(57)【要約】本発明は、一般式（１）で表示される、（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−｛（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド・ｎＨ２Ｏの結晶形に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される、（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド・ｎＨ２Ｏの結晶形。
【化１】
2005526800.tif 000013
（式中、ｎは分子一個当たりの結晶水の数であり、０、１、３、４、６または７．５を示す。）
【請求項２】
ｎが１を示す請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
Ｘ線回折角が１３．６°、１４．７°、２３．２°、および２７．５°である請求項１または２に記載の結晶形。
【請求項４】
水分含量が２〜９％である請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
ｎが４である請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
Ｘ線回折角が７．０°、１２．２°、および１９．２°である請求項１または５に記載の結晶形。
【請求項７】
水分含量が９〜１５％である請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
ｎが７．５である請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
Ｘ線回折角が７．３°、９．１°、１８．０°、および２８．８°である請求項１または８に記載の結晶形。
【請求項１０】
水分含量が１６〜２６％である請求項１に記載の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、下記一般式（１）で示される、（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド・ｎＨ２Ｏの結晶形に関するものである。
【化１】
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（式中、ｎは分子一個当たりの結晶水の数であり、０、１、３、４、６または７．５を示す。）
背景技術
【０００２】
上記一般式（１）の遊離化合物、即ち酸が付加されない化合物と薬剤学的に許容されうるその塩、水和物、溶媒和物、および異性体は大韓民国特許公開第２０００−０４７４６１号およびＷＯ００３９１２４の主題であり、新しいトロンビン抑制剤として有効に使われている。
【０００３】
薬物の物理的性質は、原料薬品の開発生産過程と最終製品の開発生産過程に大きく影響を及ぼす。薬物は結晶性によって大きく結晶形と無定形とに分けられる。いくつかの薬物は結晶形と無定形の両方を同時に得られるが、いくつかの薬物は結晶形かそれとも無定形のみで得られる。結晶形と無定形は物理化学的性質で大きな違いを示すことがある。例えば、ある薬物は、結晶形か無定形かによって溶解度および溶解速度が異なるため、経口吸収率または生体利用効率が異なることは既に報告されている。（参照；Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Stephen Byrn et al, Pharmaceutical Research, 945, 12 (7), 1995）。薬物の生体利用率は薬物の薬効および副作用と直接に関連がある。即ち、所望の薬効を得るためには、特定の所望の血中濃度に達しなければならない。血中濃度が過度に高い場合、副作用または毒性が付随して起きる。適切な結晶形の選択によって生体利用率を改善させることができる。従って、医薬品の開発及び認可過程では薬物の結晶形を究明しなければならない。
【０００４】
特例以外には、薬物の研究及び開発過程で結晶性を持つ薬物を得ることは容易である。薬物の結晶性は、薬物生産の最終段階で比較的容易な純粋化過程である再結晶化を通じて薬物を純粋に得ることができるので、重要な利点があり、生産過程での品質管理の側面でも物理化学的性質を容易に究明できるという利点があることは、報告されている（参照；An integrated approach to the selection of optimal salt form for a new drug candidate, Abu T. M. Serajuddin et al, International Journal of Pharmaceutics, 209, 105, 1994）。他方では、結晶性を持ついくつかの薬物は、結晶多形を有することがある。一般的にいえば、結晶構造が異なる場合、溶解度や他の物理的性質は異なり、特定条件で薬物の結晶形が変化しうることが論文に報告されている［Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Stephen Byrn et al, Pharmaceutical Research, 945, 12(7), 1995］。それ故に、薬物が結晶多形を持つ場合、薬物のあらゆる結晶形を純粋に得ること、また、各形の物理的性質を見つけることは、薬物の開発と生産において非常に重要である。
発明の概要
【０００５】
本発明者らは上記一般式（１）の遊離化合物から種々の結晶形を得て、その物理的性質を究明することによって、トロンビン阻害剤として有用な結晶形を見出した。
したがって、本発明の目的は下記一般式（１）で表示される、（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド・ｎＨ２Ｏの結晶形を提供することにある。
【化２】
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（式中、
ｎは分子一個当たりの結晶水の数であり、０，１，３，４，６または７．５を示す。）
発明を実施するための最良の形態
【０００６】
上記一般式（１）の遊離化合物は公知方法（特許公開第２０００−０４７４６１号及びＷＯ００３９１２４号）に従って製造される。
【０００７】
上記遊離化合物または他の結晶形から得られる本発明の一般式（１）の結晶形は、無水物または種々の結晶水を有する水和物の形態で存在する。望ましくは、再結晶方式と結晶水の数によって、第Ｉ結晶形（ｎ＝７．５）、第ＩＩ結晶形（ｎ＝４）、第III結晶形（ｎ＝６）、第ＩＶ結晶形（ｎ＝３）、第Ｖ結晶形（ｎ＝０）および第ＶＩ結晶形（ｎ＝１）が得られる。例えば、遊離化合物をメタノールまたはエタノールと水の混合溶媒に加熱しながら溶解し、また、再結晶化することによって第ＩＶ結晶形が得られる。
【０００８】
第ＩＶ結晶形を真空下に乾燥することにより第Ｖ結晶形が得られる。第ＶＩ結晶形は、第Ｖ結晶形を吸湿させることにより得られる。しかし、第Ｉ結晶形は、第ＶＩ結晶形を水で攪拌することにより得られる。第ＩＩ結晶形は、第Ｉ結晶形を真空下に乾燥することにより得られる。そして、第III結晶形は、第ＩＩ結晶形を吸湿させることにより得られる。上記遊離化合物の分子量は５３３．６５であるので、一般式（１）のこれらの水和物の理論的水分含量は、ｎが０、１、３、４、６、および７．５の一般式（１）の水和物に対して水和物に対してそれぞれ、０、３．３、９．２、１１．９、１６．８、および２０．２％である。しかし、実際に得られる試料の水分含量は、製造時の乾燥条件および乾燥時間、表面に吸着した表面水の量などによって上記理論値からはずれることは普通である。従って、ｎが０の一般式（１）の水和物の水分含量は、即ち一般式（１）の無水物は０〜３％、ｎが１の水和物は２〜９％、ｎが３の水和物は４〜１１％、ｎが４の水和物は９〜１５％、ｎが６の水和物は１２〜２０％、ｎが７．５の水和物は１６〜２６％を示した。従って、一般式（１）の結晶形を確認のためには、粉末Ｘ線回折試験を実施して水分含量を確認しなければならない。
【０００９】
各結晶形は、粉末Ｘ線回折試験で示された特徴的なピークにより結晶形が区分される。例えば、下記表１、２、４、５、６及び７に示すように、第Ｉ結晶形は７．３°、９．１°、１８．０°、および２８．８°で、第ＩＩ結晶形は７．０°、１２．２°、１９．２°、および２０.０°で、第III結晶形は１０．６°、１９．４°、２０．９°、２１．６°、および２４．４°で、第ＩＶ結晶形は１０．０°、１６．７°、２０．８°、２１．９°、および２６．０°で、第Ｖ結晶形は１５．８°、１８．３°、２０．３°、２０．８°、および２６．５°で、第ＶＩ結晶形は１３．６°、１４．７°、２３．２°、および２７．５°で他の結晶形と区分される特徴的なピークを有する。さらに、図１〜６に示すように、上記各結晶形の粉末Ｘ線回折図で、それぞれ異なる結晶構造を有していることが分かる。
【００１０】
いくつかの結晶形は相対湿度など保管条件によって結晶形が変わることがある。したがって、保管条件による結晶形の安全性を確認することは重要である。上記結晶形中、第ＶＩ結晶形はどんな相対湿度でも結晶構造が変化しない安定な水和物であることが確認された。
【００１１】
試料中の水分含量を測定にはカール・フィッシャー滴定法が広く使用されている（参照；Quantitative Chemical Analysis, 4th edition, I.M. Koltmoff et al, 858, The Macmillan Company,1969）。上記結晶形にカール・フィッシャー滴定法を適用した場合、第ＶＩ結晶形は水分含量が３．５％であることが明らかになり、これは上記一般式（１）のｎが１のとき、水分子１個の重量比に一致する。他方、第Ｉ結晶形、水分含量が２０．２％であると明らかになり、これは一般式（１）のｎが７．５のとき、水分子１個の重量比に一致する。
【００１２】
試料を真空下で乾燥したとしても試料に含まれる水分が完全に除去されない。完全な水分除去のためには、試料を種々の乾燥剤と共に真空下に置いておく。本発明には種々の乾燥剤、例えば、硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウムなどが使用される。最も広く使われる乾燥剤はＰ２Ｏ５である（参照；MIT Laboratory techniques manual, MIT dept of Chemistry, 10:43, 1979）。第Ｉ結晶形を、乾燥剤としてＰ２Ｏ５が使われているデシケーターで真空下に乾燥する場合、結晶形内に含まれた水分を除去できる。そのとき、粉末Ｘ線回折試験を実施すれば、結晶形が変わることがわかり、変わった結晶形は第ＩＩ結晶形であることが確認された。第ＩＩ結晶形は水分を吸収することによって安定になり、このときの水分の含量は、水分子４個の重量比に対応する１０．８％である。第ＩＩ結晶形を高い相対湿度に放置すれば、第ＩＩ結晶形が第III結晶形に変わる。この時の水分含量は、水分子６個の重量比に対応する１６．９％である。
【００１３】
上記結果から、第Ｉ結晶形、第ＩＩ結晶形および第III結晶形は、それぞれ、ｎが７．５、４、および６の水和物であることが分かる。
【００１４】
再結晶化に使われる溶媒は、炭素数１〜８を有するアルカン族のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールおよびオクタノールなど通常使用可能なアルコール類が挙げられるが、メタノールとエタノールが好ましく、最も好ましいのはメタノールであるが、これらに制限されない。さらに、上記遊離化合物を再結晶化するために使われる溶媒として、上記に例示されたアルコール類に加えて、水と有機溶媒、例えば、ノーマルヘキサン、エチルアセテート、ブチルアセテート、アセトニトリル、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトンなどと、他の通常使用可能な溶媒が使われる。上記溶媒中、単独または２つ以上の溶媒を混合使用し、上記遊離化合物を溶解するか、または加熱して溶解し、再結晶化することができる。
【００１５】
上記種々の結晶形をアルコール類に溶解し、適当な量の水を加えて、混合物を再結晶化すれば、第ＩＶ結晶形、他の結晶形が得られる。Ｘ線結晶構造法によって結晶形はｎが３の水和物であることが確認された。第ＩＶ結晶形をＰ２Ｏ５下で真空乾燥して無水物の第Ｖ結晶形が得られた。第Ｖ結晶形は水分を吸収して第ＶＩ結晶形に変わる。第ＶＩ結晶形の水分含量は３．５％で、しかもｎが１の安定な水和物である。
【００１６】
一般式（１）の化合物の結晶形は無定形に比べて物理化学的に安定していることが苛酷安定性試験で示された。無定形は、特に７０℃で４週保管後の変色だけでなく、わずか８７％の残存率を示した。しかし、第Ｉ結晶形と第ＶＩ結晶形は変色無しで安定していた。
【００１７】
大韓民国特許公開第２０００−０４７４６１号及びＷＯ００３９１２４号に開示されたように、本発明の一般式（１）の遊離化合物がトロンビン阻害剤として有効に使われている。さらにまた、上記結晶形はトロンビン阻害剤として有用である。
【００１８】
以下、本発明を下記実施例、比較例、および試験例に基づいてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は本発明に対する理解を助けるためにだけであって、これらが本発明を制限するものではない。本発明の他の面は本発明に属する技術分野の熟練者にとって明らかなものである。
実施例
【００１９】
実施例１
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＩ結晶形の製造
下記実施例８で製造された第Ｉ結晶形をＰ２Ｏ５下で１日間真空乾燥した後、７５％相対湿度で一日保管して標記第ＩＩの結晶形を得た。
【００２０】
実施例２
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第III結晶形の製造
実施例１で製造された第ＩＩ結晶形を９３％相対湿度で一日保管した後、６４％相対湿度に移し、一日保管して標記第III結晶形を得た。
【００２１】
実施例３
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＶ結晶形の製造（１）
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド遊離化合物  １ｇをガラス容器に入れた後、５．０ｍＬのメタノールを加えた。攪拌しながら、混合物を加熱して透明な溶液を得た。この溶液に  ０.５ｍＬの水を加えた後、常温に冷却した。そこから白色の結晶を得た。結晶を濾過した後、水で洗浄した。それらを空気中で乾燥した（０．８５ｇ，収率  ８５％）。
【００２２】
実施例４
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＶ結晶形の製造（２）
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド遊離化合物  １ｇをガラス容器に入れた後、６．０ｍＬのメタノール、１．５ｍＬの水、および６Ｎ塩酸溶液  ０．６５ｍＬを加えて溶解した。その後で、０．２ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて攪拌した。０．４ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液をさらに加えた後、溶液を常温で放置して白色の針形の結晶を得た。結晶を濾過し、水で洗浄した後、空気中で乾燥した（０．８ｇ，収率  ８０％）。
【００２３】
実施例５
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第Ｖ結晶形の製造
実施例３または４で製造された第ＩＶ結晶形をＰ２Ｏ５下で１日間真空乾燥して標記第Ｖ結晶形を得た。
【００２４】
実施例６
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＶＩ結晶形の製造（１）
実施例５で製造された第Ｖ結晶形を５３％相対湿度で一日保管して標記第ＶＩ結晶形を得た。
【００２５】
実施例７
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＶＩ結晶形の製造（２）
実施例５で製造された第Ｖ結晶形をガラス容器に入れて、水で飽和された窒素を１時間通過させて標記第ＶＩ結晶形を得た。
【００２６】
実施例８
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第Ｉ結晶形の製造
第Ｉ結晶形を除いた全ての結晶形に水を加え、混合物を１時間以上攪拌して標記第Ｉ結晶形を得た。
【００２７】
比較例１
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド無定形の製造
実施例２で得た第III結晶形をＰ２Ｏ５下で２日間真空乾燥して標記無定形を得た。
【００２８】
試験例１
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド遊離化合物の粉末Ｘ線回折試験
実施例８および実施例３または４で製造された第Ｉ結晶形と第ＩＶ結晶形の各４０ｍｇを試料ホルダーに薄く塗布した後、下記条件下で粉末Ｘ線回折を実施した。Ｒｉｇａｋｕ  Ｇｅｉｇｅｆｌｅｘ  Ｄ／ｍａｘ−IIIＣ機器を利用して、テストを３５ｋＶ、２０ｍＡで実施した。
スキャン速度（２Θ）５°／分
サンプリング時間：０．０３秒
スキャンモード：連続
Ｃｕ−標的（Ｎｉフィルタ）
第Ｉの結晶形と第ＩＶ結晶形の粉末Ｘ線回折分析結果は、図１、図４に示した。上記図で示されたピーク位置は表１、図２に示した。各結果で示されるように、各結晶形は異なる結晶性を有している。
【表１】
2005526800.tif 000005
【表２】
2005526800.tif 000006
【００２９】
試験例２
（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第Ｉの結晶形の吸湿と脱湿中の粉末Ｘ線回折試験
上記第Ｉ結晶形  ４０ｍｇを試料ホルダーに薄く塗布した。そして、試料をＰ２Ｏ５下で真空乾燥した直後、試料を３３％、５３％、６４％、７５％および９３％の各相対湿度に２日以上に放置して吸湿させた後、上記試験例１で提示された条件に従って、粉末Ｘ線回折試験をそれぞれが実施して吸湿中の結晶形の変化を観察した。相対湿度を低くしながら同じ試験を実施して脱湿中の結晶形の変化を観察した。
上記各相対湿度を得るためには、下記表に示すように、塩の飽和水溶液を製造してデシケーターに入れた後、デシケーターを密封した。
【表３】
2005526800.tif 000007
【００３０】
真空乾燥直後から７５％相対湿度に至までを示す第ＩＩ結晶形と、脱湿中に相対湿度で６４％〜３３％に至までを示す第III３結晶形の粉末Ｘ線回折分析結果は、それぞれ図２、図３に示した。 上記図で示したピーク位置は下記表４および５に示した。それぞれの結果は各結晶形が異なる結晶性を有していることを示す。
【表４】
2005526800.tif 000008
【表５】
2005526800.tif 000009
【００３１】
試験例３
（２Ｓ）−Ｎ−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニル｝メチル−１−｛（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＶ結晶形の吸湿と脱湿中の粉末Ｘ線回折試験
上記第ＩＶ結晶形  ４０ｍｇを試料ホルダーに薄く塗布した。 試料をＰ２Ｏ５下で真空乾燥した直後、試料を３３％、５３％、６４％、７５％および９３％の各相対湿度に２日以上に放置して吸湿させた後、上記試験例１で示された条件に従って、粉末Ｘ線回折試験をそれぞれが実施して吸湿中の結晶形の変化を観察した。相対湿度を低くしながら同じ試験を実施して脱湿中の結晶形の変化を観察した。
上記各相対湿度を得るには、試験例２の表３に示すように、塩の飽和水溶液を製造してデシケーターに入れた後、デシケーターを密封した。
真空乾燥直後から示される第Ｖ結晶形と、吸湿し始めた後から示される第ＶＩ結晶形の粉末Ｘ線回折分析結果は、それぞれ図５、図６に示した。それぞれの結果は各結晶形が異なる結晶性を有していることを示す。
【表６】
2005526800.tif 000010
【表７】
2005526800.tif 000011
【００３２】
試験例４
無定形および第Ｉ結晶形と第ＶＩ結晶形の苛酷試験
実施例７、８および比較例１で製造された第ＶＩ結晶形、第Ｉ結晶形および無定形の物理化学的安全性を比較するために、それらの試料を−２０℃、５０℃および７０℃で４週間保管する苛酷安定性試験を実施した。その結果を下記表８にまとめた。
【表８】
2005526800.tif 000012
産業上の利用可能性
【００３３】
上記結果から分かるように、第Ｉ結晶形と第ＶＩ結晶形は無定形に比べて顕著に優れた安全性を示した。無定形は−２０℃と５０℃で外観上の変化は示さなかったが、４週後９６％の残存率を示した。 無定形は７０℃で外観上の変化だけでなく、８７％の残存率を示した。従って、本発明にかかる結晶形は無定形に比べて優れた物理化学的安全性を示すことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＩ結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第III結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図４】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＩＶ結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図５】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第Ｖ結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図６】（２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド第ＶＩ結晶形の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
2005526800.tif 000014
【図２】
2005526800.tif 000015
【図３】
2005526800.tif 000016
【図４】
2005526800.tif 000017
【図５】
2005526800.tif 000018
【図６】
2005526800.tif 000019
【国際調査報告】
2005526800.tif 000020
2005526800.tif 000021