(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】の化合物（これは、メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のための新規なアンタゴニストである）、およびこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、およびそれらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症、および糖尿病）を処置する方法を開示する。本発明はまた、大うつ病、躁鬱病、不安症、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法に関する。
2005511656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2005511656.tif 000242
によって表される化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物であって、ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【化２】
2005511656.tif 000243
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【化３】
2005511656.tif 000244
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−（ＣＮ）であり；
Ｙは、単結合またはアルキレン基であり；
Ｚは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレン基またはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に１つまたは２つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において１〜４個のＲ６基で置換され、ここで、各Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯアルキル、アルコキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ６が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ９）２である場合、Ｒ６は、窒素に隣接する炭素に結合せず、２つのＲ６基が、−ＯＨである場合、どちらのＲ６もＺ上の同じ炭素上に無く、さらに、２つのＲ６基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Ｚおよび該２つのＲ６基が、一緒に、５〜１２個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し；
Ｒ１は、
【化４】
2005511656.tif 000245
（ここで、ｓおよびｑが、独立して、０〜６の数であり、ｓおよびｑの合計が、２〜６であり、そしてｒが０〜３の数である）
【化５】
2005511656.tif 000246
【化６】
2005511656.tif 000247
であるか、またはＲ１は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−アルキレンＣ（Ｈ）（ＯＨ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（アルキル）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５または−Ｎ（アルキル）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールまたはアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−Ｎ（Ｒ３）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｒ５またはハロゲンであり；
但し、
−Ｎ（Ｒ３）２の各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２の各々のＲ８およびＲ９は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；そして
上記化学式において、各Ｒ３およびＲ４が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【化７】
2005511656.tif 000248
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【化８】
2005511656.tif 000249
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、単結合または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基であり；
Ｚは、
【化９】
2005511656.tif 000250
またはＣ４〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレン基またはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に１つまたは２つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において１〜４個のＲ６基で置換され、ここで、各Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ６が−ＯＨである場合、Ｒ６は、窒素に隣接する炭素に結合せず、２つのＲ６基が、−ＯＨである場合、どちらのＲ６もＺ上の同じ炭素上に無く、さらに、２つのＲ６基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Ｚおよび該２つのＲ６基が、一緒に、５〜１２個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−アルキレンＣ（Ｈ）（ＯＨ）（Ｃｌ〜Ｃ２）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５または−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され；
Ｒ２は、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールまたはアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、但し、Ｒ６が−ＯＨである場合、Ｒ６は窒素に隣接する炭素に結合されず、２つのＲ６基が−ＯＨである場合、いずれのＲ６もＺ上の同じ炭素に存在せず；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
但し、
−Ｎ（Ｒ３）２の各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２の各々のＲ８およびＲ９は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；そして
上記化学式において、各Ｒ３およびＲ４が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、またはＣ＝ＮＯＲ８からなる群より独立して選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、単結合または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、
【化１０】
2005511656.tif 000251
であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−またはＳＯ２アルキルである、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、またはＣ＝ＮＯＲ８からなる群より独立して選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２であり；そして
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、各Ｒ３が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、フェニル、ピリジル、Ｒ７−置換フェニルまたはＲ７−置換ピリジルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２が、同じであるかまたは異なり、そして独立して選択され、そしてＲ７は、同じであり得るかまたは異なり得る合計１〜３個であり、各々が、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、
【化１１】
2005511656.tif 000252
からなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ８およびＲ９が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択されるか、または２つの隣接したＲ７基が、一緒に連結されて、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、
【化１２】
2005511656.tif 000253
であり；
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基またはシクロアルキル基の各々が、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、各Ｒ３が同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ａｒ１は、Ｒ７−置換フェニルであり、該Ｒ７が、Ｚに対する連結点に関して、該置換フェニルの３位に位置付けられる１つの基である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ７が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、クロロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、化合物。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物であって、Ａｒ１は、ピリジルであり、そしてＡｒ２は、ハロ置換フェニルまたは（ＣＦ３）置換フェニルである、化合物。
【請求項９】
請求項５に記載の化合物であって、Ａｒ１は、ピリジルであり、そしてＡｒ２は、ハロ置換ピリジルまたは（ＣＦ３）置換ピリジルである、化合物。
【請求項１０】
以下：
【化１３】
2005511656.tif 000254
【化１４】
2005511656.tif 000255
【化１５】
2005511656.tif 000256
【化１６】
2005511656.tif 000257
【化１７】
2005511656.tif 000258
【化１８】
2005511656.tif 000259
【化１９】
2005511656.tif 000260
【化２０】
2005511656.tif 000261
【化２１】
2005511656.tif 000262
【化２２】
2005511656.tif 000263
【化２３】
2005511656.tif 000264
【化２４】
2005511656.tif 000265
からなる群から選択される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、患者に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、患者に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１０に記載の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記摂食障害が、過食症である、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記代謝障害が、肥満である、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、前記摂食障害が、過食症である、方法。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法であって、前記代謝障害が、肥満である、方法。
【請求項１７】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１０に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、高脂血症または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、高脂血症または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項２１】
大うつ病、躁鬱病、不安症、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
大うつ病、躁鬱病、不安症、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の少なくとも１種の請求項１０に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
摂食障害を処置する方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳動物に、
一定量の第１化合物であって、該第１化合物が、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１化合物；および
第２化合物であって、該第２化合物が、β３アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および／または食欲抑制剤である、第２化合物、
を投与する工程を包含し、
ここで、該第１化合物および該第２化合物の量が、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２４】
摂食障害を処置する方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳動物に、
一定量の第１化合物であって、該第１化合物が、請求項１０に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１化合物；および
第２化合物であって、該第２化合物が、β３アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および／または食欲抑制剤である、第２化合物、
を投与する工程を包含し、
ここで、該第１化合物および該第２化合物の量が、治療効果を生じる、
方法。
【請求項２５】
薬学的組成物であって、治療有効量の
第１化合物であって、該第１化合物が、請求項１に記載の化合物であるか、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１化合物；
第２化合物であって、該第２化合物が、β３アゴニスト、トリオミメチック剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満薬および／または食欲抑制剤である、第２化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
薬学的組成物であって、治療有効量の
第１化合物であって、該第１化合物が、請求項１に記載の化合物であるか、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第１化合物；
第２化合物であって、該第２化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１０に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００１年１２月４日に出願された米国仮出願６０／３３７，２６２および２００２年７月３１日に出願された６０／３９９，８５３の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、１種以上のこのような調節因子を含む薬学的組成物、このような調節因子を調製する方法およびこのような調節因子を使用して、肥満、糖尿病および関連する障害を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、真骨魚類の魚において十数年前に最初に同定され、色の変化を調節するようである。より最近において、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の調節因子としてのその潜在的な役割について研究の対象となっている。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３頁によって報告されるように、ＭＣＨ−欠損マウスは、食欲抑制（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（摂食の減少）に起因して、体重を減少し、やせた。これらの知見を考慮して、ＭＣＨのアンタゴニストが、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度増加剤および摂食行動改変剤（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する、糖尿病または肥満の処置のための併用療法を開示する。さらにＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、抑鬱病および／または不安症の処置に有用であり得る。Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，８２５〜８３０頁（２００２年８月１日）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。これらの化合物は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化２５】
2005511656.tif 000003
、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物によって表され、ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【０００６】
【化２６】
2005511656.tif 000004
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｅ）、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）のような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【０００７】
【化２７】
2005511656.tif 000005
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−（ＣＮ）であり；
Ｙは、単結合またはアルキレン基であり；
Ｚは、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレン基またはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に１つまたは２つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において１〜４個のＲ６基で置換され、ここで、各Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯアルキル、アルコキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ６が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ９）２である場合、Ｒ６は、窒素に隣接する炭素に結合せず、２つのＲ６基が、−ＯＨである場合、どちらのＲ６もＺ上の同じ炭素上に無く、さらに、２つのＲ６基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Ｚおよび該２つのＲ６基が、一緒に、５〜１２個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し；
Ｒ１は、
【０００８】
【化２８】
2005511656.tif 000006
（ここで、ｓおよびｑが、独立して、０〜６の数であり、ｓおよびｑの合計が、２〜６であり、そしてｒが０〜３の数である）
【０００９】
【化２９】
2005511656.tif 000007
【００１０】
【化３０】
2005511656.tif 000008
であるか、またはＲ１は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−アルキレンＣ（Ｈ）（ＯＨ）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（アルキル）アルキレンＮ（アルキル）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５または−Ｎ（アルキル）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールまたはアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−Ｎ（Ｒ３）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｒ５またはハロゲンであり；
但し、
−Ｎ（Ｒ３）２の各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２の各々のＲ８およびＲ９は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；そして
上記化学式において、各Ｒ３およびＲ４が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される。
【００１１】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、これは、肥満処置量の式Ｉの化合物、あるいは、この化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１２】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、あるいは薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、この種々の部分は、上記のように記載される。
【００１３】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物として、または鏡像異性体的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１４】
化合物の好ましい群は、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【００１５】
【化３１】
2005511656.tif 000009
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、Ｃ＝ＮＯＲ８および以下：
【００１６】
【化３２】
2005511656.tif 000010
からなる群より選択される環式部分からなる群より独立して選択され、ここで、該環式部分が、Ａｒ１と一緒に、必要に応じて、インドール、インドロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、またはベンゾトリアゾールのような縮合芳香族部分を形成し得；そしてさらに、２つのＲ７基が隣接する場合、該隣接するＲ７部分は、必要に応じて、一緒に連結され得、メチレンジオキシ部分またはエチレンジオキシ部分を形成し、
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、単結合または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基であり；
Ｚは、
【００１７】
【化３３】
2005511656.tif 000011
またはＣ４〜Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキレン基またはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン基の各々が、必要に応じて、該環式環内に１つまたは２つの二重結合を含み、そして必要に応じて、該環において１〜４個のＲ６基で置換され、ここで、各Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ６が−ＯＨである場合、Ｒ６は、窒素に隣接する炭素に結合せず、２つのＲ６基が、−ＯＨである場合、どちらのＲ６もＺ上の同じ炭素上に無く、さらに、２つのＲ６基が必要に応じて一緒に連結され得、その結果、Ｚおよび該２つのＲ６基が、一緒に、５〜１２個の原子を含むビシクロアルキレン基またはビシクロヘテロアルキレン基を形成し；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−アルキレンＣ（Ｈ）（ＯＨ）（Ｃｌ〜Ｃ２）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５または−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され；
Ｒ２は、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールまたはアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここで、該アルキル、アルキレン、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、但し、Ｒ６が−ＯＨである場合、Ｒ６は窒素に隣接する炭素に結合されず、ｍが２であり両方のＲ６基が−ＯＨである場合、いずれのＲ６もＺ上の同じ炭素に存在せず；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
但し、
−Ｎ（Ｒ３）２の各Ｒ３は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２の各々のＲ８およびＲ９は、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；そして
上記化学式において、各Ｒ３およびＲ４が同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される。
【００１８】
式Ｉの化合物のさらに好ましい群は、
Ａｒ１およびＡｒ２が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、またはＣ＝ＮＯＲ８からなる群より独立して選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、単結合または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、
【００１９】
【化３４】
2005511656.tif 000012
であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−またはＳＯ２アルキルである、
化合物である。
【００２０】
別の群の好ましい化合物は、
Ａｒ１およびＡｒ２が同じであるかまたは異なり、独立して、フェニル、ピリジル、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ｐが、１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ２）Ｒ８、Ｃ（Ｒ８）２ＯＲ８、またはＣ＝ＮＯＲ８からなる群より独立して選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ３）２であり；そして
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、各Ｒ３が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択される、
式Ｉの化合物である。
【００２１】
別の群の好ましい化合物は、
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、フェニル、ピリジル、Ｒ７−置換フェニルまたはＲ７−置換ピリジルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され、そしてＲ７は、同じであり得るかまたは異なり得る合計１〜３個であり、各々が、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、
【００２２】
【化３５】
2005511656.tif 000013
からなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ８およびＲ９が、同じであり得るかまたは異なり得、そして独立して選択されるか、または２つの隣接したＲ７基が、一緒に連結されて、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、
【００２３】
【化３６】
2005511656.tif 000014
であり；
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基またはシクロアルキル基の各々が、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ４は、Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、各Ｒ３が同じであり得るかまたは異なり得、独立して選択され、但し、Ｒ４が硫黄原子に結合される場合、Ｒ４は、水素ではなく；
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であり、ここで、該アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であり得るか、ハロ置換され得るか、またはヒドロキシ置換され得；
Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
別の群の好ましい化合物は、Ａｒ１は、Ｒ７−置換フェニルであり、該Ｒ７が、Ｚに対する連結点に関して、該置換フェニルの３位に位置付けられる１つの基である、式Ｉの化合物である。
【００２５】
別の群の好ましい化合物は、Ｒ７が、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、クロロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、式Ｉの化合物である。
【００２６】
別の群の好ましい化合物は、Ａｒ１は、ピリジルであり、そしてＡｒ２は、ハロ置換フェニルまたは（ＣＦ３）置換フェニルである、式Ｉの化合物である。
【００２７】
好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がピリジルであり、かつＡｒ２が、ハロ置換されたピリジルまたは−ＣＦ３−置換されたピリジルである、式Ｉの化合物である。
【００２８】
好ましい化合物のセットは、表１、１ａおよび１ｂで、以下に列挙される。
【００２９】
他に明示されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。これらの定義は、用語が、単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３０】
上記および明細書中を通じて使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００３１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３２】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基が、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖でも分枝鎖でもよい、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよび３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００３４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００３５】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に自由電子価を一般に有する、アルカンジイル（ａｌｋａｎｅｄｉｙｌ）基を意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。用語「置換アルキレン」とは、アルキレン基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
【００３６】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、その芳香族環上の２個の隣接する炭素を、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子との組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって、置換され得る。
【００３７】
「アリーレン」とは、２個の環炭素原子から、１個の水素原子を除去することによって、芳香族炭化水素から誘導される二価の基を意味する。非限定的な例としては、フェニレンなどが挙げられる。
【００３８】
「アルキレンジオキシ」とは、１個以上の炭素原子と１個以上の酸素原子との組み合わせを意味し、以下の非限定的な例（メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、環原子のうち１つ以上は、単独であるかまたは組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、環上の利用可能な水素を、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリーレン」とは、２個の環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、複素環式芳香族化合物から誘導される、二価の基を意味する（例えば、ピリジン。ピロールなどから誘導される二価の基）。
【００４１】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキルを含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフチレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。用語「置換アラルキル」とは、アラルキル基が、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
【００４２】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好ましいアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４３】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で、環上の利用可能な水素を置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４４】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
【００４６】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上記に定義されるハロ基によって置換された、上記に定義されるアルキルを意味する。
【００４７】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で、環上の利用可能な水素を置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の、飽和した単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子は、単独であるかまたは組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で、環上の利用可能な水素を置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドへと、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００４９】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは、上記の通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」は、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で、環上の利用可能な水素を置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５３】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルおよびアルコキシは、上記に規定する通りである。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシシエチルおよびエトキシエチルが挙げられる。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記に規定する通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５５】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５６】
「アロイル」とは、アリール基が上記の通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」とは、アルキル基が上記の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。そのアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接部分に結合されている。用語「置換アルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換されており得、各置換基が、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５８】
「アリールオキシ」とは、アリール基が上記の通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アルキルアミノ」とは、窒素上の水素原子のうちの１つ以上が、上記に規定されるようなアルキル基で置換されている、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００６０】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が上記の通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介する。
【００６１】
「アリールチオ」とは、アリール基が上記の通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介する。
【００６２】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が上記の通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、イオウを介する。
【００６３】
「アルコキシカルボニル」とは、隣接部分にカルボニルを介して連結されている、上記に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６４】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６６】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６７】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６８】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６９】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカル、または部分による必要に応じた置換を意味する。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の量で特定の成分を含む産物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の産物を包含することが、意図される。
【００７１】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「溶媒和物」とは、１種以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の場合、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組込まれている場合に、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７２】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために有効であり従って望ましい治療効果を生じる、本発明の化合物の量を記載することになっている。
【００７３】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、この塩もまた、本発明の範囲内にある。式Ｉの化合物に対する言及は、本明細書中においては、他のように示されない限りは、その塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（内部塩）が形成され得、そしてその両性イオンは、本明細書中で使用される用語「塩」の中に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体または水性媒体）中にて一定量の酸または塩基（例えば、等量）と反応させその後凍結乾燥することによって、形成され得る。
【００７４】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載されるスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）にて考察される。これらの開示は、それに対する言及によって、本明細書中に援用される。
【００７５】
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤を用いて四級化され得る。
【００７６】
そのような酸性塩および塩基性塩のすべては、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００７７】
式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物は、その互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。そのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【００７８】
本化合物の全立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩および溶媒和物の全立体異性体を包含する）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素に起因して存在し得る異性体（鏡像異性体（不斉炭素がない場合でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する）は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであり得るか、あるいは例えば、ラセミ体としてか、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体とともに混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の、塩および溶媒和物に等しく適用することが意図される。
【００７９】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成要素または式Ｉにおいて１回より多く存在する場合、各存在に対するその定義は、他のどの存在でのその定義とも独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
【００８０】
式Ｉの化合物は、肥満の処置のために有用な非常に選択的に非常に親和性であるメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８１】
本発明の別の局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法であり、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、その哺乳動物に投与する工程による。
【００８２】
好ましい投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式Ｉの化合物である。特に好ましい投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００８３】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００８４】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００８５】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００８６】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００８８】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少から利益を受ける疾患および状態（例えば、インスリン耐性、グルコース寛容障害、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）が存在する。
【００８９】
本発明の別の局面は、精神障害（例えば、大欝病、躁鬱病、不安、精神分裂病および睡眠障害）を処置するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物に関する。
【００９１】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の肥満処置量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む。
【００９２】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、調製物および下記実施例において示されるように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【００９３】
１ａ型および１ｂ型の本発明の化合物は、下記スキーム１に示されるように調製され得る。
【００９４】
（スキーム１）
【００９５】
【化３７】
2005511656.tif 000015
臭化アリール２を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中の有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて−１００℃〜０℃の温度にて処理し、その後、ジオンモノケタール３と反応させる。このジオンモノケタールにおいて、ＺａおよびＺｂは、それが結合している炭素と一緒になって、上記に規定したようなシクロアルキル基Ｚを形成する。生じるジオール４のケタールを、酸性条件下で除去し、そのケトンを還元的アミノ化に供し、その後、尿素形成に供して、１ａ型の化合物を得る。これらを、強酸処理によって１ｂ型の化合物へと転換し得る。
【００９６】
１ｃ型の化合物は、スキーム２に示されるように調製され得る。
【００９７】
（スキーム２）
【００９８】
【化３８】
2005511656.tif 000016
スキーム２からの中間体５を強酸で処理して、オレフィン７を得る。水素および適切な触媒（例えば、炭素担持白金）を使用してこれを還元して、化合物８を得る。スキーム１における化合物５について示される条件と同様の条件下で、化合物８を１ｃ型の化合物へと転換する。
【００９９】
１ｄ型の化合物は、スキーム３において示されるように調製され得る。
【０１００】
（スキーム３）
【０１０１】
【化３９】
2005511656.tif 000017
スキーム２からの中間体７を、標準的条件下でそのケタールとして保護する。生じるオレフィンを、公知の条件（例えば、酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下でのメチレン二ヨウ化物およびジエチル亜鉛による処理）下でシクロプロパン化する。精密検査後、粗生成物を強酸（例えば、ＴＦＡ）で処理して、ケトン９を得る。あるいは、スキーム１からの中間体４を、例えば、トリエチルアミンの存在下での塩化メタンスルホニルで脱水し得、その後、７と同様の様式でケトン９へと転換し得る。そのケトンを、スキーム１に概説した方法を使用して、１ｄ型の生成物へと転換する。
【０１０２】
１ｂ型の本発明の化合物はまた、下記スキーム４に示されるように調製され得る。
【０１０３】
【化４０】
2005511656.tif 000018
臭化アリール１を、−８０℃で溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中でオルガノリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、続いてエノン１０（ここで、ＺａおよびＺｂは、それらが結合されている炭素と共に、前に定義されるようにＺ基を構成し、そしてＷは、任意のアルキル基である）と反応させる。酸溶液（例えば、塩酸）でのクエンチングは、エノン１１を提供する。還元的アミノ化および標準条件下でのイソシアネートでの処理は、１ｂ型の化合物を提供する。出発の臭化アリール１およびエノン１０は、市販されているか、または周知の手順によって調製される。
【０１０４】
１ｄ型の本発明の化合物もまた、スキーム５に以下に示されるように調製され得る。
【０１０５】
【化４１】
2005511656.tif 000019
エノン１１は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）でアリルアルコール１３に還元される。１３のシクロプロパン化は、ＥＴ２ＺｎおよびＣＨ２Ｉ２での処理の際に生じ、シクロプロピルアルコール１４を得る。酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの処理によるような、標準条件下で進行し、ケトン１５を得る。還元的アミノ化および標準条件下でのイソシアネートでの処理は、１ｄ型の化合物を提供する。
【０１０６】
１ｄ型の化合物の調製のなお別の方法は、スキーム６に従って進行する。
【０１０７】
【化４２】
2005511656.tif 000020
ケトン１５は、還元的アミノ化を受け、アミノアルコール１７を提供する。１７の塩基性窒素は、標準的な方法（例えば、カルバメート形成）を用いて保護される。１７のヒドロキシル基は、種々の方法を用いて、例えば、臭化物１８ａへの変換またはアルデヒドまたはケトン１８ｂへの酸化によって、活性化され得る。アミン（本明細書中でＲ１として定義される）での１８ａの処理または還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でのアミンでの１８ｂの処理は、１９を生じる。得られたアミンの脱保護（例えば、カルバメートの酸除去による）およびイソシアネートでの処理は、１ｄ型の化合物を提供する。
【０１０８】
１ｅ型の化合物をスキーム７に従って調製する。
【０１０９】
【化４３】
2005511656.tif 000021
ケトン２０（ここで、ＺｃおよびＺｄは結合された炭素およびＣ＝Ｏ基と共に、前に定義されるようにＺ基を構成する環状を形成する）は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に塩基（例えば、ソーダミン）で処理され、続いて、アルキルハライド（例えば、メチルヨージド）と反応させる。得られたケトン２１は、次いで、塩基および無水スルホン酸で処理され、そしてエノールトリフレート２２を、触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を用いて、アリールボロン酸にカップリングされ、２３を得る。ケタールは、酸性条件下で除去され、そして得られたケトンを、先に記載されたように還元的アミノ化に供し、続いて尿素形成を行い、１ｅ型の化合物を提供する。
【０１１０】
１ｆ型の化合物の調製方法は、スキーム８に従って進展する。
【０１１１】
【化４４】
2005511656.tif 000022
エノールエーテル２６（Ｚｃは、前に定義されたとおりである）をブロム化（ｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）し、臭化ビニル２７を提供する。還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いてエノン２７をアリル型アルコール２８に還元する。ボロン酸との２８の架橋は、アリール化エノール２９を提供する。２９のシクロプロパン化は、ＥＴ２ＺｎおよびＣＨ２Ｉ２での処理の際に生じ、シクロプロピルアルコール３０を得る。酸化は、標準条件（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナンでの処理による）下で進行し、ケトン３１を得る。還元的アミノ化および標準条件下でのイソシアネートでの処理は、１ｆ型の化合物を提供する。
【０１１２】
１ｄ型の化合物の調製のなお別の方法は、スキーム９に従って進行する。
【０１１３】
【化４５】
2005511656.tif 000023
ケトン１５（ここで、ＺａおよびＺｂは、前に定義されたとおりである）は、還元的アミノ化を受け、アミノアルコール１７を提供する。イソシアネートでの得られたアミンの処理、続く適切な酸化剤でのヒドロキシルの酸化によって、アルデヒド３３を得る。アミン（本明細書中でＲ１と定義される）での３３の還元的アミノ化は、１ｄ型の化合物を提供する。
【０１１４】
１ｇ型の化合物は、スキーム１０に従って調製され得る。
【０１１５】
【化４６】
2005511656.tif 000024
エノン７ａ（スキーム２に記載のように調製）を、必要に応じて、シリル化剤（例えば、トリメチルシリルクロリド）の存在下で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、続いてアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）で処理し、精製後に、化合物３４を得る。これは、上記の方法に類似した方法によって、化合物１ｇに変換され得る。
【０１１６】
いくつかの場合、スキーム１〜１０に記載の手順は、反応体として、または精製を補助するためのいずれかで、例えば、過剰アミンを捕捉するために樹脂結合イソシアネートまたは過剰なイソシアネートを捕捉するためにトリアミン樹脂のような樹脂結合試薬を用いて、必要に応じて、ライブラリーまたは平行合成フォーマットで実施され得る。
いくつかの場合、本発明の１つの化合物は、周知の官能基転換によって、本発明の別の化合物に変換され得る。例えば、本発明のＲ１基は、当業者によって公知の標準方法（例えば、アルキル化反応、還元的アミノ化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、または加水分解反応が挙げられる）を用いて本発明の別のＲ１基に変換され得る。さらなる例において、Ｒ７がスルフィドである化合物は対応するスルホキシドおよびスルホンに、酸化され得、Ｒ７がニトリルである化合物は、とりわけ、類似のイミダゾール、オキサゾール、テトラゾール、アルデヒド、カルボン酸、カルボキサミド、またはメチラミン誘導体に変換され得る。本発明の１つの化合物の別の化合物への他の可能な転換は、当業者に明らかである。
【０１１７】
本発明のなお別の局面は、式１の少なくとも１つの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と以下に説明するような化合物からの少なくとも１つの化合物との組み合わせである。
【０１１８】
従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、これは、哺乳動物（例えば、ヒト男性またはヒト女性）に、
ａ．ある量の第一の化合物であり、この第一の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第一の化合物；および
ｂ．ある量の第二の化合物であり、この第二の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤（ａｎｏｒｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第二の化合物（ここで、第一の化合物と第二の化合物との量が治療効果を生じる）、
を投与する工程を包含する。
【０１１９】
本発明はまた、以下を含む薬学的組み合わせ組成物に関する：少なくとも１つの第一の化合物であって、この第一の化合物は、式１の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、化合物、ならびに第二の化合物であって、この第二の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤（ａｎｏｒｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、化合物；ならびに／または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤。
【０１２０】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある一定量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある一定量の抗肥満薬および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、トリオミメチック（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、この第１の化合物および第２の化合物の量が、治療的効果を生じる、手段、
を備える。
【０１２１】
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおける好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制剤（単一でまたはこれらの任意の組合せで）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中において以降、ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン様剤（例えば、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中において以降、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターまたは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１２２】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に、
ａ．ある一定量の第１化合物であって、この第１化合物が、式Ｉに記載の化合物であるか、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１化合物；および
ｂ．ある一定量の第２化合物であって、この第２化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的にバイオアベイラブルなインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはＧＷ−１９２９）、スルホニオルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、この第１の化合物および第２の化合物の量が、治療的効果を生じる。
【０１２３】
本発明はまた、薬学的組合せ組成物に関し、これは、治療的有効量の組成物を含み、この組成物は、第１化合物および第２化合物、および必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含み、この第１化合物は、式Ｉに記載の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的にバイオアベイラブルなインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはＧＷ−１９２９）、スルホニオルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである。
【０１２４】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある一定量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある一定量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的にバイオアベイラブルなインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、この第１の化合物および第２の化合物の量が、治療的効果を生じる、手段、
を備える。
【０１２５】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１２６】
調製物の単位用量の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調節され得る。
【０１２７】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。簡便にするために、合計の毎日の投薬量は、分割され得、そして必要とされるようにその日の間で一部ずつで投与され得る。
【０１２８】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投薬の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的に推奨される毎日の投薬レジメンは、２〜４に分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２９】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）、および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。
【０１３０】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げられる。散剤または錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物を作製する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１３１】
液体形態調製物としては、液体、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射用、または経口用液剤、懸濁剤、および乳剤のための甘味料および混濁剤の添加のための、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態調製物はまた、鼻内投与用溶液を含み得る。
【０１３２】
吸入に適切なエーロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような、薬学的に受容可能なキャリアと合わせられ得る。
【０１３３】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、液体、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で慣用されるようなマトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、皮下に送達可能であり得る。
【０１３６】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３７】
本明細書中に開示される発明は、以下の調製および実施例により例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【０１３８】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得た。そしてこれらを、プロトンの数、多重度、および括弧内にＨｅｒｔｚで示された結合定数（Ｈｅｒｔｚ）と共に、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０１３９】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語により言及され得る。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ３））；
ジ−ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）；
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）；
チタンテトライソプロポキシド（ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｓｉｃｅ）（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４；
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）；
ブトキシカルボニル（ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ）；
核磁気共鳴分光法（Ｈ  ＮＭＲ）；
液体クロマトグラフィー質量分光分析法（ＬＣＭＳ）；
高分解質量分光分析法（ＨＲＭＳ）；
ヘキサン（ｈｅｘ）；  
ミリリットル（ｍＬ）；
ミリｍｏｌｅ（ｍｍｏｌ）；
マイクロリットル（μｌ）
グラム（ｇ）；
ミリグラム（ｍｇ）；
室温（周囲）約２５℃（ｒｔ）。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を例示し、本明細書中に開示される本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
【０１４１】
（方法１）
実施例１
【０１４２】
【化４７】
2005511656.tif 000025
（工程１）
３−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌｅ）を、５００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そしてこの溶液を−１００℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６８ｍｌ、０．１１ｍｏｌｅ）を、滴下漏斗を介して１時間かけて加えた。この時間の間、反応フラスコの内部温度を、−９５℃より低く維持した。ｎ−ブチルリチウムを加えた後、この反応系を−９５℃で１０分間攪拌した。１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（１７．１ｇ、０．１１ｍｏｌｅ）を、別の滴下漏斗を介して１時間かけて加えた。この時間の間、反応温度を−７５℃より低く維持した。この反応系を３０分間攪拌し、そして温度をゆっくりと−２５℃まで上げた。次いで、この反応を、２００ｍｌの水を加えることによりクエンチし、そして１リットルの酢酸エチルを加えた。有機層を、水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶して、１５．５ｇの純粋な生成物を得た。母液からの粗製生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに８．０ｇの純粋な生成物を、このカラムから得た。（全収量：２３．５ｇ、８２％）。
（工程２）
工程１の生成物（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌのアセトンに溶解し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）を加えた。この反応系を１時間還流した。アセトンを除去し、そして残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣（１．２ｇ、１００％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。あるいは、工程１の生成物を、実施例９１に記載されるようにＴＦＡで処理して、ヒドロキシル基を除去し、対応するオレフィンを得ることができる。
（工程３）
工程２からの生成物（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌｅ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、１３ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。有機層を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（６５／３４／１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。２つの異性体をこのカラムから得た；ｔｒａｎｓ−１−［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン、（０．９１ｇ、４５％）。
【０１４３】
【化４８−１】
2005511656.tif 000026
およびｃｉｓ−１−［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン（０．４０ｇ、２０％）。
【０１４４】
【化４８−２】
2005511656.tif 000027
（工程４）
Ｔｒａｎｓ−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）および３−トリフルオロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を、３ｍｌの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取ＴＬＣプレートにロードし、そしてこのプレートを酢酸エチルで展開した。主要化合物は、所望の生成物、Ｎ’−（３−トリフルオロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］尿素（２１ｍｇ  ＨＣｌ塩、４９％）である。
【０１４５】
【化４９】
2005511656.tif 000028
実施例１に記載される手順と類似した手順に従って、以下の化合物を調製した。実施例２を、市販の４−フェニルシクロヘキサノンから、実施例１、工程３および４に記載される手順を使用して調製した。
【０１４６】
【化５０】
2005511656.tif 000029
【０１４７】
【化５１】
2005511656.tif 000030
【０１４８】
【化５２】
2005511656.tif 000031
【０１４９】
【化５３】
2005511656.tif 000032
【０１５０】
【化５４】
2005511656.tif 000033
【０１５１】
【化５５】
2005511656.tif 000034
【０１５２】
【化５６】
2005511656.tif 000035
【０１５３】
【化５７】
2005511656.tif 000036
【０１５４】
【化５８】
2005511656.tif 000037
【０１５５】
【化５９】
2005511656.tif 000038
【０１５６】
【化６０】
2005511656.tif 000039
【０１５７】
【化６１】
2005511656.tif 000040
【０１５８】
【化６２】
2005511656.tif 000041
（方法２）
【０１５９】
【化６３】
2005511656.tif 000042
（工程１）
４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン  エチレンケタール（方法１の工程１より、１０ｇ、３９ｍｍｏｌｅ）を、８０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した。この混合物を、４時間、５０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、そして残渣を２００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（８５／１５）を使用するカラムにより精製した。２つの生成物を得た；４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン（３．１ｇ、４１％）および４−（３−シアノフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（４．０ｇ，５３％）。
（工程２）
４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オンおよび４−（３−シアノフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの混合物（合計１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。次いで、触媒であるＰｔ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）を加え、そして混合物を一晩４５ｐｓｉの水素ガス下で振盪した。触媒を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。その残渣は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの４−（３−シアノフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン（１．８ｇ、９８％）の混合物である。
（工程３）
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの４−（３−シアノフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンの混合物（１．８ｇ、９ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を室温で５時間攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し（３×１００ｍｌ）そして硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（８５／１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサン−１−オンを得た（１．１ｇ、６３％）。
（工程４）
４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサン−１−オン（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）、２−アミノエチルピロリジン（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌの塩化メチレン中で室温にて２時間攪拌した。５０ｍｌの塩化メチレンを加えた。有機層を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（８９／１０／１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサン（０．２ｇ、４８％）の混合物である。
（工程５）  
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）シクロヘキサン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌｅ）ならびに３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を５ｍｌの塩化メチレン中室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取シリカゲルＴＬＣプレート上にロードし、このプレートを酢酸エチル／ヘキサン（７０／３０）で展開した。このプレートから２つの生成物を単離した；Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］尿素（６．５ｍｇＨＣｌ塩、１９％）。
【０１６０】
【化６４−１】
2005511656.tif 000043
およびＮ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］尿素（１５．５ｍｇＨＣｌ塩、４６％）。
【０１６１】
【化６４−２】
2005511656.tif 000044
実施例５３に記載される手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１６２】
【化６５】
2005511656.tif 000045
【０１６３】
【化６６】
2005511656.tif 000046
【０１６４】
【化６７】
2005511656.tif 000047
【０１６５】
【化６８】
2005511656.tif 000048
【０１６６】
【化６９】
2005511656.tif 000049
【０１６７】
【化７０】
2005511656.tif 000050
【０１６８】
【化７１】
2005511656.tif 000051
【０１６９】
【化７２】
2005511656.tif 000052
【０１７０】
【化７３】
2005511656.tif 000053
【０１７１】
【化７４】
2005511656.tif 000054
（方法３）
実施例９１
【０１７２】
【化７５】
2005511656.tif 000055
Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−［２−（ｌ−ピロリジニル）エチル］尿素（方法１の工程４から、０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）、１５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、８０℃に８時間加熱し、次いで、一晩室温にした。トリフルオロ酢酸を除去し、そして残渣を６０ｍｌの酢酸エチルと６０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）そして硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層からの最終生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した（９３ｍｇ、８２％）。
【０１７３】
【化７６】
2005511656.tif 000056
実施例９１に記載される手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１７４】
【化７７】
2005511656.tif 000057
【０１７５】
【化７８】
2005511656.tif 000058
【０１７６】
【化７９】
2005511656.tif 000059
（方法４）
実施例１０２
【０１７７】
【化８０】
2005511656.tif 000060
（工程１）
４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサン−１−オン（方法２の工程３から、０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、アミノエタノール（０．６４ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）およびトリアセトキシル水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌの塩化メチレン中で２４時間還流した。５０ｍｌの水を加えて反応をクエンチした。有機層を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、さらに精製することなく次の工程において使用した。この生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−４−３−シアノフェニル）−シクロヘキサンの混合物である。
（工程２）
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）シクロヘキサンの混合物（工程１より）を、５０ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液に懸濁した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）を加え、そしてこの反応系を室温で５時間攪拌した。３ｍｌの水酸化アンモニウム溶液を加えて、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをクエンチした。エーテル層を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（３５／６５）を使用するカラムにより精製した。この生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）シクロヘキサンの混合物である（０．８５ｇ、２工程で７１％）。
（工程３）
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）ならびにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）を５０ｍｌの塩化メチレン中で一晩攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層からの残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（８５／１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−オキソ−エチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサンの混合物（０．６７ｇ、７９％）である。
（工程４）
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−オキソ−エチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）シクロヘキサン（０．２７ｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）の混合物、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）ならびにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌの塩化メチレン中で５時間攪拌した。５０ｍｌの水を加えて、反応をクエンチした。有機層を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空により除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９０／１０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）シクロヘキサンの混合物（０．２５ｇ、７７％）である。
（工程５）
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサンの混合物（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）を、１５ｍｌのジオキサン中４Ｎの塩化水素に溶解した。この溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、５０ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をさらに精製することなく次の工程において使用した。この生成物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサンの混合物（０．１８ｇ、９５％）である。
（工程６）  
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの１−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−エチルアミノ］−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキサンの混合物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）ならびに３−クロロ−４−フルオロ  フェニルイソシアネート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を、５ｍｌの塩化メチレン中で室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を、直接、分取ＴＬＣプレート上にロードし、そしてこのプレートを、酢酸エチル／ヘキサン（８５／１５）で展開した。２つの生成物を、このプレートから単離した；Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］尿素（３５．９ｍｇ  ＨＣｌ塩、３６％）
【０１７８】
【化８１−１】
2005511656.tif 000061
およびＮ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（３−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−［２−（Ｒ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］尿素（３８．６ｍｇ  ＨＣｌ塩、３９％）。
【０１７９】
【化８１−２】
2005511656.tif 000062
実施例１０２に記載される手順に類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１８０】
【化８２】
2005511656.tif 000063
【０１８１】
【化８３】
2005511656.tif 000064
【０１８２】
【化８４】
2005511656.tif 000065
【０１８３】
【化８５】
2005511656.tif 000066
【０１８４】
【化８６】
2005511656.tif 000067
【０１８５】
【化８７】
2005511656.tif 000068
（方法５）
（実施例１２３）
【０１８６】
【化８８】
2005511656.tif 000069
（ａ．Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジンの調製）
（工程１）
３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（０．５ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）、１．０ｇのヨードアセトニトリル  （１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌの塩化メチレン中、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、その固体を、塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機溶液を、乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させて、油（これは、Ｎ−（シアノメチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジンである）（０．６０ｇ、収率８４％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、工程において使用した。
【０１８７】
（工程２）
工程１から得られたニトリル中間体を、２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、その溶液を、−２０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍＬ）を、上記の溶液に滴下した。水素化リチウムアルミニウムを添加した後、この反応溶液を、７５℃で２時間加熱した。この反応物を−７８℃に冷却し、５ｍｌのＭｅＯＨでクエンチした。この反応物を、室温まで温め、セライトケーキを通して濾過した。この濾液を、乾燥するまで濃縮し、８０ｍｌの塩化メチレンを添加した。この溶液を、セライトを通して再び濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン（０．２４ｇ、３９％）を、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０１８８】
（ｂ．６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンの調製）
（工程１）
４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン（方法２の工程１から、１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌｅ）、エチレングリコール（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌｅ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌ  トルエン中に溶解した。この反応物を、２時間還流した。その有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層からの残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキセン（１５／８５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オンエチレンケタール（１．９ｇ、８７％）を得た。
【０１８９】
（代替工程１：）
４−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オンエチレンケタール（方法１の工程１から、２０ｇ、７７ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１５．６ｇ、１５４ｍｍｏｌｅ）を、５００ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。次いで、１００ｍｌの塩化メチレン中の塩化メシル（９．７ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）を、１時間で滴下した。この混合物を、室温にて５時間攪拌した。さらなるトリエチルアミンおよび塩化メシル（１回目と同量）を添加し、この反応物を、室温にて１時間攪拌した。２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、その反応をクエンチした。その有機層を、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、９．１ｇの純粋生成物を得た。濾液中の化合物の酢酸エチル／ヘキサン（８０／２０）でのカラム精製により、さらなる７．８ｇの純粋生成物である４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オンエチレンケタール（総収量：１６．９ｇ、９１％）を得た。
【０１９０】
（工程２）
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１９ｍｌ、１９ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌ  塩化メチレンと混合し、この混合物を０℃に冷却した。２０ｍＬの塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を、０℃で２０分間攪拌した。次いで、１０ｍｌの塩化メチレン中のジヨードメタン（５ｇ、１９ｍｍｏｌｅ）を添加し、続いて、２０ｍＬの塩化メチレン中の４−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オンエチレンケタール（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。５０ｍｌの１Ｎ  塩酸溶液を添加して、その反応をクエンチした。その有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）を使用するカラムによって精製して、６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．８ｇ、５０％）を得た。
【０１９１】
（工程３）
６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌの塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１／１）中で３０分間攪拌した。この溶媒を除去し、その残渣を、１００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。その有機層を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を真空により除去した。その生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）を溶離液として使用するカラムにより精製した（０．５６ｇ、８５％）。
【０１９２】
（工程４）
手順（ａ）および（ｂ）からの生成物を、方法２の工程４および５と同じ手順を使用して標題化合物に変換する。
【０１９３】
【化８９】
2005511656.tif 000070
実施例１２３に記載される手順に類似した手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０１９４】
【化９０】
2005511656.tif 000071
【０１９５】
【化９１】
2005511656.tif 000072
【０１９６】
【化９２】
2005511656.tif 000073
【０１９７】
【化９３】
2005511656.tif 000074
【０１９８】
【化９４】
2005511656.tif 000075
【０１９９】
【化９５】
2005511656.tif 000076
【０２００】
【化９６】
2005511656.tif 000077
【０２０１】
【化９７】
2005511656.tif 000078
【０２０２】
【化９８】
2005511656.tif 000079
【０２０３】
【化９９】
2005511656.tif 000080
【０２０４】
【化１００】
2005511656.tif 000081
【０２０５】
【化１０１】
2005511656.tif 000082
【０２０６】
【化１０２】
2005511656.tif 000083
【０２０７】
【化１０３】
2005511656.tif 000084
【０２０８】
【化１０４】
2005511656.tif 000085
【０２０９】
【化１０５】
2005511656.tif 000086
【０２１０】
【化１０６】
2005511656.tif 000087
（実験手順）
（実施例１８６）
【０２１１】
【化１０７】
2005511656.tif 000088
【０２１２】
【化１０８】
2005511656.tif 000089
（工程１）
−８０℃のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（２６．８ｇ、１４７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が、−７８℃以下に維持されるようにして、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；６１．０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１５分後、反応温度が、−７８℃以下に維持されるようにして、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、１．５時間かけて−２０℃まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌの溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の溶液を添加し、その溶液を、４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、１Ｎ  ＨＣｌの溶液から０℃で結晶化させ、濾過し、冷１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびエーテルでリンスして、１６（１４．４ｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。
【０２１３】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のケトン１６（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１１０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物１７を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３５０Ｌ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。６日後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：４．５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）、続いて分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１８を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、２工程にわたって３．７％）：
【０２１４】
【化１０９】
2005511656.tif 000090
（実施例１８７）
【０２１５】
【化１１０】
2005511656.tif 000091
（工程１：）
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の１６（７．８８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２０．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮａＢＨ４（２．１０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応物を、１２時間にわたり周囲温度まで加温し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。濃縮物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。０℃での粉砕（１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）および濾過により、１９を白色固体として得た（６．３９ｇ、８０％）。
【０２１６】
（工程２：）
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のアリルアルコール１９（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ；１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、この反応混合物を、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１．１３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり滴下して処理し、周囲温度まで加温した。４８時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、１０分間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、２０を透明油として得た（５００ｍｇ，９３％）。
【０２１７】
（工程３：）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のアルコール２０（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（４４５μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで加温した。２時間後、３滴のＨ２Ｏを添加した。さらに３分後、この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、２１を透明油として得た（４４０ｍｇ、８９％）。
【０２１８】
（工程４：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のケトン２１（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５５μＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド（１１８μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を、飽和水性酒石酸ナトリウム/カリウムの溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物２２を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（６２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２３を透明油として得た（９６ｍｇ、２工程にわたり６６％）。
【０２１９】
【化１１１】
2005511656.tif 000092
実施例１８７に記載の手順に類似した手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２２０】
【化１１２】
2005511656.tif 000093
【０２２１】
【化１１３】
2005511656.tif 000094
【０２２２】
【化１１４】
2005511656.tif 000095
【０２２３】
【化１１５】
2005511656.tif 000096
【０２２４】
【化１１６】
2005511656.tif 000097
【０２２５】
【化１１７】
2005511656.tif 000098
（実施例２０６）
【０２２６】
【化１１８】
2005511656.tif 000099
【０２２７】
【化１１９】
2005511656.tif 000100
（工程１：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のケトン２１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（７５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド（９８７μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、この反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物（８２０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８７０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルイソシアネート（４３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配４０％→６０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、透明油として２５を得た（４５０ｍｇ、２工程にわたって２９％）。
【０２２８】
（工程２：）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２５（４５０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）で処理し、周囲温度まで加温した。１２時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、２６を黄色油として得た（３７０ｍｇ、９８％）。
【０２２９】
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン２６（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＳＯ４（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％；５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２７を透明油として得た（４７ｍｇ、５７％）：
【０２３０】
【化１２０】
2005511656.tif 000101
実施例２０６に記載の手順に類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２３１】
【化１２１】
2005511656.tif 000102
【０２３２】
【化１２２】
2005511656.tif 000103
【０２３３】
【化１２３】
2005511656.tif 000104
【０２３４】
【化１２４】
2005511656.tif 000105
【０２３５】
【化１２５】
2005511656.tif 000106
【０２３６】
【化１２６】
2005511656.tif 000107
（実施例２２５）
【０２３７】
【化１２７】
2005511656.tif 000108
【０２３８】
【化１２８】
2005511656.tif 000109
（工程１：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のケトン２１（４４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−アミノ−１−ブタノール（２４７μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド（８００μｌ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間後、この反応混合物を、飽和水性酒石酸ナトリウム／カリウムの溶液、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、激しく攪拌した。１２時間後、この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物（５６０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）（２８０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、２８を透明油として得た（７００ｍｇ、２工程にわたり８０％）。
【０２３９】
（工程２：）
０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のアルコール２８（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、四臭化炭素（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に加温した。４５分後、この反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、リンスし、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、２９を透明油として得た（７７０ｍｇ、９５％）。
【０２４０】
（工程３：）
ＣＨ３ＣＮ中の２９（１５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３２μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に加熱した。１２時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、粗製３０を透明油として得た。
【０２４１】
（工程４：）
２０％  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）中の粗製３０（０．３３３ｍｍｏｌ以下）の溶液を、周囲温度で攪拌した。１２時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、３１を黄色油として得た。
【０２４２】
（工程５：）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３１（０．３３３ｍｍｏｌ以下）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニルイソシアネート（５７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３２を透明油として得た（１３６ｍｇ、３工程にわたり７５％）：
【０２４３】
【化１２９】
2005511656.tif 000110
実施例２２５に記載の手順に類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２４４】
【化１３０】
2005511656.tif 000111
【０２４５】
【化１３１】
2005511656.tif 000112
【０２４６】
【化１３２】
2005511656.tif 000113
（実施例２３２）
【０２４７】
【化１３３】
2005511656.tif 000114
（工程１：）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のソーダアミド（５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら滴下した。この反応物を、室温で１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により、１を透明な揮発性液体として得た（３．２４ｇ、５５％）。
【０２４８】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中のケトン１（３．２４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｔｆ２Ｏ（３．５５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度まで加温した。６０時間後、この反応を、１Ｍのクエン酸でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物２を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１、６５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（６．７５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（４．６５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をエバポレートし、窒素（２×）でパージし、そして８０℃まで加熱した。１８時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３（２．８０ｇ、２工程にわたって５９％）を黄色の液体として得た。
【０２４９】
（工程３）
アセトン／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のケタール３（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＰＴ（１．４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃まで加熱した。１８時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして濃縮した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４（５２０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。
【０２５０】
（工程４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のケトン４（１５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１２７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド（３００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の５（２５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２５１】
（工程５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の粗製の５（１００ｍｇ、＜０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１０８μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（８７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６（４１ｍｇ、２工程にわたって２６％）を白色の固体として得た。
【０２５２】
【化１３４】
2005511656.tif 000115
実施例２３２に記載の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２５３】
【化１３５】
2005511656.tif 000116
（実施例２３５）
（工程１）
ベンゼン（７００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２９．４ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ、ベンゼンから再結晶）の溶液を、０℃で１５分間、ベンゼン（１００ｍＬ）中の臭素（５．８ｍＬ、１１２．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）を、ゆっくりと添加し、続いて、１，３−シクロペンタンジオン（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで加温した。４時間後、この反応物を、シリカゲルを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏでリンスし、そして約１５０ｍＬの容量になるまで濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。この粗生成物（２１ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（５６．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＮａＢＨ４（５．７５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。１２時間後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。この濃縮物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、１（１１．８ｇ、２工程にわたって７０％）を透明な油状物として得た。
【０２５４】
（工程２）
４：１のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中の１（５３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（５２０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃まで加熱した。１時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２（３８０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０２５５】
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２（３８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチル亜鉛（７．７５ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）で処理した。１０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（６２４μＬ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして一晩周囲温度で加温した。１２時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３（２７０ｍｇ、６７％）を透明な油状物として得た。
【０２５６】
（工程４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール３（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１６０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４（２４８ｍｇ、９２％）を透明な油状物として得た。
【０２５７】
（工程５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４（１２３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１０６μＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてチタンテトライソプロポキシド（１８６μＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の５（１８４ｍｇ）を透明な油状物として得た。
【０２５８】
（工程６）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の粗製の５（１８４ｍｇ、＜０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２２６μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（１１９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、６（１８８ｍｇ、２工程にわたって６９％）を透明な油状物として得た。
【０２５９】
【化１３６】
2005511656.tif 000117
実施例２３５に記載の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２６０】
【化１３７】
2005511656.tif 000118
【０２６１】
【化１３８】
2005511656.tif 000119
（実施例２４１）
【０２６２】
【化１３９】
2005511656.tif 000120
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のケトン１（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−アミノ−１−ブタノール（５６０μＬ、６．０８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてチタンテトライソプロポキシド（１．８０ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を、水で希釈し、そして激しく撹拌した。３時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（４×）でリンスし、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の２（１．２４ｇ）を得た。粗アミノアルコール２（１．２４ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（７８０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニルイソシアネート（６４０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。６０時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。０℃での粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２）および濾過によって、３（１．４４ｇ、２工程にわたって６０％）を白色の固体として得た。
【０２６３】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルコール３（１．４４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ピリジン（４９０μＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．９０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度まで加温した。１．５時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４（１．２１ｇ、８４％）をオレンジ色の固体として得た。
【０２６４】
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２中のアルデヒド４（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、（６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）メタノール（５５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１５７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、５（４０ｍｇ、２１％）を透明な油状物として得た。
【０２６５】
【化１４０】
2005511656.tif 000121
実施例２４１に記載の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２６６】
【化１４１】
2005511656.tif 000122
【０２６７】
【化１４２】
2005511656.tif 000123
（実施例２４８）
【０２６８】
【化１４３】
2005511656.tif 000124
（実施例２４８）
（工程１）
管をアルゴンでパージし、そしてＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、上記の方法により調製した臭化物１（８７５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルカルバメート（４９０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ならびにＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を充填した。この管を、脱気し、そしてアルゴンを充填した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加し、そしてこの管を密閉し、そして１１０℃まで加熱した。１８時間後、この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２（４５０ｍｇ、４５％）を透明な油状物として得た。
【０２６９】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のケトン２（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（３４７μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、チタンテトライソプロポキシド（６１０μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間後、この反応混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の３（５６０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（６８５μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（３２５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４（６４０ｍｇ、２工程にわたって６８％）を白色の固体として得た。
【０２７０】
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のカルバメート４（６４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、そして周囲温度まで加温した。２４時間後、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、５（４７０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
【０２７１】
（工程４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアニリン５（５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１２μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、６（２５ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
【０２７２】
【化１４４−１】
2005511656.tif 000125
【０２７３】
【化１４４−２】
2005511656.tif 000126
実施例２４８に記載の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２７４】
【化１４５】
2005511656.tif 000127
【０２７５】
【化１４６】
2005511656.tif 000128
【０２７６】
【化１４７】
2005511656.tif 000129
（実施例２５５）
【０２７７】
【化１４８】
2005511656.tif 000130
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記の方法に従って調製した１（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてエチルイソシアネート（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２（８５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
【０２７８】
【化１４９】
2005511656.tif 000131
実施例２５５に記載される手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２７９】
【化１５０】
2005511656.tif 000132
。
【０２８０】
（実施例２５７）
【０２８１】
【化１５１】
2005511656.tif 000133
（工程１）
４−（３−シアノフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（方法１の工程２、０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を、１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、水酸化ナトリウム（油成物中の６０％、０．２ｇ、５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、０℃で半時間攪拌した。次いで、トリメチルシリルクロリド（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を、０℃でさらに１時間攪拌した。ヨードメタンを添加し、反応物を、一晩かけてゆっくりと室温まで暖めた。５０ｍｌの酢酸エチルを、添加し、有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物は、非常に汚かったが、調製用ＴＬＣプレートによる精製後、非常に低い収率で１つの純粋化合物を得た（３３ｍｇ、６％）。化合物は、４−（３−シアノフェニル）−２，２−ジメチル−３−シクロヘキセン−１−オンである。上記手順からの生成物を、実施例５３の工程４および５と同じ手順を使用して表題化合物に転換し得る。
【０２８２】
【化１５２】
2005511656.tif 000134
以下の化合物を、同様の方法によって調製した：
【０２８３】
【化１５３】
2005511656.tif 000135
。
【０２８４】
（実施例２５９）
【０２８５】
【化１５４】
2005511656.tif 000136
（工程１）
６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（方法５の手順ｂ、８ｇ、３８ｍｍｏｌｅ）、３−アミノ−１−プロパノール（５．７ｇ、７６ｍｍｏｌｅ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（５ｍｌ）を、２００ｍｌの塩化メチレン中、室温で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、７６ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして少量（約１０ｍｌ）のメタノールをまた、添加し全て溶解させた。反応物を、室温で３時間攪拌した。２００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、反応をクエンチし、水層を、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を、５０％  水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１４まで塩基性化し、２００ｍｌの塩化メチレンを添加した。混合物をセライトケーキを通して濾過し、有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機溶液に、１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。勢いよく攪拌しながら、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（８ｇ、３６．７ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）を使用して、カラムによって精製した。これは、トランス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−プロプルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−プロプルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物である（収率：７ｇ、５０％）。
【０２８６】
（工程２）
トランス−３−（３−ヒドロキシ−プロプルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（３−ヒドロキシ−プロプルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（７ｇ、１９ｍｍｏｌｅ）を、１５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８．８ｇ、２１ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を、室温で２時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、捨てた。濾過物を、乾燥状態まで濃縮し、そして溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（３５／６５）を使用してシリカプラグによって精製した。生成物は、トランス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−オン−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−オン−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物である（収率：６．４ｇ、９２％）。
【０２８７】
（工程３）
トランス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−オン−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−オン−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（２．３ｇ、６．２５ｍｍｏｌｅ）、Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン（１ｇ、１１．５ｍｍｏｌｅ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポシキド（５ｍｌ）を、１００ｍｌ塩化メチレン中、室温で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を、室温で一晩攪拌した。１００ｍｌの１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を、セライトケーキを通して濾過した。有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／メタノールを使用するカラム（４０分で、１００／０〜５０／５０の勾配）によって精製した。生成物は、トランス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（１．１４ｇ、４２％）である。
【０２８８】
（工程４）
トランス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌｅ）を、２５ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、次いで、２５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、１００ｍｌの塩化メチレンと１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／０．５Ｎメタノールを用いるカラム（４０分で１００／０〜０／１００の勾配）によって精製した。生成物は、トランス−３−［３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−［３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物である（０．２０ｇ、６５％）。
【０２８９】
（工程５）
トランス−３−［３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−［３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌｅ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（１３．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌｅ）を、５ｍｌの塩化メチレン中、室温で半時間攪拌した。反応溶液を、調製用ＴＬＣプレートに直接ロードし、プレートを純粋な酢酸エチル中で展開した。トランス異性体（Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−Ｎ−［３−（ｓ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロピル］尿素（３１．６ｍｇ  ＨＣｌ塩、７５％））を、生成物としてプレートから単離した。
【０２９０】
【化１５５】
2005511656.tif 000137
以下の化合物を、同様の方法によって調製した。
【０２９１】
【化１５６】
2005511656.tif 000138
【０２９２】
【化１５７】
2005511656.tif 000139
【０２９３】
【化１５８】
2005511656.tif 000140
【０２９４】
【化１５９】
2005511656.tif 000141
【０２９５】
【化１６０】
2005511656.tif 000142
【０２９６】
【化１６１】
2005511656.tif 000143
【０２９７】
【化１６２】
2005511656.tif 000144
【０２９８】
【化１６３】
2005511656.tif 000145
【０２９９】
【化１６４】
2005511656.tif 000146
【０３００】
【化１６５】
2005511656.tif 000147
【０３０１】
【化１６６】
2005511656.tif 000148
【０３０２】
【化１６７】
2005511656.tif 000149
【０３０３】
【化１６８】
2005511656.tif 000150
【０３０４】
【化１６９】
2005511656.tif 000151
。
【０３０５】
（実施例３０９）
【０３０６】
【化１７０】
2005511656.tif 000152
（工程１）
６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（方法５、工程２の手順ｂからの生成物、３ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）を、１０ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した。この溶液を、１００ｍｌのトルエン中、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアルミニウム（トルエン中の８８ｍｌの２Ｍ溶液）の溶液に添加した。反応物を、８０℃で一晩攪拌した。さらなるアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌｅ）およびトリメチルアルミニウム（トルエン中の８．８ｍｌの２Ｍ溶液）を添加し、反応物を、２５時間を超えて８０℃まで加熱した。反応を、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を添加することによってクエンチした。有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラム（４０分で、０／１００〜４０／６０の勾配）によって精製した。生成物は、６−［３−（２−オン−ジエチルケタールアミノイミノ）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタールである（２．１ｇ、４８％）。
【０３０７】
（工程２）
６−［３−（２−オン−ジエチルケタールアミノイミノ）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌメタノール中に溶解した。次いで、１０ｍｌの５Ｎ  塩酸塩を添加し、混合物を、３時間還流した。溶媒を除去し、残渣を、１００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するカラム（４０分で８０／２０〜０／１００の勾配）によって精製した。生成物は、６-［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンである（０．６７ｇ、４７％）。
【０３０８】
（工程３）
６-［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（０．２４ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）、１−ピロリジンプロパンアミン（０．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２ｍｌ）を、５０ｍｌの塩化メチレン中、室温で２時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）を、添加した。反応物を、室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して、反応をクエンチし、水層を、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を、５０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４まで塩基性化し、１００ｍｌの塩化メチレンを添加した。混合物を、セライトケーキを通して濾過した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、メタノール中の塩化メチレン／０．５Ｎアンモニウムを使用するカラム（４０分で、１００／０〜０／１００の勾配）によって精製した。生成物は、Ｎ−トランス−６−［３−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−１−ピロリジンプロパンアミンである（０．１９ｇ、５５％）。
【０３０９】
上記化合物を、実施例２７０の工程５に従って最終産物に変え得る。表題化合物：Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］尿素。
【０３１０】
【化１７１】
2005511656.tif 000153
以下の化合物を、同様の方法によって調製した：
【０３１１】
【化１７２】
2005511656.tif 000154
【０３１２】
【化１７３】
2005511656.tif 000155
（実施例３１５）
【０３１３】
【化１７４】
2005511656.tif 000156
（工程１）
トランス−３−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物（方法７の工程３の生成物、０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解した。次いで、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．９３ｇ、５．８ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を、室温で３時間攪拌した。１００ｍｌの水を添加し、反応をクエンチした。有機層を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去した。残渣を、溶出液として塩化メチレン／メタノールを使用するカラム（３０分で、１００／０〜５０／５０の勾配）によって精製した。生成物は、トランス−３−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｒ−３−フルオロピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとシス−３−［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｒ−３−フルオロピロリジニル）−プロピルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの１０対１混合物である（０．５５ｇ、７４％）。
【０３１４】
上記生成物を、方法７の工程４および５を使用して表題化合物に転換し得る。Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−シアノフェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］−Ｎ−［３−（Ｒ−３−フルオロピロリジニル）プロピル］尿素。
【０３１５】
【化１７５】
2005511656.tif 000157
以下の化合物を、同様の方法で調製した。
【０３１６】
【化１７６】
2005511656.tif 000158
【０３１７】
【化１７７】
2005511656.tif 000159
【０３１８】
【化１７８】
2005511656.tif 000160
。
【０３１９】
（実施例３２６）
【０３２０】
【化１７９】
2005511656.tif 000161
（工程１）
３−ブロモチオアニソール（１５ｇ、７４ｍｍｏｌｅ）を、２００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、３７ｍｌ、７４ｍｍｏｌｅ）を、半時間滴下漏斗によって添加した。ｎ−ブチルリチウムを添加した後、反応物を、３０分間−７８℃で攪拌した。１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１．５ｇ、７４ｍｍｏｌｅ）を、３０分間別の滴下漏斗によって添加した。反応物を一晩攪拌し、温度を、−２５℃までゆっくりと上げた。次いで、反応を、２００ｍｌの水を添加することによってクエンチし、２００ｍｌの酢酸エチルを添加した。有機層を、水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。生成物を、溶出液として、ヘキサン／酢酸エチルを使用するカラム（５０分で、１００／０〜５０／５０の勾配）によって精製した。生成物は、４−（３−メチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールである（収率：１４．５ｇ、７０％）。
【０３２１】
（工程２）
４−（３−（メチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オンエチレンケタール（１４．５ｇ、５２ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌｅ）を、２００ｍｌの塩化メチレンに溶解した。次いで、１００ｍｌの塩化メチレン中のメシルクロリド（８．８ｇ、７７ｍｍｏｌｅ）を、１時間滴下した。混合物を、室温で２時間攪拌した。さらなるトリエチルアミンおよびメシルクロリド（最初と等量）を添加し、反応物を、室温で１時間攪拌した。２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチした。有機層を、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムによって精製した。生成物は、４−（３−メチルチオ）フェニル）−３−シクロヘキサン−１−オンエチレンケタールである（収率：１２．５ｇ、９２％）。
【０３２２】
（工程３）
ジエチル亜鉛（ヘキサン中の１Ｍ、１０８ｍｌ、１０８ｍｍｏｌｅ）を、４００ｍｌの塩化メチレンと混合し、混合物を、−２０℃まで冷却した。１００ｍｌの塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（１２．４ｇ、１０８ｍｍｏｌｅ）を、１５分で添加した。混合物を、−２０℃で５分間攪拌した。次いで、７０ｍｌの塩化メチレン中のジヨードメタン（２９ｇ、１０８ｍｍｏｌｅ）を、２０分で添加し、混合物を５分間攪拌した。１００ｍｌの塩化メチレン中の４−（３−（メチルチオ）フェニル）−３−シクロヘキセン−１−オンエチレンケタール（９．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌｅ）を、１０分で滴下した。混合物を、−５℃で一晩攪拌した。３００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチした。有機層を、分離し、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラム（１時間で０／１００〜４０／６０の勾配）によって精製した。生成物は、６−（３−（メチルチオ）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタールである（８．８ｇ、８８％）。
【０３２３】
（工程４）
６−（３−（メチルチオ）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）およびトルエンスルホン酸（０．５ｇ）を５０ｍｌのアセトン中で６０℃まで３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、１００ｍｌ酢酸エチルと１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム容器との間で分配した。有機層を、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムによって精製した。生成物は、６−（３−（メチルチオ）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンである（収率：０．４３ｇ、８６％）。
【０３２４】
（工程５）
６−［３−（メチルチオ）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）、１−ピロリジンプロパンアミン（０．７１ｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）および新規の活性化モレキュラーシーブ（２ｇ）を、５０ｍｌの塩化メチレン中、室温で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、反応をクエンチした。モレキュラーシーブを除去し、水層を、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を、５０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４まで塩基性化し、１００ｍｌの塩化メチレンを添加した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、メタノール中塩化メチレン／０．５Ｎ  アンモニウムを使用するカラム（４０分で１００／０〜０／１００の勾配）によって精製した。生成物は、主に、Ｎ−トランス−６−［３−（メチルチオ）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］−１−ピロリジンプロパンアミンであり、これ（０．３１ｇ、４９％）を、さらなる精製をせずに次の工程において使用した。
【０３２５】
（工程６）
Ｎ−トランス−６−［３−チオメトキシフェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］−１−ピロリジンプロパンアミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）および３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を、５ｍｌのＣＨ２ＣＬ２中で２時間攪拌した。反応溶液を、調製用ＴＬＣプレート上にロードした。このプレートを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）溶液によって展開し、生成物を、プレートから単離した。生成物は、ＳＣＨ  ６４３２１２（１７．４  ＨＣｌ塩、１４％）である。Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−（メチルチオ）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］−Ｎ−［３−（ｓ−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロピル］尿素。
【０３２６】
【化１８０】
2005511656.tif 000162
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
【０３２７】
【化１８１】
2005511656.tif 000163
【０３２８】
【化１８２】
2005511656.tif 000164
。
【０３２９】
（実施例３３１）
【０３３０】
【化１８３】
2005511656.tif 000165
（工程１）
６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（方法［［Ｐの場合において実施例１２３］］、工程２の手順ｂからの生成物、２ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）を、１０ｍｌの乾燥エタノール中に溶解した。塩化亜鉛（ヘキサン中の０．５Ｎ、１ｍｌ）を添加し、混合物を、電子レンジ中で２００Ｗで１０分間照射した。反応容器を室温まで冷却した後、１００ｍｌの酢酸エチルを、添加した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラム（１時間で０／１００〜５５／４５の勾配）によって精製した。生成物は、６−［３−（オキサゾリノ−２−イル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．９ｇ、３８％）である。
【０３３１】
（工程２）
６−［３−（オキサゾリノ−２−イル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．９ｇ、３ｍｍｏｌｅ）およびＤＤＱ（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌｅ）を、１００ｍｌのトルエン中で２時間還流した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、添加した。有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するカラム（５０分で１００／０〜４０／６０の勾配）によって精製した。生成物は、６−［３−（２−オキサゾリル）フェニル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタールである（０．３０ｇ、３４％）。
【０３３２】
上述の化合物を、方法１０の工程４〜６に従って表題の化合物に変換し得る。Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−（２−オキサゾリル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］尿素。
【０３３３】
【化１８４】
2005511656.tif 000166
以下の化合物を、類似の方法で調製した。
【０３３４】
【化１８５】
2005511656.tif 000167
（実施例３３３）
【０３３５】
【化１８６】
2005511656.tif 000168
（工程１）
６−（３−メチルチオ）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（方法１０の工程３による；１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。次いで、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．８１％，３．６ｍｍｏｌ）を添加して、この反応物を、室温で１時間攪拌した。この反応物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。この生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカプラグによって精製した。この生成物は、６−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オンエチレンケタール（０．６７ｇ，６３％）である。
【０３３６】
上述の化合物を、方法１０の工程４〜６に従って表題の化合物に変換し得る。Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−Ｎ−［３−（ｓ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロピル］尿素。
【０３３７】
【化１８７】
2005511656.tif 000169
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
【０３３８】
【化１８８】
2005511656.tif 000170
【０３３９】
【化１８９】
2005511656.tif 000171
【０３４０】
【化１９０】
2005511656.tif 000172
（実施例３４０）
Ｎ−［１−［２−［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１０］へプト−３−イル］［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］エチル］−３−ピロリジニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（本明細書中に記載の方法によって調製される）（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，１．８１ｍｏｌ）を、添加した、５ｍＬの水を添加して、全てのＫ２ＣＯ３を溶解するために使用した。この反応混合物を、一晩攪拌した。次いで、溶媒を、減圧下で取り除いた。次いで、この油状の残渣を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬの水の中で分配した。この有機物を、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０．３５ＮＨ３）（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＭｅＯＨまでの勾配）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物は、Ｎ−［２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素（総収量：７５ｍｇ，７５％）である。
【０３４１】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３４２】
【化１９１】
2005511656.tif 000173
（実施例３４２）
【０３４３】
【化１９２】
2005511656.tif 000174
Ｎ−［２−（３−アミノ−１−ピリジニル）エチル］−Ｎ−［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−Ｎ’−［（３，４−ジフルオロフェニル）尿素（方法に従って調製される）（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、その後の無水酢酸（２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そしてさらに２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。この粗生成物を、５％ＭｅＯＨ、９５％酢酸エチルを使用して分取ＴＬＣによって精製した。収量：４０ｍｇ，６２％である。
適切な無水物、スルホニルクロリド、スルファモイルクロリド、カルボニルクロリド、またはイソシアネートを使用して、以下の化合物を、類似の手順で調製した：
【０３４４】
【化１９３】
2005511656.tif 000175
【０３４５】
【化１９４】
2005511656.tif 000176
【０３４６】
【化１９５】
2005511656.tif 000177
【０３４７】
【化１９６】
2005511656.tif 000178
【０３４８】
【化１９７】
2005511656.tif 000179
（実施例３５６）
【０３４９】
【化１９８】
2005511656.tif 000180
Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］−Ｎ−［１，２−ジ−（１−メチルエチル）アミノ］エチル］尿素の調製
（工程１）
ケトン（方法５の工程３による；０．９７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で２０ｍＬのＤＣＭ中の２−アミノエタノール（０．３１ｇ，６ｍｍｏｌ，１．当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．４４ｇ、１．１当量）と一晩混合した。この溶液を、氷浴を用いて冷却して、そして、ＮａＢＨ４（０．１８ｇ，１．１当量）を添加した。３０分後に、この氷浴を、取り除き、そして、さらに３．５時間後に、この反応をメタノールによってクエンチした。この溶媒を、取り除き、そして、ＥｔＯＡｃを、添加した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄した後に、この粗生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３〜１：１）にかけて、所望の生成物（０．５６ｇ，４８％）を得た。
【０３５０】
【化１９９】
2005511656.tif 000181
（工程２および工程３）
上記の生成物（０．４２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（０．４２ｇ，１．１２当量）、ＮａＨＣＯ３（０．２ｇ、１当量）、８ｍＬ  ＴＨＦ、５ｍＬの水で処理して、そして、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃでの抽出および溶媒の除去によって０．７ｇを得、これを、１０ｍＬ  ＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１ｇ，１．２当量）で直接処理した。室温で２時間攪拌した後に、この溶媒を除去し、そして、ＥｔＯＡｃを添加した。この有機層を、固形物が、溶媒素除去した後にみられなくなるまで数回、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）によって、所望の生成物アルデヒド（０．４８ｇ，２工程で８３％の収率）を得た。
【０３５１】
【化２００】
2005511656.tif 000182
（工程４および工程５）
上記のアルデヒド（２８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＤＣＭ中の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ，０．５７ｇ，４当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８４ｇ、５当量）と混合して、２４時間攪拌した。この反応を、ＭｅＯＨでクエンチして、そして、この溶媒を、除去した。この粗生成物を、ＤＣＭ中に再度溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。この有機層を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ，３．１ｇ，６当量）で、４時間処理した。この粗生成物をろ過し、そして、この濾液を乾燥した。
【０３５２】
（工程６〜工程８）
上記の化合物を、５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで一晩処理した。この溶媒を、除去して、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを、添加し、そして完全に除去して、遊離アミンを定量的に得た。この遊離アミンを、ＤＣＭ中に溶解して、コットンボールを介してこの塩を除去した。次いで、これを、５ｍＬのＤＣＭ中の３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．１８ｇ，１．５当量）で、室温にて１時間処理した。樹脂結合性トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ，０．３６ｇ，２当量）を添加して、３時間添加した。濾過後に、この濾液を回収して１５６ｍｇの所望の生成物（４０％収率）を得た。
【０３５３】
【化２０１】
2005511656.tif 000183
以下の化合物を、上述の手順に類似の手順に従って調製した。
【０３５４】
【化２０２】
2005511656.tif 000184
【０３５５】
【化２０３】
2005511656.tif 000185
【０３５６】
【化２０４】
2005511656.tif 000186
【０３５７】
【化２０５】
2005511656.tif 000187
【０３５８】
【化２０６】
2005511656.tif 000188
【０３５９】
【化２０７】
2005511656.tif 000189
【０３６０】
【化２０８】
2005511656.tif 000190
【０３６１】
【化２０９】
2005511656.tif 000191
【０３６２】
【化２１０】
2005511656.tif 000192
【０３６３】
【化２１１】
2005511656.tif 000193
【０３６４】
【化２１２】
2005511656.tif 000194
【０３６５】
【化２１３】
2005511656.tif 000195
【０３６６】
【化２１４】
2005511656.tif 000196
【０３６７】
【化２１５】
2005511656.tif 000197
【０３６８】
【化２１６】
2005511656.tif 000198
【０３６９】
【化２１７】
2005511656.tif 000199
【０３７０】
【化２１８】
2005511656.tif 000200
【０３７１】
【化２１９】
2005511656.tif 000201
【０３７２】
【化２２０】
2005511656.tif 000202
【０３７３】
【化２２１】
2005511656.tif 000203
【０３７４】
【化２２２】
2005511656.tif 000204
【０３７５】
【化２２３】
2005511656.tif 000205
【０３７６】
【化２２４】
2005511656.tif 000206
【０３７７】
【化２２５】
2005511656.tif 000207
【０３７８】
【化２２６】
2005511656.tif 000208
（実施例４８６）
【０３７９】
【化２２７】
2005511656.tif 000209
１，１−ジメチルエチル４−［［［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを、方法６に従って達成した。この化合物（１２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで一晩処理した。この溶媒を、除去して、ＥｔＯＡｃ，１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。この溶媒を取り除いた後に、この粗生成物を、５ｍＬ  ＴＨＦ、樹脂結合ジイロプロピルエチレルアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．２２ｇ、４当量）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（４９ｍｇ，２当量）中に溶解して、一晩攪拌した。樹脂結合トリスアミン（０．１９ｇ、４当量）を加え、６時間攪拌した。濾過によって、濾液が与えられ、この濾液を、樹脂結合Ｐ−ＴｓＯＨ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．６５ｇ、４当量）で一晩処理して、この濾過によって、所望の生成物４−［［［トランス−６−（３−シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］へプト−３−イル］［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−１−（メチルスホニル）ピペリジン（６５ｍｇ）を得た。
【０３８０】
【化２２８】
2005511656.tif 000210
以下の化合物を、実施例に記載の手順に類似の手順に従って調製した。
【０３８１】
【化２２９】
2005511656.tif 000211
【０３８２】
【化２３０】
2005511656.tif 000212
【０３８３】
【化２３１】
2005511656.tif 000213
【０３８４】
【化２３２】
2005511656.tif 000214
【０３８５】
【化２３３】
2005511656.tif 000215
【０３８６】
【化２３４】
2005511656.tif 000216
【０３８７】
【化２３５】
2005511656.tif 000217
【０３８８】
【化２３６】
2005511656.tif 000218
【０３８９】
【化２３７】
2005511656.tif 000219
【０３９０】
【化２３８】
2005511656.tif 000220
【０３９１】
【化２３９】
2005511656.tif 000221
【０３９２】
【化２４０】
2005511656.tif 000222
【０３９３】
【化２４１】
2005511656.tif 000223
（実施例５４８）
【０３９４】
【化２４２】
2005511656.tif 000224
６の合成を、方法［［ＪＳ２］］に記載の手順によって達成した。７の合成を、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８７，１１９１に従って達成した。０℃にて、３−フルオロアニリン（５ｇ，４５ｍｍｏｌ）／１００ｍＬ  ＤＣＭに、クロロスルホン酸（５．３５ｇ，１当量）を滴下した。この混合物を、３時間攪拌した。この溶媒を取り除いた後に、１５０ｍＬのトルエンを、添加して、その後に、ＰＣｌ５（９．３６ｇ，１当量）を添加した。この溶液を、２時間還流した。冷却した後に、この溶媒を取り除いて、その粗生成物をペンタンで洗浄して、減圧下で１時間乾燥した。次いで、この中間体（４６．５ｍｇ，２当量）を、２ｍＬのＤＣＭ中の、６（３８ｍｇ，０．１１１ｍｏｌ，１当量）およびＨｕｎｉｇ塩基（２９ｍｇ，２当量）で一晩処理した。分取ＴＬＣによって、最終生成物８（４２ｍｇ）を提供した。
【０３９５】
【化２４３】
2005511656.tif 000225
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現する、ＣＨＯ細胞由来の膜を、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを用いて１５分間、４℃にて細胞を溶解することによって、調製した。細胞溶解物を、遠心分離（１２．５０００×ｇ，１５分間）し、そしてこのペレットを、５ｍＭのＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の各々について、１ｍｇの細胞膜を、容積が１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．１％  ＢＳＡ）中にて、１０ｍｇのコムギ胚凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに５分間、４℃にてインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を、遠心分離（１５００×ｇ，３．５分間）し、この上清を吸引し、そして、そのペレットを１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返しした。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度（所望の最終濃度の４倍の濃度）の化合物を含む、９６ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、１μＭのＭＣＨを結合反応物中に含むことによって決定した。この結合反応物を、室温にて２時間インキュベートした。次いで、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）中で分析した。データを分析して、Ｋｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍを用いて決定した。
【０３９６】
本発明の化合物について、約１ｎＭ〜約６００ｎＭのＭＣＨレセプター結合活性（Ｋｉ値）の範囲が観察された。本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、より好ましくは、約１〜約３０ｎＭ、最も好ましくは、約１〜約５ｎＭの範囲の結合活性を有している。
【０３９７】
【化２４４】
2005511656.tif 000226
これらの試験結果および「発明の背景」の節の中の参考文献に記載の化合物についての背景知識から、本発明の化合物は、上述した代謝障害および摂食障害などの疾患を処置することにおいて有用性を有することが当業者にとって明らかである。
【０３９８】
本発明は、上記のような具体的な実施形態と併せて記載されるが、それらの多くの代替物、改変物、および他のバリエーションが、当業者にとって明らかである。このような全ての、代替物、改変物、およびバリエーションは、本発明の精神および範囲のうちにあることが意図される。
【０３９９】
【化２４５】
2005511656.tif 000227
【０４００】
【化２４６】
2005511656.tif 000228
【０４０１】
【化２４７】
2005511656.tif 000229
【０４０２】
【化２４８】
2005511656.tif 000230
さらなる好ましい群の化合物を、表１ａに列挙する。
【０４０３】
（表１ａ）
【０４０４】
【化２４９】
2005511656.tif 000231
【０４０５】
【化２５０】
2005511656.tif 000232
【０４０６】
【化２５１】
2005511656.tif 000233
【０４０７】
【化２５２】
2005511656.tif 000234
【０４０８】
【化２５３】
2005511656.tif 000235
さらなる好ましい群の化合物を、表１ｂに記載する。
【０４０９】
（表１ｂ）
【０４１０】
【化２５４】
2005511656.tif 000236
【０４１１】
【化２５５】
2005511656.tif 000237
【０４１２】
【化２５６】
2005511656.tif 000238
【０４１３】
【化２５７】
2005511656.tif 000239
【０４１４】
【化２５８】
2005511656.tif 000240
【０４１５】
【化２５９】
2005511656.tif 000241
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月8日(2004.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【化１３５】
2005511656.tif 000266
2005511656.tif 000267
（実施例２３５）
（工程１）
ベンゼン（７００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２９．４ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ、ベンゼンから再結晶）の溶液を、０℃で１５分間、ベンゼン（１００ｍＬ）中の臭素（５．８ｍＬ、１１２．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）を、ゆっくりと添加し、続いて、１，３−シクロペンタンジオン（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで加温した。４時間後、この反応物を、シリカゲルを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏでリンスし、そして約１５０ｍＬの容量になるまで濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。この粗生成物（２１ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（５６．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＮａＢＨ４（５．７５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。１２時間後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。この濃縮物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、１（１１．８ｇ、２工程にわたって７０％）を透明な油状物として得た。
【国際調査報告】
2005511656.tif 000268
2005511656.tif 000269
2005511656.tif 000270
2005511656.tif 000271
2005511656.tif 000272
2005511656.tif 000273