(57)【要約】式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれより多いフルオロ置換基で置換されたＣ１−２アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；そしてｎは、０、１または２である）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩であって、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤のプロドラッグとして、したがって、特に、トロンビンの阻害が必要とされる状態（例えば、血栓症）の処置において有用である、または抗凝固薬として有用である塩を提供する。    【化１】2005532346.tif 000083
2005532346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005532346.tif 000082
（式中、Ｒ１は、１個またはそれより多いフルオロ置換基で置換されたＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；そして
ｎは、０、１または２である）
を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
酸がスルホン酸である、請求項１に記載の酸付加塩。
【請求項３】
酸が、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸またはｎ−ブタンスルホン酸である、請求項１または請求項２に記載の酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項６】
ｎが、０または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）または
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項８】
実質的に結晶性の形の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項９】
部分的に結晶性の形の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１０】
ｎが０である、実質的に結晶性の形の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１１】
ｎが２である、部分的に結晶性の形の、請求項１〜７または請求項９のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１２】
ｄ値を、５．９Å、４．７３Å、４．０９Åおよび４．０８Åに有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とするＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１〜８及び請求項１０のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１３】
ｄ値を、１８．３Å、９．１Å、５．６Å、５．５Å、４．１３Å、４．０２Å、３．８６Å、３．６９Åおよび３．６３Åに有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とするＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項１〜７、請求項９及び請求項１１のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物への酸の添加を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の酸付加塩の製造方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩を結晶化することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬製剤。
【請求項１７】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置で用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１８】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置用の薬剤の製造のための成分としての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩の使用。
【請求項１９】
トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているか、またはこのような状態になりやすいヒトへの治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の酸付加塩の投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物患者への投与後にトロンビンを阻害する化合物の新しい塩、このような塩を含有する医薬組成物、およびそれらを得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物組成物の製剤化（formulation）において、薬物物質が、好都合に取り扱い且つ加工することができる形であるのは重要である。これは、商業的に可能性のある製造方法を得る観点からだけでなく、活性化合物を含む医薬製剤を引き続き製造するという観点からも重要である。
【０００３】
更に、薬物組成物の製造において、患者への薬物の投与後に、信頼できる、再現性のある、そして一定の血漿濃度プロフィールが与えられるということが重要である。
活性成分の化学的安定性、固体安定性および「保存寿命（shelf life）」も、きわめて重要な因子である。薬物物質およびそれを含有する組成物は、好ましくは、活性成分の物理化学的特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および溶解性）に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵することが可能であるべきである。
【０００４】
更に、薬物をできるだけ化学的に純粋である形で提供可能であることも重要である。
当業者は、典型的には、ある薬物が、安定な結晶形のような安定な形で容易に入手できる場合、取り扱いの容易さ、適当な医薬製剤の製造の容易さ、および一層信頼できる溶解性プロフィール（profile）に関して利点が与えられうるということを理解するであろう。
【０００５】
国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号（２０００年１２月０１日優先日、２００１年１１月３０日出願、２００２年６月０６日公開のＷＯ０２／４４１４５号）は、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤である多数の化合物またはそれら化合物に代謝される多数の化合物を開示している。次の３種類の化合物は、特に、具体的に開示されている化合物である。
【０００６】
（ａ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【０００７】
【化１】
2005532346.tif 000003
【０００８】
この化合物を、以下、化合物Ａと称する；
（ｂ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）：
【０００９】
【化２】
2005532346.tif 000004
【００１０】
この化合物を、以下、化合物Ｂと称する；および
（ｃ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【００１１】
【化３】
2005532346.tif 000005
【００１２】
この化合物を、以下、化合物Ｃと称する。
略語は、本明細書の最後に挙げられている。
これらメトキシアミジン化合物Ａ、ＢおよびＣは、経口および／または非経口投与後に、該当する遊離アミジン化合物に代謝されるが、それら遊離アミジン化合物は、トロンビンの強力な阻害剤であることが判明している。
【００１３】
化合物Ａ、ＢおよびＣの合成方法は、国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号の実施例１２、実施例４０および実施例２２に（それぞれ）記載されている。
化合物Ａ、ＢおよびＣの具体的な薬学的に許容しうる塩は、ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号には開示されていない。更に、化合物Ａ、ＢまたはＣ、特に、それらの塩の結晶形がどのように製造されうるかに関する情報は、提供されていない。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の第一の側面により、式Ｉ
【００１５】
【化４】
2005532346.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１は、１個またはそれより多いフルオロ置換基で置換されたＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；そして
ｎは、０、１または２である）
を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩であって、以下、「本発明の化合物」と称される塩を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、溶媒和化合物、水和物、混合溶媒和化合物／水和物、または好ましくは、非水和物などの非溶媒和化合物（unsolvate）の形であってよい。溶媒和化合物は、低級（例えば、Ｃ１−４）アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、ケトン（アセトンなど）、エステル（酢酸エチルなど）またはそれらの混合物などの一つまたはそれを超える有機溶媒の溶媒和化合物であってよい。更に、本発明の化合物の互変異性体も含まれる。
【００１８】
好ましい酸付加塩には、硫酸、硝酸、リン酸、並びに臭化水素酸および塩酸のようなハロゲン化水素酸の塩などの無機酸付加塩が含まれる。より好ましい酸付加塩には、ジメチルリン酸；サッカリン酸（saccharinic acid）；シクロヘキシルスルファミン酸の塩；カルボン酸（マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸、コハク酸、マロン酸、酢酸、安息香酸、テレフタル酸、馬尿酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、パモ酸、ヒドロキシ安息香酸等など）の塩；ヒドロキシ酸（サリチル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸（Ｌ−（−）−リンゴ酸およびＤ，Ｌ−リンゴ酸を含めた）、グルコン酸（Ｄ−グルコン酸を含めた）、グリコール酸、アスコルビン酸、乳酸等など）の塩；アミノ酸（グルタミン酸（Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸およびＤ，Ｌ−グルタミン酸を含めた）、アルギニン（Ｌ−アルギニンを含めた）、リシン（Ｌ−リシンおよびＬ−リシン塩酸塩を含めた）、グリシン等など）の塩；そして特に、スルホン酸（１，２−エタンジスルホン酸、カンフルスルホン酸（１Ｓ−（＋）−１０−カンフルスルホン酸および（＋／−）−カンフルスルホン酸を含めた）、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（ｎ−プロパンスルホン酸を含めた）、ブタンスルホン酸、ペンタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−キシレンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（１，５−ナフタレンスルホン酸および１−ナフタレンスルホン酸を含めた）、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、３−ヒドロキシエタンスルホン酸等など）の塩などの有機酸の塩が含まれる。
【００１９】
特に好ましい塩には、エタンスルホン酸およびプロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）などのＣ１−６（例えば、Ｃ１−４）アルカンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などの（例えば、１個またはそれより多いＣ-１−２アルキル基で）置換されていてよいアリールスルホン酸の塩が含まれる。
【００２０】
更に特に好ましい塩には、エタンスルホン酸およびプロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）などのＣ１−６（例えば、Ｃ１−４）アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの（例えば、１個またはそれより多いＣ-１−２アルキル基で）置換されていてよいアリールスルホン酸、および１，５−ナフタレンジスルホン酸（およびヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸）などの（例えば、１個またはそれより多いＣ-１−２アルキル基で）置換されていてよいアリールジスルホン酸の塩が含まれる。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物には、
Ｒ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ２がメチルであり；
ｎが、０または２である化合物が含まれる。
【００２２】
より好ましい式Ｉの化合物には、ｎが０であるもの、またはｎが２であって、但し、２個のフルオロ原子は、２位および６位（すなわち、−ＮＨ−ＣＨ２−基へのベンゼン環の結合点に相対する二つのオルト位）に位置しているという条件付きであるものが含まれる。
【００２３】
特に好ましい式Ｉの化合物には、化合物Ｂ、化合物Ｃ、そして特に、化合物Ａが含まれる。
本発明の化合物は、遊離塩基の形、例えば、以下に記載のような式Ｉの化合物への適当量の関係のある酸の添加；一つの塩の別のものへの変換（関係のある酸のｐＫａ値およびそれぞれの塩の溶解度に差がある場合）；およびイオン対クロマトグラフィーを含んでよい技法（techniques）によって製造することができる。
【００２４】
本発明のもう一つの側面により、本発明の化合物の製造方法であって、式Ｉの化合物への酸の添加を含む方法を提供する。
酸対遊離塩基の適当な化学量論的比率は、０．５０：１〜１：１を含めた０．４５：１．２５〜１．２５：１などの０．２５：１．５〜３．０：１の範囲内である。
【００２５】
式Ｉの化合物は、次の方法によって製造することができる（国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号（２０００年１２月０１日優先日、２００１年１１月３０日出願、２００２年６月０６日公開のＷＯ０２／４４１４５号）より、関係のある情報も本明細書中に援用される）。
【００２６】
（ｉ）式II
【００２７】
【化５】
2005532346.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式III
【００２９】
【化６】
2005532346.tif 000008
【００３０】
（式中、ｎおよびＲ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、カップリング剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化オキサリル、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジンまたはＤＩＰＥＡ）および適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃまたはＤＭＦ）の存在下におけるカップリング；
（ii）式IV
【００３１】
【化７】
2005532346.tif 000009
【００３２】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｖ
【００３３】
【化８】
2005532346.tif 000010
【００３４】
（式中、ｎおよびＲ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、上の方法（ｉ）に記載のような条件下におけるカップリング；または
（iii）基ＯＲ２の代わりにＨ原子が存在することを除いて、式Ｉの化合物に該当する化合物（すなわち、該当する遊離アミジン化合物）の保護された誘導体であって、例えば、式VI
【００３５】
【化９】
2005532346.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒａは、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはベンジルであり、そしてＲ１およびｎは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその互変異性体である保護された誘導体と、式VII
Ｒ２ＯＮＨ２          VII
（式中、Ｒ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその酸付加塩との、例えば、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在下における室温〜還流温度での反応後、当業者に知られている条件下における（例えば、ＱＦまたはＴＦＡと（例えば、以下に記載のように）反応させることによる）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の除去。
【００３７】
式IIの化合物は、既知のおよび／または標準的な技法を用いて入手可能である。
例えば、式IIの化合物は、式VIII
【００３８】
【化１０】
2005532346.tif 000012
【００３９】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するアルデヒドと、
（ａ）式IX
Ｒ”ＣＮ          IX
（式中、Ｒ”は、Ｈまたは（ＣＨ３）３Ｓｉである）
を有する化合物との、例えば、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）の存在下、そして必要ならば、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）および／または適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウムまたはヨウ化亜鉛、または例えば、Chem. Rev., (1999) 99, 3649 に記載のようなキラル触媒を用いること）の存在下における室温または高温（例えば、１００℃未満）での反応後、当業者に周知である（例えば、以下に記載のような）条件下での加水分解；
（ｂ）ＮａＣＮまたはＫＣＮとの、例えば、ＮａＨＳＯ３および水の存在下における反応後、加水分解；
（ｃ）クロロホルムとの、例えば、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）の存在下、そして必要ならば、適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム）の存在下における高温（例えば、室温を超えるが１００℃未満）での反応後、加水分解；
（ｄ）式Ｘ
【００４０】
【化１１】
2005532346.tif 000013
【００４１】
（式中、Ｍは、ＭｇまたはＬｉである）
を有する化合物との反応後、当業者に周知である条件下における酸化的開裂（例えば、オゾン分解、またはオスミウムまたはルテニウムで触媒される）；または
（ｅ）トリス（メチルチオ）メタンとの、当業者に周知である条件下における反応後、例えば、ＨｇＯおよびＨＢＦ４の存在下における加水分解
によって製造することができる。
【００４２】
或いは、式IIの化合物は、式XI
【００４３】
【化１２】
2005532346.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する、第二級ヒドロキシル基で保護されていてよい化合物またはその誘導体の、適当な酸化剤（例えば、適当な遊離基オキシダント（ＴＥＭＰＯなど）および適当な次亜塩素酸塩（次亜塩素酸ナトリウムなど）の組合せ）の存在下、当業者に知られている条件下、例えば、適当な溶媒（例えば、水、アセトンまたはそれらの混合物）、適当な塩（例えば、臭化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物）および適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩）の存在下における−１０℃〜室温での酸化によって製造することができる。
【００４５】
式IIの化合物の形成において、当業者は、必要な鏡像異性体を、常套の鏡像異性体分離技術によって、例えば、鏡像異性体特異的誘導体化工程によって製造することができるということを理解するであろう。これは、例えば、酵素的方法によって行うことができる。このような酵素的方法には、例えば、適当な酵素（例えば、Lipase ＰＳ Amano）、適当なエステル（例えば、酢酸ビニル）および適当な溶媒（例えば、メチル tert−ブチルエーテル）の存在下における室温〜還流温度での（例えば、４５〜６５℃での）α−ＯＨ基のエステル交換反応が含まれる。次に、誘導体化された異性体は、未反応の異性体から、慣用的な分離技術（例えば、クロマトグラフィー）によって分離することができる。
【００４６】
このような誘導体化工程において式IIの化合物に加えられた基は、いずれかの追加の反応の前にかまたは式Ｉの化合物の合成におけるいずれかの後の段階で除去することができる。それら追加の基は、慣用的な技法（例えば、α−ＯＨ基のエステルについては、当業者に知られている条件下での（例えば、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）および適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、水またはそれらの混合物）の存在下における室温〜還流温度での）加水分解）を用いて除去することができる。
【００４７】
式IIIの化合物は、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を、本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物に、例えば、式Ｉの化合物の製造について本明細書中に記載されたのと同様の条件下においてカップリングさせることによって製造することができる。
【００４８】
式IVの化合物は、本明細書中の前に定義の式IIの化合物を、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸に、例えば、式Ｉの化合物の製造について本明細書中に記載されたのと同様の条件下においてカップリングさせることによって製造することができる。
【００４９】
式VIの化合物は、本明細書中の前に定義の式IIの該当する化合物と、式XII
【００５０】
【化１３】
2005532346.tif 000015
【００５１】
（式中、ｎおよびＲａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について本明細書中の前に記載されたのと同様の条件下における反応によって製造することができる。
【００５２】
或いは、式VIの化合物は、基−ＯＲ２の代わりにＨ原子が存在することを除いて、式Ｉの化合物に該当する化合物（すなわち、該当する遊離アミジン化合物）と、式XIII
Ｌ１ＣＯＯＲａ          XIII
（式中、Ｌ１は、ハロまたはニトロフェニル（例えば、４−ニトロフェニル）などの適当な脱離基であり、そしてＲａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ、例えば、水溶液中）および適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下における室温またはほぼ室温での反応によって製造することができる。
【００５３】
式VIIIの化合物は、既知のおよび／または標準的な技法を用いて入手可能である。例えば、それらは、
（ｉ）式XIV
【００５４】
【化１４】
2005532346.tif 000016
【００５５】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩより選択されるハロゲン原子であり、そしてＲ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の金属化（ここにおいて、金属は、例えば、Ｌｉなどのアルカリ金属であってよいし、または好ましくは、Ｍｇなどの二価の金属であってよい）後、適当なホルミル基源（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）との、例えば、以下に記載の条件下における反応；
（ii）式XV
【００５６】
【化１５】
2005532346.tif 000017
【００５７】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下における還元；または
（iii）式XVI
【００５８】
【化１６】
2005532346.tif 000018
【００５９】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＳＯと塩化オキサリルの組合せ、またはＤＭＳＯ中のＳＯ３ピリジン錯体）の存在下における酸化
によって製造することができる。
【００６０】
式XIIの化合物は、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸と、式XVII
【００６１】
【化１７】
2005532346.tif 000019
【００６２】
（式中、ｎおよびＲａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について本明細書の前に記載されたのと同様の条件下における反応によって製造することができる。
【００６３】
式Ｖ、VII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIIの化合物および（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸は、商業的に入手可能であるか、参考文献で知られているか、または本明細書中に記載の方法と類似の方法または慣用的な合成法により、標準的な技法によって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。式Ｉの化合物の遊離アミジン相当物は、式Ｉの化合物の製造について本明細書中に記載の方法と同様に製造することができる。
【００６４】
本発明者は、本発明の若干の化合物が、結晶形でそれらを製造することができるという利点を有するということを発見した。
本発明のもう一つの側面により、実質的に結晶性の形の本発明の化合物を提供する。
【００６５】
本発明者は、８０％を超えて結晶性である形で本発明の化合物を生じることが可能であるということを発見したが、「実質的に結晶性」により、本発明者は、２０％を超えて、好ましくは、３０％を超えて、より好ましくは、４０％を超えて（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のいずれかを超えて）結晶性を含めている。
【００６６】
本発明のもう一つの側面により、部分的に結晶性の形の本発明の化合物をも提供する。「部分的に結晶性」により、本発明者は、５％または５％〜２０％結晶性を含めている。
結晶化度（％）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて当業者が決定することができる。固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量法（ＤＳＣ）および微小熱量法などの他の技法を用いることもできる。
【００６７】
本発明の化合物、詳しくは、本発明の結晶性化合物は、ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号に開示された化合物と比較した場合、改善された安定性を有することができる。
本明細書中に定義される「安定性」という用語には、化学的安定性および固体安定性が含まれる。
【００６８】
「化学的安定性」により、本発明者は、本発明の化合物を単離された形で、または薬学的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物でそれが与えられる製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下において僅かな程度の化学崩壊または分解で貯蔵することが可能でありうるということを含めている。
【００６９】
「固体安定性」により、本発明者は、本発明の化合物を単離された形で、または薬学的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物でそれが与えられる固形製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下において僅かな程度の固体変態（例えば、結晶化、再結晶、固体相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）で貯蔵することが可能でありうるということを含めている。
【００７０】
「通常の貯蔵条件」の例には、長時間の（すなわち、６ヶ月に等しいまたはそれを超える）、−８０〜＋５０℃（好ましくは、０〜４０℃、より好ましくは、１５〜３０℃のような室温）の温度、０．１〜２バール（好ましくは、大気圧で）の圧力、５〜９５％（好ましくは、１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光線への暴露が含まれる。このような条件下において、本発明の化合物は、１５％未満、より好ましくは、１０％未満、特に、５％未満が適宜、化学的に崩壊している／分解している、または固体変態していると判明することがありうる。当業者は、温度、圧力および相対湿度についての上述の上限および下限が、通常の貯蔵条件の極値であるということ、およびこれら極値の若干の組合せ（例えば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）を、通常の貯蔵中に経験することはないということを理解するであろう。
【００７１】
結晶形で製造することができる本発明の好ましい化合物には、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸（例えば、ｎ−プロパンスルホン酸）などのＣ１−６（例えば、Ｃ２−４などのＣ２−６）アルカンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などの置換されていてよいアリールスルホン酸の塩が含まれる。
【００７２】
化合物Ａ、ＢおよびＣの塩を、溶媒系の存在を伴ってまたは伴うことなく結晶化することは可能であると言える（例えば、結晶化は、超臨界条件下において溶融液からであってよいし、または昇華によって行われてよい）。しかしながら、本発明者は、結晶化が、適当な溶媒系から生じることを選択している。
【００７３】
結晶化法で用いることができる適当な溶媒系は、不均一であってよいしまたは均一であってよく、したがって、低級アルキルアセテート（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルなどの直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキルアセテート）；ヘキサン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、ペンタン−１−オール、ペンタン−２−オール、４−メチル−２−ペンタノールおよび２−メチル−１−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール（例えば、ｎ−ブタノール）などの低級（例えば、直鎖状または分岐状のＣ１−６）アルキルアルコール；脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタンおよびイソオクタンなどの直鎖状または分岐状のＣ５−８アルカン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレン）；塩素化アルカン（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタン）；ジアルキル（例えば、ジ−Ｃ１−６アルキル）ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよび tert−ブチルメチルエーテル）のような一つまたはそれを超える有機溶媒；および／または水などの水性溶媒を含んでいてよい。いずれかの上述の溶媒の混合物を用いてよい。
【００７４】
種々の塩は、いずれか与えられた溶媒中においていずれか与えられた温度で異なった溶解度を有することがありうる。これに関して、本発明の化合物は、（上述のもののいくつかを含めた）若干の溶媒中に容易に可溶性であってよいが、それ以外のものには、より少なく可溶性であってよい。本発明の化合物が不充分に可溶性である溶媒は、「アンチソルベント（antisolvent）」と称することができる。
【００７５】
本発明の化合物が容易に可溶性でありうる適当な溶媒には、低級アルキルアルコール（メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなど）が含まれる。低級アルキルアセテート（酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルなど）、低級ジアルキルケトン（メチルイソブチルケトンなど）、脂肪族炭化水素（イソオクタンおよびｎ−ヘプタンなど）および芳香族炭化水素（トルエンなど）は、アンチソルベントとして用いることができる。
【００７６】
本発明の化合物の適当な溶媒系からの結晶化は、本発明の化合物を含む溶媒系において過飽和に達することによって（例えば、冷却、溶媒蒸発および／またはアンチソルベントの添加によって）行うことができる。
【００７７】
本発明の結晶性化合物（特に、結晶性化合物Ａ、ＢおよびＣ）は、次の一つまたはそれを超える方法によって与えられることが好ましい。
（ｉ）非晶形の本発明の化合物の製造後、その塩の、極性溶媒（例えば、低級アルキルアルコール、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたはこれら溶媒の混合物）などの適当な溶媒系中への溶解、および引き続きの結晶化（場合により、結晶種を入れることによって開始される）。結晶化は、このようにして、本発明の化合物を、それが容易に可溶性である溶媒（例えば、低級アルキルアルコール）中に溶解させた後、アンチソルベント（例えば、低級アルキルアセテートまたは低級ジアルキルケトン）を加えること、または化合物を、それが容易に可溶性である溶媒とアンチソルベントとの混合物中に溶解させること、および引き続きの結晶化によって行うことができる；または
（ii）反応結晶化（または沈降）であって、適当な量の酸を式Ｉの化合物に加えた後、
（ａ）例えば、アンチソルベント（例えば、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたは炭化水素）を含む溶媒系からの直接的結晶化；かまたは
（ｂ）結晶化を容易にする適当なアンチソルベントの引き続きの添加（例えば、本発明の化合物を、それが容易に可溶性である溶媒（例えば、低級アルキルアルコール）中で形成）後、アンチソルベント（例えば、アセテート、低級アルキルケトンまたは炭化水素）の添加）
を行うことを含み、方法（ａ）および（ｂ）の双方において、酸および／または塩基は、適当な溶媒系と一緒に最初に与えられてよく、そして方法（ａ）および（ｂ）の双方において、結晶化は、結晶種を入れることによって開始されてよい反応結晶化。
【００７８】
上の方法（ｉ）の場合、好ましい溶媒には、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物が含まれてよい。
上の方法（ii）の場合、形成される塩に依存して、
（ａ）「直接的」結晶化に好ましい溶媒には、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、または好ましくは、メチルイソブチルケトンまたは酢酸エチルが含まれてよく；そして
（ｂ）結晶化にアンチソルベントを用いる場合、本発明の化合物が容易に可溶性である好ましい溶媒には、メタノール、エタノール、または好ましくは、イソプロパノールが含まれてよく；そして好ましいアンチソルベントには、メチルイソブチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、イソオクタン、ｎ−ヘプタン、または好ましくは、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルが含まれてよい。
【００７９】
方法（ｉ）または（ii）のいずれにおいても、当業者は、塩形成後、一つまたは複数の溶媒の少なくとも一部分を除去後、得られた混合物を再溶解させた後、本明細書中に記載のように結晶化を行うことができるということを理解するであろう。
【００８０】
形成される本発明の結晶性化合物が、化合物Ａのエタンスルホン酸塩である場合、しかも
（１）行われる方法が、方法（ｉ）である場合、非晶質塩を、メチルイソブチルケトンかまたは、イソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることができ；そして
（２）行われる方法が、方法（ii）である場合、直接的結晶化は、エタンスルホン酸を、場合により、メチルイソブチルケトン中の溶液の形で、メチルイソブチルケトン中の化合物Ａの溶液に加えることによって行うことができる。或いは、エタンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Ａの溶液に加えることができ、次に、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることができる。
【００８１】
形成される本発明の結晶性化合物が、化合物Ａのｎ−プロパンスルホン酸塩である場合、しかも
（１）行われる方法が、方法（ｉ）である場合、非晶質塩を、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物中で、またはイソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることができ；そして
（２）行われる方法が、方法（ii）である場合、ｎ−プロパンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Ａの溶液に加えた後、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルをアンチソルベントとして加えることができる。
【００８２】
形成される本発明の結晶性化合物が、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩である場合、しかも
（Ａ）行われる方法が、方法（ｉ）である場合、非晶質塩を、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンまたは酢酸イソプロピル中でスラリーにすることができ；そして
（Ｂ）行われる方法が、方法（ii）である場合、ベンゼンスルホン酸塩を、酢酸エチル中の化合物Ａの溶液に加えた後、少量のイソプロパノールを加えて、結晶質への変態（transformation）を容易にすることができる。或いは、ベンゼンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Ａの溶液に加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることができる。
【００８３】
本発明のもう一つの側面により、本発明の結晶性化合物の製造方法であって、本発明の化合物を適当な溶媒系から結晶化することを含む方法を提供する。
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化される塩、その塩の溶液中の濃度、および用いられる溶媒系に依存する。
【００８４】
結晶化は、標準的な技法によって、例えば、本発明の適当な結晶性化合物の結晶を播種することを伴ってまたは伴うことなく、開始されてもよいおよび／または行われてもよい。
【００８５】
非水和物である本発明の化合物は、水が結合していようと（結晶水またはそれ以外の場合）いまいと、３％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは、２％以下、より好ましくは、１％以下、そししてより好ましくは、０．５％以下の水を含有する。
【００８６】
本発明の化合物のいろいろな結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて、例えば、以下に記載のように、容易に特性決定することができる。
具体的な結晶形を他の結晶形の不存在下で製造することを確実にするために、結晶化は、好ましくは、所望の結晶形の核および／または種結晶を、他の結晶形の核および／または種結晶の実質的に完全な不存在下で播種することによって行われる。適当な化合物の種結晶は、例えば、適当な塩の溶液部分から溶媒を徐々に蒸発させることによって製造することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、当業者に周知である技法、例えば、傾瀉、濾過または遠心分離を用いて単離することができる。
化合物は、標準的な技法を用いて乾燥させることができる。
【００８８】
本発明の化合物の更なる精製は、当業者に周知である技法を用いて行うことができる。例えば、不純物は、適当な溶媒系からの再結晶によって除去することができる。再結晶に適当な温度および時間は、溶液中の塩の濃度および用いられる溶媒系に依存する。
【００８９】
本発明の化合物を、本明細書中に記載のように結晶化させるまたは再結晶させる場合、得られた塩は、本明細書中の前に述べられたように、改善された化学的および／または固体安定性を有する形でありうる。
【００９０】
医薬製剤および医学的用途
本発明の化合物は、哺乳動物患者（ヒトを含めた）に非経口または経口で投与することができ、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物を形成することができる（すなわち、それらは、活性化合物の「プロドラッグ」として作用する）。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は、経口または非経口投与後に体内で代謝されて、薬理学的活性を有するという理由で有用である。本発明の化合物は、したがって、製剤として指示される。
【００９２】
本発明のもう一つの側面により、したがって、製剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
具体的には、本発明の化合物は、投与後に代謝されて、例えば、特に、本明細書中に関係のある開示が援用される国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７号、更には、国際特許出願ＷＯ０２／１４２７０号、ＷＯ０１／８７８７９号およびＷＯ００／４２０５９号に記載の試験で示されうるように、強力なトロンビン阻害剤を形成する。
【００９３】
「トロンビン阻害剤のプロドラッグ」により、本発明者は、トロンビン阻害剤を、実験的に検出可能な量で、経口または非経口投与後の所定の時間（例えば、約１時間）以内に形成する化合物を含めている。
【００９４】
本発明の化合物は、したがって、次を含めた、トロンビンの阻害が必要とされる状態および／または抗凝固療法が指示される状態において有用であると考えられる。
ヒトを含めた動物の血栓症、並びに血液および／または組織中の凝固能亢進の処置および／または予防。凝固能亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらすことがありうるということが知られている。挙げることができる凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した状態には、第Ｖ因子突然変異（第Ｖ因子 Leiden）などの遺伝性または後天性の活性化プロテインＣ耐性、および遺伝性または後天性のアンチトロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIの欠損症が含まれる。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した他の状態には、循環性抗脂質抗体（ループス（Lupus）抗凝固因子）、ホモシスチン血症（homocysteinemi）、ヘパリン誘発性血小板減少症およびフィブリン溶解の欠損、更には、凝固症候群（例えば、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ））および一般的な血管傷害（例えば、外科手術による）が含まれる。
【００９５】
凝固能亢進の徴候を伴うことなく、望ましくない過剰のトロンビンが存在している状態、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患における処置。
挙げることができる具体的な疾患状態には、静脈血栓症（例えば、ＤＶＴ）および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による発作および末梢動脈血栓症の場合）、および通常は心房細動中の心房による（例えば、非弁膜性心房細動）または経壁性心筋梗塞後の左心室による、またはうっ血性心不全によって引き起こされる全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置；血栓溶解、経皮的血管内血管形成術（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち、血栓症）の予防；顕微手術および一般的な血管手術後の再血栓症の予防が含まれる。
【００９６】
更に別の適応症には、細菌、多発性外傷、中毒またはいずれか他の機構によって引き起こされる汎発性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁またはいずれか他の医学的装置のような、体内の異物表面と血液が接触している場合の抗凝固処置；および人工心肺を用いた心臓血管手術中または血液透析中のような、体外の医学的装置と血液が接触している場合の抗凝固処置；特発性および成人の呼吸促進症候群、放射線または化学療法で処置後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、炎症性応答であって、水腫が含まれるがこれに制限されるわけではないもの、冠状動脈疾患およびアテローム性斑の形成などの急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、大脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定狭心症を含めた）、再灌流損傷、経皮的血管内血管形成術（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的および／または予防的処置が含まれる。
【００９７】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物は、膵炎の処置においても有用でありうる。
本発明の化合物は、したがって、これら状態の治療的および／または予防的処置の双方において指示される。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性のヒトへの治療的有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。
【００９９】
本発明の化合物は、通常は、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、いずれか他の非経口経路によってまたは吸入によって、本発明の化合物を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。
【０１００】
処置される障害および患者、および投与経路に依って、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
本発明の化合物は、次の一つまたはそれを超えるような、異なった作用機構を有するいずれか一つまたは複数の抗血栓薬と組み合わされてもよいおよび／または同時投与されてもよい。抗血小板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジンおよびクロピドグレル（clopidogrel）；トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模擬体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニスト；およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）の阻害剤。
【０１０１】
本発明の化合物は、更に、血栓性疾患、特に、心筋梗塞の処置において、組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然、リコンビナントまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイレーティドプラスミノーゲン・ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex）（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等の内の一つまたはそれを超えるような血栓溶解薬と組み合わされてもよいおよび／または同時投与されてもよい。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、本発明の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含めた医薬製剤を提供する。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な１日用量は、いずれの酸対イオンの重量も除外して、経口投与において約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）および非経口投与において約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１０３】
疑わしさを避けるために、本明細書中で用いられる「処置」という用語には、治療的および／または予防的処置が含まれる。
本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりも有効である、毒性が少ない、長く作用する、広範囲の活性を有する、強力である、少ない副作用を生じる、容易に吸収されるおよび／またはより良い薬物動態学的プロフィール（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランス）を有することがありうる、および／または先行技術において知られている化合物にまさる他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を有することがありうるという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりも少ない頻度で投与することができるという追加の利点を有することがありうる。
【０１０４】
本発明の化合物は、改善された取り扱い容易さを与える形であるという利点も有することがありうる。更に、本発明の化合物は、改善された化学的および／または固体安定性（例えば、より低い吸湿性によることを含めた）を有することがありうる形で生じることができるという利点を有する。したがって、このような本発明の化合物は、長期間にわたって貯蔵された場合に安定でありうる。
【０１０５】
本発明の化合物は、充分な収率で、高純度で、迅速に、好都合に、そして低費用で結晶化させることができるという利点も有することがありうる。
本発明を、図面を参照して次の実施例によって詳しく説明するが、いずれにせよ、それに制限されるものではない。
【実施例】
【０１０６】
一般的な手順
ＴＬＣを、シリカゲル上で行った。キラルＨＰＬＣ分析は、５ｃｍガードカラムを含む４６ｍｍＸ２５０ｍｍ Chiralcel ＯＤカラムを用いて行った。カラム温度は３５℃で維持した。１．０ｍＬ／分の流速を用いた。Gilson １１５ＵＶ検出器を２２８ｎｍで用いた。移動相は、ヘキサン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸から成ったが、各々の化合物について適当な比率を挙げている。典型的には、生成物を最小量のエタノール中に溶解させ、これをその移動相で希釈した。
【０１０７】
下の製造例Ａ〜Ｃにおいて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳは、ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターおよび５Ｔｍ、４ｘ１００ｍｍの ThermoQuest, Hypersil ＢＤＳ−Ｃ１８カラムを装備したＨＰ−１１００装置を用いて行った。ＡＰＩ−３０００（Sciex）ＭＳ検出器を用いた。流速は１．２ｍＬ／分であり、移動相（勾配）は、両方とも０．２％ギ酸を含有する９０〜１０％の４ｍＭ水性酢酸アンモニウムを含む１０〜９０％アセトニトリルから成った。それ以外の場合は、低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、Micromass ＺＱ分光計を用いて、ＥＳＩ正負交換イオン様式（ｍ／ｚ１００〜８００の質量範囲）で記録し；そして高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Micromass ＬＣＴ分光計を用いて、ＥＳ負イオン化様式（ｍ／ｚ１００〜１０００の質量範囲）で、内部質量標準として Leucine Enkephalin（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ７）で記録した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、挙げられた重水素化溶媒を内部標準として用いて記録した。それ以外の場合は、ＭｅＯＤを溶媒として、ＭｅＯＤシグナルを内部標準として用いた（１ＨΛ＝３．３０ｐｐｍ；１３ＣΛ＝４９ｐｐｍ）。
【０１０９】
Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）は、標準法にしたがって調製された試料について、いずれかの内部標準、例えば、Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press；Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York；Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London；または Klug, H. P. & Alexander, L. E.  (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York に記載されたものを用いておよび用いることなく、可変スリットを用いて行った。Ｘ線分析は、Siemens Ｄ５０００回折計および Philips X’Pert ＭＰＤを用いて行った。
【０１１０】
示差走査熱量法（ＤＳＣ）は、Mettler ＤＳＣ８２０装置を用いて、標準法、例えば、Hohne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin に記載の方法にしたがって行った。
【０１１１】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Mettler Toledo ＴＧＡ８５０装置を用いて行った。
本発明の化合物の結晶形が、本明細書中に記載の方法から類推しておよび／または下の実施例にしたがって製造することができ、しかも本明細書中に開示されたのと本質的に同様のＸＲＰＤ回折図形および／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示すことがありうるということは、当業者に理解されるであろう。「本質的に同様の」ＸＲＰＤ回折図形および／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムにより、本発明者は、本質的に同様の結晶形が形成されたということが、関係のある図形および／またはサーモグラムから（実験誤差を考慮して）明らかである場合を含めている。与えられた場合、ＤＳＣ開始温度は、±５℃（例えば、±２℃）の範囲内で変化しうるし、ＸＲＰＤ距離値は、最後の小数位について±２の範囲内で変化しうる。ＸＲＰＤ強度が、本質的に同様の結晶形について測定された場合に、例えば、選択配向を含めたいろいろな理由で異なることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。
【０１１２】
ＸＲＰＤデータの強度は、概して、およそプラスまたはマイナス２０〜４０％の誤差限界内である。相対強度は、次の定義によって特性決定することができる。
【０１１３】
【表１】
2005532346.tif 000020
【０１１４】
実施例部分において、特に断らない限り、結晶種を入れることを行う場合、それら種結晶は、その塩の結晶質が得られる最初の実施例より入手する。例えば、実施例１３の場合、種結晶は実施例１１より入手する。
【０１１５】
製造例Ａ：化合物Ａの製造
（ｉ）３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニソール（７４．０ｇ，４１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の金属マグネシウム（１４．２ｇ，５８５ｍｍｏｌ，０．５Ｎ  ＨＣｌで予洗される）に２５℃において滴加した。添加後、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗褐色混合物を、還流しながら３時間加熱した。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を一度に加えた。混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油状物を生じた。シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）は、副題化合物（３８．９ｇ，５４％）を黄色油状物として与えた。
【０１１６】
【化１８】
2005532346.tif 000021
【０１１７】
（ii）３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２２．８ｇ，１３４ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）の溶液を、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１５．８ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴加した。反応混合物を２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を徐々に加えた。次に、その溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（５．２ｇ，２５％）を与えた。
【０１１８】
【化１９】
2005532346.tif 000022
【０１１９】
（iii）３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−プロパノール（２５０ｍＬ）および３０％ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ，４８ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）の溶液を、加熱して還流させた。撹拌しながら、ＣＨＣｌＦ２を、反応混合物中に２時間通気した。その反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（４．６ｇ，４６％）を与えた。
【０１２０】
【化２０】
2005532346.tif 000023
【０１２１】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）の溶液を、０℃に冷却した。ＺｎＩ２（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２．８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５時間撹拌した。その混合物を、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、それを、下の工程（ｖ）において、更に精製または特性決定することなく、直接的に用いた。
【０１２２】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（６．８２ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に滴加した。反応混合物を１５時間撹拌後、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、それを、下の工程（vi）において、更に精製または特性決定することなく用いた。
【０１２３】
（vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ（６．２４ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を加え、その反応を４０℃で６５時間撹拌し、冷却後、真空中で部分濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。次に、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物を固体として与え、それを、工程（vii）において、更に精製または特性決定することなく用いた。
【０１２４】
（vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
２−プロパノール（１７５ｍＬ）および２０％ＫＯＨ（３５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−-ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（６．２５ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）の溶液を、室温で１５時間撹拌した。次に、その反応を真空中で部分濃縮して、大部分の２−プロパノールを除去した。残りの混合物を、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して固体を生じた。シリカゲル上においてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物のアンモニウム塩を与えた。次に、そのアンモニウム塩を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、副題化合物（３．２ｇ，工程（iv）〜（vii）により５７％）を与えた。
【０１２５】
【化２１】
2005532346.tif 000024
【０１２６】
（viii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）および Lipase ＰＳ「Amano」（約２．０ｇ）の混合物を、還流しながら４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celite（登録商標）を介して濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上においてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物（ａ）および（ｂ）のアンモニウム塩を生じた。塩としての化合物（ａ）を、Ｈ２Ｏ中に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ａ）（１．２ｇ，３７％）を与えた。
【０１２７】
副題化合物（ａ）について
【０１２８】
【化２２】
2005532346.tif 000025
【０１２９】
（ix）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中において０℃のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい，２．６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、０℃で２時間、次に室温で更に１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３ｘ）を行って、最初にＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で、そして最後に、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶離して、副題化合物（１．０ｇ，３７％）を白色非晶質固体として与えた。
【０１３０】
【化２３】
2005532346.tif 000026
【０１３１】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）を、２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、０．５０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。その混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。収量：０．４１ｇ（９１％）。
【０１３２】
【化２４】
2005532346.tif 000027
【０１３３】
（xi）化合物Ａ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、５ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、３０分間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（水性）とに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。その生成物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させた。精製は不必要であった。収量：０．２８ｇ（８５％）。
【０１３４】
【化２５】
2005532346.tif 000028
【０１３５】
製造例Ｂ：化合物Ｂの製造
（ｉ）２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル
（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（７．２６ｇ，０．０５８４ｍｏｌ）を、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中にアルゴン下で溶解させ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム（１６ｍＬ  １．６Ｍ，０．０２５６ｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。その混合物を１５分間撹拌した。その間に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下において−７８℃に冷却し、そして前者溶液を、後者溶液に、カニューレを介して３５分間にわたって加えた。３０分後、冷却浴を除去し、そして反応が室温に達した時点で、それを４００ｍＬの水中に注いだ。ＴＨＦを蒸発させ、残りの水性層を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：２．０ｇ（３０％）。
【０１３６】
【化２６】
2005532346.tif 000029
【０１３７】
（ii）２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル（２．１７ｇ，８．３２ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、９０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、３．５ｍＬの濃硫酸を加えた。その混合物を室温で３日間放置した後、４５０ｍＬの水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出を行い、合わせたエーテル性相を、水性重炭酸ナトリウムとブラインとで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：１．３６ｇ（９８％）。ホルミル基の位置は、１３Ｃ  ＮＭＲによって決定した。１６２．７ｐｐｍにおけるフッ素化炭素によるシグナルは、フッ素原子によるｉｐｓｏおよびｍｅｔａカップリングにそれぞれ該当する２６０Ｈｚおよび６．３Ｈｚのオーダーの二つのカップリング定数での予想カップリングパターンを示した。
【０１３８】
【化２７】
2005532346.tif 000030
【０１３９】
（iii）２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．３６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）を、２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ撹拌しながら加え、その反応を６５分間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと水性重炭酸ナトリウムとに分配した。エーテル性相を、更に水性重炭酸ナトリウムで、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物がまもなく結晶化し、それを、更に精製することなく用いうる。収量：１．２４ｇ（９０％）。
【０１４０】
【化２８】
2005532346.tif 000031
【０１４１】
（iv）４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル・メタンスルホン酸塩
６０ｍＬの塩化メチレン中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）およびメタンスルホニルクロリド（０．９３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。０℃で３時間後、その混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで２回および水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．６１ｇ（８９％）。
【０１４２】
【化２９】
2005532346.tif 000032
【０１４３】
（ｖ）４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
１０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＭＦ中の４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル・メタンスルホン酸塩（１．６１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）およびアジ化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１１１ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、得られたものを、２００ｍＬの水中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル性相を、水で５回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。少量の試料を、ＮＭＲ目的で蒸発させ、生成物を結晶化した。残りのものを、注意深く、完全に乾燥させずに蒸発させた。収量（理論的には、１．２６ｇ）は、ＮＭＲおよび分析用ＨＰＬＣに基づいてほぼ定量的であると考えられた。
【０１４４】
【化３０】
2005532346.tif 000033
【０１４５】
（vi）４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の手順にしたがって行った。２０ｍＬの水中の５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）の懸濁液に、２０ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８３４ｇ，０．０２２１ｍｏｌ）の溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、そして氷浴上の水性混合物に１５分間にわたって加えた。その混合物を４時間撹拌し、その後、２０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を、Celite を介して濾過した。その Celite を、更に水ですすぎ洗浄し、合わせた水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にした。塩化メチレンで３回抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：０．８７ｇ（８０％）。
【０１４６】
【化３１】
2005532346.tif 000034
【０１４７】
（vii）２，６−ジフルオロ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．８７６ｇ，５．２１ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）の溶液を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、そして１０ｍＬのＴＨＦ中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．１４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３．５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、０．５Ｍ  ＨＣｌおよび水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．３８ｇ（９９％）。
【０１４８】
【化３２】
2005532346.tif 000035
【０１４９】
（viii）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
２０ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル（１．３８ｇ，５．１６ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）の混合物を、室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水と塩化メチレンとに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４３ｇ（９２％）。
【０１５０】
【化３３】
2005532346.tif 000036
【０１５１】
（ix）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 によって記載の手順にしたがって行った。１００ｍＬの酢酸中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（１．３２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）、無水酢酸（０．４７７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）および４４２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）を、５気圧において３．５時間水素化した。その混合物を、Celite を介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルおよび水および数滴のエタノールから凍結乾燥させた。副題生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４９ｇ（９９％）。
【０１５２】
【化３４】
2005532346.tif 000037
【０１５３】
（ｘ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
１００ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ（１．５６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）の溶液に、２−（トリメチルシリル）エチルｐ−ニトロフェニルカーボネート（１．６７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍＬの水中の炭酸カリウム（１．５７ｇ，０．０１１４ｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって滴加した。その混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を、水と塩化メチレンとに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を、水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上におけるヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１でのフラッシュクロマトグラフィーは、１．７１ｇ（７３％）の純粋な化合物を生じた。
【０１５４】
【化３５】
2005532346.tif 000038
【０１５５】
（xi）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（１．００９ｇ，２．３５ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）を飽和した５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、１８ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた後、氷浴上で冷却した。Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ（０．４５０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、そして最後に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１５８ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：３）でのフラッシュクロマトグラフィーは、１．０９７ｇ（９６％）の所望の化合物を生じた。
【０１５６】
【化３６】
2005532346.tif 000039
【０１５７】
（xii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（０．２５６ｇ，０．５００ｍｍｏｌ；上の工程（xi）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）を飽和した２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．１２０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（viii）を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（０．２６３ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、そして最後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーは、０．１８４ｇ（６０％）の所望の副題化合物を生じた。
【０１５８】
【化３７】
2005532346.tif 000040
【０１５９】
（xiii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
４ｍＬのアセトニトリル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（６４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ；上の工程（xii）を参照されたい）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：５８ｍｇ（８７％）。
【０１６０】
【化３８】
2005532346.tif 000041
【０１６１】
（xiv）化合物Ｂ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（５８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ；上の工程（xiii）を参照されたい）を、３ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、氷浴上で冷却し、２時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を、水性炭酸ナトリウムおよび水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、水およびアセトニトリルから凍結乾燥させて、４２ｍｇ（９２％）の標題化合物を生じた。
【０１６２】
【化３９】
2005532346.tif 000042
【０１６３】
製造例Ｃ：化合物Ｃの製造
（ｉ）（２−モノフルオロエチル）メタンスルホン酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の２−フルオロエタノール（５．０ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）の窒素下０℃においてマグネチックスターラーで撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２３．７ｇ，２３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１０．７ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（９．７ｇ，８８％）を黄色油状物として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０１６４】
【化４０】
2005532346.tif 000043
【０１６５】
（ii）３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（ii）を参照されたい）および炭酸カリウム（９．４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（２−モノフルオロエチル）メタンスルホン酸塩（９．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）の溶液を室温で滴加した。その混合物を１００℃に５時間加熱後、室温で一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、氷冷２Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。褐色油状物を、シリカゲル上においてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、副題化合物（７．６ｇ，７１％）を黄色油状物として与えた。
【０１６６】
【化４１】
2005532346.tif 000044
【０１６７】
（iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）およびヨウ化亜鉛（３．０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で加えた。その混合物を、０℃で３時間、そして室温で一晩撹拌した。その反応をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（１０．６ｇ，９４％）を褐色油状物として与え、それを、更に精製または特性決定することなく用いた。
【０１６８】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
濃塩酸（１００ｍＬ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１０．６ｇ，５．８ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）に加え、その溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応を更に０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（約３００ｍＬ）で徐々に塩基性にし、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（８．６ｇ，９８％）を淡黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０１６９】
【化４２】
2005532346.tif 000045
【０１７０】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）および Lipase ＰＳ「Amano」（４．０ｇ）の溶液を、窒素下において７０℃で３日間加熱した。反応を室温に冷却し、そして酵素を、Celite（登録商標）を介する濾過によって除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲル上のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：８：２）でのクロマトグラフィーは、副題化合物（ａ）のトリエチルアミン塩を黄色油状物として与えた。更に、副題化合物（ｂ）のトリエチルアミン塩（４．０ｇ）を得た。その副題化合物（ｂ）の塩を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ｂ）（２．８ｇ，３２％）を黄色油状物として生じた。
【０１７１】
副題化合物（ｂ）のデータ：
【０１７２】
【化４３】
2005532346.tif 000046
【０１７３】
（vi）化合物Ｃ
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８１８ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）の窒素下０℃溶液に、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）?２ＨＣｌ（１．４３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（１．８９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上で２回クロマトグラフィーを行って、最初にＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（１５：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶離して、標題化合物（８８０ｍｇ，５４％）を与えた。
【０１７４】
【化４４】
2005532346.tif 000047
【０１７５】
実施例１および２：化合物Ａの塩の製造
実施例１：一般的な塩製造方法
次の包括的方法を用いて、化合物Ａの塩を製造した。２００ｍｇの化合物Ａ（上の製造例Ａを参照されたい）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液に、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した関係のある酸（１．０モル当量）の溶液を加えた。室温で１０分間撹拌後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留する固形物を、８ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）中に再溶解させた。凍結乾燥は、各々の場合に無色非晶質を与えた。
【０１７６】
用いられた酸：
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンフルスルホン酸（camphorsulfonic acid）
リンゴ酸
シクロヘキシルスルファミン酸
リン酸
ジメチルリン酸
ｐ−トルエンスルホン酸
Ｌ−リシン
Ｌ−リシン塩酸塩
サッカリン酸（saccharinic acid）
メタンスルホン酸
塩酸
適当な特性決定データを、表１に示す。
【０１７７】
【表２−１】
2005532346.tif 000048
【０１７８】
【表２−２】
2005532346.tif 000049
【０１７９】
この実施例で形成された塩は全て、非晶質であった。
【０１８０】
実施例２
化合物Ａの更に別の非晶質塩を、上の実施例１に記載されたのと同様の技法を用いて、次の酸から製造した。
【０１８１】
臭化水素酸（１：１塩）
塩酸（１：１塩）
硫酸（１：０．５塩）
１，２−エタンジスルホン酸（１：０．５塩）
１Ｓ−カンフルスルホン酸（１：１塩）
（＋／−）−カンフルスルホン酸（１：１塩）
エタンスルホン酸（１：１塩）
硝酸（１：１塩）
トルエンスルホン酸（１：１塩）
メタンスルホン酸（１：１塩）
ｐ−キシレンスルホン酸（１：１塩）
２−メシチレンスルホン酸（１：１塩）
１，５−ナフタレンスルホン酸（１：０．５塩）
ナフタレンスルホン酸（１：１塩）
ベンゼンスルホン酸（１：１塩）
サッカリン酸（１：１塩）
マレイン酸（１：１塩）
リン酸（１：１塩）
Ｄ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｌ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１：１塩）
Ｌ−アルギニン（１：１塩）
Ｌ−リシン（１：１塩）
Ｌ−リシン塩酸塩（１：１塩）
グリシン（１：１塩）
サリチル酸（１：１塩）
酒石酸（１：１塩）
フマル酸（１：１塩）
クエン酸（１：１塩）
Ｌ−（−）−リンゴ酸（１：１塩）
Ｄ，Ｌ−リンゴ酸（１：１塩）
Ｄ−グルコン酸（１：１塩）
【０１８２】
実施例３：非晶質化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の製造
化合物Ａ（２０３ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、エタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、その溶液にエタンスルホン酸（１ｅｑ．，９５％，３５μＬ）を加えた。その混合物を数分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、イソオクタン中でスラリーにし、そして固形物が得られるまで蒸発乾固させた。最後に、その物質を、イソオクタン中で再度スラリーにし、溶媒を再度蒸発させて、白色乾燥非晶質固体を生じた。その物質を、４０℃で一晩真空乾燥させた。
【０１８３】
実施例４〜９：結晶性化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の製造
実施例４：非晶質の結晶化
非晶質化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（１７．８ｍｇ；上の実施例３を参照されたい）を、メチルイソブチルケトン（６００μＬ）中でスラリーにした。１週間後、結晶性針状物を認め、それらを濾去し、自然乾燥させた。
【０１８４】
実施例５〜７：反応結晶化（アンチソルベント不含）
実施例５
化合物Ａ（２７７ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、メチルイソブチルケトン（３．１ｍＬ）中に溶解させた。エタンスルホン酸を加えた（１ｅｑ．，９５％，４８μＬ）。非晶質エタンスルホン酸塩の沈降が、直ちに生じた。追加のメチルイソブチルケトン（６ｍＬ）を加え、そのスラリーを超音波で処理した。最後に、三回目のメチルイソブチルケトン（３．６ｍＬ）を加えた後、スラリーを撹拌しながら（マグネチックスターラー）一晩放置した。翌日、その物質は結晶性針状物に変態していた。スラリーを濾去し、メチルイソブチルケトン（０．５ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させた。
【０１８５】
実施例６
化合物Ａ（２３６ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、メチルイソブチルケトン（７ｍＬ）中に室温で溶解させた。エタンスルホン酸（１ｅｑ．，４１μＬ）を、バイアル中において２ｍＬのメチルイソブチルケトンと混合した。化合物Ａの溶液に、結晶性化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上の実施例４および５を参照されたい）を播種した。次に、エタンスルホン酸の２５０μＬのメチルイソブチルケトン溶液を、少量ずつ４５分間にわたって加えた。その溶液に再度播種し、温度を３０℃に上昇させた。次に、５００μＬのメチルイソブチルケトン溶液を、約１時間にわたって加えた。得られたスラリーを一晩放置後、最終量のメチルイソブチルケトン／酸溶液を、２０分間にわたって加えた。そのバイアルを、１．５ｍＬのメチルイソブチルケトンですすぎ洗浄し、それをスラリーに加えた。更に６時間後、結晶を濾去し、メチルイソブチルケトン（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃において減圧下で乾燥させた。全２５８ｍｇの結晶性塩を得たが、これは、約８７％の収率に相当する。
【０１８６】
実施例７
化合物Ａ（２．３６ｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、メチルイソブチルケトン（９０ｍＬ）中に溶解させた。化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上の実施例４〜６を参照されたい）の種結晶（１０ｍｇ）を、その溶液に加えた後、エタンスルホン酸（４０μＬ）を２回で加えた。次に、追加の種結晶（１２ｍｇ）および２回分のエタンスルホン酸（２ｘ２０μＬ）を加えた。そのスラリーを、メチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）で希釈後、エタンスルホン酸の添加を続けた。全３３０μＬの量のエタンスルホン酸を、少量ずつ１時間にわたって加えた。少量の種結晶を加え、そして最後に、スラリーを撹拌しながら一晩放置した。翌日、結晶を濾去し、メチルイソブチルケトン（２ｘ６ｍＬ）で洗浄し、４０℃において減圧下で乾燥させた。乾燥後、全２．５７ｇの白色結晶性生成物を得、８９％の収率に相当した。
【０１８７】
実施例８および９：反応結晶化（アンチソルベント含有）
実施例８
化合物Ａ（１６３ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、イソプロパノール（１．２ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を３５℃に加熱した。エタンスルホン酸を加えた（２８μＬ）。次に、酢酸エチル（４．８ｍＬ）を加え、その溶液に、結晶性化合物Ａ・エタンスルホン酸塩（上の実施例４〜７を参照されたい）を播種した。ほとんど直ちに、結晶化が始まった。そのスラリーを、３５℃で約８０分間放置後、周囲温度（２１℃）に冷却させた。２時間後、結晶を濾去し、酢酸エチル（３ｘ０．４ｍＬ）で３回洗浄し、４０℃において減圧下で乾燥させた。全１７０ｍｇの結晶性標題生成物を得たが、これは、約８２％の収率に相当する。
【０１８８】
実施例９
化合物Ａ（２０．０ｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、イソプロパノール（１４６．６ｍＬ）中に４０℃で溶解させ、そしてその溶液に、エタンスルホン酸（３．４６ｍＬ，９５％，１ｅｑ．）を加えた。得られた透明溶液に、化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の種結晶を加えた（５０ｍｇ；上の実施例４〜８を参照されたい）。次に、酢酸エチル（２３４ｍＬ）を１０分間にわたって加えた。得られた僅かに不透明な溶液に、もう１回播種し（７０ｍｇ）、そして４０℃で撹拌しながら１時間放置して、結晶化を開始させた。この後、全３５２ｍＬの酢酸エチルを、一定速度で１時間にわたって加えた。その酢酸エチルを全て加えた時点で、スラリーを１時間放置した後、２１℃に２時間にわたって冷却した。結晶化を、２１℃で１時間続けさせた後、結晶を濾去し、酢酸エチル（５０ｍＬ＋６０ｍＬ）で２回洗浄し、そして最後に、４０℃において減圧下で一晩乾燥させた。全２１．６ｇの白色結晶性塩を得、約９０％の収率に相当した。
【０１８９】
化合物Ａ・エタンスルホン酸塩を、ＮＭＲによって次のように特性決定した。２３ｍｇの塩を、重水素化メタノール（０．７ｍＬ）中に溶解させ、分光分析法で調べた（troscopy）。
【０１９０】
【化４５】
2005532346.tif 000050
【０１９１】
１Ｄ（１Ｈ、１３Ｃおよび選択的ＮＯＥ）および２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣおよびｇＨＭＢＣ）のＮＭＲ実験組合せを用いた。データは全て、下に示された塩の理論構造に充分に一致していた。その分子は、メタノール中に二つのコンホメーションで存在する。Ｈ５（優勢な配座異性体）に帰属するピークおよびＨ５’（他の配座異性体）に帰属するピークの積分に基づき、それら二つの配座異性体の間の比率は、７０：３０であることが判明した。Ｈ２２は、これらプロトンが、溶媒ＣＤ３ＯＤとの高速交換であったので、認められなかった。
【０１９２】
【化４６】
2005532346.tif 000051
【０１９３】
１位に該当するプロトンおよび炭素双方の共鳴は、その位置の二つのフッ素核とのスピンカップリングのために分裂している。それらカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚおよび１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚである。
【０１９４】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲの化学シフト帰属およびプロトン−プロトン相関を、表２に示す。
【０１９５】
【表３−１】
2005532346.tif 000052
【０１９６】
【表３−２】
2005532346.tif 000053
【０１９７】
【表３−３】
2005532346.tif 000054
【０１９８】
Ｃ２４Ｈ２９-ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−のＨＲＭＳ理論値：６０５．１２８４，実測値：６０５．１２９６。
化合物Ａ・エタンスルホン酸塩の結晶（上の実施例４〜９の一つまたはそれを超えるものによって得られる）を、ＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を、下に表示し（表３）、図１に示す。
【０１９９】
【表４−１】
2005532346.tif 000055
【０２００】
【表４−２】
2005532346.tif 000056
【０２０１】
ＤＳＣは、約１３１℃の推定融解開始温度での吸熱を示した。ＴＧＡは、その融点付近で約０．２％（ｗ／ｗ）の質量の減少を示した。より低い溶媒含量の試料で反復されたＤＳＣ分析は、約１４４℃の融解開始温度を示した。
【０２０２】
実施例１０：非晶質化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の製造
化合物Ａ（１９９ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（１ｅｑ．９０％，７０ｍｇ）を、バイアル中のエタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。その酸のエタノール溶液を、化合物Ａの溶液に加え、そしてそのバイアルを、１ｍＬのエタノールですすぎ洗浄した後、それを混合物に加えた。その混合物を数分間撹拌後、エタノールを、油状物が形成されるまで蒸発させた。酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、溶媒を再度蒸発乾固させた。非晶質固体が形成した。
【０２０３】
実施例１１〜１３：結晶性化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の製造
実施例１１：非晶質の結晶化
非晶質化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩（２０．７ｍｇ；上の実施例１０を参照されたい）を、酢酸エチル（６００μＬ）中でスラリーにした。５日後、結晶性針状物をスラリー中に認めた。
【０２０４】
実施例１２および１３：反応結晶化
実施例１２
化合物Ａ（１２８ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させた。その溶液に、上の実施例１１より得られたスラリーを播種した。次に、ベンゼンスルホン酸を加えた（１ｅｑ．，９０％，４５ｍｇ）。直ちに、ベンゼンスルホン酸塩の沈降が生じた。イソプロパノールをそのスラリー（０．８ｍＬ）に加え、混合物に再度播種した。２日後、その物質が結晶性針状物に変態した。スラリーを濾去し、酢酸エチル（３ｘ０．２ｍＬ）で洗浄し、４０℃において真空下で短時間乾燥させた。全約１４０ｍｇの白色固体を得た。
【０２０５】
実施例１３
化合物Ａ（２４６ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、イソプロパノール（１．５２ｍＬ）中に溶解させた。ベンゼンスルホン酸を加えた（８８ｍｇ，９０％）。その透明溶液に、酢酸エチルを加え（３ｍＬ）、次に、その混合物に播種して結晶化を開始させた。１時間後、追加の酢酸エチルを加えた（２．７７ｍＬ）。最後に、スラリーを一晩結晶化させた後、結晶を濾去し、酢酸エチル（３ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させた。全２７９ｍｇの塩を得たが、それは、約８６％の収率に相当する。
【０２０６】
化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩を、ＮＭＲによって次のように特性決定した。２０ｍｇの塩を、重水素化メタノール（０．７ｍＬ）中に溶解させた。１Ｄ（１Ｈ、１３Ｃおよび選択的ＮＯＥ）および２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣおよびｇＨＭＢＣ）のＮＭＲ実験組合せを用いた。データは全て、下に示された塩の理論構造に充分に一致していた。その分子は、メタノール中に二つのコンホメーションで存在する。Ｈ１２（優勢な配座異性体）に帰属するピークおよびＨ１２’（他の配座異性体）に帰属するピークの積分に基づき、それら二つの配座異性体の間の比率は、７０：３０であることが判明した。Ｈ２２は、これらプロトンが、溶媒ＣＤ３ＯＤとの高速交換であったので、認められなかった。
【０２０７】
【化４７】
2005532346.tif 000057
【０２０８】
１位に該当するプロトンおよび炭素双方の共鳴は、その位置の二つのフッ素核とのスピンカップリングのために分裂している。それらカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７４Ｈｚおよび１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚである。
【０２０９】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲの化学シフト帰属およびプロトン−プロトン相関を、表４に示す。
【０２１０】
【表５−１】
2005532346.tif 000058
【０２１１】
【表５−２】
2005532346.tif 000059
【０２１２】
【表５−３】
2005532346.tif 000060
【０２１３】
Ｃ２８Ｈ２９-ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−のＨＲＭＳ理論値：６５３．１２８４，実測値：６５３．１３１２。
化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩の結晶（上の実施例１１〜１３の一つまたはそれを超えるものによって得られる）を、ＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を、下に表示し（表５）、図２に示す。
【０２１４】
【表６−１】
2005532346.tif 000061
【０２１５】
【表６−２】
2005532346.tif 000062
【０２１６】
【表６−３】
2005532346.tif 000063
【０２１７】
ＤＳＣは、約１５２℃の推定融解開始温度での吸熱を示した。ＴＧＡは、その融点付近で約０．１％（ｗ／ｗ）の質量の減少を示した。
【０２１８】
実施例１４：非晶質化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の製造
化合物Ａ（１８６ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、イソプロパノール（１．３９ｍＬ）中に溶解させ、ｎ−プロパンスルホン酸（１ｅｑ．，９５％，３９μＬ）を加えた。酢酸エチル（５．６ｍＬ）を加え、その溶媒を、乾燥非晶質固体が形成されるまで蒸発させた。
【０２１９】
実施例１５および１６：結晶性化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の製造
実施例１５：非晶質の結晶化
非晶質化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩（２０ｍｇ；上の実施例１４を参照されたい）を、イソプロパノール（６０μＬ）中に溶解させ、酢酸イソプロピル（１８０μＬ）を加えた。３日後、結晶性針状物を認めた。
【０２２０】
実施例１６：反応結晶化
化合物Ａ（２２９ｍｇ；上の製造例Ａを参照されたい）を、イソプロパノール（１．４３ｍＬ）中に溶解させた。ｎ−プロパンスルホン酸を加えた（１ｅｑ．，９５％，４８μＬ）。酢酸エチルを加え（２ｍＬ）、次に、その溶液に、上の実施例１５より得られた結晶性塩を播種した。追加の酢酸エチルを加え（５ｍＬ）、そのスラリーを一晩放置して結晶化させた。結晶を濾去し、酢酸エチル（３ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させた。
【０２２１】
化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩を、ＮＭＲによって次のように特性決定した。１３ｍｇの塩を、重水素化メタノール（０．７ｍＬ）中に溶解させ、分光分析法で調べた（troscopy）。１Ｄ（１Ｈ、１３Ｃ）および２Ｄ（ｇＣＯＳＹ）のＮＭＲ実験組合せを用いた。データは全て、下に示された塩の理論構造に充分に一致していた。その分子は、メタノール中に二つのコンホメーションで存在する。Ｈ１２（優勢な配座異性体）に帰属するピークおよびＨ１２’（他の配座異性体）に帰属するピークの積分に基づき、それら二つの配座異性体の間の比率は、６５：３５であることが判明した。Ｈ２２は、これらプロトンが、溶媒ＣＤ３ＯＤとの高速交換であったので、認められなかった。
【０２２２】
【化４８】
2005532346.tif 000064
【０２２３】
１位に該当するプロトンおよび炭素双方の共鳴は、その位置の二つのフッ素核とのスピンカップリングのために分裂している。それらカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７４Ｈｚおよび１ＪＣＦ＝２６０Ｈｚである。
【０２２４】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲの化学シフト帰属およびプロトン−プロトン相関を、表６に示す。
【０２２５】
【表７−１】
2005532346.tif 000065
【０２２６】
【表７−２】
2005532346.tif 000066
【０２２７】
Ｃ２５Ｈ３１-ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−のＨＲＭＳ理論値：６１９．１４４１，実測値：６１９．１４３６。
化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩の結晶（上の実施例１５および１６の一つまたはそれを超えるものによって得られる）を、ＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を、下に表示し（表７）、図３に示す。
【０２２８】
【表８−１】
2005532346.tif 000067
【０２２９】
【表８−２】
2005532346.tif 000068
【０２３０】
ＤＳＣは、約１３５℃の推定融解開始温度での吸熱を示した。ＴＧＡは、その融点付近で質量の減少を示さなかった。
【０２３１】
実施例１７
実施例１７−Ａ：非晶質化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ａ（２７７ｍｇ）を、ＩＰＡ（１．７７ｍｌ）中に溶解させ、ブタンスルホン酸（約１ｅｑ．７０μＬ）を加えた。酢酸エチル（６ｍｌ）を加え、その溶媒を、乾燥非晶質固体が形成されるまで蒸発させた。
【０２３２】
実施例１７−Ｂ：結晶性化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩（７１．５ｍｇ；上の製造例を参照されたい）を、酢酸エチル（５００μｌ）で一晩スラリーにした。結晶を濾去し、自然乾燥させた。
【０２３３】
化合物Ａ・ブタンスルホン酸塩を、ＮＭＲによって次のように特性決定した。２１．６ｍｇの塩を、重水素化ジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）中に溶解させ、そして１Ｈ  および１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析法で調べた。
【０２３４】
そのスペクトルは、同じ化合物の他の塩ときわめて似ていて、下に示された構造に充分に一致している。スペクトル中の大部分の共鳴は、Ｃ９−Ｎ１０結合の周りの遅い回転のために、対の２ピークとして存在し、結果として、溶液中に同時に存在する二つのアトロプ異性体を生じる。これは、同じ化合物の他の塩について示されている。
【０２３５】
【化４９】
2005532346.tif 000069
【０２３６】
１位の二つのフッ素核は、その位置のプロトンおよび炭素の共鳴を分裂させる。それらカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚおよび１ＪＣＦ＝２５８Ｈｚである。
プロトンおよび炭素の化学シフトは、表１に示されている。２２位および２４位のプロトンは、化学交換のために検出されていない。これらプロトンに該当するプロトンスペクトルには、８〜９ｐｐｍにきわめて幅広のこぶが存在する。
【０２３７】
【表９−１】
2005532346.tif 000070
【０２３８】
【表９−２】
2005532346.tif 000071
【０２３９】
Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）−のＨＲＭＳ理論値：６３３．１５９７，実測値：６３３．１６００。
化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩の結晶（上の実施例１７−Ｂに記載のように得られる）を、ＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を、下に表示し（表９）、図４に示す。
【０２４０】
【表１０−１】
2005532346.tif 000072
【０２４１】
【表１０−２】
2005532346.tif 000073
【０２４２】
ＤＳＣは、約１１８℃の推定融解開始温度での吸熱を示し、ＴＧＡは、２５〜１５０℃で約０．０４％の重量減少を示した。
【０２４３】
実施例１８：化合物Ｂの塩の製造
実施例１８−Ａ：一般的な塩製造方法
次の包括的方法を用いて、化合物Ｂの塩を製造した。２００ｍｇの化合物Ｂ（上の製造例Ｂを参照されたい）を、５ｍＬのＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）中に溶解させた。この溶液に、１．０ｍＬのＭＩＢＫ中に溶解した関係のある酸（１．０または０．５モル当量，表１０に指示された通り）の溶液を加えた。室温で１０分間撹拌後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留する固形物を、約８ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）中に再溶解させた。凍結乾燥は、各々の場合に無色非晶質を与えた。
【０２４４】
用いられた酸：
エシラート（Esylate）（エタンスルホン酸）
ベシラート（Besylate）（ベンゼンスルホン酸）
シクロヘキシルスルファメート
スルフェート
ブロミド
ｐ−トルエンスルホネート
２−ナフタレンスルホネート
ヘミスルフェート
メタンスルホネート
ニトレート
塩酸塩
適当な特性決定データを、表１０に示す。
【０２４５】
【表１１】
2005532346.tif 000074
【０２４６】
この実施例で形成された塩は全て、非晶質であった。
【０２４７】
実施例１８−Ｂ
化合物Ｂの更に別の非晶質塩を、次の酸について、上の実施例１８−Ａに記載されたのと同様の技法を用いて製造した。
【０２４８】
１，２−エタンジスルホン酸（０．５塩）
１Ｓ−カンフルスルホン酸
（＋／−）−カンフルスルホン酸
ｐ−キシレンスルホン酸
２−メシチレンスルホン酸
サッカリン
マレイン酸
リン酸
Ｄ−グルタミン酸
Ｌ−アルギニン
Ｌ−リシン
Ｌ−リシン＊ＨＣｌ
【０２４９】
実施例１８−Ｃ：非晶質化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ｂ（１１０．９ｍｇ）を、２．５ｍＬの２−プロパノール中に溶解させ、０．５当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物を加えた（１ｍＬの２−プロパノール中に溶解した）。その試料を一晩撹拌した。顕微鏡によって、僅かに小さい粒子（非晶質）または油滴を認めた。試料を蒸発乾固させた。
【０２５０】
実施例１８−Ｄ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
結晶化実験を、周囲温度で行った。非晶質化合物Ｂ（０．４グラム）を、エタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させ、０．５ｅｑの１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（１．３５グラム，エタノール中１０％）を加えた。次に、ヘプタン（０．７ｍＬ）を、その溶液が僅かに曇った状態になるまで加えた。約１５分後、溶液は濁った状態になった。約３０分後、薄いスラリーを得、追加のヘプタン（１．３ｍＬ）を加えた。次に、そのスラリーを、熟成させるために一晩放置した。濃厚スラリーを希釈するために、エタノールおよびヘプタン（それぞれ、１．５ｍＬおよび１．０ｍＬ）の混合物を加えた。約１時間後、スラリーを濾過し、そして結晶を、エタノールおよびヘプタン（１．５：１）の混合物で、最後に純ヘプタンで洗浄した。結晶を周囲温度で１日中乾燥させた。乾燥結晶は、０．３９５ｇ重量であった。
【０２５１】
実施例１８−Ｅ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ｂ（１．００９ｇｒ）を、２０ｍＬの２−プロパノール＋２０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させた。２０ｍＬの２−プロパノール中に溶解した３５１．７ｍｇの１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物を、１滴ずつ加えた。沈降が、約５分以内に生じた。スラリーを一晩撹拌後、濾過した。
【０２５２】
実施例１８−Ｆ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
４３０．７ｍｇの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を、３０ｍＬの１−プロパノール中に溶解させた。その物質を溶解させるために、溶液を加熱して沸騰させた。その溶液を、結晶化のために周囲温度で一晩放置した後、結晶を濾去した。
【０２５３】
実施例１８−Ｇ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
実施例１８−Ｆより得られた母液を蒸発させ、固体残部（６１．２ｍｇ）を、６ｍＬの２：１比のアセトニトリル／１−プロパノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で一晩放置して結晶化させた後、結晶を濾去した。
【０２５４】
実施例１８−Ｈ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
実施例１８−Ｃより得られた試料を、約２ｍＬのメタノール中に溶解させた。エタノール（約３ｍＬ）を、アンチソルベントとして周囲温度で加え、種結晶を加えた。結晶化が起こらなかったので、溶媒を蒸発させ（約半量）、追加分のエタノール（約２ｍＬ）および種結晶を加えた。周囲温度で夜中撹拌した場合、結晶性粒子を形成した。
【０２５５】
実施例１８−Ｉ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ｂ（１０４．１ｍｇ）を、２−プロパノール中に溶解させ、そして２−プロパノール中に溶解した１当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物を加えた。全部で、２−プロパノールの量は約２．５ｍＬであった。その溶液を、４４℃で約８０分間撹拌し、沈降物を形成させた。それら粒子は、偏光顕微鏡によれば、結晶性であった。試料を濾過した。
【０２５６】
実施例１８−Ｊ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（５６．４ｍｇ）を、１．５ｍＬのメタノール中に溶解させた。メチルエチルケトン（３ｍＬ）を加えた。その溶液に種結晶を加え、結晶化が開始した。結晶を濾去し、メチルエチルケトンで洗浄し、自然乾燥させた。
【０２５７】
実施例１８−Ｋ：結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の製造
非晶質化合物Ｂ（１６１，０ｍｇ）を、３．５ｍＬの１−ブタノール中に溶解させ、その溶液を４０℃に加熱した。もう一つのビーカー中で、５７．４ｍｇのナフタレンジスルホン酸四水和物を、３ｍＬの１−ブタノール中に溶解させた。数滴の酸溶液を、化合物Ｂの溶液に加えた。次に、その溶液に種結晶を加え、２時間後、酸溶液の残部を（４０℃で）徐々に加えた。次に、温度を徐々に室温に低下させ、その実験を撹拌しながら一晩放置した。スラリーを濾過し、１−ブタノールで洗浄し、４４℃において真空下で２時間乾燥させた。収率は８３％であった。
【０２５８】
特性決定
上の実施例１８−Ｄによって得られた化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶を、ＮＭＲによって次のように特性決定した。
【０２５９】
２１．３ｍｇの塩を、重水素化メタノールに溶解させ、０．７ｍｌをＮＭＲ分光分析法で調べた。１Ｄ（１Ｈ、１３Ｃおよび選択的ＮＯＥ）および２Ｄ（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣおよびｇＨＭＢＣ）のＮＭＲ実験組合せを用いた。
【０２６０】
データは全て、下に示された考えられる構造に充分に一致している。炭素および炭素に付いたプロトンは全て、帰属している。ヘテロ原子に付いたプロトンは、溶媒からの重水素について交換され、検出されていない。１Ｄ  １Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル中の大部分の共鳴は、対の２ピークとして存在する。この理由は、Ｃ９−Ｎ１０結合の周りの遅い回転であり、結果として、溶液中に同時に存在する二つのアトロプ異性体を生じる。１Ｄ  ＮＯＥ実験は、これについての確証である。一つのアトロプ異性体の共鳴に照射した場合、飽和は、もう一つのアトロプ異性体の対応するピークに変換される。１，５−ナフタレンジスルホネート対イオンに該当する共鳴は、アトロプ異性（atropisomerism）を示さない。
【０２６１】
【化５０】
2005532346.tif 000075
【０２６２】
分子中には４個のフッ素原子が存在する。それらは、若干のプロトンおよび炭素の共鳴を分裂させる。１位に該当するプロトンおよび炭素双方の共鳴は、その位置の二つのフッ素核とのスピンカップリングのために分裂している。それらカップリング定数は、２ＪＨＦ＝７３Ｈｚおよび１ＪＣＦ＝２６３Ｈｚである。更に、Ｈ１９に該当するプロトン共鳴は、１８位のフッ素核とのスピンカップリングのために、３ＪＨＦ＝６．９Ｈｚで、歪みのある二重線である。Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９およびＣ２０に該当する炭素共鳴も、これらフッ素核とのカップリングを示す。Ｃ１７およびＣ２０共鳴は、それぞれ、２ＪＣＦ＝１９Ｈｚおよび３ＪＣＦ＝１１Ｈｚで三重線である。Ｃ１８共鳴は、１ＪＣＦ＝２５１Ｈｚおよび３ＪＣＦ＝８Ｈｚのカップリング定数で、二重の二重線である。Ｃ１９共鳴は多重線である。
【０２６３】
１，５−ナフタレンジスルホネート対イオンおよび母化合物に該当する共鳴について積分の大きさを比較することは、母化合物の２分子と結晶化した単一１，５−ナフタレンジスルホネート対イオンの化学量論的関係を与える。
【０２６４】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲの化学シフト帰属およびプロトン−プロトン相関を、表１１に示す。
【０２６５】
【表１２−１】
2005532346.tif 000076
【０２６６】
【表１２−２】
2005532346.tif 000077
【０２６７】
【表１２−３】
2005532346.tif 000078
【０２６８】
化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶（上の実施例１８−Ｉによって得られる）を、ＸＲＰＤによって分析したが、それら結果を、下に表示し（表１２）、図５に示す。
【０２６９】
【表１３】
2005532346.tif 000079
【０２７０】
ＤＳＣは、約１８３℃の推定融解開始温度で吸熱を示し、ＴＧＡは、２５〜１１０℃で０．３％の重量減少を示した。
【０２７１】
実施例１９：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ベンゼンスルホン酸塩
【０２７２】
【化５１】
2005532346.tif 000080
【０２７３】
Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
０−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩：ＴＢＴＵ
酢酸エチル（１２６ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１２．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１６．５ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）・２ＨＣｌ（１６．８ｇ，５０ｍｍｏｌ；本明細書中の化合物Ｃ（vi）記述を参照されたい）およびＴＢＴＵ（１６．７，５０ｍｍｏｌ）を加える。その反応を室温に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を、水、１５％ｗ／ｖ炭酸カリウム溶液、水、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
【０２７４】
部分濃縮された酢酸エチル溶液（１１５ｍｌ）に、２−プロパノール（３８．４ｍｌ）中のベンゼンスルホン酸（７．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で加える。その溶液に種結晶を入れ、４０℃で２時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。ベシラート塩の沈降が完了した時点で、生成物を濾過し、洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させて、副題化合物（２２．６ｇ，６９％）を与えた。
【０２７５】
実施例２０：Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
実施例１９のカップリング反応は、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）を用いて反復することができ、最終生成物は、例えば、ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩として沈降しうる。
【０２７６】
酢酸エチル（６６ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１０．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６．２ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）（化合物Ｂ製造例（xi）より容易に製造される，１２．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加える。その反応を室温に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を、水、１５％ｗ／ｖ炭酸カリウム溶液（ｘ２）、水、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、部分濃縮する。その溶液を、無水硫酸ナトリウム（２４ｇ）で乾燥させ、その乾燥剤を濾去し、そして濾液を、泡状物（１２．２ｇ，６０％）になるまで濃縮した。
【０２７７】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（ＭＳに関して）
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ａｑ．＝水性
Ａｚｅ（＆（Ｓ）−Ａｚｅ）＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシラート（特に断らない限り）
Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳに関して）
ｄ＝日
ｄ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ＝二重の二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量法
ＤＶＴ＝深静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーインターフェース
Ｅｔ＝エチル
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＦＴ−ＩＲ＝フーリエ変換赤外分光法
ｇＣＯＳＹ＝gradient-selective correlated spectroscopy
ｇＨＭＢＣ＝gradient-selective heteronuclear multiple bond correlation spectroscopy
ｇＨＳＱＣ＝gradient-selective heteronuclear single quantum coherence
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩（文脈に依る）
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ＝質量分光法
ＭＴＢＥ＝メチル tert−ブチルエーテル
ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果（nuclear Overhauser enhancement）
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐａｂ＝パラアミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ＝       パラアミジノベンジルアミン
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｑ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ＱＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重線（ＮＭＲに関して）
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＭＰＯ＝       ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折
ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−および tert−という接頭辞は、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、イソおよび第三級を有する。
【０２７８】
本発明の具体的な側面を、次のように提供する。
側面で、他の側面を言及する場合、この意味には、部分側面も含まれる。例えば、側面１４の意味には、側面１４および１４Ａの意味が含まれる。
【０２７９】
１．式Ｉ
【０２８０】
【化５２】
2005532346.tif 000081
【０２８１】
（式中、Ｒ１は、１個またはそれより多いフルオロ置換基で置換されたＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；そして
ｎは、０、１または２である）
を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩。
２．酸が有機酸である、側面１に記載の化合物。
３．酸がスルホン酸である、側面２に記載の化合物。
【０２８２】
４．酸が、１，２−エタンジスルホン酸、カンフルスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ペンタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−キシレンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸または３−ヒドロキシエタンスルホン酸である、側面３に記載の化合物。
５．酸が、Ｃ１−６アルカンスルホン酸または置換されていてよいアリールスルホン酸または置換されていてよいアリールジスルホン酸である、側面３に記載の化合物。
６．酸が、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である、側面４または側面５に記載の化合物。
６Ａ．酸が、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸またはｎ−ブタンスルホン酸である、側面４または側面５に記載の化合物。
【０２８３】
７．Ｒ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである、側面１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ２がメチルである、側面１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
９．ｎが、０または２である、側面１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
１０．ｎが２である場合、それら２個のフルオロ原子が、−ＮＨ−ＣＨ２−基へのベンゼン環の結合点に相対する二つのオルト位に位置している、側面９に記載の化合物。
１１．式Ｉの化合物が、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、側面１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【０２８４】
１２．式Ｉの化合物が、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）である、側面１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
１３．式Ｉの化合物が、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、側面１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
１４．実質的に結晶性の形の、側面１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
１４Ａ．部分的に結晶性の形の、側面１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【０２８５】
１５．Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）エタンスルホン酸塩である、側面１〜９、１１または１４のいずれか一つに記載の化合物。
１６．ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において１０℃／分の加熱速度で、約１３１℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線；および／またはｄ値を、１６．５、１２．２、９．０、７．６、６．２、６．０、５．９、５．５、５．４、５．１、４．６６、４．６０、４．３１、４．２５、４．１９、４．１３、４．００、３．８７、３．８３、３．７６、３．７２、３．５７、３．５１、３．４７、３．３１、３．２６、３．２１、３．０３、２．７４、２．５６、２．５０、２．４６および２．２１Åに有するピークを特徴とする、および／または本質的には、表３および／または図１に規定のようなＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面１５に記載の化合物。
１６Ａ．表３に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面１６に記載の化合物。
【０２８６】
１７．Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ベンゼンスルホン酸塩である、側面１〜９、１１または１４のいずれか一つに記載の化合物。
１８．ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において１０℃／分の加熱速度で、約１５２℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線；および／またはｄ値を、１４．２、１２．６、１０．２、７．５、６．４、６．３、６．１、５．９、５．７、５．４、５．３、５．１、４．８３、４．７３、４．５４、４．５０、４．３５、４．３０、４．２４、４．１７、４．０９、４．０８、３．９６、３．９１、３．７７、３．６２、３．５２、３．３１、３．１９、３．１５、３．０９、３．００、２．７９、２．７６、２．７２、２．５９、２．５６、２．５４、２．４９および２．３８Åに有するピークを特徴とする、および／または本質的には、表５および／または図２に規定のようなＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面１７に記載の化合物。
１８Ａ．表５に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面１８に記載の化合物。
【０２８７】
１９．Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）・ｎ−プロパンスルホン酸塩である、側面１〜９、１１または１４のいずれか一つに記載の化合物。
２０．ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において１０℃／分の加熱速度で、約１３５℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線；および／またはｄ値を、１２．４、１０．０、７．５、６．２、５．８、５．７、５．４、５．３、４．７８、４．６８、４．５１、４．４９、４．４０、４．３２、４．２９、４．２５、４．１９、４．１４、４．０７、４．０４、３．９４、３．８８、３．７３、３．４８、３．２８、２．９７、２．５４、２．５１および２．４６Åに有するピークを特徴とする、および／または本質的には、表７および／または図３に規定のようなＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面１９に記載の化合物。
２０Ａ．表７に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面２０に記載の化合物。
２０Ｂ．式Ｉの化合物が、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である、側面１〜１０、１２、１４または１４Ａのいずれか一つに記載の化合物。
２０Ｃ．表１２に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするＸ線粉末回折図形を特徴とする、側面２０Ｂに記載の化合物。
【０２８８】
２１．側面１〜２０のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、側面１に規定の式Ｉの化合物への酸の添加を含む方法。
２２．側面１４、または（側面１４に従属して）側面１５〜２０のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、側面１〜１３のいずれか一つに記載の化合物を結晶化することを含む方法。
２３．側面１４、または（側面１４に従属して）側面１５〜２０のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、側面２１に記載の方法の後に、側面２２に記載の方法を含む方法。
２４．溶媒から化合物を結晶化させることを含む、側面２２または側面２３に記載の方法。
【０２８９】
２５．溶媒が、低級アルキルアセテート、低級アルキルアルコール、低級ジアルキルケトン、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素の群より選択される、側面２４に記載の方法。
２６．非晶形の側面１に規定の化合物を、低級アルキルアルコール、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンおよびそれらの混合物の群より選択される溶媒中に溶解させること、および引き続きの結晶化を含む、側面２４に記載の方法。
２７．（ａ）低級アルキルアルコール中に化合物を溶解させた後、低級アルキルアセテートまたは低級ジアルキルケトンの添加；かまたは
（ｂ）低級アルキルアルコールおよび低級アルキルアセテートの混合物、または低級アルキルアルコールおよび低級ジアルキルケトンの混合物中に化合物を溶解させること
を含む、側面２６に記載の方法。
【０２９０】
２８．溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物の群より選択される、側面２７に記載の方法。
２９．側面２１に記載の方法の後に、そのように形成される化合物の、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたは炭化水素を含む溶媒系からの直接的結晶化を含む、側面２４に記載の方法。
３０．溶媒系が、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物の群より選択される、側面２９に記載の方法。
【０２９１】
３１．低級アルキルアルコール中で式Ｉの化合物を予備形成後、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたは炭化水素の添加を含む、側面２４に記載の方法。
３１Ａ．低級アルキルという用語が、直鎖状または分岐状の（１−４Ｃ）アルキルを示す、側面２５〜３１のいずれかに記載の方法。
３２．溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、イソオクタン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの群より選択される、側面３１に記載の方法。
３３．側面１５または側面１６に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、メチルイソブチルケトンかまたは、イソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることを含む方法。
【０２９２】
３４．側面１５または側面１６に規定の結晶性化合物の製造方法であって、メチルイソブチルケトン中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液に、エタンスルホン酸を（場合により、メチルイソブチルケトン中の溶液の形で）加えることを含む方法。
３５．側面１５または側面１６に規定の結晶性化合物の製造方法であって、イソプロパノール中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液にエタンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることを含む方法。
３６．側面１７または側面１８に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンまたは酢酸イソプロピル中でスラリーにすることを含む方法。
【０２９３】
３７．側面１７または側面１８に規定の結晶性化合物の製造方法であって、酢酸エチル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液にベンゼンスルホン酸を加えた後、イソプロパノールを加えて、結晶化を容易にすることを含む方法。
３８．側面１７または側面１８に規定の結晶性化合物の製造方法であって、イソプロパノール中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液にベンゼンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることを含む方法。
３９．側面１９または側面２０に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物中で、またはイソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることを含む方法。
【０２９４】
４０．側面１９または側面２０に規定の結晶性化合物の製造方法であって、イソプロパノール中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液にｎ−プロパンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルをアンチソルベントとして加えることを含む方法。
４１．側面２１〜４０のいずれか一つに記載の方法によって入手可能な化合物。
４２．薬剤として用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに記載の化合物。
【０２９５】
４３．側面１〜２０または４１のいずれか一つに規定の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含めた医薬製剤。
４４．製剤として用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
４５．トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置で用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【０２９６】
４６．抗凝固療法が指示される状態の処置で用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
４７．血栓症の処置で用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
４８．抗凝固薬として用いるための、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【０２９７】
４９．トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置用の薬剤の製造のための活性成分としての、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
５０．抗凝固療法が指示される状態の処置用の薬剤の製造のための活性成分としての、側面１〜２０または４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
５１．状態が血栓症である、側面４９または側面５０に記載の使用。
【０２９８】
５２．状態が、血液および／または組織中の凝固能亢進である、側面４９または側面５０に記載の使用。
５３．抗凝固薬の製造のための活性成分としての、側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
５４．トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性のヒトへの治療的有効量の側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
【０２９９】
５５．抗凝固療法が指示される状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性のヒトへの治療的有効量の側面１〜２０及び４１のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
５６．状態が血栓症である、側面５４または側面５５に記載の方法。
５７．状態が、血液および／または組織中の凝固能亢進である、側面５４または側面５５に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０３００】
【図１】図１は、結晶性化合物Ａ・エタンスルホン酸塩のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】図２は、結晶性化合物Ａ・ベンゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、結晶性化合物Ａ・ｎ−プロパンスルホン酸塩のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】図４は、結晶性化合物Ａ・ｎ−ブタンスルホン酸塩のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】図５は、結晶性化合物Ｂ・ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＸ線粉末回折図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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