(57)【要約】  本発明は、新規なホスホネート誘導体、その調製方法、Ｔγ９δ２リンパ球活性を調節するリガンドとしての使用およびこれらを含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ９δ２  Ｔリンパ球増殖を調節する医薬品の調製のための、以下の式（Ｉ）
【化１】
2005511748.tif 000125
に従う化合物の使用であって、
該化合物は、以下：
Ａは、Ｃ1−Ｃ50で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基は１つ以上の芳香族基を包含し得、これは１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide)から選択される１つ以上の官能基を包含し得、これは１つ以上の複素環を包含し得る、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ｘは、水素原子および薬学的に許容される有機または無機のカチオン性基(cationic group)から選択される基を示し、
Ｂは、Ｘおよび
【化２】
2005511748.tif 000126
から選択される基を示し、ここで、ＸおよびＡは上記と同じ意味である、
において特徴付けられる、使用。
【請求項２】
γ９δ２  Ｔリンパ球増殖刺激剤(stimulant)としての、インビトロ生物学的試験における、請求項１に定義される通りの式（Ｉ）に従う化合物の使用。
【請求項３】
γ９δ２  Ｔリンパ球増殖阻害剤としての、インビトロ生物学的試験における、請求項１に定義される通りの式（Ｉ）に従う化合物の使用。
【請求項４】
γ９δ２  Ｔリンパ球活性化を誘導する条件の予防または処置について意図される処方物の調製のための、式（Ｉ）に従う化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ウイルス、原生動物因子(protozoa agents)によって引き起こされるような感染性疾患の予防または処置について意図される処方物の調製のための、式（Ｉ）に従う化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
慢性(chromic)炎症性疾患の予防または処置について意図される処方物の調製のための、式（Ｉ）に従う化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項７】
Ａが、少なくとも１つの二重結合
【化３】
2005511748.tif 000127
を含む、Ｃ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ａが３〜２５炭素原子を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ａが、以下の式（ＩＩ）
【化４】
2005511748.tif 000128
に従う少なくとも１つのα−ハロヒドリン(halohydrine)基を含むＣ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とし、ここで、Ｙがフッ素、塩素、ヨウ素および臭素より選択される原子を示す、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ａが少なくとも１つのエポキシド基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、上記請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ａが少なくとも１つの第三級アルコール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、上記請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
Ａが少なくとも１つのα−ジオール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、上記請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ａが少なくとも１つのアルデヒド基またはα−ヒドロキシアルデヒド基を含むＣ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、上記請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ａが少なくとも１つのエーテル架橋を含むことを特徴とする、上記請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｘ+がＨ+、Ｎａ+、ＮＨ4+、Ｋ+、Ｌｉ+、（ＣＨ3ＣＨ2）3ＮＨ+または酵素の影響を受けやすい(enzyme-labile)エステル官能基より選択されることを特徴とする、上記請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
ｎ＝１であり、Ｂが
【化５】
2005511748.tif 000129
を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に従う化合物。
【請求項１７】
以下のリストに属することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に従う化合物：
- (E)1-ピロホスホノブタ-1,3-ジエン
- (E)1-ピロホスホノペンタ-1,3-ジエン
- (E)1-ピロホスホノ-4-メチルペンタ-1,3-ジエン
- (E,E)1-ピロホスホノ-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエン
- (E,E,E)1-ピロホスホノ-4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,11-テトラエン
- (E,E)1-トリホスホノ-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエン
- 4-トリホスホノ-2-メチルブテン
- α,β-ジ-[3-メチルペント-3-エニル]-ピロホスホネート
- α,γ-ジ-[3-メチルブト-2-エニル]-トリホスホネート
- α,β-ジ-[3-メチルブト-2-エニル]-ピロホスホネート
- アリルピロホスホネート
- アリルトリホスホネート
- α,γ-ジ-アリル-トリホスホネート
- α,β-ジ-アリル-ピロホスホネート
- 4-ホスホノ-2-メチルブテン
-(E,E)4-[(5'-ピロホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-(E,E)4-[(5'-トリホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-[4-(9'-ピロホスホノ-2',6',8'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-([4-(9'-トリホスホノ-2',6'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
- 5-ピロホスホノ-2-メチルペンテン
- 5-トリホスホノ-2-メチルペンテン
- α,γ-ジ-[4-メチルブト-4-エニル]-トリホスホネート
- 5-ピロホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- 5-トリホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- α,γ-ジ-[4-メチルブト-4-エニル]-トリホスホネート
- 9-ピロホスホノ-2,6-ジメチルノナ-2,6-ジエン
- 9-トリホスホノ-2,6-ジメチルノナ-2,6-ジエン
- α,γ-ジ-[4,8-ジメチルノナ-2,6-ジエニル]-トリホスホネート
- 5-ホスホノ-2-メチルペンテン
- 5-ホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- 4-ピロホスホノ-2-メチルブテン
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルピロ-ホスホネート
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルトリ-ホスホネート
- α,β-ジ-[4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチル]-ピロホスホネート
- α,γ-ジ-[4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチル]-トリホスホネート
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルホスホネート。
【請求項１８】
Ａが少なくとも１つの第三級アルコール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に従う化合物。
【請求項１９】
Ａが少なくとも１つのα−ジオール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に従う化合物。
【請求項２０】
Ａが少なくとも１つのアルデヒド基またはα−ヒドロキシアルデヒド基を含むＣ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に従う化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容される賦形剤に加えて、請求項１６〜２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、薬学的処方物。
【請求項２２】
医薬品としてのその使用のための、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２３】
感染性疾患を予防または処置するように意図することを特徴とする、請求項２０または請求項２１に記載の処方物。
【請求項２４】
ヒト免疫不全ウイルス、シミアン免疫不全ウイルス、ヘルペス単純ウイルス、６型ヒトヘルペスウイルスまたはワクシニアより選択される感染性外的病原因子(infectious agent)によって誘導される疾患を予防または処置することを意図するのを特徴とする、請求項２３に記載の処方物。
【請求項２５】
慢性炎症性疾患を予防または処置することを意図するのを特徴とする、請求項２１または請求項２２に記載の処方物。
【請求項２６】
全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、リウマチ性多発性関節炎(rheumatoid polyarthritis)、ベーチェット病、同種異系移植片拒絶、慢性自己免疫性肝炎、多発性筋炎、炎症性結腸疾患より選択される状態を予防または処置することを意図するのを特徴とする、請求項２５に記載の処方物。
【請求項２７】
請求項１６〜２０に記載の少なくとも１つの化合物を包含することを特徴とする、γ９δ２  Ｔリンパ球活性化を誘導する状態のためのインビトロ診断キット。
【請求項２８】
請求項１６〜２０に記載の少なくとも１つの化合物を包含することを特徴とする、γ９δ２  Ｔリンパ球阻害を誘導する状態のためのインビトロ診断キット。
【請求項２９】
請求項１６〜２０に記載の少なくとも１つの化合物を包含することを特徴とする、ウイルス、細菌、原生動物因子によって引き起こされるような感染性疾患のためのインビトロ診断キット。
【請求項３０】
請求項１６〜２０に記載の少なくとも１つの化合物を包含することを特徴とする、慢性炎症性疾患のためのインビトロ診断キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいホスホネート誘導体、その調製方法およびγ９δ２  Ｔリンパ球を調節するためのリガンドとしての使用、ならびにこれを包含する薬学的処方物に関する。
【０００２】
Ｔリンパ球は、胸腺において発生する細胞である。これらは、細胞媒介免疫を担う。Ｔリンパ球は、αβ  Ｔリンパ球およびγδ  Ｔリンパ球を含むレセプターに対応する２つのサブグループに分けられる。
【０００３】
末梢血中に存在する霊長類のγδ  Ｔリンパ球（ヒト、サル）は、健常個体において、一般に、血液中のリンパ球の１〜５％を示し、免疫系において役割を果たす。γ９δ２  Ｔリンパ球（時々γ２δ２  Ｔリンパ球とも称される）は、Ｖγ９およびＶδ２可変領域レセプターを含むγδ  Ｔリンパ球である。これらは、ヒト血液中のγδ  Ｔリンパ球の大部分を示す。
【０００４】
これらが活性化される場合、γ９δ２  Ｔリンパ球は、病原因子(pathogenic agents)を保有する細胞に対して強力な細胞傷害性活性を発揮し得る。種々の病原因子の存在下で、Ｖγ９δ２細胞の集団における有意な増加が、特に実証されている。
【０００５】
これらは、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、すなわちＨＩＶ("Selective increase of a subset of T cell receptor gamma delta T lymphocytes in the peripheral blood of patients with human immunodeficiency type 1 infection", De Maria A. et al, J Infect. Dis. 165, 917-919, 1992) のようなウイルス、またはサル免疫不全ウイルスすなわちＳＩＶ、単純ヘルペスウイルスすなわちＨＳＶ、６型ヒトヘルペスウイルスすなわちＨＨＶ−６、ワクシニアのような他のウイルスで感染された細胞からなり得る。
【０００６】
これらはまた、例えば、Mycobacterium tuberculosis（ヒトにおける結核の原因となる感染性因子）("The primary response of human γ/δ+ T cells to Mycobacterium tuberculosis is restricted to Vδ9-bearing cells", Kabelitz D. et al, J. Exp. Med., 173, 1331-1338, 1991)、Salmonella typhi（サルモネラ症の原因となる感染性因子）、Brucella melitensis（ブルセラ症の原因となる）、Francisella tularensis（ツラレミアにおける病原因子）、Plasmodium viraxおよびPlasmodium falciparum（これは、マラリアの原因となる）、Listeria monocytogenes（これは、ヒトにおけるリステリア症における病原因子である）のような細菌感染性因子または原生動物によって感染された細胞からなり得る("Role of γδT lymphocytes in immune response in human and mice", A. Salerno and F. Dieli, Critical Reviews in immunology, 18: 327-357 (1998))。
【０００７】
さらに、いくつかの腫瘍細胞株が、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞(P. Fish et al, Science, 250: 1269-1273 (1992)) またはRPMI 8226株 (Seclin, L.K. et al, Scand. J. Immunol. 36: 107-117 (1992))のようなγ９δ２  Ｔリンパ球によって認識され破壊される。
【０００８】
γ９δ２  Ｔリンパ球は、ヒトおよび/または霊長類の状態において発現される広範な種々の抗原を認識する。この理由のために、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を刺激するのを可能にする分子が必要とされ、これらの状態に対する免疫応答を与える。
【０００９】
さらに、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、リウマチ性多発性関節炎(rheumatoid polyarthritis)、ベーチェット病、同種異系移植片拒絶、慢性自己免疫性肝炎、多発性筋炎、炎症性結腸疾患のような特定の慢性炎症性状態の発症とγ９δ２  Ｔリンパ球との間の相関関係が存在することが公知である("Role of γδ T lymphocytes in immune response in human and mice", A. Salerno and F. Dieli, Critical Reviews in immunology, 18: 327-357 (1998))。
【００１０】
慢性炎症性状態の場合において、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を制限するのを可能にする分子が必要とされる。
【００１１】
γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を調節し得るために、γ９δ２  Ｔリンパ球を調節するリガンドを開発することが試みられた。
【００１２】
マイコバクテリア感染の場合において、ヒトγ９δ２  Ｔリンパ球は、４つのホスフェート構造の非ペプチド天然分子（ホスホ抗原(phosphoantigen)として称される）と反応することが実証されており、これは、１〜５ｎＭ（ナノモル）のオーダーの濃度で刺激活性を有する(WO95/20673 および "Stimulation of human γδ T cells by nonpeptidic mycobacterial ligands" Patricia CONSTANT et al, Science, 264, p. 267-270)。しかし、これらの天然抗原は、完全に同定されておらず、少量で生産され得るのみである(WO 95/20673)。
【００１３】
モノアルキルホスフェート、特にモノエチルホスフェートは、インビトロでγ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を誘導することがまた実証されている：イソプレニルピロホスフェートはまた、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を刺激するとして認識されている("Non peptide ligands for human γδ T-cells", Tanaka Y. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 8175-8179)。
【００１４】
ホスフェート誘導体は、インビトロで、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖の刺激剤として有用な活性を示すが、ヒト身体または霊長類の身体における多数のホスファターゼの存在が、インビトロで使用される場合、これらの分子がそれらの標的に達することを可能にしないことが知られている。
【００１５】
この理由のために、出願人は、γ９δ２  Ｔリンパ球を調節し、ヒトまたは動物体、特に霊長類に適用される場合、活性を保持するのに十分な安定性を示すリガンドになりやすい(liable)分子を開発することを試みた。
【００１６】
先行技術 (V. Kunzmann et al, Blood, 15 July 2000, vol. 96, No. 2, p 384-392) において、例えば、アレンドロネート (alendronate) 、イバンドロネート (ibandronate) およびパミドロネートのようなビホスホネート (biphosphonate) 化合物ならびにγ９δ２  Ｔリンパ球増殖の刺激剤としてのそれらの活性が公知である。しかし、アミノ−ビホスホネートのみがＴリンパ球増殖に対する効果を有するが、この研究に従って、試験された他のホスホネートがこの型の活性を示さなかったことが、上記研究において実証されている。
【００１７】
本出願人は、驚くべきことに、ホスホネートファミリーに属する新しい誘導体を発見し、該化合物は、γ９δ２  Ｔリンパ球増殖を調節するリガンドの活性を示し、該化合物は、先行技術に記載の化合物よりも、ヒトまたは動物体に存在する酵素によって、特にホスホジエステラーゼによって、より破壊されやすい。さらに、該化合物は、先行技術に記載の化合物よりも疎水性であり、これらは、より優れたバイオアベイラビリティーを有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
従って、本発明は、以下の式Ｉ
【００１９】
【化６】
2005511748.tif 000002
に従う新しい化合物に関し、該化合物は以下を特徴とする。
【００２０】
Ａは、Ｃ1−Ｃ50で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基（アルケニル、アルキニル）は、１つ以上の芳香族基を包含し得、これは、１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide) から選択される１つ以上の官能基を包含し得、これは１つ以上の複素環を包含し得、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ｘは、水素原子および薬学的に許容される有機または無機のカチオン性基(cationic group)から選択される基を示し、
Ｂは、Ｘおよび
【００２１】
【化７】
2005511748.tif 000003
から選択される基を示し、ここで、ＸおよびＡは、(E,E) 1-ピロホスホノ-4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,11-トリエン, E,E) 1-ピロホスホノ-2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエン, [3-[N-トランス-2-[(3E)-4,8-ジメチル-3,7-ノナジエニル]-2-メチル-トランス-3-[(1E,5E)-2,6,10-トリメチル-1,5,9-ウンデカトリエニル]-1-シクロプロピル]アミノ]プロピル]ホスホノホスフェートおよびそれらの塩を除き、上記と同じ意味である。
【００２２】
Ａのアルキル（アルケニル、アルキニル）鎖に含まれやすい芳香族基としては、特に、フェニル、ピリジン、ベンゾフェノンが挙げられる。
【００２３】
Ａのアルキル（アルケニル、アルキニル）鎖に含まれやすい複素環としては、特に、エポキシドおよびアジリジン基が挙げられる。
【００２４】
Ａのアルキル（アルケニル、アルキニル）鎖がエーテル架橋を含む場合、該架橋は、環の内側を含む、鎖の任意の位置に存在し得る。好ましくは、これは、リン原子に関して、δ位に位置する。
【００２５】
本発明に従って使用され得るＸ+基としては、Ｈ+、Ｎａ+、ＮＨ4+、Ｋ+、Ｌｉ+、（ＣＨ3ＣＨ2）3ＮＨ+または酵素不安定な(enzyme-labile)エステル官能基が挙げられる。
【００２６】
本発明の第一の代替的な実施形態に従って、Ａは、少なくとも１つの二重結合
【００２７】
【化８】
2005511748.tif 000004
を含むＣ1−Ｃ50で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示す。
【００２８】
好ましくは、本発明のこの代替的な実施形態に従い、上記式Ｉに従う化合物は、Ａが３〜２５個の炭素原子を含み、より好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含むことを特徴とする。
【００２９】
本発明のこの代替的な実施形態に記載の式Ｉに従う好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
- (E)1-ピロホスホノブタ-1,3-ジエン
- (E)1-ピロホスホノペンタ-1,3-ジエン
- (E)1-ピロホスホノ-4-メチルペンタ-1,3-ジエン
- (E,E)1-ピロホスホノ-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエン
- (E,E,E)1-ピロホスホノ-4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,11-テトラエン
- (E,E)1-ホスホノ-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエン
- (E,E,E)1-ホスホノ-4,8-ジメチルトリデカ-1,3,7-テトラエン
- (E,E)1-トリホスホノ-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエン
- 4-トリホスホノ-2-メチルブテン
- α,β-ジ-[3-メチルペント-3-エニル]-ピロホスホネート
- 1-ピロホスホノ-3-メチルブト-2エン
- α,γ-ジ-[3-メチルブト-2-エニル]-トリホスホネート
- α,β-ジ-[3-メチルブト-2-エニル]-ピロホスホネート
- アリルピロホスホネート
- アリルトリホスホネート
- α,γ-ジ-アリル-トリホスホネート
- α,β-ジ-アリル-ピロホスホネート
- 4-ホスホノ-2-メチルブテン
-(E,E)4-[(5'-ピロホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-(E,E)4-[(5'-トリホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-(E,E,E) [4-(9'-ピロホスホノ-2',6'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
-(E,E,E) [4-(9'-トリホスホノ-2',6',8'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン
- 5-ピロホスホノ-2-メチルペンテン
- 5-トリホスホノ-2-メチルペンテン
- α,γ-ジ-[4-メチルブト-4-エニル]-トリホスホネート
- 5-ピロホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- 5-トリホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- α,γ-ジ-[4-メチルブト-4-エニル]-トリホスホネート
- 9-ピロホスホノ-2,6-ジメチルノナ-2,6-ジエン
- 9-トリホスホノ-2,6-ジメチルノナ-2,6-ジエン
- α,γ-ジ-[4,8-ジメチルノナ-2,6-ジエニル]-トリホスホネート
- 5-ホスホノ-2-メチルペンテン
- 5-ホスホノ-2-メチルペント-2-エン
- 4-ピロホスホノ-2-メチルブテン
- 1-ホスホノ-3-メチルブト-2-エン
- アリルホスホネート
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルピロホスホネート
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルトリホスホネート
- α,β-ジ-[4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチル]-ピロホスホネート
- α,γ-ジ-[4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチル]-トリホスホネート
- 4-メチル-2-オキサ-ペント-4-エニルオキシメチルホスホネート。
【００３０】
本発明の第二の代替的な実施形態に従って、Ａは、以下の式（ＩＩ）
【００３１】
【化９】
2005511748.tif 000005
に従う少なくとも１つのα−ハロヒドリン(halohydrine)基を含むＣ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示し、ここで、Ｙがフッ素、塩素、ヨウ素および臭素より選択される原子を示す。
【００３２】
本発明の第三の代替的な実施形態に従って、Ａは、少なくとも１つのエポキシド基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示す。
【００３３】
本発明の第四の代替的な実施形態に従って、Ａは、少なくとも１つの第三級アルコール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示す。
【００３４】
本発明の第五の代替的な実施形態に従って、Ａは、少なくとも１つのα−ジオール基を含むＣ1−Ｃ50の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示す。
【００３５】
本発明の第六の代替的な実施形態に従って、Ａは、少なくとも１つのアルデヒド基またはα−ヒドロキシアルデヒド基を含むＣ1−Ｃ50の直鎖状、分枝状または環状アルキル（アルケニル、アルキニル）基を示す。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉに従う化合物を調製する方法に関する。
【００３７】
本発明に従う化合物は、種々のＡおよびＢ基に従って、以下に与えられる反応モデルに従って調製され得る。
【００３８】
ここで、ｎ＝１かつＢ＝Ｘである。
【００３９】
モデル１：
Ａが飽和または不飽和のアルキルを表す場合、これは、おそらく、上に列挙された１つ以上の置換基を含むが、Ａは、式Ｉに従う最終的な分子中のリン原子のαにおいて不飽和を含まない、以下のモデルが提案される：
Ａ＝Ｒ1−ＣＨ2−
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ49で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基（アルケニル、アルキニル）は、１つ以上の芳香族基を包含し得、これは、１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide)から選択される１つ以上の官能基を包含し得、これは、１つ以上の複素環を包含し得る。
【００４０】
アルコールＲ1−ＯＨは、（１）ジクロロメタン中ｎ−トリエチルアミンの存在下で、メチルスルホネートクロリドで処理される。次いで、メチルスルホネート基は、 （２）５０℃でジメチルホルムアミド中臭化リチウムでの処理によってブロミドによって置換される：
【００４１】
【化１０】
2005511748.tif 000006
アルキルブロマイドＲ1−Ｂｒは、−７０℃でテトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウムの存在下で、ジエチルメチルホスホネートで処理される。
【００４２】
ジエチルアルキルホスホネートＲ1ＣＨ2ＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2は、トリメチルシリルハライドで処理することによって、Rabinovitz's法(Rabinovitz, R. J. Org. Chem. 1963, 28, 2975-2978)に従って、対応するホスホン酸Ｒ1ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2に変換され、非常に容易に加水分解されて対応するホスホン酸を生じる、ビス（トリメチルシリル）ホスホネートを得る。
【００４３】
好ましくは、過度に長い反応時間を必要とする塩化物または多官能性分子中でしばしば問題であるヨウ化水素酸(iodohydric acid)を生成するヨウ化物ではなく、トリメチルシリルブロマイドが使用される。
【００４４】
モデル２：
Ａが、式Ｉに従う最終的な分子においてリン原子のαにおいて不飽和を含む場合、以下のモデルが提案される：
【００４５】
【化１１】
2005511748.tif 000007
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ48で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基（アルケニル、アルキニル）は、１つ以上の芳香族基を包含し得、これは、１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide)から選択される１つ以上の官能基を包含し得、これは、１つ以上の複素環を包含し得る。
【００４６】
アルコールＲ2−ＣＨ2−ＯＨは、当業者によって実施される従来の処理の１つによって、アルデヒドＲ2−ＣＨＯに変換される：
- ＤＭＳＯ中アリルクロライドでの処理によるSwern酸化(Mancuso, A.J. and Swern, D. Synthesis 1981, 165.185)
- 二酸化マンガンでの酸化(Bergman, R. and Magnusson, G. J. Org. Chem. 1986, 51, 212-217)
- −３０℃でのＤＭＦ中ピリジニウムビクロメートでの酸化
Ｒ2がアルデヒド官能基に結合した１つ以上の二重結合を含む場合、好ましくは、後者の酸化法が使用される。
【００４７】
次いで、アルデヒドＲ2−ＣＨＯは、Horner-Wadswoth-Emmons法 (Wadsworth, W.S. Jr and Emmons, W.D., J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733-1738) に従って、室温でＴＨＦ中水素化ナトリウムの存在下で、テトラエチルメチレンジホスホネートで処理され、対応するジエチルアルキルホスホネートを生じる：
【００４８】
【化１２】
2005511748.tif 000008
Ｒ2を含む置換基の性質に従って、アイソマーＥまたはアイソマーＺが好ましく得られる。
【００４９】
しかし、当業者に公知の任意の他の方法によって同一の生成物を得ることを考えるのもまた可能である。
【００５０】
次いで、ジエチルアルキルホスホネートは、上で説明したＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ法を使用して、対応するホスホン酸に変換される。
【００５１】
好ましくは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ反応は、ジクロロメタン中ピリジンの存在下で実施される。ビス（トリメチルシリル）ホスホネートは、例えば、０．１Ｎソーダ水溶液を添加することによるように、塩基性水溶液中で処理することによって、加水分解される。
【００５２】
最終生成物は、当業者に周知の精製法（抽出）によって単離される。
【００５３】
リン酸化：
ｎ＞１である場合、そしてｎ＝１であり、Ｂが
【００５４】
【化１３】
2005511748.tif 000009
を示す場合：
前の工程で得られるホスホン酸のリン酸化を行うために使用される方法は、好ましくは、Michelson's法(Michelson, A.M. Biochem. Biophys. Acta. 1964, 91, 1-13)である。この方法は、ジフェニルホスフェートクロライドにｎ−トリブチルアンモニウム単一塩(mono-salt)を反応させること（一般に迅速な反応）によって、最初に二ホスホン酸(phosphonic diacid)を活性化して、“活性化(activated)”無水ホスホン酸(phosphonic anhydride)を生成する。前記無水物は、ピリジン中で単離されることなく、ｎ−トリブチルアンモニウムオルトホスフェートと反応して、予測されるピロホスホネートを生成する。
【００５５】
この反応は、中間体化合物の精製なしで、二工程で生じる：第一工程は、二時間で行われ、ジフェニルホスフェート基の置換は、８時間の反応時間を必要とする。両方の反応は完結し、収率は満足のいくものである。
【００５６】
最終生成物は、当業者に周知の精製法（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）によって単離される。この反応は、トリホスホネート、対称のジホスホネート、対称のトリホスホネートなどの二次生成物の形成を生じ、これらは、本発明において興味深いものであり、クロマトグラフィーによって単離される。
【００５７】
Ａは、臭素化、酸化反応、ジアルキルメチレンホスホネートの付加、ジアルキルホスホネート脱保護、ホスホニル化(phosphonylation)などのような上記の反応によって影響されやすい官能基を含む場合、これらの官能基の適切な保護基が使用される。このような保護基は、当業者に周知であり、上記の反応条件に耐え、そして、分子の残りの統合性(integrity)に影響しないように、十分に安全な条件下で除去され得るように選択される。
【００５８】
本発明に従う分子を調製するために使用されやすい方法をより明確に例示するために、以下の合成モデル：
Ａは、好ましくは、アリル官能基のαにおいて、エーテル架橋を含む場合：
【００５９】
【化１４】
2005511748.tif 000010
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ40で飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基（アルケニル、アルキニル）は、１つ以上の芳香族基を包含し得、これは、１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide)から選択される１つ以上の官能基を包含し、１つ以上の複素環を包含し、ｘは、０または１に等しい整数である。
【００６０】
モデル３：
アルコール
【００６１】
【化１５】
2005511748.tif 000011
は、当業者に周知の条件下(Miyashita, N.; Yoshikoshi, A.; Grieco, P.A. J. Org. Chem. 1977, 42, 3772-3774)で、３，４−ジヒドロピランおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネートによって処理され、定量的収率で、誘導体
【００６２】
【化１６】
2005511748.tif 000012
を生成する。
【００６３】
得られたエーテルは、形成されたセレンからインサイチュで酸化剤を再生するために、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在下で、触媒量の二酸化セレンの影響下で酸化される(Umbreit, M.A.; Sharpless, K.B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5526-5528), (Bhalerao, U.T.; Rapaport, H. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4835-4840), (Rabjohn, N. Org. React. 1976, 24, 261-426)。
【００６４】
二酸化セレンでの酸化は、使用される実験プロトコルに従って、アルコールまたはアルデヒド官能基を得るための非常に選択的な手段である。この試薬は、Ｅ立体化学化合物を形成するアリルメチルを好ましくは酸化する。使用される条件に依存して、これは、アルコール
【００６５】
【化１７】
2005511748.tif 000013
またはアルデヒド
【００６６】
【化１８】
2005511748.tif 000014
のいずれかを生じる。
【００６７】
カップリングは、ＴＨＦ還流下で、水素化ナトリウムでアルコールを処理し、続いてアルキルブロマイドＲ3−Ｂｒを添加することによって行われる。
【００６８】
Ａが４−（メチルオキシアルキル）ベンゾフェノン型誘導体である特定の場合において、４−（ブロモメチル）ベンゾフェノンは、四塩化炭素還流下で、４−メチルベンゾフェノンを臭素と処理することによって予め調製される。
【００６９】
エーテル脱保護は、メタノール中触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの影響下で行われ、定量的収率で、化合物
【００７０】
【化１９】
2005511748.tif 000015
を生じる(Miyashita, N.;Yoshikoshi, A.; Grieco, P.A. J. Org. Chem. 1977, 42, 3772-3774)。
【００７１】
上で説明したモデル２に従って、次いで、アルコールは、アルデヒドに酸化され、次いで、アルキルホスホネートに変換される。
【００７２】
次いで、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ反応が適用され、対応するピロホスホネートおよびポリホスホニレート誘導体を生成する。
【００７３】
モデル４：
Ａがアルデヒド官能基およびリンのαにおいて不飽和を含む場合：
【００７４】
【化２０】
2005511748.tif 000016
Ｒ6、Ｒ7は、お互いに独立して、Ｃ1−Ｃ40の飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を示し、該アルキル基（アルケニル、アルキニル）は、１つ以上の芳香族基を包含し得、これは、１つ以上のエーテル架橋、以下：カルボン酸、エステル、アミド、ニトリル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン、アミン、チオール、チオ−ケトン、エピスルフィド(episulphide)、セレノール、セレノ−ケトン、スルフィド、スルホン(sulphone)、スルホキシド(sulphoxide)から選択される１つ以上の官能基を包含し得、１つ以上の複素環を包含し、以下の合成モデルが提案され得る：
化合物
【００７５】
【化２１】
2005511748.tif 000017
が出発産物として使用される。
【００７６】
アルコール官能基は、ベンゾイルクロライドで処理することによってベンゾイル基で保護され、定量的収率で、対応するベンゾイルエーテルを生成する。この化合物の酸化的ヒドロボレーション反応(oxidizing hydroboration reaction)は、対応するアルコール
【００７７】
【化２２】
2005511748.tif 000018
を得ることを可能にし、
これは、引き続き、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの存在下で、ジクロロメタン中１，４−ジヒドロピランで処理することによって、テトラヒドロピランエーテルの形態で保護される；テトラヒドロピランエーテルは、定量的収率で、この様式で得られる。この化合物は、メタノール中Ｋ2ＣＯ3で処理することによって加水分解され、化合物
【００７８】
【化２３】
2005511748.tif 000019
を生じ、Ｓｗｅｒｎ条件下でのこのアルコールの酸化は、アルデヒド
【００７９】
【化２４】
2005511748.tif 000020
を生じ、これは、Horner-Wadsworth-Emmons反応を介して、そのホスホニック誘導体に変換される。最終的に、メタノール中触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで処理することによるテトラヒドロピランエーテル分解は、アルコール
【００８０】
【化２５】
2005511748.tif 000021
を生じる。
【００８１】
上の得られたアルコールは、Ｓｗｅｒｎ反応条件下で酸化され、対応するアルデヒドを生じる。塩基性媒体でのトリメチルシランブロマイドとの処理によって、この化合物のホスホニックジエステル官能基は、ホスホニックジアシッドに変換される。この合成の最終工程（任意）は、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎホスホニックジアシッド化合物のリン酸化であり、ピロホスホン酸化合物
【００８２】
【化２６】
2005511748.tif 000022
を生成する。
【００８３】
上で与えられた一般的なモデルおよび有機合成の知識に基づいて、当業者は、種々の置換基を含む誘導体についての特定の合成プロセスを考案し得る。
【００８４】
本発明はまた、薬学的に許容される賦形剤に加えて、上の式Ｉに従う少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、薬学的処方物に関する。これはまた、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を調節する医薬品の調製のための上記式Ｉに従う化合物の使用に関連する。本発明に従って、上記式Ｉに従う化合物は、γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を調節するリガンドの活性を示す。用語調節(modulating)は、刺激または阻害を意味する。
【００８５】
γ９δ２  Ｔリンパ球の増殖を刺激する化合物は、上に列挙された原生動物因子、細菌、ウイルスによって引き起こされるような感染性疾患を予防および/または処置する際に特に興味深い。これらはまた、特定の腫瘍の予防および/または処置について有用である。
【００８６】
本発明に従う、いくつかの慢性炎症性状態は、本発明に従うγ９δ２  Ｔリンパ球増殖阻害剤によって予防および/または処置され得る。
【００８７】
本発明は、γ９δ２  Ｔリンパ球活性化を誘導する状態の予防または処置について意図される処方物の調製のための上記の式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００８８】
特に、本発明は、ウイルス、細菌、原生動物因子（特に、ヒト免疫不全ウイルスすなわちＨＩＶ、サル免疫不全ウイルスすなわちＳＩＶ、単純ヘルペスウイルスすなわちＨＳＶ、６型ヒトヘルペスウイルスすなわちＨＨＶ−６、ワクシニア、結核、サルモネラ症（salmenollosis）、ブルセラ症、ツラレミア、マラリア、リステリア症）によって引き起こされるような感染性疾患の予防または処置について意図された処方物の調製のための式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明はまた、特定の腫瘍の予防または処置について意図される処方物の調製のための、上記式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００９０】
本発明はまた、例えば、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、リウマチ性多発性関節炎(rheumatoid polyarthritis)、ベーチェット病、同種異系移植片拒絶、慢性自己免疫性肝炎、多発性筋炎、炎症性結腸疾患のような慢性炎症性疾患の予防または処置について意図された処方物の調製のための上記式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００９１】
本発明はまた、式Ｉに従う少なくとも１つの化合物を含む治療または診断用処方物に適用される。より詳細には、これは、霊長類、特にヒトに投与され得る式Ｉに従う化合物を含む治療用処方物に関する。
【００９２】
一般的な規則として、用語予防は、ワクチン接種を含むと理解され得る。従って、本発明は、式Ｉに従う少なくとも１つの化合物を含む、予防的な免疫刺激処方物またはワクチン処方物に適用する。
【００９３】
本発明に従う処方物はまた、有利には、１つ以上の他の活性成分、特に式Ｉに従う化合物と相乗効果で作用する活性成分を包含し得る。特に、本発明に従う化合物は、ワクチンアジュバントとして作用し得る。本発明に従うワクチン接種処方物は、次いで、一定量の本発明に従う化合物が添加される公知のワクチン接種処方物によって形成される。
【００９４】
本発明に従う処方物は、全身経路によって、特に経口経路、非経口経路によって、霊長類の末梢血中に直接、または局所的経路によってのいずれかで、その投与を可能にする薬学的な形態で調製される。場合によって、１つ以上の適切な賦形剤が、式Ｉに従う化合物に添加される。本発明に従う治療または予防用処方物の薬学的な形態は、従来の薬学的処方技術によって、選択される投与経路に従って製造される。本発明に従う化合物の量および濃度ならびに投薬量は、γ９δ２  Ｔリンパ球に関して本発明に従う化合物の生物活性、処置される被験体、問題の疾患および所望される生物学的効果を考慮して、処置または予防される疾患の公知の化学療法処置を参照して決定される。
【００９５】
有利には、本発明に従う化合物は、患者の末梢血を、化合物のＩＣ50濃度よりも大きい濃度にし得る量で投与される。
【００９６】
本発明はまた、γ９δ２  Ｔリンパ球リンパ球増殖を調節する特性を有する処方物を調製するための方法に関し、ここで、本発明に従う少なくとも１つの化合物が使用される。本発明はまた、上記の状態に関して、治療または予防的処方物を調製するための方法に関し、ここで、本発明に従う少なくとも１つの化合物が使用される。本発明は特に、経口経路によって、非経口経路によって、特にヒトもしくは動物の末梢血と接触して、または局所的経路によって、ヒトまたは動物に投与することを意図された、上記のような状態の予防または治療的処置のための処方物を調製するための方法に関し、ここで、本発明に従う少なくとも１つの化合物が使用される。
【００９７】
さらに、本発明は、γ９δ２  Ｔリンパ球増殖刺激物としての、インビトロ生物学的試験における式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００９８】
さらに、本発明は、γ９δ２  Ｔリンパ球増殖インヒビターとしての、インビトロ生物学的試験における式Ｉに従う化合物の使用に関する。
【００９９】
これはまた、少なくとも１つの本発明に従う化合物を含むことを特徴とする、γ９δ２  Ｔリンパ球活性化を誘導する状態のためのインビトロ診断キットに関する。これはまた、少なくとも１つの本発明に従う化合物を含むことを特徴とする、γ９δ２  Ｔリンパ球阻害を誘導する状態のためのインビトロ診断キットに関する。特に、これは、ウイルス、細菌、原生動物因子によって引き起こされるような感染性疾患、腫瘍または慢性炎症性疾患のためのインビトロ診断キットに関し、該診断キットは、このようなデバイスについて公知の通常の原理に従って機能し、本発明に従う化合物による刺激または阻害に基づく。
【０１００】
本発明は、本発明に従う処方物の実施形態の例、およびそれらの治療特性の実証を参照する以下のさらなる説明を読むことによってより明確に理解される。
【０１０１】
しかし、これらの例は本発明の例示としてのみ与えられ、何らの様式で制限することを意味しないことが、当然に理解されなければならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０２】
実施例：
一般的な条件：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＭＥＲＣＫ  ６０  Ｆ254シリカプレートで行った。化合物を、それらの性質に従って、異なる方法を使用して検出した：
−発色団化合物：紫外線光（２５４ｎｍ）
−アルデヒド：エタノール中５％ローダミン溶液中に浸し、続いて加熱する。
−リン原子を含む化合物：モリブデンブルー溶液中に浸し、続いて水でリンスする。
【０１０３】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、Carlo Erbaシリカ (シリカゲル 60 A, 粒子サイズ: 35-70μm)を用いて行った。使用される全ての溶媒を蒸留し、D. D. Perrin and W. L. F. Amarego, "Purification of laboratory chemicals", Pergamon Press, 3rd Edition, London, 1988によって記載される手順に従って、使用の前に無水とした。プロトンＮＭＲを、Bruker AC 250ユニット (250MHzの周波数で)、またはBruker DPX 400ユニット (400MHzの周波数で)、室温で記録した。化学置換δは、外部標準として採用されるテトラメチルシランを参照して、ｐｐｍで表す。ユニットは、7.24ppmで設定されるＣＨＣＬ3シグナル、2.2ppmで設定されるアセトン、または4.79ppmで設定される水に従って較正される。シグナルの多重度は、１つ以上の小文字：ｓ（シングレットン）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｍ（マスまたはマルチプレット）によって示される。
【０１０４】
炭素１３のＮＭＲスペクトル（プロトンを参照してデカップリングされる）を、Bruker DPX 400ユニット (100MHzの周波数)で室温にて記録した。化学置換（δ）は、内部標準として採用されるテトラメチルシランを参照して、ｐｐｍで表される。
【０１０５】
リン３１のＮＭＲスペクトル（プロトンを参照してデカップリングされる）を、Bruker DPX 200ユニット (81.0MHzの周波数)で室温にて記録した。化学置換（δ）は、外部標準として採用される８５％リン酸を参照して、ｐｐｍで表される。
【０１０６】
質量スペクトルを、陽性または陰性ＦＡＢイオン化方法を使用するJeol JMS-DX300ユニットで記録した。２種の物質を使用した：Ｇ／Ｔ（１／１  ｖ/ｖグリセロール−チオグリセロール）またはＮＯＢＡ（３−ニトロベンジルアルコール）。
【０１０７】
−実施例 1: ピリジニウムジクロメートを用いる一般的なアリルアルコール酸化法:
30mlのN,N-ジメチルホルムアミド中のピリジニウムジクロメート溶液(25mmol, 1.25eq)に、−３０℃かつ窒素雰囲気下で、アルコール (20mmol, 1eq)を添加する。４時間後、媒体の温度を２５℃まで上昇させ、100mlの水を添加し、有機相をエチルエーテルで３回抽出する。エーテル相を集め、１Ｎ塩酸（100ml）で１回洗浄し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。得られた残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル: エチルエーテル) によって精製し、無色のオイルを生成する。
【０１０８】
- 実施例 2: (E,E)-3,7,11-トリメチルドデコ-2,6,10-トリエナール(1):
【０１０９】
【化２７】
2005511748.tif 000023
収率 = 71%
Rf = 0.8 (8:2, 石油エーテル:エチルエーテル)
NMR 1H(CDCL3), (ppm): 1.53 (s, 3H, CH3); 1.54 (s, 3H, CH3); 1.62 (s, 3H, H-14); 1.92 (m, 2H, H-9); 1.97 (m, 2H, H-9); 1.97 (m, 2H, H-5); 2.1 (s, 2H, H-8); 2.15 (m, 5H, H-4 および H-15); 4.99 (m, 1H, H-10); 5.01 (m, 1H, H-6); 5.82 (d, J2-1 9 Hz, 1H, H-2); 9.92 (d, 1H, H-1).
NMR 13C(CDCL3), (ppm): 16.48 (1C, C-15); 18.04-18.12 (2C, C-13 および C-14); 26.08 (1C, C-12); 26.13-27.02 (2C, C-5 および C-9); 40.05-41.04 (2C, C-4 および C-8); 122.51-124.52 (2C, C-6 および C-10); 127.84 (1C, C-2); 131.93 (1C, C-11); 136.99 (1C, C-7); 164.39 (1C, C-3); 191.29 (1C, C-1).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 221 [M+H]+
- 実施例 3: 一般的なアルデヒドホスホネーション法: Horner-Wadsworth-Emmons 反応:
20mlのベンゼン中の懸濁液中の水素化ナトリウム(10.06mmol, 1eq)に、テトラエチルメチレンジホスホネート(10.06mmol, 1eq)を添加する。磁気撹拌を、窒素雰囲気下で、室温で１５分間維持する。アルデヒド(10.06mmol, 1eq)を、10mlのベンゼン中で溶解し、反応混合物に滴下する。
【０１１０】
２時間の反応時間後、混合物を、ジクロロメタン(100ml)に溶解し、水で１回、0.1Nソーダで２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。沈殿後、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（エチルエーテル）にかける。
【０１１１】
- 実施例 4: (E,E,E)-4,8,12-トリメチルヘキサデカ-1,3,7,11-ジエチルテトラエニルホスホネート (2):
【０１１２】
【化２８】
2005511748.tif 000024
収率 = 60%
Rf = 0.8 (エチルエーテル)
NMR 1H(CDCL3), (ppm): 1.2 (t, J18-17 7.1 Hz, 6H, H-18); 1.53 (s, 6H, H-13 および H-16); 1.62 (s, 3H, H-15); 1.82 (m, 3H, H-14); 1.93 (m, 4H, H-9 および H-10); 2.1 (s, 4H, H-5 および H-6); 4.02 (q, 4H, H-17); 4.05 (m, 2H, H-7 および H-11); 5.48 (dd, J1-2 16.6 Hz, J1-p 20.2 Hz, 1H, H-1); 5.9 (d, J3-2 11.2 Hz, 1H, H-3); 7.3 (ddd, J2-p 21.0 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), (ppm): 21.1
NMR 13C(CDCL3), (ppm): 14.78-15.10 (2c, C-18); 15.17-16.13-16.45 (3C, C-14, C-15 および C-16); 24.47 (1C, C-13); 24.93-25.44 (1C, C-6 および C-10); 38.44-38.89 (2C, C-5 および C-9); 60.32-60.37 (2C, C-17); 112 (d, J1-P 192.2 Hz, 1C, C-1); 121.98-122.97 (2C, C-7 および C-11); 123.07 (d, J3-p 26.4 Hz, 1C, C-3); 130.15-134.62 (2C, C-8 および C-12); 144.21 (d, J2-p 6.8 Hz, 1C, C-2); 147.73 (1C, C4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 377 [M+Na]+; 355 [M+H]+.
- 実施例 5: 一般的なジエチルホスホニックエステル脱保護方法:
30mlのジクロロメタン中に溶解したジエチルホスホニックエステル(2.72mmol, 1eq)に、ピリジン (27.27mmol, 10eq)を添加し、続いて、室温かつ窒素雰囲気下で、トリメチルシランブロマイド (13.64mmol, 5eq)を滴下する。６時間の反応後、混合物を濃縮し、30mlの0.1Nソーダを添加する。
【０１１３】
磁気撹拌を３０分間維持し、ピリジンのトレースを３回のエーテル抽出で除去し、水相を、エチルエーテルで３回抽出する前に、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝２に酸化する。エーテル相を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、無色のオイルを得る。
【０１１４】
- 実施例 6: (E,E,E)-4,8,12-トリメチルヘキサデカ-1,3,7,11-テトラエニルホスホン (3) 酸:
【０１１５】
【化２９】
2005511748.tif 000025
収率 = 84%
Rf = 0.59 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(CDCl3) (ppm): 1.61 (s, 3H, CH3); 1.70 (s, 3H, CH3); 1.83 (s, 3H, CH3); 1.94-2.17 (m, 8H); 5.02-5.21 (m, 2H); 5.58-5.76 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 7.12- 7.5 (m, 1H); 10.6 (s, 2H).
NMR 31P(CDCl3) (ppm): 21.7.
NMR 13C(CDCl3) (ppm): 15.66-16.43-17.70-18.11 (4C, C-13, C-14, C-15 および C-16); 26.12-27.12 (2C, C-5 および C-9); 40.10-40.54 (2C, C-6 および C-10); 119.53 (d, J1-p 184.5 Hz, 1C, C-1); 123.71-124.67 (2C, C-7 および C-11); 124.79 (d, J3-p 24.6 Hz, 1C, C-3); 131.79-136.23 (2C, C-8 および C-12); 144.33 (d, J2-p 5.9 Hz, 1C, C-2); 149.04 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 321 [M+Na]+; 293 [M+H]+.
- 実施例 7: Michelson法に従う一般的なホスホン酸リン酸化条件:
ホスホン酸 (2mmol, 1eq)を20mlのメタノール中に溶解し、n-トリブチルアミン (2mmol, 1eq)を添加し、混合物を室温で３０分間、磁気撹拌下で放置する。溶媒を蒸発させる。得られた未処理の生成物を、無水ピリジン (3x10ml)で同時蒸発させ(co-evaporated)、水のトレースを除去する。得られたホスホニックn-トリブチルアンモニウム単一塩を、18mlの無水THF中に溶解する。ジフェニルクロロホスフェート(2mmol, 1eq) および n-トリブチルアミン (6mmol, 3eq)を引き続き添加する。混合物を、室温かつ窒素雰囲気下で２時間、磁気撹拌下で維持する。
【０１１６】
同じ様式で、オルトホスフェートn-トリブチルアンモニウム単一塩を調製する：オルトリン酸 (6mmol, 3eq)を、20mlのメタノール中に溶解し、n-トリブチルアミン (6mmol, 3eq)を添加する。溶媒を、室温での２０分の磁気撹拌後に蒸発させ、次いで、水のトレースを無水ピリジン (3x10ml)で同時蒸発させる。
【０１１７】
20mlの無水ピリジン中に溶解したオルトホスフェートトリブチルアンモニウム単一塩 (6mmol, 3eq)に、活性化した無水リン酸をゆっくり添加する (1.41ml / 時間)。混合物を、室温かつ窒素雰囲気下で１５時間、磁気撹拌下で維持し、次いで溶媒を蒸発させて、得られた残留オイルを、シリカゲルクロマトグラフィー (4:6, 27% 水性アンモニア:イソプロパノール)にかける。
【０１１８】
- 実施例 8: トリアンモニウム (E,E,E)-4,8,12-トリメチルヘキサデカ-1,3,7,11-テトラエニルピロホスホネート (4):
【０１１９】
【化３０】
2005511748.tif 000026
収率 = 49%
Rf = 0.35 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール)
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.49 (s, 6H, 2CH3); 1.56 (s, 3H, CH3); 1.73 (s, 3H, CH3); 1.73-2.10 (m, 8H, H-5, H-6, H-9 および H-10); 4.93-5.12 (m, 2H, H-7 および H-9); 5.5- 578 (m, 1H, H-1); 5.98 (d, J3-2 11.0 Hz, 1H, H-3); 6.88-7.13 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O3) δ(ppm): -9,9 (d, Jβ-α 22.2 Hz, P-β); 8.4 (d, P-α).
NMR 13C(D2O3) δ(ppm): 15.87-16.75-16.89-17.48 (4C, C-13, C-14, C-15 および C-16): 25.52-26.58 (2C, C-5 および C-9); 39.59-40.03 (2C, C-6 および C-10); 120.91 (d, J1-p 188.9 Hz, 1C, C-1); 124.36-124.80 (2C, C-7 および C-11); 125.04 (d, J3-p 21.2 Hz, 1C, C-3): 132.56-136.38 (2C, C-8 および C-12); 140.52 (1C, C-2); 146.90 (1C, C-4).
MS FAB<0 m/z (GT): 377 [M-3NH4+2H]-.
- 実施例 9: テトラアンモニウム (E,E,E)-4,8,12-トリメチルヘキサデカ-1,3,7,11-テトラエニルトリホスホネート (5):
【０１２０】
【化３１】
2005511748.tif 000027
収率 = 18%
Rf = 0.25 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール)
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.47 (s, 6H, 2CH3); 1.54 (s, 3H, CH3); 1.71 (s, 3H, CH3); 1.73-2.08 (m, 8H, H-5, H-6, H-9 および H-1O); 4.9 1-5.10 (m, 2H, H-7 および H-9); 5.48- 5.,76 (m, 1H, H-1); 5.97 (d, J3-2 11.0 Hz, 1H, H-3); 6.86-7.12 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O3) δ(ppm): -21.3 (dd, Jβ-α 23.1 Hz, Jβ-γ 20.0 Hz, P-β); -6.3 (d, P-γ); 8.6 (d, P-α).
NMR 13C(D2O3) δ(ppm): 15.83-16.72-16.91-17.52 (4C, C-13, C-14, C-15 および C-16); 25.53-26.62 (2C, C-5 および C-9); 39.59-40.09 (2C, C-6 および C-10); 120.99 (d, J1-P 189.2 Hz, 1C, C-1); 124.34-124.81 (2C, C-7 および C-11); 125.14 (d, J3-P 22.3 Hz, 1C, C-3); 132.40-136.43 (2C, C-8 および C-12); 140.58 (1C, C-2); 146.92 (1C, C-4).
MS FAB<0 m/z (GT): 457 [M-4NH4+3H]-.
- 実施例 10: ＴＨＰエーテル形態のアルコールの一般的な保護方法:
20mlのジクロロメタンに溶解したピリジニウムp-トルエンスルホネート (9.84mmol, 0.1eq)に、アルコール(98.45mmol, 1eq) および 1,2-ジヒドロピラン(147.68mmol, 1.5eq)を添加する。反応混合物を、室温かつ窒素雰囲気下で４時間、磁気撹拌下で維持する。混合物を、エチルエーテル (50ml)に溶解し、水で３回洗浄し、濃縮したNa2SO4 で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー (3:7, エチルエーテル:石油エーテル) にかけて、オイルを生成する。
【０１２１】
- 実施例 11: 3-メチル-1-テトラヒドロピラニル-2'-オキシ-ブト-2-エン (6):
【０１２２】
【化３２】
2005511748.tif 000028
収率 = 100%
Rf = 0.75 (3:7, エチルエーテル:石油エーテル)
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.40-1.90 (m, 6H, H-3', H-4' および H-5'); 1.50 (s, 3H, CH3); 1.65 (s, 3H, CH3); 3.40-3.50 (m, 1H, H-6'); 3.72-3.82 (m, 1H, H-6'); 3.86-3.97 (dd, J1a-1b 11.7 Hz, J1a-2 7.7 Hz, 1H, H-la); 4.08-4.21 (dd, Jlb-2 6.6 Hz, 1H, H-lb); 4.50 (m, 1H, H-2'); 5.30 (m, 1H, H-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 171 [M+H]+.
- 実施例 12: (E)-3,7-ジメチル-1-テトラヒドロピラニル-2'-オキシ-オクタ-2,6-ジエン (7):
【０１２３】
【化３３】
2005511748.tif 000029
収率 = 99%
Rf = 0.75 (3:7, エチルエーテル:石油エーテル)
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.40-1.90 (m, 6H, 2H-3', 2H-4' および 2H-5'); 1.55 (s, 3H, CH3); 1.64 (s, 6H, 2CH3); 1.90-2.10 (m, 4H, 2H-4 および 2H-5); 4.45 (m, 1H, H-2'); 3.85 (m, 1H, H-2'); 4.0 (dd, J1a-1b 11.8 Hz, J1a-2 7.3 Hz, 1H, H-la); 4.25 (dd, J1b-2 6.4 Hz, 1H, H-lb); 4.57 (m, 1H, H-25); 5.04 (t, J6-5 6.9 Hz, 1H, H-6); 5.30 (dd 1H, H-2). 
MS FAB>0 m/z (NOBA): 239 [M+H]+.
- 実施例 13: アリル位における一般的な酸化方法:
70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液 (17.13ml, 177mmol, 3eq) を、室温で、20mlのジクロロメタンの懸濁液中の二酸化セレン(5.31mmol, 0.09eq)に添加する。３０分後、化合物６または７ (59mmol, 1eq)を滴下し、磁気撹拌を２５℃で４８時間維持する。次いで、混合物を20mlのトルエンに溶解し、濃縮し、50mlのエーテル中に溶解する。有機相を、１０％ソーダで４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (4:6, エチルエーテル : 石油エーテル) にかけて生成する。
【０１２４】
−実施例 14: (E)-2-メチル-4-テトラヒドロピラニル-2'-オキシ-ブト-2-エノール (8)：
【０１２５】
【化３４】
2005511748.tif 000030
収率 = 38%
Rf = 0.26 (4:6, エチルエーテル:石油エーテル)
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.40-1.86 (m, 6H, H-3', H-4 および H-5'); 1.75 (s, 3H, CH3); 3.50-3.60 (m, 1H, H-6'); 3.85 (m, 1H, H-6'); 4.08 (s, 2H, H-1); 4.10 (dd, J4a-4b 12.1 Hz, J4a-3 7.9 Hz, 1H, H-4a); 4.33 (dd, J4b-3 6.4 Hz, 1H, H-4b); 4.67 (m, 1H, H-2'); 5.68 (m, 1H, H-3).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 187 [M+H]+.
- 実施例 15: (E,E)-2,6-ジメチル-8-テトラヒドロピラニルオキシ-オクタ-2,6-ジエノール (9):
【０１２６】
【化３５】
2005511748.tif 000031
収率 = 47%
Rf = 0.35 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル)
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.45-1.90 (m, 6H, H-4 H-5' および H-6'); 1.70 (s, 6H, 2CH3); 1,74 (s, 3H, CH3); 2.02-2.36 (m, 4H, H-4 および H-5); 3.45-3.60 (m, 1H, H-3'); 3.85-4.0 (m, 1H, H-3'); 4 (s, 2H, H-1); 4.0-4.12 (dd, J8a-7 7.3 Hz J8a-8b 11.4Hz, 1H, H-8a); 4.15-4.28 (dd, J8b-7 6.4 Hz, 1H, H-8b); 4.55-4.62 (m, 1H, H-2'); 5.30-5.46 (m, 2H, H-7 および H-3).
NMR 13C(CDCl3), (ppm): 13.6-16.3 (2C, C-9 および C-10); 19.5 (1C, C-4'); 25.4-25.7 (2C, C-4 および C-5'); 30.6 (1C, C3'); 39.1 (1C, C-5): 62.2 (1C, C-8); 63.6 (1C, C-6); 68.5 (1C, C-1); 97.7 (1C, C-2'); 1 (2C, C-3 および C-7); 135.1-139.8 (2C, C-2 および C-6).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 255 [M+H]+.
- 実施例 16: (E)-2-メチル-4-テトラヒドロピラニル-2'-オキシ-ブト-2-エナル (10):
【０１２７】
【化３６】
2005511748.tif 000032
収率 = 12%
Rf = 0.66 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.40-1.85 (m, 6H, H-3', H-4' および H-5); 1.78 (s, 3H, CH3); 3.50-3.63 (m, 1H, H-6'); 3.80-4.0 (m, 1H, H-6'); 4.37(dd, J4a-4b 15.3 Hz, J4a-3 5.9 Hz, 1H, R-4a); 4.61 (dd, J4b-3 5.4 Hz, 1H ,H-4b); 4.71 (m, 1H, H-2'); 6.63 (m, 1H, H-3); 9.47 (s, 1H, H-1).
- 実施例 17: (E,E)-2,6-ジメチル-8-テトラヒドロピラニル-2'-オキシ-オクタ-2,6-ジエナル(ジエナル) (11):
【０１２８】
【化３７】
2005511748.tif 000033
収率 = 11.3%
Rf = 0.62 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.40-1.70 (m, 6H, H-4', H-5' および H-6'); 1.72 (s, 3H, CH3); 1.75 (s, 3H, CH3); 2.20 (t, J5-4 7.5 Hz, 2H, H-5); 2.40-2.60 (td, J4-3 7.2 Hz, 2H, H-4); 3.40-3.60 (m, 1H H-3'); 3.82-3.98 (m, 1H, H-3'); 4.05 (dd, J8a-8b 12.0 Hz, J8a-7 7.4 Hz, 1H, H-8a); 4.30 (dd, J8b-7 6.3 Hz, 1H, H-8b); 4.62 (m, 1H, H-2'); 5.42 (in, 1H, H-7); 6.50 (t, 1H, H-3); 9.40 (s, 1H, H1).
- 実施例 18: 4-ブロモメチルベンゾフェノンを用いるアルコール８および９の一般的なカップリング方法:
30mlの無水THFの懸濁液中の水素化ナトリウム(8.87 mmol, 1.1 eq)に、アルコール８または９ (8.07mmol, 1eq)を、室温かつ窒素雰囲気下で添加する。次いで、反応混合物を還流加熱し、磁気撹拌下で３０分間維持する。15mlの無水ＴＨＦの溶液中の4-ブロモメチルベンゾフェノン (8.87mmol, 1.1eq)を添加する。ＴＨＦ還流中の３時間の反応後、媒体の温度を２５℃に戻し、100mlの水を添加し、有機相をエチルエーテルで３回抽出する。エーテル相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (4:6, エチルエーテル : 石油エーテル)にかけて、無色オイルを生成する。
【０１２９】
- 実施例 19: (E)-[4-(2'-メチル-4'-テトラヒドロピラニル-2"-オキシ-ブト-2'-エニルオキシ-メチル)-フェニル]-フェニル-メタノン (12):
【０１３０】
【化３８】
2005511748.tif 000034
収率 = 36%
Rf = 0.4 (4:6, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.50-1.78 (m, 6H, H-3", H-4" および H-5"); 1.77 (s, 3H, CH3); 3.48-3.60 (m, 1H, H-6"); 3.88-4.0 (m, 1H, H-6"); 4.02 (s, 2H, H-1'); 4.11 (dd, J4a-4b 12.3 Hz, J4a-3 7.1 Hz, 1H, H-4a); 4.87 (dd, J4b-3' 6.3 Hz, 1H, H-4b); 4.59 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 4.67 (m, 1H, H-2"); 5.72 (m, 1H, H-3').
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.50 (1C, C-5'); 19.52 (1C, C-4"); 25.32 (C, C-5"); 30.60 (1C, C3"); 62.12 (1C, C-4'); 63.52 (1C, C-6"); 71.77 (1C, OCH2-ベンジル); 76.19 (1C, C-1'); 97.81 (1C, C-2"); 126.90 (1C, C-3'); 127.57-127.67 (2C, C-ar); 130.45-130.52 (2C, C-ar); 130.72-130.77 (2C, C-ar); 132.85 (1C, C-ar); 135.73-137.23 (C, C-1 および C-ar); 138.09-143.63 (2C, C-4 および C-2'); 196.93 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 381 [M+H]+.
- 実施例 20: (E,E)-[4-(2',6'-ジメチル-8'-テトラヒドロピラニル-2"-オキシ-オクタ-2',6'-ジエニルオキシ)-メチルフェニル]-フェニル-メタノン (13):
【０１３１】
【化３９】
2005511748.tif 000035
収率 = 49%
Rf = 0.66 (4:6, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.50-1.90 (m, 6H, H-3", H および H-5"); 1.70 (s, 6H, H-9' および H-10'); 2.10-2.30 (m, 4H, H-4 および H-5'); 3.50-3.62 (m, 1H, H-6"); 3.85-3.95 (m, 1H, H-6"); 3.95 (s, 2H, H-1); 4.06 (dd, J8'a-8'b 11.9 Hz, J8'a-7 7.4 Hz, 1H, H-8'a); 4.27 (dd, J8'b-7 6.5 Hz, 1H, H-8'b); 4.55 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 4.64 (m, 1H, H-2"); 5.35-5.50 (m, 2H, H-3 および H-7'); 7.40-7.60 (m, 4H, H-ar); 7.55-7.65 (m, 1H, H-ar); 7.80-7.90 (m, 4H, H-ar).
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 13.8-16.2 (2C, C-9' および C-10'); 19.5 (1C, C-4"); 25.3-25.8 (2C, C-4' および C-5"); 30.6 (1C, C3"); 39.0 (1C, C-5'); 62.0 (1C, C-8'); 63.5 (1C, C-6"); 70.6-76.3 (2C, C-1' および OCH2-ベンジル); 97.7 (1C, C-2"); 120.9-127.1 (2C, C-3' および C-7'); 128.3-128.9-129.8-131.4-132.2 (9C, C-ar); 132.2 (1C, C-6'); 137.5 (1C, C-ar); 137.9 (1C, C-1); 138.9 (1C, C-2'); 139.4 (1C, C-4); 196.3 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 449 [M+H]+.
- 実施例 21: 一般的なTHP基脱保護方法:
40mlのメタノール中の、化合物１２または１３ (5.26mmol, 1eq) およびピリジニウムp-トルエンスルホネート (0.48mmol, 0.09eq) の溶液を、還流下で３時間、磁気撹拌下で維持する。次いで、反応混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー (1:1, エチルエーテル : 石油エーテル) にかけて無色オイルを生成する。
【０１３２】
- 実施例 22: (E)-[4-(2'-メチル-4'-ヒドロキシ-ブト-2'-ルニル(rnyl)オキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン (14):
【０１３３】
【化４０】
2005511748.tif 000036
収率 = 100%
Rf = 0.6 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.62 (s, 3H, CH3); 3.87 (s, 2H, H-1'); 4.18 (d, J3'-4' 6.6 Hz, 1H, H-3'); 4.46 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.61 (t, 1H, H-4'); 7.26-7,40 (m, 4H, H-ar); 7.42-7.35 (m, 1H, H-ar); 7.57-7.72 (m, 4H, H-ar).
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.49 (1C, C-5'); 59.50 (1C, C-4'); 71.74 (1C, OCH2-ベンジル); 76.18 (1C, C-1'); 126.89 (1C, C-3'); 127.58-127.66 (2C, C-ar); 128.71-128.82 (2C, C-ar); 130.45 (2C, C-ar); 130.71-130.76 (2C, C-ar); 132.84 (1C, C-ar); 135.73-137.22- (C, C-1 および C-ar); 138.07-143.60 (2C, C-4 および C-2'); 196.92 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 297 [M+H]+.
- 実施例 23: (E,E)-[4-(8-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-オクタ-2',6-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-メタノン (15):
【０１３４】
【化４１】
2005511748.tif 000037
収率 = 100%
Rf = 0.3 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.62 (s, 6H, H-9' および H-10'); 2.10-2.30 (m, H-4' および H- 5'); 3.95 (s, 2H, H-1'); 4.20 (d, J8'-7' 6.9 Hz, 2H, H-8'); 4.55 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.45 (t, J3'-4' 60.9 Hz, 1H, H-3'); 5.46 (t, 1H, H-7'); 7.40-7.54 (m, 4H, H-ar); 7.55-7.66 (m, 1H, H-ar); 7.75-7.90 (m, 4H, H-ar).
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 13.8 (1C, C-9'); 16.0 (1C, C-10'); 25.8 ( C-4'); 38.9 (1C, C-5'); 59.1 (1C, C-8'); 70.7-76.2 (2C, C-1' および OCH2ベンジル); 123.7 (1C, C-3'); 127.9-128.1 (2C, C-ar); 128.6 (1C, C-7'); 128.9-129.1 (2C, C-ar); 129.9 (2C, C-ar); 131.5 (2C, C-ar); 132.0 (1C, C-6'); 132.3 (1C, C-ar); 137-4-137.5 (2C, C-1 および C1"); 138.7-138.9 (2C, C-2" および C-4); 196.5 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 365 [M+H]+.
- 実施例 24: (E)-3-メチル-4-(4'-ベンゾイルベンジルオキシ)-ブト-2-エナル (16):
【０１３５】
【化４２】
2005511748.tif 000038
収率 = 70%
Rf = 0.5 (1:1, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 2.15 (d, J5-2 1.4 Hz, 3H, H-5); 4.1 (s, 2H, H-4); 4.62 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 6.21 (dq, J2-1 8.0 Hz, 1H, H-2); 7.42-7.55 (m, 4H, H-ar); 7.55-7.66 (m, 1H, H-ar); 7.78-7.86 (m, 4H, H-ar); 10.08 (d, 1H, H-1).
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.88 (1C, C-5); 72.56 (1C, C-4); 74.23 (1C, OCH2-ベンジル); 126.15 (1C, C-2); 127.52 (2C, C-ar); 128.69 (2C, C-ar); 130.4 (2C, C ar); 130.72 (2C, C-ar); 132.75 (1C, C-ar); 137.47 (1C, C-1"); 137.92 (1C, C-4'); 142.67 (1C, C-1'); 152.42 (1C, C-3); 191.3 (1C, C-1); 196.69 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 295 [M+H]+.
- 実施例 25: (E,E)-3,7-ジメチル-8-(4'-ベンゾイルベンジルオキシ)-オクタ-2,6-ジエナル (17):
【０１３６】
【化４３】
2005511748.tif 000039
収率 = 70%
Rf = 0.55 (7:3, エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.60 (s, 3H, CH3); 1.73 (s, 3H,CH3); 2.98-2.38 (m, 4H, H-4 および H-5); 3.97 (s, 2H, H-8); 4.56 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.45 (m, 1H, H-6); 5.92 (d, J2-1 7.9 Hz, 1H, H-2); 7.45-7.56 (m, 4H, H-ar); 7.57-7.68 (m, 1H, H-ar); 7.78-7.88 (m, 4H, H-ar); 10.02 (d, 1H, H-1).
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.41 (1C, C-9); 18.10(1C, C-10); 25.73 (1C, C 5); 40.54 (1C, C-4); 71.45 (1C, C-8); 76.71 (1C, OCH2-ベンジル); 126.78 (1C, C-2); 127.,20 (2C, C-ar); 127.55 (1C, C-6); 128.69 (2C, C-ar); 130.71 (2C, C-ar); 130.84 (2C, C-ar); 132.83 (1C, C-4"); 133.82 (1C, C-7); 137.16 (1C, C-1"); 138.08 (1C, C-4'); 143.85 (1C, C-1'); 163.78 (1C, C-3); 191.62 (1C, C-1); 196.96 (1C, C-ケトン).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 363 [M+H]+.
- 実施例 26: (E,E)-[4-(5'-ジエチルホスホノ-2"-メチル-ペンタ-2,4-ジエニルオキシメチル)]-フェニル-メタノン (18):
【０１３７】
【化４４】
2005511748.tif 000040
収率 = 95%
Rf = 0.5 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.34 (t, J8'-7' 6.9 Hz, 6H, H-8'); 1.92 (s, 3H, CH3); 4.06 (s, 2H, H-1'); 4.08-4.28 (q, 4H, H-7'); 4.60 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.,70 (dd, J5'-P 19.5 Hz, J5'-4' 16.9 Hz, 1H, H-5'); 6.26 (d, J3'-4' 11.6 Hz, 1H, H-3'); 7.30-7.65 (m, 6H, H4' および 5H-ar); 7.60-7.88 (m, 4H, H-ar)
NMR 31P(CDCl3), δ(ppm): 209.
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 16.70 (1C, C-6') 16.81 (2C, C-8'); 63.15 (2C, C-7'); 72.15 (1C, C-1'); 75.32 (1C, OCH2-ベンジル); 117.18 (d, J5'-P 191.4 Hz, 1C, C-5'); 175.13 (d, J3'-P 26.9 Hz, 1C, C-3'); 127.54 (2C, C-ar); 128.72 (2C, C-ar); 130.50 (2C, C-ar); 130.74 (2C, C-ar); 132.88 (1C, C-4"); 137.37 (1C, C-1"); 138.02 (1C, C-1); 143.20 (1C, C-4); 143.99 (1C, C-25); 144.53 (d, J4'-P 6.7 Hz, 1C, C-4'); 196.82 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 451 [M+Na]+; 429 [M+H]+.
- 実施例 27: (E,E,E)-[4-9'ジエチルホスホノ-2',6-ジメチル-オクタ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル]-フェニル]-フェニル-メタノン (19):
【０１３８】
【化４５】
2005511748.tif 000041
収率 = 75%
Rf = 0.6 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.24 (t, J13'-12' 7.0 Hz, 6H, H-13'); 1.73 (s, 3H, CH3); 1.91 (s, 3H, CH3); 2.20-2.30 (m, 4H, 2H-4' および 2H-5'); 3.97 (s, 2H, H-1'); 4.09 (q, 4H, H-12'); 4.55 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.45 (m, 1H, H-3'); 5.59 (dd, J9'-P 20.2 Hz, J9'-8'16.2 Hz, 1H, H-9'); 5.99 (d, J7'-8'12.1 Hz, 1H, H-7'); 7.32-7.65 (Cm, 1H, H-8'); 7.46-7.65 (m, 5H, H-ar); 7.76-7.90 (m, 4H, H-ar).
NMR 31P(CDCl3), δ(ppm): 21.7.
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.41 (1C, C-10'); 16.78 (2C, C-13'); 17.75 (C-11'); 26.32 (1C, C-4'); 40.11 (1C, C-5'); 62 (2C, C-12'); 71.31 (1C, C-1'); 76.91 (1C,OCH2-ベンジル); 114.94 (d, J9'-P 192.2 Hz, 1C, C-9'); 124.94 (d, J7'-P 26.6 Hz, 1C, C-7'); 127.61 (2C, C-ar) 127.83 (1C, C-3'); 128.69 (2C, C-ar); 130.44 (2C, C-ar) 130.69 (2C, C-ar); 132.80 (1C, C-4"); 133.12 (1C, C-2); 137.16 (1C, C-1"); 138.11 (1C, C-1); 143.84 (1C, C-4); 145.52 (d, J8'-P 6.6 Hz, 1C, C-8'); 148.66 (1C C-6'); 196.89 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 519 [M+Na]+; 497 [M+H]+.
- 実施例 28: (E,E)-4-[(5'-ホスホノ-6'メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル-フェニル]-メタノン (20):
【０１３９】
【化４６】
2005511748.tif 000042
収率 = 70%
Rf = 0.56 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.91 (s, 3H, CH3); 4.06 (s, 2H, H-1'); 4.60 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5,80 (dd, J5'-P 21.1 Hz, J5'-4'16.6 Hz, 1H, H-5'); 6.25 (d, J3'-4' 11.4 HZ, 1H, H-3'); 7.35-7.60 (m, 6H, H4' および 511-ar); 7.72-7.88 (m, 4H, H-ar); 10.25 (s, 2H, POH).
NMR 31P(CDCl3), δ(ppm): 23.6.
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 15.23 (1C, C-6'); 72.06 (1C, C-1'); 75.35 (1C, OCH2-ベンジル); 118.59 (d, J5'-P 188.5 Hz, 1C, C-5'); 126.65 (d, J3'-P 26.6 Hz, 1C, C-3'); 127.55 (2C, C-ar); 128.71 (2C, C-ar); 130.44 (2C, C-ar); 130.74 (2C, C-ar): 132.84 (1C, C-4"); 134.50 (1C, C-1"); 135.0 (1C, C-1); 137.36 (d, J4'-P 6.1 Hz, 1C, C-4') 143.19 (1C, C-4); 144.0 (1C, C-2'); 198.0 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 395 [M+Na]+; 373 [M+H]+.
- 実施例 29: (E,E,E,)-[4-(9'-ホスホノ-2'6'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン (21):
【０１４０】
【化４７】
2005511748.tif 000043
収率 = 85%
Rf = 0.5 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.72 (s, 3H, CH3); 1.86 (s, 3H, CH3); 2.12-2.30 (m, 4H, H-4' および H-5'); 3.96 (s, 2H, H-1'); 4,.54 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.45 (m, 1H, H-3'); 5.66 (dd, J9'-P 20.6 Hz, J9'-8' 16.8 Hz, 1H, H-9'); 5.95 (d, J7'-8' 10.9 Hz, 1H, H-7'); 7.35-7.60 (m, 1H, H-8'); 7.40-7.68 (m, 5H, H-ar); 7.75-7.88 (m, 4H, H-ar).
NMR 31P(CDCl3), δ(ppm): 24.4.
NMR 13C(CDCl3), δ(ppm): 14.39 (1C, C-10'); 16.80 (1C, C-11'); 26.21 (1C, C-4'); 40.10 (1C, C-5'); 71.20 (1C, C-9'); 76.88 (1C, OCH2-ベンジル); 114.89 (d, J9'-P 190 Hz, 1C, C-9'); 124.93 (d, J7'-P 26.3 Hz, 1C, C-7'); 127.58 (2C, C-ar); 127.80 (1C, C-3'); 128.67 (7C, C-ar); 130.47 (2C, C-ar); 130.71 (2C, C-ar); 132.81 (1C, C-4");133.06 (1C, C-2'); 137.04 (1C, C-1"); 138.0 (1C, C-1'); 143.80 (1C, C-4); 145.46 (d, J8'-P 6.6 Hz, 1C, C-8'); 148.69 (1C, C-6'); 196.77 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 463 [M+Na]+; 441 [M+H]+.
- 実施例 30: (E,E)-4-[(5'-ピロホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル)-フェニル]-メタノン (22):
【０１４１】
【化４８】
2005511748.tif 000044
収率 = 48%
Rf = 0.35 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.64 (s, 3H, CH3); 4.0 (s, 2H, H-1'); 4.51 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.90 (dd, J5'-P 19.2 Hz, J5'-4' 16.81 Hz, 1H, H-5'); 6.13 (d, J3'-4' 10.9 Hz, 1H, H-3'); 7.10 (ddd, J4'-P  20,4 Hz, 1H, H-4'); 7.35-7.50 (m, 4H, H-ar); 7.54-7.62(m, 1H, H-ar); 7.62-7.74 (m, 4H, H-ar).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -7.16 (d, Jβ-α 23.0 Hz, P-β); 6.54 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 14.33 (1C, C-6'); 71.22 (1C, C'); 75.62 (1C, OCH2-ベンジル); 124.53 (d, J5'-P 185.0 Hz, 1C, C-5"); 127.48 (d, J3'-P 26.2 Hz, 1C, C-3'); 128.19 (2C, C-ar); 128.84 (2C, C-ar); 130.74 (2C, C-ar); 130.88 (2C, C-ar); 133.82 (1C, C-'4"); 136.40 (1C, C-1"); 136.88 (1C, C-1); 138.83 (d, J4'-P 5.7 Hz, 1C, C-4'); 140.9 (1C, C-4); 143.40 (1C, C-2'); 200.37 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (GT): 463 [M+2NH4+3H]+; 441 [M+3NH4+4H]+.
- 実施例 31: (E,E,E)-[4-(9'-ピロホスホノ-2',6'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル)-フェニル]-フェニル-メタノン (23):
【０１４２】
【化４９】
2005511748.tif 000045
収率 = 57%
Rf = 0.35 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.51 (s, 3H, CH3); 1,72 (s, 3H, CH3); 1.95-2.15 (m, 4H, H-4', H-5'); 3.80 (s, 2H, H-1'); 4.40 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.23-5.35 (m, lH, H-3'); 5.78 (dd, J9'-P 19.7 Hz, J9'-8' 16.8 Hz, 1H, H-9'); 5.90 (d, J7'-8' 11,1 Hz, 1H, H-7'); 7.04 (ddd, J8'-P 20.5 Hz, 1H, H-8'); 7.28-7.46 (m, 4H, Har); 7.51-7.63 (m, 5H, H-ar).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -6.45 (d, Jβ-α 23.22 Hz, P-β); 7.14 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 13.67 (1C, C-10'); 16.75 (1C, C-11'); 25.97 (1C, C-4'); 39.27 (1 C, C-5'); 70.46 (1C, C-1'); 76.47 (1C, OCH2-ベンジル); 121.43 (d, J9'-P 187.1 Hz, 1C, C-9'); 124.91 (d, J7'-P 26.1 Hz, 1C, C-7'); 128 (2C, C-ar); 128.84 (2C, C-ar); 130.34 (2C, C-ar); 130.73 (2C, C-ar); 129.53 (1C, C-3'); 132.20 (1C, C-4'); 133.65 (1C, C-2'); 136.35 (1C, C-1"); 137.04 (1C, C-1"); 140.13 (1C, C-4); 143.85 (d, J8'-P 5.6 Hz, 1C, C-8'); 146.41 (1C, C-6'); 199.35 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (GT): 538 [M+2NH4+3H]+; 521 [M+3NH4+4H]+.
- 実施例 32: (E,E)-4-[(5')-トリホスホノ-6'-メチル-ペンタ-2',4'-ジエニルオキシメチル]-フェニル]-メタノン (24):
【０１４３】
【化５０】
2005511748.tif 000046
収率 = 6%
Rf = 0.15 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.79 (s, 3H, CH3); 4.03 (s, 2H, H-1'); 4.54 (s, H, OCH2-ベンジル); 5.92 (dd, J5'-P 19.9 Hz, J5'-4' 16.6 Hz, 1H, H-5'); 6.14 (d, J3'-4' 11.1 Hz, 1H, H-3'); 7.17 (ddd, J4'-P 20.0 Hz, 1H, H-4'); 7.30-7.50 (m, 4H, H-ar); 7.52-7.68 (m, 5H, H-ar).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -22.0(dd, Jβ-α 23.1 Hz, Jβ-γ 19.9 Hz, P-β); -7.6 (d, P-γ); 9.5 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 14.34 (1C, C-6'); 71.28 (1C, C-1'); 75.65 (1C, OCH2-ベンジル); 123.58 (d, J5'-P 186.0 Hz, 1C, C-5'); 127.44 (d, J3'-P 26.8 Hz, 1C, C-3'); 128.41 (2C, C-ar); 128.87 (2C, C-ar); 130.62 (2C, C-ar); 131.01 (2C, C-ar); 133.84 (1C, C-4"); 136.69 (1C, C-1"); 137.14 (1C, C-1); 139.69 (d, J4'-P 5.8 Hz, 1C, C-4'); 140.82 (1C, C-4); 143.43 (1C, C-2'); 201.04 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (GT): 599 [M-H]-; 553 [M-4NH4+Na+2H]; 531 [M+4NH4+3H]-.
- 実施例 33: (E,E,E)-[4-9'-トリホスホノ-2',6'-ジメチル-ノナ-2',6',8'-トリエニルオキシメチル]-フェニル]-フェニル-メタノン (25):
【０１４４】
【化５１】
2005511748.tif 000047
収率 = 17%
Rf = 0.22 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.54 (s, 3H, CH3); 1.73 (s, 3H, CH3); 2.0-2.20 (m, 4H, H-4' および H-5'); 3.69 (s, 2H, H-1'); 4.44 (s, 2H, OCH2-ベンジル); 5.36 (m, 1H, H-3'); 5.74 (dd, J9'-P 19.6 Hz, J9'-8' 16.9 Hz, 1H, H-9'); 5.92 (d, J7'-8' 11.3 Hz, 1H, H-7'); 7.06 (ddd, J8'-P 20.7 Hz, 1H, H-8'); 7.30-751 (m, 4H, H-ar); 7.51-7.71 (m, 5H, H-ar). 
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.0(dd, Jβ-α 23.1 Hz, Jβ-γ 19.4 Hz, P-β); -7.5 (d, P-γ); 9.0 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 13.62 (1C, C-10'); 16.76 (1C, C-11"); 25.91 (1C, C-4'); 39.24 (1C, C-5'); 70.41 (1C, C-1'); 76.46 (1C OCH2-ベンジル); 120.53 (d, J9'-P 192.5 Hz, 1C, C-9'); 124.74 (d, J7'-P 26.3 Hz, 1C, C-7'); 128.08 (2C, C-ar); 128.82 (27C, C-ar); 130.34 (2C, C-ar); 130.74 (2C, C-ar); 129.61 (1C, C-3'); 132.14 (1C, C-4"); 133.66 (1C, C-2'); 136.32 (1C, C-1"); 136.99 (1C, C-5'); 140.88 (d, J8'-P 5.8 Hz, 1C, C-8'); 143.79 (1C, C-4); 147.03 (1C, C-6'); 199.56 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (GT): 599 [M+4NH4+3H]-.
アルデヒド２６および２７を、上記のピリジニウムビクロメートを用いる酸化方法に従って調製する。
【０１４５】
- 実施例 34: 3-メチルブト-2-エナル (26):
【０１４６】
【化５２】
2005511748.tif 000048
収率 = 95%
Rf = 0.8 (95:5, 石油エーテル:エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.96 (d, J5-2 1.3 Hz, 3H, H-5); 2.15 (d, J4-2 1.3 Hz, 3H, H-4); 5.86 (d, J2-1 8.2 Hz, 1H, H-2); 9.93 (d, 1H, H-1).
- 実施例 35: 3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナル (27):
【０１４７】
【化５３】
2005511748.tif 000049
収率 = 99%
Rf = 0.46 (8:2, 石油エーテル:エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.6 (s, 3H, CH3); 1.68 (s, 3H, CH3); 2.16 (s, 3H, CH3); 2.0-2.28 (m, 4H, H-4 および H-5); 4.93-5.15 (m, 1H, H-6); 5.88 (d, J2-1 8.0 Hz, 1H, H-2); 9.99 (d, 1H, H-1).
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.50 (1C, C-10), 22.10-22.19 (2C, C-8 および C-9), 22.98 (1C, C-5), 40.78 (1C, C-4), 122.96 (1C, C-6), 128.69 (1C, C-2), 132.01 (1C, C-7), 165.89 (1C, C-3), 192.45 (1C, C-1).
以下のホスホニックエステルを、上記のHorner-Wadsworth-Emmons方法に従って調製する。
【０１４８】
- 実施例 36: ジエチル (E)-4-メチル-1,3-ペンタジエニルホスホネート (28):
【０１４９】
【化５４】
2005511748.tif 000050
収率 = 85%
Rf = 0.46 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.31 (t, J8-7 7.1 Hz, 6H, H-8); 1.85 (6H, H-5 および H6); 3.95-4.15 (q, 4H, H-7) 5.51 (dd, J1-2 16.6 Hz, J1-P 20.2 Hz, 1H, H-1); 5.94 (d, J3-2 10.9 Hz, 1H, H-3); 7.35 (ddd, J2-P 21.0 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 19.4
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.71-16.77 (2C, C-8), 16.24 (1C, C-6), 26.74 (d, J5-P 1.2 Hz, 1C, C-5), 61.86-61.92 (2C, C-7), 111.97 (d, J1-P 192.0 Hz, 1C, C-1), 125.17 (d, J3-P 26.34 Hz, 1C, C-3), 145.66 (d, J2-P 6.6 Hz, 1C, C-2), 145.67 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 219 [M+H]+; 241 [M+Na]+.
- 実施例 37: (E,E)-4,8-ジメチル-1,3,7-ジエチルノナトリエニルホスホネート(29):
【０１５０】
【化５５】
2005511748.tif 000051
収率 = 80%
Rf = 0.6 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.32 (t, J13-12 6.7 Hz, 6H, H-13); 1.60 (s, 3H, CH3); 1.67 (s, 3H, CH3); 1.85 (s, 3H, CH3); 2.05-2.15 (m, 2H, H-6); 2.18-2.32 (m, 2H, H-5); 3.95-4.20 (q, 4H, H-12); 4.95-5.11 (m, 1H, H-7); 5.53 (dd, J1-2 16.6 Hz, J1-P 20.3 Hz, 1H, H-1); 5.96 (d, J3-2 11.3 Hz, 1H, H-3); 7.32 (ddd, J2-P 20.9 Hz, 1H, H-3). 
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 21.0.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.74-16.80 (2C, C-13); 17.72-18.08 (2C, C-10 および C-11); 26.07 (1C, C-9); 26.64 (1C, C-6); 40.50 (1C, C-5); 61.90-61.96 (2C, C-17); 114.27 (d, J1-P 192.0 Hz, 1C, C-1); 123.72 (1C, C-7); 124.69 (d, J3-P 26.7 Hz, 1C, C-3); 132.58 (1C, C-8); 144.69 (d, J2-P 6.7 Hz, 1C, C-2); 149.22 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 287 [M+H]+; 309 [M+Na]+; 259 [M-CH2CH3+H]+.
- 実施例 38: ジエチル (E)-1,3-ブタジエニルホスホネート (30):
【０１５１】
【化５６】
2005511748.tif 000052
収率 = 71.34%
Rf = 0.39 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.31 (t, J6-5 7.1 Hz, 6H, H-6); 3.98-4.16 (q, 4H, H-5); 5.45 (d, J4-3 9.6 Hz, 1H, H-4); 5.55 (d, J4'-3 16.8 Hz, 1H, H-4'); 5.71 (dd, J1-P 19.1 Hz, J1-2 16.9 Hz, 1H, H-1), 6.40 (ddd, J3-2 10.6 Hz, 1H, H-3); 7.08 (ddd, J2-P 20.8 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 19.9.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.75 (2C, C-6); 62.17 (2C, C-5); 118.44 (d, J1-P 190.4 Hz, 1C, C-1); 128.32 (1C, C-4); 136.11 (d, J3-P 27.1 Hz, 1C, C-3); 149.25 (d, J2-P 5.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 191 [M+H]+; 213 [M+Na]+.
実施例 39: ジエチル (E)-1,3-ペンタジエニルホスホネート (31):
【０１５２】
【化５７】
2005511748.tif 000053
収率 = 79%
Rf = 0.35 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.33 (t, J7-6 4.7 Hz, 6H, H-7); 5.24 (d, J5-4 5.2 Hz, 3H, H-5); 3.95-4.20 (qt, 4H, H-6); 5.56 (dd, J1-P 19.5 Hz, J1-2 16.9 Hz, 1H, H-1); 6.0-6.25 (m, 2H, H-3 および H-4); 7.07 (ddd, J2-P 20.9 Hz, J2-3 9.4 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 21.2.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.76 (2C, C-7); 18.83 (1C, C-5); 62 (2C, C-6); 114.66 (d, J1-P 191.6 Hz, 1C, C-1); 131.22 (d, J3-P 26.3 Hz, 1C, C-3); 138.96 (1C, C-4); 149.59 (d, J2-P 6.1 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 205 [M+H]+; 227 [M+Na]+.
以下のホスホン酸を、上記のそれらのホスホン酸エステルに対するトリメチルシランブロマイドの作用によって調製する。
【０１５３】
- 実施例 40: (E)-4-メチルペンタ-1,3-ジエニルホスホン酸 (32):
【０１５４】
【化５８】
2005511748.tif 000054
収率 = 99%
Rf = 0.28 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.79 (s, 6H, H5 および H-6); 5.79 (dd, J1-2 16.8 Hz, J1-P 17.3 Hz, 1H, H-1); 5.85 (d, J3-2 11.0 Hz, 1H, H-3); 7.08 (ddd, J2-P 19.4 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 23.2.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.45 (1C, C-6), 27.84 (1C, C-5), 115.97 (d, J1-P 192.5 Hz, 1C, C-1), 125.39 (d, J3-P 26.7 Hz, 1C, C-3), 142.50 (d, J2-P 6.4 Hz, 1C, C-2), 145.67 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 163 [M+H]+; 185 [M+Na]+.
- 実施例 41: (E,E)-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエニルホスホン酸 (33):
【０１５５】
【化５９】
2005511748.tif 000055
収率 = 85%
Rf = 0.45 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.63 (s, 3H, CH3); 1.71 (s, 3H, CH3); 1.86 (s, 3H, CH3); 1.92-2.16 (m, 4H, H-5 および H-6); 5.0-5.15 (m, 1H, H-7); 5.66 (dd, J1-2 17.9 Hz, J1-P 18.5 Hz, 1H, H-1); 5.8-5.95 (m, 1H, H-3); 7.10-7.40 (m, 1H, H-2); 9.87 (s, 2H, POH).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 23.4.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.87-18.24 (2C, C-10 および C-11); 26.18 (1C, C-9); 26.72 (1C, C-6); 40.63 (1C, C-5); 118.37 (d, J1-P 192.6 Hz, 1C, C-1); 123.85 (1C, C-7); 124.79 (d, J3-P 26.9 Hz, 1C, C-3); 132.61 (1C, C-8); 141.59 (d, J2-P 6.3 Hz, 1C, C-2); 148.37 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 231 [M+H]+; 253 [M+Na]+.
- 実施例 42: (E)-ブタ-1,3-ジエニルホスホン酸(34):
【０１５６】
【化６０】
2005511748.tif 000056
収率 = 85%
Rf = 0.4 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 5.44 (d, J4-3 10.0 Hz, 1H, H-4); 5.96 (dd, J1-P 18.7 Hz, J1-2 17.0 Hz, 1H, H-1); 6.52 (ddd, J3-2 10.5 Hz, J3-4 10.0 Hz, J3-4' 16.9 Hz, 1H, H-3); 6.98 (ddd, J2-P 20.8 Hz, H-2); 10.31 (s, 2H, POH).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 19.2.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 122.14 (d, J1-P 190.9 Hz, 1C, C-1); 123.77 (1C, C-4); 136.74 (d, J3-P 27.0 Hz, 1C, C-3); 146.01 (d, J2-P 5.4 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 135 [M+H]+.
- 実施例 43: (E,E)-ペンタ-1,3-ジエニルホスホン酸 (35):
【０１５７】
【化６１】
2005511748.tif 000057
収率 = 90%
Rf = 0.38 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(アセトン d6), δ(ppm): 1.83 (d, J5-4 6.0 Hz, 3H, H-5); 5.75 (dd, J1-P 18.9 Hz, J1-2 16.9 Hz, 1H, H-1); 6.08-6.25 (m, 2H, H-3 および H-4); 6.96 (ddd, J2-P 21.1 Hz, J2-1 16.86 Hz, J2-3 9.7 Hz, 1H, H-2); 10.15 (s, 2H, POH).
NMR 31P(アセトン d6), δ(ppm): 20.4.
NMR 13C(アセトン d6), δ(ppm): 17.94 (1C, C-5); 118.41 (d, J1-P 192.9 Hz, 1C, C-1); 131.49 (d, J3-P 26.8 Hz, 1C, C-3); 137.41 (1C, C-4); 146.20 (d, J2-P 5.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 149 [M+H]+; 171 [M+Na]+.
- 実施例 44: トリアンモニウム (E)-4-メチルペンタ-1,3-ジエニルピロホスホネート(36):
【０１５８】
【化６２】
2005511748.tif 000058
収率 = 70%
Rf = 0.25 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.71 (s, 3H, CH3); 1.73 (s, 3H, CH3); 5.72 (dd, J1-2 16.8 Hz, J1-P 19.5 Hz, 1H, H-1); 5.88 (d, J3-2 10.9 Hz, 1H, H-3); 7.01 (ddd, J2-P 20.6 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -6.61 (d, JP2-P1 23.1 Hz, 1P, P2); 7.43 (d, JP1-P2 23.1 Hz, 1P, P-1).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 18.22-25.64 (2C, C-5 および C-6); 121.50 (d, J1-P 184.2 Hz, 1C, C-1), 124.90 (d, J3-P 25.8 Hz, 1C, C-3), 140.11 (d, J2-P 5.7 Hz, 1C, C-2), 143.82 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 241 [M-3NH4+2H]-.
- 実施例 45: トリアンモニウム (E,E)-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエニルピロホスホネート (37):
【０１５９】
【化６３】
2005511748.tif 000059
収率 = 58%
Rf = 0.28 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.48 (s, 3H, CH3); 1.53 (s, 3H, CH3); 1.70 (s, 3H, CH3); 1.95-2.15 (m, 4H, H-5 および H-6); 4.95-5.12 (m, 1H, H-7); 5.74 (dd, J1-2 16.9 Hz, J1-P 19.4 Hz, 1H, H-1); 5.88 (d, J3-2 11.1 Hz, 1H, H-3); 6.98 (ddd, J2-P 20.5 Hz 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -5.70 (d, J□□ 21.3 Hz, P-□); 7.11 (d, P-□).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 16.65-17.28 (2C, C-10 および C-11; 25.16 (1C, C-9); 25.93 (1C, C-6); 39.55 (1C, C-5); 120.91 (d, J1-P 183.9 Hz, 1C, C-1); 124.24 (1C, C-7); 124.70 (d, J3-P 26.3 Hz, 1C, C-3); 134.21 (1C, C-8); 143.95 (d, J2-P 6.2 Hz, 1C, C-2); 147.58 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 309 [M-3NH4+2H]-.
- 実施例 46: トリアンモニウム (E)-ブタ-1,3-ジエニルピロホスホネート (38):
【０１６０】
【化６４】
2005511748.tif 000060
収率 = 61%
Rf = 0.16 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 5.23 (d, J4-3 9.8 Hz, 1H, H-4); 5.38 (d, J4'-3 16.8 Hz, 1H, H-4'); 5.90 (dd, J1-P 18.3 Hz, J1-2 17.04 Hz, 1H, H-1); 6.36 (ddd, J3-2 10.4 Hz, 1H, H-3); 6.72 (ddd, J2-P 20.0 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -5.70 (d, Jβ-α 23.5 Hz, P-β); 6.6 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 122.48 (1C, C-4); 125.24 (d, J1-P 183.4 Hz, 1C, C-1); 137.26 (d, J3-P 26.1 Hz, 1C, C-3); 143.59 (d, J2-P 4.9 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 232 [M-2NH4+2H]+; 215 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 47: トリアンモニウム (E,E)-ペンタ-1,3-ジエニルピロホスホネート (39):
【０１６１】
【化６５】
2005511748.tif 000061
収率 = 63%
Rf = 0.18 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.67 (d, J5-4 6.4 Hz, 3H, H-5); 5.74 (dd, J1-P 18.6 Hz, J1-2 17.0 Hz, 1H, H-1); 5.85-6.20 (m, 22H, H-3 および H-4); 6.68 (ddd, J2-P 20.3 Hz, J2-3 9.7 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -6.4 (d, Jβ-α 23.1 Hz, P-β); 6.8 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.88 (1C, C-5); 121.62 (d, J1-P 185.1 Hz, 1C, C-1); 129.32 (d, J3-P 25.5 Hz, 1C, C-3); 136.52 (1C, C-4); 143.66 (d, J2-P 5.0 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 246 [M-2NH4+2H]+; 229 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 48: テトラアンモニウム (E)-4-メチルペンタ-1,3-ジエニルトリホスホネート (40):
【０１６２】
【化６６】
2005511748.tif 000062
収率 = 7%
Rf = 0.15 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.72 (s, 3H, CH3); 1.74 (s, 3H, CH3); 5.72 (dd, J1-2 16.8 Hz, J1-P 20.3 Hz , 1H, H-1); 5.90 (d, J3-2 11.1 Hz, 1H, H-3); 7.10 (ddd, J2-P 21.1 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.4 (dd, Jβ-α 21.2 Hz, Jβ-γ Hz, P-β); -5.5 (d, P-γ); 9.10 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 18.24-25.66 (2C, C-5 および C-6); 121.53 (d, J1-P 183.5 Hz, 1C, C-1); 124.91 (d, J3-P 25.4 Hz, 1C, C-3); 140.13 (d, J2-P 5.7 Hz, 1C, C-2), 143.82 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 323 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 49: テトラアンモニウム (E,E)-4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエニルトリホスフェート (41):
【０１６３】
【化６７】
2005511748.tif 000063
収率 = 12%
Rf = 0.15 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.62 (s, 3H, CH3); 1.68 (s, 3H, CH3); 1.85 (s, 3H, CH3); 2.13-2.22 (m, 4H, H-5 および H-6); 5.86 (dd, J1-2 16.8 Hz, J1-p 20.2 Hz, 1H, H-1); 6.03 (d, J3-2 11.0 Hz, 1H, H-3); 7.19 (ddd, J2-P 21.0 Hz, 1H, H2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.2 (dd, J□□ 22.1 Hz, Jβ-γ 20.0 Hz, P-β); -6.3 (d, P-γ); 8.5 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 16.66-17.28 (2C, C-10 および C-11); 25.17 (1C, C-9); 25.93 (1C, C-6); 39.56 (1C, C-5); 121.93 (d, J1-p 184.0 Hz, 1C, C-1); 124.25 (1C, C-7); 124.73 (d, J3-p 26.4 Hz, 1C, C-3); 134.26 (1C, C-8); 143.69 (d, J2-p 6.2 Hz, 1C, C-2); 147.84 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 406 [M-3NH4+4H]+; 389 [M-4NH4+4H]+.
- 実施例 50: テトラアンモニウム (E)-ブタ-1,3-ジエニルトリホスホネート (42):
【０１６４】
【化６８】
2005511748.tif 000064
収率 = 7%
Rf = 0.08 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 5.20 (d, J4-3 10.1 Hz, 1H, H-4); 5.33 (d, J4'-3 16.9 Hz, 1H, H-4'); 5.79 (dd, J1-P 19.5 Hz, J1-2 16.98 Hz, 1H, H-1); 6.28 (ddd, J3-2 10.3 Hz, 1H, H-3); 6.68 (ddd, J2-P 20.7 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.5 (m, P-β); -8.5 (d, P-γ); 7.6 (d, Jα-β 22.5 Hz, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 123.49 (d, J1-P 186.4 Hz, 1C, C-1); 123.90 (1C, C-4); 136.71 (d, J3-P 26.7 Hz, 1C, C-3); 144.92 (d, J2-P 5.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 395 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 51: テトラアンモニウム (E)-ペンタ-1,3-ジエニルトリホスホネート (43):
【０１６５】
【化６９】
2005511748.tif 000065
収率 = 7%
Rf = 0.10 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.68 (d, J5-4 6.4 Hz, 3H, H-5); 5.76 (dd, J1-P 18.7 Hz, J1-2 17.0 Hz, 1H, H-1); 5.87-6.22 (m, 2H, H-3 および H-4); 6.69 (ddd, J2-P 20.5 Hz, J2-3 9.7 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.3 (m, P-β); -6.5 (d, P-γ); 7.4 (d, Jα-β 22.3 Hz, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.87 (1C, C-5); 121.63 (d, J1-P 185.1 Hz, 1C, C-1); 129.32 (d, J3-P 25.5 Hz, 1C, C3); 143.67 (d, J2-P 5.0 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 309 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 52: トリアンモニウム α,γ-(4-メチルペンタ-1,3-ジエニル)トリホスホネート (44):
【０１６６】
【化７０】
2005511748.tif 000066
収率 = 4%
Rf = 0.40 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.70 (s, 6H, 2CH3); 1.3 (s, 6H, 2CH3); 5.70 (dd, J1-2 16.8 Hz, J1-P 19.5 Hz, 2H, H-1); 5.90 (d, J3-2 10.9 Hz, 2H, H-3); 6.69 (ddd, J2-P 20.6 Hz, 2H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -20.3 (t, Jβ-α=Jβ-γ=22.2 Hz, 1P, P-□); 7.2 (d, 2P, P-α, P-□).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 18.21-25.61 (4C, C-5 および C-6), 121.52 (d, J1-P 184.2 Hz, 2C, C-1), 124.91 (d, J3-P 25.8 Hz, 2C, C-3), 140.05 (d, J2-P 5.8 Hz, 2C, C-2), 143.84 (2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 387 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 53: トリアンモニウムα,γ-(ブタ-1,3-ジエニル)トリホスホネート (45):
【０１６７】
【化７１】
2005511748.tif 000067
収率 = 5%
Rf = 0.25 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 5.22 (d, J4-3 9.7 Hz, 2H, H-4); 5.35 (d, J4'-3 16.7 Hz, 2H, H-4'); 5.90 (dd, J1-P 18.3 Hz, J1-2 17.0 Hz, 2H, H-1); 6.40 (ddd, J3-2 10.4 Hz, 2H, H-3); 6.72 (ddd, J2-P 20.1 Hz, 2H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -20.1 (t, Jβ-α=Jβ-γ 22.4 Hz, 1P, P-□); 7.5 (d, 2P, P-α, P-□).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 123.49 (d, J1-P 186.5 Hz, 2C, C-1); 123.91 (2C, C-4); 136.72 (d, J3-P 26.7 Hz, 2C, C-3); 144.94 (d, J2-P 5.8 Hz, 2C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 331 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 54: トリアンモニウム α,γ-(ペンタ-1,3-ジエニル)トリホスホネート (46):
【０１６８】
【化７２】
2005511748.tif 000068
収率 = 2%
Rf = 0.5 (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.68 (d, J5-4 6.4 Hz, 6H, H-5); 5.75 (dd, J1-P 18.6 Hz, J1-2 17.1 Hz, 2H, H-1); 5.86-6.22 (m, 4H, H-3 および H-4); 6.68 (ddd, J2-P 20.4 Hz, J2-3 9.74 Hz, 2H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -20.1 (t, Jβ-α=Jβ-γ 22.5 Hz, 1P, P-β); 7.5 (d, 2P, P-α, P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.89 (2C, C-5); 121.63 (d, J1-P 185.1 Hz, 2C, C-1); 129.33 (d, J3-P 25.3 Hz, 2C, C-3); 136.51 (2C, C-4); 143.66 (d, J2-P 5.4 Hz, 2C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 359 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 55: 3-メチルブト-3-エニル ベンゾエート (47):
250mlフラスコ中に、窒素雰囲気下で、100mlのジクロロメタン中に溶解した3-メチルブト-3-エノール (10g, 116mmol, 1eq)を導入し、続いてトリエチルアミン(23.5g, 236mmol, 2eq)を-0°Cで導入する。次いで、20mlのジクロロメタンの溶液中のベンゾイルクロライド (24.4g, 174mmol, 1.5eq) を１０分間にわたって添加する。
【０１６９】
３０分の反応後、温度を２５℃に上昇させ、有機相を氷水(100ml)、10% 塩酸(100ml) および 飽和NaHCO3 溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥およびジクロロメタンの蒸発後、得られた残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー (4:6 エチルエーテル:石油エーテル) に通して無色のオイルを生成する。
【０１７０】
【化７３】
2005511748.tif 000069
収率 = 100%
Rf = 0.70 (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.84 (S, 3H, H-5), 2.51 (t, J2-1 6.7 Hz, 2H, H-2), 4.47 (t, J1-2 6.7 Hz, 2H, H-1), 4.82-4.92 (m, 2H, H-4), 7.40-7.50 (m, 2H, H-ar), 7.52-7.65 (m, 1H, H-ar), 8.02-8.12 (m, 2H, H-ar).
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 22.96 (1C, C-5), 37.24 (1C, C-2), 63.59 (1C, C-1), 112.85 (1C, C-4), 128.76-129.80 (4C, C-ar), 130.82 (1C, C-C=O), 133.28 (1C, C-ar), 142.15 (1C, C-3), 166.99 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 191 [M+H]+; 212 [M+Na]+.
- 実施例 56: 4-ヒドロキシ-3-メチルブチルベンゾエート(48):
100mlのフラスコに、窒素雰囲気下で、3-メチルブト-3-エニルベンゾエート(2g, 10.52mmol, 1eq)を、2mlの無水THF 中で可溶化し、次いで、BH3.Me2S (1.8ml, 3.5mmol, THF中2M溶液, 1/3eq)を、５分間にわたって０℃で添加する；全体を、室温に戻す。２時間の反応後、H2O2 (4ml, 30%水溶液, 3eq)を０℃で滴下し、磁気撹拌を３０分間続ける。
【０１７１】
有機相を、3x100ml エチルエーテルで抽出し、エーテル相を回収し、水 (3x100ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残渣オイルをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、無色のオイル (エチルエーテル : 石油エーテル, 4:6)を生成する。
【０１７２】
【化７４】
2005511748.tif 000070
収率 = 70%
Rf = 0.38 (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.04 (m, 3H, H-5), 1.65-2.00 (m, 3H, H-2 および H-3), 3.58 (d, J4-3 4.7 Hz, 2H, H-4), 4.43 (td, J1-2 6.7 Hz, J1-3 2.8 Hz, 2H, H-1), 7.45 (m, 3H, H-ar), 8.08 (m, 2H, H-ar).
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.97 (1C, C-5), 32.56-33.43 (2C, C-2 および C-3), 63.70 (1C, C-1), 68.34 (1C, C-4), 128.75-129.96 (4C, C-ar), 130.77 (1C, C-C=O), 133.34 (1C, C-ar), 167.12 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 209 [M+H]+; 231 [M+Na]+.
- 実施例 57: 3-メチル-4-(ピラニル-2'-オキシ)ブチルベンゾエート (49):
【０１７３】
【化７５】
2005511748.tif 000071
収率 = 100%
Rf = 0.68 (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.05 (m, 3H, H-5), 1.50-1.75 (m, 6H, H-4', H-5' および H-6'), 1.75-2.12 (m, 3H, H-2 および H-3), 3.20-3.32 (m, 1H, H-3'), 3.42-3.56 (m, 1H, H-4), 3.58-3.61 (m, 1H, H-3'), 3.72-3.93 (m, 1H, H-4), 4.35-4.53 (m, 2H, H-1), 4.56-4.61 (m, 1H および H-2'), 7.35-7.60 (m, 3H, H-ar), 8.05-8.12 (m, 2H, H-ar).
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.51 (1C, C-5), 19.94 (C-4'), 25.88 (C-5'), 31.09-31.12-31.19-31.22 (2C, C-2 および C-3), 33.12-33.18(1C, C-3'), 62.65 (C-6'), 63.81 (C-1), 63.88 (C-1), 73.05 (C-4), 73.12 (C-4), 99.38 (C-2'), 99.42 (C-2'), 128.74-129.97 (4C, C-ar), 130.90 (1C, C-C=O), 133.24 (1C, C-ar), 146.08 (1C, C-カルボニル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 293 [M+H]+; 315 [M+Na]+.
- 実施例 58: 3メチル-4-(ピラニル-2'-オキシ)ブタノール(50):
25mlのメタノール中炭酸カリウム懸濁液 (2.07g, 15.06mmol, 4eq)に、塩化物保持器を装備した100mlフラスコ中で、3-メチル-4-(ピラニル-2'-オキシ)ブチルベンゾエート (1.1g, 3.76mmol, 1eq)を添加し、混合物を、室温で６時間、磁気撹拌下で維持する。溶媒の蒸発後、得られた残留オイルを、シリカゲルクロマトグラフィーに通して、無色のオイル (エチルエーテル : 石油エーテル, 4:6)を生成する。
【０１７４】
【化７６】
2005511748.tif 000072
収率 = 95%
Rf = 0.33 (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 0.95 (m, 3H, H5), 1.50-1.75 (m, 6H, H-4', H-5' および H-6), 1.75-2.00 (m, 3H, H-2 および H-3), 2.55 (s, 1H, OH), 3.15-3.32 (m,1H, H-4), 3.45-3.95 (m, 5H, H-1, H-4 および H-3'), 4.65 (m, 1H, H-2').
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.66-17.73 (1C, C-5), 19.87-19.96 (1C, C-4') 25.75-25.92 (1C, C-5'), 31.01-31.12-31.15-31.20 (2C, C-2 および C-3), 33.97-34.0 (1C, C-3'), 61.43-61.51 (C-6'), 62.45-62.75 (C-1), 73.54-73.71 (C-4), 99.50-99.54 (C-2'). 
MS FAB>0 m/z (NOBA): 189 [M+H]+; 211 [M+Na]+.
- 実施例 59: 3-メチル-4-(ピラニル-2'-オキシ)ブタナール(51):
磁気スターラーを装備した100mlフラスコ中、そして窒素雰囲気下で、オキサリルクロライド (0.9g, 7.1mmol, 1.1eq)を、30mlのジクロロメタンの溶液中に置く。次いで、 4mlのジクロロメタン中のDMSO (1g, 14.19mmol, 2.2eq)を、−６０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌する。4mlのジクロロメタンに溶解した 3-メチル-4-(ピラニル-2'-オキシ)ブタノール(1.25g, 6.45mmol, 1eq)を、反応媒体に添加し、続いて n-トリエチルアミン (3.26g, 32.26mmol, 5eq)を１５分後に添加する。磁気撹拌を、−６０℃で１５分間維持し、次いで反応媒体を、室温に戻す。３０分後、反応を、50mlの水を添加することによって停止し、有機相、ジクロロメタン (3x100ml)で抽出し、有機相を集め、水で１回洗浄し、1N塩酸溶液(3x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留オイルを、シリカゲルクロマトグラフィー (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル)にかける。
【０１７５】
【化７７】
2005511748.tif 000073
収率 = 99%
Rf = 0.55 (4:6, エチルエーテル: 石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 0.98 (d, J5-4 6.7 Hz, 3H, H-5), 1.40-1.80 (m, 6H, H-4', H-5' および H-6'), 2.18-2.60 (m, 3H, H-2 および H-3), 3.05-3.17 (m, 1/2 H, H-4), 3.27-3.35 (m, 1/2 H, H-4), 3.42-3.53 (m, 1H, H-3'), 3.45-3.54 (m, 1/2 H, H-4), 3.65-3.74 (m, 1/2 H, H-4), 3.70-3.83 (m, 1H, H-3'), 4.47-4.65 (m, 1H, H-2'), 9.72-9.78 (m, 1H, H-1).
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 17.50-17.52 (1C, C-5), 19.60-19.83 (1C, C-4'), 25.82 (1C, C-5'), 29.52-29.66 (1C, C-3), 30.83-30.89 (1C, C-3'), 48.99-49.16 (1C, C-2), 62.37-62.66 (1C, C-6'), 72.32-72.78 (1C, C-4), 98.96-99.58 (1C, C-2'), 202.89-202.94 (1C, C-1).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 187 [M+H]+; 209 [M+Na]+.
- 実施例 60: ジエチル 4-メチル-5-(ピラニル-2'-オキシ)-ペンテニルホスホネート (52):
【０１７６】
【化７８】
2005511748.tif 000074
収率 = 99%
Rf = 0.75 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 0.84-0.98 (m, 3H, H-6), 1.28-1.36 (m, 6H, H-8), 1.4-2.1 (m, 8H, H-3, H-4', H-5' および H-6'), 2.28-2.55 (m, 1H, H-4), 3.10-3.24 (m, 1H, H 5), 3.38-3.52 (m, 1H, H-3'), 3.50-3.63 (m, 1H, H-5), 3.73-3.87 (m, 1H, H-3'), 3.95-4.13 (m, 4H, H-7), 4.49-4.55 (m, 1H, H-2'), 5.52-5.73 (m, 1H, H-1), 6.59-6.85 (m, 1H,H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 19.6.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.70-16.74 (2C, C-8), 17.14-17.18 (1C, C-6), 19.87-19.90 (1C, C-4'), 25.66-25.84 (1C, C-5'), 31.0-31.02 (1C, C-3'), 33.26-33.29 (1C, C-4), 38.40-38.62-38.83-39.09 (1C, C-3), 62.01-62.06 (2C, C-7), 62.59-62.63 (1C, C-6'), 72.35-72.51 (1C, C-5), 99.26-99.44 (1C, C-2'), 117.68-117.73-119.54-119.60 (1C, C-1), 152.67-152.72 (1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 321 [M+H]+; 343 [M+Na]+.
- 実施例 61: ジエチル 5-ヒドロキシ-4-メチルペンテニルホスホネート (53):
【０１７７】
【化７９】
2005511748.tif 000075
収率 = 99%
Rf = 0.42 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 0.92 (t, J6-2 6.,7 Hz, 3H, H-6), 1.33 (m, 6H, H-8), 1.95-2.13 (m, 1H, H-4), 2.30-2.50 (m, 2H, H-3), 2.50 (s, 1H, OH), 3.46 (d, J5-4 5.5 Hz, 2H, H-5), 4.48-4.53 (m, 4H, H-7), 5.67 (tdd, J1-3 1.4 Hz, J1-2 17.1 Hz, J1-P 21.,4 Hz, 1H, H-1), 6.75 (tdd, J2-3 7.1 Hz, J2-1 17.04 Hz, J2-P 21.8 Hz, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 19.7.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.68 (2C, C-8), 16.75 (1C, C-6), 35.50 (1C, C-4), 62.10 (d, J3-P 5.6 Hz, 1C, C-3), 62.08-62.13 (2C, C-7), 67.51 (1C, C-5), 118.52 (d, J1-P 187.4 Hz, 1C, C-1), 152.84 (d,J2-P 4.2 Hz 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 237 [M+H]+; 259 [M+Na]+.
- 実施例 62: ジエチル 4-ホルミルペンテニルホスホネート(54):
【０１７８】
【化８０】
2005511748.tif 000076
収率 = 100%
Rf = 0.55 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.11 (d, J5-4 7.1 Hz, 3H, H-5), 1.16-1.29 (m, 6H, H-7), 2.11-2.29 (m, 1H, H-4), 2.41-2.72 (m, 2H, H-3), 3.88-4.15 (m, 4H, H-6), 5.55-5.85 (m, 1H, H-1), 6.50-6.90 (m, 1H, H-2), 9.61 (d, Jホルミル-4 1.1 Hz, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 18.7.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 13.65 (1C, C-5), 16.72-16.78 (2C, C-7), 35.15 (d, J3-p 22.5 Hz, 1C, C-3), 45.42 (1C, C-4), 62.10-62.16 (2C, C-6), 120.30 (d J1-P 187.,4 Hz, 1C, C-1), 149.94 (d, J2-P 4.8 Hz, 1C, C-2); 203.38 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 235 [M+H]+; 257 [M+Na]+.
- 実施例 63: 4-ホルミルペンテニルホスホン酸(55):
【０１７９】
【化８１】
2005511748.tif 000077
収率 = 66%
Rf = 0.41 (5:5, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(アセトン d6), δ(ppm): 1.12 (d, J6-2 7.1 Hz, 3H, H-5), 2.18-2.38 (m, 1H, H-4), 2.50-2.74 (m, 2H, H-3), 5.85-6.03 (m, 1H, H-1), 6.48-6.80 (m, 1H, H-2), 9.69 (d, Jホルミル-4 0.8 Hz, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P(アセトン d6), δ(ppm): 18.9.
NMR 13C(アセトン d6), δ(ppm): 12.74 (1C, C5), 34.62 (d, J3-P 22.8 Hz, 1C, C-3), 36.88 (1C, C-4), 122.79 (d, J1-P 188.3 Hz, 1C, C-1), 147.11 (d, J2-P 4.2 Hz, 1C, C-2); 203.76 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 179 [M+H]+; 201 [M+Na]+.
- 実施例 64:トリアンモニウム4-ホルミルペンテニルピロホスホネート (56)の調製:
* 活性化された無水ホスホン酸の調製：
20mlのメタノールに溶解した2-メチル-5-ホスホノペント-4-エナル (0.3g, 1.27mmol, 1eq)に、n-トリオクチルアミン(0.45g, 1.27mmol, 1eq)を添加する。反応混合物を、室温で３０分磁気撹拌して、溶媒を蒸発し、水トレースを、10mlの無水ピリジンで３回同時蒸発させた(co-evaporated)。この様式で得られた18mlの無水THF中に溶解したトリブチルアンモニウムホスホン酸塩に、ジフェニルホスフェートクロライド (0.34g, 1.27mmol, 1eq) および n-トリオクチルアミン (1.34g, 3.81mmol, 3eq) をそれぞれ添加する。混合物を、室温で、窒素雰囲気下で２時間、磁気撹拌下で維持する。
【０１８０】
* オルトホスフェートn-トリオクチルアンモニウム単一塩の調製:
20mlのメタノールに溶解したオルトリン酸 (0.37g, 3.81mmol, 3eq)に、n-トリオクチルアミン(1.34g, 3.81mmol, 3eq) を添加する。混合物を、室温で２時間、磁気撹拌する。次いで、メタノールを蒸発させ、水トレースを、10mlの無水ピリジンで３回同時蒸発させる。
【０１８１】
* カップリング反応:
40mlの無水ピリジンに溶解したオルトホスフェートn-トリオクチルアンモニウム単一塩(1.71g, 3.81mmol, 3eq) に、活性化無水ホスホン酸をゆっくり添加する (1.41ml/時間)。混合物を、磁気撹拌下で、１５時間窒素雰囲気下で維持し、次いで溶媒を蒸発させ、残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー (4:6, 27% アンモニア:イソプロパノール)にかけた。
【０１８２】
【化８２】
2005511748.tif 000078
収率 = 60%
Rf = 0.35 (7:5, 27% アンモニア:イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 0.82 (d, J5-4 6.8 Hz, 3H, H-5), 1.80-2.35 (m, 3H, H-3 および H-4), 5.53-5.83 (m, 1H, H-1), 6.25-6.65 (m, 1H, H-2), 9.38-9.52 (m, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -5.7 (d, J□-□ 23.5 Hz, 1P, P-□), 5.7 (d, J□-□ 23.5 Hz, 1P, P-□).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 13.33 (1C, C-5), 36.46 (d, J3-P 22.2 Hz, 1C, C-3), 93.59 (1C, C-4), 120.83 (d, J1-P 180.6 Hz, 1C, C-1), 149.81 (1C, C-2), 209.97 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (GT): 259 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 65: 三臭化リンを用いる一般的なアリルアルコール臭素化条件:
50mlのジクロロメタンに溶解したアルコール (57.63mmol, 1eq)に、10mlの同じ溶媒に希釈した三臭化リン(28.81mmol, 0.5eq) を、−２０℃で添加する。反応混合物を、磁気撹拌下、窒素雰囲気下で３時間維持する。
【０１８３】
50mlの蒸留水での−４０℃での加水分解後、有機相を、エチルエーテル(3x50ml)で抽出し、飽和した塩化ナトリウム溶液(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
【０１８４】
- 実施例 66: 1-ブロモ-3-メチルブト-2-エン (57):
【０１８５】
【化８３】
2005511748.tif 000079
収率 = 82%
Rf = 0.8 (石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.75 (s, 3H, CH3); 1.8 (s, 3H, CH3); 4.05 (d, J1-2 8.5 Hz, 2H, H-1); 5.55 (t, 1H, H-2).
- 実施例 67: 1-ブロモ-3,7-ジメチルデカ-2,6-ジエン(58):
【０１８６】
【化８４】
2005511748.tif 000080
収率 = 96%
Rf = 0.8 (1:9 エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.64 (s, 3H, CH3); 1.71 (s, 3H, CH3); 1.75 (s, 3H, CH3); 2.05-2.2 (m, 4H, H-4 および H-5); 4.05 (d, J1-2 8.4 Hz, 2H, H-1); 5.02-5.15 (m, 1H, H-6); 5.58 (t, 1H, H-2).
- 実施例 68: 4-メシル-2-メチルブテン (59):
マグネチックスターラーを装備し窒素雰囲気下での250mlフラスコに、100mlのジクロロメタンに溶解した3-メチルブト-3-エノール (11.79g, 137mmol, 1eq)を添加し、続いて、トリエチルアミン(20.81g, 205.36mmol, 1.5eq)を-5°Cで添加する。次いで、20mlのジクロロメタンの溶液中のメシルクロライド(17.25g, 180.67mmol, 1.1eq) を、５分間にわたって添加する。
【０１８７】
３０分の反応後、温度を２５℃まで上昇させ、有機相を氷水 (100ml)、10%塩酸 (100ml) および 飽和NaHCO3 溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥およびジクロロメタンの蒸発後、無色オイルを得る。
【０１８８】
【化８５】
2005511748.tif 000081
収率 = 99%
Rf = 0.5 (4:6 エチルエーテル:石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.8 (s, 3H, H-5); 2.48 (t, J3-4 6.7 Hz, 2H, H-3); 3.03 (s, 3H, H-6); 4.35 (t, 2H, H-4); 4.8 (s, 1H, H-1); 4.9 (s, 1H, H-1).
- 実施例 69: 4-ブロモ-2-メチルブテン (600:
150mlの還流加熱したN,N-ジメチルホルムアミド中の臭化リチウム溶液 (15g, 182mmol, 2eq)に、磁気攪拌下で、窒素雰囲気下で、4-メシル-2-メチルブテン (13.47g, 91mmol, 1eq)を添加する。
【０１８９】
２時間の反応後、150mlの水を添加する。有機相をエチルエーテルで抽出する。エーテル相を集めて、飽和塩化ナトリウム溶液 (2x100ml)で洗浄する。沈殿後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色オイルを得る。
【０１９０】
【化８６】
2005511748.tif 000082
収率 = 100%
Rf = 0.8 (石油エーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.7 (s, 3H, H-5); 2.52 (t, J3-4 7.35 Hz, 2H, H-3); 3.44 (t, 2H, H-4); 4.7 (s, 1H, H-1); 4.8 (s, 1H, H-1).
- 実施例 70: ジエチルメチルホスホネートを用いる一般的なプレニルブロマイドホスホネーション条件:
50mlのテトラヒドロフランの溶液中のジエチルメチルホスホネート (14.75mmol, 1.1eq)に、ヘキサン(16.09mmol, 1.2eq)中の1.6M n-ブチルリチウムを、-78°Cで滴下する。混合物を、窒素雰囲気下で１時間、磁気撹拌し、次いで、臭素化化合物 (13.41mmol, 1eq)を添加する。
【０１９１】
４時間の反応後、反応混合物を、50mlのエチルエーテル中に希釈し、塩酸溶液 (1N) および飽和塩化ナトリウム溶液(2x50ml)で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤 = 酢酸エチル)を通する。
【０１９２】
- 実施例 71: ジエチル 4-メチルペント-3-エニルホスホネート (61):
【０１９３】
【化８７】
2005511748.tif 000083
収率 = 59%
Rf = 0.4 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.33 (t, J8-7 6.7 Hz, 6H, H-8); 1.62 (s, 3H, CH3); 1.65-1.88 (m, 2H, H-2); 1.69 (s, 3H, CH3); 2.13-2.35 (m, 2H, H-1); 3.97-4.2 (qd, 4H, H-7); 5.0-5.18 (m, 1H, H-3).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 33.2.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.61-16.70 (2C, C-8); 18.44 (1C, C-5); 21.99 (d, J2-P 4.1 Hz, 1C, C-2); 25.11 (1C, C-6); 26.61 (d, J1-P 138.3 Hz, 1C, C-1); 61.80-61.89 (2C, C-7); 122.63 (d, J3-P 18.3 Hz, 1C, C-3); 133.69 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 221 [M+H]+.
- 実施例 72: ジエチル (E)-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニルホスホネート (62):
【０１９４】
【化８８】
2005511748.tif 000084
収率 = 70%
Rf = 0.5 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.31 (t, J13-12 7.1 Hz, 6H, H-13); 1.58 (s, 3H, H-11); 1.6 (s, 3H, CH3); 1.65 (s, 3H, CH3); 1.66-1.88 (m, 2H, H-2); 1.9-2.12 (m, 4H, H-5 および H-6); 2.18-2.38 (m, 2H, H-1); 3.97-4.18 (q, 4H, H-12); 5.06 (m, 1H, H-7); 5.1 (m, 1H, H-3).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 33.2.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.22-16.38 (2C, C-13); 16.91-18.08 (2C, C-10 および C-11); 21.39 (d, J2-P 4.6 Hz, 1C, C-2); 26.08 (1C, C-9); 26.35 (d, J1-P 138.8 Hz, 1C, C-1); 22.97 (1C, C-6); 39.97 (1C, C-5); 61.78-61.85 (2C, C-12); 123.41 (d, J3-P 17.3 Hz, 1C, C-3); 123.82 (1C, C-7); 131.88 (1C, C-8); 136.76 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 289 [M+H]+.
- 実施例 73: ジエチル 4-メチルペント-4-エニルホスホネート (63):
【０１９５】
【化８９】
2005511748.tif 000085
収率 = 64%
Rf = 0.35 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.31 (t, J8-7 3.5 Hz, 6H, H-8); 1.72 (s, 3H, H-6); 1.6-1.82 (m, 4H, H-2 および H-3); 2.1 (m, 2H, H-1); 4.0-4.20 (q, 4H, H-7); 4.7 (s, 1H, H-5); 4.76 (s, 1H, H-5).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 33.7.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.63-16.72 (2C, C-8); 21.64 (d, J2-P 4.4 Hz, 1C, C-2); 21.98 (1C, C-6); 27.41 (d, J1-P 131.7 Hz, 1C, C-1); 34.78 (d, J3-P 16.5 Hz, 1C, C-3); 61.82-61.93 (2C, C-7); 110.78 (1C, C-5); 148.13 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 221 [M+H]+.
- 実施例 74: 4-メチルペント-3-エニルホスホン酸(64):
【０１９６】
【化９０】
2005511748.tif 000086
収率 = 69%
Rf = 0.29 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.61 (s, 3H, H-5); 1.65-1.88 (m, 2H, H-2); 1.68 (s, 3H, H-6); 2.15-2.32 (m, 2H, H-1); 5.04-5.2 (m, 1H, H-3); 8.0 (s, 2H, POH).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 34.5.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 18.05 (1C, C-5); 21.81 (d, J2-P 4.1 Hz, 1C, C-2); 24.76 (1C, C-6); 26.87 (d, J1-P 142.3 Hz, 1C, C-1); 122.51 (d, J3-P 19.5 Hz, 1C, C-3); 133.75 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 165 [M+H]+; 187 [M+Na]+.
- 実施例 75: (E)-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニルホスホン酸 (65):
【０１９７】
【化９１】
2005511748.tif 000087
収率 = 98%
Rf = 0.4 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.55-1.88 (m, 2H, H-2); 1.62 (s, 6H, 2CH3); 1.7 (s, 3H, CH3); 1.9-2.1 (m, 4H, H-5 および H-6); 2.17-2.41 (m, 2H, H-1); 5.0-5.22 (m, 2H, H-3 および H-7); 9.45 (s, 2H, POH).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 36.8.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 15.68-18.1 (2C, C-10 および C-11); 21.25 (d, J2-P 4.5 Hz, 1C, C-2); 26.10 (1C, C-9); 26.6 (d, J1-P 142.9 Hz, 1C, C-1); 26.84 (1C, C-6); 39.99 (1C, C-5); 123.33 (d, J3-P 18.6 Hz, 1C, C-3); 124.58 (1C, C-7); 131.87 (1C, C-8); 136.8 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 233 [M+H]+; 255 [M+Na]+.
- 実施例 76: 4-メチルペント-4-エニルホスホン酸(66):
【０１９８】
【化９２】
2005511748.tif 000088
収率 = 76%
Rf = 0.4 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.73 (s, 3H, H-6); 1.6-1.85 (m, 4H, H-2 および H-3); 2.11 (m, 2H, H-1); 4.71 (s, 1H, H-5); 4.77 (s, 1H, H-5); 8.39 (s, H, POH).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 37.78.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 21.51 (d, J2-P 4.2 Hz, 1C, C-2); 21.73 (1C, C-6); 27.77 (d, J1-P 133.2 Hz, 1C, C-1); 38.61 (d, J3-P 17.5 Hz, 1C, C-3); 110.13 (1C, C-5); 147.63 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 165 [M+H]+; 187 [M+Na]+.
- 実施例 77: トリアンモニウム 4-メチルペント-3-エニルピロホスホネート(67):
【０１９９】
【化９３】
2005511748.tif 000089
収率 = 50%
-Rf = 0.35 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.52 (s, 3H, H-5); 1.55-1.6 (m, 2H, H-2); 1.57 (s, 3H, H-6); 2.0-2.22 (m, 2H, H-1); 5.14 (m, 1H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -7.0 (d, Jβ-α 25.2 Hz, P-β); 19.5 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.24 (1C, C-5); 21.93 (d, J2-P 3.9 Hz, 1C, C-2); 24.02 (1C, C-6); 28.29 (d, J1-P 135.1 Hz, 1C, C-1); 124.87 (d, J3-P 18.8 Hz, 1C, C-3); 133.82 (d, J4-P 1.5 Hz, 1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 279 [M-NH4+2H]+; 262 [M-2NH4+3H]+; 245 [M+3NH4+4H]+.
- 実施例 78: トリアンモニウム (E)-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニルピロホスホネート(68):
【０２００】
【化９４】
2005511748.tif 000090
収率 = 46%
Rf = 0.47 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.42 (s, 3H, H-11); 1.46 (s, 3H, CH3); 1.49 s, 3H, CH3); 1.5-1.65 (m, 2H, H-2); 1.73-1.95 (m, 4H, H-5 および H-6); 1.95-2.15 (m, 2H, H-1); 4.99 (m, 1H, H-7); 5.09 (m, 1H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -6.4 (d, Jβ-α 25.1 Hz, P-β); 19.3 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 15.56 (1C, C-10); 17.3 (1C, C-11); 21.99 (d, J2-P 4.4 Hz, 1C, C-2); 25.18 (1C, C-9); 26.15 (1C, C-6); 28.39 (d, J1-P 134.4 Hz, 1C, C-1); 39.15 (1C, C-5); 124.74 (1C, C-7); 125.08 (d, J3-P 18.8 Hz, 1C, C-3); 133.87 (1C, C-8); 136.8 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 330 [M-2NH4+5H]+; 313 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 79: トリアンモニウム 4-メチルペント-4-エニルピロホスホネート (69):
【０２０１】
【化９５】
2005511748.tif 000091
収率 = 52.15%
Rf = 0.5 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.52-1.71 (m, 4H, H-2 および H-3); 1.62 (s, 3H, H-6); 2.0 (m, 2H, H-1); 4.66 (s, 1H, H-5); 4.7 (s, 1H, H-5).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -7.0 (d, Jβ-α 25.1 Hz, P-β); 20.3 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.2 (d, J2-P 4.0 Hz, 1C, C-2); 21.86 (1C, C6); 27.67 (d, J1-P 136.7 Hz, 1C, C-1); 38.65 (d, J3-P 18.4 Hz, 1C, C-3); 110.03 (1C, C-5); 147.92 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 262 [M-2NH4+3H]+; 245 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 80: テトラアンモニウム 4-メチルペント-3-エニルトリホスホネート (70):
【０２０２】
【化９６】
2005511748.tif 000092
収率 = 15%
Rf = 0.21 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.54 (s, 3H, H-5); 1.56-1.62 (m, 2H, H-2); 1.58 (s, 3H, H-6); 2.10-2.28 (m, 2H, H-1); 5.15 (m, 1H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.1 (dd, Jβ-α 24.0 Hz および Jβ-γ 19.6 Hz, P-β); -5.7 (d, P-γ); 21.9 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.20 (1C, C-5); 22.12 (d, J2-P 4.0 Hz, 1C, C-2); 24.10 (1C, C-6); 28.79 (d, J1-P 135.7 Hz, 1C, C-1); 124.96 (d, J3-P 18.9 Hz, 1C, C-3); 133.96 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 325 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 81: テトラアンモニウム (E)-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニルトリホスホネート (71):
【０２０３】
【化９７】
2005511748.tif 000093
収率 = 9.61%
Rf = 0.29 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.45 (s, 3H, CH3); 1.48 (s, 3H, CH3); 1.52 (s, 3H, CH3); 1.54-1.69 (m, 2H, H-2); 1.77-1.99 (m, 4H, H-5 および H-6); 2.0-2.19 (m, 2H, H-1); 5.03 (m, 1H, H-7); 5.12 (s, 1H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -20.7 (dd, Jβ-α 23.9 Hz および Jβ-γ 20.6 Hz, P-β); -5.4 (d, P-γ); 21.4 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 15.51 (1C, C-10); 17.27 (1C, C-11); 21.78 (d, J2-P 3.8 Hz, 1C, C-2); 25.13 (1C, C-9); 26.10 (1C, C-6); 28.37 (d, J1-P 135.2 Hz, 1C, C-1); 39.09 (1C, C-5); 124.68 (d, J3-P 15.5 Hz, 1C, C-3); 124.73 (1C, C-7); 133.82 (1C, C-8); 137.06 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 393 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 82: テトラアンモニウム 4-メチルペント-4-エニルトリホスホネート (72):
【０２０４】
【化９８】
2005511748.tif 000094
収率 = 14%
Rf = 0.26 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.48-1.52 (m, 4H, H-2 および H-3); 1.58 (s, 3H, H-6); 1.98 (m, 2H, H-1); 4.62 (s, 1H, H-5); 4.7 (s, 1H, H-5).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.0 (dd, Jβ-α 24.4 Hz および Jβ-γ 20.3 Hz, P-β); -5.9 (d, P-γ); 22.1 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.08 (d, J2-P 4.3 Hz, 1C, C-2); 21.83 (1C, C-6); 27.64 (d, J1-P 137.1 Hz, 1C, C-1); 38.45 (d, J3-P 18.3 Hz, 1C, C-3); 110.16 (1C, C-5); 147.59 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 325 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 83: トリアンモニウム α,γ-(4-メチルペント-3-エニル)トリホスホネート (73):
【０２０５】
【化９９】
2005511748.tif 000095
収率 = 4.2%
Rf = 0.26 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.47 (s, 6H, H-6); 1.53 (s, 6H, H-5); 1.54-1.68 (m, 4H, H-2); 1.95-2.2 (m, 4H, H-1); 5.08 (m, 2H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.88 (t, Jβ-α=Jβ-γ 25.5 Hz, P-β); 20.91 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.24 (2C, C-5); 21.98 (d, J2-P 4.0 Hz, 2C, C-2); 25.11 (2C, C-6); 28.1 (d, J1-P 131.1 Hz, 2C, C-1); 124.72 (d, J3-P 21.2 Hz, 2C, C-3); 133.9 (d, J4-P 1.2 Hz, 2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 391 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 84: トリアンモニウム α,γ-[(E)-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニル]-トリホスホネート (74):
【０２０６】
【化１００】
2005511748.tif 000096
収率 = 5%
Rf = 0.75 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.46 (s, 6H, H-11); 1.53 (s, 12H, H-9 および H-10); 1.69-2.0 (m, 8H, H-5 および H-6); 2.08-2.12 (m, 4H, H-1); 4.95-5.05 (m, 2H, H-7); 5.06-5.17 (m, 2H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -22.2 (t, Jβ-α=Jβ-γ 25.6 Hz, 1P, P-β); 20.7 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 15.53 (2C, C-10); 17.32 (2C, C-11); 21.85 (d, J2-P 3.8 Hz, 2C, C-2); 25.27 (2C, C-9); 26.18 (1C, C-6); 29.02 (d, J1-P 134.9 Hz, 2C, C-1); 40.18 (2C, C-5); 124.80 (d, J3-P 15.7 Hz, 2C, C-3); 124.81 (2C, C-7); 133.89 (2C, C-8); 137.10 (2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 527 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 85: トリアンモニウム α,γ-(4-メチルペント-4-エニル)トリホスホネート (75):
【０２０７】
【化１０１】
2005511748.tif 000097
収率 = 12.5%
Rf = 0.66 (4:6, 27% アンモニア : イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.5-1.71 (m, 8H, H-2 および H-3); 1.62 (s, 6H, H-6); 2.01 (m, 4H, H-1); 4.67 (s, 2H, H-5); 4.70 (s, 2H, H-5).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -22.1 (t, Jβ-α=Jβ-γ 25.6 Hz, 1P, P-β); 21.7 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.14 (d, J2-P 4.1 Hz, 2C, C-2); 21.85 (2C, C-6); 27.75 (d, J1-P 137.4 Hz, 2C, C-1); 38.52 (d, J3-P 18.7 Hz, 2C, C-3); 110.24 (2C, C-5); 147.55 (2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 391 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 86: Michaelis-Arbuzov法に従う一般的なホスホネーション条件:
冷却器、マグネチックスターラーを装備したフラスコ中、窒素雰囲気下で、トリエチルホスファイト (64mmol, 1eq)を導入し、次いで、臭素化化合物 (58mmol, 1eq)を添加し、反応混合物を、１３０℃で３時間加熱する。未処理の反応生成物を濃縮して、残留するトリエチルホスファイトを除去し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤 = エーテル)にかける。
【０２０８】
- 実施例 87: ジエチル 3-メチルブト-2-エニルホスホネート (76):
【０２０９】
【化１０２】
2005511748.tif 000098
収率 = 58%
Rf = 0.45 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.33 (t, J7-6 7.0 Hz, 6H, H-7); 1.67 (d, J4-2 3.9 Hz, 3H, H-4); 1.76 (d, J5-2 5.3 Hz, 3H, H-5); 2.57 (dd, J1-P 22.0 Hz, J1-2 7.5 Hz, 2H, H-1); 4.15 (q, 4H, H-6); 5.19 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 30.1.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.55-16.61 (2C, C-7); 18.01 (d, J5-P 2.5 Hz, C-5); 25.85 (1C, C-4); 26.56 (d, J1-P 138.2Hz, 1C, C-1); 61.78-61.85 (2C, C-6); 112.75 (d, J2-P 11.3 Hz, 1C, C-2); 136.62 (d, J3-P 14.5 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 207 [M+H]+.
- 実施例 88: ジエチル 3-メチルブト-3-エニルホスホネート (77):
【０２１０】
【化１０３】
2005511748.tif 000099
収率 = 67%
Rf = 0.43 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.22-1.35 (t, J7-6 7.0 Hz, 6H, H-7); 1.73 (s, 3H, H-5); 1.77-1.95 (m, 2H, H-3); 2.20-2.37 (m, 2H, H-4); 4.00-4.18 (q, 4H, H-6); 4.60-4.77 (m, 2H, H-4).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 20.6.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.53-16.58 (2C, C-7); 22.29 (1C, C-5); 24.23 (d, J1-P 141.2 Hz, 1C, C-1); 30.28 (d, J2-P 4.3 Hz, 1C, C-2); 61.61 (2C, C-6); 110.34 (1C, C-4); 144.44 (d, J3-P 17.8 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 207 [M+H]+.
- 実施例 89: ジエチルアリルホスホネート (78):
【０２１１】
【化１０４】
2005511748.tif 000100
収率 = 42%
Rf = 0.39 (エチルエーテル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.38 (t, J5-4 7.1 Hz, 6H, H-5); 2.63 (dd, J3-2 7.3 Hz, J3-P 22.0 Hz, 2H, H-3); 4.16 (qt, 4H, H-4); 5.15-5.30 (m, 2H, H-1); 5.73-5.82 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 28.4.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.80-16.86 (2C, C-5); 32.19 (d, J3-P 139.4 Hz, 1C, C-3); 62.29-62.37 (2C, C-4); 120.31 (d, J1-P 14.5 Hz, 1C, C-1); 127.92 (d, J2-P 11.1 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 179 [M+H]+; 200 [M+Na]+.
- 実施例 90: 3-メチルブト-2-エニルホスホン酸(79):
【０２１２】
【化１０５】
2005511748.tif 000101
収率 = 85%
Rf = 0.33 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(アセトン-d6), δ(ppm): 1.66-1.76 (m, 6H, H-4 および H-5); 2.55 (m, J1-P 20.0 Hz, 2H, H-1); 5.07-5.22 (m, 1H, H-2); 10.86 (s, 2H, POH).
NMR 31P(アセトン-d6), δ(ppm): 33.1.
NMR 13C(アセトン-d6), δ(ppm): 17.48 (1C, C-5); 25.46 (1C, C-4); 27.85 (d, J1-P 139.2 Hz, 1C, C-1); 114.28 (d, J2-P 10.9 Hz, 1C, C-2); 135.75 (d, J3-P 14.3 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 151 [M+H]+; 173 [M+Na]+.
- 実施例 91: 3-メチルブト-3-エニルホスホン酸(80):
【０２１３】
【化１０６】
2005511748.tif 000102
収率 = 96%
Rf = 0.32 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(アセトン-d6), δ(ppm): 1.74 (s, 3H, H-5); 1.80-2.0 (m, 2H, H-2); 2.22-2.40 (m, 2H, H-1); 4.71-4.80 9m, 2H, H-4); 10.54 (s, 2H, POH).
NMR 31P(アセトン-d6), δ(ppm): 24.0.
NMR 13C(アセトン-d6), δ(ppm): 22.65 (1C, C-5); 26.98 (d, J1-P 147.3 Hz, 1C, C-1); 28.99 (d, J2-P 4.2 Hz, 1C, C-2); 110.68 (1C, C-4); 144.89 (d, J3-P 17.9 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 151 [M+H]+; 173 [M+Na]+.
- 実施例 92: アリルホスホン酸(81):
【０２１４】
【化１０７】
2005511748.tif 000103
収率 = 50%
Rf = 0.29 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(アセトン-d6), δ(ppm): 2.15 (dd, J1-2 7.53 Hz, J1-P 20.7 Hz, 2H, H-1); 4.84-4.95 (m, 2H, H-3); 5.45-5.70 (m, 1H, H-2); 10.53 (s, 2H, POH).
NMR 31P(アセトン-d6), δ(ppm): 28.3.
NMR 13C(アセトン-d6), δ(ppm): 27.70 (d, J3-P 135.2 Hz, 1C, C-3); 124.28 (d, J1-P 14.2 Hz, 1C, C-1); 132.11 (d, J2-P 10.1 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 123 [M+H]+.
- 実施例 93: トリアンモニウム 3-メチルブト-2-エニルピロホスホネート (82):
【０２１５】
【化１０８】
2005511748.tif 000104
収率 = 61%
Rf = 0.15 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.44 (d, J4-2 5.2 Hz, 3H, H-4); 1.55 (d, J5-2 3.8 Hz, 3H, H-5); 2.33 (dd, J1-P 21.7 Hz, J1-2 7.8 Hz, 2H, H-1); 5.02 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -7.0 (d, Jβ-α 26.0 Hz, P-β); 16.9 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.66 (1C, C-5); 25.42 (1C, C-4); 28.90 (d, J1-P 136.3 Hz, 1C, C-1); 114.91 (d, J2-P 10.8 Hz, 1C, C-2); 136.63 (d, J3-P 14.5 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 231 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 94: トリアンモニウム 3-メチルブト-3-エニルピロホスホネート (83):
【０２１６】
【化１０９】
2005511748.tif 000105
収率 = 61%
Rf = 0.16 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.50 (s, 3H, H-5); 1.62-1.75 (m, 2H, H-2); 1.95-2.15 (m, 2H, H-1); 4.45-4.65 (m, 2H, H-5).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -8.4 (d, Jβ-α 25.0 Hz, P-β); 21.2 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.78 (1C, C-5); 26.62 (d, J1-P 137.0 Hz, 1C, C-1); 31.15 (d, J2-P 3.9 Hz, 1C, C-2); 109.40 (1C, C-4); 147.75 (d, J1-P 18.5 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 231 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 95: トリアンモニウムアリルピロ-ホスホネート(84):
【０２１７】
【化１１０】
2005511748.tif 000106
収率 = 40%
Rf = 0.22 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 2.52 (dd, J1-P 21.7 Hz, J1-2 7.48 Hz, 2H, H-1); 4.92-5.12 (m, 2H, H-3); 5.62-5.90 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -6.8 (d, Jβ-α 24.3 Hz, P-β); 14.9 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 34.28 (d, J1-P 133.5 Hz, 1C, C-1); 118.54 (d, J3-P 13.9 Hz, 1C, C-3); 131.53 (d, J2-P 10.8 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 203 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 96: テトラアンモニウム 3-メチルブト-3-エニルトリホスホネート (85):
【０２１８】
【化１１１】
2005511748.tif 000107
収率 = 15%
Rf = 0.10 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.51 (s, 3H, H-5); 1.60-1.72 (m, 2H, H-2); 1.92-2.13 (m, 2H, H-1); 4.45-4.60 (2m, 2H, H-4).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.2 (d, Jβ-α 24.0 Hz, Jβ-γ 21.2 Hz, P-β); -6.1 (d, P-γ); 21.3 (d, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.83 (1C, C-5); 26.77 (d, J1-P 137.1 Hz, 1C, C-1); 31.21 (d, J2-P 3.9 Hz, 1C, C-2); 109.40 (1C, C-4); 147.82 (d, J3-P 18.5 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 311 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 97: テトラアンモニウムアリルトリホスホネート(86):
【０２１９】
【化１１２】
2005511748.tif 000108
収率 = 10%
Rf = 0.15 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 2.55 (dm, J1-P 21.9 Hz, J1-2 7.5 Hz, 2H, H-1); 5.00-5.17 (m, 2H, H-5); 5.60-5.90 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.7 (m, P-β); -7.6 (m, P-γ); 16.6 (m, P-α).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 34.81 (d, J1-P 128.9 Hz, 1C, C-1); 117.88 (d, J3-P 13.5 Hz, 1C, C-3); 131.96 (d, J2-P 10.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 283 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 98: トリアンモニウム α,γ-(3-メチルブト-2-エニル)トリホスホネート (87):
【０２２０】
【化１１３】
2005511748.tif 000109
収率 = 17%
Rf = 0.25 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.53 (m, 3H, H-4); 1.60 (m, 3H, H-5); 2.32-2.55 (m, J1-P 22.0 Hz, J1-2 7.7 Hz, 2H, H-1); 5.05-5.17 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -21.7 (t, Jβ-α=Jβ-γ 26.0 Hz, P-β); 18.1 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.45 (1C, C-5); 25.53 (1C, C-4); 28.76 (d, J1-P 135.7 Hz, 1C, C-1); 115.48 (d, J2-P 10.6 Hz, 1C, C-2); 136.04 (d, J3-P 14.3 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 391 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 99: トリアンモニウム α,γ-アリルトリホスホネート(88):
【０２２１】
【化１１４】
2005511748.tif 000110
収率 = 6%
Rf = 0.45 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 2.30-2.60 (m, 2H, H-1); 4.92-5.12 (m, 2H, H-2); 5.50-5.80 (2m, 1H, H-3).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): -22.5 (t, Jβ-α=Jβ-γ 25.0 Hz, P-β); 16.2 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 34.25 (d, J1-P 133.0 Hz, 1C, C-1); 118.24 (d, J3-P 13.8 Hz, 1C, C-3); 131.6 )d, J2-P 10.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 307 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 100: ジアンモニウム α,β-(3-メチルブト-2-エニル)ホスホネート (89):
【０２２２】
【化１１５】
2005511748.tif 000111
収率 = 13%
Rf = 0.46 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.54 (m, 3H, H-4); 1.60 (m, 3H, H-5); 2.50 (m, J1-P 21.0 Hz, J1-2 7.8 Hz, 2H, H-1); 5.03-5.20 (m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): 17.3.
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 17.61 (1C, C-5); 25.41 (1C, C-4); 29.43 (d, J1-P 144.4 Hz, 1C, C-1); 115.33 (d, J2-P 10.7 Hz, 1C, C-2); 136.62 (d, J3-P 14.5 Hz, 1C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 305 [M-2NH4+Na+2H]+; 283 [M-2NH4+Na+3H]+.
- 実施例 101: ジアンモニウム α,β-(3-メチルブト-3-エニル)ホスホネート (90):
【０２２３】
【化１１６】
2005511748.tif 000112
収率 = 10%
Rf = 0.50 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 1.65 (s, 3H, H-5); 1.70-1.80 (m, 2H, H-2); 2.10-2.15 (m, 2H, H-1); 4.68 (2m, 2H, H4).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): 20.0.
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 21.80 (2C, C-5); 26.63 (d, J1-P 137.0 Hz, 2C, C-1); 31.14 (d, J2-P 4.0 Hz, 2C, C-2); 109.32 (2C, C-4); 147.71 (d, J3-P 18.5 Hz, 2C, C-3).
MS FAB>0 m/z (GT): 303 [M-2NH4+Na]+; 281 [M-2NH4+H]+.
- 実施例 102: ジアンモニウム α,β-アリルピロホスホネート (91):
【０２２４】
【化１１７】
2005511748.tif 000113
収率 = 6%
Rf = 0.55 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H(D2O), δ(ppm): 2.35-2.57 (m, 2H, H-1); 4.95-5.15 (m, 2H, H-3); 5.55-5.85 (2m, 1H, H-2).
NMR 31P(D2O), δ(ppm): 15.6.
NMR 13C(D2O), δ(ppm): 34.73 (d, J1-P 132.7 Hz, 1C, C-1); 117.96 (d, J3-P 13.5 Hz, 1C, C-3); 132.02 (d, J2-P 10.7 Hz, 1C, C-2).
MS FAB>0 m/z (GT): 227 [M-2NH4+3H]+.
- 実施例 103: ジエチル 5-ヒドロキシ-4-メチルペンチルホスホネート(92) 調製方法:
2mlのTHFに溶解したジエチル 4-メチルブト-4-エニルホスホネート (2.2g, 100mmol, 1eq)を、０℃に冷却する。次いで、THF中のBH3-Me2-S (2M) 溶液(1.67ml, 3.33mmol, 0.33eq)をゆっくりと添加する。混合物を、室温まで戻す。反応を二時間続ける。これを、再び０℃に冷却し、35%過酸化水素(0.97g, 10mmol, 1eq) をゆっくりと添加する。３０分の反応後、20mlの水を添加する。エチルエーテル (3x100ml)での三回の抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。この様式で得られた残留オイルを、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル)によって精製する。
【０２２５】
【化１１８】
2005511748.tif 000114
収率 = 70%
Rf = 0.27 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 0.95 (d, J6-4 6.6 Hz, 3H, H-6); 1.10-1.35 (m, 3H, H-8); 1.40-1.90 (m, 6H, H-1, H-2 および H-3); 2.05-2.40 (m, 1H, H-4); 3.80 (d, J5-4 5.9 Hz, 2H, H-5); 4.0-4.23 (m, 4H, H-7).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 33.7.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 16.84 (1C, C-6); 16.86-16.92 (2C, C-7); 20.29 (d, J2-P 4.9 Hz, 1C, C-2); 26.23 (d, J1-P 139.1 Hz, 1C, C-1); 34.38 (d, J3-P 16.0 Hz, 1C, C-3); 35.78 (1C, C-4); 61.85-61.91 (2C, C-7); 68.19 (1C, C-5).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 239 [M+H]+; 261 [M+Na]+.
- 実施例 104: ジエチル 4-ホルミルペンチルホスホネート(93):
【０２２６】
【化１１９】
2005511748.tif 000115
収率 = 100%
Rf = 0.40 (酢酸エチル).
NMR 1H(CDCL3), δ(ppm): 1.10 (d, J5-4 7.1 Hz, 3H, H-5); 1.26-1.70 (m, 6H, H-7); 1.40-1.90 (m, 6H, H-1, H-2 および H-3); 2.25-2.50 (m, 1H, H-4); 4.0-4.30 (m, 4H, H-6); 9.62 (d, Jホルミル-4 1.8 Hz, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P(CDCL3), δ(ppm): 32.8.
NMR 13C(CDCL3), δ(ppm): 14.62 (1C, C-5); 16.89-16.92 (2C, C-7); 20.59 (d, J2-P 5.1 Hz, 1C, C-2); 25.85 (d, J1-P 141.0 Hz, 1C, C-1); 31.58 (d, J3-P 16.8 Hz, 1C, C-3); 46.39 (1C, C-4); 62.80 (2C, C-6); 204.96 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 237 [M+H]+; 259 [M+Na]+.
- 実施例 105: 4-ホルミルペンチルホスホン酸(94):
【０２２７】
【化１２０】
2005511748.tif 000116
収率 = 60%
Rf = 0.49 (8:2, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (アセトン-d6), δ(ppm): 0.90 (d, J5-4 6.5 Hz, 3H, H-5); 1.40-1.91 (m, 6H, H-1, H-2 および H-3); 2.32-2.60 (m, 1H, H-4); 9.66 (d, Jホルミル-4 1.4 Hz, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P (アセトン-d6), δ(ppm): 32.9.
NMR 13C (アセトン-d6), δ(ppm): 13.54 (1C, C-5); 20.57 (1C, C-2); 27.51 (d, J1-P 137.6 Hz, 1C, C-1); 32.92 (d, J3-P 12.3 Hz, 1C, C-3); 36.93 (1C, C-4); 204.46 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 181 [M+H]+; 203 [M+Na]+.
- 実施例 106: トリアンモニウム 4-ホルミルペンチルホスホネート (95):
【０２２８】
【化１２１】
2005511748.tif 000117
収率 = 50%
Rf = 0.39 (8:2, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (D2O), δ(ppm): 0.77 (d, J5-4 5.5 Hz, 3H, H-5); 1.38-1.82 (m, 6H, H-1, H-2 および H-3); 2.27-2.58 (m, 1H, H-4); 9.40 (d, Jホルミル-4 1.8 Hz, 1H, H-ホルミル).
NMR 31P (D2O), δ(ppm): -5.9 (d, Jβ-α 25.2 Hz, P-β); 19.3 (d, P-α).
NMR 13C (D2O), δ(ppm): 13.64 (1C, C-5); 20.90 (1C, C-2); 29.56 (d, J1-P 137.1 Hz, 1C, C-1); 33.97 (d, J3-P 12.2 Hz, 1C, C-3); 35.84 (1C, C-4); 204.21 (1C, C-ホルミル).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 261 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 107: ジエチル 4-メチル-2オキサ-ペント-4-エニルホスホネート (96):
ジエチルヒドロキシメチルホスホネート (3g, 17.8mmol, 1eq)を、50mlのTHFに溶解し、これに水素化ナトリウム (0.43g, 17.8mmol, 1eq) を添加する。次いで、1-クロロ-2-メチルプロペン (1.62g, 17.8mmol, 1eq)を添加する。室温および窒素雰囲気下で、磁気攪拌下での１時間後、100mlの水で加水分解を行う。エーテル(3x50ml)で抽出を行う。有機相を集め、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤 = 酢酸エチル)によって精製する。
【０２２９】
【化１２２】
2005511748.tif 000118
収率 = 95%
Rf = 0.40 (酢酸エチル).
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.22-1.35 (t, J8-7 7.7 Hz, 6H, H-8); 1.88 (s, 3H, H-6); 3.67-3.77 (d, J1-P 9.0 Hz, 2H, H-1); 4.0-4.10 (m, 2H, H-3); 4.10-4.18 (d, 4H, H-7); 4.90-5.02 (m, 2H, H-5).
NMR 31P (CDCl3), δ(ppm): 20.6.
NMR 13C (CDCl3), δ(ppm): 16.82-16.88 (2C, C-8); 19.63 (1C, C-6); 62.73-62.80 (2C, C-7); 63.71 (d, J1-P 167.3 Hz, 1C, C-1); 77.34 (d, J3-P 13.1 Hz, 1C, C-3); 114.10 (1C, C-5); 141.35 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 223 [M+H]+.
- 実施例 108: 4-メチル-2オキサ-ペント-4-エニルホスホン酸 (97):
【０２３０】
【化１２３】
2005511748.tif 000119
収率 = 99%
Rf = 0.29 (4:6, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (アセトン-d6), δ(ppm): 1.88 (s, 3H, H-6); 3.67-3.77 (m, 2H, H-1); 4.0-4.10 (m, 2H, H-3); 4.90-5.02 (m, 2H, H-5); 10.69 (s, 2H, POH).
NMR 31P (アセトン-d6), δ(ppm): 23.6.
NMR 13C (アセトン-d6), δ(ppm): 19.00 (1C, C-6); 64.78 (d, J1-P 165.1 Hz, 1C, C-1); 76.56 (d, J3-P 11.7 Hz, 1C, C-3); 112.64 (1C, C-5); 142.21 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (NOBA): 167 [M+H]+.
- 実施例 109: トリアンモニウム 4-メチル-2オキサペント-4-エニルピロホスホネート (98):
【０２３１】
【化１２４】
2005511748.tif 000120
収率 = 41%
Rf = 0.25 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (D2O), δ(ppm): 1.60 (s, 3H, H-6); 3.59 (d, J1-P 8.8 Hz, 2H, H-1); 3.92 (s, 2H, H-3); 4.83-4.92 (m, 2H, H-5).
NMR 31P (D2O), δ(ppm): -6.3 (d, Jβ-α 25.0 Hz, P-β); 8.7 (d, P-α).
NMR 13C (D2O), δ(ppm): 20.52 (1C, C-6); 67.71 (d, J1-P 162.9 Hz, 1C, C-1); 78.18 (d, J3-P 11.3 Hz, 1C, C-3); 114.85 (1C, C-5); 143.99 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 247 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 110: テトラアンモニウム 4-メチル-2オキサ-ペント-4-エニルトリホスホネート (99):
【０２３２】
【化１２５】
2005511748.tif 000121
収率 = 15%
Rf = 0.14 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (D2O), δ(ppm): 1.62 (s, 3H, H-6); 3.67-3.77 (d, J1-P 10.1 Hz, 2H, H-1); 3.94 (s, 2H, H-3); 4.86-4.92 (m, 2H, H-5).
NMR 31P (D2O), δ(ppm): -21.2 (dd, Jβ-α 26.0 Hz, Jβ-γ 19.5 Hz, P-β); -6.60 (d, P-γ); 10.2 (d, P-α).
NMR 13C (D2O), δ(ppm): 19.01 (1C, C-6); 65.83 (d, J1-P 163.6 Hz, 1C, C-1); 76.75 (d, J3-P 11.3 Hz, 1C, C-3); 113.61 (1C, C-5); 142.33 (1C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 327 [M-4NH4+5H]+.
- 実施例 111: トリアンモニウム α,γ-(4-メチル-2オキサ-ペント-4-エニル)-トリホスホネート (100):
【０２３３】
【化１２６】
2005511748.tif 000122
収率 = 9%
Rf = 0.41 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (D2O), δ(ppm): 1.63 (s, 6H, H-6); 3.39 (d, J1-P 8.6 Hz, 2H, H-1); 3.95 (s, 2H, H-3); 4.85-4.95 (m, 2H, H-5).
NMR 31P (D2O), δ(ppm): -21.9 (t, Jβ-α=Jβ-γ 25.0 Hz, P-β); 10.1 (d, 2P, P-α および P-γ).
NMR 13C (D2O), δ(ppm): 18.95 (2C, C-6); 65.85 (d, J1-P 163.7 Hz, 2C, C-1); 76.77 (d, J3-P 11.3 Hz, 2C, C-3); 113.67 (2C, C-5); 142.45 (2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 395 [M-3NH4+4H]+.
- 実施例 112: ジアンモニウム α,β-(4-メチル-2オキサ-ペント-4-エニル)-ピロホスホネート (101):
【０２３４】
【化１２７】
2005511748.tif 000123
収率 = 18%
Rf = 0.60 (5:5, 27% アンモニア: イソプロパノール).
NMR 1H (D2O), δ(ppm): 1.62 (s, 6H, H-6); 3.55-3.61 (d, J1-P 8.3 Hz, 2H, H-1); 3.93 (s, 4H, H-3); 4.85-4.93 (m, 4H, H-5).
NMR 31P (D2O), δ(ppm): 9.9.
NMR 13C (D2O), δ(ppm): 19.10 (2C, C-6); 65.98 (d, J1-P 164.0 Hz, 2C, C-1); 76.81 (d, J3-P 11.3 Hz, 2C, C-3); 113.62 (2C, C-5); 142.45 (2C, C-4).
MS FAB>0 m/z (GT): 315 [M-2NH4+3H]+.
実施例 113: ヒト末梢血Ｔリンパ球増殖活性化
ヒト末梢血リンパ球 (PBMC)を、Ficoll-Hypaqueの遠心分離によってドナーから単離する。次いで、これらを、10% 胎児ウシ血清もしくはヒトＡＢ血清、20mMのグルタミン、10mM Hepes、1mM のピルビン酸ナトリウム、10μg/mlのペニシリン−ストレプトマイシンを含む200μlのRPMI 1640培地(Gibco)200μl中、2.106細胞/mlの割合で、９６ウェルプレート中の培養物中に配置する。次いで、試験する分子を、0.001μM〜500μMの範囲の最終濃度で添加する。各条件を三連で生成する。分子を、等張性リン酸緩衝液 (PBS)中に希釈する。次いで、細胞を、37℃-5% CO2で４日間インキュベートする。次いで、細胞増殖を、チミジン3H (3H-TdR)の取り込みを測定することによって測定する。このために、１培養物当たり0.5μCiの 3H-TdRを添加する。２４時間後、細胞を、Cell Harvester (Packard Instruments)で回収し、そして高分子量材料中に取り込まれた放射活性を、Rack-Betaカウンター (Packard)を使用してカウントする。
【０２３５】
刺激指数を以下の通り評価する：
【０２３６】
【数１】
2005511748.tif 000124
全ての実験において、イソプレニルピロホスホネート (IPP)を、リファレンスとして選択する。結果を、図１に示し、これは、試験された種々の濃度についての各分子の関数としての増殖指数を表す。この図において、分子M1: (E) 1-ピロホスホノ-4-メチルペンタ-1,3-ジエン, M2: (E) 1-ピロホスホノ-ペンタ-1,3-ジエン, M3: (E) 1-ピロホスホノ-ブタ-1,3-ジエン, M4: 5-ピロホスホノ-2-メチルペント-2-エン, M5: α,γ-ジ-[4-メチルペント-4-エニル]-トリホスホネート, M6: 5-ピロホスホノ-2-メチルペンテン, M7: 5-トリホスホノ-2-メチルペンテンは、Ｔリンパ球増殖の誘導について、ＩＰＰよりもより効果的であることが観察された。
【０２３７】
実施例114: Vγ9/Vδ2 リンパ球拡大
Vγ9/Vδ2リンパ球に関する分子活性化可能性の選択性を実証するために、上記条件下で培養したPBMCを、フローサイトメトリー免疫蛍光法によって、種々の分子の存在下で、５日の培養後に分析した。このために、細胞を回収し、PBSで洗浄し、次いで、フルオレセイン (FITC, FL1)と複合体化したヒト抗ＣＤ３モノクローナル抗体およびビオチンと結合したヒト抗Vγ9抗体の存在下でインキュベートし、次いで、ストレプトアビジン−フィコエリトリン複合体 (ST-PE, FL2)で検出する。マーキングを、１００万個の細胞当たり０．５μｇの各抗体で３０分間インキュベートすることによって生成する。分析を、 FACScalibur-SORT cell analyser-sorter cytofluorimeter (Becton Dickinson, Mountain View, CA)で洗浄した後に行う。結果を、Cellquestソフトウェアを使用して処理する。
【０２３８】
結果を図２（Ａ〜Ｌ）に示す。
【０２３９】
図２Ａは、研究した細胞のプロフィール（サイズＦＳＣおよび粒度(granularity)ＳＳＣ）を表す。図２Ｂは、培養前の新たなＰＢＭＣを示す。図２Ｃは、培養物中の５日後の新たなＰＢＭＣを示す。図２Ｄ〜２Ｌは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
図2D: 1μg/ml フィトヘマグルチニン(phytohaemagglutinin) A (PHA)
図2E: 100μM イソプレニルピロホスフェート (IPP)
図2F: 100μM 1-ピロホスホノ-4-メチルペンタ-1,3-ジエン
図2G: 100μM (E) 1-ピロホスホノ-ペンタ-1,3-ジエン
図2H: 100μM (E) 1-ピロホスホノ-ブタ-1,3-ジエン
図2I: 100μM 5-ピロホスホノ-2-メチルペント-2-エン
図2J: 100μM α,γ-ジ-[4-メチルペント-4-エニル]-トリホスホネート
図2K: 100μM 5-ピロホスホノ-2メチルペンテン
図2L: 100μM 5-トリホスホノ-2-メチルペンテン
図２Ｂにおいて、健康なドナーの末梢血中のVγ9/Vδ2  Ｔ細胞の割合は、分析ウインドウＲ１において定義される全体のリンパ球より、培養前に２％のオーダーである（１〜５％は被験体に依存する）（図２Ａ）。
【０２４０】
図２Ｃおよび２Ｄは、非刺激コントロール培養物中、または非選択性ポリクローナル活性化剤のフィトヘマグルチニンＡ（ＰＨＡ）で刺激した培養物中にVγ9/Vδ2 T細胞の濃縮がないことを示す（図２Ｄ）。一方、Vγ9/Vδ2 T細胞集団中の高い増加が、ＩＰＰまたは以下の本発明に従う分子で刺激した培養物中で観察される: (E)1-ピロホスホノ-4-メチルペンタ-1,3-ジエン, (E) 1-ピロホスホノ-ペンタ-1,3-ジエン, (E) 1-ピロホスホノ-ブタ-1,3-ジエン, 5-ピロホスホノ-2-メチルペント-2-エン, α,γ-ジ-[4-メチルペント-4-エニル]-トリホスホネート, 5-ピロホスホノ-2-メチルペンテン, 5-トリホスホノ-2-メチルペンテン。これらの観察は、これらの分子がVγ9/Vδ2 T細胞増殖を選択的に誘導することを示す。
【０２４１】
この結論は、種々の分子の１つおよび20 U/mlのインターロイキン２(IL2)の存在下で、細胞を３週間培養した、いくつかの実験において確認される。これらの条件下で、培養後に回収した全ての細胞は、CD3+ Vγ9/Vδ2 T細胞に相当する。
【０２４２】
実施例 115: 本発明に従う化合物のインビボ安定性
イソペンテニルピロホスフェート（ＩＰＰ）と比較して、本発明に従う化合物の改善されたインビボ安定性を示すために、以下の試験を行った： D2O中のイソペンテニルピロホスフェート溶液およびD2O 中のイソペンテニルピロホスホネート(IPPN)溶液を調製し、両方の溶液は、0.1mole/リットルの濃度であった。0.5mlの各溶液に、500μlのヒトＡＢ血清を添加し、混合物をインキュベートした。３日間のインキュベーション後、分子の分解を、リン３１  ＮＭＲによって測定する。結果を、図３および４に示し、ここで、ＩＰＰを含むサンプルのＮＭＲスペクトルおよびＩＰＰＮを含むスペクトルをそれぞれ示す：このようにして、３日間のインキュベーション後、ＩＰＰは有意な分解を起こし、イソプレニルホスフェートに対応するピーク(δ = 3.97)の積分(integral)は１で評価され、ＩＰＰに対応するピークの積分は、１．２で評価された。一方、ＩＰＰＮは、無視できるほど変化し、イソプレニルホスホネートはピーク (δ〜27)を与え、ここで、ＩＰＰＮについての９６とは対照的に、積分は１．１で評価される。これらの結果は、生理学的条件下で、ＩＰＰＮは安定したままであるが、ＩＰＰは迅速に分解されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【０２４３】
【図１】なし
【図２Ａ】図２Ａは、研究した細胞のプロフィール（サイズＦＳＣおよび粒状ＳＳＣ）を表す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、培養前の新たなＰＢＭＣを示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、培養物中の５日後の新たなＰＢＭＣを示す。
【図２Ｄ】図２Ｄは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｅ】図２Ｅは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｆ】図２Ｆは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｇ】図２Ｇは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｈ】図２Ｈは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｉ】図２Ｉは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｊ】図２Ｊは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｋ】図２Ｋは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図２Ｌ】図２Ｌは、試験される分子の存在下での培養物中の５日後のＰＢＭＣを示す。
【図３】なし
【図４】なし
【図１】
2005511748.tif 000130
【図２Ａ】
2005511748.tif 000131
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
2005511748.tif 000133
【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図２Ｌ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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