(57)【要約】神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、３６アミノ酸の神経ペプチドである。本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５に対する新規のレセプターアンタゴニストである化合物ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなＮＰＹ  Ｙ５レセプターアゴニストを含む薬学的組成物ならびに、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を処置するためにこれらを使用する方法を開示する。
2005500338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005500338.tif 000159
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｘは、独立してＮまたはＣであり；
Ｚは、独立してＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｄは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−アルキルまたは置換アルキルであり、但し、ＸがＮであるとき、ＤおよびＸ−Ｄ結合は存在せず；
Ｅは、独立してＨ、−アルキルまたは置換アルキルであるか、またはＤおよびＥが、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−架橋を介してともに連結し得；
Ｑは、独立してＨ、−アルキルまたは置換アルキルであるか、または、Ｄ、Ｘ、ＱおよびＱが結合している炭素は、連結して３員環〜７員環を形成し得；
ｇ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、同一である得るかまたは異なり得、かつ独立して選択され；
ｇは、０〜３であり、そして、ｇが０のとき、（ＣＨ２）ｇが結合することが示されている炭素は、もはや連結することなく；
ｊおよびｋは、独立して、０〜３であり、その結果、ｊおよびｋの和は、０、１、２または３であり；ｍおよびｎは、独立して、０〜３であって、その結果、ｍとｎとの和は１、２、３、４または５であり；
ｐは、１〜３であり；
Ｒ１は、同一であるかまたは異なり得る１〜５の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であり得るかまたは異なり得る）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、同一であるかまたは異なり得る１〜６の置換基であり、各Ｒ２は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ＸがＮでありそしてＲ２が水酸基またはアルコキシである場合、Ｒ２はＸに隣接する炭素に直接結合せず；
Ｒ３は、独立して水素、−アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４は、同一であるかまたは異なり得る１〜６の置換基であり、各Ｒ４は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基から選択され、但し、ＺがＮＲ８である場合、そしてＲ４が水酸基またはアルコキシであり、Ｒ４は、ＮＲ８に隣接する炭素に直接結合せず；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ９は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲ３およびＲ９は、ともに連結しかつこれらが結合している炭素と連結して、３〜７個の環の原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し得；
Ｒ１０は、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
そして
Ｒ１１は、独立して水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、同一であるかまたは異なり得る１〜５の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦからなる群より選択され；
ＸはＮであり；
Ｄは存在せずかつＸ−Ｄ結合も存在せず；
ＥはＨであり；
ｇは０であり；
ｊはで１あり；
ｋは１であり；
ｍは２であり；
ｎは２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４はＨであり；
そして
ＺはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の構造式：
【化２】
2005500338.tif 000160
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ８は、以下の表：
【化３】
2005500338.tif 000161
において規定される、化合物。
【請求項４】
以下：
【化４−１】
2005500338.tif 000162
【化４−２】
2005500338.tif 000163
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
以下：
【化５−１】
2005500338.tif 000164
【化５−２】
2005500338.tif 000165
【化５−３】
2005500338.tif 000166
【化５−４】
2005500338.tif 000167
【化５−５】
2005500338.tif 000168
【化５−６】
2005500338.tif 000169
【化５−７】
2005500338.tif 000170
【化５−８】
2005500338.tif 000171
【化５−９】
2005500338.tif 000172
【化５−１０】
2005500338.tif 000173
【化５−１１】
2005500338.tif 000174
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
以下の構造式：
【化６】
2005500338.tif 000175
によって表される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、同一または異なり得る１〜５の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一または異なり得る）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して水素または−アルキルであり；
そして、
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、以下：
【化７】
2005500338.tif 000176
からなる群より選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化８】
2005500338.tif 000177
によって表される、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、同一であるかまたは異なり得る１〜５の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であるかまたは異なり得る）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して水素または−アルキルであり；そして
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアラルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択される、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
薬学的に受容可能なキャリアと合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に規定されるような化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
代謝障害または摂食障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記代謝障害が糖尿病である、請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記摂食障害が過食症である、請求項１０の方法。
【請求項１５】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記肥満に関連する障害がＩＩ型の糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、および高血圧である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
第１の化合物、第２の化合物およびそれらの薬学的に受容可能なキャリアを含む、治療有効量の組成物を含む薬学的組成物であって、該第１の化合物は、請求項１の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、b３アゴニスト、甲状腺ホルモン様、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）である、薬学的組成物。
【請求項１８】
代謝障害または摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に対して、ある量の第１の化合物、第２の化合物を投与する工程を包含し、該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、b３アゴニスト、甲状腺ホルモン様、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）であり；
ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、
方法。
【請求項１９】
治療有効量の組成物を含む薬学的組成物であって、該組成物は、
第１の化合物、第２の化合物およびそれらのための薬学的に受容可能なキャリアを含み、該第１の化合物は請求項に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口生物学的利用能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＰＰＡＲγリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物およびそれらのための薬学的に受容可能なキャリアを合わせることによって生成される、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年７月２６日出願の米国仮出願番号６０／３０８，４３３の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、肥満および摂食障害の処置において有用な神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこのような化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、３６アミノ酸の神経ペプチドである。ＮＰＹは、ペプチドＹＹおよび膵臓ポリペプチドもまた含む、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．およびＲｅｉｓ，Ｄ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２、３０９、１９９３）。ＮＰＹは、少なくとも６つのレセプターサブタイプ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６と称される）の活性化によって、その生理学的効果を誘発する（Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１８、７、１９９８；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、５０、１４３、１９９８）。動物に対するＮＰＹの中枢投与は、食餌摂取の劇的な増加およびエネルギー消費の劇的な減少を引き起こす（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３９４０、１９８５；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６０、Ｒ３２１、１９９１）。これらの効果は、少なくとも一部、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの活性化によって媒介されると考えられる。ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの単離および特徴付けが、報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、ＷＯ  ９６／１６５４２）。さらに、Ｙ５選択的アゴニスト［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹのラットへの投与による、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターの活性化は、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させることが報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｈｗａ，Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７７（４６）、Ｒ１４２８、１９９９）。従って、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプへのＮＰＹの結合をブロックする化合物は、肥満の処置、神経性大食症、神経性食欲不振のような障害の処置、ならびに肥満に関連する障害（例えば、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症および高血圧症）の処置において、有用性を有するはずである。
【０００４】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／２７８４５は、選択的な神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストであり、そして肥満および肥満に関連する合併症の処置に有用であるといわれる、スピロ−インドリンとしてこの特許出願において特徴付けられた、化合物のクラスを記載している。治療活性を有するとして示された尿素誘導体は、米国特許第４，６２３，６６２号（抗アテローム硬化症剤）および同第４，４０５，６４４号（脂肪代謝の処置）において記載されている。
【０００５】
米国仮出願番号６０／２３２，２５５は、置換された尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストのクラスを記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１実施形態において、本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト活性を有する新規尿素化合物を提供する。本発明の１実施形態において、この化合物は、以下の構造式：
【０００７】
【化９】
2005500338.tif 000003
【０００８】
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｘは、独立してＮまたはＣであり；
Ｚは、独立してＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｄは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−アルキルまたは−置換アルキルであり、但し、ＸがＮであるとき、ＤおよびＸ−Ｄ結合は存在せず；
Ｅは、独立してＨ、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、またはＤおよびＥは、独立して、-（ＣＨ２）ｐ−架橋を介してともに連結され得；
Ｑは、独立してＨ、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、または、Ｄ、Ｘ、ＱおよびＱが結合して示されている炭素は、連結して３員環〜７員環を形成し得；
ｇ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、同一であっても異ってもよく、かつ独立して選択され；
ｇは、０〜３であり、そして、ｇが０のとき、（ＣＨ２）ｇが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず；
ｊおよびｋは、独立して、０〜３であり、その結果、ｊおよびｋの和は、０、１、２または３であり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜３であり、その結果、ｍとｎとの和は１、２，３、４または５であり；
ｐは、１〜３であり；
Ｒ１は、同一であっても異なってもよい１〜５個の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であっても異なってもよい）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、同一であっても異なってもよい、１〜６個の置換基であり、各Ｒ２は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ＸがＮでありそしてＲ２が水酸基またはアルコキシである場合、Ｒ２はＸに隣接する炭素に直接結合せず；
Ｒ３は、独立して水素、−アルキルまたは−置換アルキルであり；
Ｒ４は、同一であっても異なってもよい、１〜６個の置換基であり、各Ｒ４は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ＺがＮＲ８であり、そしてＲ４が水酸基またはアルコキシである場合、Ｒ４は、ＮＲ８に隣接する炭素に直接結合せず；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され；
Ｒ９は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ３およびＲ９は、ともに連結され、かつこれらが結合している炭素と連結して、３員環〜７員環の原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得；
Ｒ１０は、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
そして
Ｒ１１は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０００９】
上記の「ｇが０のとき、（ＣＨ２）ｐが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず」とは、ｇは０である場合、式１に示される構造成分：
【００１０】
【化１０】
2005500338.tif 000004
【００１１】
が、以下の式：
【００１２】
【化１１】
2005500338.tif 000005
【００１３】
になることを意味する。
【００１４】
式Ｉまたは式ＩＩＩの尿素は、肥満の治療に有用な、高い選択性で高親和性である、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストである。
【００１５】
本発明はまた、肥満のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明はまた、それらの式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の肥満処置量、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満を処置するための薬学的組成物に関する。
【００１６】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉまたは構造式ＩＩＩによって示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで：
Ｒ１は、同一であっても異なってもよい、１〜５個の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦからなる群より選択され；
ＸはＮであり；
Ｄは存在せずかつＸ−Ｄ結合も存在せず；
ＥはＨであり；
ｇは０であり；
ｊは１であり；
ｋは１であり；
ｍは２であり；
ｎは２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４はＨであり；
そして
ＺはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択される。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、以下の構造式ＩＩ：
【００１９】
【化１２】
2005500338.tif 000006
【００２０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒ８は、表１の詳細な説明のように本明細書中で規定される。
【００２１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の構造式ＩＩＩ：
【００２２】
【化１３】
2005500338.tif 000007
【００２３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、同一であっても異なってもよい、１〜５個の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であっても異なってもよい）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して水素または−アルキルであり；
そして、
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択される。
【００２４】
化合物のさらに好ましい群は、以下の式：
【００２５】
【化１４】
2005500338.tif 000008
【００２６】
またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、式ＩＩＩの化合物である。
【００２７】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の式ＩＶ：
【００２８】
【化１５】
2005500338.tif 000009
【００２９】
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、同一であっても異なってもよい、１〜５個の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であっても異なってもよい）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７，−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して水素または−アルキルであり；そして
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択される。
【００３０】
好ましい化合物のセットは、他の化合物の中でも、とりわけ以下の表２および表３の詳細な説明に列挙される。
【００３１】
他に記載のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義を、用語がそれ自体または他の用語との組み合わせによって使用されるか否かにかかわらず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用する。
【００３２】
上記および本明細書を通じて使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００３３】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００３４】
「哺乳動物」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基）が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよい。各置換基は、ハロ、−アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００３８】
「アリール」は、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、これらは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、その環上で１つ以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子との組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）によってその芳香族環上で２つの隣接する炭素を連結することによって置換され得る。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子（ここで、１個以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である））を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）によって置換することにより、環上で置換され得る。ヘテロアリールの語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００４０】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４１】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでそのアルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４２】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４３】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００４４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【００４５】
「ハロアルキル」は、上記で規定されたアルキルを意味し、ここでアルキル上の１個以上の水素原子は、上記で規定されたハロ基により置換される。
【００４６】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系（これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む）を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルニルエニルである。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子（ここで、環系の１個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である））を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００４８】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここでそのヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５０】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは、先に規定されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５３】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテルの酸素を介して隣接部分に連結される。
【００５５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【００５６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでそのアラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６３】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６５】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６６】
用語「必要に応じて〜置換される（た）」は、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、ならびに直接的または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。
【００６８】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。
【００６９】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７０】
「有効量」または「治療有効量」は、ＹＹ５により媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【００７１】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩の対する言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物と、塩が沈殿するような媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【００７２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびウェブサイト上のＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により議論される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００７３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンのような、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などのような薬剤により四級化され得る。
【００７４】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【００７５】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態にて（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中において本発明の一部であると企図される。
【００７６】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など（その化合物の塩および溶媒和物の異性体を含む））（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下ですら存在し得る）、回転変異体形態（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と、混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨により規定されるようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、またはラセミ化合物の塩または溶媒和物に等しく適用されることが意図される。
【００７７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の構成要素または式Ｉもしくは式ＩＩＩにおいて１回を超えて存在する場合、各存在に対するそれらの規定は、全ての他の存在におけるそれらの規定とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容され得る。
【００７８】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む）は、本発明の一部であると企図される。本発明は、ラセミ混合物を含む、純粋形態および混合形態の両方においてｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋なまたは光学的に富化された出発物質を反応させること、または式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、調製され得る。
【００７９】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態および溶媒和形態にて存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的について、非溶媒和形態に等価である。
【００８０】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、四級アミノ基は、弱酸と塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。それらの塩は、従来の様式にて、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより、調製される。遊離塩基形態は、それらの塩と、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液または重炭酸カルシウム水溶液）とを反応させることによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）が、それらそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、その塩は、その他については、本発明の目的に関して、それらそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００８１】
好ましい化合物のさらなる群は、以下の表２に列挙されるものならびにそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【００８２】
（表２）
【００８３】
【表２】
2005500338.tif 000010
【００８４】
化合物のなおさらなる好ましい群は、以下の表３に挙げられる化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【００８５】
（表３）
【００８６】
【表３】
2005500338.tif 000011
【００８７】
好ましい化合物のなおさらなる群は、以下の群からの化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００８８】
【化１６−１】
2005500338.tif 000012
【００８９】
【化１６−２】
2005500338.tif 000013
【００９０】
【化１６−３】
2005500338.tif 000014
【００９１】
【化１６−４】
2005500338.tif 000015
【００９２】
【化１６−５】
2005500338.tif 000016
【００９３】
【化１６−６】
2005500338.tif 000017
【００９４】
【化１６−７】
2005500338.tif 000018
【００９５】
【化１６−８】
2005500338.tif 000019
【００９６】
【化１６−９】
2005500338.tif 000020
【００９７】
【化１６−１０】
2005500338.tif 000021
【００９８】
【化１６−１１】
2005500338.tif 000022
【００９９】
本発明の別の局面は、神経ペプチドＹＹ５レセプターにより媒介される疾患または状態を患う哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を、その哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１００】
本発明についての投薬量は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらなる投薬量範囲は、式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩の約０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０１】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０２】
本発明の別の局面は、過食症および拒食症のような代謝障害および摂食障害を処置する方法に関し、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１０３】
本発明の別の局面は、高脂質血症を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０４】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物の、神経ペプチドＹＹ５レセプターサブタイプに対する「直接的」効果に加え、インスリン耐性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂質血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠無呼吸のような、体重減少により利益を受ける疾患および状態がある。
【０１０７】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これは、ある量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【０１０８】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、これは、肥満処置量の式Ｉもしくは式ＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、およびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【０１０９】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームで示されるような液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１１０】
式Ｉの化合物であって、ここでＸがＮであり、Ｄが存在せず、Ａが存在せず、ＥがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが２であり、ｎが２であり、そしてＺがＮＲ８である化合物は、以下のように、スキーム１によって調製され得る：
【０１１１】
【化１７】
2005500338.tif 000023
【０１１２】
【化１８】
2005500338.tif 000024
【０１１３】
式Ｉの化合物であって、ここでＸがＣであり、ＤがＨであり、Ａが存在せず、ＥがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、ｊが１であり、ｋが１であり、ｍが２であり、ｎが２であり、そしてＺがＮＲ８である化合物は、以下のように、スキーム４によって調製され得る：
【０１１４】
【化１９】
2005500338.tif 000025
【０１１５】
【化２０】
2005500338.tif 000026
【０１１６】
【化２１】
2005500338.tif 000027
【０１１７】
【化２２】
2005500338.tif 000028
【０１１８】
式Ｉの化合物のコンビナトリアルライブラリーは、また、上記スキームにおいて示されるように、固相化学反応を使用して調製され得る。
【０１１９】
本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造物は、当業者に明らかである。
【０１２０】
出発物質は、公知の方法および／または調製において記載される方法によって調製される。
【０１２１】
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、ＹＹ５レセプターに拮抗（アンタゴナイズ）する活性を示し、このレセプターは代謝障害（例えば、肥満）、摂食障害（例えば、摂食亢進症）および糖尿病を処置するための薬学的活性と関連している。
【０１２２】
式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物は、ＹＹ５レセプターアンタゴニスト活性を示すよう設計された試験手順において薬学的活性を提示する。これらの化合物は、薬学的治療用量では無毒性である。
【０１２３】
（ｃＡＭＰアッセイ）
Ｙ５レセプターサブタイプを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％  ＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌ  ゲンタマイシン（登録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１１８１−０３１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’  ｍｅｄｉａ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で、加湿した５％  ＣＯ２空気の下で維持した。アッセイの２日前、細胞剥離溶液（１×；非酵素性［Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ−５９１４］）を使用して、細胞をＴ−１７５組織培養フラスコから剥がし、そして９６ウェル平底組織培養プレート中に、１ウェル当たり１５，０００〜２０，０００細胞の濃度で播種した。約４８時間後、細胞単層をハンクス緩衝化塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）で洗浄し、次いで、目的の化合物を含むかまたは含まない、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ  ＃１−５８７）を含む、１ウェル当たり約１５０μｌのアッセイ緩衝液（４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％  ＢＳＡ［ＨＨ］で補充したＨＢＳＳ）と共に、３７℃でプレインキュベートした。２０分後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を取り出し、そして、ある濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下での、１．５μＭ（ＣＨＯ細胞）または５μＭ（ＨＥＫ−２９３細胞）のホルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含有するアッセイ緩衝液に交換した。１０分後に、この培地を取り除き、そして細胞の単層を７５μｌエタノールで処理した。この組織培養プレートを、台振盪器（ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｓｈａｋｅｒ）で１５分間振盪し、その後、プレートを温浴に移して、エタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥させて、細胞残渣を２５０μｌ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液で再懸濁した。各ウェルのｃＡＭＰの量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ  ＃ＳＭＰ−００１）を使用して、そして製造業者により提供された指示書に従って定量した。データを、ｐｍｏｌ  ｃＡＭＰ／ｍｌまたはコントロールに対する比率のいずれかとして表した。全てのデータ点は三連で決定し、そしてＥＣ５０（ｎＭ）を、非直線性（シグモイド曲線）減衰公式（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＴＭ）を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のＫＢを、以下の式を使用して評価した：
ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ’］／［Ａ］｝）
ここで、
［Ａ］は、アンタゴニスト非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
［Ａ’］は、アンタゴニスト存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
そして
［Ｂ］は、アンタゴニストの濃度である。
【０１２４】
（ＮＰＹレセプター結合アッセイ）
ヒトＮＰＹ  Ｙ５レセプターを、ＣＨＯ細胞中で発現した。結合アッセイは、５〜１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭの１２５Ｌ−ペプチド  ＹＹを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡ中で、総容積２００μｌで実施した。非特異的結合を、１μＭのＮＰＹの存在下で決定した。この反応混合液を、室温で９０分間インキュベートし、次いで、０．５％のポリエチレンイミン中で前浸漬したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＦＣガラスファイバーフィルタープレートを通して濾過した。このフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そして放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで測定した。
【０１２５】
本発明の化合物について、約０．２ｎＭ〜約２，０００ｎＭのＮＰＹ  Ｙ５レセプター結合活性（Ｋｉ値）の範囲を観測した。本発明の化合物は、好ましくは約０．２ｎＭ〜約１，０００ｎＭの範囲、より好ましくは約０．２ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、そして最も好ましくは約０．２ｎＭ〜約１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１２６】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の組合せであるか、あるいはこの化合物および以下に記載されるような他の化合物の薬学的に受容可能な塩である。
【０１２７】
本発明のこのような局面の１つは、以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第２の化合物
を哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に投与する工程を包含する、肥満を処置する方法であり、ここで第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２８】
本発明はまた、薬学的な併用組成物に関し、この薬学的な併用組成物は、以下：
治療有効量の組成物を含有し、この組成物は、以下を含む：
第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物、
第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）；および／または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤である、第２の化合物。
【０１２９】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第１の単回用量形態の、ある量の式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物；
ｂ．第２の単回用量形態の、ある量の抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤；
ならびに
ｃ．第１および第２の用量形態を含むための手段、ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１３０】
上の組み合わせ法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独でか、またはそれらの任意の組み合わせをとる）は、以下の通りである：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシコキニン−Ａ（本明細書中以下、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作動薬（例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ゲラニンアンタゴニストあるいはＧＩリパーゼインヒビターまたは低減剤（例えば、オーリスタット）。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の別の局面は、哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、またはクロロプロパミド
を投与する工程を含む肥満を処置する方法であり、ここで第１および第２の量の化合物は、治療効果を生じる。
【０１３２】
本発明はまた、以下を含む治療有効量の組成物を含有する薬学的な併用組成物に関する：
第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第１の化合物；
第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド；および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１３３】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第１の単回用量形態の、ある量の式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物；
ｂ．第２の単回用量形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ならびに
ｃ．第１および第２の用量形態を含むための手段、ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１３４】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体用量形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見い出され得る。
【０１３５】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。例として、経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の非経口注射または非経口添加のための水または水−プロピレングリコール溶液が示され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１３６】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、散剤形態の溶液および固体が挙げられ、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば窒素））と組み合わせて存在し得る。
【０１３７】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることを意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野で慣習である、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【０１４０】
好ましくは、化合物は、経口的に投与される。
【０１４１】
好ましくは、薬学的調製物は、単回用量形態である。このような形態において、調製物は、適切に量を決められた単回用量に細分され、この単回用量は、活性成分の適当量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む。
【０１４２】
単回用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変化し得るかまたは調節され得る。
【０１４３】
使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な用量レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、総一日用量は、必要とされる日の間、部分に分割され、投与される。
【０１４４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与について、代表的に推奨される一日用量レジメンは、２〜４の分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４５】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定するとみなされるべきではない。代替的な機構的経路および類似物質の構造は、当業者に明らかである。
【０１４６】
ＮＭＲデータが示された場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、プロトンの数、多重度、およびヘルツで括弧内に示された結合定数を使用してＭｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，９分−停止を用いて実施される。持続時間および得られた親イオンは、与えられる。
【０１４７】
以下の成分、溶媒、および試薬は、括弧の中のこれらの略語によっていわれ得る：
ＰＴＬＣ（調製用薄層クロマトグラフィー）；
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＮＰｈＴｆ２）；
トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＴｆＯ）；
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）；
ナトリウム  ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）；
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；
ｄｐｐｐ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
室温（ｒ．ｔ．）；
およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）．
【実施例】
【０１４８】
（実験の詳細）
（実施例１Ａ）
【０１４９】
【化２３】
2005500338.tif 000029
【０１５０】
無水トルエン（５ｍｌ）中、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．７６ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−アザスピロ（４，５）デカン（１．４１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（０．２１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（２．０４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で脱気し、次いで、密封し、そして９０℃で１６時間加熱した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０(R)９５：５，ｖ／ｖ）によって分離し、１４（２．０ｇ，８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（工程２．１５の合成：）
【０１５２】
【化２４】
2005500338.tif 000030
【０１５３】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、１４（０．１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、ＰＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１５（０．０６５ｇ，７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（工程３．１６の合成：）
【０１５５】
【化２５】
2005500338.tif 000031
【０１５６】
ＤＭＥ（５０ｍｌ）中、１５（０．８０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。蟻酸（４．５０ｍｌ，１１９ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、１６（０．６６ｇ，８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（工程４．１７の合成：）
【０１５８】
【化２６】
2005500338.tif 000032
【０１５９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、１６（０．２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（０．２８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、室温で３．５時間攪拌し、次いで氷水浴中で冷却し、そしてＴＨＦ（１ｍｌ）中の、ＷＯ０２／２２４９２（１７頁）の手順によって調製した、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジンの溶液（０．２４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。濃縮残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１７（０．３６ｇ，８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（工程５．１８の合成）
【０１６１】
【化２７】
2005500338.tif 000033
【０１６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中、１７（０．３３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。濃縮残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(R)１：４  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍアンモニア）によって分離し、１８（０．２２ｇ，８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（工程６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、１８（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０３０ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓアミン樹脂（１００ｍｌ）を添加し、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、そして４：１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で洗浄した。この濾過物を濃縮し、そして残渣をＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１Ａ（０．０５７ｇ，９４％）を得た。
【０１６４】
同じ手順による塩化プロパノイルと１８との反応によって、実施例１Ｂを得た。
【０１６５】
（実施例１Ｃ：）
【０１６６】
【化２８】
2005500338.tif 000034
【０１６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、１８（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブチリル（０．０４０ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。濃縮残渣を、ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１Ｃ（０．０５８ｇ，９１％）を得た。
【０１６８】
実施例１Ｃの手順および適切な酸クロリドを使用して、実施例１Ｄおよび１Ｅを調製した。
【０１６９】
（実施例１Ｆ：）
【０１７０】
【化２９】
2005500338.tif 000035
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、１８（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。濃縮残渣を、ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１Ｆ（０．０５２ｇ，８６％）を得た。
【０１７２】
同様の手順を使用して、適切な塩化スルホニルと１８との反応によって１Ｇ、１Ｈ、１Ｉ、１Ｊ、および１Ｋを得た。
【０１７３】
【化３０−１】
2005500338.tif 000036
【０１７４】
【化３０−２】
2005500338.tif 000037
【０１７５】
【化３０−３】
2005500338.tif 000038
【０１７６】
（実施例２Ａ）
【０１７７】
【化３１】
2005500338.tif 000039
【０１７８】
塩酸４−ピペリドン水和物（４０．００ｇ，０．２６０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３１．０ｍｌ，０．４０２ｍｏｌ）および１５％  ＮａＯＨ水（１５６ｍｌ）を添加し、反応混合物の温度を２６〜３２℃で維持した。この添加の後、反応混合物を、ＲＴで２時間攪拌し、そして分液漏斗に移した。有機層を回収し、そして水層をＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濃縮残渣を、ヘキサンで洗浄し、生成物（４６．０ｇ，１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５９（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１７９】
（工程２．Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンアミンの合成）
【０１８０】
【化３２】
2005500338.tif 000040
【０１８１】
１−（メチルスルホニル）−４−ピペリドン（４０．００ｇ，０．２２６ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍｌ）および４０％  ＣＨ３ＮＨ２（２０．４ｍｌ，０．２６３ｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。別の丸底フラスコに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．００ｇ，０．２８３ｍｏｌ）および１２０ｍｌのＣＨ３ＣＮを添加した。この溶液を、−１０℃で攪拌し、これに、第１の混合物（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリドンから生じた）を、さらなる漏斗を使用してゆっくりと添加した。添加後、反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、少量まで濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水（２８２ｍｌ）に添加した。この得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出し、その後抽出溶液中に生成物が残存しなくなるまでトルエンで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶液を、減圧下で濃縮し、生成物を得た（２９．０ｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（工程３．１９の合成）
【０１８３】
【化３３】
2005500338.tif 000041
【０１８４】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．６０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５．０ｍｌ，６１ｍｍｏｌ）の氷水浴中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（５．０６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＲＴで２時間攪拌し、そして氷水浴中で冷却した。Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンアミン（３．６２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水、およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ２：１００）で精製し、１９（４．８０ｇ，６４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（工程４．２０の合成）
【０１８６】
【化３４】
2005500338.tif 000042
【０１８７】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、１９（４．８０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、ＲＴで４０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０から２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１への勾配）で精製し、２０（１．９０ｇ，５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（工程５．）
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、２０（０．０９６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０６３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０５５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０４８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１７時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水および炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機部分を、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）で精製し、２Ａ（０．０２４ｇ，１９％）を得た。
【０１８９】
本質的に同様の手順を使用して、実施例２Ｂ〜２Ｒを調製した。
【０１９０】
【化３５−１】
2005500338.tif 000043
【０１９１】
【化３５−２】
2005500338.tif 000044
【０１９２】
【化３５−３】
2005500338.tif 000045
【０１９３】
【化３５−４】
2005500338.tif 000046
【０１９４】
（実施例３）
【０１９５】
【化３６】
2005500338.tif 000047
【０１９６】
トルエン（２０ｍｌ）中、２−ブロモフルオロベンゼン（３．０４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４．５）デカン（２．１３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．６５７ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６７８ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（３．５４ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾過物をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：５００までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製し、２１を得た（３．２７ｇ，９３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（工程２．２２の合成）
【０１９８】
【化３７】
2005500338.tif 000048
【０１９９】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、２１（３．２７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）および５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）の混合物をＲＴで１６時間、次いで８５℃で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）と水酸化アンモニウム水（８０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：１００までのヘキサン勾配）で精製し、２２（１．５４ｇ，５８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（工程３．２３の合成）
【０２０１】
【化３８】
2005500338.tif 000049
【０２０２】
ジクロロエタン（２０ｍｌ）中、２２（１．５４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（１．４３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ４：１００までのヘキサン勾配）によって精製し、２３（２．４１ｇ，９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（工程４．２４の合成）
【０２０４】
【化３９】
2005500338.tif 000050
【０２０５】
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中、２３（２．４１ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）、蟻酸（４．４ｍｌ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ）の混合物を、３時間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と水酸化アンモニウム水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：４までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製し、２４（１．１５ｇ，８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（工程５）
ＴＨＦ（７ｍｌ）中、２４（０．０８７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（０．１３８ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１９９ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴中で３０分間、次いで、ＲＴで３時間攪拌した。Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−ピペラジンアミン（０．０９８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで２０時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム水（１５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートし、ＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１００）によって精製し、３（０．０５１ｇ，２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例４Ａ）
【０２０８】
【化４０】
2005500338.tif 000051
【０２０９】
トルエン（３０ｍｌ）中、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（７．４３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４．５）デカン（３．９０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．５９１ｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．５９８ｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（４．３３ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾過物を、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：４０までのヘキサン勾配）によって精製し、２５（６．６７ｇ，８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（工程２．２６の合成）
【０２１１】
【化４１】
2005500338.tif 000052
【０２１２】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）および５Ｎ  ＨＣｌ水（１００ｍｌ）中、２５（６．６７ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで６４時間攪拌した。この混合物を、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濃縮し、２６（５．５０ｇ，９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（工程３．２７の合成）
【０２１４】
【化４２】
2005500338.tif 000053
【０２１５】
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）中、２６（２．４４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７６ｇ，０．９９ｍｏｌ）、およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．５００ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで６６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を濃ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機部分を、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製し、２７（１．６６ｇ，６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（工程４．２８の合成）
【０２１７】
【化４３】
2005500338.tif 000054
【０２１８】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、２７（１．２３ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍｌ）の氷水浴中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１．５４ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を、ＲＴで４時間攪拌し、４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．１８ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この反応物をＲＴで１６時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（７２ｍｌ）中の、粗製の材料およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を、ＲＴで２１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、炭酸水素ナトリウムおよびブライン中で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製し、２８（１．２０ｇ，６２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（工程５．）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、２８（０．０７７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５０μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ，１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、そして有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）によって精製し、４Ａ（０．０８０ｇ，９４％）を得た。
【０２２０】
本質的に同じ手順を使用して、４Ｂを調製した。
【０２２１】
（実施例４Ｃ）
【０２２２】
【化４４】
2005500338.tif 000055
【０２２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、２８（０．０７７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（４５μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ，１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。この混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）によって精製し、４Ｃ（０．０８５ｇ，９３％）を得た。
【０２２４】
本質的に同じ手順を使用して、４Ｄ、４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、および４Ｈを調製した。
【０２２５】
（実施例４Ｉ）
【０２２６】
【化４５】
2005500338.tif 000056
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、２８（０．０７７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、塩化エタンスルホニル（４５μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ，１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。この混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）によって精製し、４Ｉ（０．０８２ｇ，８６％）を得た。
【０２２８】
本質的に同じ手順を使用して、４Ｊ、４Ｋ、および４Ｌを調製した。
【０２２９】
【化４６−１】
2005500338.tif 000057
【０２３０】
【化４６−２】
2005500338.tif 000058
【０２３１】
【化４６−３】
2005500338.tif 000059
【０２３２】
（実施例５Ａ：）
【０２３３】
【化４７】
2005500338.tif 000060
【０２３４】
ＤＭＥ（６０ｍｌ）中、４−フェニルシクロヘキサノン（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドリルアミン（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：９(R)１００：０，ｖ／ｖ）によって分離し、２９（２．１３ｇ）および３０（０．６８ｇ）を得、全収率は８２％であった。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（工程２．３１の合成）
【０２３６】
【化４８】
2005500338.tif 000061
【０２３７】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、２９（１．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、蟻酸（４．５０ｍｌ，１１９ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ．１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトを２Ｍ  アンモニア／ＭｅＯＨで洗浄した。この濾過物を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を、水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１１に調整し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、３１（０．９０ｇ，９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（工程３．３２の合成）
【０２３９】
【化４９】
2005500338.tif 000062
【０２４０】
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中、３１（０．９０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．０ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１．４５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で３．５時間攪拌し、０℃まで冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジン（１．１５ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製の３２（２．１ｇ，９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（工程４．３３の合成）
【０２４２】
【化５０】
2005500338.tif 000063
【０２４３】
４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、３２（２．０５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間攪拌した。濃縮残渣を、エーテルで洗浄し、３３（１．８３ｇ，１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（工程５．）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、３３（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水酢酸（０．０４０ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。濃縮残渣をＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、５Ａを得た（０．０５５ｇ，７７％）。
【０２４５】
本質的に同じ手順を使用して、５Ｂを調製した。
【０２４６】
（実施例５Ｃ：）
【０２４７】
【化５１】
2005500338.tif 000064
【０２４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、３３（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化ブチリル（０．０４０ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した、ＰＳ−Ｔｒｉｓアミン樹脂（１００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過物を、濃縮し、そして残渣を、ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１，ｖ／ｖ）によって分離し、５Ｃ（０．０５５ｇ，７１％）を得た。
【０２４９】
基本的に同じ手順を使用して、５Ｄおよび５Ｅを調製した。
（実施例５Ｆ）
【０２５０】
【化５２】
2005500338.tif 000065
【０２５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、３３（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルフォニルクロリド（０．０４０ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（１００ｍｇ）を添加して、この混合物をさらに１時間撹拌した。それを濾過し、そしてその濾液を濃縮した。ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１、ｖ／ｖ）によって、残渣を分離し、５Ｆ（０．０４６ｇ、５９％）を得た。
【０２５２】
基本的に同じ手順を使用して、実施例５Ｇ、５Ｈ、５Ｉ、および５Ｊを調製した。
【０２５３】
【数１−１】
2005500338.tif 000066
【０２５４】
【数１−２】
2005500338.tif 000067
【０２５５】
【数１−３】
2005500338.tif 000068
【０２５６】
（実施例６Ａ）
【０２５７】
【化５３】
2005500338.tif 000069
【０２５８】
（工程１．３４の合成）
【０２５９】
【化５４】
2005500338.tif 000070
【０２６０】
４．４％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、３０（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、このパッドをＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＣＨ２Ｃｌ２〜１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１：５  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）によって精製して３４（０．８６ｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（工程２．３５の合成）
【０２６２】
【化５５】
2005500338.tif 000071
【０２６３】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、３４（０．８６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１．３８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルアミノピペリジン（１．１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２：９８  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して３５（１．８ｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（工程３．３６の合成）
【０２６５】
【化５６】
2005500338.tif 000072
【０２６６】
４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中、３５（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。濃縮された残渣をエーテルで粉砕して３６（１．３８ｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（工程４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、３６（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。濃縮された残渣をＰＴＬＣ（２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して６Ａ（６０ｍｇ、７６％）を得た。
【０２６８】
基本的に同じ手順を使用して、６Ｂを調製した。
【０２６９】
（実施例６Ｃ）
【０２７０】
【化５７】
2005500338.tif 000073
【０２７１】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、３６（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチリルクロリド（４０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温まで暖め、そして１時間撹拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を、さらに２時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、ＰＴＬＣ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して６Ｃ（６０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２７２】
基本的に同じ手順を使用して、６Ｄおよび６Ｅを調製した。
【０２７３】
（実施例６Ｆ）
【０２７４】
【化５８】
2005500338.tif 000074
【０２７５】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、３６（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（１００ｍｇ）を添加して、そしてこの混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、ＰＴＬＣ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して６Ｆ（３５ｍｇ、４０％）を得た。
【０２７６】
基本的に同じ手順を使用して、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、および６Ｊを調製した。
【０２７７】
【数２−１】
2005500338.tif 000075
【０２７８】
【数２−２】
2005500338.tif 000076
【０２７９】
【数２−３】
2005500338.tif 000077
【０２８０】
（実施例７Ａ）
【０２８１】
【化５９】
2005500338.tif 000078
【０２８２】
（工程１．３７の合成）
【０２８３】
【化６０】
2005500338.tif 000079
【０２８４】
ドライアイス−アセトンバスにおいて、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（３．７５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（１４．４ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（２５ｍｌ）中１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オン（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、氷冷ウォーターバス中で保持した。この反応物を室温までゆっくり暖め、そして１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ９：１０００までのヘキサン勾配）によって精製して３７（６．８６ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ５．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
（工程２．３８の合成）
【０２８６】
【化６１】
2005500338.tif 000080
【０２８７】
ＤＭＥ（５０ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中、３７（４．３３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３．６３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．６０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．４４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）と２Ｎ  炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：４０までのヘキサン勾配）によって精製して３８（２．９０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
（工程３．３９の合成）
【０２８９】
【化６２】
2005500338.tif 000081
【０２９０】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中、３８（０．６９２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）の混合物を、１ａｔｍの水素下で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して３９（０．６５０ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程４．４０の合成）
【０２９１】
【化６３】
2005500338.tif 000082
【０２９２】
ＴＨＦ（６０ｍｌ）および５Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）中の３９（３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２と炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１０までのヘキサン勾配）によって精製して４０（２．００ｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
（工程５．４１の合成）
【０２９４】
【化６４】
2005500338.tif 000083
【０２９５】
ジクロロエタン（１００ｍｌ）中、４０（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルアミン（２．０９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をシリカのパッドに通し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５０までのヘキサン勾配）によって精製して４１（０．６６０ｇ、１８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（工程６．４２の合成）
【０２９７】
【化６５】
2005500338.tif 000084
【０２９８】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中、４１（０．６４０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１．９０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１３０ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して４２（０．２５０ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（工程７．４３の合成）
【０３００】
【化６６】
2005500338.tif 000085
【０３０１】
氷冷ウォーターバス中の、４２（０．２５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．３６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．２７８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、そして濃縮した。生じた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）中にとり、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して４３（０．４３ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（工程．８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、４３（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、そして有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して７Ａ（０．０３６ｇ、６１％）を得た。
【０３０３】
基本的に同じ手順を使用して、７Ｂを調製した。
【０３０４】
（実施例７Ｃ）
【０３０５】
【化６７】
2005500338.tif 000086
【０３０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、４３（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、イソブチルクロリド（４０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して７Ｃ（０．０４１ｇ、６５％）を得た。
【０３０７】
基本的に同じ手順を使用して、７Ｄおよび７Ｅを調製した。
【０３０８】
（実施例７Ｆ）
【０３０９】
【化６８】
2005500338.tif 000087
【０３１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、４３（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して７Ｆ（０．０３０ｇ、４７％）を得た。
【０３１１】
基本的に同じ手順を使用して、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉおよび７Ｊを調製した。
【０３１２】
【数３−１】
2005500338.tif 000088
【０３１３】
【数３−２】
2005500338.tif 000089
【０３１４】
【数３−３】
2005500338.tif 000090
【０３１５】
（実施例８Ａ）
【０３１６】
【化６９】
2005500338.tif 000091
【０３１７】
（工程１．４４の合成）
【０３１８】
【化７０】
2005500338.tif 000092
【０３１９】
ＤＭＥ（７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中、３７（６．４２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（１２．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４．０２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．０１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２２時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ２５０ｍｌ）で洗浄した。水溶性の部分を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１５０ｍｌ）、そして合わせた有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２０までのヘキサン勾配）によって精製して４４（３．６０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
（工程２．４５の合成）
【０３２１】
【化７１】
2005500338.tif 000093
【０３２２】
エタノール（１２０ｍｌ）中、４４（３．５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３５７ｇ）の混合物を、１ａｔｍの水素下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１００までのヘキサン勾配）によって精製して４５（１．７０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．６−１．９（ｍ，８Ｈ）。
【０３２３】
（工程３．４６の合成）
【０３２４】
【化７２】
2005500338.tif 000094
【０３２５】
アセトン（４５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中、４５（１．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．３３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、そして濃縮して４６（１．３０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
（工程４．４７の合成）
【０３２７】
【化７３】
2005500338.tif 000095
【０３２８】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、４６（１．２０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ  Ｌ−セレクトリド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応を数滴の水、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。この混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルによって抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ４．５：１００までのヘキサン勾配）によって精製して４７（０．７６４ｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３２９】
（工程５．４８の合成）
【０３３０】
【化７４】
2005500338.tif 000096
【０３３１】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、４７（０．７６４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６４９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．９７８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温までゆっくり暖め、そして１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０．７５：１００までのヘキサン勾配）によって精製して４８（０．６２６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
（工程６．４９の合成）
【０３３３】
【化７５】
2005500338.tif 000097
【０３３４】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の４８（０．６２６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（４．６ｍｌ）中の１．０Ｍ  トリメチルホスフィンで処理した。この混合物を室温まで暖め、そして１６時間撹拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（７Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ６：１０００までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して４９（０．４１７ｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（工程７．５０の合成）
【０３３６】
【化７６】
2005500338.tif 000098
【０３３７】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、４９（０．４１７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４９２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．４９３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、そしてさらなるピリジン（０．４０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．４５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ０．７５：１００までのＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して５０（０．６１８ｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程８．５１の合成）
【０３３８】
【化７７】
2005500338.tif 000099
【０３３９】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ）中の５０（０．６１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して５１（０．４４６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（工程９）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、５１（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して８Ａ（０．０４９ｇ、８９％）を得た。
【０３４１】
（実施例８Ｂ）
【０３４２】
【化７８】
2005500338.tif 000100
【０３４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中、５１（０．０３５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、プロピオニルクロリド（０．０１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ７：１００）によって精製して８Ｂ（０．０３４ｇ、８６％）を得た。
【０３４４】
基本的に同じ手順を使用して、８Ｃ、８Ｄおよび８Ｅを調製した。
【０３４５】
（実施例８Ｆ）
【０３４６】
【化７９】
2005500338.tif 000101
【０３４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、５１（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６４時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して８Ｆ（０．０５３ｇ、９１％）を得た。
【０３４８】
基本的に同じ手順を使用して、８Ｇ、８Ｈおよび８Ｉを調製した。
【０３４９】
【数４−１】
2005500338.tif 000102
【０３５０】
【数４−２】
2005500338.tif 000103
【０３５１】
（実施例９Ａ）
【０３５２】
【化８０】
2005500338.tif 000104
【０３５３】
（工程１．５２の合成）
【０３５４】
【化８１】
2005500338.tif 000105
【０３５５】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のヘキサン（７．３ｍｌ）中の１Ｍ  ＺｎＥｔ２の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中のＴＦＡ（０．８４２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。２０分間の撹拌中に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中のＣＨ２Ｉ２（２．０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらに２０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の４４（１．０１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４０時間撹拌した。この混合物を、氷冷ウォーターバス中で冷却し、ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）でクエンチし、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２００までのヘキサン勾配）によって精製して５２（０．６０８ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
（工程２．５３の合成）
【０３５７】
【化８２】
2005500338.tif 000106
【０３５８】
１：１  ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の、５２（０．６０６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５０までのヘキサン勾配）によって精製して５３（０．４６０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５９】
（工程３．５４および５５の合成）
【０３６０】
【化８３】
2005500338.tif 000107
【０３６１】
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中、５３（０．４６０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｌ−セレクトリド（２．０ｍｌ）の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で２時間、次いで室温で３時間撹拌した。さらなる１Ｍ  Ｌ−セレクトリド（０．６ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応を数滴の水、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）、およびＨ２Ｏ２水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。この混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルによって抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１００）によって精製して５４（０．２１０ｇ、４５％）および５５（０．２１６ｇ、４７％）を得た。
５４  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
５５  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
（工程４．５６の合成）
【０３６３】
【化８４】
2005500338.tif 000108
【０３６４】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、５４（０．２０９ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２２６ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２２２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．２９３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷ウォーターバスを除去し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２０）によって精製して５６（０．１１３ｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０３６５】
（工程５．５７の合成）
【０３６６】
【化８５】
2005500338.tif 000109
【０３６７】
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（５０μｌ）中、５６（０．１１２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．８ｍｌ）中の１Ｍ  トリフェニルホスフィンの混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてＰＴＬＣ（７Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０）によって精製して５７（０．０９３ｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（工程６．５８の合成）
【０３６９】
【化８６】
2005500338.tif 000110
【０３７０】
氷冷ウォーターバスにおいて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、５７（０．０９３ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．１２０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．１９０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．０９８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：３３）によって精製して５８（０．１６９ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
（工程７．５９の合成）
【０３７２】
【化８７】
2005500338.tif 000111
【０３７３】
氷冷ウォーターバスにおいて、１：１  ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の、５８（０．１６９ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（２５ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエバポレートして５９（０．１１４ｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（工程８）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、５９（０．０２７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．００８８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して９Ａ（０．０２９ｇ、９７％）を得た。
【０３７５】
（実施例９Ｂ）
【０３７６】
【化８８】
2005500338.tif 000112
【０３７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、５９（０．０３３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって精製して９Ｂ（０．０３７ｇ、９５％）を得た。
【０３７８】
【数５】
2005500338.tif 000113
【０３７９】
（実施例１０Ａ）
【０３８０】
【化８９】
2005500338.tif 000114
【０３８１】
（工程１．６０の合成）
【０３８２】
【化９０】
2005500338.tif 000115
【０３８３】
氷水浴中のＴＨＦ（５ｍｌ）中の５５（０．２１６ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２４６ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．２００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２６８ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２０）により精製し、６０（０．１４２ｇ、６０％）を得た。
【０３８４】
【化９１】
2005500338.tif 000116
【０３８５】
（工程２．６１の合成）
【０３８６】
【化９２】
2005500338.tif 000117
【０３８７】
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（１００μｌ）中の６０（０．１４２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびトルエン中１Ｍ  トリメチルホスフィンの混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてＰＴＬＣ（７Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：３３）により精製し、６１（０．１０２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（工程３．６２の合成）
【０３８９】
【化９３】
2005500338.tif 000118
【０３９０】
氷水浴中のＴＨＦ（５ｍｌ）中の６１（０．１０２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．１３４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．２８０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１２０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この混合物を、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生じた固形物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）に取り、そして室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）と濃ＮＨ４ＯＨ（３５ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そして、ＰＴＬＣ（２．３Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１７）により精製し、６２（０．０８９ｇ、５６％）を得た。
【０３９１】
【化９４】
2005500338.tif 000119
【０３９２】
（工程４）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６２（０．０２２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．００６９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１０Ａ（０．０２４ｇ、９８％）を得た。
【０３９３】
基本的に同じ手順を用いて、１０Ｂを調製した。
【０３９４】
（実施例１０Ｃ）
【０３９５】
【化９５】
2005500338.tif 000120
【０３９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の６２（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（０．００７５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１０Ｃ（０．０２９ｇ、９０％）を得た。
【０３９７】
（実施例１０Ｄ）
【０３９８】
【化９６】
2005500338.tif 000121
【０３９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６２（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１０Ｄ（０．０２７ｇ、１００％）を得た。
【０４００】
【数６−１】
2005500338.tif 000122
【０４０１】
【数６−２】
2005500338.tif 000123
【０４０２】
（実施例１１Ａ）
【０４０３】
【化９７】
2005500338.tif 000124
【０４０４】
（工程１．６３の合成）
【０４０５】
【化９８】
2005500338.tif 000125
【０４０６】
アセトン（９０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の４４（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．６２８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）溶液を２０時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機部分を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：１００に対するヘキサン勾配）により精製し、６３（１．８２ｇ、７６％）を得た。
【０４０７】
【化９９】
2005500338.tif 000126
【０４０８】
（工程２．６４の合成）
【０４０９】
【化１００】
2005500338.tif 000127
【０４１０】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の６３（１．２０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびホウ化水素ナトリウム（０．２３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で２時間攪拌した。水（２．５ｍｌ）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、６４（１．１５ｇ、９５％）を得た。
【０４１１】
【化１０１】
2005500338.tif 000128
【０４１２】
（工程３．６５の合成）
【０４１３】
【化１０２】
2005500338.tif 000129
【０４１４】
氷水浴中のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６４（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．８５７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１．３０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で１６時間攪拌した。減圧下で揮発物質を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れ、水および飽和ジカルボン酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そして、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、６５（０．２７２ｇ、２５％）を得た。
【０４１５】
【化１０３】
2005500338.tif 000130
【０４１６】
（工程４．６６の合成）
【０４１７】
【化１０４】
2005500338.tif 000131
【０４１８】
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（１００μｌ）中の６５（０．３００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトルエン中の１Ｍ  トリメチルホスフィン（２．２４ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、６６（０．２６６ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
（工程５．６７の合成）
【０４２０】
【化１０５】
2005500338.tif 000132
【０４２１】
氷水浴中のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６６（０．２６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．３３８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．７０ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．２５９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この混合物を、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機部分を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０に対するＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、６７（０．５２０ｇ、９８％）を得た。
【０４２２】
【化１０６】
2005500338.tif 000133
【０４２３】
（工程６．６８の合成）
【０４２４】
【化１０７】
2005500338.tif 000134
【０４２５】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の６７（０．４２０ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、６８（０．３６０ｇ、９９％）を得た。
【０４２６】
【化１０８】
2005500338.tif 000135
【０４２７】
（工程７）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６８（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、ＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）により精製し、１１Ａ（０．０３８ｇ、７５％）を得た。
【０４２８】
基本的に同じ手順を用いて、１１Ｂを調製した。
【０４２９】
【数７】
2005500338.tif 000136
【０４３０】
（実施例１２Ａ）
【０４３１】
【化１０９】
2005500338.tif 000137
【０４３２】
（工程１．６９の合成）
【０４３３】
【化１１０】
2005500338.tif 000138
【０４３４】
氷水浴中のＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物（１６．４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（６．７２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で１時間攪拌した。３’−フルオロアセトフェノン（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、６９（４．８０ｇ、８０％）を得た。
【０４３５】
【化１１１】
2005500338.tif 000139
【０４３６】
（工程２．７０の合成）
【０４３７】
【化１１２】
2005500338.tif 000140
【０４３８】
ジオキサン（９０ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中の６９（４．８０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液を、２０時間還流した。その混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１００に対するヘキサン勾配）により精製し、７０（１．９０ｇ、４３％）を得た。
【０４３９】
【化１１３】
2005500338.tif 000141
【０４４０】
（工程３．７１の合成）
【０４４１】
【化１１４】
2005500338.tif 000142
【０４４２】
氷水浴中のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）およびエーテル（６０ｍｌ）中の７０（１．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（１．３１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。この混合物を、５％クエン酸で中和し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２００に対するヘキサン勾配）で精製し、７１（２．００ｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
（工程４．７２および７３の合成）
【０４４４】
【化１１５】
2005500338.tif 000143
【０４４５】
ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の７１（１．０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（１．１０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２００に対するヘキサン勾配）により精製し、７２（０．９６０ｇ、５２％）および７３（０．３２０ｇ、１８％）を得た。
【０４４６】
【化１１６】
2005500338.tif 000144
【０４４７】
（工程５．７４の合成）
【０４４８】
【化１１７】
2005500338.tif 000145
【０４４９】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中の７２（０．６６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．９０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１２０ｇ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れ、そして濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０に対するＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、７４（０．４００ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
（工程６）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７４（０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００μｌ、２．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．０７２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で６時間攪拌した。０℃でＮ−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンアミン（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１２Ａ（０．０４５ｇ、５３％）を得た。
【０４５１】
基本的に同じ手順を用いて、７４から１２Ｂおよび１２Ｃを調製した。
【０４５２】
基本的に同じ手順を用いて、７３から１２Ｄ、１２Ｅおよび１２Ｆを調製した。
【０４５３】
【数８−１】
2005500338.tif 000146
【０４５４】
【数８−２】
2005500338.tif 000147
【０４５５】
（実施例１３Ａ）
【０４５６】
【化１１８】
2005500338.tif 000148
【０４５７】
（工程１．７５の合成）
【０４５８】
【化１１９】
2005500338.tif 000149
【０４５９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物（１３．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（５．３８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。３’、５’−ジフルオロアセトフェノン（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応物を、水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、７５（４．８０ｇ、６８％）を得た。
【０４６０】
【化１２０】
2005500338.tif 000150
【０４６１】
（工程２．７６の合成）
【０４６２】
【化１２１】
2005500338.tif 000151
【０４６３】
ジオキサン（９０ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中の７５（４．８０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液を、２０時間還流した。その混合物を、水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１００に対するヘキサン勾配）により精製し、７６（１．８０ｇ、４１％）を得た。
【０４６４】
【化１２２】
2005500338.tif 000152
【０４６５】
（工程３．７７の合成）
【０４６６】
【化１２３】
2005500338.tif 000153
【０４６７】
氷水浴中のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）およびエーテル（６０ｍｌ）中の７６（１．８０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．１７８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（１．１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。この混合物を、５％クエン酸で中和し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２０に対するヘキサン勾配）で精製し、７７（１．５０ｇ、６４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
（工程４．７８および７９の合成）
【０４６９】
【化１２２】
2005500338.tif 000154
【０４７０】
ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の７７（１．５０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（１．４９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．４６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３３に対するヘキサン勾配）により精製し、７８（０．４４０ｇ、１６％）および７９（０．３２２ｇ、１２％）を得た。
【０４７１】
【化１２３】
2005500338.tif 000155
【０４７２】
（工程５．８０の合成）
【０４７３】
【化１２４】
2005500338.tif 000156
【０４７４】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の７８（０．４４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．３０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れ、そして濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０に対するＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、８０（０．２００ｇ、７９％）を得た。
【０４７５】
【化１２５】
2005500338.tif 000157
【０４７６】
（工程６）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８０（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００μｌ、２．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（０．０７２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。０℃でＮ−メチル−１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンアミン（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）により精製し、１３Ａ（０．００５ｇ、６％）を得た。
【０４７７】
基本的に同じ手順を用いて、８０から１３Ｂを調製した。
【０４７８】
基本的に同じ手順を用いて、７９から１３Ｃおよび１３Ｄを調製した。
【０４７９】
【数９】
2005500338.tif 000158
【国際公開パンフレット】
2005500338.tif 000178
2005500338.tif 000179
2005500338.tif 000180
2005500338.tif 000181
2005500338.tif 000182
2005500338.tif 000183
2005500338.tif 000184
2005500338.tif 000185
2005500338.tif 000186
2005500338.tif 000187
2005500338.tif 000188
2005500338.tif 000189
2005500338.tif 000190
2005500338.tif 000191
2005500338.tif 000192
2005500338.tif 000193
2005500338.tif 000194
2005500338.tif 000195
2005500338.tif 000196
2005500338.tif 000197
2005500338.tif 000198
2005500338.tif 000199
2005500338.tif 000200
2005500338.tif 000201
2005500338.tif 000202
2005500338.tif 000203
2005500338.tif 000204
2005500338.tif 000205
2005500338.tif 000206
2005500338.tif 000207
2005500338.tif 000208
2005500338.tif 000209
2005500338.tif 000210
2005500338.tif 000211
2005500338.tif 000212
2005500338.tif 000213
2005500338.tif 000214
2005500338.tif 000215
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2005500338.tif 000217
2005500338.tif 000218
2005500338.tif 000219
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【国際調査報告】
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