(57)【要約】ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式Ｉ【化１】2005527523.tif 000012の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩が、アンジオテンシンＩＩ誘導性疾病の処置で用いられ、そして、（ａ）ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物、そして必要に応じて、同時、別々、または連続使用のための少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組合せが、特に、高血圧および高血圧誘導性疾病の処置に用いられ得る。
2005527523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005527523.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、４−ピラジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロリル；アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（ここで、それぞれの場合のアミノ基は、遊離であるか、アルキル化、またはアシル化されている）；５員環の炭素原子上で結合している１Ｈ−インドリル、または１Ｈ−イミダゾリル；または環の炭素原子上で結合し、かつ非置換または窒素原子上で酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、または低級アルキルであり；
残りのラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の１個または２個は、それぞれニトロ、フルオロ−置換低級アルコキシ、または式ＩＩ
【化２】
2005527523.tif 000011
（式中、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ、またはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは、水素または基ＮＨであり、
ｎは、０または１であり、そして
Ｒ１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族ラジカル、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環式、または複素環式−脂肪族ラジカルである）のラジカルであり、
そして、残りのラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、非置換、または遊離またはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルで置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化、またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化、またはアシル化アミノ、または遊離、またはエステル化カルボキシである］のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩の使用。
【請求項３】
アンジオテンシンＩＩ介在性疾病に罹患しているか、または罹患しそうな温血動物、好ましくは、ヒトを処置する方法であって、該動物に、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、請求項２に記載の式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む、方法。
【請求項４】
アンジオテンシンＩＩ介在性疾病が、心臓血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリング、および腎臓での、アンジオテンシンＩＩ誘導性腎臓病、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全を含む、高血圧誘導性かつＡｎｇＩＩ介在性損傷、疾病から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項５】
アンジオテンシンＩＩ介在性疾病が、心臓血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む疾病から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項６】
アンジオテンシンＩＩ介在性疾病が、鬱血性心不全、心不全、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症での肺の鬱血および心線維症、肥大型心筋症、糖尿病性筋障害、鬱血性心不全での発作予防、左心室または右心室肥大、動脈および／または大血管での肥大性中度肥厚、腸管血管構造肥大から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項７】
アンジオテンシンＩＩ介在性疾病が、腎門部の切除後の様な腎ハイパーフィルトレーション、慢性腎疾患でのタンパク尿、高血圧の結果である腎動脈症、腎硬化症、または高血圧性腎硬化症、メサンギウム細胞肥大である、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項８】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの医薬的に許容される酸付加塩が投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項９】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのメタンスルホン酸塩が投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１０】
１日用量である、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩２００から６００ｍｇが成人に投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１１】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、１日１回ヒト対象に投与される、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
レニン・アンジオテンシン系のアップレギュレーションを特徴とする疾病に罹患している温血動物のアテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、請求項２に記載の式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
高血圧症に罹患している温血動物のアテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、請求項２に記載の式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される酸付加塩である、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を有するか、またはかかりそうな高血圧の温血動物、特に、ヒトを処置する方法であって、該動物にＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１６】
高血圧誘導性疾病を有するか、またはかかりそうな温血動物、特に、ヒトを処置する方法であって、該動物に、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物（有効成分は、互いに独立して、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物の様な組合せを投与することを含む、方法。
【請求項１７】
有効成分が、高血圧誘導性疾病に対して連帯して治療上有効な量で存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物（有効成分は、互いに独立して、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、同時、別々、または連続して使用するための少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、組合せ。
【請求項１９】
化合物（ａ）がそのモノメタンスルホン酸塩の形で用いられる、請求項１８に記載の組合せ。
【請求項２０】
組み合せ製剤または医薬組成物である、請求項１８または１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
高血圧介在性疾病に対して連帯して治療上有効な量の請求項１８または１９に記載の組合せ、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
高血圧誘介在性疾病の進行の遅延、または処置のための、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項２３】
高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリングの進行の遅延、または処置のための医薬の製造のための、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項２４】
少なくとも１つの組合せパートナー（ｂ）が、バルサルタン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ベンゼプリル、エナラプリル、アムロジピン、特にそのベシル酸塩、ファドロゾールの（＋）鏡像異性体、エプレレノン、オマパトリル酸塩、Ｚ  １３７５２Ａ、シタキッセンタン、特にシタキッセンタンナトリウム、ダルセンタン、およびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項１６から２４のいずれか１項に記載の方法、使用、または組合せ。
【請求項２５】
組合せパートナー（ｂ）がバルサルタンおよび／またはヒドロクロロチアジドである、請求項１６から２４のいずれか１項に記載の方法、使用、または組合せ。
【請求項２６】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物を、高血圧介在性疾病の進行の遅延または処置で同時、別々、または連続して使用するための指示書と共に含む、市販のパッケージ。
【請求項２７】
（ａ）ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および（ｂ）バルサルタン、そして必要に応じて、ヒドロクロロチアジド（有効成分は、互いに独立して、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、同時、別々、または連続して使用するための少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＡｎｇＩＩ介在性疾病の処置のための医薬組成物の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式Ｉ（式中、記号および置換基は、以下で示される意味を有する）のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体（以下；化合物Ｉ）その遊離形または医薬的に許容される誘導体（該化合物は、以下ひとまとめにして本発明の化合物として言及される）の新たな使用、ＡｎｇＩＩ介在性疾病に罹患しているヒトを含む、温血動物を処置する方法（かかる処置の必要な該動物に、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効用量投与することによる）、および特に、高血圧および高血圧誘導性疾病の処置のための、（ａ）ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（以下、化合物Ｉと称する）、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成酵素阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物、そして必要に応じて、同時、別々、または連続して使用するための少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組合せに関する。
【０００２】
レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）のアップレギュレーションは、心血管疾病の病因のよく知られた一因であり、血圧／血量のホメオスタシスの制御、および高血圧の出現に関与するホルモン機序の１つである。該レニン・アンジオテンシン系はさらに、腎障害の発症において主要な役割を果たす。該レニン・アンジオテンシン系の阻害は、腎臓に有効に作用すると示された。該血行動態作用に加えて、ＡｎｇＩＩは、メサンギウム細胞成長および細胞外基質の生成への刺激作用の様な、直接的作用を生じると知られている。腎糸球体での局所レニン・アンジオテンシン系の存在と共に、ＡｎｇＩＩは腎の構造を直接調節し、そしてこれにより腎障害および腎臓病（すなわち、腎門部の切除後（portal renal ablation）後の様な腎ハイパーフィルトレーション、慢性腎臓病でのタンパク尿、高血圧の結果としての腎動脈症、腎硬化症または高血圧性腎硬化症）を生じる（Keiko Matsumoto et Al. Hypertension. 1999；34:279-284）。
【０００３】
当初は純粋に血管作用性ホルモンと見られていたが、１０年以上かけて積み上げられた証拠により、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の優位なエフェクター分子であるアンジオテンシンＩＩが、心血管系の組織の様な応答組織で成長因子としても作用することが示された。該成長因子様作用は、血管平滑筋肥大（Geisterfer AA, Peach MJ, Owens GK: Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ Res 62:749-756., 1988）、およびアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大血管リモデリングにも関与する、細胞外基質の合成を含む。同じことが、アンジオテンシンＩＩ誘導性心臓リモデリングについても言える。アンジオテンシンＩＩが、該成長因子様作用および２次的血行動態変化とのその分離を仲介する機序は、完全には理解されていないが、多数の機序を含んでいる。例えば、実験的研究が、アンジオテンシンＩＩが、基質合成および細胞肥大両方の強力な誘導物質である、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）を刺激することを示す。高血圧は、主要な器官系（例えば、心臓、脳、腎臓）全ての血管構造に影響し、そして心筋梗塞および鬱血性心不全（ＣＨＦ）が高血圧による死亡の大部分を占める（すなわち、高血圧は、ＣＨＦの発症における主要な病因因子である）。高血圧は、血管平滑筋細胞の肥大および細胞外基質の蓄積（血管リモデリング）に関係すると思われる。この肥大性だが過形成ではない平滑筋細胞の適応は、高血圧の多くのモデルで見出される。最終的に、Parker SB（Hypertension 1998 Sep；32(3):452-8）が、（１）ＡｎｇＩＩ注射由来の動脈肥大は、動脈圧の上昇に応答して生じること、（２）肥大は、血管平滑筋細胞の過形成または倍数化と関係しないこと、および（３）ＰＤＧＦ−Ａ発現は、血圧の上昇および動脈壁の肥厚と相関することを示した。
【０００４】
心不全および心筋梗塞に関係する血管障害は、レニン・アンジオテンシン系の活性化と相関する。
最近の知見は、筋細胞のアポトーシスの活性化での重要な因子である、局所レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）のアップレギュレーションおよびアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）の合成、およびインシュリン依存性糖尿病のモデルでの応答性肥大を指摘している（Andrea Frustaci and al.； Circulation Research (2000)； 87:1123-1132）。
【０００５】
ＡｎｇＩＩの局在化は、筋細胞、および糖尿病および糖尿病性高血圧心の毛細血管内皮細胞において増大する。臨床および実験結果は、糖尿病が全身および局所ＲＡＳのアップレギュレーションを特徴とし、そしてＡｎｇＩＩの作用を和らげるある種の介入（intervention）が、本明細書で記載の様な心血管性合併症（心血管系での、アンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む疾病）、およびより具体的には、糖尿病性鬱血性心不全、筋疾患、心筋症、または心筋肥大を明確に妨げることを示している。さらに重度の高血圧が、全身および局所ＲＡＳの刺激、筋細胞の減少、および細胞肥大に関与する。このことは、糖尿病と高血圧が一体となって、過負荷のヒト心臓の構造および機能を相乗的に障害することを示唆してる（高血圧は、ＡｎｇＩＩ形成を増強し、これが腎障害を増大する）。ＡｎｇＩＩによる細胞接着分子１（ＩＣＡＭ−１）のアップレギュレーションは、白血球の動員、その後に続く接着および遊走の増加に関与し、さらに内皮細胞障害および微小血管機能不全を生じる。故に、ＡｎｇＩＩにより引き起こされるＩＣＡＭ−１の発現の初期増加は、レニン・アンジオテンシン系の活性化を特徴とする疾病において、標的器官の障害での重要な開始現象である。さらに、血圧の上昇に依存しないＡｎｇＩＩの増加が、障害を生じることが示唆された。従って、内皮細胞に対する慢性障害は、一酸化炭素の生物学的利用能を低下させ、そしてそれ故、末梢血管の抵抗性、高血圧、および左心室または右心室肥大を増加し得る。循環ＡｎｇＩＩが該疾病で上昇している場合、血管障害は、白血球結合の増加を結果とする、ＡｎｇＩＩ誘導性ＩＣＡＭ−１の過剰発現に起因することは明らかである。該結合の増加は血管機能を変化させ、心臓に対する障害を直接的または間接的に促進する。心臓に対する直接的損傷は、単球の心筋への浸潤により生じる。実際、最近の研究は、単球のＩＣＡＭ−１との結合が心筋細胞の収縮性を低下させることを示す。そしてこのことは、該障害が活性酸素により仲介されることを示唆している。間接的損傷は、報告によると、スーパーオキシドアニオンの増加と関係する単球の内皮との結合を生じる、血管内皮細胞の機能不全と関係する。従って、内皮に対する慢性障害は、一酸化窒素の生物学的利用能を低下させ、そしてそれ故、末梢血管の抵抗性、高血圧、および左心室または右心室肥大を増大させ得る。右心室の心筋肥大は、局所レニン・アンジオテンシン系の活性化と関係する、低酸素性肺高血圧でも生じる。また、内皮の機能不全は心筋の潅流を減少させ、そしてこれが、次に心筋梗塞を引き起こす。アンジオテンシンＩＩは、酸化ストレスの強力なメディエーターであり、そして血管壁の炎症を仲介するサイトカインの放出、および白血球接着分子の発現を刺激する。従って、ＡｎｇＩＩは、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全で深く関与する。
【０００６】
当該技術分野での研究に追随して、本発明者は、驚くべきことに、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、化合物Ｉが、ＡｎｇＩＩ介在性損傷を和らげることを発見した。本発明の化合物は、特に、動物での基質の蓄積、血管肥大、および肥大リモデリングを減少させる。第２に、該栄養性作用の改善は、全身の血圧の変化に依存しなかった。該血圧非依存性作用の利点は、臨床的実施において、推奨された標的に達することが困難であることである。それは普通、２〜３個の薬剤を必要とする。また、血圧、またはアンジオテンシンＩＩ誘導性損傷（心不全を含む）の閾値は存在しないので、血圧非依存性防御が非常に有利となるであろう。
【０００７】
従って、本発明は、ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０００８】
特に、本発明は、ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005527523.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、４−ピラジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロリル；アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（それぞれの場合のアミノ基は、遊離であるか、アルキル化またはアシル化されている）；５員環の炭素原子上で結合している１Ｈ−インドリル、または１Ｈ−イミダゾリル；または環の炭素原子上で結合し、かつ非置換または窒素原子上で酸素により置換されている、非置換または低級アルキル−置換ピリジルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち１個または２個が、それぞれニトロ、フルオロ−置換低級アルコキシ、または式ＩＩ
【化２】
2005527523.tif 000004
（式中、Ｒ９は、水素、または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ、またはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは、酸素または基ＮＨであり、
ｎは、０または１であり、そして
Ｒ１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族ラジカル、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環式、または複素環式−脂肪族ラジカルである）のラジカルであり、
そして、残りのラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、非置換、または遊離またはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルで置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化、またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化、またはアシル化アミノ、または遊離、またはエステル化カルボキシである］のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩の新たな使用に関する。
【０００９】
１−メチル−１Ｈ−ピロリルは、好ましくは、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、または１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルである。
アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニルＲ１（それぞれの場合のアミノ基は、遊離であるか、アルキル化、またはアシル化されている）は、任意の所望の位置（オルト、メタ、またはパラ）で置換されているフェニルである（アルキル化アミノ基は、好ましくは、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）であり、そしてアミノ−低級アルキルの低級アルキル部分は、好ましくは、特にメチルまたはエチルの様な直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである）。
【００１０】
５員環の炭素原子上で結合している１Ｈ−インドリルは、１Ｈ−インドール−２−イル、または１Ｈ−インドール−３−イルである。
環の炭素原子上で結合している非置換または低級アルキル−置換ピリジルは、低級アルキル−置換、または好ましくは、非置換２−、４−、または好ましくは、３−ピリジル（例えば、３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、または４−メチル−３−ピリジル）である。窒素原子上で酸素により置換されているピリジルは、ピリジンＮ−オキシドから誘導されたラジカル、すなわち、Ｎ−オキシド−ピリジルである。
【００１１】
フルオロ−置換低級アルコキシは、少なくとも１個、しかし好ましくは、いくつかのフルオロ置換基、特に、トリフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシを有する低級アルコキシである。
【００１２】
Ｘが、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ、またはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノである場合、基Ｃ＝Ｘは、上記の順で、それぞれラジカルＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、またはＣ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルである。Ｘは、好ましくはオキソである。
【００１３】
ｎは、好ましくは０であり、すなわち、基Ｙは存在しない。
Ｙは、存在するなら、好ましくは基ＮＨである。
本明細書の範囲内の用語「低級」は、７個以下、好ましくは、４個以下の炭素原子を有するラジカルを示す。
低級アルキルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００１４】
少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族ラジカルＲ１０は、好ましくは、２２個以下の炭素原子、一般的には、１０個以下の炭素原子を有し、そして該置換、または好ましくは、非置換脂肪族炭化水素ラジカル（すなわち、該置換、または好ましくは、非置換アルキニル、アルケニル、または好ましくは、Ｃ５−Ｃ７アルキルの様なアルキルラジカル（例えば、ｎ−ペンチル））である。芳香族ラジカルＲ１０は、２０個以下の炭素原子を有し、そして非置換または置換されている。例えば、特に２−ナフチルの様な非置換または置換ナフチル、または好ましくは、フェニルそれぞれの場合で、置換基は、シアノ、非置換、またはヒドロキシ−、アミノ−、または４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル,好ましくは、特にメチル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化、またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化、またはアシル化アミノ、および遊離、またはエステル化カルボキシから選択される。芳香族−脂肪族ラジカルＲ１０において、芳香族部分は、上で定義されたものであり、そして脂肪族部分は、好ましくは、特にＣ１−Ｃ２アルキルの様な低級アルキルであり、これは置換されているか、または好ましくは、非置換である（例えば、ベンジル）。脂環式ラジカルＲ１０は、特に３０個以下、より具体的には２０個以下、そして最も具体的には、１０個以下の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−環式であり、かつ置換されているか、または好ましくは、非置換である（例えば、好ましくは、シクロヘキシルの様な該シクロアルキルラジカル、特に、該５または６員のシクロアルキルラジカル）。脂環式−脂肪族ラジカルＲ１０において、脂環式部分は、上で定義されたものであり、そして脂肪族部分は、好ましくは、特にＣ１−Ｃ２アルキルの様な低級アルキルであり、これは、置換されているか、または好ましくは、非置換である。複素環式ラジカルＲ１０は、特に２０個以下の炭素原子を含有し、そして好ましくは、５または６員環、および好ましくは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和単環式ラジカル、特に、例えば、チエニル、または２−、３−、または４−ピリジル、またはビ−またはトリ−環式ラジカル（例えば、１または２個のベンゼンラジカルが、上記の単環式ラジカルとアニーリング（縮合）している）である。複素環式−脂肪族ラジカルＲ１０において、複素環式部分は、上で定義されたものであり、そして脂肪族部分は、好ましくは、特にＣ１−Ｃ２アルキルの様な低級アルキルであり、これは、置換されているか、または好ましくは、非置換である。
【００１５】
エーテル化ヒドロキシは、好ましくは、低級アルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは、低級アルカン酸の様な有機カルボン酸、またはハロゲン化水素酸の様な無機酸でエステル化されているヒドロキシ、例えば、低級アルカノイルオキシ、または特に、ヨウ素、臭素、または特にフッ素、または塩素の様なハロゲンである。
【００１６】
アルキル化アミノは、例えば、メチルアミノの様な低級アルキルアミノ、またはジメチルアミノの様なジ−低級アルキルアミノである。アシル化アミノは、例えば、低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノである。
【００１７】
エステル化カルボキシは、例えば、メトキシカルボニルの様な低級アルコキシカルボニルである。
置換フェニルラジカルは、フッ素の様な５個以下の置換基を有するが、特に比較的大きな置換基の場合には、一般的には、１から３個の置換基のみで置換されている。特に言及される置換フェニルの例は、４−クロロ−フェニル、ペンタフルオロ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、および４−メチル−フェニルである。
【００１８】
式Ｉの化合物の塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基、または少なくとも１個の塩基性ラジカル（例えば、遊離アミノ基、ピラジニルラジカル、またはピリジルラジカル）を有する化合物は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または脂肪族スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、またはナフタレン−２−スルホン酸の様な芳香族スルホン酸との酸付加塩を形成する。いくつかの塩基性基が存在する場合、モノ−またはポリ−酸付加塩が形成される。
【００１９】
ラジカルＲ１０中に酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩）の様な金属、またはアンモニア、または３級モノアミンの様な適当な有機アミン（例えば、トリエチルアミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）、または複素環式塩基（例えば、Ｎ−エチル−ピペリジン、またはＮ，Ｎ’−ジメチル−ピペラジン）とのアンモニウム塩である。
酸性および塩基性基を共に有する式Ｉの化合物は、分子内塩（internal salt）を形成できる。
【００２０】
式Ｉ
［式中、
ラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の１個または２個は、それぞれニトロ、または式ＩＩ
（式中、
Ｒ９は、水素、または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ、またはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは、酸素、または基ＮＨであり、
ｎは、０または１であり、そして
Ｒ１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族ラジカル、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環式、または複素環式−脂肪族ラジカルである）のラジカルであり、
そして、残りのラジカルＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、非置換、または遊離、またはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルで置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化、またはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化、またはアシル化アミノ、または遊離、またはエステル化カルボキシであり、
そして、残りの置換基は、上で定義されたものである］の本発明の化合物が、好ましい。  
【００２１】
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、それぞれが炭素原子上で結合している、ピリジル、またはＮ−オキシド−ピリジルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、水素、または低級アルキルであり、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、ニトロ、フルオロ−置換低級アルコキシ、または式ＩＩ
（式中、
Ｒ９は、水素であり、
Ｘは、オキソであり、
ｎは、０であり、そして
Ｒ１０は、炭素原子上で結合しているピリジル、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルキル、または４−メチル−ピペラジニル−メチルで置換されているフェニル、またはＣ５−Ｃ７アルキル、チエニル、２−ナフチル、またはシクロヘキシルである）のラジカルであり、そして
Ｒ８は、水素である］の本発明の化合物が、好ましい。
【００２２】
式Ｉ（式中、Ｒ４およびＲ８の少なくとも１個が、低級アルキルであり、そして残りの置換基は、上で定義されたものである）の本発明の化合物が、特に好ましい。
【００２３】
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、炭素原子上で結合している、ピリジルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、
Ｒ７は、式ＩＩ
（式中、
Ｒ９は、水素であり、
Ｘは、オキソであり、
ｎは、０であり、そして
Ｒ１０は、４−メチル−ピペラジニル−メチルである）のラジカルである］の本発明の化合物が、中でも好ましい。
【００２４】
ＣＧＰ  ５７１４８Ｂ｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝である化合物Ｉが、中でも特に好ましい。ＧＰ  ５７１４８Ｂ（以下：「イマチニブ」［国際的一般名称］）、および特に抗腫瘍薬剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開された、欧州特許出願番号ＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９の実施例２１、および多数の他国での均等特許出願および特許、例えば、米国特許５，５２１，１８４、および日本国特許２７０６６８２に記載されている。あるいは、２０００年５月１０日に公開された欧州特許出願番号９９８  ４７３に記載された、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドメタンスルホン酸塩のβ結晶形が、好ましい。
【００２５】
用語「４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド」は、欧州特許出願番号９９８  ４７３に記載のβ結晶形を含む。
非常に好ましくは、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体は、そのモノメシル酸塩の形で用いられる。
【００２６】
式Ｉの本発明の化合物は、特許出願ＥＰ０  ５６４  ４０９  Ａ１およびＷＯ９９／０３８５４に、特に化合物クレームおよび実施例の最終産物に包括的かつ具体的に開示されており、最終産物、医薬製剤、および請求項の主題が、該公報を引用することにより、本明細書に取り込まれる。同様に、対応する立体異性体ならびに対応する多形体、例えば、結晶変化体が含まれ、これらも本明細書に取り込まれる。
【００２７】
ＥＰ  ０  ５６４  ４０９  Ａ１において、化合物Ｉが、癌、血栓症、乾癬、線維症、皮膚硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると記載されている。しかしながら、それらは、心血管肥大または心血管肥大リモデリングの様なＡｎｇＩＩ介在性疾病、または高血圧誘導性心血管疾病の処置に有用であると記載されたことはない。アテローム性動脈硬化症、線維症、または再狭窄、および心血管肥大、心血管肥大リモデリングの様なＡｎｇＩＩ介在性疾病、高血圧誘導性血管疾病、または前炎症性状態および前酸化状態を伴うＡｎｇＩＩ介在性内皮機能不全は、別の疾病である。
【００２８】
単離または精製の目的上、ならびに中間体としてさらに用いられる化合物の場合、医薬的に許容されない塩を用いることも可能である。医薬的に許容されえる非毒性の塩のみが、治療の目的で用いられるので、該塩が好ましい。
【００２９】
さらに、適当なＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＷＯ９８／３５９５８、特に、実施例６２の化合物、およびＵＳ  ５，０９３，３３０において記載されており、それぞれの場合において、特に、化合物クレームおよび行われた実施例の最終産物の主題が、該公報を引用して本明細書に取り込まれる。例えば、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＣＴ５２９２３（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−β−カルボリン−ジオン、ＳＵ  １０２（ＳＵＧＥＮが開発）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号１４６５３５−１１−７）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号７１８９７−０７−９）、ＲＰＲ１０１５１１Ａ等。
【００３０】
ＣＴ５２９２３は、日本の京都で１９９８年１１月２５日〜２７日に開催された、第１８回  メディシナル・ケミストリー・シンポジウムでのMatsuno K, et al. (1998) Synthesis and structure activity relationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1に記載されている。The Pharmaceutical Society opf Japan, Division of Medicinal Chemistry, Tokyo, Japan, Abstract２−Ｐ−０５に記載されている。
【００３１】
新規の環式ペプチドであるＲＰ−１７７６は、Streptomyces sp.ＫＹ１１７８４の培養液から単離された。それは、Toki S, Agatsuma T, et al, J Antibiot (Tokyo) 2001 May；54(5):405-14に記載されている。
【００３２】
ＧＦＢ−１１１は、Blaskovich MA, et al.(Nat Biotechnol 2000 Oct；18(10):1065-70)に記載されている。
ピロロ［３，４−ｃ］−β−カルボリン−ジオンは、Teller S, (Eur J Med Chem 2000 Apr；35(4):413-27）に記載されている。
【００３３】
コード番号、一般名または商標名で同定される活性薬剤の構造は、標準的概論である「The Merck Index」の出版本、またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から引き出される。その対応する内容が、引用により本明細書に取り込まれる。
【００３４】
好ましくは、本発明は、心血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む高血圧誘導性かつＡｎｇＩＩ介在性損傷、疾病、および／または腎臓でのアンジオテンシンＩＩ誘導性腎障害および腎臓病、前炎症状態および酸化状態を伴う内皮機能不全を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３５】
最も好ましくは、本発明は、心臓血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む疾病を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３６】
最も好ましくは、本発明は、鬱血性心不全、心不全、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症での肺鬱血および心線維症、肥大型心筋症、左心室または右心室肥大、糖尿病性筋障害、鬱血性心不全での発作予防、動脈および／または大血管での肥大性中度（medial）肥厚、高血圧誘導性血管損傷、腸管血管構造肥大を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３７】
最も好ましくは、本発明は、腎門部の切除後の様な腎ハイパーフィルトレーション、慢性腎臓病でのタンパク尿、高血圧の結果である腎動脈症、腎硬化症または高血圧性腎硬化症、メサンギウム細胞肥大を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３８】
アテローム性動脈硬化症または再狭窄、および高血圧またはＡｎｇＩＩ介在性疾病は、別の疾病である；全てが、広範なアテローム性動脈硬化症を示さず、かつ高血圧またはＡｎｇＩＩ血液循環での上昇にいつもまたは普通は不随するアテローム性動脈硬化症も示さない。しかしながら、高血圧またはＡｎｇＩＩは、アテローム性動脈硬化症の進行のある種の態様を増悪させるのに働く。それ故、さらなる態様において、本発明は、レニン・アンジオテンシン系のアップレギュレーションを特徴とする疾病に罹患している患者のアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置または予防するための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用にも関する。
【００３９】
好ましい態様において、本発明は、高血圧の患者のアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置または予防するためのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用に関する。レニン・アンジオテンシン系のアップレギュレーションを特徴とする疾病に罹患している他の患者は、例えば、上記の糖尿病患者である。
【００４０】
従って、さらなる実施態様において、本発明は、レニン・アンジオテンシン系のアップレギュレーションを特徴とする疾病、好ましくは、高血圧に罹患している動物、好ましくは、ヒトのアテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を処置するための医薬の製造のための、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００４１】
本発明はさらに、レニン・アンジオテンシン系のアップレギュレーションを特徴とする疾病に罹患している温血動物、特に、アテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を有するか、またはかかりそうなヒトを処置する方法を提供し、これは、該動物にＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００４２】
好ましくは、本発明は、高血圧の温血動物、特に、アテローム性動脈硬化症および／または再狭窄を有するか、またはかかりそうなヒトを処置する方法を提供し、これは、該動物にＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に、式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００４３】
なお別の実施態様において、本発明は、ＡｎｇＩＩ介在性疾病を有するか、またはかかりそうな温血動物、特に、ヒトを処置する方法を提供し、これは、該動物に本発明の化合物を有効量投与することを含む。
【００４４】
好ましくは、本発明は、鬱血性心不全、心不全、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症での肺鬱血および心線維症、肥大型心筋症、左心室または右心室肥大、糖尿病性筋障害、または動脈および／または大血管での肥大性中度肥厚から選択される疾病を有するか、またはかかりそうな温血動物、特にヒトを処置する方法を提供し、これは、該動物に本発明の化合物を有効量投与することを含む。
【００４５】
なお別の実施態様において、本発明は、高血圧症に罹患しており、かつアテローム性動脈硬化症または再狭窄を有するか、またはかかりそうな温血動物、特に、ヒトを処置する方法を提供し、これは、該動物に本発明の化合物を有効量投与することを含む。
【００４６】
好ましくは、本発明の化合物は、イマチニブ；（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド）、またはその医薬的に許容される塩、特にモノメシル酸塩の形である。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ＡｎｇＩＩ介在性疾病」は、心血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む、高血圧誘導性かつＡｎｇＩＩ介在性損傷、疾病、および／または腎臓でのアンジオテンシンＩＩ誘導性腎障害および腎臓病、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全を意味するが、これらに限られない。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「アンジオテンシンＩＩ誘導性腎障害および腎臓病」は、腎門部の切除後の様な腎ハイパーフィルトレーション、慢性腎疾患でのタンパク尿、高血圧の結果である腎動脈症、腎硬化症または高血圧性腎硬化症、メサンギウム細胞肥大を意味するが、これらに限られない。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全」は、ＡｎｇＩＩが深く関与している内皮に対する慢性障害を意味するが、これらに限られない。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「高血圧誘導性かつＡｎｇＩＩ介在性損傷」は、高血圧誘導性心血管疾病、特に、高血圧誘導性血管損傷の様な、高血圧に罹患している動物またはヒトのＡｎｇＩＩ介在性疾病を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「心臓血管系または腎臓でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングを含む疾病」は、肥大性損傷、特に、鬱血性心不全、心不全、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症での肺鬱血および心線維症、肥大型心筋症、糖尿病性筋障害、鬱血性心不全での発作予防、左心室または右心室肥大、動脈および／または大血管での肥大性中度肥厚、腸管血管構造肥大を意味するが、これらに限られない。
心臓、血管、または腎臓の肥大または肥大リモデリングは、心臓、動脈、大血管、または腎臓の大きさの増大を特徴とする。
【００５２】
アンジオテンシンＩＩにより引き起こされる高血圧と関係する損傷
上昇した血圧状態である高血圧は、相当数のヒト集団に影響を及ぼしている。持続性高血圧の結果は、眼、腎臓、心臓および中枢系に対する血管障害を含み、そして該合併症のリスクは血圧上昇とともに増加する。血圧制御の基本因子は、心拍出量および末梢血管抵抗性であり、後者は、様々な影響により制御される優位な共通機序である。本発明による、アンジオテンシンＩＩにより引き起こされる高血圧と関係する損傷は、好ましくは、心不全、心不全、高血圧患者での右心室または左心室肥大（ＬＶＨ）の様な心肥大、腎動脈症、および血管疾病であるが、これらに限られない。
【００５３】
心不全：レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧の制御、および体液および電解質平衡の維持で中枢的役割を果たす。その個々の要素が定義され、そしてアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）により刺激される受容体およびその細胞応答が特徴付けられた。ＲＡＳは第１に、ＨＦの病因および進行に関与する。ＨＦでのＡｎｇＩＩの最も不都合な作用は、７個の膜貫通型領域を含有するＧタンパク質共役受容体であるＡｎｇＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１Ｒ）により仲介される。左心室肥大（ＬＶＨ）は、高血圧と関係する心不全にほぼ変わりなく付随する。
【００５４】
鬱血性心不全（ＣＨＦ；心不全）は、弱った心機能が体液の貯留を伴い存在する状態である。心拍出量が体の代謝要求を満たすのに不十分であるか、または心臓が、増加したレベルの充満／拡張期圧での作動の要求を満たすことができない場合、心不全がしばしば生じる。鬱血性心不全は、心筋へ血液を供給する動脈の狭窄（冠状動脈性心臓病）；高い血圧；心筋自体の原発性疾病（心筋症）；および心臓弁および／または筋肉自体の炎症（心内膜炎および／または心筋炎）の様な多くの形態の心臓病により引き起こされる。心筋収縮の強度の減少により、機械的な問題または拡張期弛緩の減少による、血液を充満させるための心臓ポンプチャンバーの能力を制限することにより、または心臓チャンバーをあまりに多くの血液で充満させることにより、該疾病それぞれが進行して鬱血性心不全となり得る。多数の化合物が、鬱血性心不全の予防および処置に有用であることが、当該技術分野で知られており、これらは、αアドレナリン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、βアドレナリン拮抗剤、抗高血圧剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、カリウムチャンネル開口性血管拡張剤、レニン阻害剤、およびセロトニン拮抗剤を含む。
鬱血性心不全は、糖尿病と関係する。
【００５５】
増加した血圧負荷が心筋にかかる場合、心肥大または心筋細胞肥大は、壁の圧力を減少するための心臓の適応過程である。レニン・アンジオテンシン系の活性化は、心肥大および心不全の病因において主に働くとされてきた。生体内の研究が、アンジオテンシンＩＩが、左心室の大きさを増大させ、そして動脈へのその作用に依存しないで、心臓の表現型の調節に関与することを示した。生体内の研究により、アンジオテンシンＩＩが心筋細胞肥大を引き起こし、そして間質性線維症を調節することが、示された。実験上の心不全動物モデルのいくつかでは、組織レニン・アンジオテンシン系の活性化のみが観察され、循環レニン・アンジオテンシン系は変化していなかったので、組織レニン・アンジオテンシン系の特別な役割が示唆された。
【００５６】
心筋梗塞後の有害な心臓リモデリング：心筋梗塞（ＭＩ）による収縮性組織の減少は、生き残った心筋の肥大により部分的に補われる。より大きな貫壁性梗塞は、広がる傾向にあり、心室全体が拡張する反応を示す。残りの心筋の負荷の増加への適応は、コラーゲンの沈着の増加による心筋の強化を含む。全過程が心臓のリモデリング（心臓リモデリング）と呼ばれ、機械的またはホルモン因子（アンジオテンシンＩＩ濃度）により制御されることは明らかである。重要なことに、リモデリングは、梗塞および瘢痕、ならびに残りの心筋の著しい形態的、組織的、細胞的、および分子的変化を含む。進行性の拡張は、心臓の左心室（ＬＶ）機能不全および電気的不安定性の進行に付随する。急性ＭＩ後の患者は、無症状であるときでさえ、虚血、不整脈、およびリモデリングの再発のリスクがある。ＭＩ後患者の診断において、リモデリングのリスクのある患者を同定すること、およびリモデリング過程の防御または遅延を含む、２次予防療法を適用することも重要である。
【００５７】
拡張型または肥大型心筋症での肺鬱血および心線維症  若年者の突然心臓死の最も一般的原因である肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、心肥大、筋細胞不整列（disarray）、および間質性線維症を特徴とする。
【００５８】
鬱血性心不全での発作予防  高血圧性左心室肥大（ＬＶＨ）の病因は、機械的、ホルモン、および神経因子を含む。初期の報告の多くが、ある種の抗高血圧剤は、高血圧動物の動脈圧を低下させるのに等しい効果を有するが、他のものより、左心室（ＬＶ）塊を縮小させるのに有効であること、およびレニン・アンジオテンシン系が、その昇圧作用と独立して関与し得ることを示した。この知見は、アンジオテンシンＩＩが、タンパク質合成および心筋塊を増大させること、およびＡｎｇＩＩの心筋成長への該刺激作用は、特異的ＡｎｇＩＩ受容体拮抗剤により遮断されることを示す、生体内および試験管内の研究結果により、さらに支持される。該量的変化に加えて、ＬＶＨは、大人から胎児のパターンまでの心遺伝子およびそれぞれのタンパク質の発現も含む。収縮タンパク質、クレアチニンキナーゼ、および心房性ナトリウム利尿ペプチドを含む、いくつかのタンパク質またはそのｍＲＮＡが含まれる。
【００５９】
腎硬化症または高血圧性腎硬化症は、細胞外基質の構成成分であるタイプＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩコラーゲン、およびフィブロネクチンの間質性沈着（リモデリング）を特徴とする。該基質変化は、皮層の間質における単核細胞の侵入の進行と付随した。これは、マクロファージおよびＴリンパ球が、線維形成の発症に関与することを示唆している。アンジオテンシンＩＩ経路の阻害は、腎硬化症を予防すると知られている。
【００６０】
高血圧の結果である腎動脈症  該疾病は、収縮性の無秩序、肥大した平滑筋細胞、およびコラーゲン束を特徴とする動脈壁の肥厚を導く。
【００６１】
慢性腎臓病でのタンパク尿（糖尿病非依存性）  糸球体内の高血圧は、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）をさらに活性化する、タンパク尿を促進する。その血管収縮性作用に加えてアンジオテンシンＩＩは、腎瘢痕化を生じる局所前炎症性および前線維形成性シグナル伝達分子を誘導する。
【００６２】
腎門部の切除後の様な腎ハイパーフィルトレーション  腎の塊の部分切除は、残部での進行性糸球体損傷のサイクルを開始する。この過程は、糸球体肥大、ハイパーフィルトレーション、および全身の高血圧と関係する。
【００６３】
本明細書において、用語「処置」は、疾病に罹患するリスクがあるか、または該疾病に罹患したと疑われる患者、ならびに病気の患者の処置を含む、予防的または防御的処置、ならびに、治療的または疾病抑制的処置を共に含む。該用語は、疾病の進行の遅延のための処置もさらに含む。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「治療的」は、アンジオテンシンＩＩ誘導性損傷を含む、進行中の疾病を処置する際の効果を意味する。
用語「予防的」は、アンジオテンシンＩＩ誘導性損傷を含む、疾病の始まりまたは再発の予防を意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「進行の遅延」は、活性化合物の処置されるべき疾病の前段階または初期にある患者（例えば、対応する疾病の前段階であると診断される患者、または例えば、臨床処置中の状況、または偶然遭遇した状況にあって、対応する疾病が発症しそうな状況にある患者）への投与を意味する。
【００６６】
化合物Ｉを有効量含有する可能な医薬製剤は、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。種、年齢、個々の状態、投与経路、および問題の臨床像に依存して、有効用量、例えば、１日用量約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは、２００〜６００ｍｇ、特に、４００ｍｇが、体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。成体患者のため、１日当たり４００ｍｇの開始用量が推奨され得る。１日当たり４００ｍｇでの治療に対する応答の評価後、不十分な応答の患者のために、用量漸増が安全に考慮され、処置が有効でありかつ制限的毒性が存在しない限り、患者は処置される。２つの医薬組成物が、実施例２および３に記載される。
【００６７】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ介在性疾病の影響を受けやすいヒトに、イマチニブまたはその医薬的に許容される塩を投与する方法にも関し、これは、イマチニブまたはその医薬的に許容される塩を有効量、該ヒト対象に、特定の期間１日１回投与することを含む。本発明は、特に、１日用量であるイマチニブメシル酸塩２００から６００ｍｇ、特に、４００〜６００ｍｇ、好ましくは、４００ｍｇが投与される方法に関する。
【００６８】
驚くべきことに、本明細書で定義される組合せでの高血圧誘導性疾病の進行の遅延または処置、特に、心血管障害の処置（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）は、どの種類の組合せパートナーのみで達成され得る効果より大きい（すなわち、本明細書で定義される組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方のみを用いた単独療法の効果より大きい）。
【００６９】
本発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物、特に、化合物Ｉと、抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物の組合せが、高血圧誘導性疾病の予防または処置に対する予期しない非常に有効な作用を有することを発見した。
【００７０】
従って、本発明は、組合せ製剤、または医薬組成物の様な組合せに関し、これは、（ａ）少なくとも１つの本発明の化合物、好ましくは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物（有効成分は、互いに独立して、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、同時、別々、または連続使用のため少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む。該組合せは、以下、本発明の組合せとして言及される。
【００７１】
従って、なお別の実施態様において、本発明は、高血圧誘導性疾病を有しているか、またはかかりそうな温血動物、特に、ヒトを処置する方法、特に、心血管障害（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）を処置する方法を提供し、これは、該動物に、（ａ）少なくとも１つの本発明の化合物、好ましくは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物（有効成分は、互いに独立して、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物の様な組合せを投与することを含む。
【００７２】
好ましくは、有効成分は、高血圧誘導性疾病に対して、特に、心血管障害の処置に、連帯して治療上作用する量で存在する。
【００７３】
さらに好ましい態様において、本発明は、上記の組合せ、使用または方法（ここで、（ａ）は、少なくとも１つの本発明の化合物であり、かつ（ｂ）はバルサルタンであり、そして必要に応じて、ヒドロクロロチアジドを含む）に関する。驚くべきことに、組合せパートナー（ｂ）としてのバルサルタンは、有効かつ予期せぬ作用、例えば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の作用の相互増強、特に、相乗作用（例えば、相加作用より高い）、さらに有利な作用、副作用の減少、非有効投与量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または両方での組合せ治療上の作用、および非常に好ましくは、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用を示す。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「組合せ製剤」は、特に、上で定義された組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が、独立して、または区別した量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）での異なる固定の組合せの使用により、すなわち、同時、または異なる時間点で投薬される意味の「複数部分のキット」を定義する。続いて、該複数部分のキットの各部分が、例えば、同時、または異なる時間点、かつ該複数部分のキットの任意の部分に対して等しいまたは異なる時間間隔で、順に投与され得る。非常に好ましくは、該時間間隔は、一部の組合せ使用で処置された疾病への作用が、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の任意の１つのみの使用により得られるであろう作用より大きくなるように選択される。組合せ製剤で投与されるべき組合せパートナー（ａ）の組合せパートナー（ｂ）に対する総量比は、例えば、処置されるべき患者の部分集団の要求、または１人の患者の要求（異なる要求は、患者の特定の疾病、年齢、性別、体重等に起因し得る）に見合うように、変動し得る。好ましくは、少なくとも１つの有効な作用、例えば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の作用の相互増強、特に、相乗作用（例えば、相加作用より高い）、さらに有利な作用、副作用の減少、非有効用量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または両方での組合せ治療上の作用、および非常に好ましくは、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用が存在する。
【００７５】
本発明の組合せは、高血圧誘導性疾病を阻害し、特に、心血管障害（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）を処置する。さらに、用いられる具体的な組合せに依存して、心血管肥大または心血管肥大リモデリングの異なって減少し得る。本明細書に開示の組合せは、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全、および高血圧誘導性血管損傷の予防にも適している。本明細書に開示の組合せは、血管肥大または肥大リモデリングの様な高血圧誘導性血管損傷の処置に特に適している。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「高血圧介在性疾病」は、心血管系でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリング、および／または腎臓でのアンジオテンシンＩＩ誘導性腎障害および腎臓病、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全、高血圧誘導性血管損傷、高血圧誘導性心血管損傷を含む疾病を意味するが、これらに限られない。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング」は、肥大性損傷、特に、鬱血性心不全、心不全、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症での肺鬱血および心線維症、鬱血性心不全での発作予防、動脈および／または大血管での肥大性中度肥厚、腸管血管構造肥大を意味するが、これらに限られない。
【００７８】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）との関連は、医薬的に許容される塩も含むことも意味去れていることは、理解されであろう。該組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩は、所望なら、さらに該塩基性中心を有したままでも形成され得る。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、塩基との塩も形成し得る。組合せパートナー（ａ）または（ｂ）、またはその医薬的に許容される塩は、水和物の形で用いられてもよいし、あるいは結晶化に用いられる他の溶媒を含んでいてもよい。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、すなわち、組合せパートナー（ａ）は、好ましくは、本発明において、そのモノメシル酸塩の形（ＳＴＩ５７１）で用いられる。
【００７９】
組合せパートナー（ａ）または化合物Ｉは、ＷＯ９９／０３８５４に記載の様に製造され、投与され得る。特に、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩が、ＷＯ９９／０３８５４の実施例４および６に記載の様に製剤され得る。
【００８０】
用語「化合物Ｉ」は、その医薬的に許容される塩を全て含み、かつ水和物の形で用いられてもよいし、または２０００年５月１０日に公開された欧州特許出願番号９９８  ４７３に記載された様な結晶形を含む。
【００８１】
コード番号、一般名、または商標名により同定される活性薬剤の構造は、標準的概論「The Merck Index」の実体版から、またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から引き出される。その対応する内容は、引用により本明細書に取り込まれる。
【００８２】
（ａ）少なくとも１つの本発明の化合物、好ましくは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、および（ｂ）抗高血圧剤、アルドステロン拮抗剤、アルドステロン合成阻害剤、および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤から選択される少なくとも１つの化合物（有効成分は、互いに、遊離形または医薬的に許容される塩の形で存在する）、そして必要に応じて、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組合せは、以下、本発明の組合せとして言及される。
【００８３】
さらに驚くべきことは、特に、組合せパートナー（ｂ）としてアンジオテンシン受容体遮断剤を含む、本発明の組合せの生体内投与は、高血圧介在性疾病、特に、肥大性および血管性損傷の遅延、阻止、または拮抗に関して、有効な作用、特に、相乗的治療上の作用だけでなく、さらに驚くべき有効な作用、特に、高血圧介在性疾病の処置、最も具体的には、心血管障害（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置で本発明の組合せで用いられる医薬的有効成分の一方のみを適用した単独療法と比較して、例えば、副作用の減少、クオリティーオブライフの改善、および死亡率および罹患率の減少を生じる。特に、組合せパートナー（ａ）との組合せで適用された場合、細胞での組合せパートナー（ｂ）の取り込みの増加が観察される。
【００８４】
さらなる利点は、より低用量の本発明の組合せの有効成分が、例えば、投与量が少量であるときばかりでなく、低頻度で適用されることも必要とする場合に用いられ得るか、または副作用の発生率を減少するために用いられ得ることである。これは、処置されるべき患者の望みおよび要求と一致する。
【００８５】
確立した試験モデル、および特に、本明細書に記載の該試験モデルにより、本発明の組合せが、組合せパートナー単独で観察される効果と比較して、高血圧誘導性疾病のより有効な進行の遅延または処置、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置となることが示され得る。当該技術分野の技術者は、上記および下記の治療上の指標および有効な作用を改善するための適切な試験モデルを完璧に選択できる。本発明の化合物の医薬活性は、例えば、臨床研究、または本質的に以下で記載される試験方法で示される。
【００８６】
適当な臨床研究は、例えば、進行した高血圧の患者での開放ラベル非無作為化用量漸増研究である。該研究は、特に、本発明の組合せの有効成分の相乗作用を証明する。高血圧介在性疾病への有効な作用は、該研究の結果により直接的に、または当該技術分野の技術者に既知の研究設計の変法により、決定され得る。該研究は、有効成分を用いる単独療法と本発明の組合せの作用を比較するのに適している。好ましくは、組合せパートナー（ａ）は、固定用量で投与され、組合せパートナー（ｂ）の用量は、最大耐容投与量に至るまで、漸増される。研究の好ましい実施態様において、それぞれの患者は、１日用量の組合せパートナー（ａ）を投与される。処置の有効性は、該研究、例えば、６週間毎の心血管系の評価による１８週間または２４週間で決定され得る。
または、プラシーボ効果をコントロールした二重盲検研究が、上記の本発明の組合せの有効性を証明するために用いられ得る。
【００８７】
抗高血圧剤は、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）共阻害剤、エンドセリン拮抗剤、血管拡張剤、およびβアルドステロン遮断剤から選択されるが、これらに制限されない。
【００８８】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセマイド、ジウリル、アミロリド、ヒドロジウリル、メチルクロチアジド、およびクロロタリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのは、ヒドロクロロチアジドである。
【００８９】
いわゆる、ＡＣＥ阻害剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）でのアンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの酵素性分解の妨害は、血圧制御にとって十分な変化であり、従ってまた、鬱血性心不全の処置である治療方法を利用可能とする。ＡＣＥ阻害剤類は、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリルラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合の医薬的に許容される塩に言及される。好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販の薬剤であり、最も好ましくは、ベナゼプリル、およびエナラプリルである。
【００９０】
ＣＣＢ（カルシウムチャンネル遮断剤）類は、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）、およびジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢの様な非ＤＨＰを本質的に含む。該組合せに有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンからなる群から選択される代表的なＤＨＰであり、そして好ましくは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラパミルから群から選択される代表的非ＤＨＰ、およびそれぞれの場合の医薬的に許容される塩である。該ＣＣＢの全てが、例えば、抗高血圧性、抗狭心症、または抗不整脈性薬剤として治療上用いられる。好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または例えば、特異的ＣＣＢに依存したその医薬医薬的に許容される塩を含む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピン、またはその医薬的に許容される塩、特にベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい代表的なものは、ベラパミル、またはその医薬的に許容される塩、特に塩化物塩である。
【００９１】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロールを含む脂質を低濃度にするために用いられる活性薬剤であると理解される。ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤類は、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シムバスタチン、およびベロスタチンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合のその医薬的に許容される塩に言及される。好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤は、市販されてい薬剤であり、最も好ましくは、フルバスタチンおよびピタバスタチン、およびアトルバスタチン、またはそれぞれの場合のその医薬的に許容される塩である。
【００９２】
アンジオテンシン転換酵素かつ中性エンドペプチダーゼ両方への阻害作用を有する化合物、いわゆる、共ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、心血管病態の処置のために用いられ得る。好ましい共アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリル酸塩（ＥＰ  ６２９６２７参照）、ファシドトリルまたはファシドトリル酸塩、またはＺ  １３７５２Ａ（ＷＯ  ９７／２４３４２参照）、または必要に応じて、その医薬的に許容される塩である。
【００９３】
エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され、そして放出される非常に強力な血管収縮性ペプチドである。エンドセリンは、３つのアイソフォーム（ＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３）で存在する（ＥＴは、ＥＴの任意のまたは他の全てのアイソフォームに言及する）。ＥＴ濃度の上昇は、例えば、本態性高血圧の患者由来の血漿で報告された。エンドセリン受容体拮抗剤を用いて、ＥＴによる血管収縮性作用を阻害し得る。好ましいエンドセリン拮抗剤は、例えば、ボセンタン（ＥＰ  ５２６７０８  Ａ参照）、エンラセンタン（ＷＯ９４／２５０１３参照）、アトラセンタン（ＷＯ  ９６／０６０９５参照）、特に、塩酸アトラセンタン、ダルセンタン（ＥＰ  ７８５９２６  Ａ参照）、ＢＭＳ  １９３８８４（ＥＰ  ７０２０１２  Ａ参照）、シタキセンタン（ＵＳ  ５５９４０２１参照）、特に、シタキセンタンナトリウム、ＹＭ  ５９８（ＥＰ  ８８２７１９  Ａ参照）、Ｓ  ０１３９（ＷＯ  ９７／２７３１４参照）、Ｊ  １０４１３２（ＥＰ  ７１４８９７  ＡまたはＷＯ  ９７／３７６６５参照）、さらに、テゾセンタン（ＷＯ  ９６／１９４５９参照）、またはそれぞれの場合のその医薬的に許容される塩である。
【００９４】
既知のβアルドステロン受容体拮抗剤の例は、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、およびメトプロロールを含む。
ＡＴ１受容体拮抗剤（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とも呼ばれる）は、アンジオテンシン受容体のＡＴ１サブタイプと結合する有効成分であるが、該受容体の活性化を生じないことは理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果、該拮抗剤は、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全を処置するために利用され得る。
【００９５】
ＡＴ１受容体拮抗剤類は、異なる構造特徴を有する化合物を含み、特に好ましいものは、非ペプチドのものである。例えば、バルサルタン（欧州特許出願番号０  ４４３  ９８３または米国特許番号５３９９５７８に記載、ＣＡＳ：１３７８６２−５３−４、商標名：Diovan）、ロサルタン（欧州特許出願番号ＥＰ２５３３１０に記載）、カンデサルタン（欧州特許出願番号４５９１３６に記載）、エプロサルタン（欧州特許出願番号４０３１５９に記載）、イルベサルタン（欧州特許出願番号４５４５１１に記載）、オルメサルタン（欧州特許出願番号５０３７８５に記載）、タソサルタン（欧州特許出願番号５３９０８６に記載）、テルミサルタン（欧州特許出願番号５２２３１４に記載）、シレキセチル、Ｅ−１４７７、ＳＣ−５２４５８、ＺＤ−８７３１と呼ばれる化合物からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容されるエンに言及される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様において、アルドステロン拮抗剤は、スピロノラクトン、およびアルドステロンを阻害することにより作用するカリウム保持性利尿剤の群から選択されるが、これらに限定されない。
【００９７】
アルドステロン合成阻害剤は、１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成するために水酸化コルトコステロン（cortocosterone）によりコルチコステロンをアルドステロンへ、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンへ変換する酵素である。アルドステロン合成阻害剤類は、高血圧、および原発性アルドステロン症の処置に適用されると知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン合成阻害剤共に含み、後者が最も好ましい。
市販のアルドステロン合成阻害剤、または保健機関により許可されたアルドステロン合成阻害剤が好ましい。
【００９８】
アルドステロン合成阻害剤類は、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）鏡像異性体を含む）、ならびに、ステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタンからなる群から選択される化合物、または適切な場合のその医薬的に許容される塩に言及される。
【００９９】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロン合成阻害剤は、ファドロゾールの塩酸塩の（＋）鏡像異性体（米国特許番号４６１７３０７および４８８９８６１）であり、好ましいステロイド性アルドステロン拮抗剤は、エプレレノン（ＥＰ  １２２２３２  Ａ参照）である。
【０１００】
好ましくは、本発明の組合せは、組合せパートナー（ｂ）として、バルサルタン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ベンゼプリル、エナラプリル、アムロジピン、特に、そのベシル酸塩、ファドロゾールの（＋）鏡像異性体、エプレレノン、オマパトリル酸塩、Ｚ  １３７５２Ａ、シタキッセンタン（sitaxsentan）、特にシタキッセンタンナトリウム、ダルセンタン、およびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む。
【０１０１】
最高の実施態様において、アンジオテンシン受容体遮断剤は、バルサルタンである。バルサルタンは、強力な経口活性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、１日１回８０および１６０ｍｇの用量で、軽度から中程度の本態性高血圧の処置のために通常用いられるＡＣＥ阻害剤（エナラプリルを含む）と同様の効果およびより高い耐容性を示した。本発明の組合せによる好ましい１日用量は、４０から１８０ｍｇ、好ましくは、８０から１６０ｍｇである。
【０１０２】
好ましい実際態様において、組合せパートナー（ｂ）の数は、１から３個であり、最も好ましくは、本発明の組合せは、１から２個の組合せパートナー（ｂ）を含む。
さらに、本発明は、高血圧誘導性疾病の予防、進行の遅延、処置、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置のため、および高血圧誘導性疾病の進行の遅延、または処置、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置のための医薬の製造のための、本発明の組合せの使用に関する。
最も好ましくは、該実施態様において、本発明の組合せは、アンジオテンシン受容体遮断剤、特に、バルサルタン（ＣＡＳ：１３７８６２−５３−４）を含む。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、前炎症状態および前酸化状態を伴う内皮機能不全の予防、進行の遅延、または処置のための、または予防、進行の遅延、または処置のための医薬の製造のための、本発明の組合せの使用に関する。
本発明の組合せは、組合せ製剤または医薬組成物であり得る。
【０１０４】
本発明の組合せを含む、高血圧誘導性疾病に対して、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧症誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置に連帯して治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することも、本発明の１つの目的である。該組成物において、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、１つの組合せ単位用量形または２つの別々の単位用量形で一緒に、順番に、または別々に投与され得る。単位用量形は、固定の組合せであってもよい。
【０１０５】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の別々の投与、および固定の組合せでの投与のための医薬組成物、すなわち、本発明による少なくとも２つの組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む１つの生薬は、それ自体既知の方法で製造され、ヒトを含む動物（温血動物）への経口または直腸の様な経腸投与、および非経腸投与に適したものであり、治療上有効量の少なくとも１つの薬理的に活性な組合せパートナーのみ、または組合せ中に、特に、経腸または非経腸投与に適した１以上の医薬的に許容される担体を含む。
【０１０６】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは、約２０％から約６０％の有効成分を含有する。経腸または非経腸投与のための組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤、または座剤の様な単位容量剤形のもの、そしてさらにアンプル剤である。特に示さない限り、それらは、それ自体既知の方法、例えば、通常の混合、造粒、糖被覆、溶解、または凍結乾燥工程により、製造される。それぞれの用量剤形の個々の容量に含有される組合せパートナーの単位容量は、必要な有効量が、多数の用量単位の投与により達成され得るので、それ自体の構成に有効量を必要とない。
【０１０７】
特に、本発明の組合せのそれぞれの組合せパートナーの治療上有効量は、同時、または任意の順で連続して投与され、そして成分は、別々、または固定の組合せとして投与される。例えば、本発明による、高血圧誘導性疾病の進行の遅延、または処置、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング）の処置の方法は、同時、または任意の順で連続して、連帯して治療上有効量での、好ましくは、相乗的有効量（例えば、本明細書に記載の量に対応する１日投与量）での、（ｉ）遊離形または医薬的に許容される塩の形の組合せパートナー（ａ）の投与、および（ｉｉ）遊離形または医薬的に許容される塩の形の組合せパートナーの投与を含む。本発明の個々の組合せパートナーは、治療中異なる時間で別々に、または分割したまたは１つの組合せ形で同時に投与され得る。さらに、用語、投与するは、当該組合せパートナーへと生体内で変換する組合せパートナーの前薬物の使用も包含する。それ故、本発明は、同時または代替療法の方法の様な全てを包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」は、それに応じて解釈されるべきである。
【０１０８】
本発明の組合せで利用される組合せパートナーそれぞれの有効投与量は、利用される具体的な化合物または医薬組成物、投与経路、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変動してもよい。従って、本発明の組合せ用法は、投与経路、および患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子に従って、選択される。通常の技術者である医師、臨床医、または獣医師は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な１つの有効成分の有効量を容易に決定し、処方できる。最適な精密性は、毒性以外の効果を生じる範囲の有効成分の濃度を達成する際に、標的部位に対する有効成分の有効性のカイネティクスに基づく用法を必要とする。
【０１０９】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩は、好ましくは、ヒトに、約２．５から８５０ｍｇ／日、より好ましくは、５から６００ｍｇ／日、そして最も好ましくは、２０から３００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与される。本明細書に別段の記載のない限り、該化合物は、好ましくは、１日に１から４回投与される。
【０１１０】
バルサルタンは、ヒトに、約４０から１６０ｍｇ／日、好ましくは、約６０から約１６０ｍｇ／日で変動する投与量範囲で経口投与される。
ヒドロクロロチアジドは、ヒトに、約４から約４０ｍｇ／日、好ましくは、約８から約２０ｍｇ／日で変動する投与範囲で経口投与される。
【０１１１】
さらに、本発明は、有効成分として本発明の組合せを、高血圧誘導性疾病の進行の遅延、または処置、特に、心血管損傷（すなわち、高血圧誘導性心血管肥大または心血管肥大リモデリング)の処置で、それを同時、別々、または連続して使用する指示書と共に含む、市販のパッケージを提供する。
【０１１２】
本明細書で用いられる用語「市販のパッケージ」は、上で定義された成分（ａ）および（ｂ）が、独立して、または、際だった量の成分（ａ）および（ｂ）を有する異なる固定の組合せの使用、すなわち、同時、または異なる時間点で投与され得るという意味での「複数部分のキット」を特に定義する。さらに、該用語は、有効成分として、成分（ａ）および（ｂ）を、高血圧介在性疾病の進行の遅延、または処置でそれを同時、連続（時間差的に、好ましくは時間特定で連続して）、または（あまり好ましくないが）別々に使用するための指示書と共に含む、市販のパッケージを含む。次に、複数部分のキットの一部は、例えば、同時、または異なる時間点で、かつ複数部分のキットの任意の一部に対して等しいまたは異なる時間間隔である長期に渡り時差的に、投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、一部の組合せ使用で処置される疾病への作用が、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の任意の１つのみの使用により得られる作用より効果的であるように、選択される（標準的方法、例えば、組合せ指標の決定、またはアイソボログラムの使用により、決定され得る）。組合せ製剤で投与されるべき組合せパートナー（ａ）の組合せパートナー（ｂ）に対する総量比は、例えば、処置されるべき患者サブ集団の要求、または異なる要求が患者の具体的な疾病、年齢、性別、体重等に起因し得る、１人の患者の要求を対処するために、変動し得る。好ましくは、少なくとも１つの有効な作用、例えば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を相互に増強して作用し、具体的には、相加上有利な作用、例えば、ほとんどない副作用、または組合せパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効投与量での組合せ治療的効果、好ましくは、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用（上記の組合せ指標４）を生じる、組合せでなく個々の薬剤のみでの処置の場合の耐容性より、それぞれの組合せ薬剤、それぞれ低用量で達成され得る相加作用より有効である。
【０１１３】
次の実施例は、上記の本発明を例示するが、決して本発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の組合せの有効な作用は、当該技術分野の技術者に既知の他の試験モデル、または臨床試験によっても決定され得る。
【０１１４】
当該技術分野の技術者は、本明細書で示される治療上の指標および有効作用（すなわち、十分な治療上の余裕、高血圧への作用なし、および他の利点）を改善するための関連試験モデルを完璧に選択できる。薬理活性は、例えば、以下で本質的に記載の臨床研究または検査方法、当該技術分野の技術者に記載の方法で示される。
【０１１５】
実施例の部
実施例１：
動物：４８匹の８週齢のオスのSprague Dawleyラットをエンフルラン（Abbott Australasia, Kurnal, NSW, Australia）で麻酔し、そして浸透圧性ミニポンプ（Alzet Model 2002, Alzet Corporation, Palo Alto）を肩胛骨間に挿入した。ラットを、既に記載（Cao Z et col. Kidney Int 58:2437-2451, 2000）の、アンジオテンシンＩＩ（５８ｎｇ／分）と共にまたはなしで、ビークル（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／ｌ  酢酸）を充填したミニポンプを有するように無作為化した。次に、該動物を、処置なし、または化合物Ｉを毎日、胃管栄養により６０ｍｇ／ｋｇ用量で投与するようにさらに無作為化し、１２日後に屠殺した。ラットに、水および標準的なラット飼料へのアクセスの制限をしなかった。既に記載（Bunag RD； Journal of Applied Physiology 34:279-282, 1973）の、事前に温めらた非麻酔動物での間接的尾切断プレチスモグラフィーにより、最大血圧（ＳＢＰ）を測定した。１６匹の動物それぞれの群で、８匹を組織研究に用い、そして８匹を遺伝子発現分析に用いた。後者の群では、動物を斬首で屠殺し、腸管膜血管を取り出し、既に記載（Rumble J et al.； J Hypertension 14:601-607, 1996）のように、上部の下腸管膜動脈を得るために、周囲の脂肪、結合組織、および静脈を取り除いた。該血管の重さを量り、液体窒素に簡単に凍結し、続いて−８０℃で保存した。
【０１１６】
組織化学および免疫組織化学：血管構造の組織学的研究を、動物のサブセット（ｎ＝８／群）で行った。該サブ集団の動物を、ペントバルビタールナトリウム（Nembutal, Bomac Laboratories, Asquith, Australia）で麻酔し、そして大動脈間カニューレを介して、１０％  中性緩衝ホルマリンにより、動脈圧で血管を灌流した。次に、組織を、既に記載（Cooper ME et col.； Diabetes 43:1221-1228, 1994）の様に調製した。概略、腸管膜血管を氷冷したリン酸緩衝液に入れ、ここで脂肪、結合組織、および静脈を、鈍的切開により除去した。次に、得た血管調製物をパラフィン包埋した。次に、切片を組織化学染色または免疫組織化学染色した。組織化学染色は、ヘマトキシリンおよびエオジンのいずれかの使用、または細胞外基質を調べるためのマッソンのトリクローム（Masson P； J Tech Methods 2:75-90, 1929）を含む。平滑筋を、ポリクローナルα平滑筋アクチン抗体（Biogenes, San Ramon, CA）を用いて免疫染色し、免疫組織化学を、既に記載（Rumble JR et cal.； J Clin Invest 99:1016-1027, 1997）の間接的アビジン−ビオチン複合体を用いて行った。
【０１１７】
組織病理の定量：媒体で占められた血管壁の割合を、α平滑筋アクチン（actinand）について免疫標識して同定し、壁と管腔の比を、写真用の付属品（Axiophot, Zeiss, Oberkocken, Germany）を有する光学顕微鏡（Zeiss, Oberkocken, Germany）とつながった、ビデオ画像化システム（Video Pro 32, Leading Edge, Bedford Park, South Australia, Australia）を用いて定量した。該装置を用いて、媒体（抗アクチン抗体で染色された範囲）、および対応する管腔を、動物１匹当たり２０（範囲１０〜３５）本の血管の媒体で決定し、そして壁と管腔の比として表した（血管肥大の他のモデルで既に記載（Kakinuma Yet col.； Kidney Int 42:46-55., 1992））。
【０１１８】
ＥＣＭの定量を、既に記載（Lehr HA, et col. J Histochem Cytochem 45:1559-1565, 1997）のコンピューターアシスト画像解析を用いたＥＣＭで占められた集団を測定することにより、トリクローム染色切片上で行った。概略、基質の色の範囲（トリクローム染色した切片上で青）、媒体平滑筋（トリクローム染色した切片上で赤）を選択し、画像解析を、色原体分離技術（Lehr HA, et col.）を用いて行った。全切片を、光学顕微鏡（Olympus BX-50, Olympus Optical, Tokyo, Japan）を用いて調べ、高分解性カメラ（Fujix HC-2000, Fujifilm, Tokyo, Japan）を用いてデジタル化した。全画像を、２０×対物レンズを用いて得た。次に、デジタル画像を、内蔵型グラフィックボードを備え付けたPower Macintosh G3コンピューター（Apple Computer Inc., Cupertino, CA）上に取得し、解析ソフトウエア（Analytical Imaging Software, Ontario）を用いて評価した。
【０１１９】
ＲＮＡ抽出およびｃＤＮＡ合成：−８０℃で保存していた凍結腸管膜血管組織をホモジェナイズ（Ultra-Turrax, Janke and Kunkel, Staufen, Germany）し、全ＲＮＡを、酸性グアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出法（Chomczynski P, Sacchi N； Anal Biochem 162:156-159, 1987）により単離した。精製ＲＮＡを、滅菌水に溶解し、分光測定で定量し、その濃度を１μｇ／μｌに合わせた。水１０μｌ中の全ＲＮＡのμｇを、ランダム六量体（Life Technologies, Rockville, MD）１μｌ（０．０５μｇ）と混合し、７０℃で１０分間、インキュベートした。氷上で２分間冷却後、１０×ＰＣＲバッファー２μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２２μｌ、１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物１μｌ、および０．１Ｍ  ＤＴＴ２μｌを順に添加した。チューブを、２５℃で２分間、インキュベートし、SuperScript II逆転写酵素（２００Ｕ； Life Technologies, Rockville, MD）１μｌを、２５℃で１０分間、そして４２℃で５０分間、インキュベートした。反応を、７０℃、１５分間で終結させ、その後、氷上で冷却した。１マイクロタイターのＲＮａｓｅ  Ｈを、３７℃でインキュベートしたそれぞれの試料に添加し、試料を将来的な使用のために−４０℃で保存した。ゲノムＤＮＡの任意のコンタミネーションの程度を評価するために、それぞれのＲＮＡ試料について反応を平行してSuperScript II（ゲノム対照）なしで行った。
【０１２０】
定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ：トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ−β１）、および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）遺伝子発現を、我々のグループが既に報告した（Ahola H, et col.； American Journal of Pathology 155:907-913, 1999）配列特異的プライマーを用いるリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより、定量した。５’末端を蛍光レポーターダイ［ＶＩＣ］で、および３’末端をクエンチャー［ＴＡＭＲＡ］（PE Biosystems, Foster City, CA）で標識した市販の事前に開発された１８Ｓ対照キットを、負荷量の不均衡を制御するためのハウスキーピング遺伝子として、用いた。標的遺伝子に対するプライマーおよびプローブを、ＰＥ  Biosystems（Foster City, CA）から入手した。両プローブは、５’末端に蛍光レポーター（６−カルボキシフルオロレッセイン［ＦＡＭ］）、および３’末端に蛍光クエンチャー（６−カルボキシテトラメチルローダミン［ＴＡＭＲＡ］）を含む。標的遺伝子の相対的定量、および内在性参考１８ＳリボソームＲＮＡのため、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを、製造元の指示に従いGeneAmp 5700 配列検出機（PE Biosystems, Foster City, CA）を用いて行った。もたらされた標準化された値は、４回の実施の平均である。
【０１２１】
統計：別段、特定しない限り、全データを平均±ＳＥとして示す。データを、Macintosh G3のStatView IVプログラム（Brainpower, Calabasas, CA）を用いる、変動解析（ＡＮＯＶＡ）により、解析した。群の平均間の比較を、フィッシャーの最小有意差法により行う。０．０５未満のｐ値を、統計上有意な差として考慮した。
【０１２２】
結果：
動物データ：アンジオテンシンＩＩ注射は、ビークル処置動物と比較して、全身血圧（ＳＢＰ）の上昇と関係した（１４１±２ｍｍＨｇ対２０２±７ｍｍＨｇ、ビークル対アンジオテンシンＩＩ、ｐ＜０．００１）。腸管膜血管の重量も、ビークル処置を受けた対照動物（３２ｍｇ、ｐ＜０．００１）と比較して、アンジオテンシンＩＩ注射ラット（５２ｍｇ、ｐ＜０．００１）で増加した。イマチニブは、全身血圧（２０５±１０ｍｍＨｇ）に作用しなかったが、アンジオテンシンＩＩを投与した動物の腸管膜の重量（４２ｍｇ、ｐ＜０．００１）は有意に減少した。
【０１２３】
組織像および免疫組織化学：組織形態計測的解析は、アンジオテンシンＩＩ注射ラットでの媒体での壁と管腔の比での有意な増加を示した（ビークル→０．３９；アンジオテンシンＩＩ注射ラット→０．５２、ｐ＜０．００１）。イマチニブでの処置は、対照動物で至った濃度（０．４、ｐ＜０．００１）に対して、両群において壁と管腔の比を有意に減少させた。トリクローム染色切片は、アンジオテンシンＩＩ注射を受けた動物の媒体肥大、および腸管膜血管のコラーゲンＥＣＭの発現を共に示した。イマチニブ処置は、アンジオテンシンＩＩ注射での媒体肥大およびＥＣＭ拡張の程度共に有意に減少させた。
【０１２４】
遺伝子発現：腸間膜血管のＴＧＦ−β１  ｍＲＮＡは、ビークルを投与した対照動物と比較して、アンジオテンシンＩＩ注射を受けた動物で２倍増加した。イマチニブ処置を受けた動物で、アンジオテンシンＩＩ注射の影響を受けやすいその無処置の相対物と比較して、ＴＧＦ−β発現のさらなる増加を示した。対照的に、ＰＤＧＦ遺伝子発現は、アンジオテンシンＩＩを注射した動物で増加せず、イマチニブでの処置の影響を受けなかった。
【０１２５】
実施例２：イマチニブ（４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド）メタンスルホン酸塩、β結晶形のカプセル剤
活性物質として、イマチニブ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する表題化合物（＝塩Ｉ）１１９．５ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
【０１２６】
組成
【表１】
2005527523.tif 000005
【０１２７】
構成成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填して、カプセル剤を製造する。
【０１２８】
実施例３：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ]フェニル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩、β結晶形のカプセル剤
活性物質として、化合物Ｉ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する塩Ｉ  １１９．５ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
【０１２９】
組成
【表２】
2005527523.tif 000006
【０１３０】
構成成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填して、カプセル剤を製造する。
【０１３１】
この予測不可能な範囲の特性
は、本発明の組合せの使用が、ＡｎｇＩＩ介在性疾病、特に、心血管系および／または腎臓でのアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大、またはアンジオテンシンＩＩ誘導性肥大リモデリングの処置のための具体的な対象であることを意味する。
該作用は、特に、本明細書に記載の様な高血圧と関係する損傷の患者に臨床上適当であり得る。
【０１３２】
実施例２：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ]フェニル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩、β結晶形、およびバルサルタンのカプセル剤
活性物質として、イマチニブ１００ｍｇ、およびバルサルタン８０ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
【０１３３】
組成
【表３】
2005527523.tif 000007
【０１３４】
構成成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填して、カプセル剤を製造する。
【０１３５】
実施例３：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ]フェニル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩、β結晶形、およびバルサルタン、およびヒドロクロロチアジドのカプセル剤
活性物質として、イマチニブ１００ｍｇ、バルサルタン８０ｍｇ、およびヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造した。
【０１３６】
組成
【表４】
2005527523.tif 000008
【０１３７】
構成成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填し、カプセル剤を製造する。
【０１３８】
実施例４：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩、β結晶形、およびバルサルタンのカプセル剤
【０１３９】
【表５】
2005527523.tif 000009
【０１４０】
錠剤を、例えば、次のように製造する。
造粒／乾燥：バルサルタンおよび微結晶セルロースを、流動層造粒機にて、精製水に溶解したポピドンおよびラウリル酸ナトリウムからなる造粒溶液で、スプレー造粒した。生じた粒を、流動層で乾燥する。
【０１４１】
粉砕／混合：乾燥した粒を、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次に、該塊を、円錐状のスクリュー型ミキサーで約１０分間混合する。
【０１４２】
被覆：空の硬ゼラチンカプセルを、制御した温度および湿度条件下で、混合した巨大粒で充填する。充填したカプセルを、脱粉、目視検査、重量チェックし、品質保証部によるものまで隔離した。
【国際調査報告】
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2005527523.tif 000014
2005527523.tif 000015
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