(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物、および医薬における、特に、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の寛解における式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。    【化１】2005519885.tif 000063
2005519885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005519885.tif 000052
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2005519885.tif 000053
から選択される基を表し、
これらは各々さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよく；
Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基により置換されている）を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が
【化３】
2005519885.tif 000054
または
【化４】
2005519885.tif 000055
を表す場合、ＹがＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表す（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が
【化５】
2005519885.tif 000056
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンであり、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）；
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbが、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子がＯにより置換されていてもよい、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表していてもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が
【化６】
2005519885.tif 000057
または
【化７】
2005519885.tif 000058
を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、ＹがＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＡ）：
【化８】
2005519885.tif 000059
［式中、
Ｒ1は、
【化９】
2005519885.tif 000060
から選択される基を表し、
これらは各々、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯによって置換されていてもよい、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＣ）：
【化１０】
2005519885.tif 000061
［式中、
Ｒ1は、
【化１１】
2005519885.tif 000062
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
治療に使用するための、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、ならびに医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療用の薬物の製造のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のクラスの化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の寛解における使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
第Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。第Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００３】
第Ｘａ因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防において有用であり得る。それらは、また、インビボおよびエキソビボの両方で抗凝固剤として、ならびに水腫および炎症において、有用性を有し得る。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、第Ｘａ因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。第Ｘａ因子阻害剤は、また、腫瘍転移の治療にも有用であり、ある種の腫瘍細胞により産生されるシステインプロテアーゼによる第Ｘａ因子の不適当な活性化によって引き起こされるフィブリン沈着および転移を予防する。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、第Ｘａ因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。
【０００４】
（発明の記載）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005519885.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2005519885.tif 000004
から選択される基を表し、
これらは各々さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよく；
Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、以下のとおりである。
−  本発明の化合物ならびに医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
−  治療において使用するための本発明の化合物。
−  第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療用薬物の製造のための本発明の化合物の使用。
−  本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療方法。
【０００６】
本発明は、また、
Ｒ1が
【化３】
2005519885.tif 000005
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または誘導体を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化４】
2005519885.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、
【化５】
2005519885.tif 000007
から選択される基を表し、
これらの基の各々はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、また、
Ｒ1が
【化６】
2005519885.tif 000008
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｙがハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（ＩＡ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および誘導体を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化７】
2005519885.tif 000009
［式中、
Ｒ1は、
【化８】
2005519885.tif 000010
から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｙは、−ＮＲaＲbを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員、または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（ＩＣ）：
【化９】
2005519885.tif 000011
［式中、
Ｒ1は、
【化１０】
2005519885.tif 000012
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、また、
Ｒ1が
【化１１】
2005519885.tif 000013
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、これらの各々がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙが水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（ＩＣ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＸおよびＹが上記定義のとおりであり、Ｒ1がクロロナフチレン、好ましくは、６−クロロナフチレンを表す式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物において：
【００１５】
好ましくは、Ｒ1は、
【化１２】
2005519885.tif 000014
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。
【００１６】
より好ましくは、Ｒ1は、
【化１３】
2005519885.tif 000015
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。
【００１７】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、
【化１４】
2005519885.tif 000016
から選択される基を表す。
【００１８】
最も好ましくは、Ｒ1は、
【化１５】
2005519885.tif 000017
を表す。
【００１９】
好ましくは、Ｒ2は、水素、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ4アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)2モルホリノを表す。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。好ましくは、Ｒ2がＣ2Ｈ4モルホリノを表す場合、該モルホリノ環は、アルキル鎖とＮ結合している。
【００２０】
好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、ＮＨ2ＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表す。さらにより好ましくは、Ｘは、水素またはハロゲンにより置換されているフェニル、またはピリジンを表す。最も好ましくは、Ｘは、フッ素によって２位が置換されているフェニル、またはピリジンを表す。
【００２１】
好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。より好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。さらにより好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジン（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。別の好ましい態様において、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基によって置換されている、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が
【化１６】
2005519885.tif 000018
または
【化１７】
2005519885.tif 000019
で表される場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい）を表す。
【００２２】
より好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｖ）Ｒ1が
【化１８】
2005519885.tif 000020
または
【化１９】
2005519885.tif 000021
を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。
【００２３】
最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が
【化２０】
2005519885.tif 000022
または
【化２１】
2005519885.tif 000023
を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、Ｙは、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジン（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。
【００２４】
好ましくは、ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。
【００２５】
式（ＩＡ）で示される化合物において：
【００２６】
好ましくは、Ｒ1は、
【化２２】
2005519885.tif 000024
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。
【００２７】
より好ましくは、Ｒ1は、
【化２３】
2005519885.tif 000025
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。
【００２８】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、
【化２４】
2005519885.tif 000026
から選択される基を表す。
【００２９】
最も好ましくは、Ｒ1は、
【化２５】
2005519885.tif 000027
から選択される基を表す。
【００３０】
好ましくは、Ｒ2は、水素、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ4アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)2モルホリノを表す。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。好ましくは、Ｒ2がＣ2Ｈ4モルホリノを表す場合、該モルホリノ環は、アルキル鎖とＮ結合している。
【００３１】
好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員芳香族複素環基を表す。より好ましくは、Ｘは、フェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲンから選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニル、またはピリジンを表す。最も好ましくは、Ｘは、フッ素により２位が置換されているフェニル、またはピリジンを表す。
【００３２】
好ましくは、Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されている、フェニル、ピリジンまたはピラゾールを表す。別の好ましい態様において、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が
【化２６】
2005519885.tif 000028
または
【化２７】
2005519885.tif 000029
を表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、ＮＯ2、−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。
【００３３】
より好ましくは、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が
【化２８】
2005519885.tif 000030
または
【化２９】
2005519885.tif 000031
を表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。
【００３４】
最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されさていてもよいフェニルを表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が
【化３０】
2005519885.tif 000032
または
【化３１】
2005519885.tif 000033
を表す場合、Ｙは、フェニル、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジンを表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。
【００３５】
好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。
【００３６】
好ましくは、ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。
【００３７】
式（ＩＣ）で示される化合物において：
【００３８】
好ましくは、Ｒ1は、
【化３２】
2005519885.tif 000034
から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
Ｔは、Ｓを表す。
【００３９】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、
【化３３】
2005519885.tif 000035
から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
Ｔは、Ｓを表す。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ1は、
【化３４】
2005519885.tif 000036
から選択される基を表す。
【００４１】
最も好ましくは、Ｒ1は、
【化３５】
2005519885.tif 000037
を表す。
【００４２】
好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。
【００４３】
好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、Ｃ0-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表す。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニル、またはピリジンを表す。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニルを表す。最も好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって２位が置換されているフェニルを表す。
【００４４】
好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。より好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、Ｃ1-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。さらにより好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、Ｃ1-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。最も好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。
【００４５】
本発明は、本明細書に記載した好ましい基、より好ましい基、さらにより好ましい基、最も好ましい基の全ての組合せに及ぶと理解されるべきである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、プロピル（−Ｃ3Ｈ7）およびブチル（−Ｃ4Ｈ9）が挙げられる。
【００４７】
本明細書使用する場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素結合基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖状及び分枝鎖状の不飽和炭化水素結合基を意味し、ここで、不飽和は、二重結合として存在するだけである。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「複素環基」なる用語は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。該複素環は、芳香族または非芳香族であってよく、すなわち、飽和されているか、部分もしくは完全不飽和されている。５員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。６員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種の複素環基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の残部にＣ結合する。他の複素環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の残部にＣ結合またはＮ結合する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適当な化合物を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００５３】
本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸；ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。特に好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。
【００５４】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００５５】
医薬における使用に適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の記載とする）。エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
【００５７】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝イソキノリン−５−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５'−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝キノリン−８−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
【００５８】
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
【００５９】
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)チエノ[２,３−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
【００６０】
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル、
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
２−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]アセトアミド、
[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミド酸tert−ブチル、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド、
２−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)アセトアミド、
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸tert−ブチル、
｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸、
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸、
４'−[(Ｓ)−３−(６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−ピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メチルスルファニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド、
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メタンスルホニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド、
３−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
【００６１】
４−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(６−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−プロピルピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[６−(メチルチオ)ピリジン−３−イル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３'−(アミノメチル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−チエン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
【００６２】
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−ホルミルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−クロロチエン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチル−２−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド・二トリフルオロ酢酸塩、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−オキシドピリジン−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
【００６３】
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド・ギ酸塩、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド Ｘ、
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]エタンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド、
【００６４】
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝エテンスルホンアミド、
６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
【００６５】
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]プロパンアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]−２−メチルプロパンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、
【００６６】
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−２−(５−クロロ−２−チエニル)エタンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタン−１−スルホンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド、
【００６７】
２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｚ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド、
２−｛(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−[(Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミノ｝−アセトアミド・ギ酸塩、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩、
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[２−(５−クロロチエン−２−イル)エチル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩、
２−アミノ−Ｎ−(｛１−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロフェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩。
【００６８】
本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物は、第Ｘａ因子阻害剤であり、第Ｘａ因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防；水腫およびＰＦＡ媒介炎症性疾患、例えば、成人呼吸ショック症候群、敗血症性ショックおよび再灌流障害において；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患；ウイルス感染；カサバッハ−メリット症候群；溶血尿毒症症候群；関節炎；骨粗鬆症；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。
【００７０】
したがって、本発明の一の態様は、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、特に、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状の寛解において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している、ヒトを含む哺乳動物の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状の治療用および／または予防用の薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７３】
好ましくは、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状は、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防から選択される。
【００７４】
より好ましくは、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状は、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防から選択される。
【００７５】
治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。
【００７６】
治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬製剤として与えるのが好ましい。
【００７７】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００７８】
したがって、本発明は、さらに、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００７９】
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、特に、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
さらに、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８１】
本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または（口または鼻のいずれかによる）吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。
【００８２】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。
【００８３】
経口投与用製剤は、活性化合物が放出制御されるように適当に処方され得る。
【００８４】
頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
【００８５】
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
【００８７】
外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。
【００８８】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
【００８９】
上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。
【００９０】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、１回投与量あたり活性成分０.１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該１回投与量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。該投与量は投与経路によって異なるであろう。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なるであろう。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびにさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一の疾病状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用され得る。
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬製剤において連続的にまたは同時に投与され得る。
【００９３】
投与が逐次的である場合、まず、当該第Ｘａ因子阻害剤または第２の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。
【００９４】
同一の製剤中にて配合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００９６】
本発明は、さらなる態様によると、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｖは、反応性基、例えば、ハライド、好ましくは、クロリドである）で示される化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ａ）を提供する。該反応は、好都合には、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて、適当には、室温にて行われる。
【００９７】
【化３６】
2005519885.tif 000038
【００９８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、文献にて知られている方法または当業者に知られている方法によって製造され得る1。
【００９９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化３７】
2005519885.tif 000039
［式中、Ｐ1は、適当なアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準的な条件下にて保護基を除去することにより製造され得る。例えば、Ｐ1がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下にて、例えば、ＤＣＭまたはジオキサン中塩酸のような溶媒中にてＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて、適当には室温にて、行われ得る。
【０１００】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化３８】
2005519885.tif 000040
［式中、Ｌは、脱離基を表す］
で示される化合物から、環化により製造され得る。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン））中にて、アリールまたはアルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン）、およびアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより行われ得る。
【０１０１】
式（Ｖ）で示される化合物が、標準的な保護基によって保護されていてもよい式（Ｖ）で示される他の化合物を前駆物質として用いて、内部転換により製造され得ることは、当業者によって認識されるであろう。例えば、ＬがＯＨである式（Ｖ）で示される化合物は、当該技術分野でよく知られている方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons を参照）により、Ｌで別の置換基、例えば、ハロゲン、+ＳＭｅＲＷ-またはＯＳＯ2Ｒを有する式（Ｖ）で示される化合物に転換され得る。一般に、Ｒはアルキルまたはアラルキルを表し、Ｗはハリド（特に、ヨージド）またはスルフェートを表す。このような場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて塩基で処理することにより行われ得る。
【０１０２】
Ｌがヒドロキシル基である式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【化３９】
2005519885.tif 000041
式中、Ｐ1は、上記した適当な保護基である。該反応は、好都合には、不活性雰囲気下（例えば、窒素下）にて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、適当には、室温で、式（ＶＩＩ）で示される化合物にルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を添加し、次いで、相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩ）で示される化合物を添加することにより行われる。
【０１０３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、当業者によく知られている方法を用いて、ＨＡが適当な塩（例えば、塩酸塩）である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から製造され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis”by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または“Protecting Groups”by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994）を参照。
【化４０】
2005519885.tif 000042
【０１０４】
式（ＩＶ）で示される化合物の製造のためにさらなる方法（Ｂ）が提供される。
【０１０５】
方法（Ｂ）に従って、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物との金属触媒カップリングにより製造され得る。ここで、Ｃ1およびＣ2は、適当なカップリング基であり、例えば、環炭素原子に結合する場合、Ｃ1およびＣ2は、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ））、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）またはトリアルキルスズのようなスタンナンであり得、Ｐ1は上記定義と同じである。Ｃ2は、Ｙのヘテロ原子に直接結合する場合には水素でもあり得る。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、水）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。Ｃ1がＢ(ＯＨ)2であり、Ｃ2がブロミドである場合、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、７５℃のテトラヒドロフラン水溶液中、炭酸ナトリウムの存在下にてテトラキス(トリフルェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて行うことができる。
【化４１】
2005519885.tif 000043
【０１０６】
式（ＩＸ）で示される化合物および（Ｘ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ1およびＣ2ならびに金属触媒のある種の組合せが好ましいことが当業者により認識されるであろう。これらの例は、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry、5th Edition 2001, John Wiley & Sons において見ることができる。さらにまた、当業者は、また、式（ＩＸ）で示される化合物および式（Ｘ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ1およびＣ2が公知の方法を用いて内部転換され得ることを認識するであろう。
【０１０７】
別法として、Ｙ−Ｃ2が基ＮＨＲaＲbを表す場合、すなわち、Ｃ2がＹのヘテロ原子に直接結合した水素である場合、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）（式中、Ｃ1は適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ）））であり、Ｐ1は、上記定義と同じである）で示される化合物との金属触媒カップングによって製造され得る。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは銅塩（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)））および塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸カリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がヨージドである場合、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、１２３℃のジメチルスルホキシド中にて炭酸カリウムの存在下にてヨウ化銅(Ｉ)を用いて、または、１００℃のジオキサン中にてナトリウムtert−ブトキシドの存在下にてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを用いて行うことができる。
【０１０８】
したがって、式（ＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＩ）：
【化４２】
2005519885.tif 000044
［式中、Ｐ1、ＬおよびＣ1は上記定義と同じである］
で示される化合物から、Ｌが脱離基である場合、環化により製造され得る。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン））中にてアリールまたはアルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルスホフィン）、およびアソジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより行われ得る。
【０１０９】
Ｌがヒドロキシル基である式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物をＮＨ2−ＸＣ1と反応させることにより製造され得る。該反応は、好都合には、適当には、室温で、不活性雰囲気下（例えば、窒素下）で、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にてＮＨ2−ＸＣ1にルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を添加し、次いで、相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩ）で示される化合物を添加することにより行われる。
【０１１０】
式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とを金属触媒カップリングすることによる式（ＸＩＩ）：
【化４３】
2005519885.tif 000045
［式中、Ｃ1およびＣ2は、適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ））、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、またはトリアルキルスズのようなスタンナン）であり、Ｐ1は、上記定義と同じである］
で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｃ）が提供される。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、水）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）および塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下でのヨウ化銅(Ｉ)、パラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がＢ(ＯＨ)2であり、Ｃ2が臭素である場合、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、７５℃のテトラヒドロフラン水溶液中にて炭酸ナトリウムの存在下にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて行われ得る。
【０１１１】
別法としては、Ｙ−Ｃ2が基ＮＨＲaＲbを表す場合、すなわち、Ｃ2がＹの窒素ヘテロ原子と結合した水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物との金属触媒カップリングにより製造され得る。ここで、Ｃ1は、適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ）））であり、Ｐ1は、上記定義と同じである。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは銅塩（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)））および塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸カリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がヨージドである場合、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、１２３℃のジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下にてヨウ化銅(Ｉ)を用いて、または、１００℃のジオキサン中、ナトリウムtert−ブトキシドの存在下にてトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを用いて行われ得る。
【０１１２】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【化４４】
2005519885.tif 000046
【０１１３】
該反応は、好都合には、適当には、室温で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて行われる。
【０１１４】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、上記したとおり式（ＩＸ）で示される化合物を脱保護することにより製造され得る。
【０１１５】
式（ＸＩＶ）で示される化合物とＣ3が適当なカップリング基（例えば、Ｂ(ＯＨ)2またはハリド（例えば、ブロミド））である式（ＸＶ）で示される化合物とをカップリングすることにより式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｄ）を提供する。
【化４５】
2005519885.tif 000047
【０１１６】
該反応は、適当には、金属触媒（例えば、Ｃｕ(ＯＡｃ)2またはＣｕＣｌのような銅塩）下、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ2Ｏ3）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはキシレン）中、所望により、モレキュラーシーブまたは他の塩基（例えば、トリス[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]アミン）の存在下にて、室温〜２００℃の温度範囲で行われ得る。
【０１１７】
上記方法を用いて、式（ＸＩＶ）で示される化合物をＣ3−Ｘ−Ｃ1とカップリングすることにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を合成するためのさらなる方法（Ｅ）が提供される。
【０１１８】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、当業者によく知られている方法を用いて、公知の３−アミノピロリジン−２−オンまたはその塩から製造され得る。例えば、Synthesis of (+-)-azetidine-2-carboxilic acid and 2-pyrrolidinone derivatives Yamada, Yasuhiro; Emori, Tomio; Kinoshita, Shinichi; Okada, Hirosuke．Fac. Eng., Osaka Univ., Suita, Japan. Agr. Biol. Chem. (1973), 37(3), 649-52 を参照。
【０１１９】
式（ＸＶＩ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む、Ｒ2が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｆ）が提供される。
【化４６】
2005519885.tif 000048
【化４７】
2005519885.tif 000049
ここで、Ｒ1およびＲ2は上記定義と同じであり、Ｔは、適当な脱離基、例えば、ハリド（例えば、ブロミド）である。該反応は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下にて、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは、−７８℃〜室温の温度範囲で行われる。さらにまた、水素以外の置換基Ｒ2は、当業者によく知られている方法により種々の中間段階で導入され得る。
【０１２０】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、Ｒ2が水素を表す式（Ｉ）で示される化合物について上記方法に従って製造され得る。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物は、固相化学法により適当な中間体から合成され得ることは当業者により認識されるであろう。
【０１２２】
適当なＲa基およびＲb基を含有する化合物が、Ｙが複素環である対応する化合物に転換され得ることは当業者により認識されるであろう。これらの内部転換の例は、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsにおいて見ることができる。
【０１２３】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物の製造において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および／または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者に周知であり、慣用手段で使用され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis”by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または“Protecting Groups”by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994）を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。
【０１２４】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、新規であり、したがって、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１２５】
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【０１２６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【０１２７】
略語
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＢＯＣ          ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｂｚまたはＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｂｒ              幅広い
ｍ                多重項
ｑ                四重項
ｓ                一重項
ｔ                三重項
【０１２８】
実施例１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
【化４８】
2005519885.tif 000050
アミンである(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン（０.０４２ｇ）を室温にて無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液にピリジン（０.０１２ｍｌ）および(Ｃ)６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1を添加した。該反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この後、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。分取した有機層を洗浄し、減圧濃縮して黄色のガラス状物として粗製生成物を得、次いで、質量指定（mass directed）分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を使用して精製して白色固体として標記化合物（０.０４６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５２分
【０１２９】
実施例２：
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
【化４９】
2005519885.tif 000051
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−２−オン（０.００７４ｇ）を室温にて無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液にピリジン（０.００５ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1（０.０１４ｇ）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物をＤＭＳＯ：メタノールの１：１混合液（０.５ｍｌ）に溶解し、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製して白色固体として標記化合物（０.００７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４４分
【０１３０】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１３１】
実施例３
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分
【０１３２】
実施例４
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５５４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２９分
【０１３３】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分
【０１３４】
実施例６
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝イソキノリン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７８分
【０１３５】
実施例７
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分
【０１３６】
実施例８
５'−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分
【０１３７】
実施例９
６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２５分
【０１３８】
実施例１０
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝キノリン−８−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９９分
【０１３９】
実施例１１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４０分
【０１４０】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３９分
【０１４１】
実施例１３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.５６分
【０１４２】
実施例１４
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４６分
【０１４３】
実施例１５
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分
【０１４４】
実施例１６
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分
【０１４５】
実施例１７
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５０分
【０１４６】
実施例１８
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４４分
【０１４７】
実施例１９
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分
【０１４８】
実施例２０
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分
【０１４９】
実施例２１
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５５１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分
【０１５０】
実施例２２
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５１４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分
【０１５１】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分
【０１５２】
実施例２４
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７３分
【０１５３】
実施例２５
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１７分
【０１５４】
実施例２６
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４７分
【０１５５】
実施例２７
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５３７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１８分
【０１５６】
実施例２８
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４２分
【０１５７】
実施例２９
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５５３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分
【０１５８】
実施例３０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３２分
【０１５９】
実施例３１
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分
【０１６０】
実施例３２
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４２分
【０１６１】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分
【０１６２】
実施例３４
４−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ５３１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１７分
【０１６３】
実施例３５
３−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ５３１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６分
【０１６４】
実施例３６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３５分
【０１６５】
実施例３７
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２４分
【０１６６】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分
【０１６７】
実施例３９
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ５８６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分
【０１６８】
実施例４０
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
リアクティバイアル（reactivial）中にて実施例３（０.０５ｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。tert−ブトキシカルボニルブロモアセテート（０.０２９ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（０.０３７ｇ）を添加し、該混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分取し、減圧濃縮して透明な油状物として標記化合物（０.０４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８１分
【０１６９】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１７０】
実施例４１
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４１分
【０１７１】
実施例４２
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.６４分
【０１７２】
実施例４３
２−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１１分
【０１７３】
実施例４４
[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６９分
【０１７４】
実施例４５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８８分
【０１７５】
実施例４６
２−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分
【０１７６】
実施例４７
([(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９１分
【０１７７】
実施例４８
｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸
実施例４０（０.０４９７ｇ）を無水ＤＣＭ（０.５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０.５０ｍｌ）を添加し、該混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。次いで、残留物を、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルで溶離）を用いて精製してクリーム色の固体として標記化合物（０.０３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分
【０１７８】
類似の化学および実施例４７を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１７９】
実施例４９
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分
【０１８０】
実施例５０
４'−[(Ｓ)−３−(６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−ピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミド（０.０８３ｇ）、３−(アミノカルボニル)フェニルボロン酸（０.０３ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０１ｇ）の０.５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を含有するＤＭＥ（５ｍｌ）中溶液を窒素で脱ガスし、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭで溶離、次いで、酢酸エチルで溶離）を使用して精製してクリーム色の固体として標記化合物（０.０６６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分
【０１８１】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１８２】
実施例５１
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メチルスルファニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５８分
【０１８３】
実施例５２
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メタンスルホニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
実施例５１（０.０８５ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液にメタクロロ過安息香酸（０.１０２ｇ）を添加し、該溶液を４時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分取し、（硫酸マグネシウムにて）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ、ＤＣＭ：酢酸エチル（５：１）で溶離）を用いて精製して、白色固体として標記化合物（０.０３２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３５分
【０１８４】
実施例５３
３−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３５（０.１０９ｇ）をエタノール（４.５ｍｌ）に溶解し、希塩酸（２Ｎ、０.５ｍｌ）で希釈した。この溶液に２０％水酸化パラジウム−炭（０.００８６ｇ）を添加し、生じた懸濁液を水素下（６０ｐｓｉ）にて６０℃で６０時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液の揮発成分を減圧除去した。残留物を、イオン交換固相抽出（メタノールで溶離、次いで、メタノール中１０％アンモニア水で溶離）により精製してオフホワイト色のガム状物として標記化合物（０.０６６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.１７分
【０１８５】
実施例３４および類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１８６】
実施例５４
４−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.２４分
【０１８７】
実施例５５
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７０（０.２４２ｇ）およびテトラキスフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）のジメトキシエタン（窒素でパージ；１０ｍｌ）中溶液を窒素下にて室温で１０分間撹拌した。ピリジン−４−ボロン酸（０.６６ｇ）を添加し、次いで、０.５Ｍ炭酸ナトリウム（２.７ｍｌ）を添加した。生じた混合物を８０〜８５℃で１８時間加熱した。冷却した溶液をＤＣＭで希釈し、疎水性フリットで濾過した。濾液をＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離）に添加して、桃色の固体として標記化合物（０.１４ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分
【０１８８】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１８９】
実施例５６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５５７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４６分
【０１９０】
実施例５７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２２分
【０１９１】
実施例５８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(６−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分
【０１９２】
実施例５９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−プロピルピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分
【０１９３】
実施例６０
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[６−(メチルチオ)ピリジン−３−イル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７４分
【０１９４】
実施例６１
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６８分
【０１９５】
実施例６２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９１分
【０１９６】
実施例６３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１２分
【０１９７】
実施例６４
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３'−(アミノメチル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７９分
【０１９８】
実施例６５
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５５分
【０１９９】
実施例６６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分
【０２００】
実施例６７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−チエン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分
【０２０１】
実施例６８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７０分
【０２０２】
実施例６９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８６分
【０２０３】
実施例７０
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−ホルミルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６２分
【０２０４】
実施例７１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−クロロチエン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ４.０１分
【０２０５】
実施例７２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４０分
【０２０６】
実施例７３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチル−２−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７０分
【０２０７】
実施例７４
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６８分
【０２０８】
実施例７５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド・二トリフルオロ酢酸塩
中間体７２（０.２４５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。アリコート５ｍｌを取り、アセトニトリル（５ｍｌ）で希釈した。これにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３３２ｍｌ）および(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホニルクロリド（０.０７１ｇ）を添加した。窒素下にて室温で１８時間撹拌した後、該反応混合物をＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）に負荷して、不純物を含む標記化合物の試料を得た。質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いてさらに精製して白色固体として標記化合物の純粋な試料（０.０５２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４５分
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０.０８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、７.７０−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、４.４８（２Ｈ，ｓ）、４.２９（１Ｈ，ｍ）、３.７９（１Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｔ）、２.８１（６Ｈ，ｓ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２０９】
実施例７６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−オキシドピリジン−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
実施例５５（０.０４５ｇ）のＤＣＭ中溶液に（５７〜８６％）３−クロロ過安息香酸（０.０３１ｇ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１０％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、ＳＰＥカラム（シリカ；ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、最後にメタノールで溶離）に負荷してタン皮色の固体として標記化合物（０.０２５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０６分
【０２１０】
実施例７７
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−メチルイミダゾール（０.１６１ｇ）、酢酸カリウム（０.２９４ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)複合体ならびにＤＣＭ（０.０４１ｇ）およびビスピナコラトジボロン（０.２７９ｇ）のジメトキシエタン（１２.５ｍｌ、脱ガス）中混合物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと５０％塩化ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して１−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール（０.３５８ｇ）を得た。これをジメトキシエタン（１７ｍｌ、脱ガス）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.１１５ｇ）を添加した。５分後、酢酸カリウム（０.２９４ｇ）、中間体７０（０.４６ｇ）および水（４ｍｌ）を添加し、該混合物を８０℃で８４時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を疎水性フリットに通し、ＳＰＥ ＳＣＸ−２カラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）に負荷して茶色の固体として標記化合物（０.０４５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.６５分
【０２１１】
実施例７８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７４（０.０６７ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。１.５時間撹拌した後、該溶液を減圧濃縮して(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]ピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０８３ｇ）を得た。この物質をアセトニトリル（７.５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１６ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1（０.０４４ｇ）を添加し、生じた溶液を窒素下にて室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。有機相を（疎水性フリットを用いて）乾燥させ、ＳＰＥカラム（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルで溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.０２３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４４分
【０２１２】
実施例７９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７５、および上記実施例７８について記載した合成方法を用いて、青白いガムとして標記化合物（０.０２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.３６分
【０２１３】
実施例８０
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
中間体７６（０.２０５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中懸濁液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｍｌ）で処理し、生じた溶液を氷浴で冷却した。(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホニルクロリド（０.０６８ｇ）を添加し、該溶液を１８時間にわたって室温に加温した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、および最後に酢酸エチルで溶離）を用いて精製して不純物を含む標記化合物の試料を得た。ＳＰＥ（メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）を用いてさらに精製してタン皮色の油状物として標記化合物（０.１００ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.３６分
【０２１４】
実施例８１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７７および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド、ならびに実施例７８について記載した合成方法を用いて、黄褐色（buff）の固体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４５分
【０２１５】
実施例８２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７８および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド、ならびに実施例７８について記載した合成方法を用いて、白色泡沫体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.５５分
【０２１６】
実施例８３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７１および３−クロロ−４−ピリジンボロン酸・六水和物、ならびに実施例５５について記載した合成方法を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４６分
【０２１７】
実施例８４
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド・ギ酸塩
中間体７０および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ならびに実施例７７について記載した合成方法を用いて、タン皮色のガムとして標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.８１分
【０２１８】
実施例８５
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７０および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ならびに実施例７７について記載した合成方法を用いて、栗色の油として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.８１分
【０２１９】
実施例８６
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
中間体６５（０.１３３２ｇ）の窒素下−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、０.４６ｍｌ）を添加した。２５分間撹拌した後、該反応中に二酸化硫黄を約１０分間コンデンスし、次いで、該混合物を室温に加温し、減圧濃縮した。生じた固体を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中にてＮ−クロロスクシンイミド（０.１０８ｇ）と一緒に５時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮して黄色の固体として粗製２−(５'−クロロチエン−２'−イル)−２−チアゾリル−５−スルホニルクロリド（０.２０３ｇ）を得た。
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン（０.０１９ｇ）、該粗製２−(５'−クロロチエン−２'−イル)−２−チアゾリル−５−スルホニルクロリド（０.０３２ｇ）およびピリジン（０.０１５ｍｌ）のアセトニトリル（０.５ｍｌ）中混合物を２分間超音波処理し、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を窒素流下にて蒸発させて、茶色の残留物（０.０４０ｇ）を得、これを、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いて精製して微細なオフホワイト色の結晶として標記化合物（０.００６９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分
【０２２０】
２−クロロチエノ[３,２−ｂ]チオフェン*および類似の化学を用いて以下の化合物を製造し、同反応から単離した：
* Bugge, Andreas, Chem. Scr. (1972), 2(3), 137-42
【０２２１】
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ６０２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３９分
【０２２２】
実施例８８
２−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ６０２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２８分
【０２２３】
実施例８９
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩（２.６７ｇ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に懸濁した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.１３ｇ）を添加し、次いで、６−クロロ−ナフチル−２−スルホニルクロリド1（１.９７ｇ）を添加した。該溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム上に注ぎ、ＤＣＭで洗浄した。該ＤＣＭを減圧濃縮した。メタノール／ジエチルエーテル（１：１）から結晶化して白色の針状物として標記化合物（１.４ｇ）を得た。ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶離、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離）により該母液を精製してさらなる物質（１.５６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６０分
【０２２４】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２２５】
実施例９０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５４分
【０２２６】
実施例９１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６５分
【０２２７】
実施例９２
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８０分
【０２２８】
実施例９３
２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５９分
【０２２９】
実施例９４
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４５分
【０２３０】
実施例９５
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３０分
【０２３１】
実施例９６
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５００
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６０分
【０２３２】
実施例９７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３６分
【０２３３】
実施例９８
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分
【０２３４】
実施例９９
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分
【０２３５】
実施例１００
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ４４１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分
【０２３６】
実施例１０１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
ボロン酸カップリングの副生成物として得た。分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製して白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ Ｒｔ １.５１分（イオンはみられなかった）
【０２３７】
実施例１０２
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８４分
【０２３８】
実施例１０３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４１分
【０２３９】
実施例１０４
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４７０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８９分
【０２４０】
実施例１０５
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０１分
【０２４１】
実施例１０６
６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７８分
【０２４２】
実施例１０７
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８０分
【０２４３】
実施例１０８
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４５６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８６分
【０２４４】
実施例１０９
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４９４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分
【０２４５】
実施例１１０
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９８分
【０２４６】
実施例１１１
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分
【０２４７】
実施例１１２
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）３.１６分
【０２４８】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２４９】
実施例１１３
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）３.１１分
【０２５０】
実施例１１４
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９６分
【０２５１】
実施例１１５
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０９分
【０２５２】
実施例１１６
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２０分
【０２５３】
実施例１１７
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６分
【０２５４】
実施例１１８
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２８分
【０２５５】
実施例１１９
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]−２−メチルプロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３６分
【０２５６】
実施例１２０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１０分
【０２５７】
実施例１２１
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分
【０２５８】
実施例１２２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体１０６（０.０５ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を添加した。２時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮して、油状物として(３Ｓ)−３−アミノ−１−[２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]ピロリジン−２−オン（０.０７１ｇ）を得た。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４.８μｌ）および６−クロロ−ナフチル−２−スルホニルクロリド1（０.０３６ｇ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配させた。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトンで溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.０３０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７９分
【０２５９】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２６０】
実施例１２３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ４７３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６７分
【０２６１】
実施例１２４
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９４分
【０２６２】
実施例１２５
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分
【０２６３】
実施例１２６
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分
【０２６４】
実施例１２７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分
【０２６５】
実施例１２８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７３分
【０２６６】
実施例１２９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分
【０２６７】
実施例１３０
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−２−(５−クロロ−２−チエニル)エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７１.５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６３分
【０２６８】
実施例１３１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２６分
【０２６９】
実施例１３２
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５９分
【０２７０】
実施例１３３
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド
実施例１０７（０.１０ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を炭酸セシウム（０.０９２ｇ）およびブロモアセトアミド（０.０３９ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機層を水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製物質を得、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いて精製して白色粉末として標記化合物（０.０３８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.６６分
【０２７１】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２７２】
実施例１３４
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル）エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７６分
【０２７３】
実施例１３５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
乾燥メタノール（５ｍｌ）に懸濁した実施例１１２（０.１６３ｇ）を水素化ホウ素ナトリウム（０.０２８ｇ）で処理し、該混合物を窒素下にて周囲温度で９０分間撹拌した。該反応を水３滴でクエンチし、減圧濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮してベージュ色の泡沫状固体として標記化合物（０.１４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.００分
【０２７４】
実施例１３６
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６５分
【０２７５】
実施例８９と類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２７６】
実施例１３７
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１０分
【０２７７】
実施例１３８
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６
【０２７８】
実施例１３９
（Ａ）２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミドおよび（Ｂ）２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｚ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド
実施例１６および２−ブロモアセトアミド、ならびに実施例４０を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
実施例Ａ
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１３分
実施例Ｂ
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０９分
【０２７９】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２８０】
実施例１４０
２−｛(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−[(Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミノ｝−アセトアミド・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６３７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２１分
【０２８１】
実施例１４１
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド
中間体１６および中間体１４６、ならびに実施例１を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３６分
【０２８２】
実施例１４２
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
実施例１４および２−ブロモアセトアミド、ならびに実施例４０を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４４分
【０２８３】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２８４】
実施例１４３
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[２−(５−クロロチエン−２−イル)エチル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３６分
【０２８５】
実施例１４４
２−アミノ−Ｎ−(｛１−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロフェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６０５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.５２分
【０２８６】
中間体１
(２Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)アニリン（０.０６１ｇ）の窒素下での室温の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液にトリメチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中２.０Ｍ溶液；０.２２４ｍｌ）を約１０分間にわたって滴下した。生じた溶液を室温でさらに１５分間撹拌した後、(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ホモセリン（０.０６０ｇ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した後、０.５Ｎ塩酸水溶液の添加によりクエンチした。分取した有機層を食塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物を１０ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；５％〜６０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配液で溶離）を用いて精製して標記化合物（０.０２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３８
【０２８７】
中間体２
（３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０２３ｇ）の窒素下で室温の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０２８ｍｌ）で処理し、該溶液を５分間撹拌した。次いで、該溶液を(２Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.０２９ｇ）の窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。生じた溶液を室温に加温し、次いで、さらに１８時間撹拌した。該反応を窒素流下にて蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、疎水性フリットで濾過し、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物を、４ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチルの３：１から１：１まで増加する勾配液で１５分間にわたって溶離）を用いて精製して標記化合物（０.０２６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０
【０２８８】
中間体３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−２−オン
(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.０２６ｇ）を室温にてＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１、１ｍｌ）で処理し、該溶液を１時間熟成させ、次いで、窒素流下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノールに再溶解させ、予備平衡化したＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（１ｇ）に負荷した。非塩基性成分をメタノールで溶離し、所望のアミンを５％アンモニア：メタノールで溶離した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物（０.００７４ｇ）を得た。
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３８分
【０２８９】
中間体４
(２Ｓ)−１−(｛[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イルアミン（０.３１８ｇ）の窒素下で室温での無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をトリメチルアルミニウムの溶液（ヘプタン中２.０Ｍ溶液；０.６ｍｌ）で約１０分間にわたって滴下処理した。生じた溶液を室温でさらに１５分間撹拌した後、(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ホモセリン（０.２００ｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した後、塩酸水溶液（１Ｎ、４ｍｌ）を添加することによりクエンチした。分取した有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を３５ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチルの２：１から１：２まで増加する勾配液で２０分間にわたって溶離）を用いて精製して無色のガラス状物として標記化合物（０.２０３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６６
【０２９０】
中間体５
(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.１２８ｇ）の窒素下で室温での無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１９８ｍｌ）で処理し、該溶液を５分間撹拌した。次いで、この溶液を(２Ｓ)−１−(｛[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.２００ｇ）の窒素下にて０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下した。生じた溶液を室温に加温し、次いで、さらに２８時間撹拌した。該反応を減圧濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、薄黄色ガム状物として標記化合物（０.３００ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４９
この物質の一部をＳＰＥ（シリカ；３０〜４０％シクロヘキサン：酢酸エチルの勾配液で２１分間にわたって溶離）を用いて精製して、無色のガム状物として標記化合物の純粋な試料を得た。
【０２９１】
中間体６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン
未精製の(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１５０ｇ）を室温でトリフルオロ酢酸−ＤＣＭ（１：１、１ｍｌ）で処理し、該溶液を１時間熟成させ、次いで、減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に再溶解し、予備平衡化したＳＣＸ ＳＰＥカートリッジに負荷した。非塩基性成分をメタノールで溶離し、所望のアミンを５％アンモニア／メタノールで溶離した。溶媒を減圧濃縮して白色固体として標記化合物（０.０４２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４８
【０２９２】
中間体７
１−ブロモ−２−(メチルスルホニル)ベンゼン
２−ブロモチオアニソール（６.０ｇ）をＤＣＭ（２３４ｍｌ）に溶解し、氷／塩浴中にて−５℃で窒素下にて撹拌した。温度を−５℃〜０℃の間に維持しながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（２２.８ｇ）を滴下した。添加終了後、該反応混合物を周囲温度に加温し、４.５時間撹拌した。該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を４０−６０石油エーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、３０℃で真空乾燥させて、白色固体として標記化合物（７.５８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３７
【０２９３】
中間体８
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(５−ヨードピリジン−２−イル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
２−アミノ−５−ヨードピリジン（２０ｇ）の窒素下で０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液にトリメチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中２Ｍ、４５.１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物をさらに１時間撹拌した（１０℃に加温）。(Ｓ)−Ｎ−(tert)ブトキシカルボニル)ホモセリン（１５.１ｇ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中冷溶液（０℃）に滴下した。得られた溶液を１時間にわたって周囲温度に加温した。さらに２６時間撹拌した後、該反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、フッ化ナトリウム（１５.２ｇ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、水（４.８７ｍｌ）を滴下した。０℃でさらに１０分間、次いで、周囲温度で３０分間、強く撹拌した後、該混合物をＣｅｌｉｔｅTMで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を減圧濃縮して、粗製生成物を得、これを逆相ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；１０％〜１００％アセトニトリル：水で溶離）により精製して白色固体として標記化合物（１２.７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ９.１０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.１７（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.９６（１Ｈ，ｄｄ）、５.７５（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、４.５５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｍ）、２.１５−１.９０（２Ｈ，２ｘｍ）、１.４５（９Ｈ，s）ｐｐｍ。
【０２９４】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２９５】
中間体９
(１Ｓ)−１−｛[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３９
【０２９６】
中間体１０
(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（８.９ｇ）の窒素下で０℃での無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（９.６１ｍｌ）、次いで、中間体８（１２.５ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過した。有機相を減圧濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（５：２から２：１）で溶離）により精製して白色固体として標記化合物（１２.５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄｄ）、５.１５（１Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｂｒ.ｍ）、４.２０−３.８０（２Ｈ，２ｘｍ）、２.７３−１.９７（２Ｈ，２ｘｍ）、１.６０（９Ｈ，s）ｐｐｍ。
【０２９７】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２９８】
中間体１１
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２１
【０２９９】
中間体１２
(３Ｓ)−２−オキソ−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体８（１.０ｇ）を無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、周囲温度にて窒素下で撹拌した。酢酸カリウム（０.７３３ｇ）およびビス(ピナコラト)ジボロン（０.０６７ｇ）、次いで、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.０９ｇ）を添加し、該反応混合物を撹拌し、窒素下にて８０℃で５.５時間加熱した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、次いで、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を高真空下にて乾燥させて茶色の固体として標記化合物（１.４２ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（１：３））、Ｒｆ ０.４０。
【０３００】
中間体１３
(３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１２（１.４２ｇ）を無水ＤＭＥ（４０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。中間体７（１.０ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（２.４３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.２１３ｇ）を添加した。濃い茶色の反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を分取し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（１：７）で溶離）を用いて精製して黄色泡沫体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３２
【０３０１】
中間体１４
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン
中間体１３（０.４９ｇ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、窒素下にて氷浴中で撹拌した。該反応混合物にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで、周囲温度に加温し、２.５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノールからメタノール中２〜５％アンモニア水まで溶離）により精製して白色泡沫体として標記化合物（０.３１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３２
【０３０２】
中間体１５
(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（２.１０ｇ）、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチルイミダゾール（０.６８２ｇ）、無水炭酸カリウム（０.７３７ｇ）、８−ヒドロキシキノリン（０.０４７ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中懸濁液を周囲温度で窒素下にて撹拌した。ヨウ化銅(Ｉ)（０.０４５ｇ）を添加し、該反応混合物を１２２℃に加熱し、１７時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却した。１７％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１７％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ：メタノール（９：１）で溶離）を用いて精製して、濃い茶色の油状物として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（６５：３０：５））Ｒｆ ０.７
【０３０３】
中間体１６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン
中間体１５（１.７５ｇ）をＤＣＭ（１１ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ）を添加し、該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノール：アンモニア水（５０：１、次いで、１９：１）で溶離）を用いて精製し、次いで、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ：メタノール（９：１）で溶離）を用いて精製して茶色の油状物として標記化合物（０.６７９ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（６５：３０：５））Ｒｆ ０.４０
【０３０４】
中間体１７
ジ(tert−ブチル)(２−ブロモフェニル)スルホニルイミドジカーボネート
１−ブロモベンゼンスルホンアミド（１５.４０ｇ）を無水アセトニトリル（３００ｍｌ）に部分溶解し、窒素下にて周囲温度で撹拌した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル（６８ｇ）を数回に分けて添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（３.３０ｇ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル（３４.０ｇ）を数回に分けて添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（２.５５ｇ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を、フラッシュバキュームクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（３：１）で溶離）を用いて精製して黄色固体として標記化合物（１７.３ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（３：１））、Ｒｆ ０.３２。
【０３０５】
中間体１８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（２.０ｇ）を無水ＤＭＦ（２３ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。酢酸カリウム（１.４１ｇ）およびビス(ピナコラト)ジボロン（１.２９ｇ）、次いで、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.１７３ｇ）を添加し、該反応混合物を撹拌し、窒素下にて８０℃で５時間加熱した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、次いで、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、高真空下にて乾燥させて茶色の固体として標記化合物（２.８ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（１：３））、Ｒｆ ０.３０。
【０３０６】
中間体１９
ジ(tert−ブチル)(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニルイミドジカーボネート
中間体１８（２.５ｇ）を無水ＤＭＥ（７０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。中間体１７（２.５８ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（４.１１ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.３６ｇ）を添加した。濃い茶色の反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を分取し、酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（１：３）で溶離）を用いて精製してクリーム色の泡沫体として標記化合物（０.５３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５１
【０３０７】
中間体２０
ジ(tert−ブチル)｛４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル｝スルホニルイミドジカーボネート
中間体１９（０.５３ｇ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、該反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノール、メタノール：アンモニア水（５０：１、１９：１）で溶離）を用いて精製してクリーム色の泡沫体として標記化合物（０.２８７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５０
【０３０８】
中間体２１
(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
粗製中間体１２（０.１２８ｇ）の乾燥エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）中溶液を１−ヨード−２−ニトロベンゼン（０.０９５ｇ）、炭酸カリウム（０.２１９ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（０.０１８ｇ）で順次処理した。該混合物を窒素下にて６時間８０℃に加熱した。得られた黒色懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の茶色のガム状物を得た。このガム状固体を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１から１：１まで）で溶離）を用いて精製して、薄黄色ガム状物として標記化合物（０.０９５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９９
【０３０９】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０３１０】
中間体２２
(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１６
【０３１１】
中間体２３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体２１（０.０９５ｇ）を０℃の４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）中にて１時間撹拌し、次いで、１８時間にわたって室温に加温した。得られた薄黄色懸濁液を減圧濃縮して、黄色粉末として標記化合物（０.０８１ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９９
【０３１２】
類似の化学および中間体２２を用いて、以下の化合物を製造した：
【０３１３】
中間体２４
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１６
【０３１４】
中間体２５
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０（０.１５ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル：水（１５ｍｌ、２：１）中溶液を、炭酸ナトリウム（０.１０３ｇ）、フェニルボロン酸（０.０５４ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０１５ｇ）で順次処理した。薄黄色溶液を８０℃に５時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の橙色の残留物を得、これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離）を用いて精製して白色粉末として標記化合物（０.１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５４
【０３１５】
中間体２６
１−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン
２−ブロモフェノール（１.０ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１.２ｇ）で処理し、次いで、２−ブロモプロパン（０.７１１ｇ）で処理した。該混合物を６０℃に１８時間加熱した。冷却した反応を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配させ、分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して無色の油状物として標記化合物（１.１８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １.３８（ｄ，６Ｈ）、４.５５（septet，１Ｈ）、６.８２（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１６】
中間体２７
(２−ブロモフェニル)スルホニルカルバミド酸tert−ブチル
アンモニア水溶液（５０ｍｌ）を２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５.０ｇ）の５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、残留物を水と一緒にトリチュレートした。該固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁した。４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.２５ｇ）およびトリエチルアミン（３.２ｍｌ）を添加し、次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.８ｇ）を添加し、該溶液を周囲温度で１時間撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸、水で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶媒を減圧除去して白色粉末として標記化合物（５.８ｇ）を得た。
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分
【０３１７】
中間体２８
(２−ブロモフェニル)スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２７（１.０ｇ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（０.１４ｇ）で滴下処理した。該混合物を４５分間撹拌した後、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（０.６３ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該反応を室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた白色懸濁液を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配させた。分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して薄黄色油状物として粗製物質を得た。これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１および４：１）で溶離）を用いて精製して薄黄色油状物として標記化合物（１.２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
【０３１８】
中間体２９
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−(２−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド（０.２ｇ）の０℃の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（０.１６７ｇ）で処理し、次いで、ヨードメタン（０.３４ｇ）で処理した。該混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を疎水性フリットにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から２：１まで）で溶離）を用いて精製して、白色固体として標記化合物（０.１９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６
【０３１９】
中間体３０
(２−ブロモフェニル)スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体２７（１.０ｇ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（０.１４ｇ）で滴下処理した。該混合物を４５分間撹拌した後、ヨードメタン（１.２７ｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から２：１まで）で溶離）を用いて精製して白色固体として標記化合物（０.５６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値 ＭＮＨ4+ ３６９
【０３２０】
この反応からの副生成物は以下の化合物であった：
中間体３１
２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６
【０３２１】
中間体３２
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−(２−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド、および中間体２８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値 ＭＮＨ4+ ３９９
【０３２２】
中間体３３
１−ブロモ−２−tert−ブチルベンゼン
三臭化リン（０.４７ｍｌ）を入れた冷フラスコに臭素（０.２５ｍｌ）を滴下した。これに２−tert−ブチルフェノール（３ｇ）を添加し、該混合物を２３０℃に２.５時間加熱した。冷却した反応をジエチルエーテルと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。分取した有機層を２Ｎ水酸化カリウムで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製の橙色の油状物を得た。該残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１）で溶離）を用いて精製して無色の油状物として標記化合物（０.５４ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １.５０（ｓ，９Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２３】
中間体３４
(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
１−ヨード−２−ニトロベンゼン、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１６
【０３２４】
中間体３５
(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体２９、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ３９９
【０３２５】
中間体３６
(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２８、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ６９７
【０３２６】
中間体３７
(３Ｓ)−１−｛５−[２−((メチルスルホニル)｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝アミノ)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体３２、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７７
【０３２７】
中間体３８
(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
１−ヨード−２−ニトロベンゼン、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１０
【０３２８】
中間体３９
(３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０、および中間体２５について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２２
【０３２９】
中間体４０
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２５
【０３３０】
中間体４１
(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ブロモベンゾニトリル、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７９
【０３３１】
中間体４２
[２−(６−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル)フェニル]スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２８、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６３
【０３３２】
中間体４３
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体３１、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１
【０３３３】
中間体４４
[２−(６−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル)フェニル]スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体３０、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４７
【０３３４】
中間体４５
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体２９、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１
【０３３５】
中間体４６
(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体２６、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１
【０３３６】
中間体４７
４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド・塩酸塩
中間体３５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ３６２
【０３３７】
中間体４８
４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド・塩酸塩
中間体３６、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ３６７
【０３３８】
中間体４９
Ｎ−(２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体３７、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４６
【０３３９】
中間体５０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体３９、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４６
【０３４０】
中間体５１
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体３８、および中間体２３について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２２
【０３４１】
中間体５２
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
中間体４０、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２５
【０３４２】
中間体５３
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル・塩酸塩
中間体４１、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７９
【０３４３】
中間体５４
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４２、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３３
【０３４４】
中間体５５
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４３、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１
【０３４５】
中間体５６
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４４、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４７
【０３４６】
中間体５７
Ｎ−(２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝フェニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１
【０３４７】
中間体５８
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体１３、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３２
【０３４８】
中間体５９
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体４６、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１２
【０３４９】
中間体６０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−オン
中間体２５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２５４
【０３５０】
中間体６１
[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−３−カルバミド酸tert−ブチルエステル
中間体８について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７９
【０３５１】
中間体６２
[(Ｓ)−１−(ブロモ−チアゾール−２−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル
中間体６１、および中間体１０について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６２
【０３５２】
中間体６３
(Ｓ)−３−アミノ−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体６２、および中間体２３について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６２
【０３５３】
中間体６４
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
中間体６３、および実施例１について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２６
【０３５４】
中間体６５
２−(５−クロロチエン−２−イル)−１,３−チアゾール
２−ブロモチアゾール（０.３２５ｇ）および５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（０.３２２ｇ）の窒素下でのＤＭＥ（１０ｍｌ）中混合物に、炭酸ナトリウム（０.５４６ｇ）の水（１０ｍｌ）中溶液、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)−クロロホルム付加物（０.０５１ｇ）、およびトリスフェニルホスフィン（０.０５２ｇ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を窒素下にて８０℃で１８時間加熱し、減圧濃縮した。生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１から９：１まで））を用いて部分的に精製して、不純物を含む標記中間体の試料を得た。一部分（０.０８８ｇ）を、分取ＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、厚さ１ｍｍのＷｈａｔｍａｎ ＰＫ６Ｆ ＳｉＯ2 ６０Ａプレート；シクロヘキサン：酢酸エチル（１：９）で２回溶離）によりさらに精製して、オフホワイト色の固体として純粋な標記中間体のバッチ（０.０５８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２０２
【０３５５】
中間体６６
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ1−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)−Ｌ−ホモセリンアミド
２−フルオロ−４−ブロモアニリン、および中間体８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９１
【０３５６】
中間体６７
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体６６、および中間体１１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７３
【０３５７】
中間体６８
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
ジオキサン中４Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を中間体１１（５.２３ｇ）に添加し、室温で４５分間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル中にてトリチュレートした。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色固体として標記化合物（３.７９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２１
【０３５８】
類似の化学および中間体６７を用いて、以下の化合物を製造した：
【０３５９】
中間体６９
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７３
【０３６０】
中間体７０
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体６８、および実施例１を製造するために記載された合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５
【０３６１】
類似の化学および中間体６９を用いて、以下の化合物を製造した：
【０３６２】
中間体７１
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７
【０３６３】
中間体７２
(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（０.４２０ｇ）、Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン（０.３２７ｇ）および炭酸カリウム（０.３４５ｇ）の、真空／窒素サイクルで４回脱ガスした窒素下でのジメチルスルホキシド（２.５ｍｌ）中混合物にヨウ化銅(Ｉ)を添加した。該混合物を、同方法を用いて再度４回脱ガスし、次いで、１２３℃で１８時間加熱した。４５℃に冷却した後、１７％水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、１０％クエン酸中に抽出した。この溶液を２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して黄褐色の泡沫体として標記化合物（０.３９０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１８
【０３６４】
中間体７３
４−プロピルピリジン−３−イルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（１５.４ｍｌ、ヘキサン中１.６２Ｍ）の窒素下での−９５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に３−ブロモ−４−プロピルピリジン（４.６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を−７８℃に加温し、５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（６.０ｇ）で滴下処理した。得られた懸濁液を室温に加温し、３０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）で処理した。該混合物を塩酸（２Ｎ、約１２ｍｌ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。（硫酸マグネシウムで）乾燥させた有機抽出物を減圧濃縮して薄黄色固体として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １６６
【０３６５】
中間体７４
(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８（０.０８４ｇ）、ＤＣＭとの１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)複合体（０.０１６ｍｇ）、酢酸カリウム（０.１３８ｇ）および２−クロロ−３−ブロモピリジン（０.０４６ｇ）の脱ガスしたジメトキシエタン（５ｍｌ）中混合物を窒素下にて８０℃で一夜加熱し、次いで、メタノールで希釈し、ＳＰＥ（ＳＣＸ−２）カラム（メタノールで溶離）に添加してオフホワイト色の固体として標記化合物（０.０６７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０６
【０３６６】
中間体７５
(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８および３−ブロモ−２−シアノピリジン、ならびに中間体７４について記載した合成方法を用いて、標記化合物（０.０５３ｇ）を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９７
【０３６７】
中間体７６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]ピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
中間体１１（０.４２０ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）の脱ガスしたジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を窒素で５分間パージした。３−クロロピリジン−４−イルボロン酸・六水和物（０.２４８ｇ）および脱ガスした０.５Ｍ炭酸ナトリウム（６ｍｌ）を添加した。生じた溶液を８５℃で３時間加熱した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥ（ＳＣＸ−２）カラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、１Ｎアンモニア／メタノールで溶離）に負荷して、(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.２６９ｇ）を得た。次いで、この物質をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。該溶液を減圧濃縮して茶色の油状物として標記化合物（０.２０５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０６
【０３６８】
中間体７７
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８および２−ブロモピリミジン、ならびに中間体７４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７２
【０３６９】
中間体７８
(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８（０.２５）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）、２,３−ジクロロピリジン（０.０７４ｇ）、２Ｍリン酸カリウム（０.５ｍｌ）およびトルエン（１.５ｍｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、（疎水性フリットを用いて）乾燥させた。粗製溶液をＳＰＥ（ＳＣＸ−２、メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）により精製して、茶色のガム状物として標記化合物（０.０８６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０６
【０３７０】
中間体７９
２−(５−クロロチエン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸エチル
メタンスルホン酸エチル（４.９７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を窒素下にて−７８℃のリチウムヘキサメチルジシリルアミンの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４２.０ｍｌ＋ＴＨＦ ２０ｍｌ）に滴下し、該溶液を３０分間撹拌した。２−アセチル−５−クロロチオフェン（６.７５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって添加し、温度を−７８℃で９０分間維持した。該反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを食塩水で洗浄し；（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製油状物を得、これをＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；エーテル−シクロヘキサン（１：３））により精製して、無色油状物として標記化合物（１０.９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ ６.７９（１Ｈ，ｄ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、４.２６（２Ｈ，ｍ）、４.１４（１Ｈ，ｓ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.５２（１Ｈ，ｄ）、１.８(３Ｈ，ｓ）、１.３６(３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０３７１】
中間体８０
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エン−１−スルホン酸エチル
中間体７９（１０.９ｇ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液を窒素下にて０℃に冷却し、これにメタンスルホン酸（１５.０ｍｌ）を滴下した。９０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、次いで、水および食塩水を添加した。層を分取し、水性層をＤＣＭで抽出し；有機フラクョンを合わせ、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。粗製混合物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；クロロホルムおよびシクロヘキサン中１５％tert−ブチルメチルエーテルで溶離）を用いて精製して白色結晶質固体として標記化合物（２.９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.１６（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、６.４７（１Ｈ，ｄ）、４.２６（２Ｈ，ｑ）、２.５０(３Ｈ，ｄ）、１.４２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０３７２】
中間体８１
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エン−１−スルホニルクロリド
中間体８０（２.９ｇ）の窒素下でのアセトン（１８０ｍｌ）中溶液にテトラブチルアンモニウムヨージド（４.０３ｇ）を添加し、該溶液を還流下にて１７時間加熱した。該溶液を冷却し、減圧濃縮して黄−茶色の固体を生成した。これを室温でオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中にて３.５時間撹拌した後、揮発物質を減圧濃縮し、残留物をトルエンと一緒に２回共蒸留した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン、およびシクロヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）で溶離）を用いて精製して、黄色の結晶質固体として標記化合物（２.１ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.３１（１Ｈ，ｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｑ）、２.６４（３Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
【０３７３】
中間体８２
(１Ｓ)−１−｛[(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
中間体８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５８
【０３７４】
以下の化合物を同様に製造した：
【０３７５】
中間体８３
(１Ｓ)−１−｛[(４−シアノ−２−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３８
【０３７６】
中間体８４
(１Ｓ)−１−｛[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６３
【０３７７】
中間体８５
(１Ｓ)−１−｛[(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５７
【０３７８】
中間体８６
(１Ｓ)−１−(｛[４−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４００
【０３７９】
中間体８７
(１Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３７
【０３８０】
中間体８８
(１Ｓ)−１−｛[(４−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ＝３５０
【０３８１】
中間体８９
(１Ｓ)−１−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)カルボニル]−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３４
【０３８２】
中間体９０
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(４−フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８６
【０３８３】
中間体９１
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−[(１,３−チアゾール−２−イルアミノ)カルボニル]プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０２
【０３８４】
中間体９２
(１Ｓ)−１−[(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)カルボニル]−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２
【０３８５】
中間体９３
(１Ｓ)−１−｛[(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９８
【０３８６】
中間体９４
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(ピラジン−２−イル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）ＲT ２.１２分
【０３８７】
中間体９５
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４０
【０３８８】
以下の化合物を同様に製造した：
【０３８９】
中間体９６
(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０
【０３９０】
中間体９７
(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４５
【０３９１】
中間体９８
(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２４０
【０３９２】
中間体１００
(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３３
【０３９３】
中間体１０１
(３Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２１７
【０３９４】
中間体１０２
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(４−フェノキシフェニル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２６９
【０３９５】
中間体１０３
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８４
【０３９６】
中間体１０４
(３Ｓ)−１−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３４
【０３９７】
中間体１０５
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ブロモプロペン（０.１８ｍｌ）の窒素下にて−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、０.８６ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物をさらに１５分間撹拌した後、塩化亜鉛の溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、２.１４ｍｌ）をゆっくりと添加した。生じた溶液を窒素下にて−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、中間体１１（０.３００ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（０.０６０ｇ）の−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３.５ｍｌ）中溶液に添加した。該反応混合物を周囲温度に加温し、さらに２０時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。有機相を減圧濃縮し、得られた粗製生成物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１から２：１まで）で溶離）、次いで、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製してオフホワイト色の固体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分
【０３９８】
中間体１０６
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（０.４２０ｇ）、１Ｈ−イミダゾール（０.０６８ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.００４８ｇ）、リン酸カリウム（０.４４６ｇ）およびトランスジアミノシクロヘキサンのジオキサン（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて１１０℃で４３時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥカラム（ＤＣＭ、メタノール、最後に０.５Ｍアンモニア／メタノールで溶離）に負荷して、不純物を含む標記化合物の試料を得た。ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、クロロホルム、ジエチルエーテルで溶離）にてさらに精製して白色固体として標記化合物（０.０５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.１７分
【０３９９】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４００】
中間体１０７
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７５
【０４０１】
中間体１０８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１
【０４０２】
中間体１０９
(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７９
【０４０３】
中間体１１０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０４
【０４０４】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４０５】
実施例１１１
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２４０
【０４０６】
実施例１１２
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンゾニトリル・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２２０
【０４０７】
中間体１１３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)ピロリジン−２−オン
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３５
【０４０８】
中間体１１４
４−Ｎ−(３Ｓ)−３−アミノ−１−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １７９
【０４０９】
中間体１１５
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)ピロリジン−２−オン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２８８ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.４５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて室温で５分間撹拌した。次いで、この溶液を、(１Ｓ)−１−｛[(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.３７９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に滴下し、周囲温度で２０時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、クリーム色がかった白色の固体（１.０９ｇ）を得、これをＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）（９ｍｌ）で処理した。室温で３.５時間放置した後、該反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。ＤＣＭで抽出して薄茶色の油状物（０.９１３ｇ）を得た。この粗製生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（メタノールおよび濃アンモニア水／メタノール（１：９）で溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.２５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８０
【０４１０】
中間体１１６
４−Ｎ(３Ｓ)−３−アミノ−１−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １７９
【０４１１】
中間体１１７
(３Ｓ)−１−｛４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−２−フルオロフェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.６ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｎ）（３.５６ｍｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（０.０６ｇ）で処理した。該混合物に一酸化炭素ガスを１０分間通気し、次いで、該反応を正の一酸化炭素圧下にて８０℃に１８時間加熱した。冷却した反応を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製物質を得、これを最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したシリカ相ＳＰＥ（シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１、５：２）および純粋な酢酸エチルで溶離）に負荷して白色粉末として標記化合物（０.１８８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６６
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４１２】
中間体１１８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９２
【０４１３】
中間体１１９
(３Ｓ)−１−[５−(アミノカルボニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２１
【０４１４】
中間体１２０
ジ(tert−ブチル)(３Ｓ)−１−[４−(アミノカルボニル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルイミドジカーボネート
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３８
【０４１５】
中間体１２１
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２
【０４１６】
中間体１２２
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−｛[イソプロピル(メチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９４
【０４１７】
中間体１２３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]ピロリジン−２−オン
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９２
【０４１８】
中間体１２４
６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド・塩酸塩
この物質を粗製形態で合成シーケンスの次工程に用いた。
【０４１９】
中間体１２５
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド・塩酸塩
この物質を粗製形態で合成シーケンスの次工程に用いた。
【０４２０】
中間体１２６
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２５２
【０４２１】
中間体１２７
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６
【０４２２】
中間体１２８
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９４
【０４２３】
中間体１２９
ジ(tert−ブチル)（３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルイミドジカーボネート
０℃の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁した(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（１.０ｇ）を乾燥アセトニトリル（２.５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５７１ｇ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.０５ｇ）で処理した。該反応を窒素下にて周囲温度に加温し、３.５時間撹拌した。該混合物にさらに乾燥アセトニトリル（２.５ｍｌ）中ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５７１ｇ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.０５ｇ）を添加し、窒素下にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機層を水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から９：１まで）で溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.９９１ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値 ＭＨ+ ５２１
【０４２４】
中間体１３０
(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（１.０５ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中脱ガス溶液を、炭酸ナトリウム（０.４２ｇ）、トリエチルアミン(０.６７ｍｌ）、ブチルビニルエーテル（１.６２ｍｌ）、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（０.１２４ｇ）および酢酸パラジウム(II)（０.０３４ｇ）で順次処理した。該混合物を窒素下にて８０℃に７時間加熱し、冷却し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残留物を０.１％ギ酸：水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）で処理した。該混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）から純粋な酢酸エチルまでで溶離）に負荷して黄色粉末として標記化合物（０.３６２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３７
【０４２５】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４２６】
中間体１３１
(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０
【０４２７】
中間体１３２
(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−３−アミノピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３７
【０４２８】
中間体１３３
(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−３−アミノピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２２０
【０４２９】
中間体１３４
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(１−ブロモエチル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド（実施例１３５）（０.１４９ｇ）の０℃での乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液を四臭化炭素（０.１３６ｇ）で処理し、５分間撹拌した。該混合物にトリフェニルホスフィン（０.１０６ｇ）を数回に分けて添加し、該反応を０℃で２時間撹拌した後、さらに四臭化炭素（０.１３６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.１０６ｇ）を添加した。該反応を周囲温度まで加温し、窒素下にて１８時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮して少量にして、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１から２：１まで）で溶離）に負荷してベージュ色の固体として標記化合物（０.０９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０６
【０４３０】
中間体１３５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛４−[１−(ジホルミルアミノ)エチル]−２−フルオロフェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
中間体１３４（０.０９ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液を、ナトリウムジホルムアミド（０.０１９ｇ）で処理し、次いで、窒素下にて５０℃に３.５時間加熱した。該反応を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、再度減圧濃縮して橙色のガム状物として標記化合物（０.０７５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値： ＭＨ- ４９８
【０４３１】
中間体１３６
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソプロピルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.３２９ｇ）のエチルアルコール（４ｍｌ）中溶液を乾燥アセトン（０.１１８ｍｌ）およびチタニウム(IV)イソプロポキシド（０.１０６ｍｌ）で処理し、該混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０２７ｇ）を数回に分けて添加し、該反応をさらに３時間撹拌した後、３５％アンモニア水（１ｍｌ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質を最少量のＤＣＭ中に取り、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１から１：２）で溶離）に負荷して黄色粉末として標記化合物（０.０８０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２
【０４３２】
中間体１３７
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソブチリルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１３３ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、該混合物を、塩・氷浴を用いて０℃に冷却した。２−メチルプロパノイルクロリド（０.０４１ｍｌ）を滴下し、該混合物を４時間放置し、次いで、減圧濃縮して白色固体を得た。該固体を、ＳＰＥ（シリカ上ベンゼンスルホン酸；メタノール溶離）により精製して白色固体として標記化合物（０.０８６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８０
【０４３３】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４３４】
中間体１３８
(３Ｓ)−１−[４−(アセチルアミノ)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２
【０４３５】
中間体１３９
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(プロピオニルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６６.２
【０４３６】
中間体１４０
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
９８％ギ酸（０.３４４ｍｌ）を０℃の無水酢酸（０.７１８ｍｌ）に添加した。該混合物を６０℃に２時間加熱し、周囲温度に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）で希釈した。該反応を再度０℃に冷却し、(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソプロピルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液で滴下処理した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去して桃色のガム状物として標記化合物（０.１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ２９７
【０４３７】
中間体１４１
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソブチリルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.０８６ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩／氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化アセチル（１ｍｌ）を滴下し、該混合物を室温に加温した。該混合物を１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にて濃縮して透明なガム状物として標記化合物（０.０６３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８０
【０４３８】
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０４３９】
中間体１４２
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２５２.２
【０４４０】
中間体１４３
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６
【０４４１】
中間体１４４
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル(イソプロピル)ホルムアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９７
【０４４２】
中間体１４５
２−(２−ブロモエチル)−５−クロロチオフェン
２−(５−クロロ−２−チエニル)−エタノール*（１２.２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１.４ｇ）の０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に四臭化炭素（２７.５ｇ）を添加した。該反応を５℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２.５時間撹拌した。エーテルを添加し、次いで、該反応を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：ＤＣＭ（８：１）で溶離）により精製して油状物として標記化合物（１５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８ Ｈｚ）、３.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８ Ｈｚ）、６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４ Ｈｚ）、６.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４Ｈｚ）ｐｐｍ。
* Schick et al., J.Amer. Chem. Soc., 70, 1948, 1646。
【０４４３】
中間体１４６
２−(５−クロロチエン−２−イル)エタンスルホニルクロリド
中間体１４５（１４ｇ）のアセトン（１２５ｍｌ）中撹拌溶液に亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１２５ｍｌ中１０.５ｇ）を添加した。該反応を還流下にて１８時間加熱し、次いで、濃縮して桃色の固体を得、これを５０℃で１８時間真空乾燥させた。該塩のオキシ塩化リン（９０ｍｌ）中懸濁液を１５０℃で２.５時間加熱した。該反応を濃縮し、生じた残留物にＤＣＭおよび水を添加した。有機部分を回収し、濃縮し、生じた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル：トルエン（７：３）で溶離）により精製して茶色の油状物として標記化合物（１２.４７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｍ）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４ Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４４４】
中間体１４７
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体９５（２.５０ｇ）のエタノール（２２０ｍｌ）中溶液を真空下にて１０％パラジウム−炭（１.５４ｇ、５０％ wet）に添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、ＣｅｌｉｔTMで濾過し、エタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させて、灰色の泡沫体を得、これを、ＳＰＥ −ＳＣＸ（メタノール中１０％ ０.８８（比重量）アンモニア水で溶離）により精製して白色泡沫体として標記化合物（１.９８５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１０
【０４４５】
中間体１４８
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１４７（０.１ｇ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を窒素下にて０℃に冷却し、無水ピリジン（０.０６ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.０３ｍｌ）で順次処理し、次いで、０℃で２時間撹拌した（この間に溶液の色が変化することに気を付ける：透明−黄色−橙色−桃色）。該溶液を室温に加温し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。黄色の有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素下にて蒸発させて桃色の固体を得、これを、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、次いで、酢酸エチルで溶離）により精製して白色固体として標記化合物（０.０６８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８８
【０４４６】
中間体１４９
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体１４８（０.０６６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を塩化アセチル（０.５ｍｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて６時間撹拌し、次いで、４８時間放置した。該溶液を減圧下にて蒸発させて白色泡沫体を得、これを、ＳＰＥ（Ｃ１８；水で溶離）を用いて精製して、白色泡沫体として当該塩酸塩（０.０５５ｇ）を得た。該塩酸塩を、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ：メタノール：０.８８（ＳＧ）アンモニア水（１００：１０：１）で溶離）に負荷して透明なガラス状物として標記化合物（０.０３３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８８
【０４４７】
参考文献
１．Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl. (2000), WO 0039092．
【０４４８】
第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ（１）
本発明の化合物（実施例２、１９、２０、２１、２２、２３、５２、７３、８３、８５、８９、９０、１０２、１０５、１２３、１２４、１２５、１２７）を、色素原基質としてＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを使用して、色素生産性アッセイにおいてヒト第Ｘａ因子を阻害する能力によりインビトロで測定したそれらの第Ｘａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒト第Ｘａ因子（最終濃度０.００１５Ｕ.ｍｌ-1）を含有する、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2からなるバッファー（ｐＨ ７.４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度２００μＭ）。３０分後にダイズトリプシン阻害剤またはＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＢｉｏＴｅｋ ＥＬ３４０またはＴｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して、４０５ｎｍでの吸光度をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ50値を得た。
【０４４９】
第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ（２)
本発明の残りの化合物の全てを、蛍光発生的基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ１１０、ビス−(ＣＢＺ−グリシリルグリシリル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒト第Ｘａ因子を阻害する能力により測定したそれらの第Ｘａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒト第Ｘａ因子（最終濃度０.０００３Ｕ.ｍｌ-1）を含有する、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮaＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2からなるバッファー（ｐＨ７.４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後にＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光と共に蛍光をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ50値を得た。
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ ＝ ＩＣ50／(１ ＋ [基質]／Ｋｍ)
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ50値を１.６で割ることにより得ることができる。
【０４５０】
上記した第Ｘａ因子についてのインビトロアッセイの１つにより試験した合成実施例の化合物の全てが阻害活性を示した。
好ましくは、化合物は１μＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５７、５８、６０、６１、６３、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）。より好ましくは、化合物は２００ｎＭ未満のＫｉ値を有し（実施例１、２、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５７、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１２、１１３、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）、さらにより好ましくは、化合物は２０ｎＭ未満のＫｉ値を有し（実施例１、２、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５３、５５、５７、６２、６４、７０、７２、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９１、９２、９３、９５、９６、９７、１００、１０４、１０７、１１０、１１２、１２０、１２１、１２２、１２８、１２９、１３２、１３３、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）、最も好ましくは、化合物は１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３６、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、５７、６２、６４、７５、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８５、８７、９１、９２、９３、９７、１００、１０４、１０７、１０９、１１０、１１２、１２０、１２２、１２８、１２９、１３３、１３４、１３６、���３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）。
【０４５１】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０.３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離して血漿を得る。
電磁ボールベアリングを入れたプラスチックキュベット中にて３７℃でＰＴ試験を行う。クエン酸処理した血漿５０μＬ、および、所望の最終濃度の７倍の濃度の、対照用の２.８％ＤＭＳＯ ２５μＬまたは試験化合物２５μＬ（ＤＭＳＯに溶解し、水および２.８％ＤＭＳＯで希釈してアッセイにおいて最終的に０.４％ＤＭＳＯを得る）を各キュベットにピペットで入れる。この混合物を３７℃で１分間インキュベートした後、トロンボプラスチン混合物（凍結乾燥ウサギトロンボプラスチンおよび塩化カルシウムを含んでおり、製造者［Sigma］の使用説明書に従って蒸留水中にて復元する）１００μＬを添加した。トロンボプラスチン混合物の添加時にタイマーを自動的にスタートさせ、血漿が凝固するまで続ける。凝固までの時間を記録した（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。
【０４５２】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法−試験２
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０.３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００ｘｇで２０分間遠心分離して血漿を得る。
プラスチックカセット中にて３７℃で、ＭＣＡ２１０ Ｍｉｃｒｏｓａｍｐｌｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Bio/Data Corporation）を使用してＰＴ試験を行う。アッセイに関して、（１０％ＤＭＳＯ中１ｍＭ原液および血漿から調製した）０.１〜１００μＭの範囲の濃度の試験化合物を含有する血漿２５μｌおよびＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ（Dade Berhing）２５μｌを自動的にカセット中に注入する。Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓの添加後、装置で測定し、凝固までの時間を記録する（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。
【０４５３】
一般的な精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３.３ｃｍ×４.６ｍｍ ＩＤ）にて、水中の０.１％ＨＣＯ2Ｈおよび０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％アセトニトリルおよび０.０５％ＨＣＯ2Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、流速３ｍｌ／分で、０−０.７分：０％Ｂ；０.７−４.２分：０→１００％Ｂ；４.２−５.３分：１００％Ｂ；５.３−５.５分：１００→０％Ｂの勾配溶離（系１）を使用して溶離して分析ＨＰＬＣを行った。Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅでＭＨ+およびＭ(ＮＨ4)+分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化法［ＥＳ−ｖｅで(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得る］を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０４５４】
外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して1Ｈ ｎｍｒスペクトルを記録した。
【０４５５】
ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィーは、Dyax Corporationにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）、およびＫＰＳｉｌでプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。
【０４５６】
質量指定オートプレップは、水中の０.１％ＨＣＯ2Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０.５％ＨＣＯ2Ｈ）を用いて、流速８ｍｌ・分-1で、０−１.０分：５％Ｂ；１.０−８.０分：５→３０％Ｂ；８.０−８.９分：３０％Ｂ；８.９−９.０分：３０→９５％Ｂ；９.０−９.９分：９５％Ｂ；９.９−１０分：９５→０％Ｂの勾配溶離条件（系２）を使用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ ｉ.ｄ.）にて高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法を意味する。目的の質量の検出時にＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒによりＧｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクターを始動させた。
【０４５７】
疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている管での濾過を意味する。
【０４５８】
ＳＰＥ（固相抽出法）は、International Sorbent Technology Ltd.により販売されているカートリッジを意味する。
【０４５９】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０ 254でコーティングされたMerckにより販売されているＴＬＣプレートの使用を意味する。
【国際調査報告】
2005519885.tif 000064
2005519885.tif 000065
2005519885.tif 000066