(57)【要約】本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により仲介される疾患または状態、たとえばＩＩ型糖尿病の処置に有用な式（Ｉ）の新規化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ（式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは明細書に記載のとおりである）に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、およびグルコキナーゼにより仲介される疾患の処置における医薬としてのそれらの使用に関する。
2005500311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に用いる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用：
【化１】
2005500311.tif 000068
［式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ５−Ｘ１から選択され；ここでＸ１は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ５は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ５はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環はそれぞれ、ハロ、CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ１は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ３は、OH、-O-C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ７は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４である］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に使用するための医薬の製造に使用する医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉb）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化２】
2005500311.tif 000069
［式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ５−Ｘ１から選択され；ここでＸ１は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ５は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ５はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環は、ハロ、CH3-aFa, CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ１は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ３は、水素、C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ７は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４であり；
ただし：
（ｉ）ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｒ１はOH、CN、ハロ、メチル、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2) -、-N(CH3)-、-N(CH3)-CH2-または-C(O)-NH-であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ＹはC1-6アルキルまたはC1-6アルキル置換C1-6アルキルではあり得ない；
（ｉｉｉ）ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がNO2であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ｎが２であれば（Ｒ２）ｎはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得ず、ｎが３であれば（Ｒ２）ｎはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル、フェニル-CH2-O-またはピリジル-NH-である場合、Ｒ３はOHまたは-O-C1-6アルキルではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ３がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない］。
【請求項４】
ｍが０または１であり、かつｎが１または２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＋ｍが２であり、かつＲ１および／またはＲ２基が２−および５−位において置換された、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１が独立してOH、CH3-aFa、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、NO2から、またはC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルから選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が基Ｙ−Ｘ−であり、
各Ｘは独立して-O-Z-、-C(O)O-Z-、- S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)SO2,Z-、-SO2NH-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-または直接結合から選択され、
各Ｙは独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され、
各Ｙは独立してＲ４で置換されていてもよい、
請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が独立してハロ、-CH3-aFa、-OCH3-aFa、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-(CH2)1-3COOH、-(CH2)0-3COOH、-C(O)フェニル、-C(O)NH2、-C(O)NH-フェニル、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキルから、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2005500311.tif 000070
［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化４】
2005500311.tif 000071
［式中：
Ｈｅｔは、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい単環式ヘテロサイクリルであり、
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩｆ）の化合物：
【化５】
2005500311.tif 000072
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロサイクリルであり、
ＨｅｔおよびC1-6アルキル基は、独立してＲ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、
Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｘが、独立して-O-Z-、SO2N(R6)-Z-または-N(R6)-Z-から選択され；
Ｚが、直接結合または-CH2-であり；
Ｚ１が、直接結合、-CH2- -(CH2)2-または
【化６】
2005500311.tif 000073
から選択され；
Ｒ３が、前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである；
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニルまたはチアゾリルから選択される、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、ただし
（ｉ）Ａがピリジルまたはチアゾリルであり、ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｒ１はハロ、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）Ａがピリジルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-N(CH3)-または-N(CH3)-CH2-であり、Ｒ３がOHである場合、Ｙはメチルではあり得ない；
（ｉｉｉ）Ａがチアゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ３がOHである場合、ｎが２であれば（Ｒ２）ｎはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得ず、ｎが３であれば（Ｒ２）ｎはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ３はOHではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ３がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない。
【請求項１５】
下記を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物を反応させる：
【化７】
2005500311.tif 000074
（ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）の化合物を脱保護する：
【化８】
2005500311.tif 000075
（式中、Ｐ１は保護基である）；
（ｃ）式（ＩＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩＩｅ）の化合物を反応させる：
【化９】
2005500311.tif 000076
（式中、Ｘ’およびＸ”は、互いに反応した際に基Ｘを形成する基を含む）；
（ｄ）ＸまたはＸ１が-SO-Z-または-SO2-Z-である式（Ｉ）の化合物については、ＸまたはＸ１がそれぞれ-S-Z-である対応する式（Ｉ）の化合物を酸化する：
（ｅ）Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｆ）の化合物と式（ＩＩＩｇ）の化合物を反応させる：
【化１０】
2005500311.tif 000077
次いで、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【請求項１６】
糖尿病と肥満症の共治療または共予防のための医薬の製造における、ＧＬＫ活性化薬の使用。
【請求項１７】
ＧＬＫ活性化薬が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物から選択される、請求項１６に記載のＧＬＫ活性化薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）を活性化してインスリン分泌に対するグルコース閾値を低下させる化合物に関する。さらにこれらの化合物は、肝グルコース取込みを高めることにより血糖値を低下させると推定される。そのような化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満症の処置に有用であろう。本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物、および前記状態における本発明化合物の使用に関する。
【０００２】
膵β細胞および肝実質細胞において、主要な細胞膜グルコース輸送体はＧＬＵＴ２である。生理学的グルコース濃度では、ＧＬＵＴ２が膜を越えてグルコースを輸送する速度はこれらの細胞における全グルコース取込み速度に対する律速ではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）が触媒するグルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化速度により制限される［１］。ＧＬＫはグルコースに対する高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍをもち、生理学的濃度のＧ−６−Ｐによっては阻害されない［１］。ＧＬＫの発現はわずかな組織および細胞タイプ、最も顕著には膵β細胞および肝細胞に限定される［１］。これらの細胞においては、ＧＬＫ活性がグルコース利用に対する律速であり、したがってグルコース誘導によるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身のグルコース恒常性の維持に重要であり、糖尿病においては両者が機能不全である［２］。
【０００３】
糖尿病のサブタイプのひとつである若年性ＩＩ型成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）においては、糖尿病はＧＬＫ機能喪失変異により起きる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者における高血糖は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用欠損により起きる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコース刺激によるインスリン分泌に対する閾値を上昇させる。逆にＧＬＫの速度活性化変異はこの閾値を低下させ、その結果、家族性高インスリン症が起きる［６，７］。ＩＩ型糖尿病においては、ＭＯＤＹ−２糖尿病にみられるＧＬＫ活性低下のほかに、肝グルコキナーゼ活性も低下する［８］。重要な点は、ＧＬＫの全般的または肝選択的過剰発現がこの疾患の食事モデルおよび遺伝的モデルの両方において糖尿病表現型の発症を阻害し、または回復させることである［９−１２］。さらに、ＩＩ型糖尿病をフルクトースにより短期処置すると、肝グルコース利用の刺激によりグルコース耐性が改善される［１３］。この効果は、下記の機序でフルクトース誘導により肝細胞の細胞質ゾルＧＬＫ活性が増大することによって仲介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性はＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との結合により阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）の結合により安定化され、この糖リン酸エステルがフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）で置換されることにより脱安定化される。Ｆ１Ｐは、食物フルクトースのフルクトキナーゼ仲介リン酸化により生成する。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の統合性および肝ＧＬＫ活性は栄養依存性で調節される。Ｆ６Ｐは吸収後状態で増加し、これに対しＦ１Ｐは食後状態で優位だからである。肝細胞と異なり、膵β細胞はＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞のＧＬＫ活性はもっぱらその基質グルコースの利用能により調節される。低分子は、直接に、またはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の脱安定化により、ＧＬＫを活性化する可能性がある。前者のクラスの化合物は肝臓および膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると推定され、これに対し後者は肝臓においてのみ作用すると推定される。しかし、いずれのプロフィールをもつ化合物もＩＩ型糖尿病の処置において療法有用性をもつと推定される。この疾患は、両組織におけるグルコース利用の欠損を特色とするからである。
【０００５】
ＷＯ００５８２９３およびＷＯ０１／４４２１６（Roche）に、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼ活性化薬として記載されている。それらの化合物がＧＬＫを活性化する機序は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ産生と連携させ、これを光学的に測定するアッセイ法において、それらの化合物の直接作用を測定することにより評価される−例Ａに記載されるインビトロアッセイ法の詳細を参照。
【０００６】
ＷＯ９６２２２８２／９３／９４／９５およびＷＯ９７４９７０７／８には、本発明に開示するものと関連する昇圧薬として有効な化合物の製造に用いられる多数の中間体が開示されている。関連化合物は、ＷＯ９６４１７９５およびＪＰ８１４３５６５（バソプレッシン拮抗）、ＪＰ８３０１７６０（皮膚損傷の予防）、ならびにＥＰ６１９１１６（骨障害）にも開示されている。
【０００７】
本発明者らは、本発明の１態様として、ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に用いる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する：
【０００８】
【化１】
2005500311.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ５−Ｘ１から選択され；ここでＸ１は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ５は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ５はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環はそれぞれ、ハロ、CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ１は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ３は、OH、-O-C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ７は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４である］。
【００１０】
本発明の他の態様によれば、ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に用いる医薬の製造における、式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：
【００１１】
【化２】
2005500311.tif 000004
【００１２】
［式中：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、(CH2)1-4OH、CH3-aFa、(CH2)1-4CH3-aFa、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、CN、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-(CH2)1-4-、-CH=CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-；
各Ｙは、独立してフェニル(CH2)0-2、ナフチル(CH2)0-2、ヘテロサイクリル(CH2)0-2、C3-7シクロアルキル(CH2)0-2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはCH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して１個以上のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキル、CO-フェニル、CONH2、CONH-フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OH、または１個以上のＲ５基で置換されていてもよいフェニルから選択され、ここでＲ５は水素、C1-6アルキルまたはC(O)OC1-6アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、(CH2)0-3OHから選択される］。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉb）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される：
【００１４】
【化３】
2005500311.tif 000005
【００１５】
［式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ５−Ｘ１から選択され；ここでＸ１は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ５は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ５はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環は、ハロ、CH3-aFa, CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ１は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ３は、OH、-O-C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ７は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４であり；
ただし：
（ｉ）ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｒ１はOH、CN、ハロ、メチル、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2) -、-N(CH3)-、-N(CH3)-CH2-または-C(O)-NH-であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ＹはC1-6アルキルまたはC1-6アルキル置換C1-6アルキルではあり得ない；
（ｉｉｉ）ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がNO2であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ｎが２であれば（Ｒ２）ｎはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得ず、ｎが３であれば（Ｒ２）ｎはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル、フェニル-CH2-O-またはピリジル-NH-である場合、Ｒ３はOHまたは-O-C1-6アルキルではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ３がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない］。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、下記の式（Ｉb）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される：
Ａは、ピリジルであり；
ただし：
（ｉ）ｍが１または２であり、ｎが０である場合、Ｒ１はハロ、メチル、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2) -、-N(CH3)-または-N(CH3)-CH2-であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｙはメチルではあり得ない；
（ｉｉｉ）Ｒ３がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない；
（ｉｖ）ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル、フェニル-CH2-O-またはピリジル-NH-である場合、Ｒ３はOHまたは-O-C1-6アルキルではあり得ない。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉｃ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される：
【００１８】
【化４】
2005500311.tif 000006
【００１９】
［式中：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、(CH2)1-4OH、CH3-aFa、(CH2)1-4CH3-aFa、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、CN、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-(CH2)1-4-、-CH=CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-；
各Ｙは、独立してフェニル(CH2)0-2、ナフチル(CH2)0-2、ヘテロサイクリル(CH2)0-2、C3-7シクロアルキル(CH2)0-2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはCH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して１個以上のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキル、CO-フェニル、CONH2、CONH-フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OH、または１個以上のＲ５基で置換されていてもよいフェニルから選択され、ここでＲ５は水素、C1-6アルキルまたはC(O)OC1-6アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ６は、水素、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、(CH2)0-3OHから選択される；
ただし：
（ｉ）Ｒ３がHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない；
（ｉｉ）Ｒ３がHであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ１はハロ以外のものでなければならない］。
【００２０】
本発明化合物は塩類を形成でき、これらは本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば化合物の単離または精製に有用である。
”アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、または８〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を含む部分飽和二環式炭素環式環を表わす。部分飽和二環式炭素環式環の例には1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、1,2,4a, 5,8,8a-ヘキサヒドロナフチルまたは1,3a-ジヒドロペンタレンが含まれる。
【００２１】
”ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロ；最も好ましくはフルオロが含まれる。
”-CH3-aFa”という表現（ａは１〜３の整数）は、１個、２個または３個すべての水素がフッ素原子で交換されたメチル基を表わす。その例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチレンが含まれる。同様な命名法を基-(CH2)1-4CH3-aFaについても採用する。その例には、2,2-ジフルオロエチルおよび3,3,3-トリフルオロプロピルが含まれる。
【００２２】
本明細書において、”アルキル”という用語には、直鎖および分枝鎖アルキル基が両方とも含まれる。たとえば”C1-4アルキル”には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００２３】
”ヘテロアリール”という用語は、５〜６個の炭素原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、単環式芳香族複素環式環を表わす。これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合でき、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、複素環式環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよい。”ヘテロアリール”の例には下記のものが含まれる：チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキソ-オキサゾリジニル、5,6-ジヒドロウラシリル、1,2,4-オキサジアゾリル、4-オキソチアゾリジニル、モルホリニル、フラニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピラジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、ホモピペラジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4-オキソ-ピリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル。好ましくは、”ヘテロアリール”はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニルまたはチアゾリルから選択される。
【００２４】
”ヘテロサイクリル”という用語は、３〜１２個の炭素原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環である。これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合でき、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、複素環式環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよい。好ましくは、”ヘテロサイクリル”は、５または６個の炭素原子を含み、そのうち１〜３個の原子が窒素、硫黄または酸素である、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環（好ましくは単環式）である；これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合でき、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、複素環式環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよい。”ヘテロサイクリル”という用語の適切な基の例は下記のものである：チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-ベンゾオキサゾリノニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、5,6-ジヒドロウラシリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,2,4-オキサジアゾリル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4-チアゾリドニル、モルホリノ、フラニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1-ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4-ピリドニル、キノリル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、2-オキソ-ピロリジニルおよび1-イソキノロニル。５／６および６／６二環式環系について好ましい”ヘテロサイクリル”の例には下記のものが含まれる：ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、クロマニルおよびナフチリジニル。好ましくは”ヘテロサイクリル”は５または６員単環式複素環式環、たとえば下記のものを表わす：オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、モルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジアゾリルおよびピリジル。
【００２５】
”シクロアルキル”という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式環を表わす。C3-7シクロアルキルの例にはシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルが含まれる。シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
【００２６】
C１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-プロピル、sec-ブチル、t-ブチルおよび2-エチル-ブチルが含まれる；C2-6アルケニルの例には、エテニル、2-プロペニル、2-ブテニルまたは2-メチル-2-ブテニルが含まれる；C2-6アルキニルの例には、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニルまたは2-メチル-2-ブチニルが含まれる；-OC1-6アルキルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびt-ブトキシが含まれる；-C(O)OC1-6アルキルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびt-ブトキシカルボニルが含まれる；-NH-C1-4アルキルの例には下記のものが含まれる：
【００２７】
【化５】
2005500311.tif 000007
【００２８】
-N-ジ-(C1-4アルキル)の例には下記のものが含まれる：
【００２９】
【化６】
2005500311.tif 000008
【００３０】
誤解を避けるために、リンカー基’Ｘ’の定義においてこの基の右手側はフェニル環に結合し、左手側は’Ｙ’に結合している。
本発明は、前記に定める本発明化合物のＥおよびＺ異性体を含むが、好ましい化合物はＥ異性体である。ある種の本発明化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性またはラセミ形で存在しうる場合、本発明の定義にはＧＬＫを直接刺激するかまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する特性をもつそのような光学活性またはラセミ形がいずれも含まれると理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学的標準法、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施できる。
【００３１】
前記式（Ｉ）〜（Ｉｃ）または後記式（ＩＩ）〜（ＩＩｆ）の好ましい化合物は、下記の１以上が当てはまるものである：
（１）ｍが０または１である；
ｎが１または２であり；好ましくはｎが２である；
最も好ましくはｍが０であり、かつｎが２である；
（２）Ｒ１および／またはＲ２基が２−位および／または３−位および／または５−位に結合している；ｎ＋ｍが２である場合、これらの基は好ましくは２−位と５−位または３−位と５−位、最も好ましくは２−位と５−位にある；
（３）各Ｒ１が独立してOH、CH3-aFa(好ましくはCF3)、OCH3-aFa (好ましくはOCF3)、ハロ、C1-6アルキル(好ましくはメチル)、NO2から、またはC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルから選択される；好ましくはＲ１がCH3-aFa(好ましくはCF3)、OCH3-aFa (好ましくはOCF3)またはハロから選択される；
（４）各Ｒ２が基Ｙ−Ｘ−であり：
各Ｘは、独立して下記のものから選択される：
-O-Z-、-C(O)O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)SO2Z-、-SO2NH-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-または直接結合；
好ましくはＸは、独立して下記のものから選択される：
-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)SO2Z-、-SO2NH-Z-、-(CH2)1-4-または直接結合；
最も好ましくはＸは、独立して下記のものから選択される：
-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CH2)1-4-または直接結合；
各Ｚは、独立して下記のものから選択される：
直接結合もしくは(CH2)1-2、または式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基（式中、一方のR6基は水素であり、他方のR6基はC1-4アルキルである）；
好ましくは直接結合、-(CH2)0-2-、または
【００３２】
【化７】
2005500311.tif 000009
【００３３】
より好ましくは直接結合または-CH2-；
各Ｚ１は、独立して下記のものから選択される：
直接結合、C2-6アルケニレン、または式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基（式中、一方のR6基は水素であり、他方のR6基はC1-4アルキルである）；
好ましくは直接結合、-(CH2)0-2-、C2-4アルケニレンまたは
【００３４】
【化８】
2005500311.tif 000010
【００３５】
より好ましくは直接結合、-(CH2)0-4-、2-プロペニレンまたは
【００３６】
【化９】
2005500311.tif 000011
【００３７】
最も好ましくは-(CH2)0-3-、2-プロペニレンまたは直接結合；
各Ｙは、独立して下記のものから選択される：
アリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルまたは-CH(OH)CH3-aFa；
好ましくは、各Ｙは独立して下記のものから選択される：
フェニル-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル（好ましくは分枝鎖C2-6アルキル、たとえばイソプロピルまたはイソブチル）、C2-6アルケニルまたは-CH3-aFa；
最も好ましくは、各Ｙは独立して下記のものから選択される：
フェニル-Z1-、モルホリニル-Z1-、ピリジル-Z1-、ピロリジノ-Z1-、イソオキサゾリル-Z1-、ジアゾリル-Z1-、フラニル-Z1-、チエニル-Z1-、チアゾリル-Z1-、シクロプロピル-Z1-またはシクロヘキシル-Z1-；
これらにおいて各ＹはＲ４で置換されていてもよい；
（５）各Ｒ２が基Ｙ−Ｘ−であり、Ｘの定義に含まれるＺは直接結合であり、Ｙの定義に含まれるＺ１は式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基である；
最も好ましくはＲ２が独立して下記のものから選択される：メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルプロポキシ、フェニルアリルオキシ、フェニルチオ、ジアゾリルメトキシ、ジアゾリルエトキシ、フラニルメトキシ、イソオキサゾリルメトキシ、モルホリノ、ピリジルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、チアゾリル、チアゾリルメトキシ、チアゾリルエトキシ、チエニルメトキシ、シクロプロピルメトキシまたはシクロヘキシルメトキシ；これらの各Ｒ２基はＲ４で置換されていてもよい；
（６）各Ｒ４が独立して下記のものから選択される：
ハロ、-CH3-aFa、-OCH3-aFa、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-(CH2)1-3COOH、-(CH2)0-3COOH、-C(O)フェニル、-C(O)NH2、-C(O)NH-フェニル、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、フェニル：C1-6アルキルまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよい；
より好ましくは、Ｒ４が独立して下記のものから選択される：
クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、t-ブチル、イソプロピル、メトキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ビニル、CN、OH、トリフルオロメチル、-COOH、-CH2COOH、NO2、メチルスルホニル、-C(O)NH2、-C(O)NH-フェニル、-SO2NH2またはベンジルオキシ；
（７）Ｒ３が水素またはC1-6アルキルから選択される；好ましくはＲ３が水素またはメチルから選択される；最も好ましくはＲ３が水素である。
【００３８】
本発明の他の態様によれば、下記の好ましいグループの本発明化合物が提供される：
（Ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００３９】
【化１０】
2005500311.tif 000012
【００４０】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４１】
（ＩＩ）式（ＩＩａ）の化合物：
【００４２】
【化１１】
2005500311.tif 000013
【００４３】
［式中：
Ｈｅｔは、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい単環式ヘテロサイクリルであり、
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４４】
（ＩＩＩ）式（ＩＩｂ）の化合物：
【００４５】
【化１２】
2005500311.tif 000014
【００４６】
［式中：
C1-6アルキル基は、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、好ましくは非置換であり；
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まず；
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものであり；
ただし、Ａがピリジルであり、Ｒ３がOHであり、フェニル−Ｚ１−Ｘがフェニル-CH２-O-であり、このフェニル環が非置換である場合、C1-6アルキル−Ｘ−はCH３-S-またはCH３-SO２-以外のものでなければならない］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００４７】
（ＩＶ）式（ＩＩｃ）の化合物：
【００４８】
【化１３】
2005500311.tif 000015
【００４９】
［式中：
C3-7シクロアルキル基は、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００５０】
（Ｖ）式（ＩＩｄ）の化合物：
【００５１】
【化１４】
2005500311.tif 000016
【００５２】
［式中：
C1-6アルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、好ましくはC1-6アルキル基のうち一方は非置換であり、
C1-6アルキル基は独立して二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基のうち一方のみが二重結合を含み、好ましくはいずれのC1-6アルキル基も二重結合を含まず、
Ａ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものであり；
ただし、Ａはピリジル、フラニルまたはチアゾリル以外のものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００５３】
（ＶＩ）式（ＩＩｅ）の化合物：
【００５４】
【化１５】
2005500311.tif 000017
【００５５】
［式中：
C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、好ましくはC1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まず；
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００５６】
（ＶＩＩ）式（ＩＩｆ）の化合物：
【００５７】
【化１６】
2005500311.tif 000018
【００５８】
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロサイクリルであり、
ＨｅｔおよびC1-6アルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、好ましくはC1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まず；
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００５９】
（ＶＩＩＩ）式（ＩＩｇ）の化合物：
【００６０】
【化１７】
2005500311.tif 000019
【００６１】
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロサイクリルであり、
ＨｅｔおよびC３−７シクロアルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６２】
（ＩＸ）式（ＩＩｈ）の化合物：
【００６３】
【化１８】
2005500311.tif 000020
【００６４】
［式中：
Ｙはアリール−Ｚ１−であり、このアリールは好ましくは部分飽和二環式炭素環であり；
ＹおよびC1-6アルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、好ましくはC1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まず；
Ａ、Ｘ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６５】
（Ｘ）式（ＩＩｊ）の化合物：
【００６６】
【化１９】
2005500311.tif 000021
【００６７】
［式中：
Ｘは-SO2N(R6)-Z-または-N(R6)SO2-Z-から選択され、好ましくはＸは-SO2N(R6)-Z-であり；
Ｚは前記に定めたものであり、好ましくはＺはプロピレン、エチレンまたはメチレンであり、より好ましくはＺはメチレンであり；
Ｚａは直接結合または式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基から選択され；好ましくはＺａはC1-2アルキレンまたは直接結合から選択され；好ましくはＺａは直接結合であり；
Ｒ６はC1-4アルキルまたは水素、好ましくはメチルまたは水素から選択され；
Ｙはアリール−Ｚ１−またはヘテロサイクリル−Ｚ１−から選択され；
ＹおよびC1-6アルキル基は独立して、Ｒ４から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まず；
Ａ、Ｚ１、Ｒ３およびＲ４は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６８】
前記のグループ（Ｉ）〜（ＩＸ）のいずれかにおいて、さらに好ましい本発明化合物は下記のものである：
Ｘは独立して-O-Z、SO2N(R6)-Z-または-N(R6)-から選択され；
Ｚは直接結合または-CH2-であり；
Ｚ１は直接結合、-CH2-、-(CH2)2-または
【００６９】
【化２０】
2005500311.tif 000022
【００７０】
から選択され；
Ｒ３は前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである；
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００７１】
本発明の他の態様においては、前記のグループ（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに定めた下記の化合物が提供される：
Ａはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニルまたはチアゾリルから選択され；好ましくはＡはＡの２−位においてスチリル基に結合している。
【００７２】
本発明の他の態様においては、前記のグループ（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに定めた化合物であって、２つのＹ−Ｘ−基がスチリル基に対して２，５−の関係でフェニル環に結合したものが提供される。
【００７３】
本発明化合物はプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、体内で分解して本発明化合物を生成しうる生物学的前駆物質または医薬的に許容できる化合物である（たとえば本発明化合物のエステルまたはアミド、特にインビボ加水分解性エステル）。多様な形のプロドラッグが当技術分野で既知である。そのようなプロドラッグの例については下記を参照されたい：
a)  Design of Prodrugs, 編者H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396，編者K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
b)  A Textbook of Drug Design and Development，編者Krogsgaard-Larsen；
c)  H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”，H. Bundgaard著，p. 113-191 (1991)；
d)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
e)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
f)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
上記に引用した文献の内容を本明細書に援用する。
【００７４】
プロドラッグの例は下記のものである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル；Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシメチルエステルが含まれる。
【００７５】
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果分解して親ヒドロキシ基を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミド系環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに対するインビボ加水分解性エステル形成性基には、特にアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルが含まれる。
【００７６】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００７７】
本発明の他の態様は、前記に定めた式（Ｉ）〜（Ｉｃ）または（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物である。
【００７８】
本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）または（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物が提供される：
ただし
（ｉ）Ａがピリジルまたはチアゾリルであり、ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ３がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｒ１はハロ、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）Ａがピリジルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-N(CH3)-または-N(CH3)-CH2-であり、Ｒ３がOHである場合、Ｙはメチルではあり得ない；
（ｉｉｉ）Ａがチアゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ３がOHである場合、ｎが２であれば（Ｒ２）ｎはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得ず、ｎが３であれば（Ｒ２）ｎはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ｒ２がフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ３はOHではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ３がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ２基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ２基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のものでなければならない。
【００７９】
さらに本発明によれば、ＧＬＫにより仲介される疾患、特にＩＩ型糖尿病の処置に用いる医薬の製造に使用するための、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）または（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物が提供される。
【００８０】
本発明化合物は、このように使用するための医薬組成物として適切に配合される。
本発明の他の態様によれば、その必要がある哺乳動物に有効量の式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）または（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物を投与することにより、ＧＬＫにより仲介される疾患、特にＩＩ型糖尿病を処置する方法が提供される。
【００８１】
本発明の化合物または組成物により処置できる具体的な疾患には、低血糖の重大なリスクを伴わないＩＩ型糖尿病における血糖低下（かつＩ型を処置できる可能性）、異脂肪血症、肥満症、インスリン耐性、代謝性Ｘ症候群、グルコース耐性不全が含まれる。
【００８２】
本発明の化合物または組成物により処置できる具体的な疾患には、ＩＩ型糖尿病における血糖低下（かつＩ型を処置できる可能性）；異脂肪血症；肥満症；インスリン耐性；代謝性Ｘ症候群；グルコース耐性不全；多嚢胞卵巣症候群が含まれる。
【００８３】
本発明組成物は下記に適した剤形であってよい：経口投与（たとえば錠剤、トローチ、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所投与（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤）、吸入による投与（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与（たとえば微細に分割した散剤として）または非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用坐剤として）。
【００８４】
本発明組成物は、当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば経口用組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有できる。
【００８５】
錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングなしでもよく、体内でのそれらの崩壊とそれに続く有効成分吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために（いずれの場合も、当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を用いる）コーティングされていてもよい。
【００８６】
経口用組成物は、有効成分を不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水、または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【００８７】
水性懸濁液剤は、一般に微粉状の有効成分を下記のものと共に含有する：１種類以上の沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレクチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有できる。
【００８８】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより調製できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールをも含有できる。たとえば前記の甘味剤および着香剤を添加して、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
【００８９】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は既に例示した。追加賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然のゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然のホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばモノオレイン酸ソルビタン）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤をも含有できる。
【００９１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖と配合でき、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有できる。
【００９２】
医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは既知の方法で、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて調製できる。適切な注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【００９３】
吸入により投与するための組成物は、微細に分割した固体または液滴を含有するエアゾル剤として有効成分を分配するように調整した一般的な加圧エアゾル剤の形であってもよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、計量された有効成分を分配するようにエアゾル器具を調整するのが好都合である。
【００９４】
配合の詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990、Vol.5, Chapter 25.2を参照されたい。
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置される宿主および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を、適切かつ好都合な量の賦形剤と共に含有する。賦形剤の量は、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい。単位剤形は一般に約１〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路および投与方式の詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990、Vol.5, Chapter 25.2を参照されたい。
【００９５】
治療または予防のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の投与量は、もちろんその症状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医薬原則に従って変更される。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を治療または予防の目的で使用する際、一般にたとえば０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日量が得られるように、必要であれば分割量で投与する。非経口経路を採用する場合、一般にこれより低い量を投与する。たとえば静脈内投与には一般にたとえば０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量を用いる。同様に、吸入による投与にはたとえば０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量を用いる。ただし、経口投与が好ましい。
【００９７】
本明細書に記載するように、ＧＬＫ活性の増大を唯一の療法として適用するか、あるいは本発明化合物のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を伴うことができる。そのような併用処置は、処置の各要素を同時、逐次または別個に施すことにより達成できる。同時処置は、単一錠剤または別個の錠剤によるものであってよい。たとえば糖尿病の化学療法処置に際しては、下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）スルホニル尿素を含めたインスリン分泌促進薬（たとえばグリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide））および食事グルコース調節薬（たとえばレパグリニド（repaglinide）、ナタグリニド（nateglinide））；
３）ＰＰＡＲｇアゴニストを含めたインスリン増感剤（たとえばピオグリタゾン（pioglitazone）およびロジグリタゾン（rosiglitazone））；
４）肝グルコース排出を抑制する薬剤（たとえばメトホルミン（metformin））；
５）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえばアカルボース（acarbose））；
６）持続性高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；
７）抗肥満症薬（たとえばシブトラミン（sibutramine）およびオルリスタット（orlistat））；
８）抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（スタチン類、たとえばプラバスタチン（pravastatin））；PPARaアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル（gemfibrozil））；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン（cholestyramine））；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬（IBATi）、ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性配合物）；
９）抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール（atenolol）インデラール（inderal））；ACE阻害薬（たとえばリジノプリル（lisinopril））；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン（nifedipine））；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド（furosemide）、ベンゾチアジド（benzthiazide））；
１０）止血調節薬、たとえば抗血栓薬、線維素溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害薬；ＶＩＩａ因子阻害薬；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン；ならびに
１１）抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
【００９８】
本発明の他の態様によれば、後記実施例において最終生成物として製造された各化合物およびその塩類が提供される。
本発明化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、そのような化合物または構造関連化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法で製造できる。そのような方法を以下の代表的な反応経路（１〜４）に示す。それらにおいて可変基は別途明記しない限り式（Ｉ）について定めたいずれかの意味をもち、Ａをたとえばピリジルとして表わす。官能基は常法により保護および脱保護できる。
【００９９】
保護基、たとえばアミノ保護基およびカルボン酸保護基の例（ならびに形成および場合により脱保護のための手段）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。用いた略号は後記実施例の直前に挙げてある。
【０１００】
【化２１】
2005500311.tif 000023
【０１０１】
【化２２】
2005500311.tif 000024
【０１０２】
【化２３】
2005500311.tif 000025
【０１０３】
Oxalyl chloride：塩化オキサリル
製造過程で分子内の官能基に対する保護基を用いるのが有利な場合がある。保護基は、その保護基を除去するのに適切ないずれか好都合な文献記載の方法または当業者に既知の方法により除去できる。そのような方法は、分子内の他の位置にある基に対する妨害を最小限にして保護基を除去できるように選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の合成方法は本発明の他の態様として提供される。したがって本発明によれば、下記を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物を反応させる：
【０１０５】
【化２４】
2005500311.tif 000026
【０１０６】
（ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）の化合物を脱保護する：
【０１０７】
【化２５】
2005500311.tif 000027
【０１０８】
（式中、Ｐ１は保護基である）；
（ｃ）式（ＩＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩＩｅ）の化合物を反応させる：
【０１０９】
【化２６】
2005500311.tif 000028
【０１１０】
（式中、Ｘ’およびＸ”は、互いに反応した際に基Ｘを形成する基を含む）；
（ｄ）ＸまたはＸ１が-SO-Z-または-SO2-Z-である式（Ｉ）の化合物については、ＸまたはＸ１がそれぞれ-S-Z-である対応する式（Ｉ）の化合物を酸化する：
（ｅ）Ｒ３がＮＨＲ６である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｆ）の化合物と式（ＩＩＩｇ）の化合物を反応させる：
【０１１１】
【化２７】
2005500311.tif 000029
【０１１２】
次いで、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【０１１３】
前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）−前記反応経路１に記載；
方法ｂ）−前記反応経路１／２に記載；
方法ｃ）−この方法の例は下記のものである：
（ｉ）Ｘが-O-Z-であり、Ｘ’が式HO-Z-の基であり、Ｘ”が脱離基である（またはＸ’が式L2-Z-の基であり、ここでＬ２が脱離基であり、Ｘ”がヒドロキシル基である）グループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＤＭＦまたはＴＨＦ中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはマグネシウムｔ−ブトキシドを用い、０〜１００℃の温度で、所望により金属触媒、たとえばカーボン上パラジウムまたはヨウ化銅（Ｉ）を用いて互いに反応させる；
（ｉｉ）ＸがN(R6)-Z-であり、Ｘ’が式H-(R6)N-Z-の基であり、Ｘ”が脱離基である（またはＸ’が式L2-Z-の基であり、ここでＬ２が脱離基であり、Ｘ”が式-N(R6)-Hの基である）グループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＴＨＦ、アルコール類またはアセトニトリル中、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、室温で互いに反応させる；
（ｉｉｉ）Ｘが-SO2N(R6)-Z-であり、Ｘ’が式H-N(R6)-Z-の基（Ｌ２は脱離基）であり、Ｘ”が活性スルホニル基、たとえば式-SO2-Clの基であるグループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン、ＴＨＦまたはピリジン中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、室温で互いに反応させる；
（ｉｖ）Ｘが- N(R6)SO2-Z-であり、Ｘ’が活性スルホニル基、たとえば式Cl-SO2-Z-の基であり、Ｘ”が式L2-Z-の基（Ｌ２は脱離基）であるグループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン、ＴＨＦまたはピリジン中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、室温で互いに反応させる；
（ｖ）Ｘが-C(O)N(R6)-Z-であり、Ｘ’が式H-N(R6)-Z-の基（Ｌ２は脱離基）であり、Ｘ”が活性カルボニル基、たとえば式- C(O)-Clの基であるグループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＴＨＦまたは塩化メチレン中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、室温で互いに反応させる；
（ｖｉ）Ｘが- N(R6) C(O)-Z-であり、Ｘ’が活性カルボニル基、たとえば式Cl-C(O)-Z-の基であり、Ｘ”が式-N(R6)-L2の基（Ｌ２は脱離基）であるグループを製造するためには、式（ＩＩＩｄ）の化合物と（ＩＩＩｅ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＴＨＦまたは塩化メチレン中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、室温で互いに反応させる；
（ｖｉｉ）Ｘが-CH=CH-Z-であるグループを製造するためには、ウィタッヒ（Wittag）反応またはワズワース−エマンス・ホーナー（Wadsworth-Emmans Horner）反応を採用できる。たとえばＸ’がアルデヒド末端基をもち、Ｙ−Ｘ”が式Y-C-H-P+PH3のホスフィン誘導体であるものを、強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド中、適切な溶媒、たとえばＴＨＦ中において、室温と１００℃の間の温度で互いに反応させる；
方法ｄ）−ＸまたはＸ１が-S-Z-である式（Ｉ）の化合物の酸化は、当技術分野で周知である。たとえばメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中、周囲温度で反応させる。過剰のＭＣＰＢＡを用いると、Ｘが-S(O2)-である式（Ｉ）の化合物が得られる；
方法ｅ）−前記反応経路４に記載。
【０１１４】
保護基は、その保護基を除去するのに適切ないずれか好都合な文献記載の方法または当業者に既知の方法により除去できる。そのような方法は、分子内の他の位置にある基に対する妨害を最小限にして保護基を除去できるように選択される。
【０１１５】
保護基の具体例を参考のために以下に示す。以下において”低級”とは、それを付与した基が好ましくは１〜４個の炭素原子をもつことを意味する。これらの例が限定でないことは理解されるであろう。保護基除去方法の具体例を以下に示した場合も、これらは限定ではない。具体的に述べていない保護基および脱保護方法の使用ももちろん本発明の範囲に含まれる。
【０１１６】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノールの残基であってよい（これらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖（Ｃ１−１２）アルキル基（たとえばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（たとえばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル）。
【０１１７】
カルボキシ保護基の除去に特に適した方法には、たとえば酸触媒、金属触媒または酵素触媒による加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には下記のものが含まれる：低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（たとえばベンジル）；およびトリアリール低級アルキル基（たとえばトリフェニルメチル）。
【０１１８】
アミノ保護基の例には下記のものが含まれる：ホルミル、アラルキル基（たとえばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（たとえばメチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
【０１１９】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、たとえば酸触媒、塩基触媒、金属触媒もしくは酵素触媒による加水分解、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基には光分解、またはシリル基にはフッ化物イオンによる方法が含まれる。
【０１２０】
アミド基に対する保護基の例には下記のものが含まれる：アラルコキシメチル（たとえばベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（たとえばメトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（たとえばｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（たとえば４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（たとえば２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（たとえば４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（たとえば２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルク−１−エニル（たとえばアリル、ブト−１−エニル、および置換ビニル、たとえば２−フェニルビニル）。
【０１２１】
アルコキシメチル基は、アミド基と適切なアラルコキシメチルクロリドを反応させることによりアミド基に導入でき、接触水素化により除去できる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリルおよびトリアルキル／アリールシリルオキシメチル基は、アミドと適切なクロリドを反応させることにより導入でき、酸により除去できる；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンにより除去できる。アルコキシフェニルおよびアルコキシベンジル基は、適宜なハロゲン化物を用いるアリール化またはアルキル化により導入し、硝酸アンモニウムセシウムを用いる酸化により除去するのが好都合である。最後にアルク−１−エニル基は、そのアミドと適宜なアルデヒドの反応により導入でき、酸により除去できる。
【０１２２】
本発明はまた、糖尿病と肥満症の共処置（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のためのＧＬＫ活性化薬の使用に関する。ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰならびにＫＡＴＰチャンネルは、エネルギーバランスの調節および摂食の制御において重要な脳領域である視床下部のニューロンに発現する［１４−１８］。これらのニューロンは食欲増進性（ｏｒｅｃｔｉｃ）および食欲抑制性（ａｎｏｒｅｃｔｉｃ）の神経ペプチドを発現することが示されており［１５，１９，２０］、視床下部内のグルコース感知ニューロンであり、周囲のグルコース濃度変化により抑制され、または興奮すると推定されている［１７，１９，２１，２２］。遺伝的および実験的に誘発された多様な肥満症モデルにおいて、これらのニューロンがグルコース濃度変化を感知する能力が欠損している［２３−２８］。グルコキナーゼの競合阻害薬であるグルコース類似体を脳室内（ｉｃｖ）注入すると、痩せたラットにおける摂食が刺激される［２９，３０］。これに対し、グルコースを脳室内注入すると、摂食が抑制される［３１］。このように低分子のＧＬＫ活性化薬は、ＧＬＫに対する中枢作用により摂食および体重増加を低下させる可能性がある。したがってＧＬＫ活性化薬は、糖尿病のほか肥満症を含めた摂食障害の処置療法用として有用であろう。視床下部作用は、ＩＩ型糖尿病の処置に関して、肝臓および／または膵臓においてグルコース恒常性を正常化する作用をもつ同じ化合物の作用に対して、相加的または相乗的であろう。したがってＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系を潜在的”Ｄｉａｂｅｓｉｔｙ”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方において有益）と言うことができる。
【０１２３】
したがって本発明の第２態様においては、糖尿病と肥満症の共治療または共予防のための医薬の製造における、ＧＬＫ活性化薬の使用が提供される。
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置する方法であって、療法有効量のＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置するための医薬組成物であって、ＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本発明の第２態様の他の観点によれば、糖尿病と肥満症の治療または予防のための医薬の製造におけるＧＬＫ活性化薬の使用が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記式（Ｉ）の化合物である。
【０１２６】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置する方法であって、療法有効量のＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記式（Ｉ）の化合物である。
【０１２７】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置するための医薬組成物であって、ＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記式（Ｉ）の化合物である。
【０１２８】
本発明の第２態様の他の観点によれば、糖尿病と肥満症の治療または予防のための医薬の製造におけるＧＬＫ活性化薬の使用が提供され、このＧＬＫ活性化薬は下記式（ＩＶ）の化合物である：
【０１２９】
【化２８】
2005500311.tif 000030
【０１３０】
［式中：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ１は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CNまたはホルミル；
各Ｒ２は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合または式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたは-(CH2)1-4CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ４基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはフェニル、またはＲ５−Ｘ１から選択され；ここでＸ１は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ５は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ５はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環はそれぞれ、ハロ、CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ１は、独立して直接結合または式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ３は、水素または-C1-6アルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４である］。
【０１３１】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置する方法であって、療法有効量のＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供され、このＧＬＫ活性化薬は式（ＩＶ）の化合物である。
【０１３２】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置するための医薬組成物であって、ＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物が提供され、このＧＬＫ活性化薬は式（ＩＶ）の化合物である。
【０１３３】
ＧＬＫ活性化薬の他の例は、国際特許出願公開WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707、WO 02/08209 およびWO 02/14312に記載されている。これらの国際特許出願の内容を本明細書に援用する。
【０１３４】
本発明の第２態様の他の観点によれば、糖尿病と肥満症の治療または予防のための医薬の製造におけるＧＬＫ活性化薬の使用が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記国際特許出願に例示された化合物または前記国際特許出願の範囲に含まれる化合物である。
【０１３５】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置する方法であって、療法有効量のＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記国際特許出願に例示された化合物または前記国際特許出願の範囲に含まれる化合物である。
【０１３６】
本発明の第２態様の他の観点によれば、温血動物において糖尿病と肥満症を共処置するための医薬組成物であって、ＧＬＫ活性化薬、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物が提供され、このＧＬＫ活性化薬は前記国際特許出願に例示された化合物または前記国際特許出願の範囲に含まれる化合物である。
【０１３７】
糖尿病と肥満症の共処置に有用な化合物の同定は本発明の対象である。これらの特性は、たとえば下記により評価できる：摂食量、摂食関連行動（たとえば摂食、毛づくろい、身体活動、休養）および体重の変化を、個別に、または血漿中もしくは血液中のグルコースもしくはインスリンの濃度と一緒に、経口グルコース負荷／食物を伴うか、または伴わずに、ｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、脂肪糖（Fatty Zucker）ラット、糖糖尿病（Zucker diabetic）ラット（ＺＤＦ）、ストレプトゾトシン処理ラットもしくはマウス、または食餌誘発性肥満マウスもしくはラットなど多様な動物モデルにおいて［Sima & Shafrir, 2001, Animal Models of Diabetes, A Primer (Harwood Academic Publishers、オランダ)に記載］、またはストレプトゾトシン処理および高脂肪飼料の給餌により糖尿病にした動物の脳への直接グルコース投与により処置した動物において（Metabolism 49: 1390-4, 2000）測定する。
【０１３８】
ＧＬＫ活性化薬を単独で、または１種類以上の追加療法と併用して、糖尿病と肥満症の共処置に使用できる。そのような併用療法は、処置の各要素を同時、逐次または別個に施すことにより達成できる。同時処置は、単一錠剤または別個の錠剤によるものであってよい。併用療法に使用できる薬剤の例には、前記において式（Ｉ）の化合物と併用できる薬物として項目１）〜１１）に挙げたものを含めることができる。
【０１３９】
下記の化合物（Ｉ）〜（Ｉｃ）の実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するためのものではない。例示した各化合物は本発明の具体的な独立した態様を表わす。限定ではない下記の実施例において、別途明記しない限り以下のとおりである：
（ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発により行い、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を除去した後、濾過により行った；
（ｉｉ）操作は室温で、すなわち１８〜２５℃で、不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素の雰囲気下に行った；
（ｉｉｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造を核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認した；プロトン核磁気共鳴化学シフト値をデルタ尺度で測定し、ピーク多重度を下記のように示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ｑ，四重線；ｑｕｉｎ，五重線；
（ｖ）一般に中間体は完全に特性解明したわけではなく、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーはシリカ（Merck Silica gel 60，0.040 - 0.063 mm，230 - 400メッシュ）上で行った；
（ｖｉ）Biotageカートリッジとは、Biotageポンプおよびフラクションコレクターシステムにより溶離する充填済みシリカカートリッジ（40g〜400g）（Biotage UK Ltd、英国ハートフォードシャー州ハートフォード）を表わす。
【０１４０】
実施例Ａ
反応経路１：６−（Ｅ−３−フェノキシ−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸の製造
【０１４１】
【化２９】
2005500311.tif 000031
【０１４２】
６−メチルニコチン酸(151 mg, 1 mmol)、無水酢酸(541 mg, 5.3 mmol) および酢酸(52 mg, 0.87 mmol)の混合物に、３−（ヒドロキシベンジル）ベンズアルデヒド(201 mg, 1.01 mmol)を添加した。反応物を１２０℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却した後、酢酸エチル(5 ml)および水(5 ml)を添加した。２相混合物を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で洗浄した。次いで、シリカゲルに吸着させた硫酸マグネシウムを通して有機相を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をKieselgel 60上、イソヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー処理し、生成物を白色固体として得た(162 mg, 収率49%)；MS [M+H]＋332。
【０１４３】
前工程からの生成物(162 mg)をＴＨＦ(2.5 ml)と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(1.25 ml)の混合物に溶解し、次いで６０℃に２時間加熱した。反応物を一夜かけて室温に放冷し、次いで真空濃縮してＴＨＦを除去した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して６−（Ｅ−３−フェノキシ−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸を沈殿させ、これを濾過により単離して白色固体として得た(117 mg, 収率76%)；H１ NMR d (d6-DMSO) 6.95-7.85 (12H, m), 8.25 (1H, dd), 9.05 (1H, d), 13.30(1H, br, s)；MS [M+H]＋318。
【０１４４】
実施例Ｂ
反応経路２：６−（Ｅ−２−［−２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸の製造
【０１４５】
【化３０】
2005500311.tif 000032
【０１４６】
水素化ナトリウム(160 mg, 鉱油中60% w/w, 4 mmol)を、４−イソプロピルベンジルクロリド(350μL, 2.1 mmol)および６−［Ｅ−２−（−２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル(600 mg, 2 mmol)をＤＭＦ(20 mL)中に含有する溶液に添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＴＨＦ(10 mL)に溶解した。メタノール(4 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(4 mL, 1M)を添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、水(10 mL)に溶解した。この溶液を塩酸(1M)で酸性にし、生じた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物を黄色固体として得た(880 mg, 定量的)；δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.2 (1H, s), 9.01 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.29-7.20 (3H, m), 7.11 (1H, d), 5.18 (4H, s), 2.87 (1H, septet), 2.51 (3Hおよび残留DMSO-d5, s)および1.19 (6H, d)；m/z (LCMS) (ESI+) 420 (MH+)；(ESI-) 418 (M-H)。
【０１４７】
実施例Ｃ
反応経路２：６−［Ｅ−２−（−２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステルの製造
ナトリウムメトキシド(2.29 g, 42.4 mmol)を、６−［Ｅ−２−（−２−アセトキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル(13.26g, 38.55 mmol)の、メタノール(200 mL)中における懸濁液に添加した。混合物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水を添加し、次いで溶液を酸性にするのに十分な塩酸(1M)を添加した。生じた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾燥した。この操作により生成物を黄色固体として得た(8.8g, 76%)；m/z (LCMS) (ESI+) 302 (MH+)；(ESI-) 300 (M-H)。
【０１４８】
実施例Ｄ
反応経路２：６−［Ｅ−２−（−２−アセトキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステルの製造
２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンズアルデヒド(5.05 g, 30 mmol)を無水酢酸(8 mL)に溶解した。６−メチルニコチン酸メチル(4.54 g, 30 mmol)および酢酸(1.7 mL, 30 mmol)を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温に放冷した後、水(200 mL)に注入した。水性混合物を酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると褐色固体が得られた。この物質をエタノールで摩砕処理して、６−［Ｅ−２−（−２−アセトキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステルを無色固体として得た(7.33 g, 71%)；δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.06  (1H, d), 8.28 (1H, dd), 7.77-7.68 (3H, m), 7.50 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.15 (1H, d), 3.86  (3H, s), 2.55 (3H, s)および2.36 (3H, s)；m/z(ESI+) 344 (MH+)。
【０１４９】
実施例Ｅ
反応経路３：下記化合物の製造：
【０１５０】
【化３１】
2005500311.tif 000033
【０１５１】
化合物(a) (260mg 0.69mm )を、炭酸カリウム(286mg 2.07mm)、ヨウ化カリウム（触媒量）および２−メチルベンジルブロミド(0.101ml 0.76mm)と共に、ジメチルホルムアミド中、６０℃で一夜撹拌した。
【０１５２】
化合物(a)
【０１５３】
【化３２】
2005500311.tif 000034
【０１５４】
水(5ml)を冷反応物に添加し、混合物を濾過し、水で十分に洗浄し、室温で真空乾燥した。混合物をbondeluteクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製した。このカラムからの生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム( 1.725ml 3.45mm )と共に、テトラヒドロフラン(4ml)、メチルアルコール(2ml)および水(2ml)中、室温で３時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にすると沈殿が生じた。この沈殿を濾別し、水で十分に洗浄し、室温で真空乾燥して、生成物を得た(270mg  83.4% )；Nmr dmso-d6 (d ) 2.34 (3H s), 5.11-5.23 (4H d ) 6.72 (1H s ) 7.05 (2H s ) 7.15-7.35 (5H m) 7.4-7.5 (3H m) 7.55-7.65 (2H m ) 7.68-7.78 (1H d ) 8.18-8.23 (1H d ) 9.03 (1H s)；M.S.- MH+ 470。
【０１５５】
実施例Ｆ
反応経路３：下記化合物の製造：
【０１５６】
【化３３】
2005500311.tif 000035
【０１５７】
化合物(b) (9.65g 35.61mm ) を、２−フルオロベンジルブロミド(4.29ml 35.61mm)、炭酸カリウム(14.74g  106.83mm )、ヨウ化カリウム（1.0g, 6mm, 触媒量）と共に、ジメチルホルムアミド(40ml )中で撹拌した。
【０１５８】
化合物(b)
【０１５９】
【化３４】
2005500311.tif 000036
【０１６０】
冷後、混合物を水に注入し、酢酸エチル中へ抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発させると、粗生成物が得られた。シリカ上、０．６％メタノール／塩化メチレン、続いて１０％メタノール／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を得た(1.89g 14% )；M.S. MH+ 380。
【０１６１】
実施例Ｇ
反応経路３：下記化合物の製造：
【０１６２】
【化３５】
2005500311.tif 000037
【０１６３】
上記構造式のジアセチル誘導体(15.36g 43mm )を、室温で４Ｎナトリウムメトキシド(9.8ml 43mm )と共に、テトラヒドロフラン(10ml )およびメタノール(10ml )中、１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、塩酸で酸性にした。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、生成物を得た(11.2g 96.1% )；MS MH+ 272。
【０１６４】
実施例Ｈ
反応経路３：下記化合物の製造：
【０１６５】
【化３６】
2005500311.tif 000038
【０１６６】
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g 72.46mm )を、６−メチルニコチン酸メチル(10.94g 72.46mm )と共に、酢酸(3.7ml 65mm )および無水酢酸(37ml 0.39m )中、１２０℃で一夜撹拌した。冷後、褐色の固体混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶性物質を濾別し、酢酸エチルで洗浄して生成物を得た(15.36g )。残りの有機可溶分を水で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムに添加し、固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥した(1.78g )。両方の固体は同一であったので、合わせて最終生成物を得た(17.14g 66.6% )；MS MH+ 356。
【０１６７】
実施例Ｉ
反応経路４：６−（Ｅ−２−［−２−（２−ベンジルオキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸メチルスルホンアミドの製造
化合物(c) (100mg)の、ジクロロメタン(10ml)中における懸濁液に、メタンスルホンアミド(38mg)、４−ジメチルアミノピリジン(130mg)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(102mg)を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ジクロロメタン(20ml)で希釈し、２Ｍ塩酸(10ml)、ブライン(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を蒸発除去して表題生成物を固体として得た(112mg)；1HNMR (CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (m, 1H+CDCl3), 7.33-7.48 (m, 7H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (d,1H), 9.26 (s, 1H)；MS ES+ 455.13 (M+H)+。
【０１６８】
化合物(c)
【０１６９】
【化３７】
2005500311.tif 000039
【０１７０】
実施例Ｊ
前記のものと同様な方法で、表１に挙げた化合物Ｊ１−１２７も製造した。表２に、表１に挙げた化合物について親化合物の分子量、質量分析データおよび合成経路を示す。
【０１７１】
【化３８】
2005500311.tif 000040
【０１７２】
化合物１〜１１４においてＲ３はＯＨであり；化合物１１５〜１２３においてＲ３はメトキシであり；化合物１２４においてＲ３はメチルスルホニルアミノであり；化合物１２５においてＲ３はメトキシアミノであり；化合物１２６〜１２７においてＲ３は２−ヒドロキシエチルアミドである。
【０１７３】
化合物２は実施例Ａの生成物に対応する。化合物３６は実施例Ｂの生成物に対応する。化合物１０１は実施例Ｅの生成物に対応する。化合物１２４は実施例Ｉの生成物に対応する。
【０１７４】
【表１】
2005500311.tif 000041
【０１７５】
【表２】
2005500311.tif 000042
【０１７６】
【表３】
2005500311.tif 000043
【０１７７】
【表４】
2005500311.tif 000044
【０１７８】
【表５】
2005500311.tif 000045
【０１７９】
【表６】
2005500311.tif 000046
【０１８０】
【表７】
2005500311.tif 000047
【０１８１】
【表８】
2005500311.tif 000048
【０１８２】
【表９】
2005500311.tif 000049
【０１８３】
実施例Ｋ
反応経路５：６−（Ｅ−２−［−２−（２−ベンジルオキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸，Ｎ−メトキシアミドの製造
【０１８４】
【化３９】
2005500311.tif 000050
【０１８５】
６−｛（Ｅ）−２−［２−（２−ベンジルオキシ）−５−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝ニコチン酸(82 mg, 0.22 mmol)の、ＤＣＭ(10 ml)中における撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(35 mg, 0.28 mmol)およびＤＭＦ（触媒量）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、揮発性物質を蒸発除去するとガムが得られた。次いでこれをＤＣＭ(10 ml)に懸濁した。塩酸メトキシアミン(37 mg, 0.44 mmol)およびトリエチルアミン(0.06 ml, 0.43 mmol)を懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。次いでこれをＤＣＭ(20 ml)で希釈し、２Ｍ塩酸(20 ml)、ブライン(20 ml)で順に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を蒸発除去するとガムが残留し、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１〜２％メタノールで溶離して精製すると油が得られた。ジエチルエーテルで摩砕処理して、６−（Ｅ−２−［−２−（２−ベンジルオキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−ビニル）−ニコチン酸，Ｎ−メトキシアミドを固体として得た(33 mg)；NMR: δH (300MHz, DMSO-d6) 2.48 (s, 3H+DMSO), 3.72 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.53 (m, 7H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.82 (s, 1H)；m/z 407 (M+H)+。
【０１８６】
実施例Ｌ
反応経路６：６−（Ｅ−２−［−２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）−ピリジン−３−オキシ酢酸の製造
【０１８７】
【化４０】
2005500311.tif 000051
【０１８８】
６−（Ｅ−２−［２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）−ピリジン−３−オキシ酢酸ｔ−ブチルエステル(100 mg, 0.19 mmol)の、ジクロロメタン(2 ml)中における撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1 ml)を添加した。溶液を周囲温度で６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発除去し、残留物をトルエンと共沸すると油が得られた。これをジエチルエーテル下で摩砕処理して、表題化合物を固体として得た(72 mg)；NMR: δH (300MHz, DMSO-d6) 4.80 (s, 2H), 5.12 (s, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.08-7.60 (m, 14H), 8.31 (s, 1H)；m/z 468 (M+H)+。
【０１８９】
必要な出発物質ｔ−ブチルエステルを下記に従って製造した：
【０１９０】
【化４１】
2005500311.tif 000052
【０１９１】
３−ヒドロキシ−６−（Ｅ−２−［２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）−ピリジン(150 mg)の、無水ＴＨＦ(10 ml)中における懸濁液に、水素化ナトリウム(30mg)を周囲温度で窒素雰囲気下に添加した。反応物を２０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔ−ブチル(0.06 ml)を添加した。反応物を３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、ＤＭＦ(3 ml)を添加した。次いで反応物を周囲温度に高め、水(20 ml)を添加した。水相を酢酸エチル(3回，20 ml)で抽出し、抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させると油が得られた。これを１０ｇのシリカBondelut上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると油が得られた。これをジエチルエーテル：ヘキサン(1:1)下で摩砕処理して、６−（Ｅ−２−［２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）−ピリジン−３−オキシ酢酸ｔ−ブチルエステルを固体として得た(135 mg)；MS m/z 524 (M+H)+。
【０１９２】
必要な出発物質３−ヒドロキシピリジンを下記に従って製造した：
【０１９３】
【化４２】
2005500311.tif 000053
【０１９４】
３−アセトキシ−６−（Ｅ−２−［２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）ピリジン(100 mg)の、メタノール(2 ml)中における懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.44ml, 0.86mmol)を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。過剰の２Ｍ塩酸を添加した。沈殿が生じ、これを濾別し、水およびエーテルで順に洗浄し、６０℃で５時間真空乾燥して、３−ヒドロキシ−６−（Ｅ−２−［２−（３，５−ジベンジルオキシ）−フェニル］−ビニル）−ピリジンを固体として得た(82 mg)；m/z 410 (M+H)+。
【０１９５】
必要な出発物質３−アセトキシピリジンを下記に従って製造した：
【０１９６】
【化４３】
2005500311.tif 000054
【０１９７】
６−｛２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン−３−オール(105 mg)の、無水酢酸(0.23 ml)中における撹拌溶液に、酢酸(0.23 ml)を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１７時間撹拌した。次いでこれを周囲温度に放冷し、水(10 ml)を添加し、続いて酢酸エチル(3回，20 ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させると油が得られた。これをヘキサン下で摩砕処理して、表題化合物を固体として得た(80 mg)；MS ES+ 452 (M+H)+。
【０１９８】
必要な出発物質６−｛２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン−３−オールを下記に従って製造した：
【０１９９】
【化４４】
2005500311.tif 000055
【０２００】
５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルピリジン(1.20 g)の、無水ＴＨＦ(15 ml)中における撹拌溶液に、窒素下に−７８℃でＬＤＡ(3.22 ml)を添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで３，５−ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(2.05 g)をＴＨＦ中の溶液として滴加し、反応混合物を１時間かけて周囲温度に高めた。水(20 ml)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3回，30 ml)で抽出した。抽出液を合わせてブライン(20 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させるとガムが得られた。これをＴＨＦ(10 ml)に溶解し、濃塩酸(10 ml)を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、０℃に冷却し、濃アンモニア溶液でｐＨ８．５にした。混合物を水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3回，100 ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させると油が残留した。これをシリカ上でのＭＰＬＣにより、ヘキサン中６０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製し、６−｛２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン−３−オールをガラス体として得た(2.25 g)；m/z 428 (M+H)+。
【０２０１】
実施例Ｍ
反応経路７：Ｅ  ２−｛−２−［３，５−ジ−（２−クロロベンジルオキシ）］−フェニル｝−ビニル−チアゾール−４−カルボン酸の製造
【０２０２】
【化４５】
2005500311.tif 000056
【０２０３】
これはＥ  ２−｛−２−［３，５−ジ−（２−クロロベンジルオキシ）］−フェニル｝−ビニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例Ａ、反応経路１に記載したと同様なアルカリ加水分解により製造された。
【０２０４】
必要な出発物質エチルエステルを下記に従って製造した：
【０２０５】
【化４６】
2005500311.tif 000057
【０２０６】
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の２−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル(280 mgs, 0.91 mmol)を、水素化ナトリウム(40mg，60%分散液，1 mmol)の、乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中における撹拌懸濁液に添加した。室温で半時間撹拌した後、３，５−ビス−（２−クロロベンジル）ベンズアルデヒド(420 mgs 1.09 mmol) の、乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中における溶液を徐々に添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、水で反応停止し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させるとガムが残留した。シリカ上でのクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、Ｅ  ２−｛−２−［３，５−ジ−（２−クロロベンジルオキシ）］−フェニル｝−ビニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た(260mg)；NMR: δH (300MHz, DMSO-d6): 1.25-1.35(3H,t); 4.25-4.35 (2H, q); 5.2 (4H, s); 6.69 (1H, s); 7.08 (2H,s); 7.34-7.45 (4H, m); 7.45-7.55 (3H,m); 7.55-7.65 (3H,m); 8.45 (1H, m)。
【０２０７】
必要な出発物質２−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを下記に従って製造した：
【０２０８】
【化４７】
2005500311.tif 000058
【０２０９】
乾燥テトラヒドロフラン(2.5ml)中の２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル(460mgs, 1.85 mmol)を、亜リン酸トリエチル(2.5ml, 2.46g, 14.8 mmol)に、アルゴン下に１０５℃の温度で滴加した。添加終了時に混合物を１４０℃に高め、この温度に１時間保持した。次いで亜リン酸トリエチルを減圧除去し、得られた物質をクロマトグラフィー処理（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、２−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを得た(300 mgs)；NMR: δH (300MHz, DMSO-d6):1.15-1.35 (9H,m); 3.95-4.12 (4H,m); 4.22-4.35 (2H,q)；8.43 (1H,s)。
【０２１０】
必要な出発物質２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを下記に従って製造した：
【０２１１】
【化４８】
2005500311.tif 000059
【０２１２】
Ｎ−ブロモスクシンイミド(0.91g, 5.1 mmol)を、２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル(0.8g, 4.7 mmol)の四塩化炭素溶液に添加した。得られた反応混合物を、写真電球で照射しながら１時間撹拌した。反応混合物から溶媒を除去した後、得られた物質を酢酸エチルと水の間で分配した。次いで有機相を分離し、乾燥(MgSO4)および蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離して、２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た(490 mgs)；NMR: δH (300MHz, DMSO-d6: 1.20-1.38 (3H,t); 4.20-4.37 (2H, q); 5.05 (2H, s); 8.55 (1H, s)。
【０２１３】
実施例Ｎ
前記のものと同様な方法で、表３に挙げた化合物Ｎ１−８も製造した。
【０２１４】
【表１０】
2005500311.tif 000060
【０２１５】
【表１１】
2005500311.tif 000061
【０２１６】
＊  実施例５−出発物質（２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル）は、J Het Chem. 27 295 (1990)に従って製造された；
＊＊  ２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルは、J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461-4465の記載に従って製造された；
E FORM：Ｅ形；Scheme：反応経路。
【０２１７】
化合物Ａ〜Ｉ、Ｊ１−１２７、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＮ１−８は、下記のＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイ（scintillation proximity assay）において試験すると、１０μｍで少なくとも４０％の活性をもつことが認められた。
【０２１８】
生物学的作用
試験法：
本発明化合物の生物学的作用は、下記の方法で試験できる：
（１）ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることにより、ＧＬＫの酵素活性を測定できる。アッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系に連携させ、３４０ｎｍで光学濃度の上昇を測定することにより、生成物形成速度を測定できる(Matschinsky et al 1993)。
【０２１９】
（２）ＧＬＫとＧＬＫＲＰの結合相互作用を測定するためのＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法を用いて、ＧＬＫとＧＬＫＲＰの結合相互作用を調節することによりＧＬＫを調節する化合物を同定できる。ＧＬＫＲＰおよびＧＬＫを阻害濃度のＦ−６−Ｐと共に、場合により被験化合物の存在下でインキュベートし、ＧＬＫとＧＬＫＲＰの結合相互作用の程度を測定する。Ｆ−６−Ｐの排除または他の何らかの様式でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を低下させる化合物は、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体形成量の減少により検出されるであろう。Ｆ−６−Ｐの結合促進または他の何らかの様式でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を増強する化合物は、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体形成量の増加により検出されるであろう。そのような結合アッセイの具体例を以下に記載する。
【０２２０】
ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイ
組換えヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰを用いて、”混合・測定（mix and measure）”９６ウェルＳＰＡ（scintillation proximity assay）を開発した（このアッセイ法の模式図を図３に示す）。ＧＬＫ（ビオチニル化）およびＧＬＫＲＰをストレプトアビジン結合ＳＰＡビーズ（Amersham）と共に、阻害濃度の放射性標識［3Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Amersham Custom Synthesis TRQ8689）の存在下でインキュベートすると、図３に示す信号が得られる。Ｆ−６−Ｐの排除または他の何らかの様式でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を撹乱する化合物は、この信号を消失させるであろう。
【０２２１】
結合アッセイは室温で２時間行われた。反応混合物は、50mM Tris-HCl (pH = 7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、組換えビオチニル化ＧＬＫ（0.1 mg）、組換えＧＬＫＲＰ（0.1 mg）、0.5mCi［3Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Amersham）を含有し、最終体積１００ｍｌであった。インキュベーション後、アビジン結合ＳＰＡビーズ（Amersham）を添加し、Packard TopCount NXTでシンチレーション計数することにより、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体形成の程度を測定した。
【０２２２】
前記に例示した化合物は、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイにおいて試験すると、１０μｍで少なくとも４０％の活性をもつことが認められた。
【０２２３】
（３）ＧＬＫＲＰとＦ−６−Ｐの結合相互作用を測定するためのＦ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法を用いて、本発明化合物の作用機序に関する情報をさらに得ることができる。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイにおいて同定した化合物は、Ｆ−６−Ｐの排除または他の何らかの様式でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を変化させることにより、ＧＬＫとＧＬＫＲＰの相互作用を調節できる。たとえばタンパク質−タンパク質相互作用は、一般に多数の結合部位を介した相互作用により起きることが知られている。したがって、ＧＬＫとＧＬＫＲＰ相互作用を変化させる化合物は、幾つかの異なる結合部位のうち１以上への結合により作用する可能性がある。
【０２２４】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイでは、Ｆ−６−ＰをＧＬＫＲＰ上のそれの結合部位から排除することによりＧＬＫとＧＬＫＲＰの相互作用を調節する化合物のみが同定される。
【０２２５】
ＧＬＫＲＰを被験化合物および阻害濃度のＦ−６−Ｐと共に、ＧＬＫの不存在下でインキュベートし、Ｆ−６−ＰとＧＬＫＲＰの相互作用の程度を測定する。ＧＬＫＲＰへのＦ−６−Ｐの結合を排除する化合物は、ＧＬＫＲＰ／Ｆ−６−Ｐ複合体形成量の変化により検出できる。そのような結合アッセイの具体例を以下に記載する。
【０２２６】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイ
組換えヒトＧＬＫＲＰを用いて、”混合・測定”９６ウェルＳＰＡを開発した（このアッセイ法の模式図を図４に示す）。ＦＬＡＧタグ付きＧＬＫＲＰを、プロテインＡ被覆ＳＰＡビーズ（Amersham）および抗−ＦＬＡＧ抗体と共に、阻害濃度の放射性標識［3Ｈ］Ｆ−６−Ｐの存在下でインキュベートする。図４に示す信号が得られる。Ｆ−６−Ｐを排除する化合物は、この信号を消失させるであろう。このアッセイとＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイを組み合わせると、Ｆ−６−Ｐの排除によりＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を撹乱する化合物を同定できる。
【０２２７】
結合アッセイは室温で２時間行われた。反応混合物は、50mM Tris-HCl (pH = 7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、組換えＦＬＡＧタグ付きＧＬＫＲＰ（0.1 mg）、抗−Ｆｌａｇ  Ｍ２抗体（0.2 mg）（IBI Kodak）、0.5mCi［3Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Amersham）を含有し、最終体積１００ｍｌであった。インキュベーション後、０．１ｍｇ／ウェルのプロテインＡ結合ＳＰＡビーズ（Amersham）を添加し、Packard TopCount NXTでシンチレーション計数することにより、Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ複合体形成の程度を測定した。
【０２２８】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの調製：
ｍＲＮＡの調製
４Ｍイソチオシアン酸グアニジン、2.5mMクエン酸、0.5%サルコシル（Sarkosyl）、100mM ｂ−メルカプトエタノール中でのポリトロンホモジナイゼーション、続いて5.7M CsCl、25mM酢酸ナトリウム中、135,000g（最高）での遠心により、ヒト肝全ｍＲＮＡを調製した：Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載。
FastTrack（商標）ｍＲＮＡ単離キット（Invitrogen）を用いて、ポリＡ＋ｍＲＮＡを直接調製した。
【０２２９】
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡ配列のＰＣＲ増幅
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載されている確立された手法で、ヒト肝ｍＲＮＡからＰＣＲにより得た。ＰＣＲプライマーを、Tanizawa ｅt al 1991およびBonthron,D.T. et al 1994（後にWarner,J.P. 1995において訂正）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡ配列に従って設計した。
【０２３０】
Bluescript IIベクター中へのクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを大腸菌（E. coli）中へ、pBluescript II（Short et al 1998）によりクローニングした；これは、Yanisch-Perron C et al (1985)が用いたものに類似する組換えクローニングベクター系であり、下記のものを含む：複数のユニーク制限部位を含み、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列でフランキングされたポリリンカーＤＮＡフラグメントを保有するｃｏｌＥＩベースのレプリコン；繊維状ファージ複製起点；およびアンピシリン薬物耐性マーカー遺伝子。
【０２３１】
形質転換
一般にエレクトロポレーションにより大腸菌の形質転換を行った。ＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）株の培養物４００ｍｌをＬ−ブロス中でＯＤ600が０．５になるまで増殖させ、2,000gでの遠心により収穫した。氷冷した脱イオン水中で２回、細胞を洗浄し、１ｍｌの１０％グリセロールに再懸濁し、少量ずつ−７０℃に保存した。ライゲーションミックスをMillipore Vシリーズ（商標）メンブラン（ポアサイズ0.0025mm）により脱塩した。４０ｍｌの細胞を、１ｍｌのライゲーションミックスまたはプラスミドＤＮＡと共に、０．２ｃｍのエレクトロポレーションキュベット内において氷上で１０分間インキュベートし、次いでGene Pulser（商標）装置（Biorad）により0.5kV cm−１、250mF、250 ?でパルス処理した。１０ｍｇ／ｍｌのテトラサイクリンまたは１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを補充したＬ−寒天上で、形質転換体を選択した。
【０２３２】
発現
ＧＬＫは、大腸菌ＢＬ２１細胞においてベクターpTB375NBSEから発現させ、Ｎ末端メチオニンの隣に６−Ｈｉｓタグを含む組換えタンパク質が産生された。あるいは、他の適切なベクターはｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（NovagenカタログNo.697703）である。６−Ｈｉｓタグを用いて、ニッケル−ニトリロトリ酢酸寒天を充填したカラム（Quiagenから購入、カタログNo.30250）で組換えタンパク質を精製することができた。
【０２３３】
ＧＬＫＲＰは、大腸菌ＢＬ２１細胞においてベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（IBI Kodak）から発現させ、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含む組換えタンパク質が産生された。このタンパク質をまずＤＥＡＥセファロース（Sepharose）イオン交換により精製し、続いてＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（Sigma-Aldrichから購入、カタログNo.A1205）による最終精製にＦＬＡＧタグを利用した。
【０２３４】
ＧＬＫのビオチニル化：
ＧＬＫを、ビオチンアミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ビオチン−ＮＨＳ）（Sigma-Aldrichから購入、カタログNo.B2643）との反応によりビオチニル化した。要約すると、ターゲットタンパク質（ＧＬＫ）の遊離アミノ基とビオチン−ＮＨＳを安定なアミド結合が形成される一定モル比で反応させ、共有結合ビオチンを含有する生成物を得る。結合していない過剰のビオチン−ＮＨＳを透析により生成物から除去する。具体的には、７．５ｍｇのＧＬＫを、４ｍｌの25mM HEPES pH = 7.3、0.15M KCl、1mMジチオトレイトール、1mM EDTA、1mM MgCl２（緩衝液Ａ）中０．３１ｍｇのビオチン−ＮＨＳに添加した。この反応混合物を、さらに２２ｍｇのビオチン−ＮＨＳを含有する１００ｍＬの緩衝液Ａに対して透析した。４時間後、過剰のビオチン−ＮＨＳを緩衝液Ａに対する徹底的な透析により除去した。
【０２３５】
医薬組成物
ヒトにおいて治療または予防に使用するための本明細書に定める本発明の代表的な医薬剤形を以下に示す（有効成分を”化合物Ｘ”と呼ぶ）：
【０２３６】
【表１２】
2005500311.tif 000062
【０２３７】
【表１３】
2005500311.tif 000063
【０２３８】
【表１４】
2005500311.tif 000064
【０２３９】
注釈
上記配合物は、医薬の分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法によりたとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを付与して腸溶コーティングすることができる。エアゾル配合物（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計量投与エアゾルディスペンサーと組み合わせて使用でき、沈殿防止剤トリオレイン酸ソルビタンおよび大豆レシチンの代わりに他の沈殿防止剤、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロールまたはオレイン酸を使用できる。
【０２４０】
参考文献
【０２４１】
【表１５】
2005500311.tif 000065
【０２４２】
【表１６】
2005500311.tif 000066
【０２４３】
【表１７】
2005500311.tif 000067
【国際公開パンフレット】
2005500311.tif 000078
2005500311.tif 000079
2005500311.tif 000080
2005500311.tif 000081
2005500311.tif 000082
2005500311.tif 000083
2005500311.tif 000084
2005500311.tif 000085
2005500311.tif 000086
2005500311.tif 000087
2005500311.tif 000088
2005500311.tif 000089
2005500311.tif 000090
2005500311.tif 000091
2005500311.tif 000092
2005500311.tif 000093
2005500311.tif 000094
2005500311.tif 000095
2005500311.tif 000096
2005500311.tif 000097
2005500311.tif 000098
2005500311.tif 000099
2005500311.tif 000100
2005500311.tif 000101
2005500311.tif 000102
2005500311.tif 000103
2005500311.tif 000104
2005500311.tif 000105
2005500311.tif 000106
2005500311.tif 000107
2005500311.tif 000108
2005500311.tif 000109
2005500311.tif 000110
2005500311.tif 000111
2005500311.tif 000112
2005500311.tif 000113
2005500311.tif 000114
2005500311.tif 000115
2005500311.tif 000116
2005500311.tif 000117
2005500311.tif 000118
2005500311.tif 000119
2005500311.tif 000120
2005500311.tif 000121
2005500311.tif 000122
2005500311.tif 000123
2005500311.tif 000124
2005500311.tif 000125
2005500311.tif 000126
2005500311.tif 000127
2005500311.tif 000128
2005500311.tif 000129
2005500311.tif 000130
2005500311.tif 000131
2005500311.tif 000132
2005500311.tif 000133
2005500311.tif 000134
2005500311.tif 000135
2005500311.tif 000136
2005500311.tif 000137
2005500311.tif 000138
2005500311.tif 000139
2005500311.tif 000140
2005500311.tif 000141
2005500311.tif 000142
2005500311.tif 000143
2005500311.tif 000144
2005500311.tif 000145
2005500311.tif 000146
2005500311.tif 000147
2005500311.tif 000148
2005500311.tif 000149
2005500311.tif 000150
2005500311.tif 000151
2005500311.tif 000152
2005500311.tif 000153
【国際調査報告】
2005500311.tif 000154
2005500311.tif 000155
2005500311.tif 000156