(57)【要約】本発明は、ジヌクレオチド医薬の利得を有するモノヌクレオシド・ホスフェート化合物に関する。これらのモノヌクレオシド・ホスフェートは、モノヌクレオチドから作成され、該モノヌクレオチドは、ポリホスフェート・モノヌクレオチドのリン酸末端上に、分解抵抗性置換基を結合することにより修飾される。この分解抵抗性置換基を結合することにより、分解からの安定性は、あるジヌクレオチドの安定性に匹敵するか又は上回る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005526046.tif 000044
[式中、
Ａは、１０００の最大分子量を有する共有結合置換基であり、そしてアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、天然又は非天然ステロイド、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、及びＣＲ1Ｒ2Ｒ3{基中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり；或いは一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない、シクロアルキル若しくはアリール環を形成する。但しＯＲ1及びＳＲ1は、ＯＨ又はＳＨではない。}からなる群から選ばれ、
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶは独立して酸素又は硫黄であり；
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０又は１であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
ここでｍ＋ｎ＋ｐの合計は０〜５であり；
Ｍ＝Ｈ又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり；
Ｄ＝Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｂは、その塩基の９-又は１-位を通してそれぞれそのフラノース又は炭素環の１'位に結合する以下に記載の一般式ＩＶ及びＶに従ったプリン又はピリミジン残基であり、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ4であり；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ5であり；但しＹ及びＺは両者ともＨでなく；
Ｒ4及びＲ5は、以下に記載の式IIに従った炭素原子を通してフラノース又は炭素環の２'及び／又は３'の酸素に直接結合するか、又は以下に記載の式IIIに従った共通の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の２'及び３'の２個の酸素に直接結合する残基であり、
【化２】
2005526046.tif 000045
{式中、
Ｏは、フラノース又は炭素環の対応する２'及び/又は３'の酸素であり；
Ｃは炭素原子であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式ＩＩに従い定義される部分はエーテルであり；或いは
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そしてＲ8は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式ＩＩに従い定義される部分は非環式のアセタール又はケタールであり；或いは
Ｒ6及びＲ7は、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてＲ8は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式ＩＩに従い定義される部分はエステル又はチオエステルであり；或いは、
Ｒ6及びＲ7は、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてＲ8はアミノ又は１置換若しくは２置換されたアミノであり、ここで、置換基がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式ＩＩに従う部分がカルバメート又はチオカルバメートであり；或いは、
Ｒ6及びＲ7が、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてＲ8がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、そして式ＩＩに従う部分はカルボネート又はチオカルボネートであり；或いは、
Ｒ8が存在せず、かつＲ6及びＲ7が、Ｃに一緒になって二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてフラノースの２'及び３'の酸素両者が、直接Ｃに結合して、環状カルボネート又はチオカルボネートを形成する}；
【化３】
2005526046.tif 000046
{式中、
Ｏは、フラノース又は炭素環の２'及び３'の酸素であり；そしてフラノース又は炭素環の２'及び３'の酸素は、共通の炭素原子(Ｃ)により結合されて環状アセタール、環状ケタール、又は環状オルトエステルを形成し；
環状アセタール及びケタールでは、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールであり、又は一緒になって結合して３〜８の原子、好ましくは３〜６の原子で構成される単素環又は複素環を形成し；
環状オルトエステルでは、Ｒ9は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、Ｒ10は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシである}
【化４】
2005526046.tif 000047
{式中、
Ｒ11及びＲ15は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、アルキル基は場合により結合して複素環を形成し；或いは、
プリンのＣ-６位又はピリミジンのＣ-４位からのアミノ残基を取り込むならば、Ｒ11及びＲ15はアシルアミノであり；或いは
プリンのＲ11又はピリミジンのＲ15が、その最初の原子である窒素を有するとき、Ｒ11及びＲ12或いはＲ15及びＲ16は、一緒になって、５員環の融合イミダゾール環であって、場合により、上記Ｒ6-Ｒ10の様に、エテノ環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール部分で置換される環を形成し；或いは
ピリミジンにおけるＲ15が、その最初の原子である酸素を有するとき、Ｒ15及びＲ17は、一緒になって５員環のジヒドロフラン環であって、場合により、上記Ｒ6-Ｒ10の様に、ジヒドロフラン環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は、アリール部分で置換される環を形成し；或いは
Ｊは、炭素又は窒素であり、但し窒素であるときは、Ｒ13は存在せず；
Ｒ12は水素、Ｏであるか又は存在せず；
Ｒ16は、水素、又はアシルであり；
Ｒ13は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ又はアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアルアラキロキシ、アルキルチオ、アリーチオ又はアラルキルチオ、又はω-Ｅ(Ｃ1-6アルキル)Ｇ-であり、ここでＥ及びＧは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又はカルボキシルであり；
Ｒ14は、水素、塩素、アミノ、１置換されたアミノ、２置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり、ここで硫黄上の置換基は、未飽和を有するか又は有しない最大２０までの炭素原子を含み；
Ｒ17は水素、メチル、アルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアルキニルである。}]で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、及びＣＲ1Ｒ2Ｒ3{基中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり；或いは一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない、シクロアルキル若しくはアリール環を形成する。但しＯＲ1及びＳＲ1は、ＯＨ又はＳＨではない。}からなる群から選ばれ、
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が、各々酸素であり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶが、各々酸素であり；
Ｄ＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉが、以下の式Ｉａ： 
【化５】
2005526046.tif 000048
{式中、可変性の基は、請求項１において定義される。}
に表される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ａが、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、及びＣＲ1Ｒ2Ｒ3{基中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり、但しＯＲ1及びＳＲ1は、ＯＨ又はＳＨではなく；場合によりＮＲ1Ｒ2又はＣＲ1Ｒ2Ｒ3は一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない環を形成する。}からなる群から選ばれ、
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3が、酸素、ジクロロメチレン、又はジフルオロメチレンであり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶが、酸素であり；
ｍ+ｎ+ｐの合計が、０〜４であり；
Ｍが、ナトリウム塩であり；
Ｄが、酸素であり；
Ｙ及びＺが、両者ともＯＨである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
２'３'-Ｏ-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)ＵＤＰ(５)、２'-フェニルカルバモイルβ-ベンジルＵＤＰ(１４)、２'-(フェノキシ)ホルミルβ-プロピルＵＤＰ(１５)、６-フェニル-フラノピリミジン・リボシドβ-(３-カルボキシフェニル)メチル・ジホスフェート(２０)、４-チオベンジル・ピリミジン・リボシドβ-ベンジル・ジホスフェート(２１)、２',３'-ジベンゾイルβ-プロピルＵＤＰ(２９)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシトシン２'-デオキシ-３'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(３３)、Ｎ4-プロピル-２',３'-ジベンゾイルβ-ベンジルＣＤＰ(３６)、２'３'-Ｏ-メチルレンベンジルβ-(２-メチルプロピルホスホノ)ＵＤＰ(３７)、２'-フェニルカルバモイルβ-(２-カルボキシエチルホスホノ)ＵＤＰ(４８)、Ｎ4-(４-フルオロフェニルカルバモイル)β-(ｏ-メチルベンジルホスホノ)ＣＤＰ(５４)、２',３'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)ＵＤＰ(６１)、Ｎ4-プロピル-２',３'-ジベンゾイルβ-(２-カルボキシエチルホスホノ)ＣＤＰ(７２)、２'-デオキシγ-ベンジルＵＴＰ(７７)、γ-(チオシクロヘキシル)ＵＴＰ(７９)、６-(３-メチルフェニル)-フラノピリミジン・リボシドσ-(２-ナフタレンメチル)テトラホスフェート(８６)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-プロピルＵＴＰ(９３)、５-(３-メチルフェニル)エテノシトシン２'３'-Ｏ-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(１０５)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシチジン・リボシドγ-(２-ナフタレンメチル)三リン酸(１１１)、Ｎ4-(ベンジルオキシホルミル)-２'-デオキシγ-ベンジルＣＴＰ(１１５)、Ｎ4,３'-ジベンゾイル-２'-デオキシγ-(２-ナフタルメチル)ＣＴＰ(１２３)、５-(３-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(１３５)、４-チオプロピル・ピリミジン・リボシドγ-(４-アミノカルボキシブチルホスホノ)三リン酸(１３８)、２'３'-Ｏ-メチレンフェンエチルγ-(３,４-ジメチルフェニルホスホノ)ＵＴＰ(１４７)、５-イオド-２'３'-Ｏ-メチレンブチルγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)ＵＴＰ(１５７)、２',３'-ジベンゾイルσ-(４-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(１６１)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(２-ナフタレン)ＡＴＰ(１７５)、２-チオプロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-ベンジルＡＴＰ(１８０)、２-チオメチル-Ｎ6-プロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(２-ナフタレン)ＡＴＰ(１８３)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-アミノＡＴＰ(１９２)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(カルボキシメチルホスホノ)ＡＴＰ(２００)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルσ-(１-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(２０１)、及び２-チオプロピル-２'-デオキシ-３'-(３-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルγ-(４-メトキシフェニルホスホノ)ＡＴＰ(２１２)からなる群から選ばれる化合物。
【請求項６】
前記化合物が、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)ＵＤＰ(５)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシトシン２'-デオキシ-３'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピル・ジホスフェート(３３)、２'３'-Ｏ-メチルレンベンジルβ-(２-メチルプロピルホスホノ)ＵＤＰ(３７)、２',３'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)ＵＤＰ(６１)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(プロピル)ＵＴＰ(９３)、５-(３-メチルフェニル)エテノシトシン２'３'-Ｏ-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(１０５)、５-(３-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(１３５)、２',３'-ジベンゾイルσ-(４-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(１６１)、２-チオプロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-ベンジルＡＴＰ(１８０)、及び)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルσ-(１-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(２０１)からなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１、５、又は６に記載の化合物を医薬として許容される担体内に含む医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、水溶液、液体/液体懸濁液、ゲル、ゲル-様、および固体製剤からなる群から選ばれる製剤内に存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
そうした予防又は治療を必要とする対象の上皮又は網膜組織疾患又は病状の、予防、診断、又は治療方法であって、上記患者に、請求項１に記載の化合物を、上記上皮又は網膜組織疾患又は病状を予防し又は治療するために有効な量で投与することを含み、ここで上記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、眼疾患、呼吸窮迫、消化管疾患、炎症性疾患、及びアレルギー疾患からなる群から選ばれる、前記方法。
【請求項１０】
上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防又は治療する前記方法が、
(ａ)上皮又は網膜組織疾患又は病状の危険性のある哺乳動物を同定し、そして
(ｂ)式Ｉの化合物を、前記上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防し又は治療するために有効な量で含む組成物を適用すること
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防又は治療する前記方法が、
(ａ)上皮又は網膜組織疾患又は病状の危険性があるか、或いは疾患又は病状を示す哺乳動物に対し、上皮又は網膜組織疾患又は病状の発症を予防するために有効な量で式Ｉの化合物を含む組成物を適用し、そして
(ｂ)そうした疾患又は病状が発達するか又は低減するかを決定すること
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、膣及び子宮頚の乾燥、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、嚢胞性線維症、繊毛機能不全、副鼻腔炎、肺ガン、中耳炎、網膜剥離、網膜浮腫、ドライアイ、口腔乾燥、胃食道逆流症(ＧＥＲＤ)、下痢、過敏性大腸症候群、便秘症、増大した眼内圧に関連する緑内障、網膜変性疾患、角膜浮腫、アレルギー性結膜炎、眼表面炎症、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。  
【請求項１３】
前記上皮又は網膜組織疾患及び病状が、遺伝性網膜変性性疾患、後天性網膜変性性疾患、及び炎症誘導性網膜変性性疾患からなる群から選ばれる網膜変性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
１)前記先天性網膜変性疾患が、黄斑変性症、スターガルト病(Stargardt'ｓ disease)、ベスト病、緑内障、網膜色素変性症、及び視覚神経変性からなる群から選ばれ；２)前記後天性網膜変性疾患が、黄斑浮腫、網膜剥離、光損傷、虚血性網膜症、網膜症、及び末梢硝子網膜症からなる群から選ばれ；そして３)前記炎症誘導性網膜変性疾患が、ウイルス、細菌、又は毒誘導性網膜変性、視覚神経炎、及びブドウ膜炎からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、呼吸窮迫であり、そして前記化合物が、肺粘液分泌の水和、繊毛拍動頻度の増大、痰の促進、肺分泌除去の増大、痰誘導の増大、肺サンプルの痰の促進、及び咳排除の増大からなる結果の群から選ばれる少なくとも１の結果を達成するために十分な量において、前記対象の肺へと投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、ａ）ドライアイ病、ｂ）網膜剥離及び網膜浮腫を含む浮腫性の網膜疾患からなる群から選ばれる眼疾患であり、そしてａ）では前記化合物が、眼表面の水和及び潤滑を増加するために十分な量において、前記対象の少なくとも１の眼に投与され、ｂ）では前記化合物が、浮腫性網膜疾患に関連する網膜内及び網膜下の空間における病理液体の増加の除去を刺激するために十分な量において、前記対象の少なくとも１の眼に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ドライアイ病に使用される前記化合物が、液体の点眼、液体洗浄、ゲル、軟膏、スプレー、及びリポソームからなる群から選ばれる担体溶媒の局所的投与において、眼に投与され；そして浮腫性網膜疾患に使用される化合物が、硝子体腔への維持された放出により、眼球後結膜注射、放出、又は輸液により、経強膜注射により、経強膜の持続された放出又は輸液により、眼表面への点眼により、或いは急性及び慢性の注射又は輸液により、硝子体への注射、硝子体への大量又は維持された輸液の形態において、眼へ投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が、
ａ)前記化合物の液体／液体懸濁液を、点鼻又は鼻スプレーを通して投与すること；ｂ)前記化合物の噴霧性液体を、前記対象の口又は鼻咽頭の気道に対し投与すること；ｃ)咀嚼性ガムを含む前記化合物の経口形態を投与すること；ｄ)前記化合物の注射可能な形態を投与すること；ｅ)前記化合物の坐薬形態を投与すること；ｆ)前記化合物のゲル、クリーム、粉末、泡、結晶、リポソーム、スプレー、又は液体懸濁液の形態の手術中点滴を投与すること；ｇ)経皮パッチ又は経皮パッドの形態における前記化合物を投与すること、
からなる方法の群から選ばれる方法によって、式Ｉの前記化合物を前記対象へと投与することを含む全身性投与によってであり、治療有効量の前記化合物が、全身吸収及び循環を通して前期対象の意図された組織へ接触する、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
ヒト及び別の動物における血小板凝集及び血栓症に付随する疾患の予防又は治療方法であって、ＡＤＰ誘導性血小板凝集を阻害するために有効な量で、請求項１に記載の２つの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、化合物並びに、ヒト及び別の哺乳動物の上皮及び網膜組織疾患又は病状を診断、予防、又は治療する際にそうした化合物を用いる方法に関する。上皮組織疾患の診断、予防、又は治療を必要とするそうした疾患又は病状は、呼吸窮迫、眼疾患、膣及び／又は子宮頚疾患、消化管疾患、並びに炎症性及びアレルギー性疾患を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
上皮組織は、体中くまなく自由で囲われた表面をカバーする細胞の層又は複数の層を含み、皮膚、粘膜、内腔、漿膜及び腺腔を含む。全ての上皮層は、２つの特化されたドメイン：粘膜(又は内腔)空間に面する先端ドメイン及び漿膜(アブ内腔(Ablumenal))空間に面する基底膜を含む。このように、全ての上皮の重要な機能は、これら二つの腔の間における生理的過程を分離しかつ制御する適当なバリアー機能を提供することである。例えば肺において、気道上皮は、肺粘膜と血液供給との間の障壁を提供することを含む多くの機能を果たして、気道の水和を調節し、気道粘膜における血液性免疫反応を調節し、そして気道の毒素及び病原を排除する。上皮細胞は、体中くまなく広範に存在し、そして呼吸管及び消化管、生殖系、並びにセンサー器官(目、耳、鼻、及び皮膚)の全てにおいて見つかる。上皮細胞は、体中のくまない細胞の位置に特異的な恒常的機能を果たすように進化してきた。一つのそうした特異的な機能は、粘膜毛様態の排除(ＭＣＣ)システムにおいて見られる。粘膜分泌は、通常ＭＣＣを通して除去される。ＭＣＣは、３つの構成要素：１)杯上細胞及び粘膜下腺による分泌；２)管腔表面を通して粘液を進ませる上皮細胞上の繊毛の動き３)内腔の上皮細胞への及び上皮細胞から出るイオン輸送であって、同時に粘液への水の流れを制御する輸送；の統合された作用に頼っている。ウリジン５'‐三リン酸(ＵＴＰ)などのヌクレオシド・リン酸は、ＭＣＣシステムの構成要素の全てを調整することが現在知られている。第一に、ＵＴＰは、in vitroにおいて杯状細胞による粘液の分泌の割合及び全量の双方を増加することを示されてきた(M. Lethem, et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 9, 315-22(1993))。第二に、ＵＴＰは、in vitroにおいてヒト気道上皮細胞における繊毛拍動頻度を増加することが示されてきた(D. Drutz, et al., Drug Dev. Res. 37(3), 185(1996))。及び第三に、ＵＴＰは、気道上皮細胞からのＣｌ‐分泌を増加しそれゆえ、気道上皮細胞からの水の分泌を増加することが示されてきた(S. Mason, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 1649-56(1991))。さらに、ＵＴＰに応答する２型肺胞細胞からの界面活性剤の放出(Gobran, Am. J. Physiiol. 267, L625-L633(1994))が、肺の最適機能に貢献し、そしてＭＣＣの最大化を手助けしうると考えられる。Ｐ２Ｙ２受容体によるホスホリパーゼＣの刺激のため、ＵＴＰが細胞内Ｃａ++を増加することが示されてきた(H. Brown, et al., Mol. Pharmocol. 40, 648-55(1991))。
【０００３】
網膜色素上皮は、脊椎動物の目の裏側に横たわり、そして脈絡叢血液供給から網膜を分離する障壁を形成する。解剖学的に上皮組織であるが、ＲＰＥは、恒常的な網膜機能を維持する際に、グリア様能力において機能する。例えば、ＲＰＥの重大な機能は、網膜下腔の水和、網膜とＲＰＥとの間に存在する細胞外体積を維持しかつ制御することである(Marmor, pp. 3-12, in The Retinal Pigment Epithelium, Eds. M.F. Marmor and T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York, (1998))。この機能は、網膜下腔及び脈絡叢血液供給との間の液体、イオン、及び代謝産物の制御された輸送によって達成される。(Marmor, pp. 420-438, in the Retinal Pigment Epithelium, Eds. M.F. Marmor and T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York, (1998); Pederson, pp. 1955-1968, in Retina, Ed. S.J. Ryan, Mosby, St. Louis(1994))。全ての上皮細胞と同様に、ＲＰＥは、機能的に及び解剖学的に区別される２つの膜：網膜に面する先端膜、並びに脈絡叢血液供給に面する基底膜を含む。通常の網膜においては、液体は、ＲＰＥを通して、網膜下腔から脈絡への方向で吸収される。このＲＰＥによる液体の盛んな吸収は、「ＲＰＥポンプ」としばしば呼ばれ、液体を網膜腔の外部へとくみ出すことにより、光受容体とＲＰＥの先端膜との適切な結合を維持する際に重要な役割を担う。(Marmor, pp. 1931-1954, in Retina, Ed. S. J. Ryan, Mosby, St. Louis, (1994); Hughes, et al., pp. xvii, 745, in The Retinal Pigment Epithelium, Eds. M.F. Marmor and T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York,(1998)).
【０００４】
緑内障は、眼内圧力の増加によって主に特徴付けられる複合疾患である。十分に高くかつ持続性の眼内圧力は、視神経及び網膜の結合部である視神経円盤への損傷をもたらし、不可逆性の盲目をもたらしうる。３つタイプの緑内障：原発、続発、及び先天性緑内障がある。原発緑内障は、水性体液の再吸収が起こる前眼房の隅角配置に従って、閉塞隅角緑内障と開放性緑内障の２つのタイプへと細分される。虹彩及び毛様態の血管床等の様々な眼内血管床の体積及び後眼房への水性体液の分泌割合に関する効果は、２次的に眼圧を下げることに寄与するか、又は逆に眼圧の低下に先立つ眼圧の上昇を生じうる。閉塞隅角緑内障においては、水の流出は、薬剤誘導性虹彩括約筋の収縮の結果として虹彩により妨害されるシュレム管における繊維柱帯への流入を開放することにより高められる(Taylor, pp. 123-125, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed, Eds., A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, and F. Murad, MacMillan Publishing Company, New York, (1985))。
【０００５】
開放性、又は慢性単純、緑内障においては、繊維柱帯への流入は物理的に障害されておらず；繊維柱帯、つまり小直径の網状孔は、その開放性を失う。虹彩の括約筋及び毛様筋の収縮は、繊維柱帯のネットワークの緊張及び調節を高めて、シュレム管へのネットワークを通じて水性体液の再吸収及び流出を改善する(Watson, Br. J. Opthalmol. 56: 145-318(1972); Schwartz, N. Engl. J. Med., 290: 182-186(1978); Kaufman, et al., Handbook of Experimental Pharmacology 69: 149-192(1984))。
【０００６】
ヒトの関節は、滑膜から分泌される体液により潤滑され、滑膜は内部の、非関節性関節表面の内側を覆う。滑液の潤滑性の性質は、界面活性リン脂質(ＳＡＰＬ)、粘液性糖タンパク質ルブリシン(lubricin)、ヒアルロン酸(ヒアルロナン)、及び水からなる界面活性剤にある。ヒアルロナンは、通常滑液の主要成分要素であり、関節恒常性の重要な貢献者である。ヒアルロナンは、通常の滑液に抗炎症性及び抗侵害受容性の性質を与えかつ関節の潤滑へと貢献して、関節表面を通して負荷の伝達を緩衝し、そしてヒアルロナンの原料を継続的に関節組織に補充することを提供する。関節潤滑は、関節炎を和らげる。
【０００７】
細胞外ヌクレオチドによるＰ２Ｙ受容体の活性化は、炎症誘導性効果に一致して炎症性細胞(マスト細胞、好酸球、白血球、好中球など)からの反応を誘発する。細胞外ヌクレオチド誘導性の白血球の刺激及びそれに続く内皮への接着は、炎症性疾患における重要な役割を担うと示されてきた。細胞外ヌクレオチドは、Ｐ２Ｙ2受容体の薬理学的特性で、ヒト多形核好中球上のＰ２Ｙ受容体を刺激する。
【０００８】
アレルギーは、特定抗原(アレルゲン)への露出により誘導される過敏性の状態であり、有害な免疫性反応又は続いて起こる露出をもたらす。アレルゲンとの最初の遭遇は、リンパ球をとおして体を感作して、マスト細胞及び好塩基球を被膜するＩｇＥをもたらす。それに続く露出は、アレルギー反応の「初期段階」の発達をもたらし、そしてアレルゲンへの露出への数秒又は数分のうちに起こる。初期段階は、即効性過敏症反応として知られる。アレルギー反応において、過敏症は、以前に晒されたことのある人における病状であり、このヒトにおいて、アレルゲン感作物質への再露出に基く免疫反応により組織炎症が誘導される。発症の半分において、アレルギー反応は、露出ののち約４〜６時間後に起こる「後期段階」に発達する。後期段階の反応において、組織は、好酸球、好中球、リンパ球、及び他の細胞の集合のため、赤くなり、腫大する。好ましくは、ヌクレオチド受容体は、Ｐ２Ｙ2受容体などのＰ２Ｙプリン作動性受容体である。Ｐ２Ｙアゴニストによるそうした受容体の活性化は、細胞内カルシウムレベルを増大及びシグナル経路の活性化の引き金となり、初期及び後期段階のアレルギー反応及び炎症疾患の兆候及び出現の阻止及び／又は回復をもたらす。以前の研究は、成熟神経系のグリア細胞及び神経細胞におけるＰ２Ｙ受容体の存在を示した(Abbracchio and Burnstock, Jpn J. Pharmacol 78: 113-45, 1998))。Ｐ２Ｙ受容体は、様々な細胞内シグナル経路を活性化するＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)のクラスに属する。多くの細胞タイプにおけるＰ２Ｙ受容体シグナルの特徴は、周知であるが、神経系におけるＰ２Ｙ受容体の生理的役割は、よく特徴付けられていない。中枢、抹消、及び感覚神経系において、Ｐ２Ｙ受容体活性化は、グリア、つまり神経系の発達、機能、及び生存に重要な役割を果たす細胞タイプに大いに影響する。以前の研究は、神経伝達、神経からグリアの細胞-細胞シグナル、遺伝子発現の変化、神経突起生成、及び相加又は相乗的な方式における成長因子との相互作用におけるＰ２Ｙ受容体の役割を提案した(Abbracchio and Burnstock, Jpn J Pharmacol, 78: 113-45, 1998)。
【０００９】
よい貯蔵安定性及び/又はin vivoでの安定性を有し、最小の副作用で上皮及び網膜疾患を治療するために使われうる、新規の治療用ヌクレオチドに対する医学上の未対処の必要性が存在する。本明細書中で、フラノシル(furanosyl)の第一水酸基で結合する１以上のリン酸基を伴うヌクレオシド塩基として定義されるヌクレオチドは、受容体(例えばＰ２Ｙ)及びイオンチャネル(例えばＰ２Ｘ)を通して作用しうる。ヌクレオチドの治療上の有用性は、受容体(Ｐ２)機能のアゴニスト又はアンタゴニストとしての作動から生じる。治療用ヌクレオチドの２つのクラス−モノヌクレオチド(例えばヌクレオチド三及び二リン酸)及びジヌクレオチド(ジヌクレオシド・ポリリン酸)が、最近出現した。ウリジン・三リン酸及びアデノシン・三リン酸(ＵＴＰ及びＡＴＰ)などのモノヌクレオチドは、Ｐ２受容体の強力なリガンドである(米国特許第5,292,498号及び第5,628,984号参照のこと)。しかしながら、これらのモノヌクレオチドは、化学的及び代謝的安定性が低く、そのことは、冷蔵の必要性及びin vivoにおける半減期が短いことのため、モノヌクレオチドを薬剤候補として魅力的でないものにする。ジウリジン・四リン酸及びジアデノシン・四リン酸(Ｕｐ４Ｕ及びＡｐ４Ａ)などのジヌクレオチドは、様々なＰ２受容体で活性を保持する一方、化学的及び代謝的安定性における改良を示す(米国特許第5,635,160号；第5,837,861号；第5,900,407号；第6,319,908号；及び第6,323,187号参照のこと)。
【００１０】
ジヌクレオチドの使用及びそのin vivo及び貯蔵での安定性により成された治療上の改良にも関わらず、その合成の難しさ及び費用は、最小の副作用で上皮及び網膜疾患を治療する際の使用をさらに改良することを必要とする。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、以下の一般式I：
【化１】
2005526046.tif 000002
{式中、
Ａは、約１０００以下の分子量を有し、そしてＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、又はＣＲ1Ｒ2Ｒ3であり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、各々独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり；又は一緒になって、シクロアルキル或いは置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアリール環を形成し、但しＯＲ1及びＳＲ1は、ＯＨ又はＳＨではなく；或いは
Ａは、天然若しくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、又は別のオリゴマーであるか、又は天然若しくは非天然ステロイドであり：
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶは独立して酸素又は硫黄であり；
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０又は１であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
ここでｍ＋ｎ＋ｐの合計は０〜５であり；
Ｍ＝Ｈ又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり；
Ｄ＝Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｂは、塩基の９-又は１-位を通してそれぞれフラノース又は炭素環の１'位に結合する一般式ＩＶ及びＶに従ったプリン又はピリミジン残基であり、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ4であり；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ5であり；但しＹ及びＺは両者ともＨであることはなく；
Ｒ4及びＲ5は、式IIに従った炭素原子を通してフラノース又は炭素環の２'及び／又は３'の酸素に直接結合するか、又は式IIIに従った共通の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の２個の２'及び３'の酸素に直接結合する残基である。}に表されるモノヌクレオシド・ホスフェートの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００１２】
本発明はまた、上皮性の疾患又は病状を予防、診断、又は治療する方法に向けられており、そうした疾患は、呼吸窮迫、眼疾患、膣及び子宮頚疾患、消化管疾患、炎症性及びアレルギー性疾患、例えば、気管支炎、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、肺ガン、中耳炎、網膜剥離、網膜浮腫、口腔乾燥症、胃食道逆流症(ＧＥＲＤ)、便秘、増大した眼内圧力に関連する緑内障、網膜変性症、角膜浮腫、アレルギー性結膜炎、眼表面炎症などを含む。本発明のさらなる側面は、関節疾患の予防又は治療方法に向けられ、そうした疾患は、関節炎及びリューマチ様関節炎を含む。本発明の更なる側面は、ヒト及び別の哺乳動物における血小板凝集及び血栓症に関連する疾患の予防又は治療方法に向けられる。
【００１３】
該方法は、治療有効量の式Iのヌクレオチドを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで上記量は、そうした上皮組織疾患を診断し、予防し、又は治療するために有効な量である。
【００１４】
本発明は、上皮組織疾患又はそれに関連する病状の予防又は治療方法に向けられ、上記方法は以下：
(ａ)上皮組織疾患の危険性のある哺乳動物を同定すること
(ｂ)上皮組織疾患又はここで関連する病状を予防又は治療するための有効量である式Ｉの化合物を含む組成物を投与すること
を含む。
【００１５】
本発明は、上皮組織疾患又はそれに関連する病状を予防する方法に向けられ、上記方法は以下：
(ａ)上皮組織疾患の発症を予防するために有効な量で、式Ｉの化合物を含む組成物を、上皮組織疾患の危険性のある哺乳動物に投与すること
(ｂ)そうした疾患又は病状が発生するかを決定すること
を含む。
【００１６】
本発明はまた、医薬として許容される担体中の式Ｉの化合物を含む新規の医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
特許出願人は、ジヌクレオチドの医薬の利得が、ヌクレオシドホスフェートの末端リン酸上に分解抵抗置換基Ａを結合することにより修飾されたモノヌクレオチドにより達成されうるということを、予期せず発見した。この分解抵抗置換基が存在するとき、モノヌクレオチドの医薬活性は、予期しない程度に維持され、そして、在る例においては高められる。さらに、この分解抵抗置換基を結合することにより、分解からの安定性は、あるジヌクレオチドの安定性に匹敵するか又は超える。特許出願人は、ジヌクレオチドの１の末端が、ヌクレオチドの活性を有しない分解抵抗置換基により置換されるときでさえ、ジヌクレオチドの在る利得が、獲得されうるということを、予期せず発見した。最悪の場合において、この新しいモノヌクレオチド分子は、比較できるジヌクレオチドの半分の効力しか有しないが、特に新しい分子の利得を見る場合、多くの例において低い効力は、完全に許容できる。
【００１８】
多くの例において、分解抵抗置換基は、ヌクレオチドの薬理学的活性とは異なる、それ自身の薬理学的活性を有しうる。さらに、これらの新しい分子は、分解抵抗置換基Ａのため、多くの場合において、１)例えば精製スキームを単純化することによる、優れた物理化学的性質などの製造の容易化；２) Ａとして記載されるほとんど全ての置換基は、ヌクレオシドより費用がかからないことによる、コストの削減；３)ヌクレオシドほど立体化学的に複雑である置換基は少ないことによる、立体化学的懸念の減少；４)ヌクレオシド置換基が、無数の異なる性質を持ちうることによる、薬物動態学的性質の亢進；及び/又は５)ヌクレオシドが多くの有機分子より本質的に安定でないことによる、化学的安定性の亢進の利得を有する。
【００１９】
これらの新しい分子の重要な判定基準は、安定性、並びに分解抵抗置換基がヌクレオチドの活性と相互作用しないということである。このことは、分解抵抗性置換基は、１０００ダルトン以下であり、好ましくは５００ダルトン未満であること、及び置換基は、医薬活性又は毒性に不利に影響しないか、或いはかわりに有益であるということを意味する。さらに、ヌクレオチド上のこの分解抵抗置換基は、別のヌクレオチド分子と反応してはいけないし、又はヌクレオチドの薬理学的活性に害を及ぼすように修飾する方法において医薬製剤の別の構成要素と反応してはいけない。このことは、この分解抵抗置換基は、医薬製剤中で適度に安定でなくてはならないことを意味する。
【００２０】
本発明は、化学式Ｉの化合物、並びに上皮及び網膜組織疾患又は病状を予防し、診断し、又は治療する方法を提供する。該方法は、以下の一般式Ｉ：
【化２】
2005526046.tif 000003
【００２１】
[式中、
Ａは、約１０００以下の分子量を有して共有結合する分解抵抗置換基であり、そしてＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、又はＣＲ1Ｒ2Ｒ3であり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、水素、独立して置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、若しくはアシルチオアルキルであり、又は、一緒になってシクロアルキル若しくは置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアリールを形成し、但しＯＲ1及びＳＲ1がＯＨ又はＳＨではなく、；或いは
Ａは、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、又は天然若しくは非天然ステロイドである。
Ａは好ましくは、ヒドロキシル化されたアルキル基(例えばグリセロール、コレステロール)であり；３〜５０の炭素原子を有するアミノ酸(例えばフェニルアラニン、セリン、チロシン)であり；アミノ又は１若しくは２置換されたアミノであり、
ここで置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は３〜５０の炭素原子を有する置換されたアリールであり、そしてそれはヘテロ原子(例えば、Ｓ、Ｎ、Ｏ)を含みうる。
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶは独立して酸素又は硫黄であり；
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０又は１であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
ここでｍ＋ｎ＋ｐの合計は０〜５(好ましくは、２又は３)であり；
Ｍ＝Ｈ又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり；
Ｄ＝Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｂは、塩基の９-又は１-位を通して、それぞれフラノース又は炭素環の１'位に結合する以下の一般式ＩＶ及びＶに表されるプリン又はピリミジン残基であり、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ4であり；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ5であるが；但しＹ及びＺは両者ともＨであることはなく；
Ｒ4及びＲ5は、以下の式IIに表される化合物の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の２'及び／又は３'の酸素に直接結合するか、又は以下の式IIIに表される共通の炭素原子を通じてフラノース又は炭素環の２個の２'及び３'酸素に直接結合する残基であり；
【００２２】
【化３】
2005526046.tif 000004
{式中、
Ｏは、フラノース又は炭素環の対応する２'及び/又は３'の酸素であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式ＩＩにより定義される部分は、エーテルであり；或いは
Ｒ6及びＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、Ｒ8は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式ＩＩに定義される部分が非環式のアセタール又はケタールであり；或いは
Ｒ6及びＲ7が、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてＲ8がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式ＩＩで定義される部分がエステル又はチオエステルであり；或いは、
Ｒ6及びＲ7が、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてＲ8がアミノ又は１若しくは２置換されたアミノであり、ここで置換基が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式ＩＩの部分はカルバメート又はチオカルバメートであり；或いは、
Ｒ6及びＲ7が、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、そして、Ｒ8がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式ＩＩの部分がカルボネート又はチオカルボネートであり；或いは、
Ｒ8が存在せず、かつＲ6及びＲ7が、一緒になってＣに二重結合する酸素又は硫黄であり、フラノースの２'及び３'の酸素両者は、直接Ｃに結合して、環状カルボネート又は環状チオカルボネートを形成し；}
【００２３】
【化４】
2005526046.tif 000005
{式中、
Ｏは、フラノース又は炭素環の２'及び３'の酸素であり；そしてフラノース又は炭素環の２'及び３'の酸素は、共通の炭素原子(Ｃ)により結合されて環状アセタール、環状ケタール、又は環状オルトエステルを形成し；
環状アセタール及びケタールでは、Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールであり、又は一緒になって結合して３〜８の原子、好ましくは３〜６の原子で構成される単素環又は複素環を形成しうる；
環状オルトエステルでは、Ｒ9は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、Ｒ10は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシである}
【００２４】
【化５】
2005526046.tif 000006
{式中、
Ｒ11及びＲ15は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、アルキル基は場合により結合して複素環を形成するか；或いは、
プリンのＣ-６位又はピリミジンのＣ-４位からのアミノ残基を取り込むならば、Ｒ11及びＲ15はアシルアミノであり；或いは
プリンのＲ11又はピリミジンのＲ15が、その最初の原子である窒素を有するとき、Ｒ11及びＲ12或いはＲ15及びＲ16は、一緒になって、５員環の融合イミダゾール環(エテノ化合物)を形成し、場合により、上記Ｒ6-Ｒ10の様に、エテノ環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール部分で置換するか；或いは
ピリミジンにおけるＲ15が、その最初の原子である酸素を有するとき、Ｒ15及びＲ17は、一緒になって５員環のジヒドロフラン環を形成し、場合により、上記Ｒ６-Ｒ１０の様に、ジヒドロフラン環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は、アリール部分で置換し； 
Ｊは、炭素又は窒素であり、但し窒素であるときは、Ｒ１３は存在せず；
Ｒ12は水素、Ｏ(アデニン１-オキシド誘導体)であるか又は存在せず(アデニン誘導体)；
Ｒ16は、水素、又はアシル(例えば、置換基を有するか又は有しないアセチル、ベンゾイル、フェニルアシル)であり；
Ｒ13は水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ又はアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアルアラキロキシ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオ、又はω-Ｅ(Ｃ1-6アルキル)Ｇ-であり、
ここでＥ及びＧは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又はカルボキシルである；
Ｒ14は、水素、ハロ、アミノ、１置換されたアミノ、２置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり、
ここで硫黄上の置換基は、未飽和を有するか又は有しない最大２０までの炭素原子を含み；
Ｒ17は水素、メチル、アルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアルキニルである。}]に表される化合物及び医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
【００２５】
Ｒ11又はＲ15がアシルアミノである式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、多くの場合、以下の式ＶＩ：
【化６】
2005526046.tif 000007
{式中、
ＮＨは、プリンのＣ-６位におけるアミノ残基であるか又は、ピリミジンのＣ４位におけるアミノ残基であり；
Ｗは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ18は、アミノ又は１若しくは２置換されたアミノであり、式ＶＩに表される部分は尿素又はチオ尿素であり；或いは
Ｒ18は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式ＶＩに表される部分がカルバメート又はチオカルバメートであり；或いは
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリールであって、置換基又はヘテロ原子を有するか又は有しないものであり、式ＶＩに表される部分はアミドであり；Ｒ6〜Ｒ10において比較できる基として前に定義されるとおりであるアルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール基の定義を伴っている。}に表される基の範囲内に収まる。
【００２６】
以下は、上記全てのＲ基に適応する：アルキル置換基の炭素原子の数は、好ましくは１〜５０の炭素の範囲であるが、しかしながら、より好ましいアルキルの範囲は２〜２５の炭素であり、さらに好ましくは３〜１５の炭素であり、最も好ましくは４〜１０の炭素である。シクロアルキル置換基の炭素原子数は、好ましくは５〜３０の炭素の範囲であり、しかしながらより好ましいシクロアルキルの範囲は７〜３０の炭素であり、さらに好ましくは７〜２０の炭素であり、最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアラルキル範囲は、７〜３０の炭素であり、より好ましくは７〜２０の炭素であり、最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアリールの範囲は、７〜３０の炭素であり、より好ましくは７〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアルコキシの範囲は、１〜２５の炭素であり、より好ましくは１〜１８の炭素であり、そして最も好ましくは１〜１０の炭素である。好ましいシクロアルコキシの範囲は、６〜３０の炭素であり、より好ましくは６〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは６〜１５の炭素である。好ましいアラルキルオキシの範囲は、７〜３０の炭素であり、より好ましくは７〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアリールオキシの範囲は、６〜３０の炭素であり、より好ましくは６〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアルキルチオの範囲は、１〜２５の炭素であり、より好ましくは１〜１８の炭素であり、そして最も好ましくは１〜１０の炭素である。好ましいアラルキルチオの範囲は、７〜３０の炭素であり、より好ましくは７〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアリールチオの範囲は、６〜３０の炭素であり、より好ましくは６〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは８〜１５の炭素である。好ましいアルケニルの範囲は、２〜２５の炭素であり、より好ましくは２〜２０の炭素であり、そして最も好ましくは３〜１５の炭素である。好ましいアルキニルの範囲は、３〜２５の炭素であり、より好ましくは３〜１５の炭素であり、そして最も好ましくは４〜１２の炭素である。ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素、亜リン酸、ホウ素、及びケイ素であり；ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素であり；そしてアミノ酸は、非限定的にＤ−及びＬ−形態のアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンである。
【００２７】
本発明の化合物を合成するための一般的な合成スキームは、ヌクレオシド・一、二、又は三リン酸を、カルボニルジイミダゾール、亜リン酸オキシクロライド、などの活性化薬剤で活性化し、そして続いて、求核試薬、Ｎｕ(例えば、Ｒ1ＯＨ、Ｒ1ＳＨ、ＮＨＲ1Ｒ2等)と、活性化末端ホスフェート部位へと反応させることを行う。Ｂは、いずれのプリン又はピリミジンであり、天然又は合成である。産物は、例示の目的のみにおいて、β−Ｄ立体配置のリボフラノシル糖として示され、範囲内に制限されることを意図されない。
【化７】
2005526046.tif 000008
【００２８】
或いは、本発明の化合物は、ヌクレオシド・一、二、又は三リン酸が求電子試薬、Ｅｌ(例えば、活性化糖、活性化カルボン酸、活性化炭素、活性化アミノ酸、など)へと添加される以下のスキームに従って、作られうる。Ｂは、いずれのプリン又はピリミジンであり、天然又は合成である。産物は、例示の目的のみのため、β−Ｄ立体配置のリボフラノシル糖として示され、範囲内に制限されることを意図されない。
【化８】
2005526046.tif 000009
【００２９】
本発明の化合物は、周知の化学的方法を用いて当業者により簡便に合成されうる。５'ヌクレオシド・一、二、三、及び四リン酸は、市販の原料から獲得されうるし、又は化学文献で見つかる様々なリン酸化反応を用いてヌクレオシドから合成されうる。そうして獲得されたヌクレオシド・一及び二リン酸は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は別の適切な活性試薬と反応しうるし、及び様々な求核試薬と共役して、リン酸の末端上に独特な置換基を据付けることを可能にする。ヌクレオシド・三リン酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化することは、活性化学種として環状のトリメタホスフェートを与え、該化学種は、求核試薬で開環される有利な環であり、三リン酸の末端(γ)リン酸上の置換基を与える。もし、環状トリメタホスフェートが、求核試薬としてリン酸を含む薬剤で開環されるなら、末端(σ)リン酸上の新規の部分を有するヌクレオシド５'四リン酸が生成される。或いは、これらと同じリン酸求核試薬は、前述の活性化ヌクレオシド・一及び二リン酸と反応して、本発明の範囲内に収まる二及び三リン酸を与える。
【００３０】
上記の様に、リン酸鎖の役割は逆転され、鎖の末端リン酸が、求電子試薬に対する求核試薬として働きうる。求電子試薬の例は、ハロゲン化及びスルホン化アルキル及びアラルキル、活性化アシル化合物、活性化亜リン酸化合物、などを含む。
【００３１】
リン酸鎖に加えて、核酸塩基又はフラノース上で修飾される本発明の化合物では、修飾は、ヌクレオシドのレベルで行われ、続いて前述の様にリン酸化及び求核試薬での縮合が行われるか、或いは、反応は、前もって集められたヌクレオチド上で直接行われうる。一般式Ｉにおいて、Ｙ及びＺにおける置換基は、エーテル、エステル、非環式アセタール及びケタール、カルボメート、又はカルボネートであり、それらは通常、式ＩＩにより記述される。エーテルは、通常、有機又は無機塩基の存在下において、アルキル/ハロゲン化アラルキル、アルキル/スルホン化アラルキルなどの適切なアルキル又はアラルキルの活性化形態と、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のヒドロキシル基とを反応させることにより調製されうる。エステルは、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のヒドロキシル基を、有機又は無機塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、又は酸無水物などの適切な有機酸の活性化形態と反応することにより、容易に調製されうる。代わりに、有機酸を活性化するために、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１'-カルボニルジイミダゾールなどの適切なカップリング試薬の使用は、同じ結果を達成するために使われうる。非環式のアセタール及びケタールは、酸性状況下で、ヌクレオシド又はヌクレオチド中の一つのヒドロキシルと、アルデヒド又はケトン(各々)或いは化学的等価物との間で反応させることにより調製されうる。
【００３２】
カルバメート又はチオカルバメートは、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のヒドロキシル基を、市販の複数のイソシアネート又はイソチオシアネートのうちいずれかと、不活性溶媒中で各々反応させることにより、最も簡便に調製されうる。カルボネート又はチオカルボネートは、有機又は無機塩基の存在下で、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のヒドロキシル基を適切なハロフォーメートと反応させることにより合成されうる。
【００３３】
一般式Ｉにおいて、Ｙ及びＺにおける置換基は、まとめた場合、式ＩＩＩにより記述されるようにアセタール、ケタール、又はオルトエステルを意味しうる。アセタール及びケタールは、酸触媒の存在下で、適切なヌクレオシド又はヌクレオチド中の隣り合う２'及び３'のヒドロキシル基を、アルデヒド又はケトン或いはその化学的同等物と各々反応させることにより、容易に調製されうる。典型的な酸は、不活性溶媒と組み合わせて、触媒量において用いられるトリクロロ酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸を含む。或いは、弱いギ酸などの弱い有機酸は、反応の触媒及び溶媒の両方として使われうる。
【００３４】
環状オルトエステルは、酸存在下で、ヌクレオシド又はヌクレオチド中の隣接する２'及び３'のヒドロキシル基を、非環状オルトエステルと反応することにより調製されうる。
【００３５】
誘導体化されるヌクレオシド又はヌクレオチドが、６-アミノ官能性を含むプリン或いは４-アミノ官能性を含むピリミジンであるとき、それは、一般式ＶＩにより記述されるように、それぞれ尿素又はチオ尿素へと変換されうる。このことは、２'又は３'のヒドロキシルのカルバメート又はチオカルバメートにおいて前述されるように、イソシアネート又はイソチオシアネート各々で処理することによって達成されうる。これらのアミノ基を、イソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることは、脱保護された水酸基の存在下で、反応の化学量論の適切な実行によって、行われうる。
【００３６】
当業者は、毒性のない医薬として許容される塩及び本発明の化合物のアシル化されたプロドラッグを調製するために使われうる様々な合成方法論を認識するだろう。式Ｉの化合物からそれらを調製する方法は、水溶液を、望ましいカチオン形態のイオン交換レジンカラムに通し、そうして化合物を望ましい塩の形態へと変換することを含む。もし望ましい最終産物が、ウリジン・四リン酸・テトラ・ナトリウムなどのナトリウム塩であるなら、開始原料(アンモニウム又は別の塩)は、ＤＯＷ５０Ｈ＋カラムを通過して、化合物をプロトン化しそして遊離酸を作る。このプロトン化された化合物は、ナトリウム塩を形成する水酸化ナトリウム水溶液中で収集される。
【００３７】
ヌクレオチド化学では典型的なことであるが、本発明の化合物を生じさせる反応は、これらの分子における複数の反応性サイトのために、形成される複数の産物を生じる。複数の産物が獲得される場合、調製用逆層高速液体クロマトグラフィーの使用によって分離されうる。特に、酢酸アンモニウム緩衝液で始まり、メタノールで終わる勾配と組み合わせた、Ｃ１８又はフェニル逆層カラムの使用は特に有利である。クロマトグラフィーに続いて、溶媒を蒸発させることにより産物を精製し、続いて凍結乾燥される。
【００３８】
複数の産物の分離が、ＨＰＬＣにより行われる一方で、別の戦略は、用いられる条件下で反応性を有する一つの官能性のみを含むヌクレオシド又はヌクレオチドを使用することである。このことは、分子中の別の位置での副反応を阻害する保護基の使用によって達成されうる。保護基付加は、リン酸化及びリン酸鎖を求核試薬とカップリングする前に、ヌクレオシドのレベルで、或いはヌクレオチドのレベルで行われうる。
【００３９】
本発明の第二の側面は、網膜組織疾患また病状を予防、診断、又は治療する方法を提供する。該方法は、一般式Ｉの化合物及び医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００４０】
本発明は、保持される粘液の分泌を水和すること、ムチンの生産を刺激すること、及び繊毛拍動頻度を増加することで、呼吸器官における分泌物の排除を高めることに付随する疾患又は病状の予防又は治療方法に向けられる。保持される粘液の分泌を水和すること、粘液の生産を刺激すること、及び繊毛拍動頻度を増加することにより、呼吸器官における分泌物の排除を高めることから利得を得ることができる疾患の予防又は治療は、慢性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎の急性悪化、ＰＣＤ、嚢胞性線維症、などの慢性閉塞性疾患の予防であり、並びに不動が原因である肺炎の予防である。さらに、保持された粘液の分泌を排除し、繊毛拍動頻度を刺激する、一般的な能力のため、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における急性及び慢性副鼻腔炎及び中耳炎の治療において有用である。分泌液排除を高めることにより、化合物は、吸入性生物兵器に晒される前又は後の保護として有用である。タン産生の増加を通じた肺疾患の検出を目的として、画像を獲得する前に肺からの分泌物を排除することによって、肺画像を高めるために使われうる。本方法は、ヌクレオチドの治療有効量を含む医薬組成物を対象へと投与することを含み、ここで前記有効量は、呼吸器官の粘膜を水和するために有効な量である。
【００４１】
本発明の化合物が、有用である場合、更なる効能は、そういった治療を必要とする対象における子宮及び膣の分泌を刺激する方法に対してである。本発明の方法は、非限定的に、膣乾燥の治療、及び／又は外陰部の痛みの治療を含むいくつかの理由のため、子宮及び膣の分泌を増加するために使われる。膣乾燥は、非限定的に閉経、出産、授乳、化学療法、又は放射線療法、糖尿病、シューグレン症候群、エーラー・ダンロス症候群、全身性硬化症及び別の全身性自己免疫疾患、子宮摘出、泌尿生殖器の外科手術、心身症、不安、精神生理問題、及び医薬に関連する副作用に付随する。該方法は、治療有効量のヌクレオチドを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで、前記量は、膣の及び子宮管における粘膜を水和するのに有効な量である。
【００４２】
本発明の化合物が有用である場合、更なる効能は、ヒトを含む哺乳動物の消化管系における粘液分泌及び体液輸送の制御方法に対してである。消化管系におけるムチン分泌、炭酸水素塩、及び／又は水和の程度の量を増加することが、治療上望ましい多くの状況が存在する。消化管における粘膜バリアーが傷害されるとき、口腔乾燥症、胃-食道逆流疾患、消化性胃潰瘍、炎症性腸疾患などの疾患をもたらす。消化器官の下部における異常な体液及び電解質の輸送は、便秘及び下痢などの疾患をもたらす。消化管系に沿った適切な領域での、体液及び電解質の吸収及び分泌の適切な制御は、通常の消化機能に必要である。本発明は、消化管における粘液/ムチンの分泌、及び体液の輸送を制御する方法を提供する。本発明は、消化管系の粘膜バリアが傷害される消化管疾患を治療する方法を提供する。本発明による治療に適する消化管疾患は、頬側口腔(第一唾液)、食道、胃、小腸、大腸、結腸、並びに、膵臓、肝臓、及び胆嚢などの付属的な組織に影響する疾患又は失調を含む。本発明は、消化管における体液の分泌又は吸収の失調を正常にするための方法を提供する。例えば、口腔乾燥症、口腔潰瘍、歯周病、食道逆流疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)、下痢、及び便秘は、本方法により治療されうる。さらに、嚢胞性線維症に付随する消化管問題、例えば口腔乾燥症、及び消化管の上皮細胞による栄養の吸収の減少は、本方法により治療されうる。さらに、ガン及び化学療法により引き起こされる消化管問題は、この方法によって治療されうる。該方法は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、前記量は、消化管の粘膜を水和するのに有効な量である。
【００４３】
本発明は、眼の表面に関する疾患又は病状を予防し又は治療する方法に向けられる。そうした眼表面の病状は、非限定的に、ドライアイ病、及び眼表面炎症を含む。ドライアイ病の原因の治療方法は、結膜組織からの涙の分泌刺激することを通してである。本発明は、眼表面の炎症、並びに、別の眼に関する病状、例えば乾性角結膜炎、加齢性ドライアイ、スティーブンス・ジョンソン症候群、シューグレン症候群；眼類天疱瘡；眼瞼炎；角膜損傷；感染；レイリー-デイ(Reilly-Day)症候群；先天性無涙液症；栄養疾患；医薬の副作用；眼ストレス及び腺及び組織；スモッグへの露出；煙への露出；乾燥空気により引き起こされる眼表面の水和不足などを予防又は治療する方法に向けられる。
【００４４】
本発明の化合物が有用である場合、更なる効能は、哺乳動物の目に関する別の疾患又は病状の治療に対してである。変性網膜症は、網膜における２つの神経細胞集合：光受容体細胞及び神経節細胞に影響する：成熟神経系におけるグリア細胞は、ニューロンへの栄養の補助を提供し、それゆえ様々な神経変性状態における神経保存及び生存に影響する生細胞標的である。本発明は、網膜変性、網膜剥離における体液の除去、及び網膜浮腫に付随する疾患又は病状を治療する方法、並びに高眼圧の治療方法に向けられる。網膜変性はしばしば、様々な眼の及び全身性疾患、並びに環境条件、例えば黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、視神経変性、視神経炎、慢性代謝疾患(糖尿病性網膜症)、神経毒、虚血、物理的外傷などの終着点でありうる。
【００４５】
本発明において開示される方法及び組成物は、いかなる理由であれ、外来性の網膜内又は網膜下の体液を取り除くことを刺激するために使われ、非限定的に、裂孔原性網膜剥離、漿液性網膜剥離、及び黄斑浮腫の全ての形態(ブドウ膜炎、外科手術後、中心静脈及び分枝静脈閉塞、及び網膜色素変性症などの先天性網膜疾患)、及び網膜及び黄斑浮腫の全ての形態(増殖性及び非増殖性、浸出性、加齢性黄斑変性症、及び未熟児網膜症)の主要又は補助的治療を含む。方法は、治療有効量の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、ここで前記量は、前記治療において有効な量である。
【００４６】
本発明の化合物が有用である場合、さらなる効能は原発緑内障の管理及び／又は治療に対してであり、該緑内障は、２つのタイプ：閉塞隅角性つまり急性充血性緑内障、及び開放性つまり慢性単純緑内障からなる。さらに本発明の別の態様は、続発性緑内障の管理である。
【００４７】
本発明は、眼からの液体の流出を促進し、そしてそれにより緑内障の特質である、眼内圧力の増加に寄与する前記液体の増加を減少することにより、緑内障の治療及び／又は管理方法を提供する。該方法は、プリン作動性受容体リガンドを含む医薬組成物の有効投与量を、緑内障を治療又は管理するために通常使われる治療薬剤及び補助薬剤を伴って又は伴わずに、患者に対して共投与することをふくむ。
【００４８】
本発明は、滑液、ムチン、ヒアルロン酸及び／又は界面活性リン脂質の分泌を刺激し、それにより関節の潤滑を高める方法に向けられ、そうした治療を必要とする患者においてヌクレオチドを用いる。これはまた、関節潤滑を高める治療有効量のプリン作動性受容体のアゴニストを、そうした治療の必要とする対象に対し、投与することを含む。変形性関節炎の治療方法は、適切な医薬組成物中の治療有効量のＰ２Ｙ受容体アゴニストリガンドを、変形性関節炎を治療するための治療有効量で、関節潤滑を高める必要のある対象に投与することを含む。
【００４９】
本発明は、炎症性疾患の病徴及症状を予防し及び／又は回復する方法に向けられ、そしてそれゆえ炎症の治療方法に向けられる。
【００５０】
本発明の化合物が有用である場合、さらなる効能は、アレルギー反応の病徴及び症状を予防し及び／又は回復する方法、そうしてアレルギーを治療する方法に対してである。
【００５１】
この方法は、医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、該医薬組成物は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、炎症疾患の病徴及び症状を治療、予防、及び／又は回復するために有効な量で含み、医薬として許容される担体を伴う。
【００５２】
本発明は、血小板凝集に付随する疾患又は病状を予防し又は治療する方法に向けられる。該方法は、ヒト及び別の哺乳動物における血栓症の治療方法に向けられる。静脈内の血栓は、止血の病理学的障害が原因である。血小板接着及び凝集は、静脈血栓症において重大な出来事である。心血管及び脳血管療法の分野において、標的の血栓を予防し又は治療する一方で、血液循環の別の部位における出血の不所望の延長などの最小の副作用で、血栓の予防及び治療において使われうる薬剤に対する必要性が存在する。本発明はまた、血小板凝集に付随する疾患を予防し又は治療する方法に向けられる。そうした関連の疾患は、非限定的に、血栓症、アテローム硬化症の初期動脈血栓性合併症；外科又は機械的損傷の血栓性合併症；機械的に誘導された血小板凝集；短絡閉塞；血管損傷及び炎症に続く血栓症；拡散した血栓症／血小板組成物構成要素に関する効能；静脈血栓症；冠状動脈血栓症；アテローム性硬化症及び動脈硬化の病理学的効果、高凝集性の慢性又は急性状態、線維素溶解性治療の後の動脈又は静脈の再閉塞、対外循環に付随する血小板接着、血栓症治療に付随する血栓性合併症、冠血管及び別の血管形成に付随する血栓性合併症、及び冠状動脈バイパス手順に付随する血栓性合併症、静脈性血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈及び大脳動脈血栓症、不安定狭心症、冠動脈形成術、心筋梗塞、脳塞栓症、腎塞栓症、及び肺塞栓症である。アテローム硬化症の前記初期動脈塞栓合併症が、血管形成、動脈内膜切除、ステント設置、冠動脈及び別の血管移植手術である方法。外科又は機械的損傷の前記血栓合併症が、外科又は事故の外傷につづく組織の再利用、皮膚弁を含む再建外科終術、及び乳房復元のような「復元」手術である方法。前記機械的に誘導される血小板活性化が、人工心肺により誘導され、微小血栓塞栓症及び血液産物の貯蔵をもたらす方法。前記短絡塞栓が、腎透析及び血漿分離交換法である方法。血管損傷及び炎症に続く前記塞栓症が、血管炎、関節炎、糸球体腎炎、及び組織片拒絶である方法。拡散血栓性／血小板消費要素に関する前記効能が、播種性血管内血液凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症、及び子癇前症／子癇である方法。前記静脈塞栓症が、深部静脈血栓、静脈閉塞疾患、血液疾患、及び偏頭痛である方法。前記血液疾患が、血小板血症及び赤血球増加症である方法。前記冠動脈血栓症が、不安狭心症、冠動脈血管形成及び急性心筋梗塞である方法。アテローム硬化症及び動脈硬化症の病理効果が、動脈硬化、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、及び脳卒中、末梢血管疾患、動脈性血栓症、子癇前症、塞栓症、再狭窄又は血管形成に続く急性閉塞、頚動脈内膜切除、及び血管移植片の網目構造である方法。前記慢性又は急性状態の高凝集性が、ＤＩＣ、敗血症、外科又は感染性ショック、手術後及び産後外傷、人工心肺外科手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、蛇毒液、及び免疫疾患によって誘導される方法。繊維素溶解性治療に続く動脈又は静脈の前記再閉塞は、繊維素溶解薬剤と共に前記化合物を体内投与することにより阻害される方法。前記繊維素溶解薬剤が、フィブリン凝固の溶解を直接又は間接的に引き起こす天然又は合成産物からなる群から選ばれる方法。前記線維素溶解性薬剤が、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ(ＵＫ)、ウロキナーゼ前駆体(ＰＵＫ)、ストレプトキナーゼ(ＳＫ)、組織プラスミノ−ゲン活性化因子(ｔＰＡ)及びミュータント、或いはプラスミノーゲン活性化因子活性を保持するそのバリアントから成る群から選ばれる、プラスミノーゲン活性化因子である方法。前記バリアントは、化学的に修飾されるバリアント、１以上のアミノ酸が添加、消去、又は置換されるバリアント、又は１以上の修飾された機能ドメインを有するバリアントから成る群から選ばれる方法。前記修飾された機能的なドメインが、１のプラスミノーゲン活性化因子の活性部位、或いは別のプラスミノーゲン活性化因子又はフィブリン結合分子のフィブリン結合ドメインを結合することにより、添加され、削除され、又は変えられる方法。本発明の化合物が有用である場合、更なる効能は、血液及び貯蔵の間の血液製品において血小板凝集及び血餅の形成の予防に対してである。
【００５３】
本発明の化合物は、その非毒性医薬として許容される塩、例えば非限定的にリチウム、ナトリウム、又はカリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウム又はカルシウムなどのアルカリ土類金属；或いはアンモニウム又はテトラアルキル・アンモニウム塩、つまりＮＸ4+(ここでＸはＣ1-4である)を含む。医薬として許容される塩は、親化合物の望ましい生理活性を保持しかつ不所望の毒物学効果を与えない塩である。
【００５４】
本発明の化合物は、必要のある患者の標的部位へ全身的に投与され、１０-1〜１０-6Ｍの範囲、好ましくは１０-2〜１０-4Ｍの範囲における標的投与量が達成される。
【００５５】
注射及び輸液などの全身投与において、医薬製剤は、滅菌培地中に調製される。用いられる溶媒及び濃度に依存して、活性成分は、溶媒中に懸濁又は溶解されうる。局所麻酔薬、保存及び緩衝剤などの補助剤は、溶媒中へと溶解されうる。滅菌された製剤は、滅菌溶液又は非毒性の許容される溶剤中の懸濁液でありうる。使われうる許容される溶媒及び溶剤の中に、滅菌水、生理食塩水、又はリンゲル溶液がある。
【００５６】
活性化合物を全身投与する別の方法は、経口投与を含み、ここで活性化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、粘稠性ゲル、咀嚼ガム、分散性粉末又は顆粒、乳濁液、ハード又はソフトカプセル、或いはシロップ又はエリクシル剤の形態である。
【００５７】
経口での使用において、水性懸濁液は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、１以上の保存剤、及び別の賦形剤を伴う分散性粉末及び顆粒に、水を添加することにより調製される。例えば、懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、及びアルギニン酸ナトリウムを含む。分散又は湿潤剤は、天然ホスファチド、脂肪酸とアリレンオキシドとの縮合産物、長鎖脂肪性アルコールとエチレン・オキシドとの縮合産物、脂肪酸由来の部分的なエステル及びヘキシトールとエチレン・オキシドとの縮合産物、及び脂肪酸から誘導される部分的なエステル及びヘキシトール無水物とエチレンオキシドとの縮合産物を含みうる。保存剤は、例えば、エチル及びｎ-プロピル・ｐ-ヒドロキシ安息香酸を含む。別の賦形剤は、甘味料(例えばスクロース、サッカリン)、香味剤、及び着色剤を含む。当業者は、上記の一般的な記述により包含される多くの特定の賦形剤及び湿潤剤を認めるだろう。
【００５８】
経口適用のために、錠剤は、活性化合物を、錠剤製品に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合することによって調製される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸などの造粒及び崩壊剤、例えばスターチ、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤；及び例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの潤滑剤でありうる。錠剤は被膜されていないか、又は周知の技術により被膜されて、消化管において分解及び吸収を遅らし、それにより長い期間にわたる持続性の作用提供しうる。モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間を遅らす物質が使われうる。経口使用のための製剤は、活性賦形剤が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして存在しうるか又は活性賦形剤が水又はオイル溶媒、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、又はオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセルとして存在しうる。経口使用のための製剤は、活性成分をガムの中に埋め込むことにより咀嚼ガムとして存在し、活性成分は咀嚼の際にゆっくり放出されうる。
【００５９】
対象の標的血小板に対し活性化合物を全身投与する更なる方法は、活性化合物の坐薬形態を含み、治療有効量の化合物は、全身性の吸収及び循環を通して標的部位へと到達する。
【００６０】
直腸投与のため、坐薬の形態中の組成物は、活性成分を、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調節され、該賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、そしてそれゆえ直腸で溶解して化合物を放出する。そうした賦形剤は、ココアバター及びポリエチレン・グリコールを含む。
【００６１】
活性化合物は、経皮性パッチ又はパッドを用いることで皮膚による吸収を通して、全身投与されうる。活性化合物は、皮膚を通して血流へと吸収される。活性化合物の血漿濃度は、異なる濃度の活性化合物を含むパッチを用いることにより制御されうる。
【００６２】
ある全身方法は、活性化合物を含む吸引できる粒子のエアロゾル懸濁液であって、対象が吸入する懸濁液を含む。活性化合物は、肺を通じて血流へと吸収され、続いて治療有効量で標的に接触する。吸引できる粒子は、液体又は固体であり、呼吸の際、口及び喉頭を通過するために十分な小ささの粒子サイズを有する。一般的に粒子は、約１〜１０ミクロン、より好ましくは１〜５ミクロンの範囲である。
【００６３】
対象の血小板凝集部位へと活性化合物を全身投与する別の手法は、点眼若しくは眼洗浄或いは点鼻液体製剤、或いは患者が呼吸する吸収可能な粒子の鼻スプレーの形態で、液体/液体懸濁液を投与すること含む。鼻スプレー或いは点鼻又は点眼薬を作るための活性化合物の液体医薬組成物は、活性化合物を、適切な溶媒、例えば滅菌無発熱物質水又は滅菌生理食塩水とを混合し、当業者に周知の技術によって調製されうる。
【００６４】
硝子体内への運搬は、一回の又は複数の硝子体内注射を含むか、又は持続性能力で化合物を放出する移植できる硝子体内装置を通すことを含みうる。硝子体内への運搬は、外科手術の間、硝子体内洗浄溶液に対する補助剤として、或いは外科手術の間硝子体に直接適応される運搬を含みうる。
【００６５】
全身投与のために、運搬される活性化合物の血漿濃度は、化合物に従って変わりうるが、一般的に１×１０-6〜１×１０-1mol/Lであり、好ましくは１×１０-4〜１×１０-2mol/Lである。
【００６６】
本発明はまた、重要な新規の製剤組成物を提供する。組成物は、高純度の及び/又は医薬として許容される担体中の式Ｉの化合物を含む医薬として許容される製剤である。医薬として許容される担体は、慣用の分類を用いて当業者によって選択されうる。医薬として許容される担体は、非限定的に、生理食塩水、及び電解質水溶液、例えばポリエチレン・グリコールなどの水性ポリエーテル、ポリビニル・アルコール及びポビドンなどのポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースなどのセルロース誘導体、及びミネラルオイル及び白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレン・ゲルなどのアクリル酸ポリマー、ピーナッツ・オイルなどの植物油、デキストランなどのポリサッカロイド、ヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン、並びに塩化ナトリウム及び塩化カリウムなどの塩を含む。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物を含む。式中Ａは、約１０００以下の分子量を有し、かつＯＲ1、ＳＲ1、ＮＲ1Ｒ2、又はＣＲ1Ｒ2Ｒ3であり、ここでＲ1、Ｒ2、及びＲ3は独立して水素、Ｃ1-50アルキル、Ｃ5-35シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり、置換基又はヘテロ原子を有するか又は有しないか；或いは一緒になってシクロアルキル又はアリール環を形成し、置換基又はヘテロ原子で有するか又は有しない。但し、ＯＲ１及びＳＲ１はＯＨ又はＳＨではない；或いは天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、又は別のオリゴマーであり；或いは天然又は非天然のステロイドである。より好ましくは、Ａは、ヒドロキシル化されるアルキル基(例えばグリセロール、コレステロール)であり、３〜５０の炭素原子を有するアミノ酸(例えばフェニルアラニン、セリン、チロシン)であり、アミノであるか或いは１又は２置換されたアミノであり、ここで置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、３〜５０の炭素原子を有し、そしてそれらはヘテロ原子(例えばＳ、Ｎ、Ｏ)を含み、３〜３０個の原子が最も好ましい。
【００６８】
本発明の好ましい化合物では、式ＩのＸ1、Ｘ2、及びＸ3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドである。より好ましくはＸ1、Ｘ2、及びＸ3は、酸素、ジクロロメチレン、又はジフルオロメチレンであり；酸素が最も好ましい。本発明の組成物の好ましい化合物では、式ＩのＴ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶは独立して酸素又は硫黄である。より好ましくはＴ1及びＴ2は、硫黄又は酸素であり、及びＷ及びＶは各々酸素であり；Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びＶが酸素であることが最も好ましい。本発明の組成物の好ましい化合物において、式ｍ+ｎ+ｐの合計は、２又は３であり、３が最も好ましい。本発明の好ましい化合物では、Ｍはリチウム、ナトリウム、又はカリウムであり；マグネシウム又はカルシウムなどのアルカリ土類金属であり；又はアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、つまりＮＸ4+(ここでＸはＣ1-4)である。より好ましくは、Ｍはナトリウム、カリウム、又はテトラアルキル・アンモニウムであり、ナトリウムが最も好ましい。本発明の好ましい化合物では、Ｄは酸素である。
【００６９】
本発明の好ましい化合物では、Ｂはプリン又はピリミジンであり；ピリミジンが最も好ましい。本発明の好ましい化合物では、ＹはＨ、ＯＨ、又はＯＲであり、ＺがＨ、ＯＨ、又はＯＲである。但し、Ｙ及びＺの両者が、同時にＨであることはない。より好ましくは、Ｙ及びＺは両者ＯＨである。本発明の好ましい化合物では、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ6及びＲ7が共に酸素であり、Ｒ8が１又は２置換されたアミノであり、Ｒ9が水素又はアラルキルであり、Ｒ10はアラルキルであり、Ｒ11がアルキルアミノであり、Ｒ12がＨであり、Ｒ13がＨ又はハロゲンであり、Ｒ14がＨ、ハロゲン、チオアルキル、又はチオアラルキルであり、Ｒ15がＯ、Ｓ、アミノ、又は置換されたアミノであり、Ｒ16がＨであり、或いはＲ15とＲ16が一緒になって置換された５員環のイミダゾールリングを形成し、Ｒ17はＨ、ハロゲン、アルキル、又は置換されたアルキニルであり、そしてＲ18がアラルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ13がＨであり、Ｒ14がＨ又はチオアルキルであり、Ｒ15がＯ、Ｓ、又はアミノであり、或いはＲ15とＲ16が一緒になって置換された５員環のイミダゾール環を形成し、そしてＲ17が水素、ハロゲン、アルキル、又は置換されたアルキニルであり；Ｒ15がＯでありかつＲ17がＨであることが最も好ましい。
【００７０】
本発明の好ましい化合物の式は、以下式Ｉａである。
【化９】
2005526046.tif 000010
{式中、可変性の基が、上記定義を有する。
Ａは好ましくは、Ｏ-アルキル、Ｏ-シクロアルキル、Ｏ-アリール、Ｓ-アルキル、Ｓ-アリール、Ｎ-アルキル、Ｎ-シクロアルキル、又はＣ-アルキルであり；より好ましくは、Ｏ-アルキル、Ｏ-シクロアルキル、又はＯ-アリールであり、３〜３０個の炭素原子を有し；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は好ましくは酸素であり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、及びＶは、好ましくは酸素であり；
好ましくはｍ+ｎ+ｐの合計は、１〜４であり；より好ましくは２又は３であり；
Ｍは、好ましくはＨ又はアルカリ金属であり；より好ましくは、各Ｍは、ナトリウム又はカリウムの対イオンであり；
Ｄは好ましくは酸素であり；
Ｂは、好ましくはウラシル、シトシン、チミン、イミダゾ[１,２-ｃ]ピリミジン-５(６Ｈ)-オン{エテノシトシン}、２-フェニル-イミダゾ[１,２-ｃ]ピリミジン-５(６Ｈ)-オン{フェニルエテノシトシン}、５-イオドウラシル、５-イオドシトシン、４-チオウラシル、及び５-フェニルエチニルウラシルであり；
Ｙ及びＺは、両者とも好ましくはＯＨである。
【００７１】
以下の化合物は、本発明の範囲内であり、特に有用であるように思える：
【化１０】
2005526046.tif 000011
【化１１】
2005526046.tif 000012
【化１２】
2005526046.tif 000013
【化１３】
2005526046.tif 000014
【化１４】
2005526046.tif 000015
【化１５】
2005526046.tif 000016
【化１６】
2005526046.tif 000017
【化１７】
2005526046.tif 000018
【化１８】
2005526046.tif 000019
【化１９】
2005526046.tif 000020
【化２０】
2005526046.tif 000021
【化２１】
2005526046.tif 000022
【化２２】
2005526046.tif 000023
【化２３】
2005526046.tif 000024
【化２４】
2005526046.tif 000025
【化２５】
2005526046.tif 000026
【化２６】
2005526046.tif 000027
【化２７】
2005526046.tif 000028
【化２８】
2005526046.tif 000029
【化２９】
2005526046.tif 000030
【化３０】
2005526046.tif 000031
【化３１】
2005526046.tif 000032
【化３２】
2005526046.tif 000033
【化３３】
2005526046.tif 000034
【化３４】
2005526046.tif 000035
【化３５】
2005526046.tif 000036
【００７２】
上記の構造(括弧中の上記化合物番号を伴う)からのより好ましい化合物は、
２'３'-Ｏ-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)ＵＤＰ(５)、２'-フェニルカルバモイルβ-ベンジルＵＤＰ(１４)、２'-(フェノキシ)ホルミルβ-プロピルＵＤＰ(１５)、６-フェニル-フラノピリミジン・リボシドβ-(３-カルボキシフェニル)メチル・ジホスフェート(２０)、４-チオベンジル・ピリミジン・リボシドβ-ベンジル・ジホスフェート(２１)、２',３'-ジベンゾイルβ-プロピルＵＤＰ(２９)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシトシン２'-デオキシ-３'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(３３)、Ｎ4-プロピル-２',３'-ジベンゾイルβ-ベンジルＣＤＰ(３６)、２'３'-Ｏ-メチルレンベンジルβ-(２-メチルプロピルホスホノ)ＵＤＰ(３７)、２'-フェニルカルバモイルβ-(２-カルボキシエチルホスホノ)ＵＤＰ(４８)、Ｎ4-(４-フルオロフェニルカルバモイル)β-(ｏ-メチルベンジルホスホノ)ＣＤＰ(５４)、２',３'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)ＵＤＰ(６１)、Ｎ4-プロピル-２',３'-ジベンゾイルβ-(２-カルボキシエチルホスホノ)ＣＤＰ(７２)、２'-デオキシγ-ベンジルＵＴＰ(７７)、γ-(チオシクロヘキシル)ＵＴＰ(７９)、６-(３-メチルフェニル)-フラノピリミジン・リボシドσ-(２-ナフタレンメチル)テトラホスフェート(８６)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-プロピルＵＴＰ(９３)、５-(３-メチルフェニル)エテノシトシン２'３'-Ｏ-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(１０５)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシチジン・リボシドγ-(２-ナフタレンメチル)三リン酸(１１１)、Ｎ4-(ベンジルオキシホルミル)-２'-デオキシγ-ベンジルＣＴＰ(１１５)、Ｎ4,３'-ジベンゾイル-２'-デオキシγ-(２-ナフタルメチル)ＣＴＰ(１２３)、５-(３-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(１３５)、４-チオプロピル・ピリミジン・リボシドγ-(４-アミノカルボキシブチルホスホノ)三リン酸(１３８)、２'３'-Ｏ-メチレンフェンエチルγ-(３,４-ジメチルフェニルホスホノ)ＵＴＰ(１４７)、５-イオド-２'３'-Ｏ-メチレンブチルγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)ＵＴＰ(１５７)、２',３'-ジベンゾイルσ-(４-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(１６１)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(２-ナフタレン)ＡＴＰ(１７５)、２-チオプロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-ベンジルＡＴＰ(１８０)、２-チオメチル-Ｎ6-プロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(２-ナフタレン)ＡＴＰ(１８３)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-アミノＡＴＰ(１９２)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(カルボキシメチルホスホノ)ＡＴＰ(２００)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルσ-(１-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(２０１)、２-チオプロピル-２'-デオキシ-３'-(３-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルγ-(４-メトキシフェニルホスホノ)ＡＴＰ(２１２)を含み；以下の化合物、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)ＵＤＰ(５)、５-(３-メトキシフェニル)エテノシトシン２'-デオキシ-３'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(３３)、２'３'-Ｏ-メチルレンベンジルβ-(２-メチルプロピルホスホノ)ＵＤＰ(３７)、２',３'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)ＵＤＰ(６１)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-(プロピル)ＵＴＰ(９３)、５-(３-メチルフェニル)エテノシトシン２'３'-Ｏ-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(１０５)、５-(３-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(１-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(１３５)、２',３'-ジベンゾイルσ-(４-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(１６１)、２-チオプロピル-２'３'-Ｏ-メチレンベンジルγ-ベンジルＡＴＰ(１８０)、及び)、２'３'-Ｏ-メチレンベンジルσ-(１-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(２０１)が最も好ましい。
【００７３】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、これらの実施例は、例中に記述される特定の手順の範囲内に発明を制限するように作成されるべきではない。
【実施例】
【００７４】
実施例１．γ-(ｎ-プロピル)-ウリジン５'-三リン酸
乾燥Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド(４００uL)中に溶解したウリジン５'三リン酸,ジトリブチルアンモニウム塩(１０６mg、０.１２４mmol)を、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(３３.４mg、０.１６２mmol)と１時間室温で処理した。環状トリメタホスフェートへの完全な変換が起こったことを、31Ｐ ＮＭＲにより確認した後に、トリブチルアミン(８８μＬ、０.３７３mmol)及び過剰量のn-プロパノール(１mL)を添加し、そして反応混合液を６５℃で２.５日間熱した。ＨＰＬＣ(ＡＸ３００、７５％水／２５％アセトニトリルから７５％０.５Ｍ ＫＨ2ＰＯ4への２０分かけての濃度勾配、１mL/min、を２６０nMでモニターする)は、＞９０％の生成物への変換を示し、溶媒をロータリー・エバポレーター上で取り除いた。生成物を半調製用ＨＰＬＣ(ＡＸ３００、７５％水／２５％アセトニトリルから７５％１Ｍ酢酸アンモニウム／２５％アセトニトリルへの２０分かけての濃度勾配、２mL／min、を２６０nMでモニターする)を用いて精製し、表題の生成物１９.５mg(２８％)を産生した。
【化３６】
2005526046.tif 000037
【００７５】
実施例２．γ-(２-プロピル)-ウリジン５'-三リン酸
表題の生成物を、実施例１の方法に従って、ウリジン５'三リン酸と２-プロピル・アルコールとの間で反応することから得た。収率＝１４％。
【化３７】
2005526046.tif 000038
【００７６】
実施例３．γ-(ｎ-ブチル)-ウリジン５'-三リン酸
表題の生成物を、実施例１の方法に従って、ウリジン５'三リン酸とｎ-ブチル・アルコールとの間で反応することから得た。収率＝３９％。
【化３８】
2005526046.tif 000039
【００７７】
実施例４．γ-(ｎ-ヘキシル)-ウリジン５'-三リン酸
表題の生成物を、実施例１の方法に従って、ウリジン５'三リン酸とｎ-ヘキシル・アルコールとの間で反応することから得た。収率＝１２％。
【化３９】
2005526046.tif 000040
【００７８】
実施例５．γ-(ファルネシル)-ウリジン-５’-三リン酸
表題の生成物を、実施例１の方法に従って、ウリジン５'三リン酸とファルネゾール(異性体の混合物として)との間で反応することから得た。不安定な固体として、収率＝８％。
【化４０】
2005526046.tif 000041
【００７９】
実施例６．γ-(コレステリル)-ウリジン５'-三リン酸
表題の生成物を、実施例１の一般的な方法に従って、ウリジン５'三リン酸とコレステロールとの間で反応することから得た。必要があれば、この過程は、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン(ＤＢＵ)などの触媒の添加によって高められうる。
【００８０】
前記の実施例１〜６において示されるように、異なる求核試薬を、環状トリメタホスフェートを開環するために用い、γホスフェート上の独特の置換基を有する誘導体を与える。こうして、例えば、活性化された三リン酸を、２-ナフチルメチルアルコールと反応させて、構造９１を与えるか、又はシクロヘキシルメチルアルコールと反応させて７８を与える。或いは、(構造８１及び８２などの生成物を与える)窒素求核試薬、又は(７９及び８９などの生成物を与える)硫黄求核試薬が使われうる。しかし、別の選択は、ホスフェート求核試薬の使用であり、σ置換されたテトラホスフェート誘導体を与え、本発明の範囲内に収まる。このように、例えば、環状トリメタホスフェートを、２-ナフチルメチルリン酸で処理することは、構造７６を産生し、一方ベンジルホスフェートは、構造８５を産生する。しかし、別の選択は、ホスホン酸誘導体の求核試薬としての使用であり、再び、σ置換された四リン酸誘導体を与え、ホン発明の範囲内に収まる(例えば構造１３１、１３２、及び１３３)。
【００８１】
最終的に、上記の例は、例示的であり、より多くの合成分子は、適切な試薬を用いることにより、本発明の範囲内における糖及び塩基上に新規の置換基を有する別の化合物を作るために使われうる。
【００８２】
実施例７．２',３'-((ベンジル)メチレンジオキシ)-γ-(ｎ-プロピル)-ウリジン５'-三リン酸
ウリジン５'-三リン酸,３ナトリウム塩(１.０ｇ、１.８２mmol)を、９８％ギ酸(５mL)中に溶解し、そしてフェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール(６０２ｕL、３.６４mmol)を添加した。ＴＬＣ(シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％アンモニア水溶液)及びＨＰＬＣ(Ｃ１８)が極性の少ない生成物への良い変換を示す外界温度で、反応液を一晩攪拌した。ギ酸をロータリー・エバポレーター上で取り除き、そして残渣を１Ｍ炭酸水素ナトリウム(１５mL)と酢酸エチル(２５mL)との間で分画した。層を分離し、そして水層を更なる量の酢酸エチル(２５mL)で洗った。水層を取り、そして残渣を一晩凍結乾燥した。粗製生成物を、水(５mL)中で溶解し、構成要素を調製用ＨＰＬＣ(Waters Novapak Ｃ１８、６um、２５×１００mm、０.１M酢酸アンモニウムからメタノールへの３０分かけての濃度勾配、３０mL／min、を２６０nMでモニターする)によって分離する。アセタールの収率は３５２mg(３０％)であった。
【化４１】
2005526046.tif 000042
表題の化合物を、実施例１の方法に従った更なる操作によって獲得した。
【００８３】
実施例８．２',３'-((ベンジル)メチレンジオキシ)-ウリジン５'-モノホスフェ-ト
ウリジン５'-モノホスフェート,２ナトリウム塩(１.０g、２.７２mmol)を、９８％ギ酸(７.５mL)中に溶解し、そしてフェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール(９００uL、５.４４mmol)を添加する。反応液を、３０℃で２日間攪拌し、その後、ギ酸を取り除き、そして残渣を１M炭酸水素ナトリウム(２０mL)及びエチルアセテート(２０mL)で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した(２０mL)。水層を、８mLに濃縮し、そして実施例７中に記述されるように、調製用ＨＰＬＣを用いて生成物を分離した。収率＝２４１mg(１９％)。
こうして獲得された生成物を、水性メタノール中の過剰量のトリブチルアミンで直接処理することにより、モノトリブチルアンモニウム塩へと変換し、その後、乾燥Ｎ,Ｎジメチルホルムアミドト共に繰り返し蒸発させた。これを、１,１'-カルボニルジイミダゾールで処理して、対応するイミダゾリドとしてモノリン酸を活性化し、該イミダゾリドは、様々なリン酸を含む求核試薬、例えばシクロへキシルリン酸(構造５を与える)、ｎ-プロピルリン酸(９を与える)、ベンジル・リン酸(１０を与える)、イソブチルホスホン酸(３７を与える)、１-ナフチルメチルホスホン酸(４１を与える)、及びｎ-ヘキシルホスホン酸(４５を与える)と共役する。
【００８４】
この一般手法により、βホスフェート上の置換基を有し、本発明の範囲に収まる、様々なジホスフェートが生産されうる。三及び四リン酸で記述されるように、これらの二リン酸を、糖及び/又は塩基上の別の基に関し修飾する。
【００８５】
実施例９．ウリジン５'-一リン酸(２-フルオロ-４-ニトロベンジル)エステル
ピリミジン(５ｍＬ)中の２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-ウリジン５'-モノリン酸(０.２mmol)及び２-フルオロ-４-ニトロベンジル・アルコール(０.４mmol)を、トリフェニルホスフィン(６mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(４mmol)と２８℃で７時間反応させる。溶媒を、吸引下で取り除き、残渣をケイ素上で、メタノール-クロロホルムを溶出剤として用いてクロマトグラムし、２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-ウリジン５'一リン酸(２-フルオロ-４-ニトロベンジル)エステルを単離した。この化合物を、メタノール付加ＨＣＬで２８℃、２０分間処理し、そして溶媒を吸引下で取り除き、表題の化合物を与えた。
【００８６】
実施例１０．ヌクレオチド・アリール・ホスホジエステルの並行合成
反応区画中に２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-ウリジンと２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-６-Ｎ-ベンゾイル-アデノシン(０.１mmol)の８×８のアレイが、ジクロロメタン(３mL/ウェル)中に溶解され、ウェルごとに、２-シアノエチル-Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピル・クロロホスホラミダイト(０.２mmol)及びトリエチルアミン(０.４mmol)でシェーカー上２５℃で２０分間処理した。溶媒を、窒素の流れの下で、蒸発させ、そして区画を、真空乾燥機中で一晩乾燥した。ウリジンを含む各ウェルに、表Ａの群から選ばれる０.２mmolの異なるアルコールをジクロロメタン中の溶液として添加した。過程は、アデノシンを含むウェルにおいて繰り返される。テトラゾール(０.３mmol)を添加し、そしてアレイを２５℃で１０分間振盪した。次に反応区分をＣＯ2-アセトニトリル浴中に浸し、そしてｍＣＰＢＡ(１mLのＴＨＦ/ウェル中に０.５mmol)を添加した。反応区分を、振盪し、そして室温にした。１ウェルあたり２mLの追加のジクロロメタンを添加し、そして各ウェルを５％チオ硫酸ナトリウム(２×１mL)で抽出し、続いて１０％の炭酸水素ナトリウム(１×１mL)及び塩類溶液(１×１mL)で抽出した。有機層をトリフルオロ酢酸中に５０％にし、そして２５℃で６０分間振盪した。有機層を窒素気中下で再び乾燥し、ＴＨＦ中の水性アンモニアで一晩処理した。次にこれを、窒素の流れの下で蒸発し、そして残渣をエーテル(３×１ｍＬ)で抽出した。各生成物を、アルコール中で可溶化し、そして各々のＣ１８抽出カラムの先へ投入した。窒素をカラム中に通し、アルコールを蒸発させ、そしてカラムは水、１０％メタノール-水、２５％メタノール-水、及び５０％メタノール-水で段階的に溶出され、所望の生成物を与えた。
【化４２】
2005526046.tif 000043
【００８７】
本発明、並びに本発明を作り及び使用する方法及び過程は、十分、明瞭、簡潔、及び正確な用語で記述され、当業者が同じものを作成及び使用することを可能にする。前述の物が、本発明の好ましい態様を描写すること、及び特許請求の範囲において述べられた本発明の範囲から外れない中で行われうることは、理解されるべきである。発明とみなされる対象物を特別に指摘しそして明確に主張するために、添付の特許請求の範囲は、本明細書を結論付ける。
【国際調査報告】
2005526046.tif 000049