(57)【要約】本発明は、以下の：有効量の、クミン由来の抽出物及び／又は少なくとも１の生理活性画分；医薬として許容される添加剤／賦形剤に加えて、薬物、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、抗酸化剤から選ばれる１以上の添加剤、場合により、コショウ若しくはインドナガコショウのピペリン又は抽出物／画分の有効量；を含むバイオエンハンシング／生物学的利用能を促進する組成物、並びに植物クミン由来の上述の抽出物及び活性画分の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオエンハンシング／生物学的利用能促進組成物であって：
ｉ．有効量の、クミン由来の抽出物及び／又は少なくとも１の生理活性画分；
ii．医薬として受容される添加剤／賦形剤に加え、薬物、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、抗酸化剤から選ばれる１以上の添加剤；並びに
iii ．場合により、コショウ及びインドナガコショウのピペリン又は抽出物／画分の有効量；
を含む前記組成物。
【請求項２】
使用される前記クミン抽出物の量が、約１．０〜２５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
使用される前記クミン抽出物の量が、２．０〜１００ｍｇである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
薬物、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、及び抗酸化剤から選択される添加剤の量に関係なく、使用される前記クミン画分の量が約０．５〜７５．０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
使用される前記クミン画分の量が、約１．０〜３０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記クミン画分が、１〜５に識別された画分から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
使用される前記ピペリンの量が、約２〜５０ｍｇ、より特に５〜２０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ピペリンが、コショウ及びインドナガコショウ、又はそのオレオレジンから単離される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物が、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、心血管薬、ＣＮＳ薬、抗炎症薬／抗関節炎薬、抗ＴＢ薬／抗らい病薬、抗ヒスタミン剤／呼吸障害薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗潰瘍薬、及び漢方薬から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
使用される前記抗生物質が、キノロン類、マクロライド類、セファロスポリン類、ペニシリン及びアミノグリコシド類から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記キノロンが、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン及びノルフロキサシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前該マクロライドが、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びアジスロマイシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記セファロスポリンが、セファレキシン、セファトリオキソン、セフィキシム、セフピロム、セフジニル及びセファドロキシルから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ペニシリンが、アモキシシリン及びクロキサシリンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノグリコシドが、アミカシン及びカナマイシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗真菌薬が、フルコナゾール、アンフォテリシンＢ、グリセオフルビン及びケトコナゾールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗ウイルス薬が、アシクロビル及びジドブジンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗癌剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、タキソール及びシスプラチンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記心血管薬が、アムロジピン、リシノプリル、プロプラノロール及びアテノロールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＣＮＳ薬が、アルプラゾラム及びハロペリドールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗炎症／抗関節炎薬が、ジクロフェナク、ピロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗ＴＢ／抗らい病薬が、リファンピシン、エチオナミド、イソニアジド、シクロセリン、ピラジナミド、エタンブトール及びダプソンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗ヒスタミン剤／呼吸障害薬の化合物が、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン及びロラチジンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記コルチコステロイドが、プレドニソロン、デキサメサゾン及びベタメサゾンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、タクロリムス及びミコフェノール酸モフェチルから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗潰瘍化合物が、ランチジン、シメチジン及びオメプラゾールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記漢方薬が、エキナセア、ティノスポラ・コルディフォリア、ピクロリザ・カロア、アエグレス・マルメロ、アンドログフラフィス・パニクラータ、エンブリカ・リベス、アスパラガス・ラセモサス、テルミナリア・ケブラ、ウイザニア・ソムニフェラ、センテラ・アシアチカ及び／又はその混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記栄養素が、糖、炭水化物、脂肪及びタンパク質から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１，ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２，ビタミンＣ及び葉酸から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗酸化剤が、β−カロテン、シリマリン、セレン、リコペン、及びエラジオガロタンニンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
天然の前記漢方薬が、クルクミン、ボスウエリア酸及びルチンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記必須微量栄養素が、メチオニン、リジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、亜鉛、カルシウム、グルコース、カリウム、銅及び鉄から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記のクミンの植物抽出物又はその生理活性画分が、クミンのいずれかの植物部分から抽出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、経口、非経口、経鼻、噴霧器を含む吸入、直腸、膣、経皮、その他の適当な経路によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
単独で又はピペリンと組み合わせた状態で、前記のクミン抽出物／画分のバイオエンハンシング効果が、薬物、栄養補助食品及び漢方薬の生物学的利用能／生物学的有効性の促進に選択的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
クミン抽出物を含むか又はその生理活性画分のみを含む組成物が、２５〜３３５％の範囲で生物学的利用能／バイオエンハンシング活性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
クミンの成分及びピペリンを含む組成物が、ほぼ顕著、すなわち約２５％〜極めて顕著、すなわち約４３５％のバイオエンハンシング／生物学的利用能活性を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記のピペリン及びクミンを含む組成物が、クミンのみのバイオエンハンシング活性よりも１０〜８５％の範囲でさらなる生物学的利用能／バイオエンハンシング活性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記クミン抽出物の用量が、１０〜７５ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
クミン生理活性画分の用量が、２〜３０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ピペリンの用量が、０〜１２ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
植物クミン由来の水性抽出物、水性アルコール抽出物、及び生理活性画分の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）粉砕した植物材料を、水又は５０％水性アルコール溶媒によって９５〜１００℃の温度範囲で抽出して、それぞれ、水性抽出物又は水性アルコール抽出物を得；
ｂ）ステップ（ａ）の水性抽出物の一部をｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）によって抽出し、ｎ−ブタノール層と水層を分離し；
ｃ）ステップ（ｂ）のｎ−ＢｕＯＨ層を留去し、凍結乾燥して、画分１を得；
ｄ）ステップ（ｂ）の水層を留去し、凍結乾燥して、画分２を得；
ｅ）ステップ（ａ）の水層の他の部分をアルコールと一緒に還流し、アルコール抽出物をプールし、そして残された残渣を分離し；
ｆ）ステップ（ｅ）のプールされたアルコール抽出物を留去して、残渣を画分３として得；
ｇ）ステップ（ｅ）の残渣を５０％水性アルコール溶媒で抽出して、５０％水性アルコール可溶部分と、画分５としての残渣を得；そして
ｈ）ステップ（ｇ）の水性アルコール可溶部分を留去して、残渣を画分４として得る；
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的利用能エンハンサーとしての植物クミン（Cuminum cyminum）由来抽出物及び／又は生理活性画分を含む組成物に関する。本発明は、また、生物学的利用能エンハンサーとしてピペリンと共に植物クミン由来抽出物及び／又は生物活性画分を含む組成物に関する。本発明は、さらに、生物学的利用能及び／又は生物学的有効性エンハンサー−バイオエンハンサー又はＢＥとも呼ばれる−の利用、並びに天然起源からの単離と、化学的に特徴づけられる又は指紋特性で描かれる形態で最終生成物の取得を含むその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口的な生物学的利用能を高めるために、これまでに、いくつかのアプローチがなされてきた、すなわち、（ａ）粒子サイズの微細化（ミクロン化、ナノ粒子化（nanonization）、等）、（ｂ）多形、又は結晶サイズ及び形の選択、（ｃ）難溶性薬剤の化学的修飾、錯体化、及びコソルベート（co-solvent）／界面活性剤の使用による可溶化、（ｄ）作用部位を標的とした薬剤の送達、（ｅ）フィルム・コーティングによるコントロールされた薬剤送達、又はポリマー・マトリックスを用いる薬剤の持続的放出、（ｆ）プロドラッグ・アプローチ、及び（ｇ）リポゾームを用いるミクロカプセル封入、などである。
【０００３】
しかし、アーユルベーダ文献からの手がかりに基づいて、生物学的利用能の低い薬剤などの薬剤の生物学的利用能を高めるための新しいアプローチが、出願人の研究所であるRegional Research Laboratory (RRL), Jammu, において始まっている。アーユルベーダの処方の約７０％の必須成分として非常に頻繁に記録されている薬草群の１つは、３つの辛さ、すなわち、ロング（long）ペッパー、ブラック・ペッパー、及びドライ・ジンジャーを等しい割合で含む「Trikatu」であると記されている。ペッパー（コショウ）由来の単一の主要アルカロイド成分（ピペリン）が、生物学的利用能促進効果を生ずる源であることが見出された。ジンジャー（ショウガ）の役割は、腸の機能を調節して吸収を助けることである。ピペリンの影響は抗ＴＢ薬に関して詳しく調べられた。ピペリンと組み合わせた場合、リファンピシンの用量を約５０％減らしても、抗ＴＢ薬としての治療有効性は標準用量（４５０ｍｇ）と同等に保たれるということが分かった。これらの知見に基づいて、他のいくつかのよく知られている植物の生物学的利用能／生物学的有効性促進活性が調べられた。いくつかの植物、すなわち、ショウガ（Zingber officinale）及びキャラウェイ（Carum carvi）の極性及び非極性抽出物は、いくつかの部類の薬剤、例えば、以下だけには限定されないが、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、心血管薬、ＣＮＳ薬、抗炎症薬／抗関節炎薬、抗ＴＢ薬／抗らい病薬、抗ヒスタミン剤／呼吸障害薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗潰瘍薬、など、の生物学的利用能を有意に [２５−３００％] 高めた（出願人が同時出願している特許出願）。ピペリンの存在下又は不在下でのこれらの抽出物は、その生物学的利用能／生物学的有効性促進作用がきわめて選択的であることが見出された。
【０００４】
クミン (Linn.) （セリ科）は、小さな、ほっそりした一年草で、南東ヨーロッパ、地中海に面する北アフリカ、インド、及び中国に広く生育する。この草は、インドのほとんど全ての州で栽培されている。主な地域は、米国、パンジャブ、ラージャスターン、グジャラート及びマハラシュトラである。この植物は、温和な気候を好み、海面レベルから高度１０，０００フィートまで生育する。
【０００５】
その種子は、重要な香辛料として用いられてきた。アーユルベーダには、それはkatu、, ushnaとして記録されており、混乱したvataを鎮める。それは胃の刺激剤として効果があり、腹部の膨満、腸の張り、下痢、スプルー、に有益であり、強い駆虫剤である。また、抗下痢薬、催乳剤、利尿薬として治療的に用いられており、声がれにも有益である。又、収斂薬、駆風薬としても使用される。種子のペーストは、外部に塗布すると、虫による腹部の痛みや刺激を和らげる。オイルは湿疹に有益である。
【０００６】
人の食事の一部になっており、医薬としての性質も有すると記録されている植物由来の生物学的利用能エンハンサーとしてのピペリンの開発についての過去の経験に基づいて、我々はこの植物を取り上げて、もしあれば、ピペリンの植物源と類似性を有する属性に基づいて、その生物学的利用能促進効果を評価した。
【０００７】
クミンの化学
クミンの種子が分析され、種子の分析成分含有量は（パーセンテージで）次のようになると報告された：水分１１．９；タンパク質１８．７；エーテル抽出物１５．０；炭水化物３６．６；繊維１２．０；鉱物物質５．８；カルシウム１．０８；リン０．４９％；鉄３１．０ｍｇ／１００ｇ；ビタミンＡとして計算されたカロテン８７０ＩＵ／１００ｇ；及びビタミンＣ３．０ｍｇ／１００ｇ（Hlth Bull., No. 23, 1941, 36）。
【０００８】
種子は、蒸留すると、不快な特徴的な臭い、スパイシーで少し苦い味を有する揮発性オイル（２．０−４．０％）を生ずる。オイルは、新鮮なときは無色又は黄色であるが、保管していると黒っぽくなる。Indianオイルの分析定数は、ｄ15°, 0.8945； ｎD25°1.490； [α] D25°, 3.60；アルデヒド１６％である；オイルは１１倍量の８０％アルコールに２０℃で可溶である。Parryによって報告された定数の範囲は次の通りである：sp. gr. 0.900-0.930；n = 1.494-1.507；[α]+3.0〜+8.00；アルデヒド２５−３５％（Rao et al., J. Indian Inst. Sci., 1925, 8A, 182; Parry, E. J. “The Chemistry of Essential Oils and Artificial Perfumes” [1921] (Scott, Greenwood & Son Ltd, London) Vol. 1, p. 311）。
【０００９】
揮発性オイルの主な成分は、クミンアルデヒド（Ｃ10Ｈ12Ｏ、ｐ−イソプロピルベンズアルデヒド、ｂ．ｐ．２３５°）であり、それがオイルの約２０−４０％を構成している。このアルデヒドの他に、オイルはｐ−シメン、ピネン、ジペンテン、クメン、クミニック・アルコール、β−フェランドレン、及びα−テルピネオールを含む。揮発性オイル抽出後に残された残渣は、１７．２％のタンパク質と３０．０％の脂肪を含む。これはウシの飼料として使用される（Finnemore, H. “The Essential Oils” [1926] (Ernest Benn. Ltd. , London) p. 641）。揮発性オイルの他に、種子は１０％の不揮発性オイルを含み、色は緑がかった褐色で、強い芳香がある。
【００１０】
報告されたその他の化学成分は、アピゲニン−７−グルコシド、アピゲニン−７−ジグルコシド、アピゲニン−７，４′−ジグルコシド、アピゲニン−７−ジガラクツロニド、アピゲニン−７−ガラクツロニルグルコシド、アピゲニン−７−ジガラクツロニド−４′−グルコシド、アピゲニン−６，８−ジ−Ｃ−グルコシド、ルテオリン−グルコシド、ルテオリン−７−ジグルコシド、ルテオリン−７，３′−ジグルコシド、ルテオリン−７，４′−ジグルコシド、及びルテオリン−７−ガラクツロニド−４′−グルコシド、及びクリソエリオール・グリコシドである[El Negoumy, S. I. et al., Grasas Aceites (Seville) 1989, 40(2) 87-9]。
【００１１】
（ａ）生物学的利用能が低い、（ｂ）長期間投与される、（ｃ）有毒、及び（ｄ）高価、である多数の薬剤の生物学的利用能を向上させることには大きな利益と医療的なニーズがある。生物学的利用能の大きさは薬剤の経口投与後の血漿濃度、したがって治療的有効性、及び用量に関連する毒性作用に直接影響するので、経口的な生物学的利用能を高めることは治療的に重要である。生物学的利用能の低い薬剤は、投与量の大きな部分が血漿に到達しないので薬理的効果を発揮することがなく、非常に大量に投与するまでは治療レベルに達しないままであり、大量に投与すると副作用が深刻になる。生物学的利用能が顕著に改善されると、その薬剤の用量及び投与頻度を減らすことができる。さらに、個体間のばらつきは生物学的利用能の大きさと逆相関している。したがって、低い生物学的利用能は大きなばらつきにつながり、血漿濃度と薬理的効果のコントロールの低さにつながる。個体間のばらつきは、安全マージンが狭い薬剤の場合特に問題になる。
【００１２】
経口的な生物学的利用能の低さにはいろいろな原因がある。例えば、溶解しにくさ又は水への溶解度の低さ、腸膜の透過の悪さ、胃腸体液による薬剤の分解、及びpre-systemicな腸又は肝臓の代謝などである。これらの問題のいくつかを解消する普通のやり方は、前に述べたように用量を増やすことであるが、これは毒性がある患者には使えないという問題がある。
【００１３】
また、多くの治療処置に伴って、治療の過程で必須栄養補助食品（nutraceutical）が減少する。本発明は、また、金属やビタミンを含むいろいろな栄養補助食品の生物学的利用能／生物学的有効性を高めることによって栄養状態を改善する。本発明のバイオエンハンサーは、また、いろいろな理由によって、ある薬剤の生物学的有効性をその血漿濃度に影響を及ぼすことなく促進することができる。その理由のいくつかは、本発明の「生物学的利用能／バイオエンハンシング（bioenhancing）活性」の項で説明するが、理由はそれだけに限定されない。
【発明の開示】
【００１４】
生物学的利用能／生物学的有効性促進活性
本発明では、生物学的利用能又はバイオエンハンシング（ＢＥ）活性とは、“低い用量レベルの製品であって、ある薬剤又は栄養素と組み合わせたときに、その薬剤又は栄養素の消費を減らすことによって前記薬剤の有効性の促進をもたらし、その薬剤の利用率を高めるものと定義される。
【００１５】
本発明では、植物部分の水性、水−アルコール、ケトン、エーテル、ハロゲン化溶媒抽出物が、いろいろな治療カテゴリーの薬剤及び栄養補助食品（必須のアミノ酸、金属、抗酸化剤、ビタミン）、及び薬草について、単独で又は組み合わせで評価される。抽出物の生物学的利用能エンハンシング（ＢＥ）活性は、製剤に存在する薬物の量に関わりなく一貫して２．０ｍｇ〜１００ｍｇであることが見出された。抽出物の細画分も、同じカテゴリーの薬剤について評価された。画分のＢＥ活性は親抽出物におけるその比率に対応して増加した。ＢＥ活性の源になる画分の用量は０．５〜２５．０ｍｇの範囲にあった。両方の画分が上記の範囲において等しい活性を有することが見出された。親抽出物並びに画分は、両方共、個別的にも、互いに組み合わせても、いろいろなカテゴリーの薬物に対して活性であることが見出された。画分のバイオエンハンサー活性は、製剤に存在する薬物の量に関わりなく一貫して０．５ｍｇ〜２５．０ｍｇであることが見出された。画分のＢＥ活性は親抽出物に比べて強められていた。
【００１６】
抽出物又はその画分は、個別的にピペリン（１−ピペロイル・ピペリジン）と組み合わせて用いたとき、５０％まで活性が増加することが見出された。さらに、親抽出物並びにその画分は、両方共、いろいろな組み合わせで、ピペリンの存在下でほぼ同様な６０％までの活性の増加を示した。これらの製剤におけるピペリンの量は３−２０ｍｇの範囲にあった。
【００１７】
抽出物又はその画分は、ピペリンの存在下又は不在下で、その生物学的利用能エンハンシング（ＢＥ）活性がきわめて選択的であることが見出された。それは、これらの抽出物／画分が引き起こす生物学的利用能促進の度合から明らかである。促進度は、ゼロからほぼ顕著（２５％）そしてきわめて顕著（４３５％）までにわたっている。この選択的なパタンは、次のような理由の１つ以上によると考えられる：
【００１８】
（ａ）ＧＩＴからの薬物の吸収の促進、
（ｂ）肝臓又は腸における薬物の生物学的変換の阻害又はその速度の低下、
（ｃ）薬物の全体的な必要を実質的に減少させる仕方での免疫システムの変更、
（ｄ）ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）などの病原体がマクロファージ内で存続体となっている場合でも、病原体への浸透又は進入を促進。これによって、活性な薬剤が到達できない場所の中で安全が確保されているこれらの生物を死滅させる能力が高まる、
（ｅ）薬物を排除する病原体又は異常な組織の能力、例えば、抗マラリア薬、抗癌剤、及び抗菌剤でしばしば見られる排出メカニズムの抑制、
（ｆ）宿主と病原体の間の信号伝達プロセスの変更、それによって病原体への薬物のアクセスの促進、
（ｇ）受容体、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、などの病原体の標的部位と薬物の結合の強化、それによって薬物の効果が強まり、継続的に、病原体に対する抗生物作用が促進される、
（ｈ）上記のようなもっともらしい作用モードの他に、バイオエンハンサー物質は血液−脳関門を越える栄養と薬物の輸送を促進する効果もあると考えられ、それは脳感染症、てんかんなどの疾病やその他のＣＮＳの問題を制圧するのに非常に役立つであろう。
【００１９】
本発明は、それだけではないが主として、担体に媒介される薬物の進入を促進し、また組織において栄養補助食品などの生理的物質を標的部位に輸送するための受動的拡散及び能動的な輸送経路を促進する。本発明の製品は、どんな作用メカニズムにも応用できるものとして、相乗的及び／又は加算的な仕方で役立つので、本発明の製品の存在下でたいていの薬物及び栄養補助食品は、１つ以上のそれらのメカニズムの結果として生物学的利用能が高まり、生物学的有効性が強められる。の薬物及び栄養補助食品の生物学的利用能及び／又は生物学的有効性は、人間にとって重要であるだけでなく、動物の健康にも重要である。したがって、本発明は、獣医学的な製剤で使用されることも意図している。
【００２０】
発明の目的
本発明の主な目的は、クミンから得られる活性抽出物及び生理活性画分を提供することである。
本発明の他の目的は、薬物、栄養素、栄養補助食品、微量栄養素、及び漢方薬（herbal drugs／products）と組み合わせたクミン抽出物又は生理活性画分のバイオエンハンシング／生物学的利用能を評価することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、クミンの活性成分（active principle）と薬物、栄養素、栄養補助食品、微量栄養素、及び漢方薬とを組み合わせたバイオエンハンサー組成物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに他の実施態様は、クミンから得られる活性抽出物及び生理活性画分、ピペリン、及び薬物、栄養素、栄養補助食品、微量栄養素、及び漢方薬からなる群から選択される１つ以上を含むバイオエンハンサー組成物を提供することである。
【００２３】
さらに、本発明の他の目的は、バイオエンハンサーとして有用なクミン由来の生理活性画分を単離するプロセスを提供することである。
さらに、本発明の他の目的は、水性及び／又はアルコール溶媒を用いてクミン由来の生理活性画分を単離するプロセスを提供することである。
【００２４】
発明の概要
したがって、本発明は、植物クミン由来の活性抽出物／画分の化学的特性決定と指紋特性決定を含む調製、及びそのような生成物を用いて薬物、天然製品、及び必須栄養補助食品の生物学的利用能及び／又は生物学的有効性を促進する方法、に向けられる。本発明は、クミンの部分の極性及び非極性抽出物及び／又はピペリン（例えば：コショウ（Piper nigrum）及びインドナガコショウ（Piper longum））を含む複合バイオエンハンサーであって、いくつかの部類の薬物、例えば、それだけに限定されないが、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、心血管、ＣＮＳ、抗炎症／抗関節炎薬、抗ＴＢ薬、抗らい病薬、抗ヒスタミン／呼吸障害薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗潰瘍薬、の生物学的有効性を顕著に（２５から４３５％）高める複合バイオエンハンサーの調製に向けられる。クミンのそのような抽出物／画分は、ピペリン（例えば：コショウ及びインドナガコショウ）の存在下又は不在下で、生物学的利用能／生物学的有効性促進作用がきわめて選択的であることが見出されている。
【００２５】
発明の詳細な説明
したがって、本発明はバイオエンハンシング／生物学的利用促進組成物であって：
ｉ．有効量のクミン由来の抽出物及び／又は少なくとも１つの画分；
ii．薬物、栄養素、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、抗酸化剤、から選択される１つ以上の添加物、並びに、医薬として受容される添加剤／賦形剤；
iii ．場合により、有効量の、コショウ及びインドナガコショウのピペリン又は抽出物／分画；
を含む組成物を提供する。
【００２６】
本発明のある実施の形態では、使用されるクミン抽出物の量は、１．０〜２５０ｍｇの範囲、好ましくは２．０〜１００ｍｇの範囲にある。
他の実施の形態では、使用されるクミン画分の量は、薬物、栄養素、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、抗酸化剤、から選択される添加物の量に関わりなく、約０．５〜７５．０ｍｇの範囲、好ましくは約１．０〜３０ｍｇの範囲、にある。使用されるクミン画分は、１〜５に識別された画分から選択される。
【００２７】
使用されるピペリンの量は、約３〜５０ｍｇの範囲、さらに詳しくは３〜２０ｍｇの範囲、にある、ここでピペリンは、コショウ及びインドナガコショウ又はそのオレオ樹脂から単離される。
【００２８】
本発明の他の実施態様は、この薬物が、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、心血管、ＣＮＳ薬剤、抗炎症／抗関節炎薬、抗ＴＢ薬／抗らい病薬、抗ヒスタミン／呼吸障害薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗潰瘍薬、及び漢方薬から成る群から選択される組成物を提供する。
【００２９】
さらに他の実施の形態では、使用される抗生物質は、キノロン、マクロライド、セファロスポリン（cephalosproins）、ペニシリン、及びアミノグリコシドから成る群から選択され；キノロンはシプロフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン、及びノルフロキサシンから成る群から選択され；マクロライドはエリスロマイシン、ロキシスロマイシン、及びアジスロマイシンから成る群から選択され；セファロスポリンはセファレキシン、セファトリオキソン、セフィキシム、セフピロム、セフジニル、及びセファドロキシルから成る群から選択され；ペニシリンはアモキシシリンとクロキサシリンから成る群から選択され；アミノグリコシドはアミカシンとカナマイシンから成る群から選択される。
【００３０】
さらに他の実施態様では、抗真菌薬はフルコナゾール、アンフォテリシンＢ、グリセロフルビン、及びケトコナゾールから成る群から選択され、抗ウイルス薬はアシクロビルとジドブジンから成る群から選択される。
【００３１】
さらに他の実施態様では、抗癌剤はメトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、タキソール及びシスプラチンから成る群から選択される。
他の実施態様では、心血管系の薬物は、アムロジピン、リシノプリル、プロプラノロール、及びアテノロールから成る群から選択され、ＣＮＳ薬はアルプラゾラムとハロペリドールから成る群から選択される。
【００３２】
さらに他の実施態様では、抗炎症薬／抗関節炎薬は、ジクロフェナク、ピロキシカム、ニメスリド、及びロフェコキシブから成る群から選択され、抗ＴＢ／抗らい病薬は、リファンピシン、エチオナミド、イソニアジド、シクロセリン、ピラジナミド、エタンブトール、及びダプソンから成る群から選択される。
【００３３】
抗ヒスタミン剤／呼吸障害の薬物は、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン、及びロラチジンから成る群から選択され；コルチコステロイドはプレドニソロン、デキサメサゾン、及びベタメサゾンから成る群から選択され；免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、タクロリムス、及びミコフェノール酸モフェチルから成る群から選択され；抗潰瘍化合物はランチジン、シメチジン、及びオメプラゾールから成る群から選択される。
【００３４】
さらに他の実施態様では、漢方薬は、エチネシア、チノスポラ・コルジフォリア、ピクロリザ・クロア、アエグル・マルメロス、アンドログラフィス・パニキュラタ、エンブリカ・リベス、アスパラガス・ラセモサス、テルミナリア・チェブラ、ウイタニア・ソムニフェラ、センテラ・アシアチカ、及び／又はそれらの混合物、から成る群から選択される。
【００３５】
本発明の他の実施態様は、栄養素が糖、炭水化物、脂肪、及びタンパク質から成る群から選択され；ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、及び葉酸から成る群から選択され；抗酸化剤がβ−カロテン、シリマリン、セレン、リコペン、及びエラジオガロタンニン（Ellagiogallotannins）から成る群から選択される組成物に関する。
【００３６】
さらに他の実施態様では、天然漢方薬が、クルクミン、ボスウエリア酸、及びルチンから成る群から選択され；必須微量栄養素が、メチオニン、リジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、亜鉛、カルシウム、グルコース、カリウム、銅及び鉄から成る群から選択される。
【００３７】
さらに他の実施態様では、クミンの植物抽出物又はその生理活性画分はクミンの任意の植物部分から抽出される。
他の実施態様では、上記組成物は、経口、非経口、経鼻、噴霧器を含む吸入、直腸、膣、経皮、その他の適当な経路によって投与される。
他の実施態様では、クミンの抽出物／画分の、単独での又はピペリンと組み合わせたときのバイオエンハンシング効果は、薬物、栄養補助食品、及び漢方薬／製剤の生物学的利用能／生物学的有効性を選択的に促進する。
【００３８】
本発明のもう１つの実施態様は、クミンの抽出物及びその画分を含む組成物であって、２５−３３５％の範囲の生物学的利用能／生物学的有効性促進活性を有する組成物を提供する。
さらに他の実施態様では、クミンの成分とピペリンを含む組成物が、ほぼ顕著、すなわち約２５％〜きわめて顕著、すなわち約４３５％のバイオエンハンシング／生物学的利用活性を示す。
さらに他の実施態様では、ピペリンとクミンを含む前記組成物は、クミンだけのバイオエンハンシング活性よりも１０〜８５％の範囲で上回る生物学的利用能／バイオエンハンシング活性を有する。
【００３９】
本発明の他の実施態様は組成物の投与量レベルに関し、クミン抽出物を含む組成物の投与量レベルは１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にあり、生理活性画分を含む組成物の投与量レベルは２〜２０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある。
本発明の他の実施態様は、クミン抽出物又は生理活性画分をピペリンと合わせて含み、ピペリンの投与量が０〜１２ｍｇ／ｋｇ／体重である組成物の投与量レベルに関する。
【００４０】
本発明のもう１つの実施態様は、植物クミン由来の水性抽出物、水性アルコール抽出物、及び生理活性画分を調製するプロセスを提供し、前記プロセスは：
ａ）破砕された植物材料を水又は５０％アルコール溶媒によって９５−１００℃という温度範囲で抽出して、それぞれ、水性抽出物又はアルコール抽出物を得るステップ；
ｂ）ステップ（ａ）の水性抽出物の一部をｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）で抽出し、ｎ−ブタノール層と水性層を分離するステップ；
ｃ）ステップ（ｂ）のｎ−ＢｕＯＨ層を留去し、凍結乾燥させて画分１を得るステップ；
ｄ）ステップ（ｂ）の水性層を留去し、凍結乾燥させて画分２を得るステップ；
ｅ）ステップ（ａ）の水性層の他の部分をアルコールで還流させ、アルコール抽出物をプールし、残された残渣を分離するステップ；
ｆ）ステップ（ｅ）のプールされたアルコール抽出物を留去して、残渣を画分３として得るステップ；
ｇ）ステップ（ｅ）の残渣を５０％水性アルコール溶媒で抽出して、５０％水性アルコール可溶部分と画分５としての残渣を得るステップ；及び
ｈ）ステップ（ｇ）の水性アルコール可溶部分を留去して残渣を画分４として得るステップ；
を含む。
【００４１】
本発明のもう１つの実施態様は、植物クミンから得られる抽出物及び生理活性画分のＨＰＬＣクロマトグラムを提供する。
さらに他の実施態様では、このＨＰＬＣクロマトグラムは水中２％酢酸：アセトニトリルを８３：１７の比で用い、ＲＰ１８カラム；流量１ｍｌ／分で、ＵＶ検出器を用いて得られる。
【００４２】
他の実施態様では、植物クミンから得られる水性抽出物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの主ピークを保持時間２．１６，２．４４，４．４０，６．５６，８．２７，１４．３４及び１５．２４で有する。
他の実施態様では、植物クミンから得られる５０％水性アルコール抽出物は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間４．３８，６．５３，８．２５，１４．２９及び１５．１７で有する。
さらに他の実施態様では、植物クミンから得られる画分１は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間２．５２，３．５９，６．２５，１１．０１，及び１４．４６で有する。
【００４３】
さらに他の実施態様では、植物クミンから得られる画分２は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間２．４３，４．３８，及び６．５２で有する。
さらに他の実施態様では、植物クミンから得られる画分３は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間３．１１，７．７５，１０．３７，１３．８０、及び１７．９５で有する。
【００４４】
さらに他の実施態様では、植物クミンから得られる画分４は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間２．３１，３．１４，５．２５，７．７１，９．６３，１３．８２、及び１７．９２で有する。
さらに他の実施態様では、植物クミンから得られる画分５は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピークを保持時間２．２５，３．０１，５．２１，及び７．６９で有する。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は好ましい実施の形態のいくつかを例示しようとするものであって、いかなる仕方でも本発明の範囲を制限すると解釈してはならない。当業者であれば、さらに多くの製剤を設計できるが、それらは本発明の一部と見なされる。
実施例１
すでにＩＰ １７２６８９０で特許請求され、さらに次のように修正されたプロセスによる無色の、非刺激性ピペリンの調製：市販されているコショウ及びインドナガコショウ又はそれらのオレオレジンが原料として用いられた。２０ｋｇのロング・ペッパー・オレオレジンが、ＣＨＣｌ3，ＣＨ2Ｃｌ2，Ｃ2Ｈ4Ｃｌ2（２５リットル）などの塩素経溶媒で６時間抽出される、又は２０ｋｇのブラック・ペッパー粉末がソクスレーで８時間抽出される。抽出物は減圧下で濃縮され、７８℃でエタノールに溶解される。エタノール溶液は中性Ａｌ2Ｏ3に吸着され、ガラス・カラムに充填される。溶出は、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（９：１）で行われ、溶出液は乾燥まで濃縮され、少量のエタノールに溶解される。溶液を活性炭で処理し、セライト・ベッドで濾過する。濾液を飽和まで濃縮し、冷却すると無色の結晶状沈殿が得られる。沈殿を吸引濾過によって分離し、乾燥させる。
実施例２
好ましい物質の仕様は下の通りである：
ピペリン
色          ：  無色、単斜晶系プリズム状結晶
融点        ：  １２９−１３０℃
分析        ：  最小９９．１％（ＬＣ／ＭＳ）
クミン由来ＢＥ
調製され完全に指紋が決定された（ＨＰＬＣ）生成物を図として添付する。
実施例３
典型的な実験における用量、モデル／実験デザイン、及び推測の方法を下に示す。
使用した様々な用量及び典型的な実験の設計
１．クミン由来バイオエンハンサー（ＢＥｓ）とは、水性抽出物、又は５０％アルコール抽出物又は画分１から５までを意味する。
２．パイパー（Piper）種由来バイオエンハンサー（ＢＥ）としてのピペリンとは、本発明の実施例２に記載されているような特性の分子を意味する。
３．クミンの場合、抽出物又はその画分の用量の違いにもかかわらず、それらが組み合わされる薬物の生物学的利用能に生ずる促進（エンハンスメント）はほとんど同じである。これは、用いた画分の用量が、抽出物におけるその濃度に比例しているからである。
４．バイオエンハンサー（ＢＥｓ）が互いに組み合わされて用いられた場合も、用量は同じままであったか、又は５０％減らされた。
実施例４：用量：
（ｉ）クミン由来バイオエンハンサー（ＢＥ）：
抽出物：            １６ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
画分１：            ０２−５ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
画分２：            １３−ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
画分３：            ８ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
画分４：            ５ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
画分５：            ２．５から５ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
（ii）ピペリン：          ８ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）
ラット（断食）における実験の一例：
薬物                        ：  リファンピシン、４０ｍｇ／ｋｇ
ＢＥ（クミン）              ：  先の実施例５の用量
ＢＥ（クミン）＋ピペリン    ：  先の実施例５の用量
実験手順：薬物が単独で／又はＢＥとの組み合わせで、以下のデザインに従ってラットに投与された：
グループ１：対照
グループ２：リファンピシンのみ
グループ３：ＢＥのみ
グループ４：リファンピシン＋ＢＥ（クミン）
グループ５：リファンピシン＋ＢＥ（クミン＋ピペリン）
血液は対照／処理ラットから予め定められた間隔で（０−２４時間）（全体で１４回）。リファンピシンがジクロロメタンを用いて血液（血漿）から抽出された。サンプル中のリファンピシンの濃度はＨＰＬＣ（モデル：Shimadzu 1080 BP）を用いて決定された；ＰＤＡ検出器；移動相：リン酸バッファー：アセトニトリル（４０：６０）；流量１．０ｍｌ／分。カラムＲＰ１８．
対照とＢＥのみのグループを用いて血漿成分と用いたバイオエンハンサーとの干渉を調べた。
実施例５
上記の方法を用いて、その他の薬物、微量栄養素、栄養補助食品、栄養素及びその他の漢方薬のバイオエンハンシング活性を評価し、各見出しの下でバイオエンハンシング効果を表にした。以下に引用される薬物、栄養補助食品、薬草製剤は、本発明の目的のためのいくつかの例である。
Ａ．薬物
【００４６】
【表１】
2005519940.tif 000002
【００４７】
Ａ．薬物カテゴリー
I．抗生物質
【００４８】
【表２】
2005519940.tif 000003
【００４９】
【表３】
2005519940.tif 000004
【００５０】
【表４】
2005519940.tif 000005
【００５１】
【表５】
2005519940.tif 000006
【００５２】
Ｂ．栄養補助食品
【００５３】
【表６】
2005519940.tif 000007
【００５４】
漢方薬
【００５５】
【表７】
2005519940.tif 000008
【００５６】
【化１】
2005519940.tif 000009
【００５７】
クミンの水性抽出物の分画のフローシート
水性抽出物の生理活性に従った分画は、典型的な例として、ｎ−ＢｕＯＨとＨ２Ｏにより分配し（スキーム１）、そして抽出物の他の部分を９５％ＥｔＯＨ、５０％水性ＥｔＯＨと一緒に粉砕すること（スキーム２）によって実施された。
【００５８】
【化２】
2005519940.tif 000010
【００５９】
【化３】
2005519940.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】クミンの水性抽出物のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図２】クミンの５０％水性アルコール抽出物のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図３】クミンの画分１のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図４】クミンの画分２のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図５】クミンの画分３のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図６】クミンの画分４のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図７】クミンの画分５のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図１】
2005519940.tif 000012
【図２】
2005519940.tif 000013
【図３】
2005519940.tif 000014
【図４】
2005519940.tif 000015
【図５】
2005519940.tif 000016
【図６】
2005519940.tif 000017
【図７】
2005519940.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月17日(2004.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クミンの水性抽出物、水性アルコール抽出物又は生理活性画分のバイオエンハンシング／生物学的利用能活性を有する組成物であって、クミンの水性抽出物、水性アルコール抽出物、若しくは生理活性画分、そして医薬として受容される添加剤／賦形剤に加えて、薬物、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、抗酸化剤から選ばれる１以上のものを含み、場合により、コショウ及びインドナガコショウのピペリン又は抽出物／画分の有効量を共に含む前記組成物。
【請求項２】
使用される前記クミン抽出物の量が、約１．０〜２５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
使用される前記クミン抽出物の量が、２．０〜１００ｍｇである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
薬物、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、漢方薬、微量栄養素、及び抗酸化剤から選択される添加剤の量に関係なく、使用される前記クミン画分の量が約０．５〜７５．０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
使用される前記クミン画分の量が、約１．０〜３０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記クミン画分が、１〜５に識別された画分から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
使用される前記ピペリンの量が、約２〜５０ｍｇ、より特に５〜２０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ピペリンが、コショウ及びインドナガコショウ、又はそのオレオレジンから単離される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物が、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、心血管薬、ＣＮＳ薬、抗炎症薬／抗関節炎薬、抗ＴＢ薬／抗らい病薬、抗ヒスタミン剤／呼吸障害薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗潰瘍薬、及び漢方薬から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
使用される前記抗生物質が、キノロン類、マクロライド類、セファロスポリン類、ペニシリン及びアミノグリコシド類から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記キノロンが、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン及びノルフロキサシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前該マクロライドが、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びアジスロマイシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記セファロスポリンが、セファレキシン、セファトリオキソン、セフィキシム、セフピロム、セフジニル及びセファドロキシルから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ペニシリンが、アモキシシリン及びクロキサシリンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノグリコシドが、アミカシン及びカナマイシンから成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗真菌薬が、フルコナゾール、アンフォテリシンＢ、グリセオフルビン及びケトコナゾールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗ウイルス薬が、アシクロビル及びジドブジンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗癌剤が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、タキソール及びシスプラチンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記心血管薬が、アムロジピン、リシノプリル、プロプラノロール及びアテノロールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＣＮＳ薬が、アルプラゾラム及びハロペリドールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗炎症／抗関節炎薬が、ジクロフェナク、ピロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗ＴＢ／抗らい病薬が、リファンピシン、エチオナミド、イソニアジド、シクロセリン、ピラジナミド、エタンブトール及びダプソンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗ヒスタミン剤／呼吸障害薬の化合物が、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン及びロラチジンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記コルチコステロイドが、プレドニソロン、デキサメサゾン及びベタメサゾンから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、タクロリムス及びミコフェノール酸モフェチルから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗潰瘍化合物が、ランチジン、シメチジン及びオメプラゾールから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記漢方薬が、エキナセア、ティノスポラ・コルディフォリア、ピクロリザ・カロア、アエグレス・マルメロ、アンドログフラフィス・パニクラータ、エンブリカ・リベス、アスパラガス・ラセモサス、テルミナリア・ケブラ、ウイザニア・ソムニフェラ、センテラ・アシアチカ及び／又はその混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記栄養素が、糖、炭水化物、脂肪及びタンパク質から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１，ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２，ビタミンＣ及び葉酸から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗酸化剤が、β−カロテン、シリマリン、セレン、リコペン、及びエラジオガロタンニンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
天然の前記漢方薬が、クルクミン、ボスウエリア酸及びルチンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記必須微量栄養素が、メチオニン、リジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、亜鉛、カルシウム、グルコース、カリウム、銅及び鉄から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記のクミンの植物抽出物又はその生理活性画分が、クミンのいずれかの植物部分から抽出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、経口、非経口、経鼻、噴霧器を含む吸入、直腸、膣、経皮、その他の適当な経路によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
単独で又はピペリンと組み合わせた状態で、前記のクミン抽出物／画分のバイオエンハンシング効果が、薬物、栄養補助食品及び漢方薬の生物学的利用能／生物学的有効性の促進に選択的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
クミン抽出物を含むか又はその生理活性画分のみを含む組成物が、２５〜３３５％の範囲で生物学的利用能／バイオエンハンシング活性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
クミンの成分及びピペリンを含む組成物が、ほぼ顕著、すなわち約２５％〜極めて顕著、すなわち約４３５％のバイオエンハンシング／生物学的利用能活性を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記のピペリン及びクミンを含む組成物が、クミンのみのバイオエンハンシング活性よりも１０〜８５％の範囲でさらなる生物学的利用能／バイオエンハンシング活性を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記クミン抽出物の用量が、１０〜７５ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
クミン生理活性画分の用量が、２〜３０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ピペリンの用量が、０〜１２ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
植物クミン由来の水性抽出物、水性アルコール抽出物、及び生理活性画分の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）粉砕した植物材料を、水又は５０％水性アルコール溶媒によって９５〜１００℃の温度範囲で抽出して、それぞれ、水性抽出物又は水性アルコール抽出物を得；
ｂ）ステップ（ａ）の水性抽出物の一部をｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）によって抽出し、ｎ−ブタノール層と水層を分離し；
ｃ）ステップ（ｂ）のｎ−ＢｕＯＨ層を留去し、凍結乾燥して、画分１を得；
ｄ）ステップ（ｂ）の水層を留去し、凍結乾燥して、画分２を得；
ｅ）ステップ（ａ）の水層の他の部分をアルコールと一緒に還流し、アルコール抽出物をプールし、そして残された残渣を分離し；
ｆ）ステップ（ｅ）のプールされたアルコール抽出物を留去して、残渣を画分３として得；
ｇ）ステップ（ｅ）の残渣を５０％水性アルコール溶媒で抽出して、５０％水性アルコール可溶部分と、画分５としての残渣を得；そして
ｈ）ステップ（ｇ）の水性アルコール可溶部分を留去して、残渣を画分４として得る；
を含む前記方法。
【国際調査報告】
2005519940.tif 000019
2005519940.tif 000020
2005519940.tif 000021