(57)【要約】本発明は、式(I)のフタルイミドカルボン酸誘導体、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの薬物としての使用、具体的には癌の治療に関する。2005526056.tif 000135(I)式(I)中、Xは、O又はS、R1は、式(II)のフタルイミドカルボン酸基を示す。2005526056.tif 000136(II)Rは、水素、C1-C6アルキル、アリール又はC1-C3アルキルアリール及びR2、R3及びR4は、多様な置換基を表す。
2005526056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(I)、
2005526056.tif 000131
(I)
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグ。
（式中、
Xは、O又はSであり、
R1は、次式(II)、
2005526056.tif 000132
(II)
で示されるフタルイミドカルボン酸基であり、
Rは、水素、C1-C6 アルキル、 アリール 又はC1-C3 アルキルアリールであり、
R2は、水素、 ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 OR5、 5員ヘテロアリール環 又はNR5R5 （ここで、R5置換基は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、O、 S、 及びNR10から選択された追加のヘテロ原子を含み得る5又は6員環を形成し得る。）であり、 
R3 及びR4 は、独立に水素；ハロゲン；水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル；CF3；OCF3；OR10；COR6；NHCOR7；NHSO2R9；CN；S(O)pR9；ハロゲン、水酸基又は C1-C3 アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル、CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 CHO、 OCHF2、 NR7R8、 NHCOR7、NHSO2R9、S(O)pR9 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；又はC1-C6アルキルによって任意に置換された5〜10員ヘテロアリール環であるか、又はR3及びR4は、一緒になって縮合フェニル環又は-O-(CH2)x-O-基（ここで、x は1又は2である）を形成してもよく、 
R5 は、独立に、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6 アルキニル；又は水酸基、 C1-C3 アルコキシ、 NR7R8、 フェニル又は 5又は6員ヘテロアリール環によって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、ここで、前記フェニルが、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、かつ前記ヘテロアリール環が、任意にC1-C6アルキルによって置換され、
R6 は、C1-C6 アルキル；OR5；NR7R8；又は、ハロゲン、水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6アルキル、 CF3、 OCF3、 OR5、 COR10、 CN、 CHO、 OCHF2、 NR7R8、 NHCOR7、 NHSO2R9、 S(O)pR9 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R7 及びR8 は、独立に、水素、 フェニル、 5〜10員複素環式環、 C1-C6 アルコキシ、 又はフェニル又は5〜10員複素環式環 によって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、 ここでそれぞれの場合、フェニルは、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、かつ複素環式環は、C1-C6 アルキルによって任意に置換され、
又は、R7 及びR8 は、これらが結合する窒素原子と一緒になってCONR10R10によって任意に置換され、かつO、 S及びNR11から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み得る5又は6員複素環式環を形成してもよく、
R9は、C1-C6 アルキル；又はハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R10は、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6 アルキニル；又は 水酸基又は C1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、
R11 は、水素；フェニル；又はフェニルによって任意に置換されたC1-C3 アルキルであり、それぞれこの場合、前記フェニルが、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、またpは0、 1 又は2であり、
但し、前記化合物は、2-[4-(5-カルボキシ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-6-ベンゾチアゾールカルボン酸ではない。
【請求項２】
Xが、Oである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールのメタ位にある請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、水素、OR5又はNR5R5である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、水素又はハロゲンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4 が、水素；ハロゲン；水酸基又はC1-C3 アルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキル；CF3；OCF3；OR10；COR6；ハロゲン、 水酸基又はC1-C3アルコキシで任意に置換されたC1-C6 アルキル、 CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 CHO、 OCHF2及びNR7R8から選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニル；又はC1-C6アルキルによって任意に置換された5〜10員 ヘテロアリール環であるか、又はR3及びR4は、一緒になって縮合フェニル環を形成してもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、COR6；ハロゲン、 水酸基又はC1-C3 アルコキシによって任意に置換されたC1-C6アルキル、CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 CHO、 OCHF2 及びNR7R8から選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニル；又はC1-C6アルキルで任意に置換された5〜10員ヘテロアリールである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R5が、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6アルキニル；又は水酸基、 C1-C3アルコキシ又は5又は6員ヘテロアリール環 によって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、前記ヘテロアリール環が、C1-C6アルキルによって任意に置換された請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R6が、C1-C6アルキル、 OR5又はNR7R8である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、OR5又はNR7R8である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R7及びR8が、独立に、水素；又はフェニル又は5〜10員複素環式環によって任意に置換されたC1-C6アルキルであり、ここで、前記フェニルが、任意にハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって置換され、かつ前記複素環式環が、任意にC1-C6アルキルによって置換されているか、又はさらに好ましくは、R7 及びR8 が、それらが結合する窒素原子と一緒になってCONH2 によって任意に置換され、かつO、 S 及び NR11から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み得る5又は6員複素環式環を形成してもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R9が、C1-C6アルキルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例１〜１１８のいずれかに記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項１４】
薬剤に使用され、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載された化合物の調製方法であって、
次式(III)、
2005526056.tif 000133
(III)
で示される化合物、
(式中、R1は、NH2又は保護された誘導体であり、X、R2、R3及びR4は、請求項１に記載の通りである。)
を、次式(IV)、
2005526056.tif 000134
(IV)
（式中、Rは、請求項１に記載の通りである。）
で示される化合物で、i)好適な酸性溶媒で加熱することにより、又はii)上記式(III)の化合物を、上記式(IV)の化合物及び有機塩基とともに好適な溶媒中で加熱し、次いで好適な酸性溶媒中で加熱することにより、処理することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載され、かつ上記但し書きを有さない化合物を、医薬的に許容できる担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
ヘパラナーゼの阻害剤の製造において、請求項１〜１３のいずれか１項に記載されかつ上記但し書きのない化合物の使用。
【請求項１８】
癌治療のための薬剤の製造において、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
脈管形成又は脈管形成関連疾患の治療に対する薬剤の製造において、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療に対する薬剤の製造において、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
心疾患の治療に対する薬剤の製造において、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
腎疾患の治療に対する薬剤の製造において、上記但し書きのない請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヘパラナーゼの阻害剤として有用な新規な化合物に関する。さらに、本発明は、その合成、この新規な化合物を含む医薬組成物及びそれらの医薬としての使用、特に癌の治療のための使用にも関する。
ヘパラナーゼは、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びヘパラン硫酸プロテオグリカンを分解させ得る酵素であり、従って重要な炭水化物分解酵素として機能する。
大部分を炭水化物で構成する細胞外マトリックス(ECM)は、多細胞生物の細胞の構造上の包囲物であり、細胞の生理学、分化、組織化及び修復に対する重要なモジュレーター及び媒介物として働く。さらに、腫瘍の成長及び転移に対して、主要なバリヤーとして働く。従って、腫瘍細胞は、ECMを分解して、通過できる十分な空間を存在させるために、ヘパラナーゼを含む多くの分解系酵素を分泌する。さらに、ECMの分解は、新規な血管形成（脈管形成）のための手段の提供に必要とされる。腫瘍は、迅速な成長腫瘍の増加した栄養素要求物を供給するために、異常な脈管形成を促進する。
研究は、ただ一つのECM分解酵素の阻害は、癌の治療において有意な利点を提供するように見えることを実証した。例えば、特定のプロテアーゼの阻害剤は、抗癌剤としての前臨床及び臨床試験において研究されている(Fang J et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Apr 11, 97(8), 3884-9 & Kondraganti S et al., (2000) Cancer Res, Dec 15, 60(24), 6851-5)。
【０００２】
従って、腫瘍細胞から分泌される炭水化物プロセシング酵素、例えばヘパラナーゼ、の高まったレベルと、それらの転移能力との間に良好な相関がある(e.g. Vlodavsky et al. (1994) Invasion Metastasis 14:290-302; (1999) Nature Medicine 5:793-802)。さらに、ヘパラナーゼグリコシダーゼの作用によって生じた炭水化物フラグメントも、これらのフラグメントの多くが成長促進性なので、癌表現型を促進しうる。例えば、ヘパラナーゼ活性は、ヘパラン硫酸塩フラグメントを放出しこれらは、種々の細胞成長因子の有効性を増加させるとともに、適当な、細胞表面受容体とそれ自身が結合する時に細胞成長を刺激することができる(e.g. Folkman 及び Shing (1992) Adv. Exp. Med. Biol. 313:355-64)。同様に、ヘパラナーゼ活性は、特定の成長因子を放出し、これらの因子は脈管形成を刺激し従って腫瘍成長を促進し得る(Bashkin et al. (1989) Biochemistry 28:1737-43)。
従って、ECM炭水化物分解の阻害剤は、強力な抗癌剤となり得る。例えば、硫酸化オリゴ糖ヘパラナーゼ阻害剤はいくつかの動物モデルで腫瘍転移を阻害する(Vlodavsky et al., (1994) Invasion Metastasis 14:290-302; Parish et al., (1999) Cancer Res. 59:3433-41)。興味深いことに、ヘパリノミメティック化合物は、血栓性疾患及び増殖性疾患の制御のための抗凝血剤及び抗増殖性剤として開発されている(Demir et al., Clin Appl Thromb Hemost 2001 Apr;7(2):131-40)。従って、ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリンの分解を予防する薬剤として、血液凝固状態、例えば、血栓塞栓性疾患、動脈血栓症及び再狭窄を含む心疾患の用途に有益となり得る。
【０００３】
WO01/35967は、鬱血性心臓衰弱、例えば心筋症の治療又は予防のためのヘパラナーゼ阻害剤の使用を開示する。そのような阻害剤による治療又は予防される関連した状況は、末梢性オデマス(odemas)、肺疾患性うっ血及び肝性うっ血、呼吸困難、水胸症、敗血症及び腹水を含む。腎臓障害、例えば、糖尿病又は夜間多尿に関連した腎臓疾患も治療され得る。
自己免疫疾患、例えば多重硬化症を含む炎症性状態は、さらにヘパラナーゼ阻害剤を使用する治療から恩恵を受け得る(Parish et al., 1998, Immunol. Cell Biol. 76(1), 104-113)。
日本特許出願番号 63-073425 (公開番号 01-247453)は、熱可塑性ポリエステル樹脂に使用する光安定剤として化合物2-[4-(5-カルボキシ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-6-ベンゾチアゾールカルボン酸を含む、(ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル置換フタルアミドを開示する。
【０００４】
本発明は、ヘパラナーゼの阻害剤として使用され得る新規な群の化合物を提供する。従って、これらの化合物は、癌、脈管形成、炎症状態及び心疾患に対する新治療を確立するための機会を提供する。
本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
2005526056.tif 000003
(I)
（式中、Xは、O又はSであり、
R1は、次式(II) 
2005526056.tif 000004
(II)
で示されるフタルイミドカルボン酸基であり、
Rは、水素、C1-C6 アルキル、 アリール 又はC1-C3 アルキルアリールであり、
R2は、水素、 ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 OR5、 5員ヘテロアリール環 又はNR5R5 （ここで、R5置換基は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、O、 S、 及びNR10から選択された追加のヘテロ原子を含み得る5又は6員環を形成し得る。）であり、 
R3 及びR4 は、独立に水素；ハロゲン；水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル；CF3；OCF3；OR10；COR6；NHCOR7；NHSO2R9；CN；S(O)pR9；ハロゲン、水酸基又は C1-C3 アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル、CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 CHO、 OCHF2、 NR7R8、 NHCOR7、NHSO2R9、S(O)pR9 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；又はC1-C6アルキルによって任意に置換された5〜10員ヘテロアリール環であるか、又はR3及びR4は、一緒になって縮合フェニル環又は-O-(CH2)x-O-基（ここで、x は1又は2である）を形成してもよく、 
R5 は、独立に、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6 アルキニル；又は水酸基、 C1-C3 アルコキシ、 NR7R8、 フェニル又は 5又は6員ヘテロアリール環によって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、ここで、前記フェニルが、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、かつ前記ヘテロアリール環が、任意にC1-C6アルキルによって置換され、
R6 は、C1-C6 アルキル；OR5；NR7R8；又は、ハロゲン、水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6アルキル、 CF3、 OCF3、 OR5、 COR10、 CN、 CHO、 OCHF2、 NR7R8、 NHCOR7、 NHSO2R9、 S(O)pR9 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R7 及びR8 は、独立に、水素、 フェニル、 5〜10員複素環式環、 C1-C6 アルコキシ、 又はフェニル又は5〜10員複素環式環 によって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、 ここでそれぞれの場合、フェニルは、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、かつ複素環式環は、C1-C6 アルキルによって任意に置換され、
又は、R7 及びR8 は、これらが結合する窒素原子と一緒になってCONR10R10によって任意に置換され、かつO、 S及びNR11から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み得る5又は6員複素環式環を形成してもよく、
R9は、C1-C6 アルキル；又はハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R10は、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6 アルキニル；又は 水酸基又は C1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、
R11 は、水素；フェニル；又はフェニルによって任意に置換されたC1-C3 アルキルであり、この場合、前記フェニルが、ハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、またpは0、 1 又は2であり、
但し、前記化合物は、2-[4-(5-カルボキシ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-6-ベンゾチアゾールカルボン酸ではない。）
【０００５】
本発明の化合物は、好ましくは、800未満、より好ましくは600未満の分子量を有する。
ここで使用されるような「アルキル」の語は、そのままで、又はより大きい基の部分、例えば「アルコキシ」の部分としてであろうと直鎖及び分岐鎖基の両方を含む。さらに「アルキル」の語は、１以上の水素原子がフッ素原子で置換されるこれらの基を含む。アルケニル及びアルキニルは、同様に解釈されるべきである。
ここで使用される「ヘテロアリール」の語は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を３つまで含むモノ又は二環式の芳香族環を含む。好適な環系は、例えば、チオフェン、ベンゾフラン例えば、2-ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール例えば2-ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール例えば、2-ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール及びフランを含む。
ここで使用される「複素環式環」の語は、不飽和及び飽和両方のモノ又は二環式環系を含む。この環は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を３つまで含み得る。好適な環系は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン及びモルフォリンを含む。
【０００６】
X は、好ましくは Oである。
R は、好ましくは水素又は C1-C3 アルキルである。より好ましくは R は、水素である。
R2 は、好ましくは水素、 OR5 又はNR5R5である。より好ましくは、 R は、OR5 又はNR5R5である。さらにより好ましくは R2 は、-OCH3 又は-NH-(CH2)2-CH3である。
R3 は、好ましくは水素又はハロゲンである。
R4 は、好ましくは水素；ハロゲン；水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル；CF3；OCF3；OR10；COR6；ハロゲン、水酸基又は C1-C3 アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル、CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 CHO、 OCHF2、及びNR7R8から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；又はC1-C6アルキルによって任意に置換された5〜10員ヘテロアリール環であるか、又はR3及びR4は、一緒になって縮合フェニル環を形成してもよい。
R4 は、より好ましくはCOR6；ハロゲン、 水酸基又はC1-C3 アルコキシ基で任意に置換されたC1-C6 アルキル、CF3、OCF3、OR5、COR6、CN、CHO、OCHF2及びNR7R8から選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニル; 又はC1-C6 アルキルによって任意に置換される 5〜10員ヘテロアリール環である。さらにより好ましくは R4 は、 ハロゲン；水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6アルキル；CF3；OCF3；OR5；COR6；CN；CHO；OCHF2 及びNR7R8から選択された１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル又は C1-C6 アルキルで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール環である。
R5 は、好ましくは水素；C3-C6アルケニル；C3-C6アルキニル又は 以下の置換基、水酸基、C1-C3アルコキシ又は5又は6員ヘテロアリール環（このヘテロアリール環は、C1-C6 アルキルによって任意に置換される）の一つによって任意に置換されたC1-C6アルキルである。
R6 は、好ましくは C1-C6アルキル、OR5又はNR7R8である。R6 は、より好ましくはOR5 又はNR7R8である。
R7 及びR8 は、好ましくは独立に、水素；又はフェニル又は5〜10員複素環式環によって任意に置換されたC1-C6アルキルであり、ここで、前記フェニルが、任意にハロゲン、 CF3、 OCF3、 CHO、 OR10、 COR10、 R10、 CN 及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって置換され、かつ前記複素環式環が、任意にC1-C6アルキルによって置換されているか、又はR7 及びR8 が、それらが結合する窒素原子と一緒になってCONH2 によって任意に置換され、かつO、 S 及び NR11から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み得る5又は6員複素環式環を形成してもよい。
R9は、好ましくは C1-C6 アルキルである。
R10は、好ましくは水酸基又はC1-C3アルコキシで任意に置換されたC1-C6 アルキルである。さらに好ましくは R10 は、-CH3である。
好ましくはR1は、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール基のメタ位にある。
好ましくはR2は、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール基のオルト位又はパラ位にある。
好ましくはR3又はR4は、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール基の5又は6位に位置する。
R が、アリール又はアルキルアリールの場合、好適なアリール基は、例えばフェニルを含む。 
R2が、5員ヘテロアリール環の場合、ヘテロアリール環は、例えばチオフェンでよい。
R2が、NR5R5（ここで、R5置換基は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、5又は6員環を形成し得る。）の場合、この環は、例えばモルフォリンでよい。
R3又はR4が、5〜10員ヘテロアリール環の場合、好適な環系は例えば、チオフェン、ベンゾフラン例えば2-ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール例えば 2-ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール例えば2-ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール及びフランを含む。好ましい環系は、チオフェン、フラン、ベンゾチオフェン及びベンゾフランを含む。
R5 が、5又は6員ヘテロアリール環によって任意に置換されたアルキル基の場合、好適なヘテロアリール基は、例えばフラン、チオフェン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンを含む。 
R7又はR8が、5〜10員複素環式環、又は5〜10員複素環式環によって任意に置換されたアルキル基の場合、好適な環系は、例えばフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、 イソキノリン及びテトラゾールを含む。好ましい環系は、フラン、テトラヒドロフラン及びチオフェンを含む。
R7及びR8 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって5又は6員複素環式環を形成する場合、環は、好ましくは飽和され、例えばピペラジン、ピペリジン、又はモルフォリンでもよい。より好ましくは、飽和環は、ピペラジンである。
【０００７】
ここで記載されるように、本発明の全ての特徴に対して、式(I)の化合物の言及はその医薬的に許容される塩及びプロドラッグを含む。
言及され得る化合物の特定の基は、式(I)aの化合物を含む。
2005526056.tif 000005
(I)a
（式中、Xは、O又はSであり、
R1は、次式(II)のフタルイミドカルボン酸基であり、
2005526056.tif 000006
(II)
R2は、水素、 ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 OR5又はNR5R5 （ここで、R5置換基は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された追加のヘテロ原子を含み得る5又は6員環を形成し得る。）であり、 
R3 及びR4 は、独立に水素；ハロゲン；水酸基又はC1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキル；CF3；OCF3；OR10；COR6；NHCOR7；NHSO2R9；CN；S(O)pR9；ハロゲン、C1-C6 アルキル、CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、CN、NHCOR7及びメチレンジオキソから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；又は酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を３つまで含む5〜10員モノ又は二環式芳香族複素環であるか、芳香族複素環は、C1-C6アルキルによって置換されてもよく又はR3及びR4は、一緒になって縮合フェニル環を形成してもよく、 
R5 は、独立に、水素； C3-C6 アルケニル； C3-C6 アルキニル；又は水酸基、 C1-C3 アルコキシ、NR7R8、フェニル（ハロゲン、C1-C6アルキル、 CF3、 OCF3、CNから選択される１以上の置換基によって任意に置換されている。）又は5又は6員複素環式芳香族化合物基（C1-C6アルキルによって任意に置換されている。）で任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
R6 は、C1-C6 アルキル；OR5又はNR7R8；又は、ハロゲン、C1-C6アルキル、 CF3、 OCF3、 OR5、 COR6、 CN、 及びNHCOR7から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R7 及びR8 は、独立に、C1-C6 アルキル；C1-C6 アルコキシ；ハロゲン、CF3、 OCF3、OR5及びCNから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；又は酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を３つまで含む5〜10員モノ又は二環式複素環式環であり、この複素環式環は、C1-C6 アルキルによって置換されてもよく、
又は、R7 及びR8 は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、かつ酸素、窒素及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含み得る5又は6員複素環式環を形成してもよく、
R9は、C1-C6 アルキル；又はハロゲン、 CF3、 OCF3、OR5、及びCNから選択される１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
R10は、水素；C3-C6 アルケニル；C3-C6 アルキニル；又は 水酸基又は C1-C3アルコキシによって任意に置換されたC1-C6 アルキルであり、
またpは0、 1 又は2であり、
但し、前記化合物は、2-[4-(5-カルボキシ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-6-ベンゾチアゾールカルボン酸ではない。
【０００８】
言及され得る式(I)の特定の化合物は、実施例で与えられるものを含む。本発明の好ましい特定の化合物の一覧は、
2-[3-(ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル) フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(ベンゾフラン-2-イル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-クロロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジクロロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メトキシ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-フルオロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-フルオロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(2,4-ジフルオロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-クロロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-3-[5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-フルオロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸; 及び
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
を含む。
【０００９】
本発明の特定の化合物のより一層好ましい一覧は、
2-[2-メトキシ-5-[5-(ベンゾフラン-2-イル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-クロロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-3-[5-(2-ベンゾフラニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ) フェニルベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-フルオロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸;及び
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロフェニル) ベンゾオキサゾール-2-イル] フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
を含む。
【００１０】
化合物の好適な医薬的に許容される塩は、無機塩基及び有機塩基から由来するものを含む。本発明における化合物の塩の形成のための好適な無機塩基の例は、水酸化物、炭酸塩、及びアンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの炭酸水素塩を含む。さらに塩は、好適な有機塩基とともに形成され得る。そのような有機塩基は、当業界で周知であり、アミノ酸、例えばアルギニン及びリジン、モノ-、ジ-、及びトリ-ヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ-、ジ-、トリ-エタノールアミン又はコリン、モノ-、ジ-、及びトリ-アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン、N-メチルピペラジン、モルフォリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、メグルミン等を含み得る。
塩は、当業界で周知な方法を使用する従来の様式、例えば式(I)の化合物の溶液を塩基の溶液、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムで処理することによって調製され得る。
【００１１】
さらに本発明は、前述の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、一般的に活性な成分又は薬物の不活性又は保護された誘導体であって、体内で活性な成分又は薬物に変換されるものとして説明されている。プロドラッグの例は、C1-C6 アルキルエステル等の医薬的に許容されるエステル及び第二C1-C3アルキルアミド等の医薬的に許容されるアミドを含む。
本発明の化合物は、溶媒、例えば水溶性及び有機溶媒から結晶化又は再結晶化され得る。その場合、溶媒和物は形成され得る。この発明は、その範囲内に水和物を含む化学量論的な溶媒和物を、凍結乾燥等の方法で製造され得る可変量の水を含む化合物と同様に含む。
さらに、本発明は、前記化合物の活性誘導体まで拡張する。
式(I)の特定の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体及び全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形で存在し得る。本発明は、全てのそのような形態、特に純粋な異性体の形態(R又はS)を含む。異なる異性体の形態は従来の方法で他から分別又は分離され得、又はいかなる与えられる異性体は、従来の合成方法又は立体特異的な合成又は不斉合成によって得られる。化合物がアルケン部位を含むところで、アルケンはシス又はトランス異性体又はそれらの混合物として存在し得る。本発明の化合物の異性体が、実質的に他の異性体なしで供給される場合、好ましくは5% w/w未満、より好ましくは2% w/w未満及び特に1% w/w未満の他の異性体を含む。
【００１２】
式(I)の化合物は、医薬組成物としての用途に企図されているので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純粋な、より好適には少なくとも75%純粋及び好ましくは少なくとも85%純粋な、特に少なくとも98%純粋（%は、質量に基づく質量である。）で供給されることが容易に理解されるであろう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得、これら化合物の純粋さに乏しい調製物は、式(I)の化合物に対して少なくとも1%、より好適には少なくとも5%、例えば10〜59%含むだろう。
式(I)の化合物は、公知又は市場において入手可能な出発物質から技術的に認知された方法で調製され得る。もし出発物質が市販源から入手出来ない場合は、それらの合成はここに記載されており、又はそれらは当業界に公知の方法で調製され得る。
さらに本発明は、式(I)の化合物の調製方法も提供し、この場合、式(III)の化合物、
2005526056.tif 000007
(III)
（式中、R1は、NH2又はその保護された誘導体であり、またX、R2、R3及びR4は、式(I)で定義される。）を式(IV)、
2005526056.tif 000008
(IV)
（式中、Rは、式(I)で定義されるように、例えばH、CH3、C2H5、又はCH2Phである。）の化合物で、好適な酸性媒体、例えば酢酸又は他の好適な有機酸の溶液中で加熱することにより処理する。
上記とは別に、式(I)の化合物は、R1がNH2である式(III)の化合物と、式(IV)の化合物と、有機塩基、例えばトリエチルアミンとともに好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中加熱し、その後に、好適な酸性溶媒、例えば酢酸中で加熱するすることによって調製され得る。
【００１３】
RがC1-C6アルキル、アリール又は C1-C3アルキルアリールである化合物は、当業者に周知な方法、例えば、水中での水酸化ナトリウムによる加水分解又は炭素触媒/水素上のパラジウムによる水素付加（ここでR= CH2Ph）を使用して、RがHである式(I)の化合物に変換することができる。特定の塩基条件はフタルイミド環の開裂を起こし得、その後上記の酸性条件を使用して再環化を行うことができる。
R1が、NH2である式(III)の化合物は、対応するR1は、NO2であり、またX、R2、R3及びR4は、式(I)で定義される式(III)の化合物から当業者に周知な方法、例えばパラジウム炭素触媒による水素付加を使用して調製され得る。R1が、NO2である式(III)の化合物は、以下の式(V)の化合物を、
2005526056.tif 000009
(V)
（式中、R1はNO2であり、R2は、式(I)で定義される。）式(VI)の化合物で処理することにより、
2005526056.tif 000010
(VI)
（式中、X、R3及びR4は、式(I)のように定義される。）
(i)例えばポリリン酸を使用する縮合/環化反応を加熱し、又は
(ii)最初に、当業者に周知の方法を使用して式(VI)の化合物と式(V)の化合物とを、エステル/チオエステル又はアミド形成反応経由してカップリングし、その後直接的に加熱するか又は環化に作用する好適な溶媒をともなう酸性溶媒、例えばp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液中で加熱する。上記とは別にこれはシッフ塩基の酸化的環化を経由して、2-アミノフェノール又は2-アミノチオフェノール及びアルデヒドの縮合から、種々の酸化剤、例えばPhI(OAc)2、Pb(OAc)4又はDDQを使用して達成され得る。
【００１４】
式(V)及び(VI)の化合物は、通常の市販源を通して入手可能である。さらにそれら及びそれらの誘導体は、当業者に周知な方法で調製され得る。
R3又はR4がハロゲンである式(III)の化合物は、R3又はR4が、フェニル又は5〜10員ヘテロアリール環であり、その一方が、式(I)で定義されるように任意に置換されている式(III)の他の化合物に変換され得る。従って、R3又はR4がハロゲンである式(III)の化合物は、適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを使用して以下の式(VII)の化合物とのカップリング反応によって修飾され得る。
2005526056.tif 000011
(VII)
（式中、R12は、フェニル又は5〜10員ヘテロアリール環であり、そのいずれかは任意に式(I)で定義されるように置換される。）同様に、ハロ芳香族化合物との類似のパラジウムカップリング反応は、式中R1が、NO2、R2が、OR5又はNR5R5及びR3又はR4が、独立にB(OH)2である対応する式(III)の化合物とともに使用し得る。
さらに、R2がハロゲンである式(III)の化合物は、他の式(III)の化合物に変換され得、ここでR2は、アルコール又はアミンとの求核性芳香族置換を経由する反応により、又は式(VII)の化合物とのカップリング反応による5員ヘテロアリール環であり、R12は、上記の方法により5員ヘテロアリール環である。
【００１５】
式(I)の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基、例えば水酸基、カルボキシ基及びアミノ基は、保護され得る。保護基は、式(I)の化合物の合成におけるいかなる段階で除去され得、又は最終の式(I)の化合物に存在し得る。種々の不安定な官能基が保護され得る方法及び得られる保護された誘導体の切断の方法の包括的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene 及び P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd editionから与えられる。
式(I)の化合物の調製についてさらなる詳細は、実施例に見られる。
さらにここで示される全ての新規な中間体化合物は、本発明の範囲内にある。
式(I)の化合物は、個々に、又は少なくとも２つ、例えば式(I)の5〜1000化合物、より好ましくは10〜100化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式(I)の化合物ライブラリーは、コンビナトリアルの「スプリット・ミックス」方法又は液相又は固相化学を使用する多重パラレル合成によって、当業者に公知の手順で調製され得る。
本発明のさらなる特徴に従って、式(I)の少なくとも2つの化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
先述のように、本発明の化合物は、治療の用途を見出す。従って、さらなる特徴によれば、本発明は、但し書きなしで医薬用途に対して式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、先述の化合物（「活性成分」）の一つと標準的な医薬的担体又は希釈剤を当業界で周知の従来の手順に従って組み合わせることによって調製される従来の投与形態で投与され得る。これらの手順は、混合、顆粒化及び圧縮又は成分の溶解を所望の調製物に好適なように含み得る。
【００１６】
さらなる特徴に従うと、本発明は、上記但し書きのない式(I)の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩又はプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本化合物又は医薬組成物は、薬物投与に慣習的に使用されるいかなる経路で被験者に投与され得、例えばそれらは、例えばヒトを含む哺乳動物する経口（口内の、舌下のを含む）、局所的（経皮を含む）、鼻腔（吸入を含む）、直腸の、膣の又は非経口的な（皮下、筋内、静脈又は皮内を含む）投与に適用され得る。すべての提供される場合において、最も好適な投与経路は、特定な化合物又は医薬組成物、被験者、及び疾患の性質及び重症度及び被験者の肉体状態により決まるだろう。そのような組成物は、薬学の当業界で周知ないかなる方法で、例えば活性成分を担体、賦形剤又は希釈剤で結合させることによって調製され得る。そのような担体は、製剤の約1%から約98%までとして存在し得る。より通常にそれらは製剤の約80%まで形成するだろう。
経口投与に適用される医薬組成物は、不連続単位、例えばカプセル又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；溶液又は懸濁液の水性又は非水性液体；食べられる形態又はホイップ；又はオイルインウォーター（水中油）液体乳濁液又はウォーターインオイル（油中水）液体乳濁液として存在し得る。
経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位投与の提示形態であってよく、また結合材のような従来の賦形剤、例えばシロップ剤、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；又は許容される湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。錠剤は標準的な医薬手順で周知な方法に従ってコーティングされ得る。経口液体調製物は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態でよく、又は水又は以前使用された他の好適なビヒクルを伴う再構成のための乾燥生成物として存在し得る。そのような液体調製物は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；防腐剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び、所望であれば、従来の風味剤又は着色剤を含み得る。
【００１７】
局所的投与に適用される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト剤、ゲル、浸透性包帯剤、スプレー剤、煙霧剤、又は油として製剤化され得、適当な従来の添加剤、例えば防腐剤、薬物の浸透性を助ける溶媒、軟膏剤及びクリーム剤における皮膚軟化薬を含み得る。そのような用途は、目又は他の外組織、例えば唇及び皮膚への適用を含み、本組成物は、好ましくは局所的軟膏剤又はクリームとして適用される。軟膏剤に配合される場合、活性成分は、例えばパラフィン系又は水-混和性軟膏ベースで使用される。上記とは別に、活性成分は、クリーム中に水中油クリームベース又は油中水ベースで配合され得る。さらに組成物は相溶性の従来の担体、例えばクリーム又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールも含み得る。
目に対する局所的投与に適用する医薬組成物は、点眼を含み、活性成分は好適な担体、特に水溶性溶媒に溶解又は懸濁される。
唇に対する局所的投与に適用する医薬組成物は、ロゼンジ、芳香製剤及びうがい薬を含む。
経皮投与に適用する医薬組成物は、受容者の表皮に密な接触の持続を長期間企図する不連続のパッチとして存在し得る。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318, (1986)に一般的に記載されるようにイオントフォレーゼによってパッチから放出され得る。
担体が固体である鼻投与に適用される医薬組成物は、粒径、例えば20〜50μm（ミクロン）の範囲を有する粗粉末を含み、鼻まで近づけた粉末容器から鼻腔を通って迅速な吸入によって投与される。鼻スプレー剤又は点鼻剤としての投与に対して担体が液体である好適な組成物は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。
【００１８】
吸入投与に適用される医薬組成物は、種々のタイプの計量式投与加圧煙霧剤、ネブライザー又は吸入器によって発生し得る微粒子粉末又は噴霧を含む。
直腸投与に適用される医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として存在し得る。坐剤は、従来の坐剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むだろう。
膣投与に適用される医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー組成物として存在し得る。
非経口的投与に適用される医薬組成物は、水性又は非水性滅菌注射溶液を含み、これは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び企図される受容者の血液で製剤を等張にする溶質；また懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含み得る。本発明の組成物は、単位投与又は多投与容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に存在し得、また無菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを使用直前に必要とするフリーズドライ（凍結乾燥された）条件に保存され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製され得る。
非経口的投与に対して、流動性単位投与形態は、活性成分及び滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用して調製される。活性成分は、ビヒクル及び使用された濃度に依存してビヒクル中に懸濁又は溶解され得る。溶液の調製の際、活性成分は、好適なバイアル又はアンプルに充填し、及び密封する前に、滅菌された注射及びフィルター用の水に溶解され得る。
有利にも、局所麻酔、防腐剤及び緩衝剤のような薬剤は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を高めるために、バイアルに充填後、本組成物は凍結され、また水は真空下除去され得る。その後乾燥した凍結乾燥された粉末をバイアルに密封し、付随の注射用の水のバイアルは、使用前に液体で戻すために供給され得る。非経口の懸濁液は、活性成分が溶解される代わりにビヒクル中で懸濁し、また滅菌が濾過によっては達成されないことを除いて実質的に同様な方法で調製される。活性成分は、滅菌されたビヒクル中に懸濁される前にエチレンオキシドへの暴露によって殺菌され得る。有利なことに、界面活性剤又は湿剤は、本組成物に含まれ、活性成分の均一な分布を促進するために含まれる。
【００１９】
本発明に従った医薬組成物は、好ましくは経口投与に適用される。
特に先述された成分に加えて、さらに本組成物は、問題の製剤のタイプに関連する当業界で慣習的な他の薬剤も含み得、例えば経口投与に好適な薬剤は、風味剤を含み得る。さらにそれらは、本発明の化合物に加えて治療上活性な薬剤も含み得る。
本組成物は、投与方法によって0.1質量%から、好ましくは10〜60質量%の活性成分を含み得る。
医薬組成物は、単位投与形態で存在し得、投与量ごとに所定量の活性成分を含む。そのような単位は、例えば0.1mg/kg〜750mg/kg、より好ましくは0.1mg/kg〜10mg/kg含み得、治療条件、投与経路及び被験者の年齢、体重並びに状態によって決まる。好ましい単位投与量組成物は、ここで先に挙げられたように活性成分の日用量又は副用量、又はそれらの適切なフラクションを含む組成物である。
本発明の化合物の個々の投与量の最適量及び間隔は、治療される状態、投与形態、投与経路及び投与部位の性質及び範囲、及び治療される個別の被験者によって決定され、またそのような至適条件は従来の技術によって決定され得ることは当業者であれば認識されるだろう。さらに、治療の最適単位、すなわち先述の化合物の規定の日数のあいだの日ごと与えられる投与回数は、従来の治療単位決定試験を使用して当業者であれば確認し得る。
式(I)の先述の化合物が先述の投与範囲で投与される場合、毒性効果は示されなかった。
本発明の化合物又は医薬組成物は、１種以上の他の治療剤とともに同時に、別々に又は連続して投与され得る。
【００２０】
「治療」の語によって、予防薬又は治療、すなわち治療上の治療が意味される。
本発明の化合物は、酵素ヘパラナーゼを阻害できる点で有用である。従って、本発明の化合物は、癌の治療、好ましくは転移性腫瘍細胞の治療に使用され得る。そのようなタイプの細胞の例は、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及び肥満細胞腫を含む。癌のタイプは、結腸直腸(colorecum)、前立腺、肺（例えば、小細胞肺及び非小細胞肺）、胸、膵臓、腎臓、肝臓、胃（例えば、胃の、腸の、結腸の）、膀胱、皮膚、子宮、頚部又は卵巣の癌を含む。
さらに本発明の化合物は、癌の１種以上の追加の治療又は治療上の化合物と組み合わせて使用され得る。そのような治療の例は、外科及び放射治療を含む。治療化合物の例には、限定的ではないが、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、メトトレキサート(Methotrexate(商標)) 、5-フルオロウラシル(5-FU) 、パクリタキセル(Taxol(商標)) 、ドセタキセル (Taxotere(商標)) 、ビンクリスチン(Oncovin(商標)) 、ビンブラスチン(Velban(商標)) 、ビノレルビン(vinorelbine)(Navelbine(商標)) 、ドキソルビシン(Adriamycin(商標)) 、タモキシフェン(Nolvadex(商標)) 、トレミフェン(Fareston(商標)) 、酢酸メゲストロール(Megace(商標)) 、アナストロゾール(Arimidex(商標)) 、ゴセレリン(Zoladex(商標)) 、抗-HER2モノクロナール抗体(Herceptin(商標)) 、カペシタビン(capecitabine)(Xeloda(商標)) 及び塩酸ラロクシフェン(Evista(商標))が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、脈管形成、及び固形腫瘍及び網膜症の成長に関連する脈管形成を含む脈管形成関連疾患の治療に使用され得る。
【００２１】
さらに本発明の化合物は、脈管形成の１種以上の治療又は治療化合物と組み合わせて使用され得る。そのような他の治療化合物は、限定的ではないが、成長因子-BB(Regranex(商標))に由来する組換え血小板を含む。
さらに本発明の化合物は、自己免疫疾患、例えば限定的でないがリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、創傷治癒及び多発性硬化症を含む炎症状態の治療に使用され得る。
さらに本発明の化合物は、限定的ではないが血液凝集状態のような心疾患例えば、血栓塞栓性疾患、動脈血栓症及び再狭窄の治療に使用され得る。
さらに本発明の化合物は、関連した状態、例えば末梢性オデマス、肺及び肝臓の鬱血、呼吸困難、水胸症、敗血症及び腹水の治療に使用され得る。
さらに本発明の化合物は、腎臓疾患、例えば、糖尿病又は夜間多尿症に関する腎疾患の治療に使用され得る。
【００２２】
従って、追加の特徴において、本発明は、以下を含む。
(i)酵素ヘパラナーゼの阻害剤として、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(ii)癌の治療、好ましくは転移性腫瘍細胞の治療に使用する薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。そのようなタイプの細胞の例は、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及び肥満細胞腫を含む。癌のタイプは、限定的ではないが、結腸直腸、前立腺、肺（例えば、小細胞肺及び非小細胞肺）、胸、膵臓、腎臓、肝臓、胃（例えば、胃の、腸の、結腸の）、膀胱、皮膚、子宮、頚部又は卵巣の癌を含む。
(iii) 脈管形成及び固形腫瘍及び網膜症の成長に関連する脈管形成を含む脈管形成関連疾患の治療薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(iv)自己免疫状態、例えば限定的でないが、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、創傷治癒及び多発性硬化症を含む炎症性状態の治療薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(v)限定的ではないが血液凝固状態のような心疾患、例えば血栓塞栓性疾患、動脈血栓症及び再狭窄の治療薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(vi)例えば末梢性オデマス、肺及び肝臓の鬱血、呼吸困難、水胸症、敗血症及び腹水の状態の治療薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(vii)腎臓疾患、例えば糖尿病又は夜間多尿症に関する腎疾患の治療薬剤の製造において、上記但し書きのない、式(I)の化合物の使用。
(viii)癌の治療、好ましくは、転移性腫瘍細胞の治療方法であって有効量の上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
(ix) 脈管形成及び固形腫瘍及び網膜症の成長に関連する脈管形成を含む脈管形成関連疾患の治療方法であって、有効量の上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
(x) 自己免疫疾患、例えば限定的でないがリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、創傷治癒及び多発性硬化症を含む炎症状態の治療方法であって、有効量の上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
(xi)限定的ではないが血液凝集状態のような心疾患例えば、血栓塞栓性疾患、動脈血栓症及び再狭窄の治療方法であって、有効量の上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
(xii)限定的でないが末梢性オデマス、肺及び肝臓の鬱血、呼吸困難、水胸症、敗血症及び腹水のような状態の治療方法であって、有効量の上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
(xiii) 腎臓障害、例えば、限定的でないが糖尿病又は夜間多尿症に関する腎疾患の治療方法であって、有効量の、上記但し書きのない、式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
全ての刊行物は限定的でないが、本明細書で列挙されている特許及び特許出願を含み、それぞれの刊行物は、ここに参考として完全に示すように取り込まれるように特別に及び個々に企図されており、ここで参考として取り込まれる。
今や本発明は、以下の実施例を参照することにより説明されるだろう。本実施例は、単に例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるものでない。
【実施例１】
【００２３】
2-[3-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 
a)2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール
3-アミノ安息香酸(500mg,3.65mmol)及び2-アミノフェノール(398mg,3.65mmol)をポリリン酸(5ml)と混合した。この反応を4時間、200℃まで加熱した。反応混合物をゆっくりと氷水(100ml)に注ぎ、得られた混合物を固体水酸化ナトリウムによって塩基性化した。pH5-6において、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、また乾燥して副題化合物を625mg(82%)得た。1H NMR (CDCl3) δ7.78(m, 1H), 7.65(d, J=7.5Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.36(m, 3H), 6.86(dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H). MS 211m/z (M+H)+.
b)2-[3-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェノール]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000012
2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール(500mg,2.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(546mg,2.4mmol)の酢酸溶液(25ml)を終夜加熱環流した。冷却しながら沈殿物を濾過し、酢酸で洗浄し、乾燥して標記化合物710mg(71%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ8.44(dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 8.36(d, J=4.5Hz, 2H) 8.28(dt, J=1.5, 7.2Hz, 1H), 8.12(d, J=7.9Hz, 1H), 7.86-7.39(m, 4H), 7.45(m, 2H). MS 383m/z (M-H)-.
【実施例２】
【００２４】
2-[3-(ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール
実施例1a)の方法によって、3-アミノ-2-ナフトール(579mg,3.6mmol)及び3-アミノ安息香酸(500mg,3.6mmol)から調製された副題化合物を58mg(6%)得た。1H NMR (CDCl3) δ8.12(s, 1H), 7.90(m, 3H), 7.65(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H), 7.60(t, J=2.3Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.27(t, J=7.9Hz), 6.82(dd, J=2.3, 7.9Hz). MS 261 m/z (M+H)+.
b)2-[3-(ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000013
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール(36mg,0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(30mg,0.16mmol)から調製された標記化合物を30mg(44%)得た。1H NMR (DMSO) δ8.45(m, 2H), 8.38(d, 3H), 8.30(s, 1H), 8.12(m, 3H), 7.82(m, 2H), 7.55(m, 2H). MS 433m/z (M-H)-.
【実施例３】
【００２５】
2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-5-メチルフェノール(448mg,3.6mmol)及び3-アミノ安息香酸(500mg,3.6mmol)から調製された副題化合物を97mg(12%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.55(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(t, J=1.9Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.22(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08(dd, J=1.1, 8.2Hz, 1H), 6.76(dd, J=2.3, 7.9Hz, 1H), 2.43(s, 3H). MS 225m/z (M+H)+.
b)2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000014
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール(32mg,0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(30mg,0.16mmol)から調製された標記化合物を42mg(72%)得た。1H NMR (DMSO) δ8.45(dd, 1H), 8.34(bd, 2H), 8.25(dt, 1H), 8.13(d, 1H), 7.75(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.26(d, 1H), 2.50(s, 3H). MS 397m/z (M-H)-.
【実施例４】
【００２６】
2-[3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-4-クロロフェノール(522mg,3.6mmol)及び3-アミノ安息香酸(500mg,3.6mmol)及び3-アミノ安息香酸(500mg,3.6mmol)から調製された副題化合物を114mg(13%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ7.81(bs, 1H), 7.69-7.60(m, 3H), 7.49(t, J=7.1Hz), 7.41-7.27(m, 2H), 6.96(dd, J=2.6, 7.9Hz, 1H). MS 245, 247m/z (M+H)+.
b)2-[3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000015
実施例1b)の方法によって、2-(3-アミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール(34mg,0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(30mg,0.16mmol)から調製された標記化合物を38mg(64%)得た。1H NMR (DMSO) δ8.48(dd, 1H), 8.39(bd, 2H), 8.30(dt, 1H), 8.16(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.88(m, 4H), 7.54(dd, 1H). MS 417m/z (M-H)-.
【実施例５】
【００２７】
2-[3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-4-フェニルフェノール(674mg,3.6mmol)及び3-アミノ安息香酸(500mg,3.6mmol)から調製された副題化合物を84mg(8%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.97(bs, 1H), 7.70-7.57(m, 5H), 7.49(t, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 6.96(d, J=7.9Hz, 1H). MS 287m/z (M+H)+.
b)2-[3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000016
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(40mg,0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(30mg,0.16mmol)から調製された標記化合物を45mg(70%)得た。1H NMR (DMSO) δ8.45(dd, 1H), 8.38(d, 2H), 8.30(dt, 1H), 8.12(m, 2H), 7.9(d, 1H), 7.78(m, 5H), 7.51(t, 2H), 7.40(t, 1H). MS 459m/z (M-H)-.
【実施例６】
【００２８】
2-[2-メトキシ-5-(ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-ナフト[2,3-d]オキサゾール
実施例1a)の方法で、3-アミノ-2-ナフトール(476mg,2.9mmol)及び4-メトキシ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製された副題化合物を120mg(14%)得た。1H NMR (CDCl3) δ8.06(s, 1H), 7.92-7.83(m, 3H), 7.67(dd, J=1.9, 8.2Hz, 1H), 7.60(d, J=1.9Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 6.85(d, J=8.3Hz, 1H), 3.88(s, 3H). MS 291m/z (M+H)+.
b)2-[2-メトキシ-5-(ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000017
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール(67mg,0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50mg,0.26mmol)から調製された標記化合物を40mg(37%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.34(m, 4H), 8.24(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01(m, 3H), 8.43(m, 3H), 3.81(s, 3H). MS 463m/z (M-H)-.
【実施例７】
【００２９】
2-[2-メトキシ-5-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-5-メチルフェノール(368mg,2.9mmol)及び4-メトキシ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製された副題化合物を75mg(10%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.69-7.58(m, 4H), 7.35(bs, 1H), 6.92(d, J=7.9Hz), 3.85(s, 3H), 2.51(s, 3H). MS 255m/z (M+H)+.
b)2-[2-メトキシ-5-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000018
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール(58mg,0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50mg,0.26mmol)から調製された標記化合物を54mg(55%)得た。1H NMR (DMSO) δ8.31(dd, 1H), 8.16(m, 3H), 7.97(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.08(d, 1H), 3.73(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS 427m/z (M-H)-.
【実施例８】
【００３０】
2-[2-メトキシ-5-(5-クロロベンゾオキサゾリル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、4-クロロ-2-アミノフェノール(429mg,2.9mmol)及び4-メトキシ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製された副題化合物を111mg(10%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.70(d, J=1.9Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=1.9Hz, 1H), 7.46(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28(dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). MS 275m/z (M+H)+.
b)2-[2-メトキシ-5-(5-クロロベンゾオキサゾリル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000019
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール(63mg,0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50mg,0.26mmol)から調製された標記化合物を62mg(60%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.33(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.47(m, 2H), 3.89(s, 3H). MS 447m/z (M-H)-.
【実施例９】
【００３１】
2-[2-メトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-4-フェニルフェノール(554mg,2.9mmol)及び4-メトキシ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製した副題化合物を111mg(10%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.84(s, 1H), 7.72-7.38(m, 9H), 6.93(d, J=8.3Hz, 1H), 3.96(s, 3H). MS 316m/z (M+H)+.
b)2-[2-メトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000020
実施例1b)で記載の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(73mg,0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50mg,0.26mmol)から調製された標記化合物を50mg(44%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.46(dd, 1H), 8.35(m, 3H), 8.13(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.73(m, 3H), 7.49(m, 3H), 7.39(t, 1H), 3.90(s, 3H). MS 489m/z (M-H)-.
【実施例１０】
【００３２】
2-[2-メトキシ-5-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-ベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノフェノール(326mg,2.9mmol)及び4-メトキシ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製された副題化合物を97mg(13%)得た。1H NMR (CDCl3) δ7.66-7.45(m, 4H), 7.24(m, 2H), 6.82(d, J=8.3Hz, 1H), 3.86(s, 3H). MS 241m/z (M+H)+.
b)2-[2-メトキシ-5-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000021
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(55mg,0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50mg,0.26mmol)から調製された標記化合物を64mg(67%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.32(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.41(m, 2H), 3.88(s, 3H). MS 413m/z (M-H)-.
【実施例１１】
【００３３】
2-[2-クロロ-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-6-クロロフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、4-クロロ-2-アミノフェノール(861mg,6.0mmol)及び4-クロロ-3-アミノ安息香酸(1g,6.0mmol)から調製された副題化合物を1.57g(97%)得た。1H NMR (CDCl3) δ7.73(d, J=2.3Hz, 1H), 7.65(d, J=1.9Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.3Hz, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(dd, 1H). MS 279, 281m/z (M+H)+.
b)2-[2-クロロ-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000022
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-6-クロロフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール(327mg,1.2mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(250mg,1.3mmol)から調製された標記化合物を180mg(31%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.33(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.16(bs, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.63(d, 1H). MS 451, 452m/z (M-H)-.
【実施例１２】
【００３４】
2-[4-クロロ-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(2-クロロ-5-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノフェノール(318mg,2.9mmol)及び4-クロロ-3-アミノ安息香酸(500mg,2.9mmol)から調製された副題化合物を583mg(82%)得た。1H NMR (CDCl3)δ7.81(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.74(dd, 2H). MS 245m/z (M+H)+.
b)2-[4-クロロ-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000023
実施例1b)の方法で、2-(2-クロロ-5-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール(250mg,1.0mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(196mg,1.0mmol)から調製された標記化合物を350mg(82%)を得た。1H NMR (DMSO)δ8.50(dd, 1H), 8.42(m, 2H), 8.18(d, 1H), 7.96(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 7.56(m, 2H). MS 417m/z (M-H)-.
【実施例１３】
【００３５】
2-[2-メチル-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-フェニルベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノ-4-フェニルフェノール(1.23g,7.0mmol)及び3-アミノ-4-メチル安息香酸(1.00g,7.0mmol)から調製された副題化合物を814mg(41%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.01(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 2.50(s, 3H). MS 301m/z (M+H)+.
b)2-[2-メチル-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000024
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-フェニルベンゾオキサゾール(167mg,0.9mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(250mg,0.9mmol)から調製された標記化合物を340mg(82%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.34(d, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(m, 4H), 7.50(t, 1H), 7.39(t, 1H), 2.28(s, 3H). MS 473m/z (M-H)-.
【実施例１４】
【００３６】
2-[2-メチル-5-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、2-アミノフェノール(720mg,7.0mmol)及び3-アミノ-4-メチル安息香酸(1.00mg,7.0mmol)から調製された標記化合物を942mg(57%)得た。1H NMR (DMSO) δ7.67(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.07(d, 1H), 2.43(s, 3H). MS 225m/z (M+H)+.
b)2-[2-メチル-5-(ベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000025
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール(250mg,1.1mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(214mg,1.1mmol)から調製された標記化合物を375mg(84%)得た。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.33(d, 2H), 8.23(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.79(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.44(m, 2H). MS 397m/z (M-H)-.
【実施例１５】
【００３７】
2-[2-メトキシ-5-[5-(ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)4-メトキシ-3-ニトロ-塩化ベンゾイル
オキサリルクロライド(15.8ml,180mmol)を攪拌しながら4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(7.00g,36.00mmol)の10μL DMFを含有するTHF溶液に滴下して加えた。１時間後、この溶媒を減圧条件下除去した。生成物を次段階で直接使用した。
b)N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-3-ニトロ-4-メトキシベンズアミド
4-メトキシ-3-ニトロ-ベンゾイルクロライド(7.12g,33.0mmol)のTHF溶液(50ml)を攪拌しながら4-ブロモ-2-アミノフェノール(6.20g,33.0mmol)のトリエチルアミン(6.82ml,66.0mmol)を含有するTHF溶液(50ml)に滴下して加えた。添加が完了した後、反応を室温で終夜攪拌した。反応混合物を最初の容積の約半分まで濃縮し、濾過によって沈殿物を集めた。固体をメタノール及びエーテルで洗浄し、真空下乾燥し、茶褐色固体として副題化合物(5.24g,42%)を得た。1H NMR (DMSO) δ8.58(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 6.96(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 4.05(s, 3H).
c)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール
N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-3-ニトロ-4-メトキシベンズアミド(5.24g,14.2mmol)とトルエンスルホン酸一水和物(5.36g,31.2mmol)のトルエン懸濁液(100ml)を終夜加熱環流した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（泡立ち注意）、また有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(2x50ml)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧条件下溶媒を除去した。残渣をエーテルを加えて粉砕し、濾過し、真空下乾燥させ、淡紅色固体として標記化合物(4.51g,93%)を得た。1H NMR (DMSO) δ8.61(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.61(m, 2H), 4.05(s, 3H). MS m/z 349.0 (M+H)+.
d)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール
2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)を脱気したエチレングリコールジメチルエーテル(DME,10ml)に懸濁させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg, 0.03mmol)、2M 炭酸ナトリウム (0.5ml) 及びベンゾフラン-2-ボロン酸(137mg, 0.85mmol)を加え、反応をさらに脱気した。反応を16時間加熱環流した。冷却した反応混合物を水(10ml)で希釈し、ジクロロメタン(2x10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、また溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール(5ml)を加えて粉砕し、濾過した。固体を真空下乾燥し、標記化合物(50mg,15%)を得た。1H NMR (DMSO)δ8.63(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 7.69-7.59(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.36-7.25(m, 2H), 4.04(s, 3H).
e)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール
2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール (50mg, 0.13mmol)のジオキサン懸濁液(10ml)をアルゴン雰囲気下に置いた。パラジウムカーボン(10%)(10mg)を加え、反応を水素でパージし、36時間室温で攪拌した。反応をセライトの敷物を通して濾過し、濾液を濃縮して副題化合物(40mg, 86%)得た。MS m/z 357.1 (M+H)+.
f)2-[2-メトキシ-5-[(5-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000026
2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-(ベンゾフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール (40mg, 0.11mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (23mg, 0.12mmol)の酢酸溶液(5ml)を終夜加熱環流した。冷却しながら沈殿物を濾過し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥し標記化合物(30mg, 51%)を得た。1H NMR (DMSO) δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.35(m, 3H), 8.29(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.36-7.25(m, 2H), 3.89(s, 3H). MS m/z 528.6 (M+H)+.
【実施例１６】
【００３８】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-アセチル)フェニルベンゾオキサゾール-2イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-アセチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol) 及び3-アセチルフェニルボロン酸(139mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(89mg, 26%)。1H NMR (DMSO)δ 8.75(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.23(t, 1H), 7.98-7.96(m, 2H), 7.69-7.56(m, 3H), 7.27(d, 1H), 4.08(s, 3H), 2.68(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-アセチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-アセチルフェニル)-ベンゾオキサゾール(89mg, 0.23mmol)から調製された副題化合物を得た(80mg, 97%)。MS m/z 359.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-アセチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000027
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-(3-アセチルフェニル)ベンゾオキサゾール(80mg, 0.22mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (47mg, 0.25mmol)から調製された標記化合物を得た(84mg, 71%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.39-8.33(m, 3H), 8.26(s, 1H), 8.26(t, 1H), 8.14-8.11(m, 2H), 8.01(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 7.50(d, 1H). MS m/z 533.0 (M+H)+.
【実施例１７】
【００３９】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (200mg, 0.57mmol)及び3,4-メチレンジオキシボロン酸(141mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(127mg, 38%)。1H NMR (DMSO)δ8.63(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.08(s, 2H), 4.05(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール(135mg, 0.35mmol)から副題化合物を得た(120mg, 95%)。 MS m/z 361.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000028
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール(120mg, 0.33mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(70mg, 0.36mmol)から調製された標記化合物を得た(82mg, 46%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.37-8.32(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.06(2H, s), 3.88(s, 3H). MS m/z 535.0 (M+H)+.
【実施例１８】
【００４０】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸(134mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(148mg, 68%)。1H NMR (CDCl3)δ8.74(s, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(d, 3H), 7.44(d, 2H), 7.26(d, 1H), 4.07(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-ベンゾオキサゾール(134mg, 0.35mmol)から調製された副題化合物を得た(104mg, 85%)。MS m/z 351.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000029
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(104mg, 0.30mmol) 及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (58mg, 0.33mmol)から調製された標記化合物を得た(67mg, 43%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.33(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.55-7.48(m, 3H), 3.89(s, 3H). MS m/z 525.1 (M+H)+.
【実施例１９】
【００４１】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(157mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(180mg, 78%)。1H NMR (CDCl3)δ8.74(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.98(d, 1H), 4.07(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(157mg, 0.39mmol)から調製された副題化合物を得た(137mg, 93%)。MS m/z 377.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000030
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(137mg, 0.36mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(69mg, 0.39mmol)から調製された標記化合物を得た(101mg, 51%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.37-8.32(m, 3H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.05(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80(s, 3H). MS m/z 551.2 (M+H)+.
【実施例２０】
【００４２】
2-[2-メトキシ-5-[5-(2-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸 (130mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(163mg, 76%)。1H NMR (CDCl3)δ8.75(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.09-7.01(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.83(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル-5-(2-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(130mg, 0.35mmol)から調製された副題化合物を得た(120mg, 99%)。MS m/z 347.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(2-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000031
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(346mg, 0.40mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (77mg, 0.44mmol)から調製された標記化合物を得た(61mg, 29%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.33(m, 3H), 8.13(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.36(m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.06(t, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79(s, 3H). MS m/z 521.2 (M+H)+.
【実施例２１】
【００４３】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジクロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3,4-ジクロロフェニルボロン酸 (176mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(176mg, 74%)。1H NMR (CDCl3)δ8.74(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 7.89(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.08(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール(164mg, 0.39mmol)から調製された副題化合物を得た(114mg, 76%)。MS m/z 385.0 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジクロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000032
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール(114mg, 0.30mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (58mg, 0.33mmol)から調製された標記化合物を得た(88mg, 53%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.33(m, 3H), 8.13-8.10(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.77-7.75(m, 3H), 7.49(d, 1H), 3.89(s, 3H). MS m/z 559.1(M+H)+.
【実施例２２】
【００４４】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸(150mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(163mg, 72%)。 1H NMR (CDCl3)δ8.74(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.87(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 4.08(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(150mg, 0.38mmol)から調製された副題化合物を得た(107mg, 76%)。MS m/z 369.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000033
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(107mg, 0.29mmol) 及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (56mg, 0.31mmol)から調製された標記化合物を得た(101mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.33(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.49(d, 1H). MS m/z 543.1 (M+H)+.
【実施例２３】
【００４５】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(161mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(204mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.64(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.16(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.92(d, 1H), 7.85-7.78(m, 3H), 7.63(d, 1H), 4.05(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール(113mg, 0.27mmol)から調製された副題化合物を得た(107mg, 99%)。MS m/z 415.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000034
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(107mg, 0.28mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(53mg, 0.30mmol)から調製された標記化合物を得た(107mg, 69%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.34(m, 3H), 8.14-8.10(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 3.89(s, 3H). MS m/z 559.1 (M+H)+.
【実施例２４】
【００４６】
2-[2-メトキシ-5-[5-[4-(1-ヒドロキシエチル)]フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-アセチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-アセチルフェニルボロン酸(139mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(119mg, 36%)。1H NMR (DMSO)δ8.64(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.16(d, 1H), 8.06(d, 2H), 7.93-7.90(m, 3H), 7.81(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 4.05(s, 3H), 2.63(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-[4-(エチル-2-ヒドロキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-アセチルフェニル)ベンゾオキサゾール(51mg, 0.13mmol)から調製された副題化合物を得た(43mg, 99%)。MS m/z 389.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-[4-(1-ヒドロキシエチル)]フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000035
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-[4-(エチル-2-ヒドロキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール(43mg, 0.12mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(25mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(6mg, 9%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.33(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.49(m, 3H), 5.84(q, 1H), 3.89(s, 3H), 1.51(d, 3H). MS m/z 517.1 (M+H)+.
【実施例２５】
【００４７】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-メチルフェニルボロン酸(116mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(201mg, 66%)。1H NMR (DMSO)δ8.68(d, 1H), 8.51(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.36-7.33(d, 2H), 4.10(s, 3H), 2.41(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール(82mg, 0.23mmol)から調製された副題化合物を得た(59mg, 99%)。MS m/z 361.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000036
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-(4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(59mg, 0.18mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(38mg, 0.20mmol)から調製された標記化合物を得た(69mg, 50%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(d, 1H), 8.38-8.32(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.49(d, 1H), 7.29(d, 2H), 3.89(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS m/z 505.1 (M+H)+.
【実施例２６】
【００４８】
2-[2-メトキシ-5-[5-[(5-メチル)チオフェン-2-イル]ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-[(5-メチル)チオフェン-2-イル]ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び2-(5-メチル)チオフェンボロン酸(121mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(301mg, 96%)。1H NMR (DMSO)δ8.62(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.38(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 4.05(s, 3H), 2.50(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-[(5-メチル)チオフェン-2イル]ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-[(5-メチル)チオフェン-2-イル]ベンゾオキサゾール(75mg, 0.20mmol)から調製された副題化合物を得た(64mg, 99%)。MS m/z 367.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-[(5-メチル)チオフェン-2-イル]ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000037
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-[(5-メチル)チオフェン-2-イル]ベンゾオキサゾール(64mg, 0.19mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(40mg, 0.20mmol)から調製される標記化合物を得た(62mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.36-8.30(m, 3H), 8.11(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 2.50(s, 3H). MS m/z 511.1 (M+H)+.
【実施例２７】
【００４９】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-メトキシフェニルボロン酸(129mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(193mg, 60%)。1H NMR (DMSO)δ8.63(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(d, 3H), 7.62(d, 1H), 7.05(d, 2H), 4.05(s, 3H), 3.81(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(102mg, 0.27mmol)から調製された副題化合物を得た(103mg, 99%)。MS m/z 377.1 (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000038
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(103mg, 0.30mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(63mg, 0.20mmol)から調製された標記化合物を得た(91mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38-8.32(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69-7.63(m, 3H), 7.49(d, 1H), 7.05(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.81(s, 3H). MS m/z 521.1 (M+H)+.
【実施例２８】
【００５０】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-シアノ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-シアノフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-シアノフェニルボロン酸(126mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(65mg, 31%)。 1H NMR (DMSO)δ8.75(d, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.35(t, 1H), 8.29(d, 1H), 8.21(dt, 1H), 8.00(d, 1H), 7.97(dt, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.74(d, 1H), 4.17(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-シアノフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-シアノフェニル)ベンゾオキサゾール(50mg, 0.14mmol)から調製された副題化合物を得た(33mg, 71%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-シアノ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000039
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-シアノフェニル)ベンゾオキサゾール(31mg, 0.09mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(17mg, 0.09mmol)から調製された標記化合物を得た(14mg, 30%)。1H NMR (DMSO)δ8.47(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.35(q, 2H), 8.25(t, 1H), 8.17(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.11(dt, 1H), 7.90(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.70(t, 1H), 7.50(d, 1H), 3.90(s, 3H). MS 516m/z (M+H)+.
【実施例２９】
【００５１】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-メチルフェニルボロン酸(117mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(69mg, 33%)。1H NMR (DMSO)δ8.64(d, 1H), 8.47(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.22(d, 1H), 4.07(s, 1H), 2.40(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール(61mg, 0.17mmol)から調製された副題化合物を得た(47mg, 84%)。この生成物を精製せずに直接次段階に使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000040
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール(44mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(25mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(31mg, 46%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.34(q, 2H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.52(m, 3H), 7.48(t, 1H), 7.20(d, 1H), 3.89(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS 505m/z (M+H)+.
【実施例３０】
【００５２】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-メトキシフェニルボロン酸(131mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(98mg, 45%)。1H NMR (DMSO)δ8.71(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.35(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.36(m, 2H), 7.03(dd, 1H), 4.12(s, 3H), 3.90(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(87mg, 0.23mmol)から調製された副題化合物を得た(66mg, 82%)。生成物を精製せずに直接次段階に使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000041
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(62mg, 0.18mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(35mg, 0.18mmol)から調製された標記化合物を得た(47mg, 50%)。1H NMR (DMSO)δ8.35(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 8.22(q, 2H), 8.02(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.17(m, 2H), 6.85(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H). MS 521m/z (M+H)+.
【実施例３１】
【００５３】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-フルオロフェニルボロン酸(120mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(103mg, 49%)。1H NMR (DMSO)δ8.59(d, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.52(m, 4H), 7.17(dt, 1H), 4.02(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(94mg, 0.26mmol)から調製された副題化合物を得た(73mg, 85%)。生成物を精製せずに次段階に使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000042
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(67mg, 0.20mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(38mg, 0.20mmol)から調製された標記化合物を得た(65mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.33(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 8.22(q, 2H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.45(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.10(dt, 1H), 3.77(s, 3H). MS 509 m/z (M+H)+.
【実施例３２】
【００５４】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-クロロフェニルボロン酸(134mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(72mg, 33%)。1H NMR (DMSO)δ8.71(d, 1H), 8.53(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.52(d, 1H), 4.12(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(62mg, 0.16mmol)から調製された副題化合物を得た(44mg, 77%)。生成物を精製せずに次段階に直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000043
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(42mg, 0.12mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(23mg, 0.12mmol)から調製された標記化合物を得た(33mg, 53%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.37(q, 2H), 8.16(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.75(m, 2H), 7.52(m, 3H), 3.91(s, 3H). MS 525 m/z (M+H)+.
【実施例３３】
【００５５】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-フルオロフェニルボロン酸 (120mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(135mg, 65%)。1H NMR (DMSO)δ8.64(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.78(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.62(d, 2H), 7.33(t, 1H), 4.08(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(122mg, 0.33mmol)から調製された副題化合物を得た(66mg, 59%)。生成物を精製せずに次段階に直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000044
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサオゾール (55mg, 0.16mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(31mg, 0.16mmol)から標記化合物を得た(41mg, 49%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.34(q, 2H), 8.12(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.78(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.49(d, 2H), 7.32(t, 1H), 3.88(s, 3H). MS 509 m/z (M+H)+.
【実施例３４】
【００５６】
2-[2-メトキシ-5-[5-(2,4-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(136mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(57mg, 26%)。1H NMR (DMSO)δ8.71(d, 1H), 8.53(dd, 1H), 8.01(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.48(dt, 1H), 7.30(dt, 1H), 4.12(s, 3H). MS 383m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(50mg, 0.15mmol)から調製された副題化合物を得た(50mg, 95%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(2,4-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000045
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(50mg, 0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (27mg, 0.16mmol)から標記化合物を得た(25mg, 33%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.35(q, 2H), 8.12(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.67(dt, 1H), 7.57(dt, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.23(dt, 1H), 3.89(s, 3H). MS 527m/z (M+H)+.
【実施例３５】
【００５７】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(136mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(120mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.70(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.26(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(dd, 2H), 7.33(tt, 1H), 4.12(s, 3H). MS 383m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(120mg, 0.31mmol)から調製された副題化合物を得た(90mg, 82%)。生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000046
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(90mg, 0.26mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(49mg, 0.28mmol)から調製された標記化合物を得た(58mg, 43%)。1H NMR (DMSO)δ8.60(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 8.49(d, 2H), 8.31(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.64(d, 1H), 7.40(tt, 1H), 4.04(s, 3H). MS 527m/z (M+H)+.
【実施例３６】
【００５８】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (177mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(119mg, 48%)。1H NMR (DMSO)δ8.70(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(d, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.55(d, 1H), 4.12(s, 3H). MS 431m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(127mg, 0.30mmol)から調製された副題化合物を得た(90mg, 76%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000047
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(90mg, 0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(43mg, 0.25mmol)から調製された標記化合物を得た(52mg, 40%)。1H NMR (DMSO)δ8.32(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.22(q, 2H), 7.99(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.36(dd, 3H), 3.77(s, 3H). MS 575m/z (M+H)+.
【実施例３７】
【００５９】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(163mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(120mg, 51%)。1H NMR (DMSO)δ8.70(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.81(s, 2H), 7.68(d, 1H), 4.11(s, 3H). MS 415m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール(120mg, 0.29mmol)から調製された副題化合物を得た(110mg, 99%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000048
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール(110mg, 0.29mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(55mg, 0.31mmol)から調製された標記化合物を得た(78mg, 49%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.34(q, 2H), 8.15(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.05(s, 2H), 7.88(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.75(s, 2H), 7.50(d, 1H), 3.89(s, 3H). MS 575m/z (M+H)+.
【実施例３８】
【００６０】
2-[2-メトキシ-5-[5-(2,4-ジクロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(200mg, 0.57mmol)及び2,4-ジクロロフェニルボロン酸(164mg, 0.86mmol)から調製された副題化合物を得た(148mg, 62%)。1H NMR (DMSO)δ8.69(s, 1H), 8.51(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.60(m, 3H), 4.12(s, 3H). MS 415m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール(148mg, 0.36mmol)から調製された副題化合物を得た(110mg, 80%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(2,4-ジクロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000049
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール(110mg, 0.29mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(55mg, 0.31mmol)から調製された標記化合物を得た(62mg, 39%)。 1H NMR (DMSO)δ8.36(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.26(q, 2H), 8.03(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 3.80(s, 3H). MS 575m/z (M+H)+.
【実施例３９】
【００６１】
2-[2-プロパルギルオキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-プロパルギルオキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
炭酸カリウム(330mg, 2.4mmol)を攪拌された2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(400mg, 1.2mmol)及びプロパルギルアルコール (0.07ml, 1.2mmol)のDMF (4ml)溶液に室温、アルゴン雰囲気下一部で(in one portion)加えた。得られた混合物を16時間85℃で加熱した。室温で放置して冷却した後、混合物を水(5ml)に注ぎ、10%塩酸水溶液をpH3になるまで加えた。その後、混合溶液をEtOAc (3 × 5ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を10%塩酸溶液(10ml)、ブライン(5ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧条件下濃縮し、次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)茶色固体として副題化合物(408mg, 92%)を得た。RF(3:1 ガソリン-EtOAc) 0.41; 1H NMR (DMSO)δ8.69(1H, d, J=2.5Hz, Ar), 8.52(1H, dd, J=2.5, 9.0Hz, Ar), 8.10(1H, d, J=1.5Hz, Ar), 7.92(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 7.79-7.69(4H, m, Ar), 7.54(2H, t, J=7.0Hz, Ar), 7.43(1H, t, J=7.0Hz, Ar), 5.21(2H, d, J=2.5Hz, CH2), 3.85(1H, t, J=2.5Hz, CH).
b)2-(3-アミノ-4-プロパルギルオキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
塩化スズ(II)二水和物(148mg, 0.7mmol)を、2-(3-ニトロ-4-プロパルギルオキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(100mg, 0.3mmol)、粉末亜鉛(43mg, 0.7mmol)及び37% 塩酸水溶液(0.2ml, 4.9mmol)の攪拌されたAcOH (1.5ml)懸濁液に、室温下一度に加えた。２時間後、6Mの水酸化ナトリウム水溶液をpH10になるまで加え、この混合物をEtOAc (3 × 3ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮され、次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)淡黄色固体として粗の副題化合物(62mg, 67%)を得た。RF(3:1 ガソリン-EtOAc) 0.36; 1H NMR (CDCl3)δ7.84(1H, d, J=1.0Hz, Ar), 7.60-7.52(4H, m, Ar), 7.49-7.44(2H, m, Ar), 7.39(2H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.28 (1H, tt (appearing as a t), J=7.5Hz, Ar), 6.93(1H, d, J=8.0Hz, Ar), 4.73(2H, d, J=2.5Hz, CH2), 3.93(2H, brs, NH2), 2.49(1H, t, J=2.5Hz, CH).
c)2-[2-プロパルギルオキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000050
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-プロパルギルオキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(62mg, 0.2mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(35mg, 0.2mmol)のAcOH (1ml)溶液から調製され、標記化合物(27mg, 29%)を茶色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ13.87(1H, brs, CO2H), 8.52-8.40(4H, m, Ar), 8.18(1H, d, J=8.0Hz, Ar), 8.10(1H, d, J=1.5Hz, Ar), 7.91(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 7.81-7.74(3H, m, Ar), 7.62-7.52(3H, m, Ar), 7.44(1H, brt, J=7.0Hz, Ar), 5.04(2H, d, J=2.0Hz, CH2), 3.72(1H, t, J=2.0Hz, CH).
【実施例４０】
【００６２】
2-[2-エトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
ナトリウムエトキシド(41mg, 0.6mmol)を攪拌された2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(200mg, 0.6mmol)のエタノール(2ml)懸濁液に0℃、アルゴン下、一部ずつ加えた。ガス放出が可視的に途絶えたとき、混合物を放置して室温まで暖め、その後1時間85℃で加熱した。室温まで放冷した後、混合物を慎重に水(5ml)で希釈し、EtOAc (3 × 5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧条件下濃縮して次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)淡茶色固体として粗の副題化合物(207mg, 96%)を得た。RF(3:1 ガソリン-EtOAc) 0.37; 1H NMR (DMSO)δ8.65(1H, d, J=2.0Hz, Ar), 8.45(1H, dd, J=2.5, 9.0Hz, Ar), 8.08(1H, d, J=1.5Hz, Ar), 7.90(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 7.79-7.74(3H, m, Ar), 7.63(1H, d, J=9.0Hz, Ar), 7.54(2H, t, J=7.0Hz, Ar), 7.43(1H, t, J=7.0Hz, Ar), 4.38(2H, q, J=7.0Hz, CH2), 1.43(1H, t, J=7.0Hz, CH3).
b)2-(3-アミノ-4-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法でパラジウム(10 mol%)カーボン(10mg, 0.1mmol)及び2-(3-ニトロ-4-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(100mg, 0.3mmol)のジオキサン溶液(1ml)から調製された次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)白色固体として粗の副題化合物(51mg, 56%)を得た。RF(2:1 ガソリン-EtOAc) 0.50; 1H NMR (CDCl3)δ7.92(1H, d, J=1.0, Ar), 7.68-7.60(4H, m, Ar), 7.57-7.51(2H, m, Ar), 7.47(2H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.36(1H, tt, J=1.0, 6.5Hz, Ar), 6.89(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 4.16(2H, q, J=7.0Hz, CH2), 3.98(2H, brs, NH2), 1.49(1H, t, J=2.5Hz, CH3).
c)2-[2-エトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000051
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-エトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(43mg, 0.1mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (25mg, 0.1mmol)のAcOH (1ml)溶液から調製され、白色固体として標記化合物(27mg, 41%)を得た。1H NMR δ(DMSO) 13.88(1H, brs, CO2H), 8.49(1H, d, J=8.0Hz, Ar), 8.40-8.36(3H, m, Ar), 8.07(1H, s, Ar), 7.90(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 7.79-7.72(3H, m, Ar), 7.54(3H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.45-7.40(1H, m, Ar), 4.25(2H, q, J=6.5Hz, CH2), 1.26(3H, t, J=6.5Hz, CH3).
【実施例４１】
【００６３】
2-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-[3-ニトロ-4-(2-メトキシエチルアミノ)]-5-フェニルベンゾオキサゾール
2-メトキシエチルアミン(2.0ml, 23.9mmol)を2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール(200mg, 0.6mmol)にアルゴン雰囲気下室温で攪拌しながら滴下して加えた。得られた懸濁液を室温で15分間攪拌した。その後EtOAc (10ml)を加え、混合物を10% 塩酸溶液 (10ml)及びブライン(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧条件下濃縮させ、次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)オレンジ色固体として粗の副題化合物化合物(235mg, 100%)を得た。RF(2:1 ガソリン-EtOAc) 0.18; 1H NMR (CDCl3) δ9.01(1H, d, J=2.5Hz, Ar), 8.49(1H, brt, J=〜4.5Hz, NH), 8.24(1H, dd, J=2.0, 9.0Hz, Ar), 7.85(1H, d, J=1.0Hz, Ar), 7.58-7.48(4H, m, Ar), 7.43-7.38(2H, m, Ar), 7.32-7.27(1H, m, Ar), 6.95(1H, d, J=9.0Hz, Ar), 3.65(2H, t, J=5.5Hz, CH2O), 3.52 (2H, td (qとして現われる), J=5.5Hz, CH2N), 3.39(3H, s, OMe).
b)2-[3-アミノ-4-(2-メトキシエチルアミノ)]-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、パラジウム(10 mol%)カーボン(10mg, 0.1mmol)及び2-[3-ニトロ-4-(2-メトキシエチルアミノ)]-5-フェニルベンゾオキサゾール(100mg, 0.3mmol) のジオキサン(1ml)溶液から調製され次段階で使用するのに十分な程純粋な(TLC 及び1H NMR 分光法による。)白色固体として粗副題化合物を得た(75mg, 81%)。1H NMR (CDCl3)δ7.89(1H, d, J=1.0Hz, Ar), 7.77(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz, Ar), 7.65-7.62(3H, m, Ar), 7.58-7.51(2H, m, Ar), 7.46(2H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.36(1H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.36 (1H, tt (brtらしい), J=7.0Hz, Ar), 6.73(1H, d, J=8.5Hz, Ar), 3.70(2H, t, J=5.5Hz, CH2O), 3.43(3H, s, OMe), 3.39(2H, t, J=5.5Hz, CH2N).
c)2-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000052
実施例15f)の方法で、2-[3-アミノ-4-(2-メトキシエチルアミノ)]-5-フェニルベンゾオキサゾール(54mg, 0.2mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(29mg, 0.2mmol) のAcOH (1ml)溶液から調製され、淡茶色固体として標記化合物を得た(10mg, 12%)。1H NMR (DMSO)δ13.40 (1H, brs, CO2H), 8.52 (1H, s, Ar), 8.29-8.20 (4H, m, Ar), 8.11 (1H, s, Ar), 7.98-7.91 (2H, m, Ar), 7.81-7.74 (3H, m, Ar), 7.55 (2H, brt, J=7.0Hz, Ar), 7.44 (1H, brt, J=7.5Hz, Ar), 4.31-4.24 (2H, m, CH2O), 3.61 (2H, t, J=5.0Hz, CH2N), 3.11 (3H, s, OMe).
【実施例４２】
【００６４】
2-[4-メトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド
実施例15a)の方法で、2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド(5g, 0.03mol)から調製され、副題化合物を得た。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15b)の方法で、2-アミノ-4-フェニルフェノール(5.55g, 0.03mol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド(7.0g, 0.035mol)から調製された副題化合物を得た(11.0g, 100%)。
c)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15c)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド(11.0g, 0.03mol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(11.88g, 0.06mol)から調製された副題化合物を得た(6g, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.98(dd, 1H), 8.54(m, 1H), 8.19(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.81(m, 4H), 7.52(t, 2H), 7.42(d, 1H).
d)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例40a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(500mg, 1.5mmol)及びナトリウムメトキシド(161mg, 3.0mmol)から調製された副題化合物を得た(450mg, 87%)。1H NMR (DMSO)δ8.88(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75(m, 3H), 7.53(d, 1H), 7.50(t, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.11(s, 3H).
e)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、パラジウム(10mol%)カーボン及び2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(450mg, 1.3mmol)から調製された副題化合物を得た(420mg, 99%)。この生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
f)2-[4-メトキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000053
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(420mg, 1.42mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(273mg, 1.42mmol)から調製した標記化合物を得た(460mg, 66%)。1H NMR (DMSO)δ13.85(s, 1H), 8.51(dd, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.16(m, 2H), 7.95(d, 1H), 7.81(m, 4H), 7.58(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 4.12(s, 3H). MS 491m/z (M+H)+.
【実施例４３】
【００６５】
2-[4-エトキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例40a)の方法で、2-(5-ニトロ-2-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(200mg, 0.60mmol)及びナトリウムエトキシド(41mg, 0.61mmol)から調製された副題化合物を得た(197mg, 91%)。1H NMR (DMSO)δ8.92(d, 1H), 8.51(dd, 1H), 8.18(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.56(t, 3H), 7.47(t, 3H), 4.50(q, 2H), 1.57(t, 3H).
b)2-(5-アミノ-2-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(197mg, 0.55mmol)から調製された副題化合物を得た(157mg, 87%)。MS 331m/z (M+H)+
c)2-[4-エトキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000054
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-エトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(157mg, 0.44mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(84mg, 0.44mmol)から調製された標記化合物を得た(133mg, 60%)。1H NMR (DMSO)δ8.50(dd, 1H), 8.40(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.17(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.80(m, 4H), 7.50(m, 4H), 4.41(q, 2H), 1.52(t, 3H). MS 505m/z (M+H)+.
【実施例４４】
【００６６】
2-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
水素化ナトリウム(30mg, 1.2mmol)を2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(200mg, 0.6mmol)のメトキシエタノール(2ml)溶液の0℃で攪拌された懸濁液に滴下して加えた。気体の発生が可視的に止まったら、混合物を放置して室温まで暖め、その後、3時間、55℃で加熱した。室温まで放冷した後、混合物を水(5ml)で希釈し、またEtOAc (3x5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して副題化合物を得た(186mg, 79%)。1H NMR (DMSO)δ8.90(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.41(t, 1H), 4.50(t, 2H), 4.84(t, 2H), 3.40(s, 3H).
b)2-(5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(186mg, 0.48mmol)から調製された副題化合物を得た(171mg, 99%)。MS 361m/z (M+H)+.
c)2-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000055
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(171mg, 0.47mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(90mg, 0.47mmol)から調製された標記化合物を得た(141mg, 56%)。1H NMR (DMSO)δ8.57(dd, 1H), 8.46(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.85(m, 4H), 7.63(t, 3H), 7.53(t, 1H), 4.51(t, 2H), 3.95(t, 2H), 3.52(s, 3H). MS 535m/z (M+H)+.
【実施例４５】
【００６７】
2-[4-ブトキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-ブトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol)のブタノール溶液(2ml)から調製された副題化合物を得た(195mg, 87%)。1H NMR (DMSO)δ8.87(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.51(t, 3H), 7.40(t, 1H), 4.35(t, 2H), 1.83(q, 2H), 1.57(m, 2H), 1.01(t, 3H).
b)2-(5-アミノ-2-ブトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-ブトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (195mg, 0.50mmol)から副題化合物を得た(174mg, 97%)。MS 359m/z (M+H)+.
c)2-[4-ブトキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000056
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-ブトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (174mg, 0.49mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (94mg, 0.49mmol)から調製された標記化合物を得た(146mg, 56%)。1H NMR (DMSO)δ8.44(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.71(m, 4H), 7.48(m, 3H), 7.39(t, 1H), 4.25(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.00(t, 3H). MS 533m/z (M+H)+.
【実施例４６】
【００６８】
2-[4-イソプロポキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-イソプロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol)及びイソプロパノール (2ml)から調製された副題化合物を得た(204mg, 84%)。1H NMR (DMSO)δ8.85(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.40(t, 1H), 4.35(m, 1H), 1.45(d, 6H).
b)2-(5-アミノ-2-イソプロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-イソプロピルフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (204mg, 0.54mmol)から調製された副題化合物を得た(188mg, 100%)。MS 345m/z (M+H)+.
c)2-[4-イソプロポキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000057
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-イソプロピルフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (188mg, 0.55mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (106mg, 0.55mmol)から調製された標記化合物を得た(102mg, 36%)。1H NMR (DMSO)δ8.42(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.09(m, 2H), 7.85(d, 1H), 7.71(m, 3H), 7.50(m, 3H), 7.39(t, 1H), 4.87(m, 1H), 1.41(d, 6H). MS 519m/z (M+H)+.
【実施例４７】
【００６９】
2-[4-アリルオキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-アリルオキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol)及びアリルアルコール(4ml)から調製された副題化合物を得た(216mg, 97%)。1H NMR (DMSO)δ8.83(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(m, 3H), 7.44(t, 3H), 7.33(t, 1H), 6.08(m, 1H), 5.60(dd, 1H), 5.30(dd, 1H), 4.90(m, 2H).
b)2-(5-アミノ-2-アリルオキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
粉末亜鉛(377mg, 5.8mmol)を2-(5-ニトロ-2-アリルオキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (216mg, 0.58mmol)の酢酸溶液(2ml)に加えた。2時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x25ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、副題化合物を得た(342mg, 100%)。本生成物を精製せずに直接次段階で使用した。
c)2-[4-アリルオキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000058
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-アリルオキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (190mg, 0.55mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (106mg, 0.55mmol)から調製された標記化合物を得た(102mg, 36%)。1H NMR (DMSO)δ8.57(m, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.94(m, 3H), 7.77(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.35(m, 4H), 6.04(m, 1H), 5.49(dd, 1H), 5.33(dd, 1H), 4.77(d, 2H). MS 517m/z (M+H)+.
【実施例４８】
【００７０】
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-(3-フラニルメトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (400mg, 1.2mmol)の3-フランメタノール溶液(2ml)から調製された副題化合物を得た(392mg, 79%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(5-アミノ-2-(3-フラニルメトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(5-ニトロ-2-(3-フラニルメトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (392mg, 0.95mmol)及び亜鉛 (622mg, 9.5mmol)から調製された副題化合物を得た(382mg, 93%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-ヒドロキシ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000059
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-(3-フラニルメトキシ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (144mg, 0.28mmol) 及び 1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (73mg, 0.38mmol)から調製された標記化合物を得た(100mg, 55%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.82(m, 3H), 7.70(dd, 1H), 7.57(t, 2H), 7.46(t, 1H), 7.38(d, 1H). MS 477m/z (M+H)+.
【実施例４９】
【００７１】
2-[4-プロポキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-プロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (400mg, 1.2mmol)のプロパノール溶液(2ml)から調製された副題化合物を得た(325mg, 73%)。MS 375m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-プロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-プロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (325mg, 0.89mmol)から調製された副題化合物を得た(264mg, 88%)。MS 345m/z (M+H)+.
c)2-[4-プロポキシ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000060
実施例1b)の方法で、2-(5-ニトロ-2-プロポキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (125mg, 0.36mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (68mg, 0.36mmol)から調製された標記化合物を得た(37mg, 21%)。1H NMR (DMSO)δ8.47(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.13(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.76(m, 4H), 7.49(m, 4H), 4.27(t, 2H), 1.92(m, 2H), 1.15(t, 3H). MS 519m/z (M+H)+.
【実施例５０】
【００７２】
2-[2-(3-フラニルメトキシ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-(3-フラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(3-ニトロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (0.70g, 3.0mmol)及び3-フランメタノール (3.0ml)から調製された副題化合物を得た(0.78g (90%)。1H NMR (DMSO)δ8.63(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.87(m, 2H), 7.76-7.71(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H), 6.60(d, 1H), 5.32(s, 2H).
b)2-(3-アミノ-4-(3-フラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例40b)の方法で、2-(3-ニトロ-4-(3-フラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (0.78g, 1.9mmol)から調製された副題化合物を得た(0.40g, 56%)。1H NMR (DMSO)δ7.94(d, 1H), 7.70-7.46(m, 10H), 7.38(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.55(s, 1H), 5.08(s, 2H).
c)2-[2-(3-フラニルメトキシ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000061
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-(3-フラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.52mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (100mg, 0.52mmol)から調製された標記化合物を得た(149mg, 51%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.34(m, 3H), 8.13(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.75-7.69(m, 4H), 7.58(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.39(t, 2H), 6.41(d, 1H), 5.18(s, 2H). MS 555.4m/z (M-H)-.
【実施例５１】
【００７３】
2-[2-(2-メトキシエトキシ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、メトキシエタノール (2.0ml)及び2-(3-ニトロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (0.20g, 3.0mmol)から調製された副題化合物を得た(0.23g (99%)。1H NMR (CDCl3)δ8.61(d, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.75-7.70(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H), 4.42(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.33(s, 3H).
b)2-(3-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例40b)の方法で、2-[3-ニトロ-4-(2-メトキシエトキシ)]-5-フェニルベンゾオキサゾール (0.10g, (1.9mmol)から調製された副題化合物を得た(0.60g, 65%)。1H NMR (CDCl3)δ7.93(d, 1H), 7.67-7.53(m, 6H), 7.48(m, 2H), 7.37(t, 1H), 6.93(d, 1H), 4.26(t, 2H), 3.82(t, 2H), 3.48(s, 3H).
c)2-[2-(2-メトキシエトキシ)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000062
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (48mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (25mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(30mg, 42%)。1H NMR (CDCl3)δ8.68(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.36-8.30(m, 2H), 8.12-8.06(m, 2H), 7.68-7.62(m, 4H), 7.49(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.24(m, 1H), 4.28(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.31(s, 3H). MS 533.1m/z (M-H)-.
【実施例５２】
【００７４】
2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol) 及びテトラヒドロ-3-フランメタノール (1.221g, 11.69mmol)から調製された副題化合物を得た(220mg, 88%)。1H NMR (DMSO)δ8.61(d, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.27(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40(t, 1H), 4.23(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.70(m, 1H).
b)2-(3-アミノ-4-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-4-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (150mg, 0.36mmol)及び粉末亜鉛 (235mg, 3.6mmol)から調製された副題化合物を得た(115mg, 83%)。1H NMR (DMSO)δ7.98(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.65(dd, 1H), 7.54-7.36(m, 5H), 7.02(d, 1H), 4.01(m, 2H), 3.88-3.76(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.70(m, 1H).
c)2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]- 1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000063
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (50mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (25mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(20mg, 28%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(dd, 1H), 8.35(m, 3H), 8.14(dd, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.72(m, 3H), 7.50(m, 3H), 7.39(t, 1H), 4.10(m, 2H), 3.56(m, 3H), 3.52(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.54(m, 1H). MS 559.0m/z (M-H)-.
【実施例５３】
【００７５】
2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-チオフェニルメトキシ)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-(3-チオフェニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例44a)の方法で、2-(3-ニトロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol)及び3-チオフェンメタノール (1.36g, 12mmol)から調製された副題化合物を得た(202mg, 79%)。1H NMR (DMSO)δ8.64(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.73(m, 4H), 7.62(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 5.44(s, 2H).
b)2-(3-アミノ-4-(3-チオフェニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-4-チオフェン-3-イルメトキシフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (150mg, 0.35mmol)から調製された副題化合物を得た(84mg, 60%)。1H NMR (DMSO)δ7.99(s, 1H), 7.81-7.32(m, 11H), 7.24(d, 1H), 7.09(d, 1H), 5.22(s, 2H).
c)2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-チオフェニルメトキシ)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000064
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-(3-チオフェニルメトキシ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (50mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (25mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(34mg, 47%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.34(m, 3H), 8.14(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.73(m, 3H), 7.56-7.47(m, 5H), 7.39(t, 1H), 7.04(dd, 1H), 5.31(s, 2H). MS 570.9m/z (M-H)-.
【実施例５４】
【００７６】
2-[2-(4-モルフォリニル)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸, 酢酸塩
a)2-(3-ニトロ-4-モルフォリニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
モルフォリン(2.0ml)を2-(3-ニトロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.6mmol)のTHF溶液(10ml)に滴下して加えた。4時間後、反応を濃縮した。残渣をメタノールを加えて粉砕し、濾過して副題化合物を得た(216mg, 90%)。1H NMR (CDCl3)δ8.69(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 7.65-7.58(m, 4H), 7.48(m, 2H), 7.34(t, 1H), 7.22(d, 1H), 3.89(t, 4H), 3.21(t, 4H).
b)2-(3-アミノ-4-モルフォリニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例40b)の方法で、2-(3-ニトロ-4-モルフォリニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(100mg, 0.25mmol)から副題化合物を得た(69mg, 74%)。1H NMR (CDCl3)δ7.94(d, 1H), 7.70-7.54(m, 6H), 7.48(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.11(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.03(t, 4H).
c)2-[2-(4-モルフォリニル)-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸, 酢酸塩
2005526056.tif 000065
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-モルフォリニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (47mg, 0.12mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (24mg, 0.12mmol)から調製された標記化合物を得た(20mg, 29%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(dd, 1H), 8.36(d, 1H), 8.28(m, 2H), 8.14(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.72(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H), 3.48(t, 4H), 2.93(t, 4H), 1.91(s, 3H). MS 544.0m/z (M-H)-.
【実施例５５】
【００７７】
2-[4-エチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-エチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及びエチルアミン (3ml)から調製された副題化合物を得た(217mg, 100%)。MS 360m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-エチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-エチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (217mg, 0.60mmol)から調製された副題化合物を得た(158mg, 80%)。本生成物を、精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-エチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000066
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-エチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (158mg, 0.48mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (92mg, 0.48mmol)から調製された標記化合物を得た(154mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.42(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.07(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.74(m, 3H), 7.50(m, 3H), 7.39(t, 1H), 7.04(d, 1H), 3.48(q, 2H), 1.39(t, 3H). MS 504m/z (M+H)+.
【実施例５６】
【００７８】
2-[4-プロピルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-プロピルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及びプロピルアミン (3ml)から調製された副題化合物を得た(228mg, 100%)。MS 374m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-プロピルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-プロピルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (228mg, 0.61mmol)から調製された副題化合物を得た(161mg, 77%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000067
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-プロピルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (161mg, 0.47mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (90mg, 0.47mmol)から調製された標記化合物を得た(174mg, 72%)。1H NMR (DMSO)δ8.51(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.08(m, 2H), 7.77(m, 4H), 7.50(m, 3H), 7.39(t, 1H), 7.03(d, 1H), 3.40(q, 2H), 1.68(m, 2H), 1.34(t, 3H). MS 518m/z (M+H)+.
【実施例５７】
【００７９】
2-[4-(2-メトキシエチルアミノ)-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及び2-メトキシエチルアミン (3ml)から調製された副題化合物を得た(216mg, 93%)。 MS 390m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (216mg, 0.55mmol)から調製された副題化合物を得た(131mg, 67%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-(2-メトキシエチルアミノ)-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000068
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (131mg, 0.36mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (70mg, 0.36mmol)から調製された標記化合物を得た(138mg, 72%)。1H NMR (DMSO)δ8.61(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.08(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.53(m, 3H), 7.50(m, 3H), 7.41(t, 1H), 7.08(d, 1H), 3.69(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.35(s, 3H). MS 534m/z (M+H)+.
【実施例５８】
【００８０】
2-[4-モルフォリニル-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-(4-モルフォリニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及びモルフォリン (3ml)から調製された副題化合物を得た(274mg, 100%)。MS 402m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-(4-モルフォリニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-(4-モルフォリニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (274mg, 0.68mmol)から調製された副題化合物を得た(175mg, 69%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-モルフォリニル-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000069
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-(4-モルフォリニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (175mg, 0.47mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (90mg, 0.47mmol)から調製された標記化合物を得た(136mg, 53%)。1H NMR (DMSO)δ8.43(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.09(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.75(m, 3H), 7.65(dd, 1H), 7.50(t, 2H), 7.38(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.05(m, 4H). MS 546m/z (M+H)+.
【実施例５９】
【００８１】
2-[4-ブチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(5-ニトロ-2-ブチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール(200mg, 0.60mmol)、及びブチルアミン (2ml)から調製された副題化合物を得た(563mg, 100%)。MS 388m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-ブチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-ブチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (563mg, 1.50mmol)から調製された副題化合物を得た(409mg, 76%)。MS 358m/z (M+H)+.
c)2-[4-ブチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000070
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-ブチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (409mg, 1.14mmol) 及び 1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (219mg, 1.14mmol)から調製された標記化合物を得た(390mg, 64%)。1H NMR (DMSO)δ8.71(t, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29(m, 2H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 7.73(m, 3H) 7.62(t, 1H), 7.27(d, 1H), 3.60(m, 2H), 1.97(q, 2H), 1.74(m, 2H), 1.22(t, 3H) MS 532m/z (M+H)+.
【実施例６０】
【００８２】
2-[4-ヘキシルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 
a)2-(5-ニトロ-2-ヘキシルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及びヘキシルアミン (2ml)から調製された副題化合物を得た(298mg, 100%)。MS 416m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-ヘキシル アミノ フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-ヘキシルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (289mg, 0.69mmol)から調製された副題化合物を得た(237mg, 89%)。MS 386m/z (M+H)+.
c)2-[4-ヘキシルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000071
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-ヘキシルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (237mg, 0.61mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (117mg, 0.61mmol)から調製された標記化合物を得た(129mg, 38%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(m, 2H), 8.30(m, 1H), 8.08(m, 2H), 7.80(m, 4H), 7.49(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.02(m, 1H), 3.40 (m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.41(m, 6H), 0.91(m, 3H). MS 560m/z (M+H)+.
【実施例６１】
【００８３】
2-[4-ペンチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 
a)2-(5-ニトロ-2-ペンチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (200mg, 0.60mmol)、及びペンチルアミン (2ml)から調製された副題化合物を得た(289mg, 100%)。MS 402m/z (M+H)+.
b)2-(5-アミノ-2-ペンチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(5-ニトロ-2-ペンチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (289mg, 0.72mmol)から調製された副題化合物を得た(239mg, 90%)。MS 372m/z (M+H)+.
c)2-[4-ペンチルアミノ-3-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000072
実施例1b)の方法で、2-(5-アミノ-2-ペンチルアミノフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (239mg, 0.64mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (123mg, 0.64mmol)から調製された標記化合物を得た(114mg, 33%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(t, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.07(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.74(m, 3H), 7.48(m, 3H), 7.39(t, 1H), 7.02(d, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.75(q, 2H), 1.43(m, 4H), 0.95(t, 3H). MS 546m/z (M+H)+.
【実施例６２】
【００８４】
2-(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-プロピルアミノフェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド
次いで実施例15a)の方法で、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸 (2.0g, 11.0mmol)及びオキサリルクロライド (2.89ml, 33.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)N-フェニル-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15b)の方法で、2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (2.23g, 11.0mmol)及び2-アミノフェノール (1.20g, 11.0mmol)から調製された副題化合物を得た(2.89g, 91%)。1H NMR (DMSO)δ10.00(s, 1H), 9.75(d, 1H), 8.62(m, 1H), 8.46(m, 1H), 7.96(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.85(t, 1H).
c)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15c)の方法で、N-フェニル-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (2.89g, 10.4mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (3.80g, 20.0mmol)から調製された副題化合物を得た(2.41g, 90%)。1H NMR (DMSO)δ8.95(m, 1H), 8.52(m, 1H), 7.90(m, 2H), 7.81(t, 1H), 7.50(m, 2H).
d)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノ)ベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (500mg, 1.93mmol)及びプロピルアミン (228μL, 3.87mmol)から調製された副題化合物を得た(500mg, 87%)。1H NMR (DMSO)δ9.21(t, 1H), 8.81(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 7.83(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.03(d, 1H), 3.44(q, 2H), 1.74(m, 2H), 1.04(t, 3H).
e)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノ)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール (500mg, 1.68mmol)から調製された副題化合物を得た(375mg, 83%)。1H NMR (DMSO)δ7.73(m, 2H), 7.59(t, 1H), 7.39-7.33(m, 3H), 6.82(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 4.59(bs, 2H), 3.20(q, 2H), 1.67(m, 2H), 1.01(t, 3H).
f)2-(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-プロピルアミノフェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000073
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノ)ベンゾオキサゾール (100mg, 0.37mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (79mg, 0.41mmol)から調製された標記化合物を得た(89mg, 54%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.83-7.74(m, 2H), 7.49-7.40(m, 3H), 7.03(d, 1H), 3.37(q, 2H), 1.75(m, 2H), 1.06(t, 3H). MS 440.2m/z (M-H)-.
【実施例６３】
【００８５】
2-(3-ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル-4-プロピルアミノフェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)ナフトール
実施例15a)の方法で、3-アミノ-2-ナフトール (781mg, 4.9mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (1.00g, 5.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニルナフト[2,3-d]オキサゾール
実施例15b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)ナフトール (800mg, 2.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.17g, 6.16mmol)から調製された副題化合物を得た(403mg, 53%)。MS m/z 309.2 (M+H)+.
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール (277mg, 0.9mmol)及びプロピルアミン(400μL, 5.0mmol)から調製された副題化合物を得た(250mg, 80%)。 1H NMR (DMSO)δ9.37(t, 1H), 8.90(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.11(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.11(d, 1H), 3.50(q, 2H), 1.76(m, 2H), 1.09(t, 3H).
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール (250mg, 0.7mmol)から調製された副題化合物を得た(188mg, 85%)。MS 315.1 (M-H)-.
e)2-(3-ナフト[2,3-d]オキサゾール-2-イル-4-プロピルアミノフェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000074
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)ナフト[2,3-d]オキサゾール (100mg, 0.32mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (67mg, 0.35mmol)から調製された標記化合物を得た(97mg, 62%)。1H NMR (DMSO)δ8.61(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.32(m, 2H), 8.19(m, 2H), 8.11-8.05(m, 3H), 7.51(m, 3H), 7.05(d, 1H), 3.39(q, 2H), 1.79(m, 2H), 1.10(t, 3H). MS 490.0m/z (M-H)-.
【実施例６４】
【００８６】
2-[3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-クロロフェノール (705mg, 4.9mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイル クロライド (1.00g, 5.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を、精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (800mg, 2.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.17g, 6.16mmol)から調製された副題化合物を得た(403mg, 53%)。MS m/z 291.9 (M+H)+.
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール (263mg, 0.9mmol)及びプロピルアミン (400μL, 5.0mmol)から調製された副題化合物を得た(296mg, 99%)。1H NMR (DMSO)δ9.33(t, 1H), 9.02(s, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.16-8.11(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 3.67(q, 2H), 1.97(m, 2H), 1.28(t, 3H).
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール (250mg, 0.75mmol)から調製された副題化合物を得た(203mg, 90%)。MS m/z 299.0 (M-H)-.
e)2-[3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000075
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール (100mg, 0.33mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (69mg, 0.36mmol)から調製された標記化合物を得た(92mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(dd, 1H), 8.37(t, 1H), 8.09-8.05(m, 2H), 7.92(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.03(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS m/z 474.0 (M-H)-.
【実施例６５】
【００８７】
2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-5-メチルフェノール (605mg, 4.9mmol) 及び 2-フルオロ-5-ニトロベンゾイル クロライド (1.00g, 5.0mmol)から副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (300mg, 2.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.17g, 6.16mmol)から調製された副題化合物を得た(403mg, 53%)。MS m/z 273.2 (M+H)+
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール (250mg, 0.9mmol)及びプロピルアミン (400μL, 5.0mmol)から副題化合物を得た(262mg, 94%)。1H NMR (DMSO)δ9.21(t, 1H), 8.78(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.03(d, 1H), 3.43(q, 2H), 2.47(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.01(t, 3H).
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール (250mg, 0.8mmol)から副題化合物を得た(205mg, 91%)。MS m/z 279.1 (M-H)-.本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
e)2-[3-(6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000076
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6-メチルベンゾオキサゾール (100mg, 0.33mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (73mg, 0.38mmol)から標記化合物を得た(87mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.47-8.40(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 7.01(d, 1H), 3.34(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 454.1m/z (M-H)-.
【実施例６６】
【００８８】
2-[3-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-5-フルオロフェノール (508mg, 4.0mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイル クロライド (814g, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-4-フルオロ)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (1.18g, 4.0mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.67g, 8.8mmol)から調製された副題化合物を得た(675mg, 61%)。MS m/z 277.1 (M+H)+.
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール (552mg, 2.0mmol)及びプロピルアミン(492μL, 6.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール (205mg, 0.65mmol)から調製された副題化合物を得た(178mg, 96%)。MS 286.3m/z (M+H)+.
e)2-[3-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000077
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6-フルオロベンゾオキサゾール (71mg, 0.25mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (54mg, 0.28mmol)から調製された標記化合物を得た(84mg, 73%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(dd, 1H), 8.36(t, 1H), 8.30(s, 1H), 8.07(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.29(m, 1H), 7.03(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 458.1m/z (M-H)-.
【実施例６７】
【００８９】
2-[3-(5-ブロモベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-ブロモフェノール (752mg, 4.0mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (814g, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (1.42g, 4.0mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.67g, 8.8mmol)から調製された副題化合物を得た(654mg, 48%)。MS 339.0m/z (M+H)+.
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (576mg, 2.0mmol)及びプロピルアミン(492μL, 6.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(244mg, 0.65mmol)から調製された副題化合物を得た(217mg, 96%)。MS 346.2 & 348.2m/z (M+H)+.
e)2-[3-(5-ブロモベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000078
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (87mg, 0.25mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (54mg, 0.28mmol)から調製された標記化合物を得た(77mg, 59%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(dd, 1H), 8.37(t, 1H), 8.30(s, 1H), 8.09-8.05(m, 3H), 7.74(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 518.0m/z (M-H)-.
【実施例６８】
【００９０】
2-[3-(5-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-メトキシフェノール (557mg, 4.0mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (814mg, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (1.23g, 4.0mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (1.67g, 8.8mmol)から調製された副題化合物を得た(700mg, 53%)。MS 289.1m/z (M+H)+.
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール (674mg, 2.0mmol)及びプロピルアミン (492μL, 6.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール (213mg, 0.65mmol)から調製された副題化合物を得た(178mg, 92%)。MS 298.3m/z (M+H)+.
e)2-[3-(5-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000079
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メトキシベンゾオキサゾール (74mg, 0.25mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (54mg, 0.28mmol)から調製された標記化合物を得た(68mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(t, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.34(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.06(t, 3H). MS 470.1m/z (M-H)-.
【実施例６９】
【００９１】
2-[3-(5,7-ジクロロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4,6-ジクロロフェノール (409mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (798g, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(597mg, 79%)。1H NMR (DMSO)δ9.00(t, 1H), 8.78(s, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.09(d, 1H), 3.46(q, 2H), 1.73(m, 2H), 1.04(t, 3H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール (250mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン(328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール (150mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
e)2-[3-(5,7-ジクロロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000080
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5,7-ジクロロベンゾオキサゾール (134mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(127mg, 62%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(dd, 1H), 8.29(m, 2H), 8.10(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 509.9m/z (M-H)-.
【実施例７０】
【００９２】
2-[3-(5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノール (407mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (667g, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(349mg, 56%)。1H NMR (DMSO)δ8.95(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.84(m, 2H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール (218mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール (124mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
e)2-[3-(5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000081
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール (113mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(120mg, 59%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.34(m, 2H) 1.75(m, 2H), 1.06(t, 3H). MS 507.7m/z (M-H)-.
【実施例７１】
【００９３】
2-[3-(5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロフェノール (473mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (858mg, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(475mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.91(m, 1H), 8.57(m, 1H), 8.06(s, 1H), 7.81(m, 3H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール (284mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール (158mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
e)2-[3-(5-ブロモ-7-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000082
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール (146mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(127mg, 59%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(d, 1H), 8.28(m, 2H), 8.12(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.04(t, 3H). MS 538.0m/z (M-H)-.
【実施例７２】
【００９４】
2-[3-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-フルオロフェノール (292mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (676mg, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(318mg, 50%)。1H NMR (DMSO)δ8.94(m, 1H), 8.54(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.41(m, 1H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール (221mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール (126mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
e)2-[3-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000083
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-フルオロベンゾオキサゾール (114mg, 0.4mmol) 及び 1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(107mg, 58%)。1H NMR (DMSO)δ8.40(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.08(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.28(m, 1H), 7.05(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 457.6m/z (M-H)-.
【実施例７３】
【００９５】
2-[3-(6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-3,4-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-5,6-ジフルオロフェノール (334mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-3,4-ジフルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (718mg, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(303mg, 45%)。1H NMR (DMSO)δ8.92(m, 1H), 8.57(m, 1H), 7.85(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.61(m, 1H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール (235mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール (133mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を次段階で直接使用した。
e)2-[3-(6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000084
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-6,7-ジフルオロベンゾオキサゾール (121mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(105mg, 55%)。1H NMR (DMSO)δ8.41(dd, 1H), 8.29(s, 1H), 8.25(t, 1H), 8.14(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.04(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H). MS 475.7m/z (M-H)-.
【実施例７４】
【００９６】
2-[3-(5-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-4-メチルフェノール (283mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (667mg, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(345mg, 55%)。1H NMR (DMSO)δ8.92(m, 1H), 8.50(m, 1H), 7.79(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.28(d, 1H), 2.60(s, 3H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール (218mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール (124mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を次段階で直接使用した。
e)2-[3-(5-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000085
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-メチルベンゾオキサゾール (112mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(92mg, 50%)。1H NMR (DMSO)δ8.60(t, 1H), 8.41(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.08(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.22(d, 1H), 6.99(d, 1H), 3.34(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.12(t, 3H). MS 454.1m/z (M-H)-.
【実施例７５】
【００９７】
2-[3-(4-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
実施例15a)の方法で、2-アミノ-3-メチルフェノール (283mg, 2.3mmol)及び2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド (468mg, 2.3mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール
実施例15b)の方法で、N-(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアミド (667mg, 2.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (961g, 5.1mmol)から調製された副題化合物を得た(327mg, 52%)。1H NMR (DMSO)δ8.92(m,1H), 8.50(m, 1H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.33(dd, 1H).
c)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(3-ニトロ-6-フルオロフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール (218mg, 0.8mmol)及びプロピルアミン (328μL, 4.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール (124mg, 0.4mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を次段階で直接使用した。
e)2-[3-(4-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-4-プロピルアミノフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000086
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-4-メチルベンゾオキサゾール (112mg, 0.4mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (96mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(110mg, 60%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(t, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.03(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.00(d, 1H), 3.34(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.06(t, 3H). MS 453.9m/z (M-H)-.
【実施例７６】
【００９８】
2-(3-[6-(2-テトラヒドロフラニルメチルアミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)4-(3-ニトロベンズアミド)-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
実施例15b)の方法で、メチル-3-ヒドロキシ-4-アミノベンゾエート (12.94g, 77.0mmol)及び3-ニトロベンゾイルクロライド (14.29g, 77.0mmol)から調製された調製された副題化合物を得た(22.45g, 92%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル
実施例15c)の方法で、4-(3-ニトロベンズアミド)-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル (20g, 63.0mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (26.3g, 138mmol)から調製された副題化合物を得た(3.05g, 16%)。1H NMR (CDCl3)δ9.13(t, 1H), 8.62(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.33(s, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(t, 1H), 4.00(s, 3H).
c)2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
水酸化リチウム(1.78g, 65.0mmol)の水溶液(10ml)を2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル (4.0g, 14.8mmol)のTHF (30ml)溶液に添加した。反応を60℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を2M HClで酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して副題化合物を得た(3.47g, 92%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸 (3.28g, 13.0mmol)から副題化合物を得た(2.67g, 85%)。1H NMR (DMSO)δ8.25(s, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.25(t, 1H), 6.82(dt, 1H).
e)2-[3-(5-ベンジルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸 (2.50g, 9.8mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸ベンジルエステル (2.82g, 10mmol)から調製された副題化合物を得た(2.94g, 60%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(dd, 1H), 8.38(m, 2H), 8.30(m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86-7.77(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.48-7.38(m, 3H), 5.45(s, 2H).
f)2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 ベンジル エステル
実施例15a)の方法で、2-[3-(5-ベンジルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸 (2.50g, 5.0mmol)及びオキサリルクロライド (2.19ml, 25mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
g)2-(3-[6-(2-テトラヒドロフラニルメチルアミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000087
2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル (50mg, 0.09mmol) のTHF (1ml)溶液をポリマー結合したモルフォリン(2.5mmol g-1, 72mg)を含むテトラヒドロフルフリルアミン(14mg, 0.14mmol)のTHF (1ml)溶液に添加する。終夜振盪した後、ポリマー結合したイソシアネート(2.0mmol g-1, 90mg)を添加し、反応を4時間振盪した。反応を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をジオキサンに懸濁しパラジウムカーボンを加えた（薬さじの先ほど）。反応容器を水素でパージし、室温で終夜攪拌した。反応をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を得た(27mg, 59%)。1H NMR (DMSO)δ8.74(t, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.37(m, 2H), 8.31-8.27(m, 3H), 8.12(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.85-7.76(m, 1H), 4.00(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.65(m, 2H), 1.98-1.77(4H, m). MS 510.2m/z (M-H)-.
【実施例７７】
【００９９】
2-[3-[6-(4-ピペロニルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000088
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル (50mg, 0.09mmol)及び1-ピペロニルピペラジン (31mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(32mg, 54%)。1H NMR (DMSO) δ8.33(dd, 1H), 8.25(m, 2H), 8.17(dt, 1H), 8.01(d, 1H), 7.79-7.65(m, 4H), 7.37(d, 1H), 6.77-6.72(m, 2H), 6.64(dd, 1H), 5.88(s, 2H) 3.45(s, 2H), 3.40-3.2(bm, 4H) 2.48-2.22(bm, 4H). MS 629.2m/z (M-H)-.
【実施例７８】
【０１００】
2-[3-[6-(4-ピペラジノアセトフェノン-1-カルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000089
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル(50mg, 0.09mmol)及び4-ピペラジノアセトフェノン(31mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(25mg, 42%)。1H NMR (DMSO)δ8.73(dd, 1H), 8.64(d, 2H), 8.57(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.24-8.17(m, 2H), 8.12-8.04(m, 3H), 7.97(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.18(d, 1H), 3.70-3.45(bm, 8H), 2.73(s, 3H). MS 613.5m/z (M-H)-.
【実施例７９】
【０１０１】
2-[3-[6-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンゾオキサゾール-2-イル]
フェニル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000090
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル(50mg, 0.09mmol)及び1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(32mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(33mg, 57%)。1H NMR (DMSO)δ8.44(dd, 1H), 8.36(m, 2H), 8.30(dt, 1H), 8.12(d, 1H), 7.96-7.91(m, 2H), 7.86-7.77(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.45(t, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 7.10(d, 1H), 3.90-3.40(bm, 8H). MS 571.0m/z (M-H)-
【実施例８０】
【０１０２】
2-[3-[6-(3-カルバモイルピペリジン-1-カルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000091
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル (50mg, 0.09mmol)及びニペコットアミド(nipecotamide)(18mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(18mg, 37%)。1H NMR (DMSO) δ8.44(dd, 1H), 8.36(m, 2H), 8.29(dt, 1H), 7.95-7.76(m, 4H), 7.44(dd, 1H), 4.02(m, 1H), 3.18(bm, 2H), 2.87(bm, 2H), 1.70-1.38(m, 4H). MS 536.8m/z (M-H)-.
【実施例８１】
【０１０３】
2-[3-[6-(4-メトキシベンジルアミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000092
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル (50mg, 0.09mmol)及び4-メトキシベンジルアミン (19mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(22mg, 45%)。1H NMR (DMSO)δ9.20(t, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.36(m, 2H), 8.30(m, 2H), 8.09(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.28(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.45(d, 2H), 3.73(s, 3H). MS 545.9m/z (M-H)-.
【実施例８２】
【０１０４】
2-[3-[6-(3,4-ジメトキシベンジルアミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000093
実施例76g)の方法で、2-[3-(6-クロロカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸ベンジルエステル (50mg, 0.09mmol)及び3,4-ジメトキシベンジルアミン (23mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(17mg, 33%)。1H NMR (DMSO)δ9.14(t, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.36(m, 2H), 8.29(m, 2H), 8.11(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 7.85-7.76(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 4.45(d, 2H), 3.73(s, 3H), 3.71(s, 3H). MS 576.2m/z (M-H)-.
【実施例８３】
【０１０５】
2-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
2005526056.tif 000094
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸(70mg, 0.27mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(53mg, 0.27mmol)から調製された標記化合物を得た(34mg, 29%)。1H NMR (DMSO)δ8.38(m, 1H), 8.31(m, 2H), 8.06(dd, 1H), 7.92(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.78(m, 3H). MS 429 m/z (M+H)+.
【実施例８４】
【０１０６】
2-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル 
a)2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル (3.00g, 10.05mmol)から調製された副題化合物を得た(1.58mg, 59%)。本生成物を精製せずに次段階に直接使用した。
b)2-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル
2005526056.tif 000095
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸メチルエステル(100mg, 0.37mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(72mg, 0.37mmol)から調製される標記化合物を得た(148mg, 90%)。1H NMR (DMSO)δ8.45(dd, 1H), 8.39(m, 1H), 8.32(m, 3H), 8.13(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 7.80(m, 2H), 3.91(s, 3H). MS 443m/z (M+H)+.
【実施例８５】
【０１０７】
2-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸
a)メチル 2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾエート
3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸 (10.00g, 5.46mmol)のメタノール塩酸(50ml)溶液をアルゴン雰囲気下終夜加熱環流した。冷却した反応混合物を濃縮し、緑色固体を得、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)及び酢酸エチル(50ml)で分配した。水相を酢酸エチル(2x50ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、副題化合物を得た(885mg, 81%)。1H NMR (DMSO)δ7.58(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.40(dd, 1H), 3.89(s, 3H).
b)メチル 2-ヒドロキシ-3-アミノベンゾエート
実施例15e)の方法で、メチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(875mg, 4.44mmol)から副題化合物を得た(776mg, 99%)。MS 168.2m/z (M+H)+.
c)3-(3-ニトロベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
実施例15b)の方法で、メチル 3-ヒドロキシ-2-アミノベンゾエート(776mg, 4.64mmol), 3-ニトロベンゾイルクロライド(861.4mg, 4.64mmol)及びトリエチルアミン (939mg, 9.28mmol)から副題化合物を得た(1.27g, 87%)。MS 317.1m/z (M+H)+.
d)2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステル
実施例15c)の方法で、3-(3-ニトロベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.00mg, 3.16mmol) 及び p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.26mg, 6.64mmol)から副題化合物を得た(600mg, 64%)。1H NMR(DMSO)δ8.95(m, 1H), 8.7(m, 1H), 8.59(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.05(m, 2H), 7.70(t, 1H).
e)2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸
実施例76c)の方法で、2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステル (600mg, 2.01mmol)及び水酸化リチウム (240mg, 10.06mmol)から調製された副題化合物を得た(442mg, 77%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
f)2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸(400mg, 1.40mmol)から副題化合物を得た(227mg, 63%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
g)2-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸
2005526056.tif 000096
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸(100mg, 0.39mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(75mg, 0.39mmol)から調製された標記化合物を得た(148mg, 32%)。1H NMR (DMSO)δ8.50(m, 2H), 8.39(m, 2H), 8.17(m, 2H), 8.01(m, 1H), 7.88(m, 2H), 7.63(t, 1H). MS 429m/z (M+H)+.
【実施例８６】
【０１０８】
2-[3-(5-ベンジルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
a)1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 ベンジル エステル
ベンジルアルコール (513mg, 4.75mmol)及びピリジン(375mg, 4.75mmol)のトルエン溶液(25ml)を無水トリメリット酸クロライド(1.00g, 4.75mmol)のトルエン溶液(25ml)に攪拌しながら滴下して加えた。添加が完了した後、反応を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、副題化合物を白色固体として得た(1.08mg, 81%)。1H NMR (CDCl3)δ8.60(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.37(m, 5H).
b)2-[3-(5-ベンジルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
2005526056.tif 000097
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボキシリック(459mg, 1.80mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物ベンジルエステル (509mg, 1.80mmol)から調製された標記化合物を得た(312mg 50%)。1H NMR (DMSO)δ8.40(dd, 1H), 8.29(m, 2H), 8.22(m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.72(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.34(m, 3H), 5.35(s, 2H). MS 517m/z (M-H)-.
【実施例８７】
【０１０９】
2-[3-(5-メチルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
a)1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物メチルエステル
実施例86a)の方法で、無水トリメリット酸クロライド(200mg, 0.95mmol)、ピリジン (75mg, 0.95mmol)及びメタノール (38mg, 0.95mmol)から調製された副題化合物を白色固体として得た(143mg, 73%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-[3-(5-メチルオキシカルボニル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
2005526056.tif 000098
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノフェニル)ベンゾオキサゾール-6-カルボキシリック (167mg, 0.66mmol) 及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物メチルエステル(136mg, 0.66mmol)から調製された標記化合物を得た(157mg, 54%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(dd, 1H), 8.34(m, 4H), 8.15(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.86(m, 3H), 3.95(s, 3H). MS 443m/z (M+H)+.
【実施例８８】
【０１１０】
2-[5-(5-ブロモベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール
実施例1a)の方法で、3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(1.84g, 11.0mmol)及び2-アミノ-4-ブロモフェノール(2.0g, 11.0mmol)から調製された副題化合物を得た(2.0g, 55%)。1H NMR (CDCl3)δ7.85(t, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.90(d, 1H), 3.95(s, 3H).
b)2-[5-(5-ブロモベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000099
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (166mg, 0.5mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (100mg, 0.5mmol)から調製された標記化合物を得た(238mg, 93%)。1H NMR (DMSO)δ8.44(dd, 1H), 8.32(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.48(d, 1H). MS 490.9m/z (M-H)-.
【実施例８９】
【０１１１】
2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-チエニル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-(3-チエニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-クロロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (177mg, 0.51mmol)及びチオフェン-3-ボロン酸 (97mg, 0.76mmol)から調製された副題化合物を得た(150mg, 74%)。1H NMR (DMSO)δ8.67(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.91(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.79-7.77(m, 4H), 7.51(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.22(dd, 1H).
b)2-(3-アミノ-4-(3-チエニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例39b)の方法で、2-(3-ニトロ-4-(3-チエニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (88mg, 0.22mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-2-(3-チエニル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000100
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-(3-チエニル)フェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (61mg, 0.16mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (32mg, 0,16mmol)から調製された標記化合物を得た(66mg, 75%)。1H NMR (DMSO)δ8.50(d, 1H), 8.41(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.07(m, 2H), 7.90(m, 2H), 7.75(m, 3H), 7.62(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.11(dd, 1H). MS 540.7m/z (M-H)-.
【実施例９０】
【０１１２】
2-[2-フルオロ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(5-フェニル-2-ヒドロキシ-5-フェニル)-3-ニトロ-4-フルオロベンズアミド
実施例15b)の方法で、2-アミノ-4-フェニルフェノール (8.80g, 48.0mmol)及び3-ニトロ-4-フルオロベンゾイルクロライド (11.19g, 55mmol)から調製された副題化合物を得た(15.46g, 92%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15c)の方法で、N-(5-フェニル-2-ヒドロキシフェニル)-3-ニトロ-4-フルオロベンズアミド (15.46g, 44.0mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物 (16.74g, 88mmol)から調製された副題化合物を得た(3.25g, 23%)。1H NMR (DMSO)δ8.82(dd, 1H), 8.59(m, 1H), 8.11(d, 1H), 7.93-7.73(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.40(t, 1H).
c)2-(3-アミノ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (100mg, 0.30mmol)から調製された副題化合物を得た(81mg, 89%)。1H NMR (DMSO)δ7.95(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.65-7.58(m, 5H), 7.48(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.14(m, 1H).
d)2-[2-フルオロ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000101
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-フルオロ)-5-フェニルベンゾオキサゾール (78mg, 0.26mmol) 及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (49mg, 0.26mmol)から調製された標記化合物を得た(80mg, 65%)。1H NMR (DMSO)δ8.54-8.38(m, 4H), 8.16(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.80-7.73(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H). MS 477.3m/z (M-H)-.
【実施例９１】
【０１１３】
2-[2-クロロ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)N-(5-フェニル-2-ヒドロキシフェニル)-3-ニトロ-4-クロロベンズアミド
実施例15b)の方法で、3-ニトロ-4-クロロベンゾイル クロライド (5.28g, 24.0mmol)及び4-フェニル-2-アミノフェノール (3.92g, 21.0mmol)から調製された副題化合物を得た。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-ニトロ-4-クロロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15c)の方法で、N-(5-フェニル-2-ヒドロキシフェニル)-3-ニトロ-4-クロロベンズアミド (3.76g, 10mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(3.80g, 20mmol)から副題化合物を得た(1.28g, 40%)。MS 351.1 (M+H)+.
c)2-(3-アミノ-4-クロロフェニル-5-フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-クロロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (240mg, 0.68mmol)から副題化合物を得た(35mg, 16%)。1H NMR (CDCl3)δ7.95(s, 1H), 7.70-7.59(m, 6H), 7.48(m, 2H), 7.40(m, 2H).
d)2-[2-クロロ-5-(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000102
実施例15e)の方法で、2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-5-フェニルベンゾオキサゾール (43mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸 (26mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(10mg, 15%)。1H NMR (DMSO)δ8.58(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.38(m, 2H), 8.17(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.76(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H). MS 492.8m/z (M-H)-.
【実施例９２】
【０１１４】
2-[2-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (200mg, 0.57mmol)及びベンゾチオフェン-2-ボロン酸 (153mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(200mg, 15%)。MS 403.1m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル) ベンゾオキサゾール (200mg, 0.50mmol)及びパラジウムカーボン (10%) (10mg)のジオキサン溶液(10ml)から調製された副題化合物を得た(40mg, 86%)。MS 373.2m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000103
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール (120mg, 0.32mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (62mg, 0.32mmol)から調製された標記化合物を得た(41mg, 23%)。1H NMR (DMSO)δ13.82(s, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.35(m, 2H), 8.18(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.85(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.40(m, 2H), 3.90(s, 3H). MS 547.2m/z (M+H)+.
【実施例９３】
【０１１５】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (200mg, 0.57mmol)及び4-クロロ-3-メチルフェニルボロン酸(145mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(85mg, 25%)。MS 395m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(85mg, 0.21mmol)から調製された副題化合物を得た(79mg, 100%)。MS 365m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000104
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (79mg, 0.22mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (42mg, 0.22mmol)から調製された標記化合物を得た(22mg, 19%)。1H NMR (DMSO)δ8.55(dd, 1H), 8.44(m, 3H), 8.22(d, 1H), 8.14(m, 1H), 7.90(m, 3H), 7.65(m, 3H), 4.00(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS 527m/z (M+H)+.
【実施例９４】
【０１１６】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (200mg, 0.57mmol)及び4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸 (143mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(146mg, 44%)。MS 393m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロ-3-ホルミルベンゼン)ベンゾオキサゾール(146mg, 0.37mmol)から調製された副題化合物を得た(62mg, 46%)。MS 363m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000105
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-フルオロ-3-ホルミルベンゼン)ベンゾオキサゾール(62mg, 0.17mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (62mg, 0.17mmol)から調製された標記化合物を得た(48mg, 53%)。1H NMR (DMSO)δ10.40(s, 1H), 8.53(dd, 1H), 8.45(m, 3H), 8.22(m, 4H), 7.95(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.60(m, 2H), 3.95(s, 3H). MS 537m/z (M+H)+.
【実施例９５】
【０１１７】
2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (200mg, 0.57mmol)及び3,4-ジフルオロフェニルボロン酸 (134mg, 0.85mmol)から調製された副題化合物を得た(68mg, 21%)。MS 383m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (68mg, 0.18mmol)から調製された副題化合物を得た(63mg, 100%)。MS 353m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000106
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (63mg, 0.18mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (35mg, 0.18mmol)から調製された標記化合物を得た(25mg, 27%)。1H NMR (DMSO)δ8.53(dd, 1H), 8.42(m, 3H), 8.18(m, 2H), 7.94(m, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.60(m, 3H), 3.95(s, 3H). MS 527m/z (M+H)+.
【実施例９６】
【０１１８】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-エチルスルホニルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-エチルスルホニルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.15mmol)及び4-(エチルスルホニル)フェニルボロン酸 (214mg, 1.75mmol)から調製された副題化合物を得た(88mg, 12%)。MS 439m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-エチルスルホニルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-エチルスルホニルフェニル) ベンゾオキサゾール (88mg, 0.20mmol)から調製された副題化合物を得た(63mg, 78%)。MS 409m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-エチルスルホニルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000107
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-エチルスルホニルフェニル)ベンゾオキサゾール (63mg, 0.15mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (29mg, 0.15mmol)
から調製された標記化合物を得た(34mg, 39%)。1H NMR (DMSO)δ8.57(dd, 1H), 8.57(m, 4H), 8.30(d, 1H) 8.10(m, 4H), 8.03(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 4.00(s, 3H), 3.45(q, 2H), 1.25(t, 3H). MS 583m/z (M+H)+.
【実施例９７】
【０１１９】
2-[2-メトキシ-5-[5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.15mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸 (285mg, 1.75mmol)から調製された副題化合物を得た(114mg, 17%)。MS 390m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール(144mg, 0.30mmol)から調製された副題化合物を得た(79mg, 76%)。MS 360m/z (M+H)+.
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000108
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ベンゾオキサゾール (79mg, 0.22mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (42mg, 0.22mmol)から調製された標記化合物を得た(52mg, 44%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(d, 1H), 8.40(m, 3H), 8.20(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.55(d, 1H), 6.89(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.00(s, 6H). MS 534m/z (M+H)+.
【実施例９８】
【０１２０】
2-[2-メトキシ-5-[5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.15mmol)及び2,3-ジクロロフェニルボロン酸 (329mg, 1.72mmol)から調製された副題化合物を得た(288mg, 60%)。MS 415m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-4-メトキシフェニル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール (288mg, 0.70mmol)から調製された副題化合物を得た(238mg, 82%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[2-メトキシ-5-[5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000109
実施例1b)の方法で、2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール (238mg, 0.60mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (119mg, 0.60mmol)から調製された標記化合物を得た(191mg, 57%)。1H NMR (DMSO)δ8.46(dd, 1H), 8.35(m, 3H), 8.13(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 4H), 3.87(s, 3H). MS 560m/z (M+H)+.
【実施例９９】
【０１２１】
2-[4-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及びベンゾチオフェン-2-ボロン酸 (306mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(569mg, 123%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール (485mg, 1.37mmol)から調製された副題化合物を得た(420mg, 82%)。MS 373.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000110
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール(140mg, 0.38mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(72mg, 0.38mmol)から調製された標記化合物を得た(100mg, 22%)。1H NMR (DMSO)δ13.79(s, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.34(s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.11(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.87(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4.04(s, 3H). MS 547.0m/z (M+H)+.
【実施例１００】
【０１２２】
2-[4-メトキシ-5-[5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸 (269mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(323mg, 74%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール(310mg, 0.93mmol)から調製された副題化合物を得た(225mg, 69%)。MS 351.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000111
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-クロロフェニル) ベンゾオキサゾール (75mg, 0.21mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (41mg, 0.21mmol)から調製された標記化合物を得た(105mg, 45%)。1H NMR (DMSO)δ13.72(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.09(m, 2H), 7.87(d, 1H), 7.78(d, 2H), 7.72(m, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(d, 1H), 4.04(s, 3H). MS 525.3m/z (M+H)+.
【実施例１０１】
【０１２３】
2-[4-メトキシ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸 (299mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(277mg, 47%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ,4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (277mg, 0.81mmol)から調製された副題化合物を得た(180mg, 60%)。MS 369.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000112
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ フェニル)ベンゾオキサゾール(60mg, 0.16mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (31mg, 0.16mmol)から調製された標記化合物を得た(75mg, 86%)。1H NMR (DMSO)δ13.80(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.88(d, 1H), 7.75(m, 3H), 7.53(t, 1H), 7.47(d, 1H), 4.03(s, 3H). MS 542.6m/z (M+H)+.
【実施例１０２】
【０１２４】
2-[4-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(326mg, 1.71mmol)から副題化合物を得た(312mg, 52%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール (312mg, 0.88mmol)から調製された副題化合物を得た(270mg, 80%)。MS 385.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000113
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール (90mg, 0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (45mg, 0.23mmol)から調製された標記化合物を得た(102mg, 79%)。1H NMR (DMSO)δ13.74(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.33(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.99(d, 2H), 7.93(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.72(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 4.03(s, 3H). MS 559.3m/z (M+H)+.
【実施例１０３】
【０１２５】
2-[4-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び2-ベンゾフランボロン酸 (278mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(342mg, 61%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル) ベンゾオキサゾール(342mg, 1.05mmol)から調製された副題化合物を得た(315mg, 91%)。MS 357.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000114
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール (105mg, 0.29mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (57mg, 0.29mmol)から調製された標記化合物を得た(98mg, 63%)。1H NMR (DMSO)δ13.74(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.32(d, 2H), 8.21(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.67(t, 2H), 7.54(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.31(m, 2H), 4.03(s, 3H). MS 531.2m/z (M+H)+.
【実施例１０４】
【０１２６】
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び3,5-ジフルオロフェニルボロン酸 (326mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(271mg, 28%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (271mg, 0.84mmol)から副題化合物を得た(210mg, 67%)。MS 353.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000115
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル) ベンゾオキサゾール (70mg, 0.20mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (38mg, 0.20mmol)から調製された標記化合物を得た(72mg, 68%)。1H NMR (DMSO)δ13.79(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.33(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.56(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.26(m, 1H), 4.03(s, 3H). MS 527.3m/z (M+H)+.
【実施例１０５】
【０１２７】
2-[4-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸 (285mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(270mg, 48%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール (270mg, 0.82mmol)から調製された副題化合物を得た(150mg, 51%)。MS 361.2m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000116
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール (50mg, 0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (27mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(72mg, 92%)。1H NMR (DMSO)δ13.85(s, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.33(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.47(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.08(s, 2H), 4.03(s, 3H). MS 535.1m/z (M+H)+.
【実施例１０６】
【０１２８】
2-[4-メトキシ-5-[5-(3-メトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び3-メトキシフェニルボロン酸 (261mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(280mg, 51%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール (280mg, 0.89mmol)から調製された副題化合物を得た(150mg, 49%)。MS 347.3m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000117
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール (50mg, 0.14mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (28mg, 0.14mmol)から調製された標記化合物を得た(52mg, 71%)。1H NMR (DMSO)δ8.43(d, 1H), 8.33(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.10(m, 2H), 7.87(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.30(m, 2H), 6.96(dd, 1H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H). MS 521.3m/z (M+H)+.
【実施例１０７】
【０１２９】
2-[4-メトキシ-5-[5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.14mmol)及び4-メチルフェニルボロン酸 (234mg, 1.71mmol)から調製された副題化合物を得た(273mg, 53%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15e)の方法で、2-(3-ニトロ-6-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル) ベンゾオキサゾール (273mg, 0.92mmol)から調製された副題化合物を得た(225mg, 74%)。MS 331.3m/z (M+H)+.
c)2-[4-メトキシ-5-[5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000118
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-メトキシフェニル)-5-(4-メチルフェニル)ベンゾオキサゾール(75mg, 0.23mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (44mg, 0.23mmol)から調製された標記化合物を得た(78mg, 67%)。1H NMR (DMSO)δ8.43(dd, 1H), 8.33(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.71(m, 2H), 7.63(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.30(d, 2H), 4.03(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS 505.1m/z (M+H)+.
【実施例１０８】
【０１３０】
2-[4-プロピルアミノ-3-[5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (1.00g, 3.0mmol) 及び ベンゾフラン-2-ボロン酸 (728mg, 4.50mmol)から調製された副題化合物を得た(208mg, 18%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(2-プロピルアミノ-5-ニトロフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール
実施例54a)の方法で、2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール(200mg, 0.53mmol)、及びプロピルアミン(3ml)から調製された副題化合物を得た(199mg, 91%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-(2-プロピルアミノ-5-アミノフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(2-プロピルアミノ-5-ニトロフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール (190mg, 0.46mmol)及び亜鉛(300mg, 4.6mmol)から調製された副題化合物を得た(150mg, 85%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
d)2-[4-プロピルアミノ-3-[5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000119
実施例1b)の方法で2-(2-プロピルアミノ-5-アミノフェニル)-5-(2-ベンゾフラニル)ベンゾオキサゾール (50mg, 0.13mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (30mg, 0.13mmol)から調製された標記化合物を得た(40mg, 55%)。1H NMR (DMSO)δ8.53(t, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.37(d, 2H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.36(m, 2H), 7.10(d, 1H), 3.44(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.15(t, 3H). MS 556m/z (M-H)-.
【実施例１０９】
【０１３１】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール(400mg, 1.59mmol)及び3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸 (264mg, 1.59mmol)から調製された副題化合物を得た(337mg, 51%)。本生成物は、精製せずに次段階で使用した。
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(メチレンジオキシ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル) ベンゾオキサゾール(337mg, 0.81mmol)及び亜鉛(530mg, 8.1mmol)から調製された副題化合物を得た(313mg, 100%)。MS 388.3m/z (M+H)+.
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000120
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンゾオキサゾール (157mg, 0.40mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (76mg, 0.40mmol)から調製された標記化合物を得た(82mg, 36%)。1H NMR (DMSO)δ13.78(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.35(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.35(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.07(t, 3H). MS 562.2m/z (M+H)+.
【実施例１１０】
【０１３２】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.59mmol)及びベンゾチオフェン-2-ボロン酸(283mg, 1.59mmol)から調製された副題化合物を得た(386mg, 57%)。本生成物を精製せずに次段階で使用した。
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール (386mg, 0.90mmol)及び亜鉛 (589mg, 9.0mmol)から調製された副題化合物を得た(154mg, 100%)。MS 400.3m/z (M+H)+.
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(2-ベンゾチオフェニル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000121
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(2-ベンゾチオフェニル)ベンゾオキサゾール (180mg, 0.45mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (86mg, 0.45mmol)から調製された標記化合物を得た(100mg, 39%)。1H NMR (DMSO)δ8.48(t, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.85(m, 3H), 7.48(dd, 1H), 7.39(m, 2H), 7.04(d, 1H), 3.38(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.08(t, 3H). MS 574.2m/z (M+H)+.
【実施例１１１】
【０１３３】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.59mmol)及び3-メチル-4-クロロフェニルボロン酸 (271mg, 1.59mmol)から調製された副題化合物を得た(230mg, 34%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (230mg, 0.48mmol) 及び 亜鉛 (314mg, 4.8mmol)から調製された副題化合物を得た(187mg, 100%)。MS 392.3m/z (M+H)+.
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000122
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-メチル-4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (94mg, 0.24mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (45.6mg, 0.24mmol)の酢酸溶液(10ml)から調製された標記化合物を得た(109mg, 81%)。1H NMR (DMSO)δ13.79(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.07(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 1H), 3.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H). MS 566.2m/z (M+H)+.
【実施例１１２】
【０１３４】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (400mg, 1.59mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸 (258mg, 1.65mmol)から調製された副題化合物を得た(284mg, 64%)。MS 408.2m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (284mg, 0.70mmol) 及び 亜鉛 (455mg, 7.0mmol)から調製された副題化合物を得た(264mg, 99%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000123
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (136mg, 0.36mmol) 及び 1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (68mg, 0.36mmol)酢酸溶液(10ml)から調製された標記化合物を得た(104mg, 52%)。1H NMR (DMSO) δ 13.78(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.08(m, 2H), 7.81(m, 3H), 7.71(dd, 1H), 7.54(d, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 3.35(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.08(t, 3H). MS 552.2m/z (M+H)+.
【実施例１１３】
【０１３５】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (360mg, 0.96mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸 (250mg, 1.40mmol)から調製された副題化合物を得た(408mg, 99%)。MS 426.2m/z(M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (408mg, 0.96mmol) 及び 亜鉛 (627mg, 9.6mmol)から調製された副題化合物を得た(175mg, 46%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000124
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール(70mg, 0.18mmol) 及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(34mg, 0.18mmol)から調製された標記化合物を得た(60mg, 59%)。1H NMR (DMSO)δ13.78(s, 1H), 8.48(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.11(m, 2H), 8.07(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.83(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.50(m, 2H), 7.04(d, 1H), 3.39(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.07(t, 3H). MS 570.1m/z (M+H)+.
【実施例１１４】
【０１３６】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (360mg, 0.96mmol) 及び 3,5-ジフルオロフェニルボロン酸 (226mg, 1.40mmol)から調製された副題化合物を得た(309mg, 78%)。MS 410.2m/z(M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (309mg, 0.76mmol)及び亜鉛 (497mg, 7.6mmol)から調製された副題化合物を得た(227mg, 79%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3,5-ジフルオロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000125
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (90mg, 0.24mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (45mg, 0.24mmol)から調製された標記化合物を得た(80mg, 61%)。1H NMR (DMSO)δ13.77(s, 1H), 8.47(t, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.58(m, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 7.03(d, 1H), 3.38(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H). MS 554.1m/z (M+H)+.
【実施例１１５】
【０１３７】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (360mg, 0.96mmol) 及び 4-フルオロフェニルボロン酸 (201mg, 1.40mmol)から調製された副題化合物を得た(184mg, 49%)。MS 392.3 m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-フルオロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (184mg, 0.47mmol)及び亜鉛 (307mg, 4.7mmol)から調製された副題化合物を得た(108mg, 63%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000126
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール (108mg, 0.30mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (57mg, 0.30mmol)から調製された標記化合物を得た(74mg, 46%)。1H NMR (DMSO)δ13.63(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.08(m, 2H), 7.81(m, 3H), 7.68(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.32(t, 2H), 7.03(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.07(t, 3H). MS 536.2m/z (M+H)+.
【実施例１１６】
【０１３８】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (360mg, 0.96mmol)及び4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (297mg, 1.40mmol)から調製された副題化合物を得た(249mg, 57%)。MS 458.3m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール (249mg, 0.55mmol) 及び 亜鉛 (360mg, 5.5mmol)から調製される副題化合物を得た(166mg, 71%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000127
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール (83mg, 0.19mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (36mg, 0.19mmol)から調製された標記化合物を得た(23mg, 21%)。1H NMR (DMSO)δ13.81(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13(m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.48(d, 3H), 7.04(d, 1H), 3.34(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.07(t, 3H). MS 602.1m/z (M+H)+.
【実施例１１７】
【０１３９】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (180mg, 0.48mmol)及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (137mg, 0.72mmol)から調製された副題化合物を得た(126mg, 59%)。MS 442.3m/z (M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール (126mg, 0.29mmol)及び亜鉛 (189mg, 2.9mmol)から調製された副題化合物を得た(68mg, 57%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(4-トリフルオロメチル)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000128
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール (116mg, 0.28mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (53mg, 0.28mmol) の酢酸溶液(10ml)から調製された標記化合物を得た(83mg, 51%)。1H NMR (DMSO) δ13.78(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13(m, 2H), 8.07(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.74(dd, 2H), 7.49(m, 3H), 7.04(d, 1H), 3.37(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.08(t, 3H). MS 586.2m/z (M+H)+.
【実施例１１８】
【０１４０】
2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
a)2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例15d)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-ブロモベンゾオキサゾール (360mg, 0.96mmol)及び3-クロロフェニルボロン酸 (225mg, 1.40mmol)から調製された副題化合物を得た(390mg, 99%)。MS 408.2m/z(M+H)+.
b)2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール
実施例47b)の方法で、2-(3-ニトロ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (390mg, 0.96mmol)及び亜鉛 (627mg, 9.6mmol)から調製された副題化合物を得た(256mg, 71%)。本生成物を精製せずに次段階で直接使用した。
c)2-[4-プロピルアミノ-5-[5-(3-クロロ)フェニルベンゾオキサゾール-2-イル]フェニル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸
2005526056.tif 000129
実施例15f)の方法で、2-(3-アミノ-6-プロピルアミノフェニル)-5-(3-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール (80mg, 0.21mmol)及び1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物 (40mg, 0.21mmol)の酢酸溶液(10ml)から調製された標記化合物を得た(42mg, 37%)。1H NMR (DMSO)δ13.82(s, 1H), 8.49(t, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.06(m, 2H), 7.81(m, 3H), 7.68(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.32(m, 2H), 7.04(d, 1H), 3.37(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.07(t, 3H). MS 552.1m/z (M+H)+.
生物データ
ヘパラナーゼアッセイ：
アッセイは、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)のヘパラン硫酸への特異的結合に関する。従ってヘパラン硫酸濃度はbFGF及び結合bFGF抗体を使用して検知され得る。ヘパラン硫酸は、通常プラスチックウェルプレートに粘着する。高分子量のヘパラン硫酸のヘパラナーゼによる切断に続いて、発生したより小さい物質はもはやウェルプレートの表面に粘着しない。従って、bFGFのプレートへの添加において、ヘパラナーゼ活性は、bFGF結合性の減少に続き得る。
Nunc Maxisorp 96-穴プレートを16時間室温でPBS中100μl/well、0.04mg/mlのヘパラン硫酸でコーティングする。その後、ウェルを吸引し、1時間200μl/well、1% BSA-PBSでブロックした。0.01% BSA、0.05% Tween20 PBS (洗浄緩衝液)での5回の洗浄に続き、100μlの組換え塩基性FGF (90ng/ml、0.1% BSA/PBS中)をウェル毎に添加し、このプレートを室温で1時間インキュベートした。
洗浄緩衝液、試験化合物(10% DMSO中)10μl及びヒトヘパラナーゼ(Vlodavsky I et al., (1999) Nat. Med. 5, 793-802)90μlの100mM酢酸ナトリウム溶液での５回の洗浄の後、5mM CaCl2をpH 5.5でウェル毎に添加し、プレートを２時間37℃でインキュベートした。使用したヒトヘパラナーゼを昆虫細胞中で発現された。洗浄緩衝液で再度ウェルを洗浄し、bFGF抗体-ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体を100μl添加した。その後、プレートを室温で１時間インキュベートし、続いて洗浄緩衝液で５回洗浄した。TMBペルオキシダーゼ基質100μlを添加し、10分間色を放置して発色させた。反応を1M H2SO4 50μlで停止し、色強度をプレートリーダー450nmで読んだ。
脈管形成アッセイ
試験化合物(AngioKit カタログ番号ZHA-1000、TCS CellWorks Ltd、英国、バッキンガム)の脈管形成又は抗-脈管形成特性の分析のための市販されている脈管形成アッセイを使用した。このアッセイにおいて、ヒト内皮細胞を特別に設計された培地で他のヒト細胞と共培養した。内皮細胞は、最初に培養マトリックス内で小島を形成した。続いて、それらを増殖させ、その後、マトリックスを通って移動し糸のような細管構造を形成する間移動相に入れた。これらは徐々につながり(12-14日)、毛細ベッド構造に良く似たアナトマイジング細管のネットワークを形成した。これらの細管はフォン・ウィルブランド因子、血小板内皮細胞接着分子-1(PECAM-1又はCD31)及び細胞内接着分子-2(ICAM-2)に対し陽性に染色する。
アッセイを24穴プレートフォーマットにおいて細管形成初期段階で成長培地として供給する。試験化合物及び調整された培養液を個々のウェル中の培養物に添加し得ることが計画されている。その後、細管形成において得られる効果を観測した。キット中に陽性及び陰性の試験薬剤、例えば血管内皮成長因子(VEGF)及びスマリン(sumarin)を準備した。すべての反応剤をキットの一部として含み及びアッセイをTCS CellWorks Ltdが提供するプロトコルに従って実施した。要するに、一日目に、新鮮な成長培地、培地に加えてコントロール剤又は培地に加えて試験化合物を細胞に添加し、培養物を37℃、5% CO2でインキュベートした。試験化合物をDMSO中溶解し、培地中のDMSOの最終濃度は0.1% (v/v)を超えなかった。指定の培地を4、7及び9日に変化させ、細胞の成長を観測した。11日目、細胞をDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、70% エタノール(-20℃)を使用して室温で30分固定した。固定の後、細胞を洗浄し、PBS中1% BSAブロッキング緩衝液で処理した。同日に、細胞をPECAM-1について染色し、続いて当業者に周知な標準的な免疫組織的手順に従って、第一抗体としてマウス抗-ヒトCD31を、またヤギ抗-マウスIgGアルカリフォスフェートコンジュゲートを使用した。細管形成を定量的にPECAM-1の陽性染色を測定することにより評価し、イメージ解析プログラム「マトロックス・インスペクター」を使用して未処理のコントロールに対し細管染色比率を評価した。
2005526056.tif 000130
【国際調査報告】
2005526056.tif 000137
2005526056.tif 000138
2005526056.tif 000139