(57)【要約】  本発明は、安定なショウガ抽出物製剤であって、天然のショウガ抽出物とプロトン捕捉物質の群から選択される少なくとも１種の安定化補助剤とを含み、化学的に安定化する前記補助剤が、ポリビニルピロリドンの系列に属することが好ましく、かつ含まれている辛味物質を溶液中に放出することを特徴とする製剤に関する。４５℃以下の温度で、製造に関連する工程ステップを注意深く実施することにより、さらに、多量の薬剤関連辛味物質または精油を有する安定なショウガ抽出物製剤が得られる。本発明の製剤は、１８カ月までおよびそれを超える長期間にわたり分析的に安定なままである。本発明はまた、安定なショウガ抽出物製剤を含有するカプセル剤、錠剤、および糖衣錠などの固体生薬の投薬形態にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なショウガ抽出物製剤であって、ショウガ抽出物とプロトン捕捉物質の群からの少なくとも１種の安定化補助剤とを含むことを特徴とする製剤。
【請求項２】
乾燥した抽出物製剤であることを特徴とする請求項１に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項３】
辛味物質を含むこと、および［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率が安定なままであることを特徴とする請求項１または２に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項４】
前記プロトン捕捉物質が、抽出物−補助剤複合体から前記辛味物質を定量的に再放出するために適していることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項５】
前記プロトン捕捉物質の群からの安定化補助剤が、ポリビニルピロリドンの系列に属することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項６】
補助剤の天然抽出物に対する比率が５０［質量／質量］％を超えていることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項７】
補助剤の天然抽出物に対する前記比率が６０〜９０［質量／質量］％であるが、好ましくは７５［質量／質量］％であることが好ましい請求項６に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項８】
少なくとも１［体積／質量］％の辛味物質、好ましくは３〜１２［体積／質量］％の辛味物質と、
少なくとも２：１の、好ましくは３：１と８：１の間の、［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率と、
少なくとも１［体積／質量］％の精油、好ましくは５〜１５［体積／質量］％の精油と、
現在のアフラトキシン禁止命令の条件に対応する少量のアフラトキシンと
を含む請求項１から７のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤の製造方法であって、工程ステップが最高４５℃の温度で実施されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記工程ステップが、３５℃と４０℃の間の温度で実行されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
生産の間にプロトン捕捉物質の群からの少なくとも１種の安定化補助剤が使用されることを特徴とする請求項８から１０のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の製造方法。
【請求項１２】
ショウガ根茎からの抽出に使用される抽出剤が、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルコールの群から、Ｃ1〜Ｃ5炭素原子を有する脂肪族ケトンの群から、脂肪族炭化水素の群から、１〜９９［体積／体積］％の水性−アルコール性溶媒混合物の群から、１〜９９［体積／体積］％の水およびケトンの溶媒混合物の群由来である、または純水もしくは二酸化炭素などの超臨界気体であることを特徴とする請求項８から１１のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の製造方法。
【請求項１３】
細かに砕いたショウガの根の緩やかな一次抽出のステップと、
特に超臨界二酸化炭素を使用した抽出による緩やかなさらなる濃縮のステップと、
乾燥した固体２０％を有する液状抽出溶液への少なくとも１種の安定化補助剤の添加のステップと、
このようにして得られた抽出製剤の、最終的な緩やかな蒸発と乾燥のステップと
を含む請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
生薬製剤であって請求項１から１３のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤と、二酸化ケイ素、バクガデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、またはカルボキシメチルデンプンなどの、さらなる商業用助剤とを含有する製剤。
【請求項１５】
カプセル剤、錠剤およびコーティング錠の任意の形態で存在する請求項１４に記載の生薬製剤。
【請求項１６】
請求項１から８のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の使用、請求項１４から１５に記載の生薬製剤の使用、または請求項９から１３のいずれか一項により得ることが可能な使用であって、消化不良の訴えの治療向けの、乗り物酔いの症状の治療向けの、制吐剤としての、抗糖尿病剤としての、鎮痛剤としての、妊娠関連の嘔吐もしくは化学療法で誘発される嘔吐向けの、リウマチ型の疾病の治療向けの、または栄養補助剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期間にわたる、すなわち１８カ月までおよびそれを超える期間にわたる、安定な抽出物製剤の特徴を充足するショウガ抽出物製剤に関し、またその製造方法に関する。本発明はまた、カプセル剤、コーティング錠、および錠剤などのショウガ抽出物製剤を含有する生薬製剤、およびその使用についても記述する。
【背景技術】
【０００２】
ショウガ（Zingiber officinale）は、癒しおよび香辛料植物として性質が、何世紀もの間知られており、製薬業界および栄養補助剤の領域で近年益々重要性を増している。ショウガの根茎（rhizome zingiberis）からの製剤や薬剤粉末それ自体、さらにはそれから回収した抽出物が、消化不良の訴えや乗り物酔いの症状の治療に使用されている（これについては、Ｌａｎｇｎｅｒ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．：Ｂａｌａｎｃｅ  １，５〜１６，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９７における文献要約を参照されたい）。初期の連邦保健局の委員会Ｅも薬理学的研究の数を考慮しており、その点に関して建設的なモノグラフ「Ｚｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｒｈｉｚｏｍａ」（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｌｅｇａｌ  Ｇａｚｅｔｔｅ  Ｎｏ．８５  ｏｆ  ５．５．１９８８およびＦｅｄｅｒａｌ  Ｌｅｇａｌ  Ｇａｚｅｔｔｅ  Ｎｏ．５０  ｏｆ  １３．３．１９９０）を刊行している。１日当りの服用量は、薬物２〜４ｇである。精油や特に辛味物質（pungent material）（ジンゲロールやショウガオール、デヒドロジンジャージオン）が、効力の原因になる成分とみられている。そのモノグラフに従っている商業用製剤は、現在そのモノグラフに従って服用量２〜４ｇを有する薬剤粉末やティー・ブレンドであり、またアルコール／水混合物を使用して製造している、それらに対応する抽出物である。これに反して、超臨界ＣＯ2を使用して製造される抽出物は、効力と許容量の検証が不十分であるため、委員会Ｅのモノグラフにより扱われていない。しかし、それらの抽出物は、食料品業界では香辛料抽出物として通常的なものである。
【０００３】
ジンゲロール（gingerol）が、辛味物質内の量に関して主要な割合を占めている。ショウガオール（shogaol）およびデヒドロジンジャージオン（dehydrogingerdione）は、個体発生的にはジンゲロールの副生成物に過ぎないので、著しくより低い量で存在する（Ｓｃｈｕｈｂａｕｍ，Ｈ．，Ｆｒａｎｚ，Ｇ．：Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｉｅ  ２１，２０３〜２０９，２０００）。
【０００４】
ジンゲロールは、種々の長さの側鎖を有し（炭素原子６、８、および１０個、図１を参照されたい）、その中で［６］−ジンゲロールが主成分である（Ｆａｌｃｈ，Ｂ．Ｒｅｉｃｈｌｉｎｇ，Ｊ．，Ｓａｌｌｅｒ，Ｒ．：Ｄｔｓｃｈ．Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ．Ｚｅｉｔｕｎｇ  １３７，４７〜６０）。ジンゲロールのほかに、［６］−ショウガオールの薬理的効果も記述されている（Ｓｕｅｋａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．７，８３６〜８４８，１９８４）。
【０００５】
ショウガオールは、全体としての貯蔵の間に詳細には細かに砕いたショウガの根を貯蔵している間にジンゲロールから生成されることが知られている（Ｚｈａｎｇ、Ｘ．ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，５９，１３３８〜１３４３，１９９４）。粉末としたショウガの根について、貯蔵の際、ジンゲロールがショウガオールに連続的に変換されることも記述されている（Ｓｔｅｉｎｅｇｇｅｒ，Ｅ．，Ｓｔｕｃｋｉ，Ｋ．：Ｐｈａｒｍ，Ａｃｔａ，Ｈｅｌｖ．５７，３，１９８２）。図２−機構Ａを参照されたい。
【０００６】
アルコール性−水性方式で生成された抽出物中のジンゲロールの含量が、ショウガオールの生成を優先して低下することが記述されている（Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  Ｇｅｒｍｅｒ  Ｓ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ  １９９６）。図２−機構Ｂを参照されたい。したがって、［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率は、ショウガ抽出物の製造、およびそれらのさらなる処理を査定するための、品質関連のパラメータである（Ｆｅｉｓｔｅｌ，Ｂ．、Ｇａｅｄｃｋｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｉｎｇｅｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．Ｐ１９，Ｆｉｎｚｅｌｂｅｒｇ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ２０００）。
【０００７】
ショウガ製剤の一定した治療品質を保証するために、再現性のある品質を確保しなければならない。このための基本的な前提条件は、ジンゲロールのショウガオールへの変換ができる限り防止されることである（［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する一定の比率）。
【０００８】
したがって、知られているジンゲロールの転位反応を回避し、かつできる限り一定したジンゲロール／ショウガオール比率を確保しているショウガ製剤を提供することが望ましい。使用寿命にわたって最高＋／−１０％まで以下の成分変動であるこれらの製剤は、薬剤関連の成分について薬剤的な感覚で安定であるとみなされる。
【０００９】
ドイツ公開公報ＤＥ１９８５９４９９Ａ１号から少なくとも１種の生薬補助剤を添加することによりショウガ抽出物を安定化でき、したがって辛味物質含量（ここでは主物質６−ジンゲロールとその分解生成物６−ショウガオールとの合計量だけ）は、１８カ月の期間にわたって最大１０％だけ減少することが知られている。すなわち、補助剤として油、半固体トリグリセリド、脂肪酸、および脂肪酸アルコールが言及されている。この方式により、６−ジンゲロールは最高２０％までしか減少しないが、天然のショウガ抽出物では同一条件下で６−ジンゲロールが約３２％分解する。
【００１０】
すなわち、パラメータである辛味物質含量（６−ジンゲロールと、その劣化生成物６−ショウガオールとの合計量で表される）は当然一定のままであり（図２による変換を参照されたい）、したがって品質を表すには相応しくない。６−ジンゲロールの６−ショウガオールに対する比率だけが、辛味物質含量（６−ジンゲロール、８−ジンゲロール、および１０−ジンゲロールならびに６−ショウガオールとの合計量）と組み合わせてここで意味がある。
【００１１】
特許明細書ドイツ公開公報ＤＥ１９８５９４９９Ａ１号中で言及している親油性補助剤は、粘度の増加による物理的手段によってジンゲロールが安定化されることを確保する。しかし、ここで使用される生薬補助剤（油、脂肪）は、ジンゲロールの安定性喪失の根底にある脱水を防止することができない。このことには、この方法によるとこれまで親油性ショウガ濃縮剤（ginger spissa）またはショウガ脂肪剤（ginger oleosa）についても知られている、通常は軟らかなゲル状のカプセル剤に納めるだけである油性のペースト状の製剤が生成する事実も包含される。錠剤、カプセル剤、またはコーティング錠などの油性のショウガ抽出物の安定な固形の生薬の投与の形態は、これまで知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの目的は、したがって、ジンゲロールの、およびジンゲロール／ショウガオール比率の長期安定性を確保しているかつその上単純な方式で処理して、種々の固形の安定な投与の形態を形成できるショウガ抽出物製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、本発明により、プロトン捕捉物質の群からの少なくとも１種の安定化補助剤を含有するショウガ抽出物を含有することを含むショウガ抽出物製剤を製造することにより達成される。驚くべきことに、このような物質を添加することにより、ジンゲロールの分解反応が大きく防止され、したがって数カ月にわたって本質的に安定な［６］−ジンゲロール含有量、および一定な［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率を有するショウガ抽出物製剤が得られることが見出されている。すなわち、プロトン捕捉物質が存在する遊離のプロトンを吸収しまたは存在する遊離のプロトンの攻撃をかわすという点で、ショウガ成分物質の脱水および、したがって分解を行うショウガ成分のプロトン付加が防止される。
【００１４】
本発明のショウガ抽出物製剤は、現在の製剤から知られているような油性ではない。むしろ、本発明のショウガ抽出物製剤は乾燥しており、流動性の抽出物製剤であり、直接錠剤とすることができる。その上、商業用ショウガ抽出物製剤に関してジンゲロールの温度感受性が大きく低減されている。したがって、本発明のショウガ抽出物製剤のストレス試験では、ジンゲロール含量がどうであっても全く変化が示されなかった（添付表を参照されたい）。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
プロトン捕捉物質は、抽出物−補助剤複合体から辛味物質を定量的に再放出させるために適しており、したがって使用している補助剤が、投与の形態からの薬剤関連成の放出を妨げない（非可逆的な封入化合物の形成がない）プロトン捕捉物質の群からのこれらの補助剤は特に好ましいものである。そのため一定した薬剤品質が確保できる。
【００１７】
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｓ、ポリマー・Ｎ−ビニルピロリドン）は、特に好ましい安定化のためのプロトン捕捉物質の群からの補助剤として、同時に関連成分の定量的な放出を保証するものとなっている。
【００１８】
生薬の形態のものを製造するため補助剤としてポリビニルピロリドンを使用することは、多年にわたり知られている。ポリビニルピロリドンは、生薬破壊剤として使用され、特に溶解するのが困難な薬物の溶解度を増加させる役割を果す。ポリビニルピロリドンはまた、植物抽出剤に関して使用されてもいる。したがって、ＰＣＴ出願国際公開９９／３２１３０号から、薬用植物の乾燥抽出物の有価成分放出を改善させるために、ポリビニルピロリドンを使用することが知られている。すなわち、半固体または固体の植物抽出物と賦形剤との複合体が使用され、この場合有価抽出成分が、微細分散的に分配されて存在し、したがって程度においても、また速度においても、それらの放出を高レベルで標準化することができる。ポリエチレングリコール、ポリビドンアセテート、およびポリビニルグリコールなどの他の物質の外に、言及されたポリビニルピロリドン、セルロース、またはデンプン誘導体は、表面積の増加による改良された水溶解性、および同様に改良された成分の放出をもたらす。したがって、ＰＣＴ出願国際公開９９／３２１３０号により、他の場合と同様に使用のための薬用植物の乾燥抽出物の物理的性状へのポリビニルピロリドンの効果が活用されている。
【００１９】
驚くべきことに、本発明の枠組みの中でショウガ抽出物製剤の場合ポリビニルピロリドンはさらに化学的影響をも有し、成分に対し安定化する方式で作用することが示されている。その点において、ポリビニルピロリドンはタンパク質捕捉剤として作用し、ジンゲロールのプロトン付加および、その結果である脱水を防止する。この化学的動作原理が、ショウガ抽出物製剤の製造工程の間（液体媒質で）、また長期間貯蔵の間（固体の形態で）にも生きている。
【００２０】
詳細には、窒素化合物を有する全ての製薬補助剤は、その自由電子対のためプロトン捕捉物質の群に属する。抽出物−補助剤複合体の形成によりジンゲロールとのプロトンの反応が防止されるゼオライトまたは環状オリゴ糖などの物質もプロトン捕捉方式で作用できる。これらの補助剤は、実際、品質に関してショウガ抽出物製剤の安定化のため適合するものとなっているが、それらは、例えばポリビニルピロリドンが行うことができるようなショウガ辛味物質の定量的な適用性を同時に保証するものではない。
【００２１】
特にシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリンについて、それらが安定化されるショウガ成分を抽出物マトリックスから空間的に分離することができ、したがってプロトン化を防止することが知られている。この動作原理は、例えばかむことができる錠剤で、例えば辛味ショウガ風味を隠ぺいするのに使用している（ドイツ実用新案２０１０２８１７号を参照されたい）。しかし、この封入複合体はその後辛味物質を定量的に再放出することができない（部分的不加逆封入複合体）。したがって、この補助剤はショウガ抽出物製剤の薬用的使用には適していない。
【００２２】
安定化を確保するため、プロトン捕捉補助剤の天然抽出物に対する比率は５０％を超え、詳細には６０と９０％の間にあることが好ましく、約７５％の値が特に有利であることが判明している。
【００２３】
したがって、ショウガ抽出物製剤を製造するためこれまで知られている方法は、得られた抽出物において辛味物質や精油などのこれら薬剤関連成分が減少しているので、やはり不利なものとなっている。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、したがってできる限り多量の薬剤関連物質を抽出製剤中に移すことをさらに保証している安定なショウガ抽出物製剤を製造する方法を提供することである。
【００２５】
この目的は、本発明によって工程ステップが最高４５℃で実施される方法により達成される。この緩やかな温度で、ショウガ成分の減少を招く工程が縮小され、したがって著しく増加した割合の薬剤関連成分を有するショウガ抽出物製剤が得られる。３５゜と４５゜の間の範囲が、一方で十分な抽出工程の速度を保証するため十分に高いが、他方で緩やかな工程管理を確保するため十分に低いので、特に好ましい温度範囲となっている。
【００２６】
このような緩やかな工程管理により、導入部で言及したショウガ抽出物の製造、およびさらにその処理を査定する品質関連パラメータである［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率を、従来の製造方法よりも著しく高く、かつ安定にすることを確保している。
【００２７】
本製造方法において、プロトン捕捉物質の群からの少なくとも１種の安定化補助剤を使用することが好ましい。プロトン捕捉物質の群からの少なくとも１種の物質を使用することにより、プロトン付加に起因するショウガ成分の分解反応を確実に最小限に留めることができる。
【００２８】
ショウガ根茎からの抽出に使用する抽出剤は、好ましくはＣ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルコールの群、Ｃ1〜Ｃ5炭素原子を有する脂肪族ケトンの群、脂肪族炭化水素の群、１〜９９［体積／体積］％の水性−アルコール性溶媒混合物の群、１〜９９［体積／体積］％の水およびケトンの溶媒混合物の群に属しており、または純水もしくは二酸化炭素などの超臨界気体である。
【００２９】
極性抽出剤混合物を使用することが好ましいショウガ根茎の一次抽出物は、緩やかな余すところのないパーコレーションにより、例えば、辛味物質や精油などの薬剤関連成分のできる限り大きな収量を確保する。したがって、最高４５℃の温度で１０〜１２倍の過剰の溶媒を有する薬剤を使用する。得られた溶出液を合わせて、真空下で緩やかに濃縮する。得られたペースト状の抽出物は、エタノールを使用し乾燥固体で約２０％に調節する。希釈エタノール溶液を、約１０％の乾燥固体部分を有する安定化補助剤の同様の純粋エタノール溶液と、室温で攪拌によりよく混合する。次いで、３５〜４５℃の製造温度で真空下においてこの溶液の緩やかな濃縮を行う。この緩やかな製造により、辛味物質および／または精油の含量低下のないペースト状の抽出物が得られることを保証する。次に、例えばバクガデキストリンまたは二酸化ケイ素などの乾燥した補助剤を添加して、３５〜４５℃の真空乾燥キャビネット内で最終的な乾燥が行われる。乾燥した、流動性のある、かつ安定なショウガ抽出物製剤が生成される。
【００３０】
製造方法は、工程ステップ、
細かに砕いたショウガの根の緩やかな一次抽出のステップと、
特に超臨界二酸化炭素を使用した抽出による緩やかなさらなる濃縮のステップと、
乾燥した固体２０％を有する液状抽出溶液への少なくとも１種の安定化補助剤の添加のステップと、
このようにして得られた抽出製剤の、最終的な緩やかな蒸発と乾燥のステップと
を含むことが好ましい。
【００３１】
さらに、緩やかな蒸発と乾燥は、得られたショウガ抽出物製剤が流動性の粉末となり、その粉末には同時にアフラトキシンの不純物が事実上なくなるという利点を有する。
【００３２】
超臨界に酸化炭素を使用した抽出が特に有利な濃縮の形態となっている。この場合例えば、カラム・クロマトグラフィまたは液−液方法などの他の方法も考えられまた可能である。
【００３３】
最後に、安定なショウガ抽出物製剤を含有するので、長期間にわたってもかつ異なる充てん量についても一定した品質を確保できる生薬製剤を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００３４】
この目的は、本発明のショウガ抽出物製剤を含有する生薬製剤であって、二酸化ケイ素、バクガデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、またはカルボキシメチルデンプンなどの、従来の補助剤をさらに含有できる製剤によって達成される。これらの生薬製剤は、カプセル剤、錠剤およびコーティング錠の任意の形態に加工するステップを備えることが好ましい。
【００３５】
本発明によって初めて、乾燥した、安定化されたショウガ抽出物製剤を得ることが可能になる。エタノール性−水性的に生成させた抽出物であり、生薬補助剤（二酸化ケイ素）を吸収することにより乾燥したショウガ抽出物製剤に変化させている抽出物は、ドイツ特許１９８５９４９９号から、２カ月後でも約３７％の６−ジンゲロール減少を有することを見ることができる。したがって、本発明によって初めて、ショウガ抽出製剤を加圧して、安定性低下のない錠剤を形成することが可能になる。本発明によってショウガ抽出製剤の安定性がさらに著しく増大するので、非安定化生薬製剤に対するよりも、かなり長い使用寿命をも保証できる。
【００３６】
本発明のショウガ抽出物製剤は、消化不良の訴えの治療向け、乗り物酔いの症状の治療向け、制吐剤として、抗糖尿病剤として、鎮痛剤として、妊娠関連の嘔吐もしくは化学療法で誘発される嘔吐向け、動脈硬化症向け、リウマチ型の疾病向け、または栄養補助剤としての薬物として特に使用できる。
【００３７】
下記に記述している実施例および試験から、さらなる利点および実施形態を見ることができる。ショウガの根における最も重要な代表的辛味物質を示す図である図１と主な辛味物質６−ジンゲロールの例を用いて分解反応を示す図である図２の２つの図が添付されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（比較実施例１−試料Ａ：非安定化ショウガ濃縮剤抽出物（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｅ  ｒｈｉｚ．ｓｐｉｒ．ｓｐｉｓｓ．抽出物））
切断し篩い分けて６〜８ｍｍの部分片を形成しているショウガの根茎（rhizome zingiberis）５０ｋｇを、９６［体積／体積］％エタノール５００ｋｇを使用して余すところなくパーコレーションする。したがって、生成物温度は４５℃を超えない。濾過したエタノール流出物を混合し、４５℃で真空下において緩やかに濃縮して、ペースト状抽出物を生成させる。
【００３９】
（実施例２−試料Ｂ：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５により安定化されたショウガ製剤）
４５．５ｇの初期抽出物―試料Ａ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｅ  ｒｈｉｚ．ｓｐｉｒ．ｓｐｉｓｓ．抽出物）と同様に生成させ、乾燥固体含量３３％を有する―１５ｇの乾燥抽出物に対応する―を、＞９９％エタノールを使用して乾燥固体２０％まで希釈する。激しい攪拌を１５分間実施する―溶液１。
【００４０】
９９．７５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ２５を、＞９９％エタノールを使用して乾燥固体１０％まで攪拌しながら希釈する。激しい攪拌を３０分間実施する―溶液２。
【００４１】
室温で攪拌しながら両溶液を少しずつ混合し、それにより赤褐色の透明な溶液が生成する。攪拌を３０分間実施し、水浴温度最高４５℃で回転蒸発器上において混合物を緩やかに濃縮する。得られた抽出物製剤を溶媒がなくなるまで蒸発させ、真空のもとで４５℃において乾燥キャビネット内で乾燥する。補助剤として５％の二酸化ケイ素を添加する。
【００４２】
試料ＡとＢについて、それぞれの場合、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法を使用して、出発時（＝出発値）と、１１カ月、１５カ月後とに辛味物質含量をチェックした。下記の表２に示したデータを、このようにして得た：
【００４３】
【表２】
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【００４４】
非安定化抽出物Ａについて、辛味物質含量がほとんど２５％減少し、かつ特に６−ジンゲロールの６−ショウガオールに対する比率も逆転するが、これに反して、本発明の安定化された抽出物Ｂは、辛味物質含量、および特に分析誤差許容値の範囲内で一定である６−ジンゲロールの６−ショウガオールに対する比率に関して著しく改良された安定性を有することが示されている。
【００４５】
さらに、天然抽出物の異なった比率を有する試料について安定性試験を実施し、下記の結果を有していた（表３）。
【００４６】
【表３】
2005511641.tif 000005
【００４７】
ショウガ抽出物製剤は、やはり長期間にわたって安定なままであることが示されている。これと異なり、未処理のショウガ抽出物は表４に示す挙動を示している：
【００４８】
【表４】
2005511641.tif 000006
【００４９】
天然抽出物の異なった比率を有する安定化されたショウガ抽出物製剤は、６カ月にわたりそれらの温度安定性についても検討した。その結果を表５に示している：
【００５０】
【表５】
2005511641.tif 000007
【００５１】
薬剤関連成分についての薬剤的感覚では、＋／−５％〜＋／−１０％の範囲内の安定性の変化は、安定とみなされる。医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインによる高い温度と湿気における実試験とは独立に、目視的にも増加した天然抽出物比率４９％を有する製剤が塊を形成し易いことが立証されている。この印象は、温度上昇によりさらに強調された。したがって、この抽出物製剤は、長期間ストレス試験の調査には適していない。辛味物質の含量は、他の２つのショウガ抽出物製剤については、６カ月値まで、高温においても＋／−５％限界内のままであった。したがって、首尾よい安定化が立証されている。
【００５２】
未処理抽出物および安定化されたショウガ抽出物製剤の熱安定性を、下記の表６に示している：
【００５３】
【表６】
2005511641.tif 000008
【００５４】
この結果は、安定化したショウガ抽出物製剤は、これまでの従来型の非安定化ショウガ抽出物と比較して、高温でも、著しく改良された安定性性状を有することを示している。このことは、ジンゲロールのより低い分解傾向、およびより低い６−ジンゲロール／６−ショウガオール比率低下により立証される。したがって、４０〜５０℃までの温度は、問題のあるものではないことがわかる。同時に試験された未安定化のショウガ軟質抽出物さえも、この温度範囲における短期間のストレスに耐えており、したがって緩やかな一次抽出についての最大温度ストレス約４５℃を引き出すことができる。ショウガの根について知られている抽出温度は室温から９０℃の範囲であり、その場合この最後の値まで、抽出物の品質の減損は何ら記述されていない（Ｇｏｖｉｎｄａｒａｊａｎ，Ｖ．Ｓ．：Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｆｏｏｄ．Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．１７，１８９〜２５８，１９８２）。しかし、新たに得られた知見により、これまで従来の＞５０℃という業界の抽出条件は、ショウガの根の一次抽出中であっても辛味物質の損失を招き、したがって薬剤的に低級の抽出物をもたらすことが判明している。
【００５５】
全体として試験結果から示されるように、本発明の抽出物製剤は、１８カ月までおよびそれ以上の長期間にわたって安定なままである。驚くべきことに、それらは未処理の抽出物よりも熱的に著しく安定でもある。ショウガ抽出物の製造における緩やかな工程管理についての、特にまだ安定化補助剤の添加なしで進められる一次抽出についての最高４５℃の温度限界を決定することができた。すなわち、一次処理は緩やかにかつ余すところなく行われる（薬剤関連成分の高収量）。ショウガ抽出物製剤を製造するさらなる工程管理のためにも、薬剤関連物質の分解または減少を低減できるので、本発明による最高４５℃の温度を使用することが好ましい。
【００５６】
超臨界二酸化炭素を使用した抽出は、同様に緩やかな温度処理である。エタノール的／水性的に生成させた一次抽出物（濃縮抽出物）と、超臨界二酸化炭素を使用したその下流抽出物とを組み合わせたものは、辛味物質および精油が非常に高度に富化されたショウガ抽出物をもたらす。同時に、効力に関連のない同時抽出された抽出成分が大きく除去され、またさらに減少される。
【００５７】
これらの一次抽出およびＣＯ2抽出を組み合わせた工程ステップの収率は、使用した薬剤（drug）の量に対して約２〜３％で存在するに過ぎず、薬剤抽出物比（DER natural）約３３〜５０：１に対応する。これに対し、従来のショウガ根茎の直接ＣＯ2抽出は約４％の収率をもたらし、約２５：１のＤＥＲに対応する。
【００５８】
プロトン捕捉物質の添加は、この高度に富化された抽出物を有する高い比率の安定化されたショウガ抽出物製剤をもたらし、この製剤は有機溶媒および直接ＣＯ2抽出を使用した単一抽出物に匹敵するものであり、薬剤的に完全に新規な材料である。
【００５９】
（実施例３）
比較例１において記述したものと同様に製造したショウガ濃縮剤は、合計辛味物質１５．８％、および精油１５．１％を含有する（ＤＥＲは１２：１）。これについて、１０．０ｋｇの濃縮剤抽出物を１０．０ｋｇのケイソウ土に吸収させ、またＣＯ2スループット１０ｋｇ／ｋｇ混合物、を使用して抽出する。油性ショウガ抽出物の無水物収率は、使用した抽出物に対して３４％である。得られたショウガ脂肪剤は、合計辛味物質２２．７％、および精油３９．０％を含有する（ＤＥＲは３５：１）。
【００６０】
１５ｇのショウガ脂肪剤を、＞９９％エタノールを使用して乾燥固体２０％まで希釈する。均質な溶液が得られるまで、攪拌を３０分間実施する―溶液１。
８５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ２５を、＞９９％エタノールを使用して乾燥固体１０％まで攪拌しながら希釈する。激しい攪拌を３０分間実施する―溶液２。
【００６１】
室温で攪拌しながら両溶液を少しずつ混合し、それにより赤褐色の透明な溶液が生成する。攪拌を３０分間実施し、水浴温度最高４５℃で回転蒸発器上において混合物を緩やかに濃縮する。得られた抽出物製剤を溶媒がなくなるまで蒸発させ、真空のもとで４５℃において乾燥用キャビネット内で乾燥する。約３％の辛味物質を有する淡黄色の流動性粉末が得られる。
【００６２】
（実施例４）
実施例２により、２８％の天然ショウガ抽出物と、６３％のＫｏｌｌｉｄｏｎ２５と、９％の高度に分散された二酸化ケイ素とを含有する安定化されたショウガ抽出物製剤を製造する。本発明により製造した固体の形態の安定化されたショウガ抽出物製剤を加圧してコーティング錠とする。
【００６３】
ショウガ・コーティング錠コアの配合表
ショウガ抽出物製剤                  ３０３．５７ｍｇ
ドデシル硫酸ナトリウム                  ８．８０ｍｇ
マルトデキストリン                    ７９．２３ｍｇ
二酸化ケイ素                            ８．８０ｍｇ
セルロース粉末                        １１．００ｍｇ
Ｎａカルボキシメチルデンプン          ２２．００ｍｇ
ステアリン酸                            ６．６０ｍｇ
Ｎａクロスカルメロース                １３．００ｍｇ
【００６４】
表７は、ショウガ抽出物製剤、およびその製剤から製造したコーティング錠の安定性に関する情報を示す。
【００６５】
【表７】
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【００６６】
本発明の抽出物製剤は、高い比率の安定な植物薬理学的薬剤であって、固体の生薬の形態で一定した治療品質をも保証している薬剤を初めてショウガにもたらしている。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ショウガの根における最も重要な代表的辛味物質を示す図である。
【図２】主な辛味物質６−ジンゲロールの例を用いて分解反応を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月26日(2003.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なショウガ抽出物製剤であって、ショウガ抽出物とポリビニルピロリドンの群からの少なくとも１種の安定化補助剤とを含むことを特徴とする製剤。
【請求項２】
乾燥した抽出物製剤であることを特徴とする請求項１に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項３】
辛味物質を含むこと、および［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率が安定なままであることを特徴とする請求項１または２に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項４】
補助剤の天然抽出物に対する比率が５０［質量／質量］％を超えていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項５】
補助剤の天然抽出物に対する前記比率が６０〜９０［質量／質量］％であるが、好ましくは７５［質量／質量］％であることが好ましい請求項４に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項６】
少なくとも１［体積／質量］％の辛味物質、好ましくは３〜１２［体積／質量］％の辛味物質と、
少なくとも２：１の、好ましくは３：１と８：１の間の、［６］−ジンゲロールの［６］−ショウガオールに対する比率と、
少なくとも１［体積／質量］％の精油、好ましくは５〜１５［体積／質量］％の精油と、
現在のアフラトキシン禁止命令の条件に対応する少量のアフラトキシンと
を含む請求項１から５のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤。
【請求項７】
特に請求項１から６のいずれか一項に記載の安定なショウガ抽出物製剤の製造方法であって、工程ステップが最高４５℃の温度で実施されることを特徴とする方法。
【請求項８】
前記工程ステップが、３５℃と４０℃の間の温度で実行されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
生産の間にポリビニルピロリドンの群からの少なくとも１種の安定化補助剤が使用されることを特徴とする請求項７から８のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の製造方法。
【請求項１０】
ショウガ根茎からの抽出に使用される抽出剤が、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルコールの群から、Ｃ1〜Ｃ5炭素原子を有する脂肪族ケトンの群から、脂肪族炭化水素の群から、１〜９９［体積／体積］％の水性−アルコール性溶媒混合物の群から、１〜９９［体積／体積］％の水とケトンの溶媒混合物の群由来である、または純水もしくは二酸化炭素などの超臨界気体であることを特徴とする請求項７から９のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の製造方法。
【請求項１１】
細かに砕いたショウガの根の緩やかな一次抽出のステップと、
特に超臨界二酸化炭素を使用した抽出による緩やかなさらなる濃縮のステップと、
乾燥した固体２０％を有する液状抽出溶液への少なくとも１種の安定化補助剤の添加のステップと、
このようにして得られた抽出製剤の、最終的な緩やかな蒸発と乾燥のステップと
を含む請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
生薬製剤であって請求項１から６のいずれか一項に記載の安定化され請求項７から１１のいずれか一項に従って得ることができるショウガ抽出物製剤と、二酸化ケイ素、バクガデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、またはカルボキシメチルデンプンなどの、さらなる商業用助剤とを含有する製剤。
【請求項１３】
カプセル剤、錠剤およびコーティング錠の任意の形態で存在する請求項１２に記載の生薬製剤。
【請求項１４】
請求項１から６のいずれか一項に記載の安定化されたショウガ抽出物製剤の使用、請求項１２から１３に記載の生薬製剤の使用、または請求項７から１１のいずれか一項により得ることが可能な使用であって、消化不良の訴えの治療向けの、乗り物酔いの症状の治療向けの、制吐剤としての、抗糖尿病剤としての、鎮痛剤としての、妊娠関連の嘔吐もしくは化学療法で誘発される嘔吐向けの、リウマチ型の疾病の治療向けの、または栄養補助剤としての使用。
【国際調査報告】
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