(57)【要約】湿潤剤、チキソトロープ増粘剤及び無機懸濁化剤を含む水性液体ビヒクル中に懸濁した、弱水溶性薬物を含む、経口デリバリー可能な薬剤組成物を提供する。該組成物はチキソトロープ性で、実質的に解凝され、実質的に物理的に安定である。
2005500363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
弱水溶性の薬物、並びに（ａ）製薬的に受容される湿潤剤、（ｂ）製薬的に受容されるチキソトロープ増粘剤及び（ｃ）製薬的に受容される無機懸濁化剤を含む水性液体ビヒクルを含む、経口デリバリー可能な薬剤組成物。
【請求項２】
薬物の少なくとも実質的な部分が粒状形でビヒクル中に懸濁して、懸濁液を形成し、該懸濁液がチキソトロープ性で、実質的に解凝され、実質的に物理的に安定であるような総量及び相対的量で、湿潤剤、増粘剤及び懸濁化剤が存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
薬物が治療的及び／又は予防的に有効な総量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
薬物が弱水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が式：
【化１】
2005500363.tif 000014
［上記式において、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり、この場合、Ｒ５は水素若しくはハロゲンであり、Ｙ及びＺは、独立的に炭素又は窒素であって、これらは、非置換であるか又は１つ以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル若しくはハロメチル基で置換されている５〜６員環の隣接原子を定義する］
で示される化合物である、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
５〜６員環が、１つ以下の位置で置換されている、シクロペンテノン環、フラノン環、メチルピラゾール環、イソオキサゾール環及びピリジン環から成る群から選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸から成る群から選択される、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項４記載の組成物。
【請求項９】
薬物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１〜約１５％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
薬物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１〜約５％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
湿潤剤が、第４級アンモニウム化合物、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、グリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、チロキサポール及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
湿潤剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリド、ポリオキシエチレン３５ひまし油、ポリオキシエチレン２０セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン４０水素化ひまし油、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
湿潤剤がポリソルベート８０である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
湿潤剤が、約０．０１〜約２重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
湿潤剤が、約０．２５〜約０．７５重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
チキソトロープ増粘剤がセルロースポリマーである、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
チキソトロープ増粘剤が、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
チキソトロープ増粘剤が多糖ガムである、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
多糖ガムが、キサンタンガム、グアールガム、アラビアゴム及びトラガカントガムから成る群から選択される、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
多糖ガムがキサンタンガムである、請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
チキソトロープ増粘剤が、約０．２５〜約２重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
チキソトロープ増粘剤が、約０．４〜約２重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
無機懸濁化剤が、コロイド二酸化ケイ素、ベントナイト及びカオリンから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
無機懸濁化剤がコロイド二酸化ケイ素である、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
コロイド二酸化ケイ素が、約５０〜約４００ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
コロイド二酸化ケイ素が、約１５０〜約４００ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
コロイド二酸化ケイ素が、約７〜約４０ｎｍの重量平均粒径を有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２８】
コロイド二酸化ケイ素が、約１０〜約２５ｎｍの重量平均粒径を有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２９】
無機懸濁化剤が、約０．０１〜約３重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
無機懸濁化剤が、約０．２５〜約１重量％の量で存在する、請求項２４記載の組成物。
【請求項３１】
チキソトロープ増粘剤と無機懸濁化剤とが、約１０：１〜約１：１０の重量比率で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３２】
チキソトロープ増粘剤と無機懸濁化剤とが、約２：１〜約１：２の重量比率で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
薬物の約７５〜１００％が粒状形で懸濁する、請求項１記載の組成物。
【請求項３４】
薬物の実質的に全てが粒状形で懸濁する、請求項１記載の組成物。
【請求項３５】
薬物の約２５％未満が溶解及び／又は可溶化する、請求項１記載の組成物。
【請求項３６】
薬物の実質的に如何なる部分も溶解及び／又は可溶化しない、請求項１記載の組成物。
【請求項３７】
試験Ｉによって分析したときに、約５〜約５０Ｐａ・ｓの最大粘度及び約０．３〜約２０Ｐａ・ｓの２ｓｅｃ−１で測定された動力学粘度を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３８】
試験Ｉによって分析したときに、約５〜約２５Ｐａ・ｓの最大粘度及び約０．５〜約７Ｐａ・ｓの２ｓｅｃ−１で測定された動力学粘度を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３９】
弱水溶性の薬物の薬剤組成物の物理的安定性を高める方法であって、該組成物に、製薬的に受容されるチキソトロープ剤及び無機懸濁化剤を、該組成物の物理的安定性を高めるように相乗的に作用する量で加えることを含む方法。
【請求項４０】
組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
薬物の実質的な部分がビヒクル中で粒状形で懸濁して、懸濁液を形成する、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
組成物が実質的に解凝されている、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
チキソトロープ増粘剤がセルロースポリマーである、請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
チキソトロープ増粘剤が、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
チキソトロープ増粘剤が、多糖ガムである、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
多糖ガムが、キサンタンガム、グアールガム、アラビアゴム及びトラガカントガムから成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
多糖ガムがキサンタンガムである、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
チキソトロープ増粘剤が、約０．２５〜約２重量％の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項４９】
チキソトロープ増粘剤が、約０．４〜約２重量％の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項５０】
無機懸濁化剤が、コロイド二酸化ケイ素、ベントナイト及びカオリンから成る群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項５１】
無機懸濁化剤が、コロイド二酸化ケイ素である、請求項３９記載の方法。
【請求項５２】
コロイド二酸化ケイ素が、約５０〜約４００ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
コロイド二酸化ケイ素が、約１５０〜約４００ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
コロイド二酸化ケイ素が、約７〜約４０ｎｍの重量平均粒径を有する、請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
コロイド二酸化ケイ素が、約１０〜約２５ｎｍの重量平均粒径を有する、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
無機懸濁化剤が、約０．０１〜約３重量％の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項５７】
無機懸濁化剤が、約０．２５〜約１重量％の量で存在する、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
チキソトロープ増粘剤と無機懸濁化剤とが、約１０：１〜約１：１０の重量比率で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項５９】
チキソトロープ増粘剤と無機懸濁化剤とが、約２：１〜約１：２の重量比率で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項６０】
湿潤剤が、第４級アンモニウム化合物、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、グリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、チロキサポール及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項６１】
湿潤剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリド、ポリオキシエチレン３５ひまし油、ポリオキシエチレン２０セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン４０水素化ひまし油、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項６２】
湿潤剤がポリソルベート８０である、請求項４０記載の方法。
【請求項６３】
湿潤剤が、約０．０１〜約２重量％の量で存在する、請求項４０記載の方法。
【請求項６４】
湿潤剤が、約０．２５〜約０．７５重量％の量で存在する、請求項４０記載の方法。
【請求項６５】
薬物が治療的及び／又は予防的に有効な総量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項６６】
薬物が、弱水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である、請求項３９記載の方法。
【請求項６７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、式：
【化２】
2005500363.tif 000015
［上記式において、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり、この場合、Ｒ５は水素若しくはハロゲンであり、Ｙ及びＺは、独立的に炭素又は窒素であって、これらは、非置換であるか又は１つ以上の位置においてオキソ、ハロ、メチル若しくはハロメチル基で置換されている５〜６員環の隣接原子を定義する］
で示される化合物である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
５〜６員環が、１つ以下の位置で置換されている、シクロペンテノン環、フラノン環、メチルピラゾール環、イソオキサゾール環及びピリジン環から成る群から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン及び（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸から成る群から選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
薬物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１〜約１５％の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項７２】
薬物が、組成物の総重量に基づいて、約０．０１〜約５％の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項７３】
薬物の約７５〜１００％が粒状形で懸濁する、請求項４１記載の方法。
【請求項７４】
薬物の実質的に全てが粒状形で懸濁する、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
薬物の約２５％未満が溶解及び／又は可溶化する、請求項３９記載の方法。
【請求項７６】
薬物の実質的に如何なる部分も溶解及び／又は可溶化しない、請求項３９記載の方法。
【請求項７７】
組成物が、試験Ｉによって分析したときに、約５〜約５０Ｐａ・ｓの最大粘度及び約０．３〜約２０Ｐａ・ｓの２ｓｅｃ−１で測定された動力学粘度を有する、請求項３９記載の方法。
【請求項７８】
組成物が、試験Ｉによって分析したときに、約５〜約２５Ｐａ・ｓの最大粘度及び約０．５〜約７Ｐａ・ｓの２ｓｅｃ−１で測定された動力学粘度を有する、請求項３９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、弱水溶性の薬物を含む、経口デリバリー可能な薬剤組成物、このような組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む治療方法、及び薬剤製造へのこのような組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
液体投与形、例えば、溶液、懸濁液、エリキシル剤及びシロップは、薬物を対象にデリバリーするための重要な方法になっている。このような投与形は、固体投与形の嚥下に困難性を有する一部の患者に対する投与の容易さを与え、投与される薬物の味及び／又はテクスチャー(texture)を向上させることによって、ある一定の患者集団のコンプライアンスを高めることが知られている。液体投与形のさらに他の利点は、投与量の計量を連続的に変化させることができ、無限の投与量フレキシビリティを与えることである。嚥下の容易さ及び投与量フレキシビリティという利点は、幼児、小児及び高齢者のために特に有利である。
【０００３】
場合によっては、懸濁液は有利な液体投与形である。例えば、一部の薬物は、溶解状態では化学的に不安定であるが、懸濁した場合には安定である。さらに、一部の薬物は、溶解状態であるときには不快な味を有するが、溶解しない粒子として投与された場合には口当たりがよい。
【０００４】
残念ながら、多くの有用な薬物は、疎水性であり、水性媒質中では低い溶解性を有するので、水性ビヒクル中の懸濁液として製剤化することが困難である。特に、これらの性質のために、水性媒質中の疎水性薬物粒子の懸濁を促進するためには、湿潤剤がしばしば必要である。界面活性な湿潤剤（即ち、界面活性剤）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムは、少なくとも一部は、薬物粒子と懸濁液ビヒクルとの間の界面張力を減じて、それによって、薬物集合体(drug aggregates)中及び／又は薬物粒子間隙中への懸濁液ビヒクルの浸透を可能にすることによって、水性媒質中の疎水性薬物の懸濁可能性を高めることが知られている。しかし、懸濁液への界面活性剤の使用は、有利な薬物懸濁効果の他に、しばしば、遊離薬物(free drug)の可溶化及び／又は溶解という好ましくない結果も生じている。可溶化した及び／又は溶解した薬物は化学的分解及び／又は他の成分との相互作用を受け易いので、遊離薬物を含む懸濁液は化学的に不安定である可能性がある。
【０００５】
弱溶解性薬物の懸濁を促進するために比較的多量の界面活性剤を用いることの、他の好ましくない結果は、界面活性剤は気泡を安定化するので、このような懸濁液の均質化又は振とう中に混入された空気が、懸濁液中に取り込まれて留まる傾向があることである。この取り込まれた空気が、撹拌力、撹拌期間、及び撹拌からの時間に依存して変化するので、懸濁液体積が必然的に変化して、一定期間にわたって均一な投与量の定量取り出し(volumetric extraction)が困難又は不可能になる。
【０００６】
弱水溶性薬物を懸濁液として投与すべき場合には、適当な投与量均一性を与えるために、懸濁液が緩慢な沈降を示すことが望ましい。逆にいえば、非組織化ビヒクル(unstructered vehicle)の場合のように、迅速な沈降が生じる場合には、投与量均一性を得るために各投与の前に該懸濁液を振とうしなければならない。他の要因（例えば、薬物の粒度、均一性及び密度）が等しい場合には、特定の懸濁液ビヒクルの粘度が上昇するにつれて、薬物粒子の沈降速度は減少する。それ故、薬物粒子の沈降を抑制する又は遅くするためには、懸濁液が適当に粘性であることが望ましい。しかし、このような粘度上昇は物理的安定性を促進する一方で、懸濁液の注入又は投与を困難にする可能性もある。当該技術分野で知られた、多くの懸濁液は、適当な物理的安定性と適当な注入可能性(pourability)とのこの外見上の相対的関係(apparent tradeoff)に適切に対処することに失敗している。
【０００７】
Beaurineへの米国特許第５，１１２，６０４号は、約９０日間の期間にわたって投与量均一性を与えることができる経口懸濁液製剤を開示する。しかし、レオロジー又は注入可能性に関する情報は、この特許に開示されていない。
【０００８】
解凝された懸濁液(deflocculated suspension)も、多くの場合に望ましい。組織化ビヒクル(structured vehicle)中では、大きい粒子は一般に、小さい粒子よりも迅速に沈降する。それ故、薬物粒子が個々の実体（ゆるい集合体又はフロック(flocs)とは対照的に）として存在する、解凝された懸濁液が、遅い沈降速度に関して望ましい。解凝された懸濁液の更なる利点は、これらの懸濁液が凝集剤(flocculating agent)の添加を必要としないことである。例えば電解質（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム又は塩化アルミニウム）のような、一般的な凝集剤は、薬物又は他の成分の化学反応及びその後の分解の触媒作用を生じる可能性がある。それ故、沈降速度低下及び化学的安定性の両方に関して、解凝された懸濁液は、凝集した懸濁液よりも望ましい。
【０００９】
したがって、当該技術分野では、弱水溶性の薬物の懸濁液製剤であって、化学的及び物理的に安定であり、注入及び投与のために適当なレオロジー性を有する懸濁液製剤の必要性が依然として存在する。
【００１０】
この必要性が明白である薬物の具体的なクラスは、弱水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬のクラスである。治療的及び／又は予防的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害効果を有する、非常に多くの化合物が報告されており、特定のＣＯＸ−２媒介障害又は一般にこのような障害の治療又は予防に有用性を有するとして開示されている。このような化合物のなかには、Talleyらへの米国特許第５，７６０，０６８号に報告されるような、多数の置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド類があり、これは、例えば、化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書では、セレコキシブ（Ｉ）としても呼ばれる）及び化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書では、デラコキシブ（ＩＩ）としても呼ばれる）を包含する。
【化１】
2005500363.tif 000003
【００１１】
治療的及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告された、他の化合物は、Talleyらへの米国特許第５，６３３，２７２号に報告されたような置換イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミド類であり、これは、化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書では、バルデコキシブ（ＩＩＩ）としても呼ばれる）を包含する。
【化２】
2005500363.tif 000004
【００１２】
治療的及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告された、さらに他の化合物は、Ducharmeらへの米国特許第５，４７４，９９５号に報告されたような置換（メチルスルホニル）フェニルフラノン類であり、これは、化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン（本明細書では、ロフェコキシブ（ＩＶ）としても呼ばれる）を包含する。
【化３】
2005500363.tif 000005
【００１３】
Belleyらへの米国特許第５，９８１，５７６号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であるといわれる（メチルスルホニル）フェニルフラノン類の他の系列を開示する、これは、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン及び３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを包含する。
【００１４】
Dubeらへの米国特許第５，８６１，４１９号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であるといわれる置換ピリジン類を開示する、これは、例えば、化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（Ｖ）（本明細書では、エトリコキシブとしても呼ばれる）を包含する。
【化４】
2005500363.tif 000006
【００１５】
ヨーロッパ特許出願第０８６３１３４号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であるといわれる化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示する。
【００１６】
米国特許第６，０３４，２５６号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であるといわれるベンゾピラン類の系列を開示する、これは、化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）を包含する。
【化５】
2005500363.tif 000007
【００１７】
弱水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む液体投与形は開示されている。例えば、上記米国特許第５，７６０，０６８号は、その対象であるピラゾリルベンゼンスルホンアミド類（これの例は、セレコキシブ及びデラコキシブである）を、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する、ある範囲の溶媒中の等張性溶液として非経口的に投与することができることを開示する。
【００１８】
上記米国特許第５，６３３，２７２号は、その対象であるイソオキサゾリルベンゼンスルホンアミド類（これの例は、バルデコキシブである）を、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する、ある範囲の溶媒中の等張性溶液として非経口的に投与することができることを開示する。
【００１９】
上記米国特許第５，４７４，９９５号は、その対象である（メチルスルホニル）フェニルフラノン類（これの例は、ロフェコキシブである）を、１，３−ブタンジオール中の等張性溶液として非経口的に投与することができることを開示する。米国特許第５，４７４，９９５号には、甘味剤としてのプロピレングリコールと共に調合される、経口投与用のシロップ及びエリキシル剤も開示される。
【００２０】
さらに、アップルジュースの非組織化ビヒクル中の粒状セレコキシブの懸濁液は、共通に譲渡されたＰＣＴ特許第ＷＯ００／３２１８９号に開示されている。このような組成物の化学的又は物理的安定性に関する情報は、この特許に与えられていない。
【００２１】
本明細書の以下に示すように、弱水溶性のＣＯＸ−２阻害薬による処置が、非常に広範囲な多くのシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害及び状態に適応される。それ故、弱水溶性薬物の、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬の、経口デリバリー可能で、物理的及び化学的に安定、さらになお容易に注入可能な水性懸濁液を調製することができるならば、多くの状態及び障害の治療において、特に、種々な薬物の容易に嚥下される投与形が望ましい場合に、顕著な進歩が実現することになる。
発明の概要
【００２２】
今回、弱水溶性の薬物並びに（ａ）製薬的に受容される湿潤剤、（ｂ）製薬的に受容されるチキソトロープ増粘剤及び（ｃ）製薬的に受容される無機懸濁化剤を含む水性液体ビヒクルを含む、経口デリバリー可能な薬剤組成物であって、該薬物の少なくとも実質的な部分が粒状形で該ビヒクル中に懸濁して懸濁液を形成し、そして該湿潤剤、増粘剤及び懸濁化剤が、該懸濁液がチキソトロープ性で、実質的に解凝され、実質的に物理的に安定であるような総量及び相対的量で、存在する薬剤組成物を提供する。
【００２３】
好ましい実施態様では、薬物は、弱水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。
【００２４】
本明細書で懸濁液を描写するために用いる“実質的に物理的に安定な”なる用語は、（ａ）薬物粒子が懸濁ビヒクル中に、懸濁液が調製された後少なくとも４８時間の定常室温貯蔵期間中に、例えば、容量測定して取り出された２つ以上のアリコートから測定して、投与量均一性が得られるように懸濁して留まること、及び／又は（ｂ）懸濁液が、調製後少なくとも４８時間の定常室温貯蔵期間中に、実質的に均一な薬物粒子分散及び実質的に相分離なしを示すことを意味する。
【００２５】
本明細書の“投与量均一性”なる用語は、同じ懸濁液から容量測定して、同時又は異なる時点において及び該懸濁液内の同じ又は異なる位置から取り出された、２つ以上のアリコートに関して、全てのアリコートが実質的に同様な量（即ち、±約１５％）の懸濁した薬物及び実質的に同様な量の遊離薬物を含有することを意味する。一定量の懸濁液中の薬物量は、任意の適当な方法によって、例えば高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００２６】
本明細書における“チキソトロープ”懸濁液は、それに対する適用応力が持続及び／又は増強するときに、粘度が実質的に低下する懸濁液である。この定義は、他のところで偽塑性又は剪断−希薄化(shear-thinning)であるとして定義された懸濁液を包含する。
【００２７】
本明細書における“凝集した(flocculated)”なる用語は、一緒に凝固して及び／又は凝塊形成して、ゆるく押し固められた集合体又はフロックを形成する、懸濁液中の薬物粒子を意味する。本明細書における“凝集した懸濁液(flocculated suspension)”とは、全ての薬物粒子の少なくとも可視的部分が凝集した薬物粒子である懸濁液である。本明細書における“実質的に解凝された(substantially deflocculated)”なる用語は、フロックを形成するように、一緒に凝固及び／又は凝塊形成しない、懸濁状態の薬物粒子を意味する。本明細書における“解凝された懸濁液(deflocculated suspension)”とは、薬物粒子の実質的な可視的部分が凝集していない懸濁液である。
【００２８】
典型的に、凝集した懸濁液と解凝された懸濁液とが同じ薬物粒度分布、薬物粒子形状、薬物粒子密度及びビヒクル粘度を有すると仮定するならば、解凝された懸濁液中の薬物粒子は、凝集した懸濁液中の薬物粒子よりも遅く沈降する。さらに、解凝された薬物粒子は、低粘度の懸濁液ビヒクル、例えば非組織化ビヒクル中に入れた場合に、一般に沈降して、適度な振とう中に容易に分散しない、硬く押し固められた沈殿物層を形成するが、凝集した粒子は一般に沈降して、適度な振とうによって再分散することができる、ふわふわした、ゆるい沈殿物層を形成する。
【００２９】
本明細書における“組織化ビヒクル”は、分散した粒子の沈降速度を実質的に減ずる、１種類以上の粘度付与懸濁化剤を含むビヒクルである。
【００３０】
さらに、本発明の組成物の治療的及び／又は予防的使用方法、並びにＣＯＸ−２媒介疾患若しくは障害を治療する及び／又は予防するために有用な薬剤の製造における本発明の組成物の使用方法も、本発明によって提供される。
【００３１】
本発明の組成物が、上記で暗示した困難性の少なくとも一部を驚くほどに有効な方法で解決することが判明している。第一に、本発明の組成物は実質的に物理的に安定である。第二に、本発明の組成物はチキソトロープ性であるので、緩和に撹拌しながら(on mild agitation)、容易に注入され、投与される。第三に、少なくとも一部は、低下した遊離薬物濃度のために、本発明の組成物は強化された化学的安定性を有する。
【００３２】
本発明の他の特徴は、一部は自明であり、一部は以下で指摘される。
発明の詳細な説明
【００３３】
本発明による新規な薬剤組成物は、１つ以上の経口デリバリー可能な投与量単位を含む。本明細書における“経口デリバリー可能な”なる用語は、経口投与に適切であることを意味する。本明細書における“経口投与”なる用語は、対象への治療剤又はその組成物のデリバリーの任意の形式であって、該剤又は組成物が嚥下される、されないに拘わらず、該剤又は組成物が該対象の口腔内に入れられる形式を意味する。したがって、“経口投与”は、頬側及び舌下投与、並びに食道投与を包含する。剤の吸収は、口腔、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸を包含する消化管の如何なる部分（単数又は複数）においても生じる可能性がある。本明細書における“投与量単位”なる用語は、治療効果を与えるための１回経口投与に適した治療剤量を含有する薬剤組成物部分(a portion of pharmaceutical composition)を意味する。典型的に、１投与量単位又は少数の（約４までの）投与量単位は、所望の効果をもたらすために充分な量の該治療剤を与える。
弱水溶性の薬物
【００３４】
各投与量単位又は少数の投与量単位は、治療的及び／又は予防的に有効な総量で、弱水溶性薬物を含む。本明細書における“弱水溶性の薬物(drug of low water solubility)”又は“低水溶性の薬物”は、３７℃で測定して、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下の水中溶解度を有する、任意の薬物又は化合物を意味する。本発明の組成物が、３７℃で測定して、約０．１ｍｇ／ｍｌ以下の水中溶解度を有する薬物に対して特に有利であることが考えられる。
【００３５】
多くの薬物の水中溶解度は、標準的な製薬的参考書、例えば、The Merck Index, 11th ed., 1989 (Merck & Co., Inc., Rahway, NJによって発行);the United States Pharmacopoeia, 24th ed. (USP 24), 2000;The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (Pharmaceutical Press, Londonによって発行);及びPhysicians Desk Reference (PDR), 2001 ed. (Medical Economics Co., Montvale, NJによって発行)（これらの参考書の各々は個々に本明細書に援用される）から容易に知ることができる。
【００３６】
例えば、本明細書で定義される、弱溶解性の個々の薬物は、USP24,pp2254-2298において“弱溶解性”、“ごく弱溶解性”、“実質的に不溶性”及び“不溶性”として分類されるような薬物；並びにUSP24,pp2299-2304に列挙されるような、薬物１ｇを溶解するために１００ｍｌ以上の水を必要とするとして分類されるような薬物を包含する。
【００３７】
具体的には、適当な弱水溶性薬物は、非限定的に、下記クラス：堕胎薬、ＡＣＥ阻害剤、α−及びβ−アドレナリン作用性作動薬(α-and β-adrenergic agonist)、α−及びβ−アドレナリン作用性遮断薬(α-and β-adrenergic blocker)、副腎皮質抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、嫌酒薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、同化作用薬(anabolics)、鎮痛薬（麻薬性及び非麻薬性鎮痛薬を包含する）、アンドロゲン、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、食欲減退薬、制酸薬、駆虫薬、抗ざ瘡薬(antiacne agent)、抗アレルギー薬、抗脱毛薬(antialopecia agent)、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン物質、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬／抗リウマチ薬（選択的ＣＯＸ−２阻害薬を包含する）、抗喘息薬、抗菌剤、抗菌薬補助剤、抗コリン作用薬、凝固阻止薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、毒に対する解毒薬、抗ジスキネジー薬(antidyskinetics)、抗湿疹薬(antieczematics)、鎮吐薬、抗エストロゲン薬、抗線維症薬、抗鼓腸薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、ゴナドトロピン抑制薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗活動過剰薬(antihyperactives)、抗過リポタンパク質血症薬(antihyperlipoproteinemics)、抗過リン酸塩血症薬(antihyperphosphatemics)、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進薬、抗貧血薬(antihypotensives)、抗甲状腺機能低下薬、抗炎症薬、抗マラリヤ薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン様作用薬、抗ミコバクテリア薬、抗腫瘍薬及び補助剤、抗好中球減少症薬、抗骨粗しょう症薬、抗ページェット病薬、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、痒み止め薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐薬／消毒薬、鎮痙薬、駆梅薬、抗栓球血病薬、抗血栓症薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿石薬、抗蛇毒薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収斂薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨吸収阻害剤、抗徐脈薬、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調整剤、炭酸脱水酵素阻害剤、強心薬、ＣＣＫ拮抗薬、キレート化剤、胆石溶解薬(cholelitholytic agent)、胆汁分泌薬、コリン作用薬、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ賦活薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、創傷清拭剤、うっ血除去薬、脱色剤、疱疹状皮膚炎抑止剤、消化補助薬(digestive  aid)、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素補因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、フッ化物補助剤、胃及び膵臓分泌刺激薬、胃サイトプロテクタント(gastric cytoprotectant)、胃プロトンポンプ阻害剤、胃液分泌阻害剤、ガストロプロキネティック(gastroprokinetics)、グルココルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、生殖腺刺激成分(gonad-stimulating principles)、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血薬、造血剤(hematopoietics)、溶血剤(hemolytics)、止血剤、ヘパリン拮抗薬、肝酵素誘導物質、肝保護剤(hepatoprotectant)、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制剤、インスリン増感剤、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺��ホルモン、緩下剤／下剤、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＨ−ＲＨ作動薬、抗脂肝物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エリテマトーデス抑止剤、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、ミネラロコルチコイド、縮瞳薬、モノアミン・オキシダーゼ阻害剤、粘液溶解薬、筋肉弛緩薬、散瞳薬、麻酔拮抗薬、神経保護剤(neuroprotectives)、ヌートロピック(nootropics)、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、着色剤(pigmentation agent)、血漿増量剤、カリウムチャンネル活性剤／開放剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害剤、放射性薬剤、５α−レダクターゼ阻害剤、呼吸促進薬、逆転写酵素阻害剤、鎮静薬／催眠薬、セレニック(serenics)、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン取り込み阻害剤、ソマトスタチン類似体、血栓溶解薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、尿酸排泄薬、血管拡張剤及び血管収縮剤を包含する血管調節剤、血管保護剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、並びにこれらの組み合わせからの薬物を包含する。
【００３８】
適当な弱水溶性薬物の非限定的具体例は、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アロプリノール、アトロピン、ベンズチアジド、カルプロフェン、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンプロフェン、フェンチアザク、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミック(niflumic)、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミゾール(tilomisole)、トルメチック(tolmetic)、バルデコキシブ等を包含する。
【００３９】
本発明の投与形に組み込まれる薬物量は、既知の製薬学原理に従って選択することができる。薬物の治療有効量が特に考慮される。本明細書で用いる“治療的及び／又は予防的有効量”は、必要な又は所望の治療的及び／又は予防的反応を導出するために充分である薬物量を意味する。治療剤は、重量／重量基準で、好ましくは、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％又は少なくとも約１０％の濃度から、好ましくは、約９０％以下、約７５％以下、約５０％以下又は約３５％以下の濃度までで懸濁液中に存在する。他に指定しない限り、本明細書に記載する全ての％値は、重量／重量基準で算出されるように意図される。
【００４０】
特に好ましい実施態様では、薬物は弱水溶性の選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。当該技術分野で知られた、任意の、このような選択的ＣＯＸ−２阻害薬が使用可能であり、このような薬物は、非限定的に、以下に列挙した特許及び公開物に開示された化合物を包含する：Reitz & Liへの米国特許第5,344,991号；Normanらへの米国特許第5,380,738号；Reitzらへの米国特許第5,393,790号；Leeへの米国特許第5,401,765号；Huang & Reitzへの米国特許第5,418,254号；Koszyk & Weierへの米国特許第5,420,343号；Talley & Rogierへの米国特許第5,434,178号；Blackらへの米国特許第5,436,265号；上記米国特許第5,466,823号；上記米国特許第5,474,995号；Lee & Bertenshawへの米国特許第5,475,018号；Leeらへの米国特許第5,486,534号；Lauらへの米国特許第5,510,368号；Prasitらへの米国特許第5,521,213号；Ducharmeらへの米国特許第5,536,752号；Cromlish らへの米国特許第5,543,297号；Talleyらへの米国特許第5,547,975号；Ducharmeらへの米国特許第5,550,142号；Gauthierらへの米国特許第5,552,422号；Desmondらへの米国特許第5,585,504号；Adamsらへの米国特許第5,593,992号；Leeへの米国特許第5,596,008号；Lauらへの米国特許第5,604,253号；Guay & Liへの米国特許第5,604,260号；Lipsky らへの米国特許第5,616,458号；Khannaらへの米国特許第5,616,601号；Weierらへの米国特許第5,620,999号；上記米国特許第5,633,272号；Lau らへの米国特許第5,639,780号；Talleyらへの米国特許第5,643,933号；Adamsらへの米国特許第5,658,903号；Talley らへの米国特許第5,668,161号；Huang & Reitzへの米国特許第5,670,510号；Lauへの米国特許第5,677,318号；Dellaria & Ganeへの米国特許第5,681,842号；Nicolaiらへの米国特許第5,686,460号；Weierらへの米国特許第5,686,470号；Talleyらへの米国特許第5,696,143号；Ducharmeらへの米国特許第5,710,140号；Adamsらへの米国特許第5,716,955号；Gungor & Teulonへの米国特許第5,723,485号；Reitzらへの米国特許第5,739,166号；Lazerらへの米国特許第5,741,798号；Adamsらへの米国特許第5,756,499号；Isakson & Talleyへの米国特許第5,756,529号；Kreftらへの米国特許第5,776,967号；Beers & Wachterへの米国特許第5,783,597号；Blackらへの米国特許第5,789,413号；Nicolai & Teulonへの米国特許第5,807,873号；Dubeらへの米国特許第5,817,700号；Failliらへの米国特許第5,830,911号；Atkinson & Wangへの米国特許第5,849,943号；Sartoriらへの米国特許第5,859,036号；上記米国特許第5,861,419号；Sartori & Teulonへの米国特許第5,866,596号；Failliへの米国特許第5,869,524号；Adamsらへの米国特許第5,869,660号；Rossenらへの米国特許第5,883,267号；Zhiらへの米国特許第5,892,053号；Blackらへの米国特許第5,922,742号；Adams & Garigipatiへの米国特許第5,929,076号；Talley らへの米国特許第5,932,598号；Khannaらへの米国特許第5,935,990号；Harutaらへの米国特許第5,945,539号；Yamazakiらへの米国特許第5,958,978号；Guayらへの米国特許第5,968,958号；Nicolai & Teulonへの米国特許第5,972,950号；Marnett & Kalgutkarへの米国特許第5,973,191号；上記米国特許第5,981,576号； Harutaらへの米国特許第5,994,381号；Harutaらへの米国特許第6,002,014号；Liらへの米国特許第6,004,960号；Hopperらへの第6,005,000号；Belleyらへの米国特許第6,020,343号；DeLaszlo & Hagmannへの米国特許第6,020,347号；上記米国特許第6,034,256号；Corley らへの米国特許第6,040,319号；Daviesらへの米国特許第6,040,450号；Adamsらへの米国特許第6,046,208号；Friesenらへの米国特許第6,046,217号；Blackらへの米国特許第6,057,319号；De Nanteuilらへの米国特許第6,063,804号；Chabrier de Lassauniere & Broquetへの米国特許第6,063,807号；LeBlancらへの米国特許第6,071,954号；Cookらへの米国特許第6,077,868号；Sui & Wachterへの米国特許第6,077,869号；Ferroらへの米国特許第6,083,969号；Spohrらへの米国特許第6,096,753号；Wangらへの米国特許第6,133,292号；国際特許公開第WO 94/15932号；国際特許公開第WO 96/19469号；国際特許公開第WO 96/26921号；国際特許公開第WO 96/31509号；国際特許公開第WO 96/36623号；国際特許公開第WO 96/38418号；国際特許公開第WO 97/03953号；国際特許公開第WO 97/10840号；国際特許公開第WO 97/13755号；国際特許公開第WO 97/13767号；国際特許公開第WO 97/25048号；国際特許公開第WO 97/30030号；国際特許公開第WO 97/34882号；国際特許公開第WO 97/46524号；国際特許公開第WO 98/04527号；国際特許公開第WO 98/06708号；国際特許公開第WO 98/07425号；国際特許公開第WO 98/17292号；国際特許公開第WO 98/21195号；国際特許公開第WO 98/22457号；国際特許公開第WO 98/32732号；国際特許公開第WO 98/41516号；国際特許公開第WO 98/43966号；国際特許公開第WO 98/45294号；国際特許公開第WO 98/47871号；国際特許公開第WO 99/01130号；国際特許公開第WO 99/01131号；国際特許公開第WO 99/01452号；国際特許公開第WO 99/01455号；国際特許公開第WO 99/10331号；国際特許公開第WO 99/10332号；国際特許公開第WO 99/11605号；国際特許公開第WO 99/12930号；国際特許公開第WO 99/14195号；国際特許公開第WO 99/14205号；国際特許公開第WO 99/15505号；国際特許公開第WO 99/23087号；国際特許公開第WO 99/24404号；国際特許公開第WO 99/25695号；国際特許公開第WO 99/35130号；国際特許公開第WO 99/61016号；国際特許公開第WO 99/61436号；国際特許公開第WO 99/62884号；国際特許公開第WO 99/64415号；国際特許公開第WO 00/01380号；国際特許公開第WO 00/08024号；国際特許公開第WO 00/10993号；国際特許公開第WO 00/13684号；国際特許公開第WO 00/18741号；国際特許公開第WO 00/18753号；国際特許公開第WO 00/23426号；上記国際特許公開第WO 00/24719号；国際特許公開第WO 00/26216号；国際特許公開第WO 00/31072号；国際特許公開第WO 00/40087号；国際特許公開第WO 00/56348号；ヨーロッパ特許出願第0 799 823号；ヨーロッパ特許出願第0 846 689号；上記ヨーロッパ特許出願第0 863 134号；及びヨーロッパ特許出願第0 985 666号。
【００４１】
本発明の組成物は、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2005500363.tif 000008
で示される化合物に対して特に有用である。
【００４２】
上記式において、Ｒ３はメチル又はアミノ基であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはアルコキシ基であり、ＸはＮ又はＣＲ５であり、この場合、Ｒ５は水素又はハロゲンであり、Ｙ及びＺは独立的に炭素又は窒素であって、非置換であるか又は１個以上の位置においてオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基によって置換される５員〜６員環の隣接原子を定義する。このような５員〜６員環の好ましいものは、１つ以下の位置で置換された、シクロペンテノン環、フラノン環、メチルピラゾール環、イソオキサゾール環及びピリジン環である。
【００４３】
具体的には、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、とりわけ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ、さらにとりわけ、セレコキシブ及びバルデコキシブが、本発明の組成物に有用である。
【００４４】
本発明を、特にセレコキシブに関して、本明細書で説明するが、任意の他の弱水溶性薬物が、必要に応じて、本明細書に記載する組成物中のセレコキシブに全体的に又は部分的に代わりうることは理解されるであろう。
【００４５】
薬物がセレコキシブである場合には、組成物は典型的にセレコキシブを、投与量単位(dose unit)当りに約２ｍｇ〜約１０００ｍｇの治療的及び／又は予防的に有効な総量で含む。薬物がセレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害薬である場合には、投与量単位当りの薬物量は、セレコキシブの約２ｍｇ〜約１０００ｍｇに治療的に同等である。
【００４６】
対象に対する薬物の治療的及び／又は予防的有効量が、特に対象の体重に依存することは、理解されるであろう。治療剤又はその組成物を投与することができる、本明細書における“対象(subject)”は、性別及び年齢を問わず、ヒト対象又は患者を包含し、さらに、任意の非ヒト動物、特に家畜又はコンパニオン動物、具体的には猫、犬若しくは馬を包含する。
【００４７】
対象が幼児、小児又は小動物（例えば、犬）である場合には、約２ｍｇ〜約１０００ｍｇの好ましい範囲内の比較的低い量のセレコキシブが、治療効果を有するように思われる。対象が成人のヒト又は大型動物（例えば、馬）である場合には、治療効果は、比較的多量のセレコキシブを含有する投与量単位を必要とするように思われる。成人のヒトに対しては、本発明の組成物中の投与量単位当りのセレコキシブの治療有効量は、典型的に約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。投与量単位当りのセレコキシブの特に好ましい量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００４８】
他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬に関して、投与量単位当りの薬物量は、このような薬物に関して治療的に有効であると知られた範囲内である可能性がある。好ましくは、投与量単位当りの量は、直前に示した投与量範囲内のセレコキシブと治療的に同等である範囲内である。
【００４９】
本発明のセレコキシブ懸濁液組成物は、総重量に基づいて、好ましくは約０．０１〜約１５％、より好ましくは約０．０１〜約１０％、さらにより好ましくは約０．０１〜約５％のセレコキシブを含む。一般に、これらの濃度は、乾燥非液体成分全体の約１〜約９０重量％、より好ましくは約１〜約７５重量％、さらに好ましくは約１〜約５０重量％、さらにより好ましくは約１〜約３５重量％の量のセレコキシブに相当する。
【００５０】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬がセレコキシブ以外であり、セレコキシブよりも低い投与量で治療的に有効である場合には、懸濁液中のＣＯＸ−２阻害薬の最低量は、セレコキシブに関して直前に示した量よりも低くなる可能性がある；例えば、バルデコキシブの場合には、この薬物は、総重量に基づいて、約０．１％量で存在することができる。
【００５１】
本発明の組成物中に存在するセレコキシブの、好ましくは約５０〜１００％、より好ましくは約７５〜１００％、さらにより好ましくは約８５〜１００％、なお一層好ましくは実質的に全てが粒状形で懸濁する。本発明の組成物では、好ましくはセレコキシブの約２５％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％未満が溶解した及び／又は可溶化した形である、そしてなお一層好ましくは、セレコキシブの実質的に如何なる部分も溶解した及び／又は可溶化した形ではない。
【００５２】
本発明の懸濁液組成物中に存在する粒状セレコキシブは、好ましくは約０．５〜約５０μｍ、より好ましくは約０．５〜約４０μｍ、そしてさらにより好ましくは０．５〜約３０μｍのＤ９０粒度を有する。Ｄ９０は、本明細書では、製剤中の粒子の９０重量％が、粒子の最長寸法において、直径よりも小さいという意味(value)を有する直径の尺度(linear measure)である。
湿潤剤
【００５３】
本発明の懸濁液組成物中には、１種類以上の湿潤剤が存在する。該１種類以上の湿潤剤は、弱水溶性の薬物粒子の懸濁を促進すると考えられるが、他の機能を有する可能性もある。
【００５４】
界面活性剤、親水性ポリマー及びある種の粘土は、例えばセレコキシブのような疎水性薬物の懸濁を助けるための湿潤剤として有用でありうる。非イオン、アニオン、カチオン及び両性イオン界面活性剤を包含する界面活性剤は、本発明の懸濁液組成物中の好ましい湿潤剤である。本発明の組成物中の湿潤剤として使用可能である界面活性剤の非限定的例は、第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セチルピリジニウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノンオキシノール(nonoxynol)９、ノンオキシノール１０及びオクトキシノール(octoxynol)９；ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリド（例えば、GattefosseのLabrasolTM）、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油及びポリオキシエチレン（４０）水素化ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート(polysorbate)２０及びポリソルベート８０（例えば、ICIのTweenTM 80）；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、GattefosseのLauroglycolTM）；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びトリエタノールアミンオレエート；グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート；ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート；チロキサポール；並びにこれらの混合物を包含する。湿潤剤の好ましいクラスは、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類である。
【００５５】
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）水素化ひまし油、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート及びチロキサポールが好ましい湿潤剤である。ポリソルベート８０が、特に好ましい湿潤剤である。
【００５６】
湿潤剤、例えば界面活性剤の過剰な又は不適当な選択は、幾つかの理由から、好ましくない可能性がある。遊離界面活性剤が高濃度であると、薬物粒子のフロキュレーション(flocculation)が生じる可能性があり、凝集した薬物粒子は解凝された薬物粒子よりも迅速に沈降する。また、高濃度の遊離界面活性剤は、薬物の溶解及び／又は可溶化をもたらす可能性があり、溶解及び／又は可溶化した薬物は、粒状形の同じ薬物に比べて、化学的分解を受ける傾向が大きく、不快な味を生じる可能性がある。それ故、特に好ましい実施態様では、１種類以上の湿潤剤が、薬物粒子の懸濁を促進するために充分な総量で、ただし、実質的に薬物を可溶化させない(non-drug-solubilizing)及び薬物を溶解させない(non-drug-dissolving)量で存在する。
【００５７】
他の好ましい実施態様では、１種類以上の湿潤剤が、薬物の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは実質的に全てを粒状形で懸濁させるために充分な総量及び相対的量で、ただし、組成物中に約２５％以上、好ましくは約１０％以上、より好ましくは実質的に如何なる割合の、可溶化及び／又は溶解した薬物の存在も生じないような総量及び相対的量で存在する。
【００５８】
さらに、過剰な界面活性剤は、本発明の懸濁液組成物内に取り込まれた空気を滞留させる可能性がある。一般に、懸濁液が調製中に均質化されるときに、空気が懸濁液中に混入される。理論によって縛られる訳ではないが、界面活性剤及び他の湿潤剤は、気泡表面の界面張力を減ずることによって、気泡を少なくとも部分的に安定化させると考えられる。したがって、比較的多量の遊離界面活性剤を含む懸濁液と比較して、低い遊離界面活性剤濃度を有する懸濁液は、不安定な、取り込まれた気泡を示し、その後に、改良された投与量／体積均一性を示すと考えられる。
【００５９】
一般に、１種類以上の湿潤剤が、全体で、組成物総重量の約０．０１〜約２％、好ましくは約０．１〜約１．５％、より好ましくは約０．２５〜約０．７５％を構成する。
チキソトロープ増粘剤
【００６０】
本発明の組成物は、１種類以上のチキソトロープ増粘剤を含む。適当なチキソトロープ増粘剤は、水性媒質に加えたときに、該媒質にチキソトロープ特性を与える、天然ポリマー又は合成ポリマーである。好ましいチキソトロープ増粘剤は、セルロースポリマー、例えばメチルセルロース、微結晶性セルロース（例えば、FMC Corp.の Avicel）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等である。より好ましくは、本発明の組成物中のチキソトロープ増粘剤は、多糖ガムである。適当な多糖ガムは、非限定的例証として、キサンタンガム、グアールガム、アラビアゴム及びトラガカントガムを包含する。
【００６１】
チキソトロープ増粘剤は好ましくは、本発明の組成物中に重量／重量基準で(on a weight/weight basis)、約０．２５〜約２％、好ましくは約０．３〜約２％、より好ましくは約０．４〜約２％の総量で存在する。多糖ガムなる用語は、本明細書で時には、チキソトロープ増粘剤を意味するように用いられるが、このようなチキソトロープ増粘剤は多糖がムに限定されない。
無機懸濁化剤
【００６２】
任意の製薬的に受容される無機懸濁化剤を本発明の組成物に用いることができる。適当な無機懸濁化剤の非限定的具体例は、二酸化ケイ素、ベントナイト、水和ケイ酸アルミニウム（例えば、カオリン）及びこれらの混合物を包含する。二酸化ケイ素が特に好ましい無機懸濁化剤である。コロイド二酸化ケイ素なる用語は、本明細書で時には、無機懸濁化剤を意味するように用いられるが、無機懸濁化剤は、コロイド二酸化ケイ素に限定されない。
【００６３】
比較的高濃度（例えば、約５〜約１５％）のコロイド二酸化ケイ素は、ある種のゲル状及び半固体状製剤にチキソトロープ特性を与えることが知られているが、本出願人らは、少量のコロイド二酸化ケイ素（例えば、約２％以下）が多糖ガムと共に相乗効果を有して、本発明の組成物のチキソトロープ特性を強化することを、予想外に発見している。具体的には、本発明の組成物中のコロイド二酸化ケイ素と多糖がムとの両方の存在は、これらの２種類の各成分の個別のチキソトロープ強化効果の加算から予想されるよりも大きく、チキソトロープ特性を強化する。
【００６４】
意外にも、本出願人らはさらに、本発明の懸濁液組成物に少量のコロイド二酸化ケイ素を添加することが、該組成物中に存在する薬物の化学的安定性の改良をもたらすことも発見している。特定の理論に縛られる訳ではないが、本発明の組成物中のコロイド二酸化ケイ素は湿潤剤を吸着して、コロイド二酸化ケイ素を有さないが、他の点では同様な組成物に比べて、低い遊離湿潤剤濃度をもたらすことが現在考えられる；次には、この低い遊離湿潤剤濃度が遊離薬物濃度の低下をもたらし、続いて、遊離薬物よりも化学的分解を受けにくい粒状形で存在する薬物の割合を増加させると考えられる。
【００６５】
本発明の組成物中のコロイド二酸化ケイ素はさらに、取り込まれた空気の滞留を減じて、次には、投与量均一性を改良するという意外な利益を生じる。上述したように、遊離湿潤剤は、懸濁液中に取り込まれた気泡を安定化する可能性がある。理論によって縛られる訳ではないが、本発明の組成物中に存在するコロイド二酸化ケイ素による遊離湿潤剤の吸着が、遊離湿潤剤の濃度を低下させ、次には、取り込まれた気泡を一層不安定にすると考えられる。
【００６６】
コロイド二酸化ケイ素の任意の製薬的に受容される供給源が、本発明の組成物に使用可能である。適当なコロイド二酸化ケイ素の非限定的な同意語及び例は、DegussaのAerosilTM、Cabot Corp.のCab-O-SilTM、ヒュームドシリカ、ライト無水ケイ酸(light anhydrous silicic acid)、無水ケイ酸、発煙二酸化ケイ素(silicon dioxide fumed)、コロイドシリカ等を包含する。
【００６７】
現在、好ましい実施態様では、コロイド二酸化ケイ素は、約５０〜約４００ｍ２／ｇ、より好ましくは約１００〜約４００ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは約１５０〜約４００ｍ２／ｇの比表面積を有する。好ましいコロイド二酸化ケイ素はさらに、約７〜約４０ｎｍ、より好ましくは約１０〜約２５ｎｍの重量平均粒径をも有する。Cab-O-SilTMは、本発明の組成物に用いるために特に好ましいコロイド二酸化ケイ素である。
【００６８】
本発明の組成物中には、１種類以上の無機懸濁化剤が一般に、約０．０１〜約３．０重量％、好ましくは約０．１〜約２．０重量％、より好ましくは約０．２５〜約１．０重量％の総量で存在する。
チキソトロープ特徴
【００６９】
本発明の組成物の有利な特徴は、定常状態でこれらの組成物が実質的に物理的に安定であり、穏やかな撹拌中にもまだ、これらが注入可能であることである。本明細書における“容易に注入可能”なる用語は、組成物が例えばジャー又はボトルのような、適当な容器から容易に注入されることを意味する。本発明の組成物の比較的高い降伏値(yield value)は、物理的安定性を助成する。本明細書における“降伏値”（本明細書では、最大粘度とも呼ばれる）は、応力下での流動に対する懸濁液の初期抵抗の尺度である。
【００７０】
湿潤剤、無機懸濁化剤及びチキソトロープ増粘剤の総量及び相対的量は、薬物粒子の適当なレオロジー特性、解凝(deflocculation)を可能にし、遊離薬物濃度を最小にするために、当業者によって本明細書に与えられた範囲内で容易に最適化することができる。このような最適化は、例えば、特定の薬物、薬物粒度、均一性と密度、薬物濃度、存在する付加的賦形剤、所望の貯蔵期限等のような、他の関連要因を考慮して行なわれる。
【００７１】
実用的な目的のために、本明細書における特定の組成物がチキソトロープ性であるかどうかは、試験Ｉ（Test I)によって決定することができる。
【００７２】
少なくとも６０分間静置した後に、試験懸濁液から１ｍｌサンプルを汲み出し、HAAKE CV100粘度計(PK30-4スピンドルを装備)のP45 Cupに入れ、これを試験の間中、２５℃に維持する。
【００７３】
該サンプルに剪断応力を与え、この剪断応力を３分間にわたって徐々に０ｓｅｃ−１から３ｓｅｃ−１にまで上昇させ、次に、別の３分間にわたって徐々に３ｓｅｃ−１から０ｓｅｃ−１にまで低下させる。定常状態が得られる場合には、動力学粘度を２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定する。２ｓｅｃ−１から３ｓｅｃ−１までのデータの線形回帰を用いて、降伏値を算出する。
【００７４】
試験中に、サンプルが約５〜約５０Ｐａ・ｓの最大粘度と、約０．３〜約２０Ｐａ・ｓの、２ｓｅｃ−１で測定した動力学粘度を有するならば、該組成物はチキソトロープ性であると判断される。
【００７５】
好ましくは、チキソトロープ増粘剤及び無機懸濁化剤は、本発明の組成物をＴｅｓｔ  Ｉによって分析する場合に、該組成物が約５〜約４０Ｐａ・ｓ、より好ましくは約５〜約３０Ｐａ・ｓ、さらにより好ましくは約５〜約２５Ｐａ・ｓの最大粘度を有し、２ｓｅｃ−１の剪断速度において、該組成物が約０．３〜約２０Ｐａ・ｓ、好ましくは約０．４〜約１５Ｐａ・ｓ、さらにより好ましくは約０．５〜約７Ｐａ・ｓの動力学粘度を有するような、総量及び相対的量で存在する。
【００７６】
一般に、チキソトロープ増粘剤と無機懸濁化剤とは、約１０：１〜約１：１０、好ましくは約５：１〜約１：５、より好ましくは約２：１〜約１：２の重量比率で存在する。
【００７７】
重要なことには、本発明の組成物は実質的に解凝され、実質的に物理的に安定であるので、薬物粒子を再分散させるため又は投与前に懸濁液を混合するための振とう又は撹拌は不必要である。適度な振とうは、本発明の懸濁液組成物の注入可能性を助成する。
製薬的賦形剤
【００７８】
本発明の組成物は、任意の付加的な、製薬的に受容される賦形剤を含むことができる。本明細書における“賦形剤”なる用語は、それ自体は治療剤ではなく、対象へ治療剤をデリバリーするためのキャリヤー若しくはビヒクルとして用いられる、或いは薬剤組成物の取り扱い性、貯蔵性、崩壊性、分散性、溶解性、放出性若しくは感覚刺激反応性(organoleptic properties)を改良するため又は該組成物の投与量単位の、例えば経口投与に適したカプセル剤のような、個別の物品への形成を容易にするために該薬剤組成物に加えられる、任意の物質を意味する。賦形剤は、限定のためではなく、例証のために、希釈剤、ポリマー、不快な味若しくはにおいを遮蔽若しくは中和するために加えられる物質、フレーバー、染料、保存剤、フレイグランス、及び組成物の外観を改良するために加えられる物質を包含する。
【００７９】
本発明の組成物は、本明細書に記載する方法に限定されず、任意の適当な方法によって調製することができる。具体的な、１つの方法は、セレコキシブ、１種類以上の湿潤剤、多糖ガム及び二酸化ケイ素を任意の他の、望ましい賦形剤と共に混合して、粉末ブレンドを形成し、該粉末ブレンドを水と共に均質化して、懸濁液を形成することを含む。
本発明の組成物の有用性
【００８０】
本発明の組成物が弱水溶性のＣＯＸ−２阻害薬を含む場合には、これらの組成物は、非限定的に、炎症、疼痛及び／又は発熱を特徴とする障害を包含する、ＣＯＸ−２によって媒介される、非常に広範囲の障害の治療及び予防に有用である。このような組成物は、例えば関節炎の治療におけるような、抗炎症剤として特に有用であり、ＣＯＸ−１に比べてＣＯＸ−２に対する選択性を欠いた、慣用的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組成物よりも顕著に有害でない副作用を有するという、更なる利益を有する。特に、本発明の組成物は、慣用的なＮＳＡＩＤの組成物に比較して、上部胃腸潰瘍形成と出血を含めた、胃腸毒性及び胃腸刺激性の低い可能性、例えば体液貯留及び高血圧憎悪をもたらす腎機能の低下のような、腎臓副作用の低い可能性、血小板機能の阻害を含めた、出血時間への低い影響並びに、ことによると、アスピリン感受性喘息対象に喘息発作を誘発する低い可能性を有する。したがって、本発明の組成物は、慣用的ＮＳＡＩＤが禁忌である場合に、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者、又は胃腸病変の再発歴；胃腸出血、例えば低プロトロンビン血症、血友病若しくは他の出血問題のような貧血を含めた凝固障害；腎臓疾患を有する患者；或いは、手術前の患者若しくは抗凝固薬を服用した患者において、このようなＮＳＡＩＤの代替手段として特に有用である。
【００８１】
当該組成物(contemplated composition)は、非限定的にリウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含めた、多様な関節障害の治療に有用である。
【００８２】
このような組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、ＨＩＶ誘導アポプトーシス(HIV-induced apoptosis)を含めたアポプトーシス、腰痛、肝炎を含めた肝臓疾患、例えば乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎及び、日焼けを含めた紫外線照射障害のような皮膚関連状態、並びに例えば白内障手術又は屈折矯正手術のような眼手術後の炎症を含めた術後炎症の治療に有用である。
【００８３】
このような組成物は、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態の治療に有用である。
【００８４】
このような組成物は、例えば、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良貧血、ホジキン病、硬皮症(sclerodoma)、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含めた神経筋接合疾患、多発性硬化症を含めた白質疾患(white matter disease)、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含めた損傷後に生じる腫張、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療に有用である。
【００８５】
このような組成物は、例えば、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼まぶしがり症のような眼疾患の治療、及び眼組織の急性損傷の治療に有用である。
【００８６】
このような組成物は、例えばウイルス感染症及び嚢胞性線維症に関連したような肺炎症、並びに例えば骨粗しょう症に関連したような骨吸収の治療に有用である。
【００８７】
このような組成物は、例えば、アルツハイマー病を含めた皮質痴呆、神経変性、並びに発作、虚血及び外傷に起因する中枢神経系損傷のような、ある種の中枢神経系障害の治療に有用である。これに関連した“治療(treatment)”なる用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆及び老年痴呆を含めた痴呆の部分的又は完全な抑制を包含する。
【００８８】
このような組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック及び肝臓疾患の治療に有用である。
【００８９】
このような組成物は、非限定的に、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、及び癌に起因する疼痛を含めた疼痛の治療に有用である。例えば、このような組成物は、リウマチ熱、インフルエンザ及び、感冒を含めた他のウイルス感染症、腰痛、頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫と挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ様関節炎を含めた関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、並びに外科及び歯科処置後の外傷を包含する、多様な状態における疼痛、熱及び炎症の軽減に有用である。
【００９０】
このような組成物は、血管疾患、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶反応、動脈硬化症、心臓移植体アテローム硬化症(cardiac transplant atherosclerosis)を含めたアテローム硬化症、心筋梗塞、塞栓症、発作、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症(coronarty plaque inflammation)、クラミジア誘導炎症を含めた細菌誘導炎症、ウイルス誘導炎症、並びに例えば、大動脈冠動脈バイパス手術を含めた血管移植、血管形成を含めた血管再生処置、ステント設置(stent placement)、動脈内膜切除術、又は動脈、静脈及び毛細血管を関与させる他の侵襲的処置のような、外科的処置に関連した炎症を包含する、炎症に関連した心血管障害の治療及び予防に有用である。
【００９１】
このような組成物は、例えば、腫瘍血管新生を阻止するための、対象における血管新生関連障害の治療に有用である。このような組成物は、転移を含めた新生物(neoplasia)；例えば角膜移植後拒絶反応、眼血管新生、損傷若しくは炎症後の血管新生を含めた網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼状態；例えば胃潰瘍のような潰瘍性疾患；例えば、幼児性血管腫を含めた血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び無血管性骨壊死のような、病的ではあるが悪性ではない状態；並びに例えば子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療に有用である。
【００９２】
このような組成物は、例えば、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、例えば基底細胞癌のような上皮細胞由来新生物(epithelial cell-derived neoplasia)（上皮癌）、腺癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌のような消化管癌(gastrointestinal cancer)、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、例えば扁平上皮細胞癌及び基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに身体の全体に渡って上皮細胞に影響を及ぼす他の既知癌のような癌を包含する、良性及び悪性の腫瘍及び新生物(neoplasia)の予防及び治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると考えられる新生物は、消化管癌、バレット食道(Barrett's esophagus)、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌である。このような組成物は、放射線療法で生じる線維症の治療にも使用可能である。このような組成物は、家族性腺腫様ポリープ（ＦＡＰ）を有する対象を含めた、腺腫様ポリープを有する対象の治療に使用可能である。さらに、このような組成物は、ＦＡＰの危険状態にある患者におけるポリープ形成を予防するために使用可能である。
【００９３】
このような組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによって、プロスタノイド誘導平滑筋収縮を抑制するので、月経困難症、早期分娩、喘息及び好酸球関連障害(eosinophil-related disorders)の治療に使用可能である。これらの組成物はさらに、特に閉経後女性における骨損失の軽減（即ち、骨粗しょう症の治療）のために、及び緑内障の治療のために使用可能である。
【００９４】
本発明の組成物の好ましい用途は、リウマチ様関節炎及び骨関節炎の治療、一般に疼痛処理（特に、口腔外科手術後の疼痛、一般的外科手術後の疼痛、整形外科手術後の疼痛、及び骨関節炎の急性フレア）、アルツハイマー病の治療、及び結腸癌の化学予防(chemoprevention)のためである。
【００９５】
リウマチ様関節炎又は骨関節炎の治療のためには、本発明の組成物を、セレコキシブの約５０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０〜約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５〜約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇの１日量を与えるように用いることができる。本発明の組成物中で投与する場合に、セレコキシブの約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が一般に適当である。該１日量は、１日当り１〜約４回投与量として、好ましくは１日当り１回又は２回投与量として投与することができる。
【００９６】
アルツハイマー病又は癌の治療のためには、本発明の組成物を、セレコキシブの約５０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０〜約６００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５〜約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇの１日量を与えるように用いることができる。本発明の組成物中で投与する場合に、セレコキシブの約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３〜約１０．７ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約５．３ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が一般に適当である。該１日量は、１日当り１〜約４回投与量として、好ましくは１日当り１回又は２回投与量として投与することができる。
【００９７】
疼痛処理のためには、本発明の組成物を、セレコキシブの約５０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０〜約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５〜約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇの１日量を与えるように用いることができる。本発明の組成物中で投与する場合に、セレコキシブの約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が一般に適当である。該１日量は、１日当り１〜約４回投与量として投与することができる。５０ｍｇ投与量単位１個、１日４回；１００ｍｇ投与量単位１個若しくは５０ｍｇ投与量単位２個、１日２回；又は２００ｍｇ投与量単位１個、１００ｍｇ投与量単位２個若しくは５０ｍｇ投与量単位４個、１日１回の速度(rate)での投与が好ましい。
【００９８】
セレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害薬に関しては、上記特許文献を参考にして、適当な投与量を選択することができる。
【００９９】
本発明の組成物は、ヒトの治療に有用である他に、コンパニオン動物、外来動物、家畜等、特に哺乳動物の獣医学的治療に有用である。より詳しくは、本発明の組成物は、馬、犬及び猫におけるＣＯＸ−２媒介障害の治療に有用である。
【０１００】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害薬による治療が適応される状態又は障害を治療する治療法であって、本発明の組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む治療法に関する。該状態又は障害を予防する、緩和する、又は軽減するための投与計画(dosage regimen)は、好ましくは、１日１回又は１日２回治療に対応するが、多様な要因に基づいて修正することができる。これらの要因は、対象の種類(type)、年齢、体重、性別、食生活(diet)及び医学的条件、並びに障害の性質及び重症度を包含する。したがって、実際に用いられる投与計画は、広範囲に変化することができるので、上述した、好ましい投与計画から逸脱することができる。
【０１０１】
初期治療は、上記のような投与計画で開始することができる。治療は、一般に、該状態又は障害が抑制されるか又は解消されるまで、必要に応じて、数週間から数か月又は数年間までの期間にわたって続けられる。本発明の組成物による治療を受けた対象は、治療の効果を判断するために、当該技術分野で周知の方法のいずれかによってルーチンにモニターすることができる。このようなモニタリングからのデータを連続的に分析して、如何なる時点においても最適に効果的な投与量が投与されるように、そして治療期間を決定することができるように、治療中に該治療計画を修正することができる。このようにして、満足できる効果を示す最低量の組成物が投与されるように、そして該状態又は障害を上首尾に治療するために必要である期間に対してのみ、投与が続けられるように、治療計画及び投与スケジュールを、治療過程にわたって、合理的に修正することができる。
【０１０２】
本発明の組成物は、特に、麻薬性鎮痛薬、μ受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬、非麻薬性（即ち、非耽溺性）鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗薬、ノイロキニン−１受容体拮抗薬及びナトリウムチャンネル遮断薬を包含する、オピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法で用いることができる。好ましい併用療法は、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウム・ビス（アセチルサリチレート）、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチン  グアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン(antipyrine salicylate)、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート(benorylate)、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベンジトラミド、α−ビサボロール(α−bisabolol)、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート(5-bromosalicylic acid acetate)、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサルム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、コリン・サリチル酸塩(choline salicylate)、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、コデイン・リン酸、コデイン・硫酸(codeine sulfate)、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノール酢酸(dihydrocodeinone enol acetate)、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸(enfenamic acid)、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート(etersalate)、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート(etofenamate)、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸(flufenamic acid)、フルノキサプロフェン、フルオレソン(fluoresone)、フルピルチン(flupirtine)��フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォスフォサル(fosfosal)、ゲンチシン酸(gentisic acid)、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチル酸(glycol salicylate)、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチル酸(imidazole salicylate)、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール(isoladol)、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク(isoxepac)、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチル酸塩(lysine acetylsalicylate)、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸(meclofenamic acid)、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサルアミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチル酸塩(morpholine salicylate)、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタゾン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール(oxaceprol)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレツム(papaveretum)、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコル、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモル(propacetamol)、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート(rimazolium metilsulfate)、サラセタミド(salacetamide)、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ(salsalte)、サルベリン、シメトリド(simetride)、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシド・ジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート(talniflumate)、テニダップ(tenidap)、テノキシカム、テロフェナメート(terofenamate)、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール(viminol)、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾメピラクから成る群から選択された、１種類以上の化合物と共に、本発明の組成物を用いることを含む（The Merck Index, 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index,これにおける“Analgesic”、“Anti-inflammatory” 及び“Antipyretic”なる見出しのリストを参照のこと)。
【０１０３】
特に好ましい併用療法は、本発明の組成物をオピオイド化合物と共に用いることを含み、より詳しくは、この場合に、該オピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルヒネ又はこれらの誘導体である。
【０１０４】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬と組み合わせて投与されるべき化合物は、該薬物と別々に製剤化することも、又は本発明の組成物中の該薬物と一緒に製剤化することもできる。選択的ＣＯＸ−２阻害薬を第２化合物、例えばオピオイド薬物と一緒に製剤化する場合には、該第２薬物を即時放出形、迅速発現形(rapid-onset form)、持続放出形又は二段階放出形で製剤化することができる。
実施例
【０１０５】
下記実施例は、例証のためのみに提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例は、本発明のより良好な理解を可能にし、本発明の利益をより良好に認識させるであろう。
実施例１
【０１０６】
表１に示す成分を含む、６種類のセレコキシブ懸濁液を調製した。全ての成分を混合し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ実験室用ミキサー乳化装置を用いて、懸濁液を５分間均質化した。
【０１０７】
【表１】
2005500363.tif 000009
実施例２
【０１０８】
実施例１のセレコキシブ懸濁液Ｓ１〜Ｓ６を、サンプリングの前に、室温に２４時間維持した。次に、各懸濁液の１．５ｍｌサンプルを汲み出し、個別に、１５，８００ｇで６０分間、又は４３，０００ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後に、上清の０．１〜０．５ｍｌアリコートをピペットで各懸濁液から取り出し；各アリコートを個別にメタノールで希釈して（１：２から２：１０まで）、キサンタンガムを沈殿させた。希釈したサンプルを次に１５，８００ｇで１５分間遠心分離した。該希釈上清の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、懸濁液Ｓ１及びＳ３〜Ｓ５に関して、表２に示した遊離薬物濃度を測定した。
【０１０９】
【表２】
2005500363.tif 000010
【０１１０】
表２に示すように、コロイド二酸化ケイ素を含むセレコキシブ懸濁液（Ｓ３〜Ｓ５）は、コロイド二酸化ケイ素を含まないセレコキシブ懸濁液Ｓ１に比べて、低い遊離薬物濃度を有した。これらのデータは、コロイド二酸化ケイ素を含むセレコキシブ懸濁液中の薬物が、コロイド二酸化ケイ素を含まない該懸濁液中の薬物よりも化学的分解を受けにくいことを示唆する。
実施例３
【０１１１】
沈降及び物理的安定性に対するコロイド二酸化ケイ素の効果を評価するために、セレコキシブ懸濁液Ｓ１〜Ｓ３の１０ｍｌアリコートを、３種類の異なる速度で、個別に遠心分離した。遠心分離中の幾つかの時点で、生じた沈殿物量を定量した（図１〜３）。図１に示すように、１５００ｒｐｍでの遠心分離の５、１５及び３０分間後に、セレコキシブ懸濁液Ｓ２（コロイド二酸化ケイ素を含むがキサンタンガムを含まない）は、０．０３７５ｍｌの沈殿物量を生じたが、セレコキシブ懸濁液Ｓ１（キサンタンガムを含むが、コロイド二酸化ケイ素を含まない）を含有する容器及びセレコキシブ懸濁液Ｓ３（キサンタンガムとコロイド二酸化ケイ素との両方を含む）を含有する容器では、沈殿物が観察されなかった。
【０１１２】
図２に示すように、２５００ｒｐｍでの３０、６０及び９０分間の遠心分離後に、セレコキシブ懸濁液Ｓ１は、セレコキシブ懸濁液Ｓ３よりも大きい沈殿物量を示した。さらに、図３に示すように、セレコキシブ懸濁液Ｓ１及びＳ２の、３，０００ｒｐｍでの５、１０及び２０分間の遠心分離は、同じ条件下でのセレコキシブ懸濁液Ｓ３の遠心分離よりも大きい沈殿物量を生じた。
【０１１３】
これらのデータは、キサンタンガムとコロイド二酸化ケイ素の両方の存在が、セレコキシブ懸濁液の抗沈降性(anti-sedimentation properties)を、キサンタンガム又はコロイド二酸化ケイ素のいずれかを単独で含む懸濁液に比べて、大きく増強させることを示唆する。この抗沈降効果(anti-sedimentation effect)は、セレコキシブ懸濁液の物理的安定性の増強を示唆する。
実施例４
【０１１４】
セレコキシブ懸濁液Ｓ１〜Ｓ４及びＳ６のレオロジーを、上記Ｔｅｓｔ  １に従って測定した。得られた動力学的粘度（２ｓｅｃ−１で測定）及び降伏値を表３に示す。
【０１１５】
【表３】
2005500363.tif 000011
【０１１６】
表３に示すように、キサンタンガムとコロイド二酸化ケイ素の両方の存在（セレコキシブ懸濁液Ｓ３とＳ４）は、コロイド二酸化ケイ素を含むがキサンタンガムを含まないセレコキシブ懸濁液（Ｓ２とＳ６）及びキサンタンガムを含むがコロイド二酸化ケイ素を含まないセレコキシブ懸濁液（Ｓ１）に比べて、降伏値に対して相乗効果を有した。降伏値のこの上昇は、低い応力、例えば粒子沈降に関与する重力応力(gravitational stress)における、比較的高い流れ抵抗(flow resistance)の存在を示唆する。セレコキシブ懸濁液Ｓ３とＳ４によって示される高い降伏値にも拘わらず、２ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される動力学粘度は、まだ比較的低く、このことは、降伏値に達した後の懸濁液の良好な流動性を示唆する。これらのデータは、セレコキシブ懸濁液Ｓ３とＳ４が静止状態では高粘性(thick)であるが、緩和な撹拌後には流動性であることを示唆する。静止状態でのこの粘性上昇(increased thickness)は、物理的安定性の増強をもたらす。
実施例５
【０１１７】
表４に示す成分を含有する、５種類のセレコキシブ懸濁液Ｓ７〜Ｓ１１を調製した。全ての成分を混合して、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ実験室用ミキサー乳化装置を用いて、懸濁液を５分間均質化した。
【０１１８】
【表４】
2005500363.tif 000012
実施例６
【０１１９】
セレコキシブ懸濁液Ｓ７〜Ｓ１１のレオロジーを、上記Ｔｅｓｔ  １に従って測定した。動力学的粘度（２ｓｅｃ−１で測定）及び降伏値を表５に示す。
【０１２０】
【表５】
2005500363.tif 000013
【０１２１】
表５に示すように、セレコキシブ懸濁液Ｓ８、Ｓ９及びＳ１０中の非常に低量のキサンタンガム（０．２％以下）の存在は、二酸化ケイ素が存在する場合（Ｓ８とＳ１０）にさえも、該懸濁液に適当な物理的安定性及びチキソトロープ特性を与えるために不充分であった。これとは対照的に、０．５％でのキサンタンガムは、セレコキシブ懸濁液Ｓ１１に適当なレオロジー特性を与えた。セレコキシブ懸濁液Ｓ７の結果は、本発明の組成物中の高濃度の糖が、降伏値と動力学粘度の両方を、軽い撹拌後にも容易に注入可能ではないほど、大きく増強することを示す。
【０１２２】
本明細書に引用した参考文献の全ては、本明細書に援用される。本明細書でのこれらの参考文献の考察は、該参考文献の著者によってなされる主張の要約を単に意図するものであり、如何なる参考文献も特許可能性への先行技術関与をなさないことは認識される。出願人は、該引用参考文献の正確さ及び妥当性を検討する権利を留保する。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、実施例３に記載したような、１５００ｒｐｍにおける５、１０及び１５分間の、実施例１のセレコキシブ懸濁液Ｓ１〜Ｓ３の遠心分離から生じた沈殿物量を示す。
【図２】図２は、実施例３に記載したような、２５００ｒｐｍにおける３０、６０及び９０分間の、実施例１のセレコキシブ懸濁液Ｓ１とＳ３の遠心分離から生じた沈殿物量を示す。
【図３】図３は、実施例３に記載したような、３０００ｒｐｍにおける５、１０及び１５分間の、実施例１のセレコキシブ懸濁液Ｓ１〜Ｓ３の遠心分離から生じた沈殿物量を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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