(57)【要約】      （修正有）【課題】組織構造および機能の定量的特性評価のための変調撮像に関し、性能／感度不良の波長におけるアーチファクトの影響を除去するシステムおよび方法を提供する。【解決手段】非空間構造化光を用いて、混濁サンプル標的面積を照射するための複数の光源と、空間構造化光を用いて、混濁サンプル標的面積を照射するための投射システムと、混濁サンプル標的面積から光を収集するためのセンサと、センサによって捕捉されたデータを分析し、混濁サンプルの散乱および吸収係数を求めるためのプロセッサとを備える。【選択図】図３Ａ
2018136331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混濁サンプルの測定のための装置であって、
空間構造を有していない光を用いて、混濁サンプルの標的面積を照射するように構成される複数の光源を有する、照射装置と、
空間構造を有する光を用いて、混濁サンプルの前記標的面積を照射するように構成される、投射システムと、
前記混濁サンプルの標的面積から光を収集するように構成される、センサと、
前記センサによって捕捉されたデータを分析し、前記混濁サンプルの散乱および吸収係数を求めるように構成される、プロセッサと
を備える、装置。
【請求項２】
前記光源は、前記照射装置の周縁上に配置される空間構造を有していない光を用いて、前記サンプルを照射するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記照射装置は、光リングアセンブリを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記光リングアセンブリは、リング体とともに、前記リング体の周縁を中心として形成されるソケットを含み、前記光源は、前記ソケット内に可撤性に搭載される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記光源は、ＬＥＤモジュールを備える、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記センサは、カメラである、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記センサは、前記照射装置および前記投射システムに対して軸外に位置付けられる、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記光源は、ビームホモジナイザを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
ビームホモジナイザは、集光ロッドである、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記投射システムは、いくつかの切替可能光源を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記切替可能光源は、異なる波長を有するＬＥＤを含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
空間構造を伴わない前記光の波長は、空間構造を有する前記光の波長と異なる、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
混濁サンプルの測定のための装置であって、
平面光源と、
空間構造化光源と、
前記平面光源および前記空間構造化光源によって別個に照射される、混濁サンプルの標的面積から光を収集するように構成される、センサと、
前記センサによって捕捉されたデータを分析し、前記混濁サンプルの散乱および吸収係数を求めるように構成される、プロセッサと
を備える、装置。
【請求項１４】
前記平面光源は、空間構造を有していない光を用いて、前記サンプルを照射するように構成される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記平面光源は、光リングアセンブリを備える、請求項１３に記載の装置。
【請求項１６】
前記光リングアセンブリは、リング体とともに、前記リング体の周縁を中心として形成される複数のソケットと、前記ソケット内に可撤性に搭載された複数の非空間構造化光源とを含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記複数の非空間構造化光源の個々の１つは、ＬＥＤモジュールを備える、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記センサは、カメラである、請求項１３に記載の装置。
【請求項１９】
前記センサは、前記平面光源および前記空間構造化光源に対して軸外に位置付けられる、請求項１３に記載の装置。
【請求項２０】
前記複数の非空間構造化光源の個々の１つは、ビームホモジナイザを備える、請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記ビームホモジナイザは、集光ロッドである、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記空間構造化光源は、投射システムを備える、請求項１３に記載の装置。
【請求項２３】
前記空間構造化光源は、いくつかの切替可能光源を備える、請求項１３に記載の装置。
【請求項２４】
前記切替可能光源は、異なる波長を有するＬＥＤを含む、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記平面光源によって放出される光の波長は、前記空間構造化光源から放出される光の波長と異なる、請求項１３に記載の装置。
【請求項２６】
混濁サンプルの測定のための方法であって、
空間構造を有する光を用いて、混濁サンプルを照射するステップと、
前記混濁サンプルから反射された光を収集し、いくつかの波長λｊにおける前記サンプルの再放出された光を得るステップと、
空間構造を有していない光を用いて、前記混濁サンプルを照射するステップと、
前記サンプルから反射された光を収集し、いくつかの波長λｋにおける前記サンプルの再放出された光を得るステップと、
空間構造を有する光および空間構造を有していない光から得られた測定を組み合わせ、適合パラメータを得るステップであって、前記適合パラメータは、いくつかの波長λｊにおける前記混濁サンプルの光学特性および吸収または蛍光分子の濃度のうちの１つ以上を含む、ステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
空間構造を伴わない前記光の波長λｋは、空間構造を有する前記光の波長λｊと異なる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記得られた測定を組み合わせるステップは、空間構造を有していない光を使用して得られた波長λｋにおける散乱に関する推定値を得るために、波長への散乱の依存性を記述する散乱関数を使用して、空間構造を有する光を使用して得られた離散波長λｊにおける測定を内挿または外挿することによって行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記波長の散乱関数は、
【化１】
2018136331.tif 000005
として記述される冪関数である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に説明される実施形態は、概して、組織構造および機能の定量的特性評価のための変調撮像に関し、より具体的には、効率的変調撮像を促進する、システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織構造および機能の定量的特性評価は、医療撮像における最も困難な問題のうちの１つである。拡散性光学方法が、基本的光組織相互作用によって限定される、数ミクロンから数センチメートルの長さスケールの分解能および深度感度を用いて、生物学的組織または他の混濁（すなわち、光散乱）サンプルを測定するために使用されることができる。酸化ヘモグロビン、脱酸素ヘモグロビン、および水分等の重要な組織成分（発色団と称される）が、光学的に検出され、局所組織の健康または生理学的ステータスの種々のインジケータまたは指標を査定するために相関するように作用することができる。そのような指標の実施例として、組織酸素飽和（ｓｔＯ２、または酸素化血液の分画）、全血量（ｃｔＴＨｂ）、組織水分画（ｃｔＨ２Ｏ）、および組織潅流または代謝が挙げられる。これらの指標は、医師が、診断を行う、および／または療法を導き出すための有力な手段を提供することができる。これらの発色団は、吸収スペクトルを有するため、可視および／または近赤外線領域内で検出可能特徴を用いて、検出されることができる。本質的に、光源が、組織サンプルを照射するために使用されることができ、再放出された光は、組織中の吸収特徴を測定し、着目発色団を定量化するために使用されることができる。実践上、これは、組織中の散乱の存在のため、困難な測定である。ある種のプローブベースの技術が、学会において説明されており、また、いくつかの企業（Ｓｏｍａｎｅｔｉｃｓ、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、ＶｉＯｐｔｉｘ）によって市販化されている。これらの技術はそれぞれ、いくつかの異なるアルゴリズムおよびハードウェア構成要素（照射源、スペクトル検出）を使用して、ヘモグロビンおよび組織酸素化に関する有意義な情報を導出するために、組織散乱を考慮、補正、または制御する問題に対処する。これらのプローブは、多くの単一点検出器の選択肢を活用し、スペクトル柔軟性および高感度を可能にする。しかしながら、接触プローブは、いくつかの主要な限界に悩まされる。本質的に、接触プローブは、撮像技術ではなく、したがって、大面積の組織を査定するために理想的ではない。これは、組織の健康が、多くの場合、空間的に異なるため、重要であって、例えば、組織創傷（熱傷、潰瘍、皮膚弁等）では、空間コントラストは、正常組織と創傷との間と、創傷自体内（例えば、創傷境界対創傷中心）の両方に存在し得る。接触プローブでは、低分解能画像を合成するために、複数の接触プローブが、いくつかの組織場所に設置されなければならず、またはプローブは、表面にわたって走査されなければならない。典型的創傷は、サイズが数ｍｍから数ｃｍまで変動し、プローブ技術が、このような大範囲を設計する、それに対処する、および／またはそれに適応するには課題を呈し得る。
【０００３】
カメラベースの光学スペクトル撮像方法もまた、学会において、かつ商業的にも開発されている。可視光を使用する多スペクトル撮像技術（ＨｙｐｅｒＭｅｄ）が、広視野（約１０ｃｍ×１０ｃｍ）にわたって組織酸素化を測定するために適用されており、糖尿病性創傷の監視に適用されている。多スペクトル撮像方法は、典型的には、組織の最上表（＜１ｍｍ深度）層のみをサンプリングする波長を採用する。近赤外線（６５０〜１０００ｎｍ）は、はるかに深くまで透過するが、反射または伝送された光信号内の発色団コントラストは、強力な組織散乱係数（すなわち、吸収と比較して）の存在のため、隔離および定量化がより困難である。表層（約１００ｕｍ深度）層ならびに表面下層（１〜１０ｍｍ）の両方において、本限界を克服し、非接触様式において、広視野にわたって組織の健康を査定することができる技術は、より価値があり、したがって、望ましい。
【０００４】
直接接触を要求せずに、組織の広視野および深度において、疾患の進行度および療法の応答の定量的分析を可能にする、変調撮像（ＭＩ）と呼ばれる新規光学撮像方法が、最近、導入された。ＭＩは、Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌと称され、参照することによって本明細書に組み込まれる、特許文献１に説明されている。本技法は、１つ以上の光学波長における空間変調光（または、「構造化光」）パターンを用いて生物学的組織または他の混濁媒体（散乱および吸収の両方のサンプル）を照射するステップと、結果として生じる収集された組織からの後方反射および散乱された光を分析するステップとを含む。ＭＩの好ましい実施形態は、空間周波数ドメイン撮像（ＳＦＤＩ）と呼ばれ、空間光パターン、すなわち、構造が、正弦波であって、少ない回数（典型的には、波長あたり３〜１５回）の構造化光測定から構造化光コントラストを検出するアルゴリズム的に単純な方法を提供する。多スペクトル撮像と組み合わせられると、２つ以上の波長における光学特性が、使用され、組織の健康に関連する発色団、例えば、酸化ヘモグロビン（ｃｔＯ２Ｈｂ）、脱酸素ヘモグロビン（ｃｔＨＨｂ）、および水分（ｃｔＨ２Ｏ）のインビボ濃度を定量的に判定することができる。
【０００５】
吸収発色団の分光（波長依存）測定を行うために、ＭＩ技法は、種々の波長における組織からの再放出された空間構造化光の収集を要求する。これは、現在まで、所望の波長毎に、Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌの開示される技法を繰り返すことによって達成されている。したがって、総撮像時間は、測定される波長の数に正比例する。これは、特に、ＣＣＤ限界のため、照射源があまり明るくなく、光学処理量が低く、検出器量子効率が低い、近赤外線におけるいくつかの波長の場合、困難であり得る。低処理量波長の場合、長い集積時間（数１０〜数１００ｍｓ）が、適正な信号対雑音比を得るために要求される。光強度は、集積時間を短縮するために、それらの波長において増加されなければならない。しかしながら、これは、エタンデュ、すなわち、光処理量と、光源（例えば、ＬＥＤ、レーザ、白熱電球）、光学リレーシステム（例えば、レンズ、導波管、ミラー）の両方のものを含む、構造化光投射ハードウェアの限界と、パターン生成技術（例えば、反射デジタルマイクロミラーアレイまたは反射型液晶パネル、パターン化透過材料またはＬＣＤアレイ、またはホログラフィック要素）とによって制限される。弱または非効率的波長帯域の強度の「総当たり」的増加は、電力消費の増加、熱応力の増加（さらなる源非効率および不安定性につながり得る）、および冷却要件の増加を含む、他の影響を及ぼし得る。また、撮像時間が長いほど、研究対象の測定サンプル（例えば、組織）のわずかな移動のため、最終画像におけるアーチファクトにつながるため、医療（または、他の動作感知）用途において、実践的問題をもたす。したがって、正確度を維持するが、システム効率を改善し、撮像時間を短縮しながら、現在の変調撮像方法の能力を改善する、装置および方法を提供することが望ましい。
【０００６】
上記に簡単に説明されたように、ＭＩは、組織（または、他の混濁）サンプルの大（数ｃｍ２）面積にわたって、１つ以上の空間構造化強度パターンを用いて、サンプルを照射するステップと、サンプルから返された結果として生じる光を収集および分析するステップとを含む。多くの場合、変調伝達関数（ＭＴＦ）と称される、空間周波数または周期性の関数として、サンプルから返された空間構造化光の振幅および／または位相の分析は、任意の離散波長におけるサンプルの光学特性情報を判定するために使用されることができる。組織光学特性の実施例として、光吸収、光散乱（大きさおよび／または角度依存）、および光の蛍光発光が挙げられる。本光依存データ（モデルベースまたは実験的に導出される）の分析は、定量的吸収（μａ）および等価散乱（μｓ´）光学特性の２Ｄまたは３Ｄマップを生成するために使用されることができる。領域毎の（多画素）査定もまた、複数の空間光学特性または導出された結果を平均化または別様に累積することによって生成されることができる。種々の波長における空間周波数または周期性情報を使用することによって、ＭＩは、それぞれ、散乱（μｓ）効果から、物理的に特有のコントラスト機構か
ら生じる、吸収（μａ）および蛍光発光（μａ）を分離することができる。
【０００７】
ＭＩによる複数の波長における吸収係数（μａ）をマッピングすることは、ひいては、限定ではないが、酸素および脱酸素ヘモグロビンならびに水分（ｃｔＯ２Ｈｂ、ｃｔＨＨｂ、およびｃｔＨ２Ｏ）を含む、組織発色団と、組織酸素飽和および血液量（ｓｔＯ２およびｃｔＴＨｂ）等の導出された生理学パラメータの定量的分光測定を可能にする。組織から収集された光の空間可変位相もまた、同時に、測定されることができ、形態的表面情報をもたらす。本測定の組み合わせは、分析において、３Ｄ組織プロファイルの可視化ならびに湾曲表面に対応するための較正データを可能にする。典型的データフローが、図１に示される。
【０００８】
ＭＩの測定および分析における現在の課題は、撮像時間である。撮像時間が長いほど、動作および周囲照明に対する感度を増加させ、特に、臨床用途において、測定された生物学的計測値の２次元マップにアーチファクトをもたらし得る。ハードウェア限界は、長い撮像時間の主要原因である。発光ダイオード（ＬＥＤ）等の高出力光源は、この課題を改善し得るが、測定時間は、近赤外線においては、課題のままである。これは、ＬＥＤ電力およびカメラ感度が、波長に大きく依存し得、ＬＥＤ電力が、冷却要件および装置のサイズによって限定されるためである。
【０００９】
図２は、動作アーチファクトを呈する、先行技術の変調撮像装置を用いて収集された幼児の熱傷創傷の例示的データセットを示す。図２（ｂ）は、反射率データ対波長および空間周波数を示す。復調された９７０ｎｍデータにおけるアーチファクトの高空間周波数のストライプ状パターンに留意されたい（右下）。ここでは、用語「復調データ」は、各空間周波数における光照射の振幅に対して正規化された、組織から受信された光の抽出された振幅を意味する。言い換えると、復調されたデータは、照射された組織の変調伝達関数である。これらのアーチファクトは、本波長のために要求される長い集積時間の間の動作によるものである。図２（ｃ）が強調するように、他のより短い波長（すなわち、わずか０．５秒）と比較して、１０倍長い集積時間（すなわち、５秒）が、９７０ｎｍにおいてデータセットを取得するために要求される。全波長情報を使用して、発色団または散乱振幅／傾き測定を生成することは、図２（ｄ）における平均散乱振幅画像に示されるように、導出されたデータに正弦波アーチファクトをもたらす。
【００１０】
９７０ｎｍ波長測定（したがって、水分濃度（ｃｔＨ２Ｏ）の分析）が除去される場合、ｃｔＯ２ＨｂおよびｃｔＨＨｂは、依然として、典型的組織水分分画を仮定することによって正確に計算されることができることが示されている。図２（ｅ）は、黒色矢印によって示される、幼児の腕の左上角における高散乱領域を正しく識別する、９７０ｎｍデータが除去されるときの結果として生じる分析を示す。本領域は、熱傷の最も深刻な場所に対応し、識別することが有用である。しかしながら、感受性は、多くの研究において非常に望ましく、したがって、９７０ｎｍデータを除外することは、望ましくない。
【００１１】
したがって、一般に、種々の波長における標的発色団のスペクトルコントラスト測定を捕捉する柔軟性を有する一方、同時に、該当する場合、核となる変調撮像技法の構造化光要件における複雑性を最小限に増加させることが望ましい。したがって、ｃｔＨ２Ｏ、ｃｔＯ２Ｈｂ、ｃｔＨＨｂ、およびその他（例えば、ビリルビン、メトヘモグロビン、脂質、外因物質）を含む、全関連成分の濃度および／または分布に関する完全情報を提供するために、性能／感度不良の波長におけるアーチファクトの影響を除去するための装置および方法を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許公報第６，９５８，８１５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書に提供される実施形態は、組織構造および機能の定量的特性評価のための効率的変調撮像を促進する、システムおよび方法を対象とする。一実施形態では、混濁サンプルの測定のための装置は、空間構造を有していない光を用いて、混濁サンプルの標的面積を照射するように構成される複数の光源を有する、照射装置と、空間構造を有する光を用いて、混濁サンプルの標的面積を照射するように構成される、投射システムと、混濁サンプルの標的面積から光を収集するように構成される、センサと、センサによって捕捉されたデータを分析し、混濁サンプルの散乱および吸収係数を求めるように構成される、プロセッサとを備える。空間構造を有していない光を用いて、サンプルを照射するように構成される光源は、照射装置の周縁上に配列される。投射システムは、いくつかの切替可能光源を備える。空間構造を伴わない光の波長源は、好ましくは、空間構造を有する光の波長と異なる。
【００１４】
別の実施形態では、混濁サンプルの測定のための方法は、空間構造を有する光を用いて、サンプルを照射するステップと、サンプルから反射された光を収集し、いくつかの波長λｊにおけるサンプルの再放出された光を得るステップと、空間構造を有していない光を用いて、サンプルを照射するステップと、サンプルから反射された光を収集し、いくつかの波長λｋにおけるサンプルの再放出された光を得るステップと、空間構造を有する光および空間構造を有していない光から得られた測定を組み合わせ、波長λｊにおけるサンプルの光学特性、および／または、吸収または蛍光分子の濃度を含む、適合パラメータを得るステップとを含む。
【００１５】
空間構造を有していない光の波長、λｋは、好ましくは、空間構造を有する光の波長λｊと異なり、すなわち、λｋ≠λｊである。
【００１６】
得られた測定の組み合わせは、空間構造を有していない光を使用して得られた波長λｋにおける散乱に関する推定値を得るために、波長への散乱の依存性を記述する散乱関数を使用して、空間構造を有する光を使用して得られた離散波長λｊにおける測定を内挿または外挿することによって行われる。
【００１７】
波長の散乱関数は、
【数１】
2018136331.tif 000003
として記述される冪関数である。
【００１８】
本発明のシステム、方法、特徴、および利点は、以下の図および発明を実施するための形態の精査に応じて、当業者に明白である、または明白となるであろう。全てのそのような付加的方法、特徴、および利点は、本説明内に含まれ、本発明の範囲内であって、付随の請求項によって保護されることが意図される。また、本発明は、例示的実施形態の詳細を要求することに限定されないことが意図される。
【００１９】
本明細書の一部として含まれる、付随の図面は、現在好ましい実施形態を図示し、上記に与えられた概要および以下に与えられる発明を実施するための形態とともに、本発明の原理を説明および教示する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、変調撮像（ＭＩ）データ処理および典型的ＭＩデータプロダクトのフロー図を示す。ａ）は、表面上に投射された変調強度パターンを示す。ｂ）は、各周波数において復調および較正されたパターン振幅を示す（周波数あたり３つの位相画像）。ｃ）は、光学特性を判定するための多周波数モデルへのパターン適合を示す。ｄ）は、位相復調が、曲率較正および可視化の両方のために使用され得る、組織高に関する情報を別個に提供することを示す。データは、画素毎に処理され、光学特性の空間マップを生成する。ｅ）は、ラットの有茎皮弁に関する典型的ＭＩデータプロダクトを示し、遠位端は、潅流低下（ｓｔＯ２）、血液滞留（ｃｔＨＨｂおよびｃｔＴＨｂ）、浮腫（ｃｔＨ２Ｏ）、およびマトリクス超微細構造の劣化／壊死（μｓ´）に対するＭＩ感度を実証する。
【図２】図２は、小児科熱傷患者における長い測定時間が、未加工かつ回収されたＭＩデータに可視アーチファクトを生じさせることを示す画像である。（ａ）は、研究対象の熱傷組織の写真であって、（ｂ）は、左から右へ６５８ｎｍ、７３０ｎｍ、８５０ｎｍ、および９７０ｎｍの４つの波長に関する、空間周波数＝０．１ｍｍ―１（下）および空間周波数＝０ｍｍ―１（上）における復調された拡散反射率データを示す、未加工データ画像であって、（ｄ）は、データアーチファクトを含有する、９７０ｎｍデータを含む分析から回収された組織酸素化（ＳｔＯ２）データを示す、画像であって、（ｅ）は、復調された９７０ｎｍデータを除く分析から回収された組織酸素化（ＳｔＯ２）データを示す、画像である。黒色矢印は、周囲組織と比較して、創傷熱傷領域内の酸素化増加の空間面積を示す。本結果は、９７０ｎｍ測定と関連付けられた動作アーチファクトから、（ｄ）では不明瞭である。
【図３Ａ】図３は、変調撮像のための効率が増加した装置の実施形態を示す。（Ａ）は、平面外部光照射のための光リングと、構造化光照射のための投射システムと、偏心カメラとを示す。
【図３Ｂ】図３は、変調撮像のための効率が増加した装置の実施形態を示す。（Ｂ）は、光リングパターンと、カメラとを示しており、平面光照射によって重畳される長方形構造化光場を中心に示しており、これらは両方ともカメラによって検出される。
【図４】図４は、異なる波長のＬＥＤが組み込まれた９つの位置を伴う、平面光源を示す。
【図５】図５は、可撤性ＬＥＤモジュールを伴う、平面照射光リングを示す。
【図６】図６は、構造化光および非構造化光を使用した効率的ＭＩ分析のワークフロー図である。
【図７】図７は、先行技術と本効率的変調撮像装置および方法とに説明される変調撮像装置から得られた散乱係数と吸収係数との間の比較を示す、例示的データを示す。（ａ）は、先行技術装置を用いて撮像された「ポートワイン母斑（ＰＷＳ）」の画像である。頬上のＰＷＳ領域は、血管新生増加のため、周囲面積と比較して、より高いｓｔＯ２濃度を有することに留意されたい。（ｂ）は、先行技術（完全適合線）と本発明の効率的装置および方法（減少データ線）を比較した、波長の関数としての散乱係数のグラフである。（ｃ）は、先行技術（完全適合線）と本発明の効率的装置および方法（減少データ線）とを比較した、波長の関数としての吸収係数のグラフである。
【図８】図８は、効率的変調撮像装置（ｙ軸）対先行技術変調撮像装置（ｘ軸）を使用した、ポートワイン母斑（ａ）および熱傷組織（ｂ）から抽出された散乱および吸収データの比較を示す、グラフである。
【図９ａ】図９ａは、空間構造を含有しない光および空間構造を含有する光を用いてサンプルを照射するように構成される光源を伴う装置を示す、概略図である。
【図９ｂ】図９ｂは、空間構造を有する光を使用する照射条件を伴う、図９ａにおける装置を示す、概略図である。
【図９ｃ】図９ｃは、空間構造を有していない光を使用する照射条件を伴う、図９ａにおける装置を示す、概略図である。
【図１０】図１０は、構造化光源および非構造化光源と、軸外カメラとを伴う、変調撮像器具の実施形態の図である。
【図１１】図１１は、典型的ＬＥＤの相対的効率の実施例を示す、グラフである。
【図１２】図１２は、（上）が、吸収光学特性の回収のための完全および効率的方法の比較を示すグラフであって、（下）が、「至適基準」完全分析からの％逸脱における比較であって、概して、アプローチ間の正確度における１％未満の差異を示し、したがって、効率的方法が有効であると証明する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
図は、必ずしも、正確な縮尺で描かれておらず、類似構造または機能の要素は、概して、図全体を通して、例証目的のために、類似参照番号によって表されることに留意されたい。また、図は、本明細書に説明される種々の実施形態の説明を促進するためだけに意図されていることに留意されたい。図は、必ずしも、本明細書に開示される教示のあらゆる側面を説明するものではなく、請求項の範囲を限定するものでもない。
【００２２】
本明細書に提供される実施形態は、組織構造および機能の定量的特性評価のための効率的変調撮像を促進する、システムおよび方法を対象とする。従来のシステムでは、同一の空間構造化光パターン（または、パターン）が、全関連波長において照射されていた。一実施形態では、効率が増加した変調撮像システムのための装置は、光源を空間構造化照射および空間非変調光（平面）照射に分離する。ここでは、平面光は、実質的に、空間強度パターンまたは構造を伴わない光として定義され、構造化光は、空間強度パターンまたは構造を伴う光照射として定義される。平面および構造化光照射の波長は、以下に説明されるように、感度を最適化するように選定される。効率的変調撮像のためのシステムおよび方法は、米国仮出願第６１／７９３，３３１号および第６１／７２３，７２１号に説明されており、本出願は、参照することによって組み込まれる。
【００２３】
図３（ａ）は、効率が増加した変調撮像装置１０の好ましい実施形態を示す。装置１０は、その周縁上にいくつかの外部非構造化（平面）光源１４を有し、組織サンプルの面積を照射するように構成される、照射源１２と、パターン化（構造化）光を提供し、組織サンプルの面積を照射する、投射システム１６と、投射システム１６および外部平面光源１２の両方から偏心されて位置付けられ、投射システム１６および外部平面光源１２によって照射される組織サンプルの面積からの光を収集するように構成される、検出器またはカメラ１８とを備える。平面光源１２、投射システム１６、およびカメラ１８は、プロセッサと、電源と、ドライバと、メモリと、プロセッサ上で実行可能であって、メモリ内に記憶される、ソフトウェアとを含む、印刷回路基板（ＰＣＢ）２２に連結される。カメラ１８によって収集された光データは、記憶されたソフトウェアおよびプロセッサを使用して処理される、あるいは処理のためのコンピュータまたは他のプロセッサにポートされることができる。投射システム１６、カメラ１８、およびＰＣＢ２２は、放熱板２１を有する撮像ベース２０に搭載される。２つの位置フィルタ２３が、カメラ１８および投射システム１６に連結される。
【００２４】
外部平面光源１２は、リング光アセンブリとして図３（ａ）に示されるが、投射システム１６を通過しない非空間構造化照射を提供する、ＬＥＤまたはレーザを含む、他の外部に搭載された光源でもあり得る。リング光アセンブリは、リングベース１３の周縁を中心として位置付けられる、複数の平面光源１４を含む。ベース１３は、カバー１１とともに、変調撮像装置１０のカバー１５に外部から搭載される。
【００２５】
波長の選択は、投射システム１６および平面非構造化源１２、１４の両方において柔軟である。ＤＬＰ投射器、ＬＯＣＯＳ投射器、および同等物を含み得る、投射システム１６は、例えば、平面光源１２に関して図４に示されるＬＥＤ１７および１７’等、種々の波長の発光ダイオード（ＬＥＤ）等のいくつかの切替可能光源を備えてもよく、種々の空間周波数または他の構造化光パターンの変調光を提供可能である。外部平面照明器１２上の光源１４もまた、１つ以上の波長を伴うＬＥＤであるが、具体的には、空間構造を伴わな
い均一照射を提供し得る。構造化投射１６および外部平面光源１２は、組織サンプル上の略同一の面積に指向される。カメラ１８は、平面光および構造化光ビーム経路のビーム軸の両方から偏心され、照射された組織サンプル上の略同一の面積から光を収集する。外部平面照射源１２の構成の主要利点は、光がパターン化され、サンプル上に光学的に中継されることを要求しない寛大な「非撮像」制約による、サンプルへの非構造化光の伝達の増加である。本構成は、システム効率を改善し、所望の信号対雑音比（ＳＮＲ）を得るための撮像時間を短縮し、測定時間が、有用性および移植性等の実践的考慮によって制約されるときの用途に対して、実行可能性を増加させる。
【００２６】
好ましい実施形態では、カメラ１８は、外部平面源１２から偏心されて背後に設置され、直接、源１２からカメラ１８まで、光散乱からの最小限のクロストークを可能にする。好ましい実施形態では、カメラ１８は、１２ビット単色ＣＣＤカメラであるが、任意の市販のＣＭＯＳカメラを含んでもよい。
【００２７】
図３（ｂ）では、実施例は、光がリング内に配向された源の集合の中央を通して撮像される構成を示す。他の実施形態も可能性として考えられるが、全て、構造化光源および平面光源１６および１２が、組織サンプル上の略同一の面積を照射し、カメラ１８が、構造化光源および平面光源１６および１２によって照射された略同一の面積を撮像するように構成される、特徴を有する。
【００２８】
別の実施形態では、図４に示されるように、平面源１２上の各光源１４は、任意の波長が組み込まれ得る、９つの位置を有し、これは、他の波長に敏感な生物学的計測値に対して変調撮像分析の柔軟な拡張を可能にし、例えば、核となる変調撮像（構造化光）測定を行うために使用される波長を補完し得る、複数のカラーＬＥＤモジュール１７および単色ＬＥＤモジュール１７’を参照されたい。９つの位置に示されるが、平面光源１２上の各光源１４は、９つの位置、１２の位置等を有することができる。
【００２９】
別の実施形態では、図５に示されるように、外部平面照明器１２のベース１３は、その中にＬＥＤモジュール１７等の外部光源１４が、差し込まれる、またはそこから取り外され、再構成可能波長選択を可能にする、ソケット２４を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、図４に示されるように、各光源１４、例えば、ＬＥＤモジュール１７は、集光ロッドまたは拡散器等のビームホモジナイザ２６を組み込み、同一の源上の複数の個々にアドレス可能なＬＥＤチップからの出力を空間的に平坦化し、組み合わせる。
【００３１】
操作および分析方法：変調撮像のための装置１０は、以下のように操作される。変調撮像は、典型的には、それぞれ、カメラまたは検出器において異なる処理量または信号対雑音比（ＳＮＲ）を有する、いくつかの離散波長λ１、λ２、・・・、λｎにおいてデータを収集する。本明細書に提供される効率的装置１０は、これらのｎ波長を２つのカテゴリ、すなわち、１）空間構造化波長λ１Ｓ、λ２Ｓ、・・・、λｊＳおよび非構造化平面波長λ１Ｐ、λ２Ｐ、・・・、λｋＰに分離する。前述のように、動作アーチファクトは、処理量または信号対雑音比（ＳＮＲ）が低い波長に対して現れる傾向がある。低ＳＮＲは、低源電力、投射器−源の連結不良、投射器処理量の減少、低受信信号、またはその波長に対する検出器感度不良から生じ得る。低ＳＮＲ波長は、対応して、より高い集積度（すなわち、カメラ露光時間）を要求し、動作を受けやすくする。本明細書に提供される方法の実証実施例では、空間構造化照射は、高ＳＮＲ波長を用いて行われ、非構造化平面照射は、低ＳＮＲ波長を用いて行われた。本明細書に提供される効率的装置１０は、図６に示され、図９ｂおよび９ｃに示されるような以下のステップに説明されるように、分析において、空間構造化光および空間非構造化光を異なるように取り扱う。図９ａに図式的に示されるように、効率的装置１０は、組織または混濁サンプル３０の上方に位置付けられる
、平面光源１２と、構造化光源１６と、カメラ１８とを含むように示される。
１）  図９ｂに示されるように、構造化光源１６は、オンにされ、米国特許第６９５８８１５号に簡単に説明されるように、１つまたは少数の高ＳＮＲ波長（例えば、λｊＳ＝λ１Ｓ，λ２Ｓ，λ３Ｓ）において、組織サンプル３０上に走査される。構造化光は、いくつかの空間周波数を伴うこれらの波長において、サンプル３０を照射し、サンプル３０から反射および散乱された光は、カメラ１８によって収集される。本データは、次いで、生物学的組織中の光の散乱に関する物理的モデル、あるいは一連の測定またはシミュレーションに基づく実験的データルックアップのいずれかを使用して、サンプルの変調伝達関数および／または光学特性情報、例えば、空間分解吸収および等価散乱（μａ（λｊＳ）およびμｓ´（λｊＳ）マップを得るために分析されることができる。サンプル混濁性を考慮する、物理的モデルの実施例は、光伝達の標準拡散方程式および放射伝達モデルである。
２）  次に、空間構造化波長λｊＳにおける測定は、着目サンプル中の光学特性の波長依存特徴に基づいて、非構造化波長λｋＰに内挿または外挿されることができる。例えば、近赤外線領域では、導出された散乱係数μｓ´（λｊＳ）は、μｓ´（λ）＝Ａ＊λ―ｂ、またはより一般的には、
【数２】
2018136331.tif 000004
等の波長の冪関数に適合され、カメラ１８によって検出された画像内の各画素に内挿または外挿され、非構造化波長μｓ´（λｋＰ）に関する散乱係数の推定値を提供することができる。記載の方程式に関して、Ａおよびｂのパラメータは、自由な非負の変数であって、ｎは、少なくとも１である。構造化（高ＳＮＲ）波長データから非構造化（すなわち、低ＳＮＲ）波長に関する散乱係数等の特性を導出することによって、撮像時間は、構造化光画像を取得する必要性を排除し、直接、μｓ´（λｋＰ）を測定することにより短縮されることができることに留意されたい。これは、単一非構造化光パターンを使用して、残りのパラメータμａ（λｋＰ）を判定することを可能にし、故に、全体的取得時間を短縮し、動作アーチファクトを回避する。
３）  図９ｃに示されるように、高ＳＮＲ波長における構造化光源１６は、次いで、オフにされ、低ＳＮＲ波長である、平面光源１２が、次いで、オンにされ、サンプル３０を照射するために使用される。サンプル３０から反射された光は、カメラシステム１８によって検出され、拡散反射率係数、ＲｄλｋＰ等の所望の波長において再放出された光を提供する。例証的実施例のように、拡散反射率は、９７０ｎｍにおいて測定され、ｃｔＨ２Ｏ感度を判定する。本ステップは、代替として、ステップ１の前に行われる、またはステップ１内の測定に差し挟むことができることに留意されたい。
４）  分析の最後のステップでは、低ＳＮＲ波長λｋＰにおける光学特性が、平面および外挿または内挿された構造化光源測定の組み合わせを使用することによって計算される。例えば、λｋＰ、すなわち、μｓ´（λｋＰ）＝Ａ＊（λｋＰ）―ｂ）において評価された拡散反射率値（Ｒｄ（λｋＰ））および適合散乱係数μｓ´（λ）＝Ａ＊λ―ｂ）が、１パラメータ適合または生物学的組織に関する物理的散乱／反射モデルを使用するルックアップテーブル計算と組み合わせられ、故に、μａ（λｋＰ）をもたらすことができる。５）  本段階において、光学特性（例えば、散乱および吸収）係数は、構造化照射波長（すなわち、高ＳＮＲ）から導出されたデータおよび非構造化平面照射波長（すなわち、低ＳＮＲ）から導出された光データに関して、直接、変調伝達関数から測定された全波長に対して、完全に判定される。
６）  発色団濃度および生理学指標は、ここで、完全波長依存散乱および吸収係数から導出されることができる。
【００３２】
ステップ２、４、および／または６は、下層データ測定後の任意の段階において行われることができることに留意されたい。さらに、連続して行われる代わりに、ステップ２、
４、および／または６は、直接「大域」適合または全入力データの同時分析においてともに行われ、吸収または蛍光分子の濃度を得るため等、所望の出力を提供することができる。
【００３３】
図７は、１）先行技術（完全適合線）によって規定されたシステムによって得られるような完全変調撮像分析と、２）減少数の波長（減少データ線）を用いた本効率的装置および方法との間の例示的比較を示す。２つの装置および方法間には、優れた一致が存在する。しかしながら、本効率的装置の利点は、全波長において、光学特性（例えば、散乱および吸収）係数における良好な忠実性を提供しながら、動作アーチファクトを除去することであることに留意されたい。
【００３４】
本精緻化された方法を用いて対処され得る、測定および患者集団の範囲を査定するために、１０例のポートワイン母斑および１０例の熱傷患者測定が、先行技術装置および方法ならびに本明細書に提示される効率的変調撮像装置１０および方法を用いて収集および分析された。図８は、本効率的装置（ｙ軸）対先行技術装置（ｘ軸）によって得られた種々の波長に関する散乱（図８ａ）および吸収係数（図８ｂ）のプロットを示す。これらのデータは、その吸収係数の観点から多様である。すなわち、ＰＷＳ例における血液貯留および熱傷例における表皮メラミンの組織白化／損失は、それぞれ、高および低吸収を呈する。なお、図８は、傾き＝１を伴う直線によって示されるように、２つの１対１対応を示す。
【００３５】
本説明では、用語「カメラ」は、ピクセル式検出器のアレイ上の組織サンプルの面積を撮像する光学検出システムを指し、撮像されるサンプルの面積は、構造化光照射の最小空間特徴よりはるかに大きい。別の実施形態では、サンプルから反射された光は、光が、投射システムからそれを照射する、構造化光の最小空間特徴より小さいサンプルの面積から取集されるように、単一検出器によって収集される。
【００３６】
最近、ＭＩシステム実施形態は、器具の正面のＬＥＤ投光（非構造化）照射ならびにデジタルマイクロミラーデバイスからの標準的ＭＩ  ＬＥＤベースの構造化投射の両方を実装している。
【００３７】
図１０は、構造化光源１１６および非構造化光源１１２を伴う、ＭＩデバイス１１０の実施形態を示す。カメラ１１８は、器具の正面から約１フィート（１’）に位置付けられる標的から反射された構造化光および非構造化光の両方を視認するように構成される。
【００３８】
図１１は、典型的ＬＥＤの相対的効率の実施例を示す。弱波長（低ピーク値）は、投射器を通して放出することが要求されるとき、不良撮像速度をもたらす。これらは、低光処理量（低エタンデュ）投射器を使用する必要性を回避する、投光（非構造化）照射のための最適候補である。
【００３９】
図１２（上）は、吸収光学特性の回収のための完全方法および効率的方法の比較を示す。既知の光学特性を伴う標準化された組織模擬ファントムの測定が、撮像標的として使用された。完全分析の場合、標準的空間周波数ドメイン測定が、行われた。効率的分析の場合、完全分析のサブセットが、３つの波長（６２０、６９０、８１０ｎｍ）に対して行われ、次いで、光学散乱値が、他の所望の波長（６６０、７３０、８５０、９７０ｎｍ）に外挿または内挿され、非構造化（平面）データのみを伴う吸収係数を得た。これは、構造化（６６０、７３０、８５０ｎｍ）波長および非構造化（６２０、６９０、８１０ｎｍ）波長を用いて、「逆に」繰り返された。下は、「至適基準」完全分析からの％逸脱における比較であって、概して、アプローチ間の正確度における１％未満の差異を示し、したがって、効率的方法が有効であると証明する。
【００４０】
本発明は、種々の修正および代替形態を受け得るが、その具体的実施例が、図面に示され、本明細書に詳細に説明される。しかしながら、本発明は、開示される特定の形態または方法に限定されず、対照的に、本発明は、添付の請求項の精神および範囲内にある、あらゆる修正、均等物、および代替を網羅することを理解されたい。
【００４１】
前述の説明では、説明の目的のためだけに、具体的専門用語が、本開示の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、これらの具体的詳細が、本開示の教示を実践するために要求されないことは、当業者に明白となるであろう。
【００４２】
代表的実施例および従属請求項の種々の特徴は、本教示の付加的有用実施形態を提供するために、具体的かつ明示的に列挙されていない方法で組み合わせられてもよい。また、全ての値範囲または実体の群の指示は、本来の開示の目的のために、ならびに請求される主題を制限する目的のために、あらゆる可能性のある中間値または中間実体を開示することにも、明示的に留意されたい。
【００４３】
本明細書に説明される実施形態は、解説の目的のためのものであって、本開示の主題の限定と見なされるべきではないことを理解されたい。本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修正、使用、代用、組み合わせ、改良、生産方法が、当業者に明白となるであろう。例えば、読者は、別様に記載されない限り、本明細書に説明されるプロセス作用の具体的順序および組み合わせが、単に、例証であって、本発明が、異なるまたは付加的プロセス作用、あるいはプロセス作用の異なる組み合わせまたは順序を使用して、行われることができることを理解されたい。別の実施例として、一実施形態の各特徴は、他の実施形態に示される他の特徴と混合および整合することができる。同様に、当業者に周知の特徴およびプロセスは、所望に応じて、組み込まれてもよい。加えて、明らかに、特徴は、所望に応じて、追加または削除されてもよい。故に、本発明は、添付の請求項およびその均等物に照らしてのみ、制限されるべきである。
【図１】
2018136331.tif 000006
【図２】
2018136331.tif 000007
【図３Ａ】
2018136331.tif 000008
【図３Ｂ】
2018136331.tif 000009
【図４】
2018136331.tif 000010
【図５】
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【図６】
2018136331.tif 000012
【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
2018136331.tif 000017
【図１０】
2018136331.tif 000018
【図１１】
2018136331.tif 000019
【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年4月16日(2018.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混濁サンプルの測定のための装置であって、
複数の波長の平面光を用いて、前記混濁サンプルの標的面積を照射するように構成される複数の光源を有する照射装置と、
複数の波長の構造化光を用いて、前記混濁サンプルの前記標的面積を照射するように構成される投射システムであって、前記照射装置および前記投射システムは異なる光学投射経路を有している、投射システムと、
前記混濁サンプルの前記標的面積から再放出された複数の波長の平面光および複数の波長の構造化光を収集するように構成されるセンサと、
前記センサによって収集された前記再放出された平面光および前記再放出された構造化光のデータを分析して、前記混濁サンプルの散乱係数および吸収係数を決定するように構成されるプロセッサと、
を備え、
前記再放出された平面光の前記複数の波長は、前記再放出された構造化光の前記複数の波長とは異なる、装置。
【請求項２】
前記混濁サンプルの前記標的面積を平面光で照射するように構成された前記複数の光源が、前記照射装置のベースの周縁に位置付けられる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記照射装置は、光リングアセンブリを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記光リングアセンブリは、リング体とともに、前記リング体の周縁を中心として形成されるソケットを含み、前記光源は、前記ソケット内に可撤性に搭載される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記光源は、ＬＥＤモジュールを備える、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記センサは、カメラである、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記センサは、前記照射装置および前記投射システムに対して軸外に位置付けられる、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記光源は、ビームホモジナイザを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記ビームホモジナイザは、集光ロッドである、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記投射システムは、いくつかの切替可能光源を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記切替可能光源は、異なる波長を有する複数のＬＥＤを含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記照射装置は、前記投射システムに対して軸外に位置付けられる、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
混濁サンプルの測定のための方法であって、
構造化光を用いて、前記混濁サンプルを照射するステップと、
前記混濁サンプルから反射された光を収集し、複数の波長λjにおける前記混濁サンプルの再放出された構造化光を得るステップと、
前記混濁サンプルを、前記構造化光とは異なる光学投射経路に沿って平面光で照射するステップと、
前記混濁サンプルから反射された光を収集し、複数の波長λkにおける前記混濁サンプルの再放出された平面光を得るステップであって、前記再放出された平面光の前記複数の波長λｋは、前記再放出された構造化光の前記複数の波長λｊとは異なる、ステップと、
前記混濁サンプルから収集された、前記再放出された構造化光の前記得られた測定および前記再放出された平面光の前記得られた測定を組み合わせて、前記混濁サンプルの散乱係数および吸収係数を判定するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
前記混濁サンプルの前記散乱係数および前記吸収係数を判定するステップは、前記混濁サンプルの適合パラメータを判定するステップを含み、
前記適合パラメータは、複数の波長λjおよびλkにおける前記混濁サンプルの１つ以上の光学特性、ならびに吸収または蛍光分子の濃度を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記混濁サンプルから収集された前記再放出された構造化光の前記測定および前記再放出された平面光の前記測定を組み合わせるステップは、前記混濁サンプルから収集された再放出された平面光の波長λkにおける散乱に関する推定値を得るために、散乱が波長に依存する散乱関数を使用して、前記混濁サンプルから収集された再放出された構造化光の離散波長λjにおける測定を内挿または外挿することによって行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記散乱関数は、
【化１】
2018136331.tif 000021
として記述される冪関数である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記混濁サンプルを構造化光で照射するステップ、および前記混濁サンプルを平面光で照射するステップは、
前記混濁サンプルの標的面積を平面光で照射するように構成された複数の光源を有する照射装置からの光で前記混濁サンプルを照射するステップと、
前記混濁サンプルの前記標的面積を構造化光で照射するように構成された投射システムからの光で前記混濁サンプルを照射するステップとを含み、
前記照射装置は、前記投射システムに対して軸外に配置される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記混濁サンプルから反射された光を収集するステップは、反射光をセンサで収集するステップを含み、前記センサは、前記照射装置および前記投射システムに対して軸外に位置付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記混濁サンプルの前記標的面積を平面光で照射するように構成されている前記複数の光源は、前記照射装置のベースの周縁に位置付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記照射装置は、リング体の周縁に形成されたソケットを備えた前記リング体を有する光リングアセンブリを備え、前記複数の光源は前記ソケット内に可撤性に取り付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
混濁サンプルの測定方法であって、
複数の波長の空間的に構造化された光のみを用いて、第１の光学投射経路に沿って、第１の光源で前記混濁サンプルの標的面積を照射するステップと、
前記混濁サンプルから反射された光を収集して、第１の複数の波長λjの前記混濁サンプルの空間的に構造化された再放出された光を得るステップと、
複数の波長の平面光のみで第２の光学投射経路に沿って前記混濁サンプルの前記標的面積を第２の光源で照射するステップであって、前記第１の光学投射経路は前記第２の光学投射経路とは異なる、ステップと、
前記混濁サンプルから反射された光を収集して、第２の複数の波長λkの前記混濁サンプルの再放出された光を得るステップと、
前記混濁サンプルから収集された、前記再放出された空間的に構造化された光の測定および前記再放出された平面光の測定を組み合わせて、適合パラメータを得るステップであって、前記適合パラメータは、前記第１の複数の波長λjおよび前記第２の複数の波長λkにおける前記混濁サンプルの１つ以上の光学特性ならびに吸収または蛍光分子の濃度を含む、ステップと
を含む方法。
【請求項２２】
前記第１の複数の波長λjの各波長は、各々、異なる信号対雑音比（ＳＮＲ）を有し、前記第２の複数の波長λkの各波長は、各々、異なる信号対雑音比（ＳＮＲ）を有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の複数の波長λjは、前記第２の複数の波長λkと異なる、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
非空間構造化光のみで前記混濁サンプルの前記標的面積を照射するステップに先立ち、前記第２の複数の波長に対する散乱係数μ '（λkP）を計算するために、空間構造を有する前記再放出された光の前記測定を外挿するステップを更に含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記再放出された非空間構造化光の前記測定は、拡散反射率係数ＲｄλkP である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
μ '（λkP）とＲｄλkP を組み合わせて、μ ａ（λkP）を得る、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の複数の波長λjの前記信号対雑音比（ＳＮＲ）は、前記第２の複数の波長λkの前記信号対雑音比（ＳＮＲ）より高い、請求項２６記載の方法。
【外国語明細書】
2018136331000001.pdf