(57)【要約】  本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）【化１】2005511790.tif 000022［式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、限定した意味を有する］で表される新規な化合物、これらの製造、これらを含有させた組成物、そしてこれらを薬剤として用いることを包含する。
2005511790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511790.tif 000018
［式中、
ｒおよびｓは、各々独立して、１、２または３であり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−３）
−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−４）、または
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−５）
で表される二価の基であるが、場合により、１個の水素原子がＣ１−４アルキルに置き換わっていてもよく、
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞Ｃ＝ＣＲ５−                （ｙ−１）、または
＞ＣＨ−ＣＨＲ５−            （ｙ−２）
で表される三価の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、トリハロメチル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ１６＝ＮＲ１７または−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつ独立して、ｐが１より大きい時には各繰り返し毎に定義され、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１置換基は、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ１６ＳＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル部分がヒドロキシで置換されているＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ２−６アルキケニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ１６＝ＮＲ１７、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１７または−Ｃ（ＮＲ１８Ｒ１９）＝ＮＲ２０であり、
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ２置換基は、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）、または
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２            （ｂ−５）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｈｅｔ１または式
−Ｏ−Ｒ６                （ｃ−１）
−ＮＲ７Ｒ８              （ｃ−２）、または
−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７          （ｃ−３）
で表される基であり、
ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、式−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ１４Ｒ１５で表される基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ９または−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりＡｒ１およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ９またはＡｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基であり、ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の置換基から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環であり、
アリールは、フェニル、ナフタレニル、各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているナフタレニルである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態。
【請求項２】
ｒおよびｓが各々独立して１であり、Ｘが酸素であり、−Ａ−が式（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）で表される二価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素またはハロであり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたはＮ−イミダゾリルであり、そしてＲ４がＣ１−２アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
４−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（４−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモフェニル）−８−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
Ｎ−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−アセトアミド；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）メトキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
またはこれらの薬学的に受け入れられる塩から選択される請求項１および２記載の化合物。
【請求項４】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項５】
請求項４記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物を治療有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する方法。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１から３のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
腫瘍の増殖を抑制する薬剤の製造における請求項１から３に記載の化合物の使用。
【請求項８】
増殖性障害を処置する薬剤の製造における請求項１から３に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＶａ）［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ２１は水素またはＣ１−６アルキルである］で表される中間体から−Ｓ−Ｒ２１基を除去することで式（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３はヒドロキシである］で表される化合物を生じさせ；
【化２】
2005511790.tif 000019
そして
ｂ）式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンと式（ＩＩＩ−ｂ）［式中、Ｐは任意的な保護基である］で表される中間体であるトリアゾール反応体を反応させた後、Ｐを除去することで、式（Ｉ−ｂ）［式中、Ｒ４は水素であり、そしてＲ３はヒドロキシである］で表される化合物を生じさせ；
【化３】
2005511790.tif 000020
そして
ｃ）場合により、下記の変換：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される異なる化合物に変換；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドに変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを式（Ｉ）で表される親化合物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの生成；
の１つ以上を所望の任意順で行ってもよい；
ことを含んで成る方法。
【請求項１０】
式（ＩＶａ）
【化４】
2005511790.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２１は水素またはＣ１−６アルキルである］で表される中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭素連結（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ）トリアゾールで置換されている新規な１，８−アネル化（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）キノリン誘導体、これの製造、前記新規化合物を含んで成る薬剤組成物、そして前記化合物を薬剤として用いることばかりでなく、前記化合物を投与することによる治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍遺伝子は、しばしば、細胞の増殖および有糸分裂誘発の刺激をもたらすシグナル伝達経路の蛋白質成分をコード化している。培養されている細胞の中に腫瘍遺伝子が発現すると細胞の悪性転換がもたらされ、これは、細胞が軟寒天の中で増殖し得ることと接触抑制（悪性転換していない細胞が示す）を示さない濃密な病巣として細胞が増殖することを特徴とする。特定の腫瘍遺伝子が変異を起こしそして／または過剰発現するとそれに伴ってしばしばヒトの癌が発生する。特定群の腫瘍遺伝子はラス（ｒａｓ）として知られており、これは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、菌・カビおよび酵母菌の中で同定された。哺乳動物のラス腫瘍遺伝子のファミリーは主要な三員（「アイソフォーム」）：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ腫瘍遺伝子で構成される。これらのｒａｓ腫瘍遺伝子は、ｐ２１ｒａｓとして一般に知られる高度に関連した蛋白質をコードしている。ｐ２１ｒａｓの変異形態つまり腫瘍遺伝子形態が形質膜と結合すると悪性転換のシグナルが与えられ、悪性腫瘍細胞が制御不能な様式で増殖する。ｐ２１ｒａｓ腫瘍蛋白質の前駆体がそのような悪性転換能力を取得するには、カルボキシル末端テトラペプチドの中に存在するシステイン残基がファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）を受ける必要があるが、このファルネシル化は酵素による触媒作用を受ける。従って、そのような修飾に触媒作用を及ぼす酵素、即ちファルネシルトランスフェラーゼを阻害すると、ｐ２１ｒａｓの膜結合が防止されることでｒａｓ悪性転換腫瘍の異常な増殖が妨害される。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はｒａｓが悪性転換の一因になっている腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが本技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
ｒａｓの変異腫瘍遺伝子形態が数多くのヒト癌にしばしば見られ、最も注目すべきは結腸および膵臓癌の５０％以上に見られることから（非特許文献１）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はそのような種類の癌に対抗するに非常に有用であり得ることが示唆された。
【０００４】
（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が特許文献１に記述されており、それはレチノイン酸の血漿除去（ｐｌａｓｍａ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を抑制する。そのような化合物の数種はまたプロゲスチンからのアンドロゲン生成も抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する能力も有する。
【０００５】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す２−キノリノン誘導体が特許文献２、３、４および５に記述されている。窒素連結もしくは炭素連結イミダゾールを持つ種類の新規な１，２−アネル化キノリン化合物が特許文献６に記述されており、それらはファルネシル蛋白質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す他のキノリノン化合物が特許文献７、８、９および１０に記述されている。
【特許文献１】ＥＰ−０，３７１，５６４
【特許文献２】ＷＯ  ９７／１６４４３
【特許文献３】ＷＯ  ９７／２１７０１
【特許文献４】ＷＯ  ９８／４０３８３
【特許文献５】ＷＯ  ９８／４９１５７
【特許文献６】ＷＯ  ００／３９０８２
【特許文献７】ＷＯ  ００／１２４９８
【特許文献８】ＷＯ  ００／１２４９９
【特許文献９】ＷＯ  ００／４７５７４
【特許文献１０】ＷＯ  ０１／５３２８９
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻、１８３４−１８３７、１９９３
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本新規化合物（全部が炭素連結トリアゾールを持つ１，８−アネル化キノリン部分の４位にフェニル置換基を有する）がファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことを予想外に見いだした。本化合物は溶解性および安定性に関して有利な特性を持ち得る。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2005511790.tif 000003
【０００９】
［式中、
ｒおよびｓは、各々独立して、１、２または３であり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−３）
−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−４）、または
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−５）
で表される二価の基であるが、場合により、１個の水素原子がＣ１−４アルキルに置き換わっていてもよく、
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞Ｃ＝ＣＲ５−                （ｙ−１）、または
＞ＣＨ−ＣＨＲ５−            （ｙ−２）
で表される三価の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、トリハロメチル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ１６＝ＮＲ１７または−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつ独立して、ｐが１より大きい時には各繰り返し毎に定義され、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１置換基は、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ１６ＳＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル部分がヒドロキシで置換されているＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ２−６アルキケニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１４Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１４−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＲ１６＝ＮＲ１７、−ＣＲ１６＝Ｎ−ＯＲ１７または−Ｃ（ＮＲ１８Ｒ１９）＝ＮＲ２０であり、
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ２置換基は、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）、または
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２            （ｂ−５）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｈｅｔ１または式
−Ｏ−Ｒ６                （ｃ−１）
−ＮＲ７Ｒ８              （ｃ−２）、または
−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７          （ｃ−３）
で表される基であり、
ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、式−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ１４Ｒ１５で表される基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ９または−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりＡｒ１およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ９またはＡｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基であり、ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の置換基から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環であり、
アリールは、フェニル、ナフタレニル、各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているナフタレニルである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態に関する。
【００１０】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−２アルキルはメチルおよびエチルを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルにはＣ１−２アルキルおよび炭素原子数が３から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどが含まれ、Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよびこれの炭素原子数が５から６の高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれ、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝異性体などを定義するものであり、ハロＣ１−６アルキルは、ハロ置換基を１個以上含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものである。
【００１１】
本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。前記式（Ｉ）で表される化合物が塩基性の場合、この塩基形態を適切な酸で処理することで薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。前記式（Ｉ）で表される化合物が酸性の場合、この酸形態を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。
【００１２】
用語「酸もしくは塩基付加塩」には、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。式（Ｉ）で表される化合物は双性イオン形態にもなり得る。
【００１３】
本明細書の上で用いた如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る形態であり、同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、この化合物が取り得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明瞭には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１５】
−Ａ−が式（ａ−４）または（ａ−５）で表される二価の基の場合にはいつでも、この二価の基の中のＣＨ２部分は、好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物または前記式（ＩＩ）で表される中間体が有する２−キノリノン部分の窒素原子と連結している。
【００１６】
用語「Ｎ−イミダゾリル」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、イミダゾリルが窒素原子を通して分子の残りと結合していることを意味する。
【００１７】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにまた薬学的に受け入れられる酸および塩基付加塩およびあらゆる立体異性体形態を包含させることを意味する。
【００１８】
興味の持たれる化合物の群には、下記の制限：
ａ）ｒおよびｓが各々独立して１である、
ｂ）Ｘが酸素である、
ｃ）−Ａ−が式（ａ−２）または（ａ−３）で表される二価の基である、
ｄ）＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素である、
ｅ）Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである、
ｆ）Ｒ２がハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルである、
ｇ）Ｒ３が水素、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｈｅｔ１または（ｃ−１）（ｃ−２）または（ｃ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ８が水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである、
ｈ）Ｒ４がＣ１−２アルキルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００１９】
興味の持たれる化合物の別の群には、下記の制限：
ａ）ｒおよびｓが各々独立して１である、
ｂ）Ｘが酸素である、
ｃ）−Ａ−が式（ａ−２）または（ａ−３）で表される二価の基である、
ｄ）＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素である、
ｅ）Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−６アルキルオキシである、
ｆ）Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルである、
ｇ）Ｒ３が水素、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｈｅｔ１または（ｃ−１）（ｃ−２）または（ｃ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ８が水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである、
ｈ）Ｒ４がＣ１−２アルキルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２０】
興味の持たれる化合物のさらなる群には、下記の制限：
ａ）ｒおよびｓが各々独立して１である、
ｂ）Ｘが酸素である、
ｃ）−Ａ−が式（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）で表される二価の基である、
ｄ）＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素またはハロである、
ｅ）Ｒ１がハロである、
ｆ）Ｒ２がハロまたはシアノである、
ｇ）Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたはＮ−イミダゾリルである、
ｈ）Ｒ４がＣ１−２アルキルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２１】
より興味の持たれる化合物群には、下記の制限：
ａ）Ｒ１が３−クロロ、３−ブロモ、３−メチルまたは３−エチルオキシである、
ｂ）Ｒ２がパラ位に位置するか或は１Ｎ−１，２，３，４テトラゾリルＣ１−６アルキルである、
ｃ）Ｒ３がＮＨ２またはＮ−イミダゾリルである、
ｄ）Ｒ４がメチルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２２】
特別な化合物群には、ｒおよびｓが各々独立して１であり、Ｘが酸素であり、−Ａ−が式（ａ−２）で表される二価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素であり、Ｒ１がハロまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ＮＨ２またはＨｅｔ１でありそしてＲ４がＣ１−２アルキルである式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２３】
さらなる特別な化合物群には、ｒおよびｓが各々独立して１であり、Ｘが酸素であり、−Ａ−が式（ａ−２）で表される二価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素であり、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ＮＨ２またはＨｅｔ１でありそしてＲ４がＣ１−２アルキルである式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【００２４】
好適な化合物は、ｒおよびｓが各々独立して１であり、Ｘが酸素であり、−Ａ−が式（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）で表される二価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される三価の基であり、ここで、Ｒ５が水素またはハロであり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロまたはシアノであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたはＮ−イミダゾリルでありそしてＲ４がＣ１−２アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２５】
最も好適な化合物は、
６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
４−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（４−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモフェニル）−８−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
Ｎ−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−アセトアミド；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）メトキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
およびこれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００２６】
前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびＮ−オキサイドおよび立体化学異性体形態は、例えば下記の方法を用いて調製可能である。
ａ）Ｒ４がＣ１−６アルキルでありそしてＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＲ２１が水素またはＣ１−６アルキルである式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体であるトリアゾール反応体を反応させて式（ＩＶａ）で表される中間体を生じさせた後に３−メルカプトまたは３−Ｃ１−６アルキルメルカプト基を除去することで実施可能である。より詳細には、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される化合物とトリアゾール反応体（ＩＩＩ−ａ）を好適には反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で強塩基、例えばブチルリチウムなどを存在させて−７８℃から室温の範囲の温度で反応させることで実施可能である。３−メルカプト基の除去を、便利には、亜硝酸ナトリウム、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏに入れた亜硝酸ナトリウムなどを用いて亜硝酸の存在下で実施する。例えば、３−メチルメルカプト基の除去を、便利には、ラネーニッケルをエタノールまたはアセトンに入れて用いることで実施する。式（ＩＩ）で表される中間体を用いて出発して式（ＩＶａ）で表される中間体を得る別の方法を本実施例に記述する。
【００２７】
【化２】
2005511790.tif 000004
【００２８】
ｂ）Ｒ４が水素でありそしてＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＰが任意の保護基、例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基（これは付加反応後に除去可能である）などである式（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体であるトリアゾール反応体を反応させることで実施可能である。前記反応では、適切な強塩基、例えばブチルリチウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどに入れて存在させる必要がある。
【００２９】
【化３】
2005511790.tif 000005
【００３０】
場合により、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物に下記の変換の１つ以上を所望の任意順で受けさせてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される異なる化合物に変換；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドに変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを式（Ｉ）で表される親化合物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの生成。
【００３１】
式（Ｉ）で表されるある化合物から式（Ｉ）で表される異なる化合物を生じさせる変換の例には下記の反応が含まれる：
ａ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に適切な還元条件、例えばそれをホルムアミド存在下の酢酸中で撹拌するか或はホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理などを受けさせることで、前記式（Ｉ−ｃ）で表される化合物をＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【００３２】
【化４】
2005511790.tif 000006
【００３３】
ｂ）式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは三臭化燐などと反応させることで、前記式（Ｉ−ｃ）で表される化合物をＲ３がハロである式（Ｉ−ｅ）で表される化合物に変化させることができる。引き続いて、式（Ｉ−ｅ）で表される化合物に式Ｈ−ＮＲ７Ｒ８で表される反応体による処理を反応に不活性な溶媒中で受けさせることで式（Ｉ−ｆ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００３４】
【化５】
2005511790.tif 000007
【００３５】
ｃ）式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に例えばＳＯＣｌ２による処理そして次にＮＨ３／ｉＰｒＯＨによる処理を例えばテトラヒドロフラン溶媒中で受けさせるか或は酢酸アンモニウム塩による処理を１２０から１８０℃の範囲の温度で受けさせるか或はスルファミドによる処理を１２０から１８０℃の範囲の温度で受けさせることなどで、それを式（Ｉ−ｆ）で表される化合物に変化させることができる。
ｄ）Ｘが硫黄である式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ｈ）で表される化合物の調製は、Ｘが酸素である式（Ｉ）で表される化合物として定義する相当する式（Ｉ−ｇ）で表される化合物と五硫化燐またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の如き反応体を適切な溶媒、例えばピリジンなど中で反応させることで実施可能である。
【００３６】
【化６】
2005511790.tif 000008
【００３７】
ｅ）＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される基を表す式（Ｉ）で表される化合物に通常の還元手順、例えば水添またはホウ水素化ナトリウムによる処理を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることによる還元などを受けさせることで、それを＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）で表される基を表す相当する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができ、そして逆に、通常の酸化手順、例えば臭素を用いた処理を適切な溶媒、例えばブロモベンゼン中などで受けさせるか或はヨウ素による処理を酢酸および酢酸カリウムの存在下で受けさせることも可能である。前記酸化反応では、二価の基−Ａ−が酸化されることで副生成物が生じる可能性がある。例えば＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）で表される基を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この場合には−Ａ−が（ａ−２）である］に酸化を受けさせると＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）で表される基を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この場合には−Ａ−が（ａ−１）である］が生じ得る。
ｆ）また、本技術分野で公知の反応または官能基変換を用いて式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能である。そのような変換の多くを本明細書の上に既に記述した。他の例はカルボン酸エステルに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアルコールを生じさせる例、アミドに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる例、ニトリルに加水分解を受けさせて相当するアミドを生じさせる例、イミダゾールが有するアミノ基またはフェニルを本技術分野で公知のジアゾ化反応で水素に置換した後にジアゾ基を水素に置換することができる例、アルコールをエステルまたはエーテルに変えることができる例、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変えることができる例、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることができる例、フェニル基が有するヨード基に一酸化炭素による挿入を適切なパラジウム触媒の存在下で受けさせることでそれをエステル基に変化させることができる例である。
【００３８】
この上に記述した方法で用いる中間体および出発材料の調製は、本技術分野で公知の手順、例えば上述した特許明細ＷＯ  ９７／１６４４３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９８／４０３８３、ＷＯ  ９８／４９１５７およびＷＯ  ００／３９０８２に記述されている如き手順などを用いて通常様式で実施可能である。
【００３９】
例えば、式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、国際特許明細番号ＷＯ  ９８／４０３８３の１１頁から１３頁に記述されている手順またはこれに類似した方法を用いて実施可能である。加うるに、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンの調製は、式（Ｖ）で表される中間体化合物とＺがＢ（ＯＨ）２またはＳｎ（Ｃ１−４アルキル）３を表す式（ＶＩ）で表される中間体化合物を反応させそして一酸化炭素の付加を大気圧または高圧下で適切なパラジウム触媒（例えば炭素に担持されているパラジウム）など、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で起こさせることで実施可能である。
【００４０】
【化７】
2005511790.tif 000009
【００４１】
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンの調製は、また、式（ＶＩＩ）で表される中間体化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される中間体化合物を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００４２】
【化８】
2005511790.tif 000010
【００４３】
ｂ）式（ＶＩＩ）で表される中間体化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体化合物と式（ＩＸ）で表される中間体化合物を反応させそして一酸化炭素の付加を大気圧または高圧下で適切なパラジウム触媒（例えば炭素に担持されているパラジウム）など、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で起こさせることで実施可能である。
【００４４】
【化９】
2005511790.tif 000011
【００４５】
ｃ）＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）［ここで、Ｒ５は水素である］で表される三価の基である式（Ｖ−ａ）で表される中間体化合物をイオジウム（ｉｏｄｉｕｍ）、酢酸カリウムおよび適切な溶媒、例えば酢酸などの存在下で＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）［ここで、Ｒ５は水素である］で表される三価の基である式（Ｖ−ｂ）で表される中間体化合物に変化させることができる。
【００４６】
【化１０】
2005511790.tif 000012
【００４７】
ｄ）Ｘが酸素である式（Ｖ−ａ）で表される中間体化合物の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体化合物とポリ燐酸（ＰＰＡ）を反応させることで実施可能である。
【００４８】
【化１１】
2005511790.tif 000013
【００４９】
ｅ）式（ＸＩ）で表される中間体化合物の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体化合物と式（ＸＩＩＩ）で表される中間体化合物を適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの存在下で反応させることで実施可能である。
【００５０】
【化１２】
2005511790.tif 000014
【００５１】
前記式（Ｉ）で表される化合物および中間体の数種はこれらの構造の中に立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｒｅ）を少なくとも１つ有する。そのような立体幾何中心はＲまたはＳ形態で存在し得る。
【００５２】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【００５３】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、効力のあるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害効果を有する点で価値有る薬理学的特性を有する。
【００５４】
本発明は細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物を有効量で投与することで抑制を行う。細胞の異常な増殖は、正常な調節機構に依存しない細胞の増殖を指す（例えば接触抑制の損失）。これには下記の異常な増殖が含まれる：（１）活性化したｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子の腫瘍遺伝子変異の結果としてｒａｓ蛋白質が活性化された腫瘍細胞、（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖病の良性および悪性細胞。その上、ｒａｓ腫瘍遺伝子はインビボで腫瘍細胞の増殖に直接影響を与えることで腫瘍の増殖の一因になるばかりでなくまた間接的、即ち腫瘍誘発脈管形成を助長することでも腫瘍の増殖の一因になることが文献（Ｒａｋ．Ｊ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）に示されている。従って、変異ｒａｓ腫瘍遺伝子を薬理学的に標的にすることは、恐らく、ある程度ではあるが腫瘍誘発脈管形成の抑制によって固体状腫瘍増殖をインビボで抑制することになるであろう。
【００５５】
本発明は、また、腫瘍の治療を必要としている被験体、例えば哺乳動物（より特別にはヒト）などに本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物を有効量で投与することで活性ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。抑制可能な腫瘍の例は、これらに限定するものでないが、肺癌［例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含］、膵臓癌（例えば膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌など）、結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、前立腺癌［進行した疾患（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、リンパ系の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）を包含］、脊椎性白血病［例えば急性脊椎性白血病（ＡＭＬ）］、甲状腺小胞癌、脊椎形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉が源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍［例えば角化棘細胞腫］、乳癌（例えば進んだ乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
【００５６】
本発明は、また、良性および悪性両方の増殖病を抑制する方法も提供し得るものであり、そのような病気では、遺伝子が腫瘍遺伝子変異を起こした結果としてｒａｓ蛋白質が異常に活性化されている。そのような治療を必要としている被験体に本明細書に記述する化合物を有効量で投与することで前記抑制を達成する。例えば、良性の増殖障害である神経線維腫症、即ちｒａｓがチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子の変異または過剰発現が原因で活性化された腫瘍を本発明の化合物で抑制することができる。
【００５７】
本発明に従う化合物を他の治療目的で用いることも可能であり、例えば下記が可能である：
ａ）例えばＷＯ  ００／０１４１１に記述されているように、癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
ｂ）例えばＷＯ  ００／０１３８６に記述されているように、関節症、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
ｃ）例えばＷＯ  ９８／５５１２４に記述されているように、平滑筋細胞増殖（血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含）の抑制、
ｄ）炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
ｅ）子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
ｆ）眼の血管新生［網膜および絨毛膜様管に影響を与える脈管障害を包含］の治療、
ｇ）ヘテロ三量体Ｇ蛋白質膜固着の結果として起こる病理［下記の生物学的機能または障害に関連した病気を包含：臭い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満症］の治療、
ｈ）ウイルス形態発生の抑制、例えばウイルス蛋白質、例えばＤ型肝炎ウイルスの大型デルタ抗原などのプレニル化またはポストプレニル化（ｐｏｓｔ−ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）反応の抑制など、およびＨＩＶ感染の治療、
ｉ）多のう胞の腎臓病の治療、
ｊ）誘発性酸化窒素の誘発［酸化窒素もしくはサイトカイン介在障害、敗血性ショックを包含］の抑制、細胞消滅の抑制および酸化窒素細胞毒性の抑制、
ｋ）マラリアの治療。
【００５８】
本発明の化合物は、特に、良性および悪性両方の増殖病（このような病気ではＫ−ｒａｓＢアイソフォームが腫瘍遺伝子変異の結果として活性化されている）の治療で用いるに有用であり得る。
【００５９】
従って、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物を上述した状態の中の１種以上を治療する薬剤として用いるばかりでなく前記式（Ｉ）で表される化合物をそのような薬剤の製造で用いることも開示する。
【００６０】
この上に示した状態を治療する時、本発明の化合物を有利には他の１種以上の薬剤、例えば抗癌剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）など、タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）など、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など、抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）など、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）など、窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）など、抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）などから選択される抗癌剤、ＨＥＲ２抗体、例えばトラスズマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ）など、および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）など、および抗エストロゲン剤［エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、好適にはタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、または別法として、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）およびラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）を包含］、またはアロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【００６１】
癌の治療では、この上に記述したように、本発明に従う化合物を照射と協力させて患者に投与してもよい。そのような治療が特に有益であり得る、と言うのは、例えば国際特許明細ＷＯ  ００／０１４１１に記述されているように、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は放射線増感剤として作用し得ることでそのような照射の治療効果を高めるからである。
【００６２】
照射は電離放射線、特にガンマ放射線、特に今日一般に用いられている線形加速装置または放射性核種が発するガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外部または内部であってもよい。
【００６３】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を好適には腫瘍に照射を受けさせるに先立って一カ月以内、特に１０日または１週間以内に開始する。追加的に、腫瘍に受けさせる照射を分別しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初の照射時間と最後の照射時間の間の間隔に渡って維持するのが有利である。
【００６４】
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射線量および照射線量の断絶は一連のパラメーター、例えば腫瘍の種類、それの場所、患者が化学治療もしくは放射線治療に対して示す反応に依存し、最終的には、医者および放射線技師が個々の症例の各々に関して決定すべきである。
【００６５】
本発明は、また、腫瘍を宿している宿主の癌を治療する方法にも関し、この方法は、
−  本発明に従うファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を放射線増感効果量で投与するが、これを、
−  前記宿主に放射線を前記腫瘍の近くに当てる前、当てている間または当てた後に行う、
段階を含んで成る。
【００６６】
本主題化合物は有用な薬理学的特性を有することを鑑み、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。
【００６７】
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。
【００６８】
投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。
【００６９】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００７０】
本分野の技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から有効な量を容易に決定することができるであろう。治療有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１００ｍｇであろうと考えている。１日全体に渡って必要な用量を２分割、３分割、４分割またはそれ以上に分割した副次用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切な間隔で投与する方が適切である可能性もある。前記副次用量を単位投薬形態として調合することも可能であり、例えば単位投薬形態当たりの活性材料含有量が０．１から５００ｍｇ、特に１０ｍｇから５００ｍｇになるように調合することも可能である。
【００７１】
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
【００７２】
本明細書では以降「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、そして「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味する。
Ａ．  中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）（±）−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（国際出願ＷＯ９８／４０３８３に記述）（０．２１１モル）をポリ燐酸（６００ｇ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。４−ヨード−安息香酸（０．４２２モル）を滴下した。この混合物を１４０℃で一晩撹拌した後、１００℃に持って行き、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを添加した。セライトを用いて沈澱物を濾過した後、ＤＣＭで洗浄した。その濾液をＤＣＭで抽出した。その有機層をＫ２ＣＯ３（１０％）で塩基性にした後、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ；９５／５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、３５ｇ（３２％）得た。この画分の一部（１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／２−プロパノン（温）から結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が２７５℃の６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（４−ヨードベンゾイル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１）を０．７７ｇ得た。
ｂ）（中間体１）（０．０６１モル）を酢酸（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に酢酸のカリウム塩（０．２２モル）に続いてヨウ素（０．１４７モル）を加えた。この混合物を１３０℃で７２時間撹拌し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３／氷の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層をＫ２ＣＯ３（１０％）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（２０−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９５／５から６０／４０）で精製した。画分を２つ集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：出発材料が４．０ｇでＦ１が２６．５ｇ（８４％）。Ｆ１の一部（０．７ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２０２℃の６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−（４−ヨードベンゾイル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２）を０．６１ｇ得た。
ｃ）（中間体２）（０．０２１９モル）とイソシアン化トシルメチル（０．０２８４モル）の混合物を−５℃のＤＭＥ（３３０ｍｌ）にＮ２流下で加えた。５℃でエタノール（３３ｍｌ）に続いて２−メチル１，２−プロパノールのカリウム塩（０．０５２５モル）を滴下した。この混合物を１０℃で１時間３０分撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ；５０／５０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−アセトニトリル（中間体３）を１１．９ｇ得た。
ｄ）（中間体３）（０．０１９５モル）を酢酸（３０ｍｌ）と硫酸（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−酢酸（中間体４）を得た（定量的）。
ｅ）（中間体４）（０．０１７モル）をＴＨＦ（９５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２１モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２１モル）に続いてＮ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０２１モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−，２−［（メチルアミノ）カルボノチオイル］ヒドラジド４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−酢酸（中間体５）を８．９ｇ（８３％）得た。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で用いた。
ｆ）（中間体５）（０．０１３３モル）をメタノール（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にメタノール中３０％のＣＨ３ＯＮａ（０．０１３３モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−（４−ヨードフェニル）（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体６）を４．３５ｇ（５３．５％）得た。
実施例Ａ２
２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．００８２モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２流下でｎ−ＢｕＬｉ（０．０１６６モル）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。９−（４−クロロベンゾイル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（国際出願ＷＯ９８／４０３８３に記述）（０．００４６モル）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷の上に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．３２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９８／２／０．１から９６／４／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ、４０％）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６０℃の７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン水化物（１：１）（中間体７）を０．５２ｇ（２１％）得た。
実施例Ａ３
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０２５モル）をＤＣＭ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、トリエチルアミン（０．０５モル）を加えた。３−（３−クロロフェニル）−２−プロペノイルクロライド（０．０３６５モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１１．３４ｇ）をＤＣＭに溶解させた後、ジエチルエーテルを用いて結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体８を３．１７ｇ得た。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、ジエチルエーテルを用いて結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、５−ブロモ−１−［（２Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体８）を２．１７ｇ（５９％）得た。
ｂ）中間体８（０．０１２モル）とポリ燐酸（６０ｇ）の混合物を１４０℃で一晩撹拌し、氷水とＮＨ４ＯＨの中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５．０９ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが６０／４０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、８−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体９）を１．７ｇ得た。
ｃ）中間体９（０．００４７モル）を酢酸（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＩ２（０．０１１２モル）および酢酸カリウム（０．０１６９モル）を加えた。この混合物を１４０℃で２日間撹拌した。最初の夜の後、Ｉ２（０．５８４ｇ、０．５当量）および酢酸カリウム（０．３４５ｇ、０．７５当量）を加えた。この混合物を氷水とＮａＨＳＯ３の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過した。その濾液にＤＣＭを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層をＨ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．４ｇ）をシリカゲル（３５−７０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、８−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１０）を１．３８ｇ（８２％）得た。
ｄ）中間体１０（０．００２５モル）と塩酸Ｎ−メトキシ−メタンアミン（０．００５５モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００２５モル）とトリエチルアミン（０．０１２４モル）をジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５バールのＣＯ圧力下１００℃で３日間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。セライトを用いてその混合物を濾過した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．７１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５６ｇ）をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６２℃の６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−カルボキサミド（中間体１１）を０．１５９ｇ得た。
ｅ）中間体１１（０．０００５４モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２流下でフェニルリチウム（０．０００６５モル）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。水と氷を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１７２ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、８−ベンゾイル−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１２）を０．０１１ｇ（５％）得た。
実施例４Ａ（中間体１０から出発して中間体１２を生じさせる代替方法）
中間体１０（０．０００７８モル）とフェニルホウ素酸（０．００１１モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７８モル）とトリエチルアミン（０．００３８モル）をジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５バールのＣＯ圧力下１００℃で４日間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。セライトを用いてその混合物を濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３１ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭが１００）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、８−ベンゾイル−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１２）を０．０７５ｇ（２５％）得た。
実施例Ａ５
２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．００４３モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００８６モル）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−５−オン（国際公開ＷＯ９８／４０３８３に記述）（０．００２４モル）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．３８ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の一部（０．０４９ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１９３℃の６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１３）を０．０１８ｇ（１％）得た。
Ｂ．  最終化合物の調製
実施例Ｂ１
硝酸（１０．５ｍｌ）と水（１０．５ｍｌ）の混合物に１０℃で亜硝酸ナトリウム（０．００５７モル）を加えた。（中間体６）（０．００５７モル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を１０℃で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９４／６／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、１．３５ｇ（３７．７％）得た。この画分の一部（０．５５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９４℃の６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン水化物（１：１）（化合物１）を０．３５ｇ（１０．５％）得た。
【００７３】
同様な様式で中間体１３を類似最終生成物に変化させることができる。
実施例Ｂ２
実施例Ｂ１で得た６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−８−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０．００２モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液の中にＮ２を１時間吹き込んだ。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．００３１モル）に続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２モル）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、氷水の中に注ぎ出し、セライトを用いて濾過した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１から９４／６／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１７４℃の４−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル（化合物２）を０．４１ｇ（４１％）得た。
実施例Ｂ３
亜硝酸ナトリウム（０．００１４モル）を水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に硝酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した。（中間体７）（０．００１２モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９４／６／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５２ｇ）をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１８３℃の７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物３）を０．２２ｇ（３３％）得た。
実施例Ｂ４
化合物４、即ち６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（実施例Ｂ１に記述した様式と同様な様式で製造）（０．０００１モル）をアセトニトリル（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に濃硫酸（２滴）を加えた。この混合物を撹拌しながら一晩還流させた。水およびＮＨ４ＯＨを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０５６ｇ）をＤＣＭで取り上げた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１９６℃のＮ−［［６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル］（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−アセトアミド
（化合物５）を０．０５４ｇ（１００％）得た。
実施例Ｂ５
化合物３（０．０００５モル）をメタノール（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に濃硫酸（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら７２時間還流させ、氷水の中に注ぎ出し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２６８ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１３２℃の７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）メトキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物６）を０．０５ｇ（１７％）得た。
実施例Ｂ６
化合物４（実施例Ｂ１に記述した様式と同様な様式で製造）（０．０００２モル）を１，２−エタンジオール（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に濃硫酸（２滴）を加えた。この混合物を１２５℃で一晩撹拌した。水と氷を加えた。ＮＨ４ＯＨ（１滴）を加えた。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．１１８ｇ）をシリカゲル（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨが７０／２９／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１３８℃の６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物７）を０．０５８ｇ（５３％）得た。
実施例Ｂ７
化合物４（実施例Ｂ１に記述した様式と同様な様式で製造）（０．０００２モル）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化チオニル（０．０００８モル）を室温で滴下した。この混合物を室温で３時間３０分撹拌した。４Ｈ−イミダゾール（０．００４モル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物８）を０．０３３ｇ得た。
実施例Ｂ８
化合物４（実施例Ｂ１に記述した様式と同様な様式で製造）（０．０００２モル）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化チオニル（０．０００８モル）を室温で滴下した。この混合物を室温で３時間３０分撹拌した後、７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（０．００４モル）に５℃で滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．０４８ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。ジエチルエーテルを加えた。この混合物に蒸発を受けさせることで、８−［アミノ（４−フルオロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物９）を０．０３４ｇ得た。
実施例Ｂ９
化合物４（実施例Ｂ１に記述した様式と同様な様式で製造）（０．０００４モル）をＴＨＦ（２ｍｌ）と３ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０００３モル）に続いてヨードメタン（０．０００６モル）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／蒸発、１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせることで、６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロフェニル）メトキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物１０）を０．０４ｇ（２０％）得た。
【００７４】
表Ｆ−１およびＦ−２に、この上に示した実施例の１つに従って調製した化合物を挙げる。この表では下記の省略形を用いた：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｘｎ０］はＸｎ０実施例に記述した方法と同じ方法を指す。
【００７５】
【表１】
2005511790.tif 000015
【００７６】
【表２】
2005511790.tif 000016
【００７７】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：「ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定」
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定を本質的にＷＯ  ９８／４０３８３の３３−３４頁に記述されている如く実施した。適宜、段階的なデータのプロビット解析を用いてＩＣ５０値（酵素反応の生成物を対照の５０％にまで減少させるに必要な薬剤濃度）を計算した（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、第２版、１０章、Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ、１９６２）。本明細書（表Ｆ−３を参照）では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表す。また、表Ｆ−１に記述した中間体化合物もインビトロ検定でファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害で活性を示す。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓ形質転換した細胞表現型復帰検定」
ｒａｓ形質転換した細胞表現型復帰検定を本質的にＷＯ  ９８／４０３８３の３４−３６頁に記述されている如く実施した。
実施例Ｃ．３：「ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤二次腫瘍モデル」
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤二次腫瘍モデルをＷＯ  ９８／４０３８３の３７頁に記述されている如く用いた。
【００７８】
【表３】
2005511790.tif 000017
【００７９】
Ｄ．  組成物実施例：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式（Ｉ）で表される化合物を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
【国際調査報告】
2005511790.tif 000023
2005511790.tif 000024