(57)【要約】呼吸器の疾患または状態を予防または治療するための治療方法を記載するが、この方法は、その必要のある対象に、誘導型一酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤を、呼吸器の疾患または状態に有効な量だけ投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるそのような治療、予防、または抑制のための方法であって、前記対象に、ｉＮＯＳブロッカーまたは薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ｉＮＯＳブロッカーがｉＮＯＳ選択的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｉＮＯＳブロッカーまたは薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを合わせて投与することが、呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制のための、呼吸器の疾患または状態に有効な方法を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が次式
【化１】
2005532321.tif 000259
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択される］によって表されるまたは薬剤学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）ブチル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，２−シクロプロピル）エチル）−Ｌ−システイン、および
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，３−ヒドロキシ）プロピル）−Ｌ−システイン、
または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能し得る誘導体からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が、
式Ｉの化合物
【化２】
2005532321.tif 000260
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで任意に置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで任意に置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はハロを含み、
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、および低級アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびその環の少なくとも１員が炭素原子であり、１個〜約４個のヘテロ原子が酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択されている複素環からなる群から選択され、前記複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで任意に置換されていてもよい］；
式ＩＩに相当する構造を有する化合物
【化３】
2005532321.tif 000261
［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、これらの基はそれぞれ、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１８は、−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）からなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９からなる群から選択されるか；あるいはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ１８は−Ｏ−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しており、Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり、そうでない場合、Ｒ１４は−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５からなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１は−Ｏ−であり、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２２は−Ｏ−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しており、Ｒ２３は、Ｃ１アルキルであり、Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２４がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ２４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０からなる群から選択され、ここで、Ｒ２５およびＲ２６が、それぞれ独立にアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で任意に置換されていてもよく；あるいはＲ２５は−Ｈであり、Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、それぞれ独立に、−Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で任意に置換されていてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される部分であるとき、その部分は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意に置換されていてもよい］；
式ＩＩＩによって表される化合物
【化４】
2005532321.tif 000262
［式中、Ｒ４１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４２は、Ｈまたはメチルである］；
式ＩＶの化合物
【化５】
2005532321.tif 000263
式Ｖの化合物
【化６】
2005532321.tif 000264
［式中、Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］；
式ＶＩの化合物
【化７】
2005532321.tif 000265
［式中、Ｒ４６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよい］；
式ＶＩＩの化合物
【化８】
2005532321.tif 000266
［式中、Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］；
式ＶＩＩＩの化合物
【化９】
2005532321.tif 000267
［式中、Ｒ５０は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよい］；
式ＩＸの化合物
【化１０】
2005532321.tif 000268
［式中、Ｒ５０は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロによって任意に置換されていてもよく、
Ｒ５１は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよく、
Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよく、
Ｒ５３は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよく、
Ｒ５４は、ハロおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよい］；
式Ｘの化合物
【化１１】
2005532321.tif 000269
［式中、Ｒ５５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで任意に置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで任意に置換されていてもよい］；
式ＸＩの化合物
【化１２】
2005532321.tif 000270
式ＸＩＩの化合物
【化１３】
2005532321.tif 000271
［式中、Ｒ７９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択される］；
式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物
【化１４】
2005532321.tif 000272
式ＸＩＩＩ、
【化１５】
2005532321.tif 000273
式ＸＩＶ、または
【化１６】
2005532321.tif 000274
式ＸＶ
［式中、
Ａは、−Ｒ５６、−ＯＲ５６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７］２、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＮＨＳＯ２Ｒ７７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５６）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７７、および−ＣＨ＝ＮＯＲ５６であり、
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
各Ｕは、ＮまたはＣ（Ｒ６０）であり、ただし、Ｕは、ＸがＮであり、ＺおよびＹがＣＲ７４であるときのみＮであり、
Ｖは、Ｎ（Ｒ５９）、Ｓ、Ｏ、またはＣ（Ｒ５９）Ｈであり、
各Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５６）−、Ｓ（Ｏ）ｔ、および−Ｎ（Ｒ６１）−からなる群から選択され、
ｍは、０、または１〜４の整数であり、
ｎは、０、または１〜３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、ただし、ＱおよびＶがヘテロ原子であるとき、ｍ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、
Ａが−ＯＲ５６、Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６（ｔは０である）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ７７であるとき、ｎ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、Ｑがヘテロ原子であり、Ａが−ＯＲ５６、Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６（ｔが０であるとき）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ７７であるとき、ｍおよびｎは、両方とも０になることはできず、
ｔは、０、１、または２であり、
【化１７】
2005532321.tif 000275
は、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
【化１８】
2005532321.tif 000276
は、置換されていてもよいカルボシクリルまたは置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５６およびＲ５７は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルケニル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキニル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６５（ヒドロキシで置換されていてもよい）、−［Ｃ１〜Ｃ８］−Ｒ６６（ヒドロキシで置換されていてもよい）、置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ５６とＲ５７は、その結合相手の窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
Ｒ５８は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ハロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６５、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６６、およびヘテロシクリル（ハロ、アルキル、アルコキシ、およびイミダゾリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
あるいはＱが−Ｎ（Ｒ５８）−、またはＲ５８への直接結合であるとき、Ｒ５８はさらに、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および−Ｃ（＝ＮＲ７３）−ＮＨ２でよく、
あるいは−Ｑ−Ｒ５８は、一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、または
【化１９】
2005532321.tif 000277
を表し、
Ｒ５９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ａが−Ｒ５６または−ＯＲ５６であるとき、Ｒ５９は水素になることができず、ＶがＣＨであるとき、Ｒ５９はさらにヒドロキシでもよく、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、−ＯＲ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７６、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ７１］２、および−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１からなる群から選択され、
Ｒ６１は、水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、−［Ｃ２〜Ｃ８］アルキル］−Ｒ６５、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６６、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６３、−Ｃ（Ｏ）−  −［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７８−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６からなる群から選択され、
各Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立に、ハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）、カルボシクリル（ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
各Ｒ６５は、それぞれ独立に、ハロ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７７、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒ６６は、それぞれ独立に、シアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７２、およびＲ７５は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
各Ｒ７１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ７３は、水素、ＮＯ２、またはトルエンスルホニルであり、
各Ｒ７４は、それぞれ独立に、水素、アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロプロピル、ハロ、またはハロアルキルであり、
各Ｒ７６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、または−ＳＯ２Ｒ７７であり、あるいは
Ｒ７６は、Ｒ５６、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、あるいは
Ｒ７６は、Ｒ７１、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
各Ｒ７７は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキルであり、
Ｒ７８は、アミノ酸残基である］；および
ＰＰＡ２５０
【化２０】
2005532321.tif 000278
または前記誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤のいずれかの薬剤学的に許容できる塩もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、次の構造
【化２１】
2005532321.tif 000279
を有するロフルミラストまたは薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記の呼吸器の疾患または状態が、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、冷気誘発性喘息、ウイルス誘発性喘息、正常気流の慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、気腫、喘息様気管支炎、嚢胞症、嚢胞性線維症、鳩愛好者病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、呼吸もしくは吸入傷害、肺の脂肪閉塞、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺性高血圧、新生児の持続性肺性高血圧、周産器呼吸器症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記の呼吸器の疾患または状態が、喘息状態およびＣＯＰＤからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の呼吸器の状態が喘息状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の喘息状態がアレルゲン誘発性喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の喘息状態が汚染誘発性喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記の喘息状態が運動誘発性喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記の喘息状態がウイルス誘発性喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記の喘息状態が冷気誘発性喘息である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記の呼吸器の状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記の呼吸器の状態が気腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記の呼吸器の状態が慢性気管支炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記の呼吸器の状態が正常気流の慢性気管支炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記の呼吸器の状態が慢性閉塞性気管支炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記の呼吸器の状態が喘息様気管支炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記の呼吸器の状態が嚢胞症である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記の呼吸器の状態が嚢胞性線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記の呼吸器の状態が気管支拡張症である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを投与することが、対象に、少なくとも１日１回、経口的に、吸入によって、経腸的に、または非経口的に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを、対象に実質的に同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを、対象に逐次的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性要素を有する呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象における、その治療、予防、または抑制のための方法であって、前記対象に、ある用量のｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ある用量のＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを投与することを含み、前記ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの前記用量と、前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの前記用量が合わさって、前記の呼吸器の疾患または状態を治療、予防、または抑制する治療有効量となる方法。
【請求項３２】
ある量のｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ある量のＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを含む、呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるその治療、予防、または抑制のための組成物。
【請求項３３】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの量と、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの量が合わさって、呼吸器の疾患または状態の抑制、予防、または阻止に有効な量となる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
吸入による対象への送達用に、組成物をエアロゾル化するための薬剤学的に許容できるエアロゾル化剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が次式
【化２２】
2005532321.tif 000280
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。］によって表されるかまたは薬剤学的に許容できるその塩である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）ブチル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，２−シクロプロピル）エチル）−Ｌ−システイン、および
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，３−ヒドロキシ）プロピル）−Ｌ−システイン、
または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能し得る誘導体からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ｉＮＯＳ阻害剤が、
次式Ｉの化合物
【化２３】
2005532321.tif 000281
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はハロを含み、
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、および低級アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびその環の少なくとも１員が炭素原子であり、１個〜約４個のヘテロ原子が酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択されている複素環からなる群から選択され、前記複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよい。］；
次式ＩＩに相当する構造の化合物
【化２４】
2005532321.tif 000282
［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、これらの基はそれぞれ、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１８は、−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）からなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９からなる群から選択されるか；あるいはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ１８は−Ｏ−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しており、Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり、そうでない場合、Ｒ１４は−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５からなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１は−Ｏ−であり、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２２は−Ｏ−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しており、Ｒ２３は、Ｃ１アルキルであり、Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２４がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ２４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよく、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０からなる群から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立にアルキルまたはアルコキシであるとき、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよく；あるいはＲ２５は−Ｈであり、Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、それぞれ独立に、−Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される部分であるとき、その部分は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい］；
次式ＩＩＩによって表される化合物
【化２５】
2005532321.tif 000283
［式中、Ｒ４１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４２は、Ｈまたはメチルである］；
次式ＩＶの化合物
【化２６】
2005532321.tif 000284
次式Ｖの化合物
【化２７】
2005532321.tif 000285
［式中、Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］；
次式ＶＩの化合物
【化２８】
2005532321.tif 000286
［式中、Ｒ４６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい］；
次式ＶＩＩの化合物
【化２９】
2005532321.tif 000287
［式中、Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである］；
次式ＶＩＩＩの化合物
【化３０】
2005532321.tif 000288
［式中、Ｒ５０は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい。］；
次式ＩＸの化合物
【化３１】
2005532321.tif 000289
［式中、Ｒ５０は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロによって置換されていてもよく、
Ｒ５１は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５３は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５４は、ハロおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい］；
次式Ｘの化合物
【化３２】
2005532321.tif 000290
［式中、Ｒ５５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい］；
次式ＸＩの化合物、
【化３３】
2005532321.tif 000291
次式ＸＩＩの化合物
【化３４】
2005532321.tif 000292
［式中、Ｒ７９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択されている］；
次式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物
【化３５】
2005532321.tif 000293
式ＸＩＩＩ、
【化３６】
2005532321.tif 000294
式ＸＩＶ、または
【化３７】
2005532321.tif 000295
式ＸＶ
［式中、
Ａは、−Ｒ５６、−ＯＲ５６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７］２、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＮＨＳＯ２Ｒ７７、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５６）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７７、および−ＣＨ＝ＮＯＲ５６であり、
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
各Ｕは、ＮまたはＣ（Ｒ６０）であり、ただし、Ｕは、ＸがＮであり、ＺおよびＹがＣＲ７４であるときのみＮであり、
Ｖは、Ｎ（Ｒ５９）、Ｓ、Ｏ、またはＣ（Ｒ５９）Ｈであり、
各Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５６）−、Ｓ（Ｏ）ｔ、および−Ｎ（Ｒ６１）−からなる群から選択され、
ｍは、０、または１〜４の整数であり、
ｎは、０、または１〜３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、ただし、ＱおよびＶがヘテロ原子であるとき、ｍ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、
Ａが−ＯＲ５６、Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６（ｔは０である）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ７７であるとき、ｎ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、Ｑがヘテロ原子であり、Ａが−ＯＲ５６、Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７６、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ５６（ｔが０であるとき）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ７７であるとき、ｍおよびｎは、両方とも０になることはできず、
ｔは、０、１、または２であり、
【化３８】
2005532321.tif 000296
は、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
【化３９】
2005532321.tif 000297
は、置換されていてもよいカルボシクリルまたは置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５６およびＲ５７は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルケニル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキニル］−Ｒ６４、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６５（ヒドロキシで置換されていてもよい）、−［Ｃ１〜Ｃ８］−Ｒ６６（ヒドロキシで置換されていてもよい）、置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ５６とＲ５７は、その結合相手の窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
Ｒ５８は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ハロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６５、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６６、およびヘテロシクリル（ハロ、アルキル、アルコキシ、およびイミダゾリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
あるいはＱが−Ｎ（Ｒ５８）−、またはＲ５８への直接結合であるとき、Ｒ５８はさらに、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および−Ｃ（＝ＮＲ７３）−ＮＨ２でよく、
あるいは−Ｑ−Ｒ５８は、一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、または
【化４０】
2005532321.tif 000298
を表し、
Ｒ５９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ａが−Ｒ５６または−ＯＲ５６であるとき、Ｒ５９は水素になることができず、ＶがＣＨであるとき、Ｒ５９はさらにヒドロキシでもよく、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、−ＯＲ７１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７６、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、Ｎ（Ｒ７１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ７１］２、および−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７１からなる群から選択され、
Ｒ６１は、水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、−［Ｃ２〜Ｃ８］アルキル］−Ｒ６５、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６６、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６３、−Ｃ（Ｏ）−  −［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ６３、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７８−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ５７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５６）Ｒ７８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６からなる群から選択され、
各Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立に、ハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）、カルボシクリル（ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
各Ｒ６５は、それぞれ独立に、ハロ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７７、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒ６６は、それぞれ独立に、シアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７２、およびＲ７５は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
各Ｒ７１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ７３は、水素、ＮＯ２、またはトルエンスルホニルであり、
各Ｒ７４は、それぞれ独立に、水素、アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロプロピル、ハロ、またはハロアルキルであり、
各Ｒ７６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、または−ＳＯ２Ｒ７７であり、あるいは
Ｒ７６は、Ｒ５６、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、あるいは
Ｒ７６は、Ｒ７１、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
各Ｒ７７は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキルであり、
Ｒ７８は、アミノ酸残基である］；および
ＰＰＡ２５０
【化４１】
2005532321.tif 000299
または前記誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤のいずれかの薬剤学的に許容できる塩もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、ＰＤＥ−ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグが、次の構造
【化４２】
2005532321.tif 000300
を有するロフルミラストまたは薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４２】
呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるその治療、予防、または抑制のためのキットであって、ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む第１の剤形と、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む第２の剤形とを含み、用量が一緒になって、呼吸器の疾患または状態を治療、予防、または抑制用に治療上有効な量の、ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグおよびＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含むキット。
【請求項４３】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとが、別の剤形中にある、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとが、単一の剤形中にある、請求項４２に記載のキット。
【請求項４５】
吸入装置をさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４６】
ネブライザーをさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、誘導型の一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の選択的阻害剤と、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害剤とを使用する医学的治療方法、より詳細には、喘息状態、ならびに概して慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と呼ばれる肺疾患を含む呼吸器の疾患および状態の医学的予防および治療に有用な新規の方法、ならびにその組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、世界中で約１億５千万人が罹患しており、幼小児期の最も罹患率の高い慢性疾患である。ここ数十年間認められている小児喘息の高い罹患率から、適切な予防手段を講じない限り、近い将来喘息罹患率が増大することが予測される。約１千万のアメリカ人が喘息に罹患しており、その３分の１が１８才未満である。米国だけでも、年間数十億ドルが喘息関連の保健医療に費やされている。喘息の特徴である時折の呼吸困難は、１）気管支攣縮、すなわち、気道筋の収縮による変化しやすく可逆性の気道閉塞、２）気道の内側の炎症、および３）気道中に過剰の粘液をもたらす気管支の過剰応答を含む３大要因が組み合わさってもたらされる。喘息発作の誘因には、個体によって様々であるが、ヒョウダニやカビなどのアレルゲン、環境汚染物質、ウイルス性病原体、および肉体労作もしくは運動が含まれる。
【０００３】
ＣＯＰＤの世界的な推定値は、昔から主として死亡率の統計値に基づくものである。このことは、ＣＯＰＤの診断がなされていながら、死亡の主因または一因として挙げられないことがしばしばあるので、誤解を招く数字をもたらす。罹患率の見積りには、気流閉塞の測定が必要である。その結果として、ＣＯＰＤ罹患率についての人口に基づく良好なデータをもつ国はほとんどない。それにもかかわらず、推定値は、ＣＯＰＤによる死亡および能力障害が、ほとんどの地域で男女共に増加していることを示す。メイヨークリニックは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、主として気腫または慢性気管支炎が、米国で年間８５，０００人の死者を出していることを報告している。慢性閉塞性肺疾患とは、実際は、いずれもが炎症を含む喘息性気管支炎、（気流が正常な）慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、水泡性疾患、および気腫を含む、いくつかの慢性もしくは進行性肺疾患を一まとめにして指す。たとえば、慢性気管支炎は、慢性の咳、粘液の増加、頻繁な去痰動作、および息切れを含む症状を引き起こす、気管支の管の内側の炎症およびその結果として生じた瘢痕である。気腫は、タバコの煙などの環境汚染物質への長期間の暴露に対する、気道内側の正常であるが慢性の炎症性応答の結果として生じる。
【０００４】
喘息およびＣＯＰＤの薬物治療には、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、および抗コリン作動薬を含む気管支拡張剤の静脈内、経口、皮下、または吸入投与のほか、抗炎症作用では、副腎皮質ステロイド、クロモリンおよびタイレード（Ｔｉｌａｄｅ）として知られている肥満細胞メディエーター放出阻害剤、またはより最近では、抗ロイコトリエン剤の投与が含まれる。しかし、喘息およびＣＯＰＤの病因および進行において役割を担う、炎症および免疫の過程についての細胞および分子の機序は、まだよくわかっていない。
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、酵素の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）のいくつかのアイソフォームのいずれか１種によって生成される、生理活性のあるフリーラジカルガスである。後にＮＯであると同定された物質の生理活性は、１９８０年代初期に最初に発見され、そのとき、アセチルコリンによって引き起こされる血管の弛緩が、血管内皮の存在に依存していることがわかった。当時内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれた、そうした血管の弛緩の媒介となる内皮由来の因子は、現在、ＮＯＳの一アイソフォームによって血管内皮中で産生されるＮＯであることがわかっている。ＮＯの血管拡張剤としての活性は、１００年前からよく知られている。また、ＮＯは、亜硝酸アミルおよび三硝酸グリセリルを含む既知のニトロ血管拡張剤から誘導される活性化学種である。一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内在性刺激因子でもあり、したがってｃＧＭＰ産生を刺激する。ＮＯＳがＮ−モノメチルアルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）によって阻害されるとき、ｃＧＭＰの生成は完全に妨げられる。内皮依存的な弛緩に加えて、ＮＯは、食細胞による細胞毒性、および中枢神経系における細胞から細胞への伝達を含むいくつかの生理作用に関与することがわかっている。
【０００６】
ＥＤＲＦがＮＯであると同定されると同時に、アミノ酸Ｌ−アルギニンから酵素ＮＯシンターゼによってＮＯが合成される生化学経路が発見された。ＮＯシンターゼは、次のように少なくとも３種類存在する。
（ｉ）受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する、内皮にある構成型のＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
（ｉｉ）受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する、脳にある構成型のＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
（ｉｉｉ）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、および他のいくつかの細胞が内毒素およびサイトカインによって活性化された後に誘導される、１３０ｋＤのタンパク質であるＣａ＋＋非依存性酵素。この誘導型一酸化窒素シンターゼ（以下では「ｉＮＯＳ」）は、発現したならば、長期間絶え間なくＮＯを産生する。
【０００７】
臨床研究は、リウマチや骨関節炎などの様々な慢性炎症性疾患でＮＯ産生およびｉＮＯＳ発現が増大することを示しており、ｉＮＯＳが、このような慢性炎症性疾患の主な病理学的要因であることが示唆されている。
【０００８】
したがって、ｉＮＯＳによる過剰なＮＯ産生の阻害は、抗炎症性である見込みがある。しかし、ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳからのＮＯの産生は、正常な生理機能に関与し、したがって炎症の治療に使用するＮＯＳ阻害剤は、ｅＮＯＳ産生ＮＯによる血圧の正常な生理的モジュレーション、ならびにｎＮＯＳ産生ＮＯによる非アドレナリン作用性、非コリン作用性の神経伝達が影響を受けないままとなるよう、ｉＮＯＳに対して選択的でなければならない。
【０００９】
喘息患者および他の炎症性気道疾患患者は、呼気中のＮＯ濃度が正常者よりも増大しており、吐き出されたＮＯは、気道炎症のマーカーとして提案されている。ｉＮＯＳの発現の増加は、喘息患者の上皮、および気管支炎患者の肺マクロファージ中で認められる。たとえば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．およびＬｉｅｗ，Ｆ．Ｙ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、第１６巻（３）：１２８〜３０ページ（１９９５年）を参照されたい。
【００１０】
ｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生は、喘息の気道炎症の病因と関連付けられてきた。たとえば、Ｅｉｓｓａ，Ｎ．Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第２４巻（５）：６１６〜２０ページ（２００１年）を参照されたい。マウスのアレルギー性喘息モデルでは、ＮＯＳ阻害剤のＬ−ＮＡＭＥ、Ｓ−エチルイソチオ尿素、または２−アミノ−５，６−ジヒドロ  ６−メチル４Ｈ−１，３−チアジンのうちの１種を投与すると、ケモカイン発現の下向き調節によって気道炎症が抑制された。Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１６５巻（３）１５２６〜３３ページ（２０００年）を参照されたい。喘息ならびに鼻炎のための治療戦略に、アミノグアニジンによるｉＮＯＳの選択的な阻害を含めることが提唱されている。Ｓｃｈａｐｏｗａｌ，Ａ．Ｇ．およびＢｒｕｎｎｅｎｋａｎｔ，Ｗ．、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｅ、第１９巻（１）：４９ページ（１９９６年）を参照されたい。高レベルのｉＮＯＳ産生ＮＯの持続的な産生は、気道内皮の破壊、繊毛機能の低下、およびＴＨ−１支配性応答からＴＨ−２支配性応答へのバランス移行の根底をなしていると考えられ、さらに好酸球に対する化学誘引物質をもたらすとも考えられており、喘息においてｉＮＯＳを選択的に阻害すると、肺の炎症が軽減され、気道の機能が改善されることが示唆される。Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．ら、Ｐｒｏｇ．ｉｎ  Ｒｅｓｐ．Ｒｅｓ．第３１巻：１５６〜５９ページ（２００１年）を参照されたい。
【００１１】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／０５７４８号は、新規なオリゴマーアミノ酸誘導体を、喘息を含む、自己免疫状態または炎症状態の治療に有用な選択的ｉＮＯＳ阻害剤として開示している。
【００１２】
患者にヘパリンを投与して、核因子κＢ（ＮＦ−ｋＢ）が細胞原形質から核へと転位されるのをブロックし、それによってＮＦ−ｋＢの発現を阻害する、喘息、糖尿病性血管疾患、心不全、および敗血症を治療するためのＮＦ−ｋＢ活性の阻害も記載されている。ＰＣＴ公開第０１／０１９３７６号を参照のこと。ＮＦ−ｋＢ依存的な遺伝子発現の支配下にあると考えられているタンパク質には、サイトカインのＴＨＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロンβ、インターフェロンγ、組織因子１、補体、およびｉＮＯＳが含まれる。同上。
【００１３】
しかし、喘息およびＣＯＰＤの根底にある細胞および分子の機序はまだよくわかっていない。そのような呼吸器の病気をＮＯＳ活性の阻害によって治療すべきだという提議とは対照的に、喘息患者および他の肺疾患患者の呼気中に認められるＮＯ濃度の増加が、ＮＯＳ活性を含む代償的な機序を示すものであるという提議もなされている。したがって、ＮＯＳ活性の阻害を含む、提唱されている喘息またはＣＯＰＤの治療とは対照的に、代わりに一酸化窒素を供与し、移動させ、または放出する化合物、あるいはＮＯの内発的な産生を刺激する化合物の投与を含む治療方法が必要であることも提議されている。たとえば、米国特許第ＲＥ３７，１１６号および同第６，３３１，５４３号を参照のこと。
【００１４】
他の研究は、喘息またはＣＯＰＤのｉＮＯＳ阻害剤による治療とは距離を置く教示をしている。グアニルシクラーゼによるＧＴＰからｃＧＭＰへの変換は、ｉＮＯＳによって刺激されるので、ｉＮＯＳを選択的に阻害すると、グアニル酸シクラーゼ活性およびｃＧＭＰレベルが低下するはずであると考えられる。しかし、米国特許第６，３３３，３５４号は、喘息を含む急性もしくは慢性の気管支閉塞または急性もしくは慢性の炎症を、ＰＤＥ阻害剤とグアニルシクラーゼアゴニストを併用して治療することを教示している。グアニルシクラーゼアゴニストは、ｉＮＯＳ阻害剤と反対の作用をもち、ｃＧＭＰレベルを低下させず、グアニルシクラーゼ活性およびｃＧＭＰ産生の増大をもたらすことが予想される。
【００１５】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、全身の組織で数多くの機能し得る経路に関与している。テオフィリンやカフェインなどの薬剤は、数十年の間非特異的なＰＤＥ阻害剤として認められてきた。「ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ」、８３２〜４ページ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ他編、第９版、１９９６年）を参照されたい。より最近では、多数のＰＤＥアイソフォームの１種または複数に対して多少の特異性を示すＰＤＥ阻害剤のクラスが記載されており、これらは、機能特異的な作用を引き起こす。たとえば、ＰＤＥ−ＩＩＩ特異的阻害剤は、血管および気道の拡張、血小板凝固の阻害、脂肪分解の刺激、およびサイトカイン産生の阻害を引き起こす。同上。ＰＤＥ−ＩＶ特異的阻害剤は、気道平滑筋の弛緩、炎症メディエーター放出の抑制、ＣＮＳのモジュレーション、および胃酸分泌を引き起こす。同上。
【００１６】
しかし、喘息およびＣＯＰＤの治療にＰＤＥ阻害剤を使用する既知の方法は、ｉＮＯＳの阻害によって引き起こされるものと反対の作用をもつはずの化合物を使用している。上述の米国特許第６，３３３，３５４号は、ＰＤＥ阻害剤とグアニルシクラーゼアゴニストを併用する、ｃＧＭＰを減らすというより、ｃＧＭＰレベルを高めることになる、喘息を含む、急性もしくは慢性の気管支閉塞または急性もしくは慢性の炎症の治療を教示している。他の特許は、内在ＮＯレベルを低下させるというより高める、ニトロソ化およびニトロシル化ＰＤＥ阻害剤を含む、特に喘息、気管支炎、およびＣＯＰＤ治療のための方法および組成物を記載している。たとえば、米国特許第６，３３１，５４３号を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
こうした背景を背に、炎症および気道閉塞を含む、肺および呼吸器の、過剰なｉＮＯＳ活性およびＰＤＥ活性に関連しているであろう様々な疾患および状態を治療および予防するため、さらに毒性および有害な副作用を最小限に抑えて全体としての治療効果を向上させるための新規な薬剤および方法を発見することへの関心がますます高まってきている。したがって、炎症に関連した肺の疾患および状態を治療および予防するための新しい組成物および治療方法を発見し、記載することは有利なはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
ｉＮＯＳ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの投与を含む、呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるそのような治療、予防、または抑制のための方法、ならびにそのための組成物を記載する。
【００１９】
代表的な実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、ＮＯＳのｉＮＯＳアイソフォームに選択的な任意の阻害剤である。
【００２０】
ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグは、アイソザイム選択的な、ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩ、ＰＤＥ−ＩＩＩ、ＰＤＥ−ＩＶ、ＰＤＥ−Ｖ、ＰＤＥ−ＶＩ、およびＰＤＥ−ＶＩＩの阻害剤のほか、ＰＤＥ−ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤を含む任意のＰＤＥ阻害剤である。代表的な実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤またはＰＤＥ−ＩＶ阻害剤である。
【００２１】
呼吸器の疾患または状態は、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、冷気誘発性喘息、ウイルス誘発性喘息、気流が正常な慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、気腫、喘息様気管支炎、嚢胞症(bullous disease)、嚢胞性線維症、鳩愛好者病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、呼吸もしくは吸入傷害、肺の脂肪閉塞、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺性高血圧、新生児の持続性肺性高血圧、周産器呼吸器症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリンを含む喘息状態およびＣＯＰＤからなる群から選択される。
【００２２】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグは、対象に、実質的に同時にまたは逐次的に、少なくとも１日１回、経口的に、吸入によって、経腸的に、または非経口的に投与する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、炎症性要素を有する呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象における、その治療、予防、または抑制のための方法であって、前記対象に、ある用量のｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ある用量のＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを投与することを含み、前記ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの前記用量と、前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグの前記用量が合わさって、前記の呼吸器の疾患または状態を治療、予防、または抑制する治療有効量となる方法を対象とする。
【００２４】
本発明は、ある量のｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、ある量のＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを含む、呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるその治療、予防、または抑制のための組成物も対象とする。
【００２５】
本発明は、呼吸器の疾患または状態の治療、予防、または抑制を必要とする対象におけるその治療、予防、または抑制のためのキットであって、ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む第１の剤形と、ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグを含む第２の剤形とを含み、前記剤形が合わさって、前記の呼吸器の疾患または状態を治療、予防、または抑制する治療有効量である前記ｉＮＯＳ選択的阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと、前記ＰＤＥ阻害剤または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグとを含むキットも対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
当業者に本発明を実施しやすくするために、以下に詳細な説明を記載する。しかし、この詳細な説明は、本発明を過度に限定するものと解釈すべきでなく、したがって、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者によって、本明細書で論じる典型的な実施形態に変更および変化を添えることができる。
【００２７】
本明細書に引用する主要な各参照文献の内容は、その主要な参照文献内に引用される参照文献の内容を含めて、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００２８】
本発明は、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を使用して、呼吸器の疾患または状態を治療、予防、または抑制する治療方法、ならびにそのための組成物を含む。この組成物および方法は、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、冷気誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態；気流が正常な慢性気管支炎、気流閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息様気管支炎、および嚢胞症を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに嚢胞性線維症、鳩愛好者病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、呼吸もしくは吸入傷害、肺の脂肪閉塞、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺性抗血圧、新生児の持続性肺性抗血圧、周産期呼吸器症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む炎症を伴う他の肺疾患を含む呼吸器の疾患または状態を予防、治療、または抑制するための医学で使用するためのものである。
【００２９】
ａ．定義付け
用語「一酸化窒素シンターゼ」および「ＮＯＳ」とは、本明細書では互換的に、ｅＮＯＳ、ｎＮＯＳ、およびｉＮＯＳを含む酵素一酸化窒素シンターゼのアイソフォームのいずれかのアイソフォームを指す。
【００３０】
用語「誘導型一酸化窒素シンターゼ」、「ＮＯＳ−２」、および「ｉＮＯＳ」とは、本明細書では互換的に、酵素一酸化窒素シンターゼのＣａ＋２非依存性誘導型アイソフォームを指す。
【００３１】
用語「一酸化窒素シンターゼ阻害剤」および「ＮＯＳ阻害剤」とは、本明細書では互換的に、一酸化窒素シンターゼ酵素の生理作用を低減する化合物を意味する。そのような阻害剤は、一酸化窒素シンターゼの特定のアイソフォームに対して選択的であってもよいし、または実質的に非選択的、すなわち広範囲に２種以上の一酸化窒素シンターゼアイソフォームに対して有効であってもよい。
【００３２】
用語「選択的一酸化窒素シンターゼ阻害剤」および「選択的ＮＯＳ阻害剤」とは、特定の一酸化窒素シンターゼアイソフォームの生理作用を、他の一酸化窒素シンターゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００３３】
用語「選択的誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤」、「選択的ＮＯＳ−２阻害剤」、および「選択的ｉＮＯＳ阻害剤」とは、カルシウムイオン非依存性の一酸化窒素シンターゼアイソフォームの生理作用を、他の一酸化窒素シンターゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。一実施形態では、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与が１００ｍｇ／ｋｇ未満の効果（ＥＤ５０）をもたらす程度に、内皮ＮＯＳまたはニューロンＮＯＳよりもｉＮＯＳに選択的な阻害を引き起こす。別の実施形態では、げっ歯類の内毒素モデルにおいて、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与が１０ｍｇ／ｋｇ未満の効果（ＥＤ５０）をもたらす程度に、内皮ＮＯＳまたはニューロンＮＯＳよりもｉＮＯＳに選択的な阻害を引き起こす。別の実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、平均動脈血圧の上昇によって測定してｅＮＯＳについて約２０倍の選択性を示す。さらに別の実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、平均動脈血圧の上昇によって測定してｅＮＯＳについて１００倍以上の選択性を示す。さらに別の実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、消化管輸送能または陰茎勃起能の低減によって測定してｎＮＯＳについて約２０倍の選択性を示す。別の実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、消化管輸送能または陰茎勃起能の低減によって測定してｎＮＯＳについて約１００倍以上の選択性を示す。
【００３４】
用語「ホスホジエステラーゼ阻害剤」および「ＰＤＥ阻害剤」とは、本明細書では互換的に、ホスホジエステラーゼ酵素の生理作用を低減し、したがって環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および環状（ｃＧＭＰ）の分解を緩慢にする化合物を意味する。このような阻害剤は、ホスホジエステラーゼの特定のアイソザイムに特異的（すなわち、選択的）であってもよいし、または実質的に非特異的（非選択的）、すなわち、広範囲に２種以上のホスホジエステラーゼアイソフォームに有効であってもよい。
【００３５】
用語「ＰＤＥ−Ｉ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−Ｉアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００３６】
用語「ＰＤＥ−ＩＩ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＩＩアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００３７】
用語「ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＩＩＩアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００３８】
用語「ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＩＶアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００３９】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、異なるＰＤＥアイソフォームについて、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏＩＣ５０値を示し得る。ある化合物が示した別のＰＤＥアイソフォーム（ここでは「ＰＤＥ  Ｚ」）の阻害についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０値を、ＰＤＥ  ＩＶの阻害についてのＩＣ５０値で割ったものを、本明細書では、その別のＰＤＥアイソフォームについての「アイソフォーム間(inter-isoform)選択性」と呼ぶ。
【００４０】
用語「アイソフォーム間選択的ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤」とは、そのアイソフォーム間選択性が別のＰＤＥアイソフォームの選択性に対して１よりも大きいＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を指す。
【００４１】
阻害剤が結合するヒト単球組換えＰＤＥ  ＩＶ（ヒトＰＤＥ  ＩＶ）には、少なくとも２種の結合型が存在すると考えられている。このような知見の理由は、１つには、ヒトＰＤＥ  ＩＶが２種の異なる形態で存在することである。一方は、ロリプラムを高い親和性で結合し、他方は、ロリプラムを低い親和性で結合する。本明細書では、我々は、高親和性ロリプラム結合型（ＨＰＤＥ  ＩＶ）および低親和性結合型（ＬＰＤＥ  ＩＶ）と呼んでこれらの形態を区別する。ＨＰＤＥ  ＩＶに結合しようと強力に競合するある化合物が、ＬＰＤＥ  ＩＶとより強力に競合する化合物よりも多くの副作用、またはより重い副作用を有することが報告されている（たとえば、参照により本明細書に援用する米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと）。別のデータは、化合物の標的を、低親和性結合型のＰＤＥ  ＩＶにすることができること、ならびにこの形態が、ロリプラムをそれに対する高親和性結合剤とする結合型とは別個のものであることを示している。ＬＰＤＥ  ＩＶと相互に作用する化合物は、抗炎症活性を有することが報告されているが、ＨＰＤＥ  ＩＶと相互に作用する化合物は、副作用を引き起こし、またはそのような副作用をより強く示す。ロリプラムは、一方の型の触媒部位１箇所に、ここではＫｉが１０ナノモル未満であると規定する高い親和性で結合し（ＨＰＤＥ  ＩＶ）、他方の型には、ここではＫｉが１００ナノモルを上回ると規定する低い親和性で結合する（ＬＰＤＥ  ＩＶ）。米国特許第５，９９８，４２８号は、化合物のＨＰＤＥ  ＩＶとＬＰＤＥ  ＩＶについてのＩＣ５０比を測定する方法を記載している。
【００４２】
本明細書では、用語「アイソフォーム内(intra-isoform)選択性」とは、特定の化合物に関して、そのＨＰＤＥ  ＩＶについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０を、そのＬＰＤＥ  ＩＶについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０で割ったものを指す。
【００４３】
用語「アイソフォーム内選択的ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤」とは、アイソフォーム内選択性がそれに対して約０．１以上であるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を意味する。
【００４４】
用語「ＰＤＥ−Ｖ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−Ｖアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００４５】
用語「ＰＤＥ−ＶＩ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＶＩアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００４６】
用語「ＰＤＥ−ＶＩＩ阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＶＩＩアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００４７】
用語「ＰＤＥ−ＩＩＩ／ＩＩＶ二重阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ−ＩＩＩアイソフォームとＰＤＥ−ＩＶアイソフォームの生理作用を、他のホスホジエステラーゼアイソフォームよりも優先的に低減することのできる化合物を意味する。
【００４８】
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、好ましくは１個〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１個〜約６個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状の非環式アルキル基を意味する。「アルキル」は、３個〜約７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含む環式アルキル基も含む。前記アルキル基は、以下で規定するような基で置換されていてもよい。このような基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【００４９】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む、直鎖状または分枝状の不飽和非環式炭化水素基を指す。このような基は、２個〜約６個の炭素原子、好ましくは２個〜約４個の炭素原子、より好ましくは２個〜約３個の炭素原子を含む。前記アルケニル基は、以下で規定するような基で置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが含まれる。
【００５０】
用語「アルキニル」とは、１個または複数の三重結合を含む、直鎖状または分枝状の不飽和非環式炭化水素基を指し、このような基は、２個〜約６個の炭素原子、好ましくは２個〜約４個の炭素原子、より好ましくは約２個〜約３個の炭素原子を含む。前記アルキニル基は、以下で規定するような基で置換されていてもよい。適切なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、メトキシ基などの、１個〜約６個の炭素原子、好ましくは１個〜約３個の炭素原子からなるアルキル部分をそれぞれが有する直鎖状または分枝状のオキシ含有基を含む。用語「アルコキシアルキル」は、１個または複数のアルコキシ基がそのアルキル基に結合している、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基を含む。そのような基の例には、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、およびｔ−ブトキシアルキルが含まれる。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個または複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基になっていてもよい。そのような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００５２】
用語「アルキルチオ」は、１個〜約６個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状のアルキル基を含む基が２価の硫黄原子に結合したものを含む。「低級アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００５３】
用語「アルキルチオアルキル」は、アルキルチオ基がアルキル基に結合したものを含む。そのような基の例としては、メチルチオメチルが挙げられる。
【００５４】
用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」とは、１個または複数の炭素原子がＮ、Ｓ、Ｐ、またはＯによって置換されている、飽和または不飽和の単環式もしくは多環式炭素環を意味する。これには、たとえば、次の構造
【００５６】
【化１】
2005532321.tif 000002
［式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、またはＮであり、ただし、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１個は、別のＺ原子に二重結合によって結合している、あるいは別のＯまたはＳ原子に結合しているとき、炭素以外であるが、ＯおよびＳでない。］さらに、任意選択の置換基は、それぞれがＣであるときのみＺ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３に結合すると理解される。用語「ヘテロシクリル」には、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル他などの、完全に飽和した環構造も含まれる。用語「ヘテロシクリル」には、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル他など、部分的に不飽和の環構造も含まれる。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」とは、完全に不飽和の複素環を意味する。
【００５８】
「複素環」または「ヘテロアリール」では、問題の分子との結合箇所は、ヘテロ原子の箇所でも、またはその環内の他の箇所でもよい。
【００５９】
用語「シクロアルキル」とは、各環が３個〜約７個の炭素原子、好ましくは３個〜約５個の炭素原子を含む単環式もしくは多環式炭素環を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、シクロヘプチルなどの基が含まれる。用語「シクロアルキル」はさらに、シクロアルキル環が、ベンゾチエピンの７員複素環と同じような環上炭素原子を有するスピロ系を含む。
【００６０】
用語「オキソ」とは、二重結合している酸素を意味する。
【００６１】
用語「アルコキシ」とは、メトキシ基などの、酸素原子に結合したアルキル基からなる基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１個〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は、１個〜約６個の炭素原子を有する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００６２】
用語「アリール」とは、完全に不飽和の単環式もしくは多環式炭素環を意味し、これには、それだけに限らないが、置換または非置換のフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれる。
【００６３】
語句「置換されていてもよい」とは、指示される基の水素が置換されていてもよいが、その必要がないことを意味する。したがって、語句「１個または複数の．．．で置換されていてもよい」とは、指示される部分で置換が行われる場合、その上に１回を超える置換が考えられることを意味する。このことについては、１個を超える任意選択の置換基が存在する場合、いずれかの置換基を選択してもよいし、あるいは置換基の組合せを選択してもよいし、あるいは同じ置換基を１個を超えて選択してもよい。例として、限定するものではないが、用語「１個または複数のハロまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル」とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルが、置換可能なすべての位置に、水素、フッ素、塩素、もしくは他のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、もしくは他のアルコキシ基、ならびにこれらの組合せをもっていてよいことを意味すると解釈すべきである。非限定的な例には、プロピル、イソプロピル、メトキシプロピル、フルオロメチル、フルオロプロピル、１−フルオロ−メトキシメチルなどが含まれる。
【００６４】
化合物を構造と名称の両方で記載するとき、名称は示される構造に対応するものとし、同様にその構造は示される名称に対応するものとする。
【００６５】
用語「対象」とは、本明細書では、治療、診察、または実験の目的の動物、一実施形態では哺乳動物、代表的な実施形態では特にヒトを指す。
【００６６】
用語「投与」および「治療」とは、本明細書では、対象、特にヒトが、対象の状態を直接または間接的に改善する目的を伴う医学的援助を受ける任意の経過、行為、適用、治療などを指す。
【００６７】
用語「治療用化合物」とは、本明細書では、呼吸器の疾患または状態の予防または治療に有用な化合物を指す。
【００６８】
用語「治療上有効な」とは、本明細書では、治療用化合物の量の特性、または併用療法では、組み合わせる治療用化合物の各量の特性を指す。この量または組み合わせる各量は、呼吸器の疾患または状態を予防し、回避し、軽減し、または消失させる目的を達成するものである。
【００６９】
用語「プロドラッグ」とは、対象に投与され、その後吸収された後、代謝過程などのいくらかの過程を経てｉｎ  ｖｉｖｏで活性化学種に変換される薬物前駆体である化合物を指す。変換過程からの他の産物は、身体によって容易に処分される。より好ましいプロドラッグには、一般に安全であると認められている産物を生じる交換過程が関与する。
【００７０】
用語「併用療法」とは、２種以上の治療剤を投与して状態を治療するものである。そのような投与は、そうした治療剤を、各活性成分を定率で含む単一のカプセルや、各活性成分別の複数のカプセルにするなど、実質的に一時に同時投与することを含む。さらに、このような投与は、それぞれの種類の治療剤を連続的に使用することも含む。どちらの場合でも、治療投与計画によって、その状態の治療に薬物併用の有益な効果がもたらされる。
【００７１】
用語「喘息」とは、１）気管支攣縮、すなわち、気道筋の収縮による変化しやすく可逆性の気道閉塞、２）気道の内側の炎症、および３）気道中に過剰の粘液をもたらす気管支の過剰応答を含む３大要因のいずれか１つまたは組合せによって引き起こされる時折の呼吸困難を特徴とする呼吸障害を指し、ヒョウダニやカビなどのアレルゲンもしくはアレルゲンの組合せ、ウイルスもしくは細菌感染、特に「感冒」ウイルスによる感染、化学薬品の煙霧や噴煙などの環境汚染物質、運動中などの過度の肉体労作、ストレス、または冷気の吸入に対する暴露がきっかけとなり得る。
【００７２】
用語「喘息状態」とは、個体が、その個体にとっての任意の１種または数種の喘息誘因にさらされて喘息発作に遭う特性を指す。個体は、たとえば、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、ウイルス誘発性喘息、または冷気誘発性喘息に罹患していることを特徴としていてよい。
【００７３】
用語「慢性閉塞性肺疾患」および「ＣＯＰＤ」とは、本明細書では互換的に、数カ月間にわたり著しく変化せず、在来の気管支拡張剤では回復しないか、または最小限にしか回復しない、肺の最大呼気流量の減少および緩慢な努力呼出を特徴とする慢性の障害または障害の併発を指す。最も一般には、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、すなわち連続する約２年間に３カ月間以上咳および痰があることと、気腫、すなわち肺胞の損傷とが併発するものである。しかし、ＣＯＰＤは、気流が正常な慢性気管支炎、気流閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息様気管支炎、嚢胞症、およびこれらの組合せと関連していてよい。
【００７４】
用語「呼吸」とは、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺を含む身体系統を通して酸素が身体に取り込まれ、二酸化炭素が排出される過程を指す。
【００７５】
用語「呼吸器の疾患または状態」とは、炎症を伴い、特に気管、気管支、および肺を含む呼吸器系の構成部分が罹患する病のいずれか１種を指す。そのような病には、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、冷気誘発性喘息、ストレス誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態；気流の正常な慢性気管支炎、気流閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息様気管支炎、および嚢胞症を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに嚢胞性線維症、鳩愛好者病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、呼吸もしくは吸入傷害、肺の脂肪閉塞、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺性高血圧、新生児の持続性肺性高血圧、周産器呼吸器症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む炎症を伴う他の肺疾患が含まれる。
【００７６】
用語「呼吸器状態に有効な」とは、本明細書では、治療用化合物の量の特性、または併用療法では、組み合わせる治療用化合物の各量の特性を指す。この量または組み合わせる各量は、呼吸器の疾患または状態を予防し、回避し、軽減し、または消失させる目的を達成するものである。
【００７７】
本発明は、その化合物がその阻害作用を発揮する機序に特に関係なく、任意のｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用を企図する。誘導型ＮＯＳ選択的阻害剤には、例として述べると、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｌ−ＮＩＬ、および１４００Ｗ、または薬剤学的に許容できるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が含まれる。
【００７８】
本発明は、阻害剤がｉＮＯＳに対して選択的であろうと非選択的であろうと、ＮＯＳ酵素のｉＮＯＳアイソフォームのどんな阻害剤の使用も企図する。
【００７９】
代表的な実施形態では、ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉＮＯＳに選択的である。選択的ｉＮＯＳ阻害剤の実例となる例では、次式Ｉ
【００８０】
【化２】
2005532321.tif 000003
の化合物または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグによって治療を容易にするが、上式で、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、および１個または複数のハロで置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はハロを含み、
Ｒ７は、Ｈおよびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、および低級アルキニルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、およびその環の少なくとも１員が炭素原子であり、１個〜約４個のヘテロ原子が酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択されている複素環からなる群から選択され、前記複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、化合物またはその塩を利用する治療を提供するが、その化合物は、次式ＩＩ
【００８２】
【化３】
2005532321.tif 000004
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに相当する構造を有する。
【００８３】
式ＩＩの構造では、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。Ｘは、−Ｓ−であることが好ましい。Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルからなる群から選択され、これらの基はそれぞれ、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであることが好ましい。Ｒ１３およびＲ１８について、Ｒ１８は、−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）からなる群から選択され、Ｒ１３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９からなる群から選択されるか；あるいはＲ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ１８は−Ｏ−であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、Ｒ１８とＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している。Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり、そうでない場合、Ｒ１４は−Ｈである。Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択される。Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ１〜Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルからなる群から選択される。Ｒ２１およびＲ２２について、Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５からなる群から選択され、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７からなる群から選択されるか；あるいはＲ２１は−Ｏ−であり、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成しているか；あるいはＲ２１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２２は−Ｏ−であり、Ｒ２１とＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している。Ｒ２３は、Ｃ１アルキルである。Ｒ２４は、−ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２４がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ２４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよい。Ｒ２５およびＲ２６について、Ｒ２５は、−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ２６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０からなる群から選択され、ここで、Ｒ２５およびＲ２６が、それぞれ独立に、アルキルまたはアルコキシであるとき、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよく；あるいはＲ２５は−Ｈであり、Ｒ２６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、それぞれ独立に、−Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される部分であるとき、その部分は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８４】
好ましい化合物では、Ｒ１８は−ＯＨである。Ｒ１８が−ＯＨであるとき、ＸはＳであることが好ましい。別の化合物では、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は、それぞれ独立に、−ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されている。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０はそれぞれ、−Ｈであることが好ましい。Ｒ２３は、様々な基、たとえばフルオロメチルまたはメチルでよい。Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルでよく、好ましくは、Ｒ１１は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１１は、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、およびメチルからなる群から選択されている。重要な一化合物では、Ｒ１１は、メチルでよい。あるいは、Ｒ１１は、フルオロメチルでよい。別の選択肢では、Ｒ１１は、ヒドロキシメチルでよい。別の化合物では、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましい一化合物では、Ｒ１２は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルである。たとえば、Ｒ１２はメチルでよい。あるいは、Ｒ１２はフルオロメチルでよい。さらに別の例では、Ｒ１２はヒドロキシメチルでよい。さらに別の例では、Ｒ１２はメトキシメチルでよい。
【００８５】
この代表的な化合物では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、およびＲ２２がそれぞれ、−Ｈであることが好ましい。この化合物では、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が、それぞれ独立に、−ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されていることがさらに好ましい。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ、−Ｈであることが好ましい。この別の化合物では、Ｒ２３は、たとえばフルオロメチルでよく、または別の例では、Ｒ２３はメチルでよい。このような例の好ましい化合物では、Ｒ１２は、−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ１２は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルであることが好ましい。そのような一例では、Ｒ１２はフルオロメチルである。別の例では、Ｒ１２はメチルである。あるいは、Ｒ１２はヒドロキシメチルでよい。別の選択肢では、Ｒ１２はメトキシメチルでよい。
【００８６】
Ｒ２３がメチルであるとき、Ｒ１１は、たとえば、−Ｈ、または−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルでよい。好ましい化合物では、Ｒ１１は−Ｈである。あるいは、Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルでよい。たとえば、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、またはヘキシル異性体でよい。たとえば、Ｒ１１はエチルでよい。あるいは、Ｒ１１は、−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１アルキルでよく、たとえば、Ｒ１１はメチルでよい。あるいは、Ｒ１１はフルオロメチルでよい。別の選択肢では、Ｒ１１はヒドロキシメチルでよい。
【００８７】
別の化合物では、Ｒ１８は−ＯＲ２４でよい。Ｒ２４は、上で規定したとおりでよい。Ｒ２４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の部分で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであることが好ましく、より好ましくは、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ２４はメチルである。化合物ＩＩのさらに別の例では、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）でよく、Ｒ２５およびＲ２６は、上で規定したとおりである。さらに別の化合物では、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−でよく、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−でよく、Ｒ１８およびＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している。さらに別の例では、Ｒ１８は−Ｏ−でよく、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−でよく、Ｒ１８およびＲ１３が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している。
【００８８】
式ＩＩの化合物では、Ｒ２１は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５からなる群から選択されていてよい。Ｒ２１は、−ＯＨであることが好ましい。別の例では、Ｒ２２は、Ｒ２１が−ＯＨであるとき−Ｈである。
【００８９】
しかし、今回の例は、Ｒ２１が−Ｏ−であり、Ｒ２２が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２１およびＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している、有用な式ＩＩの化合物も提供する。別の有用な化合物では、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２２は−Ｏ−であり、Ｒ２１およびＲ２２が、その結合相手の原子と一緒になって環を形成している。あるいは、Ｒ２２は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７からなる群から選択されていてよい。この代替例では、Ｒ２１は、−Ｈであることが好ましい。
【００９０】
本発明を実施する際に有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤では、化合物は、次式ＩＩＩ
【００９１】
【化４】
2005532321.tif 000005
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ
によって表され、上式で、
Ｒ４１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４２は、Ｈまたはメチルである。
【００９２】
本発明を実施する際に有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式ＩＶの化合物
【００９３】
【化５】
2005532321.tif 000006
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに代表される。
【００９４】
本発明に有用な、代表的な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式Ｖ
【００９５】
【化６】
2005532321.tif 000007
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグによって表わされ、上式で、
Ｒ４３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００９６】
別の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式ＶＩ
【００９７】
【化７】
2005532321.tif 000008
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグによって表わされ、上式で、
Ｒ４６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい。
【００９８】
本発明に有用な、代表的な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式ＶＩＩ
【００９９】
【化８】
2005532321.tif 000009
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグによって表わされ、上式で、
Ｒ４７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはアルコキシもしくは１個または複数のハロで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１００】
本発明に有用な代表的な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式ＶＩＩＩ
【０１０１】
【化９】
2005532321.tif 000010
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに代表され、上式で、
Ｒ５０は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい。
【０１０２】
本発明を実施する際に有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式ＩＸの化合物
【０１０３】
【化１０】
2005532321.tif 000011
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに代表され、上式で、
Ｒ５１は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロによって置換されていてもよく、
Ｒ５２は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５４は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、
Ｒ５５は、ハロおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明を実施する際に有用なさらに別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、次式Ｘの化合物
【０１０５】
【化１１】
2005532321.tif 000012
または薬剤学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに代表され、上式で、
Ｒ５６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよい。
【０１０６】
代表的な別の化合物では、誘導型一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤は、式ＸＩを有する化合物またはその薬剤学的に許容できるものである。化合物ＸＩは、以前に２０００年５月１１日に公開された国際公開第ＷＯ００／２６１９５号に記載されており、この文献を参照により本明細書に援用する。
【０１０７】
【化１２】
2005532321.tif 000013
【０１０８】
本発明は、他の選択的ｉＮＯＳ阻害剤の使用も企図する。例として、同様に本発明に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤は、米国特許第６，３５５，６８９号、Ｂｅｓｗｉｃｋら、２０００年１１月２９日出願、２００２年３月１２日発行に記載されており、次式ＸＩの選択的ｉＮＯＳ阻害剤
【０１０９】
【化１３】
2005532321.tif 000014
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択されている。］を記載し、その特許を請求している。米国特許第６，３５５，６８９号の記述には、Ｒ１がＣ１〜４アルキルであることが好ましく、メチルであることがより好ましいと述べられている。米国特許第６，３５５，６８９号で開示され、この方法および組成物での使用に適する詳細な実施形態には、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）ブチル）−Ｌ−システイン、
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，２−シクロプロピル）エチル）−Ｌ−システイン、および
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ，３−ヒドロキシ）プロピル）−Ｌ−システイン、
または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能し得る誘導体が含まれる。
【０１１０】
ｉＮＯＳの二量体化を阻害してその阻害作用を発揮すると考えられているｉＮＯＳ阻害剤の本発明での使用も企図するが、そうした阻害剤には、Ｂｅｒｌｅｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、１５０４９  Ｓａｎ  Ｐａｂｌｏ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ４０９９、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ９４８０４−００９９、およびＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｆｏｒｒｅｓｔａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、１０１  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｒｏａｄ  Ｅａｓｔ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ０８５４０による１９９８年８月２７日公開の国際公開第ＷＯ９８３７０７９、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／０３１７６号に記載されている化合物が含まれる。簡潔に述べると、その公開特許は、次式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶの化合物
【０１１１】
【化１４】
2005532321.tif 000015
式ＸＩＩＩ、
【０１１２】
【化１５】
2005532321.tif 000016
式ＸＩＶ、または
【０１１３】
【化１６】
2005532321.tif 000017
式ＸＶ
［式中、
Ａは、−Ｒ１、−ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１）Ｒ２］２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ２２、および−ＣＨ＝ＮＯＲ１であり、
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
各Ｕは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり、ただし、Ｕは、ＸがＮであり、ＺおよびＹがＣＲ１９であるときのみＮであり、
Ｖは、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、Ｏ、またはＣ（Ｒ４）Ｈであり、
各Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１）−、Ｓ（Ｏ）ｔ、および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択され、
ｍは、０、または１〜４の整数であり、
ｎは、０、または１〜３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、ただし、ＱおよびＶがヘテロ原子であるとき、ｍ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、
Ａが−ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（ｔは０である）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ２２であるとき、ｎ、ｑ、およびｒは、すべてが０になることはできず、Ｑがヘテロ原子であり、Ａが−ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（ｔが０であるとき）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ２２であるとき、ｍおよびｎは、両方とも０になることはできず、
ｔは、０、１、または２であり、
【０１１４】
【化１７】
2005532321.tif 000018
は、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
【０１１５】
【化１８】
2005532321.tif 000019
は、置換されていてもよいカルボシクリルまたは置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１およびＲ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｒ９、−［Ｃ２〜Ｃ８アルケニル］−Ｒ９、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキニル］−Ｒ９、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ１０（ヒドロキシで置換されていてもよい）、−［Ｃ１〜Ｃ８］−Ｒ１１（ヒドロキシで置換されていてもよい）、置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、その結合相手の窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ハロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ８、−［Ｃ２〜Ｃ８アルキル］−Ｒ１０、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ１１、およびヘテロシクリル（ハロ、アルキル、アルコキシ、およびイミダゾリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
あるいはＱが−Ｎ（Ｒ６）−、またはＲ３への直接結合であるとき、Ｒ３はさらに、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および−Ｃ（＝ＮＲ１８）−ＮＨ２でよく、
あるいは−Ｑ−Ｒ３は、一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、または
【０１１６】
【化１９】
2005532321.tif 000020
を表し、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ａが−Ｒ１または−ＯＲ１であるとき、Ｒ４は水素になることができず、ＶがＣＨであるとき、Ｒ４はさらにヒドロキシでもよく、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、−ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ１６］２、および−［Ｃ０〜Ｃ８アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ１６からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ８、−［Ｃ２〜Ｃ８］アルキル］−Ｒ１０、−［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ１１、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−  −［Ｃ１〜Ｃ８アルキル］−Ｒ８、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、ハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）、カルボシクリル（ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキル、またはアルコキシで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１０は、ハロ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルコキシ、置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ２２、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１１は、シアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ２０は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ１８は、水素、ＮＯ２、またはトルエンスルホニルであり、
各Ｒ１９は、それぞれ独立に、水素、アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロプロピル、ハロ、またはハロアルキルであり、
各Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、または−ＳＯ２Ｒ２２であり、あるいは
Ｒ２１は、Ｒ１、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、あるいは
Ｒ２１は、Ｒ１６、およびこれらの結合相手の窒素と一緒になって、置換されていてもよいＮ−ヘテロシクリルになり、
各Ｒ２２は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキルであり、
Ｒ２３は、アミノ酸残基である。］の、
単一の立体異性体もしくはその混合物としてのもの、または薬剤学的に許容できるその塩を開示している。
【０１１７】
別のｉＮＯＳ二量体化阻害剤である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］エトキシ｝−２−フェニルピリジン（ＰＰＡ２５０）は、Ｏｈｔｓｕｋａら、Ｊ  Ｐｈａｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ第３０３巻第１号、５２〜５７ページ、２００２年１０月に記載されている。ＰＰＡ２５０は、次の構造
【０１１８】
【化２０】
2005532321.tif 000021
を有する。
【０１１９】
したがって、本発明の別の実施形態では、化合物ＰＰＡ２５０を選択的ｉＮＯＳ阻害剤として使用してよい。
【０１２０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトを含む脊椎動物のｍＲＮＡレベルを効果的にブロックし、したがって、ｉＮＯＳの発現を低減または抑制し得ることも提唱されている。たとえば、２００１年７月２６日にＷＯ０１／５２９０２として公開された、ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．による国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／０１３８１号は、ｉＮＯＳの発現をモジュレートするためのアンチセンス化合物、詳細には、ｉＮＯＳをコードしている核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。本発明は、本発明の方法および組成物に、そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドをｉＮＯＳ選択的阻害剤として使用することも企図する。
【０１２１】
本発明の方法および組成物で使用するＰＤＥ阻害剤には、特異的（すなわち選択的）および非特異的（すなわち非選択的）ＰＤＥ阻害剤が含まれる。しかし、気道の拡張または気道平滑筋の弛緩に特異的に関与することがわかっているＰＤＥアイソザイム選択的阻害剤が特に好ましい。たとえば、ＰＤＥ−ＩＩＩアイソザイム選択的阻害剤は、気道の拡張を引き起こす。「ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ」、８３２〜４ページ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎら編、第９版、１９９６年）を参照されたい。ＰＤＥ−ＩＶアイソザイム選択的阻害剤は、気道平滑筋の弛緩を引き起こす。同上。
【０１２２】
したがって、代表的な一実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤の群から選択する。代表的な別の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の群から選択する。代替実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ−ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤の群から選択する。さらに別の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ−ＩＩ阻害剤の群から選択する。
【０１２３】
非特異的ＰＤＥ阻害剤には、例として述べれば、テオフィリン、ジピリダモール、トレンタール（ペントキシフィリン）、ヘキストマリオンルセル、（ドイツ国Ｂａｄ  Ｓｏｄｅｎ）；およびイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が含まれる。
【０１２４】
特異的ＰＤＥ−Ｉ阻害剤には、例として述べれば、ビンポセチン、ＫＳ−５０５ａ、Ｗ−７、およびフェノチアジンが含まれる。
【０１２５】
特異的ＰＤＥ−ＩＩ阻害剤は、例として述べれば、ＥＨＮＡである。ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤のアイソフォーム間選択性を決定するには、推定上の阻害剤化合物を、典型的な場合では、ホスホジエステラーゼの個々のアイソフォームそれぞれと一緒に、また基質の環状ヌクレオチドも同時にインキュベートする。次いで、基質分解産物の有無によってＰＤＥ阻害剤の判定を行う。たとえば、Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ，Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．、第２９７巻（１）：２６７〜２７９ページ（２００１年）を参照されたい。阻害化合物がトリチウム化された環状ヌクレオチドの分解を緩慢にし、または防止する能力を比較すると、問題の化合物が、各アイソフォームの１種または複数をどれだけうまく選択して阻害するかが示される１つの試験となる。代表例となるＰＤＥアイソフォーム酵素および他の反応基質は、適切な組織から単離して得ることができ、その購入も報告されている。
【０１２６】
実際、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの選択性は、試験を実施する条件および試験する阻害剤に応じて様々でよい。しかし、本明細書の目的では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の選択性は、ＰＤＥ  ＩＶでない他の任意のホスホジエステラーゼ酵素アイソフォーム（Ｚ）の阻害についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏＩＣ５０値を、ＰＤＥ  ＩＶの阻害についてのＩＣ５０値で割ったもの（ＰＤＥ  Ｚ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  ＩＶ  ＩＣ５０）の比として測定することができ、Ｚは、ＰＤＥ  ＩＶでない任意のＰＤＥである。本明細書では、用語「ＩＣ５０」とは、ホスホジエステラーゼ活性を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を指す。ＰＤＥ  ＩＶ選択的阻害剤は、ＰＤＥ  Ｚ  ＩＣ５０対ＰＤＥ  ＩＶ  ＩＣ５０の比が１を上回る任意の阻害剤である。好ましい実施形態では、この比は、２を上回り、より好ましくは１０を上回り、さらに好ましくは１００を上回り、それ以上に好ましくは１０００を上回る。
【０１２７】
例として、Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ，Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．、第２９７巻（１）：２６７〜２７９ページ（２００１年）では、ＰＤＥ  ＩＶ対するロフルミラスト活性についてのＩＣ５０が、０．０００８μＭであると報告されている一方、ＰＤＥ  Ｉに対するロフルミラスト活性についてのＩＣ５０は、＞１０μＭであると報告されている。したがって、ロフルミラストのＰＤＥ  ＩＶに対する選択性は、ＰＤＥ  Ｉの＞１０／０．０００８倍、または少なくとも約１２，５００倍になるはずである。同様に、ロフルミラストのＰＤＥ  ＩＶに対する選択性は、ＰＤＥ  Ｖの８／０．０００８倍または少なくとも約１０，０００倍になるはずである。
【０１２８】
したがって、本発明の好ましいＰＤＥ  ＩＶ選択的阻害剤は、ＰＤＥ  ＩＶ  ＩＣ５０が約１μＭ未満であり、より好ましくは約０．１μＭ未満、さらに好ましくは約０．０１μＭ未満、さらにまた好ましくは約０．００１μＭ未満である。好ましいＰＤＥ  ＩＶ選択的阻害剤は、ＰＤＥ  Ｚ  ＩＣ５０が約１μＭを上回り、より好ましくは１０μＭを上回る。本発明での使用に特に好ましい選択的ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の例が、最近になって肺の炎症の治療での使用について記載されており、それは、効力が強くかつ選択性のある新規なＰＤＥ４阻害剤であるピリジルベンズアミド誘導体のロフルミラスト（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル］−ベンズアミド）である。参照により本明細書に援用する米国特許第５，７１２，２９８号を参照されたい。
【０１２９】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、１）カテコールエーテル（構造上ロリプラムと関連付けられる、広範な順応性のある阻害剤分子がこれに分類される）、２）構造上ニトラクアゾンと関連付けられるキナゾリンジオン、および３）テオフィリンが属するキサンチンの３通りの主な化学クラスに分類される。このクラスの中で、キナゾリジオンおよびキサンチンは、２つのサブクラスに分類することができる。
【０１３０】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびＺＫ−１１７１３７、バミフィリン（ｂａｍｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ダイフィリン、イブジラスト、およびテオフィリンからなる群から選択されることが好ましい。本発明に有用な更なる個々のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、表１に個別にリストする。
【０１３１】
【表１−１】
2005532321.tif 000022
【０１３２】
【表１−２】
2005532321.tif 000023
【０１３３】
【表１−３】
2005532321.tif 000024
【０１３４】
【表１−４】
2005532321.tif 000025
【０１３５】
【表１−５】
2005532321.tif 000026
【０１３６】
【表１−６】
2005532321.tif 000027
【０１３７】
【表１−７】
2005532321.tif 000028
【０１３８】
【表１−８】
2005532321.tif 000029
【０１３９】
【表１−９】
2005532321.tif 000030
【０１４０】
【表１−１０】
2005532321.tif 000031
【０１４１】
【表１−１１】
2005532321.tif 000032
【０１４２】
【表１−１２】
2005532321.tif 000033
【０１４３】
【表１−１３】
2005532321.tif 000034
【０１４４】
【表１−１４】
2005532321.tif 000035
【０１４５】
【表１−１５】
2005532321.tif 000036
【０１４６】
一実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）、Ｌ−８６９２９８、ＺＫ−１１７１３７、およびロリプラムからなる群から選択されるカテコールエーテルである。好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、シロミラストである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ロフルミラストである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ロリプラムである。
【０１４７】
別の実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ＹＭ−９７６、Ｓｃｈ−３５１５９１、ＩＣ−４８５、Ｓｃｈ−３６５３５１、ＰＤ−１８９６５９、ＣＰ−７７０５９、ＲＳ−１４２０３ｅ、ＡＷＤ−１２−２８１、Ｄ−２２８８８、およびＹＭ５８９７７からなる群から選択される、キナゾリジンまたは類似の化合物である。
【０１４８】
別の実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、テオフィリン、シパムフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、Ｖ−１１２９４Ａ、ＲＰＲ−１３２２９４、ＩＢＭＸ、イスブフィリン（ｉｓｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、ドキソフィリン、ダイフィリン、ベロフィリン（ｖｅｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、バミフィリン（ｂａｍｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、カイロサイエンス２４５４１２（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２４５４１２）、ＩＣＩ−６３１９７、ＳＣＡ−４０、イブジラスト、Ｎ−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン−６−アミン、および８−シクロプロピル−Ｎ，３−ジエチル−３Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択されるキサンチンまたは類似化合物である。好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、テオフィリンである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、アロフィリンである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ドキソフィリンである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、ダイフィリンである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、バミフィリンである。別の好ましい実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、イブジラストである。
【０１４９】
別の実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）、（４−クロロフェニル）［３−（３，３−ジヒドロキシブチル）−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン、１−｛３−（ジメチルアミノ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝エタノン、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−８−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−５−カルボキサミド、および２−アセチル−Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−４−スルホンアミドからなる群から選択される、ベンゾフラン、ベンゾピラン、または類似化合物である。別の実施形態では、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、１−シクロペンチル−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、１−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−メチルフェニル）−１，３ａ，４，５，６，７ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン、Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、ＣＩ−１１１８、４−［４−シクロプロピル−６−（シクロプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−１λ〜４〜，４−チアジナン−１，１−ジオール、Ｎ−シクロプロピル−４−（２−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、およびアチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）、チベネラスト（ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）、ＣＤＰ８４０、ＧＷ３６００、ＮＣＳ６１３、ＰＤＢ０９３、Ｒｏ２０−１７２４、ＲＳ２５３４４−０００、ＳＫＦ１０７８０６、ＸＴ−４４、トラフェントリン（ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、Ｔ−２５８５、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＢ２０７４９９、ＲＰＲ−１１７６５８Ａ、Ｌ−７８７２５８、Ｅ−４０２１、ＧＦ−２４８、ＩＰＬ−４０８８、ＣＰ−３５３１６４、ＣＰ−１４６５２３、ＣＰ−２９３３２１、Ｔ−６１１、ＷＡＹ−１２６１２０、ＷＡＹ−１２２３３１、ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ、ＰＤＢ−０９３、ＣＤＣ−８０１、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＣＨ−３６９７、ＣＨ−３４４２、ＣＨ−２８７４、ＣＨ−４１３９、ＲＰＲ−１１４５９７、ＲＰＲ−１２２８１８、ＫＦ−１９５１４、ＣＨ−４２２、ＣＨ−６７３、ＣＨ−９２８、ＫＷ−４４９０、Ｏｒｇ  ２０２４１、Ｏｒｇ３００２９、ＶＭＸ５５４、ＶＭＸ５６５、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、トレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）、ＥＭＤ５４６２２、ＲＳ１７５９７、ニトラクアゾン（Ｎｉｔｒａｑｕａｚｏｎｅ）、オキサグレラート（ｏｘａｇｒｅｌａｔｅ）、Ｔ４４０からなる群から選択される。
【０１５０】
詳細なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤には、例として述べると、ＲＯ−２０−１７２４、デンブフィリン、オキサグレラート、ニトラクアゾン、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン（ＭＯＴＡＰＩＺＯＮＥ）、リキサジノン（ＬＩＸＡＺＩＮＯＮＥ）、インドリダン（ＩＮＤＯＬＩＤＡＮ）、オルプリノン（ＯＬＰＲＩＮＯＮＥ）、アチゾラム、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ＤＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０およびそのＳ−鏡像異性体、ＣＴ１７３１、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、チベネラスト、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、およびＧＷ−３６００、特にモピダモール（ＭＯＰＩＤＡＭＯＬ）、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、ＬＡＳ−３１０２５−アルミラル；プロペントフィリン（ＰＰＦ  ＨＷＡ２８５としても知られている）；Ｌ−８２６，１４１；クアジノン（ＱＵＡＺＩＮＯＮＥ）およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；および
次の構造
【０１５１】
【化２１】
2005532321.tif 000037
を有するシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、ＳＢ２０７４９９）（ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｌｃ（英国、ハーロ）；
Ｄ４４１８；Ｄ４３９６；ＳＣＨ３５１５９１；ＭＥＳＯＰＲＡＭ、Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびシェリングプラウ；
次の構造
【０１５２】
【化２２】
2005532321.tif 000038
を有するロリプラム［４−（３−シクロペンテニルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジン］、ＣＡＳ［６１４１３−５４−５］、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ（ドイツ国、ベルリン）；
次の構造
【０１５３】
【化２３】
2005532321.tif 000039
を有するＹＭ９７６（４−（３−クロロフェニル）−１，７−ジエチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、山之内製薬株式会社（日本、つくば市）；
ＲＰ７３４０１（３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−メトキシベンズアミド）；
次の構造
【０１５４】
【化２４】
2005532321.tif 000040
を有するＣＴ−２４５０、（（Ｒ）−Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝Ｎ’−エチル尿素）、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ｐｌｃ（英国、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ）；
次の構造
【０１５５】
【化２５】
2005532321.tif 000041
を有するＣＴ−３４０５、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ｐｌｃ（英国、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ）；
および米国特許第５，７１２，２９８号に記載の化合物、Ａｍｓｃｈｌｅｒ、ＢＹＫ  Ｇｕｌｄｅｎ  Ｌｏｍｂｅｒｇ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｆａｂｒｉｋ  ＧｍｂＨ（ドイツ国、Ｋｏｎｓｔａｎｚ）、詳細には、次の構造
【０１５６】
【化２６】
2005532321.tif 000042
を有する化合物ロフルミラスト（ＲＰ７３４０１）、（ベンズアミド  ３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−（９Ｃｌ））；
およびベナフェントリン（６−（ｐ−アセタミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン）；ＢＡＹ１９−８００４、バイエル；プマフェントリン；ＩＮＳ−３６５；ＡＷＤ１２−２８１、Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（現在はＥｌｂｉｏｎとして知られている）；米国特許第６，３８４，２３６号に記載の化合物、ファイザー；ＣＤＣ−８０１およびＣＤＣ−９９８、Ｃｅｌｇｅｎｅ；および５ＣＣ（カテコールのヒドラジン型誘導体）、Ｃｈｅｉｌ  Ｊｅ  Ｄａｎｇ  Ｃｏｒｐ．が含まれる。
【０１５７】
ＰＤＥ−ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤には、例として述べれば、トレキンシン、ＯＲＧ−３００２９、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２；ザルダベリン（ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮＥ）；トラフェントリン（ＴＯＬＡＦＥＮＴＲＩＮＥ）、Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ドイツ国、Ｋｏｎｓｔａｎｚ）が含まれる。
【０１５８】
ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤には、例として述べれば、アムリノン、サルマゾール（ＳＵＬＭＡＺＯＬＥ）、アンピゾン（ＡＭＰＩＺＯＮＥ）、シロスタミド（ＣＩＬＯＳＴＡＭＩＤＥ）、カルバゼラン（ＣＡＲＢＡＺＥＲＡＮ）、ピロキシモン（ＰＩＲＯＸＩＭＯＮＥ）、イマゾダン（ＩＭＡＺＯＤＡＮ）、ＣＩ−９３０、シグアゾダン（ＳＩＧＵＡＺＯＤＡＮ）、アジベンダン（ＡＤＩＢＥＮＤＡＮ）、サテリノン（ＳＡＴＥＲＩＮＯＮＥ）、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン（ＥＭＯＲＡＤＡＮ）、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン（ＲＥＶＩＺＩＮＯＮＥ）、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２、およびＷＩＮ−６３２９１、特にエノキシモンおよびミルリノン；ベスナリノン；インドリダン；キアジノン（ＱＵＡＺＩＮＯＮＥ）；モタピゾン；ＳＫ＆Ｆ９４８３６；ＭＫＳ４９２；ＣＩ−９３０（４，５−ジヒドロ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン）、田辺製薬（日本、大阪市）；および次の構造
【０１５９】
【化２７】
2005532321.tif 000043
を有するＡＴＺ−１９９３；
オルプリノン（Ｅ−１０２０：１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−［イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩一水和物）；およびシロスタゾールが含まれる。
【０１６０】
詳細なＰＤＥ  Ｖ阻害剤には、例として述べると、ジピリダモール、ＭＹ−５４４５、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト（ＺＡＰＲＩＮＡＳＴ）、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびシルデナフィルが含まれる。
【０１６１】
詳細なＰＤＥ  ＶＩ阻害剤には、例として述べると、ジピリダモールおよびザプリナストが含まれる。
【実施例】
【０１６２】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤の説明に役立つ実施例
以下の合成例は、例示目的で示すものであり、決して本発明の範囲を限定するものでない。異性体を明確に述べていない場合は、適切なクロマトグラフィー法を利用すると、単一の異性体が得られる。
【０１６３】
（実施例Ａ）
【０１６４】
【化２８】
2005532321.tif 000044
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩一水和物
【０１６５】
【化２９】
2005532321.tif 000045
ＥＸ−Ａ−１）Ｌ−グルタミン酸（３０．００ｇ、０．２０モル）を３００ｍＬのメタノールに溶かした冷却溶液に、０℃で塩化トリメチルシリル（１０７．８ｇ、１．００モル）を滴下した。得られた無色透明な溶液を室温で攪拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。次いで、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３４ｇ、１．３３モル）を加えると、白色の沈殿が生成した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４９ｇ、０．２３モル）を加え、混合物が室温に温まるようにした。３時間後、溶媒を除去し、７００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。溶液を濾過し、濾過ケーキを追加の５００ｍＬのジエチルエーテルですすいだ。濾液を濃縮して６０．８ｇ（＞９５％）の黄褐色の油とし、これをそれ以上精製せずに次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ６の計算値：２７６．１４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２７６．１４６２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
【化３０】
2005532321.tif 000046
ＥＸ−Ａ−２）ＥＸ−Ａ−１の粗生成物（６０ｇ、０．２２モル）を３００ｍＬのアセトニトリルに溶かした室温の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５．３ｇ、０．４４モル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７９．２ｇ、０．３６モル）を加えた。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（２５％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料がほとんど消費されたことが示された。真空中で溶媒を除去して、赤色の油８５ｇを得た。粗製材料を、１：１０のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のジ−Ｂｏｃ生成物６６．４ｇ（８１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ８の計算値：３９８．１７９１［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：３９８．１７９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６７】
【化３１】
2005532321.tif 000047
ＥＸ−Ａ−３）ＥＸ−Ａ−２（２０ｇ、５３．３ミリモル）を４００ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶かした冷溶液に、ＤＩＢＡＬの溶液（１．０Ｍのヘキサン溶液６４ｍＬ、６３．９ミリモル）を−７８℃で３０分間かけて滴下した。−７８℃でさらに３０分間経過後、溶液を水（１２ｍＬ、６６６ミリモル）で失活させ、室温に温まるようにした。濁った混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して黄色の油とした。粗製材料の黄色の油１８．９ｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒド生成物１３．８ｇ（７５％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
【化３２】
2005532321.tif 000048
ＥＸ−Ａ−４）２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（４．６７ｇ、１９．３ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かした冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液１０．９ｍＬ、１７．５ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌して、鮮黄色の溶液を生成した。次いで、ＥＸ−Ａ−３の生成物（６．０ｇ、１７．５ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液をシリンジで加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）を用い、反応液を−７８℃で失活させた。有機層を収集し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の黄色の油８．６ｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のフルオロオレフィン生成物６．０５ｇ（７９％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物が９５：５という適切なＥ：Ｚ比を有することを示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ８Ｆの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６．２０９４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、６．２（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２９．１２（ｄ，０．０９Ｆ，Ｊ＝３１Ｈｚ，９％  Ｚ−異性体）、−１２１．６（ｄ，０．９１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ，９１％  Ｅ−異性体）。
【０１６９】
【化３３】
2005532321.tif 000049
ＥＸ−Ａ−５）ＥＸ−Ａ−４（８０５ｍｇ、１．８６ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶かした室温の溶液に、固体のＮａＢＨ４（８４４ｍｇ、２２．３ミリモル）を２００ｍｇずつ加えた。反応液を周囲温度で１８時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液２０ｍＬで失活させ、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の透明な油７００ｍｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアリル型アルコール生成物３５３ｍｇ（４８％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると主として所望のＥ異性体を含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１９．１（ｄ，０．０２Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ，２％  Ｚ−異性体）、−１１１．８（ｄ，０．９８Ｆ，Ｊ＝２４Ｈｚ，９８％  Ｅ−異性体）。
【０１７０】
【化３４】
2005532321.tif 000050
ＥＸ−Ａ−６）ＥＸ−Ａ−５（１．３７ｇ、３．５ミリモル）、重合体によって担持されたトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１．８６ｇ、５．６ミリモル）、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（４５０ｍｇ、４．５５ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、ジメチルアゾジカルボキシラート（８２０ｍｇ、５．６ミリモル）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（４０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色の油を３０ｍＬの塩化メチレンと３０ｍＬの水とに分配した。有機層を分離し、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の黄色の油１．８ｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の保護されたＥ−アリル型アミジン生成物６７０ｍｇ（４０％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると、所望のＥ異性体のみを含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．８（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。
【０１７１】
【化３５】
2005532321.tif 000051
ＥＸ−Ａ−７）ＥＸ−Ａ−６の生成物（６７０ｍｇ、１．４ミリモル）を２５ｍＬのメタノールおよび２５％の水中酢酸２５ｍＬに溶解させた。亜鉛粉塵（８３０ｍｇ、１２．７ミリモル）を加え、混合物を超音波処理しながら８時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が２０％しか残っていないことが示された。亜鉛粉塵を反応混合物から濾別し、濾液を−２０℃で１２時間貯蔵した。濾液を室温に温め、追加の氷酢酸（７ｍＬ）および亜鉛粉塵（４００ｍｇ、６．１ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間超音波処理し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって生成物が９６％であることが示された。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗製材料を、Ａ（Ａ：０．０１％のトルフルオロ酢酸を加えた１００％のアセトニトリル、Ｂ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を加えた１００％のＨ２Ｏ）を２０〜９５％の勾配で使用して８分間かけて溶離する、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物３４４ｍｇ（４５％）をトリフルオロ酢酸塩として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると、所望のＥ異性体のみを含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５２（ｓ，１８Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、５．４（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１１０．８３（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。
【０１７２】
【化３６】
2005532321.tif 000052
ＥＸ−Ａ−８）ＥＸ−Ａ−７の生成物のサンプルを氷酢酸に溶解させる。この攪拌溶液に１０当量のジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌを加える。この溶液を室温で１０分間攪拌した後、真空中で溶媒をすべて除去して、図示したメチルエステル二塩酸塩を生成する。
【０１７３】
実施例Ａ）ＥＸ−Ａ−７（３４４ｍｇ、１．４ミリモル）を６ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌに溶かした溶液を１時間還流させた。真空中で溶媒を除去した。得られた固体をさらに３回水に溶解、濃縮した後、次いで５回１．０Ｎ  ＨＣｌに溶解、濃縮して、残っているＴＦＡ塩を除去した。終了後、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物１６０ｍｇ（３７％）を白色の固体、融点５１．５〜５６．３℃として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると、所望のＥ異性体のみを含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８．１３２５。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）、５．３（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１０９．９（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。
【０１７４】
（実施例Ｂ）
【０１７５】
【化３７】
2005532321.tif 000053
（２Ｓ，５Ｅ／Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０１７６】
【化３８】
2005532321.tif 000054
ＥＸ−Ｂ−１）Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（５０．００ｇ、０．３１モル）を１：１のジオキサン中Ｈ２Ｏ  ４００ｍＬに溶かした冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３８．３５ｇ、０．３８モル）を加えた後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０．００ｇ、０．３７モル）を加えた。得られた無色透明な溶液を室温で攪拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。反応混合物をＫＨＳＯ４の１．０Ｎ水溶液２００ｍＬで失活させた。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物７２．００ｇ（８９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ．）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１７７】
【化３９】
2005532321.tif 000055
ＥＸ−Ｂ−２）ＥＸ−Ｂ−１の生成物（７２．６０ｇ、０．２８モル）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かした−１０℃の溶液に、４−メチルモルホリン（２８．１１ｇ、０．２８モル）およびクロロギ酸イソブチル（３７．９５ｇ、０．２８モル）を速やかに加えた。透明な黄色の溶液が、直ちに白色の沈殿を生じた。４分後、得られた黄色の濁った混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、温度を０℃以下に保ちながら、ＮａＢＨ４（１５．７７ｇ、０．４２モル）を２００ｍＬのＨ２Ｏに溶かした溶液を滴下した。ＮａＢＨ４をすべて加えたなら、氷浴を取り外し、反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで失活させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物５８ｇ（８５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）。
【０１７８】
【化４０】
2005532321.tif 000056
ＥＸ−Ｂ−３）ＥＸ−Ｂ−２（３０．９５ｇ、０．１３モル）を１００ｍＬのベンゼンに溶かした溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（６５．００ｇ、０．６３モル）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（２．４０ｇ、１２．５ミリモル）および５ｇの３Å分子ふるいを加えた。得られた混合物を２時間還流させ、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、完全に反応したことが示された。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の黄色の油３０．５ｇを、１：１０のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１５．４０ｇ（４２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，１２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
【化４１】
2005532321.tif 000057
ＥＸ−Ｂ−４）ＥＸ−Ｂ−３の生成物（１．００ｇ、３．００ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶かした冷（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍのトルエン溶液６．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、反応液を５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）で失活させ、次いで室温に温まるようにした。次に、混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し直し、濃縮して、黄色の油を得た。粗製材料の黄色の油６１０ｍｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５５０ｍｇ（７１％）を透明の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，１２Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
【化４２】
2005532321.tif 000058
ＥＸ−Ｂ−５）２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（６．７０ｇ、２７．６ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶かした氷冷（０℃）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．７０ｇ、３１．０ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌すると、橙色の溶液になった。次いで、ＥＸ−Ｂ−４の生成物（５．７１ｇ、２２．２ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶かした氷冷（０℃）溶液をシリンジで加え、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。真空中で溶媒を除去し、得られた混合物を、２００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水とに分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて、ＫＨＳＯ４の１．０Ｍ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のフルオロオレフィン生成物を黄色の油（８．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲによって、単離された生成物のＺ：Ｅ比が、ほぼ７０：３０であることが示された。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９〜６．０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、６．０５〜６．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３３Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２９．８９（ｄ，０．７Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ，７０％  Ｚ−異性体）、−１２２．０５（ｄ，０．３Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ，３０％  Ｅ−異性体）。この混合物は、それ以上精製せずに粗製のままとした。
【０１８１】
【化４３】
2005532321.tif 000059
ＥＸ−Ｂ−６）ＥＸ−Ｂ−５の生成物（８．０ｇ、２３．０ミリモル）を７０ｍＬのＴＨＦに溶かした氷冷（０℃）溶液に、ＬｉＢＨ４（２．０ＭのＴＨＦ溶液１２．７ｍＬ、２５．０ミリモル）をシリンジで加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。ＴＨＦを除去し、得られた混合物を塩化メチレンに溶解させた。０℃に冷却した後、ＫＨＳＯ４の１．０Ｍ水溶液をゆっくりと加えて、反応液を失活させた。次いで、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の透明の油８．０ｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物９００ｍｇ（１３％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７９〜４．９４（ｄｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．２５（ｄｔ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１９．８２（ｄｔ，０．７Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ，７０％  Ｚ−異性体）、−１１１．０９（ｄｔ，０．３Ｆ，Ｊ＝２７Ｈｚ，３０％  Ｅ−異性体）。
【０１８２】
【化４４】
2005532321.tif 000060
ＥＸ−Ｂ−７）ＥＸ−Ｂ−６の生成物（９５０ｍｇ、３．１ミリモル）を５ｍＬのピリジンに溶かした氷冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（３９０ｍｇ、３．４ミリモル）を加えた。反応液を０℃で５分間攪拌し、次いで、室温に温め、３時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。反応液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、１．０Ｍのクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のアリル型塩化物生成物５００ｍｇ（５１％）を白色の固体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８３】
【化４５】
2005532321.tif 000061
ＥＸ−Ｂ−８）ＥＸ−Ｂ−７の生成物（４４０ｍｇ、１．３７ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした攪拌中の溶液に、カリウムフタルイミド（２９０ｍｇ、１．５７ミリモル）を加えた。得られた混合物を、還流しながら１８時間加熱し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。混合物を冷まして３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）での抽出に２回かけ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物５４０ｍｇ（９１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＭＳの計算値：４３３．２１３９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４３３．２１４４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ，１８Ｈ）、１．６（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）、５．２，（ｍ，ビニル，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１７．０９（ｍ，０．７Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ，７０％  Ｚ−異性体）、−１１１．６１（ｍ，０．３Ｆ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３０％  Ｅ−異性体）。
【０１８４】
【化４６】
2005532321.tif 000062
ＥＸ−Ｂ−９）ＥＸ−Ｂ−８の生成物（６００ｍｇ、１．３８ミリモル）を、８ｍＬの酢酸および２ｍＬの水に溶解させた。混合物を室温で終夜攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。溶液を窒素気流中で濃縮し、粗生成物を、１：２のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２４８ｍｇ（６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１６．９６（ｄｔ，０．８Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ，８０％  Ｚ−異性体）、−１１１．０９（ｄｔ，０．２Ｆ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２０％  Ｅ−異性体）。
【０１８５】
【化４７】
2005532321.tif 000063
ＥＸ−Ｂ−１０）ＥＸ−Ｂ−９の生成物（２３７ｍｇ、０．６０５ミリモル）を６ｍＬのＤＭＦに溶かした攪拌中の溶液に、二クロム酸ピリジニウム（１．１４ｇ、３．０３ミリモル）を加えた。溶液は暗橙色に変わり、これを室温で１８時間攪拌し、その時点でこれを２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注いだ。混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせてＫＨＣＯ３の５％水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。１．０ＭのＫＨＳＯ４を用いて水層をｐＨ＝３に酸性化した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて濃縮して、所望のアミノ酸生成物２３５ｍｇ（９５％）を得た。得られた白色の固体は、それ以上精製せずに粗製のままとした。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８６】
【化４８】
2005532321.tif 000064
ＥＸ−Ｂ−１１）ＥＸ−Ｂ−１０の生成物（２３０ｍｇ、０．５６ミリモル）を７ｍＬのエタノールに溶かした攪拌中の溶液に、ヒドラジン水和物（７０ｍｇ、１．１３ミリモル）を加え、得られた溶液を２時間還流させて、白色沈殿を生成した。真空中で溶媒を除去した。得られた白色の固体を８ｍＬの水に溶解させ、氷酢酸を用いてｐＨ＝４に酸性化した。次いで、これを氷浴中で冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、所望のアリルアミン生成物１３６ｍｇ（８７％）を黄色の結晶として得、これを精製せずに次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
【化４９】
2005532321.tif 000065
ＥＸ−Ｂ−１２）ＥＸ−Ｂ−１１の生成物（１３６ｍｇ、０．５０ミリモル）を６ｍＬのＤＭＦに溶かした攪拌中の溶液に、アセトイミド酸エチル（２５２ｍｇ、２．０４ミリモル）を１．５時間間隔で３回に分けて加えた。加え終えた後、混合物を室温で終夜攪拌した。ピンク色の溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、得られた黄色の油を、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ半分取カラムを使用し、７分間の１〜５０％の勾配のＡ（Ａ：０．０５％のＴＦＡを加えた１００のアセトニトリル、Ｂ：０．０５％のＴＦＡを加えた１００の水）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物約５０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得、これを次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例Ｂ）ＥＸ−Ｂ−１２の生成物を６ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、室温で１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。得られた固体をさらに３回水に溶解させ濃縮して、ＴＦＡ塩を除去した。１９Ｆ  ＮＭＲによってＴＦＡがすべて除去されたことが示されたとき、生成物を真空中で乾燥させて、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩と、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩とを含むＥ：Ｚの２０：８０混合物３０ｍｇ（２０％、２ステップ合わせての収率）を泡状の透明な固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８．１３０９。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）、５．０７（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）、５．４（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１６．８（ｍ，０．８Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ，８０％  Ｚ−異性体）、−１０９．６（ｍ，０．２Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ，２０％  Ｅ−異性体）。
【０１８９】
（実施例Ｃ）
【０１９０】
【化５０】
2005532321.tif 000066
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプタン酸二塩酸塩
【０１９１】
【化５１】
2005532321.tif 000067
ＥＸ−Ｃ−１）２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（３．５４ｇ、１４．６ミリモル）を、０℃で２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４ｍＬ、１６．４ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌して、橙色の溶液を生成した。次いで、ＥＸ−Ａ−３のアルデヒド生成物（４．０４ｇ、１１．７ミリモル）の溶液を０℃で加え、得られた褐色の混合物を室温で終夜攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって出発材料が残っていないことが示された。溶媒を除去し、残渣を水（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１２０ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて水（６０ｍＬ）およびＫＨＳＯ４の１０％水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の橙色の油５．７ｇを、１０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のフルオロオレフィン生成物３．５ｇ（６９％）を透明の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物のＺ／Ｅ比が７０：３０であることを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｏ８ＦＮの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６．２０１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、６．１（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−１２９．４（ｄ，０．７Ｆ，Ｊ＝３４Ｈｚ，７０％  Ｚ  異性体）、−１２１．６（ｄ，０．３Ｆ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３０％  Ｅ  異性体）。
【０１９２】
【化５２】
2005532321.tif 000068
ＥＸ−Ｃ−２）ＥＸ−Ｃ−１のエステル生成物（３．５ｇ、８．１ミリモル）を、室温で８０ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで、固体のＮａＢＨ４（３ｇ、８０ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって、反応が＞９０％完了したことが示された。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させた。生成物を酢酸エチルでの抽出にかけ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を蒸発にかけて、粗生成物３．２ｇを無色の油として得、これを、２０％〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、フルオロオレフィン生成物のＺ／Ｅ混合物２．１１ｇ（６７％）を透明な油として得ると共に、所望の純粋な（１９Ｆ  ＮＭＲによるとＺ：Ｅ＝９７：３）Ｚ異性体生成物０．４１ｇ（１３％）を透明な油として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ７Ｆの計算値：４１４．１９０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４１４．１９１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３９Ｈｚ）、４．９（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１９．１（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３９Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。
【０１９３】
【化５３】
2005532321.tif 000069
ＥＸ−Ｃ−３）ＥＸ−Ｃ−２のＺ−アルコール生成物（３９０ｍｇ、１ミリモル）  および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ、１．３ミリモル）を、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。次いで、重合体によって担持されたＰＰｈ３を溶液に加え、混合物を１０分間穏やかに攪拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下し、混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって、生成物が生成しており、出発材料が存在しないことが示された。重合体をセライトパッドで濾別し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発にかけて、粗生成物１．０ｇを得、これを、２０％〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、若干のヒドラジン副産物が混入した５００ｍｇの生成物を得た。この材料を、９８：２：０．０１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望の保護されたアミジン生成物１８０ｍｇ（３８％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＺ異性体のみを含んでいた。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ８Ｆの計算値：４９１．２５１７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値：４９１．２５２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，１８Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３６Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１６．５（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ）。
【０１９４】
【化５４】
2005532321.tif 000070
ＥＸ−Ｃ−４）ＥＸ−Ｃ−３の生成物（８８ｍｇ、０．１９ミリモル）を、メタノールを数滴含む２５％の水中酢酸４ｍＬに溶解させ、次いでＺｎ粉塵（１０９ｍｇ、１．６７ミリモル）を加えた。混合物を超音波処理しながら３時間攪拌した。Ｚｎをセライトパッドで濾別し、パッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾燥して、粗生成物を得、これを、２０〜８０％の勾配のＡ（Ａ：０．０１％のＴＦＡを加えた１００％のＡＣＮ、Ｂ：０．０１％のＴＦＡを加えた１００％のＨ２Ｏ）で８分間かけて溶離する、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物が２つの画分で収集され、各画分を合わせて濃縮した。生成物は、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＺ異性体のみを含有するトリフルオロ酢酸塩の混合物としての無色の油として得られた。すなわち、３０％が一Ｂｏｃ保護された生成物：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆに対するＨＲＭＳ計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３２．２００１であり、７０％がジ−Ｂｏｃ保護された生成物：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｆに対するＨＲＭＳ計算値：４３２．２５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４３２．２５０３であった。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆの計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３２．２００１、７０％はジ−ＢＯＣ−保護生成物：ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｆの計算値：４３２．２５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４３２２５０３。１Ｈ  ジ−Ｂｏｃ生成物のＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．３（ｓ，１８Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１７．３（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。
【０１９５】
実施例Ｃ）ＥＸ−Ｃ−４の一もしくはジ−Ｂｏｃ生成物を合わせて３０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、溶液を４時間還流させ、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。真空中で過剰のＨＣｌおよび水を除去した。終了後、所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物９ｍｇ（２ステップ合わせての収率４０％）を、非常に吸湿性のある薄黄色の泡として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＺ異性体のみを含んでいた。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆの計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８．１３２０。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．３（ｓ，１８Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１７．３（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。
【０１９６】
（実施例Ｄ）
【０１９７】
【化５５】
2005532321.tif 000071
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸三塩酸塩二水和物
【０１９８】
【化５６】
2005532321.tif 000072
ＥＸ−Ｄ−１）ＥＸ−Ｄ−２の生成物（３．７５ｇ、１０ミリモル）を６０ｍＬのメタノールに溶解させ、固体のＮａＢＨ４（４ｇ、１０６ミリモル）を室温で１０時間かけて少量ずつ加え、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって、約８４％が還元されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、次いで、酢酸エチルでの抽出に３回かけた。有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、粗生成物３．２ｇを黄色の油として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ７の計算値：３４８．２０２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３４８．２０３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．９（ｑ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，１８Ｈ）。
【０１９９】
【化５７】
2005532321.tif 000073
ＥＸ−Ｄ−２）ＥＸ−Ｄ−１のアルコール生成物（３．２ｇ、９．０ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、氷浴中で冷却した。四臭化炭素（４．２７ｇ、１２．９ミリモル）を加え、得られた溶液を、窒素中、０℃で３０分間攪拌した。重合体に担持されたＰＰｈ３を加え、混合物を、０℃で１時間、次いで室温で終夜穏やかに攪拌した。セライトで濾過して重合体を除去し、セライトパッドをＴＨＥで洗浄した。濾液を蒸発にかけて粗生成物を得、これを、１：３のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のブロモ生成物２．０ｇ（５４％、２ステップ合わせての収率）を無色の油として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２８ＮＯ６Ｂｒの計算値：４１０．１１７８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４１０．１１３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９（ｑ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，１８Ｈ）。
【０２００】
【化５８】
2005532321.tif 000074
ＥＸ−Ｄ−３）ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、４１．１ｍＬ、０．１１モル）を６０ｍＬのエタノールに溶かした溶液を、ｐ−メトキシベンゼンチオール（１４．０ｇ、０．１モル）で処理した後、クロロフルオロ酢酸エチル（１８．３ｇ、０．１３モル）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、１：１の酢酸エチル中ヘキサン２５０ｍＬで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥させた有機層を蒸発にかけて、粗生成物２５ｇを得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３ＳＦのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ）、４．２（ｑ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１４６．２（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ）。
【０２０１】
【化５９】
2005532321.tif 000075
ＥＸ−Ｄ−４）ＥＸ−Ｄ−３の粗生成物（２４ｇ、０．１モル）を２００ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液を−７８℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（２７ｇ、０．１２モル）の入った２００ｍＬの塩化メチレンで処理した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって、生成物が生成しており、出発材料が残っていないことが示された。固体を濾別し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発にかけて、橙色の油３０ｇを得、これを、２：１の酢酸エチル中ヘキサンを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のスルホキシド生成物１７．５ｇ（７０％）をオフホワイトの油として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４ＦＳの計算値：２６１．０５９７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２６１．０５９８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５０Ｈｚ  主ジアステレオマー）、５．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４９Ｈｚ  副ジアステレオマー）、４．２（ｑ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１９４．３（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ  主ジアステレオマー）、−１９１．７（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ  副ジアステレオマー）。
【０２０２】
【化６０】
2005532321.tif 000076
ＥＸ−Ｄ−５）ＮａＨ（鉱油中６０％、２１２ｍｇ、５．３ミリモル）を６ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、窒素中で０℃に冷却し、ＥＸ−Ｄ−４のスルホキシド生成物（１．２５ｇ、４．８ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液で処理した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を５℃に冷却し、ＥＸ−Ｄ−２のブロモ生成物（２．１７ｇ、５．３ミリモル）を一度に加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで９５℃で１時間加熱還流し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって生成物が生成したことが示された。混合物を氷／水性ＮＨ４Ｃｌ混合物中に注いだ。生成物を１：１の酢酸エチル中ヘキサンでの抽出にかけた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発にかけて、粗製の黄色の油３．１７ｇを得、これを、１０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のフルオロオレフィンエステル生成物１．０５ｇ（５０％）を無色の油として得た。１９Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物が所望のＺ異性体を９５：５で含んでいることを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３２Ｏ８ＦＮの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４５６．２０１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，１８Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，Ｚ  異性体）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２９．４（ｄ，０．９５Ｆ，Ｊ＝３４．８Ｈｚ，９５％  Ｚ  異性体）、−１２１．６（ｄ，０．０５Ｆ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，５％  Ｅ  異性体）。
【０２０３】
【化６１】
2005532321.tif 000077
ＥＸ−Ｄ−６）ＥＸ−Ｄ−５のエステル生成物（１．０５ｇ、２．４ミリモル）を室温でメタノールに溶解させ、固体のＮａＢＨ４を少量ずつ加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、２ｍＬの水を加え、混合物をさらに３時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって、反応が＞９５％完了したことが示された。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させた。生成物を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、粗生成物０．９５ｇを無色の油として得た。１９Ｆ  ＮＭＲは、単離された粗生成物が所望のＺ異性体のみを含んでいることを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３０ＮＯ７Ｆの計算値：４１４．１９０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値：４１４．１９４９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３６Ｈｚ）、４．９（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１９．１（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。
【０２０４】
【化６２】
2005532321.tif 000078
ＥＸ−Ｄ−７）ＥＸ−Ｄ−６のアルコール生成物（０．９５ｇ、２．４ミリモル）および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（２９０ｍｇ、２．９ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。重合体の結合したトリフェニルホスフィンを加え、混合物を１０分間穏やかに攪拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジメチルを滴下し、混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって、生成物が生成しており、出発材料が残っていないことが示された。重合体をセライトパッドで濾別し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発にかけて残渣を得、これを塩化メチレンと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発にかけて、粗生成物１．３ｇを得、これを２０％〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするバイオタージのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の保護されたアミジン生成物３９０ｍｇ（３４％、２ステップ合わせての収率）を無色の油として得た。１９Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物が所望のＺ異性体のみを含んでいることを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ８Ｆの計算値：４９１．２５１７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値：４９１．２５２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，１８Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３６Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１６．５（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３８Ｈｚ）。
【０２０５】
【化６３】
2005532321.tif 000079
ＥＸ−Ｄ−８）ＥＸ−Ｄ−７の生成物（３９０ｍｇ、０．８２ミリモル）を、メタノール４ｍＬを含有する２５％の水中ＨＯＡｃ２０ｍＬに溶解させ、Ｚｎ粉塵（４８２ｍｇ、７．４２ミリモル）を２回で加えた。混合物を超音波処理しながら３時間攪拌した。Ｚｎをセライトパッドで濾別し、パッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾燥して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、合わせ、濃縮した。生成物は、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＺ異性体のみを含有するトリフルオロ酢酸塩の混合物としての無色の油として得られた。すなわち３０％が一Ｂｏｃ保護された生成物：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆに対するＨＲＭＳ計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３２．２００１であり、７０％がジ−Ｂｏｃ保護された生成物：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｆに対するＨＲＭＳ計算値：４３２．２５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４３２．２５０３であった。１Ｈ  ジＢｏｃ生成物のＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．３（ｓ，１８Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１７．３（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。
【０２０６】
実施例Ｄ）ＥＸ−Ｄ−８の一およびジ−Ｂｏｃ生成物を８０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、溶液を１時間加熱還流し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したことが示された。真空中で過剰のＨＣｌおよび水を除去して、所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸三塩酸塩二水和物生成物１５０ｍｇ（２ステップ合わせての収率５０％）を、非常に吸湿性のある薄黄色の泡として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆの計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８．１２９０。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．３（ｓ，１８Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝３７Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１７．３（ｄｔ，１Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ）Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，２９．８１；Ｈ，６．３９；Ｎ，１１．５９；実測値：Ｃ，２９．８０；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．２０。
【０２０７】
（実施例Ｅ）
【０２０８】
【化６４】
2005532321.tif 000080
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩一水和物
【０２０９】
【化６５】
2005532321.tif 000081
ＥＸ−Ｅ−１）Ｄ−グルタミン酸をメタノールに溶かした冷却溶液に、０℃で塩化トリメチルシリルを滴下する。得られた無色透明な溶液を、薄層クロマトグラフィーで分析して出発材料が残っていないことがわかるまで室温で攪拌する。次いで、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミンを加えると、白色の沈殿が生成する。二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加え、混合物が室温に温まるようにする。３時間後、溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加える。溶液を濾過し、濾過ケーキを追加のジエチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮して、所望の一Ｂｏｃジエステル生成物を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに持ち込む。
【０２１０】
【化６６】
2005532321.tif 000082
ＥＸ−Ｅ−２）ＥＸ−Ｅ−１の粗生成物をアセトニトリルに溶かした室温の溶液に、４−ジメチルアミノピリジンおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加える。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーで分析して出発材料がほとんど消費されたことがわかるまで室温で攪拌する。真空中で溶媒を除去し、得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のジ−Ｂｏｃ保護されたジエステル生成物を得る。
【０２１１】
【化６７】
2005532321.tif 000083
ＥＸ−Ｅ−３）ＥＸ−Ｅ−２を無水ジエチルエーテルに溶かした冷溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの溶液を加える。−７８℃で３０分経過後、溶液を水で失活させ、室温に温まるようにする。得られた濁った混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトパッドで濾過する。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒド生成物を得る。
【０２１２】
【化６８】
2005532321.tif 000084
ＥＸ−Ｅ−４）２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルをＴＨＦに溶かした冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウムを加える。この混合物を−７８℃で攪拌して、鮮黄色の溶液を生成する。次いで、ＥＸ−Ｅ−３の生成物のＴＨＦ溶液をシリンジで加え、得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーによって出発材料が残っていないことがわかるまで−７８℃で攪拌する。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を用い、反応液を−７８℃で失活させる。有機層を収集し、水層をジエチルエーテルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、粗製材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のフルオロオレフィン生成物を得る。
【０２１３】
【化６９】
2005532321.tif 000085
ＥＸ−Ｅ−５）ＥＸ−Ｅ−４の室温のメタノール溶液に、固体のＮａＢＨ４を少量ずつ加える。反応液を、薄層クロマトグラフィーで分析して出発材料がほとんど消費されたことがわかるまで周囲温度で攪拌する。反応液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルでの抽出にかける。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアリル型アルコール生成物を得る。
【０２１４】
【化７０】
2005532321.tif 000086
ＥＸ−Ｅ−６）ＥＸ−Ｅ−５、重合体によって担持されたトリフェニルホスフィン、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンをＴＨＦ中に混ぜた混合物に、アゾジカルボン酸ジメチルを滴下する。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーで分析して出発材料が残っていないことがわかるまで室温で攪拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮する。得られた黄色の油を塩化メチレンと水とに分配する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の保護されたＥ−アリルアミド生成物を得る。
【０２１５】
【化７１】
2005532321.tif 000087
ＥＸ−Ｅ−７）ＥＸ−Ｅ−６の生成物を、メタノールおよび水中酢酸に溶解させる。亜鉛粉塵を加え、混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど残っていないことがわかるまで超音波処理しながら攪拌する。Ｚｎ粉塵をセライトで反応混合物から濾別し、濾液を濃縮する。粗製材料を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０２１６】
実施例Ｅ）ＥＸ−Ｅ−７を６．０Ｎ  ＨＣｌに溶かした溶液を１時間還流させる。真空中で溶媒を除去する。得られた固体を水に溶解させ、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、残っているＴＦＡ塩を除去し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物を得る。
【０２１７】
（実施例Ｆ）
【０２１８】
【化７２】
2005532321.tif 000088
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩一水和物
【０２１９】
【化７３】
2005532321.tif 000089
ＥＸ−Ｆ−１）窒素中のＥＸ−Ａ−３の生成物（５．０ｇ、１１．５ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（５．２２ｍｌ、１７．４ミリモル）を５．６ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を３０分間かけて滴下した。内部温度を−１０℃より低く保った。５分後、反応液を１．３Ｍの酒石酸Ｎａ・Ｋ  ３３．７ｍｌで失活させた。混合物にトルエン（１１ｍＬ）を加えて分離しやすくした。有機層を１．３Ｍの酒石酸Ｎａ・Ｋ  ３３．７ｍｌで洗浄した後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の薄黄色の油３．８ｇ（８４％）をそのまま次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１９．１（ｄ，０．０２Ｆ，Ｊ＝３７Ｈｚ，２％  Ｚ−異性体）、−１１１．８（ｄ，０．９８Ｆ，Ｊ＝２４Ｈｚ，９８％  Ｅ−異性体）。
【０２２０】
【化７４】
2005532321.tif 000090
ＥＸ−Ｆ−２）ＥＸ−Ｆ−１の生成物（５０．０ｇ、０．１２８モル）を５００ｍＬの塩化メチレンに溶かした−１０℃の溶液に、トリエチルアミン（１８．０ｇ、０．１７９モル）を加えた。塩化メタンスルホニル（１７．５ｇ、０．１５３モル）を５０ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液をゆっくりと加えて、温度は−１０℃に保った。反応液を−１０℃で４５分間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィー（５０％のヘキサン中酢酸エチル）およびＬＣＭＳによる分析によって、出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液を１．０Ｍのクエン酸６００ｍＬで失活させ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の黄色の油７０ｇをそのまま次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２２１】
【化７５】
2005532321.tif 000091
ＥＸ−Ｆ−３）ＥＸ−Ｆ−２の生成物（７０．０ｇ、０．１２８モル）を４００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした室温の溶液に、カリウム３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンアート（２８．７ｇ、０．１９２モル）を加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィー（３０％のヘキサン中酢酸エチル）およびＬＣＭＳで分析すると出発材料が消費されたことが示された。反応液を４００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５×４００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、４００ｍＬの水、４００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の黄色の油７０ｇを、１：４のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、わずかに黄色の油３８ｇ（６３％）を得た。
【０２２２】
ＥＸ−Ｆ−４）ＥＸ−Ｆ−３のいくつかの複製調製物からなる生成物の組合せを、Ｍｅｒｋ製シリカゲルＭＯＤＣＯＬカラムのＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって、５００ｍＬ／分の流量で、６０：４０のＭｔＢＥ：ヘプタンの定組成で精製した。回収された６３ｇに対する次の精製は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ−ＡＤカラムのキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーとし、５５０ｍＬ／分の流量を１０：９０のＡ：Ｂ（Ａ：１００％のエタノール、Ｂ：１００％のヘプタン）の定組成で流した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の保護されたＬ，Ｅ−アリル型アミジン生成物４１ｇ（６８％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲおよびキラルクロマトグラフィーによると所望のＬおよびＥ異性体のみを含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。［Ｍ＋ＮＨ４］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ８の計算値：４９１．２５０７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、実測値：４９１．２５１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，１８Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．８（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。
【０２２３】
【化７６】
2005532321.tif 000092
ＥＸ−Ｆ−５）ＥＸ−Ｆ−４の生成物（２２．５ｇ、０．０４７モル）を１１２ｍＬのメタノールに溶解させた。激しい攪拌を開始し、４０％の水中酢酸２２５ｍＬを加えた後、亜鉛粉塵（１１．５ｇ、０．１７７ミリモル）を加えた。攪拌した状態の反応液を２．５時間還流条件下（約６０℃）におき、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液を冷却し、Ｚｎをセライトで反応混合物から濾別し、セライトを追加のメタノールでよく洗浄した。濾液とメタノール洗液を合わせ、濃縮した。得られた油性の白色固体を塩化メチレン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、セライトパッドで濾過し、追加の５００ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、薄黄色の油を得た。粗製材料の薄黄色の油３９ｇを、８０：１９：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸を溶離液とする、２００ｍＬのシリカゲルでの充填剤濾過によって精製して、所望の生成物１３ｇ（８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４の計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３２．１９８２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、５．１（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１１０．８３（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０２２４】
実施例Ｆ）ＥＸ−Ｆ−５の生成物（２２ｇ、０．０６６モル）を７５０ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌに溶かした溶液を、４５分間還流させた。真空中で溶媒を除去した。得られた固体をさらに３回水に溶解させ濃縮した。粗製材料を、１００％の定組成のＢを３０分間、その後０〜１００％の勾配のＡを１０分間、さらに１００％の洗浄用のＡを２０分間（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：０．００２５％の酢酸を加えた１００％のＨ２Ｏ）をポンピングして６０分間かけて溶離する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物のみを含む、二塩酸塩としての所望のアセトアミジン生成物３．５ｇ（６８％）を白色固体、融点５１．５〜５６．３℃として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＥ異性体のみを含んでいた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２１８．１３２５。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）、５．３（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１０９．９（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。［δ］５８９＝＋１５．３（Ｃ，０．３３４，（Ｈ２Ｏ）；）。［δ］３６５＝＋５２．８（Ｃ，０．３３４，（Ｈ２Ｏ）
【０２２５】
（実施例Ｇ）
【０２２６】
【化７７】
2005532321.tif 000093
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸
【０２２７】
【化７８】
2005532321.tif 000094
ＥＸ−Ｇ−１）ＥＸ−Ｆ−３の生成物（１４ｇ、３０．０ミリモル）を１００ｍＬのメタノールに溶かした攪拌中の冷（０℃）溶液に、気体のＨＣｌを５分間バブルした。得られた暗黄色の溶液をさらに３０分間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣによって出発材料が完全に消費されたことが示された。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝８とし、生成物をＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望のアミノエステル生成物を暗黄色の油として得、これを粗製のまま次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｂｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｄｄ，２Ｈ）、５．４０（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．３８（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０２２８】
実施例Ｇ）ＥＸ−Ｇ−１の生成物（８ｇ、３０ミリモル）を７０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨに溶かした溶液を１０分間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが示された。得られた溶液を１２Ｎ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）で中和してｐＨ＝７〜８とし、濃縮した。得られたスラリーをメタノールで洗浄し、濾過して塩を除去し、濃縮して、褐色がかった油とした。粗製材料を、１００％の定組成のＢを３０分間、その後０〜１００％の勾配のＡを１０分間、さらに１００％の洗浄用のＡを２０分間（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：１００％）ポンピングして６０分間かけて溶離する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物１．０ｇ（１４％）を白色の固体として得た。生成物を湯およびイソプロピルアルコールから再結晶化し、濾過によって収集して、純粋な（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸を白色の結晶性固体として得た。融点：１９８．００〜２００．００℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、５．２（ｄｔ，ビニル，１Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１１２．１（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。）。Ｃ９Ｈｌ６ＦＮ３Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ，４６．３５；Ｈ，６．９１；Ｎ，１８．０２；Ｏ，２０．５８。実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，６．９５；Ｎ，１７．９４；Ｏ，２０．７８。キラル分析＞９７．７％：ＣｒｏｗｎＰａｋ  ＣＲ（＋）０．８ｍＬ／ｍｉｎ、１００％  Ａで定濃度溶離（Ａ：水性ＨｃｌＯ４，ｐＨ＝１．５）。
【０２２９】
（実施例Ｈ）
【０２３０】
【化７９】
2005532321.tif 000095
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−ヘプテンアミド二塩酸塩
【０２３１】
【化８０】
2005532321.tif 000096
ＥＸ−Ｈ−１）ＥＸ−Ｆ−３の生成物（６．１ｇ、０．０１３モル）を４ｍＬのメタノールに溶解させた。激しい攪拌を開始し、１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。攪拌した状態の反応液を１８時間還流条件下（約６０℃）におき、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液を冷却し、濃縮して、３．３ｇ（１００％）の橙色の油とした。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３２】
【化８１】
2005532321.tif 000097
ＥＸ−Ｈ−２）ＥＸ−Ｈ−１の生成物（３．３ｇ、０．０１３モル）を１：１のＨ２Ｏ：ジオキサン１２ｍＬに溶解させた。攪拌を開始し、トリエチルアミン（１．９５ｇ、０．０１９モル）を加えた。反応液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．４ｇ、０．０１６モル）を加えた。反応液が室温に温まるようにし、その時点でアセトニトリル（４ｍＬ）を加えて固体を溶解させた。反応液を室温で１８時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液を１．０Ｎ  ＫＨＳＯ４（２５ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製材料の暗色の油３．５ｇを、４：９５：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２．４ｇ（５２％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３３】
【化８２】
2005532321.tif 000098
ＥＸ−Ｈ−３）ＥＸ−Ｈ−２の生成物（２．４ｇ、０．００７モル）を１３ｍＬのＴＨＦに溶解させた。攪拌を開始し、５−アミノテトラゾール一水和物（０．８３ｇ、０．００８モル）を加えた後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０ｇ、０．００８モル）を加えた。得られた混合物を３時間かけて室温に温め、この時点で、ＨＰＬＣによって出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液に１２ｍＬの水を加え、真空蒸留によってＴＨＦを除去した。エタノール（３０ｍＬ）を加え、反応液を加熱還流した。還流させて１５分経過後、反応液を−１０℃に冷却し、そのとき所望の生成物が溶液から沈殿した。生成物を濾過によって収集して、白色の固体１．２５ｇ（５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３４】
【化８３】
2005532321.tif 000099
ＥＸ−Ｈ−４）ＥＸ−Ｈ−３の生成物（１．０ｇ、０．００２３モル）を５ｍＬのメタノールに溶解させた。激しい攪拌を開始し、４０％の水中酢酸１０ｍＬを加えた後、亜鉛粉塵（０．５ｇ、０．００８モル）を加えた。攪拌した状態の反応液を１．５時間還流条件下（約６０℃）におき、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど消費されたことが示された。反応液を冷却し、Ｚｎをセライトで反応混合物から濾別し、セライトを追加のメタノールでよく洗浄した。濾液とメタノール洗液を合わせ、濃縮した。得られた油状の白色固体を、１００％の定組成のＢを３０分間、その後０〜１００％の勾配のＡを１０分間、さらに１００％の洗浄用のＡを２０分間（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：０．００２５％の酢酸を加えた１００％のＨ２Ｏ）ポンピングして６０分間かけて溶離する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物０．３９０ｇ（４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２３５】
実施例Ｈ）ＥＸ−Ｈ−４の生成物（０．３０ｇ、０．７８０ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＯＡｃに溶解させた。これに、４Ｎのジオキサン中ＨＣｌ  １ｍＬを加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。得られた固体をさらに３回水に溶解させ濃縮した。ＨＰＬＣによっていくらかの出発材料があることが示された。固体を１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、３時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣは、出発材料がほとんど消費されたことを示した。溶液を濃縮して、二塩酸塩としての所望のアセトアミジン生成物２９０ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
（実施例Ｉ）
【０２３７】
【化８４】
2005532321.tif 000100
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
実施例−Ｉ−１）（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシラート
ＪｅａｎｇｕｅｎａｔおよびＳｅｅｂａｃｈ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、２２９１ページ（１９９１年）、ならびにＰａｔｔｅｎｄｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、２１３１ページ（１９９３年）を参照されたい。（Ｒ）−システインメチルエステル塩酸塩（８．５８ｇ、５０ミリモル）、ピバルアルデヒド（８．６１ｇ、１００ミリモル）、およびトリエチルアミン（５．５７ｇ、５５ミリモル）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して絶えず水を除去しながらペンタン（８００ｍｌ）中で還流させた。混合物を濾過し、蒸発にかけた。得られたチアゾリジン（９．１５ｇ、４５ミリモル）およびギ酸ナトリウム（３．３７ｇ、４９．５ミリモル）をギ酸（６８ｍｌ）中で攪拌し、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ミリモル）を０〜５℃で１時間かけて滴下して処理した。溶液を室温に温め、終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３の５％水溶液で中和し、エーテル（３回）での抽出にかけた。有機層を合わせて乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、標題化合物を得、これをヘキサン−エーテルから白色の結晶（８．６５ｇ）（全体として８０％、８：１の配座異性体混合物）として結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  主配座異性体：１．０４（ｓ，９Ｈ）、３．２９（ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｔ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）、２０４（１０）１６４（２４）。
【０２３８】
実施例−Ｉ−２）（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート
実施例−Ｉ−１の生成物、すなわち（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシラート（８．６５ｇ、３７．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶かしたＮ２中の−７８℃の溶液に、ＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した。１Ｍのテトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３７．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（５．８４ｇ、４１．１ミリモル）を加えた後、混合物を４時間−７８℃に保ち、次いで絶えず攪拌しながら室温に温めた。真空中で溶媒を蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを加えた。水層をＥｔＯＡｃでの抽出に３回かけ、有機層を合わせて１０％のＫＨＳＯ４、水、およびブラインで洗浄した。次いでそれを乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下ですべての溶媒を揮散させた。残った油を、１〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカのクロマトグラフィーにかけると、標題化合物（５．７８ｇ、６３％、２．４：１の配座異性体混合物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  主配座異性体、１．０８（ｓ，９Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；副配座異性体、０．９７（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２４６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）、１８８（５５）１６０（９５）。ダイセル化学工業株式会社製Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＡＳカラムで１６．５分の滞留時間、１０〜４０％のＩＰＡ／ヘキサン０〜２５分間、ｅｅは＞９５％。
【０２３９】
実施例−Ｉ−３）（２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｉ−２の生成物、すなわち（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート（５．７ｇ、２３．２ミリモル）をＮ２中で６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に攪拌し、２日間激しい還流を続けた。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発にかけて、生成物（２Ｒ）２−メチル−システイン塩酸塩（３．７９ｇ、９５％）を薄黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｔ，１Ｈ）、２．９６（ｂｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）１３６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
実施例−Ｉ−４）Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸
オーブン乾燥し、真空冷却した、酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を含む丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２．６ｇ、鉱油中６０％、６５ミリモル）を加えた。混合物を−１０℃に冷却し、Ｎ２中で攪拌した。実施例−Ｉ−３の生成物、すなわち２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（３．６ｇ、２１．０ミリモル）を酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）に溶解させたものを少量ずつ加えた。すべてのＨ２放出が止んだ後、臭化２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］エチル（４．９４ｇ、２１ミリモル）を含んだ酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を−１０℃で加えた。次いで、反応液を４時間攪拌して、室温に温まるようにした。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、真空中で蒸発にかけて１−メチル−２−ピロリジノンを除去した。０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液中１〜２０％のアセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにかけると、標題化合物（５．９ｇ）が、適切な画分の凍結乾燥によって回収されて得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：２７９．１３７５（Ｍ＋Ｈ＋）、実測値：２７９．１３７９。
【０２４１】
実施例−Ｉ−５）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｉ−４の生成物、すなわちＳ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（５．５ｇ、１４．０ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素中、室温で終夜攪拌した。溶液を凍結乾燥によって除去して、標題のＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］１７９。
【０２４２】
実施例Ｉ）実施例−Ｉ−５の生成物をＨ２Ｏに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１０に整え、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．７３ｇ、１４．０ミリモル）を加えた。反応液を１５〜３０分間攪拌し、ｐＨを１０に上げ、この過程を３回繰り返した。ＨＣｌを用いてｐＨを３に整え、溶液を洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムに載せた。カラムをＨ２Ｏ、０．２５ＭのＮＨ４ＯＨ、その後０．５  ＭのＮＨ４ＯＨで洗浄した。０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＨでの洗浄による各画分を直ちに凍結させ、合わせて凍結乾燥して、油を得、これを１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、蒸発にかけて、標題化合物を白色の固体（２．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２２０．１１２０［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２２０．１１３３。
【０２４３】
（実施例Ｊ）
【０２４４】
【化８５】
2005532321.tif 000101
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン二塩酸塩
この実施例で利用した手順および方法は、実施例−Ｉ−２のステップで、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化メトキシメチルを使用したことを除き、実施例Ｉと同一であった。この手順では、標題生成物が白色の固体（２．７ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２５０．１２２５［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２５０．１２２８。
【０２４５】
（実施例Ｋ）
【０２４６】
【化８６】
2005532321.tif 000102
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
実施例−Ｋ−１）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７６ｇ、１３０ミリモル）を無水ベンゼン（６０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１０．２３ｇ、６０ミリモル）の入った無水ベンゼン（１２０ｍＬ）を、窒素雰囲気中で激しく攪拌しながら２０分間かけて少量ずつゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温まるようにし、さらに２時間攪拌した。混合物を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒をすべて蒸発させると、標題生成物が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｄ，３Ｈ）２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ））、３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２３２［Ｍ＋２３］＋（１００％）、１６６（９６）。
【０２４７】
実施例−Ｋ−２）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシラート
実施例−Ｋ−１の生成物、すなわち（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール（９．７４ｇ、４６．７ミリモル）およびトリエチルアミン（７．２７ｇ、７２ミリモル）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化トルエンスルホニル（９．１５ｇ、４８ミリモル）の入った塩化メチレン（１８ｍＬ）を、窒素中で激しく攪拌しながら２０分間かけて少量ずつゆっくりと加えた。混合物が室温に温まるようにし、窒素中でさらに３６時間攪拌した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３の５％溶液、水、およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒をすべて蒸発させると、白色の固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）と共にシリカ充填物に通して過剰の塩化トルエンスルホニルを除去し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）と共に通して、標題生成物を白色の結晶として得た。この材料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、白色の針状物（１０．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，）２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ））、４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ＡＢｑ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）３８６［Ｍ＋２３］＋（１００％）、３２０（６６）。この生成物を、使用する移動相をイソプロパノール／ヘキサンとし、使用する勾配を１０％のイソパノールを５分間、次いで１０〜４０％のイソプロパノールを２５分間とし、さらにＵＶおよびＬａｓｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ検出装置を使用して、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．製Ｐｅｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）−ＧＥＭ１  ＨＰＬＣカラムで調べた。主要ピークの滞留時間：２２．２分間、ｅｅは＞９８％。
【０２４８】
実施例−Ｋ−３）Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
実施例−Ｉ−３の生成物、すなわち２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（１ｇ、６．５ミリモル）を、オーブン乾燥しＮ２でフラッシュした丸底フラスコに加え、酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解させ、この系を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８６ｇ、鉱油中６０％、２０．１ミリモル）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。実施例−Ｋ−２の生成物である（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシラート（２．５ｇ、７ミリモル）を酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１０分間かけて加えた。０℃で１５分間経過後、反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ４に酸性化し、真空中で蒸発にかけて１−メチル−２−ピロリジノンを除去した。０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液中２０〜４０％のアセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにかけると、標題化合物（０．５７ｇ）が凍結乾燥によって回収されて得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．０（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、５．０（ＡＢｑ，２Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：３２７［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）、２３８（２０）、２２４（１０）、および１００（２５）。
【０２４９】
実施例−Ｋ−４）Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｋ−３の生成物、すなわちＳ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ、１．１４ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、１．５時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。真空中で水層を濃縮して、標題化合物、すなわち（２Ｒ，５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システイン塩酸塩（０．２９ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．２（ｍ，３Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）。（回転異性体によるピークのいくらかの重複）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：１９３［Ｍ＋Ｈ＋］（６１％）、１７６（５３）、１４２（３４）、１３４（１００）、および１０２（１０）。
【０２５０】
実施例Ｋ）実施例−Ｋ−４の生成物、すなわちＳ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（０．２ｇ、０．７６ミリモル）を２ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１０．０に整え、アセトイミド酸エチル塩酸塩（０．３８ｇ、３ミリモル）を１０分間かけて４回で加え、必要に応じて１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１０．０に整えた。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを３に整えた。水で洗浄したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムに溶液を載せた。カラムをＨ２Ｏおよび０．５Ｎ  ＮＨ４ＯＨで洗浄した。塩基性の画分をプールし、真空中で濃縮乾燥した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮して、実施例Ｋの標題化合物（４９ｍｇ）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３〜１．０（ｍ，３Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、２．１〜１．８（ｍ，３Ｈ）、３．４〜２．６（ｍ，５Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）（観察された回転異性体）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：２３４［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）、１７６（１０）、および１３４（１０）。
【０２５１】
（実施例Ｌ）
【０２５２】
【化８７】
2005532321.tif 000103
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
ここで使用した手順および方法は、実施例−Ｋ−１のステップで、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標題の材料であるＳ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得たことを除き、実施例Ｋと同一であった。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４〜２．６（ｍ，５Ｈ）、２．１〜１．８（ｍ，３Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、および１．３〜１．０（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値：２３４．１２７６。実測値：２３４．１２８６。
【０２５３】
（実施例Ｍ）
【０２５４】
【化８８】
2005532321.tif 000104
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−エチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
この合成で使用した手順および方法は、実施例−Ｉ−２で、ヨウ化メチルの代わりにエチルトリフラートを使用したことを除き、実施例Ｉで使用したものと同じであった。標題化合物の精製には、１０〜４０％の勾配の水中アセトニトリルを使用する逆相クロマトグラフィーを使用した（収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．８３（ｔ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２３４．１２７６［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２３４．１２８４。
【０２５５】
（実施例Ｎ）
【０２５６】
【化８９】
2005532321.tif 000105
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン二塩酸塩
実施例−Ｎ−１）イソプロピルトリフラート
窒素中で、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に加えて攪拌した銀トリフラート（２５．２５ｇ、９８．３ミリモル）を、ヨウ化イソプロピル（１６．５４ｇ、９８．５ミリモル）の入ったエーテル（２００ｍＬ）で１５分間かけて処理した。混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過した。減圧下で濾液を蒸留した。留出物を大気圧で蒸留し直して、大部分のジエチルエーテルを除去すると、標題のイソプロピルトリフラートとジエチルエーテルの混合物（重量比で８４：１６）（１５．６４ｇ、７０％を収集）が無色の液体として残った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５２（ｄ，６Ｈ）、５．２１（七重線，１Ｈ）。
【０２５７】
ここで利用した手順および方法は、実施例−Ｉ−２のヨウ化メチルをイソプロピルトリフラートに替えたことを除き、実施例Ｉで使用したものと同じであった。粗製の標題生成物は、１０〜４０％の水中アセトニトリルの勾配溶離を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄｄ，６Ｈ）、２．０４（七重線，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．６５、２．８０（ｄ  ｍ，２Ｈ）、２．８５、３．１０（ｄｄ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２４８．１４３３［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２４８．１４５０。
【０２５８】
（実施例Ｏ）
【０２５９】
【化９０】
2005532321.tif 000106
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−２−メチル−（Ｄ／Ｌ）−システインビストリフルオロ酢酸塩
実施例−Ｏ−１）Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインメチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１０ｇ（５０ミリモル）のサンプルを、４００ｍＬのメタノールに溶解させた。冷却したこの溶液に、無水ＨＣｌを３０分間バブルした。室温で終夜攪拌した後、溶液を濃縮して、標題化合物１２．７ｇを得た。
【０２６０】
実施例−Ｏ−２）Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システインメチルエステル
実施例−Ｏ−１の生成物、すなわちＳ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインメチルエステルの１２．７ｇ（５０ミリモル）のサンプルをアセトニトリルに溶解させた。この溶液に、１２．２ｇ（１００ミリモル）の無水ＭｇＳＯ４、１４ｇ（１００ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒド、および１００ミリモルのトリエチルアミンを加えた。この混合物を１２時間攪拌し、濃縮して体積を小さくし、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、（０．１％の）ＮａＨＣＯ３、（２Ｎの）ＮａＯＨ、およびブライン溶液で順次洗浄した。有機物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物７．５ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７９。
【０２６１】
実施例−Ｏ−３）Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル
実施例−Ｏ−２の生成物、すなわちＮ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システインメチルエステルのサンプル（７．５ｇ、１７ミリモル）を無水ＴＨＦ中に入れたものを、窒素中、−７８℃で、１７ミリモルのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理した後、２．４ｇ（１７ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。溶液を４時間−７８℃に保ち、次いで、間断なく攪拌しながら室温に温めた。真空中で溶媒を蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを加えた。水相をＥｔＯＡｃでの抽出に３回かけ、有機層を合わせて、１０％のＫＨＳＯ４、水、およびブラインで洗浄した後、これを乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、標題化合物を得た。
【０２６２】
実施例−Ｏ−４）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｏ−３の生成物、すなわちＮ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステルのサンプル（４．３７ｇ、１０ミリモル）を攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌと共に一晩加熱し（６０℃）、溶液を酢酸エチルで洗浄した（３回）。水溶液を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
【０２６３】
実施例Ｏ）実施例−Ｏ−４の生成物、すなわちＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン二塩酸塩のサンプル（２．５ｇ（１０ミリモル）をＨ２Ｏに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１０に整えた。次いで、反応混合物にアセトイミド酸エチル塩酸塩（１．２４ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。反応液を１５〜３０分間攪拌し、ｐＨを１０に上げ、この過程を３回繰り返した。ＨＣｌの溶液を用いてｐＨを４に下げ、溶液を蒸発にかけた。残渣を、トリフルオロ酢酸を０．０５％含有するＨ２Ｏを移動相として用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例Ｏの標題生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２０。
【０２６４】
（実施例Ｐ）
【０２６５】
【化９１】
2005532321.tif 000107
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルフィニル］−２−メチルプロパン酸二塩酸塩
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩（実施例Ｉ、０．２ｇ、０．７３ミリモル）を３ｍＬの水に溶かした溶液を攪拌し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（０．８ｍＬ、０．７３ミリモル）の３％のギ酸（０．４ｍＬ、０．７３ミリモル）溶液を０．３ｍＬずつ加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。真空中で溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して、粗製のスルホンを得た。この残渣をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、移動相はトリフルオロ酢酸０．０５％含有Ｈ２Ｏ）にかけて、純粋なスルホンを得る。このスルホンを１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮して、標題化合物の２種のジアステレオ異性体からなる混合物１４０ｍｇをＨＣｌ塩である無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．５（ｓ，２Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２３６．１０６９［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２３６．１０２４。
【０２６６】
（実施例Ｑ）
【０２６７】
【化９２】
2005532321.tif 000108
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルホニル］−２−メチルプロパン酸二塩酸塩
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩、すなわち実施例Ｉの生成物（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）を２ｍＬの水に溶かした溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（１．６ｍＬ、１．４６ミリモル）の３％ギ酸（０．８ｍＬ、１４．６ミリモル）溶液を加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。真空中で溶液を濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、再度濃縮して、粗製スルホキシドを得た。残渣を４ｍＬの水で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９に整えた。アセトン（５ｍＬ）加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２ｇ）を加え、反応液を室温で４８時間攪拌した。１ＭのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ６に整え、真空中で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、４０〜５０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）にかけて、Ｂｏｃ保護された純粋な材料を得た。各画分を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間かけて処理した。溶液を濃縮して、標題化合物３０ｍｇを無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．０（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、および１．５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．  ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：２５２．１０１８［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２５２．０９９２。
【０２６８】
（実施例Ｒ）
【０２６９】
【化９３】
2005532321.tif 000109
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
実施例Ｒ−１）
【０２７０】
【化９４】
2005532321.tif 000110
トリエチル−２−ホスホノプロピオナート（６．５ｍｇ、２７．１ミリモル）のトルエン（６０ＭＬ）溶液を、０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．０ＭＬ、トルエン中）で処理し、得られたアニオンを、実施例Ｕ−４の方法（以下の実施例Ｕを参照のこと）によって実施例Ｕ−３のアルデヒド生成物と縮合させた。これによって、クロマトグラフィーにかけた後、所望のＺジエステルとＥジエステルそれぞれ３：７の混合物８ｇが生成した。（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７〜６．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．２ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０２７１】
実施例Ｒ−２）
【０２７２】
【化９５】
2005532321.tif 000111
実施例Ｒ−１の混合生成物（８５０ｍｇ、２．０ミリモル）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に加え、実施例Ｕ−５の方法によって、ジイソブチルアルミニウム／水素化物（ＤＩＢＡＬ）を用い２０分間かけて還元して、Ｅアルコールと還元されていないＺエステルの図示した所望の粗製混合物を生成した。この混合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、Ｚエステル（５３０ｍｇ）および所望のＥアルコール材料のサンプルを生成した。
Ｚエステル：（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．２ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
Ｅアルコール：（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．９５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．８〜２．２ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０２７３】
実施例Ｒ−３）
【０２７４】
【化９６】
2005532321.tif 000112
実施例Ｒ−２のＺエステル生成物（５１０ｍｇ、１．２ミリモル）をＥｔ２Ｏ（３０ＭＬ）中に加え、実施例Ｕ−５の方法によって、ジイソブチルアルミニウム／水素化物（ＤＩＢＡＬ）を用い２時間かけて還元して、図示した所望の粗製Ｚアルコールを生成した。この材料を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、所望のＺアルコール生成物３４０ｍｇを得た。
（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、４．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、１．９５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０２７５】
実施例Ｒ−４）
【０２７６】
【化９７】
2005532321.tif 000113
実施例Ｒ−３のアルコール生成物（３４０ｍｇ、０．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ＭＬ）をトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ミリモル）で処理した。この溶液を氷浴中で冷却したものに、塩化メタンスルホニルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ＭＬ）を加えた。１５分後、氷浴を取り外し、反応液を周囲温度で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％のＫＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下ですべての溶媒を除去して、所望のＺアリル塩化物３５０ｍｇを生成した。
（１Ｈ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、４．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、１．９５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０２７７】
実施例Ｒ−５）
【０２７８】
【化９８】
2005532321.tif 000114
カリウム３−メチル−１，２，４−オキサ−ジアゾリン−５−オンのＤＭＦ懸濁液を、以下の実施例Ｓ−２の方法によって、実施例Ｒ−４の生成物のＤＭＦ溶液と反応させてこの材料を生成した。
【０２７９】
実施例Ｒ−６）
【０２８０】
【化９９】
2005532321.tif 000115
実施例Ｒ−５の生成物を、実施例Ｕ−７の方法によってＨＯＡｃ中、亜鉛と反応させて、このアミジンを得る。
【０２８１】
実施例Ｒ−７）
【０２８２】
【化１００】
2005532321.tif 000116
実施例Ｒ−６の生成物を、氷酢酸中でジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌと反応させて、このアミジンを得た。
【０２８３】
実施例Ｒ）
【０２８４】
【化１０１】
2005532321.tif 000117
実施例Ｒ−７の生成物を脱保護して、このアミノ酸二塩酸塩を得た。
【０２８５】
（実施例Ｓ）
【０２８６】
【化１０２】
2005532321.tif 000118
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
実施例Ｓ−１）
【０２８７】
【化１０３】
2005532321.tif 000119
実施例Ｒ−２のＥアルコール生成物（１．３ｇ、３．３ミリモル）を、実施例Ｒ−４の方法によって、トリエチルアミン（５２５ｍｇ、５．２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（５６０ｍｇ、５．２ミリモル）と反応させて、所望のＥアリル塩化物１．４ｇを得た。
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．１〜２．３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０２８８】
実施例Ｓ−２）
【０２８９】
【化１０４】
2005532321.tif 000120
カリウム３−メチル−１，２，４−オキサ−ジアゾリン−５−オン（４６０ｍｇ、３．３５ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、実施例Ｓ−１の生成物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液と反応させた。この反応混合物を５０℃で１７時間攪拌した後、追加のジアゾリン−５−オン塩５０ｍｇ（０．０４ミリモル）を加えた。攪拌した反応液の加熱をさらに３時間続けた後、これを室温に冷却し、１８０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃでの抽出にかけ、抽出物を１２０ｍＬのｎ−ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下ですべての溶媒を除去して、この材料１．３ｇを得た。
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、１．９５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０２９０】
実施例Ｓ−３）
【０２９１】
【化１０５】
2005532321.tif 000121
実施例Ｓ−２の生成物（４６０ｍｇ、１．０ミリモル）を、実施例Ｕ−７の方法（以下の実施例Ｕを参照のこと）によってＨＯＡｃ中、亜鉛と反応させて、ＨＰＬＣによる精製後、所望のアミジン３１２ｍｇを得た。
【０２９２】
実施例Ｓ）
【０２９３】
【化１０６】
2005532321.tif 000122
実施例Ｓ−３の生成物（７７ｍｇ、０．２ミリモル）を、実施例Ｕの方法によって、２Ｎ  ＨＣｌを用い脱保護して、Ｅ−アミノ酸二塩酸塩６３ｍｇを得た。
【０２９４】
（実施例Ｔ）
【０２９５】
【化１０７】
2005532321.tif 000123
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０２９６】
【化１０８】
2005532321.tif 000124
実施例Ｔ−１）ビス（トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（４．７７ｇ、１５ミリモル）および２３．７ｇ（９０ミリモル）の１８−クラウン−６を８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、−７８℃に冷却した。この溶液に、３０ｍＬ（１５ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた後、実施例Ｕ−３のＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃグルタミン酸アルデヒドメチルエステル５．１ｇ（１４．７ミリモル）（以下の実施例Ｕを参照のこと）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応液をＫＨＳＯ４水溶液で失活させた。反応混合物をＥｉＯＡｃでの抽出にかけ、濃縮すると、所望の化合物２．９５ｇ（４９％）が得られた。質量スペクトルＭ＋Ｈ＝４０２。
【０２９７】
【化１０９】
2005532321.tif 000125
実施例Ｔ−２）実施例Ｔ−１の生成物を実施例Ｕ−５の方法によって還元して、所望の化合物を得た。
【０２９８】
【化１１０】
2005532321.tif 000126
実施例Ｔ−３）実施例Ｔ−２の生成物を、実施例Ｕ−６の方法によって３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンと反応させて、所望の化合物を得た。
【０２９９】
【化１１１】
2005532321.tif 000127
実施例Ｔ−４）実施例Ｔ−３の生成物を、実施例Ｕ−７の方法によって脱保護して、所望の化合物を得た。
【０３００】
実施例Ｔ）実施例Ｔ−４の生成物を２Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、所望の生成物０．１２ｇを得た。  Ｈ１−ＮＭＲ  １．８〜２．０（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｑ，２Ｈ）；３．７５（ｄ，２Ｈ）；３．９（ｔ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｍ，１Ｈ）
【０３０１】
（実施例Ｕ）
【０３０２】
【化１１２】
2005532321.tif 000128
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０３０３】
【化１１３】
2005532321.tif 000129
実施例Ｕ−１）Ｌ−グルタミン酸（６．０ｇ、４０．７８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に、窒素中、０℃で塩化トリメチルシリル（２２．９ｍＬ、１８０ミリモル）を加え、終夜攪拌した。窒素中の０℃の反応混合物に、トリエチルアミン（３７ｍＬ、２５６ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．８ｇ、４４．９ミリモル）を加え、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕した。摩砕した混合物を濾過した。濾液を蒸発にかけて油とし、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、モノ−ｂｏｃＬ−グルタミン酸ジエステル（１０．９９ｇ、９８％）を得た。
【０３０４】
【化１１４】
2005532321.tif 000130
実施例Ｕ−２）モノｂｏｃＬ−グルタミン酸（１０．９５ｇ、３９．８ミリモル）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３．６８ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４．４５ｇ、６６．２ミリモル）を加え、２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、ジ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（１４．６３ｇ、９８％）を得た。
【０３０５】
【化１１５】
2005532321.tif 000131
実施例Ｕ−３）実施例Ｕ−２の生成物（１０．７９ｇ、２８．７ミリモル）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス浴中で−８０℃に冷却した。反応混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３２．０ｍＬ、３２．０ミリモル）を加え、２５分間攪拌した。反応混合物をドライアイス浴から外し、水（７．０ｍＬ）を加えた。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物に硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、透明な黄色の油（１１．１９ｇ）を得た。この黄色の油を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物（８．６１、８７％）は、透明な薄黄色の油であった。
質量分析：Ｍ＋Ｈ  ３４６、Ｍ＋Ｎａ  ３７８
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、４．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．６９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．４９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、２．０８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．４８ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０６】
【化１１６】
2005532321.tif 000132
実施例Ｕ−４）ホスホノ酢酸トリエチル（６．２ｍＬ、３１．２ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素中で氷浴中に置き、０℃に冷却した。反応混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７０ＭＬ、３４．９ミリモル）を加え、９０分間攪拌した。反応混合物に、トルエン（２０ｍＬ）に溶解させた実施例Ｕ−３の生成物（８．５１ｇ、２４．６ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物に、硫酸水素カリウム（２５ｍＬ、２５ミリモル）を加え、２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、暗褐色がかった黄色の油（１２．１１ｇ）を得た。この油を、酢酸エチルおよびトルエンを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、薄黄色の油（７．２１ｇ、７０％）を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ  ４１６、Ｍ＋ＮＨ４  ４３３、−ｂｏｃ  ３１６、−２  ｂｏｃ、２１６。
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．８２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、４．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．７６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．５０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、２．２１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．４５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０７】
【化１１７】
2005532321.tif 000133
実施例Ｕ−５）実施例Ｕ−４の生成物（５．０ｇ、１２．０３ミリモル）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス浴中に置き、−８０℃に冷却した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（２１．０ｍＬ、２１．０ミリモル）を加えた。そして３０分間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ドライアイス浴から外し、６０分間攪拌した。反応混合物に、硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、黄色の油（５．０ｇ）を得た。この油を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、薄黄色の油（２．１４ｇ、４７％）を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ  ３７４、Ｍ＋ＮＨ４  ３９１
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、４．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．０２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、３．６８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．１２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、１．４７ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０８】
【化１１８】
2005532321.tif 000134
実施例Ｕ−６）実施例Ｕ−５の生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に、トリフェニルホスフィン担持重合体（３．００ｇ、８．８４ミリモル）、オキサジアゾリノン（７２０ｍｇ、７．２３ミリモル）、およびアゾジカルボン酸ジメチルエステル（１．１７ｇ、３．２１ミリモル）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、暗黄色の油（２．８１ｇ）を得た。この油を、ヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、透明な無色の油（１．６６ｇ、６８％）を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ  ４５６、Ｍ＋ＮＨ４  ４７３、−ｂｏｃ  ３５６、−２  ｂｏｃ  ２５６
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．４５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．７９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．１１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、３．６８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．１７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、１．４７ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０３０９】
【化１１９】
2005532321.tif 000135
実施例Ｕ−７）実施例Ｕ−６の生成物（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）を、亜鉛金属を含有する酢酸エチルと水の溶液（１０ｍＬ、２５／７５）に溶解させ、３時間超音波処理した。反応混合物をセライトで濾過し、逆相ＨＰＬＣにかけて、無色透明の残渣（１３ｍｇ、４％）を得た。
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．６８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．４７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．８０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、３．７１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、２．１８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、１．４１ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）。
【０３１０】
実施例Ｕ）実施例Ｕ−７の生成物（１３．０ｍｇ、０．０３１ミリモル）を２Ｎ  ＨＣｌ（１．２２ｍＬ、２．４４ミリモル）に溶解させ、１時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮して、無色透明の油（６．６ｍｇ、９５％）を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ  ２００、
（１Ｈ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．４７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．８０ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、３．７２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）、１．８７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
（実施例Ｖ）
（α，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸三水和物塩酸塩
【０３１２】
【化１２０】
2005532321.tif 000136
実施例Ｖ−１）
【０３１３】
【化１２１】
2005532321.tif 000137
３Ｌ容三つ口フラスコを窒素パージした後、これにシクロヘキサノン（１．２７モル、１３２ｍＬ）および５００ｍＬのトルエンを装入した。この混合物を攪拌して０℃に冷却し、１５７．２ｇ（１．１当量）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。この混合物を１時間攪拌した後、色およびテクスチャーの変化を確認してから、機械で攪拌されている反応混合物に、臭化５−ペンチル（１．２７モル、１３６ｍＬ）を１００ｍＬのトルエンに溶かした溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物が２５℃に温まるようにし、終夜攪拌した。次いで、８００ｍＬの１Ｎ  ＫＨＳＯ４で希釈し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥して、粗生成物２０８．５ｇを得た。次いで、この材料を、（水流ポンプ圧力下での）減圧蒸留によって精製して、標題生成物を収率４７％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０〜２．４（ｍ，１３Ｈ）、４．９〜５．１（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．９（ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例Ｖ−２）
【０３１５】
【化１２２】
2005532321.tif 000138
実施例Ｖ−１の生成物（９３．６７ｇ、０．５６３モル）と、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０１．６７ｇ、１．２４モル）、およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（７８．３１ｇ、１．１３モル）を３Ｌ容三つ口フラスコ中で合わせた。この反応混合物を攪拌したものを、１６時間還流させ、次いで２５℃でさらに２４時間攪拌した。減圧下で溶媒をすべて除去し、残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層を３×２００ｍＬのエーテルでの抽出にかけた。有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で揮散処理して、標題のオキシム（１２１．３ｇ、粗収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２〜２．６（ｍ，１３Ｈ）、４．９〜５．１（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．９（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例Ｖ−３）
【０３１７】
【化１２３】
2005532321.tif 000139
３Ｌ容三つ口フラスコを窒素パージし、次いで、ヘキサメチジシロキサン（４７１．７ｍＬ、２．２モル）、トルエン（５００ｍＬ）、および五酸化リン（２０３．８８ｇ、１．４モル）を装入した。この不均一な混合物を、透明な溶液が得られたまで（約１．５時間）還流させた。この混合物を室温に冷却した後、上記反応混合物に、実施例Ｖ−１のオキシム生成物（１０２．１ｇ、０．５６３モル）の入った２００ｍＬのトルエンを２５℃で１時間かけて加えた。反応混合物をさらに４〜６時間（ＴＬＣによって確認：５０％のヘキサン中ＥＡ、Ｉ２）攪拌した後、十分に混合しながらこれを氷水中に注いだ。この氷スラリー混合物に、２５０ｇのＮａＣｌを加え、得られた混合物に固体の炭酸カリウムを加えてｐＨ５に整えた。このスラリーを３×５００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）での抽出にかけ、有機画分を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で揮散処理して、位置異性体ラクタムの粗製混合物（８４．６ｇ）を得た。
【０３１８】
実施例Ｖ−４）
【０３１９】
【化１２４】
2005532321.tif 000140
実施例Ｖ−３の生成物を次に、精製し、位置異性体を分離するためのクロマトグラフィー（シリカ：アセトニトリル）にかけた。粗製のサンプルから、７−ペンテニル位置異性体を５０％の収率で単離し、キラルクロマトグラフィーにかけた後、所望の単一の鏡像異性体をそれぞれ４３％の収率で単離した。
Ｒ異性体：
Ｃ１１Ｈ１９ＮＯの元素分析計算値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，１０．５７；Ｎ，７．６３。実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，１０．５８；Ｎ，７．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，７Ｈ）、１．７５〜１．９（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．１６６、２５．１６９、２９．６０１、３３．２０９、３５．４７５、３５．６２４、３６．７８３、５３．６００、１１４．９７６、１３７．９２３、１７７．７０３
［α］２５＝＋２６．９°（ＣＨＣｌ３）（３６５ｎｍ）。
Ｓ異性体：
Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ：Ｃ，７１．９９の元素分析計算値；Ｈ，１０．５７；Ｎ，７．６３。実測値：Ｃ，７２．０２；Ｈ，１０．６１；Ｎ，７．５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，７Ｈ）、１．７５〜１．９（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．１８７、２５．１７８、２９．６３０、３３．２３０、３５．５２６、３５．６５３、３６．７７８、５３．６２１、１１５．０３２、１３７．９１４、１７７．７０３
［α］２５＝−２５．７°（ＣＨＣｌ３）（３６５ｎｍ）。
【０３２０】
実施例Ｖ−５）
【０３２１】
【化１２５】
2005532321.tif 000141
実施例Ｖ−４のＲ異性体生成物（１０２．１ｇ、０．５６モル）、無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６８．９ｇ、０．５６モル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、９９ｇ、０．４５モル）を、アルゴンパージした３Ｌ容三つ口フラスコ中で混合した。反応混合物を３０分間かけて７０℃に温めた後、追加の５２．８ｇのＢｏｃ２Ｏおよび２００ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。３０分後、さらに３２ｇのＢＯＣ２Ｏを加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。さらに３６ｇのＢｏｃ２Ｏを加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下、１８℃〜２０℃でＴＨＦを揮散させた。沈殿を濾過し、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）で洗浄し、廃棄した（約４５ｇ）。ＥＡ濾液を追加のＥＡ５００ｍＬでの抽出にかけた後、それを１Ｎ  ＫＨＳＯ４  ５００ｍＬ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液５００ｍＬ、およびブライン５００ｍＬで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で１２時間乾燥させた。次いで、このＥＡ抽出物を２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、セライトで濾過し、ＭｇＳＯ４上に通し、真空中で濃縮して、標題生成物１５０ｇを暗褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ）、４．２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例Ｖ−６）
【０３２３】
【化１２６】
2005532321.tif 000142
実施例Ｖ−５の生成物（１５０ｇ、０．５３３）を３ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させたものを含む３Ｌ容三つ口フラスコを−７８℃に冷却した。反応混合物の色が青に変わるまで、溶液に２．５時間Ｏ３気流を通した。次いで、溶液が無色透明になるまで、−６０℃から−７０℃に保った溶液にアルゴンをバブルした（約３０分間）。次いで、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ、５００ｍＬ）を加えた後、反応液が還流するようにし、この還流を２４時間続けた。ＤＭＳをさらに１００ｍＬ加え、還流を１２時間続けた。ＤＭＳをさらに１００ｍＬ加え、還流を１２時間続けた。次いで、回転式蒸発装置を用い、溶媒および過剰のＤＭＳを２０℃で揮散させた。得られた残りの黄色の油を５００ｍＬの脱イオン水で希釈し、３×３００ｍＬのＥＡでの抽出にかけた。ＥＡ層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、セライトの薄層で濾過し、無水ＭｇＳＯ４上に通し、減圧下で溶媒をすべて揮散させて、粗製の標題生成物１５６ｇを橙黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，６Ｈ）、２．４５〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、４．２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例Ｖ−７）
【０３２５】
【化１２７】
2005532321.tif 000143
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルのサンプル（１６０ｇ、０．４８モル）を１Ｌのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、０℃に冷却したものに、ＤＢＵ（１１０．２９ｇ、０．７２モル）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を加えた。この無色透明な反応混合物を０℃〜６℃で１時間攪拌した後、実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物（１５０ｇ、０．５３モル）の入った６００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を−５℃〜−１℃で滴下した。反応混合物をその温度で３０分間攪拌した後、これを約１時間でゆっくりと１０℃に温めた。反応混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）、および５０％のＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、４０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、セライトの薄層で濾過し、ＭｇＳＯ４上に通し、濃縮して、粗製の標題生成物２５８ｇを黄色の油として得た。この材料をクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な標題生成物１３０ｇ（５５％）が得られた。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７の元素分析計算値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，７．４２；Ｎ，５．７７。実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，８．１６；Ｎ，５．３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．９（ｂｍ，８Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｂｓ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．０４、２２．６２、２３．４６、２４．０８、２５．２７、２７．８９、２７．９２、２８．３４、２８．９５、３１．８１、３１．８６、３２．０５、３９．１８、５２．３１、５４．６５、６７．２７、８２．６２、１２８．０７、１２８．１８、１２８．４６、１３５．９８、１３６．８２、１５４．５０、１６４．９２、１７６．６８。
［α］２５＝＋１０．９°（ＣＨＣｌ３）（３６５ｎｍ）。
【０３２６】
実施例Ｖ−８）
【０３２７】
【化１２８】
2005532321.tif 000144
実施例Ｖ−７の生成物（９１．３ｇ、０．１９モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、２．５ｇのＳ，Ｓ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒を加えた後、水素を加えた。Ｐａｒｒ製装置中で、２５℃で１．５時間の水素化を実施した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮して、粗製の標題生成物（９０ｇ、９８％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３２８】
実施例Ｖ−９）
【０３２９】
【化１２９】
2005532321.tif 000145
実施例Ｖ−８の生成物（９０ｇ）を２００ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液に、４Ｎのジオキサン中ＨＣｌ  ２００ｍＬを加えた。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した後、４０℃の減圧下でその溶媒をすべて揮散させて、赤褐色の油を得た。この油性の生成物を５００ｍＬの水で処理し、２×３００ｍＬのジクロロメタンでの抽出にかけた。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒をすべて揮散させて、粗製の標題生成物を得た。この材料をクロマトグラフィーにかけて、純粋な標題生成物４５ｇ（６２％）を得た。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の元素分析計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，７．６８；Ｎ，７．１７。実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，７．８８；Ｎ，６．６０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２〜２．０（ｍ，１４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．０９、２３．１１、２４．８９、２５．４１、２９．５３、３２．３３、３５．５２、３５．７９、３６．６８、５２．２６、５３．５１、５３．５５、５３．６０、６０．２６、６６．８６、１２７．９７、１２８．０５、１２８．４０、１３６．１８、１５５．８５、１７２．８５、１７７．８０。
［α］２５＝−９．９°（ＣＨＣｌ３）（３６５ｎｍ）。
【０３３０】
実施例Ｖ−１０）
【０３３１】
【化１３０】
2005532321.tif 000146
実施例Ｖ−９の４５．０ｇ（０．１１５モル）のサンプルの入った３００ｍＬのジクロロメタンをアルゴンパージしたものに、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム２３．０ｇ（０．１２１モル）を加えた。この混合物を２５℃で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１５０ｍＬを加えた。ジクロロメタン層を分離し、ＮａＣｌの５０％水溶液１５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトで濾過し、２５℃で濃縮して、透明な黄色の油の標題生成物４７．０ｇ（９７％）を得た。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する成分分析値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，６５．１３；Ｈ，８．４５；Ｎ，６．６４。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５の元素分析計算値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，６５．１３；Ｈ，８．４５；Ｎ，６．６４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．２５〜１．７４（ｍ，１２Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２３、２３．３８、２５．０１、２５．２１、２６．１０、３０．２４、３２．１６、３２．７７、３３．９２、３９．１５、５２．２２、５３．９１、５８．０５、６０．１９、６６．９２、１２８．１１、１２８．３３、１２８．４８、１３６．２７、１５５．８３、１６６．２９、１７３．１１、１７７．６４。
【０３３２】
実施例Ｖ−１１）
【０３３３】
【化１３１】
2005532321.tif 000147
塩化アンモニウム７．０ｇ（０．１３０モル）を５００ｍＬのメタノールに溶かした溶液に、実施例Ｖ−１０の標題の材料（４５．０ｇ、０．１０７モル）３１．２ｇを加えた。反応液を６５℃で５時間還流させた後、減圧下で溶媒をすべて除去して、粗生成物４０ｇ（８７％）を粘性のある泡状の塊として得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物３７ｇ（８１％）を得た。
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．８６；Ｃｌ，８．３２。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋１．２ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，７．９９；Ｎ，９．６６；Ｃｌ，９．６２。
ＩＲ（ニート，λｍａｘ  ｃｍ−１）：２９３５、１７１６、１６６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２〜２．０（ｍ，１３Ｈ）、２．５（ｔ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、８．７５（ｂｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．２０、２４．９５、２５．２２、２８．９４、３１．８０、３２．０５、３３．７５、３４．８９、５２．３３、５３．７６、５６．０７、６６．８３、１２７．９３、１２８．０４、１２８．４３、１３６．２６、１５６．００、１７２．２４、１７２．８７。
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ，３９０。
［α］２５＝＋３１．５°（３６５ｎｍ）。
【０３３４】
実施例Ｖ）
実施例Ｖ−１１の標題生成物（３６．０ｇ、０．０８４モル）の入った１Ｌの２．３Ｎ  ＨＣｌを３時間還流させた。室温に冷却した後、溶液を２×１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで真空中で溶媒をすべて揮散させて、標題のアミノ酸生成物２５．６ｇ（９６％）を淡黄色の泡として得た。
Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２．２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ，４６．０２；Ｈ，８．０１；Ｎ，１３．３９；Ｃｌ，２２．４５。Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋２．２ＨＣｌ＋０．１Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，４２．７６；Ｈ，８．０２；Ｎ，１２．４１；Ｃｌ，２２．７９。
ＩＲ（ニート，λｍａｘ，ｃｍ−１）：２９３０、２８６１、１７３８、１６６５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３〜２．５（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２４．４９、２５．６７、２６．３３、２９．７１、３１．２６、３２．４５、３５．０４、３５．８７、５３．７３、５７．２１、１７１．７７、１７３．９６。
ＵＶ、２８２ｎｍ、ａｂｓ  ０．０１５。
質量（Ｍ＋１）＝２４２。
［α］２５＝−４７．４°（ＭｅＯＨ）（３６５ｎｍ）。
ｅｅ＝９１％（λ＝２１４ｎｍでＣＥにより決定）。
【０３３５】
（実施例Ｗ）
（αＳ，２Ｒ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸三水和物塩酸塩
【０３３６】
【化１３２】
2005532321.tif 000148
実施例Ｗ−１）
【０３３７】
【化１３３】
2005532321.tif 000149
実施例Ｖ−４のＳ異性体生成物（５．４５ｇ、０．０３０モル）を、実施例Ｖ−５の方法によってそのＢｏｃ誘導体に変換した。この反応によって、クロマトグラフィーにかけた後、所望の標題生成物６．３ｇ（７５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ）、４．２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
実施例Ｗ−２）
【０３３９】
【化１３４】
2005532321.tif 000150
実施例Ｗ−１の生成物（６．３ｇ、０．０２５モル）を実施例Ｖ−６の方法によってオゾン化して、粗製の標題アルデヒド８．０３ｇを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，６Ｈ）、２．４５〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、４．２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例Ｗ−３）
【０３４１】
【化１３５】
2005532321.tif 000151
実施例Ｖ−７の手順を利用して、実施例Ｗ−２の生成物（８．０３ｇ、０．０２４モル）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（７．９ｇ、０．０２４モル）と縮合させて、クロマトグラフィーにかけた後、所望の標題生成物４．９ｇ（４４％）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５１＝１．９（ｂｍ，８Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．３〜６．４（ｂｓ，１Ｈ）、６．４５〜６．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３４２】
実施例Ｗ−４）
【０３４３】
【化１３６】
2005532321.tif 000152
実施例Ｗ−３の生成物（４．８ｇ、０．０１０モル）を、実施例Ｖ−８の方法によってＲ，Ｒ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒の存在下で還元して、クロマトグラフィーにかけた後、所望の標題生成物２．９ｇ（６０％）を生成した。
【０３４４】
実施例Ｗ−５）
【０３４５】
【化１３７】
2005532321.tif 000153
実施例Ｗ−４の生成物（２．９ｇ、０．００６モル）を、実施例Ｖ−９の方法を使用し、ＨＣｌで処理して脱保護して、所望の標題生成物２．３ｇ（１００％）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜２．０（ｍ，１４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３４６】
実施例Ｗ−６）
【０３４７】
【化１３８】
2005532321.tif 000154
実施例Ｖ−１０の方法を使用して、実施例Ｗ−５の生成物（０．５６ｇ、０．００１５モル）を、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを用いてアルキル化して、所望の標題生成物０．６２ｇ（９８％）を生成した。
【０３４８】
実施例Ｗ−７）
【０３４９】
【化１３９】
2005532321.tif 000155
実施例Ｖ−１１の方法を使用して、実施例Ｗ−６の生成物（０．６２ｇ、０．００１５モル）メタノール中塩化アンモニウムで処理して、クロマトグラフィーによる精製の後、所望の標題生成物０．５０ｇ（８８％）を生成した。
【０３５０】
実施例Ｗ−８）
【０３５１】
【化１４０】
2005532321.tif 000156
実施例Ｗ−７の生成物（０．３７ｇ、０．０００９モル）をＭｅＯＨに溶解させてＰａｒｒ製水素化装置に加えた。この容器に触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを加えた。水素を導入し、室温かつ５ｐｓｉの圧力で７時間かけて反応を実施した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で濾液からすべての溶媒を除去して、所望の標題生成物０．２６ｇ（定量的）を生成した。
【０３５２】
実施例Ｗ）
実施例Ｗ−８の生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液の還流を２時間続けた後、それを室温に冷却した。減圧下で溶媒をすべて除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶解させた。減圧下でこの溶液の溶媒を再度すべて揮酸させた後、それを再度１２ｍＬの水に溶解させ、次いで凍結乾燥して、標題化合物０．２４５ｇ（７１％）を生成した。
Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２．２．３ＨＣｌ．１．９Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ，４０．１０；Ｈ，８．１６；Ｎ，１１．６９；Ｃｌ，２２．６９。Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋２．１ＨＣｌ＋０．７Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，４０．２７；Ｈ，８．２８；Ｎ，１１．６２；Ｃｌ，２２．７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４〜２．１（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２４．４６、２５．６４、２６．３１、２９．６９、３１．２４、３２．５４、３５．００、３５．８３、５３．７５、５７．２０、１７１．８５、１７３．９３。
［α］２５＝＋２５．７°（ＭｅＯＨ）（３６５ｎｍ）。
【０３５３】
（実施例Ｘ）
（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸三水和物塩酸塩
【０３５４】
【化１４１】
2005532321.tif 000157
実施例Ｘ−１）
【０３５５】
【化１４２】
2005532321.tif 000158
オーバーヘッド攪拌機、半月型パドル、マントルヒーター、電熱対、および銀製の真空被筒（ｖａｃｕｕｍ  ｊａｃｋｅｔｅｄ）蒸留カラム（５プレート）を装備した２２Ｌ容丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４５００．０ｇ、４５．８５モル）、アセトンジメチルアセタール（５２５２．６ｇ、５０．４３モル）、アリルアルコール（６３９０．８７ｇ、１１０．０４モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．２５６ｇ、０．００１モル）を装入した。攪拌（１３７ｒｐｍ）を開始した後、このポットをゆっくりと加熱し、最初の設定値は７０℃とした。加熱を段々に強め、最終ポット器温度を１５０℃とした。反応器の設定値を上げるかどうかは、蒸留速度に基づいて決断した。蒸留速度が遅くなるか、または停止した場合、さらに熱を加えた。さらに１５０℃に加熱すると、クライゼン転位が起こるようになる。ポット温度が１５０℃に上昇し、留出物が認められなくなった後、マントルヒーターの力を弱め、反応混合物が１３０℃に冷えるようにした。次いで、ＰＴＳＡを３滴の２．５Ｎ  ＮａＯＨで中和した。次いで真空中での揮散処理を開始し、フラスコのマントルヒーターを下ろした。蒸発冷却を使用して、ポットの温度を下げ、圧力を徐々に４０ｍｍＨｇに下げた。ポットの温度が約１００℃に下がったとき、マントルヒーターを加熱に適する位置まで引き上げた。未反応のシクロヘキサノンおよび融点の低い不純物を留去した。ポットの温度をゆっくりと上昇させた（ポットと蒸気の最大温度差は、約１２℃であった）。生成物を１０９〜１１２℃かつ４０ｍｍＨｇで単離した。典型的な収率は、４０〜４５％であった。＜９５面積％であった各画分（ＧＣ）を合わせ、蒸留し直して、総収率５５％で標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．８〜５．６（ｍ，１Ｈ）、４．８〜５．０（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ，３Ｈ）、２．１〜１．２（ｍ，７Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１２．５３、１３６．６２、１１６．３２、５０．３９、４２．１８、３３．９１、３３．５２、２８．０９、２５．１０。
ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３８。
【０３５６】
実施例Ｘ−２）
【０３５７】
【化１４３】
2005532321.tif 000159
機械式攪拌機、熱電対、０℃に冷やしたコンデンサー、および添加漏斗を装備した１Ｌ容Ｂａｙｅｒフラスコに、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９１．８ｇ）を酢酸（４７０ｇ）に溶解させたものを加え、７０℃に加熱した。温度を７０℃〜７８℃に保ちながら、アリルシクロヘキサン（１００ｇ）を上記溶液に約４０分間で滴下した。加える間、反応液の外観が白色のスラリーから透明な橙色の溶液へと変化した。加えた後、反応液を加熱し、７５℃でさらに５時間攪拌した。毎時間ＩＰＣサンプルを取った。反応が完了した後、回転式蒸発装置上で減圧下、５０℃で酢酸を揮散させた。次いで、残渣に水（２００ｍＬ）を加え、溶液をトルエン（２×３００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、水（１５０ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。水層が塩基性（ｐＨ１２）に変わるまで、水酸化ナトリウムの溶液（５０溶液を７９．４ｇ）を加えた。温度を４０℃より低く制御することによって、反応器中で中和を行った。次いで、各層を分離し、トルエン層を濾紙に通して、固体またはタール状材料を除去した。次いで、回転式蒸発装置上で、有機溶液を減圧下、５０℃で揮散させた。残渣をトルエン（５１０ｍＬ）とヘプタン（２０４０ｍＬ）の混合物中に溶かし、３Ｌ容反応器中で６０℃に加熱した。透明な黄橙色の溶液が得られた。溶液を攪拌しながらゆっくりと５℃に冷却した際、標題生成物が５３℃で結晶化し始めた。固体を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、屋内圧（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下、４０℃で一晩乾燥させて、標題生成物６６．３ｇ（６０％）を得られたオフホワイトの結晶として生成した。この材料の一部をトルエンおよびヘプタンから再結晶化して、標題生成物を白色の結晶性固体として精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．８〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８〜５．０（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，１Ｈ）、２．５〜２．３（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．１（ｎｍ，２Ｈ）２．０〜１．２（ｍ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１１７．７３、１３３．８３、１１９．３１、５２．８８、４０．９５、３７．２０、３５．７５、２９．９６、２３．３３。
ＧＣ／ＭＳ（Ｅｌモード）＝１５３。
融点＝９７〜９９℃。
【０３５８】
実施例Ｘ−３）
【０３５９】
【化１４４】
2005532321.tif 000160
実施例Ｘ−２のラセミ生成物の混合物を、１００％のアセトニトリルを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ  ２０ｕｍカラムのキラルクロマトグラフィーによって分離した。検出装置では２２０ｎＭの波長を使用した。サンプル負荷量０．０８ｇ／ｍＬのアセトニトリルを使用して、分離された異性体を９０％の回収率で得、ｅｅはそれぞれ＞９５％であった。Ｒ異性体材料の一部をトルエンおよびヘプタンから再結晶化して、Ｒ異性体の標題生成物を白色の結晶性固体として生成した。
Ｒ異性体：融点＝８１〜８２℃。
【０３６０】
実施例Ｘ−４）
【０３６１】
【化１４５】
2005532321.tif 000161
滴下漏斗、温度計、および機械式オーバーヘッド攪拌機を装備した五つ口平底フラスコをガス抜きし、３回窒素パージした。実施例Ｘ−３のラクタムのＲ異性体生成物（１００．０ｇ、０．６５３モル）、ＤＭＡＰ（７．９８ｇ、６５ミリモル）、およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基、１１３．３ｇ、０．８７６ミリモル）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７０．２ｇ、０．７８モル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を加えた（注：２．０当量のＨｕｎｉｇｓ塩基を使用したとき、より良好に反応した）。混合物を６５℃に加熱した（注：反応の間安定した気体放出が認められた）。１．５時間後、さらに８６．２５ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．３９５モル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させたものを加えた。加熱を１７時間続け、ＨＰＬＣによるＩＰＣは、７５％の転換率を示した。さらに４２．７８ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１９６モル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させたものを加え、褐色の混合物を５．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を４ＭのＨＣｌ（２１５ｍＬ）で処理し、水層をトルエン（２×８０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）および２５０ｍｌの水で洗浄した（注：失活させる間の内部温度は、外から氷／水で冷却して制御した）。気体の放出が認められた。有機層を蒸発にかけて、褐色の液体２５７．４ｇを得た。この粗製材料を、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９／１（６Ｌ）およびトルエン／ＡｃＯＥｔ  １／１（０．５Ｌ）を溶離液として使用する、ＳｉＯ２（９５０ｇ）上での充填物濾過によって精製して、黄色の液体の標題生成物１３９．５ｇ（５１％）を得た。
【０３６２】
実施例Ｘ−５）
【０３６３】
【化１４６】
2005532321.tif 000162
【０３６４】
実施例Ｘ−６）
【０３６５】
【化１４７】
2005532321.tif 000163
バッフルおよび６枚羽の気体分散軸インペラーを装備した２Ｌ容ステンレス鋼製オートクレーブに、Ｒｈ（ＣＯ）２（ａｃａｃ）（０．２４８ｇ、０．９５９ミリモル）、ＢＩＰＨＥＰＨＯＳ（以下に示す構造であり、米国特許第４，７６９，４９８号の実施例１３に記載のとおりに調製されるもの、２．２６５ｇ、２．８７９ミリモル）、
【０３６６】
【化１４８】
2005532321.tif 000164
実施例Ｘ−４の生成物（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−７−アリルカプロラクタム（２４２．９ｇ、０．９５９モル）、およびトルエン（９６５ｇ）を装入した。反応器を密閉し、１００％の一酸化炭素をパージした（８×５１５ｋＰａ）。反応器を１００％の一酸化炭素で加圧して３０８ｋＰａ（３０ｐｓｉｇ）とし、次いで１：１のＣＯ／Ｈ２気体混合物を加えて、全圧を５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）とした。機械で激しく攪拌しながら混合物を５０℃に加熱すると共に、全圧が約５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）に保たれるよう１：１のＣＯ／Ｈ２気体混合物を加えた。２２時間後、混合物を約２５℃に冷却し、圧力を慎重に解除した。生成物の混合物を減圧濾過し、減圧下で濾液を蒸発にかけると、薄黄色の油２６７．７ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲによる分析は、出発材料が約９６％の選択性で実施例Ｖ−６に相当するアルデヒド生成物に本質的に定量的に変換される場合と一致していた。この油を次の実施例でそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例Ｘ−８）
【０３６８】
【化１４９】
2005532321.tif 000165
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルのサンプル（９０１．８ｇ、２．７モル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に冷却したものに、ＤＢＵ（５９７．７ｇ、３．９モル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。この無色透明な反応混合物を０℃〜６℃で１時間攪拌した後、実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物のサンプル（８１２．０ｇ、２．９モル）の入ったＣＨ２Ｃｌ２を−５℃〜−１℃で滴下した。実施例Ｖ−７に記載のとおりに反応、後処理、および精製を完了して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有する実施例Ｖ−７の標題生成物１５５０ｇを得た。
【０３６９】
実施例Ｘ−９）
実施例Ｖ−７の生成物（１００ｇ、０．２０モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、３ｇのＲＲ−Ｒｈ＝ＤＩＰＡＭＰ触媒を加えた。Ｐａｒｒ製装置中、２５℃で１．５時間の水素化を実施した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮して、実施例Ｘ−９の粗製の生成物を褐色の油（１００ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，１０Ｈ）、２．５〜２．８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３７０】
実施例Ｘ−１０）
【０３７１】
【化１５０】
2005532321.tif 000166
実施例Ｖ−８の生成物（１００ｇ）を２００ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液に、４Ｎのジオキサン中ＨＣｌ  ２５ｍＬを加えた。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した後、減圧下、４０℃でその溶媒をすべて揮散させて、赤褐色の油状物１０５ｇを得た。この油状の生成物を５００ｍＬの水で処理し、ジクロロメタン２×３００ｍＬでの抽出にかけた。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒をすべて揮散させて、標題生成物９９．９ｇを赤褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５〜２．０（ｍ，１４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ｅｅ＝９５％（キラルＨＰＬＣで決定）。
【０３７２】
実施例Ｘ−１１）
【０３７３】
【化１５１】
2005532321.tif 000167
実施例Ｘ−１０の生成物のサンプル３０．０ｇ（０．０７７モル）を６００ｍＬのジクロロメタン中に入れ、アルゴンでパージしたものに、四フッ化ホウ酸トリエチルオキソニウム１５．７ｇ（０．０８２モル）を加えた。この混合物を２５℃で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液３００ｍＬを加えた。ジクロロメタン層を分離し、ＮａＣｌの５０％水溶液３００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトで濾過し、２５℃で濃縮して、透明な黄色の油の標題生成物３１．２ｇ（約９７％）を得た。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５の元素分析計算値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．６９。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５＋０．５Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，８．２４；Ｎ，６．５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．２８〜１．７５（ｍ，１２Ｈ）、１．８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２７、２３．３６、２５．２１、２５．５３、２６．０９、３０．２２、３２．１５、３２．７３、３３．９０、３９．１４、５２．２１、５３．８９、５８．０４、６０．３３、６６．８９、１２８．１１、１２８．３５、１２８．４８、１３６．２９、１５５．８６、１６６．３０、１７３．１４、１７７．６９。
ＩＲ（ニート，λｍａｘ，ｃｍ−１）：３２９５、２９２０、１７３９、１６８０。
ＵＶ、２５７ｎｍ、ａｂｓ  ０．０１５。
［α］２５＝＋３９．８°（ＣＨＣｌ３）（３６５ｎｍ）。
【０３７４】
実施例Ｘ−１２）
【０３７５】
【化１５２】
2005532321.tif 000168
塩化アンモニウム４．２ｇ（０．０７８モル）の入った５００ｍＬのメタノールに、実施例Ｘ−１１の標題の材料３１．２ｇを加えた。反応液を６５℃で５時間還流させた後、減圧下で溶媒をすべて除去して、粗製の生成物２９ｇ（９２％）を粘性のある泡状の塊として得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２３ｇ（７０％）を得た。
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４．１ＨＣｌの元素分析計算値）Ｃ，５９．２８；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．８９；Ｃｌ，８．３９。（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋１ＨＣｌ＋１Ｈ２Ｏ）の実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．４０；Ｃｌ，８．０６。
ＩＲ（ニート，λｍａｘ  ｃｍ−１）：３１３６、３０３４８、２９３５、１７１６、１６６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３〜２．０５（ｍ，１３Ｈ）、２．５（ｔ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．２５、２５．０１、２５．３４、２９．０１、３１．８８、３２．２６、３３．８９、３５．０６、５２．３３、５３．７３、５６．２０、６６．８９、１２７．９５、１２８．０６、１２８．４５、１３６．２７、１５５．９３、１７２．２７、１７２．８０。
ＵＶ、２５７ｎｍ、ａｂｓ  ０．００９。
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ，３９０。
［α］２５＝−４２．８°（ＭｅＯＨ）（３６５ｎｍ）。
ｅｅ＝９６％（キラルＨＰＬＣで決定）。
【０３７６】
実施例Ｘ）
実施例Ｘ−１２の標題生成物（２３ｇ）の入った５００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを５時間還流させた。次いで、真空中で溶媒をすべて除去し、残渣を水に溶解させて２×３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、水性のものを真空中で濃縮して、吸湿性のある薄褐色の固体標題生成物１７ｇ（１００％）を得た。
Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２．２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ，４５．８６；Ｈ，８．０２；Ｎ，１３．３７；Ｃｌ，２２．５６。Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋２．１ＨＣｌ＋０．７Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，４３．９４；Ｈ，８．６５；Ｎ，１２．５２；Ｃｌ，２２．２３。
ＩＲ（ニート，Ａｍａｘ，ｃｍ−１）：２９３６、１７４２、１６６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３〜２．１（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．８（ｔ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２４．４９、２５．６７、２６．３３、２９．７１、３１．２６、３２．４５、３５．０４、３５．８７、５３．７３、５７．２１、１７１．７７、１７３．９６。
ＵＶ、２０９ｎｍ、ａｂｓ  ０．３４３。
質量（Ｍ＋１）＝２４２。
［α］２５＝＋６０．０°（ＭｅＯＨ）（３６５ｎｍ）。
ｅｅ＝９２％（λ＝２１０ｎｍでＣＥにより決定）。
【０３７７】
（実施例Ｙ）
（αＲ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸酸水和物塩酸塩
【０３７８】
【化１５３】
2005532321.tif 000169
実施例Ｙ−１）
【０３７９】
【化１５４】
2005532321.tif 000170
実施例Ｘ−３（３．０ｇ、０．０１５モル）を塩化メチレンおよびメタノール（７５／４５ｍＬ）に溶かした溶液をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。溶液に流速３ｍｌ／分でオゾンをバブルして溶液を攪拌した。溶液が一貫して紺色のままになったとき、オゾンを除去し、反応液を窒素パージした。冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ、．０６１モル）を非常にゆっくりと加えて、一度にガスが放出するのを最小限に抑えた。反応液に氷酢酸をゆっくりと加えて、ｐＨを３にした。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。次いで、有機物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。淡い色の油をシリカ充填物（１５ｇ）に通して、アルコール５．１５ｇ、０．０２６モル（６４％）を得た。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．１８〜２．１５（ｍ，８Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２４．４５、２５．７１、２６．４７、３２．５６、３４．６７、５１．１６、５８．８５、１６０．６６、１６０．８９。
【０３８０】
実施例Ｙ−２）
【０３８１】
【化１５５】
2005532321.tif 000171
氷浴に入れた、実施例Ｙ−１（５．１５ｇ、０．０２６モル）の０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１０．７８ｇ、０．０３３モル）を加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、温度上昇が３℃を上回らないように、トリフェニルホスフィン（１０．２３ｇ、０．３９モル）を滴下した。反応液を２時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した。粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、臭化物（５．９ｇ、０．０２３モル）を８７％の収率で得た。
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の元素分析計算値：Ｃ，４１．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．７３；Ｂｒ，３０．６０。実測値：Ｃ，４１．５９；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．６０、Ｂｒ，３０．８６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．５０〜２．６０（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２３．８９、２５．３３、２６．０４、２８．０６、３１．５９、３５．０５、５２．７９、１５９．３、１６０．２。
【０３８２】
実施例Ｙ−３）
【０３８３】
【化１５６】
2005532321.tif 000172
実施例Ｙ−２（５．７１ｇ、０．０２６モル）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７．１７ｇ、０．０２７モル）を加えた。反応液を油浴に入れて１６時間還流させた。冷却した後、トルエンをガラス状の固体からデカントした。固体を一晩かけてジエチルエーテルで摩砕して、臭化ホスホニウム（１０．２１ｇ、０．０２０モル）を９０％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０〜２．９（ｍ，１１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６〜８．０（ｍ，１５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２４．４３、２４．９７、２５．５０、５５．０８、５５．２７、１１６．９、１１８．１、１３０．４、１３０．６、１３３．５、１３５．１、１３５．２、１５９．４、１６０。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２６．０。
【０３８４】
実施例Ｙ−４）
【０３８５】
【化１５７】
2005532321.tif 000173
１Ｌ容丸底フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ホモセリンラクトン（９７ｇ、０．４４２モル）の入ったエタノール（５００ｍＬ）を加えた。反応液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、５０ｍＬ）の溶液を加えた。出発材料が消費されるまで、反応を薄層クロマトグラフィーによって１２時間モニターした。トルエン（６０ｍＬ）を加え、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣をそれ以上精製せずに続行した。
【０３８６】
実施例Ｙ−５）
【０３８７】
【化１５８】
2005532321.tif 000174
実施例Ｙ−４の残渣を、１Ｌ容丸底フラスコに入ったＤＭＦに懸濁させた。懸濁液に臭化ベンジル（７６．９ｇ、０．４５モル、５３．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。サンプルを失活させ、質量分析によって分析すると、出発材料が消費され、ラクトンの再生成がないことが示された。反応液に、１Ｌの酢酸エチルおよび５００ｍＬのブラインを加えた。水層を５００ｍＬの酢酸エチルでさらに２回洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ホモセリンベンジルエステルが白色の固体（８０ｇ）として得られた。
【０３８８】
実施例Ｙ−６）
【０３８９】
【化１５９】
2005532321.tif 000175
２Ｌ容丸底フラスコに、クロロクロム酸ピリジニウム（１８７ｇ、０．８６７モル）およびシリカゲル（１９７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に懸濁させたものを加えた。スラリーに、実施例Ｙ−５の生成物（８０ｇ、０．２３３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液に１Ｌのジエチルエーテルを加えた。次いで、溶液をセライトパッドで濾過した後、シリカゲルで濾過した。真空中で溶媒を除去し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド（５８．８ｇ）を全体として３８％の収率で得た。
ＭＨ＋  ３４２．５、ＭＨ＋ＮＨ４＋  ３５９．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）３．１５（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１０Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
実施例Ｙ−７）
【０３９１】
【化１６０】
2005532321.tif 000176
３Ｌ容三つ口フラスコに、真空中のＰ２Ｏ５上で乾燥させておいた実施例Ｙ−３のホスホニウム塩（５６．８６ｇ、０．１１モル）の入ったＴＨＦ（１Ｌ）を加えた。スラリーをドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。冷えたスラリーに、温度が−７２℃より高くならないようにＫＨＭＤＳ（２２０ｍＬ、０．２２モル）を滴下した。反応液を−７８℃で２０分間、次いで−４５℃で２時間攪拌した。次いで温度を−７８℃に戻し、実施例Ｙ−６のアルデヒド（１５．９ｇ、０．０４７モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に入れたものを４５分間かけて滴下した。反応液を−７７℃で３０分間攪拌し、次いで１時間かけて−５０℃に温めた後、これを４時間かけて室温に温めた。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを加えた。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の油をシリカのクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン化合物（４５．１ｇ）を粘性のある淡黄色の油として８１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４〜２．６（ｍ，．１０Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、５．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１０Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２９．４９、２９．６４、３１．３２、３９．６０、４９．５６、５３．９８、６１．０１、６５．２５、１２４．１４、１２７．８１、１２８．２０、１２８．５５、１２８．７９、１２９．３０、１３０．９６、１３５．６８、１３７．３１、１５２．５９、１５７．５７、１７１．６１。
【０３９２】
実施例Ｙ）
２０ｍＬ容バイアルに、実施例Ｙ−７の生成物（１９．７７ｇ、０．０３９モル）の入ったジオキサン（５０ｍＬ）およびＨＣｌの４Ｎ水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、触媒量の１０％Ｐｄ担持炭素の入った水素化フラスコに加えた。このフラスコをＨ２（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応を質量分析によってモニターすると、出発材料が消費されていた。溶液をセライトパッドで濾過し、水で洗浄した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、標題化合物（７．５２ｇ）を８１％の収率で得た。
ＭＨ＋  ２４２．２、ＭＨ＋ＮＨ４＋  ２５９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  δｐｐｍ）１．２〜２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．４２（ｄ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｓ）、８．０５（ｓ）、８．３５（ｓ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２４．４３、２５．５８、２６．００、２６．１０、３２．７５、３３．４５、３５．３１、５３．７６、５４．５５、１５７．２７、１７５．１３。
【０３９３】
（実施例Ｚ）
（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸三水和物塩酸塩
【０３９４】
【化１６１】
2005532321.tif 000177
実施例Ｚ−１）
【０３９５】
【化１６２】
2005532321.tif 000178
１Ｌ容三つ口フラスコに、実施例Ｙ−３のホスホニウム塩（２１．２１ｇ、０．０４１モル）の入ったＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。スラリーをドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。冷えたスラリーに、内部温度が−７２℃より高くならないようにＫＨＭＤＳ（８８ｍＬ、０．０４４モル）を滴下した。反応液を−７８℃で２０分間、次いで−４５℃で１時間攪拌した。次に温度を−７８℃に戻し、アルデヒド（１５．９ｇ、０．０４７モル）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトンを使用して実施例Ｙ（４〜６）のとおりに調製）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に入れたものを４５分間かけて滴下した。反応液を−７７℃で３０分間攪拌し、３０分間かけて−５０℃に温め、次いで４時間かけて室温に温めた。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを加えた。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の油をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン化合物（９．０ｇ）を粘性のある淡黄色の油として４５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４〜２．６（ｍ，１０Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、５．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１０Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２９．４９、２９．６４、３１．３２、３９．６０、４９．５６、５３．９８、６１．０１、６５．２５、１２４．１４、１２７．８１、１２８．２０、１２８．５５、１２８．７９、１２９．３０、１３０．９６、１３５．６８、１３７．３１、１５２．５９、１５７．５７、１７１．７１。
【０３９６】
実施例Ｚ）
２０ｍＬ容バイアルに、実施例Ｚ−１の生成物の入ったジオキサン（５ｍＬ）およびＨＣｌの４Ｎ水溶液（１６ｍＬ）を加えた。この溶液を触媒量の１０％Ｐｄ担持炭素の入った水素化フラスコに加えた。このフラスコをＨ２（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応を質量分析によってモニターすると、出発材料が消費されていた。溶液をセライトパッドで濾過し、水で洗浄した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、標題化合物（９８．７ｍｇ）を７９．４％の収率で得た。
ＭＨ＋  ２４２．２、ＭＨ＋ＮＨ４＋  ２５９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）１．２〜２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．４２（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２４．４３、２５．５８、２６．００、２６．１０、３２．７５、３３．４５、３５．３１、５３．７６、５４．５５、１５７．２７、１７５．１３。
【０３９７】
（実施例ＡＡ）
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキサン酸
【０３９８】
【化１６３】
2005532321.tif 000179
実施例ＡＡ−１）
（２Ｓ，４Ｚ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキサン酸フェニルメチルエステル
【０３９９】
【化１６４】
2005532321.tif 000180
５０ｍＬ容フラスコに、実施例Ｚ−１のサンプル（１．５ｇ、２．９７ミリモル）の入ったメタノール（２５ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物に氷酢酸の６０％溶液（１６ｍＬ）を加えた。沈殿が認められた。追加のメタノールを加えて、固体を溶解させた（１ｍＬ）。次いで、反応液に亜鉛粉塵（０．２００ｇ）を加えた。反応液を４時間超音波処理し、その間温度を３７℃に保った。出発材料が消費され、生成物に相当する塊が認められるまで、ＴＬＣおよびＭＳによって反応をモニターした。溶液を亜鉛からデカントし、濾液にアセトニトリル／水の３０％溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応液を、５２％のアセトニトリル／水を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣ［３０分間で２０％〜７０％の勾配のアセトニトリル］によって２回精製した。得られた生成物を凍結乾燥すると、実施例ＡＡ−１の標題材料（１．０１ｇ）が白色の固体として７３％の収率で得られた。
ＭＨ＋  ４６４．４、ＭＨ＋Ｎａ＋  ４８６．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２〜２．０（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，５Ｈ）、３．４９（ｑ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｑ，１Ｈ）、５．５９（ｑ，１Ｈ）、７．２５（ｂｓ，１０Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２４．３７、２９．６１、３０．７６、３２．４５、３３．７３、３４．４２、５５．４０、５７．０９、６８．０６、６８．０７、１２２．３、１２４．９、１２８．７６、１２９．０９、１２９．２８、１２９．３９、１２９．５１、１２９．６１、１５５．７１、１５８．３５、１７３．９０。
【０４００】
実施例ＡＡ）
２５０ｍＬ容フラスコに、実施例ＡＡ−１の生成物（１．０ｇ、２．２ミリモル）の入った４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。反応液を終夜還流させ、出発材料が消費され、生成物の塊が認められるまで、ＭＳによってモニターした。反応液を、それ以上後処理をせずに、１８％のアセトニトリル／水［３０分間で０％〜３０％のアセトニトリル／水］を使用するＷａｔｅｒ’ｓ分取逆相カラムによって２回精製した。各画分を合わせて凍結乾燥すると、標題生成物（０．３４８）がクリーム色の泡として６４％の収率で得られた。
ＭＨ＋  ２４０．３、ＭＨ＋Ｎａ＋  ４８６．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２〜２．０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄｄ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄｔ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．６５、２４．６６、３２．５１、３２．８４、３３．１、３３．２５、５４．１０、５６．１、１２６．８０、１２９．３３、１５３．３３、１７２．５２。
【０４０１】
（実施例ＢＢ）
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキサン酸
【０４０２】
【化１６５】
2005532321.tif 000181
実施例ＢＢ−１）
（２Ｓ，４Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（５Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−５−イル］−４−ヘキサン酸フェニルメチルエステル
【０４０３】
【化１６６】
2005532321.tif 000182
２５０ｍＬ容フラスコに、実施例Ｚ−１（２．０ｇ、３．９ミリモル）および二硫化フェニル（０．８６０ｇ、３．９ミリモル）の入ったシクロヘキサン（７０ｍＬ）／ベンゼン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液に窒素をバブルして、この系の酸素をパージした。週末にかけて反応液を波長の短いＵＶランプに当てておいた。反応を順相ＨＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）によって評価した。７１％のトランス異性体および２９％のシス異性体が認められた。反応液をさらに３日間ＵＶにさらすと、出発材料の８４％がトランス異性体に変換され、出発材料の１６％がシス異性体のままであった。クロマトグラフィーによって精製すると、実施例ＢＢ−１（０．９５６ｇ）が４８％の収率で得られた。
ＭＨ＋  ５０６．１、ＭＨ＋ＮＨ４＋  ５２３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．２〜２．０（ｍ，８Ｈ）、２．４２〜２．６（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｔ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｄｔ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｂｓ，１０Ｈ）。
【０４０４】
実施例ＢＢ−２）
（２Ｓ，４Ｅ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキサン酸フェニルメチルエステル一塩酸塩
【０４０５】
【化１６７】
2005532321.tif 000183
Ｚｎ粉塵（１．５ｇ）および６０％のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いる実施例ＡＡ−１の方法によって、実施例ＢＢ−１の生成物のサンプル（０．９５６ｇ、１．９ミリモル）の入ったＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を脱保護した。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題の材料（０．２４８ｇ）を２８％の収率で得た。
【０４０６】
実施例ＢＢ）
ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を使用する実施例ＡＡの方法によって、実施例ＢＢ−２の生成物（０．２４８ｇ、０．５３ミリモル）を標題生成物に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、実施例ＢＢの標題生成物（０．０７３ｇ）を５７％の収率で得た。
ＭＨ＋  ２４０．３、ＭＨ＋Ｎａ＋  ４８６．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）１．２〜２．０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．５５〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄｔ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
（実施例ＣＣ）
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキサン酸二塩酸塩
【０４０８】
【化１６８】
2005532321.tif 000184
実施例ＣＣ−１）
【０４０９】
【化１６９】
2005532321.tif 000185
ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５ｇ、３２．５ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．５ミリモル）を加えた後、無水フタル酸（４．８ｇ、３２．５ｍＬ）を加えた。反応フラスコに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器の装備を施し、混合物を終夜加熱還流した。約１０ｍＬのトルエン／水を収集した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）での抽出にかけた。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題のフタリル保護されたアミノエステルを白色の結晶性固体としてほぼ定量的な収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．６（ｄ，３Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｑ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
【０４１０】
実施例ＣＣ−２）
【０４１１】
【化１７０】
2005532321.tif 000186
二塩化１，４−ブテン（２５ｇ、０．２モル）を含む２５０ｍＬ容丸底フラスコに、カリウムフタルイミド（１８．５ｇ、０．１モル）を加えた。反応混合物を１．５時間かけて１５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインとＥｔ２Ｏとに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を熱エタノールから再結晶化して、標題の１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８．９ｇ、３９％）を橙色の結晶として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２の計算値：ｍ／ｚ＝２３６．０４７８［Ｍ＋Ｈ］。実測値：２３６．０４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：４．１（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、５．９（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
【０４１２】
実施例ＣＣ−３）
【０４１３】
【化１７１】
2005532321.tif 000187
実施例ＣＣ−２の生成物のサンプル（２．３ｇ、９．８ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＩ（３．２ｇ、２１ミリモル）を加え、混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物をチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題のヨウ化物（２．８ｇ、８７．５％）を薄黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．８（ｄ，２Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
質量（Ｍ＋１）＝３２８
【０４１４】
実施例ＣＣ−４）
【０４１５】
【化１７２】
2005532321.tif 000188
ＫＨＭＤＳ（２．６ｇ、１３．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。実施例ＣＣ−１の生成物（２．２ｇ、８．８７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、その後直ちに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、１．０ｍＬ、８．８７ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃で４０分間攪拌した後、実施例ＣＣ−３の生成物（２．９ｇ、８  ８７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。フラスコを冷浴から外し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望のビス−フタリル保護されたアミノエステルを黄色の固体として得た。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、標題の材料１．４ｇ（３５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．６（ｄ，３Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１（ｄｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，４Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、５．８（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
質量（Ｍ＋Ｈ）＝４４７
【０４１６】
実施例ＣＣ−５）
【０４１７】
【化１７３】
2005532321.tif 000189
実施例ＣＣ−４の生成物（０．７８ｇ、１．７６ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ、９５％）とＨＣｌ（２０ｍＬ、濃ＨＣｌ）の混合物に溶解させ、３日間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、濾過して、無水フタル酸を除去した。真空中で濃縮（Ｔ＜４０℃）した後、標題の不飽和αメチルリジンを白色の固体（０．３８ｇ、９５％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｍ，２Ｈ）
質量（Ｍ＋Ｈ）＝３１７
【０４１８】
実施例ＣＣ）
実施例ＣＣ−５の生成物（０．２ｇ、０．８６ミリモル）をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを９とした。アセトイミド酸エチル−ＨＣｌ（０．４２ｇ、３．４ミリモル）を１時間かけて４回で加えた。１時間後、１０％のＨＣｌを用いて混合物をｐＨ４に酸性化し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、水で洗浄したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、溶離液は０．５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ）に通した。残渣を真空中で濃縮し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、濃縮して、標題生成物（１７ｍｇ、６％）を油として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ＝２００．１３９９［Ｍ＋Ｈ］。実測値：２００．１４１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）
【０４１９】
（実施例ＤＤ）
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキサン酸二塩酸塩
【０４２０】
【化１７４】
2005532321.tif 000190
実施例ＤＤ−１）
【０４２１】
【化１７５】
2005532321.tif 000191
（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンをＳｅｅｂａｃｈの手順に従って調製した。Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．、Ｆａｄｅｌ，Ａ．、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８５年、第６８巻、１２４３ページ。
【０４２２】
実施例ＤＤ−２）
【０４２３】
【化１７６】
2005532321.tif 000192
ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ、３．２４ミリモル）、ＤＭＰＵ（０．３３ｍＬ、２．７ミリモル）、およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン（実施例ＤＤ−１）（０．７０ｇ、２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。４５分後、実施例ＣＣ−３の生成物（０．８８ｇ、２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色の油をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけて、標題の保護された不飽和αメチルＤ−リシン（０．２６ｇ、２０％）を無色の油として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値：ｍ／ｚ＝４６１．２０７６［Ｍ＋Ｈ］。実測値：４６１．２０３３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：０．９（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
【０４２４】
実施例ＤＤ−３）
【０４２５】
【化１７７】
2005532321.tif 000193
実施例ＤＤ−２の生成物（０．２５５ｍｇ、０．５５ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）に溶解させ、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層を濃縮し、水で洗浄したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、溶離液は０．５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ）に通した。残渣を真空中で濃縮し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、濃縮して、標題の不飽和Ｄ−リシン（７１ｍｇ、５５％）を油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）、５．７（ｍ，２Ｈ）
【０４２６】
実施例ＤＤ）
実施例ＤＤ−３の生成物（１３ｍｇ、０．０５６ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを９とした。アセトイミド酸エチル−ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．２ミリモル）を２時間かけて４回で加えた。２時間後、１０％のＨＣｌを用いて混合物をｐＨ４に酸性化し、真空中で濃縮した。残渣を、水で洗浄したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、溶離液は０．５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ）に通した。残渣を真空中で濃縮し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、濃縮して、標題生成物（４５ｍｇ）を油として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ＝２００．１３９９［Ｍ＋Ｈ］。実測値：２００．１３８６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）
【０４２７】
（実施例Ｅ）
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸二塩酸塩
【０４２８】
【化１７８】
2005532321.tif 000194
実施例ＥＥ−１）
【０４２９】
【化１７９】
2005532321.tif 000195
（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンをＳｅｅｂａｃｈの手順に従って調製した。Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．、Ｆａｄｅｌ，Ａ．、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９８５年、第６８巻、１２４３ページ。
【０４３０】
実施例ＥＥ−２）
【０４３１】
【化１８０】
2005532321.tif 000196
実施例ＥＥ−１の（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン生成物（２．０ｇ、７．６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ、３．２４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液を滴下した。３０分後、実施例ＣＣ−３の生成物（２．８ｇ、８．６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色の油をシリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけて、保護された標題の不飽和αメチルＬ−リシン（０．５ｇ、１５％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値：ｍ／ｚ＝４６１．２０７６［Ｍ＋Ｈ］。実測値：４６１．２０４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：０．９（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．５．（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）
【０４３２】
実施例ＥＥ−３）
【０４３３】
【化１８１】
2005532321.tif 000197
実施例ＥＥ−２の生成物（０．５ｇ、１ミリモル）を１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、この混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を３時間冷凍庫に入れて冷却し、濾過して固体を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を真空中で濃縮し、標題の不飽和αメチルＬ−リジン（０．２６ｇ、９９％）を油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｍ，２Ｈ）
【０４３４】
実施例ＥＥ）
実施例ＥＥ−３の生成物（０．１３ｇ、０．５６ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを９にした。アセトイミド酸エチル−ＨＣｌ（０．２８ｇ、２．２ミリモル）を１時間かけて４回で加えた。１時間後、１０％のＨＣｌを用いて混合物をｐＨ４に酸性化し、真空中で濃縮した。残渣を、水で洗浄したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（溶離液は０．５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ）に通した。残渣を真空中で濃縮し、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、濃縮して、標題生成物を油（４０ｍｇ）として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ＝２２２．１２１８［Ｍ＋Ｎａ］。実測値：２２２．１２１３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ）
【０４３５】
（実施例ＦＦ）
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸二塩酸塩
【０４３６】
【化１８２】
2005532321.tif 000198
実施例ＦＦ−１）
【０４３７】
【化１８３】
2005532321.tif 000199
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第２１巻、４２６３ページ（１９８０年）に記載の手順に従って、Ｎ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブタ−２−インを調製した。
【０４３８】
実施例ＦＦ−２）
【０４３９】
【化１８４】
2005532321.tif 000200
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、２６６３ページ（１９８２年）に記載の手順に従って、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニン酸メチルを調製した。
【０４４０】
実施例ＦＦ−３）
【０４４１】
【化１８５】
2005532321.tif 000201
アルゴンパージしたフラスコに無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れ、鉱油中に分散させた６０％のＮａＨ（９．０４ｇ、０．２２７モル）を加えた。この混合物に実施例ＦＦ−２の生成物（３０．７ｇ、０．１１４モル）を加えた。次いで、反応混合物を１０℃〜１５℃で３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）およびヨウ素（２ｇ）を加え、その直後に実施例ＦＦ−２の生成物（２３ｇ、２００ｍＬのＴＨＦ中０．１１３モル）を３０分間で加えた。次いで、反応混合物を、出発材料が消失するまで（約２時間）５５℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を２×２００ｍＬの脱イオン水で慎重に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、粗生成物４４ｇを得た。２０％のヘキサン中酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーによって精製すると、標題の保護された不飽和αメチルリシン（２８ｇ、５７％）が得られた。
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４および０．５酢酸エチルの実測値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．９１。実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，７．７３；Ｎ，６．０９
ＩＲ（ニート，λｍａｘ，ｃｍ−１）：２９８１、１７１４、１６３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｂｓ，２Ｈ）、４．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９５〜７．４（ｍ，１０Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２４．２９、２８．３３、２８．３９、３３．２４、５１．６０、５３．５５、１２７．７９、１２７．９７、１２８．２６、１２８．３６、１２８．４３、１２８．５４、１２８．６６、１３０．０５、１３０．２２、１３２．３９
質量（Ｍ＋１）＝４３５
ＤＳＣ純度：２６１．９５℃
【０４４２】
実施例ＦＦ−４）
【０４４３】
【化１８６】
2005532321.tif 000202
実施例ＦＦ−３の生成物（１６ｇ、０．０３６８モル）を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、木炭で脱色した。濃縮すると、約９ｇ（収率１００％）の脱保護された不飽和αメチルリジンエステルＦＦ−４が白色の泡状固体として得られた。
２．２６ＨＣｌおよび１．１９Ｈ２Ｏを含むＣ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の実測値：Ｃ，３５．０６；Ｈ，６．８６；Ｎ，１０．２２；Ｃｌ，２９．２４。実測値：Ｃ，３５．３１；Ｈ，７．３８；Ｎ，１０．７０；Ｃｌ，２９．７７
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．０（２  ｄｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：２３．８９、２９．８１、３２．０５、５７．０８、６１．９０、７９．５７、８２．４３、１７３．９２
質量（Ｍ＋１）＝１７１
ＤＳＣ純度：１１４．２２℃
ＵＶ＝２０６ｎｍ、ａｂｓ  ０．０１３
［α］２５（メタノール中）＝０（３６５ｎｍ）
【０４４４】
実施例ＦＦ−５）
【０４４５】
【化１８７】
2005532321.tif 000203
実施例ＦＦ−４の生成物（２．４３ｇ、０．０１モル）を脱イオン水（２５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（４００ｍｇ、０．０１モル）を脱イオン水（２５ｍＬ）に溶かした溶液を２５℃で加えて、ｐＨを約７．９５とし、さらに１０分間攪拌を続けた。反応混合物にアセトイミド酸エチル塩酸塩（９８８ｍｇ、０．００８モル）を加え、同時に１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨを約８．５に整えた。反応混合物を、アセトイミド酸を加えてから３時間ｐＨ８〜８．５で攪拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加えた（ｐＨ４．１）。溶媒を５０℃で蒸発させて、吸湿性のある黄色の粗製残渣（４ｇ、＞収率１００％）を得た。０．１％のＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用するＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムによって精製を行った。
２．２５ＨＣｌおよび１．７Ｈ２Ｏを含むＣ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の実測値：Ｃ，３７．０８；Ｈ，７．０５；Ｎ，１２．９７；Ｃｌ，２４．６３。実測値：Ｃ，３７．０１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．７６；Ｃｌ，２４．８７
ＩＲ（ニート，λｍａｘ，ｃｍ−１）：２９５３、２５６９、１７４７、１６８１、１６３１
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．９６（２  ｄｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：２３．８９、２９．８１、３２．０５、５７．０８、６１．９０、７９．５７、８２．４３、１７３．９２
質量（Ｍ＋１）＝２１２
【０４４６】
実施例ＦＦ）
実施例ＦＦ−５の生成物（１００ｍｇ、０．０００５モル）を８Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、還流させながら１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、回転式蒸発装置で水性ＨＣｌを蒸発させた。残渣を脱イオン水（１０ｍＬ）および水に溶解させ、真空中で濃縮し直して、標題生成物を黄色のガラス状固体としてほとんど定量的な収率で得た（８８ｍｇ）。
２．４ＨＣｌおよび１．８Ｈ２Ｏを含むＣ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の実測値：Ｃ，３４．０８；Ｈ，６．６７；Ｎ，１３．２５；Ｃｌ，２６．８３。実測値：Ｃ，３４．３２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１３．６３；Ｃｌ，２６．４７
ＩＲ（ニート，λｍａｘ，ｃｍ−１）：１７３８、１６７７、１６２８、１５８７
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：１．６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．０（２  ｄｔ，２Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ）：２１．２２、２４．１０、２９．８８、３４．５８、８０．０４、８０．９９、１２８．３９、１６８．０７、１７６．１３
質量（Ｍ＋１）＝１９８
【０４４７】
（実施例ＧＧ）
【０４４８】
【化１８８】
2005532321.tif 000204
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４４９】
【化１８９】
2005532321.tif 000205
実施例ＧＧ−１）５，６−ジヒドロピラン−２−オン（４９．０５ｇ、０．５モル）を２００ｍＬの水に溶解させた。水酸化カリウム（３５ｇ、０．６２５モル）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去して、無色のガラス状固体（６５ｇ、８４％）を得たが、これは、ＮＭＲによって、標題化合物のシス異性体が優勢であることが特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、５．８〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．９〜５．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
【化１９０】
2005532321.tif 000206
実施例ＧＧ−２）実施例ＧＧ−１の生成物を１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた。次いで、ヨウ化メチル（５２ｍＬ、０．８４モル）を加えると、４０℃に発熱した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、２０／８０の比の酢酸エチル／ジエチルエーテル１５０ｍＬと水とに分配した。水層を分離し、１００ｍＬのジエチルエーテルで抽出にかけ直した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をすべて揮散させて、所望のメチルエステル生成物（４０ｇ、７１％）を得た。この材料を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物、トリエチルアミン、およびジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、窒素中で１０時間攪拌した。反応液を、亜硫酸水素カリウムの１Ｎ水溶液１００ｍＬでの抽出にかけた。有機層を２×１００ｍＬのブライン、次いで３×１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮散処理して、標題の材料４２ｇ（５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．０８５（ｓ，９Ｈ）、２．８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．７（ｍ  ２Ｈ）、５．８（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｍ，１Ｈ）
【０４５１】
【化１９１】
2005532321.tif 000207
実施例ＧＧ−３）実施例ＧＧ−２の生成物を２５ｍＬのトルエンに溶解させ、０℃に冷却した。温度を５℃と−１０℃の間に保ちながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、３２ｍＬ、４８ミリモル）を滴下した。反応混合物を６℃と−８℃の間で１．５時間攪拌した後、それを−２５℃に冷却した。この混合物に０．５Ｎの酒石酸ナトリウムカリウム１００ｍＬを加えた。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。ゼラチン質の沈殿が生成し、これを濾過した。水相を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して、標題生成物（３．４５ｇ、６６％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．０８５（ｓ，９Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、５．４５〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７〜５．７５（ｍ，１Ｈ）
【０４５２】
【化１９２】
2005532321.tif 000208
実施例ＧＧ−４）実施例ＧＧ−３の生成物（８ｇ、３７ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニルを加え、この混合物を５分間攪拌した。次いで、トリエチルアミンを加えた。前述の試薬を加える間、温度を０℃と−１０℃の間に保った。その後反応混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。次いで、これを炭酸水素ナトリウムの５０％水溶液１００ｍＬでの抽出にかけた。有機層をブラインの飽和水溶液１００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で揮散処理して、標題の材料（８．２ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．０８５（ｓ，９Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、５．６〜５．７（ｍ，２Ｈ）
【０４５３】
【化１９３】
2005532321.tif 000209
実施例ＧＧ−５）Ｎ−ｐ−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル（８．８５ｇ、３４ミリモル）を５９ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液をアルゴンパージした。ＮａＨ（１．６４ｇ、４１ミリモル）を加え、その結果、溶液が鮮橙色に変わり、その後濃赤色に変わった。上記の陰イオン性の溶液に、実施例ＧＧ−４の標題材料（８ｇ、３４ミリモル）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液を加えた。温度がほとんど４０℃に上昇し、発熱が認められた。反応混合物を２時間４８℃と−５２℃の間に保った。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。真空中で濾液を揮散処理して、標題の材料（８．４ｇ、粗収率５０％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．０８５（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、２．２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、５．４５〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．７（ｍ，４Ｈ）
【０４５４】
【化１９４】
2005532321.tif 000210
実施例ＧＧ−６）実施例ＧＧ−５の標題材料（８．４ｇ、１８．２ミリモル）を、１Ｎの塩酸１２５ｍＬで処理し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を２×７５ｍＬの酢酸エチルでの抽出にかけた後、５６℃の真空中で水層を揮散処理して、標題の材料４ｇ（粗収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．８（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ，１Ｈ）、５．７５〜５．８５（ｍ，１Ｈ）
【０４５５】
【化１９５】
2005532321.tif 000211
実施例ＧＧ−７）実施例ＧＧ−６の標題生成物（１．９ｇ、８．５ミリモル）を、１５ｍＬのジオキサンと８ｍＬの水の混合物に溶解させた。次いで、泡立ちを防止するために、固体の炭酸水素カリウムを慎重に加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物を滴下し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で希釈した後、それを分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮散処理して、標題の材料を無色の油（１．９ｇ、粗収率７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、５．４２〜５．５（ｍ，１Ｈ）、５．５５〜５．６２（ｍ，１Ｈ）
【０４５６】
実施例ＧＧ−８）実施例ＧＧ−６の標題材料の別のサンプル１．９ｇを、実施例ＧＧ−７の方法によって、実施例ＧＧ−７の標題生成物の粗製Ｚ／Ｅ混合物に変換した。この材料を２０／８０の比の酢酸エチル／ヘキサンからなる溶媒系を用い、シリカによって精製して、Ｅ異性体を少なく、Ｚ異性体を多く得た。
【０４５７】
【化１９６】
2005532321.tif 000212
実施例ＧＧ−９）実施例ＧＧ−８の標題のＺ異性体（１．８ｇ、６．２５ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次いで、ピリジン（０．７６ｇ、９．４ミリモル）を加えた後、固体のジブロモトリフェニルホスホラン（３．４６ｇ、８．２ミリモル）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を、アルゴン中、室温で２４時間攪拌した。生成した沈殿を濾別した。真空中で濾液を濃縮して、２．８ｇの油を得、これを、６０／４０の比の酢酸エチル／ヘキサンからなる溶媒系を使用して、シリカゲルによって精製した。標題の材料１．１ｇ（５０％）をＮＭＲによって特徴付けた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、５．４〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．５５〜５．６（ｍ，１Ｈ）
【０４５８】
【化１９７】
2005532321.tif 000213
実施例ＧＧ−１０）実施例ＧＧ−８の標題材料（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）を２５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのカリウム塩（１３０ｍｇ、０．９４ミリモル）を加え、反応混合物を５２℃に加熱し、攪拌しながら１８時間その温度に保った。次いで、これを室温に冷却した後、６０℃の真空中でＤＭＦを揮散させた。残渣を、６０／４０〜９０／１０の勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルによって精製して、標題の材料３００ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，３Ｈ）、５．５〜５．６（ｍ，２Ｈ）
【０４５９】
【化１９８】
2005532321.tif 000214
実施例ＧＧ−１１）実施例ＧＧ−１０の生成物（３００ｍｇ）を、ＨＣｌの０．０５Ｎ水溶液で処理し、この溶液を３０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去して、所望の材料をほぼ定量的な収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，５Ｈ）、５．５〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．７〜５．８（ｍ，１Ｈ）
【０４６０】
【化１９９】
2005532321.tif 000215
実施例ＧＧ−１２）実施例ＧＧ−１１の標題材料（１９８ｍｇ、０．５４ミリモル）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。次いで、ギ酸（４０ｍｇ）を加えた後、パラジウム担持炭酸カルシウム（４００ｍｇ）を加えた。密閉された管の中で、反応混合物を６５℃まで２４時間攪拌しながら加熱した。次いで、これを室温に冷却し、濾過した。真空中で濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題の材料１１５ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，３Ｈ）、５．５４〜５．６２（ｍ，２Ｈ）
【０４６１】
実施例ＧＧ）実施例ＧＧ−１２の標題材料（７５ｍｇ）を２Ｎの塩酸１５ｍＬに溶解させた。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌した後、室温に冷却した。真空中で溶媒を除去した。残渣を２５ｍＬの水に溶解させ、回転式蒸発装置上で揮散処理を施して過剰な塩酸を除去した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、標題の材料７６ｍｇ（約１００％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋２．２ＨＣｌ＋２．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ，３６．０６；Ｈ，７．７５；Ｎ，１２．６１。Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋２．２ＨＣｌ＋２．２Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，３５．９１；Ｈ，７．６１；Ｎ，１２．３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７（ｔ，２Ｈ）、５．５５〜５．６５（ｍ，２Ｈ）
【０４６２】
（実施例ＨＨ）
【０４６３】
【化２００】
2005532321.tif 000216
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４６４】
【化２０１】
2005532321.tif 000217
実施例−ＨＨ−１）２−フルオロホルホノ酢酸トリエチル（２５．４ｇ、１０５ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６３ｍＬ、１０１ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌して、鮮黄色の溶液を生成した。次いで、粗製の３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第５９巻、１１３９〜１１４８ページ）（２０．０ｇ、１０５ミリモル）を１２０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィー（５％のヘキサン中酢酸エチル）によって分析すると、出発材料が残っていないことが示された。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を用い、反応液を−７８℃で失活させた。有機層を収集し、水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン（２Ｌ）を溶離液としながらシリカゲル充填物（１５０ｇ）に通して濾過して、所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ−メチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル生成物１４．３８ｇ（５２％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｈ  ＮＭＲは、単離された生成物のＥ：Ｚ比が約９５：５であることを示した。
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２６ＦＯ３Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１６３５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２７７．１６４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、６．０（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２９．７８（ｄ，０．０５Ｆ，Ｊ＝３５Ｈｚ，５％  Ｚ−異性体）、−１２１．６５（ｄ，０．９５Ｆ，Ｊ＝２３Ｈｚ，９５％  Ｅ−異性体）。
【０４６５】
【化２０２】
2005532321.tif 000218
実施例−ＨＨ−２）実施例−ＨＨ−１（６．７６ｇ、２４．５ミリモル）を１００ｍＬのメタノールに溶かした室温の溶液に、固体のＮａＢＨ４（４．２ｇ、２２０ミリモル）を１．４ｇずつ３時間かけて加えた。３．５時間後に水を加えた（１０ｍＬ）。追加の固体ＮａＢＨ４（４．２ｇ、２２０ミリモル）を１．４ｇずつ３時間かけて加えた。反応液をのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液１５０ｍＬで失活させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料の透明な油４．８１ｇを、１０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン−１−オール生成物２．３９ｇ（４２％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると約９３：７のＥ：Ｚ比を含んでいた。
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ２４ＦＯ２Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝２３５．１５３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２３５．１５３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，２Ｈ）、５．２（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２０．０（ｄｔ，０．０７Ｆ，７％  Ｚ−異性体）、−１０９．８２（ｑ，０．９３Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ，９３％  Ｅ−異性体）。
【０４６６】
【化２０３】
2005532321.tif 000219
実施例−ＨＨ−３）実施例−ＨＨ−２（２．２５ｇ、９．５８ミリモル）、重合体を担体とするトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１．８６ｇ、１５ミリモル）、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１．２５ｇ、１２．５ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３５ｍＬ、１４．７ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、追加の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。３０分後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色の油をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して油とし、これを、１５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４−［（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−アキサジ−アゾール−５（４Ｈ）−オン生成物１．８３ｇ（６０％）を透明な油として得たが、これは、１９Ｆ  ＮＭＲによると所望のＥ異性体のみを含んでいた。
ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝３１７．１６９７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３１７．１６９９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、５．４（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．２０（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４６７】
【化２０４】
2005532321.tif 000220
実施例−ＨＨ−４）実施例−ＨＨ−３（１．８３ｇ、５．７８ミリモル）を、酢酸（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を室温で２．５時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油とし、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物１．１５ｇ（９８％）を無色透明な油として得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ＝２０３．０８３２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２０３．０８２２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３１（３Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．２０（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４６８】
【化２０５】
2005532321.tif 000221
実施例−ＨＨ−５）トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０．９１ミリモル）およびイミダゾール（９２ｍｇ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、固体のヨウ素（２３０ｍｇ、０．９１ミリモル）を加え、混合物を５分間攪拌した。得られた黄色のスラリーに、実施例−ＨＨ−４（０．１５ｇ、０．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を加えた。スラリーが室温に温まるようにし、３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて油とした。この油にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えると、白色の沈殿が得られ、これを濾過によって除去し、濾液を濃縮して油とした。粗製材料を、３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヨード−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物０．１８ｇ（７８％）を透明な油として得、これを放置しておくと凝固した。融点＝５８．１〜５８．６℃。
Ｃ８Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，３０．７９；Ｈ，３．２３；Ｎ，８．９８。実測値：Ｃ，３０．８３；Ｈ，３．１１；Ｎ，８．８５。ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１１ＦＩＮ２Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ＝３３０．０１１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３３０．０１０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、５．３９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０８．２１（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４６９】
【化２０６】
2005532321.tif 000222
実施例−ＨＨ−６）（３Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、第４巻、７０４〜７１７ページ）（１．１０ｇ、４．７６ミリモル）、ＬｉＩ（０．６３ｇ、４．７６ミリモル）、および実施例−ＨＨ−５（０．８５ｇ、２．７２ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）に溶かした氷浴中の溶液に、２−ｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１．３８ｍＬ、４．７６ミリモル）を加えた。塩基を加えると黄色の溶液が橙色になり、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて黄色の油とした。粗製材料を、３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルキル化された生成物０．６４ｇ（５７％）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ０．５７（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）、５．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１０．３７（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４７０】
【化２０７】
2005532321.tif 000223
実施例ｅ−ＨＨ−７）実施例−ＨＨ−６（０．１３ｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にリンドラー触媒（１．０ｇ）を加えた。攪拌したスラリーを１時間かけて６０℃に加熱し、追加のリンドラー触媒（０．３０ｇ）を加えた。スラリーを６０℃でさらに１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を揮散処理して、所望の脱保護されたアミジン生成物０．５８ｇ（１００％）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．７７（ｄ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ，５Ｈ）、３．８３（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）、５．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．７  ｍ，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０９．４（ｍ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）
【０４７１】
実施例−ＨＨ）実施例−ＨＨ−７の生成物（０．５８ｇ、１．５４ミリモル）の１．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１時間還流させた。溶媒を揮散させ、粗製アミノ酸エステルを６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解させ、加熱還流した。６時間後、真空中で溶媒を除去し、得られた泡を、３０分間で０〜４０％の勾配をかけてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２５％の酢酸）で溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して泡とした。生成物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、真空中で溶媒を除去して（２回）、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物０．１５ｇ（２９％）を得た。
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ＝２３２．１４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２３２．１４８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）５．２９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０９．９７（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４７２】
（実施例ＩＩ）
【０４７３】
【化２０８】
2005532321.tif 000224
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４７４】
【化２０９】
2005532321.tif 000225
実施例−ＩＩ−１）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチレン］−アラニン酸メチル（７４８．５ｇ、２．８８モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（７５００ｍＬ）に溶かした窒素中の溶液に、ＬｉＩ（３８５．５ｇ、２．８８モル）を加え、得られたスラリーを約２０分間攪拌して、透明な溶液を得た。次いで、実施例−ＨＨ−５の固体（７５０ｇ、２．４０モル）を加え、得られた溶液を氷浴中で約０℃に冷却した。内部温度を５℃未満に保ちながら、純粋なＢＴＰＰ（９００ｇ、２．８８モル）を２５分間かけて滴下した。５℃でさらに１．５時間攪拌した後、ＨＰＬＣによって、反応が完了していることを判定した。この時点で、７５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた後、９７５０ｍＬの水／氷砕片混合物を加えた。この操作の間、温度が２０℃に上昇した。５〜１０分間激しく攪拌した後、層を分離し、水層を６０００ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。ＭＴＢＥ層を合わせ、７５００ｍＬの水で２回洗浄した。次いで、得られたＭＴＢＥ溶液を約５０００ｍＬに濃縮し、１１６２５ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間激しく攪拌した。層を分離し、水層を７５００ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。水層に約１ｋｇの塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を、塩がすべて溶解するまで攪拌した。この時点で、７５００ｍＬの酢酸エチルを加え、得られた混合物を１０℃に冷却し、適度に攪拌しながら６．０Ｎの水酸化ナトリウム２０２５ｍＬを加えた。その結果、ｐＨは約９となるべきである。層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ここでも７５００ｍＬの酢酸エチルを用い抽出にかけた。酢酸エチル抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、さらりとした油とした。酢酸エチルを完全に除去しなかったことに留意されたい。次いで、攪拌しながら３０００ｍｌのヘキサンを加えて、スラリーを生成し、これを１０℃に冷却した。顆粒状の固体を濾過によって収集し、１５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。所望の純粋なアミノエステル（ＨＰＬＣによると純度＞９５％）約５６４ｇ（収率８２％）が白色の固体として得られた。融点８２．９〜８３．０℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ順相カラム、１００％のアセトニトリル、２１０ｎｍ、１ｍＬ／分）：４．７１分および５．３６分に２箇所の主要ピーク（１：１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄｄ，２Ｈ）、５．３３（ｄｔ，１Ｈ）。
【０４７５】
【化２１０】
2005532321.tif 000226
実施例−ＩＩ−２）キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａＩＰａｋ−ＡＤ、順相カラム、１００％のアセトニトリル）を使用して、実施例−ＩＩ−１の生成物の個々の鏡像異性体の分離を分取スケールで実施し、所望の純粋な（２Ｓ）−２−メチルアミノエステル生成物の標題生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ、順相カラム、１００％のアセトニトリル、２１０ｎｍ、１ｍＬ／分）：５．１４分間（９９％）。
【０４７６】
【化２１１】
2005532321.tif 000227
実施例−ＩＩ−３）実施例−ＩＩ−２の生成物（２．３０ｇ、８．０１ミリモル）の０．９９３Ｍ  ＮａＯＨ（３０．０ｍｌ、２９．７９ミリモル）中スラリーを室温で２時間攪拌した。得られた無色透明な溶液に、１．０２３ＭのＨＣｌ（２９．１０ｍＬ、２９．７６ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を、沈殿が生成し始めるまで濃縮した（約３０ｍＬ）。スラリーを温めて、透明な溶液を得、これを室温で一晩放置しておいた。沈殿を濾過によって単離した。固体を冷水（２×１０ｍＬ）、冷メタノール（２×１０ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を４０℃の真空中で４時間乾燥させて、図示した所望のＮ−ヒドロキシ生成物１．０４ｇ（５３％）を得た。融点＝２４７．２℃。
Ｃ１０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，７．３４；Ｎ，１６．９９；Ｃｌ，０．０。実測値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，１６．９１；Ｃｌ，０．０。
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ＝２４８．１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２４８．１３９０。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７〜２．０（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）５．２９（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１１２．５１（ｑ，１Ｆ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４７７】
実施例−ＩＩ−４）実施例−ＩＩ−３のメタノール溶液にリンドラー触媒を加えた。攪拌したスラリーを２時間還流させ、次いで室温に冷却した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を揮散処理した。得られた固体を水に溶解させ、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物を得た。
【０４７８】
【化２１２】
2005532321.tif 000228
実施例−ＩＩ−５）実施例−ＩＩ−２の生成物７３．５ｇ（０．３モル）の溶液を３００ｍＬのメタノールに溶解させ、リンドラー触媒１３．７ｇおよびギ酸７３．５ｇ（１．５３モル）を３１２ｍＬのメタノールに混ぜた、予め生成しておいた混合物に滴下し、その間、反応液の温度は２２℃と２６℃の間に保った。室温でさらに約１５時間攪拌した後、１９Ｆ  ＮＭＲによって、反応が完了していることを判定した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、セライトを１２５ｍＬのメタノールで３回洗浄した。メタノール洗液を合わせ、濃縮して、所望のアミジン標題生成物１１５ｇを粘性のある油として生成した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６（ｓ，３Ｈ）２．０〜２．２（ｍ，４Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、５．４（ｄｔ，ビニル）、８．４（σ，３Ｈ）。
Ｆ１９  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１１０．４（ｑ，Ｊ＝２１Ｈｚ）−１１１．７（ｑ，Ｊ＝２１Ｈｚ）。
【０４７９】
微量の鉛を除去するため、粗生成物を７５０ｍＬのメタノールに溶解させ、１５０ｇのチオール樹脂（Ｄｅｌｏｘａｎ  ＴＨＰ１１）を加えた。室温で３時間攪拌した後、樹脂を濾別し、５００ｍＬのメタノールで２回洗浄した。濾液を収集し、濃縮して、粘性のある油としての９９ｇの所望のアミジン標題生成物とした。
【０４８０】
代替法：合計５．０ｇの実施例−ＩＩ−２の生成物（０．０１７４モル、１．０当量）と５．０ｇの亜鉛粉塵（０．０７６５モル、４．３９当量）とを４０ｍＬの１−ブタノールおよび１０ｍＬの酢酸中で混合した。５０℃で５時間攪拌した後、ＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。固体を直ちに濾別した。濾液を、氷水中で７℃に冷却した後、激しく攪拌しながら、３０ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８０モル）で一度に処理した。反応混合物を３３℃〜２０℃に冷却した後、透明なブタノール層を分離し、水層を４０ｍＬの１−ブタノールでの抽出にかけた。ブタノール抽出物を合わせ、３０ｍＬのブラインで洗浄した後、約１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。７０℃で濃縮した後、透明なガラスが得られ、これが所望のアミジン標題生成物であることを同定した。
【０４８１】
実施例−ＩＩ）実施例−ＩＩ−５の生成物９９ｇを６Ｎ  ＨＣｌに溶かした溶液を１時間還流させ、この時点で、ＬＣ分析によって反応が完了したことが示された。真空中で溶媒を除去して、ガラス状の油８９．２ｇを得、これを、１４６６ｍＬのエタノールと７．５ｍｌの脱イオン水の混合物に溶解させた。この溶液を攪拌したものに、ＴＨＦを周囲温度で曇点に到達するまで加えた（５．５リットル）。追加の３０ｍｌの脱イオン水を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。得られたスラリーを濾過し、２００ｍＬのＴＨＦで洗浄して、所望の標題生成物であることが同定された白色の固体６５ｇを得た。
［α］Ｄ２５＝＋７．２（ｃ＝０．９，Ｈ２Ｏ）
融点＝１２６〜１３０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１０Ｈ２２Ｎ３Ｆ１Ｏ３Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，３７．２８；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．０４；Ｃｌ，２２．０１。実測値：Ｃ，３７．５２，Ｈ，６．８４，Ｎ，１３．２１，Ｃｌ，２１．８１。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．４（ｓ，３Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、５．３（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。
Ｆ１９  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１０９．６（ｑ，Ｊ＝２１Ｈｚ）−１１２．１（ｑ，Ｊ−２１Ｈｚ）。
【０４８２】
（実施例ＪＪ）
【０４８３】
【化２１３】
2005532321.tif 000229
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４８４】
【化２１４】
2005532321.tif 000230
実施例−ＪＪ−１）キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用して、実施例−ＩＩ−１の生成物の個々の鏡像異性体の分離を分取スケールで実施し、所望の純粋な（２Ｒ）−２−メチルアミノエステル生成物を得た。
【０４８５】
【化２１５】
2005532321.tif 000231
実施例−ＪＪ−２）実施例−ＪＪ−１の生成物を水および酢酸に溶解させる。亜鉛粉塵を加え、混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど残っていないことがわかるまで６０℃で加熱する。Ｚｎをセライトで反応混合物から濾別し、濾液を濃縮する。粗製材料を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の（２Ｒ）−２−メチルアセトアミジン生成物を得る。
【０４８６】
実施例−ＪＪ）実施例−ＪＪ−２の２．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を２時間還流させる。真空中で溶媒を除去する。得られた固体を水に溶解させ、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩性生物を得る。
【０４８７】
（実施例ＫＫ）
【０４８８】
【化２１６】
2005532321.tif 000232
（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４８９】
【化２１７】
2005532321.tif 000233
実施例−ＫＫ−１）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−グリシン酸メチル（０．３３ｇ、１．６ミリモル）、ＬｉＩ（０．２０ｇ、１．０ミリモル）、および実施例−ＨＨ−５の生成物のサンプル（０．３０ｇ、０．９６ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶かした氷浴中の溶液に、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．４３３ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、粗製の所望のラセミ体アルキル化イミンを黄色の油として得た。
【０４９０】
粗製材料を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、有機層を分離した。水層を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、所望の標題ラセミ体アミノエステル生成物０．１３ｇを黄色の油として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
【化２１８】
2005532321.tif 000234
実施例−ＫＫ−２）実施例−ＫＫ−１（１．３６ｇ、４．９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．７０ｇ、５．０ミリモル）およびＭｇＳＯ４（約５ｇ）を加えた。スラリーを室温で１８時間攪拌した。このスラリーを濾過し、濾液を揮散処理して、所望の標題イミン生成物１．９８ｇ（１００％）を淡黄色の油として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．３２  ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，１Ｈ）、４．９８（ｄｔ，ビニル，１Ｈ）。
【０４９２】
【化２１９】
2005532321.tif 000235
実施例−ＫＫ−３）実施例−ＫＫ−２の生成物（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．２００ｍＬ、３．２３ミリモル）および臭化Ｏ（９）−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンコニジニウム（４０ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、純粋なＢＴＰＰ（０．２８９ｍＬ、０．９５ミリモル）を加えた。得られた橙色の溶液を−７８℃で２時間攪拌し、−５０℃になるようにした。−５０℃で２時間経過した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、粗製の所望のラセミ体アルキル化イミンを黄色の油として得た。
【０４９３】
粗製材料を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、有機層を分離した。水層を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、所望のラセミ体２−メチルアミノエステル生成物０．１６ｇを黄色の油として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
【化２２０】
2005532321.tif 000236
実施例−ＫＫ−４）実施例−ＫＫ−３のラセミ体生成物を水および酢酸に溶解させる。亜鉛粉塵を加え、混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がほとんど残っていないことがわかるまで６０℃で加熱する。Ｚｎ粉塵をセライトで反応混合物から濾別し、濾液を濃縮する。粗製材料を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望のアセトアミジン生成物を得る。
【０４９５】
実施例−ＫＫ）ラセミ体の実施例−ＫＫ−４の２．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を１時間還流させる。真空中で溶媒を除去する。得られた固体を水に溶解させ、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、所望の標題（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩性生物を得る。
【０４９６】
（実施例ＬＬ）
【０４９７】
【化２２１】
2005532321.tif 000237
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０４９８】
【化２２２】
2005532321.tif 000238
４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン
実施例ＬＬ−１）４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２９３．２ｇ、３．５モル）と濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）の混合物を５℃に冷却した。外から冷却し続けながら、３−ブチン−１−オール（２３１．５ｇ、３．３モル）を３０分間かけて加え、温度が５０℃になるようにした。反応液を室温で攪拌しながら２．５時間おいた後、これをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５００ｇ（粗収率９８％）の生成物を得た。ＧＣ面積％は９６％。
【０４９９】
【化２２３】
2005532321.tif 000239
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール
実施例ＬＬ−２）実施例ＬＬ−１の４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン生成物（５０．０ｇ、０．３３モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中で２Ｎ  ＥｔＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２４２ｍＬ、０．４８モル）を３０分間かけて加え、温度が４８℃に上昇するようにした。混合物をさらに６６℃に加熱し、この温度で２時間おいた後、周囲温度に冷却した。パラホルムアルデヒド（１４．５ｇ、０．４８モル）を加え（弱い発熱が認められた）、得られた混合物を４５℃に加熱した。温度を４５〜５５℃に制御して１時間経過後、混合物が透明に変わった。この時点で、混合物を６６℃にまで加熱し、２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）を３０分間かけてゆっくりと加え（強い発熱が認められた）、温度を４０℃未満に保った。液層をデカントして分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄い黄色の油５１ｇを得た（粗収率８５％）。ＧＣ面積％＝標題生成物８８％、出発材料６％。
【０５００】
【化２２４】
2005532321.tif 000240
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール
実施例ＬＬ−３）５００ｍＬ容Ｐａｒｒ製ボトルに、窒素中で、実施例ＬＬ−２の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール生成物（４０．２ｇ、０．２２モル）、リンドラー触媒（２．０ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）、ヘキサン（１２０ｍＬ）、および２，６−ルチジン（４５７ｍｇ）を装入した。反応混合物を窒素ガスおよび水素ガスで５回ずつパージした。Ｐａｒｒ製ボトルを水素で５ｐｓｉに加圧し、理論上の水素が９８％消費されるまで振盪した。容器から水素を放ち、反応液を窒素で５回パージした。混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃパッドで濾過し、触媒をエタノール（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を合わせ、減圧下で濃縮して、標題の材料４０．３ｇ（収率９９％）を黄色の油として得た（ＧＣ面積％＝９６％）。
【０５０１】
【化２２５】
2005532321.tif 000241
３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−４）実施例ＬＬ−３の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール生成物（１１．８ｇ、０．０６３モル）のトルエン（４２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．４ｇ、０．０６３モル）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（７．３ｇ、０．６３モル）を、シリンジを用い、ポットの温度が１０℃未満に保たれるような速度で加えた。混合物が室温に温まるようにし、２時間攪拌した。混合物を吸引濾過し、濾紙の上からトルエン（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液および洗液を、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのナトリウム塩（８．６ｇ、０．０６３モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を機械式攪拌機で攪拌し、４５℃で５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで層を分離した。トルエン層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、橙色の粗生成物１６．５ｇ（９７．３％）を得た（ＧＣ面積％は、７１％の標題生成物、１８％のトルエン、および４％の不純物からなっていた）。
【０５０２】
【化２２６】
2005532321.tif 000242
４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−５）実施例ＬＬ−４の３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジ−アザ−オール−５−オン生成物（１６ｇ、０．０６モル）のメタノール（４８ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ、３．０ミリモル）を加え、混合物を回転式蒸発装置上で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）での抽出にかけた。抽出物を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製の橙色の油状標題生成物８．４ｇを得た（面積％ＧＣ＝８０％）。
【０５０３】
【化２２７】
2005532321.tif 000243
メタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル
実施例ＬＬ−６）実施例ＬＬ−５の４−（５−ヒドロキシ−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン生成物（８．２７ｇ、０．０４５モル）の塩化メチレン（３３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．０ｇ、０．４９モル）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（５．５ｇ、０．０４８モル）を、温度が８℃未満に保たれるような速度で加えた。冷却浴を外し、混合物を３時間攪拌すると、混合物が室温まで温まった。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、薄い琥珀色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させ、一晩５℃に保った。沈殿した固体を吸引濾過によって取り分け、濾紙上で最小量の酢酸エチルですすぎ、次いで濾紙上風乾して、６．８ｇ（収率５８％）の標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．９，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、δ５．５９（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．９，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、δ４．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、δ４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、δ３．０４（ｓ，３Ｈ）、δ２．６７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、δ２．２８（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．０、１５６．３、１２９．９、１２５．１、６８．４、３８．９、３７．２、２７．５、１０．２。
ＩＲ（ｃｍ−１）１７５８、１６０５、１３４２、１３２０、１１７０。
Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，４１．２１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．６８。実測値：Ｃ，４１．１５；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．５１。
【０５０４】
【化２２８】
2005532321.tif 000244
４−（５−ヨード−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−７）実施例ＬＬ−６のメタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル生成物（２０．０ｇ、０．０７６モル）のアセトン（１６０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．１５ｇ、０．１１４モル）を加えた。混合物を加熱還流し、３時間攪拌した。外からの加熱を止め、混合物を室温で一晩おいた。濾過によって固体を除去し、濾紙上ですすいだ。濾液と洗液を合わせ、濃縮し、不均質な残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を、水（６０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムの１５％水溶液（６０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の油状生成物２２．１ｇ（収率９８％）を得た。
【０５０５】
【化２２９】
2005532321.tif 000245
２−［（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−８）Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２００．０ｇ、１．４３モル）を塩化メチレン（２．１Ｌ）に溶かして機械で攪拌した窒素雰囲気中の溶液に、トリエチルアミン（１９９．７ｍＬ、１．４３モル）を１２分間かけて加えた（加える間、固体が一部溶解し、次いで再沈殿した）。１０分後、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２２７．５ｇ、１．３０モル）および硫酸マグネシウム（１７３．０ｇ、１．４３モル）を加えた（温度が３０分間で６℃上昇した）。２．５時間後、混合物を濾過した。濾液を水（１×１Ｌ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状生成物３１３．３ｇ、収率９２．４％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ２の元素分析：計算値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，４．２６；Ｃｌ，２７．２６；Ｎ，５．３８。実測値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，４．１０；Ｃｌ，２６．８７；Ｎ，５．３８。
【０５０６】
【化２３０】
2005532321.tif 000246
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−９）方法１．実施例ＬＬ−７の生成物（１１４．２ｇ、０．３９モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（１５１．５ｇ、０．５８モル）をジメチルホルムアミド（１．４Ｌ）に溶かした窒素雰囲気中の溶液を−８℃に冷却した。次いでヨウ化リチウム（７８．１ｇ、０．５８モル）を１９分間かけて３等分して加えた。混合物を−７℃で２０分間攪拌し、次いで、（ｔ−ブチルイミノ）−トリス（ピロリジノ）ホスホラン（１９４．０ｍＬ、０．６２）を３６分間かけて加えた（最高温度＝−２．６℃）。１０分後、冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を冷水（１．４Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１．０Ｌ）での抽出にかけた。有機層を合わせて水（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌ（７８０ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）での抽出にかけ、次いで炭酸水素ナトリウム（１１０ｇ）で中和した。混合物を酢酸エチル（１×５００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルで処理して、結晶性の生成物：最初の分１４．４ｇ、次の分６．６ｇ（ＧＣ純度＝それぞれ９６．２％および９１．９％）を得た。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルで処理して、結晶性の生成物：最初の分３３．４ｇ、次の分１０．８ｇ（ＧＣ純度＝それぞれ８９．６％および８８．８％。総粗収率６５．２ｇ、６２．４％。
【０５０７】
方法２．実施例ＬＬ−７の生成物（２０．７ｇ、０．０７０モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（２２．９ｇ、０．０８８モル）をジメチルホルムアミド（２０７ｍＬ）に溶かした窒素雰囲気中の溶液に、炭酸セシウム（２９．８ｇ、０．０９２）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）での抽出にかけた。酢酸エチル層を合わせて水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（１８４ｍＬ）で処理した。１時間後、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけ、次いで炭酸水素ナトリウム（１５．５ｇ）で中和した。混合物を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）での抽出にかけた。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体１１．９ｇ、６２．９％を得た。ＧＣ純度＝９６．６％。粗生成物を温メチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルから再結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、（１．３６，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．６０、１５９．０１、１５６．１０、１３５．１２、１２１．８２、５７．４８、５２．２９、４０．１２、３９．００、２６．６２、２２．５６、１０．４１
【０５０８】
【化２３１】
2005532321.tif 000247
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸
実施例ＬＬ−１０）実施例ＬＬ−９の生成物（０．２６９ｇ、１ミリモル）を５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、アルゴン中で加熱還流した。６時間還流してから室温で７２時間攪拌した後、一定分量を移し、１Ｈ  ＮＭＲによって調べた。所望の生成物と共に約６％の未処理の出発エステルが残った（ＬＣ−ＭＳによって確認）。真空中で水性部分を除去し、０．３８ｇの濃厚な琥珀色の油を残した。逆相クロマトグラフィーによって精製してから凍結乾燥した後、標題化合物０．２３ｇ、９０．２％を非潮解性の白色固体として得た。
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４．０．７７Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，６．９４；Ｎ，１５．６１。実測値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，６．９４；Ｎ，１５．９８
質量分析：Ｍ＋１＝２５６。
【０５０９】
【化２３２】
2005532321.tif 000248
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−１１）定常状態再循環オプションを付したＮｏｖａｐｒｅｐ２００装置を使用する分取キラルクロマトグラフィーによって、標題化合物（８２７．３ｇ）をそのＲ鏡像異性体から分離した。材料を４０ｍｇ／ｍｌの濃度で無水エタノールに溶解させ、５０×５００ｍｍの充填済みＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓステンレス鋼製カラムに載せた。吸着剤は２０μのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤであった。移動相はエタノール／トリエチルアミン１００／０．１、流速は毎分１２５ｍｌとした。粗製溶液（２５ｍＬ）を１２分毎にカラムに載せた。定常状態再循環技術を使用した。回転式蒸発装置を使用して溶媒を除去した。最終生成物を金色の油として得、これを静置して凝固させた。３９９．０ｇ（回収率９６．４％）。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．６８（ｄｔｔ，１Ｈ，Ｊオレフィニック＝１０．７Ｈｚ）、５．４３（ｄｔｔ，１Ｈ，Ｊオレフィニック＝１０．７Ｈｚ）、４．８２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，１１．３，５．４Ｈｚ）、１．６７（ｄｄｄ，Ｉ  Ｈ，Ｊ＝１３．６，１１．２，５．５Ｈｚ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７８．４９、１６１．１３、１５８．７０、１３５．９２、１２３．４７、５８．５５、５２．７７、４１．３８、３９．９６、２６．２３、２３．４７、１０．２３
Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の元素分析：計算値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，７．１１；Ｎ，１５．６０。実測値：Ｃ  ５２．３５；Ｈ，７．２０；Ｎ，１５．６０。
【０５１０】
【化２３３】
2005532321.tif 000249
（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル二塩酸塩水和物
実施例ＬＬ−１２）実施例ＬＬ−１１の生成物（１１４．５ｇ、０．４２５モル）のメタノール（２．４Ｌ）溶液に、固体のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１５２．５ｇ、０．４２５モル）および８８％のギ酸（１４７ｍＬ、３．４２８モル）を周囲温度で加えた。窒素中で、リンドラー触媒、すなわち酢酸鉛（３７．９ｇ）を被毒させた５ｗｔ％パラジウム担持炭酸カルシウムのメタノール（２００ｍＬ）中スラリーを調製した。次いで、薄灰色の触媒スラリーに、出発材料の溶液を周囲温度で加えた後、メタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。不均質な反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。約４０℃で始まる安定した気体の放出が認められたが、これによって、反応が進行中であることが示された。混合物を氷／水浴中で冷却し、次いでＳｕｐｅｒｃｅｌｌ  ＨｙＦｌｏ充填物で濾過した。黄色の溶液を真空中で濃縮して、粘性のある油を得、これをＨＣｌの２Ｎ水溶液（２Ｌ）および酢酸エチル（０．８Ｌ）に溶解させ分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（０．８Ｌ）で１回洗浄した。高めの温度（＝７０℃）の真空中で溶媒および揮発性物質を除去した。中間体生成物を、それ以上の精製または特徴付けを行わずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
【０５１１】
実施例ＬＬ）実施例ＬＬ−１２（１７０ｇ）の粗生成物をＨＣｌの２Ｎ水溶液（１Ｌ）に溶解させた。得られた橙色の溶液を終夜還流させた後、周囲温度に冷ました。反応混合物をその約１／３の体積に濃縮し、酸性の溶液を固相抽出カートリッジ（Ｃ１８シリカ２５ｇ）に通して、色および他の不純物を除去した。真空中（＝７０℃）で溶媒を除去して、粗生成物２０８ｇを黄味がかったゴムとして得た。
【０５１２】
粗製のゴム（３１．３ｇ）を水（２５０ｍＬ）に溶き、材料を、酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４−４００（約６００ｇ）を充填した、前処理したイオン交換カラムに載せた。まず樹脂を水（１Ｌ）で洗浄し、次いでＨＣｌの水溶液（濃度が１０／９０ｖ／ｖのＨＣｌ／水１Ｌ）で洗浄した。イオン強度のより高いＨＣｌの水溶液（濃度が２０／９０ｖ／ｖ〜２５／７５ｖ／ｖのＨＣｌ／水１．５Ｌ）を用い、生成物を樹脂から溶出した。真空中で水性溶媒を除去し（＝７０℃）、ゴム質の残渣をトリフルオロ酢酸の４体積％水溶液（１００ｍＬ）に溶いた。真空中（＝７０℃）で水性溶媒を除去し、この手順をもう一度繰り返した。次いで、残渣を高真空中で乾燥させて、３２．２ｇのゴムをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５１３】
粗製（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−５−エン酸二トリフルオロ酢酸塩水和物（３２．２ｇ）を逆相分取クロマトグラフィーによって精製した。粗製物をＴＦＡの０．１％水溶液（５０ｍｌ）に溶解させ、吸着剤（ＢＨＫ極性Ｗ／Ｓ、５０μ、１．１６ｋｇ）が充填してある２インチＩＤ×１メートルのステンレス鋼製カラムに載せた。ＴＦＡの０．１％水溶液から２５／７５／０．１のアセトニトリル／水／ＴＦＡへと段階的に勾配をかけて、１２０ｍＬ／分の流速で生成物の溶離を行った。シリカ対サンプルの装入比率は、３６：１ｗ／ｗとした。真空中で溶媒を除去し、材料を希ＨＣｌ水溶液で繰り返しすすいでＨＣｌ塩に変換し、真空中で溶媒を除去した。高真空中で乾燥させると、標題の二塩酸塩水和物２７．４ｇが黄色のゴムとして得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１６  Ｄａ
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ：１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．８〜１．９（ＡＢ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１／２．１２（ＡＢ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，２Ｈ）、ｒｏｔａｍｅｒｅ  ３．８７（ｄ，２Ｈ）、５．６／５．５（ｄｔ，２Ｈ，１１Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１８．７、２１．５、２１．６、３６．４、３９．１、５９．８、１２２．６、１３４．３、１６４．５、１７３．７
Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・２．２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ，３６．２１；Ｈ，８．３３；Ｎ，１２．６７；Ｃｌ  ２３．５１。実測値：Ｃ，３６．０３；Ｈ，７．７２；Ｎ，１２．６７；Ｃｌ，２３．６０。
【０５１４】
（実施例ＭＭ）
【０５１５】
【化２３４】
2005532321.tif 000250
（２Ｒ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
実施例ＬＬ−１１で記載した分離の際に単離されたＲ鏡像異性体（１．１３ｇ、４．２ミリモル）を２５％の酢酸水溶液１１ｍＬに溶解させ、６０℃に加熱した。次いで、亜鉛粉塵（１．１０ｇ）を４等分して３０分間隔で加えた。合計で３時間加熱した後、一定分量を移し、ＬＣ−ＭＳによって調べると、所望の生成物と共に、ほんのわずかな未反応出発材料が残っていることが示された。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で揮散処理すると、どろどろとした白色の固体２．３１ｇが残った。メチルエステルを熱希ＨＣｌで加水分解して、標題化合物を得た。逆相クロマトグラフィーによって精製してから凍結乾燥した後、標題化合物０．３１ｇをガラス状の固体として得た。
Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２．１．２２ＨＣｌ．１．１５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．１３、Ｈ，８．１５、Ｎ，１５．０９、Ｃｌ，１５．５３。
実測値：Ｃ，４６．３８、Ｈ，８．５１、Ｎ，１５．１３、Ｃｌ，１５．８０
質量分析：Ｍ＋１＝２１４
【０５１６】
（実施例ＮＮ）
【０５１７】
【化２３５】
2005532321.tif 000251
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド水和物二塩酸塩
ＮＮ−１  Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（５ｇ、１３．１８ミリモル）、５−アミノテトラゾール一水和物（１．３６ｇ、１３．１８ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．１ｇ、６．９ｍＬ、３９．５４ミリモル）を２０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした、周囲温度で攪拌中の溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾチリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）（６．４ｇ、１４．４９ミリモル）を加えた。
【０５１８】
１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を６０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と５０ｍＬの水とに分配した。層を分離した。有機層をＫＨＳＯ４の１Ｍ溶液５０ｍＬで洗浄し、５０ｍＬの水で２回洗浄した。生成物が沈殿し始め、懸濁液を真空中で濃縮して、９ｇの粗製化合物を得た。乾燥させた後、塩化メチレン中で煮沸してから濾過して精製し、３．７ｇの１Ａを得た（６２．７％）。化合物を１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けた。
【０５１９】
触媒水素化条件下、５０％のＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ溶液中でＰｄブラックを使用し、ＮＮ−２（２ｇ、４．５ミリモル）を５ｐｓｉで１２時間かけて還元して、１．５５ｇ（１００％）のＮＮ−２を得た。化合物を１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けた。
【０５２０】
ＮＮ−３  ＮＮ−２（１．５５ｇ、４．１５ミリモル）およびアセトイミド酸メチル塩酸塩（０．９１ｇ、８．３１ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦに溶かした攪拌中の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．２６ｇ、１．７４ｍＬ、１２．４５ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間攪拌した後、反応混合物をトリエチルアミン二塩酸塩から濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を５０％のＡｃＯＨに溶解させ、凍結乾燥した。Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物（２ｇ）を精製し、０．９ｇ（５２．３％）の１Ｃを得た。生成物を１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けた。
【０５２１】
ＮＮ−４  （０．９ｇ、２．１７ミリモル）を３０ｍＬの酢酸に溶解させ、３ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。反応液を周囲温度で２０分間攪拌し、次いで１５０ｍＬのエチルエーテルを加えた。２時間後、沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７８ｇの１（９６％）を得た。Ｃ９Ｈ１８Ｎ８Ｏ，２ＨＣｌ，１．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，３０．９１、Ｈ，６．４８、Ｎ，３２．０４、Ｃｌ，２０．２７。実測値：Ｃ，３１．６４、Ｈ，６．４３、Ｎ，３２．１９、Ｃｌ，２０．１９。ＤＳＣ融点１４４．９℃。
【０５２２】
実施例ＮＮは、２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］ヘキサンアミド（ＮＩＬアミド）またはＮＩＬジメチルアミドよりも強力なｉ−ＮＯＳ阻害剤である。実施例１もより選択的である。実施例ＮＮは、具合よく結晶性の生成物であり、その中間体もすべて同様である。対照的に、ＮＩＬはガラスであり、そのために扱いにくくなっている。
【０５２３】
ｃ．生物学データ
以下のアッセイの一部または全部を使用して、本発明の化合物の一酸化窒素合成阻害活性を証明し、有用な薬理特性を検証する。
【０５２４】
一酸化窒素シンターゼのシトルリンアッセイ
一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性は、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンのＬ−［２，３−３Ｈ］−シトルリンへの変換をモニターして測定することができる（ＢｒｅｄｔおよびＳｎｙｄｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８７巻、６８２〜６８５ページ、１９９０年、およびＭｏｏｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、６６９〜６７２ページ、１９９６年）。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）、およびヒトニューロン構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）をそれぞれ、ヒト組織から抽出したＲＮＡからクローン化する。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎患者の大腸サンプルから抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離する。ヒト上皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離し、ヒトニューロン構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、死体から得たヒト小脳から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離する。バキュロウイルスベクターを使用して、Ｓｆ９昆虫細胞中に組換え酵素を発現させる（Ｒｏｄｉら、「Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ」の第４部：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、編集：Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．、Ｆｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．、Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．、Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．、英国ロンドンＰｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．、１９９５年、４４７〜４５０ページ）。可溶性細胞抽出物から酵素活性を単離し、ＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーによって部分的に精製する。ＮＯＳ活性を測定するために、試験化合物の存在下または不在下で、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．６）４０μＬに１０μＬの酵素を加え、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．６）、２．０ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、２．０ｍＭのＤＴＴ、４．０ｍＭのＣａＣｌ２、２０μＭのＦＡＤ、１００μＭのテトラヒドロビオプテリン、０．４ｍＭのＮＡＤＰＨ、および６０μＭの［２，３−３Ｈ］−アルギニン０．９μＣｉ含有Ｌ−アルギニンを含有する５０μＬの反応混合物を加えて反応を開始する。このアッセイでは、Ｌ−アルギニンの最終濃度を３０μＭとする。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンを４０〜１００ｎＭの最終濃度で含める。３７℃で１５分間インキュベートした後、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５、および１ｍＭのＬ−シトルリンを含有する停止緩衝液にＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８陽イオン交換樹脂を懸濁させた懸濁液（樹脂１部、緩衝液３部）４００μＬを加えて反応を停止した。混合した後、樹脂が沈むようにし、一定分量の上清を液体シンチレーションカウンターによるカウントにかけて、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−シトルリンの生成を測定した。結果は、表ＩＩでｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳ、およびｈｎｃＮＯＳに対する化合物のＩＣ５０値として報告する。
【０５２５】
未処理細胞の亜硝酸塩アッセイ
ＲＡＷ２６４．７細胞を９６穴組織培養プレートに集密に播き、ＬＰＳ存在下で終夜（１７時間）増殖さると、ＮＯＳを誘導することができる。３〜６穴の一並びを未処理のままとし、非特異的なバックグラウンドを除外するために対照として使用する。各ウェルから培地を取り除き、細胞を、２ｍｇ／ｍｌのグルコースを加えたＫｒｅｂＲｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。次いで、細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μＬの緩衝液と共に１時間インキュベートする。アッセイは、プレートを水浴中で１時間かけて３７℃に温めて開始することができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の生成は、時間に正比例する。細胞アッセイを終わらせるために、細胞のプレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を移し、これまでに発表されている亜硝酸塩の蛍光定量法を使用して、亜硝酸塩を分析することができる。Ｔ．Ｐ．Ｍｉｓｋｏら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２１４巻、１１〜１６ページ（１９９３年）。
【０５２６】
ヒト軟骨外植片アッセイ
骨片をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回、ダルベッコ変法イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回洗浄し、フェノールレッドフリーの最小必須培地（ＭＥＭ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含むペトリ皿に置いた。軟骨を切断して重さ約１５〜４５ｍｇの小さな外植片にし、１ウェルあたり２００〜５００μＬの培地を含む９６穴または４８穴培養皿に、１ウェルあたり１または２個の外植片を配置する。培地は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、およびフェノールレッドなしで調製してある、Ｅａｒｌｅ’ｓ塩を含む最小必須培地（イーグル）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を特別に変更したもの、またはＬ−アルギニン、インシュリン、アスコルビン酸、Ｌ−グルタミン、およびフェノールレッドなしで調製してある、血清を含まないＮｅｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｔｙｔｅｌｌ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）培地とした。どちらとも、使用前に、１００μＭのＬ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１倍のＨＬ−１サプリメント（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）、および１５０ｐｇ／ｍｌの組換え型ヒトＩＬ−１β（ＲＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充して、一酸化窒素シンターゼを誘導する。次いで、化合物を１０μＬの一定量で加え、外植片を５％のＣＯ２と共に３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。その日に、古い上清を捨て、組換え型ヒトＩＬ−１βおよび化合物を含有する新鮮な培地に替え、さらに２０〜２４時間インキュベートする。蛍光アッセイによってこの上清の亜硝酸塩を分析する（Ｍｉｓｋｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２１４巻、１１〜１６ページ、１９９３年）。すべてのサンプルで４通り行った。刺激を与えていない対照は、組換え型ヒトＩＬ−１βなしの培地で培養する。６種類の阻害剤濃度での亜硝酸塩酸性の阻害百分率をプロットしてＩＣ５０値（表ＩＩ）を決定する。
【０５２７】
表ＩＩは、本発明の化合物の一部についての生理活性の例を示す。
【０５２８】
【表２】
2005532321.tif 000252
【０５２９】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ラットは、一酸化窒素シンターゼ阻害剤を経口投与し、またはそれを投与せずに１〜１２．５ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（ＬＰＳ）の腹腔内注射によって処置することができる。処置してから５時間後に血漿亜硝酸塩／硝酸濃度を定量することができる。結果を使用して、一酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与によって、エンドトキシンによって誘発された一酸化窒素産生を示す信頼できる指標である血漿亜硝酸塩／硝酸塩濃度上昇の低減を示すことができる。表ＩＩＩに示すように、実施例Ａ（（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩）は、ＬＰＳによって誘発された血漿亜硝酸塩／硝酸塩濃度上昇を抑制し、＜０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値が認められ、誘導型一酸化窒素シンターゼ活性をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害できることが実証された。
【０５３０】
【表３】
2005532321.tif 000253
【０５３１】
時間依存的な阻害のアッセイ
Ｌ−アルギニンを除くシトルリン酵素アッセイの構成成分の存在下、化合物を酵素と共に３７℃で０〜６０分の範囲の時間プレインキュベートすることによって、ヒトＮＯＳアイソフォームが時間依存的に阻害されるかどうか化合物を評価する。０、１０、２１、および６０分目に一定量（１０μＬ）を取り除き、直ちにＬ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンを含有し、最終Ｌ−アルギニン濃度が１００μＬの最終体積中３０μＭであるシトルリンアッセイの酵素反応混合物に加える。反応は、３７℃で１５分間進行させ、停止緩衝液を加え、シトルリンＮＯＳアッセイについて記載したようなＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８陽イオン交換イオン交換樹脂を用いるクロマトグラフィーにかけて停止する。阻害剤によるＮＯＳ活性の阻害百分率は、阻害剤なしで同時間プレインキュベートした対照酵素に対する活性阻害百分率であるとみなした。表ＩＶに示すデータは、阻害剤を酵素と共にインキュベートしてから２１分後および６０分後の阻害百分率である。
【０５３２】
【表４】
2005532321.tif 000254
【０５３３】
気道上皮細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
気管支擦過後の免疫細胞化学：Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｃｙｔｏｓｐｉｎ  ３遠心分離機を使用して、喘息でない健康な個体から気管支擦過によって得た上皮細胞の調製を行った。スライドを風乾し、氷冷アセトンで１０分間かけて固定した。０．０２％（ｗ／ｖ）のアジ化ナトリウムを含有する１％（ｖ／ｖ）のＰＢＳ中Ｈ２Ｏ２中に１時間スライドを浸漬して、内在する過酸化物の活性を失活させた。その後、スライドをＰＢＳ中で５分間かけて３回洗浄した。非特異的な結合を防止するために、スライドを５％（ｖ／ｖ）の正常なブタ血清と共に２０分間インキュベートした。次いで、抗ｉＮＯＳ抗体（ウサギポリクローナル、アフィニティー精製された抗ヒトｉＮＯＳ  ＭｏＡｂ  ７２０；ファルマシア社、ミズーリ州セントルイス）、または免疫前のウサギ血清を５０倍希釈にして室温で１時間スライドに適用した。次いで、スライドを洗浄し、ビオチン標識されたブタ抗ウサギＩｇＧと共に（１：２００）室温で３０分間インキュベートし、洗浄した。次いで、スライドをアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ中で（１：５００）さらに３０分間インキュベートした。スライドを再度洗浄し、ジアミノベンジジンを使用して抗原を可視化した。ヘマトキシリンを使用してスライドを１０秒間対比染色し、上昇アルコール系列中で脱水し、キシレンを用いて透明にし、ＤＰＸを使用して取り付けた。次いで、光学顕微鏡で細胞を観察した。
【０５３４】
ヒト気道内皮細胞の初代培養物：初代ヒト気道内皮細胞を以前に記載されているとおりに培養し（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｌ．Ｅ．およびＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、第２４巻：２９５〜３０３ページ（２０００年）を参照のこと）、Ｍｉｓｋｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第４巻：１１〜１６ページ（１９９３年）の分光蛍光分析法の変法を使用して、細胞培地中の安定なＮＯの酸化産物である亜硝酸塩の量を測定した。
【０５３５】
培養した上皮細胞のｉＮＯＳウエスタンブロット：サイトカイン混合物のみ、またはそれと様々な濃度のＬ−ＮＩＬと共にインキュベートした後、上皮細胞を、０．２５ｍＭのエチレンジアミノテトラ酢酸、０．５ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、５μｇ／ｍｌのアンチパイン、５μｇ／ｍｌのロイペプチン、および５μｇ／ｍｌのベンズアミニジンを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解させた。ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイキットを製造者の指示に従って使用し、タンパク質濃度を決定した。ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動のサンプル緩衝液（０．０６２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ６．８；１０％ｖ／ｖのグリセロール、１％のｗ／ｖＳＤＳ、１％ｗ／ｖのβ−メルカプトエタノール、および０．０１％ｗ／ｖのブロモフェノールブルーを含有）中で細胞タンパク質を可溶化した。タンパク質（レーンあたり１５μｇ）を、３〜８％（ｗ／ｖ）のトリス−酢酸塩ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルの電気泳動によって分解し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ＥＣＬ）ニトロセルロース膜に移した。ブロットを５％（ｖ／ｖ）の酢酸中０．１％（ｗ／ｖ）のポンソーＳで染色して、同等なタンパク質ローティングを決定した。次いで、ニトロセルロースを、３％（ｗ／ｖ）の正常なヤギ血清、１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン、および０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０を含有する０．５Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中、４℃で終夜ブロックした。ブロットを０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中で洗浄し、抗ヒトｉＮＯＳ一次抗体（１：１０００）の存在下で１時間インキュベートした。ブロットを広範囲に洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した抗ウサギＩｇＧと共に（１：４０００）１時間インキュベートした。ブロットを再度広範囲に洗浄し、ＥＣＬ試薬を使用してバンドを可視化した。
【０５３６】
ｉＮＯＳ活性に対するＬ−ＮＩＬの効果および初代ヒト気道上皮細胞中での発現：正常な個体に由来するＢｒｕｓｈｉｎｇ細胞は、ｉＮＯＳの発現を示した。タンパク質は、基底細胞の細胞質のいたるところに均等に分布していたが、円柱状の繊毛細胞の繊毛の下方にはっきりと確認された。気道上皮細胞を５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、およびＩＦＮ−γ（サイトミックス）で２４時間かけて処理すると、ｉＮＯＳタンパク質の誘導が引き起こされ、細胞培地中の亜硝酸塩の蓄積が、サイトミックスなしの２．２０±０．２μＭからサイトミックス存在下での３．５±０．４μＭに増大した。
【０５３７】
ｉＮＯＳ活性に対するＬ−ＮＩＬの効果および初代ヒト気道上皮細胞中での発現を図１および図２に示す。培地を収集し、亜硝酸塩含有量を測定した（図１）。３〜８％トリス−酢酸塩ポリアクリルアミドゲル上で細胞タンパク質を展開し、ｉＮＯＳタンパク質の免疫ブロットを行った（図２）。
【０５３８】
図１は、細胞培地にＬ−ＮＩＬを加えることによって、培地中の亜硝酸塩の増加が用量依存的に抑制されたことを示す（ＩＣ５０  ５．７μＭ）。図２は、免疫ブロットによって検出されたように、Ｌ−ＮＩＬを含めてもｉＮＯＳ発現に影響が及ばないので、亜硝酸塩の生成が、ｉＮＯＳタンパク質発現の阻害を媒介とするものではないことを示す。むしろ、予想通り、酵素活性が阻害されるためであると思われる。
【０５３９】
臨床試験
英国ロンドンにある国立心臓肺研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＨＬＩ）の臨床試験ユニット（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｕｎｉｔ）において、単施設試験を実施した。臨床プロトコールは、Ｒｏｙａｌ  Ｂｒｏｍｐｔｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｔｒｕｓｔの倫理委員会によって提起され受諾されたものであり、ＧＣＰに従って試験を行った。各被験者から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【０５４０】
２４人の健常成人志願者と２４人の軽度の喘息患者がこの試験に参加した。被験者は全員、生来の非喫煙者である。喘息患者（ｎ＝２４）は、米国胸部学会基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）による軽度の喘息に罹患しており、薬物療法は、必要に応じてアルブテロールの吸入のみを基本としている。患者は、努力肺活量１秒量（ＦＥＶ１）が＞７０％であり、短時間作用型β２アゴニストでの可逆性が＞１５％であることが記録されており、ＦＥＶ１（ＰＣ２０）を２０％低下させるメタコリンまたはヒスタミンの誘発濃度が＜８．０ｍｇ／ｍｌであった。さらに、喘息患者は、皮膚穿刺試験で少なくとも１種の一般的な吸入アレルゲン（ヤケヒョウダニ、雑草花粉、またはネコのフケ）に対して陽性であることが記録されており、試験前の４週間に喘息の悪化または呼吸器管の感染があるものはなかった。喘息患者は全員、ベースラインの呼気ＮＯレベルが＞１５十億分率（ｐｐｂ）であった。健常人対照（ｎ＝２４）被験者は、年齢および性別をマッチさせ、臨床上重要な疾患に罹患していなかった。健常被験者には、ベースラインの呼気ＮＯレベルが４ｐｐｂと９ｐｐｂの間であることが要求される。
【０５４１】
試験には、経口化合物ＮＮまたはプラセボを、二重盲検無作為式に単回投与した健康な志願者と喘息患者からなる２つのパネルが含まれた。試験は、試験化合物ＮＮの用量による２段階で実施した。第１のパネルは、化合物ＮＮ２０ｍｇおよびプラセボを単回投与した軽度〜中等度の喘息患者（ｎ＝１２）と健常被験者（ｎ＝１２）からなり、第２のパネルは、化合物ＮＮ２００ｍｇおよびプラセボを単回投与した軽度〜中等度の喘息患者（ｎ＝１２）と健常被験者（ｎ＝１２）からなっていた。この試験の両方のパネルに参加した患者または被験者はいなかった。第１のパネルの評価は、第２のパネルに移る前に完了した。試験では、経口投与した化合物ＮＮの忍容性および薬物動態、ならびにモニターした呼気ＮＯレベルを評価した。
【０５４２】
呼出ＮＯの測定：呼出ＮＯは、化学発光分析装置（Ｌｏｇａｎ  ２０００、英国ロチェスター）および国際ガイドラインに従う方法を使用して測定した。分析装置は、５０〜２００ｐｐｂの確認済みＮＯ混合物（ＢＯＣ  Ｓｐｅｃｉａｌ  ｇａｓｅｓ、英国ギルフォード）を使用して毎日較正し、時間単位で周囲空気ＮＯを記録した。対象に、測定前に激しい運動を控えるように要求した。被験者は各自、測定を行う前に少なくとも５分間腰を掛け、手順の間も腰掛けたままであった。被験者は、始めに残気量まで吐き出した後、即座に全肺気量まで吸入した。健常被験者では吸息が迅速であり、＜２．５秒であるが、喘息患者では＜４秒であった。分析装置のＮＯをゼロに合わせた後、被験者が、全肺気量から、弱い抵抗（５〜２０ｃｍのＨ２Ｏ）に対し、２５０ｍｌ／秒の一定の安定した流速で、化学発光分析装置に取り付けられた内径の広いＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管に１５〜２０秒間かけて吐き出した。サンプル採取は、２５０ｍｌ／分の速度で行った。ＮＯ安定期応答は、期間が少なくとも１０秒間であるものと解釈した。２回連続で記録を取り、平均値を算出した。
【０５４３】
臨床データの統計的方法：ＳｈａｐｉｒｏＷｉｌｋｓ検定を使用して、ベースラインからの変化および百分率の変化を含む呼出ＮＯデータの正規性を検定した。偏差が有意であることがわかり、したがって、ノンパラメトリックな統計方法を使用した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符合付き順位和検定を使用して、ベースラインからの変化を検定した。ベースラインからの変化および百分率の変化についての曲線下面積（ＡＵＣ）、ならびに活性薬とプラセボの差を算出した。正規性の検定によって、偏差が有意であることがわかったので、ノンパラメトリックな統計方法を使用した。全体としての変化の有意性は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符合付き順位和検定を使用して、ＡＵＣを０と比較して検定した。各パネル内の治療間の差は、クロスオーバー研究のノンパラメトリックな分析を使用して検定した。２パネルの２種の活性薬用量（２０ｍｇと２００ｍｇ）間の差は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を使用して検定した。
【０５４４】
一秒努力肺活量（ＦＥＶ１）および心拍数データは、Ｓｈａｐｉｒｏ−Ｗｉｌｋｓ検定を使用しても正規性からの有意なずれを示さず、したがってパラメトリックな統計方法を使用し、ベースラインからの変化の有意性を、対応のあるｔ−順位和検定（ｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を使用して検定した。
【０５４５】
正常な被験者および喘息患者におけるｉＮＯＳ阻害の効果：プラセボ、および２０ｍｇもしくは２００ｍｇ用量の化合物ＮＮを投与した後の正常な被験者および喘息患者の呼出ＮＯレベルを図３に示す。（Ａ）化合物ＮＮ（２０ｍｇ）および（Ｂ）化合物ＮＮ（２００ｍｇ）を経口投与した後の呼気一酸化窒素（ＮＯ）レベルの変化は、軽度〜中等度の喘息患者（塗りつぶしの三角形）とプラセボ（中空三角形）、ならびに健常被験者（塗りつぶし円形）とプラセボ（中空円形）とを比較して示す。垂直の矢印は、化合物ＮＮまたはプラセボの投与時期を表す。平均値を示してある（ｎ＝１２）。
【０５４６】
図３は、プラセボでは、４群の被験者のいずれでも、呼出ＮＯ変化のＡＵＣがほとんど０と変わらなかったことを示した。両方の用量の化合物ＮＮを投与した後、７２時間評価する間、両方の健康な志願者と喘息患者の両方で呼出ＮＯの急速な減少に大きな有意差があった。さらに、２００ｍｇの化合物ＮＮを与えた被験者のＮＯ変化のＡＵＣの差は、健常志願者（ｐ＜０．００１）および喘息患者（ｐ＝＜０．０１）のいずれでも、２０ｍｇの化合物ＮＮを与えた被験者（ｐ＝０．００４）のＡＵＣよりも顕著であった。
【０５４７】
図４は、化合物ＮＮの経口投与が、ＦＥＶ１、血圧、および心拍数に与える効果を示す。化合物ＮＮ（２００ｍｇ）を経口投与した後のＦＥＶ１の変化を、（Ａ）軽度〜中等度の喘息患者（塗りつぶし三角形）とプラセボ（中空三角形）、ならびに健常被験者（塗りつぶし円形）とプラセボ（中空円形）とで比較したもの。（Ｂ）化合物ＮＮ（２００ｍｇ）を経口投与した後の収縮期血圧の変化（塗りつぶしの四角形）をプラセボ（中空四角形）と比較したもの、ならびに化合物ＮＮ（２００ｍｇ）を経口投与した後の拡張期血圧の変化（塗りつぶしの菱形）をプラセボ（中空菱形）と比較したもの。（Ｃ）２００ｍｇの化合物ＮＮを経口投与した後の心拍数の変化（塗りつぶしの三角形）をプラセボ（中空三角形）と比較したもの。垂直の矢印は、各用量の化合物ＮＮまたはプラセボの投与時期を表す。平均値を示してある（ｎ＝１２）。
【０５４８】
図４は、化合物ＮＮが、心拍数、血圧、およびＦＥＶ１に明らかな影響を及ぼすことなく十分に許容されたことを示す。さらに、血液学または血液生化学に関する影響はなかった。
【０５４９】
選択的ｉＮＯＳ阻害剤化合物ＮＮは、すべての被験者に十分に許容され、健常志願者および喘息患者のどちらに経口投与した後も、急速な呼気ＮＯの減少を引き起こした。さらに、呼気ＮＯの減少状態は、どちらの群でも３日間続いた。肺機能、血圧、および心拍数、あるいは実験室での血液学および生化学パラメーターに有意な変化はなかった。非選択的ＮＯＳ阻害剤であるＬ−ＮＭＭＡを静脈内投与した研究では、動物およびヒトの両方で高血圧が引き起こされた。ｅＮＯＳの遺伝子を欠いている変異体マウスの高血圧についての記述（Ｈｕａｎｇ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７７巻：２３９〜４２ページ（１９９５年））は、Ｌ−ＮＭＭＡが、ｅＮＯＳの阻害によって高血圧を引き起こすことを示している。したがって、化合物ＮＮの優れた忍容性は、この化合物が、試験した用量ではｅＮＯＳをそれほど阻害しないことを示唆しており、喘息に加え、他の炎症状態でもｉＮＯＳ阻害剤の研究が奨励される。
【０５５０】
単回投与後、呼出ＮＯが長期間低下することは、この化合物の投与計画を調整して、１日１回の投与が可能になり得ることを示唆する。ＮＯに対する効果は、迅速に始まり、用量に相関することが実証された。より大量の２００ｍｇの用量は、用量応答曲線の平坦部に見出される過最大用量となり得る。さらに、２００ｍｇの用量は、喘息において呼出ＮＯの９５％の抑制をもたらすが、これは、高用量のＬ−ＮＭＭＡ（Ｙａｔｅｓ，Ｄ．Ｈ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１５２巻：８９２〜８９６ページ（１９９５年））やＬ−ＮＡＭＥ（Ｇｏｍｅｚ，Ｆ．Ｐ．ら、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ、第１２巻：８６５〜８７１ページ（１９９８年））などの非特異的阻害剤、ならびにより選択的なアミノグアニジン（Ｙａｔｅｓ，Ｄ．Ｈ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１５４巻：２４７〜２５０ページ、（１９９６年））で得られた約７０％の阻害を上回っている。ｉＮＯＳの完全な阻害が選択的に実現されたことを想定して、健康な志願者および喘息患者では、構成型のｎＮＯＳおよびｅＮＯＳ、ならびに外部からの大気中の供給源によって、＜１ｐｐｂの残呼出ＮＯが生じる。
【０５５１】
展開中の一連の調査が、ヒトの喘息におけるＮＯの重要な役割を証拠付けている。選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、げっ歯類のアレルギー性気道炎症モデルにおいて、好酸球の肺への浸潤を抑制し（Ｋｏａｒａｉ，Ａ．ら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．第１３巻：２６７〜２７５ページ（２０００年））、それに関連して、肺のケモカイン発現が低減し（Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆ，Ａ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１６５巻：１５２６〜３３ページ（２０００年））、ｉＮＯＳ欠損マウスにおいてアレルギー性気道炎症が抑制される（Ｘｉｏｎｇ，Ｙ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１６２巻：４４５〜５２ページ（１９９９年））ことが示されている。気体のＮＯは、喘息患者の呼気中でより多い量が検出可能であり（たとえば、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，Ｒ．Ｇ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、第５３巻：１０３０〜３４ページ（１９９８年）を参照のこと）、喘息患者の気管支生検材料（Ｓａｌｅｈ，Ｄ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、第１２巻：９２９〜３７ページ（１９９８年））ではペルオキシ亜硝酸（Ｓａｄｅｇｈｉ−Ｈａｓｈｊｉｎ，Ｇ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、第２８巻：１４６４〜７３ページ（１９９８年））が増加している。また、呼気凝縮物（Ｈａｎａｚａｗａ，Ｔ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１６２巻：１２７３〜７６ページ（２０００年））、ならびに喘息で死亡した患者の肺実質および気道（Ｋａｍｉｎｓｋｙ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１０４巻：７４７〜５４ページ（２０００年））では、ニトロチロシンが増加している。最近では、Ｓ−ニトロソチオールが、低酸素に対する換気反応のシグナル伝達を行い、ニューロン組織および他の組織で一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）が活性化されるとき、Ｓ−ニトロソグルタチオンが生成することがわかっている（Ｌｉｐｔｏｎ，Ａ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、第４１３巻：１７１〜７４ページ（２００１年））．
【０５５２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に選択的ｉＮＯＳ療法を使用する、治療上の理論的根拠もある（たとえば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、第３４３巻：２６９〜８０ページ（２０００年）を参照のこと）。呼出ＮＯをＣＯＰＤの実際的なマーカーとして使用することについては、まだ議論の最中にあるが（Ｍａｚｉａｋ，Ｗ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１５７巻：９９８〜１００２ページ（１９９８年）、Ｃｏｒｒａｄｉ，Ｍ．ら［処理中の引用］、Ｔｈｏｒａｘ、第５４巻：５７２〜７５ページ（１９９９年）、およびＲｕｔｇｅｒｓ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、第５４巻：５７６〜８０ページ（１９９９年）を比較参照のこと）、喀痰細胞中では、ニトロチロシンおよびｉＮＯＳがより多くなっている（Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１６２巻：７０１〜６ページ（２０００）年）。ＮＯが反応性のオキシダント種によって消費されるという可能性が残っており、これによって、安定した重症ＣＯＰＤの患者の呼出ＮＯレベルが低下していることの説明がつく（Ｃｌｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、第５３巻：８８１〜３ページ（１９９８年）。また、ＮＯの吸入は、慢性ＣＯＰＤの治療に使用されている（Ａｓｈｕｔｏｓｈ，Ｋ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、第５５巻：１０９〜１３ページ（２０００年））。
【０５５３】
ｃ．投与量、製剤、および投与経路
本発明の方法で有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の多くは、少なくとも２種の不斉炭素原子をもっていてよく、したがって、ジアステレオ異性体や鏡像異性体などのラセミ体および立体異性体を純粋な形および混合物として含む。このような立体異性体は、従来の技術を使用して、鏡像異性体の出発材料を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離して調製することができる。異性体には、二重結合を挟んだ幾何異性体、たとえばシス異性体またはトランス異性体が含まれる。このような異性体はすべて、本発明の方法で有用な化合物に含めて考える。この方法は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の互変異性体、塩、溶媒和物、およびプロドラッグも企図する。
【０５５４】
本発明の方法では、選択的ｉＮＯＳ阻害剤の適切な投与経路には、このような化合物と対象の身体中、たとえば、特に気管、気管支、および肺からなる気道中のその作用部位とを接触させる任意の手段が含まれる。より詳細には、適切な投与経路には、経口吸入または経鼻吸入を含む吸入、鼻腔内経粘膜投与、経口、静脈内、皮下、直腸、局所、頬側（すなわち舌下）、筋肉内、および皮内投与が含まれる。
【０５５５】
呼吸器の疾患および状態の予防または治療について、状態には、喘息状態、慢性気管支炎および気腫を含むＣＯＰＤ、および嚢胞性線維症、ならびに気道または肺の炎症を含む、呼吸器または肺の他の障害が含まれるが、この方法は、化合物それ自体または薬剤学的に許容できるその塩としてのｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用を含む。用語「薬剤学的に許容できる塩」は、アルカリ金属塩の生成および遊離の酸または遊離塩基の付加塩の生成に一般に使用される塩を含む。塩の性質は、それが薬剤学的に許容できるという条件付きで、クリティカルでない。薬剤学的に許容できる塩は、水への溶解性が対応する親化合物または中性化合物よりも高いので、本発明の方法の製品として特に有用である。そのような塩は、薬剤学的に許容できるアニオンまたはカチオンを持っていなければならない。本発明の化合物の適切な薬剤学的に許容できる酸の付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、カルボキシル、およびスルホンのクラスの有機酸が含まれ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロオキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。本発明の化合物の薬剤学的に許容できる適切な塩基の付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインからできる有機の塩が含まれる。本発明の化合物の薬剤学的に許容できる適切な酸の付加塩には、可能であるとき、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、（炭酸塩および炭酸水素アニオンを含む）炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されたものが含まれる。医療目的では塩化物塩が特に好ましい。薬剤学的に許容できる適切な塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびマグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類塩が含まれる。これらの塩はすべて、相応する酸または塩基と共役塩基または共役酸である化合物とをそれぞれ反応させて、本発明の化合物の対応する共役塩基または共役酸から、従来の手段によって調製することができる。
【０５５６】
一実施形態では、本発明の方法で有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤を、医薬組成物の形で、許容できる担体と共に提供する。担体は、医薬組成物の他の成分と適合性があるという意味で許容できなければならず、対象に有害であってはならない。担体に適する形態には、固体もしくは液体、またはその両方が含まれ、代表的な実施形態では、担体は、単位投与組成物、たとえば約０．０５重量％〜約９５重量％の活性化合物を含有する錠剤としての治療用化合物に配合する。代替実施形態では、本発明の別の化合物を含む他の薬理活性物質も存在する。本発明の医薬化合物は、本質的に諸成分の混合からなる周知のいずれかの薬学技術によって調製する。
【０５５７】
好ましい単位投与製剤は、本明細書の以下で記載するように、組成物の１種または複数の治療用化合物の有効な用量またはその適切な画分を含有するものである。
【０５５８】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤の総１日用量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。成人の用量範囲は、一般に１日約０．００５ｍｇ〜約１０ｇである。別々の単位で提供される錠剤または他の形態の体裁は、治療用化合物を、その剤形またはその剤形の複数回分で有効となる量だけ都合よく含んでいてよい。たとえば、本発明で使用する選択的ｉＮＯＳ阻害化合物は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する単位にして提供することができる。本発明で使用するＰＤＥ阻害化合物は、０．００５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する単位にして提供することができる。
【０５５９】
一般に、ＰＤＥ阻害剤の総１日用量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約２５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。成人の用量範囲は、一般に１日約０．００５ｍｇ〜約１０ｇである。特に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の成人向け１日投与量を企図する。たとえば、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤アムリノンを含む組成物の静脈内投与製剤は、大量瞬時投与のための０．５μｇ／ｋｇを含み、その後毎分２〜２０μｇ／ｋｇを注入する。ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤のミルリノンを含む組成物の静脈内投与製剤は、大量瞬時投与のための５０μｇ／ｋｇを含み、その後毎分０．２５〜１．０μｇ／ｋｇを注入する。
【０５６０】
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の１日投与量は、広い範囲で様々としてよく、特定の各症例で個体の要件に合わせることになる。一般に、成体への投与については、適切な１日投与量を以下に記載したが、適宜、好ましいものであると確認された範囲を超えてもよい。１日投与量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。様々な送達系として、たとえば、カプセル剤、錠剤、食品、およびゼラチンカプセル剤が上げられる。
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を投与するための正確な投与量および投与計画は、必然的に、使用する化合物の作用の効力および持続時間、治療する疾患の性質および重症度、ならびに治療を受ける患者の性別、年齢、体重、全身の健康状態、および個々の応答性、さらに他の関連する状況に応じて変わる。限定するものではないが、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤のロフルミラスト向けに通常処方される投与量の例は、ヒトの鼻炎の治療で約０．５ｍｇを１日１回であると報告されている。Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１０８巻（４）：５３０〜５３６ページ（２００１年）を参照されたい。ヒトでは、ロフルミラストが、吸入で約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇ、全身療法では１日約０．０５〜２ｍｇ／体重ｋｇを投与したときに有効であることが報告されている。米国特許第５，７１２，２９８号を参照のこと。
【０５６１】
【表５】
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【０５６２】
別々の単位で提供される錠剤または他の形態の体裁は、治療用化合物を、その剤形またはその剤形の複数回分で有効となる量だけ都合よく含んでいてよい。たとえば、本発明で使用する選択的ｉＮＯＳ阻害化合物は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する単位にして提供することができる。
【０５６３】
治療用化合物の薬剤学的に許容できる塩の場合では、上で示した重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸の当量または塩基の当量からなる重量を指す。
【０５６４】
本明細書に記載の方法について、所望の対生物効果を実現するのに必要な選択的ｉＮＯＳ阻害化合物の量は、選択した個々の特定の１種または複数の化合物、特定の用途、投与経路、対象の臨床状態、対象の年齢、体重、性別、および食事を含むいくつかの要因に応じて変わることを理解されたい。
【０５６５】
前段落で種々の治療化合物について述べた１日用量は、１回で、または細かく分けて複数回で投与する。細分用量は、１日２〜６回投与する。一実施形態では、各用量を、所望の対生物効果を得るのに有効な徐放性形態にして投与する。
【０５６６】
経口にせよ経鼻にせよ、本発明の方法に従う吸入による送達には、当業界でよく知られているように、吸入による送達向けにエアロゾル化することのできる製剤を含めることができる。計量済み用量吸入器またはネブライザーによってエアロゾルが送達される。どちらも装置でも、約１ミクロン〜約５ミクロンの好ましい範囲の粒子を含むある範囲の粒径を送達することができる。約１０ミクロンより大きな粒子は、最初に口腔および中咽頭に沈着し、０．５ミクロンより小さい粒子は、肺胞へと吸入され、次いで肺で十分に沈着しないまま吐き出される。これに代わる吸入療法用の装置は、たとえばラクトースまたはグルコース粉末を使用して治療用化合物を運ぶ、乾燥粉末吸入器である。吸入療法のすべての形態について、１回換気量、呼吸速度、および息こらえ時間を含む、粒径および装置の型以外の要因も、肺での沈着量を左右する。したがって、本発明の方法による吸入療法の指示を受ける個人には、ゆっくりと深く息をつき、その度に数秒間、好ましくは約５〜１０秒間息をこらえることも指示すべきである。通常、本発明の方法による治療用化合物の合計１日用量は、ｂ．ｉ．ｄ〜ｑ．ｉ．ｄ（すなわち１日２回、１日３回、または１日４回）と必要時、または必要時のみに１〜４吹きとして投与する。
【０５６７】
本発明の方法による経口送達には、当業界でよく知られているように、いくつかの機構によって薬物を呼吸器系に長時間または持効性に送達するための製剤を含めることができる。それには、小腸のｐＨ変化に従う剤形からのｐＨ感応性放出、崩壊の緩慢な錠剤またはカプセル剤、製剤の物理的性質による胃での滞留、消化管粘膜内側への剤形の生体付着、または酵素による剤形からの活性薬の放出が含まれるがこれに限らない。
【０５６８】
本発明の方法による経口送達は、固体、半固体、または液体剤形を使用して実現することができる。適切な半固体および液体形態には、たとえば、ゲルカプセルに含まれたシロップまたは液体が含まれる。
【０５６９】
本発明の方法を実施するために、経口投与に適する医薬組成物は、本発明の方法で有用な少なくとも１種の治療用化合物をそれぞれが所定の量だけ含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、もしくは錠剤などの、別々の単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液；または油中水もしくは水中油エマルジョンとしての体裁でよい。
【０５７０】
ｄ．各実施形態の実施例
以下の非限定的な実施例を用いて、本発明の様々な態様を例示する。
【０５７１】
（実施例１）
医薬組成物
表ＶＩに記載する、組成物の１００ｍｇ錠は、湿式造粒法を使用して調製することができる。
【０５７２】
【表６】
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【０５７３】
（実施例２）
医薬組成物
表ＶＩＩに記載する、組成物の１００ｍｇ錠は、直接打錠法を使用して調製することができる。
【０５７４】
【表７】
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【０５７５】
併用例
表ＶＩＩＩは、限定するのではなく例として、本発明の多くの併用例をいくつか例示するものであり、併用例は、ある量のｉＮＯＳ阻害剤とある量のＰＤＥ阻害剤とを含み、ｉＮＯＳ阻害剤の量とＰＤＥ阻害剤の量は、ｉＮＯＳ阻害剤およびＰＤＥ阻害剤について呼吸器の疾患または状態に有効な量を全体として構成している。
【０５７６】
【表８】
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【０５７７】
本明細書に記載の例は、包括的にまたは詳細に記載してある治療用化合物または不活性成分を、前述の例で使用したものの代わりに使用して実施してよい。
【０５７８】
本明細書で示した説明および実例は、他の当業者に本発明、その原理、およびその実際の適用例を知らせるものである。当業者ならば、本発明の数多くの形態を、特定の用途の要件に最も合うように改変および応用することができよう。したがって、記載した本発明の特定の実施形態は、本発明について網羅的または限定的でないものである。
【図面の簡単な説明】
【０５７９】
【図１】Ｌ−ＮＩＬの存在下または不在下で、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、およびＩＦＮ−γ（ｃｙｔ）の存在下、初代ヒト気道上皮細胞を２４時間培養した後の培地中硝酸塩含有量を示すグラフである。
【図２】３〜８％トリス−酢酸塩ポリアクリルアミドゲル上で細胞タンパク質を展開し、ｉＮＯＳタンパク質の免疫ブロットを行った結果を示す図である。
【図３】（Ａ）２０ｍｇのｉＮＯＳ選択的阻害剤（化合物ＮＮ）および（Ｂ）２００ｍｇの化合物ＮＮを経口投与した後の呼気一酸化窒素（ＮＯ）レベルの変化を、軽度〜中等度の喘息患者（塗りつぶし三角形）とプラセボ（中空三角形）、ならびに健常被験者（塗りぶつし円形）とプラセボ（中空円形）とを比較して示すグラフである。
【図４】化合物ＮＮの経口投与が、ＦＥＶ１、血圧、および心拍数に与える効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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