(57)【要約】本発明は式Ｉ：【化１】2005526072.tif 000098で示されるキナーゼ阻害物質を提供する。
2005526072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物：
【化１】
2005526072.tif 000097
式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、またはC１−C4アルキルであり；
ｍは、0、1、2、3、または4であり；
Ｒは、−（CH2）n−、−ＣＨ（CH3）−、−C（CH3）２−、−CH２−Q１−CH２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−CH２−であり；
Ｑ1は、ＣＨ（ＯＨ）またはカルボニルであり；
ｎは、0、1、2、3、または4であり；
W−Ｘ−Yは、−CH2−ＣH２−CH２−、−ＣＨ（R3’）−N（R2）−ＣＨ（R3）−、−N（R4）−C（O）−CH２−、−C（O）−Q２−CH２−、−ＣＨ（R3’）−O−CH２−、または−ＣＨ（R3’）−N（R4）−C（O）−であり；
Q2は−Ｎ（R4）−または−ＣH２−であり；
R2は水素、−（C１−C4アルキレン）−R5、C５−C7シクロアルキル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されていることもあるトリアゾリル、ベンゾチアゾール−2−イル、−C（S）−（モルホリン−4−イルまたはC１−C4アルコキシ）、−C（NR16）R17、−C（O）R6、−CO2R7、−CO（NR8R9）、−SO2（NR8R9）、−SO2（C１−C4アルキル）、またはアミノ酸残基であり；
R3およびR3’は、水素およびC１−C4アルキルからなる群から独立に選択され、但し、R3およびR3’の１つのみがC１−C4アルキルであってよく；
R4は水素またはC１−C4アルキルであり；
R5は水素、ペンタハロエチルまたはトリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、C１−C4アルコキシで置換されていることもあるC１−C4アルコキシ、C３−C6シクロアルキル、ハロおよびC１−C4アルコキシからなる群から独立に選択される３までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、場合により窒素原子がC３−C6シクロアルキルで置換されたイミダゾリル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、−CO2H、−CO（C１−C4アルコキシ）、−CO（NR8R9）、−NR8R9または−（モルホリン−4−イル）カルボニルであり；
R6は水素、C１−C10アルキルで置換されていることもある３までのハロ置換基、１−アミノ−2−メトキシエター１−イル、C３−C6シクロアルキル、ピリジニルで置換されていることもあるC１−C4アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、または（C１−C4アルコキシ）カルボニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリン−4−イルで置換されていることもある２までのC１−C4アルキル基、［１、４］オキサゼピン−4−イル、アゼチジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、３−メチル−6、７−ジヒドロピロロ[１、２−a]イミダゾール−6−イル、ピペラジン−4−イル場合により４位で置換されたフェニルまたはC１−C4アルキル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル（場合により４位でオキソまたはジェミナルなジメチル置換された）、ピペリジン−4−イル場合により置換されたinthe１位with（C１−C4アルコキシ）カルボニルまたはC１−C4アルキル、または−（C１−C4アルキレン）−R10であり；
R7はC１−C6アルキルで置換されていることもあるハロ、２−メトキシエター１−イル、−（C１−C2アルキレン）−（モルホリン−4−イルまたはピロリジン−2−オン−1−イル）、またはフェニルからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換されていることもあるハロ、C１−C4アルキル、C１−C4アルコキシ、およびトリフルオロメチルであり；
R8は水素またはC１−C6アルキルで置換されていることもあるC１−C4アルコキシであり；
Ｒ9は、水素またはC１−C6アルキルで置換されていることもあるC１−C4アルコキシであり；
Ｒ10は、−ＯCH2CＨ2ＯCH3、−NＲ14Ｒ15、C３−C6シクロアルキル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、１、１−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル場合により１位で置換されたC１−C4アルキル、またはイミダゾリルで置換されていることもあるニトロであり；
Ａｒはベンゾフラン−4−イル、ベンゾフラン−7−イル、ベンゾチエン−4−イル、ベンゾチエン−7−イル、１−（R11）ベンズイミダゾール−4−イル、１−（R11）インドール−4−イル、インドール−7−イル、イソキノリン−5−イル、２、３−ジヒドロベンゾ−フラン−4−イル、２、３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル、１、３−ジヒドロイソベンゾフラン−4−イル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソl−4−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソl−5−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−6−イル、2',2'−ジフルオロベンゾ［１,３］ジオキソl−4−イル、または2',2'−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソl−5−イル （フェニル環においてそれぞれ場合により置換基 R12およびR13で置換された）、またはＡｒはから選択される基 イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル からなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換されていることもある ハロ, アミノ、C１−C4 アルキル、C１−C4 アルコキシ, ベンジルオキシ, シアノ、およびトリフルオロメチル、5,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ［１,２−a]ピリジン−5−イル、イミダゾ［１,２−a]ピリミジン−3−イル で置換されていることもあるアミノ、イミダゾ［１,２−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ［１,２−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ［１,２−b]ピリダジン−3−イル、イミダゾ［2,１−b]チアゾール−3−イル、チアゾールo[3,２−b]［１,２,４］トリアゾール−6−イル、フロ［3,２−c]ピリジン−7−イル で置換されていることもあるハロまたは−NＲ14Ｒ15、チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル、ピラゾロ［２,３−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ［１,５−a]ピリジン−3−イル、または4,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−a]ピリジン−3−イルであり；
Ｒ11は、水素, C１−C4 アルキル、または−（CH2）P−Gであり；
Ｒ12は、ハロ, ヒドロキシ, アミノ、C１−C4 アルコキシ, −NHC（O）（C１−C4 アルキル）、または
−Ｏ−（CH2）p−Gであり；
Ｒ13は、ハロであり；
ｐは、2, 3, 4、または5であり；
Ｇは、ヒドロキシまたはNＲ14Ｒ15であり；
Ｒ14およびＲ15はからなる群から独立に選択され水素およびC１−C5 アルキルであり； 
Ｒ16は、水素またはシアノ,
Ｒ17は、−ＮR8R9, C１−C4 アルキル、モルホリン−4−イル 、またはピペリジン−1−イルであり；またはその製薬的に許容し得る塩, 但し、ｎが0, W−Ｘ−Yは−ＣＨ（R3’）−N（R2）−C（O）−でない。
【請求項２】
Ａｒがフェニル環において置換基 R12およびR13で場合により置換されたベンゾフラン−4−イル、ベンゾフラン−7−イル、または２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、ハロ, C１−C4 アルキル、またはC１−C4 アルコキシからなる群から選択される独立に選択される１または２の基でで置換されていることもあるイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
W−Ｘ−Yが−ＣＨ（R3’）−N（R2）−ＣＨ（R3）−である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2 が −Ｃ（O）R6である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
製薬的に許容し得る担体, 希釈剤または賦形剤とともに請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有するを含有する医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項８】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるアルツハイマー病の処置方法。
【請求項９】
GSK−3阻害量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類においてGSK−3を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、哺乳動物におけるグリコーゲン合成の調節酵素であるグリコーゲン合成酵素をリン酸化および不活性化することが可能な数多くのキナーゼの一つとして最初に発見されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Ｅｍｂｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７，５１９〜５２７（１９８０））。ＧＳＫ−３は、二つのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βにて存在し、インビトロで様々なタンパク質をリン酸化する。これらのタンパク質の多様性は、細胞代謝、成長および発展の制御におけるＧＳＫ−３のための役割を示唆する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型糖尿病は、膵臓中のインスリン産生細胞の破壊から引き起こされるインスリン欠乏により特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病は、不完全なインスリン分泌および作用により特徴付けられる。インスリンのその受容体への結合は、ＧＳＫ−３のリン酸化および阻害を引き起こし、グリコーゲンおよびタンパク質合成のインスリン誘起刺激に寄与する一連の事象を開始する。ＧＳＫ−３の阻害物質は、インスリンの作用を模倣することが示されており（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７，７９３〜８０３（２０００））、インビボでの血糖レベルを低下する能力を含む（Ｎｏｒｍａｎ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，２４２〜２４７（２００１））。これらの最近の発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質が糖尿病の処置において潜在的な役割を有することを示唆する。
【０００３】
アルツハイマー病は、異常に高リン酸化された状態で存在する微小管関連タンパク質タウ（Ｔａｕ）により特徴付けられる（CohenおよびFrame,Nature Reviews:Molecular Cell Biology,2,769~776(2001年10月)<www.nature.com/reviews/molcellbio>）。ＧＳＫ−３は、インビトロにてタウ上の多くの高リン酸化された部位をリン酸化し、その微小管への結合を妨げ、アルツハイマー病および他の神経系障害において観察されるニューロン退化の基礎となり得る異常フィラメントアッセンブリー（aberrant filament assembly）を受けることを利用することができる。ＧＳＫ−３の阻害物質、例えばインスリンおよびリチウムイオンは、神経細胞中のタウの部分的な脱リン酸化を誘起することが示された（Ｃｒｏｓｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７，９４〜１０２（２００１））。このような発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質がアルツハイマー病のような退化性神経障害の処置において潜在的な役割を有することを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＷＯ９８／１６５２８にはプリン誘導体について、ＷＯ９９／６５８９７にはピリミジンおよびピリジン誘導体について、ＷＯ００／３８６７５にはマレイミドについて、およびＷＯ０１／５６５６７にはジアミノチア−ゾール誘導体について記載されており、これらはＧＳＫ−３の阻害物質であるといわれている。さらなるＧＳＫ−３阻害物質が、ＧＳＫ−３の媒介するエンドクリン（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）および神経障害の処置を提供するために必要である。本発明は、ＧＳＫ−３の阻害物質を提供する。
【０００５】
本発明は式Ｉで示される化合物を提供する:
【化１】
2005526072.tif 000003
式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、またはC１−C4アルキルであり；
ｍは、0、1、2、3、または4であり；
Ｒは、−（CH2）n−、−ＣＨ（CH3）−、−C（CH3）２−、−CH２−Q１−CH２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−CH２−であり；
Ｑ1は、ＣＨ（ＯＨ）またはカルボニルであり；
ｎは、0、1、2、3、または4であり；
W−Ｘ−Yは、−CH2−ＣH２−CH２−、−ＣＨ（R3’）−N（R2）−ＣＨ（R3）−、−N（R4）−C（O）−CH２−、−C（O）−Q２−CH２−、−ＣＨ（R3’）−O−CH２−、または−ＣＨ（R3’）−N（R4）−C（O）−であり；
Q2は−Ｎ（R4）−または−ＣH２−であり；
R2は水素、−（C１−C4アルキレン）−R5、C５−C7シクロアルキル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されていることもあるトリアゾリル、ベンゾチアゾール−2−イル、−C（S）−（モルホリン−4−イルまたはC１−C4アルコキシ）、−C（NR16）R17、−C（O）R6、−CO2R7、−CO（NR8R9）、−SO2（NR8R9）、−SO2（C１−C4アルキル）、またはアミノ酸残基であり；
R3およびR3’は、水素およびC１−C4アルキルからなる群から独立に選択され、但し、R3およびR3’の１つのみがC１−C4アルキルであってよく；
R4は水素またはC１−C4アルキルであり；
R5は水素、ペンタハロエチルまたはトリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、C１−C4アルコキシで置換されていることもあるC１−C4アルコキシ、C３−C6シクロアルキル、ハロおよびC１−C4アルコキシからなる群から独立に選択される３までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、場合により窒素原子がC３−C6シクロアルキルで置換されたイミダゾリル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、−CO2H、−CO（C１−C4アルコキシ）、−CO（NR8R9）、−NR8R9または−（モルホリン−4−イル）カルボニルであり；
R6は水素、C１−C10アルキルで置換されていることもある３までのハロ置換基、１−アミノ−2−メトキシエター１−イル、C３−C6シクロアルキル、ピリジニルで置換されていることもあるC１−C4アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、または（C１−C4アルコキシ）カルボニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリン−4−イルで置換されていることもある２までのC１−C4アルキル基、［１、４］オキサゼピン−4−イル、アゼチジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、３−メチル−6,７−ジヒドロピロロ[１,２−a]イミダゾール−6−イル、ピペラジン−4−イル場合により４位で置換されたフェニルまたはC１−C4アルキル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル（場合により４位でオキソまたはジェミナルなジメチル置換された）、ピペリジン−4−イル（場合により１位で（C１−C4アルコキシ）カルボニルまたはC１−C4アルキルで置換された）、または−（C１−C4アルキレン）−R10であり；
R7はC１−C6アルキルで置換されていることもあるハロ、２−メトキシエター１−イル、−（C１−C2アルキレン）−（モルホリン−4−イルまたはピロリジン−2−オン−1−イル）、またはフェニルからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換されていることもあるハロ、C１−C4アルキル、C１−C4アルコキシ、およびトリフルオロメチルであり；
R8は水素またはC１−C6アルキルで置換されていることもあるC１−C4アルコキシであり；
Ｒ9は、水素またはC１−C6アルキルで置換されていることもあるC１−C4アルコキシであり；
Ｒ10は、−ＯCH2CＨ2ＯCH3、−NＲ14Ｒ15、C３−C6シクロアルキル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、１、１−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル（場合により１位でC１−C4アルキルで置換された）、またはイミダゾリルで置換されていることもあるニトロであり；
Ａｒはベンゾフラン−4−イル、ベンゾフラン−7−イル、ベンゾチエン−4−イル、ベンゾチエン−7−イル、１−（R11）ベンズイミダゾール−4−イル、１−（R11）インドール−4−イル、インドール−7−イル、イソキノリン−5−イル、２、３−ジヒドロベンゾ−フラン−4−イル、２、３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル、１、３−ジヒドロイソベンゾフラン−4−イル、１、３−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソl−4−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソl−5−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−6−イル、2',2'−ジフルオロベンゾ［１,３］ジオキソl−4−イル、または2',2'−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソl−5−イル （フェニル環においてそれぞれ場合により置換基 R12およびR13で置換された）、またはＡｒはから選択される基 イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル からなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換されていることもある ハロ, アミノ、C１−C4 アルキル、C１−C4 アルコキシ, ベンジルオキシ, シアノ、およびトリフルオロメチル、5,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ［１,２−a]ピリジン−5−イル、イミダゾ［１,２−a]ピリミジン−3−イル で置換されていることもあるアミノ、イミダゾ［１,２−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ［１,２−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ［１,２−b]ピリダジン−3−イル、イミダゾ［2,１−b]チアゾール−3−イル、チアゾールo[3,２−b]［１,２,４］トリアゾール−6−イル、フロ［3,２−c]ピリジン−7−イル で置換されていることもあるハロまたは−NＲ14Ｒ15、チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル、ピラゾロ［２,３−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ［１,５−a]ピリジン−3−イル、または4,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−a]ピリジン−3−イルであり；
Ｒ11は、水素, C１−C4 アルキル、または−（CH2）P−Gであり；
Ｒ12は、ハロ, ヒドロキシ, アミノ、C１−C4 アルコキシ, −NHC（O）（C１−C4 アルキル）、または
−Ｏ−（CH2）p−Gであり；
Ｒ13は、ハロであり；
ｐは、2、3、4、または5であり；
Ｇは、ヒドロキシまたはNＲ14Ｒ15であり；
Ｒ14およびＲ15はからなる群から独立に選択され水素およびC１−C5アルキルであり；
Ｒ16は、水素またはシアノ、
Ｒ17は、−ＮR8R9、C１−C4アルキル、モルホリン−4−イル、またはピペリジン−1−イルであり；またはその製薬的に許容し得る塩、但し、ｎが0、W−Ｘ−Yは−ＣＨ（R3’）−N（R2）−C（O）−でない。
【０００６】
本発明は、さらに有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるGSK−3を阻害する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる糖尿病を処置する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、さらに有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるアルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに有効量のGSK−3 阻害剤をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる骨形成を刺激する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに有効量の式Ｉで示される化合物そのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる骨形成を刺激する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに製薬的に許容し得る担体, 希釈剤または賦形剤と共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉで示される化合物 医薬の製造のためのGSK−3の阻害のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、糖尿病の処置に適合した式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、糖尿病の処置のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための の処置のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。本発明はさらに、本発明は、骨形成の促進に適合した式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、さらに骨形成の促進のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００１３】
上記の式で用いられる通常の用語は通常の意味を有する。例えば、 用語「Ｃ１−C6 アルキル」としては、メチル,エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、およびヘキシル部分が挙げられる。用語 「Ｃ１−C4 アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合しているC１−C4 アルキル基を意味し、メトキシ, エトキシ, イソプロポキシ, などが挙げられる。同様に、 用語「Ｃ１−C4 アルキルチオ」は、硫黄原子介して親分子に結合しているC１−C4 アルキル基を意味し、メチルチオ,エチルチオ, イソブチルチオ, などが挙げられる。用語 「ハロ」としてはフルオロ, クロロ, ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【００１４】
用語 「（C１−C4 アルキレン）−R5」は、R5で炭素原子が置換された直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖を意味し、例えば, 直鎖または分岐鎖の アルキル鎖, ベンジル、およびα−メチルベンジル部分が挙げられる。
【００１５】
同様に、 用語「（C１−C4 アルキレン）−R10」は、R10で炭素原子が置換された直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖を意味し、例えば, 直鎖または分岐鎖の アルキル鎖, ベンジル、およびα−メチルベンジル部分が挙げられる。
【００１６】
用語 「アミノ酸残基」酸カルボニルを介して結合した、アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アルパルチル、システイニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、フェニルグリシル、プロリル、セリル、トレオリル、トリプトファニル、チロシル、およびバリルからなる群から選択されるアミノ酸部分を意味する。
【００１７】
用語 「GSK−3」はGSK−3αおよび／またはGSK−3βを意味する。
【００１８】
用語 「糖尿病」はＩ型および／またはＩＩ型糖尿病を意味する。
【００１９】
当業者は、式Ｉで示される特定の化合物が少なくとも１つの キラル中心を含むことを認識する。本発明は個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む該化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物のすべてを企図する。式Ｉで示される化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する少なくとも１つの キラル中心を含むことが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラルな試薬を出発物質とするかまたは立体選択的または立体化学特異的な合成方法によって製造することができる。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを標準的な キラル クロマトグラフィーまたは結晶化の技術によって混合物から単離することができる。
【００２０】
ほとんどの、またはすべての本発明化合物が塩を形成することが可能であることが、当業者により理解されるだろう。すべての場合において、すべての化合物の製薬的に許容される塩が、それらの名において含まれる。本発明化合物はアミンであり、結果的に多くの無機および有機酸のいずれかと反応して製薬的に許容される酸付加塩を形成する。好ましい製薬的に許容される塩は、塩酸と形成されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
式Ｉで示される化合物のすべてが有用なＧＳＫ−３の阻害剤であるが、特定のクラスの化合物は好ましい。以下にそのような好ましいクラスを記載する:
ａａ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
ａｂ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ（Ｒ３’）−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である；
ａｃ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ（Ｒ３’）−Ｏ−ＣＨ２−である；
ａｄ）Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ−である；
ａｅ）Ｒは、−Ｃ（ＣＨ３）２−
ａｆ）ｍは、０、１、または２である；
ａｇ）ｍは、０である；
ａｈ）ｎは、０、１、２、または３である；
ａｉ）ｎは、１である；
ａｊ）ｎは、３である；
ａｋ）Ｒ１は、Ｈである；
ａｌ）Ｒ１は、ハロである；
ａｍ）Ｒ１は、クロロである；
ａｎ）Ｒ１は、フルオロである；
ａｏ）Ｒ２は、Ｈである；
ａｐ）Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ７である；
ａｑ）Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ａｒ）Ｒ７は、エチルである；
ａｓ）Ｒ７は、イソプロピルである；
ａｔ）Ｒ７は、イソブチルである；
ａｕ）Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルである；
ａｖ）Ｒ７は、２−メトキシエター１−イルである；
ａｗ）Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）モルホリン−４−イルである；
ａｘ）Ｒ７は、（モルホリン−４−イル）メチルである；
ａｙ）Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）ピロリジン−２−オン−１−イルである；
ａｚ）Ｒ７は、（ピロリジン−２−オン−１−イル）メチルである；
ｂａ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｒ５である；
ｂｂ）Ｒ５は、水素である；
ｂｃ）Ｒ２は、メチルである；
ｂｄ）Ｒ２は、イソプロピルである；
ｂｅ）Ｒ５は、シアノである；
ｂｆ）Ｒ２は、シアノメチルである；
ｂｇ）Ｒ５は、ハロで置換されていることもあるフェニルである；
ｂｈ）Ｒ２は、ベンジルである；
ｂｉ）Ｒ２は、４−フルオロベンジルである；
ｂｊ）Ｒ５は、ピリジニルである；
ｂｋ）Ｒ５は、ピリジン−３−イルである；
ｂｌ）Ｒ２は、（ピリジン−３−イル）メチルである；
ｂｍ）Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである；
ｂｎ）Ｒ５は、シクロプロピルである；
ｂｏ）Ｒ２は、（シクロプロピル）メチルである；
ｂｐ）Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである；
ｂｑ）Ｒ５は、メトキシである；
ｂｒ）Ｒ２は、２−（メトキシ）エター１−イルである；
ｂｓ）Ｒ５は、モルホリン−４−イルである；
ｂｔ）Ｒ２は、２−（モルホリン−４−イル）エター１−イルである；
ｂｕ）Ｒ５は、１−（シクロヘキシル）イミダゾール−５−イルである；
ｂｖ）Ｒ２は、（１−（シクロヘキシル）イミダゾール−５−イル）メチルである；
ｂｗ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
ｂｘ）Ｒ６は、３までのハロ置換基で置換されていることもあるＣ１−Ｃ１０アルキルである；
ｂｙ）Ｒ６は、メチルである；
ｂｚ）Ｒ６は、エチルである；
ｃａ）Ｒ６は、プロピルである；
ｃｂ）Ｒ６は、イソプロピルである；
ｃｃ）Ｒ６は、３−メチルブタン−１−イルである；
ｃｄ）Ｒ６は、ジフルオロメチルである；
ｃｅ）Ｒ６は、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−イルである；
ｃｆ）Ｒ６は、ヘプチルである；
ｃｇ）Ｒ６は、２までのＣ１−Ｃ４アルキル置換基で置換されていることもあるモルホリン−４−イルである；
ｃｈ）Ｒ６は、モルホリン−４−イルである；
ｃｉ）Ｒ６は、シス−２、６−ジメチルモルホリン−４−イルである；
ｃｊ）Ｒ６は、ピペリジン−１−イルである；
ｃｋ）Ｒ６は、ピペリジン−４−オン−１−イルである；
ｃｌ）Ｒ６は、テトラヒドロピラン−４−イルである；
ｃｍ）Ｒ６は、４−フェニルピペラジン−１−イルである；
ｃｎ）Ｒ６は、［１，４］オキサゼピン−４−イルである；
ｃｏ）Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである；
ｃｐ）Ｒ６は、シクロプロピルである；
ｃｑ）Ｒ６は、ピリジニルで置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルである；
ｃｒ）Ｒ６は、ピリジン−３−イルである；
ｃｓ）Ｒ６は、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルである；
ｃｔ）Ｒ６は、２−メチルピリジン−５−イルである；
ｃｕ）Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｒ１０である；
ｃｖ）Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである；
ｃｗ）Ｒ１０は、シクロペンチルである；
ｃｘ）Ｒ６は、（シクロペンチル）メチルである；
ｃｙ）Ｒ１０は、チオモルホリン−４−イルである；
ｃｚ）Ｒ６は、（チオモルホリン−４−イル）メチルである；
ｄａ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ８Ｒ９）である；
ｄｂ）Ｒ８およびＲ９は共に水素である；
ｄｃ）Ｒ８およびＲ９の一方が水素であり、他方はメチルである；
ｄｄ）Ｒ８およびＲ９は共にメチルである；
ｄｅ）Ｒ８およびＲ９は共にエチルである；
ｄｆ）Ｒ８およびＲ９は共にプロピルである；
ｄｇ）Ｒ８およびＲ９は共にイソプロピルである；
ｄｈ）Ｒ８およびＲ９は共にブチルである；
ｄｉ）Ｒ８およびＲ９は共にイソブチルである；
ｄｊ）Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである；
ｄｋ）Ｒ２は、シクロペンチルである；
ｄｌ）Ｒ２は、ピリミジン−２−イルである；
ｄｍ）Ｒ２は、ピリジン−２−イルである；
ｄｎ）Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルである；
ｄｏ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｓ）−（モルホリン−４−イル）である；
ｄｐ）Ｒ３はＨであり、Ｒ３’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ｄｑ）Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ３’は、Ｈである；
ｄｒ）Ｒ３およびＲ３’は共にＨである；
ｄｓ）Ｒ３はメチルである；
ｄｔ）Ｒ３’はメチルである；
ｄｕ）Ａｒはベンゾフラン−４−イルである；
ｄｖ）Ａｒはベンゾフラン−７−イルである；
ｄｗ）Ａｒは２、３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルである；
ｄｘ）Ａｒは１−（Ｒ１１）インドール−４−イルである；
ｄｙ）Ａｒは１−（Ｒ１１）ベンズイミダゾール−４−イルである；
ｄｚ）Ａｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅａ）Ａｒはイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｂ）Ａｒは、ハロで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｃ）Ａｒはフルオロで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｄ）Ａｒは、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｅ）Ａｒはクロロで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｆ）Ａｒは７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｇ）Ａｒは８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｈ）Ａｒはブロモで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｉ）Ａｒは６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｊ）ＡｒはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｋ）Ａｒはメチルで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｌ）Ａｒは２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｍ）Ａｒは６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｎ）Ａｒは７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｏ）Ａｒは８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｐ）Ａｒは６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｑ）ＡｒはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｒ）Ａｒはメトキシで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｓ）Ａｒは７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｔ）Ａｒは８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｕ）Ａｒはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルである；
ｅｖ）Ａｒはフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルである；
ｅｗ）Ａｒはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである；
ｅｘ）Ａｒは６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである；
ｅｙ）Ａｒはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｚ）Ａｒは４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｆａ）Ｒ１１は、水素である；
ｆｂ）Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｇである；
ｆｃ）ｐは、３である；
ｆｄ）Ｇは、ヒドロキシである；
ｆｅ）Ｒ１２は、ハロである；
ｆｆ）Ｒ１２は、フルオロである；
ｆｇ）Ｒ１２は、ヒドロキシである；
ｆｈ）Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである；
ｆｉ）Ｒ１２は、メトキシである；
ｆｊ）Ｒ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である；
ｆｋ）Ｒ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
ｆｌ）Ｒ１３は、フルオロである；
ｆｍ）化合物が遊離塩基である；
ｆｎ）化合物が塩である；
ｆｏ）化合物が塩酸塩である。
【００２２】
先の項は、組み合わせてさらなる好ましい分類の化合物を定義することができる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害物質である。従って本発明はまた、哺乳動物におけるＧＳＫ−３を阻害する方法であり、該処置を必要とする哺乳動物への、ＧＳＫ−３を阻害する量の式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。本化合物は、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病の処置において有用であると信じられる。さらに本発明化合物は、痴呆、特にアルツハイマー型痴呆のような神経系障害の処置において有用であると信じられる。本発明化合物はまた、双極性障害の処置に有用であると信じられる。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、急性骨沈着のためのＧＳＫ−３の阻害物質の使用である。この急性骨沈着を刺激する能力は、新たな骨の成長に有益であるであろう、種々の疾患事情および状態を処置する新たな手段を提供する。これらの疾患事情としては、骨粗鬆症および脆弱化（ｆｒａｉｌｉｔｙ）、ならびに歯周病に起因する骨欠乏が挙げられる。本活性を示す化合物はまた、創傷治癒および骨折修復を促進する際に有用である。ＧＳＫ−３阻害物質媒介骨沈着は、関節置換手術における患者の成果を、患者の骨への人工関節の接着性を向上することにより改善するだろうこともまた企図される。本発明化合物の急性骨沈着の誘発のための使用が好ましい。式Ｉの化合物の投与により処置される哺乳動物はヒトであることが好ましい。
【００２５】
当業者は、ある特定の置換基の導入が式Ｉの化合物において不斉を創るだろうことを認識するだろう。本発明はすべての鏡像異性体、およびラセミ体を含む鏡像異性体の混合物を包含する。キラル中心を含む本発明化合物は単一の鏡像異性体であることが好ましい。
【００２６】
本発明化合物は、種々の手順により製造することができ、そのうちのいくつかは以下の反応式に図示する。次の反応式の個々の工程は、変化して式Ｉの化合物を提供してよいことが、当業者により認識されるだろう。式Ｉの化合物を生成するために必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的な不安定性に依存する。いくつかの置換基−例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ−は、明瞭のために次の反応式において消去しており、反応式の示すものの制限を何ら意図するものではない。
【００２７】
式Ｉで示される化合物は、本質的にFaul, et al., J. Org. Chem. 63, 605３−6058 （1998）の記載されるように、反応式Ｉ（「Ａ」で示される環が式Ｉの縮合環ン対応する）に示すとおり、適当に置換された オキソ酢酸エステルおよび適当に置換された アセトアミドから調製する。
反応式Ｉ
【化２】
2005526072.tif 000004
【００２８】
必要となる式（iv）のオキソ酢酸エステルは、当業者に周知の方法により、反応式ＩＩに示したとおり、適当に置換されたＡｒ基から調製する（Ｘは、 ブロモまたはヨードである）。
反応式 II
【化３】
2005526072.tif 000005
【００２９】
適当に置換された Ａｒは、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中、有機塩基、例えば２,６−ルチジンまたはトリエチルアミンの存在下、ハロゲン化オキサリル、例えば塩化オキサリルで置換して対応するＡｒ−ハロゲン化オキサリルを得る。反応を０℃〜還流温度で１〜２４時間行う。混合物を約−７８℃に冷却し、アルコキシド源、例えばナトリウムメトキシド、を適当な溶媒、例えばメタノール中に加える。得られたオキソ酢酸エステルは、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により単離し、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。あるいは、式Ａｒ−Ｘで示される化合物を、リチウム−ハロゲン交換に付した後、リチウム化アニオンを適当なシュウ酸ジアルキルによりクエンチして所望の オキソ酢酸エステルを得る。あるいは、最初に式Ａｒ−Ｘで示される化合物とマグネシウムとを反応させた後、得られたGrignard試薬を標準的な条件下でシュウ酸ジアルキルでクエンチすることにより、対象のオキソ酢酸エステルを調製することができる。
【００３０】
必要となる式（ii）のアセトアミドは、反応式ＩＩＩに示したとおり、式（iv）の対応するオキソ酢酸エステルから調製することができる。
反応式 III
【化４】
2005526072.tif 000006
オキソ酢酸エステル （iv）を反応させアンモニアまたは水酸化アンモニウム適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル. 反応を０℃で１〜１２時間行った後、反応混合物を室温に加温する。得られたケトアミドは、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離し精製することができる。次いで、このケトアミドを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミド中、金属触媒、例えばパラジウム、およびナトリウム hypophosphiteとの反応により還元する。反応は、窒素下、還流条件下で１〜１２時間行う。得られたアセトアミドを、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により単離し、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００３１】
あるいは、反応式ＩＶに示したとおり、当業者に周知の標準的な置換基の変換により、適当な Ａｒ−Ｘから必要なアセトアミドを調製することができる（Larock, Comprehensive Organic Trans形成s, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 198８−1989 （1999）参照）。
反応式 IV
【化５】
2005526072.tif 000007
【００３２】
式Ａｒ−Ｘの化合物を、標準的な条件下、適当な アルキルリチウムと反応させ、N,N'−ジメチルホルムアミドでクエンチすることにより、対応するアルデヒドに変換することができる。次いで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ジエチルシアノ−ホスホネートおよびシアン化リチウムとの反応により in situ で形成したリン酸化されたシアノヒドリンを経由して、このアルデヒドを対応するアセトニトリルに変換する。この変換の同様の例として、Yoneda, et al., Tetrahedron Lett., 30, 368１−3684 （1989）； Yoneda, et al., J. Org. Chem., 56, 182７−1832 （1991）を参照。アセトニトリルの塩基性加水分解により所望の アセトアミド（ii）を得る。あるいは、 Ａｒ−Ｘを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、パラジウム触媒と共に２−エトキシ−2−オキソエチル亜鉛ブロミドと反応させて対応のアリール酢酸エステルを得ることができる。このエステルを、密閉したチューブ内で適当な溶媒とともに、温度を上昇させてアンモニアと直接反応させ、必要なアセトアミドを得ることができる。あるいは、このアリール酢酸エステルを塩基加水分解させて対応のアリール 酢酸を得、およびこの酸を、アンモニア源、例えば水酸化アンモニウムまたはアンモニアガスの存在下、標準的なペプチドカップリング条件に付す。適当なカップリング試薬としては、N,N'−カルボニルジイミダゾール （CDI）, N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド （DCＣ）, １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 （ＥＤＣ）、および１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−3−エチルカルボジイミド （PEPＣ）が挙げられる。このカップリング反応のための、適当な随意の触媒としては、Ｎ, Ｎ−[ジメチル]−4−アミノピリジン （ＤＭＡＰ）が挙げられる。すべての試薬を適当な溶媒、典型的にはジクロロメタン, クロロホルム, テトラヒドロフラン, ジオキサン、またはジエチルエーテル中で混合し、室温〜その溶媒の還流温度にて１〜７２時間攪拌する。所望の生成物は、必要に応じまたは所望により、標準的な抽出および結晶化技術により単離し、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。
【００３３】
縮合環インドール オキソ酢酸エステル（i）および縮合環インドール アセトアミド （iii）は、式（v）の対応する縮合環インドール:
【化６】
2005526072.tif 000008
から同様に調製することができる（式中「Ａ」で示される環は式Ｉにおける縮合環に対応する）。
【００３４】
式（ii）または（iv）の形成に必要なアリール中間体は、商業的に入手可能かまたは当業者に周知の方法により調製することができる。必要なベンゾフランは、例えば、反応式Ｖに記載するとおりに調製することができる。
反応式Ｖ
【化７】
2005526072.tif 000009
【００３５】
適当に置換された フェノールは、ブロモアセトアルデヒド ジメチルまたはジエチル アセタールおよび適当な塩基、例えば炭酸カリウムを用いてＯ−アルキル化する。結晶化は、適当な溶媒、例えばクロロベンゼン中、還流温度で行う。
【００３６】
必要なインドールは、商業的に入手可能かまたは当業者に周知の方法により調製することができる。インドール合成は、Robinson, The Fischer Indol Synthesis, Wiley, New York （1983）； Hamel, et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 （1994）；およびRussell, et al., Organic PreparationsおよびProcedures International, 17, 391 （1985）に記載されている。
【００３７】
必要なannulated−インドールは、環の具体的な構造によって様々な方法により製造する。様々な annulated−インドールを得るための合成法を、以下の反応式において説明し、以下の節で考察する。製造例および実施例は、これらの基本的経路、並びに特定の必要な置換された変異体を調製するためのこれら経路に対する修飾についてさらに説明する。明確にするため、以下の反応式では構造から置換基を省略するが、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００３８】
５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン
【化８】
2005526072.tif 000010
適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当に置換された 1,２,３,４−テトラヒドロキノリンをブロモピルビン酸エチルと反応させる。この反応混合物を１〜３０時間攪拌する。この反応の生成物を、標準的な方法により単離した後、適当な マグネシウム ハライド、典型的には塩化マグネシウム、および適当な アルコール、例えば適当な共溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中のメトキシエタノール、と反応させる。当業者は、この添加をゆっくりと注意深くおこなった後、約還流温度で１〜１２時間攪拌しなければならないことを認識する。得られたカルボン酸エステル を標準的な方法により単離する。次いで、このエステルを標準的な条件下で加水分解し、脱カルボキシル化して式（vi）の化合物を得る。
【００３９】
６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール 
【化９】
2005526072.tif 000011
適当な溶媒、例えば１,２−ジクロロエタン中、適当に置換された インドール−7−カルボキシアルデヒドを適当に置換された アミノ酸 メチルエステルおよび酢酸と反応させる。この反応は、穏和な還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたはナトリウム トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、窒素下で室温にて行う。この反応混合物を約２４時間攪拌し、得られたアミノエステル を標準的な方法により単離する。エステル部分を、適当な溶媒、典型的にはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当な還元剤、典型的には水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元する。第２級アミン部分を適当な試薬を反応させて適当なアミノ 保護基「Pg」、例えばホルミル基, アセチル基または好ましくはtert−ブトキシカルボニル基を導入する。これらの基の導入のための技術は、当業者に周知である。適当な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中のこの化合物の溶液を適当な試薬と反応させてヒドロキシ部分を活性化させ脱離基（「Lg」）を得る。当業者は、適当な脱離基として、ハライド, オキソニウムイオン, 過塩素酸アルキル、 アンモニオ−アルカンスルホネートエステル、アルキル フルオロスルホネート, ノナフレート, トレシレート, トリフラート、およびスルホン酸エステル、好ましくはメシラートまたはトシラートが挙げられることを認識する。これらの基の導入のための技術は当業者に周知である（例えば、March, 鄭dvanced Organic Chemistry,  John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1992, pg. 35２−362を参照）。次いで、活性化した化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン, ジエチルエーテルまたはＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、強塩基、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウムと反応させる。反応は、窒素下、約０℃にて行い、３０〜１２０分間攪拌する。式（vii）の化合物を標準的な方法で単離および精製する。当業者は、本発明の化合物の合成において任意の便利な時点で窒素−保護基を脱離することができることを認識する。アミノ−保護基の脱離の方法は、当業者に周知である（例えば、T.W. Greene, 撤rotective Groups in Organic Synthesis,  John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7を参照）。
【００４０】
５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール
【化１０】
2005526072.tif 000012
適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中、適当に置換された インドール−7−カルボキシアルデヒドを適当なメチル化試薬と室温で反応させる。適当なメチル化試薬としては、Tebbe試薬（μ−クロロ−μ−メチレン[ビス（シクロペンタジエニル）チタニウム]ジメチルアルミニウム）および適当な塩基として存在する適当な Wittig 試薬、例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミド,例えばカリウム tert−ブトキシドが挙げられる。この反応混合物を１〜６時間攪拌した後、得られたビニルインドールを標準的な技術によって単離する。次いで、この化合物を標準的な条件下でヒドロホウ素化し、酸化して対応のヒドロキシエチルインドールを得る。次いで、このアルコールを上記のとおり活性化し、エタノールアミンまたは適当な アミノ酸エステルと反応させる。アミノエタノールを用いる場合、得られたアルコールを活性化し、上記のとおり化合物を閉環する。アミノ酸エステルを用いる場合、得られるエステルを最初に還元した後、活性化して化合物を上記の通り閉環して式（xiii）の化合物を得る。当業者は、本発明の化合物の合成において、窒素−保護基を任意の便利な時点で脱離することができることを認識する。
【００４１】
ピロロ［３,２,１−kl]ベンゾ[b]アザシクロオクタン
【化１１】
2005526072.tif 000013
適当に置換された ７−ビニルインドールを、標準的な条件下、適当な ブロモアルケンでアルキル化し、得られたジエン を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で、ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ベンジリデン ルテニウム （IV） ジクロリド （Grubb's 触媒）と反応させる。約２４時間後 結晶化したアルケン を標準的な方法により単離する. 二重結合を標準的な水素化条件下で還元して式（ｉｘ）で示される化合物を得ることができる。
【００４２】
［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
【化１２】
2005526072.tif 000014
適当に置換された インドール−7−カルボキシアルデヒドを、適当な溶媒、例えば１,２−ジクロロエタン中、適当な酸、例えば酢酸、および適当な 還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたはナトリウム トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アリルアミンで還元的にアミン化する。混合物を室温で約２４時間攪拌し、得られたアミンを標準的な方法で単離および精製する。このアミンを上記のとおり保護し、インドール 窒素を標準的な条件下で臭化アリルによりアルキル化する。次いで、ジエンを上記のとおり環化して環状アルケンを得る。二重結合を標準的な水素化条件下で還元して式（ｘ）で示される化合物を得る。二重結合を酸化してジオール官能基を導入してもよい。
【００４３】
当業者は、上記において記載した一般的合成経路を当業者に周知の方法によって修飾し、本発明の化合物を製造するために必要な残存する環化インドールを得ることができることを認識する。本発明の化合物の多くは、ＧＳＫ−３の阻害剤だけでなく、本発明のさらなる化合物の製造のための有用な中間体でもある。例えば、第２級アミンをアシル化、アルキル化または標準的なペプチドカップリング条件下でカルボン酸もしくはアミノ酸とカップリングすることができる。さらに、エステル部分を標準的な条件下で対応するアルコールに還元するかまたはアミドに変換することができる。様々な求核試薬によってアルコールを活性化し置換して本発明の他の化合物を得ることができる。そのような脱離基としては、ハライド, オキソニウムイオン, 過塩素酸アルキル、アンモニオアルカンスルホネートエステル、アルキル フルオロスルホネート, ノナフレート, トレシレート, トリフラートs、およびスルホン酸エステル,好ましくはメシラートまたはトシラートが挙げられるがこれらに限定されない。これらの基の導入のための技術もまた、当業者に周知であり、例えば, March, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John WileyおよびSons, New York, pg. 44５−449 （2001）を参照。
【００４４】
当業者は、さらなる本発明化合物の製造のための有用で、反応性の高い中間体の生成のための合成方法へ適用することができるいくつかの他の変換を認識するだろう。そのような変換としては、ハロゲンの適切なアミンによる求核置換（Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｇ．７７９〜７８０（１９９９）を参照）、適切なアミンのアルキル化若しくはアシル化、ヒドロキシ中間体のＯ−アルキル化、またはヒドロキシ−ハロゲン交換（Larock,Comprehensive Organic Transformations,2ndEd.,John Wiley&Sons,New York,pg.689~697(1999)）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに化合物は、適切な試薬と反応して、適切な、ホルミル基のようなアミノ保護基、アセチル基または好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を導入することができる。これらの基の導入のための技術は、当業者に既知である。
【００４５】
製造例1
５−フルオロ−1,２,３,４−テトラヒドロキノリン
５−フルオロキノリン
硝酸ナトリウムを０℃の48％HBF4 （200 mL）中の５−アミノキノリン （50 g, 347 mmol）の懸濁液に一度に加える。１時間攪拌した後、1:1 ジエチルエーテル/ 酢酸エチル （500ｍL）に注ぐ。得られた懸濁液を濾過し、乾燥して固体を得る。この固体 （82.5 g, 338 mmol）を、還流キシレン （1 L）に一度に加え, ２時間攪拌した後、冷却する。キシレンを傾斜し残留物を１Ｎ塩酸（600ｍL）に溶解する。炭酸ナトリウムで中和し, 酢酸エチルで抽出し （10×500 mL）,硫酸ナトリウムで抽出物を乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の10−20％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の 化合物を得る（28.1 g, 55％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） C9H6FN （Ｍ＋１） 148.0 
【００４６】
還元
メタノール中、５−フルオロキノリン （28.1 g）および5％パラジウム炭素 （5.6 g）の混合物を、一晩、４０℃にて60 psiの水素下で振盪する。混合物をセライトで濾過し減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して表題の化合物を得る（22.5 g, 78％）。 
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） C9H10FN （Ｍ＋１） 152.0
【００４７】
製造例2
６−フルオロ−1,２,３,４−テトラヒドロキノリン
６−アミノキノリンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例１に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） C9H10FN （Ｍ＋１） 152.0.
【００４８】
製造例3
５−クロロ−1,２,３,４−テトラヒドロキノリン
酢酸中の５−クロロキノリン （10.0 g）および酸化白金 （50 mg）の混合物を水素雰囲気下、室温にて４時間振盪した。混合物を ジエチルエーテルで希釈しセライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で留去し残留物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル （3×300ｍL）に分配した。有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を purified over シリカゲルおよびthe 画分 containing 生成物 were combinedおよび減圧下で濃縮して所望の 化合物7.0 g （69％）を得た。
【００４９】
製造例4
【化１３】
2005526072.tif 000015
５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン
３−（３,４−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル）−2−オキソプロピオン酸エチルエステル
ピルビン酸ブロモエチル （40 mL, 0.29 mol）を1,２,３,４−テトラヒドロキノリン （75.5 mL, 0.59 mol）のテトラヒドロフラン （300 mL）溶液に３０分間かけて滴加した。２４時間攪拌し、反応混合物を濾過し, 濾過ケーキをテトラヒドロフラン （100 mL）で十分にリンスし、濾液を減圧下で濃縮して 所望の化合物を赤色の油状物として得た（79.7 g）。
【００５０】
５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル
塩化マグネシウム （27.7 g, 0.29 mol）を２−メトキシエタノール （400 mL）に加え、混合物を加熱還流した。２−メトキシエタノール （100 mL）およびテトラヒドロフラン （40 mL）中の、３−（３,４−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル）−2−オキソプロピオン酸エチルエステル （0.29 mol）の溶液を１時間かけてMgCl2混合物にゆっくりと加えた。添加を完了したら、還流温度で混合物を５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮した粗製の混合物を2N 塩酸 （500 mL）で処理し、ジクロロメタン （3×400ｍL）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の 化合物を橙色の固体として得た（31.6 g, 48％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C14H15NO2 （Ｍ+＋１）＝230.
【００５１】
５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−カルボン酸
5Ｍの水酸化ナトリウム水溶液 （60 mL, 0.3 mol）を、エタノール （200 mL）および水（70 mL）中の５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル （31 g, 0.14 mol）に加え、得られた混合物を還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を２０〜２４℃に冷却し、 水で希釈し（2 L）、ジクロロメタン （2×200 mL）およびジエチルエーテル （1×200ｍL）で順次に洗浄した。水層をセライトで濾過し濾液を濃塩酸で処理し （25 mL）て 生成物を沈殿させた。固体を濾過し, 水で洗浄し（200 mL）,減圧下で乾燥させて 所望の化合物を淡黄色の固体として得た （23.2 g, 85％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C12H1１ＮO2 （Ｍ+＋１）＝202. 
【００５２】
脱カルボキシル化
亜クロム酸銅 （1.5 g, 4.8 mmol）を、20 ｍLのキノリン中の５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−カルボン酸 （3.7 g, 18.4 mmol）の溶液に加えた。 得られた混合物を185℃にて４時間攪拌した後、２０〜２４℃に冷却し、 ジクロロメタンで希釈し （100 mL）、セライトで濾過した。 濾液を2 N 塩酸 （2×50 mL）および2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 （25ｍL）で順次に洗浄した。 残留した有機相を減圧下で濃縮した後、残留物を５％EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して表題の化合物を明黄褐色の固体として得た （1.67 g, 58％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.3１−7.29 （d, 1 H, J＝7.8 Hz）, 7.2８−7.27 （d, 1 H, J＝2.93 Hz）, 6.９−6.86 （t, 1 H, J＝7.6 Hz）, 6.8２−6.8 （dd, 1 H, J＝6.8, 1.0 Hz）, 6.3３−6.32 （d, 1 H, J＝2.93 Hz）, 4.1５−4.12 （t, 2 H, J＝5.6 Hz）, 2.9２−2.89 （t, 2 H, J＝6.1 Hz）, 2.1５−2.08 （Ｍ, 2 H）.
【００５３】
製造例５〜８の化合物を本質的に製造例４に記載したのと同様に製造する。
【表１】
2005526072.tif 000016
【００５４】
製造例9
【化１４】
2005526072.tif 000017
９−メチル−6−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
５−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド
５−メチル−2−ニトロベンズアルデヒド （7.84 g, 47.52 mmol）, １−ブタノール （10.55 g, 142.6 mmol）および４−トルエンスルホン酸一水和物 （0.5 g, 2.6 mmol）をトルエン （200ｍL）に溶解した。反応混合物を、水を一定に除去しながら加熱還流した （Dean−Stark トラップ）。反応混合物を３時間加熱した。水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（1％ｖ／ｖ トリエチルアミン で緩衝化した シリカゲル、5％酢酸エチル/へキサン）により精製してジブチル アセタール誘導体を無色の油状物 （14 g, 99％）として得た。
【００５５】
２−ジブトキシメチル−4−メチル−1−ニトロベンゼン （13.957 g, 47.373 mmol） を無水 テトラヒドロフラン （474 mL）に 窒素下で溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（190 mL, 190 mmol, 1.0Ｍの（テトラヒドロフラン中））を−４０℃にて攪拌した。反応混合物を４０分間攪拌し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し.有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（160 mL）に溶解し、０℃に冷却した。０．５Ｍ塩酸水溶液（20 mL）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （200 mL）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した （3 × 200ｍL）。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、5％酢酸エチル/へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ10.10 （s, 1H）, 10.06 （s, 1H）, 7.72 （s, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 7.28 （Ｍ, 1H）, 6.54 （Ｍ, 1H）, 2.50 （s, 3H）.
【００５６】
Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン
５−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド （4.036 g, 25.384 mmol） を無水メタノール （200 mL）に溶解し、２−アミノエタノール （3.1 g, 50.767 mmol）および10％パラジウム炭素 （0.4 g）を加えた。混合物を１時間窒素下で攪拌した後、１気圧の水素下で３時間攪拌した。濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、90/9/1, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア）により精製して標題の化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）:＝203 （Ｍ−1）
【００５７】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン
Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン （3.0 g, 14.706 mmol）をテトラヒドロフラン （120 mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液 （30 mL, 29.41 mmol, 0.98 M溶液）およびジ−tert−ブチル二炭酸塩（3.53 g, 16.18 mmol）を添加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、20％酢酸エチル/へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た （4.12 g, 92％）. 
MS（ES,ｍ／ｚ）: （Ｍ−1）＝303.
【００５８】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−[２−（メタンスルホニルオキシ）エター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン （1.15 g, 3.78 mmol）を窒素下でテトラヒドロフラン （22 mL）に溶解し０℃冷却した。トリエチルアミン （1.91 g, 18.88 mmol）およびメタンスルホン酸 無水物 （0.72 g, 4.15 mmol）を加えた。反応混合物 を２時間０℃にて攪拌した。水を反応混合物に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮し 所望の化合物を無色の油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ9.93 （s, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 7.19 （t, 1H）, 6.86 （s, 1H）, 6.45 （t, 1H）, 4.67 （s, 2H）, 4.13 （t, 2H）, 3.53 （t, 2H）, 2.72 （s, 3H）, 2.44 （s, 3H, CH3Ａr）, 1.51 （s, 9H, 3CH3）.
【００５９】
閉環
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−[２−（メタンスルホニルオキシ）エター１−イル] （５−メチル−1H−インドール−7−イル）メチルアミン （1.22 g, 3.19 mmol） in 無水ジメチルホルムアミド （32 mL） を窒素下で溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム （0.15 g, 3.83 mmol, （油中６０％））を加え、反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10％酢酸エチル/へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ7.31 （Ｍ, 1H）, 7.01 （Ｍ, 1H）, 6.90および6.80 （2 singlets, 1H）, 6.45 （d, 1H）, 4.85および4.78 （2 singlets, 2H）, 4.22 （Ｍ, 2H）, 3.93 （Ｍ, 2H）, 2.43および2.41 （2 singlets, 3H, CH3Ａr）, 1.45および1.44 （2 singlets, 9H, 3CH3）.
【００６０】
製造例10
【化１５】
2005526072.tif 000018
６−（tert−ブトキシカルボニル）−5−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
インドール−7−カルボキシアルデヒドおよびDL−アラニン メチルエステル 塩酸塩 （0.72 g, 5.16 mmol）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） （Ｍ ＋ 1）＝287.0.
【００６１】
製造例11
【化１６】
2005526072.tif 000019
６−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
インドール−7−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したとおりに製造した。 
MS（IS,ｍ／ｚ） C16H20N2O2 （Ｍ+＋１）＝273
【００６２】
製造例12
９−フルオロ−6−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
５−フルオロインドール−7−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したように製造した。
ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ） 291 （Ｍ＋１）.
【００６３】
製造例13
８−フルオロ−6−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
６−フルオロインドール−7−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したように製造した。 
【００６４】
製造例14
【化１７】
2005526072.tif 000020
６−（tert−ブトキシカルボニル）−5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール
７−ビニルインドール
カリウム tert−ブトキシド （1Ｍのin テトラヒドロフラン, 14.1 mL, 14.1 mmol） をメチル トリフェニルホスホニウムブロミド（5.05 g, 14.1 mmol）のテトラヒドロフラン （80 mL）溶液に加え、反応混合物 ４５分間室温で攪拌した。７−ホルミルインドール （1.00 g, 6.89 mmol）のテトラヒドロフラン （10 mL）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （250 mL）で希釈し、水および１Ｎ塩酸 （2×100 mL）の8:1混合物および飽和塩化ナトリウム水溶液 （100 mL）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮し、所望の化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C10H9N （Ｍ+＋１）＝144
【００６５】
ヒドロホウ素化/酸化
1Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体をテトラヒドロフラン （9.95 mL, 9.95 mmol）に加え、０℃の７−ビニル−インドール （0.95 g, 6.6 mmol）の無水テトラヒドロフラン （60 mL）溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム （25 mL）および30％過酸化水素 （35 mL）を加え、混合物を還流温度にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（100 mL）で希釈し,水（50 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （2×50 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮して所望の化合物を黄色の油状物として得た （0.60 g, 56％）.
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C10H1１ＮO （Ｍ+＋１）=162.
【００６６】
アルコール活性化
メタンスルホニル クロリド （0.29 mL, 3.68 mmol）のジクロロメタン （5 mL）溶液を、ジクロロメタン （45ｍL）中の７−（２−ヒドロキシエター１−イル）インドール （0.54 g, 3.34 mmol）およびトリエチルアミン （2.3 mL, 16.7 mmol）の溶液に３０分間かけて滴加した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン （50 mL）で希釈し、水（30 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （2×30 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。
【００６７】
求核置換
エタノールアミン （5 mL, 82 mmol） を、７−（２−（メタンスルホニルオキシ）エター１−イル）インドール （0.79 g, 3.3 mmol）のエタノール （50 mL）溶液に加え、反応混合物を一晩還流温度で攪拌した。酢酸エチルで希釈し （150 mL）,水（3×50 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （2×50 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮して７−（２−（ Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル]アミノ）エター１−イル）インドールを明褐色の固体（0.57 g, 85％）として得た。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C12H16N2O （Ｍ+＋１）=205
【００６８】
環形成
７−（２−（ Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル]アミノ）エター１−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したように製造した。 
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C17H22N2O2 （Ｍ+＋１）=287
【００６９】
製造例15
【化１８】
2005526072.tif 000021
７−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,６］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
７−（２−（ Ｎ−[３−ヒドロキシプロパン−1−イル]アミノ）エター１−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したように製造した。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝301.2 （Ｍ+＋１）
【００７０】
製造例16
【化１９】
2005526072.tif 000022
６−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,７］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
７−（３−（ Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル]アミノ）プロパン−1−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9記載したように製造した。 
【００７１】
製造例17
【化２０】
2005526072.tif 000023
4,５,６,７−テトラヒドロアゼピノ[３,２,１−hi]インドール
３,４−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム
ヒドロキシルアミン 塩酸塩 （71.0 g, 1.03 mol）を、300 ｍLのメタノール中のα−テトラロン （100.0 g, 0.68 mol）の溶液に加えおよび得られた溶液を還流温度で２時間攪拌した。混合物を２０〜２４℃に冷却し減圧下で濃縮した。 残留物を1 L の水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をイソプロパノールから結晶化させて 所望の化合物を灰白色の固体とし得た （70.0 g, 63％）.
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ） C10H1１ＮO （Ｍ+＋１）＝162.4.
【００７２】
1,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン
メカニカルスターラーを取り付けた１Ｌ容の三股丸底フラスコに、ポリリン酸 （100 g）を直接入れ、窒素下で攪拌しながら125 ℃に加熱した。３,４−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム （15.0 g, 93 mmol）を、発熱を抑えて温度を175 ℃以下に保ちながら注意深く加えた。１０分間加熱した後、混合物を２０〜２４℃に冷却し、氷および水でクエンチした。水性の懸濁液を濾過し、濾液が中性になるまで濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、所望の化合物を灰白色の固体とし得た （12.8 g, 85％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C10H1１ＮO （Ｍ+＋１）＝161.9
【００７３】
2,３,４,５−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン
80 ｍLの水素化アルミニウムリチウム （1 M溶液 （テトラヒドロフラン中）） を、720 ｍLのテトラヒドロフラン中の1,３,４,５−テトラヒドロベンゾ−[b]アゼピン−2−オン （12.9 g, 80.0 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて３時間攪拌し、０℃に冷却した。3 ｍLの水, 3 ｍLの15％水酸化ナトリウム、および9 ｍLの水を順次に加えて反応をクエンチした。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を橙色の固体として得た（10.0 g, 85％）.
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ） C10H13Ｎ （Ｍ+＋１）＝148.2.
【００７４】
２−オキソ−3−（2,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル）プロピオン酸エチルエステル
2,３,４,５−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを、300 ｍLのジメチルホルムアミド中の６０％水素化ナトリウム （3.0 g, 0.12 mol）の０℃の懸濁液に少量ずつ加えた。アミンの添加が完了したら、氷浴を取り外し、反応物を２０〜２４℃で４０分間攪拌した。ピルビン酸臭化エチル（22.6 mL, 0.16 mol）を加え、得られた混合物を２０〜２４℃にて６時間攪拌した。5 ｍLのピルビン酸臭化エチルをさらに加え、混合物を１時間攪拌した。５０ｍLの水を加えてクエンチした後、1.5 Lのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を水（2×500 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （500 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下６０℃にて濃縮した。残留物を酢酸エチル （500 mL）に溶解した後、水（3×100 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を、５〜１０％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物を白色の固体 として得た （7.0 g, 40％）.
MS （FID,ｍ／ｚ） C15H19NO3 （Ｍ+）＝261.13.
【００７５】
4,５,６,７−テトラヒドロアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−1−カルボン酸エチルエステル
塩化マグネシウム （2.55 g, 26.8 mmol）を30 ｍLの２−メトキシエタノールに加え、混合物を加熱還流した。２−メトキシエタノール （20 mL）中の２−オキソ−3−（2,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル）プロピオン酸エチルエステル （7.0 g, 26.8 mmol）の溶液を１時間かけて加えた。得られた混合物を６時間還流温度で攪拌し、２０〜２４℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を400 ｍLのジクロロメタンで希釈し、2 N 塩酸 （100 mL）, 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （100 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を黄色の油状物として得た （3.1 g, 48％）.
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ） C15H17NO2 （Ｍ+＋１）＝244.4.
【００７６】
4,５,６,７−テトラヒドロアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−1−カルボン酸
水酸化ナトリウム粉末（0.71 g, 17.8 mmol）を、エタノール （13 mL）および水（9 mL）中の4,５,６,７−テトラヒドロアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−1−カルボン酸エチルエステル （2.0 g, 8.22 mmol）の溶液に加え、得られた混合物を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し（100 mL）ジクロロメタン （2×50ｍL）で洗浄した。層を分離し、水層をセライトで濾過し濃塩酸で濾液を酸性化した。懸濁液を濾過し, 回収した固体を水で洗浄し,減圧下で乾燥させて所望の化合物を白色の固体として得た （1.59 g, 90％）.
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ） C13H13ＮO2 （Ｍ+＋１）＝216.3
【００７７】
脱カルボキシル化
亜クロム酸銅 （0.55 g, 1.77 mmol） を、7.5 ｍLのキノリン中の4,５,６,７−テトラヒドロアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−1−カルボン酸 （1.4 g, 6.5 mmol）の溶液に加え、得られた混合物を185℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し, ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を2 N 塩酸 （2×25 mL）および2 N 水酸化ナトリウム （25ｍL）で順次に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を５％EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を橙色の固体として得た（0.85 g, 76％）.
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） C12H13Ｎ （Ｍ+）＝171.4
【００７８】
製造例18
【化２１】
2005526072.tif 000024
ピロロ［３,２,１−kl]ベンゾ[b]アザシクロオクタン
７−ビニルー1H−インドール
トリブチル（ビニル）スズ （9.8 mL, 33.7 mmol）, トリフェニル−ホスフィン （0.4 g, 1.53 mmol）, ジフェニルパラジウム（II） ジクロリド（1.07 g, 1.53 mmol）およびリチウム クロリド （4.0 g, 94.4 mmol）を150 ｍLのジメチルホルムアミド中の７−ブロモ−1H−インドール （6.0 g, 30.6 mmol）の溶液に加え、得られた混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を２０〜２４℃に冷却し、混合物に150 ｍLの水および150 ｍLの酢酸エチルを注いだ。水層をさらに酢酸エチル （3×100 mL）で洗浄し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を透明な油（3.5 g, 80％）として得た。
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ） C10H9N （Ｍ+＋１）＝144.2
【００７９】
１−（Pent−4−エン−1−イル）−7−ビニル−1H−インドール
水素化ナトリウム （鉱油中６０％分散） （3.5 g, 87.3 mmol）を140 ｍLのジメチルホルムアミド中の７−ビニルインドール （5.0 g, 34.9 mmol）０℃の溶液に加えた。得られた混合物を２０〜２４℃に加温し、さらに３０分間攪拌した。５−ブロモ−1−ペンテン （20 mL, 175 mmol） を滴加して３時間攪拌した。反応混合物を150 ｍLの水および150 ｍLの酢酸エチルの混合物に注いだ。水層を酢酸エチル（3×100ｍL）で洗浄した。有機層を集め、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し, ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を無色の油状物として得た （5.39 g, 73％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C15H17N （Ｍ+＋１）＝212
【００８０】
閉環
1.4 gのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン ルテニウム （IV） ジクロリド （Grubb's 触媒） を、無水物 ジクロロメタン （3.0 L）中の１−（Pent−4−エン−1−イル）−7−ビニル−1H−インドール （4.4 g, 20.8 mmol）の溶液に加えおよび得られた混合物を２０〜２４℃にて２４時間攪拌した。1.0ｇのGrubb's 触媒をさらに加え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中の２〜５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して、８,９−デヒドロピロロ[３,２,１−kl]ベンゾ[b]アザシクロオクタンを褐色の油状物として得た （3.0 g, 79％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.4１−7.39 （dd, 1 H, J＝7.81, 0.98 Hz）, 7.2２−7.21 （d, 1 H, J＝3.42 Hz）, 6.9４−6.9 （d, 1 H, J＝7.57 Hz）, 6.8１−6.8 （d, 1 H, J＝2.93 Hz）, 6.79 （s, 1 H）, 6.3６−6.35 （d, 1 H, J＝2.93 Hz）, 5.6９−5.62 （Ｍ, 1 H）, 4.4５−4.3 （bs, 2 H）, 2.1９−2.14 （Ｍ, 2 H）, 1.7５−1.55 （bs, 2 H）.
【００８１】
還元
８,９−デヒドロピロロ[３,２,１−kl]ベンゾ[b]アザシクロオクタン （0.66 g, 3.6 mmol）のエタノール （130 mL）溶液を酸化白金 （100 mg）の存在下、バルーン圧下で３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し, 固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を明黄色の油状物として得た （0.65 g, 97％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C13H15N （Ｍ+＋１）＝186
【００８２】
製造例19
【化２２】
2005526072.tif 000025
８−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
Ｎ−アリル Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]アミン
アリルアミン（2.50 mL, 33.1 mmol）, 酢酸 （3.4 mL）、およびナトリウム トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （5.85 g, 27.6 mmol）を、２０〜２４℃にて、１,２−ジクロロエタン 120 mL中のインドール−7−カルボキシアルデヒド （4.00 g, 27.6 mmol）の溶液に加え、得られた混合物を２０〜２４℃に５時間て攪拌した。さらに、1.5 g （7.1 mmol）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（300 mL）で希釈し, 炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）で注意深く洗浄し、層を分離した。有機層を水（100 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （100 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮して所望の化合物を明黄色の油状物として得た （4.21 g, 82％）.
【００８３】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−アリル Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]アミン
無水テトラヒドロフラン （20 mL）中のジ−tert−ブチル二炭酸塩 （4.93 g, 22.6 mmol）の０℃溶液を、無水テトラヒドロフラン （100 mL）中のＮ−アリル Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]アミン （4.21 g, 22.6 mmol）の０℃の溶液に加え、混合物を２０〜２４℃に加温しながら２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（500ｍL）で希釈した。相を分離し、有機層を水（2×150 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （100 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮し 所望の化合物を明黄色の油状物として得た （6.5 g, 100％）.
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C17H22N2O2 （Ｍ+＋１）＝287.2
【００８４】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−アリル Ｎ−[（１−アリル−1H−インドール−7−イル）メチル]アミン 
水素化ナトリウム （鉱油中６０％分散, 1.75 g, 43.7 mmol）を、無水ジメチルホルムアミド中のＮ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−アリル Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]アミン （6.6 g, 23 mmol）の０℃の溶液に加えた。混合物を２０〜２４℃に加温し、３０分間攪拌し,臭化アリル （4.0 mL, 46 mmol）を加え、混合物を２０〜２４℃にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（450 mL）で希釈し,水（2×100 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （150 mL）で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を明褐色の油状物として得た （6.8 g, 91％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C20H26N2O2 （Ｍ+＋Na）＝349.2        
【００８５】
閉環
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル] Ｎ−アリル Ｎ−[（１−アリル−1H−インドール−7−イル）メチル]アミンを出発物質として、本質的に製造例１７に記載の通りに閉環を行った。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C18H22N2O2 （Ｍ+＋Na）＝321.2
【００８６】
還元
上記で製造したアルケンを出発物質として、本質的に製造例１８に記載の通り二重結合を還元して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ） C18H25N2O2 （Ｍ+）＝301.2
【００８７】
製造例20
７−ブロモフロ［3,２−c]ピリジン
７−ブロモ−5H−フロ［3,２−c]ピリジン−4−オン
Ｎ−ブロモスクシンイミド （63.16 g, 354.9 mmol）を無水アセトニトリル （480 mL）中の溶液として、無水アセトニトリル （740 mL）中の5H−フロ［3,２−c]ピリジン−4−オン （36.9 g, 273 mmol）の懸濁液に０℃にて１時間かけて加えた。室温に加温し, 無水メチルアルコール（1.5 L）を加えおよび室温で１８時間攪拌した。水（20 ml）および飽和炭酸水素ナトリウム （20 mL）でクエンチし, 1.3Ｌの体積に濃縮し、水（1.3 L）に注いだ。濾過により沈殿を集め乾燥（２日間減圧、４０〜６０ ℃）して表題化合物を白色の固体 として得た。 
ESMS: （Ｍ/z）＝213.9, 215.9 （Ｍ+＋１）.
【００８８】
４,７−Diブロモフロ［3,２−c]ピリジン
７−ブロモ−5H−フロ［3,２−c]ピリジン−4−オン （16.16 g, 75.5 mmol）, ジクロロエタン （160 mL）、およびオキシ臭化リン （100 g, 348.8 mmol）を混合し、還流温度に２時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を水（1 L）に注いだ。５Ｎ NaOHでpＨを８に調整し、ジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し濃縮した。へキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。 
ＨＲＭＳ：274.8581 （Ｍ+）.
【００８９】
還元
４,７−ジブロモフロ［3,２−c]ピリジン （14.5 g, 52.3 mmol）, 無水ジメチルホルムアミド （250 mL）, ギ酸ナトリウム （10.67 g, 156.9 mmol）、および テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（0） （3.021 g, 2.61 mmol）を窒素下で混合した。１００℃でにて３〜２４時間加熱し、室温に冷却し, セライトで濾過し濃縮した。 （高真空 0.7 mmHg, 40 ℃）。酢酸エチルで希釈し （500 mL）, 水で洗浄し、ブライン,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し濃縮した。 へキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。 
MS: （Ｍ/z）＝197.9, 199.9 （Ｍ+＋１）.
【００９０】
製造例21 
５−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン
２−ブロモ−1,１−ジエトキシエタン （3.64 g, 18.48 mmol）を６−ブロモピリジン−2−イルアミン （1.0g, 5.77 mmol）のｎ−ブタノール （40 ml）溶液に加えた。反応混合物を一晩還流し,冷却した。 反応混合物を濾過して５−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン臭化水素酸塩を白色の固体として得た 
ESMS: （Ｍ/z）＝198.9 （Ｍ+＋１）.
【００９１】
飽和炭酸水素ナトリウム （300 ml）を酢酸エチル中の５−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン臭化水素酸塩 （13.0g, 46.96 mmol）の懸濁液に加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を白色の固体として得た。
【００９２】
製造例22
５−ブロモイソキノリン
水（50 mL）中の硝酸ナトリウム （9.6g, 139 mmol）の溶液を、臭化水素酸 （48％, 100 mL）中の５−アミノイソキノリン （20 g, 139 mmol）の０℃の溶液に注意深く加えた。この混合物を、臭化水素酸 （48％, 200 mL）中にCuBr （25g, 174 mmol）を含む７５℃の反応容器に移した。添加を完了した後、混合物を７５℃にて１時間攪拌し, 室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物を氷浴中に置き、氷を反応混合物に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液 （20％, 250ｍL）を加えた。 スラリーを濾過し濾液をジエチルエーテルで抽出した。固体を集め、音波処理てクロロホルム中１時間抽出した。懸濁液をセライト（商標）のプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝208.0 （Ｍ+（79Br）＋１）, 210.0 （Ｍ+（81Br）＋１）
【００９３】
製造例23
（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル
塩化オキサリル （1.05 mL, 12.08 mmol）を、150 ｍLの無水ジエチルエーテル中の、５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン （1.67g, 10.6 mmol）の溶液に０℃にて滴加し、得られた溶液を０℃にて ４０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ナトリウム メトキシド （42 mL, 21 mmol, 0.5Ｍ（メタノール中））をゆっくりと加えた。添加を完了したら、ドライアイス浴を取り外し、２時間かけて反応物を２０〜２４℃にに加温した。混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し, 水で洗浄し（100 mL）、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50 mL）で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100 mL）に溶解し, ２インチの粗目のシリカゲルのプラグで濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の固体として得た （2.16 g, 84％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ） C14H13ＮO3 （Ｍ+−59）＝184.
【００９４】
製造例２４〜３５の化合物は、本質的に製造例２２に記載したように製造した。
【表２】
2005526072.tif 000026
【００９５】
製造例38
（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−5−イル）オキソ酢酸エチルエステル
Mgの屑 （0.25 g, 9.95 mmol） を、テトラヒドロフラン （20 ml）中の５−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン （1.5 g, 7.65 mmol）の溶液に加えた。反応物を６０℃に加熱し、ブロモエタン （1.2 ml, 11.1 mmol）を加えた。さらに０．５時間還流し、冷却し、カニューレを用いて−１５℃にてトラヒドロフラン （5ml）中のシュウ酸ジエチル（5 ml）の溶液に滴加した。−１５℃にて０．５時間、室温にて０．５時間攪拌した。pH７の緩衝液を加えることにより反応をクエンチし, 酢酸エチルに抽出し, 飽和塩化ナトリウムで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：へキサン： メタノールのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し, 表題化合物を明褐色の油状物として得た。
【００９６】
製造例３９〜４７の化合物を本質的に製造例３８に記載したように製造した。
【表３】
2005526072.tif 000027
【００９７】
製造例48
（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）オキソ酢酸 メチルエステル
塩化オキサリル （2.13g, 1.46 ml, 16.8 mmol） をイミダゾ［１,２−a]ピリジン （1.0 g, 8.47 mmol）のトルエン （75 ml）溶液に加えた。 混合物を還流温度に加熱し １５時間. 反応物を冷却しメタノールを静かに加えた。 得られた混合物を減圧下で濃縮し および熱酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し. 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 酢酸エチル中でトリチュレーションして標題の化合物を白色の固体 として得た （0.75 gm）. 
ESMS: ｍ／ｚ＝204.9 （Ｍ+＋１）
【００９８】
製造例4９〜54の化合物は、本質的に製造例４８に記載したように製造することができる。
【表４】
2005526072.tif 000028
【００９９】
製造例55
（１−[３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−1−イル]−1H−インドール−4−イル）オキソ酢酸 メチルエステル
tert−ブチル リチウム （88.1 ml, 149.8 mmol, 1.7Ｍのヘキサン中の） を、−７８℃の４−ブロモ−1−[３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル]−1H−インドール （22.0g, 59.92 mmol）の無水テトラヒドロフラン （100 ml）溶液に加えた。 反応物を−７８℃で２０分間攪拌した。混合物を、−40℃のシュウ酸ジメチル （24.8g, 209.72 mmol）のテトラヒドロフラン （400ml）溶液に、ドライアイスで冷却したカニューレにより移した。添加を完了したら, 反応物を−７８℃で１５分間攪拌しゆっくりと室温に加温した。 反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出し. 有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 酢酸エチル: へキサンのグラジェント（100％へキサン〜15％酢酸エチル: へキサン （９０分））で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し, 表題化合物を明褐色の油状物として得た。 
ESMS: ｍ／ｚ＝376.2 （Ｍ+＋１）
【０１００】
製造例５６〜５８の化合物は、本質的に製造例５５に記載したように製造することができる。
【表５】
2005526072.tif 000029
【０１０１】
製造例59
１−[３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−1−イル]−1H−インドール−4−カルボキシアルデヒド
tert−ブチル リチウム （27.07 ml, 46.03 mmol, ヘプタン中1.7Ｍ） を−７８℃の４−ブロモ−1−[３−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロパン−1−イル]−1H−インドール （6.76 g, 18.41 mmol）の無水テトラヒドロフラン （100 ml）溶液に加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し,Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （4.7 ml, 64.45 mmol）でクエンチし, ０℃に加温し, pH7の 緩衝液でクエンチし、酢酸エチルに抽出し. 有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 酢酸エチル: へキサンのグラジェント（100％へキサン〜 50％酢酸エチル: へキサン over 45 分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 を透明な油状物として得た。 
ESMS: （Ｍ/z）＝318.2 （Ｍ+＋１）
【０１０２】
製造例６０〜６３の化合物は、本質的に製造例５９に記載したように製造することができる。
【表６】
2005526072.tif 000030
【０１０３】
製造例64
ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボキシアルデヒド
７−ブロモチオフェン （5.0 g, 23.5 mmol）を無水テトラヒドロフラン （15 mL）に窒素下で溶解し、金属マグネシウム屑 （712 mg, 29.3 mmol）を加えた。反応物を攪拌し５０℃に加温しGrignard試薬を形成させた。発熱反応が収まった後, ３０分間還流し. 溶液をテトラヒドロフラン （15 ml）で希釈し２５℃に冷却し. Grignard試薬を窒素下、カニューレでＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （10.2g, 139 mmol） in テトラヒドロフラン （25 mL）の−７８℃の攪拌した溶液に滴下した。反応物を０℃にて１時間攪拌し飽和 塩化アンモニウム水溶液でクエンチし. ジエチルエーテルで希釈し, 蒸留水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固体 として得た。
ＨＲＭＳ：162.0138
【０１０４】
製造例６５〜７１の化合物は、本質的に製造例６４に記載したように製造することができる。
【表７】
2005526072.tif 000031
【０１０５】
製造例72
ベンゾ[b]チオフェン−7−アセトニトリル        
ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボキシアルデヒド （2.34 g, 14.4 mmol）およびシアン化リチウム テトラヒドロフラン複合体（LiCN * 1.5 テトラヒドロフラン, 204 mg, 1.44 mmol）をテトラヒドロフラン （40 mL）に窒素下で加えた。サノホスホン酸ジエチル （2.8 mL, 18.4 mmol）を攪拌した反応混合物に直接加えた。窒素下、室温で６０時間攪拌した。２−メチル−2−プロパノール （1.4 mL, 14.6 mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、カニューレで、２５℃のテトラヒドロフラン （360 mL, 36.0 mmol）中のヨウ化サマリウム（ＩＩ）の攪拌した0.1Ｍ溶液に加えた。得られた反応混合物が深青色でなければ、深青色になるまでさらにヨウ化サマリウム（ＩＩ）溶液を加えた。反応物を２５℃にて１時間攪拌し、減圧下で濃縮し, 酢酸エチル、ジエチルエーテル （1:1）で希釈し, 0.1Ｍの塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 へキサン〜ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し表題化合物を白色の固体 として得た。 
ＨＲＭＳ：173.0289 （Ｍ+）
【０１０６】
製造例７３〜８５の化合物は、本質的に製造例７２に記載したように製造することができる。
【表８】
2005526072.tif 000032
【０１０７】
製造例86
（フロ[3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトニトリル
フロ[3,２−c]ピリジン−7−カルボニトリル
１３０℃にて、７−ブロモフロ［3,２−c]ピリジン （4.673 g, 23.5 mmol）, シアン化銅 （4.21 g, 47.1 mmol）, ヨウ化銅 （8.96 g, 47.1 mmol）、および無水ジメチルホルムアミド （100 mL）を３０時間混合した。 室温に冷却し, ジエチルエーテルで希釈し１５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し. 集めた水層をジエチルエーテルで抽出し、集めた有機相を１５％水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 へキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し,表題化合物を白色の固体として得た。
ESMS: （Ｍ/z）＝145.1 （Ｍ+＋１）
【０１０８】
フロ[3,２−c]ピリジン−7−カルボン酸
フロ［3,２−c]ピリジン−7−カルボニトリル （1.5 g, 10.4 mmol）および2８〜30％水酸化アンモニウム水溶液 （50 mL）を高圧反応容器に加えた。１５０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し凍結乾燥して 表題化合物を白色の固体として得た 
ESMS: （Ｍ/z）＝164.0 （Ｍ+＋１）.
【０１０９】
（フロ[3,２−c]ピリジン−7−イル）メタノール
ボラン （テトラヒドロフラン中1.0Ｍ, 0.61 mL, 0.61 mmol） をフロ［3,２−c]ピリジン−7−カルボン酸 （0.100g, 0.61 mmol）のテトラヒドロフラン （2 mL）溶液に加え１時間攪拌した。さらにボラン （0.61 mL）を加え、３０分間攪拌し, さらに ボラン （0.61 ml）を加え、１Ｎ HCl （10 mL）でクエンチし 、１５分間攪拌し. 水酸化アンモニウム水溶液 （2８−30％, 3 mL）を加え, ジエチルエーテルで抽出し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し濃縮して標題の化合物を白色の固体として得た。 
ESMS: （Ｍ/z）＝150.1 （Ｍ+＋１）
【０１１０】
アルコールからニトリルへの変換
（フロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）メタノール （0.40 g, 2.68 mmol）, １Ｎ HCl （ジエチルエーテル中１．０Ｍ, 3ｍL）を混合した。 ０℃に冷却し塩化チオニル （5 ml）を加えた。 ２時間加熱還流し, 室温に冷却し、濃縮して 白色の固体の ７−（クロロメチル）フロ［3,２−c]ピリジン 塩酸塩を得た。 エタノール（4.4 mL）に溶解し水（1.7 mL）をエタノール （5.4 mL）および水（1ml）中のシアン化ナトリウム （0.656 g, 13.4 mmol）の還流した溶液に４０分間かけてに滴加し. ４０分間加熱還流し, 室温に冷却し, 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を集め, ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し濃縮した。 へキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。 
ESMS: （Ｍ/z）＝159.0 （Ｍ+＋１）
【０１１１】
製造例87
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）アセトニトリル
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）メタノール
２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド （25 g, 181 mmol）および１,２−ジブロモエタン （34 g, 181 mmol）をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （500ｍL）に溶解した。炭酸セシウム （118 g, 362 mmol）を加え、窒素下で２時間攪拌し還流した。反応物を２０℃に冷却し, 無水エタノールで希釈し （250 mL）水素化ホウ素ナトリウム （6.8 g, 181 mmol）を加えた。２０℃１時間で攪拌し高真空下で濃縮してエタノールおよびジメチルホルムアミドを留去した。 残留物をジエチルエーテルで希釈し蒸留水０．２５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 ７５％へキサン、２５％酢酸エチル〜２５％へキサン、７５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し 表題化合物を白色の固体 として得た。 
ＨＲＭＳ：166.0621 （Ｍ） 
【０１１２】
ハロゲン化／置換
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）メタノール （1.8 g, 10.8 mmol）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例７５に記載したように製造した。
ＨＲＭＳ：175.0624 （Ｍ+）
【０１１３】
製造例88
（５−ヒドロキシベンゾフラン−7−イル）アセトニトリル
７−ブロモ−5−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ベンゾフラン
７−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾフラン （5.0 g, 0.0235 mol）をパラトルエン酸ピリジニウム （0.59 g, 0.1 当量）と混合し、窒素下で60 mLのジクロロメタンに溶解した。３,４−ジヒドロ−2H−ピラン （3.2 mL, 1.5当量）をシリンジで加え２０℃で一晩攪拌した。 ジクロロメタンで希釈した後、１Ｎの水酸化ナトリウムで抽出しブラインで洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した後 濃縮して表題化合物を褐色の油状物として得た。 
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz, CDCl3）: δ1.70（Ｍ, 6H）, 3.57（Ｍ, 1H）, 3.86（Ｍ, 1H）, 5.31（t, J＝3.17 Hz, 1H）, 6.69（d, J＝2.20 Hz, 1H）, 7.19（Ｍ, 2H）, 7.58（d, J＝2.20 Hz, 1H）.
【０１１４】
[５−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ベンゾフラン−7−イル]アセトニトリル
５−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ベンゾフラン−7−カルボキシアルデヒド （3.75 g, 0.015 mol）を窒素下で、シアン化リチウム−テトラヒドロフラン （1:1.5 複合体, 0.215 g, 0.1 当量）のテトラヒドロフラン （80 mL）溶液と混合した。サノホスホン酸ジエチル （3.0 mL, 1.3当量）を加え、２０℃で２日間攪拌し. tert−ブタノール （1.6 mL, 1.1当量）、次いでSmI2のテトラヒドロフラン溶液 （0.1 M溶液, 約400ｍL）を加えた。 溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチル:ジエチルエーテル （約3:1, 100ｍL）の溶液に再溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、シアン化水素の放出が完了するまで２０分間攪拌した。濾過して不溶性物質を除去した後、１Ｎ塩酸に対して抽出し. 硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し濃縮した。 Purification by a plug カラムn （4:1 ヘキサン:酢酸エチル） て表題の化合物を得た明黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz, CDCl3）: δ1.70（Ｍ, 6H）, 3.54（Ｍ, 1H）, 3.88（Ｍ, 1H）, 3.91（s, 2H）, 5.34（t, J＝3.17 Hz, 1H）, 6.67（d, J＝2.20 Hz, 1H）, 7.01（d, J＝1.95 Hz, 1H）, 7.20（d, J＝2.44 Hz, 1H）, 7.55（d, J＝2.20 Hz, 1H）.
【０１１５】
脱保護
[５−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ベンゾフラン−7−イル]−アセトニトリル （3.89 g, 0.015 mol）をメタノール （100 mL）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物 （0.288 g, 0.1 当量）を加えた。水に対して２０分間 酢酸エチルで抽出した後、ブラインで洗浄した。 濃縮して 表題化合物 を白色の固体 として得た。 
ＨＲＭＳ：計算値：173.0465. 実測値：173.0477.
【０１１６】
製造例89
（４−ヒドロキシベンゾフラン−7−イル）アセトニトリル
４−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）ベンゾフラン−7−カルボキシアルデヒドを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例８７に記載したように製造した。
ESMS: ｍ／ｚ＝172.0 （Ｍ−1）
【０１１７】
製造例90
ベンゾ[b]チオフェン−7−アセトアミド
ベンゾ[b]チオフェン−7−アセトニトリル （1.9 g, 11.0 mmol）を２−メチル−2−プロパノール （20ｍL）に加えた。 窒素下で加熱還流し水酸化カリウムのペレットを加え （7.4 g, 132 mmol）. 窒素下で３０分間攪拌および還流し. 溶液を捨て過剰の水酸化カリウムを捨て、酢酸エチルで希釈し.飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の1:1 混合物で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。固体を冷却したジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥し、表題化合物を白色の固体 として得た。 
ＨＲＭＳ：192.0483 （Ｍ+＋Ｈ）
【０１１８】
製造例９１〜１０６の化合物は、本質的に製造例９０に記載したように製造することができる。
【表９】
2005526072.tif 000033
【０１１９】
製造例107
（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）アセトアミド
（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）オキソアセトアミド
濃縮した水酸化アンモニウム （2 mL） を０℃の１０ｍLのテトラヒドロフラン中の（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル （0.50 g, 2.06 mmol）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を３時間攪拌し. 反応物を20 ｍLの水で希釈し、懸濁液を濾過し. 濾過ケーキを10 ｍLの水、次いで10 ｍLのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて 所望の化合物を明黄色の固体として得た （0.403 g, 86％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C13H12N2O2 （Ｍ+＋１）＝229
【０１２０】
還元
10％パラジウム担持炭素（0.060 g）を加え、次いでNaH2PO2・Ｈ2Ｏ （0.60 g, 5.67 mmol） を、ジオキサン （6 mL）および水（2 mL）中の（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）オキソアセトアミド （0.30 g, 1.31 mmol）の溶液に注意深く加え、反応物を窒素下で還流し. ３時間後、0.60ｇのNaH2PO2・Ｈ2Ｏを加え、６時間還流した。 混合物を冷却し, セライトで濾過し、酢酸エチル （100ｍL）で洗浄した。 濾液を減圧下で濃縮しておよび残留物を水（20ｍL）で処理した。 得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を減圧下で乾燥し て表題の化合物を白色の固体として得た （0.27 g, 96％）.
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ） C13H14N2O1 （Ｍ+＋１）＝215
【０１２１】
製造例108
２−（６−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）アセトアミド
（２−（６−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル （5.0g, 13.95 mmol）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例に記載したように製造した107.
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）: C18H23Ｎ3O3: 330.3 （Ｍ+＋１）, 328.4 （Ｍ+−1）
【０１２２】
製造例109
２−（ベンゾフラン−4−イル）アセトアミド
Add 1,1'−カルボニルジイミダゾール （2.3 g, 14.2 mmol） をの溶液に加え ２−（ベンゾフラン−4−イル）酢酸 （2.5g, 14.2 mmol） in 無水テトラヒドロフラン （12 mL） 窒素下および２０℃で攪拌し ４時間. Bubble 無水物 アンモニア through the溶液, dilute with 無水テトラヒドロフラン （10 mL）および２０℃で攪拌し １８時間. 減圧下で濃縮し, wash the solid with aqueous ナトリウム水素sulfate, 蒸留水, and真空乾燥して 表題化合物 淡黄色の固体として得た。 
ESMS: ｍ／ｚ＝176.1 （Ｍ+＋１）
【０１２３】
製造例109
２−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド
（E）−オキシブタン酸 エチル（14.3g, 111.66 mmol）を２−アミノピリジン （10.0 g, 106.4 mmol）のアセトニトリル （270 ml）溶液に加えた。 反応物を８０℃に６時間加熱し. 反応混合物を減圧下で濃縮し. 得られた油状物を１００％へキサン〜９５％酢酸エチル: メタノールのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し,イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−酢酸エチルエステル （10.95g, 50.0％） を褐色の固体として得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ8.3 （Ｍ, 1H）, 7.53 （Ｍ, 1H）, 7.46 （s, 1H）, 6.9 （Ｍ, 1H）, 6.42 （Ｍ, 1H）, 4.1 （q, J＝7Hz, 2H）, 1.15 （t, J＝7Hz, 3H）
【０１２４】
アンモニアを０℃の（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチルエステル （10.0 g, 48.96 mmol）のメタノール （30 ml）溶液にバブリングした。反応混合物を三パイした管内で１００℃に加熱し２時間攪拌し. 反応混合物を減圧下で濃縮し. 酢酸エチルでトリチュレーションして標題の化合物を白色の固体として得た。 
ESMS: ｍ／ｚ＝176.1 （Ｍ+＋１）
【０１２５】
製造例１１１〜１１４の化合物は、本質的に製造例１１０に記載したように製造することができる。
【表１０】
2005526072.tif 000034
【０１２６】
製造例115
２−（イミダゾ［2,１−b]チアゾール−3−イル）アセトアミド
２−（イミダゾ［2,１−b]チアゾール−3−イル）酢酸メチルを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例１１０に記載したように製造した。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝373.1756 （Ｍ+＋１）
【０１２７】
製造例116
２−（チアゾロ[3,２−b]［１,２,４］トリアゾール−6−イル）アセトアミド
メチル ３−オキソ−4−（（［１,２,４］トリアゾール−3−イル）スルファニル）酪酸
カリウム tert−ブトキシド （11.4 g, 101.8 mmol） in 30 ml Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （30 ml） をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （50 ml）中の［１,２,４］トリアゾール−3−チオール （10.3 gm, 101.8 mmol）の溶液に滴加し. Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （15 ml）中の４−クロロアセト酢酸メチル （15.3 gm, 101.8 mmol）を滴加し３時間攪拌し. 減圧下で濃縮し, 酢酸エチル（500 ml）で希釈し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の 化合物 （18.3 gm, 83％） を黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝216.0443 （Ｍ+＋１）
【０１２８】
環形成/アミド 形成
３−オキソ−4−（（［１,２,４］トリアゾール−3−イル）スルファニル）酪酸 メチル（16.4 g, 76.2 mmol）と85％ポリリン酸 （140 g）を１２０℃に３０分間加熱し. 蒸留水（1.4 L）と酢酸エチル （600 ml）の混合物に注いだ. 層を分離し、. 有機相を、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して黄色の油状物を得. この油状物をメタノール中の7Ｍのアンモニアに溶解し. ７２時間後、混合物を−10℃に冷却し. 得られた懸濁液を濾過した。 固体を２０％メタノールを含有するジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させて1.25ｇの所望の 化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝183.0351 （Ｍ+＋１）
【０１２９】
メチル ２−（イミダゾ［2,１−b]チアゾール−3−イル）酢酸を出発物質として、本質的に製造例１１０に記載したように表題化合物を製造した。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝373.1756 （Ｍ+＋１）
【０１３０】
製造例117
５−オキソ−6−プロピル−5,６−ジヒドロ−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
（1H−インドール−7−イルメチル）プロピルアミン
プロピル アミン （3.66 g, 62.07 mmol） を、トルエン （100 ml）中のインドール−7−カルボキシアルデヒド （3.0 g, 20.68 mmol）および酢酸 （2.65 ml, 41.3 mmol）の溶液に加えた。 Dean Stark装置を用いて水をコンスタントに除去しながら加熱し. 反応物を減圧下で濃縮しメタノールに再溶解し. 水素化ホウ素ナトリウム （0.39 g, 10.34 mmol）を静かに加えた。 室温で１時間攪拌し, 濃縮し、酢酸エチルと飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し. 有機層を減圧下で濃縮し. 化合物を精製することなく次の工程に使用した。 
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz, CDCl3）δ10.9 （bs, 1 H）, 7.4 （d, J＝8 Hz, 1H）, 7.28 （d, J＝1.5 Hz, 1H）, 7.0（d, J＝7 Hz, 1H）, 6.1 （dd, J＝8.06, <1 Hz, 1H）, 6.4（d, J＝1.5 Hz, 1H）, 3.95 （s, 1 H）, 2.5 （t, H＝7 Hz, 2 H）, 1.45 （Ｍ, 2 H）, 0.8（t, J＝7 Hz, 3H）.
【０１３１】
環形成
クロロアセチル クロリド （1.7 ml, 21.71 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン （10.38 ml, 62.04 mmol） を塩化メチレン中の（1H−インドール−7−イルメチル）プロピルアミン （3.89 g, 20.68 mmol）の溶液に加えた。 ２時間攪拌し,飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出し. 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して Ｎ−（1H−インドール−7−イル）メチル Ｎ−プロピル ２−クロロアセトアミド （5.47 gm, 20.68 mMol）を得た。
【０１３２】
5.47 gm （20.68 mMol）のＮ−（1H−インドール−7−イル）メチル Ｎ−プロピル ２−クロロアセトアミドを、350 mLのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム （10 gm, 鉱油中６０％分散）の懸濁液に加え、反応物を室温にて攪拌し. 出発物質が消費されたら 反応混合物を減圧下で濃縮し. 残留物を酢酸エチルに溶解し,水および飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で順次に洗浄し. シリカゲルクロマトグラフィーに付し て表題の化合物を得た （3.15 gm, 69％）. 
ESMS: 229.1 （Ｍ+＋１）.
【０１３３】
製造例118
４−ブロモ−1−[２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エター１−イル]−1H−インドール
水素化ナトリウム （4.89g, 122.4 mmol, 鉱油中６０％分散） を、ジメチルホルムアミド （100 ml）中の４−ブロモ−1H−インドール （12g, 61.2 mmol）の溶液に加えた。 反応物を０℃に冷却し、（２−ブロモ−1−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン （17.04 g, 67.32 mmol）を加えた。 反応物を室温で１時間攪拌し, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出し. 有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮して表題化合物, を透明な油状物として得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.48 （d, J＝8, 1H）, 7.4（d, J＝3Hz, 1H）, 7.22（d, J＝8 Hz, 1H）, 7.05 （dd, J＝8, 1Hz, 1H）, 6.4 （d, J= 3Hz, 1H）, 4.25 （t, J＝7 Hz, 2H）, 3.49（t, J＝7 Hz, 2H）, 1.9 （quintuplet, 2H）, 0.82 （s, 9H）, 0.0 （s, 6H）.
【０１３４】
製造例１１９〜１２２の化合物は、本質的に製造例１１８に記載したように製造することができる。
【表１１】
2005526072.tif 000035
【０１３５】
製造例123
（６−メタンスルホニル−5,６−ジヒドロ−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル
６−メタンスルホニル−5,６−ジヒドロ−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
トリエチルアミン （3.19 g, 31.56 mmol） を０℃のテトラヒドロフラン （50 ml）中の２−[（1H−インドール−7−イルメチル）アミノ]−エタン−1−オール （2.0 g, 10.52 mmol）の溶液に加えた。 1.75 mL （22.09 mMol）のメタンスルホニル クロリドをゆっくりと加え反応物を室温に加温し. 反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出し. 有機層を集め、飽和塩化アンモニウム水溶液, 水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 水素化ナトリウム （0.8416 g, 21.04 mmol, 鉱油中６０％分散）を、ジメチルホルムアミド （20 ml）中、得られた油状物に加えた。 反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし, 濃縮して10 mlおよび酢酸エチルに抽出し. 有機層を集め、飽和 塩化アンモニウム, 水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 酢酸エチル: へキサンのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 を白色の固体 として得た。
【０１３６】
オキソ酢酸 形成
６−メタンスルホニル−5,６−ジヒドロ［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール （1.47 g, 5.89 mmol）を出発物質として, 表題化合物 （1.1 gm, 56％）を本質的に製造例２３に記載の通り製造した。
ESMS （Ｍ+＋１）: 337.1
【０１３７】
製造例124
２−（４−（アセチルアミノ）ベンゾフラン−7−イル）アセトアミド
２−（２,２−Diメトキシエトキシ）−1−メチル−4−ニトロベンゼン
ブロモアセトアルデヒド ジメチルアセタール （30.3 g, 179 mmol）を、ジメチルホルムアミド （200ｍL）中の２−メチル−5−ニトロフェノール （25 g, 163 mmol）および炭酸カリウム （50 g, 362 mmol）に加えた。 窒素下でfor 2.5 hours攪拌および還流し. ２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液 （200 mL, 1 M）を加えた。混合物をヘキサン, ジエチルエーテル （1:1）で希釈し, 0.2Ｍの水酸化ナトリウム水溶液, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 生成物をヘキサンから再結晶して所望の 化合物 を黄褐色の固体として得た 30.6 gm （77％）.
【０１３８】
７−メチル−4−ニトロ−ベンゾフラン          
Amberlyst（登録商標） 15 イオン交換樹脂 （36 g）をクロロベンゼン （700ｍL）に加えた。反応混合物を加熱還流し水を共沸除去して樹脂を乾燥させた。 ２−（２,２−ジメトキシエトキシ）−1−メチル−4−ニトロベンゼン （34.8 g, 144 mmol）をクロロベンゼン （125 mL）に溶解し、窒素下で、攪拌した還流反応混合物に１５分かけて滴加した。１５時間還流した。 室温に冷却し, 濾過し て樹脂を除き、減圧下で濃縮した。 残留物をヘキサン中の, ジエチルエーテル （1:1）に溶解し, 0.5Ｍの水酸化ナトリウム水溶液, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 へキサン, 酢酸エチル （9:1）を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、ヘキサン, トルエン （1:1）から再結晶して所望の 化合物 を黄色の固体として得た （9.7 g, 42％）。
【０１３９】
Ｎ, Ｎ−[Diメチル] （２−（４−ニトロベンゾフラン−7−イル）ビニル）アミン
７−メチル−4−ニトロ−ベンゾフラン （3.5 g, 19.7 mmol）をtert−ブトキシ ビス（ジメチル−アミノ）メタン （10.3 g, 59.1 mmol）に加えた。 窒素下で４０分間還流した。 減圧下で濃縮した。 キシレン（50 mL）に溶解し, 減圧下で濃縮し、真空乾燥し て所望の 化合物 を深赤色〜褐色の固体として得た （4.9 g, 100％）.
ＨＲＭＳ：233.0928 （Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
（４−ニトロベンゾフラン−7−イル）アセトニトリル
Ｎ, Ｎ−[ジメチル] （２−（４−ニトロベンゾフラン−7−イル）ビニル）アミン
（4.8 g, 20.6 mmol）およびヒドロキシルアミン−O−スルホン酸 （4.6 g, 40.6 mmol） をジメチルホルムアミド （45 mL）に加え、混合物を室温にて１５分間攪拌し. 窒素下で１００℃に１時間加熱し、室温に冷却し, ジエチルエーテルで希釈し, 水, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 85％へキサン, 15％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し所望の 化合物 を黄褐色の固体として得た （2.9 g, 64％）.
ESMS: ｍ／ｚ＝200.9 （Ｍ−1）
【０１４１】
Ｎ−[７−（シアノメチル）ベンゾフラン−4−イル]アセトアミド            
（４−ニトロベンゾフラン−7−イル）アセトニトリル （600 mg, 2.96 mmol）, 無水酢酸 （600 mg, 5.88mmol）、および5％パラジウム担持炭素 （300 mg）をテトラヒドロフラン （25ｍL）に加えた。 １気圧の水素下で４５分間攪拌した。 酢酸エチルで希釈し, Celite（登録商標）のパッドで濾過し, 減圧下で濃縮し、75％酢酸エチル、25％へキサンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して所望の 化合物 を白色の固体 として得た （0.43 gm, 67％）. 
ＨＲＭＳ：215.0816 （Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
ニトリル 加水分解
Ｎ−[７−（シアノメチル）ベンゾフラン−4−イル]アセトアミド （300 mg, 1.40 mmol）を２−メチル−2−プロパノール （15ｍL）に溶解した。 窒素下で加熱還流し水酸化カリウムのペレットを加え （1.50 g, 26.7 mmol）. 窒素下で３０分間攪拌し還流し. 溶液を捨て過剰の水酸化カリウムを捨て、酢酸エチルで希釈し. 飽和塩化ナトリウム水溶液, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3:1）で洗浄し,有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 固体を冷却した酢酸エチル、冷メタノールでリンスし,真空乾燥して 表題化合物 を黄褐色の固体として得た （160 mg, 49％）.
ＨＲＭＳ：255.0733 （Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
製造例125
２−（チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル）アセトアミド
７−ブロモ−チエノ[3,２−b]ピリジン
オキシ臭化リン （145.00 g, 0.50モル）を60 ℃に加熱し融解させた。チエノ[3,２−b]−7−ピリジノール （14.73 g, 97.43 mmol）を加え、２時間かけて100 ℃に温度を上げながら攪拌した。反応物を氷（1.0 kg）に注いだ. スラリーを氷水で希釈して約３Ｌにした。水溶液をクロロホルムで抽出し（4×500ｍL）。 水溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし （pH 10〜11）、クロロホルム （3×400ｍL）で再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し, 濾過し濃縮した。粗製の固体をジクロロメタン （100 mL）に再溶解し、溶液をシリカ （300 g）に加えた。2 Lの３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を濃縮して 所望の化合物を結晶性の固体として得た （18.68 g, 89.5％）.
【０１４４】
２−チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル−マロン酸 ジエチルエステル
水素化ナトリウム （17.45 g, 0.44モル）の入ったフラスコに無水ジオキサン （500 ml）を０℃に冷却しながら加えた。マロン酸ジエチル （69.88 g, 0.44モル）を１時間かけて滴加した。室温になったら,臭化銅（Ｉ） （62.59 g, 0.44モル）を加えた。７−ブロモチエノ[3,２−b]ピリジン （18.68 g, 87.26 mmol）をジオキサン （50ｍL）中の溶液として加えた。 反応物を１８時間加熱還流し. 反応溶液を１７５ｍLに濃縮し. 濃縮物を濃縮した水酸化アンモニウム （2.5 L）に注いだ. 水相を酢酸エチルで抽出し （6 X 300ｍL）。 青色が消えるまで、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムで十分に洗浄し. 有機層を硫酸マグネシウムで処理し, 濾過し濃縮した。溶出液として1:1:3のエーテル、酢酸エチルおよびへキサンの溶液を用いてシリカで精製し、所望の 化合物 （14.6 gm, 57％）を得た。 
【０１４５】
（チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル）酢酸エチルエステル
２−（チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル）マロン酸 ジエチルエステル （12.90 g, 44.0 mmol）をジメチルスルホキシド （295ｍL）に溶解した。水（0.79 mL）およびリチウム クロリド （3.73 g, 87.9）を加えた。 溶液を110 ℃に３時間加熱し. 反応物を飽和 ブライン （3 L）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し （3 X 1 L）. 有機層を飽和 ブライン （1 L）で再び洗浄し. 有機層を硫酸マグネシウムで処理し, 濾過し濃縮した。 残留物を、２５％酢酸エチル／へキサンを用いるシリカで精製して所望の 化合物 （5.25 g, 54％）を得た。
【０１４６】
２−（チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル）アセトアミド
高圧フラスコ中、（チエノ[3,２−b]ピリジン−7−イル）酢酸 （3.02 g, 13.65 mmol）を無水エタノール （100ｍL）に溶解した。塩化アンモニウム （1.09 g, 20.38 mmol）を溶液に加えた。溶液を−７８℃に冷却し. バブリングによりアンモニアガスを溶液中にで凝縮させた（10 psiで１５分）. フラスコを密閉してゆっくりと室温に加温した。反応物を室温にて４日間攪拌し. 反応容器を−７８℃に冷却し. フラスコを開栓しゆっくりと室温に戻し. 内容物を濾過し水で洗浄して（10 mL）、表題化合物を白色の固体として得た（1.46 g）。濾液を濃縮し残留物をジエチルエーテルでトリチュレーションした。 濾過し水で洗浄して（5 mL）、純粋な生成物をさらに得た （0.46 g）.
【０１４７】
製造例126
６−（tert−ブトキシカルボニル）−7−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] ７−（１−アミノエター１−イル）インドール
７−ホルミルインドール （2.5 g, 17.2 mmol）, ２−アミノエタノール （1.31 g, 21.4 mmol）、および氷酢酸 （1.29 g, 21.4 mmol）をトルエン （250ｍL）に溶解した。 ３０分間還流しDean−Starkトラップを用いて水を除去した。 反応混合物からトルエンを一部（200 mL）留去し、反応物を０℃に冷却した。 ０℃の攪拌した溶液に 、窒素下、ジエチルエーテル （57 mL, 85.5 mmol）中の1.5Ｍメチルリチウム−リチウムブロミド複合体を滴加した。 反応物を０℃にて１５分間攪拌し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（125ｍL）を加えてクエンチした。テトラヒドロフラン （50 mL）中のジ−tert−ブチル二炭酸塩 （7.52 g, 34.4 mmol）を加え２０℃で１８時間攪拌し. アンモニア水 （29％, 15 mL）を加え, 反応物を酢酸エチルで希釈し, 有機層を蒸留水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し. 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して2.5 g （47％）の所望の 化合物 無色の油状物として得た。 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝327.1677 （Ｍ＋Na） 
【０１４８】
環形成
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[２−ヒドロキシエター１−イル] ７−（１−アミノエター１−イル）インドール
（2.5 g, 8.21 mmol） をトリエチルアミン （2.5 g, 24.7 mmol）および無水ジメチルホルムアミド （40 mL）の溶液に加え、窒素下で０℃に冷却し. ジメチルホルムアミド （10 mL）中のメタンスルホン酸 無水物 （1.80 g, 10.3 mmol）の溶液を滴加し、０℃に３０分間攪拌し. 反応混合物を冷却した（0℃） 無水ジメチルホルムアミド （200 mL）およびへキサン （50ｍL）で希釈した。 鉱油中６０％分散の水素化ナトリウム （1.97 g, 49.2 mmol）を攪拌した反応混合物に窒素下で加え、反応物を2０℃にゆっくりと加温し. ２０℃で１８時間攪拌し. 50％酢酸水溶液 （20 mL）を添加することにより、過剰の水素化ナトリウムをクエンチし、減圧下で濃縮した。 残留物をジエチルエーテル酢酸エチルで希釈し （1:1）, 蒸留水, 0.5Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 ヘキサン中の酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して2.2 g （94％）の表題化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝309.1579 （Ｍ＋Na）
【０１４９】
製造例127
６−（tert−ブトキシカルボニル）−7−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル
６−（tert−ブトキシカルボニル）−7−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例２３に記載したように製造した23.
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝373.1749 （Ｍ＋Ｈ）
【０１５０】
ラセミ体の物質を、流速1.0 ml/分間のメタノールで溶出する、ChiralPak（登録商標） AD 4.6×250 mm カラムを用いたキラルクロマトグラフィーに付した。最初に溶出する異性体 （5.1分）は、（＋）−6−（tert−ブトキシカルボニル）−7−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステルである。
[α]589（DMSO, c＝10 mg/ml）＝＋98°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝373.1766 （Ｍ＋Ｈ）
２番目に溶出する異性体 （7.2 分）は（−）−6−（tert−ブトキシカルボニル）−7−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステルである。
[α]589（DMSO, c＝10 mg/ml）＝−94.9°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝373.1756 （Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
製造例128
１−ヨード−2−オキソ−2−（モルホリン−4−イル）エタン
１−クロロ−2−オキソ−2−（モルホリン−4−イル）エタン （7.0 g, 42.8 mmol）およびヨウ化ナトリウム （8.0 g, 53.4 mmol）を２−ブタノン （150 mL）に溶解し、３時間窒素下で還流した。酢酸エチル（200 mL）で希釈し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して9.4 g （86％）の表題化合物 を黄色の油状物として得た。 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝255.9837 （Ｍ＋Ｈ） 
【０１５２】
製造例129
２−（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）アセトアミド
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）メタノール
２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド （25 g, 181 mmol）および１,２−ジブロモエタン （34 g, 181 mmol）をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （500ｍL）に溶解した。炭酸セシウム （118 g, 362 mmol）を加え、窒素下で２時間攪拌および還流し. 反応物を２０℃に冷却し, 無水エタノール（250 mL）で希釈し水素化ホウ素ナトリウム （6.8 g, 181 mmol）を加えた。 ２０℃で攪拌し １時間高真空下で濃縮してエタノールおよびジメチルホルムアミドを留去した。 残留物をジエチルエーテルで希釈し蒸留水, ０．２５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 ７５％へキサン、２５％酢酸エチル〜２５％へキサン、７５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して 8.1 g （27％）の所望の 化合物を白色の固体として得た 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝166.0621 （Ｍ） 
【０１５３】
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）−クロロメタン
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）メタノール （1.8 g, 10.8 mmol）をジクロロメタン （15ｍL）に溶解した。塩化チオニル （2 mL, 27.4 mmol）を攪拌した２５℃の反応混合物に窒素下でそのまま滴下した。反応物を１５分間攪拌し減圧下で濃縮して2.0 g （100％） の所望の 化合物 を黄色の油状物として得た。 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝184.0290 （Ｍ）
【０１５４】
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）アセトニトリル
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）−クロロメタン （1.9 g, 10.2 mmol）およびシアン化ナトリウム （655 mgs, 13.3 mmol）をジメチルスルホキシド （20ｍL）に加えた。 窒素下で６５℃にて１８時間攪拌し. 反応物を酢酸エチルで希釈し, ０．１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、1.23 g （68％） の所望の 化合物を白色の固体として得た 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝175.0624 （Ｍ） 
【０１５５】
ニトリル 加水分解
（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−5−イル）アセトニトリル （1.1 g, 6.2 mmol）を出発物質として、本質的に製造例７９に記載の通り製造し、850 mg （70％） の表題化合物を白色の固体として得た。 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝194.0810 （Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】
製造例130
５−フルオロ−1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド
（５−フルオロ−2−ニトロフェニル）メタノール
５−フルオロ−2−ニトロ安息香酸 （15 g, 81.08 mmol）を無水テトラヒドロフラン （200 mL）に溶解し、テトラヒドロフラン （243 ml, 243 mmol）中のボランの１Ｍ溶液を２０℃で攪拌しながら滴加した。混合物を2０℃にて７２時間攪拌した後メタノール （200 ml）を加えた。減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、10−30％酢酸エチル/へキサン）により精製して13.92 g （100％） の表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ8.14（dd, 1H）, 7.48（dd, 1H）, 7.06（ddd, 1H）, 4.98（s, 3H）, 2.04 （s, 1H）
【０１５７】
５−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド
（５−フルオロ−2−ニトロフェニル）メタノール （13.92 g, 81.08 mmol）をジクロロメタン （284ｍL）に溶解した。4Åのモレキュラー・シーブ （73 g）および二クロム酸ピリジニウム （36.58 g, 97.3 mmol）を加えた。混合物を2０℃に６時間攪拌し. 粗製の反応混合物を短いシリカゲル カラムで濾過した。溶媒を減圧下で留去し残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10−20％酢酸エチル/へキサン）により精製して 9.43 g （69％） の表題化合物 を無色の油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ10.44（d, 1H）, 8.22（dd, 1H）, 7.62（dd, 1H）, 7.41（ddd, 1H）
【０１５８】
２−ジブトキシメチル−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン
５−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド （9.43 g, 55.81 mmol）, １−ブタノール （12.41 g, 167.4 mmol）および４−トルエンスルホン酸 一水和物 （0.9 g, 4.7 mmol）をトルエン （84ｍL）に溶解した。反応混合物を加熱還流し、Dean−Stark装置を用いて水を留去した。 反応混合物を３時間加熱した。水を加え水層を酢酸エチルで抽出し. 有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥し. 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（1％ｖ／ｖ トリエチルアミン で緩衝化した シリカゲル、5％酢酸エチル/へキサン）により精製して 15.8 g （95％） の表題化合物 を無色の油状物.として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ7.90（dd, 1H）, 7.53（dd, 1H）, 7.12（ddd, 1H）, 6.04（s, 1H）, 3.64（t, 1H）, 3.62（t, 1H）, 3.54（t, 1H）, 3.52（t, 1H）, 1.59（Ｍ, 4H）, 1.38（s, 4H）, 0.92（t, 6H）.
【０１５９】
環形成／脱保護
窒素下で、２−ジブトキシメチル−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン （15.8 g, 52.84 mmol）をテトラヒドロフラン （528 mL）に溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。温度を−４０℃に保ちながら、テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（211 mL, 211 mmol）を攪拌しながら加え。反応混合物を−４０℃で４０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し. 有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン （160 mL）に溶解し０℃に冷却した。０．５Ｎ 塩酸水溶液（20 mL）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200 mL）を加え、水層を酢酸エチルで抽出し. 有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し, 減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、5％酢酸エチル/へキサン）により精製して4.76 g （55％）の表題化合物を白色の固体として得た 
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）: δ10.07（s, 2H）, 7.62（dd, 1H）, 7.40（Ｍ, 1H）, 6.60（t, 1H）
【０１６０】
製造例131
２−（5,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド
塩化水素で飽和した200 mL エタノール中、２−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド （0.64 gm）および0.158 gm 酸化白金の混合物を60 p.s.i.にて２時間、室温にて水素化した。反応混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮して0.58 gmの２−（5,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチルを得た。メタノール中の2Ｍアンモニア（40 mL）中のこのエステルの溶液を、密閉チューブ中で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し減圧下で濃縮して体積を約５ｍLにした。酢酸エチルで希釈し濾過して固体を得、表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝180.1 （Ｍ+＋１） 
【０１６１】
製造例132
２−（ピラゾロ［２,３−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド
２−（ピラゾロ［２,３−a]ピリジン−3−イル）アセトニトリルを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例9に記載したように製造した。
【０１６２】
製造例133
２−（４−クロロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトアミド
７−（ヒドロキシメチル）フロ［3,２−c]ピラン−4−オン
リチウム ジイソプロピルアミン （0.454 mole）をテトラヒドロフラン （100） mL中の溶液として、−７８℃の３−フロ酸（23.36 g, 0.208 mole）の溶液に３０分間かけて添加し、−７８℃に１時間攪拌した。得られたジ−アニオンに、１,３−ビス−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロパン−2−オンをテトラヒドロフラン （250 mL）中の溶液として３０分間かけて加え、−７８℃で１時間攪拌し、一晩室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし,酢酸エチル （1 L）に注いだ。１Ｎ HCL （1L）を加え、２層に分離した。有機層を１Ｎ HCl, 水、およびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、濃縮して油状物を得た。粗製の油状物を50％テトラヒドロフランおよび50％3N HCl （1L）に溶解し、一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、濃縮し、アセトニトリルを加えて減圧下で残留する水を共沸留去した。得られた粗製の油状物をアセトニトリル （250 mL）に溶解し、溶液を触媒量の p−トルエンスルホン酸を含むトルエンの溶液に加え、Dean Starkトラップを取り付けて３０分間かけて還流した。トルエンを加えてアセトニトリルを置換し水を共沸留去した（500ｍL）。水が残留しなくなるまで溶液を加熱還流した。熱溶液をerlenmeyerフラスコに注いだ。冷却した。 褐色の残留物を酢酸エチルおよびメタノールでトリチュレーションし、トルエン溶液と混合し、濃縮した。酢酸エチルで希釈し飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して灰白色の固体を得た。 へキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、13.27 g （42％） の表題化合物を白色の固体として得た 
ＭＳ（ＥＳ）: m/e＝167.0 （Ｍ+＋１）.
【０１６３】
（４−オキソ−4,５−ジヒドロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）酢酸メチル
７−（ヒドロキシメチル）フロ［3,２−c]ピラン−4−オン （8.28 g, 49.8 mmol）, アンモニウム 酢酸 （76.8 g, 996 mmol）、および氷酢酸を混合し、３．５時間加熱還流した。室温に冷却し, 酢酸エチルに注いだ。水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、濃縮して4.42 g （42％） の表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSOd6）: δ11.5（s, 1H）, 7.91 （d, J＝2 Hz）, 7.41（s, 1H）, 6.94（d, J＝1.6 Hz, 1H）, 5.06（s, 2H）, 2.00（s, 3H）.
【０１６４】
（４−オキソ−4,５−ジヒドロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトニトリル
メチル （４−オキソ−4,５−ジヒドロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）酢酸 （4.42 g, 21.3 mmol）, シアン化ナトリウム （5.22 g, 106 mmol）、およびジメチルスルホキシド （44 mL）を混合し、80 ℃に１時間加熱し、室温に冷却し, 酢酸エチルに注いだ。,水, 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して 所望の化合物 を得た （3.63 g, 63％）.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝173.1 （Ｍ−−1）
【０１６５】
塩素化
オキシ塩化リン （150 mL）を（４−オキソ−4,５−ジヒドロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトニトリル （2.363 g, 13.5 mmol）に加え、加熱還流した。 減圧下で濃縮し, 残留物をtert−ブタノール （35 mL）に溶解し、加熱還流した。KOH （85％） ペレットを加え、１５分間加熱還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルに注いだ。 有機溶液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残留物を酢酸エチル:メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題の化合物（858 mg, 31％） を白色の固体 として得た。 ＭＳ（ＥＳ）: m/e＝210.9 （Ｍ+）.
【０１６６】
製造例134
２−（４−Diメチルアミノフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトアミド
２−（４−クロロフロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）アセトアミド （850 mg, 4.21 mmol）, ジメチルホルムアミド （5 mL）およびエタノールアミン （0.76 mL, 12.63 mmol）を混合した。反応物を130 ℃に一晩に加熱し. エタノールアミン （0.25 ml）をさらに添加し、130 ℃に一晩加熱した。室温に冷却し, 濃縮し、酢酸エチルで希釈し. 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し および濃縮した。 酢酸エチル：メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題の化合物を白色の固体として得た （400 mg, 43％）.
ＭＳ（ＥＳ）: m/e＝220.1 （Ｍ+＋１）
【０１６７】
製造例135
２−（７−シアノイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド
100 mLの水酸化アンモニウムを12.5 gm （90.21 mMol） ２−クロロ−3−シアノピリジンを含む密閉チューブに加えた。チューブを密閉し、懸濁液を120℃に６時間加熱し. 反応混合物を室温に冷却し酢酸エチルと飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し. 水相を酢酸エチル（3×100 mL）、次いで70:30 酢酸エチル:n−ブタノール （2×100ｍL）で抽出した。 有機相を集め、減圧下で濃縮して ２−アミノ−3−シアノピリジンを得た。
ＭＳ（ＥＳ）: m/e＝120 （Ｍ+＋１）
【０１６８】
２−アミノ−3−シアノピリジンを製造例１１０に記載の通り反応させて表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: m/e＝230 （Ｍ+＋１）
【０１６９】
製造例136
【化２３】
2005526072.tif 000036
（５,６−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソランyl）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸メチル
酸化
ブタノール （1.5 mL）中の四酸化オスミウム （9mg, 0.035 mmol）を、9:1 テトラヒドロフラン:水中の製造例18 で調製したアルケン（0.5 g, 1.75 mmol）の溶液に加えた。 混合物を室温で１時間攪拌し. NaHSO3でクエンチし, 酢酸エチルで希釈し、濾過し. 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 3:１〜0:1 へキサン:酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望のジオールを得た。
【０１７０】
ジオール保護
ジオール （0.22 g, 0.66 mmol）およびp−トルエンスルホン酸 （25 mg）を5 mL アセトンに溶解し、混合物を室温で１時間攪拌し. 減圧下で濃縮し、残留物を、０〜３３％の酢酸エチルを含有するヘキサンのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し保護されたジオール （150 mg, 61％）を得た。
【０１７１】
オキソ酢酸エステル 形成
保護されたジオールを出発物質として、本質的に製造例23に記載のとおり製造して表題化合物を黄色の固体として得た（60 mg ）
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝459 （Ｍ+＋Ｈ）
【０１７２】
製造例137
３−（８−tert−ブトキシカルボニル−［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
カリウム tert−ブトキシド （2.19 ml, 2.19 mmol, 1M溶液 （テトラヒドロフラン中））を、ジメチルホルムアミド （5 ml）中の２−（ベンゾフラン−7−イル）アセトアミド （0.13 g, 0.73 mmol）および（８−tert−ブトキシ−カルボニル−［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸 メチルエステル （0.283 g, 0.73 mmol）の懸濁液に加えた。反応物を２時間攪拌し, １Ｎ HClでクエンチし、酢酸エチルに抽出し. 有機抽出物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。へキサン〜100％酢酸エチルのグラジェントで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、 表題化合物を橙色の固体として得た（0.19 g, 51％）.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝512.1 （Ｍ+＋１） 
【０１７３】
製造例１３８〜１５０の化合物は、本質的に製造例１３７に記載したとおりに製造する。
【表１２】
2005526072.tif 000037
【０１７４】
製造例151
６−メチル−8−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン
クロロアセトアルデヒド （2.51 g, 32.08 mmol）をアセトニトリル （200 ml）中の２−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジン （2.0 g, 10.69 mmol）の溶液に加えた。 反応物を４時間還流した後冷却した。 反応混合物を濾過し白色の固体を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （300 ml）および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し, 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し ,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄褐色の固体として得た。 
ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝211.0 （Ｍ+＋１）
【０１７５】
製造例152
６,８−ジメチルイミダゾ［１,２−a]ピリジン
６−メチル−8−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン （1.0 g, 4.76 mmol）, テトラメチル錫（2.0 g, 11.2 mmol）、およびパラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン） （0.28 g, .024 mmol）の混合物を120℃にて１０分間、300ワットで音波処理した。反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化学量論的収量の表題化合物を黄褐色の油状物として得た。
【０１７６】
製造例153
R−6−（tert−ブトキシカルボニル）−5−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノプロパン−1−オール
D−アラニノール （2.9 ml, 37.39 mmol）, トリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （8.7 g, 41.09 mmol）、および酢酸 （0.8ml, 13.7 mmol） をジクロロエタン （100 ml）中の1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド （2.0 g, 13.7 mmol）の溶液に加えた。 反応混合物を室温で１日攪拌した後、６０℃で１日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（0.87 g, 31％） を黄色の油状物として得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝205 （Ｍ+＋１）
【０１７７】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノプロパン−1−オール
Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノプロパン−1−オール （0.500 g, 2.45 mmol）およびジ−tert−ブチル二炭酸塩 （0.640 g, 2.94 mmol）をテトラヒドロフラン （25 ml）中、窒素下で1.5時間還流した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。 残留物を１：１酢酸エチル:へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（0.680g, 96％） を透明な油状物として得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝ 305.0 （Ｍ ＋ 1）
【０１７８】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノ−1−メタンスルホニルオキシプロパン
ジクロロメタン （5 ml）中のメタンスルホニル クロリド （0.237 g, 0.16 ml, 2.07 mmol）の溶液を、０℃のジクロロメタン （20 ml）中のＮ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノプロパン−1−オール （0.600 g, 2.07 mmol）およびトリエチルアミン （1.44 ml, 1.045 g, 10.33 mmol）の溶液に窒素下で１時間かけて滴加した。反応混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し. 有機相を濃縮した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し て表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz, CDCl3）: δ10.20 （s, br, 1H）, 7.61 （Ｍ, 1H）, 7.22 （Ｍ, 1H）, 7.04 （Ｍ, 2H）, 6.53 （d, J＝2.44 Hz, 1H）, 4.91 （Ｍ, 1H）, 4.59 （Ｍ, 1H）, 4.24 （Ｍ, 1H）, 4.12 （Ｍ, 1H）, 3.90 （Ｍ, 1H）, 3.45 （Ｍ, 2H）, 2.31 （s, 3H）.
【０１７９】
閉環
水素化ナトリウム （0.124 g, 3.11 mmol, 油中60％懸濁液） を、０℃のジメチルホルムアミド中のＮ−[tert−ブトキシカルボニル]− Ｎ−[（1H−インドール−7−イル）メチル]−R−2−アミノ−1−メタンスルホニルオキシ−プロパンの溶液に、窒素下で加えた。 反応物を１時間攪拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間に分配した。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１：１へキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（0.367 g, 66％）を白色の固体として得た。
MS （ES）: ｍ／ｚ＝287.0 （Ｍ ＋ 1）
【０１８０】
製造例154
６−（tert−ブトキシカルボニル）−4−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
（インドール−7−イル）メチルアミン
ヒドロキシルアミン 塩酸塩 （2.87 g, 41.37 mmol）およびアンモニウム 酢酸 （4.78 g, 62.06 mmol）を、エタノール：Ｈ2Ｏ （3:1） （120 ml）中のインドール−7−カルボキシアルデヒド （3.0 g, 20.68 mmol）の溶液に加えた。 室温で２時間攪拌し.水酸化アンモニウム （25 ml, 0.72 mmol）および亜鉛 （11.0 g, 8.1 mmol）を一度に加えた。反応混合物を濾過し, 酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を１Ｎ HClで抽出し. １Ｎ NaOHを添加して水層を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（2.69 g, 89％）を白色の固体として得た
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝147 （Ｍ+＋１）
【０１８１】
Ｎ−[（インドール−7−イル）メチル]−2−ブロモプロピオンアミド
２−ブロモプロピオニル クロリド を、０℃のテトラヒドロフラン （20 ml）中の（インドール−7−イル）メチルアミンおよびトリエチルアミン （0.49g, 47.6 mmol）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し, 減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 所望の化合物（0.62g, 46％） を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝281.0 （Ｍ+＋１）
【０１８２】
４−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オン
水素化ナトリウム （0.03 g, 1.59 mmol, 鉱油中６０％分散） を、ジメチル−ホルムアミド （20 ml）中のＮ−[（インドール−7−イル）メチル]−2−ブロモプロピオンアミド （0.6 g, 2.12 mmol）の溶液に加えた。反応物を室温にて１時間攪拌し,飽和 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし. 酢酸エチルで抽出し, 減圧下で濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル:へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の 化合物 （0.3 g, 94 ％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝201.1 （Ｍ+＋１）
【０１８３】
還元
４−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オン （1.0 g, 4.99 mmol）をテトラヒドロフラン （100 ml）中の水素化アルミニウムリチウム （0.194 g, 4.99 mmol）の懸濁液に加えた。０℃にておよび１時間攪拌した。 さらに水, 水酸化ナトリウム水溶液、および水を激しく攪拌しながら加えた。ジ−tert−ブチル二炭酸塩 （1.30 g, 5.99 mmol）を加え、室温で攪拌して標題の化合物（0.62 g, 44 ％）を白色の固体として得た 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.4 （Ｍ, 2H）, 6.85 （Ｍ, 2H）, 6.5 （d, 1H）, 5.１−3.6 （Ｍ, 5H）, 1.4  1.2 （Ｍ, 12H）.
【０１８４】
製造例155
６−（２,４−ジメトキシベンジル）−4,４−ジメチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール
Ｎ−[（インドール−7−イル）メチル]−2,４−ジメトキシベンジルアミン
２,４−ジメトキシベンジルアミン （27.64g, 165.3 mmol） を、トルエン （250 ml）中のインドール−7−カルボキシアルデヒド （20.0 g, 137.7 mmol）および酢酸 （8.26 ml, 137.7 mmol）の溶液に加えた。 無水トルエンでフラッシュして置換しながら還流し、Dean−Starkトラップを用いて水を回収した。減圧下で濃縮し, 残留物をメタノールに溶解し水素化ホウ素ナトリウムを一度に加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し 所望の化合物を褐色の油状物として得た。 
【０１８５】
Ｎ−[２,４−ジメトキシベンジル]− Ｎ−[インドール−7−イルメチル]−2−ブロモプロピオンアミド
２−ブロモプロピオニル クロリド （3.25 g, 18.96 mmol） をテトラヒドロフラン （100 ml）中のＮ−[（インドール−7−イル）メチル]−2,４−ジメトキシベンジルアミン （5.0 g, 17.24 mmol）およびトリエチルアミン （3.49g, 64.48 mmol）の溶液に加えた。 室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし. 酢酸エチルで抽出し, 減圧下で濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル:へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物 （4.72 g, 63 ％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ11.2および10.7 （bs, 1H, rotamers）, 7.5 6.5 （Ｍ, 8H）, 5.2  4.0 （Ｍ, 6H）, 3.7 （d, 3H, rotamers）, 1.8  1.5 （Ｍ, 2H, rotamers）.
【０１８６】
６−（２,４−ジメトキシベンジル）−4−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オン
水素化ナトリウム （0.08 g, 3.47 mmol, 鉱油中６０％分散） をジメチルホルムアミド （10 ml）中のＮ−[２,４−ジメトキシベンジル]− Ｎ−[インドール−7−イルメチル]−2−ブロモプロピオンアミド （1.0 g, 2.32 mmol）の溶液に加えた。 室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し, 減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物 を得た （0.74 g, 91 ％）. 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝350.7 （Ｍ+＋１）
【０１８７】
６−（２,４−ジメトキシベンジル）−4,４−ジメチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オン
n−ブチルリチウム （15.9 ml, ヘキサン中1.6Ｍ） を、−１５℃のテトラヒドロフラン （200 ml）中のジイソプロピルアミン （2.74, 27.16 mmol）の溶液に加え３０分間攪拌した。 −７８℃に冷却し６−（２,４−ジメトキシベンジル）−4−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オン （5.95 g, 16.97 mmol）を加えた。３０分間攪拌し,ヨウ化メチル （6.5 g, 23.1 mmol）でクエンチし、しずかに室温に加温し. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし, 酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 所望の化合物 を得た （0.844 g, 75 ％）. 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.51 （d, 1H）, 7.48 （dd, 1H）, 6.95  6.82 （Ｍ, 3H）, 6.5  6.35 （Ｍ, 3H）, 4.85 （bs, 2H）, 4.55 （bs, 2H）, 3.65 （s, 3H）, 3.64 （s, 3H）, 1.83 （s, 6H）.
【０１８８】
還元
ボラン （テトラヒドロフラン中１Ｍ、過剰量） をテトラヒドロフラン （60 ml）中の６−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−4,４−ジメチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−3−オンの溶液に加えた。 ３０時間還流し酢酸エチルで希釈し. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし. 酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し て表題の化合物を得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.49 （d, 1H）, 7.35 （d, 1H）, 7.29 （d, 1H）, 7.0（dd, 1H）, 6.9 （d, 1H）, 6.9 （d, 1H）, 6.57 （d, 1H）, 6.48  6.44 （Ｍ, 2H）.
【０１８９】
製造例156
２−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミドの別の合成法
４,４−ジメトキシ−ブタン−2−エン酸エチル
ジメトキシアセトアルデヒド （97g, 0.635 mol, 60％in 水）およびトリエチルホスホノ酢酸 （142 g, 0.633 mmol）を7:1 テトラヒドロフラン:水に溶解した。炭酸カリウム （100g, 0.723 mole）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル （500 ml）に注ぎ、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 減圧下で濃縮して 所望の化合物を無色の油状物として得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ6.6 （dd, 1H）, 6.1 （d, 1H）, 4.95 （dd, 1H）, 4.13 （q, 2H）, 1.2 （t, 3H）.
【０１９０】
２−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル
４,４−ジメトキシブタン−2−エン酸エチル（2.0g, 11.48 mmol）およびp−トルエンスルホン酸 （catalytic）を4:1 アセトニトリル:水に加えた。 １時間還流し、２−アミノピリジン （1.08 g, 11.48 mmol）を加えた。１時間還流し, 酢酸エチルで希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し 所望の化合物を褐色の油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ8.3 （Ｍ, 1H）, 7.53 （Ｍ, 1H）, 7.46 （s, 1H）, 6.9 （Ｍ, 1H）, 6.42 （Ｍ, 1H）, 4.1 （q, J＝7Hz, 2H）, 1.15 （t, J＝7Hz, 3H）
【０１９１】
アミド形成
アンモニアを、０℃のメタノール （30 ml）中の２−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル （10.0 g, 48.96 mmol）の溶液にバブリングした。 密閉チューブ内で反応混合物を100℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し. 酢酸エチル を残留物に加えて表題の化合物を白色の固体として得た。 
ESMS: ｍ／ｚ＝176.1 （Ｍ+＋１）
【０１９２】
適当に置換された アミノピリジン, アミノピリミジン, アミノピラジン、またはアミノピリダジンを出発物質として, 製造例15７〜１７1の化合物を本質的に製造例１５６に記載したように製造することができる。
【表１３】
2005526072.tif 000038
【０１９３】
製造例172
６−フルオロインドール−7−カルボキシアルデヒド
２,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール
水素化シアノホウ素ナトリウム （5.57 g, 88.78 mmol） を酢酸 （100 ml）中の６−フルオロ−インドール （10 g, 73.99 mmol）の溶液に加えた。 室温で３０分間攪拌し. 反応物を5N 水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 所望の化合物を無色の油状物として得た （7.69g, 76％）. 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝138.1 （Ｍ+＋１）
【０１９４】
１−（tert−ブトキシカルボニル）−2,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール
ジ−tert−ブチル二炭酸塩 （12.35 g, 56.62 mmol） をテトラヒドロフラン （100 ml）中の２,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール （7.67 g, 56.06 mmol）の溶液に加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し 所望の化合物を白色の固体として得た （13.2 g, 55.6 mmol）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ7.4 （bs, 1H）, 7.15 （dd, 1H）, 6.7 （Ｍ, 1H）, 3.92 （t, 2H）, 3.0 （t, 2H）, 1.45 （s, 9H）.
【０１９５】
２,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール−7−カルボキシアルデヒド
tert−ブチルリチウム （21.13 ml, 35.93 mmol, ヘプタン中1.7 M溶液） を−７８℃の無水テトラヒドロフラン （100 ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−2,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール （3.28g, 13.82 mmol）の溶液に加えた。２０分間攪拌し、過剰のジメチルホルムアミドでクエンチし、−７８℃で１時間攪拌した。室温に加温し,飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 集めた有機相を濃縮し 減圧下でおよび残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 所望の化合物を明黄色の固体として得た（0.91g, 42％）. 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ10.1 （s, 1H）, 7.1 （dd, 1H）, 6.15 （Ｍ, 1H）, 3.75 （t, 2H）, 2.98 （t, 2H） （dd, 1H）, 6.7 （Ｍ, 1H）, 3.92 （t, 2H）, 3.0 （t, 2H）, 1.45 （s, 9H）.
【０１９６】
酸化
酸化マンガン（ＩＶ） （3.0 grams） をジクロロメタン中の２,３−ジヒドロ−6−フルオロインドール−7−カルボキシアルデヒド （350 mg, 2.11 mmol）の溶液に加え２時間還流した。室温に冷却し、セライトで濾過し. 濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を白色の固体 として得た （240 mg, 68 ％）.
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d6）: δ9.7 （s, 1H）, 7.1 （dd, 1H）, 6.55 （d, 1H）, 6.15 （Ｍ, 1H）, 5.75 （s, 1H）.
【０１９７】
製造例173
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
ピリジン 塩酸塩 （1 g, 8.36）を３−（６−（２,４−ジメトキシベンジル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.25 g, 0.445 mmol）を入れた試験管に加えた。150℃に１時間加熱した。水に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルに抽出し. 減圧下で濃縮し 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し て表題の化合物を得た （0.143 g, 0.347 mmol）.
【０１９８】
製造例174
２−アミノ−3−フルオロピリジン トリフルオロ酢酸
３−フルオロピリジン−2−カルボン酸リチウム
n−ブチルリチウム （ヘキサン中1.6Ｍ, 200 mL）を−７８℃のジエチルエーテル （1.5 L）および１,４−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン （34.26 g, 305 mmol）の混合物に窒素下で加えた。ジエチルエーテル （150 mL）中の３−フルオロピリジン （29.6 g, 305 mmol）の溶液を３０分間かけて滴加した。反応物を−７０℃〜６８℃に加温し４５分間攪拌した。乾燥した二酸化炭素ガスを混合物に約１時間バブリングした後、室温に加温し.懸濁液を濾過し, 固体をジエチルエーテルで洗浄し,減圧下、４０℃にて一晩乾燥させて所望の化合物 （43.3 g）を白色の固体として得た。
【０１９９】
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]−2−アミノ−3−フルオロピリジン
３−フルオロピリジン−2−カルボン酸リチウム（1 g, 6.88 mmol）, ジフェニルホスホリルアジド （3.72 mL, 17.5 mmol）、および２−メチル−2−プロパノール （3.72ｍL）を混合した。３時間加熱還流した。 冷却し減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 所望の化合物（0.714 g）を白色の固体として得た。
【０２００】
脱保護
Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]−2−アミノ−3−フルオロピリジン （0.714 g）およびトリフルオロ酢酸 （7 mL）の混合物を３０分間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を４０℃にて減圧下で乾燥して表題の化合物を白色の固体 として得た。 
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）: δ7.80−7.75 （Ｍ, 2H）, 6.7８−6.73 （Ｍ, 1H）.
【０２０１】
製造例175
１−メチル−3−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル）カルボニル）イミダゾール−1−イウム ヨージド
３−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル）カルボニル）イミダゾール
ジクロロメタン （15 ml）中のＮ−[tert−ブトキシカルボニル]ピペラジン （1.14 g, 6.15 mmol）を、ジクロロメタン （10 ml）中のN,N'−カルボニルジイミダゾール （1.0 g, 6.15 mmol）の溶液に加え、室温で４８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（1.35 g, 78％）を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝281.1606 （Ｍ+＋１）
【０２０２】
アルキル化
ヨードメタン （1.2 ml, 18.5 mmol） を、アセトニトリル （25 ml）中の３−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−1−イル）カルボニル）イミダゾール （1.3 g, 4.6 mmol）の溶液に加え、室温で７２時間攪拌した。減圧下で濃縮し, 残留物をヘキサンでリンスし,減圧下で乾燥させて表題の化合物（1.84 g, 93％）を白色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）: δ9.53 （s, 1H）, 7.99 （dd, 1H）, 7.84 （dd, 1H）, 3.89 （s, 3H）, 3.48 （Ｍ, 4H）, 3.45 （Ｍ, 4H）, 1.40 （s, 9H）.
【０２０３】
製造例176
７−メチル−6−オキサ−4,５−ジヒドロ−3−アザベンゾ[cd]アズレン
【化２４】
2005526072.tif 000039
１−（インドール−7−イル）エタン−1−オール
無水テトラヒドロフラン （15 ml）中の７−ホルミルインドール （1.0 g, 6.89 mmol）を−７８℃の1.4M メチルリチウム in ジエチルエーテル （12.2 ml, 17.1 mmol）の溶液に滴加した。１５分後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （15 ml）を加えた。1:1 酢酸エチル:ジエチルエーテルで希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物 （1.05 g, 94％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝160.4 （Ｍ+−1）
【０２０４】
７−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エター１−イル）インドール
無水テトラヒドロフラン （100 ml）中のtert−ブチルジメチルシリル クロリド （16.4 g, 108 mmol）を、無水テトラヒドロフラン （100 ml）中の１−（インドール−7−イル）エタン−1−オール （10.7 g, 66.4 mmol）およびイミダゾール （11.8 g, 173 mmol）に加えた。２０℃で２時間攪拌し. ヘキサン（400 ml）で希釈し. 0.25Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物を、１０〜２５％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物 （16 g, 87％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：m/z ＝275.1701 （Ｍ+）
【０２０５】
１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エター１−イル）−7−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エター１−イル）インドール
水素化ナトリウム （2.75 g, 24 mmol, 鉱油中３５％）をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （50 ml）中の１−（tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ）エター１−イル）インドール （5.5 g, 20 mmol）に加え、１５分間20℃で攪拌した。（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランを加え、２０℃で４時間攪拌し. ヘキサンで希釈し. 0.25Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物を３０％酢酸エチルを含むへキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物 （8.0 g, 89％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝433.36 （Ｍ+）
【０２０６】
環形成
テトラヒドロフラン （100 ml）および１Ｍ塩酸 （100 ml）の混合物を、１５℃のテトラヒドロフラン （150 ml）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エター１−イル）−7−（１−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシ）エター１−イル）インドール （8.0 g, 17.9 mmol）の攪拌した溶液に加えた。２０℃で３時間攪拌し. ３７％アンモニア水および固体の塩化ナトリウムを加えた。 層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し. すべての有機相を混合し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物を１０〜５０％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（0.65 g, 19％）を油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝188.1078 （Ｍ+＋Ｈ）
【０２０７】
製造例177
２−アミノ−5−メトキシピリジン
２−アミノ−5−ブロモピリジン （5.0 g, 29 mmol）を、新たに調製したメタノール （50 mL）中のナトリウム メトキシド （1.3 g, 58 mmol）の溶液に加えた後、銅粉末 （1.8 g, 2.9 mmol）を加えた。混合物を密閉チューブ中で160℃に３日間加熱攪拌した。冷却し、セライトで濾過し減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し, 減圧下で濃縮し、残留物をへキサン:酢酸エチル（3:1〜0:1）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（1.5 g）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝125 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２０８】
製造例178
２−（６−エチルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）アセトアミド
２−（６−ビニルイミダゾピリジン[１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル
窒素を、再密閉可能なチューブ内でトルエン中、２−（６−ブロモイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−酢酸エチル （2.0 g, 7.0 mmol）, ビニルトリブチル錫 （3.3 g, 11 mmol）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン） Ｐd （0） （0.25 mg）の混合物に３分間バブリングした。１１０℃に１６時間加熱および攪拌し. 冷却し減圧下で濃縮した。 残留物をへキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（1:1〜0:1）に付し、所望の化合物 （0.90 g, 55％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝231（Ｍ+＋Ｈ）.
【０２０９】
２−（６−エチルイミダゾピリジン[１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル
酢酸エチル （50 mL）中の２−（６−ビニルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル（0.89 g, 3.9 mmol）および5％パラジウム担持活性炭（80 mg）の混合物室温でおよび1 atmosphere １６時間. 濾過し濃縮し the filtrate 減圧下で to provide 0.80ｇの所望の 化合物.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝233 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２１０】
アミド 形成
密閉チューブ内でメタノール中7.0 N アンモニア中の２−（６−エチルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）酢酸エチル （0.8 g）を95℃に１６時間加熱した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物をメタノールおよびジエチルエーテルから再結晶して表題の化合物（0.25 g, 35％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝204 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２１１】
製造例179
２−アミノ−5−イソプロピルピリジン
Ｎ−[ベンジル]−2−アミノ−5−イソプロピルピリジン
２−クロロ−5−イソプロピルピリジン （5g, 0.032 mol）, ベンジルアミン （6.8g, 0.064 mol）, ビフェニル2−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン （0.46g, 1.3 mmol）, Ｐd（OAc）2 （0.14g, 0.64 mmol）、およびナトリウム tert−ブトキシド （4.3g, 0.045 mol）を60 ｍLのトルエンに溶解した。３回脱酸素化した。100℃に１８時間加熱した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して5.5g の所望の 化合物を得た。
【０２１２】
脱ベンジル化
Ｎ−[ベンジル]−2−アミノ−5−イソプロピルピリジン （5g, 0.022 mol）および95％硫酸を室温で１８時間攪拌した。氷に注ぎ、１５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（3x100ｍL）で抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮して2.5ｇの表題化合物を得た。
【０２１３】
製造例180
５,６−ジヒドロピロロ[３,２,１−ij]キノリン−6−オン
1,２,５,６−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ij]キノリン−6−オン
ジクロロエタン （30 mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物 （10.5 mL, 63 mmol）を、激しく攪拌しながら５分間かけて、０℃のジクロロエタン （100 mL）中のＮ, Ｎ−ジメチルアシルアミド （6.4 mL, 63 mmol）に滴加した。ジクロロエタン （30 mL）中のインドリン （5.6 mL, 50 mmol）を５分間かけて滴加した。冷却浴を取り外し、３．５時間加熱還流した。室温に冷却した。 ジエチルエーテル（600ｍL）で希釈した。炭酸カリウム （400 mL）水溶液で洗浄し,炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 X 300 mL）および、飽和塩化ナトリウム水溶液 （300ｍL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を19:1 ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付して所望の化合物 （2.65 g, 31 ％）を得た。
【０２１４】
酸化
DDQ （5.9 g, 26.0 mmol）を、ジオキサン （40 mL）中の1,２,５,６−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ij]キノリン−6−オン （1.8 g, 10.4 mmol）に加え、室温で３時間攪拌し. 氷を用いて反応混合物を酢酸エチル （200 mL）と１Ｎ 水酸化ナトリウム （100 mL）の間に分配した。有機相を水（100 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸エチル/ヘキサン （1:1）で溶出するクロマトグラフィーに付して表題の化合物（460 mg, 25.8 ％）を淡黄色の固体として得た。
【０２１５】
製造例181
６−メチル−4,５−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オンおよび７−メチル−4,５−ジヒドロ−7H−［１,４］ジアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−6−オン
1,２,４,５−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オンおよび1,２,４,５−テトラヒドロ−7H−［１,４］ジアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−6−オン
６７〜７０℃で、1,２,５,６−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ij]キノリン−6−オン （15.49 g, 89.43 mmol）をポリリン酸 （512 g）に加え激しく攪拌した。アジ化ナトリウム （2.43 g （37.4 mmol）, 2.42 g （37.2 mmol）および2.42 g （37.2 mmol））を２０分おきに３回に分けて加えた後、90℃に加熱し、3.5時間攪拌した。氷（511.6 g）に注いだ。冷却しながら、50％水酸化ナトリウム水溶液 （500 mL）を40分間かけて加えた。クロロホルム （3×500ｍL）で抽出した。集めた有機相を水（500 mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液 （500ｍL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を98:２〜97:３〜96:4 クロロホルム/メタノールのグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付し、1,２,４,５−テトラヒドロ−7H−［１,４］ジアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−6−オン （2.95 g, 18 ％）および1,２,４,５−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オン （11.51 g, 68 ％）をベージュ色の固体として得た。
【０２１６】
６−メチル−1,２,４,５−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オン
水素化ナトリウム （0.78 g, 1.9 mmol, 鉱油中６０％）を乾燥ジメチルホルムアミド （77ｍL）中の1,２,４,５−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オン （3.05 g, 1.62 mmol）に加えた。３０分間室温で攪拌した後、ヨードメタン（2.0 mL, 3.2 mmol）を加えた。１３４分間室温で攪拌した。酢酸エチル （1 L）と水（500ｍL）の間に分配した。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を1:0〜9:1の酢酸エチル/メタノールのグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（パック済の シリカゲル）に付し所望の化合物 （2.42 g, 74 ％）を白色の固体 として得た。
【０２１７】
酸化
DDQ （2.29 g, 1.01 mmol）を、１５℃のジオキサン （19 mL）中の６−メチル−1,２,４,５−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オン （2.04 g, 1.01 mmol）に加えた。室温で３時間51分攪拌した。氷を用いて、酢酸エチル （1000 mL）と２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （500 mL）の間に分配した。有機相を水（500 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （500ｍL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（パック済の シリカゲル）に付して６−メチル−4,５−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−7−オン （1.67 g, 84.7 ％）を白色の固体 として得た。
【０２１８】
1,２,４,５−テトラヒドロ−7H−［１,４］ジアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−6−オンを出発物質として、７−メチル−4,５−ジヒドロ−7H−［１,４］ジアゼピノ[３,２,１−hi]インドール−6−オンを 本質的に上記のとおり製造することができる。
【０２１９】
製造例１８２〜１８３の化合物は、本質的に製造例１８１に記載したように製造することができる。
【表１４】
2005526072.tif 000040
実施例１〜６３の化合物は、本質的に製造例１３７に記載したように製造することができる。
【表１５】
2005526072.tif 000041
【表１６】
2005526072.tif 000042
【表１７】
2005526072.tif 000043
【表１８】
2005526072.tif 000044
【表１９】
2005526072.tif 000045
【０２２０】
実施例64
３−（［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩
エタンチオール （1.0g, 31.2 mmol）を、３−（８−tert−ブトキシカルボニル−［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソ−ピロール （0.95 g, 1.86 mmol）を入れたフラスコに加えた。ジオキサン （10 ml, 40 mmol）中の４Ｎ ＨＣlをこのフラスコに加え、１２時間攪拌した。得られた固体を濾過し 、適当な 溶媒 （適当な溶媒は酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびジオキサンを含む）で洗浄した。固体を４５℃にて高真空下で乾燥して標題の化合物を明橙色の固体として得た （0.83 g, 92％）。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝412.2（Ｍ+＋１）
【０２２１】
塩酸塩塩は、その塩をメタノールに溶解し、溶液をVarian（登録商標） BondElut（商標）SCX カラムに通して、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し、減圧下で濃縮することにより遊離塩基に変換することができる。
【０２２２】
実施例６５〜１４６の化合物は、本質的に実施例６４に記載のように製造する。
【表２０】
2005526072.tif 000046
【表２１】
2005526072.tif 000047
【表２２】
2005526072.tif 000048
【表２３】
2005526072.tif 000049
【表２４】
2005526072.tif 000050
【表２５】
2005526072.tif 000051
*1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）: δ11.05（bs, 1H）, 7.93（s, 1H）, 7.5（d, J＝8Hz, 1H）, 7.１−7.18（Ｍ, 2H）, 7.04（d, J＝7 Hz, 1H）, 6.8 （d, J＝7Hz, 1H）, 6.3 （dd, J＝7, <1 Hz, 1H）, 6.0 （Ｍ, 2H）, 4.5 （t, J＝1 Hz, 1H）, 4.27 （Ｍ, 2H）, 4.17 （t, J＝7 Hz, 2H）, 4.05 （Ｍ, 2H）, 3.25 （Ｍ, 2H）, 3.18 （Ｍ, 2H）, 1.78（Ｍ, 2H）
【０２２３】
実施例14７〜152の化合物は、エタンチオールの添加を省略することを除いては、本質的に実施例６４に記載のように製造することができる。
【表２６】
2005526072.tif 000052
【０２２４】
実施例153
３−（５,６−ジヒドロ−1H−ピロロ[３,２,１−ij]キナゾリン−1−イル）−4−（イソキノリン−5−イル）−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−インドール
トリフルオロ酢酸 （250μL）を、ジクロロメタン （5 mL）中の３−（５−（tert−ブトキシカルボニル）−5,６−ジヒドロ−1H−ピロロ−[３,２,１−ij]キナゾリン−1−イル）−4−（イソキノリン−5−イル）−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−インドール （0.400 g, 0.830 mmol）に加え、反応混合物を室温 ４時間攪拌した。反応物を300 mL ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ｍL）で慎重にクエンチした。相を分離し、有機相を水（1×75 mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液 （1×75 mL）で順次に洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し て表題の化合物を得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝383.1（Ｍ+＋１）
【０２２５】
実施例１５４の化合物は、本質的に実施例１５３に記載のように製造することができる。
【表２７】
2005526072.tif 000053
【０２２６】
実施例155
３−（５,６−ジヒドロキシ−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
（５,６−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソランyl）−8−（tert−ブトキシ−カルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸メチルおよび２−（ベンゾフラン−7−イル）アセトアミドを出発物質として、３−（５,６−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソランyl）−8−（tert−ブトキシ−カルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロールを本質的に製造例１２０に記載の通り製造した。この物質を実施例１１７に記載のとおりトリフルオロ酢酸で処理して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝444 （Ｍ+＋Ｈ）
【０２２７】
実施例156
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（インドール−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
塩化アルミニウム （0.014 g, 0.1 mmol）を、塩化メチレン （25 ml）中の３−（６−（tert−ブトキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（インドール−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.05, 0.1 mmol）を入れたフラスコに加えた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし, 酢酸エチルに抽出し, 集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル〜10％メタノール: 酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、表題化合物を橙色の固体として得た（10 mg, 26％）
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝383.0 （Ｍ+＋１）
【０２２８】
実施例157
３−（６−メチル−5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]−インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （140 mg, 0.35 mmol）, パラホルムアルデヒド （264 mg, 8.8 mmol）, 酢酸カリウム （104 mg, 1.0 mmol）, 水素化シアノホウ素ナトリウム （220 mg, 3.5 mmol）、および氷酢酸 （1.5 mL）を２−メトキシエタノール （13.5ｍL）に加えた。窒素下でゆっくりと攪拌し加熱還流した。３０分後、１：１ジエチルエーテル:酢酸エチルで希釈した。０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および蒸留水で順次に洗浄し、有機相をVarian（登録商標） BondElut（商標） SCX カラムに通した。カラムを無水メタノールでリンスした。メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し, 減圧下で濃縮し, 濾過し, 固体を 冷メタノールでリンスし 、減圧下で乾燥させて表題の化合物橙色の固体として得た（115 mg, 79％）.
ＨＲＭＳ：412.1663 （Ｍ＋Ｈ）.
【０２２９】
実施例１５８〜２３７の化合物は、本質的に実施例１５７に記載のように製造することができる。
【表２８】
2005526072.tif 000054
【表２９】
2005526072.tif 000055
【表３０】
2005526072.tif 000056
【表３１】
2005526072.tif 000057
【表３２】
2005526072.tif 000058
【表３３】
2005526072.tif 000059
【０２３０】
実施例237
３−（５−メチル−5,６−ジヒドロ−1H−ピロロ[３,２,１−ij]キナゾリン−1−イル）−4−（イソキノリン−5−イル）−2,５−ジオキソピロール
無水ジメチルホルムアミド （1.5 mL）中の３−（５,６−ジヒドロ−1H−ピロロ[３,２,１−ij]キナゾリン−1−イル）−4−（イソキノリン−5−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.300g, 0.7853 mmol）の溶液を２ｍLの氷酢酸中のホルマリン （37％溶液 in 水, 0.750 ml）に加え、６５℃で２時間攪拌した。氷水に注ぎ、５．０Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。200 mL 酢酸エチルで抽出し,水（1×75 mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液 （1×75 mL）で順次に洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を150 mlの2.0Ｍアンモニアのメタノール溶液に溶解し、室温で２時間攪拌し, 濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を橙色の固体として得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝395.2（Ｍ+＋１）
【０２３１】
実施例238
３−（６−ホルミル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （312 mg, 0.74 mmol）およびギ酸ナトリウム （130 mg, 1.91 mmol）をホルムアミド （12 mL）に加え、窒素下で140℃に３０分間攪拌した。酢酸エチルジエチルエーテル（1:1）で希釈し、0.25Ｍ塩酸水溶液、0.5Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をメタノールから再結晶し、減圧下で乾燥させて表題の化合物を橙色の固体として得た（285 mg, 93％）。
ＨＲＭＳ：412.1324 （Ｍ＋１）
【０２３２】
実施例239
３−（６−（フェノキシカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
0.12 mL （0.88 mMol） トリエチルアミンを含む5 mL メタノール中の0.17 gm （0.44 mMol）の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロールの溶液を冷却した。0.10 gm （0.66 mMol）のフェニル クロロホルメートを加えた。反応混合物を３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機相を５０％〜０％酢酸メチルを含むヘキサンのグラジェントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を集めた。減圧下で濃縮して0.096 gm の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝504.2 （Ｍ+＋１）
【０２３３】
実施例２４０〜４４７の化合物は、本質的に実施例２３９に記載のように製造することができる。
【表３４】
2005526072.tif 000060
【表３５】
2005526072.tif 000061
【表３６】
2005526072.tif 000062
【表３７】
2005526072.tif 000063
【表３８】
2005526072.tif 000064
【表３９】
2005526072.tif 000065
【表４０】
2005526072.tif 000066
【表４１】
2005526072.tif 000067
【表４２】
2005526072.tif 000068
【表４３】
2005526072.tif 000069
【表４４】
2005526072.tif 000070
【表４５】
2005526072.tif 000071
【表４６】
2005526072.tif 000072
【表４７】
2005526072.tif 000073
【表４８】
2005526072.tif 000074
【０２３４】
実施例448
３−（６−グリシル−［１,７］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール トリフルオロ酢酸
３−（［１,７］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （90 mg, 0.22 mmol）, Ｎ−[tert−ブトキシカルボニル]グリシン （40 mg, 0.22 mmol）, ４−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノピリジン （10 mg）, トリエチルアミン （0.091 ml, 0.66 mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 （63 mg, 0.33 mmol）をジクロロメタン （5 ml）中で混合し、室温で一晩攪拌した。反応混合物10ｇのSCX（商標）Varian カラムに直接加え、メタノールおよび2.0Ｍのアンモニアのメタノール溶液で順次に洗浄した。画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン （5 ml）中でスラリー化し,トリフルオロ酢酸 （1 ml）を加え、１時間攪拌した。 減圧下で濃縮し, 残留物をジエチルエーテルで処理し、懸濁液を濾過して表題の化合物を黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：469.1891.
【０２３５】
実施例４４９〜４８２の化合物は、本質的に実施例４４８に記載のように製造することができる。
【表４９】
2005526072.tif 000075
【表５０】
2005526072.tif 000076
【表５１】
2005526072.tif 000077
【表５２】
2005526072.tif 000078
【０２３６】
実施例483
R−3−（６−（（１−メチルピロリジン−1−イル）カルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （175 mg, 0.38 mmol）, Ｎ−[メチル]−L−プロリン （242 mg, 1.92 mmol）, １−ヒドロキシベンゾトリアゾール （259 mg, 1.92 mmol）, Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （496 mg, 3.84 mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチル−カルボジイミド 塩酸塩 （386 mg, 1.92 mmol）をジメチルホルムアミド （7 ml）中で混合し、室温で３時間攪拌した。 反応物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （110 ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した （3×100 ml）。 有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物を２〜１５％メタノールを含有するジクロロメンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し, て表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝495 （Ｍ+＋１）
【０２３７】
実施例48４−493の化合物は、本質的に実施例４８３に記載のように製造することができる.
【表５３】
2005526072.tif 000079
【０２３８】
実施例494
３−（６−（（２−（モルホリン−4−イル）エター１−イル）oxy）カルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン （79 mg, 0.60 mmol）, ジヒドロキシスクシンイミジル炭酸塩（228 mg, 0.90 mmol）およびトリエチルアミン （182 mg, 1.80 mmol）をアセトニトリル （4 ml）中で混合し室温で窒素下で４０分間攪拌し.トリエチルアミン （1 ml）および３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （274 mg, 0.60 mmol）を加え、３０分間攪拌した。 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（110 ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し （3×100 ml）. 有機相を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し （250 ml）,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物を１〜１０メタノールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し, て表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝541 （Ｍ+＋１）
【０２３９】
以下の表の化合物は、本質的に実施例４９４に記載のように製造することができる.
【表５４】
2005526072.tif 000080
【０２４０】
実施例496
３−（６−（（ピペラジン−1−イル）カルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
１−メチル−3−（（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル）カルボニル）イミダゾール−1−イウム ヨージド （0.925 g, 0.218 mmol）をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （0.50 g, 1.09 mmol）およびトリエチルアミン （0.66 g, 6.58 mmol）に加えた。２０℃６時間で攪拌し.メタノール （50 ml）中の2Ｍアンモニアを加え、減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して橙色の固体を得た。酢酸エチル （20 ml）中で固体を溶解し、エタンチオール （0.5 ml）次いで、p−ジオキサン （20 ml）中の4 M水素クロリドを加えた。 ２０℃に１時間攪拌し. 減圧下で濃縮し、残留物を0.03％塩酸中の５〜６５％アセトニトリルで溶出する調製用逆相高速液体クロマトグラフィー（Kromasil KR100−10C1８−250P2）に付して表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝496.2097 （Ｍ+＋Ｈ）
【０２４１】
実施例49７〜501の化合物は、本質的に実施例４９６に記載のように製造することができる.
【表５５】
2005526072.tif 000081
【０２４２】
実施例502
３−（６−（アミノスルホニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩 （300 mg, 0.714 mmol）およびスルファミド （1.0 g, 10.4 mmol）をピリジン （20ｍL）に加えた。 ２０分間還流し窒素下で攪拌し、減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸エチルで希釈し, 0.25Ｍの塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し. 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸エチルから沈殿させて 表題化合物橙色の固体として得た（125 mg, 37％）. 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝463.1 （Ｍ＋１）.
【０２４３】
実施例50３〜506の化合物本質的に実施例５０２に記載のように製造することができる。
【表５６】
2005526072.tif 000082
【０２４４】
実施例507
３−（６−（（１−メチルイミダゾール−4−イル）スルホニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （300 mg, 0.714 mmol）, トリエチルアミン （263 mg, 2.63 mmol）および（１−メチルイミダゾール−4−イル）スルホニル クロリドをメタノール （15ｍL）中で混合した。密閉容器中で室温にて２時間攪拌し. 反応混合物を濾過し, 回収した固体をメタノールで洗浄し, and減圧下で乾燥させて表題の化合物（242 mg, 70％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝528 （Ｍ＋１）.
【０２４５】
実施例508
３−（６−（Ｎ, Ｎ−[ジメチル]アミノ）スルホニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
ジメチルアミノスルホニル クロリド （0.181 g, 1.26 mmol）を、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （5 ml）およびジクロロメタン （10 ml）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （0.577 g, 1.26 mmol）およびトリエチルアミン （0.8 ml）に加えた。２０℃で１８時間攪拌し. 減圧下で濃縮し、残留物を、0.03％塩酸中の５〜70％アセトニトリル で溶出する調製用高速液体クロマトグラフィー （Kromasil KR100−10C1８−250P2）次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するVarian（登録商標） BondElut（商標） SCX カラムクロマトグラフィーに付して表題の化合物（370 mg, 59％）を橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝491.1502 （Ｍ+＋Ｈ） 
【０２４６】
実施例509
３−（６−（ Ｎ−[メチル]アミノカルボニル）−5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（フロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
１,３−ジメチル尿素 （3g）を３−（5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（フロ［3,２−c]ピリジン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （50 mg, 0.1 mmol）に加え、140℃で２０分間加熱した。加熱留去して水（10 mL）および１ＮHCl （2ｍL）で希釈した。 残留物を調製用高速液体クロマトグラフィーに付し、画分を凍結乾燥して表題の化合物を橙色の固体として得た（31 mg, 63％）.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝455.48 （Ｍ+＋１）
【０２４７】
実施例510〜520の化合物は、本質的に実施例５０９に記載のように製造することができる。
【表５７】
2005526072.tif 000083
【０２４８】
実施例521
３−（６−（２−（メトキシ）エトキシカルボニル）−5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （150 mgs, 0.38 mmol）およびトリエチルアミン （250 mgs, 2.4 mmol）を無水メタノール （20ｍL）中に加えた。テトラヒドロフラン （5 mL）中の２−ブロモエチルクロロホルメート（141 mgs, 0.75 mmol）の溶液をゆっくりと滴加した後、２０℃で１時間攪拌し た。モルホリン （2 mL, 22.9 mmol）を加え、窒素下で２時間還流し、減圧下で濃縮した。 生成物を調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、メタノール中のアンモニアで溶出するVarian（登録商標） BondElut（商標） SCX カラムクロマトグラフィーに付して115 mg （55％）の表題化合物を橙色の固体として得た。 
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝555.2245 （Ｍ＋Ｈ）
【０２４９】
実施例522
３−（６−（２−（モルホリン−4−イル）アセチル）−5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
ブロモアセチル クロリド （0.185 gm, 1.17 mMol）のテトラヒドロフラン （10 mL）溶液を３−（5,６,７,８−テトラヒドロ−6H−［１,４］ジアゾシノ[７,８,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.15 gm, 0.38 mMol）およびトリエチルアミン （0.23 gm, 2.27 mMol）の無水メタノール （25ｍL）溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、モルホリン （2 mL, 22.9 mMol）を加えた。２時間加熱還流し, 減圧下で濃縮し、メタノール中のアンモニアで溶出するVarian（登録商標） BondElut（商標） SCX クロマトグラフィーに付して. 所望の化合物を1Ｍの塩酸に溶解し、調製用 HPLC に付して表題の化合物を橙色の固体として得た（0.13 gm, 61％）.
ＨＲＭＳ：525.2113 （Ｍ＋Ｈ）
【０２５０】
以下の実施例の化合物は本質的に実施例５２２に記載のように製造することができる。
【表５８】
2005526072.tif 000084
【０２５１】
実施例524
３−（８−（シアノメチル）−［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
ブロモアセトニトリル （0.1 g, 0.96 mmol） を、メタノール （15 mL）およびトリエチルアミン （0.49 g, 4.8 mmol）中の３−（［１,５］ジアゾペツヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （0.2 g, 0.48 mol）の溶液に加えた。60℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し, 酢酸エチルに抽出し、減圧下で濃縮した。 アセトニトリルおよび水で溶出する調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し て表題の化合物を赤色の固体として得た （0.050 g, 23％）. 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝451.2 （Ｍ+＋１）
【０２５２】
実施例52５−541の化合物は、本質的に実施例５２４に記載のように製造することができる。
【表５９】
2005526072.tif 000085
【表６０】
2005526072.tif 000086
【０２５３】
実施例542
３−（６−（2,2,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩 （300 mg, 0.714 mmol）, 2,2,３,３,３−ペンタフルオロプロピル トリフルオロ酢酸 （462 mg, 1.64 mmol）、およびＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （508 mg, 3.94 mmol）を混合した。密閉容器中85℃で １６時間で加熱し. ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。 水相をジクロロメタンで抽出し. 有機相を集め、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜１０％メタノールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（96 mg, 28％） を橙色の固体として得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝516 （Ｍ＋１）.
【０２５４】
実施例543
３−（［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（５−ヒドロキシベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
ピリジン 塩酸塩 （5.4 g, 46.7 mmol）および３−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアゾペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（５−メトキシベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （325 mg, 0.60 mmol）を混合した。混合物を窒素下、190〜200℃にて４０分間加熱および攪拌し. ２５℃に冷却し, 蒸留水に滴加し、３Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpＨ７．０に調整し. 混合物を酢酸エチルで抽出し. 有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。0.01％塩酸を含有するアセトニトリルで溶出する調製用高速液体カラムクロマトグラフィーに付し, 表題化合物橙色の固体として得た（185 mg, 66％）.
ＨＲＭＳ：428.1610 （Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
実施例54４−548の化合物 は、本質的に実施例５４３に記載のように製造することができる.
【表６１】
2005526072.tif 000087
【０２５６】
実施例549
３−（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）−4−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]キノリン−1−イル）−4−（４−（３−（ブロモ）プロポキシ）ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]−キノリン−1−イル）−4−（４−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.1 g, 0.232 mmol）を10 mL ジクロロメタンに溶解した。四臭化炭素 （0.077 g）およびトリフェニルホスフィン （0.061 g）を加えた。１０分間攪拌し、両試薬をさらに１当量加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。 ジクロロメタン中の2％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物 （0.116g）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝506.2 （Ｍ＋１）
【０２５７】
アミノ化
３−（５,６−ジヒドロ−4H−ピロロ[３,２,１−ij]−キノリン−1−イル）−4−（４−（３−（ブロモ）プロポキシ）ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.058 g, 0.118 mmol）を1.5 mL １−メチル−2−ピロリドンに溶解し、ジエチルアミン （2M in テトラヒドロフラン, 0.3 mL）を加え、60 ℃に１６時間加熱した。酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を濃縮した。残留物を少量のメタノールに溶解し、SCX（商標）Varian カラム （5％酢酸: メタノール溶液で調製）に加えた。カラムをメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し て表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: 498.2 （Ｍ＋１）
【０２５８】
以下の実施例の化合物は 本質的に実施例５４９に記載のように製造することができる。
【表６２】
2005526072.tif 000088
【０２５９】
実施例551
３−（６−（２−（モルホリン−4−イル）アセチル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
ブロモアセチル クロリド （0.084 g, 0.54 mmol）を、メタノール （15 ml）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩 （0.15 g, 0.36 mmol）およびトリエチルアミン （0.18 g, 1.78 mmol）の混合物に加えた。３時間攪拌し, モルホリン （1 ml）を加え、50℃に １時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し. 減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣlを反応混合物に加え、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の固体として得た （100 mg, 51％）.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝545.2 （Ｍ−−1）
【０２６０】
実施例552
【化２５】
2005526072.tif 000089
[１−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル]−[モルホリン−4−イル]メチレンシアナミド
ジフェニル シアノカルボニミデート （0.26 g, 1.09 mmol） をイソプロパノール （20 ml）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン 二塩酸塩およびトリエチル アミン （0.28 g, 2.79 mmol）の溶液に加えた。 ３０分間還流し て[１−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル]−[フェノキシ]メチレン−シアナミドを得た。モルホリン （0.142 g, 1.64 mmol）を加え、６時間還流した。 室温に冷却し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。酢酸エチルで抽出し, 集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。 残留物を調製用逆相高速液体クロマトグラフィーに付して表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝528.1 （Ｍ+＋１）.
【０２６１】
以下の実施例の化合物は 本質的に実施例５５２に記載のように製造することができる。
【表６３】
2005526072.tif 000090
【０２６２】
実施例554
【化２６】
2005526072.tif 000091
１−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル）−3,４−ジヒドロ−1H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−カルボキサミジン 塩酸塩
{tert−ブトキシカルボニルイミノ−[７−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソピロール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−1H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−1−イルメチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル （0.25 g, 0.81 mmol）を、乾燥ジメチルホルムアミド （6.7 mL）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.26 g, 0.67 mmol）に加え、室温で３日間攪拌した。酢酸エチル （500 mL）と水（250ｍL）の間に分配した。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液 （250 mL）で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物を9:1 CH2Cl2/MeOHで溶出する調製用高速液体クロマトグラフィー（パック済の シリカゲル）に付して所望の 化合物を粘稠な赤色の油状物として得た。
【０２６３】
脱保護
5.86％HCl/ジオキサン （50 mL）を、１,４−ジオキサン （10 mL）中の {tert−ブトキシカルボニルイミノ−[７−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソピロール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−1H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル （0.26 g, 0.42 mmol）に加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で濃縮した。 ジエチルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル （25 mL）を加え１時間攪拌した。 スラリーを濾過し濾過ケーキをジエチルエーテル （25 mL）で洗浄して表題の化合物（0.16 g, 73 ％）を橙赤色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝426.1712 （Ｍ+＋１）.
【０２６４】
実施例555
【化２７】
2005526072.tif 000092
３−（６−（１−イミノエター１−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
メチル アセチミデート 塩酸塩 （0.072 g, 0.66 mol）および炭酸カリウム （0.18 g, 1.3 mmol）を、氷浴中冷却した乾燥ジメチルホルムアミド （6.6 mL）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.25 g, 0.66 mmol）に加えた。０℃にて２５分間攪拌した後、室温で３日間攪拌した。メチル アセチミデート 塩酸塩 （0.072 g, 0.66 mmol）および炭酸カリウム （0.18 g, 1.3 mmol）を加えた。50℃に一晩加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。 残留物をMeOH〜2M NH3/MeOHグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut SCX カラム）に付した。逆相HPLCによりHCl塩を製造して表題の化合物（0.042 g, 14 ％）を得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝425.1722 （Ｍ+＋１）.
【０２６５】
実施例556
【化２８】
2005526072.tif 000093
Ｎ−[メチル]−1−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル）−3,４−ジヒドロ−1H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−カルボキサミジン 二塩酸塩
水素化ナトリウム （137.7 mg, 3.44 mmol, 鉱油中６０％分散）をジメチルホルムアミド中の１,３− ビス−（tert−ブトキシカルボニル）−2−チオプソイドウレア （1.0 g, 3.44 mmoll）に加え、１時間攪拌した。ヨードメタン （0.235 mL, 3.78 mmol）を加え、室温で１８時間攪拌した。氷に注ぎ、酢酸エチル （200 mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液 （100ｍL）の間に分配した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル （8:2）で溶出するクロマトグラフィーに付し1.0ｇの黄色の油状物を得た。３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （300 mg, 0.78 mmol）をジメチルホルムアミド （8.0 mL）中で、この黄色の油状物（238 mg, 0.78 mmol）加え４日間室温で攪拌した。１００℃に加熱し、２時間攪拌し、 冷却し、酢酸エチル （100 mL）と水（100ｍL）の間に分配した。 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物をジクロロメタンで溶出する/メタノール （9:1）クロマトグラフィーに付して130 mg （26％）のＢＯＣ保護された中間体を淡橙色の固体として得た。無水物 4ＭのHCl/ジオキサン （20 mL）をp−ジオキサン （20 mL）中のこのＢＯＣ保護された中間体 （120 mg, 0.187 mmol）に加え、室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル （50 mL）を加え、濾過して表題の化合物（95 mg, 99％） を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝513.8 （Ｍ+＋１）.
【０２６６】
実施例557
３−（６−（５−アミノ−1,２,４−トリアゾール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン
ヒドラジン水和物 をメタノール （15 ml）中の[１−（４−イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル−2,５−ジオキソ−2,５−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−6−イル]−[フェノキシ]メチレン−シアナミドおよびトリエチル アミン （0.28 g, 2.79 mmol）の溶液に加えた。２０分間攪拌した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、4:1 酢酸エチル:n−ブタノール （4×50 ml）で抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し残留物を調製用逆相クロマトグラフィーに付して表題の化合物（0.075 g）を栗色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝466.1 （Ｍ+＋１）.
【０２６７】
実施例558
３−（６−（ピリジン−2−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン 二塩酸塩 （0.10 g, 0.22 mmol）, トリエチルアミン （0.1 ml, 0.73 mmol）、および２−フルオロピリジン （1 ml, 10.29 mmol）混合物を超音波反応器中で160℃に５分間３００ワットで加熱した。酢酸エチルで希釈し,飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 、および減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し て表題の化合物（0.025 g, 24％） 赤色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝461.2 （Ｍ+＋１）.
【０２６８】
以下の実施例の化合物は 本質的に実施例５５８に記載のように製造することができる。
【表６４】
2005526072.tif 000094
【０２６９】
実施例560
３−（６−（ピリミジン−2−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン
２−クロロピリミジン （0.24g, 2.07 mmol） をn−ブタノール （50 ml）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）ピロール−2,５−ジオン 二塩酸塩 （0.90 g, 1.97 mmol）およびトリエチルアミン （1.0 ml）の溶液に加えた。 ３０時間還流し、溶媒を蒸留して約１５〜20 mlにした。得られた懸濁液を濾過し固体を大量のメタノールで洗浄して標題の化合物を得た。 （0.58 g, 1.26 mmol）.
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝462.2 （Ｍ+＋１）.
【０２７０】
実施例56１〜563の化合物は、本質的に実施例５６０に記載のように製造することができる.
【表６５】
2005526072.tif 000095
【０２７１】
実施例564
３−（７−メチル−6−オキサ−4,５−ジヒドロ−3−アザベンゾ[cd]アズレン−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロールの分割
ラセミ体の３−（７−メチル−6−オキサ−4,５−ジヒドロ−3−アザベンゾ[cd]アズレン−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロールをChiralPak（登録商標） AD, 8 cm×30 cm カラムを用いてキラルクロマトグラフィー（3A エタノールで溶出、流速350 ml/分間） に付した。
最初の溶出する異性体は（＋）−3−（７−メチル−6−オキサ−4,５−ジヒドロ−3−アザベンゾ[cd]アズレン−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロールである。
[α]589（DMSO, c＝10 mg/ml）＝＋34.8°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝399.1466 （Ｍ＋Ｈ）
次に溶出する異性体は（−）−3−（７−メチル−6−オキサ−4,５−ジヒドロ−3−アザベンゾ[cd]アズレン−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロールである。
[α]589（DMSO, c＝10 mg/ml）＝−28.1o
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝399.1437 （Ｍ＋Ｈ）
【０２７２】
実施例565
（＋）−および（−）−3−（５−ヒドロキシ−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
５−ヒドロキシ−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
５,６−デヒドロ−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール （5.7 g, 19 mmol）を−７８℃のテトラヒドロフラン （100 mL）に溶解した。ＢＨ3THF （1.0 M, 200ｍL）を加えた。混合物を攪拌し、室温に加温した。1.5時間後、０℃にて水を滴加してクエンチした。過酸化水素 （2.2 mL, 30％）および0.１Ｎ水酸化ナトリウム （2.2ｍL）水溶液を加えた。１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した （100ｍL）。 有機層を硫酸水素ナトリウムで洗浄し、ゲルフラッシュシリカクロマトグラフィー（へキサン/EtOAc； 3:1〜0:1）に付し所望の化合物（3.5 g）を固体として得た。
【０２７３】
５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール
Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド （10 mL）中、５−ヒドロキシ−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール （3.5 g, 11 mmol）, tert−ブチルジメチルシリル クロリド （3.3 g, 22 mmol）、およびイミダゾール （1.9 g, 28 mmol）を室温で２時間攪拌し. 酢酸エチル（100ｍL）で希釈した。 水で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し 所望の化合物 （4.9 g）を得た。
【０２７４】
メチル ２−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸
５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドールを出発物質として, 所望の 化合物を本質的に製造例２２に記載したように製造した（1.3 g）. 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝518 （Ｍ+＋Ｈ）. 
【０２７５】
３−（２−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロールおよび３−（２−（５−（ヒドロキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 
メチル ２−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]インドール−1−イル）オキソ酢酸および２−（ベンジフラン−7−イル）アセトアミドを出発物質として、本質的に製造例１２０に記載の通りに所望の化合物を製造した:
３−（２−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペツヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （180 mg）
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝642 （Ｍ+＋Ｈ）；および
３−（２−（５−（ヒドロキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]−インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （280 mg）
ＭＳ（ＥＳ）:  ｍ／ｚ＝528 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２７６】
脱保護
３−（２−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （180 mg, 0.28 mmol）およびトリフルオロ酢酸 （3 mL）をジクロロメタン （3 mL）中、室温で １時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物をキラルクロマトグラフィー（Chiralpak AD カラム、60％エタノール/40％ヘプタン/0.2％ジメチルエチルアミンで溶出）に付して表題の化合物異性体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）:  ｍ／ｚ＝428 （Ｍ+＋Ｈ）. 
【０２７７】
実施例566
３−（５−オキソ−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
Dess−Martinペルヨージナン（110 mg, 0.25 mmol）をジクロロメタン（10 mL）中の３−（２−（５−（ヒドロキシ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ−[８,９,１−hi]−インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （90 mg, 0.2 mmol）に加え２時間室温で攪拌した。0.１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し. 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し, へキサン／ＥｔＯＡc（１：１〜０：１）で溶出して３−（２−（５−オキソ−8−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]−インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール （70 mg, 80 ％）を得た。ジクロロメタン（2 mL）中、室温で １時間トリフルオロ酢酸 （2 mL）で処理して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝426 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２７８】
実施例567
３−（６−（（メトキシ）チオカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.2 g, 0.44 mmol）, １,１−チオカルボニルジイミダゾール （95 mg, 0.48 mmol）、およびトリエチルアミン （0.2 mL）をメタノール （10 mL）中、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物をへキサン／ＥｔＯＡc（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た。 
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝458 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２７９】
実施例568
３−（６−（（モルホリン−4−イル）チオカルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
１,１−チオカルボニルジイミダゾール （100 mg, 0.50 mmol）をモルホリン （50 mg, 0.56 mmol）とともに、テトラヒドロフラン中室温で１０分間攪拌した。メタノール （10ｍL）中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]−ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール （0.10 g, 0.22 mmol）およびトリエチルアミンを加えた。８０℃で４時間加熱および攪拌した。冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。 残留物をへキサン／ＥｔＯＡc（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（40 mg）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝513 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２８０】
実施例569
３−（６−（ピリジン−4−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール
４−クロロピリジン 塩酸塩 （0.036 g, 0.24 mmol）およびトリエチルアミン （0.049 g, 0.48 mmol） を2 mL ジメチルホルムアミド中の３−（６,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（ベンゾフラン−7−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩 （0.05 g, 0.12 mmol）二加えた。100℃ ６０時間加熱した。室温に冷却し, 水で希釈し（30 mL）、酢酸エチルで抽出した （3×15ｍL）。 有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物を5％メタノールおよび2N アンモニアを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（10 mg）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝461 （Ｍ+＋Ｈ）.
【０２８１】
実施例570
３−（７−オキソ−6−メチル−6,７−ジヒドロ−6H−［１,４］ジアゼピノ−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
表題の化合物は 本質的に実施例１に記載のように製造することができる1.
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝412.1421 （Ｍ+＋１）
【０２８２】
実施例571
３−（６−（３−（シクロペンチル）propion−1−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例239に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝494.1 （Ｍ+＋１）
【０２８３】
実施例572
３−（６−（２−（モルホリン−4−イル）アセチル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例522に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝511 （Ｍ+＋１）
【０２８４】
実施例573
３−（６−（２−（チオモルホリン−4−イル）アセチル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例522に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝527 （Ｍ+＋１）
【０２８５】
実施例574
３−（６−（（2,３,４,５−テトラヒドロチアゾール−4−イル）カルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 二塩酸塩
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例64に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝499 （Ｍ+＋１）
【０２８６】
実施例575
３−（６−（３,３,３−トリフルオロプロパン−1−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例157に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝480 （Ｍ+＋１）
【０２８７】
実施例576
３−（６−（３,３,３−トリフルオロプロパン−1−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（６−メチルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（６−メチルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例15７に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝494 （Ｍ+＋１）
【０２８８】
実施例577
３−（６−（（１−メチルイミダゾール−5−イル）メチル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例157に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝478 （Ｍ+＋１）
【０２８９】
実施例578
３−（６−（２−（ピペリジン−1−イル）エター１−イル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例524に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝495 （Ｍ+＋１）
【０２９０】
実施例579
３−（６−（（（２−（ピペリジン−1−イル）エター１−イル）oxy）カルボニル）−6,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール
３−（６,７−ジヒドロ−6H−[６,７,１−hi]インドール−1−イル）−4−（イミダゾ［１,２−a]ピリジン−3−イル）−2,５−ジオキソピロール 塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例494に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝539 （Ｍ+＋１）
【０２９１】
キナーゼ阻害アッセイ
重要なインビトロ試験は、化合物のＧＳＫ−３β酵素の活性を阻害する能力である。この試験は標準的なプロトコル（Fiolら,A Secondary Phosphorylation of CREB341 at Ser129 Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression:A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression,J.Biol.Chem.,269,32187~32193(1994)参照）によりなされる。
KRREILSRRP（pS）YR ＋ AT33P →KRREIL（33pS）RRP（pS）YR [measured] ＋ ADP
ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ＋ＡＴ３３Ｐ→ＫＲＲＥＩＬ（３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ［測定値］＋ＡＤＰ
の触媒は、ＧＳＫ−３βにより次からなる反応混合物中にて測定される：５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（４−モルホリンプロパンスルホン酸）ｐＨ７．０；５０μＭ  ホスホＣＲＥＢペプチド；５０μＭ  ＡＴＰ；０．５μＣｉ  ＡＴＰ［γ−３３Ｐ］；１２．５ｍＭ  塩化マグネシウム；０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ；４％ＤＭＳＯ；および１ｎＭ  組換えヒトＧＳＫ−３β。反応を、酵素の添加により開始する。最終反応容積は１００μＬである。反応は室温にて６０分間進行させ、１０％リン酸７５μＬを加えることにより停止する。反応中に形成されるＫＲＲＥＩＬ（３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを捕らえるため、および未反応ＡＴ３３Ｐを除去するために、反応停止混合物１６０μＬを予め湿らせた（０．７５％リン酸）ホスホセルロース精密ろ過（ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）プレート［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃａｔ．＃ＭＡＰＨ  ＮＯＢ  ５０］に移し、９０分後プレート上にてインキュベートし、反応停止混合物をＴｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍａｐ抽出器を用いたフィルターに通す。トラップされたＫＲＲＥＩＬ（３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを含んだフィルターを０．７５％リン酸２２０μＬで洗浄する。フィルタープレートをブロットし、暗渠から小滴を除去する。暗渠をフィルターから除去し、フィルターをきれいなプレートライナー（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）に置く。各ウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）１００μＬを加える。
【０２９２】
少なくとも６時間（好ましくは一晩）放置した後、プレートをＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）中にて数える。化合物のＧＳＫ−３βを阻害する能力は、反応混合物中の化合物の種々の濃度を含み、産生したシグナルを反応混合物中にて化合物なしで産生したシグナルと比較することにより、決定される。
【０２９３】
本試験は、ＧＳＫ−３β酵素活性の５０％阻害を産生する試験化合物のモル濃度を与える。この試験の値が低ければ低いほど、試験化合物はより活性である。例示化合物はＩＣ５０≦１μＭを示す。
【０２９４】
本発明において、約２００ｎＭ以下の５０％有効濃度（ＩＣ５０）を示す阻害物質が好ましい。さらに、ＦＩＯＬ，Ｃａｒｏｌ  Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３２１８７〜３２１９３（１９９４）に記載のプロトコル中において、好ましくはまた５０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、より好ましくは２０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、最も好ましくは１０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものである。本発明の実践において、ＧＳＫ−３阻害物質が血漿暴露量＞１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを達成することもまた好ましい。さらに、低ＩＣ５０値、例えば１０ｎｍ以下の値および＜１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの血漿暴露量を示すＧＳＫ−３阻害物質は、本発明のさらに好ましい態様を示す。
【０２９５】
グリコーゲン合成アッセイ
この試験は、細胞中にインスリンが存在しないときおよび存在するときの両方においてグリコーゲンの産生量の増加を測定する。この試験は標準的なプロトコルによりなされる。（Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｙｅｓ，Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｉｎ  Ｌ６  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６１，１５９〜１６３（１９９８）参照）
【０２９６】
簡単に、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を２５，０００細胞／ウェルにて９６−ウェルプレート中に置き、区別する。プレートを一晩血清飢餓する。血清飢餓媒体をアッセイの直前に除去し、プレートをＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ＫＲＢＨ）１００μｌ／ウェルで洗浄する。ＫＲＢＨを除去し、化合物５０μｌ（最終濃度の二倍量）をアッセイプレートに加える。次に、１４Ｃ−標識したグルコース５０μｌをアッセイプレートに０．１μＣｉ／ウェルにて加える。次いでプレートを３７℃にて２時間インキュベートする。
【０２９７】
プレートをＰＢＳ１００μＬ／ウェルで洗浄し、細胞を１Ｎ水酸化ナトリウム７５μｌ／ウェルで溶解する。プレートを７０℃にて２０分間加熱する。上清のアリコート５０μｌを、アッセイプレートから氷−冷エタノール１２０μｌ／ウェルを含むＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＦＣフィルタープレートに移す。プレートを４℃にて２時間放置し、沈殿を促進する。エタノールをバキュームマニホールド（ｖａｃｕｕｍ  ｍａｎｉｆｏｌｄ）を用いてフィルタープレートから除去し、プレートを氷−冷７０％エタノール１００μＬ／ウェルで洗浄する。プレートを一晩乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（７５μｌ／ウェル）をフィルタープレートに加えた。次いでプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで数えた。
【０２９８】
グルコース低下アッセイ
この試験は、試験化合物のインスリンに関する血糖およびトリグリセリドへの効果を測定する。（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｌｅｍａｎら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ−３  Ｍｕｔａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｔａｃｔ  Ｃｅｌｌｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，１０２２８〜１０２３３（１９９６）参照）
【０２９９】
６週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．）を食餌および水を自由に与えて個別に飼育する。ラットに経口胃管栄養法により、１％カルボキシメチルセルソルブ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｓｏｌｖｅ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）における懸濁液として調製した化合物を１日１回投与する。ビヒクル対照にＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎのみを投与する。実験期間は、用いたプロトコルにより変化し、急性の投与実験では１日継続し、投与の段階的実験では７日継続する。体重および食餌消費量測定はまた、７日実験のため週一回行う。血糖およびトリグリセリドの測定に関して、血液サンプル６００μｌをｔａｉｌ  ｓｎｉｐ法により集める。（血液サンプリングのためのｔａｉｌ  ｓｎｉｐは次のとおりである：尾の１〜２ｍｍを鋭利なナイフで切り取る。血液収集の後、疥癬が傷部分に形成する。この疥癬を除去し、続く他の流血のために尾を緩やかにマッサージする。）グルコースおよびトリグリセリド決定をＨｉｔａｃｈｉ９１２代謝アナライザーにより、Ｔｒｉｎｄｅｒ法を利用したキットを用いて行う。実験の終わりに、特定の組織（例えば心臓、膵臓、脂肪組織および肝臓）を摘出し、これらの薬物の代謝機能への効果を評価する。
【０３００】
エクスビボ脳アッセイ
このアッセイは、試験化合物の脳皮質組織におけるＧＳＫ−３βキナーゼ活性を評価する。これは標準的なプロトコル（Ｗａｎｇら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０，３９７〜４０２（１９９４））により行う。
【０３０１】
化合物のエクスビボＧＳＫ−３βキナーゼ活性は、２〜３月齢ＰＤＡＰＰまたはＣＤ−１マウスの次の経口投与量をアッセイする。２０ｍｇ／ｋｇの２４時間投与の後、さらに３時間投与し、脳皮質組織を解剖し、新たに調製された溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ  塩化マグネシウム，５０ｍＭ  β−グリセロリン酸，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ  ＤＴＴ，１μＭミクロシスチン，ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害物質錠剤，洗浄剤なし）中にて均質化する。氷上にて３０分間インキュベーションした後、皮質ホモジネートサンプルを４℃にて３０分間遠心分離（１００，０００Ｇ）する。ホモジネートの全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次いでビヒクル−および化合物−処置マウスからの細胞質内ホモジネートにおけるＧＳＫ−３β活性をアッセイする。キナーゼ反応は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４，２５ｍＭβ−グリセロールリン酸，５ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＮＡ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＤＴＴ，１５ｍＭ  塩化マグネシウム，１００μＭ冷ＡＴＰ，２００μＭ  ＣＲＥＢペプチド，１０μＬ細胞質内皮質脳ホモジネートおよび５μＣｉ  γ−３３Ｐ−ＡＴＰを含む全容積５０μｌ中にて起こる。反応物を３０℃にて３０分間Ｃｏｓｔａｒ  ｒｏｕｎｄ−９６ポリプロピレンプレートを用いてインキュベートする。次いで反応を１０％リン酸を加えて停止させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨ−ＮＯＢ９６−ウェル  ホスホセルロースプレートに移す。次に、反応物を室温にて１．５時間インキュベートし、バキュームマニホールドを用いて０．７５％リン酸３２０μｌでろ過洗浄し、同濃度のリン酸１６０μｌでろ過洗浄する。次いでフィルタープレートを担体プレート中に置き、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（１００μｌ）を各ウェルに加える。プレートをシーリングテープ（ｓｅａｌｉｎｇ  ｔａｐｅ）で封をし、室温にて一晩インキュベートする。次の日、フィルタープレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上の３３Ｐに関して読む。最後に、ＣＰＭを全タンパク質（μｇ）あたりのＣＰＭに標準化する。
【０３０２】
β−カテニン保護アッセイ
この試験は、基底β−カテニンの倍誘起（fold induction over basal β-catenin）を測定し、標準的なプロトコル（Ｈｅｄｇｅｐｅｔｈ，Ｃ．Ｍ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１８５，８２〜９１（１９９７）；Ｃｈｅｎ，Ｇ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７２，１３２７〜１３３０（１９９９）；Ｈｏｎｇ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，２５３２６〜２５３３２（１９９７））に従って行う。
【０３０３】
ヒト家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）プリセニリン−１ＡＧ０４１６０Ｃリンパ芽球細胞線（Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌ−グルタミンを含む）中の懸濁培養として３７℃および５％二酸化炭素雰囲気中にて維持する。ＡＧ０４１６０Ｃ  ＦＡＤリンパ芽球細胞を、Ｔ−２５ｃｍ２フラスコ中にて、全容積１０ｍｌ中２．５〜５．０Ｘ１０５細胞／ｍｌにて播種する。１６〜１８時間成長させた後、細胞を０．１μＭ、１．０μＭおよび１０μＭの濃度にて化合物で処理し、さらに２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの終了時点において、細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ  塩化マグネシウム，５０ｍＭ  β−グリセロリン酸，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ  ＤＴＴ，１μＭミクロシスチン，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，１０μｇ／ｍｌロイペプチン，１μｇ／ｍｌペプスタチン，１μｇ／ｍｌアプロチニン，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中に溶解する。氷上にて３０分間のインキュベーション後、細胞を４℃にて３０分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）し、得られた上清を全細胞溶解物として用いる。全細胞溶解物サンプル中の全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次に、サンプル１５μｇを１０％ビス−トリスＮｕＰａｇｅゲルに充填し、純粋なニトロセルロース膜に移した後、β−カテニン特異抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ）を用いたβ−カテニン免疫ブロット分析を行う。次いでβ−カテニン蓄積／安定性は、タンパク質バンドの密度測定分析の後に定量化する。最終結果を基底β−カテニンの倍誘起として報告する。
【０３０４】
骨形成
ビークルまたはビークル中の試験化合物（精製水中、1％カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.25％ポリソルベート80、および0.05％ Dow Corning Antifoam 1510−US）を、４日間にわたり毎日、雌性のFischer 344ラット（各投与群３匹）に経口（強制）投与する。ラットを解剖して切片をホルマリン固定し、パラフィン包埋した骨を顕微鏡で試験して骨芽細胞の増殖と類骨の形成を評価する。
【０３０５】
以下の表の化合物を、本質的に上記したように試験したところ、髄質骨梁（medullary trabecula）の表面に沿った骨芽細胞の肥厚および増殖と、類骨の産生に伴う皮質性骨膜（cortical periosteum）が観察された。
【表６６】
2005526072.tif 000096
「＋」＝観察された類骨の産生を伴う骨芽細胞の肥厚および増殖
「−」＝この投与量で観察されなかった類骨の産生を伴う骨芽細胞の肥厚および増殖
「試験せず」＝この投与量では試験しなかった化合物
【０３０６】
実施例365の化合物を、0, 3, 10、および30 mg/kgで、各投与量とも２１日間に渡り４匹のラットについて本質的に上記のとおり再度試験した。椎骨と大腿骨について骨密度（ＢＭＤ）、骨量（ＢＷＣ）および実施例365の化合物を毎日投与した後の断面を分析した。この分析の結果は、椎骨と大腿骨の両方で断面の有意の変化を伴わず、対照と比較してＢＭＤとＢＷＣの有意の増加を示している（p<0.05）。骨芽細胞の増殖は早期に起こり、２１日目までに新しい骨の形成が続くが、骨芽細胞の増殖および骨梁の肥厚は、この試験では、３０mg/kgの実施例365の化合物を投与したラットに限られた。これらのデータは、GSK−3 阻害剤に対する短期間の暴露によって、新しいそして機能的な骨の形成が刺激されることを示している。
【０３０７】
卵巣切除ラットアッセイ
６月齢処女スプラーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを１２時間明周期、１２時間暗周期、２２℃にて食餌（０．５％カルシウムおよび０．４％リン酸塩を含むＴＤ８９２２２，Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および水を自由に与えて維持する。両側の、または偽手術の卵巣切除をラットに行い、１ヶ月間骨を失わせた。ラットが７月齢のとき、偽手術および卵巣切除（Ｏｖｘ）対照（７匹の動物／群）に、ビヒクル（１％カルボキシメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）を経口投与し、第二群の７匹のＯｖｘ動物にビヒクル中の試験化合物を経口投与する。投与は２ヶ月間１日１回行う。２ヶ月の最後に、ラットを二酸化炭素麻酔を用いて安楽死させ、大腿骨を残して、椎骨を除去し、軟組織をきれいにし、５０％エタノール／生理食塩水中に保存する。骨を先に記載のように（Sato M.,Comparative x-ray densitometry of bones from ovariectomized rats.Bone 17:157S~162S(1995);Sato M.,Kim J.,Short L.L.,Slemenda C.W,Bryant H.U.,Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats.J Pharmacol Exp Ther 272:1252~1259(1995)）、ＱＣＴにより分析する。
【０３０８】
卵巣切除によって、椎骨の骨密度は１８％減少し、大腿骨中軸部のBMDが５．１％減少した。実施例252の化合物の3 mg/kgでの経口投与によって、椎骨のＢＭＤおよび大腿骨中軸部のＢＭＤがいずれも、sham対照のレベルまで増大した（Ｏｖｘと比較してP<0.05）。このように、実施例252の化合物は、喪失した骨の修復において、骨の骨梁部と皮質部の両方の部位で活性であった。
【０３０９】
本発明化合物の経口投与は好ましい。但し、経口投与が唯一の経路ではなく、ましてや唯一好ましい経路でもない。例えば、忘れっぽく経口服用を嫌う患者には、経皮投与も非常に望ましいであろうし、静脈内投与も便宜上、または経口投与に関連する潜在的な問題を回避するのに好ましいかもしれない。
【０３１０】
【０３１１】
式Ｉの化合物を、経口、経皮、皮内、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により、特定の環境において、投与することができる。投与の経路は、いずれの方法においても変化し、薬物の物理的性質、患者および介護人の都合および他の関係する環境により限定され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）参照）。
【０３１２】
医薬組成物を製薬技術において既知の方法により製造する。担体または賦形剤は、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として振る舞うことができる固体、半固体または液体物質であることができる。適切な担体または賦形剤は当業者に既知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適応させることができ、錠剤、カプセル、エアゾール、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液などの形態にて患者に投与することができる。
【０３１３】
本発明化合物は、経口的に、例えば不活性希釈剤またはカプセルにて、または錠剤に圧縮して投与することができる。経口治療投与の目的のために、化合物を賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューイングガムなどの形態にて用いることができる。これらの製造物は、活性成分である本発明化合物（少なくとも４％）を含むべきであるが、特異的な形態に依存して変化することができ、都合のよいことに単位重量の４％〜約７０％であることができる。組成物中の本発明化合物の量は、適切な用量が得られるだろう量である。本発明による好ましい組成物および製造物は、当業者により決定することができる。
【０３１４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、一つ以上の次のアジュバントを含むことができる：微結晶性セルロースのような結合剤、トラガカントゴムまたはゼラチン；デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；コロイド状の二酸化ケイ素のような流動促進剤；およびスクロースまたはサッカリンのような甘味料を加えることができ、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような香料。投与単位形態がカプセル剤であるとき、上記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体担体を含むことができる。他の投与単位形態は、物理的な投与単位形態を、例えばコーティングとして改良する他の様々な物質を含むことができる。従って、錠剤または丸剤は、砂糖、セラックまたは他のコーティング剤によりコーティングすることができる。シロップ剤は、本化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある特定の保存料、染料および着色料および香料を含むことができる。これらの種々の組成物を製造する際に用いられる物質は、製薬的に純粋で、および使用する量において無毒であるべきである。
【０３１５】
非経口治療投与の目的のために、本発明化合物は、溶液または懸濁剤に組み込むことができる。これらの製造物は、典型的に、本発明化合物（少なくとも０．１％）を含むが、その重量の０．１〜約９０％の間で変化することができる。そのような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られるだろう量である。溶液または懸濁剤はまた、一つ以上の次のアジュバントを含むことができる：水のような注入用無菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌性薬剤；アスコルビン酸または二硫化ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性調節のための薬剤。非経口製造物は、ガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与瓶に封入することができる。好ましい組成物および製造物は、当業者により決定され得る。
【０３１６】
本発明化合物はまた、局所投与することができ、そうした場合、担体は溶液、軟膏またはゲルベースを適切に含むことができる。例えば、ベースは、一つ以上の次のものを含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、密蝋、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤および乳化剤および安定剤。局所製剤は、式Ｉまたはその製薬的な塩の約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（重量／単位容積）の濃縮物を含むことができる。
【０３１７】
式Ｉの化合物は一般に、広範な用量範囲において有効である。例えば、１日あたりの用量は、通常、約０．０００１〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内にある。いくつかの例において、前記の範囲の下限以下の用量レベルは、十分であることができ、一方、他の場合においてより大きな用量でも、いかなる有害な副作用も引き起こさずに用いることができ、それゆえ上記の用量範囲は、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物または化合物群、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重篤度を含む関連する環境に鑑みて、医師により決定されるだろうことが理解されるだろう。
【国際調査報告】
2005526072.tif 000099
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2005526072.tif 000101