(57)【要約】本発明は式Ｉ：【化１】2005527492.tif 000257のメラノコルチン受容体アゴニストに関し、該化合物は、肥満、糖尿病、ならびに男性および／または女性の性機能不全の処置に有効である。
2005527492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527492.tif 000196
の化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体
［式中、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｔは：
【化２】
2005527492.tif 000197
であり；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｒ１２は独立して：Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロ環式であり；および
ここに、Ｒ１２について、Ｒ１２がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されているとき、ｎは２〜８であり；
Ｒ１３は独立して：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＳＯ２−フェニルであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］。
【請求項２】
Ｚ環についてｙが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ環が飽和である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ環がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＯ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ２、ＳＯまたはＣＨＲ９である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＥがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＥがＣＨＲ９であり、Ｒ９が隣接するＲ１と結合してベンゼン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ環についてＲ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、２−フルオロベンジル、（Ｄ）フェニル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２または（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｄが結合またはＣＨ２であり；およびｐが１であり；およびｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルおよび該ベンジル基がハロまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１aがＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）ＣＯＲ８、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２または（Ｄ）ＮＲ８ＣＯＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１aがイソプロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、２−フルオロベンジルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが−ＮＣＨ３、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ、ＣＲ９、Ｃ（Ｒ９）２、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＣＨ２ＣＨ３、ＮＳＯ２ＣＨ３およびＯからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であり、該Ｒ９がそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、および隣接するＲ１と結合して５または６−員環炭素環を形成してもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニルまたは（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がクロロ、ブロモ、ベンジルオキシ、メトキシまたはメチルによりパラ−置換されていることもあるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がクロロによりパラ−置換されたフェニルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０がそれぞれの場合において水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＣドメインのＴが：
【化３】
2005527492.tif 000198
からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
「Ｔ」が式：
【化４】
2005527492.tif 000199
である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
「Ｔ」が
【化５】
2005527492.tif 000200
からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔが式：
【化６】
2005527492.tif 000201
［式中、Ｒは記載のとおりであり；＊印の炭素原子はキラル中心を示す］
である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＬおよびＬ１がそれぞれ水素であり；Ｔが式：
【化７】
2005527492.tif 000202
である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＬおよびＬ１がそれぞれ水素、およびＴが式：
【化８】
2005527492.tif 000203
である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
＊印の炭素原子がＲまたはＳ配置を有する、請求項２２、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
肥満および／または糖尿病の処置のための医薬の製造における、式Ｉ：
【化９】
2005527492.tif 000204
の化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体の、使用
［式中、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｔは：
【化１０】
2005527492.tif 000205
であり；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｒ１２は独立して：Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロ環式であり；および
ここに、Ｒ１２について、Ｒ１２がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されているとき、ｎは２〜８であり；
Ｒ１３は独立して：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＳＯ２−フェニルであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物および製薬的な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
インスリン増感剤、インスリン模倣剤、スルホニル尿素剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール低下剤、ベータ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶ阻害剤およびアルファ２アドレナリン作動性受容体アンタゴニストからなる群から選択される第二活性成分をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
以下の構造式からなる群から選択される化合物、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび鏡像異性体：
【化１１】
2005527492.tif 000206
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−{４−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１２】
2005527492.tif 000207
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１３】
2005527492.tif 000208
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−イソブチル−シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１４】
2005527492.tif 000209
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１５】
2005527492.tif 000210
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１６】
2005527492.tif 000211
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１７】
2005527492.tif 000212
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−エチル−４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１８】
2005527492.tif 000213
Ｎ−［２−［４−（１−アセチル−４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化１９】
2005527492.tif 000214
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化２０】
2005527492.tif 000215
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（３−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化２１】
2005527492.tif 000216
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（３−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化２２】
2005527492.tif 000217
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、および
【化２３】
2005527492.tif 000218
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−ジエチルアミノメチル−シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}アミド。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化２４】
2005527492.tif 000219
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法
［式中、
−ＣＬＬ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化２５】
2005527492.tif 000220
であり、
Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは：
【化２６】
2005527492.tif 000221
を示し、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
であり、以下の工程を含む製造方法：
ｂ）構造式Ｉ：
【化２７】
2005527492.tif 000222
を有する化合物とＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（ここに、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、およびＸはハロ）とを適切な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下で反応させて、式２：
【化２８】
2005527492.tif 000223
の化合物を得；
ｆ）アミンの存在下、酸性条件下で式２の化合物の還元的にアミノ化して、式３：
【化２９】
2005527492.tif 000224
の化合物を得；
ｇ）式３の化合物のマイケル付加により環化して、式４：
【化３０】
2005527492.tif 000225
の化合物またはその立体異性体を得；
ｈ）式４の化合物またはその立体異性体（ここに、ＲａはＨ）と式５：
【化３１】
2005527492.tif 000226
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキル］
の化合物とをカップリングさせて、
式６：
【化３２】
2005527492.tif 000227
の化合物を得；そして
ｉ）式６の化合物（ここに、ＲａはＨ）と構造式：
【化３３】
2005527492.tif 000228
を有する化合物とをカップリングさせて、式１の化合物を得る。
【請求項３１】
工程ａ）における
【化３４】
2005527492.tif 000229
が、２−ブロモベンズアルデヒドである、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３２】
工程（ａ）におけるＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａがアクリル酸メチルである、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
工程（ａ）における触媒がＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２／ＣｕＩ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐｈ３Ｐ−Ｂｕ４ＮＢｒ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４Ｃｌ２／Ｈ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３からなる群から選択され；および工程（ａ）における塩基がＮ（Ｒ）３（ここに、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ８アルキル）である、請求項３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）におけるアミンがベンジルアミン、アルファ−メチルベンジルアミンおよびＢｏｃＮＨ２からなる群から選択される、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ４／Ｈ＋からなる群から選択される還元剤、およびアセトニトリルまたはジクロロメタン中におけるトリエチルシランとトリフルオロ酢酸の組み合わせの存在下で、中間体のイミン化合物を還元する工程を工程（ｂ）がさらに含む、請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
工程（ｃ）における式（７）の化合物の立体異性体が式７ａ：
【化３５】
2005527492.tif 000230
の化合物である、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３７】
式７ａの化合物を構造式
【化３６】
2005527492.tif 000231
を有する化合物の不斉水素化により製造する、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項３８】
塩基性の処理条件下で、工程（ｃ）におけるマイケル付加を実行する、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３９】
工程（ｅ）が、式（４）の化合物のＮＲ１０における脱保護または保護をさらに含む、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項４０】
式Ｉ：
【化３７】
2005527492.tif 000232
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法
［式中、
−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化３８】
2005527492.tif 000233
により示され、およびＱは：
【化３９】
2005527492.tif 000234
を示し、
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
であり、以下の工程を含む製造方法：
ｂ）式１
【化４０】
2005527492.tif 000235
の化合物をアルコールＲａＯＨでエステル化して、構造式２：
【化４１】
2005527492.tif 000236
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｄ）フェニルから選択される基である］
の化合物を形成し；
ｉ）式２の化合物とＲ１１ＣＯＲ１１とを反応させて、式：
【化４２】
2005527492.tif 000237
［式中、Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物を形成し；
ｊ）式３の化合物と活性化基とを反応させて、式４： 
【化４３】
2005527492.tif 000238
［式中、Ａは活性化基である］
の化合物を形成し；
ｋ）水素化により式４の化合物の脱酸素化して、式５：
【化４４】
2005527492.tif 000239
の化合物を得；
ｌ）場合により、式５の化合物（ここに、ＨＡは酸性基）と無機塩基とを反応させて、式６：
【化４５】
2005527492.tif 000240
［式中、Ｍは１価のカチオンである］
の化合物を形成し；
ｍ）式５の化合物または式６の化合物（ここに、Ｍは水素）を分割して、式７：
【化４６】
2005527492.tif 000241
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
のキラル化合物を得；
ｎ）式７の化合物と式８：
【化４７】
2005527492.tif 000242
の化合物とをカップリングさせて、式９：
【化４８】
2005527492.tif 000243
の化合物を得；
ｏ）式９の化合物と式１０：
【化４９】
2005527492.tif 000244
の化合物とをカップリングさせて、式Ｉ：
【化５０】
2005527492.tif 000245
の化合物を得る。
【請求項４１】
前記エステル化が、化合物（１）と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により形成されるハロゲン化アシル中間体を経由して行われる、請求項４０に記載の製造方法。
【請求項４２】
トリフレートを形成するための活性化試薬が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である、請求項４１に記載の製造方法。
【請求項４３】
式Ｉ：
【化５１】
2005527492.tif 000246
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法
［式中、
−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化５２】
2005527492.tif 000247
により示され：
Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは：
【化５３】
2005527492.tif 000248
を示し、
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
であり、以下の工程を含む製造方法：
ｆ）式１：
【化５４】
2005527492.tif 000249
［式中、Ｘはハロ、およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物とＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｒａ（ここに、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルまたはベンジル）とを反応させて、式２：
【化５５】
2005527492.tif 000250
の化合物を得；
ｇ）式２の化合物を保護して、式３：
【化５６】
2005527492.tif 000251
の化合物を形成し；
ｈ）式３の化合物を水素化して、式４：
【化５７】
2005527492.tif 000252
の化合物を得；
ｉ）式４の化合物（ここに、Ｒａ’は水素）と式５：
【化５８】
2005527492.tif 000253
の化合物とをカップリングさせて、式６：
【化５９】
2005527492.tif 000254
の化合物を得；
ｊ）式６の化合物と式７：
【化６０】
2005527492.tif 000255
の化合物とをカップリングさせて、式Ｉ：
【化６１】
2005527492.tif 000256
の化合物を得る。
【請求項４４】
ほ乳類における肥満の予防または処置の方法であり、治療的に有効な量の、請求項１に記載の、式Ｉの化合物の投与を含む方法。
【請求項４５】
ほ乳類における糖尿病の予防または処置の方法であり、治療的に有効な量の、請求項１に記載の、式Ｉの化合物の投与を含む方法。
【請求項４６】
ほ乳類における雄性または雌性の性機能不全の予防または処置の方法であり、治療的に有効な量の、請求項１に記載の、式Ｉの化合物の投与を含む方法。
【請求項４７】
雄性または雌性の性機能不全が勃起障害である、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニストに関し、それ自体は、肥満、糖尿病、ならびに男性および／または女性の性機能不全などの、メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害の処置に有効である。
【背景技術】
【０００２】
プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドは、食物摂取量に影響を及ぼすことが知られている。メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）は、その内のいくつかは脳内において発現するが、食物摂取量および代謝の制御に関わるＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという意見が、いくつかの証拠により支持されている。
【０００３】
肥満におけるＭＣ−Ｒの関与の証拠として次が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒおよび−４Ｒのアンタゴニストを異所性的に発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスは、肥満症であり、これら３つのＭＣ−Ｒｓの作用を妨げることは、過食症および代謝障害につながり得ることを示している；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（フスザーら（Ｈｕｓｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．），セル（Ｃｅｌｌ），８８：１３１−１４１，１９９７）は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満症である；ｉｉｉ）げっ歯動物に脳室内（ＩＣＶ）注入された、環状ヘプタペプチドＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒアゴニストメラノタニン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、いくつかの動物フィーディングモデル（ＮＰＹ，ｏｂ／ｏｂ，アグーチ，絶食）における食物摂取量を減少させるが、ＩＣＶ注入ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、−４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒアゴニスト）はこの効果を逆転させ、過食症を引き起こす；ｉｖ）ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）肥満ラットのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導メラノサイトによる長期の腹腔内処置。ＭＣ−２Ｒは副腎において発現し、ＡＣＴＨ受容体を示す。ＭＣ−３Ｒは脳、腸および胎盤において発現し、食物摂取量および熱産生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳においてのみ発現し、その不活性化は肥満を引き起こすことが示された。ＭＣ−５Ｒは白色脂肪、胎盤および外分泌腺を含む多くの組織において発現する。さらに、低いレベルの発現が脳において観察される。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺脂質の産生を減少させることが明らかにされている（チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．），セル（Ｃｅｌｌ），９１：７８９−７９８，１９９７）。
【０００４】
男性および／または女性の性機能不全におけるＭＣ−Ｒの関与の証拠は、ＷＯ００／７４６７０に詳述されている。
【０００５】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物は、ＷＯ９９／６４００２に開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005527492.tif 000003
の化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体に関する
［式中、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリールまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルであり：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｔは：
【化２】
2005527492.tif 000004
であり；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｒ１２は独立して：Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロ環式であり；および
ここに、Ｒ１２について、Ｒ１２がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されているとき、ｎは２〜８であり；
Ｒ１３は独立して：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＳＯ２−フェニルであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１であり；および
ここに、アリールは、ベンジルとして定義され；ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３つのヘテロ原子からなる５〜１０の炭素原子の単環式または二環式芳香環として定義され；およびヘテロ環式は、５〜１４の炭素原子の単環式、二環式または三環式環として定義され、該環が芳香環または非芳香環であることができ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含むことができる］。
【０００７】
本発明のもう一つの側面は、患者における肥満または糖尿病の処置のための、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的な塩、溶媒和物、鏡像異性体またはプロドラッグの、上記患者への投与を含む方法であり、該化合物がメラノコルチン−４受容体のアゴニストである方法に関する。
【０００８】
本発明のもう一つの側面は、勃起障害を含む男性または女性の性機能不全の処置のための、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的な塩の、上記男性または女性への投与を含む方法であり、該化合物がメラノコルチン−４受容体のアゴニストである方法に関する。
【０００９】
さらに本発明は、肥満または糖尿病の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、勃起障害を含む、男性または女性の性機能不全の処置における式Ｉの化合物の使用であり、該化合物がメラノコルチン−４受容体のアゴニストである使用に関する。
【００１１】
本発明は、肥満および／または糖尿病の処置のための医薬の製造における、式Ｉ：
【化３】
2005527492.tif 000005
の化合物、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体の、使用に関する
［式中、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｔは：
【化４】
2005527492.tif 000006
であり；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｒ１２は独立して：Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｎ［Ｏ］ｑ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルヘテロ環式であり；および
ここに、Ｒ１２について、Ｒ１２がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されているとき、ｎは２〜８であり；
Ｒ１３は独立して：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＳＯ２−フェニルであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］。
【００１２】
さらに本発明は、コンパニオン・アニマル、つまりイヌ、ネコなどにおける肥満および／または糖尿病の処置における使用のための式Ｉの化合物に関し、該化合物はメラノコルチン−４受容体のアゴニストである。
【００１３】
さらに、本発明のもう一つの側面は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、および製薬的な担体を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉ：
【化５】
2005527492.tif 000007
［式中、
−ＣＬＬ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化６】
2005527492.tif 000008
であり、
Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは：
【化７】
2005527492.tif 000009
を示し、
ＬおよびＬ１は、ともに水素、または一緒になってオキソ基を形成し；
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法を提供する：
ａ）構造式Ｉ：
【化８】
2005527492.tif 000010
を有する化合物とＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（ここに、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、およびＸはハロ）とを適切な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下で反応させて、式２：
【化９】
2005527492.tif 000011
の化合物を得；
ｂ）アミンの存在下で式２の化合物の還元的にアミノ化して、式３：
【化１０】
2005527492.tif 000012
の化合物を得；
ｃ）式３の化合物のマイケル付加により環化して、式４：
【化１１】
2005527492.tif 000013
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式４の化合物またはその立体異性体（ここに、ＲａはＨ）と式５：
【化１２】
2005527492.tif 000014
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキル］
の化合物とをカップリングさせて、
式６：
【化１３】
2005527492.tif 000015
の化合物を得；そして
ｅ）式６の化合物（ここに、ＲａはＨ）と構造式：
【化１４】
2005527492.tif 000016
を有する化合物とをカップリングさせて、式１の化合物を得る。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉ：
【化１５】
2005527492.tif 000017
［式中、
−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化１６】
2005527492.tif 000018
により示され、およびＱは：
【化１７】
2005527492.tif 000019
を示し、
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法を提供する：
ａ）式１
【化１８】
2005527492.tif 000020
の化合物をアルコールＲａＯＨでエステル化して、構造式２：
【化１９】
2005527492.tif 000021
［式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルおよび（Ｄ）フェニルから選択される基である］
の化合物を形成し；
ｂ）式２の化合物とＲ１１ＣＯＲ１１とを反応させて、式：
【化２０】
2005527492.tif 000022
［式中、Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物を形成し；
ｃ）式３の化合物と活性化基とを反応させて、式４： 
【化２１】
2005527492.tif 000023
［式中、Ａは活性化基である］
の化合物を形成し；
ｄ）水素化により式４の化合物の脱酸素化して、式５：
【化２２】
2005527492.tif 000024
の化合物を得；
ｅ）場合により、式５の化合物（ここに、ＨＡは酸性基）と無機塩基とを反応させて、式６：
【化２３】
2005527492.tif 000025
［式中、Ｍは１価のカチオンである］
の化合物を形成し；
ｆ）式５の化合物または式６の化合物（ここに、Ｍは水素）を分割して、式７：
【化２４】
2005527492.tif 000026
［式中、Ｒａ’はＨまたはＲａである］
のキラル化合物を得；
ｇ）式７の化合物と式８：
【化２５】
2005527492.tif 000027
の化合物とをカップリングさせて、式９：
【化２６】
2005527492.tif 000028
の化合物を得；
ｈ）式９の化合物と式１０：
【化２７】
2005527492.tif 000029
の化合物とをカップリングさせて、式Ｉ：
【化２８】
2005527492.tif 000030
の化合物を得る。
【００１６】
発明の詳細な説明
本出願において、以下の用語は次に示した意味を有する：
【００１７】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１〜８つの炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを意味する。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は、一つ以上のハロ原子により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル部分である。ハロアルキル基の一つの例はトリフルオロメチルである。「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」基は、酸素リンカー、つまり−ＯＣＨ３を介して、結合しているＣ１−Ｃ８アルキル基である。
【００１８】
本明細書において使用される用語「ベンゾ縮合二環式」は、二環式環系または基を意味し、環の一つがベンゼン環であり、本発明化合物の骨格に結合する点がベンゼン環ではない方の環にあるものをいう。特に記載しない限り、ベンゾ縮合二環式の各環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、置換されたアミノ、チオール、ホルミル、カルボキシアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミドおよびスルホンアミド基から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあると解釈すべきである。
【００１９】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへプチルを意味する。
【００２０】
用語「炭化水素ジラジカル」は、二つ以上の炭素において不飽和であることもあってよい直鎖または分枝鎖の炭素原子を意味する。従って、本発明の炭化水素ジラジカルとしては、アルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン部分が挙げられる。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２２】
本明細書において使用するように、用語「ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ」は、１〜５つのフッ素原子を有するＣ１−Ｃ４アルコキシ基を意味し、例えばトリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００２３】
用語ハロアルキルは、少なくとも一つの炭素原子と、水素原子を有する、または有しない、化学的に理にかなった数のハロゲン原子を有する基、およびその位置異性体を意味する。それゆえ、用語ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、塩化メチル、ジクロロメチル、塩化ペンチル、塩化ブチル、塩化イソプロピルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用するように、構造、分子の部分的構造またはその一部分に結合し、末端に結合している基を有さない線「＿」は、特に示されなければ、もう一つの分子、部分または基に結合している点を示す。例えば、基：
【化２９】
2005527492.tif 000031
は、結合価が許すピペラジン環の任意の位置、つまり炭素原子、において、もう一つの分子または一部分に結合可能であるようなピペラジン基を示す。
【００２５】
特に記載しない限り、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロ環式の」基は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む５、６または７員環の飽和または部分的に不飽和、または芳香族の単環式またはベンゾ縮合二環式環であり、ここに、該ヘテロ環は、１〜４の、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、不飽和−単環式含窒素ヘテロ環、（Ｄ）ＮＲ８Ｒ８、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）ＳＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ８Ｒ８または（Ｄ）フェニル（ここに、Ｒ８は本明細書に記載のとおりであり；または二つのＲ８基が同じ窒素原子に結合しているとき、該Ｒ８基は、結合している窒素と一緒になって、含窒素ヘテロ環を形成してもよい）により、置換されていることもある。
【００２６】
変数「Ｄ」は、それぞれ独立して結合またはＣ１−Ｃ４炭化水素ジラジカルである。
【００２７】
特に記載しない限り、「含窒素ヘテロ環」は、１〜４つの窒素原子を含み、ＯまたはＳから選択される他の一つのヘテロ原子を含むこともあるヘテロ環である。含窒素ヘテロ環の例としては、例えばハロ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ８アルキルを含む１〜３つの置換基によりそれぞれ置換されていることもある、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル、ピロール、チアゾール、オキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、１，３−４チアジアゾリル、イソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用するように、用語「オキソ」は、酸素への二重結合となる単結合の組合せにより形成される酸素原子を意味する。例えば、炭素原子におけるジェミナル置換基により形成される「オキソ」基は、カルボニル基、つまり、炭素に結合したオキソ基を示す。
【００２９】
用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、活性成分、および担体を形成する不活性成分を含む生成物を包含すると解釈される。それゆえに、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬的に許容される担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００３０】
用語「製薬的」は、本明細書において形容詞として使用するとき、受容者に対して実質的に有害でないことを意味する。
【００３１】
用語「単位投与形態」は、ヒトおよび他のヒトでない動物のための単位用量として適当な物質的に分離した単位を意味し、各単位は、適当な製薬的な担体とともに、所望の治療効果を生むと計算される活性物質の予め決定された量を含む。
【００３２】
用語「処置する」および「処置」は、本明細書において使用するように、それらの一般に受け入れられる意味、つまり、本明細書に記載されている病理学的状態またはその後遺症の進行または重篤度の予防、制止、制限、緩和、改善、鈍化、停止または逆転を含む。
【００３３】
「勃起障害」は、雄性ほ乳類の勃起、射精またはその両方の機能不全を含む障害である。勃起障害の症状としては、勃起の達成または維持の不能、射精機能不全、早漏およびオルガスムの達成の不能が挙げられる。勃起障害の増加は、年齢に関係することが多く、肉体的疾患により、または薬剤処置の副作用として一般に引き起こされる。
【００３４】
「女性の性機能不全」は、性的願望の欠如および関連する性的興奮障害、オルガスム抑制、膣潤滑困難および膣痙のような状態を包含するが、これらに限定されない。
【００３５】
ある特定の本発明化合物は、酸性部分（例えばカルボキシ）を含むため、式Ｉの化合物は、その製薬的塩基付加塩として存在し得る。そのような塩としては、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などのような無機塩基由来のもの、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどのような塩基性有機アミン由来の塩が挙げられる。
【００３６】
ある特定の本発明化合物は、塩基性部分（例えばアミノ）を含むため、式Ｉの化合物はまた、製薬的酸付加塩として存在し得る。そのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−二酸塩、３−ヘキシン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用するように、式Ｉの化合物の言及は、製薬的な塩をも含むことを意味すると解釈されるだろう。
【００３８】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在してよい。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００３９】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ：
【化３０】
2005527492.tif 000032
［式中、
−ＬＬ’（ＣＨ２）ｎ−Ｔは：
【化３１】
2005527492.tif 000033
により示され：
Ｒ１０は、ＣＢｚまたはＢｏｃ保護基、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは：
【化３２】
2005527492.tif 000034
を示し、
Ｅは：Ｏ、Ｓ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるが、但し、ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２であるとき、Ｒ９は、隣接するＲ１と結合し、５、６または７員環飽和または不飽和炭素環を形成してもよく；
ここに、Ｚ環は０または１つの二重結合を有し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルであり：
ここに、フェニル、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルおよび（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されていることもあるが、但し、ハロ、ヒドロキシはヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ａは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール;（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＳＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（ＣＨ２）ｍＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素原子上に置換されておらず；
Ｒ１ｂは：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２またはＳＯ２（Ｄ）フェニルであり、
ここに、フェニル基は、ハロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ２は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）フェニル、オキソまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるが、但し、Ｒ２がオキソであるとき、Ｒ２はＺ環に結合している窒素原子に隣接する環炭素原子の一つの上にあり；
Ｒ３は：フェニル、アリールまたはチエニルであり；
ここに、フェニル、アリールおよびチエニルは、シアノ、ペルフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあり；
Ｒ４は：水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは：ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール；（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｎ（Ｒ８）２、（Ｄ）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｄ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ヘテロ環式、（Ｄ）ＳＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２であり；
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロ環式およびヘテロアリールは、Ｒ８から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあるが；但し、Ｒがハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒはヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
各Ｒ８は、独立して：水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここに、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されていることもあるが；但し、ハロおよびヒドロキシ基はヘテロ原子に隣接する炭素上に置換されておらず；
Ｒ９は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｄ）フェニルまたはアリールであり；
Ｄは：結合またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｇは：０、１または２であり；
ｙは：１または２であり；
ｍは：１〜４であり；
ｎは：０〜８であり；
ｐは：０〜４であり；および
ｑは：０〜１である］
の化合物、またはその製薬的に許容される塩または立体異性体の製造方法であって、以下の工程を含む製造方法を提供する：
ａ）式１：
【化３３】
2005527492.tif 000035
［式中、Ｘはハロ、およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物とＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｒａ（ここに、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキルまたはベンジル）とを反応させて、式２：
【化３４】
2005527492.tif 000036
の化合物を得；
ｂ）式２の化合物を保護して、式３：
【化３５】
2005527492.tif 000037
の化合物を形成し；
ｃ）式３の化合物を水素化して、式４：
【化３６】
2005527492.tif 000038
の化合物を得；
ｄ）式４の化合物（ここに、Ｒａ’は水素）と式５：
【化３７】
2005527492.tif 000039
の化合物とをカップリングさせて、式６：
【化３８】
2005527492.tif 000040
の化合物を得；
ｅ）式６の化合物と式７：
【化３９】
2005527492.tif 000041
の化合物とをカップリングさせて、式Ｉ：
【化４０】
2005527492.tif 000042
の化合物を得る。
【００４０】
本発明化合物の種々の態様を記載するとき、「Ａドメイン」または「Ａ」部分、「Ｂドメイン」または「Ｂ」部分、および「Ｃドメイン」または「Ｃ」部分という用語は、以下のように使用する。このドメインの概念を、以下に示す：
【化４１】
2005527492.tif 000043
【００４１】
有用性
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にヒトＭＣ−４受容体のアゴニストとして有効である。メラノコルチン受容体アゴニストとして、式Ｉの化合物は、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５を含むがこれらに限定されない一つ以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の処置において有用である。ＭＣ−４アゴニストによる処置を受け入れる疾患、障害または状態としては、上に述べたものおよび本明細書の一部を構成するＷＯ００／７４６７９に記載のものが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
好ましい本発明化合物
以下のリストに、ドメインごとに分類された好ましい化合物のいくつかの群を列挙する。各リストは、好ましい化合物のさらなるグループを創る他のリストと組み合わせてよいと解釈されるだろう。
【００４３】
Ａドメイン
式Ｉの好ましい化合物は、以下のリストに記載のＡドメインを有するものである：
ａ）Ｚ環についてｙは１であり、
ｂ）Ｚ環についてｙは２であり、
ｃ）Ｚ環についてｇは１または２であり、
ｄ）Ｒ１ａは：Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）フェニル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
ここに、ｍは１または２であり；該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ８アルキルＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１〜５つの置換基により置換されていることもあり；ハロおよびヒドロキシ基は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子上には置換されておらず；グループまたはサブグループ−Ｎ（Ｒ８）２について、各Ｒ８は、他と結合して含窒素ヘテロ環を形成してよく；
Ｅは、ＮＲ１ｂ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２（ここに、Ｒ１ｂは好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｄ）ＣＯＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｄ）ＣＯＮ（Ｒ８）２）であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＲ１ｂ、ＳＯ２またはＳ（ここに、Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
ｅ）ＥがＣＲ９またはＣ（Ｒ９）２のとき、一つのＲ９基は、隣接するＲ１と結合してベンゼン環を形成し；
ｆ）Ｚ環が完全に飽和である、Ａドメインであり；
ｇ）Ｒ１ａがＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｄ）Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはハロにより置換されていることもあるベンジルであるＡドメインであり；
ｈ）Ｒ１は：水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｄ）アリール、（Ｄ）ヘテロアリール、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｄ）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２から選択されるが；但し、Ｒ１がハロまたはヒドロキシであるとき、Ｒ１はヘテロ原子に隣接する炭素原子上には置換されておらず；ｐは１であり、
ｉ）Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、（Ｄ）フェニルまたは（Ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
【００４４】
Ｂドメイン
ｊ）Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシによりパラ−置換されていることもあるフェニルであり；
ｋ）Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシによりオルト−置換されていることもあるフェニルであり；
ｌ）Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシによりオルトおよびパラ二置換されていることもあるフェニルであり；
ｍ）Ｒ３はチエニルであり；
ｎ）Ｒ３は、クロロによりパラ置換されているフェニルであり；
ｏ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ＣＯＭｅおよびＣＯＯＭｅから選択され；
ｐ）Ｂドメインは、以下からなる群から選択され：
【化４２】
2005527492.tif 000044
ｑ）Ｂドメインは、以下からなる群から選択され：
【化４３】
2005527492.tif 000045
【００４５】
Ｃドメイン
Ｃドメインは、式−ＣＬＬ１−Ｔにより示される。Ｃドメインの好ましい態様は、以下を含む：
ｒ）ＣドメインのＴは、以下からなる群から選択され：
【化４４】
2005527492.tif 000046
ｓ）Ｃドメインの「Ｔ」は、式：
【化４５】
2005527492.tif 000047
で示される部分であり、 
ｔ）Ｃドメインの「Ｔ」は、以下からなる群から選択される部分であり：
【化４６】
2005527492.tif 000048
ｖ）Ｃドメインは、以下からなる群から選択される部分であり：
【化４７】
2005527492.tif 000049
ｗ）−ＬＬ１（ＣＨ２）ｎ−Ｔについて、ｎは０または１であり、ＬＬ１はオキソであり、
ｘ）−ＬＬ１（ＣＨ２）ｎ−Ｔについて、ｎは０または１であり、ＬおよびＬ１はともに水素である。
【００４６】
塩の形態
ｕ）式Ｉの化合物は、酸付加塩であり；
ｖ）式Ｉの化合物は、塩酸塩である。
【００４７】
以下の群から選択される化合物が、最も好ましい：
【化４８】
2005527492.tif 000050
Ｎ−（１−（４−クロロ−ベンジル）−２−{４−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化４９】
2005527492.tif 000051
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５０】
2005527492.tif 000052
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−イソブチル−シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５１】
2005527492.tif 000053
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５２】
2005527492.tif 000054
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５３】
2005527492.tif 000055
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５４】
2005527492.tif 000056
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−エチル−４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５５】
2005527492.tif 000057
Ｎ−［２−［４−（１−アセチル−４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５６】
2005527492.tif 000058
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５７】
2005527492.tif 000059
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（３−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５８】
2005527492.tif 000060
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（３−イソブチル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
【化５９】
2005527492.tif 000061
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−イソブチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、および
【化６０】
2005527492.tif 000062
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（１−ジエチルアミノメチル−シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}アミド、およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび鏡像異性体。
【００４８】
本発明化合物の製造
本発明化合物の製造は、連続的または収斂型合成経路を経由して実行してよい。当業者は、式Ｉの化合物の３つのドメインが、アミド結合またはＮＨ−結合により結合することを認識するだろう。それゆえ、当業者は、３つのドメインを標準的なペプチドカップリング反応条件、次いで場合により所望のアミンへの還元によって結合させる、数多くの経路および方法を容易に構想できる。
【００４９】
用語「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸とアミンとの、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＨＡＴＵのような酸活性化試薬を用いた、ＤＣＭのような不活性溶媒中における、ＨＯＢＴのような触媒存在下でのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、望まない反応を最小限にするためのアミンおよびカルボン酸のための保護基の使用は、詳細に記録されている。存在してよい保護基の脱離に必要な条件は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョン・ウィリー  アンド  サンズ，インコーポレイテッド，ニューヨーク，ＮＹ  １９９１において見ることができる。ＣＢＺおよびＢＯＣ保護基は、合成において広範囲に使用され、それらの脱離条件は、当業者に既知である。例えば、ＣＢＺ基の脱離は、エタノールのようなプロトン性溶媒中における貴金属またはその酸化物、例えば活性化炭素上のパラジウムの存在下、水素での触媒水素化により達成することができる。他の潜在的に反応性の高い官能基の存在により、触媒水素化ができない場合、ＣＢＺ基の脱離を、臭化水素の酢酸溶液での処理により行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、ＤＣＭ、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中において、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩酸ガスのような強酸により行う。
【００５０】
但し、製造された、式Ｉの化合物が、ジアステレオマー混合物として存在するとき、例えばメタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物のような適切な溶媒からの分別結晶のような方法により、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られた鏡像異性体対は、例えば分割試薬として光学活性な酸を使用するような慣用的手段により個々の立体異性体に分離してよい。あるいは、式Ｉの化合物のいずれかの鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成により得てもよい。さらに、化合物のいずれかの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００５１】
一般に、本発明のＡドメインは、既知の化学変換を経由し、商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。例えば、本発明のある特定のＡドメインの合成を、以下の反応式１〜２に示す。
反応式１
【化６１】
2005527492.tif 000063
【００５２】
反応式１は、式（Ｉ）のある特定の化合物のＡドメインを与えるプロトコルを示す。反応式１によれば、合成は、モノ（ｍｏｎｏ）−保護されたピペラジンおよび例えばシクロペンタノンのような適切な環状ケトンから一般式１の−アミノニトリルの形成により開始する。Ｒ１を、標準的な文献のプロトコルにより製造することができるハロゲン化アルキルマグネシウムにより導入し、２および４で示される化合物を得る。４の化合物は、段階的に脱保護することができ、官能基化し、一般式５の化合物（ここに、Ｒ２はアルキルアミド、スルホンアミドまたはアルキルであることができる）を得る。２および５の化合物は、標準的な酸またはパラジウム触媒によるプロトコルにより脱保護し、一般式３の化合物を得る。当業者に一般的な手順により、３の化合物は、アミド結合によりカップリングし、一般式６のメラノコルチン調節物質を得る。
【００５３】
式Ｉの化合物の他のＡドメインは、反応式２のプロトコルに従って得られる。
反応式２
【化６２】
2005527492.tif 000064
【００５４】
構造（８）を有する式（Ｉ）の化合物または（８）から導き出せる化合物は、反応式２に示したように、製造することができる。化合物２は、古典的なシュトレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）条件下、環状ケトン１から製造し、次いでこれを加水分解し、メタノール性塩酸によりエステル化して化合物３を得る。４のピペラジン環は、マスタードおよびＤＩＰＥＡから生成する。次いで化合物４は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）により還元され、アルキルアルコール５を得ることができる。次いで化合物５を、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化条件下において酸化し、６を得る。ジエチルアミンによる還元的アミノ化と、それに続くピペラジンの脱保護により化合物７が得られる。当業者に一般的な手順により、化合物７を、アミド結合により「ＢＣ」ドメイン部分にカップリングし、８のメラノコルチン調節物質を得る。
【００５５】
ラセミ「Ａ」部分のキラル分割は、キラルクロマトグラフィーにより達成してよく、より速く溶出する異性体を異性体１とし、次に溶出するものを異性体２とした。キラルクロマトグラフィーおよび他の分割手順についての方法およびプロトコルは、本明細書に開示され、または当業者に既知である。
【００５６】
本明細書に使用するように、「Ｂ」ドメイン部分は、購入するか、または容易に入手可能な出発物質から製造することができる。好ましい「Ｂ」ドメイン部分は、商業的に入手可能な、または市販のラセミ混合物の分割により入手可能である４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンである。「Ｂ」ドメインは、「Ａ」ドメインとカップリングした後「Ｃ」ドメインにカップリングしてよく、または「Ｂ」ドメインは、まず「Ｃ」ドメインとカップリングして「ＢＣ」ドメイン部分を形成した後「Ａ」ドメイン部分とカップリングしてよい。上記の反応のカップリング手順は、上に開示されており、実験セクションにおいても開示する。
【００５７】
本発明はまた、ある特定の中間体および／または本発明化合物を製造するための新規な製造方法を提供する。例えば、鍵となる中間体イソインドリン（５）（以下の反応式３参照）のヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングによる収斂型合成の後、還元的アミノ化を行い、環化および分割を行った。また、不斉マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加および不斉水素化を含む、代替の不斉法を利用し、本発明化合物および／またはその中間体を製造した。
反応式３
【化６３】
2005527492.tif 000065
【００５８】
反応式３に示したように、本発明のイソインドリン化合物は、２−ハロベンズアルデヒド１またはその置換された類似体から製造してよい（反応式３）。好ましい出発物質は、２−ブロモベンズアルデヒドまたはその置換された類似体である。２−ブロモベンズアルデヒド１の、例えばアクリル酸メチルとのパラジウム−媒介ヘックカップリングにより、β−不飽和メチルエステル２が得られ、これを還元的にアミノ化し、アミン（またはカーバメート（ここに、Ｒ１は例えばＢｏｃである））３が得られる。カップリング反応を起こすのに適切な種々のヘックカップリング試薬および条件が見出された。有用な触媒およびリガンドとしては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３／トリエチルアミン、Ｐｄ（ＯＡｃ）ＰＰｈ３／ＢＵ４ＮＢｒ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣＵＩ、Ｐｄ（ＯＡＣ）２／Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）３が挙げられる。ヘックカップリング反応に適切な溶媒または溶媒系としては、ＤＭＦ、トルエンおよび酢酸エチルが挙げられる。最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
【００５９】
２のアルデヒド基のアミンへの還元的アミノ化は、ベンジルアミンまたは−メチルベンジルアミンとの酸性条件下における反応、次いで約ｐＨ５での始めのイミンのシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるｉｎ  ｓｉｔｕ還元により良好な収率で行った。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＢＨ４／Ｈを含む他の還元試薬もまた、使用してよく、始めのイミンの還元に効果的である。興味深いことに、得られたアミンは即座に環化し、この還元と同じ酸性条件下においてイソインドリン化合物を得た。
【００６０】
Ｎ−Ｂｏｃ基は、本発明のある特定の標的分子の一部であるので、化合物４の直接的製造はまた、この還元的アミノ化の工程においてベンジルアミンの代わりにＢｏｃＮＨ２を使用することにより行うことができる。種々の還元試薬のスクリーニングにより、アセトニトリル中でのトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の組合せがＢｏｃＮＨ２を用いた還元的アミノ化を行うのに好ましい方法であることが示された。
【００６１】
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンカルボン酸５はまた、分子内マイケル付加およびエステル加水分解によりカーバメートとして３から製造することができる。結晶化によるイソインドリンカルボン酸４の分割は、エナンチオ純粋な化合物５を得た。
【００６２】
さらに、イソインドリンカルボン酸５の合成のために二つの代替の不斉法を開発した、つまり不斉マイケル付加および不斉水素化。不斉マイケル付加法では、メチルベンジルアミンを、キラル助剤として使用し、エナンチオ−選択性を導入する。不斉水素化法では、化合物４’を、キラルリガンドの存在下、立体選択的に５に変換することができる。
【００６３】
最後に、化合物６（「ＢＣ」部分）を与える、イソインドリン５の「Ｂ」ドメイン部分、つまりＤ−Ｃｌ−Ｐｈｅとのカップリングが、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような適切な塩基の存在下における、ＥＤＣまたはＥＤＣＩ、または他の活性化試薬の使用によるような標準的なアミノ酸カップリング反応により行う。次いで生成物（６）を、例えば４−ベンジル−４−ブロモ−１−メチルピペリジニルピペラジン（化合物３Ｄ）のような「Ａ」ドメイン部分と結合し、本明細書において議論するように、当業者に既知のカップリング反応により式Ｉの標的ＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を得る。
【００６４】
好ましくは、イソインドールまたは他の「Ｃ」ドメイン部分が「ＡＢ」結合ドメイン部分に結合し、式Ｉの化合物を形成する。
【００６５】
「Ｃ」ドメインにイソキノリン官能基を有する式Ｉの化合物は、以下の反応式４またはその改良に従って製造することができる。
反応式４
【化６４】
2005527492.tif 000066
【００６６】
反応式４に示すように、ｍ−チロシンエステルまたは類似体（その置換類似体を含む）を、酸ハロゲン化物を形成させ、それに続いてアルコール、つまりメタノールまたはエタノールからＯＲ−基を求核置換によってすることによりエステル化することができる。塩化チオニルまたは他のハロゲン源を使用する場合、生成物を酸付加塩（２）として単離してよい。得られたエステル（２）は、適切なケトンまたはアルデヒドと還流条件において加熱することにより、ピクテ−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応に付す。例えば、非置換イソキノリン骨格（３）は、ピクテ−スペングラー反応において、ホルムアルデヒドを用いることにより形成することができる。一方、ジェム（ｇｅｍ）−ジメチル置換イソキノリン（ここに、Ｒ１１はメチル）は、ケトン源および溶媒としてアセトンを用いることにより、形成することができる。生成物イソキノリン（３）は、好ましくは、酸付加塩として単離してよい。ｍ−チロシンを出発物質として使用するとき、フリーのヒドロキシル基が、例えばトリフリック酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）またはメタンスルホン酸と反応し、トリフレートまたはメシレートを、塩基存在下において形成するような、良好な脱離基での保護／活性化によりまず脱離される。トリフレートは、トリフルオロメタン置換基の卓越した電子求引効果により脱酸素化のための化合物（３）を構成するために使用される好ましい基である。脱酸素化反応は、約５０ｐｓｉの圧力における水素化により行う。生成物（４）は、酸付加塩として単離してよい。生成物（４）を、塩基性条件下、加水分解し、その酸塩を得る。上記加水分解のための適切な塩基としては、水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。好ましくは、反応は、水性および有機溶媒の混合物中において実行される。塩基の添加の際の発熱を調整（つまり約３５℃以下）して、過熱または「暴走反応（ｒｕｎａｗａｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」を避けることができる。反応生成物は、水性処理により単離してよい。あるいは、全混合物を濃縮し、有機溶媒により洗浄し、結晶化の後、所望の生成物（６）を得る。
【００６７】
次いで生成物（６）を、例えば４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンのような「Ｂ」ドメイン基質と、上記および実験セクションに記載のとおりに反応させる。次いで、得られた「ＢＣ」組合せ生成物を、例えばジエチル−（２−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）アミンのような「Ａ」ドメインと反応させ、式Ｉの各化合物を形成する。あるいは、生成物（６）を「ＡＢ」ドメイン組合せ生成物と反応させ、式Ｉの化合物を与えてよい。
【００６８】
当業者は、反応式４中の中間体のある特定の保護および脱保護が、イソキノリニル窒素においてカーバメート、置換アミンまたはフリーのアミンを形成するために可能であり、これを本発明の範囲内として企図することを認識する。特に記載しない限り、本明細書に記載の反応を行うための試薬および手順は、当業者に既知であり、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）、第５版、ウィリー・インターサイエンス・パブリッシャーズ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ニューヨーク、ＮＹによるアドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のような一般的参考書およびその中に引用されている文献に記載されている。
【００６９】
別法では、イソキノリン生成物、つまり化合物（３）または（５）（その保護された類似体を含む）を、例えばＬ−酒石酸、デヒドロアビエチルアミンのような分割試薬、または当業者に既知の他の分割試薬との反応により分割してよい。
【００７０】
あるいは、生成物（６）の不斉類似体を、不斉出発物質を使用することにより製造してよい。例えば、Ｌ−ＤＯＰＡをｍ−チロシンエステルの代わりに、反応式４に記載され、示されている反応と本質的に類似の反応において使用してよく、この例では、化合物（６）の不斉類似体が得られる。
【００７１】
以下の反応式１０ａに示すように、テトラヒドロイソキノリン酢酸誘導体を製造し、利用することができる。
反応式１０ａ
【化６５】
2005527492.tif 000067
【００７２】
反応式１０ａに示したように、式１０ａの化合物（ここに、Ｘはハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロ、およびＲおよびＲ１１は、先に定義のとおり）は、商業的に入手可能であり、または市販の出発物質から製造され、酢酸シアノメチルエチルと反応し、式１０ｂの化合物を得る。式１０ｂの化合物は、化合物１０ｃのように、適切な保護基（Ｐｇ）により保護してよく、次いで例えば不斉水素化を含む水素化条件に付して、キラルとなり得る（水素化条件、つまり不斉ｖｓ．非不斉水素化による）式１０ｄの化合物を形成する。式１０ｄの化合物またはその立体異性体は、例えば４−クロロ−Ｄ−ｐｈｅのようなＢドメイン部分と反応し、ＢＣ部分（１０ｅ）を与える。次いで式１０ｅの化合物は、Ａドメイン部分と反応し、式Ｉの化合物を得る。具体的な反応工程の詳細は、本明細書および実験セクションに記載の反応と類似または相似である。さらに、加水分解および脱保護のような中間反応は、反応式に示したある特定の工程における最適収率を達成するために必要であってよいということを、当業者は認識する。当業者はまた、Ｎ−アルキル化またはアシル化およびベンゼン環上でのアルキル化のような式Ｉの他の化合物を得るためのさらなる一般的操作を認識する。
【００７３】
製剤化
式Ｉの化合物は、好ましくは投与の前に、単位投与形態に製剤化する。それゆえ、本発明のもう一つの態様は、式Ｉの化合物、および一つ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００７４】
本医薬組成物は、よく知られた容易に入手可能な成分を用いた既知の手順により製造される。本発明の製剤を製造する際、活性成分（式Ｉ化合物）は、通常、カプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であってもよい、担体と混合され、または担体により希釈され、または担体中に封入されるだろう。担体が希釈剤として供するとき、それは、活性成分の、ビヒクル、賦形剤または媒体として作用する、固体、半固体または液体物質であってよい。従って組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアゾール（固体としてまたは液体媒体において）、軟および硬ゼラチン錠剤、坐剤、無菌注入用溶剤および無菌パックされた粉剤の形態であることができる。
【００７５】
適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーターシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。製剤としては、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味料、または香料剤を挙げることができる。本発明の組成物は、患者への投与後、素早い、持続的な、または遅れた活性成分の放出をもたらすように製剤化してよい。
【００７６】
投与量
投与される具体的な投与量は、各状況を取り巻く具体的な環境により決定される。これらの環境としては、投与経路、受容者の以前の病歴、処置される病理学的状態または症状、処置される状態／症状の重篤度、および受容者の年齢および性別が挙げられる。しかし、適切な介護人が、患者または受容者の具体的な環境に鑑みて、治療的に投与される投与量を決定するものと理解されるだろう。
【００７７】
一般に、式Ｉの化合物の有効な最小の日用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的に有効な最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。正確な用量は、受容者を「用量滴定」の医学的または獣医学的技術における標準的な実践に従って、決定してよい；つまり、始めに低用量の化合物を投与し、所望の治療効果が観察されるまで用量を段階的に増加させる。
【００７８】
投与経路
化合物を、経口的、直腸的、経皮的、皮下的、局所的、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路により、投与することができる。
【００７９】
組合せ療法
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の処置において使用される、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤を、そのために共通して使用される経路および量により、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与してよい。式Ｉの化合物を一つ以上の他の薬剤と同時に使用するとき、式Ｉの化合物に加えて、そのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。それ故に、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一つ以上の他の活性成分も含むものを含む。式Ｉの化合物と組み合わせてよく、医薬組成物を別々にまたは同時に投与してよい、他の活性成分の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：
（ａ）  （ｉ）グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示された化合物；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；を含むインスリン増感剤、
（ｂ）  インスリンまたはインスリン模倣剤；
（ｃ）  トルブタミドおよびグリピザイドのようなスルホニル尿素剤；
（ｄ）  アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、
（ｅ）  コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）のような増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト、（ｖ）例えばベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤、および例えばメリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、（ｖｉ）プロブコール（ｖｉｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉｉ）チロミメティクス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；
（ｆ）  ＷＯ９７／２８１４９に開示されたＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）  抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、および米国特許出願番号６０／２１７，９６５、６０／２４１，６１４および６０／２４７，３０４に記載のような他のベータ−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；
（ｈ）  摂食行動改変剤、例えばＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示のニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えばニューロペプチドＹ５）；
（ｉ）  グラクソ（Ｇｌａｘｏ）によるＷＯ９７／３６５７９に記載されているようなＰＰＡＲアルファアゴニスト；
（ｊ）  ＷＯ９７／１０８１３に記載されているようなＰＰＡＲγアンタゴニスト；
（ｋ）  フルオキセチンおよびサートラリンのようなセロトニン再摂取阻害剤；
（ｌ）  ＭＫ−０６７７のような成長ホルモン分泌促進物質；および
（ｍ）  男性および／または女性の性機能不全の処置に有効な薬物、例えばシルデナフィルおよびＩＣＩ−３５１のようなホスホジエステルＶ阻害剤、およびフェントラミンメシレートのようなアルファ−２アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；およびアポモルフィンのようなドーパミン受容体アゴニスト。
【００８０】
機能の立証：
Ａ．結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを用い、安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞の細胞膜を用いて、クローン化ヒトＭＣＲｓに結合した１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨの競争的阻害剤を同定する。
【００８１】
ヒトまたはラットメラノコルチニン受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、付着性単層または懸濁培養細胞のいずれかとして培養する。単層細胞を、ローラーボトル培養にて、３７℃、５％二酸化炭素／空気雰囲気下にて、Ｌ−グルコース（２５ｍＭ）、ペニシリンＧ（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）、アンフォテリンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ  Ｂ）（２５０ナノグラム／ｍｌ）、ゲンチシン（ｇｅｎｔｉｃｉｎ）（３００マイクログラム／ｍｌ）を含み、５％ウシ胎児血清を補った、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）およびハム（Ｈａｍ）のＦ１２の３：１混合物中で、培養した。単層細胞を懸濁培養に順応させ（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．６，１９９３）、スピナー（ｓｐｉｎｎｅｒ）または振盪フラスコ（３７℃、７．５％二酸化炭素／空気雰囲気）中、塩化カルシウム（０．１ｍＭ）、２％ウマ血清およびヘパリンナトリウム（１００マイクログラム／ｍｌ）を含む（細胞−細胞凝集を防ぐため）改変ＤＭＥ／Ｆ１２培地中において培養する。細胞を遠心分離により採取し、ＰＢＳにて洗浄し、ペレットを、細胞膜調製まで、−８０℃にて凍結させて貯蔵する。
【００８２】
以下の組成物を有する１０倍の容積の細胞膜調製緩衝液（つまり、１０ｍｌ緩衝液に対して１ｇぺレット）に、細胞ペレットを再懸濁させる：ｐＨ７．５，４℃にてトリス（Ｔｒｉｓ）（５０ｍＭ）、スクロース（２５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（１ｍＭ）、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）（商標）ＥＤＴＡ−フリープロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）およびＤＮアーゼＩ（２４マイクログラム／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。細胞を、２０ストロークを用いてモーター駆動のダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）により均質化し、ホモジェネートを４℃、３８，０００ｘｇにて４０分間遠心分離する。ペレットを細胞膜調製緩衝液中、２．５−７．５ｍｇ／ｍｌの濃度にて再懸濁させ、細胞膜ホモジェネート（１ミリリットル）を液体窒素中で素早く凍結させた後、−８０℃にて保存する。
【００８３】
式Ｉの化合物の溶液（３００ピコモーラー〜３０マイクロモーラー）または標識していないＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨ（１ピコモーラー〜１００ナノモーラー）を、１５０マイクロリットルの細胞膜結合緩衝液に加え、最終濃度（括弧に記載）とする。細胞膜結合緩衝液は以下の組成物を有する：ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ，ｐＨ７．５）；塩化カルシウム（１０ｍＭ）；０．３％ＢＳＡ。細胞膜タンパク質（０．５−５．０マイクログラム）を含む細胞膜結合緩衝液（１５０マイクロリットル）を加え、続いて１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨ（５０ナノモーラー）を加え、１００ピコモーラーの最終濃度とする。さらに、ＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ）（５０マイクロリットル）を加え、得られた混合物を手短に攪拌し、室温にて１０時間インキュベートする。放射能は、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘマイクロプレート・シンチレーション・カウンターにて数値化する。競争アッセイにおいて得られたＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて親和性定数（Ｋｉ値）に変換する：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｄ／Ｋｄ）。
【００８４】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞ベースアッセイを行い、アゴニストおよびアンタゴニストを判別する。
【００８５】
アゴニストアッセイ：ヒトメラノコルチン受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（例えばＹａｎｇら，Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１１（３）：２７４−８０，１９９７参照）を、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて組織培養フラスコから分離する。細胞を遠心分離により収集し、１％Ｌ−グルタミンおよび０．５％ウシ胎児血清を添加した、ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中に再懸濁する。細胞数を数え、４．５ｘ１０５／ｍｌに希釈する。
【００８６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終濃度３ｘ１０−５〜３ｘ１０−１０Ｍ）中に式Ｉの化合物を希釈し、化合物の溶液（０．０５容積）を細胞懸濁液（０．９５容積）に加え；最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とする。３７℃／５％二酸化炭素にて５時間インキュベーションした後、細胞にルシフェリン溶液（トリス（５０ｍＭ），塩化マグネシウム（１ｍＭ），０．２％トリトン−Ｘ１００，ＤＴＴ（５ｍＭ），コエンザイムＡ（５００マイクロモーラー），ＡＴＰ（１５０マイクロモーラー）およびルシフェリン（４４０マイクロモーラー））を加えて溶解させ、レポーター遺伝子ルシフェラーゼの活性を定量し、細胞内ｃＡＭＰ産生を間接的に測定する。
【００８７】
Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２  ルミノメーターを用いて細胞溶解物からのルシフェラーゼ活性を測定する。式Ｉの化合物から得られるルーメン生産量を、１００％アゴニストとして定義されるＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨに応答して生産されるルーメン量と比較し、化合物の相対効力を求める。ＥＣ５０を、それ自体の最大刺激レベルと比較したときの半分の刺激が得られる化合物濃度として定義する。
【００８８】
メラノコルチン受容体全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ化合物の調製：
アゴニストアッセイにおいて、化合物を１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製し、ＮＤＰ−ａＭＳＨ（対照）を１００％ＤＭＳＯ中３３．３μＭストック溶液として調製する。これらを１００％ＤＭＳＯ中にて連続的に希釈する。さらに化合物プレートを、化合物希釈緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２、１ｍＭ  アスコルビン酸、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．６％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ）中にて１：２００に希釈する。最終濃度は０．５％ＤＭＳＯ中、化合物について１０μＭ〜１００ｐＭ、対照について３３．３３ｎＭ〜０．３ｐＭの範囲である。このプレートから２０μｌを４つのＰＥＴ９６−ウェルプレートに移す（すべてのアッセイは各受容体について、二回行う）。
【００８９】
細胞培養および細胞刺激：
ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／抗菌剤溶液を含むＤＭＥＭ中で培養した。アッセイの当日、細胞を無酵素細胞解離溶液を用いて取り出し、細胞緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２，０．１％ＢＳＡ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に１ｘｅ６細胞／ｍｌにて再懸濁した。４０μｌの細胞／ウェルを２０μｌの希釈化合物および対照を含むＰＥＴ９６−ウェルプレートに加えた。ウォーターバス中３７℃にて２０分間インキュベートした。５０μｌクエンチ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．２５％  トリトンＸ−１００）を加えることによりアッセイを止めた。
【００９０】
放射性リガンド結合アッセイ：
放射性リガンド結合アッセイをＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ）中で行った。ビーズ、抗体および放射性リガンドをＳＰＡ中にて希釈し、各９６−ウェルプレートに対し十分な容積にした。それぞれのクエンチしたアッセイウェルに、ビーズ（３３．３３μｌ）、抗体（３３．３３μｌ）および１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（３３．３３μｌ）を含む混合物（１００μｌ）を加えた。これは最終アッセイ容積２１０μｌ中、最終濃度６．３ｍｇ／ｍｌビーズ、０．６５％抗ヤギ抗体および６１ｐＭ１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（２５０００〜３００００ＣＰＭ）に基づいた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターにて１２時間インキュベーションの後、プレートをカウントした。
【００９１】
データを、同条件下においてアッセイされる標準曲線を用い、ｐモル  ｃＡＭＰに変換した。アクティビティ・ベース・ソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを分析し、アゴニストポテンシー（ＥＣ５０）を生成し、ＮＤＰ−ａＭＳＨに対するパーセント相対効力を生成した。
【００９２】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）終夜食物摂取量。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、試験化合物を５０％プロピレングリコール／人工髄液（４００ｎＬ）にて、暗期（１２時間）の始まる１時間前に、脳室内注入する。食物摂取量をコンピューター化したシステムを用いて決定し、そのシステム中にて、各ラットの食餌をコンピューターで監視したはかりにおく。化合物投与後１６時間の食物摂取の累積量を測定する。
【００９３】
２）食餌誘起肥満マウスにおける食物摂取量。４週齢から６．５ヶ月間、高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持されたオスＣ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、式Ｉの化合物を腹腔内投与する。食物摂取量および体重を８日間測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルを含む、肥満に関する生物化学的パラメーターを測定する。
【００９４】
Ｄ．ラットＥｘ  Ｃｏｐｕｌａアッセイ
性的に成熟したオスＣａｅｓａｒｉａｎ由来Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（６０日齢以上）を、提靱帯を外科的に除去して用い、ｅｘ  ｃｏｐｕｌａ評価の間、陰茎の包皮への収縮を防いだ。動物に食物および水を自由に与え、通常の明／暗周期を維持する。実験は明期の間に行う。
【００９５】
１）Ｅｘ  Ｃｏｐｕｌａ反射試験のための仰臥の拘束に対するコンディショニング。このコンディショニングに約４日かかる。１日目、動物を暗くした拘束器に置き、１５〜３０分間放置する。２日目、動物を１５〜３０分間拘束器にて仰向けに拘束する。３日目、動物を仰向けに拘束し、１５〜３０分間陰茎の包皮を収縮させる。４日目、動物を仰向けに拘束し、陰茎の反応が観察されるまで、陰茎の包皮を収縮させる。何匹かの動物は、本手順に完全に順応するまでさらにコンディショニングの日数が必要である；無反応の動物はさらなる評価から除外する。いずれの取り扱いまたは評価の後も、動物を処置し、陽性強化を確かめる。
【００９６】
２）Ｅｘ  Ｃｏｐｕｌａ反射試験。ラットを穏やかに仰向けに前胴部で優しく拘束し、通常の頭およびかぎ爪で身繕いできる適切な大きさのシリンダーにおく。４００〜５００グラムのラットに対し、シリンダーの直径は約８ｃｍである。より胴の下部および後ろ足を非粘着性物質（ヴェトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で拘束する。さらに陰茎亀頭が通る穴のあるヴェトラップを、動物に固定し、包皮の被覆を収縮した位置で維持する。陰茎の反応を観察し、典型的にｅｘ  ｃｏｐｕｌｕ生殖器反射試験と名付ける。典型的に、一連の陰茎の勃起は、包皮収縮の後、数分以内で自発的に起こる。通常の反射性勃起反応の型としては、伸長、溢血、カップ（ｃｕｐ）およびフリップ（ｆｌｉｐ）が挙げられる。伸長は、陰茎の拡張として分類される。溢血は、陰茎亀頭の膨張である。カップとは、陰茎亀頭の末端が直ちに開き、カップを形成する激しい勃起として定義される。フリップは、陰茎の背屈である。
【００９７】
ベースラインおよび／またはビヒクルの評価を行い、動物がどのように反応するか、および反応するかどうかを決定する。何匹かの動物に、最初に反応するまで長期間を与え、他の動物を全く無反応とする。このベースライン評価の間、最初の反応までの待ち時間、反応の回数および種類を記録する。試験時間枠を最初の反応から１５分間とする。
【００９８】
評価の間、最低１日後、これら同じ動物に式Ｉの化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、陰茎の反射を評価する。すべての評価をビデオテープに収め、後でスコアを記録する。データを収集し、対比較両側ｔ−検定を用いて分析し、個々の動物のための、ベースラインおよび／またはビヒクルの評価を薬物処置の評価と比較する。最低４匹の動物の群を利用し、ばらつきを減らす。
【００９９】
陽性リファレンス対照を各実験に含み、実験の妥当性を確かめる。行う実験の性質に依存して多くの投与経路により、動物に投与することができる。投与経路としては、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）および脳室内（ＩＣＹ）が挙げられる。
【０１００】
Ｅ．雌性性機能不全のモデル
雌性性的感受性に関するげっ歯動物アッセイとしては、前湾姿勢の行動モデルおよび交尾活動の直接的観察が挙げられる。また、オスおよびメスのラットの両方におけるオルガスムを測定するために麻酔し、脊髄に関して横に切開したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。雌性性機能不全のこれらおよび他の確立した動物モデルがＭｃＫｅｎｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９ｌ；およびＴａｋａｈａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。
【０１０１】
本発明化合物についてのサンプルアッセイ結果を以下の結果の表に示す：
【表１】
2005527492.tif 000068
【実施例】
【０１０２】
実験セクション
以下の略語を簡潔のために本明細書にて用いている。
ＢＩＮＡＰ    ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル
Ｂｏｃ        ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ        ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑ．        当量
ＥＤＣ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ  電子スプレーイオン−質量分析
Ｅｔ          エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ：    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＭＳ          質量分析
ＬＲＭＳ      低分解能質量分析
Ｍｅ          メチル
Ｍｓ          メチルスルホニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ          フェニル
Ｐｈｅ        フェニルアラニン
Ｐｒ          プロピル
ＴＢＳ        ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ        １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ｈ            時間
ｒｔ          室温（ｒ．ｔ．またはＲＴも同じ）
【０１０３】
以下の実験は、下図の式Ｉのｍｃ４アゴニストの合成について記載する。一般にＢおよびＣ部分を、記載のとおりに製造し、結合してＢ−Ｃ部分を形成させた（例えば製造例ＢＣ１〜ＢＣ１８参照）。次にＢ−Ｃ結合部分を、以下に記載のとおりに製造したＡ部分と結合させた。
【化６６】
2005527492.tif 000069
【０１０４】
新規なＣドメイン部分の製造
ヘックカップリング
製造例ＰＰ１
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチルとのヘックカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３）による化合物（２ａ）の合成
【化６７】
2005527492.tif 000070
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）（２４．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．９ｍＬ，１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（１．３９ｇ，５．３０ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（４６ｍＬ，３３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて１５時間撹拌した。反応終了後、大量の黄色固体を得た。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水（２００ｍＬ）と混合した。有機固体をろ過により収集した後、シリカゲルプラグ（２５ｇ）（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に適用し、暗黄色固体を得た。固体を結晶化により精製（酢酸エチル（１００ｍＬ）下層、ヘキサン（１２０ｍＬ）上層）し、最初の収集化合物（１７．５７ｇ）（７０％）（ＮＭＲにより１００％純粋）および第二収集化合物２ａ（５．２３ｇ）（２１％）（ＮＭＲにより９５％）を得た。
【０１０５】
製造例ＰＰ２
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチル（Ｒ＝Ｈ）とのヘックカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−トリル）３）による化合物（２ａ）の合成
化合物１ａ（９．９９８ｇ，５４．０４ｍｍｏｌ）を室温にてトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アクリル酸メチル（５．９９６ｇ，６９．６５ｍｍｏｌ，１．２９ｅｑ．）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（Ｏ−トリル）３を続いて加え、混合物を還流下で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却させた。次いで沈殿した黄色触媒をろ過により除去した。触媒をトルエン（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られた油状物を翌週まで減圧下で乾燥し、粗製固体（１１．４４９ｇ）を得た。固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて終夜撹拌した。次いで沈殿物をろ過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄した。湿った固形物（８．２４０ｇ）を室温にて終夜乾燥し、高純度の２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートを７４％収率（７．６２７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）で得た。
【０１０６】
製造例ＰＰ３
１ｂとアクリル酸メチルのヘックカップリングによる２ｂ（Ｒ＝５−ＯＭｅ）の形成
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｂ）（４．５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，アルドリッチ）、アクリル酸メチル（２．７ｇ，１．５ｅｑ．，２．８３ｍＬ）、トリエチルアミン（７．４ｇ，３．５ｅｑ．，１０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ，０．０２ｅｑ．）およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）３の混合物を撹拌し、８０℃まで２〜３日かけて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で分液した。水性物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄茶色油状物（５．０１ｇ，１０９％）を得た。この粗製の油状物を熱溶媒ヘキサン／酢酸エチル（８０ｍＬ／１５ｍＬ）で精製し、２ｂを薄黄色固体（３．５ｇ，７６％）として得た。
【０１０７】
製造例ＰＰ４
１ｃとアクリル酸メチルのヘックカップリングによる２ｃ（Ｒ＝４，５−ＯＭｅ）の形成
１ｃ（９０６ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（４５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて２１時間撹拌し、室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）と混合した。有機化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１ｃ（４６６ｍｇ）（４７％）を回収した後、２ｃ（４，５−ＯＭｅ）（４５０ｍｇ）（４９％）を得た。
【０１０８】
製造例ＰＰ５
１ｄとアクリル酸メチルのヘックカップリングによる２ｄ（Ｒ＝５−ＮＯ２）の形成
２ｃと同様の手順により、精製後、２ｄ（８２％）を得た。
【０１０９】
還元的アミノ化
製造例ＰＰ６
（２ａ）のベンジルアミンとの還元的アミノ化によるイソインドリン（１０ａ）の形成
【化６８】
2005527492.tif 000071
２ａ（１１．２７ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（６．４７ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（５．１ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５８ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を上記の溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗生成物１０ａ（１５．３ｇ）を得、次の水素化分解反応に用いた。
【０１１０】
製造例ＰＰ７
２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートから標的の環化イソインドリン生成物までのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたワンポット合成
【化６９】
2005527492.tif 000072
２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（３．２５４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を１：１メタノール：トルエン混合物（２０ｍＬ）に室温にて溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（２．０７３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下２時間加熱した。工程制御におけるＨＰＬＣにより、イミン形成が完了したことが示された。次いで酢酸（２．０５５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を室温にて続けて加え、反応混合物をウォーターバスで冷却した。反応混合物を終夜、後撹拌した。水（１０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および３７％塩酸（２．８ｍＬ）を続けて加え、有機層を抽出した。水層をトルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で塩基性にし、メタノールを濃縮し、一部メタノールを留去した。酢酸エチル（２Ｘ２５ｍＬ）により抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を室温にて終夜減圧乾燥し、標的の環化イソインドリン生成物１０ｂを９２％収率（４．６４２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）で得た。ＨＰＬＣ％エリアにより二種のジアステレオマーが５５：４５の比で生成したことが示された。１Ｈ  ＮＭＲからのフェネチル置換基のメチル基の積分により、この結果を確認した。
注：ヘックまたはヘック型カップリングをわずかに過剰なアクリル酸メチルとトルエン中にて行い、過剰のアクリル酸メチルをメタノールおよびＲ−（＋）−フェネチルアミンの付加の前に、蒸留により留去した。
【０１１１】
製造例ＰＰ８
（２ａ）のｔ−ブチルカーバメートとの還元的アミノ化による（１１ａ）の形成
【化７０】
2005527492.tif 000073
アルデヒド２ａ（２３８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルカーバメート（４３９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルシラン（０．６ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）により抽出した。集めた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、１１ａ（３１７ｍｇ）（８７％）を得た。
【０１１２】
製造例ＰＰ９
２ｂのｔ−ブチルカーバメートとの還元的アミノ化による１１ｂの形成
【化７１】
2005527492.tif 000074
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のアルデヒド２ｂ（６００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９５５ｍｇ，３ｅｑ．，１．３１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６２０ｍｇ，２ｅｑ．，４２０μＬ）、ｔ−ブチルカーバメート（９８０ｍｇ，３ｅｑ．）の混合物を室温にて２日かけて撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、粗製の残渣をフラッシュカラム（二酸化ケイ素（１００ｇ）、７：１→６：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。良好な所望の生成物１１ｂ（３０７ｍｇ）（３５％）；出発物質のアルデヒドが混合した生成物（１９５ｍｇ）（２２％）を集めた。
【０１１３】
製造例ＰＰ１０
（２ｃ）のｔ−ブチルカーバメートとの還元的アミノ化による（１１ｃ）の形成
【化７２】
2005527492.tif 000075
アルデヒド２ｃ（４１１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルカーバメート（５８０ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルシラン（０．８ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製し、１１ｃ（５３５ｍｇ）（９３％）を得た。
【０１１４】
製造例ＰＰ１１
１４ｄの合成
【化７３】
2005527492.tif 000076
２ｄ（１．０２ｇ，４．３４ｍｇ）のジクロロメタン／アセトニトリル（１：１  ２４ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカルボニルアミン（１．５ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２．１ｍＬ，１３．０２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ，８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて７時間撹拌した。沈殿物が反応中、形成された。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１、次いでジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）により精製し、Ｂｏｃアミンを含む黄色固体（２．０８ｇ）を得た。生成物は、所望のＢｏｃ−カーバメート１４ｄではなかった。ＬＣ−ＭＳの結果により、生成物はシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基中間体であることが示された。
【０１１５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記生成物（４２０ｍｇ）に、トリエチルシラン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、少量のサンプルをＮＭＲのために用いた。ＮＭＲ分析により、出発物質は消費され、生成物は１４ｄであることが証明された。次いでトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を上記混合物に加え、得られた溶液を室温にてさらに５時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で塩基性化し、有機化合物をジクロロメタン（２Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して環化化合物１４ｄ（２１８ｍｇ）を得た。
【０１１６】
製造例ＰＰ１２
２ａの−メチルベンジルアミンとの縮合によるイミン９の形成
【化７４】
2005527492.tif 000077
２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（０．８９７ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に室温にて溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（０．５７７ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下で２時間加熱した。工程制御におけるＨＰＬＣにより、イミン形成が完了したことが示された。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、得られた油状物を室温にて終夜減圧乾燥した。シッフ塩基９をほぼ定量的に（１．４１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）得た。
【０１１７】
製造例ＰＰ１３
マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加
【化７５】
2005527492.tif 000078
−メチルベンジルアミンを助剤として適用した。上記のとおりに、アルデヒド２ａと−メチルベンジルアミンのワンポット反応により１０ｂ（９０％）を１．２：１の比で得た。
【０１１８】
段階的還元、アミノ化および環化：
アルデヒド２ａの−メチルベンジルアミンとのアセトニトリルまたはトルエン中での縮合により、イミン９を高収率で得た。始めにイミンの還元を室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム／酢酸を用いて行った。結果として、先に記載のワンポット手順と同様に、低いｅｅ比（１．２：１）が得られた。しかし、反応を室温にて水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いて行ったとき、比が２：１まで向上した。反応温度を−７８℃まで低下させることにより、比を５〜６：１まで増大させた。
【表２】
2005527492.tif 000079
【０１１９】
製造例ＰＰ１４
ｔ−ブチルカーバメート（１１ａ）の環化
【化７６】
2005527492.tif 000080
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンメチルエステル１２を、トリフルオロ酢酸を用いたＢｏｃの脱保護、続く塩基処理およびＢｏｃ基による保護を経由して、１１ａから独自に合成した。本手順をワンポット手順により大きく改善させている。
【０１２０】
製造例ＰＰ１５
【化７７】
2005527492.tif 000081
窒素吸入口、熱電対およびメカニカルスターラーを備えた三ツ口丸底フラスコ（３Ｌ）中にて、炭酸カリウム（１６０ｇ）（１．１５ｍｏｌｅｓ）の水（１８０ｍＬ）溶液を室温にて撹拌した。固体ＢＯＣ無水物（１２０ｇ）（０．５５ｍｏｌｅｓ）を一度に加え、半溶液を形成した。反応混合物に粗製のアミノエステル出発物質８７ｇ（０．４６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、内部温度が３５℃以下に保たれるように、ゆっくり加えた。穏やかな発泡が観察された。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応物の一部のＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）による分析により、所望の生成物が示された。反応物をブラインにより希釈し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して暗色油状物（１５０．１ｇ，＞１００％収率）を得た。粗製物質を次ぎの工程に用いた。
【０１２１】
製造例ＰＰ１６
【化７８】
2005527492.tif 000082
メカニカルスターラー、熱電対および還流コンデンサーを備えた三ツ口丸底フラスコ（３Ｌ）中にて、粗製のＮ−ＢＯＣエステル出発物質（１５０ｇ）（約０．４６ｍｏｌｅｓ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液を室温にて撹拌した。溶液に、水（７５０ｍＬ）を加え、濁った混合物を激しく撹拌した。固体水酸化リチウム（２５ｇ）（１．０３ｍｏｌｅｓ）を内部温度が４５℃以下に保たれるように、少しずつ加えた。添加が完了するまで、反応物を室温にて終夜撹拌し、暗緑色を呈した。１８時間後、反応物を濃縮し、粘稠な半固体を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で素早く洗浄し、続いてブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して暗緑色固体（８１ｇ）を得た。水層を集め、ジクロロメタンで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して暗緑色固体（６ｇ）を得た。両方の固体を集めて所望の生成物（８７ｇ）を得、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）により確認した。
【０１２２】
製造例ＰＰ１７
１４ｂの合成
【化７９】
2005527492.tif 000083
Ｎ−ｂｏｃ化合物１１ｂ（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。透明な明黄色溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（〜７１０ｍｇ，１０ｅｑ．，〜５００μＬ）をシリンジにより、ゆっくり加えた。冷却バスを除去し、透明な明茶色溶液を室温にて終夜撹拌した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／酢酸エチル、ＵＶ）により反応が終了したことを確認した。トリフルオロ酢酸をロータベーパーで留去した。酢酸エチルを加え、再び濃縮（二回）した。粗製の残渣を酢酸エチル（１０−１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０−１５ｍＬ）で分液した。水性物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、湿った明茶色固体（２１２ｍｇ，１３８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）により、所望のイソインドリン１４ｂを確認した。この粗製のイソインドリンを精製せずに、次の保護工程に用いた。
【０１２３】
製造例ＰＰ１８
１２ｂの合成
１：１ＴＨＦ／水（１．０ｍＬ）溶媒中のイソインドリン１４ｂ（１９０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８９ｍｇ，１．５ｅｑ．）の混合物に、室温にてＢＯＣ２Ｏ（２１０ｍｇ，１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／酢酸エチル、ＵＶ）により、反応が完了したことを確認した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水性物を酢酸エチル（１ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して透明茶色油状物（３４０ｍｇ，１２３％）を得た。この粗製の油状物を分取用ＴＬＣプレート（２ｘ１，０００ミクロン、溶媒２：１．５：０．５クロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル）上で精製し、透明黄色油状物（１９０ｍｇ，６９％）を得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）が得られた。
【０１２４】
製造例ＰＰ１９
１２ｄ（５−ＮＯ２）のＢｏｃ−保護による合成
本手順は１２ｂのものと同様である。
【０１２５】
製造例ＰＰ２０
１０ｂの合成
【化８０】
2005527492.tif 000084
イミン９（１．４１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に室温にて溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。次いで黒色溶液を−７８℃（乾燥アイスバス）まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８９３ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を５分間かけて２回に分けて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃にて３時間、後撹拌し、室温に終夜でゆっくりと昇温させた。水（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）を続けて加え、有機層を抽出し、廃棄した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）により塩基性にし、２：１酢酸エチル／トルエン混合物（３０ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた油状物を室温にて終夜、減圧乾燥し、標的の環化イソインドリン生成物１０ｂを９１．４％収率（１．２７３ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）で得た。ＨＰＬＣ％エリアから、二種のジアステレオマーが８４：１６の比（ｄｅ６８％）で生成したことが示された。１Ｈ  ＮＭＲによるフェネチル置換基のメチル基の積分比により、本結果を確認した。
【０１２６】
製造例ＰＰ２１
（１１ａ）の環化／（１２ａ）の形成
【化８１】
2005527492.tif 000085
Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル１１ａ（３６．３ｇ，０．１２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｇ，０．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液を窒素雰囲気下、シリンジによりゆっくり加えた。添加の間、温度は約８℃に上昇した。冷却バスを除去し、透明な茶色溶液を室温にて３０〜４５分間撹拌した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により、反応が完了したことを確認した。透明茶色溶液を飽和塩化アンモニウム（約１００ｍＬ）およびいくつかの砕いた氷の入った分液漏斗に注いだ。層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、透明黄色油状物（３７．３ｇ）を得た。この粗製油状物を濃度勾配６：１ヘキサン／酢酸エチル（２．１Ｌ）、５：１ヘキサン／酢酸エチル（１．２Ｌ）、４：１ヘキサン／酢酸エチル（１．５Ｌ）を用いたフラッシュカラム（６００ｇ二酸化ケイ素）により精製し、１２ａを透明黄色油状物（３４．５ｇ，９５％）として得た。
【０１２７】
製造例ＰＰ２２
（１１ｃ）の環化。（１２ｃ）の形成
【化８２】
2005527492.tif 000086
１１ｃ（５３５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ，０．１ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温にて２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（酢酸エチル／ジクロロメタン１：１０）に通してろ過し、１２ｃを灰白色固体（５３０ｍｇ）（９９％）として得た。
【０１２８】
製造例ＰＰ２３
１０ａ（Ｒ＝Ｂｎ）の水素化分解による（１４ａ）の形成
【化８３】
2005527492.tif 000087
脱保護：
粗製物１０ａ（１５．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒，１．０２ｇ，６ｍｏｌ％）を振盪容器（ｐａｒ−ｓｈａｋｅｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中にて加えた。懸濁液を３０ｐｓｉ水素圧下、振盪容器（ｐａｒ−ｓｈａｋｅｒ）中にて終夜撹拌し、セライトプラグに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗製の１４ａを茶色油状物（１０．１ｇ）として得た。
（手順はメチルベンジルアミンイソインドリン置換体１０ｂと同じ）
【０１２９】
製造例ＰＰ２４
イソインドリンメチルエステル（１２ａ）の加水分解。イソインドリンカルボン酸（１６ａ）の形成
【化８４】
2005527492.tif 000088
典型的な反応において、１：１メタノール／水（２ｍＬ）中のイソインドリンエステル１２ａ（９２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム（１５ｍｇ，２ｅｑ．）で室温にて終夜処理した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物のｐＨを１０％硫酸水素ナトリウム溶液で１〜３に合わせた。層を分離した。水性物をジクロロメタン（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して１６ａを薄黄色泡状物（７６ｍｇ，８７％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）から透明の所望の酸生成物であることが示された。
注：１．反応時間は６時間以上でなければならない。
２．粗製の泡状物を熱ヘキサン中のスラリーにより精製することができ、次いでろ過により黄褐色の固体を得た。
３．１：１メタノール／水中の水酸化カリウム（２〜５ｅｑ．）を用いた終夜の加水分解は、同じ結果を与えるだろう。
【０１３０】
製造例ＰＰ２５
一部分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステルの精製
【化８５】
2005527492.tif 000089
分割：
粗製物イソインドリンカルボン酸メチルエステル（９７．６２ｇ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液を１Ｍ塩酸（４００ｍＬ，２００ｍＬ）で抽出した。集めた水性部分をジクロロメタン（４Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した後、炭酸カリウム溶液（水（１５０ｍＬ）中８５ｇ）で塩基性にした。混合物をジクロロメタン（６Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して一部分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステルを油状物（３３．２ｇ）として得た。キラルＣＥにより６０％ｅｅ。
【０１３１】
製造例ＰＰ２６
一部分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステルの分割
【化８６】
2005527492.tif 000090
一部分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステル（３３．２４ｇ，０．１７４ｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５６．０６ｇ，０．１５６ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液でゆっくり処理した。溶液に生成物を種晶添加し、室温にて４時間撹拌した。純粋な生成物をろ過により収集し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して灰白色結晶（６０．４９ｇ）を得た。キラルＣＥにより９６．５％ｅｅ。
【０１３２】
製造例ＰＰ２７
Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸の分割
【化８７】
2005527492.tif 000091
ラセミＮ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸（１１４．５ｇ，０．４１３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）溶液／スラリーをトリエチルアミン（２８．８ｍＬ，０．２０６ｍｏｌ）でゆっくり処理し、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンで処理した。溶液に生成物を種晶添加し、室温にて終夜撹拌した。生成物をろ過により収集し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色粉体（６２．９８ｇ）を得た。キラルＣＥにより９７．６％ｅｅ。
【０１３３】
製造例ＰＰ２８
Ｉ部．Ｚ−異性体（不斉水素化の前駆体）の合成
反応式Ｐ１
【化８８】
2005527492.tif 000092
不斉水素化の経路：
Ｚ−異性体５を反応式Ｐ１に略述したように、合成した。化合物５はＨＰＬＣおよびＨ−１  ｎｍｒにより単一の異性体であることが示された。二重結合の立体化学は、Ｅ−異性体といわれているものを用いた相対ＮＯＥに由来する（反応式Ｐ１）。最良のキラル誘起は化合物８／フェロタン／メタノール−ＴＨＦを用いて達成された。イソインドレン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｅｎｅ）１０の形式的な不斉合成となる９の１０への変換に関して、これは、スーパーヒドリド−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成されている。しかし、生成物は１０の混合物であり、対応する脱−ＢＯＣ（脱保護された）化合物である。
【０１３４】
製造例ＰＰ２９
化合物２（反応式Ｐ１）
無水フタル酸（７５１．５ｇ，５．０１４ｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（４９８ｇ，５．０１４ｍｏｌｅ）および無水酢酸（１Ｌ）を窒素雰囲気下、一緒に撹拌した。混合物を１４５〜１５０℃までゆっくり昇温し、１０分間撹拌した後、１４０℃にて２０分間撹拌した。混合物を８０℃まで１時間かけてゆっくり冷却した。固体を沈殿させるために３倍量の水を加えた。ろ過の後、ろ過した固体を温水で洗浄し、３０分間できるだけ乾燥させた。次いで固体をエタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄した。必要なら、さらなる精製をアセトン中、室温にて１５分間スラリーにした後、ろ過することにより、達成することができる。５０℃にて２０時間減圧乾燥し、化合物２を灰白色固体（４７０ｇ）（４８％）として約９０％のＮＭＲ純度で得た。
【０１３５】
製造例ＰＰ３０
化合物３（反応式Ｐ１）
化合物２（４７０ｇ，２．４７ｍｏｌｅ）を、撹拌したアンモニア水（水（４．７Ｌ）中、濃アンモニア（４７０ｍＬ））に加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、ろ過した。ろ過した固体を水で洗浄した。集めた水性ろ液および洗液を、注意深く６Ｍ水性塩酸（２．３５Ｌ）で酸性にした。沈殿物をろ過により除去し、５０℃にて減圧乾燥し、化合物３（２５９ｇ）（５２％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
製造例ＰＰ３１
化合物４（反応式Ｐ１）
化合物３（５１１ｇ，２．７ｍｏｌｅ）をトルエン（１０ｖｏｌ）中にてスラリーにした。塩化チオニル（３８５ｇ，３．２４ｍｏｌｅ）を１０分間かけて撹拌した混合物に加えた後、１．５時間加熱還流した。Ｈ−１  ＮＭＲ分析は酸塩化物への約８０％の変換を示した。ＤＭＦ（３．７ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。得られた混合物を３５℃まで冷却し、メタノール（１．２７Ｌ）を、反応温度が３０〜３５℃にて維持される速度で加えた。この温度にて反応混合物をさらに１５分間維持した後、減圧乾燥により、化合物４を茶色固体（５３６ｇ）（定量的）として得た。
【０１３７】
製造例ＰＰ３２
化合物５（反応式Ｐ１）
化合物４（７５０ｇ，３．６５ｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１５Ｌ）に溶解した。撹拌した混合物を０〜５℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（６２４ｇ，５．１１ｍｏｌｅ）を一度に加えた。１０分後、ＢＯＣ無水物（１１１５ｇ，５．１１ｍｏｌｅ）を一度に加え：ガスの放出を伴ったわずかな発熱が観察された。混合物を室温にて５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％水性クエン酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液および水でそれぞれ洗浄した。乾燥後、有機物を濃縮し、粘稠なシロップ状物を得た。この物質を１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出したシリカゲルプラグ（１．５ｋｇ）に通した。化合物５を暗色固体（６１９ｇ）（５５％）として単離した。注意深く２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、５を綿状白色固体として得た。
【０１３８】
製造例ＰＰ３３
ＩＩ部．Ｅ−異性体（不斉水素化の前駆体）の合成
反応式Ｐ２
【化８９】
2005527492.tif 000093
化合物８のＥ−異性体（反応式Ｐ２）を反応式Ｐ２に示したように製造した。
【０１３９】
製造例ＰＰ３３
化合物７（反応式Ｐ２）
化合物７をＥｉｎｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００１，３１（５），７４１−７４８の手順により製造した。
【０１４０】
製造例ＰＰ３４
化合物８（反応式Ｐ２）
化合物７（１５．００ｇ，６０．７ｍｍｏｌｅ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（４１．４０ｇ，１２１．３ｍｍｏｌｅ）をトルエン（１５０ｍｌ）中にてスラリーにした。混合物を還流温度にて撹拌し、７の反応をＧＣによりモニターした。１．５時間後、ＧＣにより反応が完了したと思われる。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。フィルター上の固体をトルエンで色が消失するまで洗浄した。集めたろ液／洗液を減圧濃縮し、黄褐色固体を得た。この物質をシリカゲル上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（１ｋｇ）により１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。化合物８を白色または薄黄色粉体（５．５２ｇ）（３０％）として単離した。
不斉水素化：
反応式Ｐ３
【化９０】
2005527492.tif 000094
【０１４１】
製造例ＰＰ３５
キラル水素化条件のスクリーニングにより、最良のキラル誘起が化合物８／フェロタン／メタノール−ＴＨＦを用いて達成されることが示された。イソインドレン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｅｎｅ）１０の形式的な不斉合成となる９の１０への変換に関して、これは、スーパーヒドリド−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成されている。しかし、生成物は１０の混合物であり、対応する脱−ＢＯＣ（脱保護された）化合物である。
キラルイソインドリンのｄ−４−クロロ−フェニルアラニンとのカップリング：
（酒石酸塩を使用） 
反応式Ｐ４
【化９１】
2005527492.tif 000095
【０１４２】
製造例ＰＰ３６
化合物１５（反応式Ｐ４）
酒石酸塩１４（５８．００ｇ，１００．２７ｍｍｏｌｅ）を水（５８０ｍｌ）中にてスラリーにした。固体の炭酸水素ナトリウム（２５．２７ｇ，３００．８ｍｍｏｌｅ）を注意深く加えた。ＢＯＣ無水物（２２．９８ｇ，１０５．２８ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、反応の進行を逆相ＨＰＬＣによりモニターした。１時間後、さらにＢＯＣ無水物（２．１８ｇ，１０．００ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応は３時間後完了（ＨＰＬＣによる）した。混合物を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過および減圧濃縮により、１５を少量のｔ−ブタノールおよびＢＯＣ無水物を含んだ透明な明茶色油状物（３１．３３ｇ）として得た。この物質を直接次の反応に用いた。
【０１４３】
製造例ＰＰ３７
化合物１６（反応式Ｐ４）
エステル１５（２９．２１ｇ，１００．２６ｍｍｏｌｅ）を３：１ＴＨＦ−水（１００ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（６．００ｇ，２５０．６５ｍｍｏｌｅ）を、撹拌した溶液に一度に加えた。１７時間後、混合物を乾燥し、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、固体の硫酸水素ナトリウムをｐＨ＝３になるまで撹拌した混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。集めた酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過および減圧濃縮により、酸１６を明黄褐色固体（２７．１０ｇ）（９７％）として得た。
（アルファ−メチルベンジルアミン塩より）：
反応式Ｐ５
【化９２】
2005527492.tif 000096
用いた化学は、反応式Ｐ５に示した。二つのプロトコルを用いた：単離した１６を用いた方法Ａ、分割した塩１９に由来する１６の溶液を用いた方法Ｂ。
【０１４４】
製造例ＰＰ３８
化合物１７（反応式Ｐ５、方法Ａ）
酸１６（２４．１８ｇ，８７．２ｍｍｏｌｅ）およびＤ−クロロ−フェニルアラニン塩酸塩（２１．８１ｇ，８７．２ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を常温にて撹拌した。ＨＯＢＴ（１３．５５ｇ，１００．３ｍｍｏｌｅ）およびＨｕｎｉｇの塩基（４５．６ｍｌ、３３．８１ｇ，２６１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＨＡＴＵ（３８．１３ｇ，１００．３ｍｍｏｌｅ）を一度に（５０℃までの急速な発熱を伴った）加えた。混合物を９０分間撹拌した後、酢酸エチル（７５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水、５％硫酸水素カリウム、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムでそれぞれ洗浄した後、乾燥した。ろ過および減圧濃縮により、粗生成物１７を茶色泡状物として得た。生成物を１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー（１ｋｇ）により精製した。エステル１７を黄褐色粉体（３８．８５ｇ）（９４％）として単離した。
【０１４５】
製造例ＰＰ３９
化合物１７（反応式Ｐ５、方法Ｂ）
分割した塩１９（９６．２７ｇ，２３２．５ｍｍｏｌｅ）を水（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）で分液した。固体の硫酸水素カリウムをｐＨ＝２．５になるまで何回かに分けて加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した後、ろ過した。この溶液に、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５８．１６ｇ，２３２．５ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（３４．５７ｇ，２５５．８ｍｍｏｌｅ）、Ｈｕｎｉｇの塩基（９３．２ｍｌ、６９．１３ｇ，５３４．９ｍｍｏｌｅ）および最後にＨＡＴＵ（９７．２６ｇ，２５５．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた混合物を室温にて１８．５時間撹拌した後、シリカゲルプラグ（１ｋｇ）上に充填した。これを１：１酢酸エチル−ヘキサンで生成物が溶出しなくなるまで洗浄した。エステル１７をピンク色泡状物（１０１．７９ｇ）（９３％）として単離し：これは未反応の１６（約１％）を含む。
【０１４６】
製造例ＰＰ４０
化合物１８（反応式Ｐ５）
エステル１７（３８．６４ｇ，８１．７ｍｍｏｌｅ）を３：１ＴＨＦ−水（２００ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２．１５ｇ，８９．９ｍｍｏｌｅ）を混合物に加え、これを室温にて２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧留去し、得られた固体を水（６００ｍｌ）に入れた。これをＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で撹拌し、固体の硫酸水素カリウムをｐＨ＝３になるまで何回かに分けて加えた。層を分離し、水性物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および減圧濃縮により、酸１８を明ピンク色泡状物３８．４１ｇ（残った溶媒を除いて３５．７１ｇ，９５％）として得た。
【０１４７】
イソキノリンカルボン酸中間体の製造手順：
製造例ＰＰ４１
工程１  エステル化：
【化９３】
2005527492.tif 000097
還流コンデンサー、熱電対および窒素吸入口を備えた四ツ口丸底フラスコ（２２Ｌ）中にて、２Ｂ−３  エタノール（１０Ｌ）中のｍ−チロシン（１０００ｇ）（５．４ｍｏｌｅｓ）のスラリーを５℃まで冷却した。スラリーに、塩化チオニル（３５０ｍＬ）（１２．４ｍｏｌｅｓ）を滴下漏斗により、反応温度が２０℃以下を維持するような速度で滴加した。滴加完了後、反応物を還流温度まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を１／３の容積まで濃縮し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）を加えた。得られた粘稠なスラリーをロータリーエバポレーター中室温にて１４時間撹拌した。得られた固体をフィルターパッド上に単離し、４０℃にて４８時間乾燥し、１２８８ｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）により所望の物質が示された。
【０１４８】
製造例ＰＰ４２
工程２  Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ：
【化９４】
2005527492.tif 000098
メカニカルスターラー、熱電対、および４Åシーブ（ｓｉｅｖｅｓ）を充填したソックスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器の先端に還流コンデンサーを備えた四ツ口丸底フラスコ（２２Ｌ）中にて、アセトン（１３Ｌ）中のｍ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１２８８ｇ）（５．２６ｍｏｌｅｓ）の半溶液を還流温度まで加熱した。濃縮物をシーブに通してろ過し、水を除去した。反応物を還流温度にて４８時間激しく撹拌した。ＤＭＳＯｄ６中のＮＭＲサンプルにより、出発物質が消失したことが示された。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、灰白色固体（１４１１ｇ）（９４％）を得た。
【０１４９】
製造例ＰＰ４３
工程３  トリフラート化：
【化９５】
2005527492.tif 000099
還流コンデンサー、メカニカルスターラー、窒素吸入口および熱電対を備えた四ツ口丸底フラスコ（２２Ｌ）中にて、ジクロロメタン（１２．４Ｌ）中の出発物質の塩（１２４０ｇ）（４．３５ｍｏｌｅｓ）を４℃まで冷却した。混合物に、トリエチルアミン（１４５２ｍＬ）（１０．４ｍｏｌｅｓ）を加え、溶液中にて撹拌した。無水トリフリック酸（１４７２ｍＬ）（５．２２ｍｏｌｅｓ）を反応物に、内部温度が１０℃以下で維持される速度にて滴加した。アイスバスを除去し、反応物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、油状物とした後、酢酸エチル（４Ｌ）に溶解し、再び濃縮して過剰の無水トリフリック酸を留去し、油状物とした。粗製の残渣を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製の暗色油状物（１７２０ｇ）（＞１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５０】
製造例ＰＰ４４
工程４  脱酸素化：
【化９６】
2005527492.tif 000100
粗製の出発物質（１７２０ｇ）（４．３５ｍｏｌｅｓ）のアセトン（１４Ｌ）溶液をステンレス製オートクレーブ（１０ガロン）に充填した。溶液に、トルエン（１．２Ｌ）中の５％パラジウム／カーボンのスラリーを加えた。反応混合物の空気を抜き、水素ガス５０ｐｓｉにて二回パージした。反応物を５０℃にて水素ガス５０ｐｓｉにて終夜撹拌した。サンプルの一部により、もはや反応が進行しないことが示された。混合物をろ過し、濃縮して粘稠な油状物とし、再び反応条件下に置いた。１８時間後、サンプルの一部のＮＭＲにより、出発物質が消失したことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して灰白色固体（１５８１ｇ）（９５％）を得た。
【０１５１】
製造例ＰＰ４５
工程５  加水分解／塩形成：
【化９７】
2005527492.tif 000101
メカニカルスターラー、熱電対および窒素吸入口を備えた三ツ口丸底フラスコ（２Ｌ）に、トリフルオロ酢酸塩出発物質（７００ｇ）（１．８３ｍｏｌｅｓ）の混合物を充填した。出発物質のフリー塩基（４２７ｇ）（１．８３ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（１３．３Ｌ）溶液を加え、続いて水（７００ｍＬ）を加えた。半溶液を室温にて激しく撹拌した。反応フラスコに、固体の水酸化リチウム（４３．７ｇ）（１．８３ｍｏｌｅｓ）を少量ずつ、内部温度が３５℃以下を維持する速度で加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌し、濃縮し、粘稠な油状物を得た。ＴＨＦ（４Ｌ）を加え、半溶液を濃縮した。これをトルエンで繰り返し、半固体を減圧下、１８時間撹拌しながらロート・ヴァップ（ｒｏｔｏ  ｖａｐ）に置き、粗製の固体（６５０ｇ）を得た。この固体を酢酸エチルで再びスラリー化し、ろ過し、単離し、乾燥してリチウム塩を灰白色固体（５２５ｇ）（６８％）として得た。
【０１５２】
製造例ＰＰ４６
工程６  カップリング：
【化９８】
2005527492.tif 000102
メカニカルスターラー、水冷還流コンデンサー、熱電対および窒素吸入口を備えた四ツ口フラスコ（１２Ｌ）中にて、出発物質のフリーな酸（４００ｇ）（１．６２ｍｏｌｅ）、ＤＭＦ（２Ｌ）およびジクロロメタン（２Ｌ）の混合物を激しく撹拌した。固体のｄ−クロロ−フェニルアラニン（４４６ｇ）（１．７８ｍｏｌｅｓ）を半溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（２０ｇ）（０．１６２ｍｏｌｅｓ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、固体のＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（３９０ｇ）（２．０３ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）により、ごくわずかな出発物質が存在したことが示された。反応物を室温まで冷却し、濃縮して粘稠な油状物を得た。粗製の油状物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粘稠な油状物（４２６ｇ）を得た。粗製の油状物をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ５００  クロマトグラフィー装置を用いていくつかの組においてクロマトグラフィーした。溶離液は、ヘプタン中、５％−８０％酢酸エチルの勾配系からなり、２４０ｍＬ／分の流速にて３８分間溶出した。二種のジアステレオマーを分離し、単離して最も高いスポットについて１１９．０４ｇを、最も低いスポットについて１１１．３ｇを得た。両方の所望のジアステレオマーの確認をＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）により達成した。
【０１５３】
製造例ＰＰ４７
分割
【化９９】
2005527492.tif 000103
テトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチルエステルを分割し、１−酒石酸塩を製造する：
【０１５４】
フリー塩基の製造：酢酸エチル（６０ｍＬ）中のテトラヒドロイソキノリンカルボン酸（７．４３ｇ）のラセミ混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物をかき混ぜ、層を分離した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して対応するフリー塩基を油状物（４．８５ｇ）として得た。
【０１５５】
分割：上記フリー塩基（４６７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中での混合物を室温にて終夜撹拌した。標記のＬ−酒石酸塩をろ過により集め、アセトン（約２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色粉体（３６７ｍｇ）を得た。キラルＣＥにより１００％ｅｅ。
【０１５６】
製造例ＰＰ４８
２−{２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル}酢酸デヒドロアビエチルアミン塩
【化１００】
2005527492.tif 000104
Ｎ−ＢＯＣテトラヒドロイソキノリンカルボン酸を分割し、製造する：
ラセミ体２−{２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル}酢酸（３０．１５ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰＡ（３００ｍＬ）に溶解した。デヒドロアビエチルアミン（２２．１１ｇ，６８重量％混合物の５２．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた後、これをマルチ−アーム振盪器で６３時間かき混ぜた。得られた粘稠なペーストをろ過し、ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ，２５ｍＬ）で洗浄した。５０℃減圧オーブン中にて乾燥し、白色固体（２７．７３ｇ，キラルＣＥ分析により５２％ｅｅ）を得た。生成物をｉ−ＰＡ（２６６ｍＬ）で再びスラリー化し、マルチ−アーム振盪器で２３．５時間かき混ぜた。粘稠なスラリーをろ過し、冷ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ，３０ｍＬ）で洗浄した。５０℃の減圧オーブン中にて固形物を乾燥し、生成物を白色固体（２３．６３ｇ，４０％収率，キラルＣＥ分析により９４％ｅｅ）として得た。
【０１５７】
製造例ＰＰ４９
反応式Ｐ６
【化１０１】
2005527492.tif 000105
不斉水素化：
エナミン２１（反応式Ｐ６）を不斉水素化スクリーニング実験のための基質として製造した。イミン２２とともに、約１０：１の混合物としてこれを得た。エナミン（２１）をＮＨ−保護、すなわちＢｏｃ保護基により保護してよい。得られた化合物２３は、不斉水素化され、酢酸または酢酸メチルが置換したイソキノリンを与えてよく、これを先に示された式Ｉの化合物に変換してもよい。
【０１５８】
製造例ＰＰ５０
化合物２１（反応式Ｐ６）
Ｗ  Ｓｏｂｏｔｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，３６６７に開示のとおりに製造する。
ジェム（ｇｅｍ）−ジメチルＴＩＣの合成
反応式Ｐ７
【化１０２】
2005527492.tif 000106
【０１５９】
製造例ＰＰ５１
出発物質としてチロシンの代わりにＬ−Ｄｏｐａを用いた、ジェム（ｇｅｍ）−ジメチルＴＩＣのキラル合成が、Ｌ−ＤＯＰＡおよびアセトンでのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応へとうまく証明された。生成物は出発物質２４および生成物２５（主成分）の混合物である。生成物を一般的な単離手順を用いることにより単離した。代替の単離方法は、混合物（２４および２５）とＢＯＣ無水物との反応であり、ここに、２４におけるひずみの少ないＮ−Ｈにより、２４の選択的なＢＯＣ保護が引き起こされ、２５の分離が容易となる。残りの一連の化学は、本明細書中、すなわち脱酸素化反応などに証明されている。
【０１６０】
製造例ＢＣ１
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2005527492.tif 000107
新規な「Ｂ−Ｃ」部の製造：
Ａ．  ４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（２３．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護Ｄ−Ｔｉｃ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（７５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の０℃、ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（３０．８ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。アイスバスを除去し、混合物を室温にて４時間撹拌した。水（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄後、集めた水層部をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層部をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），ヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出）により精製し、エステル（４３．０ｇ）（８３％）を得た。
ＥＩＳ  ＭＳ  ４７３［Ｍ＋１］．
【０１６１】
Ｂ．  上で形成されたエステル（４３．０ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）に、０℃、メタノール（１７０ｍＬ）中にて、１Ｎ水酸化ナトリウム（２２７．０ｍＬ，２２７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後、アイスバスを除去し、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、得られた残渣を水（２００ｍＬ）中にて懸濁した。水層を５Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、酢酸エチル（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標記化合物（３９．０ｇ）（９３％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］．
【０１６２】
製造例Ｃ１
１−メトキシカルボニルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2005527492.tif 000108
Ａ．  （２−ブロモ−ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ／水（１：１，３００ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１２５．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１７０．７ｇ，１２３６．０ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３４．９ｇ，６１８．０ｍｍｏｌ）を４回に分け、２０分かけて加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層部を分離し、水層部を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル部を１０％水性硫酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥し、標記化合物（１６１．０ｇ）を得た。
【０１６３】
Ｂ．  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］アクリル酸メチルエステル：
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（１６１．０ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）に、アクリル酸メチル（５８．０ｇ，６７４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７０．５ｇ，１６８５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて３２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、１０％水性硫酸水素ナトリウムで洗浄した。水層部を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、焼結ガラス製の筒（２Ｌ）中の７ｉｎ．のシリカゲルに通してろ過し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。溶出物を濃縮して乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標記化合物（１１６．９ｇ）（７１％）を得た。
【０１６４】
Ｃ．  パートＢで得られた物質（１１６．９ｇ，４０１．２ｍｍｏｌ）の０℃、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を１５分間かけて滴加した。冷却バスを除去した後、混合物を２．５時間撹拌し、濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを、混合物がわずかに塩基性になるまでゆっくり加えた。有機層部を分離し、水層部をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、混合物にＤＩＰＥＡ（５７．０ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９６．３ｇ，４４１．４ｍｍｏｌ）を５回に分け、４５分間かけて加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を１０％水性硫酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層部を分離し、水層部をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣を少量のＤＣＭに溶解し、焼結ガラス製の筒（２Ｌ）中の７ｉｎ．のシリカゲルに通してろ過し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。溶出物を濃縮して乾燥し、鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＤ）により分離した。最初に溶出した異性体を異性体＃１とラベルし、二番目に溶出したものを異性体＃２とし；標記化合物（異性体２）（５２．６ｇ）（４５％）を与えた。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］．
【０１６５】
製造例Ｃ２
１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2005527492.tif 000109
メタノール（５００ｍＬ）中の製造例Ｃ１で得られた生成物（５２．６ｇ，１８０．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１９９ｍＬ，１９９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４８時間撹拌した後、濃縮して乾燥した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。水層部を１０％水性硫酸水素ナトリウムで酸性にし、ｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥した。
収率：４９．８ｇ，９９％。ＥＩＳ−ＭＳ  ２７６［Ｍ−１］．
【０１６６】
製造例ＢＣ２
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］メチル}−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2005527492.tif 000110
Ａ．  ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル塩酸塩（４０．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。有機層部を分離し、水層部をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。集めた有機層部を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。フリーアミンに、０℃、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中にて、実施例Ｃ２（異性体２，４４．８ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、その後、冷却バスを除去し、反応混合物を室温にてさらに５時間撹拌した。次いで混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、１０％水性硫酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機相を濃縮して乾燥し、エステル（７６．４ｇ）（１００％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４７１［Ｍ−１］．
【０１６７】
Ｂ．  メタノール（７６０ｍＬ）中のパートＡで得られたエステル（７６．４ｇ，１６１．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２４２．０ｍＬ，２４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて４時間加熱した後、室温にてさらに１６時間撹拌した。濃縮して乾燥した後、得られた残渣を水（５００ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄した。水層部を１０％水性硫酸水素ナトリウムで酸性にしてｐＨ２とし、酢酸エチル（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥した。得られた固体をヘキサン中にて懸濁し、ろ過し、乾燥して標記化合物（６７．７ｇ）（９１％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４５７［Ｍ−１］．
【０１６８】
製造例Ｃ３
１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，リチウム塩
【化１０７】
2005527492.tif 000111
Ａ．  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル：
メタノール（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸（１００．４ｇ，５２０．０ｍｍｏｌ）に、メタノール中の２．３Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した後、濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥し；エステル（１０９．５ｇ）（１００％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］．
【０１６９】
Ｂ．  １−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
パートＡで得られた物質（５０．５ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）の０℃、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．３ｇ，２７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。４５分間撹拌後、混合物を濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。残渣のキラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＤ）により、両方の鏡像異性体を得、最初に溶出した異性体を異性体１とラベルし、二番目を異性体２とした。
ＥＩＳ−ＭＳ  ３０６［Ｍ＋１］．
【０１７０】
Ｃ．  パートＢで得られた物質（１０．２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．６７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍＬ）溶液を、３０℃以下の温度を保つように少しずつ加えた。混合物を１６時間撹拌した後、濃縮して乾燥し；リチウム塩（１１．２ｇ）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］．
【０１７１】
製造例ＢＣ３
２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）プロピオン酸リチウム
【化１０８】
2005527492.tif 000112
Ａ．  ３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（１４．９ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２４ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．３ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９８ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．８３ｍｌ，５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した後、濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸エチルに取り、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。濃縮して乾燥した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、エステル（１２．３ｇ）（７１％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ３２１［Ｍ＋１］．
【０１７２】
Ｂ．  ３−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
パートＡで得られた物質（１．２８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中５．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃にてさらに１５分間撹拌した。混合物に、５％水性硫酸水素カリウム（２０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。集めた有機層部を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥し；標記化合物（０．７８ｇ）（７５％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２６２［Ｍ＋１］．
【０１７３】
Ｃ．  ３−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ］メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（６．２７ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．２３ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）の０℃乾燥メタノール（８５０ｍｌ）溶液に、メタノール（５０ｍｌ）中のパートＢで得られた物質（９．８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３７ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却バスを除去し、反応物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、得られた残渣を水および１Ｍ塩酸（１ｍｌ）中に取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物（８．６２ｇ）（７５％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４５９［Ｍ＋１］．
【０１７４】
Ｄ．  パートＣで得られた物質（１．１１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の１２℃、ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌した後、濃縮して乾燥し；標記化合物（１．０８ｇ）（１００％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４４５［Ｍ＋１］．
【０１７５】
製造例Ｃ４
【化１０９】
2005527492.tif 000113
Ａ．  （１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル：
製造例Ｃ３、パートＢで得られた生成物（９．９８ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ冷塩酸（５００ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮して乾燥した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥し；アミン（６．９ｇ）（１００％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］．
【０１７６】
Ｂ．  （２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル：
ジクロロエタン（１７５ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（６．７１ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）に、３７％水性ホルムアルデヒド（２２．６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．２ｇ，１４７．０ｍｍｏｌ）を、常温を保つように冷却しながら、２〜３ｇずつ加えた。添加終了後、混合物を室温にて１６時間撹拌した。次いでＤＣＭおよび水を加え、混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），ＤＣＭ／メタノール中２Ｎアンモニア，９５：５で溶出）により精製し；標記化合物（６．９ｇ）（９６％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２２０［Ｍ＋１］．
【０１７７】
Ｃ．  ジオキサン（１２０ｍＬ）中のパートＢ（４．４５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）に、水（６５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え；３０℃以下の温度を保つようにした。１６時間後、混合物を濃縮して乾燥し；標記化合物（８．１２ｇ）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］．
【０１７８】
製造例Ｃ５
【化１１０】
2005527492.tif 000114
Ａ．  （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸メチルエステル：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の製造例Ｃ１で得られた生成物（１１．７５ｇ，４０．４１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を滴加した。２時間後、溶液を濃縮して乾燥し、得られた残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で分液した。有機層部を分離し、水層部をＤＣＭ（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥し、標記化合物（３．９７ｇ）（５１％）を得た。
【０１７９】
Ｂ．  （２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸メチルエステル：
ジクロロエタン（４６ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）に、アセトン（１．７６ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、有機層部を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥し、標記化合物（０．６０ｇ）（９９％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２３５［Ｍ＋１］．
【０１８０】
Ｃ．  メタノール（５．１ｍＬ）中のパートＢで得られた生成物（０．５３ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２．５３ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮して乾燥した。得られた残渣を１．０Ｎ塩酸および水で希釈した後、強カチオン交換樹脂に充填した。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。溶出物を濃縮して乾燥し、標記化合物（０．４３ｇ）（８５％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２２０［Ｍ＋１］．
【０１８１】
製造例Ｃ６
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
【化１１１】
2005527492.tif 000115
Ａ．  （２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸メチルエステル：
製造例Ｃ５の工程Ａに記載のとおりにしてＢｏｃ−カーバメートを除去した、製造例Ｃ１で得られた生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４６ｍＬ）に溶解した。これに続いて、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．８０ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。３日後、混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。有機層部を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），１００％酢酸エチルで溶出）により精製し；アルキル化イソインドール（０．４３ｇ）（７９％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２０６［Ｍ＋１］．
【０１８２】
Ｂ．  メタノール（３．７ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（０．３４ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１．８２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮して乾燥した。得られた残渣を１．０Ｎ塩酸および水で希釈した後、強カチオン交換樹脂に充填した。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。溶出物を濃縮して乾燥し、標記化合物（０．３１ｇ）（９８％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  １９２［Ｍ＋１］．
【０１８３】
製造例Ｃ７
（２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
【化１１２】
2005527492.tif 000116
Ａ．  （２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸メチルエステル：
製造例Ｃ５の工程Ａに記載のとおりにしてＢｏｃカーバメート（ｂｏｃ基）を除去した、製造例Ｃ１で得られた生成物（０．５０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４６ｍＬ）に溶解し、続いてブチルアルデヒド（２．１６ｍＬ，２４．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。有機層部を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し；アルキル化イソインドール（０．５１ｇ）（７７％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２４９［Ｍ＋１］．
【０１８４】
Ｂ．  メタノール（４．２ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（０．４７ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２．０８ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、溶液を濃縮して乾燥した。残渣を１．０Ｎ塩酸および水で希釈した後、強カチオン交換樹脂に充填した。樹脂を水、ＴＨＦ／水（１：１）、水で洗浄し、生成物をピリジン／水（１：９）で樹脂から溶出した。溶出物を濃縮して乾燥し、標記化合物（０．２８ｇ）（６４％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２３４［Ｍ＋１］．
【０１８５】
製造例Ｃ８
（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸カリウム
【化１１３】
2005527492.tif 000117
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の製造例Ｃ６、パートＡ（２．６５ｇｍ、１２．９ｍｍｏｌ）に、トリメチルシラノール酸カリウム（１．６６ｇｍ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日間撹拌した。濃縮して乾燥後、得られた粘稠固体をジエチルエーテルで粉末にし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温にて乾燥し、標記化合物（２．７３ｇ）（９２％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  １９２［Ｍ＋１］．
【０１８６】
製造例Ｃ９
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2005527492.tif 000118
Ａ．  アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）プロピオン酸：
メタノール中のＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ（２．３７ｇ，８．３６６ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した後、濃縮して乾燥し、標記化合物を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  １９８［Ｍ＋１］．
【０１８７】
Ｂ．  エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）プロピオン酸：
０℃、ＤＣＭ中のパートＡで得られた物質（１．６５ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３５ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルクロロホルメート（０．８５ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、混合物を水および酢酸エチルで分液した。水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥し、標記化合物（２．１７ｇ）（９６％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２７０［Ｍ＋１］．
【０１８８】
Ｃ．  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−エチルエステル：
パートＢで得られた物質（２．１７ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．２５４ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）および３：１氷酢酸／濃硫酸（１０ｍＬ）を室温にて４８時間撹拌した。次いで混合物を水および酢酸エチルで分液した。有機層部を分離し、水層を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）；標記化合物（１．３１ｇ）（５８％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２８２［Ｍ＋１］．
【０１８９】
Ｄ．  ７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸：
パートＣで得られた生成物（１．３１ｇ，４．６５６ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中、２４時間加熱還流した。次いで溶液を濃縮して乾燥した。得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（０．８７ｇ）（８１％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  １９６［Ｍ＋１］．
【０１９０】
Ｅ．  １：１ジオキサン／水（２０ｍＬ）中のパートＤで得られた生成物（０．８７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３６ｍＬ，１６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層部を分離し、水層を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。集めた有機層部を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して乾燥し、標記化合物（０．６４ｇ）（５８％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９４［Ｍ＋１］．
【０１９１】
製造例Ｃ１０
３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2005527492.tif 000119
製造例Ｃ１０の化合物を、製造例Ｃ９に記載のものと実質的に類似の手順に従って−メチル−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅから製造し；標記化合物（１．７ｇ）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ２９２［Ｍ＋１］．
【０１９２】
製造例Ｃ１１
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］ブタ−２−エン酸エチルエステル
【化１１６】
2005527492.tif 000120
Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモベンジルアミン（７．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）をトリブチルアミン（１２ｍＬ）に溶解し、減圧下、脱気した。次いで酢酸パラジウム（２２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（６０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下、脱気した。次いでトランス−クロトン酸エチル（６．２５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。チューブを封管し、混合物を１１０℃まで４８時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過した。溶液を１Ｎ塩酸（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）により、標記化合物を黄色油状物（１．６ｇ，２０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９３】
製造例Ｃ１２
（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化１１７】
2005527492.tif 000121
ジクロロメタン中の製造例Ｃ１１（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、濃縮して黄色油状物とした。トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、溶液を１５分間撹拌し、濃縮して乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），メタノール中５％２Ｎアンモニア／酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物を透明油状物（１．０ｇ，９２％）として得た。
【０１９４】
製造例Ｃ１３
１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
2005527492.tif 000122
（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、続いてトリエチルアミン（０．７１ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温まで昇温し、７２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２））により精製し、標記化合物を透明油状物（１．１８ｇ，８１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１．５Ｈ），１．７５（ｓ，１．６Ｈ），１．６８（ｓ，１．４Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）．
【０１９５】
製造例Ｃ１４
１−カルボキシメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2005527492.tif 000123
製造例Ｃ１３の化合物（１．１４ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水酸化リチウム（４７０ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。水酸化リチウム（３４０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約２４時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）溶液を加え、溶液をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、ｐＨ１とした。溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体とした。残渣をヘキサンで再結晶して標記化合物（８５０ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，０．４Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−７５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，９Ｈ）．
【０１９６】
製造例ＢＣ４
【化１２０】
2005527492.tif 000124
４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．４３２ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）に、製造例Ｃ１３の化合物（０．５０４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２３３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いてジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５２ｍＬ）を加えた。溶液を３時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），ヘキサン／酢酸エチル，８０：２０で溶出）により精製し、標記化合物を白色固体（０．７２４ｇ，８６％）として得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４８７．２［Ｍ＋１］．
【０１９７】
製造例ＢＣ５
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルアミノ］プロピオン酸メチルエステル
【化１２１】
2005527492.tif 000125
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の製造例ＢＣ４の化合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、混合物を２時間放置した。濃縮して乾燥後、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム，水（０．０５％ＨＣｌ）／アセトニトリル，９０：１０〜６０：４０で溶出，直線勾配に従う］によりジアステレオマーを分離した。最初に溶出した異性体を異性体１とラベルし、二番目を異性体２とした。
両方の異性体についてＥＩＳ−ＭＳ  ３８７．１［Ｍ＋１］
【０１９８】
製造例ＢＣ６
１−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］メチル}−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
【化１２２】
2005527492.tif 000126
ＴＨＦ／水（１：１，４ｍＬ）中の製造例ＢＣ５の化合物（異性体１，０．３２１ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．２５３ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物を加えた。混合物を１２時間撹拌した後、粗製の混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機物を水で洗浄し、濃縮して乾燥し；標記化合物（０．３３ｇ，８１％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４８７．１［Ｍ＋１］．
【０１９９】
製造例ＢＣ７
１−{［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］メチル}−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
【化１２３】
2005527492.tif 000127
製造例ＢＣ７の化合物を、製造例ＢＣ６に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造例ＢＣ５の化合物（異性体２）から製造した。
【０２００】
製造例ＢＣ８
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］メチル}−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
【化１２４】
2005527492.tif 000128
水／ＴＨＦ１：１（１０ｍＬ）中の製造例ＢＣ６で得られた生成物（異性体１，０．３３０ｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０５０ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、２５％硫酸水素カリウムで酸性にし、ｐＨ４とした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、濃縮して乾燥し；標記化合物（０．３３５ｇ）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４７３．２［Ｍ＋１］．
【０２０１】
製造例ＢＣ９
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］メチル}−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
【化１２５】
2005527492.tif 000129
製造例ＢＣ９を、製造例ＢＣ８に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造例ＢＣ７の化合物（異性体２）から製造し；標記化合物（０．２６ｇ，９５％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ４７３．３［Ｍ＋１］．
【０２０２】
製造例ＢＣ１０
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル
【化１２６】
2005527492.tif 000130
１，１−ジメチルＴＩＣ（２４０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅメチルエステル（３２２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ，４４．６８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）のジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１）溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇシリカ（ＳｉＯ２）、直線勾配，４０ｍＬ／分  １０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで２５分間および５０％酢酸エチル／ヘキサンで７分間）によりジアステレオマーを精製し、分離して標記化合物を得た。
【０２０３】
製造例ＢＣ１１
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオン酸
【化１２７】
2005527492.tif 000131
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ）の１：１混合物中の製造例ＢＣ１０（５．９５ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水和物（０．７５ｇ，１７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して乾燥した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層の溶媒を留去して乾燥し、標記化合物（６．１８ｇ）（９８％）を得た。
ＥＩＳ−ＭＳ  ３８７［Ｍ＋１］．
【０２０４】
製造例ＢＣ１２
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
【化１２８】
2005527492.tif 000132
Ａ．  Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（８８３ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、製造例Ｃ３（異性体１）（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９２ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（８０５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−水（１：１）混合物に注ぎ、有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して乾燥した。最後にフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル−ヘキサン（３：７）により精製し、所望の化合物を白色固体（１．３８ｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ４８５．２（Ｍ＋−１）
【０２０５】
Ｂ．  上で形成されたエステル（１．３８ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（１４．１５ｍＬ，１４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を留去して標記化合物を白色固体（１．３２ｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ４７１．２（Ｍ＋−１）
【０２０６】
製造例ＢＣ１３
１−{［１−カルボキシ−２−（４−クロロ−フェニル）エチルカルバモイル］メチル}−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
【化１２９】
2005527492.tif 000133
製造例ＢＣ１３の化合物を、製造例ＢＣ１２に記載のものと実質的に同様の手順に従って製造例Ｃ３（異性体２）から製造した。
ＭＳ  ｍ／z  ４７１．２（Ｍ＋−１）
【０２０７】
製造例ＢＣ１４
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルアミノ］プロピオン酸
【化１３０】
2005527492.tif 000134
Ａ．  Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．３７ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、製造例Ｃ６（１．２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８３ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５５ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−水（１：１）混合物に注ぎ、有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して乾燥した。最後にフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール／酢酸  ９５：５：５）により精製し、所望の化合物を固体（１．７１ｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３８７．１（Ｍ＋＋１）
【０２０８】
Ｂ．  上で形成されたエステル（１．７１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（２２．１ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を留去して標記化合物を固体（１．６ｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３７３．２（Ｍ＋＋１）
【０２０９】
製造例ＢＣ１５
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［（イソキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオン酸
【化１３１】
2005527492.tif 000135
Ａ．  Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（７５８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、３−イソキノリンカルボン酸水和物（５００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８８ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５１ｍＬ，１４．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（６９２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、有機相を水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して乾燥した。最後にフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）により精製し、所望の化合物を固体（８２０ｍｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３６９．１（Ｍ＋＋１）．
【０２１０】
Ｂ．  上で形成されたエステル（８２０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（１１．３ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を留去して標記化合物を固体（７９０ｍｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３５３．０（Ｍ＋−１）
【０２１１】
Ａ−ドメイン部分の製造の手順
手順Ｉ
製造例１Ａ
【化１３２】
2005527492.tif 000136
フラスコに、１−メチル−ピペリジン−４−オン（５．００ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．３８ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、次いでヨウ化亜鉛（０．０１０ｇ，触媒量）を加え、続いて起こる発熱反応をアイスバスで制御した。混合物を室温にて１５分間撹拌した。溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（８．２３ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を加えた。次いで溶液を３時間還流し、室温にて１２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮して乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化した。化合物１Ａ（９．０８ｇ，６７％）を得た。
ＥＳ  ＭＳ  ３０９．３
【０２１２】
化合物２Ａ−１０Ａを、手順Ｉと実質的に同様の手順により、モノ−保護ピペラジンおよび適切なケトンから製造した。
第Ａ表
【表３】
2005527492.tif 000137
【表４】
2005527492.tif 000138
【表５】
2005527492.tif 000139
【０２１３】
手順ＩＩ
製造例１Ｂ
【化１３３】
2005527492.tif 000140
製造例１Ａ（０．５００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウムの３モーラー（ｍｏｌａｒ）ジエチルエーテル（１．６２ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１８時間撹拌後、混合物に水（５０ｍＬ）を注いでクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで１回洗浄した。次いで濃縮して乾燥し、黄色油状物を得た。クロロホルム：メタノール（９：１）で溶出したシリカゲル（６０メッシュ）を用いて精製し、化合物１Ｂを透明油状物（０．１１９ｇ，２４％）として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１２．３
【０２１４】
以下の第Ｂ表に示した実施例２Ｂ−１８Ｂの化合物を、製造例１Ｂと実質的に同様の手順により、適切なアミノニトリル（１Ａ−１０Ａ）から製造した。グリニヤ試薬が市販されていない場合は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのいずれかにおいて、適切なハロゲン化アルキルおよびマグネシウムくずから一般的な文献手順により合成した。
第Ｂ表
【表６】
2005527492.tif 000141
【表７】
2005527492.tif 000142
【表８】
2005527492.tif 000143
【０２１５】
手順ＩＩＩ
製造例１１Ｃ
【化１３４】
2005527492.tif 000144
化合物１６Ｂ（０．１６４ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０％プラチナカーボン（０．１６４ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）スラリーを加えた。次いで混合物を風船により水素ガスで満たした。４時間の激しい撹拌の後、反応物の雰囲気を窒素ガスに換えた。混合物をセライトパッド（〜５ｇ）に通してろ過し、溶媒を減圧留去し、化合物１１Ｃを純粋生成物（０．１３３ｇ，８１％）として得た。
【０２１６】
手順ＩＶ
製造例３Ｃ
【化１３５】
2005527492.tif 000145
水素化リチウムアルミニウム（２．１４８ｇ，５６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）スラリーに、室温にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物８Ｂ（１１．７６ｇ，２８．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温にて１８時間撹拌した後、５時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（８ｍＬ）および水（２６ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を室温にて１時間撹拌した後、ろ過した。次いでろ液を減圧濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで分液した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール中５％２Ｍアンモニア／９５％酢酸エチルを移動相として用いたクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（３．２４ｇ）（３８％）を得た。
【０２１７】
手順Ｖ
製造例４Ｃ
【化１３６】
2005527492.tif 000146
化合物８Ｂ（２．３３０ｇ，５．６１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を２時間放置し、続いて減圧濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）でアルカリ性とした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分離し、減圧濃縮した。化合物４Ｃを油状物（１．７２ｇ，９７％）としてきれいに得た。
【０２１８】
手順ＶＩ
製造例５Ｃ
【化１３７】
2005527492.tif 000147
化合物４Ｃ（０．１０８ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）の０℃、ＴＨＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（０．２６ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで昇温し、４時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを分離し、減圧濃縮した。得られた粗製物質を、クロロホルム／メタノール（９５／５）で溶出したシリカゲル（６０メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物５Ｃをきれいに集めた（０．１３０ｇ，８８％）。
【０２１９】
手順ＶＩＩ
製造例６Ｃ
【化１３８】
2005527492.tif 000148
化合物４Ｃ（０．２４２ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４２４ｇ，３．０７３ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．１１５ｍＬ，１．５３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水３Ｘ（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを分離した後、減圧濃縮した。化合物６Ｃをさらに精製せずに、きれいに集めた（０．２１８ｇ，７５％）。
【０２２０】
手順ＶＩＩＩ
製造例７Ｃ
【化１３９】
2005527492.tif 000149
化合物４Ｃ（０．７００ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、イソ酪酸（０．２１ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４２６ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００５ｇ，触媒量）を加えた。溶液を１時間撹拌し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。化合物７Ｃをきれいに集め、さらに精製せずに用いた（０．８３ｇ，９７％）。
【０２２１】
手順ＩＸ
製造例８Ｃ
【化１４０】
2005527492.tif 000150
化合物４Ｃ（０．３８７ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃にて１時間加熱した後、室温まで冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄した後、濃縮して乾燥し、化合物８Ｃ（３０５ｍｇ，７０％）を得た。
【０２２２】
手順Ｘ
製造例９Ｃ
【化１４１】
2005527492.tif 000151
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１０Ｂ（５．００ｇ，１４．６２ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸を加え、５分間撹拌した。次いで３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％純粋）（７．１８ｇ，２９．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（２００ｍＬ）に注いだ。有機物を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して減圧乾燥し、高純度の化合物９Ｃ（４．５９ｇ，８４％）を得た。
【０２２３】
手順ＸＩ
製造例１２Ｃ
【化１４２】
2005527492.tif 000152
化合物１４Ｂ（３．０６ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／カーボン（３．０６ｇ，１ｗｔ．ｅｑ．）のエタノール（２０ｍＬ）スラリーを加えた。反応雰囲気を減圧して水素風船に換え、混合物を水素ガス下、激しく撹拌させた。５時間後、水素ガスを窒素ガスと換えた。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して乾燥した。化合物１２Ｃ（２．０７ｇ，すなわち理論の８６％）を得た。
【０２２４】
手順ＸＩＩ
製造例１３Ｃ
【化１４３】
2005527492.tif 000153
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／８ｍＬ）中の化合物１２Ｃ（１．００ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（０．２４６ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、メチルクロロホルメート（０．２６ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。５時間激しく撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し、減圧乾燥した。化合物１３Ｃを集め、さらに精製せずに用いた。
収率：１．１７，理論の９９％
【０２２５】
化合物１Ｃ−１４Ｃを、手順ＩＩＩからＶＩＩＩと実質的に同様の手順に従って適切な出発物質から製造した。
第Ｃ表
【表９】
2005527492.tif 000154
【表１０】
2005527492.tif 000155
【表１１】
2005527492.tif 000156
【表１２】
2005527492.tif 000157
【表１３】
2005527492.tif 000158
【０２２６】
手順ＸＩＩＩ
製造例１９Ｄ
【化１４４】
2005527492.tif 000159
エタノール（１５ｍＬ）中の水酸化パラジウム（ＩＩ）／カーボン（乾燥基準で２０ｗｔ．％，３００ｍｇ）に、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物８Ｃ（０．３０４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素（１ａｔｍ．）下、４時間撹拌した。触媒を、セライトパッド上でのろ過により除去し、ろ液を濃縮して乾燥し、化合物１９Ｄ（２２５ｍｇ，理論の９９％）を得た。
【０２２７】
化合物１Ｄ−２４Ｄを適切な出発物質から、以下に示した手順と実質的に同様の手順に従って製造した。
第Ｄ表
【表１４】
2005527492.tif 000160
【表１５】
2005527492.tif 000161
【表１６】
2005527492.tif 000162
【表１７】
2005527492.tif 000163
【表１８】
2005527492.tif 000164
【０２２８】
手順ＸＩＶ
実施例１８Ｅ
【化１４５】
2005527492.tif 000165
製造例２１Ｄの化合物（０．３１０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）に、化合物ＢＣ２（０．６６９ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．５５４ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。次いでジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍＬ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。
【０２２９】
酢酸エチルで１０倍に希釈した後、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、濃縮して乾燥した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），１：１酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製した。
収率：９４０ｍｇ，実施例１８Ｅの化合物の理論の９９％。
イオン・スプレー（Ｉｏｎ  ｓｐｒａｙ）ＭＳ：６５３．３［Ｍ＋］．
【０２３０】
手順ＸＶ
実施例５Ｅ
【化１４６】
2005527492.tif 000166
製造例７Ｄの化合物（０．２７４ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）に、製造例ＢＣ１の化合物（０．３６０ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．２９０ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。次いでジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。酢酸エチルで１０倍に希釈した後、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、濃縮して乾燥した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ＳｉＯ２），７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製した。実施例５Ｅの化合物の収率は、２５０ｍｇ、すなわち理論の４１％であった。
【０２３１】
実施例１Ｅ−２０Ｅの化合物を、適切なＮ−置換ピペラジン（１Ｄ−２３Ｄ）およびジ−ペプチド酸（製造例ＢＣ２またはＢＣ１の化合物）から、ＸＩＶおよびＸＶと実質的に同様の手順に従って製造した。
第Ｅ表
【表１９】
2005527492.tif 000167
【表２０】
2005527492.tif 000168
【表２１】
2005527492.tif 000169
【表２２】
2005527492.tif 000170
【表２３】
2005527492.tif 000171
【０２３２】
手順ＸＶＩ
製造例１Ｆ
【化１４７】
2005527492.tif 000172
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物３Ｄ（０．４０４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ（０．４４０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１９９ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、濃縮して減圧乾燥した。得られた油状物を、酢酸エチル１００％〜９０：５：５（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）で溶出したカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）により精製した。化合物１Ｆの収率は０．７７５ｇ、すなわち理論の９５％であった。
【０２３３】
化合物１Ｆ−３Ｆを、適切なＮ−置換ピペラジン（１Ｄ−２３Ｄ）および（Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ酸）から、手順ＸＶＩと実質的に同様の手順に従って製造した。
第Ｆ表
【表２４】
2005527492.tif 000173
【表２５】
2005527492.tif 000174
【０２３４】
手順ＸＶＩＩ
製造例２Ｇ
【化１４８】
2005527492.tif 000175
化合物２Ｆ（０．７７５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を２時間放置し、続いて減圧濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）でアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分離し、減圧濃縮した。化合物２Ｇを油状物（０．５２５ｇ，８３％）としてきれいに集めた。
【０２３５】
化合物１Ｇ−３Ｇを、１Ｆ−３Ｆから、手順ＸＶＩＩと実質的に同様の手順に従って製造した。
第Ｇ表
【表２６】
2005527492.tif 000176
【表２７】
2005527492.tif 000177
【０２３６】
手順ＸＶＩＩＩ
実施例４Ｈ
Ｎ−［２−［４−（４−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド（３塩酸）
【化１４９】
2005527492.tif 000178
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２Ｇ（０．５２５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（０．２４２ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＣ７（０．２９１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機物を分離し、濃縮して乾燥した。得られた油状物を水（塩酸緩衝液  ．０５％）およびアセトニトリル９０：１０〜７０：３０で溶出したシンメトリー（ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８カラムを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。実施例４Ｈの化合物を塩酸塩（０．４５０ｇ，６０％）として集めた。
【０２３７】
実施例１Ｈ−５Ｈの化合物を、１Ｇ−３Ｇの適切な第一級アミン、および酸Ｃ７、Ｃ２およびＢｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃから、以下の表に記載のＸＶＩおよびＸＶＩＩＩと実質的に同様な手順を用いて製造した。
第Ｈ表
【表２８】
2005527492.tif 000179
【表２９】
2005527492.tif 000180
【０２３８】
手順ＸＩＸ
実施例１Ｉ
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（４−エチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド
【化１５０】
2005527492.tif 000181
化合物１Ｅ（０．１５０ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌した。溶液を濃縮して減圧乾燥した。次いで得られた油状物をジエチルエーテルで粉末にした。ジエチルエーテルをデカンテーションし、固体を減圧乾燥した。化合物１Ｉを白色固体（０．１２７ｇ，理論の６２％）として集めた。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５２．３
【０２３９】
手順ＸＸ
実施例２４Ｉ
Ｎ−{１−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（２−イソブチル−インダン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル}−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド二塩酸塩
【化１５１】
2005527492.tif 000182
化合物２４Ｄ（３６０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−イソインドリン−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ（５３７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（５１６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を、２３℃にて１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１）により精製し、カップリングした生成物を得た。Ｂｏｃ基を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１，２０ｍＬ）中、室温にて２時間撹拌することにより除去した。溶媒を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジ（メタノール→メタノール中２Ｍアンモニア）により精製した。得られた油状物を酢酸エチル中０．１Ｍ塩酸に溶解し、１０分間撹拌した。最後に溶媒を留去し、所望の生成物２０６０４３１を得た。
ＭＳ  ｍ／z  ５９９（Ｍ＋＋１）．
【０２４０】
実施例２Ｉ−２４Ｉの化合物を、以下の第Ｉ表に記載のＡ−ドメイン出発物質から、手順ＸＩＸおよびＸＸと実質的に同様の手順を用いて製造した。塩酸塩を、．５Ｍ塩酸（ａｑ）中における塩交換により、トリフルオロ酢酸塩から製造することができ、続いて凍結乾燥した。
【化１５２】
2005527492.tif 000183
第Ｉ表
【表３０】
2005527492.tif 000184
【表３１】
2005527492.tif 000185
【表３２】
2005527492.tif 000186
【表３３】
2005527492.tif 000187
【表３４】
2005527492.tif 000188
【０２４１】
化合物１Ｊおよび２Ｊを、実施例５Ｅおよび３Ｈの化合物から、手順ＸＩＸと実質的に同様の手順をそれぞれ用いることにより製造した。塩酸塩を、．５Ｍ塩酸（ａｑ）中における塩交換により、トリフルオロ酢酸から製造することができ、続いて凍結乾燥した。
【化１５３】
2005527492.tif 000189
第Ｊ表
【表３５】
2005527492.tif 000190
【０２４２】
手順ＸＸＩ
実施例１ＥＥ
【化１５４】
2005527492.tif 000191
実施例１ＥＥの化合物を、手順ＸＸと実質的に同様の手順、および製造例１ＤＤ（下記）およびＢＣ１から得られる出発物質を用いて製造した。
【０２４３】
製造例１ＡＡ
【化１５５】
2005527492.tif 000192
化合物１ＡＡ
シクロペンタノン（８．９ｍＬ，１００．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．０ｇ，１５０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、シアン化カリウム（９．８ｇ，１５０．８ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を室温にて加え、混合物を２日間激しく撹拌した。次いで反応物をジエチルエーテルおよび水（１５０ｍＬ）の２：１混合物に注ぎ、水層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を減圧留去して１−アミノ−１−シクロペンタンニトリルを得た。このアミノニトリル（２．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）をメタノール中の飽和塩酸溶液に溶解した。得られた溶液に、水（０．９８ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１週間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に取り、５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄して１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩を得た。１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（３．２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（５．９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下（１２０℃）３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取った。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：４）により精製し、標記化合物を白色固体（総収率１０％）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３６７．２（Ｍ＋＋１）．
【０２４４】
手順ＸＸＩＩ
製造例１ＢＢ
【化１５６】
2005527492.tif 000193
化合物１ＢＢ
化合物１ＡＡ（５５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の氷冷無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、混合物を室温にて１時間反応させた後、水（０．１０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）で０℃にて注意深くクエンチした。混合物を３０分間撹拌した後、セライトに通してろ過した。溶媒を減圧留去して標記化合物を白色固体（９９％）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３３９．２（Ｍ＋＋１）．
【０２４５】
手順ＸＸＩＩＩ
製造例１ＣＣ
【化１５７】
2005527492.tif 000194
塩化オキサリル（０．１５ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。この混合物に、製造例１ＢＢの化合物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を同じ温度にて３０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて反応させた。３０分後、反応を水でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して標記化合物（９９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／z  ３３７．１（Ｍ＋＋１）．
【０２４６】
手順ＸＸＩＶ
製造例１ＤＤ
【化１５８】
2005527492.tif 000195
化合物１ＤＤ
製造例１ＣＣの化合物（４５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温にて３日間撹拌した後、さらにジエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４日間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１，次いで酢酸エチル，次いで酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン９０：５：５）により精製し、Ｎ−トシル保護化合物を薄黄色油状物として得た。Ｎ−トシル誘導体（２２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の３０％臭化水素／酢酸（４．５ｍＬ）溶液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を黄色固体（３８％）として得た。
ＭＳ  ｍ／z  ２４０．２（Ｍ＋＋１）
【国際調査報告】
2005527492.tif 000258
2005527492.tif 000259
2005527492.tif 000260
2005527492.tif 000261