(57)【要約】本発明は、新規クラスのゲル化剤、この薬剤の調製法、ゲルを調製するためのこの薬剤の使用、およびこのようにして得られるゲルに関する。本発明によるゲル化剤または増粘剤は、アミドまたは尿素結合による3つのアミノ酸由来基で官能化されたコアを含む。これを用いて、多数の溶媒をゲル化または増粘させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有するゲル化剤または増粘剤：
2005533134.tif 000088
［式中、Zは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を表わし；
X1、X2、およびX3の各々は、独立して、部分-NH、C（O）-、および-NH-C（O）-から選択され；
Am1、Am2、およびAm3の各々は、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは多数のアミノ酸またはその誘導体に基づく部分であり；
Y1、Y2、およびY3の各々は、もし対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-C（O）-または-NH-C（O）-であって、n＝1であれば、独立して、-OR、-N（OH）R、および-NR2の群から選択され、Y1、Y2、およびY3の各々は、もし対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-NH-であって、n＝1または2であれば、独立して、-C（O）R、-C（O）-NR2、-C（O）-OR、-C（S）R、-C（S）-NR2、-C（S）-OR、およびRの群から選択され、各Rは、独立して、H、あるいは可能性として芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または一つもしくは複数の他のへテロ原子を含有し、かつ1〜40個の炭素原子を有していてもよい、置換されたまたは置換されていない分岐状、環状、または直鎖状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり；および
n＝1または2である］。
【請求項２】
Zが1,3,5-置換シクロヘキシルまたはフェニル基である、請求項1記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項３】
X1、X2、およびX3が同一である、請求項1または2記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項４】
Am1、Am2、およびAm3が同一である、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項５】
Y1、Y2、およびY3が同一である、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項６】
Y1、Y2、およびY3が、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B（OH）2、および-NHCH2CH2OHの群から選択される、請求項5記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項７】
Am1、Am2、およびAm3の各々が、1〜12個、好ましくは1〜3個のアミノ酸に基づく、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項８】
アミノ酸がα-アミノ酸の群から選択される、請求項7記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項９】
アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、およびその誘導体の群から選択される、請求項8記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤と溶媒とを混合する工程と、増粘またはゲル化された溶媒を得るために混合物を誘発する工程とを含む、溶媒をゲル化または増粘する方法。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤を溶液の形態で溶媒にスプレーする工程、あるいは溶媒を請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤の溶液にスプレーする工程を含む、溶媒をゲル化または増粘する方法。
【請求項１２】
溶媒が、芳香族、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、水、およびその混合物の群から選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、芳香族および脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ハロゲン化炭化水素、エーテル、植物油、水、ケトン、ならびにその混合物の群から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
ゲル化剤または増粘剤を、得られる混合物の重量に基づいて0.01〜50重量％の間の量にて溶媒と混合または溶媒にスプレーする、請求項11〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ゲルの形成が、混合物を加熱し続いて冷却することによって誘発される、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
混合物が、20〜200℃、好ましくは50〜150℃の温度まで加熱される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
混合物が-20〜100℃の範囲の温度まで冷却される、請求項15または16記載の方法。
【請求項１８】
音波処理の影響下でゲル化剤を溶媒と混合し、ゲルの形成が音波処理を停止することによって誘発される、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
ゲルの形成が、pH、光、または化学インデューサーによって誘発される、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の一つまたは複数のゲル化剤または増粘剤を含む、請求項10〜19のいずれか一項記載の方法によって得ることができるゲルまたは増粘された溶媒。
【請求項２１】
メタセシス反応を行うことによって、請求項20記載の増粘された溶媒をゲルに変換する方法。
【請求項２２】
請求項21記載の方法によって得ることができるゲル。
【請求項２３】
キラル認識用のクロマトグラフィー支持体としての、触媒の共有結合のための、または薬物送達ビヒクルとしての、請求項20または請求項22記載のゲルまたは増粘された溶媒の使用。
【請求項２４】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤と共に薬物を有機溶媒に溶解させる工程と、水の添加によってゲル形成を誘発する工程とを含む、水に本質的に不溶性の薬物の小さな粒子を製造する方法。
【請求項２５】
有機溶媒が洗浄によってゲルから除去される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
続いてゲル化剤または増粘剤が除去される、請求項25記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クラスのゲル化剤、この薬剤を調製する方法、ゲルを調製するためのこの薬剤の使用、およびこのようにして得られるゲルに関する。
【背景技術】
【０００２】
低分子量化合物による有機溶媒または水の熱可逆的ゲル化または増粘は、こぼれた流体および調理油の硬化、塗料の増粘、化粧材料、およびいくつかの他の技術的適用で特に興味深い。これらゲル化剤/増粘剤分子の自己会合は、疎水性相互作用、π-π相互作用、電子相互作用、水素結合、またはその組合わせ等の非共有結合相互作用によって起こる。過去10年間にいくつかのゲル化剤/増粘剤分子が同定されているが、依然として、安価で再生可能な供給源から容易に合成することができ、広く種々の溶媒をゲル化または増粘することができる、安定したゲル化剤/増粘剤に興味が存在する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、新規クラスのゲル化剤または増粘剤を提供することを狙うものである。本発明の目的は、容易に入手可能で経済的に魅力的な出発物質に基づくゲル化剤または増粘剤を提供することにある。さらに本発明の目的は、広く種々の溶媒をゲル化または増粘し、種々の適用でゲル化剤または増粘剤が使用されるのを適当なものとすることができるゲル化剤または増粘剤を提供することにある。本発明の他の目的は、本発明の議論および以下に提示する多数のその態様から明らかになるであろう。
【０００４】
驚くべきことに、前記目的は、アミノ酸、オリゴペプチド、またはその誘導体からゲル化剤または増粘剤を調製することによって達成できることが判明した。本発明のゲル化剤または増粘剤は、アミドまたは尿素結合によって三つのアミノ酸由来基で官能化されたコアを含む。これらの基は同じでも異なってもよいが、これら三つの基は同一であることが好ましい。
【０００５】
従って本発明は、下記式を有するゲル化剤に関する：
2005533134.tif 000002
［式中、Zは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を表わし；
X1、X2、およびX3の各々は、独立して、部分-NH、C（O）-、および-NH-C（O）-から選択され；
Am1、Am2、およびAm3の各々は、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは多数のアミノ酸またはその誘導体に基づく部分であり；
Y1、Y2、およびY3の各々は、対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-C（O）-または-NH-C（O）-であって、n＝1であれば、独立して、-OR、-N（OH）R、および-NR2の群から選択され、Y1、Y2、およびY3の各々は、対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-NH-であって、n＝1または2であれば、独立して、-C（O）R、-C（O）-NR2、-C（O）-OR、-C（S）R、-C（S）-NR2、-C（S）-OR、およびRの群から選択され、ここで、各Rは、独立して、H、あるいは可能性として芳香族、エステル、もしくはエーテル部分または一つもしくは複数の他のへテロ原子を含有し、かつ1〜40個の炭素原子を有していてもよい、置換されたまたは置換されていない分岐状、環状、または直鎖状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり；および
n＝1または2である］。
【０００６】
本発明のゲル化剤または増粘剤は、有機溶媒または水のゲル化または増粘に有用であるのみならず、キラル認識用のクロマトグラフィー支持体またはそのための前駆体として（エナンチオマーの分離、例えば、G.Gubitzら、Biopharm.Drug Dipos,22（2001）291-336参照）、また触媒の固定化にも使用できることが見出された。
【０００７】
Ranganathanらは、オリゴペプチドの分岐構造が連結したベンゼンコアに基づくペプチドデンドリマーの結晶情報をBiopolymers,54（2000）289-295に開示している。全ての開示された化合物は、オリゴペプチド中唯一のアミノ酸としてグルタミンに基づく。第三世代のデンドリマーは結晶化しないが、ゲルを形成すると述べられている。しかしながら、より低い世代のデンドリマーは結晶化する。
【０００８】
国際出願00/35998は、アミノ酸に基づきうる二酸化炭素のためのゲル化剤を開示している。他の媒体のゲル化については何も言及されていない。開示された化合物は高度にフッ素化されており、これにより極性媒体、特に水性媒体のゲル化または増粘に適しにくいものとなっている。
【０００９】
JP2000 072736は、ベンゼントリカルボキシアミドと、排油、ディーゼル燃料、潤滑油などのための固化剤としてのその使用とを開示している。ベンゼン基に対する置換基は、アミノ酸残基に結合した-NHR基を含み、ここで、Rは8〜22個の炭素原子のアルキル基である。これらの基は、比較的無極性で嵩高く、開示されたベンゼントリカルボキシアミドは、極性媒体、特に水性媒体のゲル化または増粘に余り適していないものとなっている。
【００１０】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、4〜18個の炭素原子を有する飽和または不飽和環状アルキル基と定義される。好ましいものは5員または6員の環を含むシクロアルキル基、すなわち、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、またはシクロヘキシル基である。環状化された複数環系もまた用語シクロアルキル基に含まれることを注記する。その例は、デカヒドラナフタレン、ドデカヒドラフェナレン、およびヘキサデカヒドロピレンである。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル基は、環中に一つまたは複数のヘテロ原子（すなわち、炭素原子以外の原子）を有する飽和または不飽和環状アルキル基と定義される。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは一つまたは複数の縮合したまたはカップリングした4員〜16員、より好ましくは5員または6員環を含む。環に存在することができる好ましいヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素である。1または2個のへテロ原子が環に存在するのが好ましい。これらは同一でも異なってもよい。環状化された複数環系も用語ヘテロシクロアルキル基に含まれることを注記する。その例は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、トランス-ヘキサヒドロ-イソクロマン、およびトランス-ヒドロ-イソチオクロマンである。
【００１２】
芳香族基は、6〜18個の炭素原子を含む芳香族の性質を有する環状基と定義され、ここで環系は炭素原子のみを含む。縮合またはカップリングした複数環系も用語芳香族基に含まれることを注記する。その例は、フェニル、ナフチル、アントラシル、およびピレンである。
【００１３】
ヘテロ芳香族基は、環中の一つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている芳香族基である。環に存在させることができる好ましいヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素である。1または2個のヘテロ原子が環に存在することが好ましい。これらは同一でも異なってもよい。縮合またはカップリングされた複数環系も用語へテロ芳香族基に含まれることを注記する。その例は、フラン、ピリジン、ピラジン、キノリン、およびチオフェンである。
【００１４】
Zは、シクロヘキシルまたはフェニル基を表わすのが好ましい。好ましくは、シクロヘキシルまたはフェニル基は、X-Am-Y基によって1,3,5-置換されている。より好ましい態様においては、Zは1,3,5-置換シクロヘキシル基を表わす。
【００１５】
X1、X2、およびX3は、各々、-NH-、-C（O）-、または-NH-C（O）-基とすることができる。従って、Am1、Am2、およびAm3基は、各々、独立して、C＝OまたはNH基への付着によってZに結合することができる。各X1、X2、およびX3に対する選択は、各Am1、Am2、およびAm3基がそれらのNH2-末端またはそれらのCOOH-末端に付着されるかどうかに依存するであろう。もしアミノ酸またはオリゴペプチドがそのNH2-末端を介して連結されていれば、特定のX1、X2、またはX3は-C（O）-または-NH-C（O）-であろう。同様に、もしアミノ酸またはオリゴペプチドがそのCOOH-末端を介して結合していれば、特定のX1、X2、またはX3はNH基であろう。
【００１６】
各Am1、Am2、およびAm3基は、アミノ酸またはその誘導体に基づく。原理的には、少なくとも一つの-NHまたは-NH2基および少なくとも一つの-COOH基を含むいずれの基もアミノ酸と考えられる。各Am1、Am2、およびAm3は完全なアミノ酸を表すわけではないことが理解されよう。アミノ酸は、対応するX基にそのNH2-末端を通じて、対応するY基にそのCOOH-末端を通じて連結しており、あるいはその逆も成立する。各連結はアミド結合である。従って、NH2-末端のHおよびCOOH-末端の-OHは全構造の一部ではない。
【００１７】
またこれらの基は、1より多くのアミノ酸またはその誘導体に基づき、従って、ジ-、トリ-、またはオリゴペプチドを含むことも可能である。好ましくは、各オリゴペプチドは、12個までの、好ましくは2〜5個のアミノ酸に基づき、アミノ酸が頭部-尾部で相互に連結した線状ペプチド鎖を形成する。アミノ酸は、全ての天然および非天然（合成、例えばβ-アミノ酸またはα-アルキル化アミノ酸）アミノ酸から選択することができる。好ましくは、アミノ酸は、α、β、またはγ-アミノ酸であり、そのうちdおよびl双方の異性体が対象となる。特に好ましいのはα-アミノ酸である。アミノ酸の適当な例は、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびアルギニンである。本発明の文脈において、アミノ酸の誘導体は、エステルまたはアミド（例えば、アスパラギン酸、リシン、またはグルタミン酸の）および（チオ）エーテル（例えば、セリン、チロシン、またはシステインの）を含むと定義される。
【００１８】
各アミノ酸は置換基で置換されていてよく、ここで各置換基は、可能性として、芳香族、エステル、もしくはエーテル基、またはN、S、O、P、およびBの群から選択される一つもしくは複数の他のへテロ原子を含む、置換されたまたは置換されていない、分岐状、環状、もしくは直鎖状のアルキルまたはアルケニル基であり得る。好ましくは、各置換基は12個より多くの炭素原子を含まない。好ましくは、Am1、Am2、およびAm3は各々置換基を全く含まないかまたは一個の置換基を含む。
【００１９】
末端基Y1、Y2、およびY3は、各々、独立して、対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）の性質およびnの値に依存して前記基から選択することができる。例えば、もしX1が-C（O）-または-NH-C（O）-であって、n＝1であれば、Y1は-OR、-N（OH）R、および-NR2とすることができる。もしX2が例えば-NH-であって、n＝2であれば、Y2は-C（O）R、-C（O）-NR2、-C（O）-OR、-C（S）R、-C（S）-NR2、-C（S）-OR、およびRとすることができる。後者の場合には、二つのY1、Y2、またはY3基は、HではないR-基によって相互連結することができる。この点に関して記載されるR-基の各々は、独立して、H、および、可能性として芳香族、エステル、もしくはエーテル基、または一つもしくは複数の他のへテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有することができるが、好ましくは8個未満の炭素原子を有する、置換されたまたは置換されていない分岐状、環状、または直鎖状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の群から選択することができる。各R-基は、O、N、S、P、およびBから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含むのが好ましい。
【００２０】
好ましくは、Y1＝Y2＝Y3＝-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B（OH）2、または-NHCH2CH2OHである。
【００２１】
一つの態様において、Rはアルケニル基のような末端反応性基を含む。適当な末端反応性基を選択することによって、本発明のゲル化剤または増粘剤を用いてゲルを形成することができ、これはさらなる反応に供することができる。例えば、末端アルケニル基（C＝C）を持つゲル化剤または増粘剤は、芳香族溶媒中で粘性溶液を形成した後に、例えば、J.Am.Chem.Soc.（1995）117,12364に見られるような標準的な手法に従うメタセシス反応によって相互連結させることができる。メタセシス反応は粘性溶液を固いゲルに変換し、これは例えばクロマトグラフィー目的のカラムに用いることができる（Sinnerら,Angew.Chem.Int.Ed.39（2000）1433-1436およびSinnerら,Macromolecules 33（2000）5777-5786も参照）。
【００２２】
本発明によるゲル化剤または増粘剤は、1,3,5-トリアミノベンゼン、1,3,5-トリ（クロロカルボニル）シクロヘキサンまたは1,3,5-トリ（クロロカルボニル）ベンゼン、または1,3,5-トリアミノシクロヘキサン、または1,3,5-ベンゼントリイソシアネートのような、適当な置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物と、アミノ酸アルキルエステル、アミノ酸アルキルアミド、アミノ酸グリコールエステル、またはアミノ酸グリコールアミドのような予め調製された選択的に活性化されていてもよいアミノ酸またはジ-、トリ-、もしくはオリゴペプチド誘導体との反応によって調製することができる。可能な反応およびその条件は、M.B.Smith,J.March, March's Advanced Organic Chemistry,2001,第5版,Wiley Interscience,ならびにE.Muller,O.Bayer,Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Synthesen von Peptiden,Band XV/1および2,1974,George Thieme Verlagに記載されたような、アミドおよび尿素形成のための標準的な合成方法に基づくことができる。
【００２３】
さて、本発明によるゲル化剤または増粘剤を調製する典型的な方法を、6つの好ましい化合物群を参照して記載する。本発明の範囲を逸脱することなく合成において多くの変形が可能であることは当業者に理解されるであろう。
【００２４】
群1
2005533134.tif 000003
（▲はシクロヘキサンコアのエクアトリアル位置における置換基を表す）
この式による増粘剤またはゲル化剤は、シクロヘキサントリカルボン酸とSOCl2との反応（塩化アシルの形成）そしてそれに続くアミノ酸アルキルエステルもしくはアミドまたはアミノ酸グリコールエステルもしくはアミドのようなアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応（
2005533134.tif 000004
に記載されたような［アミノ酸の］アミドおよびエステル形成のための標準的な有機的手法に従う）によって調製することができる。
【００２５】
2005533134.tif 000005
（▲はシクロヘキサンコアのエクアトリアル位置における置換基を表わす）
Y＝OHは、アルカリ性条件下での加水分解によってY＝OR’から容易に調製することができる。
【００２６】
群2
2005533134.tif 000006
この式による増粘剤またはゲル化剤は、ベンゼントリカルボン酸とSOCl2との反応（塩化アシルの形成）そしてそれに続くアミノ酸アルキルエステルもしくはアミドまたはアミノ酸グリコールエステルもしくはアミドのようなアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応（K.Hanabusa,A.Kawakima,M.Kimura,H.Shirai,Chem.Lett（1997）191-192）によって調製することができる。
【００２７】
群3
2005533134.tif 000007
（▲はシクロヘキサンコアのエクアトリアル位置における置換基を表わす）
この式による増粘剤またはゲル化剤は、トリアミノシクロヘキサン（T.Bowen,R.P.Planalp,M.W.Brechbiel,Bioorg.Med.Chem.Lett.（1996）807-810）と、
a）N-末端が保護されたアミノ酸；例えば、NH（CO）-R
2005533134.tif 000008
、NH（CO）OR
2005533134.tif 000009
b）遊離アミンがアルデヒドと反応する（イミンの形成）アミノ酸；N＝C-R
2005533134.tif 000010
の遊離または活性化カルボン酸部位との反応によって調製することができる。
2005533134.tif 000011
【００２８】
群4
2005533134.tif 000012
この式による増粘剤またはゲル化剤は、ベンゼントリアミン（T.Yamaoka,H.Hosoya,S.Nagakura,Tetrahedron（1968）6203-6213）とアミノ酸誘導体の遊離または活性化カルボン酸部位（群3の化合物参照）との反応、または他の単純なC-N形成プロトコル（ヨウ化アリールの遷移金属アミノ化）B.H.Yang,S.L.Buchwald,Organometal.Chem.（1999）125-146,J.F.Hartwig,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.（1998）2046-2067によって調製することができる。
【００２９】
群5
2005533134.tif 000013
（▲はシクロヘキサンコアのエクアトリアル位置における置換基を表わす）
この式による増粘剤またはゲル化剤は、トリアミノシクロヘキサンの、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、またはカルバミン酸（4-ニトロ）フェニルでの活性化、そしてそれに続くアミノ酸アルキルエステルもしくはアミドまたはアミノ酸グリコールエステルもしくはアミドのようなアミノ酸誘導体の遊離アミノ基との反応
2005533134.tif 000014
によって調製することができる。第二の工程はイソシアネートの形成を介して起こるとされることが多い。もう1つの態様において、シクロヘキシルトリイソシアネートは、クルチウス転位（C.F.H.Allen,A.Bell,Organic Synthesis Collective第3巻,第6版（1967）846-847）によって対応するトリカルボン酸アジドからインサイチューで形成され、続いて、アミノ酸アルキルエステルもしくはアミドまたはアミノ酸グリコールエステルもしくはアミドのようなアミノ酸誘導体の遊離アミノ基と反応させる。
【００３０】
もう1つの態様において、アミノ酸誘導体の遊離アミノ基は、まず活性化し（イソシアネートのインサイチュー形成、H,J,Knolker,T.Braxmeier,Synlett.（1997）925-928）、続いてトリアミノシクロヘキサンと反応させる。
2005533134.tif 000015
【００３１】
群6
2005533134.tif 000016
この式による増粘剤またはゲル化剤は、トリアミノベンゼンとアミド化/エステル化アミノ酸の（インサイチュー形成された）イソシアネートとの反応（（H-J Knolker,T.Braxmeier,Synlett.（1997）925-928）またはトリイソシアネートの（インサイチュー）形成（C.F.H.Allen,A.Bell,Organic Synthesis Collective 第3巻,第6版（1967）846-847,J.E.Gill,R.MacGillivray.J.Munro,J.Chem.Soc.（1949）1753-1754））、そして引き続くアミノ酸アルキルエステルもしくはアミドまたはアミノ酸グリコールエステルもしくはアミドのようなアミノ酸誘導体の遊離アミノ基の3当量との反応（化合物5参照）によって調製することができる。
【００３２】
典型的には、本明細書中に記載されるアミノ酸ベースの化合物は、芳香族、非芳香族、炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、水、およびその混合物を含む多数の溶媒を増粘またはゲル化できることが判明した。適当な化合物またはその混合物を用いることによって、ゲル化または増粘された溶媒の範囲を調整することができ、溶媒はゲル化または増粘することができる。
【００３３】
好ましい態様においては、水または水性溶媒がゲル化される。この態様によると、ゲル化剤は、好ましくは、1,3,5-置換シクロヘキシルコアを有する（式（I）におけるZ）。X1、X2、およびX3の各々は、好ましくは-C（O）-である。Am1、Am2、およびAm3の各々は、好ましくは同一であって、α、β、およびγ-アミノ酸の群から選択され、その内dおよびl異性体は共に対象となる。特に好ましいのはαアミノ酸であり、ここで、-COOH末端に対してαである炭素原子は疎水性基で置換されている。これらの好ましいα-アミノ酸の例は、フェニルアラニン、メチオニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、トリプトファン、チロシン、およびバリンである。Y1、Y2、およびY3の各々は、好ましくは同一であって、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B（OH）2、または-NHCH2CH2OHの群から選択される。
【００３４】
ゲルを得るため、または溶媒を増粘するためには、化合物を、組成物の重量に基づいて0.01〜50重量％間の量で必要な溶媒または溶媒混合物と混合する。典型的には、成分の混合は、それらを一緒に20〜200℃、好ましくは50〜150℃の温度で加熱することによって行われる（ボルテックスなど、成分をホモゲナイズするとよい場合もある）。これらの熱い混合物を-20〜100℃、好ましくは4〜100℃の範囲の好ましい温度へ冷却し、ゲルまたは増粘された溶媒が得られる。得られたゲルは細い撚り合わさった繊維を含むことが判明した。別の態様において、ゲル化剤をまず極性または非極性溶媒に溶解させ、次いで、組成物または溶媒に添加または噴霧してゲルに変換する。もちろん、ゲルに変換させる組成物または溶媒を、極性または無極性溶媒中のゲル化剤の溶液に添加または噴霧することも可能である。
【００３５】
または、ゲルを生じさせるためのいくつかの他の方法は、光、pH、および/または化学的刺激のような環境刺激に依存する。光制御ゲル化およびpH制御ゲル化は、ゾルからゲルへの転移を誘導するのに用いることができる2つのメカニズムであり、他方、いくつかの場合には、このプロセスは可逆的であって、従って、ゲルからゾルへの転移に用いることもできる。ゲル-ゾルまたはゾル-ゲル形成を誘発するための化学インデューサーは、ジスルフィド還元酵素およびチオール酸化酵素であり、これは、天然では、ヒトの体でも起こる。また、トリス-（2-カルボキシエチル）ホスフィン、メルカプトエタノール、1,4-ジチオスレイトール、グルタチオン、およびジメチルスルホキシド（DMSO）を化学誘発に用いることができる。ゲルを形成するための1つのさらなる方法は、各々独立して反応温度および濃度においてゾル相のままであるが、混合するとゲル相に移動する、2つの異なるゲル化剤の溶液を混合することによる。
【００３６】
得られるゲルは、キラル認識のためのまたは触媒の共有結合のためのクロマトグラフィー支持体として用いることができる。それらはさらに、例えば国際特許出願PCT/NL03/00256に開示された薬物送達ビヒクル（vehicle）として用いることができる。この態様によると、ゲルは、対象となる物質、特に薬物をインビボにて所定の部位に送達するための送達ビヒクルにおいてビヒクルとして用いることができ、前記ビヒクルは、前記物質を含み、さらに、外部に向けて前記ビヒクルの少なくとも1つの一部の利用性を誘導し、それにより前記物質の前記所定の部位における前記ビヒクルの外部への接近を可能とするための手段を含む。好ましくは、所定の部位において誘導的に利用可能とすべき物質を、ゲル形成の時点でゲルに取り込ませる。しかしながら、これは常にそうである必要はない。物質は、適当な条件下で予め形成されたゲルに含ませることもできる。
【００３７】
驚くべきことに、制御送達用の薬物を含むゲルの形成を用いて、粉砕のような従来の方法では製造することが不可能とされてきた薬物の非常に小さな粒子を製造できることが判明した。これは、水または水性系に溶解しない、または溶解するのが困難な薬物の（経口）投与で特に重要である。小さな粒子サイズを達成するために、薬物は、本発明によるゲル化剤または増粘剤と共に、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはエタノールのような有機溶媒に溶解させることができる。水の添加に際し、ゲル形成が起こる。水不溶性薬物も非常に小さな粒子（＜70nm）の形態に沈殿する。所望であれば、DMSOまたはエタノールを系から洗浄して除去し、水性ゲルが小さな薬物粒子を含有するようにする。これらは凍結乾燥し、薬学的製品に処方することができる。また、ゲル化剤または増粘剤を洗浄して除去し、薬学的製品の処方で用いられる小さな薬物粒子のみを残すことも可能である。
【００３８】
さて、以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する。
【００３９】
実施例
三塩化1,3,5-ベンゼントリカルボニル（MdL012）の合成
1,3,5-ベンゼントリカルボン酸（6.0g,28.7ミリモル）をSOCl2（12ml）およびDMFの液滴と共にフラスコに入れた。懸濁液を3時間還流し、その結果、透明な溶液が得られた。残存するSOCl2を真空中で蒸発させ、淡黄色油が得られ、これは、冷却セル中で放置すると結晶を形成した（7.7g,28.7ミリモル、100％）。
【００４０】
三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（MdL044）の合成
シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボン酸（3.0g,13.9ミリモル）をSOCl2（8ml）と共にフラスコに入れた。懸濁液を20時間還流し、その結果、透明な溶液が得られた。残存するSOCl2を真空中で蒸発させ、淡黄色油が得られ、これは、冷却セル中で放置すると結晶を形成した（3.77g,13.9ミリモル、100％）。
【００４１】
L-フェニルアラニンオクチルエステル（MdL063）の合成
L-フェニルアラニン（5.0g,0.03モル）、1-オクタノール（3.9g,0.03モル）、およびp-トルエンスルホン酸一水和物（6.3g,0.033モル）を、ディーン-シュタルクトラップを備えたフラスコ中のトルエン（200ml）に懸濁して20時間還流し、その結果、透明な溶液が得られた。引き続いて、溶媒を真空中で除去し、残存する白色固体をCHCl3（150ml）に溶解させた。この溶液を、10％炭酸ナトリウム、水、およびブライン（brine）で抽出し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、無色油（7.7g,0.028モル、92％）を得た。
2005533134.tif 000017
【００４２】
L-ロイシンオクチルエステル（MdL060）の合成
L-ロイシン（5.0g,0.038モル）、1-オクタノール（5.0g,0.038モル）、およびp-トルエンスルホン酸一水和物（8.0g,0.042モル）を、ディーン-シュタルクトラップを備えたフラスコ中のトルエン（200ml）に懸濁して20時間還流した。引き続いて、溶媒を真空中で除去し、残存する白色固体をCHCl3（150ml）に溶解させた。この溶液を、10％炭酸ナトリウム、水、およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、無色油（9.0g,0.037モル、97％）を得た。
2005533134.tif 000018
【００４３】
グリシンオクチルエステル（MdL105）/2-アミノ酢酸オクチルの合成
グリシン（2.86g,0.038モル）、1-オクタノール（5.0g,0.038モル）、およびp-トルエンスルホン酸一水和物（8.0g,0.042モル）を、ディーン-シュタルクトラップを備えたフラスコ中のトルエン（200ml）に懸濁して20時間還流した。引き続いて、溶媒を真空中で除去し、残存する白色固体をCHCl3（150ml）に溶解させた。この溶液を、10％炭酸ナトリウム（3×100ml）、水（3×80ml）、およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発によりMdL105を無色油（6.75g,0.036モル、95％）として得た。
2005533134.tif 000019
【００４４】
L-フェニルアラニン9-デセン-1-オールエステル（MdL058）の合成
L-フェニルアラニン（5.0g,0.03モル）、9-デセン-1-オール（4.69g,0.03モル）、およびp-トルエンスルホン酸一水和物（6.3g,0.033モル）を、ディーン-シュタルクトラップを備えたフラスコ中のトルエン（200ml）に懸濁して20時間還流した。引き続いて、溶媒を真空中で除去し、残存する白色固体をCHCl3（150ml）に溶解させた。この溶液を、10％炭酸ナトリウム、水、およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、無色油（8.11g,0.027モル、89％）を得た。
2005533134.tif 000020
【００４５】
BOC-L-フェニルアラニンオクチルアミド（MdL080）の合成
酢酸エチル（80ml）中の1-オクチルアミン（0.9g,6.9ミリモル）およびトリエチルアミン（0.7g,6.9ミリモル）の溶液に、酢酸エチル（50ml）中のBOC-Phe-OSu（2.5g,6.9ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温にて20時間撹拌した。有機層を、水、10％炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、MdL080を白色粉末（2.5g,6.6ミリモル、96％）として得た。
2005533134.tif 000021
【００４６】
L-フェニルアラニンオクチルアミド（MdL082）の合成
MdL080（2.0g,5.3ミリモル）を、CH2Cl2（100ml）中のTFA（22.8g,0.2ミリモル）の溶液に添加し、2時間撹拌した。反応後、溶液を、水、1N NaOH水溶液、およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒およびTFAの真空中での蒸発により、MdL080を白色粉末（1.2g,4.3ミリモル、81％）として得た。
2005533134.tif 000022
【００４７】
Z-グリシンオクチルアミド（MdL078）の合成
酢酸エチル（80ml）中の1-オクチルアミン（1.1g,8.2ミリモル）およびトリエチルアミン（0.8g,8.2ミリモル）の溶液に、酢酸エチル（100ml）中のZ-Gly-OSu（2.5g,8.2ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温にて70時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離して、水、10％炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、MdL078を白色固体（2.3g,7.2ミリモル、86％）として得た。
2005533134.tif 000023
【００４８】
グリシンオクチルアミド（MdL079）の合成
保護されたグリシンオクチルアミドMdL078（2.2g,6.9ミリモル）をメタノール（200ml）に溶解させ、スパチュラPd/C（5％）を添加した。混合物をまず窒素雰囲気下に置き、引き続いて、水素雰囲気（水素バルーン）下に置いた。室温で120時間撹拌後、水素ガスを窒素流によって除去し、Pd/Cをセライトで濾去した。溶媒を真空中で蒸発させて、MdL079が油として得られ、これは、冷却すると結晶を形成した（1.3g,6.9ミリモル、100％）。
2005533134.tif 000024
【００４９】
Benz-U-Phe（MdL038）の合成
2005533134.tif 000025
H2O（10ml）中のNaN3（1.75g,0.027モル）の冷却（0℃）溶液に、THF（10ml）中の三塩化1,3,5-ベンゼントリカルボニルMdL012（1.0g,3.77ミリモル）の冷却（0℃）溶液を添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌し、その結果、三アジ化1,3,5-ベンゼントリカルボニルが白色沈殿として形成された。この沈殿は濾過によって容易に単離することができるが、乾燥固体の爆発性のため、これは全く勧められない。従って、冷トルエン（100ml）を混合物に添加して、アジ化アシルを取り込ませた。トルエン層を分離し、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。引き続いて、トルエン溶液をガスの発生が止むまで100℃で加熱し、インサイチューにて対応するトリイソシアネートを得た。溶液を室温まで冷却し、トルエン（30ml）中のMdL063（3.45g,12.44ミリモル）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で蒸発させ、粘着性の固体を得た。シリカゲルでの溶出剤グラジエント（CH2Cl2/MeOH；200/0→200/5）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、わずかに不純物を含むMdL038を得た。シリカゲルでの第二のカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH；200/10）により、純粋な無色の粘着性固体（0.76g,0.74ミリモル、20％）としてMdL038を得た。
2005533134.tif 000026
ヘキサデカン、シクロヘキサン、ヘキサン、オリーブ油をゲル化/増粘させる。
【００５０】
Benz-U-Leu（MdL015）の合成
2005533134.tif 000027
NaN3（1.75g,0.027モル）、MdL012（1.0g,3.77ミリモル）、およびMdL060（2.75g,11.3ミリモル）を用い、MdL038について記載したものと同一の手法に従って、MdL015を合成した。反応の後、オレンジ色の粘着性固体が得られ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH；200/5）によりMdL015を純粋な粘着性固体（1.25g,1.34ミリモル、36％）として得た。
2005533134.tif 000028
ヘキサデカン、シクロヘキサンをゲル化/増粘させる。
【００５１】
Benz-Am-Phe（MdL064）の合成
2005533134.tif 000029
無水（dry）CH2Cl2（50ml）中のMdL063（2.0g,7.2ミリモル）およびトリエチルアミン（0.73g,7.2ミリモル）の冷却した溶液に、無水CH2Cl2（5ml）中の三塩化1,3,5-ベンゼントリカルボニルMdL012（0.64g,2.4ミリモル）の溶液を添加した。溶液をゆっくりと室温にし、20時間撹拌した。引き続いて、CHCl3（20ml）を添加し、溶液を順次、希塩酸、水、10％炭酸ナトリウム、水、ブラインで抽出した。溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させ、粘着性固体を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH；100/1）により、MdL064（1.2g,1.21ミリモル、50％）を白色粘着性固体として得た。
2005533134.tif 000030
シクロヘキサン、ヘキサン、オリーブ油をゲル化/増粘させる
【００５２】
CHex-Am-Phe（MdL045）の合成
2005533134.tif 000031
無水CH2Cl2（20ml）中のMdL063（1.0g,3.6ミリモル）およびトリエチルアミン（0.36g,3.6ミリモル）の冷却した溶液に、無水CH2Cl2（5ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.33g,1.2ミリモル）の溶液を添加した。溶液をゆっくりと室温とし、20時間撹拌した。引き続いて、溶液を、希塩酸、水、10％炭酸ナトリウム、水、およびブラインで抽出した。溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させ、粘着性固体を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH；100/5）により、MdL045（0.3g,0.3ミリモル、25％）を白色粘着性固体として得た。
2005533134.tif 000032
ヘキサデカン、シクロヘキサン、ヘキサン、p-キシレン、テトラリン、BuOAc、シクロヘキサノン、オリーブ油、ジクロロエタン、1-オクタノール、エタノールをゲル化/増粘させる。
【００５３】
CHex-Am-Leu（MdL061）の合成
2005533134.tif 000033
MdL060（2.0g,8.2ミリモル）、トリエチルアミン（0.83g,8.2ミリモル）、および三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.74g,2.73ミリモル）を用い、MdL045について記載したものと同一の手法に従って、MdL061を合成した。シリカゲルでの溶離剤グラジエント（CH2Cl2/MeOH；200/5→200/10）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、MdL061（1.06g,1.19ミリモル、44％）を白色粘着性固体として得た。
2005533134.tif 000034
ヘキサデカン、シクロヘキサン、ヘキサン、p-キシレン、BuOAc、オリーブ油をゲル化/増粘させる。
【００５４】
CHex-Am-Phe-デセン（MdL059）の合成
2005533134.tif 000035
無水CH2Cl2（50ml）中のMdL058（2.0g,6.6ミリモル）およびトリエチルアミン（0.67g,6.6ミリモル）ならびに三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.6g,2.2ミリモル）を用い、MdL045について記載したものと同一の手法に従って、MdL059を合成した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH；100/5）により、MdL059（1.8g,1.7ミリモル、77％）を不透明粘着性固体として得た。
2005533134.tif 000036
ヘキサデカン、シクロヘキサン、ヘキサン、p-キシレン、テトラリン、BuOAc、オリーブ油、1-オクタノールをゲル化/増粘させる。
【００５５】
CHex-U-Phe（MdL066）の合成
2005533134.tif 000037
無水CH2Cl2（10ml）中の炭酸水素ジ-tert-ブチル（0.83g,3.8ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン（44mg,0.36ミリモル；無水CH2Cl2（3ml）中に添加）の溶液に、無水CH2Cl2（6ml）中のMdL063（1.0g,3.6ミリモル）の溶液を添加した。混合物を、ガスの発生が止むまで室温にて30分間撹拌し、引き続いて、CH2Cl2（5ml）中のシス,シス-1,3,5-トリアミノシクロヘキサン（0.14g,1.1ミリモル）を添加した。得られた濁った混合物をまず室温にて30分間、次いで、40℃にて48時間撹拌した。冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をエタノール中で還流し、濾過し、MdL066を白色粉末（0.5g,3.87ミリモル、35％）として得た。
2005533134.tif 000038
p-キシレン、テトラリン、BuOAc、シクロヘキサノン、ジクロロエタン、1-オクタノールをゲル化/増粘させる。
【００５６】
CHex-Am-PheAm（MdL083）の合成
2005533134.tif 000039
無水CH2Cl2（50ml）中のMdL082（1.0g,3.6ミリモル）およびトリエチルアミン（0.36g,3.6ミリモル）の冷却した溶液に、無水CH2Cl2（5ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.33g,1.2ミリモル）の溶液を添加した。粘性の濁った混合物が形成され、これをゆっくりと室温として、20時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体を得た。エタノール中で撹拌して塩酸塩を除去し、続いて濾過して、MdL083を白色粉末（1.1g,1.11ミリモル、92％）として得た。
2005533134.tif 000040
p-キシレン、テトラリン、シクロヘキサノン、ジクロロエタンをゲル化/増粘させる。
【００５７】
CHex-Am-GlyAm（MdL081）の合成
2005533134.tif 000041
MdL079（1.0g,5.37ミリモル）、トリエチルアミン（0.54g,5.37ミリモル）、および三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.49g,1.8ミリモル）を用い、MdL083について記載したものと同一の手法により、MdL081を合成した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色のワックス状固体を得た。エタノール中で撹拌して塩酸塩を除去し、続いて濾過し、MdL081を白色粉末（0.94g,1.3ミリモル、72％）として得た。
2005533134.tif 000042
p-キシレン、テトラリン、BuOAc、シクロヘキサノン、1-オクタノール、エタノールをゲル化/増粘させる。
【００５８】
CHex-Am-Gly（MdL106）の合成
2005533134.tif 000043
MdL105（1.53g,8.2ミリモル）、トリエチルアミン（0.83g,8.2ミリモル）、および三塩化シス,シス-1,3,5-シクロへキサントリカルボニルMdL044（0.74g,2.73ミリモル）を用い、MdL045について記載したものと同一の手法に従って、MdL106を合成した。MgSO4での溶液の乾燥、真空中での溶媒の蒸発の後、MdL106を分析的に純粋な白色固体（1.67g,2.4ミリモル、88％）として得た。
2005533134.tif 000044
シクロヘキサン、p-キシレン、テトラリン、BuOAc、シクロヘキサノン、オリーブ油、1-オクタノール、エタノールをゲル化/増粘させる。
【００５９】
CHex-U-Leu（MdL103）の合成
2005533134.tif 000045
無水CH2Cl2（10ml）中の炭酸水素ジ-tert-ブチル（1.66g,7.6ミリモル）、無水CH2Cl2（6ml）中の4-ジメチルアミノピリジン（88mg,0.72ミリモル）、無水CH2Cl2（12ml）中のMdL060（1.75g,7.2ミリモル）、およびCH2Cl2（10ml）中のシス,シス-1,3,5-トリアミノシクロヘキサン（0.284g,2.2ミリモル）を用い、MdL066について記載したものと同一の手法に従って、MdL103を合成し、MdL103を白色固体（0.94g,1.00ミリモル、45％）として得た。
2005533134.tif 000046
シクロヘキサン、ヘキサン、p-キシレン、BuOAc、ジクロロエタン、1-オクタノール、エタノールをゲル化/増粘させる。
【００６０】
Z-ロイシンオクチルアミド（MdL034）の合成
酢酸エチル（100ml）中の1-オクチルアミン（1.5g,11.6ミリモル）およびトリエチルアミン（1.11g,11.0ミリモル）の溶液に、酢酸エチル（80ml）中のZ-Leu-OSU（4.0g,11.0ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温にて70時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、水（1×100ml）、10％炭酸ナトリウム（3×100ml）、水（3×80ml）、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空中での溶媒の蒸発により、MdL034をオレンジ色固体（4.1g,10.9ミリモル、99％）として得た。
2005533134.tif 000047
【００６１】
ロイシンオクチルアミド（MdL035）の合成
保護されたロイシンオクチルアミドMdL034（3.5g,9.3ミリモル）をメタノール（250ml）に溶解させ、スパチュラPd/C（5％）を添加した。混合物をまず窒素雰囲気下に置き、引き続いて水素雰囲気（水素バルーン）下に置いた。室温にて70時間撹拌した後、窒素流によって水素ガスを除去し、Pd/Cをセライトで濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、MdL035が黄色油として得られ、これは、冷却すると結晶を形成した（2.25g,9.3ミリモル、100％）。
2005533134.tif 000048
【００６２】
CHex-Am-LeuAm（MdL086）の合成
2005533134.tif 000049
MdL035（0.98g,4.0ミリモル）、トリエチルアミン（0.36g,3.6ミリモル）、および三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニルMdL044（0.33g,1.2ミリモル）を用い、MdL083について記載したものと同一の手法に従って、MdL086を合成した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色のワックス状固体を得た。エタノール中で撹拌して塩酸塩を除去し、続いて濾過して、MdL086を白色粉末（0.62g,0.70ミリモル、58％）として得た。
2005533134.tif 000050
シクロヘキサン、p-キシレン、テトラリン、シクロヘキサノン、オリーブ油、1-オクタノールをゲル化/増粘させる。
【００６３】
Benz-Am-Phe-OMeの合成
2005533134.tif 000051
200mlの無水CH2Cl2中のL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（2.40g；11.3ミリモル；3.0当量）を冷却し、Et3N（3.1ml；22.6ミリモル；6.0当量）を添加した。20mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-ベンゼントリカルボニル（1.00g；3.8ミリモル；1.0当量）を反応混合物に添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩撹拌した。翌朝、溶媒を真空中で蒸発させ、残存する固体をエタノールから再結晶した。結晶を真空濾過によって収集し、真空オーブン中で乾燥した。収率は48％（1.25g；1.8ミリモル）であった。
2005533134.tif 000052
シクロヘキサン、p-キシレン、2-オクタノール、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００６４】
Benz-Am-Met-OMeの合成
2005533134.tif 000053
100mlの無水CH2Cl2中のL-メチオニンメチルエステル塩酸塩（2.30g；11.3ミリモル；3.0当量）を冷却し、Et3N（3.1ml；22.6ミリモル；6.0当量）を添加した。20mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-ベンゼントリカルボニル(1.00g;3.8ミリモル;1.0当量）を反応混合物に添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し一晩撹拌した。翌朝、溶媒を真空中で蒸発させ、粗（roar）生成物を40mlのCH2Cl2および20mlのCHCl3に溶解させた。溶液を順次、希Hl、H2O、10％炭酸ナトリウム、H2O、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。収率は80％（1.94g；3.0ミリモル）であった。
2005533134.tif 000054
トルエン、酢酸n-ブチル、2-オクタノール、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００６５】
CHex-Am-Phe-OHの合成
2005533134.tif 000055
cHexAmPheOMe（0.54g；0.8ミリモル）を10mlのMeOHに添加した。混合物を冷却し、NaOH（5ml；2M）を添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、20時間攪拌した。溶液を水（25ml）で希釈し、2M塩酸をpHが3未満となるまで添加した。沈殿が形成され、真空オーブン中で乾燥した。収率は84％（0.46g；0.7ミリモル）である。
2005533134.tif 000056
2-プロパノール、エタノールをゲル化/増粘する。
【００６６】
CHex-Am-Lys（BOC）-OHの合成
2005533134.tif 000057
CHexAmLys（BOC）OMe（1.00g；1.1ミリモル）を20mlのMeOHに添加した。混合物を0℃まで冷却し、NaOH（15ml；2M）を添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、20時間攪拌した。溶液を水（50ml）で希釈し、塩酸（2M）をpHが3未満となるまで添加した。沈殿が出現し、これを濾過した。生成物をEtOHおよび水中で精製した。生成物を真空オーブン中で乾燥した。収率は87％（0.83g；0.9ミリモル）である。
2005533134.tif 000058
1,2-ジクロロエタンをゲル化/増粘させる。
【００６７】
CHex-Am-Leu-OMeの合成
2005533134.tif 000059
50mlの無水CH2Cl2中のL-ロイシンメチルエステル塩酸塩（1.90g；11.1ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（3.0ml；2.2g；22.2ミリモル；6.0当量）を添加した。5mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.00g；3.7ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。反応を停止させると、沈殿が形成された。この固体は真空濾過によって収集した。沈殿をエタノール中で攪拌して、いずれの不純物も除去した。生成物を濾過によって収集した。DMSO/エタノール中での生成物の再結晶は成功しなかった。収率は28％（1.21g；2.1ミリモル）であった。
2005533134.tif 000060
2-オクタノール、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００６８】
CHex-Am-Gly-OMeの合成
2005533134.tif 000061
50mlの無水CH2Cl2中のグリシンメチルエステル塩酸塩（1.40g；11.1ミリモル：3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（3.0ml；2.2g；22.2ミリモル；6.0当量）を添加した。5mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.00g；3.7ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。反応を停止すると沈殿が形成された。この固体を真空濾過によって収集した。沈殿をエタノール中で攪拌していずれの不純物も除去した。生成物を濾過によって収集した。生成物をDMSO/エタノール中で再結晶させた。収率は69％（2.44g；3.3ミリモル）である。
2005533134.tif 000062
2-オクタノール、2-プロパノール、1,2-ジクロロエタンをゲル化/増粘させる。
【００６９】
CHex-Am-Phe-OMe（ラセミ体）の合成
2005533134.tif 000063
100mlの無水CH2Cl2中で攪拌したD-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩［1.00g］およびL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩［0.90g］（1.90g；11.3ミリモル；3.0当量）を冷却し、Et3N（3.1ml；22.6ミリモル；6.0当量）を添加した。反応混合物に、10mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-ベンゼントリカルボニル（1.0g；3.8ミリモル；1.0当量）を添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩攪拌した。翌朝、沈殿が形成された。この固体を濾過し、エタノール中で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。収率は75％（1.93g；2.8ミリモル）であった。
2005533134.tif 000064
酢酸n-ブチル、2-オクタノール、エタノール、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００７０】
CHex-Am-Val-OMeの合成
2005533134.tif 000065
50mlの無水CH2Cl2中のL-バリンメチルエステル塩酸塩（1.70g；11.1ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（3.0ml；2.2g；22.2ミリモル；6.0当量）を添加した。5mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.00g；3.7ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。反応を停止すると、沈殿が形成された。この固体を真空濾過によって収集した。エタノール中で沈殿を攪拌して、いずれの不純物も除去した。生成物を濾過によって収集した。生成物をDMSO/エタノール中で再結晶させた。収率は51％（1.05g；1.9ミリモル）である。
2005533134.tif 000066
2-オクタノール、エタノール、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００７１】
CHex-Am-Lys（Boc）-OMeの合成
2005533134.tif 000067
100mlの無水CH2Cl2中のNe-BOC-L-リシンメチルエステル塩酸塩（2.50g；8.4ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（2.34ml；16.8ミリモル；6.0当量）を添加した。20mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5,-シクロヘキサントリカルボニル（0.76g；2.8ミリモル、1.0当量）を冷却した溶液に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。反応を停止すると、沈殿が形成された。この沈殿を濾過し、エタノールから再結晶して、いずれの不純物も除去した。生成物は濾過によって収集し、真空オーブン中で乾燥した。収率は65％（1.72g；1.8ミリモル）であった。EI-MS for C45H78N6O15 calcd. 942.55; found 943.6［M+H+］。
p-キシレン、2-オクタノール、1,2-ジクロロエタン、2-プロパノールをゲル化/増粘させる。
【００７２】
CHexAmMetOH（1）の合成
a）CHexAmMetOMe（2）の合成
2005533134.tif 000068
無水CH2Cl2（15ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.40g,5.2ミリモル）を、無水CH2Cl2（200ml,T＝0℃）中のHCl.L-Met-OMe（3.20g,16.1ミリモルおよびEt3N（4.5ml,32.8ミリモル）の溶液に添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩攪拌した。形成された沈殿を濾過し、エタノールで洗浄した。生成物は真空オーブン中で乾燥した。収量：2.96g（4.54ミリモル、87％）
酢酸n-ブチル、2-オクタノール、1,2-ジクロロエタン、エタノール、2-プロパノール、水をゲル化/増粘させる。
【００７３】
CHexAmMetOMe（ラセミ体）（3）の合成
3は、ラセミ体HCl.L-Met-OMeから出発し、2と同様に合成した。収量：1.33g（2.0ミリモル；47％）。
酢酸n-ブチル、2-オクタノール、1,2-ジクロロエタン、水をゲル化/増粘させる。
【００７４】
CHexAmMetOH（1）の合成
2005533134.tif 000069
MeOH（30ml）中のCHexAmMetOMe（2）（1.5g,2.3ミリモル）の溶液（T＝0℃）に、2MのNaOH（15ml）を添加した。混合物をゆっくりと室温に戻し、20時間攪拌した。溶液を水（50ml）で希釈し、2Mの塩酸をpHが3未満になるまで添加した。形成された沈殿を濾過し、最後に、真空オーブン中で乾燥した。収量1.27g（2.10ミリモル、91％）。
エタノール、2-プロパノール、水をゲル化/増粘させる。
【００７５】
CHexAmPheOCH2CH2OH（4）の合成
a）CHexAmPheOMeの合成
無水CH2Cl2（5ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.01g,3.7ミリモル）を無水CH2Cl2（50ml,T＝0℃）中のHCl.L-Phe-OMe（1.90g,11.1ミリモル）およびEt3N（3.0ml,22.2ミリモル）に添加した。溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、最後にDMSO/エタノールから結晶化させた。収量：2.12g（3.30ミリモル、82％）。
【００７６】
b）CHexAmPheOHの合成
CHexAmPheOMe（0.50g,0.71ミリモル）をMeOH（10ml）および2MのNaOH（5ml,T＝0℃）に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、20時間攪拌した。溶液を水（25ml）で希釈し、2Mの塩酸をpHが3未満となるまで添加した。形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。収量：0.41g（0.60ミリモル、84％）
【００７７】
c）CHexAmPheOCH2CH2OH（4）の合成
2005533134.tif 000070
CHexAmPheOH（0.49g,0.74ミリモル）をエチレングリコール（60ml）に溶解させた。濃塩酸（三滴）の添加後、溶液をゆっくりとT＝135℃まで加熱した。3時間後反応混合物をT＝-20℃まで冷却した。形成された沈殿を濾過し、アセトンで洗浄した。収量0.36g（0.46ミリモル、59％）。
水をゲル化/増粘させる。
【００７８】
CHexAmPheGlyOH（5）の合成
a）Boc-L-Phe-Gly-OMeの合成
Boc-L-Phe-Suc（1.81g,5.0ミリモル）、HCl.Gly-OMe（0.63g,5.0ミリモル）、およびEt3N（0.70ml,5.0ミリモル）を酢酸エチル（60ml）に溶解させた。20時間攪拌した後、有機層をH2O（60ml）、飽和NaHCO3（60ml）およびブライン（60ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH 100：5）によって精製した。収量1.55g（4.61ミリモル、92％）
【００７９】
b）TFA.L-Phe-Gly-OMeの合成
Boc-L-Phe-Gly-OMe（1.55g,4.61ミリモル）を2MのTFA/CH2Cl2（30ml）に溶解させた。4時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で（0.1mmHg）乾燥した。収量2.13g（遊離TFAが混在、約4.56ミリモル）。
【００８０】
c）CHexAmPheGlyOMeの合成
無水CH2Cl2（15ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.40g,1.47ミリモル）を、無水CH2Cl2（30ml,T＝0℃）中のTFA.L-Phe-Gly-OMe（約4.61ミリモル、約4.56ミリモルのTFAが混在）およびEt3N（1.91ml,13.8ミリモル）に添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩攪拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、エタノールで洗浄した。収量：0.80g（0.92ミリモル、62％）。
【００８１】
d）CHexAmPheGlyOH（5）の合成
2005533134.tif 000071
CHexAmPheGlyOMe（0.42g,0.48ミリモル）を、MeOH（15ml）および2MのNaOH（7.5ml,T＝0℃）に添加した。混合物をゆっくりと室温まで戻し、72時間攪拌した。溶液を水（25ml）で希釈し、2Mの塩酸をpHが3未満となるまで添加した。形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。収量：0.34g（0.41ミリモル、85％）。
水をゲル化/増粘させる。
【００８２】
CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH（6）の合成
a）Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OHの合成
2-（2-アミノエトキシ）-1-エタノール（0.72g,6.9ミリモル）およびEt3N（0.96ml,6.9ミリモル）を酢酸エチル（60ml）に溶解させた。引き続いて、酢酸エチル（50ml）中のBOC-L-Phe-Suc（2.50g,6.9ミリモル）を反応混合物に添加した。20時間攪拌した後、有機溶媒をH2O、10％NaHCO3、H2O、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。濾過の後、酢酸エチルを真空中で蒸発させた。収量1.55g（4.40ミリモル；64％）。
【００８３】
b）TFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OHの合成
Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH（1.55g,4.4ミリモル）を2MのTFA/CH2Cl2（115ml）に溶解させた。4時間の攪拌の後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下（0.1mmHg）で乾燥した。収量3.01g（遊離TFAが混在、約12.2ミリモル）。
【００８４】
c）CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH（6）の合成
2005533134.tif 000072
無水CH2Cl2（5ml）中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.40g,1.47ミリモル）を、無水CH2Cl2（100ml,T＝0℃）中のTFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH（3.01g,約4.40ミリモル、約12.2ミリモルのTFAが混在）およびEt3N（2.9ml,20.8ミリモル）に添加した。溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、水から再結晶した。収量：0.78g（0.85ミリモル、57％）。
エタノール、水をゲル化/増粘させる。
【００８５】
CHexAmGluOMe（7）の合成
2005533134.tif 000073
200mlの無水CH2Cl2中のL-グルタミン酸メチルエステル塩酸塩（4.70g；22.1ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（6.2ml；44.2ミリモル；6.0当量）を添加した。15mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（2.00g；7.4ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加し、混合物を室温までゆっくり戻し、一晩攪拌した。反応を停止すると、ゲル様沈殿が形成された。この固体を真空濾過によって収集した。沈殿は、MeOH、EtOH、H2O、およびCH2Cl2でゲルを形成した。沈殿をエーテル中で再結晶し、濾過し、オーブン中で少なくとも1週間乾燥した。収量：1.50g（2.2ミリモル、30％）
酢酸n-ブチル、2-オクタノール、1,2-ジクロロエタン、エタノール、2-プロパノール、水をゲル化/増粘させる。
【００８６】
CHexAmAspOMe（8）の合成
2005533134.tif 000074
200mlの無水CH2Cl2中のL-アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩（1.70g；8.4ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（2.3ml；16.8ミリモル；6.0当量）を添加した。20mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.76g；2.8ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加し、混合物をゆっくりと室温に戻し、40時間攪拌した。アセトンを添加し、沈殿を濾過し、オーブン中で乾燥した。沈殿をエタノール中で再結晶し、濾過し、オーブン中で乾燥した。収量：0.92g（1.4ミリモル；51％）。
酢酸n-ブチル、2-オクタノール、1,2-ジクロロエタン、エタノール、2-プロパノール、水、水/エタノール混合物をゲル化/増粘させる。
【００８７】
CHexAmPheOH（ラセミ体）（9）の合成
2005533134.tif 000075
ラセミ体CHexAmPheOMe（0.65g）を20mlのMeOHに添加し、攪拌した。混合物を冷却し、NaOH（15ml；2M）を添加した。混合物をゆっくりと室温に戻し、20時間攪拌した。溶液を水（75ml）で希釈し、2Mの塩酸をpHが3未満となるまで添加した。沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。収量：0.42g（0.6ミリモル、69％）。
水をゲル化/増粘させる。
【００８８】
CHexAmPheOH（DDL）（10）の合成
a）CHexAmPheAm-（1,4）-ArNO2（DDL）の合成
CHexAm（L）PheAm-（1,4）-ArNO2（0.50g；1.0ミリモル；1.0当量）、D-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（0.46g；2.1ミリモル；2.1当量）、DMT-MM（0.61g；2.2ミリモル；2.2当量）、およびEt3N（0.29ml；0.21g；2.1ミリモル；2.1当量）を50mlのMeOH中で一晩攪拌した。翌朝、約20mlのエタノールを添加し、混合物をさらに15分間攪拌した。残存する沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。収量：0.50g（0.6ミリモル；50％）。
【００８９】
b）CHexAmPheOH（DDL）（10）の合成
CHexAm-（2×D）-PheOMe-（1×L）-PheAm-（1,4）-ArNO2（0.50g；0.6ミリモル；1.0当量）を15mlのMeOH中で攪拌し、NaOH（10ml；2M）を添加した。反応液を2日間攪拌した。反応の最後に、混合物は明るい黄色に変色した。2Mの塩酸をpHが2となるまで添加し、沈殿が形成された。沈殿を濾過し、沈殿および濾液がもはや黄色で無くなるまで水で洗浄した。生成物をオーブン中で乾燥した。収量：0.42g（0.6ミリモル；97％）。
水をゲル化/増粘させる。
【００９０】
CHexAm（L）Phe（D）AlaOH（11）の合成
a）TFA-H3N+-（L）Phe（D）AlaOMeの合成
BOC-（L）Phe（D）AlaOMe（2.69g；7.7ミリモル；1.0当量）を25mlのCH2Cl2に溶解させ、75mlのCH2Cl2中の15mlのTFAを添加した。混合物を3時間攪拌した。溶媒および過剰のTFAを真空中で蒸発させ、4.83gのTFA-H3N+-（L）Phe（D）AlaOMeおよび過剰のTFAが得られ、これは蒸発させることができなかった。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【００９１】
b）CHexAm（L）Phe（D）AlaOMeの合成
100mlの無水CH2Cl2中のTFA-H3N+-（L）Phe（D）AlaOMe（4.83g）を冷却し、Et3N（4.70ml；3.42g；33.8ミリモル）を添加した。5mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.7g；2.6ミリモル；1.0当量）を反応混合物に添加した。溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩攪拌した。翌朝、エタノールを混合物に添加し、残存する沈殿を濾過し、オーブン中で乾燥した。生成物をさらに乾燥または精製することなく次の工程で用いた。収量：4.5g（湿潤）。
【００９２】
c）CHexAm（L）Phe（D）AlaOH（11）の合成
2005533134.tif 000076
4.5g（湿潤）のCHexAm（L）Phe（D）AlaOMeを50mlのMeOH中で攪拌した。2MのNaOH（15ml）を添加し、反応液を一晩攪拌した。翌日、50mlのH2Oおよび50mlのMeOHを添加し、pHを2Mの塩酸で2とした。形成された沈殿を濾過し、MeOHで洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。得られた生成物を約3mlのNaOH（2M）に溶解させた。EtOH（30ml）を添加し、その後、ゲルが形成された。ゲルを濾過し、固体を1mlの2M NaOHに溶解させた。この溶液に約4mlのMeOHおよび5mlのH2Oを添加し、次いで、pHが4となるまで約2mlの2M塩酸を添加した。沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。収量：0.54g（0.6ミリモル；24％）。
エタノール、水をゲル化/増粘させる。
【００９３】
CHexAm（L）Phe（β）AlaOH（12）の合成
a）BOC-（L）Phe（β）AlaOMeの合成
BOC-Phe-Suc（2.51g/6.9ミリモル；1.0当量）およびβ-アラニンメチルエステル塩酸塩（0.96g；6.9ミリモル；1.0当量）を室温にて50mlの酢酸エチルおよびEt3N（1.92ml；1.40g；13.8ミリモル：2.0当量）中で一晩攪拌した。翌日、形成された沈殿（Et3N＊HCl）を濾過した。有機溶媒を、H2O、10％NaHCO3、H2O、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルを真空中で蒸発させ、BOC-（L）Phe（β）AlaOMeを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
収量：2.10g（6.0ミリモル；87％）。
【００９４】
b）TFA-H3N+-（L）Phe（β）AlaOMeの合成
BOC-（L）Phe（β）AlaOMe（2.10g；6.0ミリモル；1.0当量）を100mlのCH2Cl2および15mlのTFAで3時間攪拌した。溶媒および過剰のTFAを真空中で蒸発させ、4.63gのTFA+H3N--（L）Phe（β）AlaOMeおよび過剰のTFAが得られ、これは蒸発させることができなかった。生成物をさらに精製することなく次の反応工程で用いた。
【００９５】
c）CHexAm（L）Phe（β）AlaOMeの合成
100mlの無水CH2Cl2中のTFA-H3N+-（L）Phe（β）AlaOMe（4.63g）を冷却し、Et3N（7.00ml；5.09g；50.3ミリモル；過剰）を添加した。10mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.45g；1.7ミリモル；1.0当量）を反応混合物に添加した。溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。翌朝、エタノールを混合物に添加し、残存する沈殿を濾過し、オーブン中で乾燥した。生成物はCHexAm（L）Phe（β）AlaOMeであり、収率は測定しなかった。生成物をさらに乾燥または精製することなく次の工程で用いた。
【００９６】
d）CHexAm（L）Phe（β）AlaOH（12）の合成
2005533134.tif 000077
前記工程で作成した全ての生成物（CHexAm（L）Phe（β）AlaOMe）を5mlのMeOHおよびNaOH（10ml；2M）中で一晩攪拌した。翌日、15mlのMeOHおよびNaOH（10ml；2M）を添加し、反応液を再度一晩攪拌した。翌日、混合物を濾過し、その後、水（約50ml）を添加した。pHを2M塩酸で2とした。形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥して純粋なCHexAm（L）Phe（β）AlaOHを得た。収量：1.18g（1.4ミリモル；80％）。
水をゲル化/増粘させる。
【００９７】
CHexAmPheAmGluOH（13）の合成
a）BOC-PheAmGluOMeの合成
L-BOC-Phe-Suc（2.50g；6.9ミリモル；1.0当量）およびL-グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩（1.5g；7.1ミリモル；1.1当量）を50mlの酢酸エチルおよびEt3N（1.92ml；1.40g；13.8ミリモル；2.0当量）中で室温にて一晩攪拌した。翌日、形成された沈殿（Et3N＊HCl）を濾過した。有機溶媒を、H2O、10％NaHCO3、H2O、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルを真空中で蒸発させ、BOC-PheAmGluOMeを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。収量：2.53g（6.4ミリモル；93％）。
【００９８】
b）TFA-H3N+-PheAmGluOMeの合成
BOC-PheAmGluOMe（2.53g；ミリモル；1.0当量）を60mlのCH2Cl2および10mlのTFA中で3時間攪拌した。溶媒および過剰のTFAを真空中で蒸発させ、4.91gのTFA+H3N--PheAmGluOMeおよび過剰のTFAが得られ、これは蒸発させることができなかった。
【００９９】
c）CHexAmPheAmGluOMeの合成
60mlの無水CH2Cl2中のTFA-H3N+-PheAmGluOMe（4.91g）を冷却し、Et3N（5.00ml；3.64g；35.9ミリモル；過剰）をゆっくりと添加した。10mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.48g；1.8ミリモル；1.0当量）を反応混合物にゆっくりと添加した。溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。翌朝、エタノールを混合物に添加した。15分間攪拌後、残存する沈殿を濾過し、オーブン中で乾燥した。生成物はCHexAmPheAmGluOMeであり、収率は測定しなかったが、0.32g（0.3ミリモル）のCHexAmPheAmGluOMeが得られた。生成物を次の工程で用いた。
【０１００】
d）CHexAmPheAmGluOH（13）の合成
2005533134.tif 000078
全ての生成物から前記工程で作成した0.32gを除いたものを50mlのMeOHおよびNaOH（20ml；2M）中で一晩攪拌した。翌日、5mlのEtOHおよび水（約50ml）を添加した。pHを2M塩酸で2とした。形成された沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥した。生成物を、NaOHに溶解し、HClで酸性化して沈殿させることにより、二回再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して、純粋なCHexAmPheAmGluOHを得た。収量：0.47g（0.47ミリモル；31％）。
水をゲル化/増粘させる。
【０１０１】
CHexAmMetAmCH2Pyr（14）の合成
2005533134.tif 000079
a）メタノール（50mL）中のBoc-L-Met（3.0g,12.04ミリモル）、4-アミノメチルピリジン（1.4g,13.24ミリモル）、およびDMT-MM（3.7g,13.24ミリモル）の溶液を室温にて一晩攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルおよび水（各150ml）に溶解させ、層分離を向上させるためにブライン（100mL）を添加した。酢酸エチル層を、ブライン（2×150mL）、水（2×150mL）、およびブライン（150mL）で洗浄し、その後、それをNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（SiO2,CH2Cl2：ヘキサン＝1：1,次にCH2Cl2、次にCH2Cl2：メタノール＝97：3）によって精製した。収量：1.3g（32％）
【０１０２】
b）a）で合成した生成物（1.3g,3.84ミリモル）をCH2Cl2（100mL）に溶解させ、それにトリフルオロ酢酸（10mL）およびDMF（一滴）を添加した。室温にて3時間攪拌した後、溶液を蒸発乾固させ、得られた青色油をさらに精製することなく次の反応で用いた。収量2.2g。
【０１０３】
c）CH2Cl2（100mL）中のb）で合成された生成物（2.2g,3.84ミリモル）およびEt3N（3mL,過剰）の冷却（0℃）溶液に、塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサン三酸（0.27g,1.0ミリモル）の溶液を滴下した。室温としつつ、溶液を一晩攪拌した。この間にオレンジ色のゲル様物質が形成され、これを濾過し、CH2Cl2、MeOH、H2O/MeOH、およびEt2O（各約20mL）で洗浄し、続いて乾燥した。得られた固体を1N塩酸に溶解させ、2N NaOHの添加によって再沈殿/再ゲル化させた。沈殿/ゲルの濾過、続いての乾燥により所望の生成物が得られた。収量0.2g（塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサン三酸に基づいて23.7％）。
水/メタノールおよび水/エタノール混合物をゲル化/増粘させる。
【０１０４】
CHexAmMetHisOMe（15）の合成
2005533134.tif 000080
（MetHisOMeは標準的なペプチド化学プロトコルによって合成した）計算された量の14ミリモル（1.6g）のTFAを含有するMetHisOMe（2.76g；9.23ミリモル）を100mlのCH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却した。Et3N（2.8ml＝20ミリモル）を添加して、TFAの痕跡を中和した。三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（0.35g；1.30ミリモル）を添加し、その後、温度をゆっくりと室温に戻した。室温で一晩反応させた後、形成された沈殿を濾過によって収集し、真空中で乾燥した。収率：43.2％。
エタノール、2-プロパノール、水をゲル化/増粘させる。
【０１０５】
CHexAmMetHista（16）の合成
2005533134.tif 000081
CHexAmMetOH（1）（1.0g；1.64ミリモル）、カルボジイミダゾール（0.82g；5.1ミリモル）、およびEt3N（0.82ml；5.9ミリモル）の混合物を、室温で1時間攪拌した。20mlのDMSO中のヒスタミン2塩酸塩（0.94g；5.1ミリモル）を滴下した。室温で一晩反応させた後、過剰のH2Oを添加し、形成された沈殿を濾過によって収集し、真空中で乾燥した。収量：660mg；45％。
エタノール、2-プロパノール、水をゲル化/増粘させる。
【０１０６】
CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH（17）の合成
2005533134.tif 000082
ジエチレングリコールを用いて4と同様に17を合成した。収量：2.01g（2.18ミリモル；75.4％）。
水をゲル化/増粘させる。
【０１０７】
CHexAmValOH（18）の合成
a）CHexAmValOMeの合成
50mlの無水CH2Cl2中のL-バリンメチルエステル塩酸塩（1.70g；11.1ミリモル；3.0当量）を0℃まで冷却し、Et3N（3.0ml；2.2g；22.2ミリモル；6.0当量）を添加した。5mlの無水CH2Cl2中の三塩化シス,シス-1,3,5-シクロヘキサントリカルボニル（1.00g；3.7ミリモル；1.0当量）を冷却した溶液に添加した。混合物をゆっくりと室温に戻し、一晩攪拌した。反応を停止させると、沈殿が形成された。この固体を真空濾過によって収集した。沈殿をエタノール中に攪拌して、いずれの不純物も除去した。生成物を濾過によって収集した。生成物をDMSO/エタノール中で再結晶した。収率は51％（1.05g；1.9ミリモル）である。
【０１０８】
CHexAmValOH（18）の合成
2005533134.tif 000083
cHexAmValOMe（0.54g；1.0ミリモル）を10mlのMeOHに添加した。混合物を冷却し、NaOH（5ml；2M）を添加した。混合物をゆっくりと室温に戻し、20時間攪拌した。溶液を水（25ml）で希釈し、2M塩酸をpHが3未満となるまで添加した。沈殿した生成物を真空オーブン中で乾燥した。収率は24％（0.12g；0.2ミリモル）である。
水をゲル化/増粘させる。
【０１０９】
CHexAmMetAmボレート（19）の合成
2005533134.tif 000084
アミノ酸としてメチオニンを用い、2-（2-アミノエトキシ）-1-エタノールの代わりに3-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩を用いて、6と同様に19を合成した。
水をゲル化/増粘させる。
【０１１０】
CHexAmPheAmボレート（20）の合成
2005533134.tif 000085
2-（2-アミノエトキシ）-1-エタノールの代わりに3-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩を用い、6と同様に20を合成した。
水をゲル化/増粘させる。
【０１１１】
CHexAmSer（Bzl）Amボレート（21）の合成
2005533134.tif 000086
アミノ酸としてベンジルセリンを用い、2-（2-アミノエトキシ）-1-エタノールの代わりに3-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩を用いて、6と同様に21を合成した。
水をゲル化/増粘させる。
【０１１２】
ゲル化実験
加熱ガンまたは加熱ブロックを用い、秤量した量の固体を、閉じた1.5mlバイアル中の0.5または1mlの溶媒に溶解させ、続いて空気中に放置することによってゆっくりと室温まで冷却した。バイアルを倒立させ、穏やかに震盪させることによってゲル化を測定した。もし塊の流れが観察されなければ、その塊はゲルと定義した。あるいは、秤量した量の固体を、酸または塩基の添加によって1mLの溶媒に溶解させた。次いで、続けて塩基または酸を添加することによりゲル化させた。あるいは、秤量した量の固体を少量の溶媒に溶解させた。次いで、続いて多量の非溶媒を添加することによりゲル化させた。
【０１１３】
ゲルの融点（Tゲル）は降下球法によって測定した（H.M.Tan,A.Moet,A.Hiltner,E.Baer,Macromolecules 1983,16,28）。
【０１１４】
MdL059についてのメタセシス反応
火炎乾燥したガラス製品中、無水ベンゼン（10ml）中のMdL059（100mg,0.094ミリモル）で粘性溶液を作成し、窒素雰囲気下に置いた。この溶液にすばやくGrubbs触媒（約14mg,約0.017ミリモル）を混合し、混合物を攪拌することなく三晩放置した。反応後、得られた固いゲルをベンゼン/1-ヘキセンで洗浄して、触媒の残りを除去した。
【０１１５】
透過型電子顕微鏡測定
ゲルは、前記手法に従って調製した。小さな木製スティックを用い、Collidon/カーボン被覆グリッド上に少量のゲルを注意深く載せた。試料はすべて二連で調製した。グリッドを注意深くプレート上に置き、次いでこれをエバポレータ中に設置した。電極の間に曲げウォルフラムワイアー（bent wolfram wire）を連結し、その周りに白金ワイヤーの短いピースを巻きつけた。以下の設定を用いた。電極とグリッドの間の距離：約15cm；蒸発の角度：10°と45°の間。10-5mmHgの圧力にて白金を蒸発させた。JEOL 1200EX（80-100kV）を用いて試料を調べ、代表的な部分の写真を取った。あるいは、試料はシャドーイングなしで調査した。
【０１１６】
ゲル化剤の混合物ならびにゲル化剤および構造的に似た非ゲル化剤の混合物のゲル化
ゲル化剤CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OHおよびCHexAmPheOCH2CH2OHの混合ゲルを調製した。ゲル化剤の全重量％は0.1重量％（1mg/ml）にて一定に保ったが、2つのゲル化剤の比率は0から100％まで変化させた。ゲル化は全ての混合物について観察された。
【０１１７】
構造が似ているが水溶性である約2当量までの以下の化合物の存在下で、各々、ゲル化剤CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH、CHexAmPheOCH2CH2OH、およびCHexAmMetOHの混合ゲルを調製した。安定なゲルが全ての場合に得られた。
2005533134.tif 000087
【０１１８】
疎水性分子/これらの分子の微小結晶捕獲用のゲルマトリックスの使用
ピレンおよびヒドロゲル化剤CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHを少量のDMSO（100μL）に溶解させた。水（900μL）の迅速な添加に際し、瞬時にゲル化が起こった。ピレンの微小結晶の形成により試料が濁った（ピレンの不存在下では透明な試料が得られた）。TEM調査により微小結晶の形成が確認された（最大の観察されたサイズ：約70nm）。この方法を用い、約4mgのピレンが、1mlのCHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OHの0.5重量％ゲルに捕獲された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月4日(2004.5.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有するゲル化剤または増粘剤：
2005533134.tif 000089
［式中、Zは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表わし；
X1、X2、およびX3の各々は、独立して、部分-NH、C（O）-、および-NH-C（O）-から選択され；
Am1、Am2、およびAm3の各々は、独立して、アミノ酸またはその誘導体、あるいは多数のアミノ酸またはその誘導体に基づく部分であり；
Y1、Y2、およびY3の各々は、もし対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-C（O）-または-NH-C（O）-であって、n＝1であれば、独立して、-OR、-N（OH）R、および-NR2の群から選択され、Y1、Y2、およびY3の各々は、もし対応するX（Y1についてはX1、Y2についてはX2、およびY3についてはX3）が-NH-であって、n＝1または2であれば、独立して、-C（O）R、-C（O）-NR2、-C（O）-OR、-C（S）R、-C（S）-NR2、-C（S）-OR、およびRの群から選択され、各Rは、独立して、H、あるいは可能性として芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または一つもしくは複数の他のへテロ原子を含有し、かつ1〜40個の炭素原子を有していてもよい、置換されたまたは置換されていない分岐状、環状、または直鎖状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり（ただし、一つもしくは複数のヘテロ原子は全てO、N、S、P、およびBから選択される）；
n＝1または2であり；
式中、X1-Am1-(Y1)n、X2-Am2-(Y2)n、およびX3-Am3-(Y3)nは、全て（ヘテロ）シクロアルキルコアのエクアトリアル位置にある］。
【請求項２】
Zが1,3,5-置換シクロヘキシル基である、請求項1記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項３】
X1、X2、およびX3が同一である、請求項1または2記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項４】
Am1、Am2、およびAm3が同一である、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項５】
Y1、Y2、およびY3が同一である、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項６】
Y1、Y2、およびY3が、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B（OH）2、および-NHCH2CH2OHの群から選択される、請求項5記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項７】
Am1、Am2、およびAm3の各々が、1〜12個、好ましくは1〜3個のアミノ酸に基づく、前記請求項のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項８】
アミノ酸がα-アミノ酸の群から選択される、請求項7記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項９】
アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、およびその誘導体の群から選択される、請求項8記載のゲル化剤または増粘剤。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤と溶媒とを混合する工程と、増粘またはゲル化された溶媒を得るために混合物を誘発する工程とを含む、溶媒をゲル化または増粘する方法。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤を溶液の形態で溶媒にスプレーする工程、あるいは溶媒を請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤の溶液にスプレーする工程を含む、溶媒をゲル化または増粘する方法。
【請求項１２】
溶媒が、芳香族、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、水、およびその混合物の群から選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、芳香族および脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ハロゲン化炭化水素、エーテル、植物油、水、ケトン、ならびにその混合物の群から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
ゲル化剤または増粘剤を、得られる混合物の重量に基づいて0.01〜50重量％の間の量にて溶媒と混合または溶媒にスプレーする、請求項11〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ゲルの形成が、混合物を加熱し続いて冷却することによって誘発される、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
混合物が、20〜200℃、好ましくは50〜150℃の温度まで加熱される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
混合物が-20〜100℃の範囲の温度まで冷却される、請求項15または16記載の方法。
【請求項１８】
音波処理の影響下でゲル化剤を溶媒と混合し、ゲルの形成が音波処理を停止することによって誘発される、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
ゲルの形成が、pH、光、または化学インデューサーによって誘発される、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の一つまたは複数のゲル化剤または増粘剤を含む、請求項10〜19のいずれか一項記載の方法によって得ることができるゲルまたは増粘された溶媒。
【請求項２１】
メタセシス反応を行うことによって、請求項20記載の増粘された溶媒をゲルに変換する方法。
【請求項２２】
請求項21記載の方法によって得ることができるゲル。
【請求項２３】
キラル認識用のクロマトグラフィー支持体としての、触媒の共有結合のための、または薬物送達ビヒクルとしての、請求項20または請求項22記載のゲルまたは増粘された溶媒の使用。
【請求項２４】
請求項1〜9のいずれか一項記載のゲル化剤または増粘剤と共に薬物を有機溶媒に溶解させる工程と、水の添加によってゲル形成を誘発する工程とを含む、水に本質的に不溶性の薬物の小さな粒子を製造する方法。
【請求項２５】
有機溶媒が洗浄によってゲルから除去される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
続いてゲル化剤または増粘剤が除去される、請求項25記載の方法。
【国際調査報告】
2005533134.tif 000090
2005533134.tif 000091
2005533134.tif 000092
2005533134.tif 000093