(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2005511740.tif 000090で表される置換フェニルアルキン、これらを含有させた組成物、これらの製造方法、そしてこれらをヒスタミン介在状態の治療で用いる方法。
2005511740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005511740.tif 000089
｛式中、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキル、アリルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択されるか、或はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を２個以下の数で含有していてもよい４−７員の非芳香ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中の１つはＧであり、残りの２つの中の１つは水素であり、そしてその他は水素、フルオロおよびクロロから選択され、
ＧはＬ２Ｑであり、
Ｌ２はメチレンであり、
ＱはＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択され、そしてＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択される］であるか、或は
Ｑは、Ｎで連結している３−１３員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、この３−１３員のヘテロシクリルは、Ｎ連結窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよく、
ここで、式（Ｉ）の前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は各々が独立して場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ここで、Ｑの１−３個の置換基は、更に（この上の段落に加えて）、ｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員のヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５−９員のヘテロシクリル）、Ｏ（５−９員のヘテロシクリル）、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、フェニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ２−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立して選択されてもよく、そしてここで、Ｑの前記置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１から３個の置換基を持っていてもよい｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミド。
【請求項２】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成している請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルまたはピロリジニルを形成している請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５の中の１つがＧである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＧである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＧである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＮで連結している窒素含有飽和ヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、置換もしくは未置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
置換されているＱがＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンからから選択されるアミンの一価基である請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員のヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５−９員のヘテロシクリル）、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−２ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５−９員のヘテロシクリル）、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいＮ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１−６ヘテロシクリル基を含んで成る置換基で置換されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが置換もしくは未置換のＮ−モルホリニルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニルまたは芳香ヘテロシクリルが場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレンおよびピロリルから選択される請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が置換もしくは未置換のフェニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が置換もしくは未置換のピリジルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１であり、
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ２アルキルから選択されるか、或はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を含有していてもよい５−６員の非芳香ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中の１つがＧでありそして残りの２つがＨであり、
ＧがＬ２Ｑであり、
Ｌ２がメチレンであり、
ＱがＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから選択され、そしてＲ９は、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから選択される］であるか、或は
ＱがＮで連結している３−１３員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、この３−１３員のヘテロシクリルは、Ｎ連結用窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよく、
ここで、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基の各々が各々独立して場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ここで、Ｑの置換基が更にｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５−９員のヘテロシクリル、ＮＨ（６員のヘテロシクリル）、Ｏ（６員のヘテロシクリル）、フェニル、Ｃ２ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルから選択されてもよく、ここで、Ｑの前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミド。
【請求項２２】
（ａ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成しており、そして
（ｂ）Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
（ａ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルまたはピロリジニルを形成しており、（ｂ）ｎが１でありそして（ｃ）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑがモルホリニルまたは置換モルホリニルである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成しており、
ｎが１であり、そして
ＱがＮＲ８Ｒ９であり、そしてＲ８がＨであり、そしてＲ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−チオモルホリン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペラジン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−フェニル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−ベンジル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アザシクロトリデカン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン、｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン、１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリンおよび４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンおよび４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、特に前者から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
構造４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンで表される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジンおよび１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アザシクロトリデカンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン、｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン、１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリンおよび４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物および薬学的に受け入れられる賦形剤を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３３】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識が付けられている請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物。
【請求項３４】
ある被験体におけるヒスタミンＨ３受容体活性を阻害する方法であって、そのようなヒスタミンＨ３受容体活性の阻害を必要としている被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３５】
ヒスタミンＨ３受容体活性によってモジュレートされる病気または状態を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
前記病気または状態が睡眠／覚醒障害、覚醒／覚生障害、偏頭痛、喘息、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害、学習障害、記憶保持障害、精神分裂病、鼻うっ血、アレルギー性鼻炎および上気道アレルギー反応から成る群から選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ヒスタミンＨ１受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体によってモジュレートされる病気または状態を治療する方法であって、（ａ）ある被験体にヒスタミンＨ１受容体拮抗薬化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を共同有効量で投与することで、前記化合物を共同治療有効量で与えることを含んで成る方法。
【請求項３８】
前記ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬と請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
ある被験体におけるヒスタミンＨ２受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体によってモジュレートされる病気または状態を治療する方法であって、（ａ）前記被験体にヒスタミンＨ２受容体拮抗薬化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を共同有効量で投与することで、前記化合物を共同治療有効量で与えることを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬と請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
睡眠／覚醒障害、ナルコレプシーおよび覚醒／覚生障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態を治療する方法であって、ある被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４２】
注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法であって、ある被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４３】
痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、認識障害、精神分裂病、鬱病、躁病、双極性障害および学習および記憶障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態を治療する方法であって、ある被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４４】
上気道アレルギー反応、鼻うっ血またはアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であって、ある被験体に請求項１、５、２１、２２、２８または２９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４５】
ヒスタミンＨ３受容体が介在する障害を調査する方法であって、請求項１、２１、２２または２８記載の１８Ｆ標識化合物を陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）の分子プローブとして用いることを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアルキン類、これらの合成、そしてこれらを例えばヒスタミン受容体が介在する障害および状態を治療する目的で用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は伝達物質である。ヒスタミンは複数の異なったＧ蛋白質結合受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を通して生理学的影響を及ぼす。それは瞬時の過敏反応である役割を果たし、抗原ＩｇＥ抗体相互作用の後にマスト細胞から放出される。その放出されたヒスタミンが血管系および平滑筋系に対して示す作用がアレルギー反応の症状の原因になっている。そのような作用はＨ１受容体の所で起こり（非特許文献１）、これは古典的な抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）で遮断される。ヒスタミンはまた壁細胞に作用することで胃酸分泌の重要な調節剤でもある。このようなヒスタミンが示す効果にＨ２受容体が介在し（非特許文献２）、その効果はＨ２受容体の拮抗薬（例えばシメチジン）で遮断される。３番目のヒスタミン受容体、即ちＨ３は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるヒスタミンの合成および放出を制御するシナプス前自己受容体（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）として初めて記述された（非特許文献３）。最近、Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）としてシナプス前にも位置することを示す証拠が現れた。最近、そのようなＨ３受容体はまた抹消組織、例えば血管の平滑筋などの中でも同定された。その結果として、ヒスタミンＨ３作動薬、拮抗薬および逆作動薬は数多くの潜在的治療用途を有する（非特許文献４および５を参照）。最近、４番目のヒスタミン受容体、即ちＨ４が記述された（非特許文献６）。
【０００３】
動物試験を基にしてヒスタミンＨ３作動薬を睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害で用いる可能性が示唆された（非特許文献７および８）。また、それらが神経性炎症を阻害する能力を有することを基にしてそれらを偏頭痛の治療で用いることも示唆された（非特許文献９）。他の用途は、ノレピネフリン放出の遮断が有益である心筋虚血および高血圧における保護の役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３作動薬は気道において非アドレナリン作動性で非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達を低下させる能力を有しかつ微細血管漏れ（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）を軽減する能力を有することから喘息で有益であり得ることが示唆された（非特許文献１１）。
【０００４】
公知のヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験を基にしてヒスタミンＨ３拮抗薬および逆作動薬に関するいくつかの指標も同様に提案された。それらには、痴呆、アルツハイマー病（非特許文献１２）、てんかん（非特許文献１３）、ナルコレプシー、摂食障害（非特許文献１４）、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、および精神分裂病（非特許文献１６）が含まれる（また非特許文献１７および１８そしてそれらに引用されている文献も参照）。ヒスタミンＨ３拮抗薬は単独またはヒスタミンＨ１拮抗薬と組み合わせた状態で上気道アレルギー反応の治療で用いるに有用であることが報告されている（特許文献１、２および３）。最近、ヒスタミンＨ３拮抗薬（ＧＴ−２３３１）が同定され、Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．がＣＮＳ障害治療の目的で開発中である（非特許文献１９および２０）。
【０００５】
示したように、ヒスタミンＨ３リガンドに関連した従来技術が総括的に再吟味された（非特許文献２１）。非特許文献２１の中でヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の薬化学が再吟味された（それぞれＫｒａｕｓｅ，Ｍ他およびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．およびＡｌｉ，Ｓ．Ｍ．を参照）。イミダゾール部分が置換基を４位に１個のみ含有することが重要であることに加えて追加的置換基を存在させると活性が悪影響を受けることが示された。特に、イミダゾール環の置換されていない残りの位置のいずれかをメチルで置換すると活性が非常に低下することが報告された。追加的出版物により、高親和性のヒスタミンＨ３受容体リガンドにとってイミダゾール官能が必須であると言った仮定が裏付けられている（非特許文献２２およびＳｔａｒｋ，Ｈ．他、そしてそこに引用されている文献を参照）。しかしながら、数多くのイミダゾール含有化合物は人における主要なヒスタミン代謝酵素であるヒスタミンメチルトランスフェラーゼの基質であり、その結果として、半減期が短くかつ生利用度が低い（非特許文献２３を参照）。加うるに、イミダゾール含有薬剤は、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ系と相互作用することを通して酵素を誘導するか或は酵素を阻害することを通して好ましくない生体内変化をもたらす可能性がある（非特許文献２４、２５、２６、２７、２８を参照）。初期のヒスタミンＨ３受容体リガンドは血液−脳関門を通り抜ける度合が劣っていたが、また、このこともイミダゾールフラグメントに関連している可能性がある（非特許文献２９）。
【０００６】
より最近になって、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述している出版物がいくつか出版された（例えばＧａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．他、非特許文献３０、３１、３２、３３、特許文献２、４、５および６）。
【０００７】
本発明の化合物はイミダゾール部分およびこれの固有の欠点を含まず、それでも、ヒトヒスタミンＨ３受容体との受容体結合で測定（非特許文献３４を参照）した時にヒトＨ３受容体の所の効力を維持している。ヒトの病気の治療に適した新規な治療薬を同定しようとする場合にはヒト受容体を用いた選別が特に重要である。通常の結合検定では、例えばラットシナプトソーム（非特許文献３５）、ラット皮質膜（非特許文献３６）およびモルモットの脳（非特許文献３７）などを用いて測定が行われる。ヒト組織を用いて以前に実施された研究は極めて限られているが、しかしながら、それらは齧歯類の受容体と霊長類の受容体には薬理学に有意な差があることを言及している（非特許文献３８）。
【０００８】
我々は、ここに、イミダゾリル部分が存在することに関連した固有の問題を有することなくヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性をモジュレートする（ｍｏｄｕｌａｔｅ）能力を有する一連のフェニルアルキンを記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ９９／４２４５８
【特許文献５】ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０７６９２５
【特許文献６】ヨーロッパ出願  ０９７８５１２（２０００年２月９日）
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．およびＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ  Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ  Ｔ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９０、５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９１、２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．、１９９６、２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４、２７１（３）：１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．およびＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９、１７４：４９−５５
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．、１９９５、２１：１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３、２３４：１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２、５９０：１８０−１８６
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．、１９９３、１９：１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．およびＭａｒｒ，Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３５３：２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６、２１（５）：５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９９５、４５：１０７−１６５
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９８年１１月５日
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日
【非特許文献２１】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２２】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：９０３−９０９
【非特許文献２３】Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７、２８１（３）：１０８５−１０９４
【非特許文献２４】Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，Ｉ．Ｍ．およびＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：５６０−５６４
【非特許文献２５】Ｓｈｅｅｔｓ，Ｊ．Ｊ．およびＭａｓｏｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：６０３−６０６
【非特許文献２６】Ｂａｃｋ，Ｄ．Ｊ．およびＴｊｉａ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５、８５：１２１−１２６
【非特許文献２７】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ，Ｋ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６、３５（１１）：１８６７−１８７８
【非特許文献２８】Ａｌｂｅｎｇｒｅｓ，Ｅ．他、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  １９９８、１８（２）：８３−９７
【非特許文献２９】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）１９９８、３３１：３９５−４０４
【非特許文献３０】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）１９９９、３３２：３８９−３９８
【非特許文献３１】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．他、Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９、５４：６８４−６９４
【非特許文献３２】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３３】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００、１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３４】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３５】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３（１）：３０４−３１０
【非特許文献３６】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３８：６１０−６１３
【非特許文献３７】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献３８】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、薬学的に活性のあるフェニルアルキン、それらの製造方法そしてそれらの使用方法に向けたものである。本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005511740.tif 000003
【００１１】
｛式中、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキル、アリルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択されるか、或はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を２個以下の数で含有していてもよい４−７員の非芳香ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中の１つはＧであり、残りの２つの中の１つは水素であり、そしてその他は水素、フルオロおよびクロロから選択され、
ＧはＬ２Ｑであり、
Ｌ２はメチレンであり、
ＱはＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９員もしくは５−８員のヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択され、そしてＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９員もしくは５−８員のヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択される］であるか、或は
Ｑは、Ｎで連結している３−１３員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、この３−１３員のヘテロシクリルは、Ｎ連結用窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよく、
ここで、式（Ｉ）の前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は各々が独立して場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
そして、ここで、Ｑの１−３個の置換基は、更に（この上の段落に加えて）、ｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員のヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５−９員のヘテロシクリル）、Ｏ（５−９員のヘテロシクリル）、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、フェニル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ２−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立して選択されてもよく、そしてここで、Ｑの前記置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１から３個の置換基を持っていてもよい｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを特徴とする。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、そして前記組成物を調製または配合する方法も特徴とする。本発明の組成物に、更に、本発明の２種以上の化合物、または組み合わせ治療剤（組み合わせ配合または異なる様式で配合する活性剤の組み合わせ）を含有させてもよい。
【００１３】
本発明は、また、特定の状態および病気を治療する方法も提供し、本方法は、各々、そのような治療を必要としている被験体に本発明の化合物または組成物を治療有効（または共同有効）量で投与することを包含する。この開示する化合物は、睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、穏やかな認識障害［前痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、精神分裂病、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体介在障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などを包含する神経学的障害の治療または予防を必要としている被験体を治療または予防する方法で用いるに有用である。本発明は、例えば、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎を予防するか、それらの進行を阻害するか或はそれらを治療する方法を特徴とする。
【００１４】
更に別の態様において、この開示する化合物は組み合わせ治療方法でも使用可能であり、この方法は、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性うっ血を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつヒスタミンＨ１拮抗薬、例えばロラチジン［ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標）］、デスロラチジン［ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標）］、フェキソフェナジン［ＡＬＬＥＧＲＡ（商標）］およびセチリジン［ＺＹＲＴＥＣ（商標）］を共同有効量で投与することを包含する。
【００１５】
更に別の態様では、鬱病、気分障害または精神分裂病を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつ神経伝達物質再吸収遮断薬（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）、例えば選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノレピネフリン再吸収阻害剤［フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（商標））およびアミトリプチリンを包含］を共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で、この開示する化合物を用いることができる。
【００１６】
以下に行う詳細な説明および実施例および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒスタミン受容体によってモジュレートされる障害および状態の治療で用いるに有用なフェニルアルキン化合物を提供するものである。
Ａ．  用語
特定の用語を以下に定義しかつ本開示の全体に渡ってそれらの使用で定義する。
【００１８】
本明細書で用いる如き「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の一価基を意味する。
【００１９】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直および分枝炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、「低級」をアルキルに関して用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基、例えばメチレン（ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを指す。
【００２０】
「アルケニル」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは、炭素−炭素二重結合が生じるように少なくとも２個の水素原子がパイ結合に置き換わっている直もしくは分枝炭化水素基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルなどを意味する。アルケニル基がＲ８またはＲ９の場合、開放されている基（分子の残りと結合する地点）は、アリルで例示されるように、ｓｐ３炭素上であり、従って、二重結合１つまたは２つ以上はその開放されている基に対して少なくともアルファ（βでないならばガンマなど）である。
【００２１】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００２２】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３から８員の飽和単環状炭素環状環構造を表す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる如き「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、二重結合を少なくとも１つ含有する３から８員の部分不飽和単環状炭素環状環構造を表す。適切な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニルなどが含まれる。
【００２４】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、炭素環状芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。二価基にはフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）（これは好適にはフェン−１，４−ジイルであるが、また、フェン−１，３−ジイルであってもよい）が含まれる。
【００２５】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている「アルキル」基のいずれかを意味する。アラルキルの例にはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【００２６】
「カルボシクリル」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは、骨格環１個または２個以上（炭素環が縮合もしくはスピロ二環状もしくは三環状基の場合）の中に炭素原子を３から１３個、好適には炭素原子を６−９個含有する環状基のいずれかを意味する。炭素環は飽和、不飽和、部分不飽和または芳香であり得る。その例にはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが含まれ、具体例にはフェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。炭素環は、本明細書のどこかで示すように、炭素でも水素でもない置換基、例えばヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどを持っていてもよい。
【００２７】
本明細書で用いる如き用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子部分を少なくとも１個、好適にはＮ、ＯまたはＳを含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を各環の中に１から４個含有していてもよい３員、４員、５員、６員、７員または８員の単環状、８員または９員または１０員または１１員の二環状、または１２員または１３員または１４員の三環状環構造のいずれかを表す。いくつかの態様では、そのようなヘテロシクリルは追加的ヘテロ原子を１から３個または１から２個含有する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香であり得る。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が作り出されるように、ヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００２８】
典型的な単環状複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどが含まれ得る。
【００２９】
例えば、ＱがＮで連結する３−１３員の飽和ヘテロシクリルの場合、Ｑは必ず窒素を少なくとも１個含有し、そして炭素原子はｓｐ３混成している。
【００３０】
典型的な二環状ヘテロシクリルには、一般に、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロプリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル），ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル
【００３１】
【化２】
2005511740.tif 000004
【００３２】
などが含まれる。
【００３３】
典型的な三環状複素環基には、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどが含まれる。
【００３４】
好適なヘテロシクリル基には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンゾキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００３５】
【化３】
2005511740.tif 000005
【００３６】
が含まれる。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘテロシクリル−アルキレン」は、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基で置換されているアルキル基のいずれかを表し、ここで、ヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分を通して分子の中心部分と結合している。ヘテロシクリル−アルキル基の適切な例には、これらに限定するものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【００３８】
個々の基が「置換されている」場合（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合）、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００３９】
ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００４０】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式：
【００４１】
【化４】
2005511740.tif 000006
【００４２】
で表される基を指す。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の予防、発病の阻害または症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４５】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００４６】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
【００４７】
【表１】
2005511740.tif 000007
【００４８】
次の章に本発明で提供する化合物をより詳細に記述する。
Ｂ．  化合物
本発明は、例えばこの上の要約章および請求の範囲などに記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。好適な化合物には、
（ａ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノを形成しているか、
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成しているか、
（ｃ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルまたはピロリジニルを形成しているか、
（ｄ）Ｒ４およびＲ５の中の１つがＧであるか、
（ｅ）Ｒ４がＧであるか、
（ｆ）Ｒ５がＧであるか、
（ｇ）ｎが１であるか、
（ｈ）ＱがＮで連結している飽和窒素含有ヘテロシクリルであるか、
（ｉ）Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、置換もしくは未置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択されるか、
（ｊ）置換されているＱがＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択されるか、
（ｋ）Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミンおよびピリジン−２−イルアミンからから選択されるアミンの一価基であるか、
（ｌ）Ｑが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル−Ｏ−、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいＮ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、
（ｍ）Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレンおよびピロリルから選択される５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル基を含んで成る置換基で置換されているか、
（ｎ）Ｑが置換もしくは未置換のＮ−モルホリニルであるか、
（ｏ）Ｒ８が水素であるか、
（ｐ）Ｒ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニルまたは芳香ヘテロシクリルが場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよいか、
（ｑ）Ｒ９が置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレンおよびピロリルから選択されるか、
（ｒ）Ｒ９が置換もしくは未置換のフェニルであるか、
（ｓ）Ｒ９が置換もしくは未置換のピリジルであるか、
（ｔ）ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が独立してＣ２アルキルから選択されるか、或はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を含有していてもよい５−６員の非芳香ヘテロシクリルを形成しており、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中の１つがＧでありそして残りの２つがＨであり、ＧがＬ２Ｑであり、Ｌ２がメチレンであり、ＱがＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３アルケニル、６−９員の炭素環、３−１２員のヘテロシクリル（好適には５−９員もしくは６−９員）、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択され、そしてＲ９は、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３アルケニル、５−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル（例えば５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル、ある場合には好適には６員）、フェニル、（５−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから選択される］であるか、或はＱがＮで連結している３−１３員の飽和ヘテロシクリル（好適には５−９員もしくは６−９員）であり、ここで、この３−１３員のヘテロシクリルは、Ｎ連結用窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよく、ここで、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアリール基の各々が各々独立して場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、Ｑの置換基が更にｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、６−９員のヘテロシクリル、ＮＨ（６員のヘテロシクリル）、Ｏ（６員のヘテロシクリル）、フェニル、Ｃ２ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシおよびベンジルから独立して選択されてもよく、ここで、Ｑの前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい、
化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミド、
（ｕ）（１）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成しており、そして（２）Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択されるか、
（ｖ）（１）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルまたはピロリジニルを形成しているか、（２）ｎが１でありそして（３）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択されるか、
（ｗ）Ｑがモルホリニルまたは置換モルホリニルであるか、
（ｘ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成しており、ｎが１であり、そしてＱがＮＲ８Ｒ９であり、そしてＲ８がＨであり、そしてＲ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリルか選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよいか、或は
（ｙ）または、前記の組み合わせである、
化合物が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物の例には下記が含まれる：１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−チオモルホリン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペラジン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−フェニル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−ベンジル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アザシクロトリデカン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン、｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン、１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリンおよび４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン。
【００５０】
追加的化合物には下記が含まれる：１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン。
【００５１】
より好適な化合物には４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンおよび４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、特に前者が含まれる。
【００５２】
化合物の追加的例には下記が含まれる：１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ−［４．５］デカン−４−オン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジンおよび１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アザシクロトリデカン。
【００５３】
さらなる例には下記が含まれる：ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン、ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン、１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン、２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン、｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン、４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン、４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン、４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン、１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン、４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリンおよび４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン。
【００５４】
本発明は、また、本発明の化合物の合成中間体として用いるに有用な化合物も提供する。そのような化合物（これら自身は薬学的活性を示すか或は示さない可能性がある）には、スキームおよび合成実施例に示す化合物が含まれる。
【００５５】
本発明は、また、Ｈ３介在障害の研究に用いるに有用な陽電子射出断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）または単一光子放出計算断層撮影法（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）で検出可能な同位体標識を付けた化合物も包含する。
【００５６】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。加うるに、本発明の化合物に保護基を用いた修飾を受けさせることも可能であり、そのような化合物、前駆体またはプロドラグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）もまた本発明の範囲内である。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネートの例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンが含まれる。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例には、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
シリル誘導体
シリル誘導体の例には、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体が含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００５７】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特殊な−ＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキサイド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
ジカルボニル化合物のモノ保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例には、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルが含まれる。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例にはビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物の調製は次の章に記述する方法に従って実施可能である。
Ｃ．  合成
本発明の化合物の調製は、以下のスキーム１−５および実施例１−７６に示すように、伝統的な有機合成方法およびマトリックス（ｍａｔｒｉｘ）もしくは組み合わせ化学方法に従って実施可能である。通常の技術者は示したスキームおよび実施例を変形させそして適合させることで本発明の化合物を達成することができることに気づくであろう。
【００５９】
本分野の技術者は、本明細書に開示するスキームのいずれかに記述する中間体または保護されている中間体化合物を購入することを通して本発明の化合物の合成を実施することができることを認識するであろう。スキーム全体に渡って、反応する官能性がＲ３の所に位置する場合、本分野の技術者は、Ｒ３の選択は単に説明的であることと、その反応する官能性をまたＲ４およびＲ５の所に存在させることも可能であることを認識するであろう。
【００６０】
本分野の技術者は、更に、本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時に関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることも認識するであろう。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６１】
スキーム全体に渡って、反応する官能性がＲ５の所に位置する場合、本分野の技術者は、Ｒ５の選択は単に説明的であることと、その反応する官能性をまたＲ３および／またはＲ４の所に存在させることも可能であることを認識するであろう。
【００６２】
式（Ｖ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００６３】
【化５】
2005511740.tif 000008
【００６４】
式（Ｖ）で表される化合物の調製では、スキーム１に概略を示すように、式（ＩＩ）で表される化合物を用いて調製を行う。式（ＩＩ）で表される化合物とヒドロキシル官能を脱離基Ｘ１に変化させ得る反応体をヒドロキシル活性化条件下で反応させる。好適な態様における脱離基Ｘ１はスルホネートエステルであり、これは、式（ＩＩＩ）で表される化合物とアルキルもしくはアリールスルホニルクロライドを塩基、例えばピリジンまたはＴＥＡなどの存在下で−７８℃から５０℃の温度の溶媒、例えばベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ヘキサンまたはペンタンなど中で反応させることで入手可能である。特に好適な態様では、式（ＩＩ）で表される化合物とｐ−トルエンスルホニルクロライドもしくはメタンスルホニルクロライドをＴＥＡの存在下で０℃から室温の範囲の温度のＤＣＭ中で反応させる。式（ＩＶ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンなどの存在有り無しで０℃から１００℃の温度の溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、ＤＭＦまたはＤＭＥなど中または無溶媒のいずれかで求核置換条件下で反応させることを通して、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物から得る。本分野の技術者は、そのような反応で水を共溶媒として用いると反応速度が速くなりかつ副生成物の生成量が少なくなる可能性があることを認識するであろう。好適な態様における溶媒は水、エタノール、または水とエタノールもしくはプロパノールの混合物であり、塩基はナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩または存在無しであり、そして温度は室温から８０℃である。特に好適な態様における溶媒はエタノールであり、外来の塩基を用いず、そして温度は０℃から室温である。また、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物をハロゲン化トリアルキルホスホニウム、例えばヨウ化（シアノメチル）トリメチルホスホニウムなどおよび塩基、例えばＤＩＰＥＡなどの存在下で９０℃の溶媒、例えばプロピオニトリルなど中で反応させることでも式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００６６】
【化６】
2005511740.tif 000009
【００６７】
スキーム２に示すように、式（Ｉ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物から生じさせる。基Ｘ２が脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート、ヨージド、ブロマイドまたはクロライドなどを表す式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物をパラジウム含有実体、例えば炭素に担持されているパラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２およびＰｄＣｌ２などおよび塩基、例えばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ジ−イソ−プロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの存在下で０℃から１００℃の温度の溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエンおよびアセトニトリルなど中でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で反応させる。本分野の技術者は、銅塩、例えばＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓなどおよびホスフィン配位子、例えばＰＰｈ３またはＰ（ｔＢｕ）３などを化学量論的量以下の量で用いる必要があり得ることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、水を共溶媒として用いると反応が加速されかつ副生成物の生成が防止される可能性があることも認識するであろう。好適な態様におけるパラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、または炭素に担持されているパラジウムであり、塩基はトリエチルアミンまたは炭素カリウムであり、溶媒はＴＨＦ、またはＤＭＥと水の混合物であり、そして温度は室温から８０℃の範囲である。特に好適な態様におけるパラジウム源はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＴＨＦであり、ＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓを触媒量で用い、そして反応温度は室温から還流温度である。スキーム１の段階ＡおよびＢに類似した様式またはスキーム１の段階Ｃに類似した様式で式（Ｉ）で表される化合物を式（ＶＩＩ）で表される化合物から得る。また、式（ＶＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で反応させることで式（Ｉ）で表される化合物を直接得ることも可能である。
【００６８】
式（ＸＩＩ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００６９】
【化７】
2005511740.tif 000010
【００７０】
スキーム３に概略を示すように、式（ＸＩＩ）で表される化合物を式（ＩＸ）で表される化合物から生じさせる。本分野の技術者は式（ＩＸ）で表される化合物に適した保護基Ｐ１を選択することができるであろう。式（ＩＸ）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下で０℃から８０℃の温度の溶媒、例えばＤＣＥまたはＴＨＦなど中で還元アミン化条件下で反応させる。本分野の技術者は、酸、例えば酢酸などを添加すると反応が加速されかつ副生成物の生成が減少する可能性があることを認識するであろう。特に好適な態様では、式（ＩＸ）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および酢酸の存在下で室温のＤＣＥ中で反応させる。式（ＸＩ）で表される化合物から保護用Ｐ１を本分野の技術者に良く知られた条件下で除去することで式（ＸＩＩ）で表される化合物を得る。
【００７１】
式（ＸＶＩ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００７２】
【化８】
2005511740.tif 000011
【００７３】
スキーム４に概略を示すように、式（ＸＶＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から生じさせる。本分野の技術者は式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に適した保護基Ｐ２を選択することができるであろう。式（ＸＩＩＩ）で表される化合物とＸ３が脱離基、例えばハロゲンまたは活性エステルなどである式（ＸＩＶ）で表される化合物を塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはブチルリチウムなどの存在下で室温から１４０℃の温度の溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＡＣまたはアセトニトリルなど中で反応させる。別法として、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物とＸ３がヒドロキシルでありそしてＲ２２が芳香基である式（ＸＩＶ）で表される化合物をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させる。式（ＸＶ）で表される化合物から保護用Ｐ２を本分野の技術者に良く知られた条件下で除去することで式（ＸＶＩ）で表される化合物を得る。
【００７４】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００７５】
【化９】
2005511740.tif 000012
【００７６】
スキーム５に概略を示すように、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物から生じさせる。スキーム２に定義するように、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物における基Ｘ２は脱離基を表す。式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物をスキーム２の段階Ａに概略を示した如きＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で反応させることで式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物をスキーム３の段階Ａに概略を示した如き還元アミン化条件下で反応させることで式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を得る。本分野の技術者は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の代わりに第二級アミン官能性を含有する置換もしくは未置換の非芳香複素環、例えば式（Ａ）で表される化合物などを用いることができることを認識するであろう。式（ＸＸＩＸ）で表される化合物をスキーム１の段階Ｃまたはスキーム１の段階ＡおよびＢに記述した条件下で反応させることで式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を得る。別法として、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物をスキーム３の段階Ａに記述した如き還元アミン化条件下で反応させることで式（ＸＸＶ）で表される化合物を得る。式（ＸＸＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物をスキーム２の段階Ａに記述した如きＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で反応させることで式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を得る。別法として、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物をスキーム２の段階Ａに記述した如きＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下で反応させることで式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物をスキーム３の段階Ａに記述した如き還元アミン化条件下で反応させることで式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を得る。
Ｄ．  調製、投与および治療
開示する化合物は単独または組み合わせ（例えばヒスタミンＨ１受容体拮抗薬などとの）で睡眠／覚醒障害および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、精神分裂病、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体介在障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などを包含する神経学的障害の治療または予防を必要としている被験体におけるそれの治療または予防で用いるに有用である。
１．  調製および投与
本発明の化合物または組成物を調合して通常の投与経路のいずれかで被験体に投与してもよく、そのような経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与が含まれる。各状態の治療に有効な本化合物の量は多様であり得、本分野の通常の技術者はそれを決定することができるであろう。
【００７７】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。
【００７８】
従って、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００７９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは一般に必要な化合物にインビボで容易に変化し得る化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。本発明は、この記述する化合物の塩に加えて、エステル、アミド、および他の保護されたか或は誘導された形態も提供する。
【００８０】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８１】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばＨ１拮抗薬またはＳＳＲＩなどと一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適したピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、好機放出および徐放用調剤を包含）、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液（シロップおよびエマルジョンを包含）、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。その例には５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどが含まれる。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるようにこの開示する組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【００８２】
本発明の化合物および組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【００８３】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。
【００８４】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【００８５】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【００８６】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【００８７】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合させておくことも可能である。
【００８８】
本発明の化合物は前記組成物のいずれかの形態でＡＤＨＤの治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬管理に従って投与可能である。
【００８９】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき被験体の症状によって投薬量を調整して、本活性材料を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の管理で投与してもよい。
【００９０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与の様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
２．  組み合わせ治療
この開示する化合物は他の治療剤との組み合わせで用いるに有用であり、そのような他の治療剤には、Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬および神経伝達物質修飾剤、例えばＳＳＲＩおよび非選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＮＳＳＲＩ）などが含まれる。
【００９１】
この開示する薬剤組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物の中に調合するか否かに拘らずそれらの治療および予防目的に有効な用量を決定する方法は本技術分野で公知である。本明細書で用いる如き用語「共同有効量（ｊｏｉｎｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、治療目的の場合、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせた状態で組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。予防目的（即ち障害の発病または進行の阻害）の場合の用語「共同有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせた状態である被験体における障害の発病または進行を阻害する量を意味し、そのような障害の遅延に少なくともある程度であるが１種以上のヒスタミン受容体の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）が介在する。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、この場合、例えば、（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防有効量で投与するか、（ｂ）そのように組み合わせに含める少なくとも１種の薬剤を単独で投与するには治療量未満または予防量未満であるが本発明に従う２番目の薬剤または追加的薬剤と組み合わせて投与するならば治療もしくは予防量である量で投与するか、或は（ｃ）両方の薬剤を単独で投与するには治療量未満または予防量未満であるが一緒に投与するならば治療もしくは予防量である量で投与する。同様に、３種以上の薬剤を組み合わせることも可能である。組み合わせ治療方法には、あらゆる活性剤を含有させた単一の調剤を一緒に投与すること、２種以上の調剤を本質的に同時に投与すること、および２種以上の活性材料を個別に調製して投与することが含まれる。
Ｅ．  実施例
【実施例１】
【００９２】
【化１０】
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【００９３】
１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン
４−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ）とピペリジン（２．９ｍＬ）と酢酸（１．５ｍＬ）をＤＣＥ（６５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．９ｇ）で処理した。２７時間後、結果として得た混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した後、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、蒸発させた。その残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１６０℃、５ｍｍＨＧ）することで、表題の化合物を淡黄色の油（５．９ｇ）として得た。
【実施例２】
【００９４】
【化１１】
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【００９５】
１−ブチ−３−イニル−ピペリジン
トルエン−４−スルホン酸ブチ−３−イニルエステル（４５．０ｇ）とピペリジン（４０ｍＬ）をエタノール（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、炭酸カリウム（２７．８ｇ）を水（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。この混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、蒸発させた。その残留物を蒸留（１１０℃、３０ｍｍＨＧ）することで、表題の化合物を無色の油（１７．３ｇ）として得た。
【実施例３】
【００９６】
【化１２】
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【００９７】
４−ブチ−３−イニル−モルホリン
モルホリンを用いて実施例２に類似した様式で調製可能。
【実施例４】
【００９８】
【化１３】
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【００９９】
４−ブチ−３−イニル−チオモルホリン
チオモルホリンを用いて実施例２に類似した様式で調製可能。
【実施例５】
【０１００】
【化１４】
2005511740.tif 000017
【０１０１】
３−（４−ヒドロキシ−ブチ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
１Ｌの３つ口丸底フラスコに磁気撹拌子、窒素入り口付きコンデンサおよび２個のストッパーを装備した。この容器に３−ブロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ）、３−ブチン−１−オール（１０．５ｇ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ。次に、この混合物にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ）およびＣｕＢｒＭｅ２Ｓ（０．４０５ｇ）を加えた。加熱用マントルを用いて反応混合物を還流にまで加熱した。４時間後、ＴＬＣで臭化物が完全に消費されたことが分かった時点で、前記混合物を室温に冷却し、１Ｌの丸底フラスコに移した後、減圧下で濃縮した。その残留物を２５０ｍＬに酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その濾液から溶媒を減圧下で除去することで、表題の化合物を淡黄色の油（１６．８ｇ）として得た。
【実施例６】
【０１０２】
【化１５】
2005511740.tif 000018
【０１０３】
４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イン−１−オール
１Ｌの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、窒素入り口付きゴム隔壁およびストッパーを装備した。このフラスコに実施例５の生成物（１４．６ｇ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を仕込んだ。モルホリン（８．８５ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を充分に撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２ｇ）を等しく４分割して添加した。添加後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１０％重量／体積、７５ｍＬ）を加え、この反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移した後、これに水（１００ｍＬ）を加えた。層分離を起こさせた後、その水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その濾液から溶媒を減圧下で除去することで、生成物を淡黄色油として得た。この粗生成物をシリカゲルの詰め物に通して濾過（酢酸エチル／ヘキサンが７：３）して精製することで、表題の化合物を淡黄色の油（１３．７ｇ）として得た。
【実施例７】
【０１０４】
【化１６】
2005511740.tif 000019
【０１０５】
メタンスルホン酸の４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニルエステル
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに磁気撹拌子および窒素入り口付きゴム隔壁を装備した。この容器に実施例６の生成物（１３．６ｇ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．４３ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を氷浴で０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロライド（６．９３ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した。冷却を取り除いて、反応混合物を室温にまで温めた。１時間後、ＴＬＣで変換が完了したことが分かった時点で、氷水を５０ｍＬ加えた後、反応混合物を５００ｍＬの分液漏斗に移した。有機抽出液を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発（ロータリーエバポレーター、３０℃）させることで、表題の化合物を淡黄色のゴム（１７．５ｇ）として得た。
【実施例８】
【０１０６】
【化１７】
2005511740.tif 000020
【０１０７】
トルエン−４−スルホン酸の４−（４−ホルミル−フェニル）−ブチ−３−イニルエステル
４−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ）と炭酸カリウム（４６．６ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．８ｇ）と炭素に１０％担持されているパラジウム（２８８ｍｇ）を水（２５０ｍＬ）とＤＭＥ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した後、３−ブチン−１−オール（２５ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を９０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、その濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した後、その有機相を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物にトルエン（２ｘ１００ｍＬ）を用いた共沸を受けさせることで褐色の固体（２．１ｇ）を得た。その固体とトリエチルアミン（７．１ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロライドを添加した。その結果として得た混合物を室温に２．５時間温め、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（１０−２０％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけることで、表題の化合物を黄色油（６．７ｇ）として得た。
【実施例９】
【０１０８】
【化１８】
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【０１０９】
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
３−ブロモベンズアルデヒド（０．５８ｍＬ）と炭酸カリウム（１．７３ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）と炭素に１０％担持されているパラジウム（２２０ｍｇ）を水（１０ｍＬ）とＤＭＥ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０分間撹拌した後、実施例２の生成物（１．７ｇ）をＤＭＥ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。その結果として得た混合物を８０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＤＣＭ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、その濾液を水（３０ｍＬ）で希釈した。その水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−３％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（７３４ｍｇ）として得た。
【実施例１０】
【０１１０】
【化１９】
2005511740.tif 000022
【０１１１】
３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
実施例３の生成物を用いて実施例９に類似した様式で調製可能。
【実施例１１】
【０１１２】
【化２０】
2005511740.tif 000023
【０１１３】
３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
実施例４の生成物を用いて実施例９に類似した様式で調製可能。
【実施例１２】
【０１１４】
【化２１】
2005511740.tif 000024
【０１１５】
４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
方法Ａ：  実施例８の生成物（８．０ｇ）を１−ブタノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にピペリジン（２．４ｍＬ）に続いて炭酸ナトリウム（１．３ｇ）およびヨウ化カリウム（８１ｍｇ）を添加した。その結果として得た混合物を８０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（６−８％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を褐色油（表題の化合物と１−［４−（４−ジブトキシメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジンが１：１の混合物が４．６ｇ）として得た。
方法Ｂ：  Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．８１ミリモル、０．０１当量）とＣｕＩ（０．３１ｇ、１．６ミリモル、０．０２当量）の混合物にＴＨＦ（１８０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９０ｍＬ、０．６４モル、８．０当量）をＮ２下で加えた。前記溶液にＮ２の流れを１５分間吹き込んだ後、１−ブチ−３−イニル−ピペリジン（１１．７ｇ、８５ミリモル、１．０５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。白色沈澱物（Ｅｔ３Ｎ・ＨＢｒ）を濾過で集めた後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した後、その結果として得た残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させた。このＥｔＯＡｃ溶液を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、シリカゲル（ヘキサン中５％のＥｔ３Ｎで中性にしておいた）の短い詰め物の上に直接注ぎ込んだ後、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を暗褐色の油（１８．１ｇ、７５ミリモル、９２％）として得て、これをさらなる精製なしに用いた（ＨＰＬＣによる純度＞９５％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１９ＯＮとして計算した質量：２４１．１、測定ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１１６】
【化２２】
2005511740.tif 000025
【０１１７】
トルエン−４−スルホン酸の４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニルエステル
実施例８の生成物（２．０ｇ）とピペリジン（０．９１ｍＬ）と酢酸（０．４２ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９５ｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲルの詰め物に通した。その詰め物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮することで、表題の化合物を褐色油（２．３ｇ）として得た。
【実施例１４】
【０１１８】
【化２３】
2005511740.tif 000026
【０１１９】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．６ｎＭ
実施例１の生成物（２５４ｍｇ）と炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）と炭素に１０％担持されているパラジウム（４３ｍｇ）を水（２ｍＬ）とＤＭＥ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した後、実施例２の生成物（３４３ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。その結果として得た混合物を８０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した後、その濾液を水（３ｍＬ）で希釈した。その水相をＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出し、その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（２．５％−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（８８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２０】
【化２４】
2005511740.tif 000027
【０１２１】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
実施例９の生成物（１９３ｍｇ）とピペリジン（０．０９ｍＬ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した後、ＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−８％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（６５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１２２】
【化２５】
2005511740.tif 000028
【０１２３】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
方法Ａ：  実施例９の生成物（１９３ｍｇ）とモルホリン（０．０８ｍＬ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した後、ＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−８％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（１８８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｂ：  ５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに磁気撹拌子、滴下漏斗、温度計および窒素入り口付きゴム隔壁を装備した。この容器にピペリジン（５４ｍＬ）および無水エタノール（２５ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を氷浴で０℃に冷却した後、実施例７の生成物（１７．５ｇ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を添加した。氷浴を取り外した後、この反応混合物を室温に温めた。１４時間後、ＨＰＬＣで反応が完了したことを判断した時点で、その反応混合物を５００ｍＬの丸底フラスコに移して、減圧下で濃縮乾固させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、５％のＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮することで油（２０ｇ）を得て、これをＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲで測定したところ、これは表題の化合物と４−（３−ペンテ−４−エン−１−イニル−ベンジル）−モルホリンが８５：１５の混合物を含有していた。
【実施例１７】
【０１２４】
【化２６】
2005511740.tif 000029
【０１２５】
二塩酸４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
３Ｌの３つ口丸底フラスコに実施例１６の方法Ｂの生成物（７７．０ｇ、０．２５モル）を仕込んだ。これに無水ＥｔＯＨ（３８５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら氷浴で〜０℃に冷却した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２６．５ｍＬ）を０．５時間かけて滴下した。氷浴を取り外した後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粘性のある反応混合物を５００ｍＬの滴下漏斗に移した後、エーテル（５００ｍＬ）を入れておいた３Ｌの３つ口丸底フラスコの内容物を撹拌しながらこれに前記反応混合物を一定した流れでゆっくり加えた。前記滴下漏斗を無水ＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）で濯いだ後、それを前記エーテル溶液に加えた。エーテル（５００ｍＬ）を滴下漏斗に通して一定した流れでゆっくり加えた。その結果として淡黄褐色の沈澱物が生じた。この懸濁液を室温で１２時間撹拌した。更にエーテル（５００ｍＬ）を加えた後、この懸濁液を０℃に冷却して、その温度に保持しながら３時間撹拌した。間隙率が中程度のガラス製フリットを用いた吸引濾過で生成物を集めた（濾過はゆっくりであった）。そのフィルターケーキを壊した後、無水ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：３、２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。その生成物をハウス真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下で乾燥させた後、真空オーブンに入れて３５℃で２４時間乾燥させた。二塩酸塩をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の粉末（８０．７ｇ）として得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、生成物の純度は＞９５％であることが分かった。２Ｌの３つ口丸底フラスコに滴下漏斗、還流コンデンサおよび機械的撹拌機を装備して、これに前記粗二塩酸塩（８０．０ｇ）を仕込んだ。無水ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を〜５０℃に温めた。エーテル（３２０ｍＬ）を滴下漏斗に通してゆっくりした流れで加えた。加熱を止めた後、その懸濁液を撹拌しながら〜４時間かけて室温にゆっくり冷却した。このフラスコを氷浴で冷却し、撹拌しながら０−５℃に〜３時間維持した。間隙率が中程度のガラス製フリットを用いた吸引濾過で沈澱物を集めた（濾過はゆっくりであった）。そのフィルターケーキを壊した後、冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：２、２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。その生成物を真空下３５℃で乾燥させた。表題の化合物をオフホワイトの粉末（７６．２）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：１．５６（ｂｍ，１Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｂｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１２６】
【化２７】
2005511740.tif 000030
【０１２７】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）とピロリジン（０．０８４ｍＬ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ）を１：１のエタノール／水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０１２８】
【化２８】
2005511740.tif 000031
【０１２９】
ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン
Ｋｉ＝２．４ｎＭ
実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）とジエチルアミン（０．１０４ｍＬ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ）を１：１のエタノール／水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（２１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｓ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０１３０】
【化２９】
2005511740.tif 000032
【０１３１】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−チオモルホリン
Ｋｉ＝６．０ｎＭ
実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）とチオモルホリン（０．０６２ｍＬ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ）を１：１のエタノール／水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（２７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２１】
【０１３２】
【化３０】
2005511740.tif 000033
【０１３３】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン
Ｋｉ＝１５ｎＭ
実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）とモルホリン（０．０５２ｍＬ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ）を１：１のエタノール／水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を淡黄色の油（４０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１３４】
【化３１】
2005511740.tif 000034
【０１３５】
１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペラジン
Ｋｉ＝２１ｎＭ
実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）と１−メチルピペラジン（０．０６７ｍＬ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ）を１：１のエタノール／水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加えた後、その混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０−５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を白色固体（１３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０１３６】
【化３２】
2005511740.tif 000035
【０１３７】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．４ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とピロリジン（０．１２５ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（７３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０１３８】
【化３３】
2005511740.tif 000036
【０１３９】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
Ｋｉ＝５．５ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とモルホリン（０．１３１ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を黄色の油（５３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２５】
【０１４０】
【化３４】
2005511740.tif 000037
【０１４１】
ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝１．１ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とジエチルアミン（０．１５５ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（６２ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例２６】
【０１４２】
【化３５】
2005511740.tif 000038
【０１４３】
１−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン
Ｋｉ＝２．９ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と４−ベンジルピペリジン（０．２６４ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を白色固体（８０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２７】
【０１４４】
【化３６】
2005511740.tif 000039
【０１４５】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
Ｋｉ＝１．７ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と４−ヒドロキシピペリジン（１５２ｍｇ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０１４６】
【化３７】
2005511740.tif 000040
【０１４７】
２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール
Ｋｉ＝０．４ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と２−ピペリジンエタノール（１９４ｍｇ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．２５（ｍ，１１Ｈ）。
【実施例２９】
【０１４８】
【化３８】
2005511740.tif 000041
【０１４９】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とデカヒドロキノリン（０．２２４ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（２９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−０．８３（ｍ，１８Ｈ）。
【実施例３０】
【０１５０】
【化３９】
2005511740.tif 000042
【０１５１】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Ｋｉ＝１．６ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とイソニペコタミド（１９２ｍｇ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を白色固体（８７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３１】
【０１５２】
【化４０】
2005511740.tif 000043
【０１５３】
８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
Ｋｉ＝１．８ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．１９２ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（１０８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３２】
【０１５４】
【化４１】
2005511740.tif 000044
【０１５５】
１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝０．７ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１−メチルピペラジン（０．１６６ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（６５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３３】
【０１５６】
【化４２】
2005511740.tif 000045
【０１５７】
シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝０．５ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）とシクロヘキシルアミン（０．１７２ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（９５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【実施例３４】
【０１５８】
【化４３】
2005511740.tif 000046
【０１５９】
インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１−アミノインダン（０．１９２ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（１１８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２８（ｍ，８Ｈ），４．２７（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３５】
【０１６０】
【化４４】
2005511740.tif 000047
【０１６１】
１−フェニル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝７．０ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１−フェニルピペラジン（０．２２９ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（３８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３６】
【０１６２】
【化４５】
2005511740.tif 000048
【０１６３】
１−ベンジル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝９．０ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１−ベンジルピペラジン（０．２６１ｍＬ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（１３６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２１（ｍ，９Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，１０Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３７】
【０１６４】
【化４６】
2005511740.tif 000049
【０１６５】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｋｉ＝１５ｎＭ
実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）と１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（５５９ｍｇ）と酢酸（０．０６７ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を白色固体（２１８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【実施例３８】
【０１６６】
【化４７】
2005511740.tif 000050
【０１６７】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
実施例３７の生成物（１８４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に入れた溶液に室温で１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌを用いた処理を１６時間受けさせた。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ中１０％のメタノール（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（１−６％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を白色固体（９７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３９】
【０１６８】
【化４８】
2005511740.tif 000051
【０１６９】
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
実施例３８の生成物（７４ｍｇ）とアセトン（５ｍＬ）と酢酸（０．０１４ｍＬ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６７ｍｇ）で処理した。１６時間後、その結果として得た混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（０．５−５．５％の２Ｍアンモニアメタノール溶液／ＤＣＭ）にかけることで、表題の化合物を無色の油（６５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，１６Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４０】
【０１７０】
【化４９】
2005511740.tif 000052
【０１７１】
１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．５８（ｍ，１０Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６５（ｄ，２３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４１】
【０１７２】
【化５０】
2005511740.tif 000053
【０１７３】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
Ｋｉ＝３．０ｎＭ
ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４２（ｍ，１０Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例４２】
【０１７４】
【化５１】
2005511740.tif 000054
【０１７５】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル
Ｋｉ＝１１ｎＭ
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニルを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．１２（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例４３】
【０１７６】
【化５２】
2005511740.tif 000055
【０１７７】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Ｋｉ＝９１ｎＭ
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４４】
【０１７８】
【化５３】
2005511740.tif 000056
【０１７９】
２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
Ｋｉ＝９．０ｎＭ
２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４５】
【０１８０】
【化５４】
2005511740.tif 000057
【０１８１】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
ピペリジン−４−カルボン酸アミドを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２（Ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４６】
【０１８２】
【化５５】
2005511740.tif 000058
【０１８３】
メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
Ｋｉ＝４．０ｎＭ
メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４７】
【０１８４】
【化５６】
2005511740.tif 000059
【０１８５】
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝３．０ｎＭ
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４８】
【０１８６】
【化５７】
2005511740.tif 000060
【０１８７】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
チオモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４９】
【０１８８】
【化５８】
2005511740.tif 000061
【０１８９】
アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
アリル−シクロペンチル−アミンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．９４−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例５０】
【０１９０】
【化５９】
2005511740.tif 000062
【０１９１】
１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．７２−２．６９（ｍ，８Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５１】
【０１９２】
【化６０】
2005511740.tif 000063
【０１９３】
１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
チアゾリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５２】
【０１９４】
【化６１】
2005511740.tif 000064
【０１９５】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．０１（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５３】
【０１９６】
【化６２】
2005511740.tif 000065
【０１９７】
１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｄ，３０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５４】
【０１９８】
【化６３】
2005511740.tif 000066
【０１９９】
フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝１１０ｎＭ
アニリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｓ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５５】
【０２００】
【化６４】
2005511740.tif 000067
【０２０１】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
ピロリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５６】
【０２０２】
【化６５】
2005511740.tif 000068
【０２０３】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アザシクロトリデカン
Ｋｉ＝１３ｎＭ
アザシクロトリデカンを用いて実施例１５に類似した様式で調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．３８（ｍ，２６Ｈ）。
【実施例５７】
【０２０４】
【化６６】
2005511740.tif 000069
【０２０５】
ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−アミン
塩酸ジメチルアミンを用いて実施例１９に類似した様式で調製可能。
【実施例５８】
【０２０６】
【化６７】
2005511740.tif 000070
【０２０７】
ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
塩酸ジメチルアミンを用いて実施例２３に類似した様式で調製可能。
【実施例５９】
【０２０８】
【化６８】
2005511740.tif 000071
【０２０９】
フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−アミン
アニリンを用いて実施例２３に類似した様式で調製可能。
【実施例６０】
【０２１０】
【化６９】
2005511740.tif 000072
【０２１１】
１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−ピペリジン
塩酸アジリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６１】
【０２１２】
【化７０】
2005511740.tif 000073
【０２１３】
２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６２】
【０２１４】
【化７１】
2005511740.tif 000074
【０２１５】
｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン
ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６３】
【０２１６】
【化７２】
2005511740.tif 000075
【０２１７】
４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン
実施例１０の生成物およびモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６４】
【０２１８】
【化７３】
2005511740.tif 000076
【０２１９】
４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
実施例１１の生成物およびモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６５】
【０２２０】
【化７４】
2005511740.tif 000077
【０２２１】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
チオモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６６】
【０２２２】
【化７５】
2005511740.tif 000078
【０２２３】
４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブチ−３−イニル］−モルホリン
実施例１０の生成物およびチオモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６７】
【０２２４】
【化７６】
2005511740.tif 000079
【０２２５】
４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
実施例１１の生成物およびチオモルホリンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６８】
【０２２６】
【化７７】
2005511740.tif 000080
【０２２７】
４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン
実施例１０の生成物および１−メチルピペラジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例６９】
【０２２８】
【化７８】
2005511740.tif 000081
【０２２９】
４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン
実施例１１の生成物および１−メチルピペラジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７０】
【０２３０】
【化７９】
2005511740.tif 000082
【０２３１】
１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
１−メチルピペラジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７１】
【０２３２】
【化８０】
2005511740.tif 000083
【０２３３】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
ピペリジン−４−オールを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７２】
【０２３４】
【化８１】
2005511740.tif 000084
【０２３５】
１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
実施例１０の生成物およびピペリジン−４−オールを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７３】
【０２３６】
【化８２】
2005511740.tif 000085
【０２３７】
１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチ−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
実施例１１の生成物およびピペリジン−４−オールを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７４】
【０２３８】
【化８３】
2005511740.tif 000086
【０２３９】
１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−ピペリジン
４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７５】
【０２４０】
【化８４】
2005511740.tif 000087
【０２４１】
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−モルホリン
実施例１０の生成物および４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７６】
【０２４２】
【化８５】
2005511740.tif 000088
【０２４３】
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブチ−３−イニル｝−チオモルホリン
実施例１１の生成物および４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５に類似した様式で調製可能。
【実施例７７】
【０２４４】
生物学的方法
インビトロ
ヒトヒスタミン受容体を細胞にトランスフェクション
トランスフェクションを行う２日前にＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の集密単層が入っている１０ｃｍの組織培養皿を分裂させた。無菌技術を用いて培地を取り出した後、トリプシンを添加することで細胞を皿から分離した。次に、この細胞の１／５を新しい１０ｃｍの皿の上に置いた。細胞をウシ胎児血清を１０％添加しておいたイーグル最少必須培地に入れて３７℃のインキュベーターの中で５％ＣＯ２を供給しながら増殖させた。２日後に細胞が約８０％の集密になった。トリプシンを用いて細胞を前記皿から取り出した後、臨床用遠心分離機を用いてペレット状にした。次に、このペレットを４００μＬの完全培地に入れて再懸濁させた後、電極と電極の間隙が０．４ｃｍのエレクトロポレーションキュベット（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ  ｃｕｖｅｔｔｅ）に移した。前記細胞に超コイルＨ３受容体ｃＤＮＡを１ミクログラム加えて混合した。エレクトロポレーションの電圧を０．２５ｋＶに設定し、電気容量を９６０μＦに設定した。エレクトロポレーション後、細胞を１０ｍＬの完全培地に入れて希釈した後、４個の１０ｃｍ皿の上で平板培養した。エレクトロポレーションの効率には変動があることから、細胞を異なる４種類の濃度で平板培養した。用いた比率は１：２０、１：１０、１：５であり、細胞の残りを５番目の皿に加えた。選択用培地（Ｇ４１８を６００μｇ／ｍＬ添加した完全培地）を添加する前に細胞を２４時間回復させた。１０日後、皿を生存している細胞コロニーに関して分析した。充分に孤立したコロニーが入っている皿を用いた。個々のコロニーから細胞を単離して試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はアデニレートシクラーゼの阻害に関して効率良い共役（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を与えることからＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いた。ヒスタミンに反応してアデニレートシクラーゼの最も健全な阻害を与えるコロニーをさらなる研究で用いた。
［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞から得た細胞ペレットを２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ／０．５ｍＭのＥＤＴＡに入れて均一にした。８００ｇの回転で得た上澄み液を集め、それに再遠心分離を３０，０００ｇで３０分間受けさせた。ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に入れて再び均一にした。膜を０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミンと一緒に試験化合物の有り無しで２５℃で４５分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）を用いた迅速濾過に続いて氷冷緩衝液による洗浄を４回行うことで収穫を行った。フィルターを乾燥させ、４ｍＬのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）に加えた後、液体シンチレーションカウンター（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて数を数えた。１０μＭのヒスタミンを用いて非特異的結合を限定した。式：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ｋｄ））
に従って、８００ｐＭのＫｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度（［Ｌ］）を基にしてｐＫｉ値の計算を行った。
【０２４５】
インビボ
ラットにおけるＨ３受容体拮抗薬の経口吸収および血液−脳関門通り抜けプロファイルの説明
いろいろなＨ３受容体拮抗薬を単一の丸薬として経口投与した後の血液−脳関門通り抜けプロファイルおよび速度を測定する目的でラットインビボ系を用いた。
【０２４６】
学会の標準に従ってメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（体重が〜３００グラム）をケージに入れて、研究に先立って少なくとも７日間に渡って環境に慣れさせた。各Ｈ３拮抗薬を経口投与する目的で０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースに１ｍｇ／ｍＬの濃度で入れて調合した。試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の単一経口投与として８匹の動物の各々に投与した。残りの投与用溶液を分析の目的で保持した。ｔ＝１、６、２４および４８時間の時に元々８匹の群から各々２匹の動物をＣＯ２による窒息で安楽死させた。各動物を安楽死させた後、心臓に穴を開けて血液を０．１ｍＬ採取し、そして頭蓋骨を切除することを通して脳を取り出して、前以て重量を測定しておいてドライアイスの上に置いた５０ｍＬの円錐管の中に入れた。
【０２４７】
前記血液を０．３ｍＬの６％トリクロロ酢酸に加えた後、そのようにして酸性にしたサンプルを渦巻き撹拌しそして次に遠心分離にかけた（ミクロ遠心分離装置を用いて１４，０００ｒｐｍで５分間）。透明な上澄み液を分析用として保持した。凍結させた前記脳の重量を測定し、６％のトリクロロ酢酸（湿った組織の重量１ｇ当たり３ｍＬ）に入れて均一にした後、遠心分離にかけた。透明な上澄み液を分析用として保持した。前記血液および脳のサンプルから得た上澄み液を選択的反応監視を利用した質量スペクトル検出が備わっている液クロ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析した。このＬＣ方法ではＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰカラム（２ｘ５０ｍｍ）および水とアセトニトリルの線形溶媒勾配（両方とも酢酸中１％）を用いた。
【０２４８】
前記ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの結果から血液および脳のＨ３受容体拮抗薬濃度を時間に対比させたグラフを作成した。濃度時間曲線（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）の下の面積に対する第１モーメント曲線（ｆｉｒｓｔ  ｍｏｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＭＣ）の下の面積の比率ＡＵＭＣ：ＡＵＣからＨ３受容体拮抗薬が血液または脳の中に滞留する平均時間（ＭＲＴ）を計算した。ＡＵＣｂｒａｉｎ／ＡＵＣｂｌｏｏｄのｌｏｇから血液脳関門指数（Ｂｌｏｏｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎｄｅｘ）を計算した。
Ｆ．  他の態様
本発明に関する考察、実施例、態様および請求の範囲を考慮することで本発明の特徴および利点が通常の技術者に明らかになるであろう。本発明は、また、本発明の鍵となる特徴および利点に関して本明細書に示した開示が基になっていて通常の技術を持つ技術者の能力の範囲内である変形および応用形も意図する。
【国際調査報告】
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