(57)【要約】本発明は、下記一般式I： [式中、R3, R7, R7’, R13, R16, R17及びR17’は本明細書に示される意味を有し、そしてR9 は２〜６個の炭素原を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、任意には、部分的に又は完全にハロゲン化されたアルケニル基、エチニル又はプロプ−１−イニル基を意味する]で表される、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対してよりもラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物に対して高いインビトロ親和性、及び好ましくは、子宮に比較して、卵巣に対して選択的インビボ作用を示す医薬的活性成分としての新規９α−置換のエストラトリエン類、それらの生成、それらの使用、及びそれらの化合物を含む医薬的分散形を記載する。  本発明はまた、エストロゲン−欠損−誘発性疾患及び病状を処理するためへのそれらの化合物の使用も記載する。    【化１】2005533053.tif 000009
2005533053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005533053.tif 000008
[式中、基R3, R7, R7’, R9, R13, R16はお互い独立して、次の意味を有し：
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで
R18は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、トリフルオロメチル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、あるいはアシル基COR19を意味し、ここでR19は飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化された、10個までの炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基であり、あるいは
R18は、基R20SO2を意味し、ここでR20は、R21R22N基であり、ここでR21及びR22はお互い独立して、水素原子、C1-C5−アルキル基、基C(O)R23（R23は、飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化された、10個までの炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を意味する）、任意に置換されたC3-C7−シクロアルキル基、任意に置換されたC4-C16−シクロアルキルアルキル基、又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、又はN原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ基、又はモルホリノ基を意味し、
R7及びR7’はお互い独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
R9は、任意には、部分的に又は完全に弗素化され得る、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル又はアルキニル基、あるいはエチニル又はプロプ−１−イニル基であり、
R13はメチル基又はエチル基であり、
R16は、ヒドロキシ又は基R18O-, R20SO2-又はOC(O)R23（R18, R20及びR23は個々の場合、R3下に示される意味を有する）であり、
R17及びR17’は個々の場合、お互い独立して、水素原子又はハロゲン原子である]
で示される９ａ−置換のエストラ−1, 3, 5(10)-トリエン誘導体。
【請求項２】
R3が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R7が水素原子又はａ−位弗素原子であり、R9がビニル、エチニル又はプロプ−１−イニル基であり、R16がヒドロキシ基であり、そしてR17が水素原子又はａ−位弗素原子である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R16が基R18-O-又はR19SO2-O-（R18又はR19は個々の場合、R3の下に示される意味を有する）を表す請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
9α-ビニル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール ；
9α-アリル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール ；
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール ；
18ａ-ホモ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール；
3-メトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール；
9α-アリル-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール； 
18ａ-ホモ-3-メトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-16α-オール; 
18ａ-ホモ-9α-アリル-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール; 
9α-(2',2'-ジフルオロビニル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
9α-(2',2'-ジフルオロビニル)-3-メトキシ-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-16α-オール;
16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート; 
9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート;
18ａ-ホモ-16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート; 
18ａ-ホモ-9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3イル-スルファメート;
9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
18ａ-ホモ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート; 
18ａ-ホモ-16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
18ａ-ホモ-9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
9α- (プロプ- (Z)-エニル)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-(n-プロピル)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-エチニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール-ジアセテート;
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール-ジアセテート;
16α-バレロイルオキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール; 
16α-アセトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール;
18ａ-ホモ-16α-アセトキシ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-オール; 
7α-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
7α-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
17β-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
17β-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
18ａ-ホモ-7α-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
18ａ-ホモ-7α-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
18ａ-ホモ-17β-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
18ａ-ホモ-17β-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール;
である請求項１又は２記載の一般式Iのエストラトリエン。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、及び医薬的に適合できるビークルを含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項８】
女性及び男性におけるエストロゲン−欠損−誘発性疾患及び病状の処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項９】
閉経近くの及び閉経後の症状の処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１０】
女性の不妊症のインビトロの処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１１】
女性の不妊症のインビボの処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１２】
手術、投薬、等により引き起こされる卵巣機能不全におけるホルモン−欠損−誘発性症状の治療のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１３】
ホルモン置換療法（HRT）のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１４】
選択性エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）、例えばラロキシフェンと組合しての請求項13記載の使用。
【請求項１５】
ホルモン−欠損−誘発性骨質量損失の予防及び治療のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１６】
オステオポローシスの予防及び治療のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１７】
心血管疾患の予防及び治療のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１８】
前立腺肥大の予防及び処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項１９】
前立腺肥大の予防及び治療のための抗エストロゲン及び選択性エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）と組合しての請求項18記載の使用。
【請求項２０】
免疫系の疾患の処理のためへの請求項７記載の使用。
【請求項２１】
自己免疫疾患の処理のためへの請求項20記載の使用。
【請求項２２】
リウマチ様関節炎の処理のためへの請求項21記載の使用。
【請求項２３】
多発生硬化症の処理のためへの請求項21記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対してよりもラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物に対して高いインビトロ親和性、及び子宮に比較して卵巣におけるインビボ選択的作用を有する、医薬活性成分としての新規化合物類、それらの生成、それらの治療的使用、及び前記新規化合物類を含む医薬的分散形に関する。
前記化合物は、新規ステロイド性組織−選択エストロゲンである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ホルモン−欠損−誘発性症状、例えばのぼせ、エストロゲン標的器官の萎縮及び失調症の処理におけるエストロゲンの効能、及び閉経近くの及び閉経後の女性における骨質量損失の予防のためへのエストロゲン治療の好都合な使用は、十分に報告され、そして一般的に許容されている（Gradyなど: 1992, Ann. Interm. Med. 117: 1016-1037）。閉経後の女性、又は他の手段において引き起こされる卵巣機能不全を有する女性におけるエストロゲン置換療法が、エストロゲンにより処理されていない女性に比較して、心血管疾患の危険性を低めることもまた報告されている（Gradyなど., loc. Cit.）。
【０００３】
従来のエストロゲン又はホルモン置換療法（＝HRT）においては、天然エストロゲン、例えばエストラジオール、及びウマ尿からなる接合されたエストロゲンは、単独で又はエストロゲンと組合して使用される。天然のエストロゲンの代わりに、エステル化により得られる誘導体、例えば17β−吉草酸エストラジオールがまた使用され得る。
【０００４】
子宮内膜癌の危険性の上昇をもたらす、子宮内膜に対して使用されるエストロゲンの刺激作用のために（Harlap., S. 1992, Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1986-1992）、エストロゲン/ゲスターゲン組合せ製剤が好ましくは、ホルモン置換療法に使用される。エストロゲン/ゲスターゲン組み合わせにおける変異体ホルモン性成分が子宮内膜の肥大を回避するが、しかし所望しない内部周期性月経出血の発生がまた、ゲスターゲン含有組合せに連鎖される。
【０００５】
選択的エストロゲンは、エストロゲン/ゲスターゲン組合せ製剤に代わる最近の製剤を提供する。現在まで、選択的エストロゲンは、それらの抗子宮向性（すなわち、抗エストロゲン性）部分作用のために、脳、骨及び血管系に対するエストロゲン様効果を有すが、しかしそれらは子宮内膜に対して増殖効果を有さないそれらの化合物として定義されている。
【０００６】
選択的エストロゲンの所望するプロフィールを部分的に満たす種々の物質は、いわゆる“選択的エストロゲン受容体モジュレーター”（SERM）である（R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9) : 531-539）。この場合、それらは、エストロゲン受容体サブタイプ“ERα”の部分的アゴニストである。しかしながら、この物質型は、急性閉経後、症状、例えばのぼせの治療に関しては無効果である。SERMの例としても、オステオポローシスの適応のために最近、紹介されているラロキシフェンが言及され得る。
【０００７】
手術、投薬、等により引き起こされる卵巣機能不全により時折引き起こされる、女性の受精能障害の処理に関しては、新規の可能性ある治療がまた、新規選択的エストロゲンの使用により開発されている。インビトロ受精能処理は、20年以上の間、確立されている方法である。卵巣−誘発性不妊症を外因性ゴナドトロピンにより処理するための多くの方法が知られている。ゴナドトロピン、例えばFSH（FSH＝卵胞刺激ホルモン）の投与により、健康な細胞性卵胞成熟を可能にする卵巣の刺激が生成される。
【０００８】
卵巣は、卵巣の機能的単位であり、そして次の２種の目的を有する：それは、卵母細胞を収容し、そして成長及び成熟のための可能性を提供する。卵胞形成は、排卵の前の最後の段階を表す、始原段階から連続的に上昇する腔性卵胞への進行を包含する。最適に成長し腔性卵胞のみが排卵により成熟卵母細胞を開放することができる。
卵巣−誘発性不妊症（PCOS＝多嚢胞卵巣の症状）を有する患者は、ホルモン及び排卵破壊及び不適切に成熟した卵母細胞の両者に関連する破壊された卵法成熟を有する。一次及び二次卵胞の数は、正常卵巣における数の約２倍である（Hughesden など., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, S. 59-77）。
【０００９】
卵胞形成の初期成長段階（始原段階から腔性卵胞への成長に関連する）がゴナドトロピン依存性であることは指摘されている。既知のパラクリン及びオートクライン因子の影響が初期卵胞形成に対していかに大きいかは明確には説明されていない（Elvin など., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, S. 1035-1048 ; McNatty など., J. Reprod. Fertil. Suppl.. 54, 1999, S. 3-16）。
ゴナドトロピン、例えばFSHは主に、卵胞成熟における卵胞形成の最後の成長段階、すなわち排卵を受けることができる成熟卵胞への初期腔性卵胞の成長に関与する。
【００１０】
インビボ及びインビトロ不妊症は好ましくは、ゴナドトロピン（FSH及び抗エストロゲン）により処理される（White など., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, S. 3821-3824）。インビトロ（受精処置においては、卵母細胞が排卵前腔性卵胞から除去され、受精され得る卵母細胞にインビトロで成熟される。受精及び前胚性成長の後、１〜３個の胚が女性の子宮中に移植される。
【００１１】
多くの場合、外因性ゴナドトロピンによる処理は、多くの危険性及び副作用を伴う。その最高の危険性は、重度の場合、生命の重度の危険性を提供する、卵巣の過剰刺激（OHSS＝卵巣高刺激症候群）から成る。他の副作用は、男女により払われるべきであるインビトロ受精処置の高い費用である。負の副作用、例えば体重の増加、むくみ、吐き気、嘔吐及び癌の進行のまだ未知の長期危険性が、ゴナドトロピン処理に寄与する。
上記欠点及び危険性を回避するための１つの方法は、外因性ゴナドトロピンによる処理の開始の前、卵巣−誘発性不妊症の場合、卵胞成長のインビトロ成熟及び刺激を、適切な活性成分により確保することである。
【００１２】
エストロゲン受容体β（ERβ）
数年前、エストロゲン受容体β（ERβ）は、第２サブタイプのエストロゲン受容体として発見された（Kuiper など. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925- 5930 ; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Trembla など. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365）。ERβの発現パターンはERαの発現パターンとは異なる(Kuiper など. (1996), Endocrinology 138 : 863-870)。従って、ERβは、ラット前立腺においては、ERαよりも卓越し、そしてERαは、ラット子宮においては、ERβよりも卓越する。最高濃度のERβ及びmRNAが卵巣に見出された（Couse など. Endocrinology 138,1997, S. 4612-4613）。
【００１３】
比較的高いERβ−発現を有する他の器官系は、骨（Onoe Yなど., 1997, Endocrinology 138 : 4509-4512）、胃腸管（Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64 : 187-191）、尿生殖管（Kuiper GJM など. 1997, Endocrinology 138 : 863-870）、胃腸管（Campbell-Thopson 1997, BBRC 240 : 478-483）、及び精巣（Mosselmann S など. 1996 FEBS Lett. 392 49-53）、例えば精子細胞（Shugrue など. 1998, Steroids 63 : 498-504）を包含する。
【００１４】
組織分布は、エストロゲンがERβを通して器官機能を調節することを示唆する。ERβがこの観点において機能的である事実はまた、ERα−（ERKO）又はERβ−（βERKO）−ノックアウトマウスにおける研究により追跡される：卵巣摘出は、エストロゲン置換により排除され得る、ERKO−マウスにおける骨質量損失を生成する（Kimbroなど. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans）。女性ERKOマウスの血管におけるエストラジオールはまた、血管媒体及び平滑筋細胞増殖を阻害する（Iafrati MD など. 1997, Nature Medicine 3 : 545-548）。エストラジオールのそれらの保護作用は、たぶんERβを通してERKOマウスにおいて行われる。
【００１５】
ERα及びERβが機能的に異なった作用を有する事実は、αERKO及びβERKOマウスの好結果をもたらす生成の後に確められた。従って、ERαは、成人子宮において、乳腺組織において、ゴナドトロピン活性の負の調節において重要な役割を演じ、そしてERβは主に、卵巣生理学の工程、特に卵胞生成及び排卵の工程に関与する（Couse など., Endocrine Reviews 20, 1999, S. 358-417）。
【００１６】
βERKOマウスの観察は、前立腺及び膀胱におけるERβの機能に基づく徴候を提供し：成長した雄マウスの場合、前立腺及び膀胱肥大の症状が生じる（Krege JH など. 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682）。さらに、雌ERKOマウス（Lubahn DBなど. 1993, Proc Natl Acad Sci 90 : 11162-11166）及び雄ERKOマウス（Hess RA など. 1997, Nature 390 : 509-512）、並びにβERKO（Krege JH, 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682）が、受精能障害を有する。結果的に、精巣及び卵巣機能、及び受精能の維持に関するエストロゲンの重要な機能が確められる。
【００１７】
２種のサブタイプのERの異なった組織又は器官分布に基づくサブタイプ特異的リガンドにより、特定標的の器官に対する選択的エストロゲン作用を達成することは可能であった。インビトロ受容体試験において、ERαに比較して、ERβに対する好ましい物質がKuiperなど．（Kuiper など. (1996), Endocrinology 138 : 863-870）により記載されている。インビボでのエストロゲン−感受性パラメーターに対するエストロゲン受容体のサブタイプ−特異的リガンドの選択的作用はこれまで示されていない。
【００１８】
従って、本発明の目的は、ラット前立腺及びラット子宮から、エストロゲン受容体調製物への結合に関しての解離をインビトロで有する化合物を調製することである。前記化合物は、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対してよりもラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物に対して、より高い親和性をインビトロで示す。
ERβ−特異的化合物は、卵巣における前受精能作用をインビボで生成する。同時に、前記化合物は、子宮作用に比較して、卵巣作用に関して、解離を示す。本発明の化合物は、子宮−刺激作用に比較して、ホルモン−欠損−誘発性骨質量損失に対する一定の保護作用を有する。
【００１９】
広い意味で、上記配合された薬理学的プロフィールを有する化合物の入手を可能にする構造体−作用関係が、本発明により利用可能にされる。本発明の化合物は、卵巣において、増強された受精能を生成し、そして同時に、卵巣−関連の不妊症の場合、子宮にほとんど影響を及ぼさない。
【００２０】
本発明によれば、上記目的は、下記に一般式I：
【化１】
2005533053.tif 000003
【００２１】
[式中、基R3, R7, R7’, R9, R13, R16はお互い独立して、次の意味を有し：
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで
【００２２】
R18は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、トリフルオロメチル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、あるいはアシル基COR19を意味し、ここでR19は飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化された、10個までの炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基であり、あるいは
【００２３】
R18は、基R20SO2を意味し、ここでR20は、R21R22N基であり、ここでR21及びR22はお互い独立して、水素原子、C1-C5−アルキル基、基C(O)R23（R23は、飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化された、10個までの炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を意味する）、任意に置換されたC3-C7−シクロアルキル基、任意に置換されたC4-C16−シクロアルキルアルキル基、又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、又はN原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ基、又はモルホリノ基を意味し、
【００２４】
R7及びR7’はお互い独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
R9は、任意には、部分的に又は完全に弗素化され得る、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル又はアルキニル基であり、
R13はメチル基又はエチル基であり、
R16は、ヒドロキシ又は基R18O-, R20SO2-又はOC(O)R23（R18, R20及びR23は個々の場合、R3下に示される意味を有する）であり、
R17及びR17’は個々の場合、お互い独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
R16は、個々の場合、α−又はβ−位置に存在することができる]で示される９α−置換のエストラ−1, 3, 5(10)-トリエン誘導体の提供により達成される。
【００２５】
本発明の変法によれば、R7及びR7’が水素原子であり、R9がビニル、エチニル又はプロプ−１−イニル基であり、R16がヒドロキシ基であり、そしてR17及びR17’が個々の場合、水素原子であるゴナトリエン誘導体が好ましい。
さらに、C−原子７及び17における次の組合せのハロゲン、好ましくは弗素置換が好ましい：７−モノ又は７−ジ、及びR17及びR17’、個々の場合、水素、17−モノ又は17−ジ、及びR7及びR7’、個々の場合、水素、及び７−モノ/17−モノ、７−モノ/17−ジ、７−ジ/17−モノ、７−ジ/17−ジ。７α−位置又は17β−位置が、一弗素化合物においては好ましい。
【００２６】
本発明のもう１つの変法は特に、R16が基R18 O-又はR20SO2-O-（個々の場合、R18及びR20は、R3下に示される意味を有する）を表す化合物を提供する。
本発明によれば、次の化合物が好ましい：
9α-ビニル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール；
9α-アリル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール；
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール；
18ａ-ホモ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール；
3-メトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール；
9α-アリル-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール； 
18ａ-ホモ-3-メトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-16α-オール; 
18ａ-ホモ-9α-アリル-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-16α-オール; 
【００２７】
9α-(2',2'-ジフルオロビニル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
9α-(2',2'-ジフルオロビニル)-3-メトキシ-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-16α-オール;
16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート;
9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート;
18ａ-ホモ-16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-スルファメート; 
18ａ-ホモ-9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3イル-スルファメート;
9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
【００２８】
18ａ-ホモ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジスルファメート;
16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート; 
18ａ-ホモ-16α-ヒドロキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
18ａ-ホモ-9α-アリル-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3イル-(N-アセチル)-スルファメート;
9α- (プロプ- (Z)-エニル)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-(n-プロピル)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-エチニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール-ジアセテート;
18ａ-ホモ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール-ジアセテート；
【００２９】
16α-バレロイルオキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール; 
16α-アセトキシ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール;
18ａ-ホモ-16α-アセトキシ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-オール; 
7α-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3, 16α-ジオール;
7α-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
17β-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
17β-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
18ａ-ホモ-7α-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
18ａ-ホモ-7α-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール;
18ａ-ホモ-17β-フルオロ-9α-ビニル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジオール; 
18ａ-ホモ-17β-フルオロ-9α-アリル-エストラ-1,3,5 (10)-トリエン-3,16α-ジオール。
【００３０】
本発明の他の可能な形状は、従属項から明らかになる。
炭化水素基R18は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシル基である。
一般式Iの化合物におけるアルコキシ基OR18は、個々の場合、１〜６個の炭素原子を含むことができ、それによりメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブチルオキシ基である。
代表的なC1−C5−アルキル基R21及びR22は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルである。
【００３１】
１〜最大10個までの炭素原子を有する、代表的な直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基R23としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル及びデシルが言及され得；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい。
C3−C7−シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基が言及され得る。
C4−C15−シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキル部分に３〜７個の炭素原子を有し；典型的な代表物は、上記で言及されるシクロアルキル基である。アルキル部分は８個までの炭素原子を有する。
【００３２】
C4−C15−シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル及びシクロペンチルプロピル基、等が言及され得る。
本発明においては、アリール基はフェニル、１−又は２−ナフチル基であり；フェニル基が好ましい。
アリールはまた常に、ヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリール基の例は、２−、３−又は４−ピリジニル、２−又は３−フリル、２−又は３−チェニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル又は３−又は４−ピリダジニル基である。
【００３３】
アリール又はヘテロアリール基のための置換基として、例えばメチル−、エチル−、トリフルオロメチル−、ペンタフルオロエチル−、トリフルオロメチルチオ−、メトキシ−、エトキシ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン−（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ−、アミノ−、モノ（C1-8−アルキル）又はジ（C1-8−アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は、同一であっても又は異なっても良い）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで両アラルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、C1−C20−アシル又はC1−C20−アシルオキシ基が、言及され得る。
【００３４】
アラルキル基は、環に14個までの、好ましくは６〜10個のC原子、及びアルキル鎖に、１〜８個、好ましくは１〜４個のC原子を含む基である。従って、アラルキル基として、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル及びピリジルプロピルが適切である。
アルキル基又は炭化水素基は、部分的に又は完全に、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1−C4−アルコキシ基により置換され得る。
ビニル又はアリル基は主に、C2−C5−アルケニル基により定義される。
【００３５】
C2-C6−アルキニル基は好ましくは、エチニル基又はプロプ−１−イニル基として定義される。
C1-10−アシル基は、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロイル、イソバレロイル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクチル、ノニル又はデカノイルを意味する。
C原子３，16及び17での１又は複素のヒドロキシル基は、脂肪族、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和C1−C14−モノ−又はポリカルボン酸又は芳香族カルボン酸によりエステル化され得る。
【００３６】
エステル化のための適切なそのようなカルボン酸は、例えば、次のものである：
モノカルボン酸：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオリン酸、メタアクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸である。
酢酸、吉草酸又はビバル酸によるエステル化が好ましい。
ジカルボン酸：蓚酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバジン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、及びメサコン酸。
芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、o−、ｍ−及びｐ−トルイル酸、ヒドラトロバ酸、アトロバ酸、桂皮酸、ニコチン酸及びイソニコチン酸。
安息香酸によるエステル化が好ましい。
【００３７】
プロドラッグとして、本発明の９β−置換されたエストラトリエンのエステルは、それらの投与方法、それらの作用型、作用の強さ及び持続期間に関して、エステル化されていない活性成分に比較して、利点を有すことができる。
本発明の９α−置換されたエストラトリエンのスルファメートはまた、薬物動力学及び薬力学的利点を有する。関連する効果はすでに、他のステロイド−スルファメートにおいて記載されている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs. 7, 575-589 (1998)）。
【００３８】
本特許出願においては、９α−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン骨格が基づかれるステロイドは、選択的エストロゲンとして、エストロゲン受容体β−介在性障害及び状態の処理について記載され、そしてそれらのステロイドは、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物への結合に関して、インビトロ解離を有し、そして好ましくは、子宮作用に比較して卵巣作用に関してインビボ解離を有する。さらに、前記化合物は、ホルモン−欠損−誘発性骨質量損失に対して一定の保護作用を有する。
【００３９】
一般式Iの９α−置換のエストラ−１，３，５（10）−トリエンは、その対応する標的組織又は標的器官において、エストロゲン受容体αよりも高い含有率のエストロゲン受容体βにより特徴づけられる種々の病状及び障害の処理のための選択的エストロゲンとして適切であることが見出された。
本発明はまた、医薬剤の生成、特に下記指標のための一般式Iの少なくとも１つの化合物（又は生理学的に適合できる、その有機及び無機酸との生理学的適合できる付加塩）を含む医薬製剤及び一般式Iの化合物の使用にも関する。
【００４０】
本明細書に記載される新規選択的エストロゲンは、医薬製剤において個々の成分として又は特にエスターゲンと組合して使用され得る。末梢的−選択的活性であり、すなわち血液−脳バリヤーを通して通過しないERα−選択的エストロゲン、及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）と、選択的エストロゲンとの組合せが、特に好ましい。本発明のERβ−選択的化合物は特に、受精能障害の処置、前立腺肥大の予防及び治療、女性及び男性におけるホルモン−欠損−誘発性気分変動の予防及び処置、及び男性及び女性におけるホルモン置換療法（HRT）のための医薬剤の生成のために使用され得る。
【００４１】
閉経近くの又は閉経後状態の選択的エストロゲン治療のためへの同時、連続的又は別々の使用のためのエストロゲン及び純粋な抗エストロゲンを含む治療用製品は、EP-A0346014号にすでに記載されている。
子宮の作用に比較して卵巣におけるそれらの解離作用のために、物質及びそれを含む医薬剤は、手術、投薬、等により引き起こされる卵巣機能不全、例えば女性不妊症の場合、増強された受精能に関して単独での処理のためへの卵胞形成の刺激のために、インビボ処理に関してインビボ受精能処理（IVF）を助けるために、高年齢における卵巣−誘発性障害（“後期受精能”）の処理のために、及びホルモン−欠損−誘発性症状の処理のために特に適切である。
【００４２】
前記物質はまた、卵巣疾患、例えば多嚢胞性卵巣症候群、POF（未成熟卵巣不全）症候群及び排卵障害の治療のためにも適切である。
最終的に、一般式Iの化合物は、特にホルモン置換療法（HRT）及び婦人科障害の処理への使用のために、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）又はラロキシフェンと共に使用され得る。
【００４３】
前記物質はまた、閉経近くの及び閉経後症候群、特にのぼせ、睡眠障害、被刺激性、気分変動、失調症、膣萎縮症及びホルモン−欠損−誘発性精神障害の処理のための個々の成分としても適切である。前記物質はまた、手術、等により引き起こされる卵巣機能不全におけるホルモン置換のために、及びホルモン−欠損−誘発性症状の治療のためにも適切である。
さらに、前記物質はまた、ホルモン−欠損−誘発性骨質量損失及びオステオポローシスを予防するために、心血管系疾患、特に血管疾患、例えば動脈硬化、高血圧を予防するために、及びホルモン−欠損−誘発性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、及び記憶及び学習能力のホルモン−欠損−誘発性障害を予防するためにも使用され得る。
【００４４】
さらに、前記物質は、炎症性疾患、及び免疫系の疾患、特にリウマチ様関節炎、多発生硬化症、狼瘡、クローン病及び他の炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、例えば乾癬の処理、及び子宮内膜症の処理のための製剤における活性成分として使用され得る。
さらに、前記物質は、呼吸系、肺及び気管支の炎症性疾患、例えば喘息に対して効果的である。
投薬は、女性及び男性におけるエストロゲン−欠損−誘発性疾患の治療及び予防のために適切である。
【００４５】
男性においては、特に、前記化合物は、ホルモン−欠損−誘発性骨質量損失及びオステオポローシスの治療のために、心血管疾患、特に血管疾患、例えば動脈硬化、高血圧の予防のために、及びホルモン−欠損−誘発性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、及び記憶及び学習のホルモン−欠損−誘発性障害の予防のために適切であり、そして前立腺肥大の予防及び治療のために適切である。
前記物質は、男性の年齢関連機能障害又は疾患の予防及び治療のために使用される。特に、それらは、アンドロゲン、例えばテストステロン及びDHEA、並びに成長ホルモンの年齢関連の低下の予防及び処置のために使用される。
【００４６】
さらに、投薬は、炎症性疾患及び免疫系の疾患、特に男性における自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、MS（多発性硬化症）、クローン病、及び他の炎症性腸疾患、並びに呼吸系、肺及び気管支の炎症性疾患の処理のために使用される。投与されるべき一般式Iの化合物の量は、広範囲内で変化し、そしていずれかの効果的な量を包含することができる。処理されるべき条件及び投与の型に基づけば、投与される化合物の量は、１日当たり0.01μg/kg〜100mg/kg体重、好ましくは0.04μg/kg〜1mg/kg体重であり得る。
【００４７】
ヒトにおいては、これは、毎日、0.8μg〜8g、好ましくは、3.2μg〜80mgの用量に対応する。
本発明によれば、用量単位は、1.6μg〜200mgの一般式Iの１又は複数の化合物を含む。
本発明の化合物及びその酸付加塩は、医薬組成物及び製剤の製造のために適切である。医薬組成物又は医薬剤は、任意には、他の薬理学的又は医薬的活性物質と共に混合される、１又は複数の本発明の化合物又はそれらの酸付加塩を、活性成分として含む。医薬剤の製造はいずれかの手段により行なわれ、ここで既知の及び通常使用される医薬アジュバント、及び他の通常使用されるビークル及び希釈剤が使用され得る。
【００４８】
ビークル及びアジュバント自体、例えば医薬、化粧品及び関連する分野のためのアジュバントとして、次の文献に推薦されるか又は示されるそれらが適切である：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Jounal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Oharm, Ind., Issue 2, 1961, p. 72 and ff.: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Dictionary of adjuvants for pHrmaceutics, Cosmetics and related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971。
【００４９】
前記化合物は、経口又は非経口、例えば腹膜内、筋肉内、皮下又は経皮投与され得る。化合物はまた、組織に移植され得る。
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤、等が適切である。活性成分の他に、用量単位は、医薬的に適合できるビークル、例えば澱粉、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク、等を含むことができる。
非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合する希釈剤に溶解されるか、又は懸濁され得る。溶解剤、界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴なって又はそれを伴わないで、希釈剤としての油が非常にしばしば使用される。使用される油の例は、オリーブ油、ビーナッツ油、綿花種子、大豆油、ひまし油及びごま油である。
【００５０】
化合物はまた、活性成分の持効性が可能にされるよう配合され得る、補充物注入又は移植物調製の形で使用され得る。
不活性材料として、移植物は、例えば生分解性ポリマー、又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むことができる。さらに、経皮投与に関しては、活性成分は、例えばパッチに添加され得る。
局部投与のための一般式Iの活性成分と共に負荷される、膣内システム（例えば、膣用リング）又は子宮内システム（例えば、ペッサリー、コイル、IUD、Mirena（商標)） の製造に関しては、種々のポリマー、例えばシリコーンポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン又はポリプロピレンが適切である。
【００５１】
活性成分の良好な生物利用性を達成するためには、化合物はまた、シクロデキストリン包接待として配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はα―シクロデキストリン又は後者の誘導体と反応せしめられる（PCT/EP95/02656号）。
本発明によれば、一般式Iの化合物がまた、リポソームにより封入され得る。
【００５２】
方法：
エストロゲン受容体結合研究
新規選択のエストロゲンの結合親和性が、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対するリガンドとしての3H−エストラジオールの使用と伴なっての競争実験において試験された。前立腺細胞ゾルの調製及び前立腺細胞ゾルとのエストロゲン受容体試験が、Testasなど. (1981) (Testas, J. など., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289) により記載のようにして行なわれた。
【００５３】
子宮細胞質ゾルの調製及びER−含有細胞質ゾルとの受容体試験が、基本的には、Fuhrmannなど. (1995) (Fuhrmann, U. など. 1995, Contraception 51: 45-52) に記載のようないくつかの修飾を伴なって、Stack and Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) により記載のようにして行なわれた。
【００５４】
本発明に記載される物質は、ラット子宮からのエストロゲン受容体に対してよりもラット前立腺からのエストロゲンの受容体に対して高い結合親和性を有する。この場合、ERβがERαよりもラット前立腺において卓越し、そしてREαがERβよりもラット子宮において卓越することが推定される。表１は、前立腺及び子宮受容体に対する結合の割合は、ヒトERβ及びラットERαに対する相対的結合親和性（RBA）の比率と定性的に一致することを示す（kuiper など. (1996), Endocrinology 138: 863-870によれば）（表１）。
【００５５】
【表１】
2005533053.tif 000004
【００５６】
表２は、本発明の４種９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16−α−ジオール誘導体（化合物１，２，４，５）についての結果を示す。
【表２】
2005533053.tif 000005
【００５７】
本発明の化合物１，２，４，５は、ラット子宮のエストロゲン受容体に対してよりもラット前立腺のエストロゲン受容体に対してより高い結合親和性を示す。
さらに、子宮−ER試験システムに対する前立腺−ERの予測を、インビボ研究により組織−選択的作用に関して確めた。前立腺−ERに対して選択性を有する物質は、卵巣及び子宮作用、及び卵巣に対する作用のための下垂体に関して、インビボで解離される。
【００５８】
卵巣/子宮及び下垂体の解離作用についての研究
子宮成長及び排卵に対する作用（下垂体ホルモンの分泌に影響を及ぼすことによる間接的な効果）に関する研究を、成長した雌ラット（220〜250gの体重）に対して行う。前記物質を、４日間連続して４回、皮下投与する。最初の投与は発情後期に行われる。最後の投与の１日後、検視を行う。管における卵母細胞の数（排卵に対する効果）、及び子宮重量を決定する。
エストラジオールは、0.004mg/kg体重のED50を伴って、用量−依存性排卵阻害及び子宮重量の上昇を生成するが、0.4mg/kg体重の用量までの本発明の物質１は、排卵及び子宮重量に対していずれの効果も発揮しない。
【００５９】
卵巣の研究
前記物質を、下垂体切除された若いラットに対してインビボで試験した。この操作方法の変法においては、GnRHアンタゴニストに動物に投与する。前記物質が卵巣における卵胞増殖（成熟）を刺激するかどうかを試験する。卵巣重量は、測定パラメーターである。
個々の場合、５匹の動物（40〜50gの体重）を、処理グループにランダムに割り当てる。動物は、照明プログラム（10時間の暗、14時間の明）を備えた空調された部室においてMakrolonカゴにおいて、標準の規定食を自由に供給され、そして酸性化された水道水を飲料水として与えられる。s.c.投与に関しては、試験物質及び対照物質（エストラジオールE2）を、ベンジルベンゾエート/ヒマシ油（１＋４v/v）に溶解する。
【００６０】
若い雌ラットを、ゼロ日で下垂体切除し、そしてエストラジオール、本発明の化合物１又は２により１〜４日目で皮下処理するか（毎日１回の投与）、又はビークル（ひまし油/ベンジルベンゾエート）により皮下処理する（毎日一回の投与）。前記方法の変更された方法においては、0.5mg/動物/日のセトロレリクスを、化合物２又はビークル及び対照物質エストラジオールと同時に、４日間、動物に投与する。両者の場合、動物は、最後の投与の24時間後、殺害され、そして卵巣重量が測定される。
【００６１】
４日間にわたって皮下投与される、0.5mg/動物/日の化合物１は、0.1mg/動物/日の用量でのエストラジオールのように、下垂体切除された動物における卵巣重量の比較的上昇を生成する。ビークルは、いずれの効果も生成しない。
従って、本発明の物質１は、子宮作用及び下垂体作用に比較して、卵巣における明確な解離作用を示し、そして卵胞−刺激作用のために、好ましい徴候、すなわち雌不妊症の処置のために非常に適切である。
【００６２】
GnRHアンタゴニストにより処理された動物においては、卵巣における0.1及び0.3mg/動物/日の濃度の化合物２が、使用される1mg/動物/日の用量のエストラジオールと同じ作用を示す（表３）。より低い投与量（0.01、0.03mg/動物/日）は、卵巣作用を示し、そしてセトロレリクスの拮抗効果を排除することができる（表４）。
【００６３】
表３は、エストラジオール（物質３）又は種々の用量の化合物２による処理におけるGnRHアンタゴニストの影響下での卵巣重量の変化を示す。
【表３】
2005533053.tif 000006
【００６４】
表４は、GnRHアンタゴニストセトロレリクスによる組合せ処理の間、卵巣重量に対する低用量での化合物２の陽性効果を示す。
【表４】
2005533053.tif 000007
【００６５】
従って、本発明の物質２は、卵胞成熟を刺激することにより卵巣に対する明確な陽性作用を示し、そして従って、また雌の亜又は不妊症の処理のために適切である。
【００６６】
本発明の化合物の生成
本発明の一般式Iの化合物の生成に関しては、主に、一般的に適用され得る２種の合成方法が使用される。
他方では、特にエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16ζ−ジオール、但しまた、任意には遊離ジオールの３，16−保護された誘導体が、ステロイド骨格の個々の位置の変性のために使用され得る。
他方では、既知手段で多数、得られる相応じて変性されたエストロン類似体（典型的な合成方法に関しては、J. Chem. Soc. Perk. 1,1973, 2095を参照のこと）は、C(17)からC（16）への酸素官能価の転移（Z. Chem. 1970, 221）による本発明の化合物への柔軟な到達を包含する。
【００６７】
３−メチルエーテルの場合、ケトンがスルホニルヒドラゾンに転換された後、次亜臭素酸塩が領域/立体−調節された手段で貯蔵される、C(16)−C(17)オレフィンの形成（Z. Chem. 1970,10, 221ff ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973ff）が、単純な場合、分解反応においてフェニルスルホニルヒドラジドとの反応により行われる。還元性脱ハロゲン化及びC(３)の保護基の除去は、既知の方法に従って、16α−エピマーに転換され得る16β−アルコールを生成する。
【００６８】
C−原子16でのヒドロキシル基の導入のためのもう１つの変法は、立体的に正確なボランによる16（17）−二重結合ヒドロ硼素化にある。それが16−酸化された生成物をもたらすことは、この反応から知られている（Idian. J. Chem. 1971, 9, 287-8）。結果的に、アルカリ性過酸化水素による酸化の後、例えば９−ボラビシクロ[3. 3. 1]ノナンとエストラ−１，３，５（10）、16−テトラエンとの反応が、16α−ヒドロキシエストラトリエンを生成する。低い程度ではあるが、エピマー性16β−ヒドロキシステロイドがこの反応において形成される。３−メトキシ基の分解の後、エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールが得られる。C−原子16での形状の逆転により、例えばMitsunobu反応（Synthesis 1980, 1）により、16β−ヒドロキシエストラトリエンが得られる。
【００６９】
C(16)-C(17)オレフィン中間体段階のさらなる生成可能性に関しては、またDE19906159A号を参照のこと。
弗素置換基の導入は、フルオロアミン試薬とのヒドロキシル基の求核置換反応を通して行われる（Org. React. 1974, 21, 158-173）。ヒドロキシル基がその反応するトシレートに転換される場合、弗素化された化合物が、テトラ−n−ブチルアンモニウム弗化物との反応により得られる（J. Chem. Res. (M) 1979, pp. 4728-4755）。弗素化合物はまた、ジエチルアミノ三弗化硫黄（DAST）とのその対応するアルコールとの反応により入手できる（アメリカ特許第3,976,691号）。ジェミナル二弗素化合物は、例えば四弗化硫黄（アメリカ特許第3,413,321号）又はジエチルアミン三フッ化硫黄（DAST）（アメリカ特許第3,979,691号）とカルボニル化合物との反応により生成される。
【００７０】
本発明の９α−置換された17β−フルオロエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16−ジオールの合成に関しては、17−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンが17, 17−ジフルオロエストラ−１，３，５（10）−トリエンに転換される（アメリカ特許第3,976,691号）。このようにして入手できる17，17−ジフルオロエストラ−１，３，５（10）−トリエンが、酸化アルミニウムによる処理により、17−フルオロエストラ−１，３，５（10）、16−テトラエンに転換される（アメリカ特許第3,413,321号）。フルオロオレフィンの生成のためのもう１つの可能性は、極性触媒、例えば発煙硫酸の存在下でのジエチルアミン三弗化硫酸（DAST）とその対応するケトンとの反応に存在する（アメリカ特許第4,212,815号）。ボランと17−フルオロエストラー１，３，５（10）、16−テトラエンとの反応、及びアルカリ性過酸化水素による続く酸化は、17β−フルオロエステル−１，３，５（10）−トリエン−16α−オールを生成する（Org. React. 1963, 13, 1-54）。
【００７１】
本発明の９α−アルケニル−又は９α−アルキニル−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールの入手は、まず、３−及び16−位置で保護されている３，16−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンから行われる。過塩素酸リチウムの存在下でのシアン化トリメチルシリルとの反応により、９α−シアノ基の領域−及び立体−選択的導入が行われる（Synlette, 1992, 821-2）。保護基が分解された後、９α−シアノ化合物は、まず、９α−ホルミル化合物への還元、及び次に、Wittig反応（Org. React. Vol. 14,270）により、９α−アルキニル−置換された化合物に転換される。
【００７２】
本発明のエストラトリエンスルファメートは、塩基の存在下での塩化スルファモイルによるエステル化により、その対応するヒドロキシステロイドから、当業界において知られている手段により入手できる（Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710〜717 (1996)）。
スルファミド基の続くアシル化は、本発明の（N−アシル）スルファメートをもたらす。（N−アシル）スルファメートに関しては、薬物力学的利点はすでに検出されている（DE19540233A1号を参照のこと）。
【００７３】
N−置換された及びN−置換されていない塩化スルファモイルによる、ポリヒドロキシル化されたステロイドの部位選択的エステル化を、未エステル化のまま存続するそれらのヒドロキシル基の部分保護に従って行う。シリルエーテルは、それらのシリルエーテルがスルファメート形成の条件下で安定性であり、そしてスルファメート基が、シリルエーテルが分子にまだ含まれる残留ヒドロキシル基の再生のために再び切除される場合、損なわれないまま存続するので、この目的のために適切である選択的反応性を有する保護基であることがわかっている（Steroids 61, 710-717 (1996)）。
【００７４】
分子に１又は複数の付加ヒドロキシル基を有する本発明のスルファメートの生成はまた、出発材料が適切なヒドロキシ−ステロイドケトンである場合にも可能である。最初に、目的に依存して、存在する１又は複数のヒドロキシル基がスルファモイル化にゆだねられる。次に、スルファメート基が任意には、問題の（N−アシル）スルファメートに、塩基の存在下で所望する塩化アシルにより転換され得る。現在存在するオキソスルファメート又はオキソ（N−アシル）スルファメートが還元により、その対応するヒドロキシスルファメート又はヒドロキシー（N−アシル）スルファメートに転換される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。硼水素化ナトリウム及びボラン−ジメチルスルフィド複合体が、適切な還元剤として適切である。
【００７５】
下記例は、本発明のより詳細な説明のために使用される。
９α−ビニル基の分解に類似して、一般式Iの他の化合物を、例に記載される試薬に一致する試薬の使用により得ることができる。
遊離ヒドロキシ基のエーテル化及び/又はエステル化は、当業者に知られている方法に行われる。
【実施例】
【００７６】
例１．９α−ビニルエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：９α−シアノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテート
80mlの塩化メチレン中、2.21g（9.73mモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの溶液を、100mlの塩化メチレン中、2.13g（6.49mモル）の３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテート、2,07ml（16.54mモル）のシアン化トリメチルシリル及び0.14gの過塩素酸塩から成る懸濁液に、攪拌しながら滴下する。その反応混合物は緑色である。室温での１時間の反応の後、その混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合する。分離された有機相を水により洗浄し、そして真空下での蒸発により濃縮する。反応混合物を、シリカゲル（シクロヘキサン/酢酸エチル、6/1）上でクロマトグラフィー処理する。0.44g（21％）の９α−シアノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテートを得る。
【００７７】
段階２：９α−シアノ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテート
7.51g（50.1mモル）のヨウ化ナトリウム及び8.87ml（70.14mモル）のトリメチルクロロシランを、30mlのアセトニトリル中、0.59g（1.67mモル）の９α−シアノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテートから成る溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら添加する。60〜70℃での約３時間後、反応を完結する。その反応溶液を、亜硫酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を水により数度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により乾燥状態ン濃縮する。
粗生成物を、シリカゲル（シクロヘキサン/酢酸エチル、4/1）上でクロマトグラフィー処理する。0.43g（76％）の生成物を得る。
【００７８】
段階３：３，16α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
室温で、0.43g（1.27mモル）の９α−シアノ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−16α−イル−アセテートを、40mlのメタノール（１％水）中、1.0g（7.24mモル）の炭酸カリウムと共に２時間、攪拌する。次に、メタノールを真空下で蒸留し、そして有機残渣を塩化メチレンに溶解する。有機相を水により洗浄し、そして蒸発により濃縮する。3.5g（93％）の９α−シアノ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールを得る。
【００７９】
段階４：３，16α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
40mlのトルエン中、100mg（0.34mモル）の３，16α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルから成る懸濁液を、攪拌しながら、約−20℃に冷却する。0.9ml（1.35mモル）のジイソブチルアルミニウム水素化物の添加の後、反応物を、約10分後、炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、セライト上で濾過し、そして濾過アジュバンを、酢酸エチルにより再び抽出する。組合された有機相を、水により洗浄する。真空下での溶液の蒸発による濃縮により、84.6mgの淡黄色の発泡体を得る。混合物で得られる生成物は、約52％の理論的収率に対応し、そしてそれを、さらなるクロマトグラフィー処理を伴わないで、次の段階に使用する。
【００８０】
段階５：９α−ビニルエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
不活性ガス雰囲気下で、超音波槽における20mlのDMSO中、3.1g（7.9mlモル）のトリフェニルメチルホスホニウムヨウ化物及び0.24g（8mモル）の水素化ナトリウム（パラフィン油中、80％）を、約55℃での反応に導く。10分後、80mg（0.16mlモル、約60％）の3,16α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを前記溶液に添加し、そしてその混合物を、超音波槽において約55℃で60分間、反応せしめる。水の添加の後、それを酢酸エチルにより抽出する。集められた有機相を水により洗浄し、そして有機相を真空下での蒸発により濃縮する。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロへキサン/酢酸エチル、2/1）、及びクロロホルムからの続く再結晶化により精製する。収量：24mg（50％）；
【００８１】
融点：88−95℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,00 (s, 3-OH) ; 6,98 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,25 (dd, J = 17,2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,00 (dd, 10,5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH) ; 4,45 (dd, 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,24 (m, 16ss-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,69 (s, H-18)。
【００８２】
例２．９α−ビニル−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
1.03g（2.26mモル）の３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン、48.2mg（0.45mモル）の過塩素酸リチウム及び0.71ml（5.66mモル）のシアン化トリメチルシリルを、10mlの塩化にメチレン（分子篩）中に導入し、攪拌しながら、不活性ガス下で約−70℃に冷却する。次に、65mlの塩化メチレンに溶解された、0.77g（3.39mモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジアミノ−１，４−ベンゾキノンを、10時間以内で滴下する。約１時間後（室温に加熱しながら）、その反応溶液を、炭酸水素ナトリウムと共に混合し、そして反応生成物を塩化メチレンにより抽出する。有機相の蒸発による濃縮により得られる粗生成物をクロマトグラフィー処理する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル）の後、0.74g（理論量の68％）の生成物を得る。
【００８３】
段階２：３，15α−ジヒドロキシ−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
1.3g（2.7mモル）の３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを、40mlのトルエンに溶解し、そして不活性ガス下で室温で、7.2mg（10.8mモル）のジイソブチルアルミニウム水素化物溶液（トルエン中、1.5M）と共に混合する。30分の反応の後、30mlのメタノール及び5mlの希塩酸（1/1）の混合物を反応溶液に添加する。その反応溶液を真空下での蒸発により濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに取る。得られる有機相を、水により抽出し、そして炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。溶液の乾燥の後、及び真空下での蒸発による濃縮の後、0.7g（理論量の86％）の黄色の結晶物を得る。
【００８４】
段階３：９α−ビニル−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
不活性ガス雰囲気下で、超音波槽における80mlのDMSO中、13.7g（34.8mlモル）のトリフェニルメチルホスホニウムヨウ化物及び1.0g（34.8mモル）の水素化ナトリウム（パラフィン油中、80％）を、約50℃での反応に導く。30分後、10mlのDMSOに溶解された、0.73mg（2.3mlモル）の3,16α−ジヒドロキシ−18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを前記溶液に添加し、そしてその混合物を、超音波槽においてさらに60分間、反応せしめる。水の添加の後、それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、乾燥しそして蒸発により濃縮する。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロへキサン/酢酸エチル、2/1）、及びクロロホルムからの続く再結晶化により精製する。
【００８５】
収量：クロマトグラフィー処理の後、0.59g（理論量の81％）；
融点：214−220℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,00 (s, 3-OH) ; 6,96 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,29 (dd, J = 17, 2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,00 (dd, J = 10, 5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16a- OH) ; 4,43 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,18 (m, 16ss-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,72 (t, J = 6, 8 Hz, H-18a)。
【００８６】
例３．９α−（2’, 2’−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例１（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の58％。
【００８７】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例１（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の83％。
【００８８】
段階３：９α−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
1.5mlのジメトキシエタン（分離篩）、0.3mlのペンタン及び0.13ml（0.77m）のジエチル（ジフルオロメチル）−ホスホネートを、不活性にされた反応フラスコ中に導入し、そして約−75℃に冷却する。0.72ml（1.07mモル）のtert−ブチルリチウム（ペンタン中、1.5M）の添加後、及び30分の反応時間の後、1.5mlのジメトキシエタン/0.3mのペンタンの混合物に溶解された、0.14g（0.31mモル）の３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを、反応混合物に添加する。その反応溶液を、反応が完結するまで、還流する。冷却された塩化アンモニウム溶液に添加した後、それを酢酸エチルにより抽出する。有機相を真空下での蒸発により濃縮し、残渣を5mlのメタノールに取り、そして0.5mlの希塩酸（1/1）と共に混合する。
【００８９】
酢酸エチルを、その反応溶液に添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、そして真空下での蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル、1/1）により精製する。
収量：22mg（理論量の21％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,08 (s, 3-OH) ; 7,10 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,51 (dd, J = 8,6/2, 3 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,3 Hz, H-4) ; 4,76 (dd, J = 25,4/10, 9 Hz, -CH=CF2) ; 4,51 (d, J = 4,69 Hz, 16a-OH) ; 4,25 (m, 16ss-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,68 (s, H-18)。
【００９０】
例４．９α−（2’, 2’−ジフルオロビニル）−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例１（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−18ａ−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の58％。
【００９１】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例１（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] 18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−18ａ−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の87％。
【００９２】
段階３：９α−（２，２−ジフルオロビニル）−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
３，16α−ジヒドロキシ−18a−ホモ−エストラ−１，３，５（10）−９−カルバルデヒドの反応；９α−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールの第３段階におけるような反応条件及び反応実施、並びにモル比。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル、2/1）及び酢酸エチルからの結晶化により精製する。
【００９３】
収率：理論量の12％。
融点：225−232℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,06 (s, 3-OH) ; 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,50 (dd, J = 8, 6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 4,78 (dd, J = 21,5/14, 8 Hz, -CH=CF2) ; 4,47 (d, J = 4,50 Hz, 16a-OH) ; 4,18 (m, 16ss-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,72 (t, J = 6, 8 Hz, H-18a)。
【００９４】
例５．17β−フルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例２（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の45％。
【００９５】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例２（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の83％。
【００９６】
段階３：17β−フルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
例２の段階３に類似しての３，16α−ジヒドロキシ−17β−フルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドの反応は、17β−フルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールを生成する。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロへキサン/酢酸エチル、2/1）及びクロロホルムからの結晶化により精製する。
【００９７】
収率：理論量の51％。
融点：94−98℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,02 (s, 3-OH) ; 6,97 (d, J = 8,2 Hz, H-1) ; 6,51 (dd, J = 8,2/2, 7 Hz, H-2) ; 6,42 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,22 (dd, J = 17,2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,09 (d, J = 5,5 Hz, 16a-OH) ; 5,01 (dd, J = 10,5/1, 9 Hz, - CH=CH2) ; 4,45 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,35 (dd, J = 55,1/4, 7 Hz, H-17a) ; 4,11 (m, 16ss-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,79 (d, J = 1,9 Hz, H-18)。
【００９８】
例６．17, 17−ジフルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例２（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の46％。
【００９９】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例２（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の88％。
【０１００】
段階３：17,17−ジフルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
例２の段階３に類似しての３，16α−ジヒドロキシ−17,17−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドの反応は、17,17−ジフルオロ−９α−ビニル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオールを生成する。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロへキサン/酢酸エチル、2/1）及びクロロホルムからの結晶化により精製する。
【０１０１】
収率：理論量の75％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) : 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,63 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,54 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,23 (dd, J = 17,2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,08 (dd, J = 10,5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,48 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,44 (m, 16ss-H) ; 2,79 (m, H-6) ; 0,95 (d, J = 1,9 Hz, H-18)。
【０１０２】
例７．９α−（ヘキシ−1’−エニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例２（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の61％。
【０１０３】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例２（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の87％。
【０１０４】
段階３：９α−（ヘキシ−１−エニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
8.58g（20mモル）のペンチルフェニル−ホスホニウム臭化物＋ナトリウムアミド（1gは2.3mモルのペンチルトリフェニル−ホスホニウム臭化物を含む）、0.2g（0.67mモル）の３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド及び30mlのDMSOを、不活性にされた反応フラスコ中に導入する。その反応混合物を、60℃での超音波槽において約２時間、処理する。反応の完結の後、水を反応溶液に添加する。粗生成物を、酢酸エチルによる抽出、水による有機相の洗浄、及び乾燥状態に達するまで、蒸発による濃縮により単離する。
得られる粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル、1/1）及び酢酸エチルからの結晶化により精製する。
【０１０５】
収量：クロマトグラフィー処理に従って0.18g（理論量の75％）。
融点：166−168℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 8,97 (s, 3-OH) ; 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 5,73 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 5,20 (dt, J = 12,5/7, 4 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH) ; 4,24 (m, 16ss-H) ; 2,66 (m, H-6) ; 0,68 (t, J = 7,0 Hz, CH3-CH2-) ; 0,66 (s, H-18)。
【０１０６】
例８．９α−（ブト−1’−エニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
段階１：３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリル
例２（段階１）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −エストラ−１，３，５（10）−トリエンの反応は、３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ]−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニトリルを生成する。
収率：理論量の52％。
【０１０７】
段階２：３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド
例２（段階２）に類似しての３，16α−ビス[（ペルヒドロピラン−２−イル）オキシ] −エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルボニルの反応は、３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒドを生成する。
収率：理論量の87％。
【０１０８】
段階３：９α−（ブト−１−エニル）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，16α−ジオール
8.68g（20mモル）のプロピルトリフェニル−ホスホニウム臭化物＋ナトリウムアミド（1gは2.3mモルのペンチルトリフェニル−ホスホニウム臭化物を含む）、0.2g（0.67mモル）の３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−９−カルバルデヒド及び30mlのDMSOを、不活性にされた反応フラスコ中に導入する。その反応混合物を、60℃での超音波槽において約２時間、処理する。反応の完結の後、水を反応溶液に添加する。粗生成物を、酢酸エチルによる抽出、水による有機相の洗浄、及び乾燥状態に達するまで、蒸発による濃縮により単離する。
得られる粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル、1/1）により精製する。
【０１０９】
収量：クロマトグラフィー処理に従って0.16g（理論量の73％）。
融点：140−148℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 8,98 (s, 3-OH) ; 7,09 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 5,70 (d, J = 12,5 Hz, - CH=CH-CH2-) ; 5,19 (dt, J = 12,5/7, 4 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH) ; 4,24 (m, 16ss-H) ; 2,66 (m, H-6) ; 0,66 (s, H-18) ; 0,57 (t, J = 7,2 Hz, CH3-CH2-)。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月1日(2004.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005533053.tif 000010
[式中、基R3, R7, R7’, R9, R13, R16はお互い独立して、次の意味を有し：
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで
R18は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、トリフルオロメチル基、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−（弗素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-8-アルキル）又はジ（C1-8-アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は同一であるか又は異なる）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで、両アラルキル基は同一であるか又は異なる）、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、C1-C20-アシル又はC1-C20-アシルオキシ基を置換基として有する、置換されたアリール、ヘテロアリール基、又はアシル基COR19を意味し、ここでR19は飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして部分的に又は完全にハロゲン化される、10個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基であり、又は
R18は、基R20SO2を意味し、ここでR20は、R21R22N基であり、ここでR21及びR22はお互い独立して、水素原子、C1-C5−アルキル基、基C(O)R23（R23は、飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化される、10個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を表す）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基、C4-C15−シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分に３〜７個の炭素原子及びアルキル部分に８個までの炭素原子を有する）、又はアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、又は置換されたアリール、ヘテロアリール基（メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−（弗素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-4-アルキル）又はジ（C1-8-アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は同一であるか又は異なる）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで、両アラルキル基は同一であるか又は異なる）、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、C1-C20-アシル又はC1-C20-アシルオキシ基を置換基として有する）、又はN原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ基、又はモルホリノ基を意味し、
R7及びR7’はお互い独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
R9は、部分的に又は完全に弗素化され得る、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル又はアルキニル基、又はエチニル又はプロプ−１−イニル基であり、
R13はメチル基又はエチル基であり、
R16は、ヒドロキシ又は基R18O-, R20SO2-又はOC(O)R23（R18, R20及びR23は個々の場合、R3下に示される意味を有する）であり、
R17及びR17’は個々の場合、お互い独立して、水素原子又はハロゲン原子である]で示される９α−置換のエストラ−1, 3, 5(10)-トリエン誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
DE-A-19906159号は、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対してよりも、ラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物に対して高いインビトロ親和性、及び子宮に比較して骨に対してインビボ選択的作用を有する医薬活性成分としての新規化合物類、それらの生成、それらの治療的使用、及び前記新規化合物を含む医薬的分散形を記載する。前記化合物は、ステロイド骨格に追加の置換基を担持し、そしてB-、C-及び/又はD-環に１又は複数の追加の二重結合を示すことができる16α−及び16β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−エストラトリエンである。
手術、投薬、等により引き起こされる卵巣機能不全により時折引き起こされる、女性の受精能障害の処理に関しては、新規の可能性ある治療がまた、新規選択的エストロゲンの使用により開発されている。インビトロ受精能処理は、20年以上の間、確立されている方法である。卵巣−誘発性不妊症を外因性ゴナドトロピンにより処理するための多くの方法が知られている。ゴナドトロピン、例えばFSH（FSH＝卵胞刺激ホルモン）の投与により、健康な細胞性卵胞成熟を可能にする卵巣の刺激が生成される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
R18は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、トリフルオロメチル基、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−（弗素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-8-アルキル）又はジ（C1-8-アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は同一であるか又は異なる）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで、両アラルキル基は同一であるか又は異なる）、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、C1-C20-アシル又はC1-C20-アシルオキシ基を置換基として有する、置換されたアリール、ヘテロアリール基、又はアシル基COR19を意味し、ここでR19は飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして部分的に又は完全にハロゲン化される、10個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基であり、又は
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
R18は、基R20SO2を意味し、ここでR20は、R21R22N基であり、ここでR21及びR22はお互い独立して、水素原子、C1-C5−アルキル基、基C(O)R23（R23は、飽和であるか、又は３個までの位置で不飽和であり、そして任意には、部分的に又は完全にハロゲン化される、10個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を表す）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基、C4-C15−シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分に３〜７個の炭素原子及びアルキル部分に８個までの炭素原子を有する）、又はアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基、又は置換されたアリール、ヘテロアリール基（メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−（弗素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-4-アルキル）又はジ（C1-8-アルキル）アミノ（ここで、両アルキル基は同一であるか又は異なる）、ジ（アラルキル）アミノ（ここで、両アラルキル基は同一であるか又は異なる）、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、C1-C20-アシル又はC1-C20-アシルオキシ基を置換基として有する）、又はN原子と一緒に、４〜６個のC原子を有するポリメチレンイミノ基、又はモルホリノ基を意味し、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
R7及びR7’はお互い独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
R9は、任意に、部分的に又は完全に弗素化され得る、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル又はアルキニル基、又はエチニル又はプロプ−１−イニル基であり、
R13はメチル基又はエチル基であり、
R16は、ヒドロキシ又は基R18O-, R20SO2-又はOC(O)R23（R18, R20及びR23は個々の場合、R3下に示される意味を有する）であり、
R17及びR17’は個々の場合、お互い独立して、水素原子又はハロゲン原子である]で示される９α−置換のエストラ−1, 3, 5(10)-トリエン誘導体。


【国際調査報告】
2005533053.tif 000011
2005533053.tif 000012
2005533053.tif 000013
2005533053.tif 000014