し、次いで食物のつぼを秤量する。それぞれの時点に関して消費された食物の量を決定する。処置グループの間の差を、適した統計的分析を用いて決定する。
【００８４】
本発明の化合物は、この絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイにおいて活性であることが見出された。例えばピロール誘導体１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド塩酸塩（表１，記載番号２３）を１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が最高で２５％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。同様に、ピロール誘導体１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジメチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボヒドラジド塩酸塩（表１，記載番号４３）を１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬すると、３０〜２４０分の時点に測定される場合に食物消費が最高で３５％減少した（ビヒクル標準グループに関して観察される食物消費に対して）。
肥満のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費の減少への化合物の有効性の評価
長期摂食アッセイ
このプロトコルの目的は、肥満のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費への未知化合物の長期投与の効果を決定することである。肥満のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットは、体重の減少における化合物の有効性の決定において多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理において用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＡｌ−Ｂａｒａｚａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．８：３１７−３２３，２０００；Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊｅａｎｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（２  Ｐｔ  ２）：Ｒ２７８−２８３，１９９１；Ｄｒｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３１：２６２−２６６，１９９９；Ｅｄｗａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４７：８６５−８７２，１９９４；Ｇｒｉｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１２：２６５−２７５，１９８０を参照されたい）。
【００８５】
典型的な研究は、約５５０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。水及び食物は絶えず手に入る。ラットは格子床を含む大きなラット靴箱中に単独で収容される。動物を格子床に適応させ、少なくとも４日間研究ビヒクルを見せかけ服用させてから、体重のベースライン測定を２日間ならびに食物及び水の消費を２４−時間記録する。ラットを、ベースライン上のそれらの体重に基づいて６〜８つの処置グループの１つに指定する。グループは、体重の平均の平均及び標準誤差が類似となるように設定される。
【００８６】
あらかじめ決められた日数の間（典型的には６〜１４日間）、ＬＤ／サイクルの暗期の前に毎日、動物にそれらの指定された用量／化合物を経口的に強制投与（ｇａｖａｇｅｄ）する（２ｍＬ／ｋｇ）。この時点に体重、食物及び水消費を測定する。最後の日に、ＣＯ２吸入により動物を安楽死させ、体重を測定する。
【００８７】
この長期摂食アッセイの使用により、体重の減少又は抑制への本発明の化合物の有効性を決定することができる。
脳暴露の測定
雄の肥満のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットに、典型的には１０ｍｇ／ｋｇで経口的に化合物を投与し、次いで投薬から２時間後に脳濃度の決定のために脳を集める。脳を秤量し、４ｍＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）を用いて均質化し、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿を介して脳組織ホモジネート試料を抽出する。試料を渦動させ、遠心し、加熱されたネブライザー界面を用いる質量分析器選択的検出を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析する。秤量された（１／ｘ２）線状内部標準キャリブレーション曲線を用いて試料を定量する。
【００８８】
このアッセイの使用により、本発明の化合物の脳暴露のレベルを決定することができる。
【００８９】
本発明の化合物の活性の立証を、当該技術分野で周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介して行なうことができる。例えば糖尿病及び関連障害、例えばシンドローム  Ｘ、損なわれたグルコース許容性、損なわれたグルコース絶ち（ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）及び高インスリン血症又はアテローム硬化疾患及び関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置のための製薬学的薬剤の有効性を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
血液グルコースレベルの測定のための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ  ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血液グルコースレベル（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｍｅａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｅｖｅｌｓ）に従ってグループ分けする。それらに１日１回１４日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。この時点に、再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血液グルコースレベルを決定する。それぞれの場合、グルコースレベルはＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｌｋｈａｒｔ，ＩＮ）を用いて測定される。
トリグリセリドレベルの測定のための方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ  ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに１日１回８日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。次いで再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血清トリグリセリドレベルを決定する。それぞれの場合、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ａｘｏｎ  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて測定される。
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定のための方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの決定のために、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて同等平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを用いてグループ分けする。マウスに１日１回７日間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで８日に再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、ＨＤＬ−コレステロールに関して血漿を分析する。
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルの測定のための方法
別の生体内アッセイにおいて、肥満のサルを出血させ、次いで１日１回４週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースに関して血清を分析する。Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記載されている通りに、ＮＭＲ分光分析によりリポタンパクサブクラス分析を行なう。
心臓血管パラメーターへの効果の測定のための方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数及び血圧）も評価される。ＳＨＲラットに１日１回２週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬する。Ｇｒｉｎｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記載されている通りに、テイル−カフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて血圧及び心拍数を決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記載されている通りに血圧及び心拍数を監視する。
製薬学的組成物
上記の試験又は哺乳類における上記で定義された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【００９０】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、合計体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【００９１】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【００９２】
本発明の化合物を、適切に調製された製薬学的組成物において必要のある患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要がある人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又はエステルの製薬学的に有効な量を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。本明細書に記載される方法により同定される化合物は製薬学的に許容され得る担体と一緒に、例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態を用いて投与され得る。
【００９３】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【００９４】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態において用いるのに適した賦形剤には希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するように存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【００９５】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００９６】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【００９７】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビスワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【００９８】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬ならびに防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【００９９】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液；アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０１００】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０１０１】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０１０２】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１０３】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド類、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０１０４】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０１０５】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０６】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するためにそのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０１０７】
製薬学的組成物を機械的送達装置を介して患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０１０８】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０１０９】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０１１０】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン��；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばスチアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバワックス及び白蝋）；増粘剤（例えばビスワックス、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０１１１】
本明細書に記載される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与され得、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の指示薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１１２】
本明細書に記載される方法により同定される化合物を遊離の塩基の形態でもしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与える材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０１１３】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい）。
【０１１４】
以下の実施例は、本明細書に記載される発明を例示するために示されるが、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物                ４０ｍｇ
デンプン                    １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
から調製する。
【０１１５】
成分を配合し、適したメッシュ篩に通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物                        ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性                ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素                  １０ｍｇ
ステアリン酸                            ５．０ｍｇ
から調製する。
【０１１６】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにし、優雅さ及び安定性を向上させるか又は吸収を遅らせることができる。
無菌静脈内（ＩＶ）溶液
所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を調製する：
本発明の化合物                            ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース        ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ  ８０                            ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム                              ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール                          ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０１１７】
本明細書に記載される構造、材料、組成物及び方法は、本発明の代表的例であることが意図され、本発明の範囲は実施例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当該技術分野における熟練者は、開示されている構造、材料、組成物及び方法に変更を加えて本発明を実施することができ、そのような変更は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。
【国際調査報告】
2005532982.tif 000029
2005532982.tif 000030
2005532982.tif 000031
2005532982.tif 000032