(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）〔式中、Ｒ1／Ｒ2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ5’または−（ＣＨ2）n+1ＯＨであり、Ｒ5およびＲ5’は、互いに独立に、水素、低級アルキルであり；Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；Ａｒは、フェニルまたはチオフェニルであり；点線は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ2−ＣＨＲ’−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）であるか、または架橋を形成しない２個の水素原子であり；そしてｎは０、１または２である〕の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩に関する（但し、６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンを除く）。本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サブタイプブロッカーであり、この受容体に関連する疾病の処置に使用されてもよい。
2005511559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢ
【化１】
2005511559.tif 000023
［式中、
Ｒ1／Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ5'または−（ＣＨ2）n+1ＯＨであり、Ｒ5およびＲ5'は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；
Ａｒは、フェニルまたはチオフェニルであり；
点線は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＲ’−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）であるか、または架橋を形成しない２個の水素原子であり；そして
ｎは０、１または２である］
の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩（但し、６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンを除く）。
【請求項２】
式ＩＡ−１
【化２】
2005511559.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項３】
トランス−４−メチル−６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン、
トランス−２−スチリル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
トランス−Ｃ−（６−スチリル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンである、請求項２に記載の式ＩＡ−１の化合物。
【請求項４】
式ＩＡ−２
【化３】
2005511559.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ’は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ’が水素である、請求項４に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項６】
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン、
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項５に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項７】
Ｒ’がメチルである、請求項４に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項８】
ｒａｃ．−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
ｒａｃ．−２−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
ｒａｃ．−５−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項７に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項９】
式ＩＡ−４
【化４】
2005511559.tif 000026
（式中、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ’が水素である、請求項９に記載の式ＩＡ−４の化合物。
【請求項１１】
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項１０に記載の式ＩＡ−４の化合物。
【請求項１２】
式ＩＢ−１
【化５】
2005511559.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項１３】
トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンである、請求項１２に記載の式ＩＢ−１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1またはＲ2の一つがアミノである、請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１種以上の式Ｉの化合物または薬学上許容しうるその塩と、不活性担体とを含む、疾患を処置するための医薬。
【請求項１６】
例えば脳卒中および脳外傷により引き起こされる神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌感染またはウイルス感染に関連する神経変性等の神経変性の慢性形態、そしてさらに、うつ病および慢性または急性の痛みを包含する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーに対する治療上の適応に基づく疾患を処置するための請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式IIＡ
【化６】
2005511559.tif 000028
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式ＩＡ−１ａ
【化７】
2005511559.tif 000029
の化合物とするか、あるいは
ｂ）式ＩＡ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式ＩＡ−１ｂ
【化８】
2005511559.tif 000030
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｃ）式IIＢ
【化９】
2005511559.tif 000031
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式IIＢ−１ａ
【化１０】
2005511559.tif 000032
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｄ）式ＩＢ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式IIＢ−１ｂ
【化１１】
2005511559.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｅ）式Ｘ
【化１２】
2005511559.tif 000034
の化合物を式XIＡ
【化１３】
2005511559.tif 000035
の化合物と反応させて、式ＩＡ−２
【化１４】
2005511559.tif 000036
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｆ）式Ｘ
【化１５】
2005511559.tif 000037
の化合物を式XIＢ
【化１６】
2005511559.tif 000038
の化合物と反応させて、式ＩＢ−２
【化１７】
2005511559.tif 000039
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
所望ならば、得られた式Ｉの化合物を薬学上許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法により、あるいは同等の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
疾患を処置するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
例えば脳卒中および脳外傷により引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌感染またはウイルス感染に関連する神経変性等の神経変性の慢性形態、そしてさらに、うつ病および慢性または急性の痛みを包含する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーに対する治療上の適応に基づく疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
上に記載したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩＡまたはＩＢ
【０００２】
【化１８】
2005511559.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1／Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ5'または−（ＣＨ2）n+1ＯＨであり；Ｒ5およびＲ5'は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；
Ａｒは、フェニルまたはチオフェニルであり；
点線は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＲ’−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）であるか、または架橋を形成しない、2個の水素原子であり；そして
ｎは０、１または２である］
の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩に関する（但し、６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンを除く）。
【０００４】
この化合物は、抗アレルギー剤としての使用について、J. Med. Chem., 1984, 27, 125に、また、Ｎ−置換ピリドンの縮合反応における中間体として、JACS, 1949, 71, 1186に具体的に記載されている。
【０００５】
本発明の式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下のサブ構造：
【０００６】
【化１９】
2005511559.tif 000004
【０００７】
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ’は請求項１で与えられる意味を有する）を有していてもよい。
【０００８】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療上の特性で特徴付けられる。本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サブタイプ選択的ブロッカーであり、それらはニューロン活性および可塑性の調節において鍵となる機能を有するため、学習および記憶形成ならびにＣＮＳの発達の基礎をなす仲介プロセスにおける重要なプレイヤーとなる。
【０００９】
神経変性の急性および慢性形態の病的な条件の下で、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、神経細胞死を引き起こす主要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、異なる遺伝子を起源とする２つのサブユニットファミリー、すなわちＮＲ−１（８つの異なるスプライス変異体）およびＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーで構成される。２つのサブユニットファミリーからのメンバーは、脳の異なる領域において明確な分布を示す。ＮＲ−１メンバーと異なるＮＲ−２サブユニットとのヘテロメリックな組み合わせによって、異なる薬学上の特性を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ ＮＲ−２Ｂ受容体サブタイプ特異的ブロッカーの考えられうる治療上の適応は、例えば脳卒中および脳外傷により引き起こされる神経変性の急性形態ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌感染またはウイルス感染に関連する神経変性等の神経変性の慢性形態、そしてさらに、うつ病および慢性または急性の痛みを包含する。
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩、式Ｉの化合物およびその塩の製造、式Ｉの化合物または薬学上許容しうるその酸付加塩を含む医薬、そのような医薬の製造、ならびに病気、特に先に示した種類の病気および異常のコントロールまたは予防における、そして各々、対応する医薬の製造のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩の使用である。
【００１１】
本明細書中で使用される一般的な用語の以下の定義は、その用語が単独で現れるかあるいは組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１２】
本明細書中で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、かつそのアルキル基が酸素原子を介して結合されている基を意味する。
【００１５】
用語「薬学上許容される酸付加塩」は、無機酸および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００１６】
好ましくは、式ＩＡ−１の化合物、例えば以下の化合物：
トランス−４−メチル−６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン、
トランス−２−スチリル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
トランス−Ｃ−（６−スチリル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンである。
【００１７】
好ましくは、さらに、Ｒ’が水素である式ＩＡ−２の化合物、例えば以下の化合物：
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン、
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである。
【００１８】
好ましい式ＩＡ−２の化合物はさらに、Ｒ’がメチルであるもの、例えば以下の化合物：
ｒａｃ．−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
ｒａｃ．−２−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
ｒａｃ．−５−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンである。
【００１９】
好ましい式ＩＡ−４の化合物は、Ｒ’が水素であるもの、例えば以下の化合物：
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである。
【００２０】
好ましい式ＩＢ−１の化合物は、例えば以下の化合物：
トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンである。
【００２１】
式ＩＡおよびＩＢの化合物のさらに好ましい群は、Ｒ1またはＲ2の一つがアミノであるものである。
【００２２】
上記の式Ｉの化合物は、本発明に従って、
ａ）式IIＡ
【００２３】
【化２０】
2005511559.tif 000005
【００２４】
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式ＩＡ−１ａ
【００２５】
【化２１】
2005511559.tif 000006
の化合物とするか、
ｂ）式ＩＡ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式ＩＡ−１ｂ
【００２６】
【化２２】
2005511559.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｃ）式IIＢ
【００２８】
【化２３】
2005511559.tif 000008
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式IIＢ−１ａ
【００２９】
【化２４】
2005511559.tif 000009
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｄ）式ＩＢ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式IIＢ−１ｂ
【００３０】
【化２５】
2005511559.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｅ）式Ｘ
【００３１】
【化２６】
2005511559.tif 000011
の化合物を式XIＡ
【００３２】
【化２７】
2005511559.tif 000012
の化合物と反応させて、式ＩＡ−２
【００３３】
【化２８】
2005511559.tif 000013
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｆ）式Ｘ
【００３４】
【化２９】
2005511559.tif 000014
の化合物を式XIＢ
【００３５】
【化３０】
2005511559.tif 000015
の化合物と反応させて、式ＩＢ−２
【００３６】
【化３１】
2005511559.tif 000016
【００３７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
所望ならば、得られた式Ｉの化合物を薬学上許容しうる塩に変換することにより製造することができる。
【００３８】
以下に、式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造をより詳細に説明する。
【００３９】
上記の方法の変形および下記のスキーム１〜３に従って、式ＩＡおよびＩＢの化合物は公知の方法、例えば以下により製造されてもよい。
【００４０】
スキーム１および２に従って、式IVＡまたはIVＢの化合物は次のように製造されてもよい：
【００４１】
還流している、ブタノール中の２−ピコリン−１−オキシドまたは４−ピコリン−１−オキシドとカリウムtert−ブタノラートとの溶液に、式ＶＡで示されるアルデヒドを少しづつ加える。還流を約９０分間維持する。次いで、混合物を冷却し、希釈し、そして抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、式IVＡまたはIVＢの化合物を得る。その後、得られた化合物を、まず、硫酸ジメチルと、次いで、ＮａＣＮと反応させる。抽出および結晶化ののち、式IIIＡまたはIIIＢの化合物、例えば６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（IIIＡ）またはトランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−カルボニトリル（IIIＢ）が得られる。対応するカルボニトリル化合物とＨＣｌをさらに３時間還流する。すべての揮発物を留去し、残渣をＨ2Ｏと共に攪拌し、ろ過し、乾燥して、式IIＡまたはIIＢの化合物を得る。Ｒ1またはＲ2の一つがアミノである、最も好ましい式ＩＡ−１ａまたはＩＢ−１ａの化合物は、次いで、以下のようにして製造されてもよい：式IIＡまたはIIＢの化合物を、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールとの反応に付す。抽出−後処理ののち、残渣をＨＣｌと共に約４時間還流し、さらなる後処理ののち、式ＩＡ−１ａまたはＩＢ−１ａの化合物を得る。次いで、アミノ基をアルキル化により修飾して、式ＩＡ−１ｂまたはＩＢ−１ｂの化合物を得てもよい。
【００４２】
スキーム３に従って、式ＩＡ−２またはＩＢ−２の化合物は次のようにして得られる：式IXの化合物、例えば３−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを、M. Adamczyk and D.S. Watt, J. Org. Chem., 1984, 49,422.6と同様にして製造する。この化合物を次いで、ジエチルエーテルに溶解し、ドライアイス浴で冷却し、そしてペンタン中のtert−ブチルリチウムを加える。溶液を約３０分間攪拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピルを加える。反応混合物を室温にし、ＨＣｌで処理する。１５分後、有機相を乾燥し、エバポレートし、ペンタンで析出させて、式Ｘの化合物を得る。この化合物をさらに、式XIＡまたはXIＢの化合物で、次のように処理する：トルエン中の式XIＡまたはXIＢの化合物とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）との溶液を室温で約１５分間攪拌する。その後、式Ｘの化合物およびＫ2ＣＯ3水溶液を加え、得られた混合物を約３０分間還流する。トルエンを加え、そして有機相を乾燥し、濃縮して、式ＩＡ−２またはＩＢ−２の化合物を得る。
【００４３】
薬学上許容しうる塩は、それ自体公知であり、当業者に慣用の方法により製造することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は特に、医薬用途に非常に好適である。
【００４４】
以下のスキーム１〜３に、公知の化合物、市販品、あるいは慣用の方法で製造できる化合物を原料とする、式Ｉの化合物の製造方法を記載する。
【００４５】
式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造は、実施例１〜４１により詳細に記載される。
【００４６】
【化３２】
2005511559.tif 000017
【００４７】
置換基Ｒ1〜Ｒ4およびＡｒは上に記載されており、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００４８】
【化３３】
2005511559.tif 000018
【００４９】
置換基Ｒ1、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上に記載されている。
【００５０】
【化３４】
2005511559.tif 000019
【００５１】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上に記載されている。
【００５２】
先に記したように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学上使用しうる酸付加塩は、有益な薬力学的特性を有している。それらはＮＭＤＡ受容体サブタイプ２Ｂ選択的ブロッカーであり、それらはニューロン活性および可塑性の調節において鍵となる機能を有するため、学習および記憶形成ならびにＣＮＳの発達の基礎をなす仲介プロセスにおける重要なプレイヤーとなる。
【００５３】
化合物は、以下に記載の試験に従って検討された。
【００５４】
試験方法
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合性（Ｒｏ２５−６９８１は［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−α−（４−ヒドロキシ−フェニル）−β−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
【００５５】
体重１５０〜２００ｇの雄性Fullinsdorfアルビノラットを使用した。小脳および延髄を除いた全脳を、２５容の冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、pH７．１緩衝液中でポリトロン（Polytron、１０，０００ppm、３０秒）を用いてホモジナイズすることにより膜を調製した。ホモジネートを４℃で４８，０００ｇで１０分間遠心した。ペレットを同容量の緩衝液中でポリトロンを用いて再懸濁し、そしてホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心後、ペレットを同じ緩衝液中でホモジナイズし、−８０℃で少なくとも１６時間、ただし１０日間以内冷凍した。結合性アッセイのために、ホモジネートを３７℃で解凍し、遠心し、そしてペレットを上記と同様に、トリス−ＨＣｌ  ５mM、pH７．４の冷緩衝液中で３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液中に再懸濁し、そして１mlあたり２００mgのタンパク質の最終濃度で使用した。
【００５６】
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合性試験は、トリス−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて行った。置換試験のために、５nMの3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１を使用し、非特異的結合性を１０mMのテトラヒドロイソキノリンを用いて測定し、そして通常、それは全体の１０％を占める。インキュベーション時間は、４℃で２時間であり、アッセイはワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター（Unifilter-96、Packard、チューリッヒ、スイス）上でろ過することにより停止した。フィルターを冷緩衝液で５回洗浄した。マイクロシント（microscint）４０（Canberra Packard S.A.、チューリッヒ、スイス）４０ｍＬを加えたのち、フィルター上の放射能を、パッカードトップ−カウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。
【００５７】
化合物の効果を最低８種類の濃度を用いて測定し、少なくとも１回繰り返した。プールした正規化した値を、相対的な上下９５％の信頼限界でＩＣ50を与える、非線形回帰計算プログラムを用いて解析した。
【００５８】
好ましい式Ｉの化合物のＩＣ50（μM）は、上記の方法に従って試験して、＜０．１μMであった。下表に、いくつかのＩＣ50値を示す。
【００５９】
【表１】
2005511559.tif 000020
【００６０】
本明細書中に述べたように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、例えば、通常の医薬補助剤、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム類、ポリアルキレン−グリコール類等の有機または無機不活性担体材料と共に、経口または非経口投与のための、標準的な医薬投与形態に配合することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、座薬、カプセル剤等の固体形態で、あるいは例えば、液剤、懸濁剤、乳濁剤等の液体形態で使用することができる。医薬補助剤は、添加することができ、保存料  安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変化させるためのまたは緩衝剤として作用するための塩を含む。医薬製剤は、他の治療上活性な物質をも含みうる。
【００６１】
投与量は広い範囲で変えることができ、もちろん、各々の特定のケースにおける個々の要件に適合される。経口投与の場合、投与量は、一般式Ｉの化合物を、１投与当たり約０．１mgから一日当たり約１０００mgの範囲にあるが、必要とされる場合には、上限を超えることも可能である。
【００６２】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、それらは一切その範囲を限定するものではない。すべての温度は、摂氏である。
【００６３】
実施例１
６−スチリル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
文献：Y. Honmaら、J. Med. Chem., 1984, 27, 125に従って製造した。
【００６４】
実施例２
６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン１−オキシド
ブタノール（１００ml）中の２−ピコリン−１−オキシド（１０．９ｇ、１００mmol）、カリウムtert−ブタノラート（１１．２ｇ、１００mmol）の還流溶液に、ｐ−トルアルデヒド（１２．０ｇ、１００mmol）を少しづつ加えた。還流を９０分間維持した。次いで、混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（１００ml）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５でＳｉＯ2）に処して、標題化合物（１１．６ｇ、５５％）を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１１（Ｍ+）。
【００６５】
ｂ）６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１中で言及された方法の変法において、２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン１−オキシド（９．８ｇ、４６mmol）をまず硫酸ジメチル（５．８ｇ、４６mmol）と、次いで、ＮａＣＮ（２．７４ｇ、５６mmol）と反応させた。抽出および結晶化ののち、６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、５７％）を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１３７〜１３８℃（イソプロパノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ+）。
【００６６】
ｃ）６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボン酸
実施例１中で言及された方法の変法において、６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１４mmol）および３７％ＨＣｌ（７０ml）を３時間還流した。すべての揮発物を留去し、そして残渣をＨ2Ｏ（１００ml）と共に攪拌し、ろ過し、そしてＮａＯＨで乾燥して、標題化合物（２．８１ｇ、８４％）を黄色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）。
【００６７】
ｄ）６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例１中で言及された方法の変法において、６−（２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２．８１ｇ、１１．７mmol）をトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２．０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（３．５６ｇ、１２．９mmol）およびブタノール（３３ml）と反応させた。抽出−後処理ののち、残渣を３ＮＨＣｌと共に還流した（４時間）。抽出−後処理およびクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＮＥｔ3＝１０：２０：１でＳｉＯ2）に処すると、標題化合物が油状体として得られ、これを黄色の塩酸塩（０．９５ｇ、３３％）として結晶化させた。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。
【００６８】
実施例３
６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよびｐ−アニスアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７（Ｍ+）。
【００６９】
ｂ）６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いで、ＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１２１〜１２２℃（イソプロパノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【００７０】
ｃ）６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ+）。
【００７１】
ｄ）６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２２４〜２２６℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ+）。
【００７２】
実施例４
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび４−クロロ−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ+）。
【００７３】
ｂ）６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いで、ＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物をベージュ色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１１３〜１１５℃（イソプロパノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ+）。
【００７４】
ｃ）６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９（Ｍ+）。
【００７５】
ｄ）６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ+）。
【００７６】
実施例５
６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ+）。
【００７７】
ｂ）６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１２４〜１２５℃（ヘキサン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ+）。
【００７８】
ｃ）６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）。
【００７９】
ｄ）６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン ２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＥｔＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ+）。
【００８０】
実施例６
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび４−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ+）。
【００８１】
ｂ）６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ+）。
【００８２】
ｃ）６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３（Ｍ+）。
【００８３】
ｄ）６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４（Ｍ+）。
【００８４】
実施例７
６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび３−クロロ−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ+）。
【００８５】
ｂ）６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として得、これは次の工程に直接使用した。
【００８６】
ｃ）６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９（Ｍ+）。
【００８７】
ｄ）６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２４８〜２４９℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ+）。
【００８８】
実施例８
６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび２−フルオロベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ+）。
【００８９】
ｂ）６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物を褐色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ+）。
【００９０】
ｃ）６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離し、これを次の工程で直接使用した。
【００９１】
ｄ）６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４（Ｍ+）。
【００９２】
実施例９
６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ+）。
【００９３】
ｂ）６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出およびクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３でＳｉＯ2）ののち、標題化合物を黄色油状体として得て、そして次の工程で直接使用した。
【００９４】
ｃ）６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを２５％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）。
【００９５】
ｄ）６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２２２〜２２３℃（ｉＰｒＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ+）。
【００９６】
実施例１０
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
ａ）２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２−ピコリン−１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよび３−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィーののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ+）。
【００９７】
ｂ）６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出および結晶化ののち、標題化合物をベージュ色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１１１〜１１２℃（ｉＰｒＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ+）。
【００９８】
ｃ）６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを３７％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離し、これを次の工程で直接使用した。
【００９９】
ｄ）６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン １：１ 塩酸塩
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−ピリジン２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を淡黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４（Ｍ+）。
【０１００】
実施例１１
４−［２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェノール
ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中の６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル−アミン（１．０ｇ、３．８mmol）の懸濁液を三臭化ホウ素（２．４ml、２５mmol）で処理し、そして７２時間攪拌した。析出物をろ過し、ＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１でＳｉＯ2）に処し、そして結晶化して、淡黄色の標題化合物０．２０ｇ（２５％）を得た。Ｍｐ．２２４〜２２５℃（ｉＰｒ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０１】
実施例１２
トランス−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン
文献：R. Adams, A.W. Schrecker, JACS, 1949, 71, 1186に従って製造した。
【０１０２】
実施例１３
トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン
ａ）トランス−２−メチル−４−スチリル−ピリジン１−オキシド
実施例２ａに記載した一般法に従って、２，４−ジメチルピリジン１−オキシドをカリウムtert−ブタノラートおよびベンズアルデヒドと反応させた。抽出およびクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３でＳｉＯ2）ののち、標題化合物を黄色の固体物質として得た（収率７％）。ＮＭＲ（２５０MHz、ＤＭＳＯ）：２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．２５〜７．７５（ｍ，８Ｈ，arom−Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ+）。
【０１０３】
ｂ）トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２ｂに記載した一般法に従って、２−メチル−４−スチリル−ピリジン１−オキシドをまず硫酸ジメチルと、次いでＮａＣＮと反応させた。抽出およびクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2でＳｉＯ2）ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ+）。
【０１０４】
ｃ）トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２ｃに記載した一般法に従って、６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−カルボニトリルを２５％ＨＣｌで加水分解した。後処理ののち、標題化合物を黄色の結晶性物質として単離し、これを次の工程で直接使用した。
【０１０５】
ｄ）トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン
実施例２ｄに記載した一般法に従って、６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−カルボン酸をトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールと反応させ、続いてＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１４９〜１５０℃（ｉＰｒ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。
【０１０６】
実施例１４
トランス−４−メチル−６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
実施例２ａ〜ｄと同様に、４−メチル−２−スチリル−ピリジン１−オキシド（A. Silhankovaら、Collect. Czech. Chem. Commun., 1989, 54, 1687）を硫酸ジメチル、次いでＮａＣＮと反応させ、ＨＣｌで加水分解し、続いてトリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールで処理し、その後、ＨＣｌで加水分解することにより、標題化合物を黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＥｔＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。
【０１０７】
実施例１５
トランス−６−スチリル−ピリジン−３−イル−アミン
不活性雰囲気（Ａｒ）下に、ＤＭＦ（５０ml）中の酢酸パラジウム（II）（０．４５ｇ、２mmol）およびトリフェニルホスフィン（０．９５ｇ、３．６mmol）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．２ｇ、２０mmol）およびトリブチル−スチリル−スズ（１５．７ｇ、４０mmol）を加え、そして混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔと１ＮＨＣｌとの間で分配した。水相を６ＮＮａＯＨで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３でＳｉＯ2）に処して、標題化合物（０．９０ｇ、２３％）を黄色固体として得た。Ｍｐ．１５９〜１６０℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６（Ｍ+）。
【０１０８】
実施例１６
トランス−２−スチリル−ピリジン−４−イル−アミン
不活性雰囲気（Ａｒ）下に、ＤＭＦ（１３ml）中の酢酸パラジウム（II）（０．１１７ｇ、０．５mmol）およびトリフェニルホスフィン（０．２４８ｇ、０．９mmol）の混合物を室温で３０分間攪拌した。２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（０．９０ｇ、５．２mmol）（H.J. den Hertog, C.R.KolderおよびW.P. Combe, Rec. Trav Chim., 1951, 70, 591）を加え、続いてトリブチル−スチリル−スズ（３．９３ｇ、１０mmol）を加えた。１３０℃で１５分間加熱したのち、溶媒をエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔと３ＮＨＣｌとの間で分配した。水相を６ＮＮａＯＨで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１でＳｉＯ2）に処して、標題化合物（０．４０ｇ、３９％）を無色固体として得た。Ｍｐ．１６４〜１６５℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６（Ｍ+）。
【０１０９】
実施例１７
トランス−メチル−（６−スチリル−ピリジン−２−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（４０ml）中の６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン（１．０ｇ、４．３mmol）（実施例１参照）の溶液を室温にて水性ホルムアルデヒド（４０％溶液０．３３ml、４．３mmol）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．３mmol）で処理した。１時間後、すべての揮発物をエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和クエン酸水溶液および水で順次洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＮＥｔ3＝１０／１０／１でＳｉＯ2）に処した。標題化合物の遊離塩基を、淡黄色油状体（０．１８ｇ、２０％）として得、そして黄色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．１５７〜１５８℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。
【０１１０】
実施例１８
トランス−Ｃ−（６−スチリル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
ＴＨＦ（２０ml）中の６−スチリル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．９４ｇ、４．５mmol）（実施例１参照）の溶液を０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．２Ｍ溶液８．０ml）を滴下したのち、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和セニエット塩溶液でクエンチした。ＡｃＯＥｔで抽出したのち、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１でＳｉＯ2）に処して、標題化合物の遊離塩基を黄色油状体（０．１６ｇ、１７％）として得、それをベージュ色の塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．１７０℃（分解）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。
【０１１１】
実施例１９
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン塩酸塩
ａ）３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
ジエチルエーテル（３７０ml）中の３−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン（７．７ｇ、３７mmol）（M. AdamczykおよびD.S. Watt., J. Org. Chem., 1984, 49, 4226）の溶液をドライアイス浴で冷却し、そしてtert−ブチルリチウム溶液（ペンタン中の１．５Ｍ溶液５０ml）を加え、Ｔ＜−６５℃に維持した。この温度で、攪拌を３０分間続け、次いでホウ酸トリイソプロピル（１７．３ml、７５mmol）を加えた。反応混合物を室温にし、３ＮＨＣｌ（１００ml）で処理した。１５分後、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、エバポレートし、そしてペンタンで析出させて、標題化合物（３．８３ｇ、６０％）を固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３（Ｍ−Ｈ+）。
【０１１２】
ｂ）２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ 塩酸塩
トルエン（２５ml）中の２−ブロモ−ピリジン−４−イル−アミン（０．８７ｇ、５mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．５８ｇ、０．５mmol）の溶液を室温で１５分間攪拌した。次いで、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（０．８８ｇ、５mmol）および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ml）を加え、得られた混合物を３０分間還流した。トルエン（５０ml）を加え、そして有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝３００／１０／１でＳｉＯ2）に処して、標題化合物の遊離塩基（０．７２ｇ、６５％）を無色発泡体として得た。塩化水素で処理して、白色結晶を得た、Ｍｐ．２３１〜２３２℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ+）。
【０１１３】
実施例２０
６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を淡黄色結晶性物質として得た。Ｍｐ．１５３〜１５４℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
実施例２１
６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（A. Kleeman, D. Munro, B. Patel, Eur. Pat. 572093、１９９３年１２月１日）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を淡黄色結晶性物質として得た。Ｍｐ．１４２〜１４３℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
実施例２２
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルアミン（A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２０２〜２０３℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１１６】
実施例２３
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール フマル酸塩
ａ）６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
濃Ｈ2ＳＯ4（１００ml）中の２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−ピリジン（１７．８ｇ、８２．０mmol）（A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169）の溶液に、ＣｒＯ3（３２．８ｇ、３２８mmol）を加え、Ｔ＜５５℃に維持した。４時間後、混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。氷冷水（５００ml）を加え、Ｔ＜７０℃に維持した。混合物を一晩放置した。標題化合物がベージュ色物質として結晶化した（７６％）。Ｍｐ．１７３〜１７５℃（Ｈ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ+）。
【０１１７】
ｂ）（４−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１５０ml）中の６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（６．６０ｇ、２９．１mmol）の溶液をボラン／ＴＨＦ（１Ｍ溶液８７ml）で処理した。混合物を６時間還流し、次いで粉末鉄（１６．３ｇ、２９１mmol）を加え、続いて酢酸（１５０ml）を加えた。還流を６時間維持し、混合物をろ過し、エバポレートし、そして分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3水溶液）した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９３／７でＳｉＯ2）に処して、標題化合物２．０ｇ（３４％）を白色固体物質として得た。Ｍｐ．１４４〜１４５℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ+）。
【０１１８】
ｃ）［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、（４−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノールをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物をオフホワイトの結晶性物質として得た。Ｍｐ．１１３℃（分解）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）。
【０１１９】
実施例２４
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−４−イルアミン（A. Puszko, Z. Talik, Pol. Pr. Nauk. Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 1980, 167, 177）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物をオフホワイトの結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２００℃分解（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１２０】
実施例２５
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−４−イル−アミン
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−３−メチル−ピリジン−４−イルアミン（A. Puszko, Z. Talik, Pol. Pr. Nauk. Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 1980, 167, 177）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させることにより、標題化合物を濃灰色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．８７〜８８℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１２１】
実施例２６
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）２−ブロモ−６−エチル−ピリジン１−オキシド
酢酸（１５ml）中の２−ブロモ−６−エチル−ピリジン（１５．４ｇ、８２．８mmol）（S.G. DavisおよびM.R. Shipton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501）の溶液に、過酢酸（３９％溶液２６ml）を加え、Ｔ＜５０℃に維持した。添加が完了したのち、混合物を５０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。破砕した氷（４０ｇ）を加え、混合物を４０％ＫＯＨ溶液を用いて塩基性（pH１２）にした。ＣＨＣｌ3で抽出（６ｘ６０ml）したのち、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）し、エバポレートして、標題化合物２０．０ｇ（＞１００％）を、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１（Ｍ+）、黄色油状体として得た。
【０１２２】
ｂ）２−ブロモ−６−エチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド
氷浴で冷却しながら、ＨＮＯ3（１００％、２５ml）を２−ブロモ−６−エチル−ピリジン１−オキシド（２０．０ｇ、９９mmol）に滴下し、続いてＨ2ＳＯ4（９８％、１７ml）を滴下した。混合物を９０℃で９０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。破砕した氷（５００ｇ）を加え、混合物を２８％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性（pH１２）にした。ＡｃＯＥｔで抽出（４ｘ２５０ml）したのち、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）し、エバポレートして、黄色固体物質１５．９ｇ（６５％）を得、それを次の工程で直接使用した。
【０１２３】
ｃ）２−ブロモ−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン
酢酸（３１０ml）中の２−ブロモ−６−エチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（１５．９ｇ、６９mmol）の溶液を粉末鉄（２５．８ｇ、４６２mmol）で処理した。混合物を徐々に１００℃まで加熱し、１時間保持した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。溶媒をエバポレートしたのち、残渣を結晶化して標題化合物をベージュ色の物質として得た（８８％）。Ｍｐ．７５〜７７℃（ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（Ｍ+）。
【０１２４】
ｄ）２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物をベージュ色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２３０℃分解（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。
【０１２５】
実施例２７
［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミンフマル酸塩
ａ）［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
ピリジン（２０ml）中の２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン（０．８０ｇ、３．６mmol）の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．４７ｇ、４．３mmol）を徐々に加えた。攪拌を７２時間続けた。その後、溶媒をエバポレートし、残渣を分配（ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ）した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２でＳｉＯ2）に処して、標題化合物（０．３６ｇ、３６％）を黄色油状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ+）。
【０１２６】
ｂ）［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン １：１ フマル酸塩
ＴＨＦ（２０ml）中のＮ−［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］オキザラミック酸エチルエステル（０．３６ｇ、１．２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０ml）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１０ｇ、２．６mmol）の氷浴冷却混合物に徐々に滴下した。得られた混合物を３０分間還流し、飽和セニエット塩水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１でＳｉＯ2）に処して、［２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミンを黄色油状体（０．１２ｇ、４２％）として得、それを白色フマル酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．１０６〜１０７℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１２７】
実施例２８
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩
ａ）２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル−メチル）−イソインドール−１，３−ジオン
ＴＨＦ中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３．３７ｇ、１７．９mmol）（H. Tsukubeら、J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）、トリフェニルホスフィン（５．１７ｇ、１９．７mmol）およびフタルイミド（２．９０ｇ、１９．７mmol）の溶液を氷浴で冷却した。ＴＨＦ（１５ml）中のジエチルアゾジカルボキシラート（３．４３ｇ、１９．７mmol）の溶液を徐々に加え、混合物を室温に至るまで放置した。攪拌を１７時間続け、次いで溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１でＳｉＯ2）に処して、標題化合物３．４２ｇ（６６％）を無色粘稠油状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ+）。
【０１２８】
ｂ）２−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル−メチル）−イソインドール−１，３−ジオンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例１９ａ）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させることにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ+）。
【０１２９】
ｃ）Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン １：１ 塩酸塩
エタノール（２５ml）中の２−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．８８ｇ、２．４mmol）の溶液を抱水ヒドラジン（０．３６ｇ、７．２mmol）で処理し、そして２時間還流した。冷却した混合物をろ過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１でＳｉＯ2）に処して、標題化合物の遊離塩基を無色油状体（０．４５ｇ、７９％）として得、それを白色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．２０３〜２０４℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１３０】
実施例２９
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンの合成（実施例１９ａ参照）と同様に、エーテル（１００ml）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１０ｇ、６５．７mmol）の冷却（１０℃）溶液を臭素（３．５ml、６５．７mmol）で滴々処理した。１時間後、反応混合物を氷水（２回）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で順次抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そして次の工程で直接使用した。
ブロモケトンをＴＨＦ（１１５ml）とＥｔＯＨ（１１５ml）の混合物に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０mmol）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ、９０ml）を添加したのち、すべての揮発物をエバポレートした。油状の残渣を分配（トルエン／Ｈ2Ｏ＝１２５ml：５０ml）し、そして有機相を次の工程で直接使用した。
【０１３１】
トルエン中のブロモアルコールの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．６５ｇ、３．５mmol）を加え、混合物を１５時間還流した。次いで、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、６５ml）を加え、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサンでＳｉＯ2）に処して、標題化合物３．７ｇ（２６％）を黄色油状体として得た。1Ｈ−Ｎｍｒ（２５０MHz、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．８７および２．９８（ｍｃ，ＣＨ2）、６．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＢｒ）、６．７５〜６．８２（ｍ，２Ｈ，arom−Ｈ）。
【０１３２】
ｂ）６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌで反応させた。クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ＝９８：２でＳｉＯ2）ののち、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７９（Ｍ−Ｈ+）。
【０１３３】
ｃ）２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１９９〜２００℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ+）。
【０１３４】
実施例３０
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン フマル酸塩
ａ）３−ブロモ−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例２９ａに記載された一般法に従って、７−クロロ−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。1Ｈ−Ｎｍｒ（２５０MHz、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７６および２．８６（ｍｃ，ＣＨ2）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＢｒ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８Hz，Ｊ＝２Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）。
【０１３５】
ｂ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、３−ブロモ−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１５１〜１５２℃（ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７（Ｍ−Ｈ+）。
【０１３６】
ｃ）２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２０５〜２０７℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。
【０１３７】
実施例３１
２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）３−ブロモ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例２９ａに記載された一般法に従って、５−メトキシ−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。1Ｈ−Ｎｍｒ（２５０MHz、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７４および２．９４（ｍｃ，ＣＨ2）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＢｒ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、３−ブロモ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１７４〜１７５℃（ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３（Ｍ−Ｈ+）。
【０１３９】
ｃ）２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２０７〜２０８℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）。
【０１４０】
実施例３２
２−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）３−ブロモ−５，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例１９ａに記載された一般法に従って、５，８−ジメチル−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１４１】
ｂ）５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例２９ａに記載された一般法に従って、３−ブロモ−５，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１６３〜１６４℃（ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１（Ｍ＋ＯＡｃ+）。
【０１４２】
ｃ）２−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２３２〜２３３℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。
【０１４３】
実施例３３
２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）３−ブロモ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例２９ａに記載された一般法に従って、７−メトキシ−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。1Ｈ−Ｎｍｒ（２５０MHz、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７６および２．８６（ｍｃ，ＣＨ2）、３．７６（ｓ，ＣＨ3）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８Hz，Ｊ＝３Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＢｒ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ，arom−Ｈ）。
【０１４４】
ｂ）７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、３−ブロモ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ＋ＯＡｃ+）。
【０１４５】
ｃ）２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物をベージュ色結晶性物質として得た。Ｍｐ．１９３〜１９４℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）。
【０１４６】
実施例３４
２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）３−ブロモ−６，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例２９ａに示された方法に従って、５，７−ジメチル−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ+）。
【０１４７】
ｂ）５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、３−ブロモ−６，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１（Ｍ＋ＯＡｃ+）。
【０１４８】
ｃ）２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２３１〜２３２℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。
【０１４９】
実施例３５
ｒａｃ．−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
ａ）ｒａｃ．−３−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
実施例２９ａに示された方法に従って、４−メチル−１−テトラロンを臭素、水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ+）。
【０１５０】
ｂ）ｒａｃ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
実施例１９ａに記載された一般法に従って、ｒａｃ．−３−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液、次いでホウ酸トリイソプロピルおよび３ＮＨＣｌと反応させることにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８７（Ｍ−Ｈ+）。
【０１５１】
ｃ）ｒａｃ．−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン １：１ フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミンをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ｒａｃ．−４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．１７６〜１７７℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
実施例３６
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９に記載された一般法に従って、２−ブロモ−６−エチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例２６ｃ参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例３０ｂ参照）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２３２〜２３３℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５３】
実施例３７
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例２２参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例３０ｂ参照）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２３２〜２３３℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５４】
実施例３８
ｒａｃ．−２−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例２２参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ｒａｃ．−４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例３５ｂ参照）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物をオフホワイトの結晶性物質として得た。Ｍｐ．１８３〜１８５℃分解（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。
【０１５５】
実施例３９
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（実施例２４参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例３０ｂ参照）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５６】
実施例４０
ｒａｃ．−５−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（実施例２４参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ｒａｃ．−４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（実施例３５ｂ参照）および水性２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を白色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２１０〜２１１℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５７】
実施例４１
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン フマル酸塩
実施例１９ｂに記載された一般法に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−４−イルアミン（実施例２４参照）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸（実施例２９ｂ参照）および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3と反応させ、そして遊離塩基をフマル酸塩として結晶化することにより、標題化合物を淡黄色の結晶性物質として得た。Ｍｐ．２１８〜２１９℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５８】
実施例Ａ
【表２】
2005511559.tif 000021
【０１５９】
製造方法
１  品目１、２、３および４を混合、そして純水で造粒した。
２  ５０℃で粒状物を乾燥した。
３  適切な粉末化装置に粒状物を通過させた。
４  品目５を添加、そして３分間混合し；適切なプレスで圧縮した。
【０１６０】
実施例Ｂ
【表３】
2005511559.tif 000022
【０１６１】
製造方法
１  適切な混合装置中で３０分間、品目１、２および３を混合した。
２  品目４および５を添加し、そして３分間混合した。
３  適切なカプセルに充填した。
４  品目５を添加、そして３分間混合；適切なプレスで圧縮した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月23日(2004.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢ
【化１】
2005511559.tif 000040
［式中、
Ｒ1／Ｒ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ5'または−（ＣＨ2）n+1ＯＨであり、Ｒ5およびＲ5'は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり；
Ａｒは、フェニルまたはチオフェニルであり；
点線は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＲ’−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）であるか、または架橋を形成しない２個の水素原子であり；そして
ｎは０、１または２である］
の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩（但し、６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン、４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンおよび６−スチリル−ピリジン−５−イル−アミンを除く）。
【請求項２】
式ＩＡ−１
【化２】
2005511559.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩（但し、６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンおよび６−スチリル−ピリジン−５−イル−アミンを除く）。
【請求項３】
トランス−４−メチル−６−スチリル−ピリジン−２−イル−アミン、
トランス−２−スチリル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
トランス−Ｃ−（６−スチリル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンである、請求項２に記載の式ＩＡ−１の化合物。
【請求項４】
式ＩＡ−２
【化３】
2005511559.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ’は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ’が水素である、請求項４に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項６】
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン、
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項５に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項７】
Ｒ’がメチルである、請求項４に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項８】
ｒａｃ．−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
ｒａｃ．−２−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
ｒａｃ．−５−メチル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項７に記載の式ＩＡ−２の化合物。
【請求項９】
式ＩＡ−４
【化４】
2005511559.tif 000043
（式中、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ’が水素である、請求項９に記載の式ＩＡ−４の化合物。
【請求項１１】
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−ピリジン−４−イル−アミンまたは
２−（６，７−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミンである、請求項１０に記載の式ＩＡ−４の化合物。
【請求項１２】
式ＩＢ−１
【化５】
2005511559.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている）の化合物および薬学上許容しうるその酸付加塩（但し、４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンを除く）。
【請求項１３】
トランス−６−メチル−４−スチリル−ピリジン−２−イル−アミンである、請求項１２に記載の式ＩＢ−１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1またはＲ2の一つがアミノである、請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１種以上の式Ｉの化合物または薬学上許容しうるその塩と、不活性担体とを含む、疾患を処置するための医薬。
【請求項１６】
例えば脳卒中および脳外傷により引き起こされる神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌感染またはウイルス感染に関連する神経変性等の神経変性の慢性形態、そしてさらに、うつ病および慢性または急性の痛みを包含する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーに対する治療上の適応に基づく疾患を処置するための請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式IIＡ
【化６】
2005511559.tif 000045
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式ＩＡ−１ａ
【化７】
2005511559.tif 000046
の化合物とするか、あるいは
ｂ）式ＩＡ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式ＩＡ−１ｂ
【化８】
2005511559.tif 000047
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｃ）式IIＢ
【化９】
2005511559.tif 000048
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式ＩＢ−１ａ
【化１０】
2005511559.tif 000049
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｄ）式ＩＢ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式ＩＢ−１ｂ
【化１１】
2005511559.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｅ）式Ｘ
【化１２】
2005511559.tif 000051
の化合物を式XIＡ
【化１３】
2005511559.tif 000052
の化合物と反応させて、式ＩＡ−２
【化１４】
2005511559.tif 000053
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｆ）式Ｘ
【化１５】
2005511559.tif 000054
の化合物を式XIＢ
【化１６】
2005511559.tif 000055
の化合物と反応させて、式ＩＢ−２
【化１７】
2005511559.tif 000056
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
所望ならば、得られた式Ｉの化合物を薬学上許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項１８】
例えば脳卒中および脳外傷により引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌感染またはウイルス感染に関連する神経変性等の神経変性の慢性形態、そしてさらに、うつ病および慢性または急性の痛みを包含する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーに対する治療上の適応に基づく疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化２３】
2005511559.tif 000057
の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式ＩＢ−１ａ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化２４】
2005511559.tif 000058
（式中、Ｒ2〜Ｒ4およびＡｒは上記の意味を有する）の化合物とするか、あるいは
ｄ）式ＩＢ−１ａの化合物のアミノ基を式Ｒ5Ｘの化合物で修飾して、式ＩＢ−１ｂ
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【化２５】
2005511559.tif 000059
（式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4ならびにＡｒは上記の意味を有し、Ｒ5は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）の化合物を得るか、あるいは
ｅ）式Ｘ
【国際調査報告】
2005511559.tif 000060
2005511559.tif 000061
2005511559.tif 000062
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2005511559.tif 000064