(57)【要約】Ｗ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が明細書中で規定するとおりである、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを開示する。この化合物は、ＭＥＫ阻害剤であり、哺乳動物における癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である。また、哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療にこの化合物を使用する方法、並びにこの化合物を含有する薬剤組成物も開示する。
2005526076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2005526076.tif 000032
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ””、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）から選択され、これらはそれぞれ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−Ｒ２、及び−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
【請求項２】
次式の化合物
【化２】
2005526076.tif 000033
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
Ｒ１、Ｒ９、及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）から選択され、これらはそれぞれ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−Ｒ２、及び−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
【請求項３】
次式の化合物
【化３】
2005526076.tif 000034
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３から選択されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
【請求項４】
次式
【化４】
2005526076.tif 000035
を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
Ｒ９が水素又はハロゲンであり；
Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がフルオロである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル又はクロロである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
Ｒ９が水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０が水素であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
Ｒ９が水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０が水素であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、及び
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
【請求項１６】
哺乳動物においてＭＥＫ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連のアルキル化された（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ヨード−フェニル）−アミン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にこの種の化合物を使用する方法、並びにこの種の化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
増殖因子受容体及びプロテインキナーゼによる細胞のシグナル伝達は、細胞の成長、増殖、及び分化の重要な調節因子である。正常な細胞増殖では、増殖因子（すなわち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦ他）は、受容体の活性化によって、ＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常かつ制御されていない細胞増殖に関与する、最も重要であり最もよく分かっているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性のあるＧＴＰ結合型Ｒａｓは、Ｒａｆを活性化し、間接的にリン酸化するようになる。次いでＲａｆが、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の２個のセリン残基（ＭＥＫ１のＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２のＳ２２２及びＳ２２６）をリン酸化する（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１年、第３３２巻、４１７〜４３１ページ）。次いで、活性化されたＭＥＫが、その知られている唯一の基質であるＭＡＰキナーゼ、すなわちＥＲＫ１及びＥＲＫ２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１ではＹ２０４及びＴ２０２で、ＥＲＫ２ではＹ１８５及びＴ１８３で起こる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１年、第３３２巻、４１７〜４３１ページ）。リン酸化されたＥＲＫは二量体化され、次いで核に移行し、そこに集まる（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ  １９９８年、第９３巻、６０５〜６１５ページ）。ＥＲＫは、核内で、核移行、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築及び移行、ｍＲＮＡのプロセッシング及び翻訳を含むがこれに限らない、重要な細胞機能に関与している（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０００年、第６巻、１３４３〜１３５４ページ）。全体として、細胞が増殖因子による処理を受けると、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２が活性化され、それによって増殖するようになり、場合によっては分化がもたらされる（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８年、第７４巻、４９〜１３９ページ）。
【０００３】
増殖性疾患では、遺伝子の突然変異、及び／又はＥＲＫキナーゼ経路に関与する増殖因子レセプター、下流のシグナル伝達タンパク質、若しくはプロテインキナーゼの過剰発現が、制御されない細胞増殖、ついには腫瘍の形成をもたらす。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続的な産生のために、この経路が絶え間なく活性化されるようになる突然変異を含む。他の突然変異は、活性化されたＧＴＰ結合型Ｒａｓ複合体の非活性化に欠陥をもたらすことがあり、これもＭＡＰキナーゼ経路を活性化させることになる。突然変異した発癌性の形のＲａｓは、大腸癌の５０％、膵臓癌の＞９０％のほか、他の多くの種類の癌で見出される（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３年、第２６０巻、１８３４〜１８３７ページ）。最近では、悪性黒色腫の６０％以上でｂＲａｆ突然変異が同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年、第４１７巻、９４９〜９５４ページ）。このようなｂＲａｆの突然変異は、ＭＡＰキナーゼカスケードを常時活性型にする。原発腫瘍サンプルと細胞系の研究も、膵臓癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、及び腎臓癌で、ＭＡＰキナーゼ経路が構成的若しくは過剰に活性化されることを示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９年、第１８巻、８１３〜８２２ページ）。したがって、癌と、遺伝子の突然変異のために起こる過剰に活性なＭＡＰキナーゼ経路とには強い相関がある。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的若しくは過剰な活性化は、細胞の増殖及び分化において中心的な役割を担うので、過剰増殖性疾患ではこの経路の阻害が有益であると考えられている。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流にあるので、この経路に欠かせない役者である。加えて、ＭＥＫによるリン酸化のための既知の基質が、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及び２だけであるので、ＭＥＫは、魅力的な治療ターゲットである。ＭＥＫの阻害は、いくつかの研究で、潜在的に治療利益を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウスの異種移植片においてヒト腫瘍の増殖を抑制し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９９年、第５巻（７）、８１０〜８１６ページ；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ  ２００２年４月６〜１０日、Ｐｏｓｔｅｒ＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ第２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ、２００２年９月９〜１０日）、動物において静的な異痛症をブロックし（２００１年１月２５日に公開のＷＯ０１／０５３９０）、急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１年、第１０８巻（６）、８５１〜８５９ページ）ことがわかっている。
【０００５】
低分子のＭＥＫ阻害剤が開示されている。この数年で少なくとも次の１３件の特許出願が発生している。すなわち、１９９５年１月２４日出願のＵＳ５，５２５，６２５、１９９８年１０月８日出願のＷＯ９８／４３９６０、１９９９年１月１４日出願のＷＯ９９／０１４２１、１９９９年１月１４日出願のＷＯ９９／０１４２６、２０００年７月２０日出願のＷＯ００／４１５０５、２０００年７月２０日出願のＷＯ００／４２００２、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４２００３、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４１９９４、２０００年７月２０日に公開されたＷＯ００／４２０２２、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４２０２９、２０００年１１月１６日公開のＷＯ００／６８２０１、２００１年９月２０日公開のＷＯ０１／６８６１９、及び２００２年１月２４日公開のＷＯ０２／０６２１３。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用な、式Ｉのアルキル化された（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ヨード−フェニル）−アミン化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。詳細には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として働く式Ｉの化合物に関する。また、式Ｉの化合物を含有する製剤、並びにその化合物を使用してその必要のある患者を治療する方法も提供する。さらに、式Ｉの阻害化合物を調製するための方法を記載している。
【０００７】
したがって、本発明は、次式Ｉの化合物、
【化１】
2005526076.tif 000003
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ””、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）から選択され、これらはそれぞれ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−Ｒ２、及び−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に含まれる新規な化合物は、上記の一般式Ｉによって描かれるもの、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグである。
【０００９】
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式Ｉの化合物も提供する。
【００１０】
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンであり、Ｒ１０が水素である式Ｉの化合物も提供する。
【００１１】
本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である式Ｉの化合物も提供する。
【００１２】
本発明は、Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０が、式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩの化合物
【化２】
2005526076.tif 000004
も提供する。
【００１３】
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩの化合物も提供する。
【００１４】
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩの化合物も提供する。
【００１５】
本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である式ＩＩの化合物も提供する。
【００１６】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、及びＲ９が式Ｉについて上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ３又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３及びＲ４が式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩＩの化合物
【化３】
2005526076.tif 000005
も提供する。
【００１７】
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩＩの化合物も提供する。
【００１８】
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンである式ＩＩＩの化合物も提供する。
【００１９】
本発明は、Ａが−ＯＲ３であるとき、Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ４ＯＲ３であるとき、Ｒ４が水素である式ＩＩＩの化合物も提供する。
【００２０】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、及びＲ９が、式Ｉについて上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ３又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３及びＲ４が式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩＩａの化合物
【化４】
2005526076.tif 000006
も提供する。
【００２１】
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩＩａの化合物も提供する。
【００２２】
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンである式ＩＩＩａの化合物も提供する。
【００２３】
本発明は、Ａが−ＯＲ３であるときＲ３が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるときＲ４が水素である式ＩＩＩａの化合物も提供する。
【００２４】
特に定めない限り、この明細書中では以下の用語の定義付けを用いる。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」、及び「低級アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなど、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分子鎖状のアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである。より好ましいアルキル基は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２６】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」、及び「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する線状及び分子状の炭化水素基を意味し、これには、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。最も好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有する低級アルケニルである。
【００２７】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」、及び「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１種の三重結合とを有する線状及び分枝状の炭化水素基を意味し、これには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。より好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００２８】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【００２９】
「アリール」とは、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている、少なくとも１個が芳香族である単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、又は縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の芳香族環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子からなる縮合環系（そのうちの少なくとも１個が芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分も本発明の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている。
【００３１】
本明細書では、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、３個〜１０個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式でも、多環式縮合系でもよく、芳香族の環に縮合していてよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
【００３２】
「炭素環」又は「ヘテロシクリル」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の炭素環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含み、但し、その基の環が、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まない、４〜１０個の原子からなる縮合環系が含まれる。縮合系は、芳香族基に縮合した複素環としてよい。好ましい複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるがこれに限らない。スピロ部分もこの規定の範囲に含まれる。前述の基は、上で挙げたその基から誘導される限り、それが可能であれば、Ｃに結合していても、Ｎに結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロル−１−イル（Ｎ結合型）でもピロル−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。また、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でも、イミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。２個の環上炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルオリニルである。複素環基は、本明細書では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのような複素環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
【００３３】
用語「アリールアルキル」とは、（上で規定したような）１個又は複数のアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００３４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロシクリル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５若しくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、テトラヒドロピラニルメチルが含まれる。
【００３６】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、（上で規定したような）シクロアルキル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５若しくは６員シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
【００３７】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチル、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００３８】
本明細書では、別段の指示がない限り、語句「薬剤として許容される塩」には、本発明の化合物中に存在してよい酸性及び塩基性の基の塩が含まれる。本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。こうした本発明の塩基性化合物の薬剤として許容される酸の付加塩の調製に使用してよい酸は、非毒性の酸の付加塩、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン酸、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸塩など、薬剤として許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。本発明の単一の化合物は、１種を超える酸性若しくは塩基性部分を含んでよいので、本発明の化合物は、単一の化合物中に単塩、二重塩、又は三重塩を含んでよい。
【００３９】
本発明の化合物中に酸性部分がある場合では、本発明の化合物を塩基性化合物、特に無機塩基で処理して塩を形成することができる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属で形成されたものである。好ましい有機塩基の塩には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどの塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えば、プロカイン、キニン、及びＮ−メチルグルコサミンで形成された塩に加え、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成された塩を含めることができる。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム若しくはカリウム塩である。
【００４０】
塩基性部分については、本発明の化合物を酸性化合物で処理して塩を形成する。この種類の好ましい無機の塩には、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などを含めることができる。この種類の好ましい有機の塩には、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ソルビン酸、ｐｕｒｉｃ（プリン）酸、安息香酸、コハク酸などの有機酸で形成された塩を含めることができる。この種類の特に好ましい塩は、本発明の化合物の塩酸塩又は硫酸塩である。
【００４１】
本発明の化合物では、（ＣＲ４Ｒ５）ｍや（ＣＲ４Ｒ５）ｔなどの用語を用いる場合、Ｒ４及びＲ５は、ｍ又はｔの１を上回るそれぞれの繰返しに応じて様々となる。例えば、ｍ又はｔが２である場合、用語（ＣＲ４Ｒ５）ｍ又は（ＣＲ４Ｒ５）ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、或いはＲ４及びＲ５の規定の範囲に入る任意の数字の同様部分と等しい。
【００４２】
本発明のある化合物は、不斉中心をもつことがあり、したがって異なる鏡像異性の形で存在することがある。本発明の化合物の光学異性体及び立体異性体、並びにその混合物はすべて、本発明の範囲内にあるとみなす。本発明の化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、１種又は複数の鏡像異性体の形、１種又は複数のジアステレオ異性体の形、或いはこれらの混合物の使用を含む。本発明の化合物は、互変異性体として存在することもある。本発明は、そのようなすべての互変異性体及びその混合物の使用に関する。
【００４３】
本発明は、１個又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外は本発明で列挙したものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前述の同位体及び／又は他原子の他の同位体を含む前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物のあるもの、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３重水素、すなわち３Ｈ同位体と炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製のしやすさと検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる治療利益を得ることができ、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を延長し、又は投与必要量を低減することができ、したがって、ある種の状況で特に好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用して、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製例に記載の手順を実施することによって調製できる。
【００４４】
本発明は、含有する薬剤組成物、並びに本発明の化合物のプロドラッグを投与することによる増殖性障害又は異常な細胞増殖の治療方法も含む。拘束されていないアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個、４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、本発明の化合物の拘束されていないアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に、アミド結合又はエステル結合によって共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、それだけに限らないが、一般に３文字表記で示される天然に存在する２０種のアミノ酸に加え、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが含まれる。追加の種類のプロドラッグも含む。例えば、非拘束のカルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６年、第１９巻、１１５ページに概略が述べられているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれるがこれに限らない基を使用して、非拘束のヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含み、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも含む。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導体化であって、アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基が含まれるがこれに限らない基によって任意選択で置換されたアルキルエステルでよいもの、或いはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである例も含む。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、１０ページに記載されている。非拘束のアミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分にはすべて、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがそれだけに限らない基が組み込まれていてよい。
【００４５】
構造に結合する置換基を規定するのに２種以上の基を連続して用いる場合、最初に示した基を末端とみなし、最後に示した基が問題の構造に結合するものとみなすことは理解されよう。したがって、例えば、基アリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に結合している。
【００４６】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、直腸結腸、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺の癌などの癌治療向けである。別の実施形態では、前記薬剤組成物は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など、癌性でない過剰増殖性障害の治療向けである。
【００４７】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の膵炎若しくは腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病性腎疾患を含む）、又は痛みを治療するための薬剤組成物に関する。
【００４８】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物における胚盤胞の着床を妨害するための薬剤組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関する疾患を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管新生；リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑病変、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸、及び類表皮の癌からなる群から選択された疾患の治療向けである。
【００５０】
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、直腸結腸、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺の癌などの癌治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など、癌性でない過剰増殖疾患の治療に関する。
【００５１】
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と組み合わせて、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生抑制剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤を投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明はまた、哺乳動物の膵炎又は腎疾患又は痛みの治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物における胚盤胞の着床を妨害する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連した疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑病変、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸、及び類表皮の癌からなる群から選択された疾患の治療向けである。
【００５５】
本発明の方法に従い、本発明の化合物、又は前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ、及び水和物によって治療することのできる患者には、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、精巣癌、婦人科系の腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿道の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、骨髄（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫）であると診断された患者が含まれる。
【００５６】
本発明はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制するための薬剤組成物であって、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグをある量の化学療法薬との組合せで含み、前記化合物、塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグと前記化学療法薬の量が、全体として異常な細胞増殖を阻害するのに有効である組成物に関する。現在、数多くの化学療法薬が当業者に知られている。一実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生抑制剤、及び抗アンドロゲン剤から選択される。
【００５７】
本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制し、又は過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを放射線療法との併用で投与することを含み、前記化合物、塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグの量が、放射線療法との併用で哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制し、又は過剰増殖性障害を治療するのに有効である方法に関する。放射線療法を施すための技術は、当業者に知られており、そうした技術を本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用における本発明の化合物の投与については、本明細書に記載のとおりに決定してよい。
【００５８】
本発明の化合物は、異常な細胞を死滅させ、かつ／又はその増殖を抑制する目的で、そのような細胞の放射線治療に対する感受性を高めることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞の放射線治療に対する感受性を高めるための方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞の放射線治療に対する感受性を高めるのに有効な量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。この方法における化合物、塩、若しくは溶媒和化合物の量は、本明細書に記載のそうした化合物の有効量を確かめるための手段に従って決定することができる。
【００５９】
本発明はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制する方法及び薬剤組成物であって、ある量の本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物、そのプロドラッグ、又はその同位体標識された誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択された１種又は複数のある量の物質とを含むものに関する。
【００６０】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロタイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤は、本発明の化合物及び本明細書に記載の薬剤組成物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼの例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第Ｎｏ．９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これら特許はすべて、参照によりその全体を本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又はまったくもたないものである。より好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）よりもＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６１】
本発明で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの詳細な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
【００６２】
用語「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」は、この出願中で交換可能に使用する。
【００６３】
「異常な細胞増殖」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、正常な調節機構と無関係な細胞増殖（例えば、接触阻止性の喪失）を指す。これには、例えば、（１）突然変異したチロシンキナーゼの発現又はレセプター型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）チロシンキナーゼの異常な活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）レセプター型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）セリン／スレオニンキナーゼの異常な活性化によって増殖する任意の腫瘍、及び（５）セリン／スレオニンキナーゼの異常な活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００６４】
用語「治療する」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、この用語を適用する障害若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の１種又は複数の症状を逆転させ、軽減し、その進行を阻止し、又は予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で規定したとおりである。
【００６５】
本発明に含まれる本発明のそれぞれの化合物には、実施例の化合物、並びに薬剤として許容されるその酸若しくは塩基の付加塩又はそのプロドラッグが含まれるがこれに限らない。
【００６６】
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本明細書の範囲又は特許請求の範囲を限定するものでない。
【００６７】
本発明の化合物の調製をスキーム１〜３で図示する。
【００６８】
【化５】
2005526076.tif 000007
【００６９】
【化６】
2005526076.tif 000008
【００７０】
【化７】
2005526076.tif 000009
【００７１】
本発明の化合物の一部を調製するために参照することのできる一般の合成方法は、ＰＣＴ公開された出願第ＷＯ００／４２０２２号（２０００年７月２０日公開）に示されている。前述の特許出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【００７２】
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本明細書の範囲又は特許請求の範囲を限定するものではない。
【００７３】
本発明の化合物の調製は、スキーム１〜３で図示している。
【００７４】
スキーム１は、本発明の化合物の合成を図示している。ステップ１では、標準の条件、好ましくはＨ２ＳＯ４中発煙硝酸を使用して、酸をニトロ化する。ステップ２では、フッ化物を室温の水中でＮＨ４ＯＨによって置換した後、濃鉱酸を用いてｐＨ０付近に慎重に酸性化して、アニリンを調製する。ステップ３では、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、並びにＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ／ＭｅＯＨのような適切な有機溶媒中でのＴＭＳＣＨＮ２との反応を含むがこれに限らない標準の方法によって、エステルを調製する。ステップ４では、そのエステルを、単独又はキシレンのような有機溶媒中の適切な過剰のアニリンと共に加熱（６０〜２００℃）して、ジアニリノ誘導体を調製する。例えば、Ｒ１＝Ｍｅであり、Ｒ２＝Ｈであるとき、好ましい方法は、エステルと１０当量のキシレン中アニリンを、反応が完了するまで還流させながら攪拌する。ステップ５では、Ｈ２と、ＥｔＯＨ若しくはＴＨＦのような有機溶媒中のＰｄ／Ｃ若しくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ若しくはラネーニッケル、ＡｃＯＨ中Ｆｅ、ＡｃＯＨ中Ｚｎ若しくはＺｎ、ＭｅＯＨ中ＮＨ４Ｃｌ（水性）を含むがこれに限らない標準の還元条件によって、ニトロアレーンを還元し、ジアミンを生成する。ステップ６では、そのジアミンを、単独のギ酸、又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中の酢酸ホルムアミジンと共に加熱して環化する。或いは、Ｒ１又はＲ２がハロでないとき、ギ酸中でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、又はＰｄ／Ｃのような他のパラジウム源と共に加熱して、ニトロアレーンを直接ステップ７のベンズイミダゾールに変換することができる。ステップ８では、ＴＨＦやＭｅＯＨのような有機溶媒中のＮＩＳ及びｐＴｓＯＨ又はＡｃＯＨ中のベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ化物及びＺｎＣｌ２を含むがこれに限らない標準の方法によって、ハロゲン化物を組み込むことができる。ステップ９では、ベンズイミダゾールをアルキル化して、Ｎ１生成物とＮ３生成物のほぼ当量の混合物を得るが、この混合物は、例えばクロマトグラフィーや摩砕を含む標準の技術によって分離することができる。アルキル化は、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤と、ＮａＨ、若しくはＤＭＦやＴＨＦのような適切な有機溶媒中のＫ２ＣＯ３のような塩基を０〜８０℃の範囲の温度で使用して実施する。Ｒ７は、以下に例示するように、当業者に知られている様々な合成方法によってさらに変更することができる。ステップ１０では、エステルを標準のけん化法によって加水分解する。次いで、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、若しくはＰｙＢＯＰと、ＤＭＦ、ＴＨＦ、若しくは塩化メチレンのような適切な有機溶媒中の適切なヒドロキシルアミンを含むがこれに限らない標準の結合手順によって、酸をステップ１１の所望のヒドロキサム酸エステルに変換する。
【００７５】
スキーム２には、Ｎ３アルキルアミノベンズイミダゾール誘導体の調製を図示している。ステップ１では、適切な溶媒中のＯｓＯ４、又はＫＭｎＯ４若しくはＩ２のような適切な酸化剤、ＡｇＯＡｃ、ＡｃＯＨ、水を使用して、Ｎ３アルキル化ベンズイミダゾールヒドロキサム酸エステルの末端アルケンをジヒドロキシル化する。次いで、ステップ２では、適切な二相混合物中のＮａＩＯ４又はＰｂ（ＯＡｃ）４によってジオールをさらに酸化させて、アルデヒドを得る。或いは（ステップ３）、オゾン／Ｍｅ２Ｓ、ＮａＩＯ４／ＯｓＯ４、又はＫＭｎＯ４を含むがこれに限らない標準の方法によって、アルケンを直接にアルデヒドに変換することもできる。ステップ４では、塩化メチレン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の、ＡｃＯＨを加えたか、又は加えないＮａ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮＭｅ４ＢＨ（ＯＡｃ）３などの標準の方法を使用する還元アミノ化によって、アミンを調製する。好ましい還元アミノ化は、室温のＭｅＣＮ中で、アルデヒドをアミン、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、及び酢酸で処理するものである。
【００７６】
スキーム３は、Ｗが複素環である本発明の化合物の調製を図示している。ステップ１では、メチルエステルを、５０〜１００℃の温度の、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中でヒドラジンと共に攪拌して、ヒドラジドに変換する。次いで、適切な試薬を用い環化して、所望の複素環誘導体を調製する。オキサジアゾール１８については、温度を上昇させた（５０〜１００℃）、ＥｔＯＨのような適切な有機溶媒中で、ヒドラジドをオルトギ酸トリエチルのようなオルトギ酸エステル、及びｐＴｓＯＨのような酸触媒で処理する。ヒドロキシオキサジアゾール１９については、温度が５０〜１２０℃の範囲の、トルエンのような適切な有機溶媒中で、ホスゲン、又はトリホスゲンやカルボニルジイミダゾールのようなホスゲン相当物を用い、ヒドラジドを環化することができる。メルカプトオキサジアゾール２０は、温度を上昇させた（５０〜１００℃）、ＥｔＯＨのような適切な有機溶媒中で、二硫化炭素、さらにＫＯＨのような塩基と反応させて調製することができる。アミノオキサジアゾール２１は、ジオキサンと水のような、室温の適切な二相性溶媒系中で、ＢｒＣＮ、及びＮａＨＣＯ３のような塩基と反応させて生成することができる。最後に、置換アミノオキサジアゾール２２は、まず、温度が２５〜１００℃の範囲の、ＤＭＦやＴＨＦのような適切な有機溶媒中でヒドラジドと適切なイソチオシアナートを反応させて調製することができる。中間体は、単離することもでき、或いは温度が室温から８０℃の範囲の、ＴＨＦやＤＭＦのような適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ又は他のカルボジイミドを用い、直接に環化することもできる。
【００７７】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換して、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって調製することができる。ジアステレオ異性体混合物及び純粋な鏡像異性体を含むそのような異性体はすべて、本発明の一部であるとみなす。
【００７８】
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定することができる。Ｎ末端側第６Ｈｉｓにタグの付いた構成的に活性なＭＥＫ１（２−３９３）を大腸菌中に発現させ、従来の方法（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４年、第２６５巻、９６６〜９７０ページ）によってタンパク質を精製する。ＭＥＫ１の活性は、Ｎ末端側Ｈｉｓにタグの付いたＥＲＫ２へのγ−３３Ｐ−ＡＴＰ由来γ−３３Ｐリン酸の取り込みを測定して評価するが、このＥＲＫ２は、ＭＥＫ１存在下で大腸菌中に発現させ、従来の方法によって精製する。このアッセイは、９６穴ポリプロピレンプレート中で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭのｐＨ７．４Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭのＭＥＫ１、及び１μＭのＥＲＫ２を含む。阻害剤は、ＤＭＳＯに懸濁させ、対照を含むすべての反応を、ＤＭＳＯ中１％の最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉのγ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを含む）を加え、周囲温度で４５分間インキュベートして、反応を開始する。等体積の２５％ＴＣＡを加えて、反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。ＴｏｍｔｅｃＭＡＣＨ  ＩＩＩハーベスターを使用して、沈殿したタンパク質をガラス繊維製Ｂフィルタープレート上にトラップし、過剰な標識ＡＴＰを洗い落とす。プレートを風乾してから、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートのカウントを行う。このアッセイで本発明の化合物が示したＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【００７９】
以下の化合物は、そのような活性の実例である。
【００８０】
【表１】
2005526076.tif 000010
【００８１】
本発明の化合物（以下では、「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするどんな方法によって行ってもよい。そのような方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む）、局所、及び直腸投与が含まれる。
【００８２】
投与する活性化合物の量は、治療する対象、障害若しくは状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方箋を出す医師の裁量に応じて変わってくる。しかし、有効な投与量は、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を、１回又は数回で投与するものである。７０ｋｇのヒトでは、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるはずである。ある例では、前述の範囲の下限を下回る用量レベルで十分に足りることもあり、別の症例では、有害な副作用を起こすことなくそれよりも多い用量を用いることもできるが、但し、そのような多い用量は、最初に、数回分に細かく分けて、日中を通して投与する。
【００８３】
活性化合物は、単独の療法として適用してもよく、又は１種又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキシキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など、欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種；増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤；挿入用抗生物質、例えばアドリアマイシンやブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤や、例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択されたものを含んでもよい。このような併用治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、又は別々投与して実施してよい。
【００８４】
薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に適する形態、無菌の溶液、懸濁液、若しくは乳濁液としての非経口注射に適する形態、軟膏若しくはクリームとしての局所投与に適する形態、又は座剤としての直腸投与に適する形態にしてよい。薬剤組成物は、正確な投与量を１度に投与するのに適する単位剤形にしてもよい。薬剤組成物は、従来の薬剤用担体若しくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。さらに、薬剤組成物は、医科向け若しくは薬剤用の他の薬品、担体、佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）などを含んでよい。
【００８５】
具体例としての非経口投与形態には、活性化合物を無菌水溶液、例えばプロピレングリコールやデキストロース水溶液に入れた溶液又は懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝剤処理してよい。
【００８６】
適切な薬剤用担体には、不活性な希釈剤若しくは充填剤、水、及び様々な有機溶媒が含まれる。薬剤組成物は、所望であれば、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してよい。すなわち、経口投与では、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤には、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩など、種々の崩壊剤、またスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤も共に使用してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル剤中に用いてもよい。したがって、好ましい材料には、ラクトース（乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましいとき、その中の活性化合物に、様々な甘味剤、着香剤、着色物質、又は色素、さらに所望であれば、乳化剤又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの混合物などの希釈剤を配合してよい。
【００８７】
所定の量の活性化合物を含む様々な薬剤組成物の調製方法は、知られており、或いは当業者に明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｅｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
【００８８】
以下に示す実施例及び調製例では、本発明の化合物、及びその化合物の調製方法をさらに図示し、例示する。本発明の範囲が、以下の実施例及び調製例の範囲によって決して限定されないことは理解されよう。以下の実施例では、別段の注釈がない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００８９】
この出願における、特許を含むすべての論文及び参照文献を参照により本明細書に援用する。
【００９０】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、実施例は、本発明の範囲又は意図をそこに記載されている特定の手順に限定するものでないと解釈される。
【００９１】
出発材料及び様々な中間体は、市販品として得ても、市販されている有機化合物から調製しても、又は周知の合成方法を利用して調製してもよい。
【００９２】
本発明の中間体を調製する方法の典型例を以下に記載する。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）
【化８】
2005526076.tif 000011
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ａ）
ステップＡ：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ−安息香酸
３リットル容三つ口丸底フラスコに１２５ｍｌのＨ２ＳＯ４を装入する。発煙硝酸（８．４ｍｌ、１９９ミリモル）を加え、混合物を穏やかに攪拌する。２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２５ｇ、１４２ミリモル）を９０分間かけて５ｇずつ加える。暗褐色がかった黄色の溶液を６０分間攪拌すると、反応が完了する。反応混合物を１リットルの氷：水混合物中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×６００ｍｌ）での抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。この固体をヘキサンに懸濁させ、３０分間攪拌し、その後これを濾過すると、純粋な所望の生成物２９ｇ（９２％）が、灰色がかった黄色（ｏｆｆ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体として得られる。
【００９４】
ステップＢ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸
２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（１５ｇ、６７．８ミリモル）を３０ｍｌの水に溶かした溶液に、０℃で水酸化アンモニウムの溶液（水中約３０％）（３５ｍｌ、２７１ミリモル）を攪拌しながら加える。水酸化アンモニウムを加え終えたら、反応混合物を攪拌しながら室温に温める。２．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物のｐＨが０付近になるまで濃ＨＣｌを慎重に加える。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）での抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物１４ｇ（９５％）が得られる。
【００９５】
ステップＣ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（２．００ｇ、９．１７ミリモル）を２５ｍｌの４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気中、０℃でＴＭＳジアゾメタンのヘキサン（６．８８ｍｌ、１３．７５ミリモル）中２Ｍ溶液を加える。加え終えたら、反応混合物を室温に温める。０．５時間後、酢酸を慎重に加えて、過剰のＴＭＳジアゾメタンを失活させる。次いで、減圧下で反応液を濃縮し、真空中で乾燥させると、純粋な所望の生成物１．９５ｇ（９２％）が得られる。
【００９６】
ステップＤ：４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ、５１．７ミリモル）をキシレン（６０ｍｌ）に懸濁させ、ｏ−トルイジンを加える（５５．２ｍｌ、５１７ミリモル）。反応混合物を窒素雰囲気中で攪拌しながら加熱還流する。３６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄する。水性の洗液をジエチルエーテルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ガラス漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）中でシリカゲルを通して濾過し、塩化メチレンですすぐ。３画分を回収する。第１画分（２リットル）は、ほぼ純粋である。第２画分（１リットル）及び第３画分（１リットル）は、完全には純粋でない。第１画分を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物１１．２ｇ（６８％）が明黄色の固体として得られる。
【００９７】
ステップＥ：７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．５７ｇ、４．９２ミリモル）、ギ酸（２５ｍｌ、２６．５ミリモル）、及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５７ｇ、２．９５ミリモル）の入った２５ｍｌのＥｔＯＨを、攪拌しながら９５℃に加熱する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、０．５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ及び１０ｍｌのギ酸を加える。反応混合物を攪拌しながら９５℃に加熱する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨですすぐ。濾液を、所望の生成物が沈殿するまで減圧下で濃縮する。所望の生成物を濾過によって収集する。所望の生成物がさらに沈殿するまで、濾液を再度濃縮する。生成物を濾過によって収集する。ＥｔＯＨの濃縮、生成物の濾過を数回繰り返す。純粋な所望の生成物１．０９ｇ（７４％）が回収される。
【００９８】
ステップＦ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気中で、７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ、４．９２ミリモル）を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（４４ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃に冷却する。ＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた後、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８７ｇ、９．８４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を加える。３０分後、反応混合物を０℃に温め、１ｍｌの塩化メチレンを加える。反応液を攪拌しながら１６時間かけてゆっくりと室温に温める。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の１０％溶液を加えて反応混合物を失活させる。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。回収した固体をＭｅＯＨで摩砕すると、純粋な所望の生成物１．４５ｇ（６９％）が得られる。
【００９９】
ステップＧ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気中で、７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３５ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却する。ＮａＨ（９５％）（６ｍｇ、０．２３８ミリモル）を加える。１０分後、ＭｅＩ（１５μｌ、０．２３８ミリモル）を加える。４５分後、反応混合物を室温に温める。１．５時間後、反応混合物を、水を用いて失活させ、酢酸エチル及びブラインで希釈する。各層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗生成物の混合物をＦＣＣ（１０：１の塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製すると、所望のメチルＮ３生成物３６ｍｇ（３６％）と、メチルＮ１生成物４３ｍｇ（４３％）が得られる。
【０１００】
ステップＨ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３４ｍｇ、０．０７７ミリモル）を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁させ、２０％ＮａＯＨ（５００μｌ）を加える。１６時間後、反応今後物を０℃に冷却し、ｐＨが１〜２になるまでＨＣｌの１Ｍ溶液を滴下する。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、所望の生成物３３ｍｇ（１００％）が白色の固体として得られる。
【０１０１】
ステップＩ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させ、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８５ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（２２μｌ、０．１６２ミリモル）を加える。シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０８５ミリモル）（ＷＯ００４２０２２）を加えた後、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗製反応混合物を、２０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液としたＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物（１１ａ）２１ｍｇ（６１％）がベージュ色の固体として得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋ｌ）を検出。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）  ｍ／ｚ４９３（Ｍ−１）を検出。
2005526076.tif 000012
【０１０２】
（実施例２）
【化９】
2005526076.tif 000013
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｂ）
ステップＡ：４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２３．４８ｇ、１０１．１ミリモル）をキシレン（１２５ｍＬ）に懸濁させ、アニリン（９２ｍＬ、１０１１ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ１２５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却すると、溶液から固体が沈殿する。固体を濾過によって収集し、キシレン、次いでジエチルエーテルで洗浄する。純粋な所望の生成物である黄色の固体２２．２２ｇ（７２．７８ミリモル）が回収される。減圧下で濾液を濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、塩化メチレンを溶離液としながら、シリカゲル充填物を通してフラッシュする。減圧下で所望の画分を濃縮して、褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物である黄色の固体５．４７ｇ（１７．９１ミリモル）が得られる。生成物の収量は、合わせて２７．６９ｇ（９０％）である。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３０４（Ｍ−１）を検出。
【０１０３】
ステップＢ：７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１６．７０ｇ、５４．７１ミリモル）、ギ酸（２５０ｍＬ、６．６３モル）、及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９．００ｇ、１６．９１ミリモル）の入ったエタノール（２５０ｍＬ）を、Ｎ２中、４０℃で２時間、次いで９５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぐ。減圧下で濾液を濃縮して、黄色の固体を得る。固体をジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物１３．４７ｇ（８６％）が黄褐色の固体として得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１）を検出。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２８４（Ｍ−１）を検出。
【０１０４】
ステップＣ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ、４．９１ミリモル）を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃に冷却する。固体のｐＴｓＯＨ一水和物（１．５ｇ、７．４ミリモル）を加えてから５分後に、ＮＩＳ（１．２ｇ、５．２ミリモル）を加える。１５分後、反応混合物を０℃に温め、次いで１６時間かけてゆっくりと室温に温める。１０％ＮａＨＳＯ３を加えて反応混合物を失活させる。３０分後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンで摩砕すると、純粋な所望の生成物１．４７ｇ（６９％）が、赤味がかった固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋ｌ）を検出。
【０１０５】
ステップＤ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
７−フルオロ−６−（４−ヨード−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．５ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁させ、ＮＣＳ（４７０ｍｇ、３．５１ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１４４時間攪拌し、次いで６０℃に加熱する。６０℃で４０時間経過後、反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＳＯ３を用いて失活させ、ジエチルエーテルで希釈する。各層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、所望の生成物１．２４ｇ（８０％）が褐色の固体として得られる。
2005526076.tif 000014
【０１０６】
ステップＥ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０５ｍｇ、０．４６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた後、ＭｅＩ（３６μｌ、０．５８ミリモル）を加える。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ほぼ乾燥させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。９：１の塩化メチレン：ＭｅＣＮを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、所望の生成物３５ｍｇ（１７％）が得られる。
2005526076.tif 000015
【０１０７】
ステップＦ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを実施例１に記載のとおりに進展させると、６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｂ）が得られる。
2005526076.tif 000016
【０１０８】
（実施例３）
【化１０】
2005526076.tif 000017
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｃ）
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルと、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンとから、６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｃ）を調製し、これまでに述べたように進展させる。
2005526076.tif 000018
【０１０９】
（実施例４）
【化１１】
2005526076.tif 000019
３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｄ）
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルと、１−ブロモ−４−クロロ−ブタンとから、３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｄ）を調製し、これまでに述べたとおりに進展させる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５８９、５９１、５９３、（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
【０１１０】
（実施例５）
【化１２】
2005526076.tif 000020
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｅ）
３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（ｌｌｄ）（４５ｍｇ、０．０７６ミリモル）を圧力管型反応器中のＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＮａＩ（１９ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後、モルホリン（２２μｌ、０．２５ミリモル）を加える。反応混合物を窒素パージにかけ、密閉し、攪拌しながら１６時間かけて６５℃に加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。９５：５のＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨを溶離液としたＦＣＣによって精製すると、所望の生成物（１１ｅ）３６ｍｇ（６６％）が固体として得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６４０、６４２（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
2005526076.tif 000021
【０１１１】
（実施例６）
【化１３】
2005526076.tif 000022
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｆ）
アゼチジン−３−オール  トシラートと炭酸カリウムを使用して、上述のように６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｆ）を調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６２６、６２８（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
2005526076.tif 000023
【０１１２】
（実施例７）
【化１４】
2005526076.tif 000024
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１１ｇ）
ステップＡ：３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１３４ミリモル）を窒素中でＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４４μｌ、０．３２ミリモル）を加えた後、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１６ミリモル）を加える。５分後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（ＷＯ０２０６２１３）（１７ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた後、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を１：１の酢酸エチル：ＴＨＦで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌ、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。塩化メチレンで摩砕して精製すると、所望の生成物８０ｍｇ（９８％）が得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６０５、６０７、６０９（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
【０１１３】
ステップＢ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
３−（４−クロロ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドから、これまでに述べたとおりに６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドを調製する。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６５６、６５８（Ｍ−、Ｃｌパターン）。
【０１１４】
ステップＣ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（２４ｍｇ、０．０３６ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁させ、ＨＣｌの１．０Ｎ溶液（０．１８ｍｌ、０．１８２ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて中和する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製反応混合物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液としたＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物（１１ｇ）１２ｍｇ（５２％）が白色の固体として得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６３０、６３２（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
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【０１１５】
（実施例８）
【化１５】
2005526076.tif 000026
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｈ）
ステップＡ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．４９４ミリモル）を、窒素中で１：１のＴＨＦ：ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．４９９ミリモル）を加えた後、メチルビニルスルホン（５１μ１、０．５９２ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。１：１の塩化メチレン：ＭｅＣＮを溶離液としたＦＣＣによって精製すると、所望の生成物１２２ｍｇ（４５％）がオフホワイトの固体として得られる。
【０１１６】
ステップＢ：６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
これまでに述べたような加水分解及び結合によって、所望の生成物（１１ｈ）が得られる。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６０５、６０７（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
2005526076.tif 000027
【０１１７】
（実施例９）
次の化合物は、適切なＭｉｃｈａｅｌアクセプター及びヒドロキシルアミンを使用して、同様に調製する。
【化１６】
2005526076.tif 000028
６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１１ｉ）：ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５９５、５９７（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
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【０１１８】
【化１７】
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６−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロポリメトキシ−アミド（１１ｊ）：ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ６０６、６０８（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ６０４、６０６（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出。
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【０１１９】
本発明、並びにそれを製造し、使用する方式及び方法は、今回、本発明が属する業界の技術者が、本発明を製造し、使用できるようになるよう、十分、明解、簡潔、かつ正確な用語で記載している。前述の事項は本発明の好ましい実施形態を述べていること、並びに特許請求の範囲に述べる本発明の意図又は範囲から逸脱することなく変更を行ってよいことは理解されよう。本発明であるとみなす主題事項を個々に指摘し、明瞭に主張するために、本明細書に特許請求の範囲を添付する。
【国際調査報告】
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