(57)【要約】世界保健機構によると、癌は、心臓病および感染症に次いで、世界中で３番目に多い死亡原因である。癌は、先進国では２番目に多い死亡原因（心臓病に次ぐ）である。従って、癌についての新しくかつ有効な処置の発見は、医療研究に対する優先度が高い。このような状況下で、本願明細書によって、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物が開示され、これは抗癌効果および抗腫瘍効果を有する。ポルフィリン部分は腫瘍中に選択的に局在化し、一方、ポリアミン部分は、細胞傷害性薬剤としての役割を果たす。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の作製方法および使用方法もまた、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005533820.tif 000052
に従う化合物を含有する組成物であって、
ここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうちの少なくとも１つは、
【化２】
2005533820.tif 000053
からなる群より独立して選択され、
ここで、各々のＡは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
各々のＢは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を含み；
ここで、Ｇは、−Ｎ（Ｐ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−、−Ｎ（Ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）−、および非存在からなる群より独立して選択され；
ｘは、独立して、０または１であり；
ｍは、独立して、０または１であり；
ｎは、独立して、０〜２０までの整数であり；
各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され；
各々のＫは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリール、ならびにＱからなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＱは、
【化３】
2005533820.tif 000054
からなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され、各々のＤは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３２アルキルからなる群より選択され、ｙは、１〜８までの整数であり、そしてｚは、０〜５までの整数であり、ここで、該Ｑ部分は、該Ｑ部分の水素原子、Ｐ置換基、またはＤ置換基を除去して、分子の残部への付加のために開殻を形成することによって、該Ｑ部分（該Ｄ部分または該Ｐ部分におけるＣ原子を含む）における任意のＣ原子またはＮ原子にて分子の残部に付加され；
そしてここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうちの残りのメンバーは、それぞれ、Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＳＯ３Ｈからなる群より独立して選択され、ここで、各々のＡおよび各々のＢは、上記で定義したように独立して選択され、但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を有する、組成物。
【請求項２】
以下の式：
【化４】
2005533820.tif 000055
に従う化合物を含有する組成物であって、
ここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうちの少なくとも１つは、独立してＭであり、ここで、各々のＭは、
【化５】
2005533820.tif 000056
からなる群より独立して選択され、
ここで、各々のＡは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
各々のＢは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を含み；
ここで、Ｇは、−Ｎ（Ｐ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−、−Ｎ（Ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）−、および非存在からなる群より独立して選択され；
ｘは、独立して、０または１であり；
ｍは、独立して、０または１であり；
ｎは、独立して、０〜２０までの整数であり；
各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され；
各々のＫは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリール、ならびにＱからなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＱは、
【化６】
2005533820.tif 000057
からなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され、各々のＤは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３２アルキルからなる群より選択され、ｙは、１〜８までの整数であり、そしてｚは、０〜５までの整数であり、ここで、該Ｑ部分は、該Ｑ部分の水素原子、Ｐ置換基、またはＤ置換基を除去して、分子の残部への付加のために開殻を形成することによって、該Ｑ部分（該Ｄ部分または該Ｐ部分におけるＣ原子を含む）における任意のＣ原子またはＮ原子にて分子の残部に付加され；
そしてここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうち残りのメンバーは、それぞれ、Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択され、ここで、各々のＡおよび各々のＢは、上記で定義したように独立して選択され、但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を有し；
但し、Ｍは、
−Ｋ１−Ｇ５−Ｌ５−（Ｎ（Ｐ５）−Ａ５）ｎ−Ｋ２
の形態の部分を含まず；
ここで、Ｋ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｋ１の左側の原子価はポルフィリン環に付加し；
Ｇ５は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または非存在であり；
Ｌ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または非存在であり；
各々のＡ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｐ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ｎは、２〜８までの整数であり；
そしてＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択される、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、Ｇは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−および−Ｎ（Ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、前記Ｑ部分が、該Ｑ部分のＰ置換基を除去して、分子の残部への付加のために開殻を形成することによって、該Ｑ部分における任意のＮ原子にて該分子の残部に付加する、組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、各々のＡおよびＢ置換基が、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される、組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物であって、少なくとも１つのＡ置換基が、シクロプロパン基を含む、組成物。
【請求項７】
以下の式：
【化７】
2005533820.tif 000058
の化合物を含有する請求項２に記載の組成物であって、
ここで、Ｊ１およびＪ２は、独立してＭであり、各々のＭは、−（Ｂ−Ａ−Ｂ）ｘ−Ｇ−（Ｂ−Ａ−Ｂ）ｍ−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋからなる群より独立して選択され；
Ｊ３、Ｊ４、Ｊ６およびＪ８は、メチルおよびエチルから独立して選択され；そしてＪ５およびＪ７は、メチル、エチル、および−ＳＯ３Ｈから独立して選択される、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、Ｊ１およびＪ２は、独立してＭであり、各々のＭは、
【化８】
2005533820.tif 000059
からなる群より独立して選択される、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、少なくとも１つのＢ−Ａ−Ｂ単位は、シクロアルキル部分を含む、組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、少なくとも１つのＢ−Ａ−Ｂ単位は、シクロプロピル部分を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の組成物であって、Ｊ１およびＪ２は、独立してＭであり、各々のＭは、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−Ｇ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋからなる群より独立して選択される、組成物。
【請求項１２】
請求項７に記載の組成物であって、Ｊ１およびＪ２は、独立してＭであり、各々のＭは、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋからなる群より独立して選択される、組成物。
【請求項１３】
請求項７に記載の組成物であって、Ｊ１およびＪ２は、独立してＭであり、各々のＭは、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｐ２）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−［ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）］ｆＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され、Ｐ２は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、そしてｆは１〜１０の整数である、組成物。
【請求項１４】
請求項１０または請求項１１に記載の組成物であって、Ｊ１およびＪ２は同一である、組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物であって、各々の−Ｋは、独立して、Ｑであり；
ここで、Ｑは、以下
【化９】
2005533820.tif 000060
からなる群より独立して選択され；
ここで、Ｄ部分の１つだけは、Ｃ１〜Ｃ３２アルキルからなる群から選択され、残りすべてのＤ部分は、Ｈであり；ここで、３つのＰ基は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；ここで、４番目のＰ基は非存在であり、かつ該Ｑ部分はその原子価にて分子の残部に付加され；そしてここで、ｙは、２、３、または４であり、かつｚは、０、１、または２である、組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物であって、−Ｋは、
【化９Ａ】
2005533820.tif 000061
である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌および他の疾患の処置のために使用されるポルフィリン−ポリアミン結合体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、癌は、心臓病および感染症に次いで、世界中で３番目に多い死亡原因である。癌は、先進国では２番目に多い死亡原因（心臓病に次ぐ）である。従って、癌についての新しくかつ有効な処置の発見は、医療研究に対する優先度が高い。
【０００３】
癌は、多くの場合、選択的に殺すかまたは癌細胞の増殖を妨げ、一方で正常細胞への悪影響があまりない化学療法を使用することによって処置される。多くの場合、化学治療剤は、迅速に分裂する細胞（例えば、癌細胞）を殺し；あまり迅速に分裂しない非悪性細胞は、より低い程度に影響を受ける。他の薬剤（例えば、毒物に結合する抗体）は、癌に対する使用について評価されている。これらの薬剤は、その癌に特異的な特徴、例えば、正常より速い速度の細胞分裂、または癌細胞表面に発現される独特の抗原を使用することによって、癌細胞を標的にする。
【０００４】
癌細胞に対して特異的に標的化される毒物は、治療効力を増強し得、望まない副作用を減少させ得るように、またはその両方をなし得るので、多くの努力が、悪性腫瘍における十分に規定した化学物質の選択的局在化を達成するためになされてきた。当該分野における有意な進歩が、天然に存在しないポルフィリンであるテトラフェニルポルフィンスルホネート（ＴＰＰＳ）の導入に伴って生じた（Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ  Ｊ．（１９６２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２：５８９）。ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）もまた、腫瘍中に局在化することが見出された（Ｌｉｐｓｏｎ  ＲＬ，Ｂａｌｄｅｓ，ＥＪ，＆  Ｇｒａｙ  ＭＳ（１９６７）Ｃａｎｃｅｒ  ２０：２２５５）。ＨＰＤは、感作物質誘導体として現在使用されるポルフィリンの複合混合物であり、これは、腫瘍細胞中に集中し、腫瘍が光またはレーザービームで照射された後に腫瘍細胞を破壊する（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ  ＴＪ、（１９８７）Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４５：８７９）。広範なポルフィリンおよびポルフィリンアナログが、天然に存在するポルフィリン（例えば、オクタカルボン酸ウロポルフィリン、テトラカルボン酸コプロポルフィリン、およびジカルボン酸プロトポルフィリン）のように、腫瘍によって選択的に取り込まれることが見出されている。合成ポルフィリンもまた、腫瘍によって選択的に取り込まれる；合成ポルフィリンの中では、メソテトラフェニルポルフィリンおよび様々なポルフィリンスルホネートであるＴＰＰＳ４、ＴＰＰＳ３、ＴＰＰＳ２ａおよびＴＰＰＳ１（これらは、スルホン酸置換基数が減少しかつ親水性が減少する順序で列挙される）がある。多くの因子が、腫瘍におけるポルフィリンの取り込みおよび集中を決定する；１つの重要な因子は、薬物の構造（親水性、サイズ、極性）である；別の重要な因子は、ポルフィリンが送達される処方物である（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｅ  ａｎｄ  Ｄｏｌｐｈｉｎ  Ｄ（１９９６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３、２３９）。腫瘍中のポルフィリン局在化の機構は、いまだ完全に明らかではない；より疎水性のポルフィリンが、リポタンパク質の脂質核中に優先的に取り込まれる。密接に凝集したポルフィリンは、非結合性の擬似ミセル構造として循環し、腫瘍の間質領域中に捕捉され得るか、マクロファージ中に局在化され得るか、または飲細胞プロセスを介して新生細胞に入り込み得る。低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、これは、特定のレセプター媒介経路を介して新生細胞によってエンドサイトーシスによって取り込まれ、ポルフィリンの腫瘍中への最も選択的な放出を示す（Ｊｏｒｉ  Ｇ（１９８９）Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐ  １４６、ｐｐ７８−９４）。
【０００５】
本発明は、ポルフィリン−ポリアミン結合体の合成およびポルフィリン−ポリアミン結合体の細胞傷害性作用を記載する。これらは、そのポルフィリン部分に起因して腫瘍細胞によって取り込まれ、一方、そのポリアミン部分は、細胞傷害性効果を提供する（国際特許出願番号ＷＯ００／６６５８７およびＷＯ０２／１０１４２、ならびに米国特許第６，３９２，０９８号、同第５，８８９，０６１号、および同第５，６７７，３５０号を参照のこと）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物およびこのような化合物を含有する組成物を提供する。
【０００７】
１つの実施形態において、本発明は、以下の式
【０００８】
【化１０】
2005533820.tif 000002
【０００９】
に従う化合物を含有する組成物を包含し、
ここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうちの少なくとも１つは、独立してＭであり、ここで、Ｍは、
【００１０】
【化１１】
2005533820.tif 000003
【００１１】
からなる群より選択され、
ここで、各々のＡは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
各々のＢは、非存在、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択され；
但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を含み；
ここで、Ｇは、−Ｎ（Ｐ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−、−Ｎ（Ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）−、および非存在からなる群より独立して選択され；
ｘは、独立して、０または１であり；
ｍは、独立して、０または１であり；
ｎは、独立して、０〜２０の整数であり；
各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｋは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリール、ならびにＱからなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＱは、
【００１２】
【化１２】
2005533820.tif 000004
【００１３】
からなる群より独立して選択され；
ここで、各々のＰは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群より独立して選択され、各々のＤは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３２アルキルからなる群より選択され、ｙは、１〜８の整数であり、そしてｚは、０〜５の整数であり、ここで、上記Ｑ部分は、上記Ｑ部分の水素原子、Ｐ置換基、またはＤ置換基を除去して、分子の残部への付加のために開殻（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を形成することによって、上記Ｑ部分（上記Ｄ部分または上記Ｐ部分におけるＣ原子を含む）における任意のＣ原子またはＮ原子にて分子の残部に付加され；
そしてここで、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、Ｊ７およびＪ８のうち残りのメンバーは、それぞれ、Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ、または−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＳＯ３Ｈからなる群から独立して選択され、ここで、各々のＡおよび各々のＢは、上記で定義したように独立して選択され、但し、各々の−Ｂ−Ａ−Ｂ−単位は、少なくとも１つの炭素原子を有する。
【００１４】
別の実施形態において、Ｍは、
−Ｋ１−Ｇ５−Ｌ５−（Ｎ（Ｐ５）−Ａ５）ｎ−Ｋ２
の形態の部分を含まず；
ここで、Ｋ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｋ１の左側の原子価はポルフィリン環に付加し；
Ｇ５は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、または非存在であり；
Ｌ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または非存在であり；
各々のＡ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｐ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ｎは、２〜８の整数であり；
そしてＫ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルカノール、およびＣ３〜Ｃ８ヒドロキシアリールからなる群より独立して選択される。
【００１５】
別の実施形態において、Ｇは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−および−Ｎ（Ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される。別の実施形態において、上記Ｑ部分は、上記Ｑ部分のＰ置換基を除去して、分子の残部への付加のために開殻を形成することによって、上記Ｑ部分における任意のＮ原子にて分子の残部に付加する。別の実施形態において、各々のＡおよびＢ置換基は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。別の実施形態において、少なくとも１つのＡ置換基は、シクロプロパン基を含む。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式
【００１７】
【化１３】
2005533820.tif 000005
【００１８】
に従う化合物を含有する組成物を包含し、
ここで、Ｊ１およびＪ２は、独立して、−（Ｂ−Ａ−Ｂ）ｘ−Ｇ−（Ｂ−Ａ−Ｂ）ｍ−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋであり；
Ｊ３、Ｊ４、Ｊ６およびＪ８は、メチルおよびエチルから独立して選択され；そしてＪ５およびＪ７は、メチル、エチル、および−ＳＯ３Ｈから独立して選択される。別の実施形態において、Ｊ１およびＪ２は、独立して、−（Ｂ−Ａ−Ｂ）−Ｇ−（Ｂ−Ａ−Ｂ）−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋである。別の実施形態において、少なくとも１つのＢ−Ａ−Ｂ単位は、シクロアルキル部分（例えば、シクロプロピル部分）を含む。別の実施形態において、Ｊ１およびＪ２は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−Ｇ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋである。別の実施形態において、Ｊ１およびＪ２は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｐ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（Ｎ（Ｐ）−Ｂ−Ａ−Ｂ）ｎ−Ｋである。別の実施形態において、Ｊ１およびＪ２は、独立して、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｐ２）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−［ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）］ｆＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｐ２は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、そしてｆは１〜１０の整数である。
【００１９】
なおさらなる実施形態において、Ｊ１およびＪ２は同一である。
【００２０】
なおさらなる実施形態において、いかなる実施形態がＱ部分を含む場合でも（すなわち、いかなるＫがＱである場合でも）、Ｄ部分の１つだけは、Ｃ１〜Ｃ３２アルキルからなる群から選択され、そして残りすべてのＤ部分は、Ｈであり；３つのＰ基は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、４番目のＰ基は非存在であり、かつ上記Ｑ部分はその原子価にて分子の残部に付加され；そして、ｙは、２、３、または４であり、かつｚは、０、１、または２である。
【００２１】
さらなる実施形態において、いかなる実施形態がＱ部分を含む場合でも、Ｑは、
【００２２】
【化１４】
2005533820.tif 000006
【００２３】
であり得る。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本明細書中に記載されるように、種々の新規ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物およびこれらを含有する組成物に関する。本発明は、本明細書中に記載される化合物のすべての塩を包含する。特に好ましくは、薬学的に受容可能な塩である。薬学的に受容可能な塩は、遊離の塩基の生物活性を保持し、かつ生物学的にもそれ以外でも望ましい塩である。所望の塩は、化合物を酸で処理することによる、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸を含有する化合物の塩（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）もまた、調製され得る。
【００２５】
本発明はまた、化合物のすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体が挙げられる）、ならびに立体異性体の混合物（ラセミ混合物が挙げられるが、これに限定されない）を包含する。構造体において立体化学が明示されない限り、その構造体は、示される化合物のすべての考えられる立体異性体を包含することが意図される。
【００２６】
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基（直鎖基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」基または「直鎖状アルキル」基は、環状でも分枝でもないアルキル基をいい、一般的には、「ｎ−アルキル」基のように表される。アルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピルブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）基が挙げられるが、これらに限定されない。環状基は、１つの環（例えば、シクロヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない）、または複数の縮合した環（例えば、アダマンチル基もしくはノルボルニル基が挙げられるが、これらに限定されない）からなる。アルキル基の好ましい部分集合としては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３アルキル基、およびＣ４アルキル基が挙げられる。
【００２７】
「置換されたアルキル」とは、１以上の置換基（例えば、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基）、アルコキシ基、アシロキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボキシアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）を有するアルキル基をいう。置換されたアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ならびに他のペルフルオロ基およびペルハロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」とは、具体的には、１つの−ＯＨ基で置換された特定の炭素原子数を有するアルキル基をいう。従って、「Ｃ３直鎖状ヒドロキシアルキル」とは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、および−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−をいう。
【００２９】
用語「アルケニル」とは、不飽和脂肪族基（直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む。アルケニル基の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニル（ここで、エチル基は、任意の利用可能な炭素原子価にてシクロヘキセニル部分に付加され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」とは、不飽和脂肪族基（直鎖（直鎖状）基、分枝鎖基、環状基、およびこれらの組み合わせを含む）をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む。「炭化水素鎖」または「ハイドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」とは、直鎖基、分枝鎖基、または環状アルキル基、アルケニル基、あるいはアルケニル基、ならびにそれらの任意の組み合わせのうちの、任意の組み合わせをいう。「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、および「置換された炭化水素鎖」もしくは「置換されたハイドロカルビル」とは、１以上の置換基（例えば、ハロゲン基、アルコキシ基、アシロキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換された、それぞれの基をいう。
【００３０】
上記の定義のすべてについて、基の好ましい部分集合としては、Ｃ１〜Ｃ１２基、Ｃ１〜Ｃ１０基、Ｃ１〜Ｃ８基、Ｃ１〜Ｃ６基、Ｃ１〜Ｃ４基、Ｃ１〜Ｃ２基（化学的に可能な場合）、Ｃ３〜Ｃ４基、Ｃ３基、およびＣ４基が挙げられる。
【００３１】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単環（例えば、フェニル基が挙げられるが、これに限定されない）または複数の縮合した環（例えば、ナフチル基またはアントリル基が挙げられるが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいい、そして置換されていないアリール基および置換されたアリール基の両方を包含する。「置換されたアリール」とは、１以上の置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭化水素鎖基、ハロゲン基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたアリールをいう。
【００３２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、特定の炭素原子数を含み（または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する）、その基における主鎖、分枝鎖、または環状鎖の一部として１以上のヘテロ原子を含むアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基をいう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰが挙げられるが、これらに限定されない；ＮおよびＯが好ましい。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子（原子価が利用可能である場合）または炭素原子のいずれかにて分子の残部に付加され得る。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、２−エチルチオフェニル、およびモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルケニル基の例としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−基が挙げられるが、これに限定されない。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」とは、単環（例えば、ピリジル、チオフェン、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない）または複数の縮合した環（例えば、イミダゾリル、インドーリジニルまたはベンゾチエニル）を有し、かつ環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳのようなヘテロ原子が挙げられるが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいう。他に明記されない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基は、１個〜５個のヘテロ原子を有し、かつ１個〜１２個の炭素原子を有する。「置換されたヘテロアルキル」基、「置換されたヘテロアルケニル」基、「置換されたヘテロアルキニル」基および「置換されたヘテロアリール」基は、１以上の置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基、炭化水素鎖基、ハロゲン基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルコキシ基、カルボキシアルデヒド基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基、あるいは本発明の目的のために必要な場合に保護基によって適切にブロックされ得る官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基をいう。このような置換されたヘテロアルキル基の例としては、フェニル基またはベンジル基によって窒素または炭素にて置換され、かつ炭素もしくは窒素、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルにおける任意の利用可能な原子価によって分子の残部に付加されるピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。化学的に可能な場合、基のヘテロ原子ならびに炭素原子は、置換され得る。ヘテロ原子はまた、化学的に可能な場合、酸化型であり得る。
【００３３】
用語「アルキルアリール」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基に付加された、指定の炭素原子数を有するアルキル基をいう。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子に連結された、アルキル、アルケニル、アルキニル、または炭化水素鎖をいい、特定の炭素原子数を有するか、または数が特定されない場合は、１２個までの炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカノエート」とは、イオン化カルボン酸基（例えば、アセテート（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））、プロピオネート（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（−１））など）をいう。「アルキルアルカノエート」とは、アルコキシ基（例えば、酢酸エチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３））でエステル化されたカルボン酸をいう。「ω−ハロアルキルアルカノエート」とは、カルボキシル基から最も離れたアルカノエート炭素原子上にハロゲン原子を有するアルキルアルカノエートをいう；従って、エチルω−ブロモプロピオネートは、エチル３−ブロモプロピオネートをいい、メチルω−クロロｎ−ブタノエートは、メチル４−クロロｎ−ブタノエートをいう、などである。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｃｌ置換基、Ｂｒ置換基、Ｆ置換基またはＩ置換基をいう。
【００３７】
「保護基」とは、以下の特性を示す化学基をいう：１）所望の官能基と良好な収量で選択的に反応して、計画された反応に対して安定であり、反応について保護が所望である保護された基質を与える；２）保護された基質から選択的に除去可能であって、所望の官能基を生じる；そして３）このような保護反応において存在するかまたは生成する他の官能基と互換性を有する試薬によって、良好な収量で除去可能である。適切な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において見出され得る。アミノ保護基としては、メシチレンスルホニル（Ｍｅｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または適切な感光性保護基（例えば、６−ニトロベラチルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドーリニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基としては、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＩＭＳ、感光性保護基（例えば、ニトロベラチルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、ならびにＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
（ポルフィリン−ポリアミン結合体の合成：概要）
合成は、以下のスキームを参照して記載される。ＳＬ−１１２１１の合成（スキーム１）を、アセタール１から開始し、これを、メシチレンスルホン化によって保護して、２を得た。先に記載された手順（実施例を参照のこと）の後の、４−ブロモブチロニトリルによる公知のトリアミド３のアルキル化、生じるニトリルの還元および遊離のアミンのメシチレンスルホン化で、オクタアミド４を得た。４の１，４−ジブロモブタンでの処理で５を得、次いで、これを２と共に縮合して６を得た。６のアセタール残基の切断により、アルデヒド７を生じ、これをエチルアミンと共に還元的アミノ化に供して８を得た。次いで、このアミンをメソポルフィリンジヒドロクロリドと共に縮合して、ポルフィリンジアミン９を得た；９のアミノ残基の脱保護で、ＳＬ−１１２１１を得た。
【００３９】
ＳＬ−１１２３３の合成（スキーム２）を、公知のトリアミド１０で開始し、これを、１，４−ジブロモブタンでアルキル化して、１１を得た。後者を２と共に縮合して、１２を得、このアセタールを切断してアルデヒド１３を得、そして後者を還元的にアミノ化して１４を得た。１４を重ポルフィリンＩＸ  ２，４−ジスルホン酸と共に縮合して、１５を得た。１５中の保護基を切断して、ＳＬ−１１２３３を合成した。
【００４０】
ＳＬ−１１２３５の合成を、８と重ポルフィリンＩＸ−２，４−ジスルホネートとの縮合物で開始して、１６を得た（スキーム３）。アミノ残基の脱保護で、ＳＬ−１１２３５エイコサヒドロブロミドを得た。
【００４１】
ＳＬ−１１２３６の合成を、８とＮ−メチルメソポルフィリン  ＩＸで開始して、１７を得、次いで、これを脱保護して、ＳＬ−１１２３６エイコサヒドロブロミドを得た（スキーム３）。
【００４２】
ＳＬ−１１２３７の合成を、先に記載された環状アミン１８（特許の環状ポリアミン）で開始し、これをメソポルフィリン  ＩＸジヒドロクロリドと共に縮合して、ＳＬ−１１２３７を得た（スキーム３）。
【００４３】
ＳＬ−１１２１７の合成（スキーム４）を、公知のシクロプロピル誘導体１９で開始し、これを酸に加水分解して、後者をその塩化物２０に変換した。２０を保護したＮ−メチル１，４−ジアミノブタンと共に縮合して２１を得、これを、ジボランで還元し、次いで、メシチレンスルホニルクロリドでアシル化して２２を得た。ヨウ化ナトリウムの存在下で、２２をジブロモブタンでアルキル化して２３を得、これを、エチルアミンと共に縮合して２４を得た。
【００４４】
２４をメソポルフィリン  ＩＸジヒドロクロリドと共に縮合して２５を得、アミノ残基の脱保護で、ＳＬ−１１２１７ヒドロブロミドを得た。
【００４５】
ＳＬ−１１２０９の合成を、公知のアミン２６で開始し、これを４−ブロモブタノールのベンジルエーテルでアルキル化して、２７を得た（スキーム５）。ベンジルエーテルの加水分解でアルコール２８を得、このアルコールを、ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物を用いる反応によって保護して２９を得、そして後者を、酸化してアルデヒド３０を得た。３０の還元的アミノ化で３１を得た。並行して、メソポルフィリンのジエステルの還元でジアルデヒド３２を得た。３２の３１との縮合、その後のアミノ残基の酸性脱保護でＳＬ−１１２０９を得た。
【００４６】
ＳＬ−１１２１０の合成を、公知のニトリル３３で開始し、これを、アミンに還元し、そして後者を、３２と共に縮合し、その後、還元的アミノ化手順を行った（スキーム６）。アミノ残基の脱保護で、ＳＬ−１１２１０を得た。
【００４７】
還元的アミノ化手順で、１８とアルデヒド３２との縮合を可能にし、ＳＬ−１１２５７を得た（スキーム７）。
【００４８】
【化１５】
2005533820.tif 000007
【００４９】
【化１６】
2005533820.tif 000008
【００５０】
【化１７】
2005533820.tif 000009
【００５１】
【化１８】
2005533820.tif 000010
【００５２】
【化１９】
2005533820.tif 000011
【００５３】
【化２０】
2005533820.tif 000012
【００５４】
【化２１】
2005533820.tif 000013
【００５５】
（ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の治療的用途）
本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、制御不可能な細胞増殖（癌、特に前立腺癌が挙げられる）によって引き起こされる種々の疾患の処置のために有用である。この化合物は、哺乳動物、特にヒトを処置するために使用される。本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物を使用して疾患を「処置すること」は、１以上の本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物を、その疾患もしくはその疾患の症状のいずれかを予防するか、軽減するか、または排除するか、あるいはその疾患もしくはその疾患の症状の進行を遅延させるために、さらなる治療薬を含むかまたはさらなる治療薬を含まずに投与すること、として定義される。本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の「治療的用途」は、上記で定義されたような疾患を処置するために、１以上の本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物を使用することとして定義される。
【００５６】
特定の医療用適用について、特定のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の効力を評価するために、化合物は、第一に、適切に選択された試験細胞に対してインビトロで試験され得る。非限定的な例において、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、腫瘍細胞（例えば、前立腺腫瘍細胞）に対して試験され得る。例示的な実験は、培養物中ならびにインビボでの無胸腺ヌードマウスにおいて増殖可能な細胞株を利用し得る（例えば、ＬＮＣａＰ．Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：１８０９−１８１８）。癌腫細胞株の培養および処理、フローサイトメトリーに基づく細胞周期および細胞死の決定；酵素アッセイ（ＯＤＣ、ＳＡＭＤＣおよびＳＳＡＴ活性を含む）；ならびに天然のポリアミンおよびポリアミンアナログの高速液体クロマトグラフィー検出および定量は、当該分野において記載される（例えば、Ｍｉら（１９９８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３４：５１−６０；Ｋｒａｍｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５５２１−２７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１２４−２１３２）。評価はまた、細胞増殖および代謝におけるポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の効果に関してなされ得る。
【００５７】
分析は、７２時間で実施される０．１μＭ〜１０００μＭの範囲にわたる用量応答曲線に基づく、ＩＣ５０の決定から始まる。これらの研究から、約５０％の増殖阻害を提供する条件が規定され得、そして：（ａ）薬物誘導性の細胞死を示し得る細胞数の減少に特に注意して、６日目までの増殖阻害の時間依存性を追跡する；（ｂ）フローサイトメトリー（定着した細胞および脱着した細胞に実施されるべき分析）を使用して、細胞周期の進行および細胞死におけるポルフィリン−ポリアミン結合体化合物効果を特徴付ける；（ｃ）細胞代謝のパラメーターにおけるポルフィリン−ポリアミン結合体化合物効果を試験する。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物効果は、細胞内濃度に対して正規化され得（ＨＰＬＣ分析による）、これはまた、それらが細胞に浸透する相対的な能力の指標を提供する。顕著な差異は、先に記載されたように（Ｍｉら（１９９８））放射性標識したスペルミジンを使用する競合研究によって評価されたように、化合物がポリアミン輸送体を利用し、かつ調節する能力を研究することによってさらに特徴付けられ得る。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物はまた、拡散機構によって細胞に侵入し得る。
【００５８】
（ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物のインビボ試験）
培養した癌腫細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖性活性を有することが見出されたポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、インビボモデル系において評価され得る。第一の目的は、腫瘍をもたない動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）においてこの化合物の相対毒性を決定することである。３匹の動物群は、それぞれ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇで始まり、増加する濃度のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物を、腹腔内に注射され得る。罹患率によって示されるような毒性は、最初の２４時間以降に詳しくモニターされる。十分に特徴付けられたポリアミンアナログ化合物（例えば、ＢＥ−３３３）は、これらの研究において内部標準として使用され得る。なぜなら、毎日×５日間（ｄａｉｌｙ×５ｄａｙ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ）の計画による慢性毒性と相対的な単回用量処置による急性毒性に関して、データベースがすでに確立されているからである。従って、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の場合、ＢＥ−３３３に関する単回用量毒性は、毎日×５日間の計画において使用されるべき用量の範囲を推定するために使用される。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の毒性はまた、遊離のポリアミン化合物、すなわち、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物中に存在するが結合体化したポルフィリンを有さないポリアミンと同一のポリアミン、に対しても試験される。
【００５９】
毎日×５日間の計画における最も高い耐容投薬量が推定された後、抗腫瘍活性が決定される。代表的には、腫瘍は、ヌード無胸腺マウス中にトロカールによって皮下移植され得、そして毎日×５日間の腹腔内注射による処置を開始する前に、１００〜２００ｍｍ３に達することが許容され得る。ほとんどのポルフィリン−ポリアミン結合体化合物が、１０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間の範囲で与えられ得る。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、１群当たり１０〜１５匹の動物を用いて３つの処置投薬量にて評価され得る（各々から、３つのうちの最少が、以下に記載される薬力学的研究のために使用され得る）。マウスは、１週間に２回モニターされ、かつ計量されて、腫瘍サイズおよび毒性が決定され得る。腫瘍サイズは、多方向性測定によって決定され、容積（ｍｍ３）が計算される。腫瘍は、各群の腫瘍容積の中央値が１５００ｍｍ３（すなわち、体重の２０％）に達するまで進められ得、それに達したときに動物は屠殺され得る。初期の抗腫瘍研究は、毎日×５日間の計画に集中するが、この計画がＡ５４９ヒト大細胞陰茎癌腫に対するＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に改善して以来、定常注入が、５日間のＡｌｚｅｔポンプ送達によって実施され得る（Ｓｈａｒｍａら（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３：１２３９−１２４４）。抗腫瘍活性を評価することに加えて、腫瘍および正常組織における遊離のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物レベルおよび遊離のポリアミンレベルが、試験動物において決定し得る。
【００６０】
（ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の投与方法）
本発明のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、当業者に公知の任意の経路（本明細書中で開示される経路が挙げられるが、これらに限定されない）を介して哺乳類、好ましくはヒト、被験体に投与され得る。投与方法としては、特定の器官または患部器官への経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、局所的投与、吸入投与、皮下投与、腹腔内投与、胃腸投与、および直接的投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されるポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射液、クリーム、溶液、坐剤、乳剤、分散物、食品プレミックス、および他の適切な形態で投与可能である。この化合物はまた、リポソーム処方物の形態で投与され得る。この化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、ここで、プロドラッグは被験体において変換を起こして、治療的に有効な形態となる。さらなる投与方法が、当該分野において公知である。
【００６１】
本明細書に記載される化合物を含む薬学的投与形態は、無毒性の薬学的な有機キャリアまたは無毒性の薬学的な無機キャリアと都合よく混合される。代表的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモデンプンおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の慣用的に使用される利用可能なキャリアが挙げられる。薬学的な投薬形態はまた、無毒性の補助物質（例えば、乳化剤、保存剤、または湿潤剤など）を含み得る。適切なキャリアは、耐えられない程の副作用を引き起こさないが、新規のポルフィリン−ポリアミン結合体化合物が体内でその薬理学的活性を保持することを可能にするものである。非経口的薬物送達および経口的薬物送達のための処方物は、当該分野で公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０）に示される。固形形態（例えば、錠剤、カプセルおよび粉末）は、当該分野で周知の錠剤化機械およびカプセル充填機械を使用して製造され得る。固形剤形（単位用量提示形態における経口投与のための錠剤およびカプセルが挙げられる）は、任意の数の当該分野で公知のさらなる非活性な成分を含有し得、この非活性な成分としては、賦形剤；乾燥剤；着色料；結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）；または利用可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、従来の添加物が挙げられる。錠剤は、標準的な薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。摂取のための液体形態は、公知の液体キャリア（水性キャリアおよび非水性キャリア、懸濁液、水中油乳濁液および／または油中水乳濁液などが挙げられる）を使用して処方され得る。液体処方物はまた、任意の数の当該分野で公知のさらなる非活性な成分を含有し得、この非活性な成分としては、着色料、芳香剤、香料、粘性改変剤、防腐剤、安定剤などが挙げられる。非経口的投与について、ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、生理学的に受容可能な希釈剤または滅菌液体キャリア（例えば、油中水）中で、注射可能な投薬量の化合物の溶液または懸濁液として、追加の界面活性剤またはアジュバントを含んでかまたは含まずに投与され得る。キャリア油の具体例としては、動物油および植物油（例えば、ピーナッツ油、大豆油）、石油由来の油（例えば、鉱油）、ならびに合成石油が挙げられる。一般的に、注射可能な単位用量について、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにエタノール溶液およびグリコール溶液（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が好ましい液体キャリアである。選択される薬学的な単位投薬量は、好ましくは、癌細胞と接触する時点で１μＭから１０ｍＭまでの薬物の最終濃度を提供するように加工され、そして投与される。１μＭから１００μＭの濃度がより好ましい。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物の最適な有効濃度は、経験的に決定され得、疾患の型および重篤度、投与経路、患者の疾患経過および健康状態ならびに質量または身体領域に依存する。このような決定は、当業者の範囲内である。ポルフィリン−ポリアミン結合体化合物は、唯一の活性成分として投与され得るか、または別の活性成分（細胞毒性剤、抗生物質、代謝拮抗物質、ニトロソ尿素、ビンカアルカロイド、ポリペプチド、抗体、サイトカインなどが挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、いかなる様式においても本発明を限定することを意図されない。
【００６３】
（ＳＬ−１１２１１の合成）
（実施例１）
Ｎ−メシチレンスルホニル  ４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール  ２
アミン１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．５ｇ、２１．７ｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍｌ）との混合物に溶解させ、そしてクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解させたメシチレンスルホニルクロリド（１５ｍｌ）を５℃にて加えた。この混合物を２時間攪拌し、次いで、反応混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。乾燥後、残渣の油を結晶化させ、そしてこれ以上精製せずに次の工程で使用した；７．０ｇ（９５％）の２を得た。；
【００６４】
【化２２】
2005533820.tif 000014
【００６５】
（実施例２）
１Ｎ，６Ｎ，１１Ｎ，１６Ｎ，２１Ｎ，２６Ｎ，３１Ｎ，３６Ｎ−オクタキス（メシチレンスルホニル）−１，６，１１，１６，２１，２６，３１，３６−オクタアザオクタトリアコンタン  ４を、ＷＯ００／６６５８７に記載の同族体化手順の後に、化合物３（米国特許出願６０／３２９９８２）で始めて得た；すなわち、４−ブロモブチロニトリルでアルキル化し、次いで、ニトリルを還元し、そして遊離のアミノ残基をメシチレンスルホニルクロリドで保護した。７ｇの３で始めて、上記の３つの合成工程にわたり５．６ｇ（７０％）の４を得た；
【００６６】
【化２３】
2005533820.tif 000015
【００６７】
（実施例３）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ−オクタキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８−オクタアザ−４２−ブロモ−ドテトラコンタン  ５
５℃に保ったＤＭＦ（４５ｍｌ）中のアミド４（５．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）との溶液に、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を定常攪拌しながら加えた。この混合物を、２２℃で１８時間保ち、次いでこの溶液を、エバポレートして乾燥させ、残渣をクロロホルムに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。この残渣を、酢酸エチル−へキサンから結晶化させ、５．３ｇ（８８％）の５を得た；ｍｐ  １０９℃；
【００６８】
【化２４】
2005533820.tif 000016
【００６９】
（実施例４）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４３Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４３−ノナアザ−ヘプタテトラコンチルアルデヒドジエチルアセタール  ６
５℃に保ったＤＭＦ（５０ｍｌ）中のアミド５（５．１９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とアセタール２（０．９１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）との溶液に、ＮａＨ（１２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を定常攪拌しながら加えた。この混合物を、２２℃で１８時間保ち、次いで、５について報告した手順を行った；５．０ｇ（８６％）の６を得た；ｍｐ  １０２．４℃；
【００７０】
【化２５−１】
2005533820.tif 000017
【００７１】
【化２５−２】
2005533820.tif 000018
【００７２】
（実施例５）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４３Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２８，３３，３８，４３−ノナアザ−ヘプタテトラコンチルアルデヒド  ７
アセタール６（５．０ｇ）をアセトン（１４０ｍｌ）に溶解させ、そして水（１．５ｍｌ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（６００ｍｇ）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した；この樹脂を濾過し、溶媒を真空内でエバポレートして乾燥させ、油状の残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した；
【００７３】
【化２６】
2005533820.tif 000019
【００７４】
（実施例６）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４２Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４２，４７−デカアザ−ノナテトラコンタン  ８
ＤＣＥ（１２０ｍｌ）中のアルデヒド７（４．２ｇ、１．７ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のエチルアミンの２Ｍ溶液（７ｍｌ、８ｅｑ）を加えた。この混合物を、定常攪拌しながら２２℃で１８時間保った後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２０ｍｇ、３．４ｍｏｌ）を加えた。２２℃で２時間後、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄（２×２０ｍｌ）し、乾燥させ、そしてエバポレートして乾燥させた。この残渣を、溶離液としてＣｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ（５％〜１０％）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した；２．８ｇ（６８％）の８を回収した；
【００７５】
【化２７】
2005533820.tif 000020
【００７６】
（実施例７）
メソポルフィリンＩＸ−ビス［３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４２Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４２，４７−デカアザノナテトラコンチルアミド］  ９
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のアミン８（７５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メソポルフィリンＩＸ（１０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５℃まで冷却し、そしてＨＢＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える間、窒素雰囲気下で保った。この反応混合物を、２時間攪拌し、溶媒をエバポレートして乾燥させ、残渣をクロロホルムに溶解させ、重炭酸塩の飽和溶液で２回洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。この残渣を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（９：１）を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した；６３０ｍｇ（７５％）の９を回収した；
【００７７】
【化２８】
2005533820.tif 000021
【００７８】
（実施例８）
ポルフィリン結合体ＳＬ−１１２１１エイコサヒドロブロミド
ポルフィリンアミド９（６３０ｍｇ）を、塩化メチレン（１２ｍｌ）、氷酢酸（１２ｍｌ）中の３０％臭化水素、およびフェノール（９００ｍｇ）の混合物に溶解させた。この反応混合物を、攪拌しながら２２℃で１８時間保ち、次いで、反応生成物を水（３５ｍｌ）中に抽出し、水層を塩化メチレンで洗浄し（３×１２ｍｌ）、この水溶液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を水／エタノールから結晶化させた；３００ｍｇ（８６％）のＳＬ−１１２１１ヒドロブロミドを得た；ｍｐ．２５０℃（ｄｅｃ）；
【００７９】
【化２９】
2005533820.tif 000022
【００８０】
（実施例９）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ−トリ（メシチレンスルホニル）−３，８，１３−トリアザ−１７−ブロモヘプタデカン  １１
中間体１１を、１０（ｒｅｆ）で始め、５について記載した手順に従って調製した。３．６ｇの１０で始めて、２．７７ｇ（６５％）の１１を得た；
【００８１】
【化３０−１】
2005533820.tif 000023
【００８２】
【化３０−２】
2005533820.tif 000024
【００８３】
（実施例１０）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８−テトラアザ−ドエイコサニルアルデヒドジエチルアセタール  １２
６について記載した手順に従って、１１から調製した。２．８ｇの１１で始めて、３．５ｇ（９７％）のアセタール１２を得た；
【００８４】
【化３１】
2005533820.tif 000025
【００８５】
（実施例１１）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８−テトラアザ−ドエイコサニルアルデヒド  １３
このアルデヒドを、７について記載した手順に従って、１２から得た。３．５ｇのアセタール１２から、２．９ｇ（９０％）のアルデヒド１３を得た；
【００８６】
【化３２】
2005533820.tif 000026
【００８７】
（実施例１２）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３−ペンタアザペンタコサン  １４
アミン１４を、８について記載した手順に従って、１３から調製した。４．７ｇの１３で始めて、３．５ｇ（７２％）のアミン１４を得た；
【００８８】
【化３３】
2005533820.tif 000027
【００８９】
（実施例１３）
２，４−ジスルホニル−重ポルフィリンＩＸ−ビス［３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３−ペンタアザペンタコシルアミド］  １５
ポルフィリン結合体１５を、９について記載した手順に従って、重ポルフィリンＩＸジスルホネートと共に１４の縮合によって調製した。２００ｍｇの１４および７０ｍｇのポルフィリンから、１４４ｍｇ（５５％）の１５を得た；
【００９０】
【化３４】
2005533820.tif 000028
【００９１】
（実施例１４）
ポルフィリン結合体ＳＬ−１１２３３デカヒドロブロミド
結合体ＳＬ−１１２３３を、ＳＬ−１１２１１について記載した手順に従って、１５から得た。１４４ｍｇの１５から、６０ｍｇ（５５％）のＳＬ−１１２３３デカハイドロブロミドを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１３５０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｍ＝遊離塩基）。
【００９２】
（実施例１５）
２，４−ジスルホニル−重ポルフィリンＩＸ−ビス［３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４２Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４２，４７−デカアザ−ノナテトラコンチルアミド］  １６
ポルフィリン結合体１６を、９について記載した手順に従って、アミン８（２１６ｍｇ）と重ポルフィリンＩＸジスルホネート（３４ｍｇ）との縮合によって調製した；
【００９３】
【化３５】
2005533820.tif 000029
【００９４】
（実施例１６）
ポルフィリン結合体ＳＬ−１１２３５エイコサヒドロブロミド
結合体ＳＬ−１１２３５を、ＳＬ−１１２１１について記載した手順に従って、１４０ｍｇの１６から得た；７０ｍｇ（７２％）のＳＬ−１１２３５エイコサヒドロブロミドを得た；
【００９５】
【化３６】
2005533820.tif 000030
【００９６】
（実施例１７）
Ｎ−メチルメソポルフィリンＩＸ−ビス［３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ，２８Ｎ，３３Ｎ，３８Ｎ，４２Ｎ−ノナキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１３，１８，２３，２８，３３，３８，４２，４７−デカアザ−ノナテトラコンチルアミド］  １７
アミド１７を、９について記載した手順に従って、Ｎ−メチルメソポルフィリンＩＸ（５０ｍｇ）と共にアミン８（４０４ｍｇ）の縮合によって調製した；２２６ｍｇ（５０％）の１７を得た；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：５２５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
（実施例１８）
ポルフィリン結合体ＳＬ−１１２３６エイコサヒドロブロミド
ＳＬ−１１２３６を、ＳＬ−１１２１１の合成について記載した手順に従って、２１５ｍｇの１７から調製した；７５ｍｇ（５２％）のＳＬ−１１２３６エイコサヒドロブロミドを得た；
【００９８】
【化３７】
2005533820.tif 000031
【００９９】
（実施例１９）
ポルフィリン結合体ＳＬ−１１２３７デカヒドロクロリド
ＳＬ−１１２３７を、９について記載した手順に従って、アミン１８（４２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とメソポルフィリンＩＸ（１９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との縮合によって調製した。ＳＬ−１１２３７を、溶離液としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８／２／０．１）を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した；４３０ｍｇ（７３％）のＳＬ−１１２３７デカヒドロクロリドを得た；
【０１００】
【化３８】
2005533820.tif 000032
【０１０１】
（ＳＬ−１１２１７の合成）
（実施例２０）
トランス−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド  ２０
１Ｎ水酸化ナトリウム（７１．９ｍｌ、７１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍｌ）中のニトリル１９（Ｐａｙｎｅ  ＧＢ、ＪＯＣ（１９６７）３２、３３５１）（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１時間攪拌し、メタノールをエバポレートし、濃ＨＣｌを加えてｐＨを２にし、この溶液をエチルエーテルで抽出し（３×３０ｍｌ）、集めた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣固体（７．４ｇ、９３％）を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。これを塩化チオニル（１３ｍｌ）に溶解させ、この混合物を４時間で６５℃まで加熱し、次いで、塩化チオニルを蒸留して除き、そして２０を５０℃／０．５ｍｍでの蒸留によって精製した；４．３ｇ（２つの工程にわたって５４％）を得た；
【０１０２】
【化３９】
2005533820.tif 000033
【０１０３】
（実施例２１）
トランス２−ニトリル−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メシチレンスルホニルアミノブチル）シクロプロパンカルボキサミド  ２１
ＴＨＦ（４３ｍｌ）中の塩化アシル２０（４．３６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ（メシチレンスルホニル）−１，４−ジアミン（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）（ｒｅｆ）とトリエチルアミン（２．９ｍｌ）との溶液に滴下して加え、その上、この混合物を窒素雰囲気下で５℃に保った。トリエチルアンモニウムクロリドが沈殿した；この混合物を、さらに２２℃で１８時間保ち、次いで、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、次いで塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（６／４）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製した；１０．３ｇ（７８％）の２１を得た；
【０１０４】
【化４０】
2005533820.tif 000034
【０１０５】
（実施例２２）
トランス１Ｎ−（メシチレンスルホニル）−２Ｎ（メシチレンスルホニル）−２Ｎ（１’−Ｎ，Ｎ−（メシチレンスルホニル）エチルアミノブチル）１，２−ジアミノメチルシクロプロパン  ２２
アミド２１（８．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ＴＨＦ  ０．１Ｍ  ＢＨ３（１５６ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を７０℃で２時間加熱した。この溶液を５℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を攪拌しながらゆっくりと加え、そしてこの混合物を５℃で１８時間保った。次いで、この混合物のｐＨを、５０％水酸化カリウムを用いてｐＨ１０に調整し、分離した油をクロロホルム中に抽出し（３×５０ｍｌ）、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、この混合物を５℃まで冷却し、そしてクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させたメシチレンスルホニルクロリド（８．２ｇ、３８６ｍｍｏｌ）を、十分に攪拌しながら加えた。２時間後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７／３）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した；１１．３３ｇ（２つの工程にわたって６９％）の２２を得た；
【０１０６】
【化４１】
2005533820.tif 000035
【０１０７】
（実施例２３）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ−トリス（メシチレンスルホニル）−１７−ヨード−（（Ｅ）−１０，１１−シクロプロパン）−３，８，１３−トリアザ−ヘプタデカン  ２３
トリアミド２２（１０．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、５℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（６６２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１，４−ジブロモブタン（２９．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を２２℃に到達させ、そしてこの混合物を７５℃で９０分間加熱した。この溶液をエバポレートして乾燥させ、残渣をクロロホルムに溶解させ、この溶液をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（８／２〜７／３）を使用して、シリカゲルカラムで精製した；１０．８ｇ（８４％）の２３を得た；
【０１０８】
【化４２】
2005533820.tif 000036
【０１０９】
（実施例２４）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−トリス（メシチレンスルホニル）−（（Ｅ）−１０，１１−シクロプロパン）−３，８，１３，１８−テトラアザエイコサン  ２４
トリアミド２３（１０．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、メタノール中の２Ｍエチルアミン溶液（１５０ｍｌ）を加えた。この溶液を、６５℃で１６時間加熱し、次いでエバポレートして乾燥させ、残渣をクロロホルムに溶解させ、このクロロホルムを塩化アンモニウムの濃溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、溶離液としてクロロホルム中の５％〜１０％までのメタノールを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した；９．３ｇ（９４％）の２４を得た；
【０１１０】
【化４３】
2005533820.tif 000037
【０１１１】
（実施例２５）
メソポルフィリンＩＸ−ビス［３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−トリス（メシチレンスルホニル）−（（Ｅ）−１０，１１−シクロプロパン）−３，８，１３，１８−テトラアザエイコサニルアミド］  ２５
ポルフィリンジアミド２５を、９について記載した手順に従って、２４（８．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とメソポルフィリンＩＸ（３．２ｇ、５ｍｍｏｌ）との縮合によって調製した；９．２４ｇ（８３％）の２５を得た；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：２２４１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１２】
（実施例２６）
ＳＬ−１１２１７オクタヒドロブロミド
ＳＬ−１１２１７を、ＳＬ−１１２１１の合成について記載した手順に従って、２５（４．６ｇ）の保護基の切断によって調製した；３．４ｇ（９６％）のＳＬ−１１２１７オクタヒドロブロミドを得た；ｍｐ＞２５０℃（ｄｅｃ）、メタノール／酢酸エチルから結晶化した；
【０１１３】
【化４４】
2005533820.tif 000038
【０１１４】
（ＳＬ−１１２０９ドデカヒドロクロリド）
（実施例２７）
ベンジル３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（メシチレンスルホニル）−３，８，１１３，１８−テトラアザウネイコサニルアルコール  ２７
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４４０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５℃に保ったＤＭＦ（１００ｍｌ）中のベンジル−４−ブロモブチルエーテル（３．３３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とアミド２６（５．４１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ００／６６５８７）との攪拌溶液にゆっくりと加えた。この反応混合物を、５０℃で１０時間攪拌し、０℃にてＨ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、そして真空内でエバポレートして乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、溶離液として酢酸エチル／へキサン（３／７）を使用して、シリカゲルカラムで精製した；５．１ｇ（８１％）の２７を得た；
【０１１５】
【化４５】
2005533820.tif 000039
【０１１６】
（実施例２８）
３，８，１１３，１８−テトラザウネイコサニルアルコール  ２８
氷酢酸（９０ｍｌ）中の３０％ＨＢｒの溶液を、０℃で、塩化メチレン（４５ｍｌ）中の２７（４．５０ｇ）とフェノール（１２．６５ｇ）との攪拌溶液に加えた。冷却槽を取り除き、この反応混合物を２０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（９０ｍｌ）でクエンチし、塩化メチレンで洗浄し、そして真空内で濃縮して乾燥させた。残渣を０℃まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）で塩基性化し、次いで、５０％水酸化カリウム（９ｍｌ）で塩基性化した。この生成物を、クロロホルムで抽出した（７×１０ｍｌ）；１．０７ｇ（８１％）の２８を得た；
【０１１７】
【化４６】
2005533820.tif 000040
【０１１８】
（実施例２９）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（ブチロキシカルボニル）−３，８，１３，１８−テトラザウネイコサニルアルコール  ２９
１０％炭酸ナトリウム（２６ｍｌ）の溶液を、ジオキサン（１６ｍｌ）中のテトラミン２８（６３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ジオキサン（１６ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、０℃でこの反応混合物中に加え、そして２０℃で１０時間攪拌した。この反応混合物を、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），エバポレートして乾燥させ、そして溶離液として酢酸エチル／へキサン（４／６）を使用して、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した；１．３４ｇ（９６％）の２９を得た；
【０１１９】
【化４７】
2005533820.tif 000041
【０１２０】
（実施例３０）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ−テトラキス（ブチロキシカルボニル）−３，８，１３，１８−テトラザウネイコサニルアルデヒド  ３０
塩化オキサリル（塩化メチレン中の２Ｎ溶液、０．８２１μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を、−６０℃にて無水塩化メチレン（６ｍｌ）で希釈した。塩化メチレン（３ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２２３μｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を、この混合物に加え、混合物を−６０℃で５分間攪拌し、塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解させた２９（１．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えた。−６０℃で３０分間の攪拌後、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ、１４．４６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、そして温度を２０℃まで上昇させた（約１．５時間）。この反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空内で濃縮して乾燥させ、そして溶離液として酢酸エチル／へキサン（３／７）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した；９８９ｍｇ（８９％）の３０を得た；
【０１２１】
【化４８】
2005533820.tif 000042
【０１２２】
（実施例３１）
３Ｎ，８Ｎ，１３Ｎ，１８Ｎ，２３Ｎ−テトラキス（ブチロキシカルボニル）−３，８，１３，１８，２３−ペンタザペンタエイコサン  ３１
酸化白金（１００ｍｇ）を、メタノール中（３０ｍｌ）で３０ｐｓｉ．にて水素を用いて１５分間還元した。エタノール（７ｍｌ）中のエチルアミンの２Ｍ溶液に溶解させたアルデヒド３０（９８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、水素化フラスコに加え、そしてこの混合物を５０ｐｓｉ．で１０時間水素化した。この触媒を、セライトを通しての濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して乾燥させた；１．０ｇ（９９％）の３１を得た；
【０１２３】
【化４９】
2005533820.tif 000043
【０１２４】
（実施例３２）
１，３，５，８−テトラメチル−２，４−ジエチル−６，７−ジ（プロピオンアルデヒド）ポルフィリン  ３２
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１．１６ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のメソポルフィリンＩＸジメチルエステル溶液（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に加え、この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１ｍｌ）でクエンチし、その後ＨＣｌの３．７％溶液（２ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物の温度を、２０℃まで上昇させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶離液として酢酸エチル／へキサン（３／７）を使用して、シリカゲルのカラムで精製した；３３０ｍｇ（７３％）の３２を得た；
【０１２５】
【化５０】
2005533820.tif 000044
【０１２６】
（実施例３３）
ＳＬ−１１２０９ドデカヒドロクロリド
アミン３１（１８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジアルデヒド３２（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中で混合し、そしてトリアセチルボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２２℃で加え、この混合物を３．５時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。この反応混合物を、クロロホルムで３倍に希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空内で乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、０℃まで冷却し、そしてトリフルオロ酢酸を加えた。１．５時間の攪拌後、冷却槽を取り除き、この混合物をエバポレートして乾燥させた。
【０１２７】
残渣を１０％ＨＣｌに溶解させ、水層をクロロホルムで洗浄し、そして真空内で水を除去した；１３４ｍｇ（７４％）の粗製ＳＬ−１１２０９を得た。この生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：２１．５ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃ１８Ｄｙｎａｍａｘ、溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ＝９０％アセトニトリル中の０．０８８％ＴＦＡ）によって精製した。この純生成物を、１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、そして真空内でエバポレートして乾燥させた；
【０１２８】
【化５１】
2005533820.tif 000045
【０１２９】
（ＳＬＩＬ−１１２１０ドデカヒドロクロリド）
（実施例３４）
１，３，５，８−テトラメチル−２，７−ジエチル−６，７−ビス［３’Ｎ，８’Ｎ，１３’Ｎ，１８’Ｎ−テトラキス（メチシレンスルホニル）−３’，８’，１３’，１８’，２３’−ペンタアザヘプタエイコサン］ポルフィリン  ３４
エタノール（９０ｍｌ）およびクロロホルム（１．６ｍｌ）中のニトリル３３（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（米国特許出願６０／３２９，９８２）の溶液を、ＰｔＯ２（１６０ｍｇ）の存在下で５０ｐｓｉの下で１０時間水素化し、この懸濁液を、固形セライトを通して濾過し、エバポレートして乾燥させ、そして真空内で乾燥させた。この生成物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジアルデヒド３２（３７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０時間攪拌し、その後、トリアセチルボロヒドリドナトリウム（３５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに３．５時間攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、この３倍用量のクロロホルムを加えた；有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして真空内でエバポレートして乾燥させた。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にし、そしてメシチルスルホニルクロリド（３３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で１０時間の攪拌後、通常の処理に従って、この反応生成物を、溶離液としてクロロホルム／酢酸エチル（９／１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した；７２９ｍｇ（３５％）の３４を得た；
【０１３０】
【化５２】
2005533820.tif 000046
【０１３１】
（実施例３５）
ＳＬ−１１２１０ドデカヒドロクロリド
ＳＬ−１１２１０を、ＳＬ−１１２１１の合成について記載した手順に従って、３４から調製した。７３０ｍｇの３４から、３６０ｍｇ（６９％）のドデカヒドロブロミドを得た；
【０１３２】
【化５２Ａ】
2005533820.tif 000047
【０１３３】
ＨＰＬＣ精製およびその溶出液の２０％ＨＣｌでの処理の後、このドデカヒドロブロミドを、ドデカヒドロクロリドに変換した。ＭＳ（遊離塩基、ＭＡＬＤＩ）、１１６２．０２［Ｍ］＋、５８１．８２［Ｍ］２＋。
【０１３４】
（実施例３６）
ＳＬ−１１２５７ドデカヒドロクロリド
アミン１８（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジアルデヒド３２（１１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を、ジクロロエタン（２７ｍｌ）に溶解させた。この反応物を、２２℃で１８時間保ち、次いで、トリアセトキシボロヒドリド（１８６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに２時間保ち、次いで、これをクロロホルムで希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８／２／０．３）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した；１９０ｍｇのＳＬ−１１２５７を得た。ＨＰＬＣによる精製後、９０ｍｇ（２０％）の純物質を得た；
【０１３５】
【化５３】
2005533820.tif 000048
【０１３６】
（実施例３７）
ＭＴＴアッセイ：
従来のＭＴＴアッセイを、パーセント細胞生存率を評価するために使用した。指数関数的に増殖する単層細胞を、１ウェル当たり５００細胞の密度で９６ウェルプレート中にプレートし、そして２４時間増殖させた。薬物の連続希釈液をウェルに加えた。薬物処理の６日後、２５μｌのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各々のウェルに加え、３７℃で４時間インキュベートした。次いで、１００μｌの溶解緩衝液（２０％ドデシル硫酸ナトリウム、５０％ＤＭＦ、および０．８％酢酸、ｐＨ４．７）を各々のウェルに加え、さらに２２時間インキュベートした。５７０ｎｍに設定したマイクロプレート読取り装置（「ＥＭＡＸ」−商標、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、培養物の光学密度を決定した。結果は、薬物処理したウェル中の光学密度  対  ビヒクルのみで処理したウェル中の光学密度の比として表される。以下の表１、２および３は、種々の細胞株におけるアッセイの結果を示す。図１〜１３はまた、種々の細胞株における化合物の効果を示す。
【０１３７】
本発明の化合物を試験するための他の適切なアッセイは、国際特許出願番号ＷＯ００／６６５８７およびＷＯ０２／１０１４２、ならびに米国特許第６，３９２，０９８号、同第５，８８９，０６１号、および同第５，６７７，３５０号に記載される
（表１：ＭＴＴアッセイによって増殖したヒト前立腺腫瘍細胞におけるポルフィリン−ポリアミンアナログの効果）
【０１３８】
【表１】
2005533820.tif 000049
【０１３９】
−  実施せず
（表２：ＭＴＴアッセイによって増殖したヒト膵臓癌細胞におけるポルフィリン−ポリアミンアナログの効果）
【０１４０】
【表２】
2005533820.tif 000050
【０１４１】
（表３：ＭＴＴアッセイによって増殖したヒト脳腫瘍細胞におけるポルフィリン−ポリアミンアナログの効果）
【０１４２】
【表３】
2005533820.tif 000051
【０１４３】
（実施例３８）
ＳＬ−１１２３７の経口投与
雄性無胸腺ヌードマウスに、０．７５×１０６  ＤＵ１４５細胞の連続注射を０日目に与えた。１０日目に始めて、マウスを、酸性水、ＳＬ−１１２３７（１００ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇ）で経口胃管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）を介して１０ｍｌ／ｋｇの投薬容積（３度目の処置は実際には高投薬量群において４００ｍｇ／ｋｇであった）にて１週間に１回、３週間処置した。この結果を図１４に示し、上部パネルは、マウスにおける平均腫瘍容積を示す。図１４の下部パネルは、マウスの平均体重を示す。従って、経口投与は、本発明の化合物を投与する有効かつ利便性のある手段を提供する。
【０１４４】
本明細書中で言及されるすべての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１４５】
上記の発明は、明瞭性および理解の目的のために、図面および実施例を通して幾分詳細に記載されているが、特定の変形および改変が実用的であることは、当業者に明らかである。従って、この記載および実施例は、本発明の範囲を限定することとして解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって描写される。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの増殖における増加する濃度のＳＬ−１１２０９のインビトロ効果を示すグラフである。
【図２】図２は、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの増殖における増加する濃度のＳＬ−１１２１１のインビトロ効果を示すグラフである。
【図３】図３は、処理の５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２０９のインビトロ効果を示すグラフである。
【図４】図４は、処理の３日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１１のインビトロ効果を示すグラフである。
【図５】図５は、処理の５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１１のインビトロ効果を示すグラフである。
【図６】図６は、処理の３日後および５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＤＵＰＲＯの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図７】図７は、処理の５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＰＣ３の生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１１のインビトロ効果を示すグラフである。
【図８】図８は、処理の５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＰＣ３の生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図９】図９は、処理の５日後の、培養したヒト前立腺癌細胞であるＰＣ３の生存における増加する濃度のＳＬ−１１２３７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図１０】図１０は、培養したヒト前立腺癌細胞であるＢｘＰＣ３の増殖における１０μＭ  ＳＬ−１１２１７およびＳＬ−１１２３７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図１１】図１１は、培養したヒト前立腺癌細胞であるＰａｎｃ１の増殖における１０μＭ  ＳＬ−１１２１７およびＳＬ−１１２３７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図１２】図１２は、処理の３日後の、培養したヒト脳腫瘍細胞であるＵ２５１ＭＧ  ＮＣＩの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２１７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図１３】図１３は、処理の３日後の、培養したヒト脳腫瘍細胞であるＵ２５１ＭＧ  ＮＣＩの生存における増加する濃度のＳＬ−１１２３７のインビトロ効果を示すグラフである。
【図１４】図１４は、経口投与を介するＳＬ−１１２３７の効果を示す。オスの胸腺欠損ヌードマウスは、０日目に０．７５×１０６個のＤＵ１４５細胞の皮下注射を与えられた。１０日目に始めて、マウスは、１０ｍｌ／ｋｇの投薬容量にて経口胃管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）を介して酸性水、１００ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ／ｋｇのＳＬ−１１２３７によって３週間の間、１週間に１回処置された（３回目の処置は、実際には、高投薬量群において４００ｍｇ／ｋｇであった）。上部パネルは、マウスにおける平均腫瘍容積を示す。下部パネルは、マウスの平均体重を示す。
【図１】
2005533820.tif 000062
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2005533820.tif 000069
【図９】
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【図１０】
2005533820.tif 000071
【図１１】
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【図１２】
2005533820.tif 000073
【図１３】
2005533820.tif 000074
【図１４】
2005533820.tif 000075
【国際調査報告】
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2005533820.tif 000077
2005533820.tif 000078
2005533820.tif 000079
2005533820.tif 000080
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