(57)【要約】結晶格子がゲスト分子の存在によって安定化された式（Ｉ）の化合物を含む結晶性複合体において、前記結晶性複合体が、120Kまたは150Kで測定した場合に約12.5±1.0Å、15±1.0Åおよび16.2±1.0Åの単位格子サイズを有する空間群P212121のものであることを特徴とする結晶性複合体が提供される。2005527497.tif 000035
2005527497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶格子がゲスト分子の存在によって安定化された式（Ｉ）：
【化１】
2005527497.tif 000034
の化合物を含む結晶性複合体において、前記結晶性複合体が120Kまたは150Kで測定した場合に単位格子サイズが約12.5±1.0Å、15±1.0Åおよび16.2±1.0Åである空間群P212121のものであることを特徴とする複合体。
【請求項２】
ゲスト分子が好ましくは、16〜150の範囲の相対分子量を有する請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
ゲスト分子が水素結合受容体として作用することができる部分を有する請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
ゲスト分子が、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパン−１−オール、ブタン−１−オール、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸メチル、水、酢酸、ピリジン、ｔ−ブチルアミンおよびシクロヘキシルアミンからなるリストから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
ゲスト分子がアセトンである請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
ゲスト分子がメチルエチルケトンである請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
ゲスト分子がテトラヒドロフランである請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
ゲスト分子がプロパン−２−オールである請求項１に記載の複合体。
【請求項９】
ゲスト分子がジメチルホルムアミドである請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
ゲスト分子がブタン−１−オールである請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
ゲスト分子が酢酸メチルである請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
ゲスト分子が酢酸である請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
ゲスト分子がプロパン−１−オールである請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
ゲスト分子がエタノールである請求項１に記載の複合体。
【請求項１５】
ゲスト分子がギ酸エチルである請求項１に記載の複合体。
【請求項１６】
ゲスト分子が１，４−ジオキサンである請求項１に記載の複合体。
【請求項１７】
ゲスト分子がジメチルスルホキシドである請求項１に記載の複合体。
【請求項１８】
ゲスト分子がＮ−メチル−２−ピロリジノンである請求項１に記載の複合体。
【請求項１９】
ゲスト分子がジメチルアセトアミドである請求項１に記載の複合体。
【請求項２０】
ゲスト分子がシクロペンタノンである請求項１に記載の複合体。
【請求項２１】
ゲスト分子が水である請求項１に記載の複合体。
【請求項２２】
ゲスト分子がシクロヘキサノンである請求項１に記載の複合体。
【請求項２３】
ゲスト分子がピリジンである請求項１に記載の複合体。
【請求項２４】
ゲスト分子がｔ−ブチルアミンである請求項１に記載の複合体。
【請求項２５】
ゲスト分子がシクロヘキシルアミンである請求項１に記載の複合体。
【請求項２６】
ゲスト分子がε−カプロラクタムである請求項１に記載の複合体。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物とゲスト分子との比が１：2.0〜１：03である請求項１〜２６のいずれかに記載の複合体。
【請求項２８】
生理的に許容される希釈剤もしくは担体とともに請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
炎症および／またはアレルギー状態を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に対して、有効量の請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
別の治療活性薬剤との組合せで請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記他の治療活性成分が長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物およびゲスト分子を含む溶液から前記複合体を結晶化する段階；あるいは
（ｂ）固体での式（Ｉ）の化合物または請求項１〜２７のいずれかに記載の別の複合体とゲスト分子を含む液体とを接触させ、そこから前記複合体を得る段階；あるいは
（ｃ）固体での式（Ｉ）の化合物または請求項１〜２７のいずれかに記載の別の複合体とゲスト分子を含む蒸気とを接触させる段階
を有する方法。
【請求項３３】
（ａ）等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体を製造する段階；および
（ｂ）ゲスト分子を除去する段階
を有する方法によって、等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項３４】
前記複合体がゲスト分子としてのプロパン−２−オールまたはアセトンとの複合体である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
炎症および／またはアレルギー状態患者の治療におけるヒトまたは動物用の薬に使用するための請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体。
【請求項３６】
炎症および／またはアレルギー状態患者の治療のための医薬の製造における請求項１〜２７のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項３７】
１日１回投与のための請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2001年10月２日出願の米国特許出願09/958050の一部継続出願であり、その出願は2001年８月３日出願の国際特許出願PCT.GB01.03495に基づいたものであり、その出願は2000年８月５日出願の英国特許出願GB0019172.6に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アンドロスタン類の抗炎症および抗アレルギー化合物を含む新規な結晶性複合体およびそれの製造方法に関するものである。本発明はまた、その複合体を含む医薬製剤および特に炎症およびアレルギー状態の治療のためのそれの治療上の使用に関するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
抗炎症特性を有する糖質コルチコイドが知られており、喘息および鼻炎などの炎症性の障害もしくは疾患の治療に広く用いられている。例えば米国特許第4335121号には、６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソプロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（プロピオン酸フルチカゾンの一般名で知られている）およびそれの誘導体が開示されている。糖質コルチコイドの使用は一般に、特には小児において、副作用の可能性があるという懸念のために、場所によっては制限されてきた。糖質コルチコイドで起こる恐れのある副作用には、視床下部−脳下垂体−副腎（HPA）軸の抑制、小児における骨成長および成人における骨密度に対する影響、眼球の合併症（白内障形成および緑内障）および皮膚萎縮などがある。ある種の糖質コルチコイド化合物は、活性代謝物の産生のために、そのような化合物の薬力学および薬物動態についての理解が困難になる複雑な代謝経路も有する。最近のステロイド類は当初導入されたものよりかなり安全であるが、優れた抗炎症特性を有し、薬物動態および薬力学的特性が予測可能なものであり、副作用プロファイルが有望であり、投与法が簡便なものである新たな分子を製造することが研究の目的として現在も残っている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明者らの出願PCT.GB.01.03495において本発明者らは、これらの目的を実質的に満足させる新規な糖質コルチコイド化合物を確認した。
【０００５】
そして本発明者らは、その新規糖質コルチコイド化合物の新規な結晶性複合体を確認した。
【０００６】
そこで本発明の第１の態様によれば、結晶格子がゲスト分子の存在によって安定化された式（Ｉ）：
【化１】
2005527497.tif 000003
【０００７】
の化合物を含む結晶性複合体において、前記結晶性複合体が120Kまたは150Kで測定した場合に単位格子サイズが約12.5±1.0Å、15±1.0Åおよび16.2±1.0Åである空間群P212121のものであることを特徴とする複合体（以下、「本発明の複合体」と称する）が提供される。その結晶格子の性質は、２種類の複合体例についての単一単位格子内でのステロイド４分子およびゲスト４個の空間配置を示した図１ならびに同じ２種類の複合体例についてのステロイドとゲスト分子の間の空間配置の詳細を示した図2Aおよび図2Bを参照することでわかる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明者らは、本発明による多数の複合体についてのＸ線粉末回折（XRPD）プロファイルを測定した。これらのXRPDプロファイルも明らかに、本発明による結晶性複合体に特徴的なものである。特にそれらは、室温（例えば、約295K）で測定した場合に、下記の５つの特徴のうちの１以上を示す。
【０００９】
（ａ）7.8〜8.2あたりの範囲のピーク；
（ｂ）8.8〜9.6あたりの範囲のピーク；
（ｃ）10.5〜11.1あたりの範囲のピーク；
（ｄ）15.0〜15.9あたりの範囲のピーク；
（ｅ）多くの場合（常時ではないが）21.2〜21.8あたりの範囲の１対のピークに関連するピーク。
【００１０】
代表的にはそれらは、上記５つの特徴のうちの２以上、代表的には３以上、特には上記５つの特徴のうちの４つ、さらには５つ全てを示す。
【００１１】
結晶学的に純粋である場合の本発明の複合体のXRPDプロファイルはまた、好ましくは、室温で測定した場合に（例えば、約295K）下記の２つの特徴のうちの１以上を示す（数値はいずれも２θ°で示したもの）。
【００１２】
（ａ）非溶媒和形態１、２および３の多形体のプロファイルに関連し、形態２および３において特に高い強度で存在する７あたり（例えば、6.8〜7.4あたり）のピークが存在しない。
【００１３】
（ｂ）非溶媒和形態１多形体のプロファイルに関連する11.5あたり（例えば11.3〜11.7あたり）のピークが存在しない。
【００１４】
好ましくは両方の特徴が示される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の化学名は、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物およびそれの組成物は特に局所投与時において有用である抗炎症または抗アレルギー効果を有する。この効果は例えば、それが糖質コルチコイド受容体に結合する能力およびその受容体を介した応答を長期的に誘発 (illicit) する能力によって示される。従って、式（Ｉ）の化合物およびそれの組成物は、特に１日１回療法での炎症障害および／またはアレルギー障害の治療において有用である。
【００１７】
空間群P212121は、90℃の角度が３つの軸のそれぞれに存在することを特徴とする。
【００１８】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が非常に広範囲のゲスト分子と、Ｘ線回折によって明らかな特徴的な空間群、単位格子サイズおよび結晶構造の結晶性複合体を形成できることを発見した。
【００１９】
ゲスト分子は好ましくは、16〜150、より好ましくは16〜100、特には40〜100の範囲の相対分子量を有する。好ましくはゲスト分子は、常温・常圧（例：295K、1.013×105Pa）で液体である。しかしながら、加圧下で液体であるゲスト分子も、ゲスト分子として作用できる場合がある（特に、加圧条件下で）。常温・常圧で固体である物質も含まれる。
【００２０】
ゲスト分子は好ましくは、水素結合受容体として作用できる部分を含む。水素結合受容体として作用できる部分の例には、カルボニル、スルホキシド、エーテル、-OHおよびアミン基（第一級、第二級または第三級のいずれの基であるかを問わず）などがあり、その部分はカルボン酸、エステルもしくはアミド基の一部を形成することができる。チオエーテルおよび−SHという部分も包含され得るが、あまり好ましくない。結晶学的研究から、ゲスト上の水素結合受容体は、式（Ｉ）の化合物上のC11ヒドロキシの水素原子と相互作用することで、結晶格子の安定化を助けることができることが明らかになっている（特に、図2Aおよび図2B参照）。場合により、ゲスト上の水素結合供与体（例：-OH部分の水素原子）が式（Ｉ）の化合物上の水素結合受容体と相互作用することで、結晶格子の安定化を助けることができる可能性も除外されない。
【００２１】
好適なゲスト分子の例には、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド部分含有物質；
シクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどのアミン部分含有物質；
アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのカルボニル部分含有物質；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
エタノール、ブタン−１−オール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オールなどのアルコール類；
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；
ギ酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；
酢酸などのカルボン酸類；
ピリジンなどの複素環類；
水
のような溶媒などがある。
【００２２】
固体ゲスト分子の例は、ε−カプロラクタムである。
【００２３】
好ましいゲスト分子は製薬上許容される物質であり、下記のように、それを含む本発明の複合体を治療に用いることができる。しかしながら、ゲスト分子が製薬上許容されるものでない場合であっても、そのような複合体は、例えば製薬上許容されるゲスト分子を含む本発明の他の複合体である式（Ｉ）の化合物を含む他の複合体、または非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物の製造において有用である場合がある。
【００２４】
本発明のある下位態様において前記複合体は、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、プロパン−２−オール（イソプロパノール）またはメチルエチルケトンのうちの一つをゲスト分子として含む実質的に化学量論的な複合体ではない。より詳細には前記複合体は、式（Ｉ）の化合物と溶媒との化学量論比が0.95：１〜1.05：１である上記物質の一つをゲスト分子として含む複合体ではない。
【００２５】
本発明の別の下位態様では前記複合体は、エタノール、水または酢酸メチルをゲスト分子として含む複合体ではない。より詳細には前記複合体は、上記物質の一つをゲスト分子として含む実質的に化学量論的な複合体、特に式（Ｉ）の化合物と溶媒との化学量論比が0.95：１〜1.05：１である複合体ではない。
【００２６】
一部の好ましい実施形態ではゲスト分子には、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパン−１−オール、ブタン−１−オール、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸メチル、ピリジン、水および酢酸、特にはシクロペンタノン、ジメチルスルホキシド、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ブタノールおよび酢酸などがある。
【００２７】
本発明の他の好ましい実施形態では、ゲスト分子はプロパン−２−オールまたはアセトン、より好ましくはプロパン−２−オールである。
【００２８】
複合体の化学量論比は通常、式（Ｉ）の化合物とゲスト分子との比がモル比で、１：2.0〜１：0.3、より好ましくは１：1.6〜１：0.6、特には１：1.2〜１：0.8となるようなものである。
【００２９】
通常とは異なり、本発明の複合体は、ゲスト分子の非存在下での式（Ｉ）の化合物の結晶構造、例えばP21の空間群を有し（すなわち、軸角度のうちの２つが90°である）、150Kで測定した時の格子サイズが7.6、14.1、11.8Åである非溶媒和多形体形態１としての式（Ｉ）の化合物の結晶構造とは全く異なる結晶構造を有する。従って、例えば加熱によって（真空下などの減圧下で行っても良い）ゲスト分子を閾値レベル（ゲストによって異なる）以下まで除去すると、複合体の結晶構造は破壊し始め、非溶媒和の式（Ｉ）の化合物、代表的には非溶媒和多形体形態１の構造のものに変換される。
【００３０】
図３には、加熱を行った場合のアセトンとの複合体のXRPDプロファイルの変化と、それの非溶媒和多形体形態１への変換を示してある。
【００３１】
アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび酢酸との複合体は少なくとも、加熱を行うと特に安定であり、結晶格子からゲストが実質的になくなるようにするには95℃を超える温度が必要である。そのうち、アセトン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸との複合体は、ゲストを実質的に除去するには125℃を超える温度を必要とした。
【００３２】
好ましくは単位格子サイズは、120Kで測定した時に約12.5±1.0Å、15±1.0Åおよび16.2±1.0Åである。より好ましくは単位格子サイズは、120Kまたは150Kで測定した時に約12.1±0.6Å、14.9±0.7Åおよび16.2±1.0Åである。通常、単位格子サイズは、120Kまたは150Kで測定した時、特には120Kで測定した時に、約12.1±0.4Å、14.9±0.6Å、16.2±0.7Åである。
【００３３】
表１には、複合体の多くの例についての単位格子サイズおよびピーク位置を示してある。
【００３４】
表１
【表１】
2005527497.tif 000004
【００３５】
化合物（Ｉ）は、in vitro系でラットおよびヒトにおいて非常に効率の高い肝臓代謝を受けて、１７−βカルボン酸（Ｘ）を単独の主要代謝物として生じる。この代謝物は合成されており、in vitroでの機能的糖質コルチコイドアッセイで親化合物の＞1000倍低い活性を示している。
【化２】
2005527497.tif 000005
【００３６】
この効率の良い肝臓代謝は、ラットでのin vivoデータに反映される。このデータは肝臓血流に近い速度での血漿クリアランスおよび広範囲の初回通過代謝と一致する＜１％の経口生物学的利用能を示している。
【００３７】
ヒト肝細胞でのin vitro代謝試験で、化合物（Ｉ）がプロピオン酸フルチカゾンと同様に代謝されるが、（Ｉ）の不活性な酸代謝物への変換がプロピオン酸フルチカゾンの場合より約５倍の速度で起こることが明らかになっている。この非常に効率の高い肝臓不活性化は、ヒトでの全身曝露を低減することで、安全性プロファイルの改善に結びつくことが期待されるものと考えられる。
【００３８】
吸入されたステロイドは肺からも吸収され、この吸収経路が全身曝露にかなり寄与する。従って、肺吸収を低減することで、安全性プロファイルが改善されると考えられる。化合物（Ｉ）を用いた研究で、麻酔を施したブタの肺への乾燥粉末投与後に、プロピオン酸フルチカゾンと比較して化合物（Ｉ）への曝露の方が有意に低いことが明らかになっている。
【００３９】
安全性プロファイルが改善されることで、１日１回投与した場合に式（Ｉ）の化合物は所望の抗炎症効果を示すことができると考えられている。１日１回投与は、プロピオン酸フルチカゾンで通常用いられている１日２回の投与法と比較して、患者にとってはかなり簡便であると考えられる。
【００４０】
驚くべきことに本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がヒトにおいてプロピオン酸フルチカゾンより有意に長い平均吸収時間（MAT）を示すことも認めた。
【００４１】
測定から、式（Ｉ）の化合物が平均12時間の平均吸収時間を有するが、プロピオン酸フルチカゾンは平均2.1時間のMATを有することが明らかになった。血漿濃度時間データの数学的逆畳み込みから、肺用量の90％を吸収させるのに要する時間が平均で、プロピオン酸フルチカゾンでは11時間であるのに対して、式（Ｉ）の化合物では21時間であることがわかる。式（Ｉ）の化合物の経口生物学的利用能が非常に低いことから、全身曝露が主として肺からの吸収の結果であることが明らかになっている。それは、式（Ｉ）の化合物がプロピオン酸フルチカゾンと比較して肺において有意に長い滞留時間を有することを示唆するものと考えられる。
【００４２】
肺での滞留時間が長くなることで、作用期間が比較的長くなる可能性があり、１日の全身曝露が相対的に低くなることで安全性プロファイルが改善されて、１日１回投与を行った場合に、式（Ｉ）の化合物が所望の抗炎症効果を示すことができるものと考えられる。１日１回投与は、プロピオン酸フルチカゾンについて通常用いられる１日２回投与法と比較して、患者にとっての簡便性が非常に高いものと考えられる。
【００４３】
in vitroでのヒト肺組織アフィニティ実験では、ヒト肺組織に対する式（Ｉ）の化合物のアフィニティが有意に高いことが示されている。
【００４４】
それは、ヒト気管支上皮細胞を用いる細胞輸送および蓄積試験によっても裏付けられる。それらの試験は、プロピオン酸フルチカゾンと比較して、式（Ｉ）の化合物の場合には細胞層を通過する流動量が低いことを示している。これらの試験ではさらに、プロピオン酸フルチカゾンと比較して、式（Ｉ）の化合物の方が細胞層内での蓄積が大きいことが明らかになっている。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびそれの組成物が有用である疾患状態の例には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応などの皮膚疾患；喘息（アレルゲン誘発喘息反応など）、鼻炎（花粉症など）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症などの鼻、咽喉または肺の炎症状態；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸状態；ならびに慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患などがある。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、結膜および結膜炎の治療においても有用である可能性がある。
【００４７】
本発明の複合体は、喘息、COPDおよび鼻炎、特には喘息および鼻炎などの呼吸管の炎症障害の治療において最も有用であると予想される。
【００４８】
本明細書において治療と言う場合、それは予防ならびに確定した状態の治療に拡大されるものであることは、当業者には明らかであろう。
【００４９】
上記のように、本発明の複合体はヒト用の薬または動物用の薬で、特に抗炎症および抗アレルギー薬として有用である。
【００５０】
そこで、本発明のさらに別の態様として、ヒト用の薬または動物用の薬で、特に炎症および／またはアレルギー状態の患者の治療において、特に１日１回治療で使用するための本発明の複合体が提供される。
【００５１】
本発明の別の態様によれば、炎症および／またはアレルギー状態の患者の治療用の、特に１日１回治療用の医薬の製造における本発明の複合体の使用が提供される。
【００５２】
さらに別のあるいは代替の態様では、炎症および／またはアレルギー状態を有するヒトまたは動物被験体の治療方法において、特に１日１回投与用の有効量の本発明の複合体を前記ヒトもしくは動物被験体に投与する段階を有する方法が提供される。
【００５３】
本発明の複合体は好都合な方法での投与向けに製剤することができる。したがって、本発明には本発明の複合体とともに、所望に応じて１以上の生理的に許容される希釈剤もしくは担体を混合で含む医薬組成物がその範囲に含まれる。１日１回投与に好適な医薬組成物が特に興味深い。
【００５４】
さらに、そのような医薬組成物の製造方法であって、成分を混合する段階を有する方法が提供される。
【００５５】
本発明の複合体は例えば、経口投与、口腔投与、舌下投与、非経口投与、局所投与または直腸投与用に、特には局所投与用に製剤することができる。
【００５６】
本明細書で使用される局所投与には、通気および吸入による投与などがある。局所投与用の各種製剤の例には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム剤、経皮貼付剤による投与用の製剤、粉剤、噴霧剤、エアロゾル、吸入器もしくは通気器用のカプセルもしくはカートリッジまたは滴剤（例：点眼剤または点鼻剤）、噴霧療法用の液剤／懸濁液、坐剤、ペッサリー、保持浣腸および咀嚼用もしくは吸い込み用の錠剤もしくはペレット（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）あるいはリポソーム製剤もしくはマイクロカプセル製剤などがある。
【００５７】
有利には、肺への局所投与用の組成物には、乾燥粉末組成物および噴霧剤組成物などがある。
【００５８】
吸入による肺への局所投与用の乾燥粉末組成物は例えば、吸入器もしくは通気器で使用される（例えばゼラチン製の）カプセルおよびカートリッジで提供することができる。製剤は通常、本発明の化合物および乳糖もしくはデンプンなどの好適な粉末基剤（担体物質）の吸入用の粉末混合物を含む。乳糖の使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、適宜に別の治療有効成分と組み合わせて、本発明の医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物20μｇ〜10mgを含むことができる。別の形態として本発明の医薬組成物は、賦形剤なしで提供することができる。その製剤の充填は、単位用量または多用量投与に好適なものとすることができる。多用量投与の場合、製剤は予め計量されたものであるか（例えば、Diskusの場合（GB2242134参照）またはDiskhalerの場合（GB2178965、2129691および2169265参照）など）、あるいは使用時に計量することができる（例えば、Turbuhalerの場合（EP69715参照）など）。単位用量装置の例には、Rotahaler（GB2064336参照）がある。Diskus吸入装置は、長手方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートから形成される細長い帯片と、複数の容器（各容器はその中に、好ましくは乳糖と組合せて、本発明の医薬組成物を含有する吸入製剤を有する）を区画するためのそれを密封するが剥がすことが可能な蓋シートとを含む。好ましくは、該条片は巻いてロールにするのに十分柔軟である。該蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密閉されない先端部分を有し、前記先端部分の少なくとも1つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースと蓋シート間の密封シールはその全幅にわたって広がっている。該蓋シートは、好ましくは前記ベースシートの先頭の末端から長軸方向にベースシートから剥がされる。
【００５９】
非加圧で、口腔から肺に局所的に乾燥粉末として投与されるように作られた医薬製剤（特に、賦形剤を含まないもの、あるいは乳糖もしくはテンプン、特には乳糖などの希釈剤もしくは担体を用いて製剤したもの）が特に興味深い。
【００６０】
吸入により肺へ局所送達するためのスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または好適な液化性噴射剤を使用して計量投与吸入器等の加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は溶液または懸濁液のいずれかであってもよく、そして場合により別の治療有効成分と組合せて本発明の複合体と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合物等の好適な噴射剤、特にはハイドロフルオロアルカン、特には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物とを含む。エアロゾル組成物は、界面活性剤（例えば、オレイン酸またはレクチン）および共溶媒(例えば、エタノール)等の当技術分野で公知の製剤賦形剤を含んでいてもよい。製剤の１例は賦形剤を含まず、本発明の複合体（適宜に、別の有効成分とともに）ならびに１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびそれらの混合物から選択される噴射剤から実質的になる（例えば、それらからなる）。別の製剤例は、粒子状の本発明の複合体、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびそれらの混合物から選択される噴射剤ならびにWO94/21229に記載されているオリゴ乳酸またはそれの誘導体などの噴射剤に可溶な懸濁剤を含む。好ましい噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。加圧製剤は一般にはバルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエーターを装着したキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）に保持される。
【００６１】
吸入により投与するための薬物は、望ましくは、制御された粒子径を有する。気管支系への投与のための最適な粒子径は、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、一般に、吸入されて末梢気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造される本発明の複合体の粒子は慣用の方法（例えば微粒子化）で小さくした径であってもよい。望ましい画分は空気分級またはふるい分けによって分離してもよい。好ましくは、好ましくはその粒子は、超音波照射の存在下に連続流動セル中で、医薬としての式（Ｉ）の化合物の液体溶媒溶液とその医薬用の流動する液体逆溶媒とを混合する段階を有する方法（例えば、国際特許出願PCT／GB99／04368に記載のものなど）によって、あるいは軸方向の出口を有する円柱型混合チャンバ中に、前記物質の液体溶媒溶液流およびその物質用の液体逆溶媒流とを接線方向に入れることで、前記２つの流れを渦流形成によって十分に混和し、それによって前記物質の結晶粒子を沈殿させる段階を有する方法（例えば、国際特許出願PCT/GB00/04327に記載の方法）などによって製造される結晶である。
【００６２】
乳糖などの賦形剤を用いる場合、その賦形剤の粒径は、本発明の範囲に含まれる吸入薬剤よりかなり大きいものである。賦形剤が乳糖の場合は、典型的には粉砕乳糖であり、乳糖粒子の85％以下は60〜90μｍのMMDを有し、かつ15％以上のものが15μｍ未満のMMDを有する。
【００６３】
鼻への局所投与用の製剤（例えば、鼻炎治療用）には、加圧エアロゾル製剤および加圧ポンプによって鼻に投与される水系製剤などがある。非加圧で鼻腔に局所投与するように作られた製剤が特に興味深い。その製剤は好ましくは、それについての希釈剤もしくは担体として水を含む。肺または鼻に投与するための水系製剤には、緩衝剤、張度調節剤などの従来の賦形剤を加えることができる。水系製剤は、噴霧化によって鼻に投与することもできる。
【００６４】
他の可能な製剤には、次のようなものがある。
【００６５】
例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を加えて、水系もしくは油系基剤を用いて、軟膏、クリームおよびゲルを製剤することができる。従って、そのような基剤は例えば、水および／または液体パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油等のオイル、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒などがあり得る。基剤の性質に応じて使用可能な増粘剤およびゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／またはノニオン系乳化剤などがある。
【００６６】
ローションは、水系もしくは油系の基剤を用いて製剤することができ、通常は１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤を含む。
【００６７】
体外で使用するための粉剤は、例えばタルク、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤を利用して形成することができる。滴剤は、１以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または保存剤も含み、水系または非水系の基剤を用いて製剤することができる。
【００６８】
適切であれば、好適な緩衝剤を加えることで、本発明の製剤の緩衝を行うことができる。
【００６９】
本発明による医薬組成物中の本発明の複合体の割合は、製造される製剤の詳細な種類によって決まるが、一般的には0.001〜10重量％の範囲内である。しかしながら、ほとんどの種類の製剤で有利には、使用される割合は0.005〜１％、好ましくは0.01〜0.5％の範囲内である。しかしながら、吸入または通気用の粉剤では、使用される割合は0.1〜５％の範囲内であるのが普通である。
【００７０】
エアロゾル製剤は好ましくは、それぞれの計量用量または「一吹き」のエアロゾルが、適宜に別の治療有効成分と組み合わせて、本発明の複合体１μｇ〜2000μｇ、例えば20μｇ〜2000μｇ、好ましくは約20μｇ〜500μｇを含むように調製される。投与は、１日１回または１日数回、例えば２回、３回、４回または８回とし、例えば各回１、２または３用量を与えるようにすることができる。好ましくは本発明の医薬組成物は、１日１回または２回投与する。エアロゾルを用いた場合の総１日用量は代表的には、10μｇ〜10mg、例えば100μｇ〜10mg、好ましくは200μｇ〜2000μｇの範囲内である。
【００７１】
局所製剤は、患部領域に１日１回以上施薬することで投与することができる。皮膚領域の上に閉鎖包帯を用いることが有利である場合がある。接着性貯留システムによって、連続投与または長期投与を行うことができる。
【００７２】
体内投与を行うには、本発明による複合体は例えば、経口、非経口または直腸投与における従来の方法で製剤することができる。経口投与用の製剤には、シロップ、エリキシル剤、粉剤、粒剤、錠剤およびカプセルなどがあり、それらは代表的には、適宜に結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿展剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤などの従来の賦形剤を含む。しかしながら、下記のように単位製剤が好ましい。
【００７３】
体内投与において好ましい剤型は、単位製剤、すなわち錠剤およびカプセルである。そのような単位製剤は、本発明の複合体0.1mg〜20mg、好ましくは2.5〜10mgを含む。
【００７４】
本発明による複合体は通常、全身副腎皮質療法が必要である場合に体内投与によって与えることができる。
【００７５】
一般論として、体内投与用の製剤は、関与する製剤の種類に応じて0.05〜10％の有効成分を含むことができる。１日用量は、治療対象の状態および所望の治療期間に応じて、0.1mg〜60mg、例えば５〜30mgで変動させることができる。
【００７６】
特に炎症性腸障害の治療には、徐放製剤または腸溶コーティング製剤が有利である場合がある。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は長期作用性であることから、好ましくは本発明の医薬組成物は１日１回投与され、その用量は、化合物が24時間以上にわたり呼吸器障害（例：喘息またはCOPD、特には喘息）の治療において治療効果を有するように選択される。
【００７８】
本発明による医薬組成物は、例えばβ２−アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤などの別の治療活性剤と組み合わせて用いることもできる。従って本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物を、例えばβ２−アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤などの別の治療活性剤とともに含む組み合わせ剤を提供する。
【００７９】
β２−アドレナリン受容体作働薬の例には、サルメテロール（例えば、ラセミ体として、あるいはＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとして）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファロール（salmefamol）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩（例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基あるいはホルモテロールのフマル酸塩）などがある。長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬が好ましく、特には24時間にわたって治療効果を有するものである。
【００８０】
好ましい長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬には、WO  02066422、WO  02070490およびWO  02076933に記載のものなどがある。
【００８１】
特に好ましい長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬には、下記式（Ｘ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物などがある。
【化３】
2005527497.tif 000006
【００８２】
式中、
ｍは２〜８の整数であり；
ｎは３〜11の整数であり；
ただし、ｍ＋ｎは５〜19であり；
Ｒ１１は、−ＸＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７であり；Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−またはＣ２−６アルケニレンであり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
あるいはＲ１６とＲ１７がそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または５員、６員もしくは７員の複素環から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
ｐは０〜６、好ましくは０〜４の整数であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、フェニルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は独立に水素およびＣ１−４アルキルから選択され；ただし、Ｒ１４およびＲ１５における炭素原子の総数は４以下である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は長期作用性であることから、好ましくは本発明の複合体および長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬を含む医薬組成物は１日１回投与され、その用量は、その医薬組成物が24時間以上にわたり呼吸器障害の治療（例：喘息またはCOPD、特には喘息の治療で）において治療効果を有するように選択される。
【００８４】
抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレンまたはロラタジンなどがある。
【００８５】
他の好適な組み合わせには、例えば他の抗炎症剤、例えばNSAID類（例：クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE4阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、iNOS阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β２−インテグリン拮抗薬およびアデノシン2a作働薬））または抗感染薬（例：抗生物質、抗ウィルス剤）などがある。
【００８６】
特に興味深いものには、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害薬（例：シロミラストまたはそれの塩）と組み合わせた本発明の複合体の使用がある。
【００８７】
上記の組合せ剤は好都合には、医薬製剤の形態で使用するように提供することができ、生理的に許容される希釈剤もしくは担体とともに上記で規定した組合せ剤を含む医薬製剤は本発明のさらに別の態様を提供するものである。
【００８８】
上記の別の治療有効成分と組み合わせた本発明による複合体は、いずれか好都合な方法で投与するように製剤することができることから、本発明はその範囲内に、所望に応じて１以上の生理的に許容される希釈剤もしくは担体と混合して、別の治療有効成分と組み合わせて本発明の複合体を含む医薬製剤も包含する。呼吸管の炎症障害についての好ましい投与経路は、吸入による経路である。
【００８９】
さらに、そのような組成物の製造方法であって、成分を混合する段階を有する方法が提供される。
【００９０】
治療薬組合せ剤はいかなる形態のものであっても良く、例えば組合せ剤は、個々の治療薬の別個の粒子および適宜に賦形材料を含む単一用量を含むものであることができ、あるいは複数の治療薬を、例えば共沈によって形成された、適宜に賦形材料を含む、個々の複数成分粒子に形成することができる。
【００９１】
そのような組合せ剤の個々の化合物は、別個の組成物で順次に投与することができ、また、組み合わせた医薬製剤で同時に投与することができる。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に明らかになろう。
【００９２】
本発明の複合体は、本発明の別の態様を構成する下記の方法によって製造することができる。
【００９３】
第１の本発明の複合体の製造方法は、式（Ｉ）の化合物およびゲスト分子を含む溶液から前記複合体を結晶化させる段階を有する。ゲスト分子を含む溶液は、それが液体である場合にはゲスト自体であることができるか、あるいは別の液体物質であって、この方法においてゲスト分子として作用しない物質に溶かしたゲストであることができる。
【００９４】
適宜に、制御および再現性を高めるため、本発明の複合体の結晶をシードとして加えることで、前記結晶化工程を促進することができる。本発明の複合体のシード結晶は、同じゲスト分子を含む必要はない。
【００９５】
第２の本発明の複合体の製造方法は、固体での式（Ｉ）の化合物またはそれの複合体と前記ゲスト分子を含む液体とを接触させる段階（例えば、スラリー化することで）、そしてそれから前記複合体を得る段階を有する。ゲスト分子を含む液体は、それが液体である場合にはゲスト自体であることができるか、あるいは別の液体物質であって、この方法においてゲスト分子として作用しない物質に溶かしたゲストであることができると考えられる。
【００９６】
第３の本発明の複合体の製造方法は、固体での式（Ｉ）の化合物またはそれの複合体とゲスト分子を含む蒸気とを接触させる段階を有する。この方法は、ゲストが許容される基は知性を有する場合、例えばゲストが溶媒である場合に好適である。
【００９７】
第２および第３の方法において、式（Ｉ）の化合物は、ゲスト分子との複合体の形態で、あるいはゲスト分子を含まない形態で（例：非溶媒和多形体形態１、２または３として）用いることができる。第１の方法において、式（Ｉ）の化合物または本発明による複合体は、溶液に溶かすことができるか、あるいはin situで製造することができる。
【００９８】
本発明のこの態様のある特定の実施形態において、第１、第２および第３の方法では式（Ｉ）の化合物は、実質的に非晶質固体である。好ましくは、実質的に非晶質固体での式（Ｉ）の化合物は好ましくは、実質的に非晶質の粒子である。例えば、実質的に非晶質粒子である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む溶液を噴霧乾燥することで得ることができる。
【００９９】
噴霧乾燥で安全に蒸発させることができる、式（Ｉ）の化合物を溶解するあらゆる溶媒を用いることができる。溶液を形成するのに好適な溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、エタノール、メタノール、１−プロパノール、プロパン−２−オール、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、特にはメチルエチルケトン（２−ブタノン）などがあるが、これらに限定されるものではない。溶液濃度は、代表的には0.5〜50％であり、特には10〜40％、例えば20〜30％である。比較的小さい粒子径を製造するには、それよりさらに低い濃度が好適な場合があり、特には２〜４％、例えば3.5〜４％である。使用可能な濃度は、溶媒の溶解力によって限定される。メチルエチルケトンは比較的高濃度で式（Ｉ）の化合物を溶解することができるため、製造上有利であることから、メチルエチルケトンが好ましい。式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態で、あるいは本発明の複合体の形態で（例えば、アセトンとの複合体）用いることができる。好ましくはそれは、非溶媒和形態１多形体として用いられる。噴霧乾燥は、例えばBuchiまたはNiroが提供する装置を用いて行うことができる。例えば約0.04インチの空気圧式スプレーノズルオリフィスが好適である。ただし、回転ノズルおよび圧力ノズルなどの別の噴霧化法を用いることが可能である。溶液の流量は、代表的には１〜100mL／分、特には15〜30mL／分の範囲であると考えられる。入口温度と流量の組合せは、溶媒を完全に蒸発させて、溶媒が粒子中に捕捉される危険性を最小限として、非晶質から結晶への遷移を促進する上で適当なものであるべきである。入口温度は、50〜250℃、代表的には100〜200℃の範囲であることができる。
【０１００】
それ自体が有用な物質である非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物は、形態１、２および３という３種類の結晶多形体形態で存在することが認められている。これらの形態は、図５に示したXRPDパターンを特徴とする。大まかに言って、これらの形態は下記のようなXRPDプロファイルを特徴とする。
【０１０１】
形態１：18.9°２θ付近にピーク；
形態２：18.4°および21.5°２θ付近にピーク；
形態３：18.6°および19.2°２θ付近にピーク。
【０１０２】
結晶性非溶媒和形態１多形体としての式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、式（Ｉ）の化合物をメチルイソブチルケトンまたは酢酸エチルに溶かす段階およびイソオクタンまたはトルエンなどの逆溶媒を加えることで非溶媒和形態１としての式（Ｉ）の化合物を製造する段階を有する。
【０１０３】
この方法の第１の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を酢酸エチルに溶かすことができ、逆溶媒としてトルエンを加えることで非溶媒和形態１多形体としての式（Ｉ）の化合物を得ることができる。収率を改善するために、好ましくは酢酸エチル溶液を熱溶液とし、トルエンを加え終わったら、その混合物を蒸留して、酢酸エチルの含有量を減らす。
【０１０４】
この方法の第２の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物をメチルイソブチルケトンに溶かすことができ、逆溶媒としてイソオクタンを加えることで、結晶性非溶媒和形態１多形体としての式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１０５】
非溶媒和形態２多形体としての式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物をメタノールまたは脱水塩化メチレンに溶かす段階および非溶媒和形態２多形体としての式（Ｉ）の化合物を再結晶する段階を有する。代表的には、式（Ｉ）の化合物を高温でメタノールまたは脱水塩化メチレンに溶かし、放冷する。
【０１０６】
非溶媒和形態３多形体としての式（Ｉ）の化合物の製造方法は、特にアセトンとの複合体としての式（Ｉ）の化合物を水の存在下に（代表的には、１〜３体積％の水）塩化メチレンに溶かす段階および非溶媒和形態３多形体としての式（Ｉ）の化合物を再結晶する段階を有する。
【０１０７】
上記のように本発明の複合体は、非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物の製造における、あるいは本発明の他の複合体の製造における、あるいはそれらの医薬組成物の製造における製造中間体として用いることもできる。
【０１０８】
例えば、非溶媒和形態での式（Ｉ）の化合物（代表的には、非溶媒和多形体形態１）の製造方法は、ゲスト分子を本発明の複合体から除去する段階を有する。
【０１０９】
本明細書に記載の本発明の複合体の製造方法は、所定の晶癖を有する本発明の複合体を製造する上でも有用であることができ、所定の晶癖を有する非溶媒和形態（代表的には非溶媒和多形体形態１）での式（Ｉ）の化合物を製造する上でも有用であることができる。特に、アセトンとの本発明の複合体は、実質的に実施例１の第２の代替法に記載の方法に従って製造した場合、高効率で容易に微粉化される等軸な粒子または実質的に等軸な粒子（代表的には、細長い正方両錐結晶）の形態で製造されることから特に有利である。プロパン−２−オールとの本発明の複合体も、実質的に実施例３の第２および第３の代替法に記載の方法に従って製造した場合、高効率で容易に微粉化される等軸な粒子または実質的に等軸な粒子（代表的には、細長い正方両錐結晶）の形態で製造されることから特に有利である。それらの本発明の複合体をゲスト分子の除去によって（例えば、代表的には100〜110℃付近、例えば105℃まで加熱して）非溶媒和形態（代表的には非溶媒和形態１）に変換する場合、その非溶媒和形態は、対応する有利な晶癖で製造される。アセトンとの本発明の複合体から、あるいはプロパン−２−オールとの本発明の複合体からこの方法によって製造される場合の非溶媒和多形体形態１の方が、酢酸エチルおよびトルエンからの再結晶が関与する上記の方法によって製造される針状結晶よりかなり容易に微粉化される。その各種形状の粒子を図６〜８に示してある。
【０１１０】
等軸な粒子および実質的に等軸な粒子は、単結晶または結晶塊であることができる。等軸粒子は、測定３軸それぞれの寸法がほぼ同じである。例えばそれらは、最大測定値と最小測定値の間の差が最小値の約50％以下であるような３軸の寸法を有する。単結晶である粒子は代表的には等軸のものである。結晶塊である粒子は代表的には、その粒子が最大測定値と最小測定値の間の差が最小値の約100％以下、特には最小値の約50％以下であるような３軸の寸法を有するような実質的に等軸のものである。
【０１１１】
本発明の結晶性複合体が等軸な粒子または実質的に等軸な粒子からなることが好ましい。
【０１１２】
ゲスト分子がアセトンまたはプロパン−２−オールであることが特に好ましい。
【０１１３】
本発明の別の態様によれば、
（ａ）等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で本発明の複合体を製造する段階；ならびに
（ｂ）ゲスト分子を例えば加熱によって除去する段階
を有する方法によって、等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態での非溶媒和型（代表的には非溶媒和形態１）での式（Ｉ）の化合物を製造する方法を本発明者らは提供する。
【０１１４】
段階（ａ）において、好ましくは前記複合体はゲスト分子としてのプロパン−２−オールまたはアセトンとの複合体である。
【０１１５】
本発明者らはさらに、例えばそのような方法によって得ることができる等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態での非溶媒和型（代表的には非溶媒和形態１）での式（Ｉ）の化合物を特許請求するものである。
【０１１６】
本発明者らはさらに、等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態での本発明による複合体、特にはアセトンまたはプロパン−２−オールとの複合体を特許請求する。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記式（II）のチオ酸またはそれの塩のアルキル化を含む。
【化４】
2005527497.tif 000007
【０１１８】
この方法において、式（II）の化合物を、式ＦＣＦ２Ｌ（Ｌは脱離基（例：ハロゲン原子、メシル基もしくはトシル基など）を意味する）で表される化合物、例えば適切なフルオロメチルハライドと標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、フルオロメチルハライド試薬は、ブロモフルオロメタンである。好ましくは式（II）の化合物は、塩として、特にはジイソプロピルエチルアミンとの塩として用いる。式（Ｉ）の化合物の好ましい製造方法では、式（II）の化合物またはそれの塩を、適宜に相間移動触媒存在下にブロモフルオロメタンで処理する。好ましい溶媒は、適宜に水の存在下での酢酸メチル、またはより好ましくは酢酸エチルである。水が存在することで、原料と生成物の両方の溶解度が改善され、相間移動触媒を用いることで反応速度が大きくなる。使用が可能な相間移動触媒の例には、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウムおよび塩化メチルトリオクチルアンモニウムなどがある（しかし、これらに限定されるものではない）。ＴＨＦも、その反応での溶媒として用いて奏功しており、その場合にもやはり相間移動触媒を存在させることで、反応速度に有意な上昇がある。好ましくは、有機相に存在する生成物を、最初に希ＨＣｌなどの水系酸で洗浄して、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン化合物を除去し、次に重炭酸ナトリウムなどの水系塩基で洗浄して、未反応前駆体である式（II）の化合物を除去する。
【０１１９】
式（II）の化合物は、例えばフィリップスら（G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729）に記載の方法を用いて、対応する下記式（III）の１７α−ヒドロキシル誘導体：
【化５】
2005527497.tif 000008
【０１２０】
から製造することができる。例えばその段階は代表的には、エステル化を行う上で好適な試薬、例えば活性化エステルなどの２−フロ酸の活性化誘導体、あるいは好ましくは２−フロイルクロライド（式（III）の化合物に対して少なくとも２倍モル量で使用）などの２−フロイルハライドを、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下で加える段階を有する。第２のモル量の２−フロイルクロライドは、式（III）の化合物におけるチオ酸部分と反応するため、例えばジエチルアミンなどのアミンとの反応によって除去する必要がある。
【０１２１】
しかしながらこの方法には、得られる式（II）の化合物が副生成物の２−フロイルジエチルアミドによる汚染のために容易に精製されないという欠点がある。従って本発明者らは、この変換を行うためのいくつかの改良された方法の発明を行った。
【０１２２】
そのような改善された第１の方法では本発明者らは、ジエタノールアミンなどの比較的極性の高いアミンを用いることで、より水溶性の高い副生成物（この場合、２−フロイルジエタノールアミド）が得られ、その副生成物を水洗によって効率良く除去できることから、式（II）の化合物またはそれの塩を高純度で製造することが可能となることを発見した。
【０１２３】
そこで本発明者らは、式（II）の化合物の製造方法において、
（ａ）式（III）の化合物を２−フロ酸の活性化誘導体と、式（III）の化合物１モル当たり前記活性化誘導体少なくとも２モルの量で反応させて、下記式（IIA）の化合物：
【化６】
2005527497.tif 000009
【０１２４】
を得る段階；ならびに
（ｂ）段階（ａ）の生成物を、水溶性２−フロイルアミドを形成することができる第一級もしくは第二級アミン塩基と反応させることで式（IIA）の化合物から硫黄連結２−フロイル部分を除去する段階
を有する方法を提供する。
【０１２５】
この方法の２つの特に好都合な実施形態において本発明者らは、最終生成物の有効な精製方法であって、
（C1）段階（ｂ）の生成物が実質的に水非混和性の有機溶媒に溶解する場合、水洗によって段階（ｂ）からの前記アミド副生成物を洗い流すことで、前記式（II）の化合物を精製する段階；あるいは
（C2）段階（ｂ）の生成物が水混和性溶媒に溶解する場合、水系媒体で段階（ｂ）の生成物を処理して、純粋な式（II）の化合物またはそれの塩を沈殿させることで式（II）の化合物を精製する段階
を有する方法も提供する。
【０１２６】
段階（ａ）では好ましくは、２−フロ酸の活性化誘導体は、２−フロ酸の活性化エステルであることができるが、より好ましくは２−フロイルハライド、特には２−フロイルクロライドである。この反応に好適な溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸メチル（好ましくは酢酸メチル）（段階（C1）に従う場合）またはアセトン（段階（C2）に従う場合）である。通常、有機塩基、例えばトリエチルアミンを存在させる。段階（ｂ）では好ましくは、有機塩基はジエタノールアミンである。その塩基は好適には、メタノールなどの溶媒に溶解させることができる。一般に段階（ａ）および（ｂ）は、０〜５℃などの低温で行う。段階（C1）では、水系洗浄液は水であることができる。しかしながら、塩水を用いることでより高収率が得られることから、それが好ましい。段階（C2）では、水系媒体は例えば、希ＨＣｌなどの希酸水溶液である。
【０１２７】
本発明者らはまた、式（II）の化合物の代替の製造法であって、
（ａ）式（III）の化合物と２−フロ酸の活性化誘導体とを、式（III）の化合物１モル当たり活性化誘導体少なくとも２モルの量で反応させて、式（IIA）の化合物を得る段階；ならびに
（ｂ）段階（ａ）の生成物を、更なるモル量の式（III）の化合物と反応させることで式（IIA）の化合物から硫黄連結２−フロイル部分を除去して、式（II）の化合物２モルを得る段階
を有する方法を提供する。
【０１２８】
段階（ａ）では好ましくは、２−フロ酸の活性化誘導体は２−フロ酸の活性化エステルでることができるが、より好ましくは２−フロイルハライド、特には２−フロイルクロライドである。この段階に好適な溶媒はアセトンである。通常は、トリエチルアミンなどの有機塩基を存在させる。段階（ｂ）では、好適な溶媒はＤＭＦまたはジメチルアセトアミドである。通常は、トリエチルアミンなどの有機塩基を存在させる。
【０１２９】
通常は、段階（ａ）および（ｂ）は、０〜５℃の低温で行う。生成物は、酸による処理および水洗によって単離することができる。
【０１３０】
この上記方法は、さらなるモル量の式（II）の化合物との反応によって過剰モル量のフロイル部分が取り去られて、追加のモル量の式（II）の化合物が形成されることから、フロイルアミド副生成物を生成しないという点で（従って、特に環境上の利点を提供する）非常に有効である。
【０１３１】
前述のこの２法での式（III）の化合物の式（II）の化合物への変換のさらなる一般的条件は、当業者には公知である。
【０１３２】
しかしながら、好ましい組合せの条件によれば、式（II）の化合物を固体結晶塩の形態で有利に単離可能であることを本発明者らは認めている。好ましい塩は、トリエチルアミン、２，４，６−トリメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルピペリジンなどの塩基と形成される塩である。そのような塩形態の式（II）の化合物は、遊離のチオ酸と比較して安定性が高く、濾過および乾燥が容易であり、高純度で単離することができる。最も好ましい塩は、ジイソプロピルエチルアミンと形成される塩である。トリエチルアミン塩も興味深い。
【０１３３】
式（III）の化合物は、GB2088877Bに記載の手順に従って製造することができる。
【０１３４】
式（III）の化合物は、下記の段階を有する方法によっても製造できる。
【化７】
2005527497.tif 000010
【０１３５】
段階（ａ）では、式（Ｖ）の化合物を含む溶液の酸化を行う。
【０１３６】
好ましくは段階（ａ）は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチレングリコールを含む溶媒の存在下に行う。収率およびスループットを高める上で、好ましい溶媒はメタノール、水またはテトラヒドロフランであり、より好ましくは水またはテトラヒドロフラン、特には溶媒としての水およびテトラヒドロフランである。ジオキサンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルも好ましい溶媒であり、それらは適宜に（そして好ましくは）水とともに用いることができる。好ましくはそれらの溶媒は、原料（１重量部）の量に対して３〜10体積部、より好ましくは４〜６体積部、特には５体積部の量で存在させる。好ましくは酸化剤を、原料の量に対して１〜９モル当量の量で存在させる。例えば、50重量％の過ヨウ素酸水溶液を用いる場合、酸化剤は原料（１重量部）に対して1.1〜10重量部の量で存在させることができ、より好ましくは1.1〜３重量部であり、特には1.3重量部である。好ましくは前記酸化段階は、化学的酸化剤の使用を含むものである。より好ましくは前記酸化剤は、過ヨウ素酸もしくはヨウ素酸またはそれらの塩である。最も好ましくは前記酸化剤は、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウム、特には過ヨウ素酸である。別形態では（あるいはそれに加えて）、前記酸化段階は好適な酸化反応、例えば空気および／または酸素を利用する反応を含むことができることも明らかである。酸化反応が空気および／または酸素を利用する場合、その反応で使用される溶媒は好ましくはメタノールである。好ましくは段階（ａ）では、室温またはそれよりやや高温、例えば25℃で例えば２時間試薬をインキュベートする。式（IV）の化合物は、逆溶媒を加えることによる反応混合物からの再結晶によって単離することができる。式（IV）の化合物に好適な逆溶媒は水である。驚くべきことに本発明者らは、水などの逆溶媒を加えることで式（IV）の化合物を沈殿させる条件を制御することが非常に望ましいことを発見した。再結晶を冷水（例えば、０〜５℃の水／氷混合物）を用いる場合にはより良好な逆溶媒特性が期待できるものの、生成する結晶生成物が非常に容積が大きく、軟ゲルに似ており、濾過が非常に困難であることを本発明者らは認めた。理論に拘束されるものではないが、この低密度生成物は結晶格子内に多量の溶媒和溶媒を含むものと本発明者らは考えている。対照的に、約10℃以上の条件（例えば、ほぼ室温）を用いる場合、濾過が非常に容易である砂のような物性の顆粒状生成物が生成する。この条件下では、結晶化は代表的には、ほぼ１時間後に開始し、数時間（例：２時間）以内に完了するのが普通である。理論に拘束されるものではないが、この顆粒状生成物は結晶格子内にほとんど溶媒和溶媒を含まないと本発明者らは考えている。
【０１３７】
段階（ｂ）は代表的には、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬を加える。例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下にカルボニルジイミダゾール（CDI）などの好適なカップリング剤とともに硫化水素ガスを用いる。
【０１３８】
ゲスト化合物とともに式（Ｉ）の化合物を含む本発明による複合体の利点には、前記物質が優れた抗炎症特性を示す点、予測可能な薬物動態挙動および薬力学的挙動を有する点、有望な副作用プロファイル、長期作用性を有する点、ヒト患者での好都合な治療法と適合する点、特には１日１回投与に使えるという点などがあり得る。さらに別の利点には、その物質が、製造および保管が容易になるような物理的および化学的特性を有するという点などがあり得る。あるいはその物質は、他の形態の式（Ｉ）の化合物またはそれの複合体の製造における有用な中間体として働くことができる。
【０１３９】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
【０１４０】
実施例
全般
１H-NMRスペクトルは400MHzで記録し、ケミカルシフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。下記の略号をシグナルの多重度を記載するために用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、dd（二重線の二重線）、ddd（二重線の二重線の二重線）、dt（三重線の二重線）およびｂ（幅広い）。Biotageとは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で作動させる、KP-Sil含有の充填済みシリカゲルカートリッジを意味する。LCMSはSupelcosil LCABZ＋PLUSカラム（3.3cm×4.6mm内径）を水中に0.1％HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウムを含む液（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中に0.05％HCO2Hおよび５％水を含む液（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０から0.7分０％Ｂ、0.7から4.2分100％Ｂ、4.2から5.3分０％Ｂ、5.3から5.5分０％Ｂを用い、流速3mL／分で溶出することにより行った。質量分析スペクトラムは、Fisons VGプラットホーム（VG Platform）スペクトロメータでエレクトロスプレー陽性および陰性モード（ES+veおよびES-ve）を用いて記録した。
【０１４１】
図に示したXRPD分析は、下記のいずれかで行った。
【０１４２】
ａ）PhilipsのX′pert MPD粉末回折計・製造番号DY667。パターンの記録は、チューブ陽極：Cu、開始角度：2.0°２θ、終了角度：45.0°２θ、ステップの大きさ：0.02°２θ、ステップ当たりの時間：１秒という取得条件を用いて記録した。XRPDプロファイルは、別段の断りがない限り、室温（295K）で収集した。または
ｂ）Philips PW1710粉末回折計。パターンの記録は、チューブ陽極：Cu、開始角度：3.5°２θ、終了角度：35.0°２θ、ステップの大きさ：0.02°２θ、ステップ当たりの時間：2.3秒という取得条件を用いて記録した。XRPDプロファイルは、室温（295K）で収集した。
【０１４３】
各場合で使用した回折計は、図中の最終角度から判別できる。
【０１４４】
ラマンスペクトラムは、Nicolet 960 E.S.P.FT−ラマンスペクトル計を、解像度4cm-1、Nd：V04レーザ（1064nm）からの励起、パワー出力400mWで用いて、NMR管中のサンプルを用いて記録した。
【０１４５】
表１で言及のＸ線回折パターン収集は、以下の方法で行った。
【０１４６】
Ａ＝結晶および分子構造ならびに相当する単位格子サイズを、120+/-2Kで収集した３次元Ｘ線回折データから求めた。測定はいずれも、高精度焦点封管源からのグラファイト単色Mo-Kα放射線（λ＝0.71073Å）を用い、Bruker SMART  CCD回折計を用いて行った。構造は直接法によって解析し、関数Sw（Fo2-Fc2）2を最小とするフルマトリクス最小自乗法を用いて精密化した。全体を通じてBruker SHELXソフトウェアを使用した。
【０１４７】
Ｂ＝結晶および分子構造ならびに相当する単位格子サイズを、150+/-2Kで収集した３次元Ｘ線回折データから求めた。測定はいずれも、高精度焦点封管源からのグラファイト単色Mo-Kα放射線（λ＝0.71073Å）を用い、Kappa CCD回折計を用いて行った。構造は直接法によって解析し、関数Sw（Fo2-Fc2）2を最小とするフルマトリクス最小自乗法を用いて精密化した。全体を通じてBruker SHELXTLソフトウェアパッケージ（バージョン5.10、UNIX）を使用した。
【０１４８】
Ｃ＝結晶および分子構造ならびに相当する単位格子サイズを、150+/-2Kで収集した３次元Ｘ線回折データから求めた。測定はいずれも、通常焦点封管源からのグラファイト単色Cu-Kα放射線（λ＝1.54178Å）を用い、Bruker AXS  SMART6000回折計を用いて行った。構造は直接法によって解析し、関数Sw（Fo2-Fc2）2を最小とするフルマトリクス最小自乗法を用いて精密化した。全体を通じてBruker AXS  SHELXTLソフトウェアパッケージ（バージョン5.10、UNIX）を使用した。
【０１４９】
Ｄ＝295Kの温度で収集した以外はＢと同様。
【０１５０】
走査型電子顕微鏡試験（SEM）は、Philips XL30走査型電子顕微鏡（製造番号D814）で行った。20〜25kVの範囲の加速電圧を用いて、30〜600倍の範囲の倍率を得た。画像は、CCD検出器を用いてデジタル記録した。
【０１５１】
中間体
中間体１：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸ジイソプロピルエチルアミン塩
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（GB2088877Bに記載の方法に従って調製したもの）（49.5ｇ）の酢酸メチル（500ml）懸濁液を撹拌しながら、反応温度を０〜５℃に維持しつつトリエチルアミン（35mL）で処理する。２−フロイルクロライド（25mol）を加え、混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。ジエタノールアミン（52.8ｇ）のメタノール（50mL）溶液を加え、混合物を０〜５℃で少なくとも２時間撹拌する。希塩酸（約1M、550mL）を、反応温度を15℃以下に維持しながら加え、混合物を15℃で撹拌する。有機相を分液し、水相を酢酸メチルで逆抽出する（250mLで２回）。有機相を全て合わせ、塩水（250mLで５回）で順次洗浄し、ジイソプロピルエチルアミン（30mL）で処理する。反応混合物を大気圧下での蒸留によって濃縮して容量を約250mLとし、冷却して25〜30℃とする（通常、蒸留／その後の冷却中に所望の生成物の結晶化が起こる）。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（TBME）（500mL）を加え、スラリーをさらに冷却し、０〜５℃で少なくとも10分間熟成させる。生成物を濾取し、冷TBMEで洗浄し（200mLで２回）、約40〜50℃で真空乾燥する（75.3ｇ、98.7％）。NMR（CDCl3）δ：7.54〜7.46（1H、m）、7.20〜7.12（1H、dd）、7.07〜6.99（1H、dd）、6.48〜6.41（2H、m）、6.41〜6.32（1H、dd）、5.51〜5.28（1H、dddd  2JH-F50Hz）、4.45〜4.33（1H、bd）、3.92〜3.73（3H、bm）、3.27〜3.14（2H、q）、2.64〜2.12（5H、m）、1.88〜1.71（2H、m）、1.58〜1.15（3H、s）、1.50〜1.38（15H、m）、1.32〜1.23（1H、m）、1.23〜1.15（3H、s）、1.09〜0.99（3H、d）。
【０１５２】
中間体２：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル・非溶媒和形態１
中間体１（12.61ｇ、19.8mmol）の酢酸エチル（230mL）および水（50mL）の流動性懸濁液を相間移動触媒（ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、10mol％）で処理し、冷却して３℃とし、ブロモフルオロメタン（1.10mL、19.5mmol、0.98当量）で処理し、予め冷却した（０℃）酢酸エチル（EtOAc）（20mL）で洗浄する。懸濁液を終夜撹拌しながら、昇温させて17℃とする。水層を分液し、有機相を1M  HCl（50mL）、１％（重量／体積）NaHCO3溶液（50mLで３回）および水（50mLで２回）の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を、蒸留液が約73℃の温度に達するまで蒸留し、その時点でトルエン（150mL）を加える。残りのEtOAcが全て除去されるまで蒸留を続ける（蒸留液温度約103℃）。残った懸濁液を冷却し、＜10℃で熟成させ、濾過する。濾過床をトルエンで洗浄し（30mLで２回）、生成物を60℃にて真空乾燥機で恒量となるまで乾燥させて、標題化合物化合物（8.77ｇ、82％）を得る。LCMS保持時間3.66分、m/z539MH+、NMRδ（CDCl3）には、7.60（1H、m）、7.18〜7.11（2H、m）、6.52（1H、dd、J4.2Hz）、6.46（1H、s）、6.41（1H、dd、J10、2Hz）、5.95および5.82（2H dd、J51、9Hz）、5.48および5.35（1H、2m）、4.48（1H、m）、3.48（1H、m）、1.55（3H、s）、1.16（3H、s）、1.06（3H、d、J7Hz）がある。
【０１５３】
中間体３：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（GB2088877Bに記載の手順に従って製造）（１重量部、49.5ｇ）のアセトン（10体積部）懸濁液を撹拌しながら、冷却して０〜５℃とし、温度を５℃以下に維持しながらトリエチルアミン（0.51重量部、2.1当量）で処理し、０〜５℃で５分間撹拌する。反応温度を０〜５℃に維持しながら、２−フロイルクロライド（0.65重量部、2.05当量）を最低20分間かけて加える。反応混合物を少なくとも30分間撹拌し、反応温度を０〜５℃に維持しながら水（10体積部）で希釈する。得られた沈殿を濾取し、アセトン／水（50/50、２体積部）および水（２体積部で２回）の順で洗浄する。生成物を約55℃で終夜真空乾燥して、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−イルＳ−（２−フラニルカルボニル）チオ酸無水物を白色固体として得る（70.8ｇ、98.2％）（NMRδ（CD3CN）0.99（3H、d）（J=7.3Hz）、1.24（3H、s）、1.38（1H、m）（J=3.9Hz）、1.54（3H、s）、1.67（1H、m）、1.89（1H、広いd）（J=15.2Hz）、1.9〜2.0（1H、m）、2.29〜2.45（3H、m）、3.39（1H、m）、4.33（1H、m）、4.93（1H、広いs）、5.53（1H、ddd）（J=6.9、1.9Hz；JHF=50.9Hz）、6.24（1H、m）、6.29（1H、dd）（J=10.3、2.0Hz）、6.63（2H、m）、7.24〜7.31（3H、m）、7.79（1H、dd）（J=<1Hz）、7.86（1H、dd）（J=<1Hz））。生成物の一部（0.56ｇ）を６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（0.41ｇ）とDMF（総ステロイド投入量に対して10体積部）中で１：１モル比で混合する。反応混合物をトリエチルアミン（約2.1当量）で処理し、混合物を約20℃で約６時間撹拌する。過剰の濃HCl（0.5体積部）を含む水（50体積部）を反応混合物に加え、得られた沈殿を濾過によって回収する。濾過床を水（５体積部で２回）洗浄し、約55℃で終夜にわたって真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る（0.99ｇ、102％）。
【０１５４】
中間体4A：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル非晶質粒子
中間体２（30.04ｇ）をメチルエチルケトン（850mL）に溶かして、3.5％溶液を得た。その溶液を、Niro Mobile Minor 噴霧乾燥機（Niro Inc，Columbia，MD，USA）を用いて噴霧乾燥した。スプレーオリフィスは、オリフィス径が0.04インチの２液空気圧ノズルであった（Spray Systems Co，Wheaton，IL，USA）。他の噴霧乾燥パラメータは、
温度：150℃、
出口温度：98℃、
溶液流量：Isco260Dシリンジポンプ（Isco Inc，Lincoln，NE，USA）を用いて30mL／分、
霧化圧：２バール
であった。
【０１５５】
粒子回収は、Fisher Klosterman XQ120-1.375高効率サイクロン（Fisher-Klosterman Inc，Louisville，KY，USA）を用いて通常の方法で行った。白色粉末を回収した。噴霧乾燥工程は奏功して、平滑で球形の非晶質の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが得られた。系の収率は61％であった。
【０１５６】
中間体4B：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル非晶質粒子
実施例１の化合物（1.26ｇ）をメチルエチルケトン（30mL）に溶かして、3.8％溶液を得た。その溶液を、スプレーノズルオリフィス径が1.0mmであるBuchi B-191を用いて噴霧乾燥した。他の噴霧乾燥パラメータは、
温度：150℃、
出口温度：106℃、
溶液流量：15mL／分、
霧化圧：２バール、
プロセスガス流量：14立方フィート／分（CFM）
であった。
【０１５７】
サイクロンおよび回収容器から白色粉末を回収した。収率37％。この噴霧乾燥工程は奏功して、平滑な球形粒子の非晶質６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが得られた。粒子の大半は0.5〜４μｍであった。
【０１５８】
中間体５：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸トリエチルアミン塩
中間体３（30ｇ）の酢酸エチル（900mL）懸濁液を撹拌しながら、トリエチルアミン（1.05モル当量、8.6mL）で処理し、混合物を約20℃で1.5時間撹拌する。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（２体積部で２回）、45℃で18時間真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る（28.8ｇ、80％）。NMR（CDCl3）δ：7.59〜7.47（1H、m）、7.23〜7.13（1H、dd）、7.08〜6.99（1H、d）、6.54〜6.42（2H、m）、6.4２〜6.32（1H、dd）、5.55〜5.26（1H、dddd2JHF50Hz）、4.47〜4.33（1H、bd）、3.88〜3.70（1H、bm）、3.31〜3.09（6H、q）、2.66〜2.14（5H、m）、1.93〜1.69（2H、m）、1.61〜1.48（3H、s）、1.43〜1.33（9H、t）、1.33〜1.26（1H、m）、1.26〜1.15（3Hs）、1.11〜0.97（3H、d）。
【０１５９】
薬理活性
in vitroでの薬理活性
薬理活性はグルココルチコイド作働薬活性のin vitro機能アッセイで評価した。この活性は通常はin vivoでの抗炎症活性または抗アレルギー活性を示唆するものである。
【０１６０】
本セクションにおける実験では、式（Ｉ）の化合物を非溶媒和形態１（中間体２）として用いた。
【０１６１】
この機能アッセイは、レイら（K. P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715）に記載されているものに基づいて行った。sPAP（分泌性アルカリホスファターゼ）に結合させたELAM遺伝子プロモーターからのNF-κB応答性エレメントを含んでいるリポーター遺伝子で安定にトランスフェクトしたA549細胞を、適切な量の供試化合物で、37℃で１時間処理した。次いで、その細胞を腫瘍壊死因子（TNF、10ng／mL）で16時間刺激し、その時点で産生されたアルカリホスファターゼを標準的な比色アッセイ法で測定した。用量反応曲線を描き、その曲線からEC50値を推定した。
【０１６２】
この試験で式（Ｉ）の化合物は1nM未満のEC50値を示した。グルココルチコイド受容体（GR）は少なくとも２種類の別個の機序で機能しうるが、それらは、遺伝子プロモーター中の特定の配列に対するGRの直接的結合を介して遺伝子の発現を上昇することによるもの、および他の転写調節因子（NFκBまたはAP-1など）がGRと直接的に相互作用することによって駆動される遺伝子発現を低下することによるものである。
【０１６３】
上述の方法の変法では、これらの機能をモニターするために２種類のリポータープラスミドを作成し、A549ヒト肺上皮細胞中にトランスフェクションによって別々に導入した。第１の細胞系は、転写因子NFκBがTNFαで刺激された場合に起こる活性化に特異的に応答する合成プロモーターの制御下にあるホタルのルシフェラーゼリポーター遺伝子を含んでいる。第２の細胞系は、コンセンサスグルココルチコイド応答エレメントを３コピー含む合成プロモーターの制御下にあるウミシイタケ（renilla）ルシフェラーゼリポーター遺伝子を含んでおり、これはグルココルチコイドによる直接的刺激に応答する。転写活性化と転写抑制の同時測定は、２種の細胞系を１：１の比で96ウェルプレート中で混合し（１ウェルあたり細胞40000個）、37℃で一晩増殖させることによって行った。供試化合物をDMSO中に溶解し、細胞に最終のDMSO濃度が0.7％となるように添加した。１時間インキュベートした後、0.5ng／mLのTNFα（R&D Systems）を添加し、さらに37℃で15時間インキュベートした後、ホタルおよびウミシイタケのルシフェラーゼのレベルをPackard Firelite キットを製造者の使用説明書に従って用いて測定した。用量反応曲線を描き、それからEC50値を求めた。
【表２】
2005527497.tif 000011
【０１６４】
in vivo薬理活性
in vivoでの薬理活性はオバルブミンで感作されたブラウン・ノルウェー（Brown Norway）ラット好酸球増加症モデルで評価した。このモデルはアレルゲンによって誘発された肺の好酸球増加症を模倣するように設計されたものであり、これは喘息における肺の炎症の主要な要素である。
【０１６５】
このセクションにおける実験では、式（Ｉ）の化合物を非溶媒和形態１として用いた。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、このモデルでオバルブミン負荷の30分前に食塩水中の気管内（IT）投与用懸濁液として投与後、用量依存的に肺好酸球増加症の阻害を示した。式（Ｉ）の化合物30μｇの単回投与後に顕著な阻害が見られ、その応答は同じ実験でプロピオン酸フルチカゾンの同量投与で認められたものより有意に大きい（p＝0.016）ものであった（式（Ｉ）の化合物での69％の阻害に対し、プロピオン酸フルチカゾンでは41％の阻害）。
【０１６７】
胸腺退縮のラットモデルでは、化合物（Ｉ）を１日に100μｇ、３日間IT投与したところ、同じ実験でのプロピオン酸フルチカゾンの同量投与と比較して胸腺重量の有意に小さい低減（p＝0.004）が誘発された（化合物（Ｉ）における胸腺重量の67％低減に対し、プロピオン酸フルチカゾンでは78％の低減）。
【０１６８】
これらの結果を総合すると、化合物（Ｉ）の治療指数はプロピオン酸フルチカゾンよりも優れていることを示している。
【０１６９】
in vitroでのラットおよびヒトの肝細胞における代謝
化合物（Ｉ）をラットまたはヒトの肝細胞とインキュベーションすると、その化合物は、プロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝され、１７βカルボン酸（Ｘ）が唯一の目立った代謝産物であることが示された。この代謝産物の出現速度を、化合物（Ｉ）をヒト肝細胞とインキュベーション（37℃、10μＭの薬剤濃度、３例の被験体からの肝細胞、細胞200000および700000個／mL）して調べると、化合物（Ｉ）はプロピオン酸フルチカゾンより約５倍迅速に代謝されることが示された。
【表３】
2005527497.tif 000012
【０１７０】
代謝産物産生の中位値は、化合物（Ｉ）で102〜118ピコモル／時、プロピオン酸フルチカゾンで18.8〜23.0ピコモル／時であった。
【０１７１】
ラットに静脈内（IV）投与および経口投与した後の薬物動態
化合物（Ｉ）を雄のウィスター・ハン（Wistar Han）ラットに経口投与（0.1mg／kg）および静脈投与（0.1mg／kg）し、薬物動態パラメーターを測定した。化合物（Ｉ）は経口での生物学的利用能は無視しうる程度で（0.9％）、血漿クリアランスは47.3mL／分／kgで、この値は肝血流に近いものであった（プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス＝45.2mL／分／kg）。
【０１７２】
ブタへの気管内乾燥粉末投与後の薬力学
麻酔を施したブタ（２匹）に、化合物（Ｉ）（1mg）およびプロピオン酸フルチカゾン（1mg）の均一な混合物を乳糖（10重量％）中に混合して乾燥粉末としたものを用いて気管内投与を行った。血液サンプルを連続的に投与８時間後まで採取した。化合物（Ｉ）とプロピオン酸フルチカゾンの血中レベルは抽出後にLC-MS／MS法を用いて分析した。その方法での定量の下限値は化合物（Ｉ）およびプロピオン酸フルチカゾンについてそれぞれ10および20pg／mLであった。これらの方法を用いると、化合物（Ｉ）は投与の２時間後まで定量することができ、プロピオン酸フルチカゾンは投与の８時間後まで定量できた。最高血中濃度は双方の化合物とも投与の15分以内に観察された。IV投与（0.1mg／kg）で得られた血中半減期データを、化合物（Ｉ）のAUC（０−無限大）の値の計算に用いた。これは化合物（Ｉ）の血中動態がIT投与の２時間後までしか明らかでないことを補うものであり、化合物（Ｉ）とプロピオン酸フルチカゾンとの間のデータが限られていることによる偏りを取り除くものである。
【０１７３】
CmaxとAUC（０−無限大）の値は、化合物（Ｉ）の全身への暴露がプロピオン酸フルチカゾンに比べて著しく低いことを示している。
【表４】
2005527497.tif 000013
【０１７４】
化合物（Ｉ）とプロピオン酸フルチカゾンの薬物動態パラメーターは、麻酔を施したブタにこれら２種の化合物の混合物を0.1mg／kgで静脈投与した後のものと同じであった。これら２種のグルココルチコイドのクリアランスはこの実験的ブタモデルでは類似したものであった。
【０１７５】
実施例
実施例１：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体３（530.1ｇ、１重量部）のジメチルホルムアミド（DMF）（８体積部）溶液を炭酸水素カリウム（0.202重量部、1.02当量）で処理し、混合物を撹拌しながら冷却して-17±３℃とする。ブロモフルオロメタン（BFM）（0.22重量部、0.99当量）を加え、反応液を-17±３℃で少なくとも２時間撹拌する。反応混合物を５±３℃で約10分間かけて水（17体積部）に加え、次に水（１体積部）ラインで洗浄する。懸濁液を５〜10℃で少なくとも30分間撹拌し、濾過する。フィルターケーキ（DMFとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−1７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体）を水で洗浄し（４体積部で４回）、生成物をフィルター上で吸引乾燥する。湿ったケーキを容器に戻し、アセトン（5.75体積部）を加え、２時間加熱還流する。混合物を冷却して52±３℃とし、水（5.75体積部）を温度を52±３℃に維持しながら加える。混合物を冷却して20±３℃とし、濾過し、60±５℃で終夜真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得る（556.5ｇ、89％）。NMRδ（CDCl3）には、非溶媒和化合物について中間体２で記載のピークと、2.17（6H、s）という追加の溶媒ピークがある。
【０１７６】
実施例１：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（代替法）
中間体２（1.0ｇ）を約60体積部のアセトン（60mL）に還流下で溶かした。溶液が曇った状態になるまで溶媒レベルを還流下に低下させ、次にフラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。フラスコを氷浴で30分間冷却してから、白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に30分間フィルター上で乾燥させて、標題の複合体（0.80ｇ）を白色固体として得た。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から１：0.94。
【０１７８】
実施例１：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（第２の代替法）
中間体２（75.0ｇ）を、約34体積部のアセトン（2550mL）および約3.7体積部の水に、加熱還流によって15分間溶解させた。溶液を30分間かけて冷却して50℃とし、アセトン（２体積部、150mL）および水（0.3体積部、22mL）の混合液を加えて、ライン洗浄のシミュレーションを行った。反応混合物を30分間かけて冷却して約40℃とし、中間体２のシード結晶（0.75ｇ、0.01重量部）を加えた。反応混合物を30分間かけてさらに冷却して約22℃とし、約22℃でさらに15分間撹拌した。水（30体積部、2250mL）を混合物に30分間かけて加え、懸濁液を約22℃でさらに30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過床をアセトン（２体積部、150mL）および水（１体積部、75mL）の混合液で洗浄した。生成物を60℃で18時間乾燥させて、標題複合体（80.7ｇ）を白色固体として得た。
【０１７９】
実施例２：メチルエチルケトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２（400mg）のメチルエチルケトン（3.2mL）懸濁液を加熱還流して透明溶液を得る。溶媒の一部を大気圧下で留去し（約1mL）、混合物を冷却して約20℃とする。結晶化生成物を濾過し、減圧下に約20℃で乾燥して、標題複合体を白色固体として得る（310mg、68％）。NMRδ（CDCl3）には、中間体２について記載のピークと2.45（2H、q）、2.14（3H、s）、1.06（3H、t）という追加の溶媒ピークがある。
【０１８０】
実施例３：プロパノール−２−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２（150mg）のプロパン−２−オール（15mL）溶液を放置して、約８週間の期間をかけてゆっくり結晶化させる。得られる塊状結晶を濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得る。NMRδ（CDCl3）には、中間体２について記載のピークと4.03（1H、m）、1.20（6H、d）という追加の溶媒ピークがある。
【０１８１】
実施例３：プロパン−２−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（代替法）
中間体２のサンプル（1.0ｇ）を約80体積部のプロパン−２−オール（80mL）に還流させながら溶かした。結晶化が開始するまで溶媒レベルを還流下に低下させてから、フラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に30分間乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：0.90。
【０１８３】
実施例３：プロパン−２−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（第２の代替法）
中間体２のサンプル（82ｇ）を、プロパン−２−オール（900mL）および酢酸エチル（900mL）の混合液に還流下に溶解させた。大気圧下での蒸留によって溶媒レベルを約12体積部（985mL）まで低下させ、混合物に所望生成物の標品結晶（すなわちプロパン−２−オールとの複合体、約100mg）のシードを加えた。その熱溶液を約３時間かけて冷却して21℃とし、その間に結晶化が起こった。懸濁液を約21℃で72時間撹拌した。白色沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得た（85.8ｇ）。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から１：１。
【０１８５】
所望に応じて、プロパン−２−オールを下記の方法によって除去することができる。
【０１８６】
実施例３：プロパン−２−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（第３の代替法）
正方両錐晶癖の非溶媒和形態１。中間体２のサンプル（１重量部）を、プロパン−２−オール（２体積部）、水（１体積部）、酢酸エチル（13体積部）の混合液に懸濁させる。懸濁液を加熱還流して溶液を得る。５ミクロンのラインフィルターを通すことで溶液を透明化し、酢酸エチル（２体積部）によるライン洗浄を行う。溶液を大気圧下に蒸留して、約10体積部まで濃縮する。プロパン−２−オール（10体積部）を加える。溶液に、プロパン−２−オール（約0.03体積部）に懸濁させたプロパン−２−オール溶媒和物（0.01重量部）をシードとして加える。懸濁液を50±５°に調節し、約５分間熟成させる（結晶化が終了するまで）。懸濁液を再度濃縮して約10体積部とする。追加のプロパン−２−オール（10体積部）を加え、懸濁液について３回目の濃縮を行って約10体積部とする（注：この時点でのポット温度約80℃）。懸濁液を約120分かけて冷却して０〜５℃とし、少なくとも60分間熟成させる。白色沈殿を減圧濾過によって単離し、フィルターケーキを冷プロパン−２−オールで洗浄し、真空乾燥して、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルのプロパン−２−オール溶媒和物を、オフホワイトないし灰色の固体の正方両錐粒子として得る。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から１：１。
【０１８８】
実施例３（第３の代替法）の生成物（85.9ｇ）を減圧下に105〜115℃で少なくとも12時間加熱して、非溶媒和形態１の活性化合物の正方両錐粒子（77.2ｇ）を得る。
【０１８９】
実施例４：テトラヒドロフランとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２（150mg）のTHF（20体積部）懸濁液を昇温させて透明溶液を得る。溶媒を６日間かけてゆっくり蒸発させて、標題化合物を白色固体として得る。あるいは前記THF溶液を、重炭酸カリウム（２重量％）の水溶液（水50体積部）に滴下し、沈殿生成物を濾過によって回収して、標題複合体を白色固体として得る。NMRδ（CDCl3）には、中間体２について記載のピークと3.74（4H、m）、1.85（4H、m）という追加の溶媒ピークがある。
【０１９０】
実施例４：テトラヒドロフランとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（第１の代替法）
中間体５（1.2ｇ）のTHF（10mL）中の流動性懸濁液を相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムブロマイド、代表的には８〜14モル％）で処理し、冷却して約３℃とし、ブロモフルオロメタン（0.98当量）で処理する。懸濁液を２〜５時間撹拌し、昇温させて17℃とする。反応混合物を水（30体積部）に投入し、約10℃で30分間撹拌し、濾過する。回収固体を水で洗浄し（３体積部で４回）、生成物を60℃で終夜真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得る（0.85ｇ、87％）。
【０１９１】
実施例４：テトラヒドロフランとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（第２の代替法）
中間体２（5.0ｇ）を約60体積部のテトラヒドロフラン（300mL）に還流下で溶解させた。溶液が曇った状態になるまで還流下で溶媒レベルを低下させてから、フラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に60分間フィルター上で乾燥させて、標題複合体（4.86ｇ）を白色固体として得た。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：0.95。
【０１９３】
実施例５：ジメチルホルムアミドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体３（4.5ｇ、8.88mmol）のジメチルホルムアミド（DMF）（31mL）中混合物を重炭酸カリウム（0.89ｇ、8.88mmol）で処理し、混合物を冷却して-20℃とする。０℃としたブロモフルオロメタン（0.95ｇ、8.50mmol、0.98当量）のジメチルホルムアミド（DMF）（4.8mL）溶液を加え、混合物を-20℃で４時間撹拌する。混合物を-20℃でさらに30分間撹拌し、2M塩酸（100mL）に加え、０〜５℃でさらに30分間撹拌する。沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、50℃で乾燥させて、標題複合体（4.47ｇ、82％）を得る。NMRδ（CD3OD）には、中間体２について記載のピークと7.98（1H、bs）、2.99（3H、s）、2.86（3H、s）という追加の溶媒ピークがある。
【０１９４】
実施例６：ブタン−1−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（400mg）とブタノール（4mL）の混合物を21℃で61時間スラリー状とした。固体を濾過によって回収し、フィルター上で２時間乾燥させ、21℃で19時間真空乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た（401mg）。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.2。
【０１９６】
実施例７：酢酸メチルとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２のサンプル（100mg）を酢酸メチル（6mL）に還流下に溶解させた。溶媒レベルを約１〜２mLまで低下させ、フラスコを加熱から外し、冷却し、封止する。72時間静置した後、標題複合体の結晶をフラスコ中で認めた。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：0.9。
【０１９８】
実施例７：酢酸メチルとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（代替法）
中間体4A（400mg）を酢酸メチル（2mL）中21℃で５時間スラリー化した。スラリーを氷／塩浴で20分間冷却してから、白色固体を濾過によって回収し、フィルター上で30分間乾燥させ、そして減圧下に21℃で２時間乾燥させた。NMRでは、溶媒レベルが１当量未満であることが示された。サンプルを酢酸メチル雰囲気に48時間置くことで、標題複合体（350mg）を得た。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.0。
【０２００】
実施例８：酢酸との６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
酢酸（2mL）および中間体4A（400mg）の混合物を21℃で16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃でフィルター上にて１時間乾燥させ、次に40℃で16時間、60℃で16時間乾燥させて、標題複合体（420mg）を得た。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.3。
【０２０２】
実施例９：プロパン−1−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（400mg）およびプロパン−1−オール（2mL）の混合物を21℃で61時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、フィルター上で30分間乾燥させ、21℃で19時間真空乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た（390mg）。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.1。
【０２０４】
実施例10：エタノールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
実施例３の生成物（500mg）を、減圧下に21℃でエタノール（5mL）中にてスラリー化し、必要に応じてエタノールを交換する。固体を濾取し、フィルター上で２時間乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た（438mg）。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.0。
【０２０６】
実施例11：ギ酸エチルとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（400mg）をギ酸エチル（2mL）中で21℃にて16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、フィルター上で20分間乾燥させて、標題複合体（396mg）を得た。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.0。
【０２０８】
実施例12：１，４−ジオキサンとの６α，９α−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
１，４−ジオキサン（2.7mL）および中間体4A（270mg）の混合物を21℃で２時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃で1.5時間フィルター上で乾燥させ、21℃で18時間および40℃で23時間真空乾燥して、標題複合体を得た（240mg）。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.25。
【０２１０】
実施例12：１，４−ジオキサンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体（代替法）
中間体2（１ｇ）を１，４−ジオキサン（40mL）および水（0.6mL）の混合液に還流下で溶解させ、放冷して約27℃とした。溶液を、撹拌している水（50mL）に45分間かけて加えた。懸濁液を約20℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、60℃で18時間および80℃で４時間真空乾燥して、標題複合体を得た（1.07ｇ）。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：0.99。
【０２１２】
実施例13：ジメチルスルホキシドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（400mg）およびジメチルスルホキシド（2mL）の混合物を21℃で30分間スラリー化した。白色固体を濾過によって回収し、高真空下21℃で３時間にわたり、デシケータ中五酸化リンで乾燥させて、標題複合体を得た。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.2。
【０２１４】
実施例14：N−メチル−２−ピロリジノンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２（100mg）を約20℃でＮ−メチル−２−ピロリジノン（1mL）に溶かした。その溶液を、炭酸水素カリウム（100mg）の水溶液（水5mL）に約10秒間かけて加えた。固体を濾過によって回収し、約60℃で16時間真空乾燥して、標題複合体を得た。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：0.9。
【０２１６】
実施例15：ジメチルアセトアミドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２（100mg）を、約20℃でジメチルアセトアミド（0.5mL）に溶かし、６日間かけてゆっくり結晶化させた。固体を濾過によって回収し、約60℃で16時間真空乾燥して、標題複合体を得た。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：１。
【０２１８】
実施例16：水との６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（500mg）を水（10mL）中で16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃で16時間真空乾燥し、湿雰囲気下に48時間置いて、標題複合体（444mg）を白色固体として得た。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝水分分析から1：１。
【０２２０】
実施例17：ｔ−ブチルアミンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体4A（200mg）をｔ−ブチルアミン（5mL）中21℃で30分間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、五酸化リンで約３時間真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得た。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物：ゲストの化学量論比＝1H-NMR（CDCl3）から1：1.3。
【０２２２】
実施例18：ε−カプロラクタムとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
ε−カプロラクタム（50mg）（Aldrich）をガラスバイアル中で80℃まで加熱したところ、固体は溶融していた。中間体4A（200mg）を加え、混合物を小さい磁気攪拌バーを用いて撹拌した。混合物を80℃で１時間撹拌してから、得られた混合物を放冷して21℃とし、固体を回収して標題複合体を得た。
【０２２３】
実施例19：ピリジンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２をピリジンに80℃で溶かした。溶液を冷却してから固体を回収して、標題複合体を得た。
【０２２４】
実施例20：シクロヘキシルアミンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２を95℃でシクロヘキシルアミンに溶かした。溶液を冷却して室温とし、１時間その温度に維持してから、固体を回収して標題複合体を得た。
【０２２５】
実施例21：シクロヘキサノンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体２を95℃でシクロヘキサノンに溶かした。溶液をゆっくり冷却して室温とし、その温度に16時間維持してから、固体を回収して標題複合体を得た。
【０２２６】
本発明の複合体についてのさらなる特性決定データを表２〜19に示してある。
【０２２７】
本発明の各種複合体のラマンスペクトラムにおけるバンドの位置を表20に示してある。
【０２２８】
本発明の各種複合体のXRPDプロファイルを図４に示し、図17〜34に詳細に示してある。
【０２２９】
本発明の各種複合体のラマンスペクトラムを図９〜16に示してある。
【０２３０】
本発明者らさらに、これらの図および表に示したXRPDプロファイルおよび／またはラマンスペクトラムについて言及することで、本発明の複合体も実質的に特許請求する。
【０２３１】
実施例Ａ：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体を含む乾燥粉末組成物
以下のようにして乾燥粉末製剤を調製することができる。
【０２３２】
実施例１に従って製造したアセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（MMDが３μｍ）：0.20mg；
粉砕乳糖（粒子の85％以下が60〜90μｍのMMDを有し、粒子の15％以上が15μ未満のMMDを有する）：12mg。
【０２３３】
上記に記載の製剤をそれぞれ充填したブリスタ60個を含む剥離可能なブリスタ帯片を製造することができる。
【０２３４】
実施例Ｂ：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体および長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬を含む乾燥粉末組成物
乾燥粉末製剤を以下のようにして調製することができる。
【０２３５】
実施例１に従って製造したアセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（MMDが３μｍ）：0.20mg；
長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬（MMDが３μｍとなるまで微粉化）：0.02mg；
粉砕乳糖（粒子の85％以下が60〜90μｍのMMDを有し、粒子の15％以上が15μ未満のMMDを有する）：12mg。
【０２３６】
上記に記載の製剤をそれぞれ充填したブリスタ60個を含む剥離可能なブリスタ帯片を製造することができる。
【０２３７】
実施例Ｃ：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（実施例１に従って製造されたもの、MMDが３μｍ）を含むエアロゾル製剤
アルミニウムキャニスターに以下のように製剤を充填することができる。
【０２３８】
実施例１に従って製造されたアセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（MMDが３μｍ）：250μｇ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：50μＬまで（１回駆動当たりの量）。
【０２３９】
これらを120回の駆動に好適な総量となるようにし、キャニスターに１回の駆動当たり50μＬを投薬するように調整された計量バルブを取り付けることができる。
【０２４０】
実施例Ｄ：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体および長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬を含むエアロゾル製剤
アルミニウムキャニスターに以下のように製剤を充填することができる。
【０２４１】
実施例１に従って製造されたアセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（MMDが３μｍ）：250μｇ；
長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬（MMDが３μｍとなるまで微粉化）：25μｇ；
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：50μＬまで（１回駆動当たりの量）。
【０２４２】
これらを120回の駆動に好適な総量となるようにし、キャニスターに１回の駆動当たり50μＬを投薬するように調整された計量バルブを取り付けることができる。
【０２４３】
実施例Ｅ：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体および長期作用性β２−アドレナリン受容体作働薬を含む経鼻製剤
鼻投与用製剤を下記のように調製することができる。
【０２４４】
実施例１に従って製造されたアセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体（MMDが３μｍ）：10mg；
ポリソルベート20：0.8mg；
モノラウリン酸ソルビタン：0.09mg；
リン酸二水素ナトリウム・２水和物：94mg；
無水リン酸二ナトリウム：17.5mg；
塩化ナトリウム：48mg；
脱塩水：10mLまで。
【０２４５】
この製剤を、複数の計量用量を投与することができるスプレーポンプ（Valois）に取り付けることができる。
【０２４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、文脈上別の意味が必要である場合を除き、「含む（comprise）」という用語およびそれの派生形、例えば「comprises」および「comprising」は、記載された整数もしくは段階または整数の群が含まれることを示唆しているが、他の整数や段階そして整数や段階の群を排除するものではないと理解される。
【０２４７】
本願に記載された特許および特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０２４８】
表２：アセトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表５】
2005527497.tif 000014
【０２４９】
表３：メチルエチルケトンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表６】
2005527497.tif 000015
【０２５０】
表４：プロパン−２−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表７】
2005527497.tif 000016
【０２５１】
表５：テトラヒドロフランとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表８】
2005527497.tif 000017
【０２５２】
表６：ジメチルホルムアミドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表９】
2005527497.tif 000018
【０２５３】
表７：ブタン−１−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１０】
2005527497.tif 000019
【０２５４】
表８：酢酸メチルとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１１】
2005527497.tif 000020
【０２５５】
表９：酢酸との６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１２】
2005527497.tif 000021
【０２５６】
表10：プロパン−1−オールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１３】
2005527497.tif 000022
【０２５７】
表11：エタノールとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１４】
2005527497.tif 000023
【０２５８】
表12：ギ酸エチルとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１５】
2005527497.tif 000024
【０２５９】
表13：１，４−ジオキサンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１６】
2005527497.tif 000025
【０２６０】
表14：ジメチルスルホキシドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１７】
2005527497.tif 000026
【０２６１】
表15：Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１８】
2005527497.tif 000027
【０２６２】
表16：ジメチルアセトアミドとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表１９】
2005527497.tif 000028
【０２６３】
表17：水との６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表２０】
2005527497.tif 000029
【０２６４】
表18：シクロペンタノンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表２１】
2005527497.tif 000030
【０２６５】
表19：ｔ−ブチルアミンとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表２２】
2005527497.tif 000031
【０２６６】
表20：ε−カプロラクタムとの６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル複合体についてのXRPDの特徴的角度および相対強度
【表２３】
2005527497.tif 000032
【０２６７】
表21：６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルとの各種複合体についてのラマンバンド位置
【表２４】
2005527497.tif 000033
【図面の簡単な説明】
【０２６８】
【図１】本発明の、THF（上図）およびDMF（下図）との複合体の単位格子における４個のステロイド分子および４個のゲスト分子（ゲスト分子は黒塗り）の空間配置を示す図である。
【図２Ａ】図2Aは、本発明のTHFとの複合体におけるステロイド分子とゲスト分子の空間配置の詳細を示す図である。
【図２Ｂ】図2Bは、本発明のDMFとの複合体におけるステロイド分子とゲスト分子の空間配置の詳細を示す図である。
【図３】本発明のアセトンとの複合体のXRPDプロファイルの加熱時における変化を示す図であり、特にはそれの非溶媒和形態１としての式（Ｉ）の化合物への変換を示す図である。
【図４】本発明による種々の複合体についてのXRPDプロファイルである（表１参照）。
【図５】非溶媒和の式（Ｉ）の化合物の多形体の形態１、形態２および形態３のXRPDプロファイルの比較を示す図である。
【図６】非溶媒和多形体形態１の結晶の走査型電子顕微鏡（SEM）試験を示す図である。
【図７】本発明のアセトンとの複合体の結晶の走査型電子顕微鏡（SEM）試験を示す図である。
【図８】本発明のプロパン−２−オールとの複合体の結晶の走査型電子顕微鏡（SEM）試験を示す図である。
【図９】本発明のブタン−１−オールとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１０】本発明の酢酸メチルとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１１】本発明の酢酸との複合体のラマンスペクトラムである。
【図１２】本発明のプロパン−1−オールとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１３】本発明のエタノールとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１４】本発明のギ酸エチルとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１５】本発明の１，４−ジオキサンとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１６】本発明のジメチルスルホキシドとの複合体のラマンスペクトラムである。
【図１７】本発明のアセトンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図１８】本発明のメチルエチルケトンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図１９】本発明のプロパン−２−オールとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２０】本発明のテトラヒドロフランとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２１】本発明のジメチルホルムアミドとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２２】本発明のブタン−１−オールとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２３】本発明の酢酸メチルとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２４】本発明の酢酸との複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２５】本発明のプロパン−1−オールとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２６】本発明のエタノールとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２７】本発明のギ酸エチルとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２８】本発明の１，４−ジオキサンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図２９】本発明のジメチルスルホキシドとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３０】本発明のＮ−メチル−２−ピロリジノンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３１】本発明のジメチルアセトアミドとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３２】本発明の水との複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３３】本発明のシクロペンタノンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３４】本発明のε−カプロラクタムとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図３５】本発明のｔ−ブチルアミンとの複合体の拡大XRPDプロファイルである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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