(57)【要約】本発明は３‐ピリジルもしくは４‐イソキノリニル置換基を所有する新規なチアゾール、およびそれらの医薬組成物を提供する。本発明はまたリアーゼ、例えば、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０酵素の阻害剤として本発明の化合物およびそれらの医薬組成物を用いる方法を提供する。本発明はさらに本発明の化合物もしくはその医薬組成物を対象に投与することを含む、対象においてがんを処置する方法を提供する。がんは、例えば、前立腺がんもしくは乳がんであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2005532983.tif 000349
の化合物であって、
式中、
Ｌ１は、
化学結合；
カルボニル；
‐(ＣＨ２)ａ‐［式中、ａは１、２、もしくは３である］；
‐ＣＨ２Ｏ‐；
‐ＯＣＨ２‐；
‐Ｏ‐；
‐Ｎ(Ｒ１)‐［式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１〜４アルキルを表す］；
‐ＮＨＣ(Ｏ)‐；
【化２】
2005532983.tif 000350
；もしくは
‐ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)‐、を表し；
Ｌ２は、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＣＨ２Ｏ‐；
‐Ｎ(Ｒ１)‐；もしくは
‐ＮＨ(ＣＨ２)ａ‐、を表し；
Ｊは、
Ｈ；
Ｃ１〜４アルキル；もしくは
ハロゲン、を表し；そして
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化３】
2005532983.tif 000351
｛式中、
ｂは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ１；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
ＮＯ２；
【化４】
2005532983.tif 000352
［式中、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ(Ｒ１)を表す］；
‐Ｎ(Ｒ３)２［式中、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)(Ｒ４)［式中、Ｒ４は‐(ＣＨ２)ａＯＲ１もしくは‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)２を表す］；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５｛式中、
Ｒ５は
【化５】
2005532983.tif 000353
；
【化６】
2005532983.tif 000354
；
【化７】
2005532983.tif 000355
；もしくは
【化８】
2005532983.tif 000356
［式中、ＹはＮ(Ｒ１)、Ｏ、Ｓ、もしくは
【化９】
2005532983.tif 000357
を表す］；
を表す｝、から選択される｝；
・
【化１０】
2005532983.tif 000358
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１１】
2005532983.tif 000359
｛式中、
ｄは０、１、もしくは２であり； 
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ１〜３ハロアルキルにより任意に置換されたピリジルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
ベンジル；
‐Ｎ(Ｒ１)２；
【化１２】
2005532983.tif 000360
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化１３】
2005532983.tif 000361
［式中、末端炭素は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化１４】
2005532983.tif 000362
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化１５】
2005532983.tif 000363
；
ＯＣ(Ｏ)Ｃ６Ｈ５；
【化１６】
2005532983.tif 000364
；
【化１７】
2005532983.tif 000365
；
【化１８】
2005532983.tif 000366
；
【化１９】
2005532983.tif 000367
；および
【化２０】
2005532983.tif 000368
［式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］から選択される｝；
・
【化２１】
2005532983.tif 000369
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；
・ノルボルニル；
・
【化２２】
2005532983.tif 000370
;
・
【化２３】
2005532983.tif 000371
;
・
【化２４】
2005532983.tif 000372
;
・Ｎ(Ｒ１)２；
・
【化２５】
2005532983.tif 000373
［式中、ｅは０、１、もしくは２であり； 
Ｒ９はＣ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
・
【化２６】
2005532983.tif 000374
；
・
【化２７】
2005532983.tif 000375
［式中、ｇは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１０はＣＮ、ＮＯ２、もしくはハロゲンを表す］、
を表し；
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇは
・
【化２８】
2005532983.tif 000376
もしくは；
・
【化２９】
2005532983.tif 000377
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化３０】
2005532983.tif 000378
；
・
【化３１】
2005532983.tif 000379
；
・
【化３２】
2005532983.tif 000380
；
・
【化３３】
2005532983.tif 000381
；
・
【化３４】
2005532983.tif 000382
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化３５】
2005532983.tif 000383
；
・
【化３６】
2005532983.tif 000384
；
・
【化３７】
2005532983.tif 000385
；
・
【化３８】
2005532983.tif 000386
；
・
【化３９】
2005532983.tif 000387
；
・
【化４０】
2005532983.tif 000388
；
・
【化４１】
2005532983.tif 000389
、
【化４２】
2005532983.tif 000390
、
【化４３】
2005532983.tif 000391
、
【化４４】
2005532983.tif 000392
、
【化４５】
2005532983.tif 000393
、
【化４６】
2005532983.tif 000394
、
【化４７】
2005532983.tif 000395
、および
【化４８】
2005532983.tif 000396
、から選択されるジアゾール；または
・トリアゾール、
を表し；
３)Ｌ１がカルボニルであるときには、Ａは
・
【化４９】
2005532983.tif 000397
；
・
【化５０】
2005532983.tif 000398
；または
・
【化５１】
2005532983.tif 000399
［式中、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］、
を表し；
４)Ｌ１が‐(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ａは
・
【化５２】
2005532983.tif 000400
；もしくは
・
【化５３】
2005532983.tif 000401
、を表し；
５)Ｌ２が‐(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ｇは
・
【化５４】
2005532983.tif 000402
；
・
【化５５】
2005532983.tif 000403
；
・
【化５６】
2005532983.tif 000404
；もしくは
・トリアゾール、
を表し；
６)Ｌ１が‐ＣＨ２Ｏ、‐ＯＣＨ２‐もしくはＯであるときには、Ａは
・
【化５７】
2005532983.tif 000405
；
・Ｃ１〜４アルキル；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；もしくは
・Ｃ６〜７ビシクロアルキル、
を表し；
７)Ｌ２が‐ＣＨ２Ｏ‐であるときには、Ｇは
・
【化５８】
2005532983.tif 000406
；もしくは
・
【化５９】
2005532983.tif 000407
、を表し；
８)Ｌ１が‐Ｎ(Ｒ１)‐であるときには、Ａは
・
【化６０】
2005532983.tif 000408
；もしくは
・Ｃ５〜６シクロアルキル、
を表し；
９)Ｌ２が‐Ｎ(Ｒ１)‐もしくは‐ＮＨ(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ｇは
・Ｃ１〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・Ｎ(Ｒ１)２；
・
【化６１】
2005532983.tif 000409
；
・
【化６２】
2005532983.tif 000410
；
・
【化６３】
2005532983.tif 000411
；
・
【化６４】
2005532983.tif 000412
；
・
【化６５】
2005532983.tif 000413
；
・
【化６６】
2005532983.tif 000414
；
・
【化６７】
2005532983.tif 000415
；もしくは
・
【化６８】
2005532983.tif 000416
、を表し；
１０)Ｌ１が‐ＮＨＣ(Ｏ)‐、
【化６９】
2005532983.tif 000417
、もしくは‐ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)‐であるときには、Ａは
・
【化７０】
2005532983.tif 000418
；
・
【化７１】
2005532983.tif 000419
；
・Ｃ５〜６シクロアルキル；
・Ｃ７〜８ビシクロアルキル；
・
【化７２】
2005532983.tif 000420
；
・
【化７３】
2005532983.tif 000421
；もしくは
・
【化７４】
2005532983.tif 000422
、を表し；
１１)ＡおよびＧの一つは式(ＩＩ)もしくは式(ＩＩＡ)の３‐ピリジル部分であるか、または式(ＩＩＢ)もしくは式(ＩＩＣ)の４‐イソキノリニル部分であり、
・
【化７５】
2005532983.tif 000423
；
・
【化７６】
2005532983.tif 000424
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化７７】
2005532983.tif 000425
；
・
【化７８】
2005532983.tif 000426
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
そして、それは、化学結合のＬ１もしくはＬ２をそれぞれ介してチアゾール環に結合し；そしてＡおよびＧの他のものは上で定義した通りであり；そして
さらに、ＡおよびＧの他のものが、リンカーＬ１もしくはＬ２［そこでは、Ｌ１もしくはＬ２は化学結合ではない］をそれぞれ介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'はＲ２であるが；ＡおよびＧのそれぞれが化学結合Ｌ１およびＬ２をそれぞれ介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ２〜４ハロアルキル；
・Ｃ４〜６アルコキシ；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
・
【化７９】
2005532983.tif 000427
［式中、ＺはＣＨ２、Ｓ、もしくはＮ(Ｒ１)を表す］
・‐Ｎ(Ｒ３')２［式中、Ｒ３'はＨ、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
・‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)(Ｒ４)；
・‐(ＣＨ２)ａＲ５、
からなる群から選択され；
１２)これに代えて、Ａ‐Ｌ１およびＪは、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、
・
【化８０】
2005532983.tif 000428
；
・
【化８１】
2005532983.tif 000429
［式中、ｈは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１２はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシを表わす］；
・
【化８２】
2005532983.tif 000430
；
・
【化８３】
2005532983.tif 000431
［式中、ｋは０もしくは１である］；または
・
【化８４】
2005532983.tif 000432
［式中、ｍは０、１、もしくは２であり；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキルもしくはフェニルを表わす］である］、
からなる群から選択される環部分を形成し得て；
当該環部分は上の部分構造に示される先端を切った原子価により示される位置においてチアゾールと結合して、縮合環チアゾールを形成し；そしてこれらの縮合環チアゾールについて、Ｌ２は結合であってそしてＧは式(ＩＩＩ)もしくは(ＩＩＩＡ)の３‐ピリジル部分
【化８５】
2005532983.tif 000433
または
【化８６】
2005532983.tif 000434
［式中、Ｒ２''はＣ１〜４アルキルである］である、
化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｌ１は、
化学結合；
カルボニル基；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＯＣＨ２‐、を表し；
Ｌ２は、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；もしくは
‐Ｎ(Ｒ１)‐、を表し；
Ｊは、
Ｈ；もしくは
Ｃ１〜４アルキル、を表し；
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化８７】
2005532983.tif 000435
；［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５、から選択される］；
・
【化８８】
2005532983.tif 000436
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化８９】
2005532983.tif 000437
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
【化９０】
2005532983.tif 000438
；
【化９１】
2005532983.tif 000439
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化９２】
2005532983.tif 000440
；および
【化９３】
2005532983.tif 000441
、から選択される｝；
・
【化９４】
2005532983.tif 000442
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；
・ノルボルニル；
・
【化９５】
2005532983.tif 000443
；
・
【化９６】
2005532983.tif 000444
、を表し；
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇは
・
【化９７】
2005532983.tif 000445
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５、から選択される］；
・
【化９８】
2005532983.tif 000446
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化９９】
2005532983.tif 000447
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
【化１００】
2005532983.tif 000448
；
【化１０１】
2005532983.tif 000449
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化１０２】
2005532983.tif 000450
；および
【化１０３】
2005532983.tif 000451
、から選択される｝；
・
【化１０４】
2005532983.tif 000452
；
・
【化１０５】
2005532983.tif 000453
；
・
【化１０６】
2005532983.tif 000454
；
・
【化１０７】
2005532983.tif 000455
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１０８】
2005532983.tif 000456
；
・
【化１０９】
2005532983.tif 000457
、
【化１１０】
2005532983.tif 000458
、
【化１１１】
2005532983.tif 000459
、
【化１１２】
2005532983.tif 000460
、
【化１１３】
2005532983.tif 000461
、
【化１１４】
2005532983.tif 000462
、
【化１１５】
2005532983.tif 000463
および
【化１１６】
2005532983.tif 000464
、から選択されるジアゾール；または
・トリアゾール、
を表し；
そして
ＡおよびＧのそれぞれが化学結合Ｌ１およびＬ２をそれぞれ介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
・
【化１１７】
2005532983.tif 000465
；および
・‐(ＣＨ２)ａＲ５、からなる群から選択され；そして
１２)Ａ‐Ｌ１およびＪはそれらが結合している炭素原子と一緒に結合して、
・
【化１１８】
2005532983.tif 000466
；および
・
【化１１９】
2005532983.tif 000467
、からなる群から選択される環部分を形成し得る、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｌ１は、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＯＣＨ２‐、を表し；
Ｌ２は、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；もしくは
‐Ｎ(Ｒ１)‐、を表し；
Ｊは、Ｈを表し；
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化１２０】
2005532983.tif 000468
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］；または
・
【化１２１】
2005532983.tif 000469
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１２２】
2005532983.tif 000470
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表す］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；および
【化１２３】
2005532983.tif 000471
、から選択される｝；
・
【化１２４】
2005532983.tif 000472
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；または
・
【化１２５】
2005532983.tif 000473
、を表し；
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇは
・
【化１２６】
2005532983.tif 000474
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］；または
・
【化１２７】
2005532983.tif 000475
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１２８】
2005532983.tif 000476
；［式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；および
【化１２９】
2005532983.tif 000477
、から選択される］；
・
【化１３０】
2005532983.tif 000478
；
・
【化１３１】
2005532983.tif 000479
；
・
【化１３２】
2005532983.tif 000480
；
・
【化１３３】
2005532983.tif 000481
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；または
・
【化１３４】
2005532983.tif 000482
、を表し；
そして
ＡおよびＧのそれぞれが化学結合Ｌ１およびＬ２をそれぞれ介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、からなる群から選択される、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｌ１は、化学結合を表し；
Ｌ２は、化学結合を表し；
Ｊは、Ｈを表し；
１)Ａは
・
【化１３５】
2005532983.tif 000483
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］；または
・
【化１３６】
2005532983.tif 000484
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１３７】
2005532983.tif 000485
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表す］；
ハロゲン；
ＮＯ２；および
ＣＮ、から選択される｝；
または
・
【化１３８】
2005532983.tif 000486
、を表し；
２)Ｇは
・
【化１３９】
2005532983.tif 000487
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］；または
・
【化１４０】
2005532983.tif 000488
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１４１】
2005532983.tif 000489
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表す］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ、から選択される｝；
または
・
【化１４２】
2005532983.tif 000490
、を表し；
そして
ＡおよびＧのそれぞれが化学結合Ｌ１およびＬ２をそれぞれ介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
ならびに
・Ｃ３〜６シクロアルキル、からなる群から選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
当該リアーゼ酵素を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、リアーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項７】
１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを阻害する方法。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼに関連するがんを有する対象を処置する方法。
【請求項９】
対象において前立腺がんを処置するように、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を当該対象に投与することを含む、対象において前立腺がんを処置する方法。
【請求項１０】
対象において乳がんを処置するように、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を当該対象に投与することを含む、対象において乳がんを処置する方法。
【請求項１１】
当該対象が霊長類、ウマ、イヌもしくはネコである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
当該対象がヒトである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
ステロイドの生合成は副腎の細胞中で始まり、そこでは、ステロール生合成の初期生成物であるコレステロールが、一連のＰ４５０‐仲介ヒドロキシル化工程により、副腎性ステロイドホルモンのアルドステロン、ヒドロコルチゾンおよびコルチコステロンへ変換される。ステロイドホルモンの生合成における最初の工程を表すコレステロールの側鎖切断作用は、Ｐ４５０‐仲介酸化ならびに一対の隣接するメチレン基の二つのカルボニルフラグメントのプレグネノロンおよびイソカプリルアルデヒドへの切断である(Walsh (1979)、「酵素反応機構」； W.H. Freeman and Company, pp. 474-77、を参照)。ステロイド代謝における酵素変換のもう一つの決定的なセットは‐１７‐アルファ‐ヒドロキシラーゼ‐１７,２０リアーゼ(ＣＹＰ１７、Ｐ４５０１７)により容易になる。ＣＹＰ１７は、Ｃ１７,２０リアーゼ作用およびＣ１７ヒドロキシラーゼ作用の両方を所有する二元機能酵素である。顕著なことには、ＣＹＰ１７のこれら二つの別の酵素作用は、ステロイド生合成における決定的に異なる中間体の形成をもたらし、そしてそれぞれの作用は、差次的にかつ発生的に調節されているように見える(例えば、l'Allemand et al. (2000) Eur. J. Clin. Invest. 30: 28-33、を参照)。
【０００２】
ＣＹＰ１７のＣ１７,２０リアーゼ作用は、１７α‐ヒドロキシ‐プレグネノロンおよび１７α‐ヒドロキシ‐プロゲステロンのデヒドロエピアルドステロン(ＤＨＥＡ)およびデルタ４‐アンドロステンジオン(アンドロステンジオン)への変換に、それぞれ、触媒作用を及ぼす。ＤＨＥＡならびにアンドロステンジオンのリアーゼ生成物の両方は、アンドロゲンのテストステロンおよびジヒドロテストステロンばかりでなく、エストロゲンの１７‐ベ‐タ‐エストラジオールおよびエステロンの合成における重要中間体である。実に、副腎および卵巣のエストロゲンは、閉経後の女性におけるエストロゲンの主要供給源である(例えば、Harris et al. (1988) Br. J. Cancer 58: 493-6、を参照)。対照的に、ＣＹＰ１７のＣ１７‐ヒドロキシラーゼ作用は、共通中間体のプロゲステロンの、コルチゾールの前駆体である１７‐ヒドキシプロゲステロンへの変換に触媒作用を及ぼす。それ故に、ＣＹＰ１７の第一の作用であるＣ１７‐ヒドロキシラーゼ作用は、グルココルチコイドの形成を促進する一方で、ＣＹＰ１７の第二の作用であるＣ１７,２０リアーゼ作用は、性ホルモン：特にテストステロンを含むアンドロゲンならびにエストロゲン、の形成を促進する。
【０００３】
前立腺がんは現在、米国およびヨ‐ロッパの男性において最も頻繁に診断されるがんの型の一つである。前立腺がんは典型的にアンドロゲン‐依存性であり、したがって、手術のもしくは薬理学的去勢を介するアンドロゲン生産の減少は、この適応症に対する主要な処置選択のままである。しかしながら、部分的よりもむしろ完全なアンドロゲンの離脱は、前立腺がんを処置するのにさらに効果的であり得る(Labrie, F. et al., Prostate,1983, 4, 579 and Crawford, E.D. et al., N. Engl. J. Med.,1989, 321, 419)。ＣＹＰ１７の薬理学的阻害は、抗アンドロゲンへの有望な別な処置であり、そしてその精巣の、副腎の、および周辺のアンドロゲン生合成におけるＬＨＲＨアゴニストは、精巣だけでないアンドロゲン生産を減少させるであろう(Njar V, et al., J. Med. Chem.,1998, 41, 902)。そのようなＣＹＰ１７阻害剤の一つである、抗真菌剤のケトコナゾール、は以前から前立腺がんの処置に使用されている(Trachtenberg, J., J. Urol.,1984-132, 61 and Williams, G. et al., Br. J. Urol.,1986, 58, 45)。しかしながら、この薬物は、シトクロームＰ４５０(ＣＹＰ)酵素の比較的非選択性の阻害剤であり、弱いＣＹＰ１７作用を有し、そして肝障害を含んで、それに関連する数多くの注目すべき副作用を有する (De Coster, R. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol.,1996, 56, 133 and Lake-Bakaar, G. et al.,  Br. Med. J.,1987, 294, 419)。
【０００４】
潜在的な前立腺がんの処置としてのＣＹＰ１７の強力でかつ選択的な阻害剤の重要性は、多数の研究および総説の主題となっている(Njar, V. et al., Curr. Pharm. Design, 1999, 5, 163; Barrie, S.E. et al., Endocr. Relat. Cancer, 1996, 3, 25 and Jarman, M. et al., Nat. Prod. Rep., 1998, 495)。５α‐還元酵素の阻害剤であるフィナステリド(finasteride)は、最小の疾患を示す患者で単に有効であるけれども、良性の前立腺肥大症のための承認された処置である。フィナステリドは、血清のＤＨＴレベルを減少させる一方で、テストステロンレベルを増加して、それ故に前立腺がん処置のためには不十分である(Peters, D. H. et al., Drugs, 1993, 46, 177)。特定の抗‐アンドロゲンステロイド、例えば、酢酸シプロテロン(１７α‐アセトキシ‐６‐クロロ‐１α,２α‐メチレン‐４,６‐プレグナジエン‐３,２０‐ジオン)は、前立腺がんのためのアジュバント処置として試験されている。多くの他のステロイドが、ヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害剤として試験されている。例えば、Ａ環の２,３位置に縮合したピラゾールもしくはトリアゾール環を有する抗‐アンドロゲンステロイドを記述するところのＰＣＴ明細書ＷＯ９２／００９９２(Schering AG)または１７β‐シクロプロピルアミノ‐アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オールもしくは‐４‐エン‐３‐オンおよびそれらの誘導体を提案するところの欧州明細書、ＥＰ‐Ａ２８８０５３ならびにＥＰ‐Ａ４１３２７０(Merrell Dow)を参照されたい。
【０００５】
前立腺がんの処置におけるＣＹＰ１７阻害剤の使用に加えて、第二の潜在的な適応症は、エストロゲン‐依存性乳がんに対してであろう。進行した乳がんを有する閉経後の患者においては、高容量のケトコナゾールによる処置は、テストステロンおよびエステラジオールのレベルの両方の抑制をもたらして、ホルモン療法のための潜在的な標的としてのＣＹＰ１７を包含する(Harris, A. L. et al., Br. J. Cancer, 1988, 58, 493)。
【０００６】
化学療法は通常には、高度に有効ではなくて、老人の患者に特に有害である有害な副作用のために前立腺がんを持つ大抵の患者にとって実用的な選択ではない。しかしながら、大部分の患者は、全てのがん処置について典型的であるように、ホルモン切除療法に対して、結局は再発するけれども、初期には反応する(McGuire, in: Hormones and Cancer,. Iacobelli et al. Eds.; Raven Press, New York, 1980, Vol. 15, 337-344)。睾丸摘出術もしくはゴナドトロピン‐放出ホルモン(ＧｎＲＨ)アゴニストの投与による現行の処置は、精巣による減少したアンドロゲンの生産をもたらすが、副腎によるアンドロゲン合成を邪魔しない。ＧｎＲＨアゴニストによる処置の三ヶ月の後に、前立腺中のテストステロンならびにＤＨＰの濃度は、処置前のレベルの、それぞれ、２５％および１０％で残存した(Forti et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989, 68, 461)。同様に、再発した去勢患者の約２０％は、彼らの前立腺組織中に顕著なレベルのＤＨＴを有した(Geller et al., J. Urol., 1984, 132, 693)。これらの発見は、副腎が前立腺に前駆体アンドロゲンを付与することを示唆する。これは、副腎性アンドロゲンを含む、アンドロゲンの作用を遮断するために、ＧｎＲＨもしくは睾丸摘出術のいずれかおよび、フルタミドのような、抗アンドロゲンによる併用処置を受けている患者の臨床研究により支持される。そのような患者は、ＧｎＲＨアゴニストもしくは睾丸摘出術単独により処置された患者に比較して、増加した無進行の生存期間を有する(Crawford et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 419 and Labrie et al., Cancer Suppl., 1993, 71, 1059)。
【０００７】
患者はエンドクリン療法に対して初期には反応するけれども、しばしば再発する。エンドクリン療法で処置した患者の再発している腫瘍の３０％において、高レベルのアンドロゲン受容体(ＡＲ)の増幅が見出されたことが、最近報告された(Visakorpi, et al., Nature Genetics, 1995, 9, 401)。また、フルタミドは突然変異ＡＲと相互作用して前立腺細胞の成長を刺激する傾向がある。これは、ＡＲの増幅は、低アンドロゲン濃度における腫瘍細胞の成長を容易にし得ることを示唆する。かくして、第一線療法としての全体的なアンドロゲンの遮断は、ＡＲ増殖をまた防止するところのアンドロゲン濃度の最大の抑制を達成することにより、従来のアンドロゲンのはく奪よりさらに効果的であり得る。異なる薬剤による逐次的処置が初期の療法の恩恵を延長させることができるかどうかは現在は明らかでない。この戦術は乳がんの処置で有効であると見出されている。異なる機構により作用する新しい薬剤は一部分の再発患者に第二の反応を生成するかもしれない。第二線のホルモン療法に反応する患者の百分率は比較的低いであろうけれども、かなりの数の患者は、前立腺がんの高発生率のために恩恵を受け得る。さらに、そのどれもアンドロゲンの影響を遮断するのに完全には効果的でないところの現行の療法よりさらに強力な薬剤を開発する潜在性がある。
上述の欠陥を克服するＣ１７,２０リアーゼ阻害剤についての必要が存在する。
(発明の概要)
【０００８】
本発明は、酵素、例えば、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼ、のリアーゼ作用を阻害するところの置換３‐ピリジル複素環式化合物を提供する。本発明の化合物は式(Ｉ)
【化１】
2005532983.tif 000002
を有する。
式(Ｉ)において、
Ｌ１は、
化学結合；
カルボニル基；
‐(ＣＨ２)ａ‐［式中、ａは１、２、もしくは３である］；
‐ＣＨ２Ｏ‐；
‐ＯＣＨ２‐；
‐Ｏ‐；
‐Ｎ(Ｒ１)‐［式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１〜４アルキルを表す］；
‐ＮＨＣ(Ｏ)‐；
【化２】
2005532983.tif 000003
；もしくは
‐ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)‐、を表す。
Ｌ２は、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＣＨ２Ｏ‐；
‐Ｎ(Ｒ１)‐；もしくは
‐ＮＨ(ＣＨ２)ａ‐、を表す。
Ｊは、
Ｈ；
Ｃ１〜４アルキル；もしくは
ハロゲン、を表す。
【０００９】
さらに、
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化３】
2005532983.tif 000004
式中、
ｂは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ１；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
ＮＯ２；
【化４】
2005532983.tif 000005
［式中、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ(Ｒ１)を表す］；
‐Ｎ(Ｒ３)２［式中、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)(Ｒ４)［式中、Ｒ４は‐(ＣＨ２)ａＯＲ１もしくは‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)２を表す］；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５｛式中、
Ｒ５は
【化５】
2005532983.tif 000006
；
【化６】
2005532983.tif 000007
；
【化７】
2005532983.tif 000008
；もしくは
【化８】
2005532983.tif 000009
［式中、ＹはＮ(Ｒ１)、Ｏ、Ｓ、もしくは
【化９】
2005532983.tif 000010
を表す］；
を表す｝、から選択される。
【００１０】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１０】
2005532983.tif 000011
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］
であり得る。
【００１１】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１１】
2005532983.tif 000012
であり得て；式中、
ｄは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはＣ１〜３ハロアルキルにより任意に置換されたピリジルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
ベンジル；
‐Ｎ(Ｒ１)２；
【化１２】
2005532983.tif 000013
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化１３】
2005532983.tif 000014
［式中、末端炭素は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化１４】
2005532983.tif 000015
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化１５】
2005532983.tif 000016
；
ＯＣ(Ｏ)Ｃ６Ｈ５；
【化１６】
2005532983.tif 000017
；
【化１７】
2005532983.tif 000018
；
【化１８】
2005532983.tif 000019
；
【化１９】
2005532983.tif 000020
；および
【化２０】
2005532983.tif 000021
［式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］、
から選択される。
【００１２】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化２１】
2005532983.tif 000022
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；
・ノルボルニル；
・
【化２２】
2005532983.tif 000023
;
・
【化２３】
2005532983.tif 000024
;
・
【化２４】
2005532983.tif 000025
;
・Ｎ(Ｒ１)２；
・
【化２５】
2005532983.tif 000026
［式中、ｅは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ９はＣ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
・
【化２６】
2005532983.tif 000027
；
・
【化２７】
2005532983.tif 000028
［式中、ｇは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１０はＣＮ、ＮＯ２、もしくはハロゲンを表す］、
であり得る。
【００１３】
さらに、
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇは
・
【化２８】
2005532983.tif 000029
もしくは；
・
【化２９】
2005532983.tif 000030
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化３０】
2005532983.tif 000031
；
・
【化３１】
2005532983.tif 000032
；
・
【化３２】
2005532983.tif 000033
；
・
【化３３】
2005532983.tif 000034
；
・
【化３４】
2005532983.tif 000035
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化３５】
2005532983.tif 000036
；
・
【化３６】
2005532983.tif 000037
；
・
【化３７】
2005532983.tif 000038
；
・
【化３８】
2005532983.tif 000039
；
・
【化３９】
2005532983.tif 000040
；
・
【化４０】
2005532983.tif 000041
；
・
【化４１】
2005532983.tif 000042
、
【化４２】
2005532983.tif 000043
、
【化４３】
2005532983.tif 000044
、
【化４４】
2005532983.tif 000045
、
【化４５】
2005532983.tif 000046
、
【化４６】
2005532983.tif 000047
、
【化４７】
2005532983.tif 000048
、および
【化４８】
2005532983.tif 000049
、から選択されるジアゾール；または
・トリアゾール、
を表す。
【００１４】
さらに、
３)Ｌ１がカルボニルであるときには、Ａは
・
【化４９】
2005532983.tif 000050
；
・
【化５０】
2005532983.tif 000051
；または
・
【化５１】
2005532983.tif 000052
［式中、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］、
を表す。
【００１５】
さらに、
４)Ｌ１が‐(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ａは
・
【化５２】
2005532983.tif 000053
；もしくは
・
【化５３】
2005532983.tif 000054
、を表す。
【００１６】
さらに、
５)Ｌ２が‐(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ｇは
・
【化５４】
2005532983.tif 000055
；
・
【化５５】
2005532983.tif 000056
；
・
【化５６】
2005532983.tif 000057
；もしくは
・トリアゾール、
を表す。
【００１７】
さらに、
６)Ｌ１が‐ＣＨ２Ｏ、‐ＯＣＨ２‐もしくはＯであるときには、Ａは
・
【化５７】
2005532983.tif 000058
；
・Ｃ１〜４アルキル；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ６〜７ビシクロアルキル、
を表す。
【００１８】
さらに、
７)Ｌ２が‐ＣＨ２Ｏ‐であるときには、Ｇは
・
【化５８】
2005532983.tif 000059
；もしくは
・
【化５９】
2005532983.tif 000060
、を表す。
【００１９】
さらに、
８)Ｌ１が‐Ｎ(Ｒ１)‐であるときには、Ａは
・
【化６０】
2005532983.tif 000061
；もしくは
・Ｃ５〜６シクロアルキル、
を表す。
【００２０】
さらに、
９)Ｌ２が‐Ｎ(Ｒ１)‐もしくは‐ＮＨ(ＣＨ２)ａ‐であるときには、Ｇは
・Ｃ１〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・Ｎ(Ｒ１)２；
・
【化６１】
2005532983.tif 000062
；
・
【化６２】
2005532983.tif 000063
；
・
【化６３】
2005532983.tif 000064
；
・
【化６４】
2005532983.tif 000065
；
・
【化６５】
2005532983.tif 000066
；
・
【化６６】
2005532983.tif 000067
；
・
【化６７】
2005532983.tif 000068
；もしくは
・
【化６８】
2005532983.tif 000069
、を表す。
【００２１】
さらに、
１０)Ｌ１が‐ＮＨＣ(Ｏ)‐、
【化６９】
2005532983.tif 000070
、もしくは‐ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)‐であるときには、Ａは
・
【化７０】
2005532983.tif 000071
；
・
【化７１】
2005532983.tif 000072
；
・Ｃ５〜６シクロアルキル；
・Ｃ７〜８ビシクロアルキル；
・
【化７２】
2005532983.tif 000073
；
・
【化７３】
2005532983.tif 000074
；もしくは
・
【化７４】
2005532983.tif 000075
、を表す。
【００２２】
さらに、
１１)ＡおよびＧの一つは、式(ＩＩ)もしくは式(ＩＩＡ)の３‐ピリジル部分であるか、または式(ＩＩＢ)もしくは式(ＩＩＣ)の４‐イソキノリル部分であり、
・
【化７５】
2005532983.tif 000076
；
・
【化７６】
2005532983.tif 000077
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化７７】
2005532983.tif 000078
；
・
【化７８】
2005532983.tif 000079
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
そして、この３‐ピリジルまたは４‐イソキノリル部分は、化学結合のＬ１もしくはＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合し；そしてＡおよびＧの他のものは上で定義した通りである。
【００２３】
加えて、ＡおよびＧの他のものが、リンカーＬ１もしくはＬ２［そこでは、Ｌ１もしくはＬ２は化学結合ではない］を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'はＲ２であるが；ＡおよびＧのそれぞれが、化学結合Ｌ１およびＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ２〜４ハロアルキル；
・Ｃ４〜６アルコキシ；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
・
【化７９】
2005532983.tif 000080
［式中、ＺはＣＨ２、Ｓ、もしくはＮ(Ｒ１)を表す］
・‐Ｎ(Ｒ３)２［式中、Ｒ３はＨ、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
・‐(ＣＨ２)ａＮ(Ｒ１)(Ｒ４)；
・‐(ＣＨ２)ａＲ５、からなる群から選択される。
【００２４】
これに代えて、
１２)Ａ‐Ｌ１およびＪは、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、
・
【化８０】
2005532983.tif 000081
；
・
【化８１】
2005532983.tif 000082
［式中、ｈは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１２はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシを表わす］；
・
【化８２】
2005532983.tif 000083
；
・
【化８３】
2005532983.tif 000084
［式中、ｋは０もしくは１である］；または
・
【化８４】
2005532983.tif 000085
［式中、ｍは０、１、もしくは２であり；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキルもしくはフェニルを表わす］］、
からなる群から選択される環部分を形成し得て；
当該環部分は、上の部分構造に示される先端を切った原子価により示される位置においてチアゾールと結合して、縮合環チアゾールを形成し；そして、これらの縮合環チアゾールについて、Ｌ２は結合であって、Ｇは式(ＩＩＩ)もしくは(ＩＩＩＡ)
【化８５】
2005532983.tif 000086
または
【化８６】
2005532983.tif 000087
［式中、Ｒ２''はＣ１〜４アルキルである］、の３‐ピリジル部分である。
これらの化合物の薬学的に許容される塩はまた、本発明の範囲内にある。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物プラス薬学的に許容される担体を含む、リアーゼ作用を阻害する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、リアーゼを阻害する方法を提供する。特に、本発明は、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを阻害する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、リアーゼ酵素の阻害から恩恵を受けることができるところの疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患は、リアーゼに関連する疾患、例えば、アンドロゲンもしくはエストロゲンの過剰から生じる疾患、である。例えば、本発明は、がんを処置するように、薬学的に有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象においてがんを処置する方法を提供する。
【００２７】
処置方法は、対象がウマ、イヌ、ネコもしくは霊長類、特に、ヒトである場合に適用され得る。
がんは、例えば、前立腺がんもしくは乳がんであり得る。したがって、対象において前立腺がんを処置する方法は、対象において前立腺がんを処置するように、治療的に有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。同様に、対象において乳がんを処置する方法は、対象において乳がんを処置するように、治療的に有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
(発明の詳細な説明)
【００２８】
本発明は、置換３‐ピリジル複素環化合物が酵素１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを阻害するという発見に少なくとも部分的に基づく。
最も広い実施態様において、本発明の化合物は、その中で幾つかの置換部分が請求項１および上の発明の概要に説明されたようであるところの式(Ｉ)を有する。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は式(Ｉ)
【化８７】
2005532983.tif 000088
を有する。
式(Ｉ)において、
Ｌ１は好ましくは、
化学結合；
カルボニル基；
‐(ＣＨ２)ａ‐［式中、ａは１、２、もしくは３である］；もしくは
‐ＯＣＨ２‐、を表し；
Ｌ２は好ましくは、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＣＨ２Ｏ‐；もしくは
‐Ｎ(Ｒ１)‐［式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１〜４アルキルを表す］、を表し；
Ｊは好ましくは、
Ｈ；もしくは
Ｃ１〜４アルキル、を表す。
【００３０】
さらに、この好ましい実施態様において、
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化８８】
2005532983.tif 000089
を表し；
式中、
ｂは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ１；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５｛式中、
Ｒ５は
【化８９】
2005532983.tif 000090
；
【化９０】
2005532983.tif 000091
；
【化９１】
2005532983.tif 000092
；もしくは
【化９２】
2005532983.tif 000093
［式中、ＹはＮ(Ｒ１)、Ｏ、Ｓ、もしくは
【化９３】
2005532983.tif 000094
を表す］；
を表す｝、から選択される。
【００３１】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化９４】
2005532983.tif 000095
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］
であり得る。
【００３２】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化９５】
2005532983.tif 000096
であり得て；式中、
ｄは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
【化９６】
2005532983.tif 000097
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化９７】
2005532983.tif 000098
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化９８】
2005532983.tif 000099
；および
【化９９】
2005532983.tif 000100
、から選択される。
【００３３】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１００】
2005532983.tif 000101
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；
・ノルボルニル；
・
【化１０１】
2005532983.tif 000102
［式中、ｅは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ９はＣ１〜４アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたフェニルを表わす］；
または
・
【化１０２】
2005532983.tif 000103
［式中、ｇは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１０はＣＮ、ＮＯ２、もしくはハロゲンを表す］、
であり得る。
【００３４】
さらに、
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇは好ましくは
・
【化１０３】
2005532983.tif 000104
｛式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ１；
Ｃ３〜６シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；および
‐(ＣＨ２)ａＲ５｛式中、
Ｒ５は
【化１０４】
2005532983.tif 000105
；
【化１０５】
2005532983.tif 000106
；
【化１０６】
2005532983.tif 000107
；または
【化１０７】
2005532983.tif 000108
［式中、ＹはＮ(Ｒ１)、Ｏ、Ｓ、もしくは
【化１０８】
2005532983.tif 000109
を表す］；
を表す｝、から選択される｝、
または；
・
【化１０９】
2005532983.tif 000110
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１１０】
2005532983.tif 000111
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；
Ｃ１〜４アシル；
【化１１１】
2005532983.tif 000112
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］；
【化１１２】
2005532983.tif 000113
［ハロゲンにより任意に置換されている］；
【化１１３】
2005532983.tif 000114
；および
【化１１４】
2005532983.tif 000115
、から選択される｝、
・
【化１１５】
2005532983.tif 000116
；
・
【化１１６】
2005532983.tif 000117
；
・
【化１１７】
2005532983.tif 000118
；
・
【化１１８】
2005532983.tif 000119
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１１９】
2005532983.tif 000120
；
・
【化１２０】
2005532983.tif 000121
、
【化１２１】
2005532983.tif 000122
、
【化１２２】
2005532983.tif 000123
、
【化１２３】
2005532983.tif 000124
、
【化１２４】
2005532983.tif 000125
、
【化１２５】
2005532983.tif 000126
、
【化１２６】
2005532983.tif 000127
および
【化１２７】
2005532983.tif 000128
、から選択されるジアゾール；または
・トリアゾール、
を表す。
【００３５】
さらに、
１１)ＡおよびＧの一つは、式(ＩＩ)もしくは式(ＩＩＡ)の３‐ピリジル部分であるか、または式(ＩＩＢ)もしくは式(ＩＩＣ)の４‐イソキノリル部分であり、
・
【化１２８】
2005532983.tif 000129
；
・
【化１２９】
2005532983.tif 000130
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１３０】
2005532983.tif 000131
；
・
【化１３１】
2005532983.tif 000132
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
そして、この３‐ピリジルまたは４‐イソキノリル部分は、化学結合のＬ１もしくはＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合し；そしてＡおよびＧの他のものは上で定義した通りである。
【００３６】
加えて、ＡおよびＧの他のものが、リンカーＬ１もしくはＬ２［そこでは、Ｌ１もしくはＬ２は化学結合ではない］を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'はＲ２であるが；ＡおよびＧのそれぞれが、化学結合Ｌ１およびＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル；
・
【化１３２】
2005532983.tif 000133
［式中、ＺはＣＨ２、Ｓ、もしくはＮ(Ｒ１)を表す］；および
・‐(ＣＨ２)ａＲ５、からなる群から選択される。
【００３７】
これに代えて、
１２)Ａ‐Ｌ１およびＪは、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、
・
【化１３３】
2005532983.tif 000134
［式中、ｈは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１２はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシを表わす］；および
・
【化１３４】
2005532983.tif 000135
［式中、ｍは０、１、もしくは２であり；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキルもしくはフェニルを表わす］］、
からなる群から選択される環部分を形成し得て；
当該環部分は、上の部分構造に示される先端を切った原子価により示される位置においてチアゾールと結合して、縮合環チアゾールを形成し；そして、これらの縮合環チアゾールについて、Ｌ２は結合であって、Ｇは式(ＩＩＩ)もしくは(ＩＩＩＡ)
【化１３５】
2005532983.tif 000136
または
【化１３６】
2005532983.tif 000137
［式中、Ｒ２''はＣ１〜４アルキルである］、の３‐ピリジル部分である。
【００３８】
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は式(Ｉ)
【化１３７】
2005532983.tif 000138
を有する。
式(Ｉ)において、
Ｌ１はさらに好ましくは、
化学結合；
カルボニル基；
‐(ＣＨ２)ａ‐［式中、ａは１、２、もしくは３である］；もしくは
‐ＯＣＨ２‐、を表し；
Ｌ２はさらに好ましくは、
化学結合；
‐(ＣＨ２)ａ‐；
‐ＣＨ２Ｏ‐；もしくは
‐Ｎ(Ｒ１)‐［式中、Ｒ１はＨもしくはＣ１〜４アルキルを表す］、を表し；そして
Ｊはさらに好ましくは、Ｈを表す。
【００３９】
さらに、このさらに好ましい実施態様において、
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化１３８】
2005532983.tif 000139
を表し；
式中、
ｂは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される。
【００４０】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１３９】
2005532983.tif 000140
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］、
であり得る。
【００４１】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１４０】
2005532983.tif 000141
であり得て；式中、
ｄは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；および
【化１４１】
2005532983.tif 000142
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］、から選択される。
【００４２】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１４２】
2005532983.tif 000143
；
・Ｃ３〜８シクロアルキル；
・Ｃ５〜６シクロアルケニル；
・アダマンチル；または
・
【化１４３】
2005532983.tif 000144
［式中、ｇは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１０はＣＮ、ＮＯ２、もしくはハロゲンを表す］、
であり得る。
【００４３】
さらに、
２)Ｌ２が結合であるときには、Ｇはさらに好ましくは、
・
【化１４４】
2005532983.tif 000145
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］；
または；
・
【化１４５】
2005532983.tif 000146
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１４６】
2005532983.tif 000147
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＯ２Ｒ１；および
【化１４７】
2005532983.tif 000148
［式中、Ｏ原子は隣接する炭素においてフェニル環に結合する］、から選択される｝；
・
【化１４８】
2005532983.tif 000149
；
・
【化１４９】
2005532983.tif 000150
；
・
【化１５０】
2005532983.tif 000151
；
・
【化１５１】
2005532983.tif 000152
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；または
・
【化１５２】
2005532983.tif 000153
、を表す。
【００４４】
さらに、
１１)ＡおよびＧの一つは、式(ＩＩ)もしくは式(ＩＩＡ)の３‐ピリジル部分であるか、または式(ＩＩＢ)もしくは式(ＩＩＣ)の４‐イソキノリル部分であり、
・
【化１５３】
2005532983.tif 000154
；
・
【化１５４】
2005532983.tif 000155
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１５５】
2005532983.tif 000156
；
・
【化１５６】
2005532983.tif 000157
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
そして、この３‐ピリジルまたは４‐イソキノリル部分は、化学結合のＬ１もしくはＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合し；そしてＡおよびＧの他のものは上で定義した通りである。
【００４５】
加えて、ＡおよびＧの他のものが、リンカーＬ１もしくはＬ２［そこでは、Ｌ１もしくはＬ２は化学結合ではない］を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'はＲ２であるが；ＡおよびＧのそれぞれが、化学結合Ｌ１およびＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；および
・ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、からなる群から選択される。
【００４６】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は式(Ｉ)
【化１５７】
2005532983.tif 000158
を有する。
式(Ｉ)において、
Ｌ１は最も好ましくは、化学結合を表し；
Ｌ２は最も好ましくは、化学結合を表し；そして
Ｊは最も好ましくは、Ｈを表す。
【００４７】
さらに、この最も好ましい実施態様において、
１)Ｌ１が化学結合であるときには、Ａは
・
【化１５８】
2005532983.tif 000159
を表し；式中、
ｂは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される。
【００４８】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１５９】
2005532983.tif 000160
［ＧはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］、
であり得る。
【００４９】
Ｌ１が結合であるときには、Ａはまた、
・
【化１６０】
2005532983.tif 000161
｛式中、
ｄは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；および
ＣＮ、から選択される｝；
または
・
【化１６１】
2005532983.tif 000162
［式中、ｇは０、１、もしくは２であり；そして
Ｒ１０はＣＮ、ＮＯ２、もしくはハロゲンを表す］、
であり得る。
【００５０】
さらに、
２)Ｇは最も好ましくは
・
【化１６２】
2005532983.tif 000163
［式中、
Ｒ２は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ３〜６シクロアルキル；および
ハロゲンにより任意に置換されたフェニル、から選択される］； 
または
・
【化１６３】
2005532983.tif 000164
［ＡはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１６４】
2005532983.tif 000165
｛式中、
Ｒ６は、
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４ハロアルキル；
ＯＲ７［式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルを表わす］；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＣＮ、から選択される｝；
または
・
【化１６５】
2005532983.tif 000166
、を表す。
【００５１】
さらに、
１１)ＡおよびＧの一つは、式(ＩＩ)もしくは式(ＩＩＡ)の３‐ピリジル部分であるか、または式(ＩＩＢ)もしくは式(ＩＩＣ)の４‐イソキノリル部分であり、
・
【化１６６】
2005532983.tif 000167
；
・
【化１６７】
2005532983.tif 000168
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
・
【化１６８】
2005532983.tif 000169
；
・
【化１６９】
2005532983.tif 000170
［ＡおよびＧの他のものはピリジルもしくはＮ‐オキシド‐含有基以外であるという条件下である］；
そして、この３‐ピリジルまたは４‐イソキノリル部分は、化学結合のＬ１もしくはＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合し；そしてＡおよびＧの他のものは上で定義した通りである。
【００５２】
加えて、ＡおよびＧの他のものが、リンカーＬ１もしくはＬ２［そこでは、Ｌ１もしくはＬ２は化学結合ではない］を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'はＲ２であるが；ＡおよびＧのそれぞれが、化学結合Ｌ１およびＬ２を、それぞれ、介してチアゾール環に結合するときには、式(ＩＩ)および(ＩＩＡ)のＲ２'は、
・式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＡを構成するときには、Ｇはアミドもしくはスルホンアミド基で置換されたフェニル以外であり；そして、式(ＩＩ)の当該３‐ピリジル部分がＧを構成するときには、ＡはＦで置換されたフェニル以外であるという条件下で、Ｃ２〜６アルキル；および
・Ｃ３〜６シクロアルキル、からなる群から選択される。
(定義)
【００５３】
便宜上、本明細書、実施例および添付した請求項において使用される特定の用語をここに収集する。
用語酵素の“アゴニスト”とは、酵素に結合して、天然起源の酵素の作用を刺激するところの化合物、もしくは天然起源の酵素の作用を模倣する化合物を指す。
用語酵素の“アンタゴニスト”とは、酵素に結合して、天然起源の酵素の作用を阻害するところの化合物を指す。
【００５４】
用語化合物の“類似体”とは、特別な化合物に或る構造類似性を有してかつ化合物として本質的に同一のタイプの生物作用を有する化合物を指す。
用語“ＣＹＰ１７基質”は、ＣＹＰ１７もしくはＣＹＰ１７様Ｐ４５０酵素により作用される種々のステロイドホルモンのいずれかを含む。例には、プレグネノロン、プロゲステロンおよびそれらの１７α‐ヒドロキシル化型が含まれる。プレグネノロンは、ＣＹＰ１７Ｃ１７,２０リアーゼ反応を介してＤＨＥＡに変換されるが、またＣ１７,２０リアーゼ作用を介する１７α‐ヒドロキシル化を受ける。プロゲステロンは、ＣＹＰ１７Ｃ１７,２０リアーゼ反応を介してデルタ４‐アンドロスタンジオンに変換されるが、またＣ１７‐ヒドロキシラーゼ作用を介する１７アルファ‐ヒドロキシル化を受けて、ヒドロコルチゾン(即ち、コルチゾール)への前駆体である１７‐ヒドロキシプロゲステロンを形成する。
【００５５】
用語“ＣＹＰ１７代謝物”とは、Ｃ１７‐ヒドロキシラーゼ反応もしくはＣ１７,２０リアーゼ反応のような、ＣＹＰ１７‐仲介反応を介してコレステロール前駆体から合成されるところのステロイドホルモンのいずれかを指す。ＣＹＰ１７代謝物の例には、プレグネノロン(ＣＹＰ１７Ｃ１７,２０リアーゼ作用を介してＤＨＥＡに変換される)およびプロゲステロン(ＣＹＰ１７Ｃ１７,２０リアーゼ作用を介してデルタ４‐アンドロスタンジオンに変換される)のようなＣＹＰ１７基質前駆体からＣＹＰ１７Ｃ１７,２０リアーゼ反応を介して合成されるところの、テストステロンのような、アンドロゲンが含まれる。プロゲステロンのような黄体ホルモン物質は、主として黄体中で合成される。アンドロゲンは、他のものの中でも、男性の第二の性特性の発達に責任があって、主として睾丸中で合成される。他の例には、ＣＹＰ１７‐仲介反応を介してコレステロール前駆体からまた合成されるところのエストロゲンが含まれる。エストロゲンは、他のものの中でも、女性の第二の性特性の発達に責任があり、そしてそれらはまた卵巣周期に関与して、主として卵巣中で合成される。他の群のＣＹＰ１７代謝物は、ＣＹＰ１７‐仲介反応を介してプロゲステロンから合成されるところの、ヒドロコルチゾン(即ち、コルチゾール)のような、グルココルチコイドである。グルココルチコイドは、他の機能の中で、糖新生およびグリコーゲンの形成を促進し、そしてまた、脂肪の分解を強化する。グルココルチコイドは主として副腎中で合成される。
【００５６】
用語“ＣＹＰ１７代謝物”は、ＣＹＰ１７‐仲介反応により必ずしも合成されないけれども、それにもかかわらず、ＣＹＰ１７‐仲介作用における変化により容易に影響されると当業者により理解され得るところの他のステロイドホルモンを含むことをさらに意味する。例えば、アルドステロンのようなミネラルコルチコイドは、プロゲステロン中間体を介してコレステロールから誘導される。プロゲステロンは、ＣＹＰ１７‐仲介反応を介してグルココルチコイドおよび性ステロイドにまた変換されるので、ＣＹＰ１７‐作用の変化は、アルドステロンへの変換に利用可能なプロゲステロンの量を変え得る。例えば、ＣＹＰ１７‐作用の阻害は、アルドステロンへの変換に利用可能なプロゲステロンの量を増加し得る。それ故に、ＣＹＰ１７の阻害は、アルドステロンのレベルの増加に至り得る。ミネラルコルチコイドは、他のものの中で、ナトリウムイオン、塩化物イオンおよび重炭酸塩イオンの腎臓による再吸収を増加させるように機能し、それは血液容量および血圧の増加に至る。ミネラルコルチコイドは主として副腎中で合成される。
【００５７】
用語“ＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害”とは、一つもしくはそれ以上のＣＹＰ１７代謝物のレベルの変化により処置し得るところの疾患もしくは障害を指す。例には、ＣＹＰ１７‐仲介アンドロゲン合成を阻害することにより処置し得る、アンドロゲン‐依存性前立腺がん、およびＣＹＰ１７‐仲介エストロゲン合成を阻害することにより処置し得る、エストロゲン‐依存性乳がんもしくは卵巣がんのような、ホルモン‐依存性がんが含まれる。“ＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害”の他の例は、クッシング病、高血圧、前立腺肥大およびグルココルチコイド欠損症である。クッシング症候群を持つ患者は、グルココルチコイドフィードバックに比較的鈍感であって、概日サイクルを欠いているコルチゾールの過剰分泌を示す(例えば、Newell-Price & Grossman (2001) Ann. Endocrinol. 62:173-9、を参照)。もう一つのＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害は高血圧である。ミネラルコルチコイドの過剰は、尿細管におけるナトリウムの保留を容易にすることにより高血圧を引き起こす。
【００５８】
用語化合物の“誘導体”とは、元の化合物から、例えば、化学合成により、誘導され得るもう一つの化合物を指す。かくして、化合物の誘導体は、元の化合物と特定の構造的類似性を有する。
“リアーゼの異常な作用もしくはレベルに関連する疾患”とは、その中でリアーゼの異常な作用もしくはタンパク質レベルが特定の細胞に存在し、そしてその中でリアーゼの異常な作用もしくはタンパク質レベルが疾患に少なくとも部分的に責任があるところの疾患を指す。
【００５９】
“リアーゼに関連する疾患”とは、本明細書中で開示された化合物のような、リアーゼ阻害剤で処置し得るところの疾患を指す。
“リアーゼ”とは、リアーゼ作用を有する酵素を指す。
【００６０】
“リアーゼ作用”とは、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)およびデルタ４‐アンドロステンジオンを、それぞれ、形成するように１７α‐ヒドロキシ‐プレグネノロンならびに１７α‐ヒドロキシ‐プロゲステロンにおける結合Ｃ１７‐Ｃ２０の開裂に触媒作用を及ぼす酵素の作用を指す。リアーゼ作用はまた、関係する化合物における同様な結合の開裂を指す。
【００６１】
“リアーゼ阻害剤”は、細胞においてリアーゼの作用の少なくとも部分を阻害するところの化合物である。阻害は、リアーゼの作用の、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約４０％、なおさらに好ましくは少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、そして最も好ましくは少なくとも約９８％であり得る。
主題の方法により処置されるべき“患者”または“対象”はヒトもしくは非‐ヒト動物のいずれかを意味し得る。
疾患を“処置すること”とは、疾患の少なくとも一つの症状を防止すること、治癒することもしくは改善することを指す。
【００６２】
以下の定義は、化合物の化学構造に関係する。
本明細書中で使用される際には、用語“ヘテロ原子”とは、窒素、酸素もしくは硫黄の原子を意味する。
用語“アルキル”とは、直鎖アルキル基および枝分かれ鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。
【００６３】
用語“シクロアルキル”(脂環式)とは、シクロアルキル化合物のラジカルを指して、例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
本明細書中で使用される際には、用語“アラルキル”とは、アリール基(例えば、芳香族のもしくは複素環式芳香族の基)で置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
用語“アルケニル”および“アルキニル”とは、少なくとも一つの二重もしくは三重結合を、それぞれ、含む、不飽和脂肪族基を指す。
炭素数を特に規定しない限り、本明細書中で使用される際には、“低級アルキル”は、そのバックボーン構造において１〜６個の炭素、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するだけのアルキル基を意味する。同様に、“低級アルケニル”および“低級アルキニル”は、同様な鎖長を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。
【００６５】
本明細書中で使用される際には、用語“アリール”は、環(複数を含む)にある６〜１４個の炭素原子の芳香族基、例えば、フェニルおよびナフチル、を意味する。示されるように、用語“アリール”には、少なくとも一つの環が芳香族である、二つの隣接する環(環は“縮合環”である)に二つもしくはそれ以上の炭素が共通であるところの二つもしくはそれ以上の環を有する多環式環システムが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用される際には、用語“ヘテロアリール”は、少なくとも一つの環中に少なくとも一つヘテロ原子を含有するところの芳香族基を意味する。典型的な例には１〜４個のヘテロ原子を含み得るところの５‐、６‐および７‐員の単環芳香族基が含まれる。例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等が含まれる。これらのアリール基はまた、“アリール複素環”もしくは“複素環式芳香族”と呼ばれ得る。
用語オールト、メタおよびパラは、１,２‐、１,３‐および１,４‐二置換ベンゼンに、それぞれ、適用する。例えば、名称の１,２‐ジメチルベンゼンおよびオルト‐ジメチルベンゼンは同義である。
【００６７】
本明細書中で使用される際には、用語“アルコキシル”もしくは“アルコキシ”とは、その中でアルキル基は酸素原子に結合して、それは次に分子の残りに結合されるところの部分を指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等である。
本明細書中で使用される際には、用語“ニトロ”とは、‐ＮＯ２を意味し；用語“ハロゲン”とは、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒもしくは‐Ｉを示し；用語“スルフヒドリル”とは、‐ＳＨを意味し；用語“ヒドロキシル”とは、‐ＯＨを意味し；そして用語“スルホニル”とは、‐ＳＯ２‐を意味する。
【００６８】
トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルの用語は、技術的に認識され、各々、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは、技術的に認識され、各々、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基および該基を含有する分子を意味する。
【００６９】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、各々、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者により利用される略語のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistry の各巻の第１号（即ち、J. Org. Chem. 2002, 67(1), 24A）に載っている。該リストに含まれる略語および当業者である有機化学者により利用される全ての略語を、出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書中で使用される際には、それぞれの表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等の定義は、それが任意の構造で二回以上現れるときには、同一の構造のどこにおいてもその定義と独立していることを意図する。
【００７０】
“置換”もしくは“で置換された”は、そのような置換は置換される原子および置換基の許容原子価に適合するという、ならびに置換は安定な、例えば、転位、環化、脱離等によるような変換を自然に受けない、化合物をもたらすという暗黙条件を含むことが理解されるであろう。
【００７１】
本明細書中で使用される際には、用語“置換された”は、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むことを意図する。広い態様において、許容し得る置換基には、有機化合物の非環式のおよび環式の、枝分かれしたおよび枝分かれしていない、炭素環式のおよび複素環式の、芳香族のおよび非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書中の上で説明されたものが含まれる。許容し得る置換基は、適切な有機化合物について一つもしくはそれ以上でそして同一でもしくは異なってあり得る。本発明の目的のためには、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する、水素置換基および／もしくは本明細書中で説明された有機化合物の任意の許容し得る置換基を有し得る。
【００７２】
本明細書中で使用される際には、語句“保護基”は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護するところの一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルならびにアルデヒドおよびケトンの、それぞれ、アセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の領域はレビューされている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.、「有機合成における保護基、第３版」、；Wiley:  New York, 1999)。
(略語および頭字語)
【００７３】
以下の略語が本開示を通して使用されるときには、それらは以下の意味を有する：
Ａ                      オングストローム
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｍｕ                  原子質量単位
Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ    分析：計算値
Ａｒ                    アルゴン
ＢＳＡ                  ウシ血清アルブミン
ｎ‐ＢｕＬｉ            ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３              クロロホルム‐ｄ
ＣＤ３ＯＤ              メタノール‐ｄ4
ＣＨＣｌ３              クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２            塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ              アセトニトリル
ＣＩ                  化学イオン化(質量分析法における)
ＣｕＩ                ヨウ化銅
Ｃｓ２ＣＯ３            炭酸セシウム
ＣＰＭ                カウント／分
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ‐ｄ６        ジメチルスルホキシド‐ｄ6
ＥＤＣＩ              
ＥＩ                電子衝撃(質量スペクトル法における)
ＥＰＡ              環境保護庁(ＥＰＡバイアルにおけるように)
ＥＳ                電気スプレーイオン化(質量分析法における)
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＥＴＰＢ            臭化エチルトリフェニルホスホニウム
ｇ                  グラム
ＧＣＥＩ            ガスクロマトグラフィー‐電子衝撃質量分析法
ＧＣＭＳ            ガスクロマトグラフィー/質量分析法
ｈ                  時間(複数を含む)
Ｈ２                水素ガス
ＨＢｒ              臭化水素
ＨＣｌ              塩酸
1Ｈ  ＮＭＲ          プロトン核磁気共鳴
ＨＥＰＥＳ          ４‐(２‐ヒドロキシエチル)ピペラジン‐１‐エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ            酢酸
ＨＯＡｔ            n‐ヒドロキシアザトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトマトグラフィー
Ｈ２Ｓ              硫化水素
Ｈｚ                ヘルツ
ＫＨＭＤＳ          ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム
ＫＯＨ              水酸化カリウム
Ｌ                  リットル(複数を含む)
ＬＣＭＳ            液体クロマトマトグラフィー/質量分析法
ＬＤＡ              イソプロピルアミドリチウム
Ｍ                  モル
ＭＣＰＢＡ          ｍ‐クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
μｇ                マイクログラム
ｍｇ                ミリグラム
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
μＬ                マイクロリットル
μｍ                マイクロメートル
μＭ                マイクロモル
ｍｍ                ミリメートル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍ                ミリメートル
ｍｏｌ              モル
ｍｐ                融点
ＭＳ                質量分析法
ｍ／ｚ              質量対電荷比
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル
Ｎ                  規定
ＮａＨＣ            重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤ          ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＮＣＳ              ｎ‐クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ            塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ            水酸化アンモニウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ｎＭ                  ナノモル
ＰＣＣ                クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム炭素
ＰＯＣｌ３            オキシ塩化リン
Ｐ２Ｏ５              五酸化リン
ｐｓｉ                ポンド／平方インチ
Ｒｆ                  ＴＬＣ保持係数
ｒｔ                  室温
ＳＰＡ                シンチレーション近接アッセイ
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ                テトラメチルシラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                  ＨＰＬＣ保持時間
【００７４】
本発明の化合物
本発明は、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼを阻害する化合物を指向する。
本発明の例示的な化合物を下の表１に示す。表１の例示的な化合物は、既知の化合物から(もしくは、次には、既知の化合物から生産可能である出発原料から)、実施例に説明される一般的な作成方法を通して、生産可能である。化合物は、実施例に説明されるように、それらの合成に用いられる方法にしたがって表中にグループ分けされている。
【００７５】
【表１】
2005532983.tif 000171
【００７６】
【表２】
2005532983.tif 000172
【００７７】
【表３】
2005532983.tif 000173
【００７８】
【表４】
2005532983.tif 000174
【００７９】
【表５】
2005532983.tif 000175
【００８０】
【表６】
2005532983.tif 000176
【００８１】
【表７】
2005532983.tif 000177
【００８２】
【表８】
2005532983.tif 000178
【００８３】
【表９】
2005532983.tif 000179
【００８４】
【表１０】
2005532983.tif 000180
【００８５】
【表１１】
2005532983.tif 000181
【００８６】
【表１２】
2005532983.tif 000182
【００８７】
【表１３】
2005532983.tif 000183
【００８８】
【表１４】
2005532983.tif 000184
【００８９】
【表１５】
2005532983.tif 000185
【００９０】
【表１６】
2005532983.tif 000186
【００９１】
【表１７】
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【００９２】
【表１８】
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【００９３】
【表１９】
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【００９４】
【表２０】
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【００９５】
【表２１】
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【００９６】
【表２２】
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【００９７】
【表２３】
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【００９８】
【表２４】
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【００９９】
【表２５】
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【０１００】
【表２６】
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【０１０１】
【表２７】
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【０１０２】
【表２８】
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【０１０３】
【表２９】
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【０１０４】
【表３０】
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【０１０５】
【表３１】
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【０１０６】
【表３２】
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【０１０７】
【表３３】
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【０１０８】
【表３４】
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【０１０９】
【表３５】
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【０１１０】
本発明の特定の化合物は、特別な幾何化学的なもしくは立体化学的な型で存在し得る。本発明は、シス‐およびトランス‐異性体、Ｒ‐およびＳ‐鏡像異性体、ジアステレオマー、(Ｄ)‐異性体、(Ｌ)‐異性体、それらのラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物を、本発明の範囲内に含むように、意図する。さらに別な不斉炭素原子がアルキル基のような置換基の中に存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれると意図される。
【０１１１】
もし、例えば、本発明の化合物の特別な鏡像異性体が望まれるならば、それは不斉合成によるか、もしくはカイラルな補助基との誘導化により作成され得るが、そこでは、そこで得られたジアステレオマーの混合物が分離されて、補助基が開裂されて、純粋な望ましい鏡像異性体を与える。これに代えて、分子が、アミノのような、塩基性の機能基か、もしくはカルボキシルのような、酸性の機能基を含む場合には、ジアステレオマーの塩を適切な光学活性な酸もしくは塩基で形成して、引き続いてかくして形成したジアステレオマーの当分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー的手段による分割およびそれに続く純粋な鏡像異性体の回収を行う。
【０１１２】
化合物は、アミノもしくはアルキルアミノのような、塩基性の機能基を含有し得て、かくして、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成する能力がある。この点において、用語“薬学的に許容される塩”とは、本発明の化合物の比較的無毒の無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の分離および精製の間にインシツで、または遊離塩基型の本発明の精製した化合物を適当な有機もしくは無機の酸と別に反応させることならびにかくして形成した塩を分離することにより作成されることができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩等が含まれる(例えば、Berge et al. (1977)、「医薬塩」、J. Pharm. Sci. 66:1-19、を参照)。
【０１１３】
本題の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、無毒の有機もしくは無機の酸からの、化合物の従来の無毒の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等のような無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、酪酸、マリン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サルチル酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸、等のような有機酸から作成される塩が含まれる。
【０１１４】
他の場合には、本発明の化合物は、一つもしくはそれ以上の酸性の機能基を含有し得て、かくして、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成する能力がある。これらの塩は、化合物の最終の分離および精製の間にインシツ（in situ）で、または遊離酸型の精製した化合物を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸物もしくは重炭酸物のような、適当な塩基と、アンモニアと、または塩薬学的に許容される有機の第一級、第二級もしくは第三級のアミンと別に反応させることにより作成されることができる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩等が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる(例えば、Berge et al., supra、を参照)。
【０１１５】
上で説明した化合物の意図される同等物には、そうでなければそれに対応し、そしてその同一の一般的な性質(例えば、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼ阻害剤として機能する)を有するところの化合物が含まれるが、そこでは、化合物が１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼ受容体に結合する効率に不利に影響しないところの置換基の一つもしくはそれ以上の簡単な変更がなされる。一般に、本発明の化合物は、例えば、下で説明されるような、一般的な反応式において例示される方法によるか、もしくはそれらの修飾法により、容易に入手可能な出発原料、試薬および従来の合成手順を用いて作成され得る。これらの反応において、それ自身は既知であるがここに記述されない変型を使用することがまた可能である。
【０１１６】
本発明の化合物で処置されることができる疾患
本発明は、リアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、リアーゼ、例えば、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼ、を阻害する方法を提供する。作用は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、なおさらに好ましくは少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、そして最も好ましくは少なくとも約９８％だけ阻害され得る。一つの実施態様において、本発明は、リアーゼをインビトロで阻害する方法を提供する。好ましい実施態様において、リアーゼはインビボもしくはエクスビボにある。例えば、本発明は、細胞を本発明の化合物と、リアーゼの作用を阻害するように、接触させることを含む、細胞中でリアーゼを阻害する方法を提供する。細胞は、細胞の中に化合物の取り込みを刺激する組成物、例えば、リポソーム、とさらに接触させ得る。一つの実施態様において、本発明は、リアーゼが対象の細胞中で阻害されるように、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む製剤の治療的に有効な量を対象に投与することを含む、リアーゼを対象の細胞中で阻害する方法を提供する。対象は、リアーゼに関連する疾患、例えば、がんを有するものであり得る。本発明にしたがって処置され得るがんの好ましいタイプには、前立腺がんおよび乳がんが含まれる。処置され得る他の疾患には、その中でアンドロゲンのテストステロンおよびジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)ならびにエストロゲンの１７β‐エステラジオールおよびエステロンからなる群から選択されるホルモンの形成を防止するかもしくは阻害することが望まれる疾患が含まれる。一般的に、リアーゼ、例えば、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼ、の作用を阻害することにより処置し得る任意の疾患を本発明の化合物で処置することができる。
【０１１７】
一般に、本発明は、ＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患および障害を処置するための方法および組成物を提供する。例には、ＣＹＰ１７‐仲介性アンドロゲン合成を阻害することにより処置されえるところの、アンドロゲン‐依存性の前立腺がんおよびＣＹＰ１７‐仲介エストロゲン合成を阻害することにより処置されえるところの、エストロゲン‐依存性の乳がんもしくは卵巣がんのような、性ステロイドホルモン依存性がん、が特に含まれる。
【０１１８】
例えば、前立腺の副腎がん腫は、成人男子人口における顕著な罹病率および死亡率を引き起こす共通な疾患である(Han and Nelson (2000) Expert Opin. Pharmacother. 1: 443-9、を参照)。患者が、根治的前立腺切除術もしくは根治的放射線療法のような、初期の治療的療法に失敗するとき、または患者が進行性疾患を持つと見出されるならば、前立腺がんに対してホルモン療法が考えられる。ホルモン薬剤は、前立腺がんの成長はアンドロゲンに依存するという事実を利用するように開発されてきた。非‐ステロイド性の抗‐アンドロゲン(ＮＳＡＡ)は、細胞レベルでアンドロゲンを遮断する。去勢術は、前立腺がんを処置するかもしくは防止するためにアンドロゲンレベルを減少させる過激であるけれどももう一つの手段である。本発明の方法および組成物は、ＣＹＰ１７のＣ１７,２０リアーゼ作用を阻害して、それによりアンドロゲン生産のレベルおよび前立腺がんのようなアンドロゲン‐依存性がんの関連する成長を減少させるのに有用である。
【０１１９】
もう一つの例において、乳がん、特に閉経後の女性の乳がんは、副腎および卵巣のアンドロゲンはホルモン依存性乳がんの成長を刺激するエストロゲンの主要な前駆体であるので、本発明のＣ１７,２０リアーゼ阻害剤の投与により処置されることができる。加えて、乳がんは、エストロゲンならびに副腎および卵巣のアンドロゲンの相互変換を防止するアロマターゼの阻害剤により処置されることができる(Harris et al. (1983) Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 19: 11、を参照)。アロマターゼ阻害剤に反応しない患者は、アロマターゼ阻害剤の処置に反応してアンドロゲンの高められたレベルを示す(Harris et al. (1988) Br. J. Cancer 58: 493-6、を参照)。したがって、アンドロゲン生産を阻害するならびにアロマターゼを阻害する逐次的な遮断は、さらに大きいエストロゲンの抑制ならびに乳がんおよび他のエストロゲンホルモン依存性型のがんを処置するのに増強した治療効果を生成し得る。それ故に、本発明の阻害剤を単独でもしくは他の薬物と組合せて用いて、乳がんおよび前立腺がんのようなホルモン‐依存性がんを処置するかまたは防止し得る。
【０１２０】
さらに、前立腺がんおよび乳がんへの感受性は、ＣＹＰ１７遺伝子の特別な多形対立遺伝子と関連している(例えば、McKean-Cowdin (2001) Cancer Res. 61: 848-9; Haiman et al. (2001) Cancer Epidmeiol. Biomarkers 10: 743-8;  Huang et al. (2001) Cancer Res. 59: 4870-5、を参照)。したがって、本発明の組成物は、そのようながんに遺伝的にかかりやすい個人、特にＣＹＰ１７遺伝子における変化に因りかかりやすいもの、におけるホルモン‐依存性がんを処置するかもしくは防止するのに特に適している。
【０１２１】
本発明の組成物および方法による処置に適用できるＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害のもう一つの群には、尿細管におけるナトリウムの保留により引き起こされる高血圧のようなミネラルコルチコイド過剰に関連するものが含まれる。高血圧には、原発性高アルドステロン症および先天性副腎過形成の或る型のような機構が機能する。最近、アルドステロン標的器官における欠損したコルチゾール代謝が、明らかなミネラルコルチコイド過剰として知られる高血圧の新規な型として認識されている。ミネラルコルチコイド合成に関連する障害には、電解質および水のバランスならびに血圧の調節に深く影響するところのミネラルコルチコイドの合成ならびに／もしくは代謝の異常が含まれる(例えば、Connell et al. (2001) Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 15:43-60、を参照)。細胞外のカリウム、ナトリウムおよび水素のイオン濃度における特色的な変化は通常、そのような障害に診断的である。重大な欠損は、例えば、アジソン病において獲得されて、遺伝される。大抵の遺伝性症候群において、特定のステロイド原酵素における正確な分子的変化が確認されている。ミネラルコルチコイド過剰は、標的組織におけるコルチゾールの１１β―デヒドロキシステロイドの２型デヒドロゲナーゼによるコルチゾンへの不適切な変換による、グルココルチコイド受容体欠損による、もしくは腎臓のナトリウムチャネルの構成的活性化による、アルドステロンまたは１１−デオキシコルチコステロンによって引き起こされ得る。電解質バランスおよびレニンにおける変化ならびにコルチコステロロイド代謝の異常なパターンが通常、診断的である。これらの異常(例えば、１１ベータ‐もしくは１７アルファ‐ヒドロキシラーゼ欠損症、グルココルチコイドで治療できる高アルドステロン症(ＧＲＡ)、受容体欠陥、リドル症候群)が遺伝される場合には、分子的根拠が再び通常知られて、或る場合には、最も簡単な診断的試験を提供し得る。原発的高アルドステロン症は、容易に認識可能であるけれども、差次的な診断の問題を提示して、適切な処置がそれぞれの変異について異なるので、重要である。最後に、本質的な高血圧を持つ患者の顕著な割合が、弱いミネラルコルチコイド過剰、例えば、低レニンレベル、の特色を示す。上で説明したように、ＣＹＰ１７作用の減少は、ミネラルコルチコイド(例えば、アルドステロン)の生合成における変化をもたらし得る。したがって、本発明の“ＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害”には、アルドステロン生産の変化したレベルに関連するもの(例えば、高血圧、原発性副腎過形成)が含まれるであろう。
【０１２２】
“ＣＹＰ１７代謝物‐関連疾患もしくは障害”のなお他の例は、クッシング病、前立腺肥大、グルココルチコイド欠損症、および子宮体がんである。
本発明によって処置し得る対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、もしくはネコであり得る。この方法の好ましい実施態様において、哺乳動物はヒトである。他の実施態様において、本発明は、哺乳動物以外の生物、例えば、酵母および真菌、例えば、白かび、に存在する酵素のリアーゼ作用を阻害する方法を提供する。本発明の特定の化合物は、抗真菌性の化合物として機能し得る。
【０１２３】
本発明の化合物を投与する方法
本発明の治療方法は一般的に、それを必要とする対象に、本発明の化合物もしくは塩、プロドラッグまたはそれらの組成物の薬学的に有効な量を投与することを含む。本発明の化合物は、１７α‐ヒドロキシラーゼ‐Ｃ１７,２０リアーゼの作用を阻害するのに有効な量で投与されることができる。本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒト、に、単独でまたは、好ましくは、薬学的に許容される担体、添加物もしくは賦形剤と組合せて、医薬組成物で、標準的な医療にしたがって、投与され得る。化合物は、経口的に、もしくは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下の、直腸のおよび局所の投与ルートを含んで、非経口的に投与されることができる。
【０１２４】
化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％に致命的な容量)ならびにＥＤ５０(集団の５０％で治療的に有効な容量)を測定するための、細胞培養もしくは実験動物における標準的な薬学的手順により測定されることができる。毒性的および治療的効果の間の容量比率は、治療係数であって、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として示され得る。大きい治療係数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物が使用され得る一方で、正常な細胞への潜在的傷害を最小にして、それにより副作用を減少させるために、患部組織の部位へそのような試薬を標的化する送達システムをデザインするように注意をしなければならない。
【０１２５】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する投与量の範囲を処方するのに使うことができる。そのような化合物の投与量は好ましくは、殆どかもしくは全く毒性が無いＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤型および利用される投与ルートに依存してこの範囲内で変わり得る。本発明の方法で用いられる任意の化合物について、治療的に有効な容量は、細胞培養アッセイから始めに評価され得る。容量は、細胞培養で測定されるように、ＩＣ５０(即ち、作用の半極大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含むところの循環血清濃度を達成するように動物モデルで処方され得る。そのような情報を用いて、ヒトに於ける有用な容量をさらに正確に決定することができる。本発明の化合物は、本明細書中で説明される生化学的なもしくは細胞のアッセイにより測定されるように、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明の或る化合物は、１０ｎＭ、１００ｎＭ、もしくは１μＭの濃度で有効である。これらの数値に基づいて、対象への投与のための適切な投与量を誘導することが可能である。
【０１２６】
プロドラッグの形成は、親化合物の性質を強化するために当分野で周知である。そのようなな性質には、溶解、吸収、生体安定性および放出時間が含まれる(「医薬製剤および薬物伝達システム」(第六版)、edited by Ansel et al., publ. by Williams & Wilkins, pgs. 27-29, (1995)、を参照)。開示された化合物の普通に用いられるプロドラッグは、主要な生物変換反応を利用するようにデザインされ得て、また、本発明の範囲内であると考えられる。主要な生物変換反応には、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸抱合、硫酸化およびアセチル化が含まれる(Goodman and Gilmanの「治療の薬理学的根拠(第九版)」、editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 11-13, (1996)、を参照)。
【０１２７】
医薬組成物は、それらが経口的に、経皮的に、非経口的に、経鼻的に、点眼的に、耳内的に（otically）、舌下的に、直腸的にもしくは膣内的に投与され得るように、調製され得る。経皮的投与には、局所的塗布および経皮投与が含まれる。非経口的投与には、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内および皮下の注射、ならびに輸液技法が含まれる。一つもしくはそれ以上の本発明の化合物が、一つもしくはそれ以上の非毒性の薬学的に許容される成分および任意に、他の活性な抗‐増殖薬剤と関連して存在して、医薬組成物を形成し得る。これらの組成物は、Remingtonの「薬科学」(第１４版)、Managing Editor, John E. Hoover, Mack Publishing Co., (1970)、もしくは「医薬製剤および薬物伝達システム」(第六版)、edited by Ansel et al., publ. by Williams & Wilkins, (1995)、に教示されるように、当分野で公知の技法を適用することにより調製され得る。
【０１２８】
上で示したように、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適当な型、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉剤もしくは顆粒剤、乳液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤、であり得る。経口使用に意図された組成物は、医薬組成物の製造に当分野で知られた任意の方法により調製され得て、そしてそのような組成物は、薬学的に許容される製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一つもしくはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適するところの無毒な薬学的に許容される添加剤と混合して有効成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性な賦形剤；顆粒化および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン，ポリビニル‐ピロリドンもしくはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク、であり得る。錠剤は、コートされ得ないか、または既知の技法でコートされて、薬物の不愉快な味をマスクするかもしくは胃腸管における崩壊および吸収を遅延させて、それによって長期間にわたり徐放作用を提供し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味をマスクする物質、またはエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような時間遅延物質を使用し得る。
【０１２９】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセルとしてか、または有効成分がポリエチレングリコールのような水溶性担体または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油、と混合される、軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１３０】
水性の懸濁液は、水性の懸濁液の製造に適した添加物と混合して有効成分を含有する。そのような添加物は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル‐ピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムであり；分散化もしくは湿潤化剤は、天然起源のリン脂質、例えば、レシチン；またはエチレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；またはアルキレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン‐オキシセタノール；またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、；またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性の懸濁液はまた、一つもしくはそれ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ‐プロピル、一つもしくはそれ以上の着色剤、一つもしくはそれ以上の着香剤、およびショ糖、サッカリンまたはアスパーテームのような一つもしくはそれ以上の甘味剤を含有し得る。
【０１３１】
油性の懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、の中にか、または液体パラフィンのような鉱物油の中に懸濁することにより処方され得る。油性の懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィンもしくはセチルアルコール、を含有し得る。上に示したような甘味剤、および着香剤を加えて、美味な経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはアルファ‐トコフェロールのような抗酸化剤の添加により保存され得る。
【０１３２】
水の添加により水性の懸濁液の調製に適する分散性の粉剤および顆粒剤は、分散化もしくは湿潤化剤、懸濁化剤および一つもしくはそれ以上の保存剤と混合して本発明の化合物を提供する。適当な分散化もしくは湿潤化剤および懸濁化剤は、すでに上で記述したものにより例示される。さらに別な添加剤、例えば、甘味、着香および着色の薬剤、がまた存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。
【０１３３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳化液の型にあり得る。油層は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然起源のリン脂質、例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにエチレンオキシドと当該部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳化液はまた、甘味、着香剤、保存剤および抗酸化剤を含有し得る。
【０１３４】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖と共に処方され得る。そのような調剤は、緩和剤、保存、着香および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有し得る。
医薬組成物は、無菌の注射水溶液の型であり得る。使用され得るところの許容されるビークルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液ならびに等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【０１３５】
無菌の注射製剤はまた、本発明の化合物が油層に溶解される、無菌の注射水中油微細乳化液であり得る。例えば、有効成分は、先ずダイズ油およびレシチンの混合液に溶解される。次いで、油性溶液は、水およびグリセロールの混合液の中に導入され、加工されて、微細乳化液を形成する。
【０１３６】
注射溶液もしくは微細乳化液は、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入され得る。これに代えて、溶液もしくは微細乳化液を、有効化合物の一定な循環濃度を維持するような方式で投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するためには、連続的静脈内伝達装置を利用し得る。そのような装置の例は、Deltec CADD-PLUS［登録商標］5400型静脈ポンプである。
【０１３７】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射水性もしくは油脂性懸濁液の型であり得る。この懸濁液は、上述されているそれらの適当な分散化もしくは湿潤化剤および懸濁化剤を用いる既知の技術にしたがって処方され得る。無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中で、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌の脂肪油が、溶媒もしくは懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のためには、合成のモノ‐もしくはジグリセリドを含む、任意の無刺激性脂肪油を使用し得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用を見出す。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の型で投与され得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸の温度で液体であり、それ故に、直腸で融解して、薬物を放出するであろうところの適当な非―刺激性添加物と薬物を混合することにより調剤され得る。そのような物質には、ココアバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
局所的使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁液等を使用し得る。この適用の目的のためには、局所的塗布はうがい液およびうがい剤を含むであろう。
【０１３９】
本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビークルおよび伝達器具の局所的使用を介して、もしくは当業者に周知の鼻腔内皮膚パッチのそれらの型を用いる経皮ルートを介して、鼻腔内型で投与され得る。鼻腔内伝達システムの型で投与されるためには、投与量の投与は好ましくは、投与量のレジメンを通して間欠的よりむしろ連続的であるであろう。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、処置される異常に対して特別な有用性のために選択されるところの他の周知の治療剤と共に共‐投与され得る。化合物は同時にもしくは逐次的に投与され得る。例えば、有効な化合物は、既知の抗がん剤および細胞毒剤と組合せて有用であり得る。同様に、有効な化合物は、骨粗しょう症、炎症、神経線維腫症、再狭窄(restinosis)およびウイルス性感染の処置ならびに防止に効果的である、薬剤と組合せて有用であり得る。有効な化合物はまた、細胞表面成長因子受容体のシグナル伝達経路の他の成分の阻害剤と組合せて有用であり得る。
【０１４１】
本発明の化合物で処置される対象に共‐投与され得る薬物には、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミジシンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイタンシンもしくはアムサクリンから選択される抗腫瘍薬剤が含まれる。これらの化学療法剤の大部分の安全かつ効果的な投与方法は当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「医師の机上文献」(ＰＤＲ)、１９９６年版(Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。
【０１４２】
体外照射ビームもしくは小さい放射性供給源の埋め込みによるかのいずれかから送達されるところのＸ−線またはガンマ線を含む、放射線療法を本発明の化合物との組み合わせでまた用いて、疾患、例えば、がんを処置し得る。
本発明にしたがう組成物をヒトの対象の中に投与するときには、一日投与量は、通常には処方する医師により決定されるであろうが、投与量は一般的に年齢、体重、および個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重篤度にしたがって変わる。
【０１４３】
本発明のキット
一つの実施態様において、本発明の化合物を投与するために必要である本発明の化合物、物質および／もしくは試薬は、キット中に一緒にアセンブルされ得る。キットの成分が一つもしくはそれ以上の液体溶液で与えられるときには、液体溶液は好ましくは水溶液であり、無菌の水溶液が特に好ましい。
【０１４４】
キットはさらに、一つもしくはそれ以上の他の薬物、例えば、化学‐もしくは放射療法剤を含み得る。これらは通常、別の調剤であろうが、単一の薬学的に許容される組成物の中に処方され得る。吸入器、注射器、ピペット、点眼器、もしくは他のそのような似た器具のような容器手段は、それ自身で投与に適合させ得て、それから調剤が、肺のような、身体の感染区域に適用されるか、または動物の中に注射されるか、またはキットの他の成分に加えてかつ混合さえされ得る。
【０１４５】
これらのキットの組成物はまた、乾燥したかもしくは凍結乾燥した型で提供され得る。薬剤もしくは成分が乾燥した型で提供されるときには、再溶解は一般的に、適当な溶媒の添加による。溶媒はまた、もう一つの容器手段で提供され得ることが予見される。本発明のキットは、薬剤の投与を規定する指示シートをまた含み得る。キットは、検出するリアーゼについて表示した、本発明の化合物をまた含み得る。
【０１４６】
本発明のキットはまた、例えば、その中で望ましいバイアルを保持するところの射出のもしくはブロー成形のプラスチック容器のような商売用に厳重に閉じ込めたバイアルを含有する手段を典型的に含むであろう。容器の数もしくはタイプに関係なく、本発明のキットはまた、動物の体内に最終の複雑な組成物の注射／投与もしくは配置を助けるための別の機器を含むかまたはそれと共に包装され得る。そのような機器は、吸入器、注射器、ピペット、ピンセット、測量スプーン、点眼器、もしくは任意のそのような医薬品として認可された送達ビークルであり得る。他の計器は、反応または化合物もしくはポリペプチドの量の読み取りまたはモニタリングを許容する装置を含む。
【０１４７】
本発明は、決して限定するとして解釈されるべきでないところの以下の実施例によりさらに例示される。全ての引用した参考資料の内容(この出願を通して引用されたような文献、発行特許、公開特許出願を含み)は、出展明示により特に本明細書の一部とする。
【０１４８】
式Ｉの化合物を作成するための一般的方法
式Ｉ［式中、Ａ、Ｌ１、Ｊ、Ｌ２およびＧは請求項１で説明される通りである］
【化１７０】
2005532983.tif 000206
の３‐ピリジルチアゾールは、以下に説明される方法にしたがって、もしくは当分野で普通に使用される方法にしたがって、以下に説明される一般的方法により作成される。式Ｉの化合物は反応式１にしたがって作成され、それによってハロケトンＩＩＩ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは当分野で普通に使用される他の脱離基である］は、アルコール性溶媒のような極性溶媒中、４０〜１２０℃の間の温度で、チオアミドＶＩで処理される。好ましくは、極性溶媒は、エタノール、１‐プロパノールもしくは２‐プロパノールのようなアルコールである。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、一般的方法Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｔ、ＵおよびＶにしたがって作成される。これに代えてかつ好ましくは、式Ｉの化合物を、方法Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＷにしたがって作成することができる。ハロケトンＩＩＩは、市販されているか、または臭素、Ｎ‐クロロスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミドもしくは三臭化フェニルトリメチルアンモニウムのような親電子的ハロゲン試薬を用い、一般的方法もしくは以下に説明される特定の例または当分野において普通に使用される他の方法を用いて、作成され得る。
【０１４９】
これに代えて、アルコール官能基をハロゲンもしくは当分野において普通に使用される他の脱離基に変換するために当分野において使用される標準的な条件を用いて、対応するアルファヒドロキシケトンをＩＩＩに変換することができる。ケトンＩＩは、市販されているか、以下に特異的に説明される方法にしたがって作成されるか、もしくは以下の参考文献中に記載された方法にしたがって作成される：Comins, D. L., Smith, R., Stroud, E., Heterocycles, Vol. 22, No. 2, 1984, 339; Leete, E.; Leete, S. A. S., J. Org. Chem. Vol. 43, No. 11, 1978, 2122; Kim, J. G.; Yu, D. S.; Moon, S. H.; Park, J.; Park, W. W. J. Korean Chem. Soc. Vol. 37, No. 9, 1993, 826。これに代えて、必要なケトンＩＩを、カルボン酸官能基をケトンに変換するために当分野において使用される標準的条件を用いて対応するカルボン酸から、作成することができる。チオアミドＶＩは、ニトリルＶから、以下に説明される手順を用いて硫化水素での処理にて、作成することができる。
【０１５０】
これに代えて、ＶＩを、アミドＩＶから、Lawessons試薬もしくはＰ４Ｓ１０での処理にて作成することができる。ニトリルＶは、市販されているか、もしくは中間体Ａ〜Ｈについて以下で説明される方法にしたがって作成され得るか、またはそれらは以下の参考文献中に記載される方法にしたがって作成され得る：Comins, D. L., Smith, R., Stroud, E., Heterocycles, Vol. 22, No. 2, 1984, 339; Leete, E.; Leete, S. A. S., J. Org. Chem. Vol. 43, No. 11, 1978, 2122; Kim, J. G.; Yu, D. S.; Moon, S. H.; Park, J.; Park, W. W. J. Korean Chem. Soc. Vol. 37, No. 9, 1993, 826。当分野で普通に使用される他の方法をまた使用して、Ｖを作成し得る。アミドＩＶは、市販されているか、もしくはそれらはカルボン酸官能基からアミド官能基を作成するために当分野において普通に使用される方法により作成されることができて、そこでは、必要なカルボン酸は市販されているか、もしくは以下の参考文献にしたがって作成されることができる：Comins, D. L., Smith, R., Stroud, E., Heterocycles, Vol. 22, No. 2, 1984, 339。
【０１５１】
反応式１
【化１７１】
2005532983.tif 000207
式Ｉの化合物は、ＡもしくはＧがピリジルであるときには、反応式２に示されるように、酢酸のような酸性溶媒中で、過酸化水素もしくはＭＣＰＢＡのような過酸化物で処理すると、Ｎ‐オキシドに変換されることができる。
【０１５２】
反応式２
【化１７２】
2005532983.tif 000208
ＡもしくはＧが４‐メチルピリジルであるときには、そのような化合物は、反応式２で示されるように、Ｈ２ＯもしくはＭＣＰＢＡで処理されて４‐メチルピリジンＮ‐オキシドを生成し、それらは、反応式３で示されるように、任意にクロロ誘導体ＸＩＩおよびＸＶＩに変換され得る。Ｎ‐オキシドＸＩもしくはＸＶは、高温にて塩化トシルで処理するすることによって、塩化物ＸＩＩおよびＸＶＩに変換される。塩化物ＸＩＩもしくはＸＶＩの式ＸＩＩＩのアミンでの処理は、式ＸＩＶおよびＸＶＩＩの４‐アミノピリジンの生成をもたらす。
【０１５３】
反応式３
【化１７３】
2005532983.tif 000209
【０１５４】
【化１７４】
2005532983.tif 000210
式Ｉの化合物は、ＡもしくはＧが４‐メチルピリジルであるときには、反応式４で示されるように、ＬＤＡのような塩基を用い、引き続いてヨウ化アルキルのような親電子的試薬で処理することによって、アルキル化され得る。Ｎ‐ブチルリチウムもしくはｔｅｒｔ‐ブチルリチウムのような、当分野で普通に使用される他の塩基および臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルトシレート、もしくはアルキルトリフレートのような、当分野で普通に使用される他の親電子的試薬がまた、利用され得る。クロマトグラフィー(カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、もしくはＨＰＬＣ)による分離は、式ＸＩＸおよびＸＩＩのアルキル化されたチアゾールを与える。
【０１５５】
反応式４
【化１７５】
2005532983.tif 000211
2005532983.tif 000212
式Ｉの化合物は、ＡもしくはＧが４‐クロロピリジルであるときには、反応式５で示されるようにアミンで処理されて、式ＸＸＶおよびＸＸＶＩＩの４‐アミノピリジンを形成されることができる。
【０１５６】
反応式５
【化１７６】
2005532983.tif 000213
【０１５７】
本発明は、決して限定するとして解釈されるべきでないところの以下の実施例によりさらに例示される。全ての引用した参考資料の内容(この出願を通して引用されたような文献、発行特許、公開特許出願を含み)は、出展明示により特に本明細書の一部とする。。
【０１５８】
実施例
本発明の化合物の作成
一般：全ての試薬は、別に特定されない限り、市販されている。試薬は、別に特定されない限り、受領されたままで用いられた。プロトンＮＭＲデータは、ＴＭＳからの下方磁場で記録され；カップリング定数は、ヘルツである。ＬＣＭＳ質量スペクトルデータは、四極ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ‐１８カラム(２×２３ｍｍ、１２０Å)および電気スプレーイオン化を持つFinnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計、を装備したHewlett-Packard １１００ ＨＰＬＣを用いて得られた。スペクトルは、供給源中のイオン数にしたがって可変イオン時間を用い、１２０〜１２００ａｍｕの間スキャンされた。溶出液は、Ａ：０.０２％ＴＦＡ含有の水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０.０１８％ＴＦＡ含有のアセトニトリル中の２％水であった。１.０ｍＬ／分の流速にて、１０％Ｂ〜９５％Ｂへの３.５分にわたるグラジエント溶出を、０.５分間の初期保持および０.５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に、用いた。全実施時間は、６.５分であった。ＨＰＬＣによる精製は、GilsonＨＰＬＣシステム(ＵＶ／ＶＩＳ‐１５５検出器、２１５液体操作器具、３０６ポンプ、８１９注入バルブおよび８１１Ｃミキサー)を用いて実施され、カラムはＹＭＣプロＣ１８(７５×３０、５μｍ、１２０Ａ)であり；溶出液は、Ａ：０.１％ＴＦＡ含有水およびＢ：０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル、であり；グラジエント溶出は２分間の９０％Ｂにおける最終保持を伴う１０％Ｂ〜９０％Ｂの、１２分にわたるものであり；流速は毎分２５ｍＬであった。ＮＭＲデータは、全ての作成された化合物の構造と合致する。元素分析は、Robertson Microlit Laboratories, Madison NJ、で得られた。融点は、未補正である。
【０１５９】
中間体Ａ：４‐メチル‐３‐シアノピリジンの作成
【化１７７】
2005532983.tif 000214
第１工程．２,６‐ジヒドロキシ‐４‐メチル‐３‐ピリジンカルボニトリル(１５０ｇ、１ｍｏｌ)およびオキシ塩化リン(６００ｍＬ、６.４ｍｏｌ)を、Ａｒ雰囲気下で撹拌して、トリエチルアミン(３００ｍＬ、２.１ｍｏｌ)を加えた。１６時間還流後、混合液を真空中で濃縮して、残渣を氷水(６Ｌ)とジクロロメタン(２Ｌ)の間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで、焼結ガラスフィルター上のシリカゲル (４６５ｇ)のパッドを通してろ過した。ジクロロメタンでの溶出およびろ液の真空中での濃縮は、無色の結晶性固体として２,６‐ジクロロ‐４‐メチル‐３‐シアノピリジン１０９.６ｇ(５８.６％)を与えた、ｍｐ  １０８〜１１０℃：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２３(１：１ヘキサン‐ジクロロメタン、Ｒｆ０.３１(３：１ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.３(ｄ、１Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)；ＧＣＭＳ１８７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１６０】
第２工程．２,６‐ジクロロ‐４‐メチル‐３‐シアノピリジン(４０.８ｇ、０.２２ｍｏｌ)を、加温することにより無水エタノール(６８０ｍＬ)およびトリエチルアミン(１２０ｍＬ)中に溶解し、溶液を１０ｐｓｉの水素にて５％パラジウム炭素で水素添加した。反応が完結すると、触媒をろ過により除去した。ろ液を真空中で濃縮した。ここで得られた固体をエーテルで粉末化し、ろ過して、次いで、真空中で濃縮すると無色の針状晶として４‐メチル‐３‐シアノピリジン１６.３ｇ(６３.１％)を与えた：ｍｐ(４０〜４５℃、徐々に溶融)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.８(ｓ、１Ｈ)、８.５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、７.３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、２.６(ｓ、３Ｈ)；ＧＣＭＳ１１８(Ｍ＋)。
【０１６１】
一般的方法Ａ：４‐置換‐３‐シアノピリジンの作成
【化１７８】
2005532983.tif 000215
第１工程．マロン酸モノエチル(３５.０ｇ、２６５ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(３００ｍＬ)を５００‐ｍＬ丸底フラスコに入れ、Ａｒ下で−７０℃に冷却した。この溶液に１.６Ｍ  ｎ‐ＢｕＬｉ３３０ｍＬ(２.０当量、５３０ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えて、溶液を−７０℃で１０分間撹拌させた。酸塩化物を溶液にゆっくりと加え、−７０℃でさらに１時間撹拌して、次いで、反応温度を終夜にて室温に至らした。溶液を真空中で濃縮して、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ(２００ｍＬ)とＥｔ２Ｏ(２×３００ｍＬ)間に分配した。有機層を順次飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２００ｍＬ)で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液を濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ(９５：５)を用いて、クロマトグラフィーにより精製した。ベータ‐ケトエステルの平均収率は、３０〜５０％であった。
【０１６２】
第２工程．ベータ‐ケトエステル(３４７ｍｍｏｌ)および２‐シアノアセトアミド(３４７ｍｍｏｌ)を５００‐ｍＬ丸底フラスコに入れ、Ａｒ下でＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。この溶液に、ＭｅＯＨ１５０ｍＬ中のＫＯＨ(１.１当量、２５.２ｇ、３８２ｍｍｏｌ)の溶液を、ゆっくり加えた。溶液を７０℃で８時間撹拌させると、その時間中に固体がゆっくりと形成した。反応混合液を室温にまで冷却して、固体をろ過した。固体を温水(２５０ｍＬ)中に溶解して、濃縮した。ＨＣｌを、ｐＨが１〜２となるまで、ゆっくりと加えた。ここで得られた固体をろ過して、乾燥すると、４‐置換‐２,６‐ジヒドロキシ‐３‐シアノピリジンを与えた。４‐置換‐２,６‐ジヒドロキシ‐３‐シアノピリジンの平均収率は、３０〜９０％であった。
【０１６３】
第３工程．５００‐ｍＬ丸底フラスコ中にＡｒ下で、４‐置換‐２,６‐ジヒドロキシ‐３‐シアノピリジン(３１４ｍｍｏｌ)およびＰＯＣｌ３(３.３当量、１０３５ｍｍｏｌ、９５.３ｍＬ)を入れた。冷却するために氷浴を用いて、トリエチルアミン(４７１ｍｍｏｌ、６５.５ｍＬ)を非常にゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合液をＡｒ下で、１３０℃まで８時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合液を真空中で濃縮して、氷(１５０ｇ)中に注いだ。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ｍＬ)と氷水の間で分配した。分離した有機層を、順次ＮａＨＣＯ３(飽和２００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２００ｍＬ)で洗浄して、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液を濃縮して、ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。４‐置換‐２,６‐ジクロロ‐３‐シアノピリジンの平均収率は、３５〜５０％であった。
【０１６４】
第４工程．５００‐ｍＬ丸底フラスコの中に、４‐置換‐２,６‐ジクロロ‐３‐シアノピリジン(２３２ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２.０ｇ)、Ｅｔ３Ｎ(９２７ｍｍｏｌ、１３０ｍＬ)およびＥｔＯＨ(３００ｍＬ)を入れた。混合液を、大気圧で、室温にて２４〜４８時間水素添加した。触媒をろ過により除去して、ろ液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ｍＬ)とＨ２Ｏ間(２００ｍL)に分配して、次いで、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮およびヘキサン‐ＥｔＯＡｃ(９５：５)を用いてカラムクロマトグラフィーによる精製は、４‐置換‐３‐シアノピリジンを８５〜９５％の平均収率で与えた。
【０１６５】
中間体Ｂ：４‐エチル‐３‐シアノピリジンの作成
【化１７９】
2005532983.tif 000216
４‐エチル‐３‐シアノピリジンは、一般的方法Ａにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５０(７０：３０へキサン‐ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ８.８０(ｄ、１Ｈ)、８.６２(ｄ、１Ｈ)、７.２６(ｄｄ、１Ｈ)、２.８４(ｑ、２Ｈ)、１.３０(ｔ、３Ｈ)；ＭＳ１３３.１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１６６】
中間体Ｃ：４‐(２‐プロピル)‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８０】
2005532983.tif 000217
４‐プロピル‐３‐シアノピリジンは、一般的方法Ａにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.４０(７０：３０ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.８０(ｄ、１Ｈ)、８.７５(ｄ、１Ｈ)、７.２６(ｄｄ、１Ｈ)、３.３２(ｑ、２Ｈ)、１.３０(ｔ、６Ｈ)；ＭＳ１４６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１６７】
中間体Ｄ：４‐(２‐シアノペンチル)‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８１】
2005532983.tif 000218
４‐シクロペンチル‐３‐シアノピリジンは、一般的方法Ａにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.７０(７０：３０へキサン‐ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.７２(ｓ、１Ｈ)、８.６０(ｄ、１Ｈ)、７.２４(ｄ、１Ｈ)、３.３６(ｔ、１Ｈ)、２.１８(ｍ、２Ｈ)、１.８０(ｔ、６Ｈ)；ＭＳ１７３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１６８】
中間体Ｅ：４‐(１‐プロピル)‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８２】
2005532983.tif 000219
第１工程．３‐オキソへキサン酸エチル(５０ｇ、０.３２ｍｏｌ)および２‐シアノアセトアミド(２６.６ｇ、０.３２ｍｏｌ)を、メタノール(１００ｍＬ)中に溶解した。ＫＯＨ(２０.７ｇ、０.３７ｍｏｌ)のメタノール(１５０ｍＬ)中の溶液を、滴下ロートを用いてゆっくりと加えた。ここで得られた混合液を、７０℃で、終夜還流した。反応後、形成した白色の沈殿をろ過して、収集した。粗製生成物を、温水(２５０ｍＬ、５０〜６０℃)中に溶解した。濃ＨＣｌを、ｐＨが１〜２になるまで撹拌しながら滴下した。ＨＣｌの付加において形成したところの白色の沈殿をろ過して、収集し、氷水で洗浄して、真空乾燥器中で終夜乾燥した。２,６‐ジヒドロキシ‐４‐プロピル‐３‐シアノピリジン(３３.１ｇ)が、白色の固体として生産された。
【０１６９】
第２工程．Ａｒ下で、２,６‐ジヒドロキシ‐４‐プロピル‐３‐ピリジンカルボニトリル(３３.１ｇ、０.１８６ｍｏｌ)を含有する、氷浴で冷却された三口丸底フラスコ中に、ＰＯＣｌ３(５６.５ｍＬ、０.６１４ｍｏｌ)を滴下した。次いで、Ｅｔ３Ｎ(３８.８６ｍＬ、０.２７９ｍｏｌ)を、冷却しながら非常にゆっくりと混合液の中に加えた。付加が終了した後、混合液を室温にまで加温し、次いで、１４０℃で還流下、終夜加熱した。室温にまで冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を留去した。残った褐色の残渣を、撹拌しながら破砕した氷５００ｇの中にゆっくりと加えた。次いで、濃ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが８に到達するまで撹拌しながら滴下した。水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５００ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を合併して、蒸発させると褐色の固体を与えた。粗製生成物を、溶出液として２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体として２,６‐ジクロロ‐４‐プロピル‐３‐シアノピリジン(２４.１ｇ)を与えた。
【０１７０】
第３工程．２,６‐ジクロロ‐４‐プロピル‐３‐ピリジンカルボニトリル(２４.１ｇ、０.１１２ｍｏｌ)および１０％Ｐｄ炭素(３.５ｇ)を、５００‐ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。次いで、変性ＥｔＯＨ(３００ｍＬ)およびＥｔ３Ｎ(６２.４ｍＬ、０.４４８ｍｏｌ)を加えた。反応混合液を脱気し、Ａｒを充填して、次いで、再び脱気した。この工程を３回繰り返した後、水素風船を用いてフラスコにＨ２を充填した。水素風船に連結して、反応混合液を終夜、撹拌した。反応後、混合液を再び脱気した。Ｐｄ／Ｃをろ過して、ろ液を中に淡黄色の沈殿が形成するまで蒸発させた。濁ったろ液を氷浴中で約１０分間冷却して、次いで、ろ過した。ろ液を濃縮して、残った褐色の油を、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色の油として、４‐(１‐プロピル)‐３‐シアノピリジン(４.２４ｇ)が、９.１％通算収率(３工程)にて生産された：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２.１１分、１４７.２(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲδ９.００(ｓ、１Ｈ)、８.５０(ｄ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、１Ｈ)、２.８４(ｔ、２Ｈ)、１.７７(ｍ、２Ｈ)、１.００(ｔ、３Ｈ)。
【０１７１】
中間体Ｆ：４‐フェニル‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８３】
2005532983.tif 000220
第１工程．３‐オキソ‐３‐フェニルプロパン酸エチル(５１.９ｍＬ、０.３００ｍｏｌ)および２‐シアノアセトアミド(２５.２ｇ、０.３００ｍｏｌ)を、エタノール(１００ｍＬ)中に溶解した。混合液をＡｒ下で５０℃に加熱した。この反応混合液に、ＫＯＨ(２１.８ｇ、０.３３０ｍｏｌ)のエタノール(１００ｍＬ)中の溶液を、滴下ロートを介してゆっくりと加えた。反応液を、およそ１７時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合液をろ過した。固体生成物をエタノールで洗浄して、真空中、４５℃で終夜乾燥すると、白色の固体として２,６‐ジヒドロキシ‐４‐フェニル‐３‐シアノピリジン１２.５ｇ(１９.６％)を与えた。
【０１７２】
第２工程．２,６‐ジヒドロキシ‐４‐フェニル‐３‐シアノピリジン(６.０ｇ、２８.２ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４.２ｍＬ、３０.６ｍｍｏｌ)を、丸底フラスコの中に一緒に仕込んだ。これに注射器を介してオキシ塩化リン(８.２ｍＬ、９０.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、Ａｒ下で１７時間還流し、次いで、減圧下で油にまで濃縮して、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。次いで、この油を、氷水を入れたビーカーの中にゆっくりと注いだ。形成した褐色の沈殿をろ過し、多量の水で洗浄し、次いで、真空中、４５℃で終夜乾燥した。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相：ジクロロメタン)で精製すると、灰白色の固体として２,６‐ジクロロ‐４‐フェニル‐３‐シアノピリジン３.８３ｇ(５４.５％)を与えた。
【０１７３】
第３工程．乾燥した丸底フラスコの中に、５％Ｐｄ炭素(０.３８ｇ)および無水エタノール(５ｍＬ)を仕込んだ。もう一つのフラスコの中に、２,６‐ジクロロ‐４‐フェニル‐３‐シアノピリジン(３.８３ｇ、１５.４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(８.５７ｍＬ、６１.５ｍｍｏｌ)および無水エタノール(８０ｍＬ)を仕込んだ。この溶液を反応フラスコに移して、次いで、このフラスコをＡｒでパージした。フラスコを排気して、次いで、Ａｒでパージした；この方法をさらに二回繰り返した。Ｈ２風船をフラスコに取り付けて、次いで、反応液を水素でパージして、次いで、排気した。Ｈ２を反応フラスコ中に放出して、反応混合液を４８時間水素添加した。反応混合液をろ過して、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、ここで得られた油をカラムクロマトグラフィー(移動相：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製すると、白色の固体として４‐フェニル‐３‐シアノピリジン２.０ｇ(７２％)を与えた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０.１６１８(２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ２Ｃｌ２)δ７.５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.３Ｈｚ)７.５８〜７.５５(ｍ、３Ｈ)、７.６３〜７.６２(ｍ、３Ｈ)、８.８０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.３Ｈｚ)、８.９４(ｓ、１Ｈ)；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ１８０(Ｍ＋)、ｔＲ＝８.０分。
【０１７４】
中間体Ｇ：４‐シクロプロピル‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８４】
2005532983.tif 000221
第１工程．無水ＴＨＦ(３９０ｍＬ)中のＣｕＩ(１.３７、０.００７２ｍｏｌ)、硫化ジメチル(３３.５ｍＬ、０.４６ｍｏｌ)および３‐シアノピリジン(１５.０ｇ、０.１４４ｍｏｌ)の混合液に−２５〜−２０℃において、クロロギ酸フェニル(２３.９ｍＬ、０.１９ｍｏｌ)を加え、混合液をこの温度で１５〜２０分間撹拌した。この懸濁液に−２５〜−２０℃において、臭化シクロプロピルマグネシウム(１２６ｍＬ、０.１７３ｍｏｌ)を２０〜３０分かけて加えた。混合液を−２５〜−２０℃で１５分間撹拌し、次いで、４５〜５０分かけて室温にまでゆっくりと加温した。反応混合液を２０％ＮＨ４Ｃｌ(１０５ｍＬ)でクエンチし、引き続いてジエチルエーテル(３００ｍＬ)で水層を抽出した。有機層を、１：１  ２０％ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ(２×４５ｍＬ)、水(７５ｍＬ)、１０％ＨＣｌ(２×７５ｍＬ)、水(７５ｍＬ)および食塩水(１２５ｍＬ)で順次洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮乾固すると、粗製の３‐シアノ‐４‐シクロプロピル‐１‐フェノキシカルボニル‐１,４‐ジヒドロピリジンを与えた。
【０１７５】
第２工程．粗製のジヒドロピリジンおよび硫黄(３.９ｇ、０.１４４ｍｏｌ)の混合物をデカリン(２５０ｍＬ)中で３時間の期間加熱した。反応混合液を室温にまで冷却して、真空蒸留すると、４‐シクロプロピル‐３‐シアノピリジン１.７３ｇ(８.５％)を与えた：Ｒｆ０.２４(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１.５０分、１４５.１０(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.７５(１Ｈ、ｓ)、８.６０(１Ｈ、ｄ)、６.８０(１Ｈ、ｄ)、２.３０(１Ｈ、ｍ)、１.３２(２Ｈ、ｍ)、０.９７(２Ｈ、ｍ)。
【０１７６】
中間体Ｈ：４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８５】
2005532983.tif 000222
第１工程．オーバーヘッド撹拌器を装備した２０００‐ｍＬ、三口フラスコ中にＡｒ下で、３‐シアノピリジン(２０.８ｇ、０.２ｍｏｌ)、ＣｕＩ(１.９ｇ、０.０１ｍｏｌ)、硫化メチル(４８ｍＬ)およびＴＨＦ６００ｍＬを入れた。溶液を−４０℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(２５.１ｍＬ、０.２ｍｏｌ)を、撹拌しながら滴下ロートを介して加えた。２５分後、ＴＨＦ中の塩化ｔｅｒｔ‐ブチルマグネシウムの０.１Ｍ溶液(２００ｍＬ、０.２ｍｏｌ)を、１時間かけて滴下した。混合液を−４０℃で２時間、次いで、室温で終夜撹拌した。２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３００ｍＬ)およびエーテル(４００ｍＬ)を混合液に加えた。５分間撹拌後、有機層を収集して、次いで、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ(５０／５０)２００ｍＬで２回、水２００ｍＬで１回、１０％ＨＣｌ２００ｍＬで２回、水２００ｍＬで１回、次いで、食塩水２００ｍＬで１回、順次洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶液をろ過して、濃縮すると褐色の油を生じた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製すると、褐色の油として中間体ジヒドロピリジン１０ｇを与えた。
【０１７７】
第２工程．中間体ジヒドロピリジン(１０ｇ)を、乾燥トルエン(１００ｍＬ)中に溶解した。酢酸７０ｍＬ中のｏ‐クロラニル(１２.３ｇ、０.５ｍｏｌ)の溶液を滴下した。混合液を室温で８時間撹拌して、次いで、濃縮した。次いで、トルエン(１００ｍＬ)、エーテル(１００ｍＬ)、セライト(１０ｇ)および１０％ＮａＯＨ溶液(２００ｍＬ)を加えた。混合液を１５分間撹拌して、セライトを通してろ過した。暗ずんだ有機層を、１００ｍＬ部分の１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄して、次いで、１０％ＨＣｌ(４×１００ｍＬ)で抽出した。合併した有機抽出液をおよそ１００ｍＬに濃縮し、冷却し、２０％ＮａＯＨで塩基性化して、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ｍＬ)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して、次いで、濃縮すると黄色の油として４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐シアノピリジン３.８ｇを与えた(通算収率は１１.９％である)：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２.２３分、１６１.２(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ  ８.８０(ｓ、１Ｈ)、８.６５(ｄ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、１Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)。
【０１７８】
中間体Ｉ：４‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８６】
2005532983.tif 000223
４‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐シアノピリジンは、３‐ピリジンカルボニトリル(３.１２ｇ、０.０３ｍｏｌ)から中間体Ｈについて説明された方法にしたがって作成され、白色の固体として４‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐シアノピリジン１.０８ｇ(通算収率１８.２％)を与えた：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２.３３分、１９９.３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
中間体Ｊ：４‐メトキシ‐３‐シアノピリジンの作成
【化１８７】
2005532983.tif 000224
第１工程．(１‐エトキシリデン)マロノニトリル(５０ｇ、０.３６ｍｏｌ)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(８４.９ｍＬ、０.６ｍｏｌ)および無水メタノール(１１０ｍＬ)の撹拌した混合液を、Ａｒ下で１時間還流し、次いで、冷却させて、室温にて終夜放置した。真空中で濃縮後、ここで得られた固体を氷冷メタノールで粉末化し、ろ過して、次いで、乾燥すると赤桃色の結晶として１,１‐ジシアノ‐２‐メトキシ‐４‐ジメチルアミノ‐１,３‐ブタジエン４１.７８ｇ(６５.５％)を与えた、ｍｐ１３１〜１３２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０.２４(ジクロロメタン)、Ｒｆ０.３１(２：１へキサン‐アセトン)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ２Ｃｌ２)δ７.６δ(ｄ、１Ｈ)、５.１(ｄ、１Ｈ)、４.１(ｓ、３Ｈ)、３.２(ｓ、３Ｈ)、２.９(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ１７８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１８０】
第２工程．無水メタノール(１７８ｍＬ)中の１,１‐ジシアノ‐２‐メトキシ‐４‐ジメチルアミノ‐１,３‐ブタジエンの撹拌した懸濁液の中に、塩化水素ガスを、その日の間に２回、５分間の期間激しく吹き込んで、次いで、室温で週末にかけて撹拌放置した。黄色の溶液を真空中で濃縮して、ここで得られた固体を、ガスの発生が終了し、桃赤色の液体がｐＨ試験紙で塩基性となるまで重炭酸ナトリウムを注意深く加えながら、メタノール中で撹拌した。反応混合液を固体に濃縮し、ジクロロメタンで粉末化して、次いで、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮すると、桃色の固体(７.０ｇ、８９％)として２‐クロロ‐３‐シアノ‐４‐メトキシピリジンを与えた。生成物は、メタノールから、微細な、パステル黄色の針状晶として、再結晶され得た、ｍｐ１６８.５〜１７１℃：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.４(ｄ、１Ｈ)、６.９(ｄ、１Ｈ)、４.０(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ１６９(Ｍ＋Ｈ＋)。元素分析：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏとしての理論値：Ｃ、４９.８７；Ｈ、２.９９；Ｎ、１６.６２；Ｃｌ、２１.０３。実測値：Ｃ、４９.８７；Ｈ、２.９７；Ｎ、１６.６３；Ｃｌ、２０.９５。
【０１８１】
第３工程．無水メタノール(７５ｍＬ)中の２‐クロロ‐３‐シアノ‐４‐メトキシピリジン(３.４ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ(３４０ｍｇ)上で１０ｐｓｉにて水素添加した。反応が終了すると、触媒をろ過により除去した。ろ液を、真空中におくと、無色の固体として４‐メトキシ‐３‐シアノピリジン２.５４ｇ(９４.７％)を与えた。試料を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した、ｍｐ１２４.５〜１２６℃(無色の針状晶)：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２(２％メタノール／ジクロロメタン)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.１(１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.７(ｓ、１Ｈ)、８.６(ｄ、１Ｈ)、６.９(ｄ、１Ｈ)、４.０(ｓ、３Ｈ)；ＧＣＭＳ  １３４(Ｍ＋)。元素分析：Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏとしての理論値：Ｃ、６２.６８；Ｈ、４.５１；Ｎ、２０.８８。実測値：Ｃ、６２.４３；Ｈ、４.４８；Ｎ、２０.７５。
【０１８２】
中間体Ｋ：４‐メチルピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１８８】
2005532983.tif 000225
硫化水素ガスを、無水エタノール(６８０ｍＬ)およびトリエチルアミン(０.３３ｍｏｌ)中の４‐メチル‐３‐シアノピリジン(４０.８ｇ、０.３４６ｍｏｌ)の溶液の中に、氷冷しながら１時間泡立たせた。反応混合液を終夜撹拌して、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)中に溶解し、溶液を５０〜５５℃で４.０〜４.５時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。混合液をろ過し、固体を粉末化し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄して、次いで、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮すると、粗製生成物を与えた。粗製生成物をジクロロメタン(１００ｍＬ)の中に戻し、混合液を還流するまで加熱し、次いで、撹拌しつつ冷却させることによって、精製した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、次いで、乾燥すると、砂色の固体として４‐メチルピリジン‐３‐チオカルボキサミド２４.１ｇ(７２％)を与えた、ｍｐ１０４.５〜１０６℃：ＴＬＣ  Ｒｆ０.０８(５％メタノール／ジクロロメタン)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.１８(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ１０.１(幅広いｓ、１Ｈ)、９.６(幅広いｓ、１Ｈ)、８.４(ｄ、１Ｈ)、８.３(ｓ、１Ｈ)、７.２(ｄ、１Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ１５３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１８３】
一般的方法Ｂ：４‐置換ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１８９】
2005532983.tif 000226
硫化水素ガスを、ＤＭＦ(３００ｍＬ)中で４‐アルキル‐３‐シアノピリジン(１７８ｍｍｏｌ)を含有する溶液の中に、３０分間泡立たせた。ジエチルアミン(１.５当量)を加えて、混合液を６０℃で１時間加熱した。反応混合液を濃縮して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２００ｍＬ)の間で分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、６０：４０へキサン‐ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ピリジンチオカルボキサミドを与えた。平均収率は、８０〜９５％であった。
【０１８４】
中間体Ｌ：４‐エチルピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９０】
2005532983.tif 000227
４‐エチルピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５５(ＥｔＯＡｃ)；ＬＣＭＳ１６７.１(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.５０(ｓ、１Ｈ)、８.４６(ｄ、２Ｈ)、７.９６(ｂｓ、１Ｈ)、７.６６(ｂｓ、１Ｈ)、２.８６(ｑ、２Ｈ)、１.３０(ｔ、３Ｈ)。
【０１８５】
中間体Ｍ：４‐(２‐プロピル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９１】
2005532983.tif 000228
４‐(２‐プロピル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.１０(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ１８１(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.４８(ｄ、１Ｈ)、７.２４(ｓ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、１Ｈ)、３.４６(ｍ、１Ｈ)、１.２６(ｄ、６Ｈ)。
【０１８６】
中間体Ｎ：４‐(２‐シクロペンチル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９２】
2005532983.tif 000229
４‐(シクロペンチル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３０(６０／４０へキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＬＣＭＳ２０６.８(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.７５(ｓ、１Ｈ)、８.４０(ｄ、２Ｈ)、７.３０(ｄ、１Ｈ)、３.３８(ｔ、１Ｈ)、２.０８(ｍ、２Ｈ)；１.７０(ｍ、６Ｈ)。
【０１８７】
中間体Ｏ：４‐(１‐プロピル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９３】
2005532983.tif 000230
４‐(１‐プロピル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１.０５分、１８１.１(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.０５(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、７.１５(ｄ、１Ｈ)、２.８０(ｔ、２Ｈ)、１.６６(ｍ、２Ｈ)；０.９８(ｔ、３Ｈ)。
【０１８８】
中間体Ｐ：４‐フェニルピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９４】
2005532983.tif 000231
４‐フェニル‐３‐シアノピリジン(２.０ｇ、１１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４０ｍＬ)の中に溶解した。反応フラスコをスクラバー(漂白)に取付けた。反応液を氷水浴中で冷却して、硫化水素(過剰)を、針を介して４０分間泡立たせた。混合液にジエチルアミン(１.７２ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、６０℃まで４５分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(移動相：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製した。これは、黄色の固体として４‐フェニルピリジン‐３‐チオカルボキサミド１.８５ｇ(７７.８％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.０５(４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ｔＲ＝１.３７；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ６.５７〜６.５０(ｍ、２Ｈ)、７.４５〜７.４４(ｍ、４Ｈ)、７.５２(ｍ、２Ｈ)、８.６３(ｄ、１Ｈ)、９.０１(ｓ、１Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ２１５.１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１８９】
中間体Ｑ：４‐シクロプロピルピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９５】
2005532983.tif 000232
無水エタノール(１００ｍＬ)中の４‐シクロプロピル‐３‐シアノピリジン(４.８３ｇ、３４ｍｍｏｌ)の溶液に冷却しながら、硫化水素ガスを１時間の期間パージした。この溶液にジエチルアミン(５.３ｍＬ、５１ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を５０〜５５℃にまで４.０〜４.５時間の期間加熱した。次いで、反応混合液を、残存する量の出発原料を消費するために、室温で１６〜１８時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮して、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、４‐シクロプロピルピリジン‐３‐チオカルボキサミド５.０１ｇ(８２％)を与えた：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０.７０分、１７９(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ１０.２１(幅広いｓ、１Ｈ)、９.７５(幅広いｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、６.８３(ｄ、１Ｈ)、２.１２(ｍ、１Ｈ)、１.０４(ｍ、２Ｈ)、０.８０(ｍ、２Ｈ)。
【０１９０】
中間体Ｒ：４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９６】
2005532983.tif 000233
４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０.９１分、１９５.２(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.３８(ｄ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、８.００(幅広いｓ、１Ｈ)、７.６０(幅広いｓ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、１Ｈ)；１.５０(ｓ、９Ｈ)。
【０１９１】
中間体Ｓ：４‐(４‐フルオロフェニル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９７】
2005532983.tif 000234
４‐(４‐フルオロフェニル)ピリジン‐３‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１.５２分、２３３.２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１９２】
中間体Ｔ：４‐メトキシピリジン‐３‐チオカルボキサミドの作成
【化１９８】
2005532983.tif 000235
硫化水素ガスを、無水エタノール(２７０ｍＬ)およびトリエチルアミン(１３０ｍｍｏｌ)中の３‐シアノ‐４‐メトキシピリジン(１４.７ｇ、８７.１ｍｍｏｌ)の溶液の中に、氷冷しながら１時間泡立てた。反応混合液を終夜撹拌して、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)中に溶解して、５０〜５５℃にて４.０〜４.５時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。混合液をろ過して、固体をさらなるＥｔＯＡｃで粉末化して、次いで、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮すると、粗製生成物を与えた。これをジクロロメタン(１００ｍＬ)中に戻し、混合液を還流するまで加熱し、次いで、それを撹拌しつつ冷却させることによって、精製した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、次いで、乾燥すると微黄色の固体として４‐メトキシピリジン‐３‐チオカルボキサミド９.６ｇ(６５.３％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２１(５％メタノール／ジクロロメタン)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.１２(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ１０.１(幅広いｓ、１Ｈ)、９.４(幅広いｓ、１Ｈ)、８.６(ｓ、１Ｈ)、８.４(ｄ、１Ｈ)、７.１(ｄ、１Ｈ)、３.９(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ１５３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１９３】
中間体Ｕ：２‐(３‐ピリジル)チオアセトアミドの作成
【化１９９】
2005532983.tif 000236
硫化水素ガスを、無水ＤＭＦ１００ｍＬ中の３‐ピリジルアセトニトリル６.０ｇ(５１ｍｍｏｌ)の溶液の中に、Ａｒ下で室温にて、適度の速度で２０分間泡立てた。反応液を６０℃に加温し、次いで、ＤＭＦ１０ｍＬ中のジエチルアミン(７.８８ｍＬ、７６.５ｍｍｏｌ)の溶液を一度に加えた。１.５時間後、反応混合液を冷却して、Ａｒを、反応液を通じて１時間泡立てた。ＤＭＦを留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳデータは、生成物と一致した。
【０１９４】
中間体Ｖ：４‐シアノイソキノリンの作成
【化２００】
2005532983.tif 000237
２５０‐ｍＬ丸底フラスコの中にＡｒ下で、４‐ブロモイソキノリン(５０.０ｍｍｏｌ、１０.４ｇ)、ＣｕＣＮ(１００.０ｍｍｏｌ、９.０ｇ)およびＤＭＦ(１５０ｍＬ)を入れた。溶液を１４０℃で１２時間加熱した。反応混合液をセライト上でろ過して、ろ液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１００ｍＬ)の間で分配して、次いで、有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)した。濃縮および粗製生成物の８０：２０へキサン‐ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、４‐シアノイソキノリン(４５％)を与えた。
【０１９５】
中間体Ｗ：イソキノリン‐４‐チオカルボキサミドの作成
【化２０１】
2005532983.tif 000238
イソキノリン‐４‐チオカルボキサミドは、一般的方法Ｂにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.６０(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ１０.４(ｓ、１Ｈ)、９.９(ｓ、１Ｈ)、８.６(ｓ、１Ｈ)、９.３(ｓ、１Ｈ)、８.４(ｓ、１Ｈ)、８.２(ｄ、１Ｈ)、７.８(ｄｄ、１Ｈ)、７.６(ｄｄ、１Ｈ)；ＬＣＭＳ１８９.１(Ｍ＋Ｈ＋)、ｔＲ１.０８分．
【０１９６】
中間体Ｘ：４‐メチル‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０２】
2005532983.tif 000239
第１工程．無水ＴＨＦ(２Ｌ)中の３‐アセチルピリジン(１００ｇ、０.８２ｍｏｌ)、硫化ジメチル(４００ｍＬ、５.４ｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(７.９４ｇ、０.０４１ｍｏｌ)の溶液を、室温にて、Ａｒ下で撹拌した。次いで、クロロギ酸フェニル(０.４ｍＬ、０.８２ｍｏｌ)を加えると、暗褐色の沈殿を生成した。３０分後、混合液を−２１℃以下に冷却して、臭化メチルマグネシウム(３：１トルエン‐ＴＨＦ中で１.４Ｍ、５８６ｍＬ、０.８２ｍｏｌ)を５０分かけて、反応温度を−１５℃以下に保って加えた。混合液が溶液になるにつれて、色は明るくなった；黄緑色の沈殿が、添加の終了付近で形成されるが、終了すると再溶解した。混合液を撹拌して、ゆっくりと加温させた；２時間後、それを８.８℃にまで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(５００ｍＬ)を加えた。１０分間撹拌後、混合液を、水(５００ｍＬ)を含有する分液ロートの中に注いだ。有機相を分離し、食塩水(５００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、次いで、真空中で濃縮した。残渣をへキサン‐ＥｔＯＡｃグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体ジヒドロピリジン１３４.３ｇ(６３.７)を与えた。
【０１９７】
第２工程．ジクロロメタン(１００ｍＬ)中の中間体ジヒドロピリジン(１３４.３ｇ、０.５２ｍｏｌ)の溶液を、デカリン中の撹拌した硫黄(１６.６７ｇ、０.５２ｍｏｌ)の懸濁液に加えて、Ａｒ拭き付け下でゆっくり加熱、還流した。１時間還流後、反応混合液を室温にまで冷却させて、次いで、シリカゲルのパッドを通してろ過した。デカリンをヘキサンで溶出した後、ヘキサン‐ジエチルエーテルのグラジエントでの溶出は、赤褐色の油として４‐メチル‐３‐アセチルピリジン４９.４ｇ(７０.３％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.１９(ジエチルエーテル)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.１４(１：１  へキサン／ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ２Ｃｌ２)δ８.９(ｓ、１Ｈ)、８.５(ｄ、１Ｈ)、７.２(ｄｄ、１Ｈ)、２.６(ｓ、３Ｈ)；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ１３５(Ｍ＋)。
【０１９８】
中間体Ｙ：４‐(２‐プロピル)‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０３】
2005532983.tif 000240
第１工程．無水ＴＨＦ(１１００ｍＬ)中のＣｕＩ(７８.５ｇ、０.４１２ｍｏｌ)、硫化ジメチル(２０３ｍＬ、２.７６ｍｏｌ)および３‐アセチルピリジン(５０.０ｇ、０.４１２ｍｏｌ)の混合液に室温において、クロロギ酸フェニル(５５.２ｍＬ、０.４４ｍｏｌ)を加えて、混合液を４０〜５０分間撹拌した。この懸濁液に−２５〜−２０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム(２２０ｍＬ、０.４４ｍｏｌ、２.０Ｍ  ＴＨＦ溶液)を３０〜４０分かけて加えた。混合液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、１.０〜１.５時間かけて室温にまでゆっくりと加温した。反応混合液を２０％ＮＨ４Ｃｌ(３５０ｍＬ)でクエンチし、引き続いてＥｔＯＡｃ(７００ｍＬ)で水層を抽出した。有機層を２０％ＮＨ４Ｃｌ(３５０ｍＬ)、次いで、食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。３〜１０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサングラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーは、粗製の３‐アセチル‐４‐イソプロピル‐１‐フェノキシカルボニル‐１,４‐ジヒドロピリジン４３.５ｇを与えた。
【０１９９】
第２工程．粗製のジヒドロピリジン(４３.５ｇ、０.１５３ｍｏｌ)および硫黄(４.９ｇ、０.１５３ｍｏｌ)の混合物を、デカリン(１７５ｍＬ)中で３時間の期間還流下で加熱し、次いで、室温にまで冷却した。最初ヘキサンで、次いで、５〜３０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサングラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物１９.３ｇ(７８％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.１９(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｔＲ＝６.２分；１６３(Ｍ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.７６(ｓ、１Ｈ)、８.５７(ｄ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、１Ｈ)、３.５５(ｍ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)、１.２２(ｄ、６Ｈ)。
【０２００】
中間体Ｚ：４‐エチル‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０４】
2005532983.tif 000241
第１工程．３‐アセチルピリジン(５.０ｇ、０.０４１３ｍｏｌ)、ヨウ化銅(７.８６ｇ、０.０４１３ｍｏｌ)および硫化ジメチル(２０.０ｍＬ、０.２７２ｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１００ｍＬ、無水)中に溶解した。これを、室温で１５分間撹拌した。反応液に、クロロギ酸フェニル(５.５ｍＬ、０.０４４１ｍｏｌ)を１０分かけて滴下した。次いで、この反応液を、Ａｒ下で１時間撹拌した。反応液を−２５℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム(ＴＨＦ中で１Ｍ、４４.１ｍＬ、０.０４４１ｍｏｌ)を４０分かけて滴下した。反応液を−２５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温にまで加温して、２０％ＮＨ４Ｃｌ(３５ｍＬ)でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、２０％ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄して、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。レギオ異性体が、２：１(望ましい：望ましくない)の比率で生産された。有機層を濃縮乾固し、粗製の油をカラムクロマトグラフィー(移動相：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。３‐アセチル‐４‐エチル‐１(４Ｈ)ピリジンカルボン酸フェニルを、だいだい色の油として、４０.６％(４.５５ｇ)の収率で得た。
【０２０１】
第２工程．３‐アセチル‐４‐エチル‐１(４Ｈ)ピリジンカルボン酸フェニル(３.２６ｇ、０.０１２０ｍｏｌ)および硫黄(０.３８５ｇ、０.０１２０ｍｏｌ)をデカリン(１５ｍＬ)の中に溶解した。反応混合液をＡｒ下で１７時間加熱し、還流させ、次いで、シリカゲルカラム上に注いで、多量のヘキサンで洗浄した。次いで、生成物を、グラジエントな移動相(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で溶出した。生成物を含有するフラクションを濃縮乾固すると、だいだい色の油１.１６ｇ(６４.８％)を与えた：Ｒｆ０.１２(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。
【０２０２】
中間体ＡＡ：４‐(１‐プロピル)‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０５】
2005532983.tif 000242
４‐(１‐プロピル)‐３‐アセチルピリジンは、４‐エチル‐３‐アセチルピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、作成された：ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０.８２分；１６４(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８.８６(ｓ、１Ｈ)、８.５６(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、２.８５(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、２.６３(ｓ、３Ｈ)、１.６１(ｍ、２Ｈ)、０.９７(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２０３】
中間体ＡＢ：４‐シクロプロピル‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０６】
2005532983.tif 000243
第１工程．臭化シクロプロピル(５０.０ｇ、４１３ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ５００ｍＬ中に溶解した。乾燥マグネシウム(１０.０ｇ、４１１ｍｍｏｌ)を、触媒量のヨウ素を含有する丸底フラスコに仕込んだ。次いで、臭化シクロプロピル溶液の２０％の溶液をフラスコに仕込んだ。気泡の形成を観察した後、残りの臭化シクロプロピル溶液を、１５分かけて加え、それによって反応混合液を還流させた。３０分後、反応混合液の５.０ｍＬアリコートを取り、グリニャール試薬の濃度を測定した。この分析は、以下の手順にしたがって実施された：１,１０フェナンスロリン２ｍｇを、ベンゼン１０ｍＬを入れた５０‐ｍＬフラスコに加えた；次いで、５.０ｍＬのアリコートを加えた；そしてここで得られた混合液を、ｐ‐キシレン中の１.０Ｍブタン‐２‐オール２.４ｍＬでもって、赤紫色の終点にいたるまで滴定した。濃度は、かくして０.４８Ｍであって、それは望ましいグリニャール試薬に対して５８％の変換率を意味した。
【０２０４】
第２工程．ＣｕＩ７８０ｍｇ(４.１０ｍｍｏｌ)を、不活性な(Ａｒ)条件下で丸底フラスコに加えた。次いで、ＴＨＦ１００ｍＬの添加により、懸濁液を形成した。硫化ジメチル４０ｍＬを加えると、澄明な黄色の溶液を生じた。次いで、３‐アセチルピリジン(１０.０ｇ、８２.７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ７０ｍＬ中に溶解して、黄色の溶液に加えた。最後に、クロロギ酸フェニル１３.６ｇ(８６.８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ５０ｍＬ中に溶解して、ここで得られた溶液をゆっくりと加えると、沈殿の形成をもたらした。次いで、混合液を、フラスコをドライアイス中に包むことにより、−２０℃に冷却した。次いで、上からのグリニャール溶液１７２ｍＬを、温度を−５℃以下に保ちながら、２０分かけて滴下した。反応混合液を室温にまで加温して、次いで、２０％塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬでクエンチした。酢酸エチル(２００ｍＬ)を加えた。有機層を収集して、水層を酢酸エチル４００ｍＬで洗浄した。有機層を合併し、食塩水で洗浄して、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解して、Biotage Flash７５Ｌカラムを用い、最初に１０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン２Ｌ、次いで、１５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン４Ｌで溶出して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーを行った。望ましい化合物を含有するフラクションを合併して、真空中で濃縮すると、油１２.２ｇを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.９８(ｓ、１Ｈ、幅広い)、７.４４(ｔ、２Ｈ)、７.３１(ｔ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、２Ｈ)、６.９９(ｓ、１Ｈ、幅広い)、５.２０(ｓ、１Ｈ、幅広い)、３.２３(ｔ、１Ｈ、幅広い)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、０.９１(ｍ、１Ｈ)、０.５３〜０.３３(ｍ、３Ｈ)、０.２０(ｍ、１Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ２８４.０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０５】
第３工程．ジヒドロピリジン１２.２ｇ(４３.０ｍｍｏｌ)を、デカヒドロナフタレン１４３ｍＬを含有する丸底フラスコに移した。硫黄(１.３８ｇ、４３.０ｍｍｏｌ)を加えて、フラスコを油浴中１８０℃で加熱した。４時間かけて、追加の硫黄１.３８ｇを加えた。次いで、加熱を停止し、反応液をＭＴＢＥ５００ｍＬで希釈した。有機層を、２５０ｍＬ部分の１.０Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。ジクロロメタン５００ｍＬを水層に加え、次いで、それを１.０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。次いで、有機層を、食塩水２５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮すると、油２.１３ｇを得た。酸性の水層を、再びジクロロメタン５００ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、上で得られた油中にろ過し、真空中で濃縮すると、合計３.６３ｇ(３‐アセチルピリジンから２７％)を得た：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.８３(ｓ、１Ｈ)、８.５４(ｄ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、１Ｈ)、２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.７１(ｓ、３Ｈ)、１.２８(ｄ、２Ｈ)、０.９２(ｄ、２Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ１６２.１(Ｍ＋Ｈ＋)；ＧＣＭＳ(ＣＩ)ｍ／ｚ１６２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０６】
中間体ＡＣ：４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐アセチルピリジンの作成
【化２０７】
2005532983.tif 000244
４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐アセチルピリジンは、４‐エチル‐３‐アセチルピリジンを作成するために用いた方法にしたがって、最初に中間体３‐アセチル‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１(４Ｈ)‐ピリジンカルボン酸フェニル［ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３.３２分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０.５１(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ２Ｃｌ２)δ０.８２(ｓ、９Ｈ)、２.３８(ｓ、３Ｈ)、３.４４(ｄ、１Ｈ)、５.３６〜５.３２(ｍ、１Ｈ)、６.８２(ｄ、１Ｈ)、７.４８〜７.１９(ｍ、５Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ３００.３(Ｍ＋Ｈ＋)］を与え、次いで、それを硫黄で芳香族化して望ましい生成物４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐アセチルピリジンを与えた：ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０.２８；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０.３１(ＥｔＯＡｃ)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ１７７.９２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０７】
中間体ＡＤ：３‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩の作成
【化２０８】
2005532983.tif 000245
３‐アセチルピリジン(４ｇ、３.６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ)を、注射器を介して、冷却器、等圧滴下ロートおよびＡｒ導入管を装備するところの三口丸底フラスコに加えた。４８％ＨＢｒ水溶液(５.５ｍＬ)を加えて、溶液を７０℃の油浴中に置いた。臭素(５.３ｇ、１.７ｍＬ)を滴下ロートに加えた。次いで、臭素を４８％ＨＢｒ水溶液(１ｍＬ)で希釈して、次いで、臭素溶液を反応液の中に３０分かけて滴下した。２時間後に取られたＴＬＣは、反応が完結していることを明らかにした。反応混合液を室温にまで冷却し、その時間の間に結晶が反応溶液から析出した。結晶をろ過して、２４％ＨＢｒ水溶液ですすぎ洗いした。粗製収率は、７.１９ｇ(７７％)であった。その物質を２４％ＨＢｒ水溶液から再結晶すると、表題化合物５.１８ｇ(５６％)を与えた。
【０２０８】
中間体ＡＥ：２‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩の作成
【化２０９】
2005532983.tif 000246
２‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩は、３‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩について用いられた方法にしたがって、２‐アセチルピリジンから作成された、２３％収率。
【０２０９】
中間体ＡＦ：４‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩の作成
【化２１０】
2005532983.tif 000247
４‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩は、３‐(２‐ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩について用いられた方法にしたがって、４‐アセチルピリジンから作成された、４４％収率。
【０２１０】
中間体ＡＧ：３‐(２‐クロロアセチル)ピリジン塩化水素酸塩の作成
【化２１１】
2005532983.tif 000248
３‐アセチルピリジン(５ｇ、４.３ｍＬ、４１.３ｍｍｏｌ)をエーテルに溶解して、溶液をＡｒ下で、０℃まで冷却した。２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル(１.２当量、２５ｍＬ)の溶液を加えると、白色の固体が沈殿した。固体をエーテルですすぎ洗って、乾燥すると、塩酸塩５.９８ｇ(９２％)を生じた。次いで、３‐アセチルピリジニウム塩酸塩を、１当量の１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した。当量のＮ‐クロロスクシンイミドを加えて、反応液を終夜還流した。エーテルを反応混合液に加えた；固体が沈殿した。固体をエーテルで洗浄して、真空下で乾燥すると、表題化合物６.５２ｇ(８３％)を与えた。生成物は、さらに精製することなく用いられた。
【０２１１】
中間体ＡＨ：４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１２】
2005532983.tif 000249
５００‐ｍＬの丸底フラスコの中に、Ｅｔ２Ｏ９０ｍＬ中の４‐メチル‐３‐アセチルピリジン(１０.０ｇ、７４.１ｍｍｏｌ)を入れた。この溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ８８.９ｍＬ(１.２当量、８８.９ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温にて１時間撹拌させて、その時点で沈殿をろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、固体を６０℃で真空中にて乾燥した。次いで、４‐メチル‐３‐アセチルピリジン(１２.０ｇ、７０.０ｍｍｏｌ)のＨＣｌ塩を、酢酸中の１Ｍ  ＨＣｌ７０.０ｍＬに溶解した。次いで、Ｎ‐クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)９.３４ｇ(１当量、７０.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応液をＡｒ下で室温にて終夜撹拌させた。この時点で、Ｅｔ２Ｏ３００ｍを加え、灰白色の沈殿を生じさせた。これを１時間撹拌させて、次いで、ろ過して、Ｅｔ２Ｏですすぎ洗いすると、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジン１１.９ｇ(８３％)を与えた：ＧＣＭＳ  ｔＲ＝６.６０分、１６９(Ｍ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ２.５１(ｓ、３Ｈ)、５.１５(ｓ、２Ｈ)、７.６８(ｄ、１Ｈ)、８.６８(ｄ、１Ｈ)、９.０６(ｓ、１Ｈ)。
【０２１２】
中間体ＡＩ：４‐(２‐プロピル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１３】
2005532983.tif 000250
４‐(２‐プロピル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンは、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、４‐(２‐プロピル)‐３‐アセチルピリジンから作成された。ＭＳおよびＮＭＲデータは構造と一致して、生成物はさらに精製することなく用いられた。
【０２１３】
中間体ＡＪ：４‐エチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１４】
2005532983.tif 000251
４‐(２‐エチル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンは、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、４‐(２‐エチル)‐３‐アセチルピリジンから作成された。ＭＳおよびＮＭＲデータは構造と一致して、生成物はさらに精製することなく用いられた。
【０２１４】
中間体ＡＫ：４‐(１‐プロピル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１５】
2005532983.tif 000252
４‐(１‐プロピル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンは、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、４‐(１‐プロピル)‐３‐アセチルピリジンから作成された。ＭＳおよびＮＭＲデータは構造と一致して、生成物はさらに精製することなく用いられた。
【０２１５】
中間体ＡＬ：４‐シクロプロピル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１６】
2005532983.tif 000253
４‐シクロプロピル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンは、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、４‐(シクロプロピル)‐３‐アセチルピリジンから作成された。ＭＳおよびＮＭＲデータは構造と一致して、生成物はさらに精製することなく用いられた。
【０２１６】
中間体ＡＭ：４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンの作成
【化２１７】
2005532983.tif 000254
４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンは、４‐メチル‐３‐(２‐クロロアセチル)ピリジンを作成するために用いられた方法にしたがって、４‐(ｔｅｒｔ‐ブチル)‐３‐アセチルピリジンから作成された。ＭＳおよびＮＭＲデータは構造と一致して、生成物はさらに精製することなく用いられた。
【０２１７】
一般的方法Ｃ：市販されていないα‐ブロモアリールケトンの合成
【化２１８】
2005532983.tif 000255
ジクロロメタン(２０ｍＬ)およびメタノール(２ｍＬ)中のアリールケトン(１２ｍｍｏｌ)の溶液に、ジクロロメタン(２０ｍＬ)およびメタノール(２ｍＬ)中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(ＰＴＴ)(４.６８ｇ、１２ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。赤く着色した反応液を、室温で４時間撹拌すると、その時間後には、色は淡黄色に変化した。溶媒を真空中で留去して、残渣をＥｔＯＡｃ(７５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５０ｍＬ)の間で分配した。分離された有機相を、Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄して、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で留去すると、望ましいアルファブロモケトン中間体を与え、それは精製することなく次の工程で用いられた。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルデータは構造と一致した。
【０２１８】
一般的方法Ｃにしたがって以下のアルファブロモアリールケトンが作成された：
中間体ＡＮ：２‐(ブロモアセチル)‐５‐クロロチオフェンは、２‐アセチル‐５‐クロロチオフェンから合成された(８７％)。
中間体ＡＯ：２‐(ブロモアセチル)‐５‐メチルフランは、２‐アセチル‐５メチルフランから合成された(９３％)。
中間体ＡＰ：２‐ブロモ‐４'‐クロロプロピオフェノンは、４'‐クロロプロピオフェノンから合成された(８６％)。
中間体ＡＱ：２‐(ブロモアセチル)‐４‐フェノキシベンゼンは、４‐フェノキシアセトフェノンから合成された(６２％)。
中間体ＡＲ：２‐ブロモ‐４‐(４‐クロロフェニル)アセトフェノンは、４‐(４‐クロロフェニル)アセトフェノンから合成された(６９％)。
中間体ＡＳ：２‐(２‐ブロモアセチル)‐５‐メチルフランは、２‐アセチル‐５メチルフランから合成された(５１％)。
【０２１９】
中間体ＡＴ：２‐ブロモ‐２',４'‐ジ(トリフルオロメチル)アセトフェノンの作成
【化２１９】
2005532983.tif 000256
無水テトラヒドロフラン中の２,４‐ジ(トリフルオロメチル)アセトフェノン(５.０ｇ、１９.５２ｍｍｏｌ)の溶液をＡｒ下で、０℃にて三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(７.３４ｇ、１９.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)で処理した。反応混合液を、環境温度で１７時間撹拌して、次いで、濃縮した。粗製の物質を、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)中に再溶解した。有機層を水(２×２５０ｍＬ)および食塩水(１×１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、次いで、真空中で留去した。０℃にてヘキサンからの結晶化は、白色の結晶性固体を与えた。生成物をろ過し、ヘキサンでよくすすぎ洗いすると(３回)、白色の結晶３.７８ｇ(５７.８％)を与えた：ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ３３３(Ｍ＋)、３３５(Ｍ＋２＋)。
【０２２０】
一般的方法Ｄ：市販されていない３‐アリール‐１‐クロロ‐２‐プロパノンの合成
【化２２０】
2005532983.tif 000257
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中のアリール酢酸(１３ｍｍｏｌ)の溶液を、注射器を介してＣＨ２Ｃｌ２中の２.０Ｍ塩化オキサリル(１４ｍｍｏｌ)で処理した。これを、２滴のＤＭＦで処理すると、激しいガス発生を引き起した。反応液を３時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で留去した。残渣をＴＨＦ(１５ｍＬ)およびアセトニトリル(１５ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却して、次いで、ヘキサン(２７ｍｍｏｌ)中の２.０Ｍ(トリメチルシリル)ジアゾメタンで滴下処理した。混合液を、終夜、室温にまで加温しながら撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル(３０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却して、次いで、エーテル中の２.０Ｍ  ＨＣｌ(２７ｍｍｏｌ)で滴下処理すると、それは激しいガス発生を引き起した。反応液を３０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を介して精製すると、望ましい３‐アリール‐１‐クロロプロパノン中間体を与えた。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルデータは構造と一致した。或る場合には、必要な中間体の酸塩化物は、市販されており、アリール酢酸からのその作成を不必要とした。
【０２２１】
以下の中間体は、方法Ｄを用いて作成された：
中間体ＡＵ：１‐(４‐メチルフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、１‐メチルフェニル酢酸から合成された(９０％)。
中間体ＡＶ：１‐(４‐クロロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、塩化４‐クロロフェニルアセチルから合成された(８２％)。
中間体ＡＷ：１‐(３‐クロロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、３‐クロロフェニル酢酸から合成された(７０％)。
中間体ＡＸ：１‐(３‐メチルフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、３‐メチルフェニル酢酸から合成された(５８％)。
中間体ＡＹ：１‐(４‐フルオロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、４‐フルオロフェニル酢酸から合成された(７９％)。
中間体ＡＺ：１‐(３,４‐ジクロロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、３,４‐ジクロロフェニル酢酸から合成された(４５％)。
中間体ＢＡ：１‐(３‐ニトロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、３‐ニトロフェニル酢酸から合成された(６２％)。
中間体ＢＢ：１‐(４‐ブロモフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンは、４‐ブロモフェニル酢酸から合成された。
【０２２２】
中間体ＢＣ：１‐(４‐クロロフェニル)‐３‐クロロ‐２‐プロパノンの作成
【化２２１】
2005532983.tif 000258
ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(２.０Ｍ、２３ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ)を、Ａｒ下で０℃に保たれたところの無水アセトニトリル(１３５ｍＬ)および無水ＴＨＦ(１３５ｍＬ)の混合液中の塩化４‐クロロフェニルアセチル(８.８９ｇ、４６.１ｍｍｏｌ)の溶液に、９分間かけて滴下した。室温にて終夜撹拌した後、真空中の濃縮は、微黄色の油を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐ジクロロメタン溶媒グラジエント)により精製すると、微黄色の固体中間体８.４４ｇ(９４.２％)を与えた。ジエチルエーテル(２４０ｍL)中のジアゾ中間体(８.４ｇ、４３.４ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液を、１０分間の期間をかけてエーテル中の塩化水素(２Ｍ)で滴下処理した。穏やかな泡立ちならびに反応温度の緩やかな上昇が観測された。終夜、室温にて撹拌した後、ＴＬＣは残存する中間体を示さなかった。混合液を真空中で濃縮すると、淡褐色の、不透明な結晶として表題化合物４.７３ｇ(５３.７％)を与えた：ｍｐ４０.５〜４５.５ｏＣ：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.３(ｄ、２Ｈ)、７.２(ｄ、２Ｈ)、４.１、(ｓ、２Ｈ)、３.９(ｓ、２Ｈ)；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２０２(Ｍ＋)。
【０２２３】
一般的方法Ｅ：アセチルシクロヘプタン(中間体ＢＤ)の作成で例示されるようなシクロアルキルおよびビシクロアルキルメチルケトンの合成。
【化２２２】
2005532983.tif 000259
第１工程．無水ＴＨＦ(８０ｍＬ)中の臭化エチルトリフェニルホスホニウム(ＥＴＰＢ)(２５.０ｇ、６７.３４ｍｍｏｌ)の撹拌した懸濁液に０℃において、ＫＨＭＤＳ(０.５Ｍ／トルエン溶液１３５ｍＬ、６７.３４ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴下して加えた。赤色の懸濁液を、０℃にて１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のシクロヘプタノン(６.８７ｇ、６１.２２ｍｍｏｌ)の溶液を３０分かけて加えた。だいだい色の懸濁液を、氷浴を取り除き室温になるまで３時間、次いで、室温にて１６時間撹拌した。反応液を水(２００ｍＬ)でクエンチし、ヘキサン(２×４００ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空中で濃縮すると固体(酸化トリフェニルホスホニウム)を伴った油を与えた。油をヘキサン中で粉末化して、ろ過して、黄色の油が残るまで繰り返し固体を除去した。これを、シリカゲルプラグ(ヘキサン)によって精製すると、澄明な油として生成物を２２％収率(１.６８ｇ、１３.５５ｍｍｏｌ)で与えた：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ４.９６(１Ｈ、ｍ)、１.９５(４Ｈ、ｍ)、１.１８〜１.３７(１１Ｈ、ｍ)。
【０２２４】
第２工程．乾燥ＴＨＦ(７５ｍＬ)中のシクロヘキシルエチリデン(１.６０ｇ、１２.８８ｍｍｏｌ)の溶液に０℃において、ＢＨ３：ＴＨＦ複合体(１.５Ｍ  ＴＨＦ／エーテル溶液９.０２ｍＬ、１３.５２ｍｍｏｌ)を、５分間かけて加えた。溶液を０℃で１時間撹拌して、次いで、ゆっくりと水を滴下(Ｈ２発生)することによりクエンチした。クエンチされた反応液をさらに水(１００ｍＬ)で希釈して、Ｅｔ２Ｏ(２×２５０ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、残渣を真空中、Ｐ２Ｏ５下に乾燥した。粗製の中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)に溶解して、ＰＣＣ(５.５５ｇ、２５.７６ｍｍｏｌ)に引き続いて４Åモレキュラーシーブ活性化粉末(５.５５ｇ)を加えた。これを３時間激しく還流した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)、ＰＣＣ(１４.０ｇ、６４.９５ｍｍｏｌ)および４Åモレキュラーシーブ粉末(１１ｇ)を加えて、反応液を１６時間還流した。反応液をさらなる水(２００ｍＬ)で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(３×３００ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、シリカゲルのプラグを通して直接にろ過すると、澄明な油として生成物を８３％収率(１.６６ｇ、１０.７０ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.１８(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)  ｍ／ｚ１４０(Ｍ)＋、ｔＲ＝５.３０分。
【０２２５】
一般的方法Ｆ：２‐ブロモアセチルシクロヘキサン(中間体ＢＥ)の作成で例示されるような２‐ブロモメチルシクロアルキルケトンおよび２‐ブロモメチルビシクロアルキルケトンの合成。
【化２２３】
2005532983.tif 000260
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)およびＭｅＯＨ(２ｍＬ)中のシクロヘキシルメチルケトン(２.５０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ)の溶液を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)およびＭｅＯＨ(２ｍＬ)中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(７.４５ｇ、１９.８ｍｍｏｌ)溶液でもって室温にて、２時間かけて滴下処理した。反応液を、室温にてさらに２時間撹拌し、次いで、反応液を濃縮して、Ｅｔ２Ｏ(２００ｍＬ)に再溶解した。これを水(２×１００ｍＬ)で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、澄明な油として生成物を３２％収率(１.２９ｇ、６.３１ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３５(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＣＩ)２０５ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝６.０８分。
【０２２６】
中間体ＢＦ：３‐ブロモビシクロ［３.２.１］オクタン‐２‐オンの作成
【化２２４】
2005532983.tif 000261
３‐ブロモビシクロ［３.２.１］オクタン‐２‐オンは、ビシクロ［３.２.１］オクタノンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３０(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ２０２(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝７.００分。
【０２２７】
中間体ＢＧ：２‐ブロモシクロヘプタノンの作成
【化２２５】
2005532983.tif 000262
２‐ブロモシクロヘプタノンは、シクロヘプタノンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２５(１００％ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ１９０(Ｍ)＋、ｔＲ＝５.９１分。
【０２２８】
中間体ＢＨ：２‐ブロモ‐７‐フェニルシクロヘプタノンの作成
【化２２６】
2005532983.tif 000263
２‐ブロモ‐７‐フェニルシクロヘプタノンは、２‐フェニルシクロヘプタノンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３３(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)２６６(Ｍ)＋、ｔＲ＝８.８２分。
【０２２９】
中間体ＢＩ：２‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１‐テトラロンの作成
【化２２７】
2005532983.tif 000264
２‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１‐テトラロンは、７‐メトキシ‐１‐テトラロンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５５(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ２５４／２５５(Ｍ)＋、ｔＲ＝８.５０分。
【０２３０】
中間体ＢＪ：２‐ブロモ‐６‐メトキシ‐１‐テトラロンの作成
【化２２８】
2005532983.tif 000265
２‐ブロモ‐６‐メトキシ‐１‐テトラロンは、６‐メトキシ‐１‐テトラロンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２０(４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ２５４／２５５(Ｍ)＋、ｔＲ＝９.０５分。
【０２３１】
中間体ＢＫ：２‐ブロモ‐１‐テトラロンの作成
【化２２９】
2005532983.tif 000266
２‐ブロモ‐１‐テトラロンは、α‐テトラロンから、一般的方法Ｆにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５０(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＧＣＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ２２４／２２５(Ｍ)＋、ｔＲ＝８.００分。
【実施例１】
【０２３２】
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニル)チアゾール臭化水素酸塩の作成
【化２３０】
2005532983.tif 000267
４‐メチルピリジン‐３‐チオカルボキサミド(２.０ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)、臭化４‐クロロフェナシル(３.１２ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)および無水エタノール(１００ｍＬ)の混合液を、Ａｒ雰囲気下で終夜還流した。氷水中で冷却した後、固体をろ過し、エタノールおよびヘキサンで順次洗浄して、次いで、乾燥すると微黄色の固体４.２６ｇ(８８.４％)を与えた。１.０ｇ部分を蒸留水から再結晶すると、微黄色の結晶０.３７ｇを与えた、ｍｐ２７９.５〜２８６ｏＣ：ＴＬＣ  Ｒｆ０.４５(５％メタノール／ジクロロメタン)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.４１(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ９.２(ｓ、１Ｈ)、８.７(ｄ、１Ｈ)、８.５(ｓ、１Ｈ)、８.１(ｄｄ、２Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、７.５(ｄｄ、２Ｈ)；５.２(幅広く交換可能、１Ｈ)；２.８(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ２８７(Ｍ＋Ｈ＋)、２８９(Ｍ＋Ｈ＋２＋)。元素分析：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｓ・ＨＢｒとしての理論値：Ｃ、４９.００；Ｈ、３.２９；Ｎ、７.６２；Ｂｒ、２１.７３；Ｃｌ、９.６４；Ｓ、８.７２。実測値：Ｃ、４９.７３；Ｈ、３.２４；Ｎ、７.６；Ｂｒ、２０.３８；Ｃｌ、９.８４；Ｓ.８.８。
【０２３３】
実施例２
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾール塩化水素酸塩の作成
【化２３１】
2005532983.tif 000268
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾール塩化水素酸塩は、実施例１で用いられた手順にしたがって、４‐メチル‐ピリジン‐３‐チオカルボキサミドおよび２,２',４'‐トリクロロアセトフェノンから作成されて、表題化合物１.７８ｇ(６１.１％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.４２(５％メタノール／ジクロロメタン)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.４３(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ９.２(ｓ、１Ｈ)、８.７(ｄ、１Ｈ)、８.４(ｓ、１Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、７.８(ｄ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、１Ｈ)、７.０(幅広く交換可能、１Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ３２１(Ｍ＋Ｈ＋)；３２３(Ｍ＋２＋Ｈ＋)。元素分析：Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｓ・ＨＣｌとしての理論値：Ｃ、５０.３７；Ｈ、３.１％；Ｎ、７.８３；Ｃｌ、２９.７４；Ｓ、８.９６。実測値：Ｃ、５０.４３；Ｈ、３.１；Ｎ、７.８５；Ｃｌ、２９.５；Ｓ、８.９９。
【０２３４】
実施例３
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニルメチル)チアゾール塩化水素酸塩の作成
【化２３２】
2005532983.tif 000269
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニルメチル)チアゾールは、実施例１で用いられた手順にしたがって、４‐メチル‐ピリジン‐３‐チオカルボキサミドおよび１‐クロロ‐３‐(４‐クロロフェニル)‐２‐プロパノンから作成されて、クロマトグラフィーの後、１.８８ｇ(４７.７％)を与えた。この物質をジクロロメタンに溶解し、ろ過して、次いで、ろ液を、塩化水素(ジエチルエーテル中で２Ｍ)を加えながら撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、固体をエーテルで粉末化し、ろ過して、洗浄すると、淡褐色〜褐色の固体として、２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニルメチル)チアゾール塩化水素酸塩１.６０ｇ(３６.９％)を与えた、ｍｐ１６５.５〜１７０℃：ＴＬＣ  Ｒｆ０.１２(ジクロロメタン中の２％メタノール)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.３９(ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ９.１(ｓ、１Ｈ)、８.７(ｄ、１Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、７.７(ｓ、１Ｈ)、７.３(ｓ、４Ｈ)、４.２(ｓ、２Ｈ)、２.７(ｓ、３Ｈ)；ＬＣＭＳ３０１(Ｍ＋Ｈ＋)；３０３(Ｍ＋Ｈ＋２＋)。元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｓ・ＨＣｌとしての理論値：Ｃ、５６.９８；Ｈ、４.１８；Ｎ、８.３１；Ｃｌ、２１.０２；Ｓ、９.５１。実測値：Ｃ、５６.８６；Ｈ、４.１８；Ｎ、８.０２；Ｃｌ、２１.２８；Ｓ、９.１１。
【０２３５】
実施例４
２‐(４‐シクロプロピル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニル)チアゾールの作成
【化２３３】
2005532983.tif 000270
無水エタノール(３０ｍＬ)中の４‐シクロプロピル‐３‐ピリジンカルボチオアミド(１.５３ｇ、８.６ｍｍｏｌ)、臭化４‐クロロフェナシル(２.２５ｇ、９.５ｍｍｏｌ)の溶液を、１６〜１８時間加熱、還流した。ここで得られた沈殿を氷浴中で２〜２.５時間冷却し、ろ過して、次いで、冷無水エタノール(５ｍＬ)で洗浄した。そのようにして得られた塩酸塩を、重炭酸ナトリウムで遊離塩基に変換し、次いで、ジクロロメタンで抽出して、濃縮した。５〜２０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、純粋な生成物１.５ｇ(５６％)を与えた：ＬＣＭＳ  ｔＲ２.６５分、３１３(Ｍ＋Ｈ＋)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.９５(１Ｈ、ｓ)、８.５２(１Ｈ、ｄ)、７.９２(２Ｈ、ｄ)、７.６４(１Ｈ、ｓ)、７.４３(２Ｈ、ｄ)、６.９４(１Ｈ、ｄ)、２.６８(１Ｈ、ｍ)、１.２３(２Ｈ、ｍ)、０.９４(２Ｈ、ｍ)。元素分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＣｌＳとしての理論値：Ｃ、６５.２７；Ｈ、４.１９；Ｎ、８.９６。実測値：Ｃ、６５.０２；Ｈ、４.３５；Ｎ、８.８５。
【０２３６】
実施例５
２‐(３‐ピリジル)‐４‐(シクロヘキシル)チアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｇ
【化２３４】
2005532983.tif 000271
無水エタノール(１０ｍＬ)中のチオニコチンアミド(２０２ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ)の溶液に、２‐ブロモアセチルシクロヘキサン(３００ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を２.５時間還流した。反応液を真空中で濃縮して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。粗製生成物をトリエチルアミン(０.２４ｍＬ)で遊離塩基化して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、澄明な油として表題化合物２５６ｍｇ(７２％)を７２％収率で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２４(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２４５(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝２.４６分。
【０２３７】
実施例６
２‐(３‐ピリジル)‐４‐(フェニルアミノ)‐５‐メチルチアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｈ
【化２３５】
2005532983.tif 000272
チオニコチンアミド(１.００ｇ、７.２３６ｍｍｏｌ)と２‐ブロモ‐Ｎ‐フェニルプロピオアミド(１.６５ｇ、７.２４ｍｍｏｌ)の均一混合物を、１１０℃で２０時間溶融した。溶融物を、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)中に懸濁して、トリエチルアミン(１.０１ｍＬ)で遊離塩基化した。懸濁液をろ過して出発物質を除去して、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の結晶として、生成物を３％収率(５３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３３(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２６８(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝２.２９分。
【０２３８】
実施例７
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(Ｎ‐メチルシクロヘキシルアミノ)チアゾールの作成
【化２３６】
2005532983.tif 000273
４‐メチルチオニコチンアミド(６０２ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の溶液に１００℃において、２‐クロロ‐Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐メチルアセトアミド(６００ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(５ｍＬ)中の溶液として、１０分かけて滴下した。反応液を１００℃で１.５時間撹拌し、次いで、水(１００ｍＬ)で希釈して、Ｅｔ２Ｏ(２×２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油として生成物を０.５％収率(４ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５２(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２８８(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝２.５９分。
【０２３９】
実施例８
２‐(３‐ピリジル)‐４‐(イソプロポキシ)チアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｉ
【化２３７】
2005532983.tif 000274
イソプロパノール(３０ｍＬ)中のチオニコチンアミド(９７７ｍｇ、７.０７ｍｍｏｌ)およびＮ‐(ブロモアセチル)‐３,５‐ジクロロアニリン(１.００ｇ、３.５３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１６時間還流した。次いで、溶媒を留去して、固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に懸濁した。粗製の懸濁液を、トリエチルアミン(０.９８５ｍＬ)で遊離塩基化して、ろ過して純粋な４‐(３,５‐ジクロロフェニル)アミノチアゾール副産物を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、澄明な油として生成物を１９％収率(１４６ｍｇ、０.６６３ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.２８(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２２１(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝１.９６分。
【０２４０】
実施例９
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(シクロヘキシル)‐５‐メチルチアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｊ
【化２３８】
2005532983.tif 000275
乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)中のＬＤＡ溶液(０.５８１ｍｍｏｌ)に−７８℃において、２‐(４‐メチルピリジル)‐４‐シクロヘキシルチアゾール(１００ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)中の溶液として、１０分かけて滴下した。赤色の懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌して、次いで、ヨウ化メチル(５４９ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ)を加えた。氷浴を取り除き、反応液を室温にまで１時間かけて加温した。次いで、、澄明な反応液を真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、琥珀色の油として生成物を９１％収率(９６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)で与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.６３(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２７３(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝２.６５分。
【０２４１】
実施例１０
２‐(３‐ピリジル)‐４‐(ベンジルオキシ)チアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｋ
【化２３９】
2005532983.tif 000276
チオニコチンアミド(１.００ｇ、７.２３６ｍｍｏｌ)を、ニートなブロモ酢酸ベンジル(８.２９ｇ、３６.２ｍｍｏｌ)中で、９０℃で１時間加熱した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で希釈して、トリエチルアミン(２.０２ｍＬ)でクエンチした。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、だいだい色の固体として生成物を３％収率(５１ｍｇ)で与えた：Ｒｆ  ０.４０(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(ＥＳ)２６９(Ｍ＋Ｈ)＋、ｔＲ＝３.１０分。
【０２４２】
実施例１１
２‐(４‐クロロ‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐クロロフェニル)チアゾール(中間体ＢＦ)の作成
【化２４０】
2005532983.tif 000277
第１工程．エタノール(４０ｍＬ)中の４‐メトキシピリジン‐５‐チオカルボキサミド(０.５０ｇ、３ｍｍｏｌ)および２‐ブロモ‐４'‐クロロアセトフェノン(０.６９ｇ、３ｍｍｏｌ)の混合液を終夜還流すると、その時間の間に黄色の沈殿が形成した。反応混合液を冷却して、溶媒を真空中で留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉末化し、ろ過して、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で洗浄した。物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨで二回目の粉末化をし、ろ過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。真空下の乾燥は、淡褐色の固体として２‐(３‐ピリジン‐４‐オン)‐４‐(４‐クロロフェニル)チアゾール０.４７ｇ(５４％)を与えた。
【０２４３】
第２工程．２‐(３‐ピリジン‐４‐オン)‐４‐(４‐クロロフェニル)チアゾール(４.０６ｇ、１４.１ｍｍｏｌ)およびオキシ塩化リン(６６ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ)の撹拌した混合液を、Ａｒ雰囲気下で加熱して、１６.５時間還流させた。混合液を室温にまで冷却させた後、固体をろ過して、ロート上でジクロロメタンで２回粉末化した。乾燥後、表題化合物４.６ｇを、微黄色の固体として得た、ｍｐ１７６.５〜１８３.５ｏＣ：ＴＬＣ  Ｒｆ０.３３(ジクロロメタン中の２％メタノール)；ＴＬＣ  Ｒｆ０.４５(１：１ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ)；１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ９.４(ｓ、１Ｈ)、８.６(ｄ、１Ｈ)、８.５(ｓ、１Ｈ)、８.１(ｄ、２Ｈ)、７.８(ｄ、１Ｈ)、７.５(ｄ、２Ｈ)、７.２(幅広く交換可能、１Ｈ)；ＬＣＭＳ３０７(Ｍ＋Ｈ＋)、３０９(Ｍ＋２＋Ｈ＋)。元素分析：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｓとしての理論値：Ｃ、４８.９３；Ｈ、２.６４；Ｎ、８.１５；Ｃｌ、３０.９５；Ｓ、９.３３。実測値：Ｃ、４８.７５；Ｈ、２.４３；Ｎ、７.７３；Ｃｌ、３１.４４；Ｓ、８.９８。
【０２４４】
実施例１２
３‐［４‐(４‐クロロフェニル)‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐(１‐ピペリジニル)ピリジンの作成によって例示されるような、一般的方法Ｌ
【化２４１】
2005532983.tif 000278
４‐クロロ‐３‐［４‐(４‐クロロフェニル)‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］ピリジン(７０.０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびピペリジン(８０.６μＬ、０.８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４ｍＬ)中に溶解した。この溶液に、１％ｖ／ｖ  ＨＣｌ(０.１ｍＬ)を加えた。反応液を終夜還流した。混合液を減圧下で濃縮した。化合物を、GilsonＨＰＬＣにより精製すると、微黄色の油５８.０ｍｇ(８１.５％)を与えた。
【０２４５】
一般的方法Ｍ：２‐(３‐ピリジル)チアゾールの合成
【化２４２】
2005532983.tif 000279
エタノール(１５ｍＬ)中のピリジンチオカルボキサミド(１ｍｍｏｌ)およびアルファ‐ブロモもしくはアルファ‐クロロケトン(１ｍｍｏｌ)の混合液を、一緒に終夜還流した。反応液を冷却して、溶媒を真空中で留去した。残渣をトリエチルアミンで処理して、生成物の遊離塩基を遊離させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製すると、望ましい２‐(３‐ピリジル)チアゾール誘導体を与えた。収率は、４５〜９０％の範囲であった。
【０２４６】
一般的方法Ｎ：２‐(３‐ピリジル)チアゾールおよび２‐(４‐イソキノリニル)‐チアゾールの合成
【化２４３】
2005532983.tif 000280
２５０‐ｍＬ丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ  １００ｍＬ中のピリジンチオカルボキサミド(１８.０ｍｍｏｌ)および必要なブロモケトン(１.１当量、１９.９ｍｍｏｌ)を入れた。反応混合液を、Ａｒ下で７０℃にて８時間加熱して、次いで、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)およびＥｔ３Ｎ(５ｍＬ)の間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。８０／２０ヘキサン‐ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによる精製は、標的のチアゾール誘導体を与えた。収率は、５０〜８５％の範囲であった。
【０２４７】
一般的方法Ｏ：パラレル法による２‐(３‐ピリジル)‐チアゾールの合成
【化２４４】
2005532983.tif 000281
ＥＰＡバイアルに４‐シクロプロピル‐３‐ピリジンカルボチオアミド(１１.２ｍｍｏｌ)およびα‐ハロケトン(１３.５ｍｍｏｌ、１.２０当量)を仕込んだ。これに、無水エタノール１５ｍＬを加えた。α‐ハロケトンが塩である場合には、次いで、ピリジン(１.２当量)をまたバイアルに加えた。バイアルを気密にキャップして、加熱ブロック中で、８２℃で終夜振とうした。反応混合液を濃縮して、ジクロロメタン２ｍＬおよび水２ｍＬ中に取り入れた。それをトリエチルアミン(〜１０滴)で塩基性化して、ジクロロメタンで二回抽出した。有機層を合併して、濃縮乾固して、粗製の残渣を熱いＤＭＳＯに溶解した。化合物を、クロマトグラフィー、再結晶によるかもしくはGilsonＨＰＬＣにより任意に精製すると、望ましいチアゾール誘導体を与えた。
【０２４８】
一般的方法Ｐ：塩形成
【化２４５】
2005532983.tif 000282
Ｅｔ２Ｏ(５０ｍＬ)中のピリジルチアゾール誘導体(３.５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にてプロトン酸(４.４ｍｍｏｌ)のエーテル溶液で滴下処理した。固体が即座に形成して、反応液を１.５時間撹拌した。固体を、ろ過により収集して、Ｅｔ２Ｏ(２×５０ｍＬ)で洗浄した。真空下で乾燥すると、望ましい塩を与えた。
【０２４９】
実施例１３
４‐メチル‐３‐［４‐(１‐ピペリジニルカルボニル)‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］ピリジンの作成
【化２４６】
2005532983.tif 000283
第１工程．２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸エチルの作成：
ブロモピルビン酸４.０９ｇ(０.０２４５ｍｍｏｌ)を、エタノール(１００ｍＬ)で希釈した。固体の４‐メチル‐３‐ピリジンカルボチオアミド(２.８６ｇ、１８.８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、８２℃で終夜加熱した。室温にまで冷却した後、トリエチルアミン(２.４７ｇ、２.４５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、シリカゲル上に吸着させて、ジクロロメタン中の２％メタノールを用いて、クロマトグラフィーにより精製すると、灰白色の固体として表題化合物３.３３ｇ(５５％)を与えた：ＬＣＭＳ２４９(Ｍ＋Ｈ＋)、ｔＲ＝０.７５分。
【０２５０】
【化２４７】
2005532983.tif 000284
第２工程．２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐カルボン酸の作成：
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸エチル１.４４ｇ(５.５ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中にに溶解した。水(１０ｍＬ)中の水酸化カリウム(０.９６２ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、反応混合液を、Ａｒ下で７０℃にて１.５時間加熱した。反応混合液を冷却し、水を加え、次いで、真空下でＴＨＦを除去した。次いで、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。痕跡の未反応出発物質を含有すると推定される有機層を廃棄した。水層を、５％ＨＣｌ水溶液を用いｐＨ２とした。物質は、酢酸エチルもしくはジクロロメタン中には抽出しなかった。生成物を、エーテルを用いて水層から沈殿させて、次いで、ろ過により収集した。得られた物質は、約三当量のＫＣｌを含有した：収率１.４９ｇ(６３％)；白色の固体；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)２２１、ｔＲ＝０.６９分。
【０２５１】
【化２４８】
2005532983.tif 000285
第３工程．２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸２,３,４,５,６‐ペンタフルオロフェニルの作成：
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸＊３ＫＣｌ１.９２ｇ(４.３ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中に懸濁した。次いで、ペンタフルオロフェノール(１.４０ｇ、７.５ｍｍｏｌ)およびＥＤＣＩ(１.４４ｇ、８.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液は、トリエチルアミン(２.３ｇ、２.２５ｍｍｏｌ)を加えると均一になった。Ａｒ下で室温にて終夜撹拌した後、ジクロロメタンおよび水を加えた。物質を二層の間で分配した。分離した有機層を、炭酸ナトリウム水溶液で３回、引き続いて食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮は、白色の固体１００ｍｇ(３.４％)を与えた：ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)３８７、ｔＲ＝２.６０分。
【０２５２】
【化２４９】
2005532983.tif 000286
第４工程．４‐メチル‐３‐［４‐(１‐ピペリジニルカルボニル)‐１,３‐チアゾ−ル‐２‐イル］ピリジンの作成：
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸２,３,４,５,６‐ペンタフルオロフェニル(９７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン中に溶解した。ピペリジン(６４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、Ａｒ下で室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮して、溶出液として５％(メタノール中の２Ｎアンモニア)／ジクロロメタンを用いて、分取ＴＬＣにより精製した：収率７％；褐色の油；Ｒｆ  ０.１６(７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)２８８、ｔＲ＝１.１０分。
【０２５３】
一般的方法Ｑ：２‐(４‐メチル‐３‐ピリジニル)‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボキサミドの作成：
【化２５０】
2005532983.tif 000287
アミン（１.５ｍｍｏｌ）を、ＥＰＡバイアル中に秤量した。４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐１,３‐チアゾール‐４‐カルボン酸＊３ＫＣｌ（８０１ｍｇ、約１.８ｍｍｏｌ）の懸濁液原液は、それをジクロロメタン(６０ｍＬ)中に懸濁することにより作成された。Ｎ‐ヒドロキシアザトリアゾール(０.２８０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ)を、それぞれのバイアルに加え、引き続いてＥＤＣＩ(０.４３８ｇ、２１.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.５５ｇ、５４ｍｍｏｌ)を加えた。室温で、３０分間撹拌した後、原液５ｍＬを、それぞれのバイアルに加えた。反応混合液を、室温で３０分間撹拌した。生成物を、分取ＴＬＣ、Biotageを用いるフラッシュクロマトグラフィーもしくはGilsonＨＰＬＣを含む、種々の方法によって精製した。
【０２５４】
一般的方法Ｒ：ピリジンＮ‐オキシドの合成：
【化２５１】
2005532983.tif 000288
２５‐ｍＬフラスコ中にて、チアゾール１.３９ｇ(０.００５ｍｏｌ)を、ＨＯＡｃ１０ｍＬと混合した。混合液を氷浴中で冷却した後、Ｈ２Ｏ２１ｍＬ(約０.０１７ｍｏｌ)を、注射器でゆっくりと加えた。添加後、混合液を８０℃にて４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。、蒸留水を、反応混合液の中に、多量の灰色の沈殿が溶液内部に形成されるまで徐々に加えた。沈殿をろ過により収集して、少量の冷水で洗浄した。生成物を、真空乾燥器中で乾燥すると、標的のピリジンＮ‐オキシドを与えた。収率は、平均約８０％であった。
【０２５５】
実施例１４
２‐(４‐クロロメチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐シアノフェニル)チアゾールの作成
【化２５２】
2005532983.tif 000289
ジオキサン(５ｍＬ)中のＮ‐オキシド(０.２４ｍｍｏｌ)および塩化トシル(０.２６ｍｍｏｌ)の混合液を、８０℃に加熱して、３時間撹拌した。反応混合液を、蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、表題化合物(０.１４ｍｍｏｌ、５８％)の形成と一致した。
【０２５６】
実施例１５
２‐(４‐((ジメチルアミノ)‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐シアノフェニル)チアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｓ
【化２５３】
2005532983.tif 000290
ＴＨＦ中の２‐(４‐クロロメチル‐３‐ピリジル)‐４‐(４‐シアノフェニル)チアゾール(０.０５２ｍｍｏｌ)およびジメチルアミン(０.７０ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃に８時間加熱した。混合液を蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物０.０２１ｍｍｏｌ(４０％)を与えた：Ｒｆ０.１５(６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋３２１.４。１Ｈ  ＮＭＲは、帰属した構造と一致した。
【０２５７】
表ＩＩ  ２‐(３‐ピリジル)チアゾール
【化２５４】
2005532983.tif 000291
【表３６】
2005532983.tif 000292
【０２５８】
【表３７】
2005532983.tif 000293
【０２５９】
【表３８】
2005532983.tif 000294
【０２６０】
【表３９】
2005532983.tif 000295
【０２６１】
【表４０】
2005532983.tif 000296
【０２６２】
【表４１】
2005532983.tif 000297
【０２６３】
【表４２】
2005532983.tif 000298
【０２６４】
【表４３】
2005532983.tif 000299
【０２６５】
【表４４】
2005532983.tif 000300
【０２６６】
【表４５】
2005532983.tif 000301
【０２６７】
【表４６】
2005532983.tif 000302
【０２６８】
【表４７】
2005532983.tif 000303
【０２６９】
【表４８】
2005532983.tif 000304
【０２７０】
【表４９】
2005532983.tif 000305
【０２７１】
【表５０】
2005532983.tif 000306
【０２７２】
【表５１】
2005532983.tif 000307
【０２７３】
【表５２】
2005532983.tif 000308
【０２７４】
【表５３】
2005532983.tif 000309
【０２７５】
【表５４】
2005532983.tif 000310
【０２７６】
【表５５】
2005532983.tif 000311
【０２７７】
【表５６】
2005532983.tif 000312
【０２７８】
【表５７】
2005532983.tif 000313
【０２７９】
【表５８】
2005532983.tif 000314
【０２８０】
【表５９】
2005532983.tif 000315
【０２８１】
【表６０】
2005532983.tif 000316
【０２８２】
【表６１】
2005532983.tif 000317
【０２８３】
【表６２】
2005532983.tif 000318
【０２８４】
【表６３】
2005532983.tif 000319
【０２８５】
【表６４】
2005532983.tif 000320
注ａ−ＨＰＬＣ‐電気スプレー質量スペクトル(ＨＰＬＣ  ＥＳ‐ＭＳ)は、四極ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ‐１８カラム(２×２３ｍｍ、１２０Å)および電気スプレーイオン化を持つFinnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計、を装備したHewlett-Packard １１００ ＨＰＬＣを用いて得られた。スペクトルは、供給源中のイオン数にしたがって可変イオン時間を用い、１２０〜１２００ａｍｕの間スキャンされた。溶出液は、Ａ：０.０２％ＴＦＡ含有の水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０.０１８％ＴＦＡ含有のアセトニトリル中の２％水であった。１.０ｍＬ／分の流速にて、１０％Ｂ〜９５％Ｂの３.５分にわたるグラジエント溶出を、０.５分間の初期保持および０.５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に、用いた。全実施時間は、６.５分であった。
注ｂ−電気スプレーイオン化を介して得られた分子イオンデータ
注ｃ−以下の略語が用いられた；Ａｃ‐アセチル、Ｃｌ‐クロロ、ＣＦ３‐トリフルオロメチル、ＣＮ‐シアノ、ＣＯＯＨ‐カルボン酸、ＣＯＯＥｔ‐エチルエステル、ＣｙＰｅｎ‐シクロペンチル、ＣｙＰｒ‐シクロプロピル、ｄｉＣｌ‐ジクロロ、ｄｉＣＦ３‐ジトリフルオロメチル、ｄｉＦ‐ジフルオロ、Ｅｔ‐エチル、Ｆ‐フルオロ、ｉＢｕ‐イソブチル、ｉＰｒ‐イソプロピル、Ｍｅ‐メチル、ＭｅＯ‐メトキシ、ｎ‐Ｂｕ‐ｎ‐ブチル、ＮＭｅ２‐ジメチルアミン、ＮＯ２‐ニトロ、Ｐｈ‐フェニル、Ｐｒ‐プロピル、ｔ‐Ｂｕ‐ｔ‐ブチル
注ｄ−以下の略語が用いられた：Ｈｅｘ‐ヘキサン
注ｅ−ＮＭＲデータは、帰属した構造と一致した。
【０２８６】
一般的方法Ｔ：パラレル方法による４‐(３‐ピリジル)‐チアゾールの合成
【化２５５】
2005532983.tif 000321
７‐ｍＬ褐色バイアル中に、無水ＥｔＯＨ３ｍＬ中のクロロケトン(１.０ｍｍｏｌ)およびチオアミド(１当量、１ｍｍｏｌ)を入れた。バイアルを、Ａｒ下でキャップして、８０℃で終夜振とうした。冷却すると、幾つかの実施例では、望ましい生成物が溶液から結晶として析出して、簡単にろ過により取り出せた。結晶が出現しないかもしくは不純物が残存するところの他の場合には、ＥｔＯＨを除去して、望ましい固体を最少量のＣＨ３ＣＮ中で加熱して、ろ過すると、純粋な生成物を与えた。この反応の収率は、典型的にはＨＣｌ塩の６０〜９０％であった。次いで、幾つかの実施例化合物は、飽和ＮａＨＣＯ３中に懸濁され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出されて、遊離塩基を与えた。
【０２８７】
一般的方法Ｕ：パラレル方法による４‐(３‐ピリジル)‐２‐アミノチアゾールの合成
【化２５６】
2005532983.tif 000322
７ｍＬ褐色バイアル中に、無水ＥｔＯＨ３ｍＬ中のクロロケトン(１.０ｍｍｏｌ)およびチオ尿素(１当量、１ｍｍｏｌ)を入れた。バイアルを、Ａｒ下でキャップして、８０℃で終夜振とうした。冷却すると、幾つかの実施例では、望ましい生成物が溶液から結晶として析出して、簡単にろ過により取り出せた。結晶が出現しないかもしくは不純物が残存するところの他の場合には、ＥｔＯＨを除去して、望ましい固体を、最少量のＣＨ３ＣＮ中で加熱し、ろ過すると、純粋な生成物を与えた。この反応の収率は、典型的にはＨＣｌ塩の６０〜９０％であった。次いで、幾つかの実施例化合物は、飽和ＮａＨＣＯ３中に懸濁され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出されて、遊離塩基を与えた。
【０２８８】
一般的方法Ｖ：パラレル方法による４‐(３‐ピリジル)‐チアゾールの合成
【化２５７】
2005532983.tif 000323
ＥＰＡバイアル中に、チオアミド(１１.２ｍｍｏｌ)およびα‐ハロケトン(１３.５ｍｍｏｌ、１.２０当量)を仕込んだ。これに、無水エタノール１５ｍＬを加えた。α‐ハロケトンが塩である場合には、次いで、ピリジン(１.２当量)をまたバイアルに加えた。バイアルを、気密にキャップして、加熱ブロック中にて８２℃で終夜振とうした。反応混合液を濃縮して、ジクロロメタン２ｍＬおよび水２ｍＬ中に取り入れた。それをトリエチルアミン(〜１０滴)で塩基性化して、ジクロロメタンで二回抽出した。有機層を合併して、濃縮乾固して、粗製の残渣を熱いＤＭＳＯ中に溶解した。化合物をGilsonＨＰＬＣにより精製すると、望ましいチアゾール誘導体を与えた。
【０２８９】
実施例４２４
一般的方法Ｗ：４‐(４‐(２‐メチル‐１‐プロピル)‐３‐ピリジル)‐２‐(４‐クロロフェニル)チアゾールおよび４‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐５‐(２‐メチル‐１‐プロピル)‐２‐(４‐クロロフェニル)チアゾールの作成によって例示されるような、４‐メチルピリジン含有チアゾールのアルキル化
【化２５８】
2005532983.tif 000324
ＴＨＦ中のＬＤＡ(１.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃にて、４‐メチルピリジン‐含有チアゾール(０.７０ｍｍｏｌ)に引き続いてヨウ化イソプロピルを加えた。混合液を、−７８℃で１時間、０℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを反応液に加えて、混合液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、アルキル化されたピリジン‐含有チアゾール(０.０６２ｍｍｏｌ)を与えた。ＮＭＲおよびＭＳは、帰属した構造と一致する。
【０２９０】
表ＩＩＩ  ４‐(３‐ピリジル)チアゾール
【化２５９】
2005532983.tif 000325
【表６５】
2005532983.tif 000326
【０２９１】
【表６６】
2005532983.tif 000327
【０２９２】
【表６７】
2005532983.tif 000328
【０２９３】
【表６８】
2005532983.tif 000329
【０２９４】
【表６９】
2005532983.tif 000330
【０２９５】
【表７０】
2005532983.tif 000331
【０２９６】
【表７１】
2005532983.tif 000332
【０２９７】
【表７２】
2005532983.tif 000333
【０２９８】
【表７３】
2005532983.tif 000334
「注ａ−ＨＰＬＣ‐電気スプレー質量スペクトル(ＨＰＬＣ  ＥＳ‐ＭＳ)は、四極ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ‐１８カラム(２×２３ｍｍ、１２０Å)および電気スプレーイオン化を持つFinnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計、を装備したHewlett-Packard １１００ ＨＰＬＣを用いて得られた。スペクトルは、供給源中のイオン数にしたがって可変イオン時間を用い、１２０〜１２００ａｍｕの間スキャンされた。溶出液は、Ａ：０.０２％ＴＦＡ含有の水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０.０１８％ＴＦＡ含有のアセトニトリル中の２％水であった。１.０ｍＬ／分の流速にて、１０％Ｂ〜９５％Ｂの３.５分にわたるグラジエント溶出を、０.５分間の初期保持および０.５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に、用いた。全実施時間は、６.５分であった。
注ｂ−電気スプレーイオン化を介して得られた分子イオンデータ
注ｃ−以下の略語が用いられた；Ａｃ‐アセチル、Ｃｌ‐クロロ、ＣＦ３‐トリフルオロメチル、ＣＮ‐シアノ、ＣＯＯＨ‐カルボン酸、ＣＯＯＥｔ‐エチルエステル、ＣｙＰｒ‐シクロプロピル、ｄｉＣｌ‐ジクロロ、ｄｉＣＦ３‐ジトリフルオロメチル、ｄｉＦ‐ジフルオロ、Ｅｔ‐エチル、Ｆ‐フルオロ、ｉＰｒ‐イソプロピル、Ｍｅ‐メチル、ＭｅＯ‐メトキシ、ｎ‐Ｂｕ‐ｎ‐ブチル  ＮＭｅ２‐ジメチルアミン、ＮＯ２‐ニトロ、Ｐｈ‐フェニル、Ｐｒ‐プロピル、ｔ‐Ｂｕ‐ｔ‐ブチル
注ｄ−以下の略語が用いられた：Ｈｅｘ‐ヘキサン
注ｅ−ＮＭＲデータは、帰属した構造と一致した。
【０２９９】
実施例５８４
３‐(４‐シクロヘキシル‐５‐ヨード‐１,３‐チアゾール‐２‐イル)‐４‐メチルピリジンの作成によって例示されるような、一般的方法Ｘ
【化２６０】
2005532983.tif 000335
乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)中のＬＤＡ(０.５８１ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃において、乾燥ＴＨＦ(２ｍＬ)中の溶液として３‐(４‐シクロヘキシル‐１,３‐チアゾール‐２‐イル)‐４−メチルピリジン(１００ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)を１０分かけて加えた。赤色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。過剰のＣＦ３Ｉガスを、反応液中に、反応液が澄明に変わるまでゆっくりとフリットした気泡器で凝縮させた。反応液を、−７８℃で５分間撹拌し、次いで、２５℃に加温して、２５分間撹拌した。次いで、反応液を、氷浴を取り除き室温にまで１時間かけて加温させた。反応混合液を、真空中で濃縮して、粗製のだいだい色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により直接精製した。生成物を、黄色の固体として６８％収率(８６ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ)で単離した：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５４(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋３８５、ｔＲ＝３.２６分。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ‐ｄ６)δ８.８１(ｓ、１Ｈ)、８.４８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、７.３９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、２.８０(ｍ、１Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、１.７４(ｍ、５Ｈ)、１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.２〜１.４２(ｍ、３Ｈ)。
【０３００】
実施例５８５
３‐［４‐(４‐クロロフェニル)‐５‐ヨード‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジンの作成
【化２６１】
2005532983.tif 000336
３‐［４‐(４‐クロロフェニル)‐５‐ヨード‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジンは、３‐［４‐(４‐クロロフェニル)‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジンから一般的方法Ｘにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５０(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１３、ｔＲ＝３.２３分。
【０３０１】
実施例５８６
３‐［４‐(３,４‐ジフルオロフェニル)‐５‐ヨード‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジンの作成
【化２６２】
2005532983.tif 000337
３‐［４‐(３,４‐ジフルオロフェニル)‐５‐ヨード‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン(ＢＡＹ６５−６８６３)は、３‐［４‐(３,４‐ジフルオロフェニル)‐１,３‐チアゾール‐２‐イル］‐４‐メチルピリジンから、一般的方法Ｘにしたがって作成された：ＴＬＣ  Ｒｆ０.５４(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＬＣＭＳ４１５(Ｍ＋Ｈ＋)、ｔＲ＝３.１０分。
【０３０２】
表ＩＶ  その他のチアゾール
【表７４】
2005532983.tif 000338
【０３０３】
【表７５】
2005532983.tif 000339
【０３０４】
【表７６】
2005532983.tif 000340
【０３０５】
【表７７】
2005532983.tif 000341
【０３０６】
【表７８】
2005532983.tif 000342
【０３０７】
【表７９】
2005532983.tif 000343
【０３０８】
【表８０】
2005532983.tif 000344
【０３０９】
【表８１】
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【０３１０】
【表８２】
2005532983.tif 000346
注ａ−ＨＰＬＣ‐電気スプレー質量スペクトル(ＨＰＬＣ  ＥＳ‐ＭＳ)は、四極ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣプロＣ‐１８カラム(２×２３ｍｍ、１２０Å)および電気スプレーイオン化を持つFinnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計、を装備したHewlett-Packard １１００ ＨＰＬＣを用いて得られた。スペクトルは、供給源中のイオン数にしたがって可変イオン時間を用い、１２０〜１２００ａｍｕの間スキャンされた。溶出液は、Ａ：０.０２％ＴＦＡ含有の水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０.０１８％ＴＦＡ含有のアセトニトリル中の２％水であった。１.０ｍＬ／分の流速にて、１０％Ｂ〜９５％Ｂの３.５分にわたるグラジエント溶出を、０.５分間の初期保持および０.５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に、用いた。全実施時間は、６.５分であった。
注ｂ−電気スプレーイオン化を介して得られた分子イオンデータ
注ｃ−以下の略語が用いられた：Ｈｅｘ‐ヘキサン
注ｄ−ＮＭＲデータは、帰属した構造と一致した。
【０３１１】
２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(３‐(ジエチルアミノ)フェニル)チアゾールの作成によって例示されるような、一般的方法Ｙ
【化２６３】
2005532983.tif 000347
トルエン(５ｍＬ)中の２‐(４‐メチル‐３‐ピリジル)‐４‐(３‐ブロモフェニル)チアゾール(０.０６ｍｍｏｌ)の溶液に、ジエチルアミン(０.２５ｍｍｏｌ)、ＮａＯｔＢｕ(０.０９ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(２,２'‐ビス(ジフェニルホスフィノ)‐１,１'‐ビナフチル)(０.００５４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.００１８ｍｍｏｌ)を、アルゴン下で加えた。混合液を２４時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えて、有機相および水相を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固した。混合物を、GilsonＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物４ｍｇ(２５％)を与えた：ＴＬＣ  Ｒｆ０.６５(１００％ＥｔＯＡｃ)。ＮＭＲおよびＭＳは、帰属した構造と一致した。
【０３１２】
本発明の化合物の作用の測定
化合物のＣ１７,２０リアーゼ阻害作用を、例えば、実施例中に示された生化学的もしくは細胞アッセイを用いて、測定することができる。当業者は、これらのアッセイの変法もまた使用し得ることを理解するであろう。
本発明の化合物は、動物モデル、例えば、前立腺がんもしくは乳がんの動物モデル、でまた試験され得る。
本発明のそれぞれの化合物を、生化学的アッセイおよび細胞アッセイに付して、Ｃ１７,２０リアーゼ阻害作用を測定した。
【０３１３】
ヒトおよびネズミのＣ１７,２０リアーゼ生化学的アッセイ
組換えヒトのＣ１７,２０リアーゼ(ｈリアーゼ)は、(Ｓｆ９)細胞中に発現されて、ｈリアーゼ富化ミクロソームが、以下の参考文献：「Ｓｆ９細胞中でのウシＰ４５０のバキュロウイルス発現ならびに酵母、哺乳類細胞および大腸菌中での発現との比較」、Barnes H. J.; Jenkins, C. M.; Waterman, M. R., Archives of Biochemistry and Biophysics (1994) 315(2) 489-494、に記載されるような培養物から、作成された。組換えネズミのＣ１７,２０リアーゼ(ｍリアーゼ)は、類似の様式で作成された。ｈリアーゼおよびｍリアーゼ標本を、アッセイ条件を用いて滴定して、アッセイで使用されるべきタンパク質濃度を測定した。ｍリアーゼおよびｈリアーゼのアッセイの両者は、ネズミのアッセイでチトクロムｂ５が省かれることを除き、同一な様式で行われた。
【０３１４】
試験化合物を、標準曲線の作成用に最初の２つのカラムを保存して、８００μＭから出発して５１.２ｎＭに到る、６段階にて順次に、１００％ＤＭＳＯで１：４希釈した。１００％ＤＭＳＯ中のこれらの化合物の溶液のそれぞれを、さらにＨ２Ｏで２０倍に希釈して、５％ＤＭＳＯ中の４０μＭ〜２.５６ｎＭの範囲にわたる化合物濃度を得た。デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)の標準品を、１００％ＤＭＳＯ中、４００μＭから下方へ１２０ｎＭまで、半‐ｌｏｇ希釈で順次希釈した。それぞれの希釈液を、さらにＨ２Ｏで２０倍に希釈して、最初の２カラムを用いて５％ＤＭＳＯ中の２０μＭ〜６ｎμＭの溶液を得た。これらの５％ＤＭＳＯ希釈液の５μｌを、アッセイで用いた。
【０３１５】
澄明な底の不透明な９６ウェルアッセイプレートを、５０μＬのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４、ｐＨ７.５)で負荷して、５μＬの希釈された化合物をウェルに加えた。３０μＬの基質溶液(５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７.５緩衝液中の、７ｍＭ  ＮＡＤＰＨ(Sigma  Ｎ１６３０)、３.３５μＭ１７‐ＯＨ‐プレグネノロン(Steraloids  Ｑ４７１０)、３.３５μｇ／ｍＬヒトチトクロムｂ５(Panvera  Ｐ２２５２))を、全てのウェルに加えた。反応は、１０μＬのｈリアーゼもしくはｍリアーゼの添加により、開始された。
【０３１６】
酵素反応は、穏かに撹拌しながら室温で２時間、実施させた。反応は、強力なＣ１７,２０リアーゼ阻害剤のＹＭ１１６の５０μＭ(最終濃度)の添加により停止された。ｈリアーゼによって生成したＤＨＥＡの濃度は、以下に説明されるように、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)により測定された。
【０３１７】
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)緩衝液(１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７.５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.５％ＢＳＡ(Sigma  Ａ９６４７)、０.２％Tween２０)中の０.０８μＣｉ３Ｈ‐ＤＨＥＡ(１.６μＣｉ／ｍＬ)(ＮＥＮ(ＮＥＴ８１４))を、それぞれのウェルに加えた。ＳＰＡ緩衝液中の抗‐ウサギＳＰＡビーズを持つＤＨＥＡウサギ抗血清５０μＬを、全てのウェルに加えた。抗ＤＨＥＡウサギ抗血清は、Endocrine Sciences(Ｄ７‐４２１)(バイアルにＨ２Ｏ１ｍＬ)から得られ、抗‐ウサギＳＰＡビーズは、Amersham(ＲＰＮＱ  ００１６)(瓶にＳＰＡ緩衝液６ｍＬ)から得られた。混合液を、１時間穏かに撹拌させて、引き続いて撹拌なしに終夜平衡により、平衡にした。ＳＰＡビーズに結合された３Ｈ‐ＤＨＥＡは、シンチレーション計数によって測定された。
【０３１８】
それぞれの反応で生成するＤＨＥＡの濃度は、生データ(ＣＰＭ)および標準曲線から算出された。それぞれの化合物のリアーゼ阻害作用は、試験化合物の存在下で生成するＤＨＥＡの濃度として測定され、試験化合物の不存在下で生成するＤＨＥＡ濃度と比較したパーセント阻害として表された(１−(試験化合物の存在下で形成されるｎＭ  ＤＨＥＡ／試験化合物の不存在下で形成されるｎＭ  ＤＨＥＡ)×１００)。
【０３１９】
ヒトＣ１７,２０細胞アッセイ：
ヒト２９３リアーゼ細胞は、Ｓｆ９細胞に対して上で説明したように作成された［「Ｓｆ９細胞中でのウシＰ４５０のバキュロウイルス発現ならびに酵母、哺乳類細胞および大腸菌中での発現との比較」、Barnes H. J.; Jenkins, C. M.; Waterman, M. R., Archives of Biochemistry and Biophysics (1994) 315(2) 489-494］。細胞は、Dulbecco修飾Eagle培地(ＤＭＥＭ)／１０％ＦＢＳ／１％Ｓ／Ｐ／１％Ｌ‐Ｇｌｕ／０.８ｍｇ／ｍＬＧ４１８／ＨＥＰＥＳ中で培養された。
【０３２０】
一日目に、ヒト２９３リアーゼ細胞は、９６‐ウェル組織培養プレート(Falcon３０７５)のカラム２〜１２中にて、１０,０００細胞／ウェル／１００μＬで平板培養され、終夜付着させた(それぞれの母プレートは、二つの細胞プレートを必要とする)。
二日目に、Ｈ２Ｏ１００μＬを、娘プレート(一つの母プレート一つの娘プレートCostar３３６５)の全てのウェルに加えた。ＤＨＥＡ標準品は、ＲＰＭＩで希釈された(ＲＰＭＩ  ３ｍＬの中への５００μＭ４.５μＬ、次いで、１：３順次希釈)。細胞プレートのカラム２〜１２からの培地を除去して、フェノールレッド無しでＲＰＭＩ１００μＬで置換した。７５０、２５０、８３.３、２７.７、９.２、３.１および０.３ｎＭの濃度の希釈されたＤＨＥＡ標準品(１００μＬ)を、細胞プレートのカラム１に加えた。１００％ＤＭＳＯ５０μＬを、母プレートのカラム１および２に加えた。化合物５μＬを、ロボットを用いて母プレートから娘プレートに、次いで、娘プレートから細胞プレートに、移した。細胞プレートを室温で１０分間インキュベートした。１５μＬの１０ｍＭ１７‐ＯＨ‐プレグネノロン(Steraloids(Ｑ４７１０)(１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液))を、ＲＰＭＩ３０ｍＬで希釈して、５μＭ１７‐ＯＨ‐プレグネノロンの溶液を得た。この溶液の１０μＬを、ＤＭＳＯのみを入れたそのカラムを除き、細胞プレートの全てのウェルに加えた。
【０３２１】
生産されたＤＨＥＡ量は、以下のように測定された。培地９０μＬを、細胞プレートのそれぞれのウェルから除去して、ＳＰＡアッセイプレート(Wallac Isoplate＃１４５０)に入れた。５０μＬの３Ｈ‐ＤＨＥＡ(１．６μＣｉ／ｍＬ、New England Nuclear(カタログ＃ＮＥＴ８１４))を、ＳＰＡアッセイプレートのそれぞれのウェルに加えた。次いで、５０μＬの抗‐ＤＨＥＡ／抗‐ウサギＳＰＡビーズ(１０ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズを持つ２０μＬ／ｍＬ  ＡＢ)を、プレートのそれぞれのウェルに加えた。プレートを終夜インキュベートして、放射活性を上で説明したように計数した。プレートの最初の二つのカラムは、ＤＨＥＡの標準曲線用および無化合物対照用に保存された。
【０３２２】
生データ(ＣＰＭ)は、標準曲線の使用により、形成されたＤＨＥＡの濃度(ｎＭ)に換算された。化合物のリアーゼ阻害作用は、化合物の不存在下で形成する量と比較した化合物の存在下で形成されるＤＨＥＡの量として、パーセント阻害の形式(１−(化合物有りで形成されるｎＭ  ＤＨＥＡ／化合物無しで形成されるｎＭ  ＤＨＥＡ)×１００)で測定された。
【０３２３】
試験化合物は、もしヒトＣ１７,２０生化学的アッセイもしくはヒトＣ１７,２０細胞アッセイにおけるＩＣ５０が１０μＭ以下であるならば、作用があると考えられた。全ての試験された化合物が、ヒトＣ１７,２０生化学的アッセイもしくはヒトＣ１７,２０細胞アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０３２４】
比較試験
２‐［４‐メチル‐３‐ピリジル］‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールの阻害作用が、ＥＰ  ４１１,７１８で記述されている２‐(３‐ピリジル)‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールのそれと比較された。Ｃ１７,２０ヒトリアーゼに対して、４‐メチル置換ピリジンは、一貫して４‐未置換ピリジンよりもさらに多く作用があった。本場合では、２‐［４‐メチル‐３‐ピリジル］‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールは、１５ｎＭの阻害ＩＣ５０を有するが、一方では２‐(３‐ピリジル)‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールは、４０６ｎＭの阻害ＩＣ５０を有する。驚くべきことにおよび予期しないことに、両方の化合物が、ＥＰ  ４１１,７１８で同定されている真菌種のうどん粉病菌に対して試験されたときには、２‐(３‐ピリジル)‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールは、８０％阻害を示したが、一方では２‐［４‐メチル‐３‐ピリジル］‐４‐(２,４‐ジクロロフェニル)チアゾールは、作用が無かった。
＊統計的に無意味
【０３２５】
表Ｖ  比較試験データ
【表８３】
2005532983.tif 000348
【０３２６】
均等物
当業者は、日常的に他ならぬ実験を用いて、本明細書中で説明された本発明の特定の実施態様に対する多くの均等物を認識するか、もしくは確認することができるであろう。そのような均等物は、付記の請求項により包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2005532983.tif 000491
2005532983.tif 000492
2005532983.tif 000493
2005532983.tif 000494