(57)【要約】【課題】マルチ耐性ブドウ状球菌、ストレプトコッカス及びエンテロコッカスの如き好気性及び嫌気性病原体、バクテロイデス、クロストリジウム並びにマイコバクテリウム  ツベルクロシス及びその他のマイコバクテリア種の如き耐酸微生物に対して有効な、シクロプロピル成分を有する新規なオキサゾリジノンを提供する。【解決手段】  本発明の化合物は、下記構造式(I)表され、その光学的対掌体、ジアステレオマー、又は調薬的に受容可能な塩又はそのエステルも含まれる。【化１】2005511688.tif 000121
2005511688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
【化１】
2005511688.tif 000115
（式中、
R1は、
i)  水素、
ii)  NR5R6、
iii)  CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、
C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14又は(C1-6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、OH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NHC(=X1)R13；
又は
iv) １〜３個のR7で置換されてもよいC5-10 複素環であって、それは炭素又はヘテロ原子の何れかに結合している、
を表わし；
【化２】
2005511688.tif 000116
は、アリール、又はヘテロアリール、複素環、複素環基ないし複素環式基を表わし、ただし、ヘテロアリール、複素環、複素環基ないし複素環式基を表わす場合、シクロプロピルは環の窒素原子に結合していなく；
R3は、
i)  NR13(C=X2)R12、
ii)  NR13(C=X１)R12、
iii)  NR13SO2R14、
iv)  NR13(CHR13)0-4アリール、
v)  NR13(CHR13)0-4ヘテロアリール、
vi)  S(CHR13)0-4アリール、
vii)  S(CHR13)0-4ヘテロアリール、
viii)  O(CHR13)0-4アリール、
ix)  O(CHR13)0-4ヘテロアリール；
x） OCR13=NR16、又は
xi)
【化３】
2005511688.tif 000117
を表わし；
R4及びR4aは、それぞれ
i)  水素、
ii)  ハロゲン、
iii)  C1-6アルコキシ、
iv)  C1-6アルキル、
v)  CN、
vi)  アリール、又は
vii)  ヘテロアリール
を表わし、
r及びｓは、それぞれ１〜３であり、ただし、(R4a)s及び(R4)rがAr又はHAr環に結合している場合、r及びｓの合計は４又はそれ以下である；
【化４】
2005511688.tif 000118
は、環に少なくとも１個の窒素原子を含む置換されてもよい芳香族複素環基であって、窒素に一重結合によって結合しており、そして置換されていないか又は１ないし３個の置換基R16を含み；
R5及びR6は、それぞれ
i)  水素、
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシ又はエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニル及びピリジンは、ハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  C1-6アルキルスルホニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
v)  アリールスルホニルであって、ハロゲン、C1-6アルコキシ、OH又はC1-6アルキルの１〜３個で置換されてもよく；
vi)  C1-6アルコキシカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
vii)  アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであって、上記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく；
viii)  ５ないし６員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アルキルは、ハロゲン又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
ix)  C3-6シクロアルキルカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ又はCNの１〜３個の基で置換されてもよく；
x)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノ又はC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよく；
xi)  ピロリルカルボニルであって、１〜３個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
xii)  C1-2アシルオキシアセチルであって、アシルはアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、4-モルホリノ、4-アミノフェニル、4-(ジアルキルアミノ）フェニル、4-(グリシルアミノ）フェニルで置換されてもよい；
を表わすか、又は
R5及びR6は、介在する原子と共に、炭素原子及びO、S、SO、SO2、N、又はNR8から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環を形成することができ；
R7は、
水素、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アルケニル、
アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、又はC1-2アルコキシアミノであって、それらのすべては、窒素にC1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、又はC1-6アルコキシカルボニルが置換されることができ、上記アシル及びアルキルスルホニルは、１〜２個のハロゲン又はOHで置換されてもよく；
R8及びR9は、それぞれ、
H、CN、
C1-6アルキルであって、１〜３個のハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ、又はアミノで置換されてもよく；
フェニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよい、を表わすか；又は
R7及びR8は共に、O、S、SO、SO2、NH、及びNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子でさえぎられてもよい３〜７員炭素環を形成することができ；
X1は、O、S、NR13、NCN又はNSO2R14を表わし；
X2は、O、S、NH又はNSO2R14を表わし；
R10は、水素、C1-6アルキル又はCO2R15を表わし；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ハロゲン、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルコキシ、OH又はCF3；NHC1-6アルキル、又はN(C1-6アルキル)2を表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OH又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
R12は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、NH2、ヘテロアリールであって、上記ヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ又はC1-6ジアルキルアミノの１〜２個の基で置換されてもよく、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OH又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；またはアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はシアノを表わし；
各R13は、それぞれ、水素、C1-6アルキル、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、C1-6アルキルS(O)R、OH、C1-6アルコキシカルボニル、C6-10アリールカルボキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アシル、
又はO、S、SO、SO2、NH及びNR8から選択された１〜４個のヘテロ原子でさえぎられてもよいC３-７員炭素環を表わし、ここで、上記C1-6アルキル又はC1-6アシル基は、それぞれ、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6-1０アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
２つの基R13が、同一原子又は隣接する２つの原子に結合する場合には、それらは共に、O、S、SO、SO2、NH及びNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子でさえぎられてもよい３〜７員炭素環を形成してもよく；
Rは、水素又はC1-6アルキルを表わし、
R14は、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、5〜6員複素環、又はフェニルを表わし、上記フェニル及び複素環は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アシルアミノ、又はC1-6アルキル、ヒドロキシ、及び／又はアミノの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アミノ及びヒドロキシは、アミノ又はヒドロキシ保護基によって保護されていてもよく；
R15は、C1-6アルキル又はベンジルであって、上記ベンジルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
R16は、CN、NH2、OH、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、COOC1-6アルキル、COOH、CONH2、CON(C1-6アルキル)2、CONHC1-6アルキル、CHO、C=NOH、C=NOC1-6アルキル、(CH2)1-3NH2、(CH2)1-6NHOC1-6アルキル、又は(CH2)1-6N(C1-6アルキル)2を表わし；
m、n、及びqは、０〜１を表わす。）
その鏡像体、ジアステレオマー、調剤的に受容可能な塩、水和物又はその医薬前駆体。
【請求項２】
R1が、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、又はCR7R8R9である請求項１の化合物。
【請求項３】
【化５】
2005511688.tif 000119
がフェニル、ピリジン、ピリミジン、又はピペリジンである請求項１の化合物。
【請求項４】
R1がNR5R6である請求項２の化合物。
【請求項５】
R1がCNである請求項２の化合物。
【請求項６】
R5及びR6が、それぞれ
i)  水素、
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシ又はエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニル及びピリジンは、１〜３個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノ又はC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよい、
を表わす請求項４の化合物。
【請求項７】
X1がOである請求項１の化合物。
【請求項８】
下記構造式IIで示される請求項１の化合物。
【化６】
2005511688.tif 000120
（式中、R1、R4、R4a、及びR3は前記のものである。）
【請求項９】
R1が、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、又はCR7R8R9である請求項８の化合物。
【請求項１０】
R1がNR5R6である請求項９の化合物。
【請求項１１】
R1がCNである請求項９の化合物。
【請求項１２】
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-(ヒドロキシイミノ)メチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メタンスルホニルアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3-チアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン、
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン、又は
その鏡像体、ジアステレオマー、又は調剤的に受容可能な塩、水和物又はその医薬前駆体である化合物。
【請求項１３】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
5-アミノ-4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メチル-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-トリアゾール、
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,4-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2-ピラゾール、
2-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,3-イミダゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール及び1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール、
t-ブチル・1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N,N-ジメチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアルデヒド、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(ヒドロキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール、
4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(メトキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール、
4-アミノメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
4-アジドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
4-アセトアミドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メタンスルホニルオキシメチル-1,2,3-トリアゾール、
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シクロプロパンカルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メトキシアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]フラン-3-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ピラジン-2-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソキサゾール-5-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(4-メチル-1,3-チアゾール)-5-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ホルムアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(メトキシカルボニル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジクロロアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルチオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シアノアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルホニルアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(2,2-ジクロロ)シクロプロパン-1-カルボキシアミド(ジアステレオマーＡ及びＢ)、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルフィニルアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(R)-クロロプロピオンアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(S)-クロロプロピオンアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチルアセトアミド、
N-ベンゾイルオキシ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド及びN-ベンゾイルオキシ-O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトイミデート、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトアミド、
O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトイミデート、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-シアノシクロプロパン-1-カルボキシアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシアミド、
N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-S-メチルイソチオ尿素、
N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]尿素、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン、
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド、
5(R)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-アジドメチル-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-シアノ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フェニルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド及びN-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-エチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-フェニルスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
である化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物と調剤的に受容可能なキャリアとの組合せよりなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物を調剤的に受容可能なキャリアと組合せることによって製造された医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１の化合物の有効量を患者に投与することよりなる、哺乳類患者のバクテリア性感染症を治療又は予防する方法。
【請求項１７】
R1がエステルであり、R3がOHである場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が、
１）脱離基を有するニトロ置換アリール、ヘテロアリール、複素環又は複素環式核と、非環式ジエステルとを塩基の存在下で反応させ、次いで得られたジエステルを酸性条件下で加水分解及び脱カルボキシル化して、ニトロ置換核含有酢酸を形成し、
２）工程１からの酢酸生成物をエステル化して、相当する酢酸エステルを形成し、
３）工程２からの酢酸エステルをホルムアルデヒド又は等価物と反応させてエステルからアクリレートを形成し、そしてアクリレートを環化して、1,1-置換シクロプロパンを形成し、そして
４）ニトロ置換シクロプロパンアミノ化合物を還元し、そしてアミンをアシル化してカルボベンゾキシ又はアシルオキシ置換アミンを形成する、
工程よりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１８】
工程４からの生成物を、塩基で脱プロトン化し、そしてエステルと反応させて、ヒドロキシオキサゾリジノンを形成することよりなる請求項１７による方法。
【請求項１９】
工程３において、酢酸エステルをホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド等価物と、非プロトン性極性溶剤中で酸無水物の存在下で反応させることによってアクリレートを形成することよりなる請求項１７による方法。
【請求項２０】
工程３において、アクリレートが、イリド・プレカーサーとの反応によって、シクロプロパンに環化されることよりなる請求項１７による方法。
【請求項２１】
エステルが、R-グリシジルエステル又はS-グリシジルエステルである請求項１８による方法。
【請求項２２】
R1がシアノであり、R3がOHである場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が、
１）脱離基を有するニトロ置換アリール、ヘテロアリール、複素環又は複素環式核と、非環式ジエステルとを、塩基の存在下で反応させ、次いで得られたジエステルを酸性条件下で加水分解及び脱カルボキシル化して、ニトロ置換核含有酢酸を形成し、
２）工程１からの酢酸生成物をエステル化して、相当する酢酸エステルを形成し、
３）工程２からの酢酸エステルをホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド等価物と反応させてエステルからアクリレートを形成し、そしてアクリレートを環化して、1,1-酢酸エステルシクロプロパンを形成し、
４）工程３からのエステルを相当するシアノ化合物に変換し、そして
５）ニトロ基を還元してアミノ化合物にし、そしてアミンをアシル化して、カルボベンズオキシ又はアシルオキシ置換アミンを形成する、
工程よりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項２３】
工程５からの生成物が塩基で脱プロトン化され、そしてエステルと反応してヒドロキシオキサゾリジノンを形成することよりなる請求項２２による方法。
【請求項２４】
工程３において、酢酸エステルとホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド等価物とを、非プロトン性極性溶剤中で酸無水物の存在下で反応させることよってアクリレートを形成することよりなる請求項２２による方法。
【請求項２５】
工程３において、アクリレートが、イリド・プレカーサーとの反応によって、シクロプロパンに環化されることよりなる請求項２２による方法。
【請求項２６】
エステルが、R-グリシジルエステル又はS-グリシジルエステルである請求項２３による方法。
【請求項２７】
工程４において、エステルを酸に加水分解し、カルビノールに還元し、アルデヒドに酸化し、オキシムを形成し、そして脱水してシアノ化合物を形成することにより、エステルがシアノ基に変換されることよりなる請求項２２による方法。
【請求項２８】
R1がCN又はエステルであり、R3がトリアゾールである場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が、
１）ヒドロキシメチルオキサゾリジノン基を含む1,1-CN又はエステル置換アリール、ヘテロアリール、複素環又は複素環式核を、ヒドロキシル基を脱離基に変換する反応剤と反応させ、、
２）工程１からの化合物の脱離基をアジドメチル置換体に変換し、
３）工程２からのアジドメチル置換体をアミンに変換し、そして、
４）工程３からのアミン化合物を反応剤と反応させて、アジドの近位及び遠位の窒素に付加し、そして置換されたトリアゾールを形成する、
工程よりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項２９】
工程１で形成された脱離基が、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート又はハライドである請求項２８による方法。
【請求項３０】
R1がCN又はエステルであり、R3がアシル基である場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が、
１）ヒドロキシメチルオキサゾリジノン基を含む1,1-CN又はエステル置換アリール、ヘテロアリール、複素環又は複素環式核を、ヒドロキシル基を脱離基に変換する反応剤と反応させ、
２）工程１からの化合物の脱離基をアジドメチル置換体に変換し、
３）工程２からのアジドメチル置換体をアミンに変換し、そして、
４）工程３のアミン化合物をアシル化剤と反応させて、アミンをアシル化する、
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項３１】
工程１で形成された脱離基が、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート又はハライドである請求項３０による方法。
【請求項３２】
アシル化剤が、無水酢酸、無水ジフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ビス-2-(1H)-ヒドロキシピリジンチオカーボネート、メチルイソチオシアネート、O-メチル-N-シアノアセトアミド、無水プロピオン酸、メチルクロロホルメート、ジクロロアセチルクロリド、N-シアノジチオイミノカーボネート、スルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、及びカルボン酸よりなる群から選択される請求項３０による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロプロピル部分をもつ新規なオキサゾリジノンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2001年11月29日提出の米国プロビジョナル出願60/333,741による優先権を主張するものである。
【０００３】
オキサゾリジノン類は、キノロン類以来開発された抗菌剤の最初の新しいクラスを代表するものである。オキサゾリジノン類は、問題の多種医薬抵抗性グラム陽性微生物に対して経口又は静脈注射により活性であり、そして他の抗生物質と拮抗しない合成抗菌化合物である。非特許文献１、非特許文献２、特許文献１参照。
【特許文献１】WO96/35691
【非特許文献１】Riedl et al., Recent Developments with Oxazolidinone Antibiotics, Exp. Opin. Ther. Patents(1999) 9(5)
【非特許文献２】Ford et al., Oxazolidinones: New Antibacterial Agents, Trends in  Microbiology 196 Vol.5, No.5 May 1997。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、シクロプロピル含有部分をもつ新規なオキサゾリジノンに関するものであって、それはマルチ耐性ブドウ状球菌、ストレプトコッカス（連鎖状球菌）及びエンテロコッカス（腸球菌）の如き好気性及び嫌気性病原体、バクテロイデスspp. (Bacteroides spp.)、クロストリジウムspp. (Clostridia spp.）並びにマイコバクテリウム ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）及びその他のマイコバクテリア種の如き耐酸微生物に対して有効である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像体、ジアステレオマー、又は調剤的に受容可能な塩、水和物又はその医薬前駆体に関する。  
【化１】
2005511688.tif 000003
【０００６】
（式中、
R1は、
i)  水素、
ii)  NR5R6、
iii)  CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、
C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14又は(C1-6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、OH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NHC(=X1)R13；
又は
iv) １〜３個のR7で置換されてもよいC5-10 複素環であって、それは炭素又はヘテロ原子の何れかに結合している、
を表わし；
【０００７】
【化２】
2005511688.tif 000004
は、アリール、又はヘテロアリール、複素環、複素環基(heterocyclyl)ないし複素環式基(heterocyclic)を表わし、ただし、ヘテロアリール、複素環、複素環基ないし複素環式基を表わす場合、シクロプロピルは環の窒素原子に結合していなく；
【０００８】
R3は、
i)  NR13(C=X2)R12、
ii)  NR13(C=X１)R12、
iii)  NR13SO2R14、
iv)  NR13(CHR13)0-4アリール、
v)  NR13(CHR13)0-4ヘテロアリール、
vi)  S(CHR13)0-4アリール、
vii)  S(CHR13)0-4ヘテロアリール、
viii)  O(CHR13)0-4アリール、
ix)  O(CHR13)0-4ヘテロアリール、
x） OCR13=NR16、又は
xi)
【化３】
2005511688.tif 000005
を表わし；
【０００９】
R4及びR4aは、それぞれ
i)  水素、
ii)  ハロゲン、
iii)  C1-6アルコキシ、
iv)  C1-6アルキル、
v)  CN、
vi)  アリール、又は
vii)  ヘテロアリール
を表わし、
r及びｓは、それぞれ１〜３であり、ただし、(R4a)s及び(R4)rがAr又はHAr環に結合している場合、r及びｓの合計は４又はそれ以下である；
【００１０】
【化４】
2005511688.tif 000006
は、環に少なくとも１個の窒素原子を含む置換されてもよい芳香族複素環基であって、窒素に一重結合によって結合しており、そして置換されていないか又は１ないし３個の置換基R16を含み；
【００１１】
R5及びR6は、それぞれ
i)  水素、
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシ又はエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニル及びピリジンは、ハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  C1-6アルキルスルホニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
v)  アリールスルホニルであって、ハロゲン、C1-6アルコキシ、OH又はC1-6アルキルの１〜３個で置換されてもよく；
【００１２】
vi)  C1-6アルコキシカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
vii)  アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであって、上記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ又はフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく；
viii)  ５ないし６員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アルキルは、ハロゲン又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
ix)  C3-6シクロアルキルカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ又はCNの１〜３個の基で置換されてもよく；
x)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノ又はC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよく；
xi)  ピロリルカルボニルであって、１〜３個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
xii)  C1-2アシルオキシアセチルであって、アシルはアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、4-モルホリノ、4-アミノフェニル、4-(ジアルキルアミノ）フェニル、4-(グリシルアミノ）フェニルで置換されてもよい；
を表わすか、又は
R5及びR6は、介在する原子と共に、炭素原子及びO、S、SO、SO2、N、又はNR8から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環を形成することができ；
【００１３】
R7は、
i) 水素、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アルケニル、
ii)アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、又はC1-2 アルコキシアミノであって、それらのすべては、窒素の上にC1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、又はC1-6アルコキシカルボニルが置換されることができ、上記アシル及びアルキルスルホニルは、１〜２個のハロゲン又はOHで置換されてもよく；
【００１４】
R8及びR9は、それぞれ、
i)  H、CN、
ii)  C1-6アルキルであって、１〜３個のハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ、又はアミノで置換されてもよく；
iii)  フェニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよい、
を表わすか；又は
R7及びR8は共に、O、S、SO、SO2、NH、及びNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子でさえぎられてもよい３〜７員炭素環を形成することができ；
【００１５】
X1は、O、S、NR13、NCN又はNSO2R14を表わし；
X2は、O、S、NH又はNSO2R14を表わし；
R10は、水素、C1-6アルキル又はCO2R15を表わし；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ハロゲン、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルコキシ、OH又はCF3；NHC1-6アルキル、又はN(C1-6アルキル)2を表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OH又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
【００１６】
R12は、水素、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、ヘテロアリールであって、上記ヘテロアリールは、C1-6アルキル、NH2、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ又はC1-6ジアルキルアミノの１〜２個の基で置換されてもよく、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OH又はC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；又はアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はシアノを表わし；
各R13は、それぞれ、水素、C1-6アルキル、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、C1-6アルキルS(O)R、OH、C1-6アルコキシカルボニル、C6-10アリールカルボキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アシル、又はO、S、SO、SO2、NH及びNR8から選択された１〜４個のヘテロ原子でさえぎられてもよいC３-７員炭素環を表わし、ここで、上記C1-6アルキル又はC1-6アシル基は、それぞれ、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6-1０アリール、C5-10ヘテロアリール、又はC1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
２つの基R13が、同一原子又は２つの隣接する原子に結合する場合には、それらは共に、O、S、SO、SO2、NH及びNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子でさえぎられてもよい３〜７員炭素環を形成してもよく；
【００１７】
Rは、水素又はC1-6アルキルを表わし、
R14は、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、5〜6員複素環、又はフェニルを表わし、上記フェニル及び複素環は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アシルアミノ、又はC1-6アルキル、ヒドロキシ、及び／又はアミノの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アミノ及びヒドロキシは、アミノ又はヒドロキシ保護基によって保護されていてもよく；
R15は、C1-6アルキル又はベンジルであって、上記ベンジルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
R16は、CN、NH2、OH、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、COOC1-6アルキル、COOH、CONH2、CON(C1-6アルキル)2、CONHC1-6アルキル、CHO、C=NOH、C=NOC1-6アルキル、(CH2)1-3NH2、(CH2)1-6NHO C1-6アルキル、(CH2)1-6N(C1-6アルキル)2を表わし；
m、n、及びqは、０〜１を表わす。）
【００１８】
本発明の他の態様は、バクテリア感染症の治療に際しての新規な抗生物質組成物の使用に関する。
【００１９】
発明の詳細な記述
本発明は、他に特記しない限り以下に定義する用語を用いて詳細に記載する。  
本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸及びキラル面を持つことができ、そして光学異性体を含むあらゆる可能な異性体と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及びそれぞれのジアステレオマーとして存在し、それらは本発明に包含される。(E.L.Eliel and S.H. Wilen：Stereochemistry of Carbon Compounds（John Wiley and Sons, New York 1994、特に第1119〜1190頁）参照) 。
【００２０】
可変なもの（例えば、アリール、ヘテロアリール、R5、R6等）が一つより多く存在する場合、それぞれの存在するものの定義は、他の存在するものごとに独立している。また、置換基又は可変なものの組み合わせは、もしもその組み合わせが安定な化合物を生じるのであれば許容される。
【００２１】
用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５の炭素原子を含む一価のアルカン（炭化水素）から誘導される基を意味する。それは、直鎖状であっても分枝状であってもよい。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びt-ブチルの如き１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキルが含まれる。アルキル基は、置換される場合、以下に定義する基から選択される３個までの置換基で、可能な如何なる結合位置にも置換されることができる。アルキル基がアルキル基で置換されるという場合、それは「分枝状アルキル基」と互換的に用いられる。
【００２２】
シクロアルキルは、炭素原子間に互変又は共鳴二重結合を持たない３ないし１５個の炭素を含むアルキル基の一種である。それは、融着する１ないし４個の環を含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換される場合、シクロアルキル基は、上記のアルキルの定義によって定義された３つまでの置換基によって置換されることができる。
【００２３】
アルカノイルは、２〜４個の炭素原子をもつ脂肪族カルボン酸から誘導された基を意味する。その例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル等があげられる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、直鎖状又は分枝状の形状の所定の鎖長の基であって、もしも鎖に２又はそれ以上の炭素原子がある場合、それらはに二重又は三重結合を含んでもよいアルコキシを意味する。その様なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等があげられる。
【００２５】
【化５】
2005511688.tif 000007
は、以下に直接記載するような、アリール、又はヘテロアリール、複素環、Ｈｅｔ、複素環基ないし複素環式基を意味する。
【００２６】
アリールは、環に７個までの原子を有する安定な単環又は２環炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族環であるものを指す。そのようなアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル等、及び置換されたフェニル等が含まれる。アリール基は、定義された様に、同様に置換されてもよい。好ましい置換されるアリールは、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２７】
【化６】
2005511688.tif 000008
は、１〜４個の窒素原子及び少なくとも１個の二重結合を含む置換されてもよい芳香族複素環基を表わし、そしてそれは窒素原子に一重結合によって結合している。具体的な基の例は、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,5-トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール及びイミダゾールであり、それらはCN、NH2、OH、C1-6アルキル、COOC1-6アルキル、COOH、CONH2、CON(C1-6アルキル)2、CONH C1-6アルキル、CHO、C=NOC1-6アルキル、(CH2)1-3NH2、NHAc、又はN(C1-6アルキル)2から選択された１〜３個の置換基を含んでもよい。
【００２８】
ここで用いる用語：複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、複素環基ないし複素環式基は、特記する場合を除いて、安定な５ないし７員単環又は二環式、又は安定な８ないし１１員二環式複素環を表わし、その環は、飽和されても不飽和でもよく、そして炭素原子及びN、O及びSよりなる群から選択された１ないし４個のヘテロ原子からなり、そしてその窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく（その場合、対イオンによって適当にバランスしており）、そして上記定義された複素環がベンゼン環と縮合した如何なるビシクロ基をも包含する。複素環は、安定な構造をもたらす如何なるヘテロ原子又は炭素原子に結合させることもできる。用語複素環又は複素環式は、ヘテロアリール成分を含む。「複素環」又は「複素環基」は、それ故上記したヘテロアリール並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体を含む。複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、複素環基又は複素環式基は、１〜３個の基R7によって置換されてもよい。その様な複素環のエレメントの例としては、限定されるものではないが次のものが挙げられる。ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、ナフトピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキソリル及びオキサジアゾリル。ヘテロアリールの更なる例は、式ａ、ｂ、ｃ及びｄによって示される。
【００２９】
【化７】
2005511688.tif 000009
（式中、R16及びR17は、それぞれ、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-4アルカノイル、C1-6アルコキシから選択され、R18は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルカノイル、C1-6アルコキシカルボニル及びカルバモイルを表わす。）
【００３０】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合をもつ直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素残基を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００３１】
用語「第４級窒素」及び「正荷電」は、４価の正荷電窒素原子（所望により公知の対イオンによってバランスされる）を示し、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリリウム（例えば、N-メチル−ピリジニウム）における正に荷電された窒素原子、生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素等が含まれる。したがって、カチオン性基には、正荷電窒素含有基並びに生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素が含まれる。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、任意に選択されるO、S又はNを意味する。
用語「医薬前駆体」は、投与及び吸収の後に、いくつかの代謝工程を経由して生体内で医薬を遊離する医薬プレカーサである化合物を意味する。医薬前駆体の例としては、例えば、（C1-6）アルカン酸のアミド、アリール酸（例えば、安息香酸）のアミド及び（C1-6）アルカン二酸のアミドの如き本発明のアミノ化合物のアシルアミド類が含まれる。
【００３３】
ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を示す。
基が「置換された」という場合、他に特記しない限り、基が１ないし３個の置換基を含むことを意味する。
【００３４】
官能基が「保護された」という場合、その基が、保護された位置における望ましくない副反応を妨げるために変性された形態にあることを意味する。本発明の化合物の好ましい保護基は、当業者の技術レベルを考慮すれば、そしてGreene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York(1991)の如き標準テキストを参酌すれば、本明細書から認識できるであろう。好ましい保護基の例が、本明細書に含まれている。
【００３５】
好ましいヒドロキシル及びアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブチルジフェニルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等があげられる。好ましいカルボキシル保護基の例としては、ベンズヒドリル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、2-ナフチルメチル、アリル、2-クロロアリル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、2-(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p-メトキシベンジル、アセトニル、p-メトキシフェニル、4-ピリジルメチル、t-ブチル等があげられる。
【００３６】
本発明のシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物は、動物及び人体のバクテリア感染症の治療のためにそれ自体、またその調剤的に受容可能な塩及びエステル体として、有用である。用語「調剤的に受容可能なエステル、塩又は水和物」は、本発明の化合物の塩、エステル及び水和された形態を意味し、すなわち、それは実質的に無毒であり、呑み易さ、吸収、分布、代謝及び排泄の如き、上記化合物の薬理的作用に好ましい影響を与える調剤薬品として調薬化学者にとって自明なものを意味する。また、実用上、選択に際して重要な他のファクターは、原料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、溶解性、吸湿性、及び得られる塊状薬剤の流動性である。一般に、調剤組成物は、活性成分を調剤的に受容可能なキャリアと組み合わせて作製される。したがって、本発明は、また、新規なシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物を活性成分として利用する調剤組成物、及びバクテリア感染症の処理方法に関する。
【００３７】
上記した調剤的に受容可能な塩には、また、酸付加塩が含まれる。したがって、式Ｉの化合物が塩基の場合、塩は、無機及び有機酸を含む調剤的に受容可能な無毒の酸から製造することができる。その様な酸塩には、次のものがあげられる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロフォスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、パントテン酸塩、パモイン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩。
【００３８】
本発明の化合物が酸性の場合、好ましい「調剤的に受容可能な塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む調剤的に受容可能な無毒の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第１鉄塩、第２鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第２マンガン塩、第１マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。調剤的に受容可能な無毒の無機塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のごとき、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００３９】
調剤的に受容可能なエステルは、薬学者にとって容易に明らかなものであり、「生的不安定性エステル」（biolabile esters）、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチルその他のような生理的条件下で加水分解するものが含まれる。
【００４０】
生的不安定性エステルは、生物学的に加水分解可能であり、そして胃又は腸粘膜を通しての良好な吸収、胃酸崩壊、及び他のファクターに対して抵抗性をもつために、経口投与に適している。生的不安定性エステルの例には化合物が含まれる。
【００４１】
本発明の他の具体的態様は、R1が、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、又はCR7R8R9であり、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４２】
本発明の他の具体的態様は、
【化８】
2005511688.tif 000010
がフェニル、ピリジン、ピリミジン、又はピペリジンであり、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４３】
本発明の他の具体的態様は、R1がNR5R6であり、そしてその他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４４】
本発明の他の具体的態様は、R1がCNであり、そしてその他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４５】
本発明の更に他の具体的態様は、R5及びR6が、それぞれ
i)  水素、
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシ又はエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニル及びピリジンは、１〜３個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニル及びピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3又はC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノ又はC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよい、
であって、その他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４６】
本発明のさらに他の具体的態様は、X1がOを表わし、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４７】
本発明の好ましい具体的態様は、構造式がII：
【化９】
2005511688.tif 000011
（式中、R1、R4、R4a、及びR3が前記のものである。）；
の場合に実現される。
【００４８】
本発明の他の好ましい具体的態様は、R1がCN又はNR5R6である場合に実現される。
【発明の効果】
【００４９】
本発明のシクロプロピル基を有する新規なオキサゾリジノンは、マルチ耐性ブドウ状球菌、ストレプトコッカス及びエンテロコッカスの如き好気性及び嫌気性病原体、バクテロイデスspp.、クロストリジウムspp. 並びにマイコバクテリウム ツベルクロシス及びその他のマイコバクテリア種の如き抗酸微生物に対して有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の好ましい化合物は、次のものである。  
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-(ヒドロキシイミノ)メチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メタンスルホニルアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００５１】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,3,4-チアトリアゾリル-5-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3-チアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
【００５２】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート、
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン、及び
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン、又は
それらの鏡像体、ジアステレオマー、又は調剤的に受容可能な塩、水和物又はそれらの医薬前駆体。
【００５３】
本発明の化合物は、適当な材料を用いて、下記の工程図の方法及び概括実施例に従って製造することができ、そして下記の特定の実施例によってさらに詳細に例示される。しかしながら、実施例に記載された化合物は、発明とみなされる種類のもののみが製造されたものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、さらに、本発明の化合物の製造に関する詳細を説明する。当業者は、下記の製造処理の条件及び工程の公知のものに変更して、本発明の化合物を製造することができることを容易に理解するであろう。他に特記しない限り温度は全て摂氏温度である。
【００５４】
【化１０】
2005511688.tif 000012
【００５５】
本発明の化合物を製造する概括的工程は、工程図Ｉ−IVに詳記される。工程図Ｉ−IVに描かれている化学的変換は、一つの可能な一連の工程であることを認識すべきである。当業者は、ここに記載された工程図は、本発明の化合物を得るための異なる一連の工程に変更して、必要な変換により実施できることを示していると認識するであろう。したがって、以下に記載の合成変換の概括的一連の工程は、本発明の化合物の製造に関して限定するものと解釈されるべきではない。工程図Ｉ−IIに示される様に、本発明の化合物の製造のための一つの一般的方法は、容易に入手できるニトロ芳香族又はニトロヘテロ芳香族化合物Ａから開始され、それは、最適には、置換のために適当な脱離基（Ｘ）で置換されている。多くの場合、好ましい脱離基は、ハロゲンの一つから選ばれるが、しかし当業者ならば、ある場合にはスルホニル又はホスホリルエーテルの如き、他の脱離基で置換されてもよいことを認識するであろう。選択された化合物を当該技術の専門家によって容易に選択される適当な塩基の存在下でマロニルエステルで処理することに続いて、得られるジエステルのその場での加水分解及び酸性条件下での脱カルボキシル化により、ニトロ置換された芳香族性又はヘテロ芳香族性酢酸が得られる。典型的なマロニルエステルとしては、エチル又はその他の低級アルキルエステル並びにフェニル又は置換されたフェニルエステルの如きアリールエステルが含まれる。この変換を行うために多くの強塩基を用いることができ、好ましい塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド等の如き非求核アミド塩基又はナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドの如きアルコキシド塩基とともに、水素化ナトリウム又は水素化カリウムの如き金属水素化物が含まれる。同様に、種々の水性酸、硫酸又は塩酸が加水分解のために考慮され、そしてもしも必要ならば酢酸又はプロピオン酸の如き適当な共溶剤が、中間体エステルのその場での脱カルボキシル化に使用して、所望の芳香族性又はヘテロ芳香族性酢酸にしてもよい。加水分解混合物は、任意に加熱して反応速度を加速してもよく、そしてしばしば反応混合物を反応が完結するまで還流させるのが都合がよい。
【００５６】
第２の工程において、上記のようにして得られた芳香族性又はヘテロ芳香族性酢酸は、Ｂの形にエステル化される。酸からエステルを製造するための可能性のある多くの方法がありそして恐らくそれらの多くのものが所望の芳香族又はヘテロ芳香族フェニル酢酸エステルの製造のために用いることができることが認識されるべきである。上記の変換において多数のアルキルエステルを生成することができるけれども、続いての変換のためにはt-ブチルエステル又は他の第３級アルキルエステルの使用が好ましい。これらのエステルは、芳香族性又はヘテロ芳香族性フェニル酢酸を1,1-ジ置換オレフィンと硫酸の如き強酸の存在下、非極性溶剤中で反応させるような種々の方法によって製造することができる。また、所望の第３級アルキルエステルＢは、酸塩化物又は混合無水物をその場で形成し、そして得られる活性化された酸をt-ブタノール又はt-アミルアルコールの如き第３級アルコールと反応させて所望の第３級エステルを形成することにより作製することができる。芳香族性又はヘテロ芳香族性フェニル酢酸の活性化のための好ましい反応剤としては、限定されるものではないが、シュウ酸塩化物、チオニルクロリド又はジ-t-ブチルジカーボネートがあげられる。
【００５７】
次の工程において、エステルＢは、アクリレートＣに変換される。Ｃの製造のために好都合な方法は、Ｂとビス-N,N-ジメチルアミノメタン又は他の適当なホルムアルデヒド等価物とを、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド等の如き非プロトン性極性溶剤中で、酢酸無水物の如き酸無水物の存在下で反応させることである。この方法において、アクリレートＣは都合よく製造され、そしてカリウムt-ブトキシドの如き所望のイリドを形成するのに十分な強さの非求核塩基の存在下、トリメチルスルホキソニウム沃化物の如きイリド・プレカーサーとの反応によって、所望の1,1-置換シクロプロパンＤに変換することができる。
次いで、ニトロシクロプロパンＤは、還元されてアミノ化合物になり、そしてアシル化されてカルボキシベンジルで保護された中間体Ｅになる。芳香族性又はヘテロ芳香族性ニトロ化合物を相当するアミンに還元する多数の方法が、当業者において公知であり、そしてそれらは本発明の範囲に組み入れられる。しかしながら、特に有用な方法は、炭素のような不活性担体上に沈積させた白金、パラジウム、又はルテニウムの如き金属触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸、エチルアセテートなどの如き適当な溶剤中での水素ガスによるニトロ基の還元である。また、SnCl2又はFeCl3の如き他の還元剤をこの還元に用いることができる。次いで、そのようにして合成されたアミンは、ベンジルクロロホルメートの如きアルキルクロロホルメートによって、テトラヒロドフラン、エチルエーテル又はメチレンクロリドの如き非極性溶剤中でアシル化されて、所望のカルボキシベンジルで保護されたアミンＥを生成する。
【００５８】
次いで、本発明のオキサゾリジノンが、テトラヒロドフラン又はジエチルエーテルの如きエーテル性の溶剤中で、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド又はジアルキルリチウムアミドの如き強塩基により、Ｅを先ず脱プロトン化する段階的方法によって容易に製造される。この変換のために適当な塩基の例としては、限定されるものではないが、n-ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、t-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド等が含まれる。典型的には、脱プロトン化は、０℃〜−１００℃の範囲の低い温度で実施されるが、しかしどのような適当な温度で行なってもよい。グリシジルブチレートの如きグリシジルエステルの添加の後、室温まで温めると本発明の所望の5-ヒドロキシオキサゾリジノンＦが作製される。もしもR-グリシジルエステルが用いられるならば、R-5-ヒドロキシオキサゾリジノンが得られ、一方もしもS-グリシジルエステルが用いられるならば、S-5-ヒドロキシオキサゾリジノンが得られることを留意すべきである。この方法により、実質的に単一鏡像体であるオキサゾリジノンを製造することができる。しかしながら、もしもラセミ状のＦが望まれるならば、適当なラセミグリシジルエステルから容易に製造されるであろう。
【００５９】
任意的に、もしも本発明の化合物において、1-シアノ置換シクロプロパンが望まれるならば、エステルＤをシアノ化合物Ｇに変換してもよい。この変換を実施するための幾多の方法及び反応剤があることが分かるであろう。例えば、エステルは、加水分解されて酸になり、そして続いて還元されてカルビノールになる。アルデヒドへの酸化に続いてオキシムの形成及び脱水によりシアノ化合物Ｇが生成する。また、エステルを直接還元してカルビノールにし、次いで上記のようにＧに変換してもよい。本発明の他の改変において、エステルを直接アルデヒドに変換し、そして次いでＧにすることができる。上記方法の全ては、本発明に組み入れられる。しかしながら、この変換を行なう特に好ましい方法は、トリフルオロ酢酸、塩酸又は他の適当な強酸による処理の如き酸性条件下でのエステルの除去、得られた酸をエチルクロロホルメートの如き反応剤及びトリエチルアミンの如きアミン塩基で処理することによる、その場での混合無水物への変換、そして得られた混合無水物の、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムの如き水素化物還元剤、又は当業者が公知の一つ又は多数の適当な水素化物還元剤による還元を含む。次いで、得られたカルビノールは、デス・マルチン（Dess-Martin）反応剤又は1-ヒドロキシ-1-ベンズイオドキソール-3(1H)-オン、ジメチルスルホキシド／シュウ酸クロリド、三酸化クロム・ピリジン錯体の如きこの変換に適当な反応剤、又はこの変換に適当な酸化剤から選択された他の反応剤によってアルデヒドに酸化される。次いで得られたアルデヒドは、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムの如き適当な緩衝剤を用いてオキシムに変換され、そして無水酢酸又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートの如き適当な脱水剤でトリフェニルホスフィンの存在下に脱水して所望のシアノ化合物Ｇを生成する。ＤをＦに変換するための上記と同様な方法で、中間体Ｇは、本発明の化合物Ｈである5-ヒドロキシオキサゾリジノンに変換することができる。
【００６０】
【化１１】
2005511688.tif 000013
【００６１】
5-ヒドロキシオキサゾリジノンＦ及びＨは、本発明の化合物の製造のための有用な中間体である。工程図IIには、Ｈの更なる変性が図示されているが、Ｆの同様な変性を行って本発明の同族化合物を形成すること、及びＦ及びＨの両者を更に変性することは、本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。ヒドロキシメチルオキサゾリジノンＨは、適当な反応剤で処理することによって脱離基に変換することができる。好適な離脱基は、メシレート、トシレート、ベンゾスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ハライドなどが含まれ、そしてこれらの中間体を製造する方法は、当業者によって容易に認知されるであろう。好ましい離脱基はメシレートＩであり、それはメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、四塩化炭素、ジクロロエタンなどの非極性溶剤中で、触媒としてトリエチルアミンの如き第３級アミンを用いてメタンスルホニルクロリドで処理することによって容易に製造することができる。得られたメシレートＩは、メシレート基を本発明の求核基で置換する種々の求核剤で処理することによって、さらに本発明の化合物に変換することができる。使用することができる求核剤の例としては、限定されるものではないが、アジ化ナトリウム、ナトリウムチオシアネート、1,2,3-トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールの如き複素環、及び、水素化ナトリウム又は他の適当な塩基の付加によりそれらの金属塩として任意に活性化されたものがあげられる。これらの反応のための代表的な溶剤としては、この型の置換に特に有用なジメチルホルミアミド又はジメチルスルホキシドのような溶剤が含まれるが、しかし、適当な場合には、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの如きより低い極性の溶剤又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールの如きアルコール溶剤もまた含めることができる。特に有用な中間体は5-アジドメチルオキサゾリジノンＪである。このアジドＪは、置換基がアジドの近位及び遠位の窒素に付加して1,2,3-トリアゾール同族体を生成する1,3-ダイポーラー付加における基質として用いることができる。例えば、Ｊをジオキサン中で還流によりノルボルナジエンで処理すると、1-置換-1,2,3-トリアゾールが生成し、一方、マロノニトリルで処理すると、4-シアノ-5-アミノ-1,2,3-トリアゾールが生成する。同様に、5-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾールは、Ｊ及びプロパアルギルアルコールから製造することができ、それはそれ自身、当業者の自明の方法によって、ヒドロキシメチル基を、アルデヒド、オキシム、オキシムメチルエーテル及びシアノ同族体等に変性することによって本発明の種々の同族体に変換することができる。Ｊを、t-ブチルプロピオレートを用いて同様な方法で処理すると、t-ブチル・1-置換−1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートが生成し、そしてそのエステルは、更に酸に変換することができ、そして更に本発明のアミド及びエステル同族体に変性することができる。また、そのエステルのヒドロキシメチル同族体への還元は、5-ヒドロキシメチル部分異性体（regioisomer）のために上記したような更なる変性をすることができる。
【００６２】
1,3-ダイポーラー付加のための基質であることに加えて、5-アジドメチルオキサゾリジノンＪは、5-アミノメチルオキサゾリジノンＫに還元することができる。5-アミノメチルオキサゾリジノンは適当な条件下で、種々のアシル化剤でアシル化することができる。本発明の化合物を製造するために用いられるアシル化剤の例としては、限定されるものではないが、無水酢酸、無水ジフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ビス-2(1H)-ヒドロキシピリジンチオカーボネート、メチルイソチオシアネート、O-メチル-N-シアノアセトアミド、無水プロピオン酸、メチルクロロホルメート、ジクロロアセチルクロリド、N-シアノジチオイミノカーボネート、及びメタンスルホニルクロリドの如きスルホニルクロリド等が含まれる。また、カルボン酸は、5-アミノメチルオキサゾリジノンＫをアシル化するために用いることができる。これらの変性において、典型的には、カルボン酸は、アシル化のために、チオニルクロリド又はオキサリルクロリドの如き酸クロリドに変換することによって活性化されるか、又はジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドを用いてその場で活性化される。Ｋをアシル化するために用いることができるカルボン酸の例としては、限定されるものではないが、シクロプロパンカルボン酸、2-メトキシ酢酸、フラン-3-カルボン酸、ピラジン-2-カルボン酸、イソキサゾール-5-カルボン酸、1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸、4-メチルチアゾール-5-カルボン酸、蟻酸、メチルチオ酢酸、メチルスルホニル酢酸、2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボン酸、2-クロロプロピオン酸、1-シアノ-シクロプロパン-1-カルボン酸、1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸が含まれる。
【００６３】
5-アミノメチルオキサゾリジノンＫの好ましい変性物の一つは、5-アセトアミドメチルオキサゾリジノンＬであり、それは無水酢酸で処理することによってＫから容易に製造される。アセトアミドＬは、更に、ローエソン（Lawesson）試薬での処理によってチオアセトアミドに変性することができ、或いはカリウムt-ブトキシドの如き適当な塩基の存在下、よう化メチルの如きアルキルハライドでアルキル化することによってN-アルキルアセトアミドを生成することができる。
【００６４】
本発明の更なる化合物は、適当な求核剤による5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンＨのヒドロキシ基の置換によって製造することができる。この種の代表的な置換は、Mitsunobu条件として当業者の公知の条件下で行なわれる。これらは一般的に、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフリルホスフィンの如きホスフィンの存在下、ベンゼン、エーテル、トルエン、テトラヒドロフラン又はメチレンクロリドの如き適当な溶剤中で、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、又はテトラメチルアゾジカルボキシアミドの如きアゾジカルボキシレート同族体によってＨをその場で活性化することを含んでいる。本発明の化合物を製造するためのそのような置換反応に用いられる求核剤としては、限定されるものではないが、1,2,4-トリアゾール、ピラゾール、1H-テトラゾール、3-ヒドロキシイソキサゾールの如きN-ベンゾイルオキシアセトアミド複素環、及び3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール、3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2-イソキサゾール、2-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,3-チアゾール、2-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,3,4-チアジアゾール、及び2-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノピリジンの如きt-ブトキシカルボニルで保護されたアミノ複素環が含まれる。アミノ基がt-ブトキシカルボニル誘導体として保護されている場合又はヒドロキシル基がベンゾイル基によって保護されている場合には、これらの保護基は、当業者の公知の条件下で除去して、本発明の相当するアミノ又はヒドロキシル同族体を製造することができる。
【００６５】
【化１２】
2005511688.tif 000014
【００６６】
上記したように、そして工程図IIIに示すように、5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンＦは、メシレートＭに変換することができ、それは次に5-アジドメチルオキサゾリジノンＮに変換することができる。5-アジドメチルオキサゾリジノンＮは、還元して5-アミノメチルオキサゾリジノンＯにすることができ、それは次にアシル化して5-アセトアミドオキサゾリジノンＰにすることができる。これらの変換は、工程図IIにおいて述べたようにＨからＬへの変換と全く類似の方法によって行なうことができる。更に、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｏ及びＰの更なる変換を行なうことができる。例えば、Ｈについて述べたのと類似の変換がＦに対して行なわれ、本発明の他の化合物が生成する。同様に、ＭをＩと同様に変性することができ、ＮをＪと同様に変性することができ、ＯをＫと同様に変性することができ、ＰをＬと同様に変性することができる。これら類似の変性の全てが本発明の化合物に組み入れられる。更に、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｏ又はＰのｔ-ブトキシカルボニル基を変性して本発明の化合物にすることができる。これらの変性は、化合物Ｐに関して工程図IVに例示されるが、しかし類似の変性がそれぞれＦ、Ｍ、Ｎ又はＯに対して行なうことができ、そして可能な変性の全てが本発明の化合物に適用できることを当業者は容易に認識するであろう。
【００６７】
【化１３】
2005511688.tif 000015
【００６８】
工程図IVに示すように、化合物Ｐは、メチレンクロリドの如き非極性溶剤中でトリフルオロ酢酸又は塩酸の如き強酸によって処理してカルボン酸Ｑを生成することができる。
ＱをアミンＰに変換するために種々の方法が知られていることは当業者によって認識されるであろう。好ましい方法において、第３級アミン塩基の存在下、メチレンクロリドの如き非極性溶剤中で、Ｑをトリフェニルホスホリルアジドによって処理してＲが生成する。
また、Ｑは、第３級アミン塩基の存在下でエチルクロロホルメートの如きアルキルクロロホルメートによる混合無水物の形成によってヒドロキシメチル化合物Ｓに還元することができ、そしてその場で形成された無水物の水性水素化ホウ素ナトリウムによる還元の後、標準的方法での作業によってＳが得られる。上記したように、第１級アルコールのアルデヒドへの酸化のために種々の方法が利用される。従って、好ましい方法において、限定されるものではないが、変換されたＳを1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン・1-オキシドで処理してアルデヒドＴが生成する。化合物Ｔは、酢酸ナトリウムの如き温和な塩基の存在下、メタノールの如きアルコール性溶剤中でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、オキシムＵに変換することができる。オキシムの脱水のための上記の方法によるＵの脱水は、Ｌの代替製造方法を提供することを認識すべきである。
【００６９】
本発明の処方を投与する好適な対象は、哺乳類、霊長類、ヒト、及び他の動物を含む。
試験管内での抗菌活性は、組成物を感染性バクテリア微生物に罹患した哺乳類に投与した場合の生体内活性を予言する。
【００７０】
標準感染テストを用いて、本発明の組成物について、ＭＲＳＡ及びエンテロコッカスの感染に対する活性が測定される。
【００７１】
本発明の化合物は、その化合物を調剤的に受容可能なキャリアと組み合わせることにより、調剤組成物に処方される。その様なキャリアの例を以下に示す。  
化合物は、粉末又は結晶の形態、液状溶液、又は懸濁体として使用することができる。
それらは種々の手段によって投与することができ、主なものとして、局所的に、経口的に及び注射による非経口的（静脈又は筋肉内注射）に投与することが含まれる。
【００７２】
デリバリーの好ましい手段である注射のための組成物は、単位投与量の形態でアンプルに、又は多数投与用の容器に用意される。注射可能な組成物は、オイル又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳化液の形態をとることができ、そして種々の処方剤を含ませることができる。また、この活性成分は、投与に際して、滅菌水のような適当なベヒクルを用いて再調薬するために、粉末（親液化された又は非親液性）の形態であってもよい。注射可能な組成物において、キャリアには、典型的には、滅菌水、食塩水又は他の注射可能な液体、例えば、筋肉内注射のためのピーナッツ油が包含される。また、種々の緩衝剤、保存剤等を含ませることができる。
【００７３】
局部への適用は、疎水性又は親水性の基材のようなキャリア中に処方して、軟膏、クリーム、ローションにするか、水性、油性又はアルコール性液体中に処方して塗料にするか、又は乾式希釈剤中に処方して粉剤にして行うことができる。
【００７４】
経口用組成物は、錠剤、カプセル、経口用懸濁剤、経口用溶液のような形態をとることができる。経口用組成物は、慣用の処方剤のようなキャリアを利用することができ、そして持久性の放出特性及び急速デリバリーの形態を含めることができる。
【００７５】
投与される投薬量は、治療する対象の状態及び大きさ、投与の方法及び頻度、選択された特定の化合物に対する病原菌の感受性、感染症の毒素及びその他のファクターに依存して広範囲にわたる。しかしながら、その様な事柄は、抗菌技術において公知の処理の原則に従い、医師の日常の判断に任される。感染症の性質及び治療される個体固有の状態は別にして、正確な投薬量に影響を与える他のファクターは、化合物の分子量である。
【００７６】
単位投薬量に対するヒトへの投与のために、本発明の新規な抗生物質組成物は、液体又は固体のいずれかにおいて、本明細書で述べているシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物を約0.01％ないし約99％含み、好ましい範囲は約10〜60％であり、そして、本明細書で述べているような１つ又はそれ以上の他の抗生物質を約1％ないし約99.99％、好ましくは約40％ないし約90％の範囲を含む。組成物は、一般には本明細書で述べているシクロプロピル含有オキサゾリジノン化合物の約125 mgないし約3.0 gを含むが、しかし、一般に、約250 mgないし1000 mgの範囲及び本明細書で述べている他の抗生物質約200 mgないし約5 g、好ましくは約250 mgないし約1000 mgの範囲の投薬量で用いるのが好ましい。特に非経口的投与においては、単位投薬量は、典型的には、純粋な化合物を滅菌水に含ませるか、又は溶解を意図した可溶性粉末の形態で含ませ、それは中性pH及び等張に調整することができる。
【００７７】
また、ここに記載する本発明は、治療が必要な哺乳類に上記感染症の治療に有効な量の本発明組成物を投与することよりなる、哺乳類のバクテリア感染症を治療する方法を包含する。
【００７８】
本発明組成物の投与の好ましい方法は、経口及び非経口による方法、例えば、単位投薬量が各活性成分の治療有効量又はその約数量になるように処方された、静脈内注入、静脈内ボーラス及び筋肉内注射を含む。
【００７９】
成人に関しては、約5〜50 mg／体重kg、好ましくは一人当り約250 mgないし約1000 mgのシクロプロピル含有オキサゾリジノン抗菌性化合物、及び一人当り約250 mgないし約1000 mgの他の抗生物質を１日に１〜４回与えるのが好ましい。より具体的には、軽い感染症のためには、シクロプロピル含有オキサゾリジノン抗菌性化合物約250 mgを一日２ないし３回投与し、そして他の抗生物質約250 mgを一日２ないし３回投与することが推奨される。非常に感染性のグラム陽性微生物に対する中程度の感染症のためには、シクロプロピル含有オキサゾリジノン及び他の抗生物質のそれぞれ約500 mgを一日３ないし４回投与することが推奨される。抗生物質に対する感度の上限で、生体の生命が脅かされている重症の感染症のためには、シクロプロピル含有オキサゾリジノン及び他の抗生物質のそれぞれ約500〜2000 mgを一日３ないし４回投与することが推奨される。
【００８０】
幼児のためには、約5〜25 mg／体重kgの量を一日２、３又は４回与えることが推奨され、典型的には、10 mg／kgの投薬量が推奨される。
【００８１】
本発明が、以下の非限定的実施例に関して更に記載される。
抗菌活性
本発明の調剤的に受容可能な化合物は、標準菌株に対して試験管内活性の良好なスペクトルをもつ抗菌剤として有用であり、そしてそれは病原性バクテリアに対する活性度をスクリーンするのに用いられる。特に、本発明の調剤的に受容可能な化合物は、バンコマイシン抵抗性エンテロコッカス、ペニシリン抵抗性S.ニュモニアエ（S.pneumoniae）、メチシリン抵抗性S.アウレウス（S.aureus）、M.カタラリス（M.catarrhalis）及びC.ニュモニアエ（C.pneumoniae）を含むストレプトコッカスに対して活性を示す。特定の化合物の抗菌スペクトル及び効力は、標準試験法によって測定することができる。
【００８２】
下記の試験管内の結果は、C.ニュモニアエ以外は寒天希釈法によって得られた。活性は、最低抑制濃度（ＭＩＣ）として表示される。
【００８３】
S.アウレウス及び M.カタラリスは、ミューラー・ヒントン寒天の上で、ほぼ１ｘ104 cfu/spotの接種物を用い、培養温度35℃で24時間試験した。ＭＩＣを、バクテリアの成長が観察されない最低濃度と定義した。
【００８４】
ストレプトコッカス及びエンテロコッカスは、線維素を除いたウマの血液５％を追加したミューラー・ヒントン寒天の上で、ほぼ１ｘ104 cfu/spotの接種物を用い、培養温度35℃でCO2 ５％の雰囲気下、24時間試験した。ＭＩＣを、バクテリアの成長が観察されない最低濃度と定義した。
【００８５】
C.ニュモニアエは、10％の加熱不活性化した死んだウシの血清、2 mMのL-グルタミン、1mg／mlのシクロヘキシイミド及び非必須アミノ酸を追加した最低必須培地を用いて試験した。HeLa 229細胞に、mL当りC.ニュモニアエ菌株104封入体形成単位(inclusion-forming units)を接種した。感染した細胞を、試験化合物と共に完全培地において35℃でCO2 ５％の雰囲気下、72時間培養した。細胞の単層をメタノールで固定し、フルオレセイン−結合アンチクラミジアモノクロナール抗体でクラミジア封入体(chlamydial inclusions)を染色し、そして蛍光顕微鏡で観察した。ＭＩＣを、封入体が観察されない最低濃度と定義した。
【００８６】
【表１】
2005511688.tif 000016
【００８７】
ここに記載する発明は、次の限定されない実施例によって例証される。化合物のデータは、General Guidelines for Manuscript Preparation, J. Org. Chem. Vol.66, pg.19A, Issue 1, 2001 に従って示した。
【実施例１】
【００８８】
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１４】
2005511688.tif 000017
【００８９】
工程１
5(R)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(7.30 g)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した溶液に、ヘキサンにn-ブチルリチウムを入れた溶液(1.6M、11.9 mL)を-78℃において添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌した。(R)-グリシジルブチレート(2.16 g)を-78℃において混合物に添加し、そして混合物を室温で12時間静置した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物及び炭酸カリウム(3 g)をメタノール(50 mL)に懸濁した懸濁体を室温で10分間撹拌した。混合物を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：4)により、5(R)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オンが得られた。  
MS(EI+)m/z：351(M+)。  
C18H22FNO5(M+)のHRMS(EI+)：計算値351.1482、実測値351.1469。
【００９０】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.00 g)をジクロロメタン(15 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(1.59 mL)及びメタンスルホニルクロリド(1.23 g)を０℃において連続して添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、5(R)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オンを得た。これを精製することなく次の工程において用いた。このようにして得られた粗製の5(R)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オンおよびアジ化ナトリウム(1.30 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に入れた混合物を60℃に９時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-オキサゾリジン-2-オンを得た。  
MS(EI+)m/z：376(M+)。  
C18H21FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1547、実測値376.1524。
【００９１】
工程３
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程２において得られた粗製の5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-オキサゾリジン-2-オン及びパラジウム触媒(木炭上10％, 214 mg)を酢酸エチル(57 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において３時間水素化した。触媒を濾去した後、濾液を真空中で濃縮して、5(S)-アミノメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オンを得た。得られた粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オンを酢酸エチル(50 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(4.8 mL)及び無水酢酸(1.6 mL)を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。
MS(EI+)m/z：392(M+)。  
C20H25FN2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値392.1748、実測値392.1730。
【実施例２】
【００９２】
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１５】
2005511688.tif 000018
【００９３】
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(0.73 g)をジクロロメタン(10 mL)に入れた溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。
MS(EI+)m/z：336(M+)。  
C16H17FN2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値336.1122、実測値336.1140。
【実施例３】
【００９４】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１６】
2005511688.tif 000019
【００９５】
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(500 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(249 L)及びエチルクロロホルメート(156 L)を０℃において連続的に添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(562 mg)を水(5 mL)に入れた懸濁液に０℃において上記の混合物を添加し、そして混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を1N塩酸の添加によってpH2に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。
MS(EI+)m/z： 322(M+)。  
C16H19FN2O4(M)のHRMS(EI+)：計算値322.1329、実測値322.1319。
【実施例４】
【００９６】
N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１７】
2005511688.tif 000020
【００９７】
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（実施例２と同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(420 mg)から製造された)をジクロロメタン(5 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(224 mL)及びDPPA(442 mg)を室温で添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をトルエンで希釈し、混合物を２時間還流下で加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液に、10％炭酸カリウム溶液(10 mL)を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を食塩水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を５％塩酸で抽出した。水性抽出物を炭酸カリウムの添加によってpH10に調整し、食塩水で希釈し、そして酢酸エチル及びジクロロメタン−メタノール(4：1)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-アミノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。  
MS(EI+)m/z：307(M+)。  
C15H18FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値307.1332、実測値307.1329。 
【実施例５】
【００９８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１８】
2005511688.tif 000021
【００９９】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(337 mg)をジメチルスルホキシド(5 mL)に溶解した溶液に、1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨドキソール-3(1H)-オン・１−オキシド(439 mg)を添加し、そして混合物を室温において12時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=10：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。
MS(EI+)m/z： 320(M+)。  
C16H17FN2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値320.1172、実測値320.1190。
【実施例６】
【０１００】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-(ヒドロキシイミノ)メチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１９】
2005511688.tif 000022
【０１０１】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(163 mg)をメタノール(10 mL)に溶解した溶液に、酢酸ナトリウム(384 mg)を添加し、そして混合物を室温において30分間攪拌した。得られた混合物に、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(250 mg)を添加し、そして混合物を室温において30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=９：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-(ヒドロキシイミノ)メチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。  
MS(EI+)m/z：335(MH+)。  
C16H18FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値 335.1281、測定値 335.1233。
【実施例７】
【０１０２】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化２０】
2005511688.tif 000023
【０１０３】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(1-(ヒドロキシイミノ)メチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(160 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(145 mg)及びトリフェニルホスフィン(375 mg)を室温において添加し、そして混合物を同温度で10分間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドが得られた。
MS(EI+)m/z：317(M+)。  
C16H16FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値317.1176、実測値317.1177。
【実施例８】
【０１０４】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
【化２１】
2005511688.tif 000024
【０１０５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(120 mg)をトルエンに溶解した溶液に、ローエソン（Lawesson）反応剤(153 mg)を80℃において添加し、そして混合物を同温度で２時間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミドを得た。  
MS(FAB+)m/z：334 (MH+)。
C16H17FN3O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値334.1026、実測値334.1043。
【実施例９】
【０１０６】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メタンスルホニルアミド：
【化２２】
2005511688.tif 000025
【０１０７】
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(122 mg)及びリンドラー（Lindler）触媒(12 mg)をメタノール(5 mL)に入れた懸濁液を１気圧において室温で３時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮して5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オンを得た。このようにして得た粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4- (1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オンをジクロロメタン(2 mL)に溶解した溶液に、ピリジン(96 mg)及びメタンスルホニルクロリド(70 mg)を０℃において添加し、そして混合物を同温度で30分間攪拌した。混合物を水及び５％塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロペンタン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メタンスルホニルアミドが得られた。
MS(EI+)m/z：353(M+)。  
C15H16FN3O4S(M+)のHRMS(EI+)：計算値353.0846、実測値353.0869。
【実施例１０】
【０１０８】
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化２３】
2005511688.tif 000026
【０１０９】
工程１
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(13.6 g)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(19.5 g)を製造した。  
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(7.57 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(5.90 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：410(M+) 。  
C20H24F2N2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値410.1653、実測値410.1693。
【実施例１１】
【０１１０】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化２４】
2005511688.tif 000027
【０１１１】
工程１
N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1-t-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(3.00 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを製造した。  
MS(EI+)m/z：354(M+) 。  
C16H16F2N2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値354.1027、実測値354.0984。
【０１１２】
工程２
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例３に記載のものと同様な方法で、工程１で得られた粗製のN-[5(S)-3-[4-(1-カルボキシシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドから、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(2.11 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：340(M+) 。  
C16H18F2N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値340.1235、実測値340.1211。
【実施例１２】
【０１１３】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化２５】
2005511688.tif 000028
【０１１４】
実施例５に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.00 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(520 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：338(M+) 。  
C16H16F2N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値338.1078、実測値338.1099。
【実施例１３】
【０１１５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化２６】
2005511688.tif 000029
【０１１６】
実施例６及び７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(1-ホルミルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(520 mg) から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(418 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：335(M+)。  
C16H15F2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値335.1081、実測値335.1080。
【実施例１４】
【０１１７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
【化２７】
2005511688.tif 000030
【０１１８】
工程１
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル(638 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(483 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：276(M+)。  
C14H13FN2O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値276.0910、実測値276.0905。
【０１１９】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(450 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(490 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：301(M+)。  
C14H12FN5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値301.0975、実測値301.0964。
【０１２０】
工程３
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン（実施例９に記載したと同様な方法で5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(490 mg)から製造された）をピリジン(10 mL)に溶解した溶液に、無水ジフルオロ酢酸(340 mg)を０℃において添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。水の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミドが得られた。  
MS(EI+)m/z：353(M+)。  
C16H14F3N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値353.0987、実測値353.0983。
【実施例１５】
【０１２１】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化２８】
2005511688.tif 000031
【０１２２】
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(250 mg)、3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール(252 mg)、テトラメチルアゾジカルボキシアミド(312 mg)及びトリブチルホスフィン(0.45 mL)をベンゼン(10 mL)に入れた混合物を、70-80℃において7.7時間加熱した。
不溶物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オンが得られた。  
MS(EI+)m/z：443(M+)。  
C21H22FN5O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値443.1605、実測値443.1637。
【実施例１６】
【０１２３】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化２９】
2005511688.tif 000032
【０１２４】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(250 mg)及び3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(250 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(364 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：442(M+)。  
C22H23FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値442.1652、実測値442.1650。
【実施例１７】
【０１２５】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３０】
2005511688.tif 000033
【０１２６】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(331 mg)をジクロロメタン(8 mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃において添加し、そして混合物を同温度において40分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び1N水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応を停止した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールで処理した後、得られた析出物を濾過によって集めて5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オンを得た。濾液のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：4)により、生成物がさらに得られた。  
MS(EI+)m/z：343(M+)。  
C16H14FN5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値343.1081、実測値343.1067。
【実施例１８】
【０１２７】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３１】
2005511688.tif 000034
【０１２８】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(360 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(242 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：342(M+)。  
C17H15FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値342.1128、実測値342.1141。
【実施例１９】
【０１２９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化３２】
2005511688.tif 000035
【０１３０】
工程１
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、1-(4-ベンゾイルオキシカルボニルアミノフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル(8.34 g)から、表題の化合物5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(6.31 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：258(M+)。  
C14H14N2O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値258.1004、実測値258.1021。
【０１３１】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.36 g)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.30 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：283(M+)。  
C14H12FN5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値283.1069、実測値283.1059。
【０１３２】
工程３
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(634 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(388 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：299(M+)。  
C16H17N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値299.1270、実測値299.1281。
【実施例２０】
【０１３３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
【化３３】
2005511688.tif 000036
【０１３４】
実施例８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(212 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(196 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：316(MH+)。  
C16H18N3O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値316.1120、実測値316.1116。
【実施例２１】
【０１３５】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３４】
2005511688.tif 000037
【０１３６】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(260 mg)及び3-t-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-オキサジアゾール(278 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(113 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：425(M+)。  
C21H23N5O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値425.1699、実測値425.1689。
【実施例２２】
【０１３７】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３５】
2005511688.tif 000038
【０１３８】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.00 g)及び3-t-ブトキシカルボニルアミノ-1,2-イソキサジアゾール(855 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(1.53 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：424(M+)。  
C22H24N4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値424.1747、実測値424.1765。
【実施例２３】
【０１３９】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３６】
2005511688.tif 000039
【０１４０】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(113 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(55 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：326(MH+)。  
C16H16N5O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値326.1253、実測値326.1231。
【実施例２４】
【０１４１】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３７】
2005511688.tif 000040
【０１４２】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(1.53 g)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(1.11 g)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：325(MH+)。  
C17H18N4O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値325.1379、実測値325.1287。
【実施例２５】
【０１４３】
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３８】
2005511688.tif 000041
【０１４４】
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(249 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した溶液に、3-ヒドロキシイソキサゾール(106 mg)、トリフェニルホスフィン(380 mg)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.25 mL)を添加し、混合物を室温で50分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,2-イソキサジアゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オンが得られた。  
MS(EI+)m/z：325(M+)。  
C17H15N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値325.1063、実測値325.1078。
【実施例２６】
【０１４５】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3-チアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化３９】
2005511688.tif 000042
【０１４６】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(250 mg)及び2-t-ブトキシカルボニルアミノ-1,3-チアゾール(252 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3-チアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(363 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：441(MH+)。  
C22H25N4O4S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値441.1597、実測値441.1607。
【実施例２７】
【０１４７】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化４０】
2005511688.tif 000043
【０１４８】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(300 mg)及び2-t-ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4-チアジアゾール(303 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(359 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：442(MH+)。  
C21H24N5O4S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値442.1549、実測値442.1583。
【実施例２８】
【０１４９】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化４１】
2005511688.tif 000044
【０１５０】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3-チアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(360 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3-チアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(190 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：340(M+)。  
C17H16N4O2S(M+)のHRMS(EI+)：計算値340.0994、実測値340.0979。
【実施例２９】
【０１５１】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
【化４２】
2005511688.tif 000045
【０１５２】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)]-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(353 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(1,3,4-チアジアゾリル-2-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(194 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：341(M+)。  
C16H15N5O2S(M+)のHRMS(EI+)：計算値341.0946、実測値341.0945。
【実施例３０】
【０１５３】
S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメート：
【化４３】
2005511688.tif 000046
【０１５４】
粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン（実施例８に記載のものと同様な方法で5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキソオキサゾリジン-2-オン(500 mg)から製造された）をエタノール(10 mL)及び水(2滴)に溶解した溶液に、二硫化炭素(0.2 mL)及びトリエチルアミン(0.5 mL)を０℃において添加し、混合物を同温度で１時間攪拌し、そしてさらに室温で１時間攪拌した。混合物に沃化メチル(0.11 mL)を０℃において添加し、混合物を同温度で65分間攪拌し、さらに室温で75分間攪拌した。得られた析出物を濾過によって集め、メタノールで洗浄して、S-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジチオカルバメートを得た。  
MS(FAB+)m/z：366(MH+)。  
C16H17FN3O2S2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値366.0746、実測値366.0749。
【実施例３１】
【０１５５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素：
【化４４】
2005511688.tif 000047
【０１５６】
工程１
N-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート：
1,1’-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン(280 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した溶液に、粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(実施例９に記載のものと同様な方法で5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)から製造された）をジクロロメタン(5 mL)に溶解した溶液を０℃において５分で添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、N-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネートを得た。  
Rｆ=0.36(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)。
【０１５７】
工程２
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素：
N-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート(257 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液を、アンモニアガスによって室温で10分間飽和させ、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：2)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素が得られた。  
MS(FAB+)m/z：335(MH+)。  
C15H16FN4O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値335.0978、実測値335.0975。
【実施例３２】
【０１５８】
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート：
【化４５】
2005511688.tif 000048
【０１５９】
水素化ナトリウム(20 mg)をメタノール(1 mL)に溶解した溶液に、N-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート(40 mg)をメタノール(1 mL)に溶解した溶液を０℃において添加し、そして混合物を室温で10分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、得られた析出物を濾過によって集め、水洗し、次いで乾燥してO-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート(36 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：349(M+)。  
C16H16FN3O3S(M+)のHRMS(EI+)：計算値349.0896、実測値349.0930。
【実施例３３】
【０１６０】
N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素：
【化４６】
2005511688.tif 000049
【０１６１】
メチルイソチオシアネート(80 mg)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解した溶液に、粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリン-2-オン（実施例９に記載のものと同様な方法で5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(250 mg)から製造された）をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解した溶液を室温において添加し、混合物を同温度で16.5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=20：1)により、N’-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素(250 mg)が得られた。  
MS(FAB+)m/z：349(MH+)。  
C16H18FN4O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値349.1135、実測値349.1129。
【実施例３４】
【０１６２】
O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート：
【化４７】
2005511688.tif 000050
【０１６３】
実施例３１及び３２に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)から、表題の化合物O-メチル・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオカーボネート(272 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：331(M+)。  
C16H17N3O3S(M+)のHRMS(EI+)：計算値331.0991、実測値331.1004。
【実施例３５】
【０１６４】
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン：
【化４８】
2005511688.tif 000051
【０１６５】
粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(227 mg)から製造された）をメタノール(10 mL)及びテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解した溶液に、O-メチル・Ｎ−シアノアセトアミド(118 mg)を添加し、混合物を室温で１日間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールで処理した後、得られた析出物を濾過により集め、メタノールで洗浄して、N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン(183 mg)を得た。  
MS(FAB+)m/z：324(MH+)。  
C17H18N5O2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値324.1460、実測値324.1464。
【実施例３６】
【０１６６】
N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン：
【化４９】
2005511688.tif 000052
【０１６７】
実施例３５に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(121 mg)から、表題の化合物N’-シアノ・N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミジン(93 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：342(MH+)。  
C17H17FN5O2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値342.1366、実測値342.1350。
【実施例３７】
【０１６８】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化５０】
2005511688.tif 000053
【０１６９】
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液に、2,5-ノルボルナジエン(0.6 mL)を添加し、混合物を還流下で4.5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈した後、混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(190 mg)が得られた。  
MS(EI+)m/z：309(M+)。  
C16H15N5O2(M+) のHRMS(EI+)：計算値309.1226、実測値309.1200。
【実施例３８】
【０１７０】
5-アミノ-4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化５１】
2005511688.tif 000054
【０１７１】
炭酸カリウム(440 mg)をジメチルスルホキシド(8 mL)を入れた懸濁液に、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)及びマロノニトリル(105 mg)をジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解した溶液を室温において添加し、混合物を同温度で32.3時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、得られた析出物を濾過により集めて、5-アミノ-4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(223 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：349(M+)。  
C17H15N7O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値349.1287、実測値349.1292。
【実施例３９】
【０１７２】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール：
【化５２】
2005511688.tif 000055
【０１７３】
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)及び1-トリフェニルホスフォラニリデン-2-プロパノン(343 mg)をベンゼン(25 mL)に溶解した溶液を、還流下で33時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、得られた析出物を濾過により集めて、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール(230 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：323(M+)。  
C17H17N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値323.1382、実測値323.1369。
【実施例４０】
【０１７４】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メチル-1,2,3-トリアゾール：
【化５３】
2005511688.tif 000056
【０１７５】
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(880 mg)をメタノール(20 mL)に溶解した溶液に、1,1-ジクロロアセトン・トシールヒドラゾン(260 mg)をメタノール(20 mL)に溶解した溶液を０℃において添加し、混合物を同温度で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈した後、得られた析出物を濾去した。濾液のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メチル-1,2,3-トリアゾール(250 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：323(M+)。  
C17H17N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値323.1382、実測値323.1377。
【実施例４１】
【０１７６】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化５４】
2005511688.tif 000057
【０１７７】
実施例３７に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(284 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：327(M+)。  
C16H14FN5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値327.1132、実測値327.1135。
【実施例４２】
【０１７８】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-トリアゾール：
【化５５】
2005511688.tif 000058
【０１７９】
工程１
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.00 g)及びトリエチルアミン(2.0 mL)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.75 mL)を０℃において添加し、混合物を同温度で25分間攪拌した。氷水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。酢酸エチルで残留物を処理することによって、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.51 g)を得た。
【０１８０】
工程２
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-トリアゾール：
水素化ナトリウム(120 mg)をジメチルホルムアミド(15 mL)を入れた懸濁液に、1H-1,2,3-トリアゾール(150 μL)を添加し、混合物を室温において10分間攪拌した。5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(500 mg)をジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解した溶液を、得られた混合物に添加し、混合物を80℃で4.5時間攪拌した。10％炭酸ナトリウム溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-トリアゾール(291 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：309(M+)。  
C16H15N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値309.1226、実測値309.1208。
【実施例４３】
【０１８１】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,4-トリアゾール：
【化５６】
2005511688.tif 000059
【０１８２】
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(50 mg)、テトラメチルアゾジカルボキシアミド(50 mg)及び1,2,4-トリアゾール(16 mg)をベンゼン(2 mL)に入れた混合物に、ブチルホスフィン(0.09 mL)を添加し、混合物を70℃で19時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,4-トリアゾール(47 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：309(M+)。  
C16H15N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値309.1226、実測値309.1232。
【実施例４４】
【０１８３】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2-ピラゾール：
【化５７】
2005511688.tif 000060
【０１８４】
実施例４３に記載のものと同様な方法で、 5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(250 mg)及びピラゾール(80 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2-ピラゾール(240 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：308(M+)。  
C17H16N4O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値308.1273、実測値308.1309。
【実施例４５】
【０１８５】
2-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール：
【化５８】
2005511688.tif 000061
【０１８６】
実施例４３に記載のものと同様な方法で、 5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(250 mg)及び１H-テトラゾール(88 mg)から、表題の化合物2-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール(252 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：310(M+)。  
C15H14N6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値310.1178、実測値310.1161。
【実施例４６】
【０１８７】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,3-イミダゾール：
【化５９】
2005511688.tif 000062
【０１８８】
実施例４２に記載のものと同様な方法で、 5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(70 mg)及びイミダゾール(28 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,3-イミダゾール(34 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：308(M+)。  
C17H16N4O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値308.1273、実測値308.1288。
【実施例４７】
【０１８９】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール：
【化６０】
2005511688.tif 000063
【０１９０】
実施例４２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(600 mg)及び1H-テトラゾール(244 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]テトラゾール(165 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：310(M+)。  
C15H14N6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値310.1178、実測値310.1170。
【実施例４８】
【０１９１】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール及び1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール：
【化６１】
2005511688.tif 000064
【０１９２】
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(100 mg)をトルエン(5 mL)に溶解した溶液に、プロパルギルアルコール(23 μL)を添加し、混合物を還流下で36時間加熱した。残留物を水で希釈した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール(56 mg)及び1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール(37 mg)を得た。
【０１９３】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール：
MS(EI+)m/z：339(M+)。  
C17H17N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値339.1331、実測値339.1319。  
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-5-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール：
MS(EI+)m/z：339(M+)。  
C17H17N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値339.1331、実測値339.1303。
【実施例４９】
【０１９４】
t-ブチル・1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート：
【化６２】
2005511688.tif 000065
【０１９５】
沃化銅(I)(335 mg)をテトラヒドロフラン(100 mL)に入れた懸濁液に、t-ブチルプロピオレート(3.63 mL)と、ジイソプロピルエチルアミン(4.62 mL)と、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(5.00 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した溶液とを加え、混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、得られた析出物を濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理して、t-ブチル・1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6.85 g)を得た。  
MS(EI+)m/z：409(M+)。  
C21H23N5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値409.1750、実測値409.1729。
【実施例５０】
【０１９６】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸：
【化６３】
2005511688.tif 000066
【０１９７】
実施例２に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.45 g)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(3.82 g)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：354(MH+)。  
C17H16N5O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値354.1202、実測値354.1197。
【実施例５１】
【０１９８】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド：
【化６４】
2005511688.tif 000067
【０１９９】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(600 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解した溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(293 mg)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(487 mg)を添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。得られた溶液に25％水酸化アンモニウム溶液(0.58 mL)を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び水で希釈した後、得られた析出物を濾過によって集め、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド(485 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：352(M+)。  
C17H16N6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値352.1284、実測値352.1290。
【実施例５２】
【０２００】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド：
【化６５】
2005511688.tif 000068
【０２０１】
実施例５１に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(400 mg)及びメチルアミン(2.83 mL、テトラヒドロフラン中の2.0M溶液)から、表題の化合物N-メチル・1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド(356 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：366(M+)。  
C18H18N6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値366.1440、実測値366.1422。 
【実施例５３】
【０２０２】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N,N-ジメチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド：
【化６６】
2005511688.tif 000069
【０２０３】
実施例５１に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(400 mg)、ジメチルアミン塩酸塩(401 mg)及びトリエチルアミン(0.79 mL)から、表題の化合物N,N-ジメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド(360 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：380(M+)。  
C19H20N6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値380.1597、実測値380.1618。 
【実施例５４】
【０２０４】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアルデヒド：
【化６７】
2005511688.tif 000070
【０２０５】
実施例５に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール(100 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアルデヒド(95.3 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：337(M+)。  
C17H15N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1175、実測値337.1175。 
【実施例５５】
【０２０６】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(ヒドロキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール：
【化６８】
2005511688.tif 000071
【０２０７】
実施例６に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアルデヒド(1.00 g)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(ヒドロキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール(1.00 g)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：353(MH+)。  
C17H17N6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値353.1362、実測値353.1381。
【実施例５６】
【０２０８】
4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化６９】
2005511688.tif 000072
【０２０９】
実施例７に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(ヒドロキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール(450 mg)から、表題の化合物4-シアノ-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(379 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：334(M+)。  
C17H14N6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値334.1178、実測値334.1160。
【実施例５７】
【０２１０】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(メトキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール：
【化７０】
2005511688.tif 000073
【０２１１】
実施例６に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアルデヒド(300 mg)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(223 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-(メトキシイミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール(316 mg)を製造した。
【実施例５８】
【０２１２】
4-アミノメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化７１】
2005511688.tif 000074
【０２１３】
工程１
4-アジドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
実施例１に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール(1.50 g)から、表題の化合物4-アジドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(1.50 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：364(M+)。  
C17H16N8O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値364.1396、実測値364.1364。
【０２１４】
工程２
4-アミノメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
4-アジドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(900 mg)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン(842 mg)を添加し、混合物を室温で9.2時間攪拌した。得られた混合物を還流下で７時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を６N塩酸及び水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで洗浄した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び炭酸ナトリウムの添加によって水溶液をアルカリ性にした。得られた混合物をジクロロメタン-メタノール(5：1)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮して、4-アミノメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(790 mg)を得た。  
MS(FAB+)m/z：339(MH+)。  
C17H19N6O2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値339.1569、実測値339.1562。
【実施例５９】
【０２１５】
4-アセトアミドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化７２】
2005511688.tif 000075
【０２１６】
4-アミノメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(300 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に入れた懸濁液に、トリエチルアミン(197 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解した溶液、及び無水酢酸(109 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解した溶液を加え、混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理することにより、4-アセトアミドメチル-1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(304 mg)を得た。
MS(EI+)m/z：380(M+)。  
C19H20N6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値380.1597、実測値380.1592。
【実施例６０】
【０２１７】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール：
【化７３】
2005511688.tif 000076
【０２１８】
工程１
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メタンスルホニルオキシメチル-1,2,3-トリアゾール：
実施例４２に記載のものと同様な方法で、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール(811 mg) から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メタンスルホニルオキシメチル-1,2,3-トリアゾール(979 mg)を製造した。  
【０２１９】
工程２
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール：
ジメチルアミン(2.0M、8.38 mL)をテトラヒドロフランに溶解した溶液に、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-メタンスルホニルオキシメチル-1,2,3-トリアゾールを室温で１時間の間に添加し、混合物を同温度で10分間攪拌した。得られた析出物を濾過により集めた。析出物のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン：メタノール=40：1)により、1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-4-ジメチルアミノメチル-1,2,3-トリアゾール(270 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：366(M+)。  
C19H22N6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値366.1804、実測値366.1778。
【実施例６１】
【０２２０】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
【化７４】
2005511688.tif 000077
【０２２１】
工程１
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例５８に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(6.60 g)から、表題の化合物5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(5.31 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：257(M+)。  
C14H15N3O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値257.1164、実測値257.1135。
【０２２２】
工程２
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(600 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド(695 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：335(M+)。  
C16H15F2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値335.1081、実測値335.1080。
【実施例６２】
【０２２３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シクロプロパンカルボキシアミド：
【化７５】
2005511688.tif 000078
【０２２４】
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びシクロプロパンカルボン酸(65.2 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解した溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(168 mg)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=95：5)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シクロプロパンカルボキシアミド(160 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：325(M+)。  
C18H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値325.1426、実測値325.1426。
【実施例６３】
【０２２５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メトキシアセトアミド：
【化７６】
2005511688.tif 000079
【０２２６】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びメトキシ酢酸(68.3 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メトキシアセトアミド(189 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：329(M+)。  
C17H19N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値329.1376、実測値329.1378。
【実施例６４】
【０２２７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]フラン-3-カルボキシアミド：
【化７７】
2005511688.tif 000080
【０２２８】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びフラン-3-カルボン酸(84.9 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]フラン-3-カルボキシアミド(183 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：351(M+)。  
C19H17N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値351.1219、実測値351.1222。
【実施例６５】
【０２２９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ピラジン-2-カルボキシアミド：
【化７８】
2005511688.tif 000081
【０２３０】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びピラジン-2-カルボン酸(94.1 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ピラジン-2-カルボキシアミド(135 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：363(M+)。  
C19H17N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値363.1331、実測値363.1348。
【実施例６６】
【０２３１】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソキサゾール-5-カルボキシアミド：
【化７９】
2005511688.tif 000082
【０２３２】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びイソキサゾール-5-カルボン酸(85.7 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソキサゾール-5-カルボキシアミド(197 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：352(M+)。  
C18H16N4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値352.1172、実測値352.1179。
【実施例６７】
【０２３３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシアミド：
【化８０】
2005511688.tif 000083
【０２３４】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及び1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸(91.0 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシアミド(186 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：369(M+)。  
C17H15N5O3S(M+)のHRMS(EI+)：計算値369.0896、実測値369.0916。
【実施例６８】
【０２３５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(4-メチル-1,3-チアゾール)-5-カルボキシアミド：
【化８１】
2005511688.tif 000084
【０２３６】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及び4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(4-メチル-1,3-チアゾール)-5-カルボキシアミド(215 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：382(M+)。  
C19H18N4O3S(M+)のHRMS(EI+)：計算値382.1100、実測値382.1121。
【実施例６９】
【０２３７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ホルムアミド：
【化８２】
2005511688.tif 000085
【０２３８】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(160 mg)及び蟻酸(34.3 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ホルムアミド(167 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：285(M+)。  
C15H15N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値285.1113、実測値285.1104。
【実施例７０】
【０２３９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド：
【化８３】
2005511688.tif 000086
【０２４０】
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(160 mg)及び無水プロピオン酸(162 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド(184 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：313(M+)。  
C17H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値313.1426、実測値313.1429。
【実施例７１】
【０２４１】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(メトキシカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化８４】
2005511688.tif 000087
【０２４２】
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(160 mg)及びメチルクロロホルメート(118 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(メトキシカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(181 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：315(M+)。  
C16H17N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値315.1219、実測値315.1220。
【実施例７２】
【０２４３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジクロロアセトアミド：
【化８５】
2005511688.tif 000088
【０２４４】
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びジクロロアセチルクロリド(103 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジクロロアセトアミド(172 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：367(M+)。  
C16H15Cl2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値367.0490、実測値367.0481。
【実施例７３】
【０２４５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルチオアセトアミド：
【化８６】
2005511688.tif 000089
【０２４６】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(300 mg)及びメチルチオ酢酸(149 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルチオアセトアミド(348 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：345(M+)。  
C17H19N3O3S(M+)のHRMS(EI+)：計算値345.1147、実測値345.1156。
【実施例７４】
【０２４７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シアノアセトアミド：
【化８７】
2005511688.tif 000090
【０２４８】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びシアノ酢酸(64.5 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シアノアセトアミド(179 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：324(M+)。  
C17H16N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値324.1222、実測値324.1245。
【実施例７５】
【０２４９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルホニルアセトアミド：
【化８８】
2005511688.tif 000091
【０２５０】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及びメチルスルホニル酢酸(105 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルホニルアセトアミド(199 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：377(M+)。  
C17H19N3O5S(M+)のHRMS(EI+)：計算値377.1045、実測値377.1035。
【実施例７６】
【０２５１】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(2,2-ジクロロ)シクロプロパン-1-カルボキシアミド(ジアステレオマーＡ及びＢ)：
【化８９】
2005511688.tif 000092
【０２５２】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及び2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボン酸(117 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-(2,2-ジクロロ)シクロプロパン-1-カルボキシアミド(ジアステレオマーＡ(98.7 mg)及びＢ(101 mg))を製造した。
ジアステレオマーＡ：
MS(EI+)m/z：393(M+)。  
C18H17Cl2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値393.0647、実測値393.0666。
ジアステレオマーＢ：
MS(EI+)m/z：393(M+)。  
C18H17Cl2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値393.0647、実測値393.0677。
【実施例７７】
【０２５３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルフィニルアセトアミド：
【化９０】
2005511688.tif 000093
【０２５４】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルチオアセトアミド(160 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解した溶液に、m-クロロ過安息香酸(87.9 mg)を０℃において添加し、混合物を同温度で２時間攪拌した。混合物を５％硫酸水素ナトリウム溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]メチルスルフィニルアセトアミド(139 mg)を得た。
MS(FAB+)m/z：362(MH+)。  
C17H20N3O4S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値362.1175、実測値362.1163。
【実施例７８】
【０２５５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(R)-クロロプロピオンアミド：
【化９１】
2005511688.tif 000094
【０２５６】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及び(R)-クロロプロピオン酸(82.2 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(R)-クロロプロピオンアミド(194 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：347(M+)。  
C17H18ClN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値347.1037、実測値347.1038。
【実施例７９】
【０２５７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(S)-クロロプロピオンアミド：
【化９２】
2005511688.tif 000095
【０２５８】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(150 mg)及び(S)-クロロプロピオン酸(82.2 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-2(S)-クロロプロピオンアミド(193 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：347(M+)。  
C17H18ClN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値347.1037、実測値347.1063。
【実施例８０】
【０２５９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチルアセトアミド：
【化９３】
2005511688.tif 000096
【０２６０】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(140 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、ヨードメタン(73 μL)及びカリウムt-ブトキシド(78.7 mg)を室温において添加し、混合物を同温度において１時間攪拌した。５％塩酸の添加により反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液、５％チオ硫酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-メチルアセトアミド(139 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：313(M+)。  
C17H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値313.1426、実測値313.1433。
【実施例８１】
【０２６１】
N-ベンゾイルオキシ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド及びN-ベンゾイルオキシ-O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトイミデート：
【化９４】
2005511688.tif 000097
【０２６２】
実施例２５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(272 mg)及びN-ベンゾイルオキシアセトアミド(179 mg)から、表題の化合物N-ベンゾイルオキシ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(127 mg)及びN-ベンゾイルオキシ-O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトイミデート(268 mg)を製造した。  
【０２６３】
N-ベンゾイルオキシ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
MS(EI+)m/z：419(M+)。  
C23H21N3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値419.1481、実測値419.1505。
N-ベンゾイルオキシ-O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトイミデート：
MS(FAB+)m/z：420(MH+)。  
C23H22N3O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値420.1559、実測値420.1578。
【実施例８２】
【０２６４】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトアミド：
【化９５】
2005511688.tif 000098
【０２６５】
N-ベンゾイルオキシ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)をメタノール(10 mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(34.6 mg)を添加し、混合物を室温において５分間超音波処理し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトアミド(57.2 mg)を得た。
MS(EI+)m/z：315(M+)。  
C16H17N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値315.1219、実測値315.1229。
【実施例８３】
【０２６６】
O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトイミデート：
【化９６】
2005511688.tif 000099
【０２６７】
実施例８２に記載のものと同様な方法で、N-ベンゾイルオキシ-O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトイミデート(235 mg)から、表題の化合物O-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-N-ヒドロキシアセトイミデート(110 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：315(M+)。  
C16H17N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値315.1219、実測値315.1247。
【実施例８４】
【０２６８】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-シアノシクロプロパン-1-カルボキシアミド：
【化９７】
2005511688.tif 000100
【０２６９】
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(315 mg)及び1-シアノシクロプロパン-1-カルボン酸(131 mg)をジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解した溶液に、ジエチルシアノホスホネート(0.21 mL)及びトリエチルアミン(0.18 mL)を０℃において添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。
1N塩酸で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、1N水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=3：10)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-シアノシクロプロパン-1-カルボキシアミド(306 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：368(M+)。  
C19H17FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値368.1285、実測値368.1260。
【実施例８５】
【０２７０】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシアミド：
【化９８】
2005511688.tif 000101
【０２７１】
実施例８４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(426 mg)及び1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸(163 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシアミド(364 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：359(M+)。  
C18H18FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値359.1281、実測値359.1305。
【実施例８６】
【０２７２】
N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-S-メチルイソチオ尿素：
【化９９】
2005511688.tif 000102
【０２７３】
ジメチル・N-シアノジチオイミノカーボネート(179 mg)をメタノール(2 mL)に溶解した溶液に、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(257 mg)をメタノール(6 mL)に溶解した溶液を添加し、混合物を室温で７時間攪拌した。得られた析出物を濾過によって集め、冷メタノールで洗浄して、N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-S-メチルイソチオ尿素(281 mg)を得た。  
MS(FAB+)m/z：356(MH+)。  
C17H18N5O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値356.1181、実測値356.1172。
【実施例８７】
【０２７４】
N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]尿素：
【化１００】
2005511688.tif 000103
【０２７５】
N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-S-メチルイソチオ尿素(210 mg)をピリジン(4 mL)に溶解した溶液に、メタノール中のアンモニア溶液(７N、20 mL)を添加し、混合物を室温で一夜放置し、次いで真空中で濃縮した。残留物を冷メタノールで処理して、N’-シアノ-N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]尿素(166 mg)を得た。  
MS(FAB+)m/z：325(MH+)。  
C16H17N6O2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値325.1413、実測値325.1414。
【実施例８８】
【０２７６】
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
【化１０１】
2005511688.tif 000104
【０２７７】
実施例１５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(258 mg) 及び2-(t-ブトキシカルボニル)アミノピリジン(389 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(307 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：434(M+)。  
C24H26N4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値434.1954、実測値434.1973。
【実施例８９】
【０２７８】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化１０２】
2005511688.tif 000105
【０２７９】
実施例１７に記載のものと同様な方法で、トリフルオロ酢酸の代わりにメタノール中の塩酸溶液(8M、5 mL)を用いて、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(335 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-[N-(ピリジン-2-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(175 mg)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：335(MH+)。  
C19H19N4O2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値335.1508、実測値335.1516。
【実施例９０】
【０２８０】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１０３】
2005511688.tif 000106
【０２８１】
工程１
5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メチルフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル(2.48 g)から、表題の化合物5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.34 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：272(M+)。  
C15H16N2O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値272.1161、実測値272.1169。
【０２８２】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.00 g)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.04 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：297(M+)。  
C15H15N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値297.1226、実測値297.1227。
【０２８３】
工程３
5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(805 mg)から、表題の化合物 5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(706 mg)を製造した。  
Rf：0.19（シリカ、ジクロロメタン：メタノール=4：1）。
【０２８４】
工程４
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(120 mg)から、表題の化合物 N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(134 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：313(M+)。  
C17H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値313.1426、実測値313.1423。
【実施例９１】
【０２８５】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド：
【化１０４】
2005511688.tif 000107
【０２８６】
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(120 mg)及びプロピオン酸(115 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]プロピオンアミド(139 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：327(M+)。  
C18H21N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値327.1583、実測値327.1571。
【実施例９２】
【０２８７】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シクロプロパンカルボキシアミド：
【化１０５】
2005511688.tif 000108
【０２８８】
実施例６２に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(120 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]シクロプロパンカルボキシアミド(138 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：339(M+)。  
C19H21N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値339.1583、実測値339.1580。
【実施例９３】
【０２８９】
5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-N-(メトキシカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
【化１０６】
2005511688.tif 000109
【０２９０】
実施例１４に記載のものと同様な方法で、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(120 mg)及びメチルクロロホルメート(51 μL)から、表題の化合物5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-5-N-(メトキシカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(142 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：329(M+)。  
C17H19N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値329.1376、実測値329.1391。
【実施例９４】
【０２９１】
1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール：
【化１０７】
2005511688.tif 000110
【０２９２】
実施例３７に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]オキサゾリジン-2-オン(200 mg)から、表題の化合物1-[5(R)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-メチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]-1,2,3-トリアゾール(187 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：323(M+)。  
C17H17N5O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値323.1382、実測値323.1369。
【実施例９５】
【０２９３】
N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１０８】
2005511688.tif 000111
【０２９４】
工程１
5(R)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、n-ブチルリチウムの代わりにリチウム・t-ブトキシド(t-ブタノール(298 mg)及びヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.66M、1.3 mＬ)から製造された）を用いて、1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブロモフェニル)-1‐シクロプロパンカルボニトリル(1.15 g)から、表題の化合物5(R)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(658 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：336(M+)。  
C14H13BrN2O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値336.0110、実測値336.0111。
【０２９５】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(580 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オンを製造した。これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
Rf：0.50（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：2）
【０２９６】
工程３
N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
上記の粗製の5(R)-アジドメチル-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オンをテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン (541 mg)を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物に水(155μL)を加え、次いで60℃で６時間攪拌した。混合物を０℃において、6Ｎ塩酸の添加によってpH4に調整し、酢酸エチルで希釈し、そして５％塩酸で抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウムの添加によってpH9に調整し、そしてテトラヒドロフラン(20 mL)で希釈した。得られた混合物に無水酢酸(878 mg)を添加し、混合物を室温において１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(614 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：377(M+)。  
C16H16BrN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値377.0375、実測値313.0378。
【実施例９６】
【０２９７】
N-[5(S)-3-[3-シアノ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１０９】
2005511688.tif 000112
【０２９８】
N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)、シアン化亜鉛(24.8 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.1 mg)及び(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(17.6 mg)をN-メチルピロリジン(5 mL)中に含む混合物を150℃に18時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3-シアノ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(43 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：324(M+)。  
C17H16N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値324.1222、実測値324.1247。
【実施例９７】
【０２９９】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フェニルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１１０】
2005511688.tif 000113
【０３００】
N-[5(S)-3-[3-ブロモ-4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(90 mg)、フェニルホウ酸(58.0 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.5 mg)及び2M炭酸ナトリウム溶液(240 μL)をジオキサン(5 mL)中に含む混合物を110℃に12時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。
残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-フェニルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(81.4 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：375(M+)。  
C22H21N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値375.1583、実測値375.1574。
【実施例９８】
【０３０１】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド及びN-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-エチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
【化１１１】
2005511688.tif 000114
【０３０２】
実施例９７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-ブロモフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)及びジエチル(3-ピリジル)ボラン (87.5 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(36.2 mg)及びN-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-エチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(24 mg)を製造した。 
【０３０３】
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
MS(EI+)m/z：376(M+)。  
C21H20N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1535、実測値376.1524。
N-[5(S)-3-[4-(1-シアノシクロプロパン-1-イル)-3-エチルフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
MS(EI+)m/z：327(M+)。  
C18H21N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値327.1583、実測値327.1576。
【実施例９９】
【０３０４】
工程１
5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ベンゼン(3.00 g)から、表題の化合物5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.55 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：319(M+)。  
C17H21NO5(M+)のHRMS(EI+)：計算値319.1420、実測値319.1409。
【０３０５】
工程２
5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-フェニルスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.55 g)及びトリエチルアミン(1.7 mL)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(1.2 mL)を０℃において添加し、混合物を室温において一夜撹拌し、そして40℃に10時間加熱した。水で希釈した後、混合物をテトラヒドロフランで抽出した。有機抽出物を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-フェニルスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.05 g)を得た。  
MS(EI+)m/z：459(M+)。  
C23H25NO7S(M+)のHRMS(EI+)：計算値459.1352、実測値459.1335。
【０３０６】
工程３
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]-5-フェニルスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.00 g)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.49 g)を得た。
MS(EI+)m/z：344(M+)。  
C17H20N4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値344.1485、実測値344.1489。
【０３０７】
工程４
N-[5(S)-3-[4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
5(R)-アジドメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.46 g)及びリンドラー(Lindlar)触媒(500 mg)をメタノール(20 mL)及びジクロロメタン(4 mL)に入れた懸濁液を、１気圧で室温において2.5時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オンを得た。得られた粗製の5(S)-アミノメチル-3-[4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)フェニル]オキサゾリジン-2-オンをジクロロメタン(20 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(1.2 mL)及び無水酢酸(0.8 mL)を室温において添加し、そして混合物を同温度で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に酢酸(30 mL)及び水(3 mL)を加え、得られた混合物を室温で８時間撹拌し、そして一夜放置した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を炭酸水素マグネシウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール =20：1)により、N-[5(S)-3-[4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(800 mg)を得た。  
MS(EI+)m/z：316(M+)。  
C17H20N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値316.1423、実測値316.1423。
【０３０８】
参考例１
2-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸：
水素化ナトリウム(32.7 g)をジメチルスルホキシド(580 mL)に入れた懸濁液に、ジエチルマロネート (129 mL)を０℃において40分で添加し、そして混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を3,4-ジフルオロニトロベンゼン(5.00 g)に０℃において添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を、10％塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、ジエチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルマロネートを得た。得られた粗製のジエチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルマロネートを酢酸(456 mL)、水(323 mL)及び濃硫酸(130 mL)に溶解した溶液を、還流下で14時間加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈した後、混合物をエーテルで抽出した。エーテル溶液を10％炭酸カリウム溶液で抽出した。水性抽出物を濃塩酸の添加によってpH2に調整した。得られた析出物を濾過によって集め、水洗し、ついで風乾して、2-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸を得た。
MS(EI+)m/z：199(M+)。  
C8H6FNO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値199.0281、実測値199.0308。
【０３０９】
参考例２
t-ブチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルアセテート：
2-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸(24.0 g)をt-ブチルアルコール(450 mL)に溶解した溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(29.0 g)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.47 g)を室温において添加し、そして混合物を同温度において２時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％塩酸及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=6：1)により、t-ブチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルアセテートを得た。  
MS(FAB+)m/z：256(MH+)。  
C12H15FNO4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値256.0985、実測値256.0989。
【０３１０】
参考例３
t-ブチル・1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート：
t-ブチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルアセテート(11.3 g)をジメチルスルホキシド(70 mL)に溶解した溶液に、ビス(ジメチルアミノ)メタン(6.80 g)及び無水酢酸(14.9 g)を室温において添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌した。混合物を水に注入し、そして混合物をトルエンで抽出した。有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=9：1)により、t-ブチル・2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレートが得られた。上記t-ブチル・2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート及びトリメチルスルホキソニウム・ヨウ化物(11.7 g)をジメチルスルホキシド (70 mL)に溶解した溶液に、カリウムt-ブトキシド(5.96 g)を室温で添加し、そして混合物を同温度で１時間撹拌した。５％塩酸の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を３％チオ硫酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=9：1)により、t-ブチル・1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートが得られた。  
MS(EI+)m/z：281(M+)。  
C14H16FNO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値281.1063、実測値281.1088。
【０３１１】
参考例４
t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート：
t-ブチル・1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(110 mg) 及びパラジウム触媒(木炭上10％、11 mg)をメタノール(5 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において２時間水素化した。触媒を濾過した後、濾過を真空中で濃縮して、t-ブチル・1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを得た。
得られた粗製のt-ブチル・1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートをテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、炭酸水素ナトリウム(39 mg)、水(1 mL)及びベンジルクロロフォルメート(61 L)を室温で添加し、そして混合物を同温度で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=6：1)により、t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートが得られた。  
MS(EI+)m/z：385(M+)。  
C22H24FNO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値385.1689、実測値385.1693。
【０３１２】
参考例５
2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル酢酸：
参考例１に記載のものと同様な方法で、3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(14.8 g)及びジエチルマロネート(35 mL)から、表題の化合物2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル酢酸(16.0 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：217(M+)。  
C8H5F2NO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値217.0187、実測値217.0213。
【０３１３】
参考例６
t-ブチル・2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニルアセテート：
参考例２に記載のものと同様な方法で、2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル酢酸(16.0 g)から、表題の化合物t-ブチル・2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニルアセテート(18.5 g)を製造した。  
Rf：0.73（ヘキサン：酢酸エチル=4：1)。
【０３１４】
参考例７
t-ブチル・2-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート：
参考例３に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニルアセテート(18.5 g)から、表題の化合物t-ブチル・2-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート(18.8 g)を製造した。  
MS(FAB+)m/z：285(MH+)。  
C13H14F2NO4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値285.0891、実測値285.0902。
【０３１５】
参考例８
t-ブチル・1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート：
参考例３に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・2-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート(200 mg)から、表題の化合物t-ブチル・1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(145 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：299(M+)。  
C14H15F2NO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値299.0969、実測値299.0986。
【０３１６】
参考例９
t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート：
参考例４に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(12.3 g)から、表題の化合物t-ブチル・1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(14.9 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：403(M+)。  
C14H15F2NO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値403.1595、実測値403.1586。
【０３１７】
参考例１０
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルメタノール：
参考例２に記載のものと同様な方法で、t-ブチル・2-フルオロ-4-ニトロフェニルアセテート(30.2 g)から、表題の化合物1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルメタノール(20.7 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：211(M+)。  
C10H10FNO3(M+)のHRMS(EI+)：計算値211.0645、実測値211.0649。
【０３１８】
参考例１１
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルカルボニトリル：
参考例５、６及び７に記載のものと同様な方法で、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルメタノール(555 mg)から、表題の化合物1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルカルボニトリル(424 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：206(M+)。  
C10H7FN2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値206.0492、実測値206.0512。
【０３１９】
参考例１２
1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル：
参考例４に記載のものと同様な方法で、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルカルボニトリル(420 mg)から、表題の化合物1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル(642 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：310(M+)。  
C18H15FN2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値310.1118、実測値310.1122。
【０３２０】
参考例１３
1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル：
参考例４に記載のものと同様な方法で、1-(4-ニトロフェニル)-1-シクロプロピルカルボニトリル(5.50 g)から、表題の化合物1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル(8.34 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：292(M+)。  
C18H16N2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値292.1212、実測値292.1190。
【０３２１】
参考例１４
(2-メチル-4-ニトロフェニル)アセトニトリル：
水素化ナトリウム(60％オイル分散体、6.13 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に入れた懸濁液に、エチルシアノアセテート(18.0 g)を０℃において添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に2-メチル-4-ニトロフルオロベンゼン(9.15 g)を添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。6N塩酸の０℃における添加によって反応を停止した後、混合物をエーテルで抽出た。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで真空中で濃縮して、エチル・(2-メチル-4-ニトロフェニル)シアノアセテートを得た。得られた粗製のエチル・(2-メチル-4-ニトロフェニル)シアノアセテートをジオキサン(200 mL)及び6N塩酸(200 mL)に溶解した溶液を、100℃に12時間加熱した。混合物を水及び塩化ナトリウムで希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1)により(2-メチル-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(5.32 g)が得られた。  
MS(EI+)m/z：176(M+)。  
C9H8N2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値176.0586、実測値176.0590。
【０３２２】
参考例１５
1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル：
(2-メチル-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(100 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(129 mg)、ジブロムメタン (73.4 μL)及び50％水酸化ナトリウム溶液の混合物を、70℃において １時間加熱した。０℃で濃塩酸を添加することによって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1)により1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(92.1 mg)が得られた。  
MS(EI+)m/z：202(M+)。  
C11H10N2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値202.0742、実測値202.0727。
【０３２３】
参考例１６
1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メチルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル：
参考例４に記載のものと同様な方法で、1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(4.39 g)から、表題の化合物1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メチルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(5.05 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：306(M+)。  
C19H18N2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値306.1368、実測値306.1397。
【０３２４】
参考例１７
(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル：
参考例１４に記載のものと同様な方法で、2-ブロモ-4-ニトロクロロベンゼン(2.36 g)から、表題の化合物(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(1.34 g)を製造した。  MS(EI+)m/z：240(M+)。  
C8H5BrN2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値239.9534、実測値239.9562。
【０３２５】
参考例１８
1-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル：
参考例１５に記載のものと同様な方法で、(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(50 mg)から、表題の化合物1-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(29.4 mg)を製造した。  
MS(EI+)m/z：266(M+)。  
C10H7BrN2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値265.9691、実測値265.9677。
【０３２６】
参考例１９
1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル：
参考例４に記載のものと同様な方法で、1-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(100 mg)から、表題の化合物1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(115 mg)を製造した。  
Rf：0.57（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1）
【０３２７】
参考例２０
4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン：
参考例１５に記載のものと同様な方法で、4-ニトロフェニルアセトン(100 mg)から、表題の化合物4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン(94.0 mg)を製造した。
MS(EI+)m/z：205(M+)。  
C11H11NO3(M+)のHRMS(EI+)：計算値205.0739、実測値205.0729。
【０３２８】
参考例２１
4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン：
4-(1-アセチルシクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン(2.40 g)、エチレングリコール(6.5 mL)及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(1.47 g)をベンゼン(120 mL)に溶解した溶液を、ディーンスターク（Dean-Stark）装置を用いて還流下で15時間加熱した。冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=4：1)により、4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン(2.83 g)を得た。  
MS(EI+)m/z：250 (M+)。  
C13H16NO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値250.1079、実測値250.1089。
【０３２９】
参考例２２
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ベンゼン：
参考例４に記載のものと同様な方法で、4-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ニトロベンゼン(2.50 g)から、表題の化合物4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-(1-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-イル)ベンゼン(3.39 g)を製造した。  
MS(EI+)m/z：353(M+)。  
C21H23NO4(M+)のHRMS(EI+)：計算値353.1627、実測値353.1623。
【０３３０】
本発明は、或る好ましい実施例に関して記載した。しかしながら、当業者にとってその自明な改変は明らかであるので、本発明はそれらに限定されると考えるべきではない。
【国際調査報告】
2005511688.tif 000122
2005511688.tif 000123
2005511688.tif 000124
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