(57)【要約】式(Ｉ)  【化１】2005533072.tif 000048の環置換されたジフェニルアゼチジノン、その製造方法、該化合物を含む医薬ならびに高脂血症、動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用が開示されている。
2005533072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005533072.tif 000047
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって４回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｒ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
(ＬＡＧ)nは、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；
糖酸、アミノ糖；
アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＨ；−(ＣＨ2)0-10−ＳＯ3Ｈ；−(ＣＨ2)0-10−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)；−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)；−ＮＲ8−Ｃ(＝ＮＲ9)(ＮＲ10Ｒ11)（ここで、ｎ＝１〜５、そしてＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであってよい）であり、
そして、各場合において、基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つは、(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、三置換までされたアリールもしくはヘテロアリール基によって、または四置換までされた(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられてもよく、さらに−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない｝の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
Ｒ1、Ｒ3は、互いに独立して(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって３回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアル
キレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
Ｒ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
（ＬＡＧ）は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；
糖酸、アミノ糖；
アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＨ；−(ＣＨ2)0-10−ＳＯ3Ｈ；−(ＣＨ2)0-10−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)；−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)；  −ＮＲ8−Ｃ(＝ＮＲ9)(ＮＲ10Ｒ11)（ここで、ｎ＝１〜５、そしてＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであることができる)であり、
そして、各場合において、基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つは、(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、三置換までされたアリールもしくはヘテロアリール基によって、または三置換までされた(Ｃ3−Ｃ10
)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてさらに−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、
Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｒ1、Ｒ3は、互いに独立して−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)または−(ＣＨ2)0-1−(Ｃ＝Ｏ)0-1−ＮＨ− (Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって３回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
Ｒ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
(ＬＡＧ)nは、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；
糖酸、アミノ糖；
アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＨ；−(ＣＨ2)0-10−ＳＯ3Ｈ；−(ＣＨ2)0-10−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)；−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)；−ＮＲ8−Ｃ(＝ＮＲ9)(ＮＲ10Ｒ11)（ここで、ｎ＝１〜５、そしてＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであることができる）であり、
Ｒ13は、ＨまたはＣＨ3であり；
そして、各場合において、基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つは、−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)または−(ＣＨ2)0-1−(Ｃ＝Ｏ)0-1−ＮＨ− (Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)の意味を有しなければならず、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、三置換までされたアリールもしくはヘテロアリール基によって、または三置換までされた(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてさらに−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｎ(フェニル)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
(ＬＡＧ）が単糖残基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル残基、スルホン酸またはカルボン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および少なくとも一つのさらなる活性化合物を含む医薬。
【請求項７】
さらなる活性化合物として、脂質代謝を正常化する一つまたはそれ以上の化合物を含む請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
さらなる活性化合物として、一つまたはそれ以上の、抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘発物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンを含む請求項６または７に記載の医薬。
【請求項９】
脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１１】
高脂血症の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血清コレステロール濃度を低下させる医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン耐性の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環置換されたジフェニルアゼチジノン、その生理学上許容しうる塩および生理機能を有する誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェニルアゼチジノン（例えばエゼチミブ）ならびに高脂血症および動脈硬化および高コレステロール血症を治療するためのその使用は、すでに記載されている［Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685）および米国特許第５,７５６,４７０号参照］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、治療上利用できる脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、先行技術に記載された化合物と比較して、吸収の程度が非常に低い新規化合物を見出すことが目的である。非常に低い吸収というのは、１０％未満、好ましくは５％以下の腸管吸収を意味するものとして解釈される。
【０００４】
特に、新規化合物の吸収は、エゼチミブのものより低くなければならない。吸収の程度が低い医薬活性化合物は、一般に副作用がかなり少ない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005533072.tif 000003
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって４回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
【０００６】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
【０００７】
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｒ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
【０００８】
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい)であり；
【０００９】
(ＬＡＧ)nは、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；
糖酸、アミノ糖；
アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＨ；−(ＣＨ2)0-10−ＳＯ3Ｈ；−(ＣＨ2)0-10−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−(ＣＨ2)0-10−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)；−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)；  −ＮＲ8−Ｃ(＝ＮＲ9)(ＮＲ10Ｒ11)(ここで、ｎ＝１〜５、そしてＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであることができる)であり、
そして、各場合において、基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つは、(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって４回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない｝の化合物およびその医薬上許容しうる塩に関する。
【００１０】
基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つが、(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって４回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕を意味する式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
基Ｒ1またはＲ3の一つが、(Ｃ1−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって３回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕を意味する式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００１２】
基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つが、−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)または−(ＣＨ2)0-1−(Ｃ＝Ｏ)0-1−ＮＨ− (Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ13)0-1−(ＬＡＧ)（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｒ7によって３回まで置換されたアリールもしくはヘテロアリール基によって、またはＲ7によって３回まで置換された(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられており、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)またはＳＯ2によって置き換えられてもよく、そしてＲ13は、ＨまたはＣＨ3であることができる）を意味する式Ｉの化合物がきわめて好ましい。
【００１３】
さらに、基ＬＡＧが単糖残基、非環式、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、スルホン酸またはカルボン酸である式Ｉの化合物が好ましい。
【００１４】
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファもしくはベータ−テトラロン、インダニルまたはインダン−１−オニル基を意味するものとして解釈される。
【００１５】
ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジン−３−オニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル基を意味するものとして解釈される。
【００１６】
ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個そして３個までの炭素原子が互いに独立してＮＲ8、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎ＝０〜２）によって置き換えられた(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル基を意味するものとして解釈される。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニルまたはチエパニル基である。
【００１７】
非環式トリアルキルアンモニウム基は、以下の基
【化２】
2005533072.tif 000004
（式中、ｎ＝０〜１０、そしてＡｌｋ1およびＡｌｋ2は、互いに独立して１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す）を意味するものとして解釈される。
【００１８】
非環式トリアルキルアンモニウムアルキル基は、以下の基
【化３】
2005533072.tif 000005
（式中、ｎ＝０〜１０、そしてＡｌｋ1、Ａｌｋ2、Ａｌｋ3は、互いに独立して１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す）を意味するものとして解釈される。
【００１９】
単または二または三環式トリアルキルアンモニウム基は、例えば
【化４】
2005533072.tif 000006
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して０〜１０であることができ、そして１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立してＯ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎ＝０〜２)、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルによって置き換えられてもよい）のような基を意味するものとして解釈される。
【００２０】
単または二環式トリアルキルアンモニウムアルキル基は、例えば
【化５】
2005533072.tif 000007
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して０〜１０であることができ、そして１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立してＯ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎ＝０〜２）、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルによって置き換えられてもよく、そしてＡｌｋ1は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である）のような基を意味するものとして解釈される。
【００２１】
医薬上許容しうる塩は、親化合物と比較して水中での溶解度が高いため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の塩である。医療目的では、塩化物塩を用いることがきわめて好ましい。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００２２】
また、本発明の範囲には、医薬上許容されないアニオンを有する塩が含まれ、その塩は、医薬上許容しうる塩を製造または精製するためおよび／または非治療の、例えばインビトロ用途で使用するために有用な中間体である。
【００２３】
本明細書において、用語「生理機能を有する誘導体」は、本発明の化合物の任意の生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると、このような化合物または活性代謝物質を（直接または間接的に）形成することができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物を提供することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいしまたはそうでなくてもよい。
【００２５】
また、本発明の化合物は、さまざまな多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質の多形性形態として存在することができる。本発明の範囲には、本発明の化合物の全ての多形性形態が含まれ、それは本発明のさらなる態様を構成する。
【００２６】
以下に、「式(Ｉ)の化合物」に対する全ての引用は、本明細書に記載された上記の式(Ｉ)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理機能を有する誘導体のことである。
【００２７】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩および生理機能を有する誘導体は、脂質代謝の障害、特に高脂血症を治療するのに理想的な医薬である。また、式Ｉの化合物は、血清コレステロール濃度の調節、そして動脈硬化症の症状の予防および治療に適している。
【００２８】
また、式(Ｉ)の化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【００２９】
所望の生物学的効果を得るために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多くの因子、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０.１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤またはカプセル剤は、例えば０.０１〜１００ｍｇ、典型的には０.０２〜５０ｍｇを含むことができる。医薬上許容しうる塩の場合、上記重量データは、塩から誘導されたジフェニル−アゼチジノン−イオンの重量に相当する。上記状態の予防または治療のため、式(Ｉ)の化合物は、化合物としてそれ自体使用できるが、許容しうる担体を用いた医薬組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は、固体または液体の両方であることができ、化合物を用いて単位用量、例えば活性化合物０.０５％〜９５重量％を含むことができる錠剤としてとして処方することが好ましい。また、さらなる式(Ｉ)の化合物を含めたさらなる医薬活性物質が存在することもできる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つによって製造することができ、これは、本質的に、成分を薬理学的に許容しうる担体および／または補助剤と混合することからなる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、口からの、すなわち経口的な(例えば舌下の)投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、それぞれ個々の場合に治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に使用する式(Ｉ)の化合物のタイプに左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延性放出処方物は、本発明の範囲に含まれる。耐酸性および腸溶性の処方物が好ましい。適切な腸溶性コーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００３１】
経口投与に適した医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような独立した単位をとることができ、それらは、各場合、散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として所定の量の式(Ｉ)の化合物を含んでなる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と担体（一つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる）とを接触させる工程を含んでなるいずれかの適切な製薬方法に従って製造することができる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固形担体と均一か
つ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。例えば、錠剤は、このようにして化合物の粉末または顆粒を必要に応じて一つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、適切な装置中で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または一つ（複数）の表面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で不活性液体の希釈剤で湿らせた粉状化合物を成形することによって製造することができる。
【００３２】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式(Ｉ)の化合物を香味料、慣用的にはシュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと含んでなるトローチ剤ならびに化合物をゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に含んでなる香錠がある。
【００３３】
組み合わせ製剤に適した他の活性化合物は、Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬である。それらは、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて、特に相乗的に作用を高めることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与するか、または医薬製剤中に複数の活性化合物を含んでなる組み合わせ製剤の形態で投与することができる。
【００３４】
抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)またはＨＭＲ １９６４、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ ９８／０８８７１中でNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、および経口用の血糖低下活性化合物が含まれる。
【００３５】
経口用の血糖低下活性化合物としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えば、ＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中でNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血症活性化合物および抗脂血症活性化合物、食物取込みを低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびにベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンといったようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）といったようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０といったようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７といったようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、
ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７といったような混合されたＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢａｙ１３−９９５２、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７といったようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １４５３といったような胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢａｙ１９４７８９といったようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばコレスチラミン、コレソルバム（colesolvam）といったようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与する。
【００４６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６といったようなＬＤＬ受容体誘発物質と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばアバシミブ（avasimibe）のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与する。
【００４９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＮＯ−１８８６といったようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＳＢ−２０４９９０といったようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢＭＳ−１８８４９４といったようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸といったようなリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
【００５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばオーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
【００５５】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドといったようなスルホニル尿素と組み合わせて投与する。
【００５６】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００５７】
別の実施例では、式Ｉの化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５８】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７中でDr. Reddy's Research Foundationによって開示された化合物、特に５−[ [４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル−メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００５９】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばミグリトールまたはアカルボーズといったようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００６０】
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００６１】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、１より多くの上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００６２】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ３およびＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の一実施態様において、さらなる活性化合物は、レプチンである。
【００６４】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００６５】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００６６】
別の実施態様において、さらなる活性化合物は、シブトラミンである。
【００６７】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
【００６８】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００６９】
一実施態様では、式Ｉの化合物を繊維、好ましくは不溶性繊維、例えばCaromax(R)と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤中でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって行うことができる。また、Caromax(R)は、例えばパン菓子類またはムースリバーのような食品形態で投与することができる。また、それぞれの活性化合物と比較すると、式Ｉの化合物とCaromax(R)との組み合わせは、特にＬＤＬコレステロールの低下に関する高められた作用に加えて、許容度の改善を特徴としている。
【００７０】
当然のことながら、本発明の化合物と上に記載された一つまたはそれ以上の化合物とそして場合により一つまたはそれ以上のさらなる薬理学的活性物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
さらに、本発明は、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、ならびに式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両方を提供する。混合物は、クロマトグラフィの手段によって分離する。
【００７２】
以下の構造の式Ｉ：
【化６】
2005533072.tif 000008
のラセミ化合物および鏡像的に純粋な化合物の両方は、好ましい。
【００７３】
糖残基は、３〜７個の炭素原子を有し、ＤまたはＬ系に属しうる、アルドースおよびケトースから誘導された化合物を意味するものとして解釈され；アミノ糖、糖アルコールまたは糖酸も含まれる。グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセロールアルデヒド、セドヘプチュロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸は、例として記載することができる。
【００７４】
二糖は、２個の糖単位からなる糖類である。二、三または四糖は、２個またはそれ以上の糖のアセタール様結合によって形成される。その際、結合は、αまたはβ形態であることができる。ラクトース、マルトースおよびセロビオースは、例として記載することができる。
【００７５】
糖が置換されている場合、糖のＯＨ基の水素原子のところでの置換が好ましい。
【００７６】
糖のヒドロキシル基に適切な保護基は、実質的にベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、tert−ブチルジメチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基である。
【００７７】
例えば、用語「アミノ酸」または「アミノ酸残基」は以下の化合物の立体異性体の形態（すなわちＤまたはＬ形）のことである：
アラニン              グリシン          プロリン
システイン            ヒスチジン        グルタミン
アスパラギン酸        イソロイシン      アルギニン
グルタミン酸          リシン            セリン
フェニルアラニン      ロイシン          トレオニン
トリプトファン        メチオニン        バリン
チロシン              アスパラギン
２−アミノアジピン酸            ２−アミノイソ酪酸
３−アミノアジピン酸            ３−アミノイソ酪酸
β−アラニン                    ２−アミノピメリン酸
２−アミノ酪酸                  ２,４−ジアミノ酪酸
４−アミノ酪酸                  デスモシン
ピペリジンカルボン酸            ２,２−ジアミノピメリン酸
６−アミノカプロン酸            ２,３−ジアミノプロピオン酸
２−アミノヘプタン酸            Ｎ−エチルグリシン
２−(２−チエニル)グリシン      ３−(２−チエニル)アラニン
ペニシラミン                    サルコシン
Ｎ−エチルアスパラギン          Ｎ−メチルイソロイシン
ヒドロキシリジン                ６−Ｎ−メチルリシン
アロ−ヒドロキシリジン          Ｎ−メチルバリン
３−ヒドロキシプロリン          ノルバリン
４−ヒドロキシプロリン          ノルロイシン
イソデスモシン                  オルニチン
アロ−イソロイシン          
Ｎ−メチルグリシン
【００７８】
アミノ酸の略記については、慣用の記号を用いた(Schroeder, Lubke, The Peptides, 第I巻, New York 1965, 第XXII-XXIII頁; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], 第 XV/1 および 2巻, Stuttgart 1974参照)。アミノ酸ｐＧｌｕは、ピログルタミルを表し、Ｎａｌは、３−(２−ナフチル)アラニンを表し、azagly−ＮＨ2は、式ＮＨ2−ＮＨ−ＣＯＮＨ2の化合物を表し、そしてＤ−Ａｓｐは、アスパラギン酸のＤ形を表す。それらの化学的な性質に従って、ペプチドは、酸アミドであり、加水分解すると、それらはアミノ酸に分解される。
【００７９】
オリゴペプチドは、上記アミノ酸の２〜９個で構成されるペプチドを意味するものとして解釈される。
【００８０】
アミノ酸についての適切な保護基（例えばT.W. Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）は、主に：Ａｒｇ(Ｔｏｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｒ)、Ａｒｇ(ＰＭＶ)、Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)、Ａｓｐ(ＯＢｕｔ)、Ｃｙｓ(4−ＭｅＢｚｌ)、Ｃｙｓ(Ａｃｍ)、Ｃｙｓ(ＳＢｕｔ)、Ｇｌｕ(Ｏｂｚｌ)、Ｇｌｕ(Ｏｂｕｔ)、Ｈｉｓ(Ｔｏｓ)、Ｈｉｓ(Ｆｍｏｃ)、Ｈｉｓ(Ｄｎｐ)、Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)、Ｌｙｓ(ＣＩ−Ｚ)、Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、Ｓｅｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｈｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｈｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｒｐ(Ｍｔｓ)、Ｔｒｐ(ＣＨＯ)、Ｔｙｒ(Ｂｒ−Ｚ)、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)またはＴｙｒ(Ｂｕｔ)である。
【００８１】
使用するのが好ましいアミノ保護基は、触媒水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル(Ｚ)基、弱酸によって除去することができる２−(３,５−ジメチルオキシフェニル)プロピル(２)オキシカルボニル(Ｄｄｚ)またはトリチル(Ｔｒｔ)基、３Ｍ塩酸によって除去することができるｔ−ブチルカルバメート(ＢＯＣ)基、および第二級
アミンを用いて除去することができる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏ
ｃ)基である。
【００８２】
さらに、本発明は、式Ｉ
【化７】
2005533072.tif 000009
のジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
Ｙは、Ｓ、Ｏ、(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｓ)、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(フェニル)、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)、Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)またはＮＨであることができ；
Ｒ12は、ＨであるかまたはＹ＝(Ｃ＝Ｏ)または(Ｃ＝Ｓ)である場合、ＯＨであり；
Ｗは、Ｙとは独立して、三置換までされたアリールもしくはヘテロアリール基、または四置換までされた(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基または−Ｓ(Ｏ)n−(ここでｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−または結合であり；
ｖ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立して０〜１０であることができる。
【００８３】
また、化合物IIにおいて、−(ＣＨ2)ｘ−Ｙ−Ｒ12は、別の場合、他の２つのフェニル環の一つに結合することもできる。
【００８４】
式Ｉの化合物の製造方法は、例えば式IIのアミンを、好ましくはオメガ位において、必要に応じて保護された形態でさらなる官能基を担持するアルキル化またはアシル化剤と反応させることからなる。この官能基は、(脱保護の後)、例えばエーテル、アミンまたはアミド結合の形成により（ＬＡＧ）を結合させるために用いられる。
【００８５】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つが、実施例に記載された生成物および実施態様に本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
実施例Ｉ
４−（４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ）安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(７)：
【化８】
2005533072.tif 000010
【００８７】
ａ) ３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−ペンタノイル]−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン(１)：
【化９】
2005533072.tif 000011
３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン２７ｇ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド１３.６ｇおよびイミダゾール１０.２ｇをジメチルホルムアミド３６ｍｌ中に溶解し、６０℃で９０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。これにより３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１)分子量４７１.６５(Ｃ26Ｈ34ＦＮＯ4Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：３４０.２８(ＭＨ+−ＨＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3)。
【００８８】
ｂ) ４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(２)：
３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−ペンタノイル]−４−フェニル−５−オキサゾリジン−２−オン(１)１６.２ｇをジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解した。Hunig塩基１９.８ｍｌおよび４−[(４−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリル１０.１４ｇを加え、溶液を−１０℃に冷やした。冷やした溶液にトリメチルシリルトリフレート８.５２ｍｌを加え、混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶液を−３０℃に冷やし、四塩化チタン溶液４４ｍｌを加えた。反応混合物を−３０〜−４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温に加温させて、反応溶液を２Ｎ硫酸２００ｍｌ、２０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３／１を用いてシリカゲル上で残留物を精製した。これにより４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル−アミノ]ベンゾニトリル(２)分子量７０７.９３(Ｃ41Ｈ46ＦＮ3Ｏ5Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５９０.５１(ＭＨ+−Ｃ7Ｈ5Ｎ2)。
【００８９】
ｃ) ４−[３−[３−(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(３)：
４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１
−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(２)１３.２ｇをメチルtert−ブチルエーテル３８０ｍｌ中に溶解し、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド１８.６ｍｌおよびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液１.８６ｍｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、反応が終了した後、酢酸１０ｍｌを加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチル５０／１を用いてシリカゲル上で残留物を精製した。これにより４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンゾニトリル(３)分子量５４４.７５(Ｃ32Ｈ37ＦＮ2Ｏ3Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５４５.５６(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９０】
ｄ) ４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンゾニトリル(４)：
４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンゾニトリル３.５ｇをテトラヒドロフラン６５ｍｌ中に溶解し、酢酸０.７４ｍｌおよびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液８.０３ｍｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液４.８２ｍｌを加え、混合物を還流温度でさらに３時間撹拌した。冷やした反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２／１を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。これにより４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンゾニトリル(４)分子量４３０.４８(Ｃ26Ｈ23ＦＮ2Ｏ3)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４３１.２４(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９１】
ｅ) １−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(５)：
４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンゾニトリル１.２２ｇをエタノール９０ｍｌ中に溶解し、濃アンモニア溶液１０ｍｌおよび過剰のラネーニッケルを加え、混合物を６０℃、水素圧力１０barで８時間撹拌した。反応混合物を一夜かけて室温に冷まし、翌日、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液１０／１／０.１を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより残留物を精製した。これにより１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(５) 分子量４３４.５１(Ｃ26Ｈ27ＦＮ2Ｏ3)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８.２(ＭＨ+−ＮＨ3)。
【００９２】
ｆ) ４,４'−オキシビス安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(６)：
室温で４,４'−オキシビス安息香酸０.５２ｇおよびＤ−グルカミン０.３６ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に懸濁し、ＨＯＢｔ０.３１ｇおよびＥＤＣ０.３９ｇを加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥状態にし、高真空下で乾燥した。残留物を水で完全に摩砕（titrate）し、生成した懸濁液を濾過し、残留物をメタノールで摩砕（titrate）し、再び濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターを用いてその体積の半分まで濃縮し、溶液を氷浴中で冷やした。生成した沈殿を吸引濾過し、少量の氷冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより４,４'−オキシビス安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(６)分子量４２１.４０(Ｃ20Ｈ23ＮＯ9)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２.２８(ＭＨ+)。
【００９３】
ｇ) ４−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２
−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(７)：
ｅ)の下で製造した化合物８７ｍｇおよびｆ)の下で製造した化合物９０ｍｇを室温で乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に溶解し、ＨＯＢｔ３１ｍｇおよびＥＤＣ３９ｍｇを加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をジクロロメタンで摩砕（titrate）し、吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより４−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(７)分子量８３７.９０(Ｃ46Ｈ48ＦＮ3Ｏ11)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：８３８,３９(ＭＨ+)。
【００９４】
実施例II
４−(４−｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(９)：
【化１０】
2005533072.tif 000012
【００９５】
ａ) １−(４−アミノメチルフェニル)−３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−フェニルアゼチジン−２−オン(８)：
【化１１】
2005533072.tif 000013
この化合物は、３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−フェニルペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび４−(ベンジリデンアミノ)ベンゾニトリルを用いたことを除いて、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オンについて上記した通り製造した。これにより１−(４−アミノメチルフェニル)−３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−フェニルアゼチジン−２−オン(８)分子量３８６.５０(Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ2)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：３７０.２(ＭＨ+−ＮＨ3)。
【００９６】
ｂ) ４−(４−｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(９)：
IIａからのベンジルアミンを、実施例Ｉに説明した通り、Ｉｆからの４,４'−オキシビス安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミドと反応させた。これにより４−(４−｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝フェノキシ)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(９)分子量７８９.８９(Ｃ45Ｈ47Ｎ3Ｏ10)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：７９０.２６(ＭＨ+)。
【００９７】
実施例III
４−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンジルカルバモイル｝−ベンジル)−安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(１０)：
【化１２】
2005533072.tif 000014
実施例IIIの化合物は、ジフェニルメタン−４,４'−ジカルボン酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミドを用いたことを除いて、実施例Ｉの手順と同様にして得た。これにより４−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンジルカルバモイル｝ベンジル)安息香酸の２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミド(１０)分子量８３５.９３(Ｃ47Ｈ50ＦＮ3Ｏ10)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：８３６.１８(ＭＨ+)。
【００９８】
実施例IV
１−[４−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１３)：
【化１３】
2005533072.tif 000015
【００９９】
ａ) ４−[４−(４−ブロモメチルベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン(１２)：
【化１４】
2005533072.tif 000016
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(１１)３.０ｇ、１,４−ビスブロモメチルベンゼン７.０ｇおよび炭酸カリウム５.０ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、室温で９０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。分子量５９２.４９(Ｃ32Ｈ28ＢｒＦ2ＮＯ3)の無色結晶(１２)３.２ｇを得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５９２.２(ＭＨ+)。
【０１００】
ｂ) １−[４−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１３)：
(１２)１８０ｍｇおよび１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)３００ｍｇをトルエン５ｍｌ中に溶解し、８０℃で９０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を冷まし、無色の固形物を吸引濾過した。これにより、分子量７０４.６６(Ｃ38Ｈ40ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ3)の生成物(１３)１９５ｍｇを得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６２４.３０(ＭＨ+)。
【０１０１】
実施例Ｖ
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミン)メチル]ベンジルオキシ｝フェニル)アゼチジン−２−オン(１４)
【化１５】
2005533072.tif 000017
(１２)６０ｍｇおよびグルカミン１５０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、８０℃で９０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／１０／３）によって精製した。分子量６９２.７６(Ｃ38Ｈ42Ｆ2Ｎ2Ｏ8)の無色固形物(１４)３３ｍｇを得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６９３.５(ＭＨ+)。
【０１０２】
実施例VI
１−[２−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１６)：
【化１６】
2005533072.tif 000018
【０１０３】
ａ) ４−[４−(２−ブロモメチルベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン(１５)：
【化１７】
2005533072.tif 000019
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(１１)を、実施例IVと同様に１,２−ビスブロモメチルベンゼンおよび炭酸カリウムと反応させて分子量５９２.４９(Ｃ32Ｈ28ＢｒＦ2ＮＯ3)の無色固形物(１５)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５９２.２(ＭＨ+)。
【０１０４】
ｂ) １−[４−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１６)：
(１５)およびＤＡＢＣＯをトルエン中に溶解し、実施例IVと同様に反応させて分子量７０４.６６(Ｃ38Ｈ40ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ3)の無色固形物として生成物(１６)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６２４.３０(ＭＨ+)。
【０１０５】
実施例VII
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−｛２−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミン)メチル]ベンジルオキシ｝フェニル)アゼチジン−２−オン(１７)：
【化１８】
2005533072.tif 000020
(１５)およびグルカミンをジメチルホルムアミド中に溶解し、実施例Ｖと同様に反応させて分子量６９２.７６(Ｃ38Ｈ42Ｆ2Ｎ2Ｏ8)の無色固形物として生成物(１７)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６９３.５(ＭＨ+)。
【０１０６】
実施例VIII
１−[３−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１９)：
【化１９】
2005533072.tif 000021
【０１０７】
ａ) ４−[４−(３−ブロモメチルベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン(１８)：
【化２０】
2005533072.tif 000022
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オン(１１)を、実施例IVと同様に１,３−ビスブロモメチルベンゼンおよび炭酸カリウムと反応させて分子量５９２.４９(Ｃ32Ｈ28ＢｒＦ2ＮＯ3)の無色固形物(１８)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５９２.２(ＭＨ+)。
【０１０８】
ｂ) １−[３−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１９)：
(１８)およびＤＡＢＣＯをトルエン中に溶解し、実施例IVと同様に反応させて分子量７０４.６６(Ｃ38Ｈ40ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ3)の無色固形物として生成物(１９)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６２４.３０(ＭＨ+)。
【０１０９】
実施例IX
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−｛３−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミン)メチル]ベンジルオキシ｝フェニル)アゼチジン−２−オン(２０)：
【化２１】
2005533072.tif 000023
(１８)およびグルカミンをジメチルホルムアミド中に溶解し、実施例Ｖと同様に反応させて分子量６９２.７６(Ｃ38Ｈ42Ｆ2Ｎ2Ｏ8)の無色固形物として生成物(２０)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６９３.５(ＭＨ+)。
【０１１０】
実施例Ｘ
１−[４'−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ビフェニル−４−イルメチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(２２)：
【化２２】
2005533072.tif 000024
【０１１１】
ａ) ４−[４−(４'−ブロモメチルビフェニル−４−イルメトキシ)フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン(２１)：
【化２３】
2005533072.tif 000025
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(１１)を、実施例IVと同様に４,４'−ビスブロモメチルビフェニルおよび炭酸カリウムと反応させて分子量６６８.５４(Ｃ38Ｈ32ＢｒＦ2ＮＯ3)の無色固形物(２１)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６６８.１(ＭＨ＋)。
【０１１２】
ｂ) １−[４'−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシメチル)ビフェニル−４−イルメチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(２２)：
(２１)およびＤＡＢＣＯをトルエン中に溶解し、実施例IVと同様に反応させて分子量７８０.７６(Ｃ44Ｈ44ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ3)の無色固形物として生成物(２２)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：７００.３(ＭＨ+)。
【０１１３】
実施例XI
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−｛４'−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミン)−メチル]−ビフェニル−４−イルメトキシ｝−フェニル)−アゼチジン−２−オン(２３)：
【化２４】
2005533072.tif 000026
(２１)およびグルカミンをジメチルホルムアミド中に溶解し、実施例Ｖと同様に反応させて分子量７６８.８６(Ｃ44Ｈ46Ｆ2Ｎ2Ｏ8)の無色固形物として生成物(２３)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：７６９.３(ＭＨ+)。
【０１１４】
実施例XII
１−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−フェノキシメチル｝−ベンジル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(２６)：
【化２５】
2005533072.tif 000027
【０１１５】
ａ) ３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２４)：
【化２６】
2005533072.tif 000028
この化合物は、４−[(４−メトキシベンジリデン)−アミノ]−フェノールを用いたことを除いて、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン（工程ａ、ｂ、ｃおよびｄ）について上記した通り製造した。これにより３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２４)分子量４２１.４７(Ｃ25Ｈ24ＦＮＯ4)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２.２(ＭＨ+)。
【０１１６】
ｂ) １−[４−(４−ブロモメチルベンジルオキシ)−フェニル]−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２５)：
【化２７】
2005533072.tif 000029
３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オンを、実施例IVと同様に１,４−ビスブロモメチルベンゼンおよび炭酸カリウムと反応させて分子量６０４.５２(Ｃ33Ｈ31ＢｒＦＮＯ4)の無色固形物(２５)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６０５.２(ＭＨ+)。
【０１１７】
ｃ) １−(４−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−フェノキシメチル｝−ベンジル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(２６)：
(２５)およびＤＡＢＣＯをトルエン中に溶解し、実施例IVと同様に反応させて分子量７１６.７０(Ｃ39Ｈ43ＢｒＦＮ3Ｏ4)の無色の固形物として生成物(２６)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６３６.３(ＭＨ+)。
【０１１８】
実施例XIII
３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−１−(４−｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミン)−メチル]−ベンジルオキシ｝−フェニル)−アゼチジン−２−オン(２７)：
【化２８】
2005533072.tif 000030
(２５)およびグルカミンをジメチルホルムアミド中に溶解し、実施例Ｖと同様に反応させて分子量７０４.８０(Ｃ39Ｈ45ＦＮ2Ｏ9)の無色固形物として生成物(２７)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：７０５.３１(ＭＨ+)。
【０１１９】
実施例XIV
１−[４−(４−｛３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−３−イル] −１−ヒドロキシプロピル｝−フェノキシメチル)−ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(３０)：
【化２９】
2005533072.tif 000031
【０１２０】
ａ) １−(４−フルオロフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−プロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２８)：
【化３０】
2005533072.tif 000032
この化合物は、３−[５−(４−ヒドロキシフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび(４−フルオロフェニル)−(４−メトキシベンジリデン)−アミンを用いたことを除いて、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オンについて上記した通り製造した。これにより１−(４−フルオロ
フェニル)−３−[３−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−プロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２８)分子量４２１.４７(Ｃ25Ｈ24ＦＮＯ4)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２.２(ＭＨ+)。
【０１２１】
ｂ) ３−｛３−[４−(４−ブロモメチルベンジルオキシ)−フェニル]−３−ヒドロキシプロピル｝−１−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オン(２９)：
【化３１】
2005533072.tif 000033
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−プロピル]−４−(４−メトキシフェニル)−アゼチジン−２−オンを、実施例IVと同様
に１,４−ビスブロモメチルベンゼンおよび炭酸カリウムと反応させて分子量６０４.５２(Ｃ33Ｈ31ＢｒＦＮＯ4)の無色固形物(２９)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６０５.２(ＭＨ+)。
【０１２２】
ｃ) １−[４−(４−｛３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−３−イル]−１−ヒドロキシプロピル｝−フェノキシメチル)−ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(３０)：
(２９)およびＤＡＢＣＯをトルエン中に溶解し、実施例IVと同様に反応させて分子量７１６.７０(Ｃ39Ｈ43ＢｒＦＮ3Ｏ4)の無色固形物として生成物(３０)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：６３６.３(ＭＨ+)。
【０１２３】
実施例XV
１−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(３５)：
【化３２】
2005533072.tif 000034
【０１２４】
ａ) １−(４−カルボキシメチルベンジル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(３１)：
７０℃でジメチルスルホキシド５ｍｌ中の(３−ブロモメチルフェニル)酢酸１.０ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌ中の１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン１.５ｇの溶液に加えた。１時間後、水１００ｍｌを加え、混合物を凍結乾燥した。残留物をアセトンで温浸した。残留物には分子量２６１.３５(カチオン：Ｃ15Ｈ21Ｎ2Ｏ2+)の生成物が含
まれていた；ＭＳ(ＥＳＩ)２６１.１(Ｍ+)。
【０１２５】
ｂ) ４−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−５−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)−ペンチル]−ベンゾニトリル(３２)：
アルゴン下で、３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン２.５ｇをジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解し、４−[(４−フルオロフェニルイミノ)−メチル]−ベンゾニトリル３.９ｇを加え、混合物を−１０℃に冷やした。温度が−５℃を超えないように、この混合物にジイソプロピルエチルアミン６.４ｍｌ、および３０分かけてトリメチルシリルクロリド４.０５ｍｌを加えた。混合物をこの温度でさらに１時間撹拌してから−２５℃に冷やした。次いで四塩化チタン０.８ｍｌをゆっくりと加えた。黒ずんだ混合物を−２５〜−３０℃で一夜撹拌してから７パーセント濃度の酒石酸溶液３５ｍｌを用いて分解し、それからさらに１時間室温で撹拌した。次いで、２０パーセント濃度の炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌを加え、再び混合物を１時間撹拌した。相分離した後、有機相を水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して約１０ｍｌにした。ビストリメチルシリルアセトアミド２ｍｌを添加した後、混合物を還流で３０分間加熱してから、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンを用いて結晶化させた。生成物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。これにより分子量６５３.８１(Ｃ37Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓｉ)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ+)：６５４.３(Ｍ＋Ｈ+)５８２.２(Ｍ＋Ｈ+−Ｓｉ(ＣＨ3)3)。
【０１２６】
ｃ)｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンゾニトリル(３３)：
４−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−５−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル)−ペンチル]−ベンゾニトリル２ｇをメチル−tert−ブチルエーテル２０ｍｌ中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物１００ｍｇおよびビストリメチルシリルアセトアミド１.３ｍｌと共に４０℃で約１時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィによってモニターした。反応が終了した後、最初に氷酢酸０.２ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌してから濃縮した。イソプロパノール／２Ｎ硫酸（＝１０：１）混合物２０ｍｌを残留物に加え、混合物を１時間撹拌した。スパーテル先端量の固体炭酸水素ナトリウムを添加した後、混合物を減圧下で再び濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１００：１）によって精製した。これにより分子量４１８.４５(Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＤＣＩ＋)：４１９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２７】
ｄ) ４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン(３４)：
｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンゾニトリル２００ｍｇをエタノール２０ｍｌ中に溶解し、濃アンモニア０.５ｍｌを用いて水素圧７５bar、２５℃、ラネーニッケル上で３０時間水素化した。触媒を吸引濾過し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラム濾過によって精製した（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／濃ＮＨ3＝１００：１０：１）。これにより分子量４２２.５(Ｃ25Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＤＣＩ＋)：４２３(Ｍ＋Ｈ+)，４０５(Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ)。
【０１２８】
ｅ) １−｛４−[(４−｛ｌ−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−4−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；トリフルオロアセテート(３５)：
ジメチルホルムアミド０.５ｍｌ中の４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよびトリエチルアミン２３μｌの溶液を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１−(４−カルボキシメチルベンジル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド８４ｍｇ、ジイソプロピルカルボジイミド６４μｌおよびヒドロキシベンゾトリアゾール５６ｍｇの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量６６５.８１(カチオン：Ｃ40Ｈ43Ｆ2Ｎ4Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６６５.３３(Ｍ+)。
【０１２９】
実施例XVI
１−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(３７)：
【化３３】
2005533072.tif 000035
【０１３０】
ａ) １−(４−カルボキシメチルベンジル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(３６)：
合成は、１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン１.６７ｇを用いて出発し、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量２６０.３６(カチオン：Ｃ16Ｈ22Ｎ1Ｏ2+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)２６０.１(Ｍ+)。
【０１３１】
ｂ) １−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル)−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(３７)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび１−(４−カルボキシメチルベンジル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド８５ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量６６４.８２(カチオン：Ｃ41Ｈ44Ｆ2Ｎ3Ｏ3+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６６４.３３(Ｍ+)。
【０１３２】
実施例XVII
１−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−１,４−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート(３９)：
【化３４】
2005533072.tif 000036
【０１３３】
ａ) １−(４−カルボキシメチルベンジル)−１,４−ジメチルピペラジン−１−イウムブロミド(３８)：
合成は、１,４−ジメチルピペラジン１.０２ｍｌを用いて出発し、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量２６３.３６(カチオン：Ｃ15Ｈ23Ｎ2Ｏ2+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)２６３.１(Ｍ+)。
【０１３４】
ｂ) １−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−１,４−ジメチル−ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート(３９)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび１−(４−カルボキシメチルベンジル)−１,４−ジメチルピペラジン−１−イウムブロミド８６ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量６６７.８２(カチオン：Ｃ40Ｈ45Ｆ2Ｎ4Ｏ3+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６６７.３４(Ｍ+)。
【０１３５】
実施例XVIII
４−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート(４１)：
【化３５】
2005533072.tif 000037
【０１３６】
ａ) ４−(４−カルボキシメチルベンジル)−４−メチルモルホリン−４−イウムブロミド(４０)：
合成は、Ｎ−メチルモルホリン１.６５ｍｌを用いて出発し、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量２５０.３２(カチオン：Ｃ14Ｈ20Ｎ1Ｏ3+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)２５０.１(Ｍ+)。
【０１３７】
ｂ) ４−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル)−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル)−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート(４１)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび４−(４−カルボキシメチルベンジル)−４−メチルモルホリン−４−イウムブロミド８２ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量６５４.７８(カチオン：Ｃ39Ｈ42Ｆ2Ｎ3Ｏ4+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６５４.３１(Ｍ+)。
【０１３８】
実施例XIX
１−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル] −４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル)−１,４,７−トリメチル−[１,４,７]トリアゾナン−１−イウムトリフルオロアセテート(４３)：
【化３６】
2005533072.tif 000038
【０１３９】
ａ) １,４,７−トリメチル−１−[４−(２−オキソプロピル)−ベンジル]−[１,４,７]トリアゾナン−１−イウムブロミド(４２)：
合成は、１,４,７−トリメチル−[１,４,７] トリアゾナン５００ｍｇを用いて出発し
、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量３２１.４７(カチオン：Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ2+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)３２１.２(Ｍ+)。
【０１４０】
ｂ)１−｛４−[(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル] −４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジルカルバモイル)−メチル]−ベンジル｝−１,４,７−トリメチル−[１,４,７]トリアゾナン−１−イウムトリフルオロアセテート(４３)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび１,４,７−トリメチル−１−[４−(２−オキソプロピル)−ベンジル] [１,４,７]トリアゾナン−１−イウムブロミド２００ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量７２４.９２(カチオン：Ｃ40Ｈ45Ｆ2Ｎ4Ｏ3+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)７２４.４０(Ｍ+)。
【０１４１】
実施例XX
１−[４−(｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]−ベンジルカルバモイル｝−メチル)−ベンジル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(４４)：
【化３７】
2005533072.tif 000039
合成は、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−フェニルアゼチジン−２−オン(８)６０ｍｇおよび１−(４−カルボキシメチルベンジル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド８２ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量６２９.８３(カチオン：Ｃ40Ｈ45Ｆ2Ｎ4Ｏ3+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６２９.３５(Ｍ+)。
【０１４２】
実施例XXI
Ｎ−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジル)−２−｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−メチル]−フェニル｝−アセトアミド(４６)：
【化３８】
2005533072.tif 000040
【０１４３】
ａ)｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−メチル]−フェニル｝−酢酸(４５)：
合成は、６−ヘキシルアミン−１,２,３,４,５−ペンタオール９８９ｍｇを用いて出発し、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量３２９.３５(Ｃ15Ｈ23Ｎ1Ｏ7)の生
成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)３３０.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４４】
ｂ) Ｎ−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル)−ベンジル)−２−｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−メチル]−フェニル｝−アセトアミド(４６)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび｛４−[(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)−メチル]フェニル｝−酢酸１１０ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量７３３.８２(Ｃ40Ｈ45Ｆ2Ｎ3Ｏ8+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)７３４.３２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４５】
実施例XXII
Ｎ−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジル)−２−(４−｛[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−アセトアミド(４８)：
【化３９】
2005533072.tif 000041
【０１４６】
ａ) (４−｛[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−アミノ]−メチル｝−フェニル)−酢酸(４７)：
合成は、６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオール１.０６ｇを用いて出発し、実施例XVａと同様に実施した。これにより分子量３４３.３８(Ｃ16Ｈ25Ｎ1Ｏ7)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)３４４.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４７】
ｂ) Ｎ−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−ベンジル)−２−(４−｛[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−アミノ]−メチル｝フェニル)−アセトアミド(４８)：
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよび(４−｛[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−アミノ]メチル｝−フェニル)−酢酸１１４ｍｇを用いて出発し、実施例XVｅと同様に実施した。これにより分子量７４７.８４(Ｃ41Ｈ47Ｆ2Ｎ3Ｏ8+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)７４８.３５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４８】
【表１】
2005533072.tif 000042
【０１４９】
【表２】
2005533072.tif 000043
【０１５０】
【表３】
2005533072.tif 000044
【０１５１】
【表４】
2005533072.tif 000045
【０１５２】
下記の方法を用いて、本発明の式Ｉの化合物の活性を試験した。
【０１５３】
マウス、ラットまたはハムスターの糞便排泄物を用いたコレステロール吸収＋3Ｈ−タウロコール酸排泄における効果
ＮＭＲＩマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター（ｎ＝４〜６の群）を、代謝ケージ中に保持し、標準餌（Altromin, Lage (Lippe)）を与えた。放射性トレーサ（14Ｃ−コレステロール）を投与する前の午後は餌を与えず、動物を格子に適応させた。
【０１５４】
さらに、試験餌(イントラリピド(R)２０中の14Ｃ−コレステロール、Pharmacia-Upjohn)を経口投与する２４時間前に3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸)（例えば１μＣｉ／マウス、５μＣｉ／ラットまで）を用いて動物を皮下注射により標識した。
【０１５５】
コレステロール吸収試験：０.２５ｍｌ／マウスのイントラリピド(R) ２０（Pharmacia-Upjohn)（コレステロール０.１ｍｇ中の０.２５μＣｉの14Ｃ−コレステロールでスパイクした）を強制飼養により経口投与した。
【０１５６】
試験物質を０.５％メチルセルロース（Sigma）／５％ソルトール（BASF, Ludwigshafen）または適切なビヒクル中で別々に調製した。試験物質の投与体積は、０.５ｍｌ／マウスであった。試験餌（14Ｃコレステロールで標識されたイントラリピド)の直前に試験物質を投与した（コレステロール吸収試験）。
【０１５７】
糞便を２４時間にわたって集め、２４時間後、14Ｃ−コレステロールおよび3Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便排泄を測定した。
【０１５８】
肝臓を摘出して均質化し、アリコートをオキシメート（Model 307, Packard）中で灰化し、摂取した／吸収された14Ｃ−コレステロールの量を測定した。
【０１５９】
評価：
糞便試料：
合計重量を測定し、水を用いて試料を所定の体積にしてから均質化し、アリコートを蒸発させて乾燥状態にし、オキシメート（放射性標識試料の灰化用のPackard製Model 307）中で灰化し、放射性3Ｈ−Ｈ2Ｏおよび14Ｃ−ＣＯ2の量を、それぞれ排泄された3Ｈ−タウロコール酸および14Ｃ−コレステロールの量に外挿した（二重同位体技術）。用量−効果曲線からの用量としてのＥＤ200値は、同時に処置した対照群を基準にしてＴＣＡまたはコレステロールの排泄が二倍になる用量として内挿した。
【０１６０】
肝臓試料：
肝臓によって摂取された14Ｃ−コレステロールの量は、投与した用量に基づく。ＥＤ50値は、用量−効果曲線から肝臓による14Ｃコレステロールの摂取が、対照群を基準にして半分（５０％）になる用量として内挿した。
【０１６１】
下のＥＤ50値は、本発明の式Ｉの化合物の活性を示す。
実施例番号 ＥＤ50(肝臓)[ｍｇ／マウス]
Ｉ                  ＜０.１
II                  ＜１.０
IV                  ＜０.１
Ｖ                  ＜０.１
VI                    ０.３
VII                 ＜１.０
VIII                ＜１.０
IX                  ＜０.１
XV                  ＜１.０
XXIII                 ０.３
XXV                   ０.３
XXVI                  ０.１
XXVII                 ０.３
XXIX                  ０.３
XXXI                  ０.３
XXXVI                 ０.０３
XXXVII                ０.１
XXXVIII               ０.１
XLI                   ０.０３
XLIII                 ０.３
XLIV                  ０.３
XLVI                  ０.３
XLVIII                ０.０３
Ｌ                    ０.１
LII                   ０.３
LIII                  ０.０３
表からわかるように、式Ｉの化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
【０１６２】
生体吸収：
Caco細胞モデル（A.R.Hilgers 等, Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902）を用いて、式Ｉの化合物の生体吸収を検定した。
【０１６３】
測定したデータから、本発明の式Ｉの化合物の生体吸収は、先行技術（参考構造）に記載された化合物：
【化４０】
2005533072.tif 000046
のものよりかなり低いことがわかる。
【国際調査報告】
2005533072.tif 000049
2005533072.tif 000050
2005533072.tif 000051
2005533072.tif 000052