(57)【要約】ブラジキニン（ＢＫ）Ｂ２受容体の特異的アンタゴニストとしての活性を有する式（Ｉ）の非ペプチド性化合物。該化合物は、α，α−二置換アミノ酸、遊離形態若しくは塩化形態にある少なくとも１つのアミノ基又は対応するアンモニウム四級塩が存在するという化学的特徴を有する。これらのＢＫ受容体アンタゴニストは、該受容体が関与する全ての疾患において使用することが可能な新しい種類の薬物である。
2005532354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005532354.tif 000134
〔式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基、若しくは、３〜７個の原子（ここで、該原子の内の１個又は２個はＮ、Ｏ、Ｓから選択され、残りはＣ原子である）を有するヘテロ環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、テトラアルキルアンモニウム基又は塩基特性を有する少なくとも１つのアミノ基を有していて、−ＮＲ6（ＣＨ2）nＮＨＣＯＹ、ＮＲ6（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−Ｙ、ＮＲ6（ＣＨ2）nＮ（Ｙ）2、ＮＲ6Ｙ、Ｎ（Ｙ）2、Ｎ（Ｙ）（ＣＨ2）pＹ1からなる群から選択することができるか、又は、残基：
【化２】
2005532354.tif 000135
から選択することができ；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは、１〜１２であり；
Ｙは、水素、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＹ1から選択されるか、又は、下記残基：
【化３】
2005532354.tif 000136
から選択され；
Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6の群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8が一緒になって、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル又はシクロヘキシル基で場合により置換されているグアニジン、（ii）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1は、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ14Ｒ18Ｒ19からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【化４】
2005532354.tif 000137
から選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＦ3、ＯＣＯＲ6、ＣＯＲ10、ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、Ｆ、イミダゾール、フェニル、アミジン、グアニジン、グアニジル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、−ＯＨ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19の群から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンの群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10は、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ12からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6であり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1、Ｙ、−ＣＯＹ、−ＣＨ2−Ｙからなる群から選択され；
Ｒ15は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
−ＮＲ16Ｒ17基は、５〜７員の窒素脂肪族ヘテロ環（ここで、該窒素脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19基は、第四級アンモニウム基であり、その際、Ｒ14は直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され、Ｒ18及びＲ19は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基であるか、あるいは、−ＮＲ18Ｒ19は、５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
Ｗは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ（Ｒ4）2であり；
ｐは、１〜６であり；
ｑは、１〜６である〕
で表される化合物、及び、その、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸の群から選択される無機酸又は有機酸との薬学的に許容される塩、及び、可能な光学異性体又はラセミ化合物を含むそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基、若しくは、３〜７個の原子（ここで、該原子の内の１個又は２個はＮ、Ｏ、Ｓの群から選択され、残りはＣ原子である）を有するヘテロ環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｘが、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、テトラアルキルアンモニウム又は塩基特性を有する少なくとも１つのアミノ基を有するか、
下記：
【化５】
2005532354.tif 000138
からなる群から選択することができ；
Ｒ6が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｙが、水素、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）pＹ1から選択されるか、又は、下記残基：
【化６】
2005532354.tif 000139
から選択され；
Ｔが、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6の群から選択され；
Ｒ7及びＲ8が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8は、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシルで場合により置換されているグアニジン、（ii）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1が、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ14Ｒ18Ｒ19からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【化７】
2005532354.tif 000140
から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＦ3、ＯＣＯＲ6、ＣＯＲ10、ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、Ｆ、イミダゾール、フェニル、アミジン、グアニジン、グアニジル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、−ＯＨ基、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10が、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ12からなる群から選択され；
Ｒ11が、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され；
Ｒ12が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6であり；
Ｒ13が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1、Ｙ、−ＣＯＹ、−ＣＨ2−Ｙからなる群から選択され；
Ｒ14が、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ15が、水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
−ＮＲ16Ｒ17基が、５〜７員の窒素脂肪族ヘテロ環（ここで、該窒素脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19基が、第四級アンモニウム基であり、その際、Ｒ14は直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され、Ｒ18及びＲ19は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基であるか、あるいは、−ＮＲ18Ｒ19は、５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
Ｗが、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ（Ｒ4）2であり；
ｐが、１〜６であり；
ｑが、１〜６である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、残基：
【化８】
2005532354.tif 000141
からなる群から選択され；
Ｙが、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、又は、下記残基：
【化９】
2005532354.tif 000142
〔上記残基中、Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ6の群から選択され、その他の置換基は、請求項２で定義されているとおりである〕
から選択される；
請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘが、塩素原子であり；
Ｂが、
【化１０】
2005532354.tif 000143
〔ここで、Ｒ13はＨであるか、又は、Ｙ＝Ｙ1基であり、その際、Ｙ1は、
【化１１】
2005532354.tif 000144
である〕
から選択される基であり；
Ｒ11が、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され、その際、Ｌは、−ＯＨ、−ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択され；
その他の置換基は、請求項２で定義されているとおりである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘが、塩素原子であり；
Ｂが、塩基特性を有する少なくとも２つのアミノ基を遊離形態又は塩化された形態で有するか、
【化１２】
2005532354.tif 000145
〔ここで、Ｒ13は、ＣＯＹ、ＣＨ2Ｙ、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1である〕
の群から選択され；
Ｙが、基（ＣＨ2）pＹ1であるか、又は、
【化１３】
2005532354.tif 000146
〔ここで、Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ6から選択される〕
から選択され；
Ｒ7及びＲ8が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8が、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシルで場合により置換されているグアニジン、（ｉｉ）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1が、−ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか、又は、残基：
【化１４】
2005532354.tif 000147
から選択され；
Ｒ9が、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、基−ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択される）からなる群から選択され；
その他の置換基は、請求項２で定義されているとおりである；
請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5が、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘが、塩素原子であり；
Ｂが、ＮＲ6Ｙからなる群から選択されるか、又は、残基：
【化１５】
2005532354.tif 000148
から選択され；
Ｙが、Ｙ、ＣＯＹ、（ＣＨ2）pＹ1、ＮＲ6（ＣＨ2）qＹ1から選択されるか、又は、残基：
【化１６】
2005532354.tif 000149
から選択され；
Ｔが、基−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6から選択され；
Ｙ1が、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8Ｒ14からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【化１７】
2005532354.tif 000150
から選択され；
その他の置換基は、請求項２で定義されているとおりである；
少なくとも１つのテトラアルキルアンモニウムを含んでいる、請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（６−グアニジノヘキシル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）ベンゼンスルホンアミド −２−メチル−プロピオンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  ４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕 −２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（６−アミノヘキシル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−２−〔４−（ピペラジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（ピペラジン−１−イルアセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
− Ｎ−｛２−〔４−２−（ピペリジン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−〔Ｎ−（４−ピペリジル）グリシル〕−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｒ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
− Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−７−ジメチルアミノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル））−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔１′−（２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−〔４，４′〕ビピペリジニル−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−３−（２−メチル−４ａ，８ａ−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（２−｛４−〔４−（２−（Ｓ）アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 〔１−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル〕−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （１−｛４−〔４−（２−Ｓ−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （１−｛４−〔４−（２−Ｓ−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 〔１−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンチル〕−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 ｛２−〔４−（２−グアニジノ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （２−｛４−〔２−Ｓ−アミノ−５−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−アミド；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （２−｛４−〔２−Ｒ−アミノ−５−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−アミド；
−  （２Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−〔２−アミノ−６−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ヘキサノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（１−｛４−〔２−（Ｓ）アミノ−６−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド； 
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル））−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−７−グアニジノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−｛２−〔４−（４−２（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１イルアセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛２−〔４−（４−２（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１イルアセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−グアニジノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−｛２−〔４−（４−２（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１イルアセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−グアニジノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  （Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（３（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（３（Ｓ），６−ジグアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−（１−｛４−〔３−（Ｓ），６−ビス−（Ｎ′，Ｎ″−ジシクロヘキシル−グアニジノ）−ヘキサノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（２−（Ｓ）アミノ−３−ピペリジン−４−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（２−トリメチルアンモニウム−アセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（４−トリメチルアンモニウム−ブタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニウム−ブタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  ｛５−〔（１−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アンモニウム〕ペンチル｝−トリメチル−アンモニウム トリス トリフルオロアセテート；
−  ｛５−〔（１−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ペンチル｝−トリメチル−アンモニウム ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−トリメチルアンモニウム−６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−トリメチルアンモニウム−６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−トリメチルアンモニウム−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３ −（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン；
−  Ｎ−〔２−（３ −アミノ−プロピルアミノ）−エチル〕−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン；
−  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル〕−４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート：
−  Ｎ−〔２−（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（２（Ｒ），６−ジアミノ−ヘキシル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（２（Ｒ），６−ジグアニジノ−ヘキシル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロクロリド
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−｛１−〔４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−｛１−〔４−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
− ｛３−〔（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ〕プロピル｝−トリメチル−アンモニウム トリス トリフルオロアセテート；
−  ４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボキサミジン トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−（１−｛４−〔（５−アミノ−ペンチルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  Ｎ−｛１−〔４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  ２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−（１−｛４−〔（５−メチルアミノ−ペンチルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート；
−  アミノ−６−（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル〕−トリメチル−アンモニウム ビス トリフルオロアセテート
である、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
一般式（６）又は（７）：
【化１８】
2005532354.tif 000151
〔式中、Ｒ1は、Ｈ又はメチルであることができ、Ｒ2及びＲ3は、独立して、メチル、エチルであることができるか、又は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル基を形成することができ、Ｒ14は、メチル又はｔ−ブチルである〕
で表される中間体。
【請求項９】
一般式（１）：
【化１９】
2005532354.tif 000152
〔式中、Ｒ1は、Ｈ又はメチルであることができ、Ｒ2及びＲ3は、独立して、メチル、エチルであることができるか、又は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル基を形成することができる〕
で表される中間体。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤と一緒に活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有している、ブラジキニンアンタゴニストの使用が必要とされる疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１１】
ブラジキニンアンタゴニストの使用が必要とされる疾患を処置するための医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を処置するための医薬組成物を調製するための、請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
喘息及び慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎及びウイルス性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リュウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性膀胱炎及び慢性膀胱炎、肝硬変、腎糸球体症及び肺線維症、動脈硬化症、急性の疼痛及び慢性の疼痛、敗血症性ショック、アレルギー性ショック及び外傷後のショック、肝腎症候群による肝硬変、低血圧症、脱毛症のような疾患を処置するための医薬組成物、又は、抗癌薬及び抗血管新生薬としての医薬組成物を調製するための、請求項１１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラジキニン（ＢＫ）Ｂ２受容体の特異的なアンタゴニストとしての活性を有する非ペプチド性塩基性化合物及びその誘導体に関する。ＢＫ受容体アンタゴニストは、その受容体が関与する全ての状態において使用することが可能な新しい種類の薬物である。
【０００２】
より詳細には、本発明は、Ｂ２受容体に対して高い親和性及び拮抗活性を示す非ペプチド性化合物に関し、該化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化２０】
2005532354.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基、若しくは、３〜７個の原子（ここで、該原子の内の１個又は２個はＮ、Ｏ、Ｓから選択され、残りはＣ原子である）を有するヘテロ環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、テトラアルキルアンモニウム基又は塩基特性を有する少なくとも１つのアミノ基を有していて、−ＮＲ6（ＣＨ2）nＮＨＣＯＹ、ＮＲ6（ＣＨ2）nＮ（Ｒ6）−Ｙ、ＮＲ6（ＣＨ2）nＮ（Ｙ）2、ＮＲ6Ｙ、Ｎ（Ｙ）2、Ｎ（Ｙ）（ＣＨ2）pＹ1からなる群から選択することができるか、又は、残基：
【０００５】
【化２１】
2005532354.tif 000004
【０００６】
から選択することができ；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは、１〜１２であり；
Ｙは、水素、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）qＹ1から選択されるか、又は、下記残基：
【０００７】
【化２２】
2005532354.tif 000005
【０００８】
から選択され；
Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6の群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8が一緒になって、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル又はシクロヘキシル基で場合により置換されているグアニジン、（ｉｉ）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1は、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ14Ｒ18Ｒ19からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【０００９】
【化２３】
2005532354.tif 000006
【００１０】
から選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＦ3、ＯＣＯＲ6、ＣＯＲ10、ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、Ｆ、イミダゾール、フェニル、アミジン、グアニジン、グアニジル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、−ＯＨ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19の群から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンの群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10は、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ12からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6であり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1、Ｙ、−ＣＯＹ、−ＣＨ2−Ｙからなる群から選択され；
Ｒ15は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
−ＮＲ16Ｒ17基は、５〜７員の窒素脂肪族ヘテロ環（ここで、該窒素脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19基は、第四級アンモニウム基であり、その際、Ｒ14は直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され、Ｒ18及びＲ19は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基であるか、あるいは、−ＮＲ18Ｒ19は、５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
Ｗは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ（Ｒ4）2であり；
ｐは、１〜６であり；
ｑは、１〜６である〕
で表される。
【００１１】
さらにまた、本発明は、その、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸の群から選択される無機酸又は有機酸との薬学的に許容される対応する塩、並びに、可能な幾何異性体、光学異性体（これは、キラル中心の存在に起因する）、又はそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物なども包含する。記号：
【００１２】
【化２４】
2005532354.tif 000007
【００１３】
は、不斉炭素原子の立体配置がＳ又はＲのいずれかであり得ることを意味している。アミン類は、生理学的なｐＨでは主にプロトン化形態であることが知られている。即ち、アミン類は、第四級アンモニウムの形態にある。従って、本発明は、アミノ窒素がテトラアルキルアンモニウム塩の形態にある類似体、即ち、ｐＨに関わりなく、第四級窒素が恒久的に存在している類似体も包含する。
【００１４】
従来技術
ブラジキニン（ＢＫ）はキニン類に属し、カリジン及びＴ−キニンと一緒に、哺乳動物体内に存在しているキニンの亜群を形成している。キニン類は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において、痛み及び炎症のメディエータとして重要な役割を演じている。それらは、本質的にペプチドからなっており、特に、ブラジキニンは、生理病理学的状態にある動物の体によって産生されるノナペプチド（Ｈ−Ａｒｇl−Ｐｒｏ2−Ｐｒｏ3−Ｇｌｙ4−Ｐｈｅ5−Ｓｅｒ6−Ｐｒｏ7−Ｐｈｅ8−Ａｒｇ9−ＯＨ）である。
【００１５】
２つのタイプのキニン受容体（Ｂ１及びＢ２）が存在する。Ｂ１受容体の主な特徴は、構成的であるよりも誘導的であるということである。Ｂ１受容体は、炎症又はストレス状態にある組織で発現される。それに対して、Ｂ２は、全ての組織において通常存在している構成的な受容体であり、炎症過程に際してメディエータの作用をいつでも検出できる状態にある。キニン類の形成と分解を誘発する酵素的過程のカスケードは、Ｂｈｏｏｌａらによって、レビューの中で詳細に記述された（Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K., Bioregulation of Kinins: Kallikreins, Kininogens and Kininases, Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80）。ブラジキニン及びカリジンは、それらのタンパク質前駆物質（キニノーゲンとして知られている）から、キニノゲナーゼと称されるタンパク質分解酵素により放出される。これらの中で、主要な役割を演じているのはカリクレインであるが、これは、キニナーゼとして一般的に定義されている一連の循環する酵素及び膜により速やかに破壊されるので、前駆物質によりひとたび放出されると、ほんの短い時間の間のみその作用を示す。これらキニナーゼの内の１種は、ブラジキニンをＣ−末端アルギニンで切断するので、それにより、Ｂ１受容体作動物質として作用するデス−Ａｒｇ−ＢＫが形成される。
【００１６】
ブラジキニンＢ１受容体及びブラジキニンＢ２受容体が活性化されると、血管の筋肉が弛緩して血圧が低下し、血管透過性が増大し、腸及び気道の平滑筋が収縮し、侵害受容性ニューロンが刺激され、イオン性上皮分泌（ionic epithelial secretion）が変化し、ニトロキシドが産生され、白血球及びエイコサノイドにより種々の細胞型からサイトカインが放出される。結果として、ＢＫ受容体の拮抗性化合物は、おそらく様々な疾患において活性を有する新しい種類の薬物であると考えることができる。そのようなアンタゴニストについての可能性のある治療用途は、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、例えば、喘息及び慢性気管支炎（刺激源によっても惹起される）、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎及びウイルス性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リュウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性膀胱炎及び慢性膀胱炎；線維形成を特徴とする変性疾患、例えば、肝硬変、腎糸球体症及び肺線維症、動脈硬化症；急性及び慢性両方の痛み（例えば、火傷によるもの）、頭痛、昆虫咬刺傷、癌患者における慢性疼痛の治療におけるそれらの鎮痛作用に起因するもの；心血管系器官の障害、例えば、敗血症性ショック、アレルギー性ショック及び外傷後のショック、並びに、肝腎症候群による肝硬変；抗癌薬及び抗血管形成薬として；低血圧症及び脱毛症の治療である。
【００１７】
ブラジキニンＢ２受容体のペプチド性及び非ペプチド性の種々のアンタゴニストが文献において知られている。
【００１８】
ブラジキニンＢ２受容体の最初のアンタゴニストであるＮＰＣ−５６７が１９８５年に見いだされた後、これまで多くのペプチド性アンタゴニストが合成された。それらの内の多くのもの（例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）及びブラジコル（Bradycor）（Deltibant，ＣＰ−０１２７）など）は、すでに、臨床相に入っている。
【００１９】
ブラジキニンの最初の非ペプチド性Ｂ２アンタゴニスト（WIN 64338）は、Sterling Winthropによって１９９３年に合成された。しかしながら、この化合物のヒトＢ２受容体に対する結合活性は低いものであった。Fujisawaにより特許請求されたキノリン誘導体及びイミダゾピリジン誘導体は、極めて興味深い活性を示した。Fujisawaは、１９９６年に開始し、新規な非ペプチド性アンタゴニストであるFR 173657及びその類似体に関する薬理学的なデータ及び研究を公表した。この化合物は、経口投与された後のその選択性、効能及び活性により、新規な非ペプチド性Ｂ２アンタゴニストの探索において最も重要な化合物であった。Fujisawaの特許が公開された後、類似した構造がFournier及びHoechstにより特許請求された。Fournierの化合物も、ジクロロベンゼンに結合しているキノリンを有している。置換スルホンアミドが該分子のこの部分を塩基性リンカー（例えば、プロピレンジアミン、ピペラジンなど）を介して芳香環（これは、場合によりアミジンで置換されている）に連結している。Fournierは、１９９８年５月に、非ペプチド性Ｂ２アンタゴニストであるLF 16. 0687について臨床第Ｉ相試験を開始したことを公表した（review: Altamura M. et al., Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26）。
【００２０】
ペプチド性アンタゴニストに比較して非ペプチド性アンタゴニストの可能性のある優位な点（酵素的及び代謝的安定性、高い生物学的利用能）に鑑みて、新規な非ペプチド性Ｂ２受容体アンタゴニストを探求することは、望ましいことである。
【００２１】
詳細な開示
本発明の目的は、立体配座の自由度が小さい新規非ペプチド性アンタゴニストを提供することである。本発明は、本質的に非ペプチド性の新規化合物、即ち、一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化２５】
2005532354.tif 000008
【００２３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びＢは上記で定義されている意味を有する〕
で表される、α，α−二置換アミノ酸の直鎖状又は環状のスルホンアミド誘導体について開示する。
【００２４】
この特定の範疇のアミノ酸が存在することにより、分子内の立体配座が限定され、それにより、適切な薬理作用基の導入を介して受容体との相互作用を、調節及び最適化することが可能となる。
【００２５】
これらの化合物は、ヒトＢ２受容体に対して高い親和性及び拮抗活性を有すること、並びに、顕著な代謝安定性を示すことの両方を特徴とする。
【００２６】
Ｂ２受容体との異なった相互作用を証明した突然変異誘発性に関する研究に鑑み、さらに、α，α−二置換アミノ酸を含まない類似体の立体配座と比較して異なった明確な立体配座を有することを証明した、分子モデル実験及びＮＭＲ分析により支持される立体配座に関する研究に鑑みて、本発明の化合物は、特許文献（ＷＯ９７／２４３４９，ＷＯ９８／０３５０３）で特許請求されている化合物に対して独創的である。特に、本発明化合物とα，α−二置換アミノ酸を含まない類似体の間の比較研究によって、該中間体から出発して、Φ及びΨねじれ角の異なった値が観察されることが示された。
【００２７】
本発明は、さらにまた、アミンが、その活性を発揮する生理学的なｐＨにおけるアミンの状態と同様の状態であるテトラアルキルアンモニウム化合物の形態にある類似体にも関する。
【００２８】
上記定義において、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルから選択される基を意味し；  Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルから選択される基を意味し；  ３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される基を意味し；  ３〜７個の原子を有する脂肪族ヘテロ環式基は、Ｎが場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されているピロリジン、Ｎが場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されているピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランから選択される基を意味し；  ５〜７員の脂肪族ヘテロ環式基は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピンから選択される基を意味する。
【００２９】
より特定的には、本発明は、式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基、若しくは、３〜７個の原子（ここで、該原子の内の１個又は２個はＮ、Ｏ、Ｓの群から選択され、残りはＣ原子である）を有するヘテロ環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、テトラアルキルアンモニウム又は塩基特性を有する少なくとも１つのアミノ基を有していて、
【００３０】
【化２６】
2005532354.tif 000009
【００３１】
からなる群から選択することができ；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｙは、水素、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＣＨ2）pＹ1から選択されるか、又は、下記残基：
【００３２】
【化２７】
2005532354.tif 000010
【００３３】
から選択され；
Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6の群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8は、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシルで場合により置換されているグアニジン、（ｉｉ）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1は、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ14Ｒ18Ｒ19からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【００３４】
【化２８】
2005532354.tif 000011
【００３５】
から選択され；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＦ3、ＯＣＯＲ6、ＣＯＲ10、ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、Ｎ（Ｒ6）2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、Ｆ、イミダゾール、フェニル、アミジン、グアニジン、グアニジル−メチルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、−ＯＨ基、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10は、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ12からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ6であり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1、Ｙ、−ＣＯＹ、−ＣＨ2−Ｙからなる群から選択され；
Ｒ14は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ15は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され；
−ＮＲ16Ｒ17基は、５〜７員の窒素脂肪族ヘテロ環（ここで、該窒素脂肪族ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19基は、第四級アンモニウム基であり、その際、Ｒ14は直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択され、Ｒ18及びＲ19は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基であるか、あるいは、−ＮＲ18Ｒ19は、５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）であり；
Ｗは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ（Ｒ4）2であり；
ｐは、１〜６であり；
ｑは、１〜６である；
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
好ましい一群の化合物は、式中、
Ｂは、残基：
【００３７】
【化２９】
2005532354.tif 000012
【００３８】
からなる群から選択され；
Ｙは、（ＣＨ2）pＹ1、（ＣＨ2）pＮＲ6Ｙ1、（ＣＨ2）pＮ（Ｙ1）2、ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、又は、下記残基：
【００３９】
【化３０】
2005532354.tif 000013
【００４０】
〔上記残基中、Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ6の群から選択され、その他の置換基は上記で定義されているとおりである〕
から選択される；
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
特に好ましい一群の化合物は、式中、
Ｒ1は、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘは、塩素原子であり；
Ｂは、
【００４２】
【化３１】
2005532354.tif 000014
【００４３】
〔ここで、Ｒ13はＨであるか、又は、Ｙ＝Ｙ1基であり、その際、Ｙ1は、
【００４４】
【化３２】
2005532354.tif 000015
【００４５】
である〕
から選択される基であり；
Ｒ11は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4−（ＣＨ2）q−Ｌからなる群から選択され、その際、Ｌは、−ＯＨ、−ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択され；
その他の置換基は上記で定義されているとおりである；
化合物である。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表される特に好ましい別の群の化合物は、式中、
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘは、塩素原子であり；
Ｂは、塩基特性を有する少なくとも２つの遊離形態又は塩化形態にあるアミノ基を有していて、
【００４７】
【化３３】
2005532354.tif 000016
【００４８】
〔ここで、Ｒ13は、ＣＯＹ、ＣＨ2Ｙ、−（ＣＨ2）pＷ（ＣＨ2）qＹ1である〕
の群から選択され；
Ｙは、基（ＣＨ2）pＹ1であるか、又は、
【００４９】
【化３４】
2005532354.tif 000017
【００５０】
〔ここで、Ｔは、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ6から選択される〕
から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であるか、又は、ＮＲ7Ｒ8は、（ｉ）１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基、シクロヘキシルで場合により置換されているグアニジン、（ｉｉ）５〜７員の窒素ヘテロ環（ここで、該窒素ヘテロ環は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいる）から選択される基であり；
Ｙ1は、ＮＲ7Ｒ8からなる群から選択されるか、又は、残基：
【００５１】
【化３５】
2005532354.tif 000018
【００５２】
から選択され；
Ｒ9は、水素、−（ＣＨ2）q−Ｌ（ここで、Ｌは、基−ＮＲ5Ｒ6から選択されるか、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているアミジン、１又は２のＣ1〜Ｃ4アルキル基で場合により置換されているグアニジンから選択される）からなる群から選択され；
その他の置換基は上記で定義されているとおりである；
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される、少なくとも１つのテトラアルキルアンモニウムを含んでいる好ましい第二の群の化合物は、式中、
Ｒ1は、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、メチル若しくはエチルから選択されるか、又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する環式脂肪族基を形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素又はメチルであり；
Ｘは、塩素原子であり；
Ｂは、ＮＲ6Ｙからなる群から選択されるか、又は、残基：
【００５４】
【化３６】
2005532354.tif 000019
【００５５】
から選択され；
Ｙは、Ｙ、ＣＯＹ、（ＣＨ2）pＹ1、ＮＲ6（ＣＨ2）qＹ1から選択されるか、又は、残基：
【００５６】
【化３７】
2005532354.tif 000020
【００５７】
から選択され；
Ｔは、基−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ14Ｒ18Ｒ19、−ＯＲ6から選択され；
Ｙ1は、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8Ｒ14からなる群から選択されるか、又は、下記残基：
【００５８】
【化３８】
2005532354.tif 000021
【００５９】
から選択され；
その他の置換基は上記で定義されているとおりである；
化合物である。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物は、よく知られている合成経路に従って調製することができる。  本発明の目的のために特に興味深い例では、適切な縮合剤の存在下で、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化３９】
2005532354.tif 000022
【００６２】
で表される中間体を、市販されている２，６−ジアミノヘキサン酸のようなアシル化剤と縮合させることにより、式中のＢが基
【００６３】
【化４０】
2005532354.tif 000023
【００６４】
である上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。化合物（１）（式中のＲ1がＨである一般式（ＩＩ）で表される中間体）は、以下に記載されているスキームに従って調製することができる。
【００６５】
【化４１】
2005532354.tif 000024
【００６６】
化合物（１）は、スキーム１において示されている一連の反応を通して得られる。第一のステップでは、中間体（２）と中間体（３）を縮合させることにより得られたスルホンアミド結合（４）を形成させる。この反応は、室温で、ＮａＨＣＯ3の存在下、好ましくは、アセトニトリル／水（２：１）の中で行う。該反応が生起すると、ベンジル位において、塩素−臭素の交換が起こる。得られた生成物の混合物は、そのままで次のステップで使用する。該ハロゲン誘導体混合物を、次いで、アセトン中で還流しながら、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で、二置換ヒドロキシキノリン（５）と反応させて、エーテル誘導体（６）を得る。式中のＲ14がＣＨ3である式（６）のメチルエステルを塩基性条件下で加水分解してカルボン酸（７）とし、これを、次いで、Ｂｏｃ−ピペラジン（８）と縮合させて、中間体（９）を得る。該縮合反応は、カルボン酸成分を活性化するためのヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３'−ジメチルプロピル）カルボジイミドのような縮合剤、及び、該縮合剤と比較して３当量に相当する量の第三級アミン（ジイソプロピルエチルアミン）を使用して、ペプチド合成において知られている手順に従って行う。最後に、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｎ）を用いて中間体（９）からＢｏｃ基を切断し、塩酸塩の代わりに遊離塩基を単離することにより化合物（１）を得る。
【００６７】
式（２）の化合物は、文献（J. Fluorine Chemistry, 2000, 101:85-89）における記載に準じて調製する。
【００６８】
式（５）の化合物、即ち、２，４−ジメチル−８−ヒドロキシキノリン（Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3）は、ＷＯ９６４０６３９における開示に準じて調製する。
【００６９】
Ｒ1が、アルキル基（特に、メチル）である場合、化合物（６）のスルホンアミド基をアルキル化する。例えば、式中のＲ1がメチルである中間体（７）の調製については、スキーム２に示してある。
【００７０】
【化４２】
2005532354.tif 000025
【００７１】
スルホンアミドの窒素は、ジメチルホルムアミド中で、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用し、塩基として炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を使用して、アルキル化することができる。
【００７２】
一般式（Ｉ）で表される全ての化合物は、スキーム２の手順を適切に変化させ、化合物（１）又はその類似体のような中間体における窒素原子を慣習的なアシル化反応又はアルキル化反応に付すことにより得ることができる。
【００７３】
本発明の中間体及び最終生成物は、抽出、結晶化、クロマトグラフィー及び沈澱などのような慣習的な手順を通して精製し、回収する。
【００７４】
中間体及び最終生成物が不斉炭素原子を有している場合において、立体配置（Ｒ，Ｓ）が明記されていないときは、該化合物は、ラセミ化合物（racemic compound）又はラセミ化合物（racemate）である。
【００７５】
本発明においては、以下の略語を使用する：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ｐＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸；ＰＰＡ＝ポリリン酸；ＮＢＳ＝Ｎα−ブロモスクシンイミド；ｂｐｏ＝過酸化ベンゾイル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＯＡｔ＝ｌ−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３′−ジメチルプロピル）カルボジイミド；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｔR＝保持時間。
【００７６】
本発明の中間体及び最終生成物は、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ３００，Ｃ１８，５μm，２５０×４．６mm；  溶離液：Ａ（Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）及びＢ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）を２０分間で２０％Ｂから８０％Ｂまでの勾配で使用；  λ＝２２０nm）によりキャラクタリゼーションを行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）によりキャラクタリゼーションを行った化合物については、プロトン化学シフトの値を記載すると共に、シグナル多重度及びプロトン数を記載した（括弧内）。
【００７７】
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体の活性化をブロックするか又は低減する必要のある全ての疾患の治療において使用される。本発明の化合物は、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、例えば、喘息及び慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎及びウイルス性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リュウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性及び慢性膀胱炎、肝硬変、腎糸球体症及び肺線維症、動脈硬化症、急性の疼痛及び慢性の疼痛、敗血症性ショック、アレルギー性ショック及び外傷後のショック、肝腎症候群による肝硬変、低血圧症、脱毛症の治療に特に適しているか、又は、抗癌薬及び抗血管形成薬として特に適している。
【００７８】
治療における使用に関し、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体／賦形剤を用いて適切に製剤する。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はシロップ剤などのような経口投与に適した医薬形態が好ましい。これらの医薬調製物は、リガンド、崩壊剤、滑沢剤、増量剤、安定化剤、希釈剤、染料、矯味矯臭薬、湿潤剤、及び、当業者に知られている別の賦形剤のような、当技術分野で公知の成分を用いて、慣習的な方法で調製することができる。さらにまた、経口用製剤には、腸溶コーティングされた錠剤及び顆粒剤のような持続放出形態も包含される。固形の経口用組成物は、慣習的な混合法、充填法又は圧縮法を用いて調製することができる。液状の経口用調製物は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液剤若しくは溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤の形態であることができるか、又は、使用に先立って水若しくは別の適切な担体を用いて再構成するための乾燥製品として供することもできる。
【００７９】
投薬量は、患者の年齢及び一般的な状態、疾患又は障害の種類及び重症度、並びに、投与経路及び投与の型に応じて変動し得る。一般に、ヒト成人患者に経口投与する場合、本発明化合物は、概して、１〜１０００mgの範囲、好ましくは、５〜３００mgの範囲の一日当たりの総投与量を、単回投与又は分割投与により投与する。
【００８０】
以下の実施例により、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００８１】
実施例１
（式（４）〔式中、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ14＝ＣＨ3〕の中間体）
（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−３−ブロモメチル−ベンゼンスルホンアミド）−２−メチルメチルブタン酸メチル
（Ｒ）−メチル２−（メチルアミノ）−２−メチルブタノエート（３０mg、０．１８mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解させた溶液に、６９μL（０．４０mmol）のＤＩＥＡを添加し、次いで、０℃で、１２５mg（０．３６９mmol）の２，４−ジクロロ−３−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２）を添加する。該系を放置して室温まで昇温させ、約３０分間反応させた後、溶液のｐＨが塩基性から強酸に変化する。反応はＴＬＣによりモニタリングし、２，４−ジクロロ−３−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリドのスポットの消失と最終生成物の形成が観察される。減圧下にＤＭＦを蒸発させて除去し、反応粗生成物を、１００％クロロホルムで溶離させるカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）で精製する。それにより、４９mgの生成物を６３％の収率で無色の油状物として得る。
【００８２】
【表１】
2005532354.tif 000026
【００８３】
実施例２
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ14＝ＣＨ3〕の中間体）
（Ｒ）−２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルブタン酸メチル
実施例１において記載したようにして得た生成物（４９mg、０．２８３mmol）を無水アセトン（１０mL）に溶解させた溶液に、１１０mg（０．２８３mmol）の２，４−ジメチル−８−ヒドロキシキノリンを添加し、予め無水リン酸で７５℃で乾燥させておいた５８mgのＫＩ（０.３４９mmol）を添加し、最後に、８０mg（０.５７９mmol）のＫ2ＣＯ3を添加する。出発生成物が完全に消失（ＨＰＬＣによるモニタリング）するまで、該溶液を約５時間半還流する。室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔ（５０mL）とｐＨ＝４の緩衝液（９０mL）の間で分配させる。有機相を分離し、緩衝液（５０mL）で洗浄する。水相を合し、約５０mLのＡｃＯＥｔで逆抽出する。最後に、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）で溶離させるＦＣＣにより精製して、７９mg（収率：５３％）の（Ｒ）−２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）ベンゼンスルホンアミド〕−２−メチルブタン酸メチルを淡黄色の油状物として得る。
【００８４】
【表２】
2005532354.tif 000027
【００８５】
同様にして、以下の実施例の化合物を調製した。
【００８６】
実施例３
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ14＝ＣＨ3〕の中間体）
（Ｓ）−２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルブタン酸メチル
【００８７】
【表３】
2005532354.tif 000028
【００８８】
実施例４
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ14＝Ｃ（ＣＨ3）3〕の中間体）
２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルプロパン酸ｔ−ブチル
【００８９】
【表４】
2005532354.tif 000029
【００９０】
実施例５
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ14＝Ｃ（ＣＨ3）3〕の中間体）
２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルプロパン酸ｔ−ブチル
【００９１】
【表５】
2005532354.tif 000030
【００９２】
実施例６
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成している、Ｒ14＝ＣＨ3〕の中間体）
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）〕ベンゼン−スルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸メチル
【００９３】
【表６】
2005532354.tif 000031
【００９４】
実施例７
（式（６）〔式中、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成している、Ｒ14＝ＣＨ3〕の中間体）
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）〕ベンゼン−スルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸メチル
【００９５】
【表７】
2005532354.tif 000032
【００９６】
実施例８
（式（６′）〔式中、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンタンを形成している〕の中間体）
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）〕−１−Ｎ′−メチル−ベンゼンスルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸メチル
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）〕ベンゼンスルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸メチル（５０mg、０．０９３mmol）を５mLのＤＭＦに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＣＨ3Ｉ（１９．２mL，０．３０６mmol）及び２９mgのＫ2ＣＯ3（０．１８６mmol）を添加する。室温で約３時間撹拌した後、反応混合物を５０mLの緩衝液（ｐＨ＝４．２）に注ぎ入れ、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×３０mL）で抽出する。次に、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、定量的な収率で、５２mg（０．０９３mmol）の所望の生成物を褐色の固体として得る。
【００９７】
【表８】
2005532354.tif 000033
【００９８】
実施例９
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3〕の中間体）
（Ｒ）−２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルブタン酸リチウム
実施例４に記載されている生成物（７９mg、０．１５mmol）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：２：１，６ｍＬ）に溶解させた溶液に、２３mg（０．９６mmol）のＬｉＯＨを添加する。得られた反応物を室温で約１８時間撹拌した後、加水分解反応を促進するために、約２７時間、温度を４５℃まで昇温させる。次いで、減圧下にＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させて除去し、得られたアルカリ性溶液を、ＡｃＯＥｔ（２５mL）及び水（２５mL）の間で分配させる。生じたエマルジョンをＮａＣｌを添加することにより破壊し、２つの相を分離する。水相を４NのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝４とした後、ＡｃＯＥｔ（２５mL）で抽出する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、乾燥させて、６４mgの生成物を、８２％の収率で、黄色の固体として得る。
【００９９】
【表９】
2005532354.tif 000034
【０１００】
同様にして、以下の実施例の化合物を調製した。
【０１０１】
実施例１０
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ3〕の中間体）
（Ｓ）−２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼン−スルホンアミド〕−２−メチルブタン酸リチウム
【０１０２】
【表１０】
2005532354.tif 000035
【０１０３】
実施例１１
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＨ3〕の中間体）
２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）ベンゼンスルホンアミド〕−２−メチルプロピオン酸
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．０９分；  ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４９７．０。
【０１０４】
実施例１２
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＨ3〕の中間体）
２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）ベンゼンスルホンアミド〕−２−メチルプロピオン酸
【０１０５】
【表１１】
2005532354.tif 000036
【０１０６】
実施例１３
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成している〕の中間体）
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−８−キノリンオキシメチル）〕ベンゼン−スルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１０７】
【表１２】
2005532354.tif 000037
【０１０８】
実施例１４
（式（７）〔式中、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成している〕の中間体）
１−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）〕ベンゼンスルホンアミド−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１０９】
【表１３】
2005532354.tif 000038
【０１１０】
実施例１５
中間体  ４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例１５に記載されている生成物（０．１２mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解させた溶液に、２２mg（０．１６mmol）のＨＯＡｔ及び２９mg（０．１５mmol）のＥＤＣ．ＨＣｌを添加する。得られた混合物を０℃で約３０分間撹拌した後、２mLのＤＭＦ中で希釈した３２mg（０．１８mmol）のｔ−ブチル−Ｎ−（ピペラジニル）カルバメートを添加する。この混合物を、撹拌しながら４時間放置して室温まで昇温させる。溶媒を蒸発させて除去し、得られた生成物を、ＲＰ−１８（１０μm）を充填したカラム（Simmetry PrepTM）を使用し、流量１０mL／分で、４０分間、アセトニトリル中の９０％水からアセトニトリル中の５０％水までの勾配で溶離させる分取クロマトグラフィーで精製する。所望の生成物に対応するフラクションを合し、溶媒を蒸発させて除去することにより、４８mgの生成物を、５８％の収率で、無色の油状物として得る。
【０１１１】
【表１４】
2005532354.tif 000039
【０１１２】
実施例１６
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−〔１−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンチル〕−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５に記載されている中間体（０．０７２mmol）のメタノール溶液（４mL）に、室温で、ジオキサン（２mL）中の４NのＨＣｌの溶液を滴下して加える。得られた混合物を撹拌下に約１時間維持し、次いで、減圧下に蒸発乾固させる。残渣をＭｅＯＨ／トルエン溶液中に入れ、それを蒸発させて、白色の固体を得る。次いで、生成物をエチルエーテルで洗浄し、濾過し、ＡｃＯＥｔ（２５mL）と５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２５mL）の間で分配させる。２つの相を分離し、有機相を２５mLの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。水相を合し、２５mLのＡｃＯＥｔで逆抽出する。最後に、有機相を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させることにより、２５mgの無色の油状物を６６％の収率で得る。
【０１１３】
【表１５】
2005532354.tif 000040
【０１１４】
実施例１７
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１１５】
【表１６】
2005532354.tif 000041
【０１１６】
実施例１８
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
２，６−ビス−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（０．０６０mmol）及びＨＯＡｔ（１１mg、０．０８１mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、それに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１７mg、０．０８９mmol）を一度に添加する。３０分間撹拌した後、実施例１７に記載されている化合物（２１mg、０．０３７mmol）を２mLのＤＭＦに溶解させたものを０℃で添加する。得られた混合物を０℃にさらに３０分間維持した後、放置して室温まで昇温させる。
約１８時間経過した後、撹拌を停止し、減圧下にＤＭＦを除去する。残渣を３mLの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解させ、Ａｎｏｔｏｐ  ２５で濾過する。得られた水溶液を、流量１０mL／分で、４０分間、アセトニトリル中の９０％水からアセトニトリル中の５０％水までの勾配で溶離させる分取クロマトグラフィーに付す。生成物を含んでいるフラクションを回収して合し、溶媒を蒸発させて除去することにより、２０mgの生成物を無色の油状物として得る。得られた油状物をエチルエーテル（３mL）中で摩砕し、窒素下で濾過する。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、窒素流下で乾燥させて、８.８mgの白色の固体（収率  ２６％）を得る。次いで、実施例１６に準じてＢｏｃ基を除去する。
【０１１７】
【表１７】
2005532354.tif 000042
【０１１８】
実施例１９
Ｎ−｛２−〔４−（６−グアニジノヘキシル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−プロピオンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１１９】
【表１８】
2005532354.tif 000043
【０１２０】
実施例２０
４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン
【０１２１】
【表１９】
2005532354.tif 000044
【０１２２】
実施例２１
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０１２３】
【表２０】
2005532354.tif 000045
【０１２４】
実施例２２
Ｎ−｛２−〔４−（６−アミノヘキシル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０１２５】
【表２１】
2005532354.tif 000046
【０１２６】
実施例２３
Ｎ−｛２−〔４−（ピペラジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０１２７】
【表２２】
2005532354.tif 000047
【０１２８】
実施例２４
Ｎ−｛２−〔４−（ピペラジン−１−イルアセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート。
【０１２９】
【表２３】
2005532354.tif 000048
【０１３０】
実施例２５
Ｎ−｛２−〔４−２−（ピペリジン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０１３１】
【表２４】
2005532354.tif 000049
【０１３２】
実施例２６
Ｎ−｛２−〔４−〔Ｎ−（４−ピペリジル）グリシル〕−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１３３】
【表２５】
2005532354.tif 000050
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−｛２−〔４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）アセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート
【０１３５】
【表２６】
2005532354.tif 000051
【０１３６】
実施例２８
Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｒ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１３７】
【表２７】
2005532354.tif 000052
【０１３８】
実施例２９
Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１３９】
【表２８】
2005532354.tif 000053
【０１４０】
実施例３０
Ｎ−｛２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−７−ジメチルアミノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１４１】
【表２９】
2005532354.tif 000054
【０１４２】
実施例３１
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン トリス トリフルオロアセテート
【０１４３】
【表３０】
2005532354.tif 000055
【０１４４】
実施例３２
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−８−キノリンオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１４５】
【表３１】
2005532354.tif 000056
【０１４６】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔１′−（２−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−〔４，４′〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４７】
【表３２】
2005532354.tif 000057
【０１４８】
実施例３４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−３−（２−メチル−４ａ，８ａ−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４９】
【表３３】
2005532354.tif 000058
【０１５０】
実施例３５
Ｎ−（２−｛４−〔４−（２−（Ｓ）アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【表３４】
2005532354.tif 000059
【０１５２】
実施例３６
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 〔１−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル〕−アミド
【０１５３】
【表３５】
2005532354.tif 000060
【０１５４】
実施例３７
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （１−｛４−〔４−（２−Ｓ−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−アミド
【０１５５】
【表３６】
2005532354.tif 000061
【０１５６】
実施例３８
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （１−｛４−〔４−（２−Ｓ−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−アミド
【０１５７】
【表３７】
2005532354.tif 000062
【０１５８】
実施例３９
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 〔１−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンチル〕−アミド
【０１５９】
【表３８】
2005532354.tif 000063
【０１６０】
実施例４０
２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 ｛２−〔４−（２−グアニジノ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド
【０１６１】
【表３９】
2005532354.tif 000064
【０１６２】
実施例４１
２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （２−｛４−〔２−Ｓ−アミノ−５−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−アミド
【０１６３】
【表４０】
2005532354.tif 000065
【０１６４】
実施例４２
２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルフィン酸 （２−｛４−〔２−Ｒ−アミノ−５−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−アミド
【０１６５】
【表４１】
2005532354.tif 000066
【０１６６】
実施例４３
（２Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−〔２−アミノ−６−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ヘキサノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１６７】
【表４２】
2005532354.tif 000067
【０１６８】
実施例４４
Ｎ−（１−｛４−〔２−（Ｓ）アミノ−６−（Ｎ′，Ｎ″−ジエチル−グアニジノ）−ペンタノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロー３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１６９】
【表４３】
2005532354.tif 000068
【０１７０】
実施例４５
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７１】
【表４４】
2005532354.tif 000069
【０１７２】
実施例４６
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【表４５】
2005532354.tif 000070
【０１７４】
実施例４７
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７５】
【表４６】
2005532354.tif 000071
【０１７６】
実施例４８
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７７】
【表４７】
2005532354.tif 000072
【０１７８】
実施例４９
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７９】
【表４８】
2005532354.tif 000073
【０１８０】
実施例５０
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル））−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８１】
【表４９】
2005532354.tif 000074
【０１８２】
実施例５１
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８３】
【表５０】
2005532354.tif 000075
【０１８４】
実施例５２
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８５】
【表５１】
2005532354.tif 000076
【０１８６】
実施例５３
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−７−グアニジノ−ヘプタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【表５２】
2005532354.tif 000077
【０１８８】
実施例５４
Ｎ−｛２−〔４−（４−２−（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１−イルアセチル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８９】
【表５３】
2005532354.tif 000078
【０１９０】
実施例５５
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１９１】
【表５４】
2005532354.tif 000079
【０１９２】
実施例５６
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１９３】
【表５５】
2005532354.tif 000080
【０１９４】
実施例５７
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１９５】
【表５６】
2005532354.tif 000081
【０１９６】
実施例５８
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１９７】
【表５７】
2005532354.tif 000082
【０１９８】
実施例５９
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０１９９】
【表５８】
2005532354.tif 000083
【０２００】
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２０１】
【表５９】
2005532354.tif 000084
【０２０２】
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２０３】
【表６０】
2005532354.tif 000085
【０２０４】
実施例６２
Ｎ−｛２−〔４−（４−２（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１−イルアセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート
【０２０５】
【表６１】
2005532354.tif 000086
【０２０６】
実施例６３
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２０７】
【表６２】
2005532354.tif 000087
【０２０８】
実施例６４
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２０９】
【表６３】
2005532354.tif 000088
【０２１０】
実施例６５
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２１１】
【表６４】
2005532354.tif 000089
【０２１２】
実施例６６
Ｎ−〔２−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２１３】
【表６５】
2005532354.tif 000090
【０２１４】
実施例６７
Ｎ−〔１−〔４−（６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０２１５】
【表６６】
2005532354.tif 000091
【０２１６】
実施例６８
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２１７】
【表６７】
2005532354.tif 000092
【０２１８】
実施例６９
Ｎ−〔２−〔４−（２−（Ｓ）−グアニジノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２１９】
【表６８】
2005532354.tif 000093
【０２２０】
実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２２１】
【表６９】
2005532354.tif 000094
【０２２２】
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔４−（４−２（グアニジノ）エチル〕ピペラジン−１−イルアセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート
【０２２３】
【表７０】
2005532354.tif 000095
【０２２４】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２２５】
【表７１】
2005532354.tif 000096
【０２２６】
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−グアニジノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２２７】
【表７２】
2005532354.tif 000097
【０２２８】
実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２２９】
【表７３】
2005532354.tif 000098
【０２３０】
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２３１】
【表７４】
2005532354.tif 000099
【０２３２】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−（Ｓ）−アミノ−６−グアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−１−メチル−プロピル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２３３】
【表７５】
2005532354.tif 000100
【０２３４】
実施例７７
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（３（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２３５】
【表７６】
2005532354.tif 000101
【０２３６】
実施例７８
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（３（Ｓ），６−ジグアニジノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２３７】
【表７７】
2005532354.tif 000102
【０２３８】
実施例７９
【０２３９】
【化４３】
2005532354.tif 000103
【０２４０】
Ｎ−｛１−〔４−（２−（Ｓ）−アミノ−６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２４１】
【表７８】
2005532354.tif 000104
【０２４２】
実施例８０
Ｎ−（１−｛４−〔３−（Ｓ），６−ビス−（Ｎ′，Ｎ″−ジシクロヘキシル−グアニジノ）−ヘキサノイル〕−ピペラジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２４３】
【表７９】
2005532354.tif 000105
【０２４４】
実施例８１
Ｎ−｛１−〔４−（２−（Ｓ）アミノ−３−ピペリジン−４−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２４５】
【表８０】
2005532354.tif 000106
【０２４６】
実施例８２
Ｎ−｛１−〔４−（２−トリメチルアンモニウム−アセチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０２４７】
【表８１】
2005532354.tif 000107
【０２４８】
実施例８３
Ｎ−｛１−〔４−（４−トリメチルアンモニウム−ブタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０２４９】
【表８２】
2005532354.tif 000108
【０２５０】
実施例８４
Ｎ−｛１−〔４−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニウム−ブタノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０２５１】
【表８３】
2005532354.tif 000109
【０２５２】
実施例８５
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−６−ジメチルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２５３】
【表８４】
2005532354.tif 000110
【０２５４】
実施例８６
｛５−〔（１−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アンモニウム〕−ペンチル｝−トリメチル−アンモニウム トリス トリフルオロアセテート
【０２５５】
【表８５】
2005532354.tif 000111
【０２５６】
実施例８７
｛５−〔（１−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ペンチル｝−トリメチル−アンモニウム ビス トリフルオロ酢酸塩
【０２５７】
【表８６】
2005532354.tif 000112
【０２５８】
実施例８８
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−トリメチルアンモニウム−６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２５９】
【表８７】
2005532354.tif 000113
【０２６０】
実施例８９
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｒ）−トリメチルアンモニウム−６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２６１】
【表８８】
2005532354.tif 000114
【０２６２】
実施例９０
Ｎ−〔１−〔４−（２−（Ｓ）−トリメチルアンモニウム−６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート
【０２６３】
【表８９】
2005532354.tif 000115
【０２６４】
実施例９１
Ｎ−｛１−〔４−（６−トリメチルアンモニウム−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド ビス トリフルオロアセテート
【０２６５】
【表９０】
2005532354.tif 000116
【０２６６】
実施例９２
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン
【０２６７】
【表９１】
2005532354.tif 000117
【０２６８】
実施例９３
Ｎ−〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル〕−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン
【０２６９】
【表９２】
2005532354.tif 000118
【０２７０】
実施例９４
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−｛２−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−２−メチル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート。
【０２７１】
【表９３】
2005532354.tif 000119
【０２７２】
実施例９５
Ｎ−（６−アミノ−ヘキシル）−４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート。
【０２７３】
【表９４】
2005532354.tif 000120
【０２７４】
実施例９６
Ｎ−〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル〕−４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート
【０２７５】
【表９５】
2005532354.tif 000121
【０２７６】
実施例９７
Ｎ−〔２−（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジン ビス トリフルオロアセテート
【０２７７】
【表９６】
2005532354.tif 000122
【０２７８】
実施例９８
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（２（Ｒ），６−ジアミノ−ヘキシル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート
【０２７９】
【表９７】
2005532354.tif 000123
【０２８０】
実施例９９
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−〔４−（２（Ｒ），６−ジグアニジノ−ヘキシル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド テトラヒドロクロリド。
【０２８１】
【表９８】
2005532354.tif 000124
【０２８２】
実施例１００
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−｛１−〔４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド テトラ トリフルオロアセテート。
【０２８３】
【表９９】
2005532354.tif 000125
【０２８４】
実施例１０１
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−｛１−〔４−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２８５】
【表１００】
2005532354.tif 000126
【０２８６】
実施例１０２
｛３−〔（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボキシミドイル）−アミノ〕−プロピル｝−トリメチル−アンモニウム トリス トリフルオロアセテート。
【０２８７】
【表１０１】
2005532354.tif 000127
【０２８８】
実施例１０３
４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボキサミジン トリス トリフルオロアセテート。
【０２８９】
【表１０２】
2005532354.tif 000128
【０２９０】
実施例１０４
Ｎ−（１−｛４−〔（５−アミノ−ペンチルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０２９１】
【表１０３】
2005532354.tif 000129
【０２９２】
実施例１０５
Ｎ−｛１−〔４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−シクロペンチル｝−２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０２９３】
【表１０４】
2005532354.tif 000130
【０２９４】
実施例１０６
２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−Ｎ−（１−｛４−〔（５−メチルアミノ−ペンチルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−シクロペンチル）−ベンゼンスルホンアミド トリス トリフルオロアセテート。
【０２９５】
【表１０５】
2005532354.tif 000131
【０２９６】
実施例１０７
〔４−（Ｓ）−アミノ−６−（４−｛１−〔２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−シクロペンタンカルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル〕−トリメチルアンモニウム ビス トリフルオロアセテート。
【０２９７】
【表１０６】
2005532354.tif 000132
【０２９８】
生物学的活性
Phagooら（Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868）により記述された手順に従い、ヒト線維芽細胞Ｗ１３８で発現させたヒトＢ２受容体に対する結合について試験することにより、本発明化合物のＢ２受容体に対する親和性を評価した。以下において、結合価は、「ｐＫｉ」で表してある。
【０２９９】
本発明化合物のインビボ活性は、Tramontanaら（J. Pharmacol. Exp. Therap., 296: 1051-1057, 2001）により記述された手順に従い、モルモットにおいて、ＢＫにより誘発される気管支痙攣の抑制における有効性として評価した。本発明化合物は、類似しているがα，α−ジアルキルアミノ基を有さない群の分子の作用と比較して、高い効能と長期にわたり持続性する作用を示す。
【０３００】
【表１０７】
2005532354.tif 000133
【国際調査報告】
2005532354.tif 000153
2005532354.tif 000154
2005532354.tif 000155
2005532354.tif 000156