(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは、水素、−（ＣＨ2）n−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−ピリジニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ3-6−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソリル、−（ＣＲ′2）n−チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＲ′2）n−チアゾリル（場合により低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（場合によりハロゲンにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−フラニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チオフェニル、−（ＣＨＲ′）n−ベンゾフラン−２−イル、−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により、ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により低級アルコキシにより置換されている）、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−（ＣＨ2）n−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ−ビ−フェニル、−ＣＨ（フェニル）−ピリジニル、−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、−（ＣＨ2）n−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（フェニル）−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル又は−（ＣＨ2）n−Ｓ−〔１，３，４〕チアゾール−２−イル（場合によりアミノにより置換されている）であり；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、０、１、２、３又は４である〕の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性を持ち、そのためこれらは、この受容体に関係する疾患の処置に有用である。
2005526007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005526007.tif 000030
〔式中、
Ｒは、水素、
−（ＣＨ2）n−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ピリジニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソリル、
−（ＣＲ′2）n−チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＲ′2）n−チアゾリル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（場合によりハロゲンにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−フラニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チオフェニル、
−（ＣＨＲ′）n−ベンゾフラン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合によりハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロフラニル、
−ＣＨ−ビ−フェニル、
−ＣＨ（フェニル）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ＣＨ（フェニル）−テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、又は
−（ＣＨ2）n−Ｓ−〔１，３，４〕チアゾール−２−イル（場合によりアミノにより置換されている）であり；
Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒが、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミドである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、場合によりハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルにより置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、−（ＣＨ2）n−ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、場合によりハロゲンにより置換されている、−（ＣＨＲ′）n−チオフェニル又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−アミド、又は４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、場合により低級アルキルにより置換されている、−（ＣＨＲ′）n−チアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル〕−アミドである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（５）：
【化２】
2005526007.tif 000031
で示される化合物を、式（６）：
Ｈ2ＮＲ          （６）
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化３】
2005526007.tif 000032
〔式中、Ｒは、請求項１と同義である〕で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（８）：
【化４】
2005526007.tif 000033
で示される化合物を環化することにより、式（Ｉ）：
【化５】
2005526007.tif 000034
〔式中、Ｒは、請求項１と同義である〕で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１４記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の１つ以上の化合物と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項１５】
アデノシン受容体に関連する疾患の処置用の、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
疾患の治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
2005526007.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒは、水素、
−（ＣＨ2）n−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ピリジニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソリル、
−（ＣＲ′2）n−チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＲ′2）n−チアゾリル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（場合によりハロゲンにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−フラニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チオフェニル、
−（ＣＨＲ′）n−ベンゾフラン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合によりハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロフラニル、
−ＣＨ−ビ−フェニル、
−ＣＨ（フェニル）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ＣＨ（フェニル）−テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、又は
−（ＣＨ2）n−Ｓ−〔１，３，４〕チアゾール−２−イル（場合によりアミノにより置換されている）であり；
Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物はアデノシン受容体リガンドであることが見い出された。具体的には、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体に対する良好な親和性、並びにＡ1−及びＡ3受容体に対する高い選択性を有する。
【０００５】
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と相互作用することにより、広範な生理機能を調節する。薬物の標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、構造と代謝の両方で、生物活性ヌクレオチドのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に関連し；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に関連し；そして構造的に、補酵素のＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ；並びにＲＮＡに関連している。アデノシンとこれらの関連化合物は共に、細胞内代謝の多くの側面の調節において、及び種々の中枢神経系活動の調整において重要である。
【０００６】
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体として分類され、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体結合Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、古典的にはアデニル酸シクラーゼエフェクター系を特徴とするが、これは、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用する。Ｇiタンパク質と結合したＡ1及びＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるが、一方Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質に結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化と、カリウム及びカルシウムの両イオンチャネルの調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの結合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、そのためカルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、種々の種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化され、哺乳動物種の間では９０〜９５％の配列同一性であった。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローン化された。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローン化され、ヒトＡ1及びＡ2A受容体とのヒトＡ2B受容体の相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化された。
【０００８】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節において相補的役割を果たすことが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所的に作用することにより、アデノシン受容体を活性化して、酸素要求量（Ａ1）を低下させるか、又は酸素供給量（Ａ2A）を増加させ、そして組織内のエネルギー供給量：要求量の均衡を回復させる。両方のサブタイプの作用は、組織に利用可能な酸素の量を増加させること、及び酸素の短期間の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作のような外傷性障害における損傷を防止することである。
【０００９】
更に、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体作動物質の結合によって、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウムの濃度の上昇が起こり、そしてこれが、抗原により誘発される炎症性メディエーターの分泌を増強したことが知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を果たす。
【００１０】
アデノシンは、神経調節物質であり、生理的脳機能の多くの側面を修飾することができる。エネルギー代謝とニューロン活動の間の重要な接点である内因性アデノシンは、行動状況と（病理）生理状態によって変化する。エネルギーの要求量の上昇とエネルギーの利用可能性の低下（低酸素、低血糖、及び／又は過剰なニューロン活動など）という条件下では、アデノシンは、強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、鬱病、精神分裂病、又は依存症のような、多くの神経及び精神疾患における治療的介入のための有望な標的となる。神経伝達物質放出の増加は、低酸素、虚血及び発作のような外傷に続いて起こる。これらの神経伝達物質は、最終的には神経変性や神経死の原因になり、そしてこれが、個体の脳損傷又は脳死を引き起こす。よってアデノシンの中枢阻害作用を模倣するアデノシンＡ1作動物質は、神経保護物質として有用でありうる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、そしてニューロン発火を阻害する、内因性抗痙攣物質として提案されている。よってアデノシン作動物質は、抗てんかん剤として使用することができる。アデノシン拮抗物質は、ＣＮＳの活動を刺激し、そして認知増強物質として有効であることが証明されている。選択的Ａ2a拮抗物質は、種々の形態の痴呆（例えば、アルツハイマー病における）、及び神経変性障害（例えば、脳卒中）の治療において治療可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体拮抗物質は、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を変化させて、円滑で充分に協調性の運動を調節することにより、パーキンソン病の症状の可能性ある治療法を提供する。アデノシンはまた、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、鬱病、及び薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）にかかわる多くの生理的過程にも関係している。よってアデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進薬、抗鬱薬としての、及び薬物濫用を治療するための治療可能性を持つ。これらはまた、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の治療にも使用することができる。
【００１１】
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に応答して上昇し、そして外傷の間から後にかけて心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体に作用することにより、アデノシンＡ1作動物質は、心筋の虚血及び再灌流により引き起こされる損傷に対して保護することができる。アドレナリン作動性機能に及ぼすＡ2a受容体の調節作用は、冠状動脈疾患及び心不全のような種々の障害に密接な関係があろう。Ａ2a拮抗物質は、急性心筋虚血中のような抗アドレナリン作動性応答の増強が望まれる状況では、治療的に有用であろう。Ａ2a受容体での選択的拮抗物質はまた、上室性不整脈を停止させるアデノシンの有効性を増強することができる。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流量を含む、腎機能の多くの側面を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護剤として見込みがある。更に、アデノシンＡ3及び／又はＡ2B拮抗物質は、喘息及び他のアレルギー反応の治療において、又は糖尿病及び肥満の治療において有用であろう。
【００１３】
多数の文献、例えば、以下の刊行物には、アデノシン受容体に関する最新の知識が報告されている：
【００１４】
【表１】
2005526007.tif 000004
【００１５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、それらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸不足、鬱病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）のようなアデノシン系の調節に基づく病気の制御又は予防における、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用に対する、式（Ｉ）の化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用であろう。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づくもの、そして中枢神経系の障害を含むもの、例えば、アルツハイマー病、ある種の鬱病、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１９】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
本出願の好ましい化合物は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド。
【００２１】
更に好ましいのは、Ｒが、場合によりハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルにより置換されている−（ＣＨ2）n−フェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド。
【００２２】
更に好ましいのは、Ｒが−（ＣＨ2）n−ピリジニルである化合物、例えば以下の化合物である：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド。
【００２３】
更に好ましいのは、Ｒが、場合によりハロゲンにより置換されている、−（ＣＨＲ′）n−チオフェニル又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである化合物、例えば以下の化合物である：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド。
【００２４】
好ましい群の化合物は更に、Ｒが、場合により低級アルキルにより置換されている−（ＣＨＲ′）n−チアゾリルであるもの、例えば以下の化合物である：
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル〕−アミド。
【００２５】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば下に述べられる方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）式（５）：
【００２６】
【化７】
2005526007.tif 000005
【００２７】
で示される化合物を、式（６）：
【００２８】
【化８】
2005526007.tif 000006
【００２９】
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００３０】
【化９】
2005526007.tif 000007
【００３１】
〔式中、Ｒは、上記と同義である〕で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（８）：
【００３２】
【化１０】
2005526007.tif 000008
【００３３】
で示される化合物を環化することにより、式（Ｉ）：
【００３４】
【化１１】
2005526007.tif 000009
【００３５】
〔式中、Ｒは、上記と同義である〕で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、変法ａ）及びｂ）により、並びに以下のスキーム１及び２により調製することができる。更に８４の実施例の調製法は、もっと詳細に記載される。
【００３７】
【化１２】
2005526007.tif 000010
【００３８】
〔ここで、Ｒは、上記と同義であり、そしてＣＤＩは、１，１′−カルボニル−ジイミダゾールである〕。
【００３９】
式（１）の出発化合物の調製法は、WO 01/97786に記載されている。
【００４０】
スキーム１により、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり調製される：
シュウ酸ジエチル（２）を約１２０℃に加熱する。２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１）を少量ずつ非常に慎重に加え、この混合物を約１８０℃で９０分間加熱する。室温に冷却して濾過後、ｎ−ヘキサンを加える。生じる沈殿物を濾過により回収する。ヘキサンで洗浄して乾燥後、Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサルアミド酸エチルエステル（３）を得る。次に、沸騰キシレン中の得られる式（３）の化合物に、約３０分間かけて五硫化リンを少量ずつ加える。この混合物を約５時間還流し、室温に冷却して濾過する。この溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出する。水相をトルエンで洗浄し、濾過して、ｐＨ１に達するまで０〜５℃で濃塩酸で処理する。沈殿物の濾過により、（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ−酢酸（４）が生成する。
【００４１】
１Ｎ  ＮａＯＨ中の（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ−酢酸（４）の溶液を、温度が１０℃を超えない速度で水中のフェリシアン化カリウムの溶液に加える。この混合物を１０℃で３時間撹拌し、ｐＨ１に達するまで濃塩酸を加える。沈殿物を濾過して乾燥すると、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（５）が生成する。ジメチルホルムアミド中の式（５）の化合物及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾールの懸濁液を室温で約１時間撹拌する。式（６）の化合物、例えばベンジルアミンを加え、撹拌を続けて、約２０時間後に水を加える。酢酸エチルでの抽出及びジクロロメタン／酢酸エチルによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、式（Ｉ）の化合物が生成する。
【００４２】
スキーム１により、実施例３〜実施例８４を調製した。
【００４３】
【化１３】
2005526007.tif 000011
【００４４】
〔ここで、Ｒは、上記と同義である〕。
【００４５】
スキーム２により、ジメチルホルムアミド中の式（７）の対応するクロロアセトアミド及び硫黄を、トリエチルアミンで処理して、この混合物を室温で約１５時間撹拌する。次に２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１）及びｎ−プロパノールを加えて、室温で撹拌を６時間続ける。この混合物を２日間還流する。沈殿した結晶を濾別して、ｎ−プロパノールで洗浄することにより、式（８）の化合物が生成する。
【００４６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の式（８）の化合物の懸濁液を、水中のフェリシアン化カリウムの溶液に加える。この混合物を５０℃で約３０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌する。沈殿物を濾過により分離し、ジクロロメタンに溶解して、酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、式（Ｉ）の化合物が生成する。
【００４７】
スキーム２により、実施例１及び２を調製した。
【００４８】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（thick layer chromatography）、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーあるいはこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製方法により行うことができる。適切な分離及び単離法の具体的な説明は、本明細書の以下の調製法及び実施例を参照することにより行うことができる。しかし、当然ながら他の同等な分離又は単離法も使用することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えばＲ基が、脂肪族又は芳香族アミン基のような塩基性基を含む場合には塩基性であろう。このような場合には、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。
【００５０】
変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適切な酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解して、類似の溶媒中で酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取りだすことができる。
【００５１】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基での処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬剤学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理活性を持つ。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そしてアデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性と、Ａ1及びＡ3受容体に対する良好な選択性を持つことが見い出されている。
【００５３】
本化合物は、後述の試験により詳細に調べた。
【００５４】
ヒトアデノシンＡ1受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジェナイズして再び遠心分離により洗浄した。最終の洗浄した膜ペレットは、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（〔プロピル−3Ｈ〕８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）；０．６nM）結合アッセイを９６ウェルプレートで、緩衝液Ａ  ２００μlの最終容量中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシン  ＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて画定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実施して、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次にパッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。ＩＣ50値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて計算し、そしてＫi値は、チェン・プルソフの等式（Cheng-Prusoff equation）を用いて計算した。
【００５５】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジェナイズして再び遠心分離により洗浄した。最終の洗浄した膜ペレットは、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353；１nM）結合アッセイを９６ウェルプレートで、緩衝液Ａ  ２００μlの最終容量中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシン  ＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて画定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実施して、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次にパッカード・トップカウント・シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。ＩＣ50値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて計算し、そしてＫi値は、チェン・プルソフの等式を用いて計算した。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性と、Ａ1に対する高い選択性を持つことが証明されている。好ましい化合物は、ｐＫi＞７．５を示す。
【００５７】
【表２】
2005526007.tif 000012
2005526007.tif 000013
【００５８】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行える。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造用の薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６０】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、またその製造方法も同様であるが、この方法は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする。
【００６２】
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸不足、鬱病、喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用のような、アデノシン受容体拮抗作用に基づく病気の制御又は予防において有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する医薬の製造のために有用であろう。
【００６３】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、ある種の鬱病、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
【００６４】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの特定の症例における個々の要求に対して調整しなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物を１日に約０．０１mg〜約１０００mgで、又は薬剤学的に許容しうるその塩を対応する量で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割用量で投与することができ、そして更に、上限値は、望ましいと認められるときにはこれを上まわってもよい。
【００６５】
【表３】
2005526007.tif 000014
【００６６】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
【００６７】
【表４】
2005526007.tif 000015
【００６８】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６９】
以下の調製法及び実施例により本発明を説明するが、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７０】
実施例１
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド
ａ）２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド
ジメチルホルムアミド２ml中のクロロアセトアミド１７３mg（１．８５mmol）及び硫黄１１９mg（３．７０mmol）を、トリエチルアミン７７２μl（５．５５mmol）で処理して、この混合物を室温で１５時間撹拌した。次に２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン３８５mg（１．８５mmol）及びｎ−プロパノール１０mlを加え、室温で撹拌を６時間続けた。この混合物を２日間還流した。沈殿した結晶を濾別して、ｎ−プロパノールで洗浄することにより、２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド３２０mg（５９％）を赤色−褐色の結晶として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ+、１００）、
ＭＡ：Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ（２９５．３５７）計算値：Ｃ  52.87  Ｈ  5.80  Ｎ  14.23  Ｓ  10.86  実測値：Ｃ  52.38  Ｈ  5.82  Ｎ  13.85  Ｓ  10.86
【００７１】
ｂ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．８８ml中の２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド２２０mg（０．７５mmol）の懸濁液を、水２ml中のフェリシアン化カリウム８１３mg（２．４７mmol）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、ジクロロメタンに溶解して、酢酸エチル／ヘキサン、１／１でのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド３２mg（１５％）を、融点：２２８〜２３０℃、ＭＳ  m/e（％）：２９４（Ｍ＋Ｈ+、１００）の黄色の結晶として得た。
【００７２】
実施例２
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
ａ）Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド
ジメチルホルムアミド１０ml中のα−クロロ−４−フルオロアセトアニリド９１９mg（４．８０mmol）及び硫黄３０８mg（９．６０mmol）を、トリエチルアミン２．０１ml（１４．４mmol）で処理して、この混合物を室温で２日間撹拌した。次にジメチルホルムアミド５ml及びｎ−プロパノール２５ml中の２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン１．００ｇ（４．８０mmol）を加え、室温で撹拌を６時間続けた。この混合物を６．５時間還流した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄して乾燥することにより、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド４３４mg（２４％）を、融点：２０６〜２０８℃、ＭＳ  m/e（％）：３９０（Ｍ＋Ｈ+、１００）の赤色の粉末として得た。
【００７３】
ｂ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６０ml中のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−２−チオキソ−アセトアミド１００mg（０．２６mmol）の懸濁液を、水１ml中のフェリシアン化カリウム２８５mg（０．８７mmol）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で２日間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン、３／７でのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド３．５mgを、ＭＳ  m/e（％）：３８８（Ｍ＋Ｈ+、１００）のオフホワイト色の結晶として得た。
【００７４】
実施例３
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
ａ）Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサルアミド酸エチルエステル
シュウ酸ジエチル１３９ml（１０１５mmol）を１２０℃に加熱した。２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン３０．３ｇ（１４５mmol）を少量ずつ非常に慎重に加え、この混合物を約１８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却して濾過後、ｎ−ヘキサン１．５ｌを加えた。生じた沈殿物を濾過により回収した。ヘキサンで洗浄して乾燥後、Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサルアミド酸エチルエステル３４．４ｇ（７７％）を、融点：９５〜９７℃、ＭＳ  m/e（％）：３０９（Ｍ＋Ｈ+、１００）の帯緑色の結晶として得た。
【００７５】
ｂ）（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ−酢酸
沸騰キシレン６５２ml中のＮ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサルアミド酸エチルエステル３３．９ｇ（１１０mmol）に、五硫化リン８．８０ｇ（４０mmol）を３０分間かけて少量ずつ加えた。この混合物を５時間還流し、室温に冷却して濾過した。この溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ  １００mlで７回抽出した。水相をトルエン１００mlで２回洗浄し、濾過して、ｐＨ１に達するまで０〜５℃で濃塩酸で処理した。沈殿物を濾過することにより、（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ−酢酸２０．２ｇ（６２％）を、融点：１５６〜１５８℃、ＭＳ  m/e（％）：２９７（Ｍ＋Ｈ+、１００）の黄色の結晶として得た。
【００７６】
ｃ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸
１Ｎ  ＮａＯＨ  ２４８ml（２４８mmol）中の（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ−酢酸１０．５ｇ（３５．４mmol）の溶液を、水１１９ml中のフェリシアン化カリウム４０．１ｇ（１１９mmol）の溶液に、温度が１０℃を超えない速度で滴下により加えた。この混合物を１０℃で３時間撹拌して、ｐＨ１に達するまで濃塩酸を加えた。沈殿物の濾過及び乾燥により、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸８．８０ｇ（８４％）を、融点：９９〜１００℃、ＭＳ  m/e（％）：２９５（Ｍ＋Ｈ+、１００）の黄色の結晶として得た。
【００７７】
ｄ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
ジメチルホルムアミド３ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２９．４mg（０．１０mmol）及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール１８．４mg（０．１１mmol）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。ベンジルアミン１２．１μl（０．１１mmol）を加え、撹拌を続けて２０時間後に水１５mlを加えた。酢酸エチルでの抽出、及びジクロロメタン／酢酸エチル、９５／５でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、融点：１５６〜１５８℃、ＭＳ  m/e（％）：３８４（Ｍ＋Ｈ+、１００）の黄色の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド３１．２mg（４１％）を得た。
【００７８】
実施例３ｄによって誘導体を合成した。これらは、実施例４〜実施例８１を含む以下のリストにまとめた：
【００７９】
【表５】
2005526007.tif 000016
2005526007.tif 000017
2005526007.tif 000018
2005526007.tif 000019
2005526007.tif 000020
2005526007.tif 000021
2005526007.tif 000022
2005526007.tif 000023
2005526007.tif 000024
2005526007.tif 000025
2005526007.tif 000026
2005526007.tif 000027
2005526007.tif 000028
2005526007.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月14日(2004.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005526007.tif 000035
〔式中、
Ｒは、水素、
−（ＣＨ2）n−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ピリジニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ3-6−シクロアルキル（場合によりヒドロキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソリル、
−（ＣＲ′2）n−チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＲ′2）n−チアゾリル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニル（場合によりハロゲンにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−フラニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チオフェニル、
−（ＣＨＲ′）n−ベンゾフラン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル（場合により低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合によりハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により低級アルコキシにより置換されている）、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロフラニル、
−ＣＨ−ビ−フェニル、
−ＣＨ（フェニル）−ピリジニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ＣＨ（フェニル）−テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ2）n−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル、又は
−（ＣＨ2）n−Ｓ−〔１，３，４〕チアゾール−２−イル（場合によりアミノにより置換されている）であり；
Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒが、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミドである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、場合によりハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルにより置換されている、−（ＣＨ2）n−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（２−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−フェニル）−エチル〕−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、−（ＣＨ2）n−ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、場合によりハロゲンにより置換されている、−（ＣＨＲ′）n−チオフェニル又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−チオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−アミド、又は４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、場合により低級アルキルにより置換されている、−（ＣＨＲ′）n−チアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸〔１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル〕−アミドである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（５）：
【化２】
2005526007.tif 000036
で示される化合物を、式（６）：
Ｈ2ＮＲ          （６）
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化３】
2005526007.tif 000037
〔式中、Ｒは、請求項１と同義である〕で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（８）：
【化４】
2005526007.tif 000038
で示される化合物を環化することにより、式（Ｉ）：
【化５】
2005526007.tif 000039
〔式中、Ｒは、請求項１と同義である〕で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１４記載の方法又は同等の方法により製造される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の１つ以上の化合物と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項１５】
アデノシン受容体に関連する疾患の処置用の、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005526007.tif 000040
2005526007.tif 000041
2005526007.tif 000042
2005526007.tif 000043