(57)【要約】本発明は化合物およびそれらの使用、特に医薬産業での使用に関する。本発明は抗増殖活性を有する化合物、ならびに癌を含む異常細胞増殖と関連する各種疾患を、前記化合物を投与することにより処置する方法を開示する。さらに本発明は前記化合物、より具体的には癌の処置に有用な前記化合物を含む医薬品組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005529079.tif 000153
［式中：
Ｒ1はＣＨ2Ｒ3またはＣＯＲ3であり；
Ｒ2は水素原子または３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し；
Ｒ3は−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ5Ｒ6または
【化２】
2005529079.tif 000154
であり；
Ｒ4は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル基、ラジカル−ＣＯＮＲ5Ｒ6、アリール、１〜３個のヘテロ原子（酸素、イオウおよび窒素より選択される）を有する５〜１２員の複素環、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、炭素原子数が２〜６個であるアルカノイルまたはシクロアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールアルカノイル、ならびにヘテロアリールアルカノイルより選択される基を表し；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより選択され；
ｍは２または３であり；
「リンカー」は（ＣＨ2）ｎ（ここでｎは１〜１０の間の整数である）またはキシレニル基を表し；
Ｙは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ｒ7は、同一または異なり、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより成る群から選択され；
−そして：
Ｘは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ａは式：
【化３】
2005529079.tif 000155
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−または多−環式炭化水素基、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基より選択し；好ましくは、同時には水素原子でないＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、もしくは２つの置換基Ｒ8およびＲ9が、それらが結合しているフェニル基の炭素原子とともに、単−または多−環式炭化水素基を形成し、そして残る２つの置換基Ｒ10およびＲ11が上記に同じであってもよい）
の置換フェニル基であるか
またはＡは酸素、イオウおよび窒素から選択する１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の複素環式環を表し、上記環はＸに直接結合し；
Ｒ12およびＲ13は、相互に独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルから成る群より選択される；
−あるいはＸ−Ａが式（ＩＩ）：
【化４】
2005529079.tif 000156
（式中：
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は相互に独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−もしくは多−環式炭化水素基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ12およびＲ13は上記に同じであるか；あるいはＲ14およびＲ15はそれらに結合する結合とともにシクロルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成してもよく；
Ｗは炭素もしくは窒素原子を表し；
Ｚは炭素もしくは窒素原子を表す）
の基を表すかのいずれかである］
を有する化合物、その互変位性体、光学および幾何学異性体、ラセミ体、塩、水和物およびそれらの混合物
（ただし：
−ＸおよびＹが酸素原子であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であり、リンカーが（ＣＨ2）ｎであり、この時ｎは５であり、そしてＸに対向するフェニル基上のオルト位置にあるＲ8がｎ−プロピル基である場合には、少なくともＲ9、Ｒ10およびＲ11の一つは水素ではなく；
−ＸおよびＹが酸素原子であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であり、リンカーが（ＣＨ2）ｎであり、この時ｎは３又は５であり、そしてＸに対向してフェニル基上のオルト位置にあるＲ8がｎ−プロピル基であり、Ｘに対向してメタ位置にあるＲ9がヒドロキシル基であり、そしてＸに対向してパラ位置にあるＲ10がアセチル基の場合には、Ｒ11は水素原子ではなく；
−ＸおよびＹが酸素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、リンカーが（ＣＨ2）ｎであり、この時ｎが２もしくは３である場合には、Ａは非置換型ナフタレン基ではない）。
【請求項２】
−Ｘは酸素またはイオウであり；そして／または
−Ｙは酸素であり；そして／または
−リンカーは（ＣＨ2）ｎ（このときｎは４〜７までである）であるか、またはキシレニル基（メタ、パラもしくはオルト）であり；そして／または
−Ｒ1は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン、−ＣＯ2ＨまたはＣＯ−ＮＨ−ベンジルであり；そして／または、
−Ｒ2は水素原子、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基；そして／または、
−Ａは上記の置換フェニル、ピリジン基（好ましくはピリジン−２−イル基）、フランもしくはチオフェン基であり、場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくは塩素で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、共にＣｌである少なくとも２つの置換基により置換されているフェニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは置換されており、フェニル基の置換基の少なくとも１つがハロゲン原子、アルキル基（好ましくはプロピル）またはアルケニル（好ましくはプロペニル）、トリフルオロアルキル基（トリフルオロメチル基）、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルコキシ基（好ましくはメトキシもしくはブトキシであり、場合によりシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）で置換されている）、アルコキシカルボニル基（好ましくはーＣＯＯＣ2Ｈ5）、アルカノイル基（好ましくはアセチル）、−ＮＲ12Ｒ13基であり（このときＲ12はＨであり、Ｒ13は水素もしくはアルキル基（より好ましくはエチル基）であることが好ましく）、または−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（好ましくは−ＮＨＣＯＣＨ3）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは置換フェニルであり、Ｒ8が水素原子、プロピル基またはエトキシ基であり、Ｒ9およびＲ10は水素原子またはハロゲン原子、好ましくは塩素であり、そしてＲ11は水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは置換ピリジン（好ましくはピリジン−２−イル）であり、該ピリジンが少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくは塩素、および／またはトリフルオロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは置換チオフェンであり、該チオフェンが少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくは臭素、および／またはアルコキシカルボニル基（好ましくは−ＣＯＯＣＨ3）で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは置換フランであり、該フランが少なくとも１つ、またはより特異的には２つのアルキル基（好ましくはＣＨ3）で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−Ａが上記式（ＩＩ）の基を表し、
−Ｗおよびｚは炭素原子を表し、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子の間に二重結合が存在するか、または
−Ｗは窒素原子を表し、ｚが炭素原子を表し、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子の間に二重結合が存在するか、または
−Ｗおよびｚは炭素原子を表し、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子の間に単結合が存在するか、または
−Ｗおよびｚは窒素原子を表し、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子の間に二重結合が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ−Ａは式（ＩＩ）の基を表し、Ｗおよびｚは炭素原子を表し、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子の間に二重結合が存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ａが請求項１に記載の式（ＩＩ）の基を表し、そして
−Ｙは酸素であり；そして／または
−リンカーは、（ＣＨ2）ｎ（式中のｎは２〜８、好ましくは５である）またはキシレニル基であり；そして／または
−Ｒ1は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ5Ｒ6（式中のＲ5は好ましくはＨであり、そしてＲ6は好ましくはエチル、シクロヘキシル、フェニルであって、場合によってはハロゲン原子（好ましくはＣｌ）もしくはＮＯ2で置換される）、―ＣＨ2ＯＣＯ−アルキル（好ましくはプロピル）、−ＣＨ2ＯＣＯ−シクロアルキル（この場合好ましくはシクロアルキルはシクロヘキシルである）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−アリール（この場合アリールは好ましくはフェニルもしくはフランである）、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ−ＮＨ−ベンジルであり；そして／あるいは
−Ｒ2は水素原子、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基である、請求項１、１０および１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ−Ａは式（ＩＩ）の基であり、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は相互に独立して水素原子、アリール基（好ましくはフェニル基）、アルキル基（好ましくはメチル基）、アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、ハロゲン原子（好ましくはＣｌもしくはＦ）を表す、請求項１、１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ−Ａは式（ＩＩ）の基であり、Ｒ14およびＲ15はそれらが結合する結合とともにシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成し、そしてＲ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立に水素原子および／またはアルキル基を表すのが好ましい、請求項１、１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ−Ａは式（ＩＩ）の基であり、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は水素原子を表す、請求項１、１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（４，５−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔６−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ヘキシルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔７−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ヘプチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔９−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ノニルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ｎ−ベンジル−５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−クロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ２９０４）
５−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４３１）
５−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６１５２）
５−〔５−（２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６９７８）
５−〔５−（３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９９１）
（Ｅ）−３−〔５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４０３）
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０７）
（Ｅ）−２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ４１１２）
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２２６）
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４０５）
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６５０６）
（Ｅ）−３−〔５−（３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９９１６）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
エチル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１１２０）
シクロヘキシル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６２３１）
フェニル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４９０２）
（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２３２）
（４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ５３３２）
ブタン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１３９３）
シクロヘキサンカルボン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２５３）
フェニル−酢酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２６６５）
安息香酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６５１７）
フラン−３−カルボン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４１６７）
４−クロロ−安息香酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ００７８）
（Ｅ）−６−ヒドロキシメチル−３−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７２８６）
５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３９５）
５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４１４）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９３９）
５−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６２４５）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１３２９）
５−〔５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０６９６）
５−〔５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１１７１）
５−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３６６３）
４−ブロモ−３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル（ＥＨＴ４４０８）
３−シクロプロピルメトキシ−４−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−安息香酸エチルエステル（ＥＨＴ７５６５）
５−〔５−（４−ブトキシ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３０）
５−〔５−（４−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９４１１）
Ｎ−（３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−４−プロピル−フェニル）−アセトアミド（ＥＨＴ７１５１）
５−〔５−（６−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７０９６）
５−〔５−（２−フェニル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９０１３）
５−〔５−（４−アセチル−３−アミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７６９）
５−〔５−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７９７６）
５−〔５−（２，４−ジメチル−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６４４８）
５−〔５−（２−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２４２７）
５−（５−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０９）
５−〔５−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４５７）
５−〔５−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３５）
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６１７）
５−〔５−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ００９１）
５−〔５−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８１４０）
５−〔５−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３３７）
５−〔５−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン４−オン（ＥＨＴ０４０７）
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０８２３）
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０５３３）
５−〔５−（２−メトキシ−４−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９３８７）
５−〔２−インドール−１−イル−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７５９９）
５−（３−インドイル−１−イル−プロポキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４２８３）
５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７４１）
２−ヒドロキシメチル−５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０８９）
５−（４−インドール−１−イル−（トランス）−ブタ−２−エニルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６８９５）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
５−（５−インドール−１−イル−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２３５８）
５−（８−インドール−１−イル−ヘプチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８７３３）
５−（８−インドール−１−イル−オクチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２２７１）
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２３８）
５−〔５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６５０）
５−〔５−（６−クロロ−プリン−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０２４８）
２−ヒドロキシメチル−５−〔５−（３−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０６５）
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９５４６）
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９８５３）
５−〔３−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８５８９）
５−〔４−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３９８６）
５−（２−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４３３６）。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ、および医薬的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
異常細胞増殖に関連した疾患の処置を目的とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
異常細胞増殖に関連する疾患の処置を目的とする医薬組成物の調製への請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの有効量の使用であって、式中：
Ｒ1はＣＨ2Ｒ3またはＣＯＲ3であり；
Ｒ2は水素原子または３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し；
Ｒ3は−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ5Ｒ6または
【化５】
2005529079.tif 000157
であり；
Ｒ4は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル基、ラジカル−ＣＯＮＲ5Ｒ6、アリール、１〜３個のヘテロ原子（酸素、イオウおよび窒素より選択される）を有する５員〜１２員の複素環、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、炭素原子数が２〜６個であるアルカノイルまたはシクロアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールアルカノイル、ならびにヘテロアリールアルカノイルより選択される基を表し；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより選択され；
ｍは２または３であり；
「リンカー」は（ＣＨ2）ｎ（式中のｎが１〜１０の間の整数である）、またはキシレニル基（メタ、パラ、オルト）を表し；
Ｙは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ｒ7は、同一または異なり、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより成る群から選択され；
−そして：
Ｘは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ａは、式：
【化６】
2005529079.tif 000158
（式中Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−または多−環式炭化水素基、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基より選択し；好ましくは、同時には水素原子でないＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、もしくは２つの置換基Ｒ8およびＲ9が、それらが結合しているフェニル基の炭素原子とともに、単−または多−環式炭化水素基を形成し、そして残る２つの置換基Ｒ10およびＲ11が上記に同じであってもよい）
の置換フェニル基であるか
または、Ａは酸素、イオウおよび窒素から選択する１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の複素環式環を表し、上記環はＸに直接結合し；
Ｒ12およびＲ13は、相互に独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルから成る群より選択される；
−あるいはＸ−Ａが式（ＩＩ）：
【化７】
2005529079.tif 000159
（式中：
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は相互に独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−もしくは多−環式炭化水素基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ12およびＲ13は上記に同じであるか；あるいはＲ14およびＲ15はそれらに結合する結合とともにシクロルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成してもよく；
Ｗは炭素もしくは窒素原子を表し；
Ｚは炭素もしくは窒素原子を表す）の基を表すのいずれかである使用。
【請求項２０】
異常細胞増殖に関連する疾患が癌および再狭窄である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
癌が前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、頭頸部癌、結腸癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫癌およびメラノーマより選択される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物および、特に製薬産業でのその使用に関する。発明は抗増殖活性を有する化合物、ならびに上記化合物を投与することによる癌を含む細胞増殖異常に関連する各種疾患の処置方法を開示する。さらに発明は上記化合物を含む医薬品組成物、より具体的には癌の処置有用である医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は今日なお先進諸国における主要死亡原因の一つであり、あらゆる年齢、性、民族および人種を蝕んでいる。米国癌研究協会によれば、米国での死亡例の５分の１は癌によるものである。世界的にみると、癌の最も多発する部位は肺（１４％）、前立腺（１３％）、乳房（１１％）および結腸直腸（１１％）である（癌統計局、ＮＣＩのデータ）。
【０００３】
男性に於ける前立腺癌（発見プログラムによる）または肺癌（予防プログラムによる）等幾つかの癌に関してはその発生頻度は減少しているが、癌発生率そのものは先進国では増加している。米国で特に発生率が急増している癌は非ホジキンリンパ腫癌およびメラノーマである（年間増加率３％）（Ｔｈｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９７３〜１９９７）。
【０００４】
癌発生率とは異なり、先進国では癌による死亡例は減少している。これは一部に治療計画の向上に拠るものであるが、また予防プログラムおよび一部初期癌の発見率向上にも拠る。
【０００５】
しかし、癌の治療および予防は向上したものの、次の点で改善が期待されている：
−再発率を下げる初期癌の効果的治療法
−通常治療法に治療抵抗性である腫瘍を治療するための代替治療法
−転移性癌を治療するための代替治療法
−毒性がより低い薬剤、および
−良好な送達システム
【０００６】
細胞シグナル伝達経路阻害剤を単独、または標準的な化学毒性薬剤と組合せ用いれば、上記の先頭３つの問題に対する新規代替治療薬になるだろう。
【０００７】
細胞内には、シグナル処理に必要な生化学経路に関係する様々な受容体、酵素およびエフェクター分子が存在している。かかるものの中に、分子量２０〜２５kDaの単量体のグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、分子スイッチとして機能する小ＧＴＰａｓｅ類がある。それらはＧＴＰ−結合状態のとき「オン」となり、ＧＤＰ−結合状態のとき「オフ」となる。活性型と不活性型の切り替えは複数のアクセサリータンパク質により制御されている：グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦｓ）、ＧＴＰａｓｅ−活性化タンパク質（ＧＡＰｓ）およびＧＤＰ解離阻害体（ＧＤＩｓ）。活性型ＧＴＰ−結合ＧＴＰａｓｅは各種エフェクタータンパク質と相互作用し、それらが持つ細胞効果を発揮する。
【０００８】
最初に発見されたＧＴＰａｓｅであるＲａｓは、ＧＴＰａｓｅのＲａｓスーパーファミリーを確立している。これは細胞増殖の重要制御因子であり、多くのヒト腫瘍で突然変異した発癌型が見いだされている。Ｒａｓ中の特定の残基が突然変異すると、このタンパク質は恒常的に活性化して（ＧＡＰ作用に非感受性）細胞の形質転換を引き起こす。Ｒａｓ発癌タンパク質は、既知の最も強力な分裂促進ポリペプチドの一つであり、ヒトの癌全体の３分の１近くにＲａｓの活性化突然変異が見いだされている。
【０００９】
ＧＴＰａｓｅのＲｈｏサブファミリーは３つの主要サブタイプ、すなわちＲｈｏ、ＲａｃおよびＣｄｃ４２から構成されており、これらは異なる方法で細胞骨格であるアクチンを制御している。Ｒｈｏタンパク質に関するその他の主要な役割は遺伝子転写（ＪＮＫおよびｐ３８細胞分裂−誘起タンパク質キナーゼ、血清応答因子、ＮＦｋＢ）、細胞周期の進行、および接着の制御である。幾つかのＲｈｏ  ＧＴＰａｓｅが細胞の形質転換に重要な役割を果たすことが示されている。
【００１０】
米国特許第４，５９０，２０１号明細書は細胞シグナル伝達阻害剤である、化合物Ｌ６５１５８２を開示している。この化合物は細胞のシグナル処理に必要な生化学経路に作用して、増殖および炎症を阻害する。これは増殖誘導に必要な第二メッセンジャーを産生するエフェクター酵素の間接遮断剤である。
【００１１】
本発明は抗細胞増殖作用、より具体的には腫瘍細胞に対し作用を示す新規クラスの化合物の同定および特性決定に関する。理論化されてはいないが、この作用は上記の細胞シグナル伝達に対するいずれかの活性によるものと信じられている。具体的には実施例に示するように、本発明の化合物はヌクレオチド交換を障害することにより上記のタンパク質ファミリーの発癌特性を阻害すると思われる。しかし本発明の抗増殖活性は、細胞シグナル伝達およびＧＴＰａｓｅタンパク質ファミリーメンバーとの限定的な相互作用だけに限られるものではないだろう。有利にも、これら化合物は広範囲のヒト組織で悪性細胞表現形を阻害または逆転し、正常な細胞の生理には殆どまたは全く影響せず、高い活性を有することから患者に必要な処置回数を少なくし、そして優れた生体利用性および薬物動態特性を有するだろう。
【００１２】
従って発明の一局面は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化８】
2005529079.tif 000002
【００１４】
［式中：
Ｒ1はＣＨ2Ｒ3またはＣＯＲ3であり；
Ｒ2は水素原子または３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し；
Ｒ3は−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ5Ｒ6または
【００１５】
【化９】
2005529079.tif 000003
【００１６】
であり；
Ｒ4は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル基、ラジカル−ＣＯＮＲ5Ｒ6、アリール、１〜３個のヘテロ原子（酸素、イオウおよび窒素より選択される）を有する５〜１２員の複素環、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、炭素原子数が２〜６個であるアルカノイルまたはシクロアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールアルカノイル、ならびにヘテロアリールアルカノイルより選択される基を表し；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより選択され；
ｍは２または３であり；
「リンカー」は（ＣＨ2）ｎ（ここでｎは１〜１０の間の整数を表す）、またはキシレニル基を表し；
Ｙは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ｒ7は、同一または異なって、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより成る群から選択され；
−そして：
Ｘは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−を表し；
Ａは式：
【００１７】
【化１０】
2005529079.tif 000004
【００１８】
（式中Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−または多−環式炭化水素基、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基より選択し；好ましくは、同時には水素原子でないＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、もしくは２つの置換基Ｒ8およびＲ9が、それらが結合しているフェニル基の炭素原子とともに、単−または多−環式炭化水素基を形成し、そして残る２つの置換基Ｒ10およびＲ11が上記に同じであってもよい）；
の置換フェニル基であるか；
または、Ａは酸素、イオウおよび窒素から選択する１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の複素環式環を表し、当該環はＸに直接結合し；
Ｒ12およびＲ13は、相互に独立して、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルから成る群より選択される；
−あるいはＸ−Ａが式（ＩＩ）：
【００１９】
【化１１】
2005529079.tif 000005
【００２０】
（式中：
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−もしくは多−環式炭化水素基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ12およびＲ13は上記におなじであるか；あるいはＲ14およびＲ15はそれらに結合する結合とともにシクロルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成してもよく；
Ｗは炭素もしくは窒素原子を表し；
Ｚは炭素もしくは窒素原子を表す）
の群を表すかのいずれかである］
を有する化合物、その互変異性体、光学および幾何学異性体、ラセミ体、塩、水和物およびそれらの混合物を提供することである。
ただし、
−ＸおよびＹは酸素原子であり、Ａはフェニル基であり、Ｒ2は水素原子であり、リンカーは（ＣＨ2）ｎであり、ここでｎは５であり、そしてＸに対向してフェニル基上のオルト位置にあるＲ8がｎ−プロピル基である場合には、少なくともＲ9、Ｒ10およびＲ11の一つは水素ではなく；
−ＸおよびＹは酸素原子であり、Ａはフェニル基であり、Ｒ2は水素原子であり、リンカーは（ＣＨ2）ｎであり、ここでｎは５であり、そしてＸに対向するフェニル基上のオルト位置にあるＲ8がｎ−プロピル基であり、Ｘに対向してメタ位置にあるＲ9がヒドロキシル基であり、そしてＸに対向してパラ位置にあるＲ10がアセチル基の場合には、Ｒ11は水素原子ではなく；
−ＸおよびＹは酸素原子であり、Ｒ2は水素原子であり、リンカーは（ＣＨ2）ｎであり、ここでｎが２もしくは３である場合には、Ａは非置換型ナフタレン基ではない。
【００２１】
具体的実施態様では、本発明の化合物は以下を前提として上記一般式で表される：
ＸおよびＹが酸素原子であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であり、リンカーが（ＣＨ2）ｎであってこの時ｎが５であり、そして対向するフェニル基Ｘ上のオルト位置にあるＲ8がｎ−プロピル基である場合には、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は水素ではない。
【００２２】
本発明の化合物は１またはそれ以上の非対称中心を有してもよく、このことは立体異性体には、分離された純粋な立体異性体（光学異性体）もしくは部分精製された立体異性体、またはそのラセミ混合物が本発明の範囲に包含されることを意味する。
【００２３】
本発明はまた医薬的に許容可能な担体の中に、少なくとも１つの上記化合物を、場合によってはその他活性作用物質と一緒に含む医薬品組成物にも関連する。
【００２４】
本発明はまた癌等の異常細胞増殖に関連する疾患の処置を目的とする医薬品製造への上記化合物の使用にも関する。
【００２５】
本発明はまた、治療を必要とする被験者に上記化合物を有効量投与することを含む、癌等の異常細胞増殖に関連する病気の処置法も包含する。
【００２６】
本明細書の中で詳しく開示するように、本発明の化合物は強力な細胞増殖阻害活性を有しており、腫瘍細胞のような増殖中の細胞の増殖を低下または阻止するのに有効である。
【００２７】
好ましい実施態様
本明細書の文中内では、用語アルキルおよびアルコキシは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖型の飽和基を意味する。アルコキシ基は−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００２８】
アルキル基は直鎖型でも分枝鎖型でもよい。１〜１０個までの炭素原子を有するアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、３−メチルヘプチル、および他のそれらの異性体を挙げることができる。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。
【００２９】
より具体的には、シクロアルキル基は少なくとも１個の環を形成するアルキル基である。３〜８個までの炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキル基は場合により置換してもよい。
【００３０】
アルケニル基は直鎖型でも分枝鎖型でもよい。３〜６個の炭素原子を含有するアルケニルの例は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルおよびそれらの異性体である。
【００３１】
アリールという用語は、５〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含むのが好ましく、場合によってはＮ、Ｏ、ＳまたはＰより選択する１個または複数個のヘテロ原子が割り込む（より具体的にはヘテロアリールと呼ばれる）芳香族基を包含する。最も好ましいアリール基は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニル基のような、単−または２−環式であり、６〜１４個の炭素原子を含むものである。
【００３２】
用語アラルキル基は、一般にはベンジルまたはフェネチルのような、上記のアルキル基に結合するアリール基を表す。
【００３３】
用語単−または多−環式炭化水素基は、１〜２０個の炭素原子を有し、場合によってはＮ、Ｏ、ＳまたはＰより選択する１個または複数個のヘテロ原子が割り込んでいる環式の炭化水素基を表すと理解する。このような単または多−環式炭化水素基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−もしくは２−アダマンチル基、ピラン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェンおよびテトラヒドロフランを挙げることができる。単−または多−環式炭化水素基は結合するフェニル基とともに、α−ナフチル、β−ナフチルまたはアントラセニル基のようなアリール基を形成してもよい。
【００３４】
アルカノイル基は−ＣＯ−アルキル基であり、該アルキル基は上記に同じである。
【００３５】
用語アリールカルボニル基は一般にはカルボニル基に結合したアリール基を表し、該アリール基は上記に同じである。
【００３６】
用語アルコキシカルボニル基は一般にはカルボニル基に結合したアルコキシ基を表し、該アルコキシ基は上記に同じである。
【００３７】
用語５〜１２−員複素環式環、好ましくは５−または６−員複素環式環は、ピロール、ピラン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾル、チアゾル、オキサゾル、インドール、プリン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、イソキノリン、キノリン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−（２）ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、チエノピリジンを包含する。
【００３８】
上記の基は必要に応じて置換してもよい。より具体的には、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アラルキル、単−または多−環式炭化水素基、および５〜１２−員複素環式環は、場合によりヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、エステル（−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基）、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アミド（−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基）、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルラジカル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシラジカル、単−または多−環式炭化水素基、Ｃ＝Ｏ基、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基より選ばれる１またはそれ以上の基と置換してもよい。
【００３９】
好ましくはＲ12およびＲ13は水素原子またはエチル基である。
【００４０】
キシレニル基はジメチルベンゼンラジカルであり、具体的にはキシレニル基はｍ−キシレニル、ｏ−キシレニルまたはｐ−キシレニル基である。
【００４１】
トリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４２】
特定の実施態様では、Ｒ3が−ＮＲ5Ｒ6を表す場合、好ましくはＲ5は水素原子であり、Ｒ6は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基およびアラルキルより選ぶ。
【００４３】
特定の実施態様では、Ｒ3が−ＯＲ4を表し、前記Ｒ4が−ＮＲ5Ｒ6である場合には、好ましくはＲ5は水素原子であり、そしてＲ6は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル、アリールおよびアラルキル基より選ばれ、場合により置換され、特に水素原子および／またはＮＯ2で置換される。
【００４４】
好適実施態様では、発明の化合物は一般式（Ｉ）であり、式中の：
−Ｘは酸素またはイオウであり；そして／または
−Ｙは酸素であり；そして／または
−リンカーは（ＣＨ2）ｎであり、この時ｎは４〜７までであるか、もしくはキシレニル基（メタ、パラまたはオルト）であり；そして／または
−Ｒ1は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン、−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ−ＮＨ−ベンジルであり；そして／または
−Ｒ2は水素原子、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基であり；そして／または
−Ａは上記の置換フェニル、ピリジン基（好ましくはピリジン−２−イル基）、フランもしくはチオフェン基であり、場合によって置換される。
【００４５】
好適実施態様では、Ａが置換フェニル基の場合、置換フェニルは次式：
【００４６】
【化１２】
2005529079.tif 000006
【００４７】
である。
【００４８】
特定の実施態様では、Ａが上記の置換フェニルの場合、フェニル基の置換基の少なくとも一つはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素である。
【００４９】
本発明による化合物の特に好ましい群は、式中のＡが共にＣｌである少なくとも２個の置換基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
特定の実施態様では、Ａが上記の置換フェニルである場合、フェニル基の置換基の少なくとも１つはハロゲン原子、アルキル基（好ましくはプロピル基）またはアルケニル（好ましくはプロペニル）、トリフルオロアルキル基（トリフルオロメチル基）、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルコキシ基（好ましくはメトキシもしくはブトキシであり、必要に応じてシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）で置換される）、アルコキシカルボニル基（好ましくは−ＣＯＯＣ2Ｈ5）、アルカノイル基（好ましくはアセチル）、−ＮＲ12Ｒ13基であり（ここで、Ｒ12はＨでありＲ13は水素もしくはアルキル基（より好ましくはエチル基）であることが好ましく）、または−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（好ましくは−ＮＨＣＯＣＨ3）である。
【００５１】
本発明の別の特に好ましい化合物の基は、式中のＲ8が水素原子、プロピル基またはエトキシ基であり、Ｒ9およびＲ10が水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは塩素であり、ならびにＲ11が水素原子である式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
好適な実施態様では、Ａが置換ピリジン（好ましくはピリジン−２−イル）の場合、ピリジンは少なくとも１個のハロゲン原子、好ましくは塩素および／またはトリフルオロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）で置換される。
【００５３】
好適な実施態様では、Ａが置換チオフェンの場合、チオフェンは少なくとも１個のハロゲン原子、好ましくは臭素および／またはアルコキシカルボニル基（好ましくは−ＣＯＯＣＨ3）で置換される。
【００５４】
好適な実施態様では、Ａが置換フランの場合、フランは少なくとも１個、より好ましくは２個のアルキル基（好ましくはＣＨ3）で置換される。
【００５５】
好適な実施態様では、Ｘ−Ａが上記の式（ＩＩ）の基であるとき、
−Ｗおよびｚは炭素原子であり、Ｒ14およびＲ15を支持する環の炭素原子間に二重結合が存在するか、または
−Ｗが窒素原子であり、ｚが炭素原子であり、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子間に二重結合が存在するか、または
−Ｗおよびｚが炭素原子であり、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子間に単結合が存在するか、または
−Ｗおよびｚが窒素原子であり、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子間に二重結合が存在する。
【００５６】
より好ましい実施態様では、化合物が式中のＸ−Ａが式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物であるとき、前記Ｗおよびｚは炭素原子であり、そしてＲ14およびＲ15を支持する環の炭素原子間に二重結合が存在する。
【００５７】
好適な実施態様では、Ｘ−Ａが上記の式（ＩＩ）の基であるとき、発明の化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中：
−Ｙは酸素であり；そして／または
−リンカーは（ＣＨ2）ｎであり、この時ｎは２〜８まで、好ましくは５であるか、もしくはキシレニル基（メタ、パラまたはオルト）であり；そして／または
−Ｒ1は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＣＯＮＲ5Ｒ6（式中のＲ5は水素であることが好ましく、そしてＲ6はエチル、シクロヘキシル、フェニルであることが好ましく、場合によりハロゲン原子（Ｃｌが好ましい）またはＮＯ2で置換される）、−ＣＯ2ＯＣＯ−アルキル（好ましくはプロピル）、−ＣＨ2ＯＣＯ−シクロアルキル（ここでシクロアルキルはシクロヘキシルが好ましい）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−アリール（ここでアリールはフェニルまたはフランが好ましい）、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ−ＮＨ−ベンジルであり；そして／または
−Ｒ2は水素原子、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基である。
【００５８】
特定の実施態様では、Ｘ−Ａが式（ＩＩ）の基のとき、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、およびＲ19は相互に独立に水素原子、アリール基（好ましくはフェニル基）、アルキル基（好ましくはメチル基）、アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、ハロゲン原子（好ましくはＣｌまたはＦ）である。
【００５９】
別の特定実施態様では、Ｘ−Ａが式（ＩＩ）の基のとき、Ｒ14およびＲ15はそれらが結合する結合により一体化してシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成し、そして好ましくはＲ16、Ｒ17、Ｒ18、およびＲ19は相互に独立に水素原子および／またはアルキル基である。
【００６０】
別の特定実施態様では、Ｘ−Ａが式（ＩＩ）の基のとき、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、およびＲ19は水素原子である。
【００６１】
発明の化合物が塩である場合、それらは医薬的に許容可能な塩であることが好ましい。かかる塩としては医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な塩基付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を挙げることができる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が包含される。好適な無機酸の代表例には塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸等がある。好適な有機酸の代表例にはギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸等がある。医薬的に許容可能な無機酸および有機酸付加塩のその他代表例としては、参照によりここに組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，６６、２に掲載の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等がある。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等がある。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等がある。
【００６２】
医薬的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物と、１〜４当量の水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基とを、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中で反応させ調製する。溶媒の混合物を用いてもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体等の有機塩基を用いることもできるだろう。あるいは、利用可能であれば、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ホン酸（fonic acid）、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸といった酸で処理することにより調製する。溶媒の混合物も用いることができる。
【００６３】
本発明の範囲内となる式（Ｉ）の化合物の具体例としては次の化合物を挙げることができる；
５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（４，５−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔６−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ヘキシルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔７−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ヘプチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔９−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ノニルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ｎ−ベンジル−５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−クロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
（Ｅ）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ２９０４）
５−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４３１）
５−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６１５２）
５−〔５−（２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６９７８）
５−〔５−（３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９９１）
（Ｅ）−３−〔５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４０３）
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０７）
（Ｅ）−２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ４１１２）
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２２６）
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４０５）
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６５０６）
（Ｅ）−３−〔５−（３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９９１６）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
エチル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１１２０）
シクロヘキシル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６２３１）
フェニル−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４９０２）
（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２３２）
（４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ５３３２）
ブタン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１３９３）
シクロヘキサンカルボン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２５３）
フェニル−酢酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２６６５）
安息香酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６５１７）
フラン−３−カルボン酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４１６７）
４−クロロ−安息香酸 ５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ００７８）
（Ｅ）−６−ヒドロキシメチル−３−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７２８６）
５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３９５）
５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４１４）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９３９）
５−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６２４５）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１３２９）
５−〔５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０６９６）
５−〔５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１１７１）
５−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３６６３）
４−ブロモ−３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル（ＥＨＴ４４０８）
３−シクロプロピルメトキシ−４−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−安息香酸エチルエステル（ＥＨＴ７５６５）
５−〔５−（４−ブトキシ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３０）
５−〔５−（４−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９４１１）
Ｎ−（３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ｝−４−プロピル−フェニル）−アセトアミド（ＥＨＴ７１５１）
５−〔５−（６−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７０９６）
５−〔５−（２−フェニル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９０１３）
５−〔５−（４−アセチル−３−アミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７６９）
５−〔５−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７９７６）
５−〔５−（２，４−ジメチル−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６４４８）
５−〔５−（２−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２４２７）
５−（５−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０９）
５−〔５−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４５７）
５−〔５−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３５）
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６１７）
５−〔５−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ００９１）
５−〔５−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８１４０）
５−〔５−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３３７）
５−〔５−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン４−オン（ＥＨＴ０４０７）
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０８２３）
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０５３３）
５−〔５−（２−メトキシ−４−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９３８７）
５−〔２−インドール−１−イル−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン４−オン（ＥＨＴ７５９９）
５−（３−インドイル−１−イル−プロポキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４２８３）
５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７４１）
２−ヒドロキシメチル−５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０８９）
５−（４−インドール−１−イル−（トランス）−ブタ−２−エニルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６８９５）
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
５−（５−インドール−１−イル−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２３５８）
５−（８−インドール−１−イル−ヘプチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８７３３）
５−（８−インドール−１−イル−オクチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２２７１）
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２３８）
５−〔５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６５０）
５−〔５−（６−クロロ−プリン−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０２４８）
２−ヒドロキシメチル−５−〔５−（３−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０６５）
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９５４６）
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９８５３）
５−〔３−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８５８９）
５−〔４−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３９８６）
５−（２−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４３３６）。
【００６４】
本発明の化合物は、当業者周知の様々な方法で調製できるだろう。以下に指定する化学経路を実施するのがより好ましい。第一経路（スキーム１）は対応する臭化アルキルを用いたコジック酸のアルキル化を包含し、所望の２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン１を与える。次にこれら化合物を、典型的には三酸化クロムを用いて硫酸中にて酸化し酸誘導体２を生成するが、誘導体は一般構造式３の対応する類似体に容易に変換できる。さらに、ヒドロキシメチル誘導体１は標準的な手法で化合物４を提供する。
【００６５】
【化１３】
2005529079.tif 000007
【００６６】
この方法の工程ａ）はＤＭＦのような溶媒の中、４０〜７０℃の間の温度、一般的には約５０℃で実行するのがより好ましい。
【００６７】
工程ｂ）では、化合物はジョーンズ試薬存在し、かつアセトンのような溶媒の中で反応させるのが好ましく、この間に温度は室温に下げる。
【００６８】
第二の好ましい化学経路（スキーム２）は臭化アルキルを用いたコジック酸のアルキル化であり、４Ｈ−ピラン−４−オン誘導体５を与える。次に熱を用いてこの化合物を６に異性体化する。Ｏ−アルキル化の一般的プロトコルは、アルキル化するだけでなく、同時に二重結合を供役位置に移動して誘導体７も与える。これらアルコール類をジョーンズ試薬で酸化し、一般構造式８の酸を提供する。化合物７および８を誘導化し、類似体９および１０を得る。
【００６９】
【化１４】
2005529079.tif 000008
【００７０】
その他の化学経路を実施して式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。以下それらについてより具体的に説明する。
【００７１】
スキーム３では、構造式３ａおよび３ｂに包含される化合物を、化合物１（Ｍｉｙａｎｏ，Ｍ．；Ｄｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｎａｋａｏ，Ａ．；Ｓｔｅａｌｅｙ，Ｍ．Ａ．；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ｃ．Ｉ．；ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８；３１，１０５２〜１０６１により記載）から始まる２工程で得ることができる。
【００７２】
【化１５】
2005529079.tif 000009
【００７３】
【表１】
2005529079.tif 000010
【００７４】
化合物１はアルキル化条件の下、炭酸セシウムもしくはＮａＨのような塩基およびジハロゲノアルカンもしくはジハロゲノアリールアルカンを用いて、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒の中、５〜７０℃の間の温度、典型的には約８０℃で好ましく処理できる（表１）。得られたアルキル化産物２は表２および表３に記すように、ＮａＨのような塩基およびインドールだけでなくフェノール、アニリン、もしくはベンゼンエチオール誘導体（ＡｒＨＸ球核剤）といった球核剤を包含する反応で置換できる（工程ｂ）。好ましい溶媒はＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯであり、反応は２５〜１００℃の間の温度で実施される。
【００７５】
【表２】
2005529079.tif 000011
【００７６】
【表３】
2005529079.tif 000012
【００７７】
【化１６】
2005529079.tif 000013
【００７８】
一般構造式３ａおよび３ｂに含まれる化合物は、Ｄｏｗｅｘ樹脂５０ＷＸ８−２００といった酸供給源を利用し、５〜３０℃の温度、典型的には約２５℃の温度で、メタノール中にてそれぞれに対応するアルコールに脱保護できる（スキーム４）。
【００７９】
化合物６、７、および８は、コジック酸または２−プロペニルコジック酸から直接２工程で得ることができる（スキーム５）。
【００８０】
中間体５は、ＤＭＦのような溶媒の中、５〜７０℃の温度、典型的には約５０℃の温度で、炭酸カリウム、触媒ヨウ化ナトリウム、および１，５−ジブロモペンタンのような塩基を用いて得るのがより好ましい。化合物６はＤＭＦのような溶媒の中で、２５〜１００℃の温度、典型的には約７０℃の温度で、トリエチエルアミンおよび６−クロロ−９Ｈ−プリンのような塩基を用いて得ることができる。化合物７はエタノールのような溶媒の中で、炭酸カリウムおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールのような塩基と共に還流して得ることができる。化合物８はジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、典型的には約２５℃にて、炭酸セシウム、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１Ｈ−インドールのような塩基を用いて得ることができる。
【００８１】
【化１７】
2005529079.tif 000014
【００８２】
これら新規ピラノン誘導体の合成に用いる非市販品のフェノール６および７は、スキーム６に示すクライセン転位により調製した。
【００８３】
【化１８】
2005529079.tif 000015
【００８４】
市販の４−クロロおよび３，４−ジクロロフェノールのＯ−アルキル化は、２−ブタノンのような溶媒の中で、触媒ヨウ化ナトリウムおよび臭化アリル存在下に炭酸カリウムのような塩基を用い還流することで実施できる。クライセン転位はエチレングリコールの中で還流することで実施でき、Ｏ−アリルフェノール９ａおよび１０ａを得ることができる。フェノール９ａおよび１０ａは、メタノール／トルエンのような溶媒の中、２５℃で触媒であるＲａｎｅｙ−Ｎｉと共に３０psiの水素を用いることにより、それぞれ２−プロピルフェノール９ｂおよび１０ｂに還元できる（スキーム６）。
【００８５】
【化１９】
2005529079.tif 000016
【００８６】
インドールのアルキル化は、ジクロロメタン中のＨ2Ｏのような溶媒の中、７０〜９０℃の温度で、水酸化カリウムのような塩基とフッ化テトラブチルアンモニアのような相転位触媒と共に用いて行うことができ、中間体１１を生ずる（スキーム７）。あるいは、上記アルキル化は、水酸化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液のような塩基と１．３−ビス−ブロモメチルベンゼンと共に用いて２５℃で実施することもでき、中間体１３を生ずる。さらにインドールを、水酸化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液を用いて、約３５℃で１，５−ジブロモペンタンでアルキル化し、中間体１５を得ることができる（Ｄｅｈａｅｎ，Ｗ  ａｎｄ  Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，８９６）。続いてスキーム７に示すように、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムを塩基として用い、１１、１３および１５をそれぞれ化合物１またはコジック酸でアルキル化し、化合物１２、１４および１６を得ることができる。
【００８７】
【化２０】
2005529079.tif 000017
【００８８】
中間体１８は、シリル化エーテル１７（Ｓｅｆｋｏｗ，Ｍ．；Ｋａａｔｚ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９９，４０，６５６１〜６５６２）より、炭酸セシウムのような塩基および１，５−ジブロモペンタンのジメチルホルムアミド溶液を用いて５０℃で調製できる（スキーム８）。
【００８９】
誘導体１９ａは、室温にて中間体１８より水酸化ナトリウム、５−クロロインドールのジメチルホルムアミド溶液を用いて調製できる。続いて、室温にてフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液を用いてシリル化エーテル１９ａを脱保護し、アルコール１９ｂに誘導する（スキーム８）。
【００９０】
【化２１】
2005529079.tif 000018
【００９１】
カルバミン酸塩誘導体２０ａ、２０ｂは、ＣｕＣｌが存在する状態でＤＭＦのような溶媒の中、それぞれエチル−またはシクロヘキシル−イソシアネートを用い、５〜４０℃の温度、典型的には約２５℃の温度でより好ましく実施される方法により、アルコール１６より調製できる（スキーム９）。
【００９２】
カルバミン酸塩誘導体２１ａ〜ｃは、トリエチルアミンが存在する状態でＴＨＦのような溶媒の中、それぞれフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル−イソシアネートを用い、５〜４０℃の温度、典型的には約２５℃の温度でより好ましく実施される方法により、アルコール１６より調製できる（スキーム９）。
【００９３】
エステル誘導体２２ａ〜ｆはジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドの様な塩基を含むＴＨＦのような溶媒の中、それぞれペンタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フラン−３カルボン酸、安息香酸および４−クロロ安息香酸を用いてより好ましく実施される方法により、アルコール１６より調製できる（スキーム９）。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を調製するこれら方法は、本出願の別の目的である。
【００９５】
これら化合物を製造するその他の方法は、通常の一般的知識および本明細書に含まれる以下の指針に基づいて、当業者により計画できることを理解しなければならない。
【００９６】
式中のＹがＮＲ7である式（Ｉ）の化合物を調製するには、まずコジック酸をヒドロキシル基について保護し、次にＲ7ＮＨ2と反応させてＮ−ピリドン誘導体を得る（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６、２３：５〜８）。その後、このＮ−ピリドン誘導体を脱保護して上記スキーム１および２に従い反応させてもよい。Ｎ−置換−ピリドンの別の合成方法がＫｏｒｅｎｏｖａらにより、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｐ，１９９７，Ｎｏ．６，５１，３８３〜３８９に記載されている。
【００９７】
上記の如く、本発明の別の目的は上記の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つと医薬的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬品組成物に関する。
【００９８】
化合物は、錠剤、ゲル、シロップ、パウダー、エアゾール等の様な、固体および液体の形状を含む様々な形状に製剤化されるだろう。
【００９９】
本発明の組成物は生理学的に許容可能な希釈剤、充填剤、滑剤、賦形剤、溶剤、結合剤、安定化剤等を含有してもよい。組成物に使用してもよい希釈剤としてはリン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉砂糖、および長時間放出錠剤向けのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を挙げることができるが、これらに限定しない。組成物中に使用できる結合剤としては、デンプン、ゼラチンおよびショ糖、グルコース、デキストロースおよびラクトースの様な充填剤を挙げることができるが、これらに限定しない。
【０１００】
組成物中に使用してもよい天然および合成ゴムとしては、アルギン酸ナトリウム、ガッチ（ghatti）ゴム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびビーガムが挙げられるが、これに限定しない。組成物中に使用してもよい賦形剤としては、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸２カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。使用してもよい安定化剤としては、アカシア、寒天、アルギン酸、グアールガムおよびトラガカントの様な多糖類、ゼラチンならびにカルボマー樹脂、セルロースエーテルおおびカルボキシメチルキチンのような合成および半合成ポリマーといった両性物質が挙げられるが、これに限定しない。
【０１０１】
使用してよい溶媒としては、リンゲル液、水、蒸留水、５０％までのジメチルスルホオキシド水溶液、プロピレングリコール（そのまま、または水溶液）、リン酸緩衝生理食塩水、平衡塩類溶液、グリコールおよびその他通常の液体が挙げられるが、これに限定しない。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物を投与する際の用量および投与方法は、投与形態、投与様式、治療対象となる状態、特に治療する患者の状態に応じて変わるだろう。従って最適な治療濃度はお決まりの実験により適宜決めるのが最善であろう。
【０１０３】
発明の化合物はまた腸管投与することもできる。経口投与の場合、発明の化合物は１００μg〜１００mg／日／kg体重の割合で投与するのが好ましい。必要用量を１回またはそれ以上に分けて投与することができる。経口投与の場合、好適形状は、例えば錠剤、ゲル、エアゾール、ピル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、乳液、溶液、粉末および顆粒である；好ましい投与方法は、１mg〜約５００mgの活性物質を含有する好適形態を用いることにある。
【０１０４】
発明の化合物は、静脈内または筋肉内への潅流もしくは注射に適した溶液または懸濁液の形で非経口投与することもできる。この場合、発明の化合物を約１０μg〜１０mg／日／kg体重の割合で投与するのが一般的である；好ましい投与方法は、１ml当たり０．０１〜１mgの活性物質を含有する溶液または懸濁液を用いることからなる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、各種腫瘍の処置（化学的予防および治療）に用いられている他の既知抗腫瘍剤と実質同様の方法で使用することができる。本発明の化合物に関しては、投与する抗腫瘍用量は、単回投与、複数回投与、あるいは毎日投与であるかに関わらず、実際に用いる化合物によって当然異なるが、それは化合物の効力、選択する投与経路、賦形剤の大きさ、腫瘍のタイプ、および患者の状態の性質が異なるからである。投与用量は厳密に定めるものではないが、通常は有効量、または代謝により活性薬から放出され、その望ましい薬理学的および生理学的効果を達成する、投与製剤より生じる薬理学的に活性な遊離形態のモル量に等しい量であろう。癌治療分野に習熟した癌専門医は、特段の実験を行うこと無しに、例えば抗腫瘍特性を有することが分かっている化合物に関するこれまでに公開された研究を参照することにより、本発明の化合物の効果的投与に関する適切なプロトコールを突き止めることができるだろう。
【０１０６】
別の観点によれば、本発明は異常な細胞増殖に関連する疾患の処置を目的とする医薬品組成物の調製に関し、上記式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを有効量使用することに関し、この場合：
Ｒ1はＣＨ2Ｒ3またはＣＯＲ3であり；
Ｒ2は水素原子または３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基であり；
Ｒ3は、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ5Ｒ6又は
【０１０７】
【化２２】
2005529079.tif 000019
【０１０８】
であり；
Ｒ4は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル基、ラジカル−ＣＯＮＲ5Ｒ6、アリール、酸素、イオウおよび窒素から選択する１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の複素環式環、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、炭素原子が２〜６個であるアルカノイルまたはシクロアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールアルカノイルおよびヘテロアリールアルカノイルから選択する基であり；
Ｒ5およびＲ6は互いに独立に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより選択し；
ｍは２または３であり；
「リンカー」は（ＣＨ2）ｎであり、ここでｎは１から１０までの整数またはキシレニル基であり；
Ｙは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−であり；
Ｒ7は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルより成る群から選択され；
−そして：
Ｘは酸素原子、イオウ原子またはラジカル−ＮＲ7−であり；
Ａが式：
【０１０９】
【化２３】
2005529079.tif 000020
【０１１０】
（式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は相互に独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−または多−環式炭化水素基、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基より選択し；好ましくは、同時には水素原子でないＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11、または２つの置換基Ｒ8およびＲ9は、それらが結合するフェニル基の炭素原子とともに単−または多−環式炭化水素基を形成してもよく、そして残る２つの置換基Ｒ10およびＲ11は上記に同じであるか）；
の置換フェニル基であるか
または、Ａは酸素、イオウおよび窒素から選択する１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の複素環式環を表し、上記環はＸに直接結合し；
Ｒ12およびＲ13は、相互に独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリールおよびアラルキルから成る群より選択する；
−あるいはＸ−Ａが式（ＩＩ）：
【０１１１】
【化２４】
2005529079.tif 000021
【０１１２】
（式中：
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は相互に独立に水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒ）、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、単−もしくは多−環式炭化水素基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13基またはトリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ12およびＲ13は上記におなじであるか；あるいはＲ14およびＲ15はそれらに結合する結合とともにシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）またはアリール基（好ましくはフェニル基）を形成してもよく；
Ｗは炭素もしくは窒素原子を表し；
Ｚは炭素もしくは窒素原子を表す。）
の基を表すかのいずれかである。
【０１１３】
本発明による使用に好適な化合物としては、上記の亜群および上記の具体的化合物のいずれかを挙げることができる。
【０１１４】
発明の別の目的は異常細胞増殖に関連する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを投与することを含む方法である。
【０１１５】
本発明の化合物は、それらの持つ細胞増殖阻害活性故に様々な状態の各種疾患の処置に好適である。これに関し「処置」または「処置する」には、治癒的または予防的処置の両方が含まれる。従って、化合物は疾患のごく初期、初期発症の前、転移を含む有意に進行した後のいずれに使用してもよい。用語「処置」または「処置する」は、細胞増殖速度の低下、疾患増殖細胞の破壊、腫瘍容積または腫瘍サイズの減少、腫瘍の進行の遅延、ならびに腫瘍の完全な退行といった患者の負担の軽減を意味する。
【０１１６】
異常細胞増殖と関連する疾患の典型例としては、例えば癌および再狭窄がある。本発明の化合物は、固形腫瘍またはリンパ腫瘍といった癌の処置に特に適している。具体例としては、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、頭頸部癌、結腸癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫癌およびメラノーマが挙げられる。
【０１１７】
化合物は各種経路より、一般には局所または全身注射のような注射により投与される。既存癌の処置には腫瘍内注射が好ましい。しかし、筋肉内、静脈内、皮内、皮下等その他投与経路を用いても良い。さらに化合物の効果の観点より注射は制限する必要があるものの、必要であれば繰り返し注射してもよい。
【０１１８】
本発明の別の目的は、癌に罹った被験者に上記式（Ｉ）の化合物を有効量投与することにより、ガン細胞の増殖を低下する方法である。
【０１１９】
本発明の別の目的は、かかる治療を必要とする被験者に上記式（Ｉ）の化合物を有効量投与することによる、転移性癌の処置方法である。
【０１２０】
本発明の別の目的は、転移性癌を処置する、またはガン細胞の増殖を低下させる医薬組成物の調製への上記化合物の使用である。
【０１２１】
本発明の別の側面および利点は以下の実施例に開示されるが、これらは例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１２２】
実施例１〜３０は、本発明の化合物の合成および物理−化学特性を開示している。
【０１２３】
実施例３１および３２は化合物の生物学的活性を開示している。
【０１２４】
実施例１：５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１５５００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１の化合物の構造を以下に示す：
【０１２５】
【化２５】
2005529079.tif 000022
【０１２６】
実施例２：５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１０６００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例２の化合物の構造を以下に示す：
【０１２７】
【化２６】
2005529079.tif 000023
【０１２８】
実施例３：５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ５５００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例３の化合物の構造を以下に示す：
【０１２９】
【化２７】
2005529079.tif 000024
【０１３０】
実施例４：５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１７７００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例４の化合物の構造を以下に示す：
【０１３１】
【化２８】
2005529079.tif 000025
【０１３２】
実施例５：５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ２２９００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例５の化合物の構造を以下に示す：
【０１３３】
【化２９】
2005529079.tif 000026
【０１３４】
実施例６：５−〔５−（４，５−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ３０７０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例６の化合物の構造を以下に示す：
【０１３５】
【化３０】
2005529079.tif 000027
【０１３６】
実施例７：５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１８６０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例７の化合物の構造を以下に示す：
【０１３７】
【化３１】
2005529079.tif 000028
【０１３８】
実施例８：５−〔６−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ヘキシルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１６７０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例８の化合物の構造を以下に示す：
【０１３９】
【化３２】
2005529079.tif 000029
【０１４０】
実施例９：５−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１８９００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例９の化合物の構造を以下に示す：
【０１４１】
【化３３】
2005529079.tif 000030
【０１４２】
実施例１０：５−〔７−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）へプチルオキシ〕−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１７７０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１０の化合物の構造を以下に示す：
【０１４３】
【化３４】
2005529079.tif 000031
【０１４４】
実施例１１：２−（ベンジルオキシメチル）−５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ７７０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１１の化合物の構造を以下に示す：
【０１４５】
【化３５】
2005529079.tif 000032
【０１４６】
実施例１２：５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ１７６００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１２の化合物の構造を以下に示す：
【化３６】
2005529079.tif 000033
【０１４７】
実施例１３：５−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ１５７００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１３の化合物の構造を以下に示す：
【０１４８】
【化３７】
2005529079.tif 000034
【０１４９】
実施例１４：５−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ２６９００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１４の化合物の構造を以下に示す：
【０１５０】
【化３８】
2005529079.tif 000035
【０１５１】
実施例１５：５−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ６６００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１５の化合物の構造を以下に示す：
【０１５２】
【化３９】
2005529079.tif 000036
【０１５３】
実施例１６：５−〔４−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ブチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ２０７００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１６の化合物の構造を以下に示す：
【０１５４】
【化４０】
2005529079.tif 000037
【０１５５】
実施例１７：５−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ２７９００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１７の化合物の構造を以下に示す：
【０１５６】
【化４１】
2005529079.tif 000038
【０１５７】
実施例１８：５−〔５−（２−エチルオキシフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（ＥＨ４７０１）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１８の化合物の構造を以下に示す：
【０１５８】
【化４２】
2005529079.tif 000039
【０１５９】
実施例１９：Ｎ−ベンジル−５−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド（ＥＨ２８９００）
化合物はスキーム１に従い調製した。実施例１９の化合物の構造を以下に示す：
【０１６０】
【化４３】
2005529079.tif 000040
【０１６１】
実施例２０：（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）―２（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ２６１０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２０の化合物の構造を以下に示す：
【０１６２】
【化４４】
2005529079.tif 000041
【０１６３】
実施例２１：（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）―２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ１６２０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２１の化合物の構造を以下に示す：
【０１６４】
【化４５】
2005529079.tif 000042
【０１６５】
実施例２２：（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）―２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ３０１０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２２の化合物の構造を以下に示す：
【化４６】
2005529079.tif 000043
【０１６６】
実施例２３：（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−６−（ヒドロキシメチル）―２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ３１１０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２３の化合物の構造を以下に示す：
【０１６７】
【化４７】
2005529079.tif 000044
【０１６８】
実施例２４：（Ｅ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨ９３０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２４の化合物の構造を以下に示す：
【０１６９】
【化４８】
2005529079.tif 000045
【０１７０】
実施例２５：（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ＥＨ１７４０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２５の化合物の構造を以下に示す：
【０１７１】
【化４９】
2005529079.tif 000046
【０１７２】
実施例２６：（Ｅ）−３−〔５−（３−クロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ＥＨ１８４０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２６の化合物の構造を以下に示す：
【０１７３】
【化５０】
2005529079.tif 000047
【０１７４】
実施例２７：（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ＥＨ１０５０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２７の化合物の構造を以下に示す：
【０１７５】
【化５１】
2005529079.tif 000048
【０１７６】
実施例２８：（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジクロロ−２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−２−（プロペン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ＥＨ２２５０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２８の化合物の構造を以下に示す：
【０１７７】
【化５２】
2005529079.tif 000049
【０１７８】
実施例２９：（Ｅ）−２−（プロペン−１−イル）−３−〔５−（２−プロピルフェニルオキシ）ペンチルオキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ＥＨ１５３０１）
化合物はスキーム２に従い調製した。実施例２９の化合物の構造を以下に示す：
【０１７９】
【化５３】
2005529079.tif 000050
【０１８０】
さらにトリアゾールＬ−６５１５８２を誘導する既報〔欧州特許第０  ３０４  ２２１号〕の合成経路を実施した：
【０１８１】
【化５４】
2005529079.tif 000051
【０１８２】
実施例３０：式（Ｉ）のその他化合物
中間体１〜９の合成
５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１）の合成
コジック酸２０mmol、１，５−ジブロモペンタン４０mmol、炭酸カリウム２６mmolおよびヨウ化ナトリウム１．８mmolをＤＭＦ８０ml中に含有する懸濁液を２４時間、５０℃で撹拌した。反応混合液を真空濾過し、蒸発して乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）精製して、１を１．３４ｇ得た（収率５４％）。
【０１８３】
【化５５】
2005529079.tif 000052
【０１８４】
３−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−プロぺニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（２）の合成
３−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（コジック酸より２段階で得た）６．３mmol、１，５−ジブロモペンタン１２．６mmol、炭酸カリウム８．１９mmolおよびヨウ化ナトリウム０．５９mmolをＤＭＦ８０ml中に含有する懸濁液を２４時間、５０℃で撹拌した。反応混合液を真空濾過し、蒸発乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）精製して２を１．１２ｇ得た（収率７０％）。
【０１８５】
【化５６】
2005529079.tif 000053
【０１８６】
２−アリルおよび２−プロピルフェノール類、３〜６の合成
Ｏ−アリル化の一般的方法：
４−クロロフェノール（３の場合）または３，５−ジクロロフェノール（４の場合）１０mmol、および無水炭酸カリウム１３mmol、ヨウ化ナトリウム０．９mmolを２−ブタノン４５mLに含有する懸濁液に臭化アリル１１mmolを滴下し加えた。混合液を２４時間還流し、冷却した後真空濾過し、蒸発して乾燥した。得られた粗油状物をエチルエーテルおよび水間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に蒸発した。
【０１８７】
１−アリルオキシ−４−クロロ−ベンゼン
【０１８８】
【化５７】
2005529079.tif 000054
【０１８９】
１−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゼン
【０１９０】
【化５８】
2005529079.tif 000055
【０１９１】
クラセイン転位の一般的方法：
純粋なアリルアリールエーテル（１０mmol）をエチレングリコール２mL存在下、アルゴン雰囲気中、２００℃で２時間、マグネットを利用して撹拌しながら加熱した。冷却後、得られた混合液を石油エーテルで洗浄し、２０％水酸化ナトリウムで抽出し、０℃にて濃塩酸を滴下しｐＨ＝１になるまで酸性化してからエチルエーテルで抽出、硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させ乾燥した。
【０１９２】
２−アリル−４−クロロ−フェノール（３）
【０１９３】
【化５９】
2005529079.tif 000056
【０１９４】
２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノール（４）
【０１９５】
【化６０】
2005529079.tif 000057
【０１９６】
水素化の一般的方法：
対応する２−アリルフェノール３、４を１０mmol含む、トルエン８０mLとエタノール３０mLからなる溶液を、ラネーＮｉを触媒に用いて５時間、３０psiにて水素化した。溶液を濾過し、真空濃縮してから、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）精製し、所望の２−プロピルフェノール５および６を得た。
【０１９７】
４−クロロ−２−プロピル−フェノール（５）
【０１９８】
【化６１】
2005529079.tif 000058
【０１９９】
３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノール（６）
【０２００】
【化６２】
2005529079.tif 000059
【０２０１】
アリール５−ブロモペンチルエーテル７〜９合成の一般的方法
対応するフェノール１０．２２mmol、１，５−ジブロモペンタン２０．４５mmol、無水炭酸カリウム１．８３ｇ（１３．２９mmol）およびヨウ化ナトリウム１３８mg（０．９０mmol）を２−ブタノン１９mL中に含む混合液を４８時間還流した。生じた懸濁液を濾過し、溶液を蒸発させ乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１：２へ、徐々に）精製し、無色の油状物を得た。
【０２０２】
４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（７）
【０２０３】
【化６３】
2005529079.tif 000060
【０２０４】
１−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（８）
【０２０５】
【化６４】
2005529079.tif 000061
【０２０６】
４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（９）
【０２０７】
【化６５】
2005529079.tif 000062
【０２０８】
ＥＨＴ２９０４の合成
２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ２９０４）
７を０．８８mmol、コジック酸を０．７１mmolおよび無水炭酸カリウムを０．２２ｇ（１．６mmol）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mLに含む混合液を５０℃で４８時間加熱した。粗混合液を濾過し、酢酸エチルで洗浄、溶媒を蒸発させ乾燥した。次に固体残査を酢酸エチルに再溶解し、再度濾過した。溶媒を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）精製し、白色固体５５．７mg（９５％）を得た。
【０２０９】
【化６６】
2005529079.tif 000063
【０２１０】
誘導体ＥＨＴ５４３１、ＥＨＴ６１５２、ＥＨＴ６９７８、ＥＨＴ２９９１の合成
対応するフェノール３〜６を１０mmol、１を１１mmol、炭酸カリウムを１３mmol、およびヨウ化ナトリウムを１mmol含む２−ブタノン懸濁液を２４時間還流した。冷却後、反応混合液を濾過し、減圧下で乾燥した。反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。
【０２１１】
５−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４３１）
【０２１２】
【化６７】
2005529079.tif 000064
【０２１３】
５−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６１５２）
【０２１４】
【化６８】
2005529079.tif 000065
【０２１５】
５−〔５−（２−アリル−３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６９７８）
【０２１６】
【化６９】
2005529079.tif 000066
【０２１７】
５−〔５−（３，５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９９１）
【０２１８】
【化７０】
2005529079.tif 000067
【０２１９】
誘導体ＥＨＴ５４０３、ＥＨＴ８３０７およびＥＨＴ４１１２の合成
７、８または９を１０mmol、（Ｅ）−３−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（プロペン−１−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オンを１１mmolおよび炭酸カリウム１３mmolを無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０mL中に含む混合液を５０℃に４８時間加熱した。粗混合液を濾過し、酢酸エチルで洗浄、溶媒を蒸発させ乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）精製し、所望の生成物を得た。
【０２２０】
（Ｅ）−３−〔５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４０３）
【０２２１】
【化７１】
2005529079.tif 000068
【０２２２】
（Ｅ）−３−〔５−（３，４−ジブルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０７）
【０２２３】
【化７２】
2005529079.tif 000069
【０２２４】
（Ｅ）−２−フルオロ−４−〔５−（６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−ベンゾニトリル（ＥＨＴ４１１２）
【０２２５】
【化７３】
2005529079.tif 000070
【０２２６】
誘導体ＥＨＴ９２２６、ＥＨＴ１４０５，ＥＨＴ６５０６およびＥＨＴ９９１６の合成
対応するフェノール３〜６を１０mmol、２を１１mmol、炭酸カリウム１３mmol、およびヨウ化ナトリウム１mmolを含む２−ブタノン懸濁液を２４時間還流した。冷却後、混合液を濾過し、減圧して乾燥した。反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。
【０２２７】
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２２６）
【０２２８】
【化７４】
2005529079.tif 000071
【０２２９】
（Ｅ）−３−〔５−（４−クロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４０５）
【０２３０】
【化７５】
2005529079.tif 000072
【０２３１】
（Ｅ）−３−〔５−（２−アリル−３、５−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６５０６）
【０２３２】
【化７６】
2005529079.tif 000073
【０２３３】
（Ｅ）−３−〔５−（３、５−ジクロロ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−６−ヒドロキシメチル−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９９１６）
【０２３４】
【化７７】
2005529079.tif 000074
【０２３５】
中間体１０の合成：
１−（５−ブロモペンチル）−１Ｈ−インドール（１０）：
ジブロモペンタン（１５０mmol）をＤＭＦ２５０mLに含む溶液に、インドール５０mmolおよびＫＯＨ５０mmolを加えた。反応混合液を３０〜４０℃で一晩撹拌してから、蒸発させ乾燥した。粗生成物を石油エーテル／ジエチルエーテルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、緑がかった油状物約５ｇを得た（Ｄｅｈａｓｅｎ，Ｗ．ａｎｄ  Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，１９９１，８９６）。
【０２３６】
【化７８】
2005529079.tif 000075
【０２３７】
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
ＤＭＦ４mLに１０の１−（５−ブロモペンチル）−１Ｈ−インドール（０．８４mmol）を含む溶液に、コジック酸０．８４mmol、Ｃｓ2ＣＯ3を１．６９mmolおよびＮａＩを０．０７mmol加えた。反応混合液を３時間、室温、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。粗生成物を濾過し、さらに蒸発させ乾燥した。反応産物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル内で結晶化して所望ピラノン８５％を得た。
【０２３８】
【化７９】
2005529079.tif 000076
【０２３９】
アリールカルバミン酸ＥＨＴ１１２０およびＥＨＴ６２３１の合成の一般的方法
対応するアルキルイソシアネート（１．０mmol）を、アルコールＥＨＴ６３５３（１．０mmol）、試薬等級のＣｕＣｌ（１．０mmol）、および乾燥ＤＭＦ（５mL）の緑色の不均一混合液に室温で加えた。出発原料の消失をＴＬＣ（４〜１６時間）により追った。粗反応物をＥｔ2Ｏ（２０mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０mL）およびブライン（５mL）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化した。
【０２４０】
エチル−カルバミン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１１２０）
【０２４１】
【化８０】
2005529079.tif 000077
【０２４２】
シクロヘキシル−カルバミン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６２３１）
【０２４３】
【化８１】
2005529079.tif 000078
【０２４４】
アリールカルバミン酸ＥＨＴ４９０２、ＥＨＴ２２３２およびＥＨＴ５３３２の合成の一般的方法
対応するアリールイソシアネート０．７４mmolを含むＴＨＦ１．７mLの溶液に、別のアルコールＥＨＴ６３５３のトリエチルアミン溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌してから、減圧下に乾燥し濃縮した。最終生成物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの中で結晶化した。
【０２４５】
フェニル−カルバミン酸−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４９０２）
【０２４６】
【化８２】
2005529079.tif 000079
【０２４７】
（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２３２）
【０２４８】
【化８３】
2005529079.tif 000080
【０２４９】
（４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ５３３２）
【０２５０】
【化８４】
2005529079.tif 000081
【０２５１】
エステルＥＨＴ１３９３、ＥＨＴ２２５３、ＥＨＴ２６６５、ＥＨＴ６５１７、ＥＨＴ４１６７およびＥＨＴ００７８の合成
対応する酸（０．６２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（０．６２mL）溶液に、アルゴン雰囲気下にて、アルコールＥＨＴ６３５３（０．９２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（０．９２mL）溶液を加えた。反応混合液を０℃で冷却しながらＤＣＣ（０．６２mmol）およびＤＭＡＰ（０．０４mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）溶液を準備し、これを５分間かけて０℃で、攪拌し続けながら加えた。反応液を室温に達するまで放置し、一晩攪拌した。混合液を蒸発してからＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、蒸発してエステルを得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＨｔ＝１：１）で精製した。
【０２５２】
ブタン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ１３９３）
【０２５３】
【化８５】
2005529079.tif 000082
【０２５４】
シクロヘキサンカルボン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２２５３）
【０２５５】
【化８６】
2005529079.tif 000083
【０２５６】
フェニル−酢酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ２６６５）
【０２５７】
【化８７】
2005529079.tif 000084
【０２５８】
安息香酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ６５１７）
【０２５９】
【化８８】
2005529079.tif 000085
【０２６０】
フラン−３−カルボン酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ４１６７）
【０２６１】
【化８９】
2005529079.tif 000086
【０２６２】
４−クロロ−安息香酸５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル（ＥＨＴ００７８）
【０２６３】
【化９０】
2005529079.tif 000087
【０２６４】
ＥＨＴ７２８６の合成
（Ｅ）−６−ヒドロキシメチル−３−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−プロペニル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７２８６）
１−（５−ブロモペンチル）−１Ｈ−インドール（０．８４mmol）の１０を４mLのＤＭＦに含む溶液に、２−アリル−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン０．８４mmol、Ｃｓ2ＣＯ3を１．６９mmol、ＮａＩを０．０７mmolを加えた。反応混合液を、アルゴン雰囲気下で３時間、室温にて攪拌した。粗物質を濾過し、蒸発させ乾燥した。反応生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）精製し、酢酸エチル中で結晶化し、所望のピラノン８０％を得た。
【０２６５】
【化９１】
2005529079.tif 000088
【０２６６】
誘導体ＥＨＴ７２８６、ＥＨＴ７３９５、ＥＨＴ１４１４、ＥＨＴ２９３９、ＥＨＴ６２４５、ＥＨＴ１３２９、ＥＨＴ０６９６、ＥＨＴ１５９３、ＥＨＴ１１７１、ＥＨＴ３６６３、ＥＨＴ１０７４、ＥＨＴ４４０８、ＥＨＴ５８１０、ＥＨＴ０４７０、ＥＨＴ７５６５、ＥＨＴ５２３０、ＥＨＴ９４１１、ＥＨＴ７１５１、ＥＨＴ７０９６、ＥＨＴ９０１３、ＥＨＴ６０６０、ＥＨＴ５７６９、ＥＨＴ７９７６、ＥＨＴ６４４８、ＥＨＴ２４２７、ＥＨＴ８３０９、ＥＨＴ５４５７、ＥＨＴ５２３５、ＥＨＴ８６１７、ＥＨＴ００９１、ＥＨＴ８１４０、ＥＨＴ７３３７、ＥＨＴ９３７６、ＥＨＴ０４０７、ＥＨＴ０８２３、ＥＨＴ０５３３及びＥＨＴ９３８７の合成。
【０２６７】
一般的方法
方法Ａ（ＴＨＦ中）
不活性雰囲気中に置いた、マグネチックスターラーを装備した２５mLの丸底フラスコの中に、ＮａＨ（６０％ミネラルオイル液）一当量、無水ＴＨＦ（１０mL）および脱保護するモノマー（２５０mg）を連続して加えた。反応混合液を気体発生が観察されなくなるまで放置した（３〜５時間）。１Ｍ濃度の５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１４のＴＨＦ（１当量）溶液を加え、反応混合液を１２時間、室温で攪拌した。反応混合液を真空蒸発し、粗生成物をＮａＯＨの２Ｎ水溶液による洗浄および／またはシリカを使ったフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６８】
方法Ｂ（ＤＭＳＯ中）
不活性雰囲気中に置いた、マグネチックスターラーを装備した５０mLの丸底フラスコの中に、ＮａＨ（６０％ミネラルオイル液）一当量、ＤＭＳＯ（５mL）および脱保護するモノマー（２５０mg）を連続して加えた。反応混合液を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１４（１当量）を加え（１度に）、反応混合液を６０℃で１２時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン５０mLを加え、有機層をＨ2Ｏで洗浄（４×１０mL）し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過してから真空蒸発した。粗生成物をＮａＯＨの２Ｎ水溶液による洗浄および／またはシリカを使ったフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６９】
５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３９５）
化合物はインドール（０．２５ｇ、２．１３mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、琥珀色の油状物ＥＨＴ７３９５（０．４６ｇ、収率５３％）を得た。
【０２７０】
【化９２】
2005529079.tif 000089
【０２７１】
５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１４１４）
化合物はベンゼンチオール（０．２５ｇ、２．２７mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ１４１４（０．５５ｇ、収率６３％）を得た。
【０２７２】
【化９３】
2005529079.tif 000090
【０２７３】
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェニルスルファニル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２９３９）
ＭｅｔＯＨ中のＥＨＴ１４１４および活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）を２時間、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。蒸発後、褐色の固体ＥＨＴ１３２９（収率６５％）を得た。
【０２７４】
【化９４】
2005529079.tif 000091
【０２７５】
５−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６２４５）
化合物はフェノール（０．２５ｇ、２．６５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、褐色の固体ＥＨＴ６２４５（０．７８ｇ、収率７６％）を得た。
【０２７６】
【化９５】
2005529079.tif 000092
【０２７７】
２−ヒドロキシメチル−５−（５−フェニルオキシ−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１３２９）
ＭｅｔＯＨ中のＥＨＴ６２４５および活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）を２時間、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。蒸発後、粘着性の黄色の油状物ＥＨＴ１３２９（収率８０％）を得た。
【０２７８】
【化９６】
2005529079.tif 000093
【０２７９】
５−〔５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０６９６）
化合物は５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．２５ｇ、１．９３mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、緑色の油状物ＥＨＴ０６９６（０．３２ｇ、収率３９％）を得た。
【０２８０】
【化９７】
2005529079.tif 000094
【０２８１】
５−〔５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ１１７１）
化合物は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（０．２５ｇ、１．５３mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。有機層を２ＮのＮａＯＨ、つづいてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過した後に蒸発させ乾燥した。緑色の油状物ＥＨＴ１１７１（０．５４ｇ、収率７７％）を得た。
【０２８２】
【化９８】
2005529079.tif 000095
【０２８３】
５−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３６６３）
化合物は３，４−ジメトキシ−ベンゼンチオール（０．２５ｇ、１．４７mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ３６６３（０．１６ｇ、収率２３％）を得た。
【０２８４】
【化９９】
2005529079.tif 000096
【０２８５】
４−ブロモ−３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシル−ペンチルオキシ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（ＥＨＴ４４０８）
化合物は４−ブロモ−３−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０５mmol）を用い、方法Ｂに従い調製した。有機層を２ＮのＮａＯＨ、つづいてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過した後に蒸発させ乾燥した。橙色の油状物ＥＨＴ４４０８（０．１７ｇ、収率３０％）を得た。
【０２８６】
【化１００】
2005529079.tif 000097
【０２８７】
３−シクロプロピルメトキシ−４−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ〕−ペンチルオキシ）−安息香酸エチルエステル（ＥＨＴ７５６５）
化合物は３−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ、１．０６mmol）を用い、方法Ｂに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、橙色の油状物ＥＨＴ７５６５（０．０２５ｇ、収率４．５％）を得た。
【０２８８】
【化１０１】
2005529079.tif 000098
【０２８９】
５−〔５−（４−ブトキシ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３０）
化合物は４−ブトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン（０．２５ｇ、１．１９mmol）を用い、方法Ｂに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、暗赤色の油状物ＥＨＴ５２３０（０．０６ｇ、収率１０％）を得た。
【０２９０】
【化１０２】
2005529079.tif 000099
【０２９１】
５−〔５−（４−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９４１１）
化合物は１−（２−エチルアミノ−４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ、１．１３mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、緑色の油状物ＥＨＴ９４１１（０．１７ｇ、収率２９％）を得た。
【０２９２】
【化１０３】
2005529079.tif 000100
【０２９３】
Ｎ−（３−｛５−〔４−オキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−３−イルオキシ−ペンチルオキシ）−４−プロピル−フェニル）−アセトアミド（ＥＨＴ７１５１）
化合物はＮ−（３−ヒドロキシ−４−プロピル−フェニル）−アセトアミド（０．２５ｇ、１．２９mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、褐色の油状物ＥＨＴ７１５１（０．２１ｇ、収率３３％）を得た。
【０２９４】
【化１０４】
2005529079.tif 000101
【０２９５】
５−〔５−（６−アセチル−３−エチルアミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７０９６）
化合物は１−（４−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ、１．１２mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、琥珀色の油状物ＥＨＴ７０９６（０．０６ｇ、収率１０％）を得た。
【０２９６】
【化１０５】
2005529079.tif 000102
【０２９７】
５−〔５−（２−フェニル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９０１３）
化合物は２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．２９mmol）を用い、方法Ｂに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、琥珀色の油状物ＥＨＴ９０１３（０．１２ｇ、収率１９％）を得た。
【０２９８】
【化１０６】
2005529079.tif 000103
【０２９９】
５−〔５−（４−アセチル−３−アミノ−２−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７６９）
化合物は１−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ、１．２９mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ヘプタン：ＡｃＯＥｔ＝７：３を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ５７６９（０．１１５ｇ、収率１８％）を得た。
【０３００】
【化１０７】
2005529079.tif 000104
【０３０１】
５−〔５−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７９７６）
化合物は２，５−ジメチル−フラン−チオール（０．２５ｇ、１．９５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ７９７６（０．１３ｇ、収率１６％）を得た。
【０３０２】
【化１０８】
2005529079.tif 000105
【０３０３】
５−〔５−（２，４−ジメチル−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６４４８）
化合物は２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール（０．２５ｇ、１．２７mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、琥珀色の油状物ＥＨＴ６４４８（０．２２ｇ、収率３５％）を得た。
【０３０４】
【化１０９】
2005529079.tif 000106
【０３０５】
５−〔５−（２−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２４２７）
化合物は２−メチル−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．９０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。トルエン：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、緑色の油状物ＥＨＴ２４２７（０．０１５ｇ、収率２％）を得た。
【０３０６】
【化１１０】
2005529079.tif 000107
【０３０７】
５−（５−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８３０９）
化合物は１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．２５ｇ、２．１１mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、褐色の固体ＥＨＴ８３０９（０．０４ｇ、収率５％）を得た。
【０３０８】
【化１１１】
2005529079.tif 000108
【０３０９】
５−〔５−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５４５７）
化合物は５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．４１mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ５４５７（０．１２ｇ、収率１８％）を得た。
【０３１０】
【化１１２】
2005529079.tif 000109
【０３１１】
５−〔５−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５２３５）
化合物は６−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．７０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。トルエンを溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ５２３５（０．０４５ｇ、収率６％）を得た。
【０３１２】
【化１１３】
2005529079.tif 000110
【０３１３】
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６１７）
化合物は６−クロロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．６５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。トルエンを溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ８６１７（０．００７ｇ、収率１％）を得た。
【０３１４】
【化１１４】
2005529079.tif 000111
【０３１５】
５−〔５−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ００９１）
化合物は４−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．７０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。トルエンを溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ００９１（０．０８ｇ、収率１１％）を得た。
【０３１６】
【化１１５】
2005529079.tif 000112
【０３１７】
５−〔５−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８１４０）
化合物は５−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．７０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。トルエンを溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ８１４０（０．０７５ｇ、収率１０％）を得た。
【０３１８】
【化１１６】
2005529079.tif 000113
【０３１９】
５−〔５−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７３３７）
化合物は２，４−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕インドール（０．２５ｇ、１．２５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の油状物ＥＨＴ７３３７（０．０３ｇ、収率５％）を得た。
【０３２０】
【化１１７】
2005529079.tif 000114
【０３２１】
５−〔５−（３，４−ジクロロ−ペンチルスルファニル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０４０７）
化合物は３，４−ジクロロ−ベンゼンチオール（０．２５ｇ、１．４０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。有機層を２ＮのＮａＯＨ、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過してから蒸発させ乾燥した。白色の油状物ＥＨＴ０４０７（０．４１ｇ、収率６２％）を得た。
【０３２２】
【化１１８】
2005529079.tif 000115
【０３２３】
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０８２３）
化合物は５−クロロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．６５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ヘプタン：ＡｃＯＥｔ＝９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ０８２３（０．０６ｇ、収率８％）を得た。
【０３２４】
【化１１９】
2005529079.tif 000116
【０３２５】
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０５３３）
化合物は５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１．８５mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、黄色の固体ＥＨＴ０５３３（０．０７ｇ、収率９％）を得た。
【０３２６】
【化１２０】
2005529079.tif 000117
【０３２７】
５−〔５−（２−メトキシ−４−プロピル−フェニルオキシ）−ペンチルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９３８７）
化合物は２−メトキシ−４−プロピル−フェノール（０．２５ｇ、１．５０mmol）を用い、方法Ａに従い調製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２を溶出液として用いる、シリカを使ったクロマトグラフィーで精製した後、褐色の油状物ＥＨＴ９３８７（０．０６５ｇ、収率９％）を得た。
【０３２８】
【化１２１】
2005529079.tif 000118
【０３２９】
誘導体ＥＨＴ４２８３、ＥＨＴ５７４１、ＥＨＴ３０８９、ＥＨＴ６８９５、ＥＨＴ６３５３、ＥＨＴ２３５８、ＥＨＴ８７３３およびＥＨＴ２２７１の合成
中間体１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７を得るための５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンのＯ−アルキル化の一般的方法：
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０当量）を密封したチューブに入れた。無水ＤＭＦ（２５mL）およびＣｓ2ＣＯ3（１．１当量）を連続して加えた。５〜１０分後ジブロモアルカン（３．０〜５．０当量）を、シリンジを使って加えた。密封したチューブを５０〜８０℃で２時間３０分加熱した。冷却し濾過した後、ＤＭＦを真空で除き、粗油状物をＡｃＯＥｔ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２０：８０を溶出液とするシリカを用いたクロマトグラフィーで精製した。
【０３３０】
５−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １１
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，３−ジブロモプロパン（２．２５mL、２２．１mmol）を用い、上記の一般的方法に従い調製した。密封したチューブを５０℃で２時間３０分加熱した。無色の油状物１１を得た（１．０１ｇ、収率６６％）。
【０３３１】
【化１２２】
2005529079.tif 000119
【０３３２】
５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １２
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，４−ジブロモブタン（２．００mL、１６．７mmol）を用い、上記の一般的方法に従い調製した。密封したチューブを８０℃で２時間３０分加熱した。白色の固体１２を得た（１．１４ｇ、収率７１％）。
【０３３３】
【化１２３】
2005529079.tif 000120
【０３３４】
（Ｅ）−５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １３
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，４−ジブロモ−ブタ−２−エン（１．８９ｇ、８．８４mmol）を用い、上記の一般的方法に従い調製した。密封したチューブを６０℃で２時間加熱した。油状物１３を得た（１９０mg、収率１２％）。
【０３３５】
【化１２４】
2005529079.tif 000121
【０３３６】
５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １４
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．５ｇ、１５．５mmol）を含むＤＭＦ２０mL、Ｃｓ2ＣＯ3（５．０４ｇ、１５．５mmol）および１，５−ジブロモペンタン（８．８ｇ、３６．７mmol）を用い、上記の一般的方法に従い調製した。密封したチューブを９０〜９５℃で１時間４０分加熱した。白色の固体１４を得た（５．３０ｇ、収率９１％）。
【０３３７】
【化１２５】
2005529079.tif 000122
【０３３８】
５−（５−ブロモ−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １５
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．５０ｇ、６．６０mmol）を、マグネチックスターラーを備えた３０mLの密封したチューブ内に不活性雰囲気内で加えた。無水ＤＭＦ（１０mL）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３０ｇ、７．００mmol）および１，６−ジブロモ−ヘキサン（３．２０ｇ、１３．３０mmol）を連続的に加えた。反応混合液を２時間、６０℃で撹拌した。ＤＭＦを蒸発した後、粗化合物をカラムクロマトグラフィー精製し（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＡｃＯＥｔ＝８：２）、蒸発後に５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１５を油状物として得た（１９０mg、収率５２％）。
【０３３９】
【化１２６】
2005529079.tif 000123
【０３４０】
５−（７−ブロモ−へプチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １６
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，７−ジブロモヘプタン（２．５mL、１４．６mmol）を用い、上記方法に従い調製した。密封したチューブを８０℃で２時間３０分加熱した。白色の固体１６を得た（１．４０ｇ、収率７８％）。
【０３４１】
【化１２７】
2005529079.tif 000124
【０３４２】
５−（８−ブロモ−オクチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １７
化合物は５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，８−ジブロモオクタン（４．１２mL、２２．１mmol）を用い、上記方法に従い調製した。密封チューブを８０℃で２時間３０分加熱した。白色の固体１７を得た（１．４０ｇ、収率７８％）。
【０３４３】
【化１２８】
2005529079.tif 000125
【０３４４】
インドールによるブロモアルキルコジック酸ＯＴＨＰ誘導体の置換の一般的方法：
ＮａＨの６０％油中分散液（１．３当量）を、濃縮装置を備えた２５mLの三首型丸底フラスコに、窒素雰囲気内で加えた。インドール（１．３当量）およびＤＭＳＯ（４mL）を加えた。混合液を６０℃で２時間加熱した。冷却後、臭素化誘導体（１．０当量）を加えた。反応混合液は暗赤色になり、その後明るい赤茶色に変化した。６０℃に３時間置いた後、反応混合液を冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）を加えてから溶液を水で洗浄した（４×１０mL）。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過したのち真空にて蒸発した。粗生成物をＡｃＯＥｔ：ＣＨ2Ｃｌ2＝２０／８０を溶出液とするシリカを用いたクロマトグラフィーで精製した。
【０３４５】
中間体、１８の合成
１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−インドール  １８
インドール（１．００ｇ、８．５mmol）のジクロロエタン（８．６ｇ、８５．０mmol）溶液にＫＯＨ（１．２ｇ、１７．０mmol）を含む水５mLおよび１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（８mL、８．０mmol）溶液を加えた。反応混合液を７０〜９０℃で、１５時間激しく撹拌した。冷却後、反応混合液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過し、蒸発させ乾燥した。粗生成物をシクロヘキサン：酢酸エステル＝９８：２〜９５：５のカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発後、ペースト状の生成物１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−インドール  １８（０．２７ｇ、収率１８％）を得た。
【０３４６】
【化１２９】
2005529079.tif 000126
【０３４７】
５−〔２−インドール−１−イル−エトキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ７５９９）
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５３ｇ、２．３４mmol）を密封したチューブに入れた。無水ＤＭＦ（３mL）およびＣｓ2ＣＯ3（０．７６ｇ、２．３４mmol）およびＮａＩ（０．２４ｇ、１．５６mmol）を連続して加えた。５分後、１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−インドールの１８（０．２８ｇ、１．５６mmol）を加えた。密封したチューブを９０℃で１時間加熱した。冷却後、ＤＭＦを真空で除いた。酢酸エチル（２００mL）を加え、溶液を０．１ＮのＫＯＨ（２×１０mL）、水（１０mL）、そして最後にブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過後に蒸発させ乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９〜２０：８０を溶出液とするシリカを用いたクロマトグラフィーで精製した。ベージュ色の固体ＥＨＴ７５９９（０．２９mg、収率５０％）を得た。
【０３４８】
【化１３０】
2005529079.tif 000127
【０３４９】
５−（３−インドール−１−イル−プロポキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４２８３）
化合物はＮａＨ（６０％油中分散液、４５mg、１．１２mmol）、インドール（１３１mg、１．１２mmol）および５−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １１（０．３０ｇ、０．８６mmol）を用い、上記一般法に従い調製した。黄色の油状物ＥＨＴ４２８３を得た（７０mg、収率２１％）。
【０３５０】
【化１３１】
2005529079.tif 000128
【０３５１】
５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ５７４１）
化合物はＮａＨ（６０％油中分散液、４３mg、１．０８mmol）、インドール（１２６mg、１．０８mmol）および５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１２（０．３０ｇ、０．８３mmol）を用い、上記一般法に従い調製した。黄色の油状物ＥＨＴ５７４１を得た（１４３mg、収率４３．５％）。
【０３５２】
【化１３２】
2005529079.tif 000129
【０３５３】
２−ヒドロキシメチル−５−（４−インドール−１−イル−ブトキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０８９）
ＥＨＴ５７４１（５０mg、０．１２５mmol）を、マグネチックスターラーを装備した３mLのバイアルに加えた。ＭｅＯＨ、２．５mLおよび活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）（５０mg）を加えた。反応混合液を２時間、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発して淡黄色の油状物ＥＨＴ３０８９（２４mg、収率６０％）を得た。
【０３５４】
【化１３３】
2005529079.tif 000130
【０３５５】
５−（４−インドール−１−イル−（トランス）−ブタ−２−エニルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６８９５）
１Ｈ−インドール（３７mg、０．３２mmol）および５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１３（０．１ｇ、０．２４mmol）を、マグネチックスターラーを装備した２５mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＳＯ（２mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（１３mg、０．３２mmol）を連続して加えた。反応混合液を１時間、室温で撹拌した。反応混合液を水５０mLに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×７０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過後に蒸発させ乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２）で精製し、油状物の形でＥＨＴ６８９５（１８mg、収率１６％）を得た。
【０３５６】
【化１３４】
2005529079.tif 000131
【０３５７】
２−ヒドロキシメチル−５−（５−インドール−１−イル−ペンチルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ６３５３）
ＥＨＴ７３６５のＭｅＯＨ溶液および活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）を２時間、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿をＭｅＯＨで洗浄した。蒸発後、橙色の固体ＥＨＴ６３５３（収率６７％）を得た。
【０３５８】
【化１３５】
2005529079.tif 000132
【０３５９】
５−（５−インドール−１−イル−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２３５８）
１Ｈ−インドール（２９９mg、２．５５mmol）および５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１５（０．２ｇ、０．５１mmol）を、マグネチックスターラーを装備した２５mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＳＯ（２mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（２３mg、０．５６mmol）を連続して加えた。反応混合液を１時間、室温で撹拌した。反応混合液を水５０mLに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×７０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過後に蒸発乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２）で精製し、褐色の油状物としてＥＨＴ２３５８（３３mg、収率１５％）を得た。
【０３６０】
【化１３６】
2005529079.tif 000133
【０３６１】
５−（８−インドール−１−イル−ヘプチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８７３３）
化合物はＮａＨ（６０％油中分散液、４０mg、１．００mmol）、インドール（１１７mg、１．００mmol）および５−（７−ブロモ−へプチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１６（０．３０ｇ、０．７７mmol）を用い、上記一般法に従い調製した。黄褐色の油状物ＥＨＴ８７３３を得た（１３２mg、収率３９％）。
【０３６２】
【化１３７】
2005529079.tif 000134
【０３６３】
５−（８−インドール−１−イル−オクチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ２２７１）
化合物はＮａＨ（６０％油中分散液、３７mg、０．９３mmol）、インドール（１０９mg、０．９３mmol）および５−（７−ブロモ−オクチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１７（０．３０ｇ、０．７２mmol）を用い、上記一般法に従い調製した。黄色の油状物ＥＨＴ２２７１を得た（１２７mg、収率３９％）。
【０３６４】
【化１３８】
2005529079.tif 000135
【０３６５】
ＥＨＴ９２３８、ＥＨＴ５９０９、ＥＨＴ２１６８、ＥＨＴ１４９４、ＥＨＴ７３６５およびＥＨＴ７１６８の合成
５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  １９
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン  ｘ（１．５０ｇ、５．８５mmol）を、マグネチックスターラーを装備した１００mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（２５mL）およびＣｓ2ＣＯ3（２．１０ｇ、６．４４mmol）を連続して加えた。５分後、シリンジを使って、室温にて１，５−ジブロモペンタン（２．３９mL、１７．５５mmol）を加えた。反応混合液を５０℃で３時間加熱した。冷却、濾過後、ＤＭＦを真空内で除去した。粗油状物をＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝２０：８０、次に３０：７０を溶出液とするシリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発後、５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１９を白色の固体として得た（１．２５ｇ、収率５３％）。
【０３６６】
【化１３９】
2005529079.tif 000136
【０３６７】
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン  ２０
５−クロロインドール（０．４１ｇ、２．７２mmol）を、マグネチックスターラーを装備した５０mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（１５mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（１０９mg、２．７２mmol）を連続して加えた。３０分後、室温にて５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの１９（１．００ｇ、２．４７mmol）を加えた。反応混合液を２時間３０分、室温で撹拌した。反応混合液を５００mLの水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×１００mL）で抽出した。有機層をブライン（４×１００mL）で洗浄、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過後に蒸発させ乾燥した。橙色の粗油状物をＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝２：８〜１０：０を溶出液とする、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発後、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オンの２０を橙色の油状物として得た（０．９１ｇ、収率７７％）を得た。
【０３６８】
【化１４０】
2005529079.tif 000137
【０３６９】
５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９２３８）
１００mLの丸底フラスコの中で２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−〔５−（５−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オンの２０（０．８８ｇ、１．８６mmol）をＴＨＦ１５mLに溶解した。シリンジを用いてフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（２．０mL、２．０４mmol）を加えた。反応混合液を４０分間、室温で撹拌した。反応混合液を真空蒸発し、粗生成物を、ＡｃＯＥｔを溶出液とするシリカを用いたクロマトグラフィーにて精製した。蒸発後、黄色の固体ＥＨＴ９２３８（０．５５ｇ、収率８２％）を得た。
【０３７０】
【化１４１】
2005529079.tif 000138
【０３７１】
ＥＨＴ８６５０、ＥＨＴ０２４８、ＥＨＴ３０６５、ＥＨＴ９５４６およびＥＨＴ９８５３の合成
５−〔５−（２，３−ジクロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８６５０）
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．２６ｇ、２．１７mmol）を、マグネチックスターラーを装備した３０mLの密封チューブに不活性雰囲気の中で加えた。無水ＥｔＯＨ（５mL）、Ｋ2ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５５mmol）、５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オンの１（０．４５ｇ、１．５５mmol）を連続して加えた。反応混合液を６時間、還流しながら撹拌した。蒸発後、反応混合液を水４０mLに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×８０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過した後蒸発して乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝８：２〜５：５）にて精製し、蒸発後に明るい褐色の固体としてＥＨＴ８６５０（２６５mg、収率５２％）を得た。
【０３７２】
【化１４２】
2005529079.tif 000139
【０３７３】
５−〔５−（６−クロロ−プリン−９−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ０２４８）
６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．２７ｇ、１．７５mmol）を、マグネチックスターラーを装備した３０mLの密封チューブに不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（５mL）、トリメチルアミン（０．４０ｇ、４．００mmol）、５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オンの１（０．５１ｇ、１．７５mmol）を連続して加えた。反応混合液を１５時間、７０℃で撹拌した。蒸発後、反応混合液を水５０mLに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×１００mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過した後蒸発して乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）にて精製し、蒸発後に白色粉末としてＥＨＴ０２４８（２１５mg、収率３４％）を得た。
【０３７４】
【化１４３】
2005529079.tif 000140
【０３７５】
２−ヒドロキシメチル−５−〔５−（３−メチル−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３０６５）
３−メチル−１Ｈ−インドール（０．２７ｇ、２．０６mmol）を、マグネチックスターラーを装備した３０mLの密封チューブに不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（３mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（８２mg、２．０６mmol）を連続して加えた。３０分後、５−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オンの１（０．３０ｇ、１．０３mmol）の無水ＤＭＦ（３mL）溶液を加えた。反応混合液を２時間、２０℃、および０．５時間、６０℃で撹拌した。反応混合液を水２００mLに注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（５mL）で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×７５mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過した後蒸発して乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）にて精製し、蒸発後に無色の油状物としてＥＨＴ３０６５（３０mg、収率８％）を得た。
【０３７６】
【化１４４】
2005529079.tif 000141
【０３７７】
５−〔５−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９５４６）
ＥＨＴ０５３３（０．４５ｇ、１．００mmol）を、マグネチックスターラーを装備した５０mLの丸底フラスコに加えた。ＭｅＯＨ２５mLおよび活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）（１．４０mg）を加えた。反応混合液を１０分間、室温にて撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発した後に淡黄色の粘調油状物（３１０mg、粗収率９０％）をＡｃＯＥｔで再結晶し、濾過および乾燥後に白色固体としてＥＨＴ９５４６（１７０mg、収率５０％）を得た。
【０３７８】
【化１４５】
2005529079.tif 000142
【０３７９】
５−〔５−（６−クロロ−インドール−１−イル）−ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ９８５３）
ＥＨＴ８６１７（０．６０ｇ、１．３４mmol）を、マグネチックスターラーを装備した５０mLの丸底フラスコに加えた。ＭｅＯＨ２０mLおよび活性化ＤＯＷＥＸ（５０ＷＸ８）（２．４０mg）を加えた。反応混合液を１２分間、室温にて撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発した後に淡黄色の粘調油状物（４００mg、粗収率８２％）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）にて精製し、褐色の油状物としてＥＨＴ９８５３（１３０mg、収率３５％）を得た。
【０３８０】
【化１４６】
2005529079.tif 000143
【０３８１】
ＥＨＴ８５８９、ＥＨＴ３９８６およびＥＨＴ４３３６の合成
中間体２１、２２および２３の合成
１−（３−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール  ２１
１Ｈ−インドール（１．００ｇ、８．４５mmol）およびＤＭＦ（１８mL）を、マグネチックスターラーを装備した２５mLの丸底フラスコ内に不活性雰囲気の中で加えた。ＮａＨの６０％油中分散液（３７０mg、９．３０mmol）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１，３−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（２．３mg、８．４５mmol）のＤＭＦ（６mL）溶液にゆっくり加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合液を氷５０mLに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔ（３×７０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過、蒸発させ乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９６：４）にて精製し、油状物として１−（３−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドールの２１（３８０mg、収率１５％）を得た。
【０３８２】
【化１４７】
2005529079.tif 000144
【０３８３】
５−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  ２２
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）を、マグネチックスターラーを備えた３０mLの密封チューブ内に、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（１５mL）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５２ｇ、４．４６mmol）および１，４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（２．３３ｇ、８．８４mmol）を連続的に加えた。反応混合液を１時間、９０℃で撹拌した。ＤＭＦ蒸発後、反応混合液を水５０mLに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔ（３×１００mL）で抽出した。有機層を０．１ＮのＫＯＨ（１０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過、蒸発させ乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８：２）にて精製し、蒸発後黄色の固体として５−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの２２（４００mg、収率２２％）を得た。
【０３８４】
【化１４８】
2005529079.tif 000145
【０３８５】
５−（２−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン  ２３
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、４．４２mmol）を、マグネチックスターラーを備えた３０mLの密封チューブ内に、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（２５mL）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５８ｇ、４．８６mmol）および１，２−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（２．３３ｇ、８．８４mmol）を連続的に加えた。反応混合液を２時間、６０℃で撹拌した。ＤＭＦ蒸発後、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＡｃＯＥｔ＝８：２）にて精製し、蒸発後に油状物として５−（２−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの２３（１８８mg、収率１１％）を得た。
【０３８６】
【化１４９】
2005529079.tif 000146
【０３８７】
５−〔３−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ８５８９）
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３０ｇ、１．３３mmol）を、マグネチックスターラーを備えた５０mLの丸底フラスコ内に、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＴＨＦ（１６mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（５６mg、１．３９mmol）を連続的に加えた。３０分後に１−（３−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドールの２１（０．３８ｇ、１．２７mmol）を室温で加えた。反応混合液を１０時間、還流しながら撹拌した。反応混合液を水１００mLに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔ（３×６０mL）で抽出した。有機層を０．１ＮのＫＯＨ（１０mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥、濾過、蒸発させ乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝９：１〜８：２）にて精製し、蒸発後にペースト状生成物としてＥＨＴ８５８９（２１０mg、収率３７％）を得た。
【０３８８】
【化１５０】
2005529079.tif 000147
【０３８９】
５−〔４−インドール−１−イル−メチル−ベンジルオキシ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）〕−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ３９８６）
１Ｈ−インドール（１３７mg、１．１７mmol）を、マグネチックスターラーを装備した３０mLの密封チューブに不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＦ（５mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（５０mg、１．２５mmol）を連続的に４℃で加えた。３０分後に５−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの２２（０．４０ｇ、０．９８mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を４℃で加えた。反応混合液を１時間、室温で撹拌した。反応混合液を水５０mLに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔ（３×７０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過した後蒸発して乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８：２）にて精製し、ベージュ色の固体としてＥＨＴ３９８６（２００mg、収率５０％）を得た。
【０３９０】
【化１５１】
2005529079.tif 000148
【０３９１】
５−（２−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＥＨＴ４３３６）
１Ｈ−インドール（３７mg、０．３２mmol）および５−（２−ブロモメチル−ベンゾイルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの２３（０．１０ｇ、０．２８mmol）を、マグネチックスターラーを装備した２５mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気の中で加えた。無水ＤＭＳＯ（２mL）およびＮａＨの６０％油中分散液（１３mg、０．３２mmol）を連続して加えた。反応混合液を１時間、室温で撹拌した。反応混合液を水５０mLに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３×７０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過し、蒸発させ乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：２）で精製し、油状物としてＥＨＴ４３３６（２３mg、収率２１％）を得た。
【０３９２】
【化１５２】
2005529079.tif 000149
【０３９３】
実施例３１：薬理学
本実施例は化合物の生物学的活性を示すために用いた一連のアッセイを開示する。
【０３９４】
方法
各種化合物をスクリーニングし、低分子ＧＴＰａｓｅ活性に及ぼすそれらの直接作用ならびにそれらの抗増殖および抗腫瘍能を評価する一連の試験をデザインした。化合物Ｌ６５１５８２  ＣＡＩ（カルボキシアミドトリアゾール）をＧタンパク質媒介性シグナル伝達阻害の陽性コントロールとして採用した（Ｋｏｈｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９９０）。
【０３９５】
ａ）細胞培養および細胞傷害性アッセイ
４種類のヒト腫瘍細胞株、即ちＨＣＴ１１６結腸腺癌、Ｈ４６０肺癌、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株、ならびに３種類の不死化しているが癌化はしていない細胞株、即ちＮＩＨ３Ｔ３マウス繊維芽細胞およびヒト乳房由来ＭＣＦ１０−ＡおよびＭＲＣ−５をＡＴＣＣより購入し、ＡＴＣＣの指示に従い培養した。化合物に伴う細胞傷害性を決定には、Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌらが報告した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９６）マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ）に改良を加えたものを用いた。簡単に説明すると、薬物を加える２４時間前に、２４ウエルプレートの各ウエルに５．１０3または２．１０4個の細胞を接種した。細胞をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の総容量を１％に調節したＤＭＳＯに溶解した０、１、１０、１７．５、２５および５０μMの化合物で処理した。処理４８時間または６日後、培地を０．５mg／mlのＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を含むＰＢＳと交換し、フォルマザン結晶を１００％ＤＭＳＯに溶解する前に細胞をさらに３時間、３７℃でインキュベーションした。分光光度計を用いて波長５５０nmの吸光度を測定した。細胞生存分画および５０％阻害濃度を計算した。全てのアッセイは３重の測定にて実施した。
【０３９６】
ｂ）接着−非依存性増殖アッセイ
腫瘍細胞が持つ接着なしに増殖する能力に及ぼす化合物の効果を評価するために、ＨＣＴ１１６細胞を寒天またはマトリゲル（ＢＤ、Ｆｒａｎｃｅ）に接種した。軟寒天を２４ウエルプレート内に用いた３Ｄ増殖実験では、５．１０3個のＨＣＴ１１６細胞を、０．３％軟寒天（Ｄｉｆｃｏ）および各種濃度の化合物（０．１、１、１０、１７．５、２５および５０μM）を含む完全培地２５０μL内に浮遊させた。次に細胞を０．５％の軟寒天に上層と同一濃度の化合物を含む固化層の上に注いだ。細胞を３７℃で１週間インキュベーションしてから、細胞を位相差顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）を用いて分析した。マトリゲルでの３Ｄ増殖実験では、１０4個のＨＣＴ１１６細胞を５mg／mlのマトリゲル（ＢＤ、Ｆｒａｎｃｅ）および各種濃度の化合物（０．１、１、１０、１７．５、２５および５０μM）を含む完全培地３００μLに浮遊し、２４ウエルプレート内に注ぎ込んだ。３７℃で１５分間固化した後、化合物を含む完全培地を各ウエルに加えた。細胞を１週間インキュベーションした後、Ｍａｔｒｉｓｐｅｒｓｅ（ＢＤ、Ｆｒａｎｃｅ）をメーカー指示書に従い使用して細胞を集めた。回収後、トリパンブルー排除を利用して生存細胞数を測定した。
【０３９７】
ｃ）Ｒａｓ／Ｒａｃ−依存シグナル伝達経路分析
ＲａｓおよびＲａｃシグナル伝達経路に及ぼす化合物の影響を、一方でＩｍｌｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ  １９８８）およびＬｉｎ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５）がそれぞれ報告した２種類のレポーターシステムを用い、他方で恒常的に活性化したＲａｓ（ＲａｓＶ１２）およびＲａｃ（ＲａｃＶ１２）存在下でのコロニー形成アッセイにより解析した。後者の実験では、直径１０cmのペトリ皿内の集密度５０％のＮＩＨ３Ｔ３細胞に、リポフェクタミン−プラス試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造元指示書に従い用いて、０．５μgのｐＳＶ２−ＲａｓＶ１２またはｐＥＸＶ  ＲａｃＶ１２プラスミド０．５μgにｐＳＶ２−ネオマイシンプラスミド１００ｎｇを加えたものをトランスフェクションした。４８時間後、細胞をトリプシン処理して１／３に分割し、ゲネチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）４００μg／mlおよび各種濃度の化合物（１、１０、１７．５、２５および５０μM）を添加した完全培地存在下に、耐性コロニーが出現するまで（２〜３週）インキュベーションした。培地は３日ごとに交換した。最低５０個の細胞からなるコロニーの数をフクシン２％で染色して数えた。
【０３９８】
ｄ）移動およびマトリゲル侵潤アッセイ
化学侵潤アッセイをＡｌｉｂｉｎｉら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１９８７）記載のボイデンチャンバーに改良を加えたものを使って行った。孔径８μmのポリカーボネート膜を室温にて、４８時間マトリゲルでコーティングした（１２５μg／cm２）。実験２時間前にマトリックスを、０．１％ＢＳＡを含む無血清培地で脱水した。
【０３９９】
接種１日後、１０6ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を各種濃度の化合物（１、１０、１７．５、２５および５０μM）で一晩処理した。細胞をＶｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて集め、その数をトリパンブルー排除法で測定し、ＢＳＡ０．１％を含む無血清培地で２回濯いでから、ＢＳＡ０．１％および適当濃度の化合物を含む無血清培地内に再懸濁した。１０５個の処理細胞を上部チャンバー内に入れた。ＦＢＳ１０％および適当濃度の化合物を含む培地を下部チャンバーに入れ、化学誘引物質とした。ボイデンチャンバーを６時間、３７℃でインキュベーションしてから、細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（Ｄａｄｅ−Ｂｅｒｈｉｎｇ）で固定染色した。フィルター上部の細胞は綿棒を用い取り除いた。フィルター下側の細胞を光学顕微鏡で確認し計数した。移動アッセイは、コーティングなしフィルターを用い、同様にして行った。
【０４００】
ｅ）ゼラチンザイモグラフィー
メタロプロテアーゼＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性は、Ｌａｍｂｅｒｔのゼラチン分解ザイモグラフィー（Ｓｕｒｇｅｙ  １９９７）を用いてアッセイした。簡単に説明すると、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をＩＴＳ液体サプリメント（Ｓｉｇｍａ）と各種濃度の化合物（１、１０、１７．５、２５および５０μM）が加えられた無血清培地中で一晩インキュベーションした。上清を集め、ウルトラフリー３０ｋＤＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用い濃縮した。Ｂｒａｆｏｒｄ測定にて決定した等量のタンパク質を１％のゼラチンおよび０．１％のＳＤＳ（Ｎｏｖｅｘ）を含む１０％ｗ／ｖのポリアクリルアミドゲルにかけた。電気泳動後、ゲルをＮｏｖｅｘ  Ｚｙｍｏｇｒａｍ  Ｒｅｎａｔｕｒｉｎｇバッファーで３０分間、室温にて洗浄してから、一晩３７℃でＮｏｖｅｘ  Ｚｙｍｏｇｒａｍ発色バッファーとインキュベーションした。ゲルをクマジーブリリアントブルーＧ−２５０で染色し、そしてゼラチン分解活性を、染色されたゼラチンの青いバックグランドに対し透明なバンドとして視覚化した。
【０４０１】
ｆ）細胞骨格分析
腫瘍細胞では大きな細胞骨格の再配置が観察されること、およびこの現象を低分子ＧＴＰａｓｅが調節していることが分かっていることから、アクチン細胞骨格の分析を行った。カバースリップ上に播かれた半集密の細胞を各種濃度の化合物（１、１０、１７．５、２５および５０μM）または賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）で２４時間処理してから、４％ホルムアルデヒドで１５分間固定し、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００で５分間透過処理してからＰｏｗｅｒＢｌｏｃｋ（Ｂｉｏｇｅｎｅｘ）内で１０分間インキュベーションした。アクチン繊維は０．５μg／mlのフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−標識ファロイジンで１時間染色した。分析は倒立型蛍光顕微鏡を用いて行った。
【０４０２】
結果
化合物を上記の各種インビトロ試験を通し試験した。結果を表１に示す。
【０４０３】
【表４】
2005529079.tif 000150
2005529079.tif 000151
【０４０４】
ＮＤ：未決定；−：化合物の影響は認められなかった；＋化合物の影響が認められた。傷害性試験：記号＞はＩＣ５０が試験した化合物最高濃度でも得られなかった場合に用いた：記号−は３次元増殖条件と通常の増殖条件（接着非依存性増殖アッセイでのＨＣＴ１１５細胞と傷害性アッセイでのＨＣＴ１１６）でのＩＣ５０に差が認められなかった場合に用いた。細胞構造物：細胞ラッフル密度の低下が認められるＲ−、局所複合体（ｆｏｃａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）密度の上昇が認められる  ＦＣ＋。一般所見も示した。
【０４０５】
化合物は、位置Ｒ１にアルコールまたはベンジルオキシメチル基を持つ群と、同一位置に酸またはベンジルカルバモイル基を持つ群の２群に大きく分けられる。細胞傷害性試験は、第１群の化合物が腫瘍細胞株に対し最も毒性が強いことを示した。９種類の化合物は、４種類の腫瘍細胞株のうち少なくとも３細胞株に対し、処理６日後に３０μMより低いところでＩＣ５０の傷害性を示した。化合物ＥＨ１６７０１、ＥＨ７７０１、ＥＨ１７７０１、ＥＨ３０７０１、ＥＨ２２９００およびＥＨ２８９００は、処理６日後に於いてＨＣＴ１１６に対しＩＣ５０が１５μM以下と最も強い傷害性を示した。２種類の化合物ＥＨ２２９００およびＥＨ１８９００はＲａｓ−依存性のｎｅｏＲクローン形成を阻害した（このアッセイではＥＨ１６７０１、ＥＨ７７０１、ＥＨ１７７０１およびＥＨ３０７０１の影響はまだ試験していない）。化合物ＥＨ２２９００に関する結果を図１に示す。
【０４０６】
化合物ＥＨ２２９００はまた接着非依存性増殖にも最も強い影響を示した（図２）。化合物ＥＨ３１１０１もまたそれほど強くないけれど、接着非依存性増殖に対し有意な影響を示した。
【０４０７】
化合物ＥＨ５５００、ＥＨ１５５００およびＥＨ１０６００は、β−アクチン染色で認められるように、ＮＩＨ３Ｔ３細胞の一般形態学に影響を及ぼすが、化合物ＥＨ２２９００、ＥＨ１８９００およびＥＨ３１１０１の場合は、それぞれ１０μM、１０μMおよび５０μMの濃度で、膜ラッフルの特異的阻害とストレスファイバー数の増加が観察された。化合物ＥＨ２２９００の結果を図３に示す。化合物ＥＨ２２９００はまたＭＤＡ−ＭＢ−２３１の伸展も増加した。
【０４０８】
ＥＨ３１１０１の場合、Ｈ４６０およびＨＣＴ１１６腫瘍細胞に対して、それぞれ２５μMおよび１０μMの化合物ＥＨ３１１０１存在時に、伸展および細胞間連結破壊の用量−依存的な増加も観察された。
【０４０９】
化合物ＥＨ２２９００、ＥＨ１８９００、ＥＨ１７７０１、ＥＨ１６７０１、ＥＨ３０７０１、ＥＨ１８６０１、ＥＨ７７０１、ＥＨ９３０１およびＥＨ３１１０１の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の浸潤特性に及ぼす影響のインビトロ評価からは、化合物ＥＨ２２９００、ＥＨ１７７０１およびＥＨ３０７０１が１７．５μMの濃度で有意に阻害することが示された。化合物ＥＨ１８９００およびＥＨ３１１０１について、それぞれ５０μMおよび１０μMで浸潤特性の増加が認められた。その他化合物については、浸潤への有意な影響は観察されなかった。化合物ＥＨ２２９００についての結果を図４に示す。
【０４１０】
血清が誘導する移動の阻害が、化合物ＥＨ２２９００に関しては２５μMで、化合物ＥＨ３１１０１に関しては１０μMで観察された。化合物ＥＨ２２９００についての結果を図５に示す。
【０４１１】
最後に、ＥＨ２２９００またはＥＨ３１１０１存在下での腫瘍細胞のメタロプロテアーゼＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９分泌能力を、ザイモグラムゲルで定量化した。化合物ＥＨ２２９００およびＥＨ３１１００はそれぞれ５μMおよび０．１μMの濃度で、用量依存的な形でＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を阻害した。
【０４１２】
即ちこれらの結果は、本発明の化合物（特にＥＨ２２９００、ＥＨ３０７０１およびＥＨ１７７０１の効果）の腫瘍細胞増殖阻害能力、アクチン構造物ならびに接着非依存性増殖および浸潤といった腫瘍細胞特異的な特性への作用能力を示している。
【０４１３】
実施例３２：薬理学
１．材料と方法
各種化合物をスクリーニングし、それらの抗増殖および抗腫瘍能を評価するために、別の一連のインビトロ試験をデザインした。
【０４１４】
参照物質Ｌ６５１５８２（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）は、元々はコクシジウム抑制薬として開発されたカルボキシアミド−アミノ−イミダゾール化合物である（米国特許第４，５９０，２０１号）。Ｌ６５１５８２は後にＮＣＩにより非ボルテージ型およびボルテージゲート（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）型カルシウム経路の両方に対する合成阻害剤であることが示された。この化合物が様々なヒト細胞株において、１〜１０μMの濃度でインビトロでの腫瘍細胞の運動、接着、転移能および増殖を阻害することが実証されている。インビトロ活性も示されており、化合物は現在非小細胞肺癌に関するフェイズＩＩＩ臨床試験中である。
【０４１５】
細胞培養および細胞生存アッセイ
ある化合物の細胞生存率に及ぼす影響を決定するために、マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ）を、改良を加えた形でＣａｒｍｉｃｈａｅｌら（１９９６）が記載したように行った。４種類のヒト腫瘍細胞株、即ちＨＣＴ１１６結腸腺腫癌、Ｈ４６０肺癌、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ―２３１乳ガン細胞株、ならびに３つの不死化しているが非腫瘍性の細胞株、即ちＮＩＨ３Ｔ３マウス繊維芽細胞ならびにヒト乳房由来のＭＣＦ１０−Ａおよびヒト肺由来のＭＲＣ−５をＡＴＣＣより購入し、それらの推奨方法に従い培養した。簡単に述べると、薬物添加２４時間前に、４８ウエルプレートに、ウエルあたり２．５  １０3〜２  １０4個の細胞を接種した。細胞をウエル中のＤＭＳＯ最終濃度が１％になるようＤＭＳＯに溶解した化合物０〜２００μM（１１濃度）で処理した。処理６日後、培地を０．５mg／mlのＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を含むＰＢＳと交換し、ホルマザン結晶を１００％ＤＭＳＯに溶解する前に細胞を１〜３時間、３７℃でインキュベーションした。分光光度計を用いて５５０nmの吸光度を測定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアー（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を用い分析し、そしてＩＣ５０（細胞の５０％が死亡する用量）を用量−反応曲線から計算した。
【０４１６】
軟寒天培での接着非依存性細胞増殖アッセイ
非接着での腫瘍細胞の増殖能力におよぼすある化合物の影響を評価するために、ＨＣＴ１１６細胞を軟寒天に接種した。薬物の影響が細胞集団全体に平均して及ぶマイクロプレートアッセイに対し、クローン原性アッセイは細胞増殖抑制作用物質（即ち、コロニー数は減少せずにコロニーのサイズが小さくなる：Ｍｕｒｐｈｙ  Ｍ、Ｊら、１９９６年）と細胞傷害性作用物質（即ちコロニー数が減少する）とを区別できる可能性がある。
【０４１７】
簡単に説明すると、５  １０３個のＨＣＴ１１６細胞を軟寒天（Ｄｉｆｃｏ）０．３％および各種濃度の化合物（０〜３０μMまでの８濃度）を含む完全培地３００μｌに再懸濁した。次に細胞を軟寒天０．５％および上層内と同一濃度の化合物とを含む固化培地層の上に注いだ。細胞を７日間、３７℃でインキュベーションしてから位相差顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）およびデジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ、Ｃｏｏｌｐｉｘ９９０）を用い各ウエルの写真を撮影した。次に写真をＮＩＨ提供の無料画像分析ソフトウエアー（ＩｍａｇｅＪ）を用い分析し、クローンのサイズおよび数を決定した。
【０４１８】
データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアーを用い分析し、そしてＩＣ５０（細胞の５０％が死亡する用量）を用量−反応曲線から計算した。それよりＩＣ５０クローンサイズ／ＩＣ５０クローン数の比を計算した。この比が１のとき（ＩＣ５０サイズ＝ＩＣ５０数）、化合物は「細胞傷害性」であるとした。比が０に近い場合（ＩＣ５０サイズ＜ＩＣ５０数）、化合物は「細胞増殖抑制性」であるとした（図６）。
【０４１９】
移動
悪性化細胞の本質的特徴の一つは、それらが移動し、宿主組織に侵入し、転移することである。ある化合物の腫瘍細胞の移動能力に及ぼす影響を評価するために、浸潤性の高い腫瘍細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を用いて移動アッセイを行った。このアッセイはＦａｌｃｏｎ  ＨＴＳ  フルオロブロックインサート（Ｆｌｕｏｒｏｂｏｌｃｋ  ｉｎｓｅｒｔｓ）を用い行われた。ウシ胎児血清（ＦＢＳ；化学誘引物質として使用）を含む培地をプレートウエルに加え、ＦＢＳを含まず、ＢＳＡを０．１％含む培地に再懸濁した２  １０4個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を各インサートウエルに加えた。対象の化合物を上部および下部両チャンバーの培地に加えた。プレートを１６時間、３７℃でインキュベーションした。インキュベーション後、上部チャンバーより培地を取り除いてからインサートプレート全体を、ＢＳＡを０．１％含む培地中に４μg／mlのカルセイン−ＡＭが加えられた第二の２４ウエルプレートに移した。プレートを１時間、３７℃でインキュベーションし、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）で濯いだ。Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ＦＬ蛍光プレートリーダーを用い、励起波長（Ｅｘ）４８５nm、発光波長（Ｅｍ）５１７nmで蛍光データを集めた。マトリゲル層およびメンブレンを通過した標識細胞だけを検出した。データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアーを用い分析した。
【０４２０】
２．結果
結果は、最適な化学部分：芳香族（各種置換基を持つインドール−１−イルまたは各種置換基を持つフェノキシ）、リンカーおよびコジック酸部分ごとに分割して、以下に示す。
【０４２１】
２．１．  芳香族部分周囲に多様性がある５炭素リンカーおよび保護化テトラヒドロピラニルコジック酸部分を有する化合物（インドールおよびフェノキシ化合物）に関する結果
２．１．１  腫瘍および非腫瘍細胞株でのＭＴＴアッセイ
細胞生存率に影響する化合物の能力に対する芳香族部分を変化させることの影響力を決定するために、３種類の癌細胞株（Ｈ４６０、ＨＣＴ１１６およびＭＣＦ７）を用いたＭＴＴアッセイを、材料と方法の記載に従って実施した。ＩＣ50を計算し、最適化合物に関する結果を図７に示した。
【０４２２】
ＨＣＴ１１６では、細胞生存率に対し最も強く影響した化合物はインドリル化合物：ＥＨＴ０８２３、ＥＨＴ０５３３、ＥＨＴ２４２７、ＥＨＴ８６１７およびＥＨＴ７３９５（図７、上）であった。これら化合物のＩＣ50は（１．５〜４μM）の間であった。最適なフェノキシ化合物はＥＨＴ１４０５であり、そのＩＣ50は４μMである。インドリン（ＥＨＴ８６５０）およびクロロプリン（ＥＨＴ０２４８）は非常に高いＩＣ50（１００μM超える）を示し、これら化合物が細胞生存率には顕著な影響を及ぼさないことが分かる。
【０４２３】
興味深いことに、これらの結果はＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（図７、下）およびＨ４６０細胞（データ未提示）でも極めてよく似ており、化合物が各種起源の組織（肺、乳房および結腸）に同様の活性を持つことが示された。
【０４２４】
ＭＴＴアッセイは非腫瘍細胞株（ＭＲＣ５およびＭＣＦ１０Ａ）についても実施した。これら細胞株におけるＥＨＴ０５３３およびＥＨＴ０８２３のＩＣ50は、腫瘍株であるＨ４６０、ＨＣＴ１１６およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１で得たＩＣ50に比べ１〜１０倍高いことが示され、我々の化合物が非腫瘍細胞株（データ未提示）に比べ腫瘍細胞株の生存率に優先的に影響することを示した。
【０４２５】
２．１．２接着非依存性増殖アッセイ
ＨＣＴ１１６細胞の、接着と無関係に増殖する能力に及ぼす化合物の影響を研究するために、各種濃度の化合物存在下に細胞を軟寒天中で増殖した。これら実験より１）コロニーのサイズへの影響に関するそれらの効力に従って化合物をランク付けし、そして２）それらの作用モード（細胞傷害性対細胞増殖抑制性）。
【０４２６】
ＥＨＴ２４２７、ＥＨＴ０８２３、ＥＨＴ７３９５およびＥＨＴ０５３３は全て、マイクロモルの範囲で、接着とは無関係に増殖するＨＣＴ１１６の能力に影響を及ぼした。ＩＣ50は対照化合物Ｌ６５１５８２について計算したＩＣ50によく似ていた（図８）。
【０４２７】
さらに我々の実験では、Ｌ６５１５８２はクローン数に比べクローンサイズにより優先的に影響することが示された（ＩＣ５０クローンサイズ／ＩＣ５０クローン数の比＝０．３；図９）。この結果はＬ６５１５８２を細胞増殖抑制性化合物と記載している文献（Ｗａｓｉｌｅｎｋｏら、１９９６年）と一致する。これに対し、試験したインドリル化合物はクローンサイズとクローン数の両方について同等に影響した（０．５＜ＩＣ５０クローンサイズ／ＩＣ５０クローン数＜０．７）。結論すると、インドリル化合物は細胞傷害性作用モードを有する。
【０４２８】
２．１．３  移動アッセイ
インドリル化合物ＥＨＴ０８２３を、文献中（ＫｏｈｎＥＣら、１９９０；Ｒｕｓｔ  ＷＬら、２０００）に抗移動性化合物と報告されている参照化合物Ｌ６５１５８２と同時に移動アッセイにかけて試験した。結果を図１０に示す。
【０４２９】
我々のシステムでは、１０μMのＬ６５１５８２がＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の移動を４０％低下することが示された。完全な阻害は５０μMの化合物で得た。１０μMのＥＨＴ０８２３については細胞移動の有意な阻害は観察されなかった。５０μMのＥＨＴ０８２３では、９０％阻害が観察された。参照化合物Ｌ６５１５８２に比べると効率は低いものの、ＥＨＴ０８２３がＭＤＡ−ＭＢ−２３１の細胞移動に影響できることが示された。
【０４３０】
２．２  リンカー部分周囲に多様性を持つ、保護テトラヒドロピラニルコジック酸部分を含む非置換インドール−１−イル化合物に関する結果
化合物の細胞生存率を変える能力に及ぼすリンカー部分の長さを変えることの影響を決定するために、３種類の腫瘍細胞株を用いたＭＴＴアッセイを実施した。ＩＣ５０を計算し、最適化合物の結果を図１１に示す。より明確にするために、化合物を３カテゴリーに分けた：非制約直鎖（２〜８炭素；ＥＨＴ７５９９、ＥＨＴ４２８３、ＥＨＴ５７４１、ＥＨＴ７３９５、ＥＨＴ２３５８、ＥＨＴ８７３３、ＥＨＴ２２７１）、キシレニル（４〜６炭素に等しい間隔；ＥＨＴ４３３６、ＥＨＴ８５８９、ＥＨＴ３９８６）および不飽和（４炭素；ＥＨＴ６８９５）。
【０４３１】
結果は、リンカー長と化合物の腫瘍細胞生存率に対する阻害活性の間に直接の相関関係があることを示している（ＩＣ５０値は炭素数２から５で減少し、炭素数５から８でＩＣ５０値は増加する）。このことは制約型および非制約型リンカーの両方について当てはまる。我々はまた非制約型リンカーを持つ化合物が制約型（キシレニルまたは不飽和）リンカーを持つ化合物に比べＩＣ５０が２倍低いことも観察している。調べた構造の中では、炭素数５個の非制約型直鎖リンカーが最適な構造である。
【０４３２】
２．３  非置換インドリル部分、５炭素原子リンカーを持ち、コジック酸部分周囲に多様性を有する化合物に関する結果
Ｏ−ＴＨＰ保護化合物はＯＨ非保護化合物の抗腫瘍活性に比し高い抗腫瘍活性を有することが示された（ＭＴＴおよび軟寒天アッセイにより；データは示していない）。しかしＯ−ＴＨＰ保護は化合物のｃＬｏｇＰを上昇させ、結果としてそれらの溶解度を低下させる。化合物の抗腫瘍活性に影響を及ぼさずにｃＬｏｇＰ値を下げる、Ｏ−ＴＨＰ保護の置換が可能な残基を特定するための新たな研究を開始した。
【０４３３】
そのために、ＨＣＴ１６６腫瘍細胞株を用いたＭＴＴアッセイを実施した。次の残基を試験した：ベンゾイル（ＥＨＴ６５１７）、シクロヘキサンカルボキシレート（ＥＨＴ２２５３）、エチルカルバミン酸（ＥＨＴ１１２０）、シクロヘキシルカルバミン酸（ＥＨＴ６２３１）、フェニルカルバミン酸（ＥＨＴ４９０２）およびフロン酸（ＥＨＴ４１６７）誘導体。参照化合物はＥＨＴ７３９５であった。結果を図１２に示す。
【０４３４】
最高の選択が、ＩＣ50が化合物ＥＨＴ７３９５に比べ２倍だけ高くなったシクロヘキシルカルバミン酸残基、ＥＨＴ６２３１であることが示された。
【０４３５】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【０４３６】
【図１】化合物ＥＨ２２９００存在下、または非存在下に、空のベクターでトランスフェクションした場合と比較した、活性化Ｒａｓ（ＲａｓＶａｌ１２）を発現するベクターでトランスフェクションした後のｎｅｏＲ  ＮＩＨ３Ｔ３のコロニー数。
【図２】接着培養条件および非接着培養条件にて化合物ＥＨ２２９００で処理したＨＣＴ１１６細胞の細胞生存。
【図３】化合物ＥＨ２２９００存在下または非存在下での、アクチン繊維に特異的に結合するＦＩＴＣ標識パロイジンによるＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞の染色。
【図４】ボイデンチャンバーで測定した、１％ＤＭＳＯまたは各種濃度のＥＨ２２９００で処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の侵入パーセント。
【図５】ボイデンチャンバーで測定した、１％ＤＭＳＯまたは各種濃度のＥＨ２２９００で処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の移動パーセント。
【図６】軟寒天アッセイの用量−反応曲線例。細胞静止化合物（Ｌ６５１５８２、左）および化合物ＥＨＴ８６１７、右）の例。
【図７】ＭＴＴ生存能試験で測定した、細胞株ＨＣＴ１１６（上）およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（下）に対する化合物の抗増殖効果。２．５  １０3（ＨＣＴ１１６）または７．５  １０3（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）細胞を４８ウエルプレートの中の、各種濃度の試験化合物を含む、または含まない１０％ＦＢＳ含有増殖培地に接種した。３日ごとに細胞培養物に適当な培地を与えた。細胞生存能は６日目に決定した。データを分析し、用量−反応曲線から、ＧｒａｐＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使ってＩＣ50を計算した。図に示す結果は１〜３回の実験の平均値±ＳＥＭである。
【図８】軟寒天で増殖したコロニーの大きさに対するＨＣＴ１１６細胞の化合物処理の影響。５  １０3個の細胞を２４ウエルプレートの中の、指示量の化合物を添加した０．３％寒天含有培地に接種した。３７℃で７日間インキュベーションした後、ウエルごとに写真を撮りＩｍａｇｅＪ画像解析ソフトウエアーを使って分析した。具体的には、クローンの大きさと数を計算した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析し、ＩＣ５０を計算した。図に示す結果は２〜３回の実験の平均値±ＳＥＭである。
【図９】接着非依存性増殖アッセイの、クローンの大きさおよびクローン数に関する用量反応曲線。
【図１０】各種濃度のＬ６５１５８２およびＥＨＴ０８２３存在時のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の移動。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する、または含有しない培地に浮遊した５  １０4個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をボイデンチャンバーの上部ブラインドウエルの中、孔径８μmのフィルター上に播種した。細胞のフィルター通過移動能力を、ボイデンチャンバーの下部ウエルにＦＢＳが存在する状態または存在しない状態でアッセイした。３７℃で１６時間インキュベーションした後、培地を取り除き、カルセイン含有培地と交換した。標識後、細胞を洗浄し、ＨＢＳＳに浮遊してからフルオロスキャンを使って蛍光を測定した。蛍光値は１％のＤＭＳＯコントロールについて得た蛍光に対し標準化した。プロットしたデータは各種条件での、２ウエルに関する平均値±ＳＥＭである。
【図１１】リンカー成分付近が変化している、コジック酸成分中に−ＣＨ2Ｏ−ＴＨＰ（ＴＨＰ：テトラヒドロピラン基）を有する各種インドリル化合物に関する、ＭＴＴで測定したＨ４６０およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＩＣ50の比較。２．５  １０3（Ｈ４６０）〜７．５  １０3個（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）細胞を４８ウエルプレート中の１０％ＦＢＳおよび各種濃度の化合物を含む培地に接種し、３日ごとに培地を加えた。ＭＴＴを使って６日目の生存細胞数を決定した。次にバイオ分析ソフトウエアーＧｒａｐｈＰｒｉｓｍを用い、用量−反応曲線からＩＣ50を計算した。値は二重測定で行った１〜２回の実験の平均値である。
【図１２】コジック酸成分の位置６に各種基がある５炭素リンカーを有する各種インドリル化合物に関する、ＭＴＴで測定したＩＣ50の比較。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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