(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、ｎは０、１、２、または３であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜４）アルキルオキシであり；Ｒ３は、（Ｃ３〜８）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜３）アルキル（ここで、アリール部分は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される１個から３個の置換基で置換されてもよい）、または（Ｃ４〜９）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）アルキルである）を有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミドＩ誘導体、または医薬適合性のその塩に関する。本発明はまた、前記誘導体を含む医薬組製物、およびＧｌｙＴ−２輸送体の阻害に応答する障害または状態、例えば筋肉の痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療におけるこれらのＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005519859.tif 000008
（式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜４）アルキルオキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ３〜８）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜３）アルキル（ここで、アリール部分は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される１個から３個の置換基で置換されてもよい）、または（Ｃ４〜９）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）アルキルである）
を有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体；または医薬適合性のその塩。
【請求項２】
ｎが０または１である、請求項１に記載のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立してメチルまたはメチルオキシである、請求項１または２に記載のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体。
【請求項４】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチル］ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルベンジルオキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；および
４−（４−クロロベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体。
【請求項５】
請求項１から４のうちのいずれか１項に記載のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩を、医薬適合性の助剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体。
【請求項７】
請求項１の一般式を有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩の、ＧｌｙＴ−２輸送体の阻害に敏感な障害または状態の治療用薬品の製造における使用。
【請求項８】
請求項１の式によるＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体の有効量を、ヒトを含む哺乳動物へ投与することを含む、ＧｌｙＴ−２輸送体の阻害に敏感な神経疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体、これを含む医薬組成物、ならびにこれらのＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド誘導体（ここで、ベンズアミドフェニル部分は、３個までの置換基、例えばハロゲンまたはメトキシ基で置換されている）が、米国特許第３，９７５，４４３号（ハーパー・アンド・ハンベリーズ社（Ｈａｒｐｅｒ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓ  Ｌｔｄ．））において経口鎮痛剤として開示された。さらには、シクロヘキシル基の４位に追加置換基を有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド化合物が、米国特許第４，３４６，１０１号において高い鎮痛効能と低い程度の鎮静活性とを有する化合物として開示された。これらの初期の開発以来、神経伝達の機械論的側面の知識は大幅に広がった。グリシンは、脊椎動物の脊髄および脳幹における主要な抑制性神経伝達物質の１つである（Ａｐｒｉｓｏｎら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓ．１９６７、５０、１０９３−１０９４）。グリシンの阻害作用は、脊髄および脳幹全体に分布しているリガンド依存性塩化物チャンネルであるストリキニーネ感受性グリシン受容体（ｓｓＧｌｙＲ）によって媒介される（Ｂｅｃｋｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０、１９４、１−８）。グリシンはまた、後シナプスＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体に対して必須の共コアゴニストとして作用するグルタメートの作用を増強することも知られている（ＪｏｈｎｓｏｎおよびＡｓｃｈｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７、３２５、５２９−５３１）。グリシンのシナプスレベルは、高親和性グリシン輸送体によって制御されていると考えられている。これらの輸送体は、ナトリウム／塩化物依存性輸送体の大きなファミリーのメンバーであり、これらは、１２個の疎水性膜貫通領域を含む単一オリゴマータンパク質から構成されている。分子クローニングは、１型（ＧｌｙＴ−１）と２型（ＧｌｙＴ−２）と呼ばれている、グリシン輸送体亜型の２つの主要な種類の存在を明らかにした（Ａｒａｇｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９８  ２４２、２５−２８）。これらはさらに、ＧｌｙＴ−１の３つの亜型（ａ、ｂおよびｃ）およびＧｌｙＴ−２の２つのスプライス変異型バージョン（ａおよびｂ）に分割された。最近の免疫細胞化学研究は次のことを明らかにした。すなわち、ＧｌｙＴ−１輸送体はＣＮＳ全体に広い分布を有するが、一方で、ＧｌｙＴ−２は、ｓｓＧｌｙＲと同様な分布を有し、脊髄と脳幹のみに限定されているということである。
【０００３】
グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２輸送体は、それぞれＮＭＤＡおよびｓｓＧｌｙＲ受容体のところで選択的に活性に影響を与えると予測される。グリシン媒介阻害が筋肉弛緩を生じ、この阻害の遮断が痙攣を生じるという証拠がある（Ｂｅｃｋｅｒ  Ｃ．Ｍ．Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２、１０２、５３９−５７５）。したがって、ＧｌｙＴ−２輸送体の阻害によるグリシンの内生レベルの増加は、骨格筋弛緩を引起こすに違いないから、筋肉収縮の増加と関連する疾患または状態、例えば筋肉の痙縮（Ｔｒｕｏｎｇら、「運動障害（Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、１９８８、３、７７−８９）、および癲癇の治療に有用である。グリシンはまた、侵害受容経路の調節において重要な役割を有する（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９６、２１、１２２１−１２２６）。ＧｌｙＴ−２輸送体の阻害剤は、グリシンの内生レベルを増加させ、したがってｓｓＧｌｙＲを発現する抑制性ニューロンの活性を向上させるために用いることができ、このようにして、この受容体によって媒介されることが明らかにされている疼痛関連（すなわち侵害受容）シグナルの伝達を減少させる（Ｙａｋｓｈ、「疼痛（Ｐａｉｎ）」、１９８９、３７、１１１−１２３）。したがって脊髄におけるＧｌｙＴ−２輸送体の選択的阻害による内生グリシンのシナプスレベルの増加は、鎮痛剤の開発の可能性、特に神経障害性疼痛の治療への可能性を与える。これらは、現在のμ−オピオイド鎮痛剤の特徴であるＣＮＳ副作用がない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
神経障害性疼痛症候群は治療が難しい。いくつかの種類の薬剤が限定された有効性を有するが、完全な疼痛制御はめったに得られない。したがって高い鎮痛効能を有し、かつ最小のＣＮＳ関連副作用を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005519859.tif 000002
（式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜４）アルキルオキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ３〜８）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜３）アルキル（ここで、アリール部分は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される１個から３個の置換基で置換されてもよい）、または（Ｃ４〜９）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）アルキルである）
を有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体、または医薬適合性のその塩が、ＧｌｙＴ−２輸送体に対して選択的なグリシン再取り込み阻害剤であり、したがってこれらは、グリシン作動性（ｇｌｙｃｉｎｅｒｇｉｃ）系に関連する疾患または状態、例えば筋肉痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療に用いうることが、今や発見された。
【０００７】
式Ｉの定義において用いられている（Ｃ１〜４）アルキルという用語は、１個から４個の炭素原子、例えばブチル、イソブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを有する分枝鎖、または非分枝鎖アルキル基を意味する。好ましい（Ｃ１〜４）アルキル基はメチルである。（Ｃ１〜４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ１〜４）アルキルは、上記のような意味を有する。好ましい（Ｃ１〜４）アルキルオキシ基は、メチルオキシである。
（Ｃ３〜８）アルキルという用語は、３個から８個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基、例えばプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを意味する。好ましくは、ｎ−ブチル、イソブチルおよびペンチルである。
（Ｃ４〜７）シクロアルキルという用語は、４個から７個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
（Ｃ４〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜３）アルキルという用語は、（Ｃ４〜７）シクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜３）アルキル基を意味する。どちらの基も、上記の意味を有する。これらの例は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、１−（シクロヘキシル）エチル等である。
（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜３）アルキルという用語は、（Ｃ６〜１２）アリール基で置換されている（Ｃ１〜３）アルキル基を意味する。（Ｃ６〜１２）アリールという用語は、６個から１２個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、またはビフェニルを意味する。（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜３）アルキルの例は、ベンジル基である。
（Ｃ４〜９）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）アルキルという用語は、（Ｃ４〜９）ヘテロアリール基で置換されている（Ｃ１〜３）アルキルを意味する。（Ｃ４〜９）ヘテロアリールという用語は、４個から９個の炭素原子を有するヘテロ芳香族基、およびＯ、ＳおよびＮから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子、例えばチエニル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル等を意味する。好ましい（Ｃ４〜９）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）アルキル基は、（チエン−３−イル）メチルおよび（フラン−３−イル）メチルである。
【０００８】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基における置換基である時、Ｆが好ましい。好ましいハロゲン置換アルキル基はトリフルオロメチルである。好ましくは、式Ｉ（式中、ｎは０または１である）のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体、すなわちＮ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド誘導体およびＮ−［（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチル］ベンズアミド誘導体である。
【０００９】
より好ましくは、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してメチルまたはメチルオキシである）の化合物である。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物は次のものである：
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチル］ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルベンジルオキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−４−（１−フェニル）エトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；および
４−（４−クロロベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド。
【００１１】
本発明のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド誘導体は、米国特許第３，９７５，４４３号（ハーパー・アンド・ハンベリーズ社）からの既知の鎮痛化合物とは、ベンズアミド基の３位に嵩張ったＯ−置換基を有するという点で、構造的に異なる。
【００１２】
本発明の化合物は、一般に有機化学分野で知られている方法によって調製することができる。より特定すれば、このような化合物は、Ｈａｒｐｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４、１７、１１８８−１１９３）によって概要が示されている手順を用いて、またはこれらの経路の修正例を用いて調製することができる。
【００１３】
式ＩのＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体は例えば、活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等でのカルボン酸基のインサイチュー活性化後、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、既に規定されているものと同じ意味を有する）の置換安息香酸誘導体による式ＩＩ（式中、ｎは０、１、２、または３である）の１−ジメチルアミノ−１−アミノメチル−シクロアルカンのアシル化から、あるいは、カルボン酸誘導体ＩＩＩの対応カルボン酸塩化物への最初の転換、ついで式ＩＩ：
【００１４】
【化２】
2005519859.tif 000003
の化合物のアシル化によって、調製することができる。
【００１５】
式ＩＩの化合物は、例えばＡｌＨ３を用いた、適切な式ＩＶのアミノニトリルの還元によって調製することができる。式ＩＶの化合物自体は、適切な式Ｖのケトンおよびジメチルアミンが関わっているシュトレッカー合成によって調製することができる。
【００１６】
【化３】
2005519859.tif 000004
【００１７】
式ＩＩＩの安息香酸誘導体は、商品として入手可能であるか、または当分野で知られている方法を用いて調製することができる。
【００１８】
医薬適合性の塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等で処理することによって得ることができる。
【００１９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態において、ならびに医薬適合性の溶媒、例えば水、エタノール等での溶媒和形態において存在してもよい。一般にこれらの溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００２０】
本発明はさらに、一般式Ｉを有するＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩を、医薬適合性の助剤および場合によりほかの治療薬と混合して含む医薬組成物も提供する。「許容しうる」という用語は、この組成物のその他の成分と適合しうるが、これらの受容者に対して有害でないことを意味する。組成物は例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所、または直腸投与等に適した組成物を包含し、すべて、投与のための単位投薬量形態にある。
【００２１】
経口投与のためには、活性成分は離散単位、例えばタブレット、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液等として提供されてもよい。非経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中の例えば所定の量における注射液体で提供されてもよく、同様に使用前に、例えば水などの滅菌液体キャリヤーの添加しか必要としないフリーズ乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【００２２】
例えば標準文献Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、「製薬学の科学および実施（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特に第５部、製薬（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）参照）に記載されているように、このような医薬適合性の助剤と混合され、活性剤は、固体投薬量単位、例えば丸薬、タブレットに圧縮されるか、またはカプセルまたは座薬に加工処理されてもよい。医薬適合性の液体を用いて、活性剤は、液体組成物として、例えば注射製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、またはスプレー、例えばスプレー式点鼻薬として使用することができる。
【００２３】
固体投薬量単位を製造するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色料、ポリマーバインダー等の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬適合性の添加剤を用いることができる。本発明の活性剤が、固体組成物としてともに投与されうる適切なキャリヤーには、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物が含まれ、これらは適量で用いられる。非経口投与のためには、医薬適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液および滅菌注射液が用いられてもよい。
【００２４】
本発明はさらに、前記組成物に適した包装材料であって、上記のような用途のための組成物の使用についての説明書を含んでいる包装材料と組合わせた、上記のような医薬組成物も包含する。
【００２５】
本発明のＮ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体は、ヒト輸送体ＧｌｙＴ−２またはヒト輸送体ＧｌｙＴ−１のどちらかで安定的にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を使用して測定することができるＧｌｙＴ−１輸送体と比較した場合、ＧｌｙＴ−２輸送体の選択的阻害剤である。
【００２６】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドによって例示されるような本発明の化合物は、神経障害のチャン（Ｃｈｕｎｇ）の生体内モデルにおいて観察された機械的異痛症を減少させる。
【００２７】
したがってこれらの化合物は、ＧｌｙＴ−２輸送体の阻害に応答する障害または状態、例えば筋肉痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療に用いることができる。
【００２８】
本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇから５０ｍｇの投薬量で、好ましくは体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０ｍｇの投薬量でヒトに投与されてもよい。
【００２９】
本発明は次の実施例によって図示される。
【００３０】
一般的な化学手順
すべての試薬は、通常の商業的供給源から購入するか、または商業的供給源を用いて参考文献にしたがって合成するかのどちらかであった。プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００分光計で得られ、これは内部ＴＭＳを参照する。マススペクトルは、シマヅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳで記録した。分析的逆相ＬＣＭＳ分析は、ルナ（ＬＵＮＡ）Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で勾配条件下（９０％水／０．１％蟻酸から９０％アセトニトリル／０．１％蟻酸まで）、４ｍＬ／分の流量で実施した。
【実施例１】
【００３１】
４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
【００３２】
【化４】
2005519859.tif 000005
【００３３】
（ａ）：１−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＩ）１
水（５０ｍＬ）中のシアン化カリウム（８．３ｇ、０．１モル）の溶液を、０℃で１０分間にわたって、シクロヘキサノン（１０ｇ、０．１モル）中の塩酸ジメチルアミン（８．３ｇ、０．１モル）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで生成物をエーテル（４０ｍＬ）中に抽出し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下蒸発させると、表題化合物ＩＩが無色油（１３．３ｇ、９８％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３，（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋）。
【００３４】
（ｂ）：（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミン（ＩＩＩ）１
濃硫酸（７．０ｍＬ、０．１３１モル）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、０℃で窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（１０．０ｇ、０．２６３モル）の攪拌懸濁液中に一滴ずつ添加した。この混合物を１時間にわたって室温まで温めておき、ついで室温で一晩放置した。１−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＩ；１３．３ｇ、０．８８モル）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を、０℃で窒素雰囲気下、激しく攪拌された反応懸濁液中に一滴ずつ添加した。この反応混合物を、４０℃で１時間攪拌した。ついで反応を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で急冷した。無機残渣を濾過によって除去し、この濾過物を減圧下に濃縮した。粗物質の真空蒸留によって、純粋アミン４．３ｇ（３２％）が無色油として生成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５，（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４３．２（ＭＨ＋）。
【００３５】
（ｃ）：４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物（Ｖ）
メチルシリンゲート（１０ｇ、０．０４７モル）および炭酸カリウム（８．５ｇ、０．０６１モル）を、１３５℃でアセトフェノン（１００ｍＬ）中に攪拌した。臭化ブチル（６．６ｍＬ、０．０６１モル）を、１．５時間かけて一滴ずつ添加し、反応物を１３５℃で１８時間にわたって攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、無機固体をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。組合わされた濾過物を、高真空下に濃縮すると赤い油が生じ、これをエーテル（５０ｍＬ）中に再溶解し、２Ｎ水性ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＮａＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をメタノール（２５０ｍＬ）中に再溶解し、ついで水性水酸化カリウム（４４％、２０ｍＬ）を添加した。還流で２時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷ましておき、１８時間にわたって放置した。ついでこの溶媒を、減圧下濃縮させ、残渣を水（１００ｍＬ）中に再構成し、その結果生じた水性溶液を、エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、沈殿した生成物を濾過によって収集した。粗生成物をメタノールから再結晶化すると、無色固体として４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸６．１ｇ、５１％収率を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），（３．９１（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．４（ＭＨ＋）。
【００３６】
４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ、０．０１９７モル）とトルエン（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（１０ｍＬ）との混合物を、９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。過剰の塩化チオニルを除去するために、残渣をトルエン（３×２０ｍＬ）中に反復して再溶解し、その結果生じた溶液を、乾燥に至るまで蒸発させると、４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物（５．３ｇ、９９％収率）が薄い黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ）。
【００３７】
（ｄ）：４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酸塩化物Ｖ（４．４ｇ、０．０１６モル）の溶液を、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミンＩＩＩ（２．５ｇ、０．０１６モル）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ、０．０１７モル）との溶液中に１５分間にわたって一滴ずつ添加した。反応物を室温まで温めておき、４８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を５％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）とに分割した。有機層を新鮮な５％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をメタノール塩化水素（２０ｍＬ）中に再溶解し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を高温メタノールから再結晶化すると、４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド（４．９６ｇ、７９％収率）が無色固体として得られた。
【００３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：０．９８（ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｍ，８Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋）。分析（Ｃ２２ＣｌＨ３７Ｎ２Ｏ４・０．１２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ。
【実施例２】
【００３９】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１において用いられた方法によって、１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチルアミン１（１．７ｇ、０．０２モル）と４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物６（３．７１ｇ、０．０１２モル）とから調製した。塩酸塩をメタノール／エーテル混合物（４／１）から再結晶化すると、生成物（１．９５ｇ；３２％）が無色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．３（ＭＨ＋；９８．７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値４１３．２４３４，実測値４１３．２４４７。分析（Ｃ２４ＣｌＨ３３Ｎ２Ｏ４・０．１２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ。
【実施例３】
【００４０】
４−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−Ｎ−［１−［（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
１−（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミン（実施例１（ｂ））と実施例１（ｄ）に記載されている４−ブチルオキシ−３−メトキシベンゾイル塩化物４とから合成し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．５７（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．２（ＭＨ＋；９５．５％）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３６３．２６３９，実測値３６３．２６５３。
【実施例４】
【００４１】
４−ｎ−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−（エチルメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１に記載されている手順にしたがって、［１−（エチルメチルアミノ）シクロヘキシル］メチルアミンと４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物Ｖとから合成し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５７（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｍ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．４（ＭＨ＋；９８．８％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値４０７．２８９８，実測値４０７．２９１０。
【実施例５】
【００４２】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１に記載されている手順にしたがって、１−（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミンＩＩＩと４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物６とから調製し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．８３（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２（ＭＨ＋；９４．５％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値４２７．２５８８，実測値４２７．２６０５。
【実施例６】
【００４３】
４−ｎ−ブチルオキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１（ｄ）の手順にしたがって、１−（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミンと４−ブチルオキシベンゾイル塩化物とから合成し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．７９（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．４７（ｍ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２（ＭＨ＋；９６．５％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３３３．２５３９，実測値３３３．２５３６。
【実施例７】
【００４４】
４−ｎ−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実験２に記載されている手順にしたがって、１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチルアミン１と４−ブチルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物Ｖとから合成し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５１（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．４（ＭＨ＋；９８．５％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３７９．２５９４，実測値３７９．２５９２。
【実施例８】
【００４５】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノシクロブチル）メチル］ベンズアミド
【００４６】
（ａ）：実施例１（工程ａ）において用いられた方法によって、シクロブタノン（２．１ｍＬ、０．０２８５モル）から、１−ジメチルアミノ−１−シクロブチルカルボニトリルを透明油として９６％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  １２５．１（ＭＨ＋）。実施例１（工程Ｂ）において用いられた方法によって、１−ジメチルアミノ−１−シクロブチルカルボニトリル（０．０２８モル）から、（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチルアミンを透明油として４１％収率（１．４９ｇ）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９．１（ＭＨ＋）。
【００４７】
（ｂ）：実施例１（工程ｄ）において用いられた方法によって、（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチルアミン（０．０５ｇ、０．３９ミリモル）と４−ブチルオキシ−３，５−ジメチルベンゾイル塩化物（０．１０７ｇ、０．３９ミリモル）とから、表題の化合物を調製した。生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。透明油０．０４７ｇ、３０％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），δ４．８２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．０（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例９】
【００４８】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１（工程ｄ）において用いられた方法によって、（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチルアミン（１．０ｇ、０．００７モル）と４−ブチルオキシ−３，５−ジメチルベンゾイル塩化物（１．９ｇ、０．００７モル）とから調製した。生成物を塩酸塩に転換し、ジエチルエーテルの添加によってエタノールから再結晶化した。無色固体１．６ｇ、５５％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．８８（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ３８１．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ９８．７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．４（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１０】
【００４９】
３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルベンジルオキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
【００５０】
（ａ）：エタノール（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチル］ベンズアミド（１０ミリモル）とチャコール上パラジウム（５％、１ミリモル）との懸濁液を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下室温で１８時間にわたって攪拌した。懸濁液をセライト上で濾過し、この濾過物を真空下に濃縮すると、粗３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ）および７．３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．０（ＭＨ＋）。
【００５１】
（ｂ）：ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−メチルベンジル臭化物（１ミリモル）、（ａ）で得られた生成物（１ミリモル）および炭酸セシウム（５ミリモル）の懸濁液を、８０℃で激しい攪拌下１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾過物を濃縮した。表題化合物の生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），８．３４（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１１】
【００５２】
３，５−ジメトキシ−４−（１−フェニル）エトキシ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、１−（フェニル）エチル臭化物と、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．８４（ｍ，８Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），８．３４（ｍ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１２】
【００５３】
４−（４−クロロ）ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、４−クロロベンジル臭化物と３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、ＳＰＥクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．８（ｓ，６Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．０（ＭＨ＋；９９％）。
【実施例１３】
【００５４】
４−（シクロヘキシルメトキシ）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、シクロヘキシルメチル臭化物と３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｍ，８Ｈ），２．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ）３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．４（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１４】
【００５５】
３，５−ジメトキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、４−トリフルオロメチルベンジル臭化物と３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，４Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．２（ＭＨ＋；９９％）。
【実施例１５】
【００５６】
３，５−ジメトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１（ｄ）に記載されている手順にしたがって、（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチルアミンと３，５−ジメトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をＬＣＭＳによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．４（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１６】
【００５７】
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘプチル）メチル］ベンズアミド
実施例１（ａ）において用いられた方法によって、シクロヘプタノン（２．０ｍＬ、０．０１７モル）から、１−ジメチルアミノ−１−シクロヘプチルカルボニトリルを透明油として７０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４０．２（Ｍ−２６（ＣＮ）））、これを実施例１（ｂ）において用いられた方法によって還元すると、（１−ジメチルアミノシクロヘプチル）メチルアミンが透明油として４８％収率で生じた。ＭＳ１７１．４（ＭＨ＋）。実施例１（ｄ）において用いられた方法によって、このアミン（０．０５ｇ、０．２９ミリモル）と４−ブチルオキシ−３，５−ジメチルベンゾイル塩化物（０．０８１ｇ、０．２９ミリモル）とのその後の組合わせによって、表題化合物を生じた。これをＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として０．０２６ｇ収率（１７％）で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），４，８２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例１７】
【００５８】
４−ｎ−プロピルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１（ｄ）に記載されている手順にしたがって、１−（ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミンと４−ｎ−プロピルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物５とから合成し、ＬＣＭＳによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．７９（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５３（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．４（ＭＨ＋；９９．９％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３７９．２５６９，実測値３７９．２５９４。
【実施例１８】
【００５９】
３，５−ジメトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、２−フェニルエチル臭化物と３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ，１０．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２（ＭＨ＋；８６％）。
【実施例１９】
【００６０】
３，５−ジメトキシ−４−（１−ナフチル）メトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、１−ナフチルメチル臭化物と、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，６Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ〜３Ｈｚ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２（ＭＨ＋；１００％）。
【実施例２０】
【００６１】
３，５−ジメチル−４−（３−チエニル）メトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、３−チエニルメチル臭化物と、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、ＳＰＥクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．０（ＭＨ＋；９８％）。
【実施例２１】
【００６２】
４−シクロペンチルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド
実施例１０（ｂ）に記載されている手順にしたがって、１−（ジメチルアミノシクロペンチル）メチルアミンと４−シクロペンチルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をＬＣＭＳによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，８Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜２Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２（ＭＨ＋；９８．７％）。
【実施例２２】
【００６３】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
実施例１（ｄ）において用いられた方法によって、（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチルアミン（０．１０３ｇ、６．５９ミリモル）とトリメトキシベンゾイル塩化物（０．１５２ｇ、６．５９ミリモル）とから調製した。粗生成物（０．１８ｇ）を、ジクロロメタン／エーテル（勾配；１００％ＤＣＭから１００％エーテルまで）で溶離する、シリカゲル上（１．８ｇ）クロマトグラフィーを行ない、その後メタノール塩化水素を用いて塩酸塩に転換した。この塩酸塩を、メタノール／エーテル混合物（４／１、ｖ／ｖ）から結晶化すると、表題化合物０．１１ｇ（４３％）が無色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．３７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，７Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．４（ＭＨ＋；９６．９９％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３５１．２２７８３，実測値３５１．２２８０．（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０．９５ＨＣｌ・０．８５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ。
【実施例２３】
【００６４】
グリシン取り込みアッセイ
ｈＧｌｙＴ−１ｂまたはｈＧｌｙＴ−２のどちらかで安定的にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を用いて、Ｍｏｒｒｏｗら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９８、４３９、３３４−３４０）によって記載されているように、グリシン取り込みアッセイを実施した。細胞を、９６ウエルミクロ滴定プレート（３０，０００細胞／ウエル）で２４時間から４８時間成長させ、その後培養培地を除去し、［３Ｈ］−グリシン（３０μＭ）を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を添加し、テスト化合物の濃度を様々に変えた。プレートを３７℃で１０分間インキュベーションし、氷冷ＨＢＳＳで３回洗浄することによって取り込みを終了した。過剰液体を除去した後、プレートカウンターでの計数に先立って、シンチレーションカクテルを各ウエルに添加した。グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標））分析パッケージおよびＳ字形用量応答曲線付属品オプションを用いてデータを分析すると、ＩＣ５０（取り込みの５０％阻害を生じるテスト化合物の濃度）値を生じた。
【００６５】
【表１】
2005519859.tif 000006
【００６６】
すべての化合物はまた、ＧｌｙＴ−１アッセイにおいてこれらの選択性についてもテストされ、１０μＭ濃度で不活性であることが分かった。
【実施例２４】
【００６７】
神経障害のチャンモデル
アップアンドダウン法を用いて、前足の足底表面に加えられた較正済みフォン・フライ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）フィラメント（２．６−１６７ｍＮ）を用いて、０日目にこの試験について未経験のラットの足引っ込め（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）閾値を測定した。各々加えられる間隔は３秒から４秒であった。ついでこれらのラットをガス麻酔下に麻酔し、Ｌ５脊髄神経をしっかりと結紮した。３日から５日後、引っ込め閾値を測定した。ついでテスト化合物またはビヒクルを投与し、これらの動物の引っ込め閾値を、薬剤投与の２０、４０、６０、９０、１２０および１８０分後に測定した。当初調査では、動物の４つのグループ（ｎ≧９／グループ）を用いた。すべての薬剤を、２ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与した。公開されているデータに基づいて、薬剤の単一用量を用いた。４つのグループは、ビヒクル（塩水）、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド（実施例２）（２０ｍｇ／ｋｇ）、および２つの正の対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）であるモルヒネ硫酸塩（２ｍｇ／ｋｇ）、およびガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）であった。クラスカル−ウオリスの分散の一元分析、非パラメトリック統計テスト、ついで多重比較のためのダンのテスト（Ｄｕｎｎ’ｓ  ｔｅｓｔ）を用いて、グループ間でデータを分析した。Ｐ＜０．０５であるならば統計的有意性が認められた。
【００６８】
生体内結果（神経障害のチャンモデル）
Ｌ５脊髄神経のしっかりとした結紮の結果、外科手術前の１１．９±０．６ｇから外科手術後の０．８±０．１ｇ（ｎ＝３７）への引っ込め閾値の減少を生じた。テストされた薬剤のすべては、薬剤投与前（ｐｒｅｄｒｕｇ）の値と比較した場合、結果として引っ込め閾値の有意な増加を生じた。引っ込め閾値は、モルヒネ、ガバペンチン、または４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロペンチル）メチル］ベンズアミド（実施例２）の注射の２０分後に、４．２±１．５ｇ（ｎ＝１０）、３．２±１．５ｇ（ｎ＝９）および４．７±１．１５ｇ（ｎ＝９）へ増加した。これに対して、ビヒクル注射の２０分後、引っ込め閾値の変化は観察されなかった（０．６±０．２；ｎ＝１０）。引っ込め閾値のこの増加は、薬剤注射の９０分後まで有意であった。
【００６９】
【表２】
2005519859.tif 000007
【国際調査報告】
2005519859.tif 000009
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