(57)【要約】製剤を保存する方法を提供する。本方法は、微生物の増殖を持続させることができる製剤中に誘導体化シクロデキストリンを含ませる工程を含む。本製剤の一実施形態は、保存剤として、場合により可溶化剤および錯化剤としてスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを用いる。適切なシクロデキストリンは、カプチゾル（ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)）ブランドのシクロデキストリン（スルホブチルエーテルＲ−シクロデキストリン）である。本製剤が従来の保存剤を含んでいても含んでいなくても、本製剤は、少なくとも最小限の予め決められた期間中は保存を持続すると考えられる。本発明の特定の実施形態は、キャリアー、誘導体化シクロデキストリン、および、場合により、１またはそれ以上の活性物質、１またはそれ以上の水分活性を減少させる物質および／または１またはそれ以上の錯化促進剤を含む。誘導体化シクロデキストリンは、本製剤の水分活性を減少させる。液体製剤は、凍結乾燥または乾燥させて、必要に応じて再溶解させる固形製剤を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物の成長を持続させることができる液体製剤の微生物の増殖に対抗する保存方法であって、少なくとも予め決められた期間、貯蔵中に製剤中に存在してよい微生物のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させることにより製剤を保存するのに十分な量でスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを製剤に含ませる工程を含み、該製剤は、場合により少なくとも１種の活性物質を含み、慣用の保存剤の非存在下で保存状態を保つ、前記方法。
【請求項２】
シクロデキストリンは、製剤の総体積に基づき少なくとも約２５％wt／volの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シクロデキストリンは、製剤に、成長妨害特性、静菌特性および／または殺菌特性を提供する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
シクロデキストリンは、シクロデキストリンを含まないコントロール製剤と比較して、製剤中のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
シクロデキストリンは、製剤の貯蔵中に、製剤中のバイオバーデンを少なくとも実質的に一定に維持する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
シクロデキストリンは、製剤の貯蔵中に、製剤のバイオバーデンを少なくとも減少させる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
シクロデキストリンは、製剤の少なくとも約２５％wt／volの量で存在し、殺菌活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シクロデキストリンは、製剤の少なくとも約４.８％wt／volの量で存在し、静菌活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
製剤中に１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質を含ませる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
活性物質を含み、シクロデキストリンは、該活性物質を超えるモル濃度で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンと錯化しない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンと、包接錯体形成および／または塩形成により錯化する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
シクロデキストリンは、製剤中に溶解させた活性物質の濃度を増加させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
０.１μmまたはそれ以上の孔径を有するろ過基材で製剤を滅菌ろ過する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
液体製剤から再溶解可能な固体を単離する工程をさらに含み、該固体は、活性物質、シクロデキストリン、および、場合により、製薬上許容できる賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
製剤に溶解した酸素の少なくとも実質的な量が除去されるように、製剤を不活性な製薬上許容できるガスでパージする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
製剤は、約０.９７±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
製剤は、約０.９５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
製剤は、約０.９０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
製剤は、約０.８５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
製剤は、約０.８０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
液体製剤に慣用の保存剤を含ませる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロデキストリンは、製剤の総体積に基づき少なくとも約４０％±２.５％wt／volの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
シクロデキストリンは、少なくとも、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンスおよびアスぺルギルス・ニガーの１つまたはそれ以上の増殖に対して製剤を保存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質は、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（エチレングリコール）からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項２６】
シクロデキストリンは、式１：
【化１】
2005527538.tif 000032
［式中：ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1〜Ｒ9の少なくとも１つは独立して、−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２から６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許容できるカチオンである］で示される化合物である、請求項１〜２４または２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、着色剤、溶解促進剤、錯化促進剤、電解質、グルコース、安定剤、張度調節物質、緩衝剤、消泡剤、油、乳化剤、凍結保護物質、可塑剤、矯味矯臭剤、または、甘味料の少なくとも１つをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
保存特性を有することが別の方法では知られていない活性物質の保存特性を顕わにする方法であって、水溶液（場合により微生物で汚染された）中で、該活性物質をスルホアルキルエーテルシクロデキストリンに接触させる工程を含み、該シクロデキストリンは、薬剤の保存特性を顕わにするのに十分な量で存在し、この薬剤は、溶液中で微生物に対する保存効果を得るのに十分な量で存在する、上記の方法。
【請求項２９】
保存特性は、殺菌活性、成長妨害活性、静菌活性、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
活性物質は、フェノールベースの活性物質である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
製剤に、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、任意の活性物質および慣用の保存剤を含ませる工程を含み、該シクロデキストリンおよび保存剤はいずれも独立して製剤を保存するのに十分な溶解量では含まれないが、該シクロデキストリンおよび保存剤は、協同して、製剤に保存効果を提供する、液体製剤の保存方法。
【請求項３２】
製剤は、少なくとも予め決められた期間、貯蔵中に製剤中に存在してよい微生物のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させることにより保存される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
シクロデキストリンは、製剤の最終容量に基づき約３０％wt／vol未満の量で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
保存剤およびシクロデキストリンは、協同して、製剤に成長妨害特性、静菌特性および／または殺菌特性を提供する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
保存剤およびシクロデキストリンは、協同して、シクロデキストリンおよび／または保存剤を含まないコントロール製剤と比較して、製剤中のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
保存剤およびシクロデキストリンは、協同して、製剤の貯蔵中に、製剤中で実質的に一定のバイオバーデンを少なくとも維持する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
保存剤およびシクロデキストリンは、協同して、製剤の貯蔵中に、製剤のバイオバーデンを少なくとも減少させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
活性物質を含み、シクロデキストリンは、該活性物質を超えるモル濃度で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンと錯化しない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンと包接錯体を形成することにより、および／または、塩を形成することにより、該シクロデキストリンと錯化する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
シクロデキストリンは、製剤中に溶解させた活性物質の濃度を増加させる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
製剤は、約０.９７±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
製剤は、約０.９５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
製剤は、約０.９０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
製剤は、約０.８５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
製剤は、約０.８０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
保存剤およびシクロデキストリンは、協同して、少なくとも、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス、および、アスぺルギルス・ニガーの１つまたはそれ以上の増殖に対して製剤を保存する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
製剤は、１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質を含み、該１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質は、ポリ（ビニルピロリドン）、および、ポリ（エチレングリコール）からなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
シクロデキストリンは、式１：
【化２】
2005527538.tif 000033
［式中：ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1〜Ｒ9の少なくとも１つは独立して、−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２から６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許容できるカチオンである］で示される化合物である、請求項３１〜４７または４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、着色剤、溶解促進剤、錯化促進剤、電解質、グルコース、安定剤、張度調節物質、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、凍結保護物質、可塑剤、矯味矯臭剤、または、甘味料の少なくとも１つをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
製剤に、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体、任意の活性物質、および、水分活性を減少させる物質を含ませる工程を含み、該シクロデキストリンおよび水分活性を減少させる物質はいずれも、独立して製剤を保存するのに十分な溶解量では含まれないが、該シクロデキストリンおよび水分活性を減少させる物質は、協同して、製剤に保存効果を提供する、液体製剤の保存方法。
【請求項５２】
シクロデキストリン誘導体は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
シクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
製剤は、少なくとも予め決められた期間、貯蔵中に製剤中に存在してよい微生物のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させることにより保存される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、製剤の最終容量に基づき約３０％wt／vol未満の量で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
保存剤、ならびに、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、協同して、製剤に、成長妨害特性、静菌特性および／または殺菌特性を提供する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
保存剤、ならびに、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、協同して、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体および／または保存剤を含まないコントロール製剤と比較して、製剤中のバイオバーデンの増加速度を少なくとも減少させる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
保存剤、ならびに、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、協同して、製剤の貯蔵中に、製剤中で実質的に一定のバイオバーデンを少なくとも維持する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
保存剤、ならびに、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、協同して、製剤の貯蔵中に、製剤のバイオバーデンを少なくとも減少させる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
活性物質を含み、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、該活性物質を超えるモル濃度で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と錯化しない、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
活性物質の大部分は、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と包接錯体形成および／または塩形成することにより、該シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と錯化する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、製剤中に溶解させた活性物質の濃度を増加させる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
製剤は、約０.９７±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
製剤は、約０.９５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
製剤は、約０.９０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６７】
製剤は、約０.８５±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６８】
製剤は、約０.８０±０.０２５未満の水分活性を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６９】
保存剤、ならびに、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、協同して、少なくとも、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス、および、アスぺルギルス・ニガーの１つまたはそれ以上の増殖に対して製剤を保存する、請求項５４に記載の方法。
【請求項７０】
製剤は、１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質を含み、該１種またはそれ以上の水分活性を減少させる物質は、ポリ（ビニルピロリドン）、および、ポリ（エチレングリコール）からなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項７１】
シクロデキストリンは、式１：
【化３】
2005527538.tif 000034
［式中：ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1〜Ｒ9の少なくとも１つは独立して、−Ｏ−(Ｃ2〜Ｃ6アルキレン)−ＳＯ3-基、−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基（ｍは２から６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり；そして、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許容できるカチオンである］で示される化合物である、請求項５４〜６９または７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、着色剤、溶解促進剤、錯化促進剤、電解質、グルコース、安定剤、張度調節物質、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、凍結保護物質、可塑剤、矯味矯臭剤または甘味料の少なくとも１つをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤に十分な量の誘導体化シクロデキストリンを含ませることにより製剤を保存する方法に関し、また、製剤中に少なくとも保存剤として誘導体化シクロデキストリンを含む保存製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、製剤の保存は、製剤中の微生物量または濃度を所定値未満に維持または減少させるために化学保存剤の使用を必要とする。例えば、食品、化粧品および製薬産業において、それぞれの製品における微生物の増殖を阻害したり微生物の増殖速度を減少させたりするために、従来の保存剤を含ませている。
【０００３】
構造が著しく異なる多くの化合物が、従来の保存剤として役立つことが知られている。目的とする製品の用途／使用に応じて、特定の保存剤が一般的に好まれる。例えば、食品用の従来の保存剤は、一般的には化粧品用の保存剤とは異なり、これもまた、一般的には製薬用の保存剤とは異なる。典型的な従来の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クロロクレゾール、メチル、エチルおよびプロピルパラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、フェノキシエタノール、没食子酸プロピル、ソルビン酸、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ、ペンテテート、アジ化物、有機溶媒（例えばグリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）、過酸化物、オゾン、亜塩素酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、ならびに当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０００４】
いくつかの医薬製剤、特に微生物の成長を維持する媒体を含む製剤は、特に微生物による汚染を受けやすい。典型的な製剤としては、水、炭水化物、脂質、タンパク質、生分解性物質を含む製剤、またはその他の類似の製剤が挙げられ、特に、アルブミンベースの製剤や脂質ベースの製剤が、特に微生物による汚染を受けやすく、許容できる貯蔵寿命を維持するために従来の保存剤が常に必要である。
【０００５】
概して、脂質ベースのエマルジョン製剤が微生物の成長に関して問題を有するが、これは、脂質成分は容易に成長を助長し得ることに加えて、０.２２μｍ以下の「滅菌」フィルターを使用することができないことによる。一般的に、エマルジョン製剤には、５μｍ以上のフィルター孔径が推奨される。
【０００６】
シクロデキストリンは、デンプン由来の環状炭化水素である。未修飾シクロデキストリンは、円柱形構造中で互いに結合したグルコピラノース単位の数において異なる。親となるシクロデキストリンは、６、７、または８個のグルコピラノース単位を含み、それぞれα−、β−、およびγ−シクロデキストリンという。それぞれのシクロデキストリンサブユニットは、第二級ヒドロキシル基を２位および３位に、第一級ヒドロキシル基を６位に有する。シクロデキストリンは、親水性の外表面と疎水性の内部の空孔を有する、中空の先端を切り落とした円錐形として描写することができる。水溶液中で、このような疎水性の空孔は、疎水性の有機化合物の避難所を提供し、このような有機化合物の構造の全部または部分をその空孔に適合させることができる。このプロセスは、包接錯化として知られており、錯化された薬剤の見かけの水溶性および安定性を増加させ得る。この錯体は疎水性相互作用により安定化され、いかなる共有結合の形成も伴わない。
【０００７】
この動的かつ可逆的な平衡プロセスは、反応式１および２で説明することができる（この式において、錯化した形態の量は、薬剤およびシクロデキストリンの濃度、および平衡または結合定数（Ｋｂ）の関数である）。シクロデキストリン製剤が注射により血流へ投与されると、希釈効果や薬剤が血液と組織成分に非特異的結合することにより、錯体は迅速に解離する。
【０００８】
【数１】
2005527538.tif 000002
【０００９】
シクロデキストリンおよび活性物質の結合定数は、平衡溶解度技術により測定することができる（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ等の「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．４」；Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ編；ジョン・ワイリー＆サンズ社，１９６５年，１１７〜２１２頁）。一般的に、シクロデキストリン濃度が高いほど、反応式１および２の平衡プロセスはより多くの錯体を形成する方向に移行し、すなわちこれは、一般的に、溶液中のシクロデキストリン濃度の増加により遊離薬剤濃度が減少することを意味する。
【００１０】
誘導体化されていない親となるシクロデキストリンは、ヒト組織と相互作用し、特に尿細管細胞に蓄積してコレステロールやその他の膜成分を抽出することがわかっており、それにより、毒性の腎臓への作用、場合によっては致死性の腎臓への作用を引き起こす。親となるシクロデキストリンの化学修飾（通常はヒドロキシルでの）により、安全性が改善されながら、錯化能力は保持または改善された誘導体が得られる。これまで製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのなかでも、うち２種のみ：２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−ＣＤ；Ｊａｎｓｓｅｎ社等により商業的に開発された中性シクロデキストリン）およびスルホアルキルエーテル誘導体、例えばスルホブチルエーテル（ＳＢＥ−ＣＤ；ＣｙＤｅｘ社により開発されたアニオン性シクロデキストリン）が商業的に実用可能なようである。しかしながら、ＨＰ−β−ＣＤは、ＳＢＥ−ＣＤにはない毒性を有している。
【００１１】
【化１】
2005527538.tif 000003
【００１２】
β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、特にシクロデキストリン分子１つあたり平均約７個の置換基を有する誘導体が、ＣｙＤｅｘ社によりカプチゾル(ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R))として市販されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親となるシクロデキストリンの水溶性を劇的に改善している。加えて、電荷の存在は、その分子がコレステロールと錯体を形成する能力を、ヒドロキシプロピル誘導体と比べて減少させる。一般的に、可逆的で非共有結合による、薬剤とカプチゾル(R)シクロデキストリンとの錯化は、水溶液中での薬剤の溶解性と安定性を増加させることができる。カプチゾル(R)シクロデキストリンは、比較的新しいが既知のシクロデキストリンであるが、その保存剤としての使用はこれまで評価されてこなかった。
【００１３】
一般的に、非経口製剤の分野では、溶血分析を用いて、特定の製剤が被検体の血流に注射するのに不適である可能性があるかどうかを予測することができる。試験される製剤が相当量の溶血を引き起こした場合、その製剤は、一般的に、被検体への投与が不適切であるとみなされ得る。一般的に、高い浸透圧は、高い溶血可能性と関係すると推測されている。図１で示すように（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ.Ｏ.，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ
ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（１９９７年），１４（１），１〜１０４）、カプチゾル(R)シクロデキストリンの溶血の挙動は、親となるβ−シクロデキストリン、市販のヒドロキシプロピル誘導体のエンカプシン（ＥＮＣＡＰＳＩＮ(R)）シクロデキストリン（置換度〜３−４）およびモレキュゾル（ＭＯＬＥＣＵＳＯＬ(R)）シクロデキストリン（置換度〜７−８）ならびに２種のその他のスルホブチルエーテル誘導体のＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤの溶血の挙動と比較されている。その他のシクロデキストリン誘導体のスルホアルキルエーテル（ＳＡＥ−ＣＤ）誘導体とは異なり、特にカプチゾル(R)シクロデキストリン（置換度〜７）およびＳＢＥ４−β−ＣＤ（置換度〜４）などは、実質的に溶血の挙動は示さず、一般的に医薬製剤を可溶化させるのに使用される濃度で、市販のヒドロキシプロピル誘導体に比べて膜へダメージを与える可能性が実質的に低いことが示される。図で示された濃度範囲には、一般的に医薬製剤を可溶化させるのに使用される濃度が含まれ、注射後に血流で最初に希釈される際に保存活性が得られる。
【００１４】
一般的に、製剤の浸透圧は、その溶血可能性と関係する：浸透圧が高いほど（または、より高張性であるほど）、溶血可能性が高くなる。Ｚａｎｎｏｕ等（「Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」，Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．(２００１年)，１８(８)，１２２６〜１２３１）は、ＳＢＥ−ＣＤおよびＨＰ−ＣＤを含む溶液の浸透圧を比較した。図２で示すように、ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液は、シクロデキストリン誘導体を類似の濃度で含むＨＰ−ＣＤ含有溶液よりも高い浸透圧を有する。従って、驚くべきことに、ＳＡＥ−ＣＤは、ＨＰ−ＣＤがより低い浸透圧を有するにも関わらず、同じ濃度でＨＰ−ＣＤが示す溶血より低い溶血を示す。
【００１５】
メチル化シクロデキストリンが製造されており、ヒト赤血球におけるそれらの溶血効果が評価されている。これらシクロデキストリンは、中程度から重度の溶血を生じさせることがわかっている（Ｊｏｄａｌ等，Ｐｒｏｃ．４ｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，(１９８８年)，４２１〜４２５；Ｙｏｓｈｉｄａ等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ.，(１９８８年)，４６(３)，２１７〜２２２）。
【００１６】
シクロデキストリンは、全ての様々なタイプの化粧品、食品および医薬製剤に広く使用されてきた。最も広く使用されているシクロデキストリンは、誘導体化されていないα−シクロデキストリンとβ−シクロデキストリンである。しかしながら、一般的に、製剤を保存するシクロデキストリンの能力については知られていない。この理由のために、一般的にシクロデキストリン含有製剤に保存剤が添加されている。ほとんどの保存剤は、ある程度まではシクロデキストリンと錯体を形成するが、場合によっては、保存剤として作用させるのに錯化していない分画しか利用できないこともある。しかしながら、多くの保存剤は水系への溶解性が低いため、製剤中で保存剤を一定レベルに保つのに錯化が役立つ。
【００１７】
特開２００１−０２９０５４号公報は、シクロデキストリンと揮発性の保存剤との錯体を含む食品配合物を開示している。特開２００２−０２９９０１号公報は、食品の包装に使用されるフィルムを開示しており、このフィルムは、シクロデキストリンと錯化した既知の保存剤を含む。特開２００２−２８１８９４号公報は、果物や野菜の包装を内張りするのに用いるヒノキチオールとシクロデキストリンとの包接錯体を含む保存剤を開示している。特開２０００−００４８５４号公報、特開平１１−０８９５４８号公報、特開平１１−１３０６０８号公報、特開平１０−１４７３８０号公報、および特開平９−２９９４５８号公報は、食品の包装を内張りするのに用いられるイソチオシアネートとシクロデキストリンとの包接錯体を含む保存剤を開示している。特開２０００−３０２６０１号公報は、スプレー可能な塗料に用いられる２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オンとシクロデキストリンとの包接錯体を含む保存剤を開示している。Ｗｉｍｍｅｒ等の欧州特許公開第８９５７１８号公報は、イソチアゾリノンとβ−シクロデキストリンとの錯体を含む殺菌製剤を開示している。特開平１１−２７９１３９号公報は、殺菌剤としてのジヨードメチルｐ−トリルスルホンとメチル−β−シクロデキストリンを含む錯体を開示している。特開平１１−２７６１３５号公報は、保存用フィルムを開示しており、このフィルムは、チアミンラウリル硫酸塩とマルトシルシクロデキストリンとを含む錯体を含む。特開平１１−２２８３０２号公報は、食品を保存するための２−（４−チアゾリル）ベンズイミダゾール（保存剤）と、シクロデキストリンとを含む錯体を開示している。特開平１１−１５１２８８号公報は、コンタクトレンズ用溶液に用いられるヒドロキシプロピルシクロデキストリンと錯化した銀−タンパク質錯体を含む錯体を開示している。ケイ皮酸とシクロデキストリンとの錯体の保存剤としての使用が、特開平１０−２７３４０２号公報および特開平１０−２７３４０１号公報で開示されている。ハロシアノアセトアミドとβ−シクロデキストリンとを含む保存剤錯体が、特開平７−２７７９０８号公報で開示される。欧州特許公開第６２１２８７号公報は、ＨＰＣＤまたはＤＭＣＤなどの誘導体化シクロデキストリンの錯体を含む保存診断テストキットを開示しており、この錯体は、殺生剤単独よりも、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対してより活性である。
【００１８】
ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９８０６３８１は、水性の医薬組成物に用いられる保存剤製剤を開示している。このシステムは、ホウ酸、および、以下からなる群より選択される１またはそれ以上の化合物を含む；Ｃ１６のハロゲン化ベンズアルコニウム化合物、高分子量の第四級アンモニウム化合物および第四級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体、例えば、[Ｒ１Ｃ(Ｏ)ＸＲ２Ｎ＋(Ｒ３)(Ｒ４)Ｙ−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2Ｏ]aＰ(Ｏ)(ＯＨ)b(ａ＋ｂ＝３；Ｒ１＝Ｃ８〜２２アルキルまたはアルケン；Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、ＣＨ2；Ｒ２＝Ｃ２〜６アルキル；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｃ１〜１２アルキルまたはアルケン；および、Ｙは存在しないか、またはＣ１〜６アルキルまたはアルケン)、およびそれらの製薬上許容できる塩。この製剤はまた、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンも含む。
【００１９】
ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９７１０８０５は、眼に使用するための保存剤組成物を開示している。この組成物は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび薬剤を含む。日本国特許出願第０１−０１６７２８号は、カチオン性界面活性剤（例えば塩化ベンザルコニウム）と、シクロデキストリンとを含む保存剤を含む点眼液を開示している。
【００２０】
ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９５３０４２５は、水性の医薬組成物に用いられる保存剤製剤を開示している。この組成物は、ポリ（ベンズアルコニウム）塩、薬剤、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ＥＤＴＡおよび塩を含む。
【００２１】
シクロデキストリンと錯化した揮発性の保存剤を含む保存剤製剤が、特開平０８−１４３４０４号公報および特開平０８−２４５３０２号公報で開示されている。
【００２２】
特開平０５−１６３１０４号公報は、工業用殺菌剤として、２,２−ジブロモ−２−ニトロエタノール（Ｉ）、１,１−ジブロモ−１−ニトロ−２−アセトキシエタン、２−ブロモ−２−ニトロ−１,３−ジアセトキシプロパン、２−（チオシアノメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１,３−ジオール、または〜８０％の４−（２−ニトロブチル）−モルホリンと〜２０％の４,４’−（２−エチル−２−ニトロトリメチレン）ジモルホリンとの混合物との、シクロデキストリンの包接化合物を開示している。この混合物は、バチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アスぺルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、およびペニシリウム・シトリヌム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｉｔｒｉｎｕｍ）の成長を、それぞれ６６、６６、６６、６６、および３３ｐｐｍの最小阻害濃度で阻害することが報告されている。
【００２３】
特開平０２−２６８６４３号公報は、食品用の保存剤組成物を開示している。この組成物は、ケルセチンとβ−シクロデキストリンとの包接錯体を含む。
【００２４】
シクロデキストリンはまた、その他の既知の保存剤と混合されてもよく、この保存剤は、保存剤を形成するためにシクロデキストリンと錯体を形成してもよいし、しなくてもよい。中国特許公開第１３３６１４５号公報は、シクロデキストリン、抗生物質および従来の保存剤を含む錯体調合物を開示している。ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ２００００１２１３７は、二酸化塩素と、特にスルホブチルエーテルシクロデキストリンとの錯体を含む点眼剤を開示している。特開平０５−３０８８９７号公報は、シクロデキストリン（場合によりＮａＣｌまたはＭｇＣｌ2と共に）を食品の表面に塗布することによってタンパク質ベースの食品を保存する方法を開示している。特開平０６−１８１７２８号公報は、シクロデキストリンと食品とを加圧下で混合し、耐湿性の密閉容器に食品を包装することにより、茶や米のような食品を保存する方法を開示している。特開平０７−３１３１２９号公報は、フェルラ酸−シクロデキストリン錯体を塗布し、ｐＨを約３〜１０に維持することにより食品を保存する方法を開示している。
【００２５】
シクロデキストリンが有する既知の保存剤の保存能力に対する作用は、予測が比較的難しい。Ｌｅｈｎｅｒ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ(１９９４年)，４６(３)，１８６〜１９１）では、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが有する既知の保存剤の活性に対する効果が報告されている。明らかに、シクロデキストリンに結合する保存剤の量が多ければ、保存剤の保存活性は低くなる。この構想は、米国特許公開第２００２００７６４４９号公報で開示された技術の根拠となるものであり、ここではシクロデキストリンへの結合を減少させた保存剤を含むシクロデキストリン含有製剤を開示している。その一方で、欧州特許公開第６２１２８７号公報は、診断テストキットの保存に有用な保存剤溶液を開示している。この溶液は、２５℃で溶解性が０.１５ｗｔ／ｖｏｌ％以下の、誘導体化シクロデキストリン（例えばヒドロキシプロピルα−もしくはγ−シクロデキストリン、またはＭｅ−β−シクロデキストリン）と、殺生剤（ｏ−フェニルフェノール、デンシルＰ（Ｄｅｎｓｉｌ  Ｐ）、プロクセル（Ｐｒｏｘｅｌ）、メチレンビスチオシアネートなど）との錯体を含む。彼等は、この錯体は、殺生剤単独よりも、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して極めて高い活性を有すると報告している。Ｓｉｍｐｓｏｎ（ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２年），９０（２），１９７〜１９９）によれば、シクロデキストリンは、第四級アンモニウム殺生剤と錯体を形成して、それらの抗菌活性を不活性化することができることを報告している。Ｌｏｆｔｓｓｏｎ等（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．(１９９２年)，１８(１３)，１４７７〜８４）およびＬｅｈｎｅｒ等（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９３年），９３（１〜３），２０１〜２０８）は、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、各種保存剤の抗菌活性を減少させ、保存剤がシクロデキストリンと錯化した薬剤に置き換わるため、シクロデキストリンの可溶化効果を減少させる、と発表している。
シクロデキストリンは炭水化物ベースであるため、微生物の食料源にもなり得る。実際に、特開２００１−１１２４６５号公報は、天然または誘導体化シクロデキストリンおよびその他の多糖類を媒体に含ませることにより微生物の成長を促進する方法を開示している。
【００２６】
Ｓｉｋｏｒｓｋｉ等（米国特許公開第２００２／０１８７９６０号公報）は、シクロデキストリンを含む液体製剤中の微生物の成長を阻害する方法を開示している。Ｓｉｋｏｒｓｋｉ等によれば、この製剤（ＨＰＣＤを含んでもよい）は、アルカリ性のｐＨを有するか、または抗菌剤が添加されていることを必要とする。
【００２７】
水の利用可能性は、微生物の成長に影響を及ぼす最も重要な要因の一つであり、一般的に、水分活性として物理学用語で表現される。水分活性（ａwと略称する）は、物質または溶液を取り巻く大気の水蒸気圧を、同じ温度での純水の蒸気圧でわった割合である（ａw＝Ｐproduct／Ｐwater）。従って、ａw値は、０〜１の範囲で変化する。細菌、酵母、およびカビは、成長を持続するために所定量の利用可能な水を必要とする。それゆえに、水分活性を低めることにより、これら微生物の増殖をコントロールすることができる。水分活性を０.８０まで低めることによって、ほとんどの細菌の成長を停止させることができ
る。酵母やカビは、水分活性に対してより耐性である傾向があるため、成長を妨げるには一般的に水分活性を０.７０〜０.７５に低める必要性がある。より特定には、水分活性の範囲とは、一般的に、保存剤の有効性試験の際に対象の医薬品に一般的に使用される微生物の成長を妨げるのに必要な下限値として認識されており、下記の表にその範囲を列挙する。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
一般的に、微生物の成長の最小ａwは、塩を添加することにより測定される。当然ながら、その他の溶質を含む場合の成長を予防するための最小ａw値は異なってもよい。
製品のａwが低くなることは、水分が「内包される（ｂｉｎｄｉｎｇ−ｕｐ）」ためと考えられる。言い換えれば、水分は存在するが、直ちに生物学的プロセスに使用するために利用できない。従って、実質的な水分は、何らかの形で内包されている限り、製品中に残存する可能性がある。遊離の水の結合は、溶質（例えばグリセリン、アルコール、糖、糖−アルコール、塩、または糖と塩との組み合わせ）を添加することにより実現することができる。
【００３０】
細菌細胞を水分活性が低い溶液においた場合、その細胞は脱水し、細菌の成長は阻害される。熱力学の原理によれば、水分活性が脱水を支える駆動力であると一般的に認識される。Ｄｏｎａｌｄ  Ｏｒｆｈは、Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ−Ｆｒｅｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｆ−Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ（１９９７年，マルセル・デッカー，ニューヨーク）という本のなかで、様々な異なる従来の保存剤、および「保存システム」を開示している。Ｌｅｈｎｅｒ等（Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．(１９９４年)，５６(１０)，９１１〜９１４）は、ＨＰＣＤの静菌活性／殺菌活性を開示している。
【００３１】
場合によっては、潤滑剤およびその他の水分活性を低減させる物質が製剤の水分活性を減少させ、製剤を保存するために食品、薬剤または化粧品製剤に添加される。多数の科学文献で、ポリ（エチレングリコール）が水性組成物の水分活性に与える効果が考察されている。Ａｍｂｒｏｓｅ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ(１９９１年)，３５(９)，１７９９〜１８０３）は、スクロースまたはキシロース、ならびに、ＰＥＧ４００およびＨ2Ｏ2を含む組成物を開示している。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌剤効果が、Ｈ2Ｏ2存在下、および、非存在下で観察された。Ｅｌｉａｓｓｉ等（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｄａｔａ(１９９９年)，４４(１)，５２〜５５；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ(２００１年)，３７(７)，１４８７〜１４９２）およびＮｉｎｎｉ等（Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，(１９９９年３月２２日)，３２８(１〜２)、１６９〜１７６）は、様々な量のＰＥＧを含む溶液の水分活性に関する研究結果を開示している。Ｖａａｍｏｎｄｅ等（Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ.，(１９８２年)４７(４)，１２５９〜１２６２；Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．(１９８４年)，４９(１)，２９６〜２９７）は、１−プロリン、１−リシン、β−アラニン、ソルビトール、ＫＣｌ、乳酸ナトリウム、および、ＰＥＧなどの溶質がスタフィロコッカス・アウレウスの成長に与える効果に関する研究結果を開示している。水分活性がａw０.８６と同等またはそれをわずかに下回る場合、いずれのケースにおいても成長は観察されなかった。Ｃｈｉｒｉｆｅ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，(１９８３年９月)２４(３)，４０９〜４１２）は、濃縮ポリエチレングリコール４００溶液が、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、およびスタフィロコッカス・アウレウスなどの様々な病原菌に対して顕著な抗菌活性を有することを開示している。Ｖｏｉｌｌｅｙ等（Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ−Ｗｉｓｓｅｎｓｃｌｉａｆｔ  ｕｎｄ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ(１９８９年)，２２(１)，３２〜３８）は、糖類（グルコース、マルトース、マルトトリオース）またはＰＥＧ３５,０００の水溶液における水分活性の減少における結果を開示している。
【００３２】
技術者が、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）やポリ（エチレングリコール）が、水溶液の水分活性に影響を与え得ることを認識していたとしても、シクロデキストリンと組み合わせた場合のそれらの水分活性、またはそれらの保存剤としての可能性のある使用を評価した仕事はなされていない。Ｊｅｌｌｉｎｅｋ等（Ｋｏｌｌｏｉｄ  Ｚ．Ｚ．Ｐｏｌｙｍ．(１９６７年)，２２０(２)，１２２〜１３３）は、ＰＶＰが水の凍結に与える効果に関する研究結果を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
多くの従来の保存剤がシクロデキストリンと錯体を形成するという事実を考慮すると、それ自体で、すなわち従来の保存剤の非存在下で、静菌特性（微生物の成長を阻害すること）、または殺菌特性（微生物を破壊すること）を有するシクロデキストリン誘導体を同定することは極めて有益と思われる。上述したように、化粧品、食品または製薬用途のための保存剤の分野において、従来の保存剤を追加で添加しなくても水溶液中で抗菌活性を有する特定のシクロデキストリン誘導体は未だ同定されていない。当業界において、従来の保存剤の非存在下で保存が持続される簡略化した水性製剤が必要である。また、従来の製薬用の保存剤を含まない、薬剤と錯化したシクロデキストリンを含む保存医薬製剤もまた必要である。また、活性物質、シクロデキストリン、および、従来の保存剤を含む製剤も必要であり、この場合、シクロデキストリンは、保存剤の活性を減少させないか、または、製剤の抗菌活性が減少しない。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、既知の製剤に存在する不利益を克服することを目的とする。従って、誘導体化シクロデキストリンをベースとする、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）をベースとする保存製剤を提供する。本発明の製剤は、あらゆる既知の活性物質を含み得る。本製剤は、その微生物汚染に抵抗する能力に基づき保存されるのであって、すなわち、本製剤は、ＳＡＥ−ＣＤや従来の保存剤を含まない類似の製剤と比較して、細菌の成長を持続させる可能性を低減するものである。本発明の製剤は、製剤中の活性物質またはその他の成分の溶解性および／または化学的、熱化学的、加水分解的および／または光化学的な安定性を高めることも可能である。その上、本発明の製剤は、他の製剤にはないその他の物理化学的な利点を有する。
【００３５】
本発明の製剤は、標的微生物が成長できないと考えられる値および／または死滅すると考えられる値より低い値に製剤の水分活性を減少させるのに十分な量の、誘導体化されていないシクロデキストリン、および／または、誘導体化シクロデキストリンを含む。従来の保存剤、またはシクロデキストリンの静菌活性または殺菌活性を増強または改善するその他の物質の非存在下で、本発明の製剤は、約０.９７±０.０２５未満の水分活性（ａw）を有し得る。さらに改善された保存能力を得るために、その他の静菌性、殺菌性、または水分活性を減少させる物質が本製剤に含まれてもよい。
【００３６】
市販品にとって十分な活性物質の溶解性および安定性を有するＳＡＥ−ＣＤ含有製剤を製造することができる。必要に応じて、ＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、０.４５μｍまたはそれ以下の孔径を有するフィルターで滅菌ろ過することができ、多種多様な貯蔵条件下で安定かつ保存可能な、澄んだ水溶液として製造することができる。ＳＡＥ−ＣＤを含む液体製剤はまた、再溶解させるための固体または粉末にすることもできる。
【００３７】
本発明の一つの観点は、有効量の活性物質とＳＡＥ−ＣＤとを含む液体製剤を提供し、本製剤において、ＳＡＥ−ＣＤは貯蔵中に製剤を保存するのに十分な量で存在する。ＳＡＥ−ＣＤは製剤中に存在する活性物質の量に対して、理論量未満で、理論量で、または理論量を超過して存在してもよい。ＳＡＥ−ＣＤは活性物質と錯体を形成していなくてもよい。ＳＡＥ−ＣＤは活性物質とイオン結合を形成していなくてもよい。本製剤は２以上の活性物質を含んでもよい。
【００３８】
本発明の特定の実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる：１）活性物質のＳＡＥ−ＣＤに対するモル比が、１未満、約１または１を超える実施形態；２）ＳＡＥ−ＣＤが、スルホブチルエーテル４−β−ＣＤまたはスルホブチルエーテル７−β−ＣＤである実施形態；３）ＳＡＥ−ＣＤが、式１で示される化合物またはそれらの混合物である実施形態；４）本製剤は、従来の保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、その他の治療剤、アルカリ化剤、潤滑剤、または、それらの組み合わせをさらに含む実施形態；５）ＳＡＥ−ＣＤが、澄んだ溶液を得るのに十分な量で存在する；６）液体製剤を凍結乾燥または乾燥して、再溶解させるための固形製剤を形成する実施形態；７）静菌作用を得るために、本製剤が少なくとも４.８±０.５％ｗｔ／ｖｏｌのＳＡＥ−ＣＤを含む実施形態；８）本製剤が、２以上の活性物質を含む実施形態、ここで、各活性物質は、ＳＡＥ−ＣＤと錯体を形成してもよいし、しなくてもよい；８）本製剤が、モル濃度に基づき過量のＳＡＥ−ＣＤを含む実施形態；９）本製剤が、モル濃度に基づき過量の活性物質を含む実施形態；１０）本製剤を不活性ガスでパージし、本製剤に含まれる酸素を実質的に全て除去する実施形態；１１）本製剤が、１またはそれ以上の従来の保存剤をさらに含む実施形態；１２）本製剤中に存在する少なくとも１種の活性物質が、本製剤中の従来の保存剤と結合するよりも多くＳＡＥ−ＣＤと結合する実施形態；１３）本発明において詳細に説明された方法に従って測定された場合、本製剤の水分活性が約０.９７±０.０２５未満である実施形態；１４）本製剤が、水以外に液体キャリアーをさらに含む実施形態；１５）本製剤が液体である実施形態；１６）本製剤が半固体である実施形態；１７）本製剤が固体である実施形態；１８）本製剤が、５℃以上、２５℃以上、３５℃以上、４５℃以上または５０℃以上の温度で製造された実施形態；１９）本製剤が、周囲温度に近い温度で製造された実施形態；２０）ＳＡＥ−ＣＤ、または誘導体化シクロデキストリンが、本製剤の水分活性を減少させる実施形態；２１）殺菌特性を得るために、本製剤が、少なくとも２５.６±２.５％ｗｔ／ｖｏｌのＳＡＥ−ＣＤを含む実施形態；２２）ＳＡＥ−ＣＤが、活性物質（活性物質がその他の製剤に含まれる場合に、その特性が隠されている）の殺菌特性または静菌特性を顕わにするのに十分な量で存在する実施形態。
【００３９】
一般的に、本製剤の水分活性は、約０.９８±０.０１９未満、０.９７±０.０２５未満、０.９６±０.０２５未満、０.９５±０.０１未満、０.９２５未満、０.９０未満、または、０.８０未満に減少される。好ましい水分活性値は、製剤中に存在する成分によって変化してもよい。観察された水分活性値はまた、その値を測定するのに使用される機器によって、同様に機器の較正とその機器によりなされた測定の再現性（例えば標準偏差で表される）によって変化してもよい。
本発明はまた、液体キャリアー、ＳＡＥ−ＣＤおよび１またはそれ以上の活性物質を含む、滅菌ろ過が可能な液体製剤を提供する。
【００４０】
本発明はまた、液体製剤の製造方法を提供する。第一の方法は、シクロデキストリン誘導体を含む第一の水溶液を形成する工程；活性物質を含む第二の溶液を形成する工程；および、第一および第二の溶液を混合して液体製剤を形成する工程を含む。第二の方法は、活性物質を、第二の溶液を形成しないで、第一の溶液に直接加えること以外は、第一の工程と類似した方法である。第三の方法は、シクロデキストリン誘導体を、第一の溶液を形成しないで、第二の溶液に直接加えること以外は、第一の方法と類似した方法である。第
四の方法は、活性物質を含む溶液を、粉末化した、または、粒状のシクロデキストリン誘導体に加える工程を含む。第五の方法は、活性物質を、粉末化した、または、粒状のシクロデキストリン誘導体に直接加える工程；および、第二の溶液を加える工程を含む。第六の方法は、上記いずれかの方法で液体製剤を作製する工程、次に、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒による沈殿、超臨界流体または近超臨界流体を利用したプロセス、またはその他の当業者既知の方法によって固体物質を単離し、再溶解させるための粉末を作製する工程を含む。
【００４１】
液体製剤の製造方法の特定の実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる：１）本方法が、０.１μｍまたはそれ以上の孔径を有するろ過基材で製剤を滅菌ろ過する工程をさらに含む実施形態；２）本液体製剤が、放射線照射またはオートクレーブ処理により滅菌される実施形態；３）本方法が、溶液から固体を単離する工程をさらに含む実施形態；４）溶液に溶解した酸素および／または溶液と表面で接触している酸素の実質的な部分が除去されるように、窒素またはアルゴン、またはその他の製薬上許容できる不活性ガスで溶液がパージされる実施形態。
【００４２】
本発明のさらにその他の観点は、活性物質、シクロデキストリン誘導体、および、場合により少なくとも１つのその他の製薬用賦形剤を含む再溶解可能な固体医薬組成物を提供する。この組成物を水性の液体で再溶解し、保存液体製剤を形成することにより、この液体製剤は、対象者に、注射で、輸液で、局所的に、吸入法で、または経口的に投与することができる。
【００４３】
本発明はまた、このような特性を有することがわかっていない薬剤の保存特性を顕わにする方法を提供し、本方法は、微生物で汚染された水溶液中で薬剤をＳＡＥ−ＣＤに接触させる工程を含み、ここで、上記ＳＡＥ−ＣＤは、薬剤の保存特性を顕わにするのに十分な量で存在し、上記薬剤は、溶液中の保存効果が得られるのに十分な量で存在する。
【００４４】
再溶解可能な固体医薬組成物の特定の実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる：１）活性物質の大部分が、再溶解の前にＳＡＥ−ＣＤと錯化しないように、本組成物が、固体ＳＡＥ−ＣＤ、ならびに、活性物質、および場合により少なくとも１つの固体製薬用賦形剤とを含む活性物質含有固体との混合物を含む実施形態；および／または、２）本組成物が、ＳＡＥ−ＣＤと活性物質との固体混合物を含む実施形態（活性物質の大部分が再溶解の前にＳＡＥ−ＣＤと錯化する）。
【００４５】
本発明はまた、製剤の保存方法を提供し、本方法は、ＳＡＥ−ＣＤを、製剤を保存するのに十分な量で製剤に含ませる工程を含む。ＳＡＥ−ＣＤを含まないコントロール製剤と比較すると、ＳＡＥ−ＣＤ含有保存製剤は、同様の貯蔵時間および貯蔵条件後のコントロール製剤よりも、バイオバーデンが低くなり得る。特定の実施形態において、インキュベート後のＳＡＥ−ＣＤ含有製剤のバイオバーデンは、汚染後の初期のバイオバーデンと同等またはそれ未満である。
【００４６】
本方法の特定の実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる：１）本製剤が水性製剤であり、ＳＡＥ−ＣＤが、殺菌活性のためには、製剤の少なくとも約２５％ｗｔ／ｖｏｌの量で存在し、静菌作用のためには、少なくとも４.８％ｗ／ｖで存在する実施形態；２）ＳＡＥ−ＣＤが、アルカリ金属塩として存在する実施形態；３）本方法が、本製剤中に１またはそれ以上の活性物質を含ませる工程をさらに含む実施形態；４）本方法が、本製剤中に１またはそれ以上の従来の保存剤を含ませる工程をさらに含む実施形態；５）本方法が、ＳＡＥ−ＣＤを添加した後で、製剤の貯蔵の前に、製剤を滅菌する工程をさらに含む実施形態；６）本方法が、本製剤中に１またはそれ以上の潤滑剤を含ませる工程をさらに含む実施形態；７）本方法が、ＳＡＥ−ＣＤの添加により本製剤の水分活性を減少さ
せる工程をさらに含む実施形態；８）本方法が、本製剤中に１またはそれ以上の水分活性を減少させる物質を含ませる工程をさらに含む実施形態；９）本製剤が約１〜１１の範囲のｐＨを有する実施形態；１０）本組成物の水分活性が、本発明において詳細に説明された方法に従って測定された場合、約０.９９未満である実施形態；１１）本方法が、５℃またはそれを超過する温度、２５℃またはそれを超過する温度、３５℃またはそれを超過する温度、４５℃またはそれを超過する温度または５０℃またはそれを超過する温度で製剤を製造する工程をさらに含む実施形態；１２）誘導体化シクロデキストリンが、ＳＡＥ−ＣＤ、ＨＰＣＤ、本組成物の水分活性を減少させることができる水溶性誘導体化シクロデキストリン、またはそれらの混合物である実施形態。
【００４７】
本発明はまた、水性組成物の水分活性を減少させる方法を提供し、本方法は、水性組成物中に、誘導体化シクロデキストリンを、水分活性を減少させるのに十分な濃度でを含ませる工程を含む。
本発明の上記観点およびその他の観点は、以下の詳細な説明、実施例、請求項および添付された図を参照することによってよく理解することができる。
【００４８】
図面の簡単な説明
以下の図は単に説明のために提供されるものであって、本発明の範囲を限定することは目的としない。
図１は、親となるβ−シクロデキストリン、市販のヒドロキシプロピル誘導体であるエンカプシンTMシクロデキストリン（置換度〜３−４）およびモレキュゾル(R)シクロデキストリン（置換度〜７−８）、ならびに２種のその他のスルホブチルエーテル誘導体であるＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤに関する溶血の挙動と比較した、カプチゾル(R)シクロデキストリンの溶血の挙動のグラフを示す。
図２は、様々な置換度のＳＢＥ−ＣＤ含有溶液およびシクロデキストリン誘導体を類似の濃度で含むＨＰ−ＣＤ含有溶液の浸透圧質量モル濃度のグラフを示す。
図３は、緩衝化されていない水溶液中での、室温での、浸透圧質量モル濃度とＳＢＥ−ＣＤ濃度との関係のグラフを示す。
図４は、様々なシクロデキストリン誘導体濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。
図５は、様々な置換度を有するＳＡＥ−ＣＤ濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。
図６は、各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＥＧとの組み合わせがが含まれる。
図７は、各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＶＰ−１２との組み合わせが含まれる。
図８は、各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＶＰ−１７との組み合わせが含まれる。
【００４９】
発明の詳細な説明
誘導体化シクロデキストリン、キャリアーおよび１またはそれ以上の活性物質を含む本発明の保存製剤は、誘導体化シクロデキストリンを含まないその他の類似の製剤にはない予想外の利点を提供する。本発明において特許請求された製剤は、その他の既知の保存製剤の多くの望ましくない特性を克服する。誘導体化シクロデキストリンは、微生物汚染および／または増殖から製剤を保護するのに役立つ。
保存製剤は、液体、固体、懸濁液、粉末、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、スティック、錠剤、カプセル、浸透圧装置、分散液、エマルジョン、パッチ、または、その他のあ
らゆるタイプの保存が必要な製剤であり得る。
【００５０】
本発明の製剤では、バイオバーデンの増加を止める、または、阻害する様々な手段を用いることができる。言い換えれば、保存製剤を形成するために、本発明の製剤は、誘導体化シクロデキストリンおよび１またはそれ以上の保存剤を用いることができる。そうすることの理由の一つは、微生物が１種のみの保存剤の適用では比較的よく生存できたとしても、その第一の適用に対抗するのに必要なエネルギー消費のために、微生物がその他の保存剤に晒され、その攻撃を受けやすくなることが挙げられる。例えば、理想的な条件下で、水分活性を減少させることによりクロストリジウム・ボツリナムを阻害するには、１０％塩化ナトリウムが必要である。しかしながら、ｐＨ５.４〜５.８で、わずか１００ｐｐｍ硝酸塩の存在下では、系を保護するためにわずか３.５％塩化ナトリウムしか必要としない。その他の理由は、ある種の微生物は、特定の保存法に対して耐性が発生する可能性があることである。従って、数種の微生物による汚染から製剤を保護するために、保存法を組み合わせることが必要となる場合がある。
【００５１】
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤を提供し、このＳＡＥ−ＣＤは、式１：
【化２】
2005527538.tif 000005
で示される化合物であり、
式中：
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−(ＣＨ2)mＳＯ3-基であり、ここで、ｍは、２〜６、好ましくは２〜４である（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）；および、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許容できるカチオンであり、このようなカチオンとしては、例えば、Ｈ+、アルカリ金属（例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2）、アンモニウムイオンおよびアミンカチオン、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカノールアミンおよび（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンが挙げられる。
【００５２】
使用されるＳＡＥ−ＣＤは、米国特許第５,３７６,６４５号および第５,１３４,１２７号（Ｓｔｅｌｌａ等）で説明されており、その開示の全ては参照により本発明に加入する。米国特許第３,４２６,０１１号（Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等）は、スルホアルキルエーテル置換基を有するアニオン性シクロデキストリン誘導体を開示している。Ｌａｍｍｅｒｓ等（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ(１９７２年)，９１(６)，７３３〜７４２）；Ｓｔａｅｒｋｅ(１９７１年)，２３(５)，１６７〜１７１）およびＱｕ等（Ｊ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍ．Ｍａｃｒｏ．Ｃｈｅｍ.，(２００２年)，４３，２１３〜２２１）は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。ＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａ等、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等、Ｌａｍｍｅｒｓ等、またはＱｕ等の開示に従って製造することができ、精製して誘導体化されていない親となるシクロデキストリンの大部分を除去すれば、本発明に係る保存剤として使用することができる。
【００５３】
本発明で使用される用語「アルキレン」および「アルキル」（例えば、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）ＳＯ3-基、または、アルキルアミンにおいて使用される）としては、直鎖状、環状および分岐状の、飽和および不飽和（すなわち１つの二重結合を含む）の、２価アルキレン基および１価アルキル基がそれぞれ挙げられる。本明細書における用語「アルカノール」も同様に、直鎖状、環状および分岐状の、アルカノール基の飽和および不飽和アルキル成分が挙げられ、ここで、ヒドロキシル基は、アルキル部分のどの位置に存在
してもよい。用語「シクロアルカノール」としては、非置換の、または置換された（例えばメチルまたはエチルで）環状アルコールが挙げられる。
【００５４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）に記載の構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供し、本組成物はいずれも、シクロデキストリン１分子あたり、平均して少なくとも１個〜３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一タイプのシクロデキストリン誘導体、または少なくとも５０％の単一タイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提供する。本発明はまた、制限された、または広範囲の、および高い、または低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を含む製剤を含む。これら組み合わせは、特定の特性を有するシクロデキストリンを得るために、必要に応じて最適化することができる。
【００５５】
本発明はまた、シクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供し、本組成物において、２またはそれ以上の異なるタイプのシクロデキストリン誘導体が本組成物に含まれる。異なるタイプとは、異なるタイプの官能基を有するシクロデキストリン誘導体化を意味し、例えば、ヒドロキシアルキルやスルホアルキルであり、それらの置換度の変化により誘導体化シクロデキストリンの性質が不均質であることを意味するものではない。それぞれ独立した異なるタイプは、１またはそれ以上の官能基を含み、例えばＳＢＥ−ＣＤ（シクロデキストリン環がスルホブチル官能基のみを有する）や、ヒドロキシプロピル−エチル−β−ＣＤ（シクロデキストリン環がヒドロキシプロピル官能基とエチル官能基とを両方有する）が挙げられる。存在する各タイプのシクロデキストリン誘導体の量は、所望の特性を有する混合物を得るのに望ましいように変化させることができる。
【００５６】
典型的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体としては、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、およびＳＢＥ４−γ−ＣＤが挙げられ、これらは、式ＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体（式中、ｎ＝５、５、５および６であり、；ｍは４であり；および、それぞれ４、７、１１および４個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する）に相当する。これらＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、難水溶性の活性物質の溶解性を様々な程度に増加させることがわかっている。
【００５７】
ＳＡＥ−ＣＤはポリアニオン性シクロデキストリンであるため、様々な塩の形態で提供され得る。適切な対イオンとしては、カチオン性有機原子または分子、およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤは、単一タイプの対イオンまたは様々な対イオンの混合物を含んでもよい。ＳＡＥ−ＣＤの特性を、存在する対イオンの同一性を変化させることによって改変してもよい。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第一の塩の形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第二の塩の形態よりも大きい水分活性を減少させる力を有し得る。同様に、第一の置換度を有するＳＡＥ−ＣＤは、異なる置換度を有する第二のＳＡＥ−ＣＤよりも大きい水分活性を減少させる力を有し得る。
【００５８】
「錯化した」とは、「〜と共にクラスレートまたは包接錯体の一部であること」を意味し、すなわち、錯化した治療剤は、シクロデキストリン誘導体と共にクラスレートまたは包接錯体の一部である。「大部分」とは、少なくとも約５０質量％であることを意味する。従って、本発明に係る製剤は、約５０質量％を超過する量がシクロデキストリンと錯化している活性物質を含んでもよい。錯化した活性物質の実際のパーセントは、特異的なシクロデキストリンの特異的な活性物質に対する錯化を特徴付ける錯化の平衡定数によって変化しうる。本発明はまた、活性物質がシクロデキストリンと錯化していない実施形態、または、活性物質のわずかな部分しか誘導体化シクロデキストリンと錯化していない実施形態を含む。注目すべきことに、ＳＡＥ−ＣＤ、またはその他のあらゆるアニオン性誘導体化シクロデキストリンは、正電荷を有する化合物と１またはそれ以上のイオン結合を形成し得る。このイオン性の結合は、正電荷を有する化合物が、空孔中への包接または塩の架橋の形成のいずれかによってシクロデキストリンと錯化しているかどうかに関係なく生じる可能性がある。ＳＡＥ−ＣＤの保存特性は、活性物質との包接錯化や塩の形成を必要としない。
【００５９】
所望のレベルの保存を実現するために必要な誘導体化シクロデキストリンの量は、製剤を含む材料によって様々であり得る。微生物汚染を受けやすい製剤ほど、必要となる誘導体化シクロデキストリンの量がより大量になり得る。微生物汚染を受け難い製剤ほど、必要となる誘導体化シクロデキストリンの量がより少量になり得る。その他の保存剤の非存在下で、本製剤は、殺菌効果のためには約２５％ｗ／ｖ超の誘導体化シクロデキストリン、または、静菌作用のためには約４.８％±０.５％超の誘導体化シクロデキストリンを含む。
【００６０】
親となるシクロデキストリンは、ＳＡＥ−ＣＤおよびＨＰＣＤと比較すると水溶性が限定されている。誘導体化されていないα−ＣＤは、飽和状態で約１４.５％ｗ／ｖの水溶性を有する。誘導体化されていないβ−ＣＤは、飽和状態で約１.８５％ｗ／ｖの水溶性を有する。誘導体化されていないγ−ＣＤは、飽和状態で約２３.２％ｗ／ｖの水溶性を有する。このような濃度では、これら親となるシクロデキストリンは、そのままではそれを含む製剤を保存することができない。ジメチル−β−シクロデキストリン（ＤＭＣＤ）は、飽和状態で４３％ｗ／ｗの水溶液を形成する。この濃度で、ＤＭＣＤは、それを含む製剤を保存するすることができない。
【００６１】
しかしながら、本発明者等は、その他のシクロデキストリン誘導体だけでなく、ＳＡＥ−ＣＤも、本発明の製剤における水分活性を減少させる能力を有することを発見した。誘導体化シクロデキストリンの製剤の保存活性は、少なくとも部分的には、水分活性を減少させるそれらの能力によるものである、と考えられる。一般的に、誘導体化シクロデキストリンの水分活性を減少させる力が大きいほど、溶液を保存するのに必要なシクロデキストリンの量は少なくなる。イオン化した誘導体化シクロデキストリンが塩として存在する場合に、保存活性を有する可能性もある。誘導体化シクロデキストリンの保存活性はまた、その浸透圧によって生じるものとも考えられる。
【００６２】
水分活性を減少させるその他の水溶性シクロデキストリン誘導体を本発明に従って用いてもよい。典型的な誘導体としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンの、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（例えば２−および３−ヒドロキシプロピル）およびジヒドロキシプロピルエーテル、それらに相当する混合エーテル、ならびにメチルまたはエチル基を有するさらなる混合エーテル、例えばメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチル、ならびにエチル−ヒドロキシプロピルエーテル；ならびに、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシル、および、マルトトリオシル誘導体、これらは１またはそれ以上の糖残基を含んでもよく、例えばグルコシル、または、ジグルコシル、マルトシル、または、ジマルトシル、および様々なそれらの混合物、例えば、マルトシルとジマルトシル誘導体との混合物、が挙げられる。本発明で用いられる特定のシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリンおよびジマルトシル−β−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物、例えばマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ならびに、メチル−β−シクロデキストリンが挙げられる。このようなシクロデキストリン誘導体を製造する手法は周知であり、例えば、１９９１年６月１８日付けのＢｏｄｏｒの米国特許第５,０２４,９９８号、およびそこで引用された参考文献から知ることができる。
【００６３】
ＨＰＣＤは、リサーチ・ダイアグノースティック社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）（フランダース，ニュージャージー州）から得ることができる。ＨＰＣＤは、様々な置換度を有するものが利用可能である。典型的な製品としては、エンカプシンTM（置換度〜４；ＨＰ４−β−ＣＤ）およびモレキュゾルTM（置換度〜８；ＨＰ８−β−ＣＤ）が挙げられる；しかしながら、その他の置換度を有する実施形態も利用可能である。ＨＰＣＤが非イオン性であるため、塩の形態では利用不可能である。本発明のその他の誘導体化シクロデキストリンと同様に、置換度の変化が水分活性を減少させ、製剤を保存するＨＰＣＤの能力に変化を与える可能性がある。
【００６４】
ジメチルシクロデキストリンは、フルカ・ケミ（ＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ）（ブーフス，スイス）またはワッカー（アイオワ州）より入手可能である。本発明に適切したその他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。典型的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；および、カルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）、および６A−アミノ−６A−デオキシ−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−β−シクロデキストリンが挙げられる。これら材料の全ては、従来技術において既知の方法によって製造することができる。適切な誘導体化シクロデキストリンが、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ編，インペリアル・カレッジ・プレス，ロンドン、英国，１９９９年）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ編，Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ，Ｐａｒｉｓ，フランス国，１９９１年）で開示されている。
【００６５】
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（カプチゾル、ＣｙＤｅｘ社，置換度＝６.６，ロット番号ＣＹ０３Ａ１２９０１７）、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ，セレスター，置換度＝５.５，ロット番号１Ｙ００４８）、サクシニル化−β−シクロデキストリン（Ｓ−ＣＤ、シクロラボ，バッチ番号ＣＹＬ−１６４４）、および２,６,ジ−ｏ−メチル−β−シクロデキストリン（ＤＭ−ＣＤ，フルカ，ロット番号４２４５２２／１）％ｗ／ｗ溶液をそれらのそのままのｐＨで製造した。これら溶液の水分活性を周囲温度で測定し、結果を図４に示す。
【００６６】
シクロデキストリン誘導体濃度が増加するに従って、水分活性が減少するが、その水分活性が減少する程度は、使用される物質によって変化する。驚くべきことに、カプチゾルが、水分活性を減少させる物質として、その他の改変されたシクロデキストリンよりも有効である。注目すべきことに、ジメチルシクロデキストリン溶液の水分活性が、飽和濃度〜４３％ｗ／ｗで測定された。カプチゾルはまた、誘導体化されていないシクロデキストリンと比較して、水分活性を減少させることにおいてより有効である。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンが飽和溶解した状態で測定された水分活性は、それぞれ０.９８０（１４.０％ｗ／ｖ）、０.９８２（１.３％ｗ／ｖ）、０.９７８（２２.７％ｗ／ｖ）である。
【００６７】
溶液中のＳＡＥ−ＣＤ濃度は、質量／質量または質量／体積によって示すことができる；しかしながら、これら２つの単位は相互に変換可能である。既知の質量のカプチゾルを既知の質量の水に溶解させた場合、％ｗ／ｗカプチゾル濃度は、カプチゾル質量（グラム）を同じ単位の総質量（カプチゾル＋水の質量）で割って、１００をかけることによって決定される。既知の質量のカプチゾルを既知の総体積に溶解にさせた場合、％ｗ／ｖカプチゾル濃度は、カプチゾル質量（グラム）を総体積（ミリリットル）で割って、１００をかけることによって決定される。２つのカプチゾル濃度％間の相関は、様々な％ｗ／ｗのカプチゾル溶液を製造し、それぞれの比重をピクノメータを用いて２５℃で測定することにより実験的に測定された。各％ｗ／ｗのカプチゾル溶液の比重（ｇ／ｍＬ）を、下記の表に示す。
【００６８】
【表２】
2005527538.tif 000006
【００６９】
得られた直線状の相関から、以下の反応式により、％ｗ／ｗで示されたカプチゾル濃度を％ｗ／ｖで示されたカプチゾル濃度へ容易に変換が可能である：
【数２】
2005527538.tif 000007
式中、勾配および切片値は、表の比重データの線形回帰から決定される。
例えば、上記反応式を用いれば、４０％ｗ／ｗカプチゾル溶液は、〜４８.３％ｗ／ｖカプチゾル溶液に等しいといえる。
【００７０】
本発明において詳細に説明された水分活性値は、およその値であり、機器ごとに変化する可能性がある。これらの値は、本発明で説明された水分活性メーターで、本発明で説明された手法によって測定された。数値も特定の機器の標準偏差範囲内で変化することもある。数値は、使用される機器の精度および再現性、同様に、既知の水分活性の標準溶液を用いて機器を較正する方法によって変化することもあり得る。
【００７１】
再現性および精度の標準偏差は、水分活性の測定に使用される実験条件に応じて、または、操作員の技術に応じて、大きく変化する可能性もあるし、わずかに変化する可能性もある。概して、±０.０２の標準偏差が許容される；しかしながら、より低い標準偏差およびより高い標準偏差が得られる可能性もある。
【００７２】
様々な平均置換度（ＤＳ≒１、７、１４）のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）の水分活性を様々な濃度の溶液で測定した。結果を図５に示すが、それによれば、同じ質量またはモル濃度の基準において、高い置換度を有するＳＡＥ−ＣＤほど水分活性をより減少させることが示されており、すなわちＳＡＥ−ＣＤの水分活性を減少させる可能性は、置換度が増加するに従って増加することを意味する。従って、ＳＢＥ１−β−ＣＤを含む製剤は、一般的に、質量またはモル濃度の基準において、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む製剤が同等の水分活性の減少を得るのに必要とする量よりも多くのシクロデキストリンを必要とするものと考えられる。
【００７３】
水分活性を減少させる物質は、本製剤の水分活性を減少させることができる化合物、または化合物の混合物である。製剤中で水分活性を減少させる物質の濃度が増加すると、本製剤の水分活性が減少する。水溶液に十分な量が溶解するほとんど全ての材料が、溶液の水分活性を減少させ得る。しかしながら、この目的で通常使用される適切な材料としては、ＰＥＧ、グリコール、ポリオール、グリセリン、プロピレングリコール、プロパンジオール、界面活性剤、洗剤、石鹸、ベンジルアルコール、糖およびその他の多糖類、塩およびその他の電解質、増粘剤、吸湿剤、平衡を保持する物質、潮解性物質、水素化グルコースシロップ（リカシン(ｌｙｃａｓｉｎ)）、マンニトール、トリアセチン、テトラグリコール、ＰＶＰ、潤滑剤、セルロース誘導体、ガム類（例えばグアールガム、キサンタンガムおよびアラビアゴム）、および当業者既知のその他の材料、ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。
【００７４】
ポリ（エチレングリコール）、ＰＥＧ、およびポリ（ビニルピロリドン）、ＰＶＰは、既知の水分活性を減少させる物質である。各コポリマーがカプチゾル溶液の水分活性に与える効果を評価するために、多数の％ｗ／ｗ溶液を製造し、分析した。測定された水分活性値を図６〜８に示す。
【００７５】
得られた結果によれば、ＰＥＧならびに２種の分子量が異なるＰＶＰであるＰＶＰ−１２およびＰＶＰ−１７は、いずれもカプチゾル溶液の水分活性を減少させる。それゆえに、水溶性誘導体化シクロデキストリンまたは水溶性誘導体化シクロデキストリンと１またはそれ以上のその他の成分（例えば水分活性を減少させる物質）との組み合わせにより、製剤の水分活性を減少させることができる。
【００７６】
従って、本発明はまた、製剤に誘導体化シクロデキストリンを含ませることによる製剤の保存方法を提供し、本方法において誘導体化シクロデキストリンは、本製剤の水分活性を減少させるのに十分な量で、保存製剤を得るのに十分な量で含まれる。
【００７７】
典型的な一実施形態において、水分活性を減少させる物質は、誘導体化シクロデキストリンまたは誘導体化されていないシクロデキストリンを含む製剤に含まれており、シクロデキストリンも水分活性を減少させる物質も、水分活性を製剤を保存するのに望ましい値に個々に減少させるのに十分な量で存在していなくてもよい。言い換えれば、水分活性を減少させる材料、および、シクロデキストリンが一緒になることによって、どちらかの材料の単独の水分活性を減少させる効果を超えた、これまで確認されていなかった相加的または相乗的な増強を提供することが可能である。
【００７８】
１またはそれ以上の水分活性を減少させる物質は、製剤中で、１またはそれ以上の誘導体化シクロデキストリンまたは誘導体化されていないシクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。
従って、本発明は、微生物の成長を維持する製剤の貯蔵寿命を増加させる（例えば保存によって）代替法を提供する。代替法の製剤は、水性キャリアー、および第一の水分活性を減少させる物質を含んでもよく、ここで、第一の水分活性を減少させる物質は、それ自体で製剤を保存するには不十分な量で存在する。本方法は、誘導体化シクロデキストリンまたは誘導体化されていないシクロデキストリンを製剤に含ませる工程を含み得る。そうすることによって、第一の水分活性を減少させる物質と、シクロデキストリンとが協力して、製剤の貯蔵寿命を改善することができる。これは、シクロデキストリンが、それ自体で製剤を保存するには不十分な量でで存在する場合でも実現可能である。
【００７９】
本発明に係る製剤は、３日、１週間、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年以上の貯蔵寿命を有し得る。この場合、貯蔵寿命は、製剤中のバイオバーデンの増加に関してのみ決定される。例えば、貯蔵寿命が少なくとも６ヶ月の製剤について、製剤は、少なくとも６ヶ月の貯蔵期間中にバイオバーデンの許容できない実質的な増加は示さないといえる。許容できる貯蔵寿命の基準は、所定の製品およびその貯蔵安定性必要条件に従って適宜設定される。言い換えれば、許容できる貯蔵寿命を有する製剤のバイオバーデンは、目的とする貯蔵期間中に予め決められた値を超過して増加することはないといえる。その一方で、許容できない貯蔵寿命を有する製剤のバイオバーデンは、目的とする貯蔵期間中に予め決められた値を超過して増加し得る。注目すべきことに、薬剤師が調合し、薬局の客に販売する製品については、わずか１週間の貯蔵寿命が適切である。最短で、保存製剤は、初期の汚染後少なくとも２４時間の許容できる貯蔵寿命を有し得る。これは特に、複数回投与の非経口製剤に当てはまる。その他の実施形態において、保存製剤は、ＵＳＰガイドラインに従って少なくとも２８日の貯蔵寿命を有し得る。その他の実施形態において、保存製剤は、少なくとも２年の貯蔵寿命を有し得る。
【００８０】
浸透圧は、水分活性に関連しているため、製剤の保存活性のインジケーターにもなり得
る。浸透圧の増加は、水分活性の減少に対応する。図３は、緩衝化されていない水溶液中での、室温での、浸透圧とＳＢＥ−ＣＤ濃度との関係を示す。約２０％〜３０％ｗ／ｖまでの濃度では、関係は直線的である。約１１〜１３％ｗ／ｖ未満のＳＢＥ−ＣＤ濃度では、溶液は、血液より低張性または低浸透圧性であり、約１１〜１３％ｗ／ｖを超えるＳＢＥ−ＣＤ濃度では、ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液は、血液より高張性または高浸透圧性である。赤血球が低張性または高張性の溶液と接触すると、赤血球の大きさが収縮または膨潤する可能性があり、それにより溶血が起こり得る。上記および図１で述べたように、ＳＢＥ−ＣＤは、その他の誘導体化シクロデキストリンよりも溶血を起こし難い。
【００８１】
活性物質プロポフォール（１％ｗ／ｖ）とカプチゾル（２２％ｗ／ｖ）とを含む製剤は、高張性であり、６８７ｍＯｓｍｏｌｅｓ／ｋｇの浸透圧を有する。１％プロポフォール（市販品のディプリバン）の脂質エマルジョン製剤は、浸透圧の測定値が３０３ｍＯｓｍｏｌｅｓ／ｋｇであり、血液と等浸透圧性である。各製剤の溶血可能性は、Ｖａｓｑｕｅ等（４０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ(サンフランシスコ，カリフォルニア州，２００１年３月２５〜２９日）で発表された「Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ａ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」）に従って評価される。そのデータによれば、いずれの製剤：血液の比率でも、カプチゾル製剤によって引き起こされる溶血の証拠は測定されなかったことが示された。ディプリバン製剤は、１：１の製剤：血液の比率で、中程度の溶血を引き起こし、０.５：１、０.２５：１、および、０.１：１の比率で、わずかな溶血を引き起こす。
従って、本発明はまた、活性物質およびＳＡＥ−ＣＤの液体製剤を提供し、本製剤は、その他のシクロデキストリンベースの製剤と比較して、減少された溶血可能性を有する。
【００８２】
本製剤は、１またはそれ以上のあらゆる既知の活性物質を含む。本発明において含まれる活性物質は、水溶性、生物学的利用率、および、親水性に関して多様な値を有し得る。本発明が特に適切な活性物質としては、水不溶性、難水溶性、わずかに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、極めて水溶性、疎水性、または親水性の治療剤が挙げられる。通常の技術を有する技術者には理解可能であるが、本発明の製剤において使用される活性物質は、独立して、ケースごとに、あらゆる既知の活性物質、および、本発明で開示された活性物質から選択される。活性物質は、必ずしも誘導体化シクロデキストリンと錯体を形成していなくてもよいし、または、誘導体化シクロデキストリンとイオン性の結合を形成していなくてもよい。
【００８３】
活性物質としては、一般的に、全身性効果もしくは局所的効果、または、動物およびヒトへの効果を生じる生理学的または薬理学的に活性な物質が挙げられる。また、活性物質としては、殺虫剤、除草剤、防虫剤、抗酸化剤、植物成長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品製品、栄養素、化粧品、ビタミン、不稔性抑制剤、稔性促進剤、微生物、矯味矯臭薬剤、甘味料、クレンジング剤も挙げられ、加えて、製薬用、獣医学用、園芸用、家庭用、食品用、台所用、農業用、化粧品用、工業用、清掃用、菓子用、および、矯味矯臭薬剤用途のためのその他の化合物も挙げられる。活性物質は、それらの中性形態、イオン形態、塩、塩基性形態、酸性形態、天然体、合成体、ジアステレオマー、異性体、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ体、水和物、キレート、誘導体、アナログ、またはその他の一般的な形態で存在してもよい。
【００８４】
本発明の製剤を使用して、２またはそれ以上の異なる活性物質を送達することができる。本発明のカプセルにより、活性物質の特定の組み合わせを提供することができる。いくつかの活性物質の組み合わせとしては、以下が挙げられる：１）第一の治療クラスからの第一の薬剤、および、同じ治療クラスからの異なる第二の薬剤；２）第一の治療クラスからの第一の薬剤、および、異なる治療クラスからの異なる第二の薬剤；３）第一のタイプの生物活性を有する第一の薬剤、および、ほぼ同じ生物活性を有する異なる第二の薬剤；４）第一のタイプの生物活性を有する第一の薬剤、および、異なる第二のタイプの生物活性を有する異なる第二の薬剤。代表的な活性物質の組み合わせを本発明で説明する。
【００８５】
代表的な活性物質としては、栄養素および栄養物質、血液作用剤、内分泌作用剤および代謝作用剤、心血管作動薬、腎臓作用剤および泌尿生殖器作用剤、呼吸器系作用剤、中枢神経系作用剤、胃腸作用剤、抗感染薬、生物学的および免疫学的薬剤、外皮用剤、眼用薬、抗腫瘍薬、ならびに診断薬が挙げられる。典型的な栄養素および栄養物質としては、例えば、無機質、微量元素、アミノ酸、脂肪親和性物質、酵素、および、キレート剤が挙げられる。典型的な血液作用剤としては、造血剤、抗血小板薬、凝固防止剤、クマリンおよびインダンジオン誘導体、凝血薬、血栓溶解薬、抗鎌状赤血球化薬、ヘモレオロジーに関する物質、抗血友病薬、止血薬、血漿増量剤、および、ヘミンが挙げられる。典型的な内分泌作用剤および代謝作用剤としては、性ホルモン、子宮活性物質、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコース上昇剤、副腎皮質ステロイド、副甲状線ホルモン、甲状腺剤、成長ホルモン、下垂体後葉ホルモン、酢酸オクトレオチド、イミグルセラーゼ、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、無水ベタイン、システアミン酒石酸水素塩、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酢酸ナトリウム、メシル酸ブロモクリプチン、カベルゴリン、痛風薬、ならびに、解毒薬が挙げられる。
【００８６】
典型的な心血管作動薬としては、向知性薬、抗不整脈薬、カルシウムチャンネルブロッキング剤、血管拡張剤、抗アドレナリン作用薬／交感神経遮断薬、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、抗高血圧剤の組み合わせ、褐色細胞腫の薬、高血圧性救急の薬、抗高脂血剤、抗高脂血剤の組み合わせ製品、ショックで使用される昇圧薬、カリウム除去樹脂、エデト酸二ナトリウム、心拍停止剤、動脈管開存症の薬、および硬化剤が挙げられる。典型的な腎臓作用剤および泌尿生殖器作用剤としては、間質性膀胱炎の薬、セルロースナトリウムリン酸塩、抗インポテンス剤、アセトヒドロキサム酸（ａｈａ）、泌尿生殖器の洗浄薬、シスチン除去剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、抗コリン作用薬、尿のコリン作動薬、ポリリン酸塩の結合剤、膣用製剤、および利尿薬が挙げられる。典型的な呼吸器系作用剤としては、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、呼吸器用吸入剤製品、鼻粘膜充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性物質、抗ヒスタミン剤、非麻酔性鎮咳剤、および去痰薬が挙げられる。典型的な中枢神経系作用剤としては、ＣＮＳ刺激薬、麻酔性アゴニスト鎮痛薬、麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛薬、中枢性鎮痛薬、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、非麻薬性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、片頭痛の薬、鎮吐薬／抗眩暈剤、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、非バルビツレート系鎮静剤および催眠薬、処方箋なしで買える睡眠補助薬、バルビツレート鎮静剤および催眠薬、全身麻酔剤、注射可能な局所麻酔剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン薬、アデノシンリン酸塩、コリン作用性の筋興奮薬、ジスルフラム、喫煙抑制物質、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体、ならびに、ボツリヌス毒素が挙げられる。典型的な胃腸作用剤としては、ヘリコバクター・ピロリ薬、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸薬、胃腸用抗コリン作用薬／鎮痙薬、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジド二ナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、マレイン酸テガセロド、緩下剤、止瀉薬、整腸剤、リパーゼ阻害剤、ＧＩ刺激剤、消化酵素、胃の酸性化薬、水様性胆汁分泌促進剤（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｅｒｅｔｉｃｓ）、胆石溶解薬、口用およびのど用製品、全身脱臭剤、ならびに肛門直腸用製剤が挙げられる。典型的な抗感染薬としては、ペニシリン、セファロスポリンおよび関連抗生物質、カルバペネム、モノバクタム系、クロラムフェニコール、キノロン系、フルオロキノロン系、テトラサイクリン、マクロライド系、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサロジノン、リンコマイシン系、経口および非経口のアミノグルコシド系、コリスチンメタナトリウム、硫酸ポリミキシンｂ、バシトラシン、メトロニダゾール、スルホンアミド系、ニトロフラン、メテナミン、葉酸拮抗剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス薬、抗らい菌薬、抗原虫薬、駆虫薬、ならびにｃｄｃ抗感染薬が挙げられる。典型的な生物学的物質および免疫学的物質としては、免疫グロブリン、モノクローナル抗体薬、抗蛇毒素、能動免疫法の薬、アレルゲン抽出物、免疫薬、および抗リウマチ薬が挙げられる。典型的な外皮用剤としては、局所用の抗ヒスタミン製剤、局所用の抗感染薬、抗炎症性薬、抗乾癬薬、抗脂漏製品、アルニカ、収斂薬、クレンザー、カプサイシン、崩壊剤、乾燥剤、酵素製剤、局所用の免疫調節薬、角質溶解剤、肝臓抽出物複合体、局所麻酔剤、ミノキシジル、塩酸エフロールニチン、光化学治療剤、色素剤、局所用のツタウルシ製品、局所用のピリミジンアンタゴニスト、ジンクピリチオン、レチノイド、レキシノイド、殺疥癬虫薬／殺シラミ薬、創傷治癒剤、皮膚軟化薬、保護剤、日焼け止め、軟膏およびローションベース、擦り込み剤および糊膏、包帯剤および顆粒、ならびに生理学的な洗浄溶液が挙げられる。典型的な眼用薬としては、緑内障の薬、肥満細胞安定剤、眼用消毒剤、眼用光線療法用剤、眼用潤滑剤、人工涙、眼用高浸透圧性製剤、およびコンタクトレンズ製品が挙げられる。典型的な抗腫瘍薬としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞分裂抑制薬、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性医薬品、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素，メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、レチノイド、レキシノイド、モノクローナル抗体、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ミトタン（ｏ,ｐ’−ｄｄｄ）、および三酸化ヒ素が挙げられる。典型的な診断薬としては、インビボでの診断補助薬，インビボでの診断用生物学的製剤、および放射線不透物質が挙げられる。
【００８７】
上述のリストは、網羅的なものとみなすべきではなく、単に本発明の範囲内とみなされる多くの実施形態の典型例である。その他多くの活性物質が本発明の製剤と共に投与可能である。
【００８８】
本発明の製剤に含まれる活性物質は、その製薬上許容できる塩として存在してもよい。本発明で使用される「製薬上許容できる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、この場合、活性物質は、活性物質と、イオン結合した対を形成するのに必要な酸または塩基とが反応することによって改変される。製薬上許容できる塩の例としては、従来の非毒性の塩、または、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親となる化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。適切な非毒性の塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸および当業者既知のその他のものから誘導された塩が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者既知のその他のものから製造される。本発明の製薬上許容できる塩は、従来の化学的方法により、親となる塩基性または酸性部分を含む活性物質から合成することができる。その他の適切な塩リストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版，メルク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）編(イーストン，ペンシルベニア州)，１９８５年、に記載されており、その関連する開示は参照により本発明に加入する。
【００８９】
アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、酸性でイオン化する物質と錯体を形成することができ、またあるいは、酸性でイオン化する物質と結合することができる。本発明で用いられる用語「酸性でイオン化する物質」は、酸の存在下でイオン化状態になる、または、イオン化されるあらゆる化合物を意味するものとする。酸性でイオン化する物質は、酸と接触した際、または、酸性媒体中に置かれた際にイオン化状態になる、少なくとも１つの酸性でイオン化する官能基を含む。典型的な酸性でイオン化する官能基としては、第
一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第一級チオール、第二級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノールおよび化学分野の当業者に既知のその他のものが挙げられる。
【００９０】
包接錯化形成に対する、酸性でイオン化する物質が非共有結合のイオン性結合により結合する度合いは、分光光度法により、例えば1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ、または円二色性などの方法を用いて、酸性でイオン化する物質とアニオン性誘導体化シクロデキストリンに関する相溶解データを分析することにより、測定することができる。当業者であれば、これら従来の方法を用いて、溶液中で生じる各種の結合の量を概算し、種間の結合が主として非共有結合のイオン結合または包接錯体形成により生じるものかどうかを決定できると思われる。両方の方法で誘導体化シクロデキストリンと結合する酸性でイオン化する物質は、一般的に、二相性の相溶解曲線を示すと考えられる。非共有結合のイオン結合が包接錯体形成よりも優勢である条件下では、ＮＭＲまたは円二色性で測定された包接錯体形成の量は、このような条件下で相溶解データが種間の顕著な結合を示したとしても、減少すると考えられる；その上、一般的に、相溶解データから決定された酸性でイオン化する物質の本来の溶解性は、このような条件下では予想よりも高い可能性がある。
【００９１】
本発明で用いられる用語「非共有結合のイオン結合」は、アニオン性種とカチオン性種との間で形成された結合を意味する。このような結合は、２つの種が一緒になって塩またはイオン対を形成するような非共有結合である。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、イオン対のアニオン性種を提供し、酸性でイオン化する物質は、イオン対のカチオン性種を提供する。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは多価性であるため、ＳＡＥ−ＣＤは、１またはそれ以上の酸性でイオン化する物質とイオン対を形成することができる。
【００９２】
本発明の液体製剤はまた、再溶解させるための固形製剤にすることもできる。本発明に係る  再溶解可能な固体医薬組成物は、活性物質、誘導体化シクロデキストリン、および、場合により、少なくとも１つのその他の製薬用賦形剤を含む。この組成物は、水性の液体で再溶解して、保存される液体製剤を形成する。この組成物は、固体誘導体化シクロデキストリンと活性物質含有固体との混合物、場合により、活性物質の大部分が、再溶解の前に誘導体化シクロデキストリンと錯化しないように少なくとも１つの固体製薬用賦形剤を含んでもよい。あるいは、この組成物は、誘導体化シクロデキストリンと活性物質との固体混合物を含んでもよく、この場合、活性物質の大部分は、再溶解の前に誘導体化シクロデキストリンと錯化する。
【００９３】
再溶解可能な製剤は、以下のプロセスのいずれによっても製造することができる。第一に、本発明の液体製剤を製造し、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒による沈殿、超臨界または近超臨界流体を利用した様々なプロセス、または、再溶解させるための固体を製造するためのその他の当業者既知の方法によって固体を形成する。
本発明の製剤に含まれる液体担体としては、水性液体キャリアー、例えば水、水性アルコール、もしくは水性有機溶媒、または非水性の液体キャリアーが挙げられる。
必ずしも必要ではないが、本発明の製剤は、従来の保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、着色剤、溶解促進剤、錯化促進剤、電解質、グルコース、安定剤、張度調節物質、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、凍結保護物質、可塑剤、矯味矯臭薬剤、甘味料、保存製剤に用いられる当業者既知のその他の賦形剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００９４】
本発明で使用される用語「アルカリ化剤」は、製品の安定性のためにアルカリ性媒体を提供するために使用される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタ
ノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性のアミノ酸およびトロラミンおよび当業者既知のその他のものが挙げられる。
【００９５】
本発明で使用される用語「酸性化物質」は、製品の安定性のために酸性媒体を提供するのに使用される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸、およびその他のα−ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸ならびに硝酸、ならびに、当業者既知のその他のものが挙げられる。
【００９６】
本発明で使用される従来の保存剤は、バイオバーデンが増加する速度を少なくとも減少させるのに使用する化合物であるが、好ましくは、バイオバーデンを一定に維持するか、または、汚染後のバイオバーデンを減少させる。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール，ミリスチル−γ−塩化ピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム，プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチル、エチル、プロピルまたはブチルパラオキシ安息香酸エステル類、および当業者既知のその他のものが挙げられる。
【００９７】
本発明で使用される用語「抗酸化剤」は、酸化を阻害することにより、酸化プロセスによる製剤の劣化を防ぐのに使用される物質を意味する。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、アセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシル酸塩、チオグリコール酸、ＥＤＴＡ、ペンテテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、および、当業者既知のその他のものが挙げられる。
【００９８】
本発明で使用される用語「緩衝剤」は、希釈または酸またはアルカリの添加の際のｐＨ変化を抑えるのに使用する化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、および、クエン酸ナトリウム無水物および二水和物、ならびに、当業者既知のその他のものが挙げられる。
【００９９】
錯化促進剤を本発明の製剤に加えてもよい。このような物質が存在すると、シクロデキストリン／活性物質の割合を変化させることができる。錯化促進剤は、活性物質とシクロデキストリンとの錯化を促進する化合物または化合物群である。適切な錯化促進剤としては、１またはそれ以上の薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および特定の物質とシクロデキストリンとの錯化を促進するのに保存製剤に一般的に使用されるその他の有機化合物が挙げられる。
【０１００】
シクロデキストリンベースの保存剤を含む製剤の性能を改善するために、親水性ポリマーを、錯化促進剤、溶解促進剤および／または水分活性を減少させる物質として使用することができる。Ｌｏｆｔｓｓｏｎは、シクロデキストリンの性能および／または特性を促進するためのシクロデキストリン（誘導体化されていない、または、誘導体化された）と共に使用するのに適切な多数のポリマーを開示している。適切なポリマーは、以下で開示されている；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ(２００１年)，５６(９)，７４６〜７４７；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ(２００１年)，２１２(１)，２９〜４０；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  Ｍａｒｋｅｔ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ, １０ｔｈ，アナーバー，ミシガン州，米国，２０００年５月２１〜２４日(２０００年)，１０〜１５（ワッカーバイオケム社：エイドリアン，ミシガン州）；ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９９４２１１１；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３(１１)，７３３〜７４０(１９９８年)；Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ.，９(５)，２６〜３４(１９９７年)；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５(１０)，１０１７〜１０２５(１９９６年)；欧州特許公開第０５７９４３５号公報；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ, ９ｔｈ，Ｓａｎｔｉａｇｏ  ｄｅ  Ｃｏｍｏｓｔｅｌａ，スペイン，１９９８年５月３１日〜６月３日(１９９９年)，２６１〜２６４（編集者：Ｌａｂａｎｄｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｔｏｒｒｅｓ；Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｊ．Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ドルドレヒト，オランダ）；Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９９９年)，９(３)，２３７〜２４２；ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ(１９９９年)，７３７(Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ)，２４〜４５；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ(１９９８年)，１５(１１)，１６９６〜１７０１；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ(１９９８年)，２４(４)，３６５〜３７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９８年），１６３（１〜２），１１５〜１２１；Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２１６ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ボストン，８月２３日〜２７日(１９９８年)，ＣＥＬＬ−０１６，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，(１９９７年)，４４／１(９５〜９９)；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．(１９９７年)，１４(１１)，Ｓ２０３；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，(１９９６年)，３７(６)，１１９９〜１２０３；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ(１９９６年)，２３ｒｄ，���５３〜４５４；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ(１９９６年)，２２(５)，４０１〜４０５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ, ８ｔｈ，ブダペスト，３月３１日〜４月２日(１９９６年)，３７３〜３７６．（編集者：Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．；Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ：ドルドレヒト，オランダ）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９９６年)，２(６)，２７７〜２７９；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，(１９９６年) ４(別冊)，Ｓ１４４；Ｔｈｉｒｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，エジンバラ，スコットランド，英国，１９９６年９月１５日〜１７日；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，(１９９６年)，５１(１)，３９〜４２；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．(１９９６年)，４(別冊)，Ｓ１４３；米国特許第５,４７２,９５４号および第５,３２４,７１８号；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ(オランダ)，（１９９５年１２月２９日）１２６，７３〜７８；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９５年４月２日）２０９(１)，３３−ＣＥＬＬ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，(１９９４年)２，２９７〜３０１；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ニューヨーク），(１９９４年)１１(１０)，Ｓ２２５；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（オランダ），（１９９４年４月１１日）１０４，１８１〜１８４；および、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９４年），１１０(２)，１６９〜７７（これらの開示の全ては参照により本発明に加入する）。
【０１０１】
その他の適切なポリマーは、医薬製剤分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版），Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集者），メルク・パブリッシング・カンパニー（イーストン，ペンシルベニア州），１９９０年，２９１〜２９４頁；Ａｌｆｒｅｄ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｊａｍｅｓ  ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＡｒｔｈｕｒ  Ｃｏｍｍａｒａｔａ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第三版）（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，フィラデルフィア，ペンシルベニア州，１９８３年，５９２〜６３８頁）；Ａ.Ｔ.ＦｌｏｒｅｎｃｅおよびＤ.Ａｌｔｗｏｏｄ，（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第二版），マクミラン・プレス，ロンドン，１９８８年，２８１〜３３４頁に記載されている。本発明で引用された参考文献の全開示は参照により本発明に加入する。さらなるその他の適切なポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（例えばセルロースの水溶性誘導体）、および、水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えばイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えばアルギン酸ナトリウム）および寒天、ならびに、ポリペプチド（例えばカゼインおよびゼラチン）が挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合エーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、その他の混合エーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、および、カルボキシメチルセルロース、およびその塩が挙げられ、特に、ナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）、および、ポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸塩）、および、様々なアクリル酸のコポリマー（例えばカルボマー）が挙げられる。ここに記載されていないが、水溶性、製薬上の許容できること、および、薬理学的に不活性であることの基準に合ったその他の天然、半合成および合成ポリマーも同様に、本発明の範囲内とみなされる。
【０１０２】
活性物質が存在する場合、これらは、シクロデキストリンと結合または錯化していても、していなくてもよい。シクロデキストリンは、予め決められた期間貯蔵する際に製剤を保存するのに十分な量で製剤中に存在していればよい。
【０１０３】
本発明で使用される用語「安定剤」は、治療剤の治療活を減少させ得る物理的、化学的、または生化学的プロセスから治療剤を安定化するのに使用される化合物を意味するものとする。適切な安定剤としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、アルブミン、シアリン酸、クレアチニン、グリシン、およびその他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトファナート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム、および、サッカリンナトリウム、ならびに当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１０４】
本発明で使用される用語「張度調節物質」は、液体製剤の張度を調節するのに使用する
ことができる化合物または化合物群を意味するものとする。適切な張度調節物質としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、および、当業者既知のその他のものが挙げられる。一実施形態において、液体製剤の張度は、血液または血漿の張度に近い。
【０１０５】
本発明で使用される用語「消泡剤」は、液体製剤の表面に生じる発泡を防ぐ、または、その量を減少させる化合物または化合物群を意味するものとする。適切な消泡剤としては、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、および、当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１０６】
本発明で使用される用語「充填剤」は、凍結乾燥製品の嵩を増やす、および／または、凍結乾燥中の製剤の特性の制御を補助するのに使用される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、デキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１０７】
本発明で使用される用語「凍結保護物質」は、凍結乾燥中の物理的または化学的な分解から活性治療剤を保護するのに使用される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、ジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１０８】
本発明で使用される用語「乳化剤」または「乳化物質」は、外相のなかの内相の液滴を安定化する目的で１またはそれ以上のエマルジョンの相成分に添加される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、一例として（ただしこれらに限定されない）、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンエーテル、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカント、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１０９】
溶解促進剤を本発明の製剤に加えてもよい。溶解促進剤は、液体製剤に加えられる場合、活性物質の溶解性を高める化合物または化合物群である。このような物質が存在すると、シクロデキストリン／活性物質の割合が変化し得る。適切な溶解促進剤としては、１またはそれ以上の有機溶媒、洗剤、石鹸、界面活性剤、および、非経口製剤において特定の物質の溶解性を高めるのに一般的に使用されるその他の有機化合物が挙げられる。
【０１１０】
適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、および当業者既知のその他のものが挙げられる。
【０１１１】
本発明の製剤はまた、油、例えば不揮発性油、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、および、オリーブ油；脂肪酸、例えばオレイン酸、ステアリン酸、および、イソステアリン酸；ならびに、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、および、アセチル化脂肪酸グリセリドを含んでもよい。本発明の製剤はまた、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシ
ルアルコール、グリセロール、および、プロピレングリコール；グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール；エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４５０を含んでもよく、これらは、石油炭化水素、例えば鉱油およびワセリンと共に；水と共に；または、それらの混合物と共に含んでもよく、または、製薬上適切な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加を含んでいなくてもよいし、含んでもよい。
【０１１２】
当然ながら、医薬製剤の分野で使用される化合物は、一般的に、多種多様な機能または目的を提供する。従って、ここで記載された化合物が１回しか記載されていない場合、または、本発明における用語の２以上を定義するのに使用されている場合は、その目的または機能は、その記載された目的または機能のみに限定されるものと解釈すべきではない。
【０１１３】
本発明の製剤はまた、生物学的な塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはその他の電解質を含んでもよい。
いくつかの活性物質は、酸化分解を受けやすいことから、本発明に係る液体製剤は、酸素を除去してあってもよい。例えば、上部空間を窒素またはアルゴンのような不活性ガスでパージすることによって、または、不活性ガスを液体製剤にバブリングすることによって、液体製剤を含む容器の上部空間を、無酸素、実質的に無酸素、または酸素を減少させた状態にする。長期貯蔵のために、酸化分解しやすい活性物質を含む液体製剤は、無酸素または酸素を減少させた環境で保存することが好ましい。製剤から酸素を除去することによって、好気性微生物に対して製剤の保存性を高めることができ、一方で、酸素を製剤に添加することによって、嫌気性微生物に対して保存性を高めることができる。
【０１１４】
シクロデキストリンベースの製剤において、相当する脂質エマルジョン製剤と比較して、微生物を成長させる要因が減少されることが示される。実施例３において、３種の異なるＳＡＥ−ＣＤ含有溶液、ディプリバン(R)を含む脂質エマルジョン、および、バクスター社のプロポフォール注射用エマルジョン製剤の、微生物の成長を持続するそれらの能力に関する比較の結果を詳細に述べる。それぞれのＳＡＥ−ＣＤ含有溶液には、プロポフォール（１％ｗｔ）およびＳＢＥ７−β−ＣＤ（２２％ｗ／ｖ）を添加した。加えて、これら３種の溶液のうち１種に、ＥＤＴＡ二ナトリウム（０.００５％ｗ／ｖ）をｐＨ８.２で添加し、ディプリバン(R)製剤を模擬し、これら３種の溶液のその他の溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（０.０２５％ｗ／ｖ）をｐＨ５.５で添加し、バクスター製剤を模擬した。第三の溶液それ自体には、従来の保存剤を添加しなかった。データ（実施例３の表１〜１４）によれば、試験された濃度のＳＡＥ−ＣＤは、微生物の成長を持続させないことが示される。ＳＡＥ−ＣＤの有効性は、有効性を試験した微生物に依存していた；しかしながら、実施例３のサンプルのいずれにおいても、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液ではバイオバーデンの増加は観察されなかった。総合的にいえば、ＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、実際に、研究開始時に製剤が含んでいた微生物数よりも、２４時間および４８時間後の微生物数のほうが低かった。従って、本発明の製剤は、ＳＡＥ−ＣＤ、活性物質、および、液体キャリアーを含む、実質的な保存非経口製剤を提供する。本発明はまた、汚染された製剤中のバイオバーデンの増加速度を遅くする、バイオバーデンを維持する、および／または、バイオバーデンを減少させるのに十分な量で、製剤にＳＡＥ−ＣＤを含ませる工程を含む製剤の保存方法を提供する。エマルジョン製剤とは異なり、本発明の製剤または組成物は、本発明において詳細に説明されたような従来の保存剤の添加を必要としない；しかしながら、必要に応じて、従来の保存剤をさらに含んでもよい。このような場合、本発明において特許請求された製剤は、予想外に、微生物の成長を妨害する特性または保存特性を有する。
【０１１５】
本発明に係る保存製剤のさらなる実施形態は、実施例６〜９で示される。様々な量のＳＢＥ７−β−ＣＤと植菌された微生物とを含む製剤を製造した。試験された微生物は、シ
ュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ９０２７）、エシェリキア・コリ（ＡＴＣＣ８７３９）、サルモネラ・コレレスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）（ＡＴＣＣ１３３１１）、スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１）、およびアスぺルギルス・ニガー（ＡＴＣＣ１６４０４）が挙げられる。上述の背景技術の章に記載した微生物に対する水分活性の表で示されるように、上述の微生物は、それら微生物が存在する媒体の水分活性が、表示された値と同等またはそれ未満の場合、繁殖しないと考えられ、言い換えれば、微生物が表示された値より高い水分活性を有する媒体中にに存在する場合、媒体が微生物の成長を持続するのに十分な栄養素を含む限り、当然、微生物は増殖する。予想外の結果の根拠を提供するために、上述の溶液の水分活性値を測定した（以下参照）；
【０１１６】
【表３】
2005527538.tif 000008
【０１１７】
製剤の抗菌性の保存能力を、保存有効性に関するＵＳＰ  ＸＸＶ＜５１＞試験の手法を用いて各製剤を試験することによって評価した（ただし、分析したタイムポイントが、植菌後０時間、２４時間、および７２時間であることを除く）。
【０１１８】
実施例６において、ＨＰＣＤに対するＳＡＥ−ＣＤの性能を、イブプロフェン（非ステロイド系抗炎症薬）の存在下および非存在下（コントロールサンプル）で評価した。イブプロフェンは、ＳＡＥ−ＣＤおよびＨＰＣＤと錯体を形成することがわかっている。上記の表で詳述されたように、ＳＡＥ−ＣＤとイブプロフェンとの錯化は、溶液のａwを増加させたが、イブプロフェンとＨＰＣＤとの錯化はＨＰＣＤ含有溶液の水分活性を増加させなかった。それでも、その結果によれば、ＨＰＣＤが不活性である濃度で、ＳＡＥ−ＣＤは、微生物の成長を阻害または遅延させる、および／または、微生物を死滅させたために、ＳＡＥ−ＣＤのような誘導体化シクロデキストリンが保存剤として作用するとは誰しも予想し得なかった条件下で、ＳＡＥ−ＣＤのような誘導体化シクロデキストリンが、保存剤として作用することを示す。その上、ＳＡＥ−ＣＤは、微生物が増殖すると予想された水分活性値で、保存活性を維持した。例えば、活性イブプロフェンの存在下で濃度４０.０％ｗ／ｖで存在するＳＡＥ−ＣＤは、ａw０.９７９の測定値を得た。そのａw値において、ＳＡＥ−ＣＤのような水分活性を減少させる物質が保存効果を有し得るとは誰しも想像し得なかったが、本発明者等は、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、サルモネラ・コレレスイス、および、カンジダ・アルビカンスにおいて、ＨＰＣＤではなくＳＡＥ−ＣＤが、その水分活性値でバイオバーデンの減少を引き起こす（殺菌活性を有する）ことを発見した。
上記内容によれば、ＳＡＥ−ＣＤは、予想外に、このような高いレベルの活性が観察されるとは誰しも想像し得なかった水分活性値で、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に保存特性を提供する。
【０１１９】
実施例７の製剤において、塩酸シクロペントレートは、その製剤が極めて水溶性でありＳＡＥ−ＣＤまたはＨＰＣＤとも有意なほど錯体を形成しないことが測定されたため、塩酸シクロペントレートが使用された。特定の環境下で、シクロペントレートとシクロデキストリンとのわずかな錯化が生じる可能性はある。上述したように、ＳＡＥ−ＣＤまたはＨＰＣＤ含有溶液へのシクロペントレートの添加により、各溶液の水分活性は、実質的に増加または減少しなかった。ＳＡＥ−ＣＤは、シュードモナス・エルジノーサ、エシェリキア・コリ、およびサルモネラ・コレレスイスに対して、ＨＰＣＤより優れた殺菌特性／静菌特性を有する。
【０１２０】
ＳＡＥ−ＣＤがその保存活性を示すｐＨは、アルカリ性のｐＨ値に限定されない。本発明において述べられるように、ＳＡＥ−ＣＤは、十分な量で存在する場合、ｐＨ０〜１４
、または酸性ｐＨ、アルカリ性ｐＨ、もしくは生理学的なｐＨを有する溶液で適切な保存剤として作用する。
【０１２１】
ＳＡＥ−ＣＤはまた、活性物質の隠れた保存特性を「顕わにする（ｕｎｍａｓｋ）」、または、「明らかにする」のに使用することができる。プロポフォールは、それ自体どのような保存特性を有するかもわかっていない。実際、市販のエマルジョン製剤は、製品に許容できる貯蔵寿命を与えるために従来の保存剤を含む。例えば、現在市販されているディプリバン（１０ｍｇ／ｍＬプロポフォール製品）は、エマルジョンとして製剤化されており、微生物が成長してしまうことが知られている。実施例８では、ＳＡＥ−ＣＤおよびプロポフォール含有水性製剤を評価して得られた結果を説明する。既知の量の水、不活性成分、必要に応じて、シクロデキストリン、および、活性成分を混合することにより、自己保存できる製剤を製造することができる。実施例８において、ＳＡＥ−ＣＤ濃度は、一般的に抗菌活性を有するには不十分であり、活性成分プロポフォールは、本来どのような抗菌活性を有するか知られていない。従ってこの製剤は、微生物を植菌されたら保存されないと予想されるものと思われる。しかしながら、２０％ｗ／ｖカプチゾルに配合された１０ｍｇ／ｍＬプロポフォール溶液は、自己保存されることが示された。実施例８の結果から、ＳＡＥ−ＣＤは、プロポフォールと協同して、保存溶液を提供することが示される。特定のメカニズムにとらわれるつもりはないが、ＳＡＥ−ＣＤは、プロポフォールの抗菌特性を顕わにすると考えられる。溶液の自己保存特性は、活性化合物、プロポフォールの性質に関連するものであって、２０％ｗ／ｖカプチゾル溶液単独の性質に関連するものではない。従って、本発明は、保存活性（殺菌活性、成長妨害活性および／または静菌活性）などの活性を有することが別の方法では知られていない薬剤の、保存活性を顕わにする方法を提供する。特定の実施形態において、薬剤は、フェノール系（フェノールベースの）薬剤である。
【０１２２】
本発明で使用される用語「静菌性」は、予め決められた期間にわたって製剤中で実質的に一定のバイオバーデンを維持することができる特性を意味する。静菌剤は、製剤中のバイオバーデンを著しく減少させることはない。言い換えれば、製剤の貯蔵中に、製剤中の微生物数が実質的に一定に維持され得るならば（すなわち、まず製剤が製造され、密封され、場合により滅菌される際に、バイオバーデンが約±２０％の範囲内である）、ＳＡＥ−ＣＤは、静菌剤であると考えられる。バイオバーデンの対数減少値に関して、バイオバーデンが対数減少値±０.５を超えて変化しない場合、静菌効果が観察される。静菌剤は、細胞増殖／繁殖／倍増を阻害または遅延させることにより、および／または、実質的に一定な細胞の代謝回転速度維持することにより、バイオバーデンを実質的に一定に維持することができる。用語「バイオバーデン」は、製剤中に存在する平均微生物数を意味するものとする。
【０１２３】
本発明で使用される用語「殺菌性」または「微生物殺菌性」は、微生物を死滅させることができる特性を意味する。殺菌剤は、製剤中のバイオバーデンを、それらに含まれる微生物を死滅させることにより減少させることができる。殺菌剤は、あらゆる既知のメカニズムにより微生物を死滅させることができれば、必ずしも微生物を溶解させなくてもよい。バイオバーデンの対数減少値に関して、対数減少値が０.５または０.５を超過するほどバイオバーデンが減少する場合、殺菌効果が観察される。製剤中で、微生物の繁殖速度と微生物の死滅速度とが近い場合、必然的にバイオバーデンが実質的に一定となるため、殺菌剤は、実質的に静菌剤として作用していると考えられる。製剤中で、微生物の繁殖速度が微生物の死滅速度より遅い場合、殺菌剤は、全体的にバイオバーデンの減少を引き起こす可能性がある。ある物質が、増殖速度を細胞死の速度よりも遅い速度に落とす場合、その物質を殺菌剤とみなすこともできる。この場合、最終的に、貯蔵時間が増加すると共に、バイオバーデンは減少する。
【０１２４】
本発明で使用される用語「成長を妨害すること」は、微生物の増殖、繁殖または倍増速度を遅くすることができる特性を意味する。成長を妨害する物質は、製剤の貯蔵中にバイオバーデンの増加を可能にする；しかしながら、成長を妨害する物質の存在下では、それが存在しない場合よりも、バイオバーデンの増加速度は遅くなる。成長を妨害する物質は、製剤の貯蔵中にバイオバーデンの減少を引き起こすこともある。この減少は、繁殖速度を上回る微生物の死滅速度と組み合わされて、微生物の繁殖を遅くすることによって引き起こされ得る。
【０１２５】
ＳＡＥ−ＣＤの保存特性（静菌活性、殺菌活性および／または成長妨害活性）は、時間、濃度および微生物依存性である。実施例９では、いくつかスクリーニング実験の結果を詳述しており、ここで、様々な微生物を植菌したサンプル溶液においてＳＡＥ−ＣＤ濃度を様々に変えている。スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルジノーサおよびエシェリキア・コリに関しては、植菌後２４、４８および７２時間で殺菌性の保存効果を提供するのに十分なＳＡＥ−ＣＤ濃度は、３０％ｗ／ｖである。カンジダ・アルビカンス、およびアスぺルギルス・ニガーに関しては、微生物静菌性の保存効果を提供するのに十分な濃度は、４.８％ｗ／ｖまたはそれ以上である。さらに、サルモネラ・コレレスイスに関しては、２４、４８および７２時間で殺菌性の保存効果を示す濃度は、４９.３％ｗ／ｖである。
【０１２６】
成句「製薬上許容できる」は、本発明において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、またはその他の問題もしくは合併症を有さない、適正な利益／危険比にみあった、確実な医療的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物、および／または、投薬形態を意味するものとして用いられる。
【０１２７】
本発明で使用される用語「患者」または「対象者」は、哺乳動物のような温血動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、雌ウシ、ヒツジおよびヒトを意味するものとする。
【０１２８】
本発明の製剤は、有効量で存在する活性物質を含み得る。用語「有効量」は、必要な反応または所望の反応を引き出すのに十分な活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、または言い換えれば、被検体に投与された際に明らかな生体反応を引き出すのに十分な量を意味する。
上記の説明および下記の実施例を考慮すれば，当業者であれば、不適当な実験をすることなく特許請求された本発明を実施することができると思われる。本発明に係る製剤の製造に関する特定の手法を詳述した以下の実施例を参照すれば、上記内容をよりよく理解できると思われる。これら実施例で示された全参考文献は、説明の目的のためである。以下の実施例網羅的なものとみなすべきではなく、単に本発明で考察された多くの実施形態のわずか一部を説明するものである。
【実施例】
【０１２９】
〔実施例１〕
以下の一般的な方法によって本発明に係る典型的な製剤を製造した。カプチゾル(R)シクロデキストリンを、水に溶解させ、約２２０ｍｇ／ｍＬのカプチゾル(R)シクロデキストリンを含む溶液を形成した。プロポフォール濃度が約１０ｍｇ／ｍＬになるまで、プロポフォールをＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に加えた。追加の保存剤を加え、下記の表で示すように水酸化ナトリウム／塩酸でｐＨを調節した。
【０１３０】
【表４】
2005527538.tif 000009
【０１３１】
〔実施例２〕
以下の実施例では、再溶解させるための固体としての本発明に係る保存製剤の典型的な製造方法を説明する。
【０１３２】
【表５】
2005527538.tif 000010
【０１３３】
カプチゾル(R)シクロデキストリンを、水に溶解させ、約０.２モル濃度（約４３２ｍｇ／ｍＬ）のカプチゾル(R)シクロデキストリンを含む溶液を形成した。次に、プロポフォールを、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に、プロポフォール濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるまで、撹拌しながら加えた。その溶液を凍結乾燥し、固形製剤を得た。溶液として使用する前に、十分量の注射用滅菌水を固形製剤に加え、１０ｍｇ／ｍＬプロポフォールを含む最終溶液を得る。
【０１３４】
〔実施例３〕
本発明の３種の製剤（実施例１の製剤１、２、および３）の成長妨害能力を、２種の市販の、本発明のシクロデキストリンを含まない活性物質製剤と比較した。２種の市販製剤、ディプリバン注射用エマルジョン１％、および、プロポフォール注射用エマルジョン１％はそれぞれ、１０ｍｇ／ｍＬプロポフォール、１００ｍｇ／ｍＬダイズ油、２２.５ｍｇ／ｍＬグリセロール、および１２ｍｇ／ｍＬ卵黄レシチンを含む。加えて、ディプリバン注射用エマルジョン１％は、ｐＨ７.０〜８.５で０.０５ｍｇ／ｍＬエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）を含み、プロポフォール注射用エマルジョン１％は、ｐＨ４.５〜６.４で０.２５ｍｇ／ｍＬメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。二連で、７種の試験生物の液体マトリックスに、３種の接触インターバル、２種の接触温度で液体を適用して、膜ろ過を用いて定量することにより、製剤の抗菌性の保存能力を評価した。約５０〜２００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを示す、保存有効性試験に関して米国薬局方（ＵＳＰ）により推奨された５種の標準的な生物を各製剤に植菌した。これら５種の生物は、スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）、シュードモナス・エルジノーサ（ＡＴＣＣ９０２７）、エシェリキア・コリ（ＡＴＣＣ８７３９）、アスぺルギルス・ニガー（ＡＴＣＣ１６４０４）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１）と同一である。これら生物に加えて、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ１２２２８）、および、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）（ＡＴＣＣ７００６９８）もまた試験された。
【０１３５】
サンプルを２０〜２５℃または３０〜３５℃でインキュベートした後、それらに、試験生物を植菌したところ、約５０〜２００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬが得られた。植菌直後、続いて接触させてから２４時間後、および４８時間後に、試験生物の生菌数を測定した。試験サンプル−細胞懸濁液のアリコートを、ペプトントゥイーン（Ｔｗｅｅｎ(R)）溶液と懸濁し、０.４５μｍフィルターを用いてろ過し、ペプトントゥイーン(R)溶液で洗浄し、膜を中和した寒天プレートに移した。プレートを、３５〜３９℃で２４〜７２時間（細菌）、２０〜２５℃で４８〜７２時間（酵母）、２０〜２５℃で４〜１０日間（カビ）で、インキュベートした。この実験を中和の手法を用いて様々に変化させて、回収された媒体が、試験アリコートを分取し、ろ過した際に、全ての残存する保存剤を中和できることを確認した。
【０１３６】
以下の表１〜１４において、プロポフォールのカプチゾル(R)シクロデキストリン溶液の抗菌有効性と、ディプリバン(R)注射用エマルジョン１％、および、プロポフォール注射用エマルジョン１％溶液の抗菌有効性とを比較する。これら結果によれば、カプチゾル(R)シクロデキストリンを含むプロポフォール製剤は、微生物の成長を妨害する特性または保存特性を有し、細菌、酵母およびカビによる外因性の、外部からの汚染後、少なくとも４８時間は生菌数を減少させることができることが示される。エマルジョン製剤は、各
細菌の成長を持続させ、生菌数を増加させ、インキュベート期間後にも残存した。
【０１３７】
【表６】
2005527538.tif 000011
【０１３８】
【表７】
2005527538.tif 000012
【０１３９】
【表８】
2005527538.tif 000013
【０１４０】
【表９】
2005527538.tif 000014
【０１４１】
【表１０】
2005527538.tif 000015
【０１４２】
【表１１】
2005527538.tif 000016
【０１４３】
【表１２】
2005527538.tif 000017
【０１４４】
【表１３】
2005527538.tif 000018
【０１４５】
【表１４】
2005527538.tif 000019
【０１４６】
【表１５】
2005527538.tif 000020
【０１４７】
【表１６】
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【０１４８】
【表１７】
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【０１４９】
【表１８】
2005527538.tif 000023
【０１５０】
【表１９】
2005527538.tif 000024
【０１５１】
〔実施例４〕
サンプル溶液を小型の密閉容器に仕込み、容器中の水分と温度との平衡を測定することによって、水分活性を測定した。ロトロニック・インスツルメント社（ハンチントン，ニューヨーク州）のハイドロラボ（ＨｙｇｒｏＬａｂ）３のような機器を用いて、水分活性を測定した。容器の上部空間で薄膜容量センサーを用いると、水分が測定される。Ｐｔ  ＲＩＤ１００センサーを用いると、温度が測定される。これら測定により、機器で水分活性（ａw）が計算される。機器の精度は約±０.０１５ａwであり、再現性は約±０.００５ａwである。慎重に製造された塩を含むストック溶液（既知の濃度および水分活性を有する）を用いて、使用前に機器を較正した。
【０１５２】
〔実施例５〕
３または６の方法と同様の以下の一般的な方法を用いて、水、誘導体化シクロデキストリン、場合により活性物質、および水分活性を減少させる物質を含む水性製剤の保存を評価した。
【０１５３】
水分活性の概算
既知量の水、誘導体化シクロデキストリン、および、水分活性を減少させる物質を、場合により加熱下で混合することにより、組成物を製造した。実施例４に従って水性組成物の水分活性を測定した。次に、水分活性値に応じて、適切な薬局方の手法または実施例３または６に従ってこれら組成物を評価し、標的微生物に対する保存活性における性能評価
を決定した。例えば、水分活性が約０.９７±０.０２５またはそれ未満である場合、その組成物は、場合により、実施例３または６に従って評価され、本発明に係る使用に対するその適性が決定される。試験される特定の微生物に応じて、初期のスクリーニング値として様々な水分活性値を使用してもよい。例えば、約０.９６±０.０２５未満の水分活性値を使用して、水、誘導体化シクロデキストリン、水分活性を減少させる物質、および、エシェリキア・コリを含む製剤をスクリーニングすることができる。また、約０.９５±０.０２５未満の水分活性値を使用して、保存製剤に用いるための水と誘導体化シクロデキストリンとを含む製剤スクリーニングすることができる。加えて、試験に使用される誘導体化シクロデキストリンに応じて、目的の水分活性値を変化させてもよい。
【０１５４】
〔実施例６〕
ＳＡＥ−ＣＤに結合した薬剤の少なくとも実質的な量を含む製剤
以下の一般的な方法によって本発明に係る典型的な製剤を製造した。誘導体化シクロデキストリンを、水に溶解させ、約４００ｍｇ／ｍＬシクロデキストリンを含む溶液を形成した。シクロデキストリンと錯体を形成することがわかっている活性物質を、場合により、シクロデキストリン含有溶液に活性物質の濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるまで加えた。この溶液を０.２μｍフィルターでろ過することによって滅菌した。この手法によって以下の製剤を製造した。
【０１５５】
【表２０】
2005527538.tif 000025
【０１５６】
製剤４〜７の抗菌性の保存能力を、保存有効性に関するＵＳＰ  ＸＸＶ＜５１＞試験の手法を用いて各製剤を試験することによって評価した（ただし、分析したタイムポイントが、植菌後０、２４、および７２時間であることを除く）。この試験において、各製剤のアリコートに〜１×１０6コロニー形成単位（ＣＦＵ）の以下の生物を植菌した：スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）、シュードモナス・エルジノーサ（ＡＴＣＣ９０２７）、エシェリキア・コリ（ＡＴＣＣＳ７３９）、アスぺルギルス・ニガー（ＡＴＣＣ１６４０４）、カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）、および、ＵＳＰには示されていない微生物のサルモネラ・コレレスイス（ＡＴＴＣ１３３１１）。下記の表に、各タイムポイントの、各製剤における微生物含量の対数減少値を示す。表で示されるように、本発明の誘導体化シクロデキストリンの活性成分への結合は、シクロデキストリン溶液の抗菌特性に悪影響を与えない。
【０１５７】
【表２１】
2005527538.tif 000026
【０１５８】
〔実施例７〕
大部分または全てがＳＡＥ−ＣＤに結合していない薬剤を含む製剤
以下の一般的な方法によって本発明に係る典型的な製剤を製造した。誘導体化シクロデキストリンを、水に溶解させ、約４００ｍｇ／ｍＬシクロデキストリンを含む溶液を形成した。シクロデキストリンとわずかしか錯体を形成しない、または、全く形成しないことがわかっている活性物質を、場合により、シクロデキストリン含有溶液に活性物質濃度が約１０ｍｇ／ｍＬになるまで添加した。その溶液を０.２μｍフィルターでろ過することによって滅菌した。この手法によって以下の製剤を製造した。
【０１５９】
【表２２】
2005527538.tif 000027
【０１６０】
製剤８〜１１の抗菌性の保存能力を、保存有効性に関するＵＳＰ  ＸＸＶ＜５１＞試験の手法を用いて各製剤を試験することによって評価した（ただし、分析したタイムポイントが、植菌後０、２４、および７２時間であることを除く）。この試験において、各製剤のアリコートに〜１×１０6コロニー形成単位（ＣＦＵ）の以下の生物を植菌した：スタ
フィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）、シュードモナス・エルジノーサ（ＡＴＣＣ９０２７）、エシェリキア・コリ（ＡＴＣＣ８７３９）、アスぺルギルス・ニガー（ＡＴＣＣ１６４０４）、カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）、および、ＵＳＰには示されていない微生物のサルモネラ・コレレスイス（ＡＴＴＣ１３３１１）。下記の表に、各タイムポイントの、各製剤における微生物含量の対数減少値を示す。表で示されるように、本発明の誘導体化シクロデキストリンと結合しない活性物質が存在しても、シクロデキストリン溶液の抗菌特性に悪影響を与えない。
【０１６１】
【表２３】
2005527538.tif 000028
【０１６２】
本明細書における表中の対数値は、対応する分析が行われる特定の実験条件によって変化し得る。この理由のために、静菌活性または殺菌活性は、コントロールサンプルおよび初期のバイオバーデン値と比較して測定される。
【０１６３】
〔実施例８〕
ＳＡＥ−ＣＤと薬剤との協同的な活性を有する製剤
２０％ｗ／ｖ無添加カプチゾル溶液、および、２０％ｗ／ｖカプチゾルと、０〜０.５％ｗ／ｖクエン酸とを含む１０ｍｇ／ｍＬプロポフォール製剤に、１０6ｃｆｕ／ｍＬの以下に示す微生物を植菌した。その製剤の抗菌性の保存能力を、保存有効性に関するＵＳＰ  ＸＸＶ＜５１＞試験の手法を用いて各製剤を試験することによって評価した（ただし、分析したタイムポイントが、植菌後０、２４、および７２時間であることを除く）。下記の表に、各タイムポイントの、各製剤における微生物含量の対数減少値を示す。表で示されるように、カプチゾルシクロデキストリンと活性物質プロポフォールとを両方含む製剤は、抗菌性の保存活性を示す。
【０１６４】
【表２４】
2005527538.tif 000029
【０１６５】
〔実施例９〕
以下の一般的な方法によって本発明に係る典型的な製剤を製造した。カプチゾル(R)シクロデキストリンを、水に溶解させ、約４８〜５００ｍｇ／ｍＬシクロデキストリンを含む溶液を形成した。その溶液を０.２μｍフィルターでろ過することによって滅菌した。
その製剤の抗菌性の保存活性を、保存有効性に関するＵＳＰ  ＸＸＶ＜５１＞試験の手法を用いて各製剤を試験することによって評価した（ただし、分析したタイムポイントが、植菌後０時間、２４時間、４８時間および７２時間であることを除く）。この試験において、各製剤のアリコートに〜１×１０6コロニー形成単位（ＣＦＵ）の以下の生物を植菌した：スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）、シュードモナス・エルジノーサ（ＡＴＣＣ９０２７）、エシェリキア・コリ（ＡＴＣＣ８７３９）、アスぺルギルス・ニガー（ＡＴＣＣ１６４０４）カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）、および、ＵＳＰには示されていない微生物のサルモネラ・コレレスイス（ＡＴＴＣ１３３１１）。下記の表に、各タイムポイントの、各製剤で測定された測定された微生物含量の対数減少値を示す。
【０１６６】
【表２５】
2005527538.tif 000030
【０１６７】
〔実施例１０〕
以下の％ｗ／ｖのカプチゾル溶液を製造し、水分活性を抗菌試験を行う前にそれぞれ測定した。各％ｗ／ｖのカプチゾル溶液測定された水分活性は、上記の％ｗ／ｗのカプチゾル溶液で測定された水分活性値と一致する。下記の表に、測定された水分活性、および、対応する抗菌試験結果の存在位置をリストする。
【０１６８】
【表２６】
2005527538.tif 000031
【０１６９】
本発明で引用された参考文献の開示は、その全体を参照により本発明に加入する。
上記の内容は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。当然ながら、本発明の特定の実施形態が説明のために本発明で説明されているが、本発明の本質および範囲から逸脱しない様々な改変が可能である。従って、本発明は、添付の請求項による限定を除き、限定されない。本発明において開示および特許請求された全ての実施形態は、本発明の開示に照らして、不適当な実験をすることなく製造および実施が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１】親となるβ−シクロデキストリン、市販のヒドロキシプロピル誘導体であるエンカプシン(R)シクロデキストリン（置換度〜３〜４）およびモレキュゾル(R)シクロデキストリン（置換度〜７〜８）、ならびに２種のその他のスルホブチルエーテル誘導体であるＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤに関する溶血の挙動と比較した、カプチゾル(R)シクロデキストリンの溶血の挙動のグラフを示す。
【図２】様々な置換度のＳＢＥ−ＣＤ含有溶液、および、シクロデキストリン誘導体を類似の濃度で含むＨＰ−ＣＤ含有溶液の浸透圧のグラフを示す。
【図３】緩衝化されていない水溶液中での、室温での、浸透圧とＳＢＥ−ＣＤ濃度との関係のグラフを示す。
【図４】様々なシクロデキストリン誘導体濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。
【図５】様々な置換度を有するＳＡＥ−ＣＤ濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。
【図６】各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＥＧとの組み合わせがが含まれる。
【図７】各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＶＰ−１２との組み合わせが含まれる。
【図８】各材料の濃度とそれにより生じた水性媒体中の水分活性との関係のグラフを示す。グラフ中のそれぞれの溶液には、ＳＡＥ−ＣＤとＰＶＰ−１７との組み合わせが含まれる。
【図１】
2005527538.tif 000035
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005527538.tif 000041
【図８】
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【国際調査報告】
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