(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示され、これらは、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用である。本発明はまた、この化合物を含有する薬学的組成物、およびアンドロゲン依存性疾患を処置または予防するためのこの化合物の使用に関する。本発明が関連するアンドロゲン依存性疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、挫瘡、脂漏、多毛、アンドロゲン性脱毛、性的早熟、副腎機能低下、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
2005502705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［化１］
2005502705.tif 000297
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）−ＣＮ；
ｅ）アルキルまたはＲ１８−アルキル；
ｆ）ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）ヒドロキシ；
ｌ）アルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）−ＳＯ２−アルキル；
ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３
ｑ）メチレンジオキシ；
ｒ）ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）トリフルオロアルコキシ；
ｔ）−ＳＣＨ３または−ＳＣＦ３；および
ｕ）−ＳＯ２ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシまたはアルキルであるが、但し、ＸがＮのとき、Ｒ３は、−ＯＨでもアルコキシでもない；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、別個に、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
［化２］
2005502705.tif 000298
からなる群から選択されるが、但し、Ｚおよび／またはＸがＮのとき、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではない；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−ＳＯ２Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、別個に、Ｈ、Ｆ、−ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択されるが、但し、ＺがＮであるとき、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、Ｆでも、ヒドロキシでも、アルコキシでも、アリールオキシでも、−ＮＲ１１Ｒ１２でも−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３でもない；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１３は、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択される；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各々は、必要に応じて、Ｒ１８で置換されている；
Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なり、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々は、必要に応じて、Ｒ１８で置換されている；
Ｒ１８は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個〜４個の置換基である；そして
ＸおよびＺは、同一または異なり、別個に、ＣおよびＮからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）−ＣＮ；
ｅ）（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル；
ｆ）ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）ヒドロキシ；
ｌ）アルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）−ＳＯ２−アルキル；
ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３
ｑ）メチレンジオキシ；
ｒ）ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）トリフルオロアルコキシ；
ｔ）−ＳＣＨ３；および
ｕ）−ＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
［化３］
2005502705.tif 000299
からなる群から選択されるが、但し、Ｚおよび／またはＸがＮのとき、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもない；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）トリフルオロアルコキシ；
ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
ｆ）ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｉ）ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｊ）アルコキシ；
ｋ）−ＳＯ２−アルキル；および
ｌ）−ＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
［化４］
2005502705.tif 000300
からなる群から選択されるが、但し、Ｚおよび／またはＸがＮのとき、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもない；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｚは、Ｃである、
化合物。
【請求項４】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）アルコキシ；
ｅ）トリフルオロアルコキシ；
ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
ｇ）−ＳＯ２−アルキル；および
ｈ）−ＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＨであるが、但し、ＸがＮのとき、Ｒ３は、−ＯＨではない；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキルおよび
［化５−１］
2005502705.tif 000301
からなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択されるが、但し、ＸがＮのとき、Ｒ７は、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもない；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；そして
Ｚは、Ｃである、
化合物。
【請求項５】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３；
ｃ）アルコキシ；
ｄ）トリフルオロアルコキシ
ｅ）−ＣＦ３；
ｆ）−ＳＯ２−アルキル；および
ｇ）−ＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキルおよび
［化５−２］
2005502705.tif 000302
からなる群から選択される；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−ＳＯ２Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択されるが、但し、ＸがＮのとき、Ｒ７は、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもない；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである；そして
Ｚは、Ｃである、
化合物。
【請求項６】
以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、別個に、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され；必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜６個の基で置換されている：
ａ）Ｂｒ、ＦまたはＣｌ；
ｂ）−ＯＣＦ３；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）メトキシ；
ｅ）エトキシ；
ｆ）シクロプロピルメトキシ
ｇ）−ＯＣＨ２ＣＦ３；
ｈ）−ＳＯ２−アルキル；および
ｉ）−ＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、別個に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびヘテロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１１およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１３は、アルキルである；
Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なり、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ１５が−ＯＲ１６のとき、Ｒ１６は、Ｈではない；そして
Ｚは、Ｃである、
化合物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［化６−１］
2005502705.tif 000303
［化６−２］
2005502705.tif 000304
［化６−３］
2005502705.tif 000305
［化６−４］
2005502705.tif 000306
［化６−５］
2005502705.tif 000307
［化６−６］
2005502705.tif 000308
［化６−７］
2005502705.tif 000309
［化６−８］
2005502705.tif 000310
［化６−９］
2005502705.tif 000311
［化６−１０］
2005502705.tif 000312
［化６−１１］
2005502705.tif 000313
［化６−１２］
2005502705.tif 000314
［化６−１３］
2005502705.tif 000315
［化６−１４］
2005502705.tif 000316
［化６−１５］
2005502705.tif 000317
［化６−１６］
2005502705.tif 000318
［化６−１７］
2005502705.tif 000319
［化６−１８］
2005502705.tif 000320
［化６−１９］
2005502705.tif 000321
［化６−２０］
2005502705.tif 000322
［化６−２１］
2005502705.tif 000323
［化６−２２］
2005502705.tif 000324
［化６−２３］
2005502705.tif 000325
［化６−２４］
2005502705.tif 000326
［化６−２５］
2005502705.tif 000327
［化６−２６］
2005502705.tif 000328
［化６−２７］
2005502705.tif 000329
［化６−２８］
2005502705.tif 000330
［化６−２９］
2005502705.tif 000331
［化６−３０］
2005502705.tif 000332
［化６−３１］
2005502705.tif 000333
［化６−３２］
2005502705.tif 000334
【請求項８】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［化７−１］
2005502705.tif 000335
［化７−２］
2005502705.tif 000336
【請求項９】
以下：
［化８］
2005502705.tif 000337
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
［化９］
2005502705.tif 000338
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
［化１０］
2005502705.tif 000339
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
［化１１］
2005502705.tif 000340
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
［化１２］
2005502705.tif 000341
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
［化１３］
2005502705.tif 000342
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
［化１４］
2005502705.tif 000343
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
［化１５］
2005502705.tif 000344
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
アンドロゲン依存性疾患を治療または予防する医薬を製造する際における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大症、前立腺上皮内異常増殖、多毛、ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、多嚢胞性卵巣症候群およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大症および前立腺上皮内異常増殖からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する医薬を製造する際における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項２２】
アンドロゲン依存性疾患を治療または予防する医薬を製造する際における、少なくとも１種の抗アンドロゲン剤と併用した請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項２３】
前記抗アンドロゲン剤が、１型および／または２型５α−レダクターゼのインヒビター、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼアイソザイムのインヒビターおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
良性前立腺肥大症の治療または予防のための医薬を製造する際における、良性前立腺肥大症の治療または予防に有用な少なくとも１種の薬剤と併用した請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記良性前立腺肥大症の治療または予防に有用な薬剤が、α−１アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
脱毛症の治療または予防のための医薬を製造する際における、少なくとも１種の抗脱毛症剤と併用した請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記抗脱毛症剤が、カリウムチャンネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
増殖性疾患の治療または予防のための医薬を製造する際における、化学療法薬、生物学的薬剤薬、手術および放射線療法からなる群のうちの１種またはそれ以上の有効量と併用した請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記化学療法薬が、以下である、請求項２８に記載の使用：
（ａ）以下からなる群から選択される抗腫瘍剤：ウラシルマスタード、クロメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファラミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロマイド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲミシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ，Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロラセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロキシフィン、ドロロキシフィンおよびヘキサメチルメラミン；または
（ｂ）以下から選択される微小管作用剤：アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、エポチロン、ジスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４；ここで、前記生物薬は、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療からなる群から選択される；ここで、前記増殖性疾患は、肺癌、膵癌、結腸癌、腎臓癌、骨髄球性白血病、甲状腺濾胞腺癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌およびそれらの組合せからなる群から選択される、
使用。
【請求項３０】
治療される前記増殖性疾患が、前立腺癌、膵癌、乳癌および卵巣癌、前立腺癌からなる群から選択され、そして前記化学療法薬が、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲミシタビン、タキソテール、パクリタキセルおよび／またはパクリタキセル誘導体からなる群から選択され、そして前記生物薬が、インターフェロン−αである、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００１年９月６日に出願された米国仮出願番号６０／３１７，７１５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（背景）
（１．発明の分野）
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規インヒビター、この化合物を含有する薬学的組成物、およびアンドロゲン依存性疾患を処置または予防するためのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連分野の詳細）
アンドロゲン依存性疾患（すなわち、その発症または進行がアンドロゲン活性により補助される疾患）は、周知である。これらの疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、挫瘡、脂漏、多毛、アンドロゲン性脱毛、性的早熟、副腎機能低下（ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるがこれらに限定されない。エストロゲン依存性疾患（すなわち、その発症または進行がエストロゲン活性により補助される疾患）もまた、周知である。これらとしては、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫、および性的早熟が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００４】
アンドロゲン活性およびエストロゲン活性は、それぞれ、アンドロゲンレセプターアンタゴニストまたはエストロゲンレセプターアンタゴニストを投与することによって、抑制され得る。例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照のこと。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性はまた、アンドロゲン生合成またはエストロゲン生合成の１つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いてこのような生合成を抑制することによって低減され得る。３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ３）は、精巣においてアンドロステンジオンをテストステロンに変換する主要な酵素である。アンドロゲン活性およびエストロゲン活性はまた、公知の方法によって卵巣または精巣の分泌を抑制することによって低減され得る。例えば、ＷＯ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３、およびＷＯ８６／０１１０５を参照のこと。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、ＷＯ９７／１１１６２に記載されている。３型および５型の両方の１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規インヒビターが、ＷＯ９９／４６２７９に記載されている。
【０００５】
米国特許第５，６５５，７３５号は、ぜん息、アレルギー、および炎症の処置において有用な化合物を開示している。これらの化合物は、以下の式：
【０００６】
［化１６］
2005502705.tif 000003
を有する化合物かまたは薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
ＡＲ１（またはＡｒ１）は、
【０００７】
［化１７］
2005502705.tif 000004
を表し；
ＡＲ２（またはＡｒ２）は、
【０００８】
［化１８］
2005502705.tif 000005
または以下の式Ｉ〜ＸＩＩ：
【０００９】
［化１９］
2005502705.tif 000006
からなる群より選択される５員複素環芳香族基（式中、ＸはＯ、Ｓ、を表す）を表す。
【００１０】
米国特許第５，４３２，１７５号は、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有する化合物を開示しており、これらの化合物は、以下の式：
【００１１】
［化２０］
2005502705.tif 000007
であり、式中：
ＡＲ１は、
【００１２】
［化２１］
2005502705.tif 000008
を表し；
ＡＲ２は、
【００１３】
［化２２］
2005502705.tif 000009
またはその環構造に、
【００１４】
［化２３］
2005502705.tif 000010
のうちの少なくとも１つを含有する５員複素環芳香族基を表し、
Ｔは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
アンドロゲン依存性疾患およびエストロゲン依存性疾患の処置のための現在の治療法としては、副腎分泌をブロックするためのグルココルチコイドの使用、および医学的去勢を引き起こす黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの使用が挙げられる。両方の治療法は、望まない副作用を伴う。改善された治療法としては、他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を回避しつつ、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを特異的に阻害する化合物が挙げられる。このような改善が、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１７】
［化２４］
2005502705.tif 000011
によって表される新規化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、そして独立して、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；必要に応じて、以下：
ａ）ハロゲン；
ｂ）−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２；
ｃ）−ＣＦ３；
ｄ）−ＣＮ；
ｅ）アルキルまたはＲ１８−アルキル；
ｆ）へテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）ヒドロキシ；
ｌ）アルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）−ＳＯ２−アルキル；
ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）メチレンジオキシ；
ｒ）ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）トリフルオロアルコキシ；
ｔ）−ＳＣＨ３または−ＳＣＦ３；および
ｕ）−ＳＯ２ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３；
から選択される１〜６個の基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、またはアルキルであり、ただし、ＸがＮである場合、Ｒ３は−ＯＨまたはアルコキシではなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、同一かまたは異なり、そして独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
【００１８】
［化２５］
2005502705.tif 000012
からなる群より選択され、ただしＺおよび／またはＸがＮの場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、各々、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではない；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なり、そして独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択され、ただし、ＺがＮの場合、Ｒ９およびＲ１０は各々、Ｆ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではなく；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、アルキル、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各々必要に応じて、Ｒ１８で置換され、；
Ｒ１６およびＲ１７は同一または異なり、そして独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、各々必要に応じて、Ｒ１８で置換され、ただし、Ｒ１５が−ＯＲ１６の場合、Ｒ１６はＨでなく；
Ｒ１８は、各々独立して、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１〜４個の置換基であり；そして
ＸおよびＺは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択される。
【００１９】
本発明の１つの局面は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまたはそれらと結合させて含有する薬学的組成物に関する。
【００２０】
本発明の別の局面は、哺乳動物（例えば、ヒト）における１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を含む使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における前立腺癌、および他のアンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物、アンドロゲン性脱毛（すなわち、男性患者および女性患者の両方における模様禿頭症）、多毛、多嚢胞性卵巣症候群、および挫瘡の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２３】
また、本発明は、少なくとも１つの抗アンドロゲン薬剤（すなわち、アンドロゲン合成または活性を減少する薬剤）と組み合わせて、アンドロゲン依存性疾患の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明はまた、良性前立腺肥大の処置または予防において有用な少なくとも１つの薬剤と組み合わせて、良性前立腺肥大の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、脱毛の処置または予防において有用な少なくとも１つの薬剤（例えば、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビター）と組み合わせて、毛髪喪失の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明はまた、有効量の１つ以上の化学療法剤、生物学的薬剤、手術（例えば、前立腺切除または放射線治療）と組み合わせて、増殖性疾患（特に、癌（腫瘍））の処置または予防を含む使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明の化合物の上記用途の各々について、上記の１つ以上の疾患／障害の処置または予防の必要のある哺乳動物は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を含む治療有効量の医薬を、単独でかまたは治療有効量の他の薬剤もしくは上記治療と組み合わせて投与される。
【００２８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
他のように示されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。これらの定義は、用語は単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２９】
反対であることが公知ではないか、記載されていないか、または示されない限り、対象構造に対する多用語置換基（単一の部分を同定するために組み合わされた複数の用語）に関する結合点は、その多用語の最後の用語を介している。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後者の「アルキル」部分を介して標的に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００３０】
任意の変数（例えば、アリール、Ｒ２）が任意の構成要素中に１回より多く存在する場合、各場合に関するその定義は、他のどの場合でのその定義とも独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ、許容可能である。
【００３１】
反対であることが記載されていないか、示されていないか、または公知ではない限り、共有化合物についての化学式において示されるすべての原子は、通常の原子価を有する。従って、水素原子、二重結合、三重結合、および環構造は、一般的化学式に明示的に示される必要がない。
【００３２】
二重結合は、適切な場合、化学式においてある原子の周囲の括弧の存在によって示され得る。例えば、カルボニル官能基（−ＣＯ−）はまた、化学式において、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−によっても示され得る。同様に、イオウ原子と酸素原子との間の二重結合は、化学式において、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）−によって示され得る。当業者は、共有結合した分子における二重結合（および三重結合）の存在または不在を決定可能である。例えば、カルボキシル官能基は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈにより示され得ることが、容易に認識される。
【００３３】
用語「置換」とは、本明細書中で使用される場合、所定の構造における１つ以上の原子もしくはラジカル（通常は、水素原子）を、特定の基から選択された原子もしくはラジカルで置き換えることを意味する。１つより多くの原子もしくはラジカルが同じ特定の基から選択される置換基で置換され得る状況において、その置換基は、他のように特定されない限り、どの位置でも同じであるか、またはどの位置でも異なっているかのいずれかであり得る。特定の基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基）のラジカルが、他のように示されない限り、互いに独立してかまたは互いに一緒になって、その特定の基のいずれかの上の置換基であり得る。
【００３４】
「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を示す。好ましくは、その炭素原子数は、１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、最も好ましくは、その炭素原子数は、１〜６である。炭素原子数が特定されていない場合、１〜２０個の炭素が、意図される。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を示す。
【００３５】
用語「化学的に可能な」とは、化合物中に存在する環構造に通常は適用され、そしてこの用語は、その環構造が安定であると当業者により予期されることを意味する。
【００３６】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、本明細書中で使用される場合、好ましくは３個〜１５個の炭素原子（より好ましくは、３個〜８個の炭素原子）を有する、非置換もしくは置換の、飽和し安定な化学的に可能な非芳香族炭素環式環を意味する。このシクロアルキル炭素環ラジカルは、飽和しており、そして縮合（例えば、１つまたは２つの、シクロアルキル環、芳香環、複素環式環もしくはヘテロ芳香環と、ベンゾ縮合）され得る。このシクロアルキルは、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子に結合され得る。好ましい炭素環式環は、５個〜６個の炭素を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのへテロ原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ（Ｈａｌｏ）（ハロゲン）」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含することが意図される。
【００３９】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、炭化水素鎖（例えば、アルキル基に結合した酸素原子（−Ｏ−アルキル）を意味する。例示的アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、およびイソプロピル基が挙げられる。
【００４０】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、アリール基に結合した酸素原子（−Ｏ−アルキル）を意味する。
【００４１】
用語「フルオロアルキル」とは、１つ以上のフッ素原子で置換された、示された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素鎖を示す。炭素原子数が特定されていない場合、１〜２０個の炭素原子が意図される。
【００４２】
「アリール」とは、１つまたは２つの芳香環を有する単環式環系もしくは二環式環系を指し、「アリール」としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。そのアリール基は、非置換であっても、または１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホニルアミド、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００４３】
用語「アリールアルキル」とは、アルキル基を介して対象構造に直接結合しているアリール基を指す。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で使用される場合、窒素原子、イオウ原子、または酸素原子を意味する。同じ基中にある複数のヘテロ原子は、同じであっても、異なっていてもよい。
【００４５】
用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有するアルキル基を指す。
【００４６】
用語「複素環」または「複素環式環」とは、Ｎ、Ｏ，およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む３個〜７個の原子のすべての非芳香族複素環式環によって規定される（例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンなど）。
【００４７】
用語「複素環式酸性官能基」とは、ピロール基、イミダゾール基、トリアゾール基、テトラゾール基などのような基を包含することが、意図される。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ＝からなる群より独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子からなる、５員もしくは１０員の単一芳香環もしくはベンゾ縮合芳香環を指し、但し、その環は、隣接する酸素原子および／またはイオウ原子を保有しない。そのヘテロアリール基は、非置換であっても、または１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、その置換基は、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される。例示的ヘテロアリール基としては、チアゾール、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、およびキノリルが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基を介して対象構造に直接結合されたヘテロアリール基を指す。
【００５０】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する四級窒素上、またはヘテロアリール環置換基中に存在する＝Ｎ−上で形成し得、そして式Ｉの化合物中に含まれる。
【００５１】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、患者に投与されたあとに、化学的プロセスもしくは生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する、その薬物の前駆体である化合物を示す（例えば、生理学的ｐＨにされたプロドラッグまたは酵素作用を介するプロドラッグは、望ましい薬物形態へと変換される）。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）において、そしてＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）（これらの各々は、その全体が参考として本明細書中に援用される）において、提供される。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが、意図される。
【００５３】
句「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき症状および／または状態を有意にかつ積極的に改変する（例えば、正の臨床応答を提供する）に十分である、化合物もしくは組成物の量を意味する。薬学的組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、その状態の重篤度、その処置の持続期間、併用治療の性質、使用される特定の活性成分、使用される特定の薬学的に受容可能な賦形剤／キャリア、ならびに主治医の知識および専門知識の範囲内にある同様の要因に応じて変動する。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「疾患」とは、任意の異常な身体的状態もしくは精神的状態（障害を含む）、ならびに疾患もしくは障害の証拠であるすべての症状を包含することが意図される。
【００５５】
用語「式Ｉを有する化合物」などは、本明細書中で使用される場合、式Ｉにより包含される化学構造を有する化合物を示し、そしてその化合物のあらゆるすべての異性体（例えば、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、ロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）、互換異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ））、およびプロドラッグを包含する。これらの化合物は、中性であっても、酸性であっても、アルカリ性であってもよい。これらの化合物は、その化合物の対応する薬学的に受容可能な塩、溶媒、エステルなどをさらに包含する。
【００５６】
本発明の化合物のすべての異性体が、混合状態、または純粋な形態、または実質的に純粋な形態のいずれかで、企図される。本発明に従う化合物の定義は、可能なすべての異性体およびその混合物を包含する。本発明に従う化合物の定義は、特定の活性を有する、ラセミ形態および単離された光学異性体を非常に特別に包含する。そのラセミ形態は、物理的方法（例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離）によって分離され得る。他のように示されない限り、上記式１または２を用いて示される本発明の化合物は、それぞれ、第１異性体および第２異性体に対応して、ジアステレオマー混合物からの分離間にキラルクロマトグラフィーカラムから溶出する。
【００５７】
以下は、示される略語によって、本明細書中で言及される：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；エチルクロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）；ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；フェニル基（Ｐｈ）；トリメチルシリルイソシアネート（ＴＭＳＮＣＯ）；塩化アセチル（ＡｃＣｌ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ヨウ化メチル（ＭｅＩ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジエチルアミン（ＤＥＡ）；イソプロパノール（ＩＰＡ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ）２Ｏ；ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）；メチル臭化マグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）；および酸無水物（Ａｃ２Ｏ）。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他のように示されない限り、以下の意味を有する：
「少なくとも１つ」とは、「１つ以上」を意味し、好ましくは、１個〜１２個、より好ましくは１個〜６個、最も好ましくは１個、２個、または３個を意味する。
【００５９】
抗腫瘍剤とは、癌に対して有効な化学療法剤を意味する；
併用とは、（１）時間的に同時であることを意味する；そして
連続的とは、（１）この方法の１つの構成要素（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）抗腫瘍剤および／もしくは放射線療法）を投与し、その後、もう一方の構成要素を投与することを意味する；１つの構成要素の投与後に、第２の構成要素がその第１の構成要素の実質的に直後に投与され得るか、または第２の構成要素が、第１の構成要素の投与後の有効な期間の後に投与され得る；この有効な期間は、第１の構成要素の投与からの最大の利益の実現に対して与えられる時間である。
【００６０】
（化学療法剤）
化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成剤（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓ）。これらのクラス内の化合物の例を以下に示す。
【００６１】
アルキル化剤（ニトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン（ｔｒｉａｚｅｎｅ）を含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００６２】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００６３】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、そして下記の「微小管作用剤」と題される小節でより詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β（特にＩＦＮ−α）、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００６４】
ホルモン剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、およびゾラデックス。
【００６５】
合成剤（白金配位錯体のような無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフェン、ドロロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００６６】
ほとんどのこれらの化学療法剤の安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載される；この開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００６７】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
（微小管作用剤）
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響することにより、細胞の有糸分裂に干渉する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管形成を乱す薬剤であり得る。
【００６９】
本発明において有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、そして以下が挙げられるが、これらに限定されない：アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびジスコダーモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照のこと）エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載される（例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照のこと）。
【００７０】
特に好ましい微小管作用剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびパクリタキセルアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびパクリタキセルアナログを作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同５，５６５，４７８号；同５，５３０，０２０号；同５，５２７，９２４号；同５，５０８，４４７号；同５，４８９，５８９号；同５，４８８，１１６号；同５，４８４，８０９号；同５，４７８，８５４号；同５，４７８，７３６号；同５，４７５，１２０号；同５，４６８，７６９号；同５，４６１，１６９号；同５，４４０，０５７号；同５，４２２，３６４号；同５，４１１，９８４号；同５，４０５，９７２号；および同５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【００７１】
より詳細には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂に適切な構造へ再編成できない、安定化された微小管の束へのチューブリン部分の重合を増強することによって、真核生物細胞の複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法剤のうちで、パクリタキセルは、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む薬剤抵抗性腫瘍に対する臨床試験におけるその有効性のために、興味を持たれている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【００７２】
さらなる微小管作用剤が、以下のような当業者に公知の多くのアッセイのうちの１つを用いて評価され得る：例えば、細胞を有糸分裂にブロックするこれらの化合物の能力を測定するための細胞アッセイと組み合わせた、パクリタキセルのチューブリン重合活性を測定する半自動アッセイ（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと）。
【００７３】
一般的に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして細胞周期が（特に、有糸分裂事象の阻害を介して）破壊されたかどうかを決定することによって決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊（例えば、正常の紡錘体形成の破壊）によって媒介され得る。有糸分裂が妨げられた細胞は、変化した形態（例えば、微小管緊密化（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、増加した染色体数など）によって特徴づけられ得る。
【００７４】
好ましい実施形態において、チューブリン重合活性が見込まれる化合物は、インビトロでスクリーニングされる。これらの化合物は、培養されたＷＲ２１細胞（系統６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウスに由来する）に対して、増殖の阻害および／または変化した細胞の形態（特に、微小管の緊密化）についてスクリーニングされる。次いで、化合物を陽性試験するインビボスクリーニングが、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて実施され得る。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０により記載される。
【００７５】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、これらは、微小管構築および／または分解（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）の阻害についてのアッセイを包含する。微小管構築についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら、（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって記載される。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【００７６】
上述の微小管作用剤の安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載される。
【００７７】
本発明は、少なくとも１つの抗アンドロゲン剤（すなわち、アンドロゲン合成またはアンドロゲン活性を低減する薬剤）と組み合わせたアンドロゲン依存性疾患の処置または予防を含む用途のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７８】
このような抗アンドロゲン剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：５α−レダクターゼ１型および／または２型のインヒビター（例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５，６５７、ＬＹ１９１，７０４、ＬＹ３２０，２３６、デュタステリド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス））、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター（例えば、ＹＭ１１６、ＣＢ７６３０およびリアロゾル）；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型および／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼイソ酵素のインヒビター（例えば、ＥＭ−１４０４）。
【００７９】
アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の型としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：前立腺癌、良性前立腺肥大症、前立腺上皮内新形成、座瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、性的早熟症、副腎皮質過形成、および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫。
【００８０】
本発明はまた、少なくとも１つの良性前立腺増殖症の処置または予防に有用な薬剤と組み合わせた良性前立腺増殖症の処置または予防を含む用途のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。このような薬剤の例としては、α−１アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、タムスロシンおよびテラゾシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明はまた、少なくとも１つのカリウムチャネルアゴニスト（例えば、ミノキシジルおよびＫＣ−５１６）または５α−レダクターゼインヒビター（例えば、フィナステリドおよびデュタステリド）と組み合わせた脱毛の処置または予防を含む用途のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明はまた、化学療法剤、生物学的薬剤、外科手術、または放射線療法のうちの１つ以上と組み合わせて哺乳動物に投与された場合、増殖性疾患（特に、癌（腫瘍））の処置または予防を含む使用のためである医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８３】
抗癌剤および／または外科手術および／または放射線療法は、本発明の化合物と同時にか、または連続して投与され得る。
【００８４】
阻害または処置され得る癌（すなわち、腫瘍）の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌（ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）のような膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物について好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そしてアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、各々は、必要に応じて、以下：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  −ＣＮ；
ｅ）  （Ｃ１−Ｃ２０）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロアリール；
ｉ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｊ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｋ）  ヒドロキシ；
ｌ）  アルコキシ；
ｍ）  アリールオキシ；
ｎ）  −ＳＯ２−アルキル；
ｏ）  −ＮＲ１１Ｒ１２；
ｐ）  −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；
ｑ）  メチレンジオキシ；
ｒ）  ジフルオロメチレンジオキシ；
ｓ）  トリフルオロアルコキシ；
ｔ）  −ＳＣＨ３；および
ｕ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
からなる群より選択される１個〜６個の基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
【００８６】
［化２６］
2005502705.tif 000013
からなる群より独立して選択され、但し、Ｚおよび／またはＸがＮである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、各々、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもなく；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物についてより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そしてアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、各々は、必要に応じて、以下：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  トリフルオロアルコキシ；
ｅ）  （Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｆ）  ヘテロアルキルまたはＲ１８−ヘテロアルキル；
ｇ）  アリールまたはＲ１８−アリール；
ｈ）  アリールアルキルまたはＲ１８−アリールアルキル；
ｉ）  ヘテロアリールアルキルまたはＲ１８−ヘテロアリールアルキル；
ｊ）  アルコキシ；
ｋ）  −ＳＯ２−アルキル；および
ｌ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
からなる群より選択される１個〜６個の基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、
【００８８】
［化２７］
2005502705.tif 000014
からなる群より独立して選択され、但し、Ｚおよび／またはＸがＮである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、各々、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもなく；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして
ＺはＣである。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物についてさらにより好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そしてアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、各々は、必要に応じて、以下：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  アルコキシ；
ｅ）  トリフルオロアルコキシ；
ｆ）  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ｇ）  −ＳＯ２−アルキル；および
ｈ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
からなる群より選択される１個〜６個の基で置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＨであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ３は、−ＯＨでなく；
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なり、そしてＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、および
【００９０】
［化２８］
2005502705.tif 000015
からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択され、但し、ＸがＮである場合、Ｒ７は、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもなく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；そして
ＺはＣである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物についてなおさらにより好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そしてアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、各々は、必要に応じて、以下：
ａ）  ハロゲン；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  アルコキシ；
ｄ）  トリフルオロアルコキシ；
ｅ）  −ＣＦ３；
ｆ）  −ＳＯ２−アルキル；および
ｇ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
からなる群より選択される１個〜６個の基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なり、そしてＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、および
【００９２】
［化２９］
2005502705.tif 000016
からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択され、但し、ＸがＮである場合、Ｒ７は、−ＯＲ１４でも−ＮＲ１１Ｒ１２でもなく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり；そして
ＺはＣである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物について、一層さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そしてフェニルおよびピリジルからなる群より独立して選択され、各々は、必要に応じて、以下：
ａ）  Ｂｒ、ＦまたはＣｌ；
ｂ）  −ＯＣＦ３；
ｃ）  −ＣＦ３；
ｄ）  メトキシ；
ｅ）  エトキシ；
ｆ）  シクロプロピルメトキシ；
ｇ）  −ＯＣＨ２ＣＦ３；
ｈ）  −ＳＯ２−アルキル；および
ｉ）  −ＳＯ２ＣＦ３；
からなる群より選択される１個〜６個の基で置換され、
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なり、そしてＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびヘテロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ１１およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ１３は、アルキルであり；
Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、同じかまたは異なり、そしてＨおよびアルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１５が−ＯＲ１６である場合、Ｒ１６は、Ｈではなく；そして
ＺはＣである。
【００９４】
式（Ｉ）の例示的な化合物は、下記の表Ａ（ここで化合物の番号Ｓ１、Ｓ２などは、実施例の節で使用される番号付けとは無関係である）に示される。
【００９５】
［化３０−１］
2005502705.tif 000017
【００９６】
［化３０−２］
2005502705.tif 000018
【００９７】
［化３０−３］
2005502705.tif 000019
【００９８】
［化３０−４］
2005502705.tif 000020
【００９９】
［化３０−５］
2005502705.tif 000021
【０１００】
［化３０−６］
2005502705.tif 000022
【０１０１】
［化３０−７］
2005502705.tif 000023
【０１０２】
［化３０−８］
2005502705.tif 000024
【０１０３】
［化３０−９］
2005502705.tif 000025
【０１０４】
［化３０−１０］
2005502705.tif 000026
【０１０５】
［化３０−１１］
2005502705.tif 000027
【０１０６】
［化３０−１２］
2005502705.tif 000028
【０１０７】
［化３０−１３］
2005502705.tif 000029
【０１０８】
［化３０−１４］
2005502705.tif 000030
【０１０９】
［化３０−１５］
2005502705.tif 000031
【０１１０】
［化３０−１６］
2005502705.tif 000032
【０１１１】
［化３０−１７］
2005502705.tif 000033
【０１１２】
［化３０−１８］
2005502705.tif 000034
【０１１３】
［化３０−１９］
2005502705.tif 000035
【０１１４】
［化３０−２０］
2005502705.tif 000036
【０１１５】
［化３０−２１］
2005502705.tif 000037
【０１１６】
［化３０−２２］
2005502705.tif 000038
【０１１７】
［化３０−２３］
2005502705.tif 000039
【０１１８】
［化３０−２４］
2005502705.tif 000040
【０１１９】
［化３０−２５］
2005502705.tif 000041
【０１２０】
［化３０−２６］
2005502705.tif 000042
【０１２１】
［化３０−２７］
2005502705.tif 000043
【０１２２】
［化３０−２８］
2005502705.tif 000044
【０１２３】
［化３０−２９］
2005502705.tif 000045
【０１２４】
［化３０−３０］
2005502705.tif 000046
【０１２５】
［化３０−３１］
2005502705.tif 000047
【０１２６】
［化３０−３２］
2005502705.tif 000048
【０１２７】
［化３０−３３］
2005502705.tif 000049
上記表Ａからの、以下の番号によって表される化合物が、好ましい：Ｓ１−３、Ｓ５、Ｓ７−９、Ｓ１１、Ｓ１６、Ｓ１８、Ｓ２２、Ｓ２６、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｓ３５、Ｓ３７、Ｓ４６、Ｓ４８、Ｓ５０、Ｓ５２、Ｓ５４−５５、Ｓ５７、Ｓ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｓ６５、Ｓ７０、Ｓ８５、Ｓ９０、Ｓ９２、Ｓ１００−１０１、Ｓ１０５、Ｓ１０７−１４３、Ｓ１４５、Ｓ１４７−１４９、Ｓ１５６−１６４、Ｓ１６６、Ｓ６８、Ｓ１７０、Ｓ１７２−１７５、Ｓ１８４、Ｓ１８６、およびＳ２０４−２４０。
【０１２８】
上記表Ａからの、以下の番号によって表されるより化合物が、より好ましい：Ｓ１、Ｓ８、Ｓ１１、Ｓ２６、Ｓ３０、Ｓ３７、Ｓ４４、Ｓ４６、Ｓ４８、Ｓ５０、Ｓ５２、Ｓ５４−５５、Ｓ５７、Ｓ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｓ６５、Ｓ７０、Ｓ８５、Ｓ９０、Ｓ９２、Ｓ１０１、Ｓ１０７−１０８、Ｓ１１６−１１８、Ｓ１２２、Ｓ１２６−１３１、Ｓ１３９、Ｓ１４１、Ｓ１４５、Ｓ１４７、Ｓ１５７−１６０、Ｓ１６８、Ｓ１７０、Ｓ１７２−１７５、およびＳ２１９−２２９。
【０１２９】
上記表Ａからの、以下の番号によって表される化合物が、なおより好ましい：Ｓ１、Ｓ８、Ｓ１１、Ｓ２６、Ｓ３０、Ｓ３７、Ｓ４８、Ｓ５０、Ｓ５４、Ｓ６１、Ｓ６５、Ｓ７０、Ｓ８５、Ｓ１０１、Ｓ１０７−１０８、Ｓ１１７、Ｓ１２６−１２８、Ｓ１３１、Ｓ１５７−１６０、Ｓ１７４−１７５、Ｓ２１９−２２０、およびＳ２２５−２２８。
【０１３０】
上記表Ａからの、以下の番号によって表される化合物が、さらにより好ましい：Ｓ８、Ｓ４８、Ｓ５０、Ｓ５４、Ｓ１０８、Ｓ１６０、Ｓ１７４、およびＳ２２０。
【０１３１】
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、および回転異性体を含む）は、本発明の一部であるように企図される。本発明は、両者の純粋形態または混合形態（ラセミ混合物を含む）で、ｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を使用してか、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、調製され得る。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）として、存在し得る。一般的に、水、エタノール等のような薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態に等価である。
【０１３３】
式Ｉの化合物は、有機酸または有機塩基、および無機酸または無機塩基と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な塩基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウム。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩もまた、企図される。特定の化合物（例えば、カルボキシルル基またはフェノール性ヒドロキシル基を保有する化合物）は、天然に酸性で存在する。フェノール塩は、当業者に周知の手順に従って、前出の塩基のいずれかと共に、酸性化合物を加熱することによって作製され得る。本発明の目的のために、これら化合物のアルミニウム塩、金塩および銀塩もまた企図される。塩形成に適切な酸の例としては、以下である：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸。これらの塩は、慣用的な様式で塩を生成するために、充分な量の所望の酸と遊離塩基形態を接触させることによって、調製される。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウムの希水溶液）で塩を処理することによって再生され得る。
【０１３４】
上記のように、本発明は、増殖性疾患（癌）の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、その処置としては、細胞の異常増殖（形質転換した細胞を含む）の処置を必要とする患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）において、本発明の有効量の化合物ならびに有効量の化学療法剤、生物学的薬剤、外科手術（例えば、前立腺切除）、および／または照射（好ましくは、γ線照射）と同時かまたは連続して投与することによって、細胞の異常増殖を処置をすること（阻害すること）が挙げられる。細胞の異常増殖とは、正常な制御機構（例えば、接触阻害またはアポトーシス）とは無関係の細胞増殖を意味し、これらは、以下を含む：（１）活性化ｒａｓガン原性遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子における、ガン原性変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化された腫瘍細胞；ならびに（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖。
【０１３５】
好ましい実施形態において、本発明の使用は、腫瘍増殖の処置を必要とする患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）において、（１）本発明の有効量の化合物、ならびに（２）有効量の抗腫瘍剤／抗体微小管剤；生物学的薬剤および／または外科手術（例えば、前立腺切除）および／または照射治療法を、同時かまたは連続して投与することによって、腫瘍増殖を処置または阻害するための使用を含む。処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：上皮癌（例えば、前立腺癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、膵外分泌腺癌のような膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸アデノーマのような、結腸性癌）、卵巣癌、および膀胱癌。処置され得る他の癌としては、以下が挙げられる：黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状腺濾胞性癌、および脊髄形成異常症候群。
【０１３６】
（生物学的データ）
（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データ）
（方法：）
ヒト組換え３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（１７β−ＨＳＤ３）を調製するために、ヒト１７β−ＨＳＤ３型で安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、酵素のために、コンフルエントになるまで培養し、そして収集した。これらの細胞を、単離緩衝液（２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５Ｍ  スクロース、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ、５μｇ／ｍｌ  アンチパインおよび５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）中に、５．０×１０６細胞／ｍｌおよび１．０×１０７細胞／ｍｌの間の濃度に懸濁した。これらの細胞を、氷上で、４回の１０秒間バーストのためにＮｏ．４０の出力設定にした、微量超音波細胞破壊機（ｍｉｃｒｏ−ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）を使用して、超音波処理した。次いで、破壊した細胞を、４℃で６０分間１００，０００×ｇで遠心分離し、そして得られたペレットを懸濁し、微量遠心チューブにアリコートし、そして−８０℃で保存した。
【０１３７】
１４Ｃ−アンドロステンジオンの１４Ｃ−テストステロンへの変換（これは主に、１７β−ＨＳＤ３の酵素的作用を介して生じる）を測定するために、反応緩衝液（１２．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）、ＮＡＤＰＨ補因子（終濃度  １ｍＭ）、試験化合物、１７β−ＨＳＤ３酵素（３０μｇタンパク質）および１４Ｃ−アンドロステンジオン基質（１００ｎＭ；２．７ｎＣｉ／チューブ）を、１３×１００のホウ化ケイ酸（ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ）ガラスチューブに加え、０．５ｍＬ／チューブの総量にする。これらのチューブを、予め温めた３７℃の水浴中に３０分間置いた。次いで、この反応を１ｍｌのエチルエーテルを添加することによって停止した。これらのチューブを、卓上遠心器で４℃で２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、次いでドライアイス−メタノール浴で瞬時凍結した。エタノール層を別のガラスチューブにデカントし、次いで圧縮窒素ガスを使用して、減圧して乾燥させた。これらのサンプルをクロロホルム（２０ｍＬ）に再懸濁し、そしてシリカＧ６０薄層クロマトグラフィープレート上にスポットした。このプレートを、クロロホルム：酢酸エチル（３：１）中に置くことによって、１４Ｃ−アンドロステンジオン基質および１４Ｃ−テストステロン生成物を分離した。このプレートを乾燥させ、一晩暴露し、ＦＵＪＩ  ＦＬＡ２０００ホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）でスキャンして定量した。
【０１３８】
１７β−ＨＳＤ３活性の％阻害は、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）のパーセントと１００％との間の差である。ＭＳＢのパーセントを、以下の等式により規定した。ここで、「ｄｐｍ」は「１分間あたりの解離」を表す：
【０１３９】
［化３１］
2005502705.tif 000050
次いで、式Ｉを有する化合物が結合のうちの５０％の阻害を生じる濃度を使用して、Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を使用して、阻害定数（「Ｋｉ」）を決定する。
【０１４０】
式Ｉを有する化合物が、１７β−ＨＳＤ３を様々な程度に阻害し得ることが、認識される。本発明の実行に有用なこれらの化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ単位）により測定する場合、１７β−ＨＳＤ３を結合する強力な親和性を提示する。これらの化合物に対する活性（ポテンシー）を、これらのＫｉ値を測定することによって決定する。Ｋｉ値がより小さいほど、化合物は、特定のＮＫ酵素を阻害するのにより活性である。
【０１４１】
本発明の化合物は、約０．００５ｎＭ〜約１００ｎＭ超の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型結合活性の範囲を有する。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲、より好ましくは約０．００５ｎＭ〜５０ｎＭの範囲、そしてさらにより好ましくは約０．００５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。なおさらにより好ましい化合物は、約０．００５ｎＭ〜０．０５０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１４２】
本発明により記述された化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【０１４３】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１４４】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１４５】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１４７】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１４８】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１４９】
単位用量の製剤中の活性成分（化合物）の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１５０】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。化合物（Ｉ）の投薬レジメンは、２回〜４回（好ましくは、２回）に分割した用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の範囲の経口投与であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうちの１週間または４週間のうちの３週間）もまた、使用され得る。
【０１５２】
この化学療法薬および／または放射線療法は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従って、本発明の化合物と共に投与できる。以下の表１．０は、本発明の方法で有用な一部の代表的な化学療法薬の投薬量および投薬レジメンを示す。この化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えることができることは、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の患者に対する観察された効果を考慮して、また、投与した化学療法薬に対する疾患の観察された応答を考慮して、変えることができる。
【０１５３】
（表１．０）
（例示的な化学療法剤の投薬量および投薬レジメン）
シスプラチン：４週間毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）＊
カルボプラチン：４週間毎に３００〜３６０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）
タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）：３週間毎に６０〜１００ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）
ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）：３週間毎に７５０〜１３５０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）
タキソール：３週間毎に６５〜１７５ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）
＊（ＩＶ）−静脈内
抗アンドロゲン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤を、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）において認可された薬剤の製品情報シートに記入された投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療的プロトコルに従って、本発明の化合物と共に投与し得る。これらの薬剤の投与は、処置されるべき疾患およびこのような疾患に対する公知の薬剤の効果に依存して変化し得ることは、当業者に理解される。また、臨床医の知識に従って、治療的プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）を、患者に対する投与された試薬の観察される効果を考慮し、そして投与される治療剤に対する疾患の観察される応答を考慮して変更し得る。
【実施例】
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキームならびに以下の調製および実施例において、当業者に公知のプロセスによって調製し得る。
【０１５５】
本発明の化合物を、以下の代表的な実施例によって説明されるように調製し得る。
【０１５６】
（スキーム１）
【０１５７】
［化３２］
2005502705.tif 000051
スキーム１に示されるように、ピペラジン−ピペリジンコアを、適切な塩化物に付加し得る。脱保護およびアシル化により、所望の生成物を得る。
【０１５８】
（スキーム２）
【０１５９】
［化３３］
2005502705.tif 000052
あるいは、より立体的に妨害されたピペラジンについて、上記のスキーム２に示されるように、直接的なカップリングは、立体化学的に所望の生成物を得るのに首尾良い。
【０１６０】
（スキーム３）
【０１６１】
［化３４］
2005502705.tif 000053
立体化学的なアナログを、上記のスキーム３に示されるようように、保護基の連続的改変によって調製し得る。
【０１６２】
（スキーム４）
【０１６３】
［化３５］
2005502705.tif 000054
所望の塩化物の合成を、適切なアルデヒドに適切な有機金属を添加することによって達成し得る（上記のスキーム４を参照のこと）。次いで、この得られたアルコールを、標準的な条件下で必要な塩化物に変換する。
【０１６４】
（スキーム５）
【０１６５】
［化３６］
2005502705.tif 000055
置換ピペラジンを、上記のスキーム５に示されるように、市販されるジケトピペラジンの還元、または代替的に所望のアミノ酸から、調製し得る。
【０１６６】
（スキーム６）
【０１６７】
［化３７］
2005502705.tif 000056
Ｎ−ＢＯＣまたはＮ−アシルピペリジン酢酸を、以前に記載されるように、４−ピペリジン酢酸の還元によって調製し得る（上記のスキーム６を参照のこと）。
【０１６８】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例証され、これらは本開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似の構造は、当業者に理解され得る。
【０１６９】
（調製用実施例１）
【０１７０】
［化３８］
2005502705.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＣＣ（４３．２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０  Ｍ、１．０当量）の溶液に、０℃にて、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーに、エチルＮ−ベンジルグリシネート（８．１ｍＬ、１．０当量）を１５分にわたって添加した。この得られた溶液を、０℃にて２時間、そして室温にて１時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、油状物を得た（２０．７ｇ、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０７）。この中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、これにＨＣｌ（ｇ）を４時間バブリングした。この溶液をＮ２で浄化し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、固体を得、この固体をさらに精製することなく使用した（１１．３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６１。
【０１７１】
（調製用実施例２−５．１０）
基本的に調製用実施例１に示される同様の手順によって、以下の表１の列２に列挙される適切なアミノ酸を使用して、表１の列３に列挙される化合物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０１７２】
（表１）
【０１７３】
【表１】
2005502705.tif 000058
（調製用実施例６）
【０１７４】
［化３９］
2005502705.tif 000059
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬＡＨ（１３７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．３当量）を滴下した。添加が終了した後、この得られた溶液を、一晩加熱還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして水（５．２３ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２３  ｍＬ）および水（５．２３ｍＬ）のゆっくりした連続的な添加によってクエンチした。この得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。この残渣をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中で５％  ＭｅＯＨ、１０％  ＭｅＯＨ、５％ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）、１０％ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）および２０％ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）の勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体を得た（３．０３ｇ、７４％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２９。
【０１７５】
（調製用実施例７−１３．１）
基本的に調製用実施例６に示される同様の手順によって、以下の表２の列２に列挙される適切なピペラジンジオンを使用して、表２の列３に列挙される化合物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０１７６】
（表２）
【０１７７】
【表２−１】
2005502705.tif 000060
【０１７８】
【表２−２】
2005502705.tif 000061
（調製用実施例１４）
【０１７９】
［化４０］
2005502705.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の調製用実施例９からの生成物（８．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（７．５ｇ、１．０２当量）を添加した。この得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、分離した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液としてヘキサン溶液中１０％  ＥｔＯＡｃを使用して精製した（１０．６ｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３３。
【０１８０】
（調製用実施例１５および１６）
基本的に調製用実施例１４に示される同様の手順によって、以下の表３の列２に列挙される調製用実施例８および調製用実施例１２からの適切な化合物を使用して、表３の列３に列挙される化合物を調製した。
【０１８１】
（表３）
【０１８２】
【表３】
2005502705.tif 000063
（調製用実施例１７）
（工程Ａ：）
【０１８３】
［化４１］
2005502705.tif 000064
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のピペリジン−４−酢酸（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２．８６ｍＬ、２．２当量）を添加した。この得られた溶液を、１２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく使用した（１０ｇ、８４％収率）。
【０１８４】
（工程Ｂ：）
【０１８５】
［化４２］
2005502705.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の調製用実施例１７、工程Ａからの生成物（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＭＳＮＣＯ（６．３ｍＬ、５．０当量）次いでＴＥＡ（２．０ｍＬ、１．５当量）を添加した。この得られた溶液を０℃にて３時間撹拌し、そして水の添加によってクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液として８：９２のＭｅＯＨ中（１０％）ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用して精製した（１．２ｇ、６０％収率）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２１５。
【０１８６】
（工程Ｃ：）
【０１８７】
［化４３］
2005502705.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２９ｍＬ）および水（１４  ｍＬ）中の調製用実施例１７、工程Ｂからの生成物（１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３３ｇ、２．４当量）の溶液を、３時間加熱還流した。この得られた溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１６．１ｍＬ、２．９８当量）の添加によって中和し、そして減圧下で濃縮した。この得られた生成物を、水とトルエンの共沸除去によってさらに乾燥しゴム状物を得た（１．１ｇ、定量的収率）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝１８７。
【０１８８】
（調製実施例１８）
（工程Ａ）
【０１８９】
［化４４］
2005502705.tif 000067
調製実施例１７、工程Ａから得た生成物（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５−クロロジベンゾスベラン（３．４ｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、５．０当量）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。その反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用する）で精製した（３．４５ｇ、収率７９％）。
【０１９０】
（工程Ｂ）
【０１９１】
［化４５］
2005502705.tif 000068
調製実施例１８、工程Ａから得た生成物の溶液（３．４５ｇ、９．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３当量）中にて、４時間にわたって、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。その水層を約４℃で冷却して、結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、そして減圧中にて乾燥して、無色結晶を得た（１．９ｇ、収率５９％）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３３６。
【０１９２】
（調製実施例１８．１０）
【０１９３】
［化４６］
2005502705.tif 000069
−７８℃で、ＬＤＡ（３．９７ｍＬ、１．４当量、ＴＨＦ／ヘプタン中で２．０Ｍ）に、ＥｔＯＡｃ（５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を２０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．１３ｇ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、２時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチした。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用する）で精製した（１．０ｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８８。
【０１９４】
（調製実施例１８．１１）
【０１９５】
［化４７］
2005502705.tif 000070
調製実施例１８．１０で調製した化合物（０．２４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（３ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その水層を５％クエン酸で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗化合物を、さらに精製することなく使用した（０．１７ｇ、収率７７％）。
【０１９６】
（調製実施例１９）
【０１９７】
［化４８］
2005502705.tif 000071
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン酢酸（これは、米国特許第５，８７４，４４２号で記述されている）（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．７ｍＬ、１．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化トリメチルアセチル（５．１ｍＬ、１．０当量）を加えた。得られたスラリーを、０℃で、１．５時間攪拌した後、トルエン（２０ｍＬ）中の調製実施例１０から得た生成物（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、得られた溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液を使用する）で精製した（１１．１ｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５８。
【０１９８】
（調製実施例１９．１）
【０１９９】
［化４９］
2005502705.tif 000072
調製実施例１９で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。
【０２００】
（調製実施例２０）
【０２０１】
［化５０］
2005502705.tif 000073
調製実施例１１から得た生成物（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製実施例１９で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．８５ｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４６。
【０２０２】
（調製実施例２１）
【０２０３】
［化５１］
2005502705.tif 000074
２（Ｓ）−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および実施例１８、工程Ｂから得た生成物（０．４４ｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．３当量）、ＮＭＭ（０．３０ｍＬ、２．５当量）およびＤＥＣ（０．２７ｇ、１．３当量）を加え、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（０．５４ｇ、収率９４％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５１８。
【０２０４】
（調製実施例２２）
【０２０５】
［化５２］
2005502705.tif 000075
調製実施例７から得た生成物およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン酢酸を使用して、調製実施例２１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５８。
【０２０６】
（調製実施例２３）
【０２０７】
［化５３］
2005502705.tif 000076
調製実施例１４（１０．４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９５ｇ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒ装置にて、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。その反応混合物をセリットで濾過し、その濾液を減圧中にて濃縮して、オイルとして、その生成物を得（６．９３ｇ、収率９１％）、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４３。
【０２０８】
（調製実施例２４〜２８．１０）
表４の２欄で列挙した調製実施例１５、１６、１９、１９．１、２０および２２から得た適当な化合物を使用して、調製実施例２３で示した手順とほぼ同じ手順により、表４の３欄で列挙した化合物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０２０９】
（表４）
【０２１０】
【表４−１】
2005502705.tif 000077
【０２１１】
【表４−２】
2005502705.tif 000078
（調製実施例２９）
【０２１２】
［化５４］
2005502705.tif 000079
調製実施例２５から得た生成物（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５当量）およびＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ、２．４当量）を加え、得られた溶液を、室温で、９６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．２７ｇ、収率６６％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４０３。
【０２１３】
（調製実施例３０）
【０２１４】
［化５５］
2005502705.tif 000080
調製実施例２６から得た生成物を使用して、調製実施例２９で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．３３ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２６。
【０２１５】
（調製実施例３１）
【０２１６】
［化５６］
2005502705.tif 000081
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．６ｍＬ、２．０当量）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．４ｇ、６ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２８ｇ、３ｍｏｌ％）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、ＣＯ（４０ｐｓｉ）下にて、５０℃で、６時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用する）で精製して、所望生成物（５．６ｇ、収率６１％）およびビスカルボニル化生成物（１．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１６。
【０２１７】
（調製実施例３２）
【０２１８】
［化５７］
2005502705.tif 000082
調製実施例３１から得た生成物（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、−５℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ、２．２当量）を加えた。得られた溶液を１５分間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用する）で精製した（０．５５ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１８６。
【０２１９】
（調製実施例３３）
【０２２０】
［化５８］
2005502705.tif 000083
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１．０７ｇ、１．４当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．４当量）を滴下した。得られた溶液を、−４０℃で、２時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製実施例３２（０．５６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から得た生成物を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。得られた溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製してオイル（０．３ｇ、収率３４％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２９９。
【０２２１】
（調製実施例３３．１および３３．２）
以下の表４．１の３欄で列挙したハロゲン化アリールおよび２欄で列挙したアリールアルデヒドを使用して、調製実施例３３で示した手順とほぼ同じ手順により、表４．１の４欄で示した生成物を調製した。
【０２２２】
（表４．１）
【０２２３】
【表４Ａ】
2005502705.tif 000084
（調製実施例３４〜４０）
以下の表４．１、２欄のハロゲン化アリールおよび表４．２、３欄のアリールアルデヒドを使用して、調製実施例３３で示した手順とほぼ同じ手順により、表４．１、４欄で示した生成物を調製した。
【０２２４】
（表４．２）
【０２２５】
【表５】
2005502705.tif 000085
（調製実施例４０．１）
【０２２６】
［化５９］
2005502705.tif 000086
無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解した５−トリフルオロメチル−２−フランカルボン酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を２時間還流し、次いで、室温で、２０時間攪拌した。５％ＫＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。無色オイル３４０ｍｇ（７４％）が得られた。
【０２２７】
このオイル（３３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＢａＭｎＯ４（２．０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、そしてＮ２下にて、３時間還流した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、この混合物をセリットで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１１０ｍｇ）を、以下の調製実施例４１．６の調製に直接使用した。
【０２２８】
（調製実施例４０．２）
【０２２９】
［化６０］
2005502705.tif 000087
４−ニトロベンゾニトリル（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を（ＣＨ３）３ＣＳＮａ（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）を使用する）で精製した。白色固形物（２．３８ｇ、６２％）が得られた。
【０２３０】
（調製実施例４０．３）
【０２３１】
［化６１］
2005502705.tif 000088
４−ｔｅｒｔ−ブチルチオベンゾニトリル（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ２下にて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で２０％、７．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗アルデヒド８５０ｍｇ（これは、調製実施例４１．７の調製に直接使用した）を得た。
【０２３２】
（調製実施例４１）
【０２３３】
［化６２］
2005502705.tif 000089
４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、臭化フェニルマグネシウム（３．１６ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、２．０当量）を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で、１時間攪拌し、そして−４℃で、一晩保存した。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．３９ｇ、収率９３％）。
【０２３４】
（調製実施例４１．１〜４１．８）
以下の表４．３の２列のアリールアルデヒドおよび臭化フェニルマグネシウムを使用して、調製実施例４１で示した手順とほぼ同じ手順により、表４．３の３列で示した生成物を調製した。
【０２３５】
（表４．３）
【０２３６】
【表６】
2005502705.tif 000090
（調製実施例４１．１０〜４１．１６）
以下の表４．４の２列の適当な化合物を単に置換して、調製実施例４１で示した手順とほぼ同じ手順により、表４．４の３列で示した化合物を調製した。
【０２３７】
（表４．４）
【０２３８】
【表７】
2005502705.tif 000091
（調製実施例４２）
【０２３９】
［化６３］
2005502705.tif 000092
調製実施例３２で調製した３−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用して、調製実施例４１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６４．
（調製実施例４３）
【０２４０】
［化６４］
2005502705.tif 000093
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２５ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、１．２当量）を滴下した。得られた橙色溶液を４０分間攪拌した後、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．１ｍＬ、１．３当量）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、そして水を加えることにより、クエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した。この部分的に精製した残基を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２溶液中３％ＭｅＯＨを使用して、再精製し、油状物を得た（０．３７ｇ、収率１６％）。
【０２４１】
（調製実施例４４〜５４．１４）
表５、２列のハロゲン化アリールおよび表５、３列のアリールアルデヒドを使用して、調製実施例４３で示した手順とほぼ同じ手順により、表５、４列で示した化合物を調製した。
【０２４２】
（表５）
【０２４３】
【表８−１】
2005502705.tif 000094
【０２４４】
【表８−２】
2005502705.tif 000095
（調製実施例５５）
（工程Ａ）
【０２４５】
［化６５］
2005502705.tif 000096
２−トリフルオロメチル−５−ピリジンカルボン酸（０．５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ、１．２当量）を滴下し、得られた溶液を還流状態まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、２．３当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．１９ｇ、１．２当量）で処理した。得られた溶液を、室温で、３日間攪拌し、水（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、７０：３０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用する）で精製した（０．２９ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３５。
【０２４６】
（工程Ｂ）
【０２４７】
［化６６］
2005502705.tif 000097
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製実施例５５、工程Ａから得た生成物（０．２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化フェニルマグネシウム（２．９１ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして６時間攪拌した。その反応を、水を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．２４ｇ、定量収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５２。
【０２４８】
（工程Ｃ）
【０２４９】
［化６７］
2005502705.tif 000098
調製実施例５５、工程Ｂから得た生成物（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中にて、室温で、ＮａＢＨ４（０．０５３ｇ、１．５当量）と共に、５時間攪拌した。得られた溶液を、水を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．１５ｇ、収率６６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５４。
【０２５０】
（調製実施例５５．１）
【０２５１】
［化６８］
2005502705.tif 000099
４−ヒドロキシベンゾフェノン（０．５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、１．５当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステルを加え、得られた溶液を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を使用する）で精製した（０．６７ｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８１。
【０２５２】
（調製実施例５５．１０）
【０２５３】
［化６９］
2005502705.tif 000100
塩化４−クロロフェニルマグネシウムを単に置換して、調製実施例５５、工程Ｂで示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝。
【０２５４】
（調製実施例５５．１１）
【０２５５】
［化７０］
2005502705.tif 000101
４−ヒドロキシベンゾフェノン（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩（１．０９ｇ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．４８ｇ、５．０当量）の溶液を、アセトン（５０ｍＬ）中にて、還流状態で、２４時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、さらに３２時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、さらに精製することなく使用した（１．３６ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
【０２５６】
（調製実施例５５．１２〜５５．１４）
表５．１１の１列の適当な塩化物を単に置換して、調製実施例５５．１１で示した手順とほぼ同じ手順により、表５．１１の２列の表題化合物を調製した。
【０２５７】
（表５．１１）
【０２５８】
【表９】
2005502705.tif 000102
（調製実施例５５．１５）
【０２５９】
［化７１］
2005502705.tif 000103
４−ヒドロキシベンゾフェノン（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．７７ｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．２０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）溶液を、２．５時間にわたって、１２０〜１２５℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．３９ｇ、収率３１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。
【０２６０】
（調製実施例５５．１６〜５５．１７）
表５．１２の１列の適当な化合物を単に置換して、調製実施例１５で示した手順とほぼ同じ手順により、表５．１２の２列で示した化合物を調製した。
【０２６１】
（表５．１２）
【０２６２】
【表１０】
2005502705.tif 000104
（調製用実施例５５．１８）
【０２６３】
［化７２］
2005502705.tif 000105
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾフェノン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、臭化ネオペンチル（３．０５ｇ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２．０当量）、ＫＩ（２．８５ｇ、１．７当量）およびＣｕＩ（３８ｍｇ、２ｍｏｌ％）の溶液を、９５℃にて４８時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出液としてヘキサン溶液中３０％  ＥｔＯＡｃを使用して精製した（０．１ｇ、４％収率）。
【０２６４】
（調製用実施例５５．１９）
【０２６５】
［化７３］
2005502705.tif 000106
トリメチルアセチルクロリド（０．７５ｍＬ、１．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−アミノベンゾフェノン（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０６ｍＬ、１．５当量）の溶液に０℃にて添加した。この得られた溶液を１．５時間撹拌し、室温まで温め、そして飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。この得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、この合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶出液としてヘキサン溶液中３０％  ＥｔＯＡｃを使用して精製した（１．２８ｇ、９０％収率）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０２６６】
（調製用実施例５５．１９１）
【０２６７】
［化７４］
2005502705.tif 000107
基本的に調製用実施例５５．１９に示される同じ手順によって、トリフルオロスルホン酸無水物のみを代えて、上記の化合物を調製した。
【０２６８】
（調製用実施例５５．１９２）
【０２６９】
［化７５］
2005502705.tif 000108
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製用実施例１７７からの化合物（０．２５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてヘキサメチルジシラザンリチウム（０．８９ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、２．２当量）を滴下した。この得られた溶液を５分間撹拌し、そしてＭｅＩ（０．２ｍＬ、０．８当量）を添加した。この得られた溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶出液として７５：２５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶液を使用して精製した（０．０３０ｇ、１２％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６３２。
【０２７０】
（調製用実施例５５．２）
【０２７１】
［化７６］
2005502705.tif 000109
基本的に調製用実施例５５．１に示される同じ手順によって、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドのみを代えて、上記の化合物を調製した（０．７０ｇ、８９％収率）：ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２２３。
【０２７２】
（調製用実施例５６）
【０２７３】
［化７７］
2005502705.tif 000110
基本的に調製用実施例５５、工程Ｃに示される同じ手順によって、４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を使用して、上記の化合物を得た（０．７７ｇ、３４％収率）。
【０２７４】
（調製用実施例５６．１）
【０２７５】
［化７８］
2005502705.tif 000111
基本的に調製用実施例５５、工程Ｃに示される同じ手順によって、調製用実施例５５．１からの生成物を使用して、上記の化合物を調製し（０．６３ｇ、９７％収率）、そしてさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
（調製用実施例５６．２）
【０２７７】
［化７９］
2005502705.tif 000112
４−メチルチオベンズハイドロール（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３５％、５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を４０℃で３日間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３（１００ｇ）上に注いだ。水（８００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーによって、で精製した。白色固体（１．２１ｇ、９２％）を得た。
【０２７８】
（調製用実施例５６．３および５６．４）
４−トリフルオロメチルスルホニルベンズハイドロールおよび４−ｔ−ブチルスルホニルベンズハイドロールを、調製用実施例５６．２に記載されるのと同様の方法を使用して調製した。
【０２７９】
（調製用実施例５６．１０〜５６．５２）
基本的に調製用実施例５６に示される同じ手順によって、表５．１４の列２の適切な化合物のみを代えて、表５．１４の列２の化合物を調製した：
（表５．１４）
【０２８０】
【表１１−１】
2005502705.tif 000113
【０２８１】
【表１１−２】
2005502705.tif 000114
【０２８２】
【表１１−３】
2005502705.tif 000115
（調製用実施例５７）
【０２８３】
［化８０］
2005502705.tif 000116
トルエン（１０ｍＬ）中の４−４’−ジクロロベンズハイドロール（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＳＯＣｌ２（０．５２ｍＬ、１．７当量）を滴下した。この得られた溶液を、０℃にて１時間撹拌し、そして室温まで温め、そして一晩撹拌した。この粗反応混合物を減圧下で濃縮し、上記の化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（１．０２ｇ、９５％収率）。
【０２８４】
（調製用実施例５８〜８２．４３）
基本的に調製用実施例５７に示される同じ手順によって、表６の列３の化合物を、表６の列２の対応するアルコールから調製した：
（表６）
【０２８５】
【表１２−１】
2005502705.tif 000117
【０２８６】
【表１２−２】
2005502705.tif 000118
【０２８７】
【表１２−３】
2005502705.tif 000119
【０２８８】
【表１２−４】
2005502705.tif 000120
【０２８９】
【表１２−５】
2005502705.tif 000121
【０２９０】
【表１２−６】
2005502705.tif 000122
（調製用実施例８３）
【０２９１】
［化８１］
2005502705.tif 000123
Ａｃ２Ｏ（１０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＮ２のもと無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のビス（３−チエニル）メタノールの攪拌溶液に添加した。この混合物を、１６時間攪拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、その溶媒をエバポレートした。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇ（５８％）の固体を与えた。
【０２９２】
（調製実施例８４）
【０２９３】
［化８２］
2005502705.tif 000124
調製実施例８３に示したものと本質的に同じ手順によって、ビス（２−チエニル）メタノールを用いて、上記の化合物を調製した。
【０２９４】
（調製実施例８５）
【０２９５】
［化８３］
2005502705.tif 000125
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の、調製実施例２６からの生成物（０．３５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズヒドリルクロリド（０．２７ｍＬ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ，２．５当量）およびＫＩ（０．０６３ｇ，４０ｍｏｌ％）の溶液を、加熱して２２時間に亘って還流させた。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．３２ｇ，５９％収量）。ＬＣＭＳ＝５６８。
【０２９６】
（調製実施例８６〜１０６．２８Ｌ）
調製実施例８５において示したものと本質的に同じ手順によって、以下の表７の第２列におけるアミンおよび表７の第３列におけるクロリドを使用して、表７の第４列（ＣＭＰＤ）の化合物を、調製した。
【０２９７】
【表１３−１】
2005502705.tif 000126
【０２９８】
【表１３−２】
2005502705.tif 000127
【０２９９】
【表１３−３】
2005502705.tif 000128
【０３００】
【表１３−４】
2005502705.tif 000129
【０３０１】
【表１３−５】
2005502705.tif 000130
【０３０２】
【表１３−６】
2005502705.tif 000131
【０３０３】
【表１３−７】
2005502705.tif 000132
【０３０４】
【表１３−８】
2005502705.tif 000133
【０３０５】
【表１３−９】
2005502705.tif 000134
【０３０６】
【表１３−１０】
2005502705.tif 000135
【０３０７】
【表１３−１１】
2005502705.tif 000136
【０３０８】
【表１３−１２】
2005502705.tif 000137
【０３０９】
【表１３−１３】
2005502705.tif 000138
【０３１０】
【表１３−１４】
2005502705.tif 000139
【０３１１】
【表１３−１５】
2005502705.tif 000140
【０３１２】
【表１３−１６】
2005502705.tif 000141
【０３１３】
【表１３−１７】
2005502705.tif 000142
（調製実施例１０６．２８Ｍ）
【０３１４】
［化８４］
2005502705.tif 000143
調製実施例１０６．２８Ｋから得た生成物を単に置換して、調製実施例２１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（収率５４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０４。
【０３１５】
（調製実施例１０６．２９および１０６．３０）
調製実施例１０６．２８で調製した化合物および表７．１の２欄のヨウ化物を単に置換して、調製実施例５５．１１で示した手順とほぼ同じ手順により、表７．１の３欄で示した化合物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０３１６】
（表７．１）
【０３１７】
【表１４−１】
2005502705.tif 000144
【０３１８】
【表１４−２】
2005502705.tif 000145
（調製実施例１０７および１０８）
【０３１９】
［化８５］
2005502705.tif 000146
調製実施例９２から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１０７（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６９。
【０３２０】
調製実施例１０８（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６９。
【０３２１】
（調製実施例１０９および１１０）
【０３２２】
［化８６］
2005502705.tif 000147
フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の１０％ヘキサン溶液を使用する）により、調製実施例９３から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１０９（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０３２３】
調製実施例１１０（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０３２４】
（調製実施例１１１および１１２）
【０３２５】
［化８７］
2005502705.tif 000148
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡを使用する）を使用して、調製実施例１０１から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１１１（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６４７。
【０３２６】
調製実施例１１２（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６４７。
【０３２７】
（調製実施例１１３および１１４）
【０３２８】
［化８８］
2005502705.tif 000149
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡを使用する）を使用して、調製実施例１０２から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１１３（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６１３。
【０３２９】
調製実施例１１４（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６１３。
【０３３０】
（調製実施例１１５および１１６）
【０３３１】
［化８９］
2005502705.tif 000150
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡを使用する）を使用して、調製実施例１０３から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１１５（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６９７。
【０３３２】
調製実施例１１６（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６９７。
【０３３３】
（調製実施例１１７および１１８）
【０３３４】
［化９０］
2005502705.tif 000151
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡを使用する）を使用して、調製実施例１０４から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１１７（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６８１。
【０３３５】
調製実施例１１８（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６８１。
【０３３６】
（調製実施例１１９および１２０）
【０３３７】
［化９１］
2005502705.tif 000152
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡを使用する）を使用して、調製実施例１０５から得た生成物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
調製実施例１１９（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０３３８】
調製実施例１２０（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０３３９】
（調製実施例１２４）
【０３４０】
［化９２］
2005502705.tif 000153
調製実施例９１から得た生成物（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で、４Ｍ  ＨＣｌ中にて、１時間攪拌した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０３４１】
（調製実施例１２５〜１３０）
表９、２欄で示した化合物を使用して、調製実施例１２４で示した手順とほぼ同じ手順により、表９、３欄の化合物を調製した。
【０３４２】
（表９）
【０３４３】
【表１５−１】
2005502705.tif 000154
【０３４４】
【表１５−２】
2005502705.tif 000155
（調製実施例１３４）
【０３４５】
［化９３］
2005502705.tif 000156
調製実施例５７から得た生成物（２．１３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、調製実施例６から得た生成物（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．２３ｇ、２０ｍｏｌ％）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、一晩加熱し還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中の５％（１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、固形物を得た（１．８ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６３。
【０３４６】
（調製実施例１３５〜１４４．１０）
表１０の２欄で示した塩化物および表１０の３欄で示したアミンを使用して、調製実施例１３４で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０の４欄の生成物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０３４７】
（表１０）
【０３４８】
【表１６−１】
2005502705.tif 000157
【０３４９】
【表１６−２】
2005502705.tif 000158
【０３５０】
【表１６−３】
2005502705.tif 000159
（調製実施例１４５および１４６）
【０３５１】
［化９４］
2005502705.tif 000160
調製実施例１３８からの生成物のジアステレオマーの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離することによって、生成物を調製した：
調製実施例１４５（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３０。
【０３５２】
調製実施例１４６（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３０。
【０３５３】
（調製実施例１４９）
（工程Ａ）
【０３５４】
［化９５］
2005502705.tif 000161
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の無水物（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（５．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を−１０℃で１時間攪拌し、室温に温め、そして１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ溶液を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２０ｇ、１４％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４５。
【０３５５】
（工程Ｂ）
【０３５６】
［化９６］
2005502705.tif 000162
調製実施例１４９の工程Ａからの生成物を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）中で室温で１０分間攪拌し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、そして調製実施例３０からの生成物（０．２４ｇ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ、８当量）およびＫＩ（０．０５４ｇ、４０ｍｏｌ％）を添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２０ｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７９。
【０３５７】
（調製実施例１５０）
【０３５８】
［化９７］
2005502705.tif 000163
調製実施例１３４からの生成物（０．５ｇ、１．２当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペラジン酢酸（０．２８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２８ｇ、１．３当量）、ＯＨＢｔ（０．２０ｇ、１．３当量）およびＮＭＭ（９０．３１ｍＬ、２．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中室温で３日間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０３５９】
粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固形物を得た（０．５７ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８８。
【０３６０】
（調製実施例１５１〜１７２）
調製実施例１５０に記載の手順とほぼ同じ手順により、表１１の欄２に示されるような化合物を使用して、表１１の欄３における生成物を調製した：
（表１１）
【０３６１】
【表１７−１】
2005502705.tif 000164
【０３６２】
【表１７−２】
2005502705.tif 000165
【０３６３】
【表１７−３】
2005502705.tif 000166
【０３６４】
【表１７−４】
2005502705.tif 000167
【０３６５】
【表１７−５】
2005502705.tif 000168
【０３６６】
【表１７−６】
2005502705.tif 000169
（調製実施例１７２．１０）
【０３６７】
［化９８］
2005502705.tif 000170
調製実施例１４４で調製した化合物（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および調製実施例１８．１１で調製した化合物（０．１７ｇ、１．２当量）を単に置換して、調製実施例１５０で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１１ｇ、収率３１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５３６。
【０３６８】
（調製実施例１７３および１７４）
表１２、２欄で示した化合物を使用して、調製実施例１９で示した手順とほぼ同じ手順により、表１２、３欄で示した生成物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０３６９】
（表１２）
【０３７０】
【表１８】
2005502705.tif 000171
（調製実施例１７５および１７６）
【０３７１】
［化９９］
2005502705.tif 000172
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）を使用して、調製実施例８５から得た生成物を、個々のジアステレオマーに分離した。異性体１の溶出に続いて、この溶離液を、異性体２の溶出のために、０．２％ＤＥＡとの９０：１０のヘキサン：ＩＰＡ混合物に調節した。
【０３７２】
調製実施例１７５（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６８。
【０３７３】
調製実施例１７６（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６８。
【０３７４】
（調製実施例１７７および１７８）
【０３７５】
［化１００］
2005502705.tif 000173
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）を使用して、調製実施例９４から得た生成物を、個々のジアステレオマーに分離した。異性体１の溶出に続いて、この溶離液を、異性体２の溶出のために、０．２％ＤＥＡとの９０：１０のヘキサン：ＩＰＡ混合物に調節した。
【０３７６】
調製実施例１７７（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６１８。
【０３７７】
調製実施例１７８（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６１８。
【０３７８】
（調製実施例１７９および１８０）
【０３７９】
［化１０１］
2005502705.tif 000174
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）を使用して、調製実施例９５から得た生成物を、個々のジアステレオマーに分離した。
【０３８０】
調製実施例１７９（第一溶出異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３、融点＝６９〜７４℃。
【０３８１】
調製実施例１８０（第二溶出異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３、融点＝７４〜７９℃。
【０３８２】
（調製実施例１８０．１および１８０．２）
【０３８３】
［化１０２］
2005502705.tif 000175
調製実施例１０６．６から得た生成物を、ここで示した２種の個々のジアステレオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）により、白色固形物として調製実施例１８０．１（第一溶出異性体）および白色固形物として調製実施例１８０．２（第二溶出異性体）が得られた。
【０３８４】
（調製実施例１８０．３および１８０．４）
【０３８５】
［化１０３］
2005502705.tif 000176
調製実施例１０６．１から得た生成物を、上で示した２種の個々のジアステレオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９８：２のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）により、調製実施例１８０．３（第一溶出異性体）＝異性体１および調製実施例１８０．４（第二溶出異性体）＝異性体２が得られた。
【０３８６】
（調製実施例１８０．５および１８０．６）
【０３８７】
［化１０４］
2005502705.tif 000177
調製実施例１０６．９から得た生成物を、上で示した２種の個々のジアステレオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）により、調製実施例１８０．５（第一溶出異性体）＝異性体１および調製実施例１８０．６（第二溶出異性体）＝異性体２が得られた。
【０３８８】
（調製実施例１８０．７および１８０．８）
【０３８９】
［化１０５］
2005502705.tif 000178
調製実施例１０６．８から得た生成物を、上で示した２種の個々のジアステレオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの９０：１０のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）により、調製実施例１８０．７（第一溶出異性体）＝異性体１および調製実施例１８０．８（第二溶出異性体）＝異性体２が得られた。
【０３９０】
（調製実施例１８０．９および１８０．１０）
【０３９１】
［化１０６］
2005502705.tif 000179
調製実施例１０６．１２から得た生成物を、上で示した２種の個々のジアステレオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムでのクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０．２％ＤＥＡとの８５：１５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）により、調製実施例１８０．９（第一溶出異性体）＝異性体１および調製実施例１８０．１０（第二溶出異性体）＝異性体２が得られた。
【０３９２】
（調製実施例１８０．１０Ａ〜１８０．３９）
表１２．１の２欄で示した調製実施例から得たジアステレオマー混合物を単に置換し、また、表１２．１の３欄の溶離溶媒を単に置換して、調製実施例１８０で示した手順とほぼ同じ手順により、表１２．１の４欄の化合物（ＣＭＰＤ）を調製した：
（表１２．１）
【０３９３】
【表１９−１】
2005502705.tif 000180
【０３９４】
【表１９−２】
2005502705.tif 000181
【０３９５】
【表１９−３】
2005502705.tif 000182
【０３９６】
【表１９−４】
2005502705.tif 000183
【０３９７】
【表１９−５】
2005502705.tif 000184
【０３９８】
【表１９−６】
2005502705.tif 000185
【０３９９】
【表１９−７】
2005502705.tif 000186
【０４００】
【表１９−８】
2005502705.tif 000187
【０４０１】
【表１９−９】
2005502705.tif 000188
【０４０２】
【表１９−１０】
2005502705.tif 000189
（調製実施例１８１）
【０４０３】
［化１０７］
2005502705.tif 000190
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の調製実施例１０から得た生成物（１．６４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１９ｇ、２当量）に、０℃で、臭化ブロモアセチル（０．６８ｍＬ、１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温までゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。その反応混合物を、水を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物（２．２ｇ、収率９２％）を、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３５３。
【０４０４】
（工程Ｂ）
【０４０５】
［化１０８］
2005502705.tif 000191
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の調製実施例１８１、工程Ａから得た生成物（２．２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ、２．０当量）に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．３５ｇ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱し、冷却し、そして水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液を使用する）で精製した（０．７７ｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５９。
【０４０６】
（工程Ｃ）
【０４０７】
［化１０９］
2005502705.tif 000192
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の調製実施例１８１、工程Ｂから得た生成物（０．７７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．１２ｇ、２０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４８ｇ、５０％湿分）を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた溶液を冷却し、セライトのプラグで濾過し、そして濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、そして水で洗浄した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２で７％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．５７ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６９。
【０４０８】
（工程Ｄ）
【０４０９】
［化１１０］
2005502705.tif 000193
調製実施例１８１、工程Ｃから得た生成物を使用して、調製実施例８５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１４ｇ、収率１６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０４１０】
（調製実施例１８１．１１）
【０４１１】
［化１１１］
2005502705.tif 000194
調製実施例１４４．１０で調製した化合物を単に置換して、調製実施例１８１、工程Ａで示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９７。
【０４１２】
（調製実施例１８１．１２および１８１．１３）
表１２．１の２欄の化合物を単に置換して、調製実施例１８１、工程Ｂで示した手順とほぼ同じ手順により、表１２．１の３欄の化合物（ＣＭＰＤ）を調製した：
（表１２．１）
【０４１３】
【表２０】
2005502705.tif 000195
（調製実施例１８２）
（工程Ａ）
【０４１４】
［化１１２］
2005502705.tif 000196
調製実施例２１から得た生成物（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（８．０ｍＬ）中にて、室温で、３０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、そして調製実施例１３４で示した手順とほぼ同じ手順により、その生成物を調製した（０．０５ｇ、収率２５％）。ＦａＢＭＳ：ＭＨ＋＝６５２。
【０４１５】
（工程Ｂ）
【０４１６】
［化１１３］
2005502705.tif 000197
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＨＣＯ２Ｈ中の調製実施例１８２、工程Ａから得た生成物（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温で５時間、次いで、還流状態で一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で１％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）からＣＨ２Ｃｌ２で２０％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配カラムを使用する）で精製した（０．０１ｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６０。
【０４１７】
（調製実施例１８３）
【０４１８】
［化１１４］
2005502705.tif 000198
調製実施例１５０から得た生成物（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中にて、３０分間攪拌した。得られた溶液を、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより中和し、分離し、その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（０．３１ｇ、収率９４％）を得、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８８。
【０４１９】
（調製実施例２３９）
【０４２０】
［化１１５］
2005502705.tif 000199
以下の実施例６１１から得た生成物（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ４（２．７７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１７ｇ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、１６時間攪拌し、２５０ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に注ぎ、そしてセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１１％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製して、固形物５５５ｍｇ（８７％）を得た。
【０４２１】
（調製実施例２４０）
【０４２２】
［化１１６］
2005502705.tif 000200
調製実施例２３９で記述した手順とほぼ同じ手順を使用して、以下の実施例６１２から得た生成物１．００ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を固形物５２０ｍｇ（８１％）に変換した。
【０４２３】
（調製実施例２４１）
【０４２４】
［化１１７］
2005502705.tif 000201
（−）−３（Ｒ）−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（５ｇ）（３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６７．５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ  ＴＨＦ（１１５．２５ｍＬ）（１１５．２５ｍｍｏｌ）溶液を、２０分間にわたって、滴下した。その混合物を、還流下にて、６５℃で、５時間加熱し、次いで、２５℃で、１６時間攪拌した。攪拌した反応混合物に蒸留水（３７．５ｍＬ）を滴下し、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ（２１．２５ｍＬ）および追加蒸留水（３７．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を酢酸エチル（１．７５Ｌ）で抽出し、後者を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラム（４０×６．５ｃｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３％、４％、６％および９％（メタノール中で１０％ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンでの勾配溶出を使用する）にかけて、生成物を得た（２．４ｇ；５８％）。［α］Ｄ２５℃＋３．７°（ｃ＝５．７ｍｇ／２ｍＬ  ＭｅＯＨ）。
【０４２５】
（調製実施例２４２）
【０４２６】
［化１１８］
2005502705.tif 000202
上記調製実施例２４１から得た生成物（５５５．２ｍｇ）（４．３３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１６．７ｍＬ）に溶解した。４−メチルモルホリン（０．４７６ｍＬ）（４．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３０ｍｇ）（４．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８５．２ｍｇ）（４．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルピペリジン−４−酢酸（８０２．３ｍｇ）（４．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、４１時間攪拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をジクロロメタンに吸収し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。
【０４２７】
そのジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラム（２０×５ｃｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３％（メタノール中で１０％ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用する）にかけて、生成物を得た（１．２５ｇ；９８％）。［α］Ｄ２５℃＋１６．６°（ｃ＝５．６ｍｇ／２ｍＬ  ＭｅＯＨ）。
【０４２８】
（実施例５００）
【０４２９】
［化１１９］
2005502705.tif 000203
調製実施例１８３から得た生成物（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、５当量）およびＴＭＳＮＣＯ（０．４１ｍＬ、１０当量）を加えた。その反応混合物を、ＴＬＣにより出発物質の消費が示されるまで（３０分間）、攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、固形物（０．１０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５３１；融点＝１１５〜１２８℃。
【０４３０】
（実施例５０１〜５５８．２２）
表１４の２欄で示した化合物（これらは、対応するＮ−ＢＯＣ−保護アミンから、調製実施例１８３および実施例６１１と類似の様式で調製した）を使用して、実施例５００で示した手順とほぼ同じ手順により、表１４の３欄で示した生成物（ＣＭＰＤ）を調製した：
（表１４）
【０４３１】
【表２１−１】
2005502705.tif 000204
【０４３２】
【表２１−２】
2005502705.tif 000205
【０４３３】
【表２１−３】
2005502705.tif 000206
【０４３４】
【表２１−４】
2005502705.tif 000207
【０４３５】
【表２１−５】
2005502705.tif 000208
【０４３６】
【表２１−６】
2005502705.tif 000209
【０４３７】
【表２１−７】
2005502705.tif 000210
【０４３８】
【表２１−８】
2005502705.tif 000211
【０４３９】
【表２１−９】
2005502705.tif 000212
【０４４０】
【表２１−１０】
2005502705.tif 000213
【０４４１】
【表２１−１１】
2005502705.tif 000214
【０４４２】
【表２１−１２】
2005502705.tif 000215
【０４４３】
【表２１−１３】
2005502705.tif 000216
【０４４４】
【表２１−１４】
2005502705.tif 000217
【０４４５】
【表２１−１５】
2005502705.tif 000218
【０４４６】
【表２１−１６】
2005502705.tif 000219
【０４４７】
【表２１−１７】
2005502705.tif 000220
【０４４８】
【表２１−１８】
2005502705.tif 000221
【０４４９】
【表２１−１９】
2005502705.tif 000222
【０４５０】
【表２１−２０】
2005502705.tif 000223
【０４５１】
【表２１−２１】
2005502705.tif 000224
【０４５２】
【表２１−２２】
2005502705.tif 000225
（実施例５５８．２３および５５８．２４）
表１４．１の２欄で示した化合物を使用して、実施例５００で示した手順とほぼ同じ手順により、表１４．１の３欄で示した生成物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０４５３】
（表１４．１）
【０４５４】
【表２２】
2005502705.tif 000226
（実施例５５９）
【０４５５】
［化１２０］
2005502705.tif 000227
調製実施例１８３から得た生成物（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、５当量）およびＡｃＣｌ（０．０３ｍＬ、１．２当量）を加えた。その反応混合物を室温まで暖め、そしてＴＬＣにより出発物質の消費が示されるまで（２０分間）、攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、固形物（０．１２ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５３０；融点＝７５〜１０１℃。
【０４５６】
（実施例５６０〜６０９．６８）
表１５の２欄で示した化合物（これらは、対応するＮ−ＢＯＣ−保護アミンから、調製実施例１８３または実施例６１１と類似の様式で調製した）を使用して、実施例５５８で示した手順とほぼ同じ手順により、表１５の３欄で示した生成物（ＣＭＰＤ）を調製した：
（表１５）
【０４５７】
【表２３−１】
2005502705.tif 000228
【０４５８】
【表２３−２】
2005502705.tif 000229
【０４５９】
【表２３−３】
2005502705.tif 000230
【０４６０】
【表２３−４】
2005502705.tif 000231
【０４６１】
【表２３−５】
2005502705.tif 000232
【０４６２】
【表２３−６】
2005502705.tif 000233
【０４６３】
【表２３−７】
2005502705.tif 000234
【０４６４】
【表２３−８】
2005502705.tif 000235
【０４６５】
【表２３−９】
2005502705.tif 000236
【０４６６】
【表２３−１０】
2005502705.tif 000237
【０４６７】
【表２３−１１】
2005502705.tif 000238
【０４６８】
【表２３−１２】
2005502705.tif 000239
【０４６９】
【表２３−１３】
2005502705.tif 000240
【０４７０】
【表２３−１４】
2005502705.tif 000241
【０４７１】
【表２３−１５】
2005502705.tif 000242
【０４７２】
【表２３−１６】
2005502705.tif 000243
【０４７３】
【表２３−１７】
2005502705.tif 000244
【０４７４】
【表２３−１８】
2005502705.tif 000245
【０４７５】
【表２３−１９】
2005502705.tif 000246
【０４７６】
【表２３−２０】
2005502705.tif 000247
【０４７７】
【表２３−２１】
2005502705.tif 000248
【０４７８】
【表２３−２２】
2005502705.tif 000249
【０４７９】
【表２３−２３】
2005502705.tif 000250
【０４８０】
【表２３−２４】
2005502705.tif 000251
【０４８１】
【表２３−２５】
2005502705.tif 000252
【０４８２】
【表２３−２６】
2005502705.tif 000253
【０４８３】
【表２３−２７】
2005502705.tif 000254
【０４８４】
【表２３−２８】
2005502705.tif 000255
【０４８５】
【表２３−２９】
2005502705.tif 000256
【０４８６】
【表２３−３０】
2005502705.tif 000257
【０４８７】
【表２３−３１】
2005502705.tif 000258
（実施例６０９．６９および６０９．７０）
表１５．１の２欄で示した化合物を使用して、実施例５５９で示した手順とほぼ同じ手順により、表１５．１の３欄で示した生成物（ＣＭＰＤ）を調製した。
【０４８８】
（表１５．１）
【０４８９】
【表２４】
2005502705.tif 000259
（実施例６０９）
【０４９０】
［化１２１］
2005502705.tif 000260
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の調製実施例２３８から得た生成物（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（０．０３８ｍＬ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０５７ｍＬ、１．０当量）で処理し、得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％〜５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、ジアセテート（０．１２ｇ、収率５０％）を得た。この生成物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０５３ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２６；融点＝１３２〜１３７℃。
【０４９１】
（実施例６０９．７１および６０９．７２）
【０４９２】
［化１２２］
2005502705.tif 000261
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取用ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．１％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）を使用して、実施例６０９．６０から得た化合物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
実施例６０９．６１（最初に溶出する異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０２。
【０４９３】
実施例６０９．６２（二番目に溶出する異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０２。
【０４９４】
（実施例６０９．７３および６０９．７４）
【０４９５】
［化１２３］
2005502705.tif 000262
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取用ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、０．１％ＤＥＡとの９５：５のヘキサン：ＩＰＡ混合物を使用する）を使用して、実施例６０９．６０から得た化合物のジアステレオマーを分離することにより、上記化合物を調製した：
実施例６０９．６３（最初に溶出する異性体−１）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０４９６】
実施例６０９．６４（二番目に溶出する異性体−２）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０４９７】
（実施例６０９．７５）
【０４９８】
［化１２４］
2005502705.tif 000263
実施例６０８．２１から得た化合物（０．０５３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を、減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＨＯＢｔ（０．０１０ｇ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（０．０１５ｇ）、ＤＥＣ（０．０１５ｇ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そして得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０１９ｇ、収率５４％）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５７７；融点＝６４〜６８℃。
【０４９９】
（実施例６１０）
アセトン（２．０ｍＬ）中の実施例６０９から得た生成物（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＩ（０．０１ｍＬ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、５当量）で処理し、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０５１ｇ、収率９４％）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４１；融点＝６４〜６６℃。
【０５００】
（実施例６１１）
【０５０１】
［化１２５］
2005502705.tif 000264
調製実施例１７２から得た生成物（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を加え、その攪拌を、０℃で、さらに３０分間継続した。この混合物を固形Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その粘着性のある固形物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＡｃ２Ｏ（０．７９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製して、固形物１．６３ｇ（９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６２；融点＝６５〜７１℃。
【０５０２】
（調製実施例６１１．１〜６１１．２４）
２欄の出発物質を使用して、調製実施例６１１で示した手順とほぼ同じ手順により、３欄で示した生成物を調製した：
【０５０３】
【表２５−１】
2005502705.tif 000265
【０５０４】
【表２５−２】
2005502705.tif 000266
【０５０５】
【表２５−３】
2005502705.tif 000267
【０５０６】
【表２５−４】
2005502705.tif 000268
【０５０７】
【表２５−５】
2005502705.tif 000269
【０５０８】
【表２５−６】
2005502705.tif 000270
（実施例６１２）
【０５０９】
［化１２６］
2005502705.tif 000271
調製実施例１７２から得た生成物（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を加え、その攪拌を、０℃で、さらに３０分間継続した。この混合物を固形Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その粘着性のある固形物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮＣＯ（４．４４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中１１％のＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製して、固形物１．５１ｇ（８５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６３；融点＝１００〜１０７℃。
【０５１０】
（調製実施例６１２．１〜６１２．８）
２欄の出発物質を使用して、調製実施例６１２で示した手順とほぼ同じ手順により、３欄で示した生成物を調製した：
【０５１１】
【表２６−１】
2005502705.tif 000272
【０５１２】
【表２６−２】
2005502705.tif 000273
【０５１３】
【表２６−３】
2005502705.tif 000274
（実施例６１３）
【０５１４】
［化１２７］
2005502705.tif 000275
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の調製実施例２３９から得た生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、調製実施例７６から得た生成物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、２４時間にわたって、攪拌し還流した。その混合物を５％Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートし、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製して、固形物３６ｍｇ（６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４６；融点＝１１３〜１２０℃。
【０５１５】
（実施例６１４〜６２８）
表１６の２欄の塩化物を使用して、調製実施例６１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表１６、３欄の生成物（ＣＭＰＤ）を調製した：
【０５１６】
【表２７−１】
2005502705.tif 000276
【０５１７】
【表２７−２】
2005502705.tif 000277
【０５１８】
【表２７−３】
2005502705.tif 000278
（実施例６２９）
【０５１９】
［化１２８］
2005502705.tif 000279
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の調製実施例２４０から得た生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、調製実施例７６から得た生成物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、２４時間にわたって、攪拌し還流した。その混合物を５％Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１１％ＭｅＯＨ（１０％ＭＨ４ＯＨ）を使用）で精製して、固形物２７ｍｇ（４９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４７；融点＝１２８〜１３８℃。
【０５２０】
（実施例６３０〜６３５）
表１７の２欄の塩化物を使用して、実施例６２９で示した手順とほぼ同じ手順により、表１７、３欄の生成物（ＣＭＰＤ）を調製した：
【０５２１】
【表２８−１】
2005502705.tif 000280
【０５２２】
【表２８−２】
2005502705.tif 000281
（実施例６３６）
【０５２３】
［化１２９］
2005502705.tif 000282
調製実施例２４２から得た生成物（１ｇ）（３．３９ｍｍｏｌｅｓ）を、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。その攪拌溶液に、アルゴン下にて、塩化ビス−（４−クロロフェニル）メチル（１．０４ｇ）（３．３９ｍｍｏｌｅｓ）、無水ヨウ化カリウム（５６２ｍｇ）（３．３９ｍｍｏｌｅｓ）および無水炭酸カリウム（４６８ｍｇ）（３．３９ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、２５℃で、２３５時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（８００ｍＬ）に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。その水相をジクロロメタン（３００ｍＬ）で再抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を、シリカゲルカラム（２５×５ｃｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１．５％から６％に上げた（メタノール中で１０％ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用する）にかけて、生成物を得た（２７１．８ｍｇ；１５％）：
【０５２４】
【表２９】
2005502705.tif 000283
（調製実施例６３７）
【０５２５】
［化１３０］
2005502705.tif 000284
ピバルアルデヒドのベンジルイミン（５．０８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下にて、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙのジエン（５．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）に次いでＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、５８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色オイル（２．６８ｇ、３８％）が得られた。
【０５２６】
（調製実施例６３８）
【０５２７】
［化１３１］
2005502705.tif 000285
調製実施例６３７から得た生成物（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、−７８℃で、攪拌した。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、−７８℃で、１時間、次いで、室温（ｒｔ）で、１時間攪拌し、その後、それを、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色固形物（１．３１ｇ、５２％）が得られた。
【０５２８】
（調製実施例６３９）
【０５２９】
［化１３２］
2005502705.tif 000286
ジエチル（ジブロモメチル）ホスホネート（１．２７ｇ、４．１０ｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中で２．０Ｍ、１．７０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌した。調製実施例６３８から得た生成物の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を加え、その混合物を、−７８℃で、１時間、次いで、室温で、６日間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色オイル（３８８ｍｇ、４７％）が得られた。
【０５３０】
（調製実施例６４０）
【０５３１】
［化１３３］
2005502705.tif 000287
調製実施例６３９から得た生成物（３８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、２４時間攪拌し還流した。この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）＋ブライン（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色オイル（２０８ｍｇ、５４％）が得られた。
【０５３２】
（調製実施例６４１および６４２）
【０５３３】
［化１３４］
2005502705.tif 000288
調製実施例６４０から得た生成物（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液およびギ酸アンモニウム（７５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）に加えた。その混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、この混合物をセリット（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０／１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固形物（異性体１＝調製実施例６４１、速い溶出）７３ｍｇおよび無色ワックス（異性体２＝調製実施例６４２、遅い溶出）２０ｍｇが得られた。両方のジアステレオマーは、ラセミ体である。
【０５３４】
（調製実施例６４３）
【０５３５】
［化１３５］
2005502705.tif 000289
調製実施例１９で記述された手順とほぼ同じ手順により、調製実施例６４１の異性体１生成物を使用して、上記反応で示された生成物を調製し、そして無色ワックスを得た。
【０５３６】
（実施例６４４）
【０５３７】
［化１３６］
2005502705.tif 000290
調製実施例６１１で記述された手順とほぼ同じ手順により、調製実施例６４３の異性体１生成物を使用して、上記反応で示された生成物を調製し、そして無色固形物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７５；融点＝６１〜６５℃。
【０５３８】
（実施例６４５）
【０５３９】
［化１３７］
2005502705.tif 000291
アセチルピペリジン酢酸（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＰｈＣＨ３（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、塩化ピバロイル（０．０５ｍＬ）を加え、その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。調製実施例６４２から得た異性体２生成物（１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の無水ＰｈＣＨ３（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、４日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。５０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＭＨ４ＯＨ（１０：１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色固形物２２ｍｇ（７９％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７５；融点＝４９〜５４℃。
【０５４０】
（調製実施例６４６および６４７）
【０５４１】
［化１３８］
2005502705.tif 000292
ジフェニルメタン（１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、３．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１６時間還流し、室温まで冷却し、次いで、調製実施例６３８から得た生成物（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、室温で、６時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ＋ブラインに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、無色固形物が得られた：第一のもの（異性体１＝調製実施例６４６、１７７ｍｇ、２１％）は、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出し、第二のもの（異性体２＝調製実施例６４７、２５０ｍｇ、３０％）は、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出した。
【０５４２】
（調製実施例６４８）
【０５４３】
［化１３９］
2005502705.tif 000293
調製実施例６４６から得た異性体１生成物（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にて、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を６時間攪拌し還流し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、その混合物をセリットで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０／１）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。４８ｍｇ（６９％）の量で、白色固形物を得た。
【０５４４】
（調製実施例６４９）
【０５４５】
［化１４０］
2005502705.tif 000294
調製実施例６４８で記述された手順とほぼ同じ手順により、調製実施例６４７の異性体２生成物を使用して、上記反応で示された生成物を調製し、そして無色ワックスを得た。
【０５４６】
（調製実施例６５０）
【０５４７】
［化１４１］
2005502705.tif 000295
アセチルピペリジン酢酸（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＰｈＣＨ３（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、塩化ピバロイル（０．０５ｍＬ）を加え、その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。調製実施例６４８から得た生成物（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の無水ＰｈＣＨ３（１．０ｍＬ）溶液を加え、続いて、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、３日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、次いで、ＫＯＨ（２５０ｍｇ）を加えて、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＭＨ４ＯＨ（１０：１）を使うシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固形物３１ｍｇ（５１％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９１；融点＝１００〜１０６℃。
【０５４８】
（調製実施例６５１）
【０５４９】
［化１４２］
2005502705.tif 000296
調製実施例６５０で記述された手順とほぼ同じ手順により、調製実施例６４９の異性体２生成物を使用して、上記反応で示された生成物を調製し、そして白色固形物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９１；融点＝１０８〜１１５℃。
【国際公開パンフレット】
2005502705.tif 000345
2005502705.tif 000346
2005502705.tif 000347
2005502705.tif 000348
2005502705.tif 000349
2005502705.tif 000350
2005502705.tif 000351
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【国際調査報告】
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