(57)【要約】治療有効量の鎮痛薬および鎮痛薬を節約する用量のデバゼピドの単独、同時または連続投与を含む鎮痛治療を受ける患者の治療方法を記載する。さらに、オピオイド鎮痛薬の投与に必要な用量を低下させ、該鎮痛薬の作用を超増強する薬剤の製造におけるデバゼピドの使用についても記載する。
2005533046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド鎮痛薬の投与に必要な用量を低下させ、該鎮痛薬の作用を超増強する薬剤の製造におけるデバゼピドの使用。
【請求項２】
鎮痛治療のための薬剤の製造におけるデバゼピドの使用であって、該治療が治療有効量のデバゼピドの単独、同時または連続投与により鎮痛薬の用量を最小限に抑えながら治療有効量の鎮痛薬の投与を含む使用。
【請求項３】
患者が必要とする鎮痛薬の用量が、デバゼピドの不在下で必要な鎮痛薬の重量で２５％から９５％減少させられることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
患者が必要とする鎮痛薬の用量が、デバゼピドの不在下で必要な鎮痛薬の重量で２５％から７５％減少させられることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
オピオイドが、相当に高用量で、または用量を増加させながら投与することを必要とするオピオイドから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
鎮痛薬がオピオイドであることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
鎮痛薬が、モルヒネ、または硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩等のモルヒネの塩、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニール、アルフェンタニル、アルファプロジン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール等の他の鎮痛薬、またはブトルファノール、モルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、ブプレノルフィン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）等の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬；または上記のいずれかの塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
オピオイドがナロキソンであることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
鎮痛薬がヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネ、およびフェンタニールまたはそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
オピオイドがフェンタニールまたはその塩であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
鎮痛薬がモルヒネまたは硫酸モルヒネであることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
デバゼピド対オピオイドの比率が２：１から１：４００（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項１３】
デバゼピド対オピオイドの比率が２：１から１：２００（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
デバゼピド対オピオイドの比率が１：２から１：４０（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内、動脈内、経口、髄腔内、鼻腔内、直腸内、筋肉内／皮下投与、吸入投与、および経皮パッチから選択された方法を使用して投与されてよい、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１６】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
静脈内投与が静脈内ボーラス投与または持続的静脈内注入によることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが皮下投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
皮下投与が皮下注入として行われることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
オピオイドおよび／またはデバゼピドが静脈内または経口投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
オピオイドおよび／またはデバゼピドが経口投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
オピオイドおよびデバゼピドが同一投与方法を使用して投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２３】
オピオイドが経口投与され、そしてデバゼピドが経口投与されることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
オピオイドが経皮パッチにより投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２５】
オピオイドがフェンタニール、またはその塩であることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
デバゼピドの１日量が０．７ｍｇ／ｋｇ／日までであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
デバゼピドの１日量が２５μｇ／ｋｇ／日から０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
デバゼピドの１日量が５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
デバゼピドの用量が経口用量であることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
デバゼピドが経口投与され、デバゼピドの１日量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日から０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
デバゼピドが５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で静脈内投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
オピオイドの１日量が５から２，０００ｍｇであることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項３３】
オピオイドの１日量が１０から２４０ｍｇであることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
オピオイドの１日量が５から１００ｍｇであることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
デバゼピドが充填剤または他の賦形剤を組み入れた組成物として提供されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項３６】
組成物がカプセルに充填されることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
カプセルがゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
カプセルが１５０ｍｇ±重量で５％または３００ｍｇ±重量で５％の充填量を有することを特徴とする、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
カプセル製剤が１．２５ｍｇのデバゼピドまたは２．５ｍｇのデバゼピドを含むことを特徴とする、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
１．２５ｍｇまたは２．５ｍｇのデバゼピドが少なくとも１日２回送達されることを特徴とする、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
本発明の方法に使用されるデバゼピドが実質的にＳ−エナンチオマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４２】
不純物として存在する可能性のあるＲ−エナンチオマーのレベルが１．５％（ｗ／ｗ）以下であることを特徴とする、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
治療有効量の鎮痛薬および鎮痛薬を節約する用量のデバゼピドの単独、同時または連続投与を含む、鎮痛治療を受ける患者の治療方法。
【請求項４４】
鎮痛を必要とする患者の治療方法であって、治療有効量のデバゼピドの単独、同時または連続投与により鎮痛薬の用量を最小限に抑えながら治療有効量の鎮痛薬の投与を含む方法。
【請求項４５】
該方法が治療有効量の鎮痛薬と超増強量のデバゼピドとの投与を含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者に必要とされる鎮痛薬の用量が、デバゼピドの不在下で必要な鎮痛薬の重量で２５％から９５％減少されることを特徴とする、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４７】
患者に必要とされる鎮痛薬の用量が、デバゼピドの不在下で必要な鎮痛薬の重量で２５％から７５％減少されることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
オピオイドが相当に高用量で、または用量を増加させながら投与することを必要とするオピオイドから選択されることを特徴とする４３または４４に記載の方法。
【請求項４９】
鎮痛薬がオピオイドであることを特徴とする、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項５０】
鎮痛薬がモルヒネ、または硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩等のその塩、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニール、アルフェンタニル、アルファプロジン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール等の他の鎮痛薬、またはブトルファノール、モルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、ブプレノルフィン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）等の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬；または上記のいずれかの塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項５１】
オピオイドがナロキソンであることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
鎮痛薬がヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネ、およびフェンタニールまたはそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
オピオイドがフェンタニール、またはその塩であることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
鎮痛薬がモルヒネまたは硫酸モルヒネであることを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
デバゼピド対オピオイドの比率が２：１から１：４００（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
デバゼピド対オピオイドの比率が２：１から１：２００（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
デバゼピド対オピオイドの比率が１：２から１：４０（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内、動脈内、経口、髄腔内、鼻腔内、直腸内、筋肉内／皮下投与、吸入投与、および経皮パッチから選択された方法を使用して投与されてよい、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項５９】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
静脈内投与が静脈内ボーラス投与または持続的静脈内注入によることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
デバゼピドおよび／またはオピオイドが皮下投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
皮下投与が皮下注入として行われることを特徴とする、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
オピオイドおよび／またはデバゼピドが静脈内または経口投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
オピオイドおよび／またはデバゼピドが経口投与されることを特徴とする、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
オピオイドおよびデバゼピドが同一投与方法を使用して投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
オピオイドが経口投与され、そしてデバゼピドが経口投与されることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
オピオイドが経皮パッチにより投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
オピオイドがフェンタニール、またはその塩であることを特徴とする、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
デバゼピドの１日量が０．７ｍｇ／ｋｇ／日までであることを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項７０】
デバゼピドの１日量が２５μｇ／ｋｇ／日から０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
デバゼピドの１日量が５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
デバゼピドの用量が経口用量であることを特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
デバゼピドが経口投与され、デバゼピドの１日量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日から０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
デバゼピドが５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で静脈内投与されることを特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
オピオイドの用量が１日５から２，０００ｍｇであることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項７６】
オピオイドの用量が１日１０から２４０ｍｇであることを特徴とする、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
オピオイドの用量が１日５から１００ｍｇであることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
デバゼピドが充填剤または他の賦形剤を組み入れた組成物として提供されることを特徴とする、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項７９】
組成物がカプセルに充填されることを特徴とする、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
カプセルがゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
カプセルが１５０ｍｇ±重量で５％または３００ｍｇ±重量で５％の充填量を有することを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
カプセル製剤が１．２５ｍｇのデバゼピドまたは２．５ｍｇのデバゼピドを含むことを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
１．２５ｍｇまたは２．５ｍｇのデバゼピドが少なくとも１日２回送達されることを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
本発明の方法に使用されるデバゼピドが実質的にＳ−エナンチオマーであることを特徴とする、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項８５】
不純物として存在する可能性のあるＲ−エナンチオマーのレベルが１．５％（ｗ／ｗ）以下であることを特徴とする、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
実質的に添付の実施例を参照して記載した方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規治療方法および薬剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦａｒｉｓはＳｃｉｅｎｃｅ  １９８４；２２６：１２１５−１２１７の中で、内因性の遊離コレシストキニンによりモルヒネ鎮痛薬が減少することを記載している。したがってＦａｒｉｓは、モルヒネと特異的ＣＣＫアンタゴニストとの併用投与により、必要とされるモルヒネの初期用量の減少および投与頻度の減少が可能になると提言している。
【０００３】
国際公開ＷＯ９９／１８９６７号には、慢性疼痛および神経因性疼痛を治療するための鎮痛量のオピオイドおよびオピオイド増強量のＣＣＫアンタゴニストを含む医薬組成物が記載されている。国際公開第‘９６７号では、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストおよびＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）アンタゴニストの両方の使用が記載されているが、概してＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）アンタゴニストが好ましいと記載されている。さらに、国際公開第‘９６７号第２頁第６〜８行には、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストは相当に高用量の場合にのみ適切な可能性があると記載されている。
【０００４】
言及された１つの特異的ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストは、３ｓ−（−）１，３ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであるデバゼピドである。
【０００５】
国際公開第９９／１８９６７号には、デバゼピド（Ｄｅｖａｃａｄｅ（登録商標））等のＣＣＫアンタゴニスト、オピオイドおよびグリセリド誘導体の有機相を含む二相性担体を含む医薬組成物が記載されている。ＣＣＫアンタゴニストの使用は、ＣＣＫ受容体を遮断し、それにより患者におけるオピオイド耐性の発生を無効化もしくは防止し、そしてオピオイドの鎮痛作用を増強することを目的としている。
【０００６】
一般に、オピオイド治療を受ける患者は安定用量のオピオイドを摂取するであろう。患者は、症状に応じて、更なる「突発痛」を緩和する用量のオピオイド治療を使用することもできる。
【０００７】
上記に記載したように、国際公開ＷＯ９９／１８９６７号は、オピオイドの総用量の鎮痛作用を増強するためにオピオイド鎮痛薬と併用するデバゼピドの投与を開示している。実際に、予想される転帰は、鎮痛が生じる、または患者が経験する「疼痛レベル」は概して同じ状態のままであるが患者に投与されるオピオイドの用量が減少する、または同一用量のオピオイドで鎮痛が向上する、のいずれかであろう。しかし本発明者らは、今ではデバゼピドが事実上、オピオイドと併用すると「超増強」作用を有することを見いだした。そこで本発明では、デバゼピドの使用は鎮痛を向上させる、すなわち鎮痛を増加させる、または患者が経験する「疼痛レベル」を低下させると同時に、オピオイドの総用量を減少させるもしくは最小限に抑えることを可能にするために機能できる。実際に、臨床試験ではオピオイド用量が一部の例では９５％、他の例では７５％減少させられることが証明されている。そこでオピオイドとデバゼピドとの併用投与は、患者が経験する「疼痛レベル」を維持するだけではなく実際にそれを改良する。すなわちそれは単なるオピオイドの節約やオピオイドの増強ではなく、オピオイドの作用が超増強されるのである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで本発明によると、本発明者らは、鎮痛治療を受ける患者を治療有効量の鎮痛のために有効な薬剤の投与によって治療する方法であって、鎮痛薬を節約する用量のデバゼピドの単独、同時もしくは連続投与を含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
鎮痛薬を節約する用量のデバゼピドは、有益にも患者に投与される鎮痛薬の用量の減少を引き起こすであろう。その減少は様々であるが、例えばデバゼピドの不在下で必要な鎮痛薬の用量の２５％から９５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２５％から７５％（ｗ／ｗ）の減少である可能性がある。
【００１０】
本発明のまた別の態様によると、本発明者らは上記に記載したように２５％から９５％（ｗ／ｗ）減少した量の鎮痛薬を投与できることを特徴とする患者の治療方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、２５％から７５％（ｗ／ｗ）減少した量の鎮痛薬が投与されてよい。
【００１１】
本発明の方法では、様々なオピオイドを使用することができる。そこでオピオイドは、有効な鎮痛薬であるオピオイドから、特別には相当に高用量で、または用量を増加させながら投与する必要があるオピオイドから選択することができる。例には、モルヒネ、または硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩等のその塩、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニール、アルフェンタニル、アルファプロジン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール等の他の鎮痛薬、またはブトルファノール、モルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、ブプレノルフィン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）等の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬；または上記のいずれかの塩が含まれる。ナロキソンもまたオピオイドの定義の範囲内に含まれる。挙げることのできる特に好ましい鎮痛薬は、ヒドロモルホン、オキシコドン、例えば硫酸モルヒネのようなモルヒネ、およびフェンタニールである。本発明の好ましい実施形態では、鎮痛薬はモルヒネまたは硫酸モルヒネである。また別の好ましい実施形態では、オピオイドはフェンタニール、またはその塩である。
【００１２】
本発明のまた別の特徴によると、本発明者らは、鎮痛を必要とする患者の治療方法であって、同時に治療有効量のデバゼピドの単独、同時もしくは連続投与によって鎮痛薬の用量を最小限に抑えながら治療有効量の鎮痛薬の投与を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の好ましい態様では、鎮痛薬はオピオイド鎮痛薬であろう。
【００１４】
本発明のまた別の態様によると、本発明者らは鎮痛薬の用量を減少させ、鎮痛作用を超増強する薬剤の製造におけるデバゼピドの使用を提供する。
【００１５】
本発明者らは鎮痛治療のための薬剤の製造におけるデバゼピドの使用をさらに提供するが、このとき該治療は同時に治療有効量のデバゼピドの単独、同時もしくは連続投与によって鎮痛薬の用量を最小限に抑えながら治療有効量の鎮痛薬の投与を含む。
【００１６】
本発明の方法では、デバゼピドおよび／またはオピオイドは、それ自体従来より知られているいずれかの方法を使用して投与できる。そこで、そのような方法には静脈内、動脈内、経口、クモ膜下、鼻腔内、直腸内、筋内／皮下投与、吸入投与および皮膚パッチによる投与が含まれるが、それらに限定されない。デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内投与される場合は、例えばそれは静脈内ボーラスまたは持続的静脈内注入であってよい。デバゼピドおよび／またはオピオイドが皮下投与される場合は、例えばそれは皮下注入によってでよい。好ましくは、オピオイドおよび／またはデバゼピドは静脈内または経口投与される。経口投与が特に好ましい。優先的には、オピオイドおよびデバゼピドは同一投与方法を使用して投与される。そこで例えばオピオイドが静脈内投与される場合は、デバゼピドもまた静脈内投与される。同様に、オピオイドが経口投与される場合は、デバゼピドもまた経口投与される。しかしオピオイドが経口投与されてデバゼピドが静脈内投与される、またはその逆のいずれも本発明の範囲内に含まれる。また別の好ましい実施形態では、オピオイドは経皮パッチによって投与することができる。経皮パッチが使用される場合、好ましいオピオイドはフェンタニールである。
【００１７】
本発明のまた別の態様によると、本発明者らは上記に記載した医薬組成物の製造におけるデバゼピドの使用を提供する。
【００１８】
そこで例えば本発明の１つの実施形態では、本組成物は、例えば、１５０ｍｇ±重量で５％または３００ｍｇ±重量で５％の充填量を備えるカプセル製剤に作製することができる。１つの好ましい実施形態では、カプセル製剤は１．２５ｍｇのデバゼピド、および１４８．７５ｍｇの充填剤もしくは例えばコーンスターチ等の他の賦形剤を含んでいてよい。また別の好ましい実施形態では、カプセル製剤は２．５ｍｇのデバゼピド、および２９７．５ｍｇの充填剤もしくは例えばコーンスターチ等の他の賦形剤を含んでいてよい。
【００１９】
そこでそのような充填剤は、乳糖、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、スプレー乾燥乳糖、加水分解デンプン、直接打錠可能なデンプン、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、蔗糖、蔗糖をベースとする物質、イコデキストリン、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびデキストロースからなる群から選択することができる。好ましい充填剤は、例えばコーンスターチのようなデンプンである。
【００２０】
本発明の組成物が充填剤を含む場合は、デバゼピドおよび充填剤の粒径は同一であっても相違していてもよい。しかし好ましい実施形態では、デバゼピドおよび充填剤の粒径は相違するであろう。優先的には、デバゼピドおよび／または充填剤の粒径は例えば製粉によって低下させることができる。
【００２１】
そこで本発明の方法ではデバゼピドの１日量は特に、患者の体重、投与方法等に依存して変動してよい。癌患者等の重篤な障害に苦しんでいる患者においては、患者の体重は極めて減少しており、このためその結果としてデバゼピドの用量は低くてもよい。そこでデバゼピドの１日量は０．７ｍｇ／ｋｇ／日までであってよい。好ましくは、デバゼピドの１日量は２５μｇ／ｋｇ／日から０．７ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与するためには、デバゼピドの１日量は好ましくは０．０７ｍｇ／ｋｇ／日から０．７ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。より好ましくは、経口投与するためのデバゼピドの１日量は０．０７ｍｇ／ｋｇ／日から０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。静脈内投与するためには、デバゼピドの１日量は好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日から０．５ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【００２２】
特別には、デバゼピド対オピオイドの用量比は変動してよい。そこで、デバゼピド対オピオイドの比率は２：１から１：２００（ｗ／ｗ）、好ましくは１：２から１：４０（ｗ／ｗ）であってよい。
【００２３】
本発明の方法ではオピオイド鎮痛薬の用量は特に、オピオイド鎮痛薬の性質、患者の体重、投与方法等に依存して変動してよい。そこで例えば、例えばモルヒネ等のオピオイドの１日量は５から２，０００ｍｇであってよい。挙げることのできる特定１日量は１０から２４０ｍｇである。モルヒネの１日量は５から１００ｍｇ、または場合によっては５００ｍｇまでであってよい。
【００２４】
本発明の方法に使用されるデバゼピドは、Ｓ−エナンチオマー、優先的には不純物として表すことのできるＲ−エナンチオマーのレベルが１．５（ｗ／ｗ）以下であるＳ−エナンチオマーである。
【００２５】
以下では、本発明を例示する目的でのみ説明する。
【実施例１】
【００２６】
クロスオーバー臨床試験
中等度または重度の神経因性疼痛を有する患者における強力なオピオイドに対する補助療法薬としてのデバゼピドについて調査する目的で、多施設共同二重盲験プラセボ対照クロスオーバー試験を設計した。
【００２７】
１．１  試験デザインの基本原理
本試験は、強力なオピオイドに対する補助剤として投与した２種の用量（１日２回１．２５ｍｇおよび１日２回５ｍｇ）のデバゼピドが患者に及ぼす作用を観察するために実施した。以前の試験において、１日２回５ｍｇまでのレベルで投与したデバゼピドが良好に忍容されることが証明されている。本試験を設計したのは、プラセボと比較して２週間にわたり１日２回投与した場合のデバゼピドの鎮痛作用ならびに安全性および毒性をさらに詳細に調査するためであった。
【００２８】
１．２  前治療
患者らは少なくとも２週間にわたる前治療期間を完了した。前治療期間中、患者らは通常用量の強力オピオイドおよび必要に応じて突発痛鎮痛薬を摂取し続けた。強力なオピオイドおよび鎮痛薬のすべての使用を記録した。患者らは毎晩就寝前に疼痛質問票を使用して自らの疼痛評価を記入した。有害事象および併用薬剤の何らかの変更についても記録された。
【００２９】
１．３  治療
２週間の前治療期間後に、各患者は１日２回デバゼピド１．２５ｍｇ、デバゼピド５ｍｇおよびプラセボの盲験治療を２週間にわたって受け、各治療間には以下のスケジュールによってウォッシュアウト期間を置いた。
【００３０】
【表１】
2005533046.tif 000003
【００３１】
治療期間中には毎日、患者は疼痛、一般的活動および睡眠障害について評価し、日記式カードに記録した。各治療期間の終了時に、患者は言語尺度を使用して総合疼痛緩和を判定し、その治療に対する患者および臨床試験責任医師両方の評価が記録された。本試験を通して、すべての併用薬の使用（強力なオピオイドおよび突発痛鎮痛薬の使用を含む）ならびに有害事象を記録した。安全性監視のために、スクリーニング時および各治療の終了時に血液サンプルを採取した。
【００３２】
１．４  結果
スクリーニング検査を受けた患者６２例中４１例がプロトコールにしたがって試験を完了した。女性１８例（４４％）および男性２３例（５６％）が参加し、彼らの平均年齢（範囲）は４８．６（２３．２から７０．７）歳であった。患者はモルヒネ（３４例）、オキシコドン（２例）、フェンタニール（３例）、メタドン（１例）、ヒドロモルホン（１例）およびジアモルヒネ（１例）の投与によって安定化された；患者１例はモルヒネおよびフェンタニールの両方を摂取した。突発痛鎮痛製剤の使用には、（上記に加えて）トラマドール、ジクロフェナク、ジヒドロコデイン、パラセタモール、コデイン、アスピリン、イブプロフェン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペチジン、カルバマゼピンおよびヒドロモルホン（ならびに例えばＡｎａｄｉｎ（商標）（アスピリン）、Ａｎａｄｉｎ（商標）ｅｘｔｒａ（アスピリンおよびパラセタモール）、コ・コダモール、コ・ダイドラモール、コ・プロキサモール、およびリメダインのような上記を含有する併用製剤）が含まれた。
【００３３】
通常のオピオイド使用とは対照的な突発痛鎮痛薬の特定の使用についての分析はできなかったが、これは患者が通常のオピオイド剤に加えて極めて広範囲の鎮痛薬（オピオイドを含む）を摂取していたためであった。通常使用および突発痛鎮痛薬（後者は突発痛を制御するため）の使用のどちらにも同一オピオイドを使用していた患者において突発痛鎮痛薬を定義することもまた困難であった。このため、治療期間中の総用量を決定する際には、それが通常の安定投薬として、あるいは突発痛のために使用されたのかとは無関係に、全鎮痛薬を含めた。
【００３４】
結果は表ＩＩに示した。
【００３５】
【表２】
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【実施例２】
【００３６】
２．１  臨床評価試験
本研究プログラムは、デバゼピド１．２５ｍｇ、デバゼピド５ｍｇまたはプラセボの単回投与を実施する二重盲験ダブルダミー無作為割付クロスオーバー試験を含んでいた。本試験に参加した患者は神経因性要素を備える疼痛を有しており、通常用量の強力なオピオイドを摂取していた。本試験の完了後、臨床試験責任医師の見解で本試験への参加から利益を得た患者には、６ヵ月間までの期間にわたりデバゼピド治療を受け続けることを承諾するか否かの機会が与えられた。
【００３７】
２．２  試験デザイン
本継続試験は、１日２回１．２５ｍｇ、２．５ｍｇおよび５．０ｍｇの用量でのデバゼピドの多施設共同オープンラベル試験であった。
【００３８】
２．３  試験の目的
本試験の主要目的は、神経因性疼痛を有する患者における疼痛および疼痛緩和についての言語尺度および視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）による評価を比較することであった。
【００３９】
２．４  方法
事前の無作為割付試験の終了後に、患者は初期１週間には１日２回デバゼピド１．２５ｍｇと摂取した。この初期１週間の期間後にデバゼピドの用量を再検討し、必要であれば１日２回２．５ｍｇへ、さらにその後必要に応じて１日２回５．０ｍｇへ増量した。デバゼピド治療は６ヵ月間までの期間にわたり継続した。
【００４０】
本試験中、患者には治験責任医師が処方した用量によるオピオイドの通常用量を維持することが求められた。
【００４１】
２．５  試験の評価
患者は第１週、第２週（用量の増量）の診察時およびその後はルーチンの月１回の診察時に評価された。
【００４２】
初期８週間中には１週間隔で、そしてその後は１ヵ月間隔で、患者はＶＡＳおよび記述式疼痛質問票を使用して疼痛および包括的鎮痛緩和を記録した。これらの質問票は、月１回の診察時に治験責任医師へ返却された。
【００４３】
各診察時に、治験責任医師は安全性および患者の疼痛緩和を評価し、用量を再検討し、デバゼピド治療を継続すべきかどうか決定した。
【００４４】
２．６  結果
患者１７例は、継続試験に参加することによりデバゼピド治療にとどまることを選択し、２６週間まで１日２回１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇの用量でデバゼピドを摂取した。
【００４５】
これらの患者中１０例は、デバゼピドによる長期間の疼痛緩和（５〜２６週間）を達成したように思われた。治験責任医師により処方された用量での安定性の通常用量のオピオイドを維持するという規定にもかかわらず、数例の患者は彼らのオピオイド１日量を著明に減らした。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、弱いオピオイドであるジヒドロコデインを用いた場合の傾向を示している。患者はジヒドロコデイン１２０ｍｇ／日で開始した。
【図１】
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【国際調査報告】
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