(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）を提供し、さらに、それらを合成する方法および癌の治療においてそれらを使用する方法を提供し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書中で定義したとおりである。本発明は、広範囲の生体活性および薬理活性を有するルミナシン類似物へのアクセスを可能にする新規合成方法を提供する。１局面では、本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、強力な抗血管形成活性を示す新規ルミナシン化合物を提供する。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、癌を治療するための血管形成阻害剤として、有用である。
2005519889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化１】
2005519889.tif 000063
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る；
但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１３およびＲ１４が各々、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない：
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
化合物。
【請求項２】
ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005519889.tif 000064
【請求項３】
Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005519889.tif 000065
【請求項４】
Ｒ１４が、アリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005519889.tif 000066
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2005519889.tif 000067
【請求項６】
Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005519889.tif 000068
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005519889.tif 000069
【請求項８】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項１、２、４、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項１、２、３、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４または７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
以下を含有する、医薬組成物：
以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体：
【化８】
2005519889.tif 000070
および薬学的に受容可能な担体；
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る；
但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない：
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
組成物。
【請求項２３】
ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化９】
2005519889.tif 000071
【請求項２４】
Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１０】
2005519889.tif 000072
【請求項２５】
Ｒ１４が、アリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１１】
2005519889.tif 000073
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１２】
2005519889.tif 000074
【請求項２７】
Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１３】
2005519889.tif 000075
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１４】
2005519889.tif 000076
【請求項２９】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項２２、２３、２４、２５、または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項２２、２３、２４、２５、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５、２６または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項２２、２３、２４、２６または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２５または２８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
それを必要とする被験体に、以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与する工程：
【化１５】
2005519889.tif 000077
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項４４】
前記化合物において、但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基が、定義したように同時には起こらず：
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物において、ｎが、１であり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１６】
2005519889.tif 000078
【請求項４６】
前記化合物において、Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１７】
2005519889.tif 000079
【請求項４７】
前記化合物において、Ｒ１４が、アリールであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１８】
2005519889.tif 000080
【請求項４８】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１９】
2005519889.tif 000081
【請求項４９】
前記化合物において、Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化２０】
2005519889.tif 000082
【請求項５０】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化２１】
2005519889.tif 000083
【請求項５１】
前記化合物において、Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項４３、４４、４５、４６、４７または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項４３、４４、４５、４６、４７または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物において、Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４５、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物において、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物において、Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物において、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物において、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物において、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物において、Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４５、４７、４８または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物において、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物において、Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４８または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物において、Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４７または５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物において、Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、２００１年１２月２８日に出願された米国特許出願第６０／３４３，６７３号から優先権を主張しており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
ルミナシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−ＶＤ１２０７と命名された放線菌類の菌株の発酵ブロスから単離された新規アンジオテンシンである。（Ｎａｒｕｓｅら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．６，５７９−５９０）。１４種類の活性成分が単離され、それらの構造は、以下で示す。
【０００３】
【化２２−１】
2005519889.tif 000003
【０００４】
【化２２−２】
2005519889.tif 000004
これらのルミナシン成分は、ラット大動脈チューブ形成（ＲＡＴＦ）モデルで試験され、そして移動細胞の数を減らすことなく、分枝およびチューブ形成を阻止することが明らかになった（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．６，５９１−５９６）。この活性は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用する他の血管形成モデルで確認された。チューブ形成（ＲＡＴＦモデルおよびＴＦモデル）および内皮細胞増殖に対する阻害活性は、これらの化合物が血管形成阻害剤であることを示唆している。Ｃ１およびＣ２と密接に関連しているかそれらと同じである分子もまた、免疫抑制活性（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｋｏｋａｉ  Ｔｏｋｋｙｏ  Ｋｏｈｏ，１９８３，１１６，６８６）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）取り込み向上（Ｈａｍａｇｕｃｈｉら、Ｋｏｋａｉ  Ｔｏｋｋｙｏ  Ｋｏｈｏ，１９９４，２２８，１４４）を示すことが報告されている。これらの活性と血管形成活性との関係は、もしあれば、確立されるべきである。
【０００５】
血管形成阻害剤の新たに開発されている分野は、癌のような多くの不治の病の治療において、莫大な用途を有する。それゆえ、これらの種類の化合物は、現在の医学に相当な影響を及ぼす可能性がある。従って、ルミナシンが血管形成を阻止する性能が立証されると、ルミナシンおよびそれらの類似物の生理活性および薬理活性をさらに探索する際に、重要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
明らかに、種々の新規ルミナシン類似物（特に、天然産物に変更を加えることによってアクセスできないもの）の治療効果を評価し検討する実用的な合成方法を開発する必要がある。また、インビボにて好ましい治療プロフィールを示す（例えば、生物媒体中にて安定性を維持しつつ、安全かつ有効である）新規化合物を開発することは、特に重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述のように、血管形成活性が関与している障害を治療するのに有用な新規治療薬を開発する必要がある。本発明は、一般的かつその下位分類で記述しているように、一般式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの医薬組成物を提供し、これらの化合物は、血管形成阻害剤として有用であり、それゆえ、例えば、血管形成に関連した障害（例えば、癌または増殖障害を含めて）の治療に有用である：
【０００８】
【化２３】
2005519889.tif 000005
（発明の詳細な説明）
新規で有効な癌治療を開発する必要性を認めて、本発明は、広範囲の生体活性および薬理活性を有するルミナシン類似物へのアクセスを可能にする新規合成方法を提供する。１局面では、本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、強力な抗血管形成活性を示す新規ルミナシン化合物を提供する。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、癌を治療するための血管形成阻害剤として、有用である。
【０００９】
１）本発明の化合物の一般的な記述
本発明の化合物は、以下でさらに定義するように、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を包含する：
【００１０】
【化２４】
2005519889.tif 000006
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分である；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
【００１１】
すぐ上で記述した化合物およびその中の特定の種類および下位分類で記述された化合物の特定の実施態様では、以下の群は、定義されたように、同時には起こらない：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、ヒドロキシルであり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎは、１であり、そして：
（ｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
（ｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｖ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
（ｖ）Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである。
【００１２】
ある実施態様では、本発明は、特に重要な化合物の特定の種類を規定する。例えば、特に重要な化合物の１種には、ｎが１であり以下の構造を有する化合物が挙げられる：
【００１３】
【化２５】
2005519889.tif 000007
ここで、Ｒ１〜Ｒ１４は、先に記述したとおりである。
【００１４】
特に重要な他の種類の化合物は、Ｒ１０がＯＨである化合物からなり、この化合物は、以下の構造を有する：
【００１５】
【化２６】
2005519889.tif 000008
ここで、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ１１〜Ｒ１４およびｎは、先に記述したとおりである。
【００１６】
特に重要な他の種類の化合物は、Ｒ１４がアリールである化合物からなり、この化合物は、以下の構造を有する：
【００１７】
【化２７】
2005519889.tif 000009
ここで、Ｒ１〜Ｒ１３およびｎは、先に記述したとおりである。
【００１８】
特に重要な他の種類の化合物は、Ｒ２およびＲ３が一緒になってエポキシドを形成する化合物からなり、この化合物は、以下の構造を有する：
【００１９】
【化２８】
2005519889.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ１４およびｎは、先に記述したとおりである。
【００２０】
特に重要な他の種類の化合物は、Ｒ４がヒドロキシルである化合物からなり、この化合物は、以下の構造を有する：
【００２１】
【化２９】
2005519889.tif 000011
ここで、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１４およびｎは、先に記述したとおりである。
【００２２】
前述の種類の各々の多数の重要な下位分類は、別に述べるに値する；これらの下位分類は、前述の種類の下位分類を包含し、ここで：
ｉ）Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、または一緒になったとき、シクロプロピル部分またはエポキシドを形成する；
ｉｉｉ）Ｒ４は、ヒドロキシルである；
ｉｖ）Ｒ５は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｖ）Ｒ６は、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｖｉ）Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｖｉｉ）Ｒ８は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
ｖｉｉｉ）Ｒ９は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉは、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｉｘ）Ｒ１０は、ヒドロキシルである；
ｘ）Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る；
ｘｉ）Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、該アリール置換基は、置換または非置換であり得る；および／または
ｘｉ）Ｒ５は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６は、低級アルキルであり、Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３は、低級アルキルである；ここで、Ｒｖｉは、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る。
【００２３】
以下の構造は、これらの種類の化合物のいくつかの代表的な型を例示している。それ以上の化合物は、本明細書中の実施例で記述する。本発明の他の化合物は、容易に明らかとなる：
【００２４】
【化３０】
2005519889.tif 000012
理解できるように、特に重要な化合物には、とりわけ、前述の下位分類の１個またはそれ以上の置換基を共有するものが挙げられる。これらの下位分類のいくつかは、以下の種類の化合物により例示される：
Ｉ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００２５】
【化３１】
2005519889.tif 000013
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素または低級アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、または一緒になったとき、シクロプロピル部分またはエポキシドを形成する；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシル；
Ｒ６は、低級アルキルである；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルである；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ９は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉは、水素、保護基または脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素または低級アルコキシルである；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールである；
それにより、前述のアルキル、アルコキシルおよび脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
【００２６】
ＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００２７】
【化３２】
2005519889.tif 000014
ここで、Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分である；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１３は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；そして
Ａｒは、アリールである；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、
それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
【００２８】
ＩＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００２９】
【化３３】
2005519889.tif 000015
ここで、Ｒ１は、水素または低級アルキルである；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルである；
Ｒ６は、低級アルキルである；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルである；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ９は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉである；
ここで、Ｒｖｉは、水素、保護基、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素または低級アルコキシルである；
Ｒ１３は、低級アルキルである；そして
Ａｒは、アリールである；
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る。
【００３０】
前述の化合物の一部は、１つ以上の非対称中心を含むことができ、それゆえ、種々の異性体形状（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）で存在できる。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形状であり得、または立体異性体の混合物の形状であり得る。ある実施態様では、本発明の化合物は、鏡像的に純粋な化合物である。他の実施態様では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００３１】
さらに、ある種の化合物は、本明細書で記述されているように、１個またはそれ以上の二重結合を有し得、これは、特に明記しない限り、そのＺまたはＥ異性体のいずれかとして、存在できる。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）として、これらの化合物を包含する。前述の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体および組成物（これらは、１種またはそれ以上の本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含有する）を包含する。
【００３２】
本発明の化合物は、異なる条件下にて式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより調製され得、そして本発明の一部をなす一般式（Ｉ）の化合物の多形物の１種または組合せとして、存在し得る。例えば、異なる多形物が同定され得、および／または再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用して、異なる温度で結晶化を実行することにより、または結晶化中の種々の冷却様式（これは、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までにわたる）を使用することにより、調製され得る。多形物はまた、この化合物を加熱または融解することに続いて徐々にまたは素早く冷却することにより、得ることができる。多形物の存在は、固形プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折測定および／または他の技術により、決定され得る。それゆえ、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性形状、それらの立体異性体、それらの多形物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれらを含有する薬学的に受容可能な組成物を包含する。
【００３３】
２）化合物および定義
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、疾患または他の障害（例えば、増殖障害（癌を含むが、それに限定されない））の治療に関連した生体活性を有する。さらに一般的には、これらの化合物は、血管形成の調節で有用である。
【００３４】
本発明の化合物には、上で具体的に示し本明細書中で記述したものが挙げられ、一部には、本明細書中の他の箇所で開示された種々の分類、亜属および種により、例示される。
【００３５】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物を使用して被験体を治療する方法、それらの医薬組成物、またはこれらのいずれかと１種またはそれ以上の追加治療薬との組合せを提供する。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な誘導体」との語句は、このような化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体（これは、患者に投与すると、（直接または間接に）、本発明で記述した化合物、またはそれらの代謝物のまたは残留物を提供できる）を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、それゆえ、特に、プロドラッグを包含する。プロドラッグとは、通常、薬理学活性を著しく低くした化合物の誘導体であって、これは、インビボで除去されやすい追加部分を含有し、その薬理学的に活性な種として、親分子を生じる。プロドラックの一例には、インビボで開裂されて対象化合物を生じるエステルがある。種々の化合物のプロドラッグ、およびそれらの親化合物を誘導体化してプロドラックを作成する物質および方法が公知であり、本発明に適応され得る。ある種の代表的な医薬組成物および薬学的に受容可能な誘導体は、以下でさらに詳細に論述される。
【００３６】
本発明のある種の化合物および特定の官能基の定義もまた、以下で詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９で記述されている；それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、これらの合成方法は、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することが当業者に理解できる。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されて多官能性化合物の他の反応部位で反応が特異的に実行できることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応に対して安定である；この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬（これらは、他の官能基を攻撃しない）により、良好な収率で、選択的に除去されなければならない；この保護基は、（さらに好ましくは、新しいステレオジェニック中心を生じることなく）、容易に分離可能な誘導体を形成する；この保護基は、さらに別の反応部位を回避するために、追加官能性ができるだけ少ない。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。例えば、ある実施態様では、本明細書中で詳述するように、ある種の代表的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な実施態様では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基には、少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸エステル（カルバミン酸メチル、エチルおよび置換エチルを含めて（例えば、Ｔｒｏｃ））アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体および、およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の特定��代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる；むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３７】
これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）および本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある１つより多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると見なされる。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、増殖障害（癌ょ含めるが、これに限定されない）の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、好ましくは、製造可能な十分な安定性を有し、検出する十分な時間（好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間）にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、環式または多環式脂肪族炭化水素を意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般用語には、類似の規定が適用される。さらに、本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施態様では、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すように使用される。
【００３９】
ある実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない（これらは、１つ以上の置換基を有し得る）。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなじが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」との用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アルキルアミノ」との用語は、−ＮＨＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。「ジアルキルアミノ」との用語は、−ＮＨ（Ｒ１）２の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ１は、本明細書中で定義したアルキルである。「アミノアルキル」との用語は、−ＮＨ２Ｒ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００４３】
一般に、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環および多価複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。本明細書中で定義したアリールおよびヘテロアリール部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族のアルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合され得、それゆえ、また、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分が挙げられることも分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」との語句は、交換可能である。置換基には、先に述べた置換基（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施態様では、「アリール」との用語は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択された追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。
【００４４】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含めて）は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の１個またはそれ以上を以下の部分のいずれか１個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００４５】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、具体的には、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００４６】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、例えば、炭素原子に代えて、１個またはそれ以上のイオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含有する脂肪族部分を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝、非分枝、環式または非環式であり得、飽和および不飽和の複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニルなど）が挙げられる。ある実施態様では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１個またはそれ以上を１個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００４７】
本明細書中で使用する「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００４８】
「ハロアルキル」との用語は、そこに１個、２個または３個のハロゲン原子が結合した、上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。
【００４９】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」との用語は、非芳香族の５員環、６員環または７員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された１個と３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環は、０個〜１個の二重結合を有し、そして各６員環は、０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、（ｉｉｉ）この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、ベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、その上の水素原子の１個またはそれ以上を以下（これらに限定されない）で置き換えて置換した上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００５０】
本明細書中で使用する「カルボン酸」との用語は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。
【００５１】
本明細書中で使用する「カルボン酸エステル」との用語は、式−ＣＯ２Ｒｘの基を意味し、ここで、Ｒｘには、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５２】
本明細書中で使用する「イミン」との用語は、式−ＣＲｙ＝ＮＲｘの基を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、別個に、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５３】
本明細書中で使用する「ヒドラゾン」との用語は、式−ＣＲｙ＝ＮＨＲｘの基を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、別個に、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５４】
本明細書中で使用する「オキシム」との用語は、式−ＣＲｘ＝ＮＯＨの基を意味し、ここで、Ｒｘには、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５５】
本明細書中で使用する「ハロゲン化アシル」との用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）Ｘの基を意味し、ここで、Ｘは、上で定義したハロゲン化物である。
【００５６】
本明細書中で使用する「アミド」との用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙの基を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、別個に、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５７】
本明細書中で使用する「アセタール」との用語は、式−ＣＲｚ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）の基を意味し、ここで、Ｒｚには、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ＲｘおよびＲｙは、別個に、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になったとき、５個〜７個の原子を含むヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る；ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ脂肪族部分のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５８】
本明細書中で使用する「無水物」との用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘの基を意味し、ここで、Ｒｘは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール部分のいずれかは、置換または非置換であり得る。
【００５９】
３）合成方法
ルミナシン類似物を合成する効率的かつ実用的な経路が必要とされていることを認識して、本発明は、この種の治療薬を合成する新規な合成方法を提供する。ルミナシンＤ（これはまた、本明細書中では、ＶＤ１２０７Ｄとも呼ばれる）の合成は、具体的には、本明細書（および実施例）において以下で直接記述されているものの、この方法は、一般に、類似物および誘導体の生成に適用されることが分かる。
【００６０】
１局面では、本発明は、上記式（Ｉ）を有する新規ルミナシン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。本発明の合成の概要は、図式１〜９および本明細書中の例で詳述するように、以下で提供されている。本明細書中で記述した方法は、本明細書中で開示した化合物の各々およびそれらの等価物に適用できることが分かる。さらに、これらの試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の図式は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替出発物質が本発明の他の類似物を生じることが分かる。例えば、以下では、Ｒ２およびＲ３が一緒になってエポキシドを形成する化合物が記述されている；しかしながら、代替出発物質および／または中間体は、Ｒ２およびＲ３が水素であるか一緒になってシクロプロピル環などを形成する化合物を生成するのに使用できる。
【００６１】
ある実施態様では、本明細書で提供した化合物は、以下の（２０）で描写したように、一般アドバンス中間体（ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｖａｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）から調製される：
【００６２】
【化３４】
2005519889.tif 000016
ある実施態様では、一般アドバンス中間体２０の合成操作は、図式１で描写されるように、２つの分子内環化を包含する。中間体２０により、Ｃ２’およびＣ３’において、４種のジアステレオマーが形成され、これは、ＨＰＬＣおよび／またはフラッシュクロマトグラフィーにより分離できる。各ジアステレオマーにより、次に、一連の合成工程（例えば、図式２で描写したＶＤ１２０７Ｄの合成を参照）によって、ルミナシン類似物が調製される。
【００６３】
【化３５】
2005519889.tif 000017
【００６４】
【化３６】
2005519889.tif 000018
（２４〜２５ページの式；ＨＰＬＣによるベースライン分離、ＨＰＬＣによる１．２：１の分離、フラッシュクロマトグラフィーによる分離、トルエン、それ以上先に進めない、７工程、図式１、臭化シンナミル、図式２）
ある実施態様では、一般アドバンス中間体２０は、２種の成分から合成できる：芳香族成分であって、その合成は、図式３で描写されており、そして本明細書中の実施例で、さらに詳細に記述されている；およびアルデヒド成分であって、その合成は、図式４で描写されており、そして本明細書中の実施例で、さらに詳細に記述されている。図式５で描写されているように、また、本明細書中の実施例でさらに詳細に記述されているように、これらの２種の成分は、カップリングされ、引き続いて、一般アドバンス中間体（２０）を生じる引き続いた酸化が起こる。
【００６５】
【化３７−１】
2005519889.tif 000019
【００６６】
【化３７−２】
2005519889.tif 000020
上記工程の各々は、ＶＤ１２０７Ｄの合成について記述した試薬および条件を使用して実行できるか、それらは、他の利用可能な試薬を使用して改良され得ることが分かる。例えば、種々のラクトン化条件、芳香核官能化条件および非対称エポキシ化および／またはヒドロキシル化条件は、当該技術分野で周知であり、そして本発明の方法で利用できる。一般に、Ｍａｒｃｈ  ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  １９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照；それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６７】
上述のように、また、類似物の合成で使用される成分の各々が、合成前、あるいは、ルミナシン構築物の作成後のいずれかで多様化できることも分かる。本明細書中で使用する「多様化」および「多様化する」との用語は、本明細書中で定義した本発明の化合物が、官能部分を変性または付加する１個またはそれ以上の反応部位で反応することを意味する。例えば、その芳香環は、官能基を付加する（例えば、水素が存在している場合、ハロゲンまたは他の官能基が付加できる）か、または官能基を変性する（例えば、芳香環上に水酸基が存在している場合、その芳香環は、試薬と反応して、その水酸基を保護できるか、それを脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分に変換できる）かいずれかを行うように、多様化できる。一般に、以下では、その中間体成分を多様化することにより、またはそのルミナシン構築物を多様化することにより、いずれかにより、種々の類似物の合成において、読者を助ける種々の図式が記載されている。
【００６８】
ある実施態様では、本発明の成分の核構造の合成で使用される成分は、構造的に関連したルミナシン誘導体を与えるように多様化される。ある実施態様では、本発明は、以下で説明するように、式（Ｉ）の本発明の化合物の芳香核（Ａ）またはテトラヒドロフラン成分（Ｂ）の構造を変えることにより得られる化合物を包含する：
【００６９】
【化３８】
2005519889.tif 000021
ある実施態様では、化学的に多様な誘導体の調製は、ベンゾフラン中間体（例えば、図式６で詳述した合成方法により得られるもの）を多様化することにより、達成され得る。このような多様化を達成するのに適当な化学変換の例には、図式７で描写しているように、ヘテロ−ディールスアルダー、アルドール縮合、還元アミノ化、複分解、アルキル化およびウィッティヒ−ホーナー−エモンズが挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、上記のように、その芳香環は、官能基を付加する（例えば、水素が存在している場合、ハロゲンまたは他の官能基が付加できる）か、または官能基を変性する（例えば、芳香環上に水酸基が存在している場合、その芳香環は、試薬と反応して、その水酸基を保護できるか、それを脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分に変換できる）かいずれかを行うように、多様化できる。そのベンゾフラン環（例えば、図式２（最後の合成工程）で描写したもの）の引き続いた酸化開裂により、アリール部分を含む構造的に関連したルミナシン誘導体のライブラリが生成する。
【００７０】
【化３９−１】
2005519889.tif 000022
【００７１】
【化３９−２】
2005519889.tif 000023
他の実施態様では、化学的に多様な誘導体の調製は、図式８で描写されているように、本発明の化合物のテトラヒドロピラン成分を多様化することにより、達成され得る。当業者は、そのテトラヒドロピラン部分の多様化を達成するのに適当な可能な化学的変換が図式８で描写したものには限定されないことを認識している。むしろ、所望の化学的変換を達成するために、当該技術分野で公知の任意の適当な合成方法が使用できる。
【００７２】
【化４０】
2005519889.tif 000024
上で詳述したように、このルミナシン構築物を組み立てた後、そのルミナシン核構造を多様化するために、種々の反応が利用できる。図式９は、このような反応のいくつかの例を例示する。当業者は、適当な化学的多様化方法が図式９で描写したものには限定されないこと、および所望の化学的変換を達成するために当該技術分野で公知の任意の適当な方法が使用できること理解する。
【００７３】
【化４１】
2005519889.tif 000025
４）研究用途、処方および投与
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高出力または低出力フォーマットなどであり得る。ある代表的な実施態様では、本発明の化合物は、血管形成阻害活性および／または抗増殖／抗癌活性を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
【００７４】
それゆえ、１局面では、特に重要な本発明の化合物には、以下を示すものが挙げられる：
科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された癌細胞系に対する細胞毒性効果または生長阻害効果；
固形腫瘍に対する抗血管形成効果；
好ましい治療プロフィール（例えば、安全性、有効性および安定性）。
【００７５】
本明細書中の例示で詳述するように、化合物が特定の細胞系の増殖を阻害する性能を決定するアッセイにおいて、特定の本発明の化合物は、７μＭより低いＩＣ５０を示した。他の実施態様では、代表的な化合物は、１μＭより低いＩＣ５０を示した。さらに他の実施態様では、特定化合物の細胞毒性は、インビトロで評価された。これらの化合物のある種のものは、１５μＭより低いＩＣ５０を示した。他の実施態様では、代表的な化合物は、３０μＭより低いＩＣ５０を示した。
【００７６】
本発明はまた、上記化合物または本明細書中で記述した化合物の少なくとも１種またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する医薬組成物を提供し、これらの化合物は、癌細胞の成長を阻止できるか、それらを殺すことができる。本発明は、さらに、腫瘍の成長および／または腫瘍の転移を阻止する方法を提供する。
【００７７】
上述のように、本明細書中で記述した化合物のある種のものは、腫瘍血管形成阻害剤として作用し、それゆえ、癌の治療および腫瘍成長の阻止および癌細胞の死滅で有用である。本発明は、さらに、腫瘍の成長および／または腫瘍の転移を阻止する方法を提供する。この方法は、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を、それを必要とする被験体（これには、ヒトおよび動物が挙げられるが、これらに限定されない）に投与する工程を包含する。ある実施態様では、本発明の化合物は、固形腫瘍の治療で有用である。重要なさらに他の実施態様では、本発明の化合物は、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頚癌、大腸癌および直腸癌、白血病、肺癌（小細胞肺癌を含めるが、これに限定されない）、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌の治療で有用である。
【００７８】
（医薬組成物）
上述のように、本発明は、癌を治療するのに有用な生体特性を有する新規化合物を提供する。従って、本発明の他の局面では、医薬組成物が提供され、これは、本明細書中で記述した化合物のいずれか１種（またはそれらのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体）と、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体とを含有する。ある実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。あるいは、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の他の治療薬の投与と組み合わせて、それが必要な患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と共に投与されるか医薬組成物に含有される追加治療薬は、本明細書中で詳述されているように、細胞毒性剤または抗癌剤であり得るか、または食品医薬局の認可を受けている多数の薬剤（これは、最終的に、免疫疾患または癌の治療について、認可を得る）のいずれか１種であり得る。また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
【００７９】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。アミン、カルボン酸および他の種類の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、以下で一般的に記述するように、遊離塩基または遊離酸官能基を適当な試薬と反応させることにより、別々に調製できる。例えば、遊離塩基官能基は、適当な酸と反応できる。さらに、本発明の化合物が酸部分を保有する場合、それらの適当な薬学的に受容可能な塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩））およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）を誘発し得る。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【００８０】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００８１】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８２】
上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であるとみなされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【００８３】
（本発明の化合物の用途および処方）
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、癌を治療するのに有用な化合物を提供する。具体的には、本発明の特定の化合物は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、インビトロでヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖を阻止することが明らかとなっており、そして癌（固形腫瘍を含めて）の治療に有用である。
【００８４】
上述のように、本発明の化合物は、抗血管形成活性を示す。そういうものとして、本発明の化合物は、血管形成が高まることに関連した疾患および障害（癌を含めるが、これに限定されない）の治療に特に有用である。
【００８５】
血管形成、すなわち、新しい血管の形成を生じる内皮細胞の増殖および移動は、再生機能、正常な成長および発生だけでなく創傷治癒の生理学的要素である。血管形成はまた、種々の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、関節炎および炎症）で認められている。それに加えて、血管形成は、腫瘍を成長させ転移の形成を促進することにより、癌の進行において重要な役割を果たすことが立証されている。腫瘍組織内での血管の発生は、乳癌、黒色腫、肺癌、前立腺癌および他の癌における癌細胞の侵襲および転移と密接に関連している。結果的に、血管形成を阻止することにより、腫瘍の成長および転移が制御され得る。それに加えて、血管形成阻害剤の使用は、血管形成阻害剤が腫瘍細胞よりもむしろ分裂している内皮細胞を標的にするという点で、標準的な化学療法よりもある程度有利である。それゆえ、抗血管形成剤は、骨髄の抑制、胃腸の症状または脱毛（標準的な化学療法に特徴的な症状）を引き起こしそうにない。さらに、薬剤耐性は、現存する標準的な化学薬剤に伴う主要な問題である。このことは、殆どの癌細胞が遺伝的に不安定であり、変異する傾向が大きく、従って、薬剤耐性細胞を生じやすいという事実に由来している。血管形成剤が正常な内皮細胞（これらは、遺伝的に不安定ではない）を標的にするので、薬剤耐性は、生じにくい。
【００８６】
それゆえ、上記のように、本発明の１局面では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、それを必要とする被験体に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで一般に記述されているように、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療有効量」とは、癌細胞を殺すかその成長を阻止するのに有効な量である。それゆえ、本明細書中で使用する「有効量」との表現は、腫瘍細胞を殺すかその成長を阻止するのに十分な薬剤の量を意味する。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の抗癌剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の治療剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【００８７】
さらに、適当な薬学的に受容可能な担体を所望の投薬量で処方した後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与され得る。また、被験体には、０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない量または５０ｍｇ／ｋｇより多い量（例えば、５０−１００ｍｇ／ｋｇ）が投与できることも分かる。ある実施態様では、化合物は、経口的または非経口的に投与される。
【００８８】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【００８９】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００９０】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【００９１】
薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の使用を伴い得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。薬剤と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、薬剤放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その薬剤をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【００９２】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【００９３】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態はまた緩衝剤を含む。
【００９４】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【００９５】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【００９７】
上述のように、１局面では、本発明の化合物は、抗癌剤として有用であり、それゆえ、癌細胞の死を引き起こすことにより、または癌細胞の成長を阻止することにより、癌の治療で有用であり得る。一般に、本発明の抗癌剤は、癌および他の増殖障害の治療で有用であり、これらには、少数だけ述べると、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頚癌、大腸癌および直腸癌、白血病、肺癌（小細胞肺癌を含めるが、これに限定されない）、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で処方され使用でき、すなわち、これらの化合物および医薬組成物は、１つまたはそれ以上の所望の療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、処方できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の治療法および／または処置と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。また、使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、他の抗癌剤と同時に投与され得る）か、または異なる効果を達成し得る（例えば、任意の好ましくない影響を制御する）ことが分かる。
【００９９】
例えば、本発明の抗癌剤と併用され得る他の療法または抗癌剤には、手術、放射線治療（少数だけ挙げると、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、水素イオン治療、近接照射療法および全身放射活性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答モディファイヤー（少数だけ挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の好ましくない影響を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬が挙げられ、これらの化学療法薬には、アルキル化剤（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲミシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）が挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌療法のさらに包括的な論述については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにあるＦＤＡ認可された腫瘍薬剤の一覧表、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎ版１９９９を参照（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）。
【０１００】
ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療活性成分（例えば、化学療法薬および／または対症薬）を含有する。本発明の目的のために、「対症」との用語は、疾患を治癒させるのではなく、その疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の緩和に焦点を当てた治療を意味する。例えば、対症治療は、鎮痛剤、制吐薬および酔い止め剤を包含する。それに加えて、化学療法、放射線療法および手術は、全て、対症的に（すなわち、治癒を求めるのではなく症状を軽減するために、例えば、腫瘍を縮小し癌の圧力、出血、痛みおよび他の症状を減らすために）、使用できる。
【０１０１】
（治療キット）
他の実施態様では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、１個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の１種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
【０１０２】
（等価物）
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施態様は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
【０１０３】
以下の実施例は、その種々の実施態様およびそれらの等価物で本発明の実施に適用できる重要な追加情報、例示および指針を含む。
【０１０４】
（例示）
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１０５】
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術が使用できる。例えば、種々の溶液相合成方法（例えば、以下で詳細に論述するもの）が使用され得る。あるいは、またはそれに加えて、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の種々の組合せ技術、平行合成および／または固相合成方法のいずれかを使用し、調製され得る。
【０１０６】
下記のように、本明細書中で記述した方法に従って、種々の本発明の化合物が合成できることが分かる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手できるか、以下のような参考文献で記述された次の手順での当業者に周知の方法により調製されるか、いずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５版Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ１９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらの図式は、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、それらの図式の種々の改良を行うことができ、これらは、本開示に関する当業者に示唆される。
【０１０７】
本発明の出発物質、中間体および化合物は、通常の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて）を使用して、単離され精製され得る。それらは、通常の方法（物理的定数およびスペクトルデータを含めて）を使用して、特徴付けられ得る。
【０１０８】
本発明のある種の代表的な化合物は、以下で列挙され、そして指定した化合物番号で呼ばれる。
【０１０９】
【化４２−１】
2005519889.tif 000026
【０１１０】
【化４２−２】
2005519889.tif 000027
【０１１１】
【化４２−３】
2005519889.tif 000028
【０１１２】
【化４２−４】
2005519889.tif 000029
【０１１３】
【化４２−５】
2005519889.tif 000030
【０１１４】
【化４２−６】
2005519889.tif 000031
【０１１５】
【化４２−７】
2005519889.tif 000032
１）実験手順
上記のように、本発明は、上記式（Ｉ）を有する新規ルミナシン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。特定の代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
【０１１６】
（一般反応手順）
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
【０１１７】
（一般ワークアップ手順）
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の１０％硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
【０１１８】
トリフェニルホスフィンオキシドが主要な反応副生成物である場合、その反応混合物を大容量のよく攪拌したヘキサンに直接的に加えた。得られたトリフェニルホスフィンオキシドの沈殿物を濾過により除去し、その濾液を通常の様式で処理した。
【０１１９】
（一般的な精製手順）
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、一定質量まで濃縮した。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥した後、生体試験用に提供した。
【０１２０】
（実施例１：化合物ＶＤ−１２０７Ｄの調製）
【０１２１】
【化４３】
2005519889.tif 000033
（化合物３の調製）
【０１２２】
【化４４】
2005519889.tif 000034
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−ベンゾ−１，４−ジオキシン（１００ｇ、０．５１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化メタリル（７５ｍＬ、０．７６０ｍｏｌ）、ＮａＩ（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｇ、０．７２４ｍｏｌ）を加え、その溶液を、機械攪拌機で、７時間攪拌した。この時点で、その反応温度を３３℃未満に保ちつつ、Ｈ２Ｏ（１Ｌ、１０容量）を滴下した。次いで、その反応物を５℃まで冷却すると、その生成物は沈殿した。その白色固形物を濾過により集め、次いで、約６７℃まで加熱することにより、ＩＰＡ（３００ｍＬ、３容量）に再溶解した。反応物を約４９℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（３００ｍｌ、３容量）を加えて、所望生成物（１０９．８ｇ、８５．８％）を沈殿させた。
【０１２３】
（化合物４の調製）
【０１２４】
【化４５】
2005519889.tif 000035
化合物３（１００ｇ、０．４０３ｍｏｌ）を三ッ口丸底フラスコ（これは、Ｎ２出口、ＪＫＥＭ温度制御装置および機械攪拌機を備え付けている）に加え、そして２１０℃まで加熱した。その生成物を、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
【０１２５】
（化合物５の調製）
【０１２６】
【化４６】
2005519889.tif 000036
次いで、未精製生成物４を試薬等級アルコールに溶解した、次いで、Ｐｄ／Ｃ１０重量％を加え、そして１ａｔｍのＨ２下に置いた。反応が完結した後、Ｐｄ／Ｃをセライトのパッドで濾過した。その濾過ケークを試薬等級アルコールでリンスした後、約６００ｍＬの濾液が存在していた。これに、約１５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。この時点で、溶液から所望の生成物が沈殿する。この沈殿物を集め、そして乾燥して、白色固形物を得た。（１５ｇ、７４％、２段階）。
【０１２７】
（化合物６の調製）
【０１２８】
【化４７】
2005519889.tif 000037
化合物５（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（４４ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌溶液に、ＢｎＢｒ（１１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１２時間攪拌した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その有機物を濃縮した。次いで、その粗オイルをシリカプラグに通して２０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１４．８ｇ、９９％）で溶出することにより、精製した。
【０１２９】
（化合物７の調製）
【０１３０】
【化４８】
2005519889.tif 000038
化合物６（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、ＬＡＨ（３３６ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ分析により反応の進行をモニターすると、１時間後に完結した。反応を１Ｎ  ＨＣｌに続いてロッシェル塩でクエンチし、そして１時間攪拌した。次いで、その水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、そして３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、無色透明オイルを得、これは、放置すると、固化した（１．９５ｇ、７７％）。
【０１３１】
（化合物８の調製）
【０１３２】
【化４９】
2005519889.tif 000039
化合物７（４．５４ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、ＮＩＳ（３．５７ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。２時間後、反応が完結すると、Ｎａ２ＨＣＯ３および１Ｎ  Ｎａ２ＳＯ３を加えることにより、クエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、そして５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。（３．７８ｇ、５８％）。
【０１３３】
（３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（９）の調製）
【０１３４】
【化５０】
2005519889.tif 000040
塩化オキサリル（１０２．６ｍＬ、２０５．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。次いで、添加漏斗によりＤＭＳＯ（２５．５ｍＬ、３９４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（２５ｍＬ、１５７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１０９．９ｍＬ、７８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、反応混合物を約６００ｍＬの水で希釈し、その有機層を分離した。次いで、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６／１）で溶出する）で精製した。
【０１３５】
（ＥおよびＺ−（１０）の調製）
【０１３６】
【化５１】
2005519889.tif 000041
６０％水素化ナトリウム（３９．２５ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を、三ッ口丸底フラスコにて、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（５００ｍｌ）に希釈したホスホノ酢酸トリエチル（２００ｇ、８９２ｍｍｏｌ）をカニューレで加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。臭素（１５６．８３ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１０分間攪拌した。６０％水素化ナトリウム（３９．２５ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。その反応物を室温まで温めた後、プロパンアルデヒド（９８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、その反応混合物に滴下し、そして室温で、１６時間攪拌した。反応をブライン（７００ｍＬ）でクエンチし、その水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると、１０の５０／５０のＥ、Ｚ混合物２８９ｇ（９７％）が得られ、これは、部分的に分離できた。
【０１３７】
（化合物１１の調製）
【０１３８】
【化５２】
2005519889.tif 000042
アルデヒド９（３９．３６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を臭化ビニル１０（９０．７ｇ、０．４７ｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして窒素雰囲気下に置いた。次いで、この混合物を２．３ＬのＤＭＦに溶解し、そしてヒュームフードで固定した。次いで、Ｎｉ／Ｃｒ（Ｎｉ中で０．５％、８８ｇ、０．７２ｍｏｌ）を、ドライボックス中にて、約２９．３ｇの３個のバッチに秤量した。この触媒をドライボックスから除去し、そして（発熱に注意して）ヒュームフード内の反応混合物に加えた。反応混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣ分析により、全てのアルデヒドが消費されたことが明らかとなった。この時点で、この反応混合物をナトリウムセリネート溶液（約１Ｌ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥの圧力下にて、１時間攪拌した。有機物を分離し、その水相をＭＴＢＥ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗緑色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、単一オレフィン異性体として、２９．８ｇの１１（アルデヒドに基づいて４４％）を得た。
【０１３９】
（化合物１２の調製）
【０１４０】
【化５３】
2005519889.tif 000043
アリルアルコール１１（１９．７６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３４０ｍＬ）に溶解し、続いて、４Å  ＭＳ（２０ｇ）を加えた。次いで、その反応物を、クリオ冷却浴に浸すことにより、−５℃まで冷却した。次いで、この時点で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．０３ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）を加え（溶液は黄色に変わった）、続いて、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中で５−６Ｍ、１１．３３ｍＬ、６２．３２ｍｍｏｌ）を加えて、−５℃で、一晩攪拌した。１２時間後、反応は依然として完結しておらず、４Å  ＭＳ（１０ｇ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２ｍＬ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応が完結した。その反応を飽和亜硫酸ナトリウム（４００ｍｌ）を加えることによりクエンチした。次いで、この混合物にセライトを加え、１０分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。このパッドをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で十分に洗浄し、次いで、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、それらの有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、僅かに黄色のオイルを得、これを、シリカゲル（６５０ｇ）クロマトグラフィー（これは、２：１のＭＴＢＥ：ヘキサンで溶出する）で精製して、１４．３ｇ（６８％）の１２を得た。
【０１４１】
（化合物１３の調製）
【０１４２】
【化５４】
2005519889.tif 000044
エポキシアルコール１２（４．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４．３４ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｐ−ニトロ安息香酸（２．７７ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＡＤ（３．２６ｍｌ、１６．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、その反応をＨ２Ｏでクエンチし、その水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をシリカゲルカラム（これは、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：３）で溶出する）で精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、収率３４％で、白色固形物を得た。
【０１４３】
このｐ−ニトロベンゾエート（２．１２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、室温で、２時間攪拌した。ＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏを加え、その水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。これらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をシリカゲルカラム（これは、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：３）で溶出する）で精製した。所望生成物を含有する画分を合わせて、収率６５％で、無色オイルを得た。
【０１４４】
（化合物１４の調製）
【０１４５】
【化５５】
2005519889.tif 000045
化合物１３（６．０５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（３．７３ｍＬ、２６．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＳＯＴｆ（５．２ｍｌ、２２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応は、３０分で完結した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、その粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、７．３１ｇの１４（８７％）を得た。あるいは、１３（０．８３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦに溶解し、続いて、ＴＢＳＣＩ（０．６２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。真空中でＤＭＦを除去し、そのオイルをＨ２Ｏに再溶解した。次いで、その水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、０．９３ｇの１４（８２％）を得た。
【０１４６】
（化合物１５の調製）
【０１４７】
【化５６】
2005519889.tif 000046
化合物１４（９１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。次いで、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４５ｍｇ、５重量％）を加え、そして反応容器を１ａｔｍのＨ２に置き、そして室温で、４時間攪拌した。この時点で、他の５重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを加えると、さらに２時間後、反応が完結した。この触媒をセライトのパッドによる濾過で除去し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。粗オイルとして、７１７ｍｇ（１００％）の１４を得、これを、次の工程で直接使用した。注記：Ｐｄ／Ｃでの脱保護は、成功しなかった。
【０１４８】
（化合物１６の調製）
【０１４９】
【化５７】
2005519889.tif 000047
（ＣＯＣｌ）２（１．７３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却し、続いて、ＤＭＳＯ（４６０ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ、リンス２ｍＬ）中の粗オイル１５（７１７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、Ｅｔ３Ｎを加えた。反応物を、−７８℃で、５分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。次いで、その粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして１０：１、６：１、４：１、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、６１２ｍｇ（２段階で８６％）を得た。
【０１５０】
（化合物１７の調製）
【０１５１】
【化５８】
2005519889.tif 000048
手順Ａ：市販の２−ヘキシン−１−オール（２８．１ｇ、２８６．３２ｍｍｏｌ）を、３Ｌフラスコ中にて、ＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解した。次いで、添加漏斗を経由して、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（４．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎＢｕ３ＳｎＨを滴下した。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、そしてＴＬＣ分析により、反応が完結していた。次いで、ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチした。ＴＨＦをストリップし、その水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。それらの有機物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗オイルをシリカクロマトグラフィー（これは、５０：１、２０：１、１０：１、３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、５４．３ｇ（３９％）の望ましくないＥ−異性体および１６．６ｇ（１５％）の所望のＺ−異性体を得た。次いで、このＺ−異性体（１６．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、Ｉ２をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして赤色が持続するまで、滴下した。次いで、このＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、その粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０：１、８：１、５：１、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製した。次いで、この化合物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄して、任意の過剰のヨウ素を除去した。これらの有機物を濃縮すると、８．５ｇ（９５％）の所望のヨウ化Ｚ−ビニルが得られた。
【０１５２】
（化合物１８の調製）
【０１５３】
【化５９】
2005519889.tif 000049
化合物８（３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、続いて、１７（２．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完結しており、そしてＨ２Ｏでクエンチした。それらの水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。これらの有機物を濃縮して、黄色オイルを得、これを、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、イミダゾール（１．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣＩ（１．６５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。次いで、高真空下にて、ＤＭＦを除去し、Ｈ２Ｏを加え、その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、そして８：１のヘキサン：ＥｔｏＡｃ．（２段階で７８％）で溶出した。
【０１５４】
（化合物１９の調製）
【０１５５】
【化６０】
2005519889.tif 000050
攪拌棒付きの２５ｍＬ丸底フラスコにて、アルデヒド１６（６１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル１８（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。真空下に置いてＮ２で３回パージすることにより、Ｏ２を除去した。次いで、この反応容器をドライボックスに入れ、この中で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、続いて、その反応混合物を急速に攪拌しつつ、Ｎｉ／Ｃｒ（０．５％Ｎｉ、９１２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ加えた。次いで、この反応容器をドライボックスから取り除き、ヒュームフードに固定し、そして４時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（５０ｍｌ）と共に、一晩攪拌した。次いで、その水層をＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、それらの有機物を合わせ、ブライン１００ｍｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして１０：１、６：１、３：１で溶出して、アルコールジアステレオマーの混合物として、１９（７３％）を得た。
【０１５６】
（化合物２０の調製）
【０１５７】
【化６１】
2005519889.tif 000051
アリルアルコール１９（８０８ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．７ｍＬ）に溶解し、続いて、４Å  ＭＳ（１．２ｇ、オーブン乾燥）を加えた。この攪拌溶液に、ＮＭＯ（１１０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＰＡＰ（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で攪拌した。この反応は、１時間で、ＴＬＣ分析により完結していた。これらのモレキュラーシーブを、セライトのパッドに通してそのパッドを酢酸エチルで洗浄することにより、濾過して除いた。それらの有機物を濃縮し、そしてシリカゲルのプラグ（これは、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）に通した。６９０ｍｇ（収率８５％）の無色透明液体を得た。
【０１５８】
（化合物２１ａおよび２１ｂの調製）
【０１５９】
【化６２】
2005519889.tif 000052
ケトン２０（６９０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を、室温で、１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ｄｂａ）２クロロホルム付加物（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を７０℃まで加熱した。その反応の進行は質量分析でモニターし、そして５．５時間後に完結した。この反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７：１のヘキサン：ＭＴＢＥで溶出する）で精製した。無色透明オイルおよびプロピル異性体混合物とで、５３６ｍｇ（９０％）を得た。これらのプロピル異性体の分離は、Ｄｙｎａｍａｘ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（７７ｍＭカラム）（これは、ヘキサン中の５％ＭＴＢＥ、６０ｍＬ／分の流速で溶出し、２５４λでモニターする）を使用して、達成した。２１ａとして、高いＲｆを割り当て、２１ｂとして、低いＲｆを割り当てた。２１ａは、以下の手順により、２１ｂと平衡化できる：２１ａ（３．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、透明オイルを得、これは、２１ａおよび２１ｂの１：１混合物であった。この混合物を分離し、収率４５％で、純粋な２１ｂ（１．７ｇ）を得た。
【０１６０】
（化合物２２ａおよび２２ｂの調製）
【０１６１】
【化６３】
2005519889.tif 000053
高いＲｆのケトン２１ａ（６４２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応をＴＬＣでモニターしたところ、１．５時間後に完結していた。次いで、この反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１時間攪拌した。次いで、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃおよびＭＴＢＥで洗浄した。次いで、これらの有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。そのＣ３’異性体は、分取ＨＰＬＣで分離可能であった。条件：Ｄｙｎａｍａｘ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ、７７ｍＭカラム、ヘキサン中の１０％ＭＴＢＥ、１２０ｍＬ／分の流速、２５４λ、１７５ｍｇ／２ｍＬの注入。３１４ｍｇの高Ｒｆジアステレオマー（２２ａ）および２５６ｍｇの低Ｒｆジアステレオマー（２２ｂ）（１．２：１の比、合わせた収率８８％）を得た。
【０１６２】
（化合物２２ｃおよび２２ｄの調製）
２２ｃおよび２２ｄ：ケトン２２ｂ低Ｒｆ（５００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、１時間攪拌した。水で反応をクエンチし、それらの水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、それらの有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗オイル（Ｃ３’ジアステレオマーの２．１：１の混合物）をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８：１のヘキサン：ＭＴＢＥで溶出する）で精製して、高Ｒｆジアステレオマー２２ｃ（２８４ｍｇ、５７％）を得、続いて、１：１のヘキサン：ＭＴＢＥで溶出して、低Ｒｆジアステレオマー２２ｄ（１３４ｍｇ、２７％）を得た（全収率８４％）。
【０１６３】
（化合物２３ｄの調製）
【０１６４】
【化６４】
2005519889.tif 000054
エステル２２ｄ（１３４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、続いて、２Ｍ  ＬｉＯＨ（３．３ｍＬ）を加えた。次いで、その反応容器に還流冷却器を備え付け、そして５０℃まで加熱した。この反応は、ＴＬＣにより、３時間後に完結しており、そして室温まで冷却した。その溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、それらの水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で乾燥した。それらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２６ｍｇ（９７％）の透明オイルを得た。次いで、この物質を、精製することなく、次の反応で使用した。（ＣＪ−６１９−１０６）。注記：酸２３は不安定であるので、保存してはいけない。化合物を週末に冷蔵庫で保存すると、１個のＴＢＳ基が落ちた。
【０１６５】
（化合物２４ｄの調製）
【０１６６】
【化６５】
2005519889.tif 000055
酸２３ｄ（１１２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに溶解し、続いて、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（２５μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えると、白濁した懸濁液が生じた。この反応は、ＴＬＣ分析により、３０分後に完結しており、そしてＨ２Ｏでクエンチした。次いで、その水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗オイルをシリカプラグ（これは、６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）に通すことにより精製して、１０９ｍｇ（９９％）の無色オイルを得た。
【０１６７】
（化合物２５ｄの調製）
【０１６８】
【化６６】
2005519889.tif 000056
ラクトン２４ｄ（４９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍＬに溶解し、そして−７８℃まで冷却した。この攪拌溶液に、Ｄｉｂａｌ（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、１２８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応の進行は質量分析でモニターした。１５分後、反応は完結していなかった。この時点で、０．５当量のＤｉｂａｌを加えた。さらに５分後、この反応は完結した。ロシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、５０ｍｇの無色オイルを得、これを、次の反応で、さらに精製することなく使用した。
【０１６９】
（化合物２６ｄの調製）
【０１７０】
【化６７】
2005519889.tif 000057
ラクトール２５ｄ（５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解したのに続いて、室温で、Ｗ−２  Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（スパチュラ先端、未知の重量をＨ２Ｏ溶液に入れた）を加えた。反応の進行は質量スペクトルでモニターし、そして１時間後に完結した。次いで、その反応物をセライトで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで洗浄した（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを乾燥させないように注意する）。次いで、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、それらの有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３３ｍｇ（７６％）の無色オイルを得た。
【０１７１】
（化合物２７ｄの調製）
【０１７２】
【化６８】
2005519889.tif 000058
フェノール２６ｄ（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１２２μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、４５分後、質量スペクトルにより、唯一のモノ脱保護塊を検出した。ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗オイルを、次の反応で、さらに精製することなく使用した。
【０１７３】
（化合物２８ｄの調製）
【０１７４】
【化６９】
2005519889.tif 000059
トリオール２７ｄ（０．０４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、固形Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびシンナミルブロマイド（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２日間攪拌した。反応は、ＴＬＣおよび質量スペクトルでモニターする。Ｈ２Ｏでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗オイルを、ピペットカラム（これは、２：１のＭＴＢＥ：ヘキサンで溶出する）に通すことにより精製して、１７ｍｇ（２６ｄ→２８ｄの２段階で６３％）を得た。
【０１７５】
（化合物２９ｄの調製）
【０１７６】
【化７０】
2005519889.tif 000060
ラクトール２８ｄ（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解したのに続いて、室温で、ＭｎＯ２（７７ｍｇ）を加えた。反応の進行は、ＴＬＣでモニターし、そして１．５時間後、ＭｎＯ２（８ｍｇ）を加えた。さらに３０分後、この反応は完結した。次いで、その反応物をセライトのプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして濃縮した。その粗製物質を、次の反応で、さらに精製することなく使用した。
【０１７７】
（化合物３０ｄの調製）
【０１７８】
【化７１】
2005519889.tif 000061
アルデヒド２９ｄ（０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１）２ｍＬに溶解したのに続いて、Ｅｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５μＬ）を加えた。その反応はＴＬＣでモニターし、２０分で完結した。この反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、それらの水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃縮した。その粗製物質を分取ＴＬＣ（ＭＴＢＥで予め溶出したプレート）（これは、２：１のＭＴＢＥ：ヘキサンで溶出する）で精製した。凍結乾燥後、０．９７ｍｇの黄色固形物が得られた。
【０１７９】
（ＶＤ−１２０７Ｄの調製）
【０１８０】
【化７２】
2005519889.tif 000062
ベンゾフラン３０ｄ（０．０１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。次いで、その反応混合物に、２０分間にわたって、Ｏ３を泡立たせた。質量分析およびＴＬＣ分析により、出発物質は存在しておらず、質量分析により、ＶＤ−１２０７Ｄについて、Ｍ−Ｈが明らかとなった。次いで、その反応物を濃縮した。精製は、分取ＴＬＣ（アセトンで予め溶出したプレート）（これは、７：３のヘキサン：アセトンで溶出する）またはＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、ＣＨ３ＣＮ  ５０％、ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ＝３．５）５０％、１ｍＬ／分）により、達成した。
【０１８１】
注記：Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分割
２３ｄおよび２５ｄは、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにより分割でき、上記手順により、ＶＤ−１２０７Ｄの各鏡像異性体および次の類似物にアクセス可能となる。
【０１８２】
（２３ｄを分割する条件）
Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｃｏｌｕｍｎ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）。
【０１８３】
試料濃度：１０：１のヘキサン：ＩＰＡ中で１７．５５ｍｇ／ｍＬ
流速：１ｍＬ／分
波長：２５４
注入容量：１０μＬ
保持時間第一ピーク：５．４７分
保持時間第二ピーク：９．２２分
注記：３０μＬの注入はまた、別々にできる（０．５２６ｍｇ／１回の注入）。
【０１８４】
（２５ｄを分割する条件）
Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム（２．０ｃｍ×２５ｃｍ）。
【０１８５】
試料濃度：ヘキサン中の１５％ＩＰＡ中で１８．０ｍｇ／ｍＬ
流速：６ｍＬ／分
波長：２５４
注入容量：５００μＬ
保持時間第一ピーク：３６．４２分（旋光度＝−３６．９（００４２、ＣＨＣｌ３）
保持時間第二ピーク：３２．６分（旋光度＝＋３５．７（０．００４１、ＣＨＣｌ３）
注記：２回の注入により、８ｍｇの各鏡像異性体が生じた。
【０１８６】
（実施例２：生物学的アッセイ）
（ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖に対する阻止効果についての３Ｈ−チミジン取り込みアッセイ）
ＨＵＶＥＣ（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を、Ｍ−２００完全成長培地（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を使って、９６ウェルプレートにて、１ウェルあたり５，０００個の細胞密度で播種し、そして３７℃で、３日間インキュベートした。次いで、この成長培地を取り除いてＭ−２００＋０．５％ウシ胎仔血清で置き換えることにより血清を欠乏させたのに続いて、３７℃で、一晩インキュベーションした。塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）および化合物を、これらの細胞と共に、２２時間インキュベートしたのに続いて、各ウェルに、１μＣｉの３Ｈ−チミジン（ＮＥＮ）を加えた。２時間後、これらの細胞を、９６ウェル細胞収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｅｒ−９６、ＧＦ／ＢＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ）で収穫し、次いで、そのフィルターを水およびエタノールで洗浄した。各ウェルにシンチレーション液（５０μＬ）を加え、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＣｏｕｎｔｅｒＮＸＴ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）で数えた。
【０１８７】
（ＨＵＶＥＣを使用する細胞毒性アッセイ）
ＨＵＶＥＣを、Ｍ−２００完全成長培地を使って、９６ウェルプレートにて、１ウェルあたり５，０００個の細胞密度で播種し、そして３７℃で、３日間インキュベートした。次いで、細胞をＭ−２００培地で２回洗浄し、そしてＭ−２００＋０．５％ウシ胎仔血清で置き換えたのに続いて、３７℃で、一晩インキュベーションした。ｂＦＧＦおよび化合物を、これらの細胞と共に、２４時間インキュベートした。ＡＴＰ−ＬｉｔｅＴＭ−Ｍ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡＴＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、細胞生存度のマーカーとしてＡＴＰ含量を測定して、細胞毒性を評価した。ＡＴＰ−Ｌｉｔｅ−Ｍ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡＴＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙは、業者のプロトコルにより実行し、要約すると、細胞溶解液を同容量の基質溶液と混合したのに続いて、室温で１時間インキュベートし、次いで、その発光をＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＣｏｕｎｔｅｒＮＸＴＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月27日(2004.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体：
【化１】
2005519889.tif 000084
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る；
但し、
（ａ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ１３およびＲ１４が各々、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない：
（ｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
（ｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｖ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
（ｖ）Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
（ｂ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ６はエチルであり、Ｒ７は各々、水素であり、（Ｒ１１，Ｒ１２）は、（ＯＭｅ，Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルであり、そして、ｎは１であるとき、以下の基は、定義したように同時に起こらない：
Ｒ４およびＲ５は、ＯＨまたはＯＢｎであり、Ｒ８およびＲ１０はＯＨまたは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして、Ｒ９は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＴＢＳである、
化合物。
【請求項２】
ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005519889.tif 000085
【請求項３】
Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005519889.tif 000086
【請求項４】
Ｒ１４が、アリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005519889.tif 000087
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2005519889.tif 000088
【請求項６】
Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005519889.tif 000089
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005519889.tif 000090
【請求項８】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項１、２、４、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項１、２、３、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４または７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
以下を含有する、医薬組成物：
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体：
【化８】
2005519889.tif 000091
および薬学的に受容可能な担体；
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る；
但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない：
（ｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
（ｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｖ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
（ｖ）Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
組成物。
【請求項２３】
ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化９】
2005519889.tif 000092
。
【請求項２４】
Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１０】
2005519889.tif 000093
。
【請求項２５】
Ｒ１４が、アリールであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１１】
2005519889.tif 000094
。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１２】
2005519889.tif 000095
。
【請求項２７】
Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１３】
2005519889.tif 000096
。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２２に記載の医薬組成物：
【化１４】
2005519889.tif 000097
。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項２２、２３、２４、２５、または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項２２、２３、２４、２５、または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項２２、２３、２４、２５、２６または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項２２、２３、２４、２６または２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２５または２８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
それを必要とする被験体に、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与する工程：
【化１５】
2005519889.tif 000098
ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｒ１は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−であり得、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｉ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１およびＲ５は、一緒になって、６個〜１２個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る；
Ｒ６は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲｉｉｉまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Ｒｉｉｉは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはＯＲｉｖであり、
ここで、Ｒｉｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；
Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはＯＲｖ、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）−であり得る；ここで、Ｒｖは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得、
但し、
前記化合物において、但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ、メチルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてｎが１であるとき、以下の基が、定義したように同時には起こらず：
（ｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、水素であり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（＝Ｏ）であり、そしてＲ６は、エチルまたはイソプロピルである；
（ｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、（Ｒ１１、Ｒ１２）は、（ＯＭｅ、Ｈ）であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（ｉｖ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ９は、ＣＯＣＨ３であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである；および
（ｖ）Ｒ１は、エチルであり、Ｒ９は、ＣＨＯであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ６は、エチルである、
方法。
【請求項４４】
前記化合物において、ｎが、１であり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１６】
2005519889.tif 000099
。
【請求項４５】
前記化合物において、Ｒ１０が、ヒドロキシルであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１７】
2005519889.tif 000100
。
【請求項４６】
前記化合物において、Ｒ１４が、アリールであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１８】
2005519889.tif 000101
。
【請求項４７】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化１９】
2005519889.tif 000102
。
【請求項４８】
前記化合物において、Ｒ４が、ヒドロキシルであり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化２０】
2005519889.tif 000103
。
【請求項４９】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成し、Ｒ４およびＲ１０が、それぞれ、ヒドロキシルであり、Ｒ１４が、アリールであり、ｎが、１であり、そして該化合物が、以下の構造を有する、請求項４３に記載の方法：
【化２１】
2005519889.tif 000104
。
【請求項５０】
前記化合物において、Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項４３、４４、４５、４６、または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物において、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項４３、４４、４５、４６、または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物において、Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４５、４６、または４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物において、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物において、Ｒ６が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物において、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物において、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物において、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物において、Ｒ１０が、ヒドロキシルである、請求項４３、４４、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物において、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物において、Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項４３、４４、４５、４７、または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物において、Ｒ１３が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４６または４９に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物において、Ｒ１が、水素または低級アルキルであり、Ｒ５が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ６が、低級アルキルであり、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、Ｒ９が、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＲｖｉであり、Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてＲ１３が、低級アルキルであり、ここで、Ｒｖｉが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項４９に記載の方法。
【国際調査報告】
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