(57)【要約】本発明は、人を含む哺乳動物に、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を抗うつ病薬または不安解消薬と組み合わせて投与することによって、人を含む哺乳動物におけるうつ病または不安を治療する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容される担体、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬または抗うつ病薬を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗うつ薬もしくは不安解消薬としてそれぞれ活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩；（ｂ）ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および（ｃ）薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における不安またはうつ病を治療するための医薬組成物であって、上記活性剤（ａ）および（ｂ）が、組成物を不安またはうつ病それぞれの治療に高い効力でききめのあるものにする量で存在する医薬組成物。
【請求項２】
抗うつ薬もしくは不安解消薬またはその薬学的に許容される塩が、下記の薬剤およびそれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物：
シタロプラム；
フルオキセチン；
セルトラリン；
パロキセチン；
ネファザドン；
ブプロピオン；
エスシタロプラム；
ジメリジン；
フルボキサミン；
デュロキセチン；
ミルナシプラン；
ベンラファキシン；
トラゾドン；
ミルタザピン；
アミトリプチリン；
イミプラミン；
塩酸ルバゾドン；
［モルフォリン，２−［［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］メチル］−，塩酸塩，（２Ｓ）−（９Ｃｌ）；
２−ベンゾフラン−カルボキサミド，５−［４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−（９Ｃｌ）；
ミアンセリン；
チアネプチン；
ミナプリン；
フェネルジン（ＭＡＯ−ｌ）；
イソカルボキサジド（ＭＡＯ−ｌ）；
トラニルシプロミン（ＭＡＯ−ｌ）および
オトギリソウ。
【請求項３】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が下記のものよりなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
ａ．  シロミラスト；
ｂ．  ロフルミラスト；
ｃ．  ＢＡＹ  １９−８００４［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−メタンスルフォニル−ベンゾフラン−３−イル］−尿素；
ｄ．  プマフェントリン；
ｅ．  Ｖ−１１２９４Ａ  ３Ｈ−プリン−６−アミン  ３−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル−，モノ塩酸塩；
ｆ．  ＣＤＣ−８０１  ２Ｈ−イソインドール−２−プロパン−アミド  Ｂ−［（３−シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−クロキソ−（９Ｃｌ）；
ｇ．  シパムフィリン；
ｈ．  メソプラム；
ｉ．  ＳＣＨ−３５１５９１−５−キノリンカルボキサミド，Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメトメチル）−（９Ｃｌ）；
ｊ．  ＹＭ−９７６  ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，４−（３−クロロ−フェニル）−１，７−ジエフィル−（９Ｃｌ）；
ｋ．  Ｃｌ−１０４４  ３−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−（９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）（Ｒ）−（９Ｃｌ）；
ｌ．  シクロヘキサノール，４−［４−（２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−トランス−（９Ｃｌ）；
ｍ．  シクロヘキサノール，４−［（２−アミノ−５−ピリミジニル）エチニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−シス−（９Ｃｌ）；
ｎ．  ４−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル−４−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール；
ｏ．  ６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル−８−メトキシ−９−メトキシ−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン；
ｐ．  ４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
ｑ．  モルフォリン，４［［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］フェニル］スルホニル−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｒ．  １（２Ｈ）−フタラジノン，４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−，（４ａＲ，８ａＳ）−ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｓ．
【化１】
2005533788.tif 000070
ｔ．
【化２】
2005533788.tif 000071
ｕ．  トフィミラスト，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン，９−シクロペンチル−７−エチル−６，９−ジヒドロ−３−（２−チエニル）−（９Ｃｌ）；
ｖ．  ５−ピリミジンカルボキサミド，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｗ．  ２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド；
ｘ．  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン，７−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−［３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−（９Ｃｌ）；
ｙ．  シアナミド，［１−エチル−１，６−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−５−フェニルピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−（９Ｃｌ）；
ｚ．  ２−ピロリジノン，４−［３−シクロペンチルオキシ］−４−メトキシフェニル］−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−ホルミル−３−メチル，メチルエステル，（３Ｓ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ３−ピロリジンメタンアミン，４−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−，（３Ｒ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ａａ．  ［４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール；
ｂｂ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３−［１−（メチルヒドラゾノ）エチル］，メチルエステル（９Ｃｌ）；
ｃｃ．  １Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸，１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｄｄ．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｅｅ．  ピリジン，４−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−（９Ｃｌ）；
ｆｆ．  ベンゼンメタノール，４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−（９Ｃｌ）；
ｇｇ．  ２−｛４−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン；
ｉ．  ２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３−メチル−１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
ｉｉ．  ２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
ｈｈ．  ２−ピリジンアミン，５−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−ピリジニル）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ２−｛５−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール；
ｊｊ．  ６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−フェニルエチルフェニル｝キノリン；
ｋｋ．  １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−３−ピリジニル−（９Ｃｌ）；
ｌｌ．  ４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド；
ｍｍ．  ２−アセチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
ｎｎ．  １Ｈ−イソインドール−１，３）２Ｈ）−ジオン，２−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）エチル］−５−メチル−（９Ｃｌ）；
ｏｏ．  ベンゼンメタンアミン，Ｎ−［３−［１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−６−メトキシ−５−フタラジニル］−２−プロピニル］−Ｎ−メチル−（９Ｃｌ）；
ｐｐ．  ８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン；
ｑｑ．  １，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン，６−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−９−メトキシ−３−メチル−（９Ｃｌ）；
ｒｒ．  イソキノリン，５−（シクロペンチルメチル）−１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−チアゾール−２−イルメチル−フタラジン；
ｉｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−フタラジン；
【化３】
2005533788.tif 000072
フタラジン，４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（フェニルアセチル）−（９Ｃｌ）；
ｓｓ．  ｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
ｔｔ．  ４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−［４−［［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］フェニル−（９Ｃｌ）；
ｕｕ．  １−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−メチル−尿素；
ｖｖ．  尿素，［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−［（３Ｅ）−３−ペンテニルオキシ］−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｗｗ．  ベンゼンスルホン酸，４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］，−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンゾフラニルエステル−（９Ｃｌ）；
ｘｘ．  尿素，［２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メトキシ−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｙｙ．  ６Ｈ−プリン−６−オン，３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−８−［１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−メチルエチル］−３，７−ジヒドロ−（９Ｃｌ）；
ｚｚ．  シクロヘキサンカルボン酸，４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−，シス（９Ｃｌ）；
ａａａ．  ４−（７Ｈ−６，１６−ジオキサ−１５，１７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２−イル）−ベンズアミド；
ｂｂｂ．  ３−ベンジルオキシ−５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−安息香酸ヒドラジド；
ｃｃｃ．  安息香酸，４−［８−（３−ニトロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル］−（９Ｃｌ）；
ｄｄｄ．  ４−（８−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸；
ｅｅｅ．  ３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］−プロピオンアミジン；
ｆｆｆ．  ４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［５，１−ｂ］プリン−５（６Ｈ）−オン，７−シクロペンチル−２−（１−メチルエチル）−４−プロピル−（９Ｃｌ）；
ｇｇｇ．  アセトニトリル，（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）［［２−（４−モルホリニル）エチル［チオ］−（９Ｃｌ）；
ｈｈｈ．  １−ピペリジンペンタンニトリル［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−６（２Ｈ）−フェナントリジニリデン］，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｉｉｉ．  ２Ｈ−ピラン−２−オン，テトラヒドロ−５−フェニル−３−（フェニルメチル）−，トランス−（９Ｃｌ）；
ｊｊｊ．  ２−ピロリジノン，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｋｋｋ．  ４−｛３−［９−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６，８−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル｝−ピリジン１−オキシド；
ｌｌｌ．  尿素，［２−［６，７−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）イミノ］−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル］エチル］−（９Ｃｌ）；
ｍｍｍ．  ４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン，２−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］−６，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−（９Ｃｌ）；
ｎｎｎ．  ８−（３−アジド−フェニル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−キノリン；および
ｏｏｏ．
【化４】
2005533788.tif 000073
ここで、式中、
Ｒ１は、水素、炭素原子１〜３のアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ノルボルニルメチル、［２．２．２］ビシクロオクチルメチルまたはベンジル、ハロゲンで置換されていてもよいベンジルのフェニル；トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシまたはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は薬学的に許容される陽イオン）であり；
Ｙは、カルボキシ、アルコキシが１〜６の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボベンジルオキシ、アルキルが１〜６の炭素原子を有するＮ−アルキルカルボキサミド、またはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は上記定義どおり）であり；および
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、ただし、（ｉ）ＺがＣＨであるとき、Ｒ１はベンジルであり、Ｙはメタ位置にあり、そしてＹは炭素原子１〜３のアルキルおよびベンジルから選択される基で置換されていてもよいテトラゾリルでもよく；（ｉｉ）ＺがＮであるとき、Ｙは１−フェニル基のメタまたはパラ位置にあり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１が置換されたベンジルであるとき、置換基はメタおよび／またはパラ位置にある。
【請求項４】
組成物中の抗うつ薬もしくは不安解消薬またはその薬学的に許容される塩の量が約０．０５〜１５００ｍｇであり、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物中の不安解消薬もしくは抗うつ薬またはその薬学的に許容される塩の量が約２．５〜５００ｍｇであり、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における不安またはうつ病を治療する方法であって、哺乳動物に、（ａ）抗うつ薬もしくは不安解消薬として活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩；および（ｂ）ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、上記活性剤（ａ）および（ｂ）が、２つの薬剤の組み合わせを不安またはうつ病それぞれの治療に高い効力でききめのあるものにする量で存在する方法。
【請求項７】
不安解消薬もしくは抗うつ薬またはその薬学的に許容される塩が下記のものからなる群から選択される、請求項６に記載の方法：
シタロプラム；
フルオキセチン；
セルトラリン；
パロキセチン；
ネファザドン；
ブプロピオン；
エスシタロプラム；
ジメリジン；
フルボキサミン；
デュロキセチン；
ミルナシプラン；
ベンラファキシン；
トラゾドン；
ミルタザピン；
アミトリプチリン；
イミプラミン；
塩酸ルバゾドン
［モルフォリン，２−［［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］メチル］−，塩酸塩，（２Ｓ）−（９Ｃｌ）；
２−ベンゾフラン−カルボキサミド，５−［４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−（９Ｃｌ）；
ミアンセリン；
チアネプチン；
ミナプリン；
フェネルジン（ＭＡＯ−ｌ）；
イソカルボキサジド（ＭＡＯ−ｌ）；
トラニルシプロミン（ＭＡＯ−ｌ）および
オトギリソウ。
【請求項８】
不安解消薬もしくは抗うつ薬またはその薬学的に許容される塩、およびＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が同じ投薬形の一部として投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与され、不安解消薬もしくは抗うつ薬またはその薬学的に許容される塩が約０．０５〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤が約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与され、ＳＲＩが約２．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が下記のものから選択される、請求項６に記載の方法：
ａ．  シロミラスト；
ｂ．  ロフルミラスト；
ｃ．  ＢＡＹ  １９−８００４［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−メタンスルフォニル−ベンゾフラン−３−イル］−尿素；
ｄ．  プマフェントリン；
ｅ．  Ｖ−１１２９４Ａ  ３Ｈ−プリン−６−アミン  ３−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル−，モノ塩酸塩；
ｆ．  ＣＤＣ−８０１  ２Ｈ−イソインドール−２−プロパン−アミド  Ｂ−［（３−シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−クロキシ−（９Ｃｌ）；
ｇ．  シパムフィリン；
ｈ．  メソプラム；
ｉ．  ＳＣＨ−３５１５９１−５−キノリンカルボキサミド，Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメトメチル）−（９Ｃｌ）；
ｊ．  ＹＭ−９７６  ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，４−（３−クロロ−フェニル）−１，７−ジエフィル−（９Ｃｌ）；
ｋ．  Ｃｌ−１０４４  ３−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−（９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）（Ｒ）−（９Ｃｌ）；
ｌ．  シクロヘキサノール，４−［４−（２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−トランス−（９Ｃｌ）；
ｍ．  シクロヘキサノール，４−［（２−アミノ−５−ピリミジニル）エチニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−シス−（９Ｃｌ）；
ｎ．  ４−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル−４−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール；
ｏ．  ６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル−８−メトキシ−９−メトキシ−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン；
ｐ．  ４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
ｑ．  モルフォリン，４［［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］フェニル］スルホニル−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｒ．  １（２Ｈ）−フタラジノン，４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−，（４ａＲ，８ａＳ）−ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｓ．
【化５】
2005533788.tif 000074
ｔ．
【化６】
2005533788.tif 000075
ｕ．  トフィミラスト，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン，９−シクロペンチル−７−エチル−６，９−ジヒドロ−３−（２−チエニル）−（９Ｃｌ）；
ｖ．  ５−ピリミジンカルボキサミド，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｗ．  ２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド；
ｘ．  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン，７−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−［３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−（９Ｃｌ）；
ｙ．  シアナミド，［１−エチル−１，６−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−５−フェニルピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−（９Ｃｌ）；
ｚ．  ２−ピロリジノン，４−［３−シクロペンチルオキシ］−４−メトキシフェニル］−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−ホルミル−３−メチル，メチルエステル，（３Ｓ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ３−ピロリジンメタンアミン，４−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−，（３Ｒ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）；
ａａ．  ［４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール；
ｂｂ．  １−ピロリジンカルボン酸，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３−［１−（メチルヒドラゾノ）エチル］，メチルエステル（９Ｃｌ）；
ｃｃ．  １Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸，１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｄｄ．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−，エチルエステル（９Ｃｌ）；
ｅｅ．  ピリジン，４−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−（９Ｃｌ）；
ｆｆ．  ベンゼンメタノール，４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−（９Ｃｌ）；
ｇｇ．  ２−｛４−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン；
ｉ．  ２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３−メチル−１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
ｉｉ．  ２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
ｈｈ．  ２−ピリジンアミン，５−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−ピリジニル）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（９Ｃｌ）；
ｉｉ．  ２−｛５−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール；
ｊｊ．  ６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−フェニルエチルフェニル｝キノリン；
ｋｋ．  １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−３−ピリジニル−（９Ｃｌ）；
ｌｌ．  ４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド；
ｍｍ．  ２−アセチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
ｎｎ．  １Ｈ−イソインドール−１，３）２Ｈ）−ジオン，２−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）エチル］−５−メチル−（９Ｃｌ）；
ｏｏ．  ベンゼンメタンアミン，Ｎ−［３−［１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−６−メトキシ−５−フタラジニル］−２−プロピニル］−Ｎ−メチル−（９Ｃｌ）；
ｐｐ．  ８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン；
ｑｑ．  １，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン，６−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−９−メトキシ−３−メチル−（９Ｃｌ）；
ｒｒ．  イソキノリン，５−（シクロペンチルメチル）−１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−（９Ｃｌ）；
ｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−チアゾール−２−イルメチル−フタラジン；
ｉｉ．  １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−フタラジン；
【化７】
2005533788.tif 000076
フタラジン，４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−１，２−ジクロロ−７−メトキシ−２−（フェニルアセチル）−（９Ｃｌ）；
ｓｓ．  ｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
ｔｔ．  ４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−［４−［［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］フェニル−（９Ｃｌ）；
ｕｕ．  １−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−メチル−尿素；
ｖｖ．  尿素，［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−［（３Ｅ）−３−ペンテニルオキシ］−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｗｗ．  ベンゼンスルホン酸，４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］，−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンゾフラニルエステル−（９Ｃｌ）；
ｘｘ．  尿素，［２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メトキシ−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）；
ｙｙ．  ６Ｈ−プリン−６−オン，３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−８−［１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−メチルエチル］−３，７−ジヒドロ−（９Ｃｌ）；
ｚｚ．  シクロヘキサンカルボン酸，４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−，シス（９Ｃｌ）；
ａａａ．  ４−（７Ｈ−６，１６−ジオキサ−１５，１７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２−イル）−ベンズアミド；
ｂｂｂ．  ３−ベンジルオキシ−５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−オキシ−ピロリジン−３−イル］−安息香酸ヒドラジド；
ｃｃｃ．  安息香酸，４−［８−（３−ニトロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル］−（９Ｃｌ）；
ｄｄｄ．  ４−（８−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸；
ｅｅｅ．  ３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］−プロピオンアミジン；
ｆｆｆ．  ４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［５，１−ｂ］プリン−５（６Ｈ）−オン，７−シクロペンチル−２−（１−メチルエチル）−４−プロピル−（９Ｃｌ）；
ｇｇｇ．  アセトニトリル，（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）［［２−（４−モルホリニル）エチル［チオ］−（９Ｃｌ）；
ｈｈｈ．  １−ピペリジンペンタンニトリル［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−６（２Ｈ）−フェナントリジニリデン］，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）；
ｉｉｉ．  ２Ｈ−ピラン−２−オン，テトラヒドロ−５−フェニル−３−（フェニルメチル）−，トランス−（９Ｃｌ）；
ｊｊｊ．  ２−ピロリジノン，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）；
ｋｋｋ．  ４−｛３−［９−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６，８−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル｝−ピリジン１−オキシド；
ｌｌｌ．  尿素，［２−［６，７−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）イミノ］−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル］エチル］−（９Ｃｌ）；
ｍｍｍ．  ４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン，２−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］−６，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−（９Ｃｌ）；
ｎｎｎ．  ８−（３−アジド−フェニル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−キノリン；および
ｏｏｏ．
【化８】
2005533788.tif 000077
またはその薬学的に許容される酸付加塩、
ここで、式中、
Ｒ１は、水素、炭素原子１〜３のアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ノルボルニルメチル、［２．２．２］ビシクロオクチルメチルまたはベンジル、ハロゲンで置換されていてもよいベンジルのフェニル；トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシまたはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は薬学的に許容される陽イオン）であり；
Ｙは、カルボキシ、アルコキシが１〜６の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボベンジルオキシ、アルキルが１〜６の炭素原子を有するＮ−アルキルカルボキサミド、またはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は上記定義どおり）であり；および
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、ただし、（ｉ）ＺがＣＨであるとき、Ｒ１はベンジルであり、Ｙはメタ位置にあり、そしてＹは炭素原子１〜３のアルキルおよびベンジルから選択される基で置換されていてもよいテトラゾリルでもよく；（ｉｉ）ＺがＮであるとき、Ｙは１−フェニル基のメタまたはパラ位置にあり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１が置換されたベンジルであるとき、置換基はメタおよび／またはパラ位置にある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を抗うつ薬または不安解消薬と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、人を含めた哺乳動物におけるうつ病または不安を治療する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容される担体、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬または抗うつ薬を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
主要うつ病は、極度な悲哀感および絶望感、精神的緩慢および集中力低下、悲観的不安、動揺、および自己嫌悪の感情を特徴とする。身体の変化も生じ、特に重症なまたは「ふさぎ込んだ」抑うつ状態になる。これらには不眠症または過眠症、食欲不振および体重減少（またはときには過食、）、活動力および性欲減退、並びに活動、体温および多くの内分泌機能の正常な日周期リズムの混乱が含まれる。
【０００３】
治療法には一般に、３環式抗うつ病薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、いくつかの向精神薬、炭酸リチウムの使用、および電気痙攣治療（ＥＣＴ）が含まれる（R. J. Baldessarini,  Goodman & Gilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版、１９章、マックグロー・ヒル、１９９６参照）。さらに最近では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、特定のモノアミン再取り込み阻害剤および５−ＨＴＩＡレセプターアゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニストを含む新種の抗うつ薬が開発されている。
【０００４】
不安は、頻脈、呼吸の増加、発汗および振せんの増加のような身体症状を伴う不安および恐れの感情を特徴とする感情状態である。それは正常な感情であるが、重症および機能喪失になると病的になる。
【０００５】
不安症はベンゾジアゼピン鎮静抗不安薬を用いて一般に治療される。有効なベンゾジアゼピンはパニック障害並びに全汎不安症に効果的であるが、薬物依存を伴うリスクがそれらの長期使用を制限することがある。５−ＨＴＩＡレセプター部分的アゴニストも有用な不安解消および他の向精神活性を有し、鎮静および依存の可能性はそれほどない（R. J. Baldessarini, Goodman & Gilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版、１８章、マックグロー・ヒル、１９９６参照）。
発明の概要
本発明は、（ａ）抗不安薬（すなわち、不安解消薬）もしくは抗うつ薬として活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩；（ｂ）ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および（ｃ）薬学的に許容される担体を含む、不安またはうつ病を治療するための医薬組成物であって、上記活性剤（ａ）および（ｂ）が、組成物を不安またはうつ病の治療にききめのあるものにする量で存在する医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明はまた、哺乳動物における不安またはうつ病を治療する方法であって、哺乳動物に、不安解消または抗うつに有効な量の（ａ）それぞれ不安解消薬もしくは抗うつ薬として活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩；（ｂ）ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および（ｃ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含み、上記活性剤（ａ）および（ｂ）が、組成物を、不安またはうつ病のそれぞれの治療にききめのあるものにする量で存在する方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、哺乳動物における不安またはうつ病を治療する方法であって、哺乳動物に、（ａ）それぞれ不安解消薬もしくは抗うつ薬として活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩；および（ｂ）ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、上記活性剤（ａ）および（ｂ）が、２つの薬剤の組み合わせを不安またはうつ病のそれぞれの治療にききめのあるものにする量で存在する方法に関する。
【０００８】
上記の本発明の組み合わせ法を用いるとき、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬または不安解消薬の両方を妥当な時間内に患者に投与することが認められる。化合物は同じ薬学的に許容される担体中にあってもよく、従って、同時に投与されてもよい。それらは同時に摂取される一般的な投与形のような別個の医薬担体であってもよい。組み合わせという用語は、ここで用いるように、化合物が別個の投与形で提供され、そして続いて投与される場合も指す。従って、例えば、抗うつ薬または不安解消薬を錠剤として投与し、次に、妥当な時間内に、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を錠剤ような経口投与形または速溶解性経口投与形のいずれかとして投与してもよい。「速溶解性経口投与製剤」とは、患者の舌の上に置いたときほぼ数秒以内に溶解する経口投与形を意味する。
【０００９】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬を含む本発明の組成物はうつ病の治療に有用である。ここで用いるように、「うつ病」という用語には、抑うつ性疾患、例えば、単発性または再発性の主要抑うつ性疾患、および気分変調、抑うつ性神経症、および神経症うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝の目覚めを含むふさぎ込んだうつ病、並びに精神運動遅滞；食欲増加、過眠症、精神運動の混乱または過敏性を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）、不安および恐怖、季節性情動障害、または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環気質障害が含まれる。
【００１０】
「うつ病」という用語に包含される他の気分障害には、開始の早いまたは遅いおよび非定型特徴のあるまたはない気分変調障害；開始の早いまたは遅い、抑うつ性気分のあるアルツハイマー型の痴呆；抑うつ性気分のある血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、不安解消薬および他の物質によって誘導される障害；抑うつ性タイプの統合失調症様障害；並びに抑うつ性気分のある適応障害が含まれる。
【００１１】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬を含む本発明の組成物は不安の治療に有用である。ここで用いるように、「不安」という用語には、不安症、例えば広所恐怖症のあるまたはないパニック障害、パニック障害の履歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫症、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全汎不安症が含まれる。
【００１２】
「全汎不安」は、ほとんどの日に症状がある長期（例えば、少なくとも６ヶ月）の過度の不安または恐怖と一般に定義される。不安および恐怖はコントロールするのが難しく、安眠できず、疲れやすく、集中するのが難しく、過敏、筋肉緊張、および不眠が伴う。
【００１３】
「パニック障害」は、発作の後に少なくとも１ヶ月別のパニック発作が繰り返し起こる再発性パニック発作が存在するものとして定義される。「パニック発作」は、強い不安、心配、恐怖が突然始まる不連続な期間である。パニック発作の間、動悸、発汗、震え、息切れ、胸の痛み、吐き気およびめまいを含む様々な症状を経験する。パニック障害は広所恐怖症を生じたり生じなかったりする。
【００１４】
「恐怖症」には、広所恐怖症、特異的恐怖症および社会恐怖症が含まれる。「広所恐怖症」は、脱出が難しいもしくはまごつく場所または状態、あるいはパニック発作の場合に助けが得られない場所または状態にいる不安を特徴とする。広所恐怖症はパニック発作の履歴なしで生じうる。「特異的恐怖症」は、恐れる対象または状態によって引き起こされる臨床的に有意な不安である。特異的恐怖症には次のサブタイプがある：動物または昆虫がきっかけになる動物タイプ；自然環境における対象、例えば嵐、高度または水がきっかけになる自然環境タイプ；血液または外傷を見ることあるいは注射または他の侵略的な医療行為を見たりまたは受けることがきっかけになる血液−注射−外傷タイプ；公共交通機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転もしくは取り囲まれた空間のような特殊な状態がきっかけになる状態タイプ；並びに恐怖が他の刺激がきっかけとなって生じる他のタイプ。特異的恐怖症は単純恐怖症とも呼ばれる。「社会恐怖症」は、ある種の社会的または行動状況に曝されることによって引き起こされる臨床的に有意な不安が特徴である。社会恐怖症は社会的不安症とも呼ばれる。
【００１５】
「不安」という用語に包含される他の不安症には、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、不安解消薬および他の物質に起因する不安症、並びに不安を伴うまたは不安と抑うつ症が混ざった適応障害が含まれる。
【００１６】
不安は、不安と抑うつ症が混ざった形のうつ病のような他の疾患を伴ったり伴わなかったりする。従って、本発明の組成物はうつ病を伴うまたは伴わない不安の治療に有用である。
【００１７】
本発明の組成物は、抗うつ薬または不安解消薬の使用がそれぞれ一般に処方されるうつ病または不安の治療に特に有用である。本発明に従ってＰＤＥ  ＩＶ阻害剤と抗うつ薬または不安解消薬との組み合わせを用いることによって、従来の抗うつまたは抗不安治療が全くうまくいかないあるいは抗うつまたは抗不安治療に依存している患者のうつ病および／または不安を治療することが可能である。
【００１８】
本発明で用いうる適した種類の抗うつ薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニストおよび非定型抗うつ薬が含まれる。
【００１９】
本発明で用いうる別の種類の抗うつ薬は、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適当な例はミルタザピンである。
【００２０】
本発明で用いうる適当なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、ｔ−アミン３環式化合物およびｓｅｃ−アミン３環式化合物が含まれる。ｔ−アミン３環式化合物の適当な例には次のものが含まれる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。ｓｅｃ−アミン３環式化合物の適当な例には次のものが含まれる：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００２１】
本発明で用いうる別のノルエピネフリン再取り込み阻害剤はレボキセチンである。
本発明で用いうる適当な選択的セロトニン再取り込み阻害剤には次のものが含まれる：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００２２】
本発明で用いうる適当なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には次のものが含まれる：イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
本発明で用いうる適当なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤には次のものが含まれる：モクロベミド、並びにそれらの薬学的に許容される塩。
本発明で用いうる適当なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤には次のものが含まれる：ベンラファキシン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。
【００２４】
本発明で用いうる適当なＣＲＦには、国際特許明細書ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、Ｗ０９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【００２５】
本発明で用いうる適当な非定型抗うつ薬には次のものが含まれる：ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、並びにそれらの薬学的に許容され塩。別の適当な非定型抗うつ薬はシブトラミンである。
【００２６】
本発明で用いうる他の抗うつ薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドーパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、メブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトーン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメトラピン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、そしてオトギリソウ、またはヒペリキン・ペルフォラタム、あるいはそれらの抽出物が含まれる。
【００２７】
本発明で用いうる適した種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。ベンゾジアゼピンに加えて、他の適した種類の抗不安薬はノルベンゾジアゼピン鎮静−催眠薬、例えばゾルピデム；気分安定薬、例えばクロバザム、ガバペンチン、ラモトリジン、ロレクレゾール、オキシカルバマゼピン、スチリペントールおよびビガバトリン；並びにバルビツレートである。
【００２８】
本発明で用いうる適したベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２９】
本発明で用いうる適した５−ＨＴＩＡレセプターアゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴＩＡレセプター部分アゴニストブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。５−ＨＴＩＡレセプターアンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例はピンドロールである。
【００３０】
本発明で用いうる適したＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【００３１】
本発明で用いうる別の種類の抗不安薬は、ムスカリン様コリン作動性活性を有する化合物である。この種類の適当な化合物には、ｍ１ムスカリン様コリン作動性レセプターアゴニスト、例えばヨーロッパ特許出願第０  ７０９  ０９３号、第０  ７０９  ０９４号および第０  ７７３  ０２１号、並びに国際特許出願ＷＯ９６／１２７１１に記載の化合物が含まれる。
【００３２】
本発明で用いうる別の種類の抗不安薬は、イオンチャンネルに作用する化合物である。この種類の適当な化合物には、カルバマゼピン、ラモトリジンおよびバルプロエート、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３３】
本発明の方法および医薬組成物で用いうる抗うつ薬および抗不安薬の具体例は次の化合物である：
シタロプラム；  １９８９年１２月２０日付ＥＰ３４７，０６６に記載
フルオキセチン；  １９７７年４月１９日付ＵＳＰ４，０１８，８９５に記載
セルトラリン；  １９８５年８月２０日付ＵＳＰ４，５３６，５１８に記載
パロキセチン；  １９９７年７月１０日付ＷＯ９７／２４３２３に記載
ネファザドン；  Neuropharmacology（１９８６）２５（１２７，１３０２−１３０６）に記載
ブプロピオン；  １９７５年６月２０日付ＵＳＰ３，８８５，０４６に記載
エスシタロプラム；  １９８９年１２月２０日付ＥＰ３４７，０６６に記載
ジメリジン；  １９８９年２月２２日付ＥＰ３０３，９６１に記載
フルボキサミン；  １９９６年１２月２７日付ＷＯ９６／４１６３３に記載
デュロキセチン；  １９９１年１１月２１日付ＥＰ４５７，５５９に記載
ミルナシプラン；  １９８６年１０月３１日付ＦＲ２，５８１，０６０に記載
ベンラファキシン；  １９８４年７月４日付ＥＰ１１２，６６９に記載
トラゾドン；  １９６８年４月３０日付ＵＳＰ３，３８１，００９に記載
ミルタザピン；  １９７９年３月２８日付ＧＢ１，５４３，１７１に記載
アミトリプチリン；  １９６４年１月２日付ＢＥ６３４，３７２に記載
イミプラミン；  １９６７年８月７日付ＦＲ５２１８に記載
塩酸ルバゾドン；  １９９４年２月８日付ＷＯ９４／１８１８２に記載
［モルフォリン，２−［［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］メチル］−，塩酸塩，（２Ｓ）−（９Ｃｌ）；
２−ベンゾフラン−カルボキサミド，５−［４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−（９Ｃｌ）；
ミアンセリン；  １９７５年８月１４日付ＤＥ２，５０５，２３９に記載
チアネプチン；  １９７８年３月１日付ＪＰ５３，００５，６６１に記載
ミナプリン；  １９７４年２月６日付ＧＢ１，３４５，８８０に記載
フェネルジン（ＭＡＯ−ｌ）；  １９６７年８月１日付ＵＳＰ３，３３４，０１７に記載
イソカルボキサジド（ＭＡＯ−ｌ）；  １９９３年１０月６日付ＥＰ５６３，５０７に記載
トラニルシプロミン（ＭＡＯ−ｌ）；  １９９７年４月５日付ＵＳＰ４，０１６，２０４に記載、および
オトギリソウ；  １９９９年１２月２９日付ＷＯ９９／６６９１４に記載。
【００３４】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は下記のものおよびそれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される：
【００３５】
【化１】
2005533788.tif 000002
【００３６】
１．  シロミラスト
２００２年３月２０日発行ＥＰ１１８８４３８で請求。
【００３７】
【化２】
2005533788.tif 000003
【００３８】
２．  ロフルミラスト
米国特許第５，９５８，９２６号で請求。
【００３９】
【化３】
2005533788.tif 000004
【００４０】
３．  ＢＡＹ  １９−８００４
［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル−６−メタンスルホニル−ベンゾフラン−３−イル］−尿素
２００１年３月８日付ＷＯ１１５６７７で公開。
【００４１】
【化４】
2005533788.tif 000005
【００４２】
４．  プマフェントリン
１９９８年５月２２日付ＷＯ９８２１２０８で公開。
【００４３】
【化５】
2005533788.tif 000006
【００４４】
５．  Ｖ−１１２９４Ａ
３Ｈ−プリン−６−アミン  ３−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル−，モノ塩酸塩
２０００年１０月１２日付ＷＯ００５９４４９で公開。
【００４５】
【化６】
2005533788.tif 000007
【００４６】
６．  ＣＤＣ−８０１
２Ｈ−イソインドール−２−プロパン−アミド  Ｂ−［（３−シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−クロキソ−（９Ｃｌ）
１９９８年３月１７日付米国特許第５，７２８，８４４号で請求。
【００４７】
【化７】
2005533788.tif 000008
【００４８】
７．  シパムフィリン；
１９９９年４月２９日付ＷＯ９９２０６２５で公開。
【００４９】
【化８】
2005533788.tif 000009
【００５０】
８．  メソプラム；
１９９７年４月２４日付ドイツ特許第１９５４０４７５号で請求。
【００５１】
【化９】
2005533788.tif 000010
【００５２】
９．  ＳＣＨ−３５１５９１
５−キノリンカルボキサミド，Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメトメチル）−（９Ｃｌ）
２０００年５月１１日付ＷＯ００２６２０８で公開。
【００５３】
【化１０】
2005533788.tif 000011
【００５４】
１０．  ＹＭ−９７６
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，４−（３−クロロ−フェニル）−１，７−ジエフィル−（９Ｃｌ）
１９９７年５月２９日付ＷＯ９７１９０７８で公開。
【００５５】
【化１１】
2005533788.tif 000012
【００５６】
１１．  Ｃｌ−１０４４
３−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−（９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）（Ｒ）−（９Ｃｌ）
１９９７年１０月９日付ＷＯ９７３６９０５で公開。
【００５７】
【化１２】
2005533788.tif 000013
【００５８】
１２．  シクロヘキサノール，４−［４−（２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−トランス−（９Ｃｌ）
２００１年２月１５日付ＷＯ１１０３８５Ａ２で公開。
【００５９】
【化１３】
2005533788.tif 000014
【００６０】
１３．  シクロヘキサノール，４−［（２−アミノ−５−ピリミジニル）エチニル］−４−［３−（シクロペントキシ）−４−メトキシフェニル］−シス−（９Ｃｌ）
１９９６年７月４日付ＷＯ９６１９９８８Ａ１で公開。
【００６１】
【化１４】
2005533788.tif 000015
【００６２】
１４
４−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−４−メトキシ−フェニル−４−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニルエチニル）−シクロヘキサノール
【００６３】
【化１５】
2005533788.tif 000016
【００６４】
１５
６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル−８−メトキシ−９−メトキシ−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
【００６５】
【化１６】
2005533788.tif 000017
【００６６】
１６−１９
【００６７】
【化１７】
2005533788.tif 000018
【００６８】
４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【００６９】
【化１８】
2005533788.tif 000019
【００７０】
モルフォリン，
４［［４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］フェニル］スルホニル−，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
２００１年３月３日付ＷＯ０１３６０７６６で開示。
【００７１】
【化１９】
2005533788.tif 000020
【００７２】
１（２Ｈ）−フタラジノン，
４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−，（４ａＲ，８ａＳ）−ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
２００１年３月３日付ＷＯ０１３７０７７７で開示。
【００７３】
【化２０】
2005533788.tif 000021
【００７４】
【化２１】
2005533788.tif 000022
【００７５】
２０
２０００年発行のJ. of Med. Chem, Vol.43, No.25, pp.4850-4867で開示。
【００７６】
【化２２】
2005533788.tif 000023
【００７７】
２１
トフィミラスト
５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン，９−シクロペンチル−７−エチル−６，９−ジヒドロ−３−（２−チエニル）−（９Ｃｌ）
２０００年４月７日付ＥＰ２０００−３０２９４７で開示。
【００７８】
【化２３】
2005533788.tif 000024
【００７９】
２２
５−ピリミジンカルボキサミド，
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）
２００１年８月１９日付ＷＯ０１５７０２５で開示。
【００８０】
【化２４】
2005533788.tif 000025
【００８１】
２３
２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド
【００８２】
【化２５】
2005533788.tif 000026
【００８３】
２４
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン，７−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−［３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−（９Ｃｌ）
２００１年１１月９日付ＷＯ００６６５８４で開示。
【００８４】
【化２６】
2005533788.tif 000027
【００８５】
２５
シアナミド，
［１−エチル−１，６−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−５−フェニルピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−（９Ｃｌ）
２００１年７月１２日付ＷＯ０１４９６８９で開示。
【００８６】
【化２７】
2005533788.tif 000028
【００８７】
２６
２−ピロリジノン，４−［３−シクロペンチルオキシ］−４−メトキシフェニル］−（９Ｃｌ）
１９９２年２月２０日付ＷＯ９２０２２２０で開示。
【００８８】
【化２８】
2005533788.tif 000029
【００８９】
２７
２７Ａ＝Ｒ１＝ＣＯ２ＣＨ３、２７Ｂ＝ベンジル
Ｒ２＝各種の基
２７Ａ．  １−ピロリジンカルボン酸，
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−ホルミル−３−メチル，メチルエステル，（３Ｓ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）
２７Ａは、２００１年６月２８日付ＷＯ０１４６１３６で開示。
２７Ｂは、２００１年７月５日付ＷＯ０１４７８７９で開示。
２７Ｂ．  ３−ピロリジンメタンアミン，
４−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−，（３Ｒ，４Ｓ）−（９Ｃｌ）
【００９０】
【化２９】
2005533788.tif 000030
【００９１】
２８
［４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
【００９２】
【化３０】
2005533788.tif 000031
【００９３】
２９
１−ピロリジンカルボン酸，
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３−［１−（メチルヒドラゾノ）エチル］，メチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付ＷＯ０１４６１３６で開示。
【００９４】
【化３１】
2005533788.tif 000032
【００９５】
３０
１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸，
１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−，エチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付ＷＯ０１４６１７２で開示。
【００９６】
【化３２】
2005533788.tif 000033
【００９７】
３１
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，
２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−，エチルエステル（９Ｃｌ）
２００１年７月５日付ＷＯ１４７８８０で開示。
【００９８】
【化３３】
2005533788.tif 000034
【００９９】
３２
ピリジン，
４−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−（９Ｃｌ）
１９９４年７月７日付ＷＯ９４１４７４２で開示。
【０１００】
【化３４】
2005533788.tif 000035
【０１０１】
３３  Ｒ＝Ｈ
ベンゼンメタノール，
４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−（９Ｃｌ）
１９９７年６月２６日付ＷＯ９７２２５８６で開示。
３４  Ｒ＝ＣＨ３
２−｛４−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン
【０１０２】
【化３５】
2005533788.tif 000036
【０１０３】
３５
Ａ＝Ｈ
２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３−メチル−１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｂ＝Ｍｅ
２−｛４−［１−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１０４】
【化３６】
2005533788.tif 000037
【０１０５】
３６
２−ピリジンアミン，
５−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−ピリジニル）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（９Ｃｌ）
２００１年１１月１６日付ＷＯ００６８１９８で開示。
【０１０６】
【化３７】
2005533788.tif 000038
【０１０７】
３７
２−｛５−［１−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０１０８】
【化３８】
2005533788.tif 000039
【０１０９】
３８
６−イソプロピル−８−｛３−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−フェニルエチルフェニル｝キノリン
【０１１０】
【化３９】
2005533788.tif 000040
【０１１１】
３９
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，
１［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−３−ピリジニル−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付ＷＯ０１６４６３９で開示。
【０１１２】
【化４０】
2005533788.tif 000041
【０１１３】
４０
４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド
【０１１４】
【化４１】
2005533788.tif 000042
【０１１５】
４１
２−アセチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
【０１１６】
【化４２】
2005533788.tif 000043
【０１１７】
４２
１Ｈ−イソインドール−１，３）２Ｈ）−ジオン，
２−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）エチル］−５−メチル−（９Ｃｌ）
２００１年６月２８日付ＷＯ０１４６１８３で開示。
【０１１８】
【化４３】
2005533788.tif 000044
【０１１９】
４３
ベンゼンメタンアミン，
Ｎ−［３−［１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−６−メトキシ−５−フタラジニル］−２−プロピニル］−Ｎ−メチル−（９Ｃｌ）
２０００年２月３日付ＷＯ０００５２１８で開示。
【０１２０】
【化４４】
2005533788.tif 000045
【０１２１】
４４
８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン
【０１２２】
【化４５】
2005533788.tif 000046
【０１２３】
４５
１，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン，
６−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−９−メトキシ−３−メチル−（９Ｃｌ）
２０００年５月１１日付ＷＯ００２６２１８で開示。
【０１２４】
【化４６】
2005533788.tif 000047
【０１２５】
４６
イソキノリン，
５−（シクロペンチルメチル）−１−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−（９Ｃｌ）
２０００年４月２０日付ＷＯ００２１９４７で開示。
【０１２６】
【化４７】
2005533788.tif 000048
【０１２７】
４７ａ  Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｓ、Ｚ＝ＣＨ
１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−チアゾール−２−イルメチル−フタラジン
４７ｂ  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ
１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（５Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−フタラジン
【０１２８】
【化４８】
2005533788.tif 000049
【０１２９】
４８  Ｒ＝ＳＯ２ＣＨ３
４９  Ｒ＝ＣＯＣＨ２Ｐｈ
フタラジン，４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（フェニルアセチル）−（９Ｃｌ）
いずれも２０００年２月３日付ＷＯ０００５２１８で開示。
【０１３０】
【化４９】
2005533788.tif 000050
【０１３１】
５０  Ｒ＝アルコキシ
｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル｝−カルバミン酸メチルエステル
５１  Ｒ＝ヘテロアリール
４−ピリジンカルボキサミド，Ｎ−［４−［［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］フェニル−（９Ｃｌ）
１９９８年２月１９日付ＷＯ９８０６７０４で開示。
５２  Ｒ＝ＮＨ２、アルキルＮＨ
１−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−メチル−尿素
【０１３２】
【化５０】
2005533788.tif 000051
【０１３３】
５３  Ｘ＝置換アルキル
２０００年１１月２３日付ＷＯ００６９８４４で開示。
尿素，［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−［（３Ｅ）−３−ペンテニルオキシ］−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）
５４  Ｘ＝アルキルスルホニル、アリールスルホニル
２０００年１１月２３日付ＷＯ００６９８４４で開示。
ベンゼンスルホン酸，４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］，−３−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンゾフラニルエステル−（９Ｃｌ）
【０１３４】
【化５１】
2005533788.tif 000052
【０１３５】
５５
尿素，［２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メトキシ−３−ベンゾフラニル］−（９Ｃｌ）
２０００年１１月２３日付ＷＯ００６９８４３で開示。
【０１３６】
【化５２】
2005533788.tif 000053
【０１３７】
５６
６Ｈ−プリン−６−オン，
３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−８−［１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−メチルエチル］−３，７−ジヒドロ−（９Ｃｌ）
２０００年１０月１２日付ＷＯ００５９４４４９で開示。
【０１３８】
【化５３】
2005533788.tif 000054
【０１３９】
５７
シクロヘキサンカルボン酸，
４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−，シス（９Ｃｌ）
２０００年３月１６日付ＷＯ００１４０８５で開示。
【０１４０】
【化５４】
2005533788.tif 000055
【０１４１】
５８
４−（７Ｈ−６，１６−ジオキサ−１５，１７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２−イル）−ベンズアミド
【０１４２】
【化５５】
2005533788.tif 000056
【０１４３】
５９
３−ベンジルオキシ−５−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−安息香酸ヒドラジド
【０１４４】
【化５６】
2005533788.tif 000057
【０１４５】
６０
安息香酸，４−［８−（３−ニトロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル］−（９Ｃｌ）
１９９８年５月７日付ＷＯ９８１８７９６で開示。
【０１４６】
【化５７】
2005533788.tif 000058
【０１４７】
６１
４−（８−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−安息香酸
【０１４８】
【化５８】
2005533788.tif 000059
【０１４９】
６２
３−［４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］−プロピオンアミジン
【０１５０】
【化５９】
2005533788.tif 000060
【０１５１】
６３
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［５，１−ｂ］プリン−５（６Ｈ）−オン，７−シクロペンチル−２−（１−メチルエチル）−４−プロピル−（９Ｃｌ）
２０００年６月２２日付ＷＯ００３５４２８で開示。
【０１５２】
【化６０】
2005533788.tif 000061
【０１５３】
６４
アセトニトリル，（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）［［２−（４−モルホリニル）エチル［チオ］−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付ＷＯ０１６４６４７で開示。
【０１５４】
【化６１】
2005533788.tif 000062
【０１５５】
６５
１−ピペリジンペンタンニトリル［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−６（２Ｈ）−フェナントリジニリデン］，ｒｅｌ−（９Ｃｌ）
２００１年９月７日付ＷＯ１６４６４８で開示。
【０１５６】
【化６２】
2005533788.tif 000063
【０１５７】
６６
２Ｈ−ピラン−２−オン，テトラヒドロ−５−フェニル−３−（フェニルメチル）−，トランス−（９Ｃｌ）
Chem. Pharm. Bull. (1992), 40 (9), 2525-30で開示。
【０１５８】
【化６３】
2005533788.tif 000064
【０１５９】
６７
２−ピロリジノン，４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（９Ｃｌ）
２００１年９月２０日付ＷＯ０１６８６００で開示。
【０１６０】
【化６４】
2005533788.tif 000065
【０１６１】
６８
４−｛３−［９−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６，８−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル｝−ピリジン１−オキシド
【０１６２】
【化６５】
2005533788.tif 000066
【０１６３】
６９
尿素，［２−［６，７−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）イミノ］−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル］エチル］−（９Ｃｌ）
２０００年１０月５日付ＷＯ００５８３０８で開示。
【０１６４】
【化６６】
2005533788.tif 000067
【０１６５】
７０
４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン，
２−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］−６，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−（９Ｃｌ）
２０００年１０月５日付ＷＯ００５８３０９で開示。
【０１６６】
【化６７】
2005533788.tif 000068
【０１６７】
７１
８−（３−アジド−フェニル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−キノリン。
別の好ましいＰＤＥ  ＩＶは式：
【０１６８】
【化６８】
2005533788.tif 000069
【０１６９】
７２
の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、炭素原子１〜３のアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ノルボルニルメチル、［２．２．２］ビシクロオクチルメチルまたはベンジル、ハロゲンで置換されていてもよいベンジルのフェニル；トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシまたはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は薬学的に許容される陽イオン）であり；
Ｙは、カルボキシ、アルコキシが１〜６の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボベンジルオキシ、アルキルが１〜６の炭素原子を有するＮ−アルキルカルボキサミド、またはＣＯ２−Ｍ＋（Ｍ＋は上記定義どおり）であり；および
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、ただし、（ｉ）ＺがＣＨであるとき、Ｒ１はベンジルであり、Ｙはメタ位置にあり、そしてＹは炭素原子１〜３のアルキルおよびベンジルから選択される基で置換されていてもよいテトラゾリルでもよく；（ｉｉ）ＺがＮであるとき、Ｙは１−フェニル基のメタまたはパラ位置にあり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１が置換されたベンジルであるとき、置換基はメタおよび／またはパラ位置にある。１９９１年５月１５日付ＥＰ０２６０８１７で公開。
【０１７０】
「不安解消に効果のある量」および「抗不安に効果のある量」という用語は、ここで用いるように、不安を治療するのに効果的な量を指す。
「抗うつに効果のある量」という用語は、ここで用いるように、うつ病を治療するのに効果的な量を指す。
【０１７１】
「治療すること」という用語は、病気、障害または状態、あるいはそれら１つ以上の症状の進行を、逆転、緩和、抑制することあるいは妨げることを指し、そしてこの用語にはそれらが含まれ；「治療」は上記で定義したように治療することの行為を指す。
【０１７２】
本発明の医薬組成物および方法は、式１〜７２のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤を含み、あるいはこれらを投与することを含む。これらの阻害剤はキラル中心を有し、従って種々の光学的対掌形で存在する。本発明は上記のような方法および医薬組成物を含み、用いられるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、上で定義された化合物の光学異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの混合物である。
【０１７３】
本発明はまた、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤のおよび抗うつ薬および不安解消薬の薬学的に許容される酸付加塩を含み、あるいはこれらを投与することを含む医薬組成物および方法に関する。本発明の方法および医薬組成物に用いられる塩基性活性剤の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる可能性のある酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
【０１７４】
本発明はまた、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤のおよび抗うつ薬および不安解消薬の薬学的に許容される塩基付加塩を含み、あるいはこれらを投与することを含む医薬組成物および方法に関する。本発明の方法および医薬組成物に用いられる酸性活性剤の薬学的に許容される塩基塩の製造に用いられる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、限定されないが、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ性土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウム並びに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれる。
【０１７５】
本発明はまた、１つ以上の原子が自然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に入れ代わっているという以外は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤に挙げられたものと全く同じものの同位体標識化合物を用いる医薬組成物および治療法に関する。本発明の医薬組成物および方法に用いられるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤へ組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。上記同位体および／または他の同位体を含む本発明の医薬組成物および方法に用いられるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、それらのプロドラッグ、および該化合物のまたはプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に入る。特定の同位体標識ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性がより大きいため特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加または必要投与量の減少が得られ、従って、ある状況下では好ましい。
発明の詳細な説明
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬および抗不安薬は前に開示されている。先行特許および特許出願は全体を参照することによってここに記載されたものとする。
【０１７６】
本発明は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬もしくは抗うつ薬、またはそれらの薬学的に許容される塩が、同じ医薬組成物の一部として一緒に投与される不安またはうつ病の治療方法、並びにこれらの２種の活性剤が組み合わせ治療の利点が得られるように設計された適切な投与法の一部として別々に投与される方法の両方に関する。適切な投与法、それぞれの投与量、および各活性剤の具体的な投与間隔は、治療される患者、催吐性および状態の重症度によって決まる。一般に、本発明の方法を実施する際、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は成人に約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の量で、１回または分けて、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。これらの化合物は１日当たり６回まで、好ましくは１日に１〜４回、特に１日に２回、最も好ましくは１日に１回投与しうる。抗うつ薬の適した投与レベルは約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約２．５〜約１０００ｍｇ／日、特に約２．５〜約５００ｍｇ／日である。これらの化合物は１日当たり６回まで、好ましくは１日に１〜４回、特に１日に２回、最も好ましくは１日に１回投与しうる。不安解消薬の適した投与レベルは約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約２．５〜約１０００ｍｇ／日、特に約２．５〜約５００ｍｇ／日である。これらの化合物は１日当たり６回まで、好ましくは１日に１〜４回、特に１日に２回、最も好ましくは１日に１回投与しうる。しかしながら、治療される動物の種類および該薬剤に対するその個々の反応、並びに選択される医薬製剤の種類および投与が行われる期間および間隔によって変えうる。ある場合には、上記範囲の下限より下の投与レベルがより適切であり、他の場合には、さらに多量の投与量が有害な副作用を生じることなく用いうる。ただし、そのような多量の投与量はまずいくつかの少量の投与量に分けて１日を通して投与する。
【０１７７】
本発明の医薬組成物および方法で用いられるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、それらの薬学的に許容される塩、そして抗うつ薬および不安解消薬並びにそれらの薬学的に許容される塩は、以後、「治療薬」と呼ぶ。治療薬は経口または非経口ルートのいずれかで投与することができる。ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬もしくは抗うつ薬、または治療薬の一方または両方の薬学的に許容される塩は、各活性薬の合計投与量が上記ガイドライン内に入るように、一般に、１回でまたは分けて毎日経口または非経口投与される。
【０１７８】
治療薬は単独で投与しても、あるいは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、予め指示されたいずれかのルートで投与され、そのような投与は１回または多数回で行いうる。さらに詳しくは、本発明の治療薬は広範囲な投与形で投与することができ、すなわち、それらは錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディ、座薬、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形で様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせうる。そのような担体には、固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒体および各種非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物に甘味および／または風味を適当につけてもよい。一般に、本発明の治療薬は、別々に投与する（すなわち、同じ医薬組成物中にない）とき、そのような投与形に約５．０〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【０１７９】
経口投与の場合、ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアのような粒状化結合剤と一緒に、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合シリケートと共に、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような各種賦形剤を含む錠剤を用いうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が錠剤製造にしばしば非常に有用である。類似の種類の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いうる；これに好ましい物質にはまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、活性成分は各種甘味もしくは風味剤、着色物質もしくは染料、望ましいならば、さらに乳化および／または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコールおよびこれらの様々な組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせうる。
【０１８０】
非経口投与の場合、治療薬のゴマもしくはピーナッツ油中または水性プロピレングリコール中の溶液を用いうる。水性溶液は必要ならば適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤をまず等張性にする。これらの水性溶液は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。殺菌状態下でのこれら全ての溶液は、本技術分野における当業者によく知られた標準薬剤技術によって容易に製造される。
【０１８１】
上述のように、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬または抗うつ薬は、本発明に従って、単一の医薬組成物の形で、あるいは同時に、別々にまたは順次用いる個々の医薬組成物の形で配合しうる。
【０１８２】
好ましくは、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬または抗うつ薬の両方を含む本発明の組成物、並びにこれらの活性剤の１つのみを放出するのに用いられる医薬組成物は、経口、非経口または直腸投与のための、吸入または吹き付けによる投与あるいは経皮パッチによるもしくは口腔吸収ウエファーによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、または座薬のような単位投与形である。
【０１８３】
錠剤のような固体組成物の製造の場合、主要活性成分を薬剤担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような一般的な錠剤製造成分、および他の薬剤希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と言うとき、活性成分は組成物中に均等に分散されており、そのため組成物は錠剤、ピルおよびカプセルのような同様に有効な単位投与形に容易に小分けしうる。次に、この固体予備配合組成物を、一般に組成物中に０．０５〜約５００ｍｇの各治療薬を含む上記の種類の単位投与形に小分けする。組成物の錠剤またはピルは被覆しても、あるいは別のやり方で配合して長期作用の利点のある投与形にしてもよい。例えば、錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含み、後者が前者を包む形にしてもよい。２つの成分は、胃で崩壊するのを妨げるように働き、内部成分が完全なままで十二指腸に行くのをまたは放出を遅らせるのを可能にする、腸内分解層によって分離することができる。様々な物質がそのような腸内分解層または被覆に用いることができる。そのような物質の例は、多くの高分子量酸および高分子量酸とセラックアセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物である。
【０１８４】
本発明の新規組成物を経口または注入によって投与するために混合しうる液体形には、水性溶液、適切に風味づけしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油または大豆油のような食用油並びにエリキシルおよび類似の薬剤賦形剤で風味づけしたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液に適した分散または懸濁化剤には、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【０１８５】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤または他の治療薬を注射によって投与するのに好ましい組成物には、治療薬を、界面活性剤（または湿潤剤）と一緒の形、あるいはエマルジョン（油中水形または水中油形エマルジョン）の形で含むものが含まれる。
【０１８６】
適した界面活性剤には、特に、非イオン剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Tween（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン（例えば、Span（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）が含まれる。界面活性剤を含む組成物は０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％の界面活性剤を含むのが都合よい。必要ならば、他の成分、例えばマンニトールまたは他の薬学的に許容される塩賦形剤を加えてもよい。
【０１８７】
適したエマルジョンは、商業的に入手しうる脂肪エマルジョン、例えばIntralipid、Liposyn、Infonutrol、LipofundinおよびLipiphysan（いずれも登録商標）を用いて製造しうる。治療薬は予備混合エマルジョン組成物に溶解しても、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）、およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水との混合時に形成されるエマルジョンに溶解してもよい。グリセロールまたはグルコースのような他の成分を加えて、エマルジョンの張度を調整することが認められる。適したエマルジョンは２０％まで、例えば５〜２０％の油を一般に含有する。脂肪エマルジョンは、０．１〜１．０μｍ、好ましくは０．１〜０．５μｍの脂肪小滴を含み、ｐＨ５．５〜８．０であるのが好ましい。
【０１８８】
吸入または吹き付け用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体または固体組成物は上記の適した薬学的に許容される賦形剤を含みうる。組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸ルートによって投与するのが好ましい。なるべく殺菌した薬学的に許容される溶媒中の組成物は不活性ガスによって噴霧してもよい。噴霧溶液を噴霧装置から直接吸い込んでもよく、あるいは噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは断続正圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で配合物を放出する装置から、好ましくは口または鼻を経て投与しうる。
【０１８９】
本発明の組成物はまた、一般的な技術を用いる経皮パッチの形で投与するために提供しうる。組成物は、例えば吸収ウエファーを用いて、口腔を経て投与してもよい。
本発明はさらに、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬もしくは不安解消薬またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の製造法を提供するものであって、その方法は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬もしくは不安解消薬（またはこれら治療薬の一方または両方の薬学的に許容される塩）を薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒にすることを含むものである。
【０１９０】
うつ病または不安の治療に必要なＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬または不安解消薬の量は、選択される個々の化合物または組成物ばかりでなく、投与ルート、治療する状態の特徴、並びに患者の年齢および状態によって変わり、最終的には患者の担当医または薬剤師が判断する。
【０１９１】
本発明のＰＤＥ  ＩＶ化合物の抗うつ活性は、Arch. Int. Pharmacodun. 227, 327 (1997)にR. D. Porsoltが記載の絶望行為範例に含まれる標準薬理学試験によって判定される。その方法は、化合物をマウス（オスＣＤ（チャールス・リバー）、体重２０〜２５ｇ）に投与し、注射１時間後に２５℃の水を６ｃｍ含むプレキシガラスシリンダー（高さ２５ｃｍ、直径１０ｃｍ）に入れることよりなる。マウスは６分間シリンダーに留め、最初の２分後に移動性の持続時間を観察する。
【０１９２】
個々のモノアミン再取り込み部位での本発明で用いられる抗うつ薬または不安解消化合物の試験管内活性は、S. Snyder等（Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80）、D. T. Wong等（ Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322）、H. F. Bradford（Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684）およびD. J. K. Balbfour（European Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26）の方法から採用した下記の方法に従って、ヒトセロトニン、ドパミンまたはノルエピネフリン輸送体で形質移入されたラットのシナプス体またはＨＥＫ−２９３細胞を用いて測定することができる。
【０１９３】
シナプス体：オスのスプラグ・ドーリー・ラットの首を切り落とし、脳を素早く取り出す。皮質、海馬および線状体を切断し、氷冷ショ糖バッファーにバッファー２０ｍｌ中１ｇで入れる（バッファーは、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基でｐＨ７．４に調整された１ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する３２０ｍＭショ糖を用いて製造される）。組織は、ポッターズ・ホモジナイザーを使用し、テフロン（登録商標）乳棒を有するガラス均質化管内で３５０ｒｐｍにて均質化する。ホモジネートを４℃にて１０分間、１０００×ｇで遠心分離する。得られた上澄みを４℃にて１７，０００×ｇで２０分間、再び遠心分離する。最終ペレットを、１０％未満の取り込みとなる適切な体積のショ糖バッファーに再懸濁させる。
【０１９４】
細胞試料：  ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドパミン（ＤＡ）で形質移入されたＨＥＫ−２９３細胞を、選択圧のために、１０％透析ＦＢＳ（ウシ胎児血清、ライフ・テクノロジー社から、カタログＮｏ．２６３００−０５３）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２５０ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（５−ＨＴおよびＮＥ輸送体の場合）または２ｕｇ／ｍｌプロマイシン（ＤＡ輸送体の場合）を補った、ＤＭＥＭ（ダルベッコの調整イーグル培地、ライフ・テクノロジー社、９８００メディカル・センター、Dr. Gaitherburg、ＭＤ、カタログＮｏ．１１９９５−０６５）で成長させる。細胞をギブコトリプルフラスコで成長させ、リン酸塩緩衝化した生理食塩水（ライフ・テクノロジー社、カタログＮｏ．１４１９０−１３６）で採取し、適量に希釈して、１０％未満の取り込みとする。
【０１９５】
神経伝達物質取り込み分析：取り込み分析は、５０ｕＬの溶媒、阻害剤または１０ｕＭセルトラリン、デシプラミンまたはノミフェンシンを含有するガラス管内で、５−ＨＴ、ＮＥまたはＤＡ分析非特異的取り込みについてそれぞれ行う。各管は、１００ｕＭパルギリンおよびグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する調整クレブス溶液中につくった４００ｕＬの［３Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ（１０ｎＭ最終）または［３Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）を含有する。管を氷の上に置き、５０ｕＬのシナプス体または細胞を各管に加える。次に、管を３７℃で７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）または１０分間（ＮＥ）インキュベートする。インキュベーションは、９６穴ブランデル・細胞採取器を使用して、濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によって終え、フィルターは調整クレブスバッファーで洗浄し、ワラック・モデル１２１４またはワラック・ベータ・プレート・モデル１２０５シンチレーションカウンターを使用してカウントする。
【０１９６】
本発明の化合物の生体内セロトニン再取り込み阻害活性および作用の効力についての測定は、Neuropharamacology, 23,: 539-544 (1984)に記載のR. W. Fuller, H. D. SnoddyおよびM. L. Cohenの方法に従って、ラットにおいて、化合物が（＋／−）−パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）により誘導される前方皮質におけるセロトニンの減少を妨げる能力を測定することによって行うことができる。
【０１９７】
一般に、体重１６０〜２３０ｇのオスの白色スプラトリー・ドーリーラットを、対照（賦形剤）または試験グループに割り当てる。試験化合物を一定の投与量で皮下（ｓｃ）投与するとき、５ｍｇ／ｋｇの−パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）と同時投与する。投与して３時間後、首を切り落とすことにより動物を犠牲にし、前方皮質を取り出し、パラフィルムに包み、ドライアイスで冷凍する（−７８℃）。経口（ｐｏ）投与するとき、ラットを実験前夜絶食させ、そしてＰＣＡを投与する（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）３０分前に一定の投与量の試験化合物で処理する。３時間後、動物を犠牲にし、組織を上記のように取り出す。
【０１９８】
セロトニン（５−ＨＴ）レベルを測定するには、凍結組織を、エッペンドルフ遠心管において０．５ｍＬの移動相中でブランソン音波発生器を用いて均質化する。次に、試料をSorval RC5C遠心機内のSorval SH-MTローターで１１０００ｒｐｍにて２０分間回転させる。このようにして得られた上澄みをＨＰＣＬバイアルにピペットで入れ、５−ＨＴレベルをＨＰＣＬ−ＥＣで測定する。
【０１９９】
結果についての説明は次のとおりである：各実験は、賦形剤処理動物群とＰＣＡのみ動物群で行う。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値は賦形剤動物の平均５−ＨＴ値から減じる。これが反応の信号またはウインドウである。各試験グループの平均５−ＨＴ値を測定し、それからＰＣＡグループの平均を減じ、その量をウインドウで割った値がその投与量に対するＰＣＡ効果からの保護％である。ＩＤ５０を記録するには、線を、保護％値を通って数学的に引き、そして５０％レベルを計算する。
【０２００】
全ての抗うつまたは不安解消化合物をセロトニン、ドパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害について試験管内で分析し、いずれもセロトニン再取り込み阻害の場合は約２５０ｎＭ以下、ドパミン再取り込み阻害の場合は約１０００ｎＭ以下、およびノルエピネフリン再取り込み阻害の場合は約１０００ｎＭ以下のＩＤ５０値を有していた。
【０２０１】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗うつ薬または不安解消薬を組み合わせて単一の医薬組成物としてまたは別個の医薬組成物として投与するとき、これらは望ましい効果がある割合で存在させる。特に、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および不安解消薬または抗うつ薬の重量比は、好ましくは０．００１〜１と１０００〜１の間、特に０．０１〜１と１００〜１の間である。
【０２０２】
ここで用いるように、「哺乳動物」という用語には、経済的に重要な動物、例えばウシ、ヒツジおよびブタ、特に肉を生産する動物、並びにペット（例えば、ネコおよびイヌ）、スポーツ動物（例えば、ウマ）、動物園の動物、および人が含まれ、特に人が好ましい。
【国際調査報告】
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