(57)【要約】本発明は、式(Ｉ) (ここで、R1は、-OH、(C1〜C5)アルコキシ、カルボキシ、(C2〜C6)アルコキシカルボニル、-NR5R6、-NH-SO2-Alk、-NH-SO2-Ph、-NH-CO-Ph、-N(Alk)-CO-Ph、-NH-CO-NH-Ph、-NH-CO-Alk、-NH-CO2-Alk、-O-(CH2)n-cAlk、-O-Alk-COOR7、-O-Alk-O-R8、-O-Alk-OH、-O-Alk-C(NH2)：NOH、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-CN、-O-(CH2)n-Ph、-O-Alk-CO-NR5R6、-CO-NH-(CH2)m-COOR7、-CO-NH-Alkを表し；R2は、H、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)ハロゲン化アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいフェニルを表し；Aは-CO-、-SO-または-SO2-を表し；R3およびR4は、同一または異なって、それぞれがH、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、カルボキシ、(C2〜C6)アルコキシカルボニル、-OH、ニトロ、ヒドロキシアミノ、-Alk-COOR7、-NR5R6、-NH-Alk-COOR7、-NH-COO-Alk、-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10、-N(R11)-SO2-Alk、-N(R11)-Alk-NR5R6、-N(R11)-CO-Alk-NR9R10、-N(R11)-CO-Alk、-N(R11)-CO-CF3、-NH-Alk-HetN、-O-Alk-NR9R10、-O-Alk-CO-NR5R6、-O-Alk-HetN表すか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する］の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい誘導体に関する。【化１】2005532286.tif 000052
2005532286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005532286.tif 000037
［式中、
−  R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
・  -O-(CH2)n-cAlk
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-C(NH2)：NOH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
［ここで、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］
の基を表し、
−  R2は、水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基、ハロゲン原子3〜5を含む炭素原子1〜5のハロゲン化アルキル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
−  Aは、基-CO-、-SO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
・  -O-Alk-NR9R10
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -O-Alk-HetN
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基もしくはベンジル基を表す)を表し、
・  HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表すか、
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する、    但し、R3がアルコキシ基を表し、かつR4が基-O-Alk-NR9R10またはヒドロキシ基を表すとき、R1はアルコキシ基を表さない］
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい化合物。
【請求項２】
−  R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
・  -O-(CH2)n-cAlk
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
［式中、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］の基を表し、
−  R2は炭素原子1〜5のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
−  Aは、基-CO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基またはベンジル基を表す)を表し、
・  HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
−  R1が、炭素原子1〜5のアルコキシ基、カルボキシ基、基-O-Alk-COOH (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表す)、式-O-Alk-Ph (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表し、Phは1以上のハロゲン原子または炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基または1以上のカルボキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す)の基、式-NH-CO-Phの基、式-NH-SO2-Phの基、または式-NH-CO-NH-Phの基を表し、
−  R2が、炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
−  Aが、基-CO-を表し、
−  R3およびR4は、異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項１および２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
次の化合物：
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
−  3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  2-[[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
−  4-([[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)安息香酸
−  3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  メチル 3-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イルカルボニル]ベンゾエート
−  4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
−  2-アミノ-5-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
−  2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)アミノ]インドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
から選択され、任意にその医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
A)  式Ｉa、ＩdまたはＩk：
【化２】
2005532286.tif 000038
R3および/またはR4 = NO2                    R3および/またはR4 = -CO2アルキル
【化３】
2005532286.tif 000039
R3および/またはR4 = -NH-COCF3
の化合物を得るために、式ＩＩ：
【化４】
2005532286.tif 000040
［式中、R1およびR2は、式Ｉについて定義した意味を有するが、R2は水素原子またはハロゲン化アルキル基を表さない］
のインドリジン誘導体を、式ＩＩＩ：
【化５】
2005532286.tif 000041
［式中、Xはハロゲン原子を表し、R3またはR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、ニトロ基、トリフルオロアセトアミド基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表す］
の誘導体と縮合させ、次いで、
a)  式Ｉb：
【化６】
2005532286.tif 000042
R3および/またはR4 = -NH2
［式中、R3および/またはR4はアミノ基を表す］
の化合物を得るために、式Ｉaの化合物を還元に付し、式Ｉbの化合物を次いで；
・  R4および/またはR3が基-NR5R6 (式中、R5は水素原子を表し、R6は炭素原子1〜5のアルキル基を表す)および、基-NH-Alk-NR5R6または基-NH-Alk-COOR7 (式中、R7は水素原子を表さない)を表す、式Ｉの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に付し、それから、引き続きけん化により、R4および/またはR3が基-NH-Alk-COOR7 (ここで、R7は水素原子を表す)を表す、式Ｉの化合物を得るか、
あるいは、
・  R4および/またはR3が、基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るために、アシル化に付し、次いで、基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表わさない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付すか、
あるいは、
・  R4および/またはR3が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るためにスルホン化に付し、次いで基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付す、
b)   式Ｉの化合物(ここで、R3および/またはR4はカルボキシ基を表す)を得るために、式Ｉd(ここで、R3および/またはR4はアルコキシカルボニル基を表す)の化合物をけん化に付すか、
あるいは、
c)  式Ｉf：
【化７】
2005532286.tif 000043
［式中、R3および/またはR4 は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がベンジルオキシ基を表すとき、式Ｉaの化合物をトリフルオロ酢酸の作用に付すか、または式Ｉdの化合物を水素添加に付し、次いで、式Ｉg：
【化８】
2005532286.tif 000044
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有し、R1は、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、基-O-(CH2)n-cAlk、基-O-Alk-COOR7、基-O-Alk-NR5R6、基-O-(CH2)n-Ph、基-O-Alk-O-R8 -(ここで、R8が基-COCH3を表すときは、引き続くけん化により基-O-Alk-OH-を得ることができる)、または基-O-Alk-CN (ここで、ヒドロキシルアミンで処理することにより、基-O-Alk-C(NH2)=NOHを得ることができる)を表す］
の化合物を得るために、式Ｉfの化合物をO-アルキル化に付すか、
あるいは、
d)  式Ｉh：
【化９】
2005532286.tif 000045
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がアルコキシカルボニル基を表すときは、式Ｉaの化合物をけん化に付し、次いでR1が基-CO-NH-Alkを表す式Ｉの化合物を得るためにアミン誘導体の作用に付すか、または、R1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Ｉの化合物を得るためにアミノ酸誘導体の作用に付すか、
あるいは、
e)  R1が基-NH-CO2t-Butylを表すときは、式ＩaまたはＩdの化合物を；
・  式Ｉiの化合物を得るために、アルキル化に続く脱保護、そして第２の任意のアルキル化に付すか、
・  またはR5が水素原子を表す式Ｉjの化合物を得るために、脱保護に続くアシル化、R5がアルキル基を表す式Ｉjの化合物を得るために、続いて任意のアルキル化に付すか、
【化１０】
2005532286.tif 000046
あるいは、
f)  R1が基-NH-CO2tButylを表すときは、式Ｉkの化合物を；
・  式ＩＩ：
【化１１】
2005532286.tif 000047
の化合物を得るために、脱保護に続くアシル化に付すか、
・  または、式Ｉm：
【化１２】
2005532286.tif 000048
の化合物を得るために、脱保護に続くスルホン化に付すか、
・  または、式Ｉn：
【化１３】
2005532286.tif 000049
の化合物を得るために、脱保護に続くフェニルイソシアネートでの処理に付すか、
あるいは、
B)  式Ｖ：
【化１４】
2005532286.tif 000050
の化合物を得るために、
R1が電子吸引基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aが基-CO-を表すときは、ピリジンを、式ＩＶ：
【化１５】
2005532286.tif 000051
のブロモアセトフェノンと反応させ、
次いで、R1がエトキシカルボニル基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表す式Ｉaの化合物を得るために、酸化剤の存在下に、アクリル酸エチルまたはエチル クロトネートのハロゲン化誘導体との1,3-双極付加環化に付すことを特徴とする、請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項６】
１以上の不活性で、かつ好適な賦形剤との任意の組み合わせ中に、請求項１〜４のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項７】
b-FGFの調節を必要とする疾患の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
肺、乳、前立腺および食道の癌のような高度の血管新生を有する癌、または大腸癌および胃癌、黒色腫、神経膠腫、リンパ腫および白血病のような転移を誘発する癌の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄のような心血管疾患、血管内人工挿入物の装着および/または冠状動脈バイパス手術もしくはその他の血管移植に続いて現れる合併症に関連している疾患、心肥大症、または糖尿病性網膜症のような糖尿病における脈管合併症の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リウマチ性関節炎またはIBDのような、慢性炎症性疾患の治療に有用な、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
軟骨発育不全 (ACH)、低軟骨形成症 (HCH)およびTD (致死性骨異形成症)の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
b-FGFの調節を必要とする疾患の治療において有用である医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規な1,2,3-置換インドリジン誘導体類(FGFs (塩基性繊維芽細胞増殖因子)の阻害剤である)、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物である。
FGFsは、胚発育中の大多数の細胞により、そして種々の病的状態下の成熟組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００２】
FGF-1の選択的阻害剤であるナフチリジンジアミン類のいくつかの誘導体および対応するウレアは、公知である(Batley B.ら、Life Sciences、(1998)、Vol. 62 No. 2、pp. 143-150; Thompson A.ら、J. Med. Chem.、(2000)、Vol. 43、pp. 4200-4211)。
【０００３】
いくつかのインドリジン誘導体は、特許出願および特許US 4 378 362、FR 2 341 578、GB 2 064 536、EP 0 097 636、EP 302 792、EP 0 382 628ならびにEP 0 235 111に記載されている。これらの化合物は、狭心症および不整脈の治療において有用である。これらの化合物のいくつかに対して、カルシウム移動阻害特性が記載されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願第0 022 762号は、キサンチンオキシダーゼおよびアデノシンデアミナーゼ阻害活性ならびに尿酸排泄活性を有する、いくつかのインドリジン誘導体も記載している。これらの化合物は、尿酸過剰に引き続き生じる生理障害、免疫系の破壊の治療におよび寄生薬剤として用いることができる。
【０００５】
今回、インドリジンから誘導されるいくつかの化合物が、FGFの、そのレセプターへのバインディングの有効なアンタゴニストであることが見出された。
したがって、本発明の主題は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005532286.tif 000003
［式中、
−  R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
【０００７】
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
・  -O-(CH2)n-cAlk
【０００８】
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-C(NH2)：NOH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
【０００９】
［ここで、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
【００１０】
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
【００１１】
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］
の基を表し、
【００１２】
−  R2は、水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基、ハロゲン原子3〜5を含む炭素原子1〜5のハロゲン化アルキル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
【００１３】
−  Aは、基-CO-、-SO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
【００１４】
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
・  -O-Alk-NR9R10
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -O-Alk-HetN
【００１５】
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基もしくはベンジル基を表す)を表し、
・  HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表すか、
【００１６】
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する、    但し、R3がアルコキシ基を表し、かつR4が基-O-Alk-NR9R10またはヒドロキシ基を表すとき、R1はアルコキシ基を表さない］
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、新規なインドリジン誘導体である。
【００１７】
−  R1がヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
【００１８】
・  -O-(CH2)n-cAlk
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
【００１９】
［式中、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
【００２０】
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］の基を表し、
【００２１】
−  R2が炭素原子1〜5のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
【００２２】
−  Aが、基-CO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4が、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
【００２３】
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
【００２４】
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10が、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11が、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基またはベンジル基を表す)を表し、
【００２５】
・  HetNが、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、式Ｉの化合物が好ましい。
【００２６】
−  R1が、炭素原子1〜5のアルコキシ基、カルボキシ基、基-O-Alk-COOH (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表す)、式-O-Alk-Ph (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表し、Phは1以上のハロゲン原子または炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基または1以上のカルボキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す)の基、式-NH-CO-Phの基、式-NH-SO2-Phの基、または式-NH-CO-NH-Phの基を表し、
【００２７】
−  R2が、炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
−  Aが、基-CO-を表し、
−  R3およびR4は、異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２８】
本発明の化合物のうち、特に好ましい化合物は、任意にその医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、以下の：
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
−  3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  2-[[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
【００２９】
−  4-([[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)安息香酸
−  3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  メチル 3-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イルカルボニル]ベンゾエート
−  4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
−  2-アミノ-5-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
【００３０】
−  2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)アミノ]インドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
である。
【００３１】
本発明は；
A)  式Ｉa、ＩdまたはＩk：
【化２】
2005532286.tif 000004
R3および/またはR4 = NO2                    R3および/またはR4 = -CO2アルキル
【００３２】
【化３】
2005532286.tif 000005
R3および/またはR4 = -NH-COCF3
の化合物を得るために、式ＩＩ：
【００３３】
【化４】
2005532286.tif 000006
［式中、R1およびR2は、式Ｉについて定義した意味を有するが、R2は水素原子またはハロゲン化アルキル基を表さない］
のインドリジン誘導体を、式ＩＩＩ：
【００３４】
【化５】
2005532286.tif 000007
［式中、Xはハロゲン原子を表し、R3またはR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、ニトロ基、トリフルオロアセトアミド基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表す］
の誘導体と縮合させ、次いで、
【００３５】
a)  式Ｉb：
【化６】
2005532286.tif 000008
R3および/またはR4 = -NH2
［式中、R3および/またはR4はアミノ基を表す］
の化合物を得るために、式Ｉaの化合物を還元に付し、式Ｉbの化合物を次いで；
【００３６】
・  R4および/またはR3が基-NR5R6 (式中、R5は水素原子を表し、R6は炭素原子1〜5のアルキル基を表す)および、基-NH-Alk-NR5R6または基-NH-Alk-COOR7 (式中、R7は水素原子を表さない)を表す、式Ｉの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に付し、それから、引き続きけん化により、R4および/またはR3が基-NH-Alk-COOR7 (ここで、R7は水素原子を表す)を表す、式Ｉの化合物を得るか、
あるいは、
【００３７】
・  R4および/またはR3が、基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るために、アシル化に付し、次いで、基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表わさない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付すか、
あるいは、
【００３８】
・  R4および/またはR3が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るためにスルホン化に付し、次いで基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付す、
【００３９】
b)   式Ｉの化合物(ここで、R3および/またはR4はカルボキシ基を表す)を得るために、式Ｉd (ここで、R3および/またはR4はアルコキシカルボニル基を表す)の化合物をけん化に付すか、
あるいは、
【００４０】
c)  式Ｉf：
【化７】
2005532286.tif 000009
［式中、R3および/またはR4 は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がベンジルオキシ基を表すとき、式Ｉaの化合物をトリフルオロ酢酸の作用に付すか、または式Ｉdの化合物を水素添加に付し、次いで、式Ｉg：
【００４１】
【化８】
2005532286.tif 000010
【００４２】
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有し、R1は、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、基-O-(CH2)n-cAlk、基-O-Alk-COOR7、基-O-Alk-NR5R6、基-O-(CH2)n-Ph、基-O-Alk-O-R8 -(ここで、R8が基-COCH3を表すときは、引き続くけん化により基-O-Alk-OH-を得ることができる)、または基-O-Alk-CN (ここで、ヒドロキシルアミンで処理することにより、基-O-Alk-C(NH2)=NOHを得ることができる)を表す］
の化合物を得るために、式Ｉfの化合物をO-アルキル化に付すか、
あるいは、
【００４３】
d)  式Ｉh：
【化９】
2005532286.tif 000011
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がアルコキシカルボニル基を表すときは、式Ｉaの化合物をけん化に付し、次いでR1が基-CO-NH-Alkを表す式Ｉの化合物を得るためにアミン誘導体の作用に付すか、または、R1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Ｉの化合物を得るためにアミノ酸誘導体の作用に付すか、
あるいは、
【００４４】
e)  R1が基-NH-CO2t-Butylを表すときは、式ＩaまたはＩdの化合物を；
・  式Ｉiの化合物を得るために、アルキル化に続く脱保護、そして第２の任意のアルキル化に付すか、
・  またはR5が水素原子を表す式Ｉjの化合物を得るために、脱保護に続くアシル化、R5がアルキル基を表す式Ｉjの化合物を得るために、続いて任意のアルキル化に付すか、
【００４５】
【化１０】
2005532286.tif 000012
あるいは、
【００４６】
f)  R1が基-NH-CO2tButylを表すときは、式Ｉkの化合物を；
・  式ＩＩ：
【化１１】
2005532286.tif 000013
の化合物を得るために、脱保護に続くアシル化に付すか、
・  または、式Ｉm：
【００４７】
【化１２】
2005532286.tif 000014
の化合物を得るために、脱保護に続くスルホン化に付すか、
・  または、式Ｉn：
【００４８】
【化１３】
2005532286.tif 000015
の化合物を得るために、脱保護に続くフェニルイソシアネートでの処理に付すか、
あるいは、
【００４９】
B)  式Ｖ：
【化１４】
2005532286.tif 000016
の化合物を得るために、
R1が電子吸引基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aが基-CO-を表すときは、ピリジンを、式ＩＶ：
【００５０】
【化１５】
2005532286.tif 000017
のブロモアセトフェノンと反応させ、
次いで、R1がエトキシカルボニル基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表す式Ｉaの化合物を得るために、酸化剤の存在下に、アクリル酸エチルまたはエチル クロトネートのハロゲン化誘導体との1,3-双極付加環化に付すことを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。
【００５１】
図１および２は、物質Ｉa〜ＩgおよびＩkの合成図式を示す。
式Ｉaの化合物(ここで、R2は水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aは基-CO-を表し、R1はアルコキシカルボニルのような電子吸引基である)は、公知の付加環化方法に従って製造される[J. Heterocyclic Chem.、(2001)、38、853-857]。
【００５２】
【化１６】
2005532286.tif 000018
【００５３】
適当な置換されているブロモアセトフェノンを用いるピリジンの4級化は、ピリジニウムを生じる。ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、テトラピリジンコバルト(II) ジクロメートのような酸化剤の存在下に、後者の1,3-双極付加環化を行う。
【００５４】
本発明による化合物は、R3および/またはR4がニトロ基を表すときは、公知のベンゾイル化法(Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.、(1983)、18(4)、pp. 339-346)を用いて、式ＩＩのインドリジン誘導体、および塩化ニトロベンゾイル誘導体または塩化ニトロベンゼンスルホニル誘導体(これらの化合物は式ＩＩＩの化合物に対応している)から製造する。このようにして式Ｉaの化合物を得る。
【００５５】
R3および/またはR4がアミノ基を表す式Ｉbの化合物を、ニトロ官能基を還元することにより式Ｉaの化合物から得る。式Ｉbの化合物を、ハロゲン化アルキルの作用に付し、R3および/またはR4が基-NR5R6 (ここで、R5は水素原子を表し、R6は上記で定義した意味を有する)、基-NH-Alk-NR5R6または基-NH-Alk-COOR7 (ここで、R7は水素原子を表さない)を表す式Ｉcの化合物を得る。R7が水素原子を表す化合物は、後者の化合物から、それを引き続きけん化に付して得られる。
式Ｉbの化合物をアシル化することにより、R3および/またはR4が基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す式Ｉcの化合物が得られる。
【００５６】
R3および/またはR4が基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表すこれらの化合物を、アルコキシカルボニル残基を含む誘導体でアルキル化に付すことにより、R3および/またはR4が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)式Ｉの化合物が得られる。後者の物質をけん化に付すことにより、R3および/またはR4 が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11が基-Alk-COOHを表す) を表す化合物が得られる。
【００５７】
式Ｉbの化合物のスルホン化により、R3および/またはR4が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表す式Ｉcの化合物が得られる。
R3および/またはR4が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表すこれらの    
化合物を、アルコキシカルボニル残基を含む誘導体でのアルキル化に付すことにより、R3および/またはR4 が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を表す式Ｉの化合物が得られる。後者の化合物をけん化に付すことにより、R3および/またはR4が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す化合物が得られる。
【００５８】
式ＩＩのインドリジン誘導体を、式ＩＩＩの塩化アルコキシカルボニルベンゾイル誘導体と反応させることにより、R3および/またはR4がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉdの化合物が得られる。後者の化合物をけん化に付すことにより、R3および/またはR4がカルボキシ基を表す式Ｉeの化合物が得られる。
【００５９】
式ＩＩのインドリジン誘導体を、式ＩＩＩの塩化トリフルオロアセトアミドベンゾイル誘導体と反応させて、R3および/またはR4がトリフルオロアセトアミド基を表す式Ｉkの化合物が得られる。後者の化合物を塩基性加水分解に付すことにより、R3および/またはR4がカルボキシルおよび/またはアミノ基を表す式Ｉkの化合物が得られる。
【００６０】
図２に示しているように、R1がベンジルオキシ基を表し、R3またはR4がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉの化合物を出発して、これらの化合物を水素添加に付すことにより、式Ｉfの化合物を得ることは可能である。R3またはR4がニトロ基を表すとき、トリフルオロ酢酸の作用により、式Ｉfの化合物が得られる。
【００６１】
式Ｉfの化合物を、O-アルキル化に付すことにより、式Ｉg (ここで、R1はを表し 炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、基-O-(CH2)n-cAlk、基-O-Alk-COOR7、基-O-Alk-NR5R6、基-O-(CH2)n-Ph、基-O-Alk-O-R8 - (ここで、R8が基-COCH3を表すときは、けん化により基-O-Alk-OHを得ることができる)、または基-O-Alk-CN (ここで、ヒドロキシルアミンで処理することより基-O-Alk-C(NH2)：NOHを得ることができる)の化合物が得られる。
【００６２】
R1がカルボキシ基であり、Aが基-CO-または基-SO2である式Ｉhの化合物を得るためには、R1がアルコキシカルボニル基である式Ｉaの化合物を、けん化に付す。このようにして得られた式Ｉhのインドリジン-1-イルカルボン酸誘導体を、次いで、R1が基-CO-NH-Alkを表す式Ｉhの化合物を製造するために、アミンの作用に付すか、またはR1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Ｉの化合物を得るために、アミノ酸誘導体の作用に付す。
【００６３】
R1が基-NH-COOtButylまたは基-N(CH3)CH2C6H5を表すとき、式ＩＩの化合物は、インドリジン類を製造するために、チチバビン(Tschitschibabin)反応(Synthesis、(1975)、p. 209)を用いる次の合成スキームに従って製造される。
【００６４】
【化１７】
2005532286.tif 000019
【００６５】
R1が基-OCH3または基-OCH2C6H5を表すときも、式ＩＩの化合物はチチバビン反応を用いる、次の合成スキームに従って製造される。
【００６６】
【化１８】
2005532286.tif 000020
【００６７】
式Ｉの化合物はFGF1および2の強力なアンタゴニストである。分化内皮細胞からの新しい血管の形成を阻害し、CD34+ CD133+ 成人骨髄細胞の内皮細胞への分化をブロックする、それらの両方の能力が、インビトロで実証された。その上、病的な脈管形成を抑制するそれらの能力が、インビボで実証された。
【００６８】
一般に、FGFsは、オートクリン、パラクリンまたはジャクスタクリン分泌を介して、癌細胞の成長の刺激の制御解除の現象に、大いに関与している。その上、FGFsは、腫瘍の成長においてと、転移の減少にもおいての両方で圧倒的な役割を果たす腫瘍脈管形成に影響を及ぼす。
【００６９】
脈管形成は、既存の血管から、または骨髄細胞の可動化および分化による新しい毛細血管の発生プロセスである。したがって、制御されていない内皮細胞の増殖および骨髄からの血管芽細胞の可動化の両方が、腫瘍新血管新生プロセスにおいて観察される。いくつかの増殖因子が、とりわけFGF1またはa-FGFおよびFGF2またはb-FGFにおいて内皮の増殖を刺激するのが、インビトロおよびインビボで示された。
【００７０】
これら２つの因子は増殖、培養液中の内皮細胞によるプロテアーゼの移動および産生、ならびにインビボでの新血管新生を引き起こす。a-FGFおよびb-FGFは内皮細胞と、2つの種類のレセプター、細胞表面および細胞外基質に位置してチロシンキナーゼ活性(FGFRs)を有する高親和性レセプターおよびヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)型の低親和性レセプターを介して相互に作用する。一方、内皮細胞に対するこれら2つの因子のパラクリンの役割は広く説明されており、a-FGFおよびb-FGFはオートクリンプロセスを通してこれらの細胞に作用することもできる。
【００７１】
したがって、a-FGFおよびb-FGFならびにそれらのレセプターは、脈管形成プロセスを抑制することを目的とする療法のための非常に適切なターゲットを表す(Keshet E.、Ben-Sasson S.A.、J. Clin. Invest.、(1999)、Vol. 501、pp. 104-1497; Presta M.、Rusnati M.、Dell'Era P.、Tanghetti E.、Urbinati C.、Giuliani R.ら、New York：Plenum Publishers、(2000)、pp. 7-34、Billottet C.、Janji B.、Thiery J.P.、Jouanneau J.、Oncogene、(2002)、Vol. 21、pp. 8128-8139)。
【００７２】
さらに、腫瘍細胞の種々のタイプに対するa-FGFおよびb-FGFならびにそれらのレセプター(FGFR)による発現を測定することを目的とする系統的な研究は、これら2つのF因子に対する細胞応答が、研究されたヒト腫瘍系の大多数において機能的であることを実証した。これらの結果は、a-FGFおよびb-FGFのアンタゴニストが腫瘍細胞の増殖を抑制することもできるという仮説を支持した(Chandler L.A.、Sosnowski B.A.、Greenlees L.、Aukerman S.L.、Baird A.、Pierce G.F.、Int. J. Cancer、(1999)、Vol. 58、pp. 81-451)。
【００７３】
a-FGFおよびb-FGFは、前立腺細胞の成長および維持において重要な役割を果たす。これらの因子に対する細胞応答の変化が、前立腺癌の進行において重要な役割を果たすことが、動物モデルおよびヒトの両方で示された。事実、これらの病態において、腫瘍に存在する繊維芽細胞および内皮細胞によるa-FGFおよびb-FGFの生産の増加、および腫瘍細胞上のFGFRレセプターの発現の増加が記録された。
【００７４】
したがって、前立腺癌細胞のパラクリン刺激が生じ、このプロセスがこの病態の重要な構成要素となり得る。本発明の化合物のようなFGFRレセプター拮抗活性を有する化合物は、これらの病態における一般的に好まれる療法を表すことができる(Giri D.、Ropiquet F.、Clin. Cancer Res.、(1999)、Vol. 71、pp. 5-1063; Doll J.A.、Reiher F.K.、Crawford S.E.、Pins M.R.、Campbell S.C.、Bouck N.P.、Prostate、(2001)、Vol. 305、pp. 49-293)。
【００７５】
いくつかの研究が、ヒト乳癌系(特にMCF7)および腫瘍のバイオプシーの両方でのa-FGFおよびb-FGFならびにそれらのFGFRレセプターの存在を示している。これらの因子は、この病態において転移を高度に誘発する極めて攻撃的な表現型の様相に対して応答可能であり得る。したがって、式Ｉの化合物のようなFGFレセプター拮抗活性を有する化合物は、これらの病態における一般的に好まれる療法を表すことができる(Vercoutter-Edouart A-S.、Czeszak X.、Crepin M.、Lemoine J.、Boilly B.、Le Bourhis X.ら、Exp. Cell Res.、(2001)、Vol. 262、pp. 59-68)。
【００７６】
癌性の黒色腫は、高い頻度で転移を誘導し、かつ種々の化学療法治療に対して非常に耐性である腫瘍である。脈管形成プロセスは、癌性黒色腫の進行において圧倒的な役割を演じる。さらに、転移の出現の蓋然性は、原発腫瘍の血管新生での増加と共に非常に強力に増加することが示されている。黒色腫細胞は、a-FGFおよびb-FGFを含む種々の脈管形成因子を産生し、かつ分泌する。
【００７７】
さらに、可溶性FGFR1によるこれらの2つの因子の細胞性の効果の抑制が、インビトロにおける黒色腫腫瘍細胞の増殖および生存をブロックし、そしてインビボでの腫瘍の進行をブロックすることが示されている。したがって、本発明の化合物のようなFGFRレセプター拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において一般的に好まれる療法を表すことができる(Rofstad E.K.、Halsor E.F.、Cancer Res.、(2000); Yayon A.、Ma Y-S.、Safran M.、Klagsbrun M.、Halaban R.、Oncogene、(1997)、Vol. 14、pp. 2999-3009)。
【００７８】
神経膠腫細胞は、インビトロおよびインビボでa-FGFおよびb-FGFを産生し、それらの表面において種々のFGFRを有する。したがって、このことは、これらの2つの因子が、オートクリンおよびパラクリンの効果を介して、このタイプの腫瘍の進行において中枢の役割を演じることを示唆している。さらに、充実性腫瘍の大多数のように、神経膠腫の進行および転移を誘導するそれらの能力は、原発腫瘍における脈管形成のプロセスに高く依存している。FGFR1のアンチセンスがヒト星状細胞腫の増殖をブロックすることも示されている。
【００７９】
さらに、ナフタレンスルホン酸誘導体は、インビトロでのa-FGFおよびb-FGFの細胞性の効果、ならびにインビボでこれらの成長因子により誘導される脈管形成を抑制することが記載されている。これらの化合物の大脳内への注入は、アポトーシスにおける非常に高い増加、および脈管形成における実質的な減少を誘導し、ラットにおける神経膠腫のかなりの退縮となる。
【００８０】
したがって、本発明の化合物のような、a-FGFおよび/またはb-FGFおよび/またはFGFRレセプターへのアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態おいて一般的に好まれる療法を表すことができる(Yamada S.M.、Yamaguchi F.、Brown R.、Berger M.S.、Morrison R.S.、Glia、(1999)、Vol. 76、pp. 28-66; Auguste P.、Gursel D.B.、Lemiere S.、Reimers D.、Cuevas P.、Carceller F.ら、Cancer Res.、(2001)、Vol. 26、pp. 61-1717)。
【００８１】
さらに最近、白血病およびリンパ腫におけるプロ脈管形成剤(proangiogenic agents)の潜在的な役割が証明されている。実際に、一般にこれらの病態における細胞性のクローンは、免疫系により自然に破壊されるか、またはそれらの生存および次にそれらの増殖を促進する脈管形成性の表現型に転換するかのいずれかであり得ることが報告されている。表現型のこの変化は、特にマクロファージによる脈管形成因子の過剰発現、および／または細胞外基質からのこれらの因子の可動化により誘発される(Thomas D.A.、Giles F.J.、Cortes J.、Albitar M.、Kantarjian H.M.、Acta Haematol、(2001)、Vol. 207、pp. 106-190)。
【００８２】
脈管形成因子のうち、b-FGFは、多くのリンパ芽球性および造血性の腫瘍細胞株において検出されている。FGFRレセプターもこれらの株の大多数に存在し、これらの細胞の増殖を誘発する、a-FGFおよびb-FGFの可能性のあるオートクリン細胞性の効果を示唆する。さらに、パラクリン効果による骨髄の脈管形成は、これらの病態のいくつかの進行に関連していたことが報告されている。
【００８３】
より具体的には、CLL (慢性リンパ性白血病)細胞において、b-FGFが抗アポトーシスタンパク質 (Bc12)の発現を増加させ、これらの細胞の生存性の増加に導き、よってそれらの癌化に大きく参加することが示されている。さらに、これらの細胞において測定されるb-FGFのレベルは、疾患の臨床上の進行の段階、およびこの病態において適用される化学療法(フルダラビン)に対する耐性と、非常によく相関している。
【００８４】
したがって、本発明の化合物のようなFGFRレセプター拮抗活性を有する化合物は、この病態において、フルダラビンまたはその他の活性物質との組み合わせのいずれかにおいて、一般的に好まれる療法を表すことができる (Thomas D.A.、Giles F.J.、Cortes J.、Albitar M.、Kantarjian H.M.、Acta Haematol、(2001)、Vol. 207、pp. 106-190; Gabrilove J.L. Oncologist、(2001)、Vol. 6、pp. 4-7)。
【００８５】
骨髄の脈管形成のプロセスおよびCML (慢性骨髄単球性白血病)における骨髄外の疾患の間には、相関関係が存在する。多くの研究が、特にFGFRレセプター拮抗活性を有する化合物により脈管形成の抑制が、この病態における一般的に好まれる療法を表すことができることを示している。
【００８６】
血管の平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の血管内膜の肥大に貢献し、よって脈管形成術および動脈内膜切除術の後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄において圧倒的な役割を演じている。
【００８７】
インビボでの研究は、バルーン損傷(balloon injury)による頚動脈の損傷後の、a-FGFおよびb-FGFの局部産生を示している。同じモデルにおいて、抗-FGF2中和抗体は、血管の平滑筋細胞の増殖を抑制し、よって血管内膜の肥大を減少させる。
【００８８】
サポニンのような分子に結合したキメラタンパク質FGF2は、b-FGFの、そのFGFRレセプターへの結合をブロックし、インビトロにおける血管の平滑筋細胞の増殖、およびインビボでの血管内膜の肥大を抑制する(Epstein C.E.、Siegall C.B.、Biro S.、Fu Y.M.、FitzGerald D.、Circulation、(1991)、Vol. 87、pp. 84-778; Waltenberger J.、Circulation、(1997)、pp. 96-4083)。
【００８９】
したがって、本発明の化合物のようなFGFRレセプターのアンタゴニストは、単独、またはPDGF のようなこれらの病態に関与するその他の成長因子へのアンタゴニスト化合物との組み合わせのいずれかで、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管形成術後または血管内人工挿入物 (ステント)のフィッティング後または冠状動脈バイパス手術中のような、血管の平滑筋細胞の増殖に関与する病態において、一般的に好まれる療法を表す。
【００９０】
心肥大症は、圧力または容量の点での過負荷により誘導される心室壁のストレスに応答して起こる。この過負荷は、高血圧、AC (大動脈絞窄)、心筋梗塞および種々の血管の疾患のような多くの生理病理学的状態の結果であろう。この病態の結果は、心筋細胞の肥大、マトリックスタンパク質の蓄積および胎児遺伝子の再発現のような、形態学的、分子的および機能的な変化である。b-FGFはこの病態に関与している。実際に、新生ラットの心筋細胞の培養へのb-FGFの添加は、収縮タンパク質に対応する遺伝子のプロフィールを修飾し、胎児性の遺伝子プロフィールに導く。
【００９１】
さらに、大人のラットの筋細胞は、b-FGFの効果の下で肥大性の応答を示し、この応答は、抗-b-FGF中和抗体によりブロックされる。b-FGFについてトランスジェニックノックアウトマウスでインビボにおいて行われた実験は、b-FGFがこの病態における心筋細胞肥大への主要な刺激因子であることを示す(Schultz JeJ.、Witt S.A.、Nieman M.L.、Reiser P.J.、Engle S.J.、Zhou M.ら、J. Clin. Invest.、(1999)、Vol. 19、pp. 104-709)。
【００９２】
したがって、本発明の化合物のようなFGFRレセプター拮抗活性を有する化合物は、心不全および心臓の組織の縮退に関連するいずれのその他の病態の治療において、一般的に好まれる療法を表す。この治療は、単独、または現在の治療(ベータ-ブロッカー、利尿薬、アンギオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈剤、抗-カルシウム剤、抗血栓薬など)との組み合わせで行うことができる。
【００９３】
糖尿病に起因する血管の疾患は、血管の反応性および血流の変化、過透過性、悪化した増殖応答およびマトリックスタンパク質の沈着の増加を特徴とする。より具体的には、a-FGFおよびb-FGFは、糖尿病性網膜症の患者の網膜前膜の中、毛管の下にある膜の中、および増殖性網膜症を患う患者のガラス体液中に存在する。a-FGFおよびb-FGFの両方に結合し得る可溶性FGFレセプターは、糖尿病に関連する血管の疾患において開発されている (Tilton R.G.、Dixon R.A.F.、Brock T.A.、Exp. Opin. Invest. Drugs、(1997)、Vol. 84、pp. 6-1671)。したがって、FGFRレセプター拮抗活性を有する式Ｉの化合物のような化合物は、単独、またはVEGFのような、これらの病態に関与するその他の成長因子に対するアンタゴニスト化合物との組み合わせのいずれかで、一般的に好まれる療法を表すことができる。
【００９４】
リウマチ性関節炎(RA)は、未知の病原学を伴う慢性疾患である。一方、それは多数の器官に影響を及ぼし、RAの最も重篤な形態は、破壊に至る関節の進行性滑液の炎症である。脈管形成は、この病態の進行に大きく影響を及ぼすように見える。したがって、a-FGFおよびb-FGFは、RAを患っている患者の滑液膜組織中および関節液中で検出されており、この成長因子がこの病態の発生および/または進行に関与することを示す。
【００９５】
ラットのAIAモデル(関節炎のアジュバント誘導モデル；adjuvant-induced model of arthritis)において、b-FGFの過剰発現は疾患の重篤度を増加させるが、抗-b-FGF中和抗体はRAの進行をブロックすることが示されている(Yamashita A.、Yonemitsu Y.、Okano S.、Nakagawa K.、Nakashima Y.、Irisa T.ら、J. Immunol.、(2002)、Vol. 57、pp. 168-450; Manabe N.、Oda H.、Nakamura K.、Kuga Y.、Uchida S.、Kawaguchi H.、Rheumatol、(1999)、Vol. 20、pp. 38-714)。したがって、本発明の化合物は、この病態における一般的に好まれる療法を表す。
【００９６】
IBD (炎症性腸疾患)は、腸の慢性炎症性疾患の2つの形態：UC (潰瘍性大腸炎)およびクローン病(CD)を含む。IBDは、免疫不全を特徴とし、これは炎症性サイトカインの不適当な産生となり、局部微小血管系の確立を誘導する。この炎症性起源の脈管形成の結果は、血管収縮により誘導される腸の虚血である。b-FGFの循環中および局所での高いレベルが、これらの病態を患う患者において測定された(Kanazawa S.、Tsunoda T.、Onuma E.、Majima T.、Kagiyama M.、Kkuchi K.、American Journal of Gastroenterology、(2001)、Vol. 28、pp. 96-822; Thorn M.、Raab Y.、Larsson A.、Gerdin B.、Hallgren R.、Scandinavian Journal of Gastroenterology、(2000)、Vol. 12、pp. 35-408)。炎症性脈管形成のモデルにおいて高い抗脈管形成活性を示す本発明の化合物は、これらの病態における一般的に好まれる療法を表す。
【００９７】
FGFR1、2および3は、色素形成(chronogenesis)および骨形成のプロセスに関与する。永久に活性化されているFGFRの発現に導く変異は、大多数のヒト遺伝病に関連しており、これは、パイファー、クルゾン、アペール、ジャクソン-ヴァイスおよびベアレ-スティーブンソンの皮膚回転状症候群のような骨格の奇形となる。より特異的にFGFR3に影響するこれらの変異のいくつかは、特に軟骨発育不全 (ACH)、低軟骨形成症 (HCH)およびTD (致死性骨異形成症)に導き、ACHは小人症の最も一般的な形態である。
【００９８】
生化学的観点から、これらのレセプターの活性化の維持は、リガンドの不在中での受容体の二量体化を介して起こる(Chen. L.、Adar R.、Yang X.、Monsonego E.O.、LI C.、Hauschka P.V.、Yagon A. and Deng C.X.、(1999)、The Journal of Clin. Invest.、Vol. 104、No. 11、pp. 1517-1525)。したがって、b-FGFの結合およびFGFRに対してアンタゴニスト活性を示し、それによりレセプターの二量体化を抑制する本発明の化合物は、これらの病態における一般的に好まれる療法を表す。
【００９９】
本発明の化合物は、その低い毒性ならびにその薬理学的および生物学的特性のおかげで、血管新生が高度におこる (肺、乳、前立腺、食道)か、または転移を誘導する (大腸、胃、黒色腫)か、またはオートクリン様式においてa-FGFまたはb-FGFに感受性であるいずれの癌、さらにはリンパ腫および白血病型の病態における治療に用途を見出す。これらの化合物は、単独、または適切な化学療法との組み合わせにおいて一般的に好まれる療法を表す。
【０１００】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄のような心血管疾患の治療、血管内人工挿入物のフィッティングおよび/または大動脈冠動脈バイパス手術またはその他の血管移植および心肥大症に続いて現れる合併症に関連する疾患、または糖尿病性網膜症のような糖尿病の血管性合併症の治療においても用途を見出す。本発明の化合物は、リウマチ性関節炎またはIBDのような慢性炎症性疾患における用途も見出す。最後に、本発明の化合物は、軟骨発育不全 (ACH)、低軟骨形成症 (HCH)およびTD (致死性異形成症)の治療に用い得る。
【０１０１】
したがって、その他の特徴によると、本発明の主題は、任意に不活性で適当な1以上の医薬添加物との組み合わせで、本発明の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の1つを有効成分として含む医薬組成物である。
【０１０２】
上記の医薬添加物は、医薬投与形態、および経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所または直腸の投与の所望の形態にしたがって選択される。
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口経路により投与される。
【０１０３】
経口投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常の医薬担体との混合物として単回投与形態において投与され得る。適当な単回投与形態は、例えば任意に刻み目をつけた錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口の溶液または懸濁物を含む。
【０１０４】
錠剤の形態にある固体組成物を製造する場合、主有効成分を、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬賦形剤と混合する。
錠剤をスクロースまたはその他の適当な材料で被覆することが可能であり、またはその代わりに、延長された遅延の活性を有するか、もしくは予め決められた量の有効成分を継続的に放出するようにそれらを処理することが可能である。
【０１０５】
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチンソフトカプセルまたはハードカプセルに注ぐことにより得られる。
シロップまたはエリキシルの製剤は、好ましくはカロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、風味増強剤および適切な着色剤と共に活性成分を含むことができる。
【０１０６】
水分散性の粉末または顆粒は、分散剤、ポリビニルピロリドンのような湿潤剤または懸濁剤との混合物、および甘味料または嬌味嬌臭剤との混合物として有効成分を含むことができる。
有効成分は、任意に1以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルの形態に処方することもできる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物において、有効成分は、シクロデキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステル中の包接複合体の形態にあることもできる。
【０１０８】
投与される有効成分の量は、常に、疾患の進行の程度ならびに患者の年齢および体重に依存する。
経口投与のための本発明の組成物は、したがって、0.01〜700 mgの推奨される投与量を含む。
限定されないで示される次の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０１０９】
製造例
製造例 I
tert-ブチル 2-メチルインドリジン-1-イルカルバメートの合成
アセトニトリル50 ml中のtert-ブチル[(ピリジン-2-イル)メチル]カルバメート10 g (48 mmol)に、炭酸カリウム11.7 g (62.4 mmol)およびリチウムブロマイド6.3 g (72 mmol)、引き続きクロロアセトン5 ml (62.4 mmol)を加え、媒体を還流下に終夜加熱する。
【０１１０】
それを冷却し、水40 mlおよび炭酸カリウム11.7 g (62.4 mmol)を加え、媒体を90℃で2時間30分加熱する。反応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出する。
沈降後に有機相を移し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(95：5)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。6.27 gの白色粉末を回収する。
収率：53％
融点：111℃
【０１１１】
製造例 II
N-ベンジル-N-メチル-N-(2-メチルインドリジン-1-イル)アミンの合成
N-ベンジル-N-メチル-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]アミン2.47 gおよびクロロアセトンを出発して、チチバビン反応を用いて製造例 Iの化合物と同じ方法に従って、この化合物を得る。970 mgの黄色の油を得る。
収率：34％
質量分析 (ES+ モード)：MH+ = 251
【０１１２】
製造例 III
1-メトキシ-2-メチルインドリジンの合成
2-(メトキシメチル)ピリジンおよびクロロアセトンを出発してチチバビン反応を用いて、この化合物を得る。この生成物は黄色の油の形態で単離され、冷蔵庫の中で結晶化する。
収率：77.5％
質量分析 (ES+ モード)：MH+ = 161.8
【０１１３】
製造例 IV
1-ベンジルオキシ-2-メチルインドリジンの合成
チチバビン反応を用い製造例Iに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を得る。
この物質を黄色の油の形態で単離する。
収率：39％
【０１１４】
製造例 V
メチル 5-(クロロカルボニル)-2[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートの合成
工程A
4-アミノ-3-(メトキシカルボニル)安息香酸の合成
ジメチルホルムアミド10 mlおよびメタノール10 ml中の溶液状態の[J. Med. Chem.、(1981)、24(6)、735-742に記載されている]2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸2.5 g (12.1 mmol)に、4-ジメチルアミノピリジン150 mg (1.21 mmol)を加え、この混合物を60℃で3時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水の中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた固体を酢酸エチル中に採取し、ろ過して乾燥する。1.98 gの白色粉末を得る。
収率：84％
融点：224.5℃
【０１１５】
工程B
メチル 3-(メトキシカルボニル)-4-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートの合成
ジクロロメタン15 ml中の懸濁液状態の4-アミノ-3-(メトキシカルボニル)安息香酸1.0 g (5.12 mmol)に無水トリフルオロ酢酸868μl (6.15 mmol)を速やかに加える。この溶液を室温で30分間撹拌する。溶液を濃縮乾固し、得られた固体をペンタン/エチルエーテル混液中に採取し、次いでろ取する。1.48 gの白色粉末を乾燥後に得る。
収率：99％
融点：239℃
【０１１６】
工程C
ジクロロメタン9 ml中の溶液状態のメチル 3-(メトキシカルボニル)-4-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート784 mg (2.69 mmol)に、チオニルクロライド530μl (7.27 mmol)およびジメチルホルムアミド3滴を加え、次いで媒体を還流下に90分間加熱する。それを蒸発乾固し、過剰のチオニルクロライドをトルエンとの共沸により取り除く。黄色固体の形態にある834 mgの酸クロライドを得、その固体を更なる精製をせずにそのまま、インドリジンベンゾイル化の工程で用いる。
収率：定量的.
【０１１７】
実施例
実施例 1
(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
1,2-ジクロロメタン50 mlに溶解した(その製造を製造例 IIIに記載した)1-メトキシ-2-メチルインドリジン3 g (0.0186 mol)に、3-メトキシ-4-塩化ニトロベンゾイル4.21 g (0.0195 mol)を加え、媒体を室温で4時間撹拌する。
反応媒体を水に注ぐ。沈降後に有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。
残渣をジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。蒸発後に、6.05 gの黄色固体を得る。
収率：95％
融点：287℃
【０１１８】
実施例 2〜28
上記に記載の製造例に記載の方法を実施し、好適に置換されているベンゾイルクロライドで1-または2位において様々に置換されたインドリジン類の3位のベンジル化により、以下の表１に記載されているAが基-CO-を表す式Ｉの化合物を合成した。
【０１１９】
表I
【表１】
2005532286.tif 000021
【０１２０】
Bn = ベンジル
Me = メチル
Et = エチル
BOC = t-ブトキシカルボニル
【０１２１】
実施例 29
(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルバメート643 mg (1.51 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸2.32 mlを滴下する。導入が完了したら媒体を室温に戻して4時間撹拌する。反応媒体を炭酸カリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた結晶をイソプロピルエーテル中に採取し、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。425 mgの褐色固体を得る。
収率：87％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 326.3
【０１２２】
上記に記載の製造例に記載の方法を実施することにより、以下の表２に記載のAが基-CO-を表す式Ｉの化合物を、トリフルオロ酢酸の助けでインドリジン類の1位におけるアミンの脱保護により合成した。
【０１２３】
表II
【表２】
2005532286.tif 000022
【０１２４】
実施例 32
N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]メタンスルホンアミド
実施例 29の化合物350 mg (1.08 mmol)のピリジン(3 ml)溶液に、メシルクロライド0.292 ml (3.78 mmol)を加え、媒体を室温で4時間撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を1 N塩酸中に採取し、ジクロロメタンで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。327 mgの黄色結晶を得る。
収率：75％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 404.3
【０１２５】
実施例 33
メチル 5-[(1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
先の実施例と同じ方法に従って、3-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いるメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートのスルホン化によりこの化合物を製造する。466 mgの黄色粉末を得る。
収率：83％
融点：220.5℃
【０１２６】
実施例 34
メチル 5-[(1-[[(3-メトキシアニリノ)カルボニルアミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
テトラヒドロフラン13 mlに溶解したメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート400 mg (0.95 mmol)に、3-メトキシフェニルイソシアネート140μl (1.05 mmol)を加える。反応混合物を40℃で20時間加熱して減圧下に濃縮する。得られた残渣をアセトン中に採取し、固体をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄する。442 mgの黄色粉末を得る。
収率：82％
融点：314℃
【０１２７】
実施例 35
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)[2-メチル-1-(メチルアミノ)インドリジン-3-イル]メタノン
工程A
tert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル(メチル)カルバメートの合成
0℃に冷却したテトラヒドロフラン50 ml中の溶液状態のtert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルバメート3.05 g (7.2 mmol)を、テトラヒドロフラン10 ml中の懸濁状態の水素化ナトリウム(油中懸濁物として60％) 315 mg (7.9 mmol)に滴下する。0℃で1時間撹拌後、媒体を0℃で保持しながら、ヨウ化メチル0.59 ml (9.5 mmol)を加える。室温に戻して1時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。3.47 gのオレンジ色の泡沫を得る。
収率：96％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 440.3
【０１２８】
工程B 
0℃に冷却した工程Aで得られた物質3.38 g (7.7 mmol)のジクロロメタン(60 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸13 mlを滴下する。導入が完了したときに、媒体を室温に戻して3時間撹拌する。
反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。蒸発後に2.2 gの赤色粉末を得る。
収率：76％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 340.2
【０１２９】
実施例 36および37
実施例 35 - 工程Aに記載の方法を実施して、以下の表に記載されているAが基-CO-を表す式Ｉの化合物を、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に、3-メトキシベンジルクロライドを用いるインドリジンの1位におけるtert-ブチルカルバメートのアルキル化により合成する。
【０１３０】
表III
【表３】
2005532286.tif 000023
【０１３１】
実施例 38および39
実施例 35 - 工程Bに記載の方法を実施して、以下の表IVに記載のAが基-CO-を表す式Ｉの化合物を、トリフルオロ酢酸の助けでインドリジン類の1位におけるアミンの脱保護により合成する。
【０１３２】
表 IV
【表４】
2005532286.tif 000024
【０１３３】
実施例 40
[1-(ジメチルアミノ)-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
0℃に冷却したテトラヒドロフラン5 ml中の懸濁状態の水素化ナトリウム(60％油中懸濁物) 44 mg (1.1 mmol)に、テトラヒドロフラン10 ml中の溶液状態の実施例 21の化合物382 mg (1.1 mmol)を滴下する。導入が完了してから媒体を1時間以上室温に戻し、次いでヨウ化メチル69μl (1.1 mmol)を加え、媒体を室温で17時間撹拌する。
反応媒体を食塩の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣をトルエン/酢酸エチル混液(95/5)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。143 mgのオレンジ色の泡沫を得る。
収率：37％
【０１３４】
実施例 41
[1-[(3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
ジメチルホルムアミド15 ml中の溶液状態の[1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニルメタノン542 mg (1.22 mmol)に、炭酸セシウム595 mg (1.83 mmol)およびヨウ化メチル83μl (1.34 mmol)を加える。
反応混合物を40℃で21時間加熱する。
【０１３５】
この混合物を食塩の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(95/5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。赤色ゴムを得る。
収率：96％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 460.3
【０１３６】
実施例 42
メチル 2-アミノ-5-([1-[3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート
メチル 2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート340 mg (0.76 mmol) を出発して、上記の実施例に記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造する。260 mgのオレンジ色の固体を得る。
収率：80％
融点：60℃
【０１３７】
実施例 43
メチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
ジメチルホルムアミド30 mlおよびジクロロメタン60 mlに溶解した3-メトキシ安息香酸1.16 g (7.6 mmol)に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP) 3.37 g (7.6 mmol)およびトリエチルアミン2.1 mlを加える。
【０１３８】
媒体を室温で15分間撹拌し、次いでメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート3.04 g (7.2 mmol)を加える。
室温で16時間撹拌後、反応媒体中に得られた黄色析出物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄する。2.38 gの黄色粉末を得る。
収率：60％
融点：239℃
【０１３９】
実施例 44〜61
上記方法に従った方法を実施して、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)の存在下に、(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノンまたはメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートと、適当なカルボン酸とをカップリングさせることにより、以下の表Vに記載の化合物を合成する。
【０１４０】
表 V
【表５】
2005532286.tif 000025
【０１４１】
実施例 62
N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]アセトアミド
ジクロロメタン10 mlに溶解した(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン410 mg (1.26 mmol)に、無水酢酸1.20 ml (12.60 mmol)を加える。
反応混合物を室温で15分間撹拌する。得られた析出物をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して295 mgのオレンジ色の粉末を得る。
収率：63％
融点：238℃
【０１４２】
実施例 63
3-メトキシ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]-N-メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン19 ml中の溶液状態の3-メトキシ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド466 mg (1.01 mmol)に、水素化ナトリウム(60％油中懸濁液)51 mgを加える。
媒体を室温で10分間撹拌し、次いでヨウ化メチル65μlを加える。2時間撹拌後、反応媒体に水を加え、次いで媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。435 mgの黄色固体を得る。
収率：91％
融点：190℃
【０１４３】
実施例 64
メチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-ニトロベンゾエート
上記の実施例に記載のプロトコールに従って、ヨウ化メチルを用いるメチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-ニトロベンゾエート1.9 g (3.9 mmol)のメチル化により、この化合物を製造する。1.85 gの赤色固体を得る。
収率：84％
融点：158.5℃
【０１４４】
実施例 65
エチル [3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-1-イル]カルボキシレート
工程A
1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイドの合成
アセトニトリル13 ml中の溶液状態の(Bull. Soc. Chim. Fr.、(1962)、2255-2261に記載されている)2-ブロモ-1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-エタノン1.32 g (4.82 mmol)に、ピリジン467μl (5.78 mmol)を加え、媒体を室温で5時間撹拌する。
反応媒体を沈殿させる。
エチルエーテルを加え、結晶をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。1.65 gの黄色結晶を得る。
収率：97％
融点：216℃
【０１４５】
工程B
ジメチルホルムアミド4.5 ml中のトリエチルアミン219μl (1.56 mmol)に、1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイド500 mg (1.42 mmol)を少しずつ加え、その後エチル 4,4,4-トリフルオロクロトネート1.06 ml (7.08 mmol)およびテトラピリジンコバルト(II) ジクロメート561 mg (0.92 mmol)を加える。
反応媒体を90℃で6時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いで1 N塩酸に注ぎ、このようにして得られた生成物を酢酸エチルで抽出する。
沈降後に有機相を分離し、水、次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた生成物をジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。437 mgの黄色粉末を得る。
収率：71％
融点：63℃
【０１４６】
実施例 66
エチル [3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)インドリジン-1-イル]カルボキシレート
先の実施例の工程Bと同じ方法に従って、アクリル酸エチルを用いる(先の実施例の工程Aで得られた) 1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイドの1,3-双極付加環化により、この化合物を得る。ジクロロメタンで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色粉末を得る。
収率：78％
融点：168℃
【０１４７】
実施例 67
(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
実施例 3の化合物、[1-(ベンジルオキシ-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン5 g (12 mmol)のトリフルオロ酢酸(30 ml)溶液を還流下に2時間加熱する。
反応媒体を減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に採取し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。
得られた生成物をジクロロメタン/メタノール混液(99/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。2.93 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率：75％
融点：193℃
【０１４８】
実施例 68
メチル 4-([[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)ベンゾエート
炭酸カリウム508 mg (3.68 mmol)の存在下に、(1-ヒドロキシ-2-メチル-3-インドリジニル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン1 g (3.06 mmol)のジメチルホルムアミド(16 ml)溶液に、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート812 mg (3.37 mmol)を加え、媒体を90℃で4時間加熱する。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた生成物をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。880 mgの黄色粉末を得る。
収率：60.5％
融点：154℃
【０１４９】
実施例 69〜84
実施例 68に記載の方法  に従った方法を実施して、(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノンを、適当に選択したハロゲン化誘導体でアルキル化することにより、以下の表VIに記載の化合物を合成する。実施例80の化合物を得るために、実施例79の化合物をけん化に付す。
【０１５０】
表VI
【化１９】
2005532286.tif 000026
【０１５１】
【表６】
2005532286.tif 000027
式Ｉaの化合物
【０１５２】
実施例 85
メチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート
10％  Pd/C 690 mgの存在下に、エタノール40 ml中のメチル 4-[(1-(ベンジルオキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート3.45 g (8.64 mmol)に、シクロヘキセン8.75 ml (86.37 mmol)を加え、媒体を還流下に1時間加熱する。
反応媒体を室温に冷却し、結晶をタルクろ過で取り除く。ろ液は減圧下である。
得られた生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98/2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。2.5 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率：93.5％
融点：192℃
【０１５３】
実施例 86
メチル 4-[[1-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル]ベンゾエート
炭酸カリウム268 mg (1.94 mmol)の存在下に、ジメチルホルムアミド10 ml中の実施例 85の化合物、メチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート500 mg (1.62 mmol)に、ブロモ酢酸エチル202μl (1.78 mmol)を加え、媒体を90℃で1時間加熱する。
反応媒体を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで沈降後分離する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた生成物をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。570 mgの黄色粉末を得る。
収率：89％
融点：84.5℃
【０１５４】
実施例 87
メチル 4-([1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート
実施例 86のものと同じ方法に従って、3-メトキシベンジル ブロマイドを用いるメチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエートのO-アルキル化により、この化合物を得る。106℃で溶融する黄色粉末を得る。
収率：76％
【０１５５】
実施例 88
3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
ジオキサン50 ml中の懸濁状態の、-実施例 1の方法に従って、J. Chem. Soc.、(1963)、pp. 3277-3280に記載のエチル (2-メチルインドリジン-1-イル)カルボキシレートのベンゾイル化により製造した-実施例 13の化合物、エチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート5 g (13.1 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム26.2 mlを加え、媒体を還流下に17時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、媒体を沈降後に分離する。硫酸水素カリウム溶液で、水相をpH 6に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。4.9 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率：定量的
融点：215℃
【０１５６】
実施例 89
N-エチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキサミド
ジメチルホルムアミド12 ml中の実施例 88の酸750 mg (2.12 mmol)に、トリエチルアミン0.61 ml (4.34 mmol)を加え、引き続きベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート983 mg (2.22 mmol)を少しずつ加える。媒体を室温で5分間撹拌し、次いで182 mg (2.22 mmol)のエチルアミン 塩酸塩を加える。
【０１５７】
反応媒体を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール(98/2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。700 mgの黄色粉末を得る。
収率：87％
融点：188℃
【０１５８】
実施例 90
エチル 2-([[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]カルボニル]アミノ)アセテート
先の化合物と同じ方法に従って、3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸とエチル グリシネート 塩酸塩とのカップリングにより、この化合物を得る。
この生成物をジクロロメタン/メタノール(93/7)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率：86％
融点：191℃
【０１５９】
実施例 91
1-メトキシ-2-メチル-3-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]インドリジン
1,2-ジクロロメタン8 mlに溶解した1-メトキシ-2-メチルインドリジン500 mg (3.1 mmol)に、1,2-ジクロロメタン4 ml中の溶液状態の塩化4-ニトロベンゼンスルホニル690 mg (3.1 mmol)を加え、媒体を室温で20時間撹拌する。反応媒体を水およびジクロロメタンに注ぐ。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。330 mgの黄色の油を得る。
収率：31％
【０１６０】
実施例 92
1-メトキシ-2-メチル-3-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]インドリジン
上記の実施例に記載のプロトコールに従って、塩化3-ニトロベンゼンスルホニルを用いる1-メトキシ-2-メチルインドリジン1 g (6.2 mmol)のスルホン化により、この化合物を製造する。540 mgの黄色の油を得る。
収率：98％
【０１６１】
実施例 93
4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)スルホニル]安息香酸のナトリウム塩
実施例 91の化合物と同じ方法に従って、4-クロロスルホニル安息香酸を用いる1-メトキシ-2-メチルインドリジンのスルホン化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタン/アセトン(9/1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。120 mgの黄色粉末を得る。
収率：11％
1当量の1 N水酸化ナトリウムの添加により、メタノールに溶解したこの化合物を塩化する。メタノールを留去し、残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ過し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄して乾燥する。黄色粉末の形態にある100 mgのナトリウム塩を得る。
融点：175℃
【０１６２】
実施例 94
(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
エタノール100 ml中の実施例 1の化合物、(1-メトキシ-2-メチル-3-インドリジニル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン6 g (0.0176 mol)に、10％ Pd/C 700 mg、次いでシクロヘキセン35.71 ml (0.352 mol)を加え、媒体を還流下に2時間加熱する。反応媒体を冷却し、タルクろ過し、触媒をジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン中に採取する。有機相を1 N水酸化ナトリウム次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。5.05 gの黄色粉末を回収する。
上記で得られた粉末を、ジクロロメタン60 mlに加えたメタノール20 mlに溶解し、次いでエチルエーテル中の1 N塩酸21 mlを加えることにより、この物質を塩化する。エチルエーテルの添加後、得られる析出物をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。塩酸塩の形態にある5.4 gの黄色粉末を回収する。
収率：88％
融点：198℃
【０１６３】
実施例 95〜117
上記の製造例に記載の方法を実施して、触媒として10％ Pd/Cの存在下に、式Ｉaの化合物のニトロ官能基を、シクロヘキセンで還元することにより、以下の表VIIに記載の化合物を合成する。
【０１６４】
表VII
【表７】
2005532286.tif 000028
【０１６５】
実施例 118
(4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン 塩酸塩
メタノール5 mlおよびジクロロメタン10 ml中の[1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン470 mg (1.04 mmol)に、10％ Pd/C 47 mg、次いでヒドラジン水和物253μl (5.21 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体をタルクでろ過し、触媒をメタノールで洗浄する。
ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル中に採取し、有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。460 mgの黄色粉末を回収する。
上記で得られた粉末を酢酸エチルおよびメタノールの混液に溶解し、次いでエチルエーテル中の1 N塩酸1.25ml (1.2当量)を加えることによりこの物質を塩化する。エチルエーテルの添加後、得られる析出物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。塩酸塩 0.65H2Oの形態にある440 mgの黄色粉末を回収する。
収率：90％
融点：177℃
【０１６６】
実施例 119〜140
実施例 118に記載の製造に従った方法を実施して、触媒として10％ Pd/Cの存在下に、式Ｉaの化合物のニトロ官能基をヒドラジン水和物で還元することにより、以下の表VIIIに記載の化合物を合成する。
【０１６７】
表VIII
【表８】
2005532286.tif 000029
【０１６８】
【表８−１】
2005532286.tif 000030
【０１６９】
実施例 141
4-クロロ-N-[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド9 ml中の4-クロロ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド384 mg (0.83 mmol)および酸化白金115 mgの混合物を、5バールの水素下で室温で24時間撹拌し、次いでタルクでろ過する。ろ液を減圧下に濃縮する。
この生成物をトルエン/アセトン(9/1〜8/2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。エチルエーテル中の1 N塩酸1 mlを、ジクロロメタン5 mlおよびメタノール5 mlに懸濁した得られた黄色粉末に加える。得られる析出物をろ取し、アセトンで洗浄し、次いでメタノール2 mlおよび水40 mlに溶解させる。このようにして得られた塩酸塩を凍結乾燥する。162 mgのオレンジ色の粉末を得る。
収率：50％
融点：191℃
【０１７０】
実施例 142
[1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
ジオキサン6 mlに溶解した実施例 79の化合物、2-[[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸エチル420 mg (1.02 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム1.52 mlを加え、媒体を室温で6時間撹拌する。反応媒体を水および酢酸エチルに注ぐ。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。340 mgのオレンジ色の粉末を得、その粉末を更なる精製をせずに、引き続くニトロ還元工程で用いる。
収率：90％
融点：142℃
【０１７１】
実施例 143
4-[(1-メトキシ-2-メチル-3-インドリジニル)カルボニル]安息香酸のナトリウム塩
メタノール15 mlに加えたジオキサン15 ml中の溶液状態の実施例 8の化合物、メチル 4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート720 mg (2.23 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム2.45 mlを加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。700 mgのオレンジ色の粉末を得、その粉末をメタノール20 mlに懸濁し、次いで1当量の1 N水酸化ナトリウムを加える。得られた溶液を減圧下に濃縮する。残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥して680 mgの黄色粉末を得る。
収率(Na塩)：92％
融点 > 400℃
【０１７２】
実施例 144〜157
実施例 143に記載の方法に従った方法を実施して、式Ｉdの化合物のエステル官能基のけん化により、以下の表IXに記載の化合物を合成する。
【０１７３】
表IX
【表９】
2005532286.tif 000031
【０１７４】
実施例 158
2-アミノ-5-([1-[3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
ジオキサン40 mlおよびメタノール20 ml中の、懸濁状態のメチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート3.31 g (6.0 mmol)に、水酸化ナトリウム溶液(2 N) 6.6 mlを加える。反応媒体を還流下に2.5時間加熱し、次いで室温に戻して減圧下に濃縮する。得られた残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に採取し、酢酸エチルで抽出する。傾瀉ろ過後、水相を1モル塩酸で酸性化する。得られる析出物をろ取し、十分に水洗し、真空乾燥する。2.4 gの黄色粉末を得る。
収率：90％
融点：290℃
Na塩、1水和物：融点：265℃
【０１７５】
実施例 159〜174
上記の方法に従った方法を実施して、R3およびR4のメチルエステルおよびトリフルオロアセトアミドを水酸化ナトリウムで加水分解することにより、以下の表Xに記載されている、Aが-CO-を表す式Ｉの化合物を合成した。
【０１７６】
表X
【表１０】
2005532286.tif 000032
【０１７７】
実施例 175
3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
ジオキサン30 ml中の溶液状態のエチル 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1-インドリジンカルボキシレート2.1 g (5.96 mmol)に、2 N水酸化ナトリウム30 mlを加え、媒体を還流下に20時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。
残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。硫酸水素カリウムの10％水溶液で水相をpH 6.5酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。1.8 gの黄色粉末を得る。
収率：93％
次いで、この化合物の2つの塩を調製する：
ナトリウム塩、1水和物、融点：224℃；
塩酸塩、融点：213℃
【０１７８】
実施例 176〜185
上記の製法に従った方法を実施して、水酸化ナトリウムを用いる、Aが基-CO-を表す式Ｉdの化合物の置換基R1に含まれるエステル官能基のけん化により、以下の表XIに記載の化合物を合成する。
【０１７９】
表 XI
【表１１】
2005532286.tif 000033
【０１８０】
実施例 186
3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸の２ナトリウム塩
ジオキサン20 mlに加えたエタノール20 ml中の、溶液状態のエチル 3-[4-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート910 mg (2.49 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム7.47 mlを加え、媒体を還流下に6時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。650 mgの黄色粉末を得、その粉末をメタノール20 mlに懸濁し、次いで1 N水酸化ナトリウム4.02 ml (2当量)を加える。
得られた溶液を減圧下に濃縮する。残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。700 mgの黄色粉末を得る。
収率、2ナトリウム塩、2水和物：81％
融点：> 400℃
【０１８１】
実施例 187〜191
実施例 186に記載の方法を実施して、1 N水酸化ナトリウムを用いる、Aが基-CO-を表す式Ｉの化合物の置換基R1およびR4に含まれるエステル官能基のけん化により、以下の表XIIに記載の化合物を合成する。
【０１８２】
表 XII
【表１２】
2005532286.tif 000034
【０１８３】
実施例 192
(4-[[3-(ジブチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン 塩酸塩
テトラヒドロフラン5 mlに溶解した実施例 94に記載した化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン700 mg (2.25 mmol)を、テトラヒドロフラン5 ml中のカリウムtert-ブトキシド278.4 mg (2.25 mmol)に加え、媒体を室温で15分間撹拌する。
次いで、テトラヒドロフラン5 ml中の塩化ジブチルアミノプロピル510.5 mg (2.48 mmol)を加え、媒体を還流下に終夜加熱する。
反応媒体を冷却し、水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
【０１８４】
この生成物をジクロロメタン/アセトン混液(9/1)次いで(1/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
700 mgのオレンジ色の樹脂を得、その樹脂をエチルエーテル中で、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。
得られた結晶をろ取し、エチルエーテルで洗浄して乾燥する。塩酸塩、1.25H2Oの形態にあるオレンジ色の粉末を得る。
収率：65％
融点：51℃
【０１８５】
実施例 193
[3-メトキシ-4-(メチルアミノ)フェニル](1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン 塩酸塩
実施例 192に記載したのと同じ方法により、ヨウ化メチルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率：45％
融点：172℃
【０１８６】
実施例 194
(4-[[3-(ジブチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノン 二塩酸塩
実施例 192に記載したのと同じ方法により、塩化ジブチルアミノプロピルを用いる実施例 95の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により得る。オレンジ色の粉末を得る (2塩酸塩：1.3H2O)。
収率：37％
融点：158℃
【０１８７】
実施例 195
エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
実施例 192に記載したのと同じ方法により、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率：60.5％
融点：125℃
【０１８８】
実施例 196
2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸
エタノール10 ml中の溶液状態の実施例 195で得られた化合物、エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート1 g (2.52 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム3.15 mlを加え、媒体をt室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で中和する。形成した析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、次いでエチルエーテル中に採取し、ろ過して乾燥する。黄色粉末を得る。
収率：48.5％
融点：196℃
【０１８９】
実施例 197
エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
実施例 192に記載の方法に従って、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 95の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率：78％
融点：132℃
【０１９０】
実施例 198
2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸
実施例 196の化合物と同じ方法に従って、1 N水酸化ナトリウムを用いる実施例 197の化合物、エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートのけん化により得る。黄色粉末を得る。
収率：80％
融点：206℃
【０１９１】
実施例 199
3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド 塩酸塩
5℃に冷却したジクロロメタン20 ml中の実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン2.5 g (8.06 mmol)に、トリエチルアミン2.5 ml (17.7 mmol)、引き続きジクロロメタン10 ml中の溶液状態の塩化3-クロロプロピオニル846μl (8.86 mmol)を加え、媒体を室温で3時間撹拌する。反応媒体を、水次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
【０１９２】
得られた残渣をエタノール40 mlに溶解し、ジブチルアミン1.7 g (13.2 mmol)を加え、次いで媒体を還流下に7時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98：2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。2.6 gの物質を得、その物質をエチルエーテル中の1 N塩酸を添加することにより塩化する。黄色粉末を得る(塩酸塩、0.25H2O)。
収率：65％
融点：82℃
【０１９３】
実施例 200
3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド 塩酸塩
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンの塩化3-クロロプロピオニルを用いるアシル化により、引き続きジブチルアミンを用いるアミノ化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率：52％
融点：190℃
【０１９４】
実施例 201
N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]アセトアミド
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、塩化アセチルを用いる実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアシル化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(99：1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る(0.3H2O)。
収率：73％
融点：180℃
【０１９５】
実施例 202
エチル 2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニルカルバメート
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、クロロギ酸エチルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアシル化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率：41％
融点：140℃
【０１９６】
実施例 203
エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
ジメチルホルムアミド10 ml中の溶液状態の実施例 199の化合物、3-(ジブチルアミノ-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド1 g (2.03 mmol)を、ジメチルホルムアミド10 ml中の水素化ナトリウム(油中60％分散体) 89.1 mg (2.23 mmol)に滴下し、次いで媒体を室温で1時間撹拌する。次いで、ブロモ酢酸エチル247μl (2.23 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。
【０１９７】
反応媒体を水および酢酸エチルに注ぐ。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(97：3)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。850 mgの油が得られ、その油をエチルエーテルに溶解し、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。黄色結晶を得る(塩酸塩、水和物)。
収率：72％
融点：67℃
【０１９８】
実施例 204
2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
エタノール5 ml中の溶液状態の実施例 203で得られたエチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート340 mg (0.586 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム586μlを加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(8：2)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。230 mgの油を得、その油を酢酸エチルに溶解し、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。黄色粉末を得る(塩酸塩、0.6H2O)。
収率：71％
融点：151℃
【０１９９】
実施例 205
エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニル-3-インドリジニル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
実施例 203に記載の方法に従って、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 200の化合物、3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミドのアルキル化により得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩)を得る。
収率：55％
融点：64℃
【０２００】
実施例 206
2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
実施例 204のものと同じ方法に従って、1 N水酸化ナトリウムを用いる実施例 205の化合物、エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートのけん化により得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に黄色粉末を得る。
収率：75％
融点：113℃
【０２０１】
実施例 207
2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド 塩酸塩
ジクロロメタン15 ml中の(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン1 g (3.22 mmol)に、トリエチルアミン471.5μl (3.38 mmol)、引き続きジクロロメタン5 ml中の溶液状態の塩化2-クロロエチルスルホニル346.9μl (3.22 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を水次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた残渣をエタノール10 mlに溶解する。ジブチルアミン375 mg (2.9 mmol)を加え、媒体を還流下に4時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98：2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。1.18 gの物質を得、その物質をエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率：69％
融点：91℃
【０２０２】
実施例 208
2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例 207の化合物と同じ方法に従って、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンの塩化2-クロロエチルスルホニルを用いるスルホン化により、引き続きジブチルアミンを用いるアミノ化によりこの化合物を得る。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率：63％
融点：111℃
【０２０３】
実施例 209
N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド
実施例 207の化合物と同じ方法に従って、塩化メタンスルホニルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのスルホン化により得る。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(7：3)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率：67％
融点：165℃
【０２０４】
実施例 210
エチル 3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート
実施例 207に記載したものと同じ方法に従って、塩化メタンスルホニルを用いる実施例 97の化合物、エチル 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレートのスルホン化により、この化合物を得る。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(8：2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率：57％
融点：178℃
【０２０５】
実施例 211
3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸のナトリウム塩
ジオキサン7 mlに加えた水7 ml中のエチル 3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジ-1-イルカルボキシレート290 mg (0.675 mmol)に、水酸価ナトリウム1 mlを加え、媒体を還流下に6時間加熱する。
媒体を冷却し、水に注ぎ、硫酸水素カリウムの水溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
220 mgの黄色粉末を得る。水中のこの物質の懸濁液への1当量の1 N水酸化ナトリウムの添加および溶解が得られるまでの室温での撹拌により、この物質を塩化する。
次いで、得られた溶液を凍結乾燥する。黄色の凍結乾燥した物質を回収する(Na塩、1.85H2O)。
収率：81％
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 403.2
【０２０６】
実施例 212
2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
工程A
ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
ジメチルホルムアミド10 ml中の溶液状態の実施例 207の化合物、2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド400 mg (0.755 mmol)に、炭酸カリウム125 mg (0.906 mmol)、次いでベンジル ブロモアセテート142μl (0.906 mmol)を加え、媒体を60℃で1時間加熱する。反応媒体を水および酢酸エチルに注ぐ。
沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98：2)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。440 mgの油を得、その油を直接次の工程で用いる。
収率：86％
【０２０７】
工程B
10％ Pd/C 100 mgの存在下に、エタノール5 ml中のベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート430 mg (0.634 mmol)に、シクロヘキセン1.3 ml (12.7 mmol)を加え、媒体を還流下に3時間加熱する。反応媒体を冷却する。結晶をろ取し、ろ液を減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(9：1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。250 mgの油を得、その油を酢酸エチルに溶解し、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。オレンジ色の粉末を得る (塩酸塩、2水和物)。
収率：67％
融点：85℃
【０２０８】
実施例 213
ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
実施例 212工程Aと同じ方法に従って、2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミドのベンジル ブロモアセテートを用いるアルキル化により、この化合物を得る。
エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩、半水和物)を得る。
収率：55％
融点：95℃
【０２０９】
実施例 214
2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
実施例 212工程Bと同じ方法に従って、実施例 213の化合物、ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートを、エタノール中、Pd/Cの存在下に、シクロヘキセンを用いる水素添加により、この化合物を得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩、1.5H2 O)を得る。
収率：75％
融点：113℃
【０２１０】
実施例 215
近接シンチレーション法による精製レセプターFGF R α IIIcに対する125I-b-FGFのバインディングの研究
ウェル当たり0.1％ゼラチン100μlを用いて、NBSプレート(コーニング 3600白色固体NBS96ウェルプレート)を、37℃で2時間コーティングする。インキュベーションの終わりに、コーティングを取り除いてプレートをすすぎ、十分に乾燥する。バインディングバッファー(40 mMビストリスバッファー、pH 7.0) 100μlを、プレート中に分配する。
【０２１１】
本発明の化合物の希釈物を、10μl/ウェルの量でウェル中に分配する。次いで、そこへb-FGF (アマシャム ARM 35050) 10μl/ウェルおよびFGF RαIIIc (R&D Systems 658 FR) 10μl/ウェルを分配する。次に、125I-b-FGF (デュポンNEN NEX 268 -比放射能＞70μCi) 10μl/ウェルおよびSPAビーズ(アマシャムRPQN 00019) 50μl/ウェルをそこへ加える。プレートを数秒間揺すり、光を防いで37℃で60分間インキュベートする。
インキュベーションの終わりに、プレートをMIBROBETA TRILUX放射能カウンター (WALLAC-PERKINELMER)で読む。
本発明の化合物は、10-6 M〜10-9 Mの間の比放射能を実証した。
【０２１２】
実施例 216
b-FGF 30 ng/mlまたはa-FGF 10 ng/mlに対するHUVECの増殖に対する式Ｉの化合物の効果
(PBSで50 (g/mlに調製した)フィブロネクチンの溶液200μl/ウェルを用いて24-ウェルプレート(FALCON PRIMARIA)をコーティングする。
RPMI 1640培地 + 10％  FCS + 1％ グルタミン + ヘパリン-ECGF (HE)混合物中に30 000 細胞/ml/ウェルの量で播種する。
37℃で、5％ CO2、細胞が接着するために要する時間インキュベートする。
物質および調製溶液を、最終濃度1μMを有するDMSO/反応媒体に最終10-7 Mで溶解する。
【０２１３】
5％CO2の存在下に、37℃で6時間の細胞の接着後に、媒体をRPMI 1640 0.1％ FSC + グルタミン + HEで置き換える。
誘導体化のために、ネガティブコントロールとして0.1％FCS、ポジティブコントロールとして0％FCSおよびコントロールとして0.1％FCS + b-FGF 30 ng/mlまたはa-FGF 10 ng/mlを用いる。次いで、インキュベーションを5％CO2の存在下に37℃で24時間行う。
2日目に、細胞をPBS 1 mlおよびトリプシン200μlですすぎ、次いでそれらを等張液(isotone)中に回復させる。カウンティングを行う(n > 9 (m)。
b-FGFまたはa-FGFにより誘導される内皮細胞の増殖のこの試験において、本発明の化合物は10-5 Mと10-9 Mの間の特異的活性を示した。
【０２１４】
実施例 217
インビトロでの脈管形成のモデル
チャンバースライド(バイオコートセルウェア ラットテイルI型コラーゲン、8-ウェルカルチャースライド：Becton Dickinson 354630)の各ウェルに、コラーゲン(ラットテイルI型コラーゲン：Becton Dickinson 354236)中の1/6希釈した160μlのマトリゲル (成長因子減少マトリゲル：Becton Dickinson 356230)を分配することによりゲルを調製する。37℃で1時間ゲル化させる。
【０２１５】
ヒト静脈内皮細胞 (HUVEC ref：C-015-10C - cascade Biologics、INC)またはブタ大動脈内皮細胞 (PAEC)を、HUVECについてはEBM培地(Clonetics C3121) + 2％  FBS + hEGF 10 (g/ml、およびPAECについてはDMEM + 3％  FCS + 2 mM グルタミン + 1 mM ピルビン酸ナトリウム + 1％ 非必須アミノ酸(GIBCO)の400μl中に15・103 細胞/ウェルで播種する。
【０２１６】
本発明の物質の存在下または非存在下に、b-FGF (TEBU/Peprotech) 10 ng/mlまたはa-FGF (TEBU/Peprotech) 10 ng/mlで、37℃で5％ CO2の存在下に、24時間刺激する。
24時間後、4倍レンズの顕微鏡下での検査および画像解析(BIOCOM - Visiolab 2000 ソフトウェア)の前に、細胞を固定し、スライドをマッソン3色染色で染色する。
b-FGFまたはa-FGFにより誘導されるインビトロでの脈管形成試験について、本発明の化合物は、10-7 Mおよび10-11 Mの間の特異的活性を示した。
【０２１７】
実施例 218
マウスでの炎症性脈管形成のモデル
脈管形成は、リウマチ性関節炎、IBDのような慢性炎症性疾患の発生だけでなく、充実性腫瘍の発生にも必要である。新しい血管の形成は、病的組織の潅流だけでなく、疾患の慢性化を確立する原因であるサイトカインの移送をも許容する。
Colville-Nash P.ら(D. JPET.、1995、Vol. 274 No. 3、pp. 1463-1472)により記載されるモデルは、脈管形成の発生を調節しうる薬理学的薬剤の研究を可能にする。
【０２１８】
約25 gの非血族のホワイトマウスである動物に、腹腔内経路によりペントバルビタールナトリウム (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔をかける。
皮下に3 mlの空気を注入することにより、マウスの背中に空気嚢をつくる。
覚醒後、動物は、通常、強制給餌による処置を受け、そして嚢の中に0.5 mlのフロイントアジュバント(Sigma)と0.1％ クロトン油(Sigma)の注入を受ける。
【０２１９】
7日後、マウスに再び麻酔をかけ、40℃の加熱プレート上に置く。1mlのカルミンレッド (10％ゼラチン中に5％-Aldrich Chemicals)を、テイルの静脈内に注射する。次いで、動物を4℃に2〜3時間置く。
次いで、皮膚を除去し、56℃のオーブンで48時間乾燥させる。乾燥した組織を秤量し、消化バッファー(2 mM ジチオトレイトール、2 mM Na2HPO4、1 mM EDTA、12 U/ml パパイン) 1.8 ml中に24時間置く。
【０２２０】
次いで、染色を5 M NaOH 0.2 ml中で溶解する。皮膚を2000 gで10分間遠心分離する。上清を、0.2 μmのセルロースアセテートメンブレン上でろ過する。ろ液を、分光光度計で、一連のカルミンレッドの較正に対して、492 nmでよむ。
2つのパラメータを調査する：肉芽腫の乾燥重量、および該組織の消化後の染色量。
結果を、平均値(± SEM)として表す。群の間の差は、分散分析、その後、参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験(Dunnet's test) を用いて試験される。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
【０２２１】
実施例 219
マウスにおけるマトリゲル脈管形成のモデル
Passanitiら(Laboratory Investigation (1992) 67 (4) pp. 519-524)により記載されるモデルは、b-FGFにより特異的に誘導される脈管形成の出現を変更させ得る薬理学的薬剤の研究を可能にする。FGF2 (Peprotech)を、4℃で液体の形態に保たれているマトリゲル (Beckton Dickinson)に、300 ng/mlの量で添加する。均質化後、混合物(0.5 ml)を、予め腹膜内経路によりペントバルビタールナトリウム(60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔をかけた約20 gの雌のブラックマウス(C57/B16)の背中の基部に皮下注射する。
【０２２２】
動物を強制給餌により処理する。5日後、マウスを再び麻酔にかけ、背中の基部(the base of the back)の皮膚を除去する；この段階で、肉芽腫の血管新生における定量的な違いを評価し(認められたスコア；awarded scores)、肉芽腫を撮影する。次いで、その細胞充実性を定量するために、肉芽腫中のDNAのアッセイを行う。そのために、単離した肉芽腫を37℃において終夜、コラゲナーゼ (3 mg/ml)で消化する。850 gで10分間の遠心分離後、上清を捨て、ペレットを、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2および5 mM グルコースを含むPBSバッファー1.2 ml中に再溶解する。存在するDNAの量を、キット (Cyquant-GR(登録商標)、Molecular probe)により、供給業者の使用説明書にしたがって測定する。
【０２２３】
結果を、平均値 (± SEM)として表す。群の間の差は、分散分析、その後、参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験を用いて試験される。
組織学的研究のために、肉芽腫を筋肉および皮膚と共に除去し、終夜、10％のホルムアルデヒド溶液中に固定し、パラフィン(Embedder Leica(登録商標))中に包埋する。次いで、肉芽腫をマイクロトーム(Leica)により薄く切り、マッソン3色染色で染色する。次いで、肉芽腫の新血管新生を評価する。血管新生のレベルは、0および5の値の間である。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
【０２２４】
実施例 220
マウスにおける腫瘍脈管形成のモデル
このモデルは、腫瘍の発生により特異的に誘導される脈管形成の出現を修飾し得る薬理学的薬剤の研究を可能にする。約20 gのC56/B16マウスを、腹腔内経路によりペントバルビタールナトリウム(60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔にかける。2・105 細胞/マウスでのマウスルイス肺細胞の背中への皮下注射により、腫瘍を確立する。5日後、マウスを強制給餌により毎日処理する。腫瘍のサイズを21日間、1週間当たり2回測定し、腫瘍の容量を式：[π/6(ω)1 ( ω2)] (式中、ω1は最大径を表し、ω2は最小径を表す)を用いて計算する。
結果を、平均値 (± SEM)として表す。群の間の差は、分散分析、その後、参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験を用いて試験される。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
【化２０】
2005532286.tif 000035
【化２１】
2005532286.tif 000036
【図１】
2005532286.tif 000053
【図２】
2005532286.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月25日(2004.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005532286.tif 000055
［式中、
−  R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
・  -O-(CH2)n-cAlk
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-C(NH2)：NOH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
［ここで、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］
の基を表し、
−  R2は、水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基、ハロゲン原子3〜5を含む炭素原子1〜5のハロゲン化アルキル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
−  Aは、基-CO-、-SO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
・  -O-Alk-NR9R10
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -O-Alk-HetN
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基もしくはベンジル基を表す)を表し、
・  HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表すか、
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する、
但し、R3がアルコキシ基を表し、かつR4が基-O-Alk-NR9R10またはヒドロキシ基を表すとき、R1は水素原子またはアルコキシ基を表さない］
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい化合物。
【請求項２】
−  R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式：
・  -NR5R6
・  -NH-SO2-Alk
・  -NH-SO2-Ph
・  -NH-CO-Ph
・  -N(Alk)-CO-Ph
・  -NH-CO-NH-Ph
・  -NH-CO-Alk
・  -NH-CO2-Alk
・  -O-(CH2)n-cAlk
・  -O-Alk-COOR7
・  -O-Alk-O-R8
・  -O-Alk-OH
・  -O-Alk-NR5R6
・  -O-Alk-CN
・  -O-(CH2)n-Ph
・  -O-Alk-CO-NR5R6
・  -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・  -CO-NH-Alk
［式中、
・  Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・  cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・  nは、0〜5の整数を表し、
・  mは、1〜5の整数を表し、
・  R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・  R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・  Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す］の基を表し、
−  R2は炭素原子1〜5のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
−  Aは、基-CO-または-SO2-を表し、
−  R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式：
・  -Alk-COOR7
・  -NR5R6
・  -NH-Alk-COOR7
・  -NH-COO-Alk
・  -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-SO2-Alk
・  -N(R11)-Alk-NR5R6
・  -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・  -N(R11)-CO-Alk
・  -N(R11)-CO-CF3
・  -NH-Alk-HetN
［ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・  R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・  R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基またはベンジル基を表す)を表し、
・  HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す］の基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
−  R1が、炭素原子1〜5のアルコキシ基、カルボキシ基、基-O-Alk-COOH (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表す)、式-O-Alk-Ph (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表し、Phは1以上のハロゲン原子または炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基または1以上のカルボキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す)の基、式-NH-CO-Phの基、式-NH-SO2-Phの基、または式-NH-CO-NH-Phの基を表し、
−  R2が、炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
−  Aが、基-CO-を表し、
−  R3およびR4は、異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項１および２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
次の化合物：
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
−  3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  2-[[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
−  (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
−  4-([[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)安息香酸
−  3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
−  メチル 3-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イルカルボニル]ベンゾエート
−  4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
−  2-アミノ-5-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
−  2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)アミノ]インドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
−  2-アミノ-5-([1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
から選択され、任意にその医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
A)  式Ｉa、ＩdまたはＩk：
【化２】
2005532286.tif 000056
R3および/またはR4 = NO2                    R3および/またはR4 = -CO2アルキル
【化３】
2005532286.tif 000057
R3および/またはR4 = -NH-COCF3
の化合物を得るために、式ＩＩ：
【化４】
2005532286.tif 000058
［式中、R1およびR2は、式Ｉについて定義した意味を有するが、R2は水素原子またはハロゲン化アルキル基を表さない］
のインドリジン誘導体を、式ＩＩＩ：
【化５】
2005532286.tif 000059
［式中、Xはハロゲン原子を表し、R3またはR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、ニトロ基、トリフルオロアセトアミド基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表す］
の誘導体と縮合させ、次いで、
a)  式Ｉb：
【化６】
2005532286.tif 000060
R3および/またはR4 = -NH2
［式中、R3および/またはR4はアミノ基を表す］
の化合物を得るために、式Ｉaの化合物を還元に付し、式Ｉbの化合物を次いで；
・  R4および/またはR3が基-NR5R6 (式中、R5は水素原子を表し、R6は炭素原子1〜5のアルキル基を表す)および、基-NH-Alk-NR5R6または基-NH-Alk-COOR7 (式中、R7は水素原子を表さない)を表す、式Ｉの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に付し、それから、引き続きけん化により、R4および/またはR3が基-NH-Alk-COOR7 (ここで、R7は水素原子を表す)を表す、式Ｉの化合物を得るか、
あるいは、
・  R4および/またはR3が、基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るために、アシル化に付し、次いで、基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表わさない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付すか、
あるいは、
・  R4および/またはR3が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表す、式Ｉの化合物を得るためにスルホン化に付し、次いで基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Ｉの化合物を得るために、任意にけん化に付す、
b)   式Ｉの化合物(ここで、R3および/またはR4はカルボキシ基を表す)を得るために、式Ｉd(ここで、R3および/またはR4はアルコキシカルボニル基を表す)の化合物をけん化に付すか、
あるいは、
c)  式Ｉf：
【化７】
2005532286.tif 000061
［式中、R3および/またはR4 は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がベンジルオキシ基を表すとき、式Ｉaの化合物をトリフルオロ酢酸の作用に付すか、または式Ｉdの化合物を水素添加に付し、次いで、式Ｉg：
【化８】
2005532286.tif 000062
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有し、R1は、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、基-O-(CH2)n-cAlk、基-O-Alk-COOR7、基-O-Alk-NR5R6、基-O-(CH2)n-Ph、基-O-Alk-O-R8-(ここで、R8が基-COCH3を表すときは、引き続くけん化により基-O-Alk-OH-を得ることができる)、または基-O-Alk-CN (ここで、ヒドロキシルアミンで処理することにより、基-O-Alk-C(NH2)=NOHを得ることができる)を表す］
の化合物を得るために、式Ｉfの化合物をO-アルキル化に付すか、
あるいは、
d)  式Ｉh：
【化９】
2005532286.tif 000063
［式中、R3および/またはR4は上記で定義した意味を有する］
の化合物を得るために、R1がアルコキシカルボニル基を表すときは、式Ｉaの化合物をけん化に付し、次いでR1が基-CO-NH-Alkを表す式Ｉの化合物を得るためにアミン誘導体の作用に付すか、または、R1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Ｉの化合物を得るためにアミノ酸誘導体の作用に付すか、
あるいは、
e)  R1が基-NH-CO2t-Butylを表すときは、式ＩaまたはＩdの化合物を；
・  式Ｉiの化合物を得るために、脱保護に続くアルキル化、そして第２の任意のアルキル化に付すか、
・  またはR5が水素原子を表す式Ｉjの化合物を得るために、脱保護に続くアシル化、R5がアルキル基を表す式Ｉjの化合物を得るために、続いて任意のアルキル化に付すか、
【化１０】
2005532286.tif 000064
あるいは、
f)  R1が基-NH-CO2tButylを表すときは、式Ｉkの化合物を；
・  式ＩＩ：
【化１１】
2005532286.tif 000065
の化合物を得るために、脱保護に続くアシル化に付すか、
・  または、式Ｉm：
【化１２】
2005532286.tif 000066
の化合物を得るために、脱保護に続くスルホン化に付すか、
・  または、式Ｉn：
【化１３】
2005532286.tif 000067
の化合物を得るために、脱保護に続くフェニルイソシアネートでの処理に付すか、
あるいは、
B)  式Ｖ：
【化１４】
2005532286.tif 000068
の化合物を得るために、
R1が電子吸引基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aが基-CO-を表すときは、ピリジンを、式ＩＶ：
【化１５】
2005532286.tif 000069
のブロモアセトフェノンと反応させ、
次いで、R1がエトキシカルボニル基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表す式Ｉaの化合物を得るために、酸化剤の存在下に、アクリル酸エチルまたはエチル クロトネートのハロゲン化誘導体との1,3-双極付加環化に付すことを特徴とする、請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項６】
１以上の不活性で、かつ好適な賦形剤との任意の組み合わせ中に、請求項１〜４のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項７】
b-FGFの調節を必要とする疾患の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
肺、乳、前立腺および食道の癌のような高度の血管新生を有する癌、または大腸癌および胃癌、黒色腫、神経膠腫、リンパ腫および白血病のような転移を誘発する癌の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄のような心血管疾患、血管内人工挿入物の装着および/または冠状動脈バイパス手術もしくはその他の血管移植に続いて現れる合併症に関連している疾患、心肥大症、または糖尿病性網膜症のような糖尿病における脈管合併症の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リウマチ性関節炎またはIBDのような、慢性炎症性疾患の治療に有用な、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
軟骨発育不全 (ACH)、低軟骨形成症 (HCH)およびTD (致死性骨異形成症)の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
b-FGFの調節を必要とする疾患の治療において有用である医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する、    但し、R3がアルコキシ基を表し、かつR4が基-O-Alk-NR9R10またはヒドロキシ基を表すとき、R1は水素原子またはアルコキシ基を表さない］
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、新規なインドリジン誘導体である。


【国際調査報告】
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