(57)【要約】本発明は、血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療するのに有用な化合物とそのプロドラッグ、組成物、及び方法に関する。本発明の化合物とそのプロドラッグは、凝固カスケードの特定プロテアーゼを選択的に阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005519866.tif 000094
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、それぞれ、６員複素環式環を規定する環原子であり；
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり、ここでＸ５及びＸ６は、ハロゲンで置換されていてもよい；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４は連結であり、それを介してそれぞれＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６により規定される６員複素環式環の異なる環原子へ共有結合し、ここでＺ１はＸ１へ共有結合し、Ｚ３はＸ３へ共有結合し、そしてＺ４はＸ４へ共有結合し、Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４のそれぞれは、独立して、共有結合であるか、又はＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、それぞれＸ１、Ｘ３、及びＸ４へ共有結合するのに介する１以上の原子を含んでなり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｚ２は、水素、電子対、又はＸ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含み、Ｚ３の５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環の環原子は、炭素、イオウ、窒素、又は酸素であり、ここで該５若しくは６員環は、どの位置でもハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシで置換されていてもよい；そして、
Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］を有する化合物。
【請求項２】
Ｚ２が、Ｘ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｚ３が、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含み、Ｚ３の５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環の環原子は、炭素、イオウ、窒素、又は酸素であり、ここで該５若しくは６員環は、どの位置でもハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、又はアルキルで置換されていてもよい；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｚ１、及びＺ４が、請求項１に定義される通りである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が、独立して、炭素及び窒素より選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つは窒素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２が、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、デヒドロピペリジンジオン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロイソオキサジノン、テトラヒドロトリアジンジオン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジン、及びピペラジンからなる群より選択される複素環式環を提供するように選択される、請求項１又は２の化合物。
【請求項５】
Ｌ１がＸ６へ直接共有結合して縮合環を生じる、請求項１又は２の化合物。
【請求項６】
Ｌ１がＸ９ＮＨであり、ここでＸ９はＺ１へ共有結合し、Ｘ９は結合又は（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは１〜５である、請求項１又は２の化合物。
【請求項７】
Ｘ９が結合である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｌ３が、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体、及びスルホニル誘導体からなる群より選択される、請求項１又は２の化合物。
【請求項９】
Ｌ３がＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｌ４が、結合、メチレン、エチレン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｌ４が結合である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含んでなるＺ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離によりアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、請求項１又は２の化合物。
【請求項１４】
Ｚ３が、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシでさらに置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｚ３が：
【化２】
2005519866.tif 000095
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含んでなるＺ３が、どの位置でもフッ素、メチル、又はヒドロキシで置換されていてもよい、請求項２の化合物。
【請求項１７】
Ｚ４が、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有付加した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２がアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４４が、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル、及び置換ヒドロカルビルスルホニルからなる群より選択される、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
構造：
【化３】
2005519866.tif 000096
［式中：
Ｘ９は、結合又は（ＣＨ２）ｍであり（ここでｍは１又は２である）；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、請求項１に定義される通りである］を有する、請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が、独立して、炭素及び窒素より選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つが窒素である、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｘ２が炭素であり、Ｚ２が、水素、フッ素、酸素、又はイオウである、請求項１又は１９の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２が、窒素、酸素、又はイオウであり、Ｚ２が、水素、電子対、又は水素結合アクセプターである、請求項１又は１９の化合物。
【請求項２３】
Ｘ２が窒素であり、Ｚ２が、水素、酸素、アミノ、又はアシルである、請求項１又は１９の化合物。
【請求項２４】
Ｘ３が窒素である、請求項１又は１９の化合物。
【請求項２５】
Ｘ２が炭素であり、Ｘ３が窒素である、請求項１又は１９の化合物。
【請求項２６】
Ｘ９が結合である、請求項１９の化合物。
【請求項２７】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項１９の化合物。
【請求項２９】
５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含んでなるＺ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでもアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、請求項１９の化合物。
【請求項３０】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換されるフェニルである、請求項１９の化合物。
【請求項３１】
Ｚ３が、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシでさらに置換されていてもよい、請求項１９の化合物。
【請求項３２】
Ｚ３が：
【化４】
2005519866.tif 000097
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
Ｚ４が、置換された６員炭素環式芳香族環である、請求項１又は１９の化合物。
【請求項３４】
Ｚ４が：
【化５】
2005519866.tif 000098
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］である、請求項１９の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４２及びＲ４４が請求項３４に定義される通りである、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４４が、フッ素で置換されていてもよい、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項３４の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項３６の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項３７の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４４が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項３４の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５のそれぞれが水素である、請求項３９の化合物。
【請求項４１】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５が、フッ素又は塩素で置換される、請求項３６の化合物。
【請求項４２】
Ｚ４が：
【化６】
2005519866.tif 000099
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１９の化合物。
【請求項４３】
Ｚ４が：
【化７】
2005519866.tif 000100
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１９の化合物。
【請求項４４】
Ｚ４が：
【化８】
2005519866.tif 000101
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４１は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１９の化合物。
【請求項４５】
Ｚ４が以下の構造：
【化９】
2005519866.tif 000102
［式中：
Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５は、独立して、炭素、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択され；
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］を有する、請求項１９の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４１及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４２及びＲ４４が請求項４５に定義される通りである、請求項４５の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項４５の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
Ｘ９が結合であり、Ｚ１が、シクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択され、Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニルである、請求項１又は１９の化合物。
【請求項５０】
Ｘ９が結合であり、Ｚ４が、置換された６員炭素環式芳香族環であり、Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換されるフェニルであり、Ｚ１が、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項１又は１９の化合物。
【請求項５１】
Ｘ９が結合であり、Ｚ１が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群より選択され、Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換されるフェニルであり、Ｚ４が：
【化１０】
2005519866.tif 000103
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、及び、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、及び、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される］である、請求項１又は１９の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項５１の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５のそれぞれが水素である、請求項５１の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４４が、フッ素で置換されていてもよい、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択され；Ｚ４１、Ｚ４３、及びＺ４５のそれぞれが、フッ素又は塩素で置換されていてもよい、請求項５１の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項５４の化合物。
【請求項５６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２により規定される６員複素環式環が、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジン、及びピペラジンからなる群より選択される、請求項１又は１９のいずれかの化合物。
【請求項５７】
構造：
【化１１】
2005519866.tif 000104
［式中：
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素によりさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］を有する、請求項１の化合物。
【請求項５８】
構造：
【化１２】
2005519866.tif 000105
［式中：
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素によりさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］を有する、請求項１の化合物。
【請求項５９】
構造：
【化１３】
2005519866.tif 000106
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、複素環式環のメンバーであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、酸素、イオウ、炭素、Ｃ（Ｆ）、及びＣ（Ｂｒ）からなる群より選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｔ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、及び置換アミノからなる群より選択され；
Ｔ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ（ＣＨ３）、及び−ＯＳＯ２（ＣＦ３）からなる群より選択され；
Ｚ１は、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；そして
Ｚ２は、Ｘ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターである］を有する化合物。
【請求項６０】
構造：
【化１４】
2005519866.tif 000107
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、複素環式環のメンバーであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、酸素、イオウ、炭素、Ｃ（Ｆ）、及びＣ（Ｂｒ）からなる群より選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｚ４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；そして
Ｚ２は、Ｘ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターである］を有する化合物。
【請求項６１】
構造：
【化１５】
2005519866.tif 000108
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、請求項１に定義される通りであり；
Ｘ６は、炭素又は窒素であり；
Ｘ７及びＸ８は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり；
Ｒ７０及びＲ８０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシにより置換されていてもよいフェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、又はハロゲンからなる群より選択され、但し、Ｘ７が結合であるときＲ７０は存在せず、Ｘ８が結合であるときＲ８０は存在しない；又は、Ｒ７０及びＲ８０は、それぞれが付く環原子と一緒に５若しくは６員の飽和環を生じ；そして
ｎは、０〜２である］を有する、請求項１の化合物。
【請求項６２】
構造：
【化１６】
2005519866.tif 000109
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ７０、Ｒ８０、及びｎは、請求項６１に定義される通りである］を有する、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
Ｘ７及びＸ８が炭素である、請求項６２の化合物。
【請求項６４】
Ｚ４が：
【化１７】
2005519866.tif 000110
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］である、請求項６２の化合物。
【請求項６５】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロブチルである、請求項６２の化合物。
【請求項６６】
Ｚ３が：
【化１８】
2005519866.tif 000111
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項６２の化合物。
【請求項６７】
構造：
【化１９】
2005519866.tif 000112
［式中：
Ｚ１は、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；
Ｚ３は、アミジン、又は加水分解、酸化、還元、又は脱離によりアミジン基を生じる誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含み、Ｚ３の５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環の環原子は、炭素、イオウ、窒素、又は酸素であり；
Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有付加した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］を有する化合物。
【請求項６８】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項６７の化合物。
【請求項６９】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル又はイソプロピルである、請求項６８の化合物。
【請求項７０】
Ｚ３が、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシでさらに置換されていてもよい、請求項６７の化合物。
【請求項７１】
Ｚ３が：
【化２０】
2005519866.tif 000113
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項７０の化合物。
【請求項７２】
５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含んでなるＺ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでもアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、請求項７０の化合物。
【請求項７３】
Ｚ４が以下の構造：
【化２１】
2005519866.tif 000114
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］を有する、請求項６７の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４２及びＲ４４が請求項７３に定義される通りである、請求項７３の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項７３の化合物。
【請求項７６】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項７５の化合物。
【請求項７７】
Ｚ４が以下の構造：
【化２２】
2005519866.tif 000115
［式中：
Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５は、独立して、炭素、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択され；
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］を有する、請求項６７の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４１及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ４２及びＲ４４が請求項７７に定義される通りである、請求項７７の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項７７の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項７９の化合物。
【請求項８１】
請求項１又は１９の化合物と製剤的に許容される担体を含んでなる、血液中の血栓性状態を実質的に阻害するための組成物。
【請求項８２】
請求項８１の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓性状態を実質的に阻害する方法。
【請求項８３】
請求項８１の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血小板凝集物の形成を実質的に阻害する方法。
【請求項８４】
請求項８１の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓形成を実質的に阻害する方法。
【請求項８５】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、静脈性血栓塞栓症及び肺塞栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項８６】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、深在性静脈血栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項８７】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、心原性血栓塞栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項８８】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、血栓塞栓性卒中を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項８９】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、癌及び癌化学療法に関連した血栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項９０】
請求項８１の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、不安定型狭心症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項９１】
請求項８１の組成物の治療有効量をフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの治療有効量とともに血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓形成を実質的に阻害する方法。
【請求項９２】
哺乳動物がヒトである、請求項８５〜９１のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、冠動脈及び脳血管の疾患のような血栓性状態を予防及び治療するための化合物、組成物、及び方法に関する。より特別には、本発明は、凝固カスケードのセリンプロテアーゼを選択的に阻害する化合物とそのプロドラッグに関する。
【０００２】
発明の背景
出血、血管内血栓症、及び塞栓症は、多くの疾患の共通した臨床症状である（「ハリソン内科学原理（Harrison's Principles of Internal Medicine）」（J. D. Wilson et al. 監修、第１２版、１９９１年）、ニューヨーク、マクグローヒルブック社、348-351 頁中の R. I. Handin を参照のこと）。正常な止血系は、血管壁の成分、循環血の血小板、及び血漿タンパク質の間の正確に調節された相互作用によって血液損失を限定する。しかしながら、止血系が非調節に活性化されると血栓症を引き起こす場合があり、これにより脳や心筋のようなきわめて重要な臓器への血流が抑制されることがある。
【０００３】
生理学的な系は、哺乳動物において血液の流動性を制御する（「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（J. G. Hardman & L. E. Limbird, 監修、第９版、１９９６年）、ニューヨーク、マクグローヒルブック社、1341-1343 頁中の P. W. Majerus, et al. を参照のこと）。血液は、血管系の内側では流体でなければならないが、それでも速やかに止血を行なうことができなければならない。止血、又は血塊形成は、まず、損傷及び／又は障害を受けた血管の内皮下領域にある高分子へ血小板が付着するときに始まる。これらの血小板は、凝集して初期の止血栓を形成し、血漿凝固の局所活性化を刺激し、この凝集血小板を強化するフィブリン血塊の産生をもたらす。プロテアーゼ酵素原とも呼ばれる血漿凝固因子には、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、及びＸＩＩ因子が含まれる。これらの凝固因子又はプロテアーゼ酵素原はセリンプロテアーゼにより活性化され、いわゆる「凝固カスケード」又は連鎖反応において凝固をもたらす。
【０００４】
凝固又は血塊形成は、異なる経路を介した２つのやり方で起こる。内因性又は接触経路は、ＸＩＩからＸＩＩａ、ＸＩａ、ＩＸａをもたらし、そしてＸのＸａへの変換をもたらす。Ｘａ因子は、Ｖａ因子と組み合って、プロトロンビン（ＩＩ）をトロンビン（ＩＩａ）へ変換し、これがフィブリノーゲンのフィブリンへの変換をもたらす。フィブリンの重合化がフィブリン血塊をもたらす。外因性経路は、Ｘａ因子による、凝固因子ＶＩＩのＶＩＩａへの変換で始まる。ＶＩＩａ因子、血漿プロテアーゼは、内皮下に構成的に存在する、その必須補因子の組織因子（ＴＦ）へ曝露され、それと結合する。生じるＶＩＩａ因子／ＴＦ複合体は、その基質であるＩＸ因子及びＸ因子をタンパク分解的に活性化し、上記のようなトロンビン及びフィブリン血塊の産生をもたらす反応カスケードの引き金を引く。
【０００５】
血管への損傷の結果としての血塊形成は、哺乳動物にとってきわめて重要な生理学的プロセスであるが、血塊形成はまた、疾患状態をもたらす場合がある。血栓症と呼ばれる病理学的プロセスは、血小板凝集及び／又はフィブリン血塊が血管を遮断する（即ち、閉塞させる）ときに生じる。動脈血栓症は、動脈により供給される組織の虚血壊死をもたらす場合がある。血栓症が冠動脈において起こると、心筋梗塞又は心臓発作が生じる可能性がある。静脈中に起こる血栓症は、静脈により排出される組織が浮腫又は炎症状態になることを引き起こす場合がある。深在性静脈の血栓症には、肺塞栓症が合併する場合がある。血管において血塊を予防するか又は治療することは、血小板凝集物の形成を阻害すること、フィブリンの形成を阻害すること、血栓形成を阻害すること、塞栓形成を阻害することによって、そして不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、動脈細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深在性静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積（ocular build up）、及び再疎通化した血管の再閉塞若しくは再狭窄を治療するか又は予防するのに、治療上有用であり得る。
【０００６】
こうした状態を治療するために、研究者は、血塊形成プロセスを効果的かつ選択的に制御する化学化合物を発見することを模索してきた。さらに、こうした化合物は、凝固プロセスに関与する経路のよりよい理解を提供するかもしれない。
【０００７】
これまで、発見された化合物の多くは、所望の生物学的活性の完全な原因となる極性若しくは塩基性の官能基を保有する。しばしば、この極性官能基は、例えば、グアニジン、アルキルアミジン、又はアリールアミジン基の窒素原子である。これらの官能基（functionalities）はきわめて塩基性であるので、それらは、生理学的に関連したｐＨではプロトン化したままである。こうしたプロトン化分子種のイオン特性は、親油性の膜を通過するその透過性を妨げ、その薬剤が経口投与されるとき、バイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
【０００８】
こうした問題を回避するには、薬剤が中性に荷電してより親油性になることによって薬物の吸収を促進するように、極性官能基の誘導化又は化学修飾を実施することがしばしば有利である。しかしながら、誘導化が有用であるためには、この誘導化が標的部位又は所望の薬理学的活性の部位で生物変換可能であり、正常な生理学的条件の下で切断されて、生物学的に活性な薬物を生じはければならない。用語「プロドラッグ」は、こうした化学修飾中間体を指すために使用されてきた。
【０００９】
発明の概要
故に、本発明の様々な側面には、凝固カスケードに作用することによって血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療する、特定の酵素の選択阻害に有用な化合物の提供がある。
【００１０】
本発明の別の側面は、凝固カスケードに作用し、それにより血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療する、特定の酵素の選択阻害に有用なプロドラッグ化合物の提供である。一般に、これらのプロドラッグ化合物は、誘導化アミジン基のところで加水分解、酸化、還元、又は脱離を受けて、活性化合物を生じる。
【００１１】
故に、簡潔に言えば、本発明は、化合物そのものへ、該化合物のプロドラッグへ、該化合物又はプロドラッグと製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物へ、及び、使用の方法へ向けられる。該化合物は、式（１）：
【００１２】
【化１】
2005519866.tif 000002
【００１３】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、それぞれ、６員複素環式環を規定する環原子であり；
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり、ここでＸ５及びＸ６は、ハロゲンで置換されていてもよい、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４は連結であり、それを介してそれぞれＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６により規定される６員複素環式環の異なる環原子へ共有結合し、ここでＺ１はＸ１へ共有結合し、Ｚ３はＸ３へ共有結合し、そしてＺ４はＸ４へ共有結合し、Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４のそれぞれは、独立して、共有結合であるか、又はＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、それぞれＸ１、Ｘ３、及びＸ４へ共有結合するのに介する１以上の原子を含んでなり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｚ２は、水素、電子対、又はＸ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含み、Ｚ３の５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環の環原子は、炭素、イオウ、窒素、又は酸素であり、ここで該５若しくは６員環は、どの位置でもハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシで置換されていてもよい；そして、
Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］に対応する。
【００１４】
本発明の他の側面及び特徴は、以下に一部明瞭になり、一部指摘される。
略語と諸定義
本明細書に使用される用語「脱離」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物を２以上の化合物へ断片化することを生じる反応；及び（２）化合物から、他の基により置換されることなく、１以上の基が除去されることを生じる反応。
【００１５】
本明細書に使用される用語「酸化」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物中のある原子（該原子は、非荷電か又は荷電していて、フリーであるか又は共有結合している）の酸化数の増加をもたらす反応；（２）化合物から水素の消失をもたらす反応；（３）１以上のプロトンの同時消失若しくは除去を伴うか又は伴わずに、化合物から１以上の電子の消失若しくは除去をもたらす反応；（４）化合物を酸素と反応させる作用又は方法；及び（５）１以上の酸素原子の化合物への付加をもたらす反応。
【００１６】
本明細書に使用される用語「還元」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物中のある原子の酸化数の減少をもたらすあらゆる反応；及び（２）化合物から酸素が除去される、それへ水素が付加される、又は（プロトンの付加を伴うか又は伴わずに）電子が付加されるあらゆる反応。
【００１７】
本明細書に使用される用語「加水分解」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）求核体の化合物への付加により、該化合物からの基の同時消失とともに、新たな結合を生じるあらゆる反応；（２）化合物への水の付加をもたらすあらゆる反応；及び（３）水の元素との反応やその付加を伴う反応により１以上の化学結合の断裂をもたらすあらゆる反応。
【００１８】
用語「生理学的条件」は、生物の（ヒトの）健康又は正常な機能に特徴的な状態である。
本明細書に使用される用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素の元素から専ら構成される有機の化合物若しくはラジカルを記載する。これらの部分（moieties）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が含まれる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケンアリール、及びアルキンアリールのように、他の脂肪族若しくは環式炭化水素基で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も含まれる。他に断らなければ、これらの部分は、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウ、又はハロゲン原子のようなヘテロ原子で炭素鎖原子が置換されている部分が含まれる。例示の置換ヒドロカルビル部分には、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、保護化ヒドロキシアルキル、ケト、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、シアノ、アルキルアルキルチオ、アリールアルキルチオ、ケタール、アセタール、アミド、酸、エステル、等が含まれる。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を意味する。
他に断らなければ、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは、１〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルキルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ヘキシル、等が含まれる。
【００２１】
他に断らなければ、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは、２〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルケニルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、等が含まれる。
【００２２】
他に断らなければ、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは、２〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルキニルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「アリール」若しくは「アル（ａｒ）」は、置換されていてもよい同素環式芳香族基、好ましくは、６〜１２の炭素を環部分に含有する、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、又は置換ナフチルのような、単環式若しくは二環式基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００２４】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」若しくは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」若しくは「複素環式」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子と、好ましくはそれぞれの環に５又は６の原子を有する、置換されていてもよい、完全に飽和しているか又は不飽和の単環式若しくは二環式の芳香族若しくは非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１又は２の酸素原子、１又は２のイオウ原子、及び／又は１〜４の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りへ結合する場合がある。例示のヘテロシクロには、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル、等のような複素芳香族が含まれる。例示の置換基には、以下の基の１以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【００２５】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「複素芳香族」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子と、好ましくはそれぞれの環に５又は６の原子を有する、置換されていてもよい芳香族基を意味する。複素芳香族基は、好ましくは、１又は２の酸素原子、１又は２のイオウ原子、及び／又は１〜４の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りへ結合する場合がある。例示の複素芳香族には、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル、等が含まれる。例示の置換基には、以下の基の１以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【００２６】
本明細書に使用される用語「アセトアミジル」は、式：ＮＲ１ＣＯＲ２により表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「カルボキサミド」は、式：Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２により表される化学部分を記載する。
【００２７】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、式：Ｃ（Ｏ）ＯＲにより表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「スルホンアミド」は、式：ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２により表される化学部分を記載する。
【００２８】
本明細書に使用される用語「アルキルスルホニル」は、式：ＳＯ２Ｒにより表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「スルホンアミジル」は、式：ＮＲＳＯ２Ｒにより表される化学部分を記載する。
【００２９】
用語「アセトアミジル」、「カルボキサミド」、「アルコキシカルボニル」、「スルホンアミド」、「アルキルスルホニル」、及び「スルホンアミジル」については本明細書に記載のように、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシで置換されていてもよい。
【００３０】
好ましい態様の説明
本発明の１つの態様において、化合物は、式（１）：
【００３１】
【化２】
2005519866.tif 000003
【００３２】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、それぞれ、６員複素環式環を規定する環原子であり；
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり、ここでＸ５及びＸ６は、ハロゲンで置換されていてもよい、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４は連結であり、それを介してそれぞれＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６により規定される６員複素環式環の異なる環原子へ共有結合し、ここでＺ１はＸ１へ共有結合し、Ｚ３はＸ３へ共有結合し、そしてＺ４はＸ４へ共有結合し、Ｌ１、Ｌ３、及びＬ４のそれぞれは、独立して、共有結合であるか、又はＺ１、Ｚ３、及びＺ４が、それぞれＸ１、Ｘ３、及びＸ４へ共有結合するのに介する１以上の原子を含んでなり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｚ２は、水素、電子対、又はＸ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含み、Ｚ３の５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環の環原子は、炭素、イオウ、窒素、又は酸素であり、ここで該５若しくは６員環は、どの位置でもハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシで置換されていてもよい；そして、
Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］に対応する。
【００３３】
本発明の１つの側面には、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が、独立して、炭素又は窒素であり、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６が、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウである、式（１）に対応する化合物が含まれる。典型的には、この態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下がｓｐ２混成である。この態様の１つの代替物（alternative）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素又は窒素であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち少なくとも１つは窒素である。この態様の別の代替物において、Ｘ３は窒素であり、Ｘ２は炭素であり、そしてＺ２は、水素、フッ素、酸素、又はイオウである。この態様のなお別の代替物において、Ｘ２は、窒素、酸素、又はイオウであり、そしてＺ２は、水素、電子対、又は水素結合アクセプターである。この態様のなお別の代替物において、Ｘ２は窒素であり、そしてＺ２は、水素、酸素、アミノ、又はアシルである。この態様のさらに別の代替物において、Ｘ２は炭素であり、Ｘ３は窒素である。この態様のさらに別の代替物には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち少なくとも１つが炭素であり、この炭素がｓｐ３混成である化合物が含まれる。この態様の代替物のそれぞれで、Ｘ５は、ハロゲンで置換されていてもよい。好ましいハロゲンは、塩素である。より好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００３４】
式（１）に対応する化合物の別の側面において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、上記の式（１）を有する化合物に定義される通りであり、以下の６員複素環式環を形成するように選択される：ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、デヒドロピペリジンジオン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロイソキサジノン、テトラヒドロトリアジンジオン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジン、及びピペラジン。この態様の別の代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、ピペリジン、及びピペラジンより選択される複素環式環を形成するように選択される。この態様の１つの代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、及びテトラヒドロピリミジノンより選択される複素環式環を形成するように選択される。この態様の好ましい代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２により規定される複素環式環は、テトラヒドロトリアジノンである。
【００３５】
式（１）を有する化合物の１つの態様において、Ｌ１はＸ９ＮＨであり、ここでＸ９はＺ１へ共有結合し、Ｘ９は、結合又は（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは１〜５である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１がＸ９ＮＨである場合）、ｍは、１〜２である。この態様の別の代替物において、Ｌ１はＸ９ＮＨであり、ここでＸ９はＺ１へ共有結合し、結合である。この態様のなお別の代替物において、Ｌ１は、メチレン若しくはエチレン基である。この態様の別の代替物において、Ｌ１は、Ｘ６への結合を含有していてもよく、複素環式環と縮合環を形成する。
【００３６】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ３は、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体、及びスルホニル誘導体からなる群より選択される。この態様の１つの代替物において、Ｌ３はグリシン誘導体である。この態様の別の代替物において、Ｌ３はＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２であり、ここでＺ３は、アミン基へ結合するメチレンへ結合する。
【００３７】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ４は、結合、メチレン、エチレン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される。この態様の１つの代替物において、Ｌ４は（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０〜２である。この態様の好ましい代替物において、Ｌ４は結合である。
【００３８】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｚ１が、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである場合）、Ｚ１は、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよいフェニルである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択される。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロブチルである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル又はイソプロピルである。この態様のさらに別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニルである、この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、トリフルオロエチル又はカルボキシメチルである。
【００３９】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ２は水素結合アクセプターである。一般に、水素結合アクセプターは、水素結合に利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子である。Ｚ２が付く炭素と一緒になるとき、好適な水素結合アクセプターは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＯＨ）、ＣＯＣＨ３、ＣＯＲ、Ｃ（ＳＨ）、ＣＳＲ、及びＣＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここでＲ、Ｒ１、及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシで置換されていてもよい。
【００４０】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換される５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環であり、どの置換可能位置でもハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシ、又はこれらのあらゆる組合せで置換されていてもよい。好ましいハロゲンは、フッ素である。式（１）の化合物のプロドラッグへ向けられた、この態様の１つの代替物において、５若しくは６員の複素環式若しくは芳香族環を含んでなるＺ３は、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでもアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、アミジン基か、又はプロドラッグに対して向けられる態様では、誘導化アミジンのいずれかで置換された６員炭素環式芳香族環である。なお別の態様において、Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカルビルオキシでさらに置換されていてもよい。プロドラッグに対して向けられる態様では、アミジン基が、以下により詳しく記載される態様のいずれかに従って誘導化される。この態様のなお別の代替物において、Ｚ３は、式（ａ）：
【００４１】
【化３】
2005519866.tif 000004
【００４２】
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］に対応する。
【００４３】
Ｚ３が式（ａ）に対応する化合物の１つの代替物において、Ｚ３は、ベンズアミジン−４−イル、３−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル、３，５−ジヒドロキシベンズアミジン−４−イル、２，５，６−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル、２−ヒドロキシベンズアミジン−４−イル、及び３，５，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミジン−４−イルからなる群より選択される。
【００４４】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである。この態様の１つの代替物において、Ｚ４は、５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有付加した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；Ｒ４２はアミノであり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である。この態様の別の代替物において、Ｚ４は、置換された６員炭素環式芳香族環である。この態様の別の代替物において、Ｚ４は、式（ｂ）：
【００４５】
【化４】
2005519866.tif 000005
【００４６】
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換ヘテロ原子であり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子である］に対応する。
【００４７】
Ｚ４が式（ｂ）に対応する化合物の１つの態様において、Ｒ４４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニル、又は置換ヒドロカルビルスルホニルである。Ｚ４が式（ｂ）に対応する、この態様の１つの代替物において、Ｒ４４は、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、カルボキサミドアルキル、又はカルボキサミドアルキルアリールである。Ｚ４が式（ｂ）に対応する、この態様の別の代替物において、Ｒ４４は、フッ素で置換されていてもよい、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のさらに別の代替物において、Ｒ４４は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される。この態様の好ましい代替物において、Ｒ４４は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５のそれぞれは、水素である。この態様のさらになお別の代替物において、Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５は、フッ素又は塩素で置換される。本発明の別の態様において、Ｒ４４は、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、カルボキサミドアルキル、又はカルボキサミドアルキルアリールである。
【００４８】
Ｚ４が式（ｂ）に対応する化合物の１つの代替物において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして、Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである。
【００４９】
Ｚ４が式（ｂ）に対応する化合物の別の代替物において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである。
【００５０】
Ｚ４が式（ｂ）に対応する化合物のなお別の代替物において、Ｒ４２はアミノであり；Ｒ４３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子であり；そして、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである。
【００５１】
式（１）の化合物の別の態様において、Ｚ４は、式（ｃ）：
【００５２】
【化５】
2005519866.tif 000006
【００５３】
［式中：
Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり、そして、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４、及びＲ４５は、６員炭素環式芳香環に関連して定義される通りである］に対応する。
【００５４】
本発明の別の側面において、式（１）の化合物は、式（２）：
【００５５】
【化６】
2005519866.tif 000007
【００５６】
［式中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、構造式（１）を有する化合物について記載される通りであり、Ｘ９は、直接の結合又は（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは１又は２である］により表される場合がある。この態様の１つの代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、デヒドロピペリジンジオン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロイソオキサジノン、テトラヒドロトリアジンジオン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジン、及びピペラジンの複素環式環を提供するように選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、式（１）に記載される通りであり、Ｘ９は結合である。この態様の別の代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、ピペリジン、及びピペラジンより選択される複素環式環を提供するように選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、及びテトラヒドロピリミジノンより選択される複素環式環を提供するように選択される。この態様の好ましい代替物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２により規定される複素環式環は、テトラヒドロトリアジノンである。
【００５７】
式（２）に対応する化合物の好ましい態様において、Ｘ９は結合であり；Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；Ｚ３は、式（ａ）に対応し、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はヒドロカルビルオキシで置換されていてもよい；Ｚ４は、式（ｂ）に対応し、ここでＲ４２はアミノであり；Ｒ４４は、フッ素で置換されていてもよい、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択され；そして、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＺ２は、式（１）を有する化合物について上記に定義される通りである。
【００５８】
好ましい態様において、式（２）に対応する化合物は、式（２−ａ）：
【００５９】
【化７】
2005519866.tif 000008
【００６０】
［式中：
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素によりさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］により表される場合がある。
【００６１】
別の好ましい態様において、式（２）に対応する化合物は、式（２−ｂ）：
【００６２】
【化８】
2005519866.tif 000009
【００６３】
［式中：
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素によりさらに置換されていてもよく；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］により表される場合がある
式（２）に対応する化合物の好ましい代替物において、該化合物は、式（２−ｃ）：
【００６４】
【化９】
2005519866.tif 000010
【００６５】
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、上記の式（１）及び式（２）のいずれか一方を有する化合物について定義される通りである］を有するテトラヒドロトリアジノン複素環式環を保有する。
【００６６】
この態様の１つの代替物（即ち、テトラヒドロトリアジノン複素環式環コアを有する化合物）において、Ｚ１は、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよいフェニルである。好ましいＺ１置換基は、置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、及びフェニルである。この態様の別の代替物において、Ｚ４は、置換された６員の複素環式若しくは炭素環式芳香族環である。
【００６７】
本発明の別の側面には、以下の縮合環、式（３）：
【００６８】
【化１０】
2005519866.tif 000011
【００６９】
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、上記の式（１）又は（２）を有する化合物について定義される通りであり；
Ｘ６は、炭素又は窒素であり；
Ｘ７及びＸ８は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり；
Ｒ７０及びＲ８０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アリール（ここでアリールは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである）からなる群より選択され、但し、Ｘ７が結合であるときＲ７０は存在せず、Ｘ８が結合であるときＲ８０は存在しない；又は、Ｒ７０及びＲ８０は、それぞれが付く環原子と一緒に５若しくは６員の飽和環を生じ；そして
ｎは、０〜２である］を有する、式（１）に対応する化合物が含まれる。
【００７０】
式（３）の化合物の好ましい態様において、Ｌ３は、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ３がＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２である場合）、Ｘ７及びＸ８は、炭素である。この態様の別の代替物において、Ｚ３は式（ａ）に対応し、Ｚ４は式（ｂ）に対応する。
【００７１】
本発明の別の側面において、式（１）、（２）、又は（３）のいずれかに対応する化合物は、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３のどの１つでもヒドロキシ若しくはカルボキシ置換基を保有する。
【００７２】
式（１）、（２）、又は（３）のいずれかに対応する化合物についての本発明の別の側面において、Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、ここでＲ３００は６員炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロカルビル、及び、酸素、窒素、リン、及びイオウからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３のうち少なくとも１つは、水素以外である。この態様のなお別の代替物において、Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、ここでＲ３００は６員炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３のうち少なくとも２つは、複素環式環の環原子である。この態様の代替物において、Ｚ３は、−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、ここでＲ３００は６員炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３のうち少なくとも１つは、Ｒ３００へ縮合する複素環式環の環原子である。
【００７３】
式（１）、（２）、又は（３）のいずれにも対応する化合物についての本発明のなお別の側面において、Ｚ３は、カルボニル、チオカルボニル、イミノ、エンアミノ（enamino）、リン、及びイオウより選択される１以上の基で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で加水分解し、ベンズアミジンを生じる。さらなる態様において、Ｚ３は、置換されていてもよいヒドロカルビル（但し、アミジンへ直接結合する炭素原子は、ｓｐ３混成である）とアリールより選択される１以上の基で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で酸化され、ベンズアミジンを生じる。なお別の態様において、Ｚ３は、酸素、その最も還元された状態の窒素、及びその最も還元された状態のイオウより選択される１以上のヘテロ原子で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で還元され、ベンズアミジンを生じる。さらに別の態様において、Ｚ３は、β炭素でカルボニル、スルホニル、スルフィニル、シアノ、ニトロに置換されるヒドロカルビル、及び、アミジン基へ直接結合した炭素で酸素、窒素、又はイオウに置換されるアルキル、アリール、又は複素環式基より選択される１以上の置換で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で脱離を受け、ベンズアミジンを生じる。
【００７４】
式（１）、（２）、又は（３）のいずれにも対応する化合物についてのさらなる態様において、Ｚ３は、式（ｄ）：
【００７５】
【化１１】
2005519866.tif 000012
【００７６】
［式中：
Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３は、独立して：
（ｉ）水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ、及びアルケニル（ここで、Ｒａは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及びヘテロシクロからなる群より選択されるが、但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３がアルケニルであるとき、ｓｐ２混成である）、
（ｉｉ）水素、置換されていてもよいヒドロカルビル、及びアリール（但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が置換されていてもよいヒドロカルビルであるとき、ｓｐ３混成である）、
（ｉｉｉ）水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ、又は−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、それぞれのＲｂは、独立して、置換されていてもよいヒドロカルビル、及びヘテロシクロである）及び
（ｉｖ）水素、置換ヒドロカルビル｛ここで、アミジン基へ結合する炭素は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ、又は−Ｎ（Ｒｃ）２で置換され、ここでそれぞれのＲｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、それぞれのＲｄは、独立して、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり、アミジン基への付加の点に対してβである炭素原子を有する置換アルキルは、不飽和の電子吸引基であるが、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の少なくとも１つは、水素以外である｝からなる群より選択され；
Ｒ３０４は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３０５は、酸素、イオウ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３０６は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；そして、
Ｒ３０７は、酸素、イオウ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択される］に対応する。
【００７７】
１つの態様において、Ｚ３が式（ｄ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ、及びアルケニル（ここで、Ｒａは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及びヘテロシクロからなる群より選択されるが、但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３がアルケニルであるとき、ｓｐ２混成である）より選択される場合、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で加水分解されて、ベンズアミジンを生じる。
【００７８】
さらなる態様において、Ｚ３が式（ｄ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、置換されていてもよいヒドロカルビル、及びアリール（但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が置換されていてもよいヒドロカルビルであるとき、ｓｐ３混成である）より選択される場合、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で酸化されて、ベンズアミジンを生じる。
【００７９】
さらに別の態様において、Ｚ３が式（ｄ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ、又は−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、それぞれのＲｂは、独立して、置換されていてもよいヒドロカルビル、及びヘテロシクロである）より選択される場合、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で還元されて、ベンズアミジンを生じる。
【００８０】
別の態様において、Ｚ３が式（ｄ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、置換ヒドロカルビル｛ここで、アミジン基へ結合する炭素は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ、又は−Ｎ（Ｒｃ）２で置換され、ここでそれぞれのＲｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、それぞれのＲｄは、独立して、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり、アミジン基への付加の点に対してβである炭素原子を有する置換アルキルは、不飽和の電子吸引基である｝より選択される場合、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件で脱離を受けて、ベンズアミジンを生じる。
【００８１】
本発明の別の側面には、２つの式のいずれかを有する中間化合物が含まれる。この式の１つに対応する化合物は、式（４）：
【００８２】
【化１２】
2005519866.tif 000013
【００８３】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、複素環式環のメンバーであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、酸素、イオウ、炭素、Ｃ（Ｆ）、及びＣ（Ｂｒ）からなる群より選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｚ２は、Ｘ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｔ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、及び置換アミノからなる群より選択され；そして
Ｔ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ（ＣＨ３）、及び−ＯＳＯ２（ＣＦ３）からなる群より選択される］により表される場合がある。
【００８４】
他の式により表される中間化合物は、式（５）：
【００８５】
【化１３】
2005519866.tif 000014
【００８６】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ６は、複素環式環のメンバーであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、炭素又は窒素であり；
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、酸素、イオウ、炭素、Ｃ（Ｆ）、及びＣ（Ｂｒ）からなる群より選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち４つ以下は、ｓｐ２混成であり；
Ｚ１は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｚ２は、Ｘ２へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；そして
Ｚ４は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環を含み、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］に対応する。
【００８７】
故に、好ましい態様には、式（１）、（２）、又は（３）のいずれか１つの対応する化合物があり、ここでＸ９は直接の結合であり、Ｚ４は、置換された６員炭素環式芳香族環であり、Ｚ３は、アミジン又は、生理学的条件下での加水分解、酸化、還元、又は脱離によりアミジン基を生じる誘導化アミジン基で置換されるベンゼンであり、そしてＺ１は、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、シクロブチル、トリフルオロエチル、カルボキシメチル、及びフェニルからなる基より選択される。この態様の代替物において、Ｚ４は、２つの置換基、Ｒ４２及びＲ４４で置換されたフェニルであり、ここでＲ４２及びＲ４４は、式（１）、（２）、又は（３）のいずれにも記載される通りである。
【００８８】
本明細書の「スキーム」、「実施例」、又は随所に記載される方法に従って、式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのいずれかに対応して、表１に識別される置換基の組合せのいずれかを有する化合物を製造することができる。
【００８９】
【化１４】
2005519866.tif 000015
【００９０】
【化１５】
2005519866.tif 000016
【００９１】
［式中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、以下の複素環式環：ピペリジノン、ジヒドロピリミジノン、テトラヒドロピリミジノン、デヒドロピペリジンジオン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロイソオキサジノン、テトラヒドロトリアジンジオン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジン、及びピペラジンを提供するように選択され、構造（Ｃ）では、Ｚ４１及びＺ４５の一方がイオウであるのに対し、他方は炭素であり、そして構造（Ｄ）では、Ｚ４１及びＺ４５の一方が窒素であるのに対し、他方は炭素である。他に断らなければ、本明細書に利用される「コア」は、Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４がそのそれぞれの連結を介して付く、６員環を意味する。
【００９２】
【表１】
2005519866.tif 000017
【００９３】
【表２】
2005519866.tif 000018
【００９４】
【表３】
2005519866.tif 000019
【００９５】
【表４】
2005519866.tif 000020
【００９６】
【表５】
2005519866.tif 000021
【００９７】
【表６】
2005519866.tif 000022
【００９８】
【表７】
2005519866.tif 000023
【００９９】
【表８】
2005519866.tif 000024
【０１００】
【表９】
2005519866.tif 000025
【０１０１】
【表１０】
2005519866.tif 000026
【０１０２】
【表１１】
2005519866.tif 000027
【０１０３】
【表１２】
2005519866.tif 000028
【０１０４】
【表１３】
2005519866.tif 000029
【０１０５】
【表１４】
2005519866.tif 000030
【０１０６】
【表１５】
2005519866.tif 000031
【０１０７】
【表１６】
2005519866.tif 000032
【０１０８】
【表１７】
2005519866.tif 000033
【０１０９】
【表１８】
2005519866.tif 000034
【０１１０】
【表１９】
2005519866.tif 000035
【０１１１】
【表２０】
2005519866.tif 000036
【０１１２】
【表２１】
2005519866.tif 000037
【０１１３】
【表２２】
2005519866.tif 000038
【０１１４】
【表２３】
2005519866.tif 000039
【０１１５】
【表２４】
2005519866.tif 000040
【０１１６】
【表２５】
2005519866.tif 000041
【０１１７】
【表２６】
2005519866.tif 000042
【０１１８】
【表２７】
2005519866.tif 000043
【０１１９】
【表２８】
2005519866.tif 000044
【０１２０】
好ましい態様において、該化合物は、式Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤのいずれかに対応し、コア、Ｚ１、及びＲ４４は、表２に識別される通りである。
【０１２１】
【表２９】
2005519866.tif 000045
【０１２２】
【表３０】
2005519866.tif 000046
【０１２３】
【表３１】
2005519866.tif 000047
【０１２４】
【表３２】
2005519866.tif 000048
【０１２５】
【表３３】
2005519866.tif 000049
【０１２６】
【表３４】
2005519866.tif 000050
【０１２７】
【表３５】
2005519866.tif 000051
【０１２８】
【表３６】
2005519866.tif 000052
【０１２９】
便宜上、表１及び２に識別されるコア複素環式環とＲ４４部分のそれぞれを以下に示す。
【０１３０】
【化１６】
2005519866.tif 000053
【０１３１】
【化１７】
2005519866.tif 000054
【０１３２】
別の好ましい態様において、式（１）又は（２）のいずれかに対応する化合物は、以下の表３に例示される化合物の群より選択され、ここではどの化合物でも、Ｚ１は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロエチル、又はカルボキシメチルである。
【０１３３】
【表３７】
2005519866.tif 000055
【０１３４】
【表３８】
2005519866.tif 000056
【０１３５】
【表３９】
2005519866.tif 000057
【０１３６】
１以上のプロドラッグ部分を分子の一部として有する、本発明のどのプロドラッグ化合物も、生理学的条件の下で、いくつかの化学的及び生物学的機序により生物学的に活性な薬物へ変換することができる。一般用語で言えば、上記に詳述したように、これらのプロドラッグ変換機序は、加水分解、還元、酸化、及び脱離である。例示の目的のために、以下のパラグラフでは、プロドラッグ部分がＺ３のアミジン基へ共有結合しているプロドラッグについて詳述する。
【０１３７】
１つの態様において、プロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換は、プロドラッグ部分が化学的又は酵素的に水で加水分解可能であれば、プロドラッグ部分の加水分解により達成することができる。水との反応は、典型的には、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。例を挙げると、アミジン基で加水分解可能なプロドラッグ誘導体は、Ｎ−アシルのようなカルボニル誘導体であり得る。加水分解は、アシルのカルボン酸としての除去によって薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。他の好適な加水分解可能プロドラッグ誘導体には、カルボニル、チオカルボニル、イミン、エンアミン、及び酸素化イオウが含まれる。
【０１３８】
本発明のなお別の側面は、プロドラッグ部分の還元によるプロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換を提供する。典型的にはこの態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、還元酵素方法の存在下で還元可能である。還元は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。アミジン基で還元可能なプロドラッグ誘導体の例は、酸素がアミジンへ直接付いている酸素含有基である。還元は、水又はアルコールとしての酸素の除去によって薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。一般的に言えば、他の好適な還元可能プロドラッグ誘導体には、窒素含有基とイオウ含有基が含まれる（但し、窒素もイオウも、それぞれ好ましくはその最高の還元状態にある）。
【０１３９】
本発明の別の側面において、プロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換はまた、プロドラッグ部分の酸化によって達成することができる。典型的にはこの態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、酸化酵素方法の存在下で酸化可能である。酸化は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。アミジン基で酸化可能なプロドラッグ誘導体の例は、アミジン基へ直接連結した炭素に対してβの炭素に不飽和性を含有するヒドロカルビルである。酸化は、酸素化された中間体の形成をもたらし、これが分解すると、それにより酸素化ヒドロカルビル残基の同時加水分解とともに薬物のアミジン基をフリーにする。他の好適なアミジンの酸化可能プロドラッグ誘導体には、飽和ヒドロカルビル、不飽和の置換されたヒドロカルビル、アリール、及びアラルキルが含まれる。
【０１４０】
本発明のさらなる側面には、プロドラッグ部分の脱離によるプロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換が含まれる。一般的に言って、この態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、化学若しくは生物学的な反応で除去される。脱離は、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。例を挙げると、アミジン基で脱離可能なプロドラッグ誘導体は、アミジンへ直接連結した炭素に対してβの炭素へ結合した不飽和の電子吸引基を含有するヒドロカルビルである。例示目的と具体例のためにより特定すると、このヒドロカルビル基は、アミジノ基へ直接結合した炭素に対してβのシアノ基を有する場合がある。脱離は、プロドラッグ部分から派生する不飽和ヒドロカルビル残基の同時除去とともに薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。他の好適なアミジンの脱離可能プロドラッグ誘導体には、β炭素でカルボニル、アルコキシカルボニル、アミドカルボニル、ニトロ、又はスルホニルに置換されたヒドロカルビル、又はアミジン基へ直接結合した炭素で酸素、窒素、又はイオウに置換されたアルキル基が含まれる。
【０１４１】
本発明のどのプロドラッグ化合物も、上記の詳述した機序のあらゆる組合せを受けてプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。例えば、特別な化合物は、加水分解、酸化、脱離、及び還元を受けて、このプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。同様に、特別な化合物は、これらの機序の１つだけを受けてこのプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換してよい。
【０１４２】
さらなる態様として、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩は、冠動脈疾患、脳血管疾患、及び、凝固カスケードに関連した他の障害から被検者において生じる血栓性イベントへの、そうした障害を有する被検者へ本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、治療及び予防を含む。
【０１４３】
本発明の別の側面において、本化合物はまた、保存全血の凝固を予防することや検査又は保存用の他の生物学的試料において凝固を予防することのように、血液凝固の阻害が必要とされるときはいつでも使用してよい。このように、本発明の凝固阻害剤は、保存全血や、血漿凝固因子を含有するか又は含有することが疑われ、血液凝固を阻害することが所望されるあらゆる媒体へ加えるか、又は接触させることができる（例えば、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ、及び体外循環系からなる群より選択される材料と哺乳動物の血液を接触させるとき）。
【０１４４】
本発明の化合物は、凝固カスケードに関連したセリンプロテアーゼの活性を阻害することが可能であるので、哺乳動物、血液、血液製品、及び哺乳動物臓器において血小板凝集物の形成を阻害すること、フィブリンの形成を阻害すること、血栓形成を阻害すること、及び塞栓形成を阻害することのように、凝固カスケードのセリンプロテアーゼにより仲介される疾患を予防的若しくは療法的に治療するための医薬品の製造、その方法に使用することが可能であろう。本化合物はまた、不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、動脈細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深在性静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積、及び再疎通化した血管の再閉塞若しくは再狭窄を哺乳動物において治療するか又は予防することに使用してもよい。本化合物はまた、凝固カスケードのセリンプロテアーゼの作用機序を研究してよりよい阻害剤の設計とよりよいアッセイ法の開発を可能にするために使用してよい。本化合物はまた、脳血管発作（ＣＶＡ）又は卒中の予防にも有用であろう。
【０１４５】
また化合物のファミリーに含まれるのは、その製剤的に許容される塩である。用語「製剤的に許容される塩」には、アルキル金属塩を生じる、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生じるために通常使用される塩が含まれる。塩の性質は、それが製剤的に許容されるならば、決定的ではない。式（１）、（２）、又は（３）の化合物の好適な製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸からか又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適正な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸といった種類の有機酸から選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。式（１）、（２）、又は（３）の好適な製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインからつくられる有機塩が含まれる。上記の塩は、いずれも慣用の手段により、例えば、本発明の化合物と適正な酸若しくは塩基を反応させることによって対応する化合物から製造することができる。
【０１４６】
本発明はまた、治療有効量の化合物を少なくとも１つの製剤的に許容される担体、アジュバント、又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、１以上の無毒の製剤的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュバント（本明細書では、「担体」材料と総称する）と、所望されるならば、他の有効成分と一緒に活性化合物を含む。本発明の活性化合物は、どの好適な経路によっても、好ましくはそのような経路に適用される医薬組成物の形態で、そして意図される治療に有効な用量で投与してよい。
【０１４７】
活性化合物及び組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、眼から、又は局所的に投与することができる。フィブリンの眼内蓄積を治療するには、経口又は非経口的に、並びに眼内又は局所的に本化合物を投与してよい。
【０１４８】
本化合物は、有効成分の持続放出を可能にするようなやり方で製剤化し得る、デポー注射剤又はインプラント調製物の形態で投与することができる。有効成分をペレット又は小筒へ圧縮し、デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に埋め込むことができる。インプラントは、生物分解性ポリマーや合成シリコーンのような不活性材料、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム、又は他のシリコン含有ポリマーを利用する場合がある。
【０１４９】
本化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞のような、リポソーム搬送系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質より形成することができる。
【０１５０】
本化合物はまた、本化合物の分子が連結する個別担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても搬送することができる。本化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと連結させてもよい。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる場合がある。さらに、本化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋連結若しくは両親媒性ブロック共重合体へ連結してよい。
【０１５１】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤（このそれぞれに持続放出又は時間放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤を含む液剤、及び乳剤の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で製造される。そのような投与量単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。有効成分はまた、例えば生理食塩水、デキストロース、又は水が好適な担体として使用可能である組成物として、注射により投与してよい。
【０１５２】
投与される治療活性化合物の量と、本発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与方式は、被検者の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与の経路及び頻度、利用される特定の化合物を含む種々の要因に依存するので、大きく変動する場合がある。
【０１５３】
医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲に、そして好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲に有効成分を含有する場合がある。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは約０．５と約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が適正であろう。１日用量は、１日１〜４回の用量で投与してよい。
【０１５４】
本化合物は、例えば、０．０７５〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、及び最も好ましくは０．４〜１５％（ｗ／ｗ）の全量で有効成分を含有する、局所軟膏剤若しくはクリーム剤において、又は坐剤として製剤化することができる。軟膏剤として製剤化される場合、有効成分はパラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に利用してよい。
【０１５５】
あるいは、有効成分は、水中油系のクリーム基剤とともにクリーム剤において製剤化してよい。所望されるならば、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物のような多価アルコールが含まれる場合がある。この局所製剤には、望ましくは、有効成分の皮膚又は他の影響域を通した吸収若しくは浸透を高める化合物を含めてよい。そうした皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連の類似体が含まれる。本発明の化合物はまた、経皮デバイスにより投与してもよい。好ましくは、レザバー及び多孔膜のタイプ、又は固体マトリックスタイプ（variety）のいずれかのパッチ剤を使用して、局所投与を達成してよい。いずれの場合でも、有効薬剤は、レザバー又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜に接触している、有効薬剤の浸透可能な接着剤へ継続的に搬送される。有効薬剤が皮膚を介して吸収されれば、制御されて、予め決定された有効薬剤の流れがレシピエントへ投与される。マイクロカプセルの場合、被包剤もまた膜として機能する場合がある。
【０１５６】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知のやり方で構成してよい。この相が乳化剤だけを含む場合もあるが、それはまた、少なくとも１つの乳化剤と脂質又はオイルあるいは脂質とオイルの両方の混合物を含む場合がある。好ましくは、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。また、オイルと脂肪の両方を含むことが好ましい。さらに、安定化剤を伴うか又は伴わない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイル及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を生じる、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが、とりわけ含まれる。
【０１５７】
製剤に適したオイル又は脂肪の選択は、医薬エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどのオイルにおける活性化合物の溶解度がきわめて低いので、所望の装飾特性を達成することに基づく。従って、クリーム剤は、好ましくは、管や他の容器からの漏れを回避するのに適したコンシステンシーがある、非脂肪性、非染色性で、洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分岐鎖エステルの混和物のような、直鎖若しくは分岐鎖の一若しくは二塩基アルキルエステルを使用することができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で、又は組み合わせて使用してよい。あるいは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィンのような高融点脂質、又は他の鉱油も使用可能である。
【０１５８】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、指定の投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合せられる。経口で投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合してから、簡便な投与のために錠剤化若しくは被包化され得る。そのようなカプセル剤若しくは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物に提供されるように、制御放出製剤を含有する場合がある。非経口投与用の製剤は、水性若しくは非水性の等張無菌注射溶液剤若しくは懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用製剤における使用について述べた１以上の担体若しくは希釈剤を有する無菌の散剤若しくは顆粒剤から調製してよい。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶ける可能性がある。他のアジュバントと投与の形式については製剤技術の分野で広くよく知られている。
【０１５９】
冠動脈及び脳血管系の疾患から生じる多様な血栓性状態の治療及び予防に本発明の方法を実施するとき、本発明の化合物及び医薬組成物は、単独で、又は互いに組み合わせて、あるいは他の治療薬剤又は in vivo 診断薬剤と組み合わせて投与される。本発明の凝固カスケード阻害剤はまた、限定されないが、チクロピジン、クロピドロゲル、又はアスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定型狭心症を治療又は予防するために、又は、血管形成術後の再閉塞と再狭窄を予防するために）を含む好適な抗血小板凝集剤、ワルファリン又はヘパリンのような抗凝固薬、プラスミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼのような血栓溶解剤とともに同時投与して、様々な病態の治療に相乗効果をもたらし、抗高コレステロール血症薬（例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンのようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡシンターゼ阻害剤、等）を含む脂質低下剤、抗糖尿病薬、又は他の心臓血管系薬剤（ループ利尿剤、チアジド型利尿剤、亜硝酸塩、アルドステロンアンタゴニスト（即ち、スピロラクトン及びエプレレノン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、β−ブロッカー、抗不整脈薬、降圧剤、及びカルシウムチャネルブロッカー）とともに、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する。例えば、冠動脈疾患に罹患している患者、及び血管形成術を施された患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストと本発明の凝固カスケード阻害剤の同時投与より利益を得るだろう。また、凝固カスケード阻害剤は、組織プラスミノーゲンアクチベーター仲介性の血栓溶解再灌流の効率を高めることができるだろう。
【０１６０】
本発明の凝固カスケード阻害剤の他の好適な抗血小板剤、抗凝固剤、心臓血管系治療薬剤、又は血栓溶解剤との典型的な用量は、追加の抗血小板剤、抗凝固剤、心臓血管系治療薬剤、又は血栓溶解剤の同時投与なしに投与される凝固カスケード阻害剤の用量と同じであっても、追加の抗血小板剤、抗凝固剤、心臓血管系治療薬剤、又は血栓溶解剤の同時投与なしに投与される凝固カスケード阻害剤の用量より実質的に少なくてもよく、患者の治療ニーズに依存する。
【０１６１】
本発明の化合物は、互変異性、幾何異性、又は立体異性の形態で存在し得る。本発明には、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ及びＺ−幾何異性体、Ｒ及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含む、こうした化合物が本発明の範囲内にあるものとしてすべて含まれる。こうした互変異性、幾何異性、又は立体異性の形態の製剤的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【０１６２】
本明細書に使用される用語「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は、二重結合により連結される２つの炭素原子がそれぞれ二重結合の同じ側に（「ｃｉｓ」）、又は二重結合の反対側に（「ｔｒａｎｓ」）水素原子を有する幾何異性の形態を意味する。
【０１６３】
記載の化合物の中にはアルケニル基を含有するものがあり、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又は「Ｅ」及び「Ｚ」幾何異性型を包含することを意味する。
記載の化合物の中には１以上の立体中心を含有するものがあり、存在する各立体中心について、Ｒ、Ｓ、並びに、Ｒ及びＳ型の混合物を包含することを意味する。
【０１６４】
本新規方法は、好ましくは、ヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子の両方の阻害に優ってヒトＴＦ−ＶＩＩａを選択的に阻害する化合物を利用する。好ましくは、本化合物は、０．５μＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩａ  ＩＣ５０を有し、また、少なくとも１０、そしてより好ましくは少なくとも１００の、ＴＦ−ＶＩＩａ阻害のヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子阻害の両方に対する選択比を有する。なおより好ましくは、本化合物は、０．１μＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩａ  ＩＣ５０を有し、また、少なくとも３００、より好ましくは少なくとも１０００、そして最も好ましくは少なくとも１０，０００の、ＴＦ−ＶＩＩａ阻害のヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子阻害の両方に対する選択比を有する。
【０１６５】
すべての記載の参考文献は、あたかも本明細書に著述されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を特定の態様に関連して記載してきたが、これら態様の詳細は、本発明を限定するものとして解釈されてはならない。さらに詳述しなくても、当業者は、先の記載を使用して、本発明をその最大限まで利用することができる。「スキーム」に例示される構造上の修飾の多数のバリエーションを含有する化合物も本発明に考慮される。当業者は、以下の製法の条件及び方法の既知のバリエーションを使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解されよう。
【０１６６】
一般的な合成法と特定の実施例
本発明の化合物は、例えば、以下の手順と以下に示す「スキーム」に従って合成することができる。
【０１６７】
スキーム及び表に使用する略語には以下が含まれる：「ＡＡ」はアミノ酸を表し、「ＡｃＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を表し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、「ＢｎＯＨ」はベンジルアルコールを表し、「ＢｎＣＨＯ」は２−フェニルエタナールを表し、「ＢｎＳＯ２Ｃｌ」は塩化ベンジルスルホニルを表し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）を表し、「ｂｕ」はブチルを表し、「ｄｂａ」はジベンジリデン−アセトンを表し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタン又は塩化メチレンを表し、「ＤＩＢＡＨ」又は「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを表し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＤＰＰＡ」はアジ化ジフェニルホスホリルを表し、「ＥＤＣ」は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を表し、「Ｆｍｏｃ」は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾールトリアゾールを表し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを表し、「Ｐｈ」はフェニル又はアリールを表し、「ＰＨＴＨ」はフタロイル基を表し、「ｐｎＺ」は４−ニトロベンジルオキシ−カルボニルを表し、「ＰＴＣ」は相転移触媒を表し、「ｐｙ」はピリジンを表し、「ＲＮＨ２」は一級有機アミンを表し、「ＳＥＭ」は塩化２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルを表し、「ｐ−ＴｓＯＨ」はパラトルエンスルホン酸を表し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、「ＴＢＴＵ」はテトラフルオロホウ酸ウロニウム２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルを表し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを表し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＣＮ」はシアン化トリメチルシリルを表し、そして「Ｃｂｚ」又は「Ｚ」はベンジルオキシカルボニルを表す。
【０１６８】
本発明の複素環式化合物の多くの製造に有用な特定の合成法は、複素環式環又はシクロアルケニル環のｓｐ２混成炭素上に好適な脱離基を有することを特徴とする中間化合物のアリール化又はヘテロアリール化である。この反応の生成物において、脱離基はアリール基又はヘテロアリール基に置き換わる。この反応に適した脱離基には、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルチオ、及びトリフレートが含まれる。脱離基のある複素環式環若しくはシクロアルケニル環は、好ましくは、ブロモに対してαの環原子へ結合した酢酸基又はその誘導体、及び、酢酸基を有する炭素に対してβにあり、ブロモ置換の環炭素に対してγにある環原子へ結合した置換又は未置換アミノ基を有する。ｓｐ２混成炭素で反応するアリール基は、一般に、アリールボロン酸、又はアリールボロン酸のエステルであり；同様に、ヘテロアリールボロン酸又はこれらボロン酸のエステルは、ボロン酸アリールと同じやり方で使用することができる。このボロン酸アリール及びヘテロアリールは、置換されていても、未置換でもよい。このアリール又はヘテロアリールは、アリール若しくはヘテロアリール環へホウ素が付加した点にあるｓｐ２混成炭素へ結合する。対応するボロン酸エステルの代わりにアリール及びヘテロアリール有機Ｓｎ化合物を使用してもよい。
【０１６９】
この変換を行なうのに適した反応条件には：
１．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４，２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３，６０−７５℃、ジメトキシエタン（ＤＭＥ），Ｈ２Ｏ，Ｎ２；
２．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４，Ｃｓ２ＣＯ３，ジオキサン、１００℃；
３．Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４，Ｃｕ（Ｉ）−２−チオフェンカルボキシレート，７０−７５℃，無水ＴＨＦ，アルゴン；
４．Ｚ４−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３，Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４，ＬｉＣｌ，無水ジオキサン、８５℃，アルゴン又はＮ２；が含まれる。
【０１７０】
有機パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（フェニル）３］４）化合物は、１〜４０モル％の比率で触媒的に使用する。炭酸塩基は、通常、１．２〜２モル当量過剰で使用する。好適な溶媒には、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、１−プロパノール、及びテトラヒドロフランが含まれる。反応の温度は、通常、約５０〜１００℃の範囲にある。Ｃｕ（Ｉ）−２−チオフェンカルボキシレート（Ｃｕ（Ｉ）−ＴＣ）は、通常、１１０〜１５０のモル％で使用する。
【０１７１】
スキーム２、４、５、及び６は、この特定の合成法の特定の適用を示す。ｓｐ２混成炭素上に好適な脱離基を有し、この特定の合成法における好適な中間体として有用な中間体の複素環式若しくはシクロアルケニル環化合物を製造する手順を上記に列挙するスキーム及び実施例に示す。
【０１７２】
このスキーム及び実施例に使用される、Ｌ３、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、及びＲ４４には、図示される他の変数とともに、本明細書に詳述した式のいずれかを有する化合物のそれぞれの態様についてのそれぞれ特別な変数について記載されるそれぞれの基が含まれる。さらに、Ｚ５及びＺ６は、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは水素であり、そしてＬ６は結合である。
【０１７３】
スキーム１：ピペラジン
【０１７４】
【化１８】
2005519866.tif 000058
【０１７５】
スキーム１：ピペラジン（続き）
【０１７６】
【化１９】
2005519866.tif 000059
【０１７７】
スキーム１：ピペラジン（続き）
【０１７８】
【化２０】
2005519866.tif 000060
【０１７９】
スキーム２：ピペリジン
【０１８０】
【化２１】
2005519866.tif 000061
【０１８１】
スキーム２：ピペリジン（続き）
【０１８２】
【化２２】
2005519866.tif 000062
【０１８３】
スキーム２：ピペリジン（続き）
【０１８４】
【化２３】
2005519866.tif 000063
【０１８５】
スキーム３：ピペリジノン
【０１８６】
【化２４】
2005519866.tif 000064
【０１８７】
スキーム３：ピペリジノン（続き）
【０１８８】
【化２５】
2005519866.tif 000065
【０１８９】
スキーム４：ピリジンの一般合成法（Ｉ）
【０１９０】
【化２６】
2005519866.tif 000066
【０１９１】
スキーム４：ピリジンの一般合成法（Ｉ）（続き）
【０１９２】
【化２７】
2005519866.tif 000067
【０１９３】
註：Ｚ４中のアミノ、チオール、及びヒドロキシ基と他の基もＢｏｃ誘導体として保護される。
スキーム５：ピリジンの一般合成法（ＩＩ）
【０１９４】
【化２８】
2005519866.tif 000068
【０１９５】
スキーム５：ピリジンの一般合成法（ＩＩ）（続き）
【０１９６】
【化２９】
2005519866.tif 000069
【０１９７】
註：Ｚ４中のアミノ、チオール、及びヒドロキシ基と他の基もＢｏｃ誘導体として保護される。
スキーム６：４−ピペリジノン
【０１９８】
【化３０】
2005519866.tif 000070
【０１９９】
スキーム６：４−ピペリジノン（続き）
【０２００】
【化３１】
2005519866.tif 000071
【０２０１】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体１）
【０２０２】
【化３２】
2005519866.tif 000072
【０２０３】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体１）（続き）
【０２０４】
【化３３】
2005519866.tif 000073
【０２０５】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体２）
【０２０６】
【化３４】
2005519866.tif 000074
【０２０７】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体２）（続き）
【０２０８】
【化３５】
2005519866.tif 000075
【０２０９】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体３）
【０２１０】
【化３６】
2005519866.tif 000076
【０２１１】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体３）（続き）
【０２１２】
【化３７】
2005519866.tif 000077
【０２１３】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体４）
【０２１４】
【化３８】
2005519866.tif 000078
【０２１５】
スキーム６：４−ピペリジノン（中間体４）（続き）
【０２１６】
【化３９】
2005519866.tif 000079
【０２１７】
スキーム７：シクロアルキル
【０２１８】
【化４０】
2005519866.tif 000080
【０２１９】
スキーム７：シクロアルキル（続き）
【０２２０】
【化４１】
2005519866.tif 000081
【０２２１】
スキーム７：シクロアルキル（続き）
【０２２２】
【化４２】
2005519866.tif 000082
【０２２３】
スキーム７：シクロアルキル（続き）
【０２２４】
【化４３】
2005519866.tif 000083
【０２２５】
スキーム７：シクロアルキル（続き）
【０２２６】
【化４４】
2005519866.tif 000084
【０２２７】
スキーム８：還元キノン
【０２２８】
【化４５】
2005519866.tif 000085
【０２２９】
Ｚ４は、アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリールからなる群より選択され、このいずれも置換されていてもよい。
【０２３０】
【化４６】
2005519866.tif 000086
【０２３１】
スキーム８：還元キノン（続き）
【０２３２】
【化４７】
2005519866.tif 000087
【０２３３】
スキーム８：還元キノン（続き）
【０２３４】
【化４８】
2005519866.tif 000088
【０２３５】
スキーム８：還元キノン（続き）
【０２３６】
【化４９】
2005519866.tif 000089
【０２３７】
スキーム８：還元キノン（続き）
【０２３８】
【化５０】
2005519866.tif 000090
【０２３９】
スキーム９：
【０２４０】
【化５１】
2005519866.tif 000091
【０２４１】
スキーム９：（続き）
【０２４２】
【化５２】
2005519866.tif 000092
【０２４３】
スキーム９：（続き）
【０２４４】
【化５３】
2005519866.tif 000093
【国際調査報告】
2005519866.tif 000116
2005519866.tif 000117
2005519866.tif 000118
2005519866.tif 000119
2005519866.tif 000120