(57)【要約】薬学的に許容可能なその塩および立体異性体を含む、構造Ｉ（式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は本明細書に定義した通りである）を有する化合物。このような化合物は、診断薬および治療薬としての使用を含めて、広範囲の用途にわたる有益性を有する。特別には、本発明の化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物はトリプターゼアンタゴニストである。
2005526722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005526722.tif 000083
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体
（式中、ＡおよびＡ’は同一または相違しており、独立してＮまたはＣＨであり、
Ｂは−Ｃ（Ｒ1）（ＮＨＺ）−、−Ｎ（Ｚ）−または−Ｃ（Ｒ1）（Ｚ）−であり、
Ｘは置換または非置換の二価複素環であり、
ＹおよびＺは残りの分子を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または相違しており、独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、
融合した二環式化合物の任意の２つの隣接するＣＨ基（すなわち、ＣＨ−ＣＨ）または隣接するＮＨおよびＣＨ基（すなわち、ＮＨ−ＣＨ）は、任意選択的に二重結合（すなわち、各々Ｃ＝ＣまたはＮ＝Ｃ）を形成する）。
【請求項２】
Ｂは−Ｎ（Ｚ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＡ’はどちらもＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化２】
2005526722.tif 000084
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化３】
2005526722.tif 000085
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化４】
2005526722.tif 000086
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化５】
2005526722.tif 000087
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹおよびＺは同一または相違しており、独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは−ＮＨＲ6である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは
１）水素、
２）アルキル、
３）アルコキシ、
４）フェニル、
５）ベンジル、
６）フェネチル、
７）１−ナフチルメチル、
８）２−ナフチルメチル、
９）フェニルベンジル、
１０）ビフェニル、
１１）アミノアルキル、
１２）アリール、
１３）アリールアルキル、
１４）Ｈｅｔ、
１５）Ｒ7dから選択される１つの基、
１６）−（ＣＨ2）o−Ｎ（ＲdＲd'）、
１７）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＨＲt、
１８）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＲdＲd'、
１９）−（ＣＨ2）o−ＣＯ2Ｒe、
２０）−（ＣＨ2）o−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲeＲe'、
２１）−（ＣＨ2）o−Ｏ−Ｒf、
２２）−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−アリール、または
２３）−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、
（式中、アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フェニルベンジル、ビフェニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは任意選択的に、Ｒsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）であり、
ＲdおよびＲd'は同一または相違しており、
１）水素、
２）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、
４）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
６）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
８）Ｒ5から選択される１つの基、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＯＨ、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｓ−Ｈｅｔ、
１８）−ＳＯ2−アリール、
１９）−ＳＯ2−アリールオキシ、および
２０）−ＳＯ2−アリールアルキル、
（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびＨｅｔは、任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）から独立して選択され、
ＲeおよびＲe'は同一または相違しており、
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）−アルキルアリール、
９）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１０）−（ＣＨ2）o−ＮＨ−アリール、
１１）−（ＣＨ2）o−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１２）−（ＣＨ2）o−アリールオキシ、
１３）−（ＣＨ2）o−アリール−ＮＨ2、
【化６】
2005526722.tif 000088
（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは、任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）から独立して選択され、
Ｒfは
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）アルキルアリール、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアリール、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリールアルキル、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ、および
１８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルアリール、から選択され、
Ｒsは
１）ハロゲン、
２）水素、
３）低級アルキル、
４）−ＣＮ、
５）−ＣＦ3、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、
７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、
８）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
９）−Ｃ（＝ＮＲd）（ＮＲdＲd'）、
１０）−ＮＲdＲd'、
１１）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒe、
１２）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＯＲe、
１３）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
１４）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
１５）−ＮＯ2、
１６）−ＯＣＦ3、
１７）−ＯＨ、
１８）−ＯＲe、
１９）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒe、
２０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
２１）−ＳＲe、
２２）−Ｓ（Ｏ）kＲe、
２３）−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、
２４）−Ｓ（Ｏ）kＮＲeＲe'、または
２５）Ｒ5から選択される１つの基であり、
Ｒtは、
１）水素、
２）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、または
３）Ｒ5から選択される１つの基であり、
Ｒ5は、
１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7、
３）−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ7、
４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、または
５）水素、
（式中、Ｒ7はＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cもしくはＲ7dであり、
Ｒ7aは任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ7bは任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアリール、アリールアルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ7cは任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、
Ｒ7dは、
１）−（ＣＨ2）l−ＮＲdＲd'、
２）−（ＣＨ2）l−ＣＯ2Ｒe、
３）−（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
４）−ＣＨ（ＮＲdＲd'）−（ＣＨ2）o−ＮＲdＲd'、
５）−（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＲdＲd'、
【化７】
2005526722.tif 000089
である）であり、
Ｒ6は、
１）−（ＣＨ2）l−ＮＨＲt、
２）−（ＣＨ2）l−Ｈｅｔ−ＮＨＲt、
３）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−Ｒt、
４）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＲt、
５）−（ＣＨ2）o−シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨＲt、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＨＲt、
【化８】
2005526722.tif 000090
であり、
ＲdおよびＲd'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ＲeおよびＲe'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ｋは１〜２の整数であり、
ｌは１〜１０の整数であり、
ｍは０〜４の数であり、
ｎは０〜４の数であり、
ｏは１〜４の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
Ｈｅｔは複素環、複素環アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
次の立体配座：
【化９】
2005526722.tif 000091
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次の立体配座：
【化１０】
2005526722.tif 000092
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
次の立体配座：
【化１１】
2005526722.tif 000093
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次の立体配座：
【化１２】
2005526722.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次の立体配座：
【化１３】
2005526722.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
次の立体配座：
【化１４】
2005526722.tif 000096
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項２０】
複数のライブラリーメンバーを含む化合物のライブラリーであって、少なくとも１つのライブラリーメンバーが請求項１の化合物であるライブラリー。
【請求項２１】
有効量の請求項１９の組成物を、それを必要とする温血動物に投与するステップを含む、炎症障害を予防または治療するための方法。
【請求項２２】
前記障害がアレルギー性気道炎症である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、該治療または予防がトリプターゼ活性化の低下によって達成または促進され、それを必要とする哺乳類へ有効量の請求項１９の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
前記症状が、喘息、肺線維症、間質性肺炎、腎炎、肝線維症、肝炎、肝硬変、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、インフルエンザ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、鼻アレルギー、アテローム硬化症または術後イレウスであり、当該治療または予防を必要とする哺乳類へ当該症状を予防または治療するための有効量の組成物を投与するステップを含む、請求項２３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする２００２年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／３５７，２６１号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、一般に炎症および他の数種の障害を治療する際のトリプターゼの阻害剤を含むβ−シートミメティックならびにβ−シートミメティックの化学ライブラリーに関する。
【背景技術】
【０００３】
β−シート立体配座（β−ストランド立体配座とも呼ばれる）は、多数のポリペプチド中に存在する二次構造である。β−シート立体配座はほぼ完全に拡大しており、隣接するアミノ酸間の軸距離は約３．５Åである。β−シートは、種々のポリペプチドシート内でＮＨ基とＣＯ基との水素結合によって安定化する。さらに、ペプチド結合の双極子はシートに沿って交互に入れ替わるが、これはβ−シートに内因性の安定性を付与する。β−シート内の隣接するシートは同一方向（すなわち、平行β−シート）または反対方向（すなわち、逆平行β−シート）に走る可能性がある。この２つの形態は二面角がわずかに相違するが、どちらも立体的に好都合である。β−シート立体配座の拡大立体配座は、β−シートの交互の面上で突き出るアミノ酸側鎖を生じさせる。
【０００４】
ペプチドおよびタンパク質におけるβ−シートの重要性は明確に証明されている（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ２６８：４９５−４９９，１９７７；Ｈａｌｖｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：６７０１−６７０４，１９９１；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１５５９１−１５５９６，１９９１；Ｍａｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５３：３２１−３２５，１９９１）。β−シートは、プロテアーゼとそれらの基質との相互作用を含む多数の生物学的なタンパク質−タンパク質認識事象において重要である。
【０００５】
生物学的に活性なタンパク質またはペプチドのβ−シート構造を模倣する阻害剤は、多種多様な症状の治療において有用であろう。例えば、トリプシン様セリンプロテアーゼは、止血／凝固（Ｄａｖｉｅ  Ｅ．Ｗ．ａｎｄ  Ｋ．Ｆｕｊｉｋａｗａ，「Ｂａｓｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ」，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．７９９−８２９，１９７５）および補体活性化（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ  Ｈ．Ｊ．，「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ」，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４４：６９７−７２４，１９７５）に関係する大きく高度に選択的な酵素ファミリーを形成する。これらのプロテアーゼのシーケンシングは、特異性を修飾し、一般には他の高分子成分との相互作用を担うアミノ酸挿入を含む相同トリプシン様コアの存在を証明した（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ」，Ｍｉａｍｉ  Ｗｉｎｔｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ  １１：２０３−２３９，１９７６）。
【０００６】
肥満細胞中でもっぱら見いだされるトリプシン様セリンプロテアーゼであるトリプターゼは、炎症メディエーターとして機能すると考えられるため、極めて高い関心を集めてきた。例えば、肺では、トリプターゼは吸入された抗原が細胞表面ＩｇＥ受容体へ結合するのに反応して、他の炎症メディエーターと一緒に遊離される（Ｉｓｈｉｚａｋａ  ａｎｄ  Ｉｓｈｉｚａｋａ，Ｐｒｏｇ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ３４：１８８−２３５，１９８４）。トリプターゼはさらに、インビトロで血管作用性腸内ペプチドを分解することも証明されている（Ｃａｕｇｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４４：１３３−  １３７，１９８８；Ｔａｍ  ａｎｄ  Ｃａｕｇｈｅｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３：２７−３２，１９９０）。これらの結果は、トリプターゼが喘息患者における気管支拡張性ペプチドのタンパク質分解によって気管支収縮を増加させる可能性があることを示唆している。合成トリプターゼ阻害剤がアレルギー性のヒツジにおける気道反応を遮断したという最近の所見は、この仮説に一致している（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５２：２０７６−２０８３，１９９５）。
【０００７】
トリプターゼはＭＭＰ−３を介して細胞外マトリックス分解タンパク質であるプロストロメリシン（プロ−ＭＭＰ−３）およびプロコラゲナーゼ（プロ−ＭＭＰ−１）を活性化するが、これは組織リモデリングおよび炎症（Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：８１５４−８１５８，１９８９）、そしてこのため、おそらくは関節リウマチにおいてこの酵素が役割を果たすことを示唆している。さらに、プロストロメリシンは、活性化されると、アテローム硬化性プラークの周囲で細胞外マトリックスを分解することが証明されている。冠動脈粥腫内では異常に高レベルのトリプターゼ含有肥満細胞が見いだされているので、トリプターゼは冠動脈性アテローム硬化症の最終事象である粥腫破裂（血栓の遊離）に重要な役割を果たす可能性がある（Ｋａａｒｔｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９０：１６６９−１６７８，１９９４）。
【０００８】
トリプターゼのその他の活性には次のものが含まれる。トリプターゼはフィブリノーゲンを分解するが、内因性プロテイナーゼ阻害剤の存在下では不活化されないので（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：２７６２−２７６７，１９８５；Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：３５４０−３５４８，１９９７）、局所的抗凝固剤として機能することができる。トリプターゼは線維芽細胞にとって強力な有糸分裂促進剤であることが実証されており、肺線維症や間質性肺疾患に関係する可能性がある（Ｒｕｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８：４９３−４９９，１９９１）。トリプターゼはさらにまた、内皮細胞および角化細胞上でのＰＡＲ−２（プロテイナーゼ活性化受容体−２）の活性化を担う可能性がある（Ｍｏｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７２：４０４３−４０４９，１９９７）。
【０００９】
腸運動の、特別には結腸運動の阻害は、開腹手術の主要合併症である。術後イレウスと呼ばれる症状は、術後の食物摂取の正常な回復を遅延させ、しばしば入院長期化を引き起こす。肥満細胞は、通常は腸壁に存在する炎症促進性細胞である。腸の処置や腸炎症には腸壁内への肥満細胞の流入および脱顆粒が付随する。肥満細胞トリプターゼおよびチマーゼは、肥満細胞の全タンパク質の２５％を占めるプロテアーゼである（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：２６１１−２６１５，１９８７）。それらは結腸壁内で脱顆粒が生じると肥満細胞から遊離される。術後イレウスを治療または予防する方法は、ＰＡＲ−２が結腸筋細胞内で発現する、そしてＰＡＲ−２の活性化が結腸運動を阻害するという観察所見に基づいて見いだされた。ＰＡＲ−２受容体は、少なくとも一部にはトリプターゼによって活性化されるので、トリプターゼの阻害は術後イレウスの有効な治療方法であろう（米国特許第５，９５８，４０７号および米国特許第５，８８８，５２９号）。
【００１０】
肥満細胞がアレルギー反応や炎症反応において中心的役割を果たすことを前提にすると、トリプターゼの阻害は重要な治療作用を生じさせる可能性がある。トリプターゼの阻害剤は、喘息、肺線維症および間質性肺炎、腎炎、肝線維症、肝炎、肝硬変、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、インフルエンザ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、鼻アレルギー、ならびにアテローム硬化症を予防または治療するために有用な可能性がある。
【００１１】
立体配座的に制限されたβ−シートミメティックの合成および同定に関しては大きく前進してきたが（米国特許第６，２４５，７６４号、第６，１１７，８９６号および第６，０２０，３３１号、ならびに公開された国際特許出願第００／１１００５号および第９９／４１２７６号）、当分野では依然としてペプチドの二次構造を模倣する小分子の必要性がある。さらにまた当分野では、そのようなメンバーを含有する、特別には置換基の高度の多様性を支持できる小さなテンプレートを含有するライブラリーの必要性がある。さらに、これらのライブラリーを合成し、生物活性ライブラリーメンバーを同定する目的で生物学的標的に対してそれらのライブラリーメンバーをスクリーニングするための技術に対する必要性がある。なおさらに、当分野では、炎症疾患、中枢神経系障害、ならびに他の数種の障害を治療する際に使用するための、経口使用可能な小さなトリプターゼの阻害剤に対する必要性がある。特別には、例えば喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、嘔吐、神経変性疾患、眼疾患、関節炎等の炎症疾患、不安、偏頭痛や癲癇、侵害受容、精神病等の中枢神経系症状ならびにクローン病等の様々な胃腸疾患等の哺乳類における様々な疾患状態の治療および予防に使用するためのトリプターゼの阻害剤に対する必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明はこれらの必要を満たし、関連する長所をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
手短には、本発明は、生物学的に活性なペプチドおよびタンパク質のβ−ストランド領域の二次構造を模倣する立体配座的に制限された化合物を対象とする。本発明はさらにまた、炎症障害およびその他の数種の障害を予防および治療するためのこれらの化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、次の一般構造（Ｉ）：
【化１】
2005526722.tif 000003
および薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は以下に定義するとおりである）を有する。
【００１４】
本発明は、さらにまた構造（Ｉ）の化合物を含有するライブラリー、ならびにそのようなライブラリーを合成する方法および生物学的に活性な化合物を同定するために同一物をスクリーニングする方法をも対象とする。さらに、薬学的に許容可能な担体と組み合わせることで本発明の化合物を含有する組成物が開示される。本発明の化合物およびそれらを含む組成物を用いて細胞接着媒介性疾患を治療するための使用方法もまた開示される。さらに、本発明の化合物およびそれらを含む組成物を用いて炎症性障害ならびにその他の数種の障害を治療および予防するための使用方法もまた開示される。
【００１５】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下で詳述する説明を参照することにより明白になるであろう。このため本明細書には、一定の手法、化合物および／または組成物についてより詳細に記述しており、引用することにより本明細書の一部をなすものとする様々な参考文献が挙げられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、β−ストランドミメティックおよびβ−ストランドミメティックを含有する化学ライブラリーを対象とする。本発明のβ−ストランドミメティックは、中枢神経系障害、ならびに他の数種の障害に対する診断薬、予防薬および／または治療薬、詳細には抗炎症薬としての使用を含む（が、それらに限定されない）生物活性剤として有用である。本発明のβ−ストランドミメティックライブラリーは、そのような生物活性剤の同定において有用である。本発明の実践においては、このライブラリーは数十から数百から数千（またはそれ以上）の個別β−ストランドミメティック（本明細書では「メンバー」とも呼ぶ）を含有していてよい。
【００１７】
本発明の１つの態様では、次の構造（Ｉ）：
【化２】
2005526722.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体
（式中、ＡおよびＡ’は同一または相違しており、独立してＮまたはＣＨであり、
Ｂは−Ｃ（Ｒ1）（ＮＨＺ）−、−Ｎ（Ｚ）−または−Ｃ（Ｒ1）（Ｚ）−であり、
Ｘは置換または非置換の二価の複素環であり、
ＹおよびＺは残りの分子（the remainder of the molecule）を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または相違しており、独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、
融合した二環式化合物（fused bicyclo）の任意の２つの隣接するＣＨ基（すなわち、ＣＨ−ＣＨ）または隣接するＮＨおよびＣＨ基（すなわち、ＮＨ−ＣＨ）は、任意選択的に二重結合（すなわち、各々Ｃ＝ＣまたはＮ＝Ｃ）を形成する）を有する、β−ストランドミメティックが開示される。
【００１８】
本明細書で使用する「アミノ酸側鎖部分」とはＤ型およびＬ型を含む天然型ペプチドの合成類似体を調製する場合にペプチド化学分野の当業者によって一般に利用される天然型α−アミノ酸およびその他の「非タンパク質」アミノ酸中に存在するあらゆるアミノ酸側鎖部分を意味する。「非タンパク質」アミノ酸は、Ｄ型およびＬ型を含む天然型ペプチドの合成類似体を調製する場合にペプチド化学分野の当業者によって一般に利用される非天然型α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸を意味する。天然型アミノ酸側鎖部分を含む（が、それらに限定されない）、本明細書で使用する「アミノ酸側鎖部分」は以下の表１に同定されている。本発明のその他の天然型アミノ酸側鎖部分には、３，５−ジブロモチロシン、３，５−ジヨードチロシン、ヒドロキシリシン、γ−カルボキシグルタメート、ホスホチロシン、ホスホトレオニンおよびホスホセリンが含まれる（が、それらに限定されない）。さらに、グリコシル化トレオニン、セリン、グルタミンおよびアスパラギンを含む（が、それらに限定されない）グリコシル化アミノ酸側鎖もまた本発明の実践において使用できる。
【００１９】
【表１】
2005526722.tif 000005
【００２０】
さらに、本明細書で使用する「アミノ酸側鎖誘導体」とは、ヒドロキシル（−ＯＨ）基を含むアミノ酸側鎖部分に対する修飾および／または変異を意味する。例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンのアミノ酸側鎖部分は、一般に以下に定義するような１つもしくは複数の置換基により任意選択的に置換されたアルキル、アリール、またはアリールアルキル部分であると分類できる。同様に、ヒスチジン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンのアミノ酸側鎖部分は、一般に以下に定義するような１つもしくは複数の置換基により任意選択的に置換された複素環または複素環アルキル部分であると分類できる。したがって、代表的なアミノ酸側鎖誘導体には置換または非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル部分が含まれる。
【００２１】
アミノ酸側鎖誘導体には、さらにまたヒドロキシリシン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、キヌレニン、４−アミノフェニルアラニン、３−（２−ナフチル）−アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、ｔ−ブチル−アラニン、ｔ−ブチルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロプアーガイル−グリシン、１，２，４−トリアゾロ−３−アラニン、４，４，４−トリフルオロ−トレオニン、チロニン、６−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、３−ヒドロキシキヌレニン、３−アミノチロシン、トリフルオロメチル−アラニン、２−チエニルアラニン、（２−（４−ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシ−フェニルアラニン、３，５−ビストリフルオロ−フェニルアラニン、３−（２−チアゾリル）−アラニン、イボテン酸、１−アミノ−ｌシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−ｌシクロヘキサンカルボン酸、キスカル酸、３−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、チオヒスチジン、３−メトキシチロシン、エラスタチナール、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、イソニペコチン酸、ホモプロリン、シクロヘキシルグリシン、α−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルアラニン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のオルト、メタ、もしくはパラ位置で１つもしくは２つの低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基で置換された、またはメチレンジオキシ基で置換されたフェニルアラニン；β−２−および３−チエニルアラニン、β−２−および３−フラニルアラニン、β−２−、３−および４−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−および３−イル）アラニン、β−（１−および２−ナフチル）アラニン、セリン、トレオニンもしくはチロシンのＯ−アルキル化誘導体、Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイン、チロシンのＯ−硫酸エステル、Ｏ−リン酸エステルおよびＯ−カルボン酸エステル、３−スルホ−チロシン、３−カルボキシ−チロシン、３−ホスホ−チロシン、チロシンの４−メタンスルホン酸エステル、チロシンの４−メタンホスホン酸エステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニトロ−チロシン、ε−アルキルリシンおよびδ−アルキルオルニチン等のアミノ酸側鎖が含まれるが、それらに限定されない。これらの「アミノ酸側鎖誘導体」はいずれも、α、βもしくはγ位置ではメチル基により、アミノ側鎖上のいずれかの芳香族残基ではハロゲンにより、または側鎖部分のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子では適切な保護基により置換されていてよい。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＭＹ，１９９１の中に開示されている。
【００２２】
本明細書で使用する「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状、環状または非環状、飽和または不飽和アルキル（本明細書では「Ｃ1-12アルキル」とも呼ぶ）。同様に、「低級アルキル」は上記に定義した通りであるが、１〜４個の炭素原子を含有する（本明細書では「Ｃ1-4アルキル」とも呼ぶ）である。代表的な飽和直鎖状アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれる；他方、飽和分岐状アルキルにはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が含まれる。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合（各々、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ぶ）を含有する。代表的な直鎖状および分岐状アルケニルには、エチルエニル、プロピルエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が含まれる；他方、代表的な直鎖状および分岐状アルキニルにはアセチルエニル、プロピニル１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等が含まれる。代表的な不飽和環状アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が含まれる。アルキルには、以下に定義する「アルコキシ」が含まれる。
【００２３】
「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等の、１個の酸素原子と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルである。「低級アルコキシ」は、同一の意味を有するが、アルキルに代えて低級アルキルを利用する。
【００２４】
本明細書で使用する「アミノアルキル」は、各々−ＮＨ2または−ＮＨ−と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子もしくは炭素原子とともに１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状、環状または非環状、飽和または不飽和アルキル（本明細書では「Ｃ1-12アミノアルキル」とも呼ぶ）である。
【００２５】
「アリール」は、フェニルおよびナフチル等の６〜１２個の炭素原子を含有する芳香族炭素環部分（本明細書では「Ｃ6-12アリール」とも呼ぶ）である。アリールには、以下に定義する「アリールオキシ」が含まれる。
【００２６】
「アリールオキシ」は、フェノキシ等の、１個の酸素原子と置換された少なくとも１個のアリール水素原子を有するアリールである。
【００２７】
「アリールアルキル」は、ベンジル、−（ＣＨ2）2フェニル、−（ＣＨ2）3フェニル、−ＣＨ（フェニル）2等の、１個のアリール部分と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルである。アリールアルキルには、以下に定義するアリールアルコキシが含まれる。
【００２８】
「アリールアルコキシ」は、ベンズオキシ等の、１個の酸素原子と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアリールアルキルである。「アルキルアリールオキシ」は、ヒドロキシルベンジル等の、１個の酸素原子と置換された少なくとも１個のアリール水素原子を有するアリールアルキルである。
【００２９】
「複素環」とは、飽和、不飽和、もしくは芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環単環式複素環、または７〜１０員環二環式複素環を意味しており、このとき窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてよく、そして上記の複素環のいずれかがベンゼン環へ融合されている二環式環を含めて、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して付着させることができる。複素環には、以下に定義するヘテロアリールが含まれる。そこで、以下に列挙するヘテロアリールに加えて、複素環にはさらにまたモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００３０】
上記の構造（Ｉ）のＸの関連では、「二価複素環」とは、構造（Ｉ）の融合二環式環系のＲ5部分および炭素原子の両方に共有結合的に結合した複素環部分を意味する。
【００３１】
「複素環アルキル」とは、−（ＣＨ2）（複素環）、−（ＣＨ2）2（複素環）等の、１つの複素環部分と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、単環式環系および二環式環系の両方を含む少なくとも１個の炭素原子を含有する５〜１０員環の芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル等である。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、−ＣＨ2ピリジニル、−ＣＨ2ピリミジニル等の、１個のヘテロアリール部分と置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
【００３４】
本明細書で使用する用語「置換（された）」は上記のいずれかの基、すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、二価複素環、複素環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味するが、このとき少なくとも１個の水素原子が１つの置換基により置換されている。オキソ置換基（「＝０」）の場合は、２個の水素原子が置換されている。この関連における「置換基」は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ等）、オキソ、ヒドロキシ、ハロアルキル（トリフルオロメチル等）、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、−Ｓｉ（Ｒ）3、または−ＯＰ（ＯＲ）3であるが、このときＲの各存在は同一または相違しており、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルである、またはこのとき同一窒素原子に付着したいずれか２個のＲ基はそれらが付着した窒素原子と一緒に、複素環または置換複素環を形成する。
【００３５】
「ペプチド」とは、ペプチド結合を介して結合した少なくとも２個の天然型または非天然型α−アミノ酸を意味する。ペプチド結合を介して結合したアミノ酸の数に依存して、結果として生じたペプチドは「ポリペプチド」または「タンパク質」と呼ぶことができる。同様に、「ペプチド誘導体」とは、共有結合的に修飾された、および／またはα−アミノ酸以外のアミノ酸を含有するペプチドを意味する。代表的なペプチドには、例えばメチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、フェニルスルホニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはフルオレニルオキシカルボニル部分を用いてアミノ末端でＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化もしくはＮ−スルホニル化されているペプチド；カルボキシ末端がエステル化されている（メチル、エチル、ベンジル）またはヒドロキシもしくはアルデヒドへ還元されているペプチド；例えば、メチルもしくは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルを用いてペプチド結合でＮ−アルキル化されているペプチド；およびβ−アラニンもしくはγ−アミノ酪酸等のβ−もしくはγ−アミノ酸を組み込んでいるペプチドが含まれる。
【００３６】
「リンカー」とは、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4部分を通して他の部分、物質、化合物、固体支持体、分子、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質への構造（Ｉ）の化合物の連結を促進するあらゆる共有結合性の架橋部分である。例えば、本発明の化合物は、診断検定またはスクリーニング検定において使用するためのビオチン等の１つもしくは複数の既知の化合物へ連結させることができる。さらに、１つ（もしくは複数）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、構造（Ｉ）の化合物を固体支持体（固相ペプチド合成において使用される支持体等）へ結合するリンカーであってよい。そのようなリンカーの例には、ｐ−アルコキシベンジルアルコール、フェニルアセトアミドメチル、および２−クロロトリチルクロリドが含まれる。
【００３７】
「固体支持体」とは、それに他の化合物が直接的に付着する、またはリンカーを通して付着する、そしてその中で付着した化合物が可溶性である少なくとも１つの溶媒中では不溶性であるあらゆる組成物を意味する。あるいはまた、「固体支持体」は付着した化合物と類似の溶解性特徴を備えるが、溶液から容易に沈殿させて固体として濾過して除去することのできる組成物であってよい。代表的な例には、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグラフト化ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド−ポリエチレングリコール共重合体、調整多孔質ガラス（controlled-pore glass）およびシリカが含まれる。
【００３８】
「残りの分子（remainder of the molecule）」というフレーズは、上記で定義したようにアミノ酸側鎖部分、アミノ酸側鎖誘導体およびペプチド誘導体を含む、ＹおよびＺ位置でβ−ストランドミメティックに共有結合的に付着したあらゆる部分、物質、化合物、固体支持体、分子、リンカー、アミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質を意味する。したがって、構造（Ｉ）のまた別の態様では、対応するＹおよびＺ部分は下記の構造（Ｉ’）、（Ｉ’）および（Ｉ’’’）：
【化３】
2005526722.tif 000006
（式中、
【化４】
2005526722.tif 000007
は残りの分子を表し、そしてＡ、Ａ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記に定義した通りである）によって表されるように、定義されないままであってもよい。
【００３９】
構造（Ｉ）のまた別の実施形態では、本発明の化合物は次の構造（ＩＩ）：
【化５】
2005526722.tif 000008
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ａ、Ａ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４０】
構造（ＩＩ）のまた別の実施形態では、本発明の化合物は次の構造（ＩＩＩ）：
【化６】
2005526722.tif 000009
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ａ、Ａ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４１】
構造（ＩＩ）のまた別の実施形態では、Ｒ2およびＲ3は水素であり、そして本発明の化合物は次の構造（ＩＶ）：
【化７】
2005526722.tif 000010
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ａ、Ａ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4、およびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４２】
構造（ＩＶ）のまた別の実施形態では、ＡおよびＡ’はどちらもＮであり、そして本発明の化合物は次の構造（Ｖ）：
【化８】
2005526722.tif 000011
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4、およびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４３】
構造（Ｖ）のさらにまた別の実施形態では、Ｒ4は水素であり、そして本発明の化合物は次の構造（ＶＩ）：
【化９】
2005526722.tif 000012
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４４】
構造（ＶＩ）のさらにまた別の実施形態では、Ｘは窒素含有二価複素環であり、そして本発明の化合物は次の構造（ＶＩＩ）：
【化１０】
2005526722.tif 000013
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ5および「置換基」は上記に定義した通りであり、ｍは１、２、３もしくは４である、そして式中、Ｒ5は置換基と一緒に任意選択的に置換または非置換の複素環を形成することができる）を有する。
【００４５】
構造（ＶＩＩ）のさらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は次の構造（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2005526722.tif 000014
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ｙ、Ｚ、ｍおよびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。
【００４６】
構造（ＶＩＩＩ）のさらにまた別の実施形態では、ｍは２であり、そして本発明の化合物は次の構造（ＩＸ）：
【化１２】
2005526722.tif 000015
または薬学的に許容可能なその塩および立体異性体（式中、Ｙ、ＺおよびＲ5は上記に定義した通りである）を有する。構造（ＩＸ）のより特別な実施形態では、ＹおよびＺは各々アミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体である。
【００４７】
構造（ＩＸ）のさらにまた別の実施形態では、Ｙは−ＮＨＲ6であり、そして本発明の化合物は次の構造（Ｘ）：
【化１３】
2005526722.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体
（式中、
Ｚは
１）アルキル、
２）アルコキシ、
３）フェニル、
４）ベンジル、
５）フェネチル、
６）１−ナフチルメチル、
７）２−ナフチルメチル、
８）フェニルベンジル、
９）ビフェニル、
１０）アミノアルキル、
１１）アリール、
１２）アリールアルキル、
１３）Ｈｅｔ、
１４）Ｒ7dから選択される１つの基、
１５）−（ＣＨ2）o−Ｎ（ＲdＲd'）、
１６）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＨＲt、
１７）−（ＣＨ2）m−アリール−ＮＲdＲd'、
１８）−（ＣＨ2）o−ＣＯ2Ｒe、
１９）−（ＣＨ2）o−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲeＲe'、
２０）−（ＣＨ2）o−Ｏ−Ｒf、
２１）−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−アリール、
２２）−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ、または
２３）水素
（式中、アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フェニルベンジル、ビフェニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは任意選択的に、Ｒsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）であり、
ＲdおよびＲd'は同一または相違しており、独立して
１）水素、
２）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、
４）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
６）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
８）Ｒ5から選択される１つの基、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＯＨ、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−Ｓ−Ｈｅｔ、
１８）−ＳＯ2−アリール、
１９）−ＳＯ2−アリールオキシ、および
２０）−ＳＯ2−アリールアルキル
（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびＨｅｔは任意選択的にＲsから独立して選択されるが、それに限定されない１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）から選択され、
ＲeおよびＲe'は同一または相違しており、独立して
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）−アルキルアリール、
９）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１０）−（ＣＨ2）o−ＮＨ−アリール、
１１）−（ＣＨ2）o−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨ2、
１２）−（ＣＨ2）o−アリールオキシ、
１３）−（ＣＨ2）o−アリール−ＮＨ2、
【化１４】
2005526722.tif 000017
（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは任意選択的にＲsから独立して選択されるが、それに限定されない１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）から選択され、
Ｒfは
１）水素、
２）アルキル、
３）アルケニル、
４）アルキニル、
５）アリール、
６）アリールアルキル、
７）Ｈｅｔ、
８）アルキルアリール、
９）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）−アリールアルキル、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアリール、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリールアルキル、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ、および
１８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルアリール、
（式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびＨｅｔは任意選択的にＲsから独立して選択される（が、それに限定されない）１つもしくは複数の置換基により独立して置換されている）から選択され、
Ｒsは
１）ハロゲン、
２）水素、
３）低級アルキル、
４）−ＣＮ、
５）−ＣＦ3、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、
７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、
８）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
９）−Ｃ（＝ＮＲd）（ＮＲdＲd'）、
１０）−ＮＲdＲd'、
１１）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒe、
１２）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＯＲe、
１３）−ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
１４）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
１５）−ＮＯ2、
１６）−ＯＣＦ3、
１７）−ＯＨ、
１８）−ＯＲe、
１９）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒe、
２０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲe'、
２１）−ＳＲe、
２２）−Ｓ（Ｏ）kＲe、
２３）−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、
２４）−Ｓ（Ｏ）kＮＲeＲe'、または
２５）Ｒ5から選択される１つの基、であり、
Ｒtは
１）水素、
２）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、または
３）Ｒ5から選択される１つの基であり、
Ｒ5は
１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7、
３）−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ7、
４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、または
５）水素、
（式中、
Ｒ7はＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cもしくはＲ7dであり、
Ｒ7aは任意選択的にＲsから独立して選択されるが、それに限定されない１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ7bは任意選択的にＲsから独立して選択されるが、それに限定されない１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたアリール、アリールアルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ7cは任意選択的にＲsから独立して選択されるが、それに限定されない１つもしくは複数の置換基により独立して置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、
Ｒ7dは
１）−（ＣＨ2）l−ＮＲdＲd'、
２）−（ＣＨ2）l−ＣＯ2Ｒe、
３）−（ＣＨ2）m−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
４）−ＣＨ（ＮＲdＲd'）−（ＣＨ2）o−ＮＲdＲd'、
５）−（ＣＨ2）m−１，４シクロヘキシル−（ＣＨ2）n−ＮＲdＲd'、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＲdＲd'、
【化１５】
2005526722.tif 000018
である）であり、
Ｒ6は
１）−（ＣＨ2）l−ＮＨＲt、
２）−（ＣＨ2）l−Ｈｅｔ−ＮＨＲt、
３）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−Ｒt、
４）−（ＣＨ2）o−アリール−（ＣＨ2）n−ＮＨＲt、
５）−（ＣＨ2）o−シクロヘキシル−（ＣＨ2）m−ＮＨＲt、
６）−（ＣＨ＝ＣＨ）k−（ＣＨ2）p−ＮＨＲt、
【化１６】
2005526722.tif 000019
であり、
ＲdおよびＲd'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ＲeおよびＲe'はそれらが付着している原子と一緒に、各々独立して窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を各々含有する３〜７員環の単環式もしくは二環式複素環を形成し、
ｋは１〜２の整数であり、
ｌは１〜１０の整数であり、
ｍは０〜４の数であり、
ｎは０〜４の数であり、
ｏは１〜４の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
Ｈｅｔは複素環、複素環アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）を有する。
【００４８】
上記の構造（Ｉ）では、融合した二環式環上の炭素原子への様々なＲ基の付着についての実線表示は、これらのＲ基が該頁の平面の上方または下方のどちらかにある可能性があることを示している。本発明のβ−ストランドミメティックが天然型アミノ酸（すなわち、「Ｌ−アミノ酸」）のβ−ストランドを模倣することを目的とする場合、Ｒ基は一般に構造（Ｉ）における頁の平面の下方（すなわち、
【化１７】
2005526722.tif 000020
にあるであろう。しかし、本発明のβ−ストランドミメティックが１つもしくは複数のＤ−アミノ酸を含有するβ−ストランドを模倣することを目的とする場合、対応する１つもしくは複数のＲ基は構造（Ｉ）における頁の平面の上方（すなわち、
【化１８】
2005526722.tif 000021
にあるであろう。
【００４９】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＩ）：
【化１９】
2005526722.tif 000022
を有する。
【００５０】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＩＩ）：
【化２０】
2005526722.tif 000023
を有する。
【００５１】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
2005526722.tif 000024
を有する。
【００５２】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＩＶ）：
【化２２】
2005526722.tif 000025
を有する。
【００５３】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＶ）：
【化２３】
2005526722.tif 000026
を有する。
【００５４】
構造（Ｉ）のさらにより特定の実施形態では、本発明の化合物は次の立体配座（ＸＶＩ）：
【化２４】
2005526722.tif 000027
を有する。
【００５５】
本発明の化合物は、溶液中で段階的に、または一般に固相ペプチド合成法において実践されるように固相合成法のどちらかで、一般に個別構成成分の連続的結合によって調製できる。このために、化合物は既知の技術（例えば、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｊａｎｉｓ  Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，１９８４，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐ．，（イリノイ州ロックフォード）；Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｅ．，Ｓｈｅｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」；ＩＲＬ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９を参照されたい）により固体支持体（リンカーとして４−ヒドロキシメチルフェノキシブチレートを使用するポリスチレン等）上で、またはアルコール付着によりシリル結合樹脂上で（Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：５７１２−１４，１９９５）合成することができる。本発明の有用性および合成の容易さは、市販で入手できる極めて様々な樹脂の適用可能性によってさらに実証される。このために、本発明の合成においてはアミノエチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）（Ｍａｔｓｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２：４５，１９８１）、フェノキシベンジルアルコール（Ｗａｎｇ樹脂）（Ｗａｎｇ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：１３２８，１９７３）、２−クロロトリチル（Ｂａｒｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０：３９４３，１９８９，同書の３０：３９４７，１９８９）、およびＰＡＬ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３７３０，１９９０）樹脂およびその他の樹脂を利用して、ポリスチレンまたはＡｒｇｏＧｅｌ（ポリエチレングリコールグラフト化ポリスチレン；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製、カリフォルニア州サンカルロス）のどちらかのコアを使用できよう。
【００５６】
さらに、本発明の化合物を合成するためには液相合成および固相合成技術の両方の組み合わせを利用してもよい。例えば、固体支持体を利用すると、本発明の化合物が配列に付加される点まで直鎖状ペプチド配列を合成することができる。次に、液相合成技術によって事前に合成された適切な化合物を次の「アミノ酸」として固相合成法に付加することができる（すなわち、直鎖状ペプチドへ付加することのできる次の残基として、少なくとも２つの反応部位を有する化合物を利用できる）。配列内に該化合物が組み込まれると、追加のアミノ酸を付加して固体支持体へのペプチド結合を完成させることができる。あるいはまた、直鎖状Ｎ−末端およびＣ−末端保護ペプチド配列を固体支持体上で合成し、支持体から除去し、次に、既知の溶液結合技術を使用して溶液中の化合物に結合させることができる。
【００５７】
本発明のまた別の態様では、ライブラリーを構築する方法が開示される。伝統的なコンビナトリアル化学（例えば、「Ｔｈｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｉｎｄｅｘ」，Ｂｕｎｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８；Ｇａｌｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３−１２５１，１９９４）およびパラレル合成技術は、基本的分子骨格への試薬の順次結合によって極めて多数の化合物が迅速に調製されることを許容する。例えば、上記に開示した合成法は、Ｎｉｃｏｌａｕおよび共同研究者による有向選別技術を使用して実施することができる（Ｎｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ’ｌ．編集  ３４：２２８９−２２９１，１９９５）。現在では、この技術のための装置はＩＲＯＲＩ社（カリフォルニア州ラ・ホーヤ）から市販で入手できる。あるいはまた、上記に開示した合成法は、各ウェルが溶媒および試薬を排液するためのフリット出口を含有する４８−または９６−ウェルプレート・フォーマットを使用してパラレル合成により実施できるが（「Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｃｚａｒｎｉｋ  ａｎｄ  ＤｅＷｉｔｔ編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９７）。Ｒｏｂｂｉｎｓ社（カリフォルニア州サニーベール）、Ｃｈａｒｙｂｄｉｓ社（カリフォルニア州カールズバッド）およびＢｏｈｄａｎ社（イリノイ州シカゴ）は現在、この技術のために適した装置を販売している。
【００５８】
本発明のまた別の態様では、生物活性についてライブラリーをスクリーニングし、生物活性ライブラリーメンバーを単離する方法が開示される。本発明のライブラリーは、様々な技術および方法によって生物活性についてスクリーニングすることができる。一般に、スクリーニング検定は、（１）１つのライブラリーと受容体等の当該生物学的標的とを接触させ、そしてライブラリーのミメティックと標的との間で結合を発生させるステップと、および（２）Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２−８４，１９９１）またはＧｒｉｍｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：１００８−１０１１，１９９４）によって開示された比色分析法等の適切な検定法により結合事象を検出するステップとによって実施できる。好ましい実施形態では、ライブラリーメンバーは溶液内にあり、標的は固相上に固定化される。あるいはまた、ライブラリーを固相上に固定化し、それを溶液中の標的と接触させることによって試験することもできる。
【００５９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体もしくは希釈剤中に治療有効量の本発明の化合物を含む、貯蔵または投与のために調製された医薬組成物を含む。細胞接着阻害剤を用いた治療は、特別には関節リウマチ、炎症性腸疾患および喘息等の様々な炎症状態を治療および予防するために用いられる。この分野において経験を積んだ当業者は、抗炎症性療法を必要とする状況を容易に認識できる。
【００６０】
本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、治療される温血動物のタイプ、および検討中の特定動物の身体的特徴に依存する。この量を決定するためのこれらの要素およびそれらの関係は、医学分野の当業者には周知である。この量および投与方法は最適な有効性を達成するために調整することができ、体重、食事、併用薬剤等の因子、および上記のように、医学分野の当業者であれば認識できるその他の因子等に依存する。典型的には、容量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろう。
【００６１】
治療に使用するための希釈剤を含めた「薬学的に許容可能な担体」は製薬学の分野において周知であり、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｇｅｎｎａｒｏ編集，１９８５）に記載されている。例えば、生理的ｐＨの無菌食塩液およびリン酸緩衝食塩液を使用できる。医薬組成物中には、保存料、安定剤、色素および香料添加剤さえ備えることができる。例えば、保存料としては安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを添加することができる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤も使用できる。
【００６２】
本発明の化合物は吸入によって投与することができるので、加圧式パックまたはネブライザーからエーロゾルスプレーの形状で送達することができる。本発明の化合物は、配合することのできる粉末として送達することもでき、粉末組成物は吸入用粉末の吸入器を用いて吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは、フルオロカーボンまたは炭化水素等の適切な噴射剤に溶解させた本発明の化合物の懸濁液または溶液として調製できる定量式吸入用エーロゾルである。また別の好ましい送達システムは、追加の賦形剤を含めて、または含めないで、本発明の化合物の乾燥粉末として調製できる乾燥粉末吸入用エーロゾルである。
【００６３】
本発明の化合物は、有効成分の持続的放出を許容するような方法で調製できるデポー注射またはインプラント調製物の形態で投与することができる。有効成分はペレットまたは小さな円筒状に圧縮して、デポー注射またはインプラントとして皮下または筋肉内に埋め込むことができる。インプラントは、生体分解性ポリマーまたは例えばＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されたＳｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム等の合成シリコーン、もしくはその他のポリマー等の不活性物質を使用できる。
【００６４】
本発明の化合物は小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、さらにまたそれに化合物分子が結合させられる個別担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することもできる。トリプターゼ阻害剤は、さらにまた標的にできる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、トリプターゼ阻害剤は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体等の薬物の調節された放出を達成する際に有用な生体分解性ポリマーのクラスに結合させることもできる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、有効成分として１つもしくは複数の本発明の化合物を例えば外用、経腸投与もしくは非経口投与に適合する有機担体もしくは無機担体または賦形剤との混合液中に含有する、固形、半固形もしくは液状形のような医薬調製物の形状で使用することができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適合するその他のあらゆる剤形のための通常の非毒性で薬学的に許容可能な担体と混合することができる。使用できる担体は、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、カタクリ粉、尿素および固形、半固形もしくは液状形の調製物を製造する際に使用するために適合する他の担体であり、そしてさらに助剤、安定剤、増粘剤および着色剤ならびに香料を使用することができる。対象有効成分は、医薬組成物中に疾患の過程もしくは症状へ所望の作用を作り出すために十分な量で含まれている。
【００６７】
上記で述べた臨床状態および疾患を治療するために、本発明の化合物は、従来型の非毒性で薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位調製物で経口的、局所的、吸入スプレーによって非経口的に、または経直腸的に投与することができる。本明細書で使用する用語の非経口的には、皮下注射、静脈内注射、筋内注射、胸骨内注射または輸液技術が含まれる。
【００６８】
ある症状を治療するためには、本発明の化合物を別の薬理学的活性物質と結合して使用することが望ましい場合がある。例えば、本発明の化合物は、嘔吐を緩和するために同時に、個別に、または連続的に使用する複合調製物として他の治療薬と一緒に提供することができる。そのような複合調製物は、例えばツインパックの形状であってよい。好ましい複合調製物は、上記に記載したようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、または細胞毒性抗生物質等の化学療法薬と一緒に本発明の化合物を含む。一般には、そのような複合調製物中で使用するために知られている治療薬の現在利用できる剤形が適合するであろう。
【００６９】
トリプターゼに関連する症状の治療においては、適切な用量レベルは、単回または複数回投与で投与できる、一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１〜５０ｍｇであろう。好ましくは、用量レベルは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。用量および投与方法は最適な有効性を達成するために調整することができるが、体重、食事、併用薬剤等の因子および医学分野の当業者が認識できるであろうその他の因子等に依存する。投与が１日１回のペースで行う静脈内注射等の非経口的である場合は、注射用医薬組成物は溶液もしくは懸濁液、注射前に液中に溶解もしくは懸濁させるために適合する固体形、または乳剤のいずれかとしての従来型剤形で調製することができる。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、例示する目的で提供する。これらの実施例は、本発明のβ−ストランドミメティックの合成を具体的に示している。詳細には、β−ストランドミメティックの調製を固相上で実施した。これらのβ−ストランドミメティックの固相合成は、そのようなメンバーを含有するライブラリーを容易に調製できることを証明している。
【００７１】
【表２】
2005526722.tif 000028
【００７２】
［実施例］
以下の実施例は、限定するためではなく、例示する目的で提供されている。これらの実施例は、本発明のβ−ストランドミメティックの合成を具体的に示している。
【００７３】
［材料および方法］
化学合成：試薬、出発材料および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社、ＩＣＩ社、Ｆｌｕｋａ  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社またはその他の適用できる精密化学製品のいずれか他の供給源から購入した。Ｗａｎｇポリスチレン樹脂（ローディング、１．０ｍｍｏｌ  ＯＨ／ｇ）はＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社から購入した。
【００７４】
分析：５００ＭＨｚに設定したＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００分光計上で1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録し、ＣＤＣｌ3またはＣＤ3ＯＤシグナルからの残留プロトン（各々、δ７．２６ｐｐｍおよびδ３．３１ｐｐｍ）を記載した。化合物のＱＣ分析は、次の条件を適用することによって実施した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）およびＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製。ＬＣＭＳ分析（方法Ａ）は質量分析計Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺシステムならびに検出器（ＤＡＤ  ２１０−３５０ｍｍ、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）およびＭＳ（ＥＳＩ  ＋／−））を備えたオートサンプラーとしてＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを装備したＨＰＬＣ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ（１１００シリーズ）からなるシステム上で実施した。
【００７５】
クロマトグラフィー条件：溶媒系；Ａ−水（０．１％  ＴＦＡ）；Ｂ−アセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）；０．９ｍＬ／分の流速での勾配（３分間にわたり５〜９５％）。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ18カラム（２．１×３０ｍｍ）。クロマトグラフィーのピークはＥＬＳＤおよびＤＡＤ検出器によって決定し、対応する質量スペクトルはクロマトグラフィーピークの頂点周囲での０．１分間のタイムウィンドウにわたる質量スペクトルを平均化することによって陽性および陰性イオンモードの両方で入手した。クロマトグラフィーの純度はＥＬＳＤにより確証した。サンプル精製のために分取および半分取ＨＰＬＣを実施し、純度は分析的ＨＰＬＣ（方法Ｂ）カラム５μＭ  ４．６×５０ｍｍ、Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）；１５分間での勾配５〜９０％  Ｂ、流速１．５ｍＬ／分で決定した。
【実施例１】
【００７６】
［代表的なβ−ストランドミメティックの合成］
これらの実施例は、本発明の代表的化合物の合成を具体的に示している。詳細には、化合物の調製を固相上で実施した。これらの化合物の固相合成は、そのようなメンバーを含有するライブラリーを容易に調製できることを証明している。代表的化合物の構造は表３および表４に示されている。
【００７７】
反応は、以下のように（それらに限定されない）実施した。樹脂を維持するためにポリプロピレンフリットを各々装備した適切なサイズのプラスチック製のディスポーザブルシリンジ、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ全自動ペプチド合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、ＡＣＴ  ９０合成装置（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社）、Ｒｏｂｂｉｎｓブロック、またはＩＲＯＲＩシステムと適合する１〜１０ｍＬの反応容器。
【００７８】
［代表的化合物の固相合成］
一般的反応スキーム：
方法Ａ１：
【化２５】
2005526722.tif 000029
１．２５％ピペリジン／ＤＭＦ
【００７９】
上記の一般反応スキームでは、次の反応順序が固相合成に明確に適合した。そこで、Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2と市販で入手できるＷａｎｇ樹脂（１．０ｍｍｏｌ／ｇ）とを反応させて調製した樹脂に結合したアミンを室温で４時間にわたりＤＭＦ中のＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）の存在下で必須Ｆｍｏｃ−ジエン酸（ａ）（３．０当量）に結合させると、対応するポリマー結合Ｆｍｏｃ−ジエン（ｂ）が生成した。２５％ピペリジン／ＤＭＦを用いてのＦｍｏｃの脱保護化の後に上記の条件を使用してＦｍｏｃ−酸リンカー（ＦｍｏｃＨＮ−Ｂ−ＣＯ2Ｈ）と結合させると中間Ｆｍｏｃ−ジエンリンカーが得られた。最終的なＦｍｏｃの除去および引き続いてのＢｏｃ保護芳香族アミノ酸またはその同等物（Ｒ1−ＣＯ2Ｈ）との結合は鎖長を完了させ、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応ステップにとっての最後から二番目の段階を規定する。この拡張したジエンユニットを室温で３時間にわたり［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３当量）の存在下で適切なウラゾール（３当量）へ曝露させると、樹脂に結合した化合物阻害剤が効率的に産生した。次に９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でＢｏｃ−保護基と組み合わせることで所望の阻害剤が樹脂から分解された。この後、上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％水性ＴＦＡ）と結合させた。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【００８０】
方法Ａ２：
【化２６】
2005526722.tif 000030
【００８１】
上記の一般反応スキームでは、次の反応順序が固相合成に明確に適合した。そこで、Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2と市販で入手できるＷａｎｇ樹脂（１．０ｍｍｏｌ／ｇ）とを反応させて調製した樹脂に結合したアミンを室温で４時間にわたりＤＭＦ中のＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）の存在下で必須Ｆｍｏｃ−ジエン酸（ａ）（３．０当量）に結合させると、対応するポリマー結合Ｆｍｏｃ−ジエン（ｂ）が生成した。このＦｍｏｃ−ピペリジン−ジエンユニットを室温で３時間にわたり［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３当量）の存在下で適切なウラゾール（３当量）を用いるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応条件へ曝露させると、樹脂に結合した二環式化合物（ｃ）が効率的に産生した。２５％のピペリジン／ＤＭＦを用いてのＦｍｏｃの脱保護化の後に上記の条件を使用してＦｍｏｃ−酸リンカー（ＦｍｏｃＨＮ−Ｂ−ＣＯ2Ｈ）と結合させると中間体Ｆｍｏｃ−ジエン−リンカーが得られた。最終的なＦｍｏｃの除去および引き続いてのＢｏｃ−保護芳香族アミノ酸またはその同等物（Ｒ1−ＣＯ2Ｈ）との結合は鎖長を完了させ、分割ステップのための段階を設定する。次に９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でＢｏｃ−保護基と組み合わせることで所望の阻害剤が樹脂から分解された。この後、上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％の水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【００８２】
方法Ｂ：
【化２７】
2005526722.tif 000031
【００８３】
一般的合成方法は、次の条件を使用してＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の後に樹脂に結合したＯ2Ｎ−Ｃ−ウラゾール（ｅ）上のニトロ基をアニリンへ還元させたこと以外は、上記に記載した方法（方法Ａ１）と同一であった。室温で３時間にわたる塩化第一スズ二水和物処理（２１当量、ＤＭＦ中の２Ｎ溶液）は、中間体アニリンを生じさせた。結果として生じたアニリンは、ＤＭＦ中に溶解させたＤＩＥＡ（２１当量）、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢｔ（各々、１０当量）の存在下で、室温で一晩かけてアリール酸（Ｒ3ＣＯ2Ｈ）（１０当量）を用いてアシル化した。次に９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でｔ−ｂｏｃ保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【００８４】
方法Ｃ：
【化２８】
2005526722.tif 000032
【００８５】
一般的合成方法は、次の条件を使用してＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の後に樹脂に結合したＯ2Ｎ−Ｃ−ウラゾール（ｅ）上のニトロ基をアニリンへ還元させたこと以外は、上記に記載した方法（方法Ａ１）と同一であった。室温で３時間にわたる塩化第一スズ二水和物（２１当量、ＤＭＦ中の２Ｎ溶液）は中間体アニリンを生じさせた。結果として生じたアニリンは、ＤＭＦ中に溶解させたピリジン（４当量）の存在下で、室温で一晩かけて塩化スルホニル（Ｒ4ＳＯ2Ｃｌ）（２．５当量）と反応させた。次に９０分間にわたる９５％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でＢｏｃ保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％の水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【００８６】
方法Ｄ：
【化２９】
2005526722.tif 000033
【００８７】
一般的合成方法は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の後に、ＤＭＦ中に溶解させたＤＩＥＡ（５当量）、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢｔ（各々、４当量）の存在下で、室温で一晩かけて遊離酸（ｅ）をアミン（Ｈ2Ｎ−Ｒ6）（４当量）と反応させたこと以外は、上記に記載した（方法Ａ１）と同一であった。次に９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でｔ−ｂｏｃ保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％の水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【００８８】
方法Ｅ：
【化３０】
2005526722.tif 000034
一般的合成方法は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の後に、ＤＭＦ中に溶解させたＤＩＥＡ（５当量）、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢｔ（各々、４当量）の存在下で、室温で一晩かけて遊離アミン（ｅ）を酸（Ｒ7−ＣＯ2Ｈ）（４当量）と反応させたこと以外は、上記に記載した方法（方法Ａ１）と同一であった。次に９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でＢｏｃ−保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の粗付加物（ＴＦＡ塩）を入手した。
【実施例２】
【００８９】
［代表的なβ−ストランドミメティックの合成］
［ヒドロキシ樹脂の活性化］
Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社から購入した市販で入手できる４−ヒドロキシメチルフェノキシ樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）を最初に、ＤＣＭ中に溶解させた４−ニトロフェニルクロロホルメート（５当量）およびピリジン（４当量）を用いて−２０℃で約１時間にわたり活性化し、続いて室温になるに任せ、一晩撹拌した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＥｔ2Ｏを用いて洗浄し（各５×）、乾燥させた。
【００９０】
［活性化ヒドロキシ樹脂とジアミンの結合］
この樹脂をＤＭＦ中に溶解させた適切なジアミンの２Ｍ溶液（１０〜１５当量）を用いて１５時間にわたり室温で処理し、次に、この樹脂を濾過し、洗浄液が無色になるまでＤＭＦを用いて繰り返し洗浄した。ＤＣＭおよびＥｔ2Ｏ（各５×）を用いて追加の洗浄を行うと、清潔なアミン樹脂が得られた。乾燥させた後、Ｆｍｏｃ保護および分解プロトコルによって小部分上のＵＶ吸光度を測定することによってローディングを決定した。
【００９１】
［樹脂上のアミンへの結合による一般的なジエンの拡張］
アミン結合樹脂をＤＭＦ中に溶解させたＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）およびＤＩＥＡ（４．５当量）の存在下で３時間にわたりＦｍｏｃ保護ジエン酸（３当量）へ結合させると、その時間では陰性のカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）試験結果が得られた。２５％（ｖ／ｖ）のピペリジン／ＤＭＦを用いてＦｍｏｃ基を１０分間にわたり分解させると、陽性クロラニル試験結果が得られた。ＤＭＦ中に溶解させたＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）およびＤＩＥＡ（４．５当量）の存在下で３当量の適切な酸リンカーを用いての新規非保護アミン官能基の処理は、５時間の反応時間内に陰性のクロラニル試験結果を生じさせた。上記に記載したように、リンカーからのＦｍｏｃの除去は、陽性のカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）分析結果によって確証された。鎖のキャッピングは、上記の結合条件および洗浄サイクルを使用することで遊離アミノ基とＢｏｃ−アミノ酸誘導体（３当量）とを反応させることによって実施した。
一般的なＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の手順
【００９２】
組み立てた所望の鎖長を用いて、ジエン樹脂をＤＭＦ中に溶解させた各３当量の適切なウラゾールおよび［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンと室温で３．５時間にわたり反応させることにより、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ化学反応を実施した。通常の洗浄後に二環式化合物が産生した。
【００９３】
方法Ｆ：
乾燥させた樹脂をＤＣＭ中で膨潤させ、排液した。次に、１．５時間にわたり室温で９５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ／Ｈ2Ｏを用いた処理によって樹脂から生成物が分解された。上清を収集し、洗浄液と結合し、高速真空で蒸発させた。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の生成物を入手した。
【００９４】
方法Ｇ：
乾燥させた樹脂をＤＣＭ中で予備膨潤させ、排液した。次に、ジオキサンに溶解させた４ＮのＨＣｌを用いた処理によって３時間にわたり室温で生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ（１：１）、４×５ｍＬ）と結合し、蒸発させた。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物を氷酢酸またはアセトニトリル水溶液（５０：５０）のどちらかに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の生成物を入手した。
【実施例３】
【００９５】
［代表的なβ−ストランドミメティックの合成］
［構成成分の合成］
［アミノメチルシクロヘキサンアミン樹脂（３）の合成］
【化３１】
2005526722.tif 000035
【００９６】
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（１）（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を水６００ｍＬ中に溶解させ、次に撹拌しながら３０分間にわたりＦｍｏｃＯＳｕ（４０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合液を一晩撹拌すると、その間に大量の白色沈殿物が形成された。１ＮのＨＣｌを用いてこの混合液をｐＨ＝３へ酸性化し、次に２Ｌの酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を分離し、５％のクエン酸水溶液、水および食塩液を用いて洗浄した。無水硫酸ナトリウムの上方を通して有機相を乾燥させ、濾過し、冷凍庫で一晩冷却した。固体を濾過により除去し、次に濾液を約１Ｌへ濃縮し、一晩かけて冷却した。固体を濾過し、事前に収集した固体（２）と結合させ、次に乾燥器内で乾燥させた。
【化３２】
2005526722.tif 000036
【００９７】
Ｆｍｏｃアミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（２）を１Ｌのジクロロメタン中に取り出した。塩化オキサリル（３９ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（１０滴）を添加し、その混合液を１時間攪拌した。この混合液を真空下で濃縮し、残留物を１Ｌのトルエン中に溶解させ、水３０ｍＬに溶解させたアジ化ナトリウム（１８．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液を３．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムアジドと一緒に添加した。低溶解性のため、さらに２Ｌのトルエンを添加し、アリコートのＩＲスペクトルがアシルアジドのピーク（２１２０ｃｍ-1）を示すまでその混合液を強力に攪拌した。この混合液を濾過し、固体（未反応酸塩化物）を取り除いた。５％のクエン酸水溶液（２×２００ｍＬ）および食塩液（２００ｍＬ）を用いて濾液を抽出し、次に無水硫酸ナトリウムの上方に通してトルエン溶液を乾燥させ、濾過した。この溶液のアリコートのＩＲスペクトルがイソシアネートのピーク（２２３０ｃｍ-1）およびアシルアジドのピークの消失を示すまで加熱環流した。この溶液を蒸発させると３１ｇの固体が得られた。固体をジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解させ、Ｗａｎｇ樹脂（５７ｇ、５４ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌し、ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させた４ＮのＨＣｌを添加した。この混合液を一晩攪拌し、次に濾過した。ＤＭＦ（３×８００ｍＬ）、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×８００ｍＬ）を用いて樹脂（３）を洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させた。
【００９８】
［４−（｛［ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（４）の合成］
【化３３】
2005526722.tif 000037
【００９９】
アミノメチル安息香酸（６．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（８．４１ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この混合液にＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させたＣｂｚ−Ｏｓｕ（１０．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。２ＮのＨＣｌを用いて残留物をｐＨ＝２へ酸性化すると、固体沈殿物が得られた。この生成物を濾過により収集し、真空中で一晩乾燥させると白色固体（４）（９．６ｇ、８５％）が得られた。
【０１００】
［ベンジル４−（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート（５）の合成］
【化３４】
2005526722.tif 000038
【０１０１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた上記の固体（４）（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）へ塩化オキサリル（２．０ｍＬ）を室温で添加し、次にこの溶液へＤＭＦ（４０μＬ）を緩徐に添加した。反応混合液を２時間攪拌した後、この溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、２８％のアンモニア水溶液（２０ｍＬ）を用いて０℃で処理し、この温度で１時間攪拌した。生成した固体生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で一晩乾燥させると白色固体（５）（１．９５ｇ、９８％）が得られた。
【０１０２】
［ベンジル４−（アミノカルボチオニル）ベンジルカルバメート（６）の合成］
【化３５】
2005526722.tif 000039
【０１０３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたアミド（５）（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３時間加熱環流し、乾燥するまで濃縮し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）を緩徐に添加した。２時間攪拌した後、生成した黄色固体を濾過によって収集し、低温ＤＣＭを用いて洗浄し、真空下で乾燥させると所望の生成物（６）（１．６８ｇ、８０％）が得られた。
【０１０４】
［ベンジル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（７）の合成］
【化３６】
2005526722.tif 000040
【０１０５】
ＤＣＭ／ＣＨ3Ｃｌ混合液（４／１、１０ｍＬ）中のチオアミドの懸濁液（６）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を完全に溶解するまで３時間にわたり加熱環流した。この溶液を濃縮すると粘性油が得られた。この油をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させたギ酸アンモニウム（０．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）へ添加し、室温で一晩攪拌した。これにより白色固体が生成したので、これを濾過し、低温のＭｅＯＨを用いて洗浄した。この固体をＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ／水（５：１）、２０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を０℃で３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させたＢｏｃ2Ｏ（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。２４時間攪拌した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。食塩液を用いて、合わせた有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。エーテルを用いてこの残留物を１時間かけてスラリー化し、次に濾過して黄色がかった白色の固体生成物であるベンジル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（７）（１．１ｇ、８８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），５．１９（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
［ｔｅｒｔ−ブチル［４−（アミノメチル）フェニル（イミノ）メチルカルバメート（８）の合成］
【化３７】
2005526722.tif 000041
【０１０７】
８０ｍＬのメタノール中に溶解させたベンジル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（７）（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１．３ｇのＰｄ−Ｃ（５重量％のＤｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１  ＮＯ／Ｗ、５０％のＨ2Ｏ）と一緒に水素大気下で１．５時間にわたり攪拌した。濾過により触媒を除去し、真空中で溶媒を蒸発させると、１．５１ｇ（９３％）の遊離アミン（８）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５０．４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
［９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（９）の合成］
【化３８】
2005526722.tif 000042
【０１０９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させたＢｏｃ−アミジン（８）（４．７１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）に１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、次に（６．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｏｓｕを添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル水溶液（１：１、５０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層はさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。食塩液を用いて合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4の上方を通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー精製によって生成物（９）（６．７２ｇ、７６％）が産生した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．４５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１０】
［９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（１０）の合成］
【化３９】
2005526722.tif 000043
【０１１１】
Ｆｍｏｃ−Ｂｏｃ−アミジン（９）（６．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた４ＮのＨＣｌを添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去するとＨＣｌ塩（１０）が得られたので、これを次のステップと同様に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７２．４１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
［樹脂に結合した９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジルカルバメート（１１）の合成］：
【化４０】
2005526722.tif 000044
【０１１３】
樹脂上にローディングするために、１４．２ｍｍｏｌの粗遊離アミジン（１０）を４０ｍＬのＤＭＦ中のＤＩＥＡ（６．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）と予備混合し、ＤＭＦ中に溶解させたｐ−ニトロフェニルＷａｎｇ樹脂（４．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合液を５．５時間にわたり振とうし、樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびエーテル（各々２ｘ）を用いて洗浄すると、５．８ｇの樹脂（１１）（ローディング＝０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）が得られた。
【０１１４】
［ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）アミノ］３−オコプロピルカルバメート（１３）の合成］
【化４１】
2005526722.tif 000045
【０１１５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させたＢｏｃ−β−アラニン（１２）（１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８５６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次に室温で３０分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＷｅｉｎｒｅｂアミン（５６７ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を一晩攪拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、５％のクエン酸（３０ｍＬ）および食塩液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると無色の油（１３）（１．２１ｇ、９９％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １３３．２９（Ｍ＋Ｈ+−ｂｏｃ）。
【０１１６】
［ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソプロピルカルバメート（１４）の合成］
【化４２】
2005526722.tif 000046
【０１１７】
−１０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた上記のＷｅｉｎｒｅｂアミド（１３）（９３０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、エーテル中で１Ｍ）を添加した。出発材料が完全に消費された（１０〜２０分間）後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のＫＨＳＯ4の飽和溶液を緩徐に添加した。この混合液をエーテルで希釈し、１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると油（１４）（６７０ｍｇ、９７％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １１８．３１（Ｍ＋Ｈ+−イソブチレン）。
【０１１８】
［エチル（２Ｅ，４Ｅ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４−ヘプタジエノエート（１５）の合成］
【化４３】
2005526722.tif 000047
【０１１９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた上記のアルデヒド（１４）（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルトランス−４−ホスホノ−２−ブテノエート（７６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１１６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（１．２ｇ）の混合液を１．５時間にわたり加熱環流した。モレキュラーシーブはセライトのショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、濾液を濃縮すると粘性の褐色油が得られた。５％のクエン酸を用いて油性残留物を希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。ＮａＨＣＯ3、食塩液を用いて合わせた抽出物を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）による精製で、所望の化合物の無色油（１５）（３１５ｍｇ、５０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（クインテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７０．２９（Ｍ＋Ｈ+−ｂｏｃ）。
【０１２０】
［（２Ｅ，４Ｅ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４−ヘプタジエン酸（１６）の合成］
【化４４】
2005526722.tif 000048
【０１２１】
無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた上記のエチルエステル（１５）（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、水中で２Ｎ溶液）を添加した。この反応液を５０℃で１時間加熱し、次に濃縮して過剰なＥｔＯＨを除去した。５％のクエン酸（２０ｍＬ）を用いて酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。食塩液（３０ｍＬ）を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（１６）（１１０ｍｇ、８８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（クインテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２４０．１１（Ｍ−Ｈ+）。
【０１２２】
［（２Ｅ，４Ｅ）−７−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，４−ヘプタジエン酸（１７）の合成］
【化４５】
2005526722.tif 000049
【０１２３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた上記のＢｏｃ−化合物（１６）（１．５０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮して黄色固体を得た。上記固体を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に取り出した。これに室温でＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（２．１４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液は３０分間以内に透明になった。室温で一晩攪拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、結果として生じた白色懸濁液は１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（１７）（２．２ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８６．１９（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１２４】
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（１９）の合成］
【化４６】
2005526722.tif 000050
【０１２５】
ＮａＨＣＯ3（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＨ2Ｏ）、次に室温でｔ−Ｂｏｃ2Ｏ（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を用いて、１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：２、１００ｍＬ）中に溶解させたイソニペコチン酸（１８）（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を処理した。３時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いてこの溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させ、そして濃縮すると白色固体（１９）（４．１６ｇ、９１％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２２８．６５（Ｍ−Ｈ-）。
【０１２６】
［ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジンカルボキシレート（２０）の合成］
【化４７】
2005526722.tif 000051
【０１２７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させたｔ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１９）（２．３４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＷｅｉｎｒｅｂアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、室温でトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次にＥＤＣＩ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を一晩攪拌し、濃縮した。この残留物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中に取り出し、ＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）を用いて、合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると無色の油（２０）（２．７９ｇ、＞１００％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１７．７２（Ｍ＋Ｈ+−イソブチレン）。
【０１２８】
［ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート（２１）の合成］
【化４８】
2005526722.tif 000052
【０１２９】
−１０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた上記のＷｅｉｎｒｅｂアミド（２０）（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４６０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料が完全に消費された（１０〜２０分間）後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＫＨＳＯ4の溶液を緩徐に添加し、続いて１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。この混合液を１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩液（５０ｍＬ）を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると油（２１）（２．１４ｇ、１００％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５８．６７（Ｍ＋Ｈ+−イソブチレン）。
【０１３０】
［ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−エトキシ−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２２）の合成］
【化４９】
2005526722.tif 000053
【０１３１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた上記のアルデヒド（２１）（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルトランス−４−ホスホノ−２−ブテノエート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（５１０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）の混合液を１．５時間にわたり加熱環流した。モレキュラーシーブはセライトのショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、濾液を濃縮すると粘性の褐色油が得られた。５％のクエン酸を用いて油性残留物を希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。ＮａＨＣＯ3、食塩液を用いて結合抽出物を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）による精製で、所望の化合物の白色固体（２２）（２．９５ｇ、９５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１０．７５（Ｍ＋Ｈ+−ｂｏｃ）。
【０１３２】
［（２Ｅ，４Ｅ）−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−２，４−ペンタジエン酸（２３）の合成］
【化５０】
2005526722.tif 000054
【０１３３】
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた上記のエチルエステル（２２）（２．６０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（７２０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水中）を添加した。この反応液を５０℃へ１時間加熱し、次に濃縮して過剰なＥｔＯＨを除去した。５％のクエン酸（５０ｍＬ）を用いて酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。食塩液（１００ｍＬ）を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（２３）（２．３２ｇ、９８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２８０．７４（Ｍ−Ｈ+）。
【０１３４】
［（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−ピペリジニル）−２，４−ペンタジエン酸（２４）の合成］
【化５１】
2005526722.tif 000055
【０１３５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた上記のＢｏｃ−化合物（２３）（２．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に１０ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮して黄色固体（２４）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １８２．７３（Ｍ−Ｈ+）。
【０１３６】
［（２Ｅ，４Ｅ）−５−｛１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］４−ピペリジニル｝−２，４−ペンタジエン酸（２５）の合成］
【化５２】
2005526722.tif 000056
【０１３７】
上記の固体（２４）を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に取り出した。これに室温でＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液は３０分間以内に透明になった。室温で一晩攪拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、結果として生じた白色懸濁液は１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（２５）（３．６３ｇ、＞１００％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４．８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
［４−（４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタン酸（２６）の合成］
【化５３】
2005526722.tif 000057
【０１３９】
３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3中に溶解させた４−（４−アミノフェニル）酪酸（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｆｍｏｃ−Ｏｓｕおよび２０ｍＬのＴＨＦを添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。１ＮのＨＣｌを用いて希釈した後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。希釈ＨＣｌおよび食塩液を用いて合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（２６）（６．６ｇ、９８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２４．１９（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１４０】
［ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（２７）の合成］
【化５４】
2005526722.tif 000058
【０１４１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させたｔ−Ｂｏｃ2Ｏ（１．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍＬのＤＣＭに溶解させた１，４−ビス（アミノメチル）キシレン（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４５分間かけて滴下法で添加した。４時間攪拌した後、水を用いて反応液を希釈し、各７５ｍＬのＤＣＭを用いて２回抽出した。水、５％のクエン酸および食塩液を用いて結合抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると白色固体（２７）（０．７３ｇ、４２％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２６（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ  ２３７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
［４−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−４−オキソブタン酸（２８）の合成］
【化５５】
2005526722.tif 000059
【０１４３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた上記の化合物（２７）（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．８５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合液を３６℃で数時間攪拌した。５％のクエン酸を用いて生成物を希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。食塩液を用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させると所望の化合物（２８）（２．１ｇ、７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３３５．２３（Ｍ−Ｈ+）。
【０１４４】
［４−（１−ナフチルメチル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（３０）の合成］
【化５６】
2005526722.tif 000060
【０１４５】
メチルヒドラジンカルボキシレート（１４．３ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させた。１，１−カルボニルジイミダゾール（２５．８ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１５分間攪拌した。１−アミノメチルナフタレン（２５．０ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を一晩攪拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させた。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、この溶液を−２０℃で２時間冷却し、これに１００ｍＬのＥｔ2Ｏを添加した。生成物を濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させて黄色がかった白色の固体としての生成物（３０．２ｇ、６９％）が得られた。４００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させたＫ2ＣＯ3（３０．５ｇ、２２０．６ｍｍｏｌ）と一緒に粗生成物を６時間にわたり加熱環流し、次に乾燥するまで濃縮した。残留物を水（２５０ｍＬ）中に再溶解させ、３００ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）を用いて水層を酸性化すると、これにより生成物沈殿が生じた。濾過した後、水（２×２００ｍＬ）を用いて生成物を洗浄し、一晩かけて真空乾燥させると、黄色がかった白色の固体（３０）としての生成物（１７．１ｇ、６４％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯD6）δ１０．２７（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４２．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【実施例４】
【０１４６】
［代表的化合物の合成］
［Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−８−［１−（４−｛［４−アミノフェニル）アセチル］アミノ｝ブタノイル）−４−ピペリジニル］−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソ−２，３，５，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド（３１）の合成］
【化５７】
2005526722.tif 000061
【０１４７】
樹脂に結合した１，４−ビス（アミノメチル）−ベンゼン（５００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ（ローディング））をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８ｍＬ）中に溶解させたＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）の存在下でＦｍｏｃ−ピペリジンジエン酸（３．０当量）に室温で４時間かけて結合させると、対応するポリマー結合Ｆｍｏｃ−ジエンが得られた。Ｋａｉｓｅｒ試験結果は陰性であった。２５％ピペリジン／ＤＭＦ（陽性クロラニル）を用いてのＦｍｏｃの脱保護化、次にＦｍｏｃ−４−アミノ酪酸（３当量）との結合後に、上記の条件および試薬当量を使用すると中間Ｆｍｏｃ−酪酸ジエンアミドが得られた。最終的なＦｍｏｃの除去および引き続いての上記の条件および試薬当量下での２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３当量）との結合は鎖長を完了させ、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応ステップのための最後から二番目の段階を設定した。室温で３時間にわたり［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３当量）の存在下で４−（１−ナフチルメチル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（３当量）へこの拡張したジエニルユニットを曝露させると、樹脂に結合した化合物阻害剤が効率的に産生した。９０分間にわたる９５％  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でｔ−ｂｏｃ保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から分解された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物をＴＦＡ（２５０μＬ）中に再溶解させ、Ｅｔ2Ｏを用いて粉末化した。遠心（３０００ｒｐｍ）後に、固体生成物を収集し、乾燥させ、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７５７．５０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４８】
Ｎ−｛４−［（アセトキシアミノ）メチル］ベンジル｝−８−｛１−［４−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）ブタノイル］−４−ピペリジニル｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソ−２，３，５，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド（３２）の合成：
【化５８】
2005526722.tif 000062
【０１４９】
粗付加物（３１）をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５ｍＬ）により処理し、室温で２０分間攪拌した。この混合液を乾燥するまで濃縮すると、白色粉末が生じた。この固体を無水メタノール（１０ｍＬ）中に再懸濁させ、３０００ｒｐｍで遠心し、濾過して濃縮した。結果として生じた油性残留物をＤＣＭ中に溶解させた過剰の無水酢酸と一緒に１２時間攪拌し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製で、１：１の異性体比の量的収率で所望のビス−アセチル化化合物（３２）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ８４１．２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５０】
Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−８−［１−（４−｛［４−アミノフェニル）アセチル］アミノ｝ブタノイル）−４−ピペリジニル］−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド（３３）の合成：
【化５９】
2005526722.tif 000063
ＭｅＯＨ、室温、４時間
【０１５１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた３１（１５０ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを用いた触媒水素化を２時間にわたり受けさせた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣにより所望の生成物（３３）を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７５９．７０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−８−［１−（４−｛［４−アミノフェニル）アセチル］アミノ｝ブタノイル）−４−ピペリジニル］−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ジオキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボキサミド（３４）の合成：
【化６０】
2005526722.tif 000064
【０１５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８ｍＬ）中に溶解させたＢＯＰ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）の存在下で、樹脂に結合した１，４−ビス（アミノメチル）−ベンゼン（２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ（ローディング））をＦｍｏｃ−ピペリジンジエン酸（３．０当量）に室温で４時間かけて結合させると、対応するポリマー結合Ｆｍｏｃ−ジエンが得られた。Ｋａｉｓｅｒ試験結果は陰性であった。２５％のピペリジン／ＤＭＦ（クロラニル陽性）を用いてのＦｍｏｃの脱保護化、次にＦｍｏｃ−４−アミノ酪酸（３当量）との結合後に、上記の条件および試薬当量を使用すると中間体Ｆｍｏｃ−酪酸ジエンアミドが得られた。最終的なＦｍｏｃの除去および引き続いての上記の条件および試薬当量下での２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］酢酸（３当量）との結合は鎖長を完了させ、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応ステップのための段階を設定した。室温で３時間にわたり［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３当量）の存在下で４−（１−ナフチルメチル）１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（３当量）へこの拡張したジエニルユニットを曝露させると、樹脂に結合した二環式化合物が効率的に産生した。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応後、ＤＣＭ中に溶解させたＤＢＵ（３当量）を用いて、室温で２時間かけて樹脂に結合したβ−ストランドミメティックを処理した。９０分間にわたる９５％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ処理上でＢｏｃ保護基と組み合わせることで所望の生成物が樹脂から切断された。上清を収集し、洗浄液（２×１ｍＬ、９５％水性ＴＦＡ）と混合した。この溶液を蒸発させた後に入手した残留物をＴＦＡ（２５０μＬ）中に再溶解させ、Ｅｔ2Ｏを用いて粉末化した。遠心（３０００ｒｐｍ）後に、固体生成物（３４）を収集し、乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７５７．５０（Ｍ＋Ｈ+）およびｔＲ  １２．７８（Ｂ）ｍｉｎ。
【実施例５】
【０１５４】
【表３Ａ】
2005526722.tif 000065
【表３Ｂ】
2005526722.tif 000066
【表３Ｃ】
2005526722.tif 000067
【表３Ｄ】
2005526722.tif 000068
【表３Ｅ】
2005526722.tif 000069
【表３Ｆ】
2005526722.tif 000070
【表３Ｇ】
2005526722.tif 000071
【表３Ｈ】
2005526722.tif 000072
【表３Ｉ】
2005526722.tif 000073
【表３Ｊ】
2005526722.tif 000074
【表３Ｋ】
2005526722.tif 000075
【実施例６】
【０１５５】
【表４Ａ】
2005526722.tif 000076
【表４Ｂ】
2005526722.tif 000077
【表４Ｃ】
2005526722.tif 000078
【表４Ｄ】
2005526722.tif 000079
【表４Ｅ】
2005526722.tif 000080
【表４Ｆ】
2005526722.tif 000081
【表４Ｇ】
2005526722.tif 000082
【実施例７】
【０１５６】
［代表的化合物のトリプターゼ拮抗作用検定］
トリプターゼ阻害検定は、室温の９６ウェルマイクロプレート内で、Ｂｉｏ−Ｒａｄモデル３５５０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、モデル２５０、カリフォルニア州サニーベール）またはＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社、フィンランド国ヘルシンキ）プレートリーダーを使用して実施した。各阻害検定のためのストック液として試験化合物の１ｍＭの水溶液または試験化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液のどちらかを使用した。この検定のために、色原体基質Ｓ−２３６６、Ｌ−ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｋｍ＝２４２μＭ）（ｄｉａＰｈａｒｍａ社、オハイオ州ウェストチェスター）からのｐＮＡの遊離を４０５ｎｍで監視した。反応進行曲線は、典型的には２４秒間隔でプレートを８０回読み取ることによって記録した。この検定の一般的フォーマットは次のとおりであった。阻害剤溶液１００μＬおよび酵素溶液５０μＬをマイクロプレートウェル内に入れ、室温で３０分間インキュベートし、次に反応を開始させるために１００μＬの基質溶液を添加した。トリプターゼ検定では、０．２ｍＭのヒト肺トリプターゼ（Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、ミズーリ州オーエンズビル）および２００Ｍ  Ｓ−２３６６をＴｒｉｓバッファー（ｐＨ８．０）中で使用した。初期比率は、ＧｒａＦｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、英国ロンドン）またはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）のどちらかでの一次反応への非加重非線形最小二乗フィッティングにより決定した。決定した初期速度を次にＫｉを入手するためにＧｒａＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して試験化合物の濃度に対して非線形最小二乗法によるフィッティングを実施した。
【０１５７】
好ましくは、本発明の化合物は本検定において４００ηＭで７０％を超える阻害値および／または３００ηＭ未満のＫｉ値を有する。このため、本発明の好ましい化合物は、化合物１、３、６、１３、１４、１６、２０、２２、２７、３９〜４２、４４、５２、５７、５８、６０、６１、６４、７９、８２、８７、１２３、１２７、１３２および１３４である。そこで、本発明の化合物はトリプターゼを効果的に阻害し、炎症関連疾患の治療において有効である。
【０１５８】
本発明を具体的に記載する目的で本発明の特定実施形態を本明細書に記述してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々に修飾できることは上記から明白になるであろう。したがって、本発明は添付の請求の範囲により限定される以外は限定されない。
【国際調査報告】
2005526722.tif 000097
2005526722.tif 000098
2005526722.tif 000099