(57)【要約】本発明は、新規の置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、それを含む医薬組成物、特に脳虚血の処置に関するその治療的使用に関する。本発明はまた、前記誘導体の調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005532385.tif 000156
〔式中、
Ｘ１は、ハロゲン又は−Ｒ１基又は以下の式：−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表し、
Ｘ２は、水素原子又はチオニトロソ基又はヒドロキシ基又はアルキルカルボニルオキシ又は非置換アルキルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基又はアルキルカルボニルチオ基を表し、Ｘ２はまた、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成するように、プロペン鎖の炭素３に結合する酸素原子又はイオウ原子を表すこともでき、
Ｘ３は、−Ｒ３基又は以下の式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表し、
Ｘ４は、ハロゲン又はチオニトロソ基又は−Ｒ４基又は以下の式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表し、
Ｘ５は、−Ｒ５基又は以下の式：−Ｇ５−Ｒ５に相当する基を表し、
Ｘ６は、酸素原子又は窒素原子であり、Ｘ６が窒素原子である場合、それは水素原子又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基を持ち、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一であるか又は異なって、水素原子、又は以下で定義される群１若しくは群２の一部である置換基によって置換された又は非置換のアルキル基を表し、
Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５は、同一であるか又は異なって、酸素原子又はイオウ原子を表すが、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５基の少なくとも１つが、式：−Ｇ−Ｒに相当し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５基の少なくとも１つが、群１又は群２の少なくとも１つの置換基を含有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、直接、環に結合するか、又は式：−ＧＲに係るＧ基に結合し、
群１の置換基は、式：−ＣＯＯＲ６に相当するカルボキシ基及び式：−ＣＯＮＲ６Ｒ７に相当するカルバモイル基より成る群から選択され、
群２の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）に相当する基及び式：−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７に相当するスルホンアミド基より成る群から選択されるが、
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なって、水素原子、又は１型又は２型の少なくとも１つの基によって場合により置換されたアルキル基を表すが、
但し、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、そしてＸ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す、式（Ｉ）によって表される化合物を除く〕
で表されることを特徴とする、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、それらの光学異性体、幾何異性体、ラセミ体、互変体、塩、水和物及びそれらの混合物。
【請求項２】
シス又はトランスの配置あるいはそれらの混合物に相当することができることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基のいずれも水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基が、非置換のアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項５】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ２が、チオニトロソ基又はアルキルカルボニルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基又はアルキルカルボニルチオ基を表し、Ｘ２がまた、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成するように、プロペン鎖の炭素３に結合する酸素原子又はイオウ原子を表すこともできることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項６】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、ＧＲの形態（Ｇは、イオウ原子である）であることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項７】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、−Ｇ−Ｒ（Ｇは、酸素原子であり、Ｒは、Ｒ６が水素原子ではない群１の置換基により置換されたアルキル基である）の形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、ＧＲ（Ｇは、酸素原子であり、Ｒは、請求項１で定義されるスルホンアミドによって置換されたアルキル基である）の形態であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項９】
Ｘ４が、チオニトロソ基又は−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基であり、Ｇ４及びＲ４が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｘ２が、チオニトロソ基又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｘ４が、チオニトロソ基又は−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基であり、Ｘ２が、チオニトロソ基又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基であり、Ｇ４及びＲ４が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｘ１が、−Ｒ１基又は式：−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表すが、Ｒ１が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ１及び群１の置換基が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１３】
Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１４】
Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であり、Ｇ１が、酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１５】
Ｘ１が、−Ｒ１基又は式：−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表すが、Ｒ１が、群２の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ１及び群２の置換基が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１６】
Ｘ３が、−Ｒ３基又は式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表すが、Ｒ３が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ３及び群１の置換基が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１７】
Ｘ３が、−Ｒ３基又は式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表すが、Ｒ３が、群２の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ３及び群２の置換基が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１８】
Ｘ４が、−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表すが、−Ｒ４が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ４及び群１の置換基が、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１９】
Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２０】
Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、Ｇ４が、酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２１】
Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、Ｇ４が、酸素原子であり、Ｘ３又はＸ５が、それぞれ一方ではＲ３又はＧ３Ｒ３、他方ではＲ５又はＧ５Ｒ５を表すが、Ｒ３及びＲ５が、群１の置換基を含有するアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２２】
Ｘ４が、Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表すが、Ｒ４が、群２の一部である置換基で置換されたアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２３】
Ｘ１が、ハロゲンを表わすことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２４】
Ｘ１が、-Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２５】
Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ３のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２６】
Ｘ１が、-Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ５〜Ｃ２４のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２７】
Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ４〜Ｃ２４のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２８】
Ｘ６が、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項２９】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すことを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項３０】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すことを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項３１】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシ〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−２−プロペン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、２−（３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オンより成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項３２】
塩基性又は酸性の媒体中にて、式（Ｂ）に相当する少なくとも１つの化合物を、式（Ａ）に相当する少なくとも１つの化合物に接触させることを含み、式（Ａ）及び式（Ｂ）が以下であり、式中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は請求項１と同義であることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【化２】
2005532385.tif 000157
【請求項３３】
薬学上許容可能な支持体の中で請求項１〜３１のいずれか１項で定義するような式（Ｉ）により表される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
脳血管病態の治療又は予防のための、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
脳血管病態が脳虚血であることを特徴とする、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
脳血管病態が出血性脳卒中であることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
予防法又は好ましくは治療法において、脳血管病態及びさらに好ましくは脳虚血を治療するための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つの置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体の使用であって、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体が、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、
を含む、請求項１〜３１のいずれか１項で定義されるような一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、それを含む医薬組成物及び特に脳虚血の治療へのその治療的使用に関する。本発明はまた前記誘導体を調製する方法にも関する。
【０００２】
フランスでは、脳血管疾患（毎年１５０，０００件が新しく発症する）は、成人の死因の３番目であり、障害の原因となっている。虚血及び出血性脳卒中は、全脳血管障害のそれぞれ８０％及び２０％を占める。虚血性脳卒中は、脳血管疾患の罹病率及び死亡率を下げるために対処されねばならない重要な治療問題である。虚血の急性期の治療だけでなく、その予防においても進歩している。従って、この病態の治療ではリスク因子の同定及び管理が必須であることに留意することが重要である。
【０００３】
薬剤に基づく脳虚血の治療は、様々な戦略に基づいている。第１の戦略は、リスク因子（高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、心房性細動など）の予防を介した、又は特に、抗血小板製剤もしくは抗凝固剤の助けを借りた血栓の予防を介した、脳虚血障害の発生を予防することを含む（Gorelick, 2002）（Adams, 2002）。
【０００４】
第２の戦略は、長期の結末を減弱するように虚血の急性期を治療することを含む（Lutsep and Clark, 2001）。
【０００５】
脳虚血の病態生理は以下のように説明することができる：ニューロンが壊死している虚血病巣と無傷な神経組織との中間帯、虚血の境目は、再潅流が生じなければ、又は神経保護が不十分であれば、数日の経過でニューロン死に至る病態生理的カスケードの部位である。最初の数時間で起きるこの最初の出来事は、ニューロンの脱分極及び脳浮腫を招くグルタミン酸塩の大量放出である。細胞へのカルシウムの流入がミトコンドリアの損傷を誘発し、フリーラジカルの放出を招き、またニューロン膜の分解を促進する酵素の誘導を招く。カルシウムの流入及びフリーラジカルの産生は次にはＮＦ−kＢのような特定の転写因子を活性化する。前記活性化は、炎症過程、たとえば、内皮接着タンパク質、虚血病巣への多核好中球の浸潤、ミクログリアの活性化、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼＩＩ型又はシクロオキシゲナーゼＩＩ型のような酵素の誘導を誘発する。これらの炎症過程は細胞に毒性のあるＮＯ又はプロスタノイド類の放出を招く。これらの過程は合わせて結果として、不可逆性の病変を含むアポトーシスの現象を生じる（Dirnagl, ladecola et al., 1999）。
【０００６】
予防的神経保護の概念は、虚血耐性現象を示す動物モデルにおける実験データに基づいている。実際、実験的に脳虚血を誘発する前に適用した様々な処置によって後の重症度が軽減される。様々な刺激によって脳虚血耐性を誘導することができる：プレコンディショニング（長く続く虚血に先立つ短い虚血）；熱ストレス；低用量の細菌性リポ多糖類の投与（Bordet, Deplanque et al., 2000）。
【０００７】
前記刺激は、保護メカニズムを誘発する徴候を活性化する耐性メカニズムを誘導する。様々な誘発メカニズムが同定されている：サイトカイン、炎症経路、フリーラジカル、ＮＯ、ＡＴＰ依存性カリウムチャンネル、アデノシン。初期事象の発症と虚血耐性との間に見られる遅延時間は、タンパク質合成の必要性から生じる。種々のタンパク質が虚血耐性を誘発することが明らかにされている：熱ショックタンパク質、抗酸化酵素及び抗アポトーシスタンパク質（Nandagopal, Dawson et al., 2001）。
【０００８】
従って、動脈硬化症、糖尿病、肥満などのような脳血管障害のリスク因子の発生を防ぐことが可能であり、予防的神経保護だけでなく、脳虚血の急性期における積極的な神経保護を提供することが可能である化合物に対する真のニーズがある。
【０００９】
フィブレート類は高グリセリド血症の処置に広く使用されている。それらはまた、高コレステロール血症にも有益な効果を有する。フィブレート類は作用の多面的メカニズムを有する。それらは、脂質輸送又は代謝に関与するタンパク質の発現の調節に関与するあるクラスの核受容体（ＰＰＡＲ）を活性化する。フィブレートの作用メカニズムの多面的性質は、ＰＰＡＲ標的遺伝子の多様性から生じている。実際、フィブレートは、血清脂質レベルを正常化することが可能なので、動脈硬化症の発生を低減することが可能であるが、それらはまた、血管壁や血栓に対して抗炎症特性も示す（Fruchart, Staels et al., 2001）。
【００１０】
ＰＰＡＲ（α、β、γ）は、ホルモン活性化核受容体ファミリーに属する。リガンドに結合することにより活性化されると、レチノイド−Ｘ受容体と二量体を形成し（ＲＸＲ）、標的遺伝子のプロモーター配列に位置する「ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント」（ＰＰＲＥ）に結合する。ＰＰＡＲのＰＰＲＥへの結合は、それによって標的遺伝子の発現を誘導する（Fruchart, Staels et al., 2001）。ＰＰＡＲは種々の臓器に広く分布しており、ＰＰＡＲβを除いてすべてある程度の組織特異性を呈するが、その発現は、遍在であると思われる。ＰＰＡＲαの発現は肝臓及び腸管内腔で特に高く、ＰＰＡＲγは、脂肪組織及び脾臓に主に発現される。３つのサブタイプ（α、β、γ）は、中枢神経系で発現されている。希突起膠細胞及び星状細胞のような細胞は、ＰＰＡＲαサブタイプをさらに特に発現する（Kainu, Wikstrom et al., 1994）。
【００１１】
ＰＰＡＲの標的遺伝子は脂質代謝及びグルコース代謝を制御する。しかしながら、最近の発見によれば、ＰＰＡＲはそのほかの生物学的過程に関与することが示唆されている。リガンドによるＰＰＡＲの活性化は、炎症過程、抗酸化酵素、血管形成、細胞の増殖と分化、アポトーシス、ｉＮＯＳ、ＭＭＰアーゼ及びＴＩＭＰの活性を調節する遺伝子の転写活性に変化を誘導する（Smith, Dipreta et al., 2001; Clark 2002）。たとえば、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの活性化は、上皮角化細胞の増殖停止に関与し、その分化を促進する（Ellis, Varani et al., 2000; Komuves, Hanley et al., 2000）。
【００１２】
フリーラジカルは、たとえば、アレルギー、腫瘍のイニシエーション及びプロモーション、循環器疾患（動脈硬化症、虚血）、遺伝性及び代謝性疾患（糖尿病）、感染性及び変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオンなど）を含む多種多様な病態、及び眼科疾患において、役割を担っている（Mates, Perez-Gomez et al., 1999）。
【００１３】
正常な細胞機能の間で、活性酸素種（ＲＯＳ）が産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）及び一酸化窒素（ＮＯ）を含む。前記種は極めて変化しやすく、その高い化学的反応性のために、細胞の生物機能への危険性の構成要素となる。それらは、脂質の過酸化、特定の酵素の酸化及びタンパク質の非常に強い酸化を誘導してその分解を招く。脂質の過酸化の保護は、過酸化生成物がＤＮＡの損傷を起こしうるので、好気性生物においては極めて重要な過程である。従って、生来の抗酸化防御によるラジカル種の産生、処理及び除去の間の平衡の調節緩和又は改変は、細胞又は生物に有害な過程の成立を招く。
【００１４】
ＲＯＳは、酵素成分及び非酵素成分を含む抗酸化系を介して処理される。酵素系は以下の特徴を有する数種の酵素から成る：
【００１５】
＊スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は、それを過酸化物に変換することによってスーパーオキシドラジカルを破壊する。過酸化物は次にもう１つの酵素系の作用を受ける。低レベルのＳＯＤは、酸素呼吸によって常に産生されている。ヒトでは３クラスのＳＯＤが同定されており、それぞれ、補因子として、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、又はＮｉを含有する。ヒトの３種の形態のＳＯＤは以下のように分布される：細胞質Ｃｕ−Ｚｎ−ＳＯＤ、ミトコンドリアＭｎ−ＳＯＤ及び細胞外ＳＯＤ。
【００１６】
＊カタラーゼは過酸化水素(Ｈ２Ｏ２)を水とＯ２に変換するのに非常に効率的である。過酸化水素は好気性生物では酵素的に異化される。カタラーゼはまた種々のヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ）の還元も触媒する。
【００１７】
＊グルタチオンペルオキシダーゼは、補因子としてセレニウムを利用し、グルタチオンを用いてヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ及びＨ２Ｏ２）の還元を触媒し、それによって酸化的損傷に対して細胞を保護する。
【００１８】
非酵素的抗酸化防御は、食事で合成される又は供給される分子を含む。
【００１９】
抗酸化分子は様々な細胞区画に存在する。たとえば、脱被毒酵素は、フリーラジカルを除去し、細胞の生命に必須である。３種の最も重要な抗酸化化合物は、カロチノイド類、ビタミンＣ及びビタミンＥである（Gilgun-Sherki, Melamed et al., 2001）。
【００２０】
脳虚血及びその結果としての影響により誘導されるアポトーシスの現象を回避するために、本発明者らは、前記リスク因子の発生を防ぐことが可能であり、予防的な神経保護だけでなく、脳虚血の急性期の間で積極的な神経保護も提供することが可能である新規の化合物を開発した。
【００２１】
また、本発明者らは、本発明に係る化合物が、同時に、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化及び抗炎症の特性を呈するので、前記化合物は脳虚血において重要な治療能力又は予防能力を有することを明らかにした。
【００２２】
従って、本発明は、新規の置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、それを含む医薬組成物及び特に脳虚血の治療へのその治療的使用に関する。
【００２３】
従って、本発明は、改善された式を有し、満足の行く治療有効性を有する新規の置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の提供を指向する。
【００２４】
これらの目的及びそのほかの目的は、特に、その対象として、下記式（Ｉ）：
【００２５】
【化３】
2005532385.tif 000002
【００２６】
〔式中、
Ｘ１は、ハロゲン又は−Ｒ１基又は以下の式：−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表し、
Ｘ２は、ハロゲン原子又はチオニトロソ基又はヒドロキシ基又は非置換アルキルオキシ基又はアルキルカルボニルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基又はアルキルカルボニルチオ基を表し、Ｘ２はまた、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成するように、プロペン鎖の炭素３に結合する酸素原子又はイオウ原子を表すこともでき（この選択肢は、点線で式（Ｉ）に描かれている）、
Ｘ３は、−Ｒ３基又は以下の式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表し、
Ｘ４は、ハロゲン又はチオニトロソ基又は−Ｒ４基又は以下の式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表し、
Ｘ５は、−Ｒ５基又は以下の式：−Ｇ５−Ｒ５に相当する基を表し、
Ｘ６は、酸素原子又は窒素原子であり、Ｘ６が窒素原子である場合、それは水素原子又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基を持ち、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一であるか又は異なって、水素原子、又は以下で定義される群１若しくは群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のアルキル基を表し、
Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５は、同一であるか又は異なって、酸素原子又はイオウ原子を表すが、
Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基、Ｘ５基の少なくとも１つが式：−Ｇ−Ｒに相当し、
Ｒ１基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基の少なくとも１つが、群１又は群２の少なくとも１つの置換基を含有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、直接環に結合するか、又は式：−ＧＲに係るＧ基に結合し、
群１の置換基は、式：−ＣＯＯＲ６に相当するカルボキシ基及び式：−ＣＯＮＲ６Ｒ７に相当するカルバモイル基より成る群から選択され、
群２の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）に相当する基及び式：−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７に相当するスルホンアミド基より成る群から選択されるが、
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なって、水素原子、又は１又は２型の少なくとも１つの基によって場合により置換されたアルキル基を表すが、
但し、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基（１又は２個のアルキル基を含有する）を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基（１〜７個のアルキル基を含有する）を表す）に相当する基を表す、式（Ｉ）によって表される化合物、
−  Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す、式（Ｉ）によって表される化合物を除く〕
によって表される、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、それらの光学異性体、幾何異性体、ラセミ体、互変体、塩、水和物及びそれらの混合物を有する本発明によって達成される。
【００２７】
また、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物のプロドラッグを包含し、それらは、対象者に投与後、式（Ｉ）によって表される化合物及び／又は式（Ｉ）によって表される化合物と同様の治療活性を示す式（Ｉ）によって表される化合物の代謝産物に変換される。
【００２８】
また、本発明は、その対象として、薬学上許容可能な支持体中に、場合により別の活性のある治療剤を加えて、上記で定義したような式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を有する。
【００２９】
また、本発明は、脳虚血又は出血性脳卒中のような脳血管の病態を処置するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００３０】
最後に、本発明は、その対象として、式（Ｉ）によって表される化合物の調製方法を有する。
【００３１】
本発明の範囲内で、上記で定義されるような式（Ｉ）によって表される誘導体は、シス配置又はトランス配置を採用することができる。
【００３２】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基のいずれも水素原子を表さない。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は、一般ファミリー（ＩＩ）の化合物を構成する。
【００３３】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１が、非置換のアルキル基である。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は、一般ファミリー（ＩＩＩ）の化合物を構成する。
【００３４】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ２が、チオニトロソ基又はアルキルカルボニルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基又はアルキルカルボニルチオ基であり、Ｘ２がまた、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成するようにプロペン鎖の炭素３に結合する酸素原子又はイオウ原子を表すこともできる（この選択肢は、点線で式（Ｉ）に描かれている）。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は、一般ファミリー（ＩＶ）の化合物を構成する。
【００３５】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、ＧＲの形態（Ｇは、イオウ原子である）である。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は、一般ファミリー（Ｖ）の化合物を構成する。
【００３６】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、−Ｇ−Ｒ（Ｇは、酸素原子であり、Ｒは、Ｒ６が水素原子ではない群１の置換基により置換されたアルキル基である）の形態である。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は一般ファミリー（ＶＩ）の化合物を構成する。
【００３７】
有利には、Ｘ３基、Ｘ４基及びＸ５基の１つ又は２つが、水素原子を表し、Ｘ１基、Ｘ３基、Ｘ４基又はＸ５基の少なくとも１つが、ＧＲ（Ｇは、酸素原子であり、Ｒは、上記で定義されるスルホンアミドによって置換されたアルキル基である）の形態である。この定義を満たす式（Ｉ）を持つ化合物は一般ファミリー（ＶＩＩ）の化合物を構成する。
【００３８】
有利には、Ｘ４が、チオニトロソ基又は−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基である。Ｘ４がこの定義を満たす式（Ｉ）を持つ誘導体は、一般式（ＶＩＩＩ）（Ｇ４及びＲ４は、上記で定義されるとおりである）によって表される誘導体を構成する。
【００３９】
有利には、Ｘ２が、チオニトロソ基又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基である。Ｘ２がこの定義を満たす式（Ｉ）を持つ誘導体は、一般式（ＩＸ）によって表される誘導体を構成する。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ４が、チオニトロソ基又は−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基であり、Ｘ２が、チオニトロソ基又はヒドロキシ基又はアルキルオキシ基又はチオール基又はアルキルチオ基であり、Ｇ４及びＲ４が、上記で定義されるとおりであるような一般式（Ｘ）を有する。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表すが、Ｒ１が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ１及び群１の置換基が、上記で定義されるとおりであるような一般式（ＸＩ）を有する。
【００４２】
さらに好ましくは、本発明のもう１つの目的は、Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であることを特徴とする、上記で記載されるような式（ＸＩ）で表される誘導体に関する。
【００４３】
一層さらに好ましくは、本発明のもう１つの目的は、Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であり、Ｇ１が、酸素原子であることを特徴とする、上記で記載されるような式（ＸＩ）で表される誘導体に関する。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に相当する基を表すが、Ｒ１が、群の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ１及び群２の置換基が、上記で定義されるとおりであるような一般式（ＸＩＩ）を有する。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ３が、−Ｒ３基又は式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表すが、Ｒ３が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ３及び群１の置換基が、上記で定義されるとおりであるような、一般式（ＸＩＩＩ）を有する。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ３が、−Ｒ３基又は式：−Ｇ３−Ｒ３に相当する基を表すが、Ｒ３が、群２の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ３及び群２の置換基が、上記で定義されるとおりであるような、一般式（ＸＩＶ）を有する。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ４が、−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表すが、Ｒ４が、群１の一部である置換基によって置換されたアルキル基であり、Ｇ４及び群１の置換基が、上記で定義されるとおりであるような一般式（ＸＶ）を有する。
【００４８】
さらに好ましくは、本発明のもう１つの目的は、Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であることを特徴とする、上記で記載されるような式（ＸＶ）で表される誘導体に関する。
【００４９】
一層さらに好ましくは、本発明のもう１つの目的は、Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、Ｇ４が、酸素原子であることを特徴とする、上記で記載されるような式（ＸＶ）で表される誘導体に関する。
【００５０】
一層さらに好ましくは、本発明のもう１つの目的は、Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、Ｇ４が、酸素原子であり、Ｘ３又はＸ５が、それぞれ一方ではＲ３又はＧ３Ｒ３、他方ではＲ５又はＧ５Ｒ５を表すが、Ｒ３又はＲ５が、群１の置換基を持つアルキル基であり、群１の前記置換基が、上記で定義されるようなものである、式（ＸＶ）で表される誘導体に関する。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ４が、−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に相当する基を表すが、Ｒ４が、群２の一部である置換基で置換されるアルキル基であり、Ｇ４及び群２の置換基が、上記で定義されるような、一般式（ＸＶＩ）を有する。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、ハロゲンを表すような、一般式（ＸＶＩＩ）を有する。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、-Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、上記で定義される群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル基であるような一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表すが、Ｒ１が、上記で定義される群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ３のアルキル基であるような一般式（ＸＩＸ）を有する。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、-Ｒ１基を表し、Ｒ１が、上記で定義される群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ５〜Ｃ２４のアルキル基であるような一般式（ＸＸ）を有する。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表すが、Ｒ１は、上記で定義される群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基によって置換された又は非置換のＣ４〜Ｃ２４のアルキル基であるような一般式（ＸＸＩ）を有する。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）によって表される、そのほかの有利な誘導体は、Ｘ６が、酸素原子を表すような一般式（ＸＸＩＩ）を有する。
【００５８】
本発明のもう１つの目的は、Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、Ｒ４が、上記で定義されたとおりであり、Ｘ３又はＸ５が、それぞれ一方ではＲ３又はＧ３Ｒ３、他方ではＲ５又はＧ５Ｒ５を表すが、Ｒ３又はＲ５が、群１の置換基を持つアルキル基であり、前記群１の置換基が、上記で定義したとおりであることを特徴とする、上記で定義されるような式（Ｉ）で表される誘導体に関する。
【００５９】
本発明のもう１つの目的は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すが、Ｒ６が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で表される誘導体に関する。
【００６０】
本発明のもう１つの目的は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すが、Ｒ６が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で表される誘導体に関する。
【００６１】
本発明に従って、用語、「アルキル」は、さらに詳しくは１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝鎖状又は環状の、ハロゲン化された又はされていない飽和炭化水素官能基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを表す。１〜２の炭素原子を含有する基、又は２〜７の炭素原子を含有する基が、特に好ましい。メチル基及びエチル基が、特に好ましい。
【００６２】
用語、チオニトロソは、イオウ原子を介して芳香環に結合したニトロソ基を意味する。
【００６３】
用語、ハロゲンは、塩素原子又は臭素原子又はヨウ素原子又はフッ素原子を表す。
【００６４】
用語、アルキルオキシは、酸素原子によって環に結合したアルキル鎖を示す。アルキル鎖は前に定義されている。
【００６５】
用語、アルキルチオは、イオウ原子によって芳香環に結合した（チオエーテル結合）アルキル鎖を意味する。アルキル鎖は前に定義されている。
【００６６】
本発明の特定の実施形態に従って、好ましい化合物をそれが相当する式と共に以下に示す：
【００６７】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６８】
【化４】
2005532385.tif 000003
【００６９】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７０】
【化５】
2005532385.tif 000004
【００７１】
１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７２】
【化６】
2005532385.tif 000005
【００７３】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン：
【００７４】
【化７】
2005532385.tif 000006
【００７５】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、及び１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７６】
【化８】
2005532385.tif 000007
【００７７】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７８】
【化９】
2005532385.tif 000008
【００７９】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８０】
【化１０】
2005532385.tif 000009
【００８１】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８２】
【化１１】
2005532385.tif 000010
【００８３】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８４】
【化１２】
2005532385.tif 000011
【００８５】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８６】
【化１３】
2005532385.tif 000012
【００８７】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８８】
【化１４】
2005532385.tif 000013
【００８９】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００９０】
【化１５】
2005532385.tif 000014
【００９１】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−２−プロペン−１−オン：
【００９２】
【化１６】
2005532385.tif 000015
【００９３】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００９４】
【化１７】
2005532385.tif 000016
【００９５】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１５）：
【００９６】
【化１８】
2005532385.tif 000017
【００９７】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００９８】
【化１９】
2005532385.tif 000018
【００９９】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０１００】
【化２０】
2005532385.tif 000019
【０１０１】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１８）：
【０１０２】
【化２１】
2005532385.tif 000020
【０１０３】
１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０１０４】
【化２２】
2005532385.tif 000021
【０１０５】
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３−メチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３−メチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０１０６】
【化２３】
2005532385.tif 000022
【０１０７】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン。
【０１０８】
本発明に係る方法は、塩基性媒体又は酸性媒体中で、式（Ａ）で表される少なくとも１つの化合物を、式（Ｂ）で表される少なくとも１つの化合物に接触させることを含み、式（Ａ）及び（Ｂ）は以下である。
【０１０９】
【化２４】
2005532385.tif 000023
【０１１０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、上記と同義である。）
酸性又は塩基性の媒体中で前記反応を行うための条件は、当業者の能力の範囲内であり、多様な変法が可能である。
【０１１１】
前記２つの化合物は、有利には、化学量論的比率で接触させる。接触は好ましくは、室温（およそ１８℃〜２５℃の間）及び大気圧で行われる。
【０１１２】
塩基性媒体では、反応は好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ土類金属又はナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートのような強塩基の存在下で行われる。
【０１１３】
酸性媒体では、反応は好ましくは、塩酸のような強酸の存在下で行われる。
【０１１４】
反応経路は以下のように描かれてもよい：
【０１１５】
【化２５】
2005532385.tif 000024
【０１１６】
塩基性媒体中での合成は以下の方法で行ってもよい：
２０モル当量の水酸化ナトリウムの水アルコール溶液中に、１モル当量のケトン（化合物（Ａ））及び１モル当量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を溶解する。混合物を室温（１８℃〜２５℃の間）にておよそ１８時間撹拌する。次いで、特に塩酸により媒体を酸性化（特にｐＨ約２に）する。反応媒体の蒸発後、沈殿又は固体／液体の抽出により予想される置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを得ることができる。シリカゲルクロマトグラフィー又は結晶化によってさらに精製することができる。
【０１１７】
酸性媒体での合成は、以下の方法で行うことができる。
気体の塩酸で飽和したエタノール溶液に、１モル当量のケトン（化合物（Ａ））及び１モル当量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を溶解する。混合物を室温にておよそ６時間撹拌し、溶媒を、特に真空蒸発によって除く。特にシリカゲルのクロマトグラフィーによって置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを精製する。
【０１１８】
式（Ｉ）によって表される化合物の調製方法によって、出発物質及び中間体化合物として、以下に挙げる化合物を調製することができる。本発明はまた、本発明で提供されるように、その対象として、得られた特定の出発物質及び中間体化合物も有する。
【０１１９】
前記化合物（出発物質及び中間体化合物）は、さらに詳しくは、以下より成る群から選択される：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物１）
４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン（出発物質１２）
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物２）
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物３）
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物４）
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物５）
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（中間体化合物６）
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物７）
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物）
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物８）
【０１２０】
本発明のもう１つの目的は、薬学上許容可能な支持体において上記で定義されたような式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物を含む任意の医薬組成物に関する。
【０１２１】
有利な様式にて、それは、脳血管疾患、特に脳虚血又は脳血管障害の治療又は予防のための医薬組成物である。実際、驚くべきことに、式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化及び抗炎症の特性を呈し、脳虚血において予防活性及び急性期神経保護活性を有する。
【０１２２】
本発明は、人体又は動物の体の治療又は予防の方法を実践するための医薬組成物を調製するための、上記で定義したような化合物の使用にも関する。
【０１２３】
また、本発明は、脳血管疾患、さらに詳しくは脳虚血の治癒的治療又は予防的治療のために医薬組成物を調製するための、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物、
−  Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１はＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す一般式（Ｉ）を有する化合物、
を含む、式（Ｉ）によって表される化合物の使用に関する。
【０１２４】
また、本発明は、脳血管疾患、さらに詳しくは脳虚血を処置する方法に関するものであり、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ６が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、
−  Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１はＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、
を含む、上記で定義されたような化合物又は医薬組成物の有効量を、対象者、特にヒトに投与することを特徴とする方法に関する。
【０１２５】
好ましくは、脳血管疾患、さらに詳しくは脳虚血を処置する方法は、上記で定義されるような式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬組成物の有効量を対象者、特にヒトに投与することを特徴とするが、但し、
−  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ８Ｒ９−ＣＯＯＲ１０（Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物、
−  Ｘ２、Ｘ３及びＸ５が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ１が、ハロゲン原子又はＲ１又は−Ｇ１Ｒ１基（Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｇ１は、酸素原子を表す）を表し、Ｘ６が、酸素原子を表し、Ｘ４が、式：−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７のアルキル基を表す）に相当する基を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び
−  Ｘ２が、水素原子を表し、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１（Ｇ１は、酸素原子を表し、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す）を表す、一般式（Ｉ）によって表される化合物を除く。
【０１２６】
本発明に係る医薬組成物は、有利には、１種又はそれより多くの賦形剤又はビヒクルを含む。例には、医薬用途に適合し、当業者に既知である、生理食塩水、生理的な等張の緩衝液などが挙げられる。該組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤などより成る群から選択される１種又はそれより多くの薬剤又はビヒクルを含有してもよい。製剤（液体及び／又は注射用及び／又は固体）で使用されうる薬剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシアなどである。長期放出及び／又は遅延放出できるように、場合により薬学的方式又は装置によって、注射用懸濁液、ジェル、オイル、錠剤、座薬、粉末、カプセル、ゼラチンカプセルなどのように該組成物を製剤化してもよい。このタイプの製剤のために、セルロース、炭酸塩又はデンプンのような薬剤を有利に使用する。
【０１２７】
本発明の化合物又は組成物を、異なった方法及び異なった形態で投与してもよい。たとえば、経口、たとえば静脈内のような全身経路、筋肉内、皮下、経皮、動脈内の経路などによって投与してもよい。注射用には、化合物は一般に、液体懸濁液として製剤化され、たとえば、注射器又は点滴によって注入することができる。注入速度及び／又は注入用量は、患者、病態、投与方法などに従って、当業者によって適用されてもよいことが理解される。通常、化合物は、投与当たり１μｇ〜２ｇ、好ましくは投与当たり０．１ｍｇ〜１ｇの範囲の用量で投与される。投与は、場合に応じて、毎日又は１日数回繰り返して行ってもよい。さらに、本発明の組成物はそのほかの有効成分又は薬剤をさらに含んでもよい。
【０１２８】
図面の説明
図１−１、１−２、１−３：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化特性の評価。
図１−１は、経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベートが、共役ジエンの形成を遅らせたことが分かる。ＬＤＬを化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７とインキュベートした場合、遅延時間は、銅のみの場合の１１１分に比べて、それぞれ、１３２分、１４５分、１３４分及び２０３分であった。ＬＤＬを化合物２と共にインキュベートした場合、遅延時間は４８０分を超えた。共役ジエンの形成におけるこの遅延は抗酸化剤に特徴的である。
図１−２は、様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。銅の存在下でのＬＤＬとの化合物のインキュベーションにより、共役ジエンの形成速度が遅くなった。この速度は銅のみとの場合、２ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。１０−４Ｍ濃度の化合物１７の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．７ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、１０−４Ｍの化合物２については測定されなかった（低すぎて測定不能）。
図１−３は、経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。銅とのＬＤＬのインキュベーションは、ＬＤＬのｍｇ当たり３４８ｎｍｏｌの共役ジエンの形成をもたらした。１０−４Ｍの化合物２とのインキュベーションでは、共役ジエンの形成において８４％の低下をもたらした（ＬＤＬのｍｇ当たり５４．４ｎｍｏｌ）。化合物３及び１７の存在下では、共役ジエンの形成はそれぞれ、ＬＤＬのｍｇ当たり３０３及び３２７ｎｍｏｌであった。
図１−４、１−５、１−６：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化特性の評価。
図１−４は、１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベーションが、共役ジエンの形成を遅らせたことを示す。ＬＤＬを化合物１８、化合物１９、又は化合物２２とインキュベートした場合、遅延時間は、銅のみの場合の１７８分に比べて、それぞれ、２４１分、１８２分、及び２４１分（実験的測定から）であった。ＬＤＬを化合物２１と共にインキュベートした場合、遅延時間は４８０分を超えた。共役ジエンの形成におけるこの遅延は、抗酸化剤に特徴的である。
図１−５は、様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。共役ジエンの形成速度は銅のみとの場合、１．６ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。１０−４Ｍ濃度の化合物１８の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．４ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、化合物２２の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．３ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであったが、１０−４Ｍの化合物２１については測定されなかった（低すぎて測定不能）。
図１−６は、経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。銅とのＬＤＬのインキュベーションは、ＬＤＬのｍｇ当たり３５３ｎｍｏｌの共役ジエンの形成をもたらした。１０−４Ｍの化合物２１とのインキュベーションは、共役ジエンの形成を阻害した。化合物１８、１９及び２２の存在下では共役ジエンの形成はそれぞれ、ＬＤＬのｍｇ当たり３０５、３４５及び３４５ｎｍｏｌであった。
図１−７、１−８：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５及び化合物２８の抗酸化特性の評価。
図１−７は、経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベーションが、共役ジエンの形成を遅らせたことが分かる。ＬＤＬを化合物２５及び化合物２９とインキュベートした場合、遅延時間は、銅のみの場合の８２分に比べて、それぞれ、１２０分及び１３５分（実験的測定から）であった。
図１−８は、経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。銅とのＬＤＬのインキュベーションは、ＬＤＬのｍｇ当たり３９３ｎｍｏｌの共役ジエンの形成をもたらした。化合物２５の存在下では、この値はＬＤＬのｍｇ当たり３７８ｎｍｏｌであった。
図１−９、１−１０、１−１１：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化特性の評価。
図１−９は、経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベーションが、共役ジエンの形成を遅らせたことが分かる。ＬＤＬを化合物３１、化合物３３及び化合物３５とインキュベートした場合、遅延時間は、銅のみの場合の８０分に比べて、それぞれ、１３９分、２４７分及び１４９分（実験的測定から）であった。共役ジエンの形成におけるこの遅延は、抗酸化剤に特徴的である。
図１−１０は、様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。銅の存在下でのＬＤＬとの化合物のインキュベーションにより、共役ジエンの形成速度が遅くなった。この速度は銅のみとの場合、１．９ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。１０−４Ｍ濃度の化合物３１の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．６ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、化合物３３の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、０．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、化合物３５の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．５ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。
図１−１１は、経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。銅とのＬＤＬのインキュベーションは、ＬＤＬのｍｇ当たり２９８ｎｍｏｌの共役ジエンの形成をもたらしたが、それに比べて化合物３３の存在下ではＬＤＬのｍｇ当たり２５７ｎｍｏｌであった。
図１−１２、１−１３、１−１４：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化特性の評価。
図１−１２は、経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベーションが、共役ジエンの形成を遅らせたことが分かる。ＬＤＬを化合物３７、化合物３８及び化合物４１とインキュベートした場合、遅延時間は、銅のみの場合の１２０分に比べて、それぞれ、１９６分、２４８分及び４１１分（実験的測定から）であった。
図１−１３は、様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。銅の存在下でのＬＤＬとの化合物のインキュベーションにより、共役ジエンの形成速度が遅くなった。この速度は銅のみとの場合、１．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。１０−４Ｍ濃度の化合物３７の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、１．４９ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、化合物３８の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、０．７１ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであり、化合物４１の存在下でＬＤＬをインキュベートした場合、０．５４ｎｍｏｌ／分／ｍｇのＬＤＬであった。
図１−１４は、経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。銅とのＬＤＬのインキュベーションは、ＬＤＬのｍｇ当たり３７２ｎｍｏｌの共役ジエンの形成をもたらしたが、それに比べて化合物３７、３８及び４１の存在下ではそれぞれ、ＬＤＬのｍｇ当たり３３８ｎｍｏｌ、ＬＤＬのｍｇ当たり２４４ｎｍｏｌ、及びＬＤＬのｍｇ当たり７１ｎｍｏｌであった。
共役ジエンの形成における遅延時間、ジエン形成速度の低下及び形成されるジエンの総量の低下は、抗酸化剤に特徴的である。
図２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６：ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
濃度１０、３０及び１００μＭ、又は１、１０、１００μＭの様々な化合物とともに、ＲＫ１３細胞を２４時間インキュベートした。結果は、様々な処理後の誘導因子（induction factor；未処理細胞に比べた発光シグナル）として表す。誘導因子が高ければ高いほど、ＰＰＡＲαアゴニスト活性が強い。
図２−１：結果は、化合物３、化合物４、化合物７、化合物８及び化合物９の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−１に示す。
【０１２９】
【表１】
2005532385.tif 000025
【０１３０】
結果は、化合物３が３０μＭの濃度にて最大２７倍の誘導を生じ、化合物４が１００μＭの濃度にて６０、３０μＭにて２２及び１０μＭにて４の最大誘導因子を有したことを示す。化合物７は１００μＭにて５０の最大誘導因子を有した。化合物８は１００μＭにて１０の最大誘導因子によってシステムを活性化した。化合物９は最高濃度１００μＭにて２８の最大誘導因子を有した。
図２−２：結果は、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４及び化合物１７の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−２に示す。
【０１３１】
【表２】
2005532385.tif 000026
【０１３２】
結果は、化合物１１が１００μＭの濃度にて最大１０倍の誘導を生じ、化合物１２が１００μＭの濃度にて２２、３０μＭにて８及び１０μＭにて１の最大誘導因子を有したことを示す。化合物１３及び１４は、様々な試験濃度にて１．１〜１．５の間の誘導因子を有した。化合物１７は１０μＭにて８５の最大誘導因子及び１００μＭ濃度にて１３．８の最大誘導因子によってシステムを活性化した。
図２−３：結果は、化合物１９、化合物２０、化合物２１及び化合物２２の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−３に示す。
【０１３３】
【表３】
2005532385.tif 000027
【０１３４】
結果は、化合物１９が１０μＭの濃度にて最大１５．６倍の誘導を生じ、化合物２０が１０μＭにて５３の最大誘導因子を有したことを示す。化合物２１は、様々な試験濃度にて０．８〜２２の間の誘導因子を有した。化合物１７は１０μＭの濃度にて５０の最大誘導因子によってシステムを活性化した。
図２−４：結果は、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６及び化合物２９の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−４に示す。
【０１３５】
【表４】
2005532385.tif 000028
【０１３６】
化合物２３は１０μＭにて３．６の最大誘導因子を有し、化合物２４は１０μＭにて１１の最大誘導因子を有した。化合物２５は、試験濃度に従って７〜２１の間の誘導因子によってシステムを活性化した。化合物２６は１０μＭの濃度にて、７．８の最大誘導因子を有し、化合物２９は１及び１０μＭにてそれぞれ２８及び２５の最大誘導因子を有した。
図２−５：結果は、化合物３１及び化合物３３の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−５に示す。
【０１３７】
【表５】
2005532385.tif 000029
【０１３８】
化合物３１は１０μＭの濃度にて１５．５の誘導因子によってシステムを活性化した。化合物３３の誘導因子は、１、１０及び１００μＭの濃度にてそれぞれ、２２、４４及び７７であった。
図２−６：結果は、化合物３７、化合物３８及び化合物４１の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−６に示す。
【０１３９】
【表６】
2005532385.tif 000030
【０１４０】
化合物３７、３８及び４１の最大誘導因子は、１０μＭ濃度にてそれぞれ、２７、２２及び３１であった。
これらの結果は、試験した本発明の化合物が、ＰＰＡＲαリガンド活性を呈し、従ってその転写の活性化を可能にすることを明らかにしてる。
図２−７：ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価
濃度１、１０及び１００μＭの様々な化合物とともにＲＫ１３細胞を２４時間インキュベートした。結果は、様々な処理後の誘導因子（未処理細胞に比べた発光シグナル）として表す。誘導因子が高ければ高いほど、ＰＰＡＲγアゴニスト活性が強い。
図中の結果は、化合物１７、化合物３３及び化合物２９の誘導因子を示す。これらの誘導因子の値を表２−７に示す。
【０１４１】
【表７】
2005532385.tif 000031
【０１４２】
結果は、化合物１７が１０μＭで２５の最大誘導因子を有したことを示す。化合物３３は１００μＭにて４５．６の最大誘導因子を有し、化合物２９は１０μＭにて３３．９の最大誘導因子を有した。
これらの結果は、試験した本発明の化合物が、ＰＰＡＲγリガンドの活性を呈し、従ってその転写の活性化を可能にすることを明らかにしている。
図３−１及び３−２：本発明の化合物の急性の及び予防的な神経保護特性の評価。
図３−１：予防的神経保護。
この図は、屠殺する前に、中大脳動脈の６０分間の管腔内閉塞、それに続く２４時間の再潅流の後測定したｍｍ３当たりの梗塞容積を示す。図３−１は、Ｃ５７ブラック／６マウス３群で見られた梗塞容積を示す。閉塞前にこれら動物群の２群に強制栄養法により、２００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１５又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４２を１４日間与えた。
未処理の動物では、梗塞容積が３７ｍｍ３であったが、それに比べて化合物４２で処理した動物では２４ｍｍ３及び化合物１５では３２ｍｍ３であったことが分かる。
図３−２：急性期の神経保護。
図３−２は、Ｃ５７ブラック／６マウスの３群で認められた梗塞容積を示す。閉塞前７２時間、２００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１５又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４２で動物を処理した。補正した全梗塞容積は、未処理の動物では、５０ｍｍ３であったが、それに比べて化合物４２で処理した動物では３９ｍｍ３及び化合物１５では４３ｍｍ３であったことが分かる。
図３−１及び図３−２に提示したこれらの結果は、神経保護化合物としての化合物の有効性を明らかにしている。前記化合物は、予防的処置及び急性期の処置として有効である。
【０１４３】
本発明のそのほかの態様及び利点は以下の実施例において明らかになるであろう。実施例は、説明を目的とするものであって、限定を目的とするものではない。
【実施例】
【０１４４】
本発明の化合物は、以下に概説する一般法に従って調製される。
本発明の一般合成法の説明
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１４５】
【化２６】
2005532385.tif 000032
【０１４６】
一般法１：
酸性媒体における１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成
気体の塩酸にて飽和したエタノール溶液に、ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）を溶解した。反応を、室温で、６時間撹拌し、溶媒を、次いで真空蒸発によって除いた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを精製した。
【０１４７】
一般法２：
塩基性媒体における１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成
水酸化ナトリウム（２０当量）の水アルコール溶液中に、ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）を溶解した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。塩酸により媒体をｐＨ＝２に酸性化した。反応媒体の蒸発後、沈殿又は固体／液体の抽出により１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶化によって精製した。
【０１４８】
一般法３：
ナトリウムエチラートの存在下での置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成
ナトリウム（１当量）を無水エタノールに溶解した。ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで２Ｎの水酸化ナトリウム（５当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間保持した。６Ｎの塩酸水溶液を加えることにより、反応混合物を酸性化した。真空蒸発により溶媒を除いた。シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶化により残留物を精製した。
【０１４９】
フェノールのＯ−アルキル化及びチオフェノールのＳ−アルキル化
一般法４：
【０１５０】
【化２７】
2005532385.tif 000033
【０１５１】
フェノール（１当量）をアセトニトリルに溶解した。次いで、ハロゲン化誘導体（１〜１０当量）及び炭酸カリウム（５当量）を加えた。還流下に、反応媒体を約１０時間、激しく撹拌した。ろ過によって塩を除き、真空蒸発によって溶媒及び過剰な試薬を除いて、予想される生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
ｔｅｒｔブチルエステルの酸加水分解
一般法５：
【０１５３】
【化２８】
2005532385.tif 000034
【０１５４】
ｔｅｒｔブチルエステル（１当量）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０当量）を加え、混合物を室温にて１２時間撹拌した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶化によって精製した。
【０１５５】
本発明の化合物を合成するのに使用した出発物質の合成
出発物質１：
２’−ヒドロキシ−４’−（エトキシカルボニルジメチルメトキシ）アセトフェノン
【０１５６】
【化２９】
2005532385.tif 000035
【０１５７】
本化合物を、前記一般法４に従って、２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノンとブロモイソ酪酸エチル（１当量）から合成した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１５８】
【表８】
2005532385.tif 000036
【０１５９】
参考文献：米国特許第３，６２９，２９０号（Fisons Pharmaceutical）
【０１６０】
出発物質２：
酢酸３−クロロフェニル
【０１６１】
【化３０】
2005532385.tif 000037
【０１６２】
３−クロロフェノールをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）及び無水酢酸（２当量）を加えた。混合物を室温にて５時間撹拌した。真空蒸発により溶媒を除いた。蒸発残留物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発により除いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０１６３】
【表９】
2005532385.tif 000038
【０１６４】
出発物質３：
４’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン
【０１６５】
【化３１】
2005532385.tif 000039
【０１６６】
酢酸３−クロロフェニル（出発物質２）を塩化アルミニウム（３当量）と混合した。混合物を２００℃にて１時間加熱した。反応媒体を室温まで冷却し、氷に注いだ。水相を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０１６７】
【表１０】
2005532385.tif 000040
【０１６８】
参考文献：Chen et al., J. Chem. Soc., 1958:146-148
【０１６９】
出発物質４：
４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１７０】
【化３２】
2005532385.tif 000041
【０１７１】
この化合物を、前記一般法４に従って、４−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモイソ酪酸エチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０１７２】
【表１１】
2005532385.tif 000042
【０１７３】
出発物質５：
３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１７４】
【化３３】
2005532385.tif 000043
【０１７５】
この化合物を、前記一般法４に従って、３，５−ジメチルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモイソ酪酸エチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
【０１７６】
【表１２】
2005532385.tif 000044
【０１７７】
出発物質６：
３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１７８】
【化３４】
2005532385.tif 000045
【０１７９】
この化合物を、前記一般法４に従って、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモイソ酪酸エチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０１８０】
【表１３】
2005532385.tif 000046
【０１８１】
出発物質７：
３−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１８２】
【化３５】
2005532385.tif 000047
【０１８３】
この化合物を、前記一般法４に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモイソ酪酸エチルから合成した。
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）
【０１８４】
【表１４】
2005532385.tif 000048
【０１８５】
出発物質８：
４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド
【０１８６】
【化３６】
2005532385.tif 000049
【０１８７】
メチルチオベンズアルデヒド（１当量）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタクロロ過安息香酸（１．５当量）を少しずつ加えた。反応を、薄層クロマトグラフィーにより追った。出発物質が完全になくなるように、場合により追加のメタクロロ過安息香酸を加えた。ろ過により沈殿を除いた。水酸化カルシウム（１．５当量）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。ろ過により固形物を除き、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで塩化メチレンを真空蒸発によって除いた。蒸発残留物を無水酢酸に溶解し、次いで還流下、３０分間加熱し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール／トリエチルアミン溶液に溶解し、１５分間室温にて撹拌し、次いで、真空蒸発により溶媒を除いた。油状の残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた４−メルカプトベンズアルデヒド中間体をさらに精製することなく用いた。一般法４に従ってそれをアルキル化し、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒドを得た。
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）
【０１８８】
【表１５】
2005532385.tif 000050
【０１８９】
出発物質９：
４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン
この化合物を、前記一般法４に従って、４’−ヒドロキシアセトフェノンとブロモイソ酪酸エチルから合成した。
【０１９０】
【化３７】
2005532385.tif 000051
【０１９１】
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）
【０１９２】
【表１６】
2005532385.tif 000052
【０１９３】
出発物質１０：
酢酸３−ブロモフェニル
【０１９４】
【化３８】
2005532385.tif 000053
【０１９５】
３−ブロモフェノールをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）及び無水酢酸（２当量）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。真空蒸発により溶媒を除いた。蒸発残留物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空蒸発により溶媒を除いた。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０１９６】
【表１７】
2005532385.tif 000054
【０１９７】
出発物質１１：
２’−ヒドロキシ−４’−ブロモアセトフェノン
【０１９８】
【化３９】
2005532385.tif 000055
【０１９９】
酢酸３−ブロモフェニル（出発物質１０）を塩化アルミニウム（３当量）と混合し、混合物を２００℃にて１時間加熱した。反応媒体を室温まで冷却し、氷に注いだ。水相を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０２００】
【表１８】
2005532385.tif 000056
【０２０１】
出発物質１２：
４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン
【０２０２】
【化４０】
2005532385.tif 000057
【０２０３】
４’−メチルチオアセトフェノンを塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタクロロ過安息香酸（１．５当量）を少しずつ加えた。反応を、薄層クロマトグラフィにより追った。出発物質が完全になくなるように、場合により追加のメタクロロ過安息香酸を加えた。ろ過により沈殿を除いた。水酸化カルシウム（１．５当量）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。ろ過により固形物を除き、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで塩化メチレンを真空蒸発によって除いた。蒸発残留物を無水酢酸に溶解し、次いで還流下、３０分間加熱し、蒸発させて乾燥した。残留物をメタノール／トリエチルアミン溶液に溶解し、１５分間室温にて撹拌し、次いで、真空蒸発により溶媒を除いた。油状の残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶解し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた４−メルカプトアセトフェノン中間体をさらに精製することなく用いた。一般法４に従ってそれをアルキル化し、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノンを得た。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２０４】
【表１９】
2005532385.tif 000058
【０２０５】
本発明化合物の合成に用いられる中間体の合成
中間体化合物１：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２０６】
【化４１】
2005532385.tif 000059
【０２０７】
本化合物を、前記一般法１に従って、４−クロロアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０２０８】
【表２０】
2005532385.tif 000060
【０２０９】
中間体化合物２：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２１０】
【化４２】
2005532385.tif 000061
【０２１１】
本化合物を、前記一般法１に従って、４’−メチルチオアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２１２】
【表２１】
2005532385.tif 000062
【０２１３】
中間体化合物３：
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２１４】
【化４３】
2005532385.tif 000063
【０２１５】
本化合物を、前記一般法１に従って、２’−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０２１６】
【表２２】
2005532385.tif 000064
【０２１７】
中間体化合物４：
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２１８】
【化４４】
2005532385.tif 000065
【０２１９】
本化合物を、前記一般法１に従って、４−ヘキシルオキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
予想される化合物を反応媒体中に沈殿させ、乾燥させ、次いでさらに精製することなく以後の反応に用いた。
【０２２０】
【表２３】
2005532385.tif 000066
【０２２１】
中間体化合物５：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２２２】
【化４５】
2005532385.tif 000067
【０２２３】
本化合物を、前記一般法１に従って、４’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（出発物質３）と３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（トルエン：１０）。
【０２２４】
【表２４】
2005532385.tif 000068
【０２２５】
中間体化合物６：
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２２６】
【化４６】
2005532385.tif 000069
【０２２７】
この化合物を以下の方法に従って、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物５）から合成した。
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オンをジメチルスルホキシドに溶解し、ヨウ素結晶を加え、還流下、混合物を１０分間保持した。
反応媒体を室温にして加水分解した。沈殿物を乾燥し、チオ硫酸ナトリウムですすぎ、次いで水ですすいだ。
塩化メチレンに溶解し、ヘプタンの添加により析出させることにより精製した。
【０２２８】
【表２５】
2005532385.tif 000070
【０２２９】
中間体化合物７：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２３０】
【化４７】
2005532385.tif 000071
【０２３１】
本化合物を、前記一般法１に従って、４’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０２３２】
【表２６】
2005532385.tif 000072
【０２３３】
中間体化合物８：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２３４】
【化４８】
2005532385.tif 000073
【０２３５】
本化合物を、前記一般法１に従って、４’−ブロモアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０２３６】
【表２７】
2005532385.tif 000074
【０２３７】
中間体化合物９：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２３８】
【化４９】
2005532385.tif 000075
【０２３９】
本化合物を、前記一般法１に従って、４’−ヘプチルアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
【０２４０】
【表２８】
2005532385.tif 000076
【０２４１】
本発明の化合物の合成
化合物１：
１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２４２】
【化５０】
2005532385.tif 000077
【０２４３】
本化合物を、前記一般法１に従って、２’−ヒドロキシ−４’−（エトキシカルボニルジメチルメトキシ）アセトフェノン（出発物質１）と３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２４４】
【表２９】
2005532385.tif 000078
【０２４５】
化合物２：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２４６】
【化５１】
2005532385.tif 000079
【０２４７】
本化合物を、以下の方法に従って、１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）から合成した。
エステルをエタノールに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５当量）を加え、混合物を１０時間還流下に保った。１２Ｎの塩酸を添加して媒体を酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸発させた。
分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー（Licrospher）１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０２４８】
【表３０】
2005532385.tif 000080
【０２４９】
化合物３：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【化５２】
2005532385.tif 000081
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−クロロアセトフェノンと４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質９）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２５０】
【表３１】
2005532385.tif 000082
【０２５１】
化合物４
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２５２】
【化５３】
2005532385.tif 000083
本化合物は、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシアセトフェノンと４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質４）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２５３】
【表３２】
2005532385.tif 000084
【０２５４】
化合物５：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２５５】
【化５４】
2005532385.tif 000085
【０２５６】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシアセトフェノンと３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質５）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２５７】
【表３３】
2005532385.tif 000086
【０２５８】
化合物６：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２５９】
【化５５】
2005532385.tif 000087
【０２６０】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−クロロアセトフェノン（出発物質３）と３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質５）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２６１】
【表３４】
2005532385.tif 000088
【０２６２】
化合物７：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【化５６】
2005532385.tif 000089
【０２６３】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−クロロアセトフェノン（出発物質３）と３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質６）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２６４】
【表３５】
2005532385.tif 000090
【０２６５】
化合物８：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２６６】
【化５７】
2005532385.tif 000091
【０２６７】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質１）と３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２６８】
【表３６】
2005532385.tif 000092
【０２６９】
化合物９：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２７０】
【化５８】
2005532385.tif 000093
【０２７１】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシアセトフェノンと３−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質７）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２７２】
【表３７】
2005532385.tif 000094
【０２７３】
化合物１０：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２７４】
【化５９】
2005532385.tif 000095
【０２７５】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質１）と３−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２７６】
【表３８】
2005532385.tif 000096
【０２７７】
化合物１１
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２７８】
【化６０】
2005532385.tif 000097
【０２７９】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質６）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０２８０】
【表３９】
2005532385.tif 000098
【０２８１】
化合物１２：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２８２】
【化６１】
2005532385.tif 000099
【０２８３】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ）アセトフェノン（出発物質１）と４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．３）により精製した。
【表４０】
2005532385.tif 000100
【０２８４】
化合物１３：
１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２８５】
【化６２】
2005532385.tif 000101
【０２８６】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノンと４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質４）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝３４：６６：０．１）により精製した。
【０２８７】
【表４１】
2005532385.tif 000102
【０２８８】
化合物１４：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２８９】
【化６３】
2005532385.tif 000103
【０２９０】
本化合物を、前記一般法２に従って、４’−ヒドロキシアセトフェノンと４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質４）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝３４：６６：０．１）により精製した。
【０２９１】
【表４２】
2005532385.tif 000104
【０２９２】
化合物１５：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２９３】
【化６４】
2005532385.tif 000105
【０２９４】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物１）とブロモイソ酪酸イソプロピルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２９５】
【表４３】
2005532385.tif 000106
【０２９６】
化合物１６：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２９７】
【化６５】
2005532385.tif 000107
【０２９８】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物１）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０２９９】
化合物１７：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３００】
【化６６】
2005532385.tif 000108
【０３０１】
本化合物をは、前記一般法５に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３０２】
【表４４】
2005532385.tif 000109
【０３０３】
化合物１８：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３０４】
【化６７】
2005532385.tif 000110
【０３０５】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシ−４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質１）と４−クロロベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３０６】
【表４５】
2005532385.tif 000111
【０３０７】
化合物１９：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３０８】
【化６８】
2005532385.tif 000112
【０３０９】
本化合物を、前記一般法２に従って、２’−ヒドロキシアセトフェノンと４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド（出発物質８）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３１０】
【表４６】
2005532385.tif 000113
【０３１１】
化合物２０：
１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３１２】
【化６９】
2005532385.tif 000114
【０３１３】
本化合物を、前記一般法２に従って、４’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（出発物質３）と４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド（出発物質８）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３１４】
【表４７】
2005532385.tif 000115
【０３１５】
化合物２１
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３１６】
【化７０】
2005532385.tif 000116
【０３１７】
本化合物を、前記一般法２に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質９）と３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３１８】
【表４８】
2005532385.tif 000117
【０３１９】
化合物２２
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３２０】
【化７１】
2005532385.tif 000118
【０３２１】
本化合物を、前記一般法２に従って、４’−メチルチオアセトフェノン（出発物質１２）と４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質９）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３２２】
【表４９】
2005532385.tif 000119
【０３２３】
化合物２３：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３２４】
【化７２】
2005532385.tif 000120
【０３２５】
本化合物を、前記一般法３に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質９）と４−クロロベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３２６】
【表５０】
2005532385.tif 000121
【０３２７】
化合物２４：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３２８】
【化７３】
2005532385.tif 000122
【０３２９】
本化合物を、前記一般法３に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン（出発物質１２）と４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３３０】
【表５１】
2005532385.tif 000123
【０３３１】
化合物２５：
１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３３２】
【化７４】
2005532385.tif 000124
【０３３３】
本化合物を、前記一般法２に従って、４’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（出発物質１１）と３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発物質６）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３３４】
【表５２】
2005532385.tif 000125
【０３３５】
化合物２６：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３３６】
【化７５】
2005532385.tif 000126
【０３３７】
本化合物を、前記一般法２に従って、４’−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発物質９）と４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）に続いて、分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３３８】
【表５３】
2005532385.tif 000127
【０３３９】
化合物２７：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３４０】
【化７６】
2005532385.tif 000128
【０３４１】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物２）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。
【０３４２】
化合物２８：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３４３】
【化７７】
2005532385.tif 000129
【０３４４】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物２）とブロモ酪酸イソプロピルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３４５】
【表５４】
2005532385.tif 000130
【０３４６】
化合物２９：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３４７】
【化７８】
2005532385.tif 000131
【０３４８】
本化合物を、前記一般法５に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物２８）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３４９】
【表５５】
2005532385.tif 000132
【０３５０】
化合物３０：
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３５１】
【化７９】
2005532385.tif 000133
【０３５２】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物３）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３５３】
化合物３１
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３５４】
【化８０】
2005532385.tif 000134
本化合物を、前記一般法５に従って、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３５５】
【表５６】
2005532385.tif 000135
【０３５６】
化合物３２
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３５７】
【化８１】
2005532385.tif 000136
【０３５８】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物４）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。
【０３５９】
化合物３３：
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３６０】
【化８２】
2005532385.tif 000137
【０３６１】
本化合物を、前記一般法５に従って、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３２）から合成した。
メタノールにおける再結晶化によって精製した。
【０３６２】
【表５７】
2005532385.tif 000138
【０３６３】
化合物３４：
２−（３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０３６４】
【化８３】
2005532385.tif 000139
【０３６５】
本化合物を、前記一般法４に従って、２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（中間体化合物６）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
溶媒混合物、ジクロロメタン／ヘプタン中での沈殿によって精製した。
【０３６６】
化合物３５
２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０３６７】
【化８４】
2005532385.tif 000140
【０３６８】
本化合物を、前記一般法５に従って、２−（３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（化合物３４）から合成した。
分取用ＨＰＬＣ（逆相、ＲＰ１８、リクロスファー１２μｍ、溶出液：水−メタノール−トリフルオロ酢酸＝２２：７８：０．１）により精製した。
【０３６９】
【表５８】
2005532385.tif 000141
【０３７０】
化合物３６：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３７１】
【化８５】
2005532385.tif 000142
【０３７２】
本化合物をは、前記一般法４に従って、１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物７）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３７３】
化合物３７：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３７４】
【化８６】
2005532385.tif 000143
【０３７５】
本化合物を、前記一般法５に従って、１−〔２−メトキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３６）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３７６】
【表５９】
2005532385.tif 000144
【０３７７】
化合物３８：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３７８】
【化８７】
2005532385.tif 000145
【０３７９】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物９）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３８０】
化合物３９：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３８１】
【化８８】
2005532385.tif 000146
【０３８２】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３８）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３８３】
【表６０】
2005532385.tif 000147
【０３８４】
化合物４０：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３８５】
【化８９】
2005532385.tif 000148
【０３８６】
本化合物を、前記一般法４に従って、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物８）とブロモイソ酪酸ｔｅｒｔブチルから合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【０３８７】
化合物４１：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３８８】
【化９０】
2005532385.tif 000149
本化合物を、前記一般法５に従って、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物４０）から合成した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。
【０３８９】
【表６１】
2005532385.tif 000150
【０３９０】
化合物４２：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３９１】
【化９１】
2005532385.tif 000151
【０３９２】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物４、１当量）をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメチルメチルエーテル（３当量）を加え、混合物を還流下、８時間保った。真空蒸発によって溶媒及び過剰の試薬を除いた。蒸発残留物をイソプロパノール（５０当量）に溶解し、室温にて１２時間撹拌し、次いで真空蒸発によってイソプロパノールを除いた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル７：３）により精製した。
【０３９３】
【表６２】
2005532385.tif 000152
【０３９４】
実施例２：本発明化合物の抗酸化特性の評価
１．銅によるＬＤＬの酸化に対する保護
試験された本発明の化合物は、上記実施例でその調製が記載されている化合物である。
ＬＤＬの酸化は重要な変化であり、動脈硬化症の発生と進展に大きな役割を担っている（Jurgens, Hoff et al., 1987）。以下のプロトコールによって化合物の酸化特性を明らかにすることができる。指示がない限り、試薬はシグマ（フランス、サンカンタン）のものであった。ＬＤＬは、Lebeauら（Lebeau, Furman et al., 2000）により記載された方法に従って調製した。
試験化合物の溶液は、重炭酸緩衝液（ｐＨ９）にて１０−２Ｍで調製し、ＰＢＳで稀釈し、１％（Ｖ／Ｖ）のエタノール総濃度に対して０．１〜１００μＭの最終濃度を得た。
【０３９５】
酸化に先立って、ＬＤＬ調製物から透析によりＥＤＴＡを除いた。次いで、ＬＤＬ１６０μＬ（タンパク質１２５μｇ／ｍＬ）及び試験化合物溶液２０μＬに１６．６μＭのＣｕＳＯ４溶液１００μＬを添加することにより、３０℃で酸化を起こした。観察下の種である、ジエンの形成は、銅の存在下又は非存在下、化合物により処理した試料で、２３４ｎｍでの吸光度を測定することにより追跡した。２３４ｎｍでの吸光度は、恒温分光光度計（Tecan Ultra 380）にて１０分毎に８時間測定した。分析は３回行った。化合物が、対照試料と比較して、より長い遅延時間を誘導し、かつ酸化速度及びジエンの形成量を低下させる場合、それらは抗酸化活性を有するものとみなされる。本発明者が、本発明の化合物は上記抗酸化特性の少なくとも１つを有することを明らかにするということは、本発明の化合物が固有の抗酸化活性を有することを示している。
【０３９６】
典型的な結果を、本発明の化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２５、２９、３１、３３、３５、３７、３８及び４１の抗酸化特性を説明する図１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１−１２、１−１３及び１−１４にて示す。
【０３９７】
２．脂質過酸化に対して本発明の化合物により付与された保護の評価
試験された本発明の化合物は、上記実施例でその調製が記載されている化合物である。
ＴＢＡＲＳ法によりＬＤＬの酸化を測定した。
前記と同じ原理に従って、ＣｕＳＯ４によりＬＤＬを酸化し、脂質の過酸化を以下のように測定した：
ＴＢＡＲＳを、分光光度法により測定し、脂質のヒドロ過酸化を、脂質依存性のヨウ化物からヨウ素への過酸化を用いて測定した。結果は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のｎｍｏｌ又はヒドロペルオキシドのｎｍｏｌ／タンパク質のｍｇとして表す。
【０３９８】
共役ジエン形成の阻害を測定することによって得られた前の結果は、ＬＤＬ脂質の過酸化を測定する実験によって裏付けられた。本発明の化合物はまた、銅（酸化剤）により誘発される脂質の過酸化に対して、ＬＤＬを効果的に保護した。
【０３９９】
実施例３：細胞培養における本発明の化合物の抗酸化特性の測定
培養プロトコール
ニューロン性の神経芽細胞腫（ヒト）及びＰＣ１２細胞（ラット）は、この種の試験に用いた細胞株であった。ＰＣ１２細胞は、褐色細胞腫から調製され、Greene & Tischlerによって性状分析された（Greene & Tischler, 1976）。これらの細胞はニューロンの分化、シグナル伝達及びニューロン死の研究において一般に用いられている。１０％ウマ血清及び５％ウシ胎児血清を補完した完全ＲＰＭＩ培地（Invitrogen）にて以前記載された（Farinelli, Park et al., 1996）ようにＰＣ１２細胞を増殖させた。
【０４００】
内皮細胞及び平滑筋細胞の（初代）培養も用いた。Promocell（ハイデルベルグ、Promocell社）から細胞を得て、供給元の指示書に従って培養した。
【０４０１】
５〜３００μＭの範囲の様々な用量の化合物で細胞を２４時間処理した。次いで細胞を回収し、定量的ＰＣＲにて標的遺伝子の発現の上昇を評価した。
【０４０２】
ｍＲＮＡの測定
本発明の化合物で処理した又は処理しなかった培養細胞からｍＲＮＡを抽出した。抽出は、Absolutely RNA RT-PCR miniprep kit（Stratagene、フランス）により供給元の指示どおりに行った。次いで、ｍＲＮＡを、分光光度計により分析し、Light Cycler System（フランス、ロシュ）における、Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I kit（ロシュ）を用いて、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって定量した。抗酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）をコードする遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして用いた。β−アクチン及びシクロフィリンの遺伝子に特異的なプライマー対を対照プローブとして用いた。
【０４０３】
細胞を本発明の化合物で処理すると、使用した様々な種類の細胞で、定量的ＲＴ−ＰＣＲにより測定された抗酸化酵素遺伝子のｍＲＮＡ発現の上昇が明らかにされた。
【０４０４】
酸化ストレスの制御：
培養細胞における酸化種の測定
化合物の抗酸化特性を、蛍光シグナルの出現により酸化を追跡する、蛍光タグによっても評価した。化合物で処理された細胞における放射された蛍光シグナルの強度の低下を以下の方法にて測定した：前記のように培養したＰＣ１２細胞を無血清培地において用量増加性（０．２５ｍＭ〜１ｍＭ）のＨ２Ｏ２と共に２及び２４時間インキュベートした。インキュベートの後、培地を除き、細胞をＰＢＳ中１０μＭのジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート溶液（ＤＣＦＤＡ、Molecular Probes、Eugene、ＵＳＡ）と共に３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中にて３０分間インキュベートした。次いでＰＢＳにて細胞をすすいだ。蛍光計（Tecan Ultra 384）にて励起波長４９５ｎｍ、放射波長５３５ｎｍで、酸化タグにより放出された蛍光を測定した。結果は、酸化された対照に比べた保護の比率として表す。
【０４０５】
本発明の化合物とインキュベートした細胞では、未処理の細胞よりも蛍光強度が低かった。これらの知見は、酸化ストレスにさらされた細胞における酸化種の産生の抑制を本発明の化合物が促進することを示している。前記の抗酸化特性も培養細胞における抗酸化保護の誘導に有効である。
【０４０６】
脂質過酸化の測定
培養細胞（上述した細胞モデル）における脂質過酸化に対する化合物の保護効果を以下のように測定した：種々の細胞株及び初代培養細胞を前記のように処理し、処理の後、細胞上清を回収し、細胞を溶解し、回収してタンパク質濃度を測定した。脂質過酸化は以下のように検出した：
【０４０７】
マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のようなアルデヒドの脂質過酸化と反応するチオバルビツール酸（ＴＢＡ）を用いて、脂質の過酸化を測定した。処理の後、細胞上清を回収し（９００μＬ）、ブチル化ヒドロキシトルエン９０μＬを加えた（Morliere, Moysan et al., 1991）。１５％トリクロロ酢酸を含有する０．２５ＭのＨＣｌ中０．３７５％のＴＢＡ溶液１ｍＬも反応培地に加えた。混合物を８０℃で１５分間加熱し、氷上で冷却して、有機相をブタノールで抽出した。島津１５０１分光蛍光計（日本、京都、島津製作所）にて蛍光測定（λｅｘｃ＝５１５ｎｍ、λｅｍ＝５５０ｎｍ）により有機相を分析した。テトラエトキシプロパンを標準として用い、ＭＤＡ同等物としてＴＢＡＲＳは発現される。タンパク質濃度に対して結果を標準化した。
【０４０８】
本発明の化合物で処理された細胞で認められた脂質過酸化の低下は前の結果を裏付けている。
【０４０９】
本発明の化合物は、固有の抗酸化特性を有利に呈して、酸化ストレスの影響を遅くする及び／又は抑制することができる。本発明者らはまた、本発明の化合物が抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を誘導することが可能であることを示す。本発明の化合物のこれら特定の特徴は、細胞が酸化ストレスに対して有効に闘えるようにするので、フリーラジカルが誘発する損傷から保護される。
【０４１０】
実施例４：本発明の化合物によるin vitroのＰＰＡＲ活性化の評価
カルボン酸官能基を有する本発明の化合物を試験したが、それらは、上記実施例でその調製が記載されている化合物である。脂質代謝異常症及び糖尿病の処置に臨床で広く使用されている、２種の主な医薬品、フィブレート類とグリタゾン類によって活性化されるＰＰＡＲサブファミリーの核受容体は、脂質及びグルコースの恒常性において重要な役割を担っている。以下の実験データは、本発明の化合物が、in vitroでＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを活性化することを示している。
【０４１１】
酵母ｇａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインと様々なＰＰＡＲのリガンド結合ドメインとから成るキメラの転写活性を測定することによってＲＫ１３線維芽細胞株において、in vitroでＰＰＡＲの活性化を調べた。次いで、これら後者の結果は以下のプロトコールに従って細胞株で確認された：
ＲＫ１３細胞について例を示す。
【０４１２】
ａ．培養プロトコール
ＲＫ１３細胞は、ＥＣＡＣＣ（Porton Down、英国）から得たが、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Gibco、Paisley、英国）及び２ｍＭのグルタミン（Gibco、Paisley、英国）を補完したＤＭＥＭで増殖させた。培養培地を２日毎に交換した。加湿した空気９５％／ＣＯ２５％の雰囲気中で細胞を３７℃に保った。
【０４１３】
ｂ．形質移入に用いたプラスミドの説明
プラスミド、ｐＧ５ＴｋｐＧＬ３、ｐＲＬ−ＣＭＶ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ及びｐＧａｌ４−φは、Raspe, Madsen et al (1999) に記載されている。ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα及びｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγのコンストラクトは、ヒトＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ核受容体のＤＥＦドメインに相当する、ＰＣＲ増幅したＤＮＡ断片のｐＧａｌ４−φベクターにクローニングすることによって得られた。
【０４１４】
ｃ．形質移入
ＲＫ１３細胞を５ｘ１０４個／ウエルにて２４穴培養ディッシュに播き、前記のプロトコール（Raspe, Madsen et al. 1999）に従って、受容体プラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３（５０ｎｇ／ウエル）、発現ベクターｐＧａｌ４−φ、ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ（１００ｎｇ／ウエル）及び形質移入効率対照ベクターｐＲＬ−ＣＭＶ（１ｎｇ／ウエル）で２時間形質移入し、次いで、試験化合物と共に３６時間インキュベートした。実験の終了時、細胞を溶解し（Gibco、Paisley、英国）、前記のように、供給元の指示書に従って、Dual-Luciferase（登録商標）Reporter Assay System kit（Promega、マディソン、ウィスコンシン州、米国）によってルシフェラーゼ活性を測定した。次いで、細胞抽出物のタンパク質含量を、供給元によって指示されたように、Bio-Radタンパク質アッセイ（Bio-Rad、ミュンヘン、ドイツ、）によって測定した。
【０４１５】
本発明者らは、本発明の化合物で処理し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲαプラスミドで形質移入された細胞においてルシフェラーゼ活性の上昇を明らかにする。ルシフェラーゼ活性の前記上昇は、本発明の化合物がＰＰＡＲαの活性化剤であることを示している。
【０４１６】
結果は、本発明の化合物３、４、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２９、３１、３３、３７、３８、及び４１のＰＰＡＲα活性化剤特性を説明する図２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、及び２−６に示す。
【０４１７】
本発明者らは、本発明の化合物で処理し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγプラスミドで形質移入された細胞においてルシフェラーゼ活性の上昇を明らかにする。ルシフェラーゼ活性の前記上昇は、本発明の化合物がＰＰＡＲγの活性化剤であることを示している。
【０４１８】
結果は、本発明の化合物１７、３３及び２９のＰＰＡＲγ活性化剤特性を説明する図２−７に示す。
【０４１９】
実施例５：本発明化合物の抗炎症特性の評価
多発性硬化症、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む多数の神経疾患、脳虚血並びに頭部外傷で炎症性反応が認められ、炎症はまた、神経変性において重要な因子でもある。脳卒中では、グリア細胞の最初の反応がサイトカイン及びフリーラジカルの放出である。サイトカイン及びフリーラジカルの放出は、脳に炎症反応を生じ、それがニューロン死を招きうる（Rothwell, 1997）。
【０４２０】
細胞株及び初代細胞は、上述のように培養した。
ＬＰＳ細菌性エンドトキシン（Escherichia coli 011：Ｂ４）（フランス、シグマ）を蒸留水中で再構築し、４℃で保存した。ＬＰＳ１μｇ／ｍＬで細胞を２４時間処理した。他の因子からの干渉を回避するために、培養培地を完全に交換した。
【０４２１】
ＴＮＦαはストレス（たとえば、酸化ストレス）に対する炎症性反応における重要な因子である。ＬＰＳの増加用量による刺激に対する反応におけるＴＮＦαの分泌を評価するために、刺激した細胞の培養培地を取り出し、ＥＬＩＳＡ−ＴＮＦαキット（Immunotech、フランス）によってＴＮＦαを測定した。標準曲線の範囲内であるように、試料を５０倍に希釈した（Chang, Hudson et al., 2000）。
【０４２２】
化合物の抗炎症性特性を、以下のように特徴付けた：細胞の培養培地を完全に交換し、細胞を試験化合物と共に２時間インキュベートし、その後、１μｇ／ｍＬの最終濃度でＬＰＳを培養培地に加えた。２４時間インキュベーションした後、細胞上清を回収し、すぐ処理しない場合は−８０℃に保存した。細胞を溶解し、供給元によって指示書に従って、Bio-Radタンパク質アッセイ（Bio-Rad、ミュンヘン、ドイツ）によってタンパク質を定量した。
【０４２３】
試験化合物による処理によって誘導されたＴＮＦαの分泌の低下の測定は、対照に比べた比率として及びｐｇ／ｍＬ／μｇタンパク質として表される。これらの結果は、本発明の化合物が抗炎症特性を有することを示している。
【０４２４】
実施例６：脳虚血−再潅流モデルにおける本発明化合物の神経保護効果の評価
予防的モデル
１．動物の処理
１．１  動物及び化合物の投与
本実験にはＣ５７ブラック／６マウス（野生型）を使用した。
１２時間の明暗サイクル及び温度２０℃±３℃にて動物を維持した。水と餌は自由摂取とした。餌の摂取及び体重増加を記録した。
本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）又はビヒクル（０．５％カルボキシセルロース（ＣＭＣ））を強制栄養法にて動物に１４日投与してから中大脳動脈に虚血を誘導した。
【０４２５】
１．２  中大脳動脈の管腔内閉塞による虚血誘導−再潅流
抱水クロラール３００ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射することにより動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。実験中血圧もモニターした。外科用顕微鏡下で、頚部の中央を切開することにより右頚動脈を露出した。蝶口蓋動脈をその根元で結紮し、ナイロンの単一フィラメントを挿入できるように外頚動脈にて動脈切開を行い、それを総頚動脈までゆっくり進め、次いで、中大脳動脈の根元を閉塞できるように内頚動脈に進めた。１時間後、フィラメントを引き抜き、再潅流した。
【０４２６】
２．脳の梗塞容積の測定
再潅流の２４時間後、化合物で処理した又は処理しなかった前述の動物を過剰用量のペントバルビタールで安楽死させた。迅速に脳を凍結し、切片を作った。クレシルバイオレットで切片を染色した。脳切片の染色されない部分を、梗塞により損傷を受けているとみなした。面積を測定し、梗塞及び２つの脳半球の容積を以下の式から算出し：（補正梗塞容積＝梗塞容積−（右半球の容積−左半球の容積））、脳浮腫を補正した。
【０４２７】
処理動物の脳切片の解析は、未処理の動物に比べて、梗塞容積で顕著な低下を示した。本発明の化合物を虚血前（予防効果）に投与した場合、それらは神経保護を誘導することができた。
【０４２８】
結果の例を図３−１に示すが、これは、本発明の化合物１５及び４２の予防的神経保護特性を説明している。
【０４２９】
３．抗酸化酵素活性の測定
マウスの脳を凍結し、粉砕して粉末に変形し、次いで生理食塩水溶液に再懸濁した。次いで、以下の著者によって記載されたように、様々な酵素活性を測定した：スーパーオキシドジスムターゼ（Flohe & Otting, 1984）；グルタチオンペルオキシダーゼ（Paglia & Valentine, 1967）；グルタチオンレダクターゼ（Spooner, Delides et al., 1981）；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（Habig & Jakoby, 1981）；カタラーゼ（Aebi, 1984）。
本発明の化合物で処理した動物の脳プレパラートでは、前記様々な酵素活性は上昇していた。
【０４３０】
治癒的又は急性期の処置モデル
１．中大脳動脈の管腔内閉塞による虚血誘導／再潅流
前記のような動物を本実験に用いた。
抱水クロラール３００ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射することにより動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。実験中血圧もモニターした。外科用顕微鏡下で、頚部の中央を切開することにより右頚動脈を露出した。蝶口蓋動脈をその根元で結紮し、ナイロンの単一フィラメントを挿入できるように外頚動脈にて動脈切開を行い、それを総頚動脈までゆっくり進め、次いで、中大脳動脈の根元を閉塞できるように内頚動脈に進めた。１時間後、フィラメントを引き抜き、再潅流した。
【０４３１】
２．動物の処理
最初に虚血−再潅流に付された動物を、経口又は全身性の経路で再潅流後１回以上、本発明の化合物で処理した。
【０４３２】
３．脳梗塞容積の測定
再潅流の７２時間後、化合物で予め化合物で処理した又はしなかった前述の動物を過剰量のペントバルビタールで安楽死させた。
迅速に脳を凍結し、切片を作った。クレシルバイオレットで切片を染色した。脳切片の染色されない部分を、梗塞により損傷を受けているとみなした。面積を測定し、梗塞及び２つの脳半球の容積を以下の式から算出し：（補正梗塞容積＝梗塞容積−（右半球の容積−左半球の容積））、脳浮腫を補正した。
【０４３３】
治癒的処置（急性期の処置）の場合、本発明の化合物で処理した動物の脳の病変は未処理の動物よりも少なかった。実際、虚血−再潅流の後１回以上、本発明の化合物を投与した場合、梗塞容積はさらに小さかった。
結果の例は、本発明の化合物１５及び４２の急性期の神経保護特性を説明する図３−２に示す。
【０４３４】
様々な実験モデルでの本発明の化合物の使用は、前記新規の化合物が、固有の抗酸化活性を有し、酸化ストレスの影響を遅くする及び低下させることができ、さらにそれらの抗酸化特性と一緒になって、細胞培養においてフリーラジカルに対する保護を強化する抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を誘導することを示している。加えて、本発明の化合物はまた、抗炎症性活性も呈し、ＰＰＡＲα核受容体を活性化することもできる。
【０４３５】
最後に、エステル官能基又はカルボン酸官能基を含有する本発明の化合物の動物虚血−再潅流モデルでの使用は、予防的処置及び治癒的処置の双方に有益な神経保護効果を示した。
【０４３６】
【表６３】
2005532385.tif 000153
2005532385.tif 000154
2005532385.tif 000155
【図面の簡単な説明】
【０４３７】
【図１−１】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化特性の評価。経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。
【図１−２】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化特性の評価。様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。
【図１−３】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化特性の評価。経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。
【図１−４】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物２１及び化合物２２の抗酸化特性の評価。１０−４Ｍ濃度の試験化合物とのＬＤＬのインキュベーションが、共役ジエンの形成を遅らせたことを示す。
【図１−５】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化特性の評価。様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。
【図１−６】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化特性の評価。経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。
【図１−７】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５及び化合物２８の抗酸化特性の評価。経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。
【図１−８】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５の抗酸化特性の評価。経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。
【図１−９】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化特性の評価。経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。
【図１−１０】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化特性の評価。様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。
【図１−１１】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３３の抗酸化特性の評価。経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。
【図１−１２】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化特性の評価。経時的な共役ジエンの形成を測定した実験の結果を示す。
【図１−１３】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化特性の評価。様々な処理の後のジエンの形成速度を示す。
【図１−１４】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化特性の評価。経時的に形成される共役ジエンの最大量を示す。
【図２−１】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物３、化合物４、化合物７、化合物８及び化合物９のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−２】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４及び化合物１７のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−３】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物１９、化合物２０、化合物２１及び化合物２２のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−４】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６及び化合物２９ののＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−５】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物３１及び化合物３３のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−６】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物３７、化合物３８及び化合物４１のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−７】ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化システムにおける本発明の化合物１７、化合物３３及び化合物２９のＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価。
【図３−１】本発明の化合物の予防的な神経保護特性の評価。
【図３−２】本発明の化合物の急性の神経保護特性の評価。
【図１−１】
2005532385.tif 000158
【図１−２】
2005532385.tif 000159
【図１−３】
2005532385.tif 000160
【図１−４】
2005532385.tif 000161
【図１−５】
2005532385.tif 000162
【図１−６】
2005532385.tif 000163
【図１−７】
2005532385.tif 000164
【図１−８】
2005532385.tif 000165
【図１−９】
2005532385.tif 000166
【図１−１０】
2005532385.tif 000167
【図１−１１】
2005532385.tif 000168
【図１−１２】
2005532385.tif 000169
【図１−１３】
2005532385.tif 000170
【図１−１４】
2005532385.tif 000171
【図２−１】
2005532385.tif 000172
【図２−２】
2005532385.tif 000173
【図２−３】
2005532385.tif 000174
【図２−４】
2005532385.tif 000175
【図２−５】
2005532385.tif 000176
【図２−６】
2005532385.tif 000177
【図２−７】
2005532385.tif 000178
【図３−１】
2005532385.tif 000179
【図３−２】
2005532385.tif 000180
【国際調査報告】
2005532385.tif 000181
2005532385.tif 000182
2005532385.tif 000183
2005532385.tif 000184
2005532385.tif 000185
2005532385.tif 000186
2005532385.tif 000187
2005532385.tif 000188
2005532385.tif 000189
2005532385.tif 000190
2005532385.tif 000191
2005532385.tif 000192
2005532385.tif 000193
2005532385.tif 000194
2005532385.tif 000195
2005532385.tif 000196
2005532385.tif 000197
2005532385.tif 000198
2005532385.tif 000199
2005532385.tif 000200