(57)【要約】本発明は医薬品のコーティングのための方法に関する。該方法は、制御された大きさ、形および組成の小滴(７)を少なくとも１個のマイクロ・ディスペンサーで製造し、制御された速度および飛行時間で小滴(７)を配布する手段を含む。該方法は、また、小滴(７)の製造頻度および調整を制御する手段を含む。さらに、該方法は、キャリアー・ガスの流速、温度および組成を制御し、小滴(７)をコーティングする粒子(１０)に指向させる手段を含む。本発明は、また、医薬品をコーティングするための装置に関する。該装置は小滴製造ユニット(１)および小滴指向ユニット(８)を含む。該小滴製造ユニット(１)は、個々に分離した小滴(７)を製造し、該小滴の大きさ、形および組成を制御するための、圧作動型マイクロ・ディスペンサーである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品をコーティングする方法であって、
少なくとも１個のマイクロ・ディスペンサー(１)で、個々に分離した小滴(７)を製造し、当該小滴の大きさ、形および組成を制御する手段、
小滴(７)の製造頻度および調整を制御する手段、
制御された速度および飛行時間で小滴(７)を配布する手段、
キャリアー・ガスの流速、温度および組成を制御する手段、
小滴(７)をコーティングに付する粒子(１０)に指向させる手段、
を含む方法。
【請求項２】
制御された大きさ、形および組成の個々に分離した小滴(７)の製造が圧作動型マイクロ・ディスペンサーで実施される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
小滴(７)がキャリアー・ガスを使用して配布される請求項１記載の方法。
【請求項４】
小滴(７)の速度がキャリアー・ガスの流速で調整可能である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
小滴(７)がホロウ・コーン(８)で指向される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ホロウ・コーン(８)がマイクロ・ディスペンサー(１)を囲んでいる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
コーティングが流動床(９)で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
コーティングが、当該医薬品がキャリアー・ガスによって搬送されているパイプ中で連続的に実施される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
コーティング形成がモニターされている請求項７および８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
モニターがスペクトロメトリー測定を行うことによって実施される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
スペクトロメトリー測定が連続的に実施される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
当該スペクトロメトリー測定が電磁スペクトルの任意の領域に基くスペクトロメトリー法によって実施される請求項１０および１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
当該スペクトロメトリー測定がイメージング・スペクトロメトリー法によって実施される請求項１０および１１の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
当該モニターからの出力を、小滴(７)の配布を制御するための入力として使用する請求項９−１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
小滴製造ユニット(１)および小滴指向ユニット(８)を含む、医薬品のコーティングのための装置であって、小滴製造ユニット(１)が、個々に分離した小滴(７)を製造し、当該小滴(７)の大きさ、形および組成を制御するための圧作動型マイクロ・ディスペンサーであることを特徴とする装置。
【請求項１６】
小滴指向ユニット(８)がホロウ・コーン(８)を含む請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
小滴(７)を搬送するために、当該小滴指向ユニット(８)中にキャリアー・ガスが提供される請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
圧作動型マイクロ・ディスペンサー(１)が圧セラミック素子(５)を含む請求項１５−１７の何れかに記載の装置。
【請求項１９】
マイクロ・ディスペンサー(１)が、流通チャネルを形成する２個の結合したシリコン構造体(２、３)を含む請求項１５−１８の何れかに記載の装置。
【請求項２０】
スタンド(４)が当該マイクロ・ディスペンサー(１)と当該圧セラミック素子(５)の間に提供されている請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
当該シリコン構造体の一方(２)が膜を有し、そこに逆ピラミッドの形の開口部が提供されている請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
装置が、小滴製造ユニット(１)のアレイと小滴指向ユニット(８)を含む請求項１５に記載の装置。
【請求項２３】
小滴製造ユニット(１)および小滴指向ユニット(８)が、それぞれ互いに独立して設置されている請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
いくつかのアレイがコーティング加工ユニット中に設置されている請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
コーティング加工ユニットが流動床(９)である請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
コーティング−加工ユニットが連続コーティング加工ユニットである請求項２４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は医薬品をコーティングするための方法および装置に関する。本質的には、本発明は、大きさ、形および組成を制御され、制御された速度を有するコーティング小滴(coating droplets)を製造する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
医薬固形製剤形態の製造は多段階の操作を含む。それは、例えば、原料物資の仕込み、粉砕、造粒、乾燥、混合、打錠、コーティングおよび包装のような６ないし８種の単位操作(unit process)を必要とする。一般に、医薬品のコーティングは１以上の膜(film)からなり、各膜は１以上の層(layer)からなる。この明細書では、“コーティング”は、単一の層からいくつかの異なる膜の組み合わせに至る個々のすべてを含む包括的な表現として使用される。各膜は単一コーティング工程によって得られ、当該コーティング工程は、一般に、例えば膜層を形成するコーティング容器で実施される。
【０００３】
コーティング工程は、粒子、所謂核が、流動床で一定のコーティング液でスプレイされるか、または該粒子を当該液のスプレイ・ダスト中を通過させることによって実施される。例えば、溶融、凝集などの、他の一般的に使用されるいくつかのコーティング技術が当該分野で知られている。完全なコーティングを実施する全工程は多くのコーティング工程を含んでよい。しかしながら、当該工程は各工程を繋げて実施されてよく、その結果全工程はひとつの連続工程となる。
【０００４】
医薬品はいくつかの理由でコーティングされる。保護的コーティングは、通常、環境による、例えば光、湿気、さらには温度、振動などによるマイナスの影響から有効成分を保護する。このようなコーティングを適用することにより、有効物質が貯蔵および輸送中保護される。コーティングはまた、製品を飲み込みやすくし、好ましい味をつけ、または識別するためにも適用される。
【０００５】
さらに、コーティングは、製薬的機能、例えば腸における、および／または制御された放出を行うためにも適用される。機能的コーティングの目的は、活性医薬物質を、消化管系を経て、それが放出され、および／または吸収されるべき部位に搬送することを可能にする望ましい性質を、処方製剤に付与することである。体内における活性物質の経時的に好ましい濃度プロファイルは、このような放出制御の過程によって得られる。腸溶コーティングは、製品を胃の酸性環境における崩壊から保護するために使用される。さらに、望ましい機能が経時的に、例えば貯蔵中に一定に保たれることは重要である。コーティングの質を制御することにより、最終製品の望ましい機能もまた制御される。
【０００６】
医薬品には厳密な要請がある。これらの要請は、コーティングの品質に高度の要求を設定し、コーティングの複雑な性質が狭い制限幅の中に維持されることを要求する。このような要求を充たすために、コーティング工程の正確な制御が必要となる。
【０００７】
コーティングの品質は、コーティング材の物理的および／または化学的性質に依存する。それは、例えば、化学組成、部分的非均一性、物理的および化学的均一性、密度、機械的性質、静止パラメーター(static parameters)、各種比率、伸長強度、破壊点伸長(elongation at break)、圧縮、変形能(ductility)、粘弾性パラメーター、形態学、巨視的および微視的性質、非晶性および／または結晶性、浸透性、多孔性、凝集性、濡れ、癒着性／成熟性(coalescence/maturity)の程度、安定性ならびに化学的および／または物理的分解に対する抵抗性などである。
【０００８】
上に記載するもの以外の性質もある。コーティングの品質は放出態様に大きく影響し、貯蔵安定性に重大な影響を与える。コーティングの品質を望まれる狭い範囲に維持するためには、コーティングの実施工程を正確に制御することが必要である。
【０００９】
医薬品をコーティングするための生産工場では、選ばれた工程パラメーターが、目的製品の望まれる品質を達成するために、監視し、制御される。このようなパラメーターは一般に共通であり、例えば、コーティング容器(coating vessel)の圧力、コーティング容器に供給されるガスおよびコーティング液の流速および温度などである。しかしながら、このような一般的工程パラメーターのコーティング工程への、そして究極的には最終製品のコーティング品質への影響は、個々の工場での経験からのみ知ることができる。
【００１０】
従って、工程スキームは、個々の工場毎に広汎な試験によって確立されなければならない。例えば、コーティング容器の大きさまたは形状が、工程のスケール・アップによって変わると、粒子の局所的環境が変化する可能性がある。そうすると、最終製品に同じコーティング特性をもう一度与えるためには、時間のかかる測定と調整を必要とする。
【００１１】
また、現存の製造工程を改良するだけでなく、現存する工場を改善する必要性もある。今日では、工程スキームや工場設計の変更が最終製品に与える影響を広汎な試験で、しばしば完全規模で調査する必要があるので、これは困難な仕事である。同じことが新製品の開発、例えば新しいタイプの粒子またはコーティング液が使用されなければならないときにも当てはまる。
【００１２】
上記の要請に応える試みが論文として発表されている："Fluidized bed spray granulation, investigation of the coating process on a single sphere" by K.C. Link and E.U. Schluender, published in Chemical Engineering and processing, No.36, 1997。層形成によって粒子成長が起こる基礎物理学的機作を研究するための実験室規模の機器が、単粒子分析用に設計されている。この機器では、毛細管によって供給される単一のアルミニウム球を流動空気流に浮遊させる。それによって、該球をコーティング容器の安定な位置に、自由かつ回転可能に浮遊させる。
【００１３】
超音波ノズルがこの安定位置に設けられ、間歇的に活性化されて、コーティング液のスプレイ・ダストを発生させ、それが該球の上に落下し、コーティングを形成する。このタイプのノズルは小滴のスプレイを発生させ、その速度はノズルを通る別の空気流によって調節される。この機器は、種々のパラメーター、例えば、小滴の速度、流動床用空気の温度、乾燥時間およびコーティング液のタイプによる、コーティングの厚さおよび形態に対する影響の調査に使用される。コーティングの全体的な厚さの凡その測定値は、実際のコーティング工程の前後で該球の重量を計り、その重量差を求めることによって得られる。
【００１４】
コーティングの形態は、被覆済みの球を走査電子顕微鏡(ＳＥＭ)にかけることによって定性的に試験される。これらの両試験のためには、球は分析のために機器から取り出されなければならない。該機器は、球の照明のためのランプおよびコーティング過程での球の外形の連続的、定性的観察のためのビデオ・カメラを装備している。この先行技術機器のひとつの欠点は、コーティング特性の定量的経時測定の困難性にある。一定時間後にコーティング工程は、該球上のコーティングの分析のために中断されなければならず、その後新しいコーティングされていない球が、より長い時間の新たなコーティング工程に付されなければならないなどである。
【００１５】
この機器で時間的に一致した測定データを作製するには、各球の環境が同一条件に維持されなければならない。そのため、コーティング工程は、各球に対して厳密に同じ態様で繰り返されなければならない。これは困難なことである。例えば、アルミニウム球の重量の僅かな変化でも、各球をコーティング容器の同じ場所に維持するためには流動床用空気の流速の調節が必要となる。このような流速の変化はコーティング工程における球の環境を変えることにもなり、そのためいくつかの一致した経時的連続測定のデータの蓄積が困難となる。
【００１６】
この既知機器のもう一つの欠点は、コーティングの僅かな種類の特性、すなわち平均厚みと表面形態しか検定できないことである。
【００１７】
いまひとつの欠点は、コーティングの過程を標準化された球について検討しない限り、コーティング工程を各球について厳密に同一態様では反復できないという点である。しかしながら、コーティング工程は、粒子自体の特性、例えば大きさ、密度、多孔性および粒子の形に高度に依存すると考えられる。従って、この既知機器でなされた実験から現実の粒子について何らかの結論を導くことは困難であり、不可能でさえあり得る。
【００１８】
S.Watano and K.Miyanami, "Control of Granulation Process by FuzzyLogic", North American Fuzzy Information, 1999. 18th International Conference of the NAFIPS, pp905-908. に造粒システムが記載されている。床造粒を利用する流動床造粒における粒子成長をオンラインでモニターするシステムである。しかしながら、画像分析に利用されるデータは大きさと形に限られている。
【００１９】
上記の文献は、コーティングおよび造粒のそれぞれのモニターのためのシステムを記載している。しかしながら、小滴の製造は比較的粗く、かつ小滴の大きさ、速度および指向は不十分である。コーティング工程では、製造された小滴はコーティングされるべき粒子に衝突することも望まれる。
【００２０】
T.Laurell et al., "Design and development of a silicon microfabricated flow-through dispenser for on-line sample handling", Journal of Micromechanical Microengineering, No.9, 1999, pp369-376 は大きさに関して高い再現性を持つ小滴の製造法を記載している。しかしながら、例えば流動床におけるコーティング工程では、容器中で気体／空気は循環しており、それによって運ばれる小滴は、もし工程が適切に調節されておれば、コーティングされるべき粒子に衝突する。主たる欠点は、小滴がコーティングされるべき粒子とほぼ同じ速度を持っており、それゆえに小滴の飛行時間が多くの場合長すぎる。その結果、小滴は乾燥し、コーティングされるべき粒子に全く衝突しなくなる。一般に、小滴は高価な物質からなり、従って製造ロスを低く抑えることが望ましい。
【００２１】
発明の要旨
本発明の目的は、上記の問題のいくつかもしくはすべてを解決し、もしくは改善することである。この目的は、請求項１および請求項１５に、それぞれ記載された方法および装置によって達成された。本発明の好ましい具体化例は従属請求項に記載されている。
【００２２】
従って、本発明による医薬品のコーティングのための方法は、マイクロ・ディスペンサーにより大きさ、形および組成が制御され、個々に分離された小滴を製造し、該小滴の製造頻度および調整(modulation)を制御し、小滴を制御された速度および飛行時間で配布し、キャリヤー・ガスの速度、温度および組成を制御し、そして小滴をコーティングされるべき粒子に指向させる、各手段を含む。
【００２３】
本発明の方法は、大きさ、形および組成が制御された小滴を、例えば流動床の容器中の空気流に依存することなく製造できるようにする。通常、流動床においては、コーティングされるべき粒子はジェット気流によって容器内を循環させられ、該ジェット気流はコーティング液を分散させ、それによって小滴を製造する。もしシステムが十分に調整されておれば、小滴はジェット・ノズルを離れた後、直ちに粒子に衝突する。
【００２４】
しかしながら、粒子を容器中に循環させている気流はジェット気流の流れに直接依存しているので、試験装置から定常生産ユニットへのスケール・アップは非常に困難で、しばしば失敗する。本発明の方法では、小滴の放出は当該気流とは独立して実施できる。小滴を加速するのに別の気流を使用することにより、速度も、例えば容器またはパイプ内の気流とは独立に決定できる。この別の気流またはキャリアー・ガスは、気流速度、温度および組成に関して制御できる。さらに、小滴の製造頻度および調整はコーティングの品質を向上するために制御される。
【００２５】
キャリアー・ガスの流速を制御することによって、小滴の速度を容器またはパイプの中の流速より高く制御できる。キャリアー・ガスの温度および組成を制御し得ることによって、特定のコーティング物質を使用する、すなわち該物質の化学反応および乾燥を回避して、コーティングを促進することができる。また、小滴を指向させることによって、コーティング物質の損失を最小にすることができる。
【００２６】
小滴の製造は、好ましくは圧作動型(piezo-actuated)マイクロ・ディスペンサーを用いて実施される。圧作動型マイクロ・ディスペンサーは、比較的簡単な構造で、そのために経済的に有利であり、小滴の大きさ、形および組成において非常に低い標準偏差を有する。
【００２７】
前述のように、別のガスが小滴の搬送に使用され得る。小滴の照準の正確性をさらに改善するためにホロウ・コーン(hollow cone)が使用されてよく、また小滴の指向性の制御可能性を高める、同様の気流プロファイルを有する装置が使用される。キャピラリー内の気流の速度プロファイルの形は、小滴をキャピラリー壁に衝突させないことに寄与する(Saffman 力)。キャリアー・ガスの流速を変化させることにより、小滴がコーティングしようとする粒子に衝突するときの小滴の速度を変化させることができ、それによって小滴がコーティングしようとする粒子に衝突するときの小滴の運動量を変化させ得る。
【００２８】
コーティングの先行技術における共通の問題は、小滴がコーティングしようとする粒子に衝突する前に乾燥し、小滴を粒子に向けて指向させることができないことが起こることであり、その結果コーティング効率の低下および非至適コーティングが起こる。キャリアー・ガスの温度および組成を制御することにより、小滴の乾燥率を最低水準に維持できる。
【００２９】
好ましくは、マイクロ・ディスペンサーは、当該ホロウ・コーンの基部に設置される。該コーン内の流野(flow field)により、小滴は該コーンの頂部のキャピラリーに入るよう強制される。
【００３０】
コーティング法は、好ましくは流動床または連続コーティングのためのパイプ／チューブ中で利用され、そこではマイクロ・ディスペンサーを含むいくつかの“コーン”が床またはパイプ／チューブ中にまたは隣接して置かれる。しかしながら、本発明の方法は、流動床上部スプレイ、回転接線スプレイコーティング器およびコーティング・パンのようなコーティング技術を用いることができる。
【００３１】
コーティングの結果を改善するために、コーティングおよび小滴製造はモニターすることが望ましい。モニターは、スペクトロメーター測定を用い、望ましくは連続的に実施され得る。スペクトロメーターによる測定は、電磁波の任意の領域に基くスペクトロメトリー法で実施され得る。他の可能性は、イメージング・スペクトロメーターを使用するスペクトロメーター測定により実施される。もし該モニターが連続的に行われるなら、この測定からの出力は小滴製造への入力信号として利用でき、それによってコーティングの効率を最高化できる。
【００３２】
本発明による医薬品をコーティングするための装置は、小滴製造ユニットとしての圧作動型マイクロ・ディスペンサーを含み、それによって制御された大きさ、形および組成の小滴を製造する。小滴指向ユニットは、キャリアー・ガスを流し、マイクロ・ディスペンサーによって製造された小滴を搬送するようにしたホロウ・コーンを含む。
【００３３】
このような装置のいくつかが１−、２−または３次元アレイに配置されてもよく、そこでは各装置は独立して制御される。このような多段ユニット・システムは、例えば流動床コーティング法または連続コーティング法においてことなるコーティング−・ゾーンを設けるように使用され、いくつかのコーティング・ゾーンが粒子の流路に沿って配置され得る。
【００３４】
図面の説明
本発明の上記およびその他の構成および効果は、請求項に定義され、好ましい態様を示した添付図面を引用しつつ、下記に詳しく説明される。
図１は、本発明による圧作動型マイクロ・ディスペンサーの断面図である。
図２は、本発明による圧作動型マイクロ・ディスペンサーおよび小滴物質の断面図である。
図３は、本発明によるマイクロ・ディスペンサーおよびホロウ・コーンの側面図である。
図４は、医薬品のコーティング品の製造における段階を示す。
図５は、パイプに隣接して配置された小滴指向ユニットのアレイを示す。
【００３５】
好ましい態様の説明
図１の本発明マイクロ・ディスペンサー１は、開口部を備えた第１シリコン構造体２とこれと一体に結合している第２シリコン構造体３を含む。二つのシリコン構造体２および３は、粒子のコーティング材として使用される物質の流通チャネルを形成する。
【００３６】
本発明の好ましい態様においては、二つのシリコン構造体は、Plexiglas(登録商標)のスタンド４によって支えられている。マイクロ・ディスペンサー１は圧セラミック板(piezo-ceramic plate)５によって作動する。圧波の発生は、圧セラミック板がシリコン構造体に直接取り付けられている場合の方が、Plexiglas スタンド４上に圧セラミック・バイモルフを設置した場合より効率が劣る。
【００３７】
図２は、圧セラミック板５によって作動させられているマイクロ・ディスペンサー１を示す。当該第２シリコン３構造体は、圧セラミック板５に適用された電圧の結果、内側に曲げられている。その結果、小滴７が形成され、当該第１シリコン構造体２の開口部を通して押し出される。
【００３８】
マイクロ・ディスペンサー１は、本発明の好ましい態様では、ホロウ・コーン８の基底部中央に設置され、それは図３に示されている。キャリアー・ガスは、小滴７を搬送するために、マイクロ・ディスペンサーの周縁に、上向き方向に供給される。キャリアー・ガスの流速を変化させることによって、小滴７の速度を変化させることができる。
【００３９】
ホロウ・コーン８内部の流野(flow field)により、小滴はコーン頂部の毛細管に入るように強制される。毛細管内の速度プロファイルにより、Saffman 力が、小滴７が毛細管内壁に衝突するのを妨げる。キャリアー・ガスは、好ましくは、小滴７の物質に適合させる。キャリアー・ガスの温度および組成を制御することにより、一定のコーティング品質のための至適乾燥条件を作り出すように乾燥速度を調整できる。
【００４０】
図３に示された装置は、好ましくは、例えば図４に示されたような流動容器９に設けられる。コーティングに付される粒子１０は、流動容器９の中で、例えばジェット噴出孔(図示されていない)を使用して、流動させる。
【００４１】
本発明の好ましい態様においては、図３に示したものと同様のいくつかの装置(図４には示されていない)が、当該容器９の中に設けられる。モニター(図示されていない)を設置することにより、コーティングされる粒子１０のコーティング層および小滴の発生を分析することができ、アルゴリズムが、マイクロ・ディスペンサーが小滴を製造すべき時期およびその性質を決定する。モニターの結果により、当該装置を好ましい位置に設置してもよい。
【００４２】
本発明のさらに好ましい態様では、図３に示したものと同様のいくつかの装置を、パイプ／チューブ中で連続的に粒子をコーティングするように設置される。また、この装置設定を用いてコーティングをモニターすることができ、その結果、コーティング品質を最高にするための情報を取得できる。
【００４３】
図３に示した装置へのキャリアー・ガスの供給は、好ましくは、容器９内のガス・フローとは独立している。こうすることの一つの利点は、容器内でコーティングされる粒子１０より小滴７がより速い速度を持つように加速され得ることである。これは、コーティングされる粒子に衝突する小滴７の分画比率を増加させることになる。コーティングが終了した後、薬物粒子１０は、例えばカプセル１１に充填し、または増量剤と混合し、錠剤１２に打錠される。
【００４４】
図５は、本発明による連続コーティング法を示す。コーティングされる粒子１０は、パイプ／チューブ１３の中を搬送され、当該パイプ／チューブ１３にはコーティング装置８が備えられている。コーティング装置の設置、例えば角度、間隔および数は、アレイ１４、１５において、コーティング品質を最上にするように変化させる。
【００４５】
上記は、本発明を実施するための好ましい態様を開示したものである。しかしながら、修飾および変更を取り入れた装置および方法が当業者に自明であることは明らかである。前記の開示は当業者が本発明を実施できるようにすることを意図したものであるから、本発明はそれらに限定されると解釈されるべきではなく、その精神と範囲内にある限りそのような修飾および変更を含むものと解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は本発明による圧作動型マイクロ・ディスペンサーの断面図である。
【図２】図２は、本発明による圧作動型マイクロ・ディスペンサーおよび小滴物質の断面図である。
【図３】図３は、本発明によるマイクロ・ディスペンサーおよびホロウ・コーンの側面図である。
【図４】図４は、医薬品のコーティング品の製造における段階を示す。
【図５】図５は、パイプに隣接して配置された小滴指向ユニットのアレイを示す。
【符号の説明】
【００４７】
１  マイクロ・ディスペンサー
２  シリコン構造体
３  シリコン構造体
４  スタンド
５  圧セラミック板
６  コーティング液
７  小滴
８  ホロウ・コーン
９  流動容器
１０  コーディングする粒子
１１  カプセル
１２  錠剤
１３  パイプ／チューブ
１４  アレイ
１５  アレイ
【国際公開パンフレット】
2005500100.tif 000002
2005500100.tif 000003
2005500100.tif 000004
2005500100.tif 000005
2005500100.tif 000006
2005500100.tif 000007
2005500100.tif 000008
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2005500100.tif 000010
2005500100.tif 000011
2005500100.tif 000012
2005500100.tif 000013
2005500100.tif 000014
2005500100.tif 000015
2005500100.tif 000016
2005500100.tif 000017
2005500100.tif 000018
2005500100.tif 000019
2005500100.tif 000020
【国際調査報告】
2005500100.tif 000021
2005500100.tif 000022
2005500100.tif 000023