(57)【要約】良性前立腺肥大症の治療で重要であることが示されたα1A-アドレナリン受容体との結合を選択的に阻害する新規なα,ω-ジカルボキシイミド誘導体。本発明の化合物は良性前立腺肥大症の治療に有用である可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝産物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物：
【化１】
2005527578.tif 000040
式１
ここでXは、次の群から選ぶ：
【化２】
2005527578.tif 000041
結合点は、ギザギザ付の結合で示す。第一の結合点は窒素に隣接するカルボニル、第二の結合点は他のカルボニルである。
ＷはＯ，Ｓ，ＳＯ，又はＳＯ2
Ａは
2005527578.tif 000042
mは整数２、３または４の一つ；R11はH、F、Cl、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)アルキル、低級(C1-6)アルコキシ、低級(C1-6)パーハロアルキル、低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ；
Yは次の群から選ぶ：
【化３】
2005527578.tif 000043
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項２】
以下から成る群から選んだ化合物：
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
1-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)エタン塩酸、
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3-(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-エトキシフェニル]ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)- ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[2-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[2-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[2-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ
-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-エトキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸、
1-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸、
1-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸、
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-アセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-シクロペンチルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-ビフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセチルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル) アセチルアミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]ヒドロキシエチル]アミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸、
2-[[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセトアルデヒド-アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル-N,N’-(ビスヒドロキシエチル)]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]エチルアセテート-アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]フォルミルアミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-3-オキソ-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-4-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン、
1-[N-[N’-(2-メトキシフェニル)アミノエチル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)]アミノプロパン塩酸、
1-[N-N-[N’-(2-メトキシフェニル)アミノエチル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)アミノプロパン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アセチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-7,7a-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-エキソ-4,7-エポキシ-3a,4, 7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,4-N-オキサイド]プロピル]-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,4-N-オキサイド]2-ヒドロキシプロピル]-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[3-(2-イソプロポキシフェニル)イミダゾリドン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル]-N’-(b-ヒドロキシエチル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)-2-ヒドロキシプロパン、
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル-1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)-2,3-ジオキソピペラジン-１-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジアセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]エチルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸。
【請求項３】
式Iの構造を有する化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオーマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与することから成る、哺乳類の1-アドレナリン受容体を選択的に拮抗させる方法：
【化４】
2005527578.tif 000044
式１
ここでXは、次の群から選ぶ：
【化５】
2005527578.tif 000045
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000046
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化６】
2005527578.tif 000047
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項４】
式Iの構造を有する化合物および製薬上許容できるその塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物の治療上有効な量をほ乳類に投与することから成る、ほ乳類の良性前立腺肥大症を治療する方法：
【化７】
2005527578.tif 000048
式１
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化８】
2005527578.tif 000049
結合点はギザギザ付きの結合で示す。結合の第一の点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する；
WはO、S、SOまたはSO2；
Ａは
2005527578.tif 000050
mは整数２、３または４。R11はH、F、Cl、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)アルキル、低級(C1-6)アルコキシ、低級(C1-6)パーハロアルキル、低級(C1-6)パーハロアルコキシ；
Yは次の群から選ぶ：
【化９】
2005527578.tif 000051
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項５】
請求項１または２で定義される化合物の治療上有効な量および製薬上許容できる担体から成る製薬組成物。
【請求項６】
請求項５の製薬組成物の治療上有効な量をほ乳類に投与する段階から成る、ほ乳類のα1-アドレナリン受容体を選択的に拮抗させる方法。
【請求項７】
請求項５の製薬組成物の治療上有効な量をほ乳類に投与する段階から成る、ほ乳類の良性前立腺肥大症を治療する方法。
【請求項８】
式Iの化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることから成るプロセス：
【化１０】
2005527578.tif 000052
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化１１】
2005527578.tif 000053
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Ａは
2005527578.tif 000054
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化１２】
2005527578.tif 000055
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項９】
式IIおよび式IIIの化合物の反応を、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンから成る群から選んだ適当な非プロトン極性溶媒中で行う、請求項８のプロセス。
【請求項１０】
式IIおよび式IIIの化合物の反応を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから成る群から選ぶ適当な無機塩基の存在下で行う、請求項８のプロセス。
【請求項１１】
式Iの化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることから成るプロセス：
【化１３】
2005527578.tif 000056
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化１４】
2005527578.tif 000057
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000058
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化１５】
2005527578.tif 000059
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項１２】
式IVおよび式Vの反応を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、これらの混合物から成る群から選んだ有機溶媒中で行う、請求項11のプロセス。
【請求項１３】
式Iの化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式IIIの化合物を式VIの化合物と反応させることから成るプロセス：
【化１６】
2005527578.tif 000060
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化１７】
2005527578.tif 000061
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000062
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化１８】
2005527578.tif 000063
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項１４】
式VIおよび式IIIの化合物の反応を、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドン、エタノールから成る群から選んだ適当な溶媒中で行う、請求項13のプロセス。
【請求項１５】
炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンから選んだ塩基の存在下で、式IIIおよび式VIの化合物の反応を行う、請求項13のプロセス。
【請求項１６】
式IX（X =
2005527578.tif 000064
Y =
2005527578.tif 000065
R7 = R8 = R9 = R10 = Hのとき式I）および製薬上許容できるその塩、鏡像体、ジアステレオマー、N-酸化物、プロドラッグ、代謝産物、多形結晶、または製薬上許容できるその溶媒和化合物を調製するプロセス。本プロセスは式IIの化合物をエポキシ化し式VIIの化合物を得る。式VIIの化合物はさらに式III
（Y =
2005527578.tif 000066
、R7 = R8 = R9 = R10 = H）の化合物と反応させ、式VIIIの化合物を得る。式VIIIの化合物を触媒により水素添加することにより以下に示す式IXの化合物を得る。
【化１９】
2005527578.tif 000067
【請求項１７】
式IIの化合物のエポキシ化を、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸から成る群から選んだ適当な過酸で行う、請求項16のプロセス。
【請求項１８】
式IIの化合物のエポキシ化を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルから成る群から選んだ適当な溶媒中で行う、請求項16のプロセス。
【請求項１９】
式VIIのエポキシ中間体を式IIIの化合物と反応させ式VIIIの化合物を得る反応を、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドン、エタノールから成る群から選んだ適当な溶媒中で行う、請求項16のプロセス。
【請求項２０】
式VIIのエポキシ中間体と式IIIの化合物の反応を、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから成る群から選ぶ適当な無機塩基の存在下で行う、請求項16のプロセス。
【請求項２１】
式VIIIの化合物を触媒で水素化し式IXの化合物を得る反応を、メタノールおよびエタノールから成る群から選んだ適当な溶媒中で行う、請求項16のプロセス。
【請求項２２】
式VIIIの化合物がアルコール性塩酸での親核的エポキシド開環により式X
（X =
2005527578.tif 000068
、Y =
2005527578.tif 000069
、R7 = R8 = R9 = R10 = Hのとき式I）の化合物を与える、請求項16のプロセス。
【化２０】
2005527578.tif 000070
式X
【請求項２３】
下に示すように式XI
（X =
2005527578.tif 000071
のとき式I）の化合物を酸化剤と反応させ式XIIの化合物を与える反応から成る、式XII（X =
2005527578.tif 000072
のとき式I）の化合物、およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、中間代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製するプロセス：
【化２１】
2005527578.tif 000073
【請求項２４】
メタノール、エタノール、アセトン、およびアセトニトリルから成る群から選んだ溶媒中で式XIの化合物を酸化剤と反応させる請求項23のプロセス。
【請求項２５】
四酸化オスミウムおよび過マンガン酸カリウムから成る群から選んだ酸化剤で式XIの化合物を式XIIの化合物に酸化する請求項23のプロセス。
【請求項２６】
式XV（式I 、Y =
2005527578.tif 000074
）の化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式XIV（式Ｉ、Ｙ＝
2005527578.tif 000075
）の化合物を加酸することから成るプロセス：
【化２２】
2005527578.tif 000076
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化２３】
2005527578.tif 000077
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000078
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化２４】
2005527578.tif 000079
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項２７】
式XVII（Y=
2005527578.tif 000080
のとき式Ｉ）の化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式ＩＩの化合物を式ＸＶＩのエチレンジアミン類と反応させることから成るプロセス：
【化２５】
2005527578.tif 000081
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
【化２６】
2005527578.tif 000082
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000083
ｍは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化２７】
2005527578.tif 000084
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項２８】
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから成る群から選んだ適当な塩基の存在下で式IIと式XVIの化合物の反応を行う請求項27のプロセス。
【請求項２９】
ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、およびN-メチル-2-ピロリドンから成る群から選んだ溶媒中で式IIとXVIの化合物の反応を行う請求項27のプロセス。
【請求項３０】
式XIX（Y=
2005527578.tif 000085
のとき式Ｉ）の化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式ＸＶＩＩＩの化合物をアルキル化することから成るプロセス：
【化２８】
2005527578.tif 000086
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化２９】
2005527578.tif 000087
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Ａは
2005527578.tif 000088
ｍは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Ｙは以下の群から選ぶ：
【化３０】
2005527578.tif 000089
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項３１】
ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンから成る群から選んだ適当な有機溶媒中で式XVIIIの化合物をアルキル化する請求項30のプロセス。
【請求項３２】
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムから成る群から選んだ無機塩基の存在下でアルキル化を行う請求項30のプロセス。
【請求項３３】
式XX（Y=
2005527578.tif 000090
のとき式Ｉ）の化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製する、下に示す式ＸＶＩＩＩの化合物をシュウ酸クロライドと反応させることから成るプロセス：
【化３１】
2005527578.tif 000091
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化３２】
2005527578.tif 000092
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000093
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化３３】
2005527578.tif 000094
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【請求項３４】
トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから成る群から選んだ適当な有機塩基の存在下でシュウ酸クロライドと反応させることにより式XVIIIの化合物を式XXのそのジオキソ類似体に変換する請求項33のプロセス。
【請求項３５】
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、テトラヒドロフランから成る群から選んだ適当な有機溶媒中でシュウ酸クロライドを用いて式XVIIIの化合物から式XXの化合物への反応を行う請求項33のプロセス。
【請求項３６】
無水マレイン酸を下に示す式IV（A = (CH2)3、Y=
2005527578.tif 000095
）の置換フェニルピペラジンと縮合させ式ＸＸＩＩ（Ｘ＝
2005527578.tif 000096
、A=   -(CH2)3 、Y=
2005527578.tif 000097
のとき式Ｉ）の化合物およびその製薬上許容できる塩、鏡像体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物、多形結晶、または製薬上許容できる溶媒和化合物を調製するプロセス：
【化３４】
2005527578.tif 000098
ここでXは以下の群から選ぶ：
【化３５】
2005527578.tif 000099
結合点はギザギザ付の結合で示す。結合の一つの点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、結合の第二の点は他のカルボニルに結合する。
WはO、S、SOまたはSO2、
Aは
2005527578.tif 000100
mは整数２、３または４。R11はH、F、C、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)パーハロアルキル、低級低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ。
Yは次の群から選ぶ：
【化３６】
2005527578.tif 000101
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良性前立腺肥大症の治療に重要であることが示されたα1A-アドレナリン受容体に結合して選択的に阻害するいくつかの新規なα,ω-ジカルボキシイミド誘導体に関する。本発明の化合物は、良性前立腺肥大症の治療に有用である可能性がある。本発明はまた、それらの新規な化合物を合成する方法、それらの化合物を含む製薬組成物、それらの化合物を用いて良性前立腺肥大症を治療する方法、および新規な化合物の調製に使用する中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺の非悪性肥大である良性前立腺肥大症(BPH)は、男性の最も一般的な良性腫瘍である。65才を越える全男性の約50%がいずれかの段階のBPHを有し、これらの男性の3分の1が膀胱排出口閉塞症と一致する臨床的排尿症状を有する(Hieble and Caine, Fed. Proc., 1986; 45:2601)。前立腺の世界的な良性および悪性疾患は、50才を越える男性では、他のどの器官の疾患より多い手術の理由となっている。
【０００３】
BPHには、静的病態および動的病態の二つの病態が存在すると、一般に受け入れられている。静的病態は前立腺肥大のために起こり、前立腺肥大は尿道の圧迫と膀胱からの尿の流れの閉塞を引き起こす。動的病態は膀胱頚部と前立腺自身（それは膀胱を空にすることに干渉する）の平滑筋の緊張度が増すためであり、アルファ１アドレナリン受容体(α1-ARs)により調節される。BPHに利用可能な医学的治療は種々の段階でこれらの病態に対処するものであり、治療のための選択肢は増えつつある。
【０００４】
外科治療の選択肢は、静的病態のPBHに対処するものであり、前立腺の経尿道的電気切除術(TURP)、開口前立腺切除、気球膨張法、高熱、ステントやレーザー切除術がある。TURPはBPH患者にとって最も信頼できる治療法であるが、患者の約20〜25%は充分な長期的成果が得られない(Leptor and Rigaud, J. Urol., 1990; 143:533)。関係する他の危険因子のいくつかは、術後尿路感染（5〜10%）、いずれかの段階の尿失禁(2〜4%)、再手術(15〜20%)(Wennberg et al., JAMA, 1987; 257:933)などである。
【０００５】
外科的手法以外に、静的病態のこの病気に対処するいくつかの薬物治療法がある。フィナステライド（プロスカー、メルク）は、排尿時BPHの治療のためとされている、そのような治療の一つである。この薬剤は、前立腺におけるテストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を行う5α-還元酵素の競争的阻害剤である(Gormley et al.、N. Engl. J. Med., 1992; 327:1185)。ジヒドロテストステロンは前立腺の主要な成長促進物質であると考えられ、5α-還元酵素を阻害する薬剤は前立腺の大きさを縮小し尿道前立腺部を通過する尿の流れを改善する。フィナステライドは潜在的5α-還元酵素阻害剤で血清および組織中ジヒドロテステステロン濃度を著しく下げるが、排尿時BPHの治療には中程度に効果的であるに過ぎない(Oesterling, N. Engl. J. Med., 1995; 332:99)。フィナステライドの効果がはっきりするには6〜12ヶ月かかり、多くの男性では臨床的改善は非常に小さい。
【０００６】
即座の排尿時および尿動的鎮静に関する5α-還元酵素阻害剤の限定的な有効性のゆえに、他の薬理学的手法が臨床条件で評価されてきた。
【０００７】
動的病態BPHは、前立腺自体内の平滑筋緊張度を下げることにより作用するアドレナリン受容体遮断薬(α1-AR遮断薬)の使用により対処してきた。α1-アドレナリン受容体拮抗剤はより効果的、即座に、被験者の排尿時の改良をもたらすように見え、従って良性前立腺肥大症の抑制における治療の好ましい方法である。α1-アドレナリン受容体もまた血管内に存在し、血圧の調節に重要な役割を果たしている。したがってα1-アドレナリン受容体拮抗剤は抗高血圧剤として元々開発されたので特に重要であり、脂質機能障害やインスリン抵抗性に有効であるようにも見え、これらは一般には本態性高血圧症と関連している。
【０００８】
BPHの治療におけるα1-AR拮抗剤の使用は前立腺平滑筋の緊張度を下げる拮抗剤の能力に関係し、閉塞症状の鎮静をもたらす。体中に見出されるアドレナリン受容体は、血圧、鼻充血、前立腺機能や他の過程の制御に優位な役割を果たしている（Harrison et al.、Trends Pharmacol. Sci., 1991; 12:62）。いくつかのクローン化されたα1-AR受容体亜型が存在する：α1A-AR、α1B-ARおよびα1D-AR (Bruno et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991; 179:1485; Forray et al.、Mol. Pharmacol., 1994; 45:703; Hirosawa et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993; 195:902; Ramarao et al.、J. Biol. Chem., 1992; 267:21936; Schwinn et al.、IPET, 1995; 272:134; Weinberg et al.、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201:1296)。いくつかの研究室が、機能、放射性リガンド結合、分子生物学的手法などでヒト前立腺α1-ARSの特徴を調べた(Forray et al.、Mol. Pharmacol. 1994; 45:703; Hatano et al.、Br. J. Pharmacol., 1994; 113:723; Marshall et al.、Br. J. Pharmacol., 1992; 112:59; Marshall et al.、Br. J. Pharmacol., 1995; 115:781; Yamada et al.、Life Sci., 1994; 54:1845)。これらの研究は、α1A-AR亜型がヒト前立腺平滑筋中のα1-ARの大部分を構成し、この組織の収縮を司るという概念を支持する証拠を提供している。これらの発見は、亜型選択的α1A-AR拮抗剤を開発すれば、BPHの治療に対して副作用の少ない、治療上有効な薬剤を提供するかも知れないことを示唆する。
【０００９】
種々のα1-AR遮断薬（テラゾシン、プラゾシン、およびドクサゾシン）がBPHに起因する排尿時膀胱排出口閉塞症の治療のために研究されてきたが、テラゾシン（ハイトリン、アボット）が最もよく研究された。α1-AR遮断薬への耐性は良いが、患者の約10〜15%が副作用を起こす。この種のすべての患者での副作用は似通っており、起立性低血圧が最もよく起きる副作用である。
α1-AR遮断薬は、作用がより急激に開始する。しかし、排尿症状スコアおよび最大尿流量で測定した、それらの治療効果は中程度である（Oesterling, N. Engl. J. Med., 1995; 332:99）。これらの薬剤による血管副作用（起立性低血圧、めまい、頭痛など）は前立腺α1-アドレナリン受容体と血管α1-アドレナリン受容体間の作用に選択性がないためである。明らかに、前立腺α1-アドレナリン受容体に対して元々より大きい選択性を有するα1-アドレナリン受容体拮抗剤は、尿動的恩恵が増す可能性がある。このことは、既存の薬剤に伴う副作用なしで尿動的改善をもたらす前立腺選択的α1-アドレナリン受容体拮抗薬の発見の重要性を強調している。
【００１０】
α,ω-ジカルボキシイミド誘導体が関わる薬理作用に関しては、文献に多くの記載がある。Eur. J. Med. Chem. Chemica Therapeutica; 1977; 12(2):173、J. Indian. Chem. Soc., 1978; LV:819; J. Indian. Chem. Soc., 1979; LVI:1002はCNSおよび抗低血圧活性を有するこれらの誘導体の合成を記載している。米国特許4,524,206、4,598,078、4,567,180、4,479,954、5,183,819、4,748,240、4,892,943、4,797,488、4,804,751、4,824,999、4,957,913、5,420,278、5,330,762、4,543,355、PCT出願WO 98/37893、WO 93/21179のような他の文献もまた、これらの化合物のCNSおよび抗低血圧活性を記述している。これらの化合物のアドレナリン受容体遮断活性には言及がなく、BPHの治療におけるこれらの化合物の有用性は議論の対象にならなかった。
【００１１】
J. Med. Chem., 1983; 26:203は、ドーパミンやいくつかのブスピロン同族体のα1-アドレナリン性活性について報告している。EP 078800は、ピリミジンジオン、ピリミジントリオンおよびトリアジンジオン誘導体のα1-アドレナリン性受容体拮抗活性について議論している。しかし、これらの化合物は、既知のα1-拮抗剤と比べて低いα1-アドレナリン遮断活性を有していた。
【００１２】
種々の1-(4-アリールピペラジン-1-イル)-3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル／ピペリジン-1-イル)アルカン類の初期の合成および低血圧および#1剤としてのそれらの化合物の有用性が、インド特許出願496/DEL/95、500/DEL/95および96/DEL/96に開示されている。これらの化合物は、低いα1-アドレナリン遮断活性を有し(プラゾシンのような既知のα1-拮抗剤のpKiが8より大きいのに対してpKiが約6)、α1A対α1Bまたはα1Dアドレナリン受容体に対しては実質的にいかなるアドレナリン受容体亜型選択性も有しなかった。2-オキソピロリジンから2,5-ジオキソピロリジンおよび2,6-ジオキソピペリジンへのような、ラクタムからジオキソ化合物へのこれらの化合物の構造的修飾はまた、アドレナリン受容体遮断活性を高め、本明細書に引用文献として含まれる我々の米国特許6,083,950および6,090,809に開示している良性前立腺肥大症(GPH)の治療のためのよい候補となる化合物として必須な条件である、α1B -アドレナリン受容体遮断活性と比べてα1Aへの選択性を大きく高めている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
近年、ヒトやイヌのような高等種の前立腺組織は、高濃度のα1A-アドレナリン受容体亜型を有することが証明された。その結果、これらの病的尿動状態に対する選択的作用を有する薬剤を開発することが可能になった。本発明は新規なα1-アドレナリン受容体の開発のためのものであり、既知のα1A-AR拮抗剤が有する副作用なしで、前立腺肥大や本態性高血圧症に対する実行可能な選択的鎮静をもたらすであろう。
【００１４】
従って、本発明の目的は、既知の化合物で得られるより相当大きいα1A-アドレナリン遮断能力を有する新規なα,ω-ジカルボキシイミド誘導体を提供し、良性前立腺肥大症の選択的治療法を提供することである。
【００１５】
新規な化合物を合成するプロセスを提供することもまた、本発明の目的の一つである。
【００１６】
良性前立腺肥大症の治療に有用な新規な化合物を含む組成物を提供することもまた本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記の目的を達成するために、そして本明細書で具体化され記述される本発明の目的に従って、次の式Iで表される新規なα,ω-ジカルボキシイミド誘導体を提供する：
【００１８】
【化１】
2005527578.tif 000002
式I
ここで、Xは、次の群から選ぶ：
【００１９】
【化２】
2005527578.tif 000003
結合点は、ぎざぎざを付けた結合で示し、一つの結合点は窒素に隣接するカルボニルに結合し、第二の結合点は他のカルボニルに結合する。
Wは、O、S、SOまたはSO2、
【００２０】
Aは
【化３】
2005527578.tif 000004
mは、整数２、３または４のうちの一つ；
R11は、H、F、Cl、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)アルキル、低級(C1-6)アルコキシ、低級(C1-6)パーハロアルキル、低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ；
Yは次の群から選ぶ：
【００２１】
【化４】
2005527578.tif 000005
R1およびR2は、独立に、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4、R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換された低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ基で置換してもよく、その置換基はH、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキルであり、R3はH、直鎖または分岐C1-C6アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選び、R4およびR5は独立にH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から成る群から選び、R3は上の定義と同じであり、R6、R7、R8、R9およびR10は独立にH、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、一つ以上のハロゲンで置換されてよい直鎖または分岐低級(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-C4)アルキルアミノ、N-低級(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族５または６員環、フェニルまたはCl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシ、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシで置換したフェニルで置換したヒドロキシ、ここで破線（---）は単結合であるか結合がない。
【００２２】
本発明はまた、良性前立腺肥大症の治療のための製薬組成物を提供する。これらの組成物は、式Iの上記化合物の少なくとも一つの有効量および／または生理学的に許容できる少なくとも一つの酸付加塩の有効量および製薬上許容できる担体から成る。
【００２３】
本発明の特定の化合物例のリストを下に示す：
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)プロパン塩酸（化合物１）
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物２）
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)プロパン塩酸（化合物３）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物４）
1-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)エタン塩酸（化合物５）
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物６）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物７）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物８）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3-(2H)-ジオン（化合物９）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物10）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物11）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物12）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物13）
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物14）
2-[2-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物15）
2-[2-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物16）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物17）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物18）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物19）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物20）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物21）
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物22）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物23）
2-[3-[4-(2-エトキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物24）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物25）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物26）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物27）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物28）
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸（化合物29）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物30）
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物31）
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物32）
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物33）
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物34）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物35）
1-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸（化合物36）
1-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸（化合物37）
1-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸（化合物38）
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸（化合物39）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-アセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物40）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物41）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物42）
2-[3-[4-(2-シクロペンチルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物43）
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸（化合物44）
2-[3-[4-(2-ビフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物45）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセチルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物46）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル) アセチルアミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物47）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]ヒドロキシエチル]アミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物48）
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸（化合物49）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセトアルデヒド-アミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物50）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル]-N,N’-(ビスヒドロキシエチル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物51）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]エチルアセテート-アミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物52）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]フォルミルアミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物53）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-3-オキソ-1-イル]プロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物54）
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-4-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン（化合物55）
1-[N-[N’-(2-メトキシフェニル)アミノエチル]]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)アミノプロパン塩酸（化合物56）
1-[N-N-[N’-(2-メトキシフェニル)アミノエチル]]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)アミノプロパン塩酸（化合物57）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アセチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物58）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-7,7a-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物59）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物60）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-エキソ-4,7-エポキシ-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物61）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物62）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物63）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,4-N-オキサイド]プロピル]-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物64）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,4-N-オキサイド]2-ヒドロキシプロピル]-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物65）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物66）
2-[3-[3-(2-イソプロポキシフェニル)イミダゾリドン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物67）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチルアミノプロピル-N’-(b-ヒドロキシエチル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物68）
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)-2-ヒドロキシプロパン（化合物69）
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン（化合物70）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)-2,3-ジオキソピペリジン-１-イル-プロピル]]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物71）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物72）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジアセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物73）
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]エチルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（化合物74）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物75）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物76）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物77）
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸（化合物78）
製薬上許容できる無毒な式Iのフリーな塩基の有用性を有する本発明の化合物の酸付加塩は、当該分野で公知の方法により無機または有機の酸で生成してよく、フリーな塩基の代わりに使用してよい。このような酸付加塩生成に適する酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルファミン酸、リン酸、臭酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、塩酸、および硝酸である。
【００２４】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグもまた、その範囲に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、体内で明確な化合物に直ちに変換されるこれらの化合物の官能基の誘導体であろう。適当なプロドラッグの選択や調製のための従来の手順が知られている。
【００２５】
本発明にはまた、これらの化合物の対掌体、ジアステレオマー、N-酸化物、多形結晶、製薬上許容できる塩、製薬上許容できる溶媒和化合物、同じタイプの活性を有する中間体などが含まれる。本発明にはさらに、製薬上許容できる担体や必要に応じて添加される賦形剤と組み合わせて、式Iの分子から成る製薬組成物、プロドラッグ、代謝産物、対掌体、ジアステレオマー、N-酸化物、多形結晶、製薬上許容できる溶媒和化合物、製薬上許容できるその塩などが含まれる。
【００２６】
さらに別の側面では、本発明は、当該受容体の環境中、例えば、細胞外の培地に本発明の化合物の有効量を送達することにより（またはほ乳類が有するそのような受容体に投与することにより）に送達することにより選択的にα1A受容体を遮断する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の化合物は、反応経路（スキームI〜X）の一つにより調製され、式Iの化合物となる。スキームI〜Xの出発物質は、式Iの、より特定の化合物を製造するために適当に適合させてよい。
【００２８】
【化５】
2005527578.tif 000006
スキームI
スキームIは、式Iの化合物の合成を示す。ここでXは、次の群から選ぶ：
【００２９】
【化６】
2005527578.tif 000007
、              、              、              、
結合場所はギザギザ付きの結合で示す。第一の結合点は窒素の隣のカルボニルに結合し、第二の結合点は他のカルボニルである：
WはO、S、SOまたはSO2；
【００３０】
Aは、
【化７】
2005527578.tif 000008
mは整数２、３または４の一つ；
R11は、H、F、Cl、Br、I、OH、直鎖または分岐低級(C1-6)アルキル、低級(C1-6)アルコキシ、低級(C1-6)パーハロアルキル、低級(C1-6)パーハロアルコキシから独立に選ぶ；
Yは次の群から選ぶ：
【００３１】
【化８】
2005527578.tif 000009
R1およびR2は、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4,R5)、低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、低級(C1-4)アルキルチオ、低級(C1-4)パーハロアルキル、低級(C1-4)パーハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルコキシ、またはアリール、アラルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールから選んだ置換基、置換基は、H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低級(C1-4)アルキル、F、Cl、Br、I、OH、またはOR3の一つ以上で置換した低級(C1-4)アルキル、R3はH、直鎖または分岐(C1-6)アルキルまたはパーハロアルキルから成る群から選ぶ；R4およびR5はH、CHO、置換または非置換低級(C1-4)アルキル、低級(C1-4)アルコキシ、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHOまたは(CH2)2OR3から独立に選ぶ；R3は上の定義と同じ；R6、R7、R8、R9およびR10は、H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、１または２のハロゲンで置換されてもよい直鎖または分岐(C1-4)アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されてもよい低級(C1-4)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシ、NH2、N-低級(C1-4)アルキルアミノ、N,N-ジ-低級(C1-4)アルキルアミノ、N-低級(C1-4)アルキルアミノカルボニル、芳香族または非芳香族五または六員環で置換されたヒドロキシ、フェニル、Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)アルキルまたは(C1-4)アルコキシで置換されたフェニル、(C1-4)パーハロアルキル、(C1-4)パーハロアルコキシ、破線(---)は単結合または結合がない。
【００３２】
調製は、塩基および有機溶媒の存在で、約70〜150℃の温度範囲で約8〜24時間の種々の時間、式IIのα,ω-ジカルボキシイミドを式IIIの置換フェニルと縮合し、式Iの対応する化合物を製造することから成る。適当な有機溶媒は、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンから成る群から選んだ非プロトン性極性溶媒である。反応は、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから成る群から選んだ無機塩基の存在下で行う。この反応の好ましい温度条件は70〜80℃である。
【００３３】
【化９】
2005527578.tif 000010
スキームII
式Iの化合物はまた、スキームIIにより調製できる。式IVの置換フェニルを、式Vの無水物と縮合し、式Iの化合物が得られる。X、Y、A、R6、R7、R8、R9およびR10は上で定義した通りである。この反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ピリジン、ピリジン中酢酸、またはこれらの混合物のような有機溶媒中、還流下で行う。この反応の好ましい温度条件は70〜80℃である。
【００３４】
【化１０】
2005527578.tif 000011
スキームIII
スキームIIIは、式IIIの置換フェニルによる式VIのエポキシドの親核的開環から成る式Iの化合物の合成を示す。X、Y、R6、R7、R8、R9およびR10は前に定義した通り、AはCH2-CH(OH)-CH2-。反応は、有機溶媒中、50〜100℃の温度範囲で1〜数時間行うのが好ましい。この反応を行うための溶媒は、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンのような非プロトン性極性溶媒である。この反応のためには、エタノールのようなプロトン性極性溶媒もまた還流下で使用できる。この反応は、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムのような無機塩基やトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下で行うことができる。この反応に適当な温度範囲は70〜80℃である。
【化１１】
2005527578.tif 000012
スキームIV
式IＸの化合物
（X=
2005527578.tif 000013
,Y=
2005527578.tif 000014
,R7=R8=R9=R10=Hのとき式I）は、スキームIVの一連の反応により調製できる（AおよびR6は上の定義と同様）。このスキームの出発物質は、式II
(X=
2005527578.tif 000015
のとき)であり、エポキシ化を受けて式VIIの化合物となる（Aは上の定義と同様）。エポキシ化反応は、非極性溶媒または極性溶媒中、氷点下で24〜30時間行った。生成物（式VII）を次に、塩基および有機溶媒の存在下、70〜150℃の温度範囲で8〜24時間、式III
（Y=
2005527578.tif 000016
, R7 = R8 = R9 = R10 = Hのとき）の置換フェニルと縮合させ式VIIIの化合物の生成する。アルコール性塩化水素による式VIIIの化合物のエポキシドの親核的開環の結果、式Xの相当する化合物が得られ、極性溶媒中、減圧条件で36〜72時間、式VIIIの化合物を触媒の存在下で水素添加すれば、式IXの相当する化合物が得られる。
【００３５】
式IIの化合物のエポキシ化は、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸のような過酸で行う。この反応に用いる有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルから成る群から選ぶことができる。好ましい温度条件は0〜5℃である。式VIIのエポキシドと式IIIの化合物との縮合は、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンのような非プロトン性極性溶媒中で行う。この反応に用いる無機塩基は、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから成る群から選び、この反応を行う好ましい温度は50〜55℃である。式VIIIの化合物の親核的エポキシド開環はメタノール性またはエタノール性塩酸で行うのが好ましく、式VIIIのエポキシド化合物の触媒存在下での水素添加はメタノールやエタノールのようなプロトン性極性溶媒中で行う。
【００３６】
【化１２】
2005527578.tif 000017
スキームV
式XII
（X=
2005527578.tif 000018
のとき式I）の化合物は、Y、A、R6、R7、R8、R9、およびR10基が上で定義した通りであるとき、スキームVの方法で調製する。スキームVの出発物質は式XI
（X=
2005527578.tif 000019
のとき式I）の化合物であり、この化合物は酸化を受け、式XIIの対応するジオールが得られる。この反応は極性溶媒中、約0〜5℃で約1〜数時間行うのが好ましい。この反応の酸化剤は四酸化オスミウムおよび過マンガン酸カリウムから成る群から選ぶ。この反応は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルのようなプロトン性または非プロトン性極性溶媒中で行う。好ましい温度範囲は0〜5℃である。
【００３７】
【化１３】
2005527578.tif 000020
スキームVI
式ＸＶ
（Y=
2005527578.tif 000021
のとき式I）の化合物は、X、A、R6、R7、R8、R9、R10基が上で定義した通りであるとき、スキームVIの反応順序に従って調製される。スキームVIの出発物質は、式XIV
（Y=
2005527578.tif 000022
のとき式I）の化合物であり、この化合物を有機溶媒中、メタクロロ過安息香酸のような過酸で氷点下２〜８時間の間の種々の時間処理することにより式XVの対応するN-酸化物が得られる。
【００３８】
【化１４】
2005527578.tif 000023
スキームVII
スキームVIIは、式XVII
（Y=
2005527578.tif 000024
のとき式I）の化合物の合成を示す（X、A、R6、R7、R8、R9、R10基は上で定義した通り）。この調製は、式IIのα,ω-ジカルボキシイミドを塩基および有機溶媒の存在下、70〜80℃の温度範囲で8〜24時間の間の種々の時間、式XVIのエチレンジアミン類と縮合させ、式XVIIの対応する化合物を得ることから成る。
【００３９】
適当な有機溶媒は非プロトン性極性溶媒であり、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンから成る群から選ぶ。この反応は、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから成る群から選ぶ無機塩基の存在下で行う。この反応の好ましい温度条件は、70〜80℃である。
【００４０】
【化１５】
2005527578.tif 000025
スキームVIII
式XVIIIの化合物は、無機塩基および有機溶媒の存在下、20〜150℃の温度で5〜24時間の種々の時間、アルキル化され、式XIX
（Y=
2005527578.tif 000026
のとき式I）の化合物が得られる（X、A、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10は上で定義した通り）。
【００４１】
適当な有機溶媒は非プロトン性極性溶媒であり、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメチルフォルムアミド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、N-メチル-2-ピロリドンから成る群から選ぶ。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムから成る群から選ぶ無機塩基の存在下で行う。この反応の好ましい温度条件は、120〜150℃である。
【００４２】
【化１６】
2005527578.tif 000027
スキームIX
式XVIIIの化合物を有機塩基と有機溶媒の存在下、0〜20℃の温度範囲で1〜5時間の間の種々の時間、シュウ酸クロライドで処理すれば式XX
(Y=
2005527578.tif 000028
のとき式I)の対応するジオキソピペラジンが得られる（X、A、R6、R7、R8、R9、R10は上で定義した通り）。
【００４３】
適当な有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、テトラヒドロフランから成る群から選ぶ。この反応は、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンから選んだ有機塩基の存在下で行う。
【００４４】
【化１７】
2005527578.tif 000029
スキームX
スキームXは、式XXII
（X =
2005527578.tif 000030
,A=-(CH2)3,Y=
2005527578.tif 000031
)のとき式（Ｉ）の合成を示す(R6,R7,R8,R10は上で定義した通り)。この合成は、有機溶媒中、還流条件下で、無水マレイン酸を式IV(A=(CH2)3,Y=
2005527578.tif 000032
)の置換フェニルピペラジンと縮合し、式XXIの対応するα,ω-ジカルボキシイミドを得ることから成る。この化合物はさらに、非極性有機溶媒中、還流条件下で、置換ブタジエン類とディールスアルダー反応を行い、式XXIIの対応する化合物を得る。この反応を行うための非極性有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレンから成る群から選ぶ。好ましい温度条件は７０〜８０℃である。
【００４５】
以下の実施例では、一般的な合成手順や好ましい化合物の特別な調製法を述べる。これらの実施例は発明の詳細を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限していると解釈すべきではない。
【００４６】
実施例１
（スキームI）
2-[3-(4-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
N,N-ジメチルフォルムアミド(25ml)中、1-(3-ブロモプロピル)-シス-3a,4,7,7a-テトラヒドロフタルイミド（1g、3.67ミリモル）、1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン（1.43g、5.5ミリモル）、ヨウ化カリウム（0.036g、0.22ミリモル）の混合物を70〜80℃で約12時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を水(100ml)に懸濁させ、酢酸エチル(50ml)で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(50ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧留去し、粗油を得た。ジクロロメタン／メタノール(98/2、v/v)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、適当な化合物1gが油状物として得られた。こうして得られた化合物を、塩酸塩に変換し、白っぽい固体が得られた（融点204〜208℃）。
【００４７】
MS: m/z 452.3 (MH+), IR (KBr cm-1): 1697.7 (C=O)
1HNMR (DMSO-d6) d: 1.92 (2H, m), 2.23-2.39 (4H, dd), 3.05-3.19 (8H, m), 3.43-3.55 (6H, m), 4.69-4.73 (2H, q), 5.89 (2H, s), 7.03-7.06 (4H, m)
【００４８】
上の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)プロパン塩酸；融点224〜227℃
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)プロパン塩酸；融点208〜212℃
1-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)エタン塩酸；融点199〜202℃
2-[2-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点220〜222℃
2-[2-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点178〜180℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点238〜242℃
2-[3-[4-(2-エトキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点234〜236℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点199〜203℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点220〜222℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点217〜220℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点212〜216℃
1-[4-(2-イソプロポキシ-5-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸；融点218〜222℃
1-[4-(2-イソプロポキシ-6-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸；融点215〜219℃
1-[4-(2-イソプロポキシ-3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸；融点260〜263℃
2-[3-[4-(2-シクロペンチルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点185〜189℃
2-[3-[4-(2-ビフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点164〜168℃
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン塩酸；融点174〜177℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシ-4-アセチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点226〜228℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点220〜222℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-プロピル]-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点227〜229℃
【００４９】
実施例２
（スキームIII）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
エタノール(35ml)中、1-(2,3-エポキシプロピル)-シス-3a,4,7,7a-テトラヒドロフタルイミド(0.5g、2.42ミリモル)、1-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン(0.48g、2.18ミリモル)およびトリエチルアミン(0.27g、2.67ミリモル)の混合物を５時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。こうして得られた残留物を水(50ml)に懸濁させ、ジクロロメタン(50ml)で２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗油を得た。得られた生成物を、クロロフォルム／メタノール(98/2, v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物0.8g(77.7%)を油状物として得た。
【００５０】
塩酸塩は、フリーの塩基のエタノール溶液に等モル量のエーテル塩酸を添加することにより調製した。ジエチルエーテルの添加により固形物を析出させ、濾過により集めた。融点206〜209℃。
【００５１】
MS: m/z 429 (MH+)
IR (KBr cm-1) 3369.3 (-OH), 1695 (C=O)
1HNMR (CDCl3) d: 1.38-1.40 (6H, d), 2.19-2.26 (2H, dd), 2.57-2.63 (2H, dd), 3.09-3.24 (5H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 3.72-3.76 (1H, d), 4.58-4.64 (2H, m), 5.89-5.91 (2H, m), 6.88-6.93 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m)
【００５２】
上述の方法で合成された本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点205〜207℃
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点224〜226℃
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点258〜260℃
1-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸；融点180〜183℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン；融点、油状物として得た
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸；融点183〜186℃
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン；融点、油状物
1-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸；融点146〜150℃
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン塩酸；融点202〜207℃
【００５３】
実施例３
（スキームII）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
【００５４】
実施例3A
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-アセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
トルエン中、1-アミノ-3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン(1.19g、4.3ミリモル)および3-アセトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロフタル酸無水物(1g、4.77ミリモル)の混合物を３時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル(20ml)に溶解した。酢酸エチル溶液を水(10ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮することにより粗油を得た。ジクロロメタン／メタノール(98/2, v/v)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、黄色系の油状の生成物1.2gを得た。収率59.7%。こうして得られた化合物を塩酸塩に変換した。融点224〜227℃。
【００５５】
MS: m/z 470 (MH+)
IR (KBr cm-1) 1699.6 (CO)
1H NMR (CDCl3) d: 1.36-1.38 (6H, d), 2.08 (3H, s), 2.22-2.25 (3H, m), 2.66 (1H, m), 3.01-3.02 (4H, m), 3.25-3.27 (1H, m), 3.52-3.65 (9H, m), 4.58-4.60 (1H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 6.05-6.06 (2H, m), 6.86-6.92 (3H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 12.75 (1H, br s)
【００５６】
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
実施例3A（化合物49）(0.7g、1.38ミリモル)の生成物を、1Nのメタノール性塩酸(5ml)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物のpHを炭酸水素ナトリウム(5% w/v)で7に調整し、ジクロロメタン(20ml)で２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を油状物として得た。こうして得られた生成物を、ジクロロメタン／メタノール(98/2 v/v)を溶離液として精製し、生成物0.51gを油状物として得た。収率86.3%。こうして得られた生成物を塩酸塩に変換した（融点186〜190℃）。
【００５７】
MS: m/z 428 (MH+)
1H NMR (CDCl3) d: 1.35-1.37 (6H, d)、2.37-2.47 (3H, m)、2.78-2.84 (1H, d)、3.07-3.12 (6H, m)、3.50-3.59 (6H, m)、3.64-3.68 (2H, m)、4.58-4.63 (2H, m)、5.97-5.60 (1H, m)、6.13-6.14 (1H, m)、6.86-6.95 (3H, m)、7.01-7.04 (1H, m)、12.12 (1H, brs)
【００５８】
上述の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジアセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点208〜210℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-エキソ-4,7-エポキシ-3a,4, 7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点194〜196℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点208〜210℃
【００５９】
実施例４
（スキームIV）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
【００６０】
実施例4A
2-(3-ブロモプロピル)-5,6-エポキシ-as-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（中間体）
2-(2-ブロモプロピル)-シス-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（6g、220ミリモル）をジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃に冷却した。次に、ジクロロメタン(25ml)に溶かしたm-クロロ安息香酸(3.8g、220ミリモル)の溶液を、上記の溶液に0〜5℃で15分を越える時間をかけてゆっくり添加した。反応混合物を同じ温度で、さらに24時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を、攪拌している炭酸カリウム水溶液(2.5%、200ml)に注ぎ込んだ。得られる混合物を、ジクロロメタン(100ml)で２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた粗生成物を、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、次の段階で使用するのに必要な中間体5g(79%)を得た。
【００６１】
実施例4B
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの調製
実施例4Aによる中間化合物(4.93g、17.1ミリモル)をジメチルフォルムアミド(25ml)に溶解した。この溶液に、1-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン塩酸(4g、15.5ミリモル)を添加し、無水炭酸カリウム(4.29g、31ミリモル)を添加した。得られる反応混合物を50℃で約16時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた残留物を冷水(100ml)に懸濁させ、酢酸エチル(100ml)で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(100ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた有機層を減圧濃縮し、溶離液としてジクロロメタン中4%メタノール溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を油状物として得た。収量6g (90%)。
【００６２】
MS m/s: 427.9 (MH+)
IR (DCM cm-1): 1698.7 (C=O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (6H, d), .81-1.86 (2H, m)、2.13-2.20 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.6 (4H, s), 2.70-2.75 (4H, m), 3.09-3.15 (6H, m), 3.59 (2H, t), 4.57-4.61 (1H, m), 6.83-6.92 (4H, m)
【００６３】
実施例4C
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
実施例4Bで得られる化合物(0.5g、1.17ミリモル)をメタノール(25ml)に溶解し、10% Pd/C (0.5g)を添加した。反応混合物を70psiで36時間水素添加した。反応終了後、触媒を濾別し、メタノール(10ml)で洗浄し、溶媒を留去した。残留物に水(50ml)を添加し、ジクロロメタン(50ml)で２回抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中5%メタノールを溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、生成物を油状物として得た。収量0.2g。収率39.8%。フリー塩基のエタノール溶液にエタノール性塩酸のモル量を添加することにより、塩酸塩を調製し、こうして得られる固形物を濾過によって集めた。融点213〜216℃。
【００６４】
MS m/z: 430 (MH+)
IR (KBr cm-1): 1698 (C=O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1.43 (6H, d)、1.79-1.83 (4H, m)、2.06-2.37 (4H, m)、2.91 (2H, bs)、3.11-3.94 (12H, m)、4.19 (1H, bs)、4.64-4.68 (1H, m)、6.92-7.16 (4H, m)
【００６５】
上記の方法で合成された本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点190〜194℃
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点210〜213℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-クロロ-6-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点160〜164℃
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-エポキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点、油状物
2-[3-[4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点183〜186℃
【００６６】
実施例５
（スキームV）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
実施例１に記述した手順で調製した2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸(1.8g、4ミリモル)をエタノール(36ml)に溶解し、0〜5℃に冷却した。
【００６７】
0〜5℃で、水酸化ナトリウム水溶液(5ml中0.16g、4ミリモル)を添加後、過マンガン酸カリウム水溶液(0.76g、4.8ミリモル)を添加し、同じ温度でさらに4時間攪拌した。反応終了後、析出した二酸化マンガンを濾過し、ジクロロメタン(25ml)で洗浄した。溶媒を減圧除去し、水(50ml)を添加し、ジクロロメタン(50ml)で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン中10%メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物0.55g(30.7%)を得た。
【００６８】
表記化合物の塩酸塩は、フリーの塩基のエタノール溶液にエタノール性塩酸のモル量を添加することにより定量的収率で調製し、得られる析出物を濾過により集めた；融点213〜216℃
【００６９】
MS m/z: 446.3 (MH+)
IR KBr cm-1: 1693.4 (C=O)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.27 (6H, d), 1.66-1.70 (2H, m), 1.89-1.93 (4H, m), 2.93-3.16 (8H, m), 3.36-3.50 (8H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.83-6.98 (4H, m)
【００７０】
上記の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点、低温で解ける半固体
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点、低温で解ける半固体
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジヒドロキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点222〜225℃
【００７１】
実施例６
（スキームVI）
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの調製
実施例１に記述した方法で調製した2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.5g、1.26ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却した。次に、ジクロロメタン(5ml)に溶解したm-クロロ過安息香酸(0.217g、1.26ミリモル)の溶液を10分以上の時間をかけてゆっくり添加し、反応混合物を0〜5℃でさらに２時間攪拌し、次に室温で一夜放置した。反応終了後、反応混合物を炭酸カリウム水溶液(5%, 30ml)に注ぎ込んだ。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中10%メタノールを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、表記化合物を得た。収量0.11g (21%) 融点75〜80℃
【００７２】
IR KBr cm-1: 1694 (C=O)
MS m/z: 414 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 1.44 (3H, t), 2.24-2.65 (6H, m), 3.11 (2H, t), 3.22-3.23 (4H, m), 3.29-3.44 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 4.06-4.09 (2H, q), 5.90-5.92 (2H, m), 6.85-7.02 (4H, m)
上記の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点85〜89℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点178〜180℃
2-[3-[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1,4-N,N-ジオキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点176〜178℃
2-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、融点198〜202℃
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル-4-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)プロパン、融点190〜194℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]プロピル]-2-ヒドロキシプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点191〜197℃
1-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-１-イル)-2-ヒドロキシプロパン、融点178〜182℃
1-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル,1-N-オキサイド]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロパン、融点186〜190℃
【００７３】
実施例７
（スキームVII）
2-[[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
N,N-ジメチルフォルムアミド(30ml)中1-(3-ブロモプロピル)-シス-3a,4,7,7a-テトラヒドロフタルイミド(6.0g、22ミリモル)、N-(b-アミノエチル)-o-イソプロポキシアニリン(4.27g、22ミリモル)、炭酸カリウム(3.0g、22ミリモル)の混合物を30〜40℃で約24時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を冷水(300ml)中に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して粗油を得た。ジクロロメタン／メタノール(9/1, v/v)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗油を精製し、目的の化合物を油状物として得た。こうして得た化合物を塩酸塩に変換し、白色固体として得た。融点168〜170℃。収量5.5g(64%)。
【００７４】
MS m/z 386.5 (MH+)
IR KBr cm-1 1702.9 (C=O)
1H NMR (CDCl3) d: 1.37-1.39 (6H, d), 2.14-2.19 (4H, m), 2.53-2.58 (2H, b s), 3.11 (2H, b s), 3.25 (2H, b s), 3.47-3.49 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 5.85-5.89 (2H, m), 6.83-6.95 (4H, m)
【００７５】
上記の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
1-[N-(b-アミノエチル)-2-メトキシアニリン]-3-[2,6-ジオキソピペリジン-1-イル]プロパン塩酸、融点198〜201℃
【００７６】
実施例8
（スキームVIII）
2-[[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]ヒドロキシエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸
実施例７で得られる化合物（1g、2.6ミリモル）をN,N-ジメチルフォルムアミド(10ml)に溶解した。この溶液に、クロロエタノール(0.209g、2.6ミリモル)を添加し、無水炭酸カリウム(0.36g、2.6ミリモル)を添加した。得られる反応混合物を120〜124℃で４時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷水(100ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(100ml)で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(100ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、ジクロロメタン／メタノール(90/10, v/v)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を油状物として得た。こうして得た化合物を塩酸塩に変換し、白色固体を得た。融点135〜138℃。収量0.75g(68%)。
【００７７】
MS m/z 429.9 (MH+)
IR KBr cm-1 1692.2 (C=O), 3417 (OH)
1H NMR (CDCl3) d: 1.34-1.36 (6H, d), 2.16-2.22 (4H, m), 2.57-2.62 (2H, b d), 3.15-3.21 (4H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.54-3.58 (2H, m), 3.77-3.79 (2H, m), 3.98 (2H, b s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.89 (2H, b s), 6.61-6.73 (2H, m), 6.78-6.88 (2H, m)
【００７８】
上記の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセチルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点134-137℃
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アセチルアミノエチル]アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点157-160℃
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセトアルデヒド-アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル-N-N’-(ビスヒドロキシエチル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]酢酸エチル-アミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]フォルミルアミノプロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-3-オキソ-1-イル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-[N,N-[N’-(2-メトキシフェニル)アミノエチル]-2-ヒドロキシエチル]-3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)アミノプロパン塩酸、融点175-178℃
2-[3-[3-(2-イソプロポキシフェニル)イミダゾリドン-1-イル]プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アミノプロピル-N’-(b-ヒドロキシエチル)]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸
2-[N-[N’-(2-イソプロポキシフェニル)アミノエチル]アセチルアミノプロピル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【００７９】
実施例９
（スキームIX）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル]-プロピル]-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの調製
ジクロロメタンに化合物42（実施例７）(0.5g, 1.298ミリモル)を溶かした溶液に、トリエチルアミン(0.197g、1.97ミリモル)を添加し、得られる反応混合物を-10℃まで冷却し、シュウ酸クロライド(0.247g、1.94ミリモル)を滴下した。反応温度を室温まで上げ、１時間攪拌した。反応終了後、水(10ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10ml)で２回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗油を得た。ジクロロメタン／メタノール(9.8:0.2)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、油状の生成物を得た。
【００８０】
MS m/z 440 (MH+)
1H NMR (CDCl3) d: 1.32-1.34 (6H, d), 1.89-1.94 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 3.10-3.12 (2H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 5.83-5.92 (2H, m), 6.87-6.98 (4H, m)
【００８１】
実施例10
（スキームX）
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジアセトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸の調製
1-アミノ-3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-プロパン(1g、3.6ミリモル)と無水マレイン酸の混合物をトルエン中で３時間、還流し、水を共沸除去した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、こうして得られる残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、油状生成物を得た（収量0.82g、中間体）。この中間体(0.8、2.24ミリモル)と1,4-ジアセトキシ-1,3-ブタジエン(0.38g、2.24ミリモル)の混合物をトルエン中で８時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン／メタノール（9.9:0.1）を溶離液とするクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。こうして得られた油状精製物を最終的には塩酸塩に変換した（融点176〜177℃）。
【００８２】
IR (KBr cm-1):   1703.2 (C=O), 1741.3 (C=O)
MS m/z:         528 (MH+)
1H NMR (CDCl3) d: 1.35-1.37 (6H, d), 2.13 (6H, s), 2.20-2.23 (2H, m), 3.01 (4H, br s), 3.52-3.56 (6H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 3.68-3.69 (2H, m), 4.57-4.61 (1H, m), 5.42-5.43 (2H, m), 6.16 (2H, m), 6.85-6.90 (3H, m), 6.99-7.02 (1H, m)
【００８３】
上記の方法で合成した本発明の化合物例のリストを下に示す：
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点153〜155℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4, 7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点193〜194℃
2-[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4,7-ジフェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点224〜225℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-4-ヒドロキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点163〜165℃
2-[3-[4-(2-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5,6-ジメトキシ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸、融点143〜146℃
【００８４】
薬理学的試験結果
受容体結合分析
受容体結合分析は、天然のα-アドレナリン受容体を用いて行った。α1Aおよびα1B-アドレナリン受容体亜型に対する種々の化合物の親和性は、それぞれラット亜上顎骨および肝臓の膜からの特異的[3H]プラゾシン結合を置換する能力を調べることにより評価した（Michel et al.、Br J Pharmacol, 1989; 98:883）。結合分析は、U’Prichard et al. (Eur J Pharmacol, 1978; 50:87)の方法を少し改変して行った。
【００８５】
亜上顎骨腺は、屠殺後、直ちに摘出した。肝臓は、緩衝液(トリスHCl 50 mM、NaCl 100 mM、10 mM EDTA、pH 7.4)に浸した。組織は、10倍の体積の緩衝液(トリスHCl 50 mM、NaCl 100 mM、10 mM EDTA、pH 7.4)中でホモジナイズした。ホモジネートは、２層の湿らせたガーゼで濾過し、500×gで10分間遠心分離した。次に上清を40,000×gで45分間遠心分離した。こうして得られたペレットを同じ体積の分析緩衝液(トリスHCl 50 mM、NaCl 100 mM、10 mM EDTA、pH 7.4)中に懸濁させ、分析時まで-70℃で保存した。
【００８６】
膜のホモジネート (150〜250mgタンパク)は、250mlの分析緩衝液(トリスHCl 50 mM、NaCl 100 mM、10 mM EDTA、pH 7.4)中、24〜25℃で１時間インキュベートした。非特異的結合は、300nMプラゾシンの存在下で求めた。インキュベーションは、GF/B繊維フィルター上での真空濾過により終えた。次にフィルターを氷冷50mMトリスHCl緩衝液(pH7.4)で洗浄した。フィルターマットを乾燥させ、フィルター上に保持された結合性放射能を計数した。IC50およびKdは、G Padプリズムソフトウェアを用いる非線形曲線近似を用いて推定した。阻害定数Kiの値は、Cheng-Prufoff式（Cheng and Prufoff, Biochem Pharmacol, 1973, 22: 3099-3108）Ki = IC50/(1+L/Kd)を用いる競争的結合試験から求めた（Lは特定の実験（表１）で用いる[3H]プラゾシンの濃度）。
【００８７】
体外機能試験
種々のα-アドレナリン受容体亜型に対するこれらの化合物の作用の選択性を調べるために、これらの化合物が前立腺(α1A)や脾臓(α1B)に拮抗する能力を調べた。大動脈や脾臓組織を、尿道麻酔(1.5g/kg)オスウイスターラットから摘出した。摘出した組織は、次の組成(mM)のクレプス-ヘンゼライト緩衝液を入れた器官浴中に載せた：NaCl 118; KCl 4.7; CaCl2 2.5; MgSO4・7H2O 1.2; NaHCO3 25; KH2PO4 1.2; グルコース11.5。緩衝液は、37℃に維持し、95% O2および5% CO2の混合物で通気した。組織には、2g（大動脈）または1g（脾臓および前立腺）の静止張力をかけた。収縮反応は、力変位トランスデューサーを用いてモニターし、記録紙に記録した。組織は、２時間、平衡化させた。平衡時間終了時に、試験化合物の非存在下または存在下（0.1、1 および10mMの濃度で）でのノルエピネフリン（大動脈）およびフェニルエピネフリン（脾臓および前立腺）に対する濃度応答曲線を得た。拮抗剤親和性を計算し、pKB値で表した（表II参照）。
【００８８】
体内尿選択性試験
体内での尿選択性を評価するために、Bruneら（Pharmacol., 1996, 53:356）の方法に従って、意識があるビーグル犬の平均動脈圧(MAP)および尿道内圧(IUP)に及ぼすこれらの化合物の効果を調べた。要約すれば、試験の２週間前に、雄犬の大腿動脈に、遠隔測定送信機(TL11M2-D70-PCT、データサイエンスインターナショナル、セントポール、ミネソタ、アメリカ)を埋め込むことで動脈血圧の連続測定を行った。回復期間中、動物は三角巾拘束状態でじっとしているように順応させた。試験当日は、一夜絶食させた動物を三角巾拘束状態に置いた。スワンガンズバルーンを先端に付けたカテーテルを、前立腺の高さの尿道に挿入し、バルーンを膨らませた（Brune et al.、1996）。ベースラインの読みを記録後、MAPおよびIUPに及ぼす16mg/kgフェニルフリン（静脈注射）の効果を記録した。MAPおよびIUPに及ぼすフェニルフリンの応答を、賦形剤または試験薬の経口投与後、0.5、1、2、3、4、6、9および24時間後に記録した。MAPの変化は、データクエストソフトウェア（データサイエンスインターナショナル、セントポール、ミネソタ、アメリカ）を用いて記録した。試験薬投与後のMAPおよびIUP投与に及ぼすフェニルフリンの変化は、対照値の変化の百分率としてケ計算した。曲線下の面積を計算し、MAPおよびIUPについての値の比を、尿選択性を計算するために用いた（表III）。
【００８９】
（表I）放射性リガンド結合試験
アルファ-1アドレナリン受容体亜型への化合物の親和性
2005527578.tif 000033
2005527578.tif 000034
2005527578.tif 000035
2005527578.tif 000036
【００９０】
（表II）体外機能分析
2005527578.tif 000037
2005527578.tif 000038
【００９１】
（表III）意識ビーグル犬での体内尿選択性試験
2005527578.tif 000039
【００９２】
本発明を個々の具体例の観点から記述したが、いくつかの改変や等価物は当業者には明らかであり、本技術の範囲内に含まれると考える。
【国際調査報告】
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