(57)【要約】本発明は、ｃＧＭＰを代謝するホスホジエステラーゼを含有する組織の微小循環の改善により臨床像の改善および／または治癒が可能な疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、ｃＧＭＰを刺激する化合物、特にイミダゾ［１,３,５］トリアジノン類の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含有する組織の微小循環の改善により症候群の改善および／または治癒が達成できる疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、ｃＧＭＰ刺激性化合物の使用。
【請求項２】
冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱疾患、前立腺肥大症、硝酸誘導耐性または眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、視覚神経障害、並びに黄斑変性症および糖尿病の処置および／または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症および／または癌の処置用の医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用、認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、血管性痴呆、レビー小体に関連する痴呆、ピック病を含む前頭葉変性に関連する痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性に関連する痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、新しい異型のクロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病に関連する統合失調症の後の知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１の、一般式（Ｉ）
【化１】
2005532339.tif 000023
式中、
Ｒ１は、炭素数４までの直鎖または分枝アルキルであり、
Ｒ２は、炭素数４までの直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素または炭素数４までの直鎖もしくは分枝アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式
【化２】
2005532339.tif 000024
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ［これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の基（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある］により置換されていることもある、
または、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５は、式
【化３】
2005532339.tif 000025
の基であるか、または、ハロゲン、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式
【化４】
2005532339.tif 000026
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルである、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化５】
2005532339.tif 000027
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシル、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化６】
2005532339.tif 000028
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族性ヘテロ環である）である、
のイミダゾ［１,３,５］トリアジノン、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物、Ｎ−酸化物および異性体を、ｃＧＭＰ刺激性化合物として用いる、請求項１ないし請求項３の少なくとも１つに記載の使用。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が、炭素数３までの直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
Ｒ３が、炭素数３までの直鎖または分枝アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式
【化７】
2005532339.tif 000029
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＳＯ２ＮＨ２の基により同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある）により置換されていることもある、
または、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５が、式
【化８】
2005532339.tif 000030
の基であるか、または、フッ素、塩素、アセチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化９】
2005532339.tif 000031
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルである、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１０】
2005532339.tif 000032
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシル、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化１１】
2005532339.tif 000033
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであるか、または、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピロリルまたはチエニルである）である、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物、Ｎ−酸化物および異性体を、ｃＧＭＰ刺激性化合物として用いることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
式中、
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が、ｎ−プロピルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシにより、または式
【化１２】
2005532339.tif 000034
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、フッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシにより、または式−ＳＯ２ＮＨ２の基により、同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある）により置換されていることもある、
または、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５が、式
【化１３】
2005532339.tif 000035
の基であるか、または、フッ素、アセチルまたはメトキシにより、または式
【化１４】
2005532339.tif 000036
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ１２およびＲ１３はメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１５】
2005532339.tif 000037
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシルまたは水素、または式−（ＣＨ２）２−ＯＨの基であるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化１６】
2005532339.tif 000038
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、ピリミジルまたは式−（ＣＨ２）２−ＯＨの基である）である、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物、Ｎ−酸化物および異性体を、ｃＧＭＰ刺激性化合物として用いることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含有する組織の微小循環の改善により症候群の改善および／または治癒が達成できる疾患の処置および／または予防用の、少なくとも１のｃＧＭＰ刺激性化合物を含む医薬。
【請求項８】
冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱疾患、前立腺肥大症、硝酸誘導耐性または眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、視覚神経障害、並びに黄斑変性症および糖尿病の処置および／または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症および／または癌の処置用の、少なくとも１のｃＧＭＰ刺激性化合物を含む医薬。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用、認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、血管性痴呆、レビー小体に関連する痴呆、ピック病を含む前頭葉変性に関連する痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性に関連する痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、新しい異型のクロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病に関連する統合失調症の後の知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の、少なくとも１のｃＧＭＰ刺激性化合物を含む医薬。
【請求項１０】
ｃＧＭＰ刺激性化合物として、請求項４ないし請求項６で定義される少なくとも１の化合物を含む、請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含有する組織の微小循環の改善により症候群の改善および／または治癒が達成できる疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、ｃＧＭＰ刺激性化合物、特にイミダゾ［１,３,５］トリアジノン類の使用に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰ刺激効果のある化合物は開示されてきた。
イミダゾ［１,３,５］トリアジノン類の合成は、J. Org. Chem. (1979), 44(10), 1740-2; J. Org. Chem. (1979), 44(22), 3835-9; J. Org. Chem. (1981), 46(18), 3681-5 および J. Chem. Res. Synop. (1994), (3), 96-7 に記載されている。これらの出版物は、生物学的効果についての報告を全く含んでいない。
【０００３】
抗ウイルス効果および／または抗腫瘍効果を有するイミダゾ［１,３,５］トリアジノン類は、Nucleosides Nucleotides (1987), 6(4), 663-78; Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(3), 259-66; J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9; J. Med. Chem. (1995), 38(18), 3558-68 および Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(2), 185-8 に記載されている。これらの参考文献で言及されている化合物の殆どは、グアニンまたはグアノシン類似体として製造され、従って、一般に２位で−ＮＨ２、−ＳＨまたは−Ｈにより置換されている。記載されている化合物のいずれも、２位にフェニル環または置換フェニル環を含まない。記載されている化合物のいずれも、ホスホジエステラーゼ類の阻害効果を有すると報告されていない。
【０００４】
本発明に従って使用される化合物は、環状グアノシン３',５'−一リン酸代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）類の強力な阻害因子である。Beavo および Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990））の命名法に従うと、これらのホスホジエステラーゼ類は、ホスホジエステラーゼイソ酵素ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩおよびＰＤＥ−Ｖである。
【０００５】
ＷＯ０１４７９２８は、なかんずく勃起機能不全および性不能症の処置に適するイミダゾ［１,３,５］トリアジノン類を記載している。
【０００６】
ｃＧＭＰ濃度の上昇は、治癒性、抗凝集性、抗血栓性、抗増殖性、抗血管攣縮性、血管拡張性、ナトリウム排泄性および利尿性の効果をもたらすことができる。それは短期または長期の血管および心臓の変力（inotropy）の調節、心臓のリズムおよび心臓の刺激伝導に対して効果を有し得る（J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100）。
【０００７】
平滑筋の弛緩効果は、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼ類を含有する組織の微小循環に治癒的改善をもたらす。
【０００８】
本発明は、ｃＧＭＰ刺激性化合物、特に一般式（Ｉ）：
【化１】
2005532339.tif 000002
式中、
Ｒ１は、炭素数４までの直鎖または分枝アルキルであり、
Ｒ２は、炭素数４までの直鎖もしくは分枝アルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素または炭素数４までの直鎖もしくは分枝アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式
【化２】
2005532339.tif 000003
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ［これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の基（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある］により置換されていることもある、
または、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５は、式
【化３】
2005532339.tif 000004
の基であるか、または、ハロゲン、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは式
【化４】
2005532339.tif 000005
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルである、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化５】
2005532339.tif 000006
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシル、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化６】
2005532339.tif 000007
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの系列から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族性ヘテロ環である）である、
のイミダゾ［１,３,５］トリアジノン類、およびそれらの塩、Ｎ−酸化物、水和物および塩の水和物、並びに異性体の、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱疾患、前立腺肥大症、硝酸誘導耐性（nitrate-induced tolerance）および緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性（anterior ischemic）視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症および糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症および癌の処置用、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用、特に障害が痴呆の結果である場合に、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、血管性痴呆、レビー小体に関連する痴呆、ピック病を含む前頭葉変性に関連する痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性に関連する痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、新しい異型のクロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病に関連する統合失調症などの状態／疾病／症候群に関連して生じる知覚性障害後の知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための使用に関する。
【０００９】
本発明に従い使用される化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在できる。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両者またはそれらの各々の混合物に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、既知の方法により、立体異性的に均一な成分に分離できる。
【００１０】
本発明に従い使用される物質は、塩としても存在できる。本発明に関しては、生理的に無害な塩を使用することが好ましい。
生理的に無害な塩は、本発明に従い使用される化合物の無機または有機酸との塩であり得る。塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
【００１１】
生理的に無害な塩は、本発明による化合物の金属塩またはアンモニウム塩でもあり得る。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアまたは有機アミン（エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。
【００１２】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。好ましいものとして言及され得るものは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々、炭素数１ないし８、１ないし６または１ないし４の直鎖または分枝アルキル基である。言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が特に好ましい。
【００１４】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルコキシ基である。言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基が特に好ましい。
【００１５】
ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１６】
Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族性ヘテロ環は、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルである。ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
【００１７】
本発明によると、式中、
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が、炭素数３までの直鎖もしくは分枝アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
Ｒ３が、炭素数３までの直鎖または分枝アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは式
【化７】
2005532339.tif 000008
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＳＯ２ＮＨ２の基により同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある）により置換されていることもある、
または、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５が、式
【化８】
2005532339.tif 000009
の基であるか、または、フッ素、塩素、アセチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または式
【化９】
2005532339.tif 000010
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルである、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１０】
2005532339.tif 000011
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシル、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化１１】
2005532339.tif 000012
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、またはヒドロキシルにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであるか、または、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピロリルまたはチエニルである）である、
一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、Ｎ−酸化物および異性体の使用が好ましい。
【００１８】
本発明によると、式中、
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が、ｎ−プロピルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一かまたは異なり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルであるか、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは式
【化１２】
2005532339.tif 000013
の基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、かつ／または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、フッ素、ヒドロキシルまたはメトキシまたは式−ＳＯ２ＮＨ２の基により同一かまたは異なって１回ないし３回置換されていることもある）により置換されていることもある、
または、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、かつ、
Ｒ５が、式
【化１３】
2005532339.tif 000014
の基であるか、または、フッ素、アセチルまたはメトキシにより、または式
【化１４】
2005532339.tif 000015
の基（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一かまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ１２およびＲ１３はメチルである）により、同一かまたは異なって３回まで置換されていることもあるフェニルであるか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式
【化１５】
2005532339.tif 000016
の基（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一かまたは異なり、ヒドロキシルまたは水素、または式−（ＣＨ２）２−ＯＨの基であるか、
または、Ｒ１４は水素であり、かつ、Ｒ１５は、式
【化１６】
2005532339.tif 000017
の基であるか、
または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３の基を形成し、
Ｒ１６は、水素、ピリミジルまたは式−（ＣＨ２）２−ＯＨの基である）である、
一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、Ｎ−酸化物および異性体の使用が特に好ましい。
【００１９】
特に非常に好ましいのは、本発明による以下の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物、Ｎ−酸化物および異性体の使用である：
【表１】
2005532339.tif 000018
【００２０】
【表２】
2005532339.tif 000019
【００２１】
【表３】
2005532339.tif 000020
【００２２】
【表４】
2005532339.tif 000021
【００２３】
【表５】
2005532339.tif 000022
【００２４】
本発明に従い使用される化合物およびそれらの製造は、ＷＯ／０１４７９２８に記載されている。ＷＯ／０１４７９２８の開示を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００２５】
本発明に従い使用される化合物は、ｃＧＭＰ濃度の上昇が治癒的である疾患、即ち、ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する疾患（通常、英語では簡潔に「ｃＧＭＰ関連疾患」と呼ばれる）の予防および／または処置に適する。
【００２６】
平滑筋の弛緩効果のために、それらはｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼを含有する組織の微小循環の改善により、症候群の改善および／または治癒が達成できる疾患の処置に適する。
【００２７】
これに関連して、１またはそれ以上のホスホジエステラーゼ類の阻害は、上昇しているｃＧＭＰ濃度をもたらす。結果として、該化合物は、ｃＧＭＰ濃度の上昇が治癒的であると思われるあらゆる治療について関心をもたれるものである。
【００２８】
特に、上述の化合物は、冠動脈心疾患、心不全、肺性高血圧、膀胱疾患、前立腺肥大症、硝酸誘導耐性および緑内障などの眼疾患の処置および／または予防用、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前虚血性視覚神経障害および緑内障性視覚神経障害などの視覚神経障害、並びに黄斑変性症および糖尿病、特に糖尿病性胃不全麻痺の処置または予防用、胃および食道の蠕動の障害、女性の不妊症、早期分娩、子癇前症、脱毛症、乾癬、腎臓の症候群、嚢胞性線維症および癌の処置用の医薬を製造するためのものである。
【００２９】
特に、上述の化合物はまた、知覚力の改善用、集中力の改善用、学習力および／または記憶力の改善用、特に障害が痴呆の結果である場合に、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、血管性痴呆、レビー小体に関連する痴呆、ピック病を含む前頭葉変性に関連する痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性に関連する痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、新しい異型のクロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病に関連する統合失調症などの状態／疾病／症候群において生じる知覚性障害後の知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するために使用される。
【００３０】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類の活性は、以下の通りに測定できる。ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ ＩＩ、ｃＧＭＰ阻害可能ＰＤＥ ＩＩＩおよびｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ ＩＶは、ブタ心臓の心筋またはウシ心臓の心筋のいずれかから単離された。Ｃａ２＋−カルモジュリン−刺激可能ＰＤＥ Ｉは、ブタの大動脈、ブタの脳、または好ましくはウシの大動脈から単離された。ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ Ｖは、ブタ小腸、ブタ大動脈、ヒト血液血小板、および、好ましくはウシの大動脈から得られた。精製は、Pharmacia MonoQR での陰イオン交換クロマトグラフィーを利用して、本質的に M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986) の方法に従って行った。
【００３１】
酵素活性は、１００μｌの試験混合物で、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ウシ血清アルブミン０.１ｍｇ／ｍｌおよび８００Ｂｑの３ＨｃＡＭＰまたは３ＨｃＧＭＰを含有する２０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５）中で測定する。適切なヌクレオチドの最終濃度は、１０−６モル／ｌである。反応は、酵素の添加により開始する；酵素の量は、基質の約５０％が３０分間のインキュベーション時間の間に変換されるように算出する。ｃＧＭＰ刺激可能ＰＤＥ ＩＩを試験するために、３ＨｃＡＭＰを基質として使用し、１０−６モルの非標識ｃＧＭＰ／ｌを混合物に添加する。Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性のＰＤＥ Ｉを試験するために、１μＭ ＣａＣｌ２および０.１μＭカルモジュリンも反応混合物に添加する。１ｍＭ ｃＡＭＰおよび１ｍＭ ＡＭＰを含有するアセトニトリル１００μｌの添加により、反応を停止する。反応混合物１００μｌをＨＰＬＣにより分画し、流入式（flow-through）シンチレーションカウンターを使用してライン上で切断生成物を定量的に測定する。反応速度が５０％まで低下する物質の濃度を測定する。加えて、Amersham Life Science の「ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＡＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」および「ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」を試験のために使用した。試験は、製造業者により特定された実験プロトコールに従って実行した。［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイをＰＤＥ ＩＩ活性の測定に使用し、酵素を活性化するために１０−６Ｍ ｃＧＭＰを反応混合物に添加した。ＰＤＥ Ｉの測定には、１０−７Ｍカルモジュリンおよび１μｍ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加した。ＰＤＥ Ｖは、［３Ｈ］ｃＧＭＰ ＳＰＡアッセイを使用して測定した。
【００３２】
記憶力は、物体認識試験を利用して測定できる。この試験を使用して、ラット（およびマウス）の既知物体と未知物体を識別する能力を測定する。
試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205; Ennaceur et al., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur et al., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載の通りに実行する。
【００３３】
１またはそれ以上のこのタイプのホスホジエステラーゼ類を阻害することにより、ｃＧＭＰ濃度の上昇がもたらされる。
【００３４】
本発明に従い使用される化合物およびそれらの生理的に無害な塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩または乳酸塩）および水和物は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する担体物質または溶媒を使用して、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これに関連して、治療的に活性な化合物は、各場合につき、全混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、特定の用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。
【００３５】
製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および／または担体物質で増量することにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して製造され、例えば、希釈剤として水を使用する場合に、適するならば有機溶媒を補助溶媒として用いることが可能である。
【００３６】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口、経皮または非経腸で、例えば、経舌、舌下、結膜、耳内、頬側、静脈、鼻腔、直腸または吸入経路により、またはインプラントとして行う。
【００３７】
ヒトで使用するには、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ−２０ｍｇ／ｋｇの用量が一般的に投与される。非経腸投与の場合、例えば、鼻腔、頬側または吸入経路により粘膜を経由する場合、０.００１ｍｇ／ｋｇ−０.５ｍｇ／ｋｇの用量が適切である。
【００３８】
これにも関わらず、適するならば、体重または投与経路の性質、医薬に対する個々の反応、その製剤の性質および投与時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少ない量で行うのが十分な場合もあり、一方、上述の上限を超える必要がある場合もある。比較的大量に投与する場合、これを数回の単回用量に分割し、１日かけて投与するのが望ましい。
【００３９】
本発明に従って使用される化合物は、また、獣医学で用いるのに適する。獣医学への適用のために、化合物またはそれらの非毒性の塩を、一般的な獣医学の実務に合わせて、適する製剤で投与できる。獣医師は、適用の性質および用量を、処置しようとする動物の性質に応じて特定できる。
【国際調査報告】
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