(57)【要約】本発明は、新規Ｏ−デスメチルベンラファクシンの塩である、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を提供する。医薬組成物、剤形および使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩である化合物。
【請求項２】
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩が結晶である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
約１５２℃での吸熱作用を有する、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
約１５２℃および約２３２℃での吸熱作用を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
約１．５〜約２６μｍの粒度を有する、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
約１〜約４４のアスペクト比を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
約１〜約４のアスペクト比を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
室温で、少なくとも約４２５ｍｇ／ｍｌの水への溶解度を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
速度制御ポリマーを含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約３０〜約５０重量パーセントのＯＤＶギ酸塩および約２５〜約７０重量パーセントの速度制御ポリマーを含む、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
速度制御ポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体またはポリエチレングリコールである、請求項１０または請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
さらに、水膨潤性ポリマーを含む、請求項１０〜１２いずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
約２０〜約５０重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約２５〜約４５重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約２５〜約４５重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
約２０〜約３５重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約２５〜約３５重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約２５〜約３５重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
約２３重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約３０重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約３０重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
水膨潤性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、ポリメチルアクリレートトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ポリアクリル酸エチルトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリレートクロライド共重合体、カルボポール９７１Ｐ、カルボポール９７４Ｐまたはカルボポール７１Ｇである、請求項１３〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
速度制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１３〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
水膨潤性ポリマーがカルボポール７１Ｇである、請求項１３〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
さらに、ベンラファクシンを含む、請求項１〜１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬剤形。
【請求項２２】
剤形が徐放性処方である、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２３】
剤形が制御放出処方である、請求項２１記載の医薬剤形。
【請求項２４】
剤形が錠剤またはカプセルである、請求項２１〜２３いずれか１項記載の医薬剤形。
【請求項２５】
鬱病を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項２６】
不安症を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項２７】
パニック障害を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項２８】
全般性不安障害を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項２９】
外傷後ストレス障害を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項３０】
月経前不快気分障害を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項３１】
線維筋肉痛、群集恐怖症、強迫性障害、注意欠損障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全、界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁、痛み、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇から選択される症状を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８に記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
患者の認知の強化方法であって、該強化を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項３３】
痛み障害を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項３４】
痛み障害が胃腸痛み障害である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
胃腸痛み障害が過敏性腸症候群である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
痛み障害が神経障害痛である、請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
禁煙の促進方法あるいは喫煙の再発の減少方法または防止方法であって、これらを必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を与えることを含む方法。
【請求項３８】
鬱病、線維筋肉痛、不安症、パニック障害、群集恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前気分障害、注意欠損障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全、境界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁、痛み、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇からなる群から選択される症状を患っている患者の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載のＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を、有効量のベンラファクシンと組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３９】
Ｏ−デスメチルベンラファクシンをギ酸と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の製造方法。
【請求項４０】
反応物質が化学量論的量である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
過剰のギ酸を用いる、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
過剰量が約１．１〜約２．５等量である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンが溶媒中にある、請求項３９〜４２いずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンを溶媒中に溶解させる、請求項３９〜４２いずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンおよびギ酸の混合物を、約５５〜約８０℃の温度範囲で溶媒中に溶解させる、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
反応混合物を、約１℃／３〜５分の速度で、曇り点以下約５〜約６℃の温度まで冷却することを含む、請求項４３〜４５いずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
さらに、曇り点よりも５〜約６℃低い温度で、１時間以上混合物をインキュベートすることを含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
さらに、混合物を約２０℃〜約２５℃に冷却することを含む、請求項４５〜４７いずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
溶媒がエタノールである、請求項４３〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４３〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
溶媒がアセトンである、請求項４３〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
溶媒が２−プロパノールである、請求項４３〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
曇り点が約４０℃である、請求項４６〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
請求項３９〜５３いずれか１項記載の方法に従って製造されるＯ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩。
【請求項５５】
約１〜約４のアスペクト比を有する、請求項５２記載の方法に従って製造される、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規Ｏ−デスメチルベンラファクシンのギ酸塩、その製造方法、その医薬組成物および該ギ酸塩を用いた治療方法に関する。
【０００２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、ベンラファキシンの主要代謝産物であり、ノルエピネフリンおよびセロトニンの摂取を阻害することが示されている。１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］シクロヘキサノールと化学的に称されるＯ−デスメチルベンラファクシンは、米国特許第４，５３５，１８６号においてフマル酸塩として例示されている。しかしながら、Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンのフマル酸塩は、不適当な物理化学的および浸透特性を有する。また、Ｏ−デスメチルベンラファクシンは、ＷＯ００／３２５５５において遊離塩基として例示されており、鬱病および種々の他の障害の治療に有用であると考えられる。
【０００３】
塩形成により、薬剤の物理化学的および結果的に生物学的特性を、その化学構造を変更することなく、変化させる手段が提供される。塩の形成は、薬剤の特性に劇的に影響を与えることができる。適当な塩の選択は、結晶構造の収率、割合および量におｙり部分的に決定される。加えて、吸湿性、安定性、溶解性および塩形成のプロセス特性は、重要な特性である。
【０００４】
発明の概要
本発明は、新規Ｏ−デスメチルベンラファクシン塩である、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩（以下、「ＯＤＶギ酸塩」と称する）に関する。本発明の新規な塩は、薬剤として用いるのに特に適した特性を有する。また、ＯＤＶギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、ヒトのような動物における所望の兆候を治療するのに十分な量のＯＤＶギ酸塩を含む。
【０００５】
本発明のさらなる具体例において、鬱病（限定するものではないが、大鬱病、躁鬱、および気分変調症を含む）、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前気分障害（月経前症候群とも称される）、線維筋肉痛、群集恐怖症、注意欠損障害（多動症を伴う、および伴わない）、強迫性障害（トリコチロマニアを含む）、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全（限定するものではないが、早漏）、境界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁（便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、急迫性尿失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含む）、痛み（限定するものではないが、偏頭痛、慢性の背中の痛み、幻覚肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害などの神経痛および治療後神経障害；胃腸痛障害、限定するものではないが、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、過敏性食道障害、非潰瘍性消化不良、非心臓胸部痛、胆管ジスキネジア、オディ括約筋機能不全および性尿器障害（限定するものではないが、間質性膀胱炎（神経性膀胱）を含む）および慢性骨盤痛（限定するものではないが、陰病変、慢性前立腺炎様症候群および直腸痛を含む））、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇を患っている患者の治療方法であって、患者に有効量のＯＤＶギ酸塩を投与することを含む方法を提供する。また、ＯＤＶギ酸塩は、鬱病のぶり返しまたは再発を予防し、認知の増大を誘発し、認知障害を治療するために、老人性痴呆症、アルツハイマー病、記憶喪失、健忘症および健忘性症候群を患っている患者において、および喫煙または他のタバコ使用の禁煙のための処置において投与することができる。
【０００６】
図面の簡単な説明
図１は、ＯＤＶギ酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析である。
図２は、ＯＤＶギ酸塩の熱重量分析である。
図３は、ＯＤＶギ酸塩のＸＲＰＤ分析である。
【０００７】
発明の詳細な記載
定義
本明細書に特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
「約」なる用語は、所定の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内および、より好ましくは１％以内を意味する。別として、「約」なる用語は、当業者が考慮した場合に、標準的な許容される誤差の平均値の範囲内を意味する。
本明細書中に用いられる「治療」なる用語は、１つまたはそれ以上の障害を、予防、緩和、調節あるいは治癒することを意味する。
【０００８】
本発明は、新規Ｏ−デスメチルベンラファクシンの塩である、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩（ＯＤＶギ酸塩）に関する。Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩は、処方に関する有用な特性を提供し、構造式：
【化１】
2005533772.tif 000002
を有する。
【０００９】
Ｏ−デスメチルベンラファクシン（ＯＤＶ）のギ酸塩はエナンチオマーとして存在し、本発明は、ラセミ混合物ならびに同様の立体異性的に純粋な形態を含む。
立体異性的に純粋は、所望の異性体が、その反対のものよりも大きい割合で含まれる化合物を意味する。立体異性的に純粋な化合物は、一般的に、ＯＤＶギ酸塩の総重量を１００％として、少なくとも約９０％の所望の異性体を含む。
ＯＤＶ遊離塩基は、米国特許第４，５３５，１８６号または米国特許第１０／０７３，７４３号に記載の一般的な方法により調製することができる（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）。
【００１０】
Reviews in Contemporary Pharmacology, Volume 9(5) page 293-302 (1998)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のように、Ｏ−デスメチルベンラファクシンは、以下の薬理学的特性を有する。
【表１】
2005533772.tif 000003
【００１１】
ＯＤＶギ酸塩は、ＮＭＲおよびＸＲＰＤ分析により証明されるように結晶形態である。ギ酸塩とＯＤＶのモル比は１：１である。提案された構造は、プロトンＮＭＲスペクトルと一致する。
【００１２】
ＯＤＶのギ酸塩は、化学量論的な量の酸を、Ｏ−デスメチルベンラファクシン遊離塩基と接触させることにより形成することができる。別法として、かかる酸は、過剰に、通常には約１．１等量〜２．５等量を超えずに用いられる。本発明のいくつかの方法において、塩基および酸は、両方とも溶液として存在する。本発明の別の具体例において、塩基は溶媒中に懸濁液として存在し、ギ酸を添加した場合に溶解する。
【００１３】
本発明のいくつかの好ましい方法において、遊離塩基は、アルコール、アセトンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中に存在する。好ましくは、溶媒はギ酸に対する反応性を制限する。本発明のいくつかの好ましい具体例において、溶媒はテトラヒドロフランまたは２−プロパノールである。
【００１４】
ギ酸および遊離塩基の混合物を、適当な溶媒（複数でも可）に、約５５℃〜８０℃の温度範囲で溶解させる。ついで、溶液を冷却することにより結晶化を行うことができる。結晶化は、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩結晶を種晶添加することにより促進することができる。結晶化は、最適化することができ、例えば約３〜５分あたり約１℃の速度で約４０℃の曇り点の５〜６℃低い温度まで冷却することにより、より大きな結晶を得ることができる。かくして、結晶化は、２−プロパノールにおいて、約３４℃〜３５℃で生じる。ついで、約１〜１．５時間以上インキュベーションして、結晶化を完全に、またはほぼ完了させることができる。
【００１５】
ＯＤＶギ酸塩の粒度（顕微鏡により評価）は、約０．４〜約１６５μｍの範囲、より特別には、約１．５〜約２６μｍの範囲である。平均粒度は、約１１〜約１６μｍであった。粒度分布は（Ｍａｌｖｅｒｎ装置により測定、１００ｍｍレンズ、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ／ＭＳ分散）は、約４μｍ未満が１０％で、約３４μｍ未満が９０％であった。
【００１６】
アスペクト比は、約１〜約４４、より特別には約１〜約２１、より特別には約１〜約４であった。平均アスペクト比は約２であった。粒子の９０％が４未満のアスペクト比を有していた。
【００１７】
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を、経口吸収特性に関して評価した。ラット腸潅流モデルを用いた。
【００１８】
ラット腸潅流試験
ラット腸潅流法は、胃腸管における試験化合物の局所吸収特性を測定するための直接的な方法である。ラット腸透過係数（Ｐｅｆｆ）を用いて、受動吸収された化合物のヒトのインビボ経口吸収を予測することができる。Fagerholm, M. Johansson and H. Lennernas、「Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum」、Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342は、一連の化合物に関して、ラットＰｅｆｆとヒトの吸収された投与量のフラクション（Ｆａ）間の強い関連性を示している。定式化可能な最大吸収可能投与量（ＭＡＤ）、ＦＤＡ生物医薬分類などのいくつかの他の特性も評価することができる。
【００１９】
物質
潅流緩衝液（ＰＢ）は、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＮａＣｌ（４８ｍＭ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２８ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（４３ｍＭ）、マンニトール（３５ｍＭ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−４０００（０．１％、ｗ／ｖ）、グルコース（１０ｍＭ）から構成される。ｐＨをＮａＯＨで６．８に調整し、浸透圧を２９０＋１０ｍＯｓｍ／ｌに１．０ＭのＮａＣｌを用いて調整した。実験前に、１４Ｃ−ＰＥＣ−４０００（０．０２μＣｉ／ｍＬ）、３Ｈ−マンニトール（０．０２５μＣｉ／ｍＬ）、メトプロロール（２０μｇ／ｍＬ）およびＯＤＶギ酸塩またはフマル酸塩（５０μｇ／ｍＬ）を添加した。
【００２０】
本試験に用いたラットは、約３００〜３５０ｇの体重のチャールズリバーＣＤ雄であった。
【００２１】
内部標準化合物
メトプロロール（よく吸収され、そして受動輸送される化合物）を標準として用い、ＯＤＶ化合物と共に同時に試験した。グルコース（よく吸収されかつ能動輸送される化合物）を用いて、腸壁の生理的機能をモニターした。１４Ｃ標識ＰＥＧ−４０００を非吸収可能マーカーとして用いて、腸壁を横切る水の流動を評価した。３Ｈ−標識マンニトールをパラ細胞的に輸送されるマーカーとして用いて、腸の堅い接合の完全性を示した。
【００２２】
分析方法
すべての化学物質は、分析グレードであった。各々の実験後、すべての分析アッセイを迅速に行った。同位体の測定のために、１４ＣのＰＥＧ−４０００および３Ｈ−マンニトールを含んでいる０．５ｍＬの潅水試料を５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合した。放射能活性を、液体シンチレーションカウンター（Wallac 1409）で計数した。グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法（Biochemistry Analyzer）により測定した。メトプロロールおよびＯＤＶ化合物を、ＨＰＬＣ−ＵＶ／Ｖｉｓ（ダイオードアレイ検出器を有するＨＰ−１１００）により、ＹＭＣＡＱ１２０μ、５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、および水／０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル含有段階希釈移動相を用いて分析した。ＯＤＶ化合物およびメトプロロールは、２２６および２７２ｎｍのＵＶ波長でそれぞれ検出した。ブランクの潅水を、これらのクロマトグラフィー条件で妨害を評価するために分析した。
【００２３】
インシツラット空腸潅流
潅流を、麻酔したラットの３つの腸セクション：十二指腸−空腸、回腸および直腸にて行った。セグメントの長さは、小腸セグメントに関して約１０〜１２ｃｍであり、および直腸セグメントに関して５〜６ｃｍであった。流入カニューレを隣接末端に挿入し、そして流出カニューレを遠位末端に挿入した。潅水を０．１９ｍＬ／分にてセグメントにポンプで注入し、そして、２０、４０、５５、７０、８５および１００分で回収した。
【００２４】
ＯＤＶギ酸塩またはフマル酸塩を、２００ｍｇのヒト投与量にほぼ等しい５０μｇ／ｍＬの濃度で潅流ワーキング緩衝液に添加した。ＯＤＶ化合物、メトプロロールおよびグルコースの消失率を、１００分の終わりに注射器に残っている最初の化合物溶液と比較することにより、各回収間隔から決定した。これは、注射器または管へ導くことによるあらゆる損失に関して修正するためである。同時に、潅水試料中の薬物濃度を水の流入／流出に関して修正し、これを１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の濃度変化に基きコンピュータで算出した。
【００２５】
データ分析
ａ．回収および水のフラックス
１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収を測定し、潅流した腸セグメントの完全性に関する情報を得た。
％ＰＥＧｒｅｃ＝（ΣＰＥＧout／ΣＰＥＧin）＊１００
【００２６】
全１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収を算定し、および個々の回収が９６％〜１０３％の範囲から外れるあるあらゆるデータをデータセットから除外した。この範囲未満の値は、潅流セグメントの外部にＰＥＧ−４０００を通過させる組織の損傷を示し、一方、この範囲を超す値は、セグメントからの有意な水の移動を示す。
消化管壁を横切る水の移動を、正味の水のフラックスの算定により決定した：
【００２７】
正味の水のフラックス（ＮＷＦ）＝［（１−ＰＥＧout／ＰＥＧｉｎ）＊Ｑ］／Ｌ
（式中、ＰＥＧoutおよびＰＥＧｉｎは、潅流した腸セグメントの流入および流出サイドの１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の放射能活性（ｄｐｍ）の量であり；Ｑは、潅流の流速であり；およびＬは、潅流したセグメントの長さ（ｃｍ）である。
【００２８】
ｂ．Ｐｅｆｆの算定
潅水中のＯＤＶ化合物の存在をＨＰＬＣにより決定した。各時点で存在する薬物の量を、腸の壁を横切る水の移動に関して修正した。：
Ｃｏｕｔ、ｃｏｒｒ＝Ｃｏｕｔ＊（ＰＥＧｉｎ／ＰＥＧｏｕｔ）
（Ｃｏｕｔは、流出潅水中の薬物の濃度である；Ｃｏｕｔ、ｃｏｒｒは、１４Ｃ−ＰＥＧ−４０００の回収により決定される、セグメント内外に移動している水に関して修正した流出潅水中の薬物濃度である。
【００２９】
有効腸透過性、Ｐｅｆｆ（ｃｍ／秒）は、以下の等式により決定した：
Ｐｅｆｆ＝［Ｑ＊（Ｃｉｎ−Ｃｏｕｔ、ｃｏｒｒ）／Ｃｉｎ］／２μｒＬ
（式中、Ｑは流速であり；Ｃｉｎは、流入潅水中の薬物の濃度であり、２μｒＬは潅流セグメントの内部表面積であり、ｒはラットにおいて０．１８ｃｍと推定されており（G. Amidon, H. Lennernas, V. Shah, J. Crison. 「A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability」Pharm. Res. 12, 1995, 413-420を参照されたい）、Ｌは潅流したセグメントの長さ（ｃｍ）である）。
【００３０】
ｃ.吸収されたフラクション(Ｆａ)
ヒトにおいて吸収された投与量のフラクション、Ｆａは、
(Fagerholm, M.既出：
Ｆａ＝１００＊（１−ｅ−(２＊(＊Ｐｅｆｆ、ラット＋β)＊(ｔｒｅｓ／ｒ))
（式中、＊および＊は修正係数であり、ｔｒｅｓはヒト小腸における滞留時間であり、およびｒはヒト小腸の半径である）
から容易に予測される。
【００３１】
結果
ラットの空腸潅流結果
ＯＤＶギ酸塩の部位特異的吸収
小腸におけるＯＤＶギ酸塩のＰｅｆｆ値（十二指腸−空腸において（１．３４ｘ１０−５ｃｍ／秒、回腸において２．１８±０．３３＊１０−５ｃｍ／秒）は、メトプロロールのＰｅｆｆ値よりも低かった。結腸におけるＯＤＶギ酸塩のＰｅｆｆ値は、結腸におけるメトプロロールのＰｅｆｆ値の約１２％である、０．０７２７ｘ１０−５ｃｍ／秒であることが認められた。回腸セグメントが、ＯＤＶギ酸塩の最良の吸収部位であるようである。十二指腸−空腸対回腸対結腸のＰｅｆｆ比は１．３４：２．１８：０．０７であり、十二指腸、空腸および回腸の小腸部位が、即時放出投与形態に関するこの化合物の経口吸収を支配することを示している（PharmSci., 2, 2000; Doungzhou liu, S. Ng, R. Saunders. PharmSci. 3(4), 2001に示されている「Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo」におけるDongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, 「Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine」）。
【００３２】
この実験に基くＰｅｆｆに基き、ＯＤＶギ酸塩のヒトインビボＦａは、小腸（空腸および回腸）において約８０％と評価された。輸送ビヒクルは、潅流緩衝液（ｐＨ＝６．８）であった。各吸収部位における試験を３匹のラットで繰り返し、そしてＰｅｆｆ値を平均した。
【００３３】
【表２】
2005533772.tif 000004
【００３４】
ＯＤＶフマル酸塩の部位特異的吸収
ＯＤＶフマル酸塩の部位特異的吸収を、ＯＤＶギ酸塩と同じ試験条件下（ｐＨ６．８の潅流緩衝液中５０μｇ／ｍｌ）に調査した。各吸収部位における試験を３匹のラット（２匹のラットのみを試験した空腸におけるものを除いて）で繰り返し、Ｐｅｆｆ値を平均した。
【００３５】
【表３】
2005533772.tif 000005
【００３６】
一般的には、結果によりラットのＧＩ管においてＯＤＶフマル酸塩がＯＤＶギ酸塩よりも吸収が少なかったことが示される。小腸において、フマル酸塩のＰｅｆｆ値（０．２４−０．６８×１０−５ｃｍ／秒）を、ギ酸塩のＰｅｆｆ値（１．３４２．１８ｘ１０−５ｃｍ／秒）と比較した。結腸において、ＯＤＶフマル酸塩の測定可能な吸収は認められなかった。ＯＤＶフマル酸塩のインビボＦａは、小腸において３３〜４５％の範囲にあり、結腸において０であることが推定され、全ＧＩ管におけるこの化合物の総じて低い吸収が示される。
【００３７】
ＯＤＶギ酸塩およびＯＤＶフマル酸塩の部位特的腸吸収に関する結果は、ＯＤＶギ酸塩が、ＯＤＶフマル酸塩よりも小腸および結腸において良好に吸収されることを示す。いくつかの公開文献により、ラットの潅流モデルとインビボでのヒトの吸収の間には高い関連性があることが立証されている（例えば、Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders.「Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo」PharmSci. 3(4), 2001）。
【００３８】
ＯＤＶギ酸塩の水に対する溶解度は、室温（約２５〜２７℃）で４２５ｍｇ／ｍｌである。Ｏ−デスメチルベンラファクシンの特に有用な形態である、Ｏ−スメチルベンラファクシンの塩形態を形成するのに、高い溶解度および高い経口吸収性は、薬剤の望ましい特徴である。
【００３９】
かくして、本発明の化合物、組成物および方法を用いて、限定するものではないが、鬱病（限定するものではないが、大鬱病、躁鬱、および気分変調症を含む）、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前気分障害（月経前症候群とも称される）、線維筋肉痛、群集恐怖症、注意欠損障害（多動症を伴う、および伴わない）、強迫性障害（トリコチロマニアを含む）、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全（限定するものではないが、早漏）、境界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁（便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、急迫性尿失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含む）、痛み（限定するものではないが、偏頭痛、慢性の背中の痛み、幻覚肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害などの神経痛および治療後神経障害；胃腸痛障害、限定するものではないが、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、過敏性食道障害、非潰瘍性消化不良、非心臓胸部痛、胆管ジスキネジア、オディ括約筋機能不全および性尿器障害（限定するものではないが、間質性膀胱炎（神経性膀胱）を含む）および慢性骨盤痛（限定するものではないが、陰病変、慢性前立腺炎様症候群および直腸痛を含む））、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇を含む中枢神経系疾患を治療または予防することができる。また、本発明の化合物および組成物は、老人性痴呆症、アルツハイマー病、記憶喪失、健忘症および健忘性症候群を患っている患者の認識増強を誘発するのに、および喫煙または他のタバコ使用の禁煙のための処置に有用でありうる。
【００４０】
本発明のいくつかの好ましい具体例において、ＯＤＶギ酸塩は、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス性、月経前気分障害、血管運動性フラッシング、過敏性腸症候群および注意力欠如障害の治療に有用である。
【００４１】
本発明により、哺乳類における、好ましくはヒトにおける前記の疾患のそれぞれを治療、予防、阻害または緩和する方法であって、それを必要としている哺乳類に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。有効量は、前記疾患の１またはそれ以上の症状を予防、阻害または緩和するのに十分な量である。
【００４２】
前記疾患のそれぞれを治療、予防、阻害または緩和するのに有用な投与量は、治療される疾患の重篤度、および投与の経路と共に変化する。投与および投与頻度は、個々のヒトの患者の年齢、体重、反応および過去の医療経歴に従い、さらに変化する。一般に、本明細書中に記載する疾患に関して推奨される毎日投与量の範囲は、１日当たり１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＯ−デスメチルベンラファキシン、より好ましくは約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、さらにいっそう好ましくは、約１５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／日である。本発明の他の具体例において、投与は、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日の範囲である。投与量は、遊離塩基に関して記載するが、ギ酸塩に関してしかるべく調整する。患者を治療する際、治療は低投与量で開始し、そして所望により増すことが一般に好ましい。
【００４３】
補助療法に関しては、Ｏ−デスメチルベンラファクシンの投与は、ベンラファクシンと組み合わせて投与することができる。ベンラファクシンの投与量は、好ましくは、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、より好ましくは、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ／日である。さらにより好ましくは、投与量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。Ｏ−デスメチルベンラファクシン対ベンラファクシンの比は、患者の応答速度に応じて変化するが、一般的には、少なくとも、６：１のＯ−デスメチル−ベンラファクシン対ベンラファクシンだろう。
【００４４】
あらゆる適当な投与経路を、患者にＯＤＶギ酸塩の有効量を提供するのに用いることができる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、頬面、直腸または膣）、非経口（例えば、静脈内または筋肉内）、経皮および皮下経路を用いることができる。好ましい投与経路には、経口、経皮および粘膜が含まれる。
【００４５】
Ｏ−デスメチルベンラファキシンギ酸塩を、慣用的な医薬配合法に従い医薬担体または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物または投与製剤を作製することができる。適当な医薬上許容される担体および賦形剤には、限定するものではないが、RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されているものが含まれる。「医薬上許容される」なる語は、生理的に許容される添加剤または組成物を意味し、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物に投与した場合に、胃の不調、めまいなどのアレルギー性または同様の都合の悪い反応を典型的に生じない添加剤または組成物を意味する。経口液体医薬組成物に関する、医薬担体および賦形剤は、限定するものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤などを含むことができる。経口固体医薬組成物は、限定するものではないが、スターチ、砂糖、ミクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤を含んでいてもよい。医薬組成物および投与製剤は、さらに、前記のベンラファキシンまたはその塩を含んでいてもよい。
【００４６】
剤形は、限定するものではないが、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、分散剤、懸濁液、坐剤、軟膏、湿布、ペースト、散剤、クリーム、溶液、カプセル（カプセル化スフェロイド楕円体を含む）およびパッチを含む。最も好ましい剤形は、錠剤およびカプセルである。カプセルおよびスフェロイドは、要すれば、標準的な水性および非水性技法によりコートすることができる。
【００４７】
各々の剤形は、一般的には、約１５〜約３５０ｍｇのＯＤＶギ酸塩（遊離塩基として測定して）を含有していてもよい。より好ましくは、各々の剤形は、約３０〜約２００ｍｇのＯＤＶギ酸塩（遊離塩基として測定して）を含有する。さらにより好ましくは、各々の剤形は、約７５〜約１５０ｍｇのＯＤＶギ酸塩（遊離塩基として測定して）を含有する。
【００４８】
一の好ましい具体例において、医薬組成物は、徐放性処方、例えば米国特許第６，２７４，１７１号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものである。
【００４９】
他の好ましい具体例において、医薬組成物は、ＯＤＶギ酸塩、速度制御ポリマー（すなわち、ＯＤＶギ酸塩が剤形から放出される速度が一定になるような物質）および、任意に他のアジュバントを含んでいてもよい、持続性または制御放出処方である。速度制御ポリマーの例としては、限定するものではないが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ここに、アルキルは１〜７個の炭素を有し、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され、セルロース成分は、９，０００〜１，２５０，０００の分子量である）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチル−セルロースおよびヒドロキシプロピルヘキシルセルロース；ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、例えばエチルセルロースおよびメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体およびポリエチレングリコールが挙げられる。いくつかの好ましい具体例において、速度制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５０】
持続放出処方は、約３０％〜約５０％のＯＤＶギ酸塩および約２５〜約７０％の速度制御ポリマーを含有していてもよい。
【００５１】
本発明の他の具体例において、医薬組成物は、ＯＤＶギ酸塩、上記したような速度制御ポリマーおよびアクリル誘導体のような水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい、持続放出処方である。アクリル誘導体は、限定するものではないが、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、ポリメチルアクリレートトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ポリアクリル酸エチルトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリレート共重合体、カルボポール（Carbopol）９７１Ｐ、カルボポール９７４Ｐおよびカルボポール７１Ｇが挙げられる。本発明のいくらかの好ましい具体例において、膨張可能なポリマーはカルボポールであり、より好ましくはカルボポール７１Ｇである。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、約３０〜約５０重量パーセントのＯＤＶギ酸塩および約２５〜約７０重量パーセントの速度制御ポリマーを含んでいてもよい。本発明の他の具体例において、本発明の医薬組成物は、約２０〜約５０重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約２５〜約４５重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約２５〜約４５の水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。さらにより好ましくは、組成物は、約２０〜約３０重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約２５〜約３５重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約２５〜約３５重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。さらに別の態様において、組成物は、約２３重量パーセントのＯＤＶギ酸塩、約３０重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約３０％の水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。
【００５３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００５４】
実施例Ａ
Ｏ−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール（１２２ｇ）、ベンラファクシン（１１１ｇ）およびナトリウムメタノラート（３０％、９０ｇ）およびＰＥＧ４００のメタノール性溶液を１９０℃に加熱した。メタノールを蒸留して除去し、溶液を２時間１９０℃で撹拌した。ついで、温度を下げ、２−プロパノール（４５０ｇ）を加え、ＨＣｌ素溶液でｐＨを９．５に調節した。沈殿物を吸引濾過により回収し、ケークを２−プロパノール、トルエン、２−プロパノールおよび水で洗浄した。湿ったＯ−デスメチルベンラファクシンを減圧下で乾燥させた。
収量：８７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），６．９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），６．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），５．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および８．５，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および６．３，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および６．３，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ，２ｘＭｅ），１．７−０．８（ｍ，１０Ｈ，ｃ−ｈｅｘ）
【００５５】
実施例Ｂ
Ｏ−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ベンラファクシン（５．６ｇ）およびベンゼンチオールナトリウム塩（６．９ｇ）を、ＰＥＧ４００（２５ｇ）に充填した。反応混合物を５時間１６０℃に加熱した。ついで、温度を下げ、水（６０ｇ）を加えた。ｐＨを、３．５にＨ３ＰＯ４で調製した。副生成物の有機物を、ヘプタン（２５ｇ）で抽出して濾過した。ついで、アンモニア水溶液で水層のｐＨを９．５に調節した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水（１００ｇ）中に再びスラリーとし、吸引濾過により単離し、減圧下で乾燥した。
収量：１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），６．９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），６．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），５．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および８．５，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および６．３，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および６．３，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ，２ｘＭｅ），１．７−０．８（ｍ，１０Ｈ，ｃ−ｈｅｘ）
【００５６】
実施例Ｃ
Ｏ−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール（６９ｇ）、ベンラファクシン（５５ｇ）およびナトリウムエタノレート（２１％、８２ｇ）のエタノール性溶液を、圧力容器中に充填した。温度を１５０℃に上げ、反応混合物を２日間撹拌した。ついで、温度を下げ、溶液を濾過した。塩酸で濾液のｐＨを９．５に調製した。結晶を吸引濾過により回収した。ケークをエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。
収量：４２ｇ  １Ｈ−ＮＭＲ：（Ｇｅｍｉｎｉ２００，Ｖａｒｉａｎ，２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），６．９８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），６．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．４，２Ｈ；芳香族），５．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および８．５，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および６．３，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３および６．３，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ，２ｘＭｅ），１．７−０．８（ｍ，１０Ｈ，ｃ−ｈｅｘ）
【００５７】
実施例Ｄ
Ｏ−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
機械的なスターラー、温度計、１Ｌの均圧滴下漏斗、および５Ｌのレシーバーに接続した下方コンデンサーを備えたクライセン蒸留ヘッドを備えた１２Ｌの多口フラスコを、マントルヒーターに置いた。この系を窒素で満たし、窒素雰囲気を維持した。蒸留フラスコを、４．００Ｌ（４．００ｍｏｌ、５．５５モル過剰）の１ＭのＬ−セレクトリド（selectride）を充填した。窒素雰囲気下を保持しながら、滴下漏斗に、０．６９３６ｋｇ（８００ｍＬ）の無水１、２−ジメトキシエタン中の２００．００ｇ（０．７２０ｍｏｌ）のベンラファクシン塩基の溶液を充填した。ベンラファクシン塩基の溶液を、撹拌Ｌ−セレクトリド溶液に、１，２−ジメトキシエタン（２×４００ｍＬ、２×０．３４６８ｋｇ）のリンスを用いて、１５分間にわたって加えた。水素を水中に分散チューブを用いて通気した。添加中に有意な温度変化は生じなかった。
【００５８】
滴下漏斗を、２．４２７６ｋｇ（２８００ｍＬ）の無水１，２−ジメトキシエタンを充填した４Ｌの同様の漏斗で置き換えた。この系を、再び窒素でパージし、窒素雰囲気を維持した。溶液を加熱し、大気圧下で液体レベルが４Ｌの印に達するまで蒸留し、反応フラスコ温度を８４〜８５℃にした。蒸留の間、２．４２７６ｋｇ（２８００ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタンを、反応フラスコの温度が９３〜９４℃となるまで、４．００Ｌのレベルで液体レベルを保持する速度で滴下した。蒸留液を廃棄した。
【００５９】
結晶の撹拌スラリーを９０℃に冷却し、スターラーを停止させ、滴下および蒸留装置を除去した。ついで、フラスコに、窒素引入口を備えた還流コンデンサーを取り付けた。系を窒素でパージし、窒素雰囲気を保持した。スラリーを撹拌し、窒素雰囲気下で約１９時間加熱還流した。スラリーの還流開始温度は、９４〜９６℃であり、最終温度は９７℃であった。多量の結晶化が生じた。スラリーを室温に冷却した。
【００６０】
２０Ｌのデュランフラスコ中の１２Ｌの蒸留水を窒素でパージし、酸素および二酸化炭素を除去した。要すればパージを繰り返した。水は、以後、「窒素パージした蒸留水」を意味する。
【００６１】
マントルヒーターを除去し、氷／水浴に置き換えて反応混合物の温度をほぼ室温にした。フラスコに１０００ｍＬの均圧滴下漏斗を取り付けた。撹拌混合物を、氷／アルコール浴で冷却して１５〜２０℃にした。窒素雰囲気を保持して、反応混合物を、２９６ｋｇ（２９６ｍＬ）の窒素パージした蒸留水を滴下することによりクエンチした。添加を調節して、温度を２５℃未満に維持した。温度は発熱の結果として１５〜２４℃に上昇した。混合液を室温で約１時間撹拌した。初期に生じた濃いゲル状の沈殿は、この期間中に結晶沈殿に変換した。反応混合物を窒素雰囲気中に維持しながら、フラスコにクライセン蒸留ヘッド、真空テイクオフを備えた下位コンデンサーおよび氷／水浴中に冷却した５Ｌの受け取りフラスコを取りつけた。撹拌反応混合物を真空ポンプ（１０９〜１３４ｍｍＨｇ）下に、２．８０Ｌの印まで、２５〜３８℃の蒸留フラスコ温度で蒸留させた。蒸留液を廃棄した。３．００ｋｇ（３０００ｍＬ）の窒素パージした蒸留水を添加した。
【００６２】
撹拌混合液を真空ポンプ（１１３〜１８７ｍｍＨｇ）下に、３５〜５０℃の蒸留フラスコ温度で２．８０Ｌまで蒸発させ、二相混合物を形成した。蒸留液（蒸留液Ａ）は、以下に示す廃物処理法により捨てた。暖二相混合物（３５〜４０℃）を４Ｌの分液漏斗に、６００ｍＬの窒素パージ蒸留水および０．５２９６ｋｇ（６００ｍＬ）のトルエンから成るリンス液を用いて移した。二相を混合し、ついで分離した。中間面の少量の固体は廃棄した。水層を、トルエン（２×０．５１９６ｋｇ、２×６００ｍＬ）およびヘプタン（０．５４７２ｋｇ、８００ｍＬ）で連続抽出した。有機相（抽出物Ａ）を以下に記載する廃物処理法により廃棄した。十分な量の窒素パージした蒸留水を水層に添加し、３．６０Ｌの容量とした。
【００６３】
１２Ｌの多口フラスコに、機械的スターラー、温度計および窒素引入口を備えたコンデンサーを備え付けた。フラスコに窒素をパージし、ついで、窒素雰囲気をフラスコに維持した。
【００６４】
３．６０Ｌの水層を空の１２Ｌのフラスコに移した。撹拌溶液を窒素下で１０〜１５℃に氷／水浴で冷却した。温度を１０〜１５℃に氷／水浴を用いて維持しながら、１０００ｍＬの均圧滴下漏斗で、４１０ｍＬの１２Ｎの塩酸を撹拌溶液に、３．５±０．２のｐＨとなるまで撹拌溶液に滴下した。少量の沈殿が形成された。
【００６５】
生じた懸濁液を、機械的スターラー、温度計、窒素引入口を有するコンデンサーおよび１０００ｍＬの均圧滴下漏斗を備えた５Ｌの多口フラスコ中に、１９ｃｍのブフナー漏斗におけるポリプロピレンクロス上のセライトパッドを通して濾過した。濾過パッドを３００ｍＬの窒素パージ蒸留水で洗浄した。
【００６６】
濾過漏斗を取り外した。系に窒素を流し、ついで再び窒素雰囲気に維持した。撹拌溶液に、７６ｍＬの１０Ｎの水酸化ナトリウムを、９．６±０．２のｐＨが達成されるまで滴下漏斗から添加した。生じた結晶のスラリーを５〜１０℃に冷却し、ついで結晶のスラリーを約１時間、０〜５℃に維持した。
固体を１９ｃｍのブフナー漏斗中のポリプロピレンクロス上に集めた。濾過ケークを３×２００ｍＬの窒素パージ蒸留水で洗浄した。濾液を廃棄した。
【００６７】
１２Ｌの多口フラスコに、機械的スターラー、温度計および窒素引入口を有するコンデンサーを取り付けた。フラスコを窒素でパージし、窒素雰囲気をフラスコ内に保持した。フラスコを、３０００ｍＬの窒素でパージした蒸留水で満たし、１５〜２０℃に冷却した。ポリプロピレンクロス上に回収した固体を、フラスコ中の撹拌水に加え、１５〜２０℃で、滑らかな懸濁液が得られるまで（約３０分）撹拌した。
【００６８】
固体を、６００ｍＬの窒素パージした蒸留水を用いて、１９ｃｍのブフナー漏斗でポリプロピレンクロスに回収して移し終えた。フィルターケークを水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。フィルターの上部のラテックスラバーにダムを形成し、約５時間、アスピレーターでフィルターフラスコを吸引した。白色固体を、８０℃で１８時間真空オーブンで乾燥した。固体を砕き、要すれば、再び乾燥して、一定の重量にした。収率は、９０．７％（１７２．３ｇ）（ＨＰＬＣ分析：強度または純度（ｗ／ｗ）：９８．８％、不純物（無機物を含む）（ｗ／ｗ）：０．０４６％、アッシュ（無機物）（ｗ／ｗ）：０．１４％）であった。
【００６９】
廃物処理
廃棄されるべき廃物は、副産物、例えばトリス（１−メチルプロピル）−ボランおよびトリス（１−メチルプロピル）−ボロキシンを含んでいた。２２Ｌまたは５０Ｌの多口フラスコに、機械的スターラー、温度計および窒素引入口を有するコンデンサーを備え付けた。フラスコを、火打石バルブを用いて窒素パージし、ついで窒素雰囲気をフラスコ中に保持した。
【００７０】
蒸留物Ａおよび抽出物Ａをフラスコ中に合わせ、二相混合物（４００ｍＬの水性の下相を有する４．００Ｌ）を窒素雰囲気下で得た。撹拌を開始し、６００ｍＬの１０Ｎの水酸化ナトリウムおよび６００ｍＬの水を添加した。１２Ｌの水中の過ホウ酸ナトリウム四水和物のスラリー（１．８４８ｋｇ、１２．０１モル、モル当たり約３等量のトリス（１−メチルプロピル）ボラン）を氷／水冷却を用いて約２０分間かけて滴下し、温度を２８〜３８℃に維持した。発熱が収まった後、混合物を２２〜２３℃で、窒素雰囲気下で約１８時間撹拌した。固体は溶解し、２つの液相が残った。
【００７１】
撹拌を止め、相を分離した。上相を、ガスクロマトグラフィー／マススペクトロメトリーで試験し、トリス（１−メチルプロピル）ボランまたはトリス（１−メチルプロピル）ボロキシンいずれかが未だ検出できるかどうかを試験した。いずれかが検出された場合、８０ｇ（０．５２モル）の過ホウ酸ナトリウムをスラリーとして４００ｍＬの水に添加し、ついで溶液を２２〜２３℃で約１８時間撹拌した。トリス（１−メチルプロピル）ボランおよびトリス（１−メチルプロピル）ボロキシンがもはや上相に検出されなくなったら、水相をその酸化能力（例えば、過酸化物および過剰の過ホウ酸ナトリウムによる）に関して、ヨウ素化デンプン紙でチェックした。
【００７２】
ついで、溶液の相を分離した。上部の有機層を、合成からの他の廃棄されるべき有機性廃棄物と合した。水層を、合成からの他の廃棄されるべき水性廃棄物と合した。
【００７３】
実施例１
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
Ｏ−デスメチルベンラファクシン（２３．９ｇ）、９６ｗｔ％のギ酸（４．７９ｇ）および２Ｂエタノール（１００ｍＬ）の混合物を蒸発させて、シロップ状残渣を得た。この物質を、２Ｂエタノール（１００ｍＬ）中に再び溶解し、蒸発させて固体を得、これをエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートし、ついで、濾過し、減圧乾燥（１８ｈ；５０℃；５０ｍｍＨｇ）し、２７ｇの生成物を得た。この物質をメタノール（３０ｍＬ）およびアセトン（４００ｍＬ）の熱溶液から再結晶し、室温に冷却し、ついで、濾過し、減圧乾燥（１８ｈ；５０℃；５０ｍｍＨｇ）して、２０ｇ（７１．２％収率）の生成物を得た。融点１５１℃
Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２・ＣＨ２Ｏ２として分析：計算値：Ｃ，６５．９９；Ｈ，８．８０；Ｎ，４．５３；
実測値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，８．６９；Ｎ，４．４６
１ＨＮＭＲ（ＢｒｕｋｅｒＤＲＸ，４００ＭＨｚ）：１Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）マルチプレット０．９２δ（１Ｈ）；マルチプレット１．１０δ（２Ｈ）；マルチプレット１．３４δ（３Ｈ）；マルチプレット１．４２−１．６１δ（４Ｈ）；シングレット２．３８δ（６Ｈ）；ダブレットダブレット２．８３δ（１Ｈ）；ダブレットダブレット２．８９δ（１Ｈ）；ダブレットダブレット３．３１δ（１Ｈ）；ダブレット６．６９δ（２Ｈ）；ダブレット７．０４δ（２Ｈ）；シングレット８．３４δ（１Ｈ）；ブロードシングレット８．４０−８．８０δ（３Ｈ）。
【００７４】
実施例２
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＯ−デスメチルベンラファクシン（１３．１７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、６２〜６５℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の９６ｗｔ％のギ酸（２．２０ｍＬ、ｄ＝１．２２、０．０５６ｍｏｌ、１．２モル過剰）を、２分間で滴下し、温度を６２℃〜６４℃の範囲に保持した。この溶液をセライトフィルターのパッド（テトラヒドロフランで予備洗浄した）で濾過し、フィルターパッドを熱（６０〜６５℃）テトラヒドロフラン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液（温度約３５℃）を、窒素雰囲気下で５０℃に加温し、冷却した。４８℃で撹拌溶液を、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加した。続いて、すぐに結晶化させた。結晶のスラリーを２２℃に冷却し、−５℃〜−１０℃に冷却した。結晶をフィルターで回収し、冷（−５〜−１０℃）テトラヒドロフラン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下室温で、オイルポンプでの減圧下、２３時間乾燥した後、生成物Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を１３．７９ｇ（８９％収率）得、この融点は１４９〜１５０℃であった。ＤＳＣ（１５１．５℃で著しい吸熱）により特徴付けられた。
【００７５】
実施例３
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
アセトン（１５００ｍＬ）中のＯ−デスメチルベンラファクシン（３９．５１ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下５５〜６０℃で、アセトン（１５０ｍＬ）中の９６％ギ酸（１３．５ｍＬ、ｄ＝１．２２、２．２９モル過剰）の溶液を、１０分間にわたって滴下した。撹拌混合物を、さらに５分間５５〜６０℃に保って完全に溶解させた。暖溶液をセライトフィルターパッド（暖アセトンで予備洗浄した）により濾過し、フィルターパッドを暖アセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液（温度、約３５℃）を、窒素雰囲気下で４５℃に加温し、Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩の結晶を種晶添加した。撹拌溶液を冷却した。結晶化が起こり、１時間後には大量の結晶が得られた（３０℃未満に温度が下がった時）。２７℃の結晶のスラリーを−１０℃に、１時間半で冷却し、−５〜−１０℃で１５分間保持した。ついで、結晶をフィルターで回収し、冷（−５〜−１０℃）アセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中室温、オイルポンプ減圧下で２４時間乾燥した後、生成物Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩を３８．５ｇ、（８３％収率）得、融点は１４８℃〜１４９．５℃であった。これはＤＳＣ（１５２．４℃で著しい吸熱）により特徴付けられた。
【００７６】
実施例４
Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
２−プロパノール（５００ｍＬ）中のＯ−デスメチルベンラファクシン（１００．０ｇ、０．３８０ｍｏｌ）の機械的に撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下、７０〜７５℃で、９６％ギ酸（２０ｍｌ、ｄ＝１．２２、２３．４２ｇ、０．５０９ｍｏｌ、１．３４モル等量）の溶液を、４５分間にわたって滴下した。得られた曇った溶液をさらに１０分間７０〜７５℃に保持し、ついで、セライトフィルターパッド（２０ｇ、熱２−プロパノールで予備洗浄）により濾過した。濾過パッドを熱（７０〜７５℃）２−プロパノール（２×８１ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液（温度４４〜４５℃）を、ゆっくりと機械的に撹拌しながら、窒素雰囲気下で５０℃に加温した。溶液を、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加し、冷却した。さらに、４５℃で種晶添加し、溶液を４０〜４１℃に冷却すると、溶液は曇った。撹拌した曇った溶液を、４０〜４２℃に２５分間維持し、ついで、急激に３５℃まで冷却した（氷水を使用）。ついで、１．５時間３４〜３５℃に保持した。この後の期間に多量の結晶化が生じた。撹拌した濃い結晶のスラリーを５０分にわたって２５℃に冷却し、ついで、１時間４０分にわたって７℃に冷却した（氷を用いた）。スラリーを１０分間で−１０℃に冷却し、３０分間この温度を保持した。結晶をフィルターで回収し、冷（−５〜−１０℃）アセトンで洗浄した（３×２００ｍＬ）。窒素流下、８０ｍｍＨｇで、４７時間、４６〜４７℃で、真空オーブン中で乾燥して、生成物Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を、１０１．５９ｇ（８６％収率）得、この融点は１４６．５〜１４８℃であった。これはＤＳＣ（１５２．４℃で著しい吸熱）により特徴付けられた。
【００７７】
実施例５
２−プロパノール（１０００ｍＬ）中のＯ−デスメチルベンラファクシン（２００．０ｇ、０．７５９ｍｏｌ）の機械的に撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下７０〜７５℃で、１時間にわたって９６％ギ酸（４０ｍｌ、ｄ＝１．２２、４６．８５ｇ、１．０１８ｍｏｌ、１．３４モル過剰）の溶液を滴下した。得られた曇った溶液を、さらに１０分間７０〜７５℃に保持し、ついで、セライトフィルターパッド（４０ｇ、熱２−プロパノールで予備洗浄した）により濾過した。濾過パッドを熱（７０〜８０℃）２−プロパノールで洗浄した（２×１６２ｍＬ）。濾液および洗浄液（温度４８〜４９℃）を、窒素雰囲気下でゆっくりと撹拌し、４５℃に冷却した。溶液を、Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加し、４分間に約１℃の割合で冷却した。溶液は４０．５℃で曇った。撹拌した曇った溶液を、３４−３５℃に冷却し、ついで、この温度で１．５時間保持した。この期間にほとんどの生成物が結晶化した。結晶の撹拌スラリーを、１時間にわたって２５℃に冷却し、ついで、氷浴で１時間にわたって、５〜１０℃に冷却した。スラリーを−１０℃に４０分で冷却し、この温度で３０分間保持した。結晶をフィルターで回収し、冷（０〜−１０℃）アセトンで洗浄した（３×４００ｍＬ）。窒素流雰囲気下、８０ｍｍＨｇで３６時間７〜４８℃で真空オーブン中で乾燥し（１３時間後に中間体を砕いた）、２０３．１ｇ（８６％）の生成物Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を得た。生成物の融点は１４５〜１４７℃であり、強熱残分０．１％であった（硫酸化アッシュとして）。これはＤＳＣ（１５１．８℃で著しい吸熱）により特徴付けられた。
【００７８】
以下の方法を実施例１〜５の生成物の分析に用いた。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、ＴＡ装置示唆走査熱量計２９２０で行った。１０ｍｇの試料を、ＤＳＣパンに置き、重量を正確に記録した。パンを溶接密封した。各々の試料を、３０℃から、１０℃／分の速度で、２５０℃の最終温度まで加熱した。インジウムおよび鉛金属を、較正標準として用いた。実施例１のＤＳＣの結果を図１に示す。走査により、１５２℃および２３２℃で２つの相対的に著しい吸熱を示し、２２４℃で小さな吸熱を示し、１８６℃で小さくブロードな吸熱を示した。Ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩は、約１５２℃で著しい吸熱を示す。
【００７９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、ＴＡ装置２９５０熱重量分析計で行った。日常点検を、標準的なシュウ酸カルシウムで行った。約９〜２０ｍｇを正確に計ってパンに置き、ＴＧ炉内に入れた。試料をヘリウム雰囲気下、１０℃／分の速度で、最終温度２５０℃まで加熱した。重量喪失は３０〜１５０℃で計算した。物質を室温から２５０℃に加熱し、質量の変化を測定した。１５．２％の明確な喪失が、７５℃〜１３０℃で見られ、ギ酸の喪失（理論上１４．９重量％）に相当した。残存質量のほぼ完全な喪失が、１７５℃で始まり、約２５０℃で完了し、これは分解または昇華／煮沸に相当する。結果を図２に示す。
【００８０】
Ｘ−線粉末回折
ＸＲＰＤ分析を、ＣｕＫα放射を用いるＰｈｉｌｉｐｓ ＰＷ３０４０−ＭＰＤ回析計で行った。装置はファインフォーカスのＸ線チューブを備えている。チューブの動力およびアンペア数は、４０ｋＶと４０ｍＡにそれぞれ設定した。発散（divergence）と散乱（scattering）のスリットは自動で設定し、レシービング（receivint）スリットは０．３０ｍｍに設定した。回析した放射線は、比例Ｘｅ充填検出器で検出した。４．０〜４０°２θの１．２°／分（１秒／０．０２°ステップ）のシータ−２シータ連続スキャンを用いた。シリコン粉末標準を各々の日に分析し、装置のアラインメントをチェックした。図３に示されたＸ線回折により、生成物の結晶性性質が示された。
【００８１】
実施例６
ハードゼラチンカプセル剤形
【表４】
2005533772.tif 000006
【００８２】
活性成分をふるいにかけ、表に示した賦形剤と混合した。適当な大きさとしたハードゼラチンカプセルに、当該分野でよく知られた適当な装置および方法を用いて充填した。別の用量のものは、要すれば適当にカプセルの大きさを変更して、充填量を変更することにより調製することができる。
【００８３】
実施例７
錠剤剤形Ａ
【表５】
2005533772.tif 000007
【００８４】
成分をふるいにかけ、一緒に混合した。錠剤を、当該分野でよく知られた装置および方法を用いて圧搾した。別の用量のものは、錠剤の強度および充填量を変更することにより調製することができる。
【００８５】
実施例８
錠剤剤形Ｂ
【表６】
2005533772.tif 000008
【００８６】
成分をふるいにかけ、一緒に混合した。錠剤を、当該分野でよく知られた装置および方法を用いて圧搾した。別の用量のものは、錠剤の強度および充填量を変更することにより調製することができる。
【００８７】
本発明は、本明細書に記載の特定の具体例を限定するものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて、本発明の種々の修飾は、上記記載および添付の図面から当業者には明らかだろう。かかる修飾は、特許請求の範囲内に含まれる。
【００８８】
本明細書に引用された特許および特許出願、公開、方法等は、出典明示により本明細書に組み入れる。明細書と引用文献間に係争が存在する可能性がある範囲まで、開示の用語は本明細書中において調整する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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