(57)【要約】  本発明は、毛髪の色素脱失を有するか、または毛髪の色素脱失になりやすい温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、該動物にａ）Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量を投与することを含んでなる方法、毛髪の色素脱失を阻止、予防、抑制および／または反転させるための、ａ）および少なくとも１つの化粧品として許容される担体の使用；毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患の処置用医薬の製造のためのａ）の使用、ならびにＡｂｌ、ＫｉｔまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量を含んでなる局所用化粧料組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛髪の色素脱失を阻止、予防、抑制および／または反転させるための、少なくとも１つのＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターならびに少なくとも１つの化粧品として許容される担体の使用。
【請求項２】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターがＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患の処置用医薬組成物の製造のための少なくとも１つのＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターがＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患が白斑またはまだら症である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
毛髪の色素脱失を有するか、または毛髪の色素脱失になりやすい温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、該動物にＡｂｌ、ＫｉｔまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項７】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターがＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量ならびに化粧品として許容される担体を含んでなる局所用化粧料組成物。
【請求項９】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターがＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項８に記載の局所用化粧料組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、毛髪の色素脱失を有するか、または毛髪の色素脱失になりやすい温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、該動物にａ）Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つ、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含んでなる方法、毛髪の色素脱失を阻止、予防、抑制および／または反転させるための、ａ）および少なくとも１つの化粧品として許容される担体（cosmetic acceptable carrier）の使用；毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患の処置用医薬の製造のためのａ）の使用、ならびにＡｂｌ、ＫｉｔまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つ、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩の有効量を含んでなる局所用化粧料組成物（topical cosmetic composition）に関する。
【０００２】
エイブルソン（Abelson）チロシンキナーゼ（すなわち、Ａｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、細胞周期の調節、遺伝毒性ストレスに対する細胞性応答、およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境についての情報伝達に関与する。全体的に、Ａｂｌタンパク質は、さまざまな細胞外部および細胞内部の供給源からのシグナルを統合し、そして細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響する細胞モジュールとして複雑な役割を果たす。エイブルソンチロシンキナーゼは、また、脱調節性チロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合タンパク質（腫瘍性タンパク質）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の９５％および急性リンパ性白血病の１０％の病因において重要である。
【０００３】
レセプターチロシンキナーゼ（Ｋｉｔ）は発現され、そして肥満細胞、メラニン形成細胞、造血幹細胞、およびカハール（Cajal）の間質細胞（interstitial cell）の発達および成長に重要である。ＳＣＦに結合しないＫｉｔタンパク質は、細胞原形質膜に及ぶ酵素的に不活性なモノマーとして優勢に存在する。ＳＣＦは、二価のダイマーとして優勢に存在し、そして間質細胞（stromal cell）の表面に発現するか、またはプロテアーゼ切断により可溶性分子として放出され得る。ＳＣＦ結合は、Ｋｉｔダイマー形成およびレセプターの細胞内ドメインにおけるチロシンの自己リン酸化を誘導する。この特異的なチロシン残基の自己リン酸化は、シグナル伝達分子のための結合部位を作り出し、そして基質の結合およびリン酸化を誘導する。Ｋｉｔのリガンド非依存性構成的リン酸化および活性化を引き起こす変異は、インビトロで因子依存性（factor-dependent）成長から因子非依存性（factor-independent）成長に細胞株を形質転換し、そしてインビボで不活性な腫瘍を侵襲性の腫瘍に形質転換できることが示された。レセプターチロシンキナーゼ（Ｋｉｔ）は、また、脱調節性チロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合タンパク質（腫瘍性タンパク質）ｃ−Ｋｉｔまたはｖ−Ｋｉｔのようなサブタイプ誘導体を含んでなる。
【０００４】
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼは、非常によく見られる成長因子であり、正常な成長ならびに病的な細胞増殖、たとえば発癌および血管平滑筋の疾患、たとえばアテローム性動脈硬化症および血栓症で見られるものの両方において重要な役割を果たす。インビトロでのＰＤＧＦ刺激レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害（レセプターリン酸化の阻害）は、Cancer Research 52, 5353-5358 (1992) においてE. Andrejauskas-Buchdunger および U. Regenass により記載されたように、ＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体において測定され得る。ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターは、当分野においてよく知られている。
【０００５】
Ａｂｌ−、ＰＤＧＦレセプターおよび／またはＫｉｔレセプターチロシンキナーゼのいずれかの阻害により細胞の増殖を阻害する数多くの化合物が既知である。たとえば、国際出願番号第ＷＯ ９７／０２２６６号、国際特許出願番号第ＷＯ９８／３５９５８号およびとりわけ欧州特許出願第ＥＰ ０ ５６４ ４０９−Ａ号、ならびに国際出願番号第ＷＯ９９／０３８５４号（これらのすべてを、出典明示により本明細書の一部とする。）は、上記のチロシンキナーゼの少なくとも１つのインヒビターである化合物に言及している。上記の特許出願において記載された好適な化合物は、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンである。
【０００６】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（以後、「イマチニブ」［国際一般名］）の製造およびその使用、とりわけ抗増殖剤としての使用は、ＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９において開示され、これは１９９３年１０月６日に公開され、ＵＳ ５,５２１,１８４またはＪＰ ２ ７０６ ６８２は１９９４年５月２８日に発行された。
【０００７】
イマチニブへの言及は、医薬上許容されるその塩も含むことを意味すると理解される。イマチニブまたは医薬上許容されるその塩は、水和物の形態で使用され得るか、または結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンは、好ましくは、そのモノメシル酸塩の形態で本発明において使用される。
【０００８】
チロシンキナーゼインヒビター、イマチニブは、近年、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置において有望な結果を示した。イマチニブは、現在、慢性骨髄性白血病の処置の臨床試験中のプロテイン−チロシンキナーゼインヒビターである。イマチニブは、インビトロでＡｂｌおよび血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼを選択的に阻害し、そしてＢｃｒ−ａｂｌ−またはｖ−ａｂｌ−発現細胞の細胞増殖および腫瘍成長をブロックする。イマチニブは、さらに、α−およびβ−ＰＤＧＦレセプターならびに幹細胞因子のレセプターのキナーゼ活性を強力に阻害するが、密接に関連するｃ−Ｆｍｓ、Ｆｌｔ−３、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、およびＴｅｋ チロシンキナーゼの活性は阻害しないことが見出された。さらに、ｃ−ＭｅｔまたはＳｒｃおよびＪａｋ−２のような非レセプター性チロシンキナーゼの阻害は観察されなかった。セルベースアッセイにおいて、イマチニブは、リガンド刺激レセプター自己リン酸化、イノシトールリン酸形成、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化および増殖を含むＰＤＧＦおよび幹細胞因子介在性細胞シグナル伝達を選択的に阻害した。これらの結果は、イマチニブのプロフィールを拡大し、そして慢性骨髄性白血病に加えて、イマチニブがＫｉｔ（すなわちｃ−Ｋｉｔ）、ＡｂｌまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの異常な活性化に関係する疾患の処置において臨床上潜在的可能性を有し得ることを示唆する。
【０００９】
臨床試験を行ったところ、出願人は、驚くべきことに、イマチニブがヒト対象における色素回復（pigment restoration）に有用であることを発見した。この化合物は、毛髪の白髪化（graying）を阻止、予防、抑制および／または反転させる予想外の高い有効性を示す。かくして、少なくともいくらか既に白髪になった個体は、自然に、染料、着色剤などを用いることなく自然な髪の色（natural hair color）を回復および維持し得る。そして、少なくともいくらかまだ白髪になっていない個体は、処置しなかった場合よりも長い期間（そしておそらく永久に）自然な髪の色を維持し得る。
【００１０】
かくして、本発明は、毛髪の色素脱失を阻止、予防、抑制および／または反転させるための、少なくとも１つのＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターならびに少なくとも１つの化粧品として許容される担体の使用に関する。
【００１１】
好ましくは、Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターはＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である。
【００１２】
本発明は、さらに特には、毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患の処置用医薬の製造のための、少なくとも１つのＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの使用に関する。
【００１３】
好ましくは、医薬の製造に使用されるＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である。
【００１４】
さらに別の実施態様において、本発明は、毛髪の色素脱失を有するかまたは毛髪の色素脱失になりやすい温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、該動物にＡｂｌ、ＫｉｔまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１５】
好ましくは、この方法において使用されるＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの少なくとも１つの有効量を含んでなる局所用化粧料組成物に関する。
【００１７】
好ましくは、該組成物において使用されるＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩である。
【００１８】
「ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／またはＫｉｔレセプター−チロシンキナーゼインヒビター」なる用語は、好ましくは、下記の化合物の１つを意味する：
【００１９】
国際出願第ＷＯ ９７／０２２６６号、国際特許出願第ＷＯ９８／３５９５８号およびとりわけ欧州特許出願第ＥＰ ０ ５６４ ４０９−Ａ号、ならびに国際出願第ＷＯ９９／０３８５４号（これらのすべてを、出典明示により本明細書の一部とする；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ９５７ (Kaur et al., Anticancer Drugs 5, 213-222 (1994) 参照）、Ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ  Ａ (Okabe and Uehara, Leukemia and Lymphoma 12, 2156-2162 (1994), Blood 80, 1330-1338 (1994) および Leuk. Res. 18, 213-220 (1994), ならびに Rioran et al., Oncogene 16, 133-1542 (1998) 参照); Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ  ＡＧ  １２９５、ＡＧ  １２９６ (Kovalenko et al., Cancer Res. 54, 6106-6114 (1994), Lipson et al., Pharmacol & Exp- Therap. 285, 844-852 (1998), Krystal et al., Cancer Res. 57, 2203-2208 (1997) 参照); ＳＵ  １０１ (レフルノミド)、ならびにその代謝産物 (Shawer et al., Clin. Cancer Res. 3, 1167-1177 (1997), Mattar et al., FEBS Lett. 334, 161-164 (1993), Cherwinskyi et al., Inflamm. Res. 3, 1167-1177 (1997), および Strawn et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 533-573 (1998) 参照); およびピリドピリミジン（たとえば Hamby et al., J. Med. Chem. 40, 2296-2303 (1997), Dahring et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1446-1456 (1997), Klutcho et al., Life Sci. 62, 143-150 (1998), Panek et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1433-1444 (1997), Boschelli et al., J. Med. Chem. 41, 4365-4377 (1998) 参照）において挙げられた化合物。上記の引用文献のすべてを、出典明示により本明細書の一部とする。チロシンキナーゼインヒビター、これらの合成およびそれらの使用を、これらの引用文献から導き出し得る。
【００２０】
「ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／またはＫｉｔレセプター−チロシンキナーゼインヒビター」において使用される「および／または（and/or）」なる用語は、問題のチロシンキナーゼの１もしくはそれ以上が、この表現により包含される化合物より阻害されることを意味する。
【００２１】
白髪（gray hair）は、しばしば、生命および加齢プロセスの避けられない部分として考えられる。毛髪の白髪化は、一般に、個体が年をとるにつれてメラニン形成細胞が色素産生を停止し、非色素脱失毛髪（unpigmented hair）を色素脱失毛髪により徐々に置換することに起因する。この白髪化のプロセスは、しばしば、主に遺伝的性質により制御されているように見える白髪化の開始および比率で、４０才頃（もっと早くまたは遅くに始まり得るが）に始まる。いくつかの推計により、すべての女性の約５０％は、５０才までに少なくとも部分的には白髪がある。たいていの場合において、白髪化のプロセスは、一般に不可逆的であると考えられている；一旦、毛包が白髪を産生し始めると、元に戻らないようである。かくして、白髪化または既に白髪になったたいていの個体にとって、選択肢は限られている：現状を受け入れるか、または着色剤、ブリーチ、染料、ハイライト、ヘッドカバー（head covering）またはかつらでマスクする。しかしながら、一旦、着色技術を使用すると、それらは、色を維持し、そして望ましくない白髪の根元を避けるために定期的に繰り返され（もしくは少なくとも修正され）なければならない。
【００２２】
毛髪の色素脱失は、また、いくつかの疾患または治療的処置の結果であり得る。
【００２３】
したがって、白髪と闘うための代替的方法、とりわけ全体的な髪の健全さを増進および促進する方法を提供することが望ましい。また、少なくともいくつかの場合において、白髪の始まりを有意に遅延または予防さえできる方法を提供することも望ましい。また、少なくともいくつかの場合において、既になってしまった（already-turned）白髪をその元の自然の色に回復できる方法を提供することが望ましい。本発明は、かかる利点および長所を提供する。
【００２４】
「毛髪の色素脱失により特徴付けられる疾患」により、出願人は、限定されるわけではないが、白斑またはまだら症のような毛髪の色素脱失障害に関係する疾患の処置を意味する。
【００２５】
「色素脱失」により、出願人は自然の色（natural color）の喪失を意味する。自然の色の喪失は、毛髪の白髪化をもたらし、この原因は加齢プロセス、ストレスまたは疾患であり得る。
【００２６】
白斑（vitiligo; vit-ill-EYE-go）は、皮膚におけるケラチン形成細胞（色素を生成する細胞）、粘膜（口および鼻および生殖器および直腸領域の内側を裏打ちする組織）、および網膜（眼球の内層）が破壊される色素障害である。結果として、皮膚の白色の斑点が体のさまざまな部分に現れる。白斑に罹患した領域で成長する毛髪は、通常、色素脱失のため白くなる。
【００２７】
まだら症（piebaldism）は、白い皮膚（白斑（leukoderma））および白い毛髪（白毛症）により特徴付けられるメラニン形成細胞の発達の常染色体優勢障害である。一般に、まだら症は、出生時からの病変の存在、色素脱失および正常の皮膚の色素過剰斑、ならびに静的な経過により、白斑（vitiligo）と区別されてきた。
【００２８】
本明細書において、「処置」なる語は、色素脱失に罹患するリスクのある患者ならびに病気の患者の処置を含む、予防（prophylactic）または予防的（preventative）処置ならびに治療的または疾患抑制的処置の両方を含む。この用語は、さらに、該疾患の進行の遅延のための処置を含む。
【００２９】
「色素脱失の抑制および／または反転」により、出願人は、自然な髪の色が回復および／または維持され得ることを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「治療的（curative）」または「予防する」なる語は、色素脱失の継続している症状の発現を処置する効力を意味する。自然な毛髪の色が回復および／または維持され得る。
【００３１】
「予防（prophylactic）」または「予防する」なる語は、毛髪の色素脱失の発症または再発の予防を意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「進行の遅延」なる語は、色素脱失の前段階または初期相にある患者への活性化合物の投与を意味し、該患者において、たとえば自然な髪の色が、より長い期間（そしておそらく永久に）維持され得る。
【００３３】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼインヒビターが毛髪の白髪化を阻止、予防、抑制および／または反転させるのに適していることを例証するために、臨床試験が当業者に既知の方法で行われ得る。
【００３４】
出願人の臨床試験において、フィラデルフィア（Philadelphia）染色体陽性ＣＭＬの確認された診断を有する１３３名の患者は、ノバルティス（Novartis）のプロトコールにしたがってイマチニブ（４００または６００ｍｇ／ｊ）の経口投与で処置された。最初から白髪である患者のうちの９名（６,７％）が、イマチニブ処置下で、進行性の毛髪再色素沈着（hair repigmentation）を示した（８例は頭部、１例は身体および頭部）。毛髪の色素沈着における変化は、処置時間の中央値５時間（範囲２〜５）の後に起きた。たいていの場合において、当該現象は、処置の３から６ヶ月後に明らかとなった。
【００３５】
毛髪の白髪化を阻止、予防、抑制および／または反転させるために使用されるＡｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの正確な用量は、宿主、処置される状態の性質および重度、投与様式を含めたさまざまな要因に依存する。
【００３６】
しかしながら、一般に、Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが非経腸的に、たとえば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、局所的または経腸的に投与された場合に、満足な効果が達成される。
【００３７】
イマチニブは、ＷＯ ９９／０３８５４において記載されたように製造および投与され得、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩は、ＷＯ ９９／０３８５４の実施例４および６において記載されたように製剤化され得る。
【００３８】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩は、好ましくは、約２.５〜８５０ｍｇ／日、さらに好ましくは５〜６００ｍｇ／日および最も好ましくは２０〜３００ｍｇ／日の範囲の用量でヒトに投与される。本明細書において特記しない限り、該化合物は、好ましくは、１日あたり１〜４回、さらに好ましくは１日１回投与される。
【００３９】
通常、少量が最初に投与され、そして処置下での宿主に最適な用量が決定されるまで用量を徐々に増加する。用量の上限は、副作用により課せられ、そして処置される宿主に関する治験により決定され得る。
【００４０】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体、および所望により１もしくはそれ以上の他の慣用的な医薬アジュバントと組み合わされ、そして局所的、経腸的、たとえば経口的に、錠剤、カプセル剤、カプレットなどの形態で、または非経腸的、たとえば腹腔内または静脈内に、無菌の注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。経腸および非経腸組成物は、慣用的手段により製造され得る。
【００４１】
本発明の注入用溶液は、好ましくは無菌である。これは、たとえば無菌濾過膜を通す濾過により、容易に行われ得る。液体の形態の任意の組成物の無菌的形成、バイアルの無菌的充填および／または無菌的条件下での本発明の組成物と適当な希釈剤との組合せは、当業者によく知られている。
【００４２】
Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、チロシンキナーゼ活性を阻害するのに有効な活性物質の量を含有する局所投与用、経腸投与用および非経腸投与用医薬組成物へと製剤化され得る。かかる組成物は単位投与形態であり得、そしてかかる組成物は医薬上許容される担体を含み得る。
有用な組成物の例は、ＷＯ ９９／０３８５４の実施例４および６において記載されている。
【００４３】
好ましくは、Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、局所投与用医薬組成物へと製剤化される。最も好ましくは、かかる局所投与用医薬組成物は、以下に記載する経皮投与用医薬組成物である。
【００４４】
さらなる実施態様において、Ａｂｌ、Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、白髪になるのを予防し、そして自然な髪の再色素沈着を促進するが、いかなるマイナスの副作用をも低減化および／または排除するために、局所投与用の化粧料組成物により投与される。本明細書において使用されるように、「マイナスの副作用」は、処置の対象にとって有害または望ましくない副作用を意味する。
【００４５】
また、化粧料担体は、軟膏、ヘアークリーム、ヘアートニック、ヘアーローション、ヘアームース、ヘアーゲル、ヘアースプレー、ヘアーシャンプー、ヘアーリンスなどのさまざまな形態に製剤化され得る。担体は、さまざまな形態であり得る。本発明の局所的皮膚用組成物は、通常化粧品において使用されている、さまざまな成分または担体を適当に含有し得る。かかる成分または担体の例としては、保湿剤、散剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、乳化剤、抗炎症剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、キレート剤、保存剤、染料、香料、コラーゲンのような既存の皮膚老化予防または阻止剤が挙げられる。該組成物は、適用形態にしたがって慣用的方法で製造され得る。たとえば、水中油型（oil-in-water）、油中水型（water-in-oil）、水中油中水型（water-in-oil-in-water）、およびシリコン中水中油型（oil-in-water-in-silicone）（たとえば水中シリコン型（silicone-in-water）またはシリコン中水型（water-in-silicone））エマルジョンを含む（が、これらに限定されない）エマルジョン担体は、本明細書において有用である。
【００４６】
乳化剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性であり得る。適当な乳化剤は、たとえば米国特許第３,７５５,５６０号（１９７３年８月２８日発行）；米国特許第４,４２１,７６９号（１９８３年１２月２０日発行）；およびMcCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986) において記載されている。
【００４７】
エマルジョンは、また、皮膚への適用後の発泡を最小にするために消泡剤（anti-forming agent）を含有し得る。消泡剤には、高分子量シリコンおよびかかる使用のために当分野においてよく知られている他の物質が含まれる。
【００４８】
本明細書において使用される「局所投与（topical application）」なる語は、哺乳動物の角質組織の表面に本発明の組成物を適用または塗布することを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される「角質組織」なる用語は、哺乳動物の最も外側の保護的覆いとして配置されたケラチン含有層を意味し、これには皮膚、毛髪が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
本明細書において使用される「化粧品として許容される担体」なる語は、記載されたその組成物または構成要素が過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー応答などなしに、ヒトの角質組織と接触して使用するのに適していることを意味する。
【００５１】
本明細書に記載された毛髪の再色素沈着プロモーターを適用する美容方法（cosmetic method）（または美容的使用（cosmetic use））は、それらが毛髪の色素脱失を阻止、予防、抑制および／または反転し、そして化粧料として作用することができる場合に限られる。
【００５２】
典型的には、毛髪再色素沈着プロモーターは、処置領域に直接的にスプレーとして水担体中で適用される。毛髪処置組成物が不連続的適用で、皮膚または頭皮をぬらすのに十分な量で１日２〜３回処置領域に直接適用された場合に、最適な結果が得られると信じられている。数ヶ月である程度の効果に気付き得るが、処置を少なくとも約３〜６ヶ月行うべきである。
【００５３】
新規局所用化粧料組成物は、３つの重要な結果、すなわち、白髪になるのを予防すること、自然な髪の再色素沈着を促進すること、および望ましくない副作用の制限を可能にすることが、実験的に例証され得る。
【００５４】
好ましくは、局所用化粧料および／または医薬組成物は、経皮的な浸透が可能である。
【００５５】
有効成分の経皮投与は、非侵襲的（すなわち、局所限定的作用）であり、そして胃腸および他の副作用の不存在または肝酵素による活性物質の分解の不存在のような一定の長所を付与するので、説得力のある技術を表す。活性化合物が皮膚を通って輸送される場合、皮膚の角質層は化合物の浸透に対するバリアとして作用する。したがって、角質層を通る薬物の浸透を促進するさまざまな吸収プロモーター、または浸透エンハンサーは、２００１年９月２０日に公開されたＵＳ ２００１０２３２６１において教示されているような経皮投与用組成物において使用される。皮膚浸透エンハンサーは、皮膚の拡散抵抗を減少させ、そして角質層の物理化学的性質を修飾することにより、皮膚の親油性部分への化合物の分配を促進する。本発明において使用され得る皮膚浸透エンハンサーには、脂肪酸およびその誘導体、脂肪アルコールおよびその誘導体、アミド、テルペン、界面活性剤、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００５６】
実験の部
我々の臨床試験において、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）の確認された診断を有する９名の患者を、イマチニブ（４００または６００ｍｇ／ｊ）の経口投与で処置した。これらの患者は、イマチニブ処置下で、進行性の毛髪再色素沈着を示した（８例は頭部、１例は身体および頭部）。
【００５７】
すべての患者（中央値６３.４才；範囲５３〜７５；男性＝５、女性＝４）は、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬを有していた（６例は慢性期、３例は加速期）。９名のうちの６名の患者は、４００ｍｇ／日のイマチニブを投与され、そして３名は６００ｍｇ／日のイマチニブを投与された。追跡期間の中央値は、８.５ヶ月であった（範囲４〜１６）。ＣＭＬの過去の治療には、すべての患者においてインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、および自系幹細胞移植（ｎ＝４）、ヒドロキシウレア（ｎ＝３）、シトシンアラビノシド（ｎ＝１）が含まれ、これらはイマチニブの少なくとも１５日前に中止された。ＩＦＮ−α停止とイマチニブ開始の間の時間の中央値は５.７ヶ月であった（範囲０,５〜４２）。ＣＭＬに無関係の他のすべての薬物は、変更することなく維持された。毛髪の色素沈着の変化は、５ヶ月（処置時間の中央値）後に起きた（範囲２〜１４）。たいていの場合において、この現象は処置の３〜６ヶ月後に明らかとなった。９名すべての患者において、毛髪の色素沈着における変化は、予想を超えるイマチニブ関連効果であると考えられ得る。
【国際調査報告】
2005511630.tif 000002
2005511630.tif 000003