(57)【要約】神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、３６アミノ酸の神経ペプチドである。本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５に対する新規のレセプターアンタゴニストである化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなＮＰＹ  Ｙ５レセプターアゴニストを含む薬学的組成物、ならびに、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を処置するためにこれらを使用する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2005532392.tif 000022
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
ｍは、１〜３の数字であり；
ｎは、１〜３の数字であり；
ｍおよびｎは、同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ１は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜５個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜２個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜６個の置換基であり、各々が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、ハロアルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであり得るかまたは異なり得、各々が、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｚは、ＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ３およびＲ９は、一緒に結合して、それらが結合する炭素とともに、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2005532392.tif 000023
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、同じであり得るかまたは異なり得るハロゲンである２個の置換基であり；
Ｒ３は、アルキルであり；そして
Ｒ８は、−ＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、２個の置換基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１が、フッ素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、２個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、２であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、ＮＲ８である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ８が、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、以下
【化３】
2005532392.tif 000024
からなる群より選択される、化合物または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
治療的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
治療的有効量の少なくとも１つの請求項１４に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも１つの請求項１４に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記摂食障害が過食症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記代謝障害が肥満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記肥満に関連する障害がＩＩ型の糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、方法。
【請求項２３】
薬学的組成物であって、治療的有効量の以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物が、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物が、該第１の化合物とは異なるβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択された抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、第２の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
摂食障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、以下：
一定量の第１の化合物であって、該第１の化合物が、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
第２の化合物であって、該第２の化合物が、該第１の化合物とは異なるβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択された抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、第２の化合物；
を、投与する工程を包含し、
ここで、該一定量の第１の化合物および第２の化合物が、治療的効果を生じる、
方法。
【請求項２５】
薬学的組成物であって、治療的有効量の以下：
第１の化合物であって、該第１の化合物が、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、該第２の化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの請求項１４に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００２年７月２日出願の米国仮出願６０／３９３，３２７の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、代謝障害および摂食障害の処置において有用な神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、３６アミノ酸の神経ペプチドである。ＮＰＹは、ペプチドＹＹおよび膵臓ポリペプチドもまた含む、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．およびＲｅｉｓ，Ｄ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２、３０９、１９９３）。ＮＰＹは、少なくとも６つのレセプターサブタイプ（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６と称される）の活性化によって、その生理学的効果を誘発する（Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１８、７、１９９８；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、５０、１４３、１９９８）。動物に対するＮＰＹの中枢投与は、食餌摂取の劇的な増加およびエネルギー消費の劇的な減少を引き起こす（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．およびＬｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３９４０、１９８５；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６０、Ｒ３２１、１９９１）。これらの効果は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの活性化によって少なくとも部分的に媒介されると考えられる。ＮＰＹ  Ｙ５レセプターサブタイプの単離および特徴付けが、報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、ＷＯ  ９６／１６５４２）。さらに、Ｙ５選択的アゴニスト［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹのラットへの投与による、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターの活性化は、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させることが報告されている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８２、１６８；Ｈｗａ，Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７７（４６）、Ｒ１４２８、１９９９）。
【０００４】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／２７８４５は、選択的な神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストであって、肥満および肥満に関連する合併症の処置に有用であるといわれる、スピロ−インドリンとしてこの特許出願において特徴付けられた化合物のクラスを記載している。治療活性を有すると示された尿素誘導体は、米国特許第４，６２３，６６２号（抗アテローム硬化症剤）および同第４，４０５，６４４号（脂肪代謝の処置）において記載されている。
【０００５】
米国仮出願番号６０／２３２，２５５は、置換された尿素神経ペプチドＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストのクラスを記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。これらの化合物は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化４】
2005532392.tif 000002
によって表されるか、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｍは、１〜３の数字であり；
ｎは、１〜３の数字であり；
ｍおよびｎは、同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ１は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜５個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜２個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜６個の置換基であり、各々が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、ハロアルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであり得るかまたは異なり得、各々が、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｚは、ＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ３およびＲ９は、一緒に結合して、それらが結合する炭素とともに、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０００８】
本発明はまた、肥満のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明はまた、式Ｉの化合物あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の肥満処置量、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満を処置するための薬学的組成物に関する。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。
【００１０】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１１】
化合物の好ましい群は、Ｒ１が、ハロゲンである、式Ｉの化合物である。
【００１２】
式Ｉの化合物のさらに好ましい群は、Ｒ１が、２個の置換基であり、各々が、フッ素である群である。
【００１３】
好ましい化合物の別の群は、Ｒ２が、２個の置換基である、式Ｉの化合物である。
【００１４】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ２が、０である、化合物である。
【００１５】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ３が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ３が、メチルである、化合物である。
【００１７】
別の好ましい群の化合物は、ｍが、２であり、ｎが２であり、Ｒ４が水素であり、そしてＺがＮＲ８である、式Ｉの化合物である。
【００１８】
別の好ましい群の化合物は、Ｒ８が、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式Ｉの化合物である。
【００１９】
好ましい化合物の別の群は、式ＩＩ：
【００２０】
【化５】
2005532392.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで：
Ｒ１は、同じであり得るかまたは異なり得るハロゲンである２個の置換基であり；
Ｒ３は、アルキルであり；そして
Ｒ８は、−ＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
【００２１】
好ましい化合物のセットは、表１において以下に列挙される。
【００２２】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、高い選択性、高い親和性のＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストとして有用であり得る。
【００２３】
他に記載のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用される。これらの定義を、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるか否かにかかわらず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用する。
【００２４】
上記および本明細書全体を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されねばならない。
【００２５】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００２６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２７】
「アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択されることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群より独立して選択されることを意味する。
【００３０】
「アリール」は、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、これらは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、その環上で１つ以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリール、ＯＣＦ３、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子との組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）によってその芳香族環上の２つの隣接する炭素を連結することによって置換され得る。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子（ここで、１個以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である））を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）によって置換することにより、環上で置換され得る。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００３２】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００３３】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでそのアルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００３４】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００３６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【００３７】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記で定義されたハロ基により置換されている、上記で定義されたアルキルを意味する。
【００３８】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系（これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む）を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。
【００３９】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子（ここで、環系の１個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である））を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換することによって、環上で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００４０】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここでそのヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４２】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは、先に規定されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４４】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００４５】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００４６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテルの酸素を介して隣接部分に連結される。
【００４７】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【００４８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４９】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでそのアラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５１】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００５２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００５３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００５４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００５５】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００５６】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００５７】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００５８】
用語「必要に応じて〜置換される（た）」は、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、ならびに直接的または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。
【００６０】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６１】
「有効量」または「治療有効量」は、ＹＹ５により媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【００６２】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩の対する言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、塩が沈殿するような媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【００６３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびウェブサイト上のＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により議論される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００６４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンのような、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などのような薬剤により四級化され得る。
【００６５】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【００６６】
式Ｉの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態にて（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中において本発明の一部であると企図される。
【００６７】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など（その化合物の塩および溶媒和物の異性体を含む））（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下ですら存在し得る）、回転変異体形態（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と、混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨により規定されるようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、またはラセミ化合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることが意図される。
【００６８】
高度に選択的で、高親和性のＮＰＹＹ５レセプターアンタゴニストとして有用であり得る式Ｉの化合物は、これもまたＮＰＹＹ５レセプターアンタゴニストとして有用である他の「異なる」化合物を含む他の化合物と組合わせて使用され得る。用語「異なる」が使用される場合、これらの他の化合物が、式Ｉの化合物とは化学的に異なることを意図する。
【００６９】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉにおいて１回を超えて存在する場合、各存在に対するそれらの規定は、全ての他の存在におけるそれらの規定とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容され得る。
【００７０】
好ましい群の化合物は、以下の表１に列挙される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００７１】
【化６−１】
2005532392.tif 000004
【００７２】
【化６−２】
2005532392.tif 000005
本発明の別の局面は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストにより媒介される疾患または状態を患う哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、その哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【００７３】
有用な投薬量は、１日あたり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの化合物である。好ましい投薬量は、１日あたり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００７４】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７５】
本発明の別の局面は、過食症および拒食症のような摂食障害および代謝障害を処置する方法に関し、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００７６】
本発明の別の局面は、高脂質血症を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７７】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７８】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００７９】
本発明の化合物の、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターに対する「直接的」効果に加え、インスリン耐性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂質血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少により利益を受け得る疾患および状態がある。
【００８０】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これは、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００８１】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、これは、肥満処置量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００８２】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームで示されるような液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【００８３】
式Ｉの化合物は、以下のようなスキーム１によって調製され得る：
【００８４】
【化７】
2005532392.tif 000006
。
【００８５】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ８はＳＯ２Ｍｅである）は、スキーム２によって調製され得る。
【００８６】
【化８】
2005532392.tif 000007
式Ｉの化合物のコンビナトリアルライブラリーは、また、上記スキームにおいて示されるように、固相化学反応を使用して調製され得る。
【００８７】
本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造物は、当業者に明らかである。
【００８８】
出発物質は、公知の方法および／または調製において記載される方法によって調製される。
【００８９】
式Ｉの化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプター拮抗（アンタゴナイズ）活性を示し得、この活性は、肥満、摂食亢進症および糖尿病のような摂食障害を処置するための薬学的活性と関連している。
【００９０】
式Ｉの化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト活性を示すように設計された試験手順において薬学的活性を提示する。この化合物は、薬学的治療用量では無毒性である。
【００９１】
（ｃＡＭＰアッセイ）
Ｙ５レセプターサブタイプを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％  ＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１１８１１−０３１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’ｍｅｄｉａ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気の下で維持した。アッセイの２日前、細胞解離溶液（１×；非酵素性［Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ−５９１４］）を使用して、細胞をＴ−１７５組織培養フラスコから剥がし、そして９６ウェル平底組織培養プレート中に、１ウェル当たり１５，０００〜２０，０００細胞の濃度で播種した。約４８時間後、細胞単層をハンクス緩衝化塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）でリンスし、次いで、目的のアンタゴニスト化合物を含むかまたは含まない、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ  ＃１−５８７）を含む、１ウェル当たり約１５０μｌのアッセイ緩衝液（４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％  ＢＳＡ［ＨＨ］で補充したＨＢＳＳ）と共に、３７℃でプレインキュベートした。２０分後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を取り出し、そして、ある濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下での、１．５μＭ（ＣＨＯ細胞）または５μＭ（ＨＥＫ−２９３細胞）のホルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含有するアッセイ緩衝液と交換した。１０分後に、この培地を取り除き、そして細胞の単層を７５μｌエタノールで処理した。この組織培養プレートを、台振盪器（ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｓｈａｋｅｒ）で１５分間振盪し、その後、プレートを温浴に移して、エタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥させて、細胞残渣を２５０μｌ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液に再溶解した。各ウェルのｃＡＭＰの量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ  ＃ＳＭＰ−００１）を使用して、そして製造業者により提供された指示書に従って定量した。データを、ｐｍｏｌ  ｃＡＭＰ／ｍｌまたはコントロールに対する比率のいずれかとして表した。全てのデータ点は三連で決定し、そしてＥＣ５０（ｎＭ）を、非直線性（シグモイド曲線）回帰方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＴＭ）を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のＫＢを、以下の式を使用して評価した：
ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ’］／［Ａ］｝）
ここで、
［Ａ］は、アンタゴニスト非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
［Ａ’］は、アンタゴニスト存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ５０であり、
そして
［Ｂ］は、アンタゴニストの濃度である。
【００９２】
（ＮＰＹレセプター結合アッセイ）
ヒトＮＰＹ  Ｙ５レセプターを、ＣＨＯ細胞中で発現した。結合アッセイは、５〜１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭの１２５Ｌ−ペプチド  ＹＹを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡ中で、総容積２００μｌで実施した。非特異的結合を、１μＭのＮＰＹの存在下で決定した。この反応混合物を、室温で９０分間インキュベートし、次いで、０．５％のポリエチレンイミン中で前浸漬したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＦＣガラスファイバーフィルタープレートを通して濾過した。このフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そして放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで測定した。
【００９３】
本発明の化合物について、約０．２ｎＭ〜約５００ｎＭのＮＰＹ  Ｙ５レセプター結合活性の範囲を観測した。本発明の化合物は、好ましくは約０．２ｎＭ〜約２５０ｎＭの範囲、より好ましくは約０．２ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、そして最も好ましくは約０．２ｎＭ〜約１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００９４】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物の組合せであるか、あるいはこの化合物および以下に記載されるような他の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である。
【００９５】
本発明のこのような局面の１つは、哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に以下を投与する工程を包含する、肥満を処置する方法である：
ａ．ある量の少なくとも１つの第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の少なくとも１つの第２の化合物であって、この第２の化合物は、第１の化合物と異なり、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、ここで第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【００９６】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物の組合せであるか、あるいはこの化合物および以下に記載されるような他の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である。
【００９７】
本発明はまた、薬学的な併用組成物に関し、この薬学的な併用組成物は、以下：
治療有効量の組成物を含有し、この組成物は、以下を含む：
少なくとも１つの第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第１の化合物、
少なくとも１つの第２の化合物であって、この第２の化合物は、第１の化合物と異なる、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）；および／または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤である、第２の化合物。
【００９８】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第１の単回用量形態の、ある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物；
ｂ．第２の単回用量形態の、式Ｉの化合物と異なる、ある量の抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤；
ならびに
ｃ．第１および第２の用量形態を含むための手段であって、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【００９９】
上の組み合わせ法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独でか、またはそれらの任意の組み合わせをとる）は、以下の通りである：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以下、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作動薬（例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ゲラニンアンタゴニストあるいはＧＩリパーゼインヒビターまたは低減剤（例えば、オーリスタット）。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１００】
本発明の別の局面は、哺乳動物（例えば、女性または男性のヒト）に以下を投与する工程を包含する、肥満を処置する方法である：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミドであり、ここで第１の化合物および第２の量の化合物は、治療効果を生じる。
【０１０１】
本発明はまた、以下を含む治療有効量の組成物を含有する薬学的な併用組成物に関する：
第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第１の化合物；
第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド；および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤である、第２の化合物。
【０１０２】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む：
ａ．第１の単回用量形態の、ある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物；
ｂ．第２の単回用量形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１および第２の用量形態を含むための手段であって、ここで、第１および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１０３】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の式Ｉの化合物から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体用量形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見い出され得る。
【０１０４】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、ならびに経口の溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が示され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１０５】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、散剤形態の溶液および固体が挙げられ、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば窒素））と組み合わせられ得る。
【０１０６】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることを意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野で従来的な、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【０１０９】
好ましくは、化合物は、経口的に投与される。
【０１１０】
好ましくは、薬学的調製物は、単回用量形態である。このような形態において、調製物は、適切に量を決められた単回用量に細分され、この単回用量は、活性成分の適当量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む。
【０１１１】
単回用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変化し得るかまたは調節され得る。
【０１１２】
使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な用量レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、総一日用量は、必要とされる日の間、部分に分割され、投与され得る。
【０１１３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与について、代表的に推奨される一日用量レジメンは、２〜４の分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１１４】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定するとみなされるべきではない。代替的な機構的経路および類似物質の構造は、当業者に明らかである。
【０１１５】
ＮＭＲデータが示された場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、プロトンの数、多重度、および括弧内にヘルツで示された結合定数を使用してＭｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，９分−停止を用いて実施される。保持時間および観察された親イオンは、所定のものである。
【０１１６】
以下の成分、溶媒、および試薬は、括弧の中のこれらの略語によっていわれ得る：
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＣＨ３ＮＨ２（メチルアミン）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；
ＣＨ２Ｃｌ２（二塩化メチレン）、
およびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【実施例】
【０１１７】
（実験の詳細）
本発明の化合物は、ヒト神経ペプチドＹＹ５レセプターサブタイプ（ｈＹ５）における以下の結合親和性、ＮＭＲおよび質量スペクトルを有する：
【０１１８】
【化９】
2005532392.tif 000008
【０１１９】
【化１０】
2005532392.tif 000009
【０１２０】
【化１１】
2005532392.tif 000010
ピラゾール（５．００ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１１．６０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３．３３ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１２．０ｍｌ，１４６．８ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（３０ｍｌ）を丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を室温で、２．５日間攪拌し、その後冷水（約２００ｍｌ）を添加した。この混合物を塩化メチレン（３×２００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→６：１，ｖ／ｖ）によって分離し、１（２．９０ｇ、２２％）を黄色味がかった固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（工程２．２の合成：）
【０１２２】
【化１２】
2005532392.tif 000011
化合物１（２．９０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．０ｍｌ）を丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を０℃まで冷却した。次に、無水酢酸（５．０ｍｌ）中の発煙硝酸（１．２ｍｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温まで加温し、５時間攪拌し、さらに無水酢酸（５．０ｍｌ）中の発煙硝酸（１．２ｍｌ）を添加した。この混合物をさらに１７時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（約５０ｍｌ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。その後、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２（３．１０ｇ，８６％）を得、それをさらに精製せずに、使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
（工程３．３の合成：）
【０１２４】
【化１３】
2005532392.tif 000012
化合物２（３．１０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）およびメタノール（１００ｍｌ）を丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を、室温で、水素バルーン下で攪拌した。次いで、この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→３％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）によって分離し、３（２．１０ｇ，７８％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（工程４．４の合成）
【０１２６】
【化１４】
2005532392.tif 000013
４−ピペリドン水和物塩酸塩（４０．００ｇ，０．２６０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２０ｍｌ）を丸底フラスコに添加し、溶液を生成した。この溶液を室温で攪拌し、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３１．０ｍｌ，０．４０２ｍｏｌ）に添加し、１５％ＮａＯＨ水溶液（１５６ｍｌ）を非常にゆっくり添加し、温度を２６〜３２℃に維持した。この添加後、この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、分離漏斗に移入した。有機層を回収し、水層をＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、濃縮した残渣をヘキサンで洗浄し、４（４６．００ｇ，９９．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５９（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１２７】
（工程５．５の合成）
【０１２８】
【化１５】
2005532392.tif 000014
化合物４（４０．００ｇ，０．２２６ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍｌ）、４０％  ＣＨ３ＮＨ２（２０．４ｍｌ、０．２６３ｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。別の丸底フラスコに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．００ｇ、０．２８３ｍｏｌ）および１２０ｍｌのＣＨ３ＣＮを添加した。この溶液を−１０℃で攪拌し、そこに上記溶液を、別の漏斗により非常にゆっくりと添加した。添加後、この反応物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この反応混合物を小体積まで濃縮し、そこに１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２８２ｍｌ）を添加した。この生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出し、その後、抽出溶液中に生成物が残存しなくなるまでトルエンで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、この溶液を減圧下で濃縮し、５（２９．００ｇ、６２．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
（工程６．合成）
【０１３０】
【化１６】
2005532392.tif 000015
化合物３（１００ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（２ｍｌ）を丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を、室温でアルゴン下で攪拌した。フェニルクロロホルメート（９６ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）をこの混合物にゆっくりと添加した。その後、この混合物を室温で終夜攪拌し、エバポレートさせた。生じた残渣をさらなる精製をせずに、次の工程に直接使用した。
【０１３１】
上記工程に由来する残渣をクロロホルム（４ｍｌ）に溶解させた。その後、化合物５（１１８ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した、この反応混合物を終夜還流し、室温まで冷却させ、水に注いだ。次いで、この溶液を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮した残渣を、分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０，ｖ／ｖ）により分離し、生成物（１５０ｍｇ、７１％）を青白い固体として得た。
【０１３２】
【化１７】
2005532392.tif 000016
実験１、工程５と同一の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよびメチルアミンから化合物６を合成した。
【０１３３】
（工程２．以下の合成）
【０１３４】
【化１８】
2005532392.tif 000017
実験１、工程６と同一の手順を使用して、３および６から上記化合物を合成した。
【０１３５】
（工程３．以下の合成）
【０１３６】
【化１９】
2005532392.tif 000018
上記化合物（１．８５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を、丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、生成物を定量的な収率で、塩酸塩として得た。
【０１３７】
（工程４．以下の合成）
【０１３８】
【化２０】
2005532392.tif 000019
上記化合物（５０．０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５．３ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（２ｍｌ）を、丸底フラスコに添加し、混合物を生成した。この混合物を室温で攪拌した。無水酢酸（１５．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この混合物を室温で終夜攪拌し、分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０，ｖ／ｖ）により分離し、直接以下の化合物（４８．４ｍｇ，９６％収率）を白色固体として得た。
【０１３９】
【化２１】
2005532392.tif 000020
下の化合物を上記と同一の手段を使用して合成した。
【０１４０】
【化２２】
2005532392.tif 000021
【国際調査報告】
2005532392.tif 000025
2005532392.tif 000026
2005532392.tif 000027
2005532392.tif 000028