(57)【要約】本発明は一般化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと【化１】2005533849.tif 000022；第２の抗肥満薬とを有する、糖尿病、肥満及び肥満関連疾患の治療と予防に有用な組成に関する。本発明は更に、本発明の組成を投与することによって、前記を必要とする被験体の肥満及び肥満関連疾患の治療と予防を行う方法に関する。更に本発明は、これらの方法を実行するために有用な医薬組成及び薬剤及びキットを提供する。
2005533849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む組成物。
（ａ）化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化１】
2005533849.tif 000012
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子；
並びに
（ｂ）以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項２】
抗肥満薬が以下から成る群から選択される請求項１の組成物。
（１）アシル−エストロゲン
（２）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（３）オピオイド・アンタゴニスト
（４）モノアミン再摂取阻害剤
（５）リパーゼ阻害剤
（６）レプチン
（７）ＣＮＴＦ
（８）ＣＮＴＦ誘導体
（９）メトホルミン  及び
（１０）トピラメート；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項３】
アシル−エストロゲンがオレオイル−エストロン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項４】
モノアミン再摂取阻害剤がシブトラミン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項５】
ＣＮＴＦ誘導体がアキソカイン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項６】
リパーゼ阻害剤がオーリスタット及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項７】
ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニストがリモナバント及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項８】
抗肥満薬がレプチン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項９】
オピオイド・アンタゴニストがナルメフェン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項１０】
抗肥満薬がトピラメート及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項１１】
抗肥満薬がメトホルミン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される請求項２の組成物。
【請求項１２】
ＮＰＹ５アンタゴニストが化学式Ｉの化合物
【化２】
2005533849.tif 000013
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択される請求項１の組成物。
ここにおいて、Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される。
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
【請求項１３】
ＮＰＹ５アンタゴニストが以下から成る群から選択される請求項１２の組成物。
（１）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（５）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２ピラジニル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（７）３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（８）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（９）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル］−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１０）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１１）３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１２）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１３）Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１４）Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１５）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル］−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１６）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１７）Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１８）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−チアゾリル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（１９）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２０）３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２１）Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２２）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２３）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２４）Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２５）３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２６）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２７）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２８）３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２９）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３０）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３１）３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３２）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３３）３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３４）Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３５）Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３６）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３７）Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル｝−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３８）Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３９）Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４０）６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４１）６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４２）５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４３）５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４４）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４５）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４６）Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（４８）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（４９）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５０）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５１）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５２）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５３）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５４）トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５６）トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（５８）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（５９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（６０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（６１）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（６２）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（６３）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６４）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６５）４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６６）７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６７）６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６８）６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（６９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７０）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７１）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７３）トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７４）トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７５）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７６）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７９）トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８０）トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８１）トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８３）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８４）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８５）トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８６）トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８７）トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８８）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８９）トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９０）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９１）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９２）トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９５）トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９７）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９８）トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１００）トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０５）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１０７）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項１４】
ＮＰＹ５アンタゴニストが以下から成る群から選択される請求項１３の組成物。
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（７）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項１５】
以下を含む組成物。
（ａ）化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化３】
2005533849.tif 000014
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子；
並びに
（ｂ）以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）アミノレックス
（２）アンフェクロラル
（３）アンフェタミン
（４）ベンズフェタミン
（５）クロルフェンテルミン
（６）クロベンゾレックス
（７）クロフォレックス
（８）クロミノレックス
（９）クロルテルミン
（１０）シクレキセドリン
（１１）デキスフェンフルラミン
（１２）デキストロアンフェタミン
（１３）ジエチルプロピオン
（１４）ジフェメトキシジン
（１５）Ｎ−エチルアンフェタミン
（１６）フェンブトラゼート
（１７）フェンフルアミン
（１８）フェニソレックス
（１９）フェンプロポレックス
（２０）フルドレックス
（２１）フルミノレックス
（２２）フルフリルメチルアンフェタミン
（２３）レバンフェタミン
（２４）レボファセトペラン
（２５）マズインドール
（２６）メフェノレックス
（２７）メタアンフェプラモン
（２８）メタアンフェタミン
（２９）ノル・スードエフェドリン
（３０）ペントレックス
（３１）フェンジメトラジン
（３２）フェンメトラジン
（３３）フェンテルミン
（３４）フェニルプロパノルアミン  及び
（３５）ピシロレックス；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１６】
以下を含む組成物。
（ａ）以下から成る群から選択されるＮＰＹ５アンタゴニスト：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル；
並びに
（ｂ）以下から成る群から選択されるＭｃ４ｒアゴニスト：
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１７】
以下を含む組成物。
（ａ）以下から成る群から選択されるＮＰＹ５アンタゴニスト：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル；
並びに
（ｂ）以下から成る群から選択されるＭｃ４ｒアゴニスト：
（１）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド，
（２）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］ｐｒｏｐイル｝アセトアミド，
（３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド，
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド，
（５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド，及び
（６）（６）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン，
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１８】
医薬的に許容可能な担体を更に含む請求項１の組成物。
【請求項１９】
医薬的に許容可能な担体を更に含む請求項１３の組成物。
【請求項２０】
医薬的に許容可能な担体を更に含む請求項１６又は１７の組成物。
【請求項２１】
肥満のリスクを持つ被験体の肥満の予防方法であって、
当該被験体に以下を投与する過程を含む方法。
（ａ）予防的に有効な量の化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化４】
2005533849.tif 000015
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子；
並びに
（ｂ）予防的に有効な量の以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項２２】
過度の食物摂取に伴う疾患を持つ被験体の治療方法であって、当該治療を必要とする被験体に以下を投与する過程を含む方法。
（ａ）治療的に有効な量の化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化５】
2005533849.tif 000016
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子；
並びに
（ｂ）治療的に有効な量の以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項２３】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満である請求項２２の方法。
【請求項２４】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満関連疾患である請求項２２の方法。
【請求項２５】
肥満関連疾患が以下から選択される請求項２４の方法。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、冠動脈性心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群及び急性リンパ芽球性白血病。
【請求項２６】
肥満関連疾患が糖尿病である請求項２５の方法。
【請求項２７】
過度の食物摂取に伴う疾患の治療に有用な薬剤の製造のための、当該治療を必要とする被験体における以下の使用。
（ａ）治療的に有効な量の化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化６】
2005533849.tif 000017
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルあり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子；
並びに
（ｂ）治療的に有効な量の以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート。
【請求項２８】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満である請求項２７の使用。
【請求項２９】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満関連疾患である請求項２７の使用。
【請求項３０】
肥満関連疾患が以下から選択される請求項２９の使用。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、冠動脈性心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群及び急性リンパ芽球性白血病。
【請求項３１】
肥満関連疾患が糖尿病である請求項３０の使用。
【請求項３２】
化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストの有効量と抗肥満薬の有効量を含む、肥満治療のための薬剤の製造のための、同時又は別々の以下の使用。
化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化７】
2005533849.tif 000018
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
並びに
以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項３３】
以下を含有する、肥満における同時、分離又は連続使用のための組み合わせ製剤としての製品。
化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化８】
2005533849.tif 000019
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
並びに
以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項３４】
肥満のリスクを持つ被験体の肥満の予防方法であって、当該被験体に以下を投与する過程を含む方法。
（ａ）予防的に有効な量の以下の群から選択したＮＰＹ５アンタゴニスト：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル
並びに
（ｂ）予防的に有効な量の以下の群から選択したＭｃ４ｒアゴニスト：
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３５】
過度の食物摂取に伴う疾患を有する被験体の治療方法であって、当該治療を必要とする被験体に以下を投与する過程を含む方法。
（ａ）治療的に有効な量の以下の群から選択したＮＰＹ５アンタゴニスト：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル
並びに
（ｂ）治療的に有効な量の以下の群から選択したＭｃ４ｒアゴニスト：
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ｄｉフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３６】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満である請求項３５の方法。
【請求項３７】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満関連疾患である請求項３５の方法。
【請求項３８】
肥満関連疾患が以下から選択される請求項３７の方法。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、冠動脈性心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群及び急性リンパ芽球性白血病。
【請求項３９】
肥満関連疾患が糖尿病である請求項３８の方法。
【請求項４０】
過度の食物摂取に伴う疾患の治療を必要とする被験体における当該治療に有用な薬剤の製造のための以下の使用。
（ａ）治療的に有効な量の以下の群から選択したＮＰＹ５アンタゴニスト：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル
並びに
（ｂ）治療的に有効な量の以下の群から選択されるＭｃ４ｒアゴニスト：
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ｄｉフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項４１】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満である請求項４０の使用。
【請求項４２】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満関連疾患である請求項４０の使用。
【請求項４３】
肥満関連疾患が以下から選択される請求項４２の使用。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、冠動脈性心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群及び急性リンパ芽球性白血病。
【請求項４４】
肥満関連疾患が糖尿病である請求項４３の使用。
【請求項４５】
以下のＮＰＹ５アンタゴニストの有効量及びＭｃ４ｒアゴニストの有効量を含む、肥満治療のための薬剤の製造のための、同時又は別々のそれらの使用。
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びエステルを含む群から選択したＮＰＹ５アンタゴニスト；
並びに
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びエステルを含む群から選択したＭｃ４ｒアゴニスト。
【請求項４６】
以下のＮＰＹ５アンタゴニスト及びＭｃ４ｒアゴニストを含有する、肥満における同時、分離又は連続使用のための組み合わせ製剤としての製品。
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びエステルから成る群から選択したＮＰＹ５アンタゴニスト
並びに
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド；
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ｄｉフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート；
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド；
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア；
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド；
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド；
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド；
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド；及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルから成る群から選択したＭｃ４ｒアゴニスト。
【請求項４７】
化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト及び医薬的に許容可能なそれらの塩又はエステルの予防的又は治療的に有効な少なくとも１つの単位投与量と、抗肥満薬及び医薬的に許容可能なそれらの塩又はエステルの予防的又は治療的に有効な少なくとも１つの単位投与量を含有するキット。
【請求項４８】
被験体の体重減少を維持する方法であって、当該治療を必要とする被験体に以下を投与する過程を含む方法。
（ａ）治療的有効量の化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化９】
2005533849.tif 000020
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
並びに
（ｂ）治療的に有効な量の以下の群から選択される抗肥満薬：
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン
（３６）トピラメート
（３７）ゾニサミド
（３８）アミノレックス
（３９）アンフェクロラル
（４０）アンフェタミン
（４１）ベンズフェタミン
（４２）クロルフェンテルミン
（４３）クロベンゾレックス
（４４）クロフォレックス
（４５）クロミノレックス
（４６）クロルテルミン
（４７）シクレキセドリン
（４８）デキスフェンフルラミン
（４９）デキストロアンフェタミン
（５０）ジエチルプロピオン
（５１）ジフェメトキシジン
（５２）Ｎ−エチルアンフェタミン
（５３）フェンブトラゼート
（５４）フェンフルアミン
（５５）フェニソレックス
（５６）フェンプロポレックス
（５７）フルドレックス
（５８）フルミノレックス
（５９）フルフリルメチルアンフェタミン
（６０）レバンフェタミン
（６１）レボファセトペラン
（６２）マズインドール
（６３）メフェノレックス
（６４）メタアンフェプラモン
（６５）メタアンフェタミン
（６６）ノル・スードエフェドリン
（６７）ペントレックス
（６８）フェンジメトラジン
（６９）フェンメトラジン
（７０）フェンテルミン
（７１）フェニルプロパノルアミン  及び
（７２）ピシロレックス
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【請求項４９】
以下を含む組成物。
（ａ）化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト
【化１０】
2005533849.tif 000021
；及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルであり、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される；
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
並びに
（ｂ）ゾニサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルから成る群から選択される抗肥満薬。
【請求項５０】
過度の食物摂取に伴う疾患を有する被験体を治療する方法であって、前記を必要とする被験体に請求項４９の組成物を投与する過程を含む方法。
【請求項５１】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満である請求項５０の方法。
【請求項５２】
過度の食物摂取に伴う疾患が肥満関連疾患である請求項５１の方法。
【請求項５３】
肥満関連疾患が以下から選択される請求項５２の方法。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、冠動脈性心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群及び急性リンパ芽球性白血病。
【請求項５４】
肥満関連疾患が糖尿病である請求項５３の方法。
【請求項５５】
肥満のリスクを持つ被験体の肥満を予防する方法であって、当該被験体に請求項４９の組成物を投与する過程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＹＰ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬とを含む、肥満及び肥満関連疾病の治療又は予防に有用な組成物を提供する。
【０００２】
本発明はまた、一般化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと、
【０００３】
【化１】
2005533849.tif 000003
第２の抗肥満薬とを含む、肥満及び肥満関連疾病の治療と予防に有用な組成物を提供する。
【０００４】
本発明は更に、以下の群から選択した、ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬とを有する組成物に関するものである。５ＨＴ輸送体阻害剤、ＮＥ輸送体阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン・アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、オピオイド・アンタゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、ＵＣＰ−１又は２又は３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイド・アンタゴニスト、アシル−エストロゲン、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボン酸輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、セロトニン摂取阻害剤、メトホルミン、トピラメート。
【０００５】
本発明の組成物は以下の肥満関連疾病の治療と予防に有用である。過食、過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群、及びその他の代謝活動の低下又は例えば急性リンパ芽球性白血病の子供に見られるような除脂肪体重率の減少として安静時エネルギー消費の減少を示す病的な症状。
【０００６】
本発明はまた、これらの状態の治療、及びこれらの状態の治療に有用な薬剤の製造のための本発明の組成物の使用に関する。
【０００７】
本発明はまた、ＮＰＹ５アンタゴニスト及び第２の抗肥満薬を有効成分として有する医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、肥満治療のための薬剤を製造するための、化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の使用に関するものであり、該使用は化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストの有効量と抗肥満薬の有効量を同時に、又は別々に使用することを含む。
【０００９】
本発明はまた、同時、別々に又は連続的に肥満に用いる組み合わせ製剤として、化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を含む製品に関する。
【００１０】
本発明はまた、別々に投与することも可能なＮＰＹ５アンタゴニストと抗肥満薬の組み合わせを用いた肥満治療に関するものであり、本発明はまた、別々の医薬の組み合わせを１つのキットとして組み合わせることに関する。本発明に従った前記キットは、２つの別個の医薬組成―すなわち予防的又は治療的に有効な量の化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト又は医薬的に許容される塩又はそれらのエステル及び第１単位投与形態における医薬的に許容される担体又は希釈剤とから成る第１単位投与形態と、予防的又は治療的に有効な量の第２の抗肥満薬又は医薬的に許容される塩又はそのエステル及び第２単位投与形態における医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とから成る第２単位投与形態―と容器を含む。
【背景技術】
【００１１】
理想的な体重を２０％以上上回る体重として定義される肥満は、西洋社会における大きな健康問題である。アメリカ合衆国の成人約９，７００万人が過体重若しくは肥満と推定される。肥満はエネルギー消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる正エネルギーバランスの結果である。食物摂取と体重のバランスを統制する分子要因は完全には理解されていない［Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １（９），９５０（１９９５）］。肥満に至る遺伝的及び／又は環境的要因はよく理解されていないが、いくつかの遺伝的要因が確認されている。
【００１２】
疫学的研究により、過体重及び肥満の度合いの増加が推定寿命低下の重要な予測因子であることが示された。肥満は、それ自体によって、且つ他の病気との関係によって、多くの健康問題を引き起こす、若しくは悪化させる。肥満に関わる医療問題であり深刻且つ生命を脅かし得るものとして、高血圧、ＩＩ型糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群のような呼吸器系合併症、胆石症、胆石、動脈硬化症、心臓病、心拍リズム異常、不整脈が挙げられる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。更に肥満は、早死にとも関連しており、脳卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死による死亡率及び罹患率の大幅な増加とも関連している。
【００１３】
しばしば肥満治療は、患者の食物摂取を減らすことにより、若しくは運動量を増やすことにより、患者のエネルギー産出量を増加することを患者に奨励して行われる。体重の５％から１０％の体重減少を持続すれば、糖尿病と高血圧のような合併性罹患が改善され、変形性関節症、睡眠時無呼吸症候群、心肺機能障害のような肥満関連の病状の改善につながる可能性が示されている。
【００１４】
肥満治療のための単独療法に現在使われている体重減少薬の効能は限られており、有意な副作用がある。前記体重減少薬であるオーリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．他、（１９９９）ＪＡＭＡ  ２８１：２３５−４２）、デキスフェンフルラミン（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．他、（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ  ２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．他、（１９９９）  Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．他、（１９８３）  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）の研究では、プラセボとの比較において、薬物により体重の約５％から１０％の制限的体重減少が示された。具体的には、シブトラミンとオーリスタットはどちらも６ヶ月から１年間に体重を１０％未満減らす。前臨床研究の結果も、シブトラミン、フェンフルラミン、Ｙ５アンタゴニスト、ＣＢ−１インバースアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニストなど大半の薬剤が強力に食物摂取を抑制し当初体重を減少させることを示した。しかし、１０日を超える慢性治療期間中、これら薬剤の効能は低下し、対照に比べ１０％以下の体重減少となる。肥満の人の体重は容易に１５０ｋｇ以上となるため、正常な体重に戻すには彼らの体重の５０％以上を減少する必要がある。これらの患者にとって、単独の薬剤が持つ治療効果は最小限であると見込まれる。それらの使用は更に、これら薬剤及び抗肥満薬の副作用によって制限される。デキスフェンフルラミンは心弁膜症が疑われたために市場から撤退された。オーリスタットは消化器官の副作用による制限がある。トピラメートの使用は中枢神経系への影響による制限を受ける。シブトラミンの使用は循環器系への副作用による制限を受け、前記副作用の結果、死亡事例が報告され、イタリア市場から撤退された。
【００１５】
一部の患者の肥満治療には単独薬剤でも効果的な場合があるが、肥満の病因の多遺伝子的性質から、肥満患者のかなりの大多数にとり効果的な単独薬剤はないと予測される。それに比べ組み合わせ療法であれば、初期治療中に各薬剤を個別に処方することによる試行錯誤を伴わずに、望ましい医療利益を達成する可能性が高い。
【００１６】
成分の１つにフェンテルミンを含む市販の組み合わせ療法は様々な結果をもたらしてきた。フェンテルミンはフェン−フェンとして知られる組み合わせ療法としてフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））若しくはデキスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標））と共に処方されたが、前記薬剤群が心臓の僧帽弁の損傷と肺高血圧症を引き起こすことを示唆する研究に基づき１９９７年に市場から撤退された。更に、フェンフルラミンとフェンタミン（フェンテルミン）はどちらも、いわゆるセロトニン・ノルエピネフリン経路という同じメカニズムで作用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
現在入手可能な単独及び組み合わせ療法の抗肥満薬には副作用があり効能に限界があることから、より強力な効能を与え、望ましくない副作用の少ない組み合わせ体重減少療法が必要である。本発明は、肥満及び肥満関連疾病の治療と予防に有用な、ＮＰＹ５アンタゴニスト及び第２の抗肥満薬を有する組み合わせ療法を提供することによってこの問題に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
ＮＰＹ５アンタゴニストと、食欲又は食物摂取を減退する抗肥満薬との組み合わせが、代謝率上昇若しくは栄養吸収抑制をもたらし、前記ＮＰＹ５アンタゴニスト又は前記抗肥満薬を単独で用いた治療よりも肥満治療に有利であることがわかった。本発明の組成物は、これらの組成物における前記ＮＰＹ５アンタゴニスト及び前記第２抗肥満薬の作用形態に基づく現在入手可能な単独及び組み合わせ療法よりも効果が高い。更に、本発明の組成物を用いた治療は、有意な副作用のないＮＰＹ５アンタゴニストを最大有効投与量で用い、既知の副作用のある第２の抗肥満薬を准臨床投与量で用いることを可能とし、結果的に現在の単独療法より少ない副作用を持つ効果的な治療を可能にする。
【００１９】
本発明の目的は、ＮＰＹ５アンタゴニストと抗肥満薬とを有する、肥満治療と肥満関連の病気に有用な組成物を確認することである。本発明のもう１つの目的は肥満治療の方法を確認することである。本発明の更にもう１つの目的は肥満予防の方法を確認することである。本発明の更なる目的は、ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬とを有する医薬組成物を提供することである。また、本発明の更なる目的は肥満治療に有用な薬剤の製造方法を提供することである。
【００２０】
視床下部の神経ペプチドは体重制御を調節する上で主要な役割を果たす（Ｆｌｉｅｒ他、Ｃｅｌｌ，９２，４３７−４４０（１９９８））。哺乳類の神経系に広範に分布する、膵臓ポリペプチド群の１つであり３６アミノ酸である神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、摂食行動との関係が確認されているもう１つの作用因子である。神経ペプチドＹは摂食行動の調節と関連する、極めて強力な食欲促進剤である［例としてＳｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．他、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １３：５８１−５８７（１９９２）；Ｓａｈｕ，Ａ．及びＳ．Ｐ．Ｋａｌｒａ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（内分泌学及び代謝作用の傾向）４（７）：２１７−２２４（１９９３）を参照］。ＮＰＹ５アンタゴニストは様々な種の異なる発達段階における食欲を刺激することが示されている。Ｙ５受容体が哺乳類の摂食行動に作用する重要なサブタイプであることが報告されている［ＷＯ第９６／１６５４２号、１９９６年６月６日特許公報］。その他のサブタイプ（例：ＮＰＹ１、ＮＰＹ４）も体重制御に関連する可能性がある。
【００２１】
神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストが２元的機構によって体重減少を促進することが最近発見された。第１に、ＮＰＹ５アンタゴニストに穏やかな食欲減退作用があり、約４から８％の食物摂取量の減少につながることがげっ歯類で示された。この発見は、慢性的にＮＰＹ５アンタゴニスト（化合物Ａ）で治療した食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスが、治療を受けない対照に比べ約１０％少ない食物を摂取することを示す研究に基づくものである（図１及び図２参照）。第２に、食餌制限及び食餌療法中に観察される代謝率の減少をＮＰＹ５アンタゴニストが抑制することが示された。この発見は、前記のペア給餌させたマウスが食餌制限に対し補足的な体温低下という形で反応し、前記ＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ａを用いた治療によってこの体温低下が防がれたことを示すデータにより裏付けられている（図３参照）。これらのデータはＮＰＹ５アンタゴニストが、食餌療法又はその他の抗肥満治療によるエネルギー消費と代謝率の低下を防ぐ可能性を持っていることを示している。ＤＩＯマウスに１０％の食餌制限を与え、前記ＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂで治療すると、食餌制限のみの場合よりも多くの体重が減少する（図４及び５）。この研究は更に、ＮＰＹ５アンタゴニストと食餌制限（第２の抗肥満薬を表す）を用いた組み合わせ治療によって、いずれか一方の治療よりも多くの体重が減少することを示している。
【００２２】
ＮＰＹ５アンタゴニストの前記の驚くべき２元的作用形態によって、食物摂取若しくは食物吸収若しくは代謝率に影響を与えるＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせは、より強力な効能をもたらすであろう。
【００２３】
ＮＰＹ５アンタゴニストに穏やかな食欲減退作用があるという発見に基づき、第２の抗肥満薬を用いて食物摂取の減少又は栄養吸収の阻害をする前記の組み合わせ療法は、いずれか一方を単独で摂る場合よりも食物摂取及びカロリー摂取をより強力に抑制するであろう。更に、ＡＣＣ２ノックアウト・マウス（Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：２６１３−６（２００１））、ＤＧＡＴ  ＫＯノックアウト・マウス（Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５：８７−９０（２０００））、あるいはＵＣＰ３過反応を示す形質転換マウス（Ｗｏｌｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．，５９：５６−７（２００１））のように代謝率を強化したマウス・モデルは食餌性肥満に対する抵抗力を持つが、過食症であることが多い。ＮＰＹ５アンタゴニストの食欲減退性に基づき、代謝率を上昇させる化合物に関連する過食症も含め、ＮＰＹ５アンタゴニストによる食物摂取量の減少が可能である。結果的に、代謝率を上昇させるＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせにより、いずれかの化合物単独の場合よりも強い効能の肥満治療がもたらされる。最後に、食餌療法中など食餌制限を与えた場合に通常観察される代謝率低下を抑制する能力をＮＰＹ５アンタゴニストが持つことから、食物摂取又は栄養吸収を減少させるＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせを投与することによって、食餌制限の後に通常見られる代謝率の低下を防ぐことになり、食餌制限又は栄養制限が体重に与える影響を強化することになるであろう（Ｍｅｎｏｚｚｉ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．８４：５１５−２０（２０００））。ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせは、体重増加及び体重再増加に対する抵抗期間の延長に有用である。更に、ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせは、食餌療法、薬物療法、運動を含め、ただしこれらに限定されることなく、あらゆる原因による体重減少を含めた体重減少の維持に有用である。
【００２４】
本発明はＮＹＰ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬とを含む、肥満及び肥満関連疾病の治療又は予防に有用な組成物を提供する。
【００２５】
本発明の方法及び組成物はＮＰＹ５アンタゴニストを含む。本発明に使われるＮＰＹ５アンタゴニストは当該技術において既知のいかなるＮＰＹ５アンタゴニストでも良い。前記ＮＰＹ５アンタゴニストは性質上ペプチド性又は非ペプチド性のいずれも可能であるが、非ペプチド性ＮＰＹ５アンタゴニストの使用が好ましい。また利便性から、経口活性ＮＰＹ５アンタゴニストの使用が好ましい。
【００２６】
本発明の方法と組成物は抗肥満薬を含む。本発明の組成物に有用な抗肥満薬として、５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン・アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン濃縮ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、オピオイド・アンタゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、ＣＮＴＦ（せん毛神経分化誘導因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤）アゴニスト、５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、ＵＣＰ（脱共役タンパク質）−１、２又は３活性剤、β３（ベータ・アドレナリン受容体３）アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＤＧＡＴ（ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ）１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、グルココルチコイド・アンタゴニスト、アシル−エストロゲン、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボン酸輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、セロトニン摂取阻害剤、メトホルミン、トピラメートが挙げられる。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、本発明に有用な前記ＮＰＹ５アンタゴニストは構造式Ｉ又はＩＩの化合物、
【００２８】
【化２】
2005533849.tif 000004
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルと互変異性体とによって表され、ここにおいて、
Ａｒ１は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される。
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
【００２９】
この実施形態の１つのクラスにおいて、本発明に有用な前記ＮＰＹ５アンタゴニストは構造式Ｉの化合物、
【００３０】
【化３】
2005533849.tif 000005
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルによって表され、ここにおいて、
Ａｒ１は以下から成る群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリール基は置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）ニトロ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）シクロ（低級）アルキル
（ｇ）低級アルケニル
（ｈ）低級アルコキシ
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｊ）低級アルキルチオ
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）低級アルカノイル
（ｍ）低級アルコキシカルボニル
（ｎ）オキソで任意置換した低級アルキレン  及び
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
Ａｒ２は以下の群から選択され、
（１）アリール  及び
（２）ヘテロアリール
ここにおいて前記アリール及びヘテロアリールは置換されないか、若しくは以下の群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ
（ｃ）低級アルキル
（ｄ）ハロ（低級）アルキル
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）低級アルコキシ
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ
（ｉ）低級アルキルアミノ
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ
（ｋ）低級アルカノイル  及び
（ｌ）アリール
ｎは０又は１であり、
Ｑは単結合又はカルボニルから成る群から選択され、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷはそれぞれ以下から成る群から独立に選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
ここにおいて前記メチン基は置換されないか、若しくは以下から成る群から選択される置換基により任意に置換され、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）低級アルキル
（ｃ）ヒドロキシ  及び
（ｄ）低級アルコキシ
ここにおいてＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの少なくとも２つはメチンであり、
Ｘは以下から成る群から選択され、
（１）窒素原子  及び
（２）メチン
そしてＹは以下から成る群から選択される。
（１）置換されないか、若しくは低級アルキルで任意に置換されるイミノ  及び
（２）酸素原子
【００３１】
このクラスのサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストは以下から成る群から選択される。
（１）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３）Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（５）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２ピラジニル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（７）３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（８）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（９）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル］−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１０）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１１）３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１２）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１３）Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１４）Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１５）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル］−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１６）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１７）Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１８）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−チアゾリル）スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（１９）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２０）３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２１）Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ−［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２２）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２３）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２４）Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２５）３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２６）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２７）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２８）３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２９）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３０）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３１）３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３２）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３３）３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド，
（３４）Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３５）Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３６）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３７）Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリ｝−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３８）Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３９）Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４０）６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド，
（４１）６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４２）５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４３）５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４４）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４５）３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド，
（４６）Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（４８）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（４９）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５０）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５１）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５２）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５３）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５４）トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５６）トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ−［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（５８）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（５９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（６０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（６１）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（６２）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（６３）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６４）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６５）４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６６）７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６７）６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６８）６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（６９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７０）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７１）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７３）トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７４）トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７５）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７６）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７９）トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８０）トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８１）トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８３）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８４）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８５）トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８６）トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８７）トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８８）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（８９）トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９０）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９１）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９２）トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（９３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（９４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９５）トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（９７）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（９８）トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９９）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１００）トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０４）トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０５）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【００３２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストは以下から成る群から選択される。
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（５）（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド  及び
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びエステル。
【００３３】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストは３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３４】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストは３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３５】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはＮ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３６】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３７】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３８】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００３９】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４０】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４１】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４２】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４３】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４４】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４５】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストはトランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４６】
更に、このクラスのまた別のサブクラスにおいて、前記ＮＰＹ５アンタゴニストは３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【００４７】
化学式ＩのＮＰＹ５アンタゴニスト及びそれらの製剤は、米国特許第６，３２６，３７５号と第６，３３５，３４５号、及び国際公開特許ＷＯ第０１／１４３７６号に開示されている。
本発明の第１の実施形態の別のクラスにおいて、本発明に有用な前記ＮＰＹ５アンタゴニストは構造式ＩＩの化合物、
【００４８】
【化４】
2005533849.tif 000006
及び医薬的に許容可能なその塩とエステルと互変異性体によって表される。
【００４９】
化学式ＩＩ（化合物Ａ）のＮＰＹ５アンタゴニスト及びその製剤はＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．５，ｐ．１６３９（１９６６）及び米国特許第６，２５８，８３７号に開示されている。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、前記抗肥満薬はＭｃ４ｒアゴニスト及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択される。
【００５１】
この実施形態の１つのクラスにおいて、前記Ｍｃ４ｒアゴニストは以下から成る群から選択される。
（１）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（２）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（３）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（５）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（６）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（７）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（８）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（９）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
（１３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド
（１４）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド
（１５）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド
（１６）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド
（１７）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド
（１８）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド
（１９）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア
（２０）メチル−２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート
（２１）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド
（２２）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルウレア
（２３）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド
（２４）Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド
（２５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド
（２６）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド  及び
（２７）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【００５２】
このクラスのサブクラスにおいて、前記Ｍｃ４ｒアゴニストは以下から成る群から選択される。
（１）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド
（２）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド
（３）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド
（４）２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド
（５）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  及び
（６）４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−第３級−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、前記抗肥満薬は以下から成る群から選択される。
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）ＮＰＹ１アンタゴニスト
（９）レプチン
（１０）レプチン誘導体
（１１）オピオイド・アンタゴニスト
（１２）オレキシン・アンタゴニスト
（１３）ＢＲＳ３アゴニスト
（１４）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１５）ＣＮＴＦ
（１６）ＣＮＴＦ誘導体
（１７）ＧＨＳアゴニスト
（１８）５ＨＴ２Ｃアゴニスト
（１９）モノアミン再摂取阻害剤
（２０）ＵＣＰ−１、２及び３活性剤
（２１）β３アゴニスト
（２２）甲状腺ホルモンβインバースアゴニスト
（２３）ＰＤＥ阻害剤
（２４）ＦＡＳ阻害剤
（２５）ＤＧＡＴ１阻害剤
（２６）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２７）ＡＣＣ２阻害剤
（２８）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２９）アシル−エストロゲン
（３０）リパーゼ阻害剤
（３１）脂肪酸輸送体阻害剤
（３２）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（３３）グルコース輸送体阻害剤
（３４）セロトニン再摂取阻害剤
（３５）メトホルミン  及び
（３６）トピラメート
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【００５４】
本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいて、前記抗肥満薬は以下から成る群から選択される。
（１）５ＨＴ輸送体阻害剤
（２）ＮＥ輸送体阻害剤
（３）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（４）グレリン・アンタゴニスト
（５）Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（６）ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト
（７）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト
（８）オピオイド・アンタゴニスト
（９）ＢＲＳ３アゴニスト
（１０）ＣＣＫ−Ａアゴニスト
（１１）ＣＮＴＦ
（１２）ＣＮＴＦ誘導体
（１３）ＧＨＳアゴニスト
（１４）モノアミン再摂取阻害剤
（１５）甲状腺ホルモンβインバースアゴニスト
（１６）ＰＤＥ阻害剤
（１７）ＦＡＳ阻害剤
（１８）ＤＧＡＴ１阻害剤
（１９）ＤＧＡＴ２阻害剤
（２０）ＡＣＣ２阻害剤
（２１）グルココルチコイド・アンタゴニスト
（２２）アシル−エストロゲン
（２３）脂肪酸輸送体阻害剤
（２４）ジカルボン酸輸送体阻害剤
（２５）グルコース輸送体阻害剤
（２６）メトホルミン  及び
（２７）トピラメート
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【００５５】
この実施形態の別のクラスにおいて、前記抗肥満薬は以下から成る群から選択される。
（１）アシル−エストロゲン
（２）ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト
（３）オピオイド・アンタゴニスト
（４）モノアミン再摂取阻害剤
（５）リパーゼ阻害剤
（６）レプチン
（７）ＣＮＴＦ
（８）ＣＮＴＦ誘導体
（９）メトホルミン  及び
（１０）トピラメート
及び医薬的に許容可能なそれらの塩とエステル。
【００５６】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、前記アシル−エストロゲンはオレオイル−エストロン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００５７】
このクラスの１つのサブクラスにおいて、前記モノアミン再摂取阻害剤はシブトラミン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００５８】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記ＣＮＴＦ誘導体はアキソカイン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００５９】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記リパーゼ阻害剤はオーリスタット及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６０】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニストはリモナバント及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６１】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記抗肥満薬はレプチン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６２】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記オピオイド・アンタゴニストはナルメフェン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６３】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記抗肥満薬はトピラメート及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６４】
このクラスの別のサブクラスにおいて、前記抗肥満薬はメトホルミン及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、前記抗肥満薬は以下から成る群から選択される。
（１）アミノレックス
（２）アンフェクロラル
（３）アンフェタミン
（４）ベンズフェタミン
（５）クロルフェンテルミン
（６）クロベンゾレックス
（７）クロフォレックス
（８）クロミノレックス
（９）クロルテルミン
（１０）シクレキセドリン
（１１）デキスフェンフルラミン
（１２）デキストロアンフェタミン
（１３）ジエチルプロピオン
（１４）ジフェメトキシジン
（１５）Ｎ−エチルアンフェタミン
（１６）フェンブトラゼート
（１７）フェンフルアミン
（１８）フェニソレックス
（１９）フェンプロポレックス
（２０）フルドレックス
（２１）フルミノレックス
（２２）フルフリルメチルアンフェタミン
（２３）レバンフェタミン
（２４）レボファセトペラン
（２５）マズインドール
（２６）メフェノレックス
（２７）メタアンフェプラモン
（２８）メタアンフェタミン
（２９）ノル・スードエフェドリン
（３０）ペントレックス
（３１）フェンジメトラジン
（３２）フェンメトラジン
（３３）フェンテルミン
（３４）フェニルプロパノルアミン  及び
（３５）ピシロレックス
及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【００６６】
この実施形態のクラスにおいて、前記抗肥満薬は以下から成る群から選択される。デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン及びフェンテルミン、及び医薬的に許容可能なそれらの塩。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、前記抗肥満薬はファイトファーム社の化合物５７（ＣＰ第６４４，６７３号）である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、前記抗肥満薬はゾニサミド及び医薬的に許容可能なその塩とエステルから成る群から選択される。
【００６９】
本発明は更に、有効量のＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の投与によって、肥満の治療又は予防を必要とする被験体の肥満の治療又は予防の方法に関する。本発明はまた、医薬組成物及びこれらの方法を実行するために有用な薬剤に関する。
【００７０】
本発明は更に、肥満治療のための薬剤の製造のための、化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと抗肥満薬の使用に関するものであり、該使用は化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストの有効量と抗肥満薬の有効量を同時に、又は別々に使用することを含む。
【００７１】
本発明は更に、同時に、別々に又は連続的に肥満に用いる組み合わせ製剤として、化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストと抗肥満薬を含む製品に関する。
【００７２】
本発明に有用なＮＰＹ５アンタゴニストは以下に記述されている化合物を含むが、前記に限定されない。米国特許番号：６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、６，３４０，６８３；欧州特許番号：ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０；ＰＣＴ国際公開特許番号：ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８。本発明の組み合わせに有用な具体的なＮＰＹ５アンタゴニストはＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４を含むが、前記に限定されない。本発明の組み合わせに有用な具体的なＮＰＹ５アンタゴニストは更にＮｏｒｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記述されている化合物を含むが、前記に限定されない。
【００７３】
当該技術分野における当業者であれば、ＷＯ９６／１６５４２に記述されている方法を用いた本発明の化合物と方法に有用なＮＰＹ５アンタゴニスト化合物を容易に識別することができる。本発明に有用なＮＰＹ５アンタゴニストは一般に、Ｋａｎａｔａｎｉ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７２：１６９−１７３（２０００）に記述されているＮＰＹ  Ｙ５結合アッセイにおいて１ｕＭ未満のＩＣ５０を有す。本発明に好ましいＮＰＹ５アンタゴニストは一般に、前記ＮＰＹ  Ｙ５結合アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有す。
【００７４】
本書において使われる「抗肥満薬」とは、総合食物摂取を５から３０％削減する化合物、又はカロリー摂取若しくは選択的に炭水化物や脂肪など食生活における特定の構成要素の摂取を５から３０％削減する化合物を含み、被験体に投与すると前記被験体の代謝率を上昇させる作用を持ち、具体的には前記被験体に投与すると２４時間のエネルギー消費中に代謝率を少なくとも５％、好ましくは１０％、最も好ましくは２０％上昇させる化合物であり、栄養分の吸収を１０から５０％抑制する化合物である。
【００７５】
当該技術分野における当業者であれば、本発明の化合物及び方法に有用な抗肥満薬を容易に識別できる。食物摂取を減少する抗肥満薬は、以下に記述される手順に従ってげっ歯類において評価することができる。Ｄａｎｉｅｌｓ，Ａ．Ｊ．他、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１０６：４７−５４（２００２）；Ｈａｌａａｓ，Ｊ．Ｌ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：５４３−５４６（１９９５）；Ｓｔｒａｃｋ，Ａ．Ｍ．、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０：１７３−８１（２００２）。代謝率を上昇させる抗肥満薬は通常げっ歯類において評価され（Ａｔｇｉｅ，Ｃ．、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１９：６２９−３６（１９９８）；Ｈｉｍｍｓ−Ｈａｇａｎ，Ｊ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２６６：Ｒ１３７１−８２（１９９４））、げっし類において不活性である場合であっても、最終的にヒトにおいてテストを行う前に追加的に犬や猿などの種においてテストされる（Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．他、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：６８５−６９４（１９９２）；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５５：２５８Ｓ−２６１Ｓ（１９９２）；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．他、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２９６：１２１７−１２２０（１９９８））。代謝率を高める抗肥満薬の有用性は、マウスを用いた実験によって裏付けられており、前記実験において、食餌性肥満に対する抵抗を示したＲＩＩベータ遺伝子が削除された（Ｄ．Ｅ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ他、Ｎａｔｕｒｅ３８２：６２２−６２６（１９９６））。栄養吸収を抑制する抗肥満薬は、Ｂａｄｒ  Ｍ．Ｚ．及びＣｈｅｎ，Ｔ．Ｓ．、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、３４：３３３−４０（１９８５）；Ｓｏｒｒｉｂａｓ，Ｖ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４４：１０３０−２（１９９２）において評価することができる。
【００７６】
この発明に有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送体阻害剤はパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、イミプラミンを含むが、前記に限定されない。
【００７７】
この発明に有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤はＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、ノミフェンシンを含むが、前記に限定されない。
【００７８】
本発明に有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストは以下を含む。米国特許番号：５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４；及びＰＣＴ特許出願番号：ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９；及びＥＰＯ特許出願番号：ＥＰ−６５８５４６。本発明に有用な具体的なＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニストはリモナバント（サノフィ・サンテラボ社）及びＳＲ−１４７７７８（サノフィ・サンテラボ社）を含むが、前記に限定されない。
【００７９】
本発明に有用なグレリン・アンタゴニストはＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０を含む。
【００８０】
本発明に有用なヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストは以下を含む。ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５、及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．他、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．他、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．他、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））。本発明に有用なＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストはチオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ社）を含むが、前記に限定されない。
【００８１】
本発明に有用なメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニストはＰＣＴ特許出願番号：ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９；及び日本特許出願番号：ＪＰ１３２２６２６９を含む。本発明に有用な具体的なＭＣＨ１ＲアンタゴニストはＴ−２２６２９６（武田）を含むが、前記に限定されない。
【００８２】
本発明に有用な神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストは以下を含む。米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ特許出願番号：ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、ＷＯ０１／８９５２８。本発明に有用な具体的なＮＰＹ１アンタゴニストの例として、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａを挙げるが、前記に限定されない。
【００８３】
レプチンは組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメシオニル・ヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むが、前記に限定されない。本発明に有用なレプチン誘導体（例えばレプチンの切断形）は以下を含む。特許番号：５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際公開特許番号：ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、ＷＯ９６／２３５２０。
【００８４】
本発明に有用なオピオイド・アンタゴニストはＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／２１５０９号を含む。本発明に有用な具体的なオピオイド・アンタゴニストはナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、及びナルトレキソンを含むが、前記に限定されない。
【００８５】
本発明に有用なオレキシン・アンタゴニストはＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８を含む。本発明に有用な具体的なオレキシン・アンタゴニストはＳＢ−３３４８６７−Ａを含むが、前記に限定されない。
【００８６】
本発明に有用なアシール−エストロゲンはオレオイル−エストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１））を含む。
【００８７】
本発明に有用なコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニストは米国特許第５，７３９，１０６号を含む。具体的なＣＣＫ−ＡアゴニストはＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ１４６１３１を含むが、前記に限定されない。
【００８８】
本発明に有用な具体的なせん毛神経分化誘導因子（ＣＮＴＦ）はＧＩ−１８１７７１（グラクソ・スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンテラボ社）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）を含むが、前記に限定されない。本発明に有用なＣＮＴＦ誘導体はアキソカイン（リジェネロン社）及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３を含むが、前記に限定されない。
【００８９】
本発明に有用な成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）アゴニストは以下を含む。米国特許第６３５８９５１号、及び米国特許出願番号：２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８。具体的なＧＨＳアゴニストはＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５を含むが、前記に限定されない。
【００９０】
本発明に有用な５ＨＴ２Ｃアゴニストは以下を含む。米国特許第３，９１４，２５０号、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７。本発明に有用な具体的な５ＨＴ２ＣアゴニストはＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５を含むが、前記に限定されない。
【００９１】
本発明に有用なＭｃ４ｒアゴニストは以下を含む。
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７。本発明に有用な具体的なＭｃ４ｒアゴニストはＣＨＩＲ８６０３６（カイロン社）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（メラキュア社）を含む。
【００９２】
本発明に有用なモノアミン再摂取阻害剤は以下を含む。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１。本発明に有用なモノアミン再摂取阻害剤は具体的に、米国特許番号４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、５，４３６，２７２、及び米国公開特許番号２００２／０００６９６４に開示されているシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））を含むが、前記に限定されない。本発明はラセミ混合物として、あるいは光学的に純粋な異性体（＋）及び（−）として、あるいは医薬的に許容可能なそれらの塩、溶剤、水和物、包接化合物、又はプロドラッグとしてのシブトラトミンを含み、具体的には塩酸シブトラミン一水和物を含む。
【００９３】
本発明に有用なセロトニン再摂取阻害剤は以下を含む。米国特許第６，３６５，６３３号、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１。
【００９４】
本発明に有用な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３）活性剤はＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３号を含む。本発明に有用な具体的な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３）活性剤はフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル）安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸を含むが、前記に限定されない。
【００９５】
本発明に有用なβ３アドレナリン受容体（β３）アゴニストは以下を含む。米国特許出願番号５，７０５，５１５、５，４５１，６７７；及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７。本発明に有用な具体的なβ３アゴニストはＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａを含むが、前記に限定されない。
【００９６】
本発明に有用な甲状腺ホルモンβアゴニストはＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５号、及び日本特許出願ＪＰ２０００２５６１９０号を含む。本発明に有用な具体的な甲状腺ホルモンβアゴニストはＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）を含むが、前記に限定されない。
【００９７】
本発明に有用な具体的な脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はセルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）及びＣ７５を含むが、前記に限定されない。
【００９８】
本発明に有用な具体的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤はセオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラストを含むが、前記に限定されない。
【００９９】
本発明に有用なリパーゼ阻害剤はＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７７０９４号を含む。本発明に有用な具体的なリパーゼ阻害剤はオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルアンベリフェリルを含むが、前記に限定されない。
【０１００】
抗痙攣剤及び抗痙攣剤として使われているトピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））は、体重の減少が増加することが示されている。
【０１０１】
メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））は、特に難治性の肥満を患う非インスリン依存性糖尿病患者の治療に適応される（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）  １０８０−１０８６ページ、（２００２年第５６版））。
【０１０２】
本発明に有用な具体的なボンベシン（ＢＲＳ−３）アゴニストは、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−アラニン１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に記述されている化合物を含むが、前記に限定されない。
【０１０３】
ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルを遮断する能力に加えセロトニン作動性とドーパミン作動性の活性を持つ抗てんかん剤として市販されているゾニサミドは、てんかんを患う成人及び肥満の成人の体重減少をもたらすことが示されている。
【０１０４】
上記化合物群は本発明の組成物に用いることができるＮＰＹ５アンタゴニスト及び抗肥満薬の具体例に過ぎない。この化合物群のリストは包括的な意図を持つものではなく、本発明の方法は化学式ＩのいかなるＮＰＹ５アンタゴニスト及びいかなる抗肥満薬を採用することも可能であり、化合物のいかなる特定の構造類によっても限定されない。
【０１０５】
ＮＰＹ５アンタゴニスト「化合物Ａ」とは化学式ＩＩの化合物、
【０１０６】
【化５】
2005533849.tif 000007
及び医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【０１０７】
ＮＰＹ５アンタゴニスト「化合物Ｂ」とは３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド又は医薬的に許容可能なその塩とエステルである。
【０１０８】
本発明はまた、別々に投与することも可能なＮＰＹ５アンタゴニストと抗肥満薬の組み合わせを用いた肥満治療に関し、よって本発明はまた、別々の医薬の組み合わせを１つのキットとして組み合わせることにも関する。本発明に従った前記キットは、第１単位投与形態において、予防的又は治療的に有効な量のＮＰＹ５アンタゴニスト又は医薬的に許容可能なその塩又はエステル及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とを有する第１単位投与形態と、第２単位投与形態において、予防的又は治療的に有効な量の第２の抗肥満薬又は医薬的に許容可能なその塩又はエステル及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とを有する第２単位投与形態という、２つの別個の医薬組成物を含む。当該キットは更に容器を含む。当該キットは錠剤又はカプセルのような固形の経口投与形態での伝達に特に適している。そのようなキットは好ましくは多数の単位投与量を含む。当該キットは、それらが意図された使用手順に適応した投与量を有するカードを含むことができる。前述のキットの一例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装産業でよく知られており、医薬品の単位投与形態の包装に広く用いられている。希望に応じて、記憶を助けるためのものとして、例えば投与量を投与する治療スケジュールの日又は時刻を指定する数字、文字、あるいは他の記し、若しくは差し込みカレンダーを提供することができる。
【０１０９】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【０１１０】
「低級アルキル」とはＣ１からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【０１１１】
「ハロ（低級）アルキル」とは前述の低級アルキルを、置換可能な任意の位置において同一若しくは異なる前述のハロゲン原子で、１つ若しくは２つ以上、好ましくは１つから３つ置換したものを示し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチルなどである。
【０１１２】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」とは前述の低級アルキルを、置換可能な任意の位置において１つ若しくは２つ以上、好ましくは１つ又は２つのヒドロキシ基で置換したものであり、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどである。
【０１１３】
「シクロ（低級）アルキル」とはＣ３からＣ６のシクロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【０１１４】
「低級アルケニル」とはＣ２からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−エチル−１−エテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニルなどである。
【０１１５】
「低級アルコキシ」とはＣ１からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第２級ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ヘキシロキシ、イソヘキシロキシなどである。
【０１１６】
「ハロ（低級）アルコキシ」とは前述の低級アルコキシを、置換可能な任意の位置において同一若しくは異なる前述のハロゲン原子で、１つ若しくは２つ以上、好ましくは１つから３つ置換したものを示し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、イオドメトキシなどである。
【０１１７】
「低級アルキルチオ」とはＣ１からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオなどである。
【０１１８】
「低級アルカノイル」とは前述の低級アルキルを含むアルカノイル基を示し、前記はＣ２からＣ７のアルカノイル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。
【０１１９】
「低級アルコキシカルボニル」とは前述の低級アルコキシを含むアルコキシカルボニル基であり、前記はＣ２からＣ７のアルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなどである。
【０１２０】
「オキソで任意置換した低級アルキレン」とはＣ２からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を示し、前記は置換可能な任意の位置で１つ若しくは２つ以上、好ましくは１つのオキソ基により置換される場合があり、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−オキソエチレン、１−オキソトリメチレン、２−オキソトリメチレン、１−オキソテトラメチレン、２−オキソテトラメチレンなどである。
【０１２１】
「アリール」はフェニル、ナフチルなどを含む。
【０１２２】
「ヘテロアリール」とは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群より同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１ないし３選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式芳香族複素環基を示すか、又は前述の単環式芳香族複素環基が前述のアリール基、若しくは同一若しくは異なる前述の単環式芳香族複素環基と互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を示し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキザゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどである。
【０１２３】
「低級アルキルアミノ」とは前述の低級アルキルを用いてモノ置換したアミノ基を示し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノなどである。
【０１２４】
「ジ低級アルキルアミノ」とは同一若しくは異なる前述の低級アルキルを用いてジ置換したアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノなどである。
【０１２５】
前記一般式（Ｉ）の前述の化合物についてより詳細に説明するために、前記化学式（Ｉ）に使われる様々な記号について、好ましい実施形態を用いてより詳細に説明する。
【０１２６】
Ａｒ１は置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールを表し、前記置換基はハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで任意置換した低級アルキレン及び式−Ｑ−Ａｒ２によって表される基から成る群から選択される。
【０１２７】
「ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで任意置換した低級アルキレンから成る群及び化学式−Ｑ−Ａｒ２によって表される基から選択される置換基により、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリール」とは、無置換の前述のアリール又は前述のヘテロアリール、又は前記の置換可能な任意の位置に置換基を持つ前述のアリール又は前述のヘテロアリールであり、該置換基として、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、オキソで任意置換した低級アルキレン及び式−Ｑ−Ａｒ２によって表される基から成る群から選択される同一又は異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の基が可能である。
【０１２８】
好ましくは、前述の置換基としてのハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子などを含む。
【０１２９】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを含む。
【０１３０】
好ましくは、前述の置換基としてのハロ（低級）アルキルはジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを含む。
【０１３１】
好ましくは、前述の置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどを含む。
【０１３２】
好ましくは、前述の置換基としてのシクロ（低級）アルキルはシクロプロピル、シクロブチルなどを含む。
【０１３３】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルケニルはビニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどを含む。
【０１３４】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。
【０１３５】
好ましくは、前述の置換基としてのハロ（低級）アルコキシはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【０１３６】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルキルチオはメチルチオ、エチルチオなどを含む。
【０１３７】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルカノイルはアセチル、プロピオニルなどを含む。
【０１３８】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを含む。
【０１３９】
好ましくは、前述の置換基としての、オキソで任意置換した低級アルキレンは１−オキソテトラメチレンなどを含む。
【０１４０】
前述の置換基としての式−Ｑ−Ａｒ２の基において、Ａｒ２は置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールを表し、当該置換基はハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル及びアリールから成る群から選択される。
【０１４１】
Ｑは単結合又はカルボニルを表す。
【０１４２】
「ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル及びアリールから成る群から選択される置換基により、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリール」とは、無置換の前述のアリール又は前述のヘテロアリール、又は前記の置換可能な任意の位置に置換基を持つ前述のアリール又は前述のヘテロアリールを示す。該置換基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル及びアリールから成る群から選択した、同一又は異なる、１又は２以上、好ましくは１又は２の基が可能である。
【０１４３】
好ましくは、前述の置換基としてのハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子などを含む。
【０１４４】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを含む。
【０１４５】
好ましくは、前述の置換基としてのハロ（低級）アルキルはジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを含む。
【０１４６】
好ましくは、前述の置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどを含む。
【０１４７】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。
【０１４８】
好ましくは、前述の置換基としてのハロ（低級）アルコキシはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【０１４９】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。
【０１５０】
好ましくは、前述の置換基としてのジ低級アルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを含む。
【０１５１】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルカノイルはアセチル、プロピオニルなどを含む。
【０１５２】
好ましくは、前述の置換基としてのアリールはフェニルなどを含む。
【０１５３】
好ましくは、Ａｒ２の置換基はハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（低級）アルコキシなどを含む。
【０１５４】
好ましくは、Ａｒ２におけるアリールはフェニルなどを含み、ヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、キノリルなどを含む。
【０１５５】
したがって、式−Ｑ−Ａｒ２の基は、例えばフェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，２，３−ジフルオロフェニル，２，４−ジフルオロフェニル，３，５−ジフルオロフェニル，２−クロロフェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，２−シアノフェニル，３−シアノフェニル，４−シアノフェニル，２−メチルフェニル，３−メチルフェニル，４−メチルフェニル，２−フルオロ−５−メチルフェニル，３−フルオロメチルフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロメチルフェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，３−フルオロ−５−メトキシフェニル，３−フルオロメトキシフェニル，３−ジフルオロメトキシフェニル，３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル，３−ヒドロキシメチルフェニル，３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル，３−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシフェニル，２−イミダゾリル，１−エチル−２−イミダゾリル，１，２，４−チアジアゾール−５−イル，１，３，４−チアジアゾール−２−イル，２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−エチル−４−ピリジル，４−ピリミジニル，５−ピリミジニル，４−ベンゾ［ｂ］フラニル，５−ベンゾ［ｂ］フラニル，７−ベンゾ［ｂ］フラニル，２−キノリル，３−キノリル，４−キノリル，５−キノリル，６−キノリル，８−キノリル，ベンゾイル，２−ピリジルカルボニルなどであり、好ましくはフェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，３，５−ジフルオロフェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，３−シアノフェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，３−ジフルオロメトキシフェニル，３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル，３−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシフェニル，１−エチル−２−イミダゾリル，２−ピリジル，７−ベンゾ［ｂ］フラニル，２−キノリル，３−キノリル，ベンゾイル，２−ピリジルカルボニルなどである。
【０１５６】
好ましくは、Ａｒ１の置換基はハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、オキソで任意置換した低級アルキレン、及び式−Ｑ−Ａｒ２の基などを含む。
【０１５７】
好ましくは、Ａｒ１のアリールはフェニルなどを含み、Ａｒ１のヘテロアリールはピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，イソキサゾリル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，４−チアジアゾリル，ピリジル，ピラジニル，ピリミジニル，１，２，４−トリアジニル，ベンゾキサゾリル，ベンゾチアゾリル，キノリル，ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどを含む。
【０１５８】
したがって、Ａｒ１は例えば３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，３，４−ジフルオロフェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，３，４−ジクロロフェニル，４−アセチルフェニル，５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル，４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル，４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル，３−（２−ピリジル）フェニル，３−（４−ピリジル）フェニル，４−（２−ピリジル）フェニル，４−（３−ピリジル）フェニル，４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル，４−（４−ピリミジニル）フェニル，４−ベンゾイルフェニル，４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル，１−フェニル−３−ピロリル，１−フェニル−４−イミダゾリル，１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（２−シアノフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル，１−（４−シアノフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イミダゾリル，１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル，１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−イミダゾリル，１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル，１−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル，１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−イミダゾリル，１−（２−ピリジル）−４−イミダゾリル，１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル，１−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル，１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル，１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（４−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（５−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（６−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（８−キノリル）−４−イミダゾリル，１−フェニル−３−ピラゾリル，５−フェニル−３−ピラゾリル，１−フェニル−４−ピラゾリル，１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル，１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル，５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル，２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリル，５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル，５−（２−キノリル）−３−ピラゾリル，５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル，４−フェニル−２−チアゾリル，５−フェニル−２−チアゾリル，５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル，５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル，５−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル，５−（２−ピリジル）−２−チアゾリル，２−フェニル−４−チアゾリル，４−フェニル−２−オキサゾリル，５−フェニル−２−オキサゾリル，４−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル，４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル，５−フェニル−３−イソキサゾリル，３−フェニル−５−イソキサゾリル，３−（２−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル，３−（３−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル，３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル，３−（２−ピリジル）−５−イソキサゾリル，２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル，５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル，５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル，５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル，５−（２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル，５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル，５−フェニル−２−ピリジル，６−フェニル−３−ピリジル，２−フェニル−４−ピリジル，５−（２−ピリジル）−２−ピリジル，５−ベンゾイル−２−ピリジル，６−ベンゾイル−３−ピリジル，５−クロロ−２−ピラジニル，５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル，５−アセチル−２−ピラジニル，５−プロピオニル−２−ピラジニル，５−フェニル−２−ピラジニル，５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル，５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ピラジニル，５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル，５−（３−ピリジル）−２−ピラジニル，５−（５−ピリミジニル）−２−ピラジニル，５−（３−キノリル）−２−ピラジニル，５−ベンゾイル−２−ピラジニル，５−（２−ピリジルカルボニル）−２−ピラジニル，５−アセチル−２−ピリミジニル，５−アセチル−３−メチル−２−ピリミジニル，４−フェニル−２−ピリミジニル，５−フェニル−２−ピリミジニル，６−フェニル−４−ピリミジニル，２−フェニル−５−ピリミジニル，５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル，５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル，６−フェニル−３−ピリダジニル，６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル，５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル，５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル，４−メチル−２−ベンゾチアゾリル，２−メチル−５−ベンゾチアゾリル，４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル，３−キノリル，６−キノリル，７−メチル−２−キノリル，２−メチル−６−キノリル，６−クロロ−２−キノキサリニル，ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル，７−クロロピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル，７−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル，７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル，７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル，７−アセチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなどであり、好ましくは３，４−ジクロロフェニル，４−アセチルフェニル，５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル，４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル，４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル，４−ベンゾイルフェニル，４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル，１−フェニル−３−ピロリル，１−フェニル−４−イミダゾリル，１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル，１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル，１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル，１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル，１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル，１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル，１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル，１−フェニル−３−ピラゾリル，５−フェニル−３−ピラゾリル，１−フェニル−４−ピラゾリル，１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル，１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル，５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル，５−フェニル−２−チアゾリル，３−フェニル−５−イソキサゾリル，５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル，５−フェニル−２−ピラジニル，５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル，５−ベンゾイル−２−ピラジニル，５−フェニル−２−ピリミジニル，５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピリミジニル，５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル，４−メチル−２−ベンゾチアゾリル，７−メチル−２−キノリル，７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなどであり、特に１−フェニル−３−ピラゾリル，５−フェニル−３−ピラゾリル，５−フェニル−２−ピラジニル，５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル，５−フェニル−２−ピリミジニル，５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル，７−トリフルオロ−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなどが好ましい。
【０１５９】
ｎは０又は１を表し、０が好ましい。
【０１６０】
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷは独立に窒素原子又はメチンを表し、該メチンはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群から選択される置換基を有することができ、ここにおいてそれらの少なくとも２つは当該メチン基を表す。
【０１６１】
「ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群から選択される置換基を有することができるメチン」とは、無置換メチン、又はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群から選択し得る置換基を有するメチンである。
【０１６２】
好ましくは、前述の置換基としてのハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子などを含む。
【０１６３】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルキルはメチル、エチルなどを含む。
【０１６４】
好ましくは、前述の置換基としての低級アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。
【０１６５】
好ましくは、前述の置換基はハロゲンなどを含む。
【０１６６】
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷの好ましい形態は、例えばＴ，Ｕ，Ｖ及びＷが独立に、前述の置換基、好ましくはハロゲンを任意で有するメチンか、又はＴ，Ｕ，Ｖ及びＷの１つが窒素原子である形態である。
【０１６７】
Ｘはメチン又は窒素原子を表す。
【０１６８】
Ｙは低級アルキルで置換可能なイミノ、又は酸素原子を表す。
【０１６９】
「低級アルキルで置換されていてもよいイミノ」とは、無置換イミノ又は低級アルキルで置換したイミノである。
【０１７０】
好ましくは、前述の低級アルキルはメチル、エチルなどを含む。
【０１７１】
好ましくは、Ｙは無置換イミノ又は酸素原子であり、特に酸素原子が好ましい。
【０１７２】
「医薬的に許容可能な塩」とは、医薬的に許容可能な一般的な塩であり、例えば、前記化合物がカルボキシル基を有する場合はカルボキシル基への塩基付加した塩あるいは前記化合物がアミノ又は塩基性複素環基を有する場合はアミノ又は塩基性複素環へ酸を付加した塩であり、第４級アンモニウム塩を含み、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含め医薬的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から作られる。無機塩基から得られた塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン性、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基から作られる塩は、第１、第２、第３アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンエジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。更に、「医薬的に許容可能な塩」とはすべての許容可能な塩を含み、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酸性酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムシン酸塩、カルボン酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩，Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモエート（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート、テオクレート、ヨウ化物、トシレート、トリフルオロ・アセテート、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などであり、前記は溶解性又は加水分解性を変更するための投与形態として用いること、あるいは持続性放出製剤又はプロドラッグ製剤に用いることができる。
【０１７３】
本書において用いられるように、前記ＮＰＹ５アンタゴニスト及び化学式ＩのＮＰＹ５アンタゴニスト及び化学式ＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト及び抗肥満薬が、医薬的に許容可能なそれらの塩及びエステルも含むことを意味するものであることは明確である。
【０１７４】
本発明の組成物の医薬的に許容可能な塩は、本発明の組成物の個別成分の１つが医薬的に許容可能な塩の形である組成物か、又は前記の個別成分がすべて医薬的に許容可能な塩の形である組成物（前記において各成分の塩は同じ若しくは異なる場合がある）か、又は組み合わせた成分が医薬的に許容可能な塩（すなわち前記組成物の塩）である。
【０１７５】
本発明の「医薬的に許容可能なエステル」とは非毒性エステルであり、例えば前記化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬的に許容可能な一般的なエステルであり、例えば低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、アラルキル（例えばベンジル、フェネチル）、低級アルケニル（例えばアリール、２−ブテニル）、低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル）を持つエステル、低級アルカノイロキシ（低級）アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシ−メチル、１−ピバロイルオキシエチル）、低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル（例えばメトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル）、カルボキシ−（低級）アルキル（例えばカルボキシメチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−（低級）アルキル（例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシル−オキシカルボニルオキシ）エチル）、カルバモイルオキシ（低級）アルキル（例えばカルバモイルオキシメチル）、フタリジル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル（例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）などである。
【０１７６】
本発明の組成物の化合物は立体異性体を含み、置換の形態により例えば光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、あるいは互変異性体を含む。前記化合物は１つ以上のキラル中心を含む場合があり、本発明に含まれるすべての異性体形と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合体、個別のジアステレオマー、鏡像異性混合体又は単独の鏡像異性体、又は互変異性体として生じる。本発明は、本発明の組成物に含まれる化合物の前述のすべての異性体形及びそれらの混合体を包含する。よって、化合物がキラルである場合は、対の一方から実質的に離れた分離鏡像異性体が本発明の範囲に含まれ、更に、前記２つの鏡像異性体のすべての混合体が含まれる。また、本発明の化合物の多形体、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【０１７７】
本発明の組成物に含まれる化合物のプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。一般に、前述のプロドラッグはこれらの組成物に含まれる化合物の機能的誘導体となり、前記は必要な化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明の治療方法における「投与する」という言葉は、前記組成物の要素として具体的に開示された化合物を用いた、若しくは場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるが肥満及び肥満関連疾患患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を用いた、肥満及び肥満関連疾患の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記述されている。
【０１７８】
本発明の組成物は、例えば肥満及び肥満関連疾患など、過度の食物摂取に伴う疾患の治療又は予防に有用である。本書で言う肥満には、遺伝的又は環境的なものを含めあらゆる原因による肥満が含まれる。
【０１７９】
本書で言う肥満関連疾患は肥満に伴うか、肥満により引き起こされるか、肥満の結果起きる。肥満関連疾患の例として、過食及び過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、胆石症、胆石、心疾患、心拍リズム異常、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常変異型低身長、ターナー症候群、及びその他の代謝活動の低下又は例えば急性リンパ芽球性白血病の子供などに見られる除脂肪体重率の減少としての安静時エネルギー消費の減少を示す病的な状態が挙げられる。肥満関連疾患の例として更に、症候群Ｘとしても知られる代謝症候群、インスリン抵抗症候群、生殖ホルモン異常、例えば受胎能力障害、不妊、男性の性腺機能低下症、女性の多毛症など性的及び生殖機能不全、母系肥満に伴う胎児異常、肥満に関係する胃食道逆流など消化器官運動異常、肥満性低換気症候群（ピックウィック症候群）など呼吸器官疾患、息切れ、循環器系疾患、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、及び麻酔リスクの増加が挙げられる。本発明の組成物は左心室肥大のリスクの低減など、肥満の２次的な結果のリスクの低減にも有用である。本発明の組成物はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。
【０１８０】
症候群Ｘとしても知られる「代謝症候群」という用語は、「成人の高血中コレステロールの検知・評価・治療に関する全国コレステロール教育計画専門家パネル」の３次報告書（ＡＴＰ−ＩＩＩ）に定義されている（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ他、ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），２００２年１月１６日，ｐ３５６−３５９）。簡単に述べると、以下の症状を３つ以上持つ人は代謝症候群を持つ人として定義される。腹部肥満、トリグリセリド過剰血、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、空腹時血漿グルコースが高い。これらの分類基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１８１】
本書で言う「糖尿病」はインスリン依存性糖尿病（すなわちＩＤＤＭ、またの名をＩ型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（すなわちＮＩＤＤＭ、またの名をＩＩ型糖尿病の両方を含む。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏によって起きる。ＩＩ型糖尿病すなわちインスリン独立性糖尿病（すなわち非インスリン依存性糖尿病）はインスリンのレベルが正常若しくは上昇している場合でさえも起き、組織がインスリンに対する適切な反応をできないために起きるようである。ＩＩ型糖尿病患者の多くは肥満でもある。本発明の組成物はタイプＩ及びＩＩ型糖尿病のどちらの治療にも有用である。前記組成物はＩＩ型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の組成物又は組み合わせは、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１８２】
体脂肪過多であることが「肥満」の条件である。肥満の機能上の定義は、平方メートルで表す身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される身体質量指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」とは、被験体の身体質量指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である以外は健康な状態、若しくは被験体が少なくとも１つの共存症を持ちＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である状態である。「肥満被験体」は被験体の身体質量指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である以外は健康であるか、若しくは少なくとも１つの共存症を持ちＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である。「肥満のリスクを持つ被験体」は被験体の身体質量指数（ＢＭＩ）が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満である以外は健康であるか、若しくは少なくとも１つの共存症を持ちＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満である。
【０１８３】
東洋人においては、より低い身体質量指数（ＢＭＩ）で肥満に伴うリスクが上昇する。日本を含む東洋諸国では、「肥満」とは被験体が少なくとも１つの肥満誘導性若しくは肥満関連性共存症を持ち、それによって体重減少が必要であるか体重減少によってそれが改善されるであろう状態にあり、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上である状態を示す。日本を含む東洋諸国では、「肥満被験体」とは少なくとも１つの肥満誘導性若しくは肥満関連性共存症を持ち、それによって体重減少が必要であるか体重減少によってそれが改善されるであろう状態にあり、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上である被験体を示す。アジア太平洋地域では、「肥満のリスクを持つ被験体」はＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２以上２５ｋｇ／ｍ２未満の被験体である。
【０１８４】
本書で言う「肥満」は上述の肥満の定義をすべて包含することを意図する。
【０１８５】
肥満誘導性若しくは肥満関連性共存症は糖尿病、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）、耐糖能障害、空腹時糖能障害、インスリン抵抗症候群、異常脂質血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、肢体障害、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、不妊を含むが、前記に限定されない。具体的な共存症は高血圧、高脂血症、異常脂質血症、耐糖能障害、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病、及びその他の肥満関連病状を含む。
【０１８６】
（肥満及び肥満関連疾患の）「治療」とは、肥満被験体の体重を減少若しくは維持するための本発明の組成物又は組み合わせの投与を示す。治療の１つの結果として、本発明の組成物又は組み合わせの投与開始直前の肥満被験体の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。治療の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が最加重されないように予防することが可能である。治療の別の結果として、肥満関連疾病の発生及び／又は重症度の低減が可能である。治療の別の結果として、減少した体重の維持が可能である。前記治療によって、総合食物摂取の減少あるいは炭水化物や脂肪のような特定の食生活構成要素の摂取の減少を含め、前記被験体による食物又はカロリー摂取を適切に減少すること、及び／又は栄養吸収の阻害、及び／又は代謝率低下の抑制、及び体重減少する必要のある患者の体重減少が可能である。前記治療によって、代謝率の低下の抑制あるいはその追加的抑制ではなく、代謝率の上昇のような代謝率の変化、及び／又は体重減少によって通常もたらされる代謝抵抗を最小限にすることも可能である。
【０１８７】
（肥満及び肥満関連疾患の）「予防」とは、肥満のリスクを持つ被験体の体重を減少若しくは維持するための本発明の組成物又は組み合わせの投与を示す。予防の１つの結果として、本発明の組成物又は組み合わせの投与開始直前の「肥満のリスクを持つ被験体」の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。予防の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が最加重されないように予防することが可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ被験体の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満の発生の予防が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ被験体の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度の減少が可能である。予防の別の結果として、体重増加に対する抵抗の延長が可能である。予防の別の結果として、体重の最加重の予防が可能である。更に、すでに肥満である被験体に対する治療を開始する場合、前述の治療は、動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、トリグリセリド過剰血症、胆石症を含むがこれらに限定されない肥満関連疾患の発生、進行又は重い症状を防ぐことが可能である。
【０１８８】
化合物「の投与」及び／又は化合物「を投与する」とは、治療を必要とする被験体に本発明の化合物若しくは本発明の化合物のプロドラッグを与えることと理解されるべきである。本発明の医薬組成物は、第２の抗肥満薬と組み合わせた前記ＮＰＹ５アンタゴニストを含む単一の医薬投与製剤の投与、及びそれぞれ独自の分離した医薬投与製剤としての各有効成分の投与の両方を含む。分離した投与製剤を用いる場合、前記組成物の個別成分を基本的に同時に（共に）、若しくは時間を空けて別々に、すなわち前記組成物の一方の成分の投与の前又は後に連続して投与することが可能である。ゆえに本発明の医薬組成物は前述の同時又は交互治療のあらゆる投薬計画を含むものと理解され、「投与」及び「投与する」という言葉もその理解に従って解釈されるべきである。これら様々な方法における本発明の組成物の投与は、前記ＮＰＹ５アンタゴニスト及び前記第２抗肥満薬の組み合わせがもたらす利益を伴う医薬効果が実質的に同時に前記患者によって実現される限り適切である。好ましくは、前述の利益をもたらす効果は各有効薬の目標血中濃度が実質的に同時に維持されると達成される。前記ＮＰＹ５アンタゴニストと前記第２抗肥満薬の組み合わせは１日１回の投薬スケジュールで同時に共投与されるのが好ましいが、前記ＮＰＹ５アンタゴニストを１日１回とし前記抗肥満薬を１日１回か２回か３回にするなど、様々な投薬スケジュールも本書に包含する。ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の両方を有する単独の経口投薬製剤が好ましい。単独投薬製剤は前記患者にとって便利であり、複数の薬剤を必要とする可能性のある糖尿病又は肥満患者にとっては特に重要な点として考慮される。
【０１８９】
本書で言う「被験体」とは治療、観察、又は実験の対象となった動物であり、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
【０１９０】
「前記を必要とする被験体」とは、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が定めた治療又は予防法を必要とする被験体である。１つの実施形態において、前記の治療を必要とする被験体は肥満哺乳動物である。別の実施形態において、前記の治療を必要とする被験体は１つ以上の肥満関連共存症を持つ肥満のヒトである。別の実施形態において、前記の治療を必要とする被験体は肥満関連共存症を持たない肥満のヒトである。
【０１９１】
本治療法を行うための本発明の組成物の投与は、前記の組成物に含まれる化合物が治療効果を与える有効量を、前述の治療又は予防法を必要とする被験体に投与することによって実行される。本発明の方法に従った予防的投与の必要性は、よく知られたリスク因子を用いて定める。個別の化合物の有効量は、その事例を担当する医師による最終分析において定められるが、治療すべき病気、その病気の重症度及び前記患者が患うその他の病気又は状態、選ばれた投与経路、同時に患者が必要とする可能性のある他の薬物及び治療、及び前記医師の判断に含まれる他の要因などの要因に依存する。
【０１９２】
本書で言う「治療効果を与える有効量」とは、前記の研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求める、組織、器官、被験体、又はヒトの生物学的又は医療的反応を引き出すことになる、前記組成物に含まれる有効化合物の量を意味し、前記反応は治療対象の疾患の症状の軽減を含む。当該技術分野における当業者であれば本発明の新規治療方法を使うべき疾患がわかる。
【０１９３】
本書で言う「予防的有効量」とは、前記の研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求める、組織、器官、被験体、又はヒトの生物学的又は医療的反応を、肥満又は肥満関連疾患のリスクを持つ被験体の肥満又は肥満関連疾患の発症を防ぐために引き出すことになる、前記組成物に含まれる有効化合物の量を意味する。
【０１９４】
前記組成物の有効成分（例えばＮＰＹ５アンタゴニスト、抗肥満薬）の予防的又は治療的投与量は、当然、治療を受ける状態の重症度の性質及び前記組成物の具体的な化合物とその投与経路によって異なる。また、患者個人の年齢、体重、反応によっても異なる。一般に、前記組み合わせの各化合物の１日当たりの投与量の範囲は、１回又は分割投与量において被験体の体重（ｋｇ）に基づき、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。一方、場合によってはこれらの制限範囲外の投与量を用いる必要がある。
【０１９５】
静脈内投与のための組成物を用いる場合は、適切な投与量の範囲は、前記組成物の各化合物を１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇとし、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇとする。
【０１９６】
経口用組成物を用いる場合は、適切な投与量の範囲は、例えば前記組成物の各化合物を１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇとし、好ましくは約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇとする。経口投与の場合、前記組成物を０．０１ｍｇから１，０００ｍｇ含む錠剤の形で与えるのが好ましく、好ましくは、治療を受ける被験体の症状によって投与量を調節するために、各有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００ミリグラムとする。この投薬治療法を調節して最適な治療反応を与えることができる。
【０１９７】
この発明の化合物は、各化合物に特定の投与量の範囲でヒトに投与することができる。一般に、肥満及び／又は肥満関連疾患の治療の場合、体重に基づき１日に約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの前記ＮＰＹ５アンタゴニストを経口投与する。より具体的には、肥満及び／又は肥満関連疾患を治療する場合、化学式ＩのＮＰＹ５アンタゴニスト又は医薬的に許容可能なそれらの塩又はエステルを、単独投与又は１日２〜６回の分割投与で、体重に基づき１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ経口投与すると、一般に満足のいく結果が得られる。化学式ＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト又は医薬的に許容可能なそれらの塩又はエステルは、単独投与又は１日２〜６回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、体重に基づき１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することができる。
【０１９８】
一般に、肥満及び／又は肥満関連疾患を治療する場合、前記抗肥満薬は単独投与又は１日２〜６回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、体重に基づき１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０１９９】
レプチンは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇを、好ましくは単独投与又は分割投与による注射によって投与することができる。
【０２００】
メトホルミンは単独投与又は１日２〜３回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを投与することができ、より好ましくは１日当たりの投与量は５００ｍｇ、８５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、又は２５５０ｍｇであり、単独投与又は１日２〜３回の分割投与で与える。
【０２０１】
ナルメフェンは１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇを投与することができる。
【０２０２】
オーリスタットは単独投与又は１日２〜３回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇから約４００ｍｇを投与することができ、より好ましくは単独投与で１２０ｍｇを１日３回、又は持続性放出をする形で投与する。
【０２０３】
シブトラミンは単独投与又は１日２〜３回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇを投与することができ、より好ましくはシブトラミンの１日あたりの投与量を１回で５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は３０ｍｇ経口投与する。
【０２０４】
リモナバントは単独投与又は１日２〜３回の分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、体重に基づき１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇを投与することができる。
【０２０５】
トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））は単独投与又は分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約１０ｍｇから約１６００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇから約４００ｍｇを投与することができる。
【０２０６】
ゾナサミドは単独投与又は分割投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約１０ｍｇから約１，５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇを投与することができる。より好ましくは、ゾナサミドは１日当たり約１００ｍｇ／ｄを経口投与し、徐々に４００ｍｇ／ｄに増やし、更に、１２週の終わりに体重減少が５％未満である患者には６００ｍｇ／ｄまで増やす。
【０２０７】
前記組成物に採用される各有効成分の有効投与量は、採用される具体的な化合物、投与形態、治療対象の状態、治療対象の状態の重症度により異なることがある。ゆえに、本発明の組成物を活用する投薬治療法は、被験体のタイプ、種、年齢、全般的健康状態、体重、食生活、性別、病状、及び治療対象の状態の重症度、及び患者の腎臓及び肝臓機能、及び薬剤の組み合わせ、及び採用される具体的な化合物とそれらの投与経路を含む様々な要因に従って選択される。通常の当該技術を有する医師、臨床医、又は獣医であれば、前記の状態の予防、対策、又は進行停止をするために必要な薬物の有効量を容易に定め、処方することができる。
【０２０８】
前記第２抗肥満薬に対する化学式Ｉ又はＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストの重量率は変えることができ、各成分の有効量によって変わる。一般に、それぞれの有効量が用いられる。ゆえに、例えば、化学式Ｉ又は化学式ＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストをシブトラミンのような第２の抗肥満薬と組み合わせると、前記シブトラミンに対する化学式Ｉ又は化学式ＩＩのＮＰＹ５アンタゴニストの重量率は一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲になり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。化学式Ｉ又は化学式ＩＩのＮＰＹ５アンタゴニスト及び他の抗肥満薬の組成物も一般に上述の範囲内であるが、各有効成分の有効量を各事例において用いるべきである。
【０２０９】
本発明の別の側面は、医薬担体及び本発明の組成物の各化合物の「治療効果を与える有効量」を有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」とは、有効成分と、担体の原料である医薬的に許容可能な賦形剤のような不活性成分とを有する製品、及び２つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、又は凝集によって、あるいは１つ以上の成分の解離によって、あるいは１つ以上の成分のその他のタイプの反応又は相互反応によって、直接又は間接にもたらされる製品を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物はＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬のような追加的有効成分と医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって作られるあらゆる組成物を含む。
【０２１０】
被験体、特にヒトに本発明の組成物の有効投与量を与えるために適切ないかなる投与経路を用いることも可能である。例えば、経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻腔などを採用することができる。投与形は錠剤、トローチ、分散、懸濁、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は有効成分又は医薬的に許容可能な塩又はエステルとしてＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせを有し、また、医薬的に許容可能な担体及び任意の他の治療成分を含んでもよい。「医薬的に許容可能」とは、希釈剤又は賦形剤が前記製剤の他の成分と相容性を持ち、前記製剤の受容体にとって有害にならない必要があることを意味する。具体的には、「医薬的に許容可能な塩」とは、無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸を含め、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から作られた塩を示す。
【０２１２】
前記組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、経眼（点眼）、経肺（エアロゾル吸入）、又は経鼻腔投与に適する化合物を含むが、いかなる事例においても、その最適な経路は治療の対象である状態の性質と重症度と前記有効成分の性質によって決まる。これらの組成物は便利な単位投与形態で与えることができ、医薬技術分野でよく知られたいかなる方法を用いて製剤することもできる。
【０２１３】
吸入投与の場合、加圧パック又は噴霧器を利用した便利なエアロゾル・スプレーの形で本発明の組成物を伝達する。前記組成物はまた、製剤可能な粉末として伝達することもでき、前記粉末組成物は吹送粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入の場合に好ましい装置は、過フッ化炭素又は炭化水素のような適切な噴射剤として本発明の懸濁液又は溶液として製剤することができる定量噴霧器（ＭＤＩ）エアロゾル、及び追加的賦形剤の有無を問わず本組成物の乾燥粉末として製剤することのできる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０２１４】
本発明の組成物の局所製剤としては、経皮装置、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、ダスティング・パウダーなどが適切である。本発明の組成物を含む局所医薬組成物は通常、医薬的に許容可能な賦形剤と混合された前記有効化合物を約０．００５重量％から５重量％含む。本発明の組成物の投与に有用な経皮パッチは、当該技術の当業者によく知られた経皮パッチを含む。経皮伝達システムの形で投与する場合、当然、前記投与量の投薬は前記投与治療法が行われる間、断続的にではなく継続的に行われる。
【０２１５】
本発明の組成物はまた、単層小胞、大単層小胞、多重層小胞のようなリポソーム伝達システムの形で投与することも可能である。リポソームはコレステロール、ステリルアミン、あるいはホスファチジルコリンなど様々なリン脂質から作ることができる。
【０２１６】
本発明の組成物はまた、前記化合物分子が結合する個別担体としての単クローン抗体を用いて伝達することもできる。また、これらの組成物の化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性重合体と結合することもできる。前述の重合体としてポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド・フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルアミドフェオン、あるいはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。更に、薬物の放出制御に有用な生分解可能な重合体、例えばポリ乳酸、ポリエプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体と本発明の組成物を結合することができる。
【０２１７】
本発明の組成物はまた、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレン・グリコールの混合物、ポリエチレン・グリコールの脂肪酸エステルのような基材を用いて坐薬として伝達することもできる。
【０２１８】
実用においては、通常の医薬の混合技術に従って、本発明の組成物に含まれる各化合物（例えばＮＰＹ５アンタゴニスト又は抗肥満薬）を有効成分として医薬担体と緊密混合物に混ぜ合わせることができる。前記担体は、例えば経口か非経口（静脈内を含む）など投与方法にとって望ましい製剤形態により、様々な形を採ることができる。経口投与形態としての前記組成物を製剤する場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料など通常のいかなる医薬媒体を採用することもでき、経口液体製剤の場合は例えば懸濁液、エリキシル、溶液、あるいは担体としてデンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使うことができ、経口固形製剤の場合は例えば粉末、カプセル、ペレット、粉末及び錠剤などを使うことができ、前記液体製剤よりも前記固形経口剤が好ましい。投与が容易であることから、錠剤とカプセルが最も有利な経口投与単位の形態であり、前記の場合、固形医薬担体を当然採用する。望まれる場合は、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができる。
【０２１９】
上述の一般的な投与形態に加え、米国特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００、４，００８，７１９に記述されている放出制御を伴う方法及び／又は伝達装置によって前記組成物を投与することもできる。
【０２２０】
経口投与に適した本発明の医薬組成物はカプセル（持続放出及び徐放製剤を含む）、ピル、カシェー、粉末、顆粒、あるいは錠剤（タブレット）など個別単位として提供することができ、それぞれに前記有効成分の予め定められた量が、粉末か顆粒として、又はエリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、乳濁液を含む水溶液、非水溶液、水中油乳濁液、あるいは油中水乳濁液としての溶液か懸濁液として含まれている。前述の組成物はいかなる調剤方法によって調合することもできるが、前記有効成分を、１つ以上の必要な成分を成す担体と組み合わせる段階が、全ての方法に含まれる。一般に前記組成物は、前記有効成分と、液体担体又は微細に分割された固形担体又はそれら両方との、均一且つ緊密な混合によって調合され、必要に応じて製品は望ましい形に製剤される。例えば、錠剤は任意に１つ以上の付属成分を用いて圧縮又は成形により製剤することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のように自由に流れる形状にある有効成分を、任意により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって製剤される。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られる。
【０２２１】
例えば錠剤、カプセル、ペレット、又は粉末の形状による経口投与の場合は、前記有効成分をラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチル・セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロース・ナトリウムなど経口且つ非毒性且つ医薬的に許容可能な不活性担体と混合することができ、例えばエリキシル、シロップ、スラリー、乳濁液、懸濁液、溶液、発泡性組成物など液体形状の経口投与の場合は、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水、油など、経口且つ非毒性且つ医薬的に許容可能な不活性担体と混合することができる。更に、それが望ましいあるいは必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング、着色料を取り入れることもできる。適切な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、ベータ・ラクトース、トウモロコシ甘味料など天然糖、及びアカシア、グアール、トラガカント、あるいはアルギン酸ナトリウムなど天然及び合成ガム、及びカルボキシメチル・セルロース、ポリエチレン・グリコール、ろうなどを含む。これら投与形状に用いられる潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。コーティングとして、あるいは前記投与単位の物理的形状を改変するために、様々なその他の物質が存在し得る。例えば、錠剤をシェラック、砂糖、あるいはそれら両方でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは前記有効成分に加え、甘味料としてのショ糖、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー味あるいはオレンジ味などの香味量を含むことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、上述のタイプの物質に加え、脂肪油のような液体担体を含むことができる。
【０２２２】
望ましくは、各錠剤は０．０１ｍｇから１，０００ｍｇを含み、具体的には、治療を受ける被験体に与える投与量の症状に応じた調節のために、本発明の組成物に含まれる各有効成分（例えばＮＰＹ５アンタゴニスト、抗肥満薬）を０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００ミリグラム含み、各カシェー又はカプセルは約０．０１から１，０００ｍｇを含み、具体的には、治療を受ける被験体に与える投与量の症状に応じた調節のために、本発明の組成物に含まれる各有効成分（例えばＮＰＹ５アンタゴニスト、抗肥満薬）を０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００ミリグラム含む。
【０２２３】
本発明の実施例は、上述の１つのＮＰＹ５アンタゴニストと１つの第２の抗肥満薬、及び医薬的に許容可能な１つの担体を有する医薬組成物である。本発明の別の実施例は、上述のＮＰＹ５アンタゴニスト群と抗肥満薬群のいずれかと、医薬的に許容可能な１つの担体を組み合わせることによって作られる医薬組成物である。本発明は、上述のＮＰＹ５アンタゴニスト群と抗肥満薬群のいずれかと、医薬的に許容可能な１つの担体を組み合わせることによって作られる医薬組成物を作るプロセスにより明らかになる。
【０２２４】
前記投与量は単独の１日分の投与量として投与するか、若しくは１日２回から６回の分割投与量として投与することができる。更に、投与のために選択された個別化合物の性状に基づき、例えば週毎、週２回、月毎とするなど、前記投与量を投与する頻度を下げてもよい。前記単位投与量は当然、投与頻度が下がればそれに応じて多くなる。
【０２２５】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸又は膣坐薬、あるいは継続静注液により投与する場合、その投与は当然、前記投与治療法が行なわれる間、断続的にではなく継続的に行われる。
【０２２６】
本発明の組成物の代表的医薬投与形態の例を以下に挙げる。
【０２２７】
【表１】
2005533849.tif 000008
【０２２８】
【表２】
2005533849.tif 000009
【０２２９】
【表３】
2005533849.tif 000010
【０２３０】
【表４】
2005533849.tif 000011
【０２３１】
肥満及び肥満関連状態を治療又は予防するために有用な他の薬剤を用いた本発明の化合物の組成物の範囲は、原則として、肥満及び肥満関連疾患の治療に有用ないかなる医薬組成物とのいかなる組み合わせも含むものと理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２３２】
本発明を例を挙げて説明するために、以下の実施例を含める。これら実施例は本発明を限定するものではない。あくまでも本発明を実用化するための方法を提案する意図によってこれら実施例を示す。当該技術の当業者であれば、本発明を実用化するその他の方法を自ら容易に発見するであろう。しかし、それらの方法もやはり本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０２３３】
実施例１
ＮＰＹ５アンタゴニストを用いたＩｎ  ｖｉｖｏペア給餌試験
材料と方法
化合物Ａは経口活性を持つ、選択的ＮＰＹ５アンタゴニスト（Ｋａｎａｔａｎｉ他、２０００，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍ．２７２：１６９−１７３）である。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．，薬剤投与開始時に１６ヶ月齢）を使った。マウスには水とペレット状の通常餌（ＣＥ−２，ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．）を自由摂取させた。マウスは１週間の検疫及び馴化期間中、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％に維持された動物室で、１２時間の明暗周期（７時から１９時）に置かれた。
【０２３４】
薬物投与開始前に、マウスに約９から１０ヶ月間、体重増加が頭打ちになるまでＭＨＦ餌（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ＢｉｏＳｅｒｖｉｃｅ  Ｃｏ．，東京（日本））を与えた。体重増加が頭打ちになった後、餌を粉末ＭＨＦ餌に変更した。粉末ＭＨＦ餌は粉末給餌器（小皿）で与えた。餌及び容器は毎日交換し、日々の摂餌量を測った。この期間に、動物に経口で溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を１日１回強制投与した。摂餌量が安定した後、餌の食べこぼしを最小限にするために、新しく与える餌の量を毎日の摂餌量プラス０．３ｇに調節した。馴化期間の後、ＭＨＦ餌飼育マウスを、平均体重が等しくなるように３群に分けた（初期平均体重は４８から４９ｇであった）。３群にそれぞれ溶媒、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、及び溶媒を１ヶ月間１日１回、強制経口投与した。摂餌量及び体重を測定した。投与は暗期が始まる１時間半前に、体重測定に続いて行った。投与開始の４日後、ペア給餌を開始した。ペア給餌する量は以下の等式に従って計算した。
【０２３５】
薬剤投与群の平均Ｆ．Ｉ．（摂餌量）抑制（％）＝（対照群の平均Ｆ．Ｉ．−薬剤投与群の平均Ｆ．Ｉ．）／対照群の平均Ｆ．Ｉ．×１００
【０２３６】
各動物のペア給餌量＝薬剤投与開始前の各動物の平均Ｆ．Ｉ．×（１−薬剤治療群の平均Ｆ．Ｉ．抑制（％））
【０２３７】
ペア給餌マウスは上記の抑制率及び薬剤投与開始前の平均Ｆ．Ｉ．を元に計算した量の餌を与えられた。餌は絶食期間が長く続くのを避けるために８時ごろと１８時頃との２回に分けて与えた。
【０２３８】
直腸温は１３時から１４時に、直腸への温度測定電極の挿入によって、投与開始後１４日目、２２日目、２９日目、３４日目（ペア給餌群の場合は１０日目、１８日目、２５日目、３０日目）に測定した。
結果
【０２３９】
図１は化合物Ａ投与、又はペア給餌したＤＩＯマウスの体重変化を、図２は日々の摂餌量を、図３は直腸温を示す。化合物Ａの１日１回１００ｍｇ／ｋｇの投与は、投与期間中を通して体重を有意に減少させ、摂餌量を軽度に低下させた。化合物Ａ投与群の累積摂餌量の抑制率は１２．５％であった。ペア給餌群では、摂餌量は化合物Ａ投与群とほぼ同じであり、累積摂餌量の抑制率は１１．９％であった。ペア給餌群の体重は、最初の数日間のみ化合物Ａ群と同じように減少した。その後、体重減少が止まり、実験期間中一定に維持された。ペア給餌群の直腸温は実験期間を通してわずかではあるが有意に低下した。一方、化合物Ａ投与群の直腸温は対照群とほぼ同じであった。
【０２４０】
ＮＰＹ５アンタゴニストを投与した群における体重減少が前記溶媒投与群における体重減少を上回ったことから、この実施例は軽度の摂餌量の低下と、それ以外のメカニズムがＮＰＹ５アンタゴニストの抗肥満効果に寄与していることを示している。ペア給餌群における体温低下は、摂餌量減少の代償作用と考えられる代謝率の低下を示唆するものである。食餌療法中の人でも同様の代謝率の低下が報告されており、それが体重減少を困難にさせている（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｌ．，１９９３，Ｎｕｒｓｅ  Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ，１８：２０−２，２５−６，２９）。直腸温測定の結果は、食餌制限による体温の低下をＮＰＹ５アンタゴニスト処置が防ぐことを示唆している。これはＮＰＹ５アンタゴニストの抗肥満効果のメカニズムの１つが、食餌療法のような食餌制限に伴う代謝率の低下の防止であることを示唆している。
【０２４１】
実施例２
ＮＰＹ５アンタゴニストと食餌制限の組み合わせに関するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
材料と方法
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．，薬剤投与開始時に１４ヶ月齢）を使った。マウスには水とペレット状の通常餌（ＣＥ−２，ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．）を自由摂取させた。マウスは１週間の検疫及び馴化期間中、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％に維持された動物室で、１２時間の明暗周期（７時から１９時）に置かれた。薬物投与開始前に、マウスに約９から１０ヶ月間、体重増加が頭打ちになるまでＭＨＦ餌（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ＢｉｏＳｅｒｖｉｃｅ  Ｃｏ．，東京（日本））を与えた。体重増加が頭打ちになった後、餌を粉末ＭＨＦ餌に変更した。粉末ＭＨＦ餌は粉末給餌器（小皿）で与えた。餌及び容器は毎日交換し、日々の摂餌量を測定した。この期間、動物に経口で溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を１日２回強制投与した。摂餌量が安定した後、餌の食べこぼしを最小限にするために、新しく与える餌の量を毎日の摂餌量プラス０．３ｇに調節した。馴化期間の後、ＭＨＦ餌飼育マウスを平均の体重と摂餌量が等しくなるように４群に分けた（ｎ＝７−１０。初期平均体重は４９から５１ｇであった）。２群に、溶媒か３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを１日２回１．５ヶ月間それぞれ経口で強制投与した。他の２群は溶媒か化合物Ｂを投与し、各マウスの馴化期間中の平均摂餌量の９０％を与えた（１０％食餌制限）。投与は、暗期が始まる１時間半前に体重測定に続いてと、明期が始まる１時間半後に行った。餌は絶食期間が長く続くのを避けるために、８時ごろと１８時頃との２回に分けて与えた。餌重量及び体重を測定した。
【０２４２】
結果
図４は体重変化を、図５は各群の体重抑制率（％）を示す。化合物Ｂの１日２回３０ｍｇ／ｋｇの投与は、投与期間中を通して体重を有意に減少させ、摂餌量を軽度に低下させた。化合物Ｂ投与群の累積摂餌量の抑制率は６．０％であった。１０％の食餌制限のみでは、最初の数日間だけ、化合物Ｂと同様の体重減少を示した。その後体重減少は止まり、対照群の体重と平行に変化した。これに対し、ＤＩＯモデルにおける化合物Ｂと１０％の食餌制限の組み合わせは、いずれか一方よりも体重を減少させた。これらの結果はＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬の組み合わせが肥満の治療に有効であることを示唆している。
【０２４３】
実施例３
ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を用いた組み合わせ療法のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ＤＩＯマウスに於いて、有効な用量のＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を同時に投与した。
材料と方法
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．，薬剤投与開始時に１２から１６ヶ月齢）を使う。マウスには水とペレット状の通常餌（ＣＥ−２，ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．）を自由に摂取させる。マウスは１週間の検疫及び馴化期間中、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％に維持された動物室で、１２時間の明暗周期（７時から１９時）に置かれる。薬物投与開始前に、マウスに約９から１０ヶ月間、体重増加が頭打ちになるまでＭＨＦ餌（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ＢｉｏＳｅｒｖｉｃｅ  Ｃｏ．，東京（日本））を与える。体重増加が頭打ちになった後、餌を粉末ＭＨＦ餌に変更する。粉末ＭＨＦ餌は粉末給餌器（小皿）で与える。餌及び容器は毎日交換し、日々の摂餌量を測定する。この期間に、動物に経口で溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を１日１回強制投与する。摂餌量が安定した後、餌の食べこぼしを最小限にするために、新しく与える餌の量を毎日の摂餌量プラス０．３ｇに調節する。馴化期間の後、ＭＨＦ餌を与えたマウスを平均の体重と摂餌量が等しくなるように４群に分ける（ｎ＝７−１０）。２群に、溶媒又は化合物Ａを１日１回１００ｍｇ／ｋｇで１．５ヶ月間、経口で強制投与する。他の２群には溶媒又は化合物Ａと、有効な用量の第２の抗肥満薬を投与する。投与は、暗期が始まる１時間半前に、体重測定に続いて行う。第２の抗肥満薬の作用の持続時間が限られている場合は、１日２回投与する。その場合の投与は、暗期が始まる１時間半前に体重測定に続いてと、明期が始まる１時間半後に行う。餌は絶食時間が長くなるのを防ぐため、２回に分け、８時ごろと１８時頃とに与える。餌重量及び体重を測定する。
【０２４４】
ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を共に与えると、いずれかの化合物のみを与える場合に見られる体重変化より多くの体重変化をもたらす。
【０２４５】
実施例４
ヒトに於けるＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を用いた組み合わせ療法試験
方法
ＢＭＩ＞３０の８００人に食餌療法と運動を増やすよう勧める。食餌療法、運動、生活習慣の改善の標準的プログラムを含む、プラセボによる２週間の「ならし」期間の後、患者を任意に４群に分ける。４群は、プラセボ群、有効な用量のＮＰＹ５アンタゴニスト、例えば化合物Ａ１０００ｍｇを与える群、有効な用量の第２の抗肥満薬、例えばシブトラミン１５ｍｇを与える群、有効な用量のＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を併用して与える群とする。ＮＰＹ５アンタゴニストは、あらかじめ有効と判断されているやり方で、１日１回又はそれ以上、錠剤として与える。第２の抗肥満薬は、あらかじめ有効と判断されているやり方で、１日１回又はそれ以上、錠剤として与える。第２の抗肥満薬がシブトラミンである場合は、シブトラミンのカプセルを１日１回与える。６ヶ月間患者を治療し、毎週体重を測定し、標準質問表により食欲、空腹感、満腹感を毎週測定する。
【０２４６】
ＮＰＹ５アンタゴニストと第２の抗肥満薬を共に与えると、いずれかの化合物のみを与える場合に見られる体重変化より、多くの体重変化をもたらす。
【０２４７】
本発明は本発明の特定の具体的な実施形態によって説明及び例証されているが、当該技術の当業者であれば本発明の意図と範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更、改良、代替を適用し得ることを理解するであろう。例えば、本発明の上述の何らかの化合物を適応する治療を受ける患者の反応に見られるバリエーションの結果として、本書に記述した前記の具体的な投与量以外の有効量が適用可能である。同様に、観察される具体的な薬理反応は、選択された特定の活性化合物あるいは医薬担体の存在の有無、及び製剤のタイプ、採用される投与形態に従って、あるいはそれらによって異なる場合があり、結果に期待される前述のバリエーション又は差異は本発明の目的と実行方法に従って考慮される。ゆえに本発明を以下の請求項の範囲によって定め、正当な範囲で前述の請求項をできる限り広範に解釈することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０２４８】
【図１】溶媒（プラセボ）及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（１日１回経口投与）を３０日間処置した際の、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの体重への影響を、化合物Ａ処置群の摂餌量と同量の餌をペア給餌した群と比較して示す。
【図２】溶媒（プラセボ）及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（１日１回経口投与）を３０日間処置した際の、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの日々の摂食量に与える影響を示す。
【図３】溶媒（プラセボ）及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（１日１回経口投与）を３０日間処置した際の、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの直腸温への影響を、化合物Ａ処置群の摂餌量と同量の餌をペア給餌した群と比較して示す。
【図４】食餌制限なし、及び１０％の食餌制限をかけた食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスに、溶媒（プラセボ）及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（１日２回経口投与）を４９日間処置した際の体重への影響を示す。
【図５】食餌制限なし、及び１０％の食餌制限をかけた食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスに、溶媒（プラセボ）及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（１日２回経口投与）を４９日間処置した際の体重増加抑制率（％）を示す。
【図１】
2005533849.tif 000023
【図２】
2005533849.tif 000024
【図３】
2005533849.tif 000025
【図４】
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【図５】
2005533849.tif 000027
【国際調査報告】
2005533849.tif 000028