(57)【要約】  本発明は、脳に転移した（脳転移）全身性の肺癌に罹患した患者における神経機能を改善するための式Ｉの化合物の使用に関する。肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を遅滞させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に記憶機能の衰退時間を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
2005511719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を遅滞させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物：
【化１】
2005511719.tif 000008
を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に記憶機能の衰退時間を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に実行機能の衰退時間を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項５】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に生存時間を延長させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を遅滞させる／遅くするために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行の時間を延長させる／改善するために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に記憶機能の衰退時間を延長させるために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に実行機能の衰退時間を延長させるために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に生存時間を延長させる／改善するために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬は、薬学的に受容可能なキャリアを含有する注射可能組成物の形態である、請求項１１〜１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、米国仮特許出願６０／３３９，６５０（２００１年１２月１３日出願）、および米国仮特許出願６０／３４６，５８４（２００２年１月７日出願）の優先権を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される）
（発明の分野）
本発明は、脳に転移した（脳転移）全身性肺癌に冒された患者における神経機能を改善するために、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脳転移は、いくつかの形態の全身性癌（乳癌、肺癌、膵臓癌、皮膚癌および前立腺癌を含む）の二次的発現であることが知られている。脳転移の処置における放射線療法の効果は、数年にわたって研究されてきた。１つのこのような研究は、Ｃｈａｏら、Ｃａｎｃｅｒ，ｐｐ．６８２−８９（１９５４）によって報告された。多数の要因が、放射線の応答の程度に影響を与えることが報告されている。これらの要因としては、転移の一次部位および程度、一次部位の状態、神経状態、ならびに一般的な機能状態が挙げられる。
【０００３】
上記のことに留意すると、放射線療法腫瘍学グループは、２つの無作為化された国際第ＩＩＩ相試行を行った。これらの試行の結果は、Ｂｏｒｇｅｌｔら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６巻、ｐｐ．１−８により報告された。これらの知見の中で、Ｂｏｒｇｅｌｔらは、第１の癌（例えば、肺癌、乳癌など）の一次部位が、神経性進行カテゴリーにおける応答に対して影響を有さないことを報告している。同様に、一次腫瘍の状態および化学療法状態は、神経性進行の時間に影響を有さない。神経性進行の時間は、歩行可能な患者、および一般的に、転移の部位のみとしての脳を有する患者について、より長いことが見出されている。乳癌を一次癌として有する患者はまた、おそらくこの患者がより長く生存するので、神経性進行のより長い時間を有することが見出された。Ｂｏｒｇｅｌｔらによって報告された別のエンドポイントは、脳転移を有する患者における生存率であった。生存率をエンドポイントとして見ると、この研究は、歩行可能な患者が、歩行不可能な患者（１２週）よりも長く（２１週の中央値）生存したことを示した。乳癌患者は、集団的に、肺癌患者（１６週）よりも長く（２１週）生存することがさらに報告されている。
【０００４】
さらに、Ｖｉａｌａら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１２，Ｎｏ．３，ｐｐ．７５５−７５９（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９９）；およびＣａｒｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．７，ｐｐ．２０７４−２０８３（Ａｐｒｉｌ，２００１）は、式Ｉの化合物が、脳転移に罹患しており、乳癌、肺癌、黒色腫および原発癌のような他の癌を有する患者における神経機能を改善したことを報告した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
出願人は、式Ｉの化合物が、以前の報告のように、脳転移および広範囲の全身性の癌に罹患した患者における神経機能を有意に改善しないという驚くべき／予想外の発見をした。式Ｉの化合物は、むしろ、肺癌（この肺癌は、脳に転移された（脳転移））に罹患した患者において選択的に神経機能を改善することが見出された。
【０００６】
従って、本発明は、肺癌に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を遅滞または遅くするための方法を提供し、この方法は、式Ｉ：
【０００７】
【化２】
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の化合物の有効量をヒトに投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明はまた、肺癌に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を延長させるための方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をヒトに投与する工程を包含する。
【０００９】
本発明はまた、肺癌に罹患したヒトにおいて選択的に記憶機能の衰退時間を延長するための方法であって、この方法は、式Ｉの化合物の有効量をヒトに投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、肺癌に罹患したヒトにおいて選択的に実行機能の衰退時間を延長させるための方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をヒトに投与する工程を包含する。本発明のなお別の局面は、肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に生存時間を延長させるための方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をヒトに投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行を遅滞させる／遅くするために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に神経性進行の時間を延長させる／改善するために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用もまた、本発明によって提供される。
【００１２】
本発明の別の局面は、肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に記憶機能の衰退時間を延長させるために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明の別の実施形態は、肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に実行機能の衰退時間を延長させるために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明のなお別の局面は、肺癌および脳転移に罹患したヒトにおいて選択的に生存時間を延長させる／改善するために有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する
本発明の別の局面は、上記の使用の全てを提供し、ここで、この医薬は、薬学的に受容可能なキャリアを含む注射可能組成物の形態である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に特に記されない限り、所定の意味を有する。
【００１４】
用語「神経性進行」は、中枢神経系（例えば、神経筋、中枢神経、末梢神経、自律神経など）によって制御される、臨床的に検出可能な徴候および症状における変化（良い方から悪い方に向かう、すなわち悪化）を含む。
【００１５】
用語「記憶機能」は、情報を保持するための患者の能力を含む。用語「実行機能」は、パターンを認識し、かつ計画および体系化（ｏｒｇａｎｉｚｅ）に対する能力を示すための、患者の能力を含む。
【００１６】
用語「ｐ値」は、事象が無作為な機会に帰する確率を記載する（例えば、ｐ＝０．０５は、５％の確率の結果が、無作為な機会に帰し、９５％の確率が無作為な機会に帰さない）。
【００１７】
用語「統計学的に有意」とは、観察値および事象が無作為な機会に帰さないこと、ｐ＝０．０５以下を意味する。
【００１８】
本明細書中に記載されるように、本出願人は、式Ｉの化合物が、ある特定の有利な効果を肺癌に罹患した宿主に提供することを発見し、ここでこの肺癌は、宿主の脳に転移（蔓延）（脳転移）する。従って、本発明は、肺癌に罹患した宿主を処置し、改善し、遅滞し、延長するなどの方法に関し、この肺癌は、宿主の脳に転移（蔓延）（脳転移）することが理解されている。これまでの報告と対照的に、式Ｉの化合物は、他の形態の癌に罹患するヒトに同様の有利な効果を提供しない。従って、用語「選択的に」とは、式Ｉの化合物の有利な効果が、肺癌を有するヒトにより実現されることを意味する。そのヒトは、肺癌に加えて他の癌を有し得るが、本発明の方法に従って、式Ｉの化合物のみが、その肺癌に関する有利な効果を生成する。
【００１９】
用語、神経性進行、記憶機能および実行機能は、関連分野において周知である；これらのパラメーターを測定するためのアッセイおよびプロトコルはまた、Ｍｅｈｔａら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１６．ｐｐ．３４４５−３４５３（２００２年８月１５日））により報告されるように、周知である。
【００２０】
以下の特定値は、本発明の代表的な実施例を示すが、それは、限定されることを意図しない。
【００２１】
具体的には、化合物は、薬学的に受容可能なキャアリアを含む注射可能組成物の形態で投与され得る。
【００２２】
具体的には、本発明の方法は、その化合物の投与の前に、ヒトの脳に転移する肺癌を有するヒトを処置するのに有用である。
【００２３】
具体的には、本発明の方法は、別の癌治療に供されない原発性腫瘍に従って脳転移を有するヒトを処置するのに有用である。
【００２４】
化学式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路に適合される様々な形態で（すなわち、経口的にまたは非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路または被下経路によって）投与され得る。
【００２５】
活性化合物はまた、注入または注射によって、静脈内にまたは腹膜内に投与され得る。活性化合物またはその処方物の溶液は、水中で調製され得、必要に応じて、無毒性界面活性剤と混ぜ合わされ得る。分散はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中、ならびにオイル中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるように保存剤を含む。活性化合物を処方する例は、米国特許第６，０６９，１４０号に記載されるとおりである。
【００２６】
処置における使用のために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置される条件の性質ならびに患者の年齢および状態でも変化し、そして最終的には、主治医または臨床医の判断による。
【００２７】
一般的に、適切な用量は、例えば、１０日間、１日当り約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。投薬は、１０日間継続して実施される必要はない。
【００２８】
化学式Ｉの化合物は、肺癌からの脳転移で苦しむヒトにおいて、神経性進行を遅くするために選択的に使用され得る。特に、化学式Ｉの化合物は、神経性進行、記憶機能の発達、実行機能の発達の全時間を改善し得、そして／または神経性進行の証拠となる死亡を減少する。
【００２９】
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例によって示される。
【実施例】
【００３０】
化学式Ｉの化合物は、米国特許第５，５６９，７５９号中で概説されるように調製され得る。
【００３１】
（実施例１）
脳転移を有する患者を、Ｗｈｏｌｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ＷＢＲＴ）と組み合わせて、化学式Ｉの組成物を投与することによって処置した（この患者群は、以後、実験群と呼ぶ）。臨床治験担当医師らによって観察され、そして報告されるような、神経性進行の全体的な時間が、原発性癌として肺癌に罹患した患者において有意に改善することが見出された。この結果を以下に示す。
【００３２】
【表１】
2005511719.tif 000004
上の表においてコントロール（そして、以後も、そう呼ぶ）は、ＷＢＲＴのみ投与された患者の群である。化学式Ｉの化合物は、上の表においてＭＧｄと示される。非肺癌は、乳癌、黒色腫および他の癌を含む。
【００３３】
（実施例２）
神経認識機能を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第２０巻、第１６番、３４４５〜３４５３頁（２００２年８月１５日）においてＭｅｈｔａらによって報告されるような記憶機能試験および実行機能試験を評価することによって研究した。コントロール群に対する患者の実験群における記憶試験の改善を、以下に示す：
【００３４】
【表２】
2005511719.tif 000005
実験群は、記憶機能および実行機能をわたって肺癌患者における統計学的に有意な効果を示した（ｐ＝０．０６２６；ハザード比１．７９）。１．７９のハザード比は、脳転移に罹患した肺癌患者における記憶機能および実行機能が、ＷＢＲＴのみを受ける患者より１．７９倍（または７９％）長く持続した（すなわち脳転移に起因する有害な影響を受けなかった）ことを示す。脳転移に罹患した非肺癌患者における記憶機能および実行機能は、ＷＢＲＴのみを受ける患者より０．６５倍（または３５％）短く持続した（すなわち脳転移に起因する有害な影響を受けなかった）。さらに、全体として、脳転移に罹患した肺癌患者および非肺癌患者における記憶機能および実行機能は、ＷＢＲＴのみを受ける患者より１．１８倍（または１８％）長く持続した（すなわち脳転移に起因する有害な影響を受けなかった）。
【００３５】
上記のデータは、肺癌および脳転移に罹患する患者が、ＷＢＲＴおよび式Ｉの化合物からのみ明確に利益を受けることを明確に示す。
【００３６】
以下の表は、ＷＢＲＴ単独およびＭＧｄと合わせたＷＢＲＴの実行機能に対する効果を示す：
【００３７】
【表３】
2005511719.tif 000006
実験群は、実行機能に渡って、肺癌患者における統計学的に有意な効果を示した（ｐ＝０．０８０６；ハザード比１．６７）。１．６７のハザード比は、脳転移に罹患した肺癌患者における実行機能が、ＷＢＲＴのみを受ける患者における実行機能より１．６７倍（または６７％）長く持続した（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）ことを示す。脳転移に罹患した非肺癌患者における実行機能は、ＷＢＲＴのみを受けた患者における実行機能より０．６２倍（または３８％）短く持続した（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）。さらに、全体として、脳転移に罹患した肺癌患者および非肺癌患者における実行機能は、ＷＢＲＴのみを受けた患者における実行機能よりも、１．１２倍（または１２％）長く持続した（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）。
【００３８】
上記のデータは、肺癌および脳転移を有する患者が、ＷＢＲＴおよび式Ｉの化合物からのみ明確に利益を受けることを明確に示す。
【００３９】
以下の表は、ＷＢＲＴ単独およびＭＧｄと合わせたＷＢＲＴの実行機能に対する効果を示す：
【００４０】
【表４】
2005511719.tif 000007
この実験的グループは、記憶機能に渡って、肺癌患者における統計学的に有意な効果を示した（ｐ＝０．０７１７；ハザード比１．９２）。１．９２のハザード比は、脳転移に罹患した肺癌患者における記憶機能が、ＷＢＲＴのみを受ける患者における記憶機能より１．９２倍（または９２％）長く持続した（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）ことを示す。脳転移に罹患した非肺癌患者における記憶機能は、ＷＢＲＴのみを受けた患者における実行機能よりも、０．６９倍（または３１％）短く持続する（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）。さらに、全体として、脳転移に罹患した肺癌患者および非肺癌患者における記憶機能は、ＷＢＲＴのみを受けた患者における記憶機能よりも、１．２３倍（または２３％）長く持続した（すなわち脳転移に起因して有害な影響を受けなかった）。
【００４１】
上記のデータは明らかに、肺癌および脳転移を有する患者が、明らかに排他的にＷＢＲＴおよび式Ｉの化合物からの恩恵を受けることを示す。
【００４２】
神経認知検査は、（１）３つの記憶試験（Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｖｅｒｂａｌ学習検査）：即時想起試験、遅延想起検査、および認識検査；（２）３つの実行機能検査：ＣＯＷＡ、注意力検査Ａおよび注意力検査Ｂ；および（３）２つの微細運動検査：Ｐｅｇｂｒｏａｄ利き手、およびＰｅｇｂｒｏａｄ非利き手、を含んだ。これらの結果は、Ｍｅｈｔａら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０巻、１６号、ｐｐ．３４４５−３４５３（２００２年８月１５日））によって報告される。
【００４３】
肺癌患者の試験群におけるこの驚くべきかつ予期しない恩恵は、以下に要約される：
上記の結果は、式Ｉの化合物が、脳に転移した肺癌（脳転移）に苦しめられる宿主（例えば、人間）において、神経性進行を遅くするかまたは、遅滞させることにおいて効果的であることを示す。この結果はまた、式Ｉの化合物が、神経性進行に対する全時間を遅滞させる／改善し、肺癌患者において、記憶機能、実行機能の衰退時間を延長し、そして／または生存時間を改善する／延長させることを示す。脳に転移した他を越える、肺癌−脳転移に対する選択的効果は、驚くべきである。本発明の方法が、脳に転移した（脳転移）肺癌に苦しめられる宿主を、全脳放射線治療（ＷＢＲＴ）で処置するかまたは、宿主をＷＢＲＴで処置しないことよりも優れていることが理解される。
【００４４】
全刊行物、特許および特許文書は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照して記載される。しかし、種々の変更および改変が、本発明の精神および範囲内で行われ得ることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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2005511719.tif 000010