(57)【要約】本発明は、式（I）（式中、置換基R1〜R3は、互いに独立して、明細書中に記載のとおりに定義される）の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートの製造方法に関する。前記物質は以下のとおりに製造される。I．式（II）の3-N,N-ジアルキルアミノフェノールを式（III）の無水フタル酸と反応させて式（IV）の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、II．工程Iにおいて生成した式（IV）の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を酸性触媒の存在下でC1-C12-アルコールまたは環状C3-C10-アルコールでエステル化して式（I）の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートを得る。前記方法は、生成した式（I）のエステルを、追加的工程IIIにおいて、吸着剤での処理および／または蒸留により精製することを特徴とする。【化１】2005533764.tif 000020
2005533764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程による、式I
【化１】
2005533764.tif 000013
（式中、置換基は、互いに独立して、以下の意義を有する：
R1およびR2はC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルである；
R3はC1-C12-アルキル、C3-C10-シクロアルキルである）
の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルの製造方法：
I．式II（式中、R1およびR2は上記式Iと同意義を有する）の3-N,N-ジアルキルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化２】
2005533764.tif 000014
II．ついで、工程Iにおいて生成した式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を酸性触媒の存在下でC1-C12-アルコールまたは環状C3-C10-アルコールでエステル化して、式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルを得、
【化３】
2005533764.tif 000015
さらに工程IIIにおいて、生成した式Iのエステルを吸着剤での処理および／または蒸留により精製する。
【請求項２】
吸着剤が、活性炭、酸化アルミニウム、ゼオライトおよびシリカゲルよりなる群から選ばれる物質である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程IIにおけるエステル化を触媒としての硫酸の存在下で行う、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
生成した式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルを、吸着剤での処理および／または蒸留の前に結晶化する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
生成した式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルがローダミンを10ppm未満しか含まない、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
安息香酸エステルが式Ia
【化４】
2005533764.tif 000016
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
工程IIIにおいて、使用する吸着剤が活性炭またはシリカゲルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
工程IIIにおいて、活性炭での処理およびそれに続く蒸留によりエステルを精製する、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
工程IIIにおいて、
a．エステルを10℃〜100℃の範囲内の温度で無極性溶媒に溶解し、
b．この溶液を20℃〜100℃の範囲内の温度で粒状活性炭床に通過させ、
c．エステルを、粒状活性炭床に通過させた後、蒸留により溶媒から分離する、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
工程IIIaにおいて使用する溶媒がシクロヘキサンまたはトルエンである、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
下記の工程による、式Ia 
【化５】
2005533764.tif 000017
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートの製造方法：
I．式IIaの3-N,N-ジエチルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化６】
2005533764.tif 000018
II．工程Iにおいて生成した式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を、ヘキサノール中、硫酸の存在下でエステル化して、式Iaのn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ)ベンゾイル)ベンゾエートを得、
【化７】
2005533764.tif 000019
そして、n-ヘキシルエステルIaを結晶形態で単離し、
III．
a．n-ヘキシルエステルIaをトルエンまたはヘキサノールに25℃〜50℃の範囲内の温度で溶解し、
b．この溶液を粒状活性炭床またはシリカゲル床に25℃〜50℃の範囲内の温度で計量的供給（meter）し、
c．ついで、トルエンおよび／またはヘキサノールを蒸留により分離除去することによりn-ヘキシルエステルを単離する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
地球の表面に到達する太陽光線はUV-B（紫外線B）放射（280〜320nm）およびUV-A（紫外線A）放射（> 320nm）を含有し、これらは可視光線領域に直接隣接している。ヒトの皮膚に対する影響は、UV-B放射の場合には日焼けから明らかである。したがって、産業界は、UV-B放射を吸収して日焼けを防ぐ比較的多数の物質を供給している。
【０００３】
皮膚科学的研究は、UV-A放射も、例えばケラチンまたはエラスチンを損なうことにより、皮膚損傷およびアレルギーを十分に引き起こしうることを示している。これは皮膚の弾性および保水能を低下させる。すなわち、皮膚は柔軟性の低下を示すようになり、皺を生成し易くなる。強い太陽光線照射を受ける領域における皮膚癌の顕著に高い頻度は、太陽光線、特にUV-A放射が細胞内の遺伝情報に対する損傷をも引き起すらしいことを示している。したがって、これらの知見はすべて、UV-AおよびUV-B領域の効率的なフィルター物質を開発する必要性を示唆している。
【０００４】
ベンゾフェノン構造
【化１】
2005533764.tif 000003
【０００５】
を有する物質はUV-A領域における非常に良好な吸収特性により特徴づけられる。このクラスの物質の代表例としては、特に、2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸アルキルエステルが挙げられる。化粧品または医薬用製剤における光安定性UVフィルターとしてのその使用はDE-A-199 17 906に記載されている。
【０００６】
DE-A-199 17 906によれば、2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸アルキルエステルは、対応するアミノ置換フェノールを無水フタル酸で直接的にアシル化してケト酸を得、ついでそれをエステル化することにより製造することができる。
【０００７】
公知のとおり、アミノ置換フェノールと無水フタル酸との反応はローダミンを副生成物として生成し、これは、生成するケト酸の望ましくない変色を引き起こす。
【０００８】
ローダミンの生成を回避／軽減するために、EP-B-0 511 019は、下式
【化２】
2005533764.tif 000004
【０００９】
（式中、R1およびR2は、独立して、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数4〜8のシクロアルキルである）のケト酸の製造方法を記載している。この製造方法は、下式
【化３】
2005533764.tif 000005
【００１０】
のm-アミノフェノールを、該m-アミノフェノール1重量部当たり0.5〜3重量部の量で存在する有機溶媒の存在下で無水フタル酸と反応させることを含む。その結果、生じるケト酸は溶媒中に沈殿し、このことは、反応がスラリー中で進行することを意味する。
【００１１】
同様に、EP-A-0 853 079は、m-アミノフェノールを、該m-アミノフェノール1重量部当たり0.5重量部未満の量で存在する有機溶媒の存在下でフタル酸と反応させることによる前記ケト酸の製造方法を含む。
【００１２】
前記方法に従い製造された2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸アルキルエステルも、しばしば、望ましくない変色を示し、したがって、化粧品製剤中のUVフィルターとして使用するこれらの化合物に要求される高い品質基準を満たしていない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、容易に実施可能であり高純度の無色生成物を与える、2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルの製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明者らは、下記の工程による、式I
【化４】
2005533764.tif 000006
【００１５】
（式中、置換基は、互いに独立して、以下の意義を有する：
R1およびR2はC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルである；
R3はC1-C12-アルキル、C3-C10-シクロアルキルである）
の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルの製造方法によって、この目的が達成されることを見出した：
I．式II（式中、R1およびR2は後記式Iと同意義を有する）の3-N,N-ジアルキルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化５】
2005533764.tif 000007
【００１６】
II．ついで、工程Iにおいて生成した式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を酸性触媒の存在下でC1-C12-アルコールまたは環状C3-C10-アルコールでエステル化して、式IのC1-C12-アルキル 2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルを得、
【化６】
2005533764.tif 000008
【００１７】
さらに工程IIIにおいて、生成した式Iのエステルを吸着剤での処理および／または蒸留により精製する。
【００１８】
R1およびR2のアルキル基としては、分枝または非分枝状のC1-C6-アルキル鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピルおよび1-エチル-1-メチルプロピルが挙げられうる。
【００１９】
R1およびR2の特に好ましいアルキル基としては、前記のグループにおいて挙げたC1-C4-アルキル鎖が挙げられ、非常に好ましくは、C1-C3-アルキル鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピルおよび1-メチルエチルが挙げられる。
【００２０】
R1〜R3のシクロアルキル基としては、分枝または非分枝状のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-メチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、1-プロピルシクロプロピル、1-ブチルシクロプロピル、1-ペンチルシクロプロピル、1-メチル-1-ブチルシクロプロピル、1,2-ジメチルシクロプロピル、1-メチル-2-エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルが挙げられうる。
【００２１】
シクロアルキル基は、所望により、1以上、例えば1〜3個の基、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたは他の基により置換されていたり、あるいは1〜3個のヘテロ原子、例えば硫黄、窒素（その自由原子価は水素またはC1-C4-アルキルにより飽和されていてもよい）、酸素を環内に含有していてもよい。
【００２２】
R3のアルキル基としては、分枝または非分枝状のC1-C12-アルキル鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、2-エチルヘキシル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシルおよびn-ドデシルが挙げられうる。
【００２３】
R3の特に好ましいアルキル基としては、前記のグループにおいて挙げたC3-C8-アルキル鎖、非常に好ましくは、C4-C8-アルキル鎖、例えばn-ブチル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、2-エチルヘキシルおよびn-オクチルが挙げられる。
【００２４】
工程Ｉにおけるアシル化は、好ましくは、溶媒の存在下で行う。この場合に使用する溶媒としては、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、脂肪族C8-C12-炭化水素、例えばオクタン、イソオクタンまたはデカン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、および塩素化炭化水素、例えばペルクロロエチレンまたはクロロベンゼンが挙げられる。特に好ましい溶媒はトルエンおよびキシレンである。
【００２５】
使用する溶媒の量は一般には、反応中に生成ケト酸を晶出させるように選ばれる。置換基R1およびR2の鎖長に応じて、有機溶媒は、3-N,N-ジアルキルアミノフェノール1重量部当たり0.5〜5重量部、好ましくは1〜4.5重量部、特に好ましくは3.5〜4.5重量部の量で使用されうる。反応混合物の攪拌性を考慮して、やや溶けにくいケト酸の場合には、溶媒の量は3-N,N-ジアルキルアミノフェノール1重量部当たり3.5〜4.5重量部の範囲内とすべきである。
【００２６】
アシル化には、3-N,N-ジアルキルアミノフェノール1重量部当たり3.5重量部を超える範囲内の量の溶媒を使用することも可能であり、この場合、溶媒のいくらかを反応中に留去するのが有利であることが判明している。  
アシル化を行う反応温度は一般には50℃〜150℃の範囲内、好ましくは使用溶媒の沸点である。
【００２７】
反応物である無水フタル酸の、3-N,N-ジアルキルアミノフェノールに対するモル比は、一般には0.7:1〜2:1の範囲内、好ましくは1:1〜1.5:1の範囲内である。  
反応が完了したら、反応混合物を0℃〜60℃、好ましくは10℃〜50℃、特に好ましくは30℃〜50℃の範囲内に冷却した後、生成したケト酸［2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸］を濾取し、溶媒で洗浄し、ついで、乾燥することなく直接、第2工程（エステル化）において使用する。
【００２８】
工程Iにおいて生成した2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸 IVのエステル化は、自体公知の方法（これに関しては、Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986, 16th Edition, p.400-408を参照されたい）により、酸性触媒の存在下、対応するC1-C12-アルコールまたは環状C3-C10-アルコールを用いて行う。使用するアルコールは、この場合、試薬および溶媒の両方として働きうる。収率を増加させるためには、エステル化において生成した反応生成水を共沸蒸留により除去することが有利である。
【００２９】
使用しうる酸性触媒としては、例えばHCl、H2SO4、HNO3、リン酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはこれらの酸の混合物が挙げられるが、さらに、スルホン酸基含有イオン交換剤、例えばLewatit（登録商標）S100（Bayer）も挙げられる。好ましい酸性触媒はHCl、H2SO4、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸である。
【００３０】
本発明の方法の特に好ましい実施形態は、触媒としての硫酸の存在下で行う工程IIにおけるエステル化を含む。  
エステル化が完了したら、反応混合物を中和し、水相を分離した後、エステルを単離する。
【００３１】
工程IIIにおいて使用する吸着剤は、一般には、その大きな表面積によりその界面において液体混合物から不純物を選択的に吸着しうる固体物質である。活性炭、酸化アルミニウム、ゼオライトおよびシリカゲルよりなる群から選らばれる吸着剤が好ましい。特に好ましい吸着剤は活性炭およびシリカゲルである。
【００３２】
酸化アルミニウムのうち、塩基性、中性または酸性酸化アルミニウムを使用することができる。例えば熱処理後の水酸化アルミニウムゲルを介してまたはα-水酸化アルミニウムから焼成により得られる「活性」酸化アルミニウムを使用するのが有利である。
【００３３】
ゼオライトのうち、吸着剤としては合成ゼオライトに特に関心が持たれる。これらのゼオライトの組成および構造に関する詳細は、CD Rompp Chemie Lexikon - Version 1.0, keyword: zeolites, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995およびその中で引用されている文献に記載されている。
【００３４】
吸着剤として適したシリカゲルは、とりわけ、CD R-mpp Chemie Lexikon - Version 1.0, keyword: silica gels, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995およびその中で引用されている文献に記載されている。好ましいシリカゲルはMerck, Darmstadtのシリカゲル60およびGraceのシリカゲル123である。
【００３５】
前記方法の好ましい実施形態は、生成した式Iのエステルを活性炭での処理により精製することである。この場合、活性炭は粉末形態、粒状形態または円柱状粒子として使用されうる。これに関連して、活性炭は固定または流動床フィルター内で粒状形態（粒状活性炭）で有利に使用される。好ましい炭素の具体例としては、Chemviron Carbonの活性炭CPG（登録商標）、LF CAL（登録商標）およびAPC（登録商標）が挙げられる。使用する活性炭の特性および等級に関する更なる詳細は、Ullmann's Encyclopedia, Sixth Edition, 2000 Electronic Release, Chapter 5に記載されている。
【００３６】
酸化アルミニウム、ゼオライトおよびシリカゲルの場合には、これらの吸着剤を固定床として使用するのが同様に有利である。  
使用する吸着剤の量は、各場合に、精製すべきエステル1gに対して0.001〜0.2g、好ましくは0.05〜0.1gの範囲内である。
【００３７】
本発明の方法はまた、吸着剤での処理および／または蒸留の前に、式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルをアルコール性溶液から結晶化することを含む。
【００３８】
本発明の方法は更に、生成した式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシ]ベンゾイル)安息香酸エステルがローダミンを10ppm未満、好ましくは5ppm未満、特に好ましくは1ppm未満しか含まないことにより特徴づけられる。
【００３９】
活性炭を使用する方法の特に好ましい実施形態は、工程IIIにおいて、
a．エステルを、10℃〜100℃の範囲内、好ましくは20℃〜80℃の範囲内、特に好ましくは25℃〜50℃の範囲内の温度で無極性溶媒に溶解し、
b．この溶液を、10℃〜100℃の範囲内、好ましくは20℃〜80℃の範囲内、特に好ましくは25℃〜50℃の範囲内の温度で粒状活性炭床に通過させ、
c．それを粒状活性炭床に通過させた後、エステルを蒸留により溶媒から分離することを含む。
【００４０】
また、工程IIIにおいて、
a．エステルを、10℃〜100℃の範囲内、好ましくは20℃〜80℃の範囲内、特に好ましくは25℃〜50℃の範囲内の温度で無極性溶媒に溶解し、
b．この溶液に粉末状吸着剤、特に粉末状活性炭を、20℃〜100℃の範囲内、好ましくは40℃〜80℃の範囲内の温度で懸濁させ、懸濁液を0.1〜6時間、好ましくは1〜3時間攪拌し、
c．吸着剤、特に活性炭を濾去し、
d．活性炭から分離された溶液からエステルを0℃〜40℃の範囲内、好ましくは5℃〜20℃の範囲内の温度で結晶化し、それを濾過し、ついでそれを乾燥することも可能である。
【００４１】
本発明の目的においては、無極性溶媒は、低い誘電率（ε< 15）および小さな双極子モーメント（μ= 0〜2）を有する溶媒を意味する。具体例としては、とりわけ、石油エーテル、リグロイン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジ-n-ブチルエーテル、キシレン、トルエンおよびベンゼンが挙げられる。工程IIIaにおいて使用する好ましい溶媒はトルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、特に好ましくはトルエンまたはシクロヘキサン、非常に好ましくはトルエンである。
【００４２】
また、工程IIIにおいて、
a．エステルを、10℃〜100℃の範囲内、好ましくは20℃〜80℃の範囲内、特に好ましくは25℃〜50℃の範囲内の温度でアルコール、特にヘキサノールに溶解し、
b．この溶液を、10℃〜100℃の範囲内、好ましくは20℃〜80℃の範囲内、特に好ましくは25℃〜50℃の範囲内の温度でシリカゲル床に通過させ、
c．それをシリカゲル床に通過させた後、エステルを蒸留により溶媒から分離することも可能である。
【００４３】
本発明の前記方法の好ましい実施形態は、安息香酸アルキルエステルが式Ia
【化７】
2005533764.tif 000009
【００４４】
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートであるものである。
【００４５】
好ましくは、このエステルを吸着剤、特に活性炭での処理およびそれに続く蒸留により精製する。
【００４６】
前記方法の非常に好ましい実施形態は、以下の工程による、式Ia
【化８】
2005533764.tif 000010
【００４７】
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートの製造に関する：
I．式IIaの3-N,N-ジエチルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化９】
2005533764.tif 000011
【００４８】
II．工程Iにおいて生成した式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を、ヘキサノール中、硫酸の存在下でエステル化して、式Iaのn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートを得、
【化１０】
2005533764.tif 000012
【００４９】
そして、n-ヘキシルエステルIaを結晶形態で単離し、
III．
a．n-ヘキシルエステルIaをトルエンまたはヘキサノールに25℃〜50℃の範囲内の温度で溶解し、
b．この溶液を粒状活性炭床またはシリカゲル床に25℃〜50℃の範囲内の温度で計量的供給（meter）し、
c．トルエンおよび／またはヘキサノールを蒸留により分離除去することによりn-ヘキシルエステルを単離する。
【００５０】
蒸留精製は、一般には、まず、例えば流下膜式エバポレーターまたは薄層エバポレーターを用いて減圧下で溶媒を分離除去し、ついで、重要な生成物を含有する残渣をカラム上で蒸留することにより行う。  
蒸留後、このようにして得られた無色エステルは、好ましくは、融解物としてパッケージングされうる。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は本発明の方法を更に詳しく例示するものである。  
実施例１：
2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸の製造
99 g (0.60 mol)の3-ジエチルアミノフェノール、93.2 g (0.63 mol)の無水フタル酸および460 mlのトルエンを、テフロン スターラー、温度計および還流冷却器の付いた500ml 四つ口フラスコ内に窒素雰囲気下で導入し、還流温度まで加熱した。2時間の反応時間の後、合計300gのトルエンを30分間にわたって留去し、ついで混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、吸引濾過した。フィルターケーキを90 mlのトルエンおよび2×90 mlのヘキサノールで順次洗浄した。ヘキサノールで湿ったその酸を第2工程に直接使用することが可能であった。収量: ピンク色の2-(ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸169 g (90％)。
【００５２】
実施例２：
n-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)]ベンゾエートの製造
313 g (1.0 mol)のヘキサノールで、湿った2-(4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸 (計算量 100％)、および750 mlのn-ヘキサノールを、アンカースターラー、窒素導入口、熱電対および水分離器を備えた1Lの平フランジフラスコ内に導入し、53 g (519 mmol)の96％の強さの硫酸と混合し、105〜110℃の内部温度まで加熱した。加熱段階の後、反応生成水を105〜110℃の内部温度および約200 mbarの圧力で6〜8時間にわたり共沸留去した。約70℃に冷却した後、混合物を830 mlの水と混合し、52〜58℃の温度で25％の強さのNaOH溶液で中和した。水相を分離し、有機相を500 mlの水で抽出した（温度: 52〜58℃）。水相を分離し、有機相を20℃に冷却し、エステルの結晶化が生じるのを待った。自然に生成した種物質を成熟させるため1時間の保持した後、混合物を5 K/時間で0〜5℃に冷却し、この温度で2時間攪拌した後、吸引濾過した。フィルターケーキを2×85 mlの冷ヘキサノールで洗浄した。ヘキサノールで湿ったピンク色の粗生成物 (407 g)を十分に吸引乾燥させ、活性炭上の吸着により精製した。
【００５３】
実施例３：
粉末状活性炭を使用するn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ]ベンゾイル)ベンゾエートの精製
実施例２にしたがって得られる200 gの湿ったn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)]ベンゾエートを400 mlのトルエンに溶解し、Chemviron Carbonの活性炭CPG（登録商標）LFが充填されたカラムに25℃で通過させた。流下膜式エバポレーターを使用して、熱窒素向流下、100 mbarの圧力で、蒸留カラム中のトルエンが10 ppm未満となるよう油性残渣を枯渇（deplete）させ、無色溶出液を濃縮した。ついで貴重な生成物を融解物として取り出した。
【００５４】
実施例４：
粉末状活性炭を使用するn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ]ベンゾイル)ベンゾエートの精製
75 gのn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートおよび4 gのCarbopal (登録商標) PC 250 (Donau Carbon)を190 mlのシクロヘキサンと混合し、60℃で2時間攪拌した。ついで活性炭を熱時濾過し、濾液をエステルの結晶化のために10℃に冷却し、1時間攪拌した。晶出したエステルを濾取し、冷シクロヘキサンで洗浄し、ついで35℃/200 barで乾燥させた。
【００５５】
実施例５：
焼成酸化アルミニウムを使用するn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ)ベンゾイル)ベンゾエートの精製
実施例２にしたがって得られる200 gの湿ったn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)]ベンゾエートを400 mlのヘキサノールに溶解し、焼成酸化アルミニウム (Alcoa Inc.のCalcined Aluminas (登録商標)) が充填されたカラムに25℃で通過させた。流下膜式エバポレーターを使用して、熱窒素向流下100 mbarの圧力で蒸留カラム中のトルエンが10 ppm未満となるよう油性残渣を枯渇（deplete）させ、無色溶出液を濃縮した。ついで貴重な生成物を融解物として取り出した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月13日(2004.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程による、式I
【化１】
2005533764.tif 000021
（式中、置換基は、互いに独立して、以下の意義を有する：
R1およびR2は、C1-C6-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-メチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、1-プロピルシクロプロピル、1-ブチルシクロプロピル、1-ペンタシクロプロピル、1-メチル-1-ブチルシクロプロピル、1,2-ジメチルシクロプロピル、1-メチル-2-エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロオクチルおよびシクロデシルからなる群から選ばれるC3-C10-シクロアルキルである；
R3はC1-C12-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1-メチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、1-プロピルシクロプロピル、1-ブチルシクロプロピル、1-ペンタシクロプロピル、1-メチル-1-ブチルシクロプロピル、1,2-ジメチルシクロプロピル、1-メチル-2-エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロオクチル、およびシクロデシルからなる群から選ばれるC3-C10-シクロアルキルである）
の2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルの製造方法：
I．式II（式中、R1およびR2は上記式Iと同意義を有する）の3-N,N-ジアルキルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化２】
2005533764.tif 000022
II．ついで、工程Iにおいて生成した式IVの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を酸性触媒の存在下でC1-C12-アルコールまたは環状C3-C10-アルコールでエステル化して、式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルを得、
【化３】
2005533764.tif 000023
さらに工程IIIにおいて、生成した式Iのエステルを結晶化し、その後の吸着剤での処理および／または蒸留により該結晶を精製する。
【請求項２】
吸着剤が、活性炭、酸化アルミニウム、ゼオライトおよびシリカゲルよりなる群から選ばれる物質である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程IIにおけるエステル化を触媒としての硫酸の存在下で行う、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
生成した式Iの2-(4-N,N-ジアルキルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸エステルがローダミンを10ppm未満しか含まない、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
安息香酸エステルが式Ia
【化４】
2005533764.tif 000024
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートである、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
工程IIIにおいて、使用する吸着剤が活性炭またはシリカゲルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
工程IIIにおいて、活性炭での処理およびそれに続く蒸留によりエステルを精製する、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
工程IIIにおいて、
a．エステルを10℃〜100℃の範囲内の温度で無極性溶媒に溶解し、
b．この溶液を20℃〜100℃の範囲内の温度で粒状活性炭床に通過させ、
c．エステルを、粒状活性炭床に通過させた後、蒸留により溶媒から分離する、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
工程IIIaにおいて使用する溶媒がシクロヘキサンまたはトルエンである、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
下記の工程による、式Ia 
【化５】
2005533764.tif 000025
のn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエートの製造方法：
I．式IIaの3-N,N-ジエチルアミノフェノールを式IIIの無水フタル酸と反応させて式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を得、
【化６】
2005533764.tif 000026
II．工程Iにおいて生成した式IVaの2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸を、ヘキサノール中、硫酸の存在下でエステル化して、式Iaのn-ヘキシル 2-(4-N,N-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ)ベンゾイル)ベンゾエートを得、
【化７】
2005533764.tif 000027
そして、n-ヘキシルエステルIaを結晶形態で単離し、
III．
a．n-ヘキシルエステルIaをトルエンまたはヘキサノールに25℃〜50℃の範囲内の温度で溶解し、
b．この溶液を粒状活性炭床またはシリカゲル床に25℃〜50℃の範囲内の温度で計量的供給（meter）し、
c．ついで、トルエンおよび／またはヘキサノールを蒸留により分離除去することによりn-ヘキシルエステルを単離する。
【国際調査報告】
2005533764.tif 000028
2005533764.tif 000029
2005533764.tif 000030
2005533764.tif 000031