(57)【要約】医薬希釈剤ならびに式ＩＶ［式中、Ｒ２１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−ＣＨ２ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５であり、ここでＲ２５およびＲ２６が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、Ｒ２２＝−ＯＨ、−ＯＲ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ５、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８であり、ここでＲ２７およびＲ２８が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ２７およびＲ２８が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；Ｒ２３およびＲ２４は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである］の化合物を含んで成る医薬組成物。癌の治療、減量を生じ、微生物に基づく感染を治療し、神経ペプチドＹおよび／または脂肪酸合成酵素を阻害し、ならびにＣＰＴ−１を刺激するための上記処方を使用する方法。【化１】2005533835.tif 000105
2005533835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005533835.tif 000087
［式中
Ｒ１＝Ｈ
Ｒ２＝−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ５、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ５が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ３およびＲ４は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり；
但し、Ｒ２が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３ではなく、
さらに、Ｒ３が−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない］の化合物。
【請求項２】
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が相互に独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が−ｎＣ６−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
【化２】
2005533835.tif 000088
【化３】
2005533835.tif 000089
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化４】
2005533835.tif 000090
［式中
Ｒ６＝Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−ＣＨＲ１０ＯＲ１１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０およびＲ１１が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、場合によりハロゲン原子を含有するが、Ｒ６はジ−、トリ−、またはテトラ−アルキル置換フェニルではなく、
Ｒ７＝−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ１２およびＲ１３が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ８およびＲ９は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
但し、
Ｒ６がエチルである場合、Ｒ８およびＲ９が同じでないならば、Ｒ８またはＲ９はエチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）ではないが、Ｒ６がエチルであってもＲ８およびＲ９が同じであり得、
Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７が−ＯＨである場合、Ｒ８およびＲ９は同時に−ＣＨ３および−プロフェニルではあり得ず、
Ｒ６がフェニルである場合、Ｒ８およびＲ９は同時に−ＣＨ３または−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）であり得ない］の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が−ｎＣ６−Ｃ８アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
【化５】
2005533835.tif 000091
よりなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化６】
2005533835.tif 000092
［式中
Ｒ１４＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、ここでＲ１８がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、場合によりハロゲン原子を含有し、
Ｒ１５＝−ＯＨ、−ＯＲ１９、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ１９、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここでＲ１９およびＲ２０が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ１９およびＲ２０が相互に場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
但し、
Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１６およびＲ１７が同一でない場合、Ｒ１６またはＲ１７のいずれもゲラニル、ｐ−フルオロベンジル、シンナミル、ファルネシル、メチル、または−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）ではなく、
Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５である場合、Ｒ１６またはＲ１７のいずれもメチルではない］の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が
【化７】
2005533835.tif 000093
よりなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬希釈剤と、
式ＩＶ：
【化８】
2005533835.tif 000094
［式中
Ｒ２１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−ＣＨ２ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５であり、ここでＲ２５およびＲ２６が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
Ｒ２２＝−ＯＨ、−ＯＲ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ２７、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８であり、ここでＲ２７およびＲ２８が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ２７およびＲ２８が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである］の化合物と、
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が
【化９】
2005533835.tif 000095
【化１０】
2005533835.tif 000096
よりなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬希釈物および式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬希釈物および式ＩＩの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬希釈物および式ＩＩＩの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体において減量を誘導する方法。
【請求項２２】
前記被験体がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が動物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が：
【化１１】
2005533835.tif 000097
よりなる群から選択される化合物を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が：
【化１２】
2005533835.tif 000098
よりなる群から選択される化合物を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体において癌を処置する方法。
【請求項２７】
前記被験体がヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体が動物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が：
【化１３】
2005533835.tif 000099
よりなる群から選択される化合物を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が：
【化１４】
2005533835.tif 000100
よりなる群から選択される化合物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体においてＣＰＴ−１の活性を刺激する方法。
【請求項３２】
前記被験体がヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体が動物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が：
【化１５】
2005533835.tif 000101
よりなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が：
【化１６】
2005533835.tif 000102
よりなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体において神経ペプチドＹの活性を阻害する方法。
【請求項３７】
前記被験体がヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体が動物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体において脂肪酸合成酵素活性を阻害する方法。
【請求項４０】
前記被験体がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体が動物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１６に記載の医薬組成物の有効量を、動物またはヒト被験体に投与することを含む、前記被験体において侵襲性微生物細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項４３】
前記被験体がヒトである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体が動物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が：
【化１７】
2005533835.tif 000103
よりなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が：
【化１８】
2005533835.tif 000104
よりなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
脂肪酸合成酵素
脂肪酸は、細胞の生理機能における３つの主要な役割を有する。第一に、脂肪酸は生体膜の構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｏｃｋｓ）である。第二に、脂肪酸誘導体は、ホルモンおよび細胞内メッセンジャーとしての機能を果たす。第三に、本発明にとって特に重要であるが、脂肪酸は、中性脂肪としても知られるトリアシルグリセロールとして脂肪組織中に保存され得る燃料分子である。
【０００２】
脂肪酸合成経路に関与する４つの主要な酵素があり、それらは脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）、アルキニルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、リンゴ酸酵素、およびクエン酸リアーゼである。主要な酵素、ＦＡＳは、前駆体マロニル−ＣｏＡおよびアルキニル−ＣｏＡのＮＡＤＰＨ依存性縮合を触媒し、脂肪酸を産生する。ＮＡＤＰＨは、一般にＦＡＳの反応サイクルにおける２地点で基本的電子供与体としての機能を果たす還元剤である。他の３つの酵素（すなわち、ＡＣＣ、リンゴ酵素、およびクエン酸リアーゼ）は、必須前駆体を産生する。他の酵素、例えば、ＮＡＤＰＨを産生する酵素も脂肪酸合成に関与する。
【０００３】
ＦＡＳは酵素委員会（Ｅ．Ｃ．）番号２．３．１．８５であり、脂肪酸合成酵素、脂肪酸リガーゼ、およびその系統名アシル−ＣｏＡ：マロニール−ＣｏＡ  Ｃ−アシルトランスフェラーゼ（脱炭酸化、オキソアシルおよびエノイル還元およびチオエステル加水分解性）としても知られる。脂肪酸のＦＡＳ合成に関係する７つの明確な酵素−または触媒ドメイン−がある。すなわち、アルキニルトランスアシラーゼ、マロニルトランスアシラーゼ、ベータ−ケトアシル合成酵素（縮合酵素）、ベータ−ケトアシル還元酵素、ベータ−ヒドロキシアシルデヒドラーゼ、エノイル還元酵素、およびチオエステラーゼである。（ワキル（Ｗａｋｉｌ）、Ｓ．Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年（２８）、ｐｐ．４５２３〜４５３０）。これらの酵素７つすべてはともにＦＡＳを形成する。
【０００４】
脂肪酸のＦＡＳ触媒合成は同様に下等動物、例えば、細菌など、および高等動物、例えば、ミコバクテリア、酵母菌、およびヒトなどにおけるものであるが、いくつかの重要な違いがある。細菌においては、７つの酵素反応は、それぞれ関連のない７つの別個のポリペプチドによって行われる。これはＩＩ型ＦＡＳとして分類されている。それにひきかえ、ミコバクテリア、酵母菌、およびヒトにおける酵素反応は、多機能ポリペプチドによって行われる。例えば、酵母菌は２つの別個のポリペプチドから成る錯体を有するが、ミコバクテリアおよびヒトにおいては、７つの反応すべてが単一のポリペプチドによって行われる。これらはＩ型ＦＡＳとして分類されている。
【０００５】
ＦＡＳ阻害剤
さまざまな化合物が、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）を阻害することが証明されている。ＦＡＳ阻害剤は、精製ＦＡＳの酵素活性を阻害する化合物の能力によって確認され得る。ＦＡＳ活性は、放射性標識化前駆体（すなわち、アルキニル−ＣｏＡまたはマロニル−ＣｏＡ）の脂肪酸への取込みを測定することによって、またはＮＡＤＰＨの酸化を分光測光法で測定することによってアッセイされ得る。（ディルス（Ｄｉｌｓ）ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、３５、ｐｐ．７４〜８３）。
【０００６】
以下に記載されている表１は、一部のＦＡＳ阻害剤のリストである。
【０００７】
【表１】
2005533835.tif 000003
【０００８】
脂肪酸合成経路における４つの酵素のうち、ＦＡＳは、それは脂肪酸への経路内でのみ作用するが、他の３つの酵素は他の細胞機能にかかわるため、阻害のための好ましい標的である。したがって、他の３つの酵素の１つの阻害は、正常細胞に影響を与える可能性がより大きい。ＦＡＳによって行われる７つの酵素ステップのうち、縮合酵素（すなわち、ベータ−ケトアシル合成酵素）およびエノイル還元酵素は、脂肪酸合成を削減または停止させる阻害剤の最も一般的な候補であり続けている。ＦＡＳ錯体の縮合酵素は、構造および機能に関して十分に特徴づけられている。縮合酵素の活性部位は重要なシステインチオールを含有し、これは抗高脂試薬、例えば、阻害剤セルレニンなどの標的である
【０００９】
縮合酵素の好ましい阻害剤としては、アルキル化剤、酸化剤、およびジスルフィド交換を受ける能力がある試薬を含む広範囲な化学化合物が挙げられる。酵素の結合ポケットは、長鎖、Ｅ，Ｅ，ジエン類を選好する。
【００１０】
主に、側鎖ジエンを含有する試薬、およびチオラート陰イオンとの反応性を示す基は、縮合酵素の優れた阻害剤であるとみられる。下式のセルレニン［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−４−オキソ−７，１０ドデカジエノイルアミド］がその例である。
【化１】
2005533835.tif 000004
【００１１】
セルレニンは、脂肪酸縮合酵素の縮合酵素の活性部位における重要なシステインチオール基に共有結合し、この重要な酵素ステップを不活性化する（フナバシ（Ｆｕｎａｂａｓｈｉ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８９年（１０５）、ｐｐ．７５１〜７５５）。セルレニンは他の活性を有することが注目されているが、これらはヒト細胞の当該モデルではありえない微生物において生じ（例えば、菌類におけるコレステロール合成の阻害、オムラ（Ｏｍｕｒａ）、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．Ｒｅｖ．、１９７６年（４０）、ｐｐ．６８１〜６９７、またはウイルスにおけるＲＮＡ合成の減少、ペレス（Ｐｅｒｅｚ）ら、ＦＥＢＳ、１９９１年（２８０）、ｐｐ．１２９〜１３３）、実質的に高い薬剤濃度で生じ（５ｍｇ／ｍｌでのウイルスＨＩＶプロテアーゼの阻害、メリング（Ｍｏｅｌｌｉｎｇ）ら、ＦＥＢＳ、１９９０年（２６１）、ｐｐ．３７３〜３７７）、または内因性脂肪酸合成の阻害の直接的な結果であり得る（Ｂリンパ球およびマクロファージにおける抗原処理の阻害、ファロ（Ｆａｌｏ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８７年（１３９）、ｐｐ．３９１８〜３９２３）のいずれかである。一部のデータは、セルレニンがタンパク質のミリトイル化を特異的に阻害することがないことを示す（シモン（Ｓｉｍｏｎ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年（２６７）、ｐｐ．３９２２〜３９３１）。
【００１２】
さらにいくつかのＦＡＳ阻害剤が、米国特許出願第０８／０９６，９０８号および１９９４年１月２４日出願のその一部継続出願において開示されているが、その開示は、参照により本明細書中に含まれる。脂肪酸合成酵素、クエン酸リアーゼ、ＣｏＡカルボキシラーゼ、リンゴ酸酵素の阻害が含まれる。
【００１３】
トモダ（Ｔｏｍｏｄａ）ら（トモダ（Ｔｏｍｏｄａ）ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ、１９８７年（９２１）、ｐｐ．５９５〜５９８、オムラ（Ｏｍｕｒａ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８６年（３９）、ｐｐ．１２１１〜１２１８）は、トリアクシン（Ｔｒｉａｃｓｉｎ）Ｃ（時にはＷＳ−１２２８Ａと呼ばれる）を記載しているが、これは放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）ＳＫ−１８９４の産物である自然発生のアシル−ＣｏＡ合成酵素阻害剤である。トリアクシンＣの化学構造は、１−ヒドロキシ−３−（Ｅ，Ｅ，Ｅ−２’，４’，７’−ウンデカトリエニリジン）トリアゼンである。トリアクシンＣは、８．７μＭでラット肝アシル−ＣｏＡ合成酵素の５０％阻害を誘発し、関連化合物、トリアクシンＡは、長鎖脂肪酸との競合力がある機序によってアシルＣｏＡ−合成酵素を阻害する。アシル−ＣｏＡ合成酵素の阻害は動物細胞に対して毒性である。トモダ（Ｔｏｍｏｄａ）ら（トモダ（Ｔｏｍｏｄａ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年（２６６）、ｐｐ．４２１４〜４２１９）は、トリアクシンＣが、１．０μＭでラジ（Ｒａｊｉ）細胞における増殖阻害を誘発し、かつ、ベロ（Ｖｅｒｏ）細胞およびヒーラー（Ｈｅｌａ）細胞の増殖を阻害することが証明されていることも開示している。トモダ（Ｔｏｍｏｄａ）らは、アシル−ＣｏＡ合成酵素が動物細胞において必須であり、この酵素の阻害が致死効果を有することをさらに開示している。
【００１４】
米国特許第５，９８１，５７５号（その開示は、参照により本明細書中に含まれる）において、化合物のファミリー（ガンマ−置換−アルファ−メチレン−ベータ−カルボキシ−ガンマ−ブチロラクトン）が、脂肪酸合成を阻害し、腫瘍細胞の増殖を阻害し、かつ減量を誘導することが証明されている。同’５７５号特許に開示された化合物は、治療用に天然物のセルレニンに対していくつかの利点を有する。すなわち、［１］セルレニンの高度に反応性のエポキシド基を含有することがなく、［２］水溶液中で安定かつ可溶性であり、［３］二段階合成反応によって製造され、したがって容易に大量に製造され得るとともに、［４］生化学的および薬理学的分析のために高い特異的活性に容易にトリチウム化される。脂肪酸合成酵素阻害剤であるこの化合物のファミリーの合成は、’５７５号特許において記載されているが、ＦＡＳを発現する腫瘍細胞を治療する手段としてのそれらの使用、かつ体重を減少させる手段としてのそれらの使用が記載されている。’５７５号特許は、体重を減少させる手段として脂肪細胞質量（脂肪細胞の数またはサイズ）を体系的に減少させる脂肪酸合成酵素阻害剤の使用も開示している。
【００１５】
マウスおよびヒトにおける脂肪酸合成の主要部位は肝臓（ロンカリ（Ｒｏｎｃａｒｉ）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７４年（５２）、ｐｐ．２２１〜２３０；トリスカリ（Ｔｒｉｓｃａｒｉ）ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、（３４）、ｐｐ．５８０〜５８７；バラカット（Ｂａｒａｋａｔ）ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９１年（４０）、ｐｐ．２８０〜２８５を参照）、授乳中の乳腺（トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．、１９８５年（１９）、ｐｐ．１３９〜１４３を参照）、および脂肪組織（ゴールドリック（Ｇｏｌｄｒｉｃｋ）ら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、１９７４年（４６）、ｐｐ．４６９〜４７９）である。  
【００１６】
抗菌剤としての脂肪酸合成の阻害剤
セルレニンは、最初、セファロスポリウムカエルレセンス（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｅｒｕｌｅｎｓ）の培養ブロスから潜在的な抗真菌性抗生物質として単離された。構造的にセルレニンは、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−４−オキソ−７，１０−トランス，トランス−ドデカン酸アミドとして特徴づけられている。その作用機序は、脂肪酸の生合成に必要な縮合酵素であるベータ−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素の、不可逆的結合による阻害であることが証明されている。セルレニンは、主にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）およびサッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）に対する抗真菌剤として分類されている。また、一部のインビトロ活性が、一部の細菌、放線菌、およびミコバクテリアに対して証明されているが、ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性は確認されなかった。脂肪酸合成阻害剤、特にセルレニンの活性は、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）または他の感染性真核病原体、例えば、ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、ランブリア鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐ．）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、および住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）などの原虫に対して評価されていない。
【００１７】
特に治療を受けやすい感染症は、感染動物の外部からアクセス可能な表面における病変を誘発する疾患である。外部からアクセス可能な表面としては、非侵襲性手段によって（皮膚を切断または穿刺することなく）達せられる皮膚表面そのものを含めて、鼻、口、胃腸、または尿生殖器表面、および肺胞嚢など肺表面を覆うなどの粘膜が挙げられる。かかりやすい疾患として挙げられるのは、（１）特に小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、表皮菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、または粘膜カンジダ症（Ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ）によって誘発される場合の皮膚真菌症または白癬、（２）特にアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）によって誘発される場合の真菌性角膜炎、（３）特にアカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）によって誘発される場合のアメーバ性角膜炎、（４）特にランブリア鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、クリプトポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）微胞子虫（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（免疫無防備状態動物において最も一般的）によって誘発される場合の胃腸疾患、（５）特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）または膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）によって誘発される場合の尿生殖器感染、および（６）特にヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、またはニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）によって誘発される場合の肺疾患である。脂肪酸合成阻害剤による治療を受けやすい感染性微生物としては、ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、特に多剤耐性菌株、およびトキソプラズマなどの原虫が挙げられる。
【００１８】
脂肪酸合成を阻害する化合物は、微生物細胞の増殖を阻害するために使用され得る。しかし、患者に投与される化合物は、患者および標的微生物細胞の両方に対して等しく毒性であってはならない。したがって、標的微生物細胞のみに、またはこれに主として影響を与える阻害剤を選択することが有利である。
【００１９】
その独自の内因性の合成脂肪酸に依存している真核微生物細胞は、Ｉ型ＦＡＳを発現する。これは、ＦＡＳ阻害剤が増殖抑制性であるということ、かつ外因性に添加された脂肪酸が正常は患者の細胞を保護し得るが、ＦＡＳ阻害剤からのこれら微生物細胞を保護しえないということによって示されている。したがって、細胞によって脂肪酸の合成を防止する薬剤は、感染を治療するために使用され得る。真核生物においては、脂肪酸は、基質のアルキニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、およびＮＡＤＰＨを用いてＩ型ＦＡＳによって合成される。したがって、基質をこの経路へ供給し得る他の酵素はまた、脂肪酸合成の速度に影響し、内因性に合成脂肪酸に依存する微生物において重要であり得る。これら酵素のいずれかの発現または活性の阻害は、内因性に合成脂肪酸に依存する微生物細胞の増殖をもたらす。
【００２０】
Ｉ型ＦＡＳの産物は、種々の生物で異なる。例えば、出芽酵母菌（ｆｕｎｇｕｓ  Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）においては、産物は主に補酵素Ａとエステル結合しているパルミテートおよびステアレートである。スメグマ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）においては、産物は炭素の長さが１６〜２４個である飽和脂肪酸ＣｏＡエステルである。これらの脂質はしばしばさらに加工され、種々の脂質成分に対する細胞の必要を満たす。
【００２１】
ダウンストリームプロセッシングまたは脂肪酸の利用における重要なステップの阻害は、細胞が内因性脂肪酸に依存するか、または細胞外から供給される脂肪酸を利用するかどうかに関係なく、細胞機能を阻害することが予想され得るが、そこでこれらダウンストリームステップの阻害は、内因性脂肪酸に依存する微生物細胞に対して十分に選択性ではありえない。しかし、かかる微生物に対するＩ型脂肪酸合成阻害剤の投与により、ダウンストリーム脂肪酸プロセッシングおよび／または利用の阻害剤による阻害に対して、それらの微生物がより反応しやすくなることが発見されている。この共同作用のため、脂質生合成および／または利用におけるダウンストリームステップの１個もしくはそれ以上の阻害剤との脂肪酸合成阻害剤の併用投与は、内因性に合成脂肪酸に依存する微生物細胞に選択的に影響を与える。好ましい併用としては、ＦＡＳの阻害剤とアルキニルＣｏＡカルボキシラーゼ、またはＦＡＳとＭＡＳの阻害剤が挙げられる。
【００２２】
ある哺乳動物がＩ型ＦＡＳを発現する生物の細胞に感染していることが判定されている場合、またはＦＡＳが患者の生体液中に確認されている場合は、その哺乳動物または患者は、脂肪酸合成阻害剤によって治療され得る（特許第５，６１４，５５１号）。
【００２３】
食欲を抑制し、減量を刺激する神経ペプチドＹの阻害は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／０５３１６号に記載されており、その開示は参照により本明細書に含まれる。しかし、その出願では、本出願において記載されている化合物のいずれも記載または開示されていない。
【００２４】
減量を刺激するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）の刺激は、米国特許出願第６０／３５４，４８０号に記載されており、その開示は参照により本明細書に含まれる。その出願でも本明細書で開示されている化合物のいずれも記載または開示されていない。
【００２５】
癌細胞の増殖を阻害するＦＡＳ阻害剤の使用は、米国特許第５，７５９，８３７号において記載されており、その開示は参照により本明細書に含まれる。その出願では、本出願において記載されている化合物のいずれも記載または開示されていない。
【００２６】
癌細胞の増殖を阻害するＦＡＳ阻害剤の使用は、米国特許第５，７５９，８３７号において記載されており、その開示は参照により本明細書に含まれる。その出願では、本出願において記載されている化合物のいずれも記載または開示されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の概要
さまざまな治療的に有用な特性、例えば、ＦＡＳ阻害、ＮＰＹ阻害、ＣＰＴ−１刺激、減量誘導能、抗癌および抗菌特性を有する新しいクラスの化合物が発見されている。
【００２８】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによって動物およびヒトにおける減量を誘導する方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物をヒトまたは動物に投与することによってＣＰＴ−１の活性を刺激する方法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによってヒトまたは動物における神経ペプチドＹの合成を阻害する方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによってヒトまたは動物における脂肪酸合成酵素活性を阻害する方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによって動物およびヒトにおける癌を治療する方法を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによって動物およびヒトにおける癌細胞の増殖を防止する方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、医薬希釈剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含んで成る医薬組成物を投与することによって侵襲性微生物細胞の増殖を阻害する方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、従来の手段によって調製され得る。多くの化合物の合成が実施例に記載されている。これらの化合物は、肥満、癌、または微生物に基づく感染の治療に有用であり得る。
【００３６】
本発明の１つの実施形態は、以下の一般式：
【化２】
2005533835.tif 000005
［式中：
Ｒ１＝Ｈ
Ｒ２＝−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ５、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ５が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ３およびＲ４は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり；
但し、Ｒ２が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３ではなく、
さらに、Ｒ３が−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）である場合、Ｒ４は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３ではない］を有する化合物である。
【００３７】
（適用可能である場合、上記化合物のケト互変異性型も式Ｉに含まれる。）
【００３８】
好ましい実施形態においては、Ｒ５はＣ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである。
【００３９】
好ましい実施形態においては、Ｒ３は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００４０】
好ましい実施形態においては、Ｒ４はｎ−Ｃ６−Ｃ８アルキルである。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ
【化３】
2005533835.tif 000006
［式中
Ｒ６＝Ｃ２−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−ＣＨＲ１０ＯＲ１１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０およびＲ１１が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであるが、Ｒ６はジ−、トリ−、またはテトラ−アルキル置換フェニルではなく、
Ｒ７＝−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ１２、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ１２およびＲ１３が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ８およびＲ９は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
但し、
Ｒ６がエチルである場合、Ｒ８およびＲ９が同じでないならば、Ｒ８またはＲ９はエチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）ではないが、Ｒ６がエチルであってもＲ８およびＲ９が同じであり得、
Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７が−ＯＨである場合、Ｒ８およびＲ９は同時に−ＣＨ３および−プロフェニルではあり得ず、
Ｒ６がフェニルである場合、Ｒ８およびＲ９は同時に−ＣＨ３または−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）であり得ない］の化合物である。
【００４２】
好ましい実施形態においては、Ｒ１０はＣ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである。
【００４３】
好ましい実施形態においては、Ｒ８は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００４４】
好ましい実施形態においては、Ｒ９はｎ−Ｃ６−Ｃ８アルキルである。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩ
【化４】
2005533835.tif 000007
［式中
Ｒ１４＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、ここでＲ１８がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、場合によりハロゲン原子を含有し、
Ｒ１５＝−ＯＨ、−ＯＲ１９、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ１９、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここでＲ１９およびＲ２０が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ１９およびＲ２０が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
但し、
Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１６およびＲ１７が同一でない場合、Ｒ１６またはＲ１７のいずれもゲラニル、ｐ−フルオロベンジル、シンナミル、ファルネシル、メチル、または−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）ではなく、
Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５である場合、Ｒ１６またはＲ１７のいずれもメチルではない］の化合物を含んで成る。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、医薬希釈剤、ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
【化５】
2005533835.tif 000008
［式中：
Ｒ２１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−ＣＨ２ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５であり、ここでＲ２５およびＲ２６が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
Ｒ２２＝−ＯＨ、−ＯＲ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−Ｒ２７、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８であり、ここでＲ２７およびＲ２８が相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ここでＲ２７およびＲ２８が場合によりハロゲン原子を含有してもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は同じであるかもしくは相互に異なり、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである］の化合物を含んで成る医薬組成物である。
【００４７】
本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、経口溶液または懸濁液、適量の化合物を含有する水中油および油中水乳剤、坐剤、および液中懸濁液または溶液などの単位剤形でヒトおよび他の動物に対する投与のために提示されうる。本明細書で用いられる用語「医薬希釈剤」および「医薬担体」は同じ意味を有する。経口投与のために、固体または液体の単位剤形が調製されうる。錠剤などの固体組成物を調製するために、化合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、でんぷん、乳糖、アカシア、メチルセルロース、および医薬希釈剤または担体など機能的に類似の材料など従来の成分と混合されうる。カプセル剤は、化合物を不活性医薬希釈剤と混合し、かつその混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセル剤に充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセル剤は、許容される植物油、軽流動パラフィン、または他の不活性油とともに化合物のスラリーの機械カプセル化によって調製される。
【００４８】
液体単位剤形、またはシロップ剤、エリキシル剤、および懸濁液などの経口投与が調製されうる。これらの剤形は、糖、芳香性香料添加剤、防腐剤とともに水性賦形剤中に溶解し、シロップ剤を形成されうる。懸濁液は、アカシア、トラガカント、メチルセルロースなどの懸濁剤を用いて水性賦形剤で調製されうる。
【００４９】
非経口投与のために、化合物および滅菌賦形剤を利用して液体単位剤形が調製されうる。溶液の調製においては、化合物は注射用に水中に溶解され、適切なガラス瓶またはアンプルに充填し密閉する前にろ過滅菌されうる。局所麻酔薬などの佐剤、防腐剤、および緩衝剤が賦形剤中に溶解されうる。組成物はガラス瓶に充填後に凍結され、水は真空下に除去されうる。次いで、凍結乾燥粉剤はガラス瓶中で計量され、使用前に再構成されうる。
【００５０】
本発明の化合物に関して想定される臨床的治療項目として挙げられるのは、（１）ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）などの侵襲性微生物による感染、（２）その細胞が脂肪酸合成酵素を過剰発現する多くの組織において発生する癌、（３）過剰なカロリーの摂取による肥満である。投与量および治療期間は、さまざまな要因によって決まるが、それらに含まれるのは、（１）患者の年齢、体重、および臓器機能（例えば、肝および腎機能）、（２）治療される疾患過程の性質および程度、ならびに既存の重要な併存疾患、および服用される併用薬、および（３）投与経路、治療を達成するのに必要な投与の頻度および期間、および薬剤の治療指標などの薬剤関連パラメータである。一般に、投与量は、約１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌの標的部位での有効濃度を達成することを目的に１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ血清レベルを達成するように選択される。
【実施例】
【００５１】
実施例
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これによって限定されない。
【００５２】
本発明による一連の化合物が、以下に記載されているように合成された。一部の化合物の生物学的活性は以下のようにプロファイルされた。化合物は以下について試験された。すなわち、（１）精製ヒトＦＡＳの阻害、（２）全細胞における脂肪酸合成活性の阻害、（３）クリスタルバイオレット（ｃｒｙｓｔａｌ  ｖｉｏｌｅｔ）およびＸＴＴアッセイを用いて、高レベルのＦＡＳおよび脂肪酸合成活性を有することが知られる培養ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞に対する細胞毒性。次いで、低レベルの細胞毒性を有する選択化合物は、バルブ（Ｂａｌｂ）／Ｃマウスにおける減量について試験された。また、有意な減量および低レベルの細胞毒性を示す群からの代表的化合物は、脂肪酸酸化、およびカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）活性、ならびにバルブ（Ｂａｌｂ）／Ｃマウスにおけるノーザン分析による視床下部ＮＰＹ発現に対するその効果について試験された。一部の化合物は、グラム陽性および／または陰性菌への活性についても試験された。
【００５３】
化合物の化学合成
【化６】
2005533835.tif 000009
【００５４】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（１）１。ペンタン（２４ｍＬ）中（Ｓ）−チオ乳酸１（４．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルキニルアルデヒド（４．５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４８μＬ）を添加した。ディーン・スターク・トラップを使用する還流で、溶液を２０時間、加熱した。冷却後、溶媒を取り出し、１および２のシス：トランス混合物（２．５：１）（６．４ｇ、９９％）を得た。再結晶化（ペンタン／Ｅｔ２Ｏ（８：１）−７８℃）により、純物質１［α］Ｄ２４＝−３８（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）シス異性体δ０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；３．９４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｓ，１Ｈ）。（±）−チオ乳酸からラセミ体１も調製した。
【化７】
2005533835.tif 000010
【００５５】
一般手順Ａ。（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２ブテニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（３）。−７８℃のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中３．３ｍＬ、１．４Ｍ）を添加し、得られる溶液を３０分間、０℃で撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。次いで、−７８℃のＴＨＦ中の１（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、カニューレにより段階的に添加し、得られる溶液を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、−７８℃のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中トランス２−メチル−２ブテナール（０．４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をカニューレを介して添加した。−７８℃で１．５時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｒｆ＝０．１）により、ジアステレオマーの１．６：１混合物として３（９５５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（主要なジアステレオマー）０．９９（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、５．６０−５．６５（ｍ，１Ｈ）；（少数のジアステレオマー）０．９８（ｓ，９Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、５６０−５．６４（ｍ，１Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（主要なジアステレオマー）１２．５、１３．２、２４．３、２４．８、６０．７、８１．８、８７．９、１２６．３、１３３．８、１７８．８；ＩＲ（ＡＴＲ）３４６６、１７４３ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ２２Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６０．４；Ｈ，８．５８；実測値：Ｃ，６０．４；Ｈ，８．６０。
【化８】
2005533835.tif 000011
【００５６】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１−ヒドロキシ−２−オクテニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（４）。一般手順Ａに従い、（±）１（８００ｍｇ、４．５９）および２−トランスオクテナール（０．５８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にジアステレオマーの１．２：１混合物として４（１．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）主要なジアステレオマーδ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．７７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．７、２２．３、２４．７、２８．５、３１．３、３２．１、３５．２、６０．６、７８．８、８７．４、１２７．２、１３６．５、１７５．７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）少数のジアステレオマー１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９−５．８３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．７、２２．３、２３．９、２４．８２８．５、３１．２、３２．１，３５．３、６１．１、７８．３、８７．８、１２７．２、１３７．２、１７７．０。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９５９、１７６５ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ２８Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６３．９；Ｈ，９．３９；実測値：Ｃ，６３．９；Ｈ，９．４１。
【化９】
2005533835.tif 000012
【００５７】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１−ヒドロキシ−２−ヘキセニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン。（５）。一般手順Ａに従い、（±）１（８００ｍｇ、４．５９）および２−トランスオクテナール（０．５８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にジアステレオマーの２．４：１混合物として５（８１３ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７４−５．８３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．６、２１．６、２４．１、２４．９、３５．２、３７．２、６１．２、７８．５、８７．９、１２．３、１３７．３、１７９．１。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９６０、１７６５ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２４Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６１．７；Ｈ，８．８８；実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，８．８９。
【化１０】
2005533835.tif 000013
【００５８】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−ペンテニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（６）。一般手順Ａに従い、（±）１（８００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ペンテニル（０．５８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後にジアステレオマーの１．８：１混合物として６（８８４ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９３−０．９９（ｍ，１２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、５．４８−５．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．６、１３．８、２０．９、２１．１、２４．８、３５．４、６０．６、８１．８、８７．９、１３２．６、１３３．９、１７８．３。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９６１、１７６７ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２４Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６１．７；Ｈ，８．８８；実測値：Ｃ，６１．６；Ｈ，８．９０。
【化１１】
2005533835.tif 000014
【００５９】
一般手順Ｂ。（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（２−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（７）。０℃まで冷却したＣｌ（ＣＨ２）２Ｃｌ（１１５ｍＬ）中３（３．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＥｔ３（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジニトロベンジルスルフェニル（６．６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、３０分間、またはＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｒｆ＝．５５主要、ｒｆ＝．４８少数）がジアステレオマーのスルフェン酸エステルの完全な形成を示すまで、加温した。次いで、混合物を、９０℃で、４時間、またはＴＬＣによってスルフェン酸エステルの完全変換が示されるまで、還流した。０℃まで冷却した後、次いで、ペンタン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介してろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｒｆ＝０．４）により、純物質７（２．３ｇ、７５％）を得た。［α］Ｄ２４＝＋２３７（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９８（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２４−６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．５、２５．１、２６．６、３４．９、５３．７、８７．４、１１３．７、１３２．６、１３７．８、１４０．９、１７６．３。Ｃ１３Ｈ２０Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，８．３８；実測値：Ｃ，６３．８；Ｈ，８．２８。
【化１２】
2005533835.tif 000015
【００６０】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（オクタ−１，３−ジエニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（８）。一般手順Ｂに従い、（±）４（３０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に８（２１２ｍｇ、７５％、４：１トランス：シス）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）トランス異性体δ０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４−５．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９６−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）トランス異性体δ１３．６、２２．０、２２．５、２５．２、３１．２、３２．１、３４．６、５５．９、８７．０、１２８．５、１２９．６、１３０．２、１３７．２、１７４．７。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９５９、１７７２ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ２６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２８２．１６５３、観測値、２８２．１６８１。
【化１３】
2005533835.tif 000016
【００６１】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（ヘキサ−１，３−ジエニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（９）。一般手順Ｂに従い、（±）５（６９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に９（４６１ｍｇ、７２％、４：１トランス：シス）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５−１．０１（ｍ，１２Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．００−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．１５−６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．３、２４．８、２５．３、２５．７、３４．５、５６．１、８７．２、１２７．４、１２９．４、１３０．０、１３８．９、１７５．１。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９６６、１７７１ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２７７．１２３２、観測値、２７７．１２３７。
【化１４】
2005533835.tif 000017
【００６２】
（±）−２−（ｔ−ブチル）−５−（２−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル）−５−メチル−１，３−オキサチオラン−４−オン（１０）。一般手順Ｂに従い、（±）６（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１０（３４２ｍｇ、７３％、１４：１トランス：シス）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｄｑ，Ｊ＝６．６，１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ１３．０、１８．０、２５．２、２７．４、３４．８、５３．８、８７．４、１２５．４、１２９．３、１３５．５、１３７．８、１７６．３。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９６１、１７７０ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２５４．１３４１、観測値、２５４．１３０９。
【化１５】
2005533835.tif 000018
【００６３】
一般手順Ｃ。２−（Ｒ）−２，４−ジメチル−２−チオプロピオニル−ヘキサ−３，５−ジエン酸エチルエステル（１２）。炭酸セシウム（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．９ｍＬ）中７（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に直接添加した。２０分後、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（塩）／１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、３：１）の混合物に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗１１を得た。１１にＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃にまで冷却した。ＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（．０９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で撹拌した。４０分間後、ＮＨ４Ｃｌ（塩）（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｒｆ＝０．４）により、純物質１２（２６１ｍｇ、７２％）を得た。［α］Ｄ２３＝＋４．２（ｃ０．９、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２４−６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４３、１２．９、１３．９、２６．１、３６．５、５５．２、６１．９、１１３．１、１３１．４、１３８．２、１４１．４、１７２．１、１９８．９。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９８１、１７３５、１６９４ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ２０Ｏ３Ｓ（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２５６．１１３３；観測値２５６．１１２７。
【化１６】
2005533835.tif 000019
【００６４】
（±）−２−チオアルキニル−２−メチル−デカ−３，５−ジエン酸エチルエステル（１３）。一般手順Ｃに従い、８（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（５５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１３（１１９ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６−５．７６（ｍ，２Ｈ）、５．８９−６．０３（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．８、１３．９、２２．２、２２．８、２９．９、３１．２、３２．３、５６．１、６１．９、１２８．４、１２９．２、１３２．２、１３７．１、１７１．６、１９４．６。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９３０、１７３７、１６９４ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ２４Ｏ３ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３０７．１３３８、観測値３０７．１３３９。
【化１７】
2005533835.tif 000020
【００６５】
（±）−２−チオアルキニル−２−メチル−オクタ−３，５−ジエン酸エチルエステル（１４）。一般手順Ｃに従い、９（３５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（９８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１４（１４２ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２−５．８１（ｍ，２Ｈ）、５．９５−６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８−６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．２、１３．９、２２．８、２５．６、３０．２、５６．１、６１．９、１２８．２、１２８．４、１３２．１、１３８．５、１７１．６、１９４．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２９、１７３６、１６９３ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ２０Ｏ３ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２７９．１０２５、観測値２７９．１０３２。
【化１８】
2005533835.tif 000021
【００６６】
（±）−２−チオアルキニル−２，４−ジメチル−ヘプタ−３，５−ジエン酸エチルエステル（１５）。一般手順Ｃに従い、１０（３６９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（１０３μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１５（２７１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．６５−５．７３（ｄｑ，Ｊ＝６．６，１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．８、１４．１、１８．２、２６．２、３０．５、５５．６、６２．０、１２５．２、１２８．３、１３５．７、１３８．５、１７２．２、１９４．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２６、１７３７、１６９４ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ２０Ｏ３Ｓ（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２５６．１１３３、観測値２５６．１１１８。
【化１９】
2005533835.tif 000022
【００６７】
（±）−２−チオアルキニル−２，４−ジメチル−ヘキサ−３，５−ジエン酸エチルエステル（１６）。一般手順Ｃに従い、（±）７（３８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（１１０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１６（２３０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２６−６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．９、１３．９、２５．９、３０．１、５５．８、６２．０、１１３．３、１３１．３、１３８．３、１４１．３、１８２．３、１９４．６。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９８２、１７３５、１６９２ｃｍ−１。
【化２０】
2005533835.tif 000023
【００６８】
一般手順Ｄ。５−（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−５−（２−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（１７）（チオラクトマイシン（ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｙｃｉｎ））。−７８℃のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中１２（３１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、溶液を−５℃まで緩徐に加温させた。次いで、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。この粗混合物をＮａＨＣＯ３（塩、１５ｍＬ）中に採取し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌで水層をｐＨ３（ｐＨ紙）にまで酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、純物質１７を得た。（１８２ｍｇ、７０％、９６％ｅｅ）。ヘキサン／アセトン（３：１）からの再結晶化により、光学的に富化された１７を得た。［α］Ｄ２４＝＋１７４（ｃ０．６，ＭｅＯＨ）、ｍｐ融点１１９．５〜１２１℃（ｌｉｔ［α］Ｄ２４＋１７６（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）、ｍｐ１２０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、６．２３−６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０、１２．０、２９．８、５５．３、１１０．６、１１３．９、１２９．１、１４０．３、１４０．７、１７９．２、１９６．７。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４２２、１６０７ｃｍ−１。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６２．８；Ｈ，６．７１；実測値：Ｃ，６２．１、６．７１。
【化２１】
2005533835.tif 000024
【００６９】
（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−オクタ−１，５−ジエニル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（１８）。一般手順Ｄに従い、１３（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、１８（２１ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ケト互変異性体）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０３−２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｔ，Ｊ＝７，１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）エノール互変異性体δ０．９７−１．０３（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）エノール互変異性体δ１４．４、２３．３、２５．２、３２．６、３３．４、６０．９、１０２．１（ｍ）、１３０．７、１３１．７、１３２．７、１３７．５、１８８．９、１９６．９。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２７、１５８８ｃｍ−１；Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値２６１．０９１１、観測値２６１．０９１２。
【化２２】
2005533835.tif 000025
【００７０】
（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−ヘキサ−１，３−ジエニル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（１９）。一般手順Ｄに従い、１４（３６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、１９（１８０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ケト：エノール互変異性体の２．３：１）ケト互変異性体：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５，１０Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）エノール互変異性体δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９−６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）エノール互変異性体δ１４．１、２５．２、２６．６、６１．０、１０１（ｍ）、１２９．７、１３１．７、１３２．７、１３８．９、１８８．９、１９７．１。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９６５、１５９２ｃｍ−１；Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２３３．０６０７、観測値２３３．０６２６。
【化２３】
2005533835.tif 000026
【００７１】
（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５（２−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル）−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（２０）。一般手順Ｄに従い、１５（２２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、２０（９５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ケト−互変異性体）δ１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｂｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝６，２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）δ１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．９５（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）δ１３．４、１８．４、３０．７、５９．２、１０１．２（ｍ）、１２６．２、１２８．４、１３６．９、１４０．６、１９０．２、１９７．６。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２９、１５９３ｃｍ−１；Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２ＳＮａ＋（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２３３．０６０７、観測値２３３．０５９７。
【化２４】
2005533835.tif 000027
【００７２】
（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５（２−メチル−ブタ−１，３−ジエニル）−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（２１）。一般手順Ｄに従い、１６（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、２１（６６ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ケト互変異性体）δ１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，３Ｈ）、６．２７−６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）δ１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１２．６、３０．４、５９．０、１０２（ｍ）、１１６．９、１３１．４、１４０．６、１４２．３、１８９．９、１９７．３。Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値１９６．０５５２、観測値１９６．０５５２。
【化２５】
2005533835.tif 000028
【００７３】
（±）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（２２）。一般手順Ｄに従い、３１（１．４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から、２２（５００ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ａｂ  ｑ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ａｂ  ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ２６．２、４６．６、４８．５、６７．９、１２７．７、１２８．６、１３０．６、１３４．９、１９５．３、２０７．３。
【化２６】
2005533835.tif 000029
【００７４】
一般手順Ｅ。（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−５−オクチル−［１，３］−オキサチオラン−４−オン（２３）。−７８℃のＴＨＦ（９．７ｍＬ）中ＬｉＨＭＤＳ（６．２ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物に、ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中（±）−１（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、カニューレにより段階的に添加し、得られる溶液を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、−７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中オクチルトリフラート（１．６３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。−７８℃で２時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、分別可能なジアステレオマーの２：１−６：１混合物（１．３３ｇ、８１％）として純物質２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、１．２４−１．２６（ｍ，１２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．９、２２．６、２４．９、２５．１、２５．９、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３５．２、４１．２、５５．３、８６．５、１７７．７；ＩＲ（ＮａＣｌ）３４４３、２９２９、１８２９、１７６９ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ３０Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６７．０；Ｈ，１０．６；実測値：Ｃ，６６．３；Ｈ，１０．５。Ｃ１６Ｈ３０Ｏ２Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２８６．１９６７、観測値２８６．１９６９。
【化２７】
2005533835.tif 000030
【００７５】
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−５−ヘキシル−［１，３］−オキサチオラン−４−オン（２４）。一般手順Ｅに従い、（±）−１（５００ｍｇ、２．８７ｍＬ）とヘキシルトリフラート（７３８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から、分別可能なジアステレオマーの２：１−６：１混合物として２４（５５７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、１．２４−１．２９（ｍ，８Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．９、２２．５、２４．９、２４．９、２５．１、２５．９、２９．１、３１．６、４１．２、５５．３、８６．７、１７７．８；ＩＲ（ＮａＣｌ）。Ｃ１４Ｈ２６Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６５．１；Ｈ，１０．１；実測値：Ｃ，６４．５；Ｈ，１０．１。Ｃ１４Ｈ２６Ｏ２Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２５８．１６５４、観測値２８６．１６５３。
【化２８】
2005533835.tif 000031
【００７６】
一般手順Ｆ。（±）−２−アルキニルスルファニル−２−メチル−デカン酸エチルエステル（２６）。ＥｔＯＨ（１４．１ｍＬ）中２３（６５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）にＮａＯＥｔ（２．１Ｍ）（２．１６ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中Ｎａ金属（２００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）から新たに調製した）を添加し、溶液を室温で撹拌させた。２時間後、溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（塩）／１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ、３：１）に注ぎ、この混合物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗２５を得た。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解した２５にＮＥｔ３（０．５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（０．３ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４０分間後、ＮＨ４Ｃｌ（塩）（３０ｍＬ）を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純物質２６（５４２ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、；１．２２−１．２７（ｍ，１５Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．９、１４．１、２２．６、２３．４、２４．４、２９．１、２９．２、２９．６、３０．３、３１．８、３８．３、５５．８、６１．５、１７３．１、１９５．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４３０、１８６８、１６９３、１６４４ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ２８Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６２．５；Ｈ，９．７８；実測値：Ｃ，６２．６；Ｈ９．８３。
【化２９】
2005533835.tif 000032
【００７７】
（±）−２−アルキニルスルファニル−２−メチル−オクタン酸エチルエステル（２８）。一般手順Ｆに従い、２４（９４０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および塩化アルキニル（０．３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に２８（７２７ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２−１．２７（ｍ，１１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．９、１４．１、２２．４、２３．４、２４．４、２９．３、３０．３、３１．５、３８．４、５５．７、６１．５、１７３．０、１９４．７。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４４９、１７３６、１６９４ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ２４Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．９；Ｈ，９．２９；実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，９．４４。
【化３０】
2005533835.tif 000033
【００７８】
（±）−２−メチル２−プロピオニルスルファニル−デカン酸エチルエステル（３０）。一般手順Ｆに従い、２３（６１３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．１９ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に３０（４８４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２４（ｍ，１５Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４５、１４．１、１４．１、２２．６、２３．５、２４．５、２９．１、２９．３、２９．７、３１．８、３６．９、３８．５、５５．５、６１．４、１７３．２、１９９．２。Ｃ１６Ｈ３０Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６３．５；Ｈ，１０．０；実測値：Ｃ，６３．７；Ｈ，１０．０。
【化３１】
2005533835.tif 000034
【００７９】
（±）−２−アルキニルスルファニル−２−メチル−３−フェニル−デカン酸エチルエステル（３１）。一般手順Ｆに従い、５−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−［１，３］−オキサチオラン−４−オン１（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に３１（９５４ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２３．１、３０．３、４３．６、５６．３、６１．７、１２７．２、１２８．１、１３０．７、１３５．４、１７２．８、１９４．８。
【化３２】
2005533835.tif 000035
【００８０】
一般手順Ｇ。（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−オクチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３２）。−７８℃のトルエン（２７ｍＬ）中２６（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、溶液を−５℃まで緩徐に加温させた。次いで、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）により３２（３０８ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ケト互変異性体）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２４（ｍ，１０Ｈ）、１．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）０．８７−０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，１０Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）δ１４．７、２３．８、２６．４、２７．１、３０．５、３０．６、３０．８、３３．２、３９．８、６１．３、１０３．１（ｍ）、１８９．８、１９７．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４２２、１５９３ｃｍ−１；Ｃ１３Ｈ２２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６４．４；Ｈ，９．１５；実測値：Ｃ，６４．３；Ｈ，９．１０。
【化３３】
2005533835.tif 000036
【００８１】
（±）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−ヘキシル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３３）。一般手順Ｇに従い、２８（７１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）後に３３（４０２ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ケト互変異性体）０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｂｓ，８Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（エノール互変異性体）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ，７Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１４．６、２３．８、２６．３、２７．１、３０．５、３２．９、３９．８、６１．３、１０３．５（ｍ）、１８９．８、１９７．８。Ｃ１１Ｈ１８Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６１．６；Ｈ，８．４７；実測値：Ｃ，６１．７；Ｈ，８．６７。
【化３４】
2005533835.tif 000037
【００８２】
（±）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−５−オクチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３４）。一般手順Ｇに従い、３０（４６９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＭＤＳ（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）から、３４（３９７ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（エノール互変異性体）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，１１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８、１４．０、２２．６、２５．２、２５．９、２９．２、２９．４、２９．６、３１．８、３８．５、５８．２、１１０．５、１８０．９、１９８．０。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２７、１６０１ｃｍ−１。
【化３５】
2005533835.tif 000038
【００８３】
一般手順Ｈ。（±）−４−メトキシ−５−メチル−５−オクチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３５）。−４０℃までに冷却したＤＭＦ（１．１ｍＬ）中３２（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）に添加し、溶液を加温させ、０℃で３０分間、撹拌させた。次いで、硫酸ジメチル（５０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を直接添加し、混合物を加温させ、２．５時間、室温で撹拌させた。ＮＨ４Ｃｌ（塩）／１Ｎ  ＨＣｌ（３：１、１０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純物質３５（５９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，１０Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．６、２５．１、２６．４、２９．１、２９．３、２９．５、３１．８、３８．８、５９．３、５９．４、１０１．３、１８７．３、１９３．８。Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６５．６；Ｈ，９．５０；実測値：Ｃ，６５．８；Ｈ９．５０。
【化３６】
2005533835.tif 000039
【００８４】
（±）−４−メトキシ−５−メチル−５−ヘキシル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３６）。一般手順Ｈに従い、３３（４０．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（３５μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に３６（２５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．３５−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．５、２５．１、２６．４、２９．２、３１．５、３８．９、５９．４、５９．４、１０１．３、１８７．３、１９３．８。
【化３７】
2005533835.tif 000040
【００８５】
（±）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−５−オクチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３７）。一般手順Ｈに従い、３４（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＨ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、鉱油中３０％）および硫酸ジメチル（３０μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）から、３７（３０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，１０Ｈ）、１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９、１４．１、２２．６、２５．２、２６．５、２９．２、２９．４、２９．６、３１．８、３８．９、５８．７、５９．８、１１１．３、１８０．２、１９５．７。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２７、１６７６、１６３１、１５８２ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ２６Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６６．６；Ｈ，９．６９；実測値：Ｃ，６６．５；Ｈ，９．６７。
【化３８】
2005533835.tif 000041
【００８６】
（±）−５−ベンジル−４−メトキシ−５−メチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（３８）。一般手順Ｈに従い、２２（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４４μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）から、３８（３８ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．５、４５．０、５９．３、５９．９、１０１．９、１２７．２、１２８．０、１３０．４、１３５．９、１８６．５、１９２．９。
【化３９】
2005533835.tif 000042
【００８７】
（±）−５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（３９）。一般手順Ｈに従い、３２（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（３６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に３９（３９ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、１４．１、２２．６、２５．１、２６．４、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３８．８、５９．７、６１．９、６７．９、１０２．３、１６６．２、１８５．３、１９３．４。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２８、１７６２、１６８２、１６１２ｃｍ−１；Ｃ１７Ｈ２８Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，６２．２；Ｈ，８．５９；実測値：Ｃ，６２．２；Ｈ，８．６７。
【化４０】
2005533835.tif 000043
【００８８】
（±）−５−メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（４０）。一般手順Ｈに従い、３３（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（２０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に４０（１８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、１４．１、２２．５、２５．１、２６．４、２９．２、３１．６、３８．９、５９．７、６１．９、６８．０、１０２．３、１６６．２、１８５．３、１９３．３。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９３２、１７６２、１６８２、１６１２ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．９；Ｈ，８．０５；実測値：Ｃ，５９．９；Ｈ，８．０８。
【化４１】
2005533835.tif 000044
【００８９】
（±）−４−（４−クロロ−ブトキシ）−５−メチル−５−オキシル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４１）。一般手順Ｈに従い、３２（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１−クロロブタン（４０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に４１（４６ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，１０Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．１、２６．０、２９．０、２９．２、２９．３、２９．５、２９．７、３１．８、４４．１、５９．６、７１．７、１０１．６、１８６．１、１９３．８。Ｃ１７Ｈ２９ＣｌＯ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６１．３；Ｈ，８．７８；実測値：Ｃ，６１．９；Ｈ，９．０１。
【化４２】
2005533835.tif 000045
【００９０】
（±）−４−（４−クロロ−ブトキシ）−５−メチル−５−ヘキシル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４２）。一般手順Ｈに従い、３３（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１−クロロブタン（４０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に４２（３２ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７、２２．３、２５．１、２６．１、２６．４、２９．１、２９．１、３１．５、３９．０、４３．９、５９．５、７１．６、１０１．５、１８５．９、１９２．９。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２７、１６８３、１６０７ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ２５ＣｌＯ２Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．３；Ｈ，８．２７；実測値：Ｃ，５９．３；Ｈ，８．３９。
【化４３】
2005533835.tif 000046
【００９１】
（±）−４−アリルオキシ−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４３）。一般手順Ｈに従い、３２（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２１μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して分別および精製し得る４３および４４の３：１混合物（２６ｍｇ、７４％）を得た。Ｏ−アルキル化生成物４３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，１０Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０−５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１１，１７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．１、２６．５、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、５９．７、７２．８、１０２．０、１１９．５、１３０．８、１８５．８、１９３．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４４１、１６８１、１６０９ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ２６Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６８．０；Ｈ，９．２０；実測値：Ｃ，６８．１；Ｈ，９．３４。
【００９２】
（４４）Ｃ−アルキル化生成物１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ）、５．０５−５．１１（ｍ，２Ｈ）、５．５７−５．６９（１Ｈ）。
【化４４】
2005533835.tif 000047
【００９３】
（±）−４−アリルオキシ−５−メチル−５−ヘキシル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４５）。一般手順Ｈに従い、３３（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．２ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して分別および精製し得る４５および４６の２．３：１混合物（２０５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（４５）（Ｏ−アルキル化）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８７−５．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１０，１７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．５、２５．１、２６．５、２９．２、３１．６、３８．９、５９．７、７２．８、１０１．９、１１９．６、１３０．７、１８５．８、１９３．９。Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，８．７２；実測値：Ｃ，６６．０４；Ｈ，８．７２。
【００９４】
（４６）（Ｃ−アルキル化）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｂｓ，８Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、５．０５−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．５６−５．６７（ｍ，１Ｈ）。
【化４５】
2005533835.tif 000048
【００９５】
（±）−４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４７）。一般手順Ｈに従い、３４（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（４７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して分別および精製し得る４７および４８の２．３：１混合物（Ｃ−アルキル化データ示さず）（６７ｍｇ、８２％）を得た。
【００９６】
（４７）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６−１．４８（ｍ，１２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、４．８０−４．８２（ｍ，２Ｈ）、５．２８−５．４６（ｍ，２Ｈ）、５．８９−５．０３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６５、１４．０、２２．６、２５．２、２６．６、２９．２、２９．３、２９．６、３１．８、３９．２、５７．５、７２．５、１１８．２、１１９．５、１３２．６、１７９．４、１９３．８。ＩＲ（ＮａＣｌ）２８５５、１６７６、１６２８、１５８０ｃｍ−１。
【００９７】
（４８）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．４７（ｍ，１５Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ）、５．０４−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．５３−５．６７（ｍ，１Ｈ）。
【化４６】
2005533835.tif 000049
【００９８】
（±）−５−メチル−５−４−プロパ−２−イニルオキシ−５Ｈ−チオフェン−２−オン（４９）。一般手順Ｈに従い、３３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および臭化プロパギル（３７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）から、４９（２１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）。
【化４７】
2005533835.tif 000050
【００９９】
（±）−５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）。一般手順Ｈに従い、３２（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に５０（６２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．２、２６．３、２８．１、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３８．９、５９．７、６８．５、８３．４、１０２．１、１６５．２、１８５．５、１９３．４。Ｃ１９Ｈ３２Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，９．０５；実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，９．０８。
【化４８】
2005533835.tif 000051
【０１００】
（±）−５−メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）。一般手順Ｈに従い、３３（１６９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に５１（２０６ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，８Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．５、２５．１、２６．３、２８．０、２９．１、３１．５、３８．９、５９．６、６８．４、８３．４、１０２．１、１６５．２、１８５．５、１９３．４。
【化４９】
2005533835.tif 000052
【０１０１】
（±）−５−フェニル−５−メチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）。一般手順Ｈに従い、２２（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に５２（１５９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２５．８、２８．１、４５．０、６０．１、６８．４、８３．６、１０２．６、１２７．２、１２８．１、１３０．５、１３５．９、１６５．３、１８４．９、１９２．８。
【化５０】
2005533835.tif 000053
【０１０２】
一般手順Ｉ。（±）−５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸（５３）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）に溶解した５０（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７ｍＬ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗材料をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ２ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）に供して、純物質５３（４８ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１１Ｈ）、１．４７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．１、２６．１、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３８．９、６０．１、６７．７、１０２．４、１６９．８、１８５．８、１９５．４。ＩＲ（ＮａＣｌ）３４４２、１６４５ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．９；Ｈ，８．０５；実測値：Ｃ，６０．０；Ｈ，８．０９。
【化５１】
2005533835.tif 000054
【０１０３】
（±）−５−メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸（５４）。一般手順Ｉに従い、５１（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．６１ｍＬ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）後に５４（１４４ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，７Ｈ）、１．４４−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．１、２６．１、２９．２、３１．６、３８．９、６０．３、６７．７、１０２．４、１６９．８、１８５．９、１９６．１。
【化５２】
2005533835.tif 000055
【０１０４】
（±）−５−フェニル−５−メチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸（５５）。一般手順Ｉに従い、５２（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．４ｍＬ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）後に５５（６８ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．６３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２６．７、４５．７、６１．９、６７．１、１０３．９、１２８．３、１２９．１、１３１．８、１３７．５、１６９．３、１８７．３、１９５．８。
【化５３】
2005533835.tif 000056
【０１０５】
（±）−Ｎ−アリル−（５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アセトアミド（４１）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中５３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびアリルアミン（１８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌させた。溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ／（塩）（１：３）の溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗５６を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純物質５６（５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，１０Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１０，１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．６、２５．３、２６．５、２９．２、２９．４、２９．５、３１．８、３９．１、４１．６、５９．３、７０．３、１１７．２、１３３．２、１６５．３、１８３．９、１９２．８。Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６３．７；Ｈ，８．６１；実測値：Ｃ，６３．４；Ｈ８．６７。
【化５４】
2005533835.tif 000057
【０１０６】
一般手順Ｊ。（±）−（５−メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アルキニル−メチルグリシン酸塩（５７）。ＣＨ３ＣＮ（０．８６ｍＬ）中５４（４２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（２−オキソ−３−オキサゾリニル）ホスフィンオキシド３（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、グリシン酸メチル塩酸塩（１９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌させた。混合液をＮＨ４Ｃｌ（塩）／１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートし、クロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、純物質５７（４３ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３−１．２６（ｍ，７Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
【化５５】
2005533835.tif 000058
【０１０７】
（±）−（５−メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アルキニルグリシン酸塩（５８）。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、３：１）に溶解し、０℃にまで冷却した５７（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４５分間撹拌させた。次いで、混合物をＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）の溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗５８を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／２％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ヘキサン）により、純物質５８（１９ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，７Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）。
【化５６】
2005533835.tif 000059
【０１０８】
（±）Ｎ−（４−ブロモブチル）−（５メチル−５−ヘキシル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アセトアミド（５９）。一般手順Ｊに従い、５４（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−アミノプロパノール臭化水素酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に５９（６５ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｑｕｉｎｔ．Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｓ，１Ｈ）。
【化５７】
2005533835.tif 000060
【０１０９】
（±）Ｎ−アリル−（５−フェニル−５−メチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アセトアミド（６０）。一般手順Ｊに従い、５５（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に６０（３９ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２６．０、４１．６、４５．４、５９．７、７０．３、１０３．９、１１７．１、１２７．５、１２８．３、１３０．２、１３３．２、１３５．６、１６５．３、１８３．４、１９２．０。
【化５８】
2005533835.tif 000061
【０１１０】
一般手順Ｋ。（±）−４−炭酸エチルエステル−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（６１）。−７８℃に冷却したＴＨＦ（１．８ｍＬ）中３２（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、溶液を３０分間、−７８℃で撹拌させた。次いで、クロロギ酸エチル（６０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴に移し、次いで、緩徐に室温にまで加温した。室温で１時間後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）／ＮＨ４Ｃｌ（塩）（１０ｍＬ）の溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートし、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、純物質６１（１１１ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．１７（ｍ，１１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０、１４．０、２２．６、２５．２、２５．８、２９．１、２９．２、２０．４、３１．８、３８．４、６０．１、６６．０、１１２．８、１５０．２、１７５．６、１９３．９。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２８、１７８２、１６９０、１６２５ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ２６Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，６１．１；Ｈ，８．３３；実測値：Ｃ，６１．５；Ｈ８．３２。
【化５９】
2005533835.tif 000062
【０１１１】
（±）−４−炭酸メチルエステル−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（６２）。一般手順Ｋに従い、３２（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（３７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に６２（６３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，１０Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．２、２５．９、２９．２、２９．３、２９．４、３１．８、３８．４、５６．２、６０．２、１１２．９、１５０．９、１７５．５、１９４．１。ＩＲ（ＮａＣｌ）３３８２、１６２６、１５６０、１５４２ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．９；Ｈ，８．０５；実測値：Ｃ，６０．３；Ｈ８．１０。
【化６０】
2005533835.tif 000063
【０１１２】
（±）−４−炭酸アリルエステル−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（６３）。一般手順Ｋに従い、３２（５１．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（３３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に６３（４６．３ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．２３（ｂｓ，１０Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１０．３，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１５．９，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−６．０（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．６、２５．２、２５．８、２９．１、２９．２、２９．４、３１．８、３８．４、６０．１、７０．２、１１２．９、１２０．６、１３０．２３、１５０．０、１７５．５、１９３．７。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２７、１７８２、１６９１、１６０６ｃｍ−１。Ｃ１７Ｈ２６Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，６２．５；Ｈ，８．０３；実測値：Ｃ，６２．６；Ｈ８．０７。
【化６１】
2005533835.tif 000064
【０１１３】
（±）−４−プロピオニル−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（６４）。一般手順Ｋに従い、３２（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に６４（２３．１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ，１３Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１、１４．０、２２．６、２５．１、２５．９２７．９、２９．１、２９．３、２９．５、３１．８、３８．６、６０．４、１１３．８、１６９．１、１７７．０、１７９．９。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２８、１７８７、１６８８ｃｍ−１。Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６４．３；Ｈ，８．７８；実測値：Ｃ，６４．３；Ｈ８．８９。
【化６２】
2005533835.tif 000065
【０１１４】
（±）−４−炭酸エチルエステル−５−フェニル−５−メチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン（６５）。一般手順Ｋに従い、２２（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸（３５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）から、６５（６７ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１８−１．２７（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２５．３、４４．６、６０．６、１１３．２、１２７．４、１２８．２、１３０．３、１３５．４、１５０．１、１７５．１、１９３．３。
【化６３】
2005533835.tif 000066
【０１１５】
４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン。（６６、６７）。ヘキサンに溶解した３２（２４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（０．２１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌させた。混合物をセライト上でろ過し、エバポレートして、５−メチル−５−オクチル−４−トリメチルシラニルオキシ−５−Ｈ−チオフェン−２−オンを得た。−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．９５ｍＬ）中ＴｉＣｌ４（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（５４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間、−７８℃で撹拌させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解した５−メチル−５−オクチル−４−トリメチルシラニルオキシ−５−Ｈ−チオフェン−２−オンを、ＴｉＣｌ４／アセトアルデヒド溶液にカニューレ注入すると、明るい橙色を呈した。この混合物を加温させ、２０分間、０℃で撹拌させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（塩）（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純物質６６（３４ｍｇ）および６７（２４ｍｇ）（５０％）を得た。（６６）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｂｓ，１１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，回転異性体）１．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ，回転異性体）、１．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体）、５．０４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体）。Ｃ１６Ｈ２８Ｏ３ＳＮａ＋（Ｍ＋ＣＨ２＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３２３．１６６０、観測値３２３．１６６０。
【０１１６】
（６７）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｂｓ，１２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，回転異性体）、１．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，回転異性体）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２８Ｏ３ＳＮａ＋（Ｍ＋ＣＨ２＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３２３．１６６０、観測値３２３．１６６０。
【化６４】
2005533835.tif 000067
【０１１７】
一般手順Ｌ。３−アルキニル−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−オクチル−５Ｈ−チオフェン−２−オン。（６８）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中３２（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にＮＥｔ３（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、０℃で１５分間撹拌した溶液を加温し、室温で２〜１４時間か、またはＴＬＣが反応の終了を示すまで撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（塩）／ＨＣｌ（３：１、８ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗６８を得た。フラッシュクロマトグラフィー３０％ＥｔＯＡｃ／２％ＡｃＯＨ／ヘキサン（ｒｆ＝０．４４）により純物質６８（８３ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｂｓ，１０Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．９、２２．６、２３．８、２５．１、２６．３、２９．１、２９．２、２９．５、３１．７、３９．４、５９．７、１０９．７、１９０．５、１９５．５、２０４．９。Ｃ１５Ｈ２４Ｏ３Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値２８４．１４４１、観測値２８４．１４１４。
【化６５】
2005533835.tif 000068
【０１１８】
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−オクチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アルキニル）−５Ｈ−チオフェン−２−オン。（６９）。一般手順Ｌに従い、３２（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ無水酢酸（１１４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１０８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ヘキサン／１０％ＴＨＦ／２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後に６９（１０７ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｂｓ，１１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１Ｆ３Ｏ３Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値３３８．１１５８、観測値３３８．１１７１。
【化６６】
2005533835.tif 000069
【０１１９】
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（７０）。一般手順Ｌに従い、３２（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（６３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１０８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／２％ＡｃＯＨ／ヘキサン−１０％ＴＨＦ／２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後に７０（６６ｍｇ、５９％、回収した出発材料に基づき７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｂｓ，１２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１３．３、２１．８、２４．４、２７．０、２８．５、２８．６、２９．０、３０．２、３１．０、５０．４、５８．３、１２４．６、１６８．１、１８７．７、１９６．７。Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｓ＋（Ｍ＋）のＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ計算値３００．１３８９、観測値３００．１３７５。
【化６７】
2005533835.tif 000070
【０１２０】
イソプロピル−カルバミン酸２−メチル−２−オクチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−イルエステル（７１）。ヘキサンに溶解した３２（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（３６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間、撹拌させた。混合物をセライト上でろ過し、エバポレートし、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に再溶解した５−メチル−５−オクチル−４−トリメチルシラニルオキシ−５−Ｈ−チオフェン−２−オンを得た。この混合物に、イソプロピルイソシアネート（１９．２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌させた。ＮＨ４Ｃｌ（塩）（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗７１を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／２％ＡｃＯＨ／ヘキサン）により純物質７１（３５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ，１７Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．９、２０．４、２２．５、２２．８、２５．１、２５．９、２９．１、２９．３、２９．５、３１．８、３８．７、４４．０、６０．２、１１１．６、１４９．７、１７６．２、１９４．５。
【化６８】
2005533835.tif 000071
【０１２１】
一般手順Ｍ。（±）−（５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸−Ｎ’−（２−フロイック）−ヒドラジド（７２）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．６１ｍＬ）中５３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２−フロイックヒドラジド（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、０℃で３０分間撹拌したこの混合物を室温にまで加温させ、１２時間撹拌させた。溶液をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ、塩）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、エバポレートして、粗７２を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純物質７２（９１ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，１１Ｈ）、１．４３−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．６、２５．３、２６．０、２９．２、２９．３、２９．５、３１．７、３８．８、５９．７、６９．１、１０３．０、１１２．３、１１６．５、１４５．１、１４５．４、１５６．４、１６４．２、１８４．８、１９３．９。
【化６９】
2005533835.tif 000072
【０１２２】
（±）−（５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸−Ｎ’−アセチルヒドラジド（７３）。一般手順Ｍに従い、５３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（ａｃｅｔｉｃ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（２６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後に７３（７０．４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１１Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２０．６、２２．６、２５．２、２６．０、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３８．８、５９．８、６８．９、１０２．９、１６３．１、１６８．１、１８４．９、１９４．２。
【化７０】
2005533835.tif 000073
【０１２３】
（±）−（５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−酢酸−Ｎ’−（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジド（７４）一般手順Ｍに従い、５３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（７６．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に７４（７４ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１１Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．３、２６．１、２９．２、２９．３、２９．５、３１．８、３８．８、５９．７、６９．７、１０３．２、１１４．７、１２６．４、１４５．８、１２９．２、１６５．９、１８４．３、１９３．５。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９５７、１６９５、１６５８、１６０９ｃｍ−１。
【化７１】
2005533835.tif 000074
【０１２４】
（±）−Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−（５−メチル−５−オクチル−２−オキソ−チオフェン−４−イルオキシ）−アセトアミド（７５）。一般手順Ｍに従い、５３（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル，Ｎ−アリルアミン（ａｌｌｙａｌｍｉｎｅ）（２９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に７５（５１ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１１Ｈ）、１．４３−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、回転異性体１：２．９１（ｓ，３Ｈ）、回転異性体２：２．９５（ｓ，３Ｈ）、回転異性体１：３．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、回転異性体２：３．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、回転異性体１：４．６２（ｓ，２Ｈ）、回転異性体２：４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．１２−５．２８（ｍ，２Ｈ）、回転異性体１：５．１８（ｓ，１Ｈ）、回転異性体２：５．２５（ｓ，１Ｈ）、５．６５−５．８１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０、２２．５、２５．１、２６．２、２９．１、２９．３、２９．４、３１．７、３３．４（回転異性体２：３３．９）、３８．８、５０．２（回転異性体２：５１．０）、５９．７、６９．０（回転異性体２：６９．３）、１０２．３、１１７．４（回転異性体２：１１８．２）、１３１．６（回転異性体２：１３１．８）、１６４．５（回転異性体２：１６４．９）、１８５．５（回転異性体２：１８５．６）、１９３．４。
【化７２】
2005533835.tif 000075
【０１２５】
（±）−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−５−オクチル−５−Ｈ−チオフェン−２−オン（７６）。一般手順Ｈに従い、３２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）に対し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に７６（４９ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１１Ｈ）、１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．６、２５．０、２６．４、２９．１、２９．３、２９．４、３１．８、３８．８、５９．７、７４．０、１０２．２、１２７．６、１２８．８、１３４．３、１８５．８、１９４．１。ＩＲ（ＮａＣｌ）２９２８、１６８１、１６１０ｃｍ−１。
【０１２６】
参考文献：
１．ストレービーン（Ｓｔｒｉｊｔｖｅｅｎ）、Ｂ．；ケロッグ（Ｋｅｌｌｏｇｇ）、Ｒ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９８７年（４３）ｐｐ．５０３９〜５０５４。
２．ササキ（Ｓａｓａｋｉ）、Ｈ；オオイシ（Ｏｉｓｈｉ）、Ｈ．；ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）、Ｔ．；マツウラ（Ｍａｔｓｕｕｒａ）、Ｉ．；アンドウ（Ａｎｄｏ）Ｋ．；サワダ（Ｓａｗａｄａ）、Ｍ．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８２年
３．クニエダ（Ｋｕｎｉｅｄａ）、Ｔ．、ナガマツ（Ｎａｇａｍａｔｓｕ）、Ｔ．、ヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ）、Ｔ．、ヒロベ（Ｈｉｒｏｂｅ）、Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８８年（２９）、ｐｐ．２２０３〜２２０６。
【０１２７】
生物学的および生化学的方法
ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞からのＦＡＳの精製。
アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た培養ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞からヒトＦＡＳを精製した。リン（Ｌｉｎｎ）ら、１９８１年、およびクハージャ（Ｋｕｈａｊｄａ）ら、１９９４年から改造された手順では、低張性溶解、連続的ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）沈殿、および陰イオン交換クロマトグラフィーが利用される。ＺＲ−７５−１細胞は、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、およびストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ培地中５％ＣＯ２により３７℃に培養される。
【０１２８】
融合細胞の１０個のＴ１５０フラスコを１．５ｍｌ溶解緩衝液（２０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、０．１％Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０）で溶解し、氷上で２０ストロークのダンス（ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイズを行った。溶解物をＪＡ−２０ローター（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ））において２０，０００ｒｐｍで３０分間４℃に遠心分離し、上清を溶解緩衝液で４２ｍｌにする。溶解緩衝液中５０％ＰＥＧ８０００の溶液をゆっくり上清に添加し、最終濃度を７．５％にする。６０分間４℃に振動後、溶液をＪＡ−２０ローター（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ））において１５，０００ｒｐｍで３０分間４℃に遠心分離する。次いで、固体ＰＥＧ８０００を上清に添加し、最終濃度を１５％にする。振動および遠心分離を上記の通り反復後、沈殿物を一夜４℃に１０ｍｌのバッファーＡ（２０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）中に再懸濁する。０．４５μＭろ過後、タンパク質溶液をモノ（Ｍｏｎｏ）Ｑ５／５陰イオン交換カラム（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））に注ぐ。カラムを１５分間、１ｍｌ／分でバッファーＡで洗浄し、結合材料を線形６０ｍｌグラディエントで６０分間にわたり１Ｍ  ＫＣｌに溶離する。ＦＡＳ（ＭＷ〜２７０ｋＤ）は通常、０．２５Ｍ  ＫＣｌで３つの０．５ｍｌ画分で溶離し、クマシーＧ２５０染料（バイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ））による４〜１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて確認される。ＦＡＳタンパク質濃度は、基準としてＢＳＡを用いる製品仕様に従いクマシープラスタンパク質アッセイ試薬（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ））を用いて測定される。この手順により、クマシー染色ゲルによって判定される通りＦＡＳの実質的に純粋な調製液（＞９５％）が得られる。
【０１２９】
ＦＡＳ酵素活性の測定および化合物のＩＣ５０の判定
ＦＡＳ活性は、ＮＡＤＰＡのマロニル−ＣｏＡ依存酸化を９６ウェルプレート中ＯＤ３４０で分光測光法でモニタリングすることによって測定される（ディルス（Ｄｉｌｓ）らとアルスラニアン（Ａｒｓｌａｎｉａｎ）ら、１９７５年）。各ウェルは２μｇ精製ＦＡＳ、１００ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ６．５、１ｍＭジチオスレイトール（シグマ（Ｓｉｇｍａ））、および１８７．５μＭ  β−ＮＡＤＰＨ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含有する。阻害剤の原液を２、１、および０．５ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯ中で調製し、１μｌの原液がウェル毎に添加されると最終濃度は２０、１０、および５μｇ／ｍｌになる。各実験のために、セルレニン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を陽性対照として、すべて２重にしてＤＭＳＯ対照、阻害剤、およびブランク（非ＦＡＳ酵素）とともに実行する。
【０１３０】
アッセイは、モレキュラーデバイス社スペクトラマックスプラス分光測光器で行われる。ＦＡＳ、緩衝液、阻害剤、および対照を含有するプレートを３７℃に加熱した分光測光器に配置する。動的プロトコルを用いることによって、ウェルを１００μｌの１００ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ６．５を含有する２重のウェル上でブランクにし、プレートを１０秒間隔で５分間、ＯＤ３４０で読み、ＮＡＤＰＨのマロニル−ＣｏＡ非依存酸化を測定する。プレートを分光測光器から除去し、マロニル−ＣｏＡ（６７．４μＭ、ウェル当りの最終濃度）およびアルキニル−ＣｏＡ（６１．８μＭ、ウェル当りの最終濃度）をブランクを除く各ウェルに添加する。プレートを上記の通り動的プロトコルで再び読み、マロニル−ＣｏＡ依存ＮＡＤＰＨ酸化を測定する。マロニル−ＣｏＡ依存および非−マロニル−ＣｏＡ依存ＮＡＤＰＨ酸化のΔＯＤ３４０間の差は、特異的ＦＡＳ活性である。ＦＡＳ調製液の純度のため、非−マロニル−ＣｏＡ依存ＮＡＤＰＨ酸化はごくわずかである。
【０１３１】
ＦＡＳに対する化合物のＩＣ５０は、試験した各阻害剤の濃度に対するΔＯＤ３４０をプロットし、線形回帰を行い、かつ最良適合、ｒ２値、および９５％信頼区間を計算することによって判定される。ＦＡＳの５０％阻害をもたらす化合物の濃度が、ＩＣ５０である。ΔＯＤ３４０対時間のグラフは、各化合物の濃度についてソフトマックス（ＳＯＦＴｍａｘ）ＰＲＯソフトウェア（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））によってプロットされる。線形回帰、最良適合、ｒ２、および９５％信頼区間の計算は、プリズムバージョン３．０（グラフパッドソフトウェア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ））を用いて計算される。
【０１３２】
クリスタルバイオレット細胞増殖アッセイ
クリスタルバイオレットアッセイでは、細胞増殖は測定されるが細胞毒性は測定されない。このアッセイでは、その後の可溶化および分光測光器でのＯＤ４９０の測定とともに９６ウェルプレートにおける固定細胞のクリスタルバイオレット染色が使用される。ＯＤ４９０は、測定される単位時間当たりの細胞増殖に対応する。細胞は、関係化合物または賦形剤対照で処理され、各化合物のＩＣ５０が計算される。
【０１３３】
癌細胞に対する特定の化合物の細胞毒性を測定するには、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た５×１０４のＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、およびストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ培地中の２４ウェルプレートの各ウェル毎に塗布する。３７℃および５％ＣＯ２に一夜培養後、ＤＭＳＯ中に溶解された被試験化合物を以下の濃度、すなわち３重で５０、４０、３０、２０、および１０μｇ／ｍｌで１μｌ量のウェルに添加する。追加の濃度は、必要に応じて試験される。１μｌのＤＭＳＯを賦形剤対照として３重のウェルに添加する。Ｃ７５は、陽性対照として３重で１０、および５μｇ／ｍｌで実行される。
【０１３４】
７２時間のインキュベーション後、細胞を各ウェルにおいてクリスタルバイオレット染料（２５％メタノール中０．５％）０．５ｍｌで染色する。１０分後、ウェルを洗浄し、風乾し、次いで１０％ドデシル硫酸ナトリウム０．５ｍｌで２時間攪拌しながら可溶化する。各ウェルから９６ウェルプレートへ１００μｌ移した後、プレートをモレキュラーデバイス社スペクトラマックスプラス分光測光器によりＯＤ４９０で読む。平均ＯＤ４９０値はソフトマックス（ＳＯＦＴｍａｘ）ＰＲＯソフトウェア（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて計算され、ＩＣ５０値はプリズムバージョン３．０２（グラフパッドソフトウェア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、サンディエゴ）を用いて線形回帰分析によって判定される。
【０１３５】
ＸＴＴ細胞毒性アッセイ
ＸＴＴアッセイは、［５１Ｃｒ］放出細胞毒性アッセイの非放射性代替物である。ＸＴＴは、代謝的に活性な生存細胞によってのみホルマザン染料に還元されるテトラゾリウム塩である。ＸＴＴの還元は、ＯＤ４９０−ＯＤ６５０として分光測光器で測定される。
【０１３６】
癌細胞に対する特定の化合物の細胞毒性を測定するには、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た９×１０３のＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を１０％ウシ胎仔血清、インシュリン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ培地中の９６ウェルプレートの各ウェル毎に塗布する。３７℃および５％ＣＯ２に一夜培養後、ＤＭＳＯ中に溶解された被試験化合物を以下の濃度、すなわち３重で８０、４０、２０、１０、５、２．５、１．２５、および０．６２５μｇ／ｍｌで１μｌ量のウェルに添加する。追加の濃度は、必要に応じて試験される。１μｌのＤＭＳＯを賦形剤対照として３重のウェルに添加する。Ｃ７５は、陽性対照として３重で４０、２０、１０、１５、１２．５、１０、および５μｇ／ｍｌで実行される。
【０１３７】
７２時間のインキュベーション後、細胞をメーカーの指示（細胞増殖キットＩＩ（ＸＴＴ）ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））の通りＸＴＴ試薬で４時間インキュベートする。プレートをモレキュラーデバイス社スペクトラマックスプラス分光測光器によりＯＤ４９０およびＯＤ６５０で読む。細胞を有さないＸＴＴ試薬を含有する３つのウェルがプレートブランクとして使用される。ＸＴＴデータは、ＯＤ４９０−ＯＤ６５０として報告されている。平均および平均標準誤差は、ソフトマックス（ＳＯＦＴｍａｘ）Ｐｒｏソフトウェア（モレキュラーダイナミックス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ））を用いて計算される。
【０１３８】
化合物のＩＣ５０は、対照と比べＯＤ４９０−ＯＤ６５０の５０％削減をもたらす薬剤の濃度として定義される。ＯＤ４９０−ＯＤ６５０は、各化合物濃度についてソフトマックス（ＳＯＦＴｍａｘ）ＰＲＯソフトウェア（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））によって計算される。ＩＣ５０は、線形回帰によって、ＦＡＳ活性は対照対薬剤濃度の割合としてプロットすることによって計算される。線形回帰、最良適合、ｒ２、および９５％信頼区間の計算は、プリズムバージョン３．０（グラフパッドソフトウェア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ））を用いて計算される。
【０１３９】
総脂質への［１４Ｃ］酢酸取込みの測定および化合物のＩＣ５０の判定
このアッセイでは、総脂質への［１４Ｃ］酢酸取込みが測定され、これはインビトロでの脂肪酸合成経路活性の尺度である。これを利用してインビトロでの脂肪酸合成の阻害が測定される。
【０１４０】
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を上記の通り培養し、２４ウェルプレートのウェル毎に５×１０４細胞で塗布する。一夜インキュベーション後、ＤＭＳＯ中に溶解された被試験化合物を３重で５、１０、および２０μｇ／ｍｌで添加し、必要に応じてより低い濃度で試験する。ＤＭＳＯは賦形剤対照用に３重のウェルに添加される。Ｃ７５は３重で５および１０μｇ／ｍｌで陽性対照として実行される。４時間のインキュベーション後、［１４Ｃ］酢酸（１０μｌ量）０．２５μＣｉを各ウェルに添加する。
【０１４１】
２時間の追加のインキュベーション後、培地をウェルから吸引し、クロロホルム：メタノール（２：１）８００μｌおよび４ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ７００μｌを各ウェルに添加する。各ウェルの内容物を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移し、高速エッペンドルフ微量高速遠心機５４１５Ｄにおいて２分間全速で回転させる。水性（上部）層の除去後、追加のクロロホルム：メタノール（２：１）７００μｌおよび４ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ５００μｌを各ウェルに添加し、次いで上記の通り１分間、遠心分離する。水性層はパスツールピペットで除去され、廃棄される。追加のクロロホルム：メタノール（２：１）４００μｌおよび４ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ２００μｌを各チューブに添加し、次いで遠心分離し、水性層は廃棄される。下部（有機）層は、シンチレーションガラス瓶の中へ移され、４０℃でＮ２ガス下に乾燥される。乾燥したら、シンチラント（ＡＰＢ＃ＮＢＣ５１０４）３ｍｌを添加し、ガラス瓶を１４Ｃについてカウントする。ベックマンシンチレーションカウンタにより、３重の平均ｃｐｍ値が計算される。
【０１４２】
化合物のＩＣ５０は、対照と比べ脂質への［１４Ｃ］酢酸取込みの５０％削減をもたらす薬剤の濃度として定義される。これは、試験される各阻害剤の濃度に対する平均ｃｐｍをプロットし、線形回帰を行い、線形回帰、最良適合、ｒ２値、および９５％信頼区間を計算することによって判定される。平均ｃｐｍ値は、各化合物の濃度についてベックマンシンチレーションカウンタ（モデルＬＳ６５００）によって計算される。線形回帰、最良適合、ｒ２、および９５％信頼区間の計算は、プリズムバージョン３．０（グラフパッドソフトウェア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ））を用いて計算される。
【０１４３】
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）アッセイ
ＣＰＴ−１は、マロニル−ＣｏＡによって阻害されるアシル−ＣｏＡからアシル−カルニチンへの長鎖脂肪酸のＡＴＰ依存転移を触媒する。ＣＰＴ−１は活性のためにミトコンドリア膜を必要とするため、酵素活性は膜透過細胞またはミトコンドリアにおいて測定される。このアッセイでは膜透過細胞を使用し、［メチル−１４Ｃ］Ｌ−カルニチンの有機的に可溶性のアシル−カルニチン誘導体への転移を測定する。
【０１４４】
ＭＣＦ−７細胞を対照、薬剤、およびマロニル−ＣｏＡの３重で２４ウェルプレートにおいて１０６細胞で１０％ウシ胎仔血清を有するＤＭＥＭ中に塗布する。アッセイを開始する２時間前に、薬剤はＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍｌで原液から作られた指示濃度で添加され、賦形剤対照は薬剤を有さないＤＭＳＯで構成される。マロニル−ＣｏＡは無傷細胞に入ることができないため、アッセイバッファーにおいてのみ、薬剤で前インキュベートされていない細胞に添加される。一夜３７℃でのインキュベーション後、培地を除去し、５０ｍＭイミダゾール、７０ｍＭ  ＫＣｌ、８０ｍＭショ糖、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＫＣＮ、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．１％脂肪酸フリーウシ血清アルブミン、７０μＭパルミトイル−ＣｏＡ、０．２５μＣｉ［メチル−１４Ｃ］Ｌ−カルニチン、薬剤を有する４０μｇジギトニン、ＤＭＳＯ賦形剤対照、または２０μＭマロニル−ＣｏＡで構成されるアッセイバッファー７００μｌと交換する。アッセイバッファー中の薬剤およびＤＭＳＯの濃度は、２時間の前インキュベーションで用いられるものと同一である。６分間、３７℃でのインキュベーション後、冷えた４Ｍ過塩素酸５００μｌの添加によって反応を停止する。次いで、細胞を回収し、１３，０００ｘｇで５分間、遠心分離する。沈殿物を氷のように冷えた２ｍＭ過塩素酸５００μｌで洗浄し、再び遠心分離する。結果として生じる沈殿物を８００μｌのｄＨ２Ｏ中に再懸濁し、ブタノール１５０μｌで抽出する。ブタノール相は、液体シンチレーションによってカウントされ、これはアシルカルニチン誘導体を表す。
【０１４５】
新規のＦＡＳ阻害剤の減量スクリーン
バルブ／Ｃマウス（ジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ））が初期減量スクリーニング用に利用される。動物は温度および１２時間  日／夜周期室に収容され、マウス飼料および水を自由に与えられる。マウス３匹を１実験当り３重の賦形剤対照で試験される各化合物用に利用する。実験のために、マウスを個別に試験される各化合物用に３匹ケージに収容する。化合物を１０ｍｇ／ｍｌで、ＤＭＳＯ中に希釈し、マウスに対し約１００μｌのＤＭＳＯ中６０ｍｇ／ｋｇまたは賦形剤のみを腹腔内注射する。マウスを毎日観察し、体重を量り、平均体重および標準誤差をエクセル（マイクロソフト）で計算する。実験は、処置動物がその処置前体重に達するまで継続する。
【０１４６】
選択化合物は、代謝ゲージに収容された動物において試験する。動物の投与は、単一の代謝ケージへの動物３匹によるスクリーニング実験と同一である。動物の体重、水および飼料消費量、かつ尿および糞便の生成量を毎日測定する。化合物２１および４４の試験の結果を図１０に示す。
【０１４７】
抗菌特性
微量液体希釈アッセイを用いて化合物の抗菌活性を評価する。化合物は２倍連続希釈で試験され、可視増殖を阻害する濃度（対照の１０％でＯＤ６００）はＭＩＣと定義される。試験された微生物としては、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ＃２９２１３）、エンテロコッカスフェーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ＃２９２１２）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ＃２７８５３）、および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ＃２５９２２）が挙げられる。アッセイは、２つの増殖培地、ミューラーヒントンブロスおよびトリプチケースソイ（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ）ブロスにおいて行われる。
【０１４８】
血液（トリプチケースソイ（Ｔｓｏｙ）／５％ヒツジ血液）寒天プレートを、１０％グリセロール含有トリプチケースソイブロス中に維持された凍結ストックから接種し、一夜３７℃にインキュベートする。濁度が０．５マクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準の濁度に匹敵するようにコロニーを滅菌ブロス中に懸濁する。接種材料を滅菌ブロス（ミューラーヒントンまたはトリプチケースソイ）中で１：１０に希釈し、１９５μｌを９６ウェルプレートのウェルごとに分注する。ＤＭＳＯ中に溶解した被試験化合物を以下の濃度、すなわち２重で２５、１２．５、６．２５、３．１２５、１．５６、および０．７８μｇ／ｍｌで５μｌ量のウェルに添加する。追加の濃度は、必要に応じて試験される。５μｌのＤＭＳＯを賦形剤対照として２重のウェルに添加する。陽性対照化合物、バンコマイシン（腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））およびトブラマイシン（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））の連続希釈が各実行に含まれる。
【０１４９】
２４時間の３７℃でのインキュベーション後、プレートをモレキュラーデバイス社スペクトラマックスプラス分光測光器によりＯＤ６００で読む。平均ＯＤ６００値はソフトマックス（ＳＯＦＴｍａｘ）ＰＲＯソフトウェア（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて計算され、ＭＩＣ値はプリズムバージョン３．０２（グラフパッドソフトウェア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、サンディエゴ）を用いて線形回帰分析によって判定される。ＭＩＣは、賦形剤対照測定値の１０％に相当するＯＤ６００測定値を生じるのに必要な化合物の濃度と定義される。
【０１５０】
抗腫瘍活性のインビボ試験
この実験の結果を図１１に示す。ｎｕ／ｎｕ雌マウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））におけるヒト結腸癌細胞系、ＨＣＴ−１１６の皮下側腹異種移植片を用いて、化合物３６のインビボでの抗腫瘍効果を試験した。全動物実験は所内動物実験委員会のガイドラインを順守した。１０７ＨＣＴ−１１６細胞（約０．１ｍｌ充填細胞）を１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中培養物から胸腺欠損マウス１０匹へ異種移植した。投与は、測定可能な腫瘍が接種後約４日で発現した場合に開始した。化合物３６（１０ｍｇ／ｋｇ）を２０μｌ  ＤＭＳＯの中へ希釈し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。動物５匹には、図１１内の矢印によって指示された日にＪＭＭ−ＩＩ−２６５をｉ．ｐ．投与し、５匹にはＤＭＳＯ対照を投与した。腫瘍は指示された日に測定された。エラーバーは平均標準誤差を表す。
【０１５１】
生物学的試験の結果
【０１５２】
【表２】
2005533835.tif 000076
【０１５３】
【表３】
2005533835.tif 000077
【０１５４】
【表４】
2005533835.tif 000078
【０１５５】
【表５】
2005533835.tif 000079
【０１５６】
【表６】
2005533835.tif 000080
【０１５７】
【表７】
2005533835.tif 000081
【０１５８】
【表８】
2005533835.tif 000082
【０１５９】
【表９】
2005533835.tif 000083
【０１６０】
【表１０】
2005533835.tif 000084
【０１６１】
【表１１】
2005533835.tif 000085
【０１６２】
【表１２】
2005533835.tif 000086
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
図面の簡単な説明
【図１】チオラクトマイシン（ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｙｃｉｎ）を調製するための合成スキームを示す。
【図２】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図３】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図４】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図５】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図６】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図７】本発明による化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図８】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図９】本発明による所定の化合物を調製するための２つの合成スキームを示す。
【図１０】本発明による所定の化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図１１】本発明による所定の化合物の減量に対するインビボ試験の結果を示す。
【図１２】本発明による所定の化合物の抗癌活性に対するインビボ試験の結果を示す。
【図１】
2005533835.tif 000106
【図２】
2005533835.tif 000107
【図３】
2005533835.tif 000108
【図４】
2005533835.tif 000109
【図５】
2005533835.tif 000110
【図６】
2005533835.tif 000111
【図７】
2005533835.tif 000112
【図８】
2005533835.tif 000113
【図９】
2005533835.tif 000114
【図１０】
2005533835.tif 000115
【図１１】
2005533835.tif 000116
【図１２】
2005533835.tif 000117
【国際調査報告】
2005533835.tif 000118