(57)【要約】光線力学療法を行うためのシステムおよび方法であって、ここで、光反応性剤を局所的に送り込み、非侵襲性エネルギー源で該製剤を活性化する、該システムおよび方法を提供する。１つの実施態様では、低エネルギーの光源を用い、光反応性剤を含む標的組織中で蛍光は発せさせる。異常標的組織の特徴的な蛍光性を用いマップを作成し、次いで、そのマップは、横に位置する健常の組織を損傷させることなく、標的組織に目的の活性エネルギーを向けるのに使用する。
2005527493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に光線力学療法を行う方法であって、
ａ)ある有効波長範囲を有する光反応性剤を患者の標的組織に局所的に送達すること、および
ｂ)患者の体の外側から患者の体内の標的組織へ照射される該有効波長範囲内の波長を有する電磁放射により標的組織の光反応性剤を光活性化すること、
を含む該方法。
【請求項２】
ステップｂ)の前、かつステップａ)の後に、標的組織に、光反応性剤を臨床的に効果のある量、吸収させることを更に含む請求項１の方法。
【請求項３】
光反応性剤を、皮下注射用ニードルを用いる注射により標的組織へ局所的に送達する請求項１または２の方法であって、更に患者の体を通して患者の体内の標的組織にまで該皮下注射用ニードルを進めること、および皮下注射用ニードルの先端から標的組織中に該光反応性剤を投薬することを含む、該方法。
【請求項４】
標的組織に接するようにまたは標的組織内に光反応性剤デポー(光反応性剤デポーから標的組織中へ光反応性剤は放出される)を配置することにより光反応性剤を標的組織に局所的に送達する、請求項１または２の方法。
【請求項５】
光反応性剤デポーが、光反応性剤で含浸されたポリマーを含む、請求項４の方法。
【請求項６】
標的組織は肉体内腫瘍を含み、光反応性剤デポーは該腫瘍内に配置する、請求項４または５の方法。
【請求項７】
冠動脈カテーテルにより光反応性剤を標的組織に局所的に送達する請求項１または２の方法であって、
更に、放出ポートが標的組織に接するように配置されるまで、注入ルーメンおよび放出ポートを有する冠動脈カテーテルを患者の脈管構造内を進めること、および
注入ルーメンを通して光反応性剤を注入し、放出ポートから標的組織または標的組織に接する組織に該光反応性剤を送達させること、
を含む該方法。
【請求項８】
該冠動脈カテーテルは、更に、該冠動脈カテーテルの遠位端に膨張可能バルーンを含み、該膨張可能バルーンに放出ポートが位置し、更に、標的組織または標的組織に接する組織に対して膨張可能バルーンを膨張させ、該放出ポートから光反応性剤を放出し、標的組織または標的組織に接する組織と接触させるように、注入ルーメンを通して光反応性剤を膨張可能バルーンに注入することを含む請求項７の方法。
【請求項９】
尿道カテーテルにより光反応性剤を標的組織に局所的に送達する請求項１または２の方法であって、
更に、送達ポートが標的組織に接するように配置されるまで、注入ルーメンおよび放出ポートを有する尿道カテーテルを患者の中を進めること、
注入ルーメンを通して光反応性剤を注入し、放出ポートから標的組織または標的組織に接する組織に該光反応性剤を送達させること、
を含む該方法。
【請求項１０】
該尿道カテーテルは、更に、尿道カテーテルの遠位端に膨張可能バルーンを含み、更に、患者の膀胱中、尿道カテーテルの遠位端を進めること、および注入ルーメンを通して光反応性剤を注入し、放出ポートから放出し、標的組織または標的組織に接する組織に接触させる前に患者の膀胱中で膨張可能バルーンを膨張させることを含む、請求項９の方法。
【請求項１１】
標的組織が患者の前立腺組織を含み、更に、光反応性剤を注入ルーメンに注入し放出ポートから放出させる前に、患者の前立腺組織に放出ポートが接するまで、尿道カテーテルを患者の尿道内を進めることを含む、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
光反応性剤を患者の網膜に局所的に投与する、請求項１-５の何れかの方法。
【請求項１３】
細い皮下注射用ニードルで硝子体に注入することにより患者の網膜に光反応性剤を送達させる、請求項４の方法。
【請求項１４】
該ニードルが約２９から約３１のゲージの直径を有する、請求項１３の方法。
【請求項１５】
患者の目の強膜に接するように光反応性剤デポーを配置することにより、患者の網膜へ光反応性剤を局所的に送達する、請求項４の方法。
【請求項１６】
光反応性剤デポーは、光反応性剤で含浸させたポリマーを含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
患者の目の強膜に接したガスジェット注入により患者の網膜に光反応性剤を局所的に送達する、請求項１２の方法。
【請求項１８】
患者の目の角膜に配置したコンタクトディスクの適用により患者の網膜に光反応性剤を局所的に送達する、請求項１２の方法。
【請求項１９】
該コンタクトディスクが、光反応性剤で含浸させたポリマーを含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
該コンタクトディスクが、更に、該コンタクトディスクから電源へ伸びている第一の電気導線を含み、該電源は患者の目と電気的に接続しており、該コンタクトディスクから患者の網膜への光反応性剤の移動が、該コンタクトディスクと患者の目との間で該電源により電圧をかけることにより促進される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
光反応性剤に接する患者の目に超音波エネルギーを送ると共に、光反応性剤を患者の目に適用することにより、患者の網膜に局所的に光反応性剤を送達する、請求項１２の方法。
【請求項２２】
光反応性剤が、インドシアニングリーン、トルイジンブルー、アミノレブリン酸、テキサフィリン、ベンゾポルフィリン、フェノチアジン、フタロシアニン、ポルフィリン、クロリン、プルプリン、プルプリンイミド、バクテリオクロリン、フェオホルビド、ピロフェオホルビドおよび陽イオン性色素から選択される、請求項１−２１の何れかの方法。
【請求項２３】
光反応性剤がモノ-L-アスパルチル-クロリン e6である、請求項１−２２の何れかの方法。
【請求項２４】
電磁放射による標的組織での光反応性剤の光活性化には、少なくとも１つの光源による活性化が含まれる、請求項１の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの光源が、発光ダイオード、レーザーダイオード、白熱電球、ガス放電装置、ポリマー性エレクトロルミネセンス装置、ハロゲンランプ、化学ルミネセンス、真空蛍光、無線周波数励起ガス、マイクロ波励起ガス、および冷陰極蛍光管のうちの１つを含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
患者の目に光線力学療法を行う方法であって、
ａ)光反応性剤を患者の体に投与すること、
ｂ)光反応性剤を患者の網膜の少なくとも一部に吸収させること、
ｃ)患者の網膜中の光反応性剤が蛍光を発し、蛍光を放出するように患者の網膜に蛍光発生光を照射すること、
ｄ)患者の網膜中の種々の点から発せられる蛍光の光源点の位置を空間的に別個に認識することができる蛍光検出器で患者の網膜から放射する蛍光を検出し、患者の網膜の種々の位置からの蛍光応答性データを保存すること、
ｅ)蛍光応答性データをプロセスし、少なくとも患者の網膜の一部のマップを作成し、それによって、患者の網膜上の少なくとも１つの異常の位置を示す患者の網膜の蛍光応答のマップを作成すること、および
ｆ)患者の網膜上の少なくとも１つの位置の異常を標的として、光反応性光を照射すること
を含む該方法。
【請求項２７】
患者の網膜上の少なくとも１つの異常の位置が、該異常位置で該組織における域値を超える光反応性剤濃度を検出することにより示される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
光反応性剤を患者の網膜に局所的に送達させる、請求項２６または請求項２７の方法。
【請求項２９】
細い皮下注射用ニードルによる硝子体中への注射により患者の網膜に局所的に光反応性剤を送達する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
ニードルが約２９から約３１のゲージを有する、請求項２９の方法。
【請求項３１】
患者の目の強膜に接するように光反応性剤デポーを配置することにより、患者の網膜に光反応性剤を局所的に送達する、請求項２８の方法。
【請求項３２】
光反応性剤デポーが、光反応性剤で含浸させたポリマーを含む、請求項３１の方法。
【請求項３３】
患者の目の強膜に接したガスジェット注入により患者の網膜に光反応性剤を局所的に送達する、請求項２８の方法。
【請求項３４】
患者の目の角膜に配置したコンタクトディスクの適用により患者の網膜に光反応性剤を局所的に送達する、請求項２８の方法。
【請求項３５】
該コンタクトディスクが、光反応性剤で含浸させたポリマーを含む、請求項３４の方法。
【請求項３６】
該コンタクトディスクが、更に、該コンタクトディスクから電源へ伸びている第一の電気導線を含み、該電源は患者の目と電気的に接続しており、該コンタクトディスクから患者の網膜への光反応性剤の移動が、該コンタクトディスクと患者の目との間で該電源により電圧をかけることにより促進される、請求項３５の方法。
【請求項３７】
光反応性剤に接する患者の目に超音波エネルギーを送ると共に、光反応性剤を患者の目に適用することにより、患者の網膜に局所的に光反応性剤を送達する、請求項２８の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの異常位置が、加齢性黄斑変性症を含む、請求項２６の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの異常位置が、糖尿病性網膜症を含む、請求項２６の方法。
【請求項４０】
血管の漏れの指標として蛍光シグナル強度のリアルタイムモニタリングを用いる、患者の網膜の治療反応の評価を更に含む、請求項２６の方法。
【請求項４１】
光反応性剤が、インドシアニングリーン、トルイジンブルー、アミノレブリン酸、テキサフィリン、ベンゾポルフィリン、フェノチアジン、フタロシアニン、ポルフィリン、クロリン、プルプリン、プルプリンイミド、バクテリオクロリン、フェオホルビド、ピロフェオホルビドおよび陽イオン性色素から選択される、請求項２６−４０の何れかの方法。
【請求項４２】
光反応性剤がモノ-L-アスパルチル-クロリン e6である、請求項２６−４１の何れかの方法。
【請求項４３】
発光ダイオード、レーザーダイオード、白熱電球、ガス放電装置、ポリマー性エレクトロルミネセンス装置、ハロゲンランプ、化学ルミネセンス、真空蛍光、無線周波数励起ガス、マイクロ波励起ガス、および冷陰極蛍光管のうちの１つを含む少なくとも１つの光源を機能させることにより光反応性光の照射を行う、請求項２６の方法。
【請求項４４】
患者の網膜に光線力学療法を行うシステムであって、
ａ)患者の網膜を照射するように設定した蛍光発生光源、
ｂ)患者の網膜から発する蛍光を検出するように設定した蛍光検出器、
ｃ)患者の網膜に光活性化光が照射されるように設定した光活性化光源、
ｄ)患者の網膜からの蛍光に応じた蛍光検出器からの蛍光応答性データを蓄積、保存および分析し、異常組織の位置を示す蛍光データに基づき患者の網膜のマップを作成し、その後、光活性化光源からの光を、患者の網膜中の異常組織の位置に命中するように向けるようにプログラムされている、プロセッサー
を含む該方法。
【請求項４５】
蛍光発生光源が、約６００から約７００ナノメーターの特定波長を有するレーザーを含む、請求項４４のシステム。
【請求項４６】
蛍光発生光源が、約６６０から約６７０ナノメーターの特定波長を有するレーザーを含む、請求項４４−４５の何れかのシステム。
【請求項４７】
光活性化光源が、約５００から約８００ナノメーターの特定波長を有するレーザーを含む、請求項４４−４６の何れかのシステム。
【請求項４８】
光活性化光源が、約６００から約７００ナノメーターの特定波長を有するレーザーを含む、請求項４７のシステム。
【請求項４９】
光活性化光源が、発光ダイオード、レーザーダイオード、白熱電球、ガス放電装置、ポリマー性エレクトロルミネセンス装置、ハロゲンランプ、化学ルミネセンス、真空蛍光、無線周波数励起ガス、マイクロ波励起ガス、および冷陰極蛍光管のうちの１つを含む、請求項４７のシステム。
【請求項５０】
標的組織が、再狭窄、アテローム、良性前立腺肥大、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症または腫瘍であるか、またはそれらから生ずるものである請求項１−５５の何れかの方法。
【請求項５１】
患者の目に光線力学療法を行うための装置であって、
長いアーム、ここで、該アームの少なくとも一部は該目の曲率に実質的に適合する曲率である、
光路にそって光を発し、該長いアームの遠位端に位置する光活性化光源、ここで、該長いアームは、目の標的部分が該光路中に位置するように、目の外側表面に接して配置できる大きさである、
を含む該装置。
【請求項５２】
光源が、発光ダイオード、レーザーダイオード、白熱電球、ガス放電装置、ポリマー性エレクトロルミネセンス装置、ハロゲンランプ、化学ルミネセンス、真空蛍光、無線周波数励起ガス、マイクロ波励起ガス、および冷陰極蛍光管のうちの１つである、請求項５１の装置。
【請求項５３】
光路中に位置するレンズを更に含み、ここで該レンズは光源からの光の焦点を合わせる、請求項５１の装置。
【請求項５４】
該アームが半径により決定される曲率であり、ここで該半径が約１２ｍｍである、請求項５１の装置。
【請求項５５】
光源が、約５００から約８００ナノメーターの特定波長を有する光を発する、請求項５１の装置。
【請求項５６】
患者の目に光反応性剤を送達するための装置であって、
皮下注射用ニードル、ここで該ニードルの少なくとも一部が、目の曲率に実質的に適合する曲率であり、該光反応性剤は該ニードルの遠位端から投薬され得る、
少なくとも部分的に該ニードルを包む鞘、ここで該鞘は、目の曲率に実質的に適合する曲率である、
を含む該装置。
【請求項５７】
該ニードルの遠位端が該鞘中に入るように該ニードルを引っ込め得、該ニードルの遠位端が該鞘から外へ突き出るように該ニードルを進め得る、請求項５６の装置。
【請求項５８】
該ニードルの遠位端は、該鞘の遠位端から決まった距離だけ外へ向かって進ませ得る、請求項５７の装置。
【請求項５９】
該ニードルに結合したシリンジを更に含み、ここで、該ニードルの遠位端を通して光反応性剤を投薬するために該シリンジを作動し得る、請求項５６の装置。
【請求項６０】
該ニードルがシリンジに対し種々の方向に向き得るように、フレキシブルな結合部により該ニードルが該シリンジに結合している、請求項５６の装置。
【請求項６１】
該ニードルが半径により決定される曲率であり、ここで該半径が約１２ｍｍである、請求項５６の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本明細書は、光線力学療法および診断の方法を提供する。特に、非侵襲性の経皮的または経眼的な光照射を用いる光線力学療法の方法を提供する。
【０００２】
背景技術
光線力学療法は、光反応性剤または感光性製剤により感光性とした処置または検査の対象となる組織に特定の波長または波長帯を向けることによる方法である。本発明の目的は、光反応性剤が蛍光性を帯びるように光の該波長または波長帯を選択し、それによって組織を損傷させることなく組織の情報を得る診断、または処置する感光性組織に照射される光の波長により光反応性剤が組織中で酸素と光化学的に相互作用して局所的組織溶解または破壊を生ずる一重項酸素のようなフリーラジカル種を生ずる治療の何れかの方法であり得る。
【０００３】
光線力学療法(ＰＤＴ)は、癌細胞のような異常組織を破壊するのに非常に効果的であることが示されている。この治療では、特徴的な光吸収波長帯を有する光反応性剤を先ず最初に患者に、典型的には、経口または注射により投与する。体内の異常組織は、正常組織よりもはるかに多くの特定の光反応性剤を選択的に吸収することが知られており、例えば、膵臓および大腸の腫瘍に、正常組織に比べて２〜３倍の体積のこれらの製剤を吸収させる。さらにより効果的な選択性が、標的細胞上の抗原と結合する抗体に結合した光反応性剤を用い、獲得される。しかし、患者への光反応性剤の全身的な送達により生ずる望ましくない副作用には、皮膚における感光性(日光を浴びることにより生ずる重篤な火傷を生じ得る)、背痛、頭痛、血管外遊出(extravasation)および発疹のような注射部位での合併症(injection site complication)、光反応性剤とのアレルギー反応が含まれ得る。
【０００４】
癌組織および異常組織が上記のように光反応性剤を吸収しそれと結合すると、次いで、異常または癌組織は、光反応性剤の吸収波長または波長帯に相当する適当な波長または波長帯の光を照射することにより破壊され得る。本来ある身体開口部(natural body orifice)を通してアクセスできない内部の癌病変(cancerous lesion)にＰＤＴを適用するには、典型的にはニードルを介するかまたは外科的に作った開口部の何れかにより光ファイバープローブを挿入する。内部の治療部位が本来ある身体開口部を通してアクセス可能であるとき、内視鏡を用い該病変を見えるようにし、該治療部位に投薬し正確に光治療を行う。体内の治療部位での光ファイバープローブまたは内視鏡の侵襲的な配置は、出血、感染、および麻酔および鎮痛の使用に関連する潜在的な危険に患者をさらすことになる。加えて、これらの潜在的制限によって、光反応性剤を吸収した組織への照射時間は制限される。必要なのは、患者への光反応性剤の非全身性送達および該標的組織の非侵襲性光活性化に使用し得るＰＤＴを行うシステムおよび方法である。
【０００５】
加えて、体外から適用する光源を用いた、体内の治療部位に適用する光治療の問題点は、覆いかぶさる組織を通して光を正確に向けることが難しいことと関係し得る。体内の治療部位の位置が、通常、医師にはっきりと見えるわけではないためである。しかし、患者の体内(皮層より下の深いところを含む)の異常組織の位置を特定する種々の画像化システムを用いることが可能である。体内の疾患部位を位置づける軟組織構造を画像化できる適当な画像化システムには超音波プローブおよび血管造影がある。患者の体内の構造を画像化することにより、適当な波長帯の光の焦点を合わせるべく、適当な位置、方向および深さを患者の皮膚上において決定することが可能である。その光が正確に向けられていないならば、加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)の治療を考慮した網膜治療などにおいて、病変部位に生ずる損傷が健常組織で生じ得る。
【０００６】
そのため、また、必要なのは、健常組織に生ずる損傷を最小とするため、非侵襲的に外から照射される光活性化エネルギーまたは光を、標的病変に特異的に標的とする、システムおよび方法である。
【０００７】
本発明の開示
新生物性、血管新生性および肥大性疾患を治療するためのシステムおよび方法を提供する。１つの実施態様では、標的組織への光反応性剤の局所送達を用いる光線力学療法を行うシステムおよび方法を提供する。光反応性剤は、患者の体外にある非侵襲性の光源により光活性化される。この方法では、患者を感光とする光反応性剤の全身的注入のための注入体(infusionist)の必要はなく、および多量の光反応性剤の必要もない。侵襲性の光照射システムが原因となる、外傷、感染および作用時間の潜在的な制限も避けられる。
【０００８】
特定の実施態様では、本明細書で提供する方法は、ある活性化波長範囲(activation wavelength range)を有する光反応性剤を患者の標的組織に局所的に送達することを含む、患者に光線力学療法を行うことを含む。次いで、該光反応性剤は、活性化波長範囲内の波長を有する電磁放射で光活性化する。該電磁放射は、患者の体外から該患者の体内の標的組織へと照射される。特定の実施態様では、光反応性剤は、皮下注射用ニードルを用いる注射、標的組織内へまたは標的組織に接する光反応性剤デポーの配置、冠動脈へ適用するための冠動脈カテーテル(coronary delivery catheter)による注入、または前立腺または膀胱へ適用するための尿道カテーテル(urinary delivery catheter)による注入により、標的へ局所送達させる。所望により、標的組織へ、電磁放射を照射する前に、臨床的に効果のある量の光反応性剤を吸収させる。
【０００９】
他の実施態様は、患者の目に光線力学療法を行う方法であって、患者の体に光反応性剤を投与すること、および所望により少なくとも患者の網膜部分に光反応性剤を吸収させることを含む該方法を含む。次いで、患者の網膜中の光反応性剤が蛍光を発し蛍光を放射するように該患者に蛍光発生光(fluorescence generating light)を照射する。次いで、患者の網膜中の種々の点から発せられる蛍光の光源点の位置を空間的に別個に認識することができる蛍光検出器で患者の網膜から放射する蛍光を検出し、患者の網膜の種々の位置からの蛍光応答性データを保存する。次いで、プロセッサーで蛍光応答性データを処理し、少なくとも患者の網膜の一部のマップを作成し、それによって、患者の網膜上の少なくとも１つの異常の位置を示す患者の網膜の蛍光応答のマップを作成する。その後、光反応性剤を患者の網膜に送達し、患者の網膜上の少なくとも１つの異常位置を標的とする。幾つかの実施態様では、光反応性剤は、患者の目の角膜にコンタクトディスク(contact disk)を置くことにより、目への光反応性剤の浸透を促進する超音波エネルギーと共に光反応性剤を患者の目に適用することにより、および光反応性剤を患者の目の強膜に接するようにガスジェット注入することにより、患者の網膜に局所的に送達する。
【００１０】
他の実施態様は、患者の網膜に光線力学療法を行うシステムであって、患者の網膜を照射するように設定した蛍光発生光源、患者の網膜から発する蛍光を検出するように設定した蛍光検出器、および患者の網膜に光活性化光(photoactivating light)が照射されるように設定した光活性化光源を含む該システムを含む。プロセッサーは、患者の網膜からの蛍光に応じた蛍光検出器からの蛍光応答性データを蓄積、保存および分析するようにプログラムされている。次いで、プロセッサーは、異常組織の位置を示す蛍光データに基づき患者の網膜のマップを作成し、その後、光活性化光源からの光を、患者の網膜中の異常組織の位置に特異的命中するように向ける。光活性化光を異常組織の位置に特異的に命中させることにより、周辺組織に生ずる損傷は最小となるかまたは完全に避けられる。
【００１１】
他の実施態様は、患者の目に光線力学療法を行う装置であって、長いアームおよび光活性化光源を含む該装置を含む。該アームの少なくとも一部は、目の曲率に実質的に適合した曲率である。光活性化光源は光路にそって光を発し、光源は長いアームの遠位端に位置する。該長いアームは、目の標的部分が光路中に位置するように目の外側表面に接して位置できる大きさである。
【００１２】
他の実施態様は、患者の目に光反応性剤を送達する装置を含む。該装置は皮下注射用ニードルを含み、ここで該ニードルの一部は目の曲率に実質的に適合した曲率に沿い、そして光反応性剤は該ニードルの遠位端から投薬され得る。該装置は、少なくとも部分的に該ニードルを包む鞘を含み、ここで該鞘は、目の曲率に実質的に適合した曲率である。
【００１３】
図面の簡単な説明
本発明の目的、利点、および特徴は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明を読めばより容易に認識されるであろう。
図１は、標的組織に配置した皮下注射用ニードル、標的組織に近づけるように患者の胸部の外側に配置した光活性化ＬＥＤおよび患者を示す線図である。
図２は、皮下注射用ニードルの先端、標的組織に配置した光反応性剤デポーおよび該標的組織を示している、患者の組織の断面図である。
図３は、図１のＬＥＤアレイの拡大図である。そのＬＥＤアレイは、標的組織に近づけて皮層の外側に位置し、皮膚の奥深くに入り込み標的組織に作用するＬＥＤアレイからの光と合わせて図示している。
図４は、冠動脈内に配置した冠動脈カテーテル、冠動脈内の標的組織に近づけて患者の胸部の外側に位置するＬＥＤアレイ、および患者を示す。
図５は、図４の拡大図である。患者の心臓、冠動脈、および標的組織に接するように冠動脈内に配置した冠動脈カテーテルを示す。
図６は、図４および５の冠動脈カテーテルのバルーン部分を示す。
図７は、患者の尿道内に配置した尿道カテーテルを有する患者の泌尿器解剖図の断面図、および標的組織に近づけて患者の体外に配置して光反応性剤を活性化するように設定したＬＥＤアレイの図である。
図８は、図７の尿道カテーテルの拡大した縦断面図である。
図９は、光反応性剤の送達用の、網膜に接するように患者の目の硝子液内に配置した細い皮下注射用ニードル、および患者の目の断面図である。患者の目の後ろに位置する２つの光反応性薬剤デポーをも示す。
図１０は、目の角膜に配置したコンタクトディスクを示す、患者の目の断面図である。
図１１は、目の後ろの組織に光反応性剤をガスジェット送達(gas jet delivery)するために、患者の目と眼窩との間に患者の網膜の標的組織に近づけて配置したガスジェト噴射器の遠位端、および患者の目の断面図である。
図１２は、患者の目の強膜に配置した光反応性化合物の送達のための超音波プローブの遠位端、および患者の目の断面図である。
図１３は、光反応性剤を投薬した患者の目の断面図である。
図１４は、図１３の目の断面図で示した患者の目の網膜を、図１３の線１４−１４に沿って示したものである。加齢性黄斑変性症により影響を受けている網膜の領域を示している。
図１５は、図１３の目の断面図で示した患者の目の網膜を、図１３の線１４−１４に沿って示したものである。糖尿病性網膜症により影響を受けている網膜の領域を示している。
図１６は、網膜に照射される蛍光発生光の光源からの蛍光発生光の光線追跡の様子を示す、患者の網膜に光線力学療法を行うシステムの線図である。
図１７は、蛍光検出器に照射する、網膜からの蛍光の光線追跡を示す図１６のシステムである。
図１８は、光活性化光源からの光活性化光を標的組織に命中させた光線追跡を示す図１６のシステムである。
図１９は、患者の目の特定位置に光反応性剤を送達するのに使用する注射装置を示す。
図２０は、患者の目の特定位置に光反応性剤を送達するのに使用する、図１９の注射装置を示す。
図２１は、治療する目の領域を光にさらすのに使用し得るＰＤＴ装置２７１０を示す。
【００１４】
発明を実施するための最良の形態
Ａ．定義
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本発明の属する当業者が通常理解する意味と同一である。本明細書で言及する特許および刊行物は全て、引用により本明細書に含める。本明細書に定義が一を超えてある場合には、該定義は本セクションの定義が支配する。
【００１５】
本明細書で使用するとき、光線力学療法とは、光反応性剤および該光反応性剤の活性化に十分な強度および波長を有する電磁放射を用いることを含む治療または診断方法をいう。次いで、エネルギー放射により活性化した光反応性剤は、細胞または組織の破壊のような治療効果を発揮するか、または放射した蛍光エネルギーの検出による診断を可能とする。
【００１６】
本明細書で使用するとき、光反応性剤は、光線力学療法に有用である化合物または組成物である。その製剤では、光線力学療法に有用な吸収が可能である。その製剤は、電磁放射を吸収し、治療効果の発揮に十分であるかまたは診断適用での検出に十分なエネルギーを放射することができる。
【００１７】
本明細書で使用するとき、活性化波長範囲は、光反応性剤が活性化される波長帯である。
【００１８】
本明細書で使用するとき、局所送達とは、周囲組織または体内の他の組織に実質的に送達されることのなく投与部位近辺に送達することをいう。
【００１９】
本明細書で使用するとき、光反応性光(photoreactive light)とは、光反応性剤の活性化に十分の強度および波長の光をいう。
【００２０】
本明細書で使用するとき、蛍光発生光とは、光反応性剤が蛍光を発するのに十分な強度および波長の光をいう。
【００２１】
本明細書で使用するとき、化合物の医薬的に許容される誘導体には、その化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。その誘導体は、その誘導体用の既知の方法を使用し当業者により容易に作成し得る。生成した化合物は、実質的な毒性もなく動物またはヒトに投与され得、その化合物は医薬的に活性であるかまたはプロドラッグである。医薬的に許容される塩には、以下に限らないが、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(これらに限らない)のようなアミン塩；リチウム、カリウムおよびナトリウム(これらに限らない)のようなアルカリ金属塩；バリウム、カルシウムおよびマグネシウム(これらに限らない)のようなアルカリ土類金属；亜鉛(これらに限らない)のような遷移金属塩；およびリン酸水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム(これらに限らない)のような他の金属塩が含まれ、また、以下に限らないが、塩酸塩および硫酸塩(これらに限らない)のような無機酸塩；および酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸およびフマル酸(これらに限らない)のような有機酸塩が含まれる。医薬的に許容されるエステルには、以下に限らないが、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれ、以下に限らないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸が含まれる。医薬的に許容されるエノールエーテルには、以下に限らないが、式C=C(OR)[式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルである]の誘導体が含まれる。医薬的に許容されるエノールエステルには、以下に限らないが、式C=C(OC(O)R[式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルである]の誘導体が含まれる。医薬的に許容される溶媒和物および水和物は、一以上の溶媒または水分子、または１から約１００、または１から約１０、または１から２、３もしくは４の溶媒または水分子との化合物の複合体である。
【００２２】
本明細書で使用するとき、治療は、疾患または異常の一以上の徴候が改善その他のよい方向に変化するための任意の手段である。治療はまた、本明細書の組成物の任意の医薬的使用を含む。
【００２３】
本明細書で使用するとき、特定の光反応性剤またはその医薬的組成物を本明細書で提供する方法で使用することによる特定異常の徴候の改善とは、本明細書で提供する方法での光反応性剤またはその医薬組成物の使用によるかまたはその使用にともない得る、永続的であると一時的であると、また一過性であると永続性であるとを問わず任意の軽減をいう。
【００２４】
本明細書で使用するとき、プロドラッグは、インビボ投与において、一以上のステップまたはプロセスにより代謝されるかまたは他には生物学的、医薬的、診断的または治療的に有効な化合物に変換される化合物である。プロドラッグを生成するため、医薬的に有効な化合物は、該有効化合物が代謝プロセスにより再生されるように修飾される。該プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性が変化するよう、副作用または毒性を妨げるよう、または薬物の他の特性または性質を変えるよう設計され得る。インビボでの薬理学的プロセスおよび薬物代謝の知見のおかげで、当業者は、一度、医薬的に有効な化合物が判れば、該化合物のプロドラッグを設計し得る(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照)。
【００２５】
Ｂ．ＰＤＴのためのシステムおよび方法
新生物性、血管新生性および肥大性疾患を治療するためのシステムおよび方法を提供する。１つの実施態様では、標的組織への光反応性剤の局所送達を用いる光線力学療法を行うシステムおよび方法を提供する。光反応性剤は、患者の体の外にある非侵襲性の光源により光活性化される。
【００２６】
光線力学療法は、投与した光反応性剤または感光性製剤により感光性とした処置または検査を行う組織へ光を向けることによる方法である。特定の実施態様では、その光は、光反応性剤または感光性製剤を活性化するための特定波長のような、特定波長である。本発明の目的は、光反応性剤が蛍光性を帯びるように光の該波長を選択し、それによって組織を損傷させることなく組織の情報を得る診断、または処置する感光性組織に照射される光の波長により光反応性剤が組織中で酸素と光化学的に相互作用して局所的組織溶解または破壊を生ずる一重項酸素のようなフリーラジカル種を生ずる治療の何れかの方法であり得る。
【００２７】
図１および２は、患者１２の標的組織１１に局所的に送達されている光反応性剤１０を示す。患者１２の標的組織１１は、患者１２の皮膚より下にある胸腔内に位置する腫瘍である。該光反応性剤１０は、皮下注射用ニードル１３(標的組織１１内に位置するニードルの先端１４を患者の胸部に刺す)により局所的に送達されている。光反応性剤１０は、皮下注射用ニードル１３の先端１４から投薬され、標的組織１１へ浸透していることが示されている。図２はまた、標的組織１１内に配置される光反応性剤デポー１５を含む光反応性剤の局所投与のための更なる方法および装置を示す。光反応性剤デポー１５は、光反応性剤１０を含む装置であって、事前に決定した速さで光反応性剤１０を投薬するように設定されている。数種の実施態様では、光反応性剤デポー１５は、経時的に隣接標的組織１１に溶け出す光反応性剤１０で含浸させたポリマー物質であり得る。一旦、適当量の光反応性剤１０を標的組織１１中に投薬し該組織により吸収されると、次いで、光反応性剤１０は標的組織１１を治療するため光活性化され得る。
【００２８】
標的組織により吸収させる光反応性剤１０の適当な量は、所望の臨床結果および特定の光反応性剤１０によって決まるであろう。しかし、上記考察のような局所的な送達方法の使用により、光反応性剤１０の使用は、同一の該光反応性剤１０を静脈注射によりまたは他の方法により全身的に患者１２に送達するのに必要な光反応性剤１０よりも少なくなる。
【００２９】
一旦、標的組織１１が光反応性剤１０を適当量吸収すると、光反応性剤１０の活性化波長内の波長を有する電磁放射源１６が光反応性剤１０の活性化に使用される。１以上の光源からなる電磁放射源１６を使用し得る。種々のタイプの光源を使用し得、例えば、少なくとも１つの発光ダイオード、レーザーダイオード、白熱電球、ガス放電装置、ポリマー性エレクトロルミネセンス装置、ハロゲンランプ(halogen bulb)、化学ルミネセンス、真空蛍光(vacuum fluorescence)、無線周波数励起ガス、マイクロ波励起ガス、冷陰極蛍光管(cold cathode fluorescent tube)、またはそれらの組合せといったものである。
【００３０】
発光ダイオード１７(ＬＥＤ)のアレイからなる電磁放射源１６の典型的な源を図１および３に示す。ＬＥＤアレイ１６は、使用する光反応性剤に依存して、約５００から約９００、または約６００から約７００ナノメーターの放射波長を有し得、電源ユニット１８と電気的に接続する。数種の実施態様では、赤外線帯である約７００ナノメーターから約９００ナノメーターまでの放射波長を有する長波長ＬＥＤ１７を使用し得る。長波長ＬＥＤ１７のそのようなアレイにより作成する光は組織を容易に透過し得、光反応性剤１０は、発せられる光の長波長に相当する活性化波長範囲を有する。ＬＥＤアレイ１６は、ポリマー性、有機性または金属性の物質の何れかから作成されるＬＥＤ１７を含み得る。
【００３１】
ＬＥＤアレイ１６は、出力パワー約５ｍＷ／ｃｍ２から約５００ｍＷ／ｃｍ２で長波長の赤外線光を発し得る。
【００３２】
ＬＥＤアレイ１６を電磁エネルギーにて図３に示すように機能させると、光反応性光(矢印１９で示すように)となり、ＬＥＤアレイ１６から放射し患者１２の皮層および下層組織を通過する。光活性化光は、続いて標的組織１１へ照射され、標的組織１１内の光反応性剤１０に当たる。次いで、光反応性剤１０は、光化学的に励起され、周囲の標的組織１１に対し毒性となる一重項酸素のようなフリーラジカル種を形成する。それにより、腫瘍または標的組織１１は、光ファイバープローブのような侵襲性光活性化光送達システムを使用することなく、光反応性剤１０を最小量の使用によって溶解させられる。ＬＥＤアレイ１６は、患者の体１２の外にあるため、光活性化光は、侵襲性の光活性化光源を使用する場合に用いる速さよりも遅い速度で照射され得る。これは、光退色および酸素消費を低下し、ＰＤＴの効率を上げる。加えて、照射し得る光の全線量は、外にある非侵襲性の光活性化光１６の源ではより多くなる。それは、該線量は、感染、出血および麻酔の投与に伴う危険性のような、侵襲性光活性化光源による危険性がある侵襲性光源と比較してより長時間にわたり照射され得るためである。
【００３３】
図４についていうと、患者２１は、ＰＤＴで治療される冠動脈疾患を有している。冠動脈カテーテル２３の遠位端２２は、図５でより詳細に判るように、患者２１の冠動脈２４内に配置されている。冠動脈カテーテル２３は、カテーテル２３の遠位部分２６を保護する任意の膨張可能バルーン２５およびガイドワイヤルーメン(示さず)を有するマルチルーメンカテーテルである。複数の放出ポート２７が、図６により明確に示すように膨張可能バルーン２５に位置する。放出ポート２７は、バルーン２５の内部チャンバー２８と流体的につながっており、その内部チャンバーと冠動脈カテーテル２３のシャフト３２内に配置される注入ルーメン３１(示さず)とが流体的につながっている。注入ルーメン３１の近位末端は該冠動脈カテーテル２３の近位末端(示さず)でLuerアダプターとつながっており、それによって該注入ルーメン３１中への光反応性剤３４の注入が容易になる。
【００３４】
使用する際には、冠動脈カテーテル２３の遠位端２２を、Seldinger技術のような標準的な経皮的技術を用い患者の脈管構造３５内を進める。１つの実施態様では、冠動脈２４中の標的病変３７に先に冠ガイドワイヤ３６を配置し、それに沿って冠動脈カテーテル２３を進める。冠動脈カテーテル２３の遠位部分を、膨張可能バルーン２５が標的病変３７に接するように配置されるまで、進ませる。次いで、光反応性剤３４を、カテーテル２３の注入ルーメン３１に注入し、注入ルーメン３１中の遠位、膨張可能バルーン２５の内部チャンバー２８へ移動させ、標的病変３７に対して膨張可能バルーン２５を膨張させる。次いで、光反応性剤３４は、図６の矢印３８により示されるように、放出ポート２７から放出され、標的病変３７と接触する。このプロセスは、標的病変３７が光反応性剤３４を適当量吸収するまで続ける。その後、図４および５に示すＬＥＤアレイ３９のような光活性化光源を、標的病変３７に近づけるように患者の体２１の外側に位置させ得、活性化し得る。
【００３５】
ＬＥＤアレイ３９による活性化において、光反応性剤３４の活性波長範囲内の波長を有する光反応性光は、ＬＥＤアレイ３９のＬＥＤ４０から患者２１の組織４１中へと伝わる。光反応性光は、患者２１の皮層４４およびその下の組織４１を通過し、光反応性剤３４が含まれている標的組織３７に到達する。次いで、光反応性剤３４は光化学的に励起し、周囲の標的組織３７に対し毒性の一重項酸素のようなフリーラジカル基の形成を誘導し、標的組織３７を破壊する。冠動脈カテーテル送達カテーテル２３は、光活性化光の照射前または照射後の何れかで引き抜き得るが、カテーテル２３を引き抜くのは光活性化光の照射前に引き抜くのが好ましいかもしれない。該カテーテル２３が、任意の光活性化光による標的組織３７の透過を妨げないようにするためである。照射し得る光活性化光の全線量は、外にある非侵襲性の光活性化光源の方が多い。それは、感染、出血および麻酔の投与に伴う危険性のような、侵襲性光活性化光源に生ずる危険性もなく長時間にわたり該線量を照射することができるからである。加えて、患者の脈管構造３５中に侵襲性光ファイバー光活性化光源を挿入することにより、血栓症を誘発し、血管壁を傷つけ得る(内膜剥離(intimal flap)が生ずることも含まれる)。これらの危険性はまた、外側にある光活性化光源を使用することにより避けることができる。
【００３６】
図７についていうと、患者４７は、良性の前立腺肥大性疾患を有しており、それは、ＰＤＡで治療される。尿道カテーテル４９の遠位端４８は、患者４７の膀胱５０内に配置される。尿道カテーテル４９は、該カテーテル４９の遠位端４８を固定する所望の膨張可能バルーン５１を有するマルチルーメンカテーテルである。複数の放出ポート５２は、図８により明確に示すように、尿道カテーテル４９のシャフト５４の遠位部分５３に位置する。放出ポート５２は、尿道カテーテル４９のシャフト５４内に配置される光反応性剤注入ルーメン５５と流体的につながっている。光反応性剤注入ルーメンの近位末端は該尿道カテーテル４９の近位末端(示さず)でLuerアダプターとつながっており、それによって該注入ルーメン５５中への光反応性剤５７の注入が容易になる。
【００３７】
使用において、尿道カテーテル４９の遠位端４８を、標準的な技術を用い患者の尿道５８内を進める。１つの実施態様では、尿道カテーテル４９の遠位部分を、膨張可能バルーン５１が、つぶれた状態で、患者の膀胱５０内に配置されるまで進ませる。次いで、膨張可能バルーン５０は、生理食塩水のような適当な物質をバルーン注入ルーメン５９におよびバルーン５１の内部チャンバー６０に注入することにより膨張し得る。次いで、光反応性剤５７を、カテーテル４９の光反応性剤注入ルーメン５５に注入し、注入ルーメン５５中の遠位部分である放出ポート５２へ移動させ、次いで、図８の矢印６１で示すように放出ポート５２から放出され、標的組織６２と接触させる。このプロセスは、標的組織が光反応性剤５７を適当量吸収するまで続ける。その後、図４および５に示すＬＥＤアレイ３９のような光活性化光源６３を、標的組織６２近づけるように患者の体４７の外側に位置させ得、活性化し得る。
【００３８】
ＬＥＤアレイ６３による活性化において、光反応性剤の活性波長範囲内の波長を有する光反応性光は、ＬＥＤアレイ６３のＬＥＤ６４から患者４７の組織中へと伝わる。光反応性光は、患者４７の皮層およびその下の組織を通過し、光反応性剤５７が含まれる標的組織６２に到達する。次いで、光反応性剤５７は光化学的に励起し、周囲の標的組織６２に毒性の一重項酸素のようなフリーラジカル基の形成を誘導し、標的組織６２を破壊する。尿道カテーテル４９送達カテーテルは、光活性化光の照射前または照射後の何れかで引き抜き得るが、カテーテル４９を引き抜くのは光活性化光の照射前に引き抜くのが好ましいかもしれない。該カテーテル４９が、任意の光活性化光による標的組織６２の透過を妨げないようにするためである。
【００３９】
図９−１８について一般的にいうと、治療法ＰＤＴの存在意義の１つとして(眼科の疾患において最近ＰＤＴが使用されている)血管閉塞がある。脈絡膜血管新生(choroidal neovascularization)(ＣＮＶ)を伴う加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)の滲出段階では、通常、急激で進行性の視力低下が生じる。ＰＤＴは、光誘導性化学的血栓症を介してＣＮＶを選択的に閉塞し得、この作用は効率的なＡＭＤ治療のために使用され得る。糖尿病性網膜症(ＤＲ)も同様に治療し得る。しかし、ＣＮＶの破壊は、治療を必要とする領域を適当に限定するわけではなくまたは標的とするわけではないので、網膜組織に望ましくない損傷が付随して生じ得る。次に、これにより、視力低下が生じ得る。これらの合併症は、光活性化エネルギーまたは光が所望の治療領域を標的とする、図１６に示すようなシステムにより、治療される(address)。
【００４０】
図９は、ＰＤＴ用に準備された患者の目６８の断面図である。細い皮下注射用ニードル６９が、患者の目６８の硝子体液７０内に網膜７１に接するように位置するのを示している。光反応性剤７２は、患者の網膜７１内の標的組織７４に接した皮下注射用ニードル６９の遠位端７３から投薬される。治療方法の１つの実施態様では、皮下注射用ニードル６９を挿入する前に、まず患者の目６８の角膜表面７５が、Tetracaine(登録商標)などのような局所麻酔で麻酔される。次いで、皮下注射用ニードル６９は、硝子体７０内を進み、光反応性剤７２を単回ボラス注入(single bolus infusion)により投与注射する。光反応性剤７２の注射前に、皮下注射用ニードル６９の遠位端７３を後部に配置しやすくするため、目６８の眼球を押さえつけることが必要な場合がある。光反応性剤７２は、網膜７１を介する薬物の輸送、網膜７１の下にある図１４および１５に示すような標的組織７４、すなわち、血管新生系への輸送を促進する水性製剤であり得る。その後、光反応性剤７２を、事前に決定した時間、標的組織７４に吸収させる。所望により、その間、目６８は、標準的な眼の画像化および眼圧測定を用い調査し得る。望ましい臨床結果が得られるように光反応性剤７２が標的組織７４に適当量吸収されると、標的組織７４中の光反応性剤７２は下記のように光活性化され得る。「滲出型」ＡＭＤの場合、特定の光反応性剤は、吸収段階後、通常の網膜組織から分散し、標的組織である新規血管(neovessel)に局在することに注目すべきである。例えば、感光性製剤と抗体との結合体は、新規血管への特異的結合に用いられ得る。
【００４１】
光反応性剤７２を患者の目６８の内部構造中へ送るため患者の目６８の後ろに位置する２つの光反応性剤デポー７８をも図９に示している。光反応性剤デポー７８は、適当な光反応性剤を含浸させたポリマー物質から作られ得る。該ポリマーは、事前に決定した速さで光反応性剤デポー７８から光反応性剤が発散し得るように選択し得る。次いで、光反応性剤７２は患者の目６８の強膜に吸収され、最終的には網膜７１の下の標的組織７４中に浸み込む。
【００４２】
図１０は、目６８の角膜表面７５に配置されるコンタクトディスク７９を含む、光反応性剤７２の局所的送達の更なる他の方法を示す。該コンタクトディスク７９は、上記光反応性剤デポー７８と類似の性質を有し得るが、コンタクトディスク７９と電気的に接続している所望の第一の電導体(electrical conductor)８１は、該コンタクトディスク７９から電源８３の第一の電極８２へと伸びている。電源８３の第二の電極８４は第二の電導体８５と電気的に接続しており、その伝導体は患者の体、特に患者の目６８の強膜８７と電気的に接続している電気的コンタクトパッド８６と接続している。このようにして、電圧ポテンシャルが、コンタクトディスク７９と、患者の目６８の角膜表面７５または任意の他の表面との間で電源８３により、かけられ得る。その電気的ポテンシャルの適用により、コンタクトディスク７９から患者の目６８への光反応性剤７２の潅流が促進され得る。
【００４３】
図１１は、患者の目６８内の標的組織７４への光反応性剤７２の局所送達の更に代わりの方法を示す。図１１は、目６８と患者の眼窩の間に配置されたガスジェットインジェクター９０または薬物エアロゾル装置の遠位端８９を有する患者の目６８の断面図である。光反応性剤７２は、図１１の矢印９１に示すようなガスジェット注入により、患者の網膜７１の下の標的組織７４に接する目９２の後ろの組織へ送達される。コントローラー９３は、ガスジェット注入の持続時間、圧力および体積をコントロールするためガスジェットインジェクター９０と電気的に接続されている。光反応性剤７２のガスジェット注入を用いることにより、光反応性剤７２は患者の目６８の後ろの広い表面領域へ分散し得、目６８内の標的組織７４へ該製剤７２がより素早く輸送され得ることとなる。光反応性剤７２は、注入の間に黄斑９５および後ろ部分の網膜７１へ光反応性剤７２を近づけ得る空気または他のガスによる結膜９４の透過により目６８のより後ろ部分に送達される。
【００４４】
図１２は、光反応性剤７２の局所送達のための装置および方法の更なる他の実施態様を示す。図１２は、患者の目６８の強膜８７に配置される、光反応性剤７２の送達のための超音波プローブ９８の遠位端９７を伴う患者の目６８の断面図である。該超音波プローブ９８は、延長シャフト１０１の遠位部分１００に配置した超音波エミッター９９を含む。該超音波エミッター９９は超音波エネルギーを生じ、延長シャフト１０１の遠位端９７に配置したコンタクトリング１０２を介し患者の目６８の外側表面８７へと送られる。該コンタクトリング１０２は、目６８の外側表面８７と接触し、延長シャフトの遠位端９７と目６８の外側表面８７との間を環状にシールし得る。遠位の空洞１０３はコンタクトリング１０２内に位置し、図１２の矢印１０４により示されるように該遠位の空洞１０３に送達された光反応性剤７２を分散し得る。
【００４５】
反応性製剤７２は、遠位の空洞１０３と流体的につながっている注入ルーメン１０５を介して送達され、光反応性剤リザーバ１０６は延長プローブ９８の近位部分１０７内に位置する。コントローラー１０８は超音波エミッター９９と電気的に接続しており、ポンプ１０９は光反応性剤リザーバ１０６内に配置される。該コントローラー１０８は、超音波エミッター９９により発生する超音波エネルギーの周波数、振幅および持続時間を決定する。該コントローラー１０８はまた、光反応性剤リザーバ１０６から遠位の空洞１０３への、光反応性剤７２の注入の速さおよび量を設定する。患者の目６８への光反応性剤７２の浸透を促進し、患者の目６８内の標的組織７４へ光反応性剤７２を適当量送達するのに必要な時間を短くする、遠位の空洞１０３内に光反応性剤７２が配置されると、超音波エネルギーが超音波エミッター９９から発せられる。該発せられた超音波エネルギーの周波数は、約１から約５０ＭＨｚ、特に約１０から約４０ＭＨｚであり得る。
【００４６】
図１３は、光反応性剤を適当量投与した患者の目６８の断面図を示す。図１４は、図１３の線１４−１４に沿った図１３の目６８の断面図であり、患者の目６８の眼底１１１を示す。図１４において、領域または標的組織１１２を斜線領域で示す。標的組織１１２は、加齢性黄斑変性症により悪化した領域と一致し、患者の網膜７１の領域に位置する。該標的組織１１２は、患者の視覚喪失の可能性がある新規血管新生(neovascularization)を含むと思われる。図１５は図１４と同様の図を示し、糖尿病性網膜症により悪化した領域と一致する第一の標的組織領域１１３および第二の標的組織領域１１４を示す。図１４および１５の標的組織領域１１２、１１３および１１４に、上記任意の方法、および他の適当な方法により、光反応性剤７２が適当量投与され得る。標的組織領域１１２、１１３および１１４が光反応性剤７２で適当に投与され、光反応性剤７２は光活性化されなければならない。患者の目の組織内の光反応性剤７２を無作為に光活性化するのは望ましくない。標的組織領域１１２、１１３および１１４に接する、健常である側の組織１１５が損傷する危険性があるためである。図１６に示すようなＰＤＴ１１７を行うシステムは、そのような危険を避けるのに有用となり得る。
【００４７】
図１６に示すＰＤＴシステム１１７は、図１６の光線追跡矢印１１９により示されるように、患者の目６８の眼底１１１を照射するよう設定された蛍光発生光源１１８を含む。蛍光発生光は、蛍光発生光源１１８により放射され、ビームスプリッティング部材１２０、あわせ部材１２１および患者の目６８の角膜７５およびレンズ１２２を通過する。次いで、蛍光発生光は、患者の目６８の網膜７１および該網膜７１の下にある組織を照射し、その光は光反応性剤７２を光活性化することはないが光反応性剤７２の蛍光性は生ずる十分な強度および波長を有する。次いで、標的組織領域１１２、１１３および１１４、および光反応性剤７２をある濃度含む任意の他の組織は蛍光を発する。
【００４８】
蛍光発生光源１１８からの蛍光発生光の放射の開始は、電導体１２４の束で蛍光発生光源１１８と電気的に接続するプロセッサー１２３により行われる。１つの実施態様では、蛍光発生光源１１８は、約６００から約７００ナノメーター、特に約６６０から約６７０ナノメーターの作動波長を有するレーザー１２５を含む。ビームスプリッティング部材１２０は、図１６に示す蛍光発生光方向に光を相対的に透過し、図１７に示すように反対方向に伝わる光を相対的に反射する、種々任意の適当な市場で入手可能なビームスプリッターであり得る。あわせ部材１２１は、蛍光発生光の波長を透過する任意の適当な物質から作成された市場で入手可能なレンズであり得る。
【００４９】
蛍光発生光が標的組織領域１１２、１１３および１１４および周囲組織１１５と衝突し、光反応性剤７２が蛍光を発すると、次いで、蛍光が標的組織領域１１２、１１３および１１４および周囲組織１１５から発し患者の目６８から出て、図１７に示す矢印１２６のようにあわせ部材１２１へと戻る。あわせ部材１２１を通過後、蛍光はビームスプリッター部材１２０に当たり、患者の目６８の眼底１１１のそれぞれの座標点から発する蛍光の強度を測定するよう設定された蛍光検出器１２７にまで実質的に反射する。該蛍光検出器１２７は、荷電性カップルチップまたは装置であり得るが、蛍光分散をプロットするためのスリットランプフォトグラフィーをも使用し得る。該フォトグラフィーのタイムコースは、脈絡膜および網膜の後ろにおける最初の蛍光発生およびその分散により測定される。
【００５０】
次いで、蛍光応答データは、電導体１２８の束で蛍光検出器１２７と電気的に接続するプロセッサー１２３により捕捉される。次いで、該プロセッサー１２３は、蛍光応答データを分析し、図１７の光線追跡の矢印により示されるように周囲正常組織１１５に相対的な標的組織領域１１２、１１３および１１４の座標を示す仮想マップを作成する。幾つかの実施態様では、標的組織領域１１２、１１３および１１４は、該組織中の、域値を超える濃度の光反応性剤７２の存在によって、周囲組織１１５とは識別される。プロセッサー１２３はまた、仮想マップ、または任意の他の蛍光応答性データを、電導体１３１の束でプロセッサー１２３と電気的に接続する所望のモニターディスプレイ１３０上で視覚的に示し得る。
【００５１】
プロセッサー１２３が、標的組織領域１１２、１１３および１１４の座標を周囲の通常または非標的組織１１５と識別する仮想マップを作成すると、次いで、該プロセッサー１２３は光活性化光源１１８の出力ビームをコントロールし、それによって、光活性化光は、図１８の光線追跡の矢印１３２により示されるように患者の目６８の標的組織領域１１２、１１３および１１４にのみ方向づけられることとなる。光活性化光源１１８は、蛍光発生光源１１８に使用されるレーザーと同じレーザー１２５であり得るか、または他の装置が使用され得る。コントローラー１２３は光活性化光の伝達をコントロールし得、それは、標的組織１１２、１１３および１１４の全領域を透過するように光活性化光の細いビームの狙いを定め、そのビームをスキャンニングするが、健常組織である側の組織１１５は避ける、任意の適当な方法により行う。このように、標的組織領域１１２、１１３および１１４内の光反応性剤７２のみが光活性化され、一重項酸素などを生成し、その作用により溶解する。
【００５２】
図１９は、光活性化製剤の局所送達に使用し得る更なる他の装置を示す。該装置は、患者の目への光反応性剤の局所投与に使用し得る注入装置２５００である。該注入装置２５００は、シリンジ２５１０中に可動的にプランジャー２５１５をマウントしたシリンジ２５１０を含む。皮下注射用ニードル２５２０は、フレキシブルな結合部２５２５により該シリンジに結合する。該ニードルは、目組織の貫通に使用し得る尖った遠位チップ２５３０を有する。カニューレまたは鞘２５３５は、ニードル２５２０の少なくとも一部を覆う。該ニードル２５２０および鞘２５３５は何れも、患者の目の外側表面の曲率に適合し得るカーブ形を有する。そのため、該ニードルおよび鞘は、曲率は変化し得るものの、実質的に環状曲率に決まる。該ニードル／鞘の曲率は、該装置が用いられる目の曲率に合わせて変化し得る。１つの実施態様では、該ニードルおよび鞘は、半径が約１２ｍｍとなる。下記のように、該ニードル／鞘のカーブ形により、目の後ろ部分にニードル２５２０の遠位チップ２５３０を配置しやすくなる。該ニードルおよび鞘は、ステンレススチールおよびプラスチックを含む、種々の物質から製造され得る。
【００５３】
該ニードル２５２０は、鞘２５３５に格納でき、それにより、遠位チップ２５３０は格納され、鞘２５３５内に位置することとなる。該ニードルはまた、遠位方向(図１９の矢印２５４０で示す)へと進み、それにより、図１９に示すように遠位チップ２５３０は鞘２５３５から外側へ突き出ることとなる。１つの実施態様では、ニードル２５２０は限られた距離のみ進み得、それゆえ、該遠位チップ２５３０は、鞘２５３５の端から外側へ距離Ｄだけ伸びることができる。この特徴により、不注意でニードルを目組織に過剰に突き刺すのを防止し得る。
【００５４】
上記のように、フレキシブルな結合部２５２５が、ニードル２５２０とシリンジとを結合する。そのフレキシブルな結合部２５２５により、カーブしたニードル２５２０は、シリンジ２５２０に対し種々の方向へ動くことができる。光反応性剤の送達において目に対する該ニードルの配置を容易にするためである。該シリンジは所望の光反応性剤で満たされ、既知の方法でプランジャー２５１５を圧することにより該ニードル２５２０の遠位チップ２５３０から光反応性剤を投薬し得る。
【００５５】
注入装置を用いる方法を、患者の目６８の断面図を示す図２０を参照するとともに、ここで記載する。目６８の種々の解剖学的詳細は明確化するため図２０から省略している。使用時には、ニードル２５２０および鞘２５３５を、目と眼窩(示さず)との間に挿入し、それにより、該ニードルおよび鞘を目６８の外側表面に実質的に接するように配置する。該カーブ形のニードルと鞘により挿入が容易となる。１つの実施態様では、ニードル２５２０は、目周囲にニードル２５２０を配置する前、鞘２５３５中に格納されている。それ故、ニードル２５２０および鞘を目の周囲に挿入する間、該ニードルの尖った遠位チップ２５３０は鞘２５３５内に位置している。このようにして、鞘２５３５は、ニードル２５２０の尖った遠位チップ２５３０が目と接触するのを防止し、それにより、該ニードルが位置づけられる間、尖ったニードルが目を傷つける危険性を除く。鞘２５３５の遠位端は、鞘が目を損傷する危険性を少なくするため無外傷性の形をし得る。
【００５６】
ニードル２５２０の遠位チップが目２６に対し望ましい位置にあるとき、次いで、該ニードルを進め、該遠位チップ２５３０が鞘２５３５から突き出るようにする。該ニードル２５２０は十分な長さを有しており、遠位チップは、血管新生膜(neovascular membrane)(示さず)を含む疾患組織のような目の所望の位置に到達し得る。次いで、遠位チップは進み得、所望の深さに目を突き刺す。１つの実施態様では、該ニードルは、より深い部分を全く突き刺すことなく、目６８の強膜２５５０のみを突き刺す。しかしながら、所望により、該ニードルは任意の望ましい深さに突き通し得ると認識すべきである。該ニードルが目を所望の深さで突き刺すと、光反応性剤は、ニードル２５２０の遠位チップを介し該光反応性剤を投薬することにより目の標的領域へ送達される。上記のように、これはプランジャー２５１５を圧することにより行われ、それにより、該製剤はニードルの遠位チップ２５３０から目６８へ押し出される。
【００５７】
光反応性剤を目の標的領域へ送達した後、該標的領域を光反応性光にさらし、それにより該製剤を光活性化し得る。図２１は、治療する目の領域を光にさらすのに使用し得るＰＤＴ装置２７１０を示す。該ＰＤＴ装置２７１０はカーブ形の長いアーム２７１５を含む。該アーム２７１５の曲率は、患者の目の外側表面の曲率に適合している。これは、目の外側表面周囲でのアーム２７１５の位置づけを容易にする。該アーム２７１５の曲率は、装置を使用する目の曲率に合わせて変化し得る。１つの実施態様では、アーム２７１５は、半径約１２ｍｍのカーブとなる。
【００５８】
アーム２７１５は、光反応性光源をマウントする遠位端２７２０を有する。該光源は例えばＬＥＤ２７３０である。該ＬＥＤ２７３０は、事前に決定した方向(目の標的領域に向けるといった)に光を放射できるように配置する。該ＬＥＤ２７３０は、電源(示さず)およびＬＥＤ２７３０への電力をコントロールし得るコントローラー２７３５に電気的に接続している。レンズ２７４０は、ＬＥＤ２７３０からの光の焦点を合わせるために、ＬＥＤ２７３０上に位置し得る。該レンズ２７４０は、例えば、ポリメタクリル酸メチル(ＰＭＭＡ)のような任意の適当な物質で製造され得る。
【００５９】
使用においては、ＰＤＴ装置２７１０は、遠位チップ２７２０が、治療する目の領域に接して位置するように、配置する。該装置２７１０を方向付け、ＬＥＤ２７３０が、目の標的領域に光を発するように配置する。上記のように、長いアーム２７１５の曲率は、目の外側表面周囲へのアーム２７１５の位置づけを容易にする。ＬＥＤが適当に位置づけられると、該ＬＥＤは作動し、光反応性剤で治療する目の領域に対し光を発する。
【００６０】
Ｃ．光反応性剤
光を吸収する任意の化学化合物は、本明細書で提供の方法(例えば、Kreimer-Birnbaum (1989) Sem. Hematol. 26: 157-173参照)に用いられ得る。本明細書で提供する方法で使用する光反応性剤には、以下に限らないが、インドシアニングリーン、トルイジンブルー、アミノレブリン酸のようなプロドラッグ、テキサフィリン(texaphyrin)、ベンゾポルフィリン、フェノチアジン、フタロシアニン、ポルフィリン、メロシアニン、ソラレン、プロトポルフィリン、メチレンブルー、ローズベンガル(例えば、Picaud et al. (1990) Brain Res. 531 : 117-126およびPicaud etal. (1993) J. Neurosci. Res. 35: 629-642)、モノ-L-アスパルチルコリン e6のようなコリン、コリンのアルキルエーテル類似体、プルプリン、バクテリオクロリン(bacteriochlorin)、フェオホルビド、ピロフェオホルビド(pyropheophorbide)、陽イオン性色素および約５００から約１１００ナノメーターの範囲の光を吸収する任意の他の製剤が含まれる。本明細書で提供する方法で使用するための光反応性剤は、通常通り付与された米国特許出願番号、１９９８年５月１３日付け出願、標題"Controlled Activation of Targeted Radionuclides"の09/078,329、１９９９年１月１５日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の60/116,234、１９９９年３月１８日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の09/271,575、２００１年７月１３日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の09/905,501、２００１年７月１３日付け出願、標題"Non-invasive Vascular Therapy"の09/905,777、２０００年１月１２日付け出願、標題"Novel Treatment for Eye Disease"の60/175,689、２００１年１月１２日付け出願、標題"Novel Treatment for Eye Disease"の09/760,362、および１９９９年１月１５日付け出願、標題"Non-invasive Vascular Therapy"の60/116,235に開示されており、それらの文献は引用により全て本明細書に含める。本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、米国特許6,319,273、RE37,180、4,675,338、4,693,885、4,656,186、5,066,274、6,042,603、5,913,884、4,997,639、5,298,018、5,308,861、5,368,841、5,952,366、5,430,051、5,567,409、5,942,534、および米国特許出願公開2001/0022970にも開示されている。１つの実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、モノ-L-アスパルチルコリン e6、(+)-四ナトリウム(2S,3S)-18-カルボキシラト-20-[N-(S)-1,2-ジカルボキシラトエチル]カルバモイルメチル-13-エチル-3,7,12,17-テトラメチル-8-ビニルクロリン-2-プロパノアート、NPe6またはME2906としても呼ばれるタポルフィンナトリウム(taporfin sodium)である。
【００６１】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、クロリンのブランドであるPHOTOPHRIN(商標)(ポルフィマーナトリウム(sodium porfimer)のa QLT, Ltd. ブランド)、およびFOSCAN(商標)のようなポルフィリンが含まれる。
【００６２】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、インドシアニングリーン(ＩＣＧ)、メチレンブルー、トルイジンブルー、アミノレブリン酸(ＡＬＡ)、クロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、テキサフィリン(texaphyrin)、および約５００ｎｍから約１１００ｎｍの範囲の特徴的な光吸収ピークを有する他の光増感剤が含まれる。
【００６３】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、ソラレン、ベンゾポルフィリン誘導体(ＢＰＤ)、およびポルフィマーナトリウムおよびデルタ-アミノレブリン酸のようなプロドラッグ(プロトポルフィリンIXのような感光性製剤を生成し得る)、および他の適当な感光性製剤(ＩＣＧ、メチレンブルー、トルイジンブルー、テキサフィリン(texaphyrin)、および５００ｎｍから１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他の製剤を含む)が含まれる。
【００６４】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、LUTRIN(商標)(ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin); Pharmacyclics, Inc.Sunnyvale, CAのブランド)、およびバクテリオクロロフィルが含まれる。
【００６５】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、クロリン、バクテリオクロロフィル、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、ソラレン、ベンゾポルフィリン誘導体(ＢＰＤ)、およびポルフィマーナトリウムおよびデルタ-アミノレブリン酸のようなプロドラッグ(プロトポルフィリンのような薬物を生成し得る)；およびインドシアニングリーン(ＩＣＧ)のような他のもの；メチレンブルー；トルイジンブルー；テキサフィリン(texaphyrin)；ピロフェオフォルバイド化合物；バクテリオクロロフィル誘導体；クロリンのアルキルエーテル類似体、および５００ｎｍから１１００ｎｍの範囲の光を吸収する他の製剤が含まれる。
【００６６】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、PURYLITIN(商標)(スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin))またはVERTEPORFIN(商標)(リポソームベンゾポルフィリン誘導体)が含まれる。
【００６７】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、
1. Photofrin(登録商標)
2. 合成のジポルフィリンおよびジクロリン
3. ヒドロポルフィリン、例えば、テトラ(ヒドロキシフェニル)ポルフィリンシリーズのクロリンおよびバクテリオクロリン
4. フタロシアニン
5. O-置換テトラフェニルポルフィリン(ピケットフェンスポルフィリン(picket fence porphyrin))
6. 3,1-メソテトラキス(o-プロピオンアミドフェニル)ポルフィリン
7. Verdins
8. プルプリン、例えば、オクタエチルプルプリン(NT2)、およびエチオプルプリン(ET2)のスズおよび亜鉛誘導体
9. クロリン、例えば、クロリンe6、およびクロリンe6のモノ-1-アスパルチル誘導体
10. ベンゾポルフィリン誘導体(ＢＰＤ)、例えば、ベンゾポルフィリン一酸誘導体、ベンゾポルフィリンのテトラシアノエチレン付加物、ベンゾポルフィリンのアセチレンジカルボン酸ジメチル付加物、Diels-Adler付加物およびベンゾポルフィリンの一酸環「ａ」誘導体(monoacid ring"a"derivative of benzoporphyrin)
11. ヘマトポルフィリン誘導体(ＨＰＤ)で観察される局所パラメーター(localization parameter)と類似のパラメーターを有する低密度リポタンパク質
12. スルフォン化アルミニウムフタロシアニン(Pc)、スルフォン化AIPc、ジスルフォン化(AiPcS. sub. 2)テトラスルフォン化誘導体、スルフォン化アルミニウムナフタロシアニン、クロロアルミニウムスルフォン化フタロシアニン(CASP)
13. 亜鉛ナフタロシアニン(zinc naphthalocyanine)
14. アントラセンジオン
15. アントラピラゾール
16. アミノアントラキノン
17. フェノキサジン色素
18. フェノチアジン誘導体
19. カルコゲナピリリウム(chalcogenapyrylium)色素、陽イオン性セレン(cationic selena)およびテルラピリリウム(tellurapyrylium)誘導体
20. 環-置換陽イオン性PC
21. フェオホルビドアルファ
22. ヘマトポルフィリン(HP) 
23. プロトポルフィリン
24. 5-アミノレブリン酸
から選択される光増感剤が含まれる。
【００６８】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、以下のクラスの化合物のメンバーから選択される光増感剤が含まれる：ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、プルプリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、テキサフィリン(texaphyrin)、および非テトラピロール光増感剤。特定の例は、Photofrin(商標)、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオプルプリン(tin etiopurpurin)、スルフォン化クロロアルミニウムフタロシアニンおよびメチレンブルーである。
【００６９】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、微小血管系から迅速に分散し、関節中に広がる第二世代ポルフィリン光増感剤であるＢＰＤが含まれる。加えて、ＢＰＤは、全身性および関節内注射後、軟骨細胞および関節軟骨に対する親和性が低い。ＣＡＳＰｃ、フタロシアニンは、増殖因子ＴＧＦ-βおよびｂＦＧＦを不活性化する。
【００７０】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、
1. Photofrin(登録商標)
2. 合成のジポルフィリンおよびジクロリン
3. ヒドロポルフィリン、例えば、テトラ(ヒドロキシフェニル)ポルフィリンシリーズのクロリンおよびバクテリオクロリン
4. 金属置換基を有するかまたは有しないフタロシアニン(PC)、例えば、種々の置換基を有するかまたは有しないクロロアルミニウムフタロシアニン(CASP)
5. O-置換テトラフェニルポルフィリン(ピケットフェンスポルフィリン(picket fence porphyrin))
6. 3,1-メソテトラキス(o-プロピオンアミドフェニル)ポルフィリン
7. Verdins
8. オクタエチルプルプリン(NT2)、エチオプルプリン(ET2)のプルプリンスズおよび亜鉛誘導体
9. クロリン、クロリンe6、クロリンe6のモノ-1-アスパルチル誘導体、クロリンe6のジ-1-アスパルチル誘導体
10. ベンゾポルフィリン誘導体(ＢＰＤ)、ベンゾポルフィリン一酸誘導体、ベンゾポルフィリンのテトラシアノエチレン付加物、ベンゾポルフィリンのアセチレンジカルボン酸ジメチル付加物、Diels-Adler付加物、ベンゾポルフィリンの一酸環「ａ」誘導体(monoacid ring"a"derivative of benzoporphyrin)
11. スルフォン化アルミニウム(PC)、スルフォン化AIPc、ジスルフォン化(AIPcS. sub. 2)テトラスルフォン化誘導体、スルフォン化アルミニウムナフタロシアニン
12. 種々の置換基を有するかまたは有しない、金属置換基を有するかまたは有しないナフタロシアニン
13. アントラセンジオン
14. アントラピラゾール
15. アミノアントラキノン
16. フェノキサジン色素
17. フェノチアジン誘導体
18. カルコゲナピリリウム(chalcogenapyrylium)色素、陽イオン性セレン(cationic selena)およびテルラピリリウム(tellurapyrylium)誘導体
19. 環-置換陽イオン性PC
20. フェオホルビド誘導体
21. ヘマトポルフィリン(HP)
22. 他の天然ポルフィリン
23. 5-アミノレブリン酸および他の内因性代謝前駆体
24. ベンゾナフトポルフィラジン
25. 陽イオン性イミニウム塩
26. テトラサイクリン
から選択される光増感剤が含まれる。
【００７１】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、式(I)：
【化１】
2005527493.tif 000003
[式中、ｎは整数１または２を表す]
の化合物、または医薬液に許容されるその塩；および医薬的許容される有効成分の担体が含まれる。
【００７２】
他の実施態様では、光反応性剤は、一般式(I)：
【化２】
2005527493.tif 000004
を有する。
【００７３】
上記一般式の化合物において、ｎが１である化合物は、L-アスパラギン酸が20位で側鎖基CH2COOHのアミド結合を介し結合している化合物である。この特定の化合物はモノ-L-アスパルチル-クロリン e6である。このモノ-L-アスパルチル-クロリン e6は、該化合物の４つのカルボキシル基で四ナトリウム塩形となり得る。
【００７４】
上記一般式の化合物において、ｎが２である化合物は、該L-アスパラギン酸の代わりにL-グルタミン酸がテトラピロール環の20位で側鎖基CH2COOHのアミド結合を介し結合している化合物である。この化合物はモノ-L-グルタミル-クロリン e6である。
【００７５】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、式：
【化３】
2005527493.tif 000005
[式中、R1、R2およびR3は、独立して３から約１０炭素原子のアルキルである；但し、R1およびR2は合わせて少なくとも６炭素原子を含む]
の化合物が含まれる。R3は好ましくはメチルまたはエチルであり、R2およびR3は好ましくは３から８炭素原子のアルキルである。
【００７６】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、以下に限らないが、以下のクラスが含まれる：プルプリン、バーディン(verdin)、クロリン、フタロシアニン、フォルビド(phorbide)、バクテリオクロロフィル、ポルフィリン、カルコゲナピリリウム、テキサフィリン、キサンテン、ベンゾフェノキサジン、フェノチアジン、ジ-およびトリアイルメタン、およびクリプトシアニン。上記クラスの典型的なメンバーを以下の表に列挙する。
【００７７】
【表１】
2005527493.tif 000006
*EDKC=N,Nビス[2エチル1,3-ジオキソラン]クリプトシアニン
【００７８】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、以下のようなハロゲン化キサンテンが含まれる：
フルオレセイン
4',5'-ジクロロフルオレセイン
2',7'-ジクロロフルオレセイン
4,5,6,7-テトラクロロフルオレセイン
2',4',5',7'-テトラクロロフルオレセイン
ジブロモフルオレセイン
ソルベントレッド72
ジヨードフルオレセイン
エオシンB
エオシンY
エチルエオシン
エリトロシンB
フロキシンB
ローズベンガル
ローズベンガルリチウム塩
ローズベンガル誘導体I
ローズベンガル誘導体II
4,5,6,7-テトラブロモエリトロシン。
【００７９】
他の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤には、以下に限らないが、ソラレンおよびその誘導体(5-メトキシソラレン[または5-MOP]；8-メトキシソラレン[8-MOP]；4,5',8-トリメチルソラレン[TMP]；4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン[AMT]；4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン[HMT]；5-クロロメチル-8-メトキシソラレン、アンゲリシン[イソソラレン]；5-メチルアンゲリシン[5-MIP]；および3-カルボエトキシソラレンを含む)；種々のポルフィリンおよびヘマトポルフィリン誘導体(ヘマトポルフィリン誘導体[HPD]; フォトフリンII(Photofrin II); ベンゾポルフィリン誘導体[BPD]; プロトポルフィリンIX[PpIX]; ダイヘマトポルフィリンエーテル[DHE]; ポリヘマトポルフィリンエステル[PHE]; プロトポルフィリン[PH1008]の13,17-N,N,N-ジメチルエチルエタノールアミンエステル; テトラ(3-ヒドロキシフェニル)ポルフィリン[3-THPP]; テトラフェニルポルフィリンモノスルホネート[TPPS1]; テトラフェニルポルフィリンジスルホネート[TPPS2a]; ジヘマトポルフィリンエーテル; メソ-テトラフェニル-ポルフィリン; およびメソテトラ(4N-メチルピリジル)ポルフィリン[T4MPyP]を含む)、それらは種々のテトラアザポルフィリン(オクタ-(4-tert-ブチルフェニル)-テトラピラジノポルフィラジン[OPTP]; テトラ-(4-テン-ブチル)フタロシアニン[t. sub. 4-PcH. sub. 2]; およびテトラ(4-tert-ブチル)フタロシアナトマグネシウム[t. sub. 4-PcMg]を含む)を伴う；種々のフタロシアニン誘導体(クロロアルミニウム-スルホン化フタロシアニン[CASPc]; クロロアルミニウムフタロシアニンテトラスルホネート[AIPcTS]; モノ-、ジ-、トリ-およびテトラ-スルホネート化アルミニウムフタロシアニン[AISPc、AIS2Pc、AIS3Pc およびAIS4Pcを含む]; シリコンフタロシアニン[SiPcIV] ; 亜鉛(II)フタロシアニン[ZnPc]; ビス(ジ-イソブチルオクタデシルシロキシ)シリコン 2,3-ナフタロシアニン[isoBOSINC])およびGe(IV)-オクタブトキシ-フタロシアニンの種々のローダミン誘導体(ローダミン-101[Rh-101]; ローダミン-110[Rh-110];ローダミン-123[Rh-123];ローダミン-19[Rh-19]; ローダミン-560[Rh-560]; ローダミン-575[Rh-575]; ローダミン-590[Rh-590]; ローダミン-610[Rh-610]; ローダミン-640[Rh-640]; ローダミン-6G[Rh-6G]; ローダミン-700[Rh-700]; ローダミン-800[Rh-800]; ローダミン-B[Rh-B]; スルホローダミン640または101; およびスルホローダミンBを含む); 種々のクマリン誘導体(クマリン1、2、4、6、6H、7、30、47、102、106、120、151、152、152A、153、311、307、314、334、337、343、440、450、456、460、461、466、478、480、481、485、490、500、503、504、510、515、519、521、522、523、535、540、540A、548を含む); 種々のベンゾフェノキサジン誘導体(5-エチルアミノ-9-ジエチルアミノベンゾ[a]-フェノキサジニウム[EtNBA]; 5-エチルアミノ-9-ジエチルアミノベンゾ[a]フェノチアジニウナ(phenothiaziniuna)[NBS]; および5-エチルアミノ-9-イエチルアミノベンゾ[a]フェノセレンアジニウム[EtNBSe]); クロロプロマジンおよびその誘導体; 種々のクロロフィルおよびバクテリオクロロフィル誘導体(バクテリオクロリンa [BCA]を含む)；トリス(2,2'-ビピリジン)ルテニウム(II)ジクロリド(RuBPY)のような種々の金属リガンド複合体；フェオホルビドa [Pheo a]；メロシアニン540[MC540]；ビタミンD；5-アミノ-レブリン酸[ALA]；フォトサン；クロリン e6、クロリン e6 エチレンジアミド、およびモノ-L-アスパルチルクロリン e6；��ェオホルビド-a[Ph-a]；フェノキサジンナイルブルー誘導体(種々のフェノキサジン色素を含む)；スチルベン、スチルベン誘導体および4-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル)-アミノフェニル)-4'-(6-ヒドロキシヘキシルスルホニル)スチルベン(APSS)のような種々の電荷移動および放射伝達剤が含まれる。
【００８０】
特定の実施態様では、本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、少なくとも３つのカルボキシル基を含むテトラピロールのアミノカルボン酸付加物である。他の実施態様では、該化合物は、ジまたはテトラヒドロテトラピロールカルボン酸である。他の実施態様では、該化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアミンの塩のようなカルボン酸の医薬的に許容される塩である。
【００８１】
他の実施態様では、アミノカルボン酸は、セリン、グリシン、α-アミノアラニン、β-アミノアラニン、ε-アミノ-n-カプロン酸、ピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-6-カルボン酸、ピロール-2-カルボン酸、ピペリジン-2-プロピオン酸、ピロール-5-酢酸、およびそれらに類似の酸から選択されたアミノモノカルボン酸である。他の実施態様では、該アミノ酸は、セリン、アラニンまたはグリシンのような天然に生ずる、α-アミノモノカルボン酸である。
【００８２】
他の実施態様では、アミノカルボン酸は、α-アミノコハク酸(アスパラギン酸)、α-アミノグルタル酸(グルタミン酸)、β-アミノグルタル酸、β-アミノセバシン酸、2,6-ピペリジンジカルボン酸、2,5-ピロールジカルボン酸、2-カルボキシピロール-5-酢酸、2-カルボキシピペリジン6-プロピオン酸、α-アミノアジピン酸、およびα-アミノアゼライン酸から選択されるジカルボン酸である。他の実施態様では、該アミノジカルボン酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸のような天然に生ずるα-アミノジカルボン酸である。
【００８３】
他の実施態様では、該化合物は、式：
【化４】
2005527493.tif 000007
[式中、Zはアミノ基ではなくアミノモノカルボン酸残基であり、Xはカルボキシ基ではなくテトラピロール残基であり、「ｎ」は１から４の整数である]
の、カルボキシル基を少なくとも３つ含むアミノモノカルボン酸のモノ-、ジ-またはポリアミドおよびテトラピロールである。
【００８４】
他の実施態様では、該化合物は、式：
【化５】
2005527493.tif 000008
のアミノカルボン酸およびテトラピロール化合物の蛍光性モノ-またはポリアミドまたは対応するジ-またはテトラヒドロテトラピロール、およびそれらの塩であり、ここで、R1はメチル、
【化６】
2005527493.tif 000009
であり、
R2はH、ビニル、エチル、-CH(OH)CH3、アセチル、-C(H)-O、-CH2CH2CO2H、=CHCHOまたは
【化７】
2005527493.tif 000010
であり、
R3はメチル、
【化８】
2005527493.tif 000011
であり、
R4はH、ビニル、エチル、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CO2H、=CHCHOまたは
【化９】
2005527493.tif 000012
であり、
R5はメチルであり、
R6はH、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2R、または-COOHであり、
R7は-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2R、または
【化１０】
2005527493.tif 000013
であり、
R8はメチル、
【化１１】
2005527493.tif 000014
であり、R9はH、-COOH、-CH2COOHまたはメチルであり、但し、R1、R2、R3、R4、R7およびR8が２個の置換基であるかまたは二価であり、同一の炭素原子に結合するとき、それらが結合するそれぞれのピロール環はジヒドロピロールであり、
Rは低級アルキルまたはベンジルであり、
R6およびR9が一体となると
【化１２】
2005527493.tif 000015
となり、但し、R1-R9の少なくとも１つは遊離カルボキシル基を含む。
【００８５】
他の実施態様では、該化合物は式：
【化１３】
2005527493.tif 000016
のテトラピロールまたは対応するジ-またはテトラヒドロテトラピロールおよびそれらの塩から誘導され、ここで、R1-R9は上記の通りである。
【００８６】
他の実施態様では、光反応性剤は、式：
【化１４】
2005527493.tif 000017
[式中、
X = H、ビニル、エチル、アセチルまたはホルミル
Y = メチル、ホルミルまたは
【化１５】
2005527493.tif 000018
M = メチル、および
E = エチルまたは
【化１６】
2005527493.tif 000019
]
の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００８７】
他の実施態様では、X、Y、MおよびEは上記定義の通りであるが、但し、該化合物はクロリンe6ではない。
【００８８】
他の実施態様では、XはH、ビニル、エチル、アセチルまたはホルミルであり、Yはメチルまたはホルミルであり、Mはメチルであり、そしてEはエチルである。
【００８９】
他の実施態様では、光反応性剤は、コプロポルフィリンIII、ジュウテロポルフィリンIX、ヘマトポルフィリンIX、プロトポルフィリンIX、フォトプロトポルフィリンIX、メソポルフィリンIX、ピロフェオフォルバイドa、トランスメソクロリンIX、フェオホルビドa、クロリンe4、クロリンe6、メソクロリンe4、イソクロリンe4、メソイソクロリンe4、メソクロリンe6、バクテリオフェオホルビドa、ピロバクテリオフェオホルビドa、バクテリオクロリンe6、バクテリオクロリンe4、バクテリオイソクロリンe4、バクテリオクロリンe6、2-デスビニルクロリンe6(またはジュウテロクロリンe6)、2-アセチルクロリンe6、2-ホルミルクロリンe6およびロージンg7から選択される。
【００９０】
他の実施態様では、光反応性剤は、コプロポルフィリンIII、ジュウテロポルフィリンIX、ヘマトポルフィリンIX、プロトポルフィリンIX、フォトプロトポルフィリンIX、メソポルフィリンIX、ピロフェオフォルバイドa、トランスメソクロリンIX、フェオホルビドa、クロリンe4、クロリンe6、メソクロリンe4、イソクロリンe4、メソイソクロリンe4、メソクロリンe6、バクテリオフェオホルビドa、ピロバクテリオフェオホルビドa、バクテリオクロリンe6、バクテリオクロリンe4およびバクテリオイソクロリンe4から選択される。
【００９１】
他の実施態様では、光反応性剤は、クロリンe6、メソクロリンe6、バクテリオクロリンe6、2-デスビニルクロリンe6(またはジュウテロクロリンe6)、2-アセチルクロリンe6、2-ホルミルクロリンe6およびロージンg7から選択される。
【００９２】
他の実施態様では、光反応性剤は、モノ、ジおよびトリセリニルクロリンe6; モノ、ジおよびトリセリニルメソクロリンe6; モノ、ジおよびトリトレオニニルクロリンe6; モノ、ジおよびトリトレオニニルクロリンe6; モノ、ジおよびトリグリシルアセチルクロリンe6; モノ、ジおよびトリセリニルロージンg7; モノ、ジおよびトリメチオニルホルミルクロリンe6; モノ、ジおよびトリトレオニニルロージンg7; モノ、ジおよびトリシステイニルクロリンe6; およびモノ、ジおよびトリシステイニルロージンg7から選択されるクロリン誘導体である。
【００９３】
他の実施態様では、該化合物は、モノおよびジアスパルチルトランス-メソクロリンIX; モノおよびジグルタミルトランス-メソクロリンIX; モノ、ジおよびトリアスパルチルクロリンe6; モノ、ジおよびトリアスパルチルメソクロリンe6; モノ、ジおよびトリグルタミルクロリンe6; モノ、ジおよびトリグルタミルメソクロリンe6; モノおよびジアスパルチルクロリンe4; モノおよびジアスパルチルメソクロリンe4; モノおよびジアスパルチルイソクロリンe4; モノおよびジアスパルチルメソクロリンe4; モノおよびジグルタミルクロリンe4; モノおよびジグルタミルメソクロリンe4; モノおよびジグルタミルイソクロリンe4; モノおよびジグルタミルメソイソクロリンe4; モノアスパルチルピロフェオフォルバイドa; モノグルタミルピロフェオフォルバイドa; モノアスパルチルフェオホルビドa; モノグルタミルフェオホルビドa; モノおよびジアスパルチルフォトプロトポルフィリンIX; モノおよびジグルタミルフォトプロトポルフィリンIXならびにモノおよびジ-L-α-アミノアジピルトランス-メソクロリンIXから選択されるクロリン誘導体である。
【００９４】
他の実施態様では、該化合物は、モノ、ジおよびトリアスパルチルクロリンe6; モノ、ジおよびトリアスパルチルメソクロリンe6; モノ、ジおよびトリグルタミルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリグルタミルメソクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリアスパルチルアセチルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリアスパルチルロージンg7 ; モノ、ジおよびトリアスパルチルホルミルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリグルタミルロージンg7 ; モノ、ジおよびトリグルタミルアセチルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリグルタミルアセチルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリグルタミルホルミルクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリアスパルチルジュウテロクロリンe6 ; ならびにモノ、ジおよびトリグルタミルジュウテロクロリンe6から選択されるクロリン誘導体である。
【００９５】
他の実施態様では、光反応性剤は、モノ、ジおよびトリセリニルバクテリオクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリトレオニニルバクテリオクロリンe6 ; ならびにモノ、ジおよびトリシステイニルバクテリオクロリンe6から選択されるバクテリオクロリン誘導体である。
【００９６】
他の実施態様では、該化合物は、モノおよびジアスパルチルバクテリオクロリンe4 ; モノおよびジグルタミルバクテリオクロリンe4 ; モノおよびジアスパルチルバクテリオイソクロリンe4 ; モノおよびジグルタミルバクテリオイソクロリンe4 ; モノ、ジおよびトリアスパルチルバクテリオクロリンe6 ; モノ、ジおよびトリグルタミルバクテリオクロリンe6 ; モノアスパルチルピロバクテリオフェオホルビドa; モノグルタミルピロバクテリオフェオホルビドa; モノアスパルチルバクテリオフェオホルビドa;およびモノグルタミルバクテリオフェオホルビドaから選択されるバクテリオクロリン誘導体である。
【００９７】
他の実施態様では、該化合物は、モノ、ジおよびトリアスパルチルバクテリオクロリンe6ならびにモノ、ジおよびトリグルタミルバクテリオクロリンe6から選択されるバクテリオクロリン誘導体である。
【００９８】
他の実施態様では、該化合物は、モノおよびジアスパルチルメソポルフィリンIX ; モノおよびジグルタミルメソポルフィリンIX ; モノおよびジアスパルチルプロトポルフィリンIX ; モノおよびジグルタミルプロトポルフィリンIX ; モノおよびジアスパルチルジュウテロポルフィリンIX ; モノおよびジグルタミルジュウテロポルフィリンIX ; モノ、ジ、トリおよびテトラアスパルチルコプロポルフィリンIII(異性体混合物); モノ、ジ、トリおよびテトラグルタミルコポルフィリンIII; モノおよびジアスパルチルヘマトポルフィリンIXならびにモノおよびジグルタミルヘマトポルフィリンIXから選択されるポルフィリン誘導体である。
【００９９】
Ｄ．光反応性剤の作成
本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、当業者に既知の方法または通常の修飾をした方法により、容易に入手可能な出発物質から調製され得るか、または市場で入手可能である(例えば、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのSigma-Aldrich Chemical Co.から入手)。光反応性剤の作成の方法は、通常通り付与された米国特許出願番号、１９９８年５月１３日付け出願、標題"Controlled Activation of Targeted Radionuclides"の09/078,329、１９９９年１月１５日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の60/116,234、１９９９年３月１８日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の09/271,575、２００１年７月１３日付け出願、標題"Targeted Transcutaneous Cancer Therapy"の09/905,501、２００１年７月１３日付け出願、標題"Non-invasive Vascular Therapy"の09/905,777、２０００年１月１２日付け出願、標題"Novel Treatment for Eye Disease"の60/175,689、２００１年１月１２日付け出願、標題"Novel Treatment for Eye Disease"の09/760,362、および１９９９年１月１５日付け出願、標題"Non-invasive Vascular Therapy"の60/116,235に開示されており、それらの文献は引用により全て本明細書に含める。本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤の作成方法は、例えば、米国特許6,319,273、RE37,180、4,675,338、4,693,885、4,656,186、5,066,274、6,042,603、5,913,884、4,997,639、5,298,018、5,308,861、5,368,841、5,952,366、5,430,051、5,567,409、5,942,534、および米国特許出願公開2001/0022970にも開示されている。モノ-L-アスパルチルコリンe6としても知られるタポルフィンナトリウム(taporfin sodium)の作成方法は、例えば、米国特許RE37,180、4,675,338および4,693,885に開示されている。
【０１００】
Ｅ．医薬組成物の製剤
本明細書で提供する方法に使用する光反応性剤は、局所投与前に医薬組成物として製剤し得る。該医薬組成物は、光線力学療法に有用である治療的または診断的に有効量の光反応性剤を含む。該組成物は、１つの光反応性剤中、１以上の光反応性剤を含む。典型的に、上記光反応性剤は、当分野に既知の技術および方法を用い医薬組成物に製剤される(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985,126参照)。
【０１０１】
該組成物において、有効濃度の１以上光反応性剤または医薬的に許容される誘導体を適当な医薬の担体またはビヒクルと混合する。光反応性剤は、上記のように、製剤前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導され得る。該組成物中の光反応性剤の濃度は、本明細書で提供する方法のような光線力学療法に有用である、送達に有効な量(投与において)である。
【０１０２】
典型的に、該組成物は、単回投与(single dosage administration)用に製剤する。組成物を製剤するため、ある重量比の光反応性剤を、治療する病状を緩和または改善するような有効濃度で溶解し、懸濁し、分散しまたは他に選択したビヒクル中に混合する。本明細書で提供する光反応性化合物の投与に適当な医薬担体またはビヒクルには、特定の方式の投与に適当な当業者に既知の任意の担体が含まれる。
【０１０３】
更に、光反応性剤は、組成物中、単一の医薬的に有効な成分として製剤し得るかまたは他の有効成分と組合せ得る。腫瘍標的リポソームのような組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液はまた、医薬的に許容される担体として適当であり得る。これらは、当業者に既知の方法により作成し得る。例えば、リポソーム製剤は、米国特許4,522,811に記載のように作成し得る。端的にいうと、マルチラメラベシクル(ＭＬＶ)のようなリポソームは、フラスコの中で卵のホスファチジルコリンおよび脳のホスファチジルセリン(7:3のモル比)を乾かすことにより形成し得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝性生理食塩水(ＰＢＳ)中の本明細書で提供の化合物の溶液を加え、該脂質膜が分散するまで該フラスコを撹拌する。生じたベシクルを洗浄し、カプセル化されていない化合物を取り除き、遠心分離によりペレットとし、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁する。
【０１０４】
患者の治療で望ましくない副作用なしに治療的または診断的に有用な効果を発揮するのに十分な量の光反応性剤が医薬的に許容される担体に含まれる。治療的または診断的に有効な濃度は、当業者に既知のインビトロおよびインビボの系で該化合物を試験することにより経験的に決定し得、次いで、その決定をヒトへの投与の場合に外挿し得る。
【０１０５】
医薬組成物中の光反応性剤の濃度は、光反応性剤の吸収、不活性化および排泄速度、該製剤の物理化学的特性、投与スケジュール、および投与量並びに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。例えば、送達される量は、上記のような、光線力学療法的または診断的作用を発揮するのに十分な量である。
【０１０６】
典型的に、治療的に有効な用量により、光反応性剤の組織濃度は約0.1ng/cm3から約50-100μg/cm3となる。医薬組成物により、典型的に、光反応性剤の用量は約0.001mgから約2000mgとなる。医薬的用量単位型は、光反応性剤または用量単位型あたりの光反応性剤の配合が約1mgから約1000mgおよび好ましくは約10から約500mgとなるように作成する。
【０１０７】
光反応性剤は一度に投与し得るか、または時間を空けて、より少ない用量で数回に分けて投与し得る。正確な用量および治療時間は、治療する疾患の関数によって定まるものであり、既知の試験プロトコールを用い経験的にまたはインビボまたはインビトロ試験データにより決定され得ると理解される。濃度および用量の値はまた、緩和すべき病状の重篤度により変わり得ることに注意すべきである。任意の特定の対象の場合、特定の用法・用量は、必要とされる個体および該組成物の投与またはその投与を監督する専門家の判断に応じて経時的に調節されることを更に理解すべきであり、本明細書に開示の濃度範囲は単なる例示であり、該組成物の範囲および実施をその範囲に限定することを目的とするものではない。
【０１０８】
医薬的に許容され得る誘導体には、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ型が含まれる。該誘導体の薬物動力的特性が、対応する中性化合物よりも優れるように、該誘導体を選択する。
【０１０９】
本明細書に記載の１以上の光反応性剤またはその医薬的に許容される誘導体の有効濃度または量を、局所投与用に、適当な医薬的担体またはビヒクルと混合し、医薬組成物を形成する。光反応性剤には、本明細書に記載のような、光線力学療法または診断により治療または予防する疾患または異常の１以上の徴候を緩和するための有効量が含まれている。
【０１１０】
該組成物は局所投与することを目的とする。非経口的、皮内的または皮下的な適用に使用する溶液または懸濁液には、以下の任意のコンポーネントが含まれる：注射用の水のような滅菌希釈液、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)のようなキレート剤；酢酸、クエン酸およびリン酸のような緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調節のための薬剤。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適当な物質で作成されたアンプル、使い捨てシリンジまたは単回または複数回の投与用のバイアルに含まれ得る。
【０１１１】
光反応性剤の溶解度が不十分である場合、化合物を溶解する方法を使用し得る。その方法は当業者に既知であり、以下に限らないが、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような共溶媒を使用すること、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解を含む。該化合物のプロドラッグのような、光反応性剤の誘導体もまた、有効な医薬組成物の製剤に使用し得る。
【０１１２】
光反応性剤の混合または添加において、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。生じた混合物型は多くの要因に依存し、それには、目的の投与形態および選択した担体またはビヒクルへの光反応性剤の溶解度が含まれる。その有効濃度は、疾患、異常または治療する病状の徴候の緩和に十分であるか、または診断的適用に十分であり、それは経験的に決定し得る。
【０１１３】
医薬組成物が、光反応性剤または医薬的に許容されるその誘導体を適当な量含む、滅菌された非経口的溶液または懸濁液のような単位用量型で、ヒトおよび動物への投与用として提供される。医薬的に、治療的にまたは診断的に有効な光反応性剤およびその誘導体が、典型的に、単位用量型または複数用量型で製剤または投与される。本明細書で使用するような単位用量型は、ヒトおよび動物の対象に適当な物理的に個別の単位をいい、当分野に知られているように個々にパッケージされている。それぞれの単位用量には、望ましい治療または診断効果を得るのに十分な治療的または診断的に有効な化合物、事前に決めた量が、必要な医薬的担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に含まれる。単位用量型の例には、アンプルおよびシリンジおよび個々にパッケージされた錠剤またはカプセルが含まれる。単位用量型は、分割してまたは複数回で投与し得る。複数用量型は単一のコンテナーにパッケージされている複数の同一単位用量型であり、分離した単位用量型で投与される。複数用量型の例には、バイアル、錠剤またはカプセルのボトルまたはパイントまたはガロンのボトルが含まれる。ここで、複数用量型とは、パッケージ中では分離されていない複数の単位用量である。
【０１１４】
該組成物は、有効成分と共に：ラクトース、シュクロース、第二リン酸カルシウム、またはカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクのような滑剤；およびデンプンのような結合剤、アカシアゼラチン(acaciagelatin)ゴムのような天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に既知の他のそのような結合剤を含み得る。医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記のような有効化合物および所望により医薬的アジュバントを担体(例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなど、それらにより溶液または懸濁液が形成されるもの)中に溶解し、分散し、または混合することにより作成され得る。望ましいならば、投与する医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、および例えば、酢酸、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンおよび他のそのような製剤などの非毒性の補助物質を少量含み得る。そのような用量型を作成する実際の方法は当業者に既知であり、または当業者に明白である；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975参照。投与する組成物または製剤は、少なくとも治療対象の徴候を緩和するかまたは診断適用に有用となるのに十分量の有効化合物を含む。
【０１１５】
用量型または組成物は、0.005%から100%の範囲で光反応性剤を含み、その残りは非毒性担体から作成されるように、調製され得る。想定する組成物は、有効成分を.001%-100%、好ましくは0.1-85%、典型的には75-95%含み得る。
【０１１６】
光反応性剤または医薬的に許容される誘導体は、徐放性製剤または被覆材のような、該化合物が体から直ちに排泄されるのを防ぐ担体を用い、作成され得る。該組成物は、他の有効化合物を含み得、望ましい特性の組合せを得る。本明細書に記載するような光反応性剤または医薬的に許容されるその誘導体はまた、治療または予防目的の投与に有利なように、本明細書で言及する１以上の疾患または病状の治療に有用な当分野に既知の他の薬理製剤と共に投与してもよい。その組合せ治療は、本明細書で提供する治療および診断の方法の更なる態様を構成すると理解すべきである。
【０１１７】
１．注射可能な、溶液および乳剤
皮下注射、筋肉内注射または静脈注射の何れかにより一般的に特徴付けられる、局所的な非経口的投与を本明細書で想定している。注射可能薬物は、従来の型、液体溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液とするのに適当な固体、またはエマルジョンの何れかで作成され得る。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水溶液、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。更に、望ましいならば、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤(solubility enhancer)、および酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリンのような他の製剤などの非毒性の補助物質を少量含み得る。一定レベルの用量が持続されるような緩効性または徐放性システムの埋め込み(例えば、米国特許3,710,795)もまた本明細書で想定している。端的にいうと、光反応性剤は、体液に不溶性の外側高分子膜(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／エチルアクイレート共重合体、エチレン／ビニルアセテート共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを伴う塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体)で覆われている固体内部マトリクス(solid inner matrix)(例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル)中に分散する。光反応性剤は、放出速度をコントロールするステップで外側高分子膜を通して拡散する。その非経口的組成物中に含まれる光反応性剤の割合は、その特定の性質、および化合物の活性および対象が必要としている程度に依存して高くなる。
【０１１８】
該組成物の非経口的投与には、局所的な皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与のための製剤には、注射用に準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と合わせて準備する凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性生成物(皮下注射用錠剤を含む)、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと合わせて準備する滅菌乾燥不溶性生成物および滅菌エマルジョンが含まれる。該溶液は水性かまたは非水性であり得る。
【０１１９】
非経口製剤に使用する医薬的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属封鎖剤またはキレート剤および他の医薬的に許容される物質が含まれる。
【０１２０】
水性ビヒクルの例には、生食注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンゲル液が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物性の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ごま油および落花生油が含まれる。静菌性または静真菌性の濃度である抗菌剤を、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロビルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む、複数回投与コンテナーにパッケージされている非経口製剤に加えなければならない。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸およびクエン酸が含まれる。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート８０(TWEEN(登録商標)80)が含まれる。金属イオンの金属封鎖剤またはキレート剤にはＥＤＴＡが含まれる。医薬的担体にはまた、エチルアルコール、水混和性ビヒクル用のポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールおよびｐＨ調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
【０１２１】
光反応性剤の濃度は、注射液が有効量を供し望ましい薬理効果を生ずるように、調節される。正確な用量は、当分野に既知のように、患者または動物の年齢、体重および病状による。
【０１２２】
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアルまたはニードルのついたシリンジ中にパッケージされる。非経口投与のための製剤はすべて、当分野に既知のように、および当分野で実施されるように滅菌されなければならない。
【０１２３】
注射液は局所投与用に設計する。典型的に、治療的に有効用量は、治療する組織に対して少なくとも約0.1% w/wから約90% w/wまでまたはそれ以上、好ましくは1% w/wを超える濃度の光反応性剤を含むように製剤する。該有効成分は一度に投与し得るか、または時間を空けて、より少ない用量で数回に分けて投与し得る。正確な用量および治療時間は、治療する疾患の関数によって定まるものであり、既知の試験プロトコールを用い経験的にまたはインビボまたはインビトロ試験データから外挿することにより決定され得ると理解される。濃度および用量の値はまた、治療する個体の年齢により変わり得ることに注意すべきである。任意の特定の対象の場合、特定の用法・用量は、必要とされる個体および該組成物の投与またはその投与を監督する専門家の判断に応じて経時的に調節されることを更に理解すべきであり、本明細書に開示の濃度範囲は単なる例示であり、該組成物の範囲および実施をその範囲に限定することを目的とするものではない。
【０１２４】
該化合物は、微粉化型または他の適当な型で懸濁し得るか、またはより可溶性の有効生成物を作成するかまたはプロドラッグを作成するように誘導し得る。生ずる混合物の型は、目的の投与形態および選択した担体またはビヒクル中の該化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、病状の徴候を改善するのに十分であり、それは経験的に決定し得る。
【０１２５】
２．製造品
包装材、該包装材内の光反応性剤または医薬的に許容されるその誘導体(光線力学療法または診断に有効であるもの)および標識(光反応性剤または医薬的に許容されるその誘導体が光線力学療法または診断に使用されることを示す)を含む製造品として、光反応性剤または医薬的に許容される誘導体をパッケージし得る。
【０１２６】
本明細書で提供される製造品は包装材を含む。医薬生成物のパッケージに使用するための包装材は当業者に既知である。例えば、米国特許5,323,907、5,052,558および5,033,252参照。医薬の包装材の例には、以下に限らないが、ブリスターバック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナー、シリンジ、ボトル、および選択された製剤および目的の投与および治療形態に適当な包装材が含まれる。光線力学療法または診断の必要が示される、任意の疾患または異常用の種々の治療に応じて、本明細書で提供する光反応性剤の多様な製剤が考えられる。
【０１２７】
変更・修飾が当業者にとって明白であるため、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】標的組織に配置した皮下注射用ニードル、標的組織に近づけるように患者の胸部の外側に配置した光活性化ＬＥＤおよび患者を示す線図である。
【図２】皮下注射用ニードルの先端、標的組織に配置した光反応性剤デポーおよび該標的組織を示している、患者の組織の断面図である。
【図３】図１のＬＥＤアレイの拡大図である。
【図４】冠動脈内に配置した冠動脈カテーテル、冠動脈内の標的組織に近づけて患者の胸部の外側に位置するＬＥＤアレイ、および患者を示す。
【図５】図４の拡大図である。
【図６】図４および５の冠動脈カテーテルのバルーン部分を示す。
【図７】患者の尿道内に配置した尿道カテーテルを有する患者の泌尿器解剖図の断面図、および標的組織に近づけて患者の体外に配置して光反応性剤を活性化するように設定したＬＥＤアレイの図である。
【図８】図７の尿道カテーテルの拡大した縦断面図である。
【図９】光反応性剤の送達用の、網膜に接するように患者の目の硝子液内に配置した細い皮下注射用ニードル、および患者の目の断面図である。
【図１０】目の角膜に配置したコンタクトディスクを示す、患者の目の断面図である。
【図１１】目の後ろの組織に光反応性剤をガスジェット送達(gas jet delivery)するために、患者の目と眼窩との間に患者の網膜の標的組織に近づけて配置したガスジェト噴射器の遠位端、および患者の目の断面図である。
【図１２】患者の目の強膜に配置した光反応性化合物の送達のための超音波プローブの遠位端、および患者の目の断面図である。
【図１３】光反応性剤を投薬した患者の目の断面図である。
【図１４】図１３の目の断面図で示した患者の目の網膜を、図１３の線１４−１４に沿って示したものである。加齢性黄斑変性症により影響を受けている網膜の領域を示している。
【図１５】図１３の目の断面図で示した患者の目の網膜を、図１３の線１４−１４に沿って示したものである。
【図１６】網膜に照射される蛍光発生光の光源からの蛍光発生光の光線追跡の様子を示す、患者の網膜に光線力学療法を行うシステムの線図である。
【図１７】蛍光検出器に照射する、網膜からの蛍光の光線追跡を示す図１６のシステムである。
【図１８】光活性化光源からの光活性化光を標的組織に命中させた光線追跡を示す図１６のシステムである。
【図１９】患者の目の特定位置に光反応性剤を送達するのに使用する注射装置を示す。
【図２０】患者の目の特定位置に光反応性剤を送達するのに使用する、図１９の注射装置を示す。
【図２１】治療する目の領域を光にさらすのに使用し得るＰＤＴ装置２７１０を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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