(57)【要約】  本発明は骨吸収、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患等の疾患の治療に有用なカテプシンＫ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター
ｄ）エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
ｅ）細胞障害抗増殖剤、
ｆ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｇ）表皮由来増殖因子阻害剤、
ｈ）繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
ｉ）血小板由来増殖因子阻害剤、
ｊ）ＶＥＧＦ阻害剤、
ｋ）増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
ｌ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ阻害剤、
ｍ）Ｆｌｔ−１阻害剤、
ｎ）Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２阻害剤、
ｏ）Ｔｉｅ−１阻害剤、
ｐ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｑ）成長ホルモン、
ｒ）成長ホルモンアナログ、
ｓ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｔ）破骨細胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｕ）ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
ｖ）腫瘍特異抗体−インターロイキン２融合蛋白質、
ｗ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｘ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、
ｙ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
ｚ）プレニル化阻害剤、
ａａ）ＣＯＸ−１阻害剤、
ｂｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、
ｃｃ）ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重阻害剤、
ｄｄ）カルシリティック、
ｅｅ）増殖因子、
ｆｆ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
ｇｇ）ＰＴＨフラグメント、
ｈｈ）ＰＴＨアナログ、
ｉｉ）副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ）、
ｊｊ）ＰＴＨｒＰフラグメント、
ｋｋ）ＰＴＨｒＰアナログ、
ｌｌ）プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｍｍ）非プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｎｎ）骨芽細胞Ｃｂｆａ−１インデューサー、
ｏｏ）骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
ｐｐ）腫瘍壊死因子α阻害剤、
ｑｑ）抗炎症剤、
ｒｒ）Ｄｋｋ阻害剤又はＷｎｔシグナル伝達経路の刺激剤、
ｓｓ）Ｙ２受容体アンタゴニスト、
ｔｔ）レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
ｕｕ）スクレロスチンアンタゴニスト、
ｖｖ）Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト、
ｗｗ）ＣＩＣ−７阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｆ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｇ）骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有機ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートと医薬的に許容可能なその塩及びエステルを含む群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有機ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
エストロゲン受容体モジュレーターがエストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
骨芽細胞同化剤がＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ＰＴＨアナログ、ＢＭＰ及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｆ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｇ）骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分を配合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１０】
骨粗鬆症の治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防方法であって、カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター
ｄ）エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
ｅ）細胞障害抗増殖剤、
ｆ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｇ）表皮由来増殖因子阻害剤、
ｈ）繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
ｉ）血小板由来増殖因子阻害剤、
ｊ）ＶＥＧＦ阻害剤、
ｋ）増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
ｌ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ阻害剤、
ｍ）Ｆｌｔ−１阻害剤、
ｎ）Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２阻害剤、
ｏ）Ｔｉｅ−１阻害剤、
ｐ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｑ）成長ホルモン、
ｒ）成長ホルモンアナログ、
ｓ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｔ）破骨細胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｕ）ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
ｖ）腫瘍特異抗体−インターロイキン２融合蛋白質、
ｗ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｘ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、
ｙ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
ｚ）プレニル化阻害剤、
ａａ）ＣＯＸ−１阻害剤、
ｂｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、
ｃｃ）ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重阻害剤、
ｄｄ）カルシリティック、
ｅｅ）増殖因子、
ｆｆ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
ｇｇ）ＰＴＨフラグメント、
ｈｈ）ＰＴＨアナログ、
ｉｉ）副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ）、
ｊｊ）ＰＴＨｒＰフラグメント、
ｋｋ）ＰＴＨｒＰアナログ、
ｌｌ）プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｍｍ）非プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｎｎ）骨芽細胞Ｃｂｆａ−１インデューサー、
ｏｏ）骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
ｐｐ）腫瘍壊死因子α阻害剤、
ｑｑ）抗炎症剤、
ｒｒ）Ｄｋｋ阻害剤又はＷｎｔシグナル伝達経路の刺激剤、
ｓｓ）Ｙ２受容体アンタゴニスト、
ｔｔ）レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
ｕｕ）スクレロスチンアンタゴニスト、
ｖｖ）Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト、
ｗｗ）ＣＩＣ−７阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含有する医薬組成物を投与することからなる前記方法。
【請求項１１】
カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｆ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｇ）骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
関節炎状態の治療又は予防を必要とする哺乳動物における関節炎状態の治療又は予防方法であって、カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター
ｄ）エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
ｅ）細胞障害抗増殖剤、
ｆ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｇ）表皮由来増殖因子阻害剤、
ｈ）繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
ｉ）血小板由来増殖因子阻害剤、
ｊ）ＶＥＧＦ阻害剤、
ｋ）増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
ｌ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ阻害剤、
ｍ）Ｆｌｔ−１阻害剤、
ｎ）Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２阻害剤、
ｏ）Ｔｉｅ−１阻害剤、
ｐ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｑ）成長ホルモン、
ｒ）成長ホルモンアナログ、
ｓ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｔ）破骨細胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｕ）ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
ｖ）腫瘍特異抗体−インターロイキン２融合蛋白質、
ｗ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｘ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、
ｙ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
ｚ）プレニル化阻害剤、
ａａ）ＣＯＸ−１阻害剤、
ｂｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、
ｃｃ）ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重阻害剤、
ｄｄ）カルシリティック、
ｅｅ）増殖因子、
ｆｆ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
ｇｇ）ＰＴＨフラグメント、
ｈｈ）ＰＴＨアナログ、
ｉｉ）副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ）、
ｊｊ）ＰＴＨｒＰフラグメント、
ｋｋ）ＰＴＨｒＰアナログ、
ｌｌ）プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｍｍ）非プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｎｎ）骨芽細胞Ｃｂｆａ−１インデューサー、
ｏｏ）骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
ｐｐ）腫瘍壊死因子α阻害剤、
ｑｑ）抗炎症剤、
ｒｒ）Ｄｋｋ阻害剤又はＷｎｔシグナル伝達経路の刺激剤、
ｓｓ）Ｙ２受容体アンタゴニスト、
ｔｔ）レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
ｕｕ）スクレロスチンアンタゴニスト、
ｖｖ）Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト、
ｗｗ）ＣＩＣ−７阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含有する医薬組成物を投与することからなる前記方法。
【請求項１３】
関節炎状態が骨関節炎である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
カテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｆ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｇ）骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
関節炎状態が骨関節炎である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬組成物を投与することによる患者の骨吸収抑制方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物を投与することによる患者の骨塩密度の増加方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の医薬組成物を投与することによる患者の脊椎又は非脊椎骨折の危険の低減方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の医薬組成物を投与することによる患者の尿中ＮＴｘの低減方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト及び他の哺乳動物の種々の疾患が異常骨吸収に関係又は関連している。このような疾患としては、限定しないが、骨粗鬆症，パジェット病、人工器官周囲骨損失ないし骨溶解及び悪性腫瘍の高カルシウム血症が挙げられる。これらの疾患のうちで最も一般的なものは骨粗鬆症であり、閉経後の女性に発症することが最も多い。骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微小構造損傷を特徴とする全身骨格疾患であり、その結果として骨が脆く、骨折し易くなる。骨粗鬆症による骨折は高齢者の疾病率と死亡率の主因である。女性の７０％と男性の３分の１もが骨粗鬆症による骨折の危険がある。それ以外の高齢者も大半が既に骨密度が低下しており、骨折の危険が高い。骨粗鬆症と骨吸収に関連する他の疾患を予防及び治療する必要性は大きい。骨粗鬆症と骨損失に関連する他の疾患は一般に慢性病であるので、適切な治療は一般に慢性治療が必要であると考えられる。
【０００２】
骨粗鬆症は骨構造の進行性損失と鉱物化による骨強度の低下と骨折率の増加を特徴とする。骨格は新しい骨を生成する骨芽細胞と骨を分解ないし吸収する破骨細胞のバランスにより常に再生されている。所定の疾患状態や高齢者では骨形成と吸収のバランスが崩れ、骨の除去速度が高まる。このように吸収が形成を上回るアンバランスが長期化すると、骨構造が弱化し、骨折の危険が増す。
【０００３】
骨吸収は主に多核巨細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨組織と初期細胞結合を形成した後に細胞外区画ないし小窩を形成することにより骨を吸収する。小窩はプロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに維持されている。小窩内は酸性環境であるため、骨の初期脱塩後、骨蛋白質又はコラーゲンがシステインプロテアーゼ等のプロテアーゼにより分解される。いずれも参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８０，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９２：３６５−３６８；  Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ら，１９８４，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ：４４１−４４７；  Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ  ８：３０５−３１３参照。コラーゲンは骨の有機基質の９５％を構成する。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼは骨ターンオーバーの必須成分であり、従って、骨粗鬆症の発症と進行の必須成分である。
【０００４】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらにプロテアーゼは結合組織の正常生理的及び病的分解で機能する。カテプシンは細胞内蛋白質分解及びターンオーバー及び再生に重要な役割を果たす。今日までに多数のカテプシンが同定され、多数の起源から配列決定されている。これらのカテプシンは多様な組織に天然に存在する。例えば、カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｓ、Ｗ及びＺがクローニングされている。カテプシンＫ（略語ｃａｔ  Ｋでも知られる）はカテプシンＯ及びカテプシンＯ２として知られている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＰＣＴ出願ＷＯ９６／１３５２３（出願人Ｋｈｅｐｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，公開日１９９６年５月９日）参照。カテプシンＬは正常リソソーム蛋白分解と数種の疾患状態（限定しないが、例えばメラノーマの転移）に関与している。カテプシンＳはアルツハイマー病や所定の自己免疫疾患（限定しないが、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び橋本病）、アレルギー疾患（限定しないが、例えば喘息）及び同種免疫応答（限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応）に関与している。腫瘍では関節かカテプシンＢ濃度の増加とこの酵素の再分配が認められ、腫瘍浸潤と転移における役割を示唆している。更に、関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患等の疾患には異常カテプシンＢ活性が関与している。
【０００５】
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）等のシステインプロテアーゼ阻害剤は骨吸収の抑制に有効であることが知られている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ  ８：３０５−３１３参照。最近、カテプシンＫがクローニングされ、破骨細胞で特異的に発現されることが判明した。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＴｅｚｕｋａ，Ｋ．ら，１９９４，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９：１１０６−１１０９；  Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ら，１９９５，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：１２９−１３４；  Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．とＯｋａｍｏｔｏ，Ｋ．，１９９５，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒ  ３７６：３７９−３８４；  Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６−２１３２；  Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１１−１２５１６参照。クローニングと同時に、骨吸収の低下した骨石化症表現型を特徴とする常染色体劣性病であるピクノジスオストーシスがカテプシンＫ遺伝子に存在する突然変異にマッピングされた。今日までにカテプシンＫ遺伝子で同定された全突然変異は不活性蛋白質を生じることが分かっている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＧｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ら，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３：１２３６−１２３８；  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ら，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ６：１０５０−１０５５参照。従って、カテプシンＫは破骨細胞に媒介される骨吸収に関与していると思われる。
【０００６】
カテプシンＫはリソソーム区画に局在し、低ｐＨで成熟２７ｋＤａ酵素に自己活性化されると予想される３７ｋＤａプレ−プロ酵素として合成される。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＭｃＱｕｅｎｅｙ，Ｍ．Ｓ．ら，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：１３９５５−１３９６０；Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ａ．ら，１９９７，Ｂｏｎｅ２０：８１−８６参照。カテプシンＫはアミノ酸レベルで５６％配列一致度をもつカテプシンＳに最も密接に関連している。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性はカテプシンＳと類似しているが、夫々Ｐ１及びＰ２位でアルギニン等の正電荷残基とフェニルアラニンやロイシン等の疎水性残基に選択的である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＢｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６−２１３２；  Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１７−１２５２４参照。カテプシンＫは広いｐＨ範囲で活性であり、ｐＨ４〜８で有意活性をもつので、ｐＨが約４〜５である破骨細胞の吸収小窩で良好な触媒活性が得られる。
【０００７】
骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＫａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７−７３２参照。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験によると、恐らくカテプシンＫｍＲＮＡの翻訳低下により骨吸収のインビトロ低下が示されている。Ｉｎｕｉ，Ｔ．ら，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：８１０９−８１１２参照。カテプシンＫの結晶構造は解明されている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，１９９７，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０５−１０９；  Ｚｈａｏ，Ｂ．ら，１９９７，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０９−１１参照。選択的ペプチドに由来するカテプシンＫの阻害剤も開発されている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１５：８５−８９；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ら，１９９７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９４：１４２４９−１４２５４参照。従って、カテプシンＫの阻害剤は骨吸収を低減することができる。このような阻害剤は骨粗鬆症等の骨吸収を伴う疾患の治療に有用であると思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
併用療法には骨粗鬆症，パジェット病、人工器官周囲骨損失ないし骨溶解及び悪性腫瘍の高カルシウム血症等の潜在的骨損失疾患のより有効な治療を始めとする多数の利点がある。併用療法は関節炎状態の治療又は予防、特に骨関節炎と関節リウマチの治療又は予防（軟骨下骨損失、骨棘形成、及び最終的に関節損傷／破壊の予防を含む）、並びに転移性骨疾患の予防と治療にも有益である。併用療法の利点としては単独療法で見られない効果を挙げることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はカテプシンＫ阻害剤又は医薬的に許容可能なその塩と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター
ｄ）エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
ｅ）細胞障害抗増殖剤、
ｆ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｇ）表皮由来増殖因子阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、
ｈ）ＶＥＧＦ阻害剤、
ｉ）増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
ｊ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ阻害剤、Ｆｌｔ−１阻害剤、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２阻害剤、Ｔｉｅ−１阻害剤、
ｋ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｌ）成長ホルモン、成長ホルモンアナログ、成長ホルモン分泌促進薬、
ｍ）破骨細胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｎ）ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
ｏ）腫瘍特異抗体−インターロイキン２融合蛋白質、
ｐ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｑ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、
ｒ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
ｓ）プレニル化阻害剤、
ｔ）ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重阻害剤、
ｕ）カルシリティック、
ｖ）増殖因子、
ｗ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨフラグメント、ＰＴＨアナログ、
ｘ）副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ）、ＰＴＨｒＰフラグメント、ＰＴＨｒＰアナログ、
ｙ）プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、非プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、及びその混合物、
ｚ）骨芽細胞Ｃｂｆａ−１インデューサー、
ａａ）骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
ｂｂ）腫瘍壊死因子α阻害剤、
ｃｃ）抗炎症剤、
ｄｄ）Ｄｋｋ阻害剤又はＷｎｔシグナル伝達経路の刺激剤、
ｅｅ）Ｙ２受容体アンタゴニスト、
ｆｆ）レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
ｇｇ）スクレロスチンアンタゴニスト、
ｈｈ）Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト、
ｉｉ）ＣＩＣ阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の組成物の１種を投与する方法に関する。
【００１１】
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の医薬組成物の成分を順次投与する方法に関する。
【００１２】
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の医薬組成物の成分を同時に投与する方法に関する。
【００１３】
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００１４】
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００１５】
本明細書で使用する全百分率及び比は特に指定しない限り重量に基づく。本発明は本明細書に記載する必須及び任意成分、要素及び方法を含むか、これらから構成されるか、又はこれらから主に構成される。
【００１６】
本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための組成物と方法に関する。
【００１７】
本明細書で使用する「医薬的に有効な量」なる用語は所望治療計画に従って投与した場合に所望治療効果もしくは応答を誘発するか又は所望メリットを提供する化合物又は組成物の量を意味する。好ましい医薬的に有効な量は骨吸収を抑制する量である。
【００１８】
本発明は骨吸収の抑制、あるいはより具体的には望ましくないか又は異常な骨吸収の抑制に関する。本明細書で使用する「異常骨吸収」なる用語は骨吸収度が局所又は骨格全体の骨形成度を上回ることを意味する。あるいは、「異常骨吸収」はパジェット病のように異常構造をもつ骨形成に関連する場合もある。
【００１９】
本明細書で使用する「骨吸収抑制」なる用語は破骨細胞形成又は活性の直接又は間接改変による骨吸収の予防を意味する。骨吸収抑制とは破骨細胞形成又は活性の直接又は間接改変による骨損失の予防、特に無機相及び／又は有機基質相から既存の骨が損失しないようにすることを意味する。
【００２０】
本明細書で使用する「所望治療効果が達成されるまで」なる用語は治療下の疾患又は状態に求められる臨床又は医療効果が臨床医又は研究者により観測される時点まで選択した投薬スケジュールに従って治療剤を連続投与することを意味する。本発明の治療方法では、骨量又は構造の所望変化が観測されるまで医薬組成物を連続投与する。このような場合には、骨量増加又は正常骨構造による異常骨構造の置換の達成が所望目的である。本発明の予防方法では、望ましくない状態を予防するために必要な期間にわたって医薬組成物を連続投与する。このような場合には、骨量密度維持を目的とすることが多い。投与期間の非限定的な例は約２週間〜哺乳動物の一生涯とすることができる。ヒトでは、投与期間は約２週間〜ヒトの一生涯、好ましくは約２週間〜約２０年間、より好ましくは約１カ月〜約２０年間、より好ましくは約６カ月〜約１０年間、最も好ましくは約１年〜約１０年間とすることができる。
【００２１】
本明細書で使用する「カテプシンＫ阻害剤」なる用語は破骨細胞で高度に発現され、骨吸収に関与するリソソームシステインプロテアーゼであるカテプシンＫの強力且つ選択的な阻害剤である化合物を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する「骨吸収」なる用語は破骨細胞が骨を分解するプロセスを意味する。
【００２３】
本発明の１態様は本発明の成分と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物である。本発明の別の態様は２種以上の上記成分と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する医薬組成物の製造方法である。
【００２４】
本発明の別の態様は処置を必要とする哺乳動物でカテプシンＫ酵素を阻害することにより調節される疾患の治療及び／又は予防方法であり、治療上有効な量の上記組成物を哺乳動物に投与することを含む。
【００２５】
本発明の医薬組成物は骨吸収、骨粗鬆症、関節炎状態、骨関節炎、関節リウマチ、腫瘍転移、乳癌、前立腺癌、転移性骨疾患、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患等の疾患の治療に有用である。
【００２６】
本発明の具体例はカテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター
ｄ）エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
ｅ）細胞障害抗増殖剤、
ｆ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｇ）表皮由来増殖因子阻害剤、
ｈ）繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
ｉ）血小板由来増殖因子阻害剤、
ｊ）ＶＥＧＦ阻害剤、
ｋ）増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
ｌ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ阻害剤、
ｍ）Ｆｌｔ−１阻害剤、
ｎ）Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２阻害剤、
ｏ）Ｔｉｅ−１阻害剤、
ｐ）ανβ３受容体アンタゴニスト、
ｑ）成長ホルモン、
ｒ）成長ホルモンアナログ、
ｓ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｔ）破骨細胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｕ）ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
ｖ）腫瘍特異抗体−インターロイキン２融合蛋白質、
ｗ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｘ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、
ｙ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
ｚ）プレニル化阻害剤、
ａａ）ＣＯＸ−１阻害剤、
ｂｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、
ｃｃ）ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重阻害剤、
ｄｄ）カルシリティック、
ｅｅ）増殖因子、
ｆｆ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
ｇｇ）ＰＴＨフラグメント、
ｈｈ）ＰＴＨアナログ、
ｉｉ）副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ）、
ｊｊ）ＰＴＨｒＰフラグメント、
ｋｋ）ＰＴＨｒＰアナログ、
ｌｌ）プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｍｍ）非プロスタノイドＥＰ２受容体アゴニスト、
ｎｎ）骨芽細胞Ｃｂｆａ−１インデューサー
ｏｏ）骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
ｐｐ）腫瘍壊死因子α阻害剤、
ｑｑ）抗炎症剤、
ｒｒ）Ｄｋｋ阻害剤又はＷｎｔシグナル伝達経路の刺激剤、
ｓｓ）Ｙ２受容体アンタゴニスト、
ｔｔ）レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
ｕｕ）スクレロスチンアンタゴニスト、
ｖｖ）Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト、
ｗｗ）ＣＩＣ−７阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とを含有する医薬組成物である。
【００２７】
本発明の他の具体例によると、活性成分はカテプシンＫ阻害剤と、
ａ）有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤、
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ｆ）ανβ３受容体アンタゴニスト、及びその混合物、
ｇ）骨芽細胞同化剤（例えばＰＴＨ）、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される１種以上の活性成分とから選択される。
【００２８】
カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例はＰＣＴ公開ＷＯ００／５５１２６（Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びＷＯ０１／４９２８８（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ．及びＡｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【００２９】
ビスホスホネートの非限定的な例はとしては、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートと医薬的に許容可能なその塩及びエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好適ビスホスホネートの具体例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロンの水和ナトリウム塩である。塩は自然数モルの水又は非自然数モルの水で水和することができる。好適ビスホスホネートの別の具体例は特に水和塩がアレンドロン酸１ナトリウム・３水和物であるアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
【００３０】
エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例はとしてはエストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４及びタモキシフェンが挙げられる。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例はいずれも参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む国際公開ＷＯ０１／８２９２３（公開日１１／０８／０１）及びＷＯ０２／４１８３５（公開日０５／３０／０２）（名義人Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡された）に記載されている。
【００３１】
細胞障害／抗増殖剤の非限定的な例はタキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド及びドキソルビシンである。
【００３２】
抗炎症剤の非限定的な例としては伝統的なＮＳＡＩＤ，ロフェコキシブ、セレコキシブ、アザチオプリン、ペニシラミン、メトトレキセート、スルファサラジン、プレドニゾン、レフルノミド、インフリキシマブ及びエタネルセプトが挙げられる。
【００３３】
インテグリン受容体アンタゴニストとその製造方法の非限定的な例は、米国特許第５，９２５，６５５号（発行日０７／２０／９９）、６，２１１，１８４号（発行日０４／０３／０１）、５，９１９，７９２号（発行日０７／０６／９９）、５，９５２，７９２号（発行日０９／１４／９９）、６，０１７，９２５号（発行日０１／２５／００）、６，０４８，８６１号（発行日０４／１１／００）、６，２３２，３０８号（発行日０５／１５／０１）、６，３５８，９７０号（発行日０３／１９／０２）、６，０４０，３１１号（発行日０３／２１／００）、６，０６６，６４８号（発行日０５／２３／００）、６，２１１，１９１号（発行日０４／０３／０１）、６，０１７，９２６号（発行日０１／２５／００）、６，０９０，９４４  （０７／１８／００）、６，４１０，５２６号（発行日０６／２５／０２）、６，４１３，９５５号（発行日０７／０２／０２）、６，４２６，３５３号（発行日０７／３０／０２）、６，４４４，６８０号（発行日０９／０３／０２）、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ００／４８６０３（公開日０８／２４／００）、ＷＯ０１／５３２９７（公開日０７／２６／０１）、ＷＯ０１／５３２６２（公開日０７／２６／０１）、ＷＯ０２／２２６１６（公開日０３／２１／０２）、ＷＯ０２／０７７３０（公開日０１／３１／０２）、ＷＯ０２／２８８４０（公開日０４／１１／０２）、ＷＯ０２／４０５０５（公開日０５／２３／０２）に記載されている。
【００３４】
アンドロゲンステロイドが男女骨量増加に生理的役割を果たすことと、アンドロゲンが骨に直接作用することの証拠が示されている。アンドロゲン受容体はヒト骨芽細胞様細胞系で示されており、アンドロゲンは骨細胞増殖及び分化を直接刺激することが示されている。詳細については、Ｓ．Ｒ．Ｄａｖｉｓ，“Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ，”Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，６９：１７７−１８４（１９９９）及びＫ．Ａ．ＨａｎｓｅｎとＳ．Ｐ．Ｔ．Ｔｈｏ，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｈｅａｌｔｈ，”Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６：１２９−１３４（１９９８）参照。従って、アンドロゲン受容体モジュレーターは女性の骨損失の治療と予防に有用であると思われる。
【００３５】
骨に作用するエストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつ合成ステロイドの使用についてはデータが存在している。チボロンはその１例であり、初期及び後期閉経後女性で脊椎及び近位股関節の骨損失を予防することが臨床試験で示されている。詳細については、Ｂ  Ｂｅｒｎｉｎｇら，“Ｔｉｂｏｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ，”Ｃｌｉｍａｃｔｅｒｉｃ，４：１２０−１３６（２００１）参照。フラボノイド（イプリフラボン）も骨損失を部分的に抑制することが示されている［Ｍ．Ｇａｍｂａｃｃｉａｎｉら，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ２８：７５−８１（１９９７）及びＣ．Ｇｅｎｎａｒｉら，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ，”Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓ  Ｉｎｔ  ６１：Ｓ１９−Ｓ２２（１９９７）参照］。
【００３６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化と誘導は骨吸収とそれに伴う骨基質の分解に関与していると思われる。ＭＭＰは軟骨と骨の炎症と破壊を特徴とする自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）等の関節炎にも役割を果たす。ＲＡの関節破壊はサイトカイン、基質分解酵素及び他の分子により媒介されることが立証されている（Ｈ．Ｂ．ＳｕｎとＨ．Ｙｏｋｏｔａ，“Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ−ＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｕｎｄｅｒｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ，”Ｂｏｎｅ  ２８：３０３−３０９（２０００）参照）。メタロプロテイナーゼの１種であるアグレカナーゼ１の同定も関節炎における軟骨損失を予防するための薬剤開発の潜在的ターゲットとして役立つと思われる（Ｍ．Ｄ．Ｔｏｒｔｏｒｅａｌｌａら，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｃｅｎａｓｅ−１：  ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＤＡＭＴＳ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４：１６６４−１６６６（１９９９）参照）。マトリックスメタロプロテイナーゼ、特にＭＭＰ−２は腫瘍浸潤と転移形成を予防するための抗腫瘍治療開発のターゲットである（Ｅ．Ｍｏｒｇｕｎｏｖａら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏ−ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２  ：  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｒｅｖｅａｌｅｄ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１６６７−１６７０（１９９９）参照）。ανβ３インテグリンに結合するＭＭＰ−２の阻害剤は無制御脈管形成疾患の治療に有望である（Ｓ．Ｓｔｉｌｌｅｔｔｉら，“Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ２  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ανβ３  ｂｙ  ａｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”ＰＮＡＳ  ９８：１１９−１２４（２００１）参照）。従って、マトリックスメタロプロテイナー、ってって１６６６  ナトリウム塩ゼの阻害剤は関節炎、骨吸収及び転移性骨疾患の治療に有用であると思われる。
【００３７】
塩基性繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）は骨細胞機能の重要なモジュレーターであり、卵巣切除したラットで骨量を回復することが報告されている［Ｈ．Ｌｉａｎｇら，“Ｂｏｎｅ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄ  Ｍｅｔａｂ  １４０：５７８０−５７８８（１９９９）参照］。更に、ＦＧＦ−２分裂の結果として骨形成が減少し、骨量が減少する（Ａ．Ｍｏｎｔｅｒｏら，“Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−２  ｇｅｎｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０５：１０８５−１０９３（２０００）参照）。酸性繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−１）を局所及び全身投与すると骨微小構造が回復し、エストロゲン離脱に伴う骨損失を予防することも示されている［Ｃ．Ｒ．Ｄｕｎｓｔａｎら，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｉｄｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  （ＦＧＦ−１）  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｎｅｗ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ，” Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １４：９５３−９５９（１９９９）参照］。
【００３８】
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）はマイトジェン活性をもち、その放出は骨折修復に役割を果たすと考えられる［Ｅ．Ｃａｎａｌｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｒｙｄｚｉｅｌ，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｋｅｌｅｔｏｎ，”Ｉｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，Ｒａｉｓｚ及びＲｏｄａｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９６）参照］。ＰＤＧＦ、表皮増殖因子（ＥＧＦ）及びＩＧＦ−１等の増殖因子は新生ラット中足骨で軟骨内骨化を増加することが示されている［Ｇ．Ｋｒｉｓｈｎａｎら，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ＩＧＦ−１，  ＥＧＦ，  ＰＤＧＦ−ＢＢ，  ａｎｄ  ＦＧＦ−２  ｏｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｍｅｔａｔａｒｓａｌ  ｏｒｇａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ，”Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  Ｓ２６４（２０００）参照］。
【００３９】
血管新生因子ＶＥＧＦは破骨細胞でその受容体と結合することにより単離成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが示されている（Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  （ＶＥＧＦ）  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，”  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４  （２０００）参照）。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１やＦｌｔ−１等の破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニストが開発されるならば、骨吸収の治療又は予防に更に別のアプローチとなる。
【００４０】
ανβ３インテグリン受容体アンタゴニストは現在入手可能な全薬剤と異なる新規メカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−基質相互作用を媒介するヘテロダイマー膜貫通型接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外基質リガンドに結合する。破骨細胞に最も多量に存在するインテグリンはανβ３であり（＞１０７／破骨細胞）、細胞移動及び分極に重要な細胞骨格組織化に律速役割を果たすと思われる。ανβ３阻害効果は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、並びに癌及び転移性増殖の抑制から選択される。
【００４１】
成長ホルモン（ＧＨ）は骨ターンオーバーを増加し、骨芽細胞活性を刺激し、高齢ラットで皮質骨の強度を増すことが示されている［ＴＴ  Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎら，“Ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ，”Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １０：１０５７−１０６７（１９９５）参照］。組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を連続使用すると、成長ホルモン欠損成人で１８か月までにＢＭＤが増加する［Ｇ．Ｊｏｈａｎｎｓｏｎら，“Ｔｗｏ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  （ＧＨ）  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｈｙｐｏｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｕｌｔ−ｏｎｓｅｔ  ＧＨ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄ  Ｍｅｔａｂ  ８１：２８６５−２８７３参照］。更に、活性ＧＨ分泌促進薬を経口投与すると、大腿骨頸ＢＭＤが増加することが示されている［Ｍ．Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙら，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ＭＫ−６７７  （ａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ），  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｌｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，  ｏｎ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  ｗｏｍｅｎ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏ  Ｍｅｔａｂ  ８６：１１１６−１１２５（２００１）参照］。
【００４２】
破骨細胞の頂端膜に存在するプロトンＡＴＰａｓｅは骨吸収プロセスに重要な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは骨粗鬆症と関連代謝性疾患の治療と予防に潜在的に有用な骨吸収阻害剤の設計の有望なターゲットである（Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参照）。
【００４３】
ウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体（ｕ−ＰＡ−ｕ−ＰＡＲ）が傷の治癒と発生中に脈管形成、腫瘍浸潤、炎症及び基質再生に重大な役割を果たすことの証拠が示されている  ［Ｙ．Ｋｏｓｈｅｌｎｉｃｋら，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ”  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ８２：３０５−３１１（１９９９）及びＦ．Ｂｌａｓｉ，“Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ，Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ，Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ，ａｎｄ  Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕ−ＰＡ−ｕ−ＰＡＲ−ＰＡＩ−１  Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ８２：２９８−３０４（１９９９）参照］。従って、ｕ−ＰＡとｕ−ＰＡＲの結合の特異的アンタゴニストはインビトロ及びインビボ両者のモデルで細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍増殖及び脈管形成を抑制する。
【００４４】
Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１５９１−１５９６（１９９９）は自然腫瘍転移の根治における抗脈管形成ανインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白質の相乗効果を指摘している。その結果から、この併用は癌及び転移性腫瘍増殖の治療に利用できることが示唆された。
【００４５】
「スタチン」として知られる類のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のメンバーは破骨細胞骨吸収をインビトロ抑制することが示されている［Ｊ．Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒら，“Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ：  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｉｏｌ，  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ，  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，”ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１３３−１３７（１９９９）及びＳ．Ｐ．Ｌｕｃｋｍａｎら，“Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｎｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ＲＡＳ，”ＪＢＭＲ  １３：５８１−５８９（１９９８）参照］。更に、恐らくＢＭＰ−２の誘導により新規骨形成を刺激することも判明した  ［Ｇ．Ｍｕｎｄｙら，“Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ  ｂｙ  ｓｔａｔｉｎｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：１９４６−１９４９（１９９９）及びＪ．Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒら，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １４１：４７９３−４７９６（２０００）参照］。従って、スタチンは骨粗鬆症の治療に有望である。スタチンの非限定的な例は、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びロスバスタチンである。
【００４６】
骨吸収はｐ３８キナーゼが律速機能をもつ炎症に類似している。ｐ３８キナーゼ阻害剤  は破骨細胞活性を遮断し、関節炎の治療に加えて抗吸収剤としての可能性もあることが示されている［Ａ．Ｍ．Ｂａｄｅｒら，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  ２７９：１４５３−１４６１（１９９６）及びＧ．Ａ．ＲｏｄａｎとＴ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎ，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９：１５０８−１５１４（２０００）参照］。
【００４７】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーターは破骨細胞様細胞形成と骨吸収をインビトロ抑制する。Ｒ．Ｏｋａｚａｋｉら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０，ｐｐ  ５０６０−５０６５，（１９９９）により報告されている結果は骨髄細胞に関する局所メカニズムとグルコース代謝に関する全身メカニズムを指摘している。ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定的な例としてはトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びＢＲＬ４９６５３が挙げられる。
【００４８】
プレニル化阻害剤としては限定されないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤及びファルネシル／ゲラニルゲラニル二重トランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ゲラニルゲラニオールとその誘導体はテルペンとして知られる１種の天然化合物に属する。テルペンは複数の５炭素イソプレン単位から構成される。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＬｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，ｐｐ．２９６及び６８２−６８３参照。
【００４９】
例えば、ゲラニルゲラニオールは以下の化学構造：
【００５０】
【化１】
2005511593.tif 000002
に対応する４個のイソプレン単位を含む直鎖テルペンである。
【００５１】
ゲラニルゲラニオール誘導体であるゲラニルゲラニルピロリン酸はコレステロール生合成経路の中間体であり、蛋白質のプレニル化における基質である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＪ．Ａ．Ｇｌｏｍｓｅｔら，Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｓｏｃ−Ｔｒａｎｓ．，１９９２  Ｍａｙ，２０（２）：４７９−４８４参照。これらの蛋白質の所定のもの、例えば小ＧＴＰａｓｅであるＲａｃ、Ｒｈｏ及びＣｄｃ４２は細胞骨格機能を調節する。
【００５２】
Ｒａｓアイソフォームはヒト癌の２０〜３０％で突然変異しているので、Ｒａｓは抗癌薬開発の有望なターゲットである。Ｒａｓ蛋白質はファルネシル化され、生体活性のためにはプレニル化を必要とするので、Ｒａｓ機能を抑制し、癌遺伝子Ｒａｓにより誘導される腫瘍進行を抑制するためにファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）が開発されている（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＬａｗ，ＢＫ  ら，“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒａｐｉｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｐ７０ｓ６ｋ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔｉｍｕｌｉ，”ＪＢＣ  ２０００；２７５：１０７９６−１０８０１０参照）。ＦＴＩはマウスモデルの腫瘍増殖と培養腫瘍細胞及び非形質転換細胞系の増殖を強力に抑制することが示されている。ＦＴＩはＫ−ｒａｓ突然変異や他のｒａｓ突然変異をもつ腫瘍とｒａｓ突然変異をもたない腫瘍の増殖を阻止する（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＢａｒｉｎａｇａ，Ｍ．，“Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｂｅｄｓｉｄｅ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７；２７８：１０３６−１０３９参照）。アミノビスホスホネートとＦＴＩを併用すると、腫瘍細胞浸潤及び転移に関与する蛋白質のプレニル化と機能を相乗的に抑制することが示されている（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＡｎｄｅｌａ  Ｖ．ら，“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ａ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｐｌｕｓ  ａ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，” Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１；１６（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１９２０参照）。カテプシンＫは乳癌（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＣｌｅａｔｏｎ−Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｍら，“Ｃｈｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｐｒｉｍａｒｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，” Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９；  １４  （ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３５参照）と前立腺癌（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＢｒｕｂａｋｅｒ  ＫＤら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，” Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１；  １６  （ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３３４参照）の両者により発現されるので、骨転移の治療と予防にＦＴＩとカテプシンＫ阻害剤を併用することも可能である。
【００５３】
プロスタグランジン阻害剤は関節炎の治療に日常的に使用されている。これらの物質としてはＮＳＡＩＤ（ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２二重）と選択的ＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。これらの物質は骨代謝に何らかの効果があるようである（ＮＨ  Ｂｅｌｌら，“Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  ９６：３４９−３５３（１９９４）；  Ｋ．Ｉｇａｒａｓｈｉら，“Ｔｈｅ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｂｙｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−β，  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１  ａｎｄ  ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｂｙ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｏｒｇａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ，”ＪＢＭＲ  １５  （ｓｕｐｐｌ  １），Ｓ２７２（２０００））が、抗吸収剤と併用すると、関節炎に関連する骨損失も治療できると思われる。
【００５４】
Ｃａ２＋受容体のアンタゴニストであるカルシリティックは低カルシウム血症に似た状態を生じるので、ＰＴＨ分泌を促進する。毎日繰返し投与するならば、骨に同化作用があると思われる。Ｍ．Ｇｏｗｅｎら，ＪＣＩ，１０５，ｐｐ  １５９５−１６０４，（２０００）により報告されている結果によると、副甲状腺カルシウム受容体の阻害は骨減少症ラットで副甲状腺ホルモン分泌と骨形成を刺激する。カルシリティックの非限定的な例としてはＮＰＳ２１４３が挙げられる。
【００５５】
骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）とその受容体を含むＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーは骨格組織の形成に重要な役割を果たし、新規臨床適用としては骨折治癒や骨欠損修復の局所適用がある［Ｔ．Ｓａｋｏｕ，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  ｆｒｏｍ  ｂａｓｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｂｏｎｅ  ２２：５９１−６０３（１９９８）参照］。これらは骨疾患、特に重度骨粗鬆症の治療にも利用できると思われる。増殖因子はペプチドであるため経口投与が制限され、送達には遺伝子治療が必要である。これはＢＭＰ遺伝子を含むベクターを骨芽細胞にトランスフェクトすることにより実施することができる［Ｊ．Ｂｏｎａｄｉｏら，“Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ，ｄｉｒｅｃｔ  ｐｌａｓｍｉｄ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ：ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：７５３−７５９（１９９９）参照］。
【００５６】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメントとアナログを断続的に投与すると、動物とヒトで骨損失を予防、阻止、部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが示されている。詳細についてはＤ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｏｎ  ｂｏｎｅ，”Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：６９０−７０９（１９９３）参照。骨形成を刺激して骨量及び強度を増加するのに副甲状腺ホルモンが臨床的に有益であることも立証されている。ＲＭ  Ｎｅｅｒら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１（２００１）により結果が報告されている。
【００５７】
副甲状腺ホルモン関連蛋白質フラグメント又はアナログ（例えばＰＴＨｒＰ−（１−３６））  は強力な抗カルシウム尿症作用をもつことが示され［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”ＪＣＥＭ  ８６：１５２５−１５３１（２００１）参照］、骨粗鬆症治療用同化剤としても有望である。
【００５８】
プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）は骨芽細胞アポトーシスを阻止する［Ｍ．Ｍａｃｈｗａｔｅら，“Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｅｒｉｏｓｔｅａ  ｃｅｌｌｓ”Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５４：７０−７７参照］ので、ＰＧＥのプロスタノイド及び非プロスタノイドアナログ又はこの経路を介して作用する物質は骨に同化作用があると思われる（ＨＺ  Ｋｅら，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｎ−ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ＥＰ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  （ＰＧＥ２）  ａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｍｉｍｉｃｓ  ｔｈｅ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＰＧＥ２，”ＪＢＭＲ  １５（ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ３７７（２０００）参照）。
【００５９】
骨芽細胞Ｃｂｆａ１のインデューサーは骨粗鬆症の治療に利用できると思われる。Ｃｂｆａｌは骨芽細胞分化及び機能の両者の重要なレギュレーターである［Ｇ．Ｋａｒｓｅｎｔｙ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｂｆａｌ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，” Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  １１：３４３−３４６（２０００）参照］。更に、Ｃｂｆａｌを過剰発現するトランスジェニックマウスは同年齢の同腹仔に比較して骨量が高く、この表現型は経時的に増加する。［Ｍ．Ｈ．Ｐｒｉｅｍｅｌら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｂｆａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｃｅ，”ＪＢＭＲ  １４  （ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ１７１（１９９９）参照］。
【００６０】
骨芽細胞のＬＲＰ５におけるＤｋｋ作用を薬理的に阻止すると、骨密度が増加し、骨粗鬆症／骨減少症の治療に有望であると思われる［ＭＳ  Ｐａｔｅｌ，Ｇ  Ｋａｒｓｅｎｔｙ，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｉｓｉｏｎ  ｂｙ  ＬＲＰ５”ＮＥＪＭ  ３４６：１５７２−１５７４（２００２）］。リポ蛋白質受容体関連蛋白質５（ＬＲＰ５）は骨芽細胞シグナル伝達経路でＷｎｔ補助受容体として機能し、ＬＲＰ５の機能突然変異の獲得によりＷｎｔ経路の正常アンタゴニストの作用を付与することによりＷｎｔシグナル伝達を増加し、その結果、高骨量表現型となる［Ｌ．Ｍ．Ｂｏｙｄｅｎら，“Ｈｉｇｈ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＤＬ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５，”ＮＥＪＭ  ３４６：１５１３−１５２１（２００２）参照］。Ｗｎｔシグナル伝達経路は分泌Ｄｉｃｋｋｏｐｆ（Ｄｋｋ）蛋白質ファミリーにより阻止することができるので、Ｄｋｋアンタゴニストはプレ受容体レベル又はＬＲＰ５の結合もしくは作用の阻害により骨粗鬆症の治療／予防に期待できる。
【００６１】
視床下部Ｙ２受容体のアンタゴニストは骨粗鬆症の治療に有用であると思われる。視床下部Ｙ２受容体は骨形成の持続的阻害に関与しており、Ｙ２受容体欠損マウスは対照マウスに比較して骨梁容量が２倍に増加し、骨梁数と厚みも大きい［ＰＡ  Ｂａｌｄｏｃｋら，“Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  Ｙ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ＪＣＩ  １０９：９１５−９２１（２００２）］。
【００６２】
レプチン経路の薬理的操作は骨粗鬆症を予防及び治療するための新規治療につながると思われる［Ｐ  Ｄｕｃｙら，“Ｌｅｐｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｒｅｌａｙ：  ａ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ”，Ｃｅｌｌ  １００：１９７−２０７（２０００）］。レプチンシグナル伝達の不在は骨基質堆積の増加によりｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂマウスの両者で高骨量表現型に結び付けられ、骨量制御の中枢性は更に明白である。
【００６３】
スクレロスチン／ＢＭＰ相互作用を阻止するアンタゴニストは骨粗鬆症治療用同化剤として有望である［ＤＧ  Ｗｉｎｋｌｅｒら，“Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ，  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｔｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ  （ＳＯＳＴ）  ａｎｄ  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ＢＭＰｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”，ＪＢＭＲ  １６  （Ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ３２２（２００２）］。骨硬化は骨形成増加を特徴とする骨格形成異常であり、ＳＯＳＴ遺伝子産物であるスクレロスチンの低下に起因する。スクレロスチンはＢＭＰ−６に誘導されるＡＬＰ活性を用量依存的に阻止することが立証されているので、スクレロスチンアンタゴニストは妨害のない同化ＢＭＰ活性により骨形成を増加すると思われる［ＲＬ  ｖａｎ  Ｂｅｚｏｏｉｊｅｎら，“ＢＭＰ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ＢＭＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，ＪＢＭＲ  １６  （Ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ１６３（２００２）］。
【００６４】
Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストは骨粗鬆症の治療と予防に利用できる可能性がある［ＨＺ  Ｋｅら，“Ｐ２Ｘ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ”，ＪＢＭＲ  １７  （Ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ１５０（２００２）］。Ｐ２Ｘ７Ｒは破骨細胞と骨芽細胞の亜集団で発現されるＡＴＰ開閉型イオンチャネルであり、骨膜及び海綿骨形成を刺激する役割と、海綿骨吸収を抑制する役割をもつと考えられる。
【００６５】
ＣＩＣ−７クロライドチャネルの阻害剤は骨粗鬆症を治療及び予防するために潜在的に使用できると思われる。遍在的に発現されるＣＩＣ−７クロライドチャネルを欠損するマウスは骨を吸収できないので重度骨石化症を発症する［Ｕ  Ｋｏｒｎａｋら，“Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＩＣ−７  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｎ”，Ｃｅｌｌ  １０４：２０５−２１５（２００１）｝。このＣＩＣ−７遺伝子の突然変異も骨石化症のヒトで記載されている［ＳＧ  Ｗａｇｕｅｓｐａｃｋら，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ７  （ＣＩＣＮ７）  ｇｅｎｅ  ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ，ＴｙｐｅＩＩ”，ＪＢＭＲ  １７（Ｓｕｐｐｌ  １）  Ｓ１４４（２００２）］。
【００６６】
腫瘍壊死因子α（「ＴＮＦａ」）は破骨細胞骨吸収の活性化により閉経後骨粗鬆症の病因に役割を果たす。閉経後骨粗鬆症の女性は閉経前の女性よりも血清ＴＮＦａ値が高く、これは年齢と閉経年齢に相関することが示されている（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＵｚｕｎ  Ｈら，“Ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｌｂ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．，” Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９；  １４  （ｓｕｐｐｌ  １）参照）。ＴＮＦ−ａとＩＬ−１は関節リウマチ患者の滑液中で検出することができ、関節リウマチの病因に主要な役割を果たすと思われる（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む“Ｃｈｏｙ  ＥＨＳ，  Ｐａｎａｙｉ  ＧＳ．  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；  ３４４：９０７−９１６参照）。ＴＮＦａ阻害剤であるエタネルセプトとインフリキシマブは関節リウマチの治療に認可された最初の生体応答調節剤である（参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＤＭ  Ｌｅｅ，ＭＥ，“Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｌａｎｃｅｔ  ２００１；  ３５８：９０３−９１１参照）。更に、カテプシンＫは破骨細胞様細胞に存在しており、軟骨下骨と軟骨及びパンヌス−軟骨接合部の糜爛に役割を果たすと思われる［Ｍ．Ｋａｎｅｋｏら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｊｏｉｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００１；４０：  ２４７−２５５参照］。従って、ＴＮＦ遮断薬とカテプシンＫ阻害剤を併用すると、関節リウマチ及び関連潜在骨損失を治療できると思われる。
【００６７】
本発明は骨粗鬆症、関節炎状態、骨関節炎、関節リウマチ、腫瘍転移、乳癌、前立腺癌、転移性骨疾患、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患の予防又は治療に有用な１種以上の物質と本発明の化合物の併用にも関する。例えば、本発明の化合物は有効量の有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、ανβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアクチベーター、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト又は破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤等の他の物質と有効に併用投与することができる。
【００６８】
本発明の付加態様は治療を必要とする哺乳動物における癌又は転移性腫瘍増殖の治療方法であり、治療上有効な量の上記化合物と細胞障害性／抗増殖性であることが知られている１種以上の物質を哺乳動物に投与することを含む。また、本発明の化合物を放射線療法と併用投与して癌及び転移性腫瘍増殖を治療することもできる。
【００６９】
更に、本発明のカテプシンＫ阻害剤はカルシウム又はリン酸代謝障害及び関連疾患の治療又は予防処置に成長ホルモン分泌促進薬と有効に併用投与することができる。これらの疾患としては骨吸収低下により改善可能な状態が挙げられる。骨吸収低下は吸収と形成のバランスを改善し、骨損失を低減し、又は骨増加をもたらす。骨吸収低下は骨溶解病変に関連する疼痛を緩和し、これらの病変の発生及び／又は進行を抑制することができる。これらの疾患としては骨粗鬆症（エストロゲン欠損、運動不足、グルココルチコイドにより誘発されるものや、老年性のものを含む）、骨形成異常症、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、動脈硬化（硬化症）、関節炎、滑液包炎及び神経炎が挙げられる。骨吸収増加は血漿中カルシウム及びリン酸濃度の病的増加を伴うことがあるので、この治療により緩和される。同様に、本発明は成長ホルモン欠損患者の骨量を増加するのにも有用である。従って、好適併用は本発明のカテプシンＫ阻害剤と成長ホルモン分泌促進薬の同時又は交互投与であり、場合により有機ビスホスホネート、好ましくはアレンドロネート１ナトリウム３水和物を含む第３の成分を加える。
【００７０】
本発明の方法によると、併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、分配又は単一併用形態で同時に投与してもよい。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与方式を含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、上記任意疾患の治療に有用な他の物質と本発明の化合物の併用の範囲は原則として骨粗鬆症の治療に有用な任意医薬組成物との併用を含む。
【００７１】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含む製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる製剤を含むものとする。
【００７２】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」なる用語は形成される無機又は有機酸としての本発明の化合物の慣用非毒性塩を意味する。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩は参考資料として本明細書に組込むＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は慣用化学法により塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造するか、あるいは適当な溶媒又は種々の併用溶媒中で化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と遊離塩基を反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００７３】
本発明の組成物は錠剤、カプセル剤（各々持続放出ないし徐放製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、無菌溶液又は懸濁液剤、シロップ及びエマルション等の経口剤形で投与することができる。同様に、いずれも製薬分野の当業者に周知の形態を使用する静脈内（ボーラス剤又は輸液）、腹腔内、局所（例えば点眼剤）、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内又は経皮（例えばパッチ）形態、計量式エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル剤、自己注射器装置又は座剤として投与してもよい。有効且つ非毒性量の所望組成物を利用することができる。組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、あるいは吸入により投与される。本発明の組成物の処方は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９９５に記載されている当分野で公知の方法により簡便に実施することができる。
【００７４】
本発明の組成物を使用する投薬計画は患者の型、種、年齢、体重、性別及び病態、治療する疾患の重篤度、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに使用する特定化合物又はその塩等の種々の因子に従って選択される。通常の技術をもつ医師、獣医又は臨床医は疾患の進行を予防、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【００７５】
本発明の化合物は３カ月、１カ月、１週間又は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
【００７６】
用量は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。更に、投与に選択する個々の化合物の性質に基づいて投与頻度を減らし、例えば週１回、週２回、１カ月に１回等としてもよい。単位用量は当然のことながら投与頻度が少ないほど多くなる。
【００７７】
本発明のカテプシンＫ阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００７８】
本発明のカテプシンＫ阻害剤と併用することができる本発明の活性成分の経口用量は指定効果に使用する場合には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００７９】
ビスホスホネートの厳密な用量は投薬計画、選択する特定ビスホスホネートの経口効力、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び状態、治療する疾患の種類と重篤度、並びに他の関連医学的及び身体的因子により異なる。一般に、骨吸収阻害効果を得るのに適したビスホスホネート量を選択し、即ち骨吸収阻害量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合には、ビスホスホネートの有効経口用量は約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜薬２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００８０】
アレンドロネート、医薬的に許容可能なその塩又は医薬的に許容可能なその誘導体を含有するヒト経口組成物の場合、単位用量は一般にアレンドロン酸活性重量即ち対応する酸に換算してアレンドロネート化合物約８．７５ｍｇ〜約１４０ｍｇを含む。
【００８１】
本発明のエストロゲン受容体モジュレーターの経口用量は指定効果に使用する場合には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００８２】
一般に、本発明のアンドロゲン受容体モジュレーターの１日用量は０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日の範囲とすることができる。用量は０．１〜２００ｍｇ／日が最も好ましい。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１〜１０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。
【００８３】
本発明のＡＴＰａｓｅ阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１．０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分５．０及び１０．０ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００８４】
特に、毎日投与する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は高コレステロール血症に使用する量と同一又は同等とすることができ、このような量は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ），第５２版，ＰＤＲ，１９９８（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ）に記載されている。付加活性剤については、用量は当分野で公知の用量と同一又は同等とすることができる。
【００８５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与、注射、眼内投与等の多様な経路で投与することができる。好適送達経路は経口投与である。
【００８６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の経口用量は約１〜２００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜１６０ｍｇ／日である。しかし、用量は使用する特定ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の効力と上記のような他の因子によって異なる。効力の十分に高いＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は１ｍｇ以下の１日用量を投与すればよい。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は１日１〜４回、好ましくは１日１回投与することができる。
【００８７】
例えば、シンバスタチンの１日用量は５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇ、ロバスチタンは１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムは２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇ、プラバスタチンナトリウムは１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウムは１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇから選択することができる。
【００８８】
本発明のανβ３阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１０ｍｇ〜約４００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００８９】
ＰＴＨの経口用量は指定効果に使用する場合には約０．００１μｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。皮下投与の場合、ＰＴＨは治療する患者の症状に合わせて活性成分２０μｇ及び４０μｇの用量を投与する。医薬は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。
【００９０】
本発明の方法
本発明は哺乳動物の異常骨吸収の治療方法を含む。本発明は哺乳動物の異常骨吸収の予防方法も含む。本発明の好適態様では、哺乳動物はヒトである。
【００９１】
本発明の方法と組成物は異常骨吸収及び関連疾患の治療及び予防に有用である。異常骨吸収に関連する疾患としては全身性及び局限性骨損失が挙げられる。パジェット病のように異常構造をもつ骨の形成も異常骨吸収に結び付けられる。「全身性骨損失」なる用語は多重骨格部位又は骨格系全体の骨損失を意味する。「局限性骨損失」なる用語は１カ所以上の特定限定骨格部位の骨損失を意味する。
【００９２】
全身性骨損失は骨粗鬆症に結び付けられることが多い。骨粗鬆症は閉経後の女性に最も一般的であり、エストロゲン生産が大幅に低下している。他方、骨粗鬆症はステロイドに誘発されることもあり、加齢により男性でも診断されている。骨粗鬆症は例えば関節リウマチ等の疾患により誘発されることもあるし、例えばグルココルチコイド療法等の副因により誘発される場合もあるし、あるいは特定できない原因で生じる場合もある（即ち特発性骨粗鬆症）。本発明では、好適方法は骨粗鬆症のヒトにおける異常骨吸収の治療又は予防を含む。
【００９３】
局限性骨損失は歯周病、骨折及び人工器官周囲骨溶解（換言するならば人工インプラントの近傍に骨吸収が生じている）に関連付けられている。
【００９４】
全身性又は局限性骨損失は寝たきり又は車椅子患者や、ギブス又は牽引で手足を固定した患者で問題となることが多い不使用に起因する場合もある。
【００９５】
本発明の方法と組成物は閉経後骨粗鬆症、コルチコステロイド誘発骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、疾病誘発骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症；パジェット病；骨ターンオーバーの異常増加；骨軟化症；歯周病；人工器官周囲骨溶解に伴う局限性骨損失；及び骨折等の疾患の治療又は予防に有用である。
【００９６】
本発明の方法と組成物は骨吸収の抑制に有用である。更に、患者の骨塩密度を増加するのにも有用である。更に、本発明の方法と組成物は脊椎又は非脊椎骨折の危険を減らすためにも有用である。
【００９７】
本発明の方法と組成物は骨ターンオーバー吸収マーカーを低下させるために有用である。骨ターンオーバーは尿中ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、尿中総ピリジノリン、尿中総デオキシピリジノリン（ｄＰｙｒ）、尿中遊離ピリジノリン（ｆ−Ｐｙｒ）、尿中遊離デオキシピリジノリン（ｆ−ｄＰｙｒ）、尿中１型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（ＮＴｘ）、尿中１型コラーゲン架橋Ｃ−テロペプチド（ＣＴｘ）、血清中１型コラーゲンカルボキシ末端テロペプチド（１ＴＣＰ）等の種々の血清又は尿マーカーの測定により評価することができる。これらのマーカーの１種以上の測定から患者の骨折の危険を予想することができ、骨塩密度試験と併用して骨疾患をスクリーニング又は診断することができ、骨ターンオーバーレベルが高いと骨の疾患状態の指標となり得る。初期診断に加え、骨ターンオーバーマーカーの測定により治療応答を評価することもできる。例えば、Ｗａｔｔｓ，Ｎ．Ｂ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，”Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．１９９９；  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｄ．，Ｂａｒａｎ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｉｌｅｚｅｋｉａｎ  Ｊ．ら，“Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｎｓｉｏｍｅｔｒｙ  １９９９参照。
【００９８】
本発明の組成物と方法は関節炎状態の治療又は予防、特に骨関節炎と関節リウマチの治療又は予防（軟骨下骨吸収、骨棘形成、及び最終的に関節損傷／破壊の予防を含む）並びに転移性骨疾患の予防と治療に有用である。
【００９９】
「関節炎状態」とは炎症性病変が関節に局限されている疾患又は関節の任意炎症疾患を意味し、特に骨関節炎と関節リウマチである（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  第１版，Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９２）。本発明の組成物はベーチェット病、滑液包炎及び腱炎、ＣＰＰＤ沈着症、手根管症候群、エーラー−ダンロス症候群、繊維筋肉痛、通風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、ライム病、  マルファン症候群、筋炎、骨関節炎、骨形成不全症、骨壊死、多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛症、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、及びシェーグレン症候群等の関節炎状態を治療又は予防するために単独又は併用して有用である。本発明の１態様は関節炎状態の治療又は予防を含み、治療上有効な量の本発明の組成物を投与することを含む。下位態様は骨関節炎の治療又は予防であり、治療上有効な量の本発明の組成物を投与することを含む。Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ，Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ，Ｐｉｚｚｏｍｉ  Ｃ，Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ，Ｓｕｌｌｉ  Ａ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２  Ｊｕｎ；  ９６６：１３１−４２；  Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；  ２６（４）：８８１−９５；  Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ，Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；  ２８（３−４）：２３１−４；  Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ，Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．；  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；  ４４（９）：２１６８−７５；及びＰｕｒｄｉｅ  ＤＷ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；  ５６（３）：８０９−２３参照。更に、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，ｐｐ．４４９−４５１も参照。
関節炎状態を治療するために併用する場合には、本発明の組成物は併用療法に有用であるとして本明細書に開示する任意薬剤と併用してもよいし、コルチコステロイド、細胞傷害性薬剤（又は他の疾患調節もしくは寛解誘導薬剤）、金療法、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の関節炎状態を治療又は予防することが知られている薬剤と併用してもよい。
【０１００】
骨関節炎（ＯＡ）は結合組織疾患であり、機械的損傷により誘発される関節軟骨変性、限定的滑液包炎症反応及び軟骨下骨再生に起因する。これらの活性の最終転帰は関節表面の糜爛、関節周囲軟骨内骨化／骨棘形成、及び軟骨下骨硬化と嚢胞形成に続発する関節変形である［Ｒ  Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ，Ｋ．Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ：  ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐ”，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  １８：１６５−１７４（１９８９）］。ＯＡは主に軟骨性疾患であるとみなされるが、関節の骨梁の明確な変化を伴い、軟骨下骨変化がＯＡの発症と進行に潜在的に関与している可能性がある［Ｋ  Ｓｅｎｉｏｒ．“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  ｏｎ  ｔｈｅ  ｖｅｒｇｅ  ｏｆ  ａ  ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ”Ｌａｎｃｅｔ  ３５５：２０８（２０００）］。
【０１０１】
カテプシンＫはＯＡ内で滑液組織を形成する巨大細胞で高度に発現され、ＯＡで関節表面からの骨及び軟骨フラグメントを主に消化すると思われる［ＲＡ  Ｄｏｄｄｓら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ”，Ａｒｔｈ  Ｒｈｅｕｍ  ４２：１５８８−１５９３（１９９９）］。更に、カテプシンＫはＯＡで表現型の変化した軟骨細胞で誘導されることが知られており、ＯＡで関節硝子軟骨の表層滑面を分解するのに潜在的に有用である［ＹＴ  Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎら，“Ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈ  Ｒｈｅｕｍ  ４６：９５３−９６０（２００２）］。カテプシンＫはほぼ軟骨のみに局限されるＩＩ型コラーゲンを分解することも立証されている［Ｗ  Ｋａｆｉｅｎｅｈら，“Ｈｕｍａｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｃｌｅａｖｅｓ  ｎａｔｉｖｅ  ｔｙｐｅ−Ｉ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ−ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉｐｌｅ−ｈｅｌｉｘ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７−７３２（１９９８）］。従って、カテプシンＫ阻害剤は軟骨保護剤として骨関節炎の予防と治療に潜在的に有用であると思われる［ＹＴ  Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎら，“Ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈ  Ｒｈｅｕｍ  ４６：９５３−９６０（２００２）］。
【０１０２】
関節リウマチ（ＲＡ）は滑膜の慢性炎症を特徴とする関節疾患であり［ＥＤ  Ｈａｒｒｉｓ，Ｊｒ．“Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”，ＮＥＪＭ  ３２２：１２７７−１２８９（１９９０）］、多数の増殖因子と炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及び基質分解プロテアーゼ）を含むパンヌスと呼ばれる炎症性細胞増殖の形成を伴う。カテプシンＫ発現はヒトＲＡ滑液繊維芽細胞でＩＬ−１βとＴＮＦ−αの両者により刺激され、このプロテアーゼがＲＡの病因に潜在的役割をもつのではないかと思われる［Ｗ−Ｓ  Ｈｏｕら，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉｕｍ”Ａｒｔｈ  Ｒｈｅｕｍ  ４６：６６３−６７４（２００２）］。従って、カテプシンＫは単独又は他の物質と併用してＲＡの軟骨分解治療の治療ターゲットとなると思われる。
【０１０３】
転移性骨疾患（ＭＢＤ）は腫瘍細胞が破骨細胞に媒介される骨吸収に有利なように微小環境を最適化する場合に生じる乳癌、前立腺癌及び他の癌の一般的な合併症である。従って、カテプシンＫ阻害剤は破骨細胞をターゲットとすることにより腫瘍骨溶解を治療するために使用することができる。カテプシンＫは前立腺癌細胞と乳癌細胞でも発現されるので、コラーゲン分解を開始及び増進することにより骨転移の成立に関与している可能性がある［ＫＤ  Ｂｒｕｂａｋｅｒら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ”ＪＢＭＲ  １６（Ｓｕｐｐｌ  １）Ｓ３３４（２００１）］。従って、カテプシンＫ阻害剤は単独又は他の物質との併用によるＭＢＤの治療と予防に加え、腫瘍細胞が骨又は他の組織に結合するのを予防するのにも有望であると思われる。
【０１０４】
本発明の組成物と方法は所望治療効果が達成されるまで投与及び実施される。
【国際調査報告】
2005511593.tif 000003
2005511593.tif 000004