(57)【要約】【課題】メラノコルチン受容体特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒのモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物の提供。【解決手段】式【化１】2005511475.tif 000112（式中、Ｅは【化２】2005511475.tif 000113またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｇは、Ｃ２−６アルケニル、Ａ３−アリール、−ＯＲ１８、ヘテロアリール、Ａ１−シアノ、Ａ２−ＯＲ１７、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１ＣＯ２Ｒ１８、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及びＡ１−ＳＲ１８から選ばれる新規な側鎖か；またはｙが０のときかまたはＷがＮＨＲ２２ではないとき、Ｇは、Ａ１−ヘテロシクロであり、但しＡ１は、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンでありそしてＡ３はＣ２−６アルケニレンであり；Ｗは、明細書で規定されたような−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２４、アミジノ、グアニジノ、またはヘテロアリール、ヘテロシクロまたはＣ３−７シクロアルキルから選ばれ、そしてＸ及びＲ１−Ｒ２４は明細書に規定された通りである）を有することを特徴とする化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
2005511475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005511475.tif 000099
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；または所望により１−３個のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであるか；またはＲ１は、Ｒ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４であって、但しＥ１は
【化２】
2005511475.tif 000100
であり；Ｅ２は
【化３】
2005511475.tif 000101
であり；Ｅ３は
【化４】
2005511475.tif 000102
であり；そしてＥ４は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｇは、Ｃ２−６アルケニル、Ａ３−アリール、−ＯＲ１８、ヘテロアリール、Ａ１−シアノ、Ａ２−ＯＲ１７、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、 Ａ１−ＣＯ２Ｒ１８、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及びＡ１−ＳＲ１８から選ばれるか；またはｙが０のときかまたはＷがＮＨＲ２２以外の基であるとき、Ｇは、Ａ１−ヘテロシクロであることができ、但しＡ１は、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレン（直鎖または分枝鎖）であり、Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンでありそしてＡ３はＣ２−６アルケニレンであり；
Ｗは、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２４、アミジノ、グアニジノ、またはアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれる置換または未置換のヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはシクロアルキルから選ばれ、但し該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基には、さらに、それに置換されていてもよい５員−７員の複素環、ヘテロアリールまたは炭素環を縮合していてもよく；
Ｒ４及びＲ７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びケトから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６であるか；またはＲ５ａ及びＲ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂまたはＲ８及びＲ９は、一緒になってケト基（＝Ｏ）または環Ｅへスピロ型で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するか、または別に、 Ｒ５ａ及び／またはＲ５ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、またはＲ６ａ及び／またはＲ６ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、縮合した炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；但し、Ｇが−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９により置換されたＣ１−６アルキルであるとき、 Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであるか、またはＲ１３及びＲ１４またはＲ１５及びＲ１６は、同じ炭素原子に結合したとき、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ２８であるか；またはＧがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１９であるとき、Ｒ１９は、Ｗに結合する結合であって複素環を規定し；但し、しかし、ｙが少なくとも１であるとき、Ｗはイミダゾリル、インドリル、−ＮＲ２１Ｒ２２、または−ＯＲ２３であり、そしてＧが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であるときは、Ｒ１９は置換基−ＮＲ２９Ｒ３１を有するＣ１−アルキルではなく；
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、但し−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６におけるようにスルホニル基に結合するときＲ２６は水素ではないことを除き；
Ｒ２８は、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ２９及びＲ３１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、及びアルコキシカルボニルアルキルであるか、またはＲ２９及びＲ３０は、一緒になってヘテロシクロ環を形成し；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒ及びｓは０または１であり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
ｚは０、１または２である）
を有することを特徴とする化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｇが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であり、
Ｒ１８が水素または低級アルキルであり、
Ｒ１９が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（フェニルオキシ）、−（＝Ｏ）ＣＨ２（ベンジルオキシ）、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チエニルであるか、またはフェニル、ピリジル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯ２Ｍｅ、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１つにより置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであって、Ｒ１９のそれぞれの環の基は次に所望により１または２のＲ３６により置換されていてもよい及び／または所望によりそれに縮合した２つの酸素原子を有するベンゼン環または５員環のヘテロシクロを有してもよく；そして
Ｒ３６は、ハロゲン、メトキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシまたはアルキルアミノである
請求項１の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｗが、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ＮＨＣＯ２（アルキル）、アゼチジニルまたは所望により−ＮＨ２、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（アルキル）２により置換されてもよいＣ４−７シクロアルキルである
請求項２の化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
式
【化５】
2005511475.tif 000103
（式中、Ｗは、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣＯ２アルキル、または所望により置換されていてもよいアゼチジニルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−フェニル、−（ＣＨ２）ｊ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ４−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクロ、及び−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ８及びＲ９は一緒になってスピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して水素、Ｃ１−８アルキル及び（ＣＨ２）ｑ−Ｊから選ばれ、但しＪは、ナフチル、フラニル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれ、但しＲ１６及び／またはＲ１７のアルキル、アルキレン及び／またはＪ基は所望により３個までのＲ３３により置換されていてもよく；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシアルキル、フリルアルキル、アルキルアミノエチル、フェニル、ピロリルアルキル、ピペリジニル及びピペリジニルアルキルから選ばれ、但しＲ２４は次に所望により１または２個のＣ１−４アルキル及び／または−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル及び−Ｃ（＝Ｏ）フェニルから選ばれ；そして
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、及びインドリルから選ばれ、但しＲ３３が環であるとき、該環は次に所望により１または２個のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ及び／またはハロゲンにより置換されていてもよく；
ｊは０、１、２及び３から選ばれ；
ｑは０、１、２または３であり；
ｔは０、１または２であり、そして
ｘ´は０、１または２である）
を有する請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｇが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であり、
Ｒ１８が水素または低級アルキルであり、そして
Ｒ１９が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（フェニルオキシ）、−（＝Ｏ）ＣＨ２（ベンジルオキシ）、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チエニルであるか、またはフェニル、ピリジル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯ２Ｍｅ、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１つにより置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり、但しＲ１９のそれぞれの環の基は次に所望により１または２個のＲ３６により置換されている及び／または所望によりそれに縮合した２つの酸素原子を有するベンゼン環または５員環のヘテロシクロを有してもよく；そして
Ｒ３６は、ハロゲン、メトキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシまたはアルキルアミノである
式を有する請求項４の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｗが
【化６】
2005511475.tif 000104
（式中、Ｒ３４は、それぞれの場合、Ｗの任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、そしてＣ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２フェニル、−ＣＯ２ベンジル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アミノアルキル、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２ベンジル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びテトラゾリルから選ばれる及び／または２つのＲ３４は、隣接する炭素原子及び／または窒素原子に結合したとき、一緒になって縮合したベンゾ、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する及び／または２つのＲ３４は、同じ炭素原子に結合したとき（非芳香族環の場合）、ケト（＝Ｏ）を形成しそして各Ｒ３４は次に所望により２つまでのＲ３５により置換されていてもよく；
Ｒ３５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
ｗは０、１または２から選ばれ；そして
ｕは０、１、２及び３から選ばれる）
の請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項７】
−Ｘ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−は、一緒になってＣ１−４アルキレン、
【化７】
2005511475.tif 000105
から選ばれる請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
式
【化８】
2005511475.tif 000106
（式中、Ｒ２は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロの１−３個により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｅは
【化９】
2005511475.tif 000107
または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｇは、
ａ）所望によりフェニルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
ｂ）−ＯＲ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び−ＳＲ１８、
ｃ）シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９または−ＳＲ１８の少なくとも１つにより置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（直鎖または分枝鎖）；
ｄ）ｙが０のとき、Ｇはピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルアルキルまたはピペリジニルアルキルから選択でき；
Ｗは、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２４、またはアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれる置換または未置換のヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基から選ばれ、但し該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基には、さらに、所望により置換されていてもよい５員−７員の複素環、ヘテロアリールまたは炭素環をそれに縮合していてもよく；
Ｒ４及びＲ７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びケトから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールであるか；またはＲ５ａ及びＲ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂまたはＲ８及びＲ９は、一緒になってケト基（＝Ｏ）または環Ｅへスピロ型で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するか、または別に、 Ｒ５ａ及び／またはＲ５ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、またはＲ６ａ及び／またはＲ６ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、縮合したベンゼンまたは複素環を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８であるか；またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びフェニルの１つ以上により置換されたＣ１ー４アルキルまたはＣ２−４アルケニルから選ばれ、そしてＲ１８、Ｒ１９及びＲ２０の前記の環状基のそれぞれは、次に所望により１または２個のＲ３６により置換されていてもよく；
Ｒ２１及びＲ２２は、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルであり；
Ｒ２８は、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ３６は、ハロゲン、メトキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシまたはアルキルアミノであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；そして
ｚは０、１または２である）
を有することを特徴とする化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
式
【化１０】
2005511475.tif 000108
（式中、Ｇは−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であり；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｗは、アゼチジニル、−ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２またはイミダゾリルであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、メトキシル、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニルまたはＣ（＝Ｏ）フェニルであり；そして
ｙは０、１または２である）
を有する請求項８の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
式
【化１１】
2005511475.tif 000109
【化１２】
2005511475.tif 000110
【化１３】
2005511475.tif 000111
を有する請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の少なくとも１つの化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ；及び製薬上許容できる担体または希釈剤を含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項１２】
（ｉ）請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の少なくとも１つの化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ；（ｉｉ）炎症または免疫疾患を治療するのに有効な少なくとも１つの第二の化合物；及び（ｉｉｉ）製薬上許容できる担体または希釈剤を含む製薬組成物。
【請求項１３】
メラノコルチン受容体に伴う症状を治療するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の何れか１つの項の化合物、その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンペプチド特にα−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、食行動、色素沈着及び外分泌機能を含む生物学的機能に広範囲な作用を有する。α−ＭＳＨの生物学的作用は、メラノコルチン受容体とよばれるＧ蛋白共役受容体のサブファミリーにより仲介される。４種のメラノコルチン受容体すなわちＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ及びＭＣ−５Ｒが存在する（ＭＣ−２Ｒは、α−ＭＳＨの受容体ではなく、副腎皮質刺激ホルモン｛ＡＣＴＨ｝受容体である）。これらの受容体の任意の１つの活性化は、ｃＡＭＰ形成の刺激をもたらす。
【０００３】
ＭＣ−１Ｒは、メラニン細胞で初めて見いだされた。動物中のＭＣ−１Ｒの天然の不活性型は、色素沈着の変更と次のより明るいコート色彩とを導くことを示した。これら及び他の研究から、ＭＣ−１Ｒがメラニン生成及び動物のコート色彩（またはヒトの皮膚の色）の重要な調節剤であることは明らかである。ＭＣ−３Ｒは、脳及び末梢組織で発現し、そしてノック・アウトの研究は、ＭＣ−３Ｒが食行動及び体重の変更に関係があることを明らかにしている。ＭＣ−４Ｒは、主として脳で発現する。動物におけるＭＣ−４Ｒの遺伝子的ノック・アウト及び薬理学的操作は、ＭＣ−４Ｒを作動することが体重低下を生じ、そしてＭＣ−４Ｒを拮抗することが体重の増加を生じさせることを示した。ＭＣ−５Ｒは、多くの末梢組織及び脳で多角的に発現されるが、その発現は外分泌腺で最大である。マウスにおけるこの受容体の遺伝子的ノック・アウトは、外分泌腺の機能の変更した調節を生じ、水の相反及び熱調節の変化を導く。
【０００４】
ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのモジュレーター及び体重の障害例えば肥満及び食欲不振を治療するそれらの用途の研究に関心が集まっている。しかし、メラノコルチンペプチドが、色素沈着、食行動及び外分泌機能を調節するそれらの役割の他に、有力な生理学的作用を有する証拠が示されている。特に、α−ＭＳＨは、最近、炎症性腸疾患、腎虚血／再潅流損傷及びエンドトキシン誘発肝炎を含む炎症性の疾患の急性及び慢性のモデルの両者に有力な抗炎症作用を誘導することが明らかにされた。
【０００５】
これらのモデルにおけるα−ＭＳＨの投与（腹腔内または静脈内）は、炎症仲介の組織の損傷の実質的な低下、白血球の浸潤の顕著な低下、及びサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）、ケモカイン（例えばＭＣＰ−１、ＩＬ−８）及び炎症性メディエーター（例えばｉ−ＮＯＳ及びＩＣＡＭ−１）の高いレベルを基底レベルへの劇的な減少を生じさせる。初期の研究は、α−ＭＳＨが、多くの急性の炎症モデルにおいて「抗サイトカイン」として働き、事実ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−６の前炎症作用を弱めることを示した。
【０００６】
最近の研究は、α−ＭＳＨの抗炎症作用が、ＭＣ−１Ｒにより仲介されることを立証した。ＭＣ−１Ｒは、免疫応答の重要な調節剤である細胞、単核細胞／マクロファージ、好中性細胞、上皮細胞及びマスト細胞で発現する。α−ＭＳＨによる刺激は、これらの細胞における免疫応答の減衰を生じさせ、酸化窒素の形成の阻害、共刺激分子及び接着受容体の低下した発現そして重要なことに有力な抗炎症作用を有するサイトカインであるＩＬ−１０の発現の増加を含む。さらなる研究は、ＭＣ−１Ｒ選択性ペプチドが抗炎症応答を顕在化させるのにα−ＭＳＨと同じように有効であることを示している。
【０００７】
それによりＭＣ−１Ｒの作用が抗炎症応答を生じさせるメカニズムは、前炎症転写アクチベーターであるＮＦ−κＢの阻害によるものと思われる。ＮＦ−κＢは、前炎症カスケードの中心成分であり、その活性化は、多くの炎症性疾患の開始の中心の事象である。代表的な炎症応答では、ＮＦ−κＢは、炎症の刺激に応じて活性化され、いちど活性化されると、広範囲の前炎症遺伝子の発現を誘導する。ＭＣ−１Ｒの活性化そしてｃＡＭＰの次の発生及び／または酸化窒素の減少した生成は、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する。従って、α−ＭＳＨは、炎症応答に含まれる細胞へのＭＣ−１Ｒの刺激による抗炎症作用を働き、そして前炎症転写因子ＮＦ−κＢの活性化の次の阻害を働く。さらに、α−ＭＳＨの抗炎症作用は、ＭＣ−３Ｒ及び／またはＭＣ−５Ｒの作用により、一部仲介される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＭＣ−１Ｒ及び／またはＭＣ−４Ｒの選択的モデュレーターを含む、メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物を提供する。メラノコルチン受容体モデュレーター、特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒモデュレーターは、また「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ」と題する２００１年３月２日に出願された米国特許出願６０／２７３２０６及び６０／２７３２９１に基づく優先権を主張して、同じ発明者及び出願人により出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２１０６５８１にも開示されており、その全文を本明細書に参考として引用する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、１つ以上のメラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な式
【００１０】
【化１】
2005511475.tif 000003
【００１１】
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；またはＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり所望により１−３のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいか；またはＲ１は、Ｒ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４であって、但しＥ１は
【００１２】
【化２】
2005511475.tif 000004
【００１３】
であり；Ｅ２は
【００１４】
【化３】
2005511475.tif 000005
【００１５】
であり；Ｅ３は
【００１６】
【化４】
2005511475.tif 000006
【００１７】
であり；そしてＥ４は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｇは、Ｃ２−６アルケニル、Ａ３−アリール、−ＯＲ１８、ヘテロアリール、Ａ１−シアノ、Ａ２−ＯＲ１７、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及びＡ１−ＳＲ１８から選ばれるか；またはｙが０のときかまたはＷがＮＨＲ２２以外の基であるとき、Ｇは、Ａ１−ヘテロシクロであり、但しＡ１は、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレン（直鎖または分枝鎖）であり、Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンでありそしてＡ３はＣ２−６アルケニレンであり；
Ｗは、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２４、アミジノ、グアニジノ、または置換または未置換のヘテロシクロ、ヘテロアリールであるか、またはアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれるシクロアルキルから選ばれ、但し該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基には、さらに、置換されていてもよい５員−７員の複素環、ヘテロアリールまたは炭素環を縮合していてもよく；
Ｒ４及びＲ７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びケトから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６であるか；またはＲ５ａ及びＲ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂまたはＲ８及びＲ９は、一緒になってケト基（＝Ｏ）または環Ｅへスピロ型で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するか、または別に、 Ｒ５ａ及び／またはＲ５ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、またはＲ６ａ及び／またはＲ６ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、縮合した炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；但し、Ｇが−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９により置換されたＣ１−６アルキルであるとき、 Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであるか、またはＲ１３及びＲ１４またはＲ１５及びＲ１６は、同じ炭素原子に結合したとき、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ２８であるか；またはＧがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１９であるとき、Ｒ１９は、Ｗに結合する結合であって複素環を規定し；但し、しかし、ｙが少なくとも１であるとき、Ｗはイミダゾリル、インドリル、−ＮＲ２１Ｒ２２、または−ＯＲ２３であり、そしてＧが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であるときは、Ｒ１９は置換基−ＮＲ２９Ｒ３１を有するＣ１−アルキルではなく；
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、但し−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６におけるようにスルホニル基に結合するときＲ２６は水素ではないことを除き；
Ｒ２８は、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ２９及びＲ３１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、及びアルコキシカルボニルアルキルであるか、またはＲ２９及びＲ３０は、一緒になってヘテロシクロ環を形成し；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒ及びｓは０または１であり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
ｚは０、１または２である）
を有する化合物、及びその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグに関する。
【００１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む製薬組成物に関する。本発明は、さらに、本明細書で規定されたようにメラノコルチン受容体に伴う症状を治療する方法、並びにメラノコルチン受容体さらに特にＭＣ−１Ｒ及びＭＣ−４Ｒを作動または拮抗する方法に関する。本発明は、またさらに一般に、ＭＣ−１Ｒの小分子阻害剤に関し、さらに本発明による小分子を使用してＭＣ−１Ｒの阻害に反応する疾患を治療する方法に関する。
【００１９】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書でグループまたは用語についてもたらされる最初の定義は、他に指示されていない限り、個々にまたは他のグループの一部として、本明細書を通してそのグループまたは用語に適用する。
【００２０】
用語「アルキル」は、１−１２個の炭素原子好ましくは１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。低級アルキル基すなわち１−４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。アルキルまたは他の基に関して下付けが使用されるとき、下付けは、基が含むことのできる炭素原子の数をいう。
【００２１】
用語「置換されたアルキル」は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ） Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ３Ｒｄ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環（但し、基Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルオキシにより置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記のアルキル基をいう。基Ｒｄは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃと同じ基から選ばれるが、水素ではない。別に、基Ｒａ及びＲｂは、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成できる。置換されたアルキル基が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロにより置換されているとき、これらの環は、以下のように定義され、それゆえこれらの用語に関する定義において以下に規定される１−３個の置換基を有することができる。
【００２２】
用語「アルキル」が他の特に命名された基の後の接尾辞として使用されるとき例えばアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、用語は、置換されたアルキルが含む置換基の少なくとも１つをさらに特に定義される。例えば、アリールアルキルは、アルキルを経て結合されたアリールをいい、または換言すれば、１−１２個の炭素原子及びアリール（例えばベンジルまたはビフェニル）である少なくとも１つの置換基を有する置換されたアルキル基をいう。「低級アリールアルキル」は、１−４個の炭素原子及び少なくとも１つのアリール置換基を有する置換されたアルキル基をいう。
【００２３】
用語「アルケニル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１つの二重結合を有する２−６個の炭素原子のアルケニル基が最も好ましい。
【００２４】
用語「アルキル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１つの三重結合を有する２−６個のアルキニル基が最も好ましい。置換されたアルケニルまたはアルキニルは、アルキル基について上記で定義されたような１、２または３個の置換基を含むだろう。
【００２５】
用語「アルキレン」は、１−１２個の炭素原子、好ましくは１−８個の炭素原子の２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば｛−ＣＨ２−｝ｎ（式中、ｎは１−１２、好ましくは１−８である）をいう。低級アルキレン基、すなわち１−４個の炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上記のようなアルケニル及びアルキニル基の２価の基をいう。置換されたアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、置換されたアルキル基について上記で定義されたような置換基を有する。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、基ＯＲｃ（式中、Ｒｃはアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、複素環、またはシクロアルキルである）をいう。従って、アルコキシは、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどのような基を含む。用語「アシルオキシ」は、基Ｏ（アリール）またはＯ（ヘテロアリール）（式中、アリール及びヘテロアリールは上記同様である）をいう。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は、１個以上の硫黄（−Ｓ−）原子を経て結合した上記のようなアルキルまたは置換されたアルキル基、例えば−Ｓ（アルキル）または−Ｓ（アルキル− Ｒａ）をいう。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は、１個以上の窒素（−ＮＲｇ−）（式中、Ｒｇは水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルである）基を経て結合した上記で定義されたようなアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。
【００２９】
用語「アシル」は、１個以上のカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝基を経て結合した上記で定義されたようなアルキルまたは置換されたアルキル基をいう。用語アシルは、アシルアミノにおけるような他の基と関連して使用されるとき、これは、第二の基に結合したカルボニル基｛−Ｃ（＝Ｏ）｝をいう。従って、アシルアミノは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２をいい、置換されたアシルアミノは基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲをいい、そしてアシルアリールは−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）及び−Ｃ（＝Ｏ）（ナフチル）をいう。
【００３０】
用語「アミノアシル」は、基−ＮｆＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｇ（式中、Ｒｇは水素、アルキルまたは置換されたアルキルでありそしてＲｆはアルキルアミノ基について上記で定義された通りである）をいう。
【００３１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨードをいう。
【００３２】
用語「カルボキシ」は、単独で使用されるとき、基ＣＯ２Ｈをいう。カルボキシアルキルは、基ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒはアルキルまたは置換されたアルキルである）をいう。
【００３３】
用語「スルホニル」は、上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、または置換されたアルキニル基を含む有機基に結合したスルホキシド基（すなわち−Ｓ（Ｏ）１−２−）をいう。それにスルホキシド基が結合している有機基は、１価（例えば−ＳＯ２−アルキル）または２価（例えば−ＳＯ２−アルキレンなど）である。
【００３４】
用語「アミジノ」は、基
【００３５】
【化５】
2005511475.tif 000007
【００３６】
をいい、用語「グアニジノ」は、基
【００３７】
【化６】
2005511475.tif 000008
【００３８】
をいい、但しアミジノ及びグアニジノのそれぞれについて、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであるか、またはＲｈ、Ｒｉ及びＲｊの任意の２つは、結合して、水素、アルキルまたは置換されたアルキルからなるＲｈ、Ｒｉ及びＲｊの他とヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成できる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、縮合したアリール環例えばインダンを含むそれぞれ完全に飽和したまたは一部飽和した置換及び未置換の単環または二環の炭化水素基（３−９個の炭素原子を含む）をいう。シクロアルキル基は、アルキル、置換されたアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−ＳＯ２（アリール）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（アルキル）２、アシル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは３−７個の炭素原子の他のシクロアルキル環から選ばれる１以上（例えば１−３）の置換基により置換できる。用語「シクロアルキレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成するシクロアルキルをいい、すなわちシクロアルキレンは、少なくとも２個の他の基と結合しているシクロアルキルである。用語シクロアルキルは、３−４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するまたはそれに結合したベンゼン環を有する飽和または一部不飽和の炭素環を含む。
【００４０】
用語「アリール」は、置換または未置換のフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルをいい、フェニルが好ましい。アリールは、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（アルキル）２、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキル環からなる群から選ばれる０、１、２または３の置換基を有する。用語「アリーレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する、上記で定義されたようなアリールをいい、すなわちアリーレンは少なくとも２つの他の基に結合するアリールである。
【００４１】
用語「カルボシクロ」または「炭素環」は、すべての環の原子が炭素である環基をいい、本明細書で定義されたような所望により置換されていてもよいシクロアルキル及びアリール基を含む。
【００４２】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換及び未置換の非芳香族３−７員単環基、７−１１員二環基、及び１０−１５員三環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、各環のヘテロ原子の合計数が４以下でありさらに環が少なくとも１つの炭素原子を含む限り、１または２個の酸素または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができる。二環及び三環基を完成する縮合環は、炭素原子のみ含み、そして飽和、一部飽和または不飽和である。窒素及び硫黄原子は、所望により酸化され、窒素原子は所望により四級化される。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合できる。ヘテロシクロ環は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル環、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルまたは５または６員のケタールすなわち１、３−ジオキソランまたは１、３−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含むことができる。ヘテロシクロ環は、例えば
【００４３】
【化７】
2005511475.tif 000009
【００４４】
におけるように、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子により置換された硫黄ヘテロ原子を有することができる。用語「ヘテロシクレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する上記で定義された複素環をいう。
【００４５】
単環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１、３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１、１−時オキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換及び未置換の芳香族５または６員単環基、９または１０員二環基及び１１−１４員三環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の合計数が４以下でありさらに環が少なくとも１つの炭素原子を含む限り、１または２個の酸素または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができる。二環及び三環基を完成する縮合環は、炭素原子のみ含み、そして飽和、一部飽和または不飽和である。窒素及び硫黄原子は、所望により酸化され、窒素原子は所望により四級化される。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香族環を含まねばならないが、他の１つ以上の縮合環は、芳香族または非芳香族である。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合できる。ヘテロアリール環系は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ２（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル環からなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含むことができる。ヘテロシクロ環は、例えば
【００４７】
【化８】
2005511475.tif 000010
【００４８】
におけるように、１個以上の酸素（＝Ｏ）原子により置換された硫黄ヘテロ原子を有することができる。用語「ヘテロアリーレン」または「ヘテルアリーレン」は、２つの他の基の間に結合またはスペーサーを形成する上記で定義されたようなヘテロアリールをいい、すなわち少なくとも２個の他の基に結合したヘテロアリールである。
【００４９】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニルなどを含む。
【００５０】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００５１】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェンアンスリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００５２】
本明細書において、特別に指名された置換された複素環またはヘテロアリール基、例えば「置換されたアゼピニル」、「置換されたホモピペラジニル」、「置換されたイミダゾリル」、「置換されたピペラジニル」などについて言及するとき、指名された環は、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ及びヘテロアリールから選ばれた１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を含むことができる。用語アゼチジニルは、１つの窒素ヘテロ原子すなわち
【００５３】
【化９】
2005511475.tif 000011
【００５４】
（式中、Ｒはヘテロシクロ基について本明細書で定義された任意の置換基である）を有する所望により置換されていてもよい４員環をいい、そして他に述べていない限り、アゼチジニル環は、窒素原子または任意の利用可能な炭素原子で他の基に結合できる。
【００５５】
それに「結合」した少なくとも１つのヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは炭素環を有する特に指名された基に言及するとき、特に指名された基の同じ、隣接するまたは非隣接原子に結合する２個の置換基は、結合して第二または第三の環（すなわち、さらなる環は縮合、架橋またはスピロの形で結合できる）を形成できる。これらの二環または三環基の各環は、所望により置換でき、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基について上記で例示したものから選ばれる。従って、用語「置換されたイミダゾール」は、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ及びヘテロアリールから選ばれる１つ以上の置換基を有する単環イミダゾールを含む。それに結合した少なくとも１つの環を有するイミダゾールは、ヘテロアリール縮合イミダゾール、例えば１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を有するピリドイミダゾールへの１つ以上（好ましくは１−３個）の置換基を有するアリール縮合イミダゾールなどを含む。
【００５６】
従って、シクロアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基に関する上記の定義及び所望の置換基は、スピロ環系を含む。説明すると、上記の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８及びＲ９は、所望によりスピロ環を形成するものとして例示されている。従って、ｚが１であるとき、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する基Ｅと一緒になって、特に以下の例示基から選択できる。
【００５７】
【化１０】
2005511475.tif 000012
【００５８】
式中、各Ｒ３２基は、水素であるかまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロアリール基に関して上記で例示された置換基である。
【００５９】
さらに、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から離れることなく、本明細書の式（Ｉ）の化合物の種々の基に関する適切な置換を行うことができるだろう。例えば、式（Ｉ）の化合物において、基Ｅは例えばＷＯ  ０２／００６５４及びＷＯ  ０１／９１７５２で定義されたような基
【００６０】
【化１１】
2005511475.tif 000013
【００６１】
から選ばれるか、または置換でき、式中、種々の基Ｒ、Ａ、Ｇ１−３、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅ、ｆ，ｎ及びｗは、本明細書において参考として引用されるＷＯ  ０２／００６５４及び／またはＷＯ  ０１／９１７５２において例示されている基から選択できる。
【００６２】
明細書を通して、基及びその置換基は、安定な基及び化合物をもたらすように選ばれる。
【００６３】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書における式Ｉの化合物についていうとき、他に指示されていない限り、その塩への言及を含むものと理解すべきである。用語「塩（複数を含む）」は、本明細書で使用されるとき、無機及び／有機の酸及び塩基により形成される酸性及び／または塩基性の塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基の部分（例えば、それに限定されないがアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）及び酸性の部分（例えば、それに限定されないがカルボン酸）の両方を含むとき、両性イオン（「内塩」）が形成され、そして本明細書で使用されるような用語「塩（複数を含む）」内に含まれる。製薬上許容できる（すなわち無毒、生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も本発明の範囲内にあると考えられ、例えばそれらが製造中に使用される単離または精製の工程で有用であるかもしれない。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と或る量例えば当量の酸または塩基とを媒体例えば塩が沈澱するものまたは凍結乾燥をともなう水性の媒体中で反応させることにより形成できる。
【００６４】
塩基の部分（例えば、それに限定されないがアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）を含む式Ｉの化合物は、種々の有機または無機の酸と塩を形成できる。酸付加塩の例は、酢酸塩（例えば酢酸またはトリハロ酢酸例えばトリフルオロ酢酸により形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩（塩酸により形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成される）、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバレン酸塩、プロピオン酸塩、サルチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩（例えば硫酸により形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書で述べたもの）、酒石酸塩、チオシアヌール酸塩、トルエンスルホン酸塩例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００６５】
酸性の部分（例えば、それに限定されないがカルボン酸）を含む式Ｉの化合物は、種々の有機及び無機の塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、有機の塩基（例えば、有機アミン）例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバアミン［Ｎ、Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、そしてアミノ酸例えばアルギニン、リジンとの塩などを含む。塩基性の窒素含有基は、剤例えば低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルのクロリド、ブロミド及びヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのサルフェート）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのクロリド、ブロミド及びヨーダイド）、アラルキルハライド（例えばベンジル及びフェネチルのブロミド）などを含む。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本発明に含まれる。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、患者に投与したとき、代謝過程または化学過程により化学的転換を受けて式Ｉの化合物及び／またはその塩及び／または溶媒和物を生ずる化合物をいう。式Ｉの化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【００６７】
式Ｉの化合物及びその塩は、それらの互変異性の形（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在できる。すべてのこれらの互変異性の形は、本発明の一部として本発明で考えられる。
【００６８】
エナンチオマーの形（不斉炭素の不存在でも存在できる）及びジアステレロマーの形を含む不斉炭素により存在できるもののような本発明のすべての立体異性体は、本発明の範囲内にある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または例えばラセミ体またはすべての他の選択された立体異性体のように混合される。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４規約により定義されるようにＳまたはＲの構造を有することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、以下のスキームＩ−ＩＩＩで示されたもののような方法により製造できる。原料は、市販されているか、または周知の方法を使用して当業者により容易に製造できる。すべてのスキーム及び化合物にとり、命名された基例えばＥ、Ｗ、Ｒ８、Ｒ９などは、他に指示されていない限り、式Ｉの化合物について記載した通りである。
【００７０】
溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。原料は、市販されているか、または当業者により容易に製造できる。高速アナロギング（ＨＳＡ）は、例えば中間体がカルボン酸またはアミノ基を有する化合物の製造に使用できる。
【００７１】
スキームＩ
【００７２】
【化１２】
2005511475.tif 000014
【００７３】
式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（Ｉａ）から−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て製造でき、但しＰ＊は、アミノ保護基、例えば−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、−Ｆｍｏｃ−であり、それは式（Ｉａ）におけるようにＱで存在できるかまたは独立してＱに結合する。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択できる。それらは、−Ｂｏｃ−ではＴＦＡまたは塩化水素酸、−ＣＢＺ−では適切な金属触媒（例えばＰｄ）による水素化、または−Ｆｍｏｃ−ではＮＭＭまたはＤＥＡのような塩基を含むが、これらに限定されない。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して式（５）の化合物を化合物（４）とカップリングすることにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００７５】
化合物（４）は、ヒドロキシド源を使用して化合物（３）の加水分解により製造できる。ヒドロキシ源の例は、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを含む。溶媒の例は、水、アルコール、及びエーテル／水の混合物を含む。
【００７６】
化合物（３）は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（１）及び（２）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００７７】
化合物（１）、（２）及び（３）は、何れも市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。
【００７８】
スキームＩＩ
【００７９】
【化１３】
2005511475.tif 000015
【００８０】
式（Ｉｂ）の化合物は、−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て、式（Ｉａ）（但し、Ｐ＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）の化合物から製造できる。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択できる。それらは、−Ｂｏｃ−ではＴＦＡまたは塩化水素酸、−ＣＢＺ−では適切な金属触媒（例えばＰｄ）による水素化、または−Ｆｍｏｃ−ではＮＭＭまたはＤＥＡのような塩基を含むが、これらに限定されない。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
式（Ｉａ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（８）及び（９）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００８２】
式（８）の化合物（但し、Ｐ＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）は、−１０℃から１００℃の範囲の温度で不活性溶媒中で適切なアミン脱保護方法を経て、式（７）の化合物から製造できる。脱保護基の経路の選択は、当業者により選択でき、そして−Ｂｏｃ−、−ＣＢＺ−、及び−Ｆｍｏｃ−に関してスキームＩで上記で述べられたものを含む。不活性溶媒は、メチレンジクロリド、アルコール性溶媒、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、アセトニトリル、及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
化合物（７）は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して化合物（５）及び（６）のカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００８４】
化合物（５）及び（６）は、ともに市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。
【００８５】
スキームＩＩＩ
【００８６】
【化１４】
2005511475.tif 000016
【００８７】
式（Ｉｆ）の化合物は、例えばスキームＩ及びＩＩにおいて上述したように、当業者により選ばれる適切なアミン脱保護方法を経て、式（Ｉｃ）（但し、Ｐ＊はスキームＩにおけるようにアミノ保護基である）の化合物から製造できる。
【００８８】
式（Ｉｅ）の化合物は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬を使用して式（Ｉｄ）の化合物と式Ｒ２５Ｒ２６ＮＨとのカップリングにより製造できる。カルボン酸活性化剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または当業者により周知の他の活性化剤を含む。不活性溶媒の例は、エーテル（ＴＨＦ及びジオキサンを含む）、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００８９】
式（Ｉｄ）の化合物は、ヒドロキシド源を使用して化合物（Ｉｃ）の加水分解により製造できる。ヒドロキシ源の例は、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを含む。溶媒の例は、水、アルコール、及びエーテル／水の混合物を含む。
【００９０】
式Ｒ１３Ｒ１４ＮＨのアミンは、ともに市販されているか、または当業者に周知の方法により入手できる。式（Ｉｃ）の化合物は、スキームＩ及びＩＩにおいて上述されたように製造できる。
【００９１】
本明細書で引用されたすべての文献は、本明細書において参考として引用される。
【００９２】
好ましい化合物は、式
【００９３】
【化１５】
2005511475.tif 000017
【００９４】
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ２は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか；またはＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり所望により１−３のヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクロにより置換されていてもよいか；またはＲ１は、Ｒ２またはＲ３と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって単環または二環のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４であって、但しＥ１は
【００９５】
【化１６】
2005511475.tif 000018
【００９６】
であり；Ｅ２は
【００９７】
【化１７】
2005511475.tif 000019
【００９８】
であり；Ｅ３は
【００９９】
【化１８】
2005511475.tif 000020
【０１００】
であり；そしてＥ４は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｇは、 Ｃ２−６アルケニル、Ａ３−アリール、−ＯＲ１８、ヘテロアリール、Ａ１−シアノ、Ａ２−ＯＲ１７、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、 Ａ１−ＣＯ２Ｒ１８、Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ａ１−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、Ａ１−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、Ａ１−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＳＯ２Ｒ１７、Ａ１−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及びＡ１−ＳＲ１８から選ばれるか； またはｙが０のときかまたはＷがＮＨＲ２２以外の基であるとき、Ｇは、Ａ１−ヘテロシクロであり、但しＡ１は、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレン（直鎖または分枝鎖）、Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンでありそしてＡ３はＣ２−６アルケニレンであり；
Ｗは、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２４、アミジノ、グアニジノ、またはアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２−ジヒドロピリダジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、及びＣ３−７シクロアルキルから選ばれる置換または未置換のヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはシクロアルキルから選ばれ、但し該ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキル基には、さらに、それに置換されていてもよい５員−７員の複素環、ヘテロアリールまたは炭素環を縮合していてもよく；
Ｒ４及びＲ７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びケトから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２６、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６であるか；またはＲ５ａ及びＲ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂまたはＲ８及びＲ９は、一緒になってケト基（＝Ｏ）または環Ｅへスピロ型で結合する単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するか、または別に、 Ｒ５ａ及び／またはＲ５ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、またはＲ６ａ及び／またはＲ６ｂはＲ８及び／またはＲ９と一緒になって、縮合した炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；但し、Ｇが−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９により置換されたＣ１−６アルキルであるとき、 Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであるか、またはＲ１３及びＲ１４またはＲ１５及びＲ１６は、同じ炭素原子に結合したとき、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ２８であるか；またはＧがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１９であるとき、Ｒ１９は、Ｗに結合する結合であって複素環を規定し；但し、しかし、ｙが少なくとも１であるとき、Ｗはイミダゾリル、インドリル、−ＮＲ２１Ｒ２２、または−ＯＲ２３であり、そしてＧが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であるときは、Ｒ１９は置換基−ＮＲ２９Ｒ３１を有するＣ１−アルキルではなく；
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル及び置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、但し−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６または−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６におけるようにスルホニル基に結合するときＲ２６は水素ではないことを除き；
Ｒ２８は、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；
Ｒ２９及びＲ３１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、及びアルコキシカルボニルアルキルであるか、またはＲ２９及びＲ３０は、一緒になってヘテロシクロ環を形成し；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒ及びｓは０または１であり；
ｘは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
ｚは０、１または２である）
を有するもの、及びその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｇは、所望によりフェニル、−ＯＲ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び−ＳＲ１８により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；シアノ、−ＯＲ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１７または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び−ＳＲ１８の少なくとも１つにより置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（直鎖または分枝鎖）から選択され；そしてｙが０のとき、Ｇはピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルアルキルまたはピペリジニルアルキルから選択でき、但しＲ１８及びＲ１９は、上記同様であるが、好ましくは水素、低級アルキル、または所望により置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましいのは、Ｇが−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であり、 Ｒ１８及びＲ１９が水素、低級アルキルまたはフェニルである。さらに好ましいのは、ＧがＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である化合物である。
【０１０２】
本明細書の式（Ｉ）の化合物では、好ましくはＷは、
【０１０３】
【化１９】
2005511475.tif 000021
【０１０４】
−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、及びヘテロアリールから選ばれ、 Ｒ２１及びＲ２２は水素及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３４はＣ１−４アルキルであり；そしてｕは０または１である。さらに好ましくは、Ｗは、−ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、アゼチジニル、イミダゾリルまたは
【０１０５】
【化２０】
2005511475.tif 000022
【０１０６】
（式中、Ｒ３４は水素または低級アルキルである）
である。
【０１０７】
さらに好ましいのは、式
【０１０８】
【化２１】
2005511475.tif 000023
【０１０９】
（式中、Ｇは、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９であり、 Ｒ１８及びＲ１９は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｗは、−ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、イミダゾリルまたは
【０１１０】
【化２２】
2005511475.tif 000024
【０１１１】
（式中、Ｒ３４は水素または低級アルキルである）であり；ｙは０、１、２、３または４、さらに好ましくは１であり；Ｒ３０はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル及びアシルフェニルであり、さらに好ましくはクロロまたはメトキシであり；そしてＥは上記のＥ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４から選ばれる基であるが、さらに好ましくは、
【０１１２】
【化２３】
2005511475.tif 000025
【０１１３】
である）
を有する化合物である。
【０１１４】
さらに好ましい化合物は、式
【０１１５】
【化２４】
2005511475.tif 000026
【０１１６】
【化２５】
2005511475.tif 000027
【０１１７】
【化２６】
2005511475.tif 000028
【０１１８】
を有するもの及びその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグである。
【０１１９】
有用性
本発明の化合物は、メラノコルチン受容体ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ及び／またはＭＣ−５Ｒのモデュレーターである。化合物は、メラノコルチン受容体の調節に応じる広範囲の症状を治療するのに有用であり、その症状は、炎症及び免疫の疾患、心血管疾患、皮膚症状、神経変性症状、性機能不全、体重の障害及び癌を含む。本発明による或る化合物は、他のメラノコルチン受容体に比べて１つのメラノコルチン受容体について選択的な親和性を有し、そのためその受容体の調節に応じてこれらの疾患を治療するのに特に有用である。例えば、或る化合物は、 ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲまたはＭＣ−５Ｒに比べてＭＣ−１Ｒへの結合について高い選択性を有し、そしてこれらの化合物は、炎症または免疫の症状を治療するのに特に有用である。本発明による或る他の化合物は、ＭＣ−４Ｒについて高い親和性を有し、そして体重及び／または神経変性の障害を治療するのに特に有用である。本明細書で使用されるとき、用語「治療する」または「治療」は、疾患または障害の開始を阻害または遅延させるようにデザインされた予防の手段、そして疾患または障害及び／またはその徴候を軽減、緩和、低下または治癒する反応性手段をいう。
【０１２０】
本発明の化合物は、炎症、特にＮＦ−κＢの活性化及び／または炎症性サイトカインの放出を特徴とする炎症を治療するのに使用することができる。化合物は、免疫モデュレーターであり、そして免疫系の細胞に複数の作用を有する。化合物は、細胞のｃＡＭＰのレベルを上昇させ（得られる抗炎症作用とともに）、前炎症メッセンジャー酸化窒素のレベルを低下させ、走化の能力を低下させ、そしてサイトカイン、接着分子及び酸化窒素シンターゼのような剤に関する免疫関連遺伝子の発現を変更するのに使用できる。
【０１２１】
ＮＦ−κＢ活性を阻害しサイトカインの蓄積を低下させるそれらの作用からみて、化合物は、慢性及び急性の炎症及び免疫調節にともなう多くの疾患の結果を治療するのに有用であろう。これらの疾患は、炎症性腸疾患、過敏性大腸症、胆のう疾患、クローン病、関節リューマチ、骨関節症、骨そしょう症、外傷性関節炎、風疹関節炎、筋肉変性、膵炎（急性または慢性）、乾せん、糸球体腎炎、血清疾患、ループス（全身性ループス紅斑）、蕁麻疹、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブ病、皮膚炎（接触性またはアトピー性）、皮膚筋炎、脱毛、アトピー性湿疹、魚鱗せん、発熱、敗血症、偏頭痛、群発性頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイチェル−ヤコブ病、多発性硬化症、結核、痴呆、及び移植または移植宿主拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚宿主移植、皮膚同種移植及び異種移植など）を含むが、これらに限定されない。化合物は、また呼吸器アレルギー及び疾患（喘息、急性呼吸困難症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患を含む）；中心神経系の炎症性疾患（ＨＩＶ脳炎、脳性マラリア、髄膜炎及び毛細血管拡張性運動失調症を治療するのに使用できる。さらに、化合物は、痛み、例えば手術後の痛み、筋肉神経痛、頭痛、癌による痛み、歯痛及び関節痛を治療するのに有用である。
【０１２２】
ＮＦ−κＢ活性を阻害するそれらの活性からみて、化合物は、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られている）、慢性活性肝炎または急性肝臓感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎）、自己免疫胃炎、自己免疫溶血性貧血、及び自己免疫好中球減少を含むウイルス及び自己免疫疾患を治療するのに使用できる。本発明の化合物は、またかびの感染例えば菌状息肉症を治療するのに使用できる。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、炎症が原因である疾患を含む心血管系の疾患を治療するのに有用である。これらの疾患は、粥状硬化症、移植粥状硬化症、末梢血管疾患、炎症性血管疾患、間欠性跛行、再狭窄、脳血管卒中、一過性虚血発作、心筋虚血、及び心筋梗塞を含むが、これらに限定されない。化合物は、また高血圧、高脂血症、心臓動脈疾患、不安定狭心症、血栓症、トロンビン誘発血小板凝集及び／または血栓症から生ずる病態及び／または粥状硬化性プラークの形成を治療するのに使用できる。
【０１２４】
さらに、化合物は、卒中及び他の虚血性脳疾患及び／またはそれに伴う神経変性、並びに外傷性脳障害の病態または神経変性を治療するのにも有用である。
【０１２５】
皮膚の免疫モデュレーターとして働きそして皮膚のメラニンの生成に影響する能力からみて、これらの化合物は、皮膚の色素沈着を変えるのに有用であり、そして日焼けの予防、治療及び軽減用の剤を含む光保護剤として使用できる。化合物は、またアクネ、白斑、円形脱毛症、光過敏障害、白皮症、及びポルフィリン症を治療するのに使用できる。その上、化合物は、化粧並びに治療上のタンニン酸療法を促進するのに有用である。
【０１２６】
本発明の化合物は、またうつ病、不安、強迫衝動（強迫障害）、神経症、精神障害、不眠／睡眠障害、睡眠時無呼吸症及び医薬または物質の乱用を含む神経変性障害を治療するのに使用できる。
【０１２７】
本発明の化合物は、男性または女性の性機能不全を治療するのに使用できる。男性の性機能不全は、性交不能症、リビドーの損失、及び勃起不全（勃起を達成または維持することの不能、射精不能、早漏またはオルガスムの達成不能を含むがこれらに限定されない）を含む。女性の性機能不全は、性的覚醒障害または性欲、性的受容性、オルガスムスに関する障害及び／または性的機能の誘発点における障害を含む。女性の性機能不全は、また性交時の痛み、早産、月経困難、月経過多及び子宮内膜症を含む。
【０１２８】
本発明の化合物は、また肥満及び食欲不振（例えば、食欲、代謝速度、脂肪摂取または炭水化物依存を変更することによる）；及び糖尿病（耐糖能の増大及び／またはインスリン耐性の低下による）を含むがこれらに限定されない体重の障害を治療するのに使用できる。
【０１２９】
化合物は、また癌、さらに特に、肺臓、前立腺、直腸、乳、子宮及び骨の癌、または固体腫瘍の形成または成長を含む新生物障害を治療するのに使用できる。
【０１３０】
本発明の化合物は、また動物の疾患、例えばネコ科の免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス及びイヌ科の免疫不全ウイルスを含む動物のウイルス感染を治療するのに使用できる。
【０１３１】
用語「メラノコルチン受容体に伴う症状」は、本明細書で使用されるとき、メラノコルチン受容体に作動または拮抗し、ＮＦ−κＢ活性を阻害し及び／またはサイトカインの蓄積を低下させることにより治療できる上記の病状、障害または疾患のそれぞれを、あたかもこれらの病状、障害及び疾患のそれぞれが本明細書において十分に示されたかのようにいう。
【０１３２】
本発明の化合物は、単独で、または互いに及び／または他の治療剤例えば抗炎症医薬、抗生物質、抗ウイルス剤、抗カビ剤、抗糖尿病剤、抗骨そしょう症剤、抗肥満剤または食欲抑制剤、成長促進剤（成長ホルモン分泌促進剤を含む）、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、コレステロール／脂質低下剤、骨再吸収阻害剤、並びに抗腫瘍剤（抗増殖剤を含む）または細胞毒剤との組み合わせで使用できる。
【０１３３】
それらともに本発明の化合物が使用できる好適な抗炎症剤の例は、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェン及びナプロキシン）、ＴＮＦ−α阻害剤（例えばテニダップ及びラパミシンまたはこれらの誘導体）、またはＴＮＦ−α拮抗剤（例えばインフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プレドニソン、デキサメタゾン、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１及び／またはＣＯＸ−２阻害剤例えばＮａｐｒｏｘｅｎ（商標）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、またはＶｉｏｘｘ（商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動剤／拮抗剤、ＣＤ４０リガンド拮抗剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノレート（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、インテグリン拮抗剤、アルファ−４ベータ−７インテグリン拮抗剤、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマ拮抗剤、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランディン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗剤（例えばプリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化蛋白キナーゼ阻害剤、蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、過敏性大腸症候群の治療用薬（例えば、Ｚｅｌｍａｃ（商標）及びＭａｘ−Ｋ（商標）オープンナー例えば米国特許６１８４２３１Ｂ１に開示されたもの）、または他のＮＦ−κＢ阻害剤、例えばコルチコステロイド、カルホスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ［１、２−Ａ］キノキサリン（米国特許４２００７５０に開示されたもの）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サルチル酸塩、酸化窒素、及び他の免疫抑制剤；並びに核転位阻害剤、例えばデオキシペルグアリン（ＤＳＧ）を含む。偏頭痛及び他の頭痛のような痛みを治療するのに、本発明の化合物は、アスピリン、ＮＳＡＩＤと、または５−ＨＴＩＤ受容体作動薬例えばスミトリプタン、エレトリプタンまたはリザトリプタンと組み合わせて使用できる。
【０１３４】
それともに本発明の化合物が使用できる好適な他の抗生物質の例は、β−ラクタム（例えばペニシリン、セファロスポリン及びカルボペナム）；β−ラクタム及びラクタマーゼ阻害剤（例えばオーガメンチン）；アミノグリコシド（例えばトブラマイシン及びストレプトマイシン）；マクロライド（例えばエリスロマイシン及びアジスロマイシン）；キノロン（例えばシプロ及びテキニン）；ペプチド及びデプトペプチド（例えばバンコマイシン、シネルシド及びダプトマイシン）；代謝物に基づく抗生物剤（例えばスルホンアミド及びトリメトプリム）；多環系（例えばテトラサイクリン及びリファンピン）；蛋白合成阻害剤（例えばジボックス、クロロフェニコール、クリンダマイシンなど）；並びにニトロクラス抗生物質（例えばニトロフラン及びニトロイミダゾール）を含む。
【０１３５】
それとともに本発明の化合物が使用できる好適な他の抗カビ剤の例は、カビ細胞壁阻害剤（例えばカンディダス）、アゾール（例えばフルオコナゾール及びベリコナゾール）、並びに膜破壊剤（例えばアンフォテリシンＢ）を含む。
【０１３６】
本発明の化合物とともに使用される好適な他の抗ウイルス剤の例は、ヌクレオシドに基づく阻害剤、プロテアーゼに基づく阻害剤及びウイルスアセンブリ阻害剤を含む。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗糖尿病剤の例は、ビグアニド（例えばメトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤、感作剤または類似物を含む）、メグリチニド（例えばレパグリンニド）、スルホニル尿素（例えばグリメピライド、グリブライド、グリクラジド、クロロプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブライド合剤（例えばＧｌｕｃｏｖｅｎｃｅ（商標））、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、Ａｌｉｓｔａｔ（商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）及びＺｅｎａｃｏｌ（商標）を含む。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗骨そしょう症剤の例は、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗剤、カルシウム感知受容体拮抗剤、ＴＲＡＰ阻害剤、選択性エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）及びＡＰ−１阻害剤を含む。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な抗肥満剤の例は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマ拮抗剤、ＰＰＡＲデルタ作動剤、ベータ３アドレナリン作動剤、例えばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）または他の周知のベータ３作動剤（米国特許５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３及び５４８８０６４に開示されたようなもの）、リパーゼ阻害剤、例えばオリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）、セロトニン、アドレナリン作動性（及びドーパミン）再吸収阻害剤、例えばシブラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、他の甲状腺受容体ベータ薬、例えば甲状腺受容体リガンド（ＷＯ  ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ  ＳＦ）、ＷＯ  ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）及び英国特許９８／２８４４５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されたもの）、及び／または食欲不振剤（例えばデキサムフェンタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）を含む。さらに、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＭＨＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖コレステロール低下剤、β３アドレナリン作動受容体作動剤、神経ペプチドＹ拮抗剤またはα２−アドレナリン作動受容体とともに使用できる。
【０１４０】
本発明の化合物のさらなる使用は、エストロゲン、テストステロン、選択性エストロゲン受容体モデュレーター、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェン、または他のアンドロゲン受容体モデュレーターと組み合わされる。
【０１４１】
本発明の化合物のさらなる使用は、ステロイド系または非ステロイド系のプロゲステロン受容体作動剤（「ＰＲＡ」）、例えばレボノルゲストレル、メドドキシプロゲステロン（ＭＰＡ）と組み合わされる。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗不安剤の例は、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（商標））、オキサゼパム、及びヒドロキシジンパモエート、またはドーパミン受容体作動剤を含む。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗うつ剤の例は、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン及びパロキセチンを含む。
【０１４４】
上記のような皮膚の障害または疾患を治療するには、化合物は、単独かまたはレチノイド、例えばトレチノインまたはビタミンＤアナログと組み合わされて使用できる。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適な抗高血圧剤の例は、ベータアドレナリン作動ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−型及びＴ−型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロロサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムトレネン、アミロリド、及びスピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、Ｖａｎｌｅｖ（商標）、プラバコル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デアプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗剤（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン及び米国特許５６１２３５９及び６０４３２６５に開示された化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩ拮抗剤（例えば、ＷＯ  ００／０１３８９に開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリテート及びゲモパトリラート）、ナイトレート及び心性グリコシド（例えば、ジキタリス及びオーバイン）を含む。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わされて使用される好適なコレステロール／脂質低下剤の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送阻害剤、コレステロール吸着阻害剤、並びにコレステロールエステル移動蛋白阻害剤（例えばＣＰ−５２９４１４）を含む。
【０１４７】
さらに、化合物は、治療の利益のためにｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大させる他の剤とともに使用できる。例えば、本発明者は、本発明の化合物を含むＭＣ−１Ｒ作動剤が、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ１阻害剤（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４０，ｐｐ．２１９６−２２１０［１９９７］に記載されているもの）、ＰＤＥ３阻害剤（例えば、レビジノン、ピモベンダンまたはオルプリノン）、ＰＤＥ４阻害剤（例えばロリプラム、シリプラムまたは
ピクラミラスト）及びＰＤＥ７素材剤を含む）と組み合わせて使用されるとき、有利な効果を有する。本発明の化合物は、またＰＤＥ５阻害剤例えばシルデナフィル、シリデナフィルクエン酸エステル（例えば、性機能不全を治療するとき）またはＩＣ−３５１と組み合わせてしようできる。
【０１４８】
本発明の化合物と他の治療剤との組み合わせは、追加かつ相乗的な効果を有することが立証できる。組み合わせは、投与の有効性を増大させるか、または可能な副作用を低下させるように投与量を減少させる利点がある。
【０１４９】
式Ｉの化合物は、治療されるべき症状に好適な任意の手段により投与できる。化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体処方物ととの形のような経口で；口腔内で；経皮で；非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内または経鼻の注射または点滴（例えば、滅菌の注射用の水性または非水性の溶液または懸濁物）で；鼻腔内例えば吸入スプレイで；直腸内例えば座薬の形で；またはリポソームで投与できる。非毒性の製薬上許容できる媒体または希釈剤を含む投与単位処方物が投与される。化合物は、即座の放出または延長した放出に好適な形で投与できる。即座の放出または延長した放出は、好適な製薬組成物により達成できるか、または特に延長した放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような装置により達成できる。
【０１５０】
経口投与用の組成物の例は、例えばかさを付与するための微結晶性セルロース、沈澱防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増加剤としてのメチルセルロース及び当業者に周知のような甘味剤または香料を含む懸濁物；そして例えば微結晶性セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及び／または乳糖及び／または他の助剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤例えば当業者に周知のものを含む即時放出錠剤を含む。本発明の化合物は、例えば成形、打錠または凍結乾燥の錠剤により舌下及び／または口腔内の投与により経口投与できる。組成物の例は、急速に溶解する希釈剤例えばマニトール、乳糖、蔗糖及び／またはシクロデキストリンを含む。また、これらの処方物に含まれるのは、高分子量助剤例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：粘膜接着を助ける助剤例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、及び／または無水マレイン酸コポリマー（例えばＧＡＮＴＲＥＺ（商標））；並びに放出をコントロールする剤例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（商標））である。潤滑剤、滑沢剤、香料、着色剤及び安定剤も、製造及び使用の容易さのために添加できる。
【０１５１】
鼻用のエロゾルまたは吸入の投与のための組成物の例は、例えばベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、吸収及び／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、及び／または他の可溶化または分散剤例えば当業者に周知のものを含む溶液を含む。
【０１５２】
非経口投与用の組成物の例は、注射用の溶液または懸濁物を含み、それらは、例えば非毒性の非経口上許容できる希釈剤または溶媒、例えばマニトール、１、３−ブタンジオール、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散または湿潤及び沈澱防止剤（合成のモノーまたはジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む）を含む。
【０１５３】
直腸内投与用の組成物の例は、座薬を含み、それは、例えば好適な非刺激性助剤、例えばココアバター、合成のグリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（常温では固体であるが、直腸内で液化及び／または溶解して薬剤を放出する）を含む。
【０１５４】
本発明の化合物の有効量は、当業者により決定できる。任意の特定の患者のための特定の投与レベル及び投与の頻度は、変化でき、そして種々の因子によるものであり、それらは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性及び作用の長さ、種、年令、体重、一般的な健康、性別、及び患者の食事、投与の方法及び時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、及び特定の症状の度合いを含む。式Ｉの化合物の有効量の例は、１回または２−４回に分割された１日あたりの投与の処方において、約０．１−約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２−約５０ｍｇ／ｋｇそしてさらに好ましくは約０．５−約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１−約２５００ｍｇ、好ましくは約５−約２０００ｍｇ）の投与量範囲内である。治療に好ましい患者は、メラノコルチン受容体に伴う症状を示す動物、最も好ましくは哺乳動物種例えばヒト、及び家畜動物例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む。
【０１５５】
本明細書で例示された本発明の化合物のそれぞれは、下記のアッセイ及び／または例えばＷＯ  ００／７２６７９Ａ１及びＷＯ  ０１／９１７５２に記載されたアッセイのような当業者に周知のアッセイに従って、メラノコルチン受容体を調節するための測定可能なレベルで活性をテストしそして活性を示す。
【０１５６】
アッセイ
ＭＣ−１Ｒ
Ｇ．Ｇｈａｎｅｍ教授（Ｌａｂ．  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｆｒｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，ベルギー）からライセンスされたヒトメラノーマ細胞系であるＨＢＬ細胞をヒトＭＣ−１Ｒ源として使用した。ｃＡＭＰは、ＡｍｅｒｓｈａｍからのｃＡＭＰ  ＳＰＡ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＲＰＡ５５９）を使用して測定した。２００００のＨＢＬ細胞をハーフエリア９６穴ホワイトプレートの各穴に入れ、そして移植１６−４８時間後に使用した。細胞は、ホスホジエステラーゼ活性を阻害するために、２５ｕＭ  ＩＢＭＸで１５分間３７℃でインキュベートされた。キットの指令に従って、アッセイ緩衝濃縮物（Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）を、ｄＨ２Ｏにより１−５０に希釈してアッセイ緩衝液（０．０１％ナトリウムアジドを含む５０ｍＭアセテート緩衝液）を調製した。ウサギ抗サクシニルｃＡＭＰ血清並びにトレーサー、アデノシン３´、５´−サイクリック燐酸２´−Ｏ−サクシニル−３−［１２５Ｉ］ヨードチロシンメチルエステルを、７．５ｍＬのアッセイ緩衝液に懸濁した。ＳＰＡ抗ウサギ試薬（ＳＰＡ  ＰＶＴビーズにカップリングしたドンキー抗ウサギＩｇＧ）を１５ｍＬのアッセイ緩衝液に再懸濁した。すべての試薬を再構成後４℃で貯蔵した。メラノコルチンリガンドまたは化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１００×濃縮ストックとしてＩＢＭＸ処理細胞に添加した。５０ｎＭのα−ＭＳＨを最大のレスポンスとして使用し、１ｕＬのＤＭＳＯをマイナスのコントロール穴に含ませた。ＤＭＳＯの最終濃度をすべてのサンプルで１％にした。刺激１５−３０分後、反応を穴の内容物の吸引次に０．１Ｎ  ＨＣｌを含む１５ｕＬのアッセイ緩衝液の添加により終わらせた。プレートを少なくとも３０分間室温に保ち、ｃＡＭＰの抽出を行った。抗血清、トレーサー及びＳＰＡ抗ウサギ試薬溶液を、使用直前に１：１：１で混合した。１５ｕＬのＳＰＡ試薬混合物を各穴に入れ、プレートを最低５時間室温でインキュベートした。プレートを次にバックグラウンド控除でＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションリーダーで１サンプルあたり６分間カウントした。データをｃＡＭＰ標準曲線に関して分析した。
【０１５７】
ＭＣ−４Ｒ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイは、バキュロウイルス／ヒトＭＣ４Ｒ受容体コンストラクトにより感染されたＨｉ５昆虫細胞で発現したクローン化ヒトＭＣ４Ｒに結合した［１２５Ｉ］ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競合的阻害剤を同定するのに使用された。
【０１５８】
Ｈｉ５細胞は、常に振盪しつつ２７℃でＥｘｐｒｅｓｓ  Ｆｉｖｅ  ＳＦＭ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０４８６−０２５）で懸濁物で成長した。Ｈｉ５細胞は以下のプロトコールを使用して感染された。
【０１５９】
−密度１×１０６細胞／ｍＬの細胞を１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６ＫＲ遠心機）。
【０１６０】
−細胞をアルミニウムフォイルで包まれた滅菌５０ｍＬ円錐遠心管でそれらの初めの体積の１０％で再懸濁する。ウイルスを３の感染多重度（ＭＯＩ）で添加され、そして穏やかに振盪しつつ室温で１時間インキュベートする。
−この細胞／ウイルス混合物を適切な体積の媒体に添加して最初の体積にしそして７２時間一定の振盪をしつつ２７℃でインキュベートする。
−細胞を１０分間１０００ｒｐｍで５０ｍＬ容の円錐遠心管で遠心分離する。得られたペレットのそれぞれを冷（４℃）の膜緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチン）１０ｍＬ中に再懸濁し、そして１０−１２ストロークでＤｏｕｎｃｅでホモゲナイズする。緩衝液により３０ｍＬに希釈しそして４℃、１５分間で１８０００ｒｐｍで遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ５Ｃ遠心分離機）。得られたペレットを、撹拌しそして注射器及び２７ゲージの針を使用する吸引により、最初の体積の１／４の合計で冷膜緩衝液で再懸濁する。
蛋白含量を測定する（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）。膜をミクロ遠心分離管に分配しそして液体窒素で急速冷凍する。使用まで−８０℃で貯蔵する。
【０１６１】
膜結合緩衝液は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％  ＢＳＡからなる。０．５μｇの膜蛋白を含む膜結合緩衝液１６０μＬを２０μＬの１．０ｎＭの［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（最終の濃度は０．１ｎＭである）及び２０μＬの競合医薬または緩衝液に添加し、そして３７℃で９０分間インキュベートする。
【０１６２】
混合物を、１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予め浸漬した９６穴ＧＦ／Ｂフィルターを使用してＢｒａｎｄｅｌ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ９６フィルター装置により濾過する。フィルターを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなる冷洗浄緩衝液により（１穴あたり合計１ｍＬで４回）洗った。
【０１６３】
フィルターを乾燥し、９６穴サンプルプレート（Ｗａｌｌａｃ、１４５０−４０１）中にパンチする。１００μＬのＷａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション流体を各穴に添加する。頂部を密封し、そしてプレートを振盪して、フィルターが流体により完全に浸漬することを確実にする。プレートを次にＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｆｌｕｘ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（モデル１４５０）でカウントする。投与量レスポンス曲線を、線状回帰分析により適合させ、そしてＩＣ５０値はＥｘｃｅｌＦｉｔを使用して計算される。
【０１６４】
Ｂ．機能的アッセイ
機能的膜に基づく［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを作動剤と拮抗剤とを区別するのに開発される。
【０１６５】
膜の調製。細胞（ヒトＭＣ４Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞）を、Ｔ１７５フラスコで、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍＬのゲネチシン及び１００ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＥａｒｌの塩及びＬ−グルタメート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１１０９５−０８０）による最低必須培地で成長させる。叢生に達した後、細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないホスフェート緩衝塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１４１９０−１４４）に浸すことにより組織培養フラスコから引き離し、そして酵素のない細胞分離緩衝液（ Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．１３１５１−０１４）により５分間の３７℃でのインキュベーション後分離する。細胞を遠心分離により集め、そして２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる膜調製緩衝液に再懸濁する。懸濁物を２００００ｒｐｍで３０秒間ポリトロンＰＴ３０００によりホモゲナイズし、そして４℃で１５分間３５０００×で遠心分離する。ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁し、そして最後の遠心分離を繰り返す。最終のペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる膜貯蔵緩衝液に再懸濁する。蛋白の濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ法（ Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｔ．５００−０００６）により測定し、生成物を１ｍｇ／ｍＬの最終蛋白濃度に希釈する。分配物を使用するまで−７０℃で貯蔵する。
【０１６６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ膜結合アッセイ。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解し、アッセイ緩衝液中に必要な濃度に希釈する。非特異的結合を測定するために、ＧＴＰγＳをアッセイ緩衝液に１００μＭ濃度で調製する。アッセイのＤＭＳＯの最終濃度は１％である。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、１０μＧ／ｍＬアプロチニン、１０μＧ／ｍＬロイペプチンからなる。アッセイは、合計体積５００μＬを達成するために、５０μＬの１０×薬剤溶液、２００μＬの膜調製（２−４μｇの蛋白を含む）、５０μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１０００００−１５００００ＣＰＭ）及び２００μＬのアッセイ緩衝液を添加するからなる。アッセイ混合物を、正確に３０分間室温でインキュベートする。反応を、Ｂｒａｎｄｅｌ９６穴細胞収穫器を使用してＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを通して真空下急速濾過することにより終わらせ、次に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなる冷洗浄緩衝液により４回洗浄する。フィルターを風乾し、２００μＬのＷａｌｌａｃ、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘ液体シンチレーションカクテルを各フィルターに添加する。結合した放射能（ＣＰＭ）を、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーション及びＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅカウンターにより６時間後測定する。
【０１６７】
データの解釈。ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、参照化合物として使用し、そしてその最大の刺激を１μＭ（Ｒｅｆ  ＣＰＭ１００％）で測定する。全薬剤不依存結合（全ＣＰＭ）を化合物の不存在下測定する。化合物により引き起こされるレスポンスは、 ＮＤＰ−α−ＭＳＨレスポンス％として表示される。化合物の投与量レスポンス曲線は、ＥｘｃｅｌＸＬＦｉｔにより生ずる。曲線の頂部は、最大の刺激の％として表示される化合物の固有活性を表す。
【０１６８】
Ｃ．放射リガンド結合アッセイ。
ヒトメラノコルチン受容体への［１２５Ｉ］−（Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７）−α−ＭＳＨの結合は、ヒトＭＣ１Ｒ受容体を発現するＨＢＬ細胞から、組み換えＭＣ３受容体（ＨＥＫ−ＭＣ３細胞）またはＭＣ５受容体（ＨＥＫ−ＭＣ５細胞）を発現するＨＥＫ−２９３細胞からそして組み換えＭＣ４受容体（Ｈｉ５−ＭＣ４細胞）を発現するＨｉ５細胞から、膜ホモジネートを使用して行われた。ホモジネート（〜５μｇ蛋白／穴）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．１％  ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬのアプロチニン及び１０μｇ／ｍＬのロイペプチンをＭＣ３／５受容体によるアッセイに添加された）からなる緩衝液中で３７℃で９０分間［１２５Ｉ］−（Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７）−α−ＭＳＨ（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１００ｐＭそしてＭＣ３／５受容体によるアッセイでは５０ｐＭ）及び濃度を上げている競合物（ＤＭＳＯの最終濃度＝１％）とともにインキュベートした。アッセイを、冷洗浄緩衝液（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１０ｍｇのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、そしてＭＣ３／５受容体によるアッセイでは２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）の添加により停止した。ガラス繊維フィルター（ＭＣ４受容体によるアッセイでは１％のＰＥＩまたはＭＣ３／５受容体によるアッセイでは０．５％ＰＥＩで予め浸漬されたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ）による濾過を、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を使用して行った。非特異的結合は、１μＭのＮＤＰ−α−ＭＳＨにより規定された。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明の化合物及び原料の態様を示し、本発明の請求の範囲を制限することを目的としていない。参照の場合に、以下の略称を使用する
略称
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピロジン
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝３−エチル−３´−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｐ＝融点
ｐｈ＝フェニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｈ＝時
ＨＣｌ＝塩化水素
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量スペクトル分析
【０１７０】
実施例では、３．２８ａのように文字がデータの次に上付きで使用されるとき、文字は以下のようにＨＬＰＣ／ＭＳについて使用される条件を示す。
【０１７１】
方法Ａ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：２分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／５ｍＭ   ＮＨ４ＯＡｃ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
【０１７２】
方法Ｂ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：２分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
【０１７３】
方法Ｃ：カラムＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８−ＨＣ４．６×３０ｍｍ、勾配時間：３分、保持時間：１分、流速：４ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎＭ、溶媒Ａ＝１０％ＡｃＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＡｃＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０／最終％Ｂ＝１００。
実施例１
【０１７４】
【化２７】
2005511475.tif 000029
【０１７５】
工程Ａ
【０１７６】
【化２８】
2005511475.tif 000030
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ（１：１、５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メチルチロシン
【０１７８】
【化２９】
2005511475.tif 000031
【０１７９】
（４．９ｇ、１６．５ｍモル）、ＥＤＣ（４．３ｇ、２２．５ｍモル）、ＨＯＢＴ（３．０ｇ、２２．５ｍモル）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ、０．１５ｍモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ
１０．５ｍＬ、７５．０ｍモル）そして４−ブタノイル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩
【０１８０】
【化３０】
2005511475.tif 000032
【０１８１】
（４．０ｇ、１５．０ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた生成物は、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく使用した。
【０１８２】
工程Ｂ
【０１８３】
【化３１】
2005511475.tif 000033
【０１８４】
含水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬプラス２ｍＬの水）中の化合物１Ａ（１２．０ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。溶媒を除く前に溶液を室温で１ｈ撹拌した。残存物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた生成物（化合物１Ｂ）は、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく使用した。
【０１８５】
工程Ｃ
【０１８６】
【化３２】
2005511475.tif 000034
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ（１：１、５０ｍＬ）中のＮα−Ｆｍｏｃ−３−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン）−Ｌ−アラニン（０．３３ｇ、０．６７ｍモル）、ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９２ｍモル）、ＨＯＢＴ（０．０９ｇ、０．９２ｍモル）、ＤＭＡＰ（触媒量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍモル）そして化合物１Ｂ（０．２５ｇ、０．６１ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いて化合物１Ｃを得た。
【０１８８】
工程Ｄ
【０１８９】
【化３３】
2005511475.tif 000035
【０１９０】
化合物１Ｃを、ＣＨ２Ｃｌ２（２０％）中のジエチルアミンにより処理し次に蒸発させて化合物１Ｄを得た。
【０１９１】
工程Ｅ
化合物１Ｄを工程Ｂに記述したようにＴＦＡにより処理した。実施例１が得られ、それを標品ＨＰＬＣにより精製してＨＰＬＣにより判断して８９％の純度を有した。
実施例２
【０１９２】
【化３４】
2005511475.tif 000036
【０１９３】
工程Ａ
【０１９４】
【化３５】
2005511475.tif 000037
【０１９５】
ＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ（１：１、５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジン
【０１９６】
【化３６】
2005511475.tif 000038
【０１９７】
（３．１ｇ、１２．７ｍモル）、ＥＤＣ（３．６ｇ、１９．１ｍモル）、ＨＯＢＴ（２．６ｇ、１９．１ｍモル）、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍモル）を、Ｅｔ３Ｎ（８．８ｍＬ、６４．０ｍモル）及びＤ−４−メトキシフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１９８】
【化３７】
2005511475.tif 000039
【０１９９】
（２．９ｇ、１２．０ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた化合物１Ａは、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく工程Ｂで使用した。
【０２００】
工程Ｂ
【０２０１】
【化３８】
2005511475.tif 000040
【０２０２】
ＣＨ３ＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物２Ａ（１２．０ｍモル）の溶液にＮａＯＨ（２Ｎ、１３ｍＬ）を添加してＮａＯＨの最終濃度を１Ｎにした。この溶液を、水（１００ｍＬ）で希釈する前に、２ｈ室温で撹拌した。水性層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機物を捨てた。水性層をＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ〜２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下に除いた。得られた化合物２Ｂは白色の固体であり、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％の純度を有した。この中間体をさらに精製することなく工程Ｃで使用した。
【０２０３】
工程Ｃ
【０２０４】
【化３９】
2005511475.tif 000041
【０２０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物２Ｂ（０．５ｇ、１．１ｍモル）、ＥＤＣ（０．３ｇ、１．６ｍモル）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．６ｍモル）及びＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１ｍモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．５ｍモル）及び４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（０．３５ｇ、１．３ｍモル）を次々に添加した。反応混合物を１晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いた。得られた化合物１Ｃは、ＨＰＬＣにより判断して＞９０％純粋であり、さらに精製することなく工程Ｄで使用した。
【０２０６】
工程Ｄ
【０２０７】
【化４０】
2005511475.tif 000042
【０２０８】
含水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬプラス１ｍＬの水）中のＢｏｃ−保護化合物２Ｃ（１．１ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を除く前に溶液を１ｈ室温で撹拌した。粗反応混合物を標品ＨＰＬＣにより精製して、 ＨＰＬＣにより判断して＞９５％純粋な化合物２Ｄを得た。ＨＰＬＣ（分）＝２．５、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．４。
【０２０９】
工程Ｅ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２Ｄ（０．１ｇ、０．１８ｍモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、次に塩化アセチルを添加した（０．０２ｇ、０．２７ｍモル）。反応混合物を、すべてのアミンが消費されるまで、ＲＴで撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を次に減圧下で除いて実施例２の生成物を得た。それを標品ＨＰＬＣにより精製した。純度＝９４％、ＨＰＬＣ保持時間（分）＝２．７１、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８。
実施例３−４３
【０２１０】
【化４１】
2005511475.tif 000043
【０２１１】
基Ｇ及びｘが表１−４にリストされた値を有する上記の式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物は、実施例２について記載された方法に従って製造された。
【０２１２】
【表１】
2005511475.tif 000044
【０２１３】
【表２】
2005511475.tif 000045
【０２１４】
【表３】
2005511475.tif 000046
【０２１５】
【表４】
2005511475.tif 000047
実施例４４−４８
【０２１６】
【化４２】
2005511475.tif 000048
【０２１７】
Ｗ、ｙ及びＲ１５が表５に記載された値を有する上記の式（Ｉｇ）を有する化合物は、実施例２について上述されたのと同様または類似の方法に従って製造された。
【０２１８】
【表５】
2005511475.tif 000049
【０２１９】
実施例４９−８４
【０２２０】
【化４３】
2005511475.tif 000050
【０２２１】
Ｒ２が表６−９にリストされた値を有する上記の式（Ｉｈ）の化合物は、実施例２に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２２２】
【表６】
2005511475.tif 000051
【０２２３】
【表７】
2005511475.tif 000052
【０２２４】
【表８】
2005511475.tif 000053
【０２２５】
【表９】
2005511475.tif 000054
実施例８５−９３
【０２２６】
【化４４】
2005511475.tif 000055
【０２２７】
Ａが表１０−１１にリストされた値を有する上記の式（Ｉｉ）の化合物は、実施例２に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２２８】
【表１０】
2005511475.tif 000056
【０２２９】
【表１１】
2005511475.tif 000057
実施例９４−１４５
【０２３０】
【化４５】
2005511475.tif 000058
【０２３１】
Ｒ１９が表１２−１７にリストされた値を有する上記の式（Ｉｊ）の化合物は、実施例１及び２に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２３２】
【表１２】
2005511475.tif 000059
【０２３３】
【表１３】
2005511475.tif 000060
【０２３４】
【表１４】
2005511475.tif 000061
【０２３５】
【表１５】
2005511475.tif 000062
【０２３６】
【表１６】
2005511475.tif 000063
【０２３７】
【表１７】
2005511475.tif 000064
【０２３８】
実施例１４６−２００
【０２３９】
【化４６】
2005511475.tif 000065
【０２４０】
Ｒ１９が表１８−２３にリストされた値を有する上記の式（Ｉｋ）の化合物は、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２４１】
【表１８】
2005511475.tif 000066
【０２４２】
【表１９】
2005511475.tif 000067
【０２４３】
【表２０】
2005511475.tif 000068
【０２４４】
【表２１】
2005511475.tif 000069
【０２４５】
【表２２】
2005511475.tif 000070
【０２４６】
【表２３】
2005511475.tif 000071
実施例２０１−２１５
【０２４７】
【化４７】
2005511475.tif 000072
【０２４８】
上記の式（ＩＩ）（式中、Ｊ及びＲ１９は表２４−にリストされている値を有する）を有する化合物は、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。実施例２０１−２０５及び２１３−２１５では、最後の工程において、化合物２Ｄは、ＤＣＭに溶解し、そして１晩ＲＴで３当量の樹脂に結合したモルホリン（Ａｒｒｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の存在下１．２当量の適切なスルホニルクロリドまたはクロロホルムと反応させた。濾過及び濃縮後、残留物をＲＰ標品ＨＰＬＣにより精製した。実施例２０６−２１２では、最後の工程で、化合物２Ｄを、１晩ＲＴでトルエン中で１．１当量の適切なイソシアナートと反応させた。濃縮後、残留物をＲＰ−標品ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４９】
【表２４】
2005511475.tif 000073
【０２５０】
【表２５】
2005511475.tif 000074
実施例２１６
【０２５１】
【化４８】
2005511475.tif 000075
【０２５２】
実施例２１６は、実施例２に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。最後の工程では、２Ｄを、３当量の樹脂に結合したモルホリンの存在下ＤＣＭ中で１．２当量のフェニルクロロホルメートと反応させた。濾過及び濃縮後、残留物をＲＰ標品クロマトグラフィーにより精製した。純度＝９８％、ＨＰＬＣ保持時間（分）＝３．４２、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７２。
［実施例２１７−３１１］
【０２５３】
【化４９】
2005511475.tif 000076
【０２５４】
Ｅが表２６−３７にリストされた値を有する上記の式（Ｉｍ）の化合物は、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２５５】
【表２６】
2005511475.tif 000077
【０２５６】
【表２７】
2005511475.tif 000078
【０２５７】
【表２８】
2005511475.tif 000079
【０２５８】
【表２９】
2005511475.tif 000080
【０２５９】
【表３０】
2005511475.tif 000081
【０２６０】
【表３１】
2005511475.tif 000082
【０２６１】
【表３２】
2005511475.tif 000083
【０２６２】
【表３３】
2005511475.tif 000084
【０２６３】
【表３４】
2005511475.tif 000085
【０２６４】
【表３５】
2005511475.tif 000086
【０２６５】
【表３６】
2005511475.tif 000087
【０２６６】
【表３７】
2005511475.tif 000088
実施例３１２−３１６
【０２６７】
【化５０】
2005511475.tif 000089
【０２６８】
Ｇ及びＲ２２が表３８にリストされた値を有する上記の式Ａ及びＢの化合物は、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２６９】
【表３８】
2005511475.tif 000090
実施例３１７
【０２７０】
【化５１】
2005511475.tif 000091
【０２７１】
工程Ａ
【０２７２】
【化５２】
2005511475.tif 000092
【０２７３】
化合物３１７Ａは、ＷＯ  ００／７４６７９に記載されているように、市販されているＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニンと４−シクロヘキシル−４−［１、２、４］トリアゾール−１−イルメチル−ピペリジンとをカップリングし、次にＢｏｃ基の脱保護基化を行うことにより製造される。
【０２７４】
工程Ｂ
【０２７５】
【化５３】
2005511475.tif 000093
【０２７６】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物３１７Ａ及び式
【０２７７】
【化５４】
2005511475.tif 000094
【０２７８】
を有するアミノ酸の溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７３６ｍｇ、３．８ｍモル）及びＨＯＢＴ（５１８ｍｇ、３．８ｍモル）を添加した。混合物を１晩ＲＴで撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加した。分離した水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、精製することなく次の工程で使用された化合物３１７Ｂを得た。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  Ｃ８  Ｓ−５  ４．６×５０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：４分で０−１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１ＴＦＡ；ＵＶ：２２０ｎｍ）：保持時間２．４０分、純度９９．２％；ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣＮ  ４．６×３０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：４分で０−１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ； 溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ）：保持時間３．０６分、純度１００％；ＨＰＬＣ／ＭＳ  （カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ；流速：４ｍＬ／分、溶媒系：２分で０−１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ； 溶媒Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；ＵＶ：２２０ｎｍ；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ２０００、ＥＳＩ）：保持時間１．８１分、純度９７．８％；ＭＳ  ｐｏｓ．ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ  ＴＳＱ７０００、ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ（２回転異性体；比１．８：１）８．４５（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、８．４３（１Ｈ、ｓ、主な回転異性体）、７．９９（１Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、７．９４（１Ｈ、ｓ、主な回転異性体）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、主な回転異性体）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、小さい回転異性体）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、主な回転異性体）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、小さい回転異性体）、５．８２−５．６９（１Ｈ、ｍ）、５．２６−５．２０（２Ｈ、ｍ）、５．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６、１２Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ｓ、主な回転異性体）、４．２５（２Ｈ、ｓ、小さい回転異性体）、３．６９−３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．０１−２．８４（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．６３（６Ｈ、ｍ）、１．４５−０．８６（８Ｈ、ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ（２回転異性体；比１．８：１）１７１．７（ｓ、主な回転異性体）、１７１．６（ｓ、小さい回転異性体）、１７１．３（ｓ）、１５１．７（ｄ）、１４６．４（ｄ）、１３６．７（ｄ、小さい回転異性体）、１３６．６（ｄ、主な回転異性体）、１３４．１（ｓ、主な回転異性体）、１３４．０（ｄ、小さい回転異性体）、１３２．８（ｓ、主な回転異性体）、１３２．７（ｓ、小さい回転異性体）、２×１３２．３（ｄ、主な回転異性体）、２×１３２．１（ｄ、小さい回転異性体）、２×１２９．８（ｄ、主な回転異性体）、２×１２９．７（小さい回転異性体）、１２１．０（ｔ）、５３．０（ｔ、小さい回転異性体）、５２．７（ｔ、主な回転異性体）、５１．６（ｄ、小さい回転異性体）、５１．４（ｄ、主な回転異性体）、４３．０（ｄ）、４２．８（ｔ、小さい回転異性体）、４２．６（ｔ、主な回転異性体）、３９．１（ｓ）、２×３８．９（ｔ、主な回転異性体）、３８．７（ｔ、主な回転異性体）、３８．３（ｔ、小さい回転異性体）、３８．０（ｓ、主な回転異性体）、３７．９（ｓ、小さい回転異性体）、３７．１（ｔ、小さい回転異性体）、３７．０（ｔ、主な回転異性体）、３１．２（ｔ）、３０．６（ｔ）、２×２８．２（ｔ）、２７．６（ｔ）、３×２７．４（ｔ）；ｉｒ（νmaxＫＢｒ）ｃｍ−１：３５６５−２５００（ｂｒｏａｄ）、１６８３、１６３５、１４５６、１２０３、１１３９。
【０２７９】
工程Ｃ：実施例３１７
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３１７Ｂの溶液に、ＲＴでＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のＴＦＡの２０％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。混合物を８時間ＲＴで撹拌し、減圧下蒸発させた。残留物を標品ＨＰＬＣを使用して精製し、蒸発後、残留物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として実施例３１７の化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間（分）＝１．５４ｂ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
実施例３１８−３２２
【０２８０】
【化５５】
2005511475.tif 000095
【０２８１】
Ｇが表３９にリストされた値を有する上記の式Ａ及びＢの化合物は、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２８２】
【表３９】
2005511475.tif 000096
実施例３２３−３２８
【０２８３】
【化５６】
2005511475.tif 000097
【０２８４】
基Ｇ及びＷが表４０にリストされた値を有する式（Ｉｍ）の化合物は、工程ＡでＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの代わりに異なるアミノ酸を使用して、実施例１に記載されたのと同じまたは類似の方法に従って製造された。
【０２８５】
【表４０】
2005511475.tif 000098
【国際調査報告】
2005511475.tif 000114