(57)【要約】本発明は、式：    【化１】2005527530.tif 000024［式中、Ｒ、Ａｒ、およびＱは、本明細書の記載と同意義である］で示される光学活性１、４−二置換ピペラジンの製造に有用な新規なキラル窒素マスタード誘導体およびそのための中間体化合物の立体選択的製造方法に関する。１、４−二置換ピペラジンは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用な、５ＨＴ１Ａ受容体結合剤として作用する。
2005527530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2005527530.tif 000013
［式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味し；Ａｒは、ジヒドロ−ベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、あるいはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の立体選択的製造方法であって、
式Ｉａで示される化合物および式Ｉｂで示される化合物を反応させて、式ＩＩで示される化合物を得ること、
【化２】
2005527530.tif 000014
さらに、式ＩＩで示される化合物を、Ａｒが上記と同意義であるアリールアミン化合物、Ａｒ−ＮＨ２と反応させることにより、式ＩＩＩで示される化合物を生成することを含む方法。
【請求項２】
式ＩＩで示される化合物を単離することなく、該方法を連続した操作にて行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩＩで示される化合物が実質的に純粋なＳ−エナンチオマーである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩで示される化合物が実質的に純粋なＲ−エナンチオマーである、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
さらに、式ＩＩＩで示される化合物を還元して式ＩＶ：
【化３】
2005527530.tif 000015
［式中、ＡｒおよびＲは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を形成することを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶで示される化合物を式Ｖ：
【化４】
2005527530.tif 000016
［式中、Ｘは、臭素、塩素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシから独立して選択される適当な脱離基を意味し、ＡｒおよびＲは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物に変換すること、を含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
さらに、式Ｖで示される化合物を式ＶＩＩＩ：
【化５】
2005527530.tif 000017
［式中、ＡｒおよびＲは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物に変換することを含み、該変換が、下記工程：
式Ｖで示される化合物を、式ＶＩで示される化合物と、非プロトン性溶媒中で反応させること：
【化６】
2005527530.tif 000018
［式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシからなる群から選択される基を意味する］
および、
式ＶＩＩで示される化合物を、プロトン酸で処理して、式ＶＩＩＩで示される化合物を形成すること、
を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩＩＩで示される化合物を、式ＩＸ：
【化７】
2005527530.tif 000019
［式中、アリールは、各々６個までの炭素原子を有する、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１２芳香族基を意味する］
で示される化合物に、式ＶＩＩＩで示される化合物を、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で、塩基の存在下で処理して、式ＩＸで示される化合物を形成することにより変換することを含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化８】
2005527530.tif 000020
［式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３の低級アルキルを意味する］
で示される化合物またはその光学異性体もしくは塩。
【請求項１０】
該塩が：
【化９】
2005527530.tif 000021
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2005527530.tif 000022
［式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３の低級アルキルであり、
Ａｒは、ジヒドロ−ベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、あるいはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物またはその光学異性体。
【請求項１２】
Ａｒが２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシン−５−イルを意味する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化１１】
2005527530.tif 000023
［式中、Ａｒは、ジヒドロ−ベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキシニル、あるいはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルを意味する］
で示される化合物またはその光学異性体。
【請求項１４】
Ａｒが２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシン−５−イルを意味する、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンメチルエステル，トリフルオロメタンスルホナート；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンエチルエステル，トリフルオロメタンスルホナート；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−エチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−エチル−１−ピペラジン酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−メチル−１−ピペラジンエタノール；および
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−エチル−１−ピペラジンエタノール
からなる群から選択される化合物またはその光学異性体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キラル１，４−二置換ピペラジンの製造方法および該方法に有用な中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
式Ａ：
【化１】
2005527530.tif 000003
［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ａｒは非置換または置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｑは水素、ＣＯ−（低級）アルキル、ＣＯ−シクロアルキルまたはＣＯ−アリールである］
で示されるピペラジンは、有力な５ＨＴ１Ａ受容体結合剤である。米国特許第６，１２７，３５７は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療において有用である、かかるピペラジン誘導体を教示している。式Ａで示されるピペラジン誘導体は不斉炭素を含有し、したがって、２つの光学異性体が存在しうる。現在、エナンチオマーが、異なる強度および選択性で受容体に結合し、異なる代謝結果を有し、異なる副作用を生じさせることがよく理解されている。ＷＯ９７０３９８２は、式Ａで示されるピペラジンの好ましいエナンチオマーが、改善された５ＨＴ１Ａ結合アフィニティーおよび生物学的利用能を示すことを教示している。したがって、有効、扱いやすい、安価かつ安全なこれらのホモキラルピペラジンの製造方法が望まれている。
ＷＯ９５３３７２５は、対応する１−アリール−ピペラジンを、光学的に純粋な２−（５−メチル−２，２−ジオキシド−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−イル）ピリジンでアルキル化することによる、式Ａで示されるいくつかのキラルピペラジンの合成方法を教示している。
【０００３】
１，４−二置換ピペラジンの一の慣用的な製造方法は、一級アミンをビス（２−クロロエチル）アミン（窒素マスタードガスとも称される）でビス−アルキル化することによる。式Ａと構造的に関係のないわずかに光学活性なピペラジンは、Ｎ−置換ビス（２−クロロ−エチル）アミンを、Natsuka et al. in J.Med.Chem. 1987, 1779およびＷＯ９４２４１１５に従って、選択されたキラルアミンで、およびActa Pol.Pharm.1999, 56, p.41; CA 131: 157745に従って天然アミノ酸で縮合することにより調製される。しかしながら、合成的に有用なキラル窒素マスタード分子を製造する方法が必要とされている。Chem.& Pharm.Bulletin Japan 1954, 275は、ビス（２−クロロエチル）アミンのＮ−ビス（２−クロロエチル）アミノアセトニトリルへの変換を記載しており、Chem.& Pharm.Bulletin Japan 1957, 487中の関連文献は、対応するラセミＮ−ビス（２−クロロエチル）アラニンを分割することの試みに失敗し、２−［Ｎ−ビス（２−クロロ−エチル）アミノ］プロパンアミドの分割が単調であることを報告している。
多官能性キラルアミンは、多工程法により入手できるが、反応性官能基の直接置換により、ラセミアミンとなる。
【０００４】
Effenberger et al.（Angew.Chem. 1983, 95[1], 50）は、トリフラートが単純な二級アミンとＷａｌｄｅｎ転換下で反応することを報告している。この方法は、（Ｒ）−および（Ｓ）−α−アミノ酸エステルの両方の合成に適用された。この方法は、高度に立体特異的に単一の反応でＣ（α），Ｎ−結合の不斉合成を可能にし、しばしば、少し修飾して用いられる（Quadri et al., Biorg.&Med.Chem.Letters 2, 1661, 1992; Taylor et al., Tetrahedron Letters 37, 1297, 1996）。Hoffman and Hwa-Ok Kim, Tetrahedron Letters 31, 2953, 1990は、ヒドラジンとの反応において、トリフラートを（４−ニトロベンゼン）スルホニルオキシエステルで置換している。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式ＩＩＩ：
【化２】
2005527530.tif 000004
［式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味し；Ａｒは、ジヒドロベンゾジオキシニルもしくはベンゾジオキシニル、あるいはハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって、式Ｉａで示される化合物および式Ｉｂで示される化合物を反応させて、式ＩＩで示される化合物を形成し、
【化３】
2005527530.tif 000005
さらに、式ＩＩで示される化合物を、アリールアミン化合物である、Ａｒが上記と同意義のＡｒ−ＮＨ２と反応させて式ＩＩＩで示される混合物を形成することを含む。好ましくは、これらの工程は、式ＩＩＩで示される化合物を、中間体化合物ＩＩを単離することなく形成するための縮合手段で行われる。
【０００６】
好ましい具体例において、式Ｉａで示される化合物は、単一エナンチオマー、（Ｓ）または（Ｒ）であり、これは反転配置、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）を有する、式ＩＩで示される化合物の単一のエナンチオマーの形成を誘発する。ついで、式ＩＩＩで示される化合物のヒドリド還元を、立体配置を保持しながら進行させて、式ＩＶで示される中間体化合物を形成する。
【０００７】
さらに、本発明は、式ＩＶで示される化合物の反応により式Ｖで示される中間体化合物を形成することを含む。
【化４】
2005527530.tif 000006
［式中、Ｘは、脱離基、例えばハロ（特に、クロロおよびブロモ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシである］
【０００８】
また、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶにより示される新規化合物およびその光学異性体を含む。
【０００９】
また、本発明は、式Ｖを用いて化合物ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸを形成する下記工程：
式Ｖで示される化合物を、非プロトン性溶媒中、式ＶＩで示される化合物で処理すること；
【化５】
2005527530.tif 000007
［式中、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ）であり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシからなる群から選択される基である］
式ＶＩＩで示される化合物をプロトン酸で処理して、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2005527530.tif 000008
で示される化合物を形成すること；
および、式ＶＩＩＩで示される化合物を、塩基の存在下で、塩化アロイル、臭化アロイルおよび無水アロイルから選択されるアロイル化合物で処理して、式ＩＸ：
【化７】
2005527530.tif 000009
［式中、アリールは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトリルおよびアミド置換基からなる群から独立して選択される、各々６個以下の炭素原子を有する、３個までの置換基により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１２芳香族基を意味する］
で示される化合物を形成することを含む。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、セロトニン１Ａ受容体−結合剤として有用である、１，４−二置換ピペラジンの形成における中間体としての、特定のエナンチオマー化合物の製造方法を提供する。キラル窒素マスタード誘導体は、第１の反応剤として機能する。この方法は、以前に知られていたものよりも、より単純な反応順序をもたらす。キラル１，４−二置換ピペラジンの新規合成法により、上記したような、貯蔵で安定な式ＩＸで示される化合物のための合成中間体が得られる。
【００１１】
本発明の好ましい具体例の種々の態様をスキーム１に示す：
【化８】
2005527530.tif 000010
【００１２】
スキーム１に関して、（Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオナートは市販されているか、またはかかる乳酸トリフラートは、例えば、Prasad et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans I, 1991, 3331およびWang and Xu, Tetrahedron 54, 12597, 1998の方法に従って対応する乳酸アルキルから容易に調製することができる。ビス（２−クロロエチル）アミンは、その塩酸塩から遊離塩基として遊離される。スキーム１の最初の工程の反応は、出発物質が溶解する不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンまたはトルエン中で行われる。温度は臨界温度ではなく、適当には、０℃〜約５０℃、好ましくは氷浴の温度〜室温である。より高い温度では、望ましくない脱離工程が促進される。この反応は、撹拌時間を１８〜２４時間まで延長することは不利益ではないが、一般的に、４〜６時間行われる。式ＩＩで示される対応する化合物の収率は、８３％程の高さであり得るが、より典型的には、収率は５０〜６５％の範囲である。テトラヒドロフランは最適な溶媒であるが、これは、部分的なテトラヒドロフラン重合化を開始させる、トリフリック酸または無水トリフリック酸の痕跡の存在に非常に感受性であり、得られたゼラチン状の物質は、物質の単離を複雑にする。
【００１３】
本発明の好ましい具体例は、化合物ＩＩを結晶性トリフリック酸塩としてクロロベンゼン中で調製し、クロロベンゼン中で２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミンをアルキル化するのに用いて化合物ＩＩＩを形成する、１工程方法を含む。式ＩＩで示される化合物を、還流クロロベンゼン中で、約８時間〜約１８時間、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミンと反応させてもよい。かくして、式ＩＩＩで示される化合物の処方は、クロロベンゼン溶媒を用い、式ＩＩで示される化合物の一時的な単離を必要とせずに続けることによる、連続した操作にて効果的でありうる。
【００１４】
式ＩＩＩで示される化合物のアミノエステルは、遊離塩基として単離することができるか、適当な塩酸塩に変換することができる。別法として、式ＩＩＩで示される化合物は、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミンを式ＩＩで示される化合物の遊離塩基と、同様の条件下で縮合させることにより得ることができ、中間体ＩＩおよびＩＩＩの両方を、続く工程に粗状態で用いる。
式ＩＩで示される化合物から、式ＩＩＩで示される化合物を形成するための好ましい具体例は、スキームＩで説明したようなアミノ−ベンゾジオキシンとの反応を含む。本発明の他の具体例において、アミノ−フェニルを、アミノ−ベンゾジオキサンの代わりに用い、ここに、該フェニルは、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい。
【００１５】
式ＩＩＩで示される化合物の中間体は、還元剤を用いることにより、式ＩＶで示されるアルコールに還元することができる。反応を、当該分野でよく知られた方法、例えば、水素化金属複合体またはボロン還元剤を、非エピマー化条件下で用いることにより行う。
【００１６】
本発明の方法の好ましい具体例において、還元は、還流エーテルまたは２０〜４０℃のテトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元を行う。単離アルコールＩＶのエナンチオマー純度は、標準としてラセミ体ＩＶ試料を用いるキラルカラムで測定して、９８％またはそれ以上である。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、式ＩＶで示される化合物のアルコールを、有機塩基の存在下、塩化メチレン中、メタンスルホニルクロライドで処理して、式Ｖで示される中間体化合物を生成することができる。別の具体例において、式Ｖで示されるアルコールまたはその塩酸塩は、還流クロロホルム中で、塩化チオニルと加熱して、式Ｖで示される化合物の塩酸塩を得る。
【００１８】
【化９】
2005527530.tif 000011
【００１９】
脱離基Ｘの性質、培地の活性、濃度または溶媒極性に応じて、これらのピペラジン６−アザ−３−アゾニアスピロ［２，５］オクタン種と平衡で存在しうる。
【００２０】
本発明は、さらに式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される新規化合物を含む。その好ましい具体例は、以下のものを含む：
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンメチルエステル，トリフルオロメタンスルホナート；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンエチルエステル，トリフルオロメタンスルホナート；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−エチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−エチル−１−ピペラジン酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−メチル−１−ピペラジンエタノール；および
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−エチル−１−ピペラジンエタノール。
【００２１】
化合物Ｖは、式ＶＩで示される化合物と反応して、式ＶＩＩで示される化合物を形成することができる。Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシからなる群から選択される基を意味する。
【化１０】
2005527530.tif 000012
【００２２】
アミノピリジル官能性は、置換により誘発される。上記した副反応がこの置換の有用性を脅かしうることがどれほど重要かは、先行技術からは不明確である。特定のアルキル化剤に非常に依存する。ＷＯ９７０３９８２において、アミノピリジンＶＩａは、不特定の条件下で、Ｘが脱離基である一般的な化合物Ｖａで処理して、ＶＩＩａを得ることができる。本発明の発展の過程において、本発明者らは、Ｎ−アルカノイル化合物（すなわち、ＶＩｂ）のアニオンが、Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ）と反応して、ピリジル窒素での有意な量（約２０％）の望ましくないアルキル化を生じさせ、化合物Ｘを形成する。本発明の好ましい具体例において、Ｙはアルコキシ基、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００２３】
本発明は、キラリティがピペラジン環形成工程で誘導され、２−アミノピリジル置換基が置換を介して誘導される、Ｎ−アリールピペラジンの実用的合成法を提供する。
【００２４】
本発明に記載のように、ｔ−Ｂｏｃ２−アミノピリジンＶＩを用いることにより、形成した類似の副生成物の量を有意に抑制し（７％未満）、所望の化合物ＶＩＩの割合を増加させる。前のセクションで示したように、ｔ−Ｂｏｃ保護基は、容易に除去することができ、ついで、遊離アミンをアシル化することができる。
【００２５】
本明細書および請求の範囲にわたって、特記しない限り、ハロゲンおよびハロなる用語は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを意味し、アルキル、アルカン、アルカノールおよびアルコキシなる用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。
【００２６】
以下の実施例は、本発明のある種の具体例を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２７】
実施例Ｉ
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンエチルエステル，トリフルオロメタンスルホナート
５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．３９２ｇ；２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を、最小限の量の水および飽和ブラインで洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで急速に乾燥させ、濾過する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を濾液に添加し、エーテルを、加熱することなく、注意深く減圧下で除去する。残渣を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］−プロピオン酸エチル（０．５ｇ；２ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。反応混合物を室温で２４時間撹拌すると、目に見える沈殿は存在しない。揮発性物質を減圧下で除去し、残った粘性油をエーテル（８ｍＬ）中に溶解し、わずかに混濁した溶液を６０分後に濾過する。濾液を、ｎ−ヘプタンを滴下して処理して、結晶化を誘発し、ｎ−ヘプタン／エーテルの最終比は１：３である。結晶性の塩を濾過により回収し、少量のエーテルですぐに洗浄する。０．６５３ｇ（収率８３．３％）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンエチルエステル，トリフルオロ−メタンスルホナートを得た；融点７３〜７４．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｂ，１Ｈ）。
【００２８】
実施例ＩＩ
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル
クロロベンゼン（２ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（０．３２７ｇ；２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ溶媒（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−（Ｒ）−アラニンエチルエステル（トリフルオロメタンスルホン酸塩；０．８５０ｇ；２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この撹拌反応混合物を１３０℃に１５時間加熱し、揮発性物質をロータリエバポレーターで除去し、半固体残渣を、１０％の重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）とエーテル間で分配する。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ＴＬＣ（クロロホルム）は、ＲＦ０．１５を有する新規生成物、（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステルの形成を示す。１ＮのエーテルＨＣｌを添加して、（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステルを塩酸塩に変換し、これを濾過により回収する；０．６１５ｇ（８０％）。融点１６８〜１７１℃。塩はエタノール−エーテルまたはアセトン−エーテルから再結晶することができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，４Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｂ，４Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．３（ｂ，＜１Ｈ）
【００２９】
実施例ＩＩＩ
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−メチル−１−ピペラジンエタノール
実施例ＩＩにより形成した塩酸塩（１．０７ｇ；３ｍｍｏｌ）を、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）中に懸濁し、エーテルで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムですぐに乾燥し、濾過する。濾液を水素化アルミニウムリチウムの撹拌懸濁液（０．３４ｇ；９等量）に加え、混合物を３時間加熱還流する。冷却した後、水（１ｍＬ）および０．５Ｎの塩酸（７ｍＬ）で分配する。水層を分離し、１０％の重炭酸ナトリウムで塩基性化し、エーテルで再抽出する。合した抽出物を、少量の水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。油性生成物（０．６９ｇ；収率８２％）を、静置してゆっくりと結晶化させ、ｎ−ブタノール／ｎ−ヘプタンから再結晶する；融点９２℃；光学純度９８％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ１＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓｙｍｍ，４Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
【００３０】
実施例ＩＶ
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−α−メチル−１−ピペラジン酢酸エチルエステル
ビス（２−クロロエチル）アミンの遊離塩基を、実施例Ｉで用いたものと類似の方法で、その塩酸塩を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および塩化メチレン間で分配することにより、遊離させる。ついで、単離ビス（２−クロロ−エチル）アミン（０．９４ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオナート（０．８２ｇ；３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１時間にわたって、２回にわけて加える。反応混合物をさらに２時間撹拌し、固体の沈殿を濾過し、少量のクロロベンゼンで洗浄する。濾液を、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（０．４６ｇ；３ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、反応混合物を１８時間加熱還流する。冷却した後、生成物を、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、エーテル（５０ｍＬ）で２回抽出する。合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを直接還元するか、あるいはクロロホルムでシリカゲルのプラグを通して化合物ＩＩＩ（０．４９ｇ；総収率５０％）を得る。この物質は、実施例ＩＩに記載のものと一致する。
【００３１】
実施例Ｖ
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−β−メチル−１−ピペラジンエタノール
ビス（２−クロロエチル）アミン（２８．４ｇ；０．２ｍｏｌ）の遊離塩基を、実施例ＩＶに記載のようにその塩酸塩形態から遊離し、クロロベンゼン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオナート（２０ｇ；０．０８ｍｏｌ）の溶液と混合する。混合物を室温で３時間撹拌し、得られた粘性スラリーを水（１００ｍＬ）および１０％の重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（９．６ｇ；０．０６４ｍｏｌ）を含有するフラスコに移し、反応混合物を１８時間還流温度で撹拌する。少量の黄色沈殿が生じる。混合物を室温に冷却し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）と１時間撹拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（９．１ｇ；０．２４ｍｏｌ）の撹拌溶液を滴下する。混合物を、４０℃に９０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を滴下することにより分配する。ついで、生成物を２Ｎの塩酸（５００ｍＬ）で抽出し、水性部を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、１０Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化して、再び酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で生成物を抽出する。合した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣の油を静置して結晶化させ、実施例ＩＩＩのアルコールと同時スポットＴＬＣ分析（酢酸エチル−ヘキサン  ３：２）に付す。分光データおよび光学純度は、実施例ＩＩＩのものと一致した。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミンに基づいて総収率９．１ｇ（５１％）である。
【００３２】
実施例ＶＩ
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−メチル−６−アザ−３−アゾニアスピロ［２，５］オクタンクロライド
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩＩ（０．５ｇ：１．８ｍｍｏｌ）に従って製造したアルコールの溶液を、トリエチルアミン（０．２ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を氷浴で撹拌し、塩化メチレン（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（０．２４ｇ；２．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。２０分後、氷浴を除去し、反応混合物を一晩室温に維持する。得られた溶液を、連続して、少量の水、５％の重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、油性生成物（０．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４−２．８１（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｓｙｍｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００３３】
実施例ＶＩＩ
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−（２−クロロ−１−メチルエチル）ピペラジン
塩化メチレン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩＩ（０．３ｇ：１．０８ｍｍｏｌ）で製造したアルコールの溶液を、エーテル性ＨＣｌで酸性化し、得られた溶液を蒸発させ、半結晶性残渣をエーテルでトリチュレートする。デカンテーションした後、物質をアセトニトリル−エーテルから結晶化する、融点２０７〜２１０℃。この塩（０．３５ｇ）を、クロロホルム（６ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（０．２ｇ）を加え、混合物を８時間還流する。この得られた溶液を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンでストリップして、乾燥する。ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：２）は、出発物質のアルコールが存在しないことを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，６Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）；また、スペクトルは、アジリニウム種の存在を示した。生成物は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピリジンのアルキル化に直接用いることができる。
【００３４】
本明細書で説明されていない本発明の多くのバリエーションを当業者は思いつくだろう。本発明は、本発明で説明され、記載された具体例に限定されるものではなく、添付の請求項の範囲内およびそれと同等のすべての対象のものを含む。
【国際調査報告】
2005527530.tif 000025
2005527530.tif 000026
2005527530.tif 000027