(57)【要約】カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい骨状態を、予防するもしくは処置するための、式 I：【化１】2005502605.tif 000316[式中、【化２】2005502605.tif 000317は、【化３】2005502605.tif 000318であり、そしてその記号は定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
2005502605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 I：
【化１】
2005502605.tif 000295
[式中、
【化２】
2005502605.tif 000296
は、
【化３】
2005502605.tif 000297
であり;
Yは、O または Sであり;
R1 は、OH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシド、またはアミノ)から独立に選択される、1から3個の置換基を表し;
R2 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり;
R3 は、ハロ、所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはアミノ)から選択される、1から3個の置換基を表し;
R4' は、シアノ、ハロ、アジド (-N=N=N)、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、アリールオキシ、アリール 低級アルコキシ、またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項２】
カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載の式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を、該処置が必要な患者に投与する方法。
【請求項３】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、もしくは担体と混合した、請求項１に定義した通りの式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む、カルシウムの消耗もしくは再吸収に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するための医薬組成物。
【請求項４】
甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 II または III：
【化４】
2005502605.tif 000298
[式中、
Y は、O または Sであり;
R1' は、H、OH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、またはアミノ){ここで、当該所望による置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、またはシアノから独立に選択される、1または2個の置換基である}から独立に選択される、1または2個の置換基を表し;
R2' は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、OH、SH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ置換されているアリール、所望によりオキソ置換されているピロリジニル、または-X-A-Z(式中、-X-は、-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、または-O-CO-であり、ここでR5 は、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール 低級アルキル、または所望により低級アルキルで１置換もしくは２置換されているアミノ 低級アルキル)であり；
-A- は、C1-C10 アルキルであって、所望により1個もしくはそれ以上の -O-、-S-、または-NR5-が割り込んでおり；そして
Zは、H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5'、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、モルホリノ、またはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、R5、R5'、およびR5" は、独立に、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)であるか、またはR5、R5'、またはR5" は、所望により置換されている3から8個の環原子を含むN-複素環において一緒に結合し得、ここで1個もしくはそれ以上の環原子が、O、S、または-NR5-(式中 R5 は上記で定義した通りである)から選択されるヘテロ原子をさらに含み得る)から独立に選択される、5個までの、通常1、2または3個の置換基によって置換され得;
R3' は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)から選択される、4位の1個の置換基を表し;
R4' は、ハロ、シアノ、非置換低級アルキル、またはOH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって所望により置換されている(C1-C4 アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルによって1置換もしくは2置換されているアミノ、または所望により低級アルキルで1置換もしくは2置換されている 所望により、O、S、N、またはNR(式中、Rは、Hまたは低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を形成するよう 2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項５】
式 IV：
【化５】
2005502605.tif 000299
[式中、
R1' は、前記で定義した通りであり；
R3" は、低級アルキルであり；そして
R2" は、所望により置換されている低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、アリール、またはシクロアルキルである；
ただし、式 IV の化合物は、1-ベンジル-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-ピリジルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-フリルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、または1-(2-チエニルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノンではない]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項６】
式 V：
【化６】
2005502605.tif 000300
[式中、
R1' と R2' は、前記で定義した通りであり；そして
R4" は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または所望により OH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって置換されている(C1-C4アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルで 1置換もしくは2置換されているアミノ、または低級アルキルで 1置換もしくは2置換されている、所望により O、S、N、またはNR(式中、R は H または低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を 形成するよう2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項７】
6-プロパルギルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチル エステル (トリフルオロ酢酸塩);
1-(2-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
酢酸 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル;
1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン (トリフルオロ酢酸塩);
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
メタンスルホン酸 2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチルアミド;
N-{3-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミド;
1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
{2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミノ]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項８】
(甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII'：
【化７】
2005502605.tif 000301
[式中、R1、R2、およびR3 は、式 I で記載した通りであるか、または
2位の置換基としてのR1 は、R2 と結合して、所望により置換されている 4から8個の環のメンバーを有し、そして所望により O、S またはNR5{式中R5 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)である}から選択されるヘテロ原子をさらに含む N含有炭素環を与える]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項９】
(甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII：
【化８】
2005502605.tif 000302
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、式 II で定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項１０】
式 VII"：
【化９】
2005502605.tif 000303
[式中、それぞれ
R1" は、独立に、H、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、または低級アルキニルアミノであり;
R2"' は、低級アルキル、アリールメチル、シクロアルキルメチル、または ハロ、ニトロ、シアノ、OH、SH、低級-アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または-X-A-Z (式中、-X-、-A-、-Z は上記で定義した通りである)から独立に選択される5個までの置換基によって置換されているアリールメチルもしくはシクロアルキルメチルであり;
R3" は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項１１】
式 II もしくは III：
【化１０】
2005502605.tif 000304
[式中、記号は請求項４で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 式 II：
【化１１】
2005502605.tif 000305
の本発明の薬剤については、式 VII：
【化１２】
2005502605.tif 000306
の化合物を、縮合剤、例えばクロロスルホニル イソシアネート (ClSO2NCO) もしくはシアン酸ナトリウム もしくはチオシアン酸ナトリウムで環化すること;
b) 式 II の本発明の薬剤については、式 XII：
【化１３】
2005502605.tif 000307
の化合物を、ホスゲン もしくはチオホスゲンで環化すること;
c) 式 II [式中、R2' は、所望により置換されているベンジルである]の本発明の薬剤については、式 XXXXII：
【化１４】
2005502605.tif 000308
の本発明の薬剤を、1位で、所望により置換されている対応するハロゲン化ベンジルでアルキル化すること;
d) 式 II の本発明の薬剤については、式 XVII：
【化１５】
2005502605.tif 000309
の化合物を、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、および微量の三塩化ルテニウム水和物の存在下で、酸化すること;
e) 式 III:
【化１６】
2005502605.tif 000310
[式中、R1' および R3' は、前記で定義した通りであり、そしてR4' がハロ、例えばクロロである]の本発明の薬剤については、対応する式 XXXX：
【化１７】
2005502605.tif 000311
の4-ハロ、例えばクロロ置換キノリンを、式 XXXXI:
【化１８】
2005502605.tif 000312
の対応するベンゼンホウ酸とカップリングさせること;
そしてその後必要であれば、R1'、R2'、R3'、またはR4'の基を、別の R1'、R2'、R3'、またはR4' に変え、別の式 II もしくは III の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【請求項１２】
式 VII:
【化１９】
2005502605.tif 000313
[式中、R1'、R2'、およびR3'は、上記で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 対応する 式 XXX:
【化２０】
2005502605.tif 000314
[式中、R1 および R3 は、上記で定義した通りである]の アミノベンゾフェノン化合物をアルキル化すること；または
b) 式 VIII：
【化２１】
2005502605.tif 000315
[式中、R1' および R3' は、上記で定義した通りである(例えば R1' が、活性化基、例えばアニリノ環の4位で、NO2 である場合)]のハロ(例えばクロロ)前駆体を、対応するアミン：R2-NH2でアミノ化すること;
そしてその後、必要であれば、R1'、R2'、またはR3'を、別の R1'、R2'、またはR3'に変え、別の式 VII の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二環式化合物、特に 4-アリール-2(1H)-キナゾリノン誘導体、および 2-置換-4-アリール-キナゾリン誘導体、およびそれらの新規の薬学的使用に関する。
【０００２】
4-アリール-2(1H)-キナゾリノン誘導体は、抗炎症性剤、鎮痛剤、および解熱剤；例えば下記：GB 1,181,570 (Roussel Uclaf)、DE OS 1,805,501A (Sandoz)、USP 3,925,548 (Sandoz)、DE OS 1,935,404A、USP 4,067,868、USP 3,953,446、CH 612 186、およびUSP 4,387,223 (Sumitomo)の公表された特許および特許明細書に記載されている。Biarison (1-イソプロピル-7-メチル-4-フェニル-2(1H)-キナゾリノン)は、Sandoz より、抗炎症剤および鎮痛剤として市場に出されている。
【化１】
2005502605.tif 000003
【０００３】
同様に、2-置換-4-アリール-キナゾリンが記載されており、抗炎症剤、鎮痛剤、および解熱剤としての使用が提案されている。従って、例えば、EP 0 567 107 A (Takeda) に、キノリンおよびキナゾリン誘導体と、抗炎症剤、特に関節炎を処置するための抗炎症剤としてのその使用を記載している。Takeda はまた(EP 0 634 169Aで)、骨再吸収の阻害、および骨粗鬆症の処置に使用するための、類似のキノリンおよびキナゾリン誘導体を提案している。さらに、様々な自己免疫疾患の処置における免疫抑制剤として使用するための、該化合物を提案している。
【０００４】
我々は、現在、特定の 4-アリール-2(1H)-キナゾリノン誘導体と、2-置換-4-アリール-キナゾリン誘導体がさらに望ましい活性を有することを見出し、そしてそのことは、これらの誘導体がさらなる薬学的適応に有用であり得ることを示している。
【０００５】
従って、本発明は、副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 I：
【化２】
2005502605.tif 000004
[式中、
【化３】
2005502605.tif 000005
は、
【化４】
2005502605.tif 000006
であり;
Yは、O または Sであり;
R1 は、OH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシド、またはアミノ)から独立に選択される、1から3個の置換基を表し;
R2 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり;
R3 は、ハロ、所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはアミノ)から選択される、1から3個の置換基を表し;
R4' は、シアノ、ハロ、アジド (-N=N=N)、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、アリールオキシ、アリール 低級アルコキシ、またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用を提供する。
【０００６】
患者に対して甲状腺ホルモン(PTH)、およびその類似体およびフラグメントを使用する制御された処置が、骨形成への著しい同化作用効果を有し得ることが、現在確かめられている。従って、PTH放出を促進する化合物、例えば本発明に使用するための化合物を、カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するのに使用し得る。
【０００７】
従って、さらなる態様において、本発明は、カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置する方法であって、有効量の上記の式 I の化合物またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル もしくは酸付加塩を、該処置が必要な患者に投与する方法を含む。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する または骨形成の刺激 および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と混合した、上記の式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む医薬組成物を含む。
【０００９】
本明細書中において、上記およびその他で、下記の用語は、下記の意味を有する。
ハロ もしくは ハロゲンは、I、Br、Cl、またはFを表す。
有機の基もしくは化合物に関して、上記および下記で言及される"低級"という用語は、それぞれ、例えば分枝もしくは分枝ではなく、７個以下の、好ましくは４個以下の、便宜的には１個もしくは２個の炭素原子を有すると定義する。
【００１０】
低級アルキルは、分枝もしくは分枝ではなく、そして 1から7個の、好ましくは1-4個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはtert-ブチルを表す。
ハロ置換低級アルキルは、6個までのハロ原子によって置換されているC1-C7 低級アルキルである。
【００１１】
低級アルコキシは、分枝または分枝ではなく、1から7個の、好ましくは1-4個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、またはtert-ブトキシを表す。
【００１２】
低級アルケン、アルケニル、またはアルケニルオキシは、分枝または分枝ではなく、2から7個の、好ましくは1-4個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン 低級アルケニル、または低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロパ-1-エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニル、またはイソブテニル、およびその対応するオキシ体を表す。
【００１３】
低級アルキン、アルキニル、またはアルキニルオキシは、分枝または分枝ではなく、2から7個の、好ましくは1-4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキン またはアルキニルは、例えば エチニル、プロパ-1-イニル、プロパルギル (プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニル、またはイソブチニル、およびその対応するオキシ体を表す。
【００１４】
本明細書において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、その対応する硫黄含有基、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
【００１５】
アリールは、炭素環もしくは複素環アリールを表す。
炭素環アリールは、単環式、二環式、または三環式のアリール、例えば フェニル、または 低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシ、およびオキシ-C2-C3-アルキレンから選択される、1個、2個、もしくは3個の基によって、1置換、2置換、もしくは3置換されているフェニル；または 1- もしくは 2-ナフチル；または1- もしくは 2-フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接する２つの炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばメチレンジオキシ もしくはエチレンジオキシである。オキシ-C2-C3-アルキレンはまた、フェニルの隣接する炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばオキシエチレン もしくはオキシプロピレンである。オキシ-C2-C3-アルキレン-フェニルの例は、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルである。
【００１６】
炭素環アリールとして望ましいのは、ナフチル、フェニル、または 低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって、1置換もしくは2置換されているフェニルであり、特に、フェニル、または 低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルによって 1置換もしくは2置換されているフェニルであり、特にフェニルである。
【００１７】
複素環アリールは、単環式 もしくは二環式ヘテロアリールを表し、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチアジアゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または何れかの置換された基、特に上記で定義した通りに 1置換もしくは2置換されている基である。
【００１８】
好ましくは、複素環アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または何れかの置換された基、特に上記で定義した通りに 1置換もしくは2置換されている基である。
【００１９】
シクロアルキルは、所望により低級アルキルによって置換されている 3から10個の環炭素原子を含む飽和環状炭化水素を表し、便宜的には、所望により低級アルキルによって置換されているシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
【００２０】
R1 は、1から3個の置換基を表し；より好ましくは、1 もしくは 2個の置換基を表す。R1 置換基は、5位、6位、7位、もしくは 8位の何れかに存在し得；例えば、5位、6位 もしくは 7位で、例えば R1 が 2個の置換基を表す場合は、これらは 5位 および 6位、または 6位 および 7位 に存在し得る。好ましくは、少なくとも1個の R1 置換基が、6位にある。
【００２１】
所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、またはアミノ)としての R1 は、ハロ(例えば Cl)、低級アルキル(例えば エチル またはメチル)、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル(例えば C3-C6 シクロアルキル)、またはシアノから独立に選択される 1個 もしくは 2個の置換基によって、置換され得る。
【００２２】
R1 において特に好ましいのは、プロパルギルオキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、2-クロロエトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシ、シクロプロピルメトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチル-アリルオキシ、n-ブトキシ、アリル、アミノ、アセトニトリルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、プロパルギルアミノ、またはアリルアミノであり、特に下記の実施例で記載された通りである。
【００２３】
所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)としての R2 は、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、OH、SH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ置換されているアリール、所望によりオキソ置換されているピロリジニル、または-X-A-Z {式中、-X- は、-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、または -O-CO-(ここで、R5 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール 低級アルキル、または所望により低級アルキルで 1置換もしくは2置換されているアミノ 低級アルキル)であり；
-A- は、C1-C10 アルキル、好ましくは 所望により 1個もしくはそれ以上の、例えば4個までの、好ましくは1個、2個、もしくは3個の、-O-、-S-、または-NR5-が、割り込んでいる C3-C8 アルキルであり；
Z は、H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5'、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、モルホリノ、またはテトラヒドロピラニルであり、
(ここで、R5、R5'、およびR5" は、独立に、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、もしくはアリール 低級アルキル、例えばインドリルエチル)であるか、または
R5、R5'、またはR5" は、3から8個の環原子を含み、それらの1個以上が、さらに O、S、または-NR5- (ここで、R5は、上記で定義した通りである)から選択されるヘテロ原子を含む、所望により置換されている N-複素環中において、共に結合している}から独立に選択される、5個までの、通常 1、2、または3個の置換基によって置換され得る。
【００２４】
アリール-低級アルキル もしくは シクロアルキル-低級アルキルとしてのR2 は、好ましくは、アリールメチル、例えばフラニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、またはキノリニルメチルであり、特にベンジル、もしくはシクロアルキル-メチル、例えば C3-C6 シクロアルキル-メチルであり、ここで、全ては上記の通りに、好ましくは-X-A-Z によって所望により置換されている。
【００２５】
X-A-Z において、
-X は、好ましくは -CO-O-、-O-、 -CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、または -NR5-CO-であり;
A は、好ましくは-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-、または C3-C6 アルキレンであり;そして
Z は、好ましくは、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、モルホリノ、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、または-SO3- から選択される酸性もしくは塩基性の基であり、ここで、R、R'、およびR" は、上記で定義した通りである。
【００２６】
カルボニル 低級アルキルとしてのR2 は、好ましくは、低級アルコキシカルボニルメチル、例えばエトキシカルボニルメチル、またはアリールカルボニルメチル、例えば フェニルカルボニルメチル、またはアミノカルボニルメチルである。
【００２７】
R2 において好ましいのは、メチル、エチル、イソプロピル、3-クロロプロピル、イソブチル、ベンジル、シクロペンチル、フェニルカルボニルメチル、シアノメチル、エトキシカルボニルメチル、2-ヒドロキシベンジル、2-メチルベンジル、2-ニトロベンジル、2-アミノベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロ-ベンジル、2-(6-クロロ-ヘキシルオキシ)-ベンジル、2-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルオキシ)-ベンジル、2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-クロロベンジル、3-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、3-メトキシカルボニルベンジル、3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル、4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル)-ベンジル、 4-ニトロベンジル、4-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-アミノベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-t-ブチルベンジル、4-メチルチオベンジル、4-メトキシカルボニルベンジル、4-メトキシカルボニル-2-メトキシベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、4-メチルカルボニルオキシベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2,4,6-トリフルオロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、5-ニトロフラン-2-イルメチル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、5-シアノベンジル、4-シアノメトキシベンジル、7-フルオロキノリン-2-イルメチル、ナフタ-2-イルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、3-[4-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]カルボニルアミノベンジル、3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル、3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノカルボニルアミノ]ベンジル、3-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)アセトアミド-ベンジル、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)アセトアミド-ベンジル、3-(4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)アセトアミド-ベンジル、3-(4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド-ベンジル、3-(4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル)アセトアミド-ベンジル、3-(2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド)-ベンジル、3-(4-(4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル)ブチルアミド)-ベンジル、3-(4-[(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-ブチルアミド)-ベンジル、3-(4-モルホリン-4-イル-ブチルアミド)-ベンジル、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)ブチルアミド-ベンジル、フェニルエチル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル、4-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル、3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル、3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル、3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル、2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル、2-メタンスルホニルベンジル、2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル、2-アセチル-2-フェニル-エチル、2-オキソ-2-フェニル-エチル、2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル、シクロヘキシルメチル、3-(2-(2-ジメチルアミノ-���トキシ)-エチルオキシカルボニル)-ベンジルを含み、特に、例えば下記の実施例で記載された通りである。
【００２８】
R3 は、1個、2個、もしくは3個の置換基を表し、例えば ハロ、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)(ここで、低級アルキルは、好ましくは非置換であり、アミノは、好ましくは低級アルキルによって 1置換もしくは2置換されている)から選択される、2位 もしくは3位での、またはより好ましくは4位での 1個の置換基を表す。
R3 において好ましいのは、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、またはクロロを含む。最も好ましくは、R3 は、4位でのイソプロピルである。
【００２９】
低級アルキルとしての R4 は、好ましくは非置換、例えばメチル またはエチルであるか、またはハロ置換されている、例えばトリフルオロメチルである。
低級アルコキシ(チオアルコキシを含む)としての R4 は、好ましくは、C1-C4アルコキシ(例えば メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはブトキシ)であり、所望により置換されており、好ましくは OH またはアリール(例えば フェニルまたはピリジル)から選択される、1個の置換基によって置換されている。
【００３０】
アリールオキシとしてのR4 は、好ましくは、フェノキシ またはピリジルオキシアリール、例えば 3-ピリジルオキシである。
アミノとしてのR4 は、非置換であってもよく、所望によりハロ置換されているモノ- もしくはジ-低級アルキルによって置換されていてもよく、O、S、N、またはNR (ここで、R は Hまたは低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、所望により低級アルキルで1置換もしくは2置換されている 5員環から7員環の複素環を形成するよう2置換されていてもよい。
【００３１】
R4 において好ましいものは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、-N=N=N、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、チオ-イソプロポキシ、3-ピリドキシ、4-メチル-3-ピリドキシ、フェノキシ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、2-ヒドロキシエトキシ、3,5-ジメチルモルホリノ、2-メチルベンジルオキシ、3-ピリジルメトキシを含み、特に、例えば下記の実施例で記載されている通りである。
【００３２】
望ましい具体的態様において、本発明は、甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 II または III：
【化５】
2005502605.tif 000007
[式中、
Y は、O または Sであり;
R1' は、H、OH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、またはアミノ){ここで、任意の置換基は、ハロ(例えばCl)、低級アルキル(例えばエチル もしくは メチル)、低級アルケニル(例えばアリル)、低級アルキニル(例えばプロパルギル)、シクロアルキル(例えばC3-C6 シクロアルキル)、またはシアノから独立に選択される、1または2個の置換基である}から独立に選択される、1または2個の置換基を表し;
R2' は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、OH、SH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ置換されているアリール、所望によりオキソ置換されているピロリジニル、または-X-A-Z(式中、-X-は、-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、または-O-CO-であり、ここでR5 は、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール 低級アルキル、または所望により低級アルキルで１置換もしくは２置換されているアミノ 低級アルキル)であり；
-A- は、C1-C10 アルキル、好ましくは C3-C8 アルキルであって、所望により、1個もしくはそれ以上、例えば4個までの、好ましくは1個、2個、もしくは3個の -O-、-S-、または-NR5-が割り込んでおり；そして
Zは、H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5'、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、モルホリノ、またはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、R5、R5'、およびR5" は、独立に、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル(例えばインドリルエチル))であるか、またはR5、R5'、またはR5" は、所望により置換されている3から8個の環原子を含むN-複素環において一緒に結合し得、ここで1個もしくはそれ以上の環原子が、O、S、または-NR5-(式中 R5 は上記で定義した通りである)から選択されるヘテロ原子をさらに含み得る)から独立に選択される、5個までの、通常1、2または3個の置換基によって置換され得;
R3' は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)から選択される、4位の1個の置換基を表し、ここで、低級アルキルは、好ましくは非置換であり、アミノは、好ましくは低級アルキルによって1置換もしくは2置換されており;
R4' は、ハロ、シアノ、非置換低級アルキル、またはOH またはアリール(例えばフェニル もしくは ピリジル)から選択される 1個の置換基によって所望により置換されている(C1-C4 アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルによって1置換もしくは2置換されているアミノ、または所望により低級アルキルで1置換もしくは2置換されている 所望により、O、S、N、またはNR(式中、Rは、Hまたは低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を形成するよう 2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用を提供する。
【００３３】
式 I の化合物は、新規の多くの化合物を含み、該新規化合物は、それ自身本発明の範囲内に含まれる。
従って、本発明は、式 IV：
【化６】
2005502605.tif 000008
[式中、
R1' は、上記で定義した通りであり；
R3" は、低級アルキルであり；そして
R2" は、所望により置換されている低級アルキル(例えばイソプロピル)、アリール-低級アルキル(例えばベンジル)、シクロアルキル-低級アルキル(例えばシクロヘキシルメチル)、アリール(例えばフェニル)、またはシクロアルキル(例えばシクロペンチル もしくは シクロヘキシル)であり；
ただし、式 IV の化合物は、1-ベンジル-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-ピリジルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-フリルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、または1-(2-チエニルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノンではない]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む。
好ましくは、R2" は、所望により置換されているアリール-メチル、特にベンジルである。該所望の置換基は、上記で定義した通りであり得る。
【００３４】
さらなる具体的態様において、本発明はまた、式 V：
【化７】
2005502605.tif 000009
[式中、
R1' と R2' は、上記で定義した通りであり；そして
R4" は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または(C1-C4アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)であり、OH またはアリール(例えばフェニル もしくは ピリジル)から選択される1個の置換基によって、所望により置換されており、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルで 1置換もしくは2置換されているアミノ、または低級アルキルで 1置換もしくは2置換されている、所望により O、S、N、またはNR(式中、R は H または低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を形成するよう2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の化合物を含む。
特に、本発明は、下記の実施例で記載された通りの式 IV の化合物を含む。
【００３５】
式 IV の特に望ましい化合物は、
6-プロパルギルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチル エステル (トリフルオロ酢酸塩);
1-(2-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
酢酸 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル;
1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン (トリフルオロ酢酸塩);
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
メタンスルホン酸 2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチルアミド;
N-{3-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミド;
1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
{2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミノ]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む。
【００３６】
下記に記載された通りに、式 II の化合物は、式 VII：
【化８】
2005502605.tif 000010
[式中、R1'、R2'、および R3' は、上記で定義した通りである]の化合物を環化することによって製造され得る。式 VII の化合物は、PTH 放出のプロモーターとして活性を有し、そして本発明には、PTH 放出プロモーターとしての使用と、新規であれば化合物自身が含まれる。
【００３７】
従って、本発明は、(甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII'：
【化９】
2005502605.tif 000011
[式中、R1、R2、およびR3 は、式 I で記載した通りであるか、または
2位の置換基としてのR1 は、R2 と結合して、所望により置換されている 4から8個の環のメンバーを含み、そして所望により O、S またはNR5{式中R5 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)である}から選択されるヘテロ原子をさらに含む N含有炭素環を与える]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)を提供する。
【００３８】
同様に、本発明は、式 VII' の化合物、およびそのエステル および塩を用いた、カルシウムの消耗もしくは再吸収に関する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防するもしくは処置するための方法および医薬組成物を含む。
【００３９】
式 VII' の化合物において、R1、R2、およびR3 は、式 I の化合物にとって望ましいものを意味する。好ましくは、R1 置換基は、アニリノ環の2位、3位、4位、もしくは5位の何れかに存在し、例えば R1 が2個の置換基を表す場合、これらは3位および4位で、または4位および5位で存在し得る。好ましくは、少なくとも1個の R1 置換基が、4位にある。
【００４０】
従って、望ましい具体的態様において、本発明は、(甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造における)式 VII：
【化１０】
2005502605.tif 000012
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、式 II で定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)を提供する。
【００４１】
式 VII'の化合物は、新規の多くの化合物を含み、該新規化合物は、それ自身 本発明の範囲に含まれる。
従って、本発明は、式 VII"：
【化１１】
2005502605.tif 000013
[式中、それぞれ
R1" は、独立に、H、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、または低級アルキニルアミノであり;
R2"' は、低級アルキル、アリールメチル、シクロアルキルメチル、または ハロ、ニトロ、シアノ(eyano)、OH、SH、低級-アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、トリフルオロ(tribluoro)メチル、フェニル、または-X-A-Z (式中、-X-、-A-、-Z は上記で定義した通りである)から独立に選択される5個以下の置換基によって置換されているアリールメチルもしくはシクロアルキルメチルであり;
R3" は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の化合物を含む。
特に、本発明は、下記の実施例で記載した通りの式 VII" の化合物を含む。
【００４２】
式 I、II、III、IV、V、VII'、VII、および VII" の化合物、および上に挙げた化合物は、以後本発明の薬剤と述べる。
遊離のヒドロキシル基を含む本発明の薬剤はまた、薬学的に許容される、生理学的に切断され得るエステルの形態でも用いられ得、そしてそれが新規であれば、本発明の範囲に含まれる。該薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグ・エステル 誘導体であり、それは生理学的な条件下で、加溶媒分解もしくは切断によって、遊離のヒドロキシル基を含む 対応する本発明の薬剤に変換され得る。適切な薬学的に許容されるプロドラッグ・エステルは、カルボン酸、炭酸モノエステル、またはカルバミン酸から誘導されるものであり、便宜的には、所望により置換されている低級アルカン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導されるエステルである。
【００４３】
本発明の薬剤はまた、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよく、そしてそれが新規であれば、本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、慣用の酸との酸付加塩、例えば鉱酸(例えば塩酸、硫酸、もしくはリン酸)、または有機酸、例えば脂肪族もしくは芳香族性カルボン酸もしくはスルホン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、もしくはシクロヘキシルスルファミン酸)との酸付加塩、さらにアミノ酸(例えばアルギニンおよびリジン)との塩を含む。酸性の基、例えば遊離のカルボキシ基を有する本発明の化合物においては、薬学的に許容される塩はまた、金属塩もしくはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、もしくはカルシウム塩)、およびアンモニア もしくは適切な有機アミンと形成されるアンモニウム塩を表す。
【００４４】
式 II および III の本発明の薬剤を、下記の通りに製造し得る。
式 II：
【化１２】
2005502605.tif 000014
[式中、R1'、R2'、および R3' は上記で定義した通りである]の本発明の薬剤は、式 VII：
【化１３】
2005502605.tif 000015
の化合物を 縮合剤、例えばクロロスルホニル イソシアネート (ClSO2NCO)、もしくはシアン酸ナトリウム、もしくはチオシアン酸ナトリウムと、酢酸で環化させ、その後 必要であれば、R1'、R2'、またはR3' を別のR1'、R2'、またはR3' に変え、別の式 II の化合物に変えることによって製造され得る。例えば、溶液中の式 VII のベンゾフェノンを、冷却しながら、例えば0℃で、例えばベンゼン中のクロロスルホニル イソシアネートの溶液で処理する。
【００４５】
式 II [式中、R1' はニトロである]の本発明の薬剤は、ニトロ基を、例えば EtOH/THF 溶液中 Raney Nickel で、または AcOH 溶液中 鉄で、還元することによって、式 II [式中、R1' はアミノである]の本発明の薬剤に変えられる。式 II [式中、R1' はアミノである]の本発明の薬剤は、適当な塩基および適切な反応剤、例えばモノアルキル化においては、その位置で モノ保護を行う中間体保護基としての TMSCl、および CH2Cl2中のHuenig's 塩基、もしくは K2CO3/DMF の存在下で、対応するハロゲン化物、例えば臭化物と反応させることによって、対応する本発明の薬剤 [式中、R1' は、低級アルケニル、低級アルキル、または低級アルキニルによって 1置換もしくは2置換されたアミノである]に変えられ得る。
【００４６】
式 VII [式中、R1' は、活性化された基、例えば6 位の NO2 である]のベンゾフェノン化合物は、対応する式 VIII：
【化１４】
2005502605.tif 000016
[式中、R1' と R3' は、上記で定義した通りである]のクロロ前駆体を、対応するアミン：R2'NH2で、例えば式 VIII の化合物をアミンと共に、例えば封管中で 65℃で10時間加熱して、アミノ化することによって製造され得る。
【００４７】
式 VIII の化合物は、対応する式 IX：
【化１５】
2005502605.tif 000017
[式中、R1' および R3' は、上記で定義した通りである]のアルコールを、例えば Jones 試薬で酸化することによって得られる。
【００４８】
式 IX のアルコールは、式 X：
【化１６】
2005502605.tif 000018
の2-クロロベンズアルデヒド化合物を、対応する式 XI：
【化１７】
2005502605.tif 000019
の有機金属化合物と、カップリングすることによって得られる(例えば下記の実施例に記載している通りに)。ここで、R1' と R3' は、上記で定義した通りであり、M は、例えば MgBr、Li または Ti (OR)3である。
【００４９】
あるいは、式 VII のベンゾフェノン化合物は、対応する式 XXX：
【化１８】
2005502605.tif 000020
のアミンを、対応する臭化物：R2'Br、および適切な塩基、例えば K2CO3 で処理することによって製造され得る。
あるいは、式 VII の化合物は、対応するアルデヒドを、脱水剤として Ti(I-Opr)4 を、そして還元剤として NaBH(Oac)3 を用いて、式 XXX のアミンで還元的にアミノ化することによって製造され得る。式 XXX のアミンは、対応するニトロ誘導体から、例えば Raney ニッケルで還元することによって得られ、そしてニトロ誘導体は、対応する式XXXI：
【化１９】
2005502605.tif 000021
[式中、R3' は、前記で定義した通りであり、そしてR1" は活性化された基である]のベンゾフェノンの、例えば発煙硝酸でのニトロ化によって得られる。
【００５０】
式 XXXI の化合物は、遡って、対応するアルコールの Jones 試薬での酸化によって得られ、該アルコールは、遡って、対応する式 XXXIII の臭化物から誘導される有機金属化合物と、式 XXXII のアルデヒトとを、カップリングすることによって得られる(例えば下記の実施例に記載した通りに)。
【化２０】
2005502605.tif 000022
【００５１】
式 XXX のアミンは、また、式 XV の 2-アミノニトリルと、式 XXXIV の R3'置換臭化物とをカップリングすることによって、例えば、典型的には冷却しながら、2-アミノニトリル化合物の付加を伴い、該臭化物と BuLi の付加生成物として、直接製造され得る(例えば実施例に記載された通りに)。
【化２１】
2005502605.tif 000023
【００５２】
あるいは、式 II の本発明の薬剤は、式 XII：
【化２２】
2005502605.tif 000024
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、上記で定義した通りである]の化合物を、ホスゲンで環化する(例えば下記の実施例で記載した通りに)ことによって得られる。そして、その後、必要であれば、そのR1'、R2'、またはR3' を、別の R1'、R2'、またはR3' に変え、別の式 II の化合物を得る。
【００５３】
例えば、式 II [式中、R1' は、ジ-低級アルコキシ、例えば6,7-ジメトキシを表す]の化合物は、例えば BBr3 で処理することによって、対応するジヒドロキシ化合物に変えられる。ジヒドロキシ化合物を、順次、アルケニル臭化物、例えばアリル臭化物で処理することによって、対応するジ-アルケニルオキシ化合物に変えられる。
【００５４】
さらに別の特定の具体的態様において、本発明のキナゾリン チオン薬剤は、チオホスゲンをホスゲンの代わりに用いるというすぐ上の手順の変法によって製造され得る。
式 XII のイミン化合物は、対応する式 XIII のニトリルと、対応する Grignard 試薬もしくは式 XIV のフェニル リチウム化合物とのカップリングによって得られる。
【化２３】
2005502605.tif 000025
該フェニルリチウム化合物は、例えばブチルリチウムと 対応するブロモベンゼン化合物から製造される。式 XIII のニトリルは、対応する式 XV：
【化２４】
2005502605.tif 000026
の 2-アミノニトリルから、R2' ヨウ化物もしくは臭化物との反応によって得られる(例えば下記の実施例に記載された通りに)。
【００５５】
さらなる別の式 II の薬剤は、例えば過ヨウ素酸ナトリウムや微量の三塩化ルテニウム水和物の存在下での、式 XVII：
【化２５】
2005502605.tif 000027
の化合物の酸化によって得られる。
【００５６】
式 XVII の 3,4-ジヒドロ-1.H.-キナゾリン-2-オンは、式 XVIII のフェニル尿素化合物と、式 XIX のアルデヒドとのカップリングによって得られる(例えば下記の実施例で記載した通りに)。
【化２６】
2005502605.tif 000028
式 XVIII の尿素は、式 XX：
【化２７】
2005502605.tif 000029
の前駆体を、酢酸中のシアン酸ナトリウムで処理することによって得られる。式 XX の化合物は、対応するアミンを、対応する R2'ハロゲン化物で処理することによって得られる(例えば下記の実施例で記載した通りに)。
【００５７】
さらに別の式 II [式中、R2' は、所望により置換されているベンジルである]の本発明の薬剤は、式 XXXXII：
【化２８】
2005502605.tif 000030
の本発明の薬剤を、例えば LiHMDS および NaI の存在下、例えば THF/DMF の溶液で、穏やかに加熱しながら、1位で 対応する 所望により置換されているベンジル ハロゲン化物でアルキル化することによって製造され得る。式 XXXXII の化合物は、対応する式 III [式中、R4' はクロロである]の化合物を、ジオキサン中の HCl で処理することによって製造され得る。式 III [式中、R4' はクロロである]の化合物は、対応する R3'置換ベンゼンホウ酸と、式 XXXXIII：
【化２９】
2005502605.tif 000031
の対応する R1'置換 2,4-ジクロロキナゾリンとを、触媒、例えば酢酸パラジウム(II) と K2CO3 溶液の存在下で、加熱しながらカップリングすることによって製造され得る(例えば下記の実施例に記載された通りに)。式 XXXXIII のジクロロ化合物は、対応する 2,4-ジオンから、例えば POCl3 で、N,N-ジエチルアニリンの存在下で処理することによって、製造され得る(例えば下記の実施例で記載された通りに)。2,4-ジオンは、遡って、例えば酢酸存在下で、シアン酸カリウムで処理することによって、対応する 2-アミノ安息香酸を環化することによって、製造され得る(例えば下記の実施例で記載された通りに)。
【００５８】
式 III の本発明の薬剤は、下記の通りに製造され得る。
このように、式 III：
【化３０】
2005502605.tif 000032
[式中、R1'、R2'、およびR4' は、前記で定義した通りであり、特に、式中、R4' はハロ、例えばクロロである]の薬剤は、対応する式 XXXX：
【化３１】
2005502605.tif 000033
の 4-ハロ置換キノリン、例えばクロロ置換キノリンと、対応する式 XXXXI：
【化３２】
2005502605.tif 000034
のベンゼンホウ酸とを、例えば溶液中で、例えばDMF中で、例えばトリ-O-トリルホスフィン、酢酸パラジウム(II)、および K2CO3 水溶液の存在下で、カップリングすることによって製造され得る。
【００５９】
式 III [式中、R4' は、ハロ、例えばクロロである]の本発明の薬剤は、R4' ハロ置換基の置換によって、さらなる式 III の化合物に変換され得る。従って、例えば、式中、R4' が CN である薬剤は、R4' ハロ薬剤を、例えば DABCO の存在下、溶液中、例えばDMSO/H2O中、加熱しながら、KCN で処理することによって得られる。
式中、R4' が F である薬剤は、例えば DMA の存在下、加熱しながら、KF で処理することによって得られる。
【００６０】
式中、R4' が所望により置換されているアリールオキシである薬剤は、例えば NaH の存在下、加熱しながら、対応するヒドロキシ-アリール前駆体で処理することによって得られる。
式中、R4' が所望により置換されているアルコキシである薬剤は、例えば NaH の存在下、加熱しながら、対応するヒドロキシ-アルキル前駆体で処理することによって得られる(例えば下記の実施例に記載した通りに)。
【００６１】
従って、本発明は、式 II もしくは III：
【化３３】
2005502605.tif 000035
[式中、記号は上記で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 式 II：
【化３４】
2005502605.tif 000036
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、定義した通りである]の本発明の薬剤においては、式 VII：
【化３５】
2005502605.tif 000037
の化合物を、縮合剤、例えばクロロスルホニル イソシアネート (ClSO2NCO) もしくはシアン酸ナトリウム もしくはチオシアン酸ナトリウムで環化すること;
b) 式 II の本発明の薬剤においては、式 XII：
【化３６】
2005502605.tif 000038
の化合物を、縮合剤、例えばホスゲン もしくはチオホスゲンで環化すること;
c) 式 II [式中、R2' は、所望により置換されているベンジルである]の本発明の薬剤においては、式 XXXXII：
【化３７】
2005502605.tif 000039
の本発明の薬剤を、1位で、対応する所望により置換されているベンジル ハロゲン化物でアルキル化すること;
d) 式 II の本発明の薬剤においては、式 XVII：
【化３８】
2005502605.tif 000040
の化合物を、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、および微量の三塩化ルテニウム水和物の存在下で、酸化すること;
e) 式 III:
【化３９】
2005502605.tif 000041
[式中、R1' および R3' は、前記で定義した通りであり、そしてR4' がハロ、例えばクロロである]の本発明の薬剤において、対応する式 XXXX：
【化４０】
2005502605.tif 000042
の4-ハロ、例えばクロロ置換キノリンを、式 XXXXI:
【化４１】
2005502605.tif 000043
の対応するベンゼンホウ酸でカップリングすること;
そしてその後必要であれば、R1'、R2'、R3'、またはR4'の基を、別の R1'、R2'、R3'、またはR4' に変え、別の式 II もしくは III の化合物を得ること;
を含む製造方法を含む。
上記の通りの、式 VII' の本発明の薬剤の製造もまた、本発明に含まれる。
【００６２】
それゆえに、さらなる態様において、本発明は、式 VII:
【化４２】
2005502605.tif 000044
[式中、R1'、R2'、およびR3'は、上記で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 式 XXX:
【化４３】
2005502605.tif 000045
[式中、R1 および R3 は、上記で定義した通りである]の、アミノベンゾフェノン化合物をアルキル化すること；または
b) 式 VIII：
【化４４】
2005502605.tif 000046
[式中、R1' および R3' は、上記で定義した通りである(例えば R1' は、活性化基、例えばアニリノ環の4位で、NO2 である場合)]のハロ(例えばクロロ)前駆体を、対応するアミン：R2-NH2でアミノ化すること;
そしてその後、必要であれば、R1'、R2'、またはR3'を、別の R1'、R2'、またはR3'に変え、別の式 I の化合物を得ること;
を含む製造方法を提供する。
本発明は、下記の非限定的な実施例において、例示のためのみに記載される。実施例は、式 II、III、IV' の本発明の化合物の製造方法に関する。
【実施例】
【００６３】
6-ニトロ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンとその誘導体の合成
【化４５】
2005502605.tif 000047
【００６４】
実施例 1：6-ニトロ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
A. (2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノールの合成
【化４６】
2005502605.tif 000048
- 75 ℃で、140 ml の無水 THF 中の、11.1 g (60 mmol) の 2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒドの溶液に、86 ml の 0.72 M 臭化4-イソプロピル-フェニル-マグネシウム(4-イソプロピル-ブロモベンゼン とマグネシウムから製造)を滴下して処理する。添加完了後、混合物を室温にする。希 HCl 溶液 / 酢酸エチル での抽出による後処理で、20 g の暗色の油状物を得る。それをフラッシュ-クロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 98:2)によって精製する。
収量： 15 g (81 %)、黄色の油状物の形態.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.71 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6,17 (d, 1H), 2.90 (hept, 1H), 2.88 (d, OH), 1.24 (d, 6H).
【００６５】
B. 2-クロロ-5-ニトロ-4'-イソプロピル-ベンゾフェノンの合成
【化４７】
2005502605.tif 000049
0 ℃で、10 ml のアセトン中のステップ A のアルコール(1.2 g, 4.14 mmol)を、Jones 試薬で処理する。室温で終夜攪拌を続ける。アセトンを真空下 (i.v.) で除去し、次に酢酸エチル / 水での抽出による後処理を行った。
収量：1.09 g (96 %), 黄色の固体.
m.p. 86-89 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.29 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.29 (d, 6H).
【００６６】
C. 2-イソプロピルアミノ-5-ニトロ-4'-イソプロピル-ベンゾフェノンの合成
【化４８】
2005502605.tif 000050
15 ml のイソプロピルアミン中の、300 mg (0.95 mmol) のステップ B で得られた化合物の混合物を、封管中で、65 ℃で、10 時間加熱する。過剰のアミンを真空下で除去する。残さを酢酸エチル / 水で抽出し、定量的な収量の生成物を、黄色の樹脂の形態で得る。これを精製することなく次のステップに用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.24 (broad d, NH), 8.54 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 3.88 (8-line system, 1H), 3.00 (hept, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 327 (M+1)+.
【００６７】
D. 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-ニトロ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化４９】
2005502605.tif 000051
ステップ C で得られた粗ベンゾフェノン誘導体を、10 ml のベンゼンに溶かし、0.10 ml (1.2 mmol) のクロロスルホニル イソシアネート ( 2 ml のベンゼンで希釈)で、ゆっくりと処理する。室温で 1 時間後、酢酸エチル / 水での抽出の後処理をして粗生成物を得る。これをフラッシュ-クロマトグラフィー (石油エーテル / 酢酸エチル)によって精製する。
収量 (ジエチルエーテルから再結晶後): 140 mg (40 %), わずかに黄色の固体.
m.p. 208-209 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.79 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.14 (hept, 1H), 3.03 (hept, 1H), 1.73 (d, 6H), 1.33 (d, 6H).
MS: 352 (M+1)+.
【００６８】
実施例 2：6-アミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化５０】
2005502605.tif 000052
150 ml エタノール / 50 ml THF 中の 4.05 g (11.5 mmol) の6-ニトロ-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン (ステップ D)の溶液を、Raney ニッケル (1 g)で接触還元し、3.6 g (定量的)の赤色の固体を得る。
m.p. 218-220 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.65 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.18 (broad hept, 1H), 3.67 (broad, NH2), 2.99 (hept, 1H), 1.67 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 322 (M+1)+.
【００６９】
実施例 3：6-ジアリルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化５１】
2005502605.tif 000053
0℃で、5 ml のジクロロメタン中の 100 mg (0.311 mmol)の実施例 2 で得られたアミンと、130 mg (0.93 mmol) の炭酸カリウムの混合物を、80 μl (0.93 mmol, 3 当量)の臭化アリルで処理する。50℃で、終夜攪拌を続ける。後処理を行い、赤色の油状物を得る。これをフラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル / 酢酸エチル)によって精製する。
収量: 25 mg (20 %), 黄色の油状物.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.71-5.86 (m, 2H), 5.21 (hept, 1H), 5.15 (d, 2H), 5.09 (d, 2H), 3.88 (d, 4H), 2.98 (hept, 1H), 1.66 (d, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS: 402 (M+1)+.
【００７０】
実施例 4：6-アリルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化５２】
2005502605.tif 000054
40 mg (0.124 mmol)の実施例 2 で得られたアミンと、50 μl (0.29 mmol)のジイソプロピル-エチル アミン (2 ml のジクロロメタン中)の溶液に、16 μl (0.13 mmol) の塩化トリメチルシリルを滴下する。50 ℃で 1時間攪拌した後、 1当量の臭化アリル(11 μl, 0.13 mmol)を加える。反応物をその温度で 6時間保つ。酢酸エチル / 水での抽出の後処理後に得られた粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製する。
収量: 10 mg (33 %).
m.p. 209-211 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.67 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.80-5.94 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 3H), 3.89 (broad s, NH), 3,72 (broad d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.66 (d, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS (ES+): 362 (M+1)+.
【００７１】
下記の実施例の化合物は、上記の実施例に類似の方法によって製造される。
実施例 5：6-ジメチルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５３】
2005502605.tif 000055
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (d, 1H) 5.23 (hept, 1H), 3.00 (hept, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.68 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 350 (M+1)+.
【００７２】
実施例 6：6-ジエチルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５４】
2005502605.tif 000056
m.p. 170-172 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.23 (broad hept, 1H), 3.29 (q, 4H), 2.99 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.12 (t, 6H).
MS: 378 (M+1)+.
【００７３】
実施例 7：6-(ジプロピルアミノ)-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５５】
2005502605.tif 000057
m.p. 182-184 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.24 (broad hept, 1H), 3.16 (t, 4H), 2.98 (hept, 1H), 1.67 (d, 6H), 1.54 (6-line system, 4H), 1.28 (d, 6H), 0.85 (t, 6H).
MS: 406 (M+1)+.
【００７４】
実施例 8：6-(エチルアミノ)-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５６】
2005502605.tif 000058
m.p. 225-227 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.21 (broad hept, 1H), 3.69 (broad s, NH), 3.10 (q, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).
MS: 350 (M+1)+.
【００７５】
実施例 9：6-プロピルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５７】
2005502605.tif 000059
m.p. 231-233 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.20 (broad 5-line system, 1H), 3.66 (broad, NH), 2.93-3.06 (m, 3H), 1.67 (d, 6H), 1.62 (6-line system, 隣接のシグナルによって部分的に不明瞭, 2H), 1.30 (d, 6H), 0.97 (t, 3H).
MS: 364 (M+1)+.
【００７６】
実施例 10：1-イソプロピル-4-(4-tert.-ブチル-フェニル)- 6-ニトロ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５８】
2005502605.tif 000060
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.80 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 5.15 (hept, 1H), 1.73 (d, 6H), 1.40 (s, 9H).
MS: 366 (M+1)+.
【００７７】
実施例 11：6-アミノ-1-ベンジル-4-(4-tert-ブチル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化５９】
2005502605.tif 000061
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 5.52 (broad s, 2H), 3.70 (broad, NH2), 1.38 (s, 9H).
MS: 384 (M+1)+.
【００７８】
実施例 12：6-ジプロパルギルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化６０】
2005502605.tif 000062
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.21 (broad hept, 1H), 4.06 (d, 4H), 3.00 (hept, 1H), 2.28 (broad s, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 398 (M+1)+.
【００７９】
実施例13：6-プロパルギルアミノ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化６１】
2005502605.tif 000063
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 5.21 (broad hept, 1H), 3.87-4.00 (m, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.24 (broad s, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 360 (M+1)+.
【００８０】
実施例 14：6-プロパルギルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化６２】
2005502605.tif 000064
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.13-7.45 (m, 9H), 7.05 (d, 1H), 5.55 (broad s, 2H), 3.96 (broad s, NH), 3.89 (broad s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 408 (M+1)+.
【００８１】
実施例 15: 6-アリルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化６３】
2005502605.tif 000065
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.78-5.93 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.21 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 3.89 (broad s, NH), 3.70 (broad s, 2H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+.
【００８２】
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンと関連の化合物の合成
【化６４】
2005502605.tif 000066
【００８３】
実施例16：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
A. 2-イソプロピルアミノ-4, 5-ジメトキシ-ベンゾニトリルの合成
【化６５】
2005502605.tif 000067
15 ml の2-ヨード-プロパン中の、4.52 g (25.4 mmol) の2-アミノ-4, 5-ジメトキシ-ベンゾニトリル、4.38 g (31.7 mmol) の炭酸カリウム、および 100 mg の銅粉末の懸濁液を、90℃で、5 日間攪拌する。酢酸エチル / 水で後処理抽出し、真空下での濃縮を行い、暗色の油状物を得る。それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン)によって精製する。
収量: 4.15 g (74 %), 黄色の油状物.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.81 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (8-line system, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 221 (M+1)+.
【００８４】
B. {2-[イミノ-(4-イソプロピル-フェニル)-メチル]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-イソプロピル-アミンの合成
【化６６】
2005502605.tif 000068
7 ml の無水ジエチルエーテル中の 1.24 g (6.27 mmol) の4-イソプロピル-ブロモベンゼンの氷冷した溶液を、4.3 ml の1.6 M (6.87 mmol)ブチルリチウム (ヘキサン中)で処理する。添加完了後、攪拌をさらに 30分間続ける。次に、500 mg (2.27 mmol)のステップ A で製造したニトリル(7 ml のジエチルエーテルで希釈)を滴下する。冷却浴を除き、反応物を室温まで温める。得られた橙色の懸濁液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン)によって精製し、223 mg (29 %) の黄色の油状物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.4 (broad NH), 9.1 (broad NH), 7.24-7.30 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (broad m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS: 341 (M+1)+.
【００８５】
C. 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化６７】
2005502605.tif 000069
2 mlのトルエン中の、200 mg (0.587 mmol) のステップ B で製造されたイミンと 0.24 ml (1.72 mmol)のトリエチルアミンの溶液を、0.43 ml (0.82 mmol) のホスゲン溶液(トルエン中 1.9 M)を滴下して処理する。冷却浴を除き、混合物が室温になる時点で、反応が完了する。酢酸エチル / 水で抽出の後処理をし、次に粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン)にかけ、102 mg (47 %)のキナゾリノンを得る。
m.p. 160-162 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.36 (2, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.27 (broad m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 1.71 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 367 (M+1)+.
【００８６】
式中、R3' がtert-ブチルである対応する化合物は、類似の方法によって製造される。
(4-tert.-ブチル-フェニル)-(2-イソプロピルアミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン
【化６８】
2005502605.tif 000070
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.9 (broad NH), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (8-line system, 1H),  3.67 (s, 3H),  1.35 (s, 9H).
MS: 356 (M+1)+.
【００８７】
実施例 17：6,7-ジヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化６９】
2005502605.tif 000071
1.1 ml (1.09 mmol)の BBr3 の溶液(ジクロロメタン中 1.0 M)を、100 mg (0.272 mmol) の1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンに加える。室温で 30分間攪拌した後、溶液を、100 ml の水に注ぐ。得られた黄色の沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にかけ、生成物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):7.66 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.09 (hept, 1H), 1.71 (d, 6H), 1.34 (d, 6H).
MS: 339 (M+1)+.
【００８８】
実施例 18：6,7-ビス-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７０】
2005502605.tif 000072
2 ml の DMF 中の 75 mg (0.204 mmol) の6,7-ジヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの溶液に、0.5 ml の臭化アリルと、21 mg (0.9 mmol) の NaH を加える。反応混合物を室温で 4 時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH)にかけ、生成物を黄色の油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ):7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.19-5.94 (m, 2 H), 5.54-5.28 (m, 5H), 4.80 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.67 (d, 6H) 1.31 (d, 6H) .
MS: 419 (M+1)+.
【００８９】
下記の実施例の化合物は実施例 16 に類似の方法によって製造される。
実施例 19：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-5-メチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７１】
2005502605.tif 000073
m.p. 149 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.56 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.95 (hept, 1H), 2.97 (hept, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 321 (M+1)+.
【００９０】
実施例 20：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７２】
2005502605.tif 000074
m.p. 128 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.89 (dd, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.19 (broad hept, 1H), 3.00 (hept, 1H), 1.72 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 307 (M+1)+.
【００９１】
実施例 21：1-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-フェニル)- 6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７３】
2005502605.tif 000075
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.23 (broad hept, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 337 (M+1)+.
【００９２】
実施例 22：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)- 5-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７４】
2005502605.tif 000076
m.p. 165 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.96 (broad hept, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.27 (d, 6H).
MS: 337 (M+1)+.
【００９３】
実施例 23：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)- 6-メチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７５】
2005502605.tif 000077
m.p. 87-89 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.20 (broad hept, 1H), 3.01 (hept, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 321 (M+1)+.
【００９４】
実施例 24：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化７６】
2005502605.tif 000078
【００９５】
A. イソプロピル-(4-メトキシ-フェニル)-アミンの合成 (既知)
【化７７】
2005502605.tif 000079
40 ml のメタノール中の、5 g (40.6 mmol) のp-アニシジン、4.1 ml (40.6 mmol)のヨウ化イソプロピル、および 5.7 ml (40.6 mmol)のトリエチルアミンの溶液を、18 時間還流する。反応混合物を、ジエチルエーテル / 水で抽出し、有機層を蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン / MeOH (98 : 2) を溶出液として用いて、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、イソプロピル-(4-メトキシ-フェニル)-アミンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.78 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (hept, 1H), 1.09 (d, 6H).
MS: 166 (M+1)+.
【００９６】
B. 1-イソプロピル-1-(4-メトキシ-フェニル)-尿素の合成 (既知)
【化７８】
2005502605.tif 000080
70 ml の酢酸中の 4.47 g (27.1 mmol) のイソプロピル-(4-メトキシ-フェニル)-アミンの溶液に、氷浴によって温度を 15℃以下に保ちながら、少しずつ、1.72 g (25.4 mmol) のシアン酸ナトリウムを加える。室温で 2時間攪拌した後、酢酸を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1M)で洗浄する。有機層を蒸発し、粗生成物をジクロロメタン / ヘキサンからの再結晶によって精製し、1-イソプロピル-1-(4-メトキシ-フェニル)-尿素を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.10 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.85 (hept. 1H), 4.14 (broad, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.04 (d, 6H).
MS: 209 (M+1)+.
【００９７】
C. 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化７９】
2005502605.tif 000081
10 ml のトルエン中の、1.0 g (4.8 mmol)の1-イソプロピル-1-(4-メトキシ-フェニル)-尿素、0.87 ml (5.76 mmol) のクミンアルデヒド、および 156μl (2.4 mmol)のメタンスルホン酸の溶液を、3 日間 還流する。水と酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をヘキサン / 酢酸エチル (1:1) を溶出液として用いて、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1.H.-キナゾリン-2-オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 7.36 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.32 (hept., 1H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (hept., 1H), 1.40 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.13 (d, 6H).
MS: 339 (M+1)+.
【００９８】
D. 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化８０】
2005502605.tif 000082
3.65 g (10.8 mmol) の1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1.H.-キナゾリン-2-オン、4 ml のCCl4、4 ml のアセトニトリル、および 8 ml の水の混合物に、3.45 g (16.2 mmol) の過ヨウ素酸ナトリウムと 微量の三塩化ルテニウム 水和物を加える。終夜攪拌した後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を MgSO4 で乾燥し、完全に蒸発させる。残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンを得る。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.70 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (hept, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.69 (d, 7.0, 6H), 1.30 (d, 7.0, 6H).
MS: 337 (M+1)+.
【００９９】
下記の実施例の化合物はすぐ上に記載された実施例と類似の方法によって製造される。
実施例 25：1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８１】
2005502605.tif 000083
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.94 (hept, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (d, 6H), 1.28 (d, 6H).
MS: 351 (M+1)+.
【０１００】
実施例 26：4-(4-エチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８２】
2005502605.tif 000084
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (.d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 5.22 (hept, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 1.68 (d, 6H), 1.29, (t, 3H).
【０１０１】
実施例 27：4-(4-tert.-ブチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８３】
2005502605.tif 000085
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (hept, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 1.38 (s, 9H).
MS: 351 (M+1)+.
【０１０２】
実施例 28：1-シクロペンチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８４】
2005502605.tif 000086
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 5.32 (quint, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (hept, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
MS: 363 (M+1)+.
【０１０３】
実施例 29：1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８５】
2005502605.tif 000087
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 7H), 5.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 385 (M+1)+.
【０１０４】
実施例30: 1-(3-クロロ-プロピル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化８６】
2005502605.tif 000088
この化合物を、4-メトキシ-アニリンおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンから出発して、1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンと同様に製造する。
1H NMR: (300 MHz, CD3OD): 7.74 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.34 (d, 6H).
MS: 377 (M+1)+
【０１０５】
6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンおよび6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化８７】
2005502605.tif 000089
【０１０６】
実施例31: 6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化８８】
2005502605.tif 000090
【０１０７】
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン[4.63 g (13.8 mmol)]に、最初にジクロロメタン(10 ml)を加え、続いて1M BBr3のジクロロメタン溶液[27.6 ml (27.6 mmol)]を添加する。終夜、室温で攪拌の後、さらにBBr3溶液[14 ml (14 mmol)]を添加する。１時間後に、反応混合物を、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルから再結晶した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8.00 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.12 (hept, 1H), 1.72 (d, 6H), 1.36 (d, 6H).
MS: 323 (M+1)+
【０１０８】
実施例32: 6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化８９】
2005502605.tif 000091
【０１０９】
6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン[0.2 g (0.62 mmol)]のDMEU溶液(1 ml)に、炭酸セシウム[0.303 g (0.93 mmol)]および臭化アリル[78.8 μl (0.93 mmol)]を添加する。3日間、室温で攪拌の後、反応混合物を、水/ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させた後、分取HPLCにより6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.68 (dt, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 6.00 (ddt, 1H), 5.37 (dq, 1H), 5.31 (dq, 1H), 5.20 (hept, 1H), 4.50 (dt, 1H), 3.00 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 363 (M+1)+
【０１１０】
下記実施例の化合物を、すぐ上で述べた例と同様に製造する:
【０１１１】
実施例33: 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロポキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９０】
2005502605.tif 000092
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.21 (hept, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.79 (hex, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 1.02 (t, 3H).
MS: 365 (M+1)+
【０１１２】
実施例34: 6-エトキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９１】
2005502605.tif 000093
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.21 (hept, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 351 (M+1)+
【０１１３】
実施例35: 6-イソプロポキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９２】
2005502605.tif 000094
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 5.21 (hept, 1H), 4.45 (hept, 1H), 3.00 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 365 (M+1)+
【０１１４】
実施例36: 6-ブトキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９３】
2005502605.tif 000095
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 5.21 (hept, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.75 (quint, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.47 (hex, 2H), 1.31 (d, 6H), 0.95 (t, 3H).
MS: 379 (M+1)+
【０１１５】
実施例37: 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９４】
2005502605.tif 000096
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.20 (hept, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 361 (M+1)+
【０１１６】
実施例38: 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-(2-メチル-アリルオキシ)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９５】
2005502605.tif 000097
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 5.20 (hept, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 377 (M+1)+
【０１１７】
実施例39: 6-(2-クロロ-エトキシ)-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９６】
2005502605.tif 000098
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 5.20 (hept, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 387 (30), 385 (100) (塩素放射性同位元素パターン) (M+1)+
【０１１８】
実施例40: 6-(3-クロロ-プロポキシ)-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９７】
2005502605.tif 000099
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.21 (hept, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.22 (quint, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 401 (30), 399 (100) (塩素放射性同位元素パターン) (M+1)+
【０１１９】
実施例41: 6-シクロプロピルメトキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９８】
2005502605.tif 000100
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.20 (hept, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 1.25 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H).
MS: 377 (M+1)+
【０１２０】
実施例42: 5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化９９】
2005502605.tif 000101
6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン[40 mg (0.11 mmol)]のDMEU(4 ml)溶液を、200℃の油浴中で2時間加熱した。反応混合物の分取HPLCにより、5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.63 (ddt, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.23 (d, 2H), 2.94 (hept, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.26 (d, 6H).
MS: 363 (M+1)+
【０１２１】
実施例43: 5-アリル-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化１００】
2005502605.tif 000102
5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン[10 mg (27.6 μmol)]、炭酸セシウム[13.5 mg (41.4 μmol)]、DMEU(0.3 ml)およびヨウ化メチル[2.6 μl (41.4 μmol)] の混合物を、終夜攪拌する。水/ジクロロメタンで抽出後、粗生成物を分取HPLCにより精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 5.51 (ddt, 1H), 4.89 (hept, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.95 (hept, 1H), 1.68 (d, 6H), 1.26 (d, 6H).
MS: 377 (M+1)+
【０１２２】
下記実施例の化合物を、すぐ上で述べた例と同様に製造する:
【０１２３】
実施例44: 5-アリル-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１０１】
2005502605.tif 000103
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.50 (d, 2H), 7.49, (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 5.50, (ddt, 1H), 4.88 (hept, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.29 (d, 2H), 2.95 (hept, 1H), 2.53 (t, 2H), 1.68 (d, 6H), 1.26 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+
【０１２４】
実施例45: [1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-アセトニトリル
A. 1-ベンジル-6-ヒドロキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１０２】
2005502605.tif 000104
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1H-キナゾリン-2-オン[470 mg (1.22 mmol)]の無水THF(5 ml)溶液に、1.0 M (2.44 mmol; 2 eq.) 三臭化ボロン溶液(塩化メチレン中で)(2.44 ml)を滴下して用いて0 ℃で処理する。滴加終了後、この混合物を、室温に戻し、4時間攪拌する。この黄-赤色溶液を水に入れ、CH2Cl2で抽出する。真空濃縮により、黄色の固体を得た。
収量: 360 mg (80 %). m.p. ＞ 270 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.64 (d, 2H), 7.17-7.37 (m, 12H), 5.53 (broad, 1H), 2.94 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 371 (M+1)+
【０１２５】
B. [1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-アセトニトリルの合成
【化１０３】
2005502605.tif 000105
【０１２６】
前ステップで得たフェノール[100 mg (0.27 mmol)]、クロロアセトニトリル[22 μl(0.35 mmol; 1.3 eq.)]および炭酸カリウム[44.8 mg (0.32 mmol; 1.2 eq.)]の混合物を、60℃で6時間攪拌する。TLCが反応未完了を示したので、さらにクロロアセトニトリル[1.5 eq.]を添加し、4時間攪拌を継続する。暗色の懸濁液を、酢酸エチル/水で抽出する。カラム・クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)による精製により、表題化合物[66 mg (60 %)]を得た。m.p. 139-141 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.50 (broad s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.27-7.39 (m, 7H), 5.57 (broad s, 2H), 4.72 (s, 2H); 3.03 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+
【０１２７】
実施例46: 1-(3-クロロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化１０４】
2005502605.tif 000106
【０１２８】
A. (4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノールの合成:
【化１０５】
2005502605.tif 000107
THFで覆われたマグネシウム[3.4 g (139 mmol)]に、まず少量の3-ブロモ-アニソール[26 g (139 mmol)]のTHF(150 ml)溶液を添加する。グリニャール反応を、穏やかな加熱により開始し、3-ブロモアニソール溶液の残量を滴下する。反応停止後に、クミンアルデヒド[20.9 ml (139 mmol)]のTHF(100 ml)溶液を、20℃-30℃でゆっくりと滴下する。室温で3時間攪拌の後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、ジエチルエーテルで抽出する。溶媒を蒸発させた後に、粗製(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノールを得、これを、次のステップで直接酸化する。
MS: 239 (M-OH)+
【０１２９】
B. (4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノンの合成
【化１０６】
2005502605.tif 000108
【０１３０】
(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノール[34.5 g (134 mmol)]のアセトン(200 ml)溶液に、Jones 試薬(50 ml)[CrO3 (26.7 g)およびH2SO4(23 ml)を含有する水性ストック溶液(100 ml)の一部を使用する]を徐々に添加する。室温で1時間攪拌の後、イソプロパノール(80 ml)および重亜硫酸ナトリウム(50 ml)(水中で40%)を添加する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、ジクロロメタンで抽出する。溶剤の蒸発に次いで、ヘキサンからヘキサン/酢酸エチル(9:1)となるグラジエントを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーにより、(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 255 (M+1)+
【０１３１】
C. (4-イソプロピル-フェニル)-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノンおよび (4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノンの合成
【化１０７】
2005502605.tif 000109
(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン[21.6 g (84.9 mmol)]の溶液に、5℃-10℃で硝酸 (100%)(60 ml)をゆっくりと加える。終夜攪拌の後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(20%)で中和し、ジクロロメタンで抽出する。異なるアイソマーを、ヘキサンからヘキサン/酢酸エチル(8:1)となるグラジエントを用いるカラム・クロマトグラフィーによって分離する。
【０１３２】
(4-イソプロピル-フェニル)-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノン:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 330 (35) (M+1)+, 270 (100)
【０１３３】
(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノン (RE 1445, 不明):
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 300 (7) (M+1)+, 270 (100).
【０１３４】
D. (2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１０８】
2005502605.tif 000110
(4-イソプロピル-フェニル)-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノン[5.6 g (18.7 mmol)]のメタノール(100 ml)溶液を、5バール、5時間、Raney nickel(2 g)の存在下、水素化する。反応混合物を、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を、エーテルに溶解させ、生成物を、ガス状の塩酸の添加により、その塩酸塩として沈殿させる。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.03 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 270 (M+1)+
【０１３５】
E. [2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-5-メトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１０９】
2005502605.tif 000111
(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[100 mg (0.327 mmol)]のジクロロメタン(1 ml)溶液に、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン[140 μl (0.818 mmol)]および3-クロロ-臭化ベンジル[48.7 μl (0.360 mmol)]を添加する。反応混合物を、還流下で4日間還流加熱し、水/ジクロロメタンで抽出する。この有機性残渣を、クロマトグラフィーを行う。さらなる精製のために、対応する塩酸塩を、ガス状の塩酸の添加により、エーテル溶液から沈殿させる。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.67 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, broad, 1H), 4.66 (s, 2H) 3.81 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 396 (30), 394 (100) (塩素放射性同位元素パターン) (M+1)+
【０１３６】
F. 1-(3-クロロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化１１０】
2005502605.tif 000112
遊離塩基として、[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-5-メトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[40 mg (102 μmol)]の酢酸(0.8 ml)溶液を、シアン酸ナトリウム[6.6 mg (102 μmol)]を用いて処理し、終夜、室温で攪拌する。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、分取HPLCにより精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 421 (30), 419 (100) (塩素放射性同位元素パターン) (M+1)+
【０１３７】
下記メタノンを、すぐ上で述べた例のステップAからEと同様に製造する:
(2-イソプロピルアミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル) メタノン
【化１１１】
2005502605.tif 000113
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.06 (d, NH), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 5.75 (hept, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.29 (d, 6H), 1.28 (d, 6H).
MS: 312 (M+1)+
【０１３８】
下記実施例の化合物を実施例46と同様に製造する:
実施例47: 1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【０１３９】
【化１１２】
2005502605.tif 000114
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 403 (M+1)+
【０１４０】
実施例48: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-ナフタレン-2-イルメチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１１３】
2005502605.tif 000115
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.83-7.72 (m, 6H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.31-7.18 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).MS: 435 (M+1)+
【０１４１】
実施例49: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル
【化１１４】
2005502605.tif 000116
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+
【０１４２】
実施例50: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-3-メトキシ-安息香酸メチル エステル
【化１１５】
2005502605.tif 000117
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)+
【０１４３】
実施例51: {4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェノキシ}-アセトニトリル
【化１１６】
2005502605.tif 000118
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 440 (M+1)+
【０１４４】
実施例52: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸メチル エステル
【化１１７】
2005502605.tif 000119
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 443 (M+1)+
【０１４５】
実施例53: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(3-ニトロ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１１８】
2005502605.tif 000120
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 430 (M+1)+
【０１４６】
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸および3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンズアミドの合成
【化１１９】
2005502605.tif 000121
【０１４７】
実施例54: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸
【化１２０】
2005502605.tif 000122
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸メチル エステル[0.67 g (1.51 mmol)]のメタノール(4 ml)溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(1M) [2.27 ml (2.27 mmol)]で処理する。終夜攪拌後、反応混合物を、酸性化し、水/ジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させ、3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 429 (M+1)+
【０１４８】
実施例55:3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンズアミドの合成
【化１２１】
2005502605.tif 000123
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸[0.60 g (1.40 mmol)]のジクロロメタン(5 ml)溶液を、塩化オキサリル[144 μl (1.68 mmol)]で処理した。終夜攪拌後、溶剤と過剰な試剤を蒸発させ、粗製酸塩化物を、精製せずに次のアシル化反応に用いる。
【０１４９】
酸塩化物[30 mg (0.067 mmol)]のジオキサン(0.3 ml)溶液を、アンモニア水溶液(25%)(0.3 ml)で処理した。1時間攪拌後、反応混合物を、水/ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンズアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.83 (s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.54 (broad, 1H), 5.80 (broad, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.00 hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 428 (M+1)+
【０１５０】
下記実施例の化合物を、すぐ上で述べた例と同様に製造した:
実施例56: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
【化１２２】
2005502605.tif 000124
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H) 5.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 456 (M+1)+
【０１５１】
実施例57: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 2-ジメチルアミノ-エチル エステル
【化１２３】
2005502605.tif 000125
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.58 (s, broad, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 500 (M+1)+
【０１５２】
実施例58: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド
【化１２４】
2005502605.tif 000126
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.32 (broad, 1H), 5.55 (broad, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.96 (d, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 442 (M+1)+
【０１５３】
実施例59: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 イソプロピル エステル
【化１２５】
2005502605.tif 000127
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.93, d, 1H), 7.74, (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.28-7.19 (m, 2H), 5.59 (broad, 2H), 5.24 (hept, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 470 (M+1)+
【０１５４】
実施例60: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチル エステル
【化１２６】
2005502605.tif 000128
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 544 (M+1)+
【０１５５】
実施例61: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチル エステル(トリフルオロ酢酸塩)
【化１２７】
2005502605.tif 000129
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.44 (dd, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
MS: 568 (M+1)+
【０１５６】
実施例62: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 4-ジメチルアミノ-ブチル エステル
【化１２８】
2005502605.tif 000130
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.83 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.80 (quint, 2H), 1.62 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 528 (M+1)+
【０１５７】
実施例63: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 3-ジメチルアミノ-プロピル エステル
【化１２９】
2005502605.tif 000131
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.94 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 514 (M+1)+
【０１５８】
実施例64: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル エステル
【化１３０】
2005502605.tif 000132
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.52- 2.47 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 1.95 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 569 (M+1)+
【０１５９】
実施例65: 1-(3-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１３１】
2005502605.tif 000133
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(3-ニトロ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン[260 mg (0.610 mmol)]のジクロロメタン(2.5 ml)溶液に、酢酸(2.5 ml)および鉄粉[136 mg (2.44 mmol)]を添加する。終夜攪拌の後、反応混合物を、水酸化ナトリウムで塩基性化し、水/ジクロロメタンで抽出した。有機層を、蒸発させ、1-(3-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 400 (M+1)+
【０１６０】
実施例66: 1-(3-ホルミルアミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１３２】
2005502605.tif 000134
1-(3-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン[20 mg (50 μmol)]の蟻酸(1 ml)溶液を、100℃で2時間加熱する。蟻酸を蒸発させた後、残渣を、エーテルで洗浄し、1-(3-ホルミルアミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): ２つのロタマー混合物: 8.62 (d, 0.4H), 8.32 (s, 0.6H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.55-7.22 (m, 6.5H), 7.18-7.13 (m, 0.5H), 7.07 (d, 0.5H), 7.00-6.98 (m, 0.5H), 5.33-5.49 (m, 2H), 3.76 (s, 1.2 H), 3.75 (s, 1.8H), 3.07-2.94 (m, 1H), 1.32 (d, 2.4H), 1.32 (d, 3.6H).
MS: 428 (M+1)+
【０１６１】
実施例67: (2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１３３】
2005502605.tif 000135
(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノン[6.8 g (22 mmol)]のメタノール(90 ml)とTHF(40 ml)の溶液を、常圧、室温で、20時間、Raney nickel(2 g)存在下に水素化した。濾過し、溶剤の蒸発の後、その残渣をエーテル中にとり、(4-イソプロピル-フェニル)-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メタノンを、塩化水素の飽和エーテル溶液の添加により、その塩酸塩として沈殿させた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.91 (broad, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 270 (M+1)+
【０１６２】
実施例68: (2-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンおよび(3,4-ジヒドロ-2.H.-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１３４】
2005502605.tif 000136
A. (2-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１３５】
2005502605.tif 000137
(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[0.5 g (1.64 mmol)]のジクロロメタン(5 ml)溶液に、不活性雰囲気中で、1MのBBr3のジクロロメタン溶液[3.3 ml (3.3 mmol)]を添加する。48時間の攪拌の後、反応混合物を、1M チオ硫酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、(2-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.61 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.0 (broad, 3H), 2.98 (hept, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 256 (M+1)+
【０１６３】
B. (3,4-ジヒドロ-2.H.-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１３６】
2005502605.tif 000138
(2-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[0.5 g (1.96 mmol)]、ジブロモエタン[0.85 ml (9.8 mmol)]およびN-エチル-ジイソプロピルアミン[0.67 ml (3.9 mmol)]のジオキサン(3 ml)を100℃で5日間加熱する。水/ジクロロメタンによる抽出後、粗生成物を、ヘキサンからヘキサン/酢酸エチルの7:1になるグラジエントを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、(3,4-ジヒドロ-2.H.-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.56 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 282 (M+1)+
【０１６４】
(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンおよび(4-イソプロピル-フェニル)-{5-メトキシ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-メタノンの合成
【化１３７】
2005502605.tif 000139
【０１６５】
実施例69: (2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
A. 5,.N.-ジメトキシ-.N.-メチル-2-ニトロ-ベンズアミドの合成
【化１３８】
2005502605.tif 000140
5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸[2.4 g (12.2 mmol)]を、塩化メチレン（50 ml）に溶解する。塩化オキサリル(1.2 ml, 13.4 mmol)を添加し、この溶液を０℃に冷却する。２滴のDMF添加後、この溶液を終夜攪拌し、蒸発させる。この粗製物を、クロロホルム(50 ml)に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (1.28 g, 13.4 mmol)およびピリジン(2.2 ml, 26.8 mmol)を加え、反応混合物を２時間攪拌する。
【０１６６】
反応混合物を、エーテル/ブラインで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、黄色固体としての生成物［2.1 g (69%)］を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.17 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (d, 3H).
MS: 241 (M+1)+
【０１６７】
B. 2-アミノ-5,.N.-ジメトキシ-.N.-メチル-ベンズアミドの合成
【化１３９】
2005502605.tif 000141
Ａで製造した物質[1.65 g (6.87 mmol)］の溶液のPd/Cを用いる水素化により、濾過後、83%の所望の生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6.80-6.61 (m, 3H), 4.8 (broad, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
MS: 211 (M+1)+
【０１６８】
C. (2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１４０】
2005502605.tif 000142
【０１６９】
Bで製造した粗製物[610 mg (2.9 mmol)]および4-イソプロピルフェニルブロマイド[578 mg (2.9 mmol)]を、THF(11 ml)に溶解する。この溶液を、-78℃に冷却し、BuLi(3.6 ml, 1.6 M, ヘキサン中)を、滴下した。30分後、この溶液を、1N HClで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)の後、生成物(570 mg, 73 %収率)を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.58 (broad, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.23 (d, 2H).
MS: 270 (M+1)+
【０１７０】
実施例70: (4-イソプロピル-フェニル)-{5-メトキシ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-メタノン
【化１４１】
2005502605.tif 000143
炭酸カリウム[410 mg (2.97 mmol)]および2-ブロモエチルピリジン臭化水素酸塩[150 mg (0.59 mmol)] を、(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[160 mg (0.59 mmol)]のアセトン溶液(3 ml)に添加する。反応混合物を、2日、90℃で攪拌し、酢酸エチルで稀釈し、ブラインで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)の後、生成物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 4.52 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 1.23 (d, 6H).
MS: 361 (M+1)+
【０１７１】
下記実施例の化合物は、すぐ上で述べた例と同様に製造する:
実施例71: (4-イソプロピル-フェニル)-{5-メトキシ-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-メタノン
【化１４２】
2005502605.tif 000144
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.63 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 361 (M+1)+
【０１７２】
実施例72: 1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１４３】
2005502605.tif 000145
【０１７３】
A. (2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１４４】
2005502605.tif 000146
BuLi [18.8 ml (30 mmol)] (ヘキサン中で1.6 M)を、4-イソプロピル-1-ブロモベンゼン[6 g (30 mmol)]のエーテル(25 ml)冷溶液(-5℃)に滴下する。反応混合物を、15分、-5℃で、さらに１時間室温で攪拌する。この溶液を-5℃に冷却し、2-アミノ-4,5-ジメトキシベンゾニトリル[1.8 g (10 mmol)]のエーテル/THF (1:1)(20 ml)溶液を滴下した。30分後、反応混合物を、ゆっくりと水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。粗製物を、エーテル(200 ml)に溶解し、2N HCl(100 ml)と１時間攪拌する。クロマトグラフィー(DCM/MeOH 15:1)の後、この生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.47 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.11 (broad, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.95 (hept, 1H), 1.23 (d, 2H).
MS: 300 (M+1)+
【０１７４】
B. (2-ベンジルアミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１４５】
2005502605.tif 000147
炭酸カリウム[228 mg (1.65 mmol)]および臭化ベンジル[43 μl (0.36 mmol)]を、(2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[100 mg (0.33 mmol)]のジオキサン(3 ml)溶液に添加する。反応混合物を、90℃で3日間攪拌し、酢酸エチルで稀釈し、ブラインで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)の後、この生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.38 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.42-7.20 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 390 (M+1)+
【０１７５】
C. 1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化１４６】
2005502605.tif 000148
(2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[100 mg (0.26 mmol)]のベンゼン(3 ml)冷溶液に、クロロスルホニルイソシアネート[22 μl (0.26 mmol)]を添加する。2時間後、ベンゼンを留去し、残渣を、THF/水(1:1) (4 ml)に溶解する。１時間の攪拌後、室温で、反応混合物を、酢酸エチルで稀釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留油を、エーテルから再結晶する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+
【０１７６】
下記に列挙した対応するメタノン化合物を、上記と同様に製造した:
[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１４７】
2005502605.tif 000149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.18 (t, 1H), 7.50-6.98 (m, 8H), 6.90 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.94 (hept, 1H), 1.21 (d, 6H).
MS: 408 (M+1)+
【０１７７】
4-{[2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4,5-ジメトキシ-フェニルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル
【化１４８】
2005502605.tif 000150
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.41 (t, 1H), 7.66-7.28 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+
【０１７８】
[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１４９】
2005502605.tif 000151
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.36 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 424 (M+1)+
【０１７９】
(2-イソプロピルアミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１５０】
2005502605.tif 000152
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.96 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (hept, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (hept, 1H), 1.22-1.34 (m, 12H).
MS: 342 (M+1)+
【０１８０】
下記実施例の化合物を、実施例72と同様に製造する。
実施例73: 1-イソブチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１５１】
2005502605.tif 000153
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.35 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.08 (d, 6H).
MS: 381 (M+1)+
【０１８１】
実施例74: 1-エチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１５２】
2005502605.tif 000154
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (hept, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 353 (M+1)+
【０１８２】
実施例75: 1-(2-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１５３】
2005502605.tif 000155
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 433 (M+1)+
【０１８３】
実施例76: 1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１５４】
2005502605.tif 000156
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (t, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 433 (M+1)+
【０１８４】
実施例77:4-(4-.tert.-ブチル-フェニル)-1-イソプロピル-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１５５】
2005502605.tif 000157
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.11 (hept, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.57 (d, 6H) 1.34 (s, 9H).
MS: 381 (M+1)+
【０１８５】
別のメタノン化合物を、下記のように製造する。
2-クロロ-.N.-[2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-2-フェニル-アセトアミド
【化１５６】
2005502605.tif 000158
(2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[50 mg (0.17 mmol)]のジクロロメタン(3 ml)溶液に、塩化α-クロロフェニルアセチル(27 μl, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(58 μl, 0.42 mmol)を添加する。48時間、室温で攪拌の後、この溶液をクロロホルム/ブラインで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発する。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)の後、この生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 12.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68-7.36 (m, 9H), 7.13 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 452 (M+1)+
【０１８６】
実施例78: 1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1.H.-キナゾリン-2-チオンの合成
【化１５７】
2005502605.tif 000159
{2-[イミノ-(4-イソプロピル-フェニル)-メチル]-4,5-ジメトキシ-フェニル}イソプロピル-アミン(実施例16で記載したように製造した) [100 mg (2.94 mmol)]のジクロロメタン(1 ml)溶液に、トリエチルアミン[164 μl (5.88 mmol)]およびチオホスゲンエーテル[46 μl (5.88 mmol)]を添加する。得られる混合物を、0℃で、2日間攪拌する。その後、この反応物を水で稀釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 4:1)により、所望の生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.73 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.49 (hept, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.70 (d, 6H), 1.26 (d, 6H).
MS: 383 (M+1)+
【０１８７】
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化１５８】
2005502605.tif 000160
実施例79 A:(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
A. 2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-ベンズアルデヒドの合成
【化１５９】
2005502605.tif 000161
5-ヒドロキシ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド[25 g (150 mmol)]、ヨウ化ナトリウム[44.9 g (299 mmol)]、プロパルギルブロマイド(44.5 g) (トルエン中で80%)、N-エチル-ジイソプロピルアミン(42 ml)およびアセトン(400 ml)の混合物を、室温で6日間攪拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、1M 塩酸水溶液にとり、酢酸エチルで抽出し、2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.60 (s, 1H).
【０１８８】
B.(4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノールの合成
【０１８９】
【化１６０】
2005502605.tif 000162
2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-ベンズアルデヒド[30.7 g (150 mmol)]のTHF(200 ml)溶液に、-75℃で40分間、0.88 M 4-イソプロピルマグネシウムブロマイドのTHF溶液[200 ml (175 mmol)]を添加した。1時間、-75℃で攪拌の後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、酢酸エチルの一部を添加した。有機相の蒸発により、(4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノールを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.09 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.52 (broad, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.88 (hept, 1H), 2.71 (broad, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (d, 6H).
MS: 308 (100) (M-OH)+, 294 (50)
【０１９０】
C. (4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノンの合成
【化１６１】
2005502605.tif 000163
(4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノールの氷冷アセトン溶液(200 ml)に、Jones 試薬(60 ml)を滴下した。2時間室温で攪拌の後、この反応を、イソプロパノールおよび重亜硫酸ナトリウム溶液(40%)の添加により停止する。ジクロロメタンで抽出し、(4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.27 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.27 (d, 6H).
【０１９１】
D.(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１６２】
2005502605.tif 000164
(4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-メタノン[10.59 g (30.7 mmol)]の酢酸溶液(250 ml)に、鉄粉[13.6 g (246 mmol)]を添加する。20時間、室温で攪拌の後、反応混合物を、2M 水酸化ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、濾過し、ジクロロメタンで抽出する。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(7:3)を用いるクロマトグラフィーによる精製の後、(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.64 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.71 (broad, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.48 (s, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 294 (M+1)+
【０１９２】
実施例79B:(2-ベンジルアミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化１６３】
2005502605.tif 000165
ジオキサン(2 ml)中、(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[100 mg (0.341 mmol)]、臭化ベンジル[44.6 μl (0.375 mmol)]およびN-エチル-ジイソプロピルアミン[32 μl (0.375 mmol)]溶液を100℃で90時間加熱する。反応混合物を、濃縮し、残渣を0.1 M 水酸化ナトリウム溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。分取HPLCにより、(2-ベンジルアミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.58 (d, 2H), 7.39-7.31 (m, 6H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 384 (M+1)+
【０１９３】
実施例80: 1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１６４】
2005502605.tif 000166
(2-ベンジルアミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン[66 mg (0.172 mmol)]の酢酸(2 ml)溶液に、シアン酸ナトリウム[11.7 mg (0.172 mmol)]を添加する。3時間の攪拌の後、反応混合物が、還元され、その残渣を、1 M 水酸化ナトリウム溶液およびジクロロメタンで抽出する。有機相の蒸発後、粗生成物を、分取HPLCによって精製し、1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.75 (d, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.37-7.23 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.05 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 409 (M+1)+
【０１９４】
下記メタノン化合物を同様に製造した:
酢酸 4-{[2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロパルギルオキシ-フェニルアミノ]-メチル}-フェニル エステル
【化１６５】
2005502605.tif 000167
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.59 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.00 hept, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
MS: 442 (M+1)+
【０１９５】
下記実施例の化合物を、実施例79と同様に製造した:
実施例81: 6-アリルオキシ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化１６６】
2005502605.tif 000168
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.71 (d, 2H); 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.23 (m, 6H), 5.98 (ddt, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 411 (M+1)+
【０１９６】
実施例82: 酢酸 4-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル
【化１６７】
2005502605.tif 000169
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.70 (d, 2H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.98 (ddt, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.24 (s, 3H)1.34 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
【０１９７】
実施例83: 酢酸 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル
【化１６８】
2005502605.tif 000170
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)+
【０１９８】
実施例84: 1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１６９】
2005502605.tif 000171
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01  (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.21-7.34 (m, 2H + CHCl3), 5.73 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)+
【０１９９】
実施例85: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1-チアゾール-2-イルメチル-1H-キナゾリン-2-オン
【化１７０】
2005502605.tif 000172
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.78  (d, 1H), 7.70-7.75 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 416 (M+1)+
【０２００】
次の1-(ヒドロキシベンジル)-置換化合物は、メトキシ-メチル(MOM)を用いて、ベンジルヒドロキシ基を合成中に保護するという変法を用いるが、実質的には、実施例66で上記と同様に製造した。
【０２０１】
実施例86: [2-(2-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化１７１】
2005502605.tif 000173
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.69 (s, 1H), 9.16 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.75 (td, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.94 (hept, 1H), 1.22 (d, 6H).
MS: 406 (M+1)+
【０２０２】
実施例87: 1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【０２０３】
【化１７２】
2005502605.tif 000174
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.88 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (ddd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (td, 1H), 5.48 (s, broad, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)+
【０２０４】
実施例88 : 1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１７３】
2005502605.tif 000175
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.48 (s, broad, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 431 (M+1)+
【０２０５】
次の1-(ヒドロキシベンジル)-置換化合物は、アセチルを用いて合成中にベンジルヒドロキシ基を保護する変法を用いるが、実質的には上記と同様にして製造した。
実施例89: 1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１７４】
2005502605.tif 000176
1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): 9.37 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.01 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)+
【０２０６】
実施例90: 1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１７５】
2005502605.tif 000177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.45 (bs, 3 H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)+
【０２０７】
実施例91: 1-[2-(6-クロロ-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１７６】
2005502605.tif 000178
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[482 mg (1.13 mmol)]のジクロロメタン(2 ml)溶液に、1M NaOH(1 ml)水溶液を添加する。5分間の攪拌の後、溶媒を蒸発させる。この残渣を、DMEU(4.8 ml)に溶解し、1-ブロモ-6-クロロヘキサン[0.25 ml (1.70 mmol)]を添加する。3日間、室温で攪拌した後、追加の1-ブロモ-6-クロロヘキサン(0.083 ml)を添加し、室温で、攪拌を１日継続した。反応混合物を、水に入れ、酢酸エチルで抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィー (ヘキサン/ 酢酸エチル 6:1)で精製する。
1H NMR: 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21 (ddd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.33 (d, 6H).
MS: 545 (40), 543 (100) (塩素放射性同位元素パターン) (M+1)+
【０２０８】
実施例92: 1-[2-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１７７】
2005502605.tif 000179
1-[2-(6-クロロ-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[50 mg (92.1 μmol)]およびエタノールのジメチルアミン溶液(33%)(160 μl)の混合物を、60℃で、18時間加熱する。ジクロロメタン、0.1 M NaOH水溶液で抽出し、表題化合物を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.10 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.34 (dd, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.90 (quint, 2H), 1.63-1.40 (m, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 552 (M+1)+
【０２０９】
下記実施例の化合物を、上記実施例と同様にして製造する:
実施例93: 1-[2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【０２１０】
【化１７８】
2005502605.tif 000180
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 6.80 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.58 (quint, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 575 (M+1)+
【０２１１】
実施例94: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン (トリフルオロ酢酸塩)
【化１７９】
2005502605.tif 000181
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.61 (d, broad, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.98 (m, broad, 2H), 2.66 (m, broad, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.03 - 1.32 (m, 16H), 1.33 (d, 6H).
MS: 606 (M+1)+
【０２１２】
実施例95: (3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-カルバミン酸 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル(トリフルオロ酢酸塩)
【化１８０】
2005502605.tif 000182
トルエンに溶解させた過剰量のホスゲンに、0℃で、N,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミン[41.5 μl (0.283 mmol)]を添加する。5分後、この溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2 ml)に溶解する。トリエチルアミン(79.2 μl, 0.566 mmol)および1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[100 mg (0.236 mmol)]のジクロロメタン(2 ml)溶液に、0℃で添加する。20時間、室温で攪拌の後、アンモニア水溶液および0.1 M NaOHを添加する。表題化合物を、ジクロロメタンで抽出して、逆相分取HPLCによって得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.10 d, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.87 (m, 6H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
MS: 567 (M+1)+
【０２１３】
実施例96: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８１】
2005502605.tif 000183
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[100 mg (0.236 mmol)]の無水DMF(5 mL)溶液に、NaH (11 mg, 0.471 mmol)を添加し、この溶液をガスの発生が止むまで攪拌する。1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)-エタン(34 μl, 0.247 mmol)を、添加し、この混合物を、20時間、60℃で加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水で停止し、ジクロロメタン(2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の固体を得、石油エーテル/酢酸エチル (1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物質として表題化合物を得る。収量: 111 mg (85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.51 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 527 (M+1)+
【０２１４】
実施例97: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８２】
2005502605.tif 000184
A. メシレートの製造:
室温で、トリエチレングリコール モノメチルエーテル(0.5 ml, 3.1 mmol)の無水THF溶液に、トリエチルアミン(516 μM, 3.71 mmol)に続いて、塩化メタンスルホニル (265 μM, 3.41 mmol)を添加する。反応混合物を、2.5 時間攪拌した後に、TLCは完全な転換を示した。この溶液を、ステップBにおいてそのまま使用した。
【０２１５】
B. フェノールのメシレートによるアルキル化:
溶液に、1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンのアセトン(5 ml) [100 mg (0.236 mmol)]溶液に、炭酸カリウム(326 mg, 2.36 mmol)、続いてステップA(5 ml, 1.18 mmol)で製造したメシレートを添加する。反応混合物を、2日間、還流加熱する。室温に冷却の後、反応混合物を、水で処理して反応停止させ、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色油状物を得、これをジクロロメタン/t-ブチルメチルエーテル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。収量: 54 mg (35%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.52 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 10H), 3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 615 (M+1)+
【０２１６】
実施例98: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[4-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【０２１７】
【化１８３】
2005502605.tif 000185
溶液に、1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[100 mg (0.236 mmol)]のアセトン(5 ml)溶液に、炭酸カリウム (326 mg, 2.36 mmol)、続いて上記ステップAで製造した(実施例RT-3を参照)メシレート(5 ml, 1.18 mmol)を添加する。反応混合物を2日間還流加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を、水で処理して反応停止させ、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて黄色油状物を得、これをジクロロメタン/t-ブチル メチル エーテル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として表題化合物を得る。収量: 44 mg (30%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.49 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 10H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 615 (M+1)+
【０２１８】
実施例99: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８４】
2005502605.tif 000186
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[100 mg (0.236 mmol)]の無水DMF (5 ml)溶液に、NaH (11 mg, 0.471 mmol)を添加し、この溶液を、ガスの発生が止まるまで攪拌する。1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(34 μl, 0.236 mmol)を添加し、この混合物を、2日間60℃で加熱する。室温に冷却後、反応混合物を、水で処理して反応停止させ、この混合物を、pH3まで10% クエン酸を用いて酸性にした。混合物をエーテル(2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色固体を得、それを石油エーテル/酢酸エチル(9:1 to 1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。収量:56 mg (49%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 5.52 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
【０２１９】
実施例100: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８５】
2005502605.tif 000187
A. メシレートの製造:
トリエチレングリコール モノメチル エーテル(0.5 g, 2.35 mmol)の無水THF溶液に、室温で、トリエチルアミン(392 μl, 2.82 mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(201 μl, 2.59 mmol)を滴下した。反応混合物を、2.5時間攪拌すると、TLCは完全な変換を示す。この溶液を、ステップBにそのまま使用した。
B. フェノールのメシレートを用いるアルキル化:
溶液に、1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン[100 mg (0.236 mmol)]のアセトン(5 ml)溶液に、炭酸カリウム (326 mg, 2.36 mmol)に続いて、ステップAで製造したメシレート(5 ml, 1.18 mmol)を添加する。反応混合物を、2日間、還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、水で処理して反応停止させ、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で乾燥して黄色油状物を得、ジクロロメタン/t-ブチル メチル エーテル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を、黄色油状物として得る。収量: 101 mg (75%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.52 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 571 (M+1)+
【０２２０】
下記実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する:
実施例101: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【０２２１】
【化１８６】
2005502605.tif 000188
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.64 (bs, 2 H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.04 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 527 (M+1)+
【０２２２】
実施例102: 1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１８７】
2005502605.tif 000189
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ベンジル}-1H-キナゾリン-2-オン(実施例RT-6) [76 mg (0.14 mmol)]のMeOH (10 ml)溶液に、10 wt % Dowex-50を添加し、この混合物を、3日間、強く攪拌する。反応混合物は、濾過して溶剤を真空で蒸発させる。残渣を、CH2Cl2に溶解し、水、次いでブラインで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させて黄色油状物を得、これをジクロロメタン/エーテル(1:1)を用いるシリカゲルでの分取TLCによって精製して、黄色油状物として表題化合物を得る。収量: 11 mg (17%).
1H-NMR (300 MHz, MeOD): 7.75 (d, 2H), 7.45-7.51 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H), 5.58 (broad s, 2 H), 4.71 (d, 2 H), 4.62 (broad s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 1.35 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
【０２２３】
実施例103: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-キニルオキシ-1-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ベンジル}-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８８】
2005502605.tif 000190
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンのアセトン(20 ml)溶液[640 mg (1.51 mmol)]を、炭酸カリウム(2.08 g, 15.1 mmol)、続いて2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン(475 μl, 3.02 mmol)を添加する。この反応混合物を、2日間還流加熱する。室温に冷却の後、反応混合物を、水で処理して反応停止させ、EtOAc(2 x 20 ml)で抽出する。この合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて黄色油状物を得、これをジクロロメタン/t-ブチル メチル エーテル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。収量: 830 mg (71%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.52 (broad s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 4.65 (d, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.49-3.53 (m, 1 H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.49-1.72 (m, 6 H), 1.33 (d, 6H).
MS: 553 (M+1)+, また 469 (M- THP+1) も観測される.
【０２２４】
実施例104: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１８９】
2005502605.tif 000191
【０２２５】
アセトン (5 ml)中の125 mg (0.29 mmol) 1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン溶液に炭酸カリウム (407 mg, 2.94 mmol)を添加し、その後、2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチル-メタンスルホネートを添加した(ステップ A, 実施例 RT-5のように製造する) (357 mg, 1.47 mmol)。当該反応混合物を一夜、還流で加熱する。室温に冷却後、当該反応混合物を水でクエンチし、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で蒸発させて、黄色油状物を得、ジクロロメタン/エーテル(1:1)を用いシリカゲルでの分取 TLCクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物を得る。
収量: 29 mg (17%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 5.60 (broad s, 2 H), 4.65 (d, 2H), 4.28 (dd, 2 H), 3.97 (dd, 2 H), 3.78 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 4H), 3.55 (m, 2 H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 571 (M+1)+.
【０２２６】
実施例 105: メタンスルホン酸 2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル
【化１９０】
2005502605.tif 000192
実施例１０４の製造において、表題化合物が、副産物として単離した。
収量: 55 mg (37% ).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.17-7.44 (m, 7H), 7.03 (d, 1H), 5.69 (broad s, 2 H), 4.66 (d, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 503 (M+1)+
【０２２７】
実施例 106: 2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド
A. (4-イソプロピル-フェニル)-[2-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-プロパルギルオキシ-フェニル]-メタノンの合成
【化１９１】
2005502605.tif 000193
160 ml 塩化メチレン中の30 g (102 mmol) (2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン, 23.8 g (110 mmol) 3-ニトロベンジルブロミドおよび21 ml (120 mmol) Huenig's 塩基の混合物を45 ℃で一夜、攪拌する。得られる暗溶液を２回、200 ml 水で洗浄し、ブラインで洗浄する。クロマトグラフィー(CH2Cl2/石油エーテル 1:1)による粗生成物の精製により、粘性の赤色油状物34.4 g (79 %)を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.60 (broad t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, 1H); 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.51(d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 429 (M+1)+.
【０２２８】
B. 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-ニトロ-ベンジル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１９２】
2005502605.tif 000194
200 ml 酢酸中で、ステップAで製造する34 g (79.4 mmol) ベンゾフェノンの赤色溶液を、一夜続ける激しい攪拌の下、6.2 g (95 mmol) シアン酸ナトリウムで処理する。当該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。重炭酸塩溶液で洗浄した後の濃縮により、生成物の幾つかのクロップを生ずる。最初のバッチは黄色であり、純粋であるが、その後のものは、オレンジであり、フラッシュクロマトグラフィーで精製しなければならない。
合わせた収率: 25.9 g (72%).
m.p. 167-168 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H); 7.75 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.62 (broad s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 454 (M+1)+
【０２２９】
C. 1-(3-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化１９３】
2005502605.tif 000195
85 ml 酢酸中の、ステップBで製造した5.7 g (12.57 mmol)芳香族ニトロ化合物および5.7 g (0.10 mol; 8 当量) 鉄粉の混合物を４０℃に加熱し、一夜攪拌する。１６時間後、さらに3.5 g 鉄粉を加え、続けて４時間攪拌する。褐色懸濁液を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄する。真空での濃縮により、5.88 g の黄色泡が残る。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により、2.80 g (53 %)の黄色の固体を得る。
m.p. 186 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.48 (s, 1H); 7.39 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.46 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.65 (broad s, NH2), 3.02 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 424 (M+1)+.
【０２３０】
D. 4-ブロモ-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミドの合成
【化１９４】
2005502605.tif 000196
5.0 g (11.8 mmol) アニリン (ステップ C)の溶液を40 ml CH2Cl2中に取り込ませ、氷水浴で冷却する。約3-4 ℃で、2.3 g (17.7 mmol; 1.5 当量) Huenig's 塩基を加え、その後、2.62 g 4-ブロモ-ブチリル クロリド (10 ml CH2Cl2中)を滴下する。オレンジ色の溶液を、室温で一夜攪拌する。生ずる黄色懸濁液を塩化メチレンと水との間で分配する。真空での濃縮後に得られた残渣をクロマトグラフし、2.4 g (53%)のベージュ色の固体を得る。
m.p. 121-122 ℃.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.92 (s, NH), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.45 (broad s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.41 (t, 2H), 1.98 (quint, 2H), 1.28 (d, 6H).
MS: 492 (M+1-HBr)+.
【０２３１】
E. N- {3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミドの合成
【化１９５】
2005502605.tif 000197
1 ml 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMEU)中の、上記製造された260 mg (0.45 mmol) 臭化物、98 mg (0.68 mmol; 1.5 当量) N-メトキシ-エチル-ピペラジン および 130 mg (0.94 mmol) 炭酸カリウムからなる溶液は、６０℃で９０分間、攪拌する。当該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。クロマトグラフィーによる精製によって、65 mg (24 %)の暗黄色固体を生じた。
m.p. 140-141 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, 2H); 7.51 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 5.51 (broad s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.48-2.56 (m, 8H), 2.38-2.48 (m, 6H), 1.88 (quint, 2H), 1.33 (d, 6H).
MS: 636 (M+1)+.
【０２３２】
実施例 107: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化１９６】
2005502605.tif 000198
0.5 ml THF中の、300 mg (0.52 mmol) 4-ブロモ-N- {3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド溶液を、０℃で、25 mg 水素化ナトリウム (約55 % ミネラルオイル分散物; 0.57 mmol)で処理する。氷水浴を取り除き、当該混合物を室温する。３０分間後、水/酢酸エチルにより後処理し、その後のクロマトグラフィーにより、黄色固体として100 mg (39 %)を得る。
m.p. 68-69 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.14 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 492 (M+1)+.
【０２３３】
実施例 108: 2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド
【０２３４】
A. 2-クロロ-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミドの合成
【化１９７】
2005502605.tif 000199
3 ml CH2Cl2中の200 mg (0.47 mmol) 1-(3-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの溶液を、0 ℃で、41μl (0.52 mmol; 1.1 当量) クロロアセチルクロリド および79 μl (0.57 mmol; 1.2 当量) トリエチルアミンで処理する。当該混合物を放置して室温とする。水/ CH2Cl2で抽出する後処理によって、225 mg (95 %) 黄色固体を得る。
m.p. 170-172 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 500 (M+1)+
【０２３５】
B. 2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミドの合成
【化１９８】
2005502605.tif 000200
5 ml CH2Cl2中の、ステップ Aで調製した100 mg (0.20 mmol) クロリドの溶液を、室温で、35 μl (0.24 mmol; 1.2 当量) N,N,N-トリメチル-1,3-プロパンジアミン および 36 mg (0.26 mmol; 1.3 当量) 炭酸カリウムで処理する。３０分後、温度を４０℃に上昇させ、２０時間連続して攪拌する。水を用いて後処理し、その後、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3 100:10:1)することによって、28 mg (24 %) 黄色固体を得た。
m.p. 122-124 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.49-2.58 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 5H), 2.21 (s, 6H), 1.57-1.77 (broad quint, 2H), 1.33 (d, 6H).
MS: 580 (M+1)+.
【０２３６】
以下の例の化合物を、すぐ上で述べた例と同様に製造する：
【０２３７】
実施例 109:2-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド
【化１９９】
2005502605.tif 000201
m.p. 203-205 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.07 (s, NH), 7.76 (d, 2H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 5.78-5.96 (m, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 5.12-5.26 (m, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.96-3.09 (m, 3H), 2.48-2.73 (m, 9H) 1.33 (d, 6H).
MS: 590 (M+1)+.
【０２３８】
実施例 110: N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド
【化２００】
2005502605.tif 000202
m.p. 159-161 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.06 (s, NH), 7.75 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.60-2.70 (broad, 4H), 2.54 (t, 1H), 2.45-2.57 (broad, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 564 (M+1)+.
【０２３９】
実施例 111: N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド
【化２０１】
2005502605.tif 000203
m.p. 198-200 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.08 (s, NH), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.51(t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.60-2.72 (m, 11H), 1.32 (d, 6H).
MS: 608 (M+1)+.
【０２４０】
実施例 112:N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド
【化２０２】
2005502605.tif 000204
【０２４１】
1.20 g (2 mmol) N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミドの溶液を、-78℃で、4.1 ml 0.5 M LDA-溶液 (THF中) および 0.35 ml (2.0 mmol) HMPTで処理する。当該冷却浴を取り除き、３０分間続けて攪拌すると、当該溶液はゆっくりと赤色に変わる。当該反応混合物を再び-78℃に冷却し、284 μl ヨウ化メチル (2 mmol; 5 ml THFで希釈する)を加える。室温で一夜攪拌した後、オレンジ溶液を真空で濃縮する。当該黄色の泡状残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製する。
収量: 480 mg (13 %), 黄色泡沫.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 5.54 (broad s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (broad s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.79 (broad s, 2H), 2.57-2.68 (m, 9H), 2.40-2.52 (broad, 2H), 1.31 (d, 6H).
MS: 622 (M+1)+.
【０２４２】
実施例 113:N-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド
【化２０３】
2005502605.tif 000205
m.p. 170-172 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):9.08 (s, NH), 7.76 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 5.54 (broad s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.59-2.70 (broad, 4H), 2.48-2.58 (broad, 4H), 2.41(t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.68 (quint, 2H + H2O), 1.32(d, 6H).
MS: 635 (M+1)+.
【０２４３】
実施例 114: N-{3-[4-(4-シクロプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド
【化２０４】
2005502605.tif 000206
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.08 (s, NH), 7.72 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.53 (broad s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.59-2.72 (broad, 4H), 2.55 (t, 1H), 2.46-2.58 (broad, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H).
MS: 562 (M+1)+.
【０２４４】
以下の化合物を、実施例 106と同様に製造する。
実施例 115: 4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド
【化２０５】
2005502605.tif 000207
m.p. 129-130 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.66 (s, NH), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 5.53 (broad s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.34-2.58 (m, 17H), 2.33 (s, 6H), 1.90 (quint, 2H), 1.74 (quint, 2H), 1.33 (d, 6H).
MS: 663 (M+1)+.
【０２４５】
実施例 116: N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチルアミド
【化２０６】
2005502605.tif 000208
m.p. 124-125 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.70 (s, NH), 7.74  (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 5.52 (broad s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.42-2.76 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (quint, 2H), 1.30 (d, 6H).
MS: 581 (M+1)+.
【０２４６】
実施例 117:N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-モルホリン-4-イル-ブチルアミド
【化２０７】
2005502605.tif 000209
m.p. 81-82 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.33 (s, NH), 7.69  (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25-7.41 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 5.50 (broad s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.36-2.46 (m, 8H), 1.87 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 579 (M+1)+.
【０２４７】
実施例 118: N-{3-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ- 2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミド
【化２０８】
2005502605.tif 000210
m.p. 152-153 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.52 (s, NH), 7.70  (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.25-7.29 (m, 2H + CHCl3), 7.03 (d, 1H), 5.90-6.06 (m, 1H), 5.52 (broad s, 2H), 5.26-5.38 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.35-2.57 (m, 12H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 594 (M+1)+.
【０２４８】
パラまたはオルト位でのR2の窒素置換基を有する以下の例の化合物は、上記のメタ位でのそのような置換基を有する例と同様に製造される：
【０２４９】
実施例 119: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(4-ニトロ-ベンジル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２０９】
2005502605.tif 000211
m.p. 172 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.19 (d, 2H), 7.76  (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (broad s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 454 (M+1)+.
【０２５０】
実施例 120: 1-(4-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２１０】
2005502605.tif 000212
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.19 (d, 2H), 7.76  (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (broad s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 424 (M+1)+.
【０２５１】
実施例 121: 1-(2-ニトロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２１１】
2005502605.tif 000213
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.24 (d, H), 7.78  (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 454 (M+1)+.
【０２５２】
実施例 122: 1-(2-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２１２】
2005502605.tif 000214
m.p. 74-75 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  7.73  (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.66 (broad s, NH2), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 424 (M+1)+.
【０２５３】
実施例 123: 1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化２１３】
2005502605.tif 000215
【０２５４】
A. (2-アミノ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化２１４】
2005502605.tif 000216
【０２５５】
8.25 l 酢酸中の825 g (2.43 mol) (4-イソプロピル-フェニル)-(2-ニトロ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-メタノールの溶液に、1.70 l 水性次亜塩素酸ナトリウム溶液(約15%)（不純物として溶解塩素を含む）を加える。40 g RuCl3 を少量ずつ加える。室温で５時間の攪拌の後、当該反応混合物を水およびtert-ブチル-メチルエーテルで抽出する。当該有機層を蒸発させ、精製していない中間体を得る。
この一部(387.3 g)を6.0 l 酢酸に溶解し、その後、535 g 鉄粉を加える。４０℃で１４時間の攪拌の後、当該反応混合物を水 および 酢酸エチルで抽出する。当該有機層を水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより、(2-アミノ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの他にまた(2-アミノ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-メタノンを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.78 (s, broad, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.47 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
m.p.: 94℃ (ヘキサン/エーテル).
【０２５６】
B. (2-ベンジルアミノ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-メタノン (塩酸塩)の合成
【化２１５】
2005502605.tif 000217
【０２５７】
1 ml DMEU中の、上記で製造した100 mg (0.305 mmol) アミンの溶液に、28.5 μl (0.336 mmol) DIEA および 40 μl (0.336 μmol) 臭化ベンジルを加える。６０℃で６時間の加熱の後、当該反応混合物を希塩酸およびエーテルで抽出する。粗生成物を、分取逆相HPLCにより精製する。塩酸塩が、気体のHClを用いる、遊離アミンのエーテル溶液の処理によって得られる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.12 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30  7.22 (m, 3H), 7.17  7.14 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.46 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 420 (30), 418 (100) (M+1)+ (塩素放射性同位元素パターン).
【０２５８】
C. 1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化２１６】
2005502605.tif 000218
【０２５９】
標題化合物が、実施例６２で記載の製造方法と同様にシアン酸ナトリウムによる環状化によって、(2-ベンジルアミノ-5-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-メタノン (塩酸塩)から製造される。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):7.80 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37  7.27 (m, 7H), 5.59 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.51 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 445 (30), 443 (100) (M+1)+ (塩素放射性同位元素パターン)
【０２６０】
実施例 124: 1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-チオンの合成
【化２１７】
2005502605.tif 000219
【０２６１】
0.5 ml THF中の18 mg (47.7 μmol) [2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-5-メトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン溶液に、6.9 mg (71.5 μmol) チオシアン酸カリウム および 0.5 ml 酢酸を加える。６０℃で一夜攪拌後、さらに20.9 mg (215μmol) シアン酸カリウムを加え、８０℃でさらに２４時間攪拌し続ける。水性の水酸化ナトリウム および ジクロロメタンでの抽出後、分取HPLCにより、1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-チオンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.78 (d, 2H), 7.40  7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 1H), 6.99  6.94 (m, 2H), 6.20 (broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 419 (M+1)+.
【０２６２】
実施例 125: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２１８】
2005502605.tif 000220
【０２６３】
A. ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アミンの合成:
【化２１９】
2005502605.tif 000221
【０２６４】
5.61 g (30 mmol) 4-ブロモアニソールGrignard 試薬を、0.72 g (30 mmol) マグネシウム粉末を用い、THF (30mL)中で製造する。THF (30 ml)中の亜硝酸アミル (1.33 ml, 10 mmol)溶液をGrignard試薬に滴下し、その間、冷水浴中で冷却することにより約室温に温度を維持する。室温での２時間の攪拌の後、10 ml THF中に溶解した0.873 ml (10 mmol) 三塩化リンをゆっくりと加える。さらに２時間後、100 ml 水性の水酸化ナトリウム (1M)を加え、有機溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンによる抽出その後のフラッシュクロマトグラフィーにより、ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アミンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6.83 (broad, 8H), 3.78 (broad, 6H).
【０２６５】
B. 1,1-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-尿素の合成
【化２２０】
2005502605.tif 000222
【０２６６】
8 ml 酢酸中の423 mg (1.85 mmol) ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アミン溶液を120 mg (1.85 mmol)シアン酸ナトリウムで処理する。４．５時間後、当該反応混合物を、100 ml 水中の8 g 水酸化ナトリウムの水溶液に注ぐ。生ずる沈殿を濾取し、乾燥させる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.26  7.22 (m, 4H), 6.89  6.85 (m, 4H) [non first order spin system], 4.66 (broad, 2H), 3.79 (s, 3H).
MS: 273 (M+1)+.
【０２６７】
C. 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化２２１】
2005502605.tif 000223
【０２６８】
1 ml ジグリム中の、144 mg (0.53 mmol) 1,1-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-尿素、160 μl (1.06 mmol) クミンアルデヒド および 16 μl (0.27 mmol) メタンスルホン酸の溶液を、１００℃で 4日間、加熱する。当該反応混合物を水/ジクロロメタンで抽出し、中間体ジヒドロ-キナゾリノンを分取HPLCで単離する。上記のように、三塩化ルテニウム および 過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化により、4-(4-イソプロピル-フェニル)--6-メトキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+.
【０２６９】
2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンおよび関連化合物の合成
【化２２２】
2005502605.tif 000224
【０２７０】
実施例 126: 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２２３】
2005502605.tif 000225
【０２７１】
25 ml DMF中の1.4 g (5.5 mmol) 2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン溶液に、334 mg (1.1 mmol) トリ-O-トリルホスフィン、1.0 g (6.1 mmol) 4-イソプロピルベンゼンボロン酸、142 mg (0.63 mmol) 酢酸パラジウム(II) および 5.5 ml 水性 2N K2CO3 水溶液を加える。110℃で３時間の加熱後、当該混合物を室温に冷却し、ろ過する(セライト)。当該溶液をエーテル/ブラインで抽出する; 有機層を乾燥し、蒸発させる。エーテルからの結晶化により、黄色固体として望ましい生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 343 (M+1)+.
【０２７２】
実施例 127: 2-イソプロポキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２２４】
2005502605.tif 000226
【０２７３】
11 mg (0.44 mmol) NaHを2 ml イソプロパノール中に溶解し、２時間室温で攪拌する。その時間の後、30 mg (0.088 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンを加え、当該溶液を55℃で一夜攪拌する。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)後、生成物が黄色油状物として得られる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (hept, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.46 (d, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 367 (M+1)+.
【０２７４】
実施例 128: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-2-フェノキシ-キナゾリンの合成
【化２２５】
2005502605.tif 000227
【０２７５】
216 mg (2.30 mmol) フェノール および 11 mg (0.44 mmol)を2 ml t-ブタノールに溶解し、生ずる溶液を３時間室温で攪拌する。その時間後、80 mg (0.23 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンを加え、当該溶液を85℃で一夜攪拌する。当該反応混合物をエーテルで希釈し、ブラインで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)後、生成物が黄色固体として得られる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.46-7.19 (m, 9H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+.
【０２７６】
実施例 129: 2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンの合成
【化２２６】
2005502605.tif 000228
【０２７７】
1 ml ジメチルアセトアミド中の80 mg (0.23 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン および 100 mg (1.70 mmol) KFの溶液を90℃で５日間攪拌する。抽出(酢酸エチル/ブライン)後、有機層を乾燥させ、蒸発させる。フラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により、黄色の油状物として25 mg (33%)の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 327 (M+1)+.
【０２７８】
実施例 130: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-カルボニトリルの合成
【化２２７】
2005502605.tif 000229
【０２７９】
2 ml DMSO中の30 mg (0.49 mmol) KCN および 5.7 mg (0.05 mmol) DABCOの溶液に、1ml 水を加える。70 mg (0.20 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンを加え、その生ずる混合物を80℃で4日間攪拌する。抽出後(酢酸エチル/ブライン)、有機層を乾燥させ、蒸発させる。フラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により、黄色の油状物として18 mg (27%)の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.48-7.42 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 334 (M+1)+.
【０２８０】
以下の実施例の化合物は、すぐ上で記載した実施例と同様に製造される:
【０２８１】
実施例 131: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-キナゾリン
【化２２８】
2005502605.tif 000230
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 416 (M+1)+.
【０２８２】
実施例 132: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-キナゾリン
【化２２９】
2005502605.tif 000231
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.84 (broad, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.92 (broad, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.60 (broad, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H),  7.17 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 402 (M+1)+.
【０２８３】
実施例 133: 2-イソブトキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２３０】
2005502605.tif 000232
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.20 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H), 1.09 (d, 6H).
MS: 381 (M+1)+.
【０２８４】
実施例 134: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-2,6,7-トリメトキシ-キナゾリン
【化２３１】
2005502605.tif 000233
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 339 (M+1)+.
【０２８５】
実施例 135: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２３２】
2005502605.tif 000234
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.80 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 4.38 (hept, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (hept, 1H), 1.53 (d, 6H), 1.36 (d, 6H).
MS: 383 (M+1)+.
【０２８６】
実施例 136: 2-アジド-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２３３】
2005502605.tif 000235
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 350 (M+1)+.
【０２８７】
実施例 137: 4-(4-tert.-ブチル-フェニル)-2-クロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン
【化２３４】
2005502605.tif 000236
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
MS: 357 (M+1)+.
【０２８８】
実施例 138: 4-(4-tert.-ブチル-フェニル)-2,6,7-トリメトキシ-キナゾリン
【化２３５】
2005502605.tif 000237
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
MS: 353 (M+1)+.
【０２８９】
実施例 139: 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリン
【化２３６】
2005502605.tif 000238
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.96 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 313 (M+1)+.
【０２９０】
実施例 140: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)-キナゾリン
【化２３７】
2005502605.tif 000239
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.92 (broad, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.82-7.39 (m, 8H), 5.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 386 (M+1)+.
【０２９１】
実施例 141: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリン-2-カルボニトリル
【化２３８】
2005502605.tif 000240
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.08 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 304 (M+1)+.
【０２９２】
実施例 142: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-2-トリフルオロメチル-キナゾリン
【化２３９】
2005502605.tif 000241
【０２９３】
2 ml ジメチルアセトアミド中の100 mg (0.29 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン、45 mg (1.16 mmol) 銅粉末および107 μl (1.16 mmol) CF2Br2の混合物を150℃で２日間攪拌する。水 および 酢酸エチルでの抽出後、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 377 (M+1)+.
【０２９４】
実施例 143: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-キナゾリンの合成
【化２４０】
2005502605.tif 000242
【０２９５】
4 ml THF中の166 mg (1.16 mmol) CuBrに、-78℃で、3M ヨウ化メチルマグネシウム溶液773 μl (2.32 mmol)を滴下する。２０分間の攪拌後、50 mg (0.145 mmol) 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリンを同一温度で加える。１時間の攪拌後、当該反応混合物を室温に到達させ、攪拌を一夜続ける。50 ml 酢酸エチルによる希釈および濾過の後、当該反応混合物をブラインで抽出する。有機相の蒸発により、標題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 323 (M+1)+.
【０２９６】
実施例 144 : 1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化２４１】
2005502605.tif 000243
【０２９７】
A. 実施例: [2-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの合成
【化２４２】
2005502605.tif 000244
【０２９８】
2 ml メタノール中の100 mg ( 0.334 mmol) (2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン, 37 μl (0.306 mmol) シクロヘキシル アルデヒド, 765 mg モリキュラーシーブ (3Å) および 22 μl 酢酸の混合物に、３０分後、攪拌しながら、21 mg (0.327 mmol) NaCNBH3を加える。室温で２０時間攪拌した後、さらに37 μl (0.306 mmol) シクロヘキシルアルデヒド および 21 mg (0.327 mmol) NaCNBH3を加え、４８時間攪拌し続ける。セライトによる濾過後、当該反応混合物を重炭酸塩水溶液および酢酸エチルで抽出する。当該生成物を逆相分取HPLCで精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):7.54 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, broad, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.94  1.89 (m, 2H), 1.88  1.49 (m, 5H), 1.32  1.01 (m, 4H), 1.29 (d, 6H).
MS: 396 (M+1)+.
【０２９９】
B. 1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オンの合成
【化２４３】
2005502605.tif 000245
【０３００】
1 ml 酢酸中の50 mg (0.126 mmol) (2-アミノ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンの溶液に、8 mg (0.126 mmol) シアン酸ナトリウムを加える。室温で２４時間の攪拌後、当該溶媒を蒸発させ、当該残渣をジクロロメタン/0.1 M NaOHで抽出する。エーテル/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.04  1.62 (m, 7H), 1.31 (d, 6H), 1.32  1.16 (m, 4H).
MS: 421 (M+1)+.
【０３０１】
以下の実施例のメタノン化合物は、すぐ上で記載の実施例と同様に製造する:
【０３０２】
実施例 145:{2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミノ]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン
【化２４４】
2005502605.tif 000246
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.50 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.31 (t, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS: 492 (M+1)+.
【０３０３】
2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリンおよび関連化合物の合成
【化２４５】
2005502605.tif 000247
【０３０４】
実施例 146: 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリンの合成
A. 6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2,4-ジオンの合成
【化２４６】
2005502605.tif 000248
【０３０５】
100 ml ジオキサン中の15 g (90 mmol) 2-アミノ-5-メトキシ安息香酸の溶液に、6.6 ml (117 mmol) 酢酸を加える。当該反応混合物を冷却(15℃)し、22 ml 水中の9.4 g (117 mmol) シアン酸カリウムの溶液を二時間かけて滴下する。その時間後、57.4 g (1.43 mol) NaOHを加え、当該反応混合物を９０分間、還流する。冷却後、当該反応混合物を260 ml 12 N HCl (pH3)でゆっくりと酸性化する。生ずる沈殿を濾取し、水、アセトン および 最終的にはエーテルで洗浄し、わずかに褐色の結晶を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.31-7.08 (m, 3H), 3.77 (s, 3H).
MS: 193 (M+1)+.
【０３０６】
B. 2,4-ジクロロ-6-メトキシ-キナゾリンの合成
【化２４７】
2005502605.tif 000249
【０３０７】
12.4 ml (136.3 mmol) POCl3 および 32.7 ml (204.5 mmol) N,N-ジエチルアニリンを、13.1 g (68.2 mmol) 6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2,4-ジオンの懸濁液に加え、生ずる混合物を還流で４時間加熱する。冷却後、当該反応混合物を600 ml 水に注ぐ。400 ml 酢酸エチルで抽出後、有機層を乾燥し、体積30mlまで蒸発させ、オレンジ色沈殿を得る。当該沈殿物を濾取し、トルエンおよびヘキサンで洗浄し、乾燥する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
MS: 229 (M+1)+.
【０３０８】
C. 2-クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリンの合成
【化２４８】
2005502605.tif 000250
【０３０９】
100 ml DMF中の6.2 g (27  mmol) 2,4-ジクロロ-6-メトキシ-キナゾリンの溶液に、1.9 g (6.2 mmol) トリ-O-トリルホスフィン、4.2 g (26 mmol) 4-イソプロピルベンゼンボロン酸、620 mg (2.7  mmol) 酢酸パラジウム(II) および 24  ml 水性 2N K2CO3 溶液を加える。110℃で３時間の加熱後、当該混合物を室温にまで冷却し、ろ過(セライト)する。当該溶液をエーテル/ブラインで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により、黄色油状物として望ましい生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 313 (M+1)+.
【０３１０】
実施例 147: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化２４９】
2005502605.tif 000251
【０３１１】
20  ml ジオキサン中の2.7 g (8.7 mmol) クロロ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-キナゾリンの懸濁液に、20 ml 4N HClを加える。当該反応混合物を90℃で一夜攪拌する。当該ジオキサンを蒸発させ、残渣の水相を濃NaOHでpH12に調節する。生ずる沈殿を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、黄色固体として望ましい生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 295 (M+1)+.
【０３１２】
実施例 148: 1-(4-クロロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの合成
【化２５０】
2005502605.tif 000252
【０３１３】
3 ml THF/DMF (7:1)中の100 mg (0.34 mmol) 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オンの溶液に、LiHMDS (THF中の1M溶液 510μl)、109 mg (0.68 mmol) 4-クロロベンジルクロリド および 76 mg (0.51 mmol) ヨウ化ナトリウムを加える。当該反応混合物を50℃で一夜加熱する。酢酸エチル/ブラインで抽出後、有機層を乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)後、黄色油状物として生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.48-7.29 (m, 8H), 7.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 419 (M+1)+.
【０３１４】
以下の実施例の化合物を、すぐ上で記載した実施例と同様に製造する。
【０３１５】
実施例 149: 1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５１】
2005502605.tif 000253
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)+.
【０３１６】
実施例 150: 1-(4-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５２】
2005502605.tif 000254
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 403 (M+1)+.
【０３１７】
実施例 151: 酢酸 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル エステル
【化２５３】
2005502605.tif 000255
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.77 (d, 2H), 7.42-7.21 (m, 7H), 7.04 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (d, 6H).
MS: 443 (M+1)+.
【０３１８】
実施例 152: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５４】
2005502605.tif 000256
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+.
【０３１９】
実施例 153: 1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５５】
2005502605.tif 000257
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.67 (d, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+.
【０３２０】
実施例 154: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５６】
2005502605.tif 000258
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42-7.20 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)+.
【０３２１】
実施例 155: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５７】
2005502605.tif 000259
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.18 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.55-7.22 (m, 7H), 5.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 430 (M+1)+.
【０３２２】
実施例 156: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５８】
2005502605.tif 000260
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (d, 6H).
MS: 431 (M+1)+.
【０３２３】
実施例 157: 1-(4-アミノ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２５９】
2005502605.tif 000261
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39-7.06 (m, 6H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 400 (M+1)+.
【０３２４】
実施例 158: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸 メチル エステル
【化２６０】
2005502605.tif 000262
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.90 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 443 (M+1)+.
【０３２５】
実施例 159: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６１】
2005502605.tif 000263
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)+.
【０３２６】
実施例 160: 1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６２】
2005502605.tif 000264
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.41-7.20 (m, 7H), 6.83 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (t, 3H), 3.81-3.73 (m, 5H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)+.
【０３２７】
実施例 161: N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンズアミド
【化２６３】
2005502605.tif 000265
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79-7.71 (m, 4H), 7.42-7.13 (m, 7H), 6.85 (broad, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.51 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 499 (M+1)+.
【０３２８】
実施例 162: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-.N.-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド
【化２６４】
2005502605.tif 000266
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.42-7.13 (m, 7H), 5.57 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.32 (d, 6H).
MS: 525 (M+1)+.
【０３２９】
実施例 163: N-(2-エチルアミノ-エチル)-4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンズアミド
【化２６５】
2005502605.tif 000267
1H-NMR (300 MHz, MeOD): 7.81 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.52-7.32 (m, 7H), 5.63 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.16-2.97 (m, 5H), 1.34 (d, 6H), 1.26 (t, 3H).
MS: 499 (M+1)+.
【０３３０】
実施例 164: 1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６６】
2005502605.tif 000268
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.50-7.20 (m, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+.
【０３３１】
実施例 165: 1-(2-クロロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６７】
2005502605.tif 000269
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (d, 2H), 7.45-6.93 (m, 9H), 5.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 419 (M+1)+.
【０３３２】
実施例 166: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(2-メチル-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６８】
2005502605.tif 000270
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.73 (d, 2H), 7.50-6.88 (m, 8H), 6.53 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.28 (d, 6H).
MS: 399 (M+1)+.
【０３３３】
実施例 167: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(2-ニトロ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２６９】
2005502605.tif 000271
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.24 (dd, 1H), 7.60-7.39 (m, 8H), 6.92 (dd, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 430 (M+1)+.
【０３３４】
実施例 168: 2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル
【化２７０】
2005502605.tif 000272
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61-7.39 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+.
【０３３５】
実施例 169: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７１】
2005502605.tif 000273
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.01 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+.
【０３３６】
実施例 170: 3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル
【化２７２】
2005502605.tif 000274
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.82-7.42 (m, 10H), 7.20 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+.
【０３３７】
実施例 171: 1-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７３】
2005502605.tif 000275
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.40-7.23 (m, 6H), 6.87 (t, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 421 (M+1)+.
【０３３８】
実施例 172: 1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７４】
2005502605.tif 000276
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.43-7.20 (m, 6H), 6.62-6.73 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 421 (M+1)+.
【０３３９】
実施例 173: 1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７５】
2005502605.tif 000277
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.73 (d, 2H), 7.42-7.05 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 421 (M+1)+.
【０３４０】
実施例 174: 1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７６】
2005502605.tif 000278
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.42-7.13 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)+.
【０３４１】
実施例 175: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(2,4,6-トリフルオロ-ベンジル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７７】
2005502605.tif 000279
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.66 (t, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 439 (M+1)+.
【０３４２】
実施例 176: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-ペンタフルオロフェニルメチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７８】
2005502605.tif 000280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.42-7.20 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 475 (M+1)+.
【０３４３】
実施例 177: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２７９】
2005502605.tif 000281
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 386 (M+1)+.
【０３４４】
実施例 178: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-ピリジン-2-イルメチル-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８０】
2005502605.tif 000282
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.175 (m, 6H), 5.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 386 (M+1)+.
【０３４５】
実施例 179: 1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８１】
2005502605.tif 000283
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.46 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.41-7.16 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 420 (M+1)+.
【０３４６】
実施例 180: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(5-ニトロ-フラン-2-イルメチル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８２】
2005502605.tif 000284
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 (d, 2H), 7.56-7.37 (m, 6H), 6.70 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 420 (M+1)+.
【０３４７】
実施例 181: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８３】
2005502605.tif 000285
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.09 (d, 2H), 7.75-7.22 (m, 9H), 6.97 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 413 (M+1)+.
【０３４８】
実施例 182: 1-イソブチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８４】
2005502605.tif 000286
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.72-7.40 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.15 (hept, 1H), 1.23 (d, 6H) 0.95 (d, 6H).
MS: 351 (M+1)+.
【０３４９】
実施例 183: 1-[2-(1.H.-インドール-2-イル)-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン
【化２８５】
2005502605.tif 000287
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.12 (broad, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.42-7.12 (m, 9H), 4.58 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 438 (M+1)+.
【０３５０】
実施例 184: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-フェネチル-1H-キナゾリン-2-オン
【化２８６】
2005502605.tif 000288
m.p. 133-135 ℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70  (d, 2H), 7.20-7.45 (m, 10H), 4.49 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 399 (M+1)+.
【０３５１】
実施例 185: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イル]-酢酸エチルエステル
【化２８７】
2005502605.tif 000289
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.70 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.15 (hept, 1H), 1.32-1.26 (m, 9H).
MS: 381 (M+1)+.
【０３５２】
実施例 186: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-2.H.-キナゾリン-1-イル]-アセトニトリル
【化２８８】
2005502605.tif 000290
1H-NMR (300 MHz, CDCL3): 7.69 (d, 2H), 7.51-7.20 (m, 5H), 5.26 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 334 (M+1)+.
【０３５３】
実施例 187: 1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２８９】
2005502605.tif 000291
【０３５４】
2.00 g (6.28 mmol) 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン、0.72 ml (6.28 mmol) エポキシ-スチレン、0.143 g (0.628 mmol) ベンジル-トリエチルアンモニウムクロリド (TEBA)、0.086 g (0.628 mmol) 炭酸カリウム および 5 ml ジオキサンの混合物を90℃で１８時間加熱する。水性後処理後、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.43  7.30 (m, 7H), 5.31 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H)) 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 439 (M+1)+.
【０３５５】
実施例 188: 酢酸 2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イル]-1-フェニル-エチル エステル
【化２９０】
2005502605.tif 000292
【０３５６】
1 ml 無水酢酸中の100 mg (0.228 mmol) 1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの溶液を100℃で１８時間加熱する。当該反応混合物を1 M 水性 NaOHに注ぎ、エーテルで抽出する。当該生成物を分取逆相HPLCで精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 2H), 7.60  7.33 (m, 10H), 6.31 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.59 (dd, 1H), 3.01 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)+.
【０３５７】
実施例 189: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２９１】
2005502605.tif 000293
【０３５８】
2 ml アセトン中の200 mg (0.456 mmol) 1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンの溶液に、0.17 ml (0.45 mmol) Jones試薬を加える。３０分間の室温での攪拌後、水性後処理後、酢酸エチルからの再結晶により、4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オンを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.09 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)+.
【０３５９】
実施例 190: 1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン
【化２９２】
2005502605.tif 000294
【０３６０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.13 (dd, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 455 (M+1)+.
【０３６１】
上記定義のような本発明の薬剤、例えば、式I、特に例示したように、遊離または医薬的に許容される酸付加塩型は、薬理学的活性を示し、たとえば、以下に開示の疾患および病状の処置における治療のための医薬として有用である。
【０３６２】
イノシトールリン酸形成アッセイ：
ヒト甲状腺カルシウムセンシングレセプター(PCaR)でのアンタゴニスト活性を決定するため、化合物を、ヒトPCaRで安定にトランスフェクトされる CCL39繊維芽細胞における カルシウム誘導性イノシトールホスフェート形成の阻害を測定する機能アッセイで試験する。
【０３６３】
細胞を２４ウェルプレートにシードし、コンフルエンスとなるまで増殖させた。次いで、培養物を、血清のない培地中の[3H]イノシトール(74Mbq/ml)で24時間標識した。標識後、細胞を、修飾Hepes緩衝性塩溶液(mHBS: 130 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.5 mM CaCl2、0.9 mM MgSO4、10 mM グルコース、20 mM HEPES, pH 7.4)で一度洗浄し、20mM LiClの存在下、37℃でmHBSとともにインキュベーションし、イノシトールモノホスファターゼ活性を阻害する。試験化合物を３分間加え、その後、5.5mM カルシウムでPCaRを刺激し、インキュベーションをさらに２０分間続ける。その後、細胞を10mM 氷冷蟻酸で抽出し、形成されたイノシトールホスフェートを、陰イオン交換クロマトグラフィーおよび液体シンチレーションカウンティングを用い決定した。
【０３６４】
細胞内遊離カルシウムのアッセイ：
PCaRでのアンタゴニズムを決定するための他の方法は、細胞外カルシウムによって刺激される細胞内カルシウム過渡応答の阻害を測定することからなる。ヒトPCaRで安定にトランスフェクトされるCCL39繊維芽細胞を、96ウェルViewplate中に40,000 cells /wellでシードし、２４時間インキュベーションした。次いで、培地を取り除き、2μM Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)を含む新しい培地と置き換えた。お決まりの実験では、細胞を３７℃、5 % CO2で１時間インキュベーションした。その後、プレートをmHBSで２回洗浄し、ウェルを、試験化合物を含む100 μl mHBSで再度満たした。インキュベーションは室温で１５分間続けた。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するため、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に移した。それぞれ0.4秒の５測定によってベースライン(レーザー励起 488 nm)を記録した。次いで、細胞をカルシウム(2.5 mM 最終)で刺激し、蛍光の変化を３分間に渡って記録した。
【０３６５】
上記のアッセイで測定したとき、本発明の薬剤は、典型的に、約50μMから約10nMまたはそれ未満までの範囲のIC50 を有する。
【０３６６】
したがって、本発明の薬剤は、カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい 全ての骨状態、例えば、種々の起源の骨粗鬆症(例えば、老年により、またはコルチコ-ステロイドの治療もしくは不活性により生ずる、若年性、更年期、更年期後(post-menopausal)、外傷後(post-traumatic)の骨粗鬆症)、骨折、骨格の脱灰(demineralisation)を付随する急性および慢性病状を含む骨障害、骨軟化症、歯周性骨減少症(bone loss)または関節炎もしくは骨関節炎による骨減少症の予防または処置、または副甲状腺機能低下症の処置を適応とする。
【０３６７】
予防または処置され得る更なる疾患および障害には、例えば、発作(seizure)、卒中(stroke)、頭部外傷、脊髄損傷、心停止または新生児窮迫(neonatal distress)のような低酸素症誘発性神経細胞損傷、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安、パニック障害、強迫神経症障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全; 高血圧症; 下痢のような腸運動障害(gut motility disorders)、痙攣性結腸(spastic colon)および例えば組織治癒(例えば火傷、潰瘍および創傷の治癒)における皮膚障害(dermatological disorder)が含まれる。
【０３６８】
本発明の薬剤は、特に、種々の起源の骨粗鬆症の防止または処置を適応とする。
【０３６９】
上記使用の全ての場合、適応に対する一日用量は、約０．０３から約３００ｍｇ、好ましくは０．０３から３０、より好ましくは０．１から１０ｍｇの範囲の本発明の化合物である。本発明の薬剤は、一日２回または一週間に２回まで投与され得る。
【０３７０】
本発明の薬剤は、遊離型または医薬的に許容される塩型で投与され得る。その塩は、通常の方法で調製され得、遊離化合物と同一オーダーの活性を示す。本発明はまた、遊離塩基型または医薬的に許容される希釈剤または担体と結合する医薬的に許容される塩型の本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。その組成物は、通常の方法で製剤化され得る。本発明の薬剤は、任意の通常の経路、例えば非経口型、例えば注射可能な溶液または懸濁液型、腸溶性型、例えば経口型、例えば錠剤またはカプセル型または経皮型、経鼻(nasal)型または坐薬型により投与され得る。
【０３７１】
上記により、本発明は、さらに
ａ)医薬として使用のための本発明の薬剤または医薬的に許容されるその塩、
ｂ)処置を必要とする対象における上記疾患または障害を予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬剤または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む当該方法、
ｃ)医薬組成物の製造に使用のための、例えば、上記ｂ)の方法で使用のための本発明の薬剤または医薬的に許容されるその塩
を提供する。
【０３７２】
本発明の更なる実施態様により、本発明の薬剤は、他の治療、例えば、骨再吸収インヒビターを使用する治療に、例えば骨粗鬆症治療、特に、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくは誘導体、例えば、サケ、ウナギまたはヒトのカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲンの組合せ、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体調節物質)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、TSE-424、FC1271、Tibolone(Livial(登録商標))、ビタミンＤまたはそれらの類似体またはPTH、PTHフラグメントまたはPTH誘導体、例えば、PTH (1-84)、PTH(1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31)NH2 または PTS 893 を用いる治療のような治療に、補助剤またはアジュバントとして用いられ得る。
【０３７３】
本発明の薬剤が、骨再吸収阻害治療に、例えばアジュバントとして共に投与されるとき、共投与した阻害剤の用量は、用いられた阻害剤のタイプ、例えばステロイドまたはカルシトニンの何れであるかに、処置される病状に、治療的処置もしくは予防的処置の何れであるかに、投与計画(regimen)などに依存して、当然に変化する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2005502605.tif 000526
【国際調査報告】
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