(57)【要約】  本発明は重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示す置換されたジヒドロフラノンを提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン
2005511742.tif 000003
［式中、
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつその際に
基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つはＤであるか又はＤを含有する］。
【請求項２】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項３】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項４】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項５】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項６】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項７】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項８】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項９】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2及びＲ3はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１０】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１１】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつ
Ｒ3及びＲ4はＤである
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１２】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2及びＲ3はＤであり、かつ
Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１３】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2はＤを表し、
Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
Ｒ4はＤを表す
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１４】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつ
Ｒ3及びＲ4はＤである
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１５】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、かつ
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤである
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１６】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤである
請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
【請求項１７】
ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項１８】
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項１９】
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２０】
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２１】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２２】
４−［ｄ７−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２３】
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２４】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２５】
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２６】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２７】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２８】
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項２９】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ５−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項３０】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項３１】
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【請求項３２】
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
【請求項３３】
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
【請求項３４】
製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換されたジヒドロフラノンの公知の代表例はロフェコキシブ（欧州特許第７０５２５４号明細書、米国特許第５４７４９９５号明細書）であり、これは選択的ＣＯＸ−２−阻害剤として特に変性関節疾患の刺激状態における症状、成人における急性の疼痛及び原発性月経困難症の治療のために使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示す置換されたジヒドロフラノンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
意外にも、本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンは、重水素化されていない化合物よりも、著しく改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を有することが見出された。
【０００５】
本発明の場合に、前記の課題はつまり、一般式Ｉ：
【０００６】
2005511742.tif 000002
［式中、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、その際に基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つはＤであるか又はＤを含有する］の重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの提供により解決される。
【０００７】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
【０００８】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【０００９】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００１０】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンがさらに有利である。
【００１１】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
【００１２】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００１３】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００１４】
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2及びＲ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
【００１５】
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンがさらに有利である。
【００１６】
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００１７】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2及びＲ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
【００１８】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００１９】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００２０】
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
【００２１】
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
【００２２】
本発明の場合に、次の重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［ｄ７−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ５−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
【００２３】
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用がさらに有利である。
【００２４】
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬品の製造のための、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用が特に有利である。
【００２５】
製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬組成物が特に有利である。
【００２６】
本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの製造は、重水素化された化合物について部分的に公知の製造方法によるか又は、重水素化度が９８％を上回る重水素化された出発物質の使用下で重水素化されていない類似体の製造方法により行われる。
【００２７】
場合により重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを臭素化することにより（米国特許第２７６３６９２号明細書又は欧州特許第７０５２５４号明細書と同様に）得られる、場合により重水素化されたα−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを、場合により重水素化されたフェニル酢酸と反応させる。使用された出発物質に依存して、本発明によるジヒドロフラノンはＲ1及び／又はＲ2及び／又はＲ3及び／又はＲ4の位置で重水素化されている。
【００２８】
重水素化されたα−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの合成のために、多様な反応経路が利用される。Ｍｉｕｒａら著（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．５０，Ｎｒ．５，１１４２−１１４６，１９７７）により、２，３，４，５，６−ｄ５−アニリンから出発して、２，３，４，５，６−ｄ５−チオフェノールを製造することができ、このチオフェノールを次いで独国特許第２６４９５９０号明細書と同様にメタノール又は重水素化されたメタノールで、又は欧州特許第２０６６７７号明細書と同様にジメチルスルフェート又は重水素化されたジメチルスルフェートでＳ−メチル化する。この重水素化されたメチルスルフィドを、次いでフリーデル−クラフツ−アシル化により、例えばＣｕｔｌｅｒら著（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．７４，ｐ．５４７５−５４８１，１９５２）と同様に、場合により重水素化された塩化アセチルの使用下で反応させて重水素化された４−（メチルチオ）アセトフェノンにする。この化合物から、例えば欧州特許第７０５２５４号明細書と同様に酸化することにより、重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンが得られる。
【００２９】
重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンのための他の合成経路は、重水素化されたクロロベンゼンからフリーデル−クラフツ−アシル化によって得られる、重水素化された４−クロロアセトフェノンを介して行われる。
【００３０】
このエタノンを場合により重水素化されたナトリウムメタンチオレートと、例えば特開平８−１４３５３４号公報と同様に反応させて、重水素化された４−（メチルチオ）アセトフェノンにする。この重水素化されたナトリウムメタンチオレートは、独国特許第１８０４２６６号明細書と同様に、重水素化されたメチルスルフィドからＮａＯＨとの反応により得ることができる。
【００３１】
重水素化された４−（メチルスルホニル）−アセトフェノンへの酸化は、次いで第１の反応経路に記載したと同様に行う。
【００３２】
本発明による重水素化されたジヒドロフラノンの製造のために使用された重水素化されたフェニル酢酸は市販されていて、並びに重水素化されていない化合物についての公知の製造方法と同様に得ることができる。
【００３３】
本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの生理的に許容性の塩の製造のために、通常の生理的に許容性の無機酸又は有機酸を使用することができる。これは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸である。
【００３４】
さらに使用可能な酸は、例えばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｄ．１０，ｐ．２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ｕｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｄ．６６，ｐ．１−５（１９７７）に記載されている。
【００３５】
この酸付加塩は、一般に自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液と相応する酸又はその溶液と、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール又は低級ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン又はエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で混合することにより得られる。結晶析出を改善するために、前記の溶剤の混合物を使用することもできる。更に、本発明による使用された化合物の酸付加塩の酸水溶液中の生理学的に許容性の水溶液を製造することもできる。
【００３６】
本発明による化合物のこの酸付加塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用いて、遊離塩基に変換することができる。この遊離塩基から、特に治療上使用可能な塩の形成のために適しているような無機又は有機酸との反応により、他の塩を得ることができる。新規化合物のこの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩は、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離し、塩から再び塩基を遊離させることによって、遊離塩基を精製するために用いることもできる。
【００３７】
本発明の対象は、常用の担持剤及び希釈剤の他に、作用物質として一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩を含有する、経口、直腸、局所（ｐｅｒｃｕｔａｎ，ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ，ｌｏｋａｌ）、皮下、静脈内又は筋肉内投与のための医薬品でもある。
【００３８】
本発明の医薬品は、常用の固体又は液体の担持剤又は希釈剤及び通常使用される製剤学的な助剤を用いて、適当な容量を有する所望の投与形状に応じて公知のように製造される。有利な調製物は、経口投与のために適した形状である。このような形状は、例えば錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液又はデポー剤の形状である。
【００３９】
局所的適用は、例えば軟膏、クリーム、ゲル、溶液又はプラスターにより行うことができる。
【００４０】
もちろん、腸管外の調製剤、例えば注射溶液も挙げられる。さらに、調製剤として、例えば坐剤も挙げられる。該当する錠剤は、例えば作用物質を、公知の助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又はデポー効果を達成するための製剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得ることができる。これらの錠剤は、複数の層からなることもできる。
【００４１】
同様に、糖衣錠剤は、錠剤の場合と同様に製造したコアを、通常の糖衣錠剤被覆において使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて被覆することにより製造することができる。この場合に、糖衣錠剤被覆は多層からなることもでき、その際に錠剤の場合に前記した助剤を使用することができる。
【００４２】
本発明により使用される作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付加的に矯味を改善する薬剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖並びに、例えば香料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含有することができる。これらは、さらに懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。作用物質を含有するカプセルは、例えば、作用物質を不活性な担持剤、例えば乳糖又はソルビットと混合し、ゼラチンカプセル中に封入することにより製造することができる。適当な坐剤は、例えばこのために考慮される担持剤、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこの誘導体と混合することにより製造される。
【００４３】
局所的適用のための本発明による医薬品の製造は当業者に公知である。経皮的適用のための本発明による医薬品の製造の場合に、自体公知の助剤及びエンハンサー剤が使用される。
【００４４】
本発明による医薬組成物の製造は自体公知でありかつ当業者に公知のハンドブック、例えばＨａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ（５．）２，６２２−１０４５；Ｌｉｓｔら、Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５；Ｓｕｃｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｔｈｉｅｍｅ  １９９１；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ（５．）Ａ  １９，２４１−２７１；Ｖｏｉｇｔ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ  １９９５に記載されている。
【００４５】
本発明により適切に重水素で置換された化合物は、先行技術から公知の、単に天然に分布する形で重水素を含有する化合物と比較して一連の利点を有する。重水素化により、一方で生体内での代謝が緩慢になる。それにより、投与を延長でき、かつより長期間作用する調製物を製造でき、これはデポー調製剤の形でもコンプライアンスを改善することができる。
【００４６】
その他に薬力薬理学的効果も延長できる、それというのも本発明による重水素化された化合物は他の水和物皮膜を形成するため、生体内でのその分配は重水素化されていない化合物とは異なるためである。
【００４７】
従って、新規の調剤形状を開発することも可能である。
【００４８】
次の実施例は本発明を詳説する。
【実施例１】
【００４９】
ｄ１０−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの製造
メタノール７０ｍｌとジクロロメタン３５０ｍｌとからなる混合物中のｄ１０−４−（メチルチオ）アセトフェノン２０．９ｇに、撹拌しながら３０分間にモノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩８８．１ｇを添加した。この反応バッチを、３時間室温で撹拌し、引き続き濾過し、濾液を続けて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌと食塩溶液１００ｍｌとで洗浄した。この水相をジクロロメタン２００ｍｌで抽出し、この有機相を合わせ、乾燥し、溶剤を除去した。生成物２３．７５ｇが白色固体として得られた。
【００５０】
収率：９６％
融点：１２３〜１２７℃
計算値：
Ｃ：５１．８９％、Ｈ：９．６７％
実測値：
Ｃ：５１．９９％、Ｈ：９．７２％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ２３．００（ｑｕｉｎｔ）；４１．４０（ｑｕｉｎｔ）；１２５．９０（ｔ）；１２９．８０（ｔ）；１４２．００（ｓ）；１４２．６０（ｓ）；１９６．２０（ｓ）。
【実施例２】
【００５１】
ｄ９−α−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの製造
ｄ１０−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン３６．５７ｇをクロロホルム５００ｍｌ中に溶かし、この溶液を−５℃に冷却した。続けて塩化アルミニウム４ｍｇとクロロホルム６０ｍｌ中の臭素８ｍｌとを添加した。この反応バッチを水３００ｍｌと混合し、有機相を分離した。この水相を酢酸エチルエステル２００ｍｌで抽出し、この有機相を合わせ、乾燥させた。この溶剤を除去し、残留した粗製生成物を、１：１の割合での酢酸エチルとヘキサンとからなる混合物から再結晶させた。生成物４２．４３ｇが白色固体として得られた。
【００５２】
収率：９５％
融点：１２４〜１２６℃
計算値：
Ｃ：３７．７７％；Ｈ：６．３３％；
実測値：
Ｃ：３７．６６％；Ｈ：６．２０％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ４１．４０−４１．９０（ｍ）；１２５．９０（ｔ）；１２９．８０（ｔ）；１４２．００（ｓ）；１４２．６０（ｓ）；１９６．２０（ｓ）。
【実施例３】
【００５３】
ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンの製造
α，α，２，３，４，５，６−ｄ７−フェニル酢酸１４．４ｇを２５℃で、ｄ９−α−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン３１ｇと一緒にアセトニトリル３１５ｍｌ中に溶かし、ゆっくりとトリエチルアミン１５．４ｍｌを添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、氷冷下でゆっくりと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン３０．０５ｍｌを添加した。氷冷を維持し、この反応バッチを２０分間撹拌した。塩酸で酸性にした後、氷／水−混合物１２００ｍｌを注ぎ、数分後に沈殿した粗製生成物を濾過することができた。この固体を水で洗浄し、クロロホルム３７５ｍｌ中に溶かした。この溶剤を乾燥し、これに引き続きシリカゲル１５０ｇを添加した。クロロホルムをできる限り除去し、生成物を引き続き氷酢酸エチルエステル／ジクロロメタンからなる１０％混合物でシリカゲルから溶離させた。この溶液から生成物１８．５９ｇが黄色がかった固体として得られた。
【００５４】
収率：５６％
融点：２０５〜２０７℃
計算値：
Ｃ：６２．１７％；Ｈ：８．５８％
実測値：
Ｃ：６２．３５％；Ｈ：８．６７％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４１．４０（ｓｅｐｔ）；７３．９０（ｑｕｉｎｔ）；１２５．５０−１２５．９０（ｍ）；１２７．２０（ｔ）；１２７．９０（ｔ）；１２８．７０（ｔ）；１３５．２０（ｓ）；１３８．００（ｓ）；１３９．５０（ｓ）；１４４．８０（ｓ）；１６５．００（ｓ）。
【国際調査報告】
2005511742.tif 000004
2005511742.tif 000005
2005511742.tif 000006
2005511742.tif 000007