(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、本明細書で定義されている）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。本発明は、また、式Ｉの化合物を含む組成物、式Ｉの化合物の使用方法及び式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
2005533048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005533048.tif 000035
（式中、
ｎは、２又は３であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ3及びＲ1は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員〜７員環部分を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり；そして
Ｒ6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが、２又は３であり；
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ3が、独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ3及びＲ1が、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員〜７員環部分を形成してもよく；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が水素であり、そして
Ｒ6が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が、場合により置換されているアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6が、フェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、ナフト−１−イル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、２−メチルフェニル、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル又は４−アセチルフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が、場合により置換されているチエニル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル又はベンゾチエニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、チエン−２−イル、キノリン−８−イル、５−クロロチエン−２−イルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素であり；Ｒ1がメチルであり；そしてＲ6がフェニル又は２−フルオロフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して水素又はアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して水素又はメチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はモルホリノを形成する、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ3が、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員又は５員環部分を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
基−（ＣＨＲ3）n−ＮＲ1Ｒ2が、下記：
【化２】
2005533048.tif 000036
からなる群より選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
メチル２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
２−（１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩、
２−（１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、
〔２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル〕−ジメチル−アミン塩酸塩、
ジメチル２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
ジメチル２−〔１−（キノリン−８−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
ジメチル２−〔１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
２−〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミン塩酸塩、
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミン塩酸塩、
メチル２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
メチル２−〔１−（キノリン−８−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
２−〔４−（２−メチルアミノエトキシ）−インドール−１−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸、
メチル２−〔１−（トルエン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
２−〔１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉの化合物の生成方法であって、式ＩＩ：
【化３】
2005533048.tif 000037
で示される４−ヒドロキシル−１−スルホニルインドール化合物を、
（ｉ）式ＩＩＩ：
【化４】
2005533048.tif 000038
のアルキル化化合物と接触させて、式Ｉの化合物を得ること；又は
（ｉｉ）（ａ）式：Ｙ−ＣＨ2−ＣＮのシアノ化合物と接触させ；そして
（ｂ）シアノ基を還元剤で還元して、式Ｉａ：
【化５】
2005533048.tif 000039
で示される４−アミノアルコキシ−１−スルホニルインドール化合物を生成し、
（ｃ）場合により、アミノ基を式Ｒ1−Ｘ1及びＲ2−Ｘ2のアルキル化基の１個以上によりアルキル化して、式Ｉｂ：
【化６】
2005533048.tif 000040
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、請求項１で定義されたものであり、そしてＸ1、Ｘ2及びＹは、それぞれ独立して離脱基である）で示される化合物を生成すること
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１記載の式Ｉの化合物の生成方法であって、
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化７】
2005533048.tif 000041
で示される４−アミノアルコキシインドール化合物を、式ＶＩ：
Ｒ6−ＳＯ2−Ｘ        ＶＩ
のスルホニル化剤と接触させて、請求項１記載の式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、請求項１で定義されたものであり、そしてＸはスルホニル活性化基である）で示される化合物を生成すること
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
５−ＨＴ６アゴニストにより緩和される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造を目的とした、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の１個以上の使用。
【請求項２２】
疾患状態がＣＮＳの障害を含む、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明発明は、１−スルホニル−４−アミノアルコキシインドール誘導体、並びに関連する組成物、治療薬としての使用方法及びその調製方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と称される幾つかのレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系障害の病理及び処置において５−ＨＴ６レセプターが役割を演じると記載されてきた。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振及び食欲亢進のような摂食障害、不安発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの退薬、精神分裂病のような特定のＣＮＳ障害、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置に潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、腸機能障害のような特定の胃腸（ＧＩ）障害の処置に使用されることも期待されている。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 and A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照すること。
【０００３】
幾つかの５−ＨＴ６モジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６の調節に有用である化合物の必要性が引き続き存在する。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化８】
2005533048.tif 000003
【０００６】
（式中、
ｎは、２又は３であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ3及びＲ1は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員〜７員環部分を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり；そして
Ｒ6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
【０００７】
本発明は、また、式Ｉの化合物の調製方法、式Ｉの化合物を含む組成物及び式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【０００８】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【０００９】
「アゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を意味する。
【００１０】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個のアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００１２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲZ（式中、ＲZは本明細書で定義されたアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
「アンタゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の作動を減少する又は妨げる化合物を意味する。
【００１４】
「アリール」は、単環式又は二環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、特に示されていない限り、１、２又は３個、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、特に示されていない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、アルコキシ、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルである。加えて、置換アリールには、また、アリール部分に融合されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル基も含まれる。アリール部分の例としては、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されていない限り、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００１７】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書中では置き換えて使用されており、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等が含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１，２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリールは、特に示されていない限り、１、２又は３個、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立して、低級アルキル、ハロ、アルコキシ、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルである。加えて、置換ヘテロアリールには、また、ヘテロアリール部分に融合されているシクロアルキル及び／又はヘテロシクリル基も含まれる。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、イソインドリル等が含まれるが、これらには限定されない。
【００２０】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル部分の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「モジュレーター」は、目標と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００２４】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００２５】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００２６】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００２７】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより形成される塩である。
【００２８】
薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形体）が含まれることを理解するべきである。
【００２９】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、所望の薬理学的効果を生み出すため、投与後に被検者により、インビボで、例えば生物学的流動体又は酵素により、その化合物の薬理学的に活性な形態に代謝されなければならないものを意味する。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴をマスキングするか、減少させることにより被検者の受容性を改善し、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持続性又は徐放性放出若しくは送達を提供し、製剤の容易性を向上させ、又は化合物の部位特異的送達を提供するために使用してよい。本明細書の化合物に参照されるものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。
【００３０】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中で置き換え可能に使用され、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を意味する。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。同様に、用語「ヒドロキシ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、ヒドロキシル基の酸素原子を保護することを意図する有機基を意味する。例示的なヒドロキシ保護基には、ベンジル、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステル等が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択するかを知っている。
【００３１】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持する１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１個以上の水和物が形成できる。
【００３２】
「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類などを含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００３３】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００３４】
変形を参照する場合、用語「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」には、変形の広範囲の定義と、存在するのであれば、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義が含まれる。
【００３５】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【００３６】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を製造することを意味する。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００３７】
一般に、本出願書に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書中に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成した。本明細書中の化学構造における炭素、窒素又は酸素原子でのあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示すと理解されるべきである。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００３９】
【化９】
2005533048.tif 000004
【００４０】
（式中、
ｎは、２又は３であり；好ましくは、ｎは２であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ3及びＲ1は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員〜７員環部分を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり；好ましくは、Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり；好ましくは、Ｒ5は水素であり；そして
Ｒ6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
【００４１】
本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、形成されうる異性体の種々の混合物も包含することが理解されるべきである。更に本発明の範囲は、また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。
【００４２】
一つの実施態様において、Ｒ6は、場合により置換されているアリールである。好ましくは、Ｒ6は、フェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、ナフト−１−イル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、２−メチルフェニル、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル又は４−アセチルフェニルである。より好ましくは、Ｒ6は、フェニル又は２−フルオロフェニルである。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ6は、場合により置換されているヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ6は、場合により置換されているチエニル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル又はベンゾチエニルである。より好ましくは、Ｒ6は、チエン−２−イル、キノリン−８−イル、５−クロロチエン−２−イルである。
【００４４】
更に別の実施態様では、Ｒ3は水素である。
【００４５】
更に別の実施態様において、Ｒ1及びＲ3は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ1とＲ3が一緒になってアルキレン基を形成している４員〜７員環部分を形成する。好ましくは、Ｒ1及びＲ3は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員又は６員環部分を形成する。より好ましくは、Ｒ1及びＲ3は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、５員環部分を形成する。更により好ましくは、Ｒ1及びＲ3は、Ｒ1が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−イル又はピロリジン−３−イルを形成する。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【００４７】
更にまた別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリノを形成する。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジニル又はモルホリノを形成する。
【００４８】
なお更に、本明細書中に記載の好ましい群の組み合わせによっても、他の好ましい実施態様が形成される。例えば、一つの特に好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、ｎは２であり、Ｒ6は、フェニル又は２−フルオロフェニルであり、そしてＲ2はメチルである。この方法により、種々の好ましい化合物が、本発明に包含される。
【００４９】
本発明の式Ｉの代表的な化合物を、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として下記の表１に示す。
【００５０】
【表１】
2005533048.tif 000005
2005533048.tif 000006
2005533048.tif 000007
2005533048.tif 000008
2005533048.tif 000009
2005533048.tif 000010
【００５１】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む組成物を提供する。
【００５２】
本発明のなお別の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者投与することを含む、ＣＮＳ疾患状態の被検者を処置する方法を提供する。好ましくは、疾患状態は、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む。
【００５３】
本発明の更に別の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者投与することを含む、胃腸管疾患の被検者を処置する方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【００５５】
本発明の化合物は、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【００５６】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions. Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【００５７】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【００５８】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【００５９】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００６０】
【化１０】
2005533048.tif 000011
【００６１】
で示される４−ヒドロキシ−１−スルホニルインドール化合物を、式ＩＩＩ：
【００６２】
【化１１】
2005533048.tif 000012
【００６３】
で示されるアルキル化化合物でアルキル化して、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、本明細書で定義されたものであり、そしてＹは、離脱基である）の化合物を製造することにより、調製される。適切な離脱基には、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化物が含まれる。あるいはまた、離脱基は、例えば、水酸化物基をトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）等の混合物とその場で反応させて、形成することができる。
【００６４】
式ＩＩと式ＩＩＩの化合物のアルキル化反応は、典型的に、式ＩＩＩの化合物の水酸化物基（すなわち、Ｙが−ＯＨである）と、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤの混合物との、テトラヒドロフラン（すなわち、ＴＨＦ）のような不活性有機溶媒中でのその場の反応により形成される離脱基を使用して、実施される。
【００６５】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とのアルキル化反応は、一般的に室温未満、典型的には０℃で実施される。しかし、アルキル化反応の温度は、この特定の温度に限定されないことが理解されるべきである。アルキル化反応の温度は、基質の性質、並びに離脱基、使用される溶媒及び各成分の濃度等のような他の要因に応じて著しく変わりうる。
【００６６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のアルキル化の反応時間も、上記のような種々の要因に応じて幅広く変わりうる。一般的に、カップリング反応の時間は、約数時間から数日、好ましくは約１時間から約１００時間の範囲であり、約１２〜７２時間が典型的なアルキル化反応の時間である。
【００６７】
あるいはまた式ＩＩの４−ヒドロキシル−１−スルホニルインドール化合物を、式：Ｙ−ＣＨ2−ＣＮのシアノ化合物により、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中でアルキル化することができる。好ましくは、Ｙはハロゲン化物、例えば、ヨウ化物である。そのようなアルキル化反応は、一般的に、重炭酸塩又は炭酸塩のような塩基の存在下で実施される。反応温度は、一般的に、０℃から約５０℃、好ましくは０℃から室温の範囲である。
【００６８】
次にシアノ基を、還元剤を使用して還元して、式Ｉａ：
【００６９】
【化１２】
2005533048.tif 000013
【００７０】
で示される４−アミノアルコキシ−１−スルホニルインドール化合物を生成する。
【００７１】
例示的な還元剤には、ボラン、シアノホウ化水素等のようなヒドロボランが含まれる。他の適切な還元剤及び還元条件は、当業者によく知られている。
【００７２】
式Ｉａの化合物のアミノ基を、場合により、式Ｒ1−Ｘ1及びＲ2−Ｘ2のアルキル化基の１個以上でアルキル化して、式Ｉｂ：
【００７３】
【化１３】
2005533048.tif 000014
【００７４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で定義されたものであり、そしてＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して本明細書で定義された離脱基である）で示される化合物を生成することができる。
【００７５】
式ＩＩの４−ヒドロキシル−１−スルホニルインドール化合物は、市販のものを入手できるか、又は式Ｖ：
【００７６】
【化１４】
2005533048.tif 000015
【００７７】
で示されるインドールエーテル化合物を、式ＶＩ：
Ｒ6−ＳＯ2−Ｘ        ＶＩ
のスルホニル化剤と接触させて、式ＶＩＩ：
【００７８】
【化１５】
2005533048.tif 000016
【００７９】
で示される１−スルホニルインドール化合物を生成し、１−スルホニルインドール化合物を脱保護して、４−ヒドロキシル−１−スルホニルインドール化合物（ここで、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で定義されたものであり；Ｒ7は、ヒドロキシ保護基であり；そしてＸは、スルホニル活性化基である）を生成することにより生成することができる。適切なスルホニル活性化基は、当業者によく知られており、ハロゲン化物、例えば塩化物が含まれる。
【００８０】
ヒドロキシ保護基を除去する、すなわち脱保護する条件は、保護基Ｒ7の性質に応じて変わる。適切は脱保護反応条件は、当業者によく知られている。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999（全体を引用例として本明細書に取り込む）を参照すること。
【００８１】
あるいはまた、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００８２】
【化１６】
2005533048.tif 000017
【００８３】
で示される４−アミノアルコキシインドール化合物を、式ＶＩ：
Ｒ6−ＳＯ2−Ｘ        ＶＩ
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びＸは、本明細書で定義されたものと同義である）のスルホニル化剤と反応させて、調製することができる。
【００８４】
４−アミノアルコキシインドール化合物は、式ＩＸ：
【００８５】
【化１７】
2005533048.tif 000018
【００８６】
で示される４−ヒドロキシインドール化合物を、式ＩＩＩ：
【００８７】
【化１８】
2005533048.tif 000019
【００８８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びＹは、本明細書で記載されたものである）のアルキル化化合物と反応させて、生成することができる。適切なアルキル化反応の条件は、当業者によく知られており、例示的な反応条件は、上記に記載されている。
【００８９】
式Ｉの化合物を生成する更に詳細な記述が、実施例部分に記載されている。
【００９０】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６レセプター親和性を有し、そのような化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振及び食欲亢進のような摂食障害、不安発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの退薬、統合失調症のような特定のＣＮＳ障害、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置において有用であると期待されている。そのような化合物は、腸機能障害のような特定のＧＩ（胃腸）障害の処置に使用されることも期待されている。
【００９１】
本発明の化合物の薬理学は、当該技術で確認されている手順により測定される。ラジオリガンド結合及び機能アッセイにおける５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物の親和性を測定するインビトロ技術が、実施例４に記載されている。
【００９２】
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、或いはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００９３】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量が投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【００９４】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態で投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【００９５】
本発明の化合物の１個又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【００９６】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【００９７】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【００９９】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１０１】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０１０２】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中に単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１０４】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対する順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０１０５】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１０６】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例６〜１２に記載されている。
【０１０７】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１０８】
実施例１
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Ｉの化合物を生成する方法を例示している。
【０１０９】
【化１９】
2005533048.tif 000020
【０１１０】
工程１：４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０１１１】
【化２０】
2005533048.tif 000021
【０１１２】
ジクロロメタン１００mL中の４−ベンジルオキシインドール（１３．８０ｇ、０．０６２mol）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．０５ｇ、０．００３１mol）及び微粉砕した水酸化ナトリウム（２．７２ｇ、０．０６８mol）の０℃で磁気的に撹拌した混合物に、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３．２５ｇ、０．０６８mol）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３．９６ｇ、０．０２０mol）及び微粉砕した水酸化ナトリウム（０．８２ｇ、０．０２０）を加えた。１時間後、反応混合物を、水（２×１００mL）及びＫ2ＣＯ3水溶液（２M、１００mL）で連続して洗浄した。水性画分を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×４５mL）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を１０：２  酢酸エチル／ヘキサン（１００mL）から再結晶して、４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールをオフホワイトの粉末（２１．４８ｇ、９１％）として得た。MP 117-120 ℃。
【０１１３】
下記の化合物は、適切な塩化スルホニルを使用して同様な方法により調製した。
４−ベンジルオキシ−１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（７５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.15 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H, J = 8. 10), 6.86 (d, 1 H, J = 3. 77), 7.24 (t, 1 H, J = 8.10), 7.26 (m, 1 H), 7.36 (m, 4 H), 7.43 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8. 10), 7.75 (m, 1 H), 7.85 (t, 1 H, J = 1. 88)。
【０１１４】
工程２：１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの合成
【０１１５】
【化２１】
2005533048.tif 000022
【０１１６】
磁気撹拌機を備えた５００mLの丸底フラスコに、新たに蒸留したＴＨＦ  ２００mL中の４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（２１．４８ｇ、０．０５６mol）の溶液を装填し、続いて、５％パラジウム担持炭（０．１００ｇ、０．８mol％）を装填した。フラスコをゴム製の隔膜で密閉し、大気圧下、水素ガスを用いてパージした。溶液を周囲温度で６時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製の固体をエチルエーテル（７５mL）から再結晶して、１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを白色の固体（６．５５ｇ、４０％）として得た。MS: (M-H)- =290.1。
【０１１７】
下記の化合物を同様の方法で調製した。
１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（７５％）。MS: (M-H)- = 306。
１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール、澄明な油状物（４８％）。MS:(M-H)- = 272.2。
【０１１８】
工程３：２−〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミンの合成
【０１１９】
【化２２】
2005533048.tif 000023
【０１２０】
磁気撹拌機及びゴム製隔膜を備えた１００mLのフラスコに、トリフェニルホスフィン（０．５０６ｇ、０．００１９mol）及び１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（０．３３０ｇ、０．００１２mol）を装填し、Ｎ2でパージした。混合物を０℃に冷却し、新たに蒸留したＴＨＦ（４５mL）を加えた。ＴＨＦ  ５mL中の２−ヒドロキシエチルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３１７ｇ、０．００１８mol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（０．３３７ｇ、０．００１９mol）の溶液を０℃で滴加して、黄色の溶液を得た。反応混合物を周囲温度に温め、７２時間撹拌し、真空下で濃縮し、得られた粗油状物を、ヘキサン／酢酸エチルの２５：７５混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを澄明な油状物（０．４８３mg、８９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (bs, 9 H), 3.01 (s, 3 H), 3.65 (bs, 2 H), 4.19 (bs, 2 H), 6.65 (d, 1 H, J = 8. 03), 6.76 (d, 1 H, J = 3. 77), 7.09 (t, 1 H,J= 8. 67), 7.17 (t, 1 H, J = 8. 11), 7.28 (t, 1 H, J = 7. 73), 7.44 (d,1 H, J=8. 29), 7.55 (m, 2 H), 8.03 (t,1 H,J = 7.44)。
【０１２１】
ＥｔＯＨ約３mL中の２−〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルカルバミン酸ジメチルエチルエステル（０．４８９ｇ、０．００１mol）の溶液を、エタノール中の１０％塩化水素の溶液１mLで処理した。溶液を１００℃で１０分間加熱し、次に周囲温度に冷却した。白色の沈殿物を濾過し、冷エタノール約５mLで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミン０．１７５ｇ（４６％）を得た。MS: (M+H)+ = 349, mp 196.9-200.5 ℃。
【０１２２】
同様に下記の化合物を調製した：
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミン、白色の固体（８５％）。MS: (M+H)+ = 331, mp 209.9-212.3 ℃。
１−ベンゼンスルホニル−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。MP = 209.2-211.5 ℃。
１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。MP = 106-113.9 ℃。
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。
｛２−〔１−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩。
【０１２３】
２−ヒドロキシエチルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルの合成には、J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020を参照すること。
【０１２４】
実施例２
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Ｉの化合物を生成する方法を例示している。
【０１２５】
【化２３】
2005533048.tif 000024
【０１２６】
工程１：〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕アセトニトリルの合成
【０１２７】
【化２４】
2005533048.tif 000025
【０１２８】
磁気撹拌機を備えた５０mLの丸底フラスコに、１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（０．６００ｇ、０．００２mol）、無水アセトニトリル２５mL及び炭酸カリウム（１．１０４ｇ、０．００８mol）を装填した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨードアセトニトリル（０．５００ｇ、０．００３mol）を５分間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度に温めさせ、１８時間撹拌した。混合物をエーテル（２００mL）に取り、水（２×３０mL）及びブライン（１×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（８：２  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、〔１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕アセトニトリルを結晶質固体（０．５０７ｇ、７７％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (s, 2 H), 6.76 (d, 1 H, J = 13.18), 6.77 (d, 1 H, J = 1.51), 7.11 (dt, 1 H, J = 8.29, J = 1.13), 7.23 (t, 1 H, J = 8.29), 7.29 (dt, 1 H, J = 7.73, J = 1.13), 7.58 (m, 4 H), 8.03 (m, 1 H)。
【０１２９】
下記の化合物を同様の方法で調製した。
〔１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕アセトニトリル。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (s, 2 H), 6.77 (d, 1 H, J = 8.10), 6.80 (dd, 1 H, J = 3.58, J = 0.76), 7.30 (t, 1 H, J = 8.29), 7.40 (t, 1 H, J = 8.10), 7.50 (m, 2 H), 7.73 (m, 2 H), 7.86 (t, 1 H, J = 1.88)。
【０１３０】
同様に、下記の化合物は、１−アリールスルホニル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを適切なアルキル化剤とアルキル化条件下で反応させて調製した。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩。MS:(M+H)+ = 359。
１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。MP = 114.9-115.9 ℃。
【０１３１】
工程２：２−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミン塩酸塩の合成
【０１３２】
【化２５】
2005533048.tif 000026
【０１３３】
蒸留したＴＨＦ（５mL）中の〔１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕アセトニトリル（０．４５０ｇ、０．００１４mol）の０℃の溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体（１M、２．７３mL、０．００２７mol）を撹拌しながら５分間かけて滴加した。反応混合物を３時間環流し、次に真空下で濃縮した。得られた油状物を１０％エタノール性ＨＣｌ（１０mL）に溶解し、更に２時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９３：７  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミンを澄明な油状物（０．２７５ｇ、６１％）として得た。油状物を１０％エタノール性ＨＣｌ（１mL）に溶解し、エーテル約０．５mLで、２−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミン塩酸塩（０．０９８ｇ、２工程で１９％）として沈殿させた。MS: (M+H)+ = 335, mp 147-149.9 ℃。
【０１３４】
下記の化合物を同様の方法で調製した。
２−（１−（３−クロロベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミン塩酸塩。MS: (M+H)+ = 351。
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミン塩酸塩。MS: (M+H)+ = 317。
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩。
２−（１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩。
２−（１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩。
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩。
【０１３５】
実施例３
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Ｉの化合物を製造する方法を例示している。
【０１３６】
【化２６】
2005533048.tif 000027
【０１３７】
工程１：メチル２−〔１−（トルエン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミンのトリフルオロ酢酸塩
【０１３８】
【化２７】
2005533048.tif 000028
【０１３９】
トルエン−２−スルホニルクロリド（０．０１１ｇ、６０μmol）を、２N  ＮａＯＨ（１００μL、２００μmol）を含有する、ＣＨ2Ｃｌ2  ５００μL中の２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０．０１５ｇ、５０μmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０００８５ｇ、２．５μmol）の溶液に加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、水（５００μL）を加えた。溶液をヒドロマトリクス（hydromatrix、海洋珪藻土）０．０８ｇ及びトリスアミン樹脂０．０８ｇと合わせ、３時間撹拌し、濾過した。濾液をトリフルオロ酢酸（２００μL)と合わせ、２時間撹拌し、真空下で濃縮した。最終生成物を、分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-A カラム、１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）により単離して、メチル２−〔１−（トルエン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩（０．０１２ｇ、４４％）を得た。MS: (M+H)+ = 345.2。
【０１４０】
下記の化合物は、適切な塩化アリールスルホニルを使用して同様な方法により調製した。
メチル２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 337.1。
メチル２−〔１−（キノリン−８−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 382.1。
２−〔４−（２−メチルアミノエトキシ）−インドール−１−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS:(M+H)+ = 382.1。
２−〔１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 409.2。
Ｎ−｛４−〔４−（２−メチルアミノエトキシ）−インドール−１−スルホニル〕フェニル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 388.2。
２−〔１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 349.2。
２−〔１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.2。
１−｛４−〔４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−インドール−１−スルホニル〕フェニル｝エタノントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 373.1。
【０１４１】
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルカルバミン酸tert−ブチルエステルの合成には、J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020を参照すること。
【０１４２】
実施例４
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Ｉの化合物を生成する方法を例示している。
【０１４３】
【化２８】
2005533048.tif 000029
【０１４４】
工程１：２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルジメチルアミンの合成
【０１４５】
【化２９】
2005533048.tif 000030
【０１４６】
磁気撹拌機及び環流冷却器を備えた１００mLの丸底フラスコに、２−ブタノン（３０mL）、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１．１９７ｇ、０．００９mol）、炭酸カリウム（４４．７１ｇ、０．０３６mol）及びヨウ化ナトリウム（０．１３７ｇ、０．０００９mol）を装填した。この混合物に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、０．０１０mol）を加えた。反応混合物を環流させ、２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗残渣を酢酸エチル６０mLに溶解し、溶液を、水（３×４５mL）及びブライン（１×４５mL）で連続して洗浄した。水性画分を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９５：４．９：０．１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルジメチルアミンを透明で淡い青色の油状物（１．３２２ｇ、７２％）として得た。MS: (M+H)+ = 205.4。
【０１４７】
塩酸塩
【０１４８】
【化３０】
2005533048.tif 000031
【０１４９】
ＣＨ2Ｃｌ2  ２０mL中の２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルジメチルアミン（０．３００ｇ、０．００１５mol）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０２５ｇ、０．００００７３mol）及び微粉砕した水酸化ナトリウム（０．０６５ｇ、０．００１６mol）の０℃の混合物に、塩化ベンゼンスルホニル（０．２８６ｇ、０．００１６mol）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2  ４０mLで希釈し、水（２×２０mL）及びＫ2ＣＯ3水溶液（２M、２０mL）で連続して洗浄した。水層を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０mL）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：８９．９：０．１  メタノール／酢酸エチル／水酸化アンモニウム）により精製し、得られた油状物を沸騰している１０％エタノール性ＨＣｌ（３mL）に溶解した。この溶液から、２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルジメチルアミン塩酸塩を微細でピンク色の結晶（０．１５０mg、２６％）として結晶化した。MS: (M+H)+ = 345, mp 136-140 ℃。
【０１５０】
ジメチル２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩の合成
【０１５１】
【化３１】
2005533048.tif 000032
【０１５２】
ナフタレン−１−スルホニルクロリド（０．０１２ｇ、６０μmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ５００μL中の２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルジメチルアミン（０．０１５ｇ、５０μmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０００８５ｇ、２．５μmol）の溶液に加えた。
【０１５３】
この溶液に粉末にした水酸化ナトリウム（０．００７ｇ、２８０μmol）を加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、水（５００μL）を加えた。溶液を、ヒドロマトリクス（海洋珪藻土）０．０８ｇで濾過し、ヒドロマトリクスをＣＨ2Ｃｌ2  １mLで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した後、粗残渣を、分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-A カラム、１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）により精製して、ジメチル２−〔１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩（０．００６ｇ、２４％）を得た。MS: (M+H)+ = 395.3。
【０１５４】
下記の化合物は、適切な塩化アリールスルホニルを使用して同様な方法により調製した。
ジメチル２−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 351.2。
ジメチル２−〔１−（キノリン−８−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 396.3。
２−〔１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.3。
ジメチル２−〔１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 413。
２−〔１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.3。
２−〔１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 381.3。
２−〔１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 385.2。
２−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−インドール−１−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 370.3。
２−〔１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 375.3。
２−〔１−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 397.2。
２−〔１−（５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 377.3。
〔２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル〕−ジメチル−アミン塩酸塩。
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩。
〔３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピル〕−ジメチル−アミン塩酸塩。
【０１５５】
実施例５
この実施例は式Ｉの化合物のインビトロラジオリガンド結合試験を例示する。
【０１５６】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。リガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における〔3Ｈ〕ＬＳＤの結合を、競争させることにより行った。
【０１５７】
全ての測定を、反応容量２５０マイクロリットル中に５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ4、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mM  アスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液で行った。〔3Ｈ〕ＬＳＤ（５nM）、競争リガンド及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Packard 96ウェル細胞採取機を使用してPackard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸清した）上に濾過し、氷冷５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔3Ｈ〕ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０１５８】
〔3Ｈ〕ＬＳＤの結合部位からの置換を、濃度−結合データを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより定量化した。
【０１５９】
【数１】
2005533048.tif 000033
【０１６０】
（式中、Ｈｉｌｌは、Ｈｉｌｌスロープであり、〔リガンド〕は、競争ラジオリガンドの濃度であり、そしてＩＣ50は、ラジオリガンドの半最大特異的結合を生み出すラジオリガンドの濃度である。）特異的結合領域は、Ｂ最大パラメータと基底パラメータの差である。
【０１６１】
実施例５と同様の手順を使用し、式Ｉの化合物を試験して、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが判明した。
【０１６２】
ラジオリガンド結合試験データ
【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
実施例６
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてありうる。４か月齢の雄 Wistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３つの投与量により試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。化合物の注入の３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各投与条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47- 59に記載されたように実施した。
【０１６５】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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