(57)【要約】塞栓血症のための組成物は開示される。開示された組成物は、マトリックス形成成分、固体凝集物材料、及び、レオロジー改良剤を含有しており、上記マトリックス形成成分は少なくともアルキルシアノアクリレート単量体、安定剤及び可塑剤を含有し、上記固体凝集物材料は少なくとも放射線不透過剤を含有している。組成物及び組成物の処理方法は、血管異常を治療することに役立ち、特に血液のようなイオン性環境との接触で組成物が凝固するときに役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス形成成分及び非シアノアクリレートレオロジー改良剤を含有しており、
前記マトリックス形成成分はアルキルシアノアクリレート単量体、安定剤及び可塑剤を含有している組成物。
【請求項２】
さらに固体凝集物材料を含有しており、
前記固体凝集物材料は、放射線不透過剤を含有している請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、ポリマー、無機微粒子材料及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、アルキルシアノアクリレート単量体又は可塑剤中に、可溶性のポリマー又は共重合体の化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、ポリ（アクリレート）、ポリ（アルケン）、ポリ（アルキルオキシド）、ポリ（アミド）、ポリ（カーボネート）、セルロースポリマー、セルロース共重合体、ポリ（ジエン）、ポリ（エステル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（蔗糖エステル）、ポリ（シロキサン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルエステル）、高いヨウ素成分を有するポリマー、高いヨウ素成分を有する共重合体、及び、それらの混合物からなる群から選択されるポリマー化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、フュームドシリカ、ケイ酸土壌、ベントナイト及びそれらの混合物からなる群から選択される無機微粒子材料である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、少なくとも７５０００の分子量を有するポリマーである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、少なくとも２０００００の分子量を有するポリマーである請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤及び可塑剤は、同じ材料である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、マトリックス形成成分の重量に対して、約０％以上約１０％以下で含有しているポリマーである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、マトリックス形成成分の重量に対して、約１％以上約５％以下で含有しているポリマーである請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約０％以上約７５％以下で含有している微粒子材料である請求項２記載の組成物。
【請求項１３】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約０％以上約４０％以下で含有している微粒子材料である請求項２記載の組成物。
【請求項１４】
前記非シアノアクリレートレオロジー改良剤は、前記組成物中の前記微粒子の懸濁液の安定性を改善するために、前記微粒子の表面に吸着する又は結合する表面改良分子を有する無機微粒子を含有している請求項２記載の組成物。
【請求項１５】
前記アルキルシアノアクリレート単量体は、構造式H2C=C(CN)-C(O)ORの化合物であり、
前記Rは炭素数約１〜約１８のアルキル基である請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記Rは炭素数約４〜約１０のアルキル基である請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
前記アルキルシアノアクリレート単量体は、マトリックス形成成分の重量に対して、約２０％以上約７５％以下で有している請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記アルキルシアノアクリレート単量体は、マトリックス形成成分の重量に対して、約３０％以上約７０％以下で有している請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記安定剤は、無機酸、有機酸、遊離基抑制剤、酸化防止剤又はそれらの混合物である請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記安定剤は、約５０ｐｐｍ以上約５００ｐｐｍ以下で有している請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
放射線不透過剤は、Ta、TaO、Au、Pt、Zr、ZrO、ビスマスサブカーボネート及び硫酸バリウムからなる群から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項２２】
放射線不透過剤は、前記組成物中の前記微粒子の懸濁液の安定性を改善するために、前記微粒子の表面に吸着する又は結合する表面改良分子を有する放射線不透過性微粒子を含有している請求項２記載の組成物。
【請求項２３】
前記放射線不透過剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約２５％以上約１００％以下で含有している請求項２記載の組成物。
【請求項２４】
前記放射線不透過剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約６０％以上約１００％以下で含有している請求項２記載の組成物。
【請求項２５】
前記可塑剤は、１０以上の炭素原子の有機エステル及び２０℃未満のガラス転移温度を有しているポリマー化合物からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
可塑剤は、芳香族エステル、アルキルエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンエステル、植物由来油、動物由来油、シリコン油、ヨウ素化油、ビタミンA、C、E、酢酸塩、それらのエステル、及び、それらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
前記可塑剤は、マトリックス形成成分の重量に対して、約１０％以上約７５％以下で含有している請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤は、マトリックス形成成分の重量に対して、約３０％以上約６０％以下で含有している請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
以下のステップからなる塞栓用組成物を、組織充填する、組織充満する、組織閉塞する、又は、組織処理する方法。
ａ）アルキルシアノアクリレート単量体、安定剤、可塑剤、非シアノアクリレートレオロジー改良剤、及び、任意に放射線不透過剤を提供する。
ｂ）塞栓用組成物を形成するためにステップａ）で提供された各成分を混合する。
ｃ）イオン性環境で塞栓用組成物を接触させ、接触状態で凝固された組成物を得る。
【請求項３０】
前記塞栓用組成物は、約２５ｃＰ以上約２０００ｃＰ以下の外見上の粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記塞栓用組成物は、約１００ｃＰ以上約３００ｃＰ以下の外見上の粘度を有する請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記塞栓用組成物は、チキソトロピー、疑似プラスチック、又は、プラスチック挙動を示す請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記凝固された組成物は、加水分解に安定である請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
以下のステップからなる血管スペースを塞栓形成する方法。
ａ）アルキルシアノアクリレート単量体、安定剤、可塑剤、非シアノアクリレートレオロジー改良剤、及び、任意に放射線不透過剤を提供する。
ｂ）塞栓用組成物を形成するためにステップａ）で提供された各成分を混合する。
ｃ）患者の血液に組成物を接触させることで、患者の血管スペース中へ塞栓用組成物を処理する。
【請求項３５】
前記血管スペースは、動静脈奇形、動脈瘤、痩管、又は、腫瘍である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記塞栓用組成物の処理するステップは、動脈瘤の破裂を安定させる又は緩和する請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記動脈瘤は、脳動脈瘤である請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー組成物に一般に関し、特に、血液のようなイオン性環境での処理で固体の塞栓ブロックを形成することができる液体のポリマー組成物に関する。組成物は脳動脈瘤を含む血管異常を治療するために使用されることができる。特に、本発明の組成物は、マトリックス形成成分及び固体微粒子材料を含有しており、処理で塞栓用組成物を形成するために結合することができる。
【背景技術】
【０００２】
血管の塞栓血症は、多くの場合、血管中で出血する、或いは、固体の集団の腫瘍又は血管の動脈瘤に血液供給を閉鎖することをコントロールすることが選択される方法である。固体の集団の腫瘍を治療するために現在利用可能な治療の摂生法は、処理することは困難であり、特に塞栓血症、充填すること、又は、使用される組成物の特性に依存する。動脈瘤、動静脈奇形（AVM）、及び、他の血管異常（例えば、血管腫瘍）は、治療することは困難である。脳又は脳幹に生じる傷害及び成長の治療は、特別な周囲の組織の敏感な性質により特に困難である。
【０００３】
シアノアクリレート付着剤は、AVM及び他の血管異常の治療のためにほどんど３０年間使用された。これらの組成物の有用性は、細胞毒性及び重合によって生成された熱の量によって制限される。シアノアクリレート組成物の構造式において、最近の開発は、血管の疾病を治療する際にそのような組成物の有用性を改善した。例えば、２０００年１月１８日に発行された米国特許6015541号は、生物学的適合のフリーポリマー、生物学的適合の溶媒、及び、可溶の放射性同位体中の約０．１〜約２５重量％の水を含有している固体の集団の腫瘍の治療のための放射性組成物について記載している。生物学的適合のポリマーはシアノアクリレートのフリーポリマー変異体であり、組成物はイリジウム同位体と結合してｎ−ブチル−２−シアノアクリレート（NBCA）を含有している。そのような組成物はウサギで固体の集団の腫瘍に効果があることが実証されたが、組成物の粘性及び懸濁液の特性は望ましいとは言い難かった。別の不都合は、延長された懸濁液を調整するために、一定で温和な攪拌を必要として、混合後数秒内にイリジウム同位体が定着することである。
【０００４】
２−ヘキシルシアノアクリレート及び金を含有している組成物は、２０００年３月１４日に発行された米国特許6037366号に記載されている。シアノアクリレート組成物は、前述した組成物と比較して、改善された付着特性を実証した。そのような組成物の処理は、AVMへの処理の直前に２つの別個の材料の成分を混合することを含んでいる。１つの成分は、純粋なリン酸ヒドロキノン及びｐ−メトキシフェノールを含有しているシアノアクリレート液体単量体を含有している。もう１つの成分は、純粋な粉末化された金、少量の重合前のシアノアクリレートポリマー及び脂肪酸(エチルミリスチン酸塩)を含有している。改善された付着特性は、重合のために必要とされた時間の間、材料を保持される。少量の重合前のシアノアクリレート単量体の結合は組成物中に記載されているが、非シアノアクリレートレオロジー改良剤又は粘度改良剤は記載されていない。
【０００５】
一般にアルキルシアノアクリレート組成物は、２０００年８月３日に発行されたＰＣＴ国際公開WO 00/44287に記載されている。組成物は、アルキルシアノアクリレート及び少なくとも１つの抑制剤を含有しており、別の成分は、アルキルシアノアクリレート単量体、アルキルエステル化された脂肪酸及び不透過剤から形成された合成凝集物の構造からなる。組成物は、血液との接触で合成凝集物の構造を形成する。これらの組成物は、前述した組成物に関する改善された特性を実証するが、そのような組成物を処理するためにマイクロカテテール導入装置が使用される不注意な組織付着は問題のままである。非シアノアクリレートレオロジー改良剤が、そのような特性を改善することができるという暗示又は認識はない。
【０００６】
したがって、AVM又は脳動脈瘤のような血管異常を治療する改善された組成物のためにまだ問題がある。改善された組成物は、２５ｃＰと２０００ｃＰとの間の見かけ上の粘度、改善された結合性、高濃度の放射線不透過剤粉末の改善された懸濁液及び放射線不透過剤の特性を有する。さらに、組成物は、水溶液の環境（例えば、血液）との接触で改善された加水分解の安定性を有する固体の組成物を形成する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、マトリックス形成成分及び任意に固体凝集物材料を含有している組成物に関する。マトリックス形成成分は液体のアルキルシアノアクリレート単量体、少なくとも１つの安定剤、及び、可塑剤を含有していてもよい。組成物は、マトリックス形成成分を有する固体凝集物材料を組み入れ、典型的に少なくとも１つの放射線不透過性粉末（つまり、放射線不透過剤）からなってもよい。レオロジー改良剤は、さらに、組成物に、マトリックス形成成分又は固体凝集物材料と結合して、組み入れられてもよい。レオロジー改良剤は、放射性不透過剤以外に、非シアノアクリレートポリマー又は細かい無機微粒子の化合物であってもよい。
【０００８】
組成物は、血管異常を治療するための治療の摂生法において有用である。組成物の処理によって治療される血管異常は、例えば、AVM、動脈瘤、痩管及び腫瘍を含んでいる。イオン性環境との接触で、液体の組成物は、弾性のあるポリマーのマトリックスの調和を有している、凝固された組成物を形成して、粘度を急速に増加させる。
【０００９】
本発明の方法は、集団の体積又は空洞を部分的に又は完全に、組織充填する、組織充満する、又は、組織閉塞するための組成物を処理することを含んでいる。典型的には、本発明の方法によって充満される体積又は空洞は、身体（例えば、血管、導管、動脈瘤又は痩管）中の細胞内腔又は通路である。本発明の方法で形成された固体の組成物は、血管組織の疾病を緩和する、又は、望まれない組織への血液供給を止めることにより役立つ。腫瘍又は異常は、病気のエリアへの血液供給を止めることにより閉塞され、腫瘍又は異常の小さくなった成長又は消滅に帰着する。
【００１０】
本発明の方法は、さらに血管スペースを塞栓するために組成物を処理することを含んでいる。組成物は、典型的に、病気、障害又はそうでなければ易感染性の血管のサイトで塞栓ブロックを形成するために血管異常のための治療が必要である患者に処理される。
【００１１】
本発明の上述したこと、他の態様、利点及び新規の特徴は、本発明の下述する詳細な説明から明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
したがって、１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの安定剤及び可塑剤との組合せでアルキルシアノアクリレート単量体を含有しているマトリックス形成成分に関する。マトリックス形成成分は、さらにポリマーのレオロジー改良剤を含有していてもよい。マトリックス形成成分は、１つ以上の固体凝集物材料と使用されてもよい。使用される全ての材料は、マトリックス形成成分とともに単一の注射可能な塞栓用組成物に組み入れられる、又は、塞栓用組成物を形成するための使用に先立って組合せられる、多くの別々にパッケージされる混合物のうちの１つに含有させていてもよい。安定剤成分は、酸安定剤、遊離基抑制剤、酸化防止剤又はそれらの混合物からなる。可塑剤は、柔軟性を与えて、脆性を防止し、カテーテル導入装置への付着を減少し、かつ、アルキルシアノアクリレート単量体と適合性を有するポリマー又は非ポリマー化合物の群から選択されてもよい。固体凝集物材料は、放射線不透過剤を含有しており、さらにレオロジー改良剤をさらに含有している。
【００１３】
レオロジー改良剤は、放射線不透過性でない非シアノアクリレートポリマー又は細かい固体微粒子の化合物である。レオロジー改良剤は、組成物のニュートン粘性を増加させることができ、及び／又は、液体の組成物の非ニュートン性を与えることができ、その結果、チキソトロピー、疑似プラスチック、又は、プラスチックの流動性の挙動を実証する。そのような挙動を示す流体は、一般に、「貧弱な剪断」として分類することができる。
【００１４】
レオロジー改良剤は、２５ｃＰと２０００ｃｐとの間（好ましくは約１００ｃＰと約３００ｃＰ）の外見上の粘度の液体の注射可能な組成物の特性を与えることができる（シアノアクリレートポリマー組成物の改善された結合性、高放射線不透過剤粉末の改善された懸濁液及び安定性、及び、付加的な放射線不透過性）。レオロジー改良剤は、凝固するとともに、さらに組成物の改善された表面張力を与えてもよい。
【００１５】
本発明の態様では、組成物は少なくとも１つのレオロジー改良剤を含有しているならば、レオロジー改良剤は、任意にマトリックス形成成分又は固体凝集物材料に組み入れられる。組成物は、放射線不透過剤（放射線不透過性の性質を有する細かい粉末又はサブミクロンサイズの粒子を典型的に含有している）を含有していることによって、放射線不透過性にされる。典型的には、単独又はヨウ素化油との組合せで、放射線不透過剤成分は高いＸ線吸収を有している。
【００１６】
組成物は、さらに筋肉組織を充填するのに役立ってもよい。治療することができる組織は、容積測定の充填から利益を得ることができる平滑筋括約筋及び他の組織を含んでいる。放射線不透過剤が組成物の処理のビジュアル化のために組成物に組み入れられる場合、組成物は特に有用である。
【００１７】
別の態様では、本発明の方法が、本発明の組成物を処理することにより、血管スペース又は空洞を塞栓することに関する。方法は、１つ以上の固体凝集物材料を有する本発明のマトリックス形成成分を組合せることにより遂行してもよい。少なくとも液体のシアノアクリレート単量体、安定剤及び可塑剤を含有しているマトリックス形成成分は、特に、少なくとも１つの放射線不透過剤を含有している固体凝集物材料に露出される。組成物は、典型的にイオン性環境（例えば、血液）との接触で凝固する、液体の注射可能な組成物である。マトリックス形成成分又は固体凝集物材料は、非シアノアクリレート化合物（液体の注射可能な組成物の改善されたレオロジー、結合性、懸濁液安定性及び放射線不透過剤特性を与える）を含有している。さらに、非シアノアクリレートポリマー化合物の包含は、身体中で与えられた凝固された組成物で改善された加水分解の安定性を与えてもよい。
【００１８】
別の態様では、本発明の方法が、動脈瘤の破裂を安定させる又は緩和するために役立つ。本発明の組成物は、破裂していない又は以前に破裂した動脈瘤の内部のスペースを閉塞するために使用されてもよい。非アルキルシアノアクリレート組成物を使用する外科以外の処理の方法は、J. Vascular and Intervention Radiology, 10:891-894, 1999年7月-8月に記載されている。
【００１９】
組成物は、液体の組成物を処理するための任意の適切な装置によって導入される。現在、利用可能な適切な装置の１つの例は、EXCELSIORTM マイクロカテーテル(Target Therapeutics社、アメリカ合衆国  カリフォルニア  フリーモント)のようなマイクロカテーテルである。本発明は、さらに多数の営利上利用可能な装置（例えば、カテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤー、ステント、カテーテルバルーン）を使用して、いくつかの方法を用いてもよい。組成物の導入を充填することに適切な営利上利用可能な装置の例は、SENTRYTM閉塞バルーンシステム(Target Therapeutics社、アメリカ合衆国  カリフォルニア  フリーモント)である。方法は、治療学、化学療法、放射線導入装置及び遺伝子治療組成物を加えて組合せて使用してもよい（本発明の組成物を有する近接性で適切な位置に導入される）。
【００２０】
本明細書中では、用語「付着」又は「付着性」とは、別の材料の表面に引きつけられるために材料の特性又は傾向を意味する。２つの材料間の相互作用の結果として付着は生じる。第１の材料に関する第２の材料の特性によって、付着が生じてもよく、生じなくてもよい。単一の材料（例えば、本発明の組成物）については、付着の存在が血管の細胞内腔の壁にくっつく材料によって実証され、つまり、材料と細胞内腔との間に付着がある。逆に、付着の欠如は、かつて材料を置いたマイクロカテーテルチップが材料から取り除かれる同じ材料で実証される、つまり、材料とマイクロカテーテルとの間に付着はほとんどない。
【００２１】
本明細書中では、用語「アルキル」とは、炭素原子が線形である又は分岐する、１〜１８の原子の炭素鎖を示す。
【００２２】
本明細書中では、用語「イオン性環境」とは、イオンを含んでいる環境を示す。用語「非イオン」とは、チャージされたイオンが欠けている、チャージされたイオンが他の分子と複合される、又は、有効にチャージを中和する環境を示す。例えば、水と砂糖（例えば、ブドウ糖）との溶液、及び、血液が、イオン性環境である。
【００２３】
本明細書中では、用語「低アルキル」とは、炭素原子が線形である又は分岐する、１〜８の原子の炭素鎖を示す。低アルキル部分の例は、限定されず、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、ｎ−オクチル及び２−オクチル等が含まれる。
【００２４】
本明細書中では、用語「分岐アルキル」とは、炭素鎖が少なくとも１つの第２又は第３に置換された炭素原子（例えば、２−ヘキシル、イソブチル、２−ヘプチル、２−オクチル及び同種なもの）を有している１〜１８の原子の炭素鎖を示す。
【００２５】
本明細書中では、用語「結合」又は「結合性」とは、それ自身にともにくっつく材料の特性又は傾向を示す。例えば、この特性は、静置されている流体又は血液のような運動での流動性の流れへ導入されたとき、単一の集団のように保ってとどまる材料又は組成物によって実証される。結合性の不足は、多数のより小さなサブユニットへ分裂する組成物になる。
【００２６】
本明細書中では、用語「マトリックス形成成分」とは、凝固された塞栓用組成物の連続相に組み入れられる１つ以上の化合物の集合体、好ましくは５又は６以下の化合物の集合体を示す。
【００２７】
本明細書中では、用語「固体凝集物材料」とは、凝固された塞栓用組成物のマトリックスとは別であるが、一般に分散された１つ以上の固体微粒子化合物又は物質、好ましくは１又は２以下の化合物を示す。
【００２８】
本明細書中では、用語「充填剤」とは、組織の体積を増加させる目的で、筋肉組織、接続組織又は脂肪組織へ導入された、人工の組成物を示す。
【００２９】
本明細書中では、用語「塞栓剤」とは、塞栓用組成物を形成する目的で、血管の空洞又は細胞内腔、導管、痩管、動脈瘤或いは他の身体通路へ導入された、人工の組成物を示す。
【００３０】
本明細書中では、用語「塞栓用組成物」とは、マトリックス形成成分及び固体凝集物材料の集合体を示す。
【００３１】
本明細書中では、用語「塞栓ブロック」、「塞栓の封鎖状態」又は閉塞とは、塞栓剤として有用な組成物の処理からの最終結果を示す。得られる塞栓ブロックは、全体的又は部分的に、血管の細胞内腔、導管、痩管、他の身体通路、又は、同様なものを機械的にブロックし、動脈瘤のような空洞内の閉塞を形成する。
【００３２】
本明細書中では、用語「アルキルシアノアクリレート単量体」とは、一般式H2C=C(CN)-C(O)ORの化合物の実体を示し、Rが１〜１８の炭素原子（線形又は分岐、飽和又は不飽和、対応するアルキルシアノアクリレートポリマーを形成することができる物理的な特性を有する）のアルキル実体である。特異な形式で使用される「アルキルシアノアクリレート単量体」とは、当業者に理解される１以上の単量体を示すように意図される。
【００３３】
本明細書中では、用語「アルキルシアノアクリレートポリマー」とは、アルキルシアノアクリレート単量体の重合に起因するオリゴマー又はポリマーを示す。
【００３４】
本明細書中では、用語「放射線不透過剤」とは、Ｘ線又任意の同様なイメージ技術で材料を視認できるようにする放射線を選択的に吸収する又は屈折させる化合物又は組成物を示す。典型的には、上記放射線不透過剤は、PANTOPAQUE、LIPIODOL（Laboratories Guerbet、フランス  オネ−ス−ボワ）及びETHIODOL（Savage Laboratories、アメリカ合衆国  メリーランド  メルヴィル）のような営利上利用可能な組成物と同様に、ヨウ素化油、臭素化油、又は、それらの混合物が含まれる 。これらの営利上利用可能な材料は、組成物を放射線不透過性にし、さらに重合の速度を遅くして、液体の単量体の量を少なくしてもよい。さらに、金、プラチナ、タンタル、チタン、タングステン、硫酸バリウム、その他同種のもの、及びそれらの混合物のような金属は、放射線不透過剤の役割をすることができる特性を有する。
【００３５】
本明細書中では、用語「重合」とは、同一の単量体ユニットがオリゴマー又はポリマーとして上記単量体ユニットからなる、より大きな分子を形成するために化学上反応する化学プロセスを示す。
【００３６】
本明細書中では、用語「安定剤」又は「安定成分」とは、重合の速度を止める又は遅くすることができる化合物又は組成物を示す。そのようなものの例は、リン酸及びヒドロキノンである。
【００３７】
本明細書中では、用語「血管スペース」又は「空洞」とは、集団で充満されない体積又はくぼんだ空間を示す。空洞の例は、限定されず、集団にスペースが存在するとき、例えば、血管の細胞内腔、動脈瘤の嚢、カテーテル、針、カニューレ又は同様な装置のような一時的に置かれた外部装置によって作られたスペース、切除又はこれらと同様の手術によって作られたスペース、ステント又は同様な装置のようなオブジェクトの注入によって作られた物理的な空間、組成物によって作られた空間が含まれる。
【００３８】
本明細書中では、用語「安定性」とは、準備の後である使用に先立って、分解又は重合に抵抗する単量体成分の能力を示す。
【００３９】
本発明のアルキルシアノアクリレート単量体は、公知である。単量体は、適切な前駆体エステル、対応するアルコール、シアノ酢酸を形成するために、調整されてもよい。シアノ酢酸とアルキルアルコールとの反応は、アルキルシアノ酢酸を形成し、適切なアルキルシアノアクリレート化合物に変換してもよい。アルキルシアノアクリレート化合物の調整は、２０００年１月１８日に発行された米国特許6015541号、２０００年３月１４日に発行された米国特許6037366号、２０００年８月３日に発行されたＰＣＴ国際公開WO 00/44287に記載されている。アルキルシアノアクリレート単量体を調整するための出発材料は、例えば、Aldrich Chemical社、Sigma Chemical社又はFluka Chemical社から営利上利用可能であり、当業者に公知の方法によって調整されることができる。
【００４０】
容易に、１〜１８の炭素を含んでいるアルキルアルコールは、シアノ酢酸と反応される。アルコールは、１〜１８の炭素を含んでおり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ、オクタデカ及び同様なものが挙げられる。特に優れたアルコールは、‘シアノアクリレート付着性組成物’とタイトルを付けられた米国特許3728375号に記載される（参照して全体に組み入れられる）。特に好ましいアルコールは、ｎ−ブチル、イソブチル及び２−ヘキシルアルコールである。約１モル当量のアルキルアルコールは、有機溶剤中に１モルのシアノ酢酸と反応される。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸は添加され、混合物は攪拌され、リフラックスして加熱され、適切なアルキルシアノ酢酸を提供する。
【００４１】
アルキルシアノアクリレートは、Knoevenagel型反応を行われ、アルキルシアノアクリレートを提供する。約１モル当量のホルムアルデヒドは、有機アルコール（例えば、メタノール）のような溶媒に溶解される。
【００４２】
ホルムアルデヒド溶液は、攪拌されながら、滴下しながら約１モル当量のアルキルシアノアクリレートと反応され、適切なアルキルシアノ酢酸ポリマーを産出する。反応システムは、微量の二酸化硫黄と処理され、収集フラスコは、単量体の重合を防止するように、ヒドロキノン及び８５％のリン酸と処理される。初期の精製の後に、適切なアルキルシアノアクリレートが、さらに当業者に公知の複合蒸留又は他の精製技術（例えば、真空蒸留、スピニングバンドカラム及び同様なもの）を使用して、精製されてもよい。好ましいアルキルシアノアクリレート単量体は、少なくとも４つの炭素原子を有している。より好ましいシアノアクリレート化合物が、４〜１０の炭素鎖を有するアルキル基からなり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカ及び同様なものが挙げられる。本発明の特に好ましいものは、４〜８の炭素（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、２−ヘキシル、２−オクチル及び同様なもの）を有しているアルキルシアノアクリレートである。シアノアクリレート単量体の好ましい量は、マトリックス形成成分の重量に対して、約２０％以上約７５％以下である。より好ましくは、シアノアクリレート単量体は、マトリックス形成成分の重量に対して、約３０％以上約７０％以下で有している。
【００４３】
アルキルシアノアクリレート単量体は、安定成分と結合されてもよい。安定成分は、酸安定剤、遊離基抑制剤、酸化防止剤又はそれらの混合物を含有してもよい。酸安定剤は、少なくとも１つの無機又は有機酸を含有してもよい。適切な無機酸の例は、限定されず、金属酸（例えば、リン酸）を含んでいる。有機酸は、限定されず、アルキルカルボン酸（例えば、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸及び他の同様なもの）を含んでおり、アルキル部分は１つの炭素（例えば、酢酸）から約１６〜約１８の炭素原子（例えば、それぞれパルミチン酸及びステアリン酸)まで含まれる。遊離基抑制剤は、一般に低分子量の電子アクセプターである。組成物中の遊離基を禁じることができる化合物の例は、限定されず、ｐ−メトキシフェノール、ヒドロキノン、グルヨキシド（glyoxides）及びその他同種のものが含まれる。
【００４４】
酸化防止剤は、組成物中の電子のロスを減少する又は禁じることができる。
酸化防止剤の例は、限定されず、ビタミンA、C及びE（例えば、カロテノイド、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、デルタ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、酢酸塩、それらのエステル及び同種のもの、或いは、それらの混合物）が含まれる。
【００４５】
酸安定剤、遊離基抑制剤、酸化防止剤又はそれらの混合物は、本発明の組成物中で、陰イオンの重合及び重合の速度を禁じるために使用されてもよい。組成物中で使用される安定剤の量は、ｐｐｍの単位で、アルキルシアノアクリレートの量に比べて典型的に決定される。例えば、ヒドロキノンは、約５０〜１００ｐｐｍの範囲で組成物に含有されてもよい。リン酸は、典型的に約１２５ｐｐｍ〜約３７５ｐｐｍの組成物に含有されてもよい。酸安定剤及び／又は遊離基抑制剤を含有する安定成分の量は、組成物中の成分により当業者によって典型的には決定されてもよい。典型的に、安定成分は、アルキルシアノアクリレート単量体に比べて組成物の約５０〜５００ｐｐｍまでで含有される。アルキルシアノアクリレート単量体及び安定成分は、固体凝集物材料と、ともに又は個別の混合物として、パッケージされる又は導入される。
【００４６】
本発明のレオロジー改良剤は、非シアノアクリレートポリマーであってもよい。非シアノアクリレートポリマーは、典型的に、重合前であり、アルキルシアノアクリレートの液体単量体に溶解され、或いは、より好ましくは本発明の可塑剤に溶解される。非シアノアクリレートポリマーは、典型的にアルキルシアノアクリレート単量体と相溶性を有するポリマー又は共重合体である。非シアノアクリレートポリマーは、ポリ（アクリレート）、ポリ（アルケン）、ポリ（アルキルオキシド）、ポリ（アミド）、ポリ（カーボネート）、セルロースポリマー、セルロース共重合体、ポリ（ジエン）、ポリ（エステル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（蔗糖エステル）、ポリ（シロキサン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルエステル）、高いヨウ素成分を有するポリマー、高いヨウ素成分を有する共重合体、アルキルシアノアクリレート単量体と相溶性を有する他の弾性を有するポリマー及び、それらの混合物、特に注射可能な及び凝固された組成物上の適切な特性を与えるものからなる群から選択される。
【００４７】
当業者は、ポリマーの相対的な重量及び液体の組成物の適切な粘度に基づいた組成物に含有されるポリマーの量を決定することができる。典型的に、ポリマーは、７５０００以上の分子量を有する。より好ましくは、ポリマーは、２０００００以上の分子量を有する。ポリマーは、液体の媒体に含有されてもよく、可塑剤溶液又はアルキルシアノアクリレート単量体自体のいずれかに含有されてもよい。
【００４８】
レオロジー改良剤は、さらに細かい無機微粒子材料であってもよい。
レオロジー改良剤は、放射線不透過剤と異なり、塞栓用組成物で流体力学特性及び結合性のある特性を変更する。無機微粒子材料は、典型的に放射線不透過剤及び可塑剤の両方に組み入れられる。無機微粒子材料は、フュームドシリカ、ケイ酸土壌、例えば、ベントナイト、或いは、チキソトロピー、疑似プラスチック又はプラスチックの流動性の特性を有するために塞栓性組成物のレオロジーを変更することができる他の無機微粒子ゲル化材料又は懸濁液材料からなる群から選択される。微粒子材料が塞栓用組成物へチキソトロピーの性質を与えれば、レオロジー改良剤のサイズ及び濃度は、適切な微粒子材料の広範囲から選択される。適切な材料は、例えば、直径で約１０ナノメータ（０．１ミクロン）のフュームドシリカ粒子を含有しており、一般的に選択される粒子の性質により、直径で約５ミクロン以下の粒子を含有されてもよい。無機微粒子のレオロジー改良剤を含有する塞栓用組成物は、最初の流体力学の剪断速度の環境から別の流体力学の剪断速度の環境まで変化することで外見上の粘度の変化を示す。求められる効力は、典型的に「貧弱な剪断の挙動」として引用される。例えば、マイクロカテーテルによって流動するとき、塞栓用組成物は、低い外見上の粘度を有し、マイクロカテーテルを出て、もはや流動していないとき、比較的高い外見上の粘度を有している。粘度の変化は、アルキルシアノアクリレート単量体の重合に関係していないが、任意の化学反応がない状態で液体の塞栓用組成物の特性である。
【００４９】
レオロジー改良剤は、改善された粘度、改善された結合性、改善された懸濁性、高濃度の放射線不透過性の粉末の安定性、及び、付加的な放射線不透過性のような液体の注射可能な組成物の特性を与えてもよい。ポリマーのレオロジー改良剤を含有する凝固された組成物は、重合前のシアノアクリレートを含有するシアノアクリレート組成物と比較されたとき実証する改善された加水分解の安定性を有している。
【００５０】
ポリマーレオロジー改良剤は、好ましくは、マトリックス形成成分の重量に対して、約０％以上約１０％以下で含有されている。より好ましくは、レオロジー改良剤の量は、マトリックス形成成分の重量に対して、約１％以上約５％以下である。
【００５１】
無機微粒子のレオロジー改良剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約０％以上約７５％以下で含有している。より好ましくは、無機微粒子のレオロジー改良剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約０％以上約４０％以下で含有している。ポリマー又は無機微粒子のレオロジー改良剤は、塞栓用組成物中で単独で又は互いに結合して使用されてもよい。
【００５２】
マトリックス形成成分は、可塑剤を含有している。可塑剤は、凝固された組成物に柔軟性を与えて、凝固されたポリマーの脆性を防ぐ。可塑剤は、低分子量の有機分子（例えば、有機エステル）又は低分子量のポリマーである。
【００５３】
適切な有機エステルは、典型的に１０以上の炭素原子を含有している。好ましくは、有機エステルは、約１０〜約１８の炭素原子を有している。適切なポリマーの可塑剤は、室温（例えば、２０℃）以下のガラス転移温度を有する。適切な可塑剤は、アルキルシアノアクリレート単量体と相溶性を有し、凝固された組成物に、柔軟性、弾力及び最小のカテーテル付着性のような特性を与える。本発明の適切な可塑剤の例は、限定されず、芳香族エステル、アルキルエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンエステル、植物由来油、動物由来油、シリコン油、ヨウ素化油、ビタミンA、C、E、酢酸塩、それらのエステル、他の生物学的適合の可塑剤、同様なもの、及び、それらの混合物が含まれる。可塑剤がヨウ素化油であり、可塑剤は組成物の放射線不透過性を増強するために組成物に組み入れられる。
【００５４】
可塑剤は、典型的にマトリックス形成成分の重量に対して、約１０％以上約７５％以下で含有されている。好ましくは、可塑剤は、マトリックス形成成分の重量に対して、約３０％以上約６０％以下で含有されている。
【００５５】
組成物は、さらに個別の放射線不透過剤、組成物へのＸ線吸収する又は分散する特性を与えるための化合物の包含によって放射線不透過性にできる。放射線不透過剤は、他の成分と、単独又は組合せで、高いＸ線吸収を有する、細かい又はサブミクロンのサイズの粒子を含有している。マイクロカテーテルのような適切な装置による注入中の塞栓の材料の蛍光透視法で行うビジュアル化、及び、懸濁された微粒子の適切な安定性を達成することに適している粒子の量及びサイズは、当業者によって決定されることができる。より好ましくは、放射線不透過剤は、化合物を含有しており、ここで粒子のサイズは典型的に１ミクロン以下である。適切な放射線不透過剤は好ましい粒子のサイズは、直径で約５０〜約５００ナノメータである。
【００５６】
放射線不透過剤成分に適している化合物の例は、タンタル（Ta）、タンタル酸化物（TaO）、金（Au）、プラチナ（Pt）、ジルコニウム（Zr）、酸化ジルコニウム（ZrO）、ビスマスサブ炭酸塩、及び、硫酸バリウムである。材料は、ヨウ素化油、ヨウ素化ポリマー成分、又は、ヨウ素化可塑剤とともに使用されてもよい。
【００５７】
放射線不透過性の粒子及び／又は無機のレオロジー改良剤の粒子は、コロイド、懸濁液、安定性を改善する方法で処理されてもよい。安定化された懸濁液は、均質の特性を維持し、注入のプロセスに先立ったときに又は間に塞栓の液体の差異のフロー特性及び／又は差異の放射線不透過性に結びつく発生率を減少できる。粒子は、分子の吸着又は化学反応によって粒子の表面化学を改変することができる化学剤の添加で前処理されてもよい。表面改良分子は、典型的に粒子の表面に吸着される又は結合され、組成物で粒子の懸濁液の安定性を改善する。粒子の化学の前処理は、典型的に粒子の有効な直径を変更する、又は、以下の方法で粒子−粒子相互作用を減少する。（１）立体の反発作用を増加させること、（２）静電気力を減少させること、（３）粒子の表面のエネルギーを変更すること、（４）粒子の表面上の潜在的な反応的なサイトを付加する又は除外すること。改善は、一般に、TaOへのシランカップリング又はAuへのチオールカップリングのような粒子に、長鎖の分子（例えば、Ｃ6−ポリマー)の反応的なカップリング；構造式への界面活性剤の付加；好ましくは非イオンの界面活性剤；構造式へのイオン性の分子の種の付加（例えば、単純な塩類からイオン性ポリマーまでの種）；又は粒子へ吸着するか又は当業者に公知である粒子間の静電気力に影響する任意の種の付加によって遂行される。
【００５８】
材料の固体凝集物の部分は、好ましくは単量体から別々に格納される。疎水性キャリアーの液体は、使用されてもよく、例えば、可塑剤、油に基づいたコントラスト剤、又は、他の疎水性の低分子量の生物学的適合の添加物である。組成物に組み入れられた放射線不透過剤の量は、塞栓用組成物の体積に基づいた約５〜約４０体積パーセントである。より好ましくは、放射線不透過剤の量は、塞栓用組成物の体積に対して、約８〜約２０体積パーセントである。二者択一的に、放射線不透過剤の量は、固体凝集物材料の相対的な体積に基づいて決定され、液体の組成物の体積に対して、約５％〜約４０％で含有されている。好ましくは、放射線不透過剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約２５％〜約１００％の量で含有されている。より好ましくは、放射線不透過剤は、固体凝集物材料の体積に対して、約６０％〜約１００％の量で含有されている。
【００５９】
本発明の組成物は、個々の成分として、又は、個々の成分の混合物として提供されてもよく、ここでアルキルシアノアクリレート単量体及び安定成分が組合せられ、また、固体凝集物材料及び可塑剤も組合せられる。レオロジー改良ポリマーは、単量体を含有している混合物及び／又は可塑剤を含有している混合物に添加されてもよい。組成物が単一の組成物として提供されるとき、可塑剤及び固体凝集物材料が、アルキルシアノアクリレート単量体と固体凝集物材料と接触をとる前に混合される。
【００６０】
したがって、上述したように、本発明の組成物は、マトリックス形成成分及び任意に固体凝集物材料を含有してもよく、上記マトリックス形成成分は、液体のシアノアクリレート単量体、少なくとも１つの安定剤及び可塑剤を含有している。固体凝集物材料は、放射線不透過剤を含有しており、レオロジー改良剤は、マトリックス形成成分として、固体凝集物材料として、又は、個別の成分としてすべて組成物に組み入れられる。
【００６１】
典型的に、組成物のマトリックス形成成分は、塞栓用組成物の体積に対して、約６０％〜約９４％で含有されている。固体凝集物材料は、塞栓用組成物の体積に対して、約５％〜約４０％で含有されている。本発明の好ましい組成物及びより好ましい組成物は、下記表１で提供される。
【００６２】
【表１】
2005500414.tif 000002
【００６３】
本発明の組成物は、任意の適切な方法で処理されてもよい。典型的に、組成物の成分は、別々に又は上述したように記載されるような組合せで提供される。組成物の成分は、塞栓用組成物（任意の適切な方法によって導入される）を形成するためにともに混合される。組成物を処理するための適切な方法は、液体の注射可能な組成物を導入し、好ましくは、病気、損傷、或いは、そうでなければ他の血管又は組織のサイト又は位置を導入するために直接導入される。導入サイト（例えば、血液）のイオン性環境との接触で、組成物は、凝固された組成物又は塞栓ブロックを形成する。
【００６４】
典型的に、発明の組成物は、非イオン性溶液（例えば、５％ブドウ糖溶液）であらかじめ充満されるカテーテル装置に導入される。営利上利用可能な方法は、針、カテーテル装置又は定位の配置装置を含んでおり、好ましくは、組成物の配置に関して医師にガイダンスを提供するイメージ技術とともに含んでいる。当業者に公知のいくつかの装置及び方法は、例えば、米国特許5925683号（促進された塞栓の閉塞の集団を形成するために、人体へ液体の塞栓剤／溶液を導入する方法が記載されている）、米国特許5702361号（血管のサイトでカテーテルによって非微粒子剤を導入することからなる、患者の血管中の血管のサイトを塞栓する方法が記載されている）、及び、米国特許5882334号（塞栓用組成物を導入するためにカテーテル集合体が記載されている）に開示されている。
【００６５】
組成物は、塞栓剤、閉塞剤、充填剤、又は、組織の体積中で塞栓ブロック、閉塞又は増加を形成するような組成物を使用するいくつかの方法とともに有利に使用されてもよい。より好ましくは、塞栓剤は、選択的に、血管、導管、痩管又は他の身体通行と同様なものの細胞内腔で封鎖状態を形成する。塞栓剤を導入する好ましい方法は、塞栓される血管の領域中に、マイクロカテーテルによって液体の塞栓用組成物を導入することを含んでいる。
【００６６】
動脈瘤の処理の場合には、第２の塞栓の封じ込め装置の配置が、一時的に又は永久に、好まれる。一時的な動脈瘤の首閉塞装置は、例えば、位置に置かれたバルーンカテーテルの使用して、達成されてもよく、その結果、カテーテルが動脈瘤に導入され、及び、いくつかの塞栓用組成物の回避を防止することを可能にして、動脈瘤首が、充分閉塞される。永久的な移植可能な装置は、さらに塞栓用組成物の回避を防止するために使用されてもよく、例えば、ステント、又は、ネックブリッジング装置（例えば、TRI-SPAN COILTM頭蓋内の動脈瘤装置（Target Therapeutics社、アメリカ合衆国  カリフォルニア  フリーモント）、動脈瘤から塞栓用材料又は塞栓用構成の移動を防止することができるいくつかの他の装置が使用されてもよい。材料は、さらに塞栓用材料を導入すること及び含有することの両方ができる装置（例えば、米国特許5795331号に記載されている装置）を使用して、導入されてもよい。
【００６７】
組成物は、血液のようなイオン性の流動性の環境へ処理するべき適切な粘度及び結合性のある特性を有している。組成物は、イオン性環境との接触で凝固された構造を形成する。さらに、本発明は、Ｘ線、他の同様なもの、又は、同様なイメージ技術によって医師により観察できる放射線不透過性である。本発明の組成物及び方法は、血管中のある組織、エリア又は空洞への血液のフローを閉鎖するために有利に使用されてもよい。そのような処理は、AVM（例えば、出血、発作、或いは、大脳又は他の出血）のために経験された徴候を緩和するために使用されてもよい。適切に使用されたとき、方法は、動脈瘤の破裂を安定させる又は緩和することができる。
【００６８】
本発明が、好ましい具体例を参照して記載されるけれども、当業者は、本発明の方針及び範囲から外れずに、形態及び詳細に変更を行なわれてもよいことが認識される。そのため、詳細な説明は、限定ではなく実例となるものと見なされ、本発明が追加されたクレームによって明白になる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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