(57)【要約】本発明により、胃の中に保持されるための医薬品が提供された。本医薬品は押出しによって生産される。押出しを用いることにより、本医薬品は多くの有用な形態をとることができる。本医薬品は１層の水和性ポリマーシートを備え、その水和性シートは胃の外へ逸出することのないサイズを有し、例えば成形されたシートまたはロールである。本医薬品はまた密封されたチューブ状中空押出成形体であって、例えば両端が密封されたチューブである。本医薬品は充填カプセルを備えてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃内で保持されるための押出成形された医薬品。
【請求項２】
１層の水和性ポリマーシートを備える押出成形された医薬品であって、前記水和性シートは、胃の外へ逸出することのないサイズを有することを特徴とする、請求項１記載の押出成形された医薬品。
【請求項３】
前記シートは、成形されたシートとして押出成形されることを特徴とする、請求項２記載の押出成形された医薬品。
【請求項４】
前記シートはロール状の形状を取ることを特徴とする、請求項３記載の押出成形された医薬品。
【請求項５】
前記シートは平板シートとして押出成形され、畳まれるか、あるいはさもなければコンパクト化されていることを特徴とする、請求項２記載の押出成形された医薬品。
【請求項６】
密封されたチューブ状中空押出成形体を備えることを特徴とする、請求項１記載の押出形成された医薬品。
【請求項７】
両端が密封されたチューブを備えることを特徴とする、請求項６記載の押出形成された医薬品。
【請求項８】
充填カプセルを備えることを特徴とする、請求項１から請求項７のいずれか一項記載の押出形成された医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品に関する。
さらに詳細には、本発明は、胃内部に保持される医薬品に関する。それに関連する一つの局面において、本発明は、胃内長期滞留のための、放出調節薬剤輸送システムに関する。
【発明の背景】
【０００２】
過去40年、経口性持続放出薬剤輸送システムは相当の関心を集めてきたが、薬剤の胃内滞留時間の延長を実現するための技術の導入はごく最近のことである。胃の中が空になることは、異なる被験者の間でも、また、同一被験者においても、1時間未満から6時間を越える範囲で変動する可能性がある。さらに、消化管においても、部位に応じて薬剤吸収には相当の変動がある。これら二つの局面は、従来の持続放出剤形によって実現可能な、生物学的利用能および有効な血漿レベルの長期維持の程度に対して悪影響を及ぼしている。持続性薬剤放出特性を持つ剤形システムの、胃内滞留時間の長期化は、生物学的利用能、従って薬効に対して重大な強化作用を持つことがある。胃内において所定の速度でゆっくりと連続的に放出される薬剤は、小腸の吸収部位に、吸収可能な状態で、すなわち、溶液または微細な分散液として到達することが可能である。
【０００３】
過去15年間、単一ユニットシステム、または、複数ユニットシステムにおける、膨張性ポリマー、生体粘着性ポリマー、および、膨張性デバイスについて盛んに研究されてきた。経口持続滞留輸送システムについてインビトロで試験した薬剤滞留および薬剤放出に関しては、その多くには予測性があり、また、その結果は十分正当な限界内に収まっているが、インビボとの相関性が不足していることは否めなかった。
【０００４】
pH、胃の運動性、および、被験者の空腹状態および満腹状態等の生理的因子が、薬剤輸送システムの胃内滞留時間に大きな影響を及ぼすことは従来から判明している。胃が薬剤吸収部位と見なされることは滅多にないために、全部とは言わないまでも、ほとんどの持続放出剤形は、薬剤を消化管通過中に放出するように設計されている。
【０００５】
最近の研究により、微生物ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）が、胃潰瘍発生の主要因子であることが示された。さらに、ヘリコバクターピロリの60%および40%が、それぞれ、胃の底部領域と体部領域に定着していることも判明した。効率的な治療のためには、胃粘膜に対して抗生物質が、持続的に部位特異的に放出することが有効である。
【０００６】
胃の元々の機能は、摂取した食物を一時的に蓄え、機械的に粉砕し、かつ、摂取された食物に関連する化学結合を、酸（壁細胞によって分泌される塩酸）および酵素（主細胞によって分泌されるペプシノーゲンで、胃酸によってペプシンに変換される）によって破壊することである。胃は中空の弾性的器官で、その形とサイズは、摂取した食事の量および種類に応じて、複数の個体の間でも単一の個体でも変動する。
【０００７】
解剖学的には、胃は、四つの主要領域に分けることが可能である。すなわち、
i)  噴門：胃の最小領域で、食道との接合部から3 cm以内。噴門は粘液線が豊富である。この腺の分泌は、胃の酸や酵素から食道を保護するために必要である。
ii)  胃底：胃体と食道の間の接合部よりも上の、胃の上方部分。
iii)  胃体：胃の最大部分で、摂取食物と分泌液ガストリンの混合を担当する。
iv)  幽門：胃体を幽門洞に接続する胃の下方曲線部分であり、胃内容物を十二指腸に排出する。幽門腺は主に粘液の分泌に関与する。
【０００８】
胃の活動は三つの相に分けることが可能である。
v)  頭脳相であって、食物を見る、嗅ぐ、味わうことによって、または、食物を考えることすらによって、酸、酵素および塩等の胃液の分泌や、消化系の運動性が刺激される相である。
vi)  胃相であって、前記相と連続し、食物が胃に到達することによって増進される相である。胃相は、胃の応力と、塩酸および酵素の分泌増加と関連する。空腹の被験者では、胃のpHは1.5までも下がる。食物摂取（特にミルク）は、最初、胃内容物をpH6.0 (7)まで中和し、その間、唾液アミラーゼは炭水化物に作用し続ける。胃における食物の存在はさらなる塩酸の分泌を促進し、これは、最大2時間続行することが可能である。胃内容物のpHが低くなると、それはアミラーゼ活性を抑制し、ペプシン活性のための新たな環境を創造する。
vii)  小腸相であって、通常は食物の到達後数時間であって、最初のカイム（半流動食物塊）が十二指腸に輸送された時に始まる相である。カイムが小腸に達すると、それは、互いに協調的活動を行う、新たな数組のホルモン、酵素および緩衝液の分泌を起動する。
【０００９】
局所的な吸収または全身性吸収のために、経口固形剤形により薬剤を胃に輸送することを可能とする基本原理は七つある。各原理は、独自の利点と限界を有する。これらの技法には次のものがある。
1.  膨張および拡大システム
膨張し、その周囲物体、胃内容物に対する相対的密度を変化させる剤形は、他の従来の剤形よりも、胃内容物の中により長く保持される。第1の例では、デバイスは、胃内容物の中で低く沈み込むかも知れないが、次に、物理的に変化することによって、低密度を獲得して表面に浮かび上がってくる。薬剤と膨張剤から成る一体型デバイスは水を吸収して膨張し、柔らかい、ゼラチン状外面を形成し、表面に浮かび上がるが、一方で、所定の時間その完全な形態を維持する。水和と膨張だけでは、デバイスの密度を大きく変化させるのに十分ではない。従って、湿潤を阻害し、浮上を向上させるために、少量の脂肪性物質が必要となることがある(4)。膨張剤および脂肪性物質の濃度と種類は、デバイスの最終的膨張特性および浮上特性に対して重大な影響を持つ。膨張はまた、剤形サイズを大きく増加させるが、サイズは移動特性に影響を及ぼすことが判明している。胃は、分解されていない固形剤形を含めた内容物を、幽門から小腸へ排出する。
【００１０】
なんとか嚥下できるサイズを持つ、非分解性固形剤形であれば、自由に幽門を通過するであろう。胃内容物の中でかなり速やかに膨張することが可能な固形剤形は、そのサイズが、例えば、侵食によって低減されるまでは、胃内に保持されることがある。このような拡大剤形は幽門を閉塞してはならず、サイズの低減は遅くてその滞留を延長させなければばらない。この剤形が早過ぎる時期に胃から排出されると、それは、十二指腸の膨張および閉塞をもたらす可能性がある。
【００１１】
剤形のサイズが滞留時間におよぼす影響については、互いに矛盾する数種の報告がある。適当な胃内滞留時間を実現するための剤形サイズについてはっきりしたカットオフサイズを指定することは、空腹、満腹の差、および、個人差があるために極めて難しい(5,6)。
【００１２】
この種の技術に対する最も一般的な解決法は、薬剤と膨張剤を含む中身をカプセルで包むことである。このような薬剤は、胃液がコートに滲み込むと2-50倍拡大することが可能である(7)。可溶性内容物が全て放出されると、デバイスは潰れて、幽門から排出される。
【００１３】
もう一つの解決法は、薬剤、膨張剤、および、1種以上の侵食性ポリマー、例えば、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸可溶性ユードラジットEを含む、固形剤形である。胃液の中では、このデバイスは大きなサイズに膨張し、サイズが侵食によって小さくなるまでは幽門を通過できない。胃の中に食物と水分が維持されている限り、胃滞留時間を延長することが可能である。
【００１４】
この技術は、多くの学術機関や営利団体を引きつけてきたが、これまでのところ、開発して製品にまで至ったものはただ一つしかない(8)。この技術の更なる進歩を可能とするためには、個体内部における変動および個体間の変動、および、満腹状態を維持することの困難が、克服すべき障害である。
【００１５】
滞留時間を延長するための折りたたみシート剤形は、家畜用の、初期の特許の主題(24)であった。最初、薬剤は、非水溶性拡散性ポリマーに担持され、薄層シートに成形された。次に、このシートを手でロール状にして、直接またはカプセル被覆の後、動物に与えた(24)。胃内において、この折りたたみシートは再び開いて、元のサイズと形に戻る。開いたシートは、幽門括約筋を通過できないほど十分に大きい。
【００１６】
非分解性固形剤形の輸送に関するヒトにおける研究がいくつかなされており、それらの研究により、幽門括約筋は、8 mmよりも小さい固形剤形のみを通過させることが示された。非分解性で、幾何学形態（20 mm四面体）を持ち、放射能マーカーで標識したポリエチレンを用いて同様の実験が行われた。このデバイスは、満腹の被験者では6.5時間の中央値を示したが、空腹被験者では、それよりも有意に低い3時間の中央値を示した(25)。
【００１７】
動物実験では、非分解性のカプセル型錠剤（22.0 x 8.5 x 5.1 mm）は、ブタの胃において、最大6.0時間保持された。それと対照的に、微粉末および溶液は、極めて速やかに胃から外に輸送された(26)。
【００１８】
従って、面積が10 mm2以上の、完全に広がった四角形のシートは、断片に分割されたり、潰されたりしない限り、実際上幽門括約筋を通過しえない。酸性環境および胃酵素の存在も、指定の滞留時間後におけるシートの破壊と除去において主要な役割を演じる。この技術の限界は、裁断し、畳み、形を維持し、かつ、折りたたまれたシートをカプセルの殻にまとめることの再現性である。
【００１９】
2.浮上および漂流システム
本システムの基本原理は、密封されたカプセル被覆コア内部に、ガスを抱え込むことである。これは、胃内容物の上を浮遊することが可能であり、そのために胃の中により長く保持される(9-12)。この漂流効果により、本システムは、胃内容物の食道への逆流を防止する保護層を供給し、かつ、放出調節デバイス用にも使用が可能である。
【００２０】
このシステムの開発は二つの主要技術に基づく。第1システムは、薬剤を含み、かつ、保護膜でコートされた中空コアから成る。コアの中に捕捉された空気は、システムが胃内容物の上に浮遊するのを助け、これを、可溶性成分の全てまたは大部分が放出され、システムが潰れるまで続ける。
【００２１】
第2システムは、薬剤の他に、活性化されるとガスを発生する化学物質を含むコアで形成される。例えば炭酸塩および/または重炭酸塩を含むコート被覆コアは、胃の中の塩酸、または、システムの中に組み込まれた有機酸と反応して二酸化炭素を発生する。カプセル被覆コア内部で発生・捕捉された二酸化炭素は、デバイスの浮上を助ける。この膨満デバイスは後に潰れ、発生したガスがゆっくりと保護コートに浸透して通過すると、胃から排除される。
【００２２】
この技術の大きな欠点は、様々な胃の条件下で、薬剤の水和性および膨張の程度が異なることである。胃のpH、水および食物の存在は、膨張剤にたいして予測不能な作用をもたらす。膨張並びに崩壊および/または浸食に要求される時間は、システムの効果および胃内滞留時間に直接関わる。膨張の遅れ、または、急速な崩壊または浸食は、十二指腸へのデバイスの、早期の輸送の原因になる。
【００２３】
胃の中の食物や水の存在は、非浮遊性および浮遊性デバイスの保持性にたいして重大な作用を及ぼすことが観察され、また、報告されている（12-14）。浮遊性カプセルおよび錠剤デバイスの保持時間に関するヒトの実験から、デバイスは、空腹被験者では僅か2時間であるのに対して、満腹被験者では最大4時間保持されることが示された(15)。水和速度および程度に影響を及ぼすその他の因子も、この浮遊性剤形の滞留時間を必然的に変える。特定の要求を実現するためには、薄膜形成ポリマーは注意深く選ばなければならない。注意して考慮しなければならない二つの比較的重要な因子として、薄膜の水和性と透過性がある。上記公刊物は、薄膜は簡単に水および塩素イオン（ガス発生が必要とされる場合）の通過を許すこと、良好な弾力性を持つこと、一方で発生ガスを相当長期に保持しながら薬剤も放出すること、を推奨している。
【００２４】
一般に、浮遊性システムの効果は、被験者の条件（空腹および満腹）、水分の存在と体の状態（位置）、ハウスキーパー波（食間移動性筋電複合体、IMMC−これは1-2時間置きに起こる−の第3期(8)）、および、デバイスの性質、例えば、サイズ、密度、膨張機構およびその他の処方因子によって決められる。
【００２５】
3.生体組織接着性システム
この手法がパークおよびロビンソンによって1984年に最初に発表されて以来(16)、広範囲の天然および合成ポリマーについて、その生体接着性に関して精密な研究が実施されている。ナトリウムカルボキシメチル・セルロースのような陰イオン性ポリマーは、中性ポリマーや陽イオン性ポリマーよりも優れた生体接着性を持つ。この所見は後に、その他の陽イオン性ポリマーの試験結果が成功したのを受けて、論議の対象になった(17)。生体接着性ポリマーは、胃粘膜の他、いくつかの粘膜表面に薬剤を輸送するに際して優れた担体となる可能性がある。このシステムは、薬剤およびその他の賦形剤を、生体接着性ポリマーの内部に取り込むことによって設計することが可能である。呑み込むと、このポリマーは水和し、胃の粘膜に接着する。この接着のメカニズムは、ポリマー・粘液境界に静電気結合および水素結合を形成することによるものと考えられている。
【００２６】
あるグループの研究者達(18)は、市販のスクラルファート（十二指腸潰瘍および胃潰瘍治療に使用される二糖類のアルミニウム塩）を生体接着性ポリマーとして用いた。高粘度のメトセルと組み合わせた胃保持システムにおいて、圧縮錠剤は、ガラス表面に接着し、0.1N塩酸の中で少なくとも24時間原状を維持することが判明した。この媒体の中では、スクラルファートは塩酸と反応し、極めて高粘度のゲルを形成する。スクラルファートは、過剰な酸を中和することによってではなく、潰瘍部位の蛋白質性の浸出物に機械的に付着することによってその治療作用を発揮するものと考えられている。
【００２７】
理想的には、粘性接着ポリマーは、胃の粘膜表面から各種生理的因子によって自然に除去されるまで、胃粘液層に接着していなければならない。これらポリマーの物理化学的性質の差、および、生理的因子、例えば、蠕動運動およびムチンの代謝回転、胃のpHや空腹／満腹状態、および、食物の種類に見られる個体間および個体内変動が、除去の予測を難しくする。
【００２８】
広範なポリマー材料の胃壁接着性については相当量の文献があるが、適当な、好成績を挙げると予想される候補はまだ見つかっていない。優れた胃壁接着性ポリマーの適正な選択および評価を実現することには、ポリマーと粘膜表面の間の相互作用を、様々の極端な条件下で定量することの可能な、インビトロおよびインビボの、再現性の高い方法をいくつか開発することが関わる。接着性にたいして直接・間接に影響を及ぼす因子を全て、注意深く、かつ、詳細に研究しなければならない。
【００２９】
カルボポルおよびポリカルボフィルは、動物で試験した場合、優れた粘膜接着性を有することが報告された。このような動物での好成績にも拘わらず、ヒトにおける試験はどちらかと言うと満足がゆかないものであった。空腹状態の動物では胃からの排出において約3時間の遅延があったが、空腹のヒトでは僅かに1-1.5時間の遅延しか無かった（19,20）。ポリカルボフィルおよびカルボポルでは、カルボキシル基によって供給される多数の水素結合のために優れた生体接着性が得られるにも拘わらず、このように満足がゆかない結果が得られたのは、ヒトでは、胃のムチンの代謝交換が早いためであると考えられている。
【００３０】
4.イオン交換樹脂
一つの発表された研究において(21)、陰イオン交換樹脂（Duolite AP-143）を含む、急速に溶解する凍結乾燥錠剤は、長期の胃滞留を示し、かつ、その粒子サイズ分布によらず、胃内部において樹脂が均一に分布することが明らかになった。このイオン交換樹脂は、樹脂と共に投与された、水溶性非吸収性マーカーであるジエチレントリアミンペンタ酢酸と違って、胃内部に最大5時間保持された。この剤形に含まれるイオン交換樹脂は、高荷電ポリマーと同様、内因的生体接着性を有する可能性のあることが示唆されている。インビボ実験はただ一つしか実施されていないため、陰イオン性交換樹脂が胃壁接着剤として適当な候補なのかどうかを判断するには、様々な物理的および生理的条件下でさらにインビトロおよびインビボの実験を行うことが必要とされる。
【００３１】
もう一つのヒト実験では(10,11)、重炭酸イオンを負荷し、エチルセルロースでコートした放射性標識イオン交換樹脂は、同様に処理した負荷のないイオン交換樹脂よりも、有意に長く胃の中に滞在した。胃では、塩素イオンがすぐに重炭酸イオンと交換して、二酸化炭素を発生させる。この放出された二酸化炭素は、コートされた膜を膨らまして、樹脂の浮上を助ける。樹脂は、利用できる重炭酸イオンがあって、胃内においてすぐに塩素イオンと交換できる態勢にある間は、浮上し続ける。浮上システムによる胃内滞留の延長は、薬剤放出が胃の底部および噴門領域で行われ、局部的に使用される機会を増す。
【００３２】
5.磁石調節による胃内滞留
薬剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMCおよびラクトースから製造される薬剤層、および、超微粒フェライトとHPMCから製造される磁気層から成る、二重層錠剤が開発された。各層は別々に圧縮されて錠剤にまとめられた。次に、圧縮磁気層を、水に不溶のエチルビニールアセテート・コポリマーでコートした。乾燥後、コートした磁気層を、シアノアクリレート型の接着剤で、薬剤層に接着した。
【００３３】
経口投与された単一層錠剤（磁気層の無い薬剤層のみのもの）を二重層錠剤（薬剤層と磁気層の両方）と比較するために、一つのインビボ動物実験が行われた。胃内滞留時間を増すため、1000-2600Gの磁界を印加した。二重層錠剤の胃内滞留と薬剤の生物学的利用能は、この磁界印加によって有意に増加した。
【００３４】
一連の実験において、この発想は有効であることは判明したが、実際に行うことも、市場で発展することができる剤形を実現するのも、どちらかと言うと困難である。各個人において、胃の中の磁気剤形にたいして磁界の正確な位置を決めることは容易ではないかも知れない。さらに、1000-Gを越える磁界を印加することの安全性も実証されてはいない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明によれば、胃内に保持される医薬品が提供される。本品は押出成形によって製造される。押出成形の使用により、医薬品は多様な有用な形態を取ることが可能になる。
【００３６】
この技術は、薬剤を、局所吸収のために、また、全身吸収のために、持続放出方式において輸送することが可能な汎用システムである。特別に設計された製薬剤形を供給することが可能で、通常は、胃の中で所定の時間滞留することが可能な、個別の形とサイズを持つ固形物である。胃内での滞留中、薬剤は、システムから持続的に放出され、局所的使用および/または全身的使用のために治療薬を供給する。
【００３７】
本発明の胃内長期滞留システムは下記の利点を実現することが可能である。
1.  抗酸剤、酵素、および、細菌感染潰瘍にたいする抗生物質のように局所に作用する薬剤の輸送。
2.  小腸の下部で変性されるので、従来の調節放出処方には不適であった薬剤に対してルートを改変する。メトプロロールは、大腸でよく吸収されることが知られているが、同時に前記の区域において、分布前の高度のクリアランスの影響を受ける(1)。
3.  (a)小腸の高pH環境では溶解度が低い、または、(b)吸収幅が狭い薬剤の生物学的利用能の改善。
4.  胃の中の酸性液中でも相当に可溶で、かつ、十二指腸のアルカリ性領域へ転送後も溶液中に溶解し続けることのできる薬剤。持続的低濃度で、消化管の比較的高pH領域に輸送された薬剤は、周囲溶媒に対する溶解度によらず、溶解を持続するか、または、沈殿してもコロイド形状になる。溶解度の低い薬剤を溶解状態または微細な分散状態に維持することは、その吸収と生物学的利用能に対して重大な影響を及ぼす。
5.  小腸の近位部から吸収される薬剤、例えば、ニトロフラントイン、リボフラビン、レボドーパ、p-アミノ安息香酸、および、アロプリノール(2,3)は、その生物学的利用能を改善するためには、胃内滞留デバイスの中に収めて投与するのが最善である。
6.  部位特異的吸収限界を持つ薬剤の調節放出。消化管から急速に吸収される薬剤、例えば、アモキシシリンは、胃の中でゆっくりと放出させるのが最善である。これらの薬剤は、その治療幅を拡大するために、保持性の優れたデバイスに収めるように処方してもよい。
7.  消化管での合計保持時間延長による、薬剤生物学的利用能の全体的改善。剤形を胃内に保持させる能力は、より広い吸収域に対して、薬剤の、定常的な補給流を供給する。これによって、薬剤吸収を最大にする最適条件が実現される。
8.  小腸下部の正常な腸内細菌の破壊を避けながら抗生物質を効果的に使用すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
逆流性食道炎、裂孔ヘルニア、および、ヘリコバクターピロリ感染と関連する局所的疾患の治療においては、長期放出浮遊システムの利用が有利と考えられる。このシステムは、薬剤の持続的放出（すなわち、抗生物質）および/または過剰な酸の連続的中和に加えて、胃の上方患部に対して機械的な保護を与える。最近の研究で(22)、オメプラゾール（プロスタグランジン類縁体）20 mg 1日2回、アモキシシリン（抗生物質）500 mg 1日3回、および、メトロニダゾール（嫌気性細菌にたいする抗菌剤）400 mg 1日3回による併用治療の方が、オメプラゾール単独よりも、ヘリコバクターピロリの駆除、および、非潰瘍性消化不良の症状の寛解にはより効果的であることが報告された。局所作用よりは、全身作用の方が、高い用量のアモキシシリンおよびメトロニダゾールが必要とされる。胃を通過する薬剤移動は約1時間と報告されている。胃における持続的薬剤放出を伴う保持は、局所作用に有利であるから、全体用量の低下が求められることになる。
【００３９】
さらに、ヘリコバクターピロリ感染者の60%において、この細菌が、胃の底部に、45%において体部に、14%において胃の幽門洞に（32%が、胃の二つ以上の領域にこの微生物を保有していた）認められたことが報告されている(23)。従って、大多数の感染者において、ヘリコバクターピロリは胃の上部領域に存在する。浮遊性持続放出デバイスの場合、薬剤の局所使用が実現されるばかりでなく、薬剤が必要とされる場所に供給される。
【００４０】
一つの実施態様では、本発明の産物は、一層の水和性ポリマーシートを備える。この水和性シートは胃の外に逸出しないサイズを持つ。典型的には、水和性シートは、少なくとも8 mmｘ8 mm、あるいは少なくとも12 mmｘ12 mmである。このシートは、活性成分およびポリマーの混合物、その他要すれば随意に加えられる成分と合わせたものを押出成形することによって製造される。この混合物は、定形のシートとして押出成形されるのが好ましく、例えば、ロールの形態を取る。押出されるにつれて、ロールをサイズに裁断する。次に、この裁断ロールをカプセルに充填する。嚥下すると、このカプセルは溶解し、ロールは水を再吸収して、ロールがほどける。水和性ポリマーシートについては、その他の形態を使用することも可能であり、例えば、折りたたみシートであっても、あるいはさもなければコンパクトにまとめられてもよい。
【００４１】
本発明のシートは、溶融押出成形によって製造することが可能である。押出成形用金型を再設計するだけで、折りたたみ前のシートを製造することが可能であり、これは直接、または、カプセルに充填後、経口摂取することが可能である。この広げられた平坦シートはサイズの拡大により、幽門括約筋を通過することと、デバイスの浮遊を助けるべき非分解性低密度ポリマーの両方を防止する点で有利になると考えられる。ゲル形成性ポリマーの範囲については、浮力（高い密度差）およびサイズ（8 mmを越えるもの）において個別の特性の変動が可能である。開放シートは、胃における滞在時間を延長するために必要とされる、広い面積と浮遊性の両方を併せ持つことが可能である。
【００４２】
上述したように、折りたたみシートは、錠剤充填機構を用いてカプセルの中に充填されてもよい。この折りたたみシートの大きさは、直接輸送のために、または、サイズ4-0の長いカプセルへの充填のために、直径が5.0-9.0 mm、長さが14.2-24.4 mmの範囲で変動してもよい。
【００４３】
好ましいシステムは、折りたたまれた単一層シートであって、胃の溶媒の水和によって平坦に広がるものである。中等から低密度のポリマー、および、シートの幾何学的サイズと形によって、胃における長期の滞留が可能となる。胃の中に水と食物のあることは、システムの、早過ぎる胃からの逸出を防止するために必要とされる、両システムの浮遊性を維持するために決定的に重要な因子である。シートは、酸または酵素で分解可能な物質、例えば、最終的には消化され、例えば、シートの断片化によってその物理的構造を変えて、胃の内容物と一緒に逸出され易くなるポリマーを含んでいてもよい。
【００４４】
別の実施態様では、本発明の産物は、密封された中空の管状押出成形体を備える。活性成分を含む適当な成分の混合物を、チューブとして押出成形し、まだ弾力のある時に裁断して切断端を密封し、壁の中に活性成分を有する中空粒子を得る。この粒子の比重は、胃液の上に浮遊し、活性剤をゆっくりと放出するようなものとする。
【００４５】
この産物は、溶融押出成形によって製造が可能である。固形の紐ではなく、中空チューブを押出成形するためには、単に溶融押出器のヘッドのみを変更するだけでよい。これらのチューブは、様々の内径、外径を持つものの製造が可能であり、また、任意の指定の長さに裁断することが可能である。
【００４６】
押出成形体（固形紐または中空チューブ）が熱くて屈曲性のある時に裁断を実行する方法は、表面裁断といわれる。裁断用の刃は、金型プレートに取り付けられ、これは、チューブがまだ半溶融状態にある時に、チューブを切断して断端を潰す即時切断をもたらす。製造された中空押出成形チューブは、かなりの浮遊力を備えた低密度産物を与える。この剤形では、薬剤は、チューブの壁において、保護的な、放出修飾ポリマーの中に封入されるか、または、押出成形器ヘッドの側面に取り付けられた、第2の単一ネジ押出器によってチューブの内部空間にゆるく装填される。二つの密封断端を有するこの中空チューブ押出形成体は、剤形と内容物の間の密度差が減ずるまで、胃内容物の上に浮遊し続けると考えられる。これは、薬剤および、他の水溶性成分が剤形から放出された後に起こる。チューブからのこの放出によって、小孔が形成され、水がチューブ内部空間に浸透することが可能となる。これは、密度差を平衡化するために、多数粒状物は下に沈み、その他の胃内容物と一緒に輸送される。
【００４７】
中空チューブの両端を加熱密封することも可能である。内部空間内に捕捉された空気は、デバイスに浮遊性を付与する。この提案された固形剤形の最終密度は、胃内容物よりもはるかに低い。可塑剤（例えば、ユードラジットRSPO、エチルセルロース、ポリビニル酢酸フタレート等）を添加した、または、添加していない、低ガラス遷移Tgポリマーを薬剤と共に装填して、中空チューブとして押出成形することも可能である。表面裁断によるペレット化により、チューブ両端の密封が促進されることとなる。
【００４８】
抗生物質および酸中和能力を装填させた多数単位浮遊性デバイスを、ヘリコバクターピロリによって引き起こされた胃潰瘍治療用として設計することが可能である。
【００４９】
参考文献
2005533783.tif 000002
2005533783.tif 000003
2005533783.tif 000004
2005533783.tif 000005
追加参考文献
2005533783.tif 000006
2005533783.tif 000007
【国際調査報告】
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