(57)【要約】トロメタミンとのジクロフェナク塩の水溶液からなり、前記塩の量が０．１％から０．２％（W/W） であり、ｐHが７〜８の間に調整されることを特徴とする口腔咽頭の空洞障害の局所治療用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロメタミンとのジクロフェナク塩の水溶液からなり、前記塩の量が０．１％から０．２％（W/W） であり、ｐHが７〜８の間に調整されることを特徴とする口腔咽頭の空洞障害の局所治療用組成物。
【請求項２】
前記組成物が、０．１０％（W/W）のトロメタミンとのジクロフェナク塩を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。
【請求項３】
さらに、前記組成物が、サッカリン酸ナトリウム、ソルビトール、アセスルファム、及びキシリトールからなる群から選択される甘味料を含むことを特徴とする請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
さらに、前記組成物が、安息香酸ナトリウム、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸、及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される保存料を含むことを特徴とする先行する請求項１〜３項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
さらに、前記組成物が、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのブロック共重合体からなるゲル化剤を含むことを特徴とする先行する請求項１〜4項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
さらに、前記組成物が、薬剤的に許容可能な香味料を含むことを特徴とする先行する請求項１〜5のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに、前記組成物が、薬剤的に許容可能な着色料を含むことを特徴とする先行する請求項1〜6項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
歯肉炎、舌炎、口内炎、アフター性口内炎、パラデントシス(paradentosis)、歯根炎(paradentitis)、喉頭炎、咽頭炎、放射線治療及び化学治療によって引起される口頭空洞の粘膜炎、及び歯科及び/又は一般外科の後遺症の治療用に使用されることを特徴とする先行する請求項１〜７項のいずれか1項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔咽頭の空洞障害の局所治療用ジクロフェナク系組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナク[2-(2,6-ジクロロアニリノ)フェニル酢酸]は、抗炎症、解熱作用及び鎮痛作用を有する広く使用される薬剤製品であることが知られている。それは、主として、非修飾形態又は無機若しくは有機系のその塩の形態で全身的に投与される。
【０００３】
しかしながら、その塩は、事実上水に不溶である。
【０００４】
米国特許第４４０７８２４の実施例２は、トロメタミン[トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン]とのジクロフェナクの塩の調整を記載するが、水のその可溶性を明記せず、上述した塩を含むいずれの薬剤の形態の例も与えていない。
【０００５】
ジクロフェナク塩の水での不溶性の問題は、コリン塩によって前によって前記問題を解決することを提案するEP-A-0521393においても認識されている。この塩は、水に驚くほど可溶であり、とりわけ、マウスウオッシュの調製用の化合物としても記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、コリン塩は、その嫌な匂いと風味として周知の典型的なコリンの欠点を有する。
【０００７】
これらの欠点は、それらの治療効果を発揮するために、粘膜と接触する状態を相対的に長い時間必要とする、例えば、マウスウオッシュ及び口内スプレーなどの、口腔咽頭の空洞障害の局所治療用組成物の場合においては、特に望ましくない。
【０００８】
その風味を隠す能力を有する多量の成分の追加にもかかわらず(０．５％(w/w)のアセスルファム及び35％(w/w)のソルビトール)、コリンとのジクロフェナク塩に基づく口腔咽頭の空洞障害の局所治療用組成物は、相対的に風味が悪い。
【０００９】
それゆえに、口腔咽頭の空洞障害の局所治療のために、心地よく、非常に最小の当たり障りのない風味のジクロフェナク系組成物に対して、なお大きな必要性がある。
【００１０】
A.  Fini等は、トロメタミン塩の水の可溶性は、100ml中で0.167gと考えられると報告したが(European  J. Pharm. Sci. 4, 231、  1996)、本発明者らによって行われた試験は、0.071〜0.142gの範囲の量のジクロフェナクは、トロメタミン(比較例1及び２)の化学量論（それぞれ、0.029〜0.058ｇ）の存在下でさえ、100mlの水に不溶であること証明した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、100mlの水において、トロメタミンの化学量論（それぞれ、0.029〜0.058ｇ）を有する0.071〜0.142gのジクロフェナクを含む上述した組成物は、もしそれらのｐHが7〜８であるなら(実施例１及び２)非常に長期間透明で安定となることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
さらに、驚くべきことに、それらの溶液の風味は良好であり、また、標準的な香味料及び甘味料の適度の量によってその改善が非常に容易であることを見出した。
【００１３】
本発明の一つの対象は、それゆえ、トロメタミンとのジクロフェナク塩の水溶液からなり、前記塩が０．１％から０．２％（W/W） であり、ｐHが７〜８の間に調整されることを特徴とする口腔咽頭の空洞障害の局所治療用組成物である。
【００１４】
本発明の組成物において、トロメタミンとのジクロフェナク塩の好適な濃度は、０．１０％（W/W）である。
【００１５】
有利なことに、上述したマウスウオッシュは、他の標準的成分、例えば、エタノール、ポリヒドロキシル化アルコール、錯化剤、保存料、保湿剤、甘味料、香味料、着色剤などを含む。
【００１６】
これら成分の典型的な例は、ポリヒドロキシアルコール、すなわち、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール；錯化剤、すなわち、エデト酸ナトリウム；保存料、すなわち、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸、及びプロピル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸、安息香酸ナトリウム；保湿剤、すなわち、グリセリルポリエチレングリコールリシノール酸塩；甘味料、すなわち、サッカリン酸ナトリウム、ソルビトール、アセスルファム、及びキシリトール；ゲル化剤、すなわち、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのブロック共重合体、例えば、ポロキサマー（poloxamer）(商標登録)４０７；香味料、すなわち、ミント香味料、天然果実香味料、及びザクロシロップ香味料；着色剤、すなわち、キノリンイエローE104、パテントブルーE131である。
【００１７】
本発明の組成物で治療により利益を得られる口腔咽頭の空洞障害の典型例は、歯肉炎、舌炎、口内炎、アフター性口内炎、パラデントシス(paradentosis)、歯根炎(paradentitis)、喉頭炎、咽頭炎、放射線治療及び化学治療によって引起される口頭空洞の粘膜炎である。加えて、本発明の組成物は、歯科及び/又は一般外科の後遺症の治療用に使用することができる。
【００１８】
本発明の組成物の好ましい投与形態は、マウスウオッシュ及び口内スプレーである。
【００１９】
これらの投与形態は、薬剤師に既知の技術によって容易に調製することができ、例えば、混合、溶解、及び殺菌などの工程を含む。
【００２０】
以下の実施例は、本発明を説明するために用いられるが、それを限定するものではない。
実施例１
マウスウオッシュA
１００ｇのマウスウオッシュAは、
トロメタミンとのジクロフェナク塩*        ０．１０４  ｇ
キシリトール                            １０．０００  ｇ
ポロキシマー(商標登録)４０７            ０．５００  ｇ
安息香酸ナトリウム                      ０．５００  ｇ
天然ミント香味料                        ０．５００  ｍｌ
E１３１の水溶液（１ｍｇ/ｍｌ）          ０．２００  ｍｌ
ｐH７．８  リン酸緩衝液**    qs                １００  ｇ
ｐH                                         ７．６
*  ０．０７４ｇの酸性のジクロフェナク塩と等量
**  精製した水の1リットルの溶液は、無水第二リン酸ナトリウム（５．８０３ｇ）、無水リン酸2水素カリウム（3.522g）、及び１N水酸化ナトリウム(18.70ml)を含む。
【００２１】
実施例２
マウスウオッシュB
１００ｇのマウスウオッシュBは、以下を除き、マウスウオッシュAと同じ組成物を有する。すなわち、それは、天然果実香味料(0.04ml)及び天然ザクロ果実シロップ香味料(0.02ml)、及び、0.2mlのE131(1mg/ml)水溶液の代わりに、0.25mlのE124(10mg/ml)の水溶液を含む。
【００２２】
比較例１
マウスウオッシュC
pH7.8リン酸緩衝液の代わりに、精製した水を含むことを除き、マウスウオッシュAと同様の組成物を有するマウスウオッシュを調整した。
【００２３】
比較例２
マウスウオッシュD
pH7.8リン酸緩衝液の代わりに、精製した水を含むことを除き、マウスウオッシュBと同様の組成物を有するマウスウオッシュを調整した。
【００２４】
安定性
マウスウオッシュA及びBは、安定であることが判明した。
【００２５】
対照的に、マウスウオッシュC及びDは、長期にわたって、特に、冷却条件下、ジクロフェナクの沈殿を放出した。
【００２６】
この作用は、Finiなど(上述した)によって報告された可溶限界より低いトロメタミンとのジクロフェナク塩の量を含むマウスウオッシュに関しては、完全に予期できなかった。
【国際調査報告】
2005526120.tif 000002
2005526120.tif 000003
2005526120.tif 000004
2005526120.tif 000005