(57)【要約】２−アミノインダンからの５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンおよびその酸付加塩の製造方法。該方法は、２−アミノインダンのアミノ基を保護すること、保護された化合物の環をアセチル化すること、アセチル基をエチル基に還元してモノエチル誘導体を形成させること、モノエチル誘導体をアセチル化すること、アセチル基を還元してジエチル誘導体を形成させること、後者を加水分解により脱保護し、そして遊離または塩の形態で生成物を回収することを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの製造方法であって、
（ｉ）２−アミノインダンのアミノ基を、有機溶媒の存在下にてアシル基で保護し、式（Ｉ）
【化１】
2005519133.tif 000024
の化合物を形成させること、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、式（ＩＩ）
【化２】
2005519133.tif 000025
の化合物を形成させること、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下にて還元剤で処理し、式（ＩＩＩ）
【化３】
2005519133.tif 000026
の化合物を形成させること、
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
2005519133.tif 000027
の化合物を形成させること、
（ｖ）式（ＩＶ）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下にて還元剤で処理し、式（Ｖ）
【化５】
2005519133.tif 000028
の化合物を形成させること、
（ｖｉ）式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で加水分解し、式（ＶＩ）
【化６】
2005519133.tif 000029
〔式中、Ｒは、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアラルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。〕
で示される５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを形成させること、
からなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がＮ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドであり；式（ＩＩ）の化合物がＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドであり；式（ＩＩＩ）の化合物がＮ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドであり；式（ＩＶ）の化合物がＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドであり；そして式（Ｖ）の化合物がＮ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）の化合物を酸で処理し、式（ＶＩＩ）
【化７】
2005519133.tif 000030
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
で示される化合物を形成させる工程（ｖｉｉ）をさらに含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2005519133.tif 000031
を有する５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン 塩酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの製造方法であって、
（ｉ）２−アミノインダンを、酢酸のエステル中でエチル トリフルオロ酢酸塩と反応させ、Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｉ）Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのアセチル基を、酢酸のエステル中で触媒の存在下にて水素ガスで還元し、Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｖ）Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、Ｎ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｖ）Ｎ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのアセチル基を、酢酸のエステル中で触媒の存在下にて水素ガスで還元し、Ｎ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；および
（ｖｉ）Ｎ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを塩基の存在下にて加水分解し、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを形成させること、
を含んでなる方法。
【請求項６】
アセチルハライドが工程（ｉｉ）および／または工程（ｉｖ）において反応剤および溶媒である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アセチルハライドが、独立して、塩化アセチル、フッ化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸が、独立して、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＢＣl３、（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣｌおよびＣ２Ｈ５ＡｌＣｌ２からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が酢酸のエステルまたはアルコールである、請求項１〜４および６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
酢酸のエステルが酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される、請求項５または９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｉｉ）および（ｖ）の有機溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉｉｉ）および（ｖ）において、還元剤が水素ガスであり、そして触媒が炭素担持パラジウムである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｉ）における温度が約−１０℃〜約１００℃であり；工程（ｉｉ）における温度が約−１０℃〜約３０℃であり；工程（ｉｉｉ）における温度が約１０℃〜約６０℃であり；工程（ｉｖ）における温度が約−１０℃〜約３０℃であり；工程（ｖ）における温度が約１０℃〜約１００℃であり；そして工程（ｖｉ）における温度が約１０℃〜約１００℃である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの製造方法であって、請求項１において定義した式（Ｖ）の化合物を塩基の存在下で加水分解し、そして遊離の形態またはその塩の形態で生成物を回収することを含んでなる方法。
【請求項１６】
式
【化９】
2005519133.tif 000032
〔式中、（ａ）Ｒ１はアセチルであり、そしてＲ２は水素であるか；または（ｂ）Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２は水素であるか；または（ｃ）Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２はアセチルであるか；または（ｄ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれエチルである。〕
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物の製造に関する。
【０００２】
５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩は、式（ＶＩＩＩ）
【化１】
2005519133.tif 000002
を有し、そして喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような適応症のためのβ２−アドレナリンレセプターアゴニストの合成における重要な中間体として使用されてきた。５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩の従来の製造方法は、グリニャード試薬（Grignard reagent）の使用、フリーデル−クラフト環化（Friedel-Craft cyclization）における低い位置選択性、亜硝酸イソアミルの使用および低い収率を含む。
【０００３】
ＥＰ １０１８５１４ Ａ１は、ＮＦ−ＫＢのインヒビターとして用いるためのインダン誘導体を記載している。ＥＰ １０１８５１４ Ａ１のインダン誘導体は、亜硝酸イソアミルを用いて製造される。ＷＯ ００／７５１１４は、β２−アドレナリンレセプターアゴニストとして用いるためのインダン誘導体を記載している。
【０００４】
本発明は、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの製造方法であって、
（ｉ）２−アミノインダンのアミノ基を、有機溶媒の存在下にてアシル基で保護し、式（Ｉ）
【化２】
2005519133.tif 000003
の化合物を形成させること、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、式（ＩＩ）
【化３】
2005519133.tif 000004
の化合物を形成させること、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下にて還元剤で処理し、式（ＩＩＩ）
【化４】
2005519133.tif 000005
の化合物を形成させること、
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、式（ＩＶ）
【化５】
2005519133.tif 000006
の化合物を形成させること、
（ｖ）式（ＩＶ）の化合物を、触媒および有機溶媒の存在下にて還元剤で処理し、式（Ｖ）
【化６】
2005519133.tif 000007
の化合物を形成させること、
（ｖｉ）式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で加水分解し、式（ＶＩ）
【化７】
2005519133.tif 000008
〔式中、Ｒは、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアラルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。〕
で示される５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを形成させること、
からなる方法を提供する。
【０００５】
本発明の方法は、グリニャード試薬および亜硝酸イソアミルの不存在のために、環境を汚染せずかつ安全である。さらに、アセチルハライドは、工程（ｉｉ）および（ｉｖ）において反応剤および溶媒の両方として使用され得る。この方法は、また、高位置選択性および高収率の遊離または塩の形態の５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを有する。
【０００６】
本明細書において使用されるように、「アルキル」は直鎖または分枝鎖のアルキルを意味し、これは、たとえばＣ１−Ｃ１０アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖−または分枝鎖−ペンチル、直鎖−または分枝鎖−ヘキシル、直鎖−または分枝鎖−ヘプチル、直鎖−または分枝鎖−ノニル、あるいは直鎖−または分枝鎖−デシルであり得る。好ましくは、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０００７】
「アリール」は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールを意味し、そして、たとえばメルカプト、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン、ケト、シアノまたはこれらの組合せから選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよい。好ましくは、アリールはフェニルである。
【０００８】
「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味し、そして、たとえばＣ１−Ｃ１０アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシあるいは直鎖−または分枝鎖−ペントキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−オクチルオキシ、−ノニルオキシまたは−デシルオキシであり得る。好ましくは、アルコキシはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０００９】
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖−アルケニルを意味し、これは、たとえばＣ２−Ｃ１０アルケニル、たとえばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、あるいは直鎖−または分枝鎖−ペンテニル、−ヘキセニル、−ヘプテニル、−オクテニル、−ノネニルまたは−デセニルであり得る。好適なアルケニルはＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１０】
「シクロアルキル」は、３−から８−個の環炭素原子を有するＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを意味し、そして、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロヘプチルを意味し、これらはいずれも、１、２またはそれ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１１】
「ベンゾシクロアルキル」は、ベンゼン環の隣接する２つの炭素原子の位置で付着したシクロアルキル、たとえば前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基の１つである。好ましくは、ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、とりわけベンゾシクロヘキシル（テトラヒドロナフチル）である。
【００１２】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルを意味し、ここで、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は３−から８−個の環炭素原子を有し、そして、たとえば、前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基の１つにより置換された、前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基、特にＣ１−Ｃ４アルキル基の１つであり得る。好ましくは、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１３】
「アラルキル」は、直鎖−または分枝鎖−Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキルを意味し、そして、たとえば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルにより置換された前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基の１つ、特にＣ１−Ｃ４アルキル基の１つであり得る。好ましくは、アラルキルは、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００１４】
「ヘテロ環」は、２０個までの炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する１価のヘテロ環基を意味し、該基は、所望により、環炭素または窒素原子に結合したアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキル基を有していてもよく、そして環炭素原子を介して分子の残りと結合していてもよく、そして、たとえば、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する単環基、たとえばピリル、ピリジル、ピペリジル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニル、あるいは、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される２つのヘテロ原子を有する単環基、たとえばイミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり得る。好ましくは、ヘテロ環は、環内に５−または６−個の環原子および１もしくは２個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を有し、そして所望により環窒素原子がＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい単環基である。
【００１５】
「ヘテロアラルキル」は、１またはそれ以上のヘテロ環基により置換された、直鎖−または分枝鎖−アラルキル、たとえば前記のＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル基の１つを意味する。
【００１６】
「ハロアルキル」は、１またはそれ以上、たとえば１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子により置換された、直鎖−または分枝鎖−アルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、たとえば前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基の１つを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素または塩素原子により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１７】
好ましくは、工程（ｉ）において、２−アミノインダンをエチル トリフルオロ酢酸塩と反応させ、Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させる。
【００１８】
工程（ｉ）における有機溶媒は、好ましくは酢酸のエステル、トルエン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチル メチルエーテル、およびジメチルホルムアミドから選択される。有機溶媒の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、工程（ｉ）における有機溶媒は、酢酸のエステル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルである。さらに好ましくは、工程（ｉ）における有機溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００１９】
工程（ｉ）における温度は、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。さらに好ましくは、工程（ｉ）における温度は、約０℃〜約３５℃である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、所望により、慣用的な精製方法を用いて、たとえば結晶化により精製され得る。
【００２１】
好ましくは、工程（ｉｉ）において、Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドをルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させ、式（Ｘ）
【化８】
2005519133.tif 000009
を有するＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させる。
【００２２】
アセチルハライドは、好ましくは塩化アセチル、フッ化アセチル、臭化アセチルおよびヨウ化アセチルから選択される。アセチルハライドの組合せも使用され得る。さらに好ましくは、アセチルハライドは塩化アセチルである。工程（ｉｉ）において反応剤および溶媒の両方としてアセチルハライドを用いることは、本発明の範囲内である。
【００２３】
アセチルハライドに加えて、工程（ｉｉ）において用いるのに適した溶媒としては、フリーデル−クラフト（Friedel-Crafts）反応において使用される溶媒である。好適な溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,２−ジクロロベンゼン、およびイオン性の液体、たとえばジアルキルイミダゾリウムハライドである。溶媒の組合せも使用され得る。
【００２４】
ルイス酸は、好ましくはＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＢＣl３、（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣｌおよびＣ２Ｈ５ＡｌＣｌ２から選択される。ルイス酸の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、ルイス酸は塩化アルミニウムである。
【００２５】
工程（ｉｉ）における温度は、好ましくは約−１０℃〜約３０℃である。さらに好ましくは、工程（ｉｉ）における温度は約−５℃〜約２５℃である。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、所望により慣用的な精製方法を用いて、たとえば結晶化により精製され得る。
【００２７】
好ましくは、工程（ｉｉｉ）において、Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを、水素ガスで処理して、式（ＸＩ）
【化９】
2005519133.tif 000010
を有するＮ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させる。
【００２８】
工程（ｉｉｉ）における触媒は、好ましくは炭素担持パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）；ラネーニッケル；ウィルキンソン（Wilkinson）触媒  ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３；キラルジロジウミウム（dirhodiumium）（ＩＩ）化合物  ［Ｒｈ（リガンド）２］２、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレートおよびビス（ノルボルナジエン）ロジウムテトラフルオロボレート  ［Ｒｈ（ジエン）２］ＢＦ４；酢酸パラジウム  Ｐｄ（ＯＯＣＣＨ３）２；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）  Ｐｄ２（ｄｂａ）３；ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ パラジウム（ＩＩ）  Ｃｐ２Ｆｅ（ＰＰｈ２）２ＰｄＣｌ２から選択される。触媒の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、触媒は炭素担持パラジウムである。
【００２９】
工程（ｉｉｉ）における有機溶媒は、好ましくは酢酸のエステル、トルエン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチル メチルエーテル、ジメチルホルムアミドおよびアルコールから選択される。有機溶媒の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、工程（ｉｉｉ）における有機溶媒は、酢酸のエステル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル、またはアルコール、たとえばメタノールもしくはエタノールである。最も好ましくは、工程（ｉｉｉ）における有機溶媒は、酢酸イソプロピルまたはエタノールである。
【００３０】
工程（ｉｉｉ）における温度は、好ましくは約１０℃〜約６０℃である。さらに好ましくは、工程（ｉｉｉ）の温度は、約２０℃〜約３０℃である。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物を、所望により、慣用的精製技術を用いて、たとえば結晶化により精製してもよい。
【００３２】
好ましくは、工程（ｉｖ）において、Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドをアセチルハライドと反応させて、式（ＸＩＩ）
【化１０】
2005519133.tif 000011
を有するＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させる。
【００３３】
アセチルハライドは、好ましくは塩化アセチル、フッ化アセチル、臭化アセチルおよびヨウ化アセチルから選択される。アセチルハライドの組合せも使用され得る。さらに好ましくは、アセチルハライドは塩化アセチルである。アセチルハライドを、反応剤および工程（ｉｖ）における溶媒の両方として使用することは、本発明の範囲内である。
【００３４】
アセチルハライドに加えて、工程（ｉｖ）における使用に適した溶媒としては、フリーデル−クラフト（Friedel-Crafts）反応において使用される溶媒が挙げられる。好適な溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,２−ジクロロベンゼン、およびイオン性液体、たとえばジアルキルイミダソリウムハライドである。溶媒の組合せも使用され得る。
【００３５】
ルイス酸は、好ましくはＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＡｇＣｌ４、ＢＣｌ３、（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣｌおよびＣ２Ｈ５ＡｌＣｌ２から選択される。ルイス酸の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、ルイス酸は塩化アルミニウムである。
【００３６】
工程（ｉｖ）における溶媒は、好ましくは約−１０℃〜約３０℃である。さらに好ましくは、工程（ｉｖ）における温度は、約−５℃〜約２５℃である。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物を、所望により慣用的精製技術を用いて、たとえば結晶化により精製してもよい。
【００３８】
好ましくは、工程（ｖ）において、Ｎ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを水素ガスで処理して、式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2005519133.tif 000012
を有するＮ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させる。
【００３９】
工程（ｖ）における有機溶媒は、好ましくは酢酸のエステル、トルエン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチル メチルエーテル、ジメチルホルムアミドおよびアルコールから選択される。有機溶媒の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、工程（ｖ）における有機溶媒は、酢酸のエステル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル、またはアルコール、たとえばメタノールもしくはエタノールから選択される。最も好ましくは、工程（ｖ）における有機溶媒は、酢酸イソプロピルまたはエタノールである。
【００４０】
工程（ｖ）における触媒は、好ましくは炭素担持パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）；ラネーニッケル；ウィルキンソン触媒  ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３；キラルジロジウミウム（ＩＩ）化合物  ［Ｒｈ（リガンド）２］２、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレートおよびビス（ノルボルナジエン）ロジウムテトラフルオロボレート  ［Ｒｈ（ジエン）２］ＢＦ４；酢酸パラジウム  Ｐｄ（ＯＯＣＣＨ３）２；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）  Ｐｄ２（ｄｂａ）３；ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；および［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ パラジウム（ＩＩ）  Ｃｐ２Ｆｅ（ＰＰｈ２）２ＰｄＣｌ２から選択される。触媒の組合せも使用され得る。さらに好ましくは、触媒は炭素担持パラジウムである。
【００４１】
工程（ｖ）における温度は、好ましくは約１０℃〜約１００℃である。さらに好ましくは、工程（ｖ）における温度は、約２０℃〜約６０℃である。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物を、所望により慣用的精製技術を用いて、たとえば結晶化により精製してもよい。
【００４３】
好ましくは、工程（ｖｉ）において、Ｎ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを加水分解して、式（ＶＩ）
【化１２】
2005519133.tif 000013
を有する５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを形成させる。
【００４４】
塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選択される。塩基の組合せも使用され得る。好適な塩基は水酸化ナトリウムである。
【００４５】
工程（ｖｉ）における温度は、好ましくは約１０℃〜約１００℃である。さらに好ましくは、工程（ｖｉ）における温度は、約７０℃〜約９０℃である。
【００４６】
工程（ｖｉ）における使用に適した溶媒としては、工程（ｖｉ）において使用される塩基で加水分解されない溶媒が挙げられる。好適な溶媒は、水、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンおよびアルコールである。アルコールは、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールである。溶媒の組合せも使用され得る。
【００４７】
式（ＶＩ）の化合物を、所望により慣用的精製技術を用いて、たとえば結晶化により精製してもよい。
【００４８】
所望により、式（ＶＩ）の化合物を工程（ｖｉｉ）における酸で処理して、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2005519133.tif 000014
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する酸付加塩を形成させる。アニオンは、工程（ｖｉｉ）において使用された酸に対応する。好適なアニオンはＣl−である。
【００４９】
好ましくは、工程（ｖｉｉ）において、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを塩酸で処理して、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2005519133.tif 000015
を有する５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩を形成させる。
【００５０】
本質的に、工程（ｖｉｉ）において任意の酸を使用してその塩、たとえば鉱物酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸を形成させてもよい。好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、安息香酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、臭素酸および硫酸が挙げられる。さらに好ましくは、酸は塩酸である。
【００５１】
工程（ｖｉｉ）における温度は、好ましくは約１０℃〜約４０℃である。さらに好ましくは、工程（ｖｉｉ）における温度は、約２０℃〜約３０℃である。
【００５２】
工程（ｖｉｉ）における使用に適した溶媒としては、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンに溶解性または混和性の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、酢酸のエステル、水、トルエン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチル メチルエーテル、ジメチルホルムアミドおよびアルコールが挙げられる。好適な酢酸のエステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび酢酸イソプロピルである。好適なアルコールは、Ｃ１−Ｃ６アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールである。溶媒の組合せも使用され得る。
【００５３】
工程（ｖｉｉ）の製造にしたがって、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩は、濾過または遠心分離のような当分野において既知のさまざまな任意の技術により、反応混合物から回収され得る。精製は、結晶化により達成され得る。
【００５４】
工程（ｉ）から（ｖｉ）の製造方法は、それぞれ、自体新規である。したがって、本発明は、また、工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）の任意の１つに関して本明細書に記載した製造方法を提供する。特に、本発明は、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（式（ＶＩ））の製造方法であって、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物を加水分解することを含んでなる方法を提供する。式（ＶＩ）で示される生成物は、遊離の形態または前記の塩の形態で回収され得る。
【００５５】
工程（ｉｉ）〜（ｖ）の生成物は新規である。したがって、本発明は、また、式ＸＩＶ
【化１５】
2005519133.tif 000016
〔式中、（ａ）Ｒ１はアセチルであり、そしてＲ２は水素であるか；または（ｂ）Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２は水素であるか；または（ｃ）Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２はアセチルであるか；または（ｄ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれエチルである。〕
で示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明の１つの実施態様において、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの製造方法は、
（ｉ'）２−アミノインダンを、酢酸のエステル中でエチル トリフルオロ酢酸塩と反応させて、Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｉ'）Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させて、Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｉｉ'）Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのアセチル基を、酢酸のエステル中で触媒の存在下にて水素ガスで還元して、Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｉｖ'）Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを、ルイス酸の存在下でアセチルハライドと反応させて、Ｎ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；
（ｖ'）Ｎ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのアセチル基を、酢酸のエステル中で触媒の存在下にて水素ガスで還元して、Ｎ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを形成させること；および
（ｖｉ'）塩基の存在下でＮ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを加水分解して、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを形成させることを含む。
【００５７】
下記の非限定的実施例は、本発明のさらなる態様を説明する。
【００５８】
実施例１
本発明の方法の工程（ｉ）にしたがうＮ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化１６】
2005519133.tif 000017
【００５９】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴および窒素導入−放出口（nitrogen inlet-outlet）を備えた１Ｌの３頚丸底フラスコに、２０〜２５℃にて、２−アミノインダン（１０４ｇ、０.７８１モル）および酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を入れた。溶液を０〜５℃に冷却した。エチル トリフルオロ酢酸塩（１３３ｇ、０.９３６ｍｏｌ）を、（０〜５℃の浴中で）０〜１０℃の内部温度を維持しながら４０分かけて添加した。濃厚なスラリーを０〜１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を３０分かけて２０〜２５℃まで加温し、そしてヘプタン（６０ｍｌ）を添加した。スラリーを３０分間撹拌し、そして固体を、ブフナー漏斗（Buechner funnel）中のポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収した。フィルターケーキを、０.００３％（ｗ／ｖ） Ｓｔａｄｉｓ−４５０（４.５ｍｇ ロット番号 ２００ Ｄｏｌｄｅｒ）／ヘプタン（３×５０ｍＬ）で、または濾液が無色になるまで洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて真空下（１０〜３０ｔｏｒｒ）で６０〜６５℃にて乾燥すると、ベージュ白色の固体として１４９.２ｇ（８３.４％収率）のＮ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを得た。
【００６０】
実施例２
本発明の方法の工程（ｉｉ）にしたがって、ハロゲン化溶媒、ジクロロメタンを用いるＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化１７】
2005519133.tif 000018
【００６１】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴および窒素導入−放出口を備えた１Ｌの４頚丸底フラスコに、塩化アルミニウム（１０２ｇ、０.７６５モル）および２８０ｍＬのジクロロメタンを２０〜２５℃にて入れた。スラリーを０〜５℃に冷却した。塩化アセチル（７２.０ｇ、０.９１７モル）を、０〜５℃の温度を維持しながら、２０分間かけて添加した。白色の懸濁液を０〜５℃にて１５分間撹拌した。Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを５×１４.０ｇ（０.３０５ｍｏｌ、総量）に分け、０〜７℃の温度を維持しながら５分間隔で２５分かけて添加した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加してフラスコの壁に付着しているすべての固体を洗い落とす。得られる黄褐色の溶液を０〜５℃にて１時間撹拌し、次いで、０〜２５℃の温度を維持しながら、メカニカルスターラー、デジタル温度計および冷浴を備えた２Ｌの３頚丸底フラスコ中の１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ、予め０〜５℃に冷却）に添加した。１Ｌの丸底フラスコおよび移送管をジクロロメタン（４０ｍＬ）ですすぎ、そしてバッチに加える。２相性の溶液を得る。反応混合物を撹拌し、そして２０〜２５℃に加温する。層を分離し、そして１００ｍＬの水で洗浄する。
【００６２】
有機層を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴、窒素導入−放出口、還流器および加熱用マントルを備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに移した。溶液を撹拌し、そして４０±３℃に加温して緩やかに還流させる。１２００ｍＬのヘプタンを、４０〜５５℃の温度を維持しながら５０分間かけて添加して緩やかな還流を維持した。得られるスラリーを５５〜５８℃にてさらに３０分間撹拌した。懸濁液を、効率的に撹拌しながら３０分かけて２０〜２５℃に冷却した。懸濁液を、２０〜２５℃にてさらに２時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗中のポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そしてジクロロメタン／ヘプタン（２×１００ｍＬ、２０：８０ v／v）の溶液で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて、真空下（１０〜３０ｔｏｒｒ）で６０〜６５℃にて乾燥すると、７３.４ｇ（０.２７１モル）のＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（融点１１２〜１１４℃、収率８８.７％）を得た。
あるいは、ヘプタンの代わりのトルエン中で結晶化が行われる。
【００６３】
実施例３
本発明の方法の工程（ｉｉ）にしたがう、溶媒としての塩化アセチル中のＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化１８】
2005519133.tif 000019
【００６４】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴および窒素導入−放出口を備えた１Ｌの３頚丸底フラスコに、塩化アセチル（２０５.５ｇ、２.６２モル）を入れ、そして０〜５℃に冷却した。塩化アルミニウムを、１５℃以下の内部温度を維持しながら、０〜５℃にて分割して（４×３６.４ｇ［１４５.５ｇ、１.０９モル］）添加した。スラリーを０〜５℃に冷却し、そして１５分間撹拌した。Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５×２０ｇ、０.４３６モル）を、０〜１０℃の温度を維持しながら、１０分間隔で４０分かけて分割して添加した。得られる黄褐色の溶液を０〜５℃にて１時間撹拌した。溶液に、０〜５℃の温度を維持しながら、４００ｍＬのヘプタンを添加した。得られる２相性混合物を、０〜２５℃の温度を維持しながら２０分かけて、メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴を備えた５Ｌの３頚丸底フラスコ中の０〜−５℃の１Ｎ ＨＣｌ（６５０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１２５ｍＬ）の混合物に添加した。５Ｌの丸底フラスコを塩化アセチル（２０ｍＬ）、続いてヘプタン（１１０ｍｌ）ですすぎ、そしてバッチに加えた。反応混合物を３０分間かけて２２〜２４℃に加温し、次いで４０〜４５℃に加熱し、そして４０〜４５℃にて１時間撹拌した。スラリーを２１〜２５℃に冷却し、そして１時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収した。フィルターケーキを、ヘプタン（２×２００ｍｌ）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および脱イオン水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて、真空下（１０〜３０ｔｏｒｒ）で６０〜６５℃にて乾燥すると、１０６.１ｇ（収率９０％）のＮ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（融点１１３〜１１５℃）を得た。
【００６５】
実施例４
本発明の方法の工程（ｉｉｉ）にしたがう、Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化１９】
2005519133.tif 000020
【００６６】
１Ｌのブッチ（Buchi）リアクターに、Ｎ−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１００ｇ、３６８.７ｍｍｏｌ）、１０ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウオーターウエット）、および酢酸エチル（３５０ｍＬ）を入れ、懸濁液を得た。リアクターを密閉し、そしてＮ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に加圧した。Ｎ２を排気し、そしてこの工程をさらに２回繰り返した。リアクターを再びＮ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に加圧し、そして３００ｒｐｍにて撹拌を開始した。反応混合物を２５℃に加熱し、そして１０分間維持して温度を安定させた。撹拌を停止し、そしてＮ２を排気した。リアクターをＨ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に加圧し、次いでこれを排気した。この工程をさらに２回繰り返し、そしてリアクターをＨ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に再び加圧した。インライン圧力制御装置（in-line pressure regulator）を、リアクター内で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）のＨ２を維持するように設定し、そして水素供給バルブを開放した。撹拌を、４５０ｒｐｍで開始した。不均一反応混合物を、２３〜２５℃にて、４５０ｒｐｍで４時間撹拌した。水素供給バルブを閉じ、そしてＨ２を排気した。リアクターをＮ２で３回パージし、そして反応混合物を１Ｌの濾過フラスコに移した。反応混合物を、ブフナー漏斗中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（ＰＰＯからの４６３ＣＤＨ）の１５ｇのパッドで吸引濾過し、そして濾液をとっておいた。リアクター容器を２１０ｍＬの酢酸エチルですすぎ、そして濾液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドを通して濾過した。ケーキを２１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。
【００６７】
濾液を合わせ、そしてメカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱マントルを備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに移した。合わせた濾液を真空下（１５０〜２００ｍｂａｒ、１１３〜１５０ｔｏｒｒ）で３５〜４０℃にて濃縮して約６７０ｍＬの溶媒を回収し、約１００ｍＬの懸濁液を得た。８７０ｍＬのヘプタンを添加し、そして溶液を真空下（１００〜１５０ｍｂａｒ、７５〜１１３ｔｏｒｒ）で３５〜４０℃にて濃縮して約２７０ｍＬの溶媒を回収し、約７００ｍＬのスラリーを得た。ヘプタン（２７０ｍｌ）を添加し、そして懸濁液を真空下（１００〜１５０ｍｂａｒ、７５〜１１３ｔｏｒｒ）で３５〜４０℃にて濃縮して約２７０ｍＬの溶媒を回収し、約７００ｍＬのスラリーを得た。ヘプタン（２７０ｍｌ）を添加して、約１０００ｍＬの懸濁液を得た。懸濁液を３５〜４０℃にて３０分間撹拌した。懸濁液を、効率的に撹拌しながら３０分かけて２０〜２５℃に冷却した。撹拌を、この温度にてさらに２時間継続した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そしてそれぞれ５０ｍＬずつの０.００３％（ｗ／ｖ）Ｓｔａｄｉｓ−４５０を含有するヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、８７ｇ（９１％収率）のＮ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（融点１１２〜１１４℃）を得る。
あるいは、実施例４の反応溶媒は、酢酸エチルの代わりにエタノールであり、そして結晶化のためにヘプタンのために水が使用される。
【００６８】
実施例５
本発明の方法の工程（ｉｖ）にしたがう、溶媒としての塩化アセチル中でのＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化２０】
2005519133.tif 000021
【００６９】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、冷浴および窒素導入−放出口を備えた２５０ｍＬの４頚丸底フラスコに、塩化アセチル（３７.６８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を入れ、そして０±５℃に冷却した。塩化アルミニウム（１３.３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１５℃以下の温度を維持しながら、０±５℃にて４×３.３３ｇずつ添加した。得られる溶液を０±５℃に冷却し、そして５分間撹拌した。Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１０.２９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃の温度を維持しながら、１０分間隔で４０分かけて（２.０６ｇずつ５回）添加した。黄褐色の溶液を、０±５℃にてさらに３０分間撹拌した。溶液を、メカニカルスターラー、デジタル温度計および冷浴を備えた５００ｍＬの３頚丸底フラスコ中の１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１３ｍｌ）の予め冷却した（０〜５℃）混合液に、０〜２５℃の温度を維持しながら２０分かけて添加した。２５０ｍＬの丸底フラスコを３ｍＬの塩化アセチル、続いて１３ｍＬのヘプタンですすぎ、そしてバッチに加えた。得られるスラリーを３０分間かけて４０〜４５℃に加温し、次いでさらに１時間撹拌した。ヘプタン（３９ｍｌ）を添加し、そしてスラリーを４０〜４５℃にてさらに１５分間撹拌した。スラリーを２０〜２５℃に冷却し、そして１時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収した。フィルターケーキを２×１０ｍＬのヘプタン／酢酸イソプロピル（８０：２０ v／v）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（３６ｍｌ）および脱イオン水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、１１.３ｇ（９４％収率）のＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（融点１２４〜１２７℃）を得る。
【００７０】
実施例６
本発明の方法の工程（ｉｖ）にしたがって、ハロゲン化溶媒、ジクロロメタンを用いるＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【００７１】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱冷却浴を備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに、塩化アルミニウム（１９４.４ｇ、１４５７.７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５２５ｍｌ）を入れる。混合物を撹拌すると懸濁液を得、そして１５分間かけて０±５℃に冷却した。０±５℃を維持しながら、塩化アセチル（１３７.３ｇ、１７４９.２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。懸濁液を得、これを同じ温度でさらに１５分間撹拌した。０±５℃を維持しながら、Ｎ−（５−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５×３０.０ｇ、５８３.１ｍｍｏｌ）を添加した。約半分のアセトアミドを添加すると、溶液を得た。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加して、フラスコの壁に付着しているすべての固体を洗い落とした。溶液を０〜５℃にてさらに１時間撹拌した。
【００７２】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱冷却浴を備えた３Ｌの４頚丸底フラスコに、１Ｎ塩酸（１０００ｍｌ）を入れ、そして０〜５℃に冷却した。（０〜５℃を維持しながら）反応混合物を、この塩酸溶液に４５分間かけて、２５℃以下に維持しながら添加した。ジクロロメタン（２×９０ｍＬ）を添加して反応フラスコおよび移送管をすすぎ、次いでクエンチした混合物を合わせた。２相性の溶液を得た。有機層を分離し、そしてとっておいた。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離した。有機層を合わせ、そして水（５００ｍＬ）で洗浄した。
【００７３】
有機層を分離し、そしてメカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱マントルを備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに移した。有機層を、常圧で４０±３℃にて濃縮して約７００ｍＬの溶媒を回収し、約３４０ｍＬの溶液を得た。効率的に撹拌しながら４０〜５０℃（緩やかな還流）を維持したまま、ヘプタン（１１２５ｍｌ）を１５分間かけて添加した。固体が沈澱した。得られた懸濁液を５５±３℃（緩やかな還流）にてさらに３０分間撹拌した。懸濁液を、効率的に撹拌しながら１時間かけて２０〜２５℃に冷却した。懸濁液を、２０〜２５℃にてさらに２時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そして２×１００ｍＬのヘプタン／ジクロロメタン（５：１、v／v）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、１６５.１ｇ（９４％収率）のＮ−（５−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（融点１２４〜１２７℃）を得る。
あるいは、実施例６における結晶化は、ヘプタンの代わりに１：１のエタノール／水混合液で行われる。
【００７４】
実施例７
本発明の方法の工程（ｖ）にしたがうＮ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
【化２１】
2005519133.tif 000022
【００７５】
１Ｌのブッチリアクターに、１６０ｇ（５３４.６ｍｍｏｌ）のＮ−（５,６−アセチル−６−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウオーターウエット）（１６ｇ）、および酢酸エチル（５６０ｍｌ）を入れ、懸濁液を得た。リアクターを密閉し、次いでＮ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に加圧し、次いでこれを排気した。この工程をさらに２回繰り返した。リアクターをＮ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に再び加圧し、そして撹拌を６５０ｒｐｍで開始した。反応混合物を２５℃に加熱し、そして１０分間維持してこの温度に安定させた。撹拌を停止し、そしてＮ２を排気した。リアクターをＨ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に加圧し、次いで排気した。この工程をさらに２回繰り返した。リアクターをＨ２で４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）に再び加圧し、そしてインライン圧力制御装置を４０ｐｓｉｇ（２,０７３ｔｏｒｒ）のＨ２を維持するように設定した。水素供給バルブを開放し、そして撹拌を６５０ｒｐｍにて開始した。不均一反応混合物を２０〜２５℃にて、６５０ｒｐｍで２時間撹拌した。反応混合物を、３０分かけて４５〜５０℃に加熱した。混合物をこの温度にてさらに３時間撹拌した。反応混合物を撹拌し、そして３０分かけて２０〜２５℃に冷却した。水素供給バルブを閉じ、そしてＨ２を排気した。リアクターをＮ２で３回パージした。反応混合物を１Ｌの濾過フラスコに移した。反応混合物を、ブフナー漏斗中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の２４ｇのパッドで吸引濾過した。濾液をとっておいた。リアクターを酢酸エチル（３３６ｍＬ）ですすぎ、これをセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した。ケーキを３３６ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、そしてメカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱マントルを備えた５Ｌの４頚丸底フラスコに移した。濾液を、真空下（１５０〜２００ｍｂａｒ、１１３−１５０ｔｏｒｒ）で３５〜４０℃にて濃縮して約１１４０ｍＬの溶媒を回収し、約２４０ｍＬの懸濁液を得た。ヘプタン（１４００ｍｌ）を添加し、そして懸濁液を真空下（１２０〜１８０ｍｂａｒ、９０〜１３５ｔｏｒｒ）で３５〜４０℃にて濃縮して約６８０ｍＬの溶媒を回収し、約９６０ｍＬのスラリーを得た。ヘプタン（１,６００ｍｌ）を添加して約２,５６０ｍＬの懸濁液を得た。懸濁液を４５〜５０℃にて３時間撹拌した。懸濁液を効率的に撹拌しながら１時間かけて２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度にてさらに２時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そしてＳｔａｄｉｓ−４５０（００３％ w／v）を含有するヘプタン（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、１３３.５ｇ（８７.５％収率）のＮ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを得た。
あるいは、実施例７の反応溶媒は酢酸エチルの代わりにエタノールであり、そして結晶化のためにヘプタンの代わりに水が使用される。
【００７６】
実施例８
本発明の方法の工程（ｖｉ）および工程（ｖｉｉ）にしたがう、５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン モノ塩酸塩の製造
【化２２】
2005519133.tif 000023
【００７７】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱冷却浴を備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに、Ｎ−（５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１００ｇ、３５０.５ｍｍｏｌ）、２００プルーフ（proof）のエタノール（５００ｍＬ）、および６Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を入れた。混合物を窒素気流下で撹拌すると溶液を得、そして３０分かけて７８±３℃に加熱すると穏やかな還流となった。溶液をこの温度にてさらに１時間撹拌した。溶液を３０〜３５℃に冷却した。溶液を、真空下（６０〜１５０ｍｂａｒ、４５−１１３ｔｏｒｒ）で３５±５℃にて濃縮して約５２０ｍＬの溶媒を回収し、約４８５ｍＬの２相性混合物（水層の上に油層が浮いている）を得た。この混合物を２０〜２５℃に冷却した。酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）を添加し、そして５分間混合した。有機層を分離し、そしてとっておいた。水層を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を分離した。有機層を合わせ、そして３００ｍＬの水で洗浄した。
【００７８】
有機層を分離し、そして真空下（５０〜１５０ｍｂａｒ、３８〜１１３ｔｏｒｒ）で３５±５℃にて濃縮して約２３０ｍＬの溶媒を回収し、約８００ｍＬの溶液を得た。この溶液を、２５±５℃の温度を維持しながら、２５０ｍＬの酢酸イソプロピル中２Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬの酢酸イソプロピルに１８.３ｇの塩酸ガスを溶かすことにより調製した）に、４０分間かけて添加した。固体が即座に形成される。懸濁液を２０〜２５℃にて２時間撹拌する。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そして酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いる６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、７８.３ｇの粗製５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン モノ塩酸塩を得る。
【００７９】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、窒素導入−放出口および加熱冷却浴を備えた２Ｌの４頚丸底フラスコに、７８ｇの粗製５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン モノ塩酸塩および６２４ｍＬ（粗製固体の８倍の重量）の２００プルーフのエタノールを入れた。懸濁液を撹拌し、そして７８±３℃に加熱して緩やかな還流を達成した。溶液を得た。７８±３℃の温度に維持しながら、酢酸イソプロピル（６２４ｍＬ）を添加した。沈澱が形成された。得られる懸濁液をこの温度にてさらに１時間撹拌した。懸濁液を、効率的に撹拌しながら２時間かけて２０〜２５℃に冷却した。懸濁液を２０〜２５℃にてさらに２時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を用いるポリプロピレン濾紙での吸引濾過により回収し、そして酢酸イソプロピル／エタノール（７０：３０ v／v、２×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を、窒素ブリーディングを用いて６０〜６５℃にて真空下（１３〜４０ｍｂａｒ、１０〜３０ｔｏｒｒ）で乾燥すると、７０.８ｇ（８９％収率）の５,６−ジエチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン モノ塩酸塩（融点＞２５０℃）を得た。
【国際調査報告】
2005519133.tif 000033
2005519133.tif 000034