(57)【要約】本発明は、エフレチリジンを活性成分として含有し、即時放出型と徐放性型とを有する、経口投与される薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフレチリジンを活性成分として含む、経口投与することができる医薬組成物であって、エフレチリジンの即時放出を可能にする少なくとも１つのフラクションと、エフレチリジンの持続放出を可能にする少なくとも１つのフラクションとを併せ持つことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
組成物中のエフレチリジンの総量は、１０〜７０mgであり、持続放出フラクション中の活性成分の量に対する即時放出フラクション中の活性成分の量の重量比は、３〜０．０２５である、請求項１の組成物。
【請求項３】
エフレチリジンを活性成分として含む、経口投与することができる医薬組成物であって、
エフレチリジンの即時放出を可能にする少なくとも１つのフラクションと、エフレチリジンの持続放出を可能にする少なくとも１つのフラクションとを併せ持ち、
２つのフラクション中の活性成分の各量は、以下の式で定義される２つの直線の上またはその間に含まれる値であることを特徴とする、医薬組成物：
Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ５６．６７５
Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  ７．７９５
（式中、
Ｙは、即時放出フラクション中のエフレチリジンの量（mg）を表し、
Ｘは、持続放出フラクション中のエフレチリジンの量（mg）を表し、
総量Ｘ＋Ｙは１０〜７０mgである）。
【請求項４】
単回１日用量で投与することができ、その一方で所望の治療効果が得られることを特徴とする、請求項３の組成物。
【請求項５】
２つのフラクションが２層錠剤の形態で提供される、請求項１〜４までのいずれか１項の組成物。
【請求項６】
エフレチリジンの持続放出を可能にするフラクションが、フラクションの総量に対して塩基性化物質を５重量％未満で含有する、請求項１〜５のいずれか１項の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、迅速に有効血漿濃度を得、そして長期にわたり最小有効濃度を維持する目的で、有効量の２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸、およびその薬剤学的に許容される塩を投与するための放出改良医薬組成物に関する。放出改良組成物は、活性成分を含む少なくとも２つのフラクションを含む。第１のフラクションは、活性成分の即時放出を可能とし、第２のフラクションは、活性成分の長期放出と長期にわたる有効血漿濃度の維持を可能とする。得られる組成物は、特に単回１日用量での投与に適している。
【０００２】
エフレチリジン（efletirizine）（ＩＮＮ：国際一般的名称）としても知られ、本明細書でもそう呼ぶ、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸は、下記式の化合物である：
【０００３】
【化１】
2005519053.tif 000002
【０００４】
エフレチリジンは、置換ベンズヒドリルピペラジン誘導体に関する、本出願人名義のヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−０，０５８，１４６の一般式（Ｉ）に包含される。
【０００５】
セチリジン（cetirizine）として知られ、本明細書でもそう呼ぶ、２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸と同様に、エフレチリジンは、優れた抗ヒスタミン特性を有することが知られている。これは、第２世代のヒスタミンＨ1受容体インヒビターの薬理学的カテゴリーに属し、インビトロでＨ1受容体に対して顕著な親和性と顕著な選択性を示す。セチリジンと同様に、これは抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬および鎮痙薬として有用である。最近の臨床試験では、アレルギー性鼻炎および鼻結膜炎の治療に関し、エフレチリジンを鼻内スプレーの剤形で投与すると有用であることが証明されている（J.F. Dessangesら, Allergy et Clin. Immunol. News (1994), Suppl. No. 2, Abstract 1864；C. De Vosら, Allergy et Clin. Immunol. News (1994), Suppl. No. 2, Abstract 428）。別の最近の臨床薬理試験では、エフレチリジンが、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎および心因性掻痒の治療において驚くべき良好な成果を上げることが証明されている。本出願人名義のヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−１，０３４，１７１では、エフレチリジン二塩酸塩の２つの擬似多形性結晶形、すなわち、無水エフレチリジン二塩酸塩およびエフレチリジン二塩酸塩一水和物が発見され、それらが特に有利な物性を有することが記載されている。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ９８／４１１９４は、経口投与することができ、活性物質と当該活性物質の投与後における即時放出を可能にする賦形剤とを含む少なくとも１つの第１層と、同活性物質または第２の活性物質の制御放出を可能にする少なくとも１つの第２層とを含む医薬組成物であって、該同活性物質または第２の活性物質、少なくとも１つのマトリックス型の賦形剤、および少なくとも１つの塩基性化物質を含んでなる医薬組成物を記載している。この組成物は、組成物の総重量に対して５〜５０重量％の、生理的ｐＨ条件下で水相に可溶な塩基性化物質を含む。塩基性化物質の存在のため、この組成物は、良好な安定性プロフィールを示している。
【０００７】
エフレチリジンへの治療的関心が高まっているため、この活性成分を含む新規な医薬組成物の調製が試みられている。
【０００８】
患者の治療を促進するために、経口投与することができる新規な医薬組成物を開発すること、および単回１日用量として投与することができると同時に迅速な治療活性を示すように薬剤活性物質の放出を制御することが、望まれている。
【０００９】
ある種の活性成分のバイオアベイラビリティは、活性成分を胃腸管の全長にわたりかつ長時間にわたり徐々に放出することによって、患者による医薬組成物の反復吸収を回避する、持続放出製剤によって改良することができることは知られている。
【００１０】
しかし、当業者によって普通に使用されかつエフレチリジンに応用されるこのような持続放出薬剤は、有効な血漿濃度に達するのが遅く、そのため活性成分の治療作用を遅延させるという欠点を有することが立証されている。さらに、このような持続放出製剤は、１２時間間隔で２回の即時放出用量の投与に比較して、エフレチリジンの最大血漿濃度の低下、およびそのバイオアベイラビリティの低下を誘導することが知られている。実際、行われた種々の試験は、エフレチリジンが、胃腸管系の上部で良好な吸収を示すことをも明らかにしている。患者をなるべく早く救済するために、迅速に治療有効用量のエフレチリジンを患者に提供することが望まれ、それと同時に、可能な限り長く（好ましくは約２４時間）有効な最小濃度を維持することが望まれる。さらに、１２時間間隔で与えられる即時放出型のエフレチリジンの５〜２５mgの２回投与で生物学的同等性を維持しながら、これら全ての条件を満たすことが必要である。
【００１１】
経口投与することができ、単回１日用量として投与することができる、新規な医薬組成物を開発する目的において、活性成分の即時放出を可能にするフラクションと、活性成分の持続放出を可能にする第２フラクションとを併せ持つことにより、エフレチリジンの使用と食事をとる影響のより良い制御とに関連する薬物動態学的要求を理想的に満足させることが可能になることが発見された。１つの大きな問題は、副作用を発生させる血漿濃度ピークに達するのを回避しながら、活性成分の即時放出と長時間にわたり有効量を維持するための持続放出との間の適正なバランスを見い出すことである。
【００１２】
従って開発された新規な組成物は、特に驚くべきことに、少なくとも１つの即時放出フラクションと少なくとも１つの持続放出フラクションとを併せ持つことによって、得られる医薬組成物が、ほぼ実質的に、フラクション間の活性成分の分布に従って、これらの吸収の前に患者が食事をとることの影響を低下させることができることを示した。この作用は、即時放出組成物では全く観察されていない。この予期せぬ発見は、これが食事の前に摂られようが後に摂られようが、医薬組成物の生物学的同等性と最大血漿濃度を維持するのに特に有用であり、その結果、患者による不適当な取扱いや使用の影響を減少させる。
【００１３】
さらに驚くべきことに、５％未満の塩基性化物質を含むかまたは全然含まない組成物を調製でき、その吸収が一定でありかつｐＨには非依存性であると認められることが、証明されている。
【００１４】
すなわち、本発明の第１の態様は、エフレチリジンを活性成分として含む、経口投与できる新規な医薬組成物であって、活性成分の即時放出を可能にする少なくとも１つのフラクションと、活性成分の持続放出を可能にする少なくとも１つのフラクションとを併せ持つことを特徴とする医薬組成物に関する。組成物中のエフレチリジンの総量は、１０〜７０mgであり、持続放出フラクション中の活性成分の量に対する即時放出フラクション中の活性成分の量の重量比は、３〜０．０２５である。活性成分の量は、その二塩酸塩型におけるエフレチリジンの量として表される。
【００１５】
このような放出改良組成物は、１日に１〜３回用量の投与用に調整することができる。
【００１６】
１日の投与回数を限定するための理想的な組成物の探索を続けて、最終的には、即時放出型の２回投与に対して生物学的に同等であり、それと同時に食事をとることの影響を制御する、種々の上述の要求を満たすために、持続放出フラクション中の活性成分に対する即時放出フラクション中の活性成分の特定の量比が、証明されている。このような量比によって、食事をとることに影響されない医薬組成物を得ることができる。
【００１７】
すなわち第２の態様において本発明は、エフレチリジンを活性成分として含む、経口投与することができる新規な医薬組成物であって、活性成分の即時放出を可能にする少なくとも１つのフラクションと、活性成分の持続放出を可能にする少なくとも１つのフラクションとを併せ持つことを特徴とする医薬組成物に関し、ここで２つのフラクション中の活性成分のそれぞれの量は、下記式：
Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ５６．６７５
Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  ７．９７５
（式中、
Ｙは、即時放出フラクション中の活性成分の量（mg）を表し、
Ｘは、持続放出フラクション中の活性成分の量（mg）を表し、
Ｘ＋Ｙの総量は、１０〜７０mgである）により定義される２つの直線上または直線間に含まれる値である。
【００１８】
本発明は、好ましくは、単回１日用量として投与することができる経口組成物に関する。
【００１９】
本発明の組成物中のエフレチリジンの含量は、無水エフレチリジン二塩酸塩の量に基づく。この含量は、使用されるエフレチリジンの種類により変化しうる（含水量、塩の種類、形態他）。
【００２０】
「活性成分」という用語は、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸（エフレチリジン）、またはその薬剤学的に許容される塩の１つを意味する。
【００２１】
「エフレチリジン」という用語は、２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸、またはその薬剤学的に許容される塩の１つを意味する。
【００２２】
「薬剤学的に許容される塩」という用語は、酢酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような薬剤学的に許容しうる非毒性酸の付加塩を意味するだけでなく、金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）またはアンモニウム塩をも意味する。好ましくはエフレチリジン二塩酸塩が使用される。
【００２３】
さらに、エフレチリジンまたはその薬剤学的に許容される塩の種々の結晶形、例えば、エフレチリジン二塩酸塩の無水および水和形、エフレチリジン二塩酸塩の擬似多形性結晶形、すなわち、無水エフレチリジン二塩酸塩およびエフレチリジン二塩酸塩一水和物を、本発明により使用することができる。
【００２４】
「即時放出を可能にするフラクション」という表現は、吸収後、非常に迅速に活性成分を放出する医薬組成物を意味し、通常は胃腸管系の上部で吸収される医薬組成物を意味する。
【００２５】
「持続放出を可能にするフラクション」という表現は、即時放出を可能にするフラクションと比較して、活性成分の放出を合理的に長時間にわたり分布させることができる医薬組成物を意味する。
【００２６】
「放出改良組成物」という用語は、２つの異なる型の放出；我々の場合には、即時放出と持続放出とを組合わせている組成物を意味する。
【００２７】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、その製剤の剤形から出発してその薬理作用の部位で利用可能になるように吸収される活性成分の速度および量を意味する。
【００２８】
２つの医薬組成物は、これらが薬剤として同等であるかまたは代替薬剤になり、かつ投与後のそれぞれのバイオアベイラビリティ（曲線下面積（ＡＵＣ）が統計的に異ならない）が、同等な治療効果を得るために充分に類似しているなら、「生物学的に同等」と呼ばれる。
【００２９】
即時放出性または持続放出性医薬組成物は、文献において周知であり、その総ては本発明を実行可能にするはずである。当該技術分野の専門家が併せ持つことを決定する即時放出および持続放出フラクションの型がどのようなものであっても、本発明の有益な効果が観察されるはずであることを強調しておきたい。
【００３０】
経口投与の間の、持続放出フラクションによる活性物質の放出は、マトリックス型の医薬組成物によって制御することができる。３つの型のマトリックス（不活性、親水性および親油性マトリックス）は、使用される賦形剤に従って区分けされる。また、これらの種々の型のマトリックスの賦形剤を併せ持つことにより、混合マトリックスを造り出すことができる。活性物質の放出を制御するための多くの他の有効な手段（例えば、バリヤーコーティングを持つガレヌス剤型、浸透性剤形、浮動性剤形、または生体接着性剤形）は、文献に記載されている。
【００３１】
好ましくは、本発明の組成物において、エフレチリジンの持続放出を可能にするフラクションは、フラクションの総重量に対して塩基性化物質が５重量％未満である。
【００３２】
不活性マトリックスは、基本的に熱可塑性ポリマーのクラスに属する賦形剤を含む。これらは、生体組織、製剤中の他の賦形剤、および活性成分に対して不活性である。これらは、胃腸管の液中では不溶性で消化できない。このようなポリマーとしては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニルと塩化ビニルとのコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレンなどを言及することができる。これらは一般に、２０〜９５％の濃度範囲で使用される。
【００３３】
親水性マトリックスとしては、３つのクラスに分類されるゲル化賦形剤、即ちセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど）、非セルロース多糖類（ガラクトマンナン、グアールガム、イナゴマメガム、アラビアゴム、カラヤゴム、寒天、アルギン酸塩など）、およびアクリル酸ポリマー（カルボポール９３４Ｐおよび９７４Ｐなど）を含む。これらは一般に、２０〜７０％の濃度で使用される。
【００３４】
親油性マトリックスとしては、４つの型の脂肪性賦形剤、即ち、グリセリド（モノ−、ジ−またはトリグリセリド：ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、硬化ひまし油または綿実油、プレシロール（precirol）など）、脂肪酸および脂肪アルコール（ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸；ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールのおよびショ糖のモノステアリン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステルなど）、およびロウ（白ロウ、鯨ロウなど）を含む。これらは一般に、１０〜５０％の濃度で使用される。
【００３５】
活性成分の即時放出を可能にする賦形剤は、希釈剤（リン酸カルシウム、乳糖など）、結合剤（微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（デンプンおよび変性デンプン、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ペクチンなど）、滑沢剤および流動性増強剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカなど）、味マスキング剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびこれらの誘導体）、香味料または着色料から選択することができる。
【００３６】
上述の成分の他に、本発明の医薬組成物はまた、希釈剤（リン酸カルシウム、乳糖など）、結合剤（微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（デンプンおよび変性デンプン、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ペクチンなど）、滑沢剤および流動性増強剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカなど）、味マスキング剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびこれらの誘導体）、香味料または着色料、そしてさらにフィルムコーティング剤（例えば：セルロース誘導体、メタクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ナイロンなど）のような、他の賦形剤を含むことができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、固体および液体剤形として提供することができる。本発明の有益な作用は、どのようなガレヌス剤形であっても観察されるはずであることを強調したい。本発明の医薬組成物は、シロップ剤、錠剤、多層錠、顆粒剤、細粒剤（microgranules）、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤などの剤形（これらの剤形は、コーティングされているかまたはされていない）として提供することができる。
【００３８】
カプセルまたはカプセル型の剤型は、例えば即時放出顆粒と持続放出顆粒の混合物を含有してもよい。持続放出顆粒はまた、即時放出製剤と混合して、錠剤に打錠することができる。
【００３９】
剤型は、例えば、２つの錠剤を含有する透明のまたは不透明のゼラチンカプセルとして提供することができ、その１つは即時放出を可能にするフラクションを含有し、他の１つは持続放出を可能にするフラクションを含有する（持続放出を可能にするフィルムコーティングで被覆することができる錠剤）。
【００４０】
別の型としては、細粒の混合物を含む、ゼラチンカプセル剤であって、細粒の一部が、活性成分の持続放出を可能にするフィルムコーティングで覆われ、他の細粒は活性成分の即時放出を可能にする、ゼラチンカプセル剤を企図することができる。
【００４１】
本発明の組合せを含む剤形は、好ましくは二層又は多層錠として、より具体的には２回以上の圧縮に供することにより調製される錠剤として提供される。このような剤形は、２層以上を持つ錠剤、または別の錠剤内の錠剤のいずれであってよく、２つの部分は、活性成分を異なる方法で放出する。
【００４２】
好ましくは、これら２つの型のフラクションが２層錠の剤形で存在するとき、経口投与することができる医薬組成物は、
Ａ．活性成分と、投与後に該活性成分の即時放出を可能にする賦形剤とを含む、少なくとも１つの層、および
Ｂ．活性成分と、その放出を遅延させることができる少なくとも１つの賦形剤を含む、同活性成分の制御放出を可能にする少なくとも１つの第２層を含む。
【００４３】
このような組合せ医薬組成物は、当業者には既知の種々の方法により調製することができる。
【００４４】
さらに詳しくは、これらの組合せ医薬組成物は、少なくとも１つの層Ａが少なくとも１つの層Ｂと並べて配置された、錠剤の形で提供することができる。この場合このような医薬組成物は、以下の連続工程を含むプロセスにより調製することができる：
１）層ＡおよびＢの成分から個々の均質な混合物を調製する工程、並びに
２）１）で得られる均質な混合物を多層打錠機で圧縮する工程。
【００４５】
任意に、工程１）で得られる均質な混合物の調製は、ある種の成分を顆粒化する工程を含むことができる。
【００４６】
この型の錠剤を調製するための多層打錠機は、コートイ（Courtoy）、マネスティー（Manesty）、ハタ（Hata）、フェッテ（Fette）、キリアン（Killian）型などの多層打錠機である。
【００４７】
多層錠は、本発明を実行するのに特に適している。
【００４８】
単回１日用量として投与できる新規な医薬組成物の開発において実施された研究は、即時放出フラクションと持続放出フラクションとの間の活性成分の特定の分布を説明した。実際、本発明は、最も詳しくは１０〜７０mgのエフレチリジンを含む組成物であって、制御放出フラクション中の活性成分の量に対する即時放出フラクション中の活性成分の量の比が、３〜０．０２５、好ましくは１．６〜０．０５である組成物に関する。本発明により定義される組成物の各フラクションにおける理想量のエフレチリジンの範囲を設定する上記で定義された２つの式の決定は、実施例６に提示したデータから明らかにされた。
【００４９】
本発明の別の予期せぬ驚くべき利点は、少なくとも１つの即時放出フラクションと少なくとも１つの制御放出フラクションとを併せ持つことによって、最大血漿濃度（Ｃmax）の低下を制限または防止でき、また患者が医薬品の摂取前に食事を摂るか否かによるエフレチリジンのバイオアベイラビリティの変化を制限または防止できることである。そして、この系の有効性はフラクション間の活性成分の分布に明らかに関連している。すなわち、本発明は、最も詳しくは、１０〜７０mgのエフレチリジンを含む組成物であって、即時放出フラクション中の活性成分の量と制御放出フラクション中の活性成分の量の比が３〜０．０２５である組成物に関する。エフレチリジンの最大血漿濃度およびバイオアベイラビリティの維持は、上述の式に対応する新規な医薬組成物について特に観察される。
【００５０】
本発明の組成物に関し、食事を摂ることがＣmaxを低下させず、バイオアベイラビリティをあまり変化させないことを明らかにする、主要な薬物動態パラメーターを、実施例４、５および６に開示する。実施例４は、食事を摂ることが、即時放出組成物の薬物動態パラメーターに顕著な影響を及ぼすことを示している。即ち、Ｃmaxが４２％まで低下し、バイオアベイラビリティもまた低下する。
【００５１】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。即時放出フラクションを持続放出フラクションと組合せたこのような医薬組成物は、専門の文献において周知の種々の従来法に従って調製することができる。
【００５２】
以下の略語が使用される。ＰＲ：持続放出；ＩＲ：即時放出；Ｃmax：最大血漿濃度；ｔmax：Ｃmaxに達するのにかかる時間；ＡＵＣ：曲線下面積；ＡＵＣは、バイオアベイラビリティの特性を決定し、ナノグラム時間／ミリリットルまたは対照溶液のバイオアベイラビリティに対する％として表すことができる。
【実施例１】
【００５３】
３０mgのエフレチリジンの用量を含む従来の持続放出（ＰＲ）錠剤
３０mgのエフレチリジンの用量を含む錠剤の９種の製剤を調製した。その組成を表１に示す。エフレチリジンは、１つ以上の賦形剤と共に造粒して、他の賦形剤（外相）をこの顆粒化物質に加え、次いで混合物を圧縮する。
【００５４】
【表１】
2005519053.tif 000003
【００５５】
これらの錠剤は、錠剤Ａ、ＢおよびＣ（試験Ａ２２５）、Ｄ（試験Ａ２３１）、Ｅ、ＦおよびＧ（試験Ａ２４４）を摂る８人のボランティアについて３種のバイオアベイラビリティ試験の対象とした。毎回、使用される対照は、同用量で投与されるエフレチリジンの溶液である。これらの試験に関する主要な薬物動態パラメーターを、表２〜４に示す。
【００５６】
【表２】
2005519053.tif 000004
【００５７】
【表３】
2005519053.tif 000005
【００５８】
【表４】
2005519053.tif 000006
【００５９】
全てのＰＲ剤形について、Ｃmaxが対照溶液に対応するそれより約３〜５倍低いことを言及することができる。ＡＵＣもまた低く、ＰＲ錠剤では、対照溶液のそれの６０〜８０％にしか達しない。
【実施例２】
【００６０】
１２時間間隔で２回の１５mgの即時放出（ＩＲ）エフレチリジンの投与
２回の１５mgの溶液のエフレチリジンを１２時間間隔で１２人の健常ボランティアに投与した。主要な薬物動態パラメーターを表５に示す。
【００６１】
【表５】
2005519053.tif 000007
【実施例３】
【００６２】
実施例１および２の結果に基づく薬物動態シミュレーション
ＰＲ（実施例１）およびＩＲ（実施例２）剤形について観察された動態から、充分なＣmaxを得るためにはＩＲ剤形とＰＲ剤形とを併せ持つことが必要であることを証明できることを仮定して、シミュレーションを行った。これらのシミュレーションは、１２時間間隔で２回の１５mgの投与後に観察されるものと同様のＣmaxおよびＡＵＣを得るために、エフレチリジンのＩＲ剤形（５および１０mg）とＰＲ剤形（２０、２５および３０mg）で投与される用量に従った。このようなシミュレーションのために選択されたＰＲ製剤は、実施例１において最良のＡＵＣ値を与えた製剤、すなわち製剤Ｃ、ＤおよびＦである。これらのシミュレーションから得られた主要な動態パラメーターを表６〜１０に示す。
【００６３】
【表６】
2005519053.tif 000008
【００６４】
【表７】
2005519053.tif 000009
【００６５】
【表８】
2005519053.tif 000010
【００６６】
【表９】
2005519053.tif 000011
【００６７】
【表１０】
2005519053.tif 000012
【００６８】
ＣmaxとＡＵＣの両方について最良の結果は、ＩＲ／ＰＲ用量１０／２５mgについて、特にＰＲ製剤：Ｄ（表８）を使用して得られる。
【実施例４】
【００６９】
６０mgのＩＲエフレチリジンの投与：食餌の影響
６０mgのエフレチリジンを含有するゼラチンカプセルを、２０人の絶食患者とあらかじめ標準的脂肪食を摂った２２人の患者に投与した。主要な薬物動態パラメータを表１１に示す。
【００７０】
【表１１】
2005519053.tif 000013
【００７１】
食餌を摂ることは大きな影響を与えることがわかる。即ち、Ｃmax は４２％低下し、バイオアベイラビリティも低下した。
【実施例５】
【００７２】
２５mgの用量を含有するＰＲ錠剤と一緒の１０mgのＩＲエフレチリジンの投与
交差試験で、１２人のボランティアに３種類の治療を行った：
−  絶食中に液体剤型の１０mgのＩＲエフレチリジンと２５mgのエフレチリジン（Ｊ）の１つのＰＲ錠剤；
−  標準的脂肪食後に液体剤型の１０mgのＩＲエフレチリジンと２５mgのエフレチリジン（Ｊ）の１つのＰＲ錠剤；
−  液体剤型の１５mgのＩＲエフレチリジンを１２時間の間隔で２回投与
【００７３】
この試験で使用される２５mgの活性成分（Ｊ）を含有するＰＲ錠剤の処方を、表１２に示す。最初の３つの成分は顆粒化されている。次に最後の３つを加え、混合物を圧縮する。錠剤Ｊは、錠剤Ｆの組成物の繰り返しであり、ここに顆粒化剤ポビドン（Povidone）Ｋ３０（登録商標）が加えられている。
【００７４】
【表１２】
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【００７５】
主要な動態パラメータを表１３に示す。
【００７６】
【表１３】
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【００７７】
驚くべきことに、実施例４で観察されたこととは異なり、食餌を摂ることはＣmaxを低下させず、バイオアベイラビリティは大きく変化しない。
【００７８】
また驚くべきことに、ＰＲ製剤中の塩基性化物質の欠如にもかかわらず、インビボの吸収は一定であり、従ってｐＨに依存せず、これは特許出願ＰＣＴ／ＢＥ９８／０００３３に記載されている溶解試験中のインビトロで観察されたものとは異なる。このｐＨ非依存性により、ＩＲ／ＰＲ型の投与後の個体間変動は小さくなり、ＡＵＣ上の変動係数は、絶食中と食後でそれぞれ２３％と１７％である。
【実施例６】
【００７９】
エフレチリジンのＩＲ型とＰＲ型の組合せについての曲線下の面積のシミュレーション
実施例５で得られた薬物動態に基づき、種々の濃度のＩＲ型とＰＲ型のエフレチリジンの組合せについてシミュレーションを行った。これらの各組合せ（０〜２０mgのＩＲ型と１５〜３５mgのＰＲ型）について、曲線下の面積を、ＩＲ対照（１５mgを２回）について得られたものと比較したパーセントとして計算した。これらのパーセントについて９０％の閾値で信頼限界を計算し、７％である。
【００８０】
パーセントとして表した曲線下の面積が８０〜１２５％である組成物（変動を７％とすると）は、生物学的に同等であると見なされる。
【００８１】
得られたデータに基づき、２×１５mgの即時放出型と生物学的に同等な種々の可能な即時放出および遅延放出組成物を摂る「モデル化」は、信頼限界（８０〜１２５％）のすぐ下および上の組成物を使用して、２つの回帰直線についての式を計算することを可能にした。
【００８２】
得られた２つの線は以下の式により定義される：
Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ３４          （Ｒ2 ＝０．９９１８）
Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  ２３．９２４  （Ｒ2 ＝０．９９５５）
（式中、
Ｙは、即時放出フラクション中の活性成分の量（mg）を表し、そして
Ｘは、持続放出フラクション中の活性成分の量（mg）を表し、
Ｒ2 は、２つの線の相関係数である）。
【００８３】
式  Ｙ＝−０．６７８６Ｘ＋３４  の線の下の値は、そのバイオアベイラビリティが低すぎる組成物に対応し、式  Ｙ＝−０．６６３６Ｘ＋２３．９２４の線の上の値は、そのバイオアベイラビリティが高すぎる組成物に対応する。２つの線の上またはその間に含まれる値（従って、即時放出型の１５mgのＩＲの２回投与と生物学的に同等である）が、考慮される。
【００８４】
薬物動態は線形であるため、他の用量（すなわち、Ｚmg）の１２時間間隔の２回の投与と生物学的に同等な組成物を定める線の式は、以下のようになる：
Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ３４Ｚ／１５  または  Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ２．２６７Ｚ  （式１）
Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  ２３．９２４Ｚ／１５  または  Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  １．５９５Ｚ  （式２）、
Ｚは５〜２５であり、好ましくは７〜１５である。
すなわちＺ＝２５について、式１は
Ｙ  ＝  −０．６７８６Ｘ  ＋  ５６．６７５となり、そして
Ｚ＝５について、式２は
Ｙ  ＝  −０．６６３６Ｘ  ＋  ７．７９５になる。
【実施例７】
【００８５】
即時放出型の１０mgのエフレチリジンの１２時間間隔の２回投与と生物学的に同等な調製物
【００８６】
【表１４】
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【実施例８】
【００８７】
即時放出型の７mgのエフレチリジンの１２時間間隔の２回投与と生物学的に同等な調製物
【００８８】
【表１５】
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【国際調査報告】
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