(57)【要約】【課題】工業生産に適した簡単かつ経済的な２，６−ジクロロプリンの調製方法を提供する。【解決手段】  ２−アミノ−６−クロロプリンを原料として、塩化物または塩酸が存在する状況で、ジアゾ化反応の一工程で２，６−ジクロロプリンを調製する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化物が存在する状況で、２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸とを反応させる工程を有する式１に示される
【化１】
2005511695.tif 000003
２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項２】
前記亜硝酸は、亜硝酸塩と酸とを反応させて生成される
請求項１に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項３】
前記塩化物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、又は、塩化アンモニウムを含む
請求項１に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項４】
前記酸は、塩酸、硫酸、又は、リン酸を含む
請求項２に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項５】
前記亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウム、又は亜硝酸カリウムを含む
請求項２に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項６】
反応温度は、−５０℃から５０℃である
請求項１に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項７】
前記反応温度は、−１０℃から１０℃である
請求項６に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項８】
塩酸が存在する状況で、２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸とを反応させる工程
を有する式２に示される
【化２】
2005511695.tif 000004
２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項９】
前記亜硝酸は、亜硝酸塩と塩酸とを反応させて生成される
請求項８に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【請求項１０】
前記亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウム、又は亜硝酸カリウムを含み、
前記反応温度は、−１０℃から１０℃である
請求項９に記載の２，６−ジクロロプリン又はその酸を加えてなる塩を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化学分野、具体的に、２，６−ジクロロプリンを調製する簡易な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，６−ジクロロプリンは、ヌクレオシドを合成するための化合物であり、癌の治療薬であるフルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）の重要な中間体であるので、医化学工業において、重要な利用価値を有する。
【０００３】
従来技術において、多くの２，６−ジクロロプリンを調製する方法は既に開示されている。例えば、Ｂｉｔｔｅｒｌｉ．Ｐ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９５１，３４：８３５）は、４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）を原料として、ニトロ化（ｎｉｔｒａｔｉｏｎ）、塩素化（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）、還元、及び環化を経て、２，６−ジクロロプリンを調製した。しかし、この方法は、反応工程が長く、収率が低かった。具体的に、塩素化の収率が３２％、環化の収率は５１％しかなく、実用性が低かった。
【０００４】
Ｋａｗａｓｈｉｍａ．Ｈ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６７，４０：６３９）は、ヒポキサンチン（ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）１−Ｎ−酸化物からなる原料を塩素化し、２，６−ジクロロプリンを調製した。しかし、この方法にいて用いられる原料を入手することが困難である。
【０００５】
Ｓｉｎｇｈ．Ｐ．Ｋ（Ｉｎｄｉｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５Ｂ（８）：８２３）は、２，６−ジメルカプトプリン（ｄｉｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）からなる原料を塩素ガスで塩素化し、２，６−ジクロロプリンを調製した。しかし、この方法は、原料の調製工程が長く、汚染が多く、また、塩素ガスで塩素化するのは手間がかかるので、工業上実用性に欠ける。従って、簡単且つ工業生産価値のある２，６−ジクロロプリンの調製方法が要求される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来技術の問題点を解決し、工業生産に適した簡単かつ経済的な２，６−ジクロロプリンの調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、２−アミノ−６−クロロプリン（ＩＩ）（２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ、その調製方法について、欧州特許ＥＰ４３３８４６又はＥＰ５４３０９５を参照されたい）を原料として、ジアゾ化（ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ）反応の一工程で２，６−ジクロロプリン（Ｉ）を調製する。その反応径路を次に示す。
【０００８】
【化３】
2005511695.tif 000002
本発明の方法は、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）  が存在する状況で、２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸（ｎｉｔｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）とを反応させ、２，６−ジクロロプリンを得る工程を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
具体的な工程は次の通りである。２−アミノ−６−クロロプリンを、塩化物を含有する酸に添加し、冷却させる。亜硝酸塩（ｎｉｔｒｉｔｅ）を添加し、ジアゾ化反応で２，６−ジクロロプリンを得る。ここで、塩化物として塩化物の水溶液を用いる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、又は、塩化アンモニウムなどの水溶液がある。酸としては無機酸を用いる。例えば、塩酸、硫酸、又は、リン酸がある。好ましくは、塩酸を用いる。亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、又は亜硝酸カリウムを用いる。好ましくは、亜硝酸ナトリウムを用いる。反応温度は、−５０℃から５０℃、好ましくは、−１０℃から１０℃である。反応時間は、１０分から１５０分、好ましくは、２０分から６０分である。反応終了後に、溶剤で抽出する。該溶剤として、例えば、エチルエーテル、エチルアセテート、メチルベンゼン、イソプロピルエーテル、ブチルアセテートを用いる。好ましくは、エチルアセテートを用いる。
【００１０】
また、本願発明者は研究により以下の知見を得た。本発明の方法において、無機酸として塩酸を用いる場合は、上記の塩化物の有無に拘わらず、上記の反応は順調に進行する。しかし、塩化物を使用すると、２，６−ジクロロプリンの収率を大幅に向上させることができる。
【００１１】
即ち、本発明は他の２，６−ジクロロプリンを調製する方法を提供し、該方法は、塩酸中で２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸とを反応させ、２，６−ジクロロプリンを得る工程を有する。ここで、亜硝酸は、亜硝酸塩と塩酸とを反応させて生成される。
【００１２】
本発明は、ジアゾ化反応の一工程で、容易に得られる原料を合成して２，６−ジクロロプリンを調製する。その反応時間が短く、操作が簡単であり、収率が高く、工業生産の実用性が高い。
【００１３】
以下、実施例を用いて本発明をさらに説明する。なお、以下の実施例は本発明を説明するために用いられるものであり、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限り、本発明に対するあらゆる変更は本発明の範囲に属する。
実施例１：  ２，６−ジクロロプリンの調製（塩化物添加）
反応瓶に濃塩酸を４００ｍｌ投入し、氷浴で冷却させ、攪拌した。そして、３００ｇの塩化亜鉛をゆっくり添加し、１０℃まで冷却させた。続いて、２−アミノ−６−クロロプリンを１００ｇ添加して、−５℃まで冷却させた。続いて、５５ｇの亜硝酸ナトリウムを数回に分けて添加した。具体的に、温度を５℃以下に保持し、約０．５時間で添加し終えた。引き続き０．５時間攪拌し、水を５００ｍｌ添加した。続いて、エチルアセテートで抽出し（５００ｍｌ×４回）、水洗し（３００ｍｌ×２回）、そしてエチルアセテートを全部回収した。メチルアルコールで再結晶し、２，６−ジクロロプリンの白色針状結晶７５ｇを得た。融点は１８０−１８２℃で、収率は６７％であった。
実施例２：  ２，６−ジクロロプリンの調製（塩化物不添加）
反応瓶に濃塩酸を４００ｍｌ投入し、氷浴で冷却させ、攪拌した。１０℃まで冷却させた。続いて、２−アミノ−６−クロロプリンを１００ｇ添加して、−５℃まで冷却させた。続いて、５５ｇの亜硝酸ナトリウムを数回に分けて添加した、具体的に、温度を５℃以下に保持し、約０．５時間で添加し終えた。引き続き０．５時間攪拌し、水を５００ｍｌ添加した。続いて、エチルアセテートで抽出し（５００ｍｌ×４回）、水洗し（３００ｍｌ×２回）、そしてエチルアセテートを全部回収した。メチルアルコールで再結晶し、２，６−ジクロロプリンの白色針状結晶４０ｇを得た。融点は１８０−１８２℃で、収率は３６％であった。
【国際調査報告】
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