(57)【要約】本発明は、a)バニリンとヒドロキシルアミン又はその塩とを、現場で生成されてもよい有機塩の存在下に反応させる工程、及び、b)その後、得られたバニリルオキシムを適切な触媒と有機酸及び/又は無機酸の存在下に水素により水素添加する工程によるバニリルアミン又はその塩類の1種の製造方法であって、工程a)が希釈剤としての無機酸又は有機酸中で行われることを特徴とする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)バニリンとヒドロキシルアミン又はその塩とを、現場で生成されてもよい有機塩の存在下に反応させる工程、及び
b)その後、得られたバニリルオキシムを適切な触媒と有機酸及び/又は無機酸の存在下に水素により水素添加する工程
によりバニリルアミン又はその塩類の1種を調製する方法であって、
工程a)が希釈剤としての無機酸又は有機酸中で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
工程a)と工程b)がワンポットプロセスで行われる請求項1記載の方法。
【請求項３】
工程a)において酢酸ナトリウムと氷酢酸が用いられる請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
工程a)においてバニリンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させる請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
工程b)においてPd/C又はPt/Cが触媒として用いられる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
該水素添加工程b)が氷酢酸と濃塩酸の存在下に行われる請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
工程a)の反応温度が15〜50℃である請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
工程b)の反応温度が0〜70℃である請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
バニリンとヒドロキシルアミン又はその塩とのモル比が1:2〜2:1である請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
医薬的に有効な化合物を調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法によって得られる該バニリルアミン又はその塩類の1種の使用。
【請求項１１】
ペラルゴン酸バニリルアミドを調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法によって得られる該バニリルアミン又はその塩類の1種の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、工業的規模で使用し得るバニリルアミン塩酸塩を調製する方法に関する。
発明の背景
バニリルアミン塩酸塩は、例えば、プラスター剤において、充血誘発活性物質として用いられるペラルゴン酸バニリルアミドの調製における中間生成物である。
ドイツ特許第760 746号には、バニリルアミン塩酸塩の調製が記載されており、出発物質として用いた分離した4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルドキシムを酢酸溶液中活性炭と酸化パラジウムの存在下に水素を用いて還元し、その後、塩酸を添加してバニリルアミン塩酸塩を得ている。
塩基性媒体中バニリンとヒドロキシルアミン塩酸塩からの4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルドキシムの調製は文献(J.Org.Chem. Vol. 53, No. 5, 1988)に記載されている。まず、オキシムを分離し、その後、エタノール性塩酸溶液中でアミンに還元する。オキシムの分離は、特に工業的規模によるバニリルアミン塩酸塩の製造には相当な費用のコストと時間がかかる。
従って、本発明の課題は、工業的規模で使用し得るバニリルアミン塩酸塩のコスト的に有効な製法を調製することである。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、次の合成法によって上記課題を解決するものである。
従って、本発明は、
a)バニリンとヒドロキシルアミン又はその塩とを、現場で生成されてもよい有機塩の存在下に反応させる工程、及び
b)その後、得られたバニリルオキシムを適切な触媒と有機酸及び/又は無機酸の存在下に水素により水素添加する工程
により、バニリルアミン又はその塩類の1種を調製する方法であって、工程a)が希釈剤としての無機酸又は有機酸中で行われる方法に関する。
好ましい方法においては、工程a)と工程b)はワンポットプロセスにおいて行われる。
工程a)において酢酸ナトリウムと氷酢酸を用いる方法も好ましい。
特に好ましい方法においては、工程a)においてバニリンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させる。
工程b)において触媒としてPd/C又はPt/Cを用いる方法が特に好ましい。
本発明によれば、水素添加工程b)が氷酢酸と濃塩酸の存在下に行われる方法が特に重要である。
本発明は、好ましくは、工程a)における反応温度が15〜50℃である方法に関する。
本発明は、好ましくは、工程b)における反応温度が0〜70℃である方法に関する。
バニリンとヒドロキシルアミン又はその塩とのモル比が1:2〜2:1、好ましくは1:1である方法が特に好ましい。
本発明は、また、医薬的に活性な化合物を調製するための本発明の方法によって得られるバニリルアミン又はその塩類の1種の使用に関する。
本発明は、更に、ペラルゴン酸バニリルアミドを調製するための本発明の方法によって得られるバニリルアミン又はその塩類の1種の使用に関する。
バニリルアミン又はバニリルオキシムの塩を形成するのに適した酸としては、例えば、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、特に塩酸、硫酸又は酢酸が挙げられる。
【０００３】
バニリルアミンを調製する本発明の方法の好適実施態様においては、通例として1当量のバニリンを3〜20部(用いられるバニリンの重量に対して)、好ましくは約5部の酸希釈剤、好ましくは氷酢酸、塩酸又は硫酸、最も好ましくは氷酢酸に懸濁させ、1〜2当量、好ましくは1当量の有機塩、例えば、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウム、好ましくは酢酸ナトリウム、最も好ましくは無水酢酸ナトリウムと混ぜる。
その懸濁液を1〜2当量、好ましくは1当量のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩と撹拌しながら混ぜる。反応混合液を25〜50℃、好ましくは28〜40℃、更に好ましくは約30〜35℃に加熱し、0.5〜8時間、好ましくは約3時間撹拌する。
生成したバニリルオキシムは懸濁したままであり、0.1〜10部(用いられるバニリンの重量に対して)、好ましくは約0.7部の酸、好ましくは塩酸又は硫酸、好ましくは塩酸と、1〜20重量％(用いられるバニリンに対して)、好ましくは10重量％の触媒、好ましくは遷移金属触媒、好ましくはPd/C、Pt又はRa-Ni触媒、最も好ましくはPd/C触媒により、水素を反応混合液へパイプで送りつつ1〜7バール、好ましくは3〜5バール、最も好ましくは4バールの水素圧下、0〜70℃、好ましくは10〜35℃、好ましくは約10℃の温度で水素添加される。
次に、生成したバニリルアミン又はその塩を水を添加することにより、場合によっては40〜70℃、好ましくは約60℃に加熱することにより完全に溶解する。触媒をろ別する。ろ液を50〜70℃、好ましくは約60℃に、場合によっては用いた希釈剤、好ましくは酢酸を留去した後に加熱して塩類とバニリルアミン又はその塩を溶解し、それに水を添加する。バニリルアミン塩を沈殿させるために反応混合液を無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸と混ぜる。生成した懸濁液を冷却し、バニリルアミンの塩をろ過し、場合によっては溶媒、好ましくはアセトンで洗浄し、乾燥する。
本発明の手順より、バニリルアミン又はその塩に関して空間/時間収量の高いコスト的に有効な方法が得られる。
次の実施例は、例によって行われるバニリルアミン又はその塩類の調製方法を示すものである。それらは、本発明をその内容に対して制限することなく単に例としてのみ記載された可能な手順であると理解されるべきである。
【０００４】
実施例1
a)バニリルオキシムの合成
56.58 gのバニリンを283 mlの氷酢酸に懸濁し、32.02 gの無水酢酸ナトリウムと混ぜる。次に、28.29 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、反応混合液を30℃〜35℃に撹拌しながら加熱し、30時間撹拌する。
b)バニリルアミンの合成
a)で得られた反応混合液を38 mlの塩酸と6.2 gのPd/Cと混ぜる。水素を反応混合液へ撹拌しながら4バールの圧力下10℃で4時間パイプで送り込む。71 mlの水を添加した後、混合液を60℃に加熱し、1時間撹拌する。触媒をろ別し、60℃で蒸留することによりろ液から酢酸を除去する。次に、反応混合液を141 mlの水と混ぜてバニリルアミン塩酸塩と塩類を溶解し、60℃で0.5時間撹拌する。99 mlの塩酸を添加し、1時間撹拌した後、生成した懸濁液を3℃に冷却し、3時間後にバニリルアミン塩酸塩をろ別し、アセトンで洗浄し、50℃で乾燥する。
収量: 57.66 g(理論値の82％)
【０００５】
実施例2
a)バニリルオキシムの合成
20.0 gのバニリンを150 mlの氷酢酸に懸濁し、8.6 mlのNaOH(50％)と混ぜる。次に、10.96 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。反応混合液を20℃で2時間撹拌する。
b)バニリルアミン塩酸塩の合成
a)で得られた反応混合液を27 mlの塩酸と混ぜる。水素を反応混合液へ撹拌しながら4バールの圧力下0℃で2.5時間パイプで送り込む。処理後、13.12 g(理論値の53％)のバニリルアミン塩酸塩を得る。
【国際調査報告】
2005527478.tif 000002
2005527478.tif 000003
2005527478.tif 000004
2005527478.tif 000005