(57)【要約】本発明は、システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。本化合物は、システイン・プロテアーゼ Ｓ、Ｋ、Ｆ、Ｌ、およびＢの可逆的阻害剤である。カテプシン Ｓに関係する疾患が特に重要である。さらに、本発明はまた、式(Ｉ)：【化１】2005533805.tif 000015[式中、Ａは、所望により二重結合を含み、かつ所望により酸素原子もしくはＮＲを含む６員環である]の阻害剤の製造方法を開示している。
2005533805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物(例えばヒト)において、カテプシン Ｓの阻害に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2005533805.tif 000014
[式中、
Ａは、環中に、所望により二重結合を含み、かつ所望により酸素原子もしくはＮＲを含む６員環であり；
Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであって、これらは共に、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３を１個以上含み得るか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮをさらに含み、かつ−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ６｛ここで、ｐは０から３であり、そしてＲ６は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３を１個以上含み得るＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する)であるか、または
Ｒ６は、所望によりＯ、Ｓ、またはＮ原子を１個以上含む４員環から７員環の飽和環であるか、または Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含むアリールもしくはヘテロアリールであって、該飽和環、アリール、およびヘテロアリールは、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ３、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ９Ｒ１０ (ここで、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する)によって置換されている｝によって、所望により置換されている、３,４−ジヒドロイソキノリン環、または５員環もしくは６員環の飽和環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであって、これらは共に、所望により１個以上のＯ、Ｓ、またはＮＲ３を含み得るか、または
Ｒ５は、アリール、または Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであって、該アリールおよびヘテロアリールは、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ３、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ９Ｒ１０｛ここで、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝によって置換されているか；
または、
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている５員環もしくは６員環の飽和環を形成する]の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ａがシクロヘキサン環である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換モルホリン環、または−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ６｛ここで、ｐおよびＲ６は、請求項１で定義した通りである｝によって置換されているピペリジン環である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、またはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されているフェニルである、請求項１から５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が、
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)シクロヘキサン カルボキサミド；
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−(シアノメチル)−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
請求項１から７の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
システイン・プロテアーゼを阻害する処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼを阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した通りの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
システイン・プロテアーゼを阻害する処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼを阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した通りの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疼痛の処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、疼痛(例えば神経因性疼痛)を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１から７の何れか１項で定義した通りの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。該化合物は、システイン・プロテアーゼ Ｓ、Ｋ、Ｆ、Ｌ、およびＢの可逆的阻害剤である。カテプシン Ｓに関係する疾患が、特に重要である。さらに、本発明はまた、該阻害剤の製造方法を開示している。
【０００２】
本発明の背景
カテプシン Ｓは、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、およびＫを含むシステイン・プロテアーゼのパパイン・スーパーファミリーのメンバーである。カテプシン Ｓは、抗原ペプチドに複合体が会合することが可能なＭＨＣ クラス II 複合体中の不変鎖のプロセッシングにキーとなる役割を果たす。ＭＨＣ クラス II 複合体は、次に、例えばＴ細胞などのエフェクター細胞に対する提示のために、細胞表面に輸送される。抗原提示のプロセスは、免疫応答の開始における基本的な段階である。この態様において、カテプシン Ｓの阻害剤は、炎症疾患および免疫疾患の、例えば喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、およびクローン病(これらに制限されない)の処置に有用な薬剤であり得る。カテプシン Ｓはまた、例えばエラスチンの分解を介したＣＯＰＤにおける肺気腫の進行に伴う、およびアルツハイマー病における、細胞外蛋白質分解を含む様々な他の疾患に関与している。
【０００３】
別のカテプシン、特にＫおよびＬは、骨コラーゲンおよび他の骨マトリックス蛋白質を分解することが示されている。これらのシステイン・プロテアーゼの阻害剤は、骨再吸収、例えば骨粗鬆症に関する疾患の処置に有用であることが期待される。
【０００４】
本発明は、従って、温血動物(例えばヒト)において、カテプシン Ｓの阻害に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2005533805.tif 000003
[式中、
Ａは、環中に、所望により二重結合を含み、かつ所望により酸素原子もしくはＮＲを含む６員環であり；
Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであって、これらは共に、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３を１個以上含み得るか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮをさらに含み、かつ−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ６｛ここで、ｐは０から３であり、そしてＲ６は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３を１個以上含み得るＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する)であるか、または
Ｒ６は、所望によりＯ、Ｓ、またはＮ原子を１個以上含む４員環から７員環の飽和環であるか、または Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含むアリールもしくはヘテロアリールであって、該飽和環、アリール、およびヘテロアリールは、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ３、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ９Ｒ１０ (ここで、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する)によって置換されている｝によって、所望により置換されている、３,４−ジヒドロイソキノリン環、または５員環もしくは６員環の飽和環を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであって、これらは共に、所望により１個以上のＯ、Ｓ、またはＮＲ３を含み得るか、または
Ｒ５は、アリール、または Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであって、該アリールおよびヘテロアリールは、全て、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ３、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ９Ｒ１０｛ここで、Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝によって置換されているか；
または、
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ３をさらに含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている５員環もしくは６員環の飽和環を形成する]の化合物、およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０００５】
本明細書の記載において、別記しない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基中のアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環、５,６−もしくは６,６−縮合芳香環を含む。例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、およびチオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールを含む。
【０００６】
特定の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと解される。互変異性およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。
【０００７】
適切には、Ａは、所望により二重結合を含み、かつ所望により環中に酸素原子もしくはＮＲ｛Ｒが水素またはＣ１−６アルキルである｝を含む、６員環である。二重結合が環Ａの何れかの適切な位置で存在し得る。酸素原子またはＮＲが、さらに望ましいならば二重結合が、環Ａの何れかの適切な位置に存在し得る。好ましくは、Ａは、シクロヘキサン環である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換モルホリン環、または−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ６｛ここで、ｐとＲ６は、上記で定義した通りである｝によって置換されているピペリジン環もしくはピペラジン環を形成する。好ましくは、ｐは０であり、そしてＲ６は所望により上記で定義したように置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ３は、水素である。
好ましくは、Ｒ４は、水素である。
好ましくは、Ｒ５は、水素、所望によりＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されているフェニルである。
【００１０】
本発明の望ましい化合物は、
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)シクロヘキサン カルボキサミド；
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−(シアノメチル)−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド;
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−３−メトキシプロピル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、一般式(II)：
【化２】
2005533805.tif 000004
の化合物を、脱水試薬(例えばオキシ塩化リン)と反応させることを含む方法を提供する。
【００１２】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化３】
2005533805.tif 000005
の化合物から、該酸を適切なカップリング試薬で活性化するか、または酸ハロゲン化物を形成し、次にアミン：ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＯＮＨ２｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである｝と反応させることによって製造され得る。
【００１３】
一般式(III)の化合物の反応は、酸性の基を適切なカップリング試薬で活性化することによって、または酸塩化物を形成し、次にアミン：ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＮ｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式(Ｉ)で定義されている｝と反応させることによって行われる。
【００１４】
一般式(IV)：
【化４】
2005533805.tif 000006
｛ここで、Ｘ＝ＣＮまたはＣＯＮＨ２｝の化合物の反応は、該酸を適切なカップリング試薬で活性化するか、または酸ハロゲン化物を形成し、次にアミン：ＨＮＲ１Ｒ２｛ここで、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)で定義した通りである｝と反応させることによって行われる。
【００１５】
一般式(III)および(IV)の化合物は、一般式(Ｖ)：
【化５】
2005533805.tif 000007
の化合物から、一般式：ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＮ、ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＯＮＨ２｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである｝、またはＨＮＲ１Ｒ２｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りである｝のアミンと反応させることによって製造され得る。
【００１６】
一般式(III)および(IV)の化合物はまた、一般式(VI)：
【化６】
2005533805.tif 000008
の化合物から、該酸を適切なカップリング試薬で活性化するか、または酸ハロゲン化物を形成し、次に一般式：ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＮ、ＨＮＲ３(ＣＲ４Ｒ５)ＣＯＮＨ２｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである｝、またはＨＮＲ１Ｒ２｛ここで、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)で定義した通りである｝のアミンと反応させ、次に該エステルを加水分解することによって製造され得る。
【００１７】
本発明のさらなる特徴に従って、治療薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる特徴に従って、システイン・プロテアーゼを阻害する処置が必要な温血動物(例えばヒト)における、システイン・プロテアーゼを阻害する方法であって、該動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症および免疫疾患(例えば喘息、リウマチ性関節炎、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、クローン病、アルツハイマー病、および疼痛、例えば神経因性疼痛であって、これらに制限されない)の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛を処置するために使用される。
【００１８】
本発明はまた、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；および 温血動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１９】
特に、本発明は、温血動物(例えばヒト)において、カテプシン Ｓの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ヒトを含む哺乳動物の治療的処置、特にシステイン・プロテアーゼの阻害のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、通常医薬組成物として製薬上の常法に従って製剤化される。
【００２０】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば経口、直腸、または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)乳液、分散可能な粉剤、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態で、当業界に既知の方法によって製剤化され得る。
【００２１】
本発明の適切な医薬組成物は、１００mgから１ｇの間の本発明の化合物を含む、単位投与形、例えば錠剤もしくはカプセル剤の、経口投与に適切な組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈、皮下、もしくは筋肉内注射に適切な組成物である。
【００２２】
それぞれの患者は、例えば、１mg/kgから１００mg/kgの、好ましくは５mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物の静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与を行い得る(ここで、組成物を１日に１から４回投与する)。静脈内、皮下、および筋肉内投与は、ボラス注射によって行い得る。あるいは、静脈内投与は、ある時間連続注入することによって行い得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与とほぼ当量の１日の経口投与を行い得る(ここで、該組成物を１日に１から４回投与する)。
【００２３】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(以下化合物Ｘとする)を含む、代表的な医薬投与形を例示している。
【００２４】
【表１】
2005533805.tif 000009
【００２５】
【表２】
2005533805.tif 000010
【００２６】
【表３】
2005533805.tif 000011
【００２７】
【表４】
2005533805.tif 000012
【００２８】
【表５】
2005533805.tif 000013
【００２９】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)を、製剤化を助けるために用い得る。
【００３０】
注
上記の製剤は、当業界で周知の慣用の方法によって得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、慣用の方法によって、例えば酢酸 フタル酸 セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性コートされ得る。
下記の実施例は、本発明を説明している。
【実施例】
【００３１】
実施例１
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(i) (１Ｒ,２Ｒ)−２−(｛[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(５０ml)中の、(３ａＲ,７ａＲ)−ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１,３−ジオン(３.６４ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.６３ｇ)と、(±)−２−(２−メトキシフェニル)アミノアセトニトリル塩酸塩(４.７ｇ)の混合物を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解した。冷却(０℃)した水溶液を希塩酸を滴下することによって酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(１００ml)で、次に酢酸エチル(３×３０ml)でトリチュレートによって精製した。収量１.５ｇ。
MS: APCI(+ve) 317(M+1).
【００３２】
(ii) (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
テトラヒドロフラン(１０ml)中の、段階(ｉ)の生成物(０.３５ｇ)と、モルホリン(０.１４ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３６ｇ)と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２２ｇ)の溶液を、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３２ｇ)で処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと塩水の層間で分配し、有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル(７５％)とイソヘキサン(２５％)の混合物で溶出した。収量０.０５ｇ。
MS: APCI(+ve) 386(M+1).
1H-NMR: (CDCl3) δ 7.37-7.29(2H, m), 6.96-6.92(3H, m), 6.07(1H, d), 3.97(3H, s), 3.53-3.28(6H, m), 3.16-3.12(2H, m), 2.77-1.63(2H, m), 1.95(1H, d), 1.84-1.58(4H, m), 1.46-1.26(3H, m).
【００３３】
実施例２および３
実施例２および３は、実施例１の一般的な方法に従って、適切なアミンを用いて製造した。
【００３４】
実施例２
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
MS: APCI(+ve) 493(M+1).
1H-NMR: (CDCl3) δ 7.37-7.21(4H, m), 7.03-6.92(5H, m), 6.06(1H, d), 3.96(3H, s), 3.36-3.31(5H, m), 3.20-3.10(1H, m), 2.73-2.66(2H, m), 2.29-2.25(2H, m), 2.20-2.12(1H, m), 1.95-1.60(6H, m), 1.40-1.20(3H, m).
【００３５】
実施例３
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)シクロヘキサン カルボキサミド
MS: APCI(+ve) 432(M+1).
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 9.06-8.97(1H, m), 7.42-7.32(2H, m), 7.23-6.93(6H, m), 6.03-5.93(1H, m), 4.73-4.38(2H, m), 3.81, 3.73(3H, 2 x S), 3.80-3.40(2H, m), 3.00-2.55(4H, m), 1.92-1.69(4H, m), 1.38-1.17(4H, m).
【００３６】
実施例４
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−(シアノメチル)−２−｛[４−(４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
テトラヒドロフラン(１５ml)中の、(±)−ｔｒａｎｓ−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(０.４ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ｇ)と、１−(４−フルオロベンジル)ピペラジン(０.５ｇ)の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、さらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.８４ｇ)で、次にアミノアセトニトリル塩酸塩(０.３６ｇ)で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.５３ｇ)で、最後にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.７５ｇ)で処理した。混合物を１８時間撹拌し、続いて酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、トリエチルアミン(０.６％)と、メタノール(２％)と、ジクロロメタン(９７.４％)の混合物で溶出した。収量０.０４５ｇ。
MS: APCI(+ve) 387(M+1).
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 8.46(1H, t), 7.36-7.31(2H, m), 7.17-7.11(2H, m), 4.03(2H, d), 3.50-3.35(6H, m), 2.90-2.80(1H, m), 2.41-2.24(4H, m), 1.80-1.77(1H, m), 1.73-1.65(3H, m), 1.32-1.15(4H, m).
【００３７】
実施例５
(±)−Ｔｒａｎｓ−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]シクロヘキサン カルボキサミド
(i) (±)−Ｔｒａｎｓ−２−(｛[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]アミノ｝カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(５０ml)中の、(±)−ｔｒａｎｓ−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(３.０ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.０３ｇ)と、(±)−２−(２−メトキシフェニル)アミノアセトニトリル塩酸塩(３.８７ｇ)の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解した。冷却(０℃)した水溶液を、希塩酸を滴下することによって酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(２×３０ml)でトリチュレートすることによって精製した。収量０.５３ｇ。
MS: APCI(+ve) 317(M+1).
【００３８】
(ii) (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]シクロヘキサン カルボキサミド
１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中の、段階(ｉ)の生成物(０.３８ｇ)と、１−メチルピペラジン(０.１８ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２３ｇ)と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２４ｇ)の溶液を、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３５ｇ)で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を塩水(×３)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、トリエチルアミン(０.４％)と、メタノール(４％)と、ジクロロメタン(９５.６％)の混合物で溶出し、次に得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。収量０.０３５ｇ。
MS: APCI(+ve) 399(M+1).
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 8.99(1H, d), 7.44-7.38(2H, m), 7.09(1H, d), 7.00(1H, t), 6.00(1H, d), 3.85(3H, s), 3.44-3.40(2H, m), 2.90-2.82(1H, m), 2.70-2.62(1H, m), 2.24-2.21(2H, m), 2.11-2.08(4H, m), 2.03-2.01(1H, m), 1.87(1H, d), 1.76-1.66(3H, m), 1.36-1.17(4H, m).
【００３９】
実施例６
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
(i)(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
１−メチル−２−ピロリジノン(２０ml)中の(１Ｒ,２Ｒ)−シクロヘキサン １,２−ジカルボン酸 モノ−メチル エステル(１.０ｇ)の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７３ｇ)で、次に１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(１.４５ｇ)で、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.０９ｇ)で処理した。次に得られた混合物を、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.５５ｇ)で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機層を水(×３)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル(４５％)とイソヘキサン(５５％)の混合物で溶出した。収量１.４ｇ。
MS: APCI(+ve) 349(M+1).
【００４０】
(ii) (１Ｒ,２Ｒ)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
メタノール(４０ml)中の段階(ｉ)の生成物(１.１ｇ)の溶液を、水(２０ml)中の水酸化ナトリウム(０.２５ｇ)の溶液で処理し、得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を氷酢酸を添加することによって酸性にし、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることによって精製した。収量０.９ｇ。
MS: APCI(+ve) 335(M+1).
【００４１】
(iii) (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[シアノ(２−メトキシフェニル)メチル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
ジクロロメタン(１０ml)中の段階(iii)の生成物(０.３５ｇ)の溶液を、０℃で、(±)−２−(２−メトキシフェニル)アミノアセトニトリル塩酸塩(０.２５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５４ｇ)で、次にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.４４ｇ)で処理した。混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル(６７％)とイソヘキサン(３３％)の混合物で溶出した。収量０.２７ｇ。
MS: APCI(+ve) 479(M+1).
1H-NMR: (CDCl3) δ 7.39-7.23(2H, m), 7.01-6.77(7H, m), 6.06-5.97(1H, m), 3.97-3.95(4H, m), 3.80-3.36(4H, m), 3.19-3.15(1H, m), 3.10-2.47(5H, m), 1.98-1.75(3H, m), 1.65-1.26(4H, m).
【００４２】
実施例７および８
実施例７および８を、実施例６の段階(iii)の一般的な方法に従って、適切なアミンを用いて製造した。
【００４３】
実施例７
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−(４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
MS: APCI(+ve) 443(M+1).
1H-NMR: (CDCl3) δ 7.00-6.94(2H, m), 6.89-6.85(2H, m), 6.32(1H, s), 3.90-3.80(3H, m), 3.78-3.59(5H, m), 3.16-3.12(1H, m), 3.09-3.00(3H, m), 2.92-2.86(1H, m), 2.70-2.64(1H, m), 2.46-2.42(1H, m), 2.22-2.19(1H, m), 1.94-1.82(6H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.49-1.30(3H, m).
【００４４】
実施例８
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−(４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
MS: APCI(+ve) 456(M+1).
1H-NMR: (CDCl3) δ 7.00-6.94(2H, m), 6.90-6.85(2H, m), 6.20(1H, s), 3.90-3.85(1H, m), 3.80-3.75(1H, m), 3.70-3.60(2H, m), 3.18-3.13(1H, m), 3.09-3.04(3H, m), 2.91-2.85(1H, m), 2.73-2.61(3H, m), 2.49-2.35(3H, m), 2.29(3H, s), 2.28-2.22(1H, m), 1.90-1.81(6H, m), 1.70-1.60(1H, m), 1.50-1.32(3H, m).
【００４５】
実施例９
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−３−メトキシプロピル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
(ｉ)Ｎ〜２〜−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリンアミド
ジクロロメタン(１００ml)中のＢｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリン(７.７５ｇ)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(６.４６ｇ)で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、濃アンモニア水(２０ml)を加え、撹拌をさらに４０分間続けた。反応混合物を、水で、次に希水酸化ナトリウム水溶液で、次に塩水で洗浄した後、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。収量２.９ｇ。
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7.22(1H, s), 6.94(1H, s), 6.76(1H, d), 3.94-3.88(1H, m), 3.20(3H, s), 1.87-1.83(1H, m), 1.69-1.64(1H, m), 1.38(9H, s).
【００４６】
(ii) Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリンアミド塩酸塩
１,４−ジオキサン(３０ml)中の段階(ｉ)の生成物(２.９ｇ)の溶液を、４.０ＭのＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１５ml)で処理し、混合物を室温で１８時間放置した。得られた沈殿物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄した。収量１.８４ｇ。
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 8.20(3H, s), 7.94(1H, s), 7.54(1H, s), 3.76(1H, s), 3.46-3.37(2H, m), 3.24(3H, s), 2.05-1.90(2H, m).
【００４７】
(iii) (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−カルボキサミド−３−メトキシプロピル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
１−メチル−２−ピロリジノン(１５ml)中の、段階(ii)の生成物(０.３６ｇ)の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９３ｇ)で、次に(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸(実施例６の段階(ii)に記載した通りに製造)(０.６ｇ)で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.７５ｇ)で処理した。混合物を、０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の層間で分配し、有機層を水(×３)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることによって精製した。収量０.４０ｇ。
MS: APCI(+ve) 449(M+1).
【００４８】
(iv) (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−３−メトキシプロピル]−２−｛[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝シクロヘキサン カルボキサミド
塩化オキサリル(０.３４ｇ)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)に、０℃で滴下し、混合物をこの温度で５分間撹拌した。ピリジン(０.４２ｇ)を加え、撹拌をさらに５分間続けた。次いで、混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の段階(iii)の生成物(０.５９ｇ)の溶液を滴下して処理した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水の層間で分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル(８０％)とイソヘキサン(２０％)の混合物で溶出した。収量０.２１ｇ。
MS: APCI(+ve) 431(M+1).
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 8.57(1H, d), 7.08-7.03(2H, m), 6.99-6.94(2H, m), 4.71(1H, q), 3.70-3.58(3H, m), 3.50-3.47(1H, m), 3.37-3.30(2H, m), 3.17(3H, s), 3.08-3.00(3H, m), 2.96-2.89(2H, m), 2.57-2.49(1H, m), 1.98-1.68(6H, m), 1.38-1.20(4H, m).
【００４９】
カテプシン Ｓの測定
QFRET Technology (Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer)を、合成ペプチド：Z-Val-Val-Arg-AMC のカテプシン Ｓ介在切断の試験化合物による阻害を測定するために用いた。化合物を５つの濃度で２回スクリーニングし、ｐＩＣ５０値を記録した。
【００５０】
リン酸緩衝液中２０μＭ [最終濃度]の合成基質：Z-Val-Val-Arg-AMC を、96 well black Optiplate に加えた。アッセイ・プレートを、化合物の自己蛍光(auto fluorescence)について、SpectraMax Gemini (励起：３５５nm, 放出：４６０nm)で前もって測定した。リン酸緩衝液中２５０ｐＭ [最終濃度]のヒト組換え カテプシン Ｓを加え、室温で２時間 the SpectraMax Gemini でインキュベートし、２０分毎に、励起：３５５nm、放出：４６０nmで測定した。
【００５１】
活性をベースとしたテンプレート(５ＰＴＢ−８)は、自動蛍光補正データを用いて、対応プレート対照により、それぞれの化合物の濃度における％阻害を計算した。このデータを用いて阻害曲線を作成し、ｐＩＣ５０を４パラメーター・ロジスティック・モデルを用いて非線形曲線によって推計した。
【国際調査報告】
2005533805.tif 000016
2005533805.tif 000017
2005533805.tif 000018
2005533805.tif 000019
2005533805.tif 000020