(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤である式(I)の新規化合物、それらの薬学的に受容できる塩又は立体異性体に関する。本発明はまた、式(I)の化合物を調製する方法及び式(I)の化合物の合成経路に関与する新規中間体を提供する。本発明の式(I)の化合物は、雄の勃起機能障害などのインポテンス疾患の治療に極めて有効であるだけではなく、長期にわたる医学的有効性と低い毒性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその薬学的に受容できる塩若しくは立体異性体：
【化１】
2005500381.tif 000006
R1及びR2は同じ又は異なっていてもよく、及び独立してC1-6アルキルであってもよい。
【請求項２】
前記化合物が、5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンであり、前記化合物は以下の式(I')の構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005500381.tif 000007
【請求項３】
以下のステップを含む、式(I')の化合物を調製する方法：
ａ．スルホキシドジクロライドの存在下で原材料としての2-エトキシ安息香酸をクロロスルホン酸と反応させて、5-クロロスルホニル-2-エトキシ安息香酸（化合物II）を得る；
【化３】
2005500381.tif 000008
ｂ．化合物IIをシス-2,6-ジメチルピペラジンと反応させて、2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-4-イルスルホニル）安息香酸（化合物III）を得る；
【化４】
2005500381.tif 000009
ｃ．化合物IIIをアシル化して、2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル）塩化ベンゾイル（IV）を得る；
【化５】
2005500381.tif 000010
ｄ．4-ジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンの存在下で化合物(IV)を化合物(V)と反応させて、4-[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル）ベンズアミド]-1-メチル-3-n-プロフィルピラゾル-5-カルボキシアミド（化合物VI）を得る；
【化６】
2005500381.tif 000011
ｅ．t-ブトキシドカリウムの存在下で化合物VIを環化して、5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（I'）を得る。
【化７】
2005500381.tif 000012
【請求項４】
4-[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)ベンズアミド]-1-メチル-3-n-プロピル-ピラゾル-5-カルボキシアミドであり、以下の構造を有する式（VI）の化合物：
【化８】
2005500381.tif 000013
【請求項５】
活性成分としての治療的に効果的な量の式(I)の化合物、その薬学的に受容できる塩又は立体異性体、及び薬学的に受容できる担体を含むインポテンスを治療するための医薬組成物。
【請求項６】
式(I)の化合物が5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
インポテンス疾患の治療用薬剤の調製における式(I)の化合物の使用。
【請求項８】
式(I)の化合物が5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンである請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インポテンス治療用の新規化合物に関する。特に、本発明はインポテンス治療用の新規化合物、それらの調製方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シルデナフィルはホスホジエステラーゼの選択的阻害剤であり、その化学名は1-[[4-エトキシ-3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニルスルホニル]]-4-メチルピペラジンである。この化合物及びその調製方法並びに心臓血管の疾患の治療におけるその使用はCN 1124926A（特許文献１）に開示されており、CN 1124926A（特許文献１）は雄の動物の勃起機能障害を治療する薬剤の調製におけるこの化合物の使用を開示した。CN 1168376A（特許文献２）は、シルデナフィルを調製する新しい方法を開示した。CN 1246478A（特許文献３）はシルデナフィルを調製する別の方法を開示した。シルデナフィルは雄の勃起機能障害の治療に非常に有効であるが、その化合物の毒性と副作用は大きい。
【０００３】
【特許文献１】
CN 1124926A
【特許文献２】
CN 1168376A
【特許文献３】
CN 1246478A
【発明の開示】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、ホスホジエステラーゼの新規な選択的阻害剤、すなわち式(I)の化合物及びその薬学的に受容できる塩又はその立体異性体を提供する。かかる化合物は式(I)の構造を有する：
【化１】
2005500381.tif 000002
式中、R1及びR2は同じ又は異なっていてもよく、及び独立してC1-6アルキルであってもよく、及び好ましくはメチル、より好ましくはR1及びR2が両方ともシス型のピペラジン環であり、両方ともメチルである。
【０００５】
本発明の別の目的は式(I)の化合物を調製する方法を提供することである。
【０００６】
本発明の合成経路にはいくつかの新規中間体が関与している。従って、本発明の別の目的は式(I)の化合物を調製するための中間体を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は活性成分として式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的はインポテンス疾患の治療用薬剤を調製するための式(I)の化合物の使用を提供することである。
【０００９】
本発明によると、式(I)の化合物のピペラジン環上には、二つの置換基R1及びR2並びに二つの不斉炭素原子がある。R1及びR2はシス型又はトランス型のピペラジン環であることができる。従って、式(I)の化合物は様々な立体異性体として提供される。これらの異性体及びそれらの薬学的に受容できる塩はすべて本発明の化合物の範囲内である。
【００１０】
好ましくは、本発明の化合物は、R1及びR2がシス型である式(I)の化合物であり、最も好ましくは、R1及びR2が両方ともメチルであり、シス型である化合物である。その化学名は5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、すなわち式(I')の化合物である：
【化２】
2005500381.tif 000003
【００１１】
本発明の式(I)の化合物は、雄の勃起機能障害などのインポテンス疾患の治療に有効であるだけではなく長期にわたる医学的有効性と低い毒性という特徴をも有する。
【００１２】
式(I)の化合物を調製する方法は、実施例として式(I')の化合物をあげることにより以下に記載される。
【００１３】
本発明の式(I')の化合物の合成経路を以下に示す：
【化３】
2005500381.tif 000004
【化４】
2005500381.tif 000005
【００１４】
式(I')の化合物を次のようにして調製する：スルホキシドジクロライドの存在下で原材料としての2-エトキシ安息香酸をクロロスルホン酸と反応させて、5-クロロスルホニル-2-エトキシ安息香酸（化合物II）を得る；化合物IIをシス-2,6-ジメチルピペラジンと反応させて（Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 1997, vol.28(11), 524〜525頁参照）、2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)安息香酸（化合物III）を得る；新規な化合物である化合物(III)をアシル化して、2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)塩化ベンゾイル（化合物IV）を得る；4-ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下で化合物IVを化合物V（CN 1246478Aの式IXの化合物の合成方法を参照）と反応させて、4-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)ベンズアミド]]-1-メチル-3-n-プロピルピペラゾル-5-カルボキシアミド（化合物VI）を得る、この化合物は新規化合物である；t-ブトキシドカリウムの存在下で化合物VIを環化して、5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（化合物I'）を得る。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の式(I')の化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩を調製する方法は実施例により以下に記載される。調製方法の実施例は本発明を説明する目的のためのみであり、本発明が実施例に限定されないことは当然理解されよう。本発明の概念下での、本発明の調製方法に対するいかなる変更もすべて、本発明の範囲に属する。
【００１６】
（実施例１  5-クロロスルホニル-2-エトキシ安息香酸（II）の調製）
250mlの三つ首フラスコで、2-エトキシ安息香酸（50g, 0.30mol）をスルホキシドジクロライド（22ml, 0.30mol）とクロロスルホン酸（82.6ml, 1.24mol）との氷冷混合物に攪拌しながら滴下して加えた。その際、反応混合物の温度は２５℃以下に保持した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで攪拌しながら氷冷水に注ぐと、白色の沈殿物が生じた。反応混合物をさらに１時間攪拌し、ろ過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥したところ、64.4gの粗成生物が白色固体(II)として生じた（収率81％）。m.p. 108-110℃。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の段階に直接使用した。
【００１７】
（実施例２  2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)安息香酸（III）の調製）
250mlの三つ首フラスコで、52.6g（0.23mol）のシス-2,6-ジメチルピペラジンを水（170ml）中の化合物(II)（53g, 0.20mol）の懸濁液に約１０℃で攪拌しながら加え、その際反応混合物の温度を２０℃以下に保持した。次いで反応物をさらに２時間１０℃で攪拌した。沈澱物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥し、１時間アセトンで還流し、そして精製したところ、48gの化合物(III)（収率70％）を白色結晶として得た、m.p. 260.5-273.0℃(Dec)。 HNMR(DMSO)δ:7.72-7.75(2H, ベンゼン上のH-4及びH-6), 7.26-7.28(1H, ベンゼン環上のH-3), 4.12-4.17(2H, -OCH2CH3上の-CH2-), 3.5-3.53(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 2.89-2.92(2H, ピペラジン環上の-CH-), 1.80-1.86(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 1.31-1.34(3H, -OCH2CH3上の-CH3), 1.0-1.04(6H, ピペラジン環上の-CH3)
【００１８】
（実施例３  2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)塩化ベンゾイル（IV）の調製）
化合物(III)(34.2g, 0.1mol)及びスルホキシドジクロライド(73.0ml, 0.5mol)を250mlの三つ首フラスコに満たし、生じた混合物を３時間還流下で加熱した。次いで、未反応のスルホキシドジクロライドを真空下で蒸発させた。酢酸エチルを残渣に加えて攪拌した。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥したところ、29.4g(74％)の化合物(IV)を黄色固体として得た。m.p. 206.0-209.5 ℃ HNMR(D2O)δ:8.0(1H, ベンゼン上のH-6), 7.74-7.76(1H, ベンゼン上のH-4), 7.14-7.16(1H, ベンゼン上のH-3), 4.08-4.11(2H,  -OCH2CH3上の-CH2-), 3.74-3.77(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 3.32(2H, ピペラジン環上の-CH-), 2.19-2.25(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 1.24-1.27(3H, -OCH2CH3上の-CH3), 1.09-1.10(6H, ピペラジン環上の-CH3)
【００１９】
（実施例４  4-[-2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)ベンズアミド]-1-メチル-3-n-プロピルピラゾル-5-カルボキシアミド（VI）の調製）
500mlの三つ首フラスコに、125mlの塩化メチル、9.1g(0.05mol)の1-メチル-4-アミノ-3-n-プロピル  ピラゾル-5-ホルムアミド(V)、0.06g(0.0005mol)の4-ジメチルアミノピリジン、及び10.1g(0.1mol)のトリエチルアミンを連続的に加え、次いで混合物を10℃以下まで冷却した。化合物(IV)（25.80g,0.065mol）の塩化メチル(125ml)中の溶液を混合物に滴下して加え、次いでこの温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、次いで水を残渣に加えた。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄したところ、19.2gの化合物(VI)を灰色固体として得た、m.p. 197-198.5 ℃（収率76％）。 HNMR(CDCl3)δ:8.62(1H, ベンゼン環上のH-6), 7.90-7.92(1H, ベンゼン環上のH-4), 7.90(1H, -CO-NH-), 7.17-7.27(1H, ベンゼン環上のH-3), 5.73(1H, ピペラジン環上の-NH-), 4.37-4.41(2H, -OCH2CH3), 4.06(3H, N-CH3), 3.63-3.66(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 3.0(2H, ピペラジン環上の-CH-), 2.52-2.56(2H, -CH2CH2CH3), 1.84-1.90(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 1.65-1.69(2H, -CH2CH2CH3-), 1.58-1.63(3H, -OCH2CH3), 1.03-1.05(6H, ピペラジン環上の-CH3), 0.94-0.97(3H, -CH2CH2CH3)
【００２０】
（実施例５  5-[[2-エトキシ-5-(シス-2,6-ジメチルピペラジン-4-イルスルホニル)フェニル]]-1-メチル-3-n-プロピル-7,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（I'）の調製）
250mlの三つ首フラスコに、1.8g(0.046mol)の金属カリウムと96mlの乾燥tert-ブチルアルコールを加え、次いでその混合物に19g(0.0387mol)の化合物(VI)を加えた。混合物を加熱して８時間攪拌しながら還流し、次いで室温まで冷却した。96mlの水を加え、pHを0.5mol/lの塩酸を加えることにより7.0に調節し、沈殿物を得て、次いで10℃以下の温度で１時間放置した。沈殿物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥し、17.0gの化合物(I')（収率93％）を白色結晶として得た。m.p. 202.2-203.2 ℃ HNMR(MeOD)δ:8.15(1H, ベンゼン環上のH-6), 7.90-7.93(1H, ベンゼン環上のH-4), 7.36-7.38(1H, ベンゼン環上のH-3), 4.32(2H, -OCH2CH3), 4.23(3H, N-CH3), 3.75-3.78(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 3.10(2H, ピペラジン環上の-CH-), 2.86-2.89(2H, -CH2CH2CH3), 2.04-2.10(2H, ピペラジン環上の-CH2-), 1.80-1.84(2H, -OCH2CH2CH3), 1.45-1.48(3H, -OCH2CH3), 1.14-1.17(6H, ピペラジン環上の-CH3), 0.97-1.01(3H, -CH2CH2CH3)。もし必要なら、式(I')の化合物は常法によりその薬学的に受容できる塩に変化させることができる。
【００２１】
本発明の発明者らは、本発明の化合物が雄の勃起機能障害の疾患を治療するのに極めて有効であり、かつ低い毒性と副作用を有することを見出した。薬力学的試験と毒性試験の特異的な結果を以下にまとめる：
【００２２】
（実施例６  薬力学的試験）
試験１．精巣を除去したラットにおける式(I')の化合物の陰茎勃起試験
結果により、式(I')の化合物をそれぞれ24mg/kg及び12mg/kgの量で投与したラットでは、電気刺激(10V)による陰茎勃起の反応時間を有意に短縮することができる（Ｐ＜0.05及びＰ＜0.01）ことが示される。この結果はもう一つの化合物であるシルデナフィルと同じ結果である（Ｐ＜0.01）。
【００２３】
試験２．精巣を除去したマウスの性的機能に対する式(I')の化合物の影響
【００２４】
結果ａ．結果により、それぞれ24mg/kg及び12mg/kgの量での式I'の化合物の投与後、雄のマウスが雌のマウスを捕まえるまでの反応時間を有意に短縮することができる（Ｐ＜0.05及びＰ＜0.01）ことが示される。
【００２５】
結果ｂ．結果により、雄のマウスにそれぞれ24mg/kg及び12mg/kgの量で式(I')の化合物を投与したとき、雄のマウスが雌のマウスの背中によじのぼっている時間（性交時間）を有意に増加することができる（Ｐ＜0.05及びＰ＜0.01）ことが示される。
【００２６】
（実施例７  毒性試験）
Bliss法を用いることにより、経口でチューブにより式(I')の化合物をマウスに投与したとき、半致死量（ＬＤ50）が901.5mg/kgであることが観察された。95％の信頼限界は772.5-1052.1mg/kgである。
【００２７】
"Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics" 1999, 4(3), 237-240によると、雄のマウスに一回分の用量を経口で投与したとき、化合物シルデナフィルのＬＤ50は625mg/kgであり、95％の信頼限界は50-672mg/kgである。
【国際公開パンフレット】
2005500381.tif 000014
2005500381.tif 000015
2005500381.tif 000016
2005500381.tif 000017
2005500381.tif 000018
2005500381.tif 000019
2005500381.tif 000020
2005500381.tif 000021
2005500381.tif 000022
2005500381.tif 000023
2005500381.tif 000024
2005500381.tif 000025
2005500381.tif 000026
2005500381.tif 000027
【国際調査報告】
2005500381.tif 000028
2005500381.tif 000029
2005500381.tif 000030
2005500381.tif 000031
2005500381.tif 000032
2005500381.tif 000033