(57)【要約】本発明は、カルベジロールの塩、カルベジロール塩またはその対応する溶媒和物を含む対応組成物、および／または哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。本発明は、さらに、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの臭化水素酸塩である臭化水素酸カルベジロールの新規結晶性形状、および／または他のカルベジロール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロールの塩または溶媒和物を含む組成物、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症等を治療するための前記化合物の使用方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性臭化水素酸カルベジロール一水和物である化合物。
【請求項２】
図１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約6.5±0.2 (2θ)、10.3±0.2 (2θ)、15.7±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、19.8±0.2 (2θ)、20.1±0.2 (2θ)、21.9±0.2 (2θ)、25.2±0.2 (2θ)、および30.6±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
図６に実質的に示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
図３に示される特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物である化合物。
【請求項７】
図７８に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.7±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.4±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物である化合物。
【請求項１０】
図７９に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.5±0.2 (2θ)、7.8±0.2 (2θ)、15.2±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、および31.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物である化合物。
【請求項１３】
図８０に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.8±0.2 (2θ)、8.1±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、および28.5±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物である化合物。
【請求項１６】
図８１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、16.9±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.3±0.2 (2θ)、23.8±0.2 (2θ)、および32.7±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物である化合物。
【請求項１９】
図８２に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.9±0.2 (2θ)、8.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.7±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および32.1±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１である化合物。
【請求項２２】
図４６に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約7.9±0.2 (2θ)、8.5±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および21.2±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２である化合物。
【請求項２５】
図５４に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約8.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、25.9±0.2 (2θ)、27.2±0.2 (2θ)、30.6±0.2 (2θ)、および32.2±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物である化合物。
【請求項２８】
図７０に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約8.1±0.2 (2θ)、8.6±0.2 (2θ)、13.2±0.2 (2θ)、17.4±0.2 (2θ)、18.6±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
臭化水素酸カルベジロール無水物である化合物。
【請求項３１】
図６２に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
２シータ(2θ) 0°から２シータ(2θ)35°までで、約6.6±0.2 (2θ)、16.1±0.2 (2θ)、17.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、24.1±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
図６７に実質的に示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
図６４に実質的に示される特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３０に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
【請求項３８】
それを必要とする対象に有効量の請求項３０に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
【請求項３９】
それを必要とする対象に有効量の請求項３５に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象に有効量の請求項３６に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カルベジロールの塩、かかるカルベジロール塩またはその対応する溶媒和物を含む組成物、および／または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。
【０００２】
本発明は、さらに、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの臭化水素酸塩である臭化水素酸カルベジロールの新規結晶性形状、および／または他の臭化水素酸カルベジロールの溶媒和物、臭化水素酸カルベジロールのかかる塩および／または溶媒和物を含有する組成物、ならびに高血圧、鬱血性心不全、または狭心症等の治療のための前記塩および／または溶媒和物の使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
化合物１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ)エチル］アミノ］−２−プロパノールは、カルベジロールとして知られている。カルベジロールは、以下の化学構造：
【化１】
2005533822.tif 000002
によって示される。
【０００４】
カルベジロールは、１９８５年３月５日発行のWiedemannら(すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイムバルドホフ、ベーリンガー・マンハイム社に譲渡された)の米国特許第4,503,067号に開示されている。
【０００５】
現在、カルベジロールは市販の薬に配合するのに遊離塩基として合成されている。前記遊離塩基型のカルベジロールは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、Ｓ（−）エナンチオマーによって非選択的β−アドレナリン受容体遮断活性が示され、またＲ（＋）とＳ（−）両方のエナンチオマーによってα−アドレナリン遮断活性が示される。かかるラセミカルベジロール混合物に関連したユニークな特性または特徴により、２つの相補的な薬理学的作用、すなわち、静脈および動脈拡張、ならびに非心選択性β−アドレナリン遮断が可能となる。
【０００６】
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療に使用される。現在市販のカルベジロール製品は、米国においては、従来の１日２回投薬として処方される錠剤である。
【０００７】
カルベジロールは、pKa7.8を有するα−ヒドロキシル２級アミン官能基を含有する。カルベジロールは中性またはアルカリ性、すなわちpH9.0以上の溶媒中で予想される溶解性を示し、カルベジロールの溶解度は比較的低い(＜1 μg/mL)。pHの減少に伴いカルベジロールの溶解度は増大し、pH＝5付近でプラトーに達し、ここで、室温における飽和溶解度はpH＝7では約23 μg/mLであるが、pH＝5では約100 μg/mLとなる。より低いpH値では（すなわちpH1〜4の様々なバッファー系において）、カルベジロールの溶解度は、そのプロトン化型または系内で形成された対応する塩の溶解度によって制限される。人工胃液のごとき酸性溶媒中の系内で生成したカルベジロールの塩酸塩は、プロトン化型のカルベジロールに比べてかかる溶媒中では溶解しにくい。
【０００８】
上記を踏まえて、高い水溶解度、化学的安定性等を有するカルベジロールの塩および／または新規結晶性形状（すなわち、例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物、臭化水素酸カルベジロール無水物、および／またはその溶媒和物）は、薬剤カルベジロールを含有する医療製品の供給に関して大きな潜在的な利益を提供するだろう。かかる利益とは、哺乳動物（すなわち、例えばヒト）の胃腸管、特にカルベジロールのごとき薬剤の溶解度が最小である中性pHの領域での持続的な吸収による、所望の、または長期の薬剤レベルを全身系において達成する能力を有する製品を含むだろう。
【０００９】
意外にも、今回、新規結晶性形状のカルベジロール臭化水素酸塩を、純粋な結晶性固体として単離でき、対応する遊離塩基またはカルベジロールの他の調製された結晶性塩、例えば、塩酸塩よりもはるかに高い水溶解度を示すことが明らかにされた。分解過程に重要な部分であるカルベジロールコア構造に結合した２級アミン官能基が塩としてプロトン化されるため、この新規結晶性形状は、処方におけるカルベジロールの安定性を向上させる可能性も有する。
【００１０】
上記を踏まえると、水溶解度、化学的安定性、持続性または長期の薬剤吸収レベル（すなわち、例えば中性胃腸管pH領域において）が高い、異なるカルベジロール型および／または異なる組成物をそれぞれ開発する必要がある。
【００１１】
また、前記化合物および／または組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症等の治療方法を開発する必要がある。
【００１２】
本発明は、当技術分野で直面するこれらの、または他の問題を解決することを対象とする。
【００１３】
（発明の概要）
概して、本発明は、カルベジロールの塩、かかるカルベジロールまたは対応する溶媒和物を含む組成物、および／または哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における前記化合物を用いた方法に関する。
【００１４】
より具体的には、本発明は、新規結晶性形状の臭化水素酸カルベジロール（すなわち、例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物、臭化水素酸カルベジロール無水物）および／または他のその溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、臭化水素酸カルベジロールの前記塩および／または新規結晶性形状および／または溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、それを必要とする対象に有効量のカルベジロールの塩および／または新規結晶性形状（すなわち、前記塩および／または溶媒和物によって定義された）、あるいはかかる前記塩および／またはカルベジロールの新規結晶性形状を含む対応する医薬組成物等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。
【００１７】
図面の簡単な説明
図1は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するＸ線粉末回折図である。
図2は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図3は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図4は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図5は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図6は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するFT-IRスペクトルである。
図7は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図8は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図9は、臭化水素酸カルベジロール一水和物の１分子の図である。ヒドロキシル基と水分子は不規則である。
図10は、N-H…Br…H-N相互作用を示す臭化水素酸カルベジロール一水和物の分子の図である。上図はＢｒ１を中心に、下図はＢｒ２を中心にしている。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は例外的である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと２つの異なる接触をする。各臭素アニオンは、結晶学的に特別な位置（つまり、結晶学的に二回回転軸）にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する２分の２の臭素アニオンがあることを意味する。
図11は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図12は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図13は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図14は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図15は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図16は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図17は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図18は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図19は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図20は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図21は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図22は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図23は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図24は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物.に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図25は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図26は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図27は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図28は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図29は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図30は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図31は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図32は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図33は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図34は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図35は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図36は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図37は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図38は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図39は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図40は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図41は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図42は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図43は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図44は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図45は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図46は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関するＸ線粉末回折図である。
図47は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関する熱分析結果を示す。
図48は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関するFT-ラマンスペクトルである。
図49は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図50は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図51は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関するFT-IRスペクトルである。
図52は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図53は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図54は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関するＸ線粉末回折図である。
図55、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関する熱分析結果を示す。
図56は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関するFT-ラマンスペクトルである。
図57は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図58は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図59は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関するFT-IRスペクトルである。
図60は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図61は、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図62は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するＸ線粉末回折図である。
図63は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する熱分析結果を示す。
図64は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図65は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図66は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図67は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するFT-IRスペクトルである。
図68は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図69は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図70は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
図71は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する熱分析結果を示す。
図72は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図73は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図74は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図75は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図76は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図77は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図78は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
図79は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
図80は、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
図81は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
図82は、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物に関するＸ線粉末回折図である。
【００１８】
発明の詳細な記載 
本発明は、カルベジロールの塩および／または新規結晶性形状、すなわち、例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物、臭化水素酸カルベジロール無水物、および／またはその他の溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明は、カルベジロールの前記塩および／またはその溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、それを必要とする対象に、有効量の新規結晶性形状のカルベジロール、または前記の塩および／または新規結晶性形状のカルベジロール（前記塩および／またはその溶媒和物によって定義された）を含有する対応医薬組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法に関する。
【００２１】
カルベジロールは、Wiedemannらの米国特許第4,503,067号(「米国'067特許」)において開示され、請求されている。カルベジロール化合物等の調製および／または使用方法を含む全ての開示に関して、米国'067特許を参照すべきである。米国'067特許の全ての開示は、出典明示によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本発明は、カルベジロールの塩（例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物）および／またはそのカルベジロールの溶媒和物である化合物に関する。
【００２３】
本発明に従って、意外なことに、臭化水素酸カルベジロールが容易に新規結晶性形状として単離でき、カルベジロール遊離塩基と比較してより高い溶解性を示すことが見出された。
【００２４】
具体的には、カルベジロールと臭化水素酸を含むアセトン−水溶媒系からの結晶化により、本発明の臭化水素酸カルベジロール一水和物を調製することができる。
【００２５】
本発明に従って、本発明の適当な溶媒和物は、ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、トリフルオロエタノール、２−プロパノールおよびｎ−プロパノールのごとき溶媒中で、臭化水素酸カルベジロール塩のスラリーを調製することによって調製されうる。
【００２６】
本発明で定義されるカルベジロールの適当な溶媒和物は、臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１、臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物、臭化水素酸カルベジロール無水物等を含むがそれらに限定されない。
【００２７】
本発明において、臭化水素酸カルベジロール無水物は、カルベジロールをジクロロメタン、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルのごとき溶媒に溶解し、次いで無水HBr（酢酸中のHBrまたは気体HBr）を添加することにより調製されうる。
【００２８】
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、もしくはジアステレオマー等としての形にて存在しうることが認められる。これらの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素元素を含有し、ラセミおよび光学活性体にて存在しうる。例えば、カルベジロールは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物として存在しても、それぞれ別々の光学活性型で、すなわち、Ｒ（＋）エナンチオマー型かＳ（−）エナンチオマー型のいずれかとして別々に存在してもよい。これら個々の化合物、異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明に従って、様々な分光同定技術、例えば、赤外線（IR）、ラマン（Raman）、示差走査熱量測定（DSC）およびＸ線粉末回折等を用いて、様々な形状の臭化水素酸カルベジロールおよび／または対応する溶媒和物は互いに区別される。
【００３０】
具体的には、臭化水素酸カルベジロール一水和物、無水物および／またはその他の溶媒和物を含むカルベジロールの塩または新規結晶性形状は、以下に記載の、また図１〜８２に図示される分光データによって特徴づけられる。
【００３１】
例えば、結晶性臭化水素酸カルベジロール一水和物 (実施例1：フォーム１参照)は、２シータ (2θ)：すなわち、6.5±0.2 (2θ)、10.3±0.2 (2θ)、15.7±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、19.8±0.2 (2θ)、20.1±0.2 (2θ)、21.9±0.2 (2θ)、25.2±0.2 (2θ)、および30.6±0.2 (2θ)の特徴的なピークを示す図１に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３２】
結晶性臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物 (実施例２：フォーム２参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.7±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.4±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ)の特徴的なピークを示す図７８に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３３】
結晶性臭化水素酸カルベジロール１−ペンタノール溶媒和物 (実施例３：フォーム３参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、77.5±0.2 (2θ)、7.8±0.2 (2θ)、15.2±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、および31.4±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図７９に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３４】
結晶性臭化水素酸カルベジロール２−メチル−１−プロパノール溶媒和物 (実施例４：フォーム４参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、7.8±0.2 (2θ)、8.1±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、および28.5±0.2 (2θ)の特徴的なピークを示す図８０に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３５】
結晶性臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物 (実施例５：フォーム５参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、16.9±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.8±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および32.7±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図８１に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３６】
結晶性臭化水素酸カルベジロール２−プロパノール溶媒和物 (実施例６：フォーム６参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、7.9±0.2 (2θ)、8.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.7±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および32.1±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図８２に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３７】
結晶性臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃１ (実施例７：フォーム７参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、7.9±0.2 (2θ)、8.5±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および21.2±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図４６に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３８】
結晶性臭化水素酸カルベジロールｎ−プロパノール溶媒和物＃２ (実施例８：フォーム８参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、8.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、25.9±0.2 (2θ)、27.2±0.2 (2θ)、30.6±0.2 (2θ)、および32.2±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図５４に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００３９】
結晶性臭化水素酸カルベジロール無水物(実施例９：フォーム９参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、6.6±0.2 (2θ)、16.1±0.2 (2θ)、17.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、24.1±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ) の特徴的なピークを示す図６２に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００４０】
結晶性臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物 (実施例１０：フォーム１０参照)も、２シータ (2θ)：すなわち、8.1±0.2 (2θ)、8.6±0.2 (2θ)、13.2±0.2 (2θ)、17.4±0.2 (2θ)、18.6±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.4±0.2 (2θ)の特徴的なピークを示す図７０に実質的に示されるＸ線回折パターンによって同定される。
【００４１】
結晶性臭化水素酸カルベジロール一水和物は、さらに、図６に実質的に示される赤外線スペクトルによって同定される。 
【００４２】
臭化水素酸カルベジロール無水物も、図６７に実質的に示される波数で示される吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する。
【００４３】
結晶性臭化水素酸カルベジロール一水和物は、図３で実質的に示されるラマンスペクトルによっても同定される。
【００４４】
臭化水素酸カルベジロール無水物は、図６４で実質的に示される特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する。
【００４５】
さらに、本発明は、臭化水素酸カルベジロールの前記塩および／または新規結晶性形状および／または溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【００４６】
重要なことには、新規結晶性形状のごときカルベジロールの塩および／または新規結晶性形状含む本明細書に記載のカルベジロールの化学的および／または生理学的特性は、その型が薬剤、医薬組成物等に特に好適でありうることを示す。
【００４７】
例えば、本明細書に記載のような様々なカルベジロール塩、無水物および／または溶媒和物の溶解度により、薬品成分が胃腸管（すなわち、特に、下部小腸および大腸）を通じて生体吸収可能となる剤形の供給または開発を容易にする。前記の点から、臭化水素酸カルベジロール塩、無水物および／またはその溶媒和物等を含む１日１回投与、遅延放出、またはパルス放出のための安定な徐放性剤形を開発し、薬物動態能を薬力学的要求に対応させることにより、治療を最適化することが可能でありうる。
【００４８】
本発明の範囲内の化合物または組成物は、意図する目的の達成に有効量の本発明の化合物を含有する全ての化合物または組成物を含む。個々の所要量は多様であるが、各構成成分の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野内である。
【００４９】
さらに、本発明の化合物または組成物の投与量は、患者と投与様式によって様々であり、いずれの有効量であってもよい。
【００５０】
本発明の化合物および／または組成物の投与のための治療計画も、当業者は容易に決定することができる。本発明の化合物または組成物の投与量は、患者の体重に基づいて、所望の効果を達成するための一日の有効量を単位用量中で提供する広い範囲にわたり多様でありうる。
【００５１】
特に、本発明の組成物は単位用量として与えられ、好ましくは１日１〜２回、最も好ましくは１日１回服用され、所望の効果が達成される。
【００５２】
施される治療により、本発明の化合物および／または組成物は、経口的、血管内、皮下、筋内または局所的に投与されうる。好ましくは、該組成物は経口投与に適している。
【００５３】
一般的に、本発明の医薬組成物は従来の材料および技術、例えば混合、配合等を用いて調製される。
【００５４】
本発明に従って、化合物および／または組成物は、適当なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を含むことができるがそれらに限定せず、また錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁物、または乳剤のごとき固体または液体の形状であってもよい。
【００５５】
典型的には、該組成物は、本発明の化合物、例えばカルベジロール塩または活性化合物を、アジュバント、担体および／または賦形剤と共に含む。特に、本発明の医薬組成物は、有効量の本明細書に特性が記載されたいずれかのカルベジロール塩（すなわち、例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物）および／または対応する溶媒和物（すなわち、本明細書で同定されたもの）および／または無水物（すなわち、無水カルベジロール）を、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬上許容される担体および／または希釈剤、必要であれば他の有効成分と共に含む。
【００５６】
本発明に従って、固体単位剤形を当業者に知られた従来の形状とすることができる。固体単位剤形は、本発明の化合物と担体、例えば潤滑剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチ等のごとき不活性充填剤を含む、普通のゼラチン型のごときカプセル等であってもよい。もう１つの具体例において、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはコーンスターチのごとき従来の錠剤基剤と、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤と組み合わせて錠剤化される。
【００５７】
錠剤、カプセル等は、ラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；第２リン酸カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤；および、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味剤も含むことができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の材料に加えて、脂肪油のごとき液体担体を含むことができる。
【００５８】
他の様々な物質がコーティングとして、または単位剤形の物理的形状の改変のために存在しうる。例えば、錠剤はセラック、糖またはその両方でコーティングされうる。シロップは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素、ならびに香料、例えばチェリーまたはオレンジ香料を含むことができる。
【００５９】
経口治療投与のために、これらの活性化合物を賦形剤と共に混合し、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ等の形状で使用することができる。組成物中の該化合物のパーセントは、もちろん様々でありうるが、かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られる量である。
【００６０】
典型的には、本発明に従って、経口維持量は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、好ましくは１日１回与えられる。本発明によれば、好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルである。
【００６１】
本発明の活性化合物を、例えば、不活性希釈剤と、または吸収可能な食用担体と共に経口的に投与してもよく、あるいはそれらをハードまたはソフトシェルカプセルに封入してもよく、あるいは、それらを錠剤に圧縮してもよく、あるいは直接食物と混合してもよい。
【００６２】
注射に適当な医薬剤形は、無菌水性溶液または分散物、および無菌溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末を含む。全ての場合において、剤形は無菌かつ、容易に注入できるよう流動的でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、細菌および真菌のごとき微生物の汚染活動に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、ならびに植物油のごとき溶媒または分散媒であってもよい。
【００６３】
本発明の化合物および／または医薬組成物を、医薬アジュバント、担体または賦形剤を含む生理学的に許容される希釈剤中のこれらの物質の溶液または懸濁物によって、注射用量にて投与してもよい。かかるアジュバント、担体または賦形剤は、界面活性剤および他の医薬上および生理学上許容されるアジュバント、賦形剤または安定剤を含む担体を加えても加えなくてもよい、無菌の液体、例えば水または油を含むがそれらに限定されない。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に注射溶液用の好ましい液体担体である。
【００６４】
これらの活性化合物を非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、水中で、適当にはヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と混合して調製することができる。分散物も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物中で調製することができる。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に、注射溶液のための、好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下において、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【００６５】
本発明に従って調製される化合物および／または組成物を用いて、温血動物、例えばヒトを含む哺乳動物を治療することができる。
【００６６】
従来の投与方法は、本発明における使用に好適でありうる。
【００６７】
本発明は、それを必要とする哺乳動物における高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の特徴のいずれかを有する臭化水素酸カルベジロール一水和物またはおよび／またはその溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００６８】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものでは決してない。
【実施例】
【００６９】
実施例１
フォーム１  カルベジロールＨＢｒ一水和物
適当な反応容器にアセトンを加える。アセトン溶液にカルベジロール、水および４８％ＨＢｒ水溶液を連続して加える。水を加えると、アセトンスラリーは溶液となる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌の過程で固体を沈殿させる。沈殿をろ過し、回収したケークをアセトンで洗浄する。ケークを真空下で乾燥させ、恒量とする。ケークを計量し、ポリエチレンコンテナ中で保管する。
【００７０】
臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する単結晶Ｘ線データを以下に示す。
表１  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するサンプルおよび結晶データ
【表１】
2005533822.tif 000003
【００７１】
表２  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するデータ収集および構造の精密化
【表２】
2005533822.tif 000004
【００７２】
表３  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する原子座標および等価等方性原子変位パラメーター(Å2)
U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表３】
2005533822.tif 000005
【００７３】
表４  臭化水素酸カルベジロール一水和物の選択結合長(Å)
【表４】
2005533822.tif 000006
【００７４】
表５  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する選択結合角 (°)
【表５】
2005533822.tif 000007
【００７５】
表６  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する水素結合および短いC-H…X接触 (Åおよび°).
【表６】
2005533822.tif 000008
【００７６】
表７  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する選択ねじれ角(°)
【表７】
2005533822.tif 000009
【００７７】
表８  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する異方性原子変位パラメーター(Å2)
異方性原子変位因子指数は、式：
-2π2 [ h2a＊2U11 + ... + 2hka＊ b＊ U12 ]
をとる。
【表８】
2005533822.tif 000010
【００７８】
表９  臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する水素原子座標および異方性原子変位パラメーター(Å2) 
【表９】
2005533822.tif 000011
【００７９】
表１０  臭化水素酸カルベジロール一水和物の統一性に由来する位置占有因子
【表１０】
2005533822.tif 000012
【００８０】
実施例２
フォーム２  カルベジロールＨＢｒ(ジオキサン溶媒和物)
フォームＩをジオキサン中で０℃〜４０℃にて２日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
【００８１】
実施例３
フォーム３  カルベジロールＨＢｒ(１−ペンタノール溶媒和物)
フォームＩを１−ペンタノール中で０℃〜４０℃にて２日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
【００８２】
実施例４
フォーム４  カルベジロールＨＢｒ(２−メチル−１−プロパノール溶媒和物)
フォームＩを２−メチル−１−プロパノール中で０℃〜４０℃にて２日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
【００８３】
実施例５
フォーム５  カルベジロールＨＢｒ(トリフルオロエタノール溶媒和物)
フォームＩをトリフルオロエタノール中で０℃〜４０℃にて２日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
【００８４】
実施例６
フォーム６  カルベジロールＨＢｒ(２−プロパノール溶媒和物)
フォームＩを２−プロパノール中で０℃〜４０℃にて２日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
【００８５】
実施例７
フォーム７  カルベジロールＨＢｒ(ｎ−プロパノール溶媒和物＃１)
カルベジロール遊離塩基をｎ−プロパノール／水（95:5）に溶解し、ストイキオメトリックな臭化水素酸を加える。溶解を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【００８６】
実施例８
フォーム８  カルベジロールＨＢｒ(ｎ−プロパノール溶媒和物＃２)
カルベジロールＨＢｒ一水和物(フォームＩ)を周囲温度にてｎ−プロパノールに溶解する。ｎ−プロパノールをゆっくり蒸発させて除去し、白色固体を得る。
【００８７】
実施例９
フォーム９  カルベジロールＨＢｒ(無水かつ無溶媒)
カルベジロール遊離塩基を溶媒に溶解し(ジクロロメタン、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルが使用された)、無水HBrを加えた（酢酸中のHBrか気体HBr）。溶液を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【００８８】
実施例１０
フォーム１０  カルベジロールＨＢｒ(エタノール溶媒和物)
カルベジロール遊離塩基をエタノールに溶解し、無水HBrを加えた(酢酸中のHBr)。溶液を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【００８９】
当然のことながら、本発明はここに例示される具体例に限定されない。以下の請求項の範囲内に属する例示の具体例および全ての変形の権利は留保される。
【００９０】
本明細書中に引用された雑誌、特許および他の出版物の様々な参照は、最先端のものを含み、それらは本明細書中に出典を示すことにより全て記載されたものとして組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
（原文に記載なし）
【図１】
2005533822.tif 000013
【図２】
2005533822.tif 000014
【図３】
2005533822.tif 000015
【図４】
2005533822.tif 000016
【図５】
2005533822.tif 000017
【図６】
2005533822.tif 000018
【図７】
2005533822.tif 000019
【図８】
2005533822.tif 000020
【図９】
2005533822.tif 000021
【図１０】
2005533822.tif 000022
【図１１】
2005533822.tif 000023
【図１２】
2005533822.tif 000024
【図１３】
2005533822.tif 000025
【図１４】
2005533822.tif 000026
【図１５】
2005533822.tif 000027
【図１６】
2005533822.tif 000028
【図１７】
2005533822.tif 000029
【図１８】
2005533822.tif 000030
【図１９】
2005533822.tif 000031
【図２０】
2005533822.tif 000032
【図２１】
2005533822.tif 000033
【図２２】
2005533822.tif 000034
【図２３】
2005533822.tif 000035
【図２４】
2005533822.tif 000036
【図２５】
2005533822.tif 000037
【図２６】
2005533822.tif 000038
【図２７】
2005533822.tif 000039
【図２８】
2005533822.tif 000040
【図２９】
2005533822.tif 000041
【図３０】
2005533822.tif 000042
【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【国際調査報告】
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