(57)【要約】本発明は、式Ｉ（Ａは非置換の環式基であり；Ｒは水素又は低級アルキルである）の化合物；並びに薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。式ＩＡ及びＩＢの化合物が良好なＮＭＤＡ  ＮＲ−２Ｂレセプターサブタイプ特異的ブロッカーであることが示された。これら化合物の可能な治療適応症として、例えば発作又は脳外傷によって引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、加えて、うつ病及び慢性若しくは急性疼痛が挙げられる。
2005532326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ又はＩＢ：
【化１】
2005532326.tif 000038
（式中、
Ａは、非置換又は置換されている環式基であり；そして
Ｒは、水素又は低級アルキルである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ａが基ａ）：
【化２】
2005532326.tif 000039
であり、ここで、
Ｒ1〜Ｒ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ＯＣＦ3又はフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが基ｂ）：
【化３】
2005532326.tif 000040
であり、ここで、
Ｒ5〜Ｒ10が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＣＨＦ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが基ｃ）：
【化４】
2005532326.tif 000041
であり、ここで、
Ｒ11〜Ｒ16が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基ｄ）：
【化５】
2005532326.tif 000042
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが基ｅ）：
【化６】
2005532326.tif 000043
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが基ｆ）：
【化７】
2005532326.tif 000044
であり、ここで、
Ｒ17が、水素又はＣＨＦ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａが基ｇ）：
【化８】
2005532326.tif 000045
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａが基ｈ）：
【化９】
2005532326.tif 000046
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが基ｉ）：
【化１０】
2005532326.tif 000047
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが基ｊ）：
【化１１】
2005532326.tif 000048
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが基ｋ）：
【化１２】
2005532326.tif 000049
であり、ここで、
Ｒ18〜Ｒ20が、互いに独立して水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イルエチル）−ピリダジン、又は
５−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
である、請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンである、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
５−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の１種以上と、不活性担体とを含有する、疾患の処置用の医薬。
【請求項１７】
例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、運動障害、中毒性疾病、うつ病、並びに慢性又は急性疼痛を含む、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応症に基づく疾患の処置用の、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
【化１３】
2005532326.tif 000050
の化合物を式ＩＩＩ：
【化１４】
2005532326.tif 000051
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【化１５】
2005532326.tif 000052
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕か、或いは
ｂ）式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
【化１６】
2005532326.tif 000053
の化合物を式Ｖ又はＶＩ：
【化１７】
2005532326.tif 000054
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【化１８】
2005532326.tif 000055
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕こと、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法又は等価な方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
疾患の処置のための請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、運動障害、中毒性疾病、うつ病並びに慢性又は急性疼痛を含む、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応症に基づく疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩＡ又はＩＢ：
【０００２】
【化１９】
2005532326.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ａは、非置換又は置換されている環式基であり；そして
Ｒは、水素又は低級アルキルである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
特に好ましい化合物は、環式基Ａが下記：
【０００５】
【化２０】
2005532326.tif 000004
【０００６】
であり、ここで、
Ｒ1〜Ｒ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ＯＣＦ3又はフェニルであり；
Ｒ5〜Ｒ10が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＣＨＦ2であり；
Ｒ11〜Ｒ16が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ7が、水素又はＣＨＦ2であり；
Ｒ18〜Ｒ20が、互いに独立して水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるものである。
【０００７】
下記の種類の化合物が、本発明の式Ｉに包含される：
【０００８】
【化２１】
2005532326.tif 000005
2005532326.tif 000006
2005532326.tif 000007
【０００９】
これらの置換基は上記で記載されている。
【００１０】
好ましくは、式ＩＡ１、ＩＡ２、ＩＡ３、ＩＡ４、ＩＡ５、ＩＡ６、ＩＡ７、ＩＡ８、ＩＡ９、ＩＡ１０及びＩＡ１１の化合物である。
【００１１】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、有用な治療特性により区別される。本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）レセプターサブタイプ選択的ブロッカーであり、それらは、ニューロンの活性及び可塑性を調節することにおいて主要な機能を有することにより、ＣＮＳの発達ならびに学習及び記憶形成の基礎を成す仲介作用において重要な役割を果たす。
【００１２】
急性及び慢性型の神経変性の病理状態において、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性は神経細胞死の誘因となる主要な事象である。ＮＭＤＡレセプターは、２個のサブユニットファミリー、すなわち異なる遺伝子に由来するＮＲ−１（８種の異なるスプライス変種）及びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）のメンバーから構成される。２個のサブユニットファミリーのメンバーは、異なる脳領域において明確な分布を示す。ＮＲ−１メンバーと、異なるＮＲ−２サブユニットとの異種の組み合わせが、異なる薬学的特性を示すＮＭＤＡレセプターとなる。ＮＭＤＡ  ＮＲ−２Ｂレセプターサブタイプ特異的ブロッカーのための可能な治療適応症には、例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、加えて、うつ病、慢性及び急性疼痛が挙げられる。
【００１３】
更に、ＥＰ１２５４６６１は、選択的ＮＭＤＡアンタゴニストを用いる運動障害の予防方法を記載し、ＷＯ０２８５３５２は、禁煙などの中毒性疾病の処置におけるＮＭＤＡモジュレーターの有用性を開示している。
【００１４】
最も重要な適応症は、パーキンソン病、（神経因性）疼痛及び発作である。
【００１５】
本発明の目的は、式ＩＡ又はＩＢの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩、式ＩＡ又はＩＢの化合物及びそれらの塩の製造、式ＩＡ若しくはＩＢの化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩を含む医薬、そのような医薬の製造、並びに疾病、特に前記の種類の疾病及び障害の制御又は予防における、及び対応する医薬の製造のための、式ＩＡ又はＩＢの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩のそれぞれの使用に関する。
【００１６】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１７】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そのアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の炭素環を意味し、好ましくはシクロプロピルである。
【００２１】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、Ａが基ａ）であるものである。この群に分類される特に好ましい化合物は、下記である：
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イルエチル）−ピリダジン、又は
５−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン。
【００２３】
更に好ましくは、Ａが基ｄ）である化合物であり、例えば、下記の化合物
５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンである。
【００２４】
更に好ましい化合物の群は、Ａが基ｋ）であるものであり、例えば、下記の化合物
５−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンである。
【００２５】
上記の式Ｉの化合物は、
ａ）式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
【００２６】
【化２２】
2005532326.tif 000008
【００２７】
の化合物を式ＩＩＩ：
【００２８】
【化２３】
2005532326.tif 000009
【００２９】
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【００３０】
【化２４】
2005532326.tif 000010
【００３１】
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕か、或いは
ｂ）式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
【００３２】
【化２５】
2005532326.tif 000011
【００３３】
の化合物を式Ｖ又はＶＩ：
【００３４】
【化２６】
2005532326.tif 000012
【００３５】
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【００３６】
【化２７】
2005532326.tif 000013
【００３７】
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕こと、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
により、本発明に従って製造することができる。
【００３８】
下記においてＩＡ及びＩＢの化合物の製造が詳細に記載されている。
【００３９】
上記記載の方法の変形及び下記に記載されるスキーム１〜５に従って、式ＩＡ及びＩＢの化合物は、既知の方法、例えば下記により製造することができる。
【００４０】
下記のスキーム１〜５において、既知の化合物、市販品又は常法により製造できる化合物から出発する、式ＩＡの化合物の製造方法が記載されている。
【００４１】
式ＩＡ及びＩＢの化合物の製造は、実施例１〜７３及び実施例７４〜１８０において更により詳細に記載されている。
【００４２】
【化２８】
2005532326.tif 000014
【００４３】
３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン（Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32 (5),1473-6）から出発して、式ＶＩＩの化合物は、下記のように製造してもよい：エタノール中の３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム及びトリエチルアミンを、一酸化炭素４０ｂａｒの圧力下、約１２０℃で約５時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）を得る。
【００４４】
５−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルをアルゴン下、エタノールに溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4で処理する。１０分後、反応混合物を室温に温め、約１時間撹拌し、ＨＣｌ及び飽和重炭酸ナトリウムで連続して処理して、ｐＨを８に調整する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨと共に撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮する。
【００４５】
得られる（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（ＶＩＩＩ）を、アルゴン下でＭｅＣｌ2に溶解し、ＤＭＦを１滴加える。混合物を氷浴で冷却し、塩化チオニルを滴加し、反応混合物を室温まで温めさせる。３０分間の撹拌の後、橙色の溶液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を滴加する。水層をＭｅＣｌ2で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、適切なイミダゾール（ＩＩＩ）で処理する。反応混合物を約１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷却して、対応する５−メトキシ−３−（イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（ＩＸ）を得る。
【００４６】
５−メトキシ−３−（イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（ＩＸ）をジオキサンに溶解し、ＮａＯＨを加える。混合物を約７時間還流し、室温に冷却し、ＨＣｌでクエンチする。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液でｐＨを８に調整する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取る。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、ＭｅＯＨで希釈して、対応する６−（１−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン（Ｘ）を得る。
【００４７】
６−（イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン（Ｘ）をアルゴン下でオキシ塩化リンに取る。混合物を６０℃の油浴中で１．５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を氷浴で冷却しながら水に溶解させる。溶液を固体ＮａＨＣＯ3で中和し、水層をＭｅＣｌ2で抽出して、対応する５−クロロ−３−（イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（ＩＶＡ）を得る。
【００４８】
式ＩＶＢの化合物は、下記：
【００４９】
【化２９】
2005532326.tif 000015
【００５０】
から出発して、上記のスキームに従って製造してもよい。
【００５１】
【化３０】
2005532326.tif 000016
【００５２】
式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである。好ましい化合物は、Ｒがメチルであるものである。
【００５３】
スキーム２に従って、式Ｉの化合物を下記のように製造してもよい：対応する５−クロロ−３−（イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（ＩＶＡ）、対応する式ＶＩで示されるボロン酸又は対応する４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキサボロラン（Ｖ）、Ｋ2ＣＯ3及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを混合し、脱ガスジオキサンを加える。混合物を約４４時間還流し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＭｅＣｌ2に取り、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、式ＩＡの化合物を得る。
【００５４】
このスキーム従って、下記式：
【００５５】
【化３１】
2005532326.tif 000017
【００５６】
の化合物を出発材料として使用し、対応する式ＩＢの化合物を得てもよい。
【００５７】
【化３２】
2005532326.tif 000018
【００５８】
式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）である。
【００５９】
式Ａ−Ｂｒの化合物は、例えば、下記のようにして製造してもよい：ＣＨ2Ｃｌ2中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄により０℃で処理する。反応混合物を一晩還流し、次にＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチする。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−ベンゼン（式Ａ−Ｂｒの化合物）を得る。
【００６０】
スキーム３の方法に従って、式Ｖ及びＶＩの化合物を得てもよい。
【００６１】
式Ｖの化合物：式Ａ−Ｂｒの化合物、ビス（ピナコラト）二ホウ素、酢酸カリウム及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムをジオキサン中に懸濁する。懸濁液をアルゴンで３０分間フラッシュし、約１２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、式Ｖの対応する化合物を得る。
【００６２】
式ＶＩの化合物：式Ａ−Ｂｒの化合物、例えば、ジエチルエーテル中の３−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン（Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984,49, 4226-4237）の溶液をドライアイス浴中で冷却し、tert−ブチルリチウム溶液を、Ｔ＜−６５°Ｃを維持しながら加える。この温度で撹拌を３０分間続け、次にホウ酸トリイソプロピルを加える。反応混合物を室温にして、ＨＣｌで処理する。１５分後、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、ペンタンで沈殿させて、式ＶＩの対応する化合物を得る。
【００６３】
【化３３】
2005532326.tif 000019
【００６４】
式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである。
【００６５】
スキーム４に従って、式ＸＩの化合物を、下記の方法と同様にして得てもよい：
３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン（Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M.S. J. Hctcrocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6)、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、Ｃｓ2ＣＯ3及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体を混合し、脱ガスジオキサン中のトリ−tert−ブチルホスフィンの溶液を加える。混合物を約９０℃で２２時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルを加え、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン（式ＸＩの化合物）を得る。
【００６６】
式ＸＩの化合物、例えば、ＨＢｒ中の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジンをアルゴン下、約１００℃で１９時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られる固体をＭｅＯＨに溶解させる。濁った溶液をデカライトで濾過し、濾液を濃縮して、例えば、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−オール臭化水素酸塩（ＸＩＩ）を得る。
【００６７】
式ＸＩＩＩの化合物は、オキシ塩化リン中の式ＸＩＩの化合物からアルゴン下で製造される。混合物を６０℃の油浴中で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を氷浴で冷却しながら水に溶解する。溶液をＮａＨＣＯ3で中和し、水層をＭｅＣｌ2で抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【００６８】
この式ＸＩＩＩの化合物及びビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（ＩＩ）を、ＤＭＦ中のトリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナン（Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G.J. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853）の溶液で処理する。混合物を約１００℃で４時間加熱し、次に室温に冷却し、飽和ＫＦ溶液を加える。混合物を室温で３０分間加熱し、酢酸エチル及び水を加える。混合物を濾過し、抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、式ＸＩＶの化合物を得る。
【００６９】
得られる化合物をジオキサンに溶解し、ＨＣｌで処理する。反応混合物を１．５時間還流し、次に室温に冷却する。水及び酢酸エチルを加える。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、式ＩＩＡの化合物を得て、次にそれを塩化チオニル中の式ＩＩＩの化合物で処理して、対応する式ＩＡの化合物とする。
【００７０】
スキーム４に従って、下記式：
【００７１】
【化３４】
2005532326.tif 000020
【００７２】
の化合物から出発して、式ＩＢの化合物を製造してもよい。
【００７３】
【化３５】
2005532326.tif 000021
【００７４】
式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、上記で記載されている。
【００７５】
式ＸＶの化合物は、下記のようにして得てもよい：
ＴＨＦ中の（メチル）トリフェニル−ホスホニウムブロミドの懸濁液に、−７８℃でＢｕＬｉ及び対応するブロモ−ベンズアルデヒドを加える。反応混合物を室温で約１８時間撹拌する。処理及びクロマトグラフィーによる精製の後、式ＸＶの化合物を得る。
【００７６】
式ＸＶの化合物、ビス（ピナコラト）二ホウ素、酢酸カリウム及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムをジオキサンに懸濁する。懸濁液をアルゴンで３０分間フラッシュし、１２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、式ＸＶＩの化合物を得る。トルエン中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ビニル−フェニル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン（ＸＶＩ）の対応する溶液に、ジエチル亜鉛溶液及びジヨードメタンを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に３時間還流する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応する式ＸＶＩＩのシクロプロピル置換化合物を得る。
【００７７】
薬学的に許容されうる塩は、それ自体既知の方法であり、当業者に慣用である方法に従って製造することができる。式ＩＡ又はＩＢの化合物の酸付加塩は、特に薬学的用途に好適である。
【００７８】
前述したように、式ＩＡ及びＩＢの化合物、並びにそれらの薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬力学的特性を有する。それらは、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ２Ｂ選択的ブロッカーであり、ニューロンの活動及び可塑性を調節することにおいて主要な機能を有することにより、ＣＮＳの発達ならびに学習及び記憶形成の基礎を成す仲介作用において重要な役割を果たす。
【００７９】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
試験方法
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１は、〔Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*）〕−α−（４−ヒドロキシ−フェニル）−β−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
体重１５０〜２００ｇの雄Fuellinsdorf白ネズミを使用した。小脳及び延髄を除いた脳全体を、冷却Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM、ＥＤＴＡ  １０mM、ｐＨ  ７．１の緩衝液２５容量中で、Polytron（１０，０００rpm、３０秒）を用いて均質化して膜を調製した。ホモジネートを４℃で１０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを同容量の緩衝液中にPolytronを使用して再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝液で均質化し、−８０℃で少なくとも１６時間、しかし１０日間以下で冷凍した。結合アッセイでは、ホモジネートを３７℃で融解させ、遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５mM、ｐＨ  ７．４の冷却緩衝液中、上記と同様にして３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、最終濃度２００mgタンパク質/mlで使用した。
【００８０】
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM、ｐＨ  ７．４の緩衝液を使用して、3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合試験を実施した。置換試験では、3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１  ５nMを使用し、非特異的結合を、テトラヒドロイソキノリン１０mMを使用して測定し、それは、通常、全体の１０％を占める。インキュベーション時間は４℃で２時間であり、アッセイはWhatmann GF/Bガラス繊維フィルタ（Unifilter-96, Packard, チューリッヒ, スイス）で濾過して停止させた。フィルタを冷却緩衝液で５回洗浄した。microscint 40（Canberra Packard S.A., チューリッヒ, スイス）４０mLを加えた後、フィルタ上の放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターでカウントした。
【００８１】
最低８つの濃度を使用し、少なくとも１回繰り返して、化合物の効果を測定した。その相対的な上限及び下限の信頼限界９５％を有するＩＣ50を提示する非直線回帰計算プログラムを使用して、プールした正常化値を分析した。
【００８２】
上記の方法に従って試験した式Ｉの好ましい化合物のＩＣ50（μM）は、＜０．１μMである。
【００８３】
そのような化合物の例は、以下のものである：
【００８４】
【表１】
2005532326.tif 000022
【００８５】
本明細書に記載される式ＩＡ及びＩＢの化合物並びにそれらの塩は、通常の医薬補助材料、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレン−グリコール等の有機又は無機不活性担体材料と共に、例えば、経口又は非経口適用の標準的な医薬投与形態に混和することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、坐剤、カプセル剤として固体の剤形で、又は例えば、液剤、懸濁剤若しくは乳剤として液体の剤形で使用することができる。医薬補助材料には、防腐剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を変化させる又は緩衝剤として作用する塩を加えることができ、かつ含むことができる。医薬製剤は、また、他の治療上活性な物質を含むことができる。
【００８６】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。経口投与の場合、投与量は、一般式Ｉの化合物の投与１回当たり約０．１mgから１日当たり約１０００mgの範囲であるが、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００８７】
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。全ての温度は摂氏で示される。
【実施例】
【００８８】
実施例１
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（０．０７ｇ、０．３４mmol）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．４４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３４mmol）を混合し、脱ガス化したジオキサン（１．４ml）を加えた。混合物を４４時間還流し、溶媒を真空下除去した。残渣をＭｅＣｌ２中に執り、ろ過し、ろ液を真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：０２）上でクロマトグラフィーに付して、白色フォームを得た。それをＭｅＯＨ（２ml）に溶かした。ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏを加えて、５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩（０．１ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．７（Ｍ＋）。
【００８９】
実施例１の一般的な方法に従って、実施例２乃至実施例６７の化合物を調製した。
【００９０】
実施例２
３−（２−メチル−イミダゾ−ル−１−イル−メチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（市販）及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
実施例３
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
実施例４
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例５
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
【００９４】
標題化合物を、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例６
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
【００９６】
標題化合物を、２−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例７
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
【００９８】
標題化合物を、２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例８
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−フェニル−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、フェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例９
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例１０
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４−クロロフェニルボロン酸（市販）及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例１１
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）４−フルオロフェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例１２
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−ナフタレン−２−イル−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、ナフチルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例１３
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋）。
【０１０５】
実施例１４
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例１５
５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例１６
５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（市販）及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例１７
５−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４−メトキシベンゼンボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例１８
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−ｐ−トリル−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、ｐ−トリルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
実施例１９
５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−クロロフェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例２０
５−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３−クロロフェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例２１
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例２２
５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例２３
５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例２４
５−（３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例２５
５−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例２６
５−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例２７
５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例２８
５−（６−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（６−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例２９
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロラン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例３０
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例３１
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例３２
５−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例３３
５−ビフェニル−４−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４−ビフェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例３４
５−（３−tert−ブチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−tert−ブチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例３５
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−ナフタレン−１−イル−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、１−ナフチルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例３６
５−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例３７
５−ビフェニル−３−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、３−ビフェニルボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例３８
５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例３９
５−〔４−クロロ−３−（１、１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−〔４−クロロ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例４０
５−（７−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（７−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例４１
５−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例４２
５−（３−イソプロピル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−イソプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例４３
５−（７−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（７−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例４４
５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例４５
５−アセナフテン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−アセナフテン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例４６
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例４７
５−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例４８
５−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例４９
５−（３−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例５０
５−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例５１
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−イミダゾール−１−イル−メチル−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−メチル−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例５２
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例５３
５−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例５４
５−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例５５
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（４−メチル−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−２−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例５６
５−（５−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（５−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例５７
５−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例５８
５−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例５９
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例６０
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−フェナンスレン−９−イル−ピリダジン
標題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェナンスレン−９−イル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例６１
５−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。
【表２】
2005532326.tif 000023
【０１５３】
実施例６２
５−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例６３
５−（７−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、７−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例６４
５−（５−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、５−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例６５
５−（８−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、８−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル-メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例６６
５−インダン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸（Dack, K.N. ; Whitlock, G.A. PCT Int. Appl. WO 9929667, 1999; Chem Abstr. 1999, 131, 44740）及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例６７
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例６８
５−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０１７mmol）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（０．００５ｇ，０．０１４mmol）、Ｋ３ＰＯ４（０．２１ｇ、１mmol）及び３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（０．１３ｇ、０．７mmol）を、脱ガス化トルエン（２ml）中で混合した。５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（０．１ｇ、０．４８mmol）を加え、混合物を２４時間還流した。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０１７mmol）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（０．００５ｇ、０．０１４mmol）及び３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸（０．１３ｇ、０．７mmol）を加えた後、さらに１２時間還流を続けた。真空下溶媒を除去した後、残渣をＡｃＯＥｔに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル〔グラディエントＣＨ２Ｃｌ２〜４０％（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）〕上でクロマトグラフィーに付して、白色フォームを得た。それをＭｅＯＨ（２ml）に溶かした。ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏを加えて、標題化合物（０．０９８ｇ、４０％）を明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．３（Ｍ＋）。
【０１６０】
実施例６８の一般的な方法に従って、実施例６９乃至実施例７２の化合物を調製した。
【０１６１】
実施例６９
５−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例７０
５−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例７１
５−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例７２
５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩
標題化合物を、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸及び５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例７３
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
〔６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−イル〕−メタノール（１３mg、０．０５４mmol）をアルゴン下ＭｅＣｌ２（１ml）に溶かし、ＤＭＦ１滴を加えた。混合物を氷浴で冷却し、塩化チオニル（０．０２ml、０．２７mmol）を滴加し、反応混合物を室温に温めた。３０分後、反応混合物を真空下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、２−メチル−イミダゾール（２２．３mg、０．２７mmol）で処理した。反応混合物を１２時間還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）上でクロマトグラフィーに付して、３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（４mg、２４％）を明褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
中間体の製造
実施例７４
５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン（３．９ｇ、２０．５mmol）をアルゴン下オキシ塩化リン（１８ml、２０５mmol）で処理した。混合物を６０℃の油浴で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣を氷浴冷却下水（１００ml）に溶かした。褐色溶液を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、水性層をＭｅＣｌ２（６×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下除去して５−クロロ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（３．１ｇ、７３％）を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例７４の一般的な方法に従って、実施例７５及び７６の化合物を調製した。
【０１６８】
実施例７５
５−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−メチル−ピリダジン
標題化合物を、６−イミダゾール−１−イル−メチル−１Ｈ−ピリダジン−４−オンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例７６
５−クロロ−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
標題化合物を、６−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例７７
６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン
５−メトキシ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（４．２５ｇ、２１mmol）をジオキサン（６５ml）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（４２ml）を加えた。混合物を７時間還流し、室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（６５ml）で急冷した。ｐＨをＮａＨＣＯ３飽和溶液で８に調整した。溶媒を真空下除去し、残渣をＭｅＯＨ（１００ml）に取った。ろ過後、溶媒を真空下除去し、ＭｅＯＨ（５０ml）で希釈した。シリカゲル（１０g）を加え、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１、４：１、２：１）上でクロマトグラフィーに付して、６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン（４．１ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例７７の一般的な方法に従って、実施例７８及び７９の化合物を調製した。
【０１７２】
実施例７８
６−イミダゾール−１−イル−メチル−１Ｈ−ピリダジン−４−オン
標題化合物を、３−イミダゾール−１−イル−メチル−５−メトキシ−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例７９
６−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン
標題化合物を、３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−メトキシ−ピリダジンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例８０
５−メトキシ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（５．７ｇ、４０mmol）をアルゴン下ＭｅＣｌ２（１１５ml）に溶かし、ＤＭＦ１滴を加えた。混合物を氷浴で冷却し、塩化チオニル（３．６ml、４９mmol）を滴加し、反応混合物を室温に温めた。３０分後、オレンジ色溶液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ml）を滴加した。水性層をＭｅＣｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮して、褐色油状物５．８５ｇを得た。それをジオキサン（６０ml）に溶かし、２−メチルイミダゾール（６．１ｇ、７４mmol）で処理した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）上でクロマトグラフィーに付して、５−メトキシ−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン（４．６ｇ、６２％）を明褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例８０の一般的な方法に従って、実施例８１及び８２の化合物を調製した。
【０１７６】
実施例８１
３−イミダゾール−１−イル−メチル−５−メトキシ−ピリダジン
標題化合物を、（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール及びイミダゾールから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例８２
３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−メトキシ−ピリダジン
標題化合物を、（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール及び２−エチルイミダゾールから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例８３
（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール
５−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（８．１ｇ、４４．５mmol）をアルゴン下エタノール（１０５ml）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．５ｇ、８９mmol）で処理した。１０分後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで連続して処理してpHを８に調整した。溶媒を真空下除去し、残渣をＭｅＯＨ（１００ml）と共に撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）上でクロマトグラフィーに付して、（５−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノール（５．２ｇ、８３％）を明褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４０（Ｍ＋）。
【０１７９】
実施例８４
５−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４２０ml）中の３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン（Bryant, R.D.; Kunng. F.A. ; South, M.S.J. Hetrocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6）（２１ｇ、０．１４５mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０．２ｇ、１４．５mmol）及びトリエチルアミン（３０．５ml、０．２１８mol）を、一酸化炭素４０bar圧力下１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ml）に取り、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏ中で撹拌し、ろ過して、明褐色固体２２．１ｇを得た。それをシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル  ９９：１〜５０：５０）上でクロマトグラフィーに付して、５−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（２１．１ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た．ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例８５
〔６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−イル〕−メタノール
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメトキシメチルピリダジン（０．０６ｇ、０．２１mmol）をジオキサン（２ml）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（０．２ml、０．２mmol）で処理した。反応混合物を１．５時間還流し、次いで室温に冷却した。水及び酢酸エチルを加えた．水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル  １：１次いで２：８）上でクロマトグラフィーに付して、〔６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−イル〕−メタノール（１３mg、２６％）を明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例８６
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメトキシメチルピリダジン
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン（５３５mg、２．２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−ジクロリド（１４５mg、０．２２mmol）を、トリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナン（Sawyer J.S. ; Kucerory A. ; Macdonald T.L. ; McGarrey G.J.J.Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853）（９６４mg、２．６４mmol）のＤＭＦ（５．３ml）溶液で処理した。混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和ＫＦ溶液（５．３ml）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル及び水を加えた。混合物をろ過し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル  ７：３）上でクロマトグラフィーに付して、３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメトキシメチルピリダジン（３７０mg、６０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例８７
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン
標題化合物を、実施例７４に記載された操作に従って、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−オール臭化水素酸塩から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．２（Ｍ＋）。
【０１８３】
実施例８８
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−オール臭化水素酸塩
水性ＨＢｒ（４８％、３．６ml）中の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン（３６５mg、１．５３mmol）をアルゴン下１００℃で１９時間加熱した。溶媒を真空下除去し、得られた固体をＭｅＯＨに溶かした。濁った溶液をデカライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗固体をＭｅＣｌ２中で撹拌し、ろ過し、乾燥して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−４−オール臭化水素酸塩（３７５mg、８０％）をベージュ色の固体として得た。MS：ｍ／ｅ＝２２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例８９
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン
３−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン（Bryant, R.D.; Kunng. F.A. ; South, M.S.J. Hetrocycl. Chem. (1995), 32(5),1473-6）（３００mg、２．０８mmol）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（７２４mg、４．１５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．２mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（９６．７mg、０．０９３mmol）を混合し、トリ−tert−ブチルホスフィン（４５．４mg、０．２２mmol）の脱ガス化ジオキサン（６ml）溶液を加えた。混合物を９０℃で２２時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチルを加え、固体をろ過し、ろ液を真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル  ４：１）上でクロマトグラフィーに付して、３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリダジン（３３０mg、６７％）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例９０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゼン（１ｇ、４．８mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３３ｇ、５．３mmol）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．３mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２ｇ、０．２９mmol）をジオキサン（２０ml）に懸濁した。黄色懸濁液をアルゴンで３０分間フラッシュし、１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル  ９９：１）上でクロマトグラフィーに付して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン（０．７ｇ、５９％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．２（Ｍ＋）。
【０１８６】
実施例９０の一般的な方法に従って、実施例９１乃至実施例１３３の化合物を調製した。
【０１８７】
実施例９１
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋）。
【０１８８】
実施例９２
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ＋）。
【０１８９】
実施例９３
２−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１（Ｍ＋）。
【０１９０】
実施例９４
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋）。
【０１９１】
実施例９５
２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２（Ｍ＋）。
【０１９２】
実施例９６
２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を５−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（Ple, P.A.; Marnett, L.J.J. Heterocycl. Chem. (1988), 25(4), 1271-2）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．１（Ｍ＋）。
【０１９３】
実施例９７
２−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２（Ｍ＋）。
【０１９４】
実施例９８
２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を５−ブロモ−２−クロロトルエンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋）。
【０１９５】
実施例９９
２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（Ｍ＋）。
【０１９６】
実施例１００
２−〔４−クロロ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−１−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（Ｍ＋）。
【０１９７】
実施例１０１
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．１（Ｍ＋）。
【０１９８】
実施例１０２
２−（３−イソプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２（Ｍ＋）。
【０１９９】
実施例１０３
２−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−７−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋）。
【０２００】
実施例１０４
２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−フルオロ−ベンゼン（ＥＰ出願Ｎｏ．０１１０１９４７．８に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋）。
【０２０１】
実施例１０５
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ビニル−フェニル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を３−ブロモスチレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２（Ｍ＋）。
【０２０２】
実施例１０６
２−（３−フルオロ−５−ビニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を３−ブロモ−５−フルオロ−スチレンから調製した。
【表３】
2005532326.tif 000024
【０２０３】
実施例１０７
２−（４−フルオロ−３−ビニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を３−ブロモ−６−フルオロ−スチレンから調製した。
【表４】
2005532326.tif 000025
【０２０４】
実施例１０８
２−（３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−５−フルオロベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋）。
【０２０５】
実施例１０９
２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．１（Ｍ＋）。
【０２０６】
実施例１１０
２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋）。
【０２０７】
実施例１１１
２−（６−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−６−ジフルオロメチル−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（Ｍ＋）。
【０２０８】
実施例１１２
２−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋）。
【０２０９】
実施例１１３
２−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−チオフェンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．３（Ｍ＋）。
【０２１０】
実施例１１４
２−（３−tert−ブチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−３−tert−ブチルベンゼン（ＥＰ特許  ６２７４００に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋）。
【０２１１】
実施例１１５
２−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−５−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋）。
【０２１２】
実施例１１６
２−（７−ジフルオロメチル−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−７−ジフルオロメチル−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋）。
【０２１３】
実施例１１７
２−（７−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−７−エトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋）。
【０２１４】
実施例１１８
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−４−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２１５】
実施例１１９
２−アセナフテン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を５−ブロモアセナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋）。
【０２１６】
実施例１２０
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−ナフタレン−１−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−２−メチル−フタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋）。
【０２１７】
実施例１２１
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２１８】
実施例１２２
２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−７−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２１９】
実施例１２３
２−（３−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２２０】
実施例１２４
２−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−４−フルオロナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋）。
【０２２１】
実施例１２５
２−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−７−メトキシナフタレンから調製した。
【表５】
2005532326.tif 000026
【０２２２】
実施例１２６
２−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（特許ＷＯ  ９０００１６４Ａ１に従って調製）から調製した。
【表６】
2005532326.tif 000027
【０２２３】
実施例１２７
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−２−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−６−メチルナフタレン（特許ＷＯ  ００６４８９１Ａ１に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋）。
【０２２４】
実施例１２８
２−（５−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−５−メトキシナフタレン（特許ＷＯ  ００６４８９１Ａ１に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２２５】
実施例１２９
２−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキサボロラン
標題化合物を２−ブロモ−１−メトキシナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋）。
【０２２６】
実施例１３０
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキサボロラン
標題化合物を３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋）。
【０２２７】
実施例１３１
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を１−ブロモ−４−メチルナフタレン（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋）。
【０２２８】
実施例１３２
４，４，５，５−テトラメチル−２−フェナンスレン−９−イル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を９−ブロモ−フェナンスレン（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋）。
【０２２９】
実施例１３３
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物をトリフルオロメタンスルホン酸５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（Han, X.; Stoltz, B.M.; Corey, E.J.J.Am. Chem. Soc, 1999, 121, 7600-7605）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．３（Ｍ＋）。
【０２３０】
実施例１３４
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ビニル−フェニル）−〔１，３，２〕ジオキサボロラン（３００mg、１．３mmol）のトルエン（１０ml）溶液にジエチル亜鉛溶液（トルエン中１．１Ｎ、５．２２ml、５．７４mmol）およびジヨードメタン（８．７ml、３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで３時間還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮して、２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン（収率６９％）を得た。
【表７】
2005532326.tif 000028
【０２３１】
実施例１３４の一般的な方法に従って、実施例１３５および１３６の化合物を調製した。
【０２３２】
実施例１３５
２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を、実施例１３４に記載された操作に従って、２−（４−フルオロ−３−ビニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロランから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋）。
【０２３３】
実施例１３６
２−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン
標題化合物を、実施例１３４に記載された操作に従って、２−（５−フルオロ−３−ビニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロランから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋）。
【０２３４】
実施例１３７
３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
３−ブロモ−１、２−ジヒドロナフタレン（７．７ｇ、３７mmol）（Adamczyk, M.; Watt. D.S.; Netzel, D.A.J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237）のジエチルエーテル（３７０ml）溶液をドライアイス浴中で冷却し、温度を−６５℃未満に維持しながらtert−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．５Ｍ溶液５０ml）を加えた。この温度で撹拌を３０分間続け、次いでトリイソプロピルボラート（１７．３ml、７５mmol）を加えた。反応混合物を室温とし、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ml）で処理した。１５分後、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発し、ペンタンで沈殿させて、標題化合物（３．８３ｇ、６０％）を白色固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３（Ｍ−Ｈ−）。
【０２３５】
実施例１３７の一般的な方法に従って、実施例１３８乃至１４４の化合物を調製した。
【０２３６】
実施例１３８
５−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸
標題化合物を、２−ブロモ−５−フルオロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及びＨＣｌと反応させることによって得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋）。
【０２３７】
実施例１３９
８−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸
標題化合物を、２−ブロモ−８−フルオロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及びＨＣｌと反応させることによって得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋）。
【０２３８】
実施例１４０
７−フルオロ−ナフタレン−２−ボロン酸
標題化合物を、２−ブロモ−７−フルオロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及びＨＣｌと反応させることによって得た。
【表８】
2005532326.tif 000029
【０２３９】
実施例１４１
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
３−ブロモ−６−メトキシ−１、２−ジヒドロナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及び３Ｎ  ＨＣｌと反応させることによって、標題化合物を白色固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ＋ＯＡｃ）。
【０２４０】
実施例１４２
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
３−ブロモ−６，８−ジメチル−１、２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及び３Ｎ  ＨＣｌと反応させることによって、標題化合物を白色固体物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１（Ｍ＋ＯＡｃ）。
【０２４１】
実施例１４３
５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
３−ブロモ−５，８−ジメチル−１、２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及び３Ｎ  ＨＣｌと反応させることによって、標題化合物を白色結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１（Ｍ＋ＯＡｃ）。
【０２４２】
実施例１４４
５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−ボロン酸
３−ブロモ−８−メトキシ−１、２−ジヒドロ−ナフタレンをtert−ブチルリチウム溶液と反応させ、次いでトリイソプロピルボラート及び３Ｎ  ＨＣｌと反応させることによって、標題化合物を白色結晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３（Ｍ−Ｈ−）。
【０２４３】
実施例１４５
４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の５−ブロモ−２−フルオロオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．８mmol）を、０℃で（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド（２ml、１４．８mmol）で処理した。反応混合物を一晩還流し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で急冷した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル９９：０１）上でクロマトグラフィーに付して、４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１―フルオロ−ベンゼン（１．５５ｇ、７０％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例１４５の一般的な方法に従って、実施例１４６乃至１５２、１５７及び１５９の化合物を調製した。
【０２４５】
実施例１４６
１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン
標題化合物を３−ブロモアセトフェノン（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１．０（Ｍ＋）。
【０２４６】
実施例１４７
１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−ベンゼン
標題化合物を３−ブロモベンズアルデヒド（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．０（Ｍ＋）。
【０２４７】
実施例１４８
４−ブロモ−１−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン
標題化合物を１−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（特許：ＤＤ  ２３６７２６に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．４（Ｍ＋）。
【０２４８】
実施例１４９
１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−５−フルオロベンゼン
標題化合物を３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（特許ＷＯ  ００６６５５６に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋）。
【０２４９】
実施例１５０
４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−チオフェン
標題化合物を４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（市販）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例１５１
２−ブロモ−６−ジフルオロメチルナフタレン
標題化合物を２−ブロモ−６−カルバルデヒド−ナフタレン（特許ＷＯ  ９８３３７７８に従って調製）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例１５２
１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−ベンゼン
標題化合物を１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノンから調製した。
【表９】
2005532326.tif 000030
【０２５２】
実施例１５３
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノン
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（２．９ｇ、１３．２mmol）の塩化メチレン（１５０ml）溶液に、室温でピリジニウムジクロマート（３．９８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、シリカゲルの存在下溶媒を除去した。租生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノン（１．３９ｇ、４５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．１（Ｍ＋）。
【０２５３】
実施例１５４
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（６．０ｇ、２９．６mmol、特許ＷＯ  ００６６５５６に従って調製）のＴＨＦ（１００ml）溶液に、０℃でメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｎ、１２ml）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下除去した。租生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（２．９ｇ、４５％）を得た。
【表１０】
2005532326.tif 000031
【０２５４】
実施例１５５
４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン
ＮａＮＯ２（０．５９ｇ、８．６mmol）の硫酸（６ml）及び酢酸（７ml）溶液に、冷却下、４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニルアミン（１．５ｇ、８．４mmol）を滴加した。この混合物をＣｕＢｒのＨＢｒを激しく撹拌した溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで氷水に注いだ。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下溶媒を除去して、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（６４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例１５６
４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニルアミン
鉄粉末（１６ｇ）の酢酸（９５ml）懸濁液に、１−クロロ−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（５．１ｇ，１５mmol）を加え、反応混合物を１１５℃に１５分間加熱した。混合物をろ過し、残渣を酢酸及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーによりさらに精製して、４−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニルアミン（７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．１（Ｍ＋）。
【０２５６】
実施例１５７
１−クロロ−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン
標題化合物を、実施例１４５に記載された操作に従って、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．０（Ｍ＋）。
【０２５７】
実施例１５８
１−ブロモ−５−メトキシ−ナフタレン
１−ブロモ−５−ヒドロキシ−ナフタレン（１．５６ｇ．７．０mmol、特許ＷＯ  ０１４６１８１に従って調製）、Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．５mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１５mg、０．０５mmol）及び硫酸ジメチル（１．３２ml、１０．５mmol）のＭｅＣＮ懸濁液を１時間還流した。水を加えた後、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、１−ブロモ−５−メトキシ−ナフタレン（１．０５ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋）。
【０２５８】
実施例１５９
２−ブロモ−７−ジフルオロメチル−ナフタレン
標題化合物を、実施例１４５に記載された操作に従って、７−ブロモ−２−ナフタレン−カルバルデヒドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋）。
【０２５９】
実施例１６０
７−ブロモ−２−ナフタレン−カルバルデヒド
（７−ブロモ−ナフタレン−２−イル）メタノール（１．３７ｇ、５．８mmol）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を塩化オギザリル（０．５５ml、６mmol）、ＤＭＳＯ（０．９ml、１３mmol）及びＮＥｔ３（０．７３ml、２９mmol）と反応させて（A.J. Mancuso and D. Swern, Synthesis, 1981, 165に従って）、７−ブロモ−２−ナフタレン−カルバルデヒド（定量的収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋）。
【０２６０】
実施例１６１
７−ブロモ−ナフタレン−２−イル−メタノール
７−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、５．３mmol、特許ＥＰ  ４８３６６７Ａ２に従って調製）のＴＨＦ（５０ml）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５．８ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応後、７−ブロモ−ナフタレン−２−イル−メタノールを定量的収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋）。
【０２６１】
実施例１６２
２−ブロモ−７−エトキシナフタレン
７−ブロモ−ナフト−２−オール（１．０ｇ、４．５mmol、特許ＷＯ  ０１４６１８７Ａ１に従って調製）のアセトニトリル（１０ml）溶液に硫酸ジエチル（１．０４ｇ、６．７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１０mg）を加えた。反応混合物を１時間還流し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、２−ブロモ−７−エトキシナフタレン（８９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋）。
【０２６２】
実施例１６３
２−ブロモ−７−メトキシナフタレン
標題化合物を、実施例１６２に記載された操作に従って、７−ブロモ−ナフト−２−オールおよび硫酸ジメチルから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋）。
【０２６３】
実施例１６４
１−ブロモ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例１５５に記載された操作に従って、５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−アニリンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋）。
【０２６４】
実施例１６５
２−ブロモ−８−フルオロ−ナフタレン
ＢＦ3−エテラート（０．８６ml、ＴＨＦ中１．２５Ｍ，６．５mmol）のジメトキシエタン１２ml溶液に、−５℃で８−アミノ−２ブロモ−ナフタレン（１．２０ｇ，５．４mmol）のジメトキシエタン（１２ml）溶液を３５分間かけて加えた。１時間後、亜硝酸tert−ブチル（０．６２ml、５．４mmol）のジメトキシエタン（２４ml）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。クロロベンゼン（１２０ml）を加え、反応混合物を５０分間還流し、混合物を濃縮した。その固体を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減少させて、粗生成物を得た。シリカゲル（ヘキサン）上のクロマトグラフィーにより、生成物７２１mg（５９％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋）。
【０２６５】
実施例１６６
８−アミノ−２−ブロモ−ナフタレン
鉄粉末（１．６６ｇ）の水２５ml及び２５％ＨＣｌ（１．７ml）懸濁液に、２−ブロモ−８−ニトロナフタレン（２．１５ｇ，８．５mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。水性相を酢酸エチルで抽出して粗生成物を得た。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル  １／９〜２／３）上のクロマトグラフィーにより生成物１．１７ｇ（６２％）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．２（Ｍ＋）。
【０２６６】
実施例１６７
２−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン
２−ブロモナフタレン（１１．４ｇ、５５mmol）の硝酸（４０ml）及び酢酸（４０ml）溶液を６０℃に２時間加熱し、次いで氷に注いだ。混合物をろ過して、黄色固体を得た。モノ−硝酸化生成物の混合物をシリカゲル（ヘキサン：トルエン  ９５：５）上のクロマトグラフィーにより分離して、標題生成物２．１５ｇ（１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋）。
【０２６７】
実施例１６８
２−ブロモ−５−フルオロ−ナフタレン
標題化合物を、実施例１６５に記載された操作に従って、５−アミノ−２−ブロモ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋）。
【０２６８】
実施例１６９
５−アミノ−２−ブロモ−ナフタレン
標題化合物を、実施例１６６に記載された操作に従って、２−ブロモ−５−ニトロ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋）。
【０２６９】
実施例１７０
２−ブロモ−５−ニトロ−ナフタレン
標題化合物を、実施例１６７に記載された操作に従って、２−ブロモ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋）。
【０２７０】
実施例１７１
２−ブロモ−７−フルオロナフタレン
標題化合物を、実施例１６５に記載された操作に従って、７−アミノ−２−ブロモ−ナフタレンから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋）。
【０２７１】
実施例１７２
７−アミノ−２−ブロモ−ナフタレン
標題化合物を、実施例１６６に記載された操作に従って、２−ブロモ−７−ニトロ−ナフタレンから調製した。
【表１１】
2005532326.tif 000032
【０２７２】
実施例１７３
２−ブロモ−７−ニトロ−ナフタレン
ＮａＮＯ２（１．１ｇ、２４mmol）の硫酸（８．４ml）溶液に、０℃で酢酸（８．９ml）及び７−アミノ−２−ニトロ−ナフタレン（２．１ｇ、１１mmol）を加えた。この溶液を０℃でＣｕＢｒ（２．５ｇ、３９mmol）の濃ＨＢｒ（１６ml）懸濁液に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水性相を塩化メチレンで抽出した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．９ｇ（７．４mmol、５１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．２（Ｍ＋）。
【０２７３】
実施例１７４
７−アミノ−２−ニトロ−ナフタレン
２，７−ジニトロ−ナフタレンの酢酸エチル（４００ml）及びＤＭＦ（４ml）懸濁液を、Ｐ／Ｃ上で、５０℃で２時間水素化した。反応後クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．１ｇ（１１．２mmol、２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋）。
【０２７４】
実施例１７５
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルベンゼン
メチル（トリフェニル）−ホスホニウムブロミド（１５．５ｇ、４３mmol）のＴＨＦ（６０ml）懸濁液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２７ml、ヘキサン中１．６Ｍ，４３．２mmol）及び５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（８７７mg、４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応後、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９／１〜４／１）により精製して、標題化合物５．７g（２８．５mmol、７２％）を得た。
【表１２】
2005532326.tif 000033
【０２７５】
実施例１７６
５−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルベンゼン
標題化合物を、実施例１７５に記載された操作に従って、５−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（Ｍ＋）。
【０２７６】
実施例１７７
３−ブロモ−６−メトキシ−１,２−ジヒドロ−ナフタレン
Adamczyk-Netzelプロトコール（Adamczyk, M,; Watt, D.S.; Netzel, D.A.J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237）に従って、７−メトキシ−１−テトラロンをまず臭素と、次いで水素化ホウ素ナトリウムと、最後にｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状物として得た。
【表１３】
2005532326.tif 000034
【０２７７】
実施例１７７の一般的な方法に従って、実施例１７８から１８０の化合物を調製した。
【０２７８】
実施例１７８
３−ブロモ−６，８−ジメチル−１、２−ジヒドロ−ナフタレン
５，７−ジメチル−１−テトラロンを、臭素、水素化ホウ素ナトリウム及びｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋）。
【０２７９】
実施例１７９
３−ブロモ−５，８−ジメチル−１、２−ジヒドロ−ナフタレン
５，８−ジメチル−１−テトラロンを、臭素、水素化ホウ素ナトリウム及びｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋）。
【０２８０】
実施例１８０
３−ブロモ−８−メトキシ−１、２−ジヒドロ−ナフタレン
５−メトキシ−１−テトラロンを、臭素、水素化ホウ素ナトリウム及びｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、標題化合物を無色油状物として得た。
【表１４】
2005532326.tif 000035
【０２８１】
実施例Ａ
【表１５】
2005532326.tif 000036
製造手順
１．項目１、２，３、及び４を混合し、純水で造粒すること。
２．造粒物を５０℃で乾燥すること。
３．造粒物を適切な造粒機を通すこと。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮すること。
【０２８２】
実施例Ｂ
【表１６】
2005532326.tif 000037
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合すること。
２．項目４及び５を加え、３分間混合すること。
３．適切なカプセルに充填すること。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮すること。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月12日(2005.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ又はＩＢ：
【化１】
2005532326.tif 000056
（式中、
Ａは、非置換又は置換されている環式基であり；そして
Ｒは、水素又は低級アルキルである）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ａが基ａ）：
【化２】
2005532326.tif 000057
であり、ここで、
Ｒ1〜Ｒ4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ＯＣＦ3又はフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが基ｂ）：
【化３】
2005532326.tif 000058
であり、ここで、
Ｒ5〜Ｒ10が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＣＨＦ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが基ｃ）：
【化４】
2005532326.tif 000059
であり、ここで、
Ｒ11〜Ｒ16が、互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基ｄ）：
【化５】
2005532326.tif 000060
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが基ｅ）：
【化６】
2005532326.tif 000061
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが基ｆ）：
【化７】
2005532326.tif 000062
であり、ここで、
Ｒ17が、水素又はＣＨＦ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａが基ｇ）：
【化８】
2005532326.tif 000063
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａが基ｈ）：
【化９】
2005532326.tif 000064
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが基ｉ）：
【化１０】
2005532326.tif 000065
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが基ｊ）：
【化１１】
2005532326.tif 000066
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが基ｋ）：
【化１２】
2005532326.tif 000067
であり、ここで、
Ｒ18〜Ｒ20が、互いに独立して水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−〔３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−フルオロ−フェニル〕−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン、
５−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−エチル−イミダゾール−１−イルエチル）−ピリダジン、又は
５−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン
である、請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジンである、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
５−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−ピリダジン塩酸塩である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の１種以上と、不活性担体とを含有する、疾患の処置用の医薬。
【請求項１７】
例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、運動障害、中毒性疾病、うつ病、並びに慢性又は急性疼痛を含む、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応症に基づく疾患の処置用の、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
【化１３】
2005532326.tif 000068
の化合物を式ＩＩＩ：
【化１４】
2005532326.tif 000069
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【化１５】
2005532326.tif 000070
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕か、或いは
ｂ）式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
【化１６】
2005532326.tif 000071
の化合物を式Ｖ又はＶＩ：
【化１７】
2005532326.tif 000072
の化合物と反応させて、式ＩＡ又はＩＢ：
【化１８】
2005532326.tif 000073
で示される化合物を得る〔式中、Ａは、上記記載の基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）又はｋ）であり、そしてＲは、水素又は低級アルキルである〕こと、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法又は等価な方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細菌若しくはウイルス感染に関連する神経変性などの慢性型神経変性、運動障害、中毒性疾病、うつ病並びに慢性又は急性疼痛を含む、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応症に基づく疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
2005532326.tif 000074
2005532326.tif 000075
2005532326.tif 000076
2005532326.tif 000077
2005532326.tif 000078