(57)【要約】Ｆ系列のプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）、特にＰＧＦ２α類縁体のエステル、アミド、または内部ラクトンなどのプロドラッグ体により緑内障および眼圧を治療するための、防腐剤がラクトフェリンなどの抗菌ペプチドである眼科用製剤。特に好ましい実施形態では、プロスタグランジン化合物は、１６−アリールオキシプロスタグランジン類縁体、例えばフルプロステノールまたはクロプロステノールなどの大環状内部１，１５−ラクトンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆ系列のプロスタグランジンおよび抗菌ペプチドを含む眼科用製剤。
【請求項２】
プロスタグランジンが、プロスタグランジンエステル、プロスタグランジンアミド、およびプロスタグランジンラクトンからなる群から選択されるプロドラッグである請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項３】
プロスタグランジンが、ＰＧＦ２αの類縁体である請求項１および２に記載の眼科用製剤。
【請求項４】
プロスタグランジンが、ＰＧＦ２α類縁体の大環状内部１，１５−ラクトンである請求項３に記載の眼科用製剤。
【請求項５】
プロスタグランジンが、ＰＧＦ２α類縁体の１，１５−ラクトンである請求項４に記載の眼科用製剤。
【請求項６】
抗菌ペプチドと組み合わせた一般式Ｉを有するプロスタグランジンの眼科用製剤：
【化１】
2005526092.tif 000013
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であり、かつＨ、ＣＨ３またはＦのいずれかであり、
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖、飽和もしくは不飽和または分枝アシルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖、飽和もしくは不飽和または分枝アシルであり、
----  は、単結合の任意の組合せ、またはｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ二重結合を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝アルキルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２である。］。
【請求項７】
前記抗菌ペプチドは、ヒト由来である請求項１および６に記載の眼科用製剤。
【請求項８】
前記抗菌ペプチドは、ラクトフェリンである請求項１および６に記載の眼科用製剤。
【請求項９】
抗菌ペプチドと組み合わせた、遊離酸またはプロドラッグとして一般式ＩＩを有するプロスタグランジンの眼科用製剤：
【化２】
2005526092.tif 000014
［式中、
Ｄは、
【化３】
2005526092.tif 000015
（Ｒ８は、水素またはヒドロキシである）
であり、
Ｌ１は、
【化４】
2005526092.tif 000016
であるか、または
【化５】
2005526092.tif 000017
の混合体（Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素、メチルまたはフルオロであり、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち一つは、他方が水素またはフルオロである場合にのみ、フルオロである）であり、
Ｍ１は、
【化６】
2005526092.tif 000018
（Ｒ５は、水素またはメチルである）
であり、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（ｍは、１〜５である）、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、または
【化７】
2005526092.tif 000019
（Ｔはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子のアルキル、または１〜３個の炭素原子のアルコキシであり、複数のＴは同一または異なり、ｓはゼロ、１、２または３であり、Ｚ３はオキサまたはメチレンであり、ただし、２個以下のＴはアルキル以外であり、さらにＺ３は、Ｒ３およびＲ４が同一または異なって水素またはメチルである場合にのみ、オキサである）
であり、
Ｙ１は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、および
Ｚ１は、
（１）ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（２）ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＦ２−、
（３）ｃｉｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（４）−（ＣＨ２）３−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（５）−（ＣＨ２）３−（ＣＨ２）ｇ−ＣＦ２−、
（６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
【化８】
2005526092.tif 000020
（ｇは、１、２または３である）
である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、２００１年２月１日出願の同時係属の米国出願第０９／７７６，５７４号の一部継続である２００２年３月２１日出願の米国出願第６０／３６７，０７１号の特典を３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）の下で主張するものである。米国出願第０９／７７６，５７４号は、２０００年２月１日出願の米国出願第６０／１７９，５０８号の継続である。これらの出願の開示を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、材料の新規組成物、より具体的には、Ｆ系列のプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）と抗菌ペプチドとの新規組合せ、ならびに緑内障によって引き起こされるような上昇した眼圧を治療し、眼内高血圧を低下させるためのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、プロスタン酸の構造的誘導体である炭素原子が２０個の脂肪酸の一種であり、多種多様な生物系において有用な活性を示す。したがって、プロスタグランジンは、多種多様な疾患状態の治療および予防における有用な薬物である。プロスタグランジンおよびそれらの使用法の詳述については、Ｏａｔｅｓ、他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３１９巻（１１号）、６８９〜６９８ページ、および３１９巻（１２号）、７６１〜７６８ページ、１９８８年、ならびにその中に引用されている参考文献を参照されたい。
【０００３】
プロスタグランジンは、プロスタン酸の構造的誘導体である炭素原子が２０個の脂肪酸の一種一ファミリーであり、多種多様な生物系において有用な活性を示す。したがって、プロスタグランジンは、多種多様な疾患状態の治療および予防における有用な薬物である。プロスタグランジンおよびそれらの使用法の詳述については、Ｏａｔｅｓ、他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３１９巻（１１号）、６８９〜６９８ページ、および３１９巻（１２号）、７６１〜７６８ページ、１９８８年、ならびにその中に引用されている参考文献を参照されたい。
【０００４】
プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）は、天然に存在するプロスタグランジンであり、他にも使用法はあるが堕胎薬として広く製造され、様々な商品名で販売されている。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の１３５４ページ、モノグラフ８０６５を参照されたい。当技術分野では、天然に存在するプロスタグランジンを局所適用して眼圧を低下させ得ることもよく知られている。しかしながら、天然に存在するプロスタグランジンは、一般に眼の炎症および表面刺激を引き起こす。
【０００５】
オメガ鎖に芳香族基および他の置換基を組み込んでいるＰＧＦ２α類縁体が調製され、天然に存在する化合物に比べてより強力かつ選択的な薬物であることが判明している。このタイプの例示的ＰＧＦ２αの例は、フルプロステノール、１６−（メタ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０テトラノルＰＧＦ２αであり、その薬理学的プロファイルが、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の７１１ページ、モノグラフ４２３１に記載されている。残念なことに、知られている合成類縁体も、天然に存在する化合物と同様の望ましくない副作用を生じる。したがって、当技術分野では、眼圧を低下させるための炎症性の少ない化合物が必要とされている。
【０００６】
多くの簡単なＰＧＦ２α類縁体エステルは、高眼圧症の治療に有用な強力かつ選択的な薬剤であることが判明している。例えば、ラタノプロストは、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αのイソプロピルエステルであり、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）の商品名で緑内障の臨床治療のために広く市販されている。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の９１８ページ、モノグラフ５３８７を参照されたい。同様に、フルプロステノールおよび類似のクロプロステノールなどのＰＧＦ２α類縁体のイソプロピルエステルは、米国特許第５，６６５，７７３号において眼圧降下薬として具体的に特許請求の範囲に記載されている。天然に存在するＰＧＦ２α（構造Ｉ）、フルプロステノール（構造ＩＩ）、およびラタノプロスト（構造ＩＩＩ）、およびビマトプロスト（構造ＩＶ）の構造を以下に示す。これらの薬剤の総説については、ＬｉｎｄｅｎおよびＡｌｍ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ、１４巻（５号）、３８７〜３９８ページ、１９９９年を参照されたい。
【化９】
2005526092.tif 000002
【０００７】
ＰＧＦ２αおよびその類縁体のアミドおよびエステルは、眼内ではプロドラッグとして働き、投与されたエステル体は、内因性の眼内エステラーゼ酵素によって加水分解され、活性薬物としてＰＧＦ２α類縁体の遊離酸を放出すると考えられている。しかしながら、このことは、眼内にイソプロパノールまたはメタノールなどの有毒かつ刺激性の小さな脂肪族アルコールも放出する。ビマトプロストの場合には、エチルアミンが眼内に放出される。眼圧を低下させるのに極めて有効であるとはいえ、現在使用されているすべての薬物は、有意なレベルの眼への刺激を引き起こす。
【０００８】
前記の他に、ラタノプロストおよびフルプロステノールなどのＰＧＦ２α類縁体化合物のイソプロピルエステルは、極めて粘稠のガラス状の油であり、取り扱うにも点眼剤として製剤化するにも困難である。なお悪いことに、これらの化合物は、有毒な可能性のあるプロセス溶媒を保持する傾向がある。したがって、取扱いが容易であり、加水分解の際に刺激性のアルコールを放出しないプロスタグランジン類縁体の形態が必要とされている。
【０００９】
プロスタグランジン自体、特に天然に存在するプロスタグランジンおよび現在市販されているタイプの合成プロスタグランジンによって引き起こされる刺激の他に、点眼剤において通常使用される防腐剤は、大多数の人々を刺激することが知られている。したがって、プロスタグランジンが、緑内障を治療するための重要な種類の強力な治療薬であるという事実にもかかわらず、これらの薬物の望ましくない副作用、特に眼への刺激および炎症は、これらの薬物の使用を患者が中止する主な理由である。したがって、治療目的のプロスタグランジン化合物のために刺激性の低い眼科用製剤が必要とされている。
【００１０】
この問題は、当技術分野において、遊離酸活性型でより選択的であり、副作用の原因である受容体と結合し、受容体を活性化する傾向が低い新規プロスタグランジンを創出することによって対処されている。例として、ＰＧＦ２α類縁体の内部エステルは、Ｃ−１５のアルコール基とＣ−１カルボキシル基との間で炭素−酸素結合を創ることによって工夫されている。このことは、新規かつ望ましい特徴を有する大環状ラクトンを生み出す。実際、新規な類縁体の一部は、高い結晶性構造を形成し、点眼剤として製剤化することが容易である。これらのＰＧＦ２α類縁体１，１５−ラクトンの加水分解は、活性なＰＧＦ２α類縁体の遊離酸のみを放出し、小さな脂肪族アルコール副産物を生じない。したがって、これらの化合物は、緑内障およびヒトまたは動物の眼において眼圧の上昇を引き起こす他の障害を治療するための理想的かつ独特のプロドラッグである。
【００１１】
フルプロステノールおよび関連ＰＧＦ類縁体の新たに開発された大環状内部１，１５−ラクトンの例を構造Ｖ〜ＶＩＩとして以下に示す。しかしながら、より完全な記述については、その開示が参照により本明細書に組み込まれる２００１年８月９日に特許協力条約の下に公開された国際特許公開第０１／５７０１５号を参照されたい。
【００１２】
フルプロステノールおよび関連ＰＧＦ類縁体の大環状内部１，１５−ラクトン自体は刺激性が低いとはいえ、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどの点眼剤で通常使用される合成防腐剤は、多くの患者、特にアレルギーまたは化学物質過敏症の患者には刺激性である。したがって、合成化学防腐剤を含有しない点眼剤が必要とされている。
【００１３】
ラクトフェリンおよびラクトフェリシンなどの抗菌ペプチドは、ヒトの眼内で自然に生産される。しかしながら、これらの抗菌ペプチドは、これまで点眼剤において防腐剤として使用されたことはない。
【００１４】
抗菌ペプチドは、それらが昆虫（Ｓｔｅｉｎｅｒ、他、Ｎａｔｕｒｅ、２９２巻、２４６〜２６８ページ、１９８１年を参照）；両生類（Ｓｉｍｍａｃｏ、他、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、４７巻、３４５〜４５０ページ、１９９８年およびＺａｓｌｏｆｆ、Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８４巻、５４４９〜５４５３ページ、１９８７年を参照）；およびヒト（Ｓｅｌｓｔａｄ、他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７巻、４２９２〜４２９５ページ、１９９２年）で発見され、１９８０年代以来知られている。おそらく、最も良く知られている抗菌ペプチドは、ヒトの涙および人乳で天然に見いだされたラクトフェリン、ラクトフェリンから誘導された防御的抗菌ペプチドラクトフェリシンである。現在知られているすべての抗菌ペプチドの名前および構造式の一覧は、ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｂｃｍ．ｕｎｉｖ．ｔｒｉｅｓｔｅ．ｉｔ／〜ｔｏｓｓｉ／ａｎｔｉｍｉｃ．ｈｔｍｌにおいてインターネット上に見いだすことができる。
【００１５】
抗菌ペプチドは、抗生物質としての応用例を有し、例えば、アフリカツメガエルの皮膚からの防御性抗菌ペプチドの誘導体であるペキシガナンは、糖尿病性皮膚潰瘍を治療するための局所抗生物質として開発中である。しかしながら、眼科用製剤における抗菌ペプチドとプロスタグランジンエステル、アミド、および特に内部ラクトンプロドラッグとの組合せは新規であり、刺激性副作用の発生率の相乗的かつ有益な低下をもたらす。これらの刺激性副作用には、薬物の慢性塗布によって、より危険な細胞異形成につながると考えられる点で心配なメラニン細胞過形成が含まれる。また、この刺激性副作用は、ウノプロストンなどのイソプロピルエステルの点眼剤で治療された患者において記録されている虹彩のメラニン細胞過形成および色素沈着過剰の形でつい最近認められている（レスキュラ（商標）Ｃｉｂａ  ｖｉｓｉｏｎ用のＮＤＡ２１−２１４の２ページを参照）。したがって、本発明の利点は、患者の快適さ、コンプライアンス、および受入の改善を超えて患者の安全性にまで及ぶ。
【特許文献１】米国出願第６０／３６７，０７１号
【特許文献２】米国出願第０９／７７６，５７４号
【特許文献３】米国出願第６０／１７９，５０８号
【非特許文献１】Ｏａｔｅｓ、他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３１９巻（１１号）、６８９〜６９８ページ、および３１９巻（１２号）、７６１〜７６８ページ、１９８８年
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の１３５４ページ、モノグラフ８０６５
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の７１１ページ、モノグラフ４２３１
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）の９１８ページ、モノグラフ５３８７
【特許文献４】米国特許第５，６６５，７７３号
【非特許文献５】ＬｉｎｄｅｎおよびＡｌｍ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ、１４巻（５号）、３８７〜３９８ページ、１９９９年
【特許文献５】国際特許公開第０１／５７０１５号
【非特許文献６】Ｓｔｅｉｎｅｒ、他、Ｎａｔｕｒｅ、２９２巻、２４６〜２６８ページ、１９８１年
【非特許文献７】Ｓｉｍｍａｃｏ、他、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、４７巻、３４５〜４５０ページ、１９９８年
【非特許文献８】Ｚａｓｌｏｆｆ、Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８４巻、５４４９〜５４５３ページ、１９８７年
【非特許文献９】Ｓｅｌｓｔａｄ、他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７巻、４２９２〜４２９５ページ、１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の一目的は、改善された眼科用製剤、特に炎症性および有毒な副作用が少なく眼圧の低下に有用なプロスタグランジン化合物のための眼科用製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記のおよび他の目的は、組成物の見地において、プロスタグランジン化合物と抗菌ペプチドの組合せ、より具体的にはＦ系列のプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）と抗菌ペプチドの組合せを提供する本発明により達成される。プロスタグランジン含有眼科用製剤の治療指数を改良するため、特に結膜の充血、刺激、および炎症などの望ましくない副作用の発生率を減らすため、活性プロスタグランジン成分は、塩化ベンザルコニウム、ＢＨＴなどの合成化学防腐剤、または類似の刺激性フェニル−芳香族防腐剤を含有せず、その代わりに抗菌ペプチド、特に好ましい実施形態では、ラクトフェリンなどのヒト由来の抗菌ペプチドを含有する点眼剤として製剤化されている。したがって、この製剤は、理想的には、多数回投与形式で調剤されるのに適している。
【００１８】
好ましい実施形態においてプロスタグランジンプロドラッグと抗菌ペプチド防腐剤の組合せである製剤は、刺激性副作用の発生率をさらに低下させ、患者の良好なコンプライアンスおよび眼の炎症の減少をもたらす。用語プロドラッグには、プロスタグランジンエステル、プロスタグランジンアミド、または最も好ましくはプロスタグランジンラクトンが含まれることを意味する。特に好ましい実施形態では、プロスタグランジン化合物は、大環状の内部１，１５−ラクトン、特に、フルプロステノールまたはクロプロステノールといった１６−アリールオキシプロスタグランジン類縁体などのＰＧＦ２αの内部１，１５−ラクトンである。
【００１９】
しかしながら、この特許の目的では、用語“プロスタグランジン”は、環型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫが含まれるプロスタン酸誘導体のいずれか１種類、特にＦ型を意味することを意図している。用語「誘導体」は、それらとプロスタノイド、特に、プロスタン酸またはＰＧＦ２αを明確に結び付ける化学親和性、類似性、または構造的特徴を有するすべての化合物を意味することを意図している。用語「類縁体」は、天然物、この場合にはプロスタグランジンをいくらか改変した任意の変形、または新たな分子化合物が得られるように、炭素、水素、酸素または窒素、イオウもしくはハライドなどのヘテロ原子などの多くの原子が加えられまたは除かれた関連合成類縁体を意味することを意図している。
【００２０】
本発明の製剤組成物用の好ましいプロスタグランジン化合物は一般式Ｉを有する。
【化１０】
2005526092.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であり、かつＨ、ＣＨ３またはＦのいずれかであり、
Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖、飽和もしくは不飽和または分枝アシルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖、飽和もしくは不飽和または分枝アシルであり、
----  は、単結合の任意の組合せ、またはｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ二重結合を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝アルキルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２である。］
【００２１】
本発明の好ましい実施形態では、製剤のプロスタグランジン構成成分は、ＰＧＦ２α類縁体フルプロステノールの類縁体である内部１，１５−ラクトンである。特に、Ｒ９およびＲ１１が、Ｈであり、Ｙが、極性置換基Ｏ、Ｓ、またはＮＨのうち一つであり、ＺがＣＨ３である式Ｉの構造を有するフルプロステノールの類縁体は、高結晶質であるため、局所適用のための点眼剤として容易に製剤化される。
【００２２】
本発明の特定の好ましい実施形態では、プロスタグランジン構成成分は、フルプロステノールの１−１５−ラクトン（構造Ｖ）、クロプロステノールの１，１５−ラクトン（構造ＶＩ）、およびラタノプロストの１，１５−ラクトン（構造ＶＩＩ）である。
【化１１】
2005526092.tif 000004
【００２３】
また、本発明の製剤組成物において使用するプロスタグランジン化合物は、一般式ＩＩを有し、特に式ＩＩの公知のプロスタグランジン類縁体を含むことを意図している。
【化１２】
2005526092.tif 000005
［式中、
Ｄは、
【化１３】
2005526092.tif 000006
（Ｒ８は、水素またはヒドロキシである）
であり、
Ｌ１は、
【化１４】
2005526092.tif 000007
であるか、
または
【化１５】
2005526092.tif 000008
の混合体（Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素、メチルまたはフルオロであり、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち一つは、他方が水素またはフルオロである場合にのみ、フルオロである）であり、
Ｍ１は、
【化１６】
2005526092.tif 000009
（Ｒ５は、水素またはメチルである）
であり、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（ｍは、１〜５である）、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、または
【化１７】
2005526092.tif 000010
【００２４】
（Ｔは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子のアルキル、または１〜３個の炭素原子のアルコキシであり、様々なＴは同一または異なり、ｓは、ゼロ、１、２または３であり、Ｚ３は、オキサまたはメチレンであり、ただし、２個以下のＴはアルキル以外であり、さらにＺ３は、Ｒ３およびＲ４が同一または異なって水素またはメチルである場合にのみ、オキサである）
であり、
Ｙ１は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚ１は、
（１）ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（２）ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＦ２−、
（３）ｃｉｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（４）−（ＣＨ２）３−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
（５）−（ＣＨ２）３−（ＣＨ２）ｇ−ＣＦ２−、
（６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−、
【化１８】
2005526092.tif 000011
（ｇは、１、２または３である）］
【００２５】
当然のことながら、本明細書に具体的に示されているか否かに関係なく、プロスタグランジン化合物の最も活性な立体異性体が好ましい。通常、活性異性体は、天然に存在するプロスタグランジンを模倣する異性体であることが当技術分野で知られている。
【００２６】
現在知られている、または将来開発されると思われる任意の抗菌ペプチド（タンパク）を、式ＩおよびＩＩのプロスタグランジンを含む改良された眼科用製剤における防腐剤として使用することが本発明で意図されている。抗菌ペプチドの例を表１に列挙する。
【表１】
2005526092.tif 000012
【００２７】
表１における抗菌ペプチドのリストは例示的に過ぎず、網羅的であることを意味しない。好ましい実施形態では、抗菌ペプチドは、水に可溶であり、または少なくとも希釈水性液剤として容易に製剤化される。特に好ましい抗菌ペプチドは、ヒト起源の抗菌ペプチドであり、ラクトフェリンおよびラクトフェリシンが含まれる。他の有用な抗菌ペプチドには、ブフォリンＩＩ、ペキシガナン、アピダエシン、およびバクテネシンがふくまれ、これらはすべて容易に入手可能であり、容易に発現させることができる。
【００２８】
抗菌ペプチドは、Ｍａｇａｉｎｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡまたはＧｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬなどの供給元から市販されている。また、抗菌ペプチドは、自然源から単離によって、または細菌、または培養された哺乳類もしくは昆虫の細胞から組み換えタンパク質として単離によって得ることができる。抗菌ペプチドを単離または培養する技法は、公表文献から入手可能であり、当業者には知られている。
【００２９】
本発明のプロスタグランジン化合物は、当業者に知られている多くの刊行物に記載されている市販の出発材料から合成することができる。また、プロスタグランジンは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩまたはＣｈｉｎｏｉｎ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙなどの商用ソースから入手可能である。有用なプロスタグランジン化合物には、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；フルプロステノール１，１５−ラクトン；１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αエチルアミド；１３，１４−ジヒドロ−フルプロステノールイソプロピルエステル；１３，１４−ジヒドロ−フルプロステノール１，１５−ラクトン；１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α１，１５−ラクトン；１３，１４−ジヒドロ−１７，１７，１８，１８−テトラデヒドロ−ＰＧＦ２α１，１５−ラクトン；１３，１４−ジヒドロ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α１，１５−ラクトン；クロプロステノールＮ−エチルアミドなどの本明細書に示す実施例で具体的に列挙される化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌは、好ましい１，１５−ラクトン型のＰＧＦ２α類縁体を提供している。
【００３０】
本発明による製剤には、当然に、１種類以上のプロスタグランジンおよび／または抗菌ペプチドの組合せが含まれることが意図されている。
【００３１】
本発明によれば、局所眼科用組成物または製剤は、薬剤として許容される担体および治療有効量の式Ｉおよび／またはＩＩによる化学構造を有する少なくとも１種類の化合物を抗菌ペプチド防腐剤と一緒に幅広く含む。
【００３２】
典型的製剤では、活性薬剤の担体は、酸性または塩基性のｐＨ調整剤により生理学的に許容されるｐＨレベルまで緩衝された水溶液である。溶液の浸透圧は、当技術分野で知られているように、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）または塩化カリウム（ＫＣｌ）などの浸透圧調整剤により調整されることは言うまでもない。本発明の眼科用調製物において使用することが望ましい他の成分、賦形剤、および添加物には、抗酸化剤、補助溶媒および粘度上昇剤が含まれる。
【００３３】
局所投与のための組成物を生成する際、本発明のプロスタグランジン化合物は、通常、適当な緩衝剤により４．５から８．０、最も好ましくは７．０〜７．６のｐＨに緩衝された水溶液中、約０．０００１〜約０．８重量パーセント（ｗｔ％）溶液として製剤化される。化合物は、約０．０００３〜約０．３ｗｔ％として製剤化されることが好ましく、約０．００３〜約０．０３ｗｔ％であることが最も好ましい。
【００３４】
眼科用製品は通常、多数回投与形で包装され、一般に使用中の細菌混入を防ぐための防腐剤の添加を必要とする。本発明によれば、製剤防腐剤は、表１に列挙した抗菌ペプチド、ラクトフェリン、およびラクトフェリシンを含むが、これらに限定されない天然に存在する、または組み換え抗菌ペプチドである。抗菌ペプチドは、通常約０．００１〜１．０重量％の濃度で用いられる。
【００３５】
プロスタグランジン、特にプロスタグランジンのエステルまたはアミド誘導体は、通常水溶性が限られているため、組成物では界面活性剤または他の適当な補助溶媒が必要である。このような補助溶媒には、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｌｂａｔｅ）２０、６０および８０；プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）（登録商標）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ドデシル硫酸ナトリウム；グリセロール；ＰＥＧ４００；プロピレングリコール；シクロデキストリン；または当業者に知られている他の剤が含まれる。このような補助溶媒は、通常約０．０１〜２重量％の濃度で用いられる。
【００３６】
活性化合物の経眼吸収を高め、製剤の調剤における変動を減らし、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を減らし、かつ／または眼科用製剤を改良するため、単純な水溶液を超える粘度が望ましい。そのような粘度上昇剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に知られている他の剤が含まれる。このような剤は、通常約０．０１〜２重量％の濃度で用いられる。
【００３７】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ヒトおよび他の動物において眼圧を低下させる際に活性であるため、緑内障および眼圧の上昇を引き起こす他の障害の治療に有用である。したがって、本発明の使用方法の見地において、治療有効量の式ＩおよびＩＩの構造を有する少なくとも１種類の化合物が、抗菌ペプチド防腐剤を含有する眼科用製剤において眼圧の上昇を治療するために病気に冒された眼に投与される。
【００３８】
好ましい投与の経路は、無菌点眼剤を眼に直接局所適用することによる。局所投与の投与量範囲は、１日当たり１眼につき約０．１〜１００マイクログラム（μｇ）であり、１日当たり１眼につき約１〜１０μｇであることが最も好ましい。詳細な投薬計画は臨床医の裁量に任せられるが、得られた溶液を、１日に１または２回、各々の眼に１滴を入れることによって局所適用することが推奨される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下の実施例は、本発明の原理により、緑内障の治療における局所適用が意図されている形態の薬剤調製物または製剤の代表である。
【実施例１】
【００４０】
成分                                                        量（ｗｔ％）
フルプロステノール１，１５ラクトン                          ０．００２
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ラクトフェリン（ヒト組み換え型）                              ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例２】
【００４１】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦイソプロピルエステル                                                  ０．００４
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ラクトフェリン（ヒト組み換え型）                              ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例３】
【００４２】
成分                                                        量（ｗｔ％）
クロプロステノールＮ−エチルアミド                          ０．０２
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ラクトフェリン（ヒト組み換え）                              ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例４】
【００４３】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−フルプロステノール１，５−ラクトン    ０．００３
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ペキシガナン（Ｐｅｘｉｇａｎａｎ）                          ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例５】
【００４４】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α１，１５−ラクトン                                                ０．００４
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ペキシガナン                                                ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例６】
【００４５】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α１，１５−ラクトン                                                ０．００４
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ブフォリン（Ｂｕｆｏｒｉｎ）ＩＩ                            ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例７】
【００４６】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αエチルアミド                                                      ０．００１
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ブフォリンＩＩ                                              ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例８】
【００４７】
成分                                                        量（ｗｔ％）
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル                                              ０．００４
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
ブフォリンＩＩ                                              ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【実施例９】
【００４８】
成分                                                        量（ｗｔ％）
フルプロステノール１，１５−ラクトン                        ０．００４
デキストラン７０                                            ０．１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０．３０
塩化ナトリウム                                              ０．７７
塩化カリウム                                                ０．１２
バクテネシン（Ｂａｃｔｅｎｅｃｉｎ）Ｉ                      ０．１０
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                                ｐＨ＝７．０〜７．６
精製水                                                      １００％まで適量
【００４９】
具体的な実施形態および応用例という点から本発明を説明してきたが、当業者は、この教示を踏まえ、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲または思想を逸脱することなく追加の実施形態を生み出すことができる。したがって、当然のことながら、本開示中の図面および説明は、本発明の理解を容易にするために提供されており、本発明の範囲を限定していると解釈すべきではない。
【国際調査報告】
2005526092.tif 000021