(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、所定の意味を有する）の新規スルホンアミド類、それらの製造方法および特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関するものである。【化１】2005526690.tif 000108
2005526690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2005526690.tif 000080
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルコキシまたは式
【化２】
2005526690.tif 000081
[式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、それぞれの場合において水素または(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルを表し、その一部については、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される１個または２個の置換基により置換され得る]
の基を表し、
Ａは、Ｃ原子を介して近接フェニル環に結合された５または６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、基
【化３】
2005526690.tif 000082
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化４】
2005526690.tif 000083
基
【化５】
2005526690.tif 000084
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
Ｒ１は、基
【化６】
2005526690.tif 000085
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化７】
2005526690.tif 000086
(式中、Ｒ1４、Ｒ１５、Ｒ１６は、同一または異なって、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されているか、または
Ｒ１は、ピペリジニルまたは基
【化８】
2005526690.tif 000087
(式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上記の意味を有し、
ｎは１〜４の数を表し、環については、同一または異なる形でハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、ハロゲノ‐(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、アミノ、ヒドロキシルによりトリ以下の置換が行なわれ得る)
を表し、
Ｒ４は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によりトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または
同一または独立した形でハロゲンまたは(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルによりモノ〜トリ置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルは、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘは、酸素または硫黄を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとして存在し得る］
で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し、
Ａが、近接フェニル環に３または５位の炭素原子の１個を介して結合されている基(Ａ−Ｉ)
【化９】
2005526690.tif 000088
(式中、Ｙは酸素を表す)
を表すか、または
Ａが、近接フェニル環に２または５位の炭素原子の１個を介して結合されている基(Ａ−II)
【化１０】
2005526690.tif 000089
(式中、Ｙは酸素を表す)
を表し、
Ｒ１が、基
【化１１】
2005526690.tif 000090
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１が、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化１２】
2005526690.tif 000091
基
【化１３】
2005526690.tif 000092
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
Ｒ１が、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化１４】
2005526690.tif 000093
(式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素またはメチルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されているか、または
Ｒ１が、ピペリジン−３−イルまたは基
【化１５】
2005526690.tif 000094
を表し、
Ｒ４が、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または
メチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘが、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとして存在し得る、
請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が水素を表し、
Ａが基
【化１６】
2005526690.tif 000095
の一つを表し、
Ｒ１が、基
【化１７】
2005526690.tif 000096
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望によりメチル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１が、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化１８】
2005526690.tif 000097
基
【化１９】
2005526690.tif 000098
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、メチル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
Ｒ１が、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化２０】
2005526690.tif 000099
(式中、Ｒ1４、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素またはメチルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されているか、または
Ｒ１が、ピペリジン−３−イルまたは基
【化２１】
2005526690.tif 000100
を表し、
Ｒ４が、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘが、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとしても存在し得る、
請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。
【請求項４】
Ｒ４が基
【化２２】
2005526690.tif 000101
のうちの一つを表す、請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
一般式(Ｉａ)
【化２３】
2005526690.tif 000102
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは上記の意味を有する)
で示される化合物。
【請求項６】
Ａが３−結合１,２,４−オキサジアゾールを表す、請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項７】
下記化合物
【化２４】
2005526690.tif 000103
から成る群から選択される、請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項８】
請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、一般式[Ｄ−１]
【化２５】
2005526690.tif 000104
(式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味のうちの一つを有する)
で示される化合物を、縮合剤および塩基の存在下、一般式[Ｅ−１]
Ｒ１−ＣＯＯＨ      [Ｅ−１]
(式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、Ｒ１に含まれる遊離アミノ基はアミノ保護基により保護されて存在する)
で示されるカルボン酸によりアシル化し、アシル化されたアミドキシムを１,２,４−オキサジアゾールに閉環する方法。
【請求項９】
請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、一般式[Ｇ−２]
【化２６】
2005526690.tif 000105
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記の意味を有する)
で示される化合物を閉環する方法。
【請求項１０】
一般式[Ｄ−１]
【化２７】
2005526690.tif 000106
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１記載の意味を有する)
で示される化合物。
【請求項１１】
一般式[Ｇ−２]
【化２８】
2005526690.tif 000107
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１記載の意味を有する)
で示される化合物。
【請求項１２】
病気の予防または処置を目的とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【請求項１３】
医薬の製造を目的とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【請求項１４】
医薬がウイルス性疾患の制御を目的とする、請求項１３記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【請求項１５】
医薬がサイトメガロウイルス感染症の制御を目的とする、請求項１４記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式(Ｉ)で示される化合物を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法および特にサイトメガロウイルスに対する医薬としての、特に抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
化合物２,２−ジメチル−Ｎ−[４−[[[４−(４−フェニル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]フェニル]−プロパンアミドは、国際公開第９９／３７２９１号により抗ウイルス活性を有するものとして知られている。
【０００３】
これに代わる薬剤またはサイトメガロウイルスに対するさらに優れた活性を有する薬剤を利用可能にすることが本発明の目的である。
【０００４】
本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
2005526690.tif 000003
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルコキシまたは式
【化２】
2005526690.tif 000004
[式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、それぞれの場合において水素または(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルを表し、その一部については、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される１個または２個の置換基により置換され得る]
の基を表し、
Ａは、Ｃ原子を介して近接フェニル環に結合された５または６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、基
【化３】
2005526690.tif 000005
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化４】
2005526690.tif 000006
基
【化５】
2005526690.tif 000007
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得、または
Ｒ１は、基
【化６】
2005526690.tif 000008
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化７】
2005526690.tif 000009
(式中、Ｒ1４、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されており、または
Ｒ１は、ピペリジニルまたは基
【化８】
2005526690.tif 000010
(式中、Ｒ12およびＲ13は、上記の意味を有し、
ｎは１〜４の数を表し、環については、同一または異なる形でハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、ハロゲノ‐(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル、アミノ、ヒドロキシルによりトリ以下の置換が行なわれ得る)
を表し、
Ｒ４は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によりトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または同一または独立した形でハロゲンまたは(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルによりモノ〜トリ置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルは、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘは、酸素または硫黄を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとしても存在し得る］
で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
【０００５】
本明細書における「(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられ得る。
【０００６】
本明細書における「(Ｃ３−Ｃ６)‐シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ得る。
【０００７】
本明細書における「(Ｃ１−Ｃ６)‐アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられ得る。メトキシおよびエトキシが好ましい。
【０００８】
本明細書における「(Ｃ６−Ｃ10)‐アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【０００９】
本明細書における「アラルキル」は、(Ｃ６−Ｃ10)‐アリールを表し、その一部については(Ｃ１−Ｃ４)‐アルキルに結合されている。ベンジルが好ましい。
【００１０】
本明細書における「モノ‐(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルアミノ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖、分枝状または環状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノが挙げられ得る。
【００１１】
本明細書における「ジ‐(Ｃ１−Ｃ６)‐アルキルアミノ」は、それぞれの場合において１〜６個の炭素原子を含む２個の同一または異なる直鎖、分枝状または環状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられ得る。
【００１２】
本明細書における「ヘテロアリール」は、芳香族基の環炭素原子を介して結合されており、また所望により芳香族基の環窒素原子を介して結合されていてもよい、Ｓ、Ｎおよび／またはＯから成る群から選ばれる３個以下のヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族を表す。例としては、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルが挙げられ得る。オキサジアゾリル、チアジアゾリルが好ましい。
【００１３】
本明細書における「ハロゲン」は、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１４】
「３−または５−結合１,２,４−オキサジアゾール」は、３−または５−環炭素原子を介してフェニルスルホンアミドに結合されているオキサジアゾールを表す。
【００１５】
本明細書において「アミノ酸側基」は、例えば水素(グリシン)、メチル(アラニン)、プロパン−２−イル(バリン)、２−メチル−プロパン−１−イル(ロイシン)、１−メチル−プロパン−１−イル(イソロイシン)、アミノ基の窒素原子に結合されているプロパン−１,３−ジイル基(プロリン)、アミノ基の窒素原子に結合されている２−ヒドロキシ−プロパン−１,３−ジイル基(ヒドロキシプロリン)、式
【化９】
2005526690.tif 000011
で示される基(トリプトファン)、ベンジル基(フェニルアラニン)、メチルチオエチル基(メチオニン)、ヒドロキシメチル(セリン)、ｐ−ヒドロキシベンジル(チロシン)、１−ヒドロキシ−エタン−１−イル(トレオニン)、メルカプトメチル(システイン)、カルバモイルメチル(アスパラギン)、カルバモイルエチル(グルタミン)、カルボキシメチル(アスパラギン酸)、カルボキシエチル(グルタミン酸)、４−アミノブタン−１−イル(リシン)、３−グアニジノプロパン−１−イル(アルギニン)、イミダゾール−４−イルメチル(ヒスチジン)、３−ウレイドプロパン−１−イル(シトルリン)、メルカプトエチル(ホモシステイン)、ヒドロキシエチル(ホモセリン)、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル(ヒドロキシリシン)、３−アミノプロパン−１−イル(オルニチン)を意味するものと理解される。
【００１６】
本明細書における「アミノ保護基」は、アミノ基を反応条件によってはその条件と反応しないようにするが、他の反応条件下では簡単に再び除去され得る保護基を表す。T.W.Greene、P.G.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、ジョン・ワイリー、ニューヨーク(１９９９)参照。好ましいアミノ保護基は、カルバメート、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(ＦＭＯＣ)またはベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ−／Ｚ−)または他のオキシカルボニル誘導体である。
【００１７】
本明細書において好ましい塩類は、本発明化合物の生理学的に許容される塩類である。
本発明化合物の生理学的に許容される塩類は、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸による本発明物質の酸付加塩類であり得る。特に好ましい塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸による塩類である。
【００１８】
しかしながら、挙げることができる塩類はまた、慣用的塩基による塩類、例えばアルカリ金属塩類(例、ナトリウムまたはカリウム塩類)、アルカリ土類金属塩類(例、カルシウムまたはマグネシウム塩類)またはアンモニウム塩類であり、それらはアンモニアまたは有機アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンまたはメチルピペリジンから誘導されるかまたは天然アミノ酸、例えばグリシン、リシン、アルギニンまたはヒスチジンから誘導される。
【００１９】
本発明化合物は、実像と鏡像の関係にある(鏡像異性体)か、または実像と鏡像の関係にはない(ジアステレオマー)立体異性体形態で存在し得る。本発明は、鏡像異性体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物の両方に関するものである。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様、公知方法で立体異性体的に一様な成分に分離され得る。
【００２０】
さらに、本発明はまた、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本発明によると、生物学的に低活性であるかまたはそれら自体不活性であり得るが、投与後に生理学的条件下(例えば代謝的、ソルボリシス的または別の形で)で対応する生物活性形態に変換される一般式(Ｉ)の化合物の誘導体をいう。
【００２１】
一般的または好ましい範囲で示されている、上述の基の定義は、式(Ｉ)の最終生成物および相応じてそれぞれの場合において製造に必要とされる出発物質または中間体に適用される。
【００２２】
基の各組合わせまたは好ましい組合わせで具体的に示された基の定義はまた、それぞれに示されている基の組合わせとは関係無く、他の組合わせの基の定義と任意に置き換えられる。
【００２３】
本発明は、好ましくは、一般式(Ｉ)で示される、ただし、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し、
Ａは、近接フェニル環に３または５位の炭素原子の一つを介して結合されている基(Ａ−Ｉ)
【化１０】
2005526690.tif 000012
(式中、Ｙは酸素を表す)
を表すか、または
Ａは、近接フェニル環に２または５位の炭素原子の一つを介して結合されている基(Ａ−II)
【化１１】
2005526690.tif 000013
(式中、Ｙは酸素を表す)
を表し、
Ｒ１は、基
【化１２】
2005526690.tif 000014
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化１３】
2005526690.tif 000015
基
【化１４】
2005526690.tif 000016
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化１５】
2005526690.tif 000017
(式中、Ｒ1４、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素またはメチルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されており、または
Ｒ１は、ピペリジン−３−イルまたは基
【化１６】
2005526690.tif 000018
を表し、
Ｒ４は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘは、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとして存在し得る、
化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
【００２４】
本発明は、特に好ましくは、一般式(Ｉ)で示される、ただし
Ｒ２およびＲ３は水素を表し、
Ａは基
【化１７】
2005526690.tif 000019
の一つを表し、
Ｒ１は、基
【化１８】
2005526690.tif 000020
(式中、Ｒ11は、アミノ酸側基を表し、Ｒ１におけるアミノ基は、所望によりメチル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルによりモノまたはポリ置換され得る)
を表すか、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
【化１９】
2005526690.tif 000021
基
【化２０】
2005526690.tif 000022
(式中、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なって、水素、メチル、アルキルカルボニル、アミノ保護基、フェニルを表し得る)
から選択される１個またはそれ以上の基により置換され得、または
Ｒ１は、直鎖または分枝状(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を表し、その一部については、基
【化２１】
2005526690.tif 000023
(式中、Ｒ1４、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素またはメチルを表し、そして
ｎは２または３の値であり得る)
により置換されており、または
Ｒ１は、ピペリジン−３−イルまたは基
【化２２】
2005526690.tif 000024
を表し、
Ｒ４は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Ｘは、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、Ｎ−オキシドとしても存在し得る、
化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
【００２５】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式(Ｉａ)
【化２３】
2005526690.tif 000025
(式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、前記の意味を有する)
で示される化合物に関するものである。
【００２６】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、一般式(Ｉ)(ただし、Ｒ４は基
【化２４】
2005526690.tif 000026
のうちの一つを表す)で示される化合物に関するものである。
【００２７】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、一般式においてＡが３−結合１,２,４−オキサジアゾールを表す場合の化合物に関するものである。
【００２８】
特に非常に好ましい本発明化合物は、以下の化合物
【化２５】
2005526690.tif 000027
から成る群から選択されるスルホンアミドである。
【００２９】
さらに本発明は、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ａ]一般式[Ａ−１]
【化２６】
2005526690.tif 000028
(式中、Ｒ３は前記の意味を有する)
のニトロ‐アニリンを、塩基の存在下、不活性溶媒中、一般式[Ａ−２]
【化２７】
2005526690.tif 000029
(式中、ＸおよびＲ４は前記の意味の一つを有し、Ｑは脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す)
で示される化合物と反応させて一般式[Ａ−３]
【化２８】
2005526690.tif 000030
(式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記の意味の一つを有する)
の化合物を得、そして
[Ｂ]一般式[Ａ−３]のニトロ芳香族を、不活性溶媒中、例えば遷移金属触媒および水素の存在下で還元することにより、一般式[Ｂ−１]
【化２９】
2005526690.tif 000031
(式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記の意味の一つを有する)
の芳香族アミンを得、そして
[Ｃ]一般式[Ｂ−１]のアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式[Ｃ−１]
【化３０】
2005526690.tif 000032
(式中、Ｒ２は前記の意味を有し、Ｚは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す)
で示されるスルホン酸誘導体と反応させて、一般式[Ｃ−２]
【化３１】
2005526690.tif 000033
(式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味の一つを有する)
の化合物を得、そして
[Ｄ]一般式[Ｃ−２]で示されるニトリルを、極性プロトン性溶媒、例えばアルコール中、高温、好ましくは、溶媒の沸点温度で、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式[Ｄ−１]
【化３２】
2005526690.tif 000034
(式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味の一つを有する)
で示されるアミドキシムを得、そして
[Ｅ]一般式[Ｄ−１]で示されるアミドキシムを、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、縮合剤、例えばベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、またはペプチド化学により公知の他の活性化試薬および酸塩化物、および塩基の存在下、一般式[Ｅ−１]
Ｒ１−ＣＯＯＨ      [Ｅ−１]
(式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ１に含まれるアミノ基は、ペプチド化学により公知の保護基、例えばＢｏｃ保護基による保護形態で存在する)
で示されるカルボン酸によりアシル化し、アシル化されたアミドキシムを粗生成物として単離し、それに続いて高沸点極性溶媒、例えばＤＭＦ中、高温で１,２,４−オキサジアゾールに閉環する
ことを特徴とする方法に関するものである。
【００３０】
３位を介して結合されている１,２,４−オキサジアゾールの本発明による製造方法を、例として以下の反応スキームにより説明する。
スキーム１：
【化３３】
2005526690.tif 000035
【００３１】
さらに本発明は、
[Ｆ]一般式[Ｆ−１]
【化３４】
2005526690.tif 000036
[式中、
Ｒ２およびＺは前記の意味を有し、そして
ＲＦ‐1は、(Ｃ１−Ｃ４)‐アルキル、アラルキルまたはカルボン酸保護基を表す]
で示されるスルホニルハライドを、塩基の存在下、一般式[Ｂ−１]のアニリンと反応させることにより、一般式[Ｆ−２]
【化３５】
2005526690.tif 000037
(式中、ＲＦ‐1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記の意味を有する)
で示されるスルホンアミドを得、それに続いて、例えばヒドロキシルアニオンの存在下、一般式[Ｆ−２]の化合物から基ＲＦ−１を除去し、反応させることにより、一般式[Ｆ−３]
【化３６】
2005526690.tif 000038
で示されるスルホンアミドを得、そして
[Ｇ]一般式[Ｇ−１]
【化３７】
2005526690.tif 000039
(式中、Ｒ１は前記の意味を有する)
のアミドキシムを、一般式[Ｆ−３]の化合物と縮合することにより、一般式[Ｇ−２]
【化３８】
2005526690.tif 000040
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前記の意味を有する)
で示される化合物を得、そして
[Ｈ]一般式[Ｇ−２]の化合物を熱により閉環して、本発明による一般式[Ｈ−１]
【化３９】
2005526690.tif 000041
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記の意味を有する)
で示される５−結合１,２,４−オキサジアゾールを得る
ことを特徴とする、一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法に関するものである。
【００３２】
本発明による製法を、例として以下の反応スキームにより説明する：
スキーム２：
【化４０】
2005526690.tif 000042
スキーム３：
【化４１】
2005526690.tif 000043
【００３３】
全製造工程に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用的不活性溶媒である。これらには、好ましくは、有機溶媒、例えばエーテル類、例えばジエチルエーテル、グリコールモノまたはジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、またはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ‐プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンまたは石油画分またはハロゲノ炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンが含まれる。同様に、所望により水と共に、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジオキサン／水および特に本文「概括的実施手順」の項で挙げられた溶媒が特に好ましい。
【００３４】
適切な塩基は、有機アミン類、例えばトリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または複素環類、例えばピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンまたはＮ−メチルモルホリンである。トリエチルアミンおよびピリジンが好ましい。
【００３５】
塩基は、一般式[Ａ−１]、[Ｂ−１]、[Ｃ−２]、[Ｄ−１]および[Ｅ−１]で示される化合物１モルに基き、それぞれの場合において一般に０.１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルの量で使用される。
【００３６】
適切なカルボン酸保護基は、カルボン酸基をある種の反応条件に反応しないようにするが、他の反応条件下では簡単に再び除去され得る同保護基である。T.W.Greene、P.G.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、ジョン・ワイリー、ニューヨーク(１９９９)参照。好ましいカルボン酸保護基は、エステル類、例えばアルキルエステルまたはアラルキルエステル、特にベンジルエステルおよびベンジル誘導体である。
【００３７】
これらの反応は、標準圧で、また高圧または低圧(例、０.５〜３バール)でも実施され得る。一般に、それらは標準圧で実施される。
【００３８】
これらの反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜３０℃の温度範囲および標準圧で実施される。化合物[Ｇ−２]〜[Ｈ−１]の反応は、高温、好ましくは１００℃より高温で実施される。
【００３９】
還元は、一般に、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アルコール、酢酸のエーテルまたはエステル、またはそれらの混合物中における水素により、触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、パラジウム・炭素または白金を用いるか、または水素化物またはボランを用いるか、または不活性溶媒中、所望により触媒の存在下、無機還元剤、例えば塩化第一錫を用いて実施され得る。パラジウム・炭素が好ましい。
【００４０】
この反応は、標準圧または高圧(例、１〜５バール)で実施され得る。一般に、これは標準圧で実施される。水素化は、好ましくは高圧下、一般に３バールで実施される。
【００４１】
還元は、一般に０℃〜＋６０℃、好ましくは＋１０℃〜＋４０℃の温度範囲で実施される。
【００４２】
アシル化に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常用有機溶媒である。これらには、好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトンが含まれる。同様に、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびピリジンが好ましい。
【００４３】
アシル化は、上記溶媒中０℃〜＋１５０℃、好ましくは室温〜＋１００℃の温度および標準圧で実施される。
【００４４】
一般式[Ａ−１]、[Ａ−２]、[Ｃ−１]、[Ｅ−１]、[Ｆ−１]および[Ｇ−１]で示される化合物は、自体公知であるか、または文献により公知の方法により製造され得る。
【００４５】
一般式(Ｉ)(ただし、Ａは１,３,４−オキサジアゾールを表す)のさらなる化合物は、「スプリット＆ミックス(脱離および混合)」方法によるＩＲＯＲＩシステムを用いて、例えば、ポリマー支持体、例えばホルミル樹脂(ノヴァから)、いわゆる下記「ホルミル樹脂」、０.７８ｍｍｏｌ／ｇにおいて下記スキーム４に従って製造され得る：
スキーム４
【化４２】
2005526690.tif 000044
【００４６】
すなわちスキーム４に従って示された製法により、本発明による一般式(Ｉ)[ただし、
Ｘは酸素を表し、
Ａは、２または５位の炭素原子の１個を介して近接フェニル環に結合されている基[Ａ−II]
【化４３】
2005526690.tif 000045
を表し、
Ｙは酸素を表す]
で示されるさらなる化合物は、一般式[Ｈ−２]
【化４４】
2005526690.tif 000046
(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記の意味の一つを有し、ＦＨは水素、アミノ保護基またはポリマー支持体を表す)
のヒドラジドを閉環し、水を除去して一般式(Ｉ)の化合物を得ることにより製造され得る。
【００４７】
本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、予見し得ない驚くべき一連の作用を有する。それらは、ヘルペスウイルス科から成る群の代表的なものに対する、特にヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)に対する抗ウイルス作用を有する。すなわち、それらは、ヘルペスウイルス科により誘発される病気、特にヒトサイトメガロウイルスにより誘発される病気の処置および予防に適切である。
【００４８】
一般式(Ｉ)の化合物は、それらの特定の特性故に病気、特にウイルス性疾患の予防または処置に適切な医薬の製造に使用され得る。
【００４９】
本発明による化合物は、それらの特性故に、ヒトサイトメガロウイルス感染症およびそれにより誘発される病気の処置および予防に貴重な活性化合物である。挙げられ得る適応領域は、例えば下記の通りである：
１)ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染症(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の処置および予防、
２)生命を脅かす事態になることが多い、ＨＣＭＶ肺炎、ＨＣＭＶ脳炎、並びに胃腸および全身ＨＣＭＶ感染症に罹患している骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の処置および予防、
３)新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染症の処置および予防、
４)妊婦における急性ＨＣＭＶ感染症の処置、
５)癌および癌治療で免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶ感染症の処置。
【００５０】
新規活性化合物は、単独で、および必要ならば、他の抗ウイルス活性化合物、例えばガンシクロビルまたはアシクロビルと組合わせた形で使用され得る。
【００５１】
生物学的試験の説明：
インビトロ作用：
抗ＨＣＭＶ(抗ヒトサイトメガロウイルス)および抗ＭＣＭＶ(抗ネズミサイトメガロウイルス)細胞病原性試験：
試験化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の５０ミリモル(ｍＭ)溶液として使用した。ガンシクロビル、フォスカルネットおよびシドフォビルは、標準対照化合物としての役割を果たした。５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯストック溶液の、それぞれの場合における２μｌを、デュプリケイトで列２Ａ〜Ｈにおける細胞培養培地の各々９８μｌに加えた後、９６ウェルプレートの列１１まで、培地各５０μｌを用いた１：２希釈を実施した。列１および１２におけるウェルは、各々５０μｌの培地を含んでいた。次いで１×１０４細胞(ヒト肺線維芽細胞[ＨＥＬＦ])の懸濁液各１５０μｌを、ウェル(列１＝細胞対照)へピペットで移し、またはＨＣＭＶ感染および非感染ＨＥＬＦ細胞(Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１〜０.００２)、すなわち１０００非感染細胞に対し１〜２感染細胞の混合物を、列２〜１２へピペットで移した。列１２(物質不含有)は、ウイルス対照としての役割を果たした。最終試験濃度は、２５０〜０.０００５μＭであった。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、すなわち全細胞がウイルス対照で感染される(１００％細胞病原性効果[ＣＰＥ])までインキュベーションした。次いで、ホルマリンおよびギムザ染色液の混合物を加えることによりウェルを固定し、染色し(３０分間)、二重蒸留水で洗浄し、５０℃の乾燥オーブン中で乾燥した。次いで、オーバーヘッド顕微鏡(テクノマーラからのプラークマルチプライアー)を用いてプレートを視覚的に評価した。
【００５２】
試験プレートから以下のデータを測定することが可能であった：
ＥＣ５０(ＨＣＭＶ)＝未処理ウイルス対照と比べてＣＰＥ(細胞病原性効果)を５０％阻害した物質濃度(μＭ)；
ＳＩ(選択性指数)＝ＣＣ５０(ＨＥＬＦ)／ＥＣ５０(ＨＣＭＶ)。
【００５３】
以下の変更を加えたＨＣＭＶについての上記方法の改良法で抗ＭＣＭＶ試験を実施した。無細胞ウイルス懸濁液を、濃縮細胞懸濁液(３Ｔ３マウス細胞)と混合し、ウイルスを吸着させるため１５分間インキュベーションした後、それを０.０５〜０.１の最終感染多重度で培地により１.３×１０５細胞／ｍｌに希釈し、各々１５０μｌを用いてウェルに分配した。インキュベーション時間は５日間であった。
【００５４】
本発明化合物についての代表的活性データを表１に示す：
表１
【表１】
2005526690.tif 000047
【００５５】
インビボ作用：
ＭＣＭＶ死亡率試験：
動物：
２〜３週齢の雌免疫反応性マウス(１２〜１４ｇ)、Ｂａｌｂ／Ｃ ＡｎＮまたはＣＤ１系統を、商業的ブリーダー(ボンホルトガード、イッファ、クレド)から入手した。動物を滅菌条件下では管理しなかった。
【００５６】
ウイルス増殖：
ネズミサイトメガロウイルス(ＭＣＭＶ)、スミス株を、雌ＣＤ１マウスにおいてインビボで反復継代した。腹腔内感染(２×１０４プラーク形成単位／０.２ｍｌ／マウス)の２１日後、唾液腺を摘出し、３倍量の最小必須培地(ＭＥＭ)＋１０％胎児ウシ血清(ＦＣＳ)中に取り、ウルトラターラックスの助けを借りてホモジネートした。１０％ＤＭＳＯ v/vを加え、１ｍｌのアリコートを調製し、ウイルス懸濁液を−１４０℃で貯蔵した。１０段階での摘出唾液腺の系列希釈後、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞についてギムザ液により染色後、細胞培養物において力価測定を実施し、２〜３週令Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいてインビボ致死量の測定を実施した。
【００５７】
実験動物のウイルス感染、処置および評価：
２〜３週令の雌免疫反応性Ｂａｌｂ／Ｃマウス(１２〜１４ｇ)を、３×１０５ＰＦＵ／０.２ｍｌ／マウスにより腹腔内感染させた。感染の６時間後から出発し、マウスを５日間にわたって１日２回(８時および１６時)物質で経口的に処置した。用量は、３、１０、３０または９０ｍｇ／ｋｇ(体重)であり、１０ｍｌ／ｋｇ(体重)の投与量であった。物質を、２％ＤＭＳＯによる０.５％強度タイローズ懸濁液の形態で処方した。感染後４〜８日の期間に、プラセボ処置対照動物は死ぬ。プラセボ処置対照群と比べた物質処置後に生存している動物のパーセントの測定により、評価を実施する。
【００５８】
ＨＣＭＶ異種移植ゲルフォーム(Ｇｅｌｆｏａｍ、登録商標)モデル：
動物：
３〜４週令雌免疫不全マウス(１６〜１８ｇ)、フォックス・チェイスＳＣＩＤまたはフォックス・チェイスＳＣＩＤ−ＮＯＤを、商業的ブリーダー(ボンホルトガード、ジャクソン)から入手した。動物を滅菌条件下(寝藁および飼料を含む)アイソレーターで管理した。
【００５９】
ウイルス増殖：
ヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)、デービススミス株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞(ＮＨＤＦ細胞)においてインビトロで増殖させた。感染多重度(Ｍ.Ｏ.Ｉ.)０.０１でのＮＨＤＦ細胞の感染後、ウイルス感染細胞を５〜７日後に採取し、最小必須培地(ＭＥＭ)、１０％胎児ウシ血清(ＦＣＳ)の存在下１０％ＤＭＳＯにより−１４０℃で貯蔵した。１０段階でのウイルス感染細胞の系列希釈後、密集成長ＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートについてニュートラル・レッドでの生体染色後に力価を測定した。
【００６０】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
大きさ１×１×１ｃｍのコラーゲンスポンジ(ゲルフォーム(登録商標)；ピーセル＆ロリー、オーダー番号４０７５３４；K.T.Chong et al.、Abstracts of ３９th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy、１９９９、４３９頁)を、まずリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で湿らし、含まれる気泡を脱気により除去し、次いでそれらをＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で貯蔵する。１×１０６ウイルス感染ＮＨＤＦ細胞(ＨＣＭＶ‐デービスＭ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１での感染)を、感染の３時間後分離し、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ中において湿ったスポンジに滴下する。１２〜１３時間後、感染したスポンジを、５ｎｇ／μｌの塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)を含む２５μｌのＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴとインキュベーションする。移植するため、免疫不全マウスにアベルチンで麻酔をかけ、乾燥レーザーの助けを借りて背中の軟毛を除き、表皮を１〜２ｃｍ開いて緩め、湿ったスポンジを背中の皮下に移植する。手術による創傷を組織接着剤で閉じる。移植の２４時間後、マウスを８日の期間にわたって１日２回(８時および１６時)物質で経口処置した。用量は、１０または３０ｍｇ／ｋｇ(体重)であり、１０ｍｌ／ｋｇ(体重)の投与量であった。物質を、２％ＤＭＳＯによる０.５％強度タイローズ懸濁液の形態で処方した。移植の１０日後および最終物質投与の１６時間後、動物を苦痛の無い方法で殺し、スポンジを取出した。コラーゲン消化(３３０Ｕ／１.５ｍｌ)によりスポンジから放出されたウイルス感染細胞を、ＭＥＭ、１０％胎児ウシ血清、１０％ＤＭＳＯの存在下−１４０℃で貯蔵した。１０段階でのウイルス感染細胞の系列希釈後、ニュートラル・レッドによる生体染色後の密集成長ＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートにおける力価測定により評価を実施する。プラセボ処置対照群と比べて、物質処置後の感染ウイルス粒子の数を測定した。
【００６１】
下記試験は、シトクロムＰ４５０酵素の誘導に関して本発明物質をそれらの副作用の可能性を探る目的で調査するのに役立つ。
【００６２】
ヒト肝細胞培養物におけるシトクロムＰ４５０酵素の誘導の調査
一次ヒト肝細胞を、５％ＣＯ２下３７℃で２４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて２層のコラーゲン間で２.５×１０５細胞の細胞密度で８日間培養した。細胞培養培地を毎日交換した。
【００６３】
培養中で４８時間後、肝細胞を、誘導物質リファンピシン(５０μＭ)およびフェノバルビタール(２ｍＭ)と比較して異なる濃度の試験物質によりデュプリケイトで５日間処理した。試験物質の最終濃度は０.１〜１０μｇ／ｍｌであった。
【００６４】
細胞培養物から、シトクロム(ＣＹＰ)Ｐ４５０酵素１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ１９および３Ａ４に対する試験物質の誘導効果を、基質７−エトキシレゾルフィン(ＣＹＰ１Ａ２)、[14Ｃ]Ｓ−メフェニトイン(ＣＹＰ２Ｂ６および２Ｃ１９)および[14Ｃ]テストステロン(ＣＹＰ３Ａ４)を加えることにより８日目に測定した。未処理細胞の場合と比較して、かくして測定されたＣＹＰ１Ａ２‐、２Ｂ６‐、２Ｃ１９‐および３Ａ４−処理細胞の酵素活性から試験物質の誘導能を測定した。
【００６５】
新規活性化合物は、公知方法で、不活性非毒性の医薬上適切な賦形剤または溶媒を用いて、常用処方物、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、顆粒、エーロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液および溶液に変換され得る。この点について、それぞれの場合における治療活性化合物は、混合物全体の約０.５〜９０重量％の濃度で、すなわち指示された用量範囲の達成に十分な量で存在すべきである。
【００６６】
処方物は、例えば、溶媒および／または賦形剤を用い、所望により乳化剤および／または分散剤を用いて活性化合物を希釈することにより製造され、例えば、希釈液として水を使用する場合、所望により補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能である。
【００６７】
投与は、慣用的方法、好ましくは経口、非経口または局所、特に舌下または静脈内経路で実施される。
非経口投与の場合、適切な液体担体物質を用いた活性化合物の溶液が使用され得る。
【００６８】
一般に、静脈内投与の場合有効な成果を得るのに体重１ｋｇにつき約０.００１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５ｍｇ／ｋｇの量を投与することが有利であると証明されており、経口投与の場合、用量は体重１ｋｇにつき約０.０１〜２５ｍｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６９】
これにもかかわらず、所望により、すなわち体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個々の反応、その処方の方法および投与が行われる時間および間隔によっては上述の量から逸脱することが必要な場合もあり得る。すなわち、上述の最少量より少ない量を有効に使用することが適切であり得る場合もあれば、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量の投与の場合、これらを１日を通して若干の個々の投与に分割することが賢明であり得る。
【００７０】
【表２】
2005526690.tif 000048
【００７１】
式[Ａ−１]の化合物と式[Ａ−２]の化合物の反応についての概括的実施手順(ＧＷＰ１)：
１.０当量の[Ａ−１]を、ジオキサン(０.２Ｍ溶液)に溶かし、２.５当量のピリジンで処理し、溶液を５℃に冷却し、次いで１.１当量の[Ａ−２](ただし、Ｑは、好ましくは塩素を表す)を１.０Ｍ溶液として滴下する。バッチをさらに５℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却装置を除去し、攪拌を室温で１６時間続行する。バッチをＨ２Ｏに加え、沈澱した生成物を吸引濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高度真空下で乾燥する。
【００７２】
式[Ａ−３]の化合物の水素化についての概括的実施手順(ＧＷＰ２)：
０.１４モルの化合物[Ａ−３]を５００ｍｌのＤＭＦまたはエタノールに溶かし、アルゴン下６.０ｇの１０％強度Ｐｄ−Ｃの懸濁液で処理する。次いで、それを３バールの水素圧で水素化する。変換が完了するとすぐに(ＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認)、Ｐｄ−Ｃ触媒を濾過し、溶媒を真空下で除去する。一般式[Ｂ−１]の粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００７３】
一般式[Ｂ−１]の化合物のスルホニル化についての概括的実施手順(ＧＷＰ３)：
アルゴン下、１.０当量の化合物[Ｂ−１]をジオキサン(０.２Ｍ溶液)に溶かし、２.５当量のピリジンで処理する。混合物を室温で３０分間攪拌した後、ジオキサン(１.０Ｍ溶液)に溶かした１.１当量の一般式[Ｃ−１](ただし、Ｚは、好ましくは塩素を表す)の化合物を加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで、溶液をＨ２Ｏに加え、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下除去する。残さ[Ｃ−２]を高度真空中で乾燥し、次いでそれ以上は精製せずに反応させる。
【００７４】
一般式[Ｃ−２]で示される化合物からの一般式[Ｄ−１]で示される化合物の合成についての概括的実施手順(ＧＷＰ４)：
式[Ｃ−２]の化合物(１.０当量)を、エタノール(０.１Ｍ溶液)に溶かし、溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(１.５当量)およびトリエチルアミン(１.６当量)で処理し、次いで４時間還流加熱し、攪拌を室温で１６時間続行する。溶媒を真空下で除去し、残さを酢酸エチル中に取り、水で３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去する。残さ[Ｄ−１]を高度真空下で乾燥する。
【００７５】
化合物[Ｅ−１]と一般式[Ｄ−１]の化合物の反応についての概括的実施手順(ＧＷＰ５)：
１.０当量の一般式[Ｄ−１]の化合物、１.０５当量のカルボン酸[Ｅ−１]および１.１当量のＰｙＢＯＰをＴＨＦ(０.１Ｍ溶液)中に導入し、懸濁液を１.１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、生成した溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで、バッチを１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で各々１回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を直接さらに反応させる。
【００７６】
ＧＷＰ５に従って得られた粗生成物からの１,２,４−オキサジアゾールの合成についての概括的実施手順(ＧＷＰ６)：
ＧＷＰ５にしたがって得られた１.０ｍｍｏｌの粗生成物を、１０ｍｌのＤＭＦ中に取り、溶液を１１０℃に加熱する。変換が完了すると直ちに(ＴＬＣまたはＨＰＬＣで確認、約２〜１６時間)、バッチをＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで２回抽出する。水相を合わせ、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。かくして得られた一般式(Ｉ)の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)または分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７７】
Ｂｏｃ保護基の除去についての概括的実施手順(ＧＷＰ７)：
１０ｍｍｏｌのＢｏｃ保護アミンを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＦＡ／ジオキサン(１：１ｖ／ｖ)の混合物１０ｍｌ中に取り、溶液を室温で攪拌する。変換が完了すると直ちに(約４５分)、溶媒を真空下で除去し、残さをＤＣＭ中に取り、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回抽出する。水相を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル)または分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７８】
ポリマー支持体を用いた合成についての概括的実施手順：
スキーム４による１,３,４−オキサジアゾールの合成についての概括的実施手順
４カルボン酸塩化物、２４カルボン酸およびフェニレンジアミンまたはスルホニルクロリドのメタ‐およびパラ‐両異性体による、固相化学者に熟知された「スプリット＆ミックス」方法に従ってＩＲＯＲＩシステムを用いることにより、スキーム４による反応をポリマー支持体で実施した。この点については、最初の２段階をフラスコで実施し、他の段階をＩＲＯＲＩミニカン(minikan)(１カン(Kan)につき樹脂１００ｍｇ)で実施した。
【００７９】
スキーム４に従ったポリマー支持体における合成用の出発樹脂(Ｉ)および(II)の合成：
ホルミル樹脂(ノヴァ・バイオケムから入手、０.７８mmol／ｇ)の還元的アミノ化：
ホルミル樹脂(１.０当量)を、フラスコ中でＴＭＯＦ／ＤＭＦ(樹脂１２.５ｇにつき１００ｍｌ)に懸濁し、ジアミン(６.０当量)で処理する。懸濁液を４０℃で１６時間振とうし、次いでＤＭＦ中のＴＢＡＢＨ(４.０当量)およびＨＯＡｃ(１６.０当量)の新たに調製した溶液で処理する。ＲＴで８時間後、溶媒を濾過し、樹脂を還元溶液で再び処理する。さらにＲＴで１６時間後、溶媒を吸引濾過し、樹脂(Ｉ)をそれぞれの場合において２回各々２００ｍｌの５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄し、高度真空下で乾燥する。
【００８０】
ポリマー結合フェニレンジアミンのスルホニル化：
樹脂(Ｉ)(１.０当量)をＴＨＦ中に取り、スルホニルクロリド(１.５当量)で処理する。懸濁液を室温で１６時間振とうし、溶媒を吸引濾過する。次いで、樹脂(II)を各々１００ｍｌの５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭで各々２回洗浄し、高度真空下で乾燥する。
【００８１】
ＩＲＯＲＩシステム用の樹脂製造：
II型の樹脂を懸濁液(樹脂３.０ｇにつき：３０ｍｌのＤＭＦ／ＤＣＭ ２：１ｖ／ｖ)として各々９６ミニカン中へ分配し(１カンにつき懸濁液１ｍｌ)、それぞれの場合においてＤＣＭで３回洗浄し、カンを真空乾燥する。
【００８２】
反応シーケンス(ＩＲＯＲＩ)：
酸塩化物を用いたアシル化：
カンを選別し、ＴＨＦ中に取り、５.０当量のＤＩＥＡおよび５.０当量の酸塩化物で処理し、短く排気し、ＲＴで３時間振とうする。次いで、反応溶液を分離し、カンを合わせ、洗浄する(２×各５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ)。
【００８３】
ヒドラジド合成：
カンを合わせ、２ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(５：７：１５ｖ／ｖ)の混合物中に取り、短く排気し、５０℃で５時間攪拌する。次いで、カンを洗浄(２×各５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ)し、真空下乾燥する。次いで、ＴＨＦを用いてカンをその中に取り、５当量のＤＩＣおよび１０当量のＨＯＮＳｕで処理し、ＲＴで３時間振とうする。混合物を濾過し、ＴＨＦで２回洗浄し、次いでＴＨＦを用いて再びその中に取り、３当量のヒドラジン水和物で処理する。さらにＲＴで３時間後、混合物を吸引濾過し、カンを２×各５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭで洗浄する。
【００８４】
カルボン酸／ＤＩＣ／ＨＯＢｔによるアシル化：
カルボン酸(３当量)を、ＴＨＦ中の３当量のＤＩＣ、６当量のＤＩＥＡおよび６当量のＨＯＢｔで処理する。ＲＴで６０分間活性化後、予め選別しておいたカンに溶液を加え、ＲＴで１６時間振とうする。次いで、カンを合わせ、洗浄(２×各５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ)し、真空下で乾燥する。
【００８５】
１,３,４−オキサジアゾールへの閉環：
カンを合わせ、ＤＭＦ中に取り、ＤＩＣ(１０当量)で処理し、短く排気し、１１０℃で４８時間攪拌する。次いで、カンを洗浄(２×各５０％強度ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ)し、真空下で乾燥する。
【００８６】
ポリマー支持体からの除去：
ＩＲＯＲＩ除去ブロックへ選別後、カンを切り分け、樹脂をフレックスケム(FlexChem)ブロックにおいて分配し、ディープ‐ウェルＭＴＰにおいてＲＴで４５分間、各１.０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１ ｖ／ｖ)を用いて、生成物を除去する。それに続いて樹脂を１ｍｌのＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発させる。
【００８７】
出発化合物：
実施例Ｉ
１−メチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)−シクロプロパンアミド
【化４５】
2005526690.tif 000049
ＧＷＰ１に従って、８０.０ｇの３−ニトロアニリンからこの化合物を製造する。収率：１０７ｇ(理論値の８１％)。
【００８８】
実施例II
３−フルオロ−２,２−ジメチル−Ｎ−(３−アミノフェニル)−プロパンアミド
【化４６】
2005526690.tif 000050
ＧＷＰ１およびＧＷＰ２に従って、中間段階の精製を行わずに、３−ニトロアニリンからこの化合物を製造する。収率：理論値の８５％(２段階にわたる)。
【００８９】
実施例III
１−メチル−Ｎ−(３−アミノフェニル)−シクロプロパンアミド
【化４７】
2005526690.tif 000051
ＧＷＰ２に従って、１０７ｇの実施例Ｉによる化合物からこの化合物を製造する。収率：８０ｇ(理論値の８７％)。
【００９０】
実施例IV
３−フルオロ−２,２−ジメチル−Ｎ−(３−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
【化４８】
2005526690.tif 000052
ＧＷＰ３に従って、１８.６８ｇの実施例IIによる化合物からこの化合物を製造する。収率：１９.９６ｇ(理論値の７８％)。
【００９１】
実施例Ｖ
Ｎ−{３−[({４−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}−３−フルオロ−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化４９】
2005526690.tif 000053
ＧＷＰ３に従って、１０.０ｇの実施例IVによる化合物からこの化合物を製造する。収率：１０.５ｇ(理論値の９７％)。
【００９２】
実施例VI
Ｎ−(３−{[(４−フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５０】
2005526690.tif 000054
ＧＷＰ３に従って、８０.０ｇの実施例IIIによる化合物からこの化合物を製造する。収率：１５９ｇの粗生成物(理論値の１００％より大)。
【００９３】
実施例VII
Ｎ−{３−[({４−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５１】
2005526690.tif 000055
ＧＷＰ３に従って、１５８ｇの実施例VIによる化合物からこの化合物を製造する。収率：１４８ｇ(理論値の８３％)。
【００９４】
実施例：
下記の３−結合１,２,４−オキサジアゾールに関する実施例を、ＧＷＰ５、ＧＷＰ６およびＧＷＰ７に従って実施例Ｖ型の化合物から製造した。
【００９５】
実施例１
Ｎ−(４−{[(３−{５−[(１Ｓ)−１，５−ジアミノペンチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
2005526690.tif 000056
実施例IVおよびＶと同様にして製造されるアミドキシム１００ｍｇ(０.２５７ｍｍｏｌ)、９３.６ｍｇ(０.２７ｍｍｏｌ)のＢｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨおよび１４７ｍｇ(０.２７ｍｍｏｌ)のＰｙＢＯＰを、３ｍｌのＴＨＦ中に導入し、懸濁液を３６.６ｍｇ(５６.６６ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより室温で処理し、生成した澄明溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで、バッチを１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、各１０ｍｌの１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で各１回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を(１８４ｍｇ)を７ｍｌのＤＭＦ中に取り、溶液を１１０℃で２.５時間攪拌する。次いで、バッチを１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を各１０ｍｌのＨ２Ｏで２回抽出する。水相を合わせ、各１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル(１：１ ｖ／ｖ)を用いるシリカゲル６０クロマトグラフィーにより精製する。収率：１４１ｍｇ(７９％)、白色固体。
【００９６】
Ｂｏｃ保護基を除去するため、生成物を５ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ溶液(１：１ ｖ／ｖ)に溶かし、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残さを３ｍｌの１ＮのＮａＯＨ中に取り、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝９に調節し、粗生成物を、弱酸性イオン交換体(アンバーライトＩＲＣ５０、２０〜５０メッシュ)を含むクロマトグラフィーカラムに加え、カラムをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物(１：９‐＞３：６)で洗浄し、次いでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(５：９５ ｖ／ｖ)中５％のＮＨ３を用いて生成物を溶離する。溶媒を真空下で除去し、残さを１ｍｌのＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥する。収率：１５.７ｍｇ(１８％)、白色凍結乾燥物。
【００９７】
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.47-0.60 (m, 2 H), 0.90-1.01 (m, 2 H), 1.22-1.53 (m, 4 H), 1.36 (s, 3 H), 1.65-1.90 (m, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 4.12 (t, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.59 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H)。
【００９８】
実施例２
Ｎ−(３−{[(４−{５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2005526690.tif 000057
１８３ｍｇ(１.４２ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２９４ｍｇ(１.３５ｍｍｏｌ)のＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨおよび７３７ｍｇ(１.４２ｍｍｏｌ)のＰｙＢＯＰを、１５ｍｌのＴＨＦ中に導入し、室温で３０分間攪拌し、次いで５００ｍｇ(１.２９ｍｍｏｌ)のアミドキシムで処理し、溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで、バッチを３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、各２０ｍｌの１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で各１回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を(１.１８ｇ)を４５ｍｌのＤＭＦ中に取り、溶液を１１０℃で８時間攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残さを２０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ溶液(１：１ v/v)に溶かし、反応混合物をＲＴで４５分間攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残さを３０ｍｌのＤＣＭ中に取り、有機相を各３０ｍｌのＨ２Ｏで２回抽出する。水相を合わせ、各３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。生成物を、分取ＨＰＬＣ(クロムシル(CromSil)Ｃ１８、２５０×３０、流速５０ｍｌ／分、流出時間：３８分、２１０ｎｍで検出、勾配１０％ＡＣＮ(３分)→９０％ＡＣＮ(３１分)→９０％ＡＣＮ(３４分)→１０％ＡＣＮ(３４.０１分))により精製する。収率：３９４ｍｇ(６５％)、白色固体。
【００９９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ= 0.56-0.62 (m, 2 H), 0.87 (d, 3 H), 0.94 (d, 3 H), 1.01-1.08 (m, 2 H), 1.96-2.12 (m, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 8.16 (d, 2 H), 9.17 (s, 1 H)。
【０１００】
実施例３
Ｎ−(３−{[(４−{５−[(１Ｓ)−１−アミノ−２−メチルプロピル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−３−フルオロ−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化５４】
2005526690.tif 000058
５２２ｍｇ(４.０４ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、８３８ｍｇ(３.８６ｍｍｏｌ)のＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨおよび２.１ｇ(４.０４ｍｍｏｌ)のＰｙＢＯＰを、５０ｍｌのＴＨＦ中に導入し、室温で４５分間攪拌し、次いで１.５ｇ(３.６７ｍｍｏｌ)のアミドキシムで処理し、溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで、バッチを真空下で濃縮し、残さを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を(１.８ｇ)を４５ｍｌのＤＭＦ中に取り、溶液を１１０℃で４時間攪拌する。次いで、バッチを１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル(１：１ ｖ／ｖ)を用いるシリカゲル６０クロマトグラフィーにより精製する。収率：１４９８ｍｇ(８６％)、白色固体。
【０１０１】
Ｂｏｃ保護基を除去するため、生成物を１０ｍｌのジオキサンに溶かし、１０ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理する。６０℃で２時間後、溶媒を真空下で除去し、残さを１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、各２００ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。生成物を高度真空下で乾燥し、分析上純粋なものを得る。収率：９１０ｍｇ(７３％)、白色固体。
【０１０２】
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.86 (d, 3 H), 0.93 (d, 3 H), 1.20 (s, 6 H), 1.96-2.11 (m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 8.26 (d, 2 H), 9.34 (s, 1 H)。
【０１０３】
【表３】
2005526690.tif 000059
【０１０４】
【表４】
2005526690.tif 000060
【０１０５】
【表５】
2005526690.tif 000061
【０１０６】
【表６】
2005526690.tif 000062
【０１０７】
【表７】
2005526690.tif 000063
【０１０８】
【表８】
2005526690.tif 000064
【０１０９】
【表９】
2005526690.tif 000065
【０１１０】
【表１０】
2005526690.tif 000066
【０１１１】
【表１１】
2005526690.tif 000067
【０１１２】
【表１２】
2005526690.tif 000068
【０１１３】
【表１３】
2005526690.tif 000069
【０１１４】
【表１４】
2005526690.tif 000070
【０１１５】
【表１５】
2005526690.tif 000071
【０１１６】
【表１６】
2005526690.tif 000072
【０１１７】
【表１７】
2005526690.tif 000073
【０１１８】
【表１８】
2005526690.tif 000074
【０１１９】
【表１９】
2005526690.tif 000075
【０１２０】
【表２０】
2005526690.tif 000076
【０１２１】
【表２１】
2005526690.tif 000077
【０１２２】
【表２２】
2005526690.tif 000078
【０１２３】
【表２３】
2005526690.tif 000079
【０１２４】
表２：
下記ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法を用いて、実施例および表で挙げた化合物を特性検定した。
方法１：
カラム：クロマシル(Kromasil)Ｃ１８ ６０＊２、Ｌ−Ｒ 温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ／分、溶離剤：Ａ＝０.００５ＭのＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ。
【０１２５】
方法２：
カラム：シンメトリー(Symmetry)Ｃ１８ ２.１×１５０ｍｍ、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.９ｍｌ／分、溶離剤：Ａ＝０.３ｇの３０％強度ＨＣｌ／ｌ(水)、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：０.０分９０％Ａ→３.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ。
【０１２６】
方法３：
ＨＰ１１００、カラム：ＬｉＣｈｒｏＣａｒｔ ７５−５ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ−１８ ５μｍ、カラムオーブン：４０℃、流速＝２.５ｍｌ／分、溶離剤：Ａ＝０.０５％のＴＦＡ含有水、Ｂ＝０.０５％のＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ、勾配：０.０分９０％Ａ→０.０５分９０％Ａ→５.０分５％Ａ→７.０分５％Ａ→７.０５分９０％Ａ→８.０分９０％Ａ。
【０１２７】
方法４：
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨＺ−２Ｐ、器具マイクロマス・プラットホームＬＣＺ
カラム：シンメトリーＣ１８ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ／分、溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％の蟻酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％の蟻酸、勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ。
【国際調査報告】
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