(57)【要約】  未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料を混合するための半自動化装置および混合方法であり、該装置は以下を含む:(ａ)該未使用混合材料用入口を含むチャンバ;(ｂ)該粉砕再生錠剤材料用入口を含むホッパー;および、(ｃ)該粉砕再生錠剤材料を該ホッパーから該チャンバへと供給して該未使用混合材料と混合させるためのフィーダー（ここで該フィーダーは該チャンバへの供給速度を制御する）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合用装置：
(a)該未使用混合材料用入口を含むチャンバ;
(b)該粉砕再生錠剤材料用入口を含むホッパー;および、
(c)該粉砕再生錠剤材料を該ホッパーから該チャンバへと供給して該未使用混合材料と混合させるためのフィーダー（ここで該フィーダーは該チャンバへの供給速度を制御する）。
【請求項２】
該チャンバが錠剤圧縮機と連通している請求項１の錠剤調製用装置。
【請求項３】
該ホッパーが密閉可能チャンバと連通している請求項１または２の装置。
【請求項４】
該密閉可能チャンバが、それに結合する１または複数の弁を有する請求項３の装置。
【請求項６】
該フィーダーが該未使用混合材料用入口と垂直に咬み合っている請求項１〜５のいずれかの装置。
【請求項７】
該フィーダーが該入口と該入口の最上位で咬み合っている請求項６の装置。
【請求項８】
該フィーダーがスクリュー・フィーダーである、請求項１〜７のいずれかの装置。
【請求項９】
該スクリュー・フィーダーが速度可変・スクリュー・フィーダーである、請求項８の装置。
【請求項１０】
未使用混合材料に対して粉砕再生錠剤材料を両者を混合するために供給することを含み、供給速度を制御することを特徴とする、未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合方法。
【請求項１１】
請求項１０の未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合工程およびその後、その結果得られる組成物を錠剤形態へと圧縮する工程を含む錠剤調製方法。
【請求項１２】
粉砕再生錠剤材料の添加速度が0.1〜4.0 l hr-1の範囲である請求項１０または１１の方法。
【請求項１３】
粉砕再生錠剤材料の添加速度がスクリュー・フィーダーによって制御される請求項１０または１１の方法。
【請求項１４】
粉砕再生錠剤材料と未使用混合材料がチャンバに同時に入る、請求項１０〜１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
粉砕再生錠剤材料:未使用混合材料の比が1:10を超えない請求項１０または１１の方法。
【請求項１６】
粉砕再生錠剤材料と未使用混合材料が実質的に同一の組成である請求項１０または１１の方法。
【請求項１７】
請求項１１〜１６のいずれかの方法によって得られる錠剤。
【請求項１８】
図面および／または実施例を参照して本明細書に実質的に記載されている請求項１〜９のいずれかの装置。
【請求項１９】
図面および／または実施例を参照して本明細書に実質的に記載されている請求項に１０〜１６のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬錠剤の調製、より詳しくは未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合のための半自動化装置と方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬錠剤の製造における従来からの「圧縮方式」の使用は簡便かつ有効な大量生産アプローチを提供し、製薬産業界で広く有用性が認められている。典型的な生産設備においては、予め粉砕した錠剤複合材料(以下、「未使用混合材料」と称する)は封入システムを介してホッパーへ供給され、ホッパーで粉末フィーダーを通り、型テーブルへと送られて圧縮される。
【０００３】
前述の方法を実施することにより未使用混合材料の圧縮の前後に廃材が生じることがよく知られている。かかる廃材は環境面からも経済面からも問題視されている。というのは、廃材はめったに再利用できず、照合してから注意深く処分しなければならないからである。特に、医薬複合原料(特に活性成分自体)の高い生産コストは、無駄を最小限にする便宜な方法の開発、あるいはその再利用可能性が当業者に強く望まれているということを意味する。
【０００４】
例えば、ほとんどの従来からの錠剤圧縮には、混合粉末が機械のターレットおよび周囲に蓄積するという問題が内在する。一般にこの粉末は錠剤圧縮機自体に備えられたサイクロン粉末回収システムにより回収される。所与の錠剤バッチの製造が終了した後、粉末回収システム内に蓄積した粉末は通常、計量され、廃材として記録され、焼却用の離れた場所へと輸送される。この方法は錠剤圧縮環境から混合粉末を除去するのには有用であるが、結果として価値ある錠剤混合材料が損失してしまう。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ９６／３７３６０号(GlaxoWellcome Inc.)には、自動化混合再利用システムの使用によるこの問題の解決手段が記載されており、かかるシステムは錠剤圧縮機への混合材料の再導入を容易にするため圧縮空気/真空抽出機構を用いる。
【０００６】
未使用混合材料のかなりの部分が上記の錠剤圧縮方法では不適格錠剤の形成により損失してしまうことが当業者に明らかであろう。不適格錠剤とは、品質規格（Product Quality Specification (PQS)）に適合するために要求される物性(例えば、硬度または破砕性)を有さないと見なされた錠剤であり、したがって廃材として処理されるものである。かかる不適格品はそれらが生じた製造工程の段階に従って分類されうる。例えば、「開始不適格品」とは、大量バッチ生産に先だって錠剤化工程に関する特定の製造パラメーター(例えば、錠剤重量)への適合基準に満たないため生じた不適格品である。「稼働不適格品」とは、特定の錠剤組成が、(錠剤圧縮機用に計画された)所定の必要生産パラメーターに一致しないために生じる、バッチ生産の過程で自動的に生じた不適格品である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
所与の未使用混合材料のバッチに由来する不適格錠剤の総量は、結局はバッチ組成の性質に依存する。しかし、150から300kgの重量の開始バッチについては、通常0.5から5kgの開始不適格品および5から8kgの稼働不適格品が生じると予想される。最適作動条件を維持することにより、生産される不適格錠剤の数を最小限に維持することは可能であるが、それらのかなりの部分は圧縮工程に固有であり、それゆえ避けられないと考えられる。不適格錠剤の形成の結果恒常的に損失している未使用混合材料の量を、実質的なコスト負荷に見合うようにすることが望まれる。したがって、錠剤製造の過程において不適格錠剤材料の再利用を可能とするような、前述の圧縮方法と組み合わせて利用できる方法および／または装置を提供することが長い間望まれてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このたび、錠剤圧縮方法の結果として生じる不適格錠剤を再粉砕し(以下、「粉砕再生錠剤材料」と称する)、以下の記載に従って未使用混合材料と混合することにより、医薬錠剤の効率的な調製方法が提供されるということが見いだされた
【０００９】
「粉砕再生錠剤材料」の語は、不適格錠剤の粉砕により得られる材料からなると考えるとよい。かかる粉砕方法は、当業者に周知であり、常套技術、例えば、ピン・ミルまたは高速ハンマー・ミルによって行うことができる。
【００１０】
本発明の１つの態様によると、以下を含む、未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合用装置が提供される:
（ａ）該未使用混合材料用入口を含むチャンバ；
（ｂ）該粉砕再生錠剤材料用入口を含むホッパー；および、
（ｃ）該粉砕再生錠剤材料を該ホッパーから該チャンバへと供給して該未使用混合材料と混合させるためのフィーダー（ここで該フィーダーは該チャンバへの供給速度を制御する）。
【００１１】
本発明の第２の態様によると、該チャンバが錠剤圧縮機と連通している錠剤調製装置が提供される。該チャンバは粉末フィーダーを介して該錠剤圧縮機と連通されるのが好ましいことが理解できよう。
【００１２】
医薬錠剤の調製のための好適な錠剤圧縮機は当業者に明らかであり、例えば、Manesty Rotapress（商標）、Manesty Betapress（商標）などの錠剤圧縮機が挙げられる。
【００１３】
本発明の好ましい態様において、該ホッパーは、所望によりそれに結合した１または複数の弁を備えていてもよい密閉可能チャンバと連通する。該密閉可能チャンバは、該ホッパーへの該粉砕再生錠剤材料の制御された添加を可能にするように、粉砕再生錠剤材料が入れられる密閉領域を提供する。該密閉可能チャンバと該ホッパーとの間の可逆的連通は、例えば、常套の三方クランプ（triclamp）の使用により可能となることが当業者に明らかであろう。存在する場合、該１または複数の弁は好ましくは常套のスライド弁である。該１または複数の弁は、該ホッパーへの該粉砕再生錠剤材料の制御された添加を可能にする手段を提供するものである。
【００１４】
本発明のさらに好ましい態様において、該フィーダーは該未使用混合材料用入口と垂直に咬み合う。垂直であることは該チャンバ内での流量を増加させることにより該未使用混合材料と該粉砕再生錠剤材料の混合のための特に有効な手段を提供することが判明した。より好ましくは、該フィーダーは該入口の最上位において該未使用混合材料用入口に垂直に咬み合う。
【００１５】
該フィーダーは、粉砕再生錠剤材料の該ホッパーから該チャンバへの輸送の自動化手段を提供するのが好ましい。供給速度はフィーダー速度を予め設定することにより制御することができ、それにより使用者が未使用混合材料と混合されるべき粉砕再生錠剤材料の量を有効に制御することが可能となる。好適なフィーダーとしては、例えば、振動フィーダー、ピストン・フィーダー、またはスクリュー・フィーダーが挙げられる。好ましくは、該フィーダーはスクリュー・フィーダーであり、例えば二軸スクリュー・フィーダーである。より好ましくは該フィーダーは速度可変・スクリュー・フィーダーである。
【００１６】
さらに好ましくは、本発明には、以下に挙げるような好適な態様のあらゆる組み合わせを有する装置が含まれる。
【００１７】
本発明の第３の態様によると、未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合方法が提供され、該方法は、該未使用混合材料に該粉砕再生錠剤材料を混合のために供給する工程を含み、供給速度の制御によって特徴づけられる。
【００１８】
好ましくは、該未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合により得られる粉末組成物は、錠剤の調製のための錠剤圧縮機において直接使用されるのに好適なものとする。したがって、本発明の第４の態様は錠剤の調製方法を提供し、該方法は、本発明の第３の態様による未使用混合材料と粉砕再生錠剤材料の混合工程およびその結果得られる組成物を錠剤形態へと圧縮する工程を含む。
【００１９】
好ましくは該粉砕再生錠剤材料の供給速度は、0.1〜4.0 l hr-1であり、より好ましくは該粉砕再生錠剤材料の供給速度は0.5〜1.5 l hr-1である。粉砕再生錠剤材料の供給速度は好ましくは上記のスクリュー・フィーダーにより制御される。好ましくは供給速度は、該粉砕再生錠剤材料と該未使用混合材料がチャンバに同時に入るようにする。
【００２０】
好ましくは該粉砕再生錠剤材料は、該粉砕再生錠剤材料と混合される未使用混合材料の観察サイズ範囲に相当する数平均粒径分布を有する。
【００２１】
好ましくは、最終的な錠剤製剤形態における粉末にされた未使用混合材料に対する該粉砕再生錠剤材料の比は、1:10未満（10%未満)である。前述の比の範囲内にある組成が好ましいと考えられるが、実施される実際の比は所与の錠剤のタイプの特定の規制基準にしたがって変動しうる。
【００２２】
好ましくは該粉砕再生錠剤材料と該未使用混合材料は実質的に同じ組成のものである。「実質的に同じ組成」とは、該粉砕再生錠剤材料と該未使用混合材料がともに互いに活性成分の量を5% w/wの範囲内で含み、より好ましくは互いに3% w/wの範囲内で含み、もっとも好ましくは両者が同じ量の活性成分を含み、適宜に、賦形剤(例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、錠剤分解物質および／または湿潤剤)を含んでいてもよいことを意味する。
【００２３】
本発明の第５の態様によると、上記方法によって得られる錠剤が提供される。
【００２４】
本発明の第６の態様によると、図面および／または実施例を参照して本明細書において実質的に記載される装置が提供される。
【００２５】
本発明の第７の態様によると、図面および／または実施例を参照して本明細書において実質的に記載される方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明を添付の図面に言及して説明する。図１は本発明の好適な態様の模式図を提供する。
【００２７】
図１について説明すると、粉砕再生錠剤材料用入口(1)が提供され、これはスクリュー・フィーダー入口(3)に隣接している。ここで該スクリュー・フィーダー入口(3)は粉砕再生錠剤材料の、二軸スクリュー・フィーダー(5)に対する制御された添加を提供する。二軸スクリュー・フィーダー(5)が回転する速度は、速度可変モーター(4)によって制御される。粉砕再生錠剤材料は二軸スクリュー・フィーダー(5)によって、圧縮機入口チャンバ(6)へと移動する。該圧縮機入口チャンバ(6)に入ると、粉砕再生錠剤材料は未使用混合材料用入口(2)を介して導入された未使用混合材料と混合される。粉砕再生錠剤材料と未使用混合材料は、圧縮機入口チャンバ弁 (7)を通って錠剤圧縮ゾーン(8)に入る。錠剤圧縮ゾーンは典型的には、上記のような錠剤圧縮機を含む。
【実施例１】
【００２８】
活性コンビヴィル（Combivir（商標））錠剤(300 kg)を、<2000 r.p.mで、すりつぶし(grated) 50Gスクリーンおよび0.200”(5mm)スペーサーを備えたY-TRON Quadro197A Comilを用いて粉砕した。既知量(3kg)の粉砕再生錠剤材料を活性コンビヴィル未使用混合材料のバッチに本発明の方法を用いて添加した。得られた粉砕再生錠剤材料と未使用混合錠剤材料の混合物を次いで圧縮して錠剤形態とした。これにはコンビヴィル型の器具を備えているFette PT2090 TSC 回転式錠剤圧縮機を用いた。その結果得られた錠剤をサンプルとし、活性成分であるラミブジン（Lamivudine（商標））とジドブジン（Zidovudine（商標））の内容物の均一性について試験した。粉砕の前後に不純度の試験を行い、分解プロフィールを被覆した錠剤について作成した。
【００２９】
【表１】
2005511261.tif 000002
【００３０】
【化１】
2005511261.tif 000003
【００３１】
結論
上記の結果は、あらゆる時点においてあらゆるコンビヴィル錠剤においてほぼ均一な比でラミブジンとジドブジンの存在が観察されたことを示す。実験期間にわたってラミブジンとジドブジンの比は、典型的な活性コンビヴィルサンプルにおいてみられる比から逸脱せず、これは再添加方法が成功したことを示唆する。実施前、実施中、実施後のサンプルの不純度分析によって不純レベルは典型的なコンビヴィルサンプルにおいて観察されるレベルと一致していた。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の好適な態様の模式図を提供する図である。
【符号の説明】
【００３３】
１  粉砕再生錠剤用入口
２  未使用混合材料用入口
３  スクリュー・フィーダー入口
４  速度可変モーター
５  二軸スクリュー・フィーダー
６  圧縮機入口チャンバ
７  圧縮機入口チャンバ弁
８  錠剤圧縮ゾーン
【図１】
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【国際調査報告】
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