(57)【要約】本発明は式(Ｉ)：【化１】2005526087.tif 000040[式中、Ｚは、(Ａ)または(Ｂ)：【化２】2005526087.tif 000041であり、他の可変記号は明細書定義のとおりである]で示される化合物、かかる化合物の製造法、およびケモカイン(ＣＣＲ３など)またはＨ１介在病状の処置におけるかかる化合物の使用を提供する。
2005526087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005526087.tif 000030
[式中、Ｚは、
【化２】
2005526087.tif 000031
である；
ｎは０または１である；
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ，Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；
ＹはＯまたはＣＨ２である；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはへテロシクリルである；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、アリールまたはオキソによって所望により置換されている｝、Ｃ３−７シクロアルケニル｛オキソ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールによって所望により置換されている｝、アリールまたはへテロシクリルである；
さらに、前記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはへテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシによって所望により置換されており；
さらに、これら置換基における前記フェニルおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で、所望により置換されている；
ＭおよびＴは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはへテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシであり；
さらに、これら置換基における前記フェニルおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２｛またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい｝、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で、所望により置換されている；
ｐおよびｑは独立して０、１または２である；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である；あるいは、
ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９が独立して、４員〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である；
Ｒ２４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのＮ−オキシド；またはその医薬的に許容し得る塩；またはその溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項３】
ＹがＯである請求項１または２記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ２である請求項１または２記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２４が水素である請求項１、２、３または４記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフッ素、塩素またはＣ１−４アルキルで、所望により置換されているフェニルである請求項１、２、３、４または５記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニルまたはへテロシクリルであって、そのいずれもがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自体、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２フェニルによって所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここで、ｐは０、１または２である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって所望により置換されており、かつＲ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)である請求項１、２、３、４、５または６記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、
Ａ．ＺがＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ２４である場合、
ｉ．式(II)：
【化３】
2005526087.tif 000032
で示される化合物を、式(III)：
【化４】
2005526087.tif 000033
[式中、Ｌは適切な脱離基である]
で示される化合物と、適切な溶媒中で、カップリングさせるか、または
ii．化合物(II)を、式(IIIａ)：
【化５】
2005526087.tif 000034
で示されるエステル化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、還元的アミノ化し、次いで要すればエステル基を除去するか、または
iii．式(II)で示される化合物を、式(IIIｂ)および(IIIｃ)：
【化６】
2005526087.tif 000035
で示される化合物と、３成分カップリングさせること；
Ｂ．Ｚが
【化７】
2005526087.tif 000036
である場合、
ａ．ｎが１のとき、式(II)で示される化合物を、式(XIV)：
【化８】
2005526087.tif 000037
[式中、Ｌは脱離基である]
で示される化合物と、反応させること；
ｂ．ｎが１のとき、式(II)で示される化合物を、式(XVI)：
【化９】
2005526087.tif 000038
で示される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；および
ｃ．ｎが０のとき、式(II)で示される化合物を、式(XV)：
【化１０】
2005526087.tif 000039
で示される化合物と、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒中、適切な温度で反応させること；
を含む製造法。
【請求項９】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用する請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
治療に使用する医薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン介在疾患に罹患または罹患する危険性のある哺乳動物の当該疾患症状の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬活性を有するピペリジン誘導体、かかる誘導体の製造法、かかる誘導体を含有してなる医薬組成物、およびかかる誘導体の活性治療薬としての使用に関する。
医薬活性ピペリジン誘導体は国際特許出願ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７に開示されている。
【０００２】
ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。ヒスタミンは身体の殆どの組織に認められるが、肺、皮膚、および胃腸管に高濃度に存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球などの炎症性細胞がヒスタミンを大量に貯蔵する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒とそれに続くヒスタミンの放出がアレルギー過程の臨床的発症に関る基本的メカニズムである。ヒスタミンは特定のヒスタミンＧタンパク質結合レセプターに影響することでその作用を生じるが、そのレセプターは３つの主要な型のＨ１、Ｈ２およびＨ３レセプターである。ヒスタミンＨ１アンタゴニストはアレルギー障害、例えば鼻炎および蕁麻疹の患者の処置に使用される最大級の投与薬物である。Ｈ１アンタゴニストは、例えば毛細血管後静脈平滑筋に対するヒスタミンの作用を遮断することによるアレルギー応答の制御に有用であり、その結果として脈管の浸透性、滲出および浮腫を低下させることができる。また、該アンタゴニストはc-型有害受容神経線維上のＨ１レセプターに対するヒスタミンの作用を遮断し、結果として掻痒およびくしゃみを低下させる。
【０００３】
ケモカインは化学走化性サイトカインであって、様々な細胞により放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に惹き付け、また、免疫系細胞の成熟においても役割を果たす。ケモカインは喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理を含む種々の疾患および障害における免疫応答および炎症性応答において重要な役割を果たす。これら小型の分泌分子は保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは２種の主要群に分類可能であり、その特徴的構造モチーフとしてＣys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す。これらはＮＨ−近位対システイン残基間の単一アミノ酸挿入と配列類似性にもとづき識別する。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な走化性誘引物質と、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの好中球活性化因子を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは単球とリンパ球の走化性誘引物質を含むが、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などの好中球のものは含まない。
【０００５】
研究によると、ケモカインの作用にはＧタンパク質結合レセプターのサブファミリーが介在することが証明されているが、とりわけそれらのレセプターをＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名している。これらのレセプターは医薬品開発の好適な標的となり得るが、その理由はこれらのレセプターを変調する作用因子が、上記例示の障害および疾患の処置にとって有用となり得るからである。
【０００６】
ウイルス感染症が肺炎の原因となることは知られている。実験的には感冒が気道の粘膜でエオタキシンの排出量を増加させることが示されている。エオタキシンを鼻に点滴すると感冒に似た兆候と症状を起こすことができる(参照：Greiff L et al., Allergy, (1999), 54(11), 1204-8, [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals]、および Kawaguchi M et al., Int. Arch. Allergy Immunol., (2000), 122, S1 44, [Expression of eotaxine by normal airway epithelial cells after virus A infection])。
【０００７】
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2005526087.tif 000003
[式中、Ｚは、
【化２】
2005526087.tif 000004
である；
ｎは０または１である；
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ，Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；
ＹはＯまたはＣＨ２である；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはへテロシクリルである；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、アリールまたはオキソによって所望により置換されている｝、Ｃ３−７シクロアルケニル｛オキソ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールによって所望により置換されている｝、アリールまたはへテロシクリルである；
さらに、前記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはへテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシによって所望により置換されており；
さらに、これら置換基における前記フェニルおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２｛またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい｝、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で、所望により置換されている；
【０００８】
ＭおよびＴは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはへテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシであり；
さらに、これら置換基における前記フェニルおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２｛またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい｝、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で、所望により置換されている；
【０００９】
ｐおよびｑは独立して０、１または２である；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である；あるいは、
ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９が独立して、４員〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００１０】
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である；
Ｒ２４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのＮ−オキシド；またはその医薬的に許容し得る塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の一部化合物は異なる異性体の形状(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体など)で存在し得る。本発明はかかる異性体のすべておよびそのすべての比率の混合物を包含する。
【００１２】
適切な塩は酸付加塩、例えば、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などである。もう一つの酸付加塩の例は硫酸塩である。また、塩は金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩も包含する。
本発明の化合物は溶媒和物(水和物など)として存在し得るものであり、本発明はかかる溶媒和物をすべて包含する。
【００１３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。ハロゲンとは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはtert−ブチルである。
アルケニル基は、例えば、ビニルまたはアリルである。
【００１４】
シクロアルキルは単環、二環または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはカンホリルなどである。該シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環と縮合している(例えば、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
シクロアルケニルは、例えば、単環式であり、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどである。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００１５】
ヘテロシクリルは芳香族または非芳香族の５員環または６員環であって、所望により１個以上の他の環と縮合しており、窒素、酸素およびイオウを含む群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル(例えば、１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[ｂ]チエニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば、１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル)、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１，２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１，２，３]チアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えば、クマリニルまたはクロモニル)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル)、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば、３,７−ジヒドロプリン−２,６−ジオン−８−イル)、キノリニル、イソキノリニル(例えば、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル)、ナフチリジニル(例えば、[１，６]ナフチリジニルまたは[１，８]ナフチリジニルまたは１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル)、ベンゾチアジニル(例えば、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。また、ヘテロシクリルはイソチアゾリルも包含する。
【００１６】
本発明の一態様においては、式(Ｉａ)：
【化３】
2005526087.tif 000005
[式中、ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ，Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；
ＹはＯまたはＣＨ２である；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはへテロシクリルである；
Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、アリールまたはオキソによって所望により置換されている｝、Ｃ３−７シクロアルケニル｛オキソ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールによって所望により置換されている｝、アリールまたはへテロシクリルである；
さらに、前記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自体Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはへテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって所望により置換されており；
さらに、これら置換基における前記フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２｛またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい｝、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で、所望により置換されている；
【００１７】
ｐおよびｑは独立して０、１または２である；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して下記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９が独立して、４員〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって所望により置換されている；
【００１８】
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(またこれらのアルキル基は、結合して上記Ｒ５およびＲ６について記載した環を形成してもよい)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている｝である]
で示される化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００１９】
一つの特定側面において、本発明はＸがＯである本発明の化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明はＹがＯである本発明の化合物を提供する。
なおさらなる側面において、本発明はＹがＣＨ２である本発明の化合物を提供する。
もう一つの側面において、Ｒ２４は水素である。
さらにもう一つの側面において、ＺはＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ２４である。
【００２０】
もう一つの側面において、Ｒ１はフェニルであって、該フェニルはフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で、所望により置換されている。もう一つの側面において、Ｒ１はフェニルであって、該フェニルはフッ素、塩素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)で、所望により置換されている。
【００２１】
さらなる側面において、Ｒ１はフェニルであって、該フェニルは(例えば、１個、２個または３個の)フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で、所望により置換されている。なおさらなる側面において、Ｒ１はフェニルであって、該フェニルは、１個、２個または３個のフッ素、塩素、メチルまたはメトキシによって置換されている。例えば、Ｒ１は３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００２２】
さらなる側面において、Ｒ２は非置換フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニル、非置換もしくはモノ置換ナフチルまたはモノ置換へテロシクリルであり、該置換基は上記のものから選択する。
なおさらなる側面において、Ｒ２はオキソ置換へテロシクリルであり、当該へテロシクリルは、さらに、上記の置換基から選択される１種以上の置換基で、所望により置換されている。
【００２３】
もう一つの側面において、Ｒ２はフェニルまたはへテロシクリルであって、そのいずれもがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自体、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２フェニルによって所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここで、ｐは０、１または２(例えば、２)である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって所望により置換されており、かつＲ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えば、シクロプロピルメチル)である。
【００２４】
さらなる側面において、Ｒ２はフェニルであって、該フェニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自体、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２フェニルによって所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここで、ｐは０、１または２(例えば、２)である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって、所望によりモノ置換されており、かつＲ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えば、シクロプロピルメチル)である。
【００２５】
ヘテロシクリルはチエニル、フラニルまたはベンゾフラニルを包含し、例えば、Ｃ１−４アルキルによりモノ置換されたフラニルである。
さらにもう一つの側面において、Ｒ２はフェニル｛ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシまたは９Ｈ−カルバジルメチルによって所望により置換されている｝、ナフチレニル｛Ｃ１−４アルコキシによって所望により置換されている｝、またはへテロシクリル｛Ｃ１−４アルキルによって所望により置換されている｝である。
【００２６】
さらなる側面において、ＸがＯであり、ＹがＯまたはＣＨ２であり、Ｒ１がハロゲン(例えば、塩素)またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって所望により置換されているフェニルであり、Ｒ２が上記定義のとおりである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
ＺがＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ２４である本発明の化合物は、式(II)：
【化４】
2005526087.tif 000006
で示される化合物を、式(III)：
【化５】
2005526087.tif 000007
[式中、Ｌは適切な脱離基(例えば、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルスルホニル)である]で示される化合物と、カップリングさせることにより製造し得る。該カップリング反応は適切な溶媒(例えば、水)中で実施し得る。
【００２８】
別法として、ＺがＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ２４である化合物は、化合物(II)を、式(IIIａ)：
【化６】
2005526087.tif 000008
で示されるエステル(Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルなど)化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下、還元的アミノ化し、次いで要すればエステル基を除去することにより製造することができる。
【００２９】
別法として、ＺがＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ２４である化合物は、化合物(II)を、式(IIIｂ)および(IIIｃ)：
【化７】
2005526087.tif 000009
で示される化合物と、３成分カップリングさせることにより製造し得る。
【００３０】
ＸがＣＨ２である式(II)で示される化合物は、ＷＯ００／３５８７７の方法に従って製造し得る。式(II)の化合物は、式(IV)：
【化８】
2005526087.tif 000010
で示される化合物を、例えば、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中でトリフルオロ酢酸を使用するか、または適切な溶媒(例えば、ジオキサン)中で塩化水素源を使用して脱保護することにより製造し得る。
【００３１】
ＸがＯである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
【化９】
2005526087.tif 000011
で示される化合物を、式(VI)：
【化１０】
2005526087.tif 000012
で示される化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることにより製造し得る。
【００３２】
別法として、ＸがＯである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)の化合物を、式(VIａ)：
【化１１】
2005526087.tif 000013
[式中、Ｌは適切な脱離基、例えば、メシレートを示す]で示される化合物と、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトン中で反応させることにより製造し得る。
【００３３】
ＸがＣＯまたはＣＨ２である式(IV)の化合物は、式(VII)：
【化１２】
2005526087.tif 000014
で示される化合物を酸化または還元することにより製造し得る。
【００３４】
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１３】
2005526087.tif 000015
で示される化合物を、式(VI)で示される化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることにより製造し得る。式(VIII)の化合物は、式(IX)：
【化１４】
2005526087.tif 000016
で示される化合物を還元することにより製造し得る。
【００３５】
ＸがＮＲ３である式(IV)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１５】
2005526087.tif 000017
で示される化合物を、式(VI)で示される化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることにより製造し得る。
【００３６】
式(Ｘ)の化合物は、ＮＨＲ１Ｒ３を、式(XI)：
【化１６】
2005526087.tif 000018
で示される化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で反応させ、次いでピペリジンの窒素を脱保護することにより製造し得る(例えば、適切な溶媒(ジクロロメタンなど)中でトリフルオロ酢酸を用いるか、または適切な溶媒(ジオキサンなど)中で塩化水素源を用いる)。
【００３７】
Ｚが
【化１７】
2005526087.tif 000019
である場合の式(Ｉ)の化合物は、
ｎが１である場合、式(II)で示される化合物を、式(XIV)：
【化１８】
2005526087.tif 000020
[式中、Ｌは脱離基(塩素、臭素またはＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３など)である]で示される化合物と、反応させること；
ｎが１である場合は、式(XVI)：
【化１９】
2005526087.tif 000021
で示される化合物と、還元的アミノ化条件(例えば、テトラヒドロフラン中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸を使用すること)で反応させること；
また、ｎが０の場合には、式(XV)：
【化２０】
2005526087.tif 000022
で示される化合物と、炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中、適切な温度(例えば、８０〜１１０℃の範囲)で反応させることにより製造し得る。
【００３８】
Ｒ２４が水素である本発明の化合物は、技術上周知の標準的エステル化反応法によりＲ２４が水素ではない本発明の化合物に変換することができる。
Ｒ２４が水素ではない本発明の化合物は、技術上周知の標準的エステル加水分解方法によりＲ２４が水素である本発明の化合物に変換することができる。
【００３９】
式(VI)または式(VIａ)で示される化合物は、ＷＯ００／３５８７７に記載の以下の方法により製造し得る。あるいは、式(VI)または式(VIａ)で示される化合物は、対応するアルコールから文献記載のルートに従って製造し得る(例えば、ＹがＣＨ２である場合：Tet. Asym., 1992, 3, 1049; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1525 and 1998, 8, 1595；およびＹがＯである場合：Farmaco. Ed. Sci., 1994, 49, 77; Heterocycles, 1994, 38, 1033 and 1993, 35, 105 参照)。
【００４０】
本発明のさらなる化合物は上記のルート、技術上記載された方法、または下記に例示の実施例を適用することにより製造することができる。
式(Ｖ)、(VI)、(IX)および(XI)に示される化合物は技術上記載された方法を用いるか、または適用することにより調製し得る。
もう一つの側面において、本発明は本発明の化合物の製造法を提供する。
【００４１】
本発明の化合物は医薬としての活性、とりわけケモカインレセプター(例えば、ＣＣＲ３)活性モジュレーターとしての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは異常増殖性疾患、または免疫系が介在する疾患(移植臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(エイズ)を含む)の処置に使用し得る。
【００４２】
これらの症状の例は以下のとおりである：
(１)(呼吸気道)
閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または不治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝；
気管支炎(好酸球気管支炎など)；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；
膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；
鼻ポリープ症；
肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮該活性、気道の炎症性症状と関連する慢性咳または医原性誘発の咳の処置；
【００４３】
(２)(骨および関節)
リウマチ様関節炎、感染性、自己免疫性関節炎など、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)
、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００４４】
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(その他の組織または疾患)
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡障害(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライなど)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、または月経サイクル異常。
【００４５】
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物はＨ１アンタゴニストでもある(従って、アレルギー性障害の処置に使用し得る)；また、一般には風邪と言われるものの兆候および／または症候の制御にも使用し得る(例えば、感冒またはインフルエンザまたはその他の関連する呼吸器ウイルス感染の兆候および／または症候)。
【００４６】
本発明のさらなる特徴によると、ケモカインの介在する病状(例えば、ＣＣＲ３の介在する病状)を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、当該病状を処置する方法が提供される。該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを含む。
【００４７】
本発明のもう一つの特徴によると、Ｈ１の介在する病状を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、Ｈ１に拮抗する方法が提供されるが、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを含む。
【００４８】
本発明のもう一つの特徴によると、一般に風邪と言われる病状を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、当該風邪の兆候および／または症候を処置する方法が提供されるが、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することを含む。
【００４９】
また、本発明は治療用途の式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は治療に使用する医薬の製造における式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物の使用を提供する(例えば、ケモカインレセプター活性(例えば、ＣＣＲ３レセプター活性)の変調、Ｈ１拮抗、または一般に風邪と言われる兆候および／または症候の処置)。
【００５０】
さらに、本発明は哺乳動物(例えば、ヒト)において以下の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物の使用を提供する：
【００５１】
(１)(呼吸気道)
閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または不治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝；
気管支炎(好酸球気管支炎など)；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；
膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；
鼻ポリープ症；
肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮該活性、気道の炎症性症状と関連する慢性咳または医原性誘発の咳の処置；
【００５２】
(２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、感染性、自己免疫性関節炎など、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、色素性乾燥皮症、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００５３】
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植片拒絶反応)
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(その他の組織または疾患)
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡障害(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライなど)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、または月経サイクル異常。
【００５４】
さらなる側面において、本発明は、喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または不治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎｝の処置に使用する式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
なおさらなる側面において、式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は喘息の処置に有用である。
【００５５】
また、本発明は喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または不治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎｝の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)もしくは(Ｉａ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００５６】
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物をヒトなどの哺乳動物の治療処置に使用するためには、通常、当該成分を医薬組成物としての標準的製剤慣習に従って製剤化する。従って、他の側面において、本発明は式(Ｉ)または(Ｉａ)で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物(有効成分)と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらなる側面において、本発明は有効成分と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを特徴とする当該組成物の製造法を提供する。投与様式により、該医薬組成物は有効成分として、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、また例えば、０.０５〜８０％ｗ、また例えば、０.１０〜７０％ｗ、また例えば、０.１０〜５０％ｗを含有してなる；なお、重量パーセントはすべて組成物総量に基づく。
【００５８】
本発明の医薬組成物は処置しようとする病態に応じた標準法、例えば、局所(肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経口投与により投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は技術上既知の手段により製剤化することができる。本発明の適切な医薬組成物は単位投与形態の経口投与に適したものであり、例えば、有効成分０.１mgないし１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤である。
各患者には、例えば、投与すべき有効成分を０.０１mg／ｋｇないし１００mg／ｋｇを１投与用量単位として、例えば、０.１mg／ｋｇないし２０mg／ｋｇの範囲で、例えば、１日１〜４回投与する。
【００５９】
本発明につき制限をつけることなく以下の実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のように記載する：
(ｉ)１Ｈ−ＮＭＲデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を内部基準として１００万分の１(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り、溶媒として過重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を使用して、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定したものである；
(ii)質量スペクトル(ＭＳ)は直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＣＩ)方式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；ここに示したイオン化は電子衝撃法(ＥＩ)または高速原子衝撃法(ＦＡＢ)により実施した；その値はｍ／ｚで示すが、その場合一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【００６０】
(iii)実施例および方法の標題および副題化合物は、Advanced Chemistry Development Inc. の索引名プログラムを用いて命名した；
(iv)特に断りのない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry(商標)、NovaPak(商標)または Xerra(商標) 逆相シリカカラムを用いて実施した；
(ｖ)以下の略号を使用する：
ＲＴ：室温
ＢｏｃまたはＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
aq：水性
【００６１】
製造例１
(２Ｓ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体１)
工程ａ)：(２Ｓ)−２−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル
(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル(５.６３ｇ)(Heterocycles, 1993, 35, 105)およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(９ml)をジクロロメタン(２００ml)に溶かした溶液に、室温で無水メタンスルホン酸(５.４２ｇ)を加えた。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、有機相をジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物(８.３３ｇ)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【００６２】
工程ｂ)：(２Ｒ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−モルホリンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(ＷＯ０１／７７１０１；９.２２ｇ)をアセトニトリル(６０ml)に溶かした溶液に、工程(ａ)の生成物(５.５３ｇ)を加えた。この混合物を１２時間還流し、溶媒を留去した。フラッシュ・クロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３(aq)(２：９７.９：０.１)で溶出して精製し、副題化合物(５.７６ｇ)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.87-1.77 (2H, m), 2.02-1.94 (2H, m), 2.39-2.30 (2H, m), 2.60-2.51 (2H, m), 2.77-2.70 (2H, m), 2.95-2.89 (1H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 3.73-3.67 (1H, m), 3.96-3.81 (2H, m), 4.30-4.22 (2H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d).
【００６３】
工程ｃ)：(２Ｓ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン
工程(ｂ)の生成物(５.７６ｇ)をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４０ml)を加えた。室温で６時間後、この溶液を蒸発させた。水性ＮａＯＨ(２Ｍ)を添加して遊離の塩基を遊離させ、ジクロロメタン抽出した。併合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３(aq)(８：９１.９：０.１)で溶出して精製し、標題化合物(３.８４ｇ)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.88 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.23-2.39 (3H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.72-2.93 (5H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d).
【００６４】
製造例２
(２Ｒ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体２)
製造例１、工程ａの光学的に対称のモルホリンから出発して、製造例１のＳ−異性体と同様に製造した。
【００６５】
製造例３
(２Ｓ) ２−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体３)
製造例１、工程ａにおいて適切なフェノキシピペリジン(ＷＯ０１／７７１０１)から出発して、製造例１と同様に製造した。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.83-2.04 (4H, m), 2.25-2.60 (8H, m), 2.69-2.95 (5H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.86 (1H, d), 4.35 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.18 (1H, d).
【００６６】
製造例４
(２Ｒ) ２−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体４)
製造例１、工程ａの光学的に対称のモルホリンから出発して、製造例３のＳ−異性体と同様に製造した。
【００６７】
製造例５
(２Ｓ) ２−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体５)
製造例１、工程ａにおいて適切なフェノキシピペリジン(ＷＯ０１／７７１０１)から出発して、製造例１のＳ−異性体と同様に製造した。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.70 (4H, s), 1.86 (2H, dd), 1.96 (2H, dd), 2.19 (3H, s), 2.35-2.45 (2H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.08 (2H, td).
【００６８】
製造例６
(２Ｒ) ２−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(中間体６)
製造例１、工程ａの光学的に対称のモルホリンから出発して、製造例５のＳ−異性体と同様に製造した。
【００６９】
製造例７
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(３−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(中間体７)
工程ａ：３−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１ｇ)および３−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1595)を０℃にてテトラヒドロフラン(４ml)に混合し、酢酸(０.２５ml)を加えて、その混合物を１０分間撹拌し、次いでＲＴにて５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２５ｇ)を２回に分けて添加し、得られる混合物を１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ)を加えて酸を中和した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過、蒸発させて油状物を得た。これをクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(９７：２：１)で溶出して副題化合物(１.６３ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+)  443.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.05-1.14 (1H, m), 1.46 (11H, s), 1.61-1.66 (2H, m), 1.76-1.81 (3H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.11-2.29 (4H, m), 2.62-2.81 (3H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d).
【００７０】
工程ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジン−３−イルメチル)ピペリジン
３−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチル(１.６３ｇ)をジクロロメタン(３０ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(１０ml)を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ)で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を乾燥し、濾過して蒸発させ、標題化合物(１.０６ｇ)を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.99-1.08 (1H, m), 1.45-1.56 (1H, m), 1.67-1.84 (5H, m), 1.94 (2H, s), 2.10-2.35 (6H, m), 2.54-2.71 (3H, m), 3.05 (1H, d), 3.19 (1H, d), 4.22-4.26 (1H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m).
【００７１】
実施例１および２
本実施例では、(α４Ｓ,２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−４−モルホリン酢酸および(α４Ｒ,２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−４−モルホリン酢酸の製造について説明する。
(２Ｓ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(０.３００ｇ)のアセトニトリル(３ml)の溶液に、フェニルボロン酸(０.１０６ｇ)およびオキソ酢酸(０.０８ml)を加えた。この混合物を５０ワットでマイクロ波を用い、１２０℃で４分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、２種のジアステレオアイソマーとして生成物を逆相ＨＰＬＣ(２５％ＭｅＣＮ／７５％ＮＨ３aq(０.１％))を用いて精製し、標題化合物(０.０４８ｇおよび０.０４４ｇ)を白色固体として得た。
【００７２】
先に溶出する異性体：
MS: ES (+ve): 479 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.74 (3H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.44-2.51 (1H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 4.08-4.20 (2H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.21-7.34 (4H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【００７３】
遅れて溶出する異性体：
MS: ES (+ve): 479 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.85 (3H, m), 1.87-1.98 (3H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.57-2.65 (3H, m), 2.68-2.85 (4H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.23-7.33 (4H, m), 7.39-7.44 (2H, m).
【００７４】
実施例３および４
本実施例では、(α４Ｓ,２Ｓ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−４−モルホリン酢酸および(２Ｓ)−((２Ｓ)−２−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン−４−イル)(フェニル)酢酸(α４Ｒ,２Ｓ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−４−モルホリン酢酸の製造について説明する。
(２Ｒ) ２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−モルホリン(０.３４５ｇ)のアセトニトリル(３ml)の溶液に、フェニルボロン酸(０.１２２ｇ)およびオキソ酢酸(０.３ml)を加えた。この混合物を５０ワットでマイクロ波を用い、１００℃に５分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、２種のジアステレオアイソマーとして生成物を逆相ＨＰＬＣ(２５％ＭｅＣＮ／７５％ＮＨ３aq(０.１％))により精製し、標題化合物(０.０４８ｇおよび０.０４４ｇ)を白色固体として得た。
【００７５】
先に溶出する異性体：
MS: ES (+ve): 479 (M+H).
1H-NMR δ (CD3OD): 1.25-1.35 (1H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.32 (2H, dd), 2.36-2.44 (3H, m), 2.52 (1H, d), 2.72-2.86 (2H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.21-7.30 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.52 (2H, d).
【００７６】
遅れて溶出する異性体：
MS: ES (+ve): 479 (M+H).
1H-NMR δ (CD3OD): 1.29-1.38 (1H, m), 1.64 (1H, t), 1.69-1.79 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.17 (1H, dd), 2.22 (1H, dd), 2.32-2.39 (1H, m), 2.43 (1H, dd), 2.52 (1H, d), 2.68-2.78 (2H, m), 3.13 (1H, d), 3.65 (1H, s), 3.74-3.81 (1H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.25-7.35 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.56 (2H, d).
【００７７】
実施例５および６
本実施例では、３−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−フェニル−１−ピペリジン酢酸の製造について説明する。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジニル−３−イルメチル)ピペリジン(１.０ｇ)のエタノール(５ml)の溶液に、フェニルボロン酸(０.３６ｇ)およびオキソ酢酸(０.４５ml；５０％水溶液)を加えた。この混合物を５０ワットでマイクロ波を用い、１００℃に６分間加熱した。粗製反応混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによりアセトニトリル／酢酸アンモニウム混合物(勾配：７５％水性／２５％アセトニトリル〜５％水性／９５％アセトニトリル)で溶出精製した。これによりジアステレオアイソマーの混合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによりアセトニトリル／酢酸アンモニウム混合物(勾配：９５％水溶液／５％アセトニトリル〜５０％水溶液／５０％アセトニトリル)で溶出分離した。
【００７８】
第一溶出ジアステレオアイソマー：
MS: APCI (+ve): 477 (M+H).
1H-NMR δ (CD3OD + 1滴のNaOD): 1.53-1.63 (2H, m), 1.69-1.85 (5H, m), 1.90-2.08 (4H, m), 2.18-2.38 (4H, m), 2.58-2.80 (3H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.64 (1H, s), 4.33-4.46 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.20-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d), 7.54 (2H, d).
【００７９】
第二溶出ジアステレオアイソマー：
MS: APCI (+ve): 477 (M+H).
1H-NMR δ (CD3OD + 1滴のNaOD): 1.31-1.42 (1H, m), 1.56-2.25 (14H, m), 2.52-2.67 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.64 (1H, s), 4.26-4.37 (1H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22-7.32 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.53 (2H, d).
【００８０】
実施例７〜１２の化合物は適切な中間体(製造例２〜６)を用いて、実施例１〜６と同様の方法で製造した。
【表１】
2005526087.tif 000023
【００８１】
【表２】
2005526087.tif 000024
【００８２】
実施例１３
本実施例では、２−[[(２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−モルホリニル]メチル]安息香酸の製造について説明する。
２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−(２Ｓ)−モルホリン(０.５８ｇ)、２−カルボキシベンズアルデヒド(０.３０ｇ)および酢酸(０.５ml)をテトラヒドロフラン(３ml)に加え、室温で５分間撹拌した。次いで、反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.５３ｇ)で処理し、一夜撹拌を続けた。粗製の反応混合物を濾過してメタノール(１ml)で希釈し、逆相ＨＰＬＣ(溶出液：０.１％酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル；勾配：９５％水溶液〜５０％水溶液)により精製し、標題化合物(０.１５ｇ)を白色固体として得た。
MS [M-H]- (ES-)  477/479.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.59-1.73 (2H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.08 (1H, d), 2.18-2.42 (4H, m), 2.57-2.71 (4H, m), 3.54 (1H, d), 3.62-3.74 (4H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 6.78 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.08-7.19 (2H, m), 7.26-7.36 (3H, m).
【００８３】
実施例１４
本実施例では、２−[(２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−モルホリニル]安息香酸メチルの製造について説明する。
２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−(２Ｓ)−モルホリン(０.２ｇ)、２−フルオロ安息香酸メチル(０.０９ｇ)および炭酸カリウム(０.１２ｇ)をジメチルホルムアミド(１ml)に加え、その混合物を一夜１００℃に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、減圧下に蒸発濃縮して粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２％メタノール、０.１％トリエチルアミンで溶出精製して標題化合物(０.０６ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+)  477/479.
【００８４】
実施例１５
本実施例では、２−[(２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−モルホリニル]−安息香酸の製造について説明する。
２−[(２Ｒ)−２−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−４−モルホリニル]−安息香酸メチル(０.０６ｇ)をテトラヒドロフラン(１ml)に溶かし、トリメチルシラノール酸カリウム(potassium trimethylsilanolate)(０.０２ｇ)で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をメタノール(１ml)で希釈し、酢酸を添加してｐＨ５の酸性とし、逆相ＨＰＬＣ(溶出液：０.１％酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル； 勾配：９５％水溶液〜５％水溶液)により精製し、標題化合物(０.０２ｇ)を白色固体として得た。
MS [M-H]- (ES-)  463/465.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.73-1.85 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.56-2.76 (5H, m), 2.86-2.96 (3H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 3.76 (1H, td), 3.87-3.96 (2H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 7.01-7.07 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.27-7.34 (2H, m), 7.58 (1H, dd).
【００８５】
実施例１６〜５５は式(Ｉ)で示される化合物の例示であり、以下の一般的方法により製造した：
(２Ｒ)−２−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリンまたは適切な場合には(２Ｓ)−２−｛[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル｝モルホリン(２.８mg)の、ジメチルアセトアミド(０.０５ml)の溶液に、適切なボロン酸(０.０７mlのジメチルアセトアミド中１モル当量)およびオキソ酢酸(０.０１mlのジメチルアセトアミド中５０％水溶液１モル当量)を添加した。マイクロ波を用い、３００ワットで６分間１００℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣ(０.１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０：１０ないし３５：６５の勾配による)により精製して、実施例１６〜５５の化合物を得た。
【００８６】
【表３】
2005526087.tif 000025
【００８７】
【表４】
2005526087.tif 000026
【００８８】
【表５】
2005526087.tif 000027
【００８９】
実施例５６
薬理学的分析：カルシウム流量[Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球は既記載どおりにＥＤＴＡ抗凝固化末梢血から単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。この細胞を低カリウム溶液(ＬＫＳ；１１８ｍＭのＮａＣｌ、０.８ｍＭのＭｇＳＯ４、５.５ｍＭのグルコース、８.５ｍＭのＮａ２ＣＯ３、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１.８ｍＭのＣａＣｌ２、０.１％のＢＳＡ、ｐＨ７.４)中に再懸濁し(５×１０６細胞/ml)、５μＭのＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋２.２μｌ/mlのプルロニックＦ１２７(Molecular Probes)を室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００ｇにて５分間遠心分離し、ＬＫＳに再懸濁して２.５×１０６細胞/mlとした。次いで、この細胞を９６穴ＦＬＩＰｒプレート(ポリ−Ｄ−リジンプレート (Becton Dickinson)；５μＭフィブロネクチンと２時間プレインキュベーション)に２５μｌ／ウェル移した。このプレートを２００ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【００９０】
各実施例の化合物をＤＭＳＯ中に予め溶解し、最終濃度０.１％(v/v)ＤＭＳＯとなるように加えた。Ａ５０濃度のエオタキシンを加えてアッセイを開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光(ＩＥｘ＝４９０ｎｍおよびＩＥｍ＝５２０ｎｍ)の一時的な増大を、ＦＬＩＰＲ(蛍光画像プレートリーダー (Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.))を用いてモニターした。
【００９１】
実施例５７
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球は既記載どおりにＥＤＴＡ抗凝固化末梢血から単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。この細胞を２００ＩＵ/mlペニシリン、２００μｇ/mlストレプトマイシン硫酸塩を含有し、１０％ＨＩＦＣＳを添加したＲＰＭＩ中に室温で１０×１０６細胞/ml再懸濁した。
【００９２】
好酸球(７００μｌ)は７μｌのビークルまたは化合物(１０％ＤＭＳＯ中、必要な最終濃度の１００×)とともに３７℃で１５分間プレインキュベートした。走化性プレート(ＣｈｅｍｏＴｘ、孔径３μｍ、Neuroprobe)には各実施例に対応する化合物の濃縮物を含むエオタキシンの濃縮物(０.１〜１００ｎＭ)または溶媒 ２８μｌを、走化性プレートの低位ウェルに加え負荷した。次いでフィルターをウェルの上に置き、好酸球懸濁液２５μｌをフィルター上部に加えた。プレートを９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気の加湿インキュベーター中３７℃で１時間インキュベートし、走化させた。
【００９３】
移動しなかった細胞を含む培地はフィルターの上から注意深く吸い上げ、廃棄した。フィルターは５ｍＭ−ＥＤＴＡ含有リン酸バッファー塩溶液(ＰＢＳ)で１回洗い、接着細胞を除去した。フィルターを通過移動した細胞は遠心分離(室温５分間３００×ｇ)によりペレットとし、フィルターを除き、上清を９６穴プレート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化した細胞は０.５％トリトンＸ１００含有ＰＢＳ ２８μｌを添加することにより溶解し、次いで凍結／融解を２サイクル行った。次いで、細胞溶解物を上清に加えた。移動する好酸球の数はストラスらの方法に従い、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した(Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209)。
実施例の化合物はエオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが判明した。
【００９４】
【表６】
2005526087.tif 000028
【００９５】
実施例５８
モルモット摘出気管：
(参照例：Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409)
オス白色種ダンキン−ハートレイモルモット(２５０ｇ)を頚部脱臼により殺し、全気管を取り出した。付着する結合組織を除いた後、その気管をそれぞれ３つの軟骨帯幅で６個の環状分節に切断し、以下の組成(ｍＭ)のクレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液を入れた２０mlの臓器浴に吊るした：１１７.６ ＮａＣｌ、０.９ ＮａＨ２ＰＯ４、２５.０ ＮａＨＣＯ３、１.２ ＭｇＳＯ４、５.４ ＫＣｌ、２.６ ＣａＣｌ２および１１.１ グルコース。この緩衝液を３７℃に維持し、５％ＣＯ２／酸素ガスを送った。インドメタシン(２.８μＭ)を該クレブス溶液に加え、シクロオキシゲナーゼ産物の合成による平滑筋緊張力の発生を防止した。気管の環を２本の並行タングステン線フックの間に吊るし、一方をオームドビーム等長力変換器に接続し、他方を臓器浴の固定支持体に接続した。等長力の変化を２チャンネルのセコニック(Sekonic)平台チャート記録計で記録した。
【００９６】
実験プロトコール：
各実験の開始時点で、組織に１ｇの力を加え、これを６０分の平衡期間で、安定な静止緊張状態が得られるまで回復させた。次いで、累積ヒスタミン濃度作用(Ｅ／[Ａ])曲線を、各組織について０.５のｌｏｇ１０単位増加として作成した。次いで、組織を洗い、約３０分後に試験化合物またはビークル(２０％ＤＭＳＯ)を加えた。６０分のインキュベーション後、第二Ｅ／[Ａ]曲線をヒスタミンに対して作成した。
収縮応答は第一曲線最大値のパーセントで記録した。
【００９７】
データ解析：
試験化合物の有無によるヒスタミンの効力(ｐ[Ａ５０]値)を評価する目的で、実験Ｅ／[Ａ])曲線データを解析した。次いで、試験化合物の親和性(ｐＡ２)値を以下の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ２
により算出した。
式中、ｒ＝(試験化合物存在下[Ａ]５０)／(アンタゴニスト不存在下[Ａ]５０)；また、[Ｂ]は試験化合物の濃度である。各実施例の化合物はＨ１アンタゴニストであることが判明した。
【００９８】
実施例５９
本発明の化合物のヒスタミンＨ１レセプター結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０ｍＭのスクロースおよび１００ｍＭのＮａＣｌ含有５０ｍＭのトリス、ｐＨ７.４)中、ヒトＨ１レセプター発現組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞 (Euroscreen SA, Brussels, Belgium, 製品コード ES-390-M)から調製した膜２μｇに対する、室温１時間での１ｎＭ[３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, 製品コード TRK608, 比活性３０Ci/mmol)の競合置換により評価した。
【００９９】
本発明の以下の化合物が[３Ｈ]−ピリリミジン結合を阻害した：
【表７】
2005526087.tif 000029
【国際調査報告】
2005526087.tif 000042
2005526087.tif 000043
2005526087.tif 000044
2005526087.tif 000045
2005526087.tif 000046