(57)【要約】本発明は、治療的用途のために設計された、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を含む組成物に関する。本発明の組成物は、特に心血管疾患、シンドロームＸ、再狭窄、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、癌又は新生物（良性又は悪性腫瘍）、神経変性疾患、皮膚疾患及び酸化ストレスに関連する障害、例えば、皮膚の老化を予防又は治療するために、特に化粧品の分野（しわ等の発生）で有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用の組成物であって、薬学的に許容されうる支持体中に、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2005532386.tif 000153
〔式中、
Ｘ１は、ハロゲン、又は−Ｒ１基、又は次の式：−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、
Ｘ２は、水素原子、又はチオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又は非置換のアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基を表し、また、Ｘ２は、プロペン鎖の炭素３に結合している酸素又は硫黄原子を表して、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成することができ、
Ｘ３は、−Ｒ３基、又は次の式：−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、
Ｘ４は、ハロゲン、又はチオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は次の式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、
Ｘ５は、−Ｒ５基、又は次の式：−Ｇ５−Ｒ５に対応する基を表し、
Ｘ６は、酸素原子又は窒素原子であり、Ｘ６が窒素原子の場合、それは水素原子、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基を担持し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、又は下記で定義される群１若しくは群２の一部である置換基により置換されているか若しくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５は、同一又は異なって、酸素又は硫黄原子を表し、
ここで、基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つは、式：−Ｇ−Ｒに対応し、また、
ここで、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは、群１又は２からの少なくとも１つの置換基を有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、環に直接結合しているか、又は式：−ＧＲの基Ｇと結合しており、
群１の置換基は、式：−ＣＯＯＲ6を有するカルボキシ基及び式：−ＣＯＮＲ6Ｒ7を有するカルバモイル基からなる群より選択され、
群２の置換基は、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）及び式：−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を有するスルホンアミド基からなる群より選択され、
ここで、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、又は１若しくは２型のうちの少なくとも一つの基で場合により置換されているアルキル基を表すが、
ただし、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ6が酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ8Ｒ9−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基（１又は２個の炭素原子を有する）を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ1が、ハロゲン原子、又はＲ１、又は−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＧ１が、酸素原子を表し、Ｘ6が、酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ11及びＲ12が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基（１〜７個の炭素原子を有する）を表す式（Ｉ）で表される化合物、並びに
Ｘ2が、水素原子を表し、そしてＸ1が、−Ｇ１Ｒ１を表し、ここでＧ１が、酸素原子を表し、そしてＲ１が、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で表される化合物を除く〕で表される、置換されている１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、
その光学及び幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、並びにそれらの混合物
の少なくとも１つを含む組成物。
【請求項２】
誘導体が、シス若しくはトランス立体配座、又はそれらの混合物に対応することができることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちのどれもが、水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つが、水素原子を表し、そしてＸ１が、非置換のアルキル基であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つが、水素原子を表し、そしてＸ２が、チオニトロソ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基であり、また、Ｘ２が、プロペン鎖の炭素３に結合している酸素又は硫黄原子を表して、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成することができることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つが、水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つが、ＧＲ形態であり、ここでＧが、硫黄原子であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つが、水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つが、−Ｇ−Ｒ形態であり、ここでＧが、酸素原子であり、そしてＲが、群１の置換基で置換されているアルキル基（ここで、Ｒ６は水素原子ではない）であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つが、水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つが、−Ｇ−Ｒ形態であり、ここでＧが、酸素原子であり、そしてＲが、請求項１で定義されたスルホンアミドで置換されているアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
Ｘ４が、チオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基であり、Ｇ４及びＲ４が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
Ｘ２が、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ、又はチオール基、又はアルキルチオ基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
Ｘ４が、チオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基であり、そしてＸ２が、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオであり、そしてＧ４及びＲ４が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、ここでＲ１が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ１及び群１の置換基が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
Ｘ１が、−Ｇ１−Ｒ１基であり、ここでＧ１が、酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、ここでＲ１が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ１及び群２の置換基が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
Ｘ３が、−Ｒ３基又は式−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、ここでＲ３が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ３及び群１の置換基が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
Ｘ３が、−Ｒ３基又は式−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、ここでＲ３が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ３及び群２の置換基が、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
Ｘ４が、−Ｒ４基又は式−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、ここでＲ４が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ４及び群１の置換基は、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
Ｘ４が−Ｇ４−Ｒ４基であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
Ｘ４が−Ｇ４−Ｒ４基であり、ここでＧ４が、酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、ここでＧ４が、酸素原子であり、そして、Ｘ３又はＸ５が、それぞれ一方ではＲ３又はＧ３Ｒ３を表し、他方ではＲ５又はＧ５Ｒ５を表し、ここでＲ３及びＲ５が、群１の置換基を有するアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
Ｘ４が、−Ｒ４基又は式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、ここでＲ４が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
Ｘ１が、ハロゲンを表すことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２４】
Ｘ１が、−Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２５】
Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ１〜Ｃ３アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
Ｘ１が、−Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ５〜Ｃ２４アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】
Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ４〜Ｃ２４アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
Ｘ６が、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すことを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３０】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ６を表すことを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３１】
誘導体が、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン−及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシ〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロ��フェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジ−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−２−プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−２−プロペン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−��−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
炎症に関連する病理が、アテローム性動脈硬化、アレルギー、喘息、湿疹、乾癬及びそう痒からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３３】
神経変性に関連する病理が、アルツハイマー病又はパーキンソン病であることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３４】
脂質及び／又は糖の代謝の調節解除に関連する病理が、糖尿病、アテローム性動脈硬化及び肥満からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３５】
細胞の増殖及び／又は分化に関連する病理が、発癌、乾癬及びアテローム性動脈硬化からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３６】
炎症、神経変性、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発癌の１つ以上の治療又は予防用の医薬組成物を調製するための請求項１で定義された式（Ｉ）で表される化合物の使用であって、式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ6が酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ8Ｒ9−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基（１又は２個の炭素原子を有する）を表し、そしてＲ10は、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表すか、又は
Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ1が、ハロゲン原子、又はＲ１、又は−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１は、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＧ１は、酸素原子を表し、Ｘ6が、酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ11及びＲ12が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表す
式（Ｉ）で示される化合物を場合により含む使用。
【請求項３７】
神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用の医薬組成物を調製するための請求項１で定義された式（Ｉ）で表される化合物の使用であって、式（Ｉ）で表される化合物が、Ｘ2が水素原子を表し、そしてＸ1が、−Ｇ１Ｒ１を表し、ここでＧ１が、酸素原子を表し、そしてＲ１が、ＣＨ２ＣＯＯＨを表す、式（Ｉ）で示される化合物を場合により含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を含む組成物、並びにそれらの使用、特にヒト及び動物の健康の分野におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、薬理学的な抗酸化特性、並びにＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ活性化特性を有し、それらは有益である。本発明は、より詳細には前記化合物、並びにそれを含有する医薬用及び化粧用組成物の異なる使用を記載する。本発明の化合物は、特に心血管疾患、シンドロームＸ、再狭窄、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、癌又は新生物（良性又は悪性腫瘍）、神経変性疾患、皮膚疾患及び酸化ストレスに関連する障害を予防又は治療するために、老化一般の影響、特に化粧品の分野で、例えば皮膚の老化（しわ等の発生）を予防又は治療するために有用である。
【０００２】
本発明の誘導体及び／又は組成物は、特に、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを発現する組織に関連する疾患を処置するために使用することができる。より詳細にはこれらは、有利には、異なる器官及び組織に影響を与える炎症性、増殖性、変性疾患又は症状、特に病理学的な血管形成又は新血管新生、ならびに酸化ストレスに関連する（例えば、年齢に関係する）あらゆる病理又は障害を処置することを可能にする。有利には、本発明の化合物は、病因の構成要素に関わりなく、組織及び／又は器官に影響を与える疾患又は障害の処置に使用することができる。
【０００３】
ＰＰＡＲ又は「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」は、下記のリガンド：ステロイド／甲状腺ホルモン／レチノイドにより活性化される転写因子のスーパーファミリーの核内受容体である。現在まで、マウス及びヒトにおいて３種のＰＰＡＲイソタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ及びＰＰＡＲγがクローンされている。ヒトにおけるＰＰＡＲβ／δの発現は、遍在するように思われるが、ＰＰＡＲα及びγは、異なる組織分布を示す（Braissant and Wahli 1998）。ＰＰＡＲαは、高い脂肪酸異化活性を有する細胞及び高いペルオキシソーム活性を有する細胞（肝細胞、心筋細胞、腎近位尿細管、腸粘膜）に発現する。ＰＰＡＲβ／δは、ほとんどの組織で遍在的及び豊富に発現する。ＰＰＡＲγの発現に関する限り、主に脂肪組織、特定の免疫系細胞及び網膜に限定されており、他の器官には微量しか存在していない（Braissant and Wahli 1998）。
ＰＰＡＲは、異なる特性を有する幾つかのドメインを含有する。ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は、特定の配列（応答要素とも呼ばれ、それらの標的遺伝子の制御領域に位置する）を認識する。他の核内受容体のように、ＰＰＡＲは、リガンド結合ドメインも含有し、それらのリガンドによるＰＰＡＲの活性化により、特定のＰＰＡＲ応答要素（ＰＰＲＥ）をプロモーター領域に含有する遺伝子の発現を調節する。それらの標的遺伝子の転写を活性化するために、活性化されたＰＰＡＲは、別の核内受容体ＲＸＲ（レチノイド−Ｘ−受容体）とヘテロ二量体化されなければならない。ＰＰＡＲαの例を見ると、その作用は、脂質低下効果を有するフィブラート系薬剤のような化合物の種類により媒介される。天然リガンドは、例えば、脂肪酸、エイコサノイド（ロイコノトリエンＢ4）及び８（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸として同定もまたされている（Kliewer, Sundseth et al. 1997）。
ＰＰＡＲは、主に脂質及び糖の代謝に関連している。フィブラート系薬剤のようなＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲαの活性化を介して、血漿コレステロールとトリグリセリドの濃度を制御することができる（Hourton, Delerive et al. 2001）。フィブラート療法により、脂肪酸の酸化が肝臓で増加する。フィブラート系薬剤は、また、トリグリセリドの合成及び発現を減少させる（Staels and Auwerx 1998）。ＰＰＡＲα活性化剤は、また、高血糖及びインスリン濃度を矯正することができる。フィブラート系薬剤は、また、食事摂取及びレプチン遺伝子の発現と無関係の機構を通して、脂肪組織量を減少する（Guerre-Millo, Gervois et al. 2000）。
ＰＰＡＲγアゴニストに対する治療上の利益が、II型糖尿病の処置において広く調査された（Spiegelman 1998）。ＰＰＡＲγアゴニストは、標的組織でインスリン感受性を回復させ、II型糖尿病動物モデルとヒトの両方において血漿グルコース、脂質及びインスリン濃度を減少させることが示された(Ram VJ 2003)。
リガンドによるＰＰＡＲの活性化は、また、炎症、血管形成、細胞の増殖及び分化、アポトーシス、並びにｉＮＯＳ、ＭＭＰａｓｅ及びＴＩＭＰの活性化などの過程に関与する遺伝子の発現を調節する役割を果たす。ケラチノサイトにおけるＰＰＡＲαの活性化により、分化に関与するそれらの遺伝子の増殖及び発現が休止となる（Komuves, Hanley et al. 2000）。ＰＰＡＲは、ＮＦ−κＢのような他の転写因子又は（ＳＴＡＴ）及びＡＰ−１のような転写活性因子に係わる転写構造に負に干渉するため、抗炎症性を有する（Desvergne and Wahli 1999）。前記の抗炎症性及び抗増殖性は、ＰＰＡＲ（特にＰＰＡＲα）を、血管閉塞性疾患（アテローム性動脈硬化等）、高血圧、新血管新生に関連する疾患（糖尿病性網膜症等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、乾癬等）及び新生物疾患（発癌等）などの疾患の処置のための興味深い治療標的にさせる。
【０００４】
フリーラジカルは、アレルギー、腫瘍のイニシエーション及びプロモーション、心血管疾患（アテローム性動脈硬化、虚血）、遺伝的及び代謝的障害（糖尿病）、感染性及び変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン等）、並びに眼の疾患を含む極めて広範囲の病理において役割を果たす。
活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞機能中に産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2-）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）及び酸化窒素（ＮＯ）を含む。前記の種は非常に不安定であり、それらの高い化学反応性のため、細胞の生物学的機能にとって脅威となる。それらは、脂質の過酸化、特定の酵素の酸化、及びタンパク質の分解をもたらす極めて広範囲に及ぶタンパク質の酸化を誘導する。脂質の過酸化に対する保護は、過酸化生成物がＤＮＡの損傷を引き起こしうるため、好気性生物において必須のプロセスである。したがって、天然の抗酸化剤防御によるラジカル種の産生、処理及び除去の間における平衡の調節解除又は変更によって、細胞又は生物に有害であるプロセスが確立される。
【０００５】
ＲＯＳは、酵素成分と非酵素成分を含む抗酸化剤系を介して処理される。
【０００６】
酵素系は、下記の性質を有する幾つかの酵素から構成される：
スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は、スーパーオキシドラジカルを過酸化物に変換することにより破壊する。次に過酸化物を別の酵素系に作用させる。低濃度のＳＯＤは好気的呼吸により連続して産生される。ヒトにおいて３種のＳＯＤが同定されており、それぞれ補助因子としてＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ又はＮｉを含有する。３つの形態のヒトＳＯＤが下記のように分布される：細胞基質Ｃｕ−Ｚｎ  ＳＯＤ、ミトコンドリアＭｎ−ＳＯ及び細胞外ＳＯＤ。
カタラーゼは、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を水とＯ2に変換するのに非常に効率的である。過酸化水素は、好気性生物において酵素的に異化される。カタラーゼは、また、種々のヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ）の還元に触媒作用を及ぼす。
グルタチオンペルオキシダーゼは、セレンを補助因子として使用し、グルタチオンを使用してヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ及びＨ2Ｏ2）の還元に触媒作用を及ぼし、それにより酸化損傷から細胞を保護する。
【０００７】
非酵素的抗酸化剤防御は、合成されるか又は食事中に供給される分子を含む。
【０００８】
抗酸化剤分子は、異なる細胞区画に存在する。例えば、解毒酵素はフリーラジカルを除去し、細胞の生命にとって必須である。３つの最も重要な種類の抗酸化剤化合物は、カロチノイド、ビタミンＣ及びビタミンＥである（Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001）。
【０００９】
発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物が、ＰＰＡＲαアゴニスト活性及び抗酸化剤特性を有することを示した。したがって本発明の化合物は、特に炎症において活性化される少なくとも２つの情報伝達経路：サイトカイン産生及びフリーラジカル産生を阻害することができる。相乗的に作用することにより、本発明の化合物は、炎症（アテローム性動脈硬化、アレルギー、喘息、湿疹、そう痒等）、神経変性（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除（糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満等）、細胞の増殖／分化（発癌等）に関連する病理、並びに加齢に関連する障害（皮膚又は中枢神経系等）を処置するための有益な治療法を構築する。
発明者は、本発明の化合物が、同時に、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化剤及び抗炎症性の特性を有することを示した。
したがって、本発明は、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の処置用の、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。
【００１０】
よって、特に本発明は、その目的として、薬学的に許容されうる支持体中に、下記の式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2005532386.tif 000002
【００１２】
〔式中、
Ｘ１は、ハロゲン、又は−Ｒ１基、又は次の式：−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、
Ｘ２は、水素原子、又はチオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又は非置換のアルキルオキシ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基を表し、また、Ｘ２は、プロペン鎖の炭素３に結合している酸素又は硫黄原子を表して、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成することができ（この選択肢は、式（Ｉ）において点線で示されている）、
Ｘ３は、−Ｒ３基、又は次の式：−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、
Ｘ４は、ハロゲン、又はチオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は次の式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、
Ｘ５は、−Ｒ５基、又は次の式：−Ｇ５−Ｒ５に対応する基を表し、
Ｘ６は、酸素原子又は窒素原子であり、Ｘ６が窒素原子の場合、それは水素原子、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基を担持し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、又は下記で定義される群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基により置換されているか若しくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５は、同一又は異なって、酸素又は硫黄原子を表し、
ここで、基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つは、式：−Ｇ−Ｒに対応し、
ここで、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは、群１又は群２からの少なくとも１つの置換基を有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、環に直接結合しているか、又は式：−ＧＲの基Ｇと結合しており、
群１の置換基は、式：−ＣＯＯＲ6を有するカルボキシ基及び式：−ＣＯＮＲ6Ｒ7を有するカルバモイル基からなる群より選択され、
群２の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）及び式：−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7を有するスルホンアミド基からなる群より選択され、
ここで、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、又は１若しくは２型のうちの少なくとも１つの基で場合により置換されているアルキル基を表す〕で表される置換されている１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体、
その光学及び幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、並びにそれらの混合物
の少なくとも１つを含む組成物
（但し、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ6が酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ8Ｒ9−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基（１又は２個の炭素原子を有する）を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ1が、ハロゲン原子、又はＲ１、又は−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＧ１が、酸素原子を表し、Ｘ6が、酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ11及びＲ12が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基（１〜７個の炭素原子を有する）を表す式（Ｉ）で表される化合物、及び
Ｘ2が、水素原子を表し、そしてＸ1が、−Ｇ１Ｒ１を表し、ここでＧ１が、酸素原子を表し、そしてＲ１が、ＣＨ2ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で表される化合物は除く）を有する。
【００１３】
前記組成物は、特に、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防のために使用することができる。
【００１４】
本発明は、また、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防のために、場合により他の治療剤と併用して、式（Ｉ）で表される化合物と同様の治療活性を示す、被検体に投与された後、式（Ｉ）で表される化合物及び／又は式（Ｉ）で表される化合物の代謝産物に変換される、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグを含む組成物を包含する。
【００１５】
本発明の範囲において、上記で定義されるなどした式（Ｉ）で表される誘導体は、シス又はトランス立体配座をとることができる。したがって本発明の組成物は、シス若しくはトランス立体配座、又はそれらの混合物に対応する誘導体を含むことができる。
【００１６】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちのいずれも水素原子を表さない。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）の化合物を構成する。
【００１７】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つは水素原子を表し、そしてＸ１は非置換のアルキル基である。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（III）の化合物を構成する。
【００１８】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つは水素原子を表し、そしてＸ２はチオニトロソ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基であり、Ｘ２は、プロペン鎖の炭素３に結合している酸素又は硫黄原子を表して、２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン型の誘導体を形成することができる（この選択肢は、式（Ｉ）において点線により示されている）。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（IV）の化合物を構成する。
【００１９】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つは水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つはＧＲ形態であり、ここでＧは、硫黄原子である。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物を構成する。
【００２０】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つは水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つは−Ｇ−Ｒ形態であり、ここでＧは、酸素原子であり、そしてＲは、Ｒ６が水素原子ではない群１の置換基で置換されているアルキル基である。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（VI）の化合物を構成する。
【００２１】
有利には、基Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの１つ又は２つは水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの少なくとも１つはＧＲ形態であり、ここでＧは、酸素原子であり、そしてＲは、上記で定義されるなどしたスルホンアミドで置換されているアルキル基である。この定義を満たす式（Ｉ）の化合物は、一般式（VII）の化合物を構成する。
【００２２】
有利には、Ｘ４は、チオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は次の式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表す。Ｘ４がこの定義を満たす式（Ｉ）を有する誘導体は、Ｇ４及びＲ４が上記で定義されるなどした一般式（VIII）で表される誘導体を構成する。
【００２３】
有利には、Ｘ２は、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基である。Ｘ２がこの定義を満たす式（Ｉ）を有する誘導体は、一般式（IX）で表される誘導体を構成する。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ４が、チオニトロソ基、又は−Ｒ４基、又は式：−Ｇ４−Ｒ４に対応する基であり、そしてＸ２が、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基であり、ここでＧ４及びＲ４が、上記で定義されるなどした一般式（Ｘ）を有する。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、ここでＲ１が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ１及び群１の置換基が、上記で定義されるなどした一般式（XI）を有する。
【００２６】
より好ましくは、本発明の別の目的は、Ｘ１が−Ｇ１−Ｒ１基であることを特徴とする、上記に記載されるなどした式（XI）で表される誘導体に関する。
【００２７】
より一層好ましくは、本発明の別の目的は、Ｘ１が−Ｇ１−Ｒ１基であり、ここでＧ１が、酸素原子であることを特徴とする、上記に記載されるなどした式（XI）で表される誘導体に関する。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基又は式−Ｇ１−Ｒ１に対応する基を表し、ここでＲ１が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ１及び群２の置換基が、上記で定義されるなどした一般式（XII）を有する。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ３が、−Ｒ３基又は式−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、ここでＲ３が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ３及び群１の置換基が、上記で定義されるなどした一般式（XIII）を有する。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ３が、−Ｒ３基又は式−Ｇ３−Ｒ３に対応する基を表し、ここでＲ３が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ３及び群２の置換基は、上記で定義されるなどした一般式（XIV）を有する。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ４が、−Ｒ４基又は式−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、ここでＲ４が、群１の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ４及び群１の置換基が、上記で定義されるなどした一般式（XV）を有する。
【００３２】
より好ましくは、本発明の別の目的は、Ｘ４が−Ｇ４−Ｒ４基であることを特徴とする、上記に記載されるなどした式（XV）で表される誘導体に関する。
【００３３】
より一層好ましくは、本発明の別の目的は、Ｘ４が−Ｇ４−Ｒ４基であり、ここでＧ４が、酸素原子であることを特徴とする、上記に記載されるなどした式（XV）で表される誘導体に関する。
【００３４】
より一層好ましくは、本発明の別の目的は、Ｘ４が、−Ｇ４−Ｒ４基であり、ここでＧ４が、酸素原子であり、そして、Ｘ３又はＸ５が、それぞれ一方ではＲ３又はＧ３Ｒ３を表し、他方ではＲ５又はＧ５Ｒ５を表し、ここでＲ３及びＲ５が、群１の置換基を担持するアルキル基であり、群１の前記置換基が例えば上記で定義されていることを特徴とする、上記に記載されるなどした式（XV）で表される誘導体に関する。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ４が、−Ｒ４基又は式−Ｇ４−Ｒ４に対応する基を表し、ここでＲ４が、群２の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてＧ４及び群２の置換基が、上記で定義されるなどした一般式（XVI）を有する。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１がハロゲンを表す一般式（XVII）を有する。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、上記で定義された群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキル基である一般式（XVIII）を有する。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、上記で定義された群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ１〜Ｃ３アルキル基である一般式（XIX）を有する。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、上記で定義された群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ５〜Ｃ２４アルキル基である一般式（XX）を有する。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）で表される別の有利な誘導体は、Ｘ１が、−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、上記で定義された群１又は群２の一部である少なくとも１つの置換基で置換されているか又は置換されていないＣ４〜Ｃ２４アルキル基である一般式（XXI）を有する。
【００４１】
本発明の別の目的は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯＯＲ６を表し、ここでＲ６が、上記で定義されるなどした式（Ｉ）で表される誘導体に関する。
【００４２】
本発明の別の目的は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５が、ＳＣ（ＣＨ3）2ＣＯＯＲ６を表し、ここでＲ６が、上記で定義されるなどした式（Ｉ）で表される誘導体に関する。
【００４３】
本発明によると、用語「アルキル」は、飽和炭化水素官能基であり、直鎖状、分岐鎖状又は環式であり、ハロゲン化されているか又はされてなく、より詳細には１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する。１又は２個の炭素原子を有するか又は２〜７個の炭素原子を有する基が特に好ましい。メチル及びエチル基がより特に好ましい。
【００４４】
用語チオニトロは、硫黄原子を介して芳香族環に結合しているニトロソ基を意味する。
【００４５】
用語ハロゲンは、塩素原子、又は臭素原子、又はヨウ素原子、又はフッ素原子を表す。
【００４６】
用語アルキルオキシは、酸素原子によって環に結合しているアルキル鎖を意味する。アルキル鎖は前記で定義されている。
【００４７】
用語アルキルチオは、硫黄原子によって芳香族環に結合（チオエーテル結合）しているアルキル鎖を意味するアルキル鎖は前記で定義されている。
【００４８】
本発明の特定の実施態様に従って、好ましい化合物を、それらの対応する式と共に下記に示す：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００４９】
【化３】
2005532386.tif 000003
【００５０】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００５１】
【化４】
2005532386.tif 000004
【００５２】
１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−メチルカルボニルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００５３】
【化５】
2005532386.tif 000005
【００５４】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−１−ヒドロキシイミノプロパ−２−エン：
【００５５】
【化６】
2005532386.tif 000006
【００５６】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、１−〔２−ヒドロキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００５７】
【化７】
2005532386.tif 000007
【００５８】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００５９】
【化８】
2005532386.tif 000008
【００６０】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６１】
【化９】
2005532386.tif 000009
【００６２】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６３】
【化１０】
2005532386.tif 000010
【００６４】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−４−ヒドロキシ−５−tertブチルフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６５】
【化１１】
2005532386.tif 000011
【００６６】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６７】
【化１２】
2005532386.tif 000012
【００６８】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００６９】
【化１３】
2005532386.tif 000013
【００７０】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジ−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７１】
【化１４】
2005532386.tif 000014
【００７２】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−２−プロペン−１−オン：
【００７３】
【化１５】
2005532386.tif 000015
【００７４】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７５】
【化１６】
2005532386.tif 000016
【００７６】
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７７】
【化１７】
2005532386.tif 000017
【００７８】
並びに、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００７９】
【化１８】
2005532386.tif 000018
【００８０】
並びに、１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８１】
【化１９】
2005532386.tif 000019
【００８２】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８３】
【化２０】
2005532386.tif 000020
【００８４】
１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔２−メルカプト−４−メチルオキシフェニル〕−３−〔４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８５】
【化２１】
2005532386.tif 000021
【００８６】
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３−メチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン及び１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３−メチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【００８７】
【化２２】
2005532386.tif 000022
【００８８】
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン、
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン。
【００８９】
したがって本発明は、上記で定義された式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つの使用、特に、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、例えば、アレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌等の予防的又は好ましくは治療的処置用の医薬組成物を調製するための有利な又は好ましい化合物のうちの１つの使用に関する。
【００９０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物又は誘導体の製造方法を提供する。
【００９１】
本発明の方法は、塩基性媒体又は酸性媒体中、式（Ａ）で表される少なくとも１つの化合物を、式（Ｂ）で表される少なくとも１つの化合物と接触させることを含み、式（Ａ）及び（Ｂ）は、下記：
【００９２】
【化２３】
2005532386.tif 000023
【００９３】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、上記で定義されたものである）である。
【００９４】
前記反応を塩基性媒体又は酸性媒体中で実施する条件は、当業者にとって実現可能であり、広範囲に変更することができる。
【００９５】
有利には、前記の２つ化合物を化学量論的比率で接触させる。接触は、好ましくは室温（約１８℃と２５℃の間）下で、そして大気圧で実施される。
【００９６】
塩基性媒体中では、反応は、好ましくは強塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物又はナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートの存在下で実施される。
【００９７】
酸性媒体中では、反応は、好ましくは強酸、例えば塩酸の存在下で実施される。
【００９８】
反応スキームは、下記のように示すことができる：
【００９９】
【化２５】
2005532386.tif 000024
【０１００】
塩基性媒体中の合成は下記の方法で実施することができる：
１モル当量のケトン（化合物（Ａ））及び１モル当量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、２０モル当量の水酸化ナトリウムの水アルコール溶液中に溶かす。混合物を室温（約１８℃と２５℃の間）で約１８時間撹拌する。次に溶媒を特に塩酸で酸性化（特にｐＨを約２に）する。
【０１０１】
目的の置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを、反応媒体の蒸発の後、沈殿によるか、又は固体／液体抽出により得ることができる。次にそれをシリカゲルクロマトグラフィー又は結晶化により精製することができる。
【０１０２】
酸性媒体中の合成は下記の方法で実施することができる：
１モル当量のケトン（化合物（Ａ））及び１モル当量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、ガス状塩酸で飽和されているエタノール溶液中に溶かす。混合物を室温で約６時間撹拌し、溶媒を特に真空蒸発で除去する。置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを特にシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０３】
したがって本発明は、ヒト又は動物体の治療又は予防方法を実施するための医薬組成物の調製における、上記で定義された化合物又は誘導体の使用に関する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物又は式（Ｉ）で表される化合物は、有利には、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌等の１つ以上の治療又は予防のための使用である。事実、驚くべき事に、式（Ｉ）で表される化合物は、抗酸化剤並びにＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの活性化剤として有益な薬理学的特性を有することが見出された。
【０１０５】
本発明の組成物が、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用に意図される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、場合により、Ｘ2が水素原子を表し、そしてＸ1が、−Ｇ１Ｒ１を表し、ここでＧ１が、酸素原子を表し、そしてＲ１が、ＣＨ2ＣＯＯＨを表す、式（Ｉ）を有する化合物を含むことができる。しかし好ましくは前記化合物は除外される。
【０１０６】
本発明の組成物が、炎症、神経変性、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発癌の１つ以上の治療又は予防用に意図される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ6が酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ8Ｒ9−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ8及びＲ9が、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基（１又は２個の炭素原子を有する）を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表す式（Ｉ）を有する化合物、
Ｘ2、Ｘ3及びＸ5が、それぞれ水素原子を表し、Ｘ1が、ハロゲン原子、又はＲ１若しくは−Ｇ１Ｒ１基を表し、ここでＲ１が、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＧ１が、酸素原子を表し、Ｘ6が、酸素原子を表し、そしてＸ4が、式：−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−ＣＯＯＲ10に対応する基を表し、ここで、Ｒ11及びＲ12が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、そしてＲ10が、水素原子又はＣ１〜Ｃ７アルキル基（１〜７個の炭素原子を有する）を表す式（Ｉ）を有する化合物、
を場合により包含することができる。
【０１０７】
本発明は、また、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌の１つ以上の処置方法であって、被検体、特にヒトに上記で定義されるなどした一般式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物の有効投与量を投与することを含む方法に関する。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、有利には、１つ以上の薬学的に許容されうる賦形剤又はビヒクルを含む。例として、医薬用途に適合し当業者に既知である、食塩水、生理学的溶液、等張液、緩衝液等が挙げられる。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等からなる群より選択される１種以上の作用物質又はビヒクルを含有してよい。製剤（液体及び／又は注射用及び／又は固体）に使用することができる作用物質又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシア等である。組成物は、場合により、持続性及び／又は遅延性放出を確実にする医薬剤形又は装置により、注射用懸濁剤、ゲル剤、油剤、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、カプセル剤（gelule）等として配合されうる。この種類の配合に、セルロース、カルボナート又はデンプンなどの作用物質が有利に使用される。
【０１０９】
本発明の化合物又は組成物は、異なる方法及び異なる剤形で投与されうる。例えば、経口、又は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路等の全身的な経路で投与されうる。注射用では、化合物は一般に液体懸濁剤として配合され、それは例えばシリンジ又は点滴により注入される。注入速度及び／又は注入量は、患者、病理、投与方法等に従って、当業者により適合させうることが理解される。典型的には、化合物は、投与１回当たり１μｇ〜２ｇ、好ましくは投与１回当たり０．１mg〜１ｇの範囲の用量で投与される。投与は、症例に応じて、毎日又は１日に数回繰り返して行われる。更に、本発明の組成物は、他の活性成分又は作用物質を追加的に含んでもよい。
【０１１０】
本発明の他の態様及び利点が下記の実施例で明らかになるが、この実施例は、説明の目的で示され、限定する目的で示されているのではない。
【０１１１】
図の説明
図１−１、１−２、１−３：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化剤特性の評価。
図１−１は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度１０-4Mの試験化合物とＬＤＬとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。ＬＤＬを化合物３、化合物１２、化合物１４、化合物１７と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ１３２分、１４５分、１３４分及び２０３分の遅延期と比較すると、遅延期は銅単独の場合１１１分であった。ＬＤＬを化合物２と一緒にインキュベートしたとき、遅延期は４８０分を超えていた。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
【０１１２】
図１−２は、異なる処理の後でのジエン形成の速度を示す。銅の存在下、ＬＤＬと化合物とのインキュベーションは、共役ジエンの形成速度を遅らせた。この速度は、銅単独では２nmol/分/mg ＬＤＬであり、１０-4Mの化合物１７の存在下でＬＤＬをインキュベートするとき、１．７nmol/分/mg ＬＤＬであり、そして１０-4Mの化合物２では測定されなかった（低すぎて測定可能ではなかった）。
【０１１３】
図１−３は、経時的に形成された共役ジエンの最大量を表す。銅とＬＤＬとのインキュベーションにより、ＬＤＬ  １mg当たり３４８nmolの共役ジエンが形成され、１０-4Mの化合物２とのインキュベーションでは、共役ジエンの形成が８４％減少した（ＬＤＬ  １mg当たり５４．４nmol）。化合物３及び１７の存在下では、共役ジエンの形成は、ＬＤＬ  １mg当たりそれぞれ３０３nmol及び３２７nmolであった。
【０１１４】
図１−４、１−５、１−６：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化剤特性の評価。
図１−４は、濃度１０-4Mの試験化合物とＬＤＬとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたこと示す。ＬＤＬを化合物１８、化合物１９又は化合物２２と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ２４１分、１８２分及び２４１分の遅延期（実験測定値）と比較すると、遅延期は銅単独では１７８分であった。ＬＤＬを化合物２１と一緒にインキュベーションしたとき、遅延期は４８０分を超えていた。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
【０１１５】
図１−５は、異なる処理の後でのジエン形成の速度を示す。共役ジエンの形成速度は、銅単独では１．６nmol/分/mg ＬＤＬであり、１０-4Mの化合物１８の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、１．４nmol/分/mg ＬＤＬであり、化合物２２の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、１．３nmol/分/mg ＬＤＬであり、そして１０-4Mの化合物２１では測定されなかった（低すぎて測定可能ではなかった）。
【０１１６】
図１−６は、経時的に形成された共役ジエンの最大量を表す。銅とＬＤＬとのインキュベーションにより、ＬＤＬ  １mg当たり３５３nmolの共役ジエンが形成された。１０-4Mの化合物２１とのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が阻害された。共役ジエンの形成は、化合物１８、１９及び２２の存在下では、ＬＤＬ  １mg当たりそれぞれ３０５nmol、３４５nmol及び３４５nmolであった。
【０１１７】
図１−７、１−８：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５及び化合物２９の抗酸化剤特性の評価。
図１−７は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度１０-4Mの試験化合物とＬＤＬとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。ＬＤＬを化合物２５及び化合物２９と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ１２０分及び１３５分の遅延期（実験測定値）と比較すると、遅延期は銅単独では８２分であった。
【０１１８】
図１−８は、経時的に形成された共役ジエンの最大量を表す。銅とＬＤＬとのインキュベーションにより、ＬＤＬ  １mg当たり３９３nmolの共役ジエンが形成された。化合物２５の存在下では、この値はＬＤＬ  １mg当たり３７８nmolであった。
【０１１９】
図１−９、１−１０、１−１１：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化剤特性の評価。
図１−９は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度１０-4Mの試験化合物とＬＤＬとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。ＬＤＬを化合物３１、化合物３３及び化合物３５と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ１３９分、２４７分及び１４９分の遅延期（実験測定値）と比較すると、遅延期は銅単独では８０分であった。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
【０１２０】
図１−１０は、異なる処理の後でのジエン形成の速度を示す。銅の存在下、ＬＤＬと化合物とのインキュベーションは、共役ジエンの形成速度を遅らせた。この速度は、銅単独では１．９nmol/分/mg ＬＤＬであり、１０-4Mの化合物３１の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、１．６nmol/分/mg ＬＤＬであり、化合物３３の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、０．８nmol/分/mg ＬＤＬであり、そして化合物３５の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、１．５nmol/分/mg ＬＤＬであった。
【０１２１】
図１−１１は、経時的に形成された共役ジエンの最大量を表す。銅とＬＤＬとのインキュベーションによって、化合物３３の存在下でのＬＤＬ  １mg当たり２５７nmolと比較して、ＬＤＬ  １mg当たり２９８nmolの共役ジエンが形成された。
【０１２２】
図１−１２、１−１３、１−１４：銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化剤特性の評価。
図１−１２は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度１０-4Mの試験化合物とＬＤＬとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。ＬＤＬを化合物３７、化合物３８及び化合物４１と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ１９６分、２８４分及び４１１分の遅延期（実験測定値）と比較すると、遅延期は銅単独では１２０分であった。
【０１２３】
図１−１３は、異なる処理の後でのジエン形成の速度を示す。銅の存在下、ＬＤＬと化合物とのインキュベーションは、共役ジエンの形成速度を遅らせた。この速度は、銅単独では１．８nmol/分/mg ＬＤＬであり、１０-4Mの化合物３７の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、１．４９nmol/分/mg ＬＤＬであり、化合物３８の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、０．７１nmol/分/mg ＬＤＬであり、そして化合物４１の存在下でＬＤＬをインキュベートしたとき、０．５４nmol/分/mg ＬＤＬであった。
【０１２４】
図１−１４は、経時的に形成された共役ジエンの最大量を表す。銅とＬＤＬとのインキュベーションによって、化合物３７、３８及び４１の存在下での、それぞれ、ＬＤＬ  １mg当たり３３８nmol、ＬＤＬ  １mg当たり２４４nmol及びＬＤＬ  １mg当たり７１nmolと比較して、ＬＤＬ  １mg当たり３７２nmolの共役ジエンが形成された。
【０１２５】
共役ジエン形成の遅延期、ジエン形成速度の減少及び形成されたジエンの総量の減少は、抗酸化剤の特徴である。
【０１２６】
図２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６：ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
ＲＫ１３細胞を、１０、３０及び１００μM又は１、１０及び１００μMの濃度の異なる化合物と２４時間インキュベートした。結果は、異なる処理の後での誘導係数（未処理細胞と比較した発光信号）として表す。誘導係数が高いほど、ＰＰＡＲαアゴニスト活性が強力である。
図２−１：
結果は、化合物３、化合物４、化合物７、化合物８及び化合物９の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−１に示す。
【０１２７】
【表１】
2005532386.tif 000025
【０１２８】
結果は、化合物３が、３０μMの濃度で最大２７倍の誘導を生じ、化合物４が、１００μMの濃度で６０の、３０μMでは２２の、そして１０μMでは４の最大誘導係数を有したことを示す。化合物７は、１００μMで最大誘導係数５０を有した。化合物８は、１００μMでの最大誘導係数１０で系を活性化した。化合物９は、最高濃度の１００μMで誘導係数２８を有した。
【０１２９】
図２−２：
結果は、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４及び化合物１７の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−２に示す。
【０１３０】
【表２】
2005532386.tif 000026
【０１３１】
結果は、化合物１１が、１００μMの濃度で最大１０倍の誘導を生じ、化合物１２が、１００μMの濃度で２２の、３０μMでは８の、そして１０μMでは１の最大誘導係数を有したことを示す。化合物１３及び１４は、試験された異なる濃度で１．１と１．５の間の誘導係数を有した。化合物１７は、１０μMでの最大誘導係数８５及び濃度１００μMでの最小誘導係数１３．８で系を活性化した。
【０１３２】
図：２−３
結果は、化合物１９、化合物２０、化合物２１及び化合物２２の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−３に示す。
【０１３３】
【表３】
2005532386.tif 000027
【０１３４】
結果は、化合物１９が１０μMで最大１５．６倍の誘導を生じ、化合物２０が１０μMで最大誘導係数５３を有したことを示す。化合物２１は、試験された異なる濃度で０．８と２２の間の誘導係数を有した。化合物２２は、濃度１０μMでの最大誘導係数５０で系を活性化した。
【０１３５】
図：２−４
結果は、化合物２３、２４、２５、２６及２９の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−４に示す。
【０１３６】
【表４】
2005532386.tif 000028
【０１３７】
化合物２３は、１０μMで最大誘導係数３．６を有し、化合物２４は、１０μMで最大誘導係数１１を有した。化合物２５は、試験された濃度に従って７と２１の間に含まれる誘導係数で系を活性化した。化合物２６は、濃度１０μMで最大誘導係数７．８を有し、化合物２９は、１及び１０μMでそれぞれ誘導係数２８及び２５を有した。
【０１３８】
図：２−５
結果は、化合物３１及び化合物３３の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−５に示す。
【０１３９】
【表５】
2005532386.tif 000029
【０１４０】
化合物３１は、濃度１０μMでの誘導係数１５．５で系を活性化した。化合物３３の誘導係数は、濃度１、１０及び１００μMでそれぞれ２２、４４及び７７であった。
【０１４１】
図：２−６
結果は、化合物３７、３８及び４１の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表２−６に示す。
【０１４２】
【表６】
2005532386.tif 000030
【０１４３】
化合物３７、３８及び４１の最大誘導係数は、濃度１０μmでそれぞれ２７、２２及び３１であった。
【０１４４】
これらの結果は、試験された本発明の化合物がＰＰＡＲαリガンド活性を示し、したがってそれらの転写活性を可能にすることを示す。
【０１４５】
図２−７：ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価。
ＲＫ１３細胞を濃度１、１０及び１００μMの異なる化合物で２４時間インキュベートした。結果は、異なる処理の後で、誘導係数（未処理細胞と比較した発光信号）として表す。誘導係数が高いほど、ＰＰＡＲγアゴニスト活性が強力である。
【０１４６】
図中の結果は、化合物１７、化合物３３及び化合物２９の誘導係数を示すこれらの誘導係数の値を表２−７に示す。
【０１４７】
【表７】
2005532386.tif 000031
【０１４８】
結果は、化合物１７が１０μMで最大誘導係数２５を有したことを示す。化合物３３は、１００μMで最大誘導係数４５．６を有し、そして化合物２９は、１０μMで３３．９であった。
【０１４９】
これらの結果は、試験された本発明の化合物がＰＰＡＲγリガンド活性を示し、したがってそれらの転写活性を可能にすることを示す。
【０１５０】
図：３−１、３−２、３−３、３−４：トリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７の効果の評価。
図３−１、３−２、３−３及び３−４は、Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７による処理の効果を示す。動物を胃管栄養法によりそれぞれの化合物の投与量２００mg/kgで７日間処置した。
図３−１及び３−２は、化合物７及び１７により誘導されるトリグリセリド及びコレステロールの血漿中濃度の減少を示す。
図３−３及び３−４は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布は、主に大型の脂肪粒子中に観察される。また、化合物７及び１７による処理が、この脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールを減少させたことを見ることができる。
【０１５１】
図３−５、３−６、３−７、３−８：
図３−５、３−６、３−７及び３−８は、Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物２９による処理の効果を示す。動物を、化合物２９を用いて次の用量：２００、５０、１２．５及び３．１５mg/kg/dayで８日間処置した。
図３−５及び３−６は、化合物２９の用量が増加するに従い、大きく減少するトリグリセリド及びコレステロール血漿中濃度の用量依存的減少を示す。
図３−７及び３−８は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布は、主に大型の脂肪粒子で観察される。この脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールの減少も見ることができる。
【０１５２】
図３−９、３−１０、３−１１、３−１２：
図３−９及び３−１０は、Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物３３及び４１の効果を示す。動物を、異なる化合物により用量５０mg/kg/dayで８日間処置した。図５−１及び５−２は、化合物３３及び４１により誘導される血漿中トリグリセリド及びコレステロールの減少を示す。
図３−１１及び３−１２は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布が、主に大型の脂肪粒子中に観察され、同様に化合物３３及び４１の効果によるこの脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールの減少も観察される。
【０１５３】
本発明の他の態様及び利点が下記の実施例で明らかになり、この実施例は、説明の目的で示され、限定する目的で示されているのではない。
【０１５４】
実施例
本発明の化合物を、下記に概説される一般的方法に従って調製した。
【０１５５】
本発明の一般的合成方法の記載：
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成：
【０１５６】
【化２６】
2005532386.tif 000032
【０１５７】
一般的方法１：
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの酸性媒体中での合成：
ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）をガス状塩酸で飽和されたエタノール溶液に溶解した。反応を室温で６時間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５８】
一般的方法２：
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの塩基性媒体中での合成：
ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）を水酸化ナトリウム（２０当量）の水アルコール溶液に溶解した。混合物を室温で１８時間撹拌した。塩酸で媒体をｐＨ＝２に酸性化した。
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを、反応媒体の蒸発の後、沈殿によるか、又は固体／液体抽出により得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶化により精製した。
【０１５９】
一般的方法３：
置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのナトリウムエチラートの存在下での合成：
ナトリウム（１当量）を無水エタノールに溶解した。ケトン（１当量）及びアルデヒド（１当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に２N水酸化ナトリウム（５当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間保持した。６N塩酸水溶液を加えて、反応媒体を酸性化した。溶媒を真空蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー又は再結晶化により精製した。
【０１６０】
フェノールのＯ−アルキル化及びチオフェノールのＳ−アルキル化
一般的方法４：
【０１６１】
【化２７】
2005532386.tif 000033
【０１６２】
フェノール（１当量）をアセトニトリルに溶解した。次にハロゲン化誘導体（１〜１０当量）及び炭酸カリウム（５当量）を加えた。反応媒体を還流下、約１０時間勢いよく撹拌した。塩を濾過により除去し、溶媒及び過剰試薬を真空蒸発により除去し、目的生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
tert−ブチル酸エステルの酸加水分解
一般的方法５：
【０１６４】
【化２８】
2005532386.tif 000034
【０１６５】
tert−ブチル酸エステル（１当量）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０当量）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー又は再結晶化により精製した。
【０１６６】
本発明の化合物の合成に使用される出発材料の合成：
出発材料１：
２′−ヒドロキシ−４′−（エトキシカルボニルジメチルメトキシ）アセトフェノン：
【０１６７】
【化２９】
2005532386.tif 000035
【０１６８】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、２′，４′−ジヒドロキシアセトフェノン及びブロモイソ酪酸エチル（１当量）から合成した。それをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製した。
【０１６９】
【表８】
2005532386.tif 000036
【０１７０】
参考文献：米国特許第３，６２９，２９０号（１９７０）、Fisons Pharmaceutical
【０１７１】
出発材料２：
３−クロロフェニルアセタート
【０１７２】
【化３０】
2005532386.tif 000037
【０１７３】
３−クロロフェノールをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）及び無水酢酸（２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発により除去した。蒸発残渣をジクロロメタンに取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発により除去した。精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）により実施した。
1H NMR CDCl3 δ ppm: 2.29 (s, 3 H), 6.99-7.33 (m, 4 H)
【０１７４】
出発材料３：
４′−クロロ−２′−ヒドロキシアセトフェノン
【０１７５】
【化３１】
2005532386.tif 000038
【０１７６】
３−クロロフェニルアセタート（出発材料２）を塩化アルミニウム（３当量）と混合した。混合物を２００℃で１時間加熱した。反応媒体を室温に冷却し、次に氷中に注いだ。水相を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸マグネシウム、次に真空蒸発で乾燥させた。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）によってであった。
【０１７７】
【表９】
2005532386.tif 000039
【０１７８】
参考文献：Chen et al. J Chem Soc, 1958, 146-148。
【０１７９】
出発材料４：
４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１８０】
【化３２】
2005532386.tif 000040
【０１８１】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、４−ヒドロキシベンズアルデヒド及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０１８２】
【表１０】
2005532386.tif 000041
【０１８３】
出発材料５：
３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１８４】
【化３３】
2005532386.tif 000042
【０１８５】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、３，５−ジメチルオキシ−４−ヒドロキシアベンズアルデヒド及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）によってであった。
【０１８６】
【表１１】
2005532386.tif 000043
【０１８７】
出発材料６：
３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
【０１８８】
【化３４】
2005532386.tif 000044
【０１８９】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）によってであった。
【０１９０】
【表１２】
2005532386.tif 000045
【０１９１】
出発材料７：
３−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド：
【０１９２】
【化３５】
2005532386.tif 000046
【０１９３】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０１９４】
【表１３】
2005532386.tif 000047
【０１９５】
出発材料８：
４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド
【０１９６】
【化３６】
2005532386.tif 000048
【０１９７】
４−メチルチオベンズアルデヒド（１当量）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタクロロ過安息香酸（１．５当量）を少量の画分に分けて加えた。反応の後に薄層クロマトグラフィーに付した。出発生成物の完全な消失を得るために、追加のメタクロロ過安息香酸をできる限り加えた。沈殿物を濾過により除去した。水酸化カルシウム（１．５当量）を加え、混合物を更に１５分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に塩化メチレンを真空蒸発により除去した。
蒸発残渣を無水酢酸に取り、次に還流下、３０分間加熱し、蒸発乾固した。残渣をメタノール／トリエチルアミン溶液に取り、室温で１５分間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。油状残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に取り、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム及び真空蒸発で乾燥させた。
【０１９８】
得られた４−メルカプトベンズアルデヒド中間体を更に精製しないで使用した。それを一般的方法４に従ってアルキル化して、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒドを得た。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０１９９】
【表１４】
2005532386.tif 000049
【０２００】
参考文献：Young NR, Gauthier J Y., Coombs W. (1984)。Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756。
【０２０１】
出発材料９：
４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン：
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、４′−ヒドロキシアセトフェノン及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
【０２０２】
【化３７】
2005532386.tif 000050
【０２０３】
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０２０４】
【表１５】
2005532386.tif 000051
【０２０５】
出発材料１０：
３−ブロモフェニルアセタート
【０２０６】
【化３８】
2005532386.tif 000052
【０２０７】
３−ブロモフェノールをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）及び無水酢酸（２当量）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発により除去した。蒸発残渣をジクロロメタンに取り、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発により除去した。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）によってであった。
1H NMR CDCl3 δ ppm: 2.30 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H)
【０２０８】
出発材料１１：
２′−ヒドロキシ−４′−ブロモアセトフェノン
【０２０９】
【化３９】
2005532386.tif 000053
【０２１０】
３−ブロモフェニルアセタート（出発材料１０）を塩化アルミニウム（３当量）と混合し、混合物を２００℃で１時間加熱した。反応媒体を室温に冷却し、次に氷中に注いだ。水相を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させた。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）によってであった。
【０２１１】
【表１６】
2005532386.tif 000054
【０２１２】
出発材料１２：
４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン
【０２１３】
【化４０】
2005532386.tif 000055
【０２１４】
４′−メチルチオアセトフェノンを塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタクロロ過安息香酸（１．５当量）を少量の画分に分けて加えた。反応の後に薄層クロマトグラフィーに付した。出発生成物の完全な消失を得るために、追加のメタクロロ過安息香酸をできる限り加えた。沈殿物を濾過により除去した。水酸化カルシウム（１．５当量）を加え、混合物を更に１５分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に塩化メチレンを真空蒸発により除去した。
蒸発残渣を無水酢酸に取り、次に還流下、３０分間加熱し、蒸発乾固した。残渣をメタノール／トリエチルアミン溶液に取り、室温で１５分間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。油状残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に取り、次に塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム、次に真空蒸発で乾燥させた。
得られた４−メルカプトアセトフェノン中間体を更に精製しないで使用した。それを一般的方法４に従ってアルキル化して、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノンを得た。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０２１５】
【表１７】
2005532386.tif 000056
【０２１６】
参考文献：Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984)。Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756。
【０２１７】
本発明の化合物の合成に使用される中間体化合物の合成：
中間体化合物１：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２１８】
【化４１】
2005532386.tif 000057
【０２１９】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４−クロロアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）によってであった。
【０２２０】
【表１８】
2005532386.tif 000058
【０２２１】
中間体化合物２：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２２２】
【化４２】
2005532386.tif 000059
【０２２３】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４′−メチルチオアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）によってであった。
【０２２４】
【表１９】
2005532386.tif 000060
【０２２５】
中間体化合物３：
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２２６】
【化４３】
2005532386.tif 000061
【０２２７】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、２′−メトキシアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２）によってであった。
【０２２８】
【表２０】
2005532386.tif 000062
【０２２９】
中間体化合物４：
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２３０】
【化４４】
2005532386.tif 000063
【０２３１】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４−ヘキシルオキシアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
目的化合物を反応媒体中に沈殿させ、それを乾燥して、更に精製しないで下記の反応に使用した。
【０２３２】
【表２１】
2005532386.tif 000064
【０２３３】
中間体化合物５：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２３４】
【化４５】
2005532386.tif 000065
【０２３５】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４′−クロロ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（出発材料３）及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン：１０）によってであった。
【０２３６】
【表２２】
2005532386.tif 000066
【０２３７】
中間体化合物６：
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２３８】
【化４６】
2005532386.tif 000067
【０２３９】
この化合物は、下記の方法に従って、１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物５）から合成した：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オンをジメチルスルホキシドに溶解し、ヨウ素結晶を加え、混合物を還流下、１０分間保持した。
反応媒体を室温にし、加水分解した。沈殿物を乾燥させ、チオ硫酸ナトリウム溶液、次に水ですすいだ。
精製は、塩化メチレンへの溶解及びヘプタンを加えることによる沈殿によってであった。
【０２４０】
【表２３】
2005532386.tif 000068
【０２４１】
参考文献：Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J Chem Sect B 25: 759。
【０２４２】
中間体化合物７：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２４３】
【化４７】
2005532386.tif 000069
【０２４４】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４′−クロロ−２′−メトキシアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）によってであった。
【０２４５】
【表２４】
2005532386.tif 000070
【０２４６】
中間体化合物８：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２４７】
【化４８】
2005532386.tif 000071
【０２４８】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４′−ブロモアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）によってであった。
【０２４９】
【表２５】
2005532386.tif 000072
【０２５０】
中間体化合物９：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２５１】
【化４９】
2005532386.tif 000073
【０２５２】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、４′−ヘプチルアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）によってであった。
【０２５３】
【表２６】
2005532386.tif 000074
【０２５４】
本発明の化合物の合成：
化合物１：
１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０２５５】
【化５０】
2005532386.tif 000075
【０２５６】
この化合物は、前述の一般的方法１に従って、２′−ヒドロキシ−４′−（エトキシカルボニルジメチルメトキシ）アセトフェノン（出発材料１）及び３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０２５７】
【表２７】
2005532386.tif 000076
【０２５８】
化合物２：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２５９】
【化５１】
2005532386.tif 000077
【０２６０】
この化合物は、下記の方法に従って、１−〔２−ヒドロキシ−４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）から合成した：
エステルをエタノールに溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液（５当量）を加え、混合物を還流下、１０時間保持した。１２N塩酸を加えて媒体を酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム、次に真空蒸発で乾燥させた。
精製は、分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水−メタノール−トリフルオロ酢酸：  ２２：７８：０．１）によってであった。
【０２６１】
【表２８】
2005532386.tif 000078
【０２６２】
化合物３：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２６３】
【化５２】
2005532386.tif 000079
【０２６４】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−クロロアセトフェノン及び４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料９）から合成した。
【０２６５】
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０２６６】
【表２９】
2005532386.tif 000080
【０２６７】
化合物４：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２６８】
【化５３】
2005532386.tif 000081
【０２６９】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシアセトフェノン及び４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料４）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２７０】
【表３０】
2005532386.tif 000082
【０２７１】
化合物５：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２７２】
【化５４】
2005532386.tif 000083
【０２７３】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシアセトフェノン及び３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料５）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２７４】
【表３１】
2005532386.tif 000084
【０２７５】
化合物６：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメトキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２７６】
【化５５】
2005532386.tif 000085
【０２７７】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−クロロアセトフェノン（出発材料３）及び３，５−ジメチルオキシ−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料５）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２７８】
【表３２】
2005532386.tif 000086
【０２７９】
化合物７：
１−〔２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２８０】
【化５６】
2005532386.tif 000087
【０２８１】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−クロロアセトフェノン（出発材料３）及び３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料６）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２８２】
【表３３】
2005532386.tif 000088
【０２８３】
化合物８：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２８４】
【化５７】
2005532386.tif 000089
【０２８５】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料１）及び３，５−ジブロモル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２８６】
【表３４】
2005532386.tif 000090
【０２８７】
化合物９：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２８８】
【化５８】
2005532386.tif 000091
【０２８９】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシアセトフェノン及び３−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料７）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２９０】
【表３５】
2005532386.tif 000092
【０２９１】
化合物１０：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２９２】
【化５９】
2005532386.tif 000093
【０２９３】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料１）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により実施した。
【０２９４】
【表３６】
2005532386.tif 000094
【０２９５】
化合物１１：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０２９６】
【化６０】
2005532386.tif 000095
【０２９７】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシアセトフェノン及び３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料６）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）により実施した。
【０２９８】
【表３７】
2005532386.tif 000096
【０２９９】
化合物１２：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３００】
【化６１】
2005532386.tif 000097
【０３０１】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料１）及び４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．３）によってであった。
【０３０２】
【表３８】
2005532386.tif 000098
【０３０３】
化合物１３：
１−〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン:
【０３０４】
【化６２】
2005532386.tif 000099
【０３０５】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′，４′−ジヒドロキシアセトフェノン及び４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料４）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：３４／６６／０．１）によってであった。
【０３０６】
【表３９】
2005532386.tif 000100
【０３０７】
化合物１４：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３０８】
【化６３】
2005532386.tif 000101
【０３０９】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４′−ヒドロキシアセトフェノン及び４−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料４）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：３４／６６／０．１）により実施した。
【０３１０】
【表４０】
2005532386.tif 000102
【０３１１】
化合物１５：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３１２】
【化６４】
2005532386.tif 000103
【０３１３】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物１）及びブロモイソ酪酸イソプロピルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）により実施した。
【０３１４】
【表４１】
2005532386.tif 000104
【０３１５】
化合物１６：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３１６】
【化６５】
2005532386.tif 000105
【０３１７】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物１）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）によってであった。
【０３１８】
化合物１７：
１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３１９】
【化６６】
2005532386.tif 000106
【０３２０】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）により実施した。
【０３２１】
【表４２】
2005532386.tif 000107
【０３２２】
化合物１８：
１−〔２−ヒドロキシ−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３２３】
【化６７】
2005532386.tif 000108
【０３２４】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシ−４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料１）及び４−クロロベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３２５】
【表４３】
2005532386.tif 000109
【０３２６】
化合物１９：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３２７】
【化６８】
2005532386.tif 000110
【０３２８】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、２′−ヒドロキシアセトフェノン及びエチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド（出発材料８）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３２９】
【表４４】
2005532386.tif 000111
【０３３０】
化合物２０：
１−〔４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３３１】
【化６９】
2005532386.tif 000112
【０３３２】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４′−クロロ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（出発材料３）及び４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド（出発材料８）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３３３】
【表４５】
2005532386.tif 000113
【０３３４】
化合物２１：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３３５】
【化７０】
2005532386.tif 000114
【０３３６】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料９）及び３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３３７】
【表４６】
2005532386.tif 000115
【０３３８】
化合物２２：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３３９】
【化７１】
2005532386.tif 000116
【０３４０】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４′−メチルチオアセトフェノン（出発材料１２）及び４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料９）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３４１】
【表４７】
2005532386.tif 000117
【０３４２】
化合物２３：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−クロロフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３４３】
【化７２】
2005532386.tif 000118
【０３４４】
この化合物は、前述の一般的方法３に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料９）及び４−クロロベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３４５】
【表４８】
2005532386.tif 000119
【０３４６】
化合物２４：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３４７】
【化７３】
2005532386.tif 000120
【０３４８】
この化合物は、前述の一般的方法３に従って、４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン（出発材料１２）及び４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３４９】
【表４９】
2005532386.tif 000121
【０３５０】
化合物２５：
１−〔２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン
【０３５１】
【化７４】
2005532386.tif 000122
【０３５２】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（出発材料１１）及び３，５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニルジメチルオキシベンズアルデヒド（出発材料６）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３５３】
【表５０】
2005532386.tif 000123
【０３５４】
化合物２６：
１−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−３−〔４−メチルチオフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３５５】
【化７５】
2005532386.tif 000124
【０３５６】
この化合物は、前述の一般的方法２に従って、４′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン（出発材料９）及び４−メチルチオベンズアルデヒドから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、続いて分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３５７】
【表５１】
2005532386.tif 000125
【０３５８】
化合物２７：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３５９】
【化７６】
2005532386.tif 000126
【０３６０】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物２）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２）によってであった。
【０３６１】
化合物２８：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３６２】
【化７７】
2005532386.tif 000127
【０３６３】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物２）及びブロモイソ酪酸イソプロピルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）によってであった。
【０３６４】
【表５２】
2005532386.tif 000128
【０３６５】
化合物２９：
１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３６６】
【化７８】
2005532386.tif 000129
【０３６７】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔４−メチルチオフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物２８）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）によってであった。
【０３６８】
【表５３】
2005532386.tif 000130
【０３６９】
化合物３０：
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３７０】
【化７９】
2005532386.tif 000131
【０３７１】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物３）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０３７２】
化合物３１：
１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３７３】
【化８０】
2005532386.tif 000132
【０３７４】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔２−メトキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）によってであった。
【０３７５】
【表５４】
2005532386.tif 000133
【０３７６】
化合物３２：
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３７７】
【化８１】
2005532386.tif 000134
【０３７８】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物４）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）によってであった。
【０３７９】
化合物３３：
１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３８０】
【化８２】
2005532386.tif 000135
【０３８１】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔４−ヘキシルオキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３２）から合成した。
精製は、メタノール中の再結晶化によってであった。
【０３８２】
【表５５】
2005532386.tif 000136
【０３８３】
化合物３４：
２−（３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン：
【０３８４】
【化８３】
2005532386.tif 000137
【０３８５】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（中間体化合物６）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、溶媒混合物ジクロロメタン／ヘプタンに沈殿させることによってであった。
【０３８６】
化合物３５：
２−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０３８７】
【化８４】
2005532386.tif 000138
【０３８８】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、２−（３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）−７−クロロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（中間体化合物３４）から合成した。
精製は、分取ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ１８、Licrospher １２μm、溶離：水／メタノール／トリフルオロ酢酸：２２／７８／０．１）によってであった。
【０３８９】
【表５６】
2005532386.tif 000139
【０３９０】
化合物３６：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３９１】
【化８５】
2005532386.tif 000140
【０３９２】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物７）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）によってであった。
【０３９３】
化合物３７：
１−〔２−メチルオキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３９４】
【化８６】
2005532386.tif 000141
【０３９５】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔２−メトキシ−４−クロロフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３６）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）によってであった。
【０３９６】
【表５７】
2005532386.tif 000142
【０３９７】
化合物３８：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０３９８】
【化８７】
2005532386.tif 000143
【０３９９】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物９）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）によってであった。
【０４００】
化合物３９：
１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０４０１】
【化８８】
2005532386.tif 000144
【０４０２】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−ヘプチルフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物３８）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）によってであった。
【０４０３】
【表５８】
2005532386.tif 000145
【０４０４】
化合物４０：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０４０５】
【化８９】
2005532386.tif 000146
【０４０６】
この化合物は、前述の一般的方法４に従って、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（中間体化合物８）及びブロモイソ酪酸tertブチルから合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）によってであった。
【０４０７】
化合物４１：
１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０４０８】
【化９０】
2005532386.tif 000147
【０４０９】
この化合物は、前述の一般的方法５に従って、１−〔４−ブロモフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物４０）から合成した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）によってであった。
【０４１０】
【表５９】
2005532386.tif 000148
【０４１１】
化合物４２：
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン：
【０４１２】
【化９１】
2005532386.tif 000149
【０４１３】
１−〔２−ヒドロキシフェニル〕−３−〔４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−２−エン−１−オン（化合物４；１当量）をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメチルメチルエーテル（３当量）を加え、混合物を還流下、８時間保持した。溶媒及び過剰試薬を真空蒸発により除去した。蒸発残渣をイソプロパノール（５０当量）に取り、室温で１２時間撹拌し、次にイソプロパノールを真空蒸発により除去した。
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離：トルエン／酢酸エチル  ７：３）によってであった。
【０４１４】
【表６０】
2005532386.tif 000150
【０４１５】
実施例２：インビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
異常脂質血症及び糖尿病の処置のために病院で広く使用されている２つの主要な医薬品−フィブラート系薬剤及びグリタゾン系薬剤により活性化されるＰＰＡＲサブファミリーの核内受容体は、脂質及び糖のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たす。下記の実験データは、本発明の化合物がＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγをインビトロで活性化することを示す。
【０４１６】
ＰＰＡＲ活性化を、酵母菌ｇａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメイン及び異なるＰＰＡＲのリガンド結合ドメインから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、ＲＫ１３線維芽細胞の細胞株においてインビトロで試験した。次に、これらの後者の結果を下記のプロトコールに従って細胞株で確認した：
例は、ＲＫ１３細胞で示す。
【０４１７】
ａ．培養プロトコール
ＲＫ１３細胞はＥＣＡＣＣ（Porton Down, UK)製であり、１０％（Ｖ/Ｖ）ウシ胎児血清、１００Ｕ/mlペニシリン（Gibco, Paisley, UK）及び２mM  Ｌ−グルタミン（Gibco, Paisley, UK）を補充したＤＭＥＭ培地から成長させた。培地は２日毎に取り換えた。細胞は、空気９５％／ＣＯ2  ５％の加湿した雰囲気で、３７℃で保持した。
【０４１８】
ｂ．トランスフェクションに使用したプラスミドの記載
プラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３、ｐＲＬ−ＣＭＶ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ及びｐＧａｌ４−φは、Raspe, Madsen et al. (1999)により記載されている。ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα及びｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ作成物は、ヒトＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ核内受容体のＤＥＦドメインに対応するＰＣＲ増幅ＤＮＡ断片のｐＧａｌ４−φベクターにクローンすることにより得た。
【０４１９】
ｃ．トランスフェクション
ＲＫ１３細胞を２４ウエル培養皿に５×１０4細胞／ウエルで接種し、前述のプロトコール（Raspe, Madsen et al. 1999）に従って、レポータープラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３（５０ng／ウエル）、発現ベクターｐＧａｌ４−φ、ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ（１００ng／ウエル）及びトランスフェクション効率制御ベクターｐＲＬ−ＣＭＶ（１ng／ウエル）で２時間トランスフェクトし、次に試験化合物と一緒に３６時間インキュベートした。実験の終了時に、細胞を溶解し（Gibco, Paisley, UK）、ルシフェラーゼ活性を、前述のとおりに（Raspe, Madsen et al. 1999）、供給者の使用説明書に従って、Dual-Luciferase（商標）Reporter Assay Systemキット（Promega, Madison, WI, USA）により測定した。
発明者は、本発明の化合物で処理された、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲαプラスミドでトランスフェクトされた細胞においてルシフェラーゼ活性が増加したことを示す。前記のルシフェラーゼ活性の誘導は、本発明の化合物がＰＰＡＲαの活性化剤であることを示す。
結果を図２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６に例示し、それらは、本発明の化合物３、４、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２９、３１、３３、３７、３８、４１のＰＰＡＲα活性化剤特性を示す。
発明者は、本発明の化合物で処理された、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγプラスミドでトランスフェクトされた細胞においてルシフェラーゼ活性が増加したことを示す。前記のルシフェラーゼ活性の誘導は、本発明の化合物がＰＰＡＲγの活性化剤であることを示す。
結果を図２−７に例示し、それは本発明の化合物１７、３３及び２９のＰＰＡＲγ活性化剤特性を示す。
本発明の一つの態様は、その症状がそれぞれ血管性及び皮膚性であるアテローム性動脈硬化及び乾癬のような疾患の処置によって示される。これらの２つの病理は、慢性全身性炎症及び制御されていない細胞増殖（アテローム性動脈硬化の場合は平滑筋細胞、乾癬では上皮ケラチノサイト）により特徴づけられる。これらの２つの病理は、炎症反応の転写因子ＮＦ−ｋＢ、ＡＰ−１及びＮＦＡＴにより媒介される炎症性サイトカインの発現という点において共通点を有する（Komuves, Hanley et al. 2000; Neve, Fruchart et al. 2000）。ＮＦ−ｋＢ及びＡＰ−１の情報伝達経路をダウンレギュレーションすることにより、ＰＰＡＲαは、インターロイキン−６、シクロオキシゲナーゼ−２及びエンドセリン−１についてコードする遺伝子などの炎症反応に関与する遺伝子の発現を阻害し、それゆえ単核細胞及び泡沫状細胞（spumous cells）のアテローム性病巣への動員を妨害する。
【０４２０】
実施例３：インビボでの脂質代謝に対する効果の評価
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
工業化された世界における罹患率及び死亡率の主な原因の一つであるアテローム性動脈硬化症の発症の基になる異常脂質血症の処置のため、病院において広く使用されているフィブラート系薬剤は、脂質の輸送（Ａｐｏ  ＡＩ、Ａｐｏ  ＡII及びＡｐｏ  ＣIIIなどのアポリポタンパク質、ＦＡＴなどの膜トランスポーター）及び異化（ＡＣＯ、ＣＰＴ−Ｉ及びＣＰＴ−II）に関与する遺伝子の発現を制御するＰＰＡＲα核内受容体の強力な活性化剤である。したがって、ヒト及びげっ歯類において、ＰＰＡＲα活性化剤による処置は、コレステロール及びトリグリセリドの血中濃度を下げることになる。
【０４２１】
下記のプロトコールは、トリグリセリド及びコレステロールの血中濃度の低下を示し、同時に心臓血管疾患の予防及び／又は処置の文脈における本発明の化合物の利益を示すために設計された。
【０４２２】
ａ）動物の処置
Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを２０±３℃の一定温度で１２時間の明暗サイクルを続けた。１週間の順化の後、マウスを計量し、体重が均一に分布するように選択した６匹の動物の群に分けた。試験化合物をカルボキシメチルセルロースに懸濁し、指定された用量を胃内胃管栄養法により１日１回、７又は８日間投与した。動物は食餌及び水を適宜に利用した。実験の終了時に動物を計量し、麻酔をかけて殺処分した。血液をＥＤＴＡに収集した。３０００rpmで２０分間遠心分離して血漿を調製した。肝臓の試料を取り、その後の分析のために液体窒素で冷凍保存した。
【０４２３】
ｂ）血清脂質及びアポリポタンパク質の測定
血清脂質濃度（総コレステロール及び遊離コレステロール、トリグリセリド、並びにリン脂質）を、供給者の使用説明書に従って、比色評価（Boehringer, Mannheim, Germany）により測定した。アポリポタンパク質ＡＩ、ＡII及びＣIIIの血清濃度を、前述のとおりに（Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G et al., Lipids, 34, 39-44, 1999）測定した。
結果を図３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０、３−１１及び３−１２で例示し、それはトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物７、１７、２９、３３及び４１の活性を示す。
【０４２４】
ｃ）ＲＮＡ分析
前述のプロトコール（Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999）に従って、チオシアン酸グアニジン／酸性フェノール／クロロホルムの混合物で抽出することにより、肝臓検体から全ＲＮＡを単離した。Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Swiizerland)のLight Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green Iキット（Hoffman-La Roche, Basel, Switzerland）を用いる定量的ＲＴ−ＰＣＲにより、メッセンジャーＲＮＡを定量化した。遺伝子ＡＣＯ、Ａｐｏ  ＣIII及びＡｐｏ  ＡIIに特異的なプライマー対をプローブとして使用した。遺伝子３６Ｂ４、β−アクチン及びシクロフィリンに特異的なプライマー対を対照プローブとして使用した。あるいは、前述のプロトコール（Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999）に従って、ノーザンブロット又はドットブロットにより全ＲＮＡを分析した。
【０４２５】
実施例４：本発明の化合物の抗酸化剤特性の評価
本発明の特に有益な態様は、酸化ストレスの制御における、本発明の組成物に使用される化合物の固有の抗酸化剤特性の役割により示される。ＰＰＡＲαアゴニスト特性と抗酸化剤特性との間の本来の関連性は、細胞のレドックス状態の変化に関連する病理を処置する効果的な方法を表す。この説明は、フリーラジカルが決定的な役割を果たす、アルツハイマー病などの病理に特に当てはまる。
アルツハイマー病の患者において、酸化状態は脳細胞において修飾される。したがってフリーラジカルは、脂質の過酸化、ならびにタンパク質及び核酸（ＤＮＡ／ＲＮＡ）の酸化を引き起こす。前記の酸化は、生体分子の生物学的特性を変化させ、ニューロンの変性をもたらす（Butterfield, Drake et al. 2001）。ＮＦ−ｋＢは、細胞のレドックス状態に感受性があることが知られている転写因子である。したがって、それは、炎症の標的遺伝子を活性化させるので、酸化ストレスに対する反応に密接に関与している（Butterfield, Drake et al. 2001）。したがって本発明の組成物に使用される化合物は、ＮＦ−ｋＢ経路の活性化を、フリーラジカルによるその活性化を阻害する（抗酸化剤）ことのみならず、その転写活性を阻止する（ＰＰＡＲαアゴニスト）ことによる２つの異なるレベルで防止する本来の特性を有する。
本発明の化合物は、老化の影響、より詳細には、フリーラジカルが皮膚の紅斑及びしわの形成から皮膚癌のようなより重篤な病理（基底細胞及び扁平上皮癌、並びにメラノーマ）までの範囲の障害の病因に積極的に関与している、ＵＶ誘導光老化の影響と戦う新規な方法を表す。
代謝はフリーラジカルの産生の基になるものであるが、励起性電離放射線（紫外線）又は炎症性媒介物（サイトカイン）、化学療法薬及び高熱のような環境要因もフリーラジカル種の潜在的な活性化因子であり、細胞のレドックスバランスにおいて不均衡を生み出す。ストレスが重篤である場合、細胞の生存は、順応したり、ストレスに抵抗したり、損傷を受けた分子を分解したりする能力にかかっている。加齢の間、酸化攻撃に対して自らを適切に防御する細胞の能力は、非常に重要であり、同様に、そのような攻撃に抵抗する細胞の能力の増強は、老化の影響の発生と戦うための解決策を提供するのを助けるはずであり、生物体の寿命の増長を促進するはずである。
【０４２６】
太陽放射は、体内で特定の分子の組成を変化させることができる。ＵＶＢは、太陽の体に対する有害作用の唯一の原因であると長い間考えられてきた。ＵＶＡ放射線は直接的な有害作用を有する可能性があるが、とりわけＵＶＢの作用を増強することが現在知られている。多くの場合有害であるが、一面では有益でもある変化に対して脆弱である主な分子は、下記である：
ＵＶＢの作用によりチミン二量体が形成されうるＤＮＡ。ＤＮＡは、ＵＶＡ光線を吸収しないが、あとのは、遺伝物質を損傷することができ、したがって変異原性となりうる。ＤＮＡ修復機構の不在又は変化に起因する色素性乾皮症（Xeroderma pigmentosum）などの症状は、基底ケラチノサイトの癌の発症の素因となる。
その空間配座が変化しうるタンパク質。多くのタンパク質がこの方法で不活性化されうる：酵素、トランスポーター、イオンチャンネル、細胞骨格タンパク質、受容体。前記の変化は、ＵＶＡ及びＵＶＢ放射により誘導されうる。
ＵＶＡ誘導過酸化を受けうる脂質であり、前記過酸化は、脂肪酸の不飽和の程度に比例する。
【０４２７】
下記のプロトコールは、酸化ストレスに関連する障害の予防及び／又は治療用の本発明の組成物において使用される化合物の固有の抗酸化剤特性を示すために設計された。
【０４２８】
１．銅によるＬＤＬ酸化に対する保護：
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
ＬＤＬ酸化は重要な変化であり、アテローム性動脈硬化症の確立及び進展において主要な役割を果たす（Jurgens, Hoff et al. 1987）。下記のプロトコールは、化合物の抗酸化剤特性を示すことができる。特記のない限り、試薬はSigma製（St Quentin, France）であった。
ＬＤＬは、Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000）により記載された方法に従って調製された。
試験化合物の溶液を重炭酸塩緩衝剤（ｐＨ９）中、濃度１０-2Mで調製し、ＰＢＳで希釈して、総エタノール濃度１％（V/V)の０．１〜１００μMの範囲の最終濃度を得た。
【０４２９】
酸化の前に、透析によりＬＤＬ調製物からＥＤＴＡを除去した。１６．６μM  ＣｕＳＯ4溶液１００μlをＬＤＬ  １６０μL（１２５μgタンパク質／ml）及び試験化合物溶液２０μlに加えて３０℃で酸化を実施した。観察されている種であるジエンの形成に続いて、銅の存在下又は不在下で、化合物により処理された試料の２３４nmでの光学密度を測定した。２３４nmでの光学密度は、サーモスタットを備えた分光光度計（Tecan Ultra 380）により１０分毎に８時間測定した。分析は三重に実施した。対照試料と比較して、より長い遅延期を誘導し、酸化速度を減速し、形成されたジエンの量を減少した場合、化合物が抗酸化剤活性を有すると考えられた。発明者は、本発明の化合物は、本発明の化合物が固有の抗酸化剤活性を有することを示す、上記の抗酸化剤特性のうちの少なくとも１つを有することを実証した。図１、２及び３は、化合物２及び５の抗酸化剤特性を示す結果の例を示す。
結果は、本発明の化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２５、２９、３１、３３、３５、３７、３８及び４１の抗酸化剤特性を示す図１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１−１２、１−１３及び１−１４に示されている。
【０４３０】
２．脂質の過酸化に対して本発明の化合物から与えられる保護の評価
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
ＬＤＬの酸化は、ＴＢＡＲＳ法により測定した。
前述と同じ原理に従って、ＬＤＬをＣｕＳＯ4で酸化し、脂質の過酸化を下記のように測定した：
ＴＢＡＲＳは分光光度法により測定し、脂質のヒドロペルオキシド化を、ヨウ化物のヨウ素への脂質依存性過酸化を使用して測定した。結果は、タンパク質１mg当たりのマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のnmolとして、又はヒドロペルオキシドのnmolとして表す。
共役ジエン形成の阻害を測定することにより得られた前記の結果は、ＬＤＬ脂質過酸化を測定する実験により確認された。本発明の化合物は、また、銅（酸化剤）により誘導された脂質過酸化に対してＬＤＬを効果的に保護した。
【０４３１】
【表６１】
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【図面の簡単な説明】
【０４３２】
【図１−１】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化剤特性の評価。
【図１−２】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化剤特性の評価。
【図１−３】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２、化合物３、化合物１２、化合物１４及び化合物１７の抗酸化剤特性の評価。
【図１−４】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化剤特性の評価。
【図１−５】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化剤特性の評価。
【図１−６】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物１８、化合物１９、化合物２１及び化合物２２の抗酸化剤特性の評価。
【図１−７】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５及び化合物２９の抗酸化剤特性の評価。
【図１−８】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物２５及び化合物２９の抗酸化剤特性の評価。
【図１−９】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化剤特性の評価。
【図１−１０】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化剤特性の評価。
【図１−１１】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３１、化合物３３及び化合物３５の抗酸化剤特性の評価。
【図１−１２】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化剤特性の評価。
【図１−１３】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化剤特性の評価。
【図１−１４】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する化合物３７、化合物３８及び化合物４１の抗酸化剤特性の評価。
【図２−１】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−２】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−３】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−４】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−５】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−６】ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲαアゴニスト特性の評価。
【図２−７】ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価。
【図３−１】トリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７の効果の評価。
【図３−２】トリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７の効果の評価。
【図３−３】トリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７の効果の評価。
【図３−４】トリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物７及び化合物１７の効果の評価。
【図３−５】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物２９による処理の効果を示す。
【図３−６】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物２９による処理の効果を示す。
【図３−７】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物２９による処理の効果を示す。
【図３−８】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物２９による処理の効果を示す。
【図３−９】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物３３及び４１の効果を示す。
【図３−１０】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物３３及び４１の効果を示す。
【図３−１１】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物３３及び４１の効果を示す。
【図３−１２】Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物３３及び４１の効果を示す。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【国際調査報告】
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