(57)【要約】本発明は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、動脈硬化、およびＸ症候群に関連の他の疾患ならびに心血管疾患の治療に有用な、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005502600.tif 000798
｛式中、ｎ１は２、３、４または５であり；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
ｐは０または１であり；
ｍは１〜４であり；
Ｙ１は
【化２】
2005502600.tif 000799
[式中、
【化３】
2005502600.tif 000800
は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｙ１ａは、水素、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−アリール、
Ｃ(Ｏ)−アリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
ＮＲ５(ＣＨ２)ｍＯＲ５、
アリール−Ｚ−アリール、
アリール−Ｚ−ヘテロアリール、
アリール−Ｚ−シクロアルキル、
アリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール−Ｚ−アリール、
ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、または
ヘテロシクロアルキル−Ｚ−アリール
(式中、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、以下の基からなる群：
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
場合によりＮ(Ｒ５)２で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロアルキル、
Ｎ(Ｒ５)２、
Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ５]２、
Ｎ[Ｓ(Ｏ)２Ｒ５]２、
ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５および
Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている)であり；
Ｚは、結合、
−酸素−、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
−Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５−、
−[Ｏ]ｐ(ＣＨ２)ｍ−、
−(ＣＨ２)ｍ[Ｏ]ｐ−、
−ＮＲ５(ＣＨ２)ｍ−または
−(ＣＨ２)ｍＮＲ５−である]であり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ４は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルケニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルキニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７であるか、または
ＣＮであり；
Ｙ７は、水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリールであるか、または
ＳＲ６
(式中、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)であり；
Ｙ１０およびＹ１１は各々独立して、
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
ＳＯ２(Ｒ６)であるか；または
Ｙ１０とＹ１１は共に５員〜１０員のヘテロシクロアルキル環またはアリールと融合したヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキル環は場合によりＮ、ＯまたはＳから選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有しており、
(式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている)；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
アリール、または
ヘテロアリール
(式中、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ７は、ハロ、
ニトロ、
オキソ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ベンジル、
フェニル、
フェノキシ、
ヘテロアリール、
Ｃ(Ｏ)Ｒ６、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、
Ｏ(ＣＨ２)ｍ−フェニル、
(ＣＨ２)ｍＯＣ(Ｏ)−アリール、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)２、
ＳＲ５または
Ｎ(Ｒ５)２
(式中、フェニルおよびフェノキシは場合によりハロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換されている)である}
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２】
以下の構造式Ｉａ：
【化４】
2005502600.tif 000801
[式中、Ｙ１は、以下の群：
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびｔ−ブチルから選択される非置換または置換された基であり；
Ｙ２は、以下の群：
Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｙ５、Ｏ−Ｙ６から選択され；
Ｙ５は、以下の群：
アリール、置換アリール基、−ＣＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＲ４ 、および−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｙ６は、以下の群：
脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール基、−ＣＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＲ４および−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々独立して以下の群：
Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基および置換アリール基から選択され；
Ｙ３は、以下の群：
Ｈ、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｒ８から選択され；
Ｒ８はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、以下の群：
Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、および(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、アミノアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｙ４は、以下の群：
−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−Ｗ−Ｙ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ８Ｙ９、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１および−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルＮ(Ｙ１３)Ｗ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ１４から選択され；
Ｗは、以下の群：
結合、−ＣＯＮＹ１２、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−、−ＣＨＯＹ１５−、−ＣＳＮＹ１６および−ＳＯ２−から選択され；
Ｙ７は、以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族、分枝脂肪族および置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルから選択され；
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は各々独立して以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族、分枝脂肪族および置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルから選択され；そして
ｎ１は２、３、４または５である]。
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ１ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、
【化５】
2005502600.tif 000802
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造式：
【化６】
2005502600.tif 000803
(式中、ＥはＯまたはＳである)
で示される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造式：
【化７】
2005502600.tif 000804
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造式：
【化８】
2005502600.tif 000805
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造式：
【化９】
2005502600.tif 000806
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化１０】
2005502600.tif 000807
(式中、ｑは０または１であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化１１】
2005502600.tif 000808
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化１２】
2005502600.tif 000809
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造式：
【化１３】
2005502600.tif 000810
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化１４】
2005502600.tif 000811
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５、Ｙ２およびＹ３は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化１５】
2005502600.tif 000812
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているフェニル、ナフチル、
【化１６】
2005502600.tif 000813
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化１７】
2005502600.tif 000814
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されている置換フェニル、ナフチルまたは
【化１８】
2005502600.tif 000815
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化１９】
2005502600.tif 000816
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−Ｚ−アリールである)
【請求項１６】
以下の構造式：
【化２０】
2005502600.tif 000817
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造式：
【化２１】
2005502600.tif 000818
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造式：
【化２２】
2005502600.tif 000819
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化２３】
2005502600.tif 000820
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造式：
【化２４】
2005502600.tif 000821
で示される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造式：
【化２５】
2005502600.tif 000822
で示される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の一群から選択される化合物：
【表１】
2005502600.tif 000823
【表２】
2005502600.tif 000824
【表３】
2005502600.tif 000825
【表４】
2005502600.tif 000826
【表５】
2005502600.tif 000827
【表６】
2005502600.tif 000828
【表７】
2005502600.tif 000829
【表８】
2005502600.tif 000830
【表９】
2005502600.tif 000831
【表１０】
2005502600.tif 000832
【表１１】
2005502600.tif 000833
【請求項２３】
薬学的に許容し得る担体と請求項１〜２２に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
(１)請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；(２)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アクリルＣｏＡ(acryl CoA)：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬；および(３)薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)を変調させる方法であって、受容体を請求項１〜２２に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物を受容体と接触させる工程を含む方法。
【請求項２６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がα受容体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がγ受容体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ介在性疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
血中グルコースを低下させる方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物における真性糖尿病を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
哺乳動物における心血管疾患を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
哺乳動物におけるＸ症候群を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と、およびインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬の有効量とを投与する工程を含む方法。
【請求項３５】
ＰＰＡＲにより変調される状態を治療する薬物製造のための、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニストの化合物であって、ＰＰＡＲにより変調される疾患の治療および/または予防に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、脂肪酸および脂肪酸代謝物により活性化される核受容体遺伝子ファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、９−シスレチノイン酸受容体(ＲＸＲ)とのヘテロ２量体として機能する核受容体のサブセットに属する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδと表される３つのサブタイプは、ゼノパスからヒトに至るまでの種において見出されている。
【０００３】
ＰＰＡＲαは、肝臓における主なサブタイプであり、ペルオキシソーム増殖因子がその多面的効果を発揮する機構の分析を容易なものとしてきた。ＰＰＡＲαは、多数の中鎖および長鎖脂肪酸により活性化され、脂肪酸β−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲαは、げっ歯類およびヒトにおけるフィブラートおよび脂肪酸の活性にも関与している。クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラートおよびエトフィブラートならびにゲムフィブロジルなどのフィブリン酸誘導体は、血漿トリグリセリドのかなりの低下と共に低密度リポタンパク(ＬＤＬ)コレステロールの穏やかな低下をもたらし、高トリグリセリド血症の治療に特に用いられる。
【０００４】
ＰＰＡＲγは、脂肪組織における主なサブタイプであり、含脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与している。ＰＰＡＲγは、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγには、ＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２つの異性体が存在するが、これらはＰＰＡＲγ２がアミノ末端に２８個の付加的なアミノ酸を有するという点でのみ異なっている。ＰＰＡＲγ受容体のＤＮＡ配列は、Elbrecht、et al., BBRC 224；431〜437 (1996)に記載されている。フィブラートおよび脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ２誘導体のみがＰＰＡＲγ(抗糖尿病薬であるチアゾリジンジオンとの結合についても親和性が高い)の天然リガンドとして同定されている。脂質および炭水化物代謝におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの生理学的機能は、それらがフィブラートおよびグリタゾン薬の各々に対する受容体であると認められるや否や明らかになった。
【０００５】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体は真性糖尿病、心血管疾患、肥満および炎症性腸疾患などの胃腸疾患および他の炎症関連疾患に関与している。このような炎症関連疾患には、アルツハイマー病、クローン病、関節リウマチ、乾癬および虚血再潅流傷害が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０００６】
これに対して、ＰＰＡＲδ(ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称する)は、薬物分子のいかなる既知のクラスに対する受容体であるとも報告されておらず、哺乳動物の生理機能における役割は未だ定義されていない。ヒトの核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ(ｈＰＰＡＲδ)は、ヒト骨肉種細胞のｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6：1634−1641 (1992)に十分に説明されている。
【０００７】
糖尿病は、グルコースを筋肉および肝臓の細胞で貯蔵するためにグリコーゲンに変換する哺乳動物の能力が低下したために、血中グルコース濃度を調節する哺乳動物の能力が障害された疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能の低下は、インスリン産生低下により引き起こされる。「ＩＩ型糖尿病」または「インスリン非依存性糖尿病」(ＮＩＤＤＭ)は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリンによる刺激または調節効果に対する著しい抵抗性に起因する糖尿病の形態である。このインスリン応答性に対する抵抗性により、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。これらの細胞がインスリンに対する感度を減ずると、体は異常に高い濃度のインスリンを産生することにより代償しようとし、高インスリン血症となる。高インスリン血症は、高血圧および体重増加と関連する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みの促進に関与するため、インスリン非感受性は、心血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬ(「悪玉」コレステロールとして知られる)の濃度上昇という結果になり得る。高血圧、体重増加、トリグリセリド上昇およびＬＤＬ上昇を伴う高インスリン血症を含む一群の症状はＸ症候群として知られている。
【０００８】
高脂血症は、コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質などの血清脂質の異常な増加を特徴とする状態である。これらの脂質は、血漿の溶液中を遊離状態で還流せず、たんぱく質に結合し、リポタンパク質と称する高分子複合体として輸送される。高脂血症の一形態は、高コレステロール血症であり、ＬＤＬコレステロール濃度の増大を特徴とする。高コレステロール血症の最初の治療は、低脂肪、低コレステロール食と適当な運動の組み合わせであることが多い。ＬＤＬ低下目標が食事と運動のみで達成されないなら、薬物による介入を開始する。上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低下させ、ＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させるのが望ましい。一般に、ＨＤＬ濃度の上昇は冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の危険性の低減と関係することが見出されている。Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707−714 (1977)；Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373−381 (1991)およびKannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85−91 (1979)を参照。ＨＤＬ増加薬の例には、ニコチン酸があるが、ＨＤＬ増加を達成するに必要な量は、顔面紅潮などの望ましくない効果を伴う。
【０００９】
真性糖尿病には、現在いくつかの治療が可能であるが、これらの治療は依然として満足できるものではなく、限界がある。運動および食事によるカロリー摂取の低減は糖尿病の状態を改善するであろうが、このアプローチに関するコンプライアンスは、座りがちな生活および過剰な食品、特に高脂肪含有食品の消費のために、不良となり得る。ゆえに、疾患が進行するにつれて、スルホニル尿素剤(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびアセトヘキサミド)およびビグアニド(例えば、フェンフォルミンおよびメトフォルミン)などの血糖降下剤での治療が必要となることが多い。スルホニル尿素剤は、疾患の進行に応じて膵臓のβ細胞を刺激し、より多くのインスリンを分泌させる。しかしながら、β細胞の応答は、最終的には機能しなくなり、インスリン注射による治療が必要となる。さらに、スルホニル尿素剤での治療およびインスリン注射の両者は、低血糖性昏睡という生命にかかわる副作用を有するので、これらの治療を受けている患者は、用量を注意深くコントロールしなければならない。
【００１０】
糖尿病(Ｉ型およびＩＩ型)患者における血糖値制御の改善が、微小血管の合併症(ＤＣＣＴおよびＵＫＰＤＳ)の減少を伴うことが十分に立証されて来た。ＩＩ型糖尿病患者において長期にわたり十分な血糖値制御を維持することが困難であるために、ＩＩ型糖尿病治療にインスリン増感剤を使用することが多くなっている。さらに、ＰＰＡＲγアゴニスト、インスリン増感剤が、血糖値制御の改善における効果を越えて、ＩＩ型糖尿病の治療に利点を有するかもしれないという一連の証拠が増大している。
【００１１】
この１０年間で、チアゾリジンジオン(例えば米国特許第５,０８９,５１４号；第４,３４２,７７１号、第４,３６７,２３４号；第４,３４０,６０５号および第５,３０６,７２６号)として知られるクラスの化合物は有効な抗糖尿病薬として登場し、インスリン感受性組織、例えば骨格筋、肝臓および脂肪のインスリンに対する感受性を高めることが示されてきた。血中のインスリン量よりむしろインスリン感受性を高めることは、低血糖性昏睡の可能性を低下させる。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγ受容体に結合することによりインスリン感受性を高めることが示されてきたが、この治療は体重増加などの望ましくない副作用も生じさせ、トログリタゾンについては、肝臓毒性を生じさせる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の点から、現在の治療法の副作用を改善しつつ、これらの疾患または状態を予防、治療および／または軽減するためにこれらの受容体を変調する新しい医薬物質が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、以下の構造式Ｉ：
【化１】
2005502600.tif 000002
｛式中、ｎ１は２、３、４または５であり；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
ｐは０または１であり；
ｍは１〜４であり；
Ｙ１は
【化２】
2005502600.tif 000003
[式中、
【化３】
2005502600.tif 000004
は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｙ１ａは、水素、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−アリール、
Ｃ(Ｏ)−アリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
ＮＲ５(ＣＨ２)ｍＯＲ５、
アリール−Ｚ−アリール、
アリール−Ｚ−ヘテロアリール、
アリール−Ｚ−シクロアルキル、
アリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール−Ｚ−アリール、
ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、または
ヘテロシクロアルキル−Ｚ−アリール
(式中、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、以下の基からなる群：
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
場合によりＮ(Ｒ５)２で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロアルキル、
Ｎ(Ｒ５)２、
Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ５]２、
Ｎ[Ｓ(Ｏ)２Ｒ５]２、
ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５および
Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている)であり；
Ｚは、結合、
−酸素−、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
−Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５−、
−[Ｏ]ｐ(ＣＨ２)ｍ−、
−(ＣＨ２)ｍ[Ｏ]ｐ−、
−ＮＲ５(ＣＨ２)ｍ−または
−(ＣＨ２)ｍＮＲ５−である]であり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ４は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルケニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルキニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７であるか、または
ＣＮであり；
Ｙ７は、水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリールであるか、または
ＳＲ６
(式中、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)であり；
Ｙ１０およびＹ１１は各々独立して、
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
ＳＯ２(Ｒ６)であるか；または
Ｙ１０とＹ１１は共に５員〜１０員のヘテロシクロアルキル環またはアリールと融合したヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキル環は場合によりＮ、ＯまたはＳから選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有しており
(式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている)；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
アリール、または
ヘテロアリール
(式中、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ７は、ハロ、
ニトロ、
オキソ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ベンジル、
フェニル、
フェノキシ、
ヘテロアリール、
Ｃ(Ｏ)Ｒ６、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、
Ｏ(ＣＨ２)ｍ−フェニル、
(ＣＨ２)ｍＯＣ(Ｏ)−アリール、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)２、
ＳＲ５または
Ｎ(Ｒ５)２
(式中、フェニルおよびフェノキシは場合によりハロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換される)である}
で示される新規なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニストの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患に関連する病気または状態の治療または予防に有用である。
【００１５】
一態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物と薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。本発明の範囲内には、付加的な治療用薬物ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物と薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物も含まれる。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物の少なくとも１つと接触させることにより該受容体を変調する方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ＰＰＡＲにより変調される疾患の治療および／または予防に有用なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニストに関する。
【００１８】
本発明の一態様は、以下の構造式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である：
【化４】
2005502600.tif 000005
｛式中、ｎ１は２、３、４または５であり；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
ｐは０または１であり；
ｍは１〜４であり；
Ｙ１は
【化５】
2005502600.tif 000006
[式中、
【化６】
2005502600.tif 000007
は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換され；
Ｙ１ａは、水素、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−アリール、
Ｃ(Ｏ)−アリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
ＮＲ５(ＣＨ２)ｍＯＲ５、
アリール−Ｚ−アリール、
アリール−Ｚ−ヘテロアリール、
アリール−Ｚ−シクロアルキル、
アリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール−Ｚ−アリール、
ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキル、または
ヘテロシクロアルキル−Ｚ−アリール
(式中、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、以下の基からなる群：
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
場合によりＮ(Ｒ５)２で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロアルキル、
Ｎ(Ｒ５)２、
Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ５]２、
Ｎ[Ｓ(Ｏ)２Ｒ５]２、
ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５および
Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている)であり；
Ｚは、結合、
−酸素−、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
−Ｃ(Ｏ)−、
−ＮＲ５−、
−[Ｏ]ｐ(ＣＨ２)ｍ−、
−(ＣＨ２)ｍ[Ｏ]ｐ−、
−ＮＲ５(ＣＨ２)ｍ−または
−(ＣＨ２)ｍＮＲ５−である]であり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立して、
水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｙ４は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルケニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−(Ｃ２−Ｃ５)アルキニル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ０−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７、
(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ７であるか、または
ＣＮであり；
Ｙ７は、水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アリールオキシ、
Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリールであるか、または
ＳＲ６
(式中、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)であり；
Ｙ１０およびＹ１１は各々独立して、
水素、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
ＳＯ２(Ｒ６)であるか；または
Ｙ１０とＹ１１は共に５員〜１０員のヘテロシクロアルキル環またはアリールと融合したヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキル環は場合によりＮ、ＯまたはＳから選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有しており、
(式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される)；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
シクロアルキル、
アリール、または
ヘテロアリール
(式中、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり；
Ｒ７は、ハロ、
ニトロ、
オキソ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ベンジル、
フェニル、
フェノキシ、
ヘテロアリール、
Ｃ(Ｏ)Ｒ６、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、
Ｏ(ＣＨ２)ｍ−フェニル、
(ＣＨ２)ｍＯＣ(Ｏ)−アリール、
Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、
Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)２、
ＳＲ５、または
Ｎ(Ｒ５)２
(式中、フェニルおよびフェノキシは場合によりハロまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換される)である}。
【００１９】
本発明の一態様には、以下の構造式Ｉａで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物または溶媒和物も含まれる：
【化７】
2005502600.tif 000008
[式中、Ｙ１は、以下の群：
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびｔ−ブチルから選択される非置換または置換された基であり；
Ｙ２は、以下の群：
Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｙ５、Ｏ−Ｙ６から選択され；
Ｙ５は、以下の群：
アリール、置換アリール基、−ＣＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＲ４ 、および−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｙ６は、以下の群：
脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール基、−ＣＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＲ４、および−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々独立して以下の群：
Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基および置換アリール基から選択され；
Ｙ３は、以下の群：
Ｈ、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｒ８から選択され；
Ｒ８はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ５は、以下の群：
Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、および(Ｃ１−Ｃ１0アルキル)−Ｒ９から選択され；
Ｒ９は、以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、アミノアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｖは結合またはＯであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｙ４は、以下の群：
−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−Ｗ−Ｙ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ８Ｙ９、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＹ１０Ｙ１１、および−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルＮ(Ｙ１３)Ｗ−(Ｃ０−Ｃ５)アルキル−Ｙ１４から選択され；
Ｗは、以下の群：
結合、−ＣＯＮＹ１２、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−、−ＣＨＯＹ１５−、−ＣＳＮＹ１６および−ＳＯ２−から選択され；
Ｙ７は、以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族、分枝脂肪族および置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルから選択され；
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は各々独立して以下の群：
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族、分枝脂肪族および置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルから選択され；そして
ｎ１は２、３、４または５である]。
【００２０】
式Ｉａで示される化合物の置換基Ｙ１には、
【化８】
2005502600.tif 000009
が含まれ、式中、Ｙ１ａおよび
【化９】
2005502600.tif 000010
は、式Ｉにおいて上記に定義されており、置換基には上記で列挙されその態様において定義された置換基が含まれる。
上記に列挙された本発明の化合物において、式中、Ｙ１ａは、以下の群：
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、
【化１０】
2005502600.tif 000011
から選択される。
【００２１】
好ましい態様において、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１１】
2005502600.tif 000012
(式中、ＥはＯまたはＳである)。
【００２２】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１２】
2005502600.tif 000013
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２３】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１３】
2005502600.tif 000014
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２４】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１４】
2005502600.tif 000015
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２５】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１５】
2005502600.tif 000016
(式中、ｑは０または１であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２６】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１６】
2005502600.tif 000017
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２７】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１７】
2005502600.tif 000018
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２８】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１８】
2005502600.tif 000019
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００２９】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化１９】
2005502600.tif 000020
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５、Ｙ２およびＹ３は独立して水素またはメチルである)。
【００３０】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２０】
2005502600.tif 000021
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているフェニル、ナフチル、
【化２１】
2005502600.tif 000022
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)。
【００３１】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２２】
2005502600.tif 000023
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているフェニル、ナフチルまたは
【化２３】
2005502600.tif 000024
であり、Ｚは結合、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である)。
【００３２】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２４】
2005502600.tif 000025
(式中、Ｙ１ａは場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｚ−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−Ｚ−アリールである)。
【００３３】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２５】
2005502600.tif 000026
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００３４】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２６】
2005502600.tif 000027
(式中、ｑは１または２であり；各Ｒ５は独立して水素またはメチルである)。
【００３５】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２７】
2005502600.tif 000028
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)。
【００３６】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は以下の構造式で示される：
【化２８】
2005502600.tif 000029
(式中、Ｙ１ａは水素、アリール、ヘテロアリールまたはアリールオキシであり；ｑは１または２であり；ｎ１は２、３または４である)。
【００３７】
好ましい化合物は、以下の構造式で示される化合物である：
【化２９】
2005502600.tif 000030
【００３８】
好ましい化合物は、以下の構造式で示される化合物である：
【化３０】
2005502600.tif 000031
【００３９】
より好ましい本発明の化合物を以下に列挙する：
【表１】
2005502600.tif 000032
【表２】
2005502600.tif 000033
【表３】
2005502600.tif 000034
【表４】
2005502600.tif 000035
【表５】
2005502600.tif 000036
【表６】
2005502600.tif 000037
【表７】
2005502600.tif 000038
【表８】
2005502600.tif 000039
【表９】
2005502600.tif 000040
【表１０】
2005502600.tif 000041
【表１１】
2005502600.tif 000042
【表１２】
2005502600.tif 000043
【００４０】
さらに、薬学的に許容し得る担体と少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物が、本発明に包含される。
【００４１】
さらに、(１)請求項１に従った式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；(２)インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アクリルＣｏＡ(acryl coA)：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬；および(３)薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が本発明に包含される。
【００４２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)を変調する方法であって、少なくとも１つの本発明化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物を受容体と接触させる工程を含む該方法も本発明に包含される。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体はα−受容体またはγ−受容体である。
【００４３】
式Ｉまたは式Ｉａで示される化合物を投与する工程を含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ介在性疾患または状態を治療または予防する方法も本発明に包含される。
【００４４】
さらに、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の有効量を投与する工程を含む、血中グルコースを低下させる方法も本発明に包含される。
【００４５】
また、高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、式Ｉまたは式Ｉａで示される化合物の有効量を投与する工程を含む方法は本発明に包含される。
【００４６】
少なくとも１つの式Ｉまたは式Ｉａの化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における真性糖尿病を治療または予防する方法も本発明に包含される。
【００４７】
さらに、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防する方法であって、式Ｉまたは式Ｉａで示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法が本発明に包含される。
【００４８】
哺乳動物におけるＸ症候群を治療または予防する方法であって、式Ｉまたは式Ｉａで示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法が本発明に包含される。
【００４９】
高血糖、脂質代謝異常、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、心不全、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患およびインスリン耐性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防する方法であって、式Ｉまたは式Ｉａで示される化合物の有効量およびインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進剤、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スタチン、アクリルＣｏＡ(acryl coA)：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗肥満化合物、抗高コレステロール血症薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬の有効量を投与する工程を含む方法は本発明に包含される。
【００５０】
さらに、ＰＰＡＲにより変調される状態を治療する薬物を製造するための、式Ｉまたは式Ｉａで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用が本発明に包含される。
【００５１】
本発明の一態様には、以下に示すように構造式ＩＩ〜ＩＸを有する化合物も含まれる。これらの化合物は、構造式Ｉａで示される化合物の範囲内にある。これら化合物の置換基Ｙ１には、
【化３１】
2005502600.tif 000044
が含まれ、式中、Ｙ１ａおよび
【化３２】
2005502600.tif 000045
は、式Ｉにおいて上記に定義した通りであり、置換基には、上記に列挙された置換基が含まれ、本明細書の態様において定義される通りである。
【化３３】
2005502600.tif 000046
【化３４】
2005502600.tif 000047
[式中、Ｙ１８は(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝アルキルである]；および
【化３５】
2005502600.tif 000048
[式中、Ｙ１８は(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝アルキルである]。
【００５２】
本発明を説明するために使用する用語は、次の意味を有している。
本明細書中で用いられる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、非芳香族であり、炭素および水素のみからなり、場合により１つまたはそれ以上の飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含んでいてもよい(本明細書中で「アルケニル」および「アルキニル」とも称する)。脂肪族または脂肪族基は、直鎖、分枝(本明細書中で「アルキル」とも称する)または環式(本明細書中で「シクロアルキル」とも称する)であるかもしれない。直鎖または分枝鎖である場合、通常、脂肪族基は約１〜約１０個の炭素原子を有し、約１〜約６個の炭素原子を有するのがより普通である。環式である場合、脂肪族は、約３〜約１０個の炭素原子を有し、約３〜約７個の炭素原子を有するのがより普通である。脂肪族は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル基(すなわち、完全飽和脂肪族基)であるのが好ましく、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキル基であるのが、より好ましい。例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに別の例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルイルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「アルキル」という用語は、他に示さない限り、直鎖または分枝飽和構造を有する、指定された炭素原子数のアルキル基を意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが含まれるが、これらに限定はされない。上記で定義されたアルキルは、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、特定された数の炭素原子を有し、直鎖または分枝構造をとり、鎖の任意の場所に存在し得る少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味し、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルなどが挙げられる。上記に定義したアルケニルは、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００５５】
「アルキニル」という用語は、特定された数の炭素原子を有し、直鎖または分枝構造をとり、鎖の任意の場所に存在し得る少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を意味する。アルキニルの例はアセチレンである。上記に定義したアルキニルは、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００５６】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１２個である１つまたはそれ以上の環を有する飽和または部分的に飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定はされない。上記に定義したシクロアルキルには、アダマンチルなどの三環化合物も含まれる。上記定義のシクロアルキルは、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもあるかもしれない。
【００５７】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【００５８】
「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される１個またはそれ以上のハロ原子により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００５９】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した、指定数の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシなどである。上記定義のアルコキシは、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００６０】
「ハロアルキルオキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合したＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、例えばＯＣＦ３が挙げられる。上記定義の「ハロアルキルオキシ」は、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００６１】
「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環系(例えば、フェニル)、融合多環式芳香族環系(例えば、ナフチルおよびアントラセニル)および炭素環式非芳香族環系に融合した芳香族環系(例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル)が含まれる。上記定義の「アリール」は、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されることもある。
【００６２】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基という用語は、窒素、硫黄または酸素などの少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族環系を意味し、これには、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族環が含まれる。上記定義の「ヘテロアリール」は、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されるかもしれない。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル(本明細書では「チオフェニル」とも称する)、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾイル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニルおよびピリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソキサゾリル、イソキノリンなどが含まれるが、これらに限定はされない。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたはそれ以上の酸素、窒素または硫黄を含む非芳香族環を意味し、これには、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式非芳香族環が含まれる。上記定義の「ヘテロシクロアルキル」は、場合により、上記に列挙した態様において示した、指定数の置換基で置換されるかもしれない。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましいヘテロシクロアルキル基はモルホリンである。
【００６４】
本明細書中で用いるアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により化合物に結合する(linked)アリール置換基である。
【００６５】
本明細書中で用いるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により化合物に結合するヘテロアリール置換基である。
【００６６】
本明細書中で用いるシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により化合物に結合するシクロアルキル置換基である。
【００６７】
アミノアルキル基は、ＮＲ１２Ｒ１２(式中、Ｒ１２は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるかまたはＲ１２の両方はそれらが結合する窒素と共に５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する)で表される少なくとも１つのアミンで置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００６８】
他に示さない限り、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのための置換基には、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、窒素、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルカン酸および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１３(式中、各Ｒ１３は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)も含まれる。
【００６９】
チオフェン−２,５−ジイルおよびフェニレンのための置換基には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシが含まれる。
【００７０】
「活性成分」という用語は、通常、式Ｉで説明される化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグを意味する。
【００７１】
「薬学的に許容し得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、組成物中の他の成分と相溶性でなければならず、さらにその受容者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、当分野で既知の方法により、周知で容易に入手可能な成分を用いて調製される。
【００７２】
「予防」とは、受容者が本明細書に記載の病理学的状態のいずれかを被る可能性、または該状態を発現するであろう可能性を低減させることを意味する。
【００７３】
「治療」とは、疾患または状態に介在すること、およびそのさらなる進行を防止または緩和すること、または疾患もしくは状態と関連した症状を改善することを意味する。
【００７４】
「薬学的有効量」とは、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を導くであろう本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの量を意味する。そのような量を、疾患または状態を発現しやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。当該量を患者に予防的に投与する場合もまた、媒介された状態を予防するまたは該状態の重症度を低下させるのに有効であろう。当該量は、疾患または状態に介在するＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγ受容体などのＰＰＡＲ受容体を変調するに十分な量を包含することが意図されている。ＰＰＡＲαもしくはＰＰＡＲγ受容体が介在する状態には、例えば真性糖尿病、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸疾患が含まれる。ＰＰＡＲ受容体の変調と関連のある別の状態には、炎症関連の状態、例えば、ＩＢＤ(炎症性腸疾患)、関節リウマチ、乾癬、アルツハイマー病、クローン病および虚血再潅流傷害(脳梗塞および心筋梗塞)が含まれる。
【００７５】
「哺乳動物」は、分類学的クラスにおける哺乳鋼の一員である個々の動物である。哺乳鋼のクラスには、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどが含まれる。
【００７６】
ヒトへの投与は最も好ましい。本発明の化合物および組成物を投与するヒトは、医学的介在なくしては制御血中グルコース濃度が十分に制御されないが、ヒト血中に内因性インスリンが存在する、疾患または状態にある。非インスリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)は、血中のインスリンの存在(正常を超える濃度でさえある)、組織でのインスリン作用に対する感受性が欠如しているまたは抵抗性であることを特徴とする慢性疾患または状態である。
【００７７】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物に立体中心が存在することを当業者なら理解するであろう。従って、本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体を含む式Ｉの全ての可能な立体異性体および幾何異性体を包含する。
【００７８】
式Ｉおよび式Ｉａで示される化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有していることもあり、異なる光学的活性形態で存在する。式Ｉの化合物が１つのキラル中心を有する場合、該化合物は２種のエナンチオマー形態で存在し、本発明は両エナンチオマーおよびラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物を包含する。最終産物、中間体または出発物質の分割は、当業者に既知の任意の適当な方法、例えば、結晶化により分離し得るジアステレオマー塩の形成、結晶化およびガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離し得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；およびキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒存在下でのガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより行ってもよい。Sterochemistry of Carbon Compounds by E.L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962)およびTables of Resolving Agents by S. H. Wilenも参照。上述の分離方法の１つにより所望のエナンチオマーを別の化学物質に変換する場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらに工程が必要であることは理解されるであろう。または、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより合成してもよい。より好ましい態様において、本発明の化合物はＳ−エナンチオマーである。
【００７９】
式Ｉまたは式Ｉａで表される化合物が１つ以上のキラル置換基を有する場合、それはジアステレオマーの形態で存在するかもしれない。一対のジアステレオマーは、当業者に既知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分割してもよく、各対における個々のエナンチオマーは上述のように分離してもよい。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を包含する。
【００８０】
ある種の式ＩまたはＩａの化合物は、分離し得るであろう異なる安定なコンホメーション形態で存在するかもしれない。例えば、立体障害もしくは環ひずみによる非対称単結合についての回転の制限によるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にするであろう。本発明は、式ＩまたはＩａの化合物の各コンホメーション異性体およびその混合物を包含する。
【００８１】
ある種の式ＩまたはＩａの化合物は両性イオン形態で存在するかもしれず、本発明は式ＩまたはＩａの化合物の各両性イオン形態およびそれらの混合物を包含する。
【００８２】
ある種の式ＩまたはＩａの化合物およびそれらの塩は、１つを超える結晶形で存在するかもしれない。式Ｉ化合物の多形は本発明の一部を構成し、例えば、再結晶のための様々な溶媒または様々な溶媒混合物、異なる温度での結晶化、結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却にわたる様々な冷却様式を用いる、異なる条件下で式ＩまたはＩａの化合物を結晶化することにより調製されるであろう。多形はまた、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を加熱または融解し、次いで徐々に冷却または速く冷却することにより得られるであろう。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差走査熱測定、粉末Ｘ線回折または他の利用可能な技術により測定してもよい。
【００８３】
ある種の式ＩまたはＩａの化合物およびそれらの塩は、１を超える結晶形で存在するであろうし、本発明は各結晶形およびそれらの混合物を包含する。
【００８４】
ある種の式ＩまたはＩａおよびそれらの塩は、溶媒和物の形態、例えば水和物でも存在するであろうし、本発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。
【００８５】
「薬学的に許容し得る塩」とは、哺乳動物に実質的に非毒性である式ＩまたはＩａの化合物の塩を意味する。通常の薬学的に許容し得る塩には、本発明の化合物と鉱酸、有機酸、有機塩基または無機塩基との反応により調製されるそれらの塩が含まれる。このような塩は、各々、塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の一部を形成する個々の対イオンは、該塩が全体として薬学的に許容し得るものであり、該対イオンが全体としての塩に望ましくない性質を導くものでない限りは、重要な性質を有するものではないことが理解されるであろう。
【００８６】
その酸性部分のために、式ＩまたはＩａの化合物は、薬学的に許容し得る塩基と共に塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例として、アルミニウム等の金属塩；リチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属塩；およびカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩が含まれる。置換アンモニウム塩には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の低級アルキルアミンとの塩、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)アミンなどのヒドロキシアルキルアミンとの塩；ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−ピペラジン・メチルグルカミンなどのシクロアルキルアミンとの塩；ピリジン、コリジン、キニン、キノリンなどのピリジン型の塩基との塩；ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００８７】
無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれるがこれらに限定されることはない。
【００８８】
塩基性基で置換された式ＩまたはＩａの化合物は、薬学的に許容し得る酸との塩として存在することもある。本発明はこのような塩を包含する。該塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩[例えば、(＋)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物]、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に既知の方法により製造することができる。
【００８９】
ある種の式ＩまたはＩａの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在することもあり、本発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。
【００９０】
ＰＰＡＲに結合し、活性化する本発明の化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロールのうちの１つまたはそれ以上を低下させ、ゆえに高血糖、脂質代謝異常、および特にＩＩ型糖尿病ならびにＸ症候群、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、心不全、凝固障害(coagaulopathy)、高血圧および心血管疾患、特に動脈硬化を含む他の疾患の治療および／または予防に有用である。さらに、これらの化合物は、肥満、過食症および拒食症などの病気に罹患している対象において、食欲および食品摂取の調節に有用であることが示唆されている。
【００９１】
さらに、本発明の化合物および組成物は、手術、外傷、心筋梗塞などの後に時折発生するインスリン感受性の急性または一過性の異常の治療に有用である。本発明の化合物および組成物は血清トリグリセリド濃度の低下にも有用である。遺伝的素因により、または高脂肪食により惹起されるトリグリセリド濃度の上昇は、心疾患、脳梗塞および循環系の異常および病気の発症に対する危険因子である。通常の技術を有する医師なら、本発明の化合物および組成物の投与による恩恵を受け得るヒトを同定する方法は知るところであろう。
【００９２】
本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における高血糖を治療および／または予防するための方法であって、式Ｉの化合物またはその互変異性体および／またはその薬学的に許容し得る塩および／またはその薬学的に許容し得る溶媒和物の有効な非毒性量を、それを必要とする高血糖のヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明の化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物におけるＸ症候群、真性糖尿病ならびに関連の内分泌および心血管の異常および疾患の予防または治療において治療物質として有用である。
【００９４】
本発明は、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγ介在性の状態を、独立してまたは組み合わせにおいて治療するための薬物製造に上記式Ｉ化合物を使用することにも関する。
【００９５】
式Ｉの化合物の治療的有効量を、哺乳動物、特にヒトにおける、Ｘ症候群、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、高密度リポタンパク血漿濃度の上昇、および動脈硬化の治療、予防またはその発症リスクの低下、および一次性もしくは続発性動脈硬化性疾患事象に罹患するリスクの予防もしくは低減のために有用な薬物の調製物に用いることができる。通常、本発明の式Ｉの化合物の治療的有効量は、患者の血清グルコース濃度、より具体的にはＨｂＡ１ｃを、約０.７％またはそれ以上低下させるのが普通であり；患者の血清トリグリセリド濃度を約２０％またはそれ以上低下させるのが普通であり；そして患者の血清ＨＤＬ濃度を増大させる。ＨＤＬ濃度を約３０％またはそれ以上増大させ得るのが好ましい。
【００９６】
さらに、式Ｉの化合物の有効量、および抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インスリン分泌促進剤、インスリンなどから選択される１つまたはそれ以上の活性薬物の治療的有効量を、上述の治療に有用な薬物の調製のために共に用いることができる。
【００９７】
式Ｉの化合物またはその塩を含有する組成物を投薬単位形態で提供することも好都合であり、各投薬単位は約１〜約５００ｍｇを含有するのが好ましい。投与されるであろう化合物の量または式Ｉの化合物は、関連するすべての状況を考慮して医師により決定されるであろうことが理解される。
【００９８】
Ｘ症候群には、前糖尿病性インスリン耐性症候群およびその結果生じる合併症、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、脂質代謝異常、高血糖肥満、凝固障害、高血圧および他の糖尿病関連の合併症が含まれる。本明細書中で言及される方法および治療には、上記のものが含まれ、次に示す疾患のうちのいずれか１つまたはあらゆる組み合わせの治療および／または予防が包含される：前糖尿病性インスリン耐性症候群、その結果生じる合併症、インスリン耐性、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満および、心血管疾患を含む糖尿病関連の合併症、特に動脈硬化。
【００９９】
組成物を、本明細書中に詳述したものと同様の常法により製剤化および投与する。本発明の化合物は、所望の標的治療に応じて、単独または１つまたはそれ以上の追加の活性薬物との組み合わせで効果的に用いてもよい。併用療法には、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の追加の活性薬物を含有する単回医薬投薬組成物の投与、ならびに式Ｉの化合物および各活性薬物をそれ自体別個の医薬投薬製剤において投与することが包含される。例えば、式Ｉの化合物とビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬などのインスリン分泌促進剤を共に、錠剤またはカプセルなどの単回経口投薬組成物で患者に投与することができ、または各剤を別々の経口投薬製剤で投与することができる。別個の投薬製剤を用いる場合、式Ｉの化合物またはその塩および１つまたはそれ以上の追加の活性薬物を本質的に同時に、すなわち共に、または時間差で別々に、すなわち順次投与することができ、併用療法には、これらすべての療法が含まれることが理解される。
【０１００】
動脈硬化の併用治療または予防の例として、１つまたはそれ以上の第二活性治療薬：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなどと組み合わせた式Ｉの化合物またはその塩の投与が含まれるであろう。上に記した様に、式Ｉの化合物を１を超える追加の活性薬物と組み合わせて投与することができる。
【０１０１】
併用治療の別の例は、式Ｉの化合物またはその塩が第二活性治療薬、例えばスルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、他のインスリン分泌促進剤、インスリンならびに動脈硬化治療用の上記活性薬物との組み合わせにおいて効果的に用いられる糖尿病および関連疾患の治療において見ることができる。
【０１０２】
第二治療薬の例として、インスリン増感剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３、ビグアニド、メトフォルミン、フェンフォルミン、インスリン、インスリンミネティックス(minetics)(模擬物質)、スルホニル尿素、トルブタミド、グリピジド、α−グルコシダーゼ阻害薬、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、他のスタチン、セクエストレート(sequestrates)、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸：ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート(benzafibrate)、コレステロール吸収阻害剤、β−シトステロール、アクリルＣｏＡ(acryl coA)：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン(phentiramine)、サルビトラミン(sulbitramine)、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、および回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物は、有用な薬学的性質を有しており、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグの治療的有効量を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物において用いることができる。賦形剤は、これらに限定されるものではないが、例えば担体、希釈剤、充填剤、矯味剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の通常の補助剤のような不活性物質である。適当な製剤は、選択された投与経路による。医薬組成物は、通常は、約１〜約９９重量％までの本発明の化合物である活性成分を含有する。
【０１０４】
好ましくは、医薬製剤は単回投薬形態とする。「単回投薬形態」とは、ヒト被験者または他の哺乳動物における投与のために適した単位用量を含有した物理的に分離している単位である。例えば、単回投薬形態は、カプセル剤または錠剤、または複数のカプセル剤または錠剤とすることができる。「単位用量」は、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を得るために算出して予め決められた本発明の活性化合物の量である。単位用量における活性成分の量は、関与する特定の治療により約０.１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上に変動させるか、または調整してもよい。
【０１０５】
本発明の化合物を使用する投薬計画は、これらに限定するものではないが、種、年齢、体重、性別、受容者の医学的状態、治療すべき病状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排泄機能の程度、用いられる投薬形態、用いられる特定化合物およびその塩など含む種々の因子に照らして医学または獣医学の分野における当業者により選択される。
【０１０６】
好ましくは、本発明の化合物は、単一の１日用量で投与されるかまたは、全１日用量を、１日当たり２、３またはそれ以上の分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態による場合には、投与は連続的である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物の投与の適当な経路には、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所または経腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射を含む非経口送達(ボーラスまたは注入)が含まれる。本発明の化合物を標的ドラッグデリバリーシステム、例えば内皮細胞特異的抗体でコートされたリポソームで投与することもできる。
【０１０８】
経口投与には、当分野で周知の薬学的に許容し得る担体と活性化合物を組み合わせることにより、容易に本発明の化合物を製剤化することができる。治療すべき患者による経口摂取のために、該担体は、本発明の化合物が、錠剤、ピル、粉末、サシェ、顆粒、糖衣錠、カプセル、液体、エリキシル剤、チンキ、ゲル、乳濁液、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されるのを可能にする。所望により錠剤または糖衣錠コア(core)を得るために、活性化合物を固体賦形剤と合わせることにより、場合によっては適当な補助剤添加後に、得られる混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理することにより経口使用のための医薬調製物を得ることができる。
【０１０９】
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性成分を経口で非毒性の薬学的に許容し得る担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど(これらに限定されない)と合わせてもよく；所望により崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなど(これらに限定されない)と共に；そして所望により、結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および人工ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど(これらに限定されない)；そして所望により、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど(これらに限定されない)と合わせてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記の型の物質に加えて脂肪油などの液状担体を含んでいてもよい。
【０１１０】
固体形態の製剤には、粉末、錠剤およびカプセルが含まれる。固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としても機能することもある１またはそれ以上の物質であり得る。
【０１１１】
粉末において、担体は、微粉化された活性成分と混合されている、微粉化された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに成形する。
【０１１２】
様々な他の物質が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修飾するために存在することもある。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでいてもよい。
【０１１３】
無菌の液体製剤には懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシル剤が包含される。活性成分は、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒の混合物のような薬学的に許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。
【０１１４】
活性成分は、例えばプロピレングリコール水溶液のような適当な有機溶媒中にも溶解することができる。他の組成物は、微粉化された活性成分をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液中または適当な油中に分散することによって製造することができる。
【０１１５】
糖衣錠コアには、適当なコーティングがなされる。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてもよく、これは所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含むこともある。活性化合物の用量の異なる組み合わせを識別するため、またはそれを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１１６】
経口使用され得る医薬調製物には、ゼラチンで作られたプッシュ・フィット(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および所望により安定化剤との混合物として活性成分を含み得る。軟質カプセル中、活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたはポリエチレングリコール液に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０１１７】
経口投与用の全ての製剤は、該投与に適した投薬量でなければならない。経口投与に特に適した組成物は、錠剤およびカプセルなどの単回投薬形態である。
【０１１８】
非経口投与には、本発明の化合物またはその塩を、滅菌した水性または有機性媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。注射用製剤は、単回投薬形態、例えばアンプルまたは多用量容器中に、添加された保存剤と共に存在させることもできる。本発明の組成物は、油状賦形剤または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳液としての形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化物質を含むこともある。注射用に適した医薬形態には、滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための、滅菌された水性の溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、該形態は、滅菌されていなければならず、各々シリンジ適応性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、いかなる汚染からも保護されていなければならない。担体は、例えば、水、好ましくはハンクス溶液、リンガー液などの生理学的に適合性である緩衝液、または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。保存および使用の通常の条件下で、これら調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
【０１１９】
次いで、このようにして調製された注射用溶液を、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
【０１２０】
経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で用いる。該浸透剤は、当分野で通常、知られている。活性化合物を、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与することができる。
【０１２１】
口腔内投与のために、該組成物は、通常の方法で製剤化される錠剤またはトローチの形態をとってもよい。
【０１２２】
吸入による投与のために、本発明に従い使用するための化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用い、乾燥粉末の吸入器、または加圧パックもしくはネブライザーからのエアゾールスプレーの体裁をとる形態で簡便に送達される。加圧式エアゾールの場合、投薬単位は、計量した量を送達させるためのバルブを備えることにより決定してもよい。吸入器(inhalerまたはinsufflator)において使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化してもよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、例えば通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥などの通常の方法により、それ自体既知の方法で製造することができる。
【０１２４】
本発明の組成物の製造において、通常、活性成分は、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体と混合、または担体で希釈、または担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤として機能する場合、それは、固体、凍結乾燥された固体またはペースト、半固体または賦形剤として機能する液体材料であってもよく、もしくは錠剤、ピル、粉末、トローチ、エリキシル剤、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エアゾール(固体として、または液状媒体中で)、または軟膏の形態であってもよく、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する。本発明の化合物は好ましくは投与前に製剤化される。
【０１２５】
以下の医薬製剤１〜８は、単なる例示であって、いかなる場合においても本発明の範囲を限定しようとするものではない。「活性成分」は、式Ｉおよび/またはＩaに従う本発明の化合物またはそれらの塩を意味する。
【０１２６】
製剤１
硬質ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する：
【０１２７】
【表１３】
2005502600.tif 000049
製剤２
錠剤を以下の成分を用いて調製する：
【０１２８】
【表１４】
2005502600.tif 000050
成分をブレンドし、打錠して各々６６５ｍｇの錠剤を形成する。
製剤３
以下の成分を含有するエアゾ−ル溶液を調製する：
【０１２９】
【表１５】
2005502600.tif 000051
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、３０℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、容器にバルブユニットを取り付ける。
【０１３０】
配合物４
各々、活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を以下のように製造する：
【表１６】
2005502600.tif 000052
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、充分に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドンを含有する水溶液と混合し、次いで混合物をＮｏ.１４メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ.１８メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予めＮｏ.６０メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各々１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１３１】
製剤５
各々、活性成分８０ｍｇを含有するカプセルを以下のように製造する：
【表１７】
2005502600.tif 000053
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、２００ｍｇ量を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３２】
製剤６
各々、活性成分２２５ｍｇを含有する座剤を以下のように製造する：
【表１８】
2005502600.tif 000054
活性成分をＮｏ.６０メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、必要最小限の熱で予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を表示容量２ｇの座剤型に注ぎ、冷却する。
【０１３３】
製剤７
各々、用量５ｍｌあたり活性成分５０ｍｇを含有する懸濁液を以下のように製造する：
【表１９】
2005502600.tif 000055
活性成分をＮｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味剤および着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分量の水を加えて所望の量にする。
【０１３４】
製剤８
静脈内用製剤を以下のように調製する：
【表２０】
2005502600.tif 000056
上記材料の溶液は、通常、被験体に毎分１ｍｌの速度で静脈内投与される。
【０１３５】
本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物を例えば炭素１４で放射性ラベル化するかまたはトリチウム化する。このような放射性ラベル化された化合物またはトリチウム化された化合物は、新規なＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを同定するためのインビトロアッセイのための参考基準として有用である。
【０１３６】
結合および同時トランスフェクションの研究
ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ受容体の調節における化合物のインビトロ有効性は、以下に詳述する方法により測定される。ＰＰＡＲ受容体を用いたシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)技術を使用してＤＮＡ依存性結合(ＡＢＣＤ結合)を行なう。トリチウムラベルしたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明の化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値を得るための放射性リガンドとして使用する。同時トランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞において行なう。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流にアシルＣｏＡオキシダーゼ(ＡＯＸ)ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有する。ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて、適当なＰＰＡＲおよびＲＸＲαを構成的に発現させる。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる干渉は一つの問題であったので、このような干渉を取り除くために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインをＧＡＬ４のもので置換したＧＡＬ４キメラ系を用い、ＧＡＬ４応答因子をＡＯＸ ＰＰＲＥのかわりに利用する。同時トランスフェクションの効力を、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト基準分子と比較して測定する。効力は、コンピューターにより、濃度反応曲線に適合させて、またはいくつかの場合においてはアゴニストの一高濃度(１０μＭ)で測定する。濃度測定(ＩＣ５０)のための通常の範囲は、１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲ以外の受容体に関する結合または同時トランスフェクションの研究のために、その具体的な受容体に対する適当なリガンド、受容体、レポーター構築物などを用いて、類似のアッセイを行なう。
【０１３７】
これらの研究は、様々な核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα(「ｈｕ」は「ヒト」を示す)、ｈｕＰＰＡＲγおよびｈｕＰＰＡＲδに結合および／または活性化する本発明の化合物の能力を評価するために行なう。これらの研究は、本発明の化合物の効力および選択性に関するインビトロのデータを提供する。さらに、本発明の化合物の結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかに作用する基準化合物についての対応するデータと比較する。結合のための濃度の通常の範囲は、１ｎＭから１０μＭである。ＰＰＡＲα(ＩＣ５０α)とＰＰＡＲγ(ＩＣ５０γ)の最大活性化の５０％をもたらすのに必要な試験化合物の濃度を、測定する。
【０１３８】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩ[Ｃ５７Ｂｌ／６−ｔｇｎ(ａｐｏａ１)１ｒｕｂ, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]について形質転換した５〜６週齢の雄マウスを、常時、食物(Purina 5001)と水を摂取し得るようにして１ケージ(１０インチ×２０インチ×８インチ、アスペンチップを敷きつめる)あたり５匹を収容した。２週間の順化期間後、動物を個々に耳への切り込みで識別し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。翌朝から始めて７日間、２０ゲージの、１.５インチ曲線状使い捨て給餌針を用いてマウスに経口管栄養法により毎日投薬する。処置は、試験化合物(３０ｍｇ／ｋｇ)、陽性対照(フェノフィブラート、１００ｍｇ／ｋｇ)または賦形剤[１％カルボキシメチルセルロース(ｗ／ｖ)／０.２５％Ｔｗｅｅｎ８０(ｗ／ｖ)；０.２ｍｌ／マウス]である。７日目の終了前に、マウスを体重測定し、投薬する。投薬の３時間後に、イソフルラン(２〜４％)の吸引により動物に麻酔をかけ、心臓突刺により血液を採取する(０.７〜１.０ｍｌ)。全血を血清分離管(Vacutainer SST)に移し、氷上で冷却して凝固させる。４℃での遠心分離後に血清を得て、インライン検出システムに連結した高速タンパク質液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)による血清リポタンパク質プロフィール、トリグリセリド、総コレステロールおよび化合物レベルについての分析まで、凍結する。頸部脱臼による処置後、肝臓、心臓および精巣上体)脂肪パッドを摘出して重量を測定する。
【０１３９】
賦形剤を投与した動物は、約６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有しており、これは陽性対照のフェノフィブラートにより減少する(３３〜５８ｍｇ／ｄｌ、平均３７％の減少)。賦形剤を投与した動物は、約１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌの平均総血清コレステロール値を有しており、これはフェノフィブラートにより増加する(約１９０〜２８０ｍｇ／ｄｌ、平均４１％の増加)。ＦＰＬＣ分析に供すると、賦形剤処理したｈｕ ａｐｏＡＩトランスジェニックマウス由来のプール血清は、４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲の高密度リポタンパクコレステロール(ＨＤＬｃ)ピーク領域を有している。フェノフィブラートは、ＨＤＬｃの量を増加させる(６８〜９６ｖ−ｓｅｃ、平均４８％の増加率)。試験化合物を、曲線下部の面積の減少百分率により評価する。本発明の代表的な化合物を、上記の方法または実質的に同様な方法を用いて試験する。
【０１４０】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄の糖尿病(ｄｂ／ｄｂ)マウス[Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ(ｄｂ), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]またはやせた同腹子(ｄｂ＋)を、常時、食物(Ｐｕｒｉｎａ ５０１５)と水を採取しうるようにしてケージ(１０インチ×２０インチ×８インチ、アスペンチップを敷きつめる)あたり６匹収容する。２週間の順化期間後、動物を個体ごとに耳のノッチで識別し、体重を測定し、初期のグルコースレベルの測定のために尾静脈から採血する。タオルの中に各マウスを包み、解剖用メスで尾の先端部を切断して、ヘパリン処理してベンチの縁で平衡を保たせた毛細管内に、尾から血液をしぼり出すことにより、絶食していない動物から血液を集める(１００μｌ)。ゲルセパレーター(ＶＷＲ)を有する、ヘパリン処理したミクロ容器(microtainer)内に試料を注ぎ、氷上で保持する。４℃で遠心分離した後に血漿を得、直ちにグルコースを測定する。残りの血漿は、実験が終了するまで凍結し、グルコースおよびトリグリセリドを全試料において分析する。動物を、初期グルコースレベルと体重に基づいて群分けする。翌朝から始めて７日間、２０ゲージの、１.５インチ曲線状使い捨て給餌針を用いてマウスに口胃管栄養法により毎日投薬する。処置薬物は、試験化合物(３０ｍｇ／ｋｇ)、陽性対照剤(３０ｍｇ／ｋｇ)または賦形剤[１％カルボキシメチルセルロース(ｗ／ｖ)／０.２５％Ｔｗｅｅｎ８０(ｗ／ｖ);０.３ｍｌ／マウス]である。７日目に、マウスを体重測定し、投薬の３時間後に、採血(尾静脈)する。７回目の投薬の２４時間後(すなわち８日目)に、動物を再び採血(尾静脈)する。０、７および８日に意識のある動物から得た試料をグルコースについてアッセイする。２４時間採血後に、動物の体重を測定し最終回の投薬をする。８日目の投薬の３時間後に、イソフルラン吸入により動物を麻酔し、心臓突刺により血液を採取する(０.５〜０.７ｍｌ)。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却して凝固させる。４℃での遠心分離後に血清を得て、化合物レベルについての分析まで凍結する。頸部脱臼による処置後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪パッドを摘出して重量を測定する。
【０１４１】
賦形剤を投与した動物は、約１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有しており、これは陽性ＰＰＡＲγ対照により低下する(約７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ、平均５０％低下)。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは、高血糖である(７日目の処置時点で平均グルコースが約６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ)が、痩せた動物は、約１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均グルコース濃度を有する。陽性対照薬物による処置で、グルコースは有意に低下する(約３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ、平均で正規化の５６％まで低下)。
【０１４２】
購入した市販の試薬(Sigma ＃315-500)を用いて比色分析によりグルコースを測定した。製造者に従い、その方法は、公開された研究(McGowan et al. Clin Chem, 20:470-5（1974）およびKeston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C（1956）)により修正されており、Trinderにより初めて記載された呈色反応(Trinder, P. Ann Clin Biochem, 6:24（1969）)と組み合わせて、分析物の各１モルに対する過酸化水素１モルの放出に依存している。得られる色素の吸光度は、試料中の分析物に一次相関している。９６ウェル形式で使用するために、アッセイをさらに修正する。標準品(グルコース、トリグリセリドおよび総コレステロールのために、各々、Ｓｉｇｍａ＃３３９−１１、Ｓｉｇｍａ＃１６−１１およびＳｉｇｍａ＃ＣＣ０５３４)、品質管理された血漿(Ｓｉｇｍａ ＃Ａ２０３４)および試料(２または５μｌ／ウェル)を、２００μｌの試薬を用いて二重に測定する。さらに等分した試料を、第三のウェルにピペッティングし、２００μｌの水で希釈して、各試料に対するブランクを提供する。プレートをプレートシェーカー上、室温でインキュベートし(各々、グルコースについて１８分、トリグリセリドについて１５分、および総コレステロールについて１０分)、プレートリーダーで、５００ｎｍ(グルコースおよび総コレステロール)または５４０ｎｍ(トリグリセリド)での吸光度を読む。試料の吸光度を、標準曲線(各々、グルコースについて１００〜８００ｍｇ／ｄｌ、トリグリセリドについて１０〜５００ｍｇ／ｄｌおよび総コレステロールについて１００〜４００ｍｇ／ｄｌ)と比較する。品質管理試料についての値は、常に、予想される範囲内にあり、試料の変動係数は１０％未満である。アッセイ間の変動を最小限にするため、一実験由来の全ての試料を同時にアッセイする。
【０１４３】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出システムで定量する。試料をＳuperose(登録商標)６ＨＲ １０／３０サイズ排除カラム(Amersham Pharmacia Biotech)にかけて、リン酸塩緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡを用いて、０.５ｍｌ／分で溶出する。コレステロール試薬(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)を０.１６ｍｌ／分でＴ型連結部を通してカラム流出物と混合し、混合物を、３７％水浴に浸した内径１５ｍ×０.５ｍｍの網目状管リアクターを通過させる。コレステロールの存在下で生じた着色生成物を５０５ｎｍで流れの中でモニターし、モニターからのアナログの電圧をデジタル信号に変換し、集めて分析する。コレステロール濃度の変化に相当する電圧の変化を、時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に相当する曲線下部の面積を計算する(Perkin Elmer Turbochromeソフトウェア)。
【０１４４】
本発明の化合物は、以下の反応式および実施例の方法に従い製造することができ、該方法は、本発明化合物の製造をさらに詳述するものであるかもしれない。しかし、反応式および実施例において説明される化合物は、本発明であると見なされる唯一の種類を形成するものと見なすべきではない。
【０１４５】
一般反応式：
本発明の化合物は、通常、以下に記載する反応式に従い製造してもよい。本発明の化合物の様々な態様を説明する際に、「尾部」および「頭部」という用語を用いるが、それらの概念は以下に示す通りである。
【化３６】
2005502600.tif 000057
【０１４６】
反応式１：
尾部−Ｚ１  ＋  ＨＯ−頭部’→  尾部−頭部
Ｚ１＝遊離基
頭部’＝ＯＨ置換を示す修飾された頭部
反応式１に示すように、通常は、本発明の化合物を尾部および頭部領域に分割することができ、そこでは求核性頭部が求電子性尾部とカップリングしている。これら領域をさらに以下の反応式に示すように修飾することができる。
【０１４７】
反応式２：オキサゾール尾部
【化３７】
2005502600.tif 000058
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ２はＹ１ａであり；
Ｒ３はアルキル(メチル)またはトリルである。
【０１４８】
反応式２に示すように、塩酸または酢酸などの酸の存在下、ブロモベンズアルデヒドなどのアルデヒド(２)を用いたジオンモノキシム(１)の縮合により、中間体オキサゾールの尾部を製造することができ、オキサゾールｎ−オキシド化合物(３)を得る。次いでオキサゾールｎ−オキシドを有機溶媒中、オキシ塩化リンで処理して、クロロメチル置換−オキサゾール(４)を生成する。化合物(４)をさらにシアン化物で処理してシアノメチルオキサゾール化合物(５)を生成する。化合物(５)のシアノ基を、ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物で処理することによりカルボン酸基に変換して、カルボキシメチル置換オキサゾール(６)を生成し、それをさらにボランまたは水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)などのカルボン酸還元剤で処理して、化合物(７)を生成する。塩基の存在下、ハロゲン化スルホニルまたは無水スルホニル(Ｒ３ＳＯ２Ｃｌまたは(Ｒ３ＳＯ２)２Ｏ)、例えば無水トシル、無水メシル、塩化トシルまたは塩化メシルで処理することにより、化合物(７)をオキサゾリルスルホニルエステル(８)に変換することができる。
【０１４９】
反応式３：オキサゾール尾部
【化３８】
2005502600.tif 000059
または、オキサゾール尾部の中間体を反応式３に示すように製造することができる。酸塩化物(９)をＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル(１０)と反応させて、アミド化合物(１１)を得、これをＰ２０５などの脱水剤で処理することにより環化してオキサゾール環(１２)を得る。エステル化合物(１２)をＬＡＨで処理することにより還元して、アルコール(１３)を得、次いでこれを上記反応式２に記載のように、オキサゾリルスルホニルエステル(８ａ)に変換する。
【０１５０】
反応式４：オキサゾール尾部
【化３９】
2005502600.tif 000060
オキサゾール尾部の中間体への別の経路を反応式４に示す。酸塩化物(９)およびＬ−アスパラギン酸モノメチルエステル(１０)を反応させてアミド化合物(１１)を得、これをさらに反応させてケトン(１４)を得る。ＰＯＣｌ３またはＨ２ＳＯ４／無水酢酸などの脱水剤の存在下にケトン化合物を環化して、オキサゾール環(１５)を得る。化合物(１５)を還元してアルコール(１６)を得、次いでこれを上記反応式２に記載のようにオキサゾリルスルホニルエステル(８)に変換する。
【０１５１】
反応式５：オキサゾール尾部
【化４０】
2005502600.tif 000061
Ｘ＝ＯＴｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ
Ｒ＝Ｈまたはアルキル
Ｐｇ＝保護基、例えばベンジル
Ｙ２＝結合、ＮまたはＯ
ＡｒＹ２−Ａｒ＝Ｙ１ａ
オキサゾール尾部の中間体への別の経路を反応式５に示す。パラジウム触媒の存在下、アリールボロン酸、アリールアルコールまたはアリールアミンを用いてオキサゾール化合物(１７)をカップリング反応させ、次いで脱保護して対応する化合物(１８)を得る。次いで、化合物(１８)を上記反応式２に記載のようにオキサゾリルスルホニルエステル(１９)に変換する。
【０１５２】
反応式６：チアゾール尾部
【化４１】
2005502600.tif 000062
反応式６に示すように、１,４−ジオキサンの存在下、ブロモアルキルエステル(２１)による化合物(２０)の縮合、次いで環化を行ってチアゾール化合物(２２)を得ることにより、中間体であるチアゾール尾部を製造することができる。次いで、チアゾール(２２)をエステル還元してアルコール(１３)を得、これを上記反応式２に記載のように、さらにチアゾールスルホニルエステル(８)に変換する。
【０１５３】
反応式７：ピラゾール尾部
【化４２】
2005502600.tif 000063
Ａｒ＝Ｙ１ａ
反応式７に示すように、塩基の存在下、化合物(２６)を用いてアリールアルデヒド(２５)を縮合、次いで環化を行ってピラゾール化合物(２７)を得ることにより、中間体であるピラゾール尾部を製造することができる。ＮａＨなどの塩基の存在下、化合物(２７)を炭酸エチレンで処理して、アルキル化化合物(２８)を得、次いでこれを反応式２に記載のようにピラゾールスルホニルエステル(２９)に変換する。
【０１５４】
反応式８：臭化アリールエーテルの製造
【化４３】
2005502600.tif 000064
(ｎ＝２〜４)
反応式８は、塩基の存在下、二臭化物を用いたアリールアルコールの求核置換反応により臭化アリールエーテルの製造を示す。
【０１５５】
反応式９：アミノメチルジヒドロシナメートの製造
【化４４】
2005502600.tif 000065
Ｚ２＝ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＳＮＨＲ、ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ(式中、ＲはＹ７から選択される)
反応式９は、アミノメチルジヒドロシナメート頭部を製造する合成経路を示す。３−ヒドロキシベンズアルデヒド(２９)を臭素と反応させ、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(３０)を得、次いでこれをｔ−ブチルアクリレートにカップリングして化合物(３１)を得る。化合物(３１)をＮＨ２ＯＨで処理してオキシム(３２)を得、これを水素化してアミノメチルジヒドロシナメート(３３)を得る。様々な官能基(Ｚ２)を化合物(３３)のアミノメチル部分に導入することができ、化合物(３４)を得る。
【０１５６】
反応式１０：Ｎ−アルキル頭部
【化４５】
2005502600.tif 000066
反応式１０に示すように、頭部化合物(３４)のアミノメチル部分をさらに修飾することができる。フェノール(３４)を、ベンジル基などの保護基で保護して化合物(３５)を得る。化合物(３５)は、塩基性条件下、ハロゲン化アルキル(ＲＸ)を用いて求核置換反応を行い、次いで脱保護することによりフェノール化合物(３６)を得る。
【０１５７】
反応式１１：トランスエステル化
【化４６】
2005502600.tif 000067
反応式１１は、上記化合物のトランスエステル化反応を示す。tert−ブチルエステルは、ＴＦＡなどの酸性条件下、切断することができる。Ｈ２ＳＯ４などの酸の存在下、メタノールなどの適当なアルコールを用いて、対応するカルボン酸基を再エステル化することができる。
【０１５８】
反応式１２：アミノメチルジヒドロシナメートによる尾部−頭部カップリング
【化４７】
2005502600.tif 000068
反応式１２に示すように、頭部および尾部を修飾して様々な官能基を導入することができる。経路Ａにおいて、保護基(ＴＢＳ)を最初に化合物(３７)のフェノールに結合させ、次いでラジカル臭素化、次いでフタルイミドカリウムによるアルキル化により化合物(３８)を得る。化合物(３８)に、パラジウム触媒の存在下、tert−ブチルアクリレートを用いたヘックカップリング反応を行い、次いでシリル基の脱保護、次いで水素化して化合物(３９)を得る。化合物(３９)を尾部とカップリングし、フタロイル基の除去により、化合物(４０)を得る。中和後、(４０)のアミノ官能性を修飾して(４１)を得る。酸性条件下でのエステル加水分解により(４２)を得る。または、経路Ｂに示すように、頭部(４３)と尾部のカップリングにより化合物(４１)を得、次いでエステル加水分解を行うことにより化合物(４２)を得ることができる。
【０１５９】
反応式１３：メタ−アミノメチルジヒドロシナメートの合成
【化４８】
2005502600.tif 000069
反応式１３は、メタ−置換アミノメチルジヒドロシナメートの合成を示す。ベンジルなどの保護基を化合物(４４)のフェノールに結合させて、保護された化合物(４５)を得る。化合物(４５)に、グリコール形成、次いで切断および酸化反応を行い、カルボン酸化合物(４６)を得、これを次いでアミド化合物(４７)に変換する。化合物(４７)に、転位を行い、次いでＢｏｃ無水物でアミン保護を行い、次いでベンジルエーテルを脱保護してフェノール(４８)を得る。化合物(４８)を尾部とカップリングし、次いで脱保護により、中間体を得、次いでこれを化合物のアミノメチル部分でさらに修飾、次いで加水分解して化合物(４９)を得る。
【０１６０】
反応式１４：アミノエチルジヒドロシナメートの合成
【化４９】
2005502600.tif 000070
反応式１４は、アミノエチルジヒドロシナメート頭部を製造するための合成経路を示す。ベンジルなどの保護基を化合物(５０)のアリールアルコールに結合して、保護された化合物(５１)を得、次いでこれをニトロ−オレフィン化合物(５２)に変換する。化合物(５２)について、ＬＡＨを用いた処理によりニトロ−オレフィン還元を行い、次いでＢｏｃなどのアミン保護基の導入により化合物(５３)を得る。パラジウム触媒の存在下、アクリル酸メチルを用いて、化合物(５３)にカップリング反応を行い、次いでフェノール基の脱保護を行ってフェノール化合物(５４)を得る。次いで、化合物(５４)を尾部とカップリングし、次いでＢｏｃ基を脱保護して中間体化合物を得、次いで、さらにこの化合物のアミノエチル部分に修飾を行い、次いで加水分解して化合物(５５)を得る。または、化合物(５７)を脱保護し、次いで化合物のアミノエチル部分を修飾して化合物(５６)を得る。化合物(５６)を尾部とカップリングし、次いでエステル加水分解して化合物(５５)を得ることができる。
【０１６１】
反応式１５：アミノメチルフィブラートの合成
【化５０】
2005502600.tif 000071
反応式１５はアミノメチルフィブラート化合物を製造するための合成経路を示す。反応は、反応式１３に記載の合成経路と実質的に類似の経路に従うことにより行う。
【０１６２】
反応式１６：カルボキサミドジヒドロシナメートの合成
【化５１】
2005502600.tif 000072
Ｙ４＝(Ｃ０−Ｃ３)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５(Ｃ０−Ｃ５)−Ｙ７
反応式１６は、経路Ａまたは経路Ｂによる、カルボキサミドジヒドロシナメートへの合成経路を示す。経路Ａは、ラピック(rapic)アミドを変形させ、経路Ｂは、尾部を変形させる。経路Ａにおいて、ベンジルなどの保護基を化合物(５８)のフェノールに結合させ、保護された化合物(５９)を得る。化合物(５９)を酸化してカルボン酸化合物(６０)を得、次いでこれをエステル化し、次いでフェノールの脱保護を行って化合物(６１)を得る。化合物(６１)を尾部とカップリングし、次いでカルボン酸基を脱保護して、化合物(６２)を得、これを次いでアミド形成させ、次いでエステル加水分解して化合物(６３)を得る。または、経路Ｂに示すように、化合物(６４)をアミド形成させ、次いでフェノール基の還元および脱保護により化合物(６５)を得ることができる。次いで、化合物(６５)を尾部とカップリングし、次いでエステル加水分解して化合物(６３)を得る。
【０１６３】
反応式１７：シアノジヒドロシナメートの合成
【化５２】
2005502600.tif 000073
シアノジヒドロシナメートを反応式１７に示すように合成することができる。化合物(６６)をＮＢＳなどの臭素化剤で臭素化して化合物(６７)を得、次いでこれにパラジウム触媒の存在下、アクリル酸エチルでヘックカップリング反応を行い、次いで水素化することにより、化合物(６８)を得る。化合物(６８)を尾部にカップリングし、次いでエステル加水分解してカルボン酸化合物(６９)を得る。
【０１６４】
反応式１８：アルコキシジヒドロシナメートの合成
【化５３】
2005502600.tif 000074
アルコキシジヒドロシナメートを、反応式１８に示すように合成することができる。経路(ａ)において、化合物(３１)を尾部にカップリングして化合物(７０)を得、これを次いで二重結合およびアルデヒドの還元を順に行ってアルコール化合物(７１)を得る。化合物(７１)に、イソシアネートまたはチオイソシアネート、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールで縮合反応を行い、次いでエステル加水分解して化合物(７２)を得る。または、化合物(７１)を、テトラハロゲン化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて対応するハロゲン化物(７３)に変換することができる。求核置換反応、次いでエステル加水分解により、化合物(７４)を得る。
【０１６５】
経路(ｂ)において、ＴＢＤＰＳiなどの保護基を化合物(７５)のアリールアルコールに結合して化合物(７６)を得、これを次いで経路(ａ)に記載したものと類似の反応列にかけて、フェノール(７７)を得る。または、化合物(７６)にＺ３−Ｘを用いて縮合反応を行い、次いで脱保護してフェノール(７８)を得ることができる。フェノール化合物(７７)および(７８)を別々に取り、尾部との反応、次いで酸加水分解により、最終化合物にすることができる。。
【０１６６】
反応式１９：アルコキシアルキルフィブラートの合成
【化５４】
2005502600.tif 000075
反応式１９は、アルコキシアルキルフィブラート化合物を製造するための合成経路を示す。化合物(７９)をエチル・２−ブロモイソブチレートと、塩基の存在下に反応させて化合物(８０)を得る。化合物(８０)のフェノールを脱保護し、次いでＮａＢＨ４などの還元剤の存在下でアルデヒド還元して、化合物(８１)を得る。次いで、フェノール(８１)をＺ３−Ｘと反応させ、次いで加水分解することにより、アルコキシアルキルフィブラート化合物(８２)を得ることができる。または、フェノール化合物(８１)をテトラハロゲン化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、対応するハロゲン化物(８３)に変換することができる。ＡｒＺ４Ｈによる化合物(８３)の処理、次いでエステル加水分解により、化合物(８４)を得る。
【０１６７】
反応式２０：尾部への修飾
【化５５】
2005502600.tif 000076
Ａｒ−Ｙ７−Ａｒ；Ａｒ−Ａｒ；Ａｒ−Ｏ−Ａｒ＝Ｙ１ａ
Ｒ＝Ｈまたはアルキル
反応式２０は、修飾された尾部を有する化合物への合成経路を示す。オキサゾール化合物(８５)に、パラジウム触媒の存在下、アリールボロニック(arylboronic)、アリールアルコール、アリールアミンまたは第二アミンを用いてカップリング反応を行い、修飾尾部を有する化合物(８６)を得ることができる。または、化合物(８５)に、パラジウム触媒の存在下、ピナコール・ジボランを用いてカップリング反応を行い、化合物(８７)を得、次いでこれをさらにハロゲン化アリールとカップリングさせてビアリール化合物(８８)を得る。または、化合物(８７)を酸化してフェノール(８９)を得ることができ、次いでこれを、パラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリールとカップリングして、アリール−アリールオキシ化合物(９０)を、経路(ａ)に示すように得る。または、経路(ｂ)に示すように、化合物(８９)に、ハロゲン化アルキルまたはアルコールを用いて求核反応を行い、エーテル化合物(９１)を形成することができる。
【０１６８】
反応式２１：尾部への修飾
【化５６】
2005502600.tif 000077
Ａｒ−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'＝Ｙ１ａ
ＮＲ'Ｒ＝Ｙ１ａに定義された置換基
反応式２１は、本発明の化合物の尾部を修飾するための合成経路を示す。経路(ａ)において、オキサゾール尾部を有する化合物(９２)をカルボニル化して、カルボン酸化合物(９３)を得、これを酸塩化物に変換し、次いでアミンと反応させてアミド化合物(９４)を形成する。経路(ｂ)において同様に、修飾された化合物(９４)は、パラジウム触媒されたカルボニル化により、中間体ヒドロキシピリジンエステルを生成し、次いでアミンとの反応によりアミド化合物を生成することにより得る。
【０１６９】
反応式２２：尾部への修飾
【化５７】
2005502600.tif 000078
ＮＨ−Ｚ２＝Ｙ１ａで定義した置換基
反応式２２は、本発明の化合物の尾部を修飾するための合成経路を示す。化合物オキサゾリルスルホニルエステル(９５)をニトロ化して化合物(９６)を得、これに次いで頭部とのカップリング反応を行い、化合物(９７)を得る。フェニル環のニトロ基を還元してアニリン化合物を得、これを修飾して化合物(９９)を得る。
【０１７０】
反応式２３：頭部Ｎへの修飾
【化５８】
2005502600.tif 000079
反応式２３は本発明の化合物の頭部を修飾するための合成経路を示す。頭部化合物(１００)をパラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリール(Ａｒ−Ｘ)とカップリングさせ、次いでエステル加水分解を行うことにより修飾することができ、化合物(１０１)を得る。または、化合物(１００)を塩基の存在下にＺ２−Ｘと反応させて修飾されたアミノメチル化合物(１０２)を得ることができる。経路(ａ)において、化合物(１０２)をアミンで求核置換し、次いでエステル加水分解して酸化合物(１０５)を得る。または、経路(ｂ)により、トリフルオロアセチル基としてのＺ２を用いて、塩基性条件下でアルキル化を行い、次いで水性塩基加水分解を行って、第二アミン化合物(１０４)を得る。続いてＺ２−Ｘによるアミンの官能化、次いで酸加水分解により、化合物(１０５)を得る。
【０１７１】
反応式２４：キサゾール尾部
【化５９】
2005502600.tif 000080
Ｒ２＝Ｙ１ａ、例えばアリール、アリール−Ｚ−アリールまたはヘテロアリール−Ｚ−アリール、またはアルキル
Ｒ＝アルキル
オキサゾール尾部への別の合成経路を反応式２４に示す。カルボン酸(１０６)を２−ブロモ−３−オキソペンタノエート(好ましくはメチルエステル)(１０７)と縮合して、ケトエステル(１０８)を得る。後者を無水酢酸アンモニウムで処理することにより中間体エナミン(１０９)に変換する。続いて、無水酢酸アンモニウムの存在下、酢酸中で化合物(１０９)を環化することにより、化合物(１１０)を得る。エタノールを用いた共沸蒸発により得た無水酢酸アンモニウムの使用により、反応中の水を除去し、これにより化合物(１１０)の脱カルボキシル化が起こる。さらに、反応において遊離したいくらかの水をエナミン段階で除去する。単純化された単離法を伴う、これらの修飾により高収量のオキサゾール(１１０)が導かれる。
【０１７２】
反応式、以下の製造および実施例において、様々な試薬の記号および省略形は以下の意味を有している：
ＢＩＮＡＰ        ２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル
Ｂｏｃ            ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ            ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          ジエチル・アゾジカルボキシレート
ＤＩ              脱イオン化
ＤＩＡＤ          ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノ・ピリジン
ＤＭＦ            Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
eq.(equiv)        当量
ＥＤＣ            1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl
ＥＳＩ−ＭＳ      電子スプレーイオン−質量分析
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＦＭＯＣ          ９−フルロレニル(Flurorenyl)メチル・カルバメート
ＨＡＴＵ          Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ          酢酸
ＨＯＡＴ：        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ          高分解能マス(mass)
ｈ                時間
ＬＲＭＳ          低分解能マス(mass)
ＬＡＨ            水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ              メチル
Ｍｓ              メタンスルホニル
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ２(ｄｂａ)３   トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Ｏ)
Ｐｈ              フェニル
Ｐｈｅ            フェニルアラニン
Ｐｒ              プロピル
ｒ.ｔ.            室温
ＴＢＡＦ          フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ            tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
【０１７３】
標準法
下記の実施例に示すとおり、以下の標準法（Ａ）から（Ｅ）を用いて本発明の化合物を製造する。
【０１７４】
標準法（Ａ）：アリールアルコール頭部とアルコール尾部との光延カップリング
トルエン（１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−オキサゾール−４−イル）エタノール（１１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１当量）、３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９０μＬ、９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）により室温で約３分間処理した。混合物を約２３時間撹拌し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１７５】
標準法（Ｂ）：酸性条件下でのエステル加水分解
ｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物（０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を９０％トリフルオロ酢酸／水（３ｍＬ）で処理し、周囲温度で約３時間撹拌し、次いで濃縮して対応するカルボン酸化合物を得た。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１７６】
標準法（Ｃ）：酸性条件下でのエステル加水分解
４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、濃縮して対応するカルボン酸化合物を得た。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１７７】
標準法（Ｄ）：塩基性条件下でのエステル加水分解：
エステル（０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、５５℃で約２時間加熱した。混合物を冷却して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）および５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。必要であれば、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１７８】
中間体の製造
尾部の製造−オキサゾール
製造例１
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化６０】
2005502600.tif 000081
段階Ａ（Step  A）：４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）オキサゾールオキシド
２，３−ブタンジオンモノオキシム（５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）および４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１０１ｇ、０．５４ｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで反応混合物を氷浴中で撹拌しながら気体ＨＣｌを溶液に３５分間通気した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を反応混合物に加えて生成物を沈殿させ、得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌した後、ろ過した。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（１Ｌ）に取り、スラリーに濃ＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）オキサゾールオキシドを白色固体で得た（９７．４ｇ、７４％）。この化合物は２４〜４８時間以内に直接使用すべきである。
【数１】
2005502600.tif 000082
HRMS (TOF) m/z（C11H1179BrNO2として）
計算値：267.997
実測値：267.9951
【０１７９】
段階Ｂ：２−（４−ブロモフェニル−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール
４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）オキサゾールオキシド（９６．６ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．９０Ｌ）溶液にオキシ塩化リン（６１．１ｇ、０．４０ｍｏｌ）を滴下して反応混合物を発熱させながら処理し、次いで還流温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。合わせた水性洗液をＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物を得、これを熱ヘキサン（３００ｍＬ）から再結晶し、濃色油状物質から熱上清をデカンテーションした。残った濃色油状物を追加の熱ヘキサン（２００ｍＬ）中で撹拌し、合わせた上清を０℃に冷却した。生成物をろ過により黄緑色粉末で単離した（７４．２ｇ、７２％）：Ｒｆ＝０．３９（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【数２】
2005502600.tif 000083
HRMS (FAB) m/z（C11H1079BrClNOとして）
計算値：285.9634
実測値：285.9641
元素分析（C11H9ClBrNOとして）
計算値：C, 46.11; H, 3.17; N, 4.89; Cl, 12.37; Br, 27.88
実測値：C, 46.28; H, 3.07; N, 4.81; Cl, 12.36; Br, 27.88
【０１８０】
段階Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸
２−（４−ブロモフェニル−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール（６４．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に粉末シアン化カリウム（２２．１ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２８．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。炭酸カリウム（５ｇ）を水（８００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下して、２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾール（滴下後１５分間激しく撹拌）を沈殿させ、これをろ過して単離し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。粗２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾールを精製せずに次の段階に用いた。
【数３】
2005502600.tif 000084
【０１８１】
粗２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾール（推定０．２２ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（６３０ｍＬ）と混合し、固体ＫＯＨ（７４．６ｇ、１．３３ｍｏｌ）の８５％水溶液（３６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留２−メトキシエタノールを共沸により除去するためにトルエンを用いて濃縮した。粗生成物（５７．３ｇ）をトルエン（４５０ｍＬ）から再結晶して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸を灰白色粉末で得た（３９．８ｇ、６０％）。Ｒｆ＝０．２３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【数４】
2005502600.tif 000085
【０１８２】
段階Ｄ：２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
【化６１】
2005502600.tif 000086
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸（３９．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液を、ボラン／ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２２７ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を約３５℃で２時間かけて滴下することにより処理した。Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、メタノール（６０ｍＬ）をゆっくり加えて反応停止し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物（３８．７ｇ）をトルエン（２００ｍＬ、固体を冷ヘキサンで洗浄）から再結晶して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノールを白色粉末で得た（２６．９ｇ、７２％）。Ｒｆ＝０．３７（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【数５】
2005502600.tif 000087
元素分析(C12H12BrNO2として）
計算値：C, 51.09; H, 4.29; N, 4.96; Br, 28.32
実測値：C, 51.31; H, 4.06; N, 4.90; Br, 28.19
【０１８３】
段階Ｅ：２−（ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化６２】
2005502600.tif 000088
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（１２０ｍＬ）に溶解した後、トリフェニルホスフィン（１６５．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ、蒸留水３０ｍＬに溶解）を加えた。溶液を還流温度まで加熱し、１．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、２−（４−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノールを白色固体で得（９．５ｇ、収率９７％）、これを精製せずに直接用いた。
【数６】
2005502600.tif 000089
【０１８４】
段階Ｆ：トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
２−（ビフェニル−４−イル−５−メチル−４−オキサゾール−４−イル）エタノール（１５．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でピリジン（１４．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２．０３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、および無水トシル酸（２４．５７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物は３２℃まで発熱し、３０分間撹拌した後、無水トシル酸（２．３ｇ）を追加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）と共に１５分間激しく撹拌した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルパッド（１００ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２で充填）を通してろ過した。シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶出し、溶液を濃縮して、トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４−オキサゾール−４−イル）エチルエステルを白色固体で得た（２３．３ｇ、９５％）。Ｒｆ＝０．５１（６０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【数７】
2005502600.tif 000090
【０１８５】
製造例２
トルエン−４−スルホン酸２−（４−ブロモフェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化６３】
2005502600.tif 000091
表題化合物を２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノールから方法１、段階Ｆに従って製造した：
MS (ESI) m/z 436.0 (M+H)+
【０１８６】
下記の中間化合物を、製造例１および２に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０１８７】
２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール：
【化６４】
2005502600.tif 000092
【数８】
2005502600.tif 000093
【０１８８】
トルエン−４−スルホン酸２−（３−ブロモフェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化６５】
2005502600.tif 000094
【数９】
2005502600.tif 000095
【０１８９】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化６６】
2005502600.tif 000096
【数１０】
2005502600.tif 000097
【０１９０】
２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４−オキサゾールエタノール
【化６７】
2005502600.tif 000098
【数１１】
2005502600.tif 000099
【０１９１】
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化６８】
2005502600.tif 000100
【数１２】
2005502600.tif 000101
【０１９２】
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化６９】
2005502600.tif 000102
【数１３】
2005502600.tif 000103
MS (ES＋)（C19H20NO3として）
実測値：m/e 310（M＋1, 100%）
【０１９３】
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化７０】
2005502600.tif 000104
【数１４】
2005502600.tif 000105
HRMS (ES＋) m/z（C26H26NO5Sとして）
計算値：464.1532
実測値：464.1531
元素分析（C26H25NO5Sとして）
計算値：C, 67.37; H, 5.44; N, 3.02
実測値：C, 66.59; H, 5.33; N, 3.06.
【０１９４】
製造例３
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化７１】
2005502600.tif 000106
段階（ステップ）Ａ：２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−コハク酸４−メチルエステル
【化７２】
2005502600.tif 000107
Ｌ−アスパラギン酸メチル（１５．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、脱イオン水（２４５ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（３０．８ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を混合し、溶液を５℃に冷却した。化合物塩化３−フェニル−プロピオニル（１３．３ｍＬ、０．０８９ｍｏｌ）を滴下漏斗から１０分間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度に戻し、２時間撹拌した。粘稠スラリーに濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）をｐＨ≦４．０になるまで加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。無色澄明の油状物をそれ以上精製せずに用いた。
【数１５】
2005502600.tif 000108
【０１９５】
段階Ｂ：４−オキソ−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル
【化７３】
2005502600.tif 000109
２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−コハク酸４−メチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０ｍＬ）および無水酢酸（４５ｍＬ）を５００ｍＬフラスコ中で混合した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮した後、脱イオン水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。この物質をそれ以上精製せずに用いた。
【数１６】
2005502600.tif 000110
【０１９６】
段階Ｃ：（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル
【化７４】
2005502600.tif 000111
１００ｍＬフラスコ中、４−オキソ−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８ｍＬ）を混合した。濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた後、溶液を９０℃で３０分間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を脱イオン水（３０ｍＬ、発熱の可能性）でゆっくり希釈した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を脱イオン水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ６００ｍＬ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を淡黄色油状物で得た（３．２５ｇ）。
【数１７】
2005502600.tif 000112
【０１９７】
段階Ｄ：（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）酢酸
【化７５】
2005502600.tif 000113
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル（８．７５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を５Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、次いで溶液を４０℃に加温した。４０分後、反応混合物を濃縮した。残渣を水（７５ｍＬ）に懸濁し、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して生成物を灰白色固体で得た（５．２５ｇ、６３％）。
【数１８】
2005502600.tif 000114
【０１９８】
段階Ｅ：２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化７６】
2005502600.tif 000115
（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）酢酸（５．０５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液４９ｍＬ）を滴下漏斗から５０分間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で反応停止した。５０℃で２時間加熱した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ５００ｍＬ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を無色澄明油状物で得た（３．９９ｇ、８４％）。
【数１９】
2005502600.tif 000116
【０１９９】
段階Ｆ：トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）エタノール（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃でピリジン（１．６４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および無水トシル酸（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度に戻し、９０分後、溶液をシリカゲルパッド（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通してろ過した。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【数２０】
2005502600.tif 000117
【０２００】
下記の中間化合物を、製造例３に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２０１】
２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノール：
【化７７】
2005502600.tif 000118
【数２１】
2005502600.tif 000119
【０２０２】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化７８】
2005502600.tif 000120
【数２２】
2005502600.tif 000121
【０２０３】
２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エタノール
【化７９】
2005502600.tif 000122
MS (EI＋) 224.1 (M＋H)＋
【０２０４】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化８０】
2005502600.tif 000123
【数２３】
2005502600.tif 000124
【０２０５】
２−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキサゾール−４−イル］エタノール
【化８１】
2005502600.tif 000125
MS (EI) 212.2 (M＋H)＋
【０２０６】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化８２】
2005502600.tif 000126
MS (EI) 366.2 (M＋H)＋
【０２０７】
２−（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化８３】
2005502600.tif 000127
MS (EI) 218.0 (M＋H)＋
【０２０８】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化８４】
2005502600.tif 000128
MS (EI) 372.1 (M＋H)＋
【０２０９】
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化８５】
2005502600.tif 000129
【数２４】
2005502600.tif 000130
【０２１０】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化８６】
2005502600.tif 000131
【数２５】
2005502600.tif 000132
【０２１１】
２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化８７】
2005502600.tif 000133
HRMS（C16H16NO2として）
計算値：m/z 254.1181
実測値：254.1167
【０２１２】
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール
【化８８】
2005502600.tif 000134
MS (EI) 272 (M＋H)＋
【０２１３】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化８９】
2005502600.tif 000135
MS (EI) 426 (M＋H)＋；融点110.2℃
【０２１４】
２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化９０】
2005502600.tif 000136
MS (EI) 276 (M＋H)＋
【０２１５】
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化９１】
2005502600.tif 000137
MS (EI) 430 (M＋H)＋；融点84.9℃
【０２１６】
２−（２−ブロモフェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化９２】
2005502600.tif 000138
MS (EI) 282.1 (M＋H)＋
【０２１７】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ブロモフェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化９３】
2005502600.tif 000139
MS (EI) 438.1 (M＋H)＋
【０２１８】
製造例４
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化９４】
2005502600.tif 000140
段階Ａ：３−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化９５】
2005502600.tif 000141
製造例３、段階ＡからＣに従い、６−クロロニコチン酸を表題化合物に変換した。
MS (ESI) m/z 267 (M＋H)＋
【０２１９】
段階Ｂ：３−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化９６】
2005502600.tif 000142
３−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃でＬＡＨ（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）で反応停止した。混合物をセライトを通してろ過して表題アルコールを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
MS (ESI) m/z 239 (M＋H)＋
【０２２０】
段階Ｃ：トルエン−４−スルホン酸２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステル
粗３−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エタノール（最大１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を塩化パラ−トルエンスルホニル（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を水洗し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）で精製して、表題化合物を得た（２９５ｍｇ、２段階で４０％）。
MS (ESI) m/z 393 (M＋H)＋
【０２２１】
製造例５
トルエン−４−スルホン酸２−｛５−メチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エチルエステル
【化９７】
2005502600.tif 000143
段階Ａ：４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
【化９８】
2005502600.tif 000144
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エタノール（３．１７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃でＮａＨ（０．６７ｇ、６０％油中分散液）処理し、５分間撹拌した。臭化ベンジル（２．９０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を油状物で得た（２．５０ｇ、６０％）。
【０２２２】
段階Ｂ：｛４−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝メチル−フェニル−アミン
【化９９】
2005502600.tif 000145
密封試験管中、４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を窒素気流下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ）、Ｎ−メチルアニリン（１１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。試験管を封管し、１０５℃で１４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、表題化合物を得た（１９５ｍｇ、９１％）。
MS (ESI) m/z 399.3 (M＋H)＋
【０２２３】
段階Ｃ：２−｛５−メチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エタノール
【化１００】
2005502600.tif 000146
｛４−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝メチル−フェニル−アミン（１９５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のスラリーで処理した。得られた混合物を風船圧下の水素で１４時間処理し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た（９１ｍｇ、６０％）。
【０２２４】
段階Ｄ：トルエン−４−スルホン酸２−｛５−メチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エチルエステル
２−｛５−メチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エタノール（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）溶液を塩化パラ−トルエンスルホニル（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）およびＤＭＡＰの結晶数個で処理した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、水（０．２ｍＬ）で反応停止した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、８３％）。
MS (ESI) m/z 463.1 (M＋H)＋
【０２２５】
下記の中間化合物を、製造例５に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２２６】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−フェニルアミノ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化１０１】
2005502600.tif 000147
MS (ESI) m/z 449.1 (M＋H)＋
【０２２７】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化１０２】
2005502600.tif 000148
MS (ESI) m/z 443.1 (M＋H)＋
【０２２８】
製造例６
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化１０３】
2005502600.tif 000149
段階Ａ：４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール
【化１０４】
2005502600.tif 000150
トルエン（３５０ｍＬ）中、４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（０．０２５ｍｏｌ、９．２ｇ）、フェノール（０．０３ｍｏｌ、２．８ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０５ｍｏｌ、１０．６ｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．８ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）の混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５ｇ）およびホスフィンリガンド（１．０ｇ）を追加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で直接精製して表題化合物を得た（７．６ｇ）。
【０２２９】
段階Ｂ：トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
製造例５、段階ＣからＤに従い、４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾールを表題化合物に変換した。
【数２６】
2005502600.tif 000151
【０２３０】
製造例７
４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−［５−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル
【化１０５】
2005502600.tif 000152
硝酸カリウム（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．７当量）および硫酸（１０ｍＬ、１８ｇ、９４ｍｍｏｌ、１７当量）の混合物を０℃に冷却した。トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、氷浴をはずした。反応混合物をヒートガンでトシル酸エステルが溶解するまで加熱した。３０分後、溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮（７５℃）して、橙色油状物を得た（４．４１ｇ）。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を黄色固体で得た（３．６４ｇ、７３％）。
MS (ESI) m/z 447 (M＋H)＋
【０２３１】
製造例８
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化１０６】
2005502600.tif 000153
段階Ａ：２−ベンゾイルアミノ−コハク酸ジメチルエステル
【化１０７】
2005502600.tif 000154
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、塩化ベンゾイル（３．２０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、白色固体を得た（５．３ｇ、７９％）。
MS (ESI) m/z 226 (M＋H)＋
【０２３２】
段階Ｂ：３−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル
【化１０８】
2005502600.tif 000155
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、２−ベンゾイルアミノ−コハク酸ジメチルエステル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をＰ２Ｏ５（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびセライト（３．２ｇ）で処理し、８５℃で２時間加熱した。溶媒をデカンテーションして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１）で精製して、表題化合物を得た（２．９ｇ、５９％）。
MS (ESI) m/z 247 (M＋H)＋
【０２３３】
段階Ｃ：３−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化１０９】
2005502600.tif 000156
ＬＡＨ（０．５６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で３−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下して処理した。滴下完了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、―２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）で反応停止した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して、表題化合物を油状物で得た。
MS (ESI) m/z 220.3 (M＋H)＋
【０２３４】
段階Ｄ：トルエン−４−スルホン酸２−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
粗３−（５−メトキシ−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エタノール（最大１１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を塩化パラ−トルエンスルホニル（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水洗した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１）で精製して、表題化合物を得た（２．０ｇ、２段階で４６％）。
MS (ESI) m/z 374 (M＋H)＋
【０２３５】
下記の中間化合物を、製造例８に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２３６】
２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル）エタノール
【化１１０】
2005502600.tif 000157
MS (ESI) m/z 296.0 (M＋H)＋
【０２３７】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル）エチルエステル
【化１１１】
2005502600.tif 000158
MS (ESI) m/z 450.1 (M＋H)＋
【０２３８】
製造例９
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１１２】
2005502600.tif 000159
段階Ａ：２−フェニル−５−シアノピリジン
【化１１３】
2005502600.tif 000160
トルエン（１００ｍＬ）中、５−シアノ−２−クロロピリジン（５．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（７．６ｇ）を９０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、表題化合物を得た（６．１ｇ、９４％）。
MS (ESI) m/z 181 (M＋H)＋
【０２３９】
段階Ｂ：
【化１１４】
2005502600.tif 000161
４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−フェニル−５−シアノピリジン（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（４．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物を９８℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。沈殿を回収し、水洗し、減圧下で乾燥（６０℃）して、表題化合物を黄色固体で得た（７．０ｇ、９９％）。
【０２４０】
段階Ｃ：［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化１１５】
2005502600.tif 000162
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、６−フェニル−チオニコチンアミド（７．０ｇ）および４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（９．１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、表題化合物を得た（６．０ｇ、５６％）。
MS (ESI) m/z 325 (M＋H)＋
【０２４１】
段階Ｄ：［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エタノール
【化１１６】
2005502600.tif 000163
［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（０．９０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、−２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３．３ｍＬ）で逐次反応停止した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を油状物で得、これを次の段階で直接用いた。
【０２４２】
段階Ｅ：トルエン−４−スルポン酸２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中、［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エタノール（最大１８．５ｍｍｏｌ）、塩化パラ−トルエンスルホニル（３．８９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ）、およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１）で精製して、表題化合物を固体で得た（２．０ｇ、２段階で４６％）。
MS (ESI) m/z 451 (M＋H)＋
【０２４３】
下記の中間化合物を、製造例９に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２４４】
２−［５−メチル−２−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エタノール
【化１１７】
2005502600.tif 000164
MS (ESI) m/z 297 (M＋H)＋
【０２４５】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１１８】
2005502600.tif 000165
MS (ESI) m/z 451 (M＋H)＋
【０２４６】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１１９】
2005502600.tif 000166
【数２７】
2005502600.tif 000167
【０２４７】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１２０】
2005502600.tif 000168
【数２８】
2005502600.tif 000169
【０２４８】
４−｛５−メチル−４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
2005502600.tif 000170
MS (ESI) m/z 482 (M＋H)＋
【０２４９】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１２２】
2005502600.tif 000171
MS (ESI) m/z 396.1 (M＋H)＋
【０２５０】
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１２３】
2005502600.tif 000172
MS (ESI) m/z 458.1 (M＋H)＋
【０２５１】
２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）エタノール
【化１２４】
2005502600.tif 000173
MS (ESI) m/z 220 (M＋H)＋
【０２５２】
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）エチルエステル：
【化１２５】
2005502600.tif 000174
MS (ESI) m/z 374 (M＋H)＋
【０２５３】
２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）エタノール
【化１２６】
2005502600.tif 000175
MS (ESI) m/z 296 (M＋H)＋
【０２５４】
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）エチルエステル
【化１２７】
2005502600.tif 000176
MS (ESI) m/z 450 (M＋H)＋
【０２５５】
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イルチアゾール−４−イル）エチルエステル
【化１２８】
2005502600.tif 000177
MS (ESI) m/z 375.1 (M＋H)＋
【０２５６】
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イルチアゾール−４−イル）エチルエステル
【化１２９】
2005502600.tif 000178
MS (ESI) m/z 375.1 (M＋H)＋
【０２５７】
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）エチルエステル
【化１３０】
2005502600.tif 000179
MS (ESI) m/z 375 (M＋H)＋  MS (ESI) m/z 383.1 (M＋H)＋
【０２５８】
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−イル］エチルエステル
【化１３１】
2005502600.tif 000180
MS (ESI) m/z 371 (M＋H)＋
【０２５９】
ピラゾール
製造例１０
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エチルエステル
【化１３２】
2005502600.tif 000181
段階Ａ：５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１３３】
2005502600.tif 000182
ベンゾイルアセトン（２５．００ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（９．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、３５重量％／Ｈ２Ｏ；０．６４当量）を加えた。１４時間撹拌後、ヒドラジン水和物（８．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、０．５７当量）を追加した。２時間後、反応溶液を濃縮（９５℃）して、表題化合物を白色固体で得た（２４．３１ｇ、９９．７％）。
HRMS（C10H11N2として）
計算値：m/z 159.0922
実測値：159.0917
【０２６０】
段階Ｂ：２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１３４】
2005502600.tif 000183
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（９．００ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を氷浴中で０℃に冷却し、これに水素化ナトリウム（２．５ｇ、１．５ｇ  ＮａＨ、６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を３分間かけて加えた。１５分間撹拌後、炭酸エチレン（７．６ｍＬ、１０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（９０ｍＬ）で処理し、５時間加熱還流し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。熱混合物を１５分間冷却した後、さらにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）と、次いでヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を激しく振盪し、次いで分離させた。結晶が生成し、上部の有機層にとどまった。水層を分離し、結晶を減圧ろ過により回収し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。結晶をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）に溶解し、溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮（７５℃）して、表題化合物を灰白色結晶性固体で得た（６．８６ｇ、５９．６％）。
HRMS（C12H15N2Oとして）
計算値：m/z 203.1184
実測値：203.1168
【０２６１】
段階Ｃ：トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エチルエステル
製造例９、段階Ｅに従い、２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エタノールを表題化合物に変換した。
MS (ESI) m/z 357 (M＋H)＋
【０２６２】
製造例１１
２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１３５】
2005502600.tif 000184
段階Ａ：５−ビフェニル−４−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１３６】
2005502600.tif 000185
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ＮａＨ（１．９８ｇ、０．０４９ｍｏｌ、６０％油中分散液）の混合物を撹拌しながら、これにＴＨＦ（３５ｍＬ）とＤＭＦ（５．０ｍＬ）との混合物中のジエトキシホスホリルアセトントシルヒドラゾン（８．９７ｇ、０．０２４ｍｏｌ；N Almirante Syn. Lett. 1999, 302.）の懸濁液を１５分間かけて滴下した。黄色懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（３．１０ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）により０〜５℃で１５分間処理した。橙色溶液を還流点で４時間加熱撹拌し、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（３５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、黄色半固体を得た。この物質を熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕してろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物を得た（２．６１ｇ、４７％）。
HRMS（C16H15N2として）
計算値：m/z 235.1235
実測値：235.1230
【０２６３】
段階Ｂ：２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノール
製造例１０、段階Ｂに従い、表題化合物を５−ビフェニル−４−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから製造した。
HRMS（C18H19N2Oとして）
計算値：m/z 279.1497
実測値：279.1496
【０２６４】
下記の中間化合物を、製造例１０および１１に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２６５】
２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エタノール
【化１３７】
2005502600.tif 000186
HRMS（C12H14BrN2Oとして）
計算値：m/z 281.0289
実測値：281.0288
【０２６６】
３−メチル−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール
【化１３８】
2005502600.tif 000187
HRMS（C14H12N2として）
計算値：m/z 208.1001
実測値：208.0981
【０２６７】
２−（５−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１３９】
2005502600.tif 000188
HRMS（C16H17N2Oとして）
計算値：m/z 253.1341
実測値：253.1339
【０２６８】
３−メチル−５−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４０】
2005502600.tif 000189
元素分析（C14H12N2として）
計算値：C, 80.74; H, 5.81; N, 13.45
実測値：C, 80.93; H, 5.70; N, 13.42;
融点115〜117℃
【０２６９】
２−（５−メチル−３−ナフタレン−１−イル−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１４１】
2005502600.tif 000190
【０２７０】
アリールエーテル臭化物の製造
製造例１２
２−（２−ブロモ−エトキシ）−６−メトキシナフタレン
【化１４２】
2005502600.tif 000191
６−メトキシナフタレン−２−オール（１．０７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４８時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：９８〜２５：７５）を用いて精製し、表題化合物を白色固体で得た（０．５２ｇ、３０％）。
【数２９】
2005502600.tif 000192
【０２７１】
下記の中間化合物を、製造例１２に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２７２】
６−（２−ブロモエトキシ）−３−フェニルベンゾフラン
【化１４３】
2005502600.tif 000193
前記化合物を３−フェニルベンゾフラン−６−オール（Bull. Soc. Chim. Fr., 942 (1962)参照）から製造した。
【数３０】
2005502600.tif 000194
【０２７３】
４−（２−ブロモエトキシ）−１−フェノキシベンゼン
【化１４４】
2005502600.tif 000195
【数３１】
2005502600.tif 000196
【０２７４】
４−（３−ブロモエトキシ）ビフェニル：
MS (ESI) m/z 295 (M＋NH3)＋
【０２７５】
３−（２−ブロモエトキシ）ビフェニル：
【数３２】
2005502600.tif 000197
【０２７６】
６−（４−ブロモプロポキシ）−３−フェニルベンゾフラン：
【数３３】
2005502600.tif 000198
【０２７７】
２−（４−ブロモプロポキシ）−６−メトキシナフタレン
【数３４】
2005502600.tif 000199
【０２７８】
３−（４−ブロモプロポキシ）ビフェニル
【数３５】
2005502600.tif 000200
【０２７９】
４−（３−ブロモプロポキシ）−ビフェニル
【化１４５】
2005502600.tif 000201
【数３６】
2005502600.tif 000202
【０２８０】
４−（３−ブロモプロポキシ）−１−フェノキシベンゼン
【数３７】
2005502600.tif 000203
【０２８１】
２−（４−ブロモブトキシ）−６−メトキシナフタレン
【化１４６】
2005502600.tif 000204
【数３８】
2005502600.tif 000205
【０２８２】
６−（４−ブロモブトキシ）−３−フェニルベンゾフラン
【化１４７】
2005502600.tif 000206
【数３９】
2005502600.tif 000207
【０２８３】
４−（４−ブロモブトキシ）ビフェニル
【化１４８】
2005502600.tif 000208
【数４０】
2005502600.tif 000209
【０２８４】
３−（４−ブロモブトキシ）ビフェニル
【化１４９】
2005502600.tif 000210
【数４１】
2005502600.tif 000211
【０２８５】
４−（４−ブロモエトキシ）−１−フェノキシベンゼン
【化１５０】
2005502600.tif 000212
【数４２】
2005502600.tif 000213
【０２８６】
頭部の製造
製造例１３
３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2005502600.tif 000214
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化１５２】
2005502600.tif 000215
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｋｇ、８．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）懸濁液に、臭素（１．３ｋｇ、８．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６２０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。約２２時間撹拌後、固体をろ過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄褐色固体で得た（１．０５ｋｇ、６３％）。
【０２８７】
段階Ｂ：３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
2005502600.tif 000216
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．０ｍｏｌ）のプロピオニトリル（（６Ｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でトリ−ｏ−トリルホスフィン（７５．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０ｍＬ、２６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３回脱気およびＮ２パージした。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４４０ｍＬ、３８５ｇ、３．０ｍｏｌ）および酢酸パラジウム三量体（２７．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気し、８０℃で３０分間加熱した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却してろ過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。ろ液を分液漏斗にアセトニトリル（合計４Ｌ）で移し、ヘキサン（４×５Ｌ）で抽出した。プロピオニトリル／アセトニトリル層をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣をトルエン（４Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）、水（１Ｌ）、および食塩水（１Ｌ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を湿った褐色固体で得た（２９３ｇ）。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。この溶液に、ヘキサン（１．８Ｌ）を約２時間かけて加え、得られたスラリーを周囲温度で１時間撹拌した。スラリーを氷水浴中で冷却し、１時間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を黄褐色固体で得た（１９９．５ｇ、８０．６％）。
【０２８８】
段階Ｃ：３−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ−メチル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2005502600.tif 000217
塩酸ヒドロキシルアミン（８．３３ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ピリジン（９．４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）、およびエタノール（１００ｍＬ）のスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．９０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた後、エタノール（４９ｍＬ）ですすいだ。得られた褐色溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、痕跡量の極性不純物を除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た（１６．０４ｇ）。粗物質の試料１３．５６ｇをヘプタン（７０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）から結晶化して、表題化合物を得た（７．４１ｇ、５５％）、融点１４６〜１４９℃。
【数４３】
2005502600.tif 000218
元素分析（C14H17NO4として）
計算値：C: 63.8658; H: 6.5081;  N: 5.3198
実測値：C: 63.71; H: 6.38; N: 5.51
【０２８９】
段階Ｄ：３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ−メチル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（０．２５ｇ）で処理した。得られた懸濁液をＰａｒｒ振盪装置を用いて周囲温度、５０ｐｓｉで１６時間水素処理した。反応混合物をセライトを通してろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルから結晶化して、表題化合物を得た（０．１４ｇ、４０％）、融点１５４〜１５７℃。
【数４４】
2005502600.tif 000219
元素分析（C14H21NO3として）
計算値：C: 66.9069; H: 8.4222; N: 5.5731
実測値：C: 66.57; H: 8.29; N: 5.60
【０２９０】
製造例１４
３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエタン二酸塩（２：１）
【化１５５】
2005502600.tif 000220
３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酢酸イソプロピルからの結晶化の代替法。粗３−［２−（アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、０．００２ｍｏｌ）を還流酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解する。酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解したシュウ酸（０．１８ｇ、０．００２ｍｏｌ）溶液を加え、ただちに沈殿を生成した。得られたスラリーを０℃に冷却してろ過した。単離した生成物をエタノール（５ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、ろ過して、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエタン二酸塩（２：１）を得た（０．４１ｇ、６９％）。融点１８８〜１９０℃。
【数４５】
2005502600.tif 000221
元素分析（C30H44N2O10として）
計算値：C: 60.80; H: 7.48; N: 4.73
実測値：C: 60.79; H: 7.51; N: 4.81
【０２９１】
製造例１５
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化１５６】
2005502600.tif 000222
３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、水（１２滴）と、次いでＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。溶液を周囲温度で６．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を２，２−ジメトキシプロパン（４０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１８時間撹拌し、濃縮して、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸：ＨＣｌ塩を黄褐色固体で得た。
MS (ES−) m/z 208 [M−1]
【０２９２】
固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）で希釈し、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間撹拌して濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を得た（１．１６ｇ、９４％）。
MS (ES−) m/z 308 [M−1]
【０２９３】
製造例１６
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2005502600.tif 000223
ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）中、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．４ｇ、０．３ｍｏｌ）のスラリーを１℃でトリエチルアミン（６０．７ｇ、０．６ｍｏｌ）処理した。温度を１２℃未満に維持しながらクロロギ酸イソプロピル（３００ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１Ｍ／トルエン）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。１６時間後、クロロギ酸イソプロピル（１５ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ、１．０Ｍ／トルエン）を追加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をＭｅｒｃｋシリカゲル６２（７５０グラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から９６／４）を通してろ過することにより精製し、表題化合物を得た（９５．４８ｇ、９４．３％）。
【数４６】
2005502600.tif 000224
【０２９４】
下記の中間化合物を、製造例１６に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０２９５】
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2005502600.tif 000225
MS (ES−) m/z 350 [M−1]−
【０２９６】
３−［２−（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2005502600.tif 000226
HRMS（C19H26NO5として）
計算値：m/z 348.1811
実測値：348.1817
【０２９７】
３−［２−（シクロブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
2005502600.tif 000227
HRMS（C19H26NO5として）
計算値：m/z 348.1811
実測値：348.1817
【０２９８】
３−［２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2005502600.tif 000228
MS (ES−) m/z 362 [M−H]−
【０２９９】
製造例１７
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化１６２】
2005502600.tif 000229
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、周囲温度で９０％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）により処理した。混合物を３時間撹拌して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理し、１４時間加熱還流した。混合物を冷却して濃縮した。残渣を水／酢酸エチルに溶解し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を得た（０．７６ｇ、８６％）。
HRMS（C15H22NO5として）
計算値：m/z 296.1498
実測値：296.1504
【０３００】
製造例１８
３−［４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピル−ウレイドメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６３】
2005502600.tif 000230
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のスラリーをイソシアン酸イソプロピル（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体で得た（２．６ｇ、８７％）。
MS (ES＋) m/z 337 [M＋H]＋
【０３０１】
製造例１９
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６４】
2005502600.tif 000231
段階Ａ：２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸
【化１６５】
2005502600.tif 000232
１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）エタノン（１０ｇ、５１．２６ｍｍｏｌ）および９．５％ＮａＯＣｌ（１５０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、４．５当量、市販の漂白剤）の混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。混合物を激しく撹拌し、５５℃に加熱した。内部温度を厳密にモニターし、発熱を制御するために熱を除去した。６１℃で６時間後、出発原料は完全に消費された。混合物を０℃に冷
却し、２０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で注意深く反応停止した。０℃で６Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えて、ｐＨを１．５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬおよび３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色固体を得た（８．８ｇ）。
【０３０２】
段階Ｂ：３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸（１２．９ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．１７ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（８．４６ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間撹拌し、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。あらかじめ−１５℃に冷却したＤＭＦ（１３０ｍＬ）中、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレから１５分かけて加えた。１時間撹拌後、ＴＬＣにより反応完了が示された。反応混合物を周囲温度に戻した。固体をろ去し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）と、次いで食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。褐色の粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）および再結晶（トルエン）により精製して、表題化合物を白色結晶性固体で得た（２２．３ｇ、７９．６％）。
MS (ES＋) m/z 430.1 [M＋H]＋
【０３０３】
製造例２０
３−（４−ヒドロキシ−２−｛［（ピラジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６６】
2005502600.tif 000233
ピラジン−２−カルボン酸（０．５７０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に，ＥＤＣ（０．９６０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物を得た（１．０５ｇ、７０％）。
【数４７】
2005502600.tif 000234
【０３０４】
下記の中間化合物を、製造例２０に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０３０５】
３−（４−ヒドロキシ−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６７】
2005502600.tif 000235
【数４８】
2005502600.tif 000236
【０３０６】
製造例２１
３−［２−（ベンゾイルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2005502600.tif 000237
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のスラリーを氷水浴中で冷却し、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と、次いで塩化ベンゾイル（０．１８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、冷却浴を除去した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して固体を得た。粗混合物を放射状クロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１から２：１）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（３２５ｍｇ、６４％）。
【数４９】
2005502600.tif 000238
【０３０７】
下記の中間化合物を、製造例２１に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０３０８】
３−｛２−［（シクロブタンカルボニル−アミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６９】
2005502600.tif 000239
MS (ESI) m/z 334.2 (M＋H)＋
【０３０９】
製造例２２
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
2005502600.tif 000240
段階Ａ：（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化１７１】
2005502600.tif 000241
１２Ｌフラスコに４−ブロモ−３−メチルフェノール（４２８ｇ、２．２９ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５Ｌ）、トリエチルアミン（４８０ｍＬ、３．４５ｍｏｌ）、および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３２４ｇ、２．１５ｍｏｌ）を加えた。この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２．２Ｌ）と、次いで脱イオン水（０．９Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た（６９９ｇ）。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン）で精製して、表題化合物を得た（６３７ｇ、９８．５％）。
【０３１０】
段階Ｂ：（４−ブロモ−３−ブロモメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化１７２】
2005502600.tif 000242
（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２５５ｇ、０．８４６ｍｏｌ）、ジクロロエタン（２．５Ｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｇ、０．９２７ｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１９．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を５Ｌフラスコ内で混合した。混合物を排気およびＮ２パージ（×５）することによって脱気した。反応混合物を４７℃に加熱し、熱を遮断した。７６℃までの発熱が起こった。ＧＣ分析により６．５％の未反応出発原料が示された。再度熱をかけ、反応混合物を１５分間還流温度（８３℃）に保った。８℃まで冷却後、ヘプタン（１．０Ｌ）を加えた。得られたスラリーを４℃で３０分間撹拌してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。残渣をヘプタン（１Ｌ）処理し、冷凍庫に終夜放置し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た（３２６ｇ、１０１％）。
【０３１１】
段階Ｃ：２−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ベンジル］イソインドール−１，３−ジオン
【化１７３】
2005502600.tif 000243
１２Ｌフラスコに（４−ブロモ−３−ブロモメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５６８ｇ、１．４９ｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．１Ｌ）、およびフタルイミドカリウム（３１６ｇ、１．７１ｍｏｌ）を加えた。３４℃までの発熱が起こった。４０分後、反応混合物を１８℃に冷却した。エーテル（６．２Ｌ）および脱イオン水（４．９Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をヘプタン（１．５Ｌ）から再結晶して、表題化合物を得た（４５４ｇ、６８％）。
【０３１２】
段階Ｄ：３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７４】
2005502600.tif 000244
１２Ｌフラスコに２−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ベンジル］イソインドール−１，３−ジオン（４６１ｇ、１．０３ｍｏｌ）、プロピオニトリル（７Ｌ）、トリ−オルト−トリルホスフィン（７６．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍＬ、２．１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気／Ｎ２パージ（３×）し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６５ｍＬ、３．１７ｍｏｌ）を加えた。脱気／パージを１回行った後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。撹拌した混合物を３回脱気／Ｎ２パージし、９５℃で２０時間加熱した。混合物をハイフロケークを通してろ過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮して、褐色油状物を得た（８４１ｇ）。残渣をＴＨＦ（３．５Ｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、６５０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。１時間後、ＴＢＡＦ（９５ｍＬ）を追加した。混合物をロータリーエバポレーターで１０分間回転した後、濃縮して、粗生成物を得た（９８７ｇ）。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル＝１００／０から７５／２５）で精製して、表題化合物を得た（３４０ｇ、８６．８％）。
【０３１３】
段階Ｅ：３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１ガロンのオートクレーブに３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９６ｇ、０．５１７ｍｏｌ）、酢酸エチル（２．６Ｌ）、および５％パラジウム／炭素（７５ｇ）を加えた。オートクレーブを６０ｐｓｉの水素雰囲気下、２５℃で２１時間維持した。５時間で反応混合物の温度は４０℃まで上昇し、圧は７５ｐｓｉまで高まった。混合物をハイフロパッドを通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１８６ｇ、９４．４％）。
MS (ESI) m/z 380.2 (M−H)−
【０３１４】
製造例２３
３−｛４−ヒドロキシ−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７５】
2005502600.tif 000245
段階Ａ：３−［５−ベンジルオキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2005502600.tif 000246
３−［５−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を食塩水（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た（６．８ｇ）。
MS [ES] m/z 428 (M＋H)＋
【０３１５】
段階Ｂ：３−｛５−ヒドロキシ−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［５−ベンジルオキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２９．４ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（４．１８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン（２００ｍＬ）で粉砕した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た（５．２ｇ）。この物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．７２５ｇ）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置中、６０ｐｓｉの水素雰囲気下、４０℃で終夜振盪した。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（２．１ｇ）。
MS [ES] m/z 352 (M＋H)＋
【０３１６】
下記の中間化合物を、製造例２３に記載のものと実質的に同様の方法で製造する。
【０３１７】
３−（５−ヒドロキシ−２−｛［メチル−（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７７】
2005502600.tif 000247
MS [ES] m/z 371 (M＋H)＋
【０３１８】
下記に示すとおり、以下の一般法を用いて本発明の化合物を製造する。
【０３１９】
一般法ＩおよびＩＩ
一般法Ｉ
カルボン酸からのカルボキサミドの並行合成のための一般法
【化１７８】
2005502600.tif 000248
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  酢酸塩（７０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）。１ドラムバイアル中、このアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）をカルボン酸（１．４当量）に加えた。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４当量、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ＝１０／１中０．１７Ｍ；ＨＯＢｔ）およびＥＤＣ（１．４当量、０．１８Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、バイアルに栓をして１８時間振盪した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、バイアルを７２時間振盪した。食塩水（１ｍＬ）を加え、混合物をＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジに移し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒をＮ２気流下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／水＝６０／３５／５（１ｍＬ）で処理し、短時間撹拌し、周囲温度で２時間放置した。溶媒をＮ２気流下で除去した。残渣を１０％ＣＣｌ４／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で処理し、Ｎ２気流下で濃縮した（×２）。粗生成物を減圧下で乾燥し、質量を指標とするＨＰＬＣで精製した。
【０３２０】
一般法ＩＩ
カルボン酸塩化物、クロロギ酸塩、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、およびイソチオシアン酸塩からのカルボキサミド、カルバミン酸塩、スルホンアミド、尿素、およびチオ尿素の並行合成（parallel synthesis)のための一般法
【化１７９】
2005502600.tif 000249
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・酢酸塩（７２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８６ｍｇ、９２％）を得た。このアミン（０．１ｍｍｏｌ、０．１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）およびカルボン酸塩化物、クロロギ酸塩、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、またはイソチオシアン酸塩（１当量）、ならびにトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を１ドラムバイアルに加えた。バイアルに栓をして１８時間振盪した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を不完全な反応混合物に加え、バイアルを２時間振盪した。食塩水（１ｍＬ）を加え、混合物をＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジに移し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒をＮ２気流下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／水＝６０／３５／５（１ｍＬ）で処理し、短時間撹拌し、周囲温度で２時間放置した。溶媒をＮ２気流下で除去した。残渣を１０％ＣＣｌ４／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で処理し、Ｎ２気流下で濃縮した（×２）。粗生成物を減圧下で乾燥し、質量を指標とするＨＰＬＣで精製した。
【０３２１】
実施例１
【化１８０】
2005502600.tif 000250
段階Ａ：３−｛２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８１】
2005502600.tif 000251
２Ｌの三頚フラスコに３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７．９ｇ、０．１７８ｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（７６．６ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（６８０ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（７５．４ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（８９０ｍＬ）および脱イオン水（１２００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル（７４０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３７５ｍＬ）と、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して油状物を得た（１０７ｇ）。粗油状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しても白濁が残るまでヘプタンを加えた（約１００ｍＬ）。混合物をロータリーエバポレーター上で５０℃に加温して溶液を得た。種結晶を加え、周囲温度で回転を終夜継続した。生成物スラリーを冷凍庫に終夜放置し、ろ過した。表題化合物を３５℃の減圧乾燥器内で乾燥した（７１．４ｇ、７０．８％）。
【０３２２】
段階Ｂ：３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・酢酸塩
【化１８２】
2005502600.tif 000252
３Ｌの三頚フラスコに３−｛２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）およびイソプロパノール（ＩＰＡ、１．３５Ｌ）を加えた。４０℃に加温してＩＰＡ（２５０ｍＬ）を加えた後も、溶液はまだ得られなかった。＜３０℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｇ、０．６７７ｍｏｌ）を分割して注意深く加えた。水浴に水道水を加え、反応混合物を終夜撹拌した。スパチュラを用いて粘稠スラリー中の固体を崩し、ＩＰＡ（２００ｍＬ）を加えた。氷酢酸（１３０ｍＬ、２．２７ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応混合物を１０時間加熱還流し、週末の間冷却し、濃縮して粗生成物を得た（２３７ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えて粘稠ゲルを得、これをＣＨ２Ｃｌ２で平衡化したシリカゲル６０のカラム上に注いだ。メタノールを用いて粗物質の溶解を助けた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で溶出して生成物の混合物を得た（１８２ｇ）。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えると沈殿が生成した。混合物を４０℃に加温し、溶液を０℃まで冷却した。純粋な生成物をろ過し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色の飛散性固体を得た（３５．４ｇ、５７％）。ろ液を濃縮し（１１６ｇ）、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から８０／２０）で再精製して、追加の生成物を琥珀色の油状物で得た（１３．９ｇ、２２％）。
【０３２３】
実施例２〜２３０
実施例２〜２３０を、実施例１ならびに一般法ＩおよびＩＩに記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３２４】
【表２１】
2005502600.tif 000253
【表２２】
2005502600.tif 000254
【表２３】
2005502600.tif 000255
【表２４】
2005502600.tif 000256
【表２５】
2005502600.tif 000257
【表２６】
2005502600.tif 000258
【表２７】
2005502600.tif 000259
【表２８】
2005502600.tif 000260
【表２９】
2005502600.tif 000261
【表３０】
2005502600.tif 000262
【表３１】
2005502600.tif 000263
【表３２】
2005502600.tif 000264
【表３３】
2005502600.tif 000265
【表３４】
2005502600.tif 000266
【表３５】
2005502600.tif 000267
【表３６】
2005502600.tif 000268
【表３７】
2005502600.tif 000269
【表３８】
2005502600.tif 000270
【表３９】
2005502600.tif 000271
【表４０】
2005502600.tif 000272
【表４１】
2005502600.tif 000273
【表４２】
2005502600.tif 000274
【表４３】
2005502600.tif 000275
【表４４】
2005502600.tif 000276
【表４５】
2005502600.tif 000277
【表４６】
2005502600.tif 000278
【表４７】
2005502600.tif 000279
【表４８】
2005502600.tif 000280
【表４９】
2005502600.tif 000281
【表５０】
2005502600.tif 000282
【表５１】
2005502600.tif 000283
【表５２】
2005502600.tif 000284
【表５３】
2005502600.tif 000285
【表５４】
2005502600.tif 000286
【表５５】
2005502600.tif 000287
【表５６】
2005502600.tif 000288
【表５７】
2005502600.tif 000289
【表５８】
2005502600.tif 000290
【表５９】
2005502600.tif 000291
【０３２５】
実施例２３１
３−（４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化１８３】
2005502600.tif 000292
段階Ａ：３−（４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2005502600.tif 000293
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（４９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を標準法Ａに従って反応させ、放射状クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２から９０：１０）後に表題化合物を白色固体で得た（３６７ｍｇ、８２％）。
【数５０】
2005502600.tif 000294
【０３２６】
段階Ｂ：３−（４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
３−（４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をアニソール（２．０ｍＬ）と、次いでＴＦＡ（６．０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＣｌ４と３回共蒸発させ、減圧下で乾燥し、エーテルで粉砕し、ろ過して、表題化合物を白色固体で得た（３０１ｍｇ、７３％）。
【数５１】
2005502600.tif 000295
【０３２７】
実施例２３２〜３１８
実施例２３２〜３１８を実施例２３１ならびに標準カップリング法Ａおよび標準加水分解法ＣからＥに記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３２８】
【表６０】
2005502600.tif 000296
【表６１】
2005502600.tif 000297
【表６２】
2005502600.tif 000298
【表６３】
2005502600.tif 000299
【表６４】
2005502600.tif 000300
【表６５】
2005502600.tif 000301
【表６６】
2005502600.tif 000302
【表６７】
2005502600.tif 000303
【表６８】
2005502600.tif 000304
【表６９】
2005502600.tif 000305
【表７０】
2005502600.tif 000306
【表７１】
2005502600.tif 000307
【表７２】
2005502600.tif 000308
【表７３】
2005502600.tif 000309
【表７４】
2005502600.tif 000310
実施例３１８の１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【数５２】
2005502600.tif 000311
【０３２９】
実施例３１９
｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸
【化１８５】
2005502600.tif 000312
段階Ａ：｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
2005502600.tif 000313
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（６５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を標準法Ａに従って反応させた。放射状クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９８／２から９０／１０）で精製して、表題化合物を定量的収率で得た。
【数５３】
2005502600.tif 000314
【０３３０】
段階Ｂ：｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸
｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フェニル）フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロピルカルバメート）メチル｝プロピオン酸（４１４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をアニソール（１．０ｍＬ）と、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３．０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＣｌ４と２回共蒸発させ、減圧下で乾燥し、エーテルで粉砕し、ろ過して、表題化合物を白色固体で得た（２８７ｍｇ、６９％）。
【数５４】
2005502600.tif 000315
【０３３１】
実施例３２０
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化１８７】
2005502600.tif 000316
段階Ａ：３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
2005502600.tif 000317
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エチルエステル（５２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を標準法Ａに従って反応させた。放射状クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９８：２から７５：２５）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（３８７ｍｇ、９８％）。
【数５５】
2005502600.tif 000318
【０３３２】
段階Ｂ：３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８７ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をアニソール（１ｍＬ）と、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＣｌ４と２回共蒸発させ、減圧下で乾燥し、エーテルで粉砕し、ろ過して、表題化合物を白色固体で得（２３６ｍｇ、６０％）、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【数５６】
2005502600.tif 000319
【０３３３】
実施例３２１
３−（２−（２−イソプロポキシカルボニル−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化１８９】
2005502600.tif 000320
段階Ａ：３−（２−（２−イソプロポキシカルボニル−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９０】
2005502600.tif 000321
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステルトシル酸塩（２９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および３−［４−ヒドロキシ−２−（２−イソプロポキシカルボニル−エチル）フェニル］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を標準法Ａに従って表題化合物に変換した（１８３ｍｇ、４４％）。
MS (ESI) m/z 559 (M＋H)＋
【０３３４】
段階Ｂ：３−（２−（２−イソプロポキシカルボニル−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、周囲温度でフェノール（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０分間撹拌し、３−（２−（２−イソプロポキシカルボニル−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水／食塩水で洗浄（４×）した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１から１／１）で精製して、中間体エステルを油状物で得た（６０ｍｇ、３０％）。表題化合物を標準加水分解法Ｃを用いて生成した。
【数５７】
2005502600.tif 000322
【０３３５】
実施例３２２
３−［４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化１９１】
2005502600.tif 000323
表題化合物を３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１６）および２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノール（製造１１）から、標準カップリング法Ｂに続いて標準加水分解法Ｃを用いて製造した。
MS [ES] m/e 542 (M＋1)＋
【０３３６】
下記の実施例３２３から３３３を、実施例３２２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３３７】
実施例３２３
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化１９２】
2005502600.tif 000324
HRMS（C26H32N3O5として）
計算値：m/z 466.2342
実測値：466.2331
【０３３８】
実施例３２４
３−（４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2005502600.tif 000325
HRMS（C28H30N4O4として）
計算値：m/z 486.2287
実測値：486.2233
【０３３９】
実施例３２５
３−［４−［２−（５−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル）プロピオン酸
【化１９４】
2005502600.tif 000326
HRMS（C32H36N3O5として）
計算値：m/z 542.2655
実測値：542.2678
【０３４０】
実施例３２６
３−［４−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９５】
2005502600.tif 000327
HRMS（C30H39BrN3O5として）
計算値：m/z 600.2073
実測値：600.2064
【０３４１】
実施例３２７
３−［４−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化１９６】
2005502600.tif 000328
HRMS（C26H31BrN3O5として）
計算値：m/z 544.1447
実測値：544.1456
【０３４２】
実施例３２８
３−（４−［２−（５−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸塩酸塩
【化１９７】
2005502600.tif 000329
上記化合物を標準加水分解法Ｄを用いて製造する。
HRMS（C32H31N4O4として）
計算値：m/z 535.2345
実測値：535.2343
【０３４３】
実施例３２９
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化１９８】
2005502600.tif 000330
HRMS（C30H34N3O5として）
計算値：m/z 516.2498
実測値：516.2485
【０３４４】
実施例３３０
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−３−ナフタレン−１−イル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化１９９】
2005502600.tif 000331
HRMS（C30H34N3O5として）
計算値：m/z 516.2498
実測値：516.2529
【０３４５】
実施例３３１
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化２００】
2005502600.tif 000332
HRMS（C30H33N2O6として）
計算値：m/z 517.2339
実測値：517.2328
【０３４６】
実施例３３２
３−｛４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシ−カルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化２０１】
2005502600.tif 000333
HRMS（C33H38N3O5として）
計算値：m/z 556.2811
実測値：556.2819
【０３４７】
実施例３３３
３−｛４−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−［（イソプロポキシ−カルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化２０２】
2005502600.tif 000334
HRMS（C27H33BrN3O5として）
計算値：m/z 558.1604
実測値：558.1608
【０３４８】
実施例３３４
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化２０３】
2005502600.tif 000335
標題化合物を３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１６）および２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エタノール（J. Med. Chem. 1998, 41(25), 5037-5054）から、標準カップリング法Ｂと、続いて標準加水分解法Ｄを用いて製造し、灰白色の微結晶性固体を得た。
HRMS（C26H31N3O5として）
計算値：m/z 466.2342
実測値：466.2355
【０３４９】
尾部アリール環の修飾
実施例３３５
３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
2005502600.tif 000336
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エチルエステル（５．０６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を標準カップリング法Ａを用いて結合させ、表題化合物を白色固体で得た（３．４１ｇ、６４％）。
MS [ES] m/z 601,603 (M＋H)
【０３５０】
下記の実施例３３６から３３７を、実施例３３５に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３５１】
実施例３３６
３−［４−｛２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０５】
2005502600.tif 000337
MS [ES] m/z 601,603 (M＋H)
【０３５２】
実施例３３７
３−［４−｛２−［２−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０６】
2005502600.tif 000338
【０３５３】
実施例３３８
３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２０７】
2005502600.tif 000339
アリールボロン酸を用いた鈴木カップリング：ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）中、３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、−．７５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を窒素で５分間分散（ｓｐａｒｇｅ）させた。酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ブランケット下で４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、次いで水／ＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を得た（２９０ｍｇ）。この物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体で得た（２３０ｍｇ、５１％）。
【数５８】
2005502600.tif 000340
【０３５４】
このエステル（２２５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を７時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと２回共沸させ、減圧乾燥器内で乾燥して、表題化合物を得、ＨＣｌ塩で単離した（１４０ｍｇ、６４％）。
【数５９】
2005502600.tif 000341
【０３５５】
下記の実施例３３９から３６７を、実施例３３８に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３５６】
実施例３３９
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２０８】
2005502600.tif 000342
MS (ES) m/z 544 (M＋1)
【０３５７】
実施例３４０
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２０９】
2005502600.tif 000343
MS (ES) m/z 544 (M＋1)
【０３５８】
実施例３４１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１０】
2005502600.tif 000344
MS (ES) m/z 544 (M＋1)
【０３５９】
実施例３４２
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１１】
2005502600.tif 000345
MS (ES) m/z 544 (M＋1)
【０３６０】
実施例３４３
３−［４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２１２】
2005502600.tif 000346
MS (ES) m/z 559 (M＋1)
【０３６１】
実施例３４４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１３】
2005502600.tif 000347
MS (ES) m/z 609 (M＋1)
【０３６２】
実施例３４５
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１４】
2005502600.tif 000348
MS (ES) m/z 609 (M＋1)
【０３６３】
実施例３４６
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１５】
2005502600.tif 000349
MS (ES) m/z 571 (M＋1)
【０３６４】
実施例３４７
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１６】
2005502600.tif 000350
【数６０】
2005502600.tif 000351
【０３６５】
実施例３４８
３−［４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２１７】
2005502600.tif 000352
MS (ES) m/z 559 (M＋1)
【０３６６】
実施例３４９
３−［４−｛２−［２−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２１８】
2005502600.tif 000353
MS (ES) m/z 546 (M＋1)
【０３６７】
実施例３５０
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１９】
2005502600.tif 000354
【数６１】
2005502600.tif 000355
【０３６８】
実施例３５１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２０】
2005502600.tif 000356
【数６２】
2005502600.tif 000357
【０３６９】
実施例３５２
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２１】
2005502600.tif 000358
【数６３】
2005502600.tif 000359
【０３７０】
実施例３５３
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２２】
2005502600.tif 000360
MS (ES) m/z 573 (M＋1)
【０３７１】
実施例３５４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２３】
2005502600.tif 000361
【数６４】
2005502600.tif 000362
【０３７２】
実施例３５５
３−［４−｛２−［２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２２４】
2005502600.tif 000363
MS (ES) m/z 559 (M＋1)
【０３７３】
実施例３５６
３−［４−｛２−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２２５】
2005502600.tif 000364
【数６５】
2005502600.tif 000365
【０３７４】
実施例３５７
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２２６】
2005502600.tif 000366
MS (ES) m/z 561 (M＋1)
【０３７５】
実施例３５８
３−［４−［２−（２−ビフェニル−２−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２２７】
2005502600.tif 000367
MS (ES) m/z 543.2 (M＋1)＋
【０３７６】
実施例３５９
４’−（４−｛２−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【化２２８】
2005502600.tif 000368
上記化合物は標準法Ｅを用いた追加の加水分解段階の後に製造される。
MS (ES) m/z 587.3 (M＋1)＋
【０３７７】
実施例３６０
４’−（４−｛２−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化２２９】
2005502600.tif 000369
上記化合物は標準法Ｅを用いた追加の加水分解段階の後に製造される。
MS (ES) m/z 587.2 (M＋1)＋
【０３７８】
実施例３６１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸塩酸塩
【化２３０】
2005502600.tif 000370
HRMS（C31H35N4O5として）
計算値：m/z 543.2607
実測値：543.2614
【０３７９】
実施例３６２
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸塩酸塩
【化２３１】
2005502600.tif 000371
HRMS（C31H35N4O5として）
計算値：m/z 543.2607
実測値：543.2612
【０３８０】
実施例３６３
３−［４−｛２−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２３２】
2005502600.tif 000372
HRMS（C28H35FN3O5として）
計算値：m/z 560.2561
実測値：560.2575
【０３８１】
実施例３６４
３−［４−｛２−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２３３】
2005502600.tif 000373
HRMS（C33H38N3O6として）
計算値：m/z 572.2761
実測値：572.2752
【０３８２】
実施例３６５
３−［４−｛２−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２３４】
2005502600.tif 000374
HRMS（C33H38N3O6として）
計算値：m/z 572.2761
実測値：572.2776
【０３８３】
実施例３６６
３−［４−｛２−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２３５】
2005502600.tif 000375
HRMS（C32H35FN4O5として）
計算値：m/z 560.2561
実測値：560.2540
【０３８４】
実施例３６７
３−［４−｛２−［３−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２３６】
2005502600.tif 000376
HRMS（C33H38N3O5として）
計算値：m/z 560.2561
実測値：560.2575
【０３８５】
実施例３６８
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２３７】
2005502600.tif 000377
段階Ａ：３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２３８】
2005502600.tif 000378
３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をビス（ピナコラト）ジボラン（２．２０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素で１０分間分散（ｓｐａｒｇｅ）させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２との１：１複合体）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物を黄色油状物で得た（２．８１ｇ）。
【数６６】
2005502600.tif 000379
【０３８６】
段階Ｂ：３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
ハロアリール化合物を用いた鈴木カップリング：３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸（５００ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２５８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および２−クロロピラジン（０．０９７１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を三頚フラスコに入れ、無水ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＮ２気流下、１００℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトを通してろ過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（１．２ｇ）を放射状クロマトグラフィ（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体エステルを得た（０．３１２ｇ）：MS (ES) m/z 601 (M＋H)＋。エステルを４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で１６時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た（３０５ｍｇ、７２％）：MS (ES) m/z 545 (M＋H)＋。
元素分析
計算値：C 66.16%、H 5.92%、N 10.29%
実測値：C 65.97%、H 6.07%、N 10.45%
【０３８７】
下記の実施例３６９から３８２を、実施例３６８に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０３８８】
実施例３６９
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２３９】
2005502600.tif 000380
MS (ES) m/z 544 (M＋1)
【０３８９】
実施例３７０
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４０】
2005502600.tif 000381
MS (ES) m/z 558 (M＋1)
【０３９０】
実施例３７１
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４１】
2005502600.tif 000382
MS (ES) m/z 558 (M＋1)
【０３９１】
実施例３７２
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４２】
2005502600.tif 000383
MS (ES) m/z 492 (M＋1)
【０３９２】
実施例３７３
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４３】
2005502600.tif 000384
MS (ES) m/z 558 (M＋1)
【０３９３】
実施例３７４
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４４】
2005502600.tif 000385
MS (ES) m/z 612 (M＋1)
【０３９４】
実施例３７５
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４５】
2005502600.tif 000386
MS (ES) m/z 612 (M＋1)
【０３９５】
実施例３７６
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４６】
2005502600.tif 000387
MS (ES) m/z 574 (M＋1)
【０３９６】
実施例３７7
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛２−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２４７】
2005502600.tif 000388
MS (ES) m/z 574 (M＋1)
【０３９７】
実施例３７８
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−キノリン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２４８】
2005502600.tif 000389
MS (ES) m/z 594 (M＋1)
【０３９８】
実施例３７９
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２４９】
2005502600.tif 000390
MS (ES) m/z 545 (M＋1)
【０３９９】
実施例３８０
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛２−［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２５０】
2005502600.tif 000391
MS (ES) m/z 574 (M＋1)
【０４００】
実施例３８１
３−［４−（２−｛２−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５１】
2005502600.tif 000392
MS (ES) m/z 569 (M＋1)
【０４０１】
実施例３８２
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２５２】
2005502600.tif 000393
MS (ES) m/z 545 (M＋1)＋
元素分析
計算値：C 66.16%、H 5.92%、N 10.29%
実測値C 65.87%、H 6.17%、N 10.53%
【０４０２】
実施例３８３
３［４−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５３】
2005502600.tif 000394
３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を密封試験管器具内でＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を溶液に通気し、４−フルオロアニリン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、およびＫ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を封管し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１から１／１）を用いて精製した。標準加水分解法Ｃを用いて、この物質を表題化合物に変換して油状物質を得た（２５ｍｇ）：MS (ESI) m/z 594 (M＋H)＋
【０４０３】
下記の実施例３８４から３８７を、実施例３８３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４０４】
実施例３８４
３−［４−（２−｛２−［４−（４−シアノ−フェニルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５４】
2005502600.tif 000395
MS (ES) m/z 583 (M＋1)
【０４０５】
実施例３８５
３−［４−（２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５５】
2005502600.tif 000396
MS (ES) m/z 594 (M＋1)
【０４０６】
実施例３８６
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ｐ−トリルアミノ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２５６】
2005502600.tif 000397
MS (ES) m/z 572 (M＋1)
【０４０７】
実施例３８７
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２５７】
2005502600.tif 000398
MS (ES) m/z 588 (M＋1)
【０４０８】
実施例３９０
３［４−（２−｛２−［３−ベンジルアミノ−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５８】
2005502600.tif 000399
３−［４−｛２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を密封試験管器具内でトルエン（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を溶液に通気し、ベンジルアミン（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を封管し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１から１／１）を用いて精製した。標準加水分解法Ｃを用いて、この物質を対応するカルボン酸に変換し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理することにより表題化合物をＨＣｌ塩として単離した（１５ｍｇ）。
MS (ES) m/z 572 (M＋H)＋
【０４０９】
実施例３９１
３−［４−｛２−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２５９】
2005502600.tif 000400
上記化合物を、反応をＤＭＥ中、８０℃で行う以外は実施例３９０に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS (ES) m/z 538.2 (M＋H)＋
【０４１０】
実施例３９２
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６０】
2005502600.tif 000401
密封試験管器具内、Ｎ２気流下の３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ）、モルホリン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。試験管を封管し、１０５℃で１４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて直接精製し、中間体エステルを得た。エステルのＴＦＡ（１０ｍｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液を１４時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ＝５／５／０．０２）を用いて精製し、表題化合物を得た（３６ｍｇ、６５％）：
MS (ESI) m/z 552.3 (M＋H)＋
【０４１１】
下記の実施例３９３から３９５を、実施例３９２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４１２】
実施例３９３
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６１】
2005502600.tif 000402
MS (ESI) m/z 552.2 (M＋H)＋
【０４１３】
実施例３９４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６２】
2005502600.tif 000403
MS (ESI) m/z 550.3 (M＋H)＋
【０４１４】
実施例３９５
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６３】
2005502600.tif 000404
MS (ESI) m/z 550.3 (M＋H)＋
【０４１５】
実施例３９６
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルアミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２６４】
2005502600.tif 000405
密封試験管内、Ｎ２気流下の３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ）、Ｎ−アミノモルホリン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。試験管を封管し、１００℃で６０分間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、直接表題化合物を得た（２２ｍｇ、２１％）：
MS (ESI) m/z 567.3 (M＋H)＋
【０４１６】
実施例３９７
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６５】
2005502600.tif 000406
トルエン（７ｍＬ）中、３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）、フェノール（０．５３ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．８８ｍｍｏｌ、０．１９ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０６６ｍｍｏｌ、０．０２０ｇ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４４ｍｍｏｌ、０．０１０ｇ）の混合物を減圧下で脱気して窒素で充填（３×）し、１１０℃で１８時間加熱した。確実に反応を完了させるためにＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ）を追加し、混合物を５時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルカラム上に直接のせ、３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．１１ｇ）。
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、９０％ＴＦＡ／水（５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して油状物を得た。Ｅｔ２Ｏで粉砕して表題化合物を白色固体で得た（９０ｍｇ、９０％）：
【数６７】
2005502600.tif 000407
【０４１８】
下記の実施例３９８から４０５を、実施例３９６および３９７に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４１９】
実施例３９８
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６６】
2005502600.tif 000408
MS (ESI) m/z 559.2 (M＋H)＋
【０４２０】
実施例３９９
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（２−フェノキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２６７】
2005502600.tif 000409
MS (ESI) m/z 559 (M＋H)＋
元素分析（C32H34N2O7として）
計算値：C, 68.8; H, 6.1; N, 5.0
実測値：C, 67.9; H, 6.2; N, 5.3
【０４２１】
実施例４００
３−［４−（２−｛２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２６８】
2005502600.tif 000410
MS (ES) m/z 584
【０４２２】
実施例４０１
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２６９】
2005502600.tif 000411
MS (ES) m/z 627 (M＋1)
【０４２３】
実施例４０２
３−［４−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２７０】
2005502600.tif 000412
MS (ES) m/z 577 (M＋1)
【０４２４】
実施例４０３
３−［４−（２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２７１】
2005502600.tif 000413
MS (ES) m/z 595 (M＋1)
【０４２５】
実施例４０４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ｍ−トリルオキシ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２７２】
2005502600.tif 000414
MS (ES) m/z 573 (M＋1)
【０４２６】
実施例４０５
３−［４−（２−｛２−［４−（４−アセチル−フェノキシ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化２７３】
2005502600.tif 000415
MS (ES) m/z 601 (M＋1)
【０４２７】
実施例４０６
３−［４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７４】
2005502600.tif 000416
Organic Synthesis, vol. V, p. 918の方法に従い、３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、実施例３６８、段階Ａ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を０℃で氷酢酸（１９４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）処理した。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４．７５ｍＬ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、反応混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で処理した。ＴＨＦを減圧除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、（１．２１ｇ）を含む油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体で得た（１．１０ｇ、９５％）。
【数６８】
2005502600.tif 000417
【０４２８】
実施例４０７
３−［４−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７５】
2005502600.tif 000418
上記化合物を実施例４０６に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS [EI＋] m/z 539 (M＋H)
【０４２９】
下記の実施例４０８から４０９を、実施例４０６に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造し、対応するカルボン酸を標準加水分解法Ｃから得る：
【０４３０】
実施例４０８
３−［４−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２７６】
2005502600.tif 000419
MS (ES) m/z 483 (M＋1)
【０４３１】
実施例４０９
３−［４−｛２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２７７】
2005502600.tif 000420
MS (ES) m/z 483 (M＋1)
【０４３２】
実施例４１０
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２７８】
2005502600.tif 000421
３−［４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、実施例４０６）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２−ヨードプロパン（４７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して濃縮した。残渣をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物で得た（２１０ｍｇ）。
【数６９】
2005502600.tif 000422
【０４３３】
このエステルを標準法Ｃに従って表題化合物に変換した；白色固体（１３４ｍｇ）。
【数７０】
2005502600.tif 000423
【０４３４】
下記の実施例４１１から４２２を、実施例４１０に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４３５】
実施例４１１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−プロポキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２７９】
2005502600.tif 000424
MS (ES) m/z 525 (M＋1)
【０４３６】
実施例４１２
３−［４−｛２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８０】
2005502600.tif 000425
MS (ES) m/z 511 (M＋1)
【０４３７】
実施例４１３
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
MS (ES) m/z 497 (M＋1)
【０４３８】
実施例４１４
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
MS (ES) m/z 497 (M＋1)
【０４３９】
実施例４１５
３−［４−｛２−［２−（３−エトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８１】
2005502600.tif 000426
MS (ES) m/z 511 (M＋1)
【０４４０】
実施例４１６
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８２】
2005502600.tif 000427
MS (ES) m/z 525 (M＋1)
【０４４１】
実施例４１７
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−プロポキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２８３】
2005502600.tif 000428
MS (ES) m/z 525 (M＋1)
【０４４２】
実施例４１８
３−［４−｛２−［２−（３−ブトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８４】
2005502600.tif 000429
MS (ES) m/z 539 (M＋1)
【０４４３】
実施例４１９
３−［４−｛２−［２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８５】
2005502600.tif 000430
MS (ES) m/z 551 (M＋1)
【０４４４】
実施例４２０
３−［４−｛２−［２−（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８６】
2005502600.tif 000431
MS (ES) m/z 565 (M＋1)
【０４４５】
実施例４２１
３−［４−｛２−［２−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８７】
2005502600.tif 000432
MS (ES) m/z 551 (M＋1)
【０４４６】
実施例４２２
３−［４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２８８】
2005502600.tif 000433
MS (ES) m/z 565 (M＋1)
【０４４７】
実施例４２３
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２８９】
2005502600.tif 000434
３−［４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、実施例４０６）、テトラヒドロ−ピラン−４−オール（２２．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、ＤＩＡＤ（４５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物をＮ２雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。エステル生成物を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た：
MS [ES] m/z 525 (M＋H)
【０４４８】
下記の実施例４２４から４３１を、実施例４２３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４４９】
実施例４２４
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９０】
2005502600.tif 000435
MS (ES) m/z 580 (M＋1)
【０４５０】
実施例４２５
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９１】
2005502600.tif 000436
MS (ES) m/z 567 (M＋1)
【０４５１】
実施例４２６
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９２】
2005502600.tif 000437
MS (ES) m/z 580 (M＋1)
【０４５２】
実施例４２７
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９３】
2005502600.tif 000438
MS (ES) m/z 566 (M＋1)
【０４５３】
実施例４２８
３−［４−（２−｛２−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２９４】
2005502600.tif 000439
MS (ES) m/z 568 (M＋1)
【０４５４】
実施例４２９
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９５】
2005502600.tif 000440
MS (ES) m/z 566 (M＋1)
【０４５５】
実施例４３０
３−［４−（２−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２９６】
2005502600.tif 000441
MS (ES) m/z 554 (M＋1)
【０４５６】
実施例４３１
３−［４−（２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］−５−メチルオキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化２９７】
2005502600.tif 000442
MS (ES) m/z 568 (M＋1)
【０４５７】
実施例４３２
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９８】
2005502600.tif 000443
３−［４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４０６）を実施例３９７の方法により２−ブロモピリジンと反応させて、表題化合物を得た。
MS (ES) m/z 560 (M＋1)
【０４５８】
下記の実施例４３３から４３５を、実施例４３２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４５９】
実施例４３３
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化２９９】
2005502600.tif 000444
MS (ES) m/z 560 (M＋1)
【０４６０】
実施例４３４
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３００】
2005502600.tif 000445
MS (ES) m/z 560 (M＋1)
【０４６１】
実施例４３５
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３０１】
2005502600.tif 000446
MS (ES) m/z 561 (M＋1)
【０４６２】
実施例４３６
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−カルバモイル−フェニル）オキサゾール−４イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３０２】
2005502600.tif 000447
段階Ａ：４−（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル
【化３０３】
2005502600.tif 000448
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯガス（風船）雰囲気下、７０℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１から１／１）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（０．１２ｇ、５０％）：
MS (ESI) m/z 581 (M＋H)＋
【０４６３】
【化３０４】
2005502600.tif 000449
４−（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を１．５Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１）で精製して、表題化合物を得た（５５ｍｇ、５７％）。
MS (ESI) m/z 567 (M＋H)＋
【０４６４】
段階Ｃ：３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−カルバモイル−フェニル）オキサゾール−４イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
４−（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（１．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、０．０４ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１から０：１）で精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このエステルを標準法Ｃにより酸に変換し、質量を指標とするＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 524 (M＋H)＋
【０４６５】
下記の実施例４３７から４４８を、実施例４３６に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４６６】
実施例４３７
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３０５】
2005502600.tif 000450
MS (ES) m/z 524 (M＋1)
【０４６７】
実施例４３８
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−プロピルカルバモイル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３０６】
2005502600.tif 000451
MS (ES) m/z 552 (M＋1)
【０４６８】
実施例４３９
３−［４−｛２−［２−（３−シクロブチルカルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３０７】
2005502600.tif 000452
MS (ES) m/z 564 (M＋1)
【０４６９】
実施例４４０
３−［４−｛２−［２−（３−イソブチルカルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３０８】
2005502600.tif 000453
MS (ES) m/z 566 (M＋1)
【０４７０】
実施例４４１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３０９】
2005502600.tif 000454
MS (ES) m/z 586 (M＋1)
【０４７１】
実施例４４２
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３１０】
2005502600.tif 000455
MS (ES) m/z 580 (M＋1)
【０４７２】
実施例４４３
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−プロピルカルバモイル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１１】
2005502600.tif 000456
MS (ES) m/z 552 (M＋1)
【０４７３】
実施例４４４
３−［４−｛２−［２−（４−シクロブチルカルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３１２】
2005502600.tif 000457
MS (ES) m/z 564 (M＋1)
【０４７４】
実施例４４５
３−［４−｛２−［２−（４−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル）プロピオン酸
【化３１３】
2005502600.tif 000458
MS (ES) m/z 592 (M＋1)
【０４７５】
実施例４４６
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルカルバモイル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３１４】
2005502600.tif 000459
MS (ES) m/z 586 (M＋1)
【０４７６】
実施例４４７
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３１５】
2005502600.tif 000460
MS (ES) m/z 587 (M＋1)
【０４７７】
実施例４４８
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３１６】
2005502600.tif 000461
MS (ES) m/z 564 (M＋1)
【０４７８】
実施例４４９
４−（４−｛２−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸
【化３１７】
2005502600.tif 000462
４−（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例４３６、段階Ｂ）を、標準法Ｃを用いて表題化合物に変換した（４０ｍｇ、９５％）：
MS (ESI) m/z 525 (M＋H)＋
【０４７９】
実施例４５０
３−（４−｛２−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］エチル｝−５−メチル−オキサゾール−２−イル）安息香酸：
【化３１８】
2005502600.tif 000463
上記化合物を、実施例４４９に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS (ESI) m/z 525 (M＋H)＋
【０４８０】
実施例４５１
３−［４−｛２−［２−（３−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３１９】
2005502600.tif 000464
乾燥三頚フラスコ内の３−［４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノ−メチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、２−ヒドロキシピリジン（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２雰囲気下で約５分間撹拌し、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＣＯガスを混合物に通気し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。ＣＯ通気をＣＯを充填した風船に代え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を冷却し、二つのフラスコに等分した。一方をシクロヘキシルアミン（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮して、褐色固体を得た（１９６ｍｇ）。この固体を放射状クロマトグラフィ（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、最終の前段階のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７８ｍｇ；MS (ESI) m/z 648.6 (M＋H)＋）。このエステルを標準法Ｄにより表題化合物に変換した（７２ｍｇ、６４％）。
MS (ESI) m/z 592.0 (M＋H)＋
【０４８１】
実施例４５２
３−［４−（２−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３２０】
2005502600.tif 000465
段階Ａ：３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２１】
2005502600.tif 000466
４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−［５−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル（製造例７）および３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを標準法Ａにより結合させて、表題化合物を得た。
【０４８２】
段階Ｂ：３−［４−｛２−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２２】
2005502600.tif 000467
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中、３−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２７ｍｇ）の混合物をＨ２（１気圧）下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮（７５℃）して、表題化合物を無色油状物で得た（１９６ｍｇ、１００％）
MS (ESI) m/z 538 (M＋H)＋
【０４８３】
段階Ｃ：３−［４−（２−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
３−［４−｛２−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニル−アミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（３０μＬ、２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に塩化３−フルオロベンゾイル（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。１６時間後、反応溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮（７０℃）して、中間体エステルを淡黄色油状物で得た。この油状物を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、６４時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た（７３ｍｇ、１１０％）。
HRMS（C33H35FN3O7として）
計算値：m/z 604.2459
実測値：604.2453
【０４８４】
下記の実施例４５３から４７５を、実施例４５１および４５２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０４８５】
実施例４５３
３−［４−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３２３】
2005502600.tif 000468
HRMS（C33H35FN3O7として）
計算値：m/z 604.2459
実測値：604.2454
【０４８６】
実施例４５４
３−［４−（２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３２４】
2005502600.tif 000469
HRMS（C33H34F2N3O7として）
計算値：m/z 622.2365
実測値：622.2352
【０４８７】
実施例４５５
３−［４−（２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３２５】
2005502600.tif 000470
HRMS（C33H34F2N3O7として）
計算値：m/z 622.2365
実測値：622.2382
【０４８８】
実施例４５６
３−（４−｛２−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３２６】
2005502600.tif 000471
MS (ES) m/z 543 (M＋1)
【０４８９】
実施例４５７
３−（４−｛２−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３２７】
2005502600.tif 000472
MS (ES) m/z 501 (M＋1)
【０４９０】
実施例４５８
３−（４−｛２−［２−（４−イソブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３２８】
2005502600.tif 000473
MS (ES) m/z 601 (M＋1)
【０４９１】
実施例４５９
３−［４−｛２−［２−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３２９】
2005502600.tif 000474
MS (ES) m/z 482 (M＋1)
【０４９２】
実施例４６０
３−［４−｛２−［２−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３３０】
2005502600.tif 000475
MS (ES) m/z 586 (M＋1)
【０４９３】
実施例４６１
３−（４−｛２−［２−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３１】
2005502600.tif 000476
MS (ES) m/z 661 (M＋1)
【０４９４】
実施例４６２
３−（４−（２−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３２】
2005502600.tif 000477
MS (ES) m/z 635 (M＋1)
【０４９５】
実施例４６３
３−（４−［２−（５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３３】
2005502600.tif 000478
MS (ES) m/z 606 (M＋1)
【０４９６】
実施例４６４
３−（４−［２−（２−｛４−［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３４】
2005502600.tif 000479
MS (ES) m/z 680 (M＋1)
【０４９７】
実施例４６５
３−（４−（２−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ブタン−１−スルホニル）アミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３５】
2005502600.tif 000480
MS (ES) m/z 741 (M＋1)
【０４９８】
実施例４６６
３−（４−（２−｛２−［４−（ブタン−１−スルホニルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３３６】
2005502600.tif 000481
MS (ES) m/z 621 (M＋1)
【０４９９】
実施例４６７
３−［４−｛２−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３３７】
2005502600.tif 000482
MS (ES) m/z 524 (M＋1)
【０５００】
実施例４６８
３−［４−｛２−［２−（４−ブチリルアミノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３３８】
2005502600.tif 000483
MS (ES) m/z 552 (M＋1)
【０５０１】
実施例４６９
３−［４−（２−｛２−［４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３３９】
2005502600.tif 000484
MS (ES) m/z 564 (M＋1)
【０５０２】
実施例４７０
３−［２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−（２−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３４０】
2005502600.tif 000485
MS (ES) m/z 616 (M＋1)
【０５０３】
実施例４７１
３−［４−（２−｛２−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３４１】
2005502600.tif 000486
MS (ES) m/z 646 (M＋1)
【０５０４】
実施例４７２
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３４２】
2005502600.tif 000487
MS (ES) m/z 587 (M＋1)
【０５０５】
実施例４７３
３−［４−［２−（２−｛４−［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３４３】
2005502600.tif 000488
MS (ES) m/z 661 (M＋1)
【０５０６】
実施例４７４
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３４４】
2005502600.tif 000489
MS (ES) m/z 587 (M＋1)
【０５０７】
実施例４７５
３−［４−［２−（２−｛４−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化３４５】
2005502600.tif 000490
MS (ES) m/z 576 (M＋1)
【０５０８】
実施例４７６
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化３４６】
2005502600.tif 000491
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  酢酸塩（０．４０ｍｍｏｌ、０．２０ｇ、実施例１段階Ｂ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）および２−クロロピリミジン（１．２ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）で処理した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＤＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この物質を標準法Ｃを用いて表題化合物に変換した（８０ｍｇ）。
MS (ESI) m/z 459.2 (M＋H)＋
【０５０９】
実施例４７７
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３４７】
2005502600.tif 000492
上記化合物を実施例４７６に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS (ESI) m/z 505.1 (M＋H)＋
【０５１０】
実施例４７８
３−｛２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３４８】
2005502600.tif 000493
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ；実施例１段階Ｂ）および２−クロロ−ベンゾチアゾール（１５４ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ）で処理した。懸濁液を１１０℃で４８時間加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た（１５ｍｇ）。この物質を標準法Ｃを用いて表題化合物に変換した（８０ｍｇ）。中間体をＴＦＡ（０．２５ｍｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）で処理し、３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、緩衝水溶液（ｐＨ＝７）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、８％）。
MS (ESI) m/z 514.3 (M＋H)＋
【０５１１】
実施例４７９
３−｛２−［（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３４９】
2005502600.tif 000494
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩（２９０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ｂ）および２−ベンゾイル−シクロヘキサノン（１６１ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のアニソール（２０ｍＬ）溶液を、アニソール（２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のスラリーで処理した。混合物を２００℃で２時間、水を共沸除去しながら還流し、室温まで冷却した。触媒をろ過し、アニソール中のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の新しいスラリーを加えた。混合物を１１０℃で７２時間加熱し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、出発原料と所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体との混合物を得た。この混合物をＴＦＡ（１．０ｍｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）で処理し、３時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／９）で精製して、表題化合物を得た（３８ｍｇ、１０％）。
MS (ESI) m/z 561.3 (M＋H)＋
【０５１２】
実施例４８０
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３５０】
2005502600.tif 000495
Ｎ２気流下の密封試験管器具内で、３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１および方法１）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメチルクロロベンゼン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を封管し、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１．０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た（８０ｍｇ）。この物質を標準法Ｃを用いて表題化合物に変換した（４０ｍｇ、４８％）。
MS (ESI) m/z 525.4 (M＋H)＋
【０５１３】
下記の実施例４８１から４８４を、実施例４７８から４８０に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５１４】
実施例４８１
３−｛２−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３５１】
2005502600.tif 000496
MS (ESI) m/z 535.1 (M＋H)＋
【０５１５】
実施例４８２
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（４−プロピオニル−フェニルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３５２】
2005502600.tif 000497
MS (ESI) m/z 513.2 (M＋H)＋
【０５１６】
実施例４８３
３−｛２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３５３】
2005502600.tif 000498
MS (ESI) m/z 593.3 (M＋H)＋
【０５１７】
実施例４８４
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化３５４】
2005502600.tif 000499
MS (ESI) m/z 458.2 (M＋H)＋
【０５１８】
実施例４８５
３−｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）メチル−アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３５５】
2005502600.tif 000500
段階Ａ：３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５６】
2005502600.tif 000501
３−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  酢酸塩（８９４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得た（６８１ｍｇ）。粗アミンをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）と、次いでピリジン（０．３７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、淡黄色固体を得た（８３９ｍｇ、８８％）。
【０５１９】
段階Ｂ：３−（４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５７】
2005502600.tif 000502
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理した。反応混合物を２５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで徐々に加温した。４時間後、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃとＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から９５／５）で精製して、表題化合物を得た（１１１ｍｇ、７３％）。
【０５２０】
段階Ｃ：３−｛２−メチルアミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５８】
2005502600.tif 000503
３−（４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝９５／５から９０／１０）で精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４２％）。
MS (ES) m/z 451.3 [M＋1]
【０５２１】
段階Ｄ：３−｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）メチル−アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５９】
2005502600.tif 000504
３−｛２−メチルアミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）と、次いで塩化２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル（０．０５４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、９６％）。
MS (ES) m/z 629, 631 [M＋1]
【０５２２】
段階Ｅ：３−｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）メチル−アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
３−｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）メチル−アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をアニソール（１．０ｍＬ）と、次いでＴＦＡ（０．６ｍＬ）で処理した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を追加した。１５分後、反応混合物を濃縮し、ＣＣｌ４（３×）と共蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して泡状物を得た（４３ｍｇ、９５％）。
【数７１】
2005502600.tif 000505
【０５２３】
下記の実施例４８６から４８８を、実施例４８５に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５２４】
実施例４８６
３−｛２−［（ブチリル−メチル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３６０】
2005502600.tif 000506
MS (ES) m/z 465 (M＋1)
【０５２５】
実施例４８７
３−｛２−［（シクロブタンカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３６１】
2005502600.tif 000507
MS (ES) m/z 477 (M＋1)
【０５２６】
実施例４８８
３−｛２−［（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３６２】
2005502600.tif 000508
MS (ES) m/z 529 (M＋1)
【０５２７】
実施例４８９
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３６３】
2005502600.tif 000509
３−｛４−ヒドロキシ−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；製造例２２）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（６１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；製造１／２）を標準法Ａを用いて結合させ、最終の前段階のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このエステルを標準法Ｄを用いて表題化合物に変換した（３２６ｍｇ）：
MS (ESI) m/z 557 (M＋H)＋
【０５２８】
下記の実施例４９０から５０１を、実施例４８９に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５２９】
実施例４９０
３−｛４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−［（イソプロポキシ−カルボニルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３６４】
2005502600.tif 000510
MS (ES) m/z 560 (M＋1)
【０５３０】
実施例４９１
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシ−カルボニルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３６５】
2005502600.tif 000511
MS (ES) m/z 577 (M＋1)
【０５３１】
実施例４９２
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシ−カルボニルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３６６】
2005502600.tif 000512
MS (ES) m/z 487 (M＋1)
【０５３２】
実施例４９３
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３６７】
2005502600.tif 000513
MS (ES) m/z 506 (M＋1)
【０５３３】
実施例４９４
３−｛４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−［（イソプロポキシ−カルボニルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３６８】
2005502600.tif 000514
MS (ES) m/z 560 (M＋1)
【０５３４】
実施例４９５
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３６９】
2005502600.tif 000515
MS (ES) m/z 497 (M＋1)
【０５３５】
実施例４９６
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシ−カルボニルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３７０】
2005502600.tif 000516
MS (ES) m/z 573 (M＋1)
【０５３６】
実施例４９７
３−（２−［（イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３７１】
2005502600.tif 000517
MS (ES) m/z 501 (M＋1)
【０５３７】
実施例４９８
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３７２】
2005502600.tif 000518
MS (ES) m/z 509 (M＋1)
【０５３８】
実施例４９９
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３７３】
2005502600.tif 000519
MS (ES) m/z 481 (M＋1)
【０５３９】
実施例５００
３−（４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛［メチル（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化３７４】
2005502600.tif 000520
MS (ES) m/z 576 (M＋1)
【０５４０】
実施例５０１
３−［４−｛２−［２−（２−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（イソプロポキシ−カルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化３７５】
2005502600.tif 000521
MS (ES) m/z 546 (M＋1)
【０５４１】
実施例５０２
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（エチル−イソプロポキシカルボニル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３７６】
2005502600.tif 000522
段階Ａ：３−［４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化３７７】
2005502600.tif 000523
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（製造１７）およびトルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（製造１）を標準法Ａに従って結合させ、表題化合物を得た。
【０５４２】
段階Ｂ：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（エチル−イソプロポキシカルボニル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
３−［４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１３２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）で処理した。ヨウ化エチル（１１２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）と、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、最終の前段階のエステルを白色固体で得た（１７９ｍｇ）。この物質をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、白色固体を得た（２０１ｍｇ）。
MS [EI＋] m/z 571 (M＋H)＋
元素分析（C34H38N2O6として）
計算値：C, 71.6; H, 6.7; N, 4.9
実測値：C, 70.8; H, 6.8; N, 5.0
【０５４３】
下記の実施例５０３から５０４を、実施例５０２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５４４】
実施例５０３
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３７８】
2005502600.tif 000524
MS [EI＋] m/z 557 (M＋H)＋
元素分析（C33H36N2O6として）
計算値：C, 71.2; H, 6.5; N, 5.0
実測値：C, 70.6; H, 6.6; N, 5.1
【０５４５】
実施例５０４
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３７９】
2005502600.tif 000525
MS [EI＋] m/z 480.1 (M＋H)＋
【０５４６】
実施例５０５
３−（２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３８０】
2005502600.tif 000526
カルバミン酸エステルのＮ−メチル化：小さいねじ口バイアルに３−（２（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＨＣｌ３／ＴＦＡの１：１混合物（１．６ｍＬ）を加え、続いて３７％ＨＣＨＯ（５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で０．５時間振盪し、トリエチルシラン（１１０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに０．５時間振盪し、濃縮した。混合生成物を質量を指標とする逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得た（８５％）。
MS [EI＋] m/z 571 (M＋H)＋
【０５４７】
下記の実施例５０６から５０９を、実施例５０５に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５４８】
実施例５０６
３−（２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３８１】
2005502600.tif 000527
MS (ES) m/z 549 (M＋H)＋
【０５４９】
実施例５０７
３−｛４−｛２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］フェニル｝プロピオン酸
【化３８２】
2005502600.tif 000528
MS (ES) m/z 553 (M＋H)＋
【０５５０】
実施例５０８
３−（２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３８３】
2005502600.tif 000529
MS (ES) m/z 558 (M＋H)＋
【０５５１】
実施例５０９
３−｛２−［（イソプロポキシカルボニル−メチル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３８４】
2005502600.tif 000530
MS (ES) m/z 498 (M＋H)＋
【０５５２】
実施例５１０
３−｛３−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３８５】
2005502600.tif 000531
段階Ａ：３−（３−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化３８６】
2005502600.tif 000532
３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２０．５ｇ、９３．０ｍｍｏｌ；Brown GRら、Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1997, 7, 597）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）と、次いで臭化ベンジル（１２．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１６時間加熱した。Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２３時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１／１から１００／０）で精製して、表題化合物を得た（２７．０ｇ、９３％）。
【０５５３】
段階Ｂ：３−（４−ベンジルオキシ−３−カルボキシメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化３８７】
2005502600.tif 000533
３−（３−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２５．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液を４−メチル−モルホリン４−オキシド（１２．９６ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）と、次いで酸化オスミウム（ＩＶ）（５片）で処理した。フラスコを箔で覆い、２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１５０ｍＬ）および食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して黄色油状物を得た（２８．９ｇ）。この油状物をＴＨＦ（１９０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（４９．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１９０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を加えた。粘稠白色スラリーを２時間撹拌し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、および食塩水（各１５０ｍＬ）で逐次洗浄し、濃縮して、橙色油状物を得た（２５．３ｇ）。この油状物をｔｅｒｔ−ブタノール（４００ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。混合物を亜塩素酸ナトリウム（６８ｇ、０．７６ｍｏｌ）で処理し、ＮａＨ２ＰＯ４（６８ｇ、０．４９ｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。１５分後、氷浴を除去した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（１２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１２５ｍＬ）および食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を黄褐色固体で得た（３１．４ｇ、１１９％）。この物質をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０５５４】
【化３８８】
2005502600.tif 000534
３−（４−ベンジルオキシ−３−カルボキシメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（８０．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７．７５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合し、ＤＭＦ（３２０ｍＬ）で希釈した。エチル−ジイソプロピル−アミン（５１ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して、表題化合物を得た（１５．９ｇ、６０％）。
【０５５５】
段階Ｃ：３−［４−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化３８９】
2005502600.tif 000535
３−（４−ベンジルオキシ−３−カルバモイルメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１５．９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８５０ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）に加温しながら溶解した。水を加え、溶液を周囲温度まで冷却し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３１．３２ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ピリジン（８．２ｍＬ）を加え、溶液を１７時間撹拌した。トリエチルアミン（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と食塩水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から９５／５）で精製して、黄色油状物を得た（１１．０ｇ、５７％）。
【０５５６】
段階Ｄ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化３９０】
2005502600.tif 000536
３−［４−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（８．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５％Ｐｄ／炭素（１．１ｇ）で処理し、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、周囲温度で６時間振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して、淡黄色固体を得た（５．６３ｇ、８５％）。
【０５５７】
段階Ｅ：３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
【化３９１】
2005502600.tif 000537
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル（５．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（７．９３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁し、５５℃で１８時間撹拌した。トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（３．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を追加し、２２時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９７／３から８０／２０）で精製して、純粋な生成物（３．３３ｇ、３８％）およびわずかに不純な生成物（７．０８ｇ）を得た。
【０５５８】
段階Ｆ：３−｛３−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化３９２】
2005502600.tif 000538
３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（３．３３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液を周囲温度でＴＦＡ（１０ｍＬ）処理し、３時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＣｌ４（３×）と共蒸発させて、表題化合物を泡状物で得た（４．１３ｇ、定量的）。
【０５５９】
段階Ｇ：３−｛３−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
一般並行合成法：３−｛３−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（５６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、３−｛３−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルを得た（３６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、８４％）。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のこの遊離塩基の一部（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）と、次いで塩化２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル（０．０４９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜振盪し、ジメチルエチレンジアミン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間振盪し、ＳＣＸカラム（１ｇ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１（２ｍＬ）で平衡化）を通過させた。メチルエステル−アミド生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。溶液を５５℃で２．５時間加熱し、冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で酸性化した。混合物をＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジに移し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒をＮ２気流下で除去した。粗生成物を減圧下で乾燥し、質量を指標とするＨＰＬＣで精製して、表題化合物を泡状物で得た（９．９ｍｇ、２６％）。
MS (ESI) m/z 559.1 (M＋H)＋
【０５６０】
実施例５１１〜５４３
実施例５１１〜５４３を、実施例５１０に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５６１】
【表７５】
2005502600.tif 000539
【表７６】
2005502600.tif 000540
【表７７】
2005502600.tif 000541
【表７８】
2005502600.tif 000542
【表７９】
2005502600.tif 000543
【表８０】
2005502600.tif 000544
【０５６２】
実施例５４４
３−｛２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化３９３】
2005502600.tif 000545
段階Ａ：５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化３９４】
2005502600.tif 000546
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、製造１３段階Ａ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を臭化ベンジル（７．６５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で６０分間加熱し、水（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製して５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒドを白色固体として定量的収率で得た。
【０５６３】
ニトロメタン（２．０２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で１０Ｎ  ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）により処理した。ただちに白色固体が沈殿し、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（８．６７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）で精製して１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エタノールを黄色油状物で得た。
【０５６４】
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．５５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（８．４１ｍＬ）を加え、混合物を６０分間撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）で精製して表題化合物を得た（８．６０ｇ、８６％）。
【数７２】
2005502600.tif 000547
【０５６５】
段階Ｂ：３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニル）エチルアミン
【化３９５】
2005502600.tif 000548
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−（２−ニトロビニル）ベンゼン（８．６０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、これにＬＡＨ（４．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで徐々に戻した。１８時間後、混合物に水（４ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）、および水（１２ｍＬ）を逐次加えて、注意深く反応停止した。スラリーをろ過し、沈殿をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．０１）で精製して表題化合物を油状物で得た（３．３６ｇ、４３％）。
【数７３】
2005502600.tif 000549
【０５６６】
段階Ｃ：２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９６】
2005502600.tif 000550
３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニル）エチルアミン（３．３６ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を０℃でＥｔ３Ｎ（３．０８ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を周囲温度まで徐々に戻しながら２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６５：３５）で精製して表題化合物を油状物で得た（４．４５ｇ、１００％）。
【数７４】
2005502600.tif 000551
【０５６７】
段階Ｄ：３−［４−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）フェニル］アクリル酸メチルエステル
【化３９７】
2005502600.tif 000552
２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１００ｍＬ）溶液を脱気（減圧／Ａｒパージ、３×）した。トリ−オルト−トリルホスフィン（０．６６０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２．９３ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気（減圧／Ａｒパージ、３×）した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度脱気した。混合物を９５℃で１８時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７／３）で精製して表題化合物を得た（４．１５ｇ、９３％）。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) (主異性体）：
【数７５】
2005502600.tif 000553
【０５６８】
段階Ｅ：３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化３９８】
2005502600.tif 000554
３−［４−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）フェニル］アクリル酸メチルエステル（４．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ(１０ｍＬ）中の５％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を風船圧の水素で１８時間処理した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６／４）で精製して表題化合物を得た（１．２０ｇ、３４％）。
【数７６】
2005502600.tif 000555
【０５６９】
段階Ｆ：３−｛２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
【化３９９】
2005502600.tif 000556
３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル（０．８０７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６５℃で４８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜８／２〜６／４）で精製して表題化合物を無色油状物で得た（０．９０ｇ、７１％）。
【数７７】
2005502600.tif 000557
【０５７０】
段階Ｇ：３−｛２−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
【化４００】
2005502600.tif 000558
３−｛２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（０．９０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃でＴＦＡ（５．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）により処理した。得られた溶液を周囲温度まで徐々に加温した。１８時間後、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８／２／０．０５）で精製して表題化合物を無色油状物で得た（０．４２ｇ、５８％）。
【数７８】
2005502600.tif 000559
【０５７１】
段階Ｈ：３−｛２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０１】
2005502600.tif 000560
３−｛２−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびクロロギ酸イソプロピル（０．１３ｍＬ、１．０Ｍ／エーテル）により処理した。得られた混合物を周囲温度まで徐々に加温した。２時間後、混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製してカルバミン酸イソプロピルを無色油状物で得た。
【数７９】
2005502600.tif 000561
【０５７２】
この化合物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）で処理し、６０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（０．４０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して表題化合物を白色固体で得た（１２ｍｇ、２段階で３２％）。
【数８０】
2005502600.tif 000562
【０５７３】
下記の実施例５４５から５５２を、実施例５４４に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５７４】
実施例５４５
３−｛２−［２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）エチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０２】
2005502600.tif 000563
MS [ES] m/z 515.3 (M＋1)
【０５７５】
実施例５４６
３−（４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）プロピオン酸
【化４０３】
2005502600.tif 000564
MS [ES] m/z 500.3 (M＋1)
【０５７６】
実施例５４７
３−｛２−｛２−［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］エチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０４】
2005502600.tif 000565
MS [ES−] m/z 573.0 (M−1)
【０５７７】
実施例５４８
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−フェニルアセチルアミノ−エチル）フェニル］プロピオン酸
【化４０５】
2005502600.tif 000566
MS [ES] m/z 513.2 (M＋1)
【０５７８】
実施例５４９
３−｛２−［２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）エチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０６】
2005502600.tif 000567
MS [ES] m/z 477.1 (M＋1)
【０５７９】
実施例５５０
３−｛２−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０７】
2005502600.tif 000568
MS [ES] m/z 499.3 (M＋1)
【０５８０】
実施例５５１
３−｛２−（２−イソブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０８】
2005502600.tif 000569
MS [ES] m/z 495.3 (M＋1)
【０５８１】
実施例５５２
３−｛２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４０９】
2005502600.tif 000570
MS [ES] m/z 529.0 (M＋1)
【０５８２】
実施例５５３
３−（２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４１０】
2005502600.tif 000571
段階Ａ：３−［４−ヒドロキシ−２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化４１１】
2005502600.tif 000572
３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸メチルエステル（２８２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ；実施例５４４、段階Ｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を周囲温度でＴＦＡ（５．０ｍＬ）により処理し、６０分間撹拌し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の残渣をトリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびクロロギ酸イソプロピル（０．９７ｍＬ、１．０Ｍ／トルエン）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、６７％）。
【０５８３】
段階Ｂ：３−（２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；製造例５）および３−［４−ヒドロキシ−２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を６５℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、３−（２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０５８４】
このエステル中間体をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）で中和し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ＝５／５／０．０２）を用いて精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、１８％）。
MS (ES＋) m/z 655.2 (M＋H)＋
【０５８５】
下記の実施例５５４から５６０を、実施例５５３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０５８６】
実施例５５４
３−［４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−イソプロポキシカルボニル−アミノ−エチル）フェニル］プロピオン酸
【化４１２】
2005502600.tif 000573
MS [ES] m/z 557.5 (M＋1)
【０５８７】
実施例５５５
３−［４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−イソプロポキシカルボニル−アミノ−エチル）フェニル］プロピオン酸
【化４１３】
2005502600.tif 000574
MS [ES] m/z 557.2 (M＋1)
【０５８８】
実施例５５６
３−｛２−（２−イソプロポキシカルボニル−アミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４１４】
2005502600.tif 000575
MS [ES] m/z 506.2 (M＋1)
【０５８９】
実施例５５７
３−｛２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４１５】
2005502600.tif 000576
MS [ES] m/z 498.3 (M＋1)
【０５９０】
実施例５５８
３−｛２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４１６】
2005502600.tif 000577
MS [ES] m/z 480.3 (M＋1)
【０５９１】
実施例５５９
３−（２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルアミノ−フェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４１７】
2005502600.tif 000578
MS [ES] m/z 572.2 (M＋1)
【０５９２】
実施例５６０
３−［２−（２−イソプロポキシカルボニルアミノ−エチル）−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化４１８】
2005502600.tif 000579
MS [ES] m/z 586.2 (M＋1)
【０５９３】
実施例５６１
２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化４１９】
2005502600.tif 000580
段階Ａ：２−（２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２０】
2005502600.tif 000581
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノール（国際公開公報第9728137 A1 19970807、Adamsら）（６．０４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（１．７８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理した。３０分後、赤色反応混合物をブロモイソ酪酸エチル（７．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で５分間処理した。５分後に冷却浴を除去した。反応混合物を２０分間撹拌し、油浴（Ｔ＝８５℃）中に入れた。１８時間後、混合物を冷却し、食塩水（７５ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、褐色油状物を得た（１２ｇ）。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１００：０から５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製し、所望の生成物を得た（８．４７ｇ、９５％）。
【０５９４】
段階Ｂ：２−（４−ベンジルオキシ−２−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２１】
2005502600.tif 000582
２−（２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（８．０７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）および水（８．５ｍＬ）溶液を、４−メチル−モルホリン４−オキシド（３．６８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）と、次いで酸化オスミウム（ＩＶ）（２片）で処理した。フラスコを箔で覆い、５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して黄褐色油状物を得た（８．７４ｇ）。この油状物をＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（３６ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（３６ｍＬ）を加えた。粘稠白色スラリーを３時間撹拌し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、および食塩水（各７５ｍＬ）で逐次洗浄し、濃縮して、橙色油状物を得た（７．６５ｇ）。この油状物をｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（６０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。混合物を亜塩素酸ナトリウム（１９ｇ、０．２１ｍｏｌ）で処理し、ＮａＨ２ＰＯ４（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。１５分後、氷浴を除去した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体で得た（６．５２ｇ、７７％）。この物質をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０５９５】
段階Ｃ：２−（４−ベンジルオキシ−２−カルバモイルメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２２】
2005502600.tif 000583
２−（４−ベンジルオキシ−２−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．８６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。エチルジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２から１／４）で精製して、表題化合物を得た（４３０ｍｇ、８６％）。
【０５９６】
段階Ｄ：２−［４−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２３】
2005502600.tif 000584
２−（４−ベンジルオキシ−２−カルバモイルメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）に溶解し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（７４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピリジン（０．１９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１７時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌して濃縮した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１から３／２）で精製して、黄色油状物を得た（３４５ｇ、６７％）。
【０５９７】
段階Ｅ：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化４２４】
2005502600.tif 000585
２−［４−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を５％Ｐｄ／炭素（４７ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、周囲温度で１８時間振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２．５／１）で精製して、表題化合物を得た（２０８ｍｇ、６９％）。
【０５９８】
段階Ｆ：２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（２４５ｍｇ、６８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、５５℃で３９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣を放射状クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製して、油状物を得た（２８０ｍｇ）。生成物のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、５５℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却して濃縮した。氷片を加え（約５片）、混合物を５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を用いて酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ＝３／２／０から３／２／０．０５）で精製して、表題化合物を白色泡状物で得た（１５６ｍｇ、５４％）。
MS (ES−) m/z 509.1 [M−H]−
元素分析（C28H34N2O7として）
計算値：C: 65.88; H: 6.71; N: 5.49
実測値：C: 65.67; H: 6.79; N: 5.52
【０５９９】
実施例５６２
｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化４２５】
2005502600.tif 000586
上記化合物を、実施例５６１に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS [ES] m/z 483.2 (M＋1)
【０６００】
実施例５６３
２−｛２−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化４２６】
2005502600.tif 000587
段階Ａ：２−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化４２７】
2005502600.tif 000588
２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を周囲温度でＴＦＡ（４ｍＬ）処理し、２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＣｌ４（３×）と共蒸発させて、表題化合物を泡状物で得た（３８１ｍｇ、定量的）。
【０６０１】
段階Ｂ：２−｛２−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
一般並行合成法：２−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（３８１ｍｇ、最大０．６５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、２−｛２−アミノメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを得た（２４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８６％）。ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中のこの遊離塩基の一部（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と、次いでクロロギ酸エチル（０．０２０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜振盪し、ジメチルエチレンジアミン（０．０５０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間振盪し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１（４ｍＬ）で平衡化）を通過させた。メチルエステル−アミド生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、８ｍＬ）で溶出し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。溶液を４５℃で４５分間加熱し、冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で希釈し、３ｍＬのＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジに移し、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で溶出した。溶媒をＮ２気流下で除去した。粗生成物を減圧下で乾燥し、質量を指標とするＨＰＬＣで精製して、泡状物を得た（２．７ｍｇ、１９％）。
MS (ES＋) m/z 483.5 [M＋H]＋
【０６０２】
下記の実施例５６４から５７０を、実施例５６３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６０３】
実施例５６４
｛２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化４２８】
2005502600.tif 000589
MS [ES] m/z 517.2 (M＋1)
【０６０４】
実施例５６５
｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化４２９】
2005502600.tif 000590
MS [ES] m/z 561.1 (M＋1)
【０６０５】
実施例５６６
｛２−［（シクロブタンカルボニル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
【化４３０】
2005502600.tif 000591
MS [ES] m/z 465.2 (M＋1)
【０６０６】
実施例５６７
２−｛２−（ブチリルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化４３１】
2005502600.tif 000592
MS [ES] 481 m/z (M＋1)
【０６０７】
実施例５６８
２−｛２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化４３２】
2005502600.tif 000593
MS [ES] m/z 481 (M＋1)
【０６０８】
実施例５６９
２−｛２−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化４３３】
2005502600.tif 000594
MS [ES] m/z 483 (M＋1)
【０６０９】
実施例５７０
２−｛２−［（シクロブタンカルボニル−アミノ）メチル］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化４３４】
2005502600.tif 000595
MS [ES] m/z 493 (M＋1)
【０６１０】
実施例５７１
３−（２−シアノ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４３５】
2005502600.tif 000596
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化４３６】
2005502600.tif 000597
３−シアノフェノール（２．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下、−３０℃で撹拌しながら、これに５４％ＨＢＦ４．Ｅｔ２Ｏ（２．４８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下中、温度を−２０℃未満に維持した。この撹拌中の溶液に、温度を−１０℃未満に維持しながら、ＮＢＳ（３．２７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加完了後、溶液を１９℃まで加温した。反応混合物を３８％ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た（３．１５ｇ）。この生成物の一部（１．０ｇ）を放射状クロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（０．５１ｇ）。融点１８３〜１８４℃。
元素分析（C7H4BrNOとして）
計算値：C, 42.46; H, 2.04; N, 7.07
実測値：C, 42.44; H, 1.93; N, 6.90
【０６１１】
段階Ｂ：２−（３−エトキシ−ブタ−１，３−ジエニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化４３７】
2005502600.tif 000598
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．１２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、およびトリ−オルト−トリルホスフィン（０．４３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、これにプロピオニトリル（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２気流下、８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。粗物質（３．０ｇ）を放射状クロマトグラフィ（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（１．１ｇ）。
MS [EI] m/z 216 (M＋H)＋
【０６１２】
段階Ｃ：２−（３−エトキシ−ブタ−３−エニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
【化４３８】
2005502600.tif 000599
２−（３−エトキシ−ブタ−１，３−ジエニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（６００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。Ｐａｒｒ装置内で反応混合物を６０ｐｓｉの水素ガスに周囲温度で終夜曝露した。反応混合物をろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（４１０ｍｇ）。
MS [EI] m/z 218 (M＋H)＋
【０６１３】
段階Ｄ：３−（２−シアノ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（３−エトキシ−ブタ−３−エニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；製造例６）、およびＣｓＣＯ３（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。生成物の混合物を放射状クロマトグラフィ（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（２−シアノ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸エチルエステルを得た（２０１ｍｇ）。このエステルのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で終夜加熱し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物を得た（１９２ｍｇ）。
MS [ES] m/z 469 (M＋1)
【０６１４】
下記の実施例５７２から５７３および５７５から５８１を、実施例５７１に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６１５】
実施例５７２
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シアノフェニル｝プロピオン酸
【化４３９】
2005502600.tif 000600
MS [ES] m/z 453 (M＋1)
【０６１６】
実施例５７３
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−シアノフェニル｝プロピオン酸
【化４４０】
2005502600.tif 000601
MS [ES] m/z 402 (M＋1)
【０６１７】
実施例５７５
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−シアノフェニル）プロピオン酸
【化４４１】
2005502600.tif 000602
MS [ES] m/z 456 (M＋1)
【０６１８】
実施例５７６
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シアノフェニル｝プロピオン酸
【化４４２】
2005502600.tif 000603
MS [ES] m/z 453 (M＋1)
【０６１９】
実施例５７７
３−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４４３】
2005502600.tif 000604
MS [ES] m/z 402 (M＋1)
【０６２０】
実施例５７８
３−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−３−フェニルピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４４４】
2005502600.tif 000605
MS [ES] m/z 376 (M＋1)
【０６２１】
実施例５７９
３−（４−｛２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−シアノフェニル）プロピオン酸
【化４４５】
2005502600.tif 000606
MS [ES] m/z 449 (M＋1)
【０６２２】
実施例５８０
３−（２−シアノ−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４４６】
2005502600.tif 000607
MS [ES] m/z 470 (M＋1)
【０６２３】
実施例５８１
３−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４４７】
2005502600.tif 000608
MS [ES] m/z 393 (M＋1)
【０６２４】
実施例５８２
３−｛２−ベンジルカルバモイル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４４８】
2005502600.tif 000609
段階Ａ：３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４９】
2005502600.tif 000610
３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２．８５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応完了が示された。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製して、表題化合物を黄色固体で得た（６．７０ｇ、９９％）。
【０６２５】
段階Ｂ：５−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）安息香酸
【化４５０】
2005502600.tif 000611
３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）溶液を、２−メチル−２−ブテン（５０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。ＮａＣｌＯ２（１７．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１７．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から０／１０）で精製して、表題化合物を白色固体で得た（６．７８ｇ、９６％）。
【数８１】
2005502600.tif 000612
【０６２６】
段階Ｃ：５−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化４５１】
2005502600.tif 000613
５−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）安息香酸（５．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、２−トリメチルシリル−エタノール（３．６７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．３６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．６７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製して、表題化合物を油状物で得た（５．９０ｇ、８４％）。
【数８２】
2005502600.tif 000614
【０６２７】
段階Ｄ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−ヒドロキシ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化４５２】
2005502600.tif 000615
５−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（５％、０．７７５ｇ）で処理した。得られた懸濁液を室温、６０ｐｓｉの水素で６時間処理した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た（４．３０ｇ、８６％）。
【数８３】
2005502600.tif 000616
【０６２８】
段階Ｅ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化４５３】
2005502600.tif 000617
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−ヒドロキシ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（４．３０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルエステル（４．６１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．５９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から８／２）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物で得た（５．０４ｇ、７８％）。
【数８４】
2005502600.tif 000618
【０６２９】
段階Ｆ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］安息香酸
【化４５４】
2005502600.tif 000619
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］安息香酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（５．０４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温でＴＢＡＦ（２０ｍＬ、１．０Ｍ）により１時間処理した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を用いて精製して、表題化合物を無色油状物で得た（４．０４ｇ、９８％）。
【数８５】
2005502600.tif 000620
【０６３０】
段階Ｇ：３−｛２−ベンジルカルバモイル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］安息香酸（９３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルカラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム、１０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。このエステルを室温でＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）の混合物により２時間処理した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固体で得た（３５ｍｇ、３６％）。
【数８６】
2005502600.tif 000621
【０６３１】
実施例５８３
３−｛２−ベンジルカルバモイル−４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４５５】
2005502600.tif 000622
段階Ａ：３−（２−ベンジルアミノカルボニル−４−ベンジルオキシ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５６】
2005502600.tif 000623
５−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）安息香酸（１．４５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．６１３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２５４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）を用いて精製し、表題化合物を油状物で得た（７２０ｍｇ、４０％）。
【数８７】
2005502600.tif 000624
【０６３２】
【化４５７】
2005502600.tif 000625
３−（２−ベンジルアミノカルボニル−４−ベンジルオキシ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（５％、７０ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を室温で風船を用いた水素で４時間処理した。触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た（４５０ｍｇ、７８％）。
【数８８】
2005502600.tif 000626
【０６３３】
段階Ｃ：３−｛２−ベンジルカルバモイル−４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
３−（２−ベンジルアミノカルボニル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−（４−フェニルフェニル）オキサゾール−４−イル）エチルエステル（７３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を油状物で得た。このエステルを室温でＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物により２時間処理した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固体で得た（３７ｍｇ、４７％）。
【数８９】
2005502600.tif 000627
【０６３４】
実施例５８４〜６４３
実施例５８４〜６４３を、実施例５８２および５８３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。実施例５８４〜６２８を、実施例５８２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。実施例６２９〜６４３を、実施例５８３に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６３５】
【表８１】
2005502600.tif 000628
【表８２】
2005502600.tif 000629
【表８３】
2005502600.tif 000630
【表８４】
2005502600.tif 000631
【表８５】
2005502600.tif 000632
【表８６】
2005502600.tif 000633
【表８７】
2005502600.tif 000634
【表８８】
2005502600.tif 000635
【表８９】
2005502600.tif 000636
【表９０】
2005502600.tif 000637
【表９１】
2005502600.tif 000638
【０６３６】
実施例６４４
３−｛２−シクロペンチルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４５８】
2005502600.tif 000639
段階Ａ：３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５９】
2005502600.tif 000640
火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコにトルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（３．７４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（３．９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、５５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た（１．７０ｇ、４９％）。
【数９０】
2005502600.tif 000641
【０６３７】
段階Ｂ：３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６０】
2005502600.tif 000642
１００ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、１気圧で１８時間激しく撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して黄色固体を得た（１．７０ｇ、定量的）。
【数９１】
2005502600.tif 000643
【０６３８】
段階Ｃ：３−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６１】
2005502600.tif 000644
１００ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−ホルミル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２０ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌しながら氷／エタノール浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た（１．６２ｇ、８８％）。
【数９２】
2005502600.tif 000645
【０６３９】
段階Ｄ：３−｛２−シクロペンチルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６２】
2005502600.tif 000646
１５ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸シクロペンチル（０．１５ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）を加えた。１．０Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（０．１１５ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０から３５：６５）を用いて精製し、無色油状物を得た（０．１０５ｇ、８３％）。
【数９３】
2005502600.tif 000647
【０６４０】
段階Ｅ：３−｛２−シクロペンチルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−シクロペンチルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を放射状クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８から１０：９０）を用いて精製し、白色固体を得た（０．０８５ｇ、９３％）。
【数９４】
2005502600.tif 000648
【０６４１】
下記の実施例６４５から６５１を、実施例６４４に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６４２】
実施例６４５
３−｛２−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 523 (M＋1)
【０６４３】
実施例６４６
３−｛２−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４６３】
2005502600.tif 000649
【数９５】
2005502600.tif 000650
【０６４４】
実施例６４７
３−｛２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 571 (M＋1)
【０６４５】
実施例６４８
３−｛２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４６４】
2005502600.tif 000651
【数９６】
2005502600.tif 000652
【０６４６】
実施例６４９
モルホリン−４−カルボン酸２−（２−カルボキシエチル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジルエステル
【化４６５】
2005502600.tif 000653
MS (ES) m/e 495 (M＋1)
【０６４７】
実施例６５０
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 563 (M＋1)
【０６４８】
実施例６５１
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４６６】
2005502600.tif 000654
【数９７】
2005502600.tif 000655
【０６４９】
実施例６５２
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４６７】
2005502600.tif 000656
段階Ａ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ホルミルフェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６８】
2005502600.tif 000657
火炎乾燥した２００ｍＬ丸底フラスコに３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１２．６ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、１.0ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィシステム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５）を用いて精製し、淡黄色油状物を得た（１８．３ｇ、９３％）。
【数９８】
2005502600.tif 000658
【０６５０】
段階Ｂ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６９】
2005502600.tif 000659
５００ｍＬのＰａｒｒ水素添加容器に３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ホルミルフェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、およびメタノール（１２０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（２ｍＬ）と、次いで５％Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ）を加えた。反応混合物を６０ｐｓｉの水素と共に４８時間振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して油状物を得た。この油状物をＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５）を用いて精製し、淡黄色油状物を得た（１２．８ｇ、６９％）。
【数９９】
2005502600.tif 000660
【０６５１】
段階Ｃ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−シクロヘキシルカルバモイル−オキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７０】
2005502600.tif 000661
窒素雰囲気下の１００ｍＬ丸底フラスコに３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸シクロヘキシル（４．７ｍＬ３６．７ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加えた。１．０Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。この粗油状物をＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィシステム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５）を用いて精製し、無色油状物を得た（３．１ｇ、８２％）。
【数１００】
2005502600.tif 000662
【０６５２】
段階Ｄ：３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７１】
2005502600.tif 000663
５００ｍＬ丸底フラスコに３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を加えた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１５．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。この粗油状物をＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィシステム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０から５０：５０）を用いて精製し、無色油状物を得た（１．６７ｇ、８８％）。
【数１０１】
2005502600.tif 000664
【０６５３】
段階Ｅ：３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７２】
2005502600.tif 000665
４０ｍＬカルーセル試験管に無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．１０４ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、５５℃で３０時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で二回洗浄（２×）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗残渣を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８から５：９５）を用いて精製し、白色固体を得た（０．０８５ｇ、５７％）。
【数１０２】
2005502600.tif 000666
【０６５４】
段階Ｆ：３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を得た（０．０６８ｇ、９４％）。
【数１０３】
2005502600.tif 000667
【０６５５】
下記の実施例６５３から６６１を、実施例６５２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６５６】
実施例６５３
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７３】
2005502600.tif 000668
MS (ES) m/e 639 (M＋1)
【０６５７】
実施例６５４
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸
【化４７４】
2005502600.tif 000669
【数１０４】
2005502600.tif 000670
【０６５８】
実施例６５５
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 639 (M＋1)
【０６５９】
実施例６５６
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸
【数１０５】
2005502600.tif 000671
【０６６０】
実施例６５７
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 588 (M＋1)
【０６６１】
実施例６５８
３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４７５】
2005502600.tif 000672
【数１０６】
2005502600.tif 000673
【０６６２】
実施例６５９
３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 655 (M＋1)
【０６６３】
実施例６６０
３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４７６】
2005502600.tif 000674
【数１０７】
2005502600.tif 000675
【０６６４】
実施例６６１
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチルフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７７】
2005502600.tif 000676
MS (ES) m/e 641 (M＋1)
【０６６５】
実施例６６２
３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４７８】
2005502600.tif 000677
段階Ａ：３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７９】
2005502600.tif 000678
窒素雰囲気下の１ｍＬマイクロバイアルに３−（４−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−シクロヘキシルカルバモイル−オキシメチルフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ；実施例３９）、無水トルエン（０．５ｍＬ）、およびモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（０．００６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、暗黄色油状物を得た。この粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５から５０：５０）を用いて精製し、黄色油状物を得た（０．０５８ｇ、１９％）。
【数１０８】
2005502600.tif 000679
【０６６６】
段階Ｂ：３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮して黄色固体を得た（０．０５２ｇ、９８％）。
【数１０９】
2005502600.tif 000680
【０６６７】
下記の実施例６６３から６６４を、実施例６６２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６６８】
実施例６６３
３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェニルアミノフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４８０】
2005502600.tif 000681
【数１１０】
2005502600.tif 000682
【０６６９】
実施例６６４
３−［２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルフェニルアミノ）フェニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
【化４８１】
2005502600.tif 000683
【数１１１】
2005502600.tif 000684
【０６７０】
実施例６６５
３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８２】
2005502600.tif 000685
段階Ａ：３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８３】
2005502600.tif 000686
１５ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（０．０１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）を一度に加えて処理した。反応混合物２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０から２５：７５）を用いて精製し、黄色油状物を得た（０．０６０ｇ、５８％）。
MS (ES) m/e 648 (M＋1)
【０６７１】
段階Ｂ：３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）と、次いでトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た（０．０４６ｇ、８９％）。
MS (ES) m/e 648 (M＋1)
【０６７２】
下記の実施例６６６から６７３を、実施例６６５に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６７３】
実施例６６６
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 528 (M＋1)
【０６７４】
実施例６６７
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８４】
2005502600.tif 000687
MS (ES) m/e 472 (M＋1)
【０６７５】
実施例６６８
３−｛２−エトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 466 (M＋1)
【０６７６】
実施例６６９
３−｛２−エトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８５】
2005502600.tif 000688
MS (ES) m/e 410 (M＋1)
【０６７７】
実施例６７０
３−｛２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 584 (M＋1)
【０６７８】
実施例６７１
３−｛２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８６】
2005502600.tif 000689
MS (ES) m/e 410 (M＋1)
【０６７９】
実施例６７２
３−｛２−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS (ES) m/e 604 (M＋1)
【０６８０】
実施例６７３
３−｛２−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８７】
2005502600.tif 000690
MS (ES) m/e 410 (M＋1)
【０６８１】
実施例６７４
３−｛２−ｓｅｃ−ブトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４８８】
2005502600.tif 000691
段階Ａ：３−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８９】
2005502600.tif 000692
１００ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）と、次いでトリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１．５２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５から２５：７５）を用いて精製し、無色油状物を得た（０．９５ｇ、８３％）。
MS (ES) m/e 501 (M＋1)
【０６８２】
段階Ｂ：３−｛２−ｓｅｃ−ブトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
火炎乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコに２−ブタノール（０．９２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＮａＨ（０．０１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）を加えた。反応混合物を氷浴中で１５分間冷却し、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。遊離酸およびｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合生成物が生じた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に注ぎ、食塩水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。次いで粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に直接溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮した。粗生成物残渣を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５から１：１）を用いて精製し、黄色油状物を得た（０．０１２ｇ、２７％）。
MS (ES) m/e 438 (M＋1)
【０６８３】
下記の実施例６７５から６８０を、実施例６７４に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６８４】
実施例６７５
３−｛２−イソプロポキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９０】
2005502600.tif 000693
MS (ES) m/e 424 (M＋1)
【０６８５】
実施例６７６
３−｛２−シクロヘキシルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９１】
2005502600.tif 000694
MS (ES) m/e 464 (M＋1)
【０６８６】
実施例６７７
３−｛２−イソブトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９２】
2005502600.tif 000695
MS (ES) m/e 438 (M＋1)
【０６８７】
実施例６７８
３−｛２−シクロヘキシルメトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９３】
2005502600.tif 000696
MS (ES) m/e 478 (M＋1)
【０６８８】
実施例６７９
３−｛２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９４】
2005502600.tif 000697
MS (ES) m/e 534 (M＋1)
【０６８９】
実施例６８０
３−｛２−（３−メチルブトキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９５】
2005502600.tif 000698
MS (ES) m/e 452 (M＋1)
【０６９０】
実施例６８１
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル｝プロピオン酸
【化４９６】
2005502600.tif 000699
ＤｙｎａＶａｃ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ装置を用いた並行合成のための一般法。ねじフタおよび窒素入口の付いた５０ｍＬガラス試験管に３−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェノール（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と、次いで炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＭＳ分析により、中間体エステル生成物の生成が示された［MS (ES) m/e 582 (M＋1)］。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、濃縮した。粗生成物混合物を質量を指標とする逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（０．０４５ｇ、６４％）。
MS (ES) m/e 526 (M＋1)。
【０６９１】
下記の実施例６８２から６９１を、実施例６８１に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０６９２】
実施例６８２
３−｛２−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９７】
2005502600.tif 000700
MS (ES) m/e 476 (M＋1)
【０６９３】
実施例６８３
３−｛２−（３−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９８】
2005502600.tif 000701
MS (ES) m/e 476 (M＋1)
【０６９４】
実施例６８４
３−｛２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化４９９】
2005502600.tif 000702
MS (ES) m/e 476 (M＋1)
【０６９５】
実施例６８５
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｐ−トリルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸
【化５００】
2005502600.tif 000703
MS (ES) m/e 472 (M＋1)
【０６９６】
実施例６８６
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｍ−トリルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸
【化５０１】
2005502600.tif 000704
MS (ES) m/e 472 (M＋1)
【０６９７】
実施例６８７
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｏ−トリルオキシメチルフェニル｝プロピオン酸
【化５０２】
2005502600.tif 000705
MS (ES) m/e 472 (M＋1)
【０６９８】
実施例６８８
３−｛２−（４−メトキシフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５０３】
2005502600.tif 000706
MS (ES) m/e 488 (M＋1)
【０６９９】
実施例６８９
３−｛２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５０４】
2005502600.tif 000707
MS (ES) m/e 534 (M＋1)
【０７００】
実施例６９０
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニルスルファニルメチルフェニル｝プロピオン酸
【化５０５】
2005502600.tif 000708
MS (ES) m/e 474 (M＋1)
【０７０１】
実施例６９１
３−｛２−ベンゼンスルホニルメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５０６】
2005502600.tif 000709
MS (ES) m/e 506 (M＋1)
【０７０２】
実施例６９２
３−［４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５０７】
2005502600.tif 000710
段階Ａ：３−［２−ブロモメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０８】
2005502600.tif 000711
２００ｍＬ丸底フラスコに３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）と、次いでトリフェニルホスフィン（３．２４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（４．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して固体を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ中圧クロマトグラフィシステム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０）を用いて精製し、黄色油状物を得た（２．９５ｇ、８６％）。
MS (ES) m/e 572 (M＋NH4)
【０７０３】
段階Ｂ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０９】
2005502600.tif 000712
５０ｍＬ丸底フラスコに３−［２−ブロモメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）と、次いで４−トリフルオロメチルフェノール（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油状物を得た。粗残渣を放射状（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５から５０：５０）を用いて精製し、黄色油状物を得た（０．６６ｇ、５８％）。
MS (ES) m/e 635 (M＋1)
【０７０４】
段階Ｃ：３−［４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１０】
2005502600.tif 000713
１００ｍＬ丸底フラスコに３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して橙色油状物を得た。この粗油状物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５）を用いて精製し、白色固体を得た（０．３１ｇ、７７％）。
MS (ES) m/e 395 (M−1)
【０７０５】
段階Ｄ：３−［４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ−メチル）フェニル］プロピオン酸
ＤｙｎａＶａｃ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ装置を用いた並行合成のための一般法：ねじフタおよび窒素入口の付いた５０ｍＬガラス試験管に３−［４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．０７８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と、次いで炭酸セシウム（０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＭＳ分析により、エステル中間体の生成が示された。MS (ES) m/e 658 (M＋1)。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｎ２気流下で濃縮した。粗生成物を質量を指標とする逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（０．０５３ｇ、７１％）。
【数１１２】
2005502600.tif 000714
【０７０６】
下記の実施例６９３から６９７を、実施例６９２に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０７０７】
実施例６９３
３−［４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５１１】
2005502600.tif 000715
MS (ES) m/e 532 (M＋1)
【０７０８】
実施例６９４
３−［４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５１２】
2005502600.tif 000716
MS (ES) m/e 551 (M＋1)
【０７０９】
実施例６９５
３−［４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５１３】
2005502600.tif 000717
MS (ES) m/e 602 (M＋1)
【０７１０】
実施例６９６
３−［４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５１４】
2005502600.tif 000718
MS (ES) m/e 618 (M＋1)
【０７１１】
実施例６９７
３−［４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェニル］プロピオン酸
MS (ES) m/e 596 (M＋1)
【０７１２】
実施例６９８
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５１５】
2005502600.tif 000719
段階Ａ：３−［２−ベンジルオキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１６】
2005502600.tif 000720
１００ｍＬ丸底フラスコに３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）と、次いで臭化ベンジル（１．８４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（０．１２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）を加えた。混合物を５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。粗油状物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：９８から５：９５）を用いて精製し、淡黄色油状物を得た（１．０４ｇ、５８％）。
MS (ES) m/e 598 (M＋NH4)
【０７１３】
段階Ｂ：３−（２−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１７】
2005502600.tif 000721
２５０ｍＬ丸底フラスコに３−［２−ベンジルオキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）と、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。粗油状物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０から５０：５０）を用いて精製し、白色固体を得た（０．５２ｇ、８６％）。
MS (ES) m/e 343 (M−1)
【０７１４】
段階Ｃ：３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
ＤｙｎａＶａｃ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ装置を用いた類縁体の並行合成のための一般法：ねじフタおよび窒素入口の付いた５０ｍＬガラス試験管に３−（２−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．０７８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と、次いで炭酸セシウム（０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＭＳ分析により、中間体エステルの生成が示された。MS (ES) m/e 534 (M＋1)。粗反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）中に注ぎ、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｎ２気流下で濃縮した。粗生成物を質量を指標とする逆相ＨＰＬＣで精製し、３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェノキシメチルフェニル｝プロピオン酸を得た（０．０５３ｇ、７１％）。
MS (ES) m/e 478 (M＋1)
【０７１５】
下記の実施例６９９から７０４を、実施例６９８に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０７１６】
実施例６９９
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルチアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５１８】
2005502600.tif 000722
MS (ES) m/e 497 (M＋1)
【０７１７】
実施例６７０
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５１９】
2005502600.tif 000723
MS (ES) m/e 548 (M＋1)
【０７１８】
実施例６７１
３−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５２０】
2005502600.tif 000724
MS (ES) m/e 548 (M＋1)
【０７１９】
実施例６７２
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２１】
2005502600.tif 000725
MS (ES) m/e 564 (M＋1)
【０７２０】
実施例６７３
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２２】
2005502600.tif 000726
MS (ES) m/e 544 (M＋1)
【０７２１】
実施例６７４
３−（２−ベンジルオキシメチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５２３】
2005502600.tif 000727
MS (ES) m/e 540 (M＋1)
【０７２２】
実施例７０５
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸
【化５２４】
2005502600.tif 000728
段階Ａ：３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２５】
2005502600.tif 000729
アセトニトリル（６ｍＬ）中、３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；実施例６５２段階Ｄ）、４−（３−ブロモ−プロポキシ）ビフェニル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；Tetrahedron 1994, 50, 3427、および炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。酢酸8エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、６５％）。
【数１１３】
2005502600.tif 000730
【０７２３】
段階Ｂ：３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０３２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１ｍｇ、９０％）。
【数１１４】
2005502600.tif 000731
【０７２４】
実施例７０６
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸
【化５２６】
2005502600.tif 000732
段階Ａ：３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２７】
2005502600.tif 000733
アセトニトリル（６ｍＬ）中、３−（２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；実施例６５２段階Ｄ）、［４−（３−ブロモ−プロポキシ）フェニル］フェニル−メタノン（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1342）、および炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、６２％）。
【数１１５】
2005502600.tif 000734
【０７２５】
段階Ｂ：３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１ｍｇ、９０％）。
【数１１６】
2005502600.tif 000735
【０７２６】
実施例７０８
２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５２８】
2005502600.tif 000736
段階Ａ：２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化５２９】
2005502600.tif 000737
無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308(5), 339-346）（１６９ｇ、７４１ｍｍｏｌ）、ブロモイソ酪酸エチル（１６４ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４０ｇ、７４１ｍｍｏｌ）を８０℃で１５時間加熱した。追加の炭酸セシウム（５ｇ）およびブロモイソ酪酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から濁りが認められるまでヘキサンを加えて再結晶し、表題化合物を淡黄色固体で得た（２０１ｇ、８３％）：融点６５℃；
【数１１７】
2005502600.tif 000738
【０７２７】
段階Ｂ：２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化５３０】
2005502600.tif 000739
エタノール（７００ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１８５ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０５ｇ）および水素（６０ｐｓｉ）により５０℃で２日間処理した。混合物をセライトを通してろ過し、エタノール（１．５Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た（１１６ｇ）。
【数１１８】
2005502600.tif 000740
【０７２８】
段階Ｃ：２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化５３１】
2005502600.tif 000741
窒素雰囲気下の２５ｍＬ丸底フラスコにトルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（０．７７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（１０ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３２５メッシュ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝５：９５から３５：６５）を用いて精製し、無色油状物を得た（０．１７ｇ、２０％）。
MS (ES) m/e 452 (M＋1)
【０７２９】
段階Ｄ：２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化５３２】
2005502600.tif 000742
窒素雰囲気下の１５ｍＬ丸底フラスコに２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）と、次いでヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）で処理した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）中に注ぎ、希硫酸を用いて酸性化した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１５：８５）を用いて精製し、無色油状物を得た（０．０３９ｇ、５１％）。
MS (ES) m/e 454 (M＋1)
【０７３０】
段階Ｅ：２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに２−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０３９ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）と、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、５％Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）を用いて酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た（０．０２４ｇ、６６％）。
MS (ES) m/e 426 (M＋1)
【０７３１】
実施例７０９
２−｛２−ベンジルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５３３】
2005502600.tif 000743
上記化合物を実施例７０８に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
MS (ES) m/e 502 (M＋1)
【０７３２】
実施例７１０
２−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５３４】
2005502600.tif 000744
段階Ａ：３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル
【化５３５】
2005502600.tif 000745
Ｎ２雰囲気下の１５ｍＬ丸底フラスコに２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、イソシアン酸シクロヘキシル（０．１３ｍＬ、１，０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、および１，０Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０．０８６ｍＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ）し、濃縮して、粗油状物（０．１０ｇ）を得、これを次の段階で直接用いた。
MS (ES) m/e 564 (M＋1)
【０７３３】
段階Ｂ：３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
１５ｍＬ丸底フラスコに３−｛２−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および２Ｎ  ＮｓＯＨ（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、５％Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、濃縮した。粗残渣を質量を指標とするＨＰＬＣ精製にかけて、白色固体を得た（０．０５８ｇ、６３％）。
MS (ES) m/e 537 (M＋1)
【０７３４】
下記の実施例７１１から７１３を、実施例７１０に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０７３５】
実施例７１１
２−｛２−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５３６】
2005502600.tif 000746
MS (ES) m/e 497 (M＋1)
【０７３６】
実施例７１２
２−｛２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５３７】
2005502600.tif 000747
MS (ES) m/e 545 (M＋1)
【０７３７】
実施例７１３
２−｛２−（４−フルオロベンジルカルバモイルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５３８】
2005502600.tif 000748
MS (ES) m/e 563 (M＋1)
【０７３８】
実施例７１４
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｍ−トリルオキシメチル−フェノキシ｝プロピオン酸
【化５３９】
2005502600.tif 000749
段階Ａ：２−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化５４０】
2005502600.tif 000750
１００ｍＬ丸底フラスコに無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した２−｛２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と、次いでトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１．４９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）に注いだ。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を放射状クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物で得た（０．９５ｇ、７６％）。
【０７３９】
段階Ｂ：２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｍ−トリルオキシメチル−フェノキシ｝プロピオン酸
ＤｙｎａＶａｃ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ装置を用いた類縁体の並行合成のための一般法：ねじフタおよび窒素入口の付いた５０ｍＬガラス試験管に２−｛２−ブロモメチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｍ−クレゾール（０．０１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１ｍＬ）と、次いで炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ；３２５メッシュ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物のＭＳ分析により、２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｍ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル：MS (ES) m/e 530 (M＋1)の生成が示された。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）により５５℃で３時間加熱処理し、冷却し、濃縮した。残渣を５Ｎ  ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で処理し、３ｍＬのＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジに注ぎ入れて、水層を除去した。カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧除去した。粗残渣を質量を指標とする逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（０．０３２ｇ、３８％）。
MS (ES) m/e 502 (M＋1)
【０７４０】
下記の実施例７１５から７２３を、実施例７１４に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０７４１】
実施例７１５
２−｛２−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４１】
2005502600.tif 000751
MS (ES) m/e 506 (M＋1)
【０７４２】
実施例７１６
２−｛２−（３−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４２】
2005502600.tif 000752
MS (ES) m/e 506 (M＋1)
【０７４３】
実施例７１７
２−｛２−（２−フルオロフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４３】
2005502600.tif 000753
MS (ES) m/e 506 (M＋1)
【０７４４】
実施例７１８
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｐ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸
【化５４４】
2005502600.tif 000754
MS (ES) m/e 502 (M＋1)
【０７４５】
実施例７１９
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ｏ−トリルオキシメチルフェノキシ｝プロピオン酸
【化５４５】
2005502600.tif 000755
MS (ES) m/e 502 (M＋1)
【０７４６】
実施例７２０
２−｛２−（４−メトキシフェノキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４６】
2005502600.tif 000756
MS (ES) m/e 518 (M＋1)
【０７４７】
実施例７２１
２−メチル−２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）フェノキシ｝プロピオン酸
【化５４７】
2005502600.tif 000757
MS (ES) m/e 556 (M＋1)
【０７４８】
実施例７２２
２−｛２−（ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４８】
2005502600.tif 000758
MS (ES) m/e 564 (M＋1)
【０７４９】
実施例７２３
２−｛２−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化５４９】
2005502600.tif 000759
MS (ES) m/e 564 (M＋1)
【０７５０】
実施例７２４
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５５０】
2005502600.tif 000760
４−（３−ブロモ−プロポキシ）ビフェニル（２９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；製造１２）および３−［２−（ベンゾイルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ；製造例２１）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）で処理し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４５０ｍｇ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）／ＴＦＡ（０．８ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）の混合物により周囲温度で２時間処理した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、標題生成物を白色固体で得た（３８０ｍｇ、７５％）。
MS (ES) m/e 510.1 (M＋1)
【０７５１】
下記の実施例７２５から７５７を、実施例７２４に記載のものと実質的に同様の方法に従って製造する。
【０７５２】
実施例７２５
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５５１】
2005502600.tif 000761
MS [ES] m/z 512 (M＋1)
【０７５３】
実施例７２６
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［２−（３−フェニルベンゾフラン−６−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５５２】
2005502600.tif 000762
MS [ES] m/z 536 (M＋1)
【０７５４】
実施例７２７
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［２−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５５３】
2005502600.tif 000763
MS [ES] m/z 500 (M＋1)
【０７５５】
実施例７２８
３−｛２−［（シクロブタンカルボニルアミノ）メチル］−４−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５５４】
2005502600.tif 000764
MS [ES] m/z 490 (M＋1)
【０７５６】
実施例７２９
３−［４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５５５】
2005502600.tif 000765
MS [ES] m/z 473 (M＋1)
【０７５７】
実施例７３０
３−（４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５５６】
2005502600.tif 000766
MS [ES] m/z 497 (M＋1)
【０７５８】
実施例７３１
３−（４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５５７】
2005502600.tif 000767
MS [ES] m/z 497 (M＋1)
【０７５９】
実施例７３２
３−（４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５５８】
2005502600.tif 000768
MS [ES] m/z 501 (M＋1)
【０７６０】
実施例７３３
３−（４−［２−（３−フェニルベンゾフラン−６−イルオキシ）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５５９】
2005502600.tif 000769
MS [ES] m/z 537 (M＋1)
【０７６１】
実施例７３４
３−（４−［２−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５６０】
2005502600.tif 000770
MS [ES] m/z 501 (M＋1)
【０７６２】
実施例７３５
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６１】
2005502600.tif 000771
MS [ES] m/z 524 (M＋1)
【０７６３】
実施例７３６
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６２】
2005502600.tif 000772
MS [ES] m/z 524 (M＋1)
【０７６４】
実施例７３７
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６３】
2005502600.tif 000773
MS [ES] m/z 540 (M＋1)
【０７６５】
実施例７３８
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［４−（３−フェニルベンゾフラン−６−イルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６４】
2005502600.tif 000774
MS [ES] m/z 564 (M＋1)
【０７６６】
実施例７３９
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６５】
2005502600.tif 000775
MS [ES] m/z 522 (M＋1)
【０７６７】
実施例７４０
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−［４−（３−フェニルベンゾフラン−６−イルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５６６】
2005502600.tif 000776
MS [ES] m/z 546 (M＋1)
【０７６８】
実施例７４１
３−（４−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）ブトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５６７】
2005502600.tif 000777
MS [ES] m/z 525 (M＋1)
【０７６９】
実施例７４２
３−（４−［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５６８】
2005502600.tif 000778
MS [ES] m/z 541 (M＋1)
【０７７０】
実施例７４３
３−（４−［４−（３−フェニルベンゾフラン−６−イルオキシ）ブトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５６９】
2005502600.tif 000779
MS [ES] m/z 565 (M＋1)
【０７７１】
実施例７４４
３−（４−［４−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）ブトキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７０】
2005502600.tif 000780
MS [ES] m/z 529 (M＋1)
【０７７２】
実施例７４５
３−（４−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）ブトキシ］−２−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７１】
2005502600.tif 000781
MS [ES] m/z 599 (M＋1)
【０７７３】
実施例７４６
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５７２】
2005502600.tif 000782
MS [ES] m/z 510 (M＋1)
【０７７４】
実施例７４７
３−［４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）プロポキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５７３】
2005502600.tif 000783
MS [ES] m/z 492 (M＋1)
【０７７５】
実施例７４８
３−（４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７４】
2005502600.tif 000784
MS [ES] m/z 511 (M＋1)
【０７７６】
実施例７４９
３−（４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）プロポキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７５】
2005502600.tif 000785
MS [ES] m/z 511 (M＋1)
【０７７７】
実施例７５０
３−（４−［３−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）プロポキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７６】
2005502600.tif 000786
MS [ES] m/z 515 (M＋1)
【０７７８】
実施例７５１
３−（４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−｛［（２,５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５７７】
2005502600.tif 000787
MS [ES] m/z 585 (M＋1)
【０７７９】
実施例７５２
３−｛２−｛［（２．５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−［３−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５７８】
2005502600.tif 000788
MS [ES] m/z 625 (M＋1)
【０７８０】
実施例７５３
３−［４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化５７９】
2005502600.tif 000789
MS [ES] m/z 536 (M＋1)
【０７８１】
実施例７５４
３−［４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５８０】
2005502600.tif 000790
MS [ES] m/z 492 (M＋1)
【０７８２】
実施例７５５
３−｛２−（ベンゾイルアミノメチル）−４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５８１】
2005502600.tif 000791
MS [ES] m/z 526 (M＋1)
【０７８３】
実施例７５６
３−｛２−（イソプロポキシカルボニルアミノメチル）−４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸
【化５８２】
2005502600.tif 000792
MS [ES] m/z 508 (M＋1)
【０７８４】
実施例７５７
３−（４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］−２−｛［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５８３】
2005502600.tif 000793
MS [ES] m/z 527 (M＋1)
【０７８５】
実施例７５８
（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル
【化５８４】
2005502600.tif 000794
段階１：４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【化５８５】
2005502600.tif 000795
臭素（２８．３ｇ、０．１７７ｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を、プロピオニル酢酸メチル（２３．５ｇ、０．１７７ｍｏｌ）のクロロホルム（１５５ｍＬ）溶液に０〜５℃で２時間かけて滴下した。混合物を３０分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物を１８時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を回収し、冷水（２×２００ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ過した溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を澄明な液体で得た（３６．５ｇ）。
【０７８６】
段階２：ビフェニル−４−カルボン酸３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−プロピルエステル
【化５８６】
2005502600.tif 000796
アセトン（４．６Ｌ）中、ビフェニル−４−カルボン酸（８００ｇ、４．０３ｍｏｌ）の混合物を、温度を１５〜３０℃に維持しながらトリエチルアミン（０．６Ｌ、４．３ｍｏｌ、１．０７当量）を１３分かけて滴下することにより処理した。４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（８８０ｇ、４．２１ｍｏｌ、１．０４当量）を１５〜３０℃で２１分かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。水（９．６Ｌ）を１５〜３０℃で８５分かけて滴下した。混合物を２時間撹拌した。沈殿した生成物をろ取し、水（１Ｌ）で二回洗浄した。生成物を減圧下、５０℃で乾燥して、表題化合物を得た（１２９１ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０７８７】
段階３：
【化５８７】
2005502600.tif 000797
エタノール（１０Ｌ）中、ビフェニル−４−カルボン酸３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−プロピルエステル（１２７５ｇ、３．９ｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（６４０ｇ、８．３ｍｏｌ）の混合物を、ケトエステル化合物が完全に消費されるまで（１〜２時間）７０〜７５℃で撹拌しながら加熱した。次いで、混合物を０〜５℃で１．５時間維持した。沈殿した固体をろ取し、ヘキサン（２．５Ｌ）で洗浄した。生成物を減圧下、５０℃で終夜乾燥して、表題化合物を得た（１２４４ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０７８８】
段階４：（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）酢酸メチルエステル
氷酢酸（１１．３Ｌ）中、ビフェニル−４−カルボン酸２−アミノ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−アリルエステル（５６６ｇ、１．７４ｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（２８３ｇ、３．６７ｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣をトルエン（２×２．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）と共蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃ（６．６Ｌ）で希釈し、底排出分離フラスコにＥｔＯＡｃ（２．２Ｌ）で移した。混合物を水（２．２Ｌ）で二回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．１Ｌ）、および食塩水（２×２．２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４、５５０ｇ）し、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ）を用いてろ過し、濃縮した。残渣をイソプロパノール（２Ｌ）に５０℃で溶解し、室温で終夜冷却した。混合物を０℃から５℃で１時間維持した。沈殿した固体を破砕してろ取した。固体を冷イソプロパノール（４×０．５５Ｌ）で洗浄し、５０℃の減圧乾燥器内で乾燥して、表題化合物を得た（４２８ｇ、段階２から７２％）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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