(57)【要約】本発明は、マグネシウム塩(1)と線維素溶解剤(2)基づく新規な複合製剤に関する。本発明は、また、その製法及び虚血状態の治療用製剤の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を含有し、任意により従来の賦形剤又は担体の存在下に含有していてもよい複合製剤。
【請求項２】
1がアジピン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、L-アスパラギン酸水素マグネシウム、クエン酸水素マグネシウム、グルタミン酸水素マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、二クエン酸三マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の複合製剤。
【請求項３】
1が硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項2記載の複合製剤。
【請求項４】
2がプラスミノーゲンアクチベータより選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合製剤。
【請求項５】
2がアルテプラーゼ(ヒト組織プラスミノゲンアクチベータ、t-PA）、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ナテプラーゼ、デュテプラーゼ、ラノテプラーゼ、シルテプラーゼ、アメジプラーゼ及びデスモテプラーゼからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項4記載の複合製剤。
【請求項６】
有効成分1と2を単一製剤、又は2つの個別製剤で含有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の複合製剤。
【請求項７】
さまざまな由来の虚血性症状を治療する医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の複合製剤の使用。
【請求項８】
心虚血又は脳虚血の治療、最も好ましくは脳卒中の治療用医薬組成物を調製するための請求項7記載の使用。
【請求項９】
1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2と共に、さまざまな由来の虚血性症状の複合治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1の使用。
【請求項１０】
1が請求項2記載の化合物より選ばれることを特徴とし、2が請求項4記載の化合物より選ばれることを特徴とする、請求項9記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マグネシウム1と線維素溶解剤2に基づく新規な複合製剤、その調製方法及び虚血性症状を治療する医薬組成物を調製するためのその使用に関する。
発明の説明
本発明は、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を、任意により従来の賦形剤又は担体の存在下に含有する複合製剤に関する。
A) 本発明に用いることができるマグネシウム塩1：
本発明の範囲内の好ましいマグネシウム塩1は、アジピン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、L-アスパラギン酸水素マグネシウム、クエン酸水素マグネシウム、グルタミン酸水素マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、二クエン酸三マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選択されるものである。
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選ばれたマグネシウム塩1が本発明の範囲内で特に好ましく、硫酸マグネシウムが本発明によれば特に重要である。
B) 本発明に従って用いることができる線維素溶解剤2：
本発明の範囲内のプラスミノーゲンアクチベータより選ばれる線維素溶解剤2が好ましい。アルテプラーゼ(ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ、t-PA）、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ナテプラーゼ、デュテプラーゼ、ラノテプラーゼ、シルテプラーゼ、アメジプラーゼ及びデスモテプラーゼが特に興味深い。これらの線維素溶解剤全てが、当該技術において既知である。
アルテプラーゼ(アミノ酸配列：遺伝子バンク受託番号AA859510）は薬剤としての使用が許可された線維素溶解剤であり、好ましくはチャイニーズハムスターキヌゲネズミ属(Cricetulus)グリセウス(CHO細胞）の細胞系における組換え発現による調製、及びその医薬製剤及び医薬使用が従来技術において詳述されている(Pennica et al., Nature 301,214-221(1983); 欧州特許第 0 093 619号; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 7O(1),25-31(2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16(5), 786-794(2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69(2), 204-212(2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48(8), 870-880(1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203(1), 146-150(1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397(1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830(1), 1-10(1985); Kruithof et al., Biochem J 226(3), 631-636(1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto lll Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16;337(16):1118-23; 欧州特許第0 239 292号; 国際特許第86/05514号)。
【０００２】
テネクテプラーゼ(TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR(296-299)AAAA-tPA)も薬剤としての使用が許可された線維素溶解剤である。その調製と使用は引例の国際特許第93/24635号; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct;35(10):1233-40; MacGahan, lssues Emerg Health Technol. 2001 Jan;(13):1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul;23(7):982-97; The Assent ll investigators, Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22に詳述されている。
薬剤使用が許可されたレテプラーゼの調製、その医薬製剤及び使用も国際特許第90/03497号; 同第91/08765号、同第91/08766号、Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52(4).589-605の文献に記載されている。ラノテプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、国際特許第87/04722号や同第90/08557号の文献に記載されている。デスモテプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、国際特許第90/09438号や国際特許第97/29188号の文献に記載されている。薬剤使用が許可されたアニストレプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、欧州特許第0 028 489号, Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan;83(1): 126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr;11(1): 53-61; Marder et al., Ann lntern Med. 1986 Mar;104(3):304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30;51(2):204-6, Matsuo et al, Thromb Res Suppl, 1981 Nov 15;24(4): 347-58に記載されている。ウロキナーゼは、欧州特許第0 143 949号、同第0 154 272号、同第0 303 028号、同第0 620 279号に記載されている。
本発明の併用の成分2として用いることができる多くの他のプラスミノーゲンアクチベータも文献に記載されている。アルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ及びナテプラーゼからなる群より選ばれた線維素溶解剤2が、本発明の範囲内で特に好ましい。本発明の特に好ましい線維素溶解剤2はアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ及びアニストレプラーゼより選ばれ、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ及びレテプラーゼ、最も好ましくはアルテプラーゼが本発明によれば例外的に重要である。
【０００３】
C) 本発明の複合製剤1と2の使用:
本発明は、更に、さまざまな由来の虚血性症状の治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用の使用に関する。好ましくは、本発明は、心虚血又は脳虚血の治療用、最も好ましくは脳卒中の治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の使用に関する。虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中を治療するための、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用の使用が本発明の範囲内では特に重要である。
本発明は、更に、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用が投与されることを特徴とする、さまざまな由来の虚血性症状の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、心虚血又は脳虚血、最も好ましくは脳卒中、更に好ましくは本発明の虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用を投与することを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、更に、1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2とさまざまな由来の虚血性症状の複合治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1使用に関する。本発明は、好ましくは、1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2と心虚血又は脳虚血の複合治療、最も好ましくは脳卒中の治療用医薬組成物を調製するための上記使用に関する。1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2による虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の複合治療の本使用が本発明の範囲内で特に重要である。
本発明は、更に、さまざまな由来の虚血性症状の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤、好ましくは2つの個別製剤で同時に又は順次投与することを特徴とする、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、心虚血又は脳虚血、最も好ましくは脳卒中、本発明によれば更に好ましくは虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤、好ましくは2つの個別製剤で投与することを特徴とする、前記方法に関する。
【０００４】
D.1）本発明の1と2の複合製剤の投与:
本発明の複合製剤は、有効成分1と2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤で含有することができる。成分1として硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム又は酢酸マグネシウムと本発明によれば特に重要であるアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ又はアニストレプラーゼとの併用においては、2つの成分を2つの個別製剤で、例えば、いわゆるキットの形で含有することが好ましい。2つの成分1と2の個別製剤は、次の項で詳述する。
本発明の1と2の複合製剤は、上記使用の範囲内で、また、上記方法の範囲内で、1と2の組合せを同時に投与することにより、又は1と2が別個の製剤で存在する場合、成分1と2を同時に又は順次投与することにより投与することができる。本発明の範囲内で順次という用語は、同時に行われない成分1又は2を投与するいかなる方法をも意味する。同時投与とは、例えば、成分1と2の少なくとも一方が長い時間にわたって注入によって投与され、もう一方の成分がこの時間中に使われる投与方法を意味する。2つの成分1と2が共に長い時間注入により投与される場合には、本発明のための同時にという語は注入時間が少なくとも短い時間の間重なることを意味する。
特に、本発明の範囲内の好ましい症状である虚血性脳卒中を治療する場合、最も好ましくは急性虚血性脳卒中を治療する場合、成分1と2は同時に又は少なくとも各々の短い時間以内で、即ち、例えば、1時間以内に投与されることが好ましい。脳卒中が起こった後にできるだけ速やかに投与される場合、本発明の複合製剤による治療は特に効果的である。好ましくは、脳卒中が起こった後、遅くとも約5時間以内に、最も好ましくは4時間以内に、更に好ましくは3時間以内までに治療が始まる。
【０００５】
D.2) 医薬製剤と成分1の投与:
本発明の併用の範囲内で用いられるマグネシウム塩1は、本発明の範囲内で経口的に又は非経口的に投与することができ、非経口適用が特に好ましい。非経口的に、特に、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内又は皮下注射によって投与することができる。典型的な製剤は、更に成分として従来の安定剤、溶解剤、防腐剤を含有していてもよい注入又は注射用水溶液である。
典型的には、本発明の範囲内で、投与量当たり合計30〜120ミリモル、好ましくは約50〜100ミリモル、更に好ましくは約70〜90ミリモルのマグネシウムが投与される。物質は、例えば、約6〜48時間、好ましくは約12〜36時間、更に好ましくは約18〜30時間投与される注入の形で物質が投与される。この時間内で、問題の投与量は、各時間間隔の間変化し得る。例えば、第1間隔では、約5〜25ミリモル、好ましくは約10〜20ミリモルのマグネシウムを約5分〜t時間、好ましくは約10〜30分の時間にわたって投与することができ、次に、第2間隔では25〜100ミリモル、好ましくは約40〜80ミリモル、更に好ましくは約50〜70ミリモルのマグネシウムが、例えば、約5〜48時間、好ましくは約12〜36時間、更に好ましくは、約20〜28時間にわたって投与される。しかしながら、投薬量や投与時間は、上記指針として示したものと異なってもよく、患者と臨床写真に左右される。概して、このようにして得られたマグネシウムの血漿レベルが1.5〜2.5倍だけ、好ましくは2倍だけ、天然血漿レベルより高いように、マグネシウムの投薬量や投与時間を調整することは望ましいことである。例えば、成分1は、また、1回以上の注射によって投与することができる。
D.2.1) 成分1の医薬製剤の例:
a) 注射用溶液:
硫酸マグネシウム        1000 mg
注射用水10 ml
b) 注射用溶液：
硫酸マグネシウム        2000 mg
注射用水10 ml
c)注入用濃縮溶液(注入用溶液を調製するために)：
硫酸マグネシウム        5000 mg
注射用水10 ml
上記の製剤例における情報は、無水形の硫酸マグネシウムに関する。
【０００６】
D.3) 医薬製剤及び成分2の投与:
本発明の複合製剤の範囲内で用いられる線維素溶解剤2は、通常は、非経口的に投与されなければならないポリペプチドである。特に静脈内、動脈内、筋肉内、皮内又は皮下注射によって投与することができるが、粉末又はエアゾールの吸入によって投与されてもよい。典型的な製剤はポリペプチドの凍結乾燥調製物(凍結乾燥物)であり、注射用又は注入用溶液で投与する直前に再構成される。再構成している溶液は、水又は緩衝化水溶液であってもよい。しかしながら、製剤は、生理的に許容しうる緩衝液で緩衝化されることが好ましい水溶液からなるものであってもよく、更に従来の安定剤、可溶化剤、防腐剤を含有することができる。この種類の液体製剤又は固体製剤用の従来の補助剤の例は、アルカリ金属リン酸水素塩/アルカリ金属リン酸二水素塩、塩化ナトリウム、血清アルブミン、ポリオキシエチレンソルビタン-モノラウレート(トゥイーン(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタン-モノオレエート(トゥイーン(登録商標)80)、エチレンジアミン四酢酸塩(EDTA)、スクロース、マンニトール、デキストラン、アミノ酸及びベンジルアルコール(後者は液体製剤の場合のみ)である。通常は非経口的に、好ましくは静脈内注射又は注入によって投与される。適用方法や投薬量は、好ましくは、選ばれた線維素溶解剤、特にその個々の生物活性や血漿中の半減期に左右される。このように、半減期が比較的短いアルテプラーゼは、典型的には、次のように100 mgの全投薬量で投与される：静脈内ボーラスとして10〜15 mg、続いて30〜60分間にわたって50 mgの静脈内注入、続いて最大投与量まで60〜180分の他の注入。テネクテプラーゼの半減期は長いので、50 mgの最大投与量まで、体重に基づき単一ボーラスとして投与することができる。半減期が中程度で比活性が低いレテプラーゼは、1ボーラス当たり10単位(560 mg)の投薬で30分の間隔で静脈内二重ボーラスとして投与される。当業者は、新規な医薬組成物のための正しい投薬量をどのように求めるかを知っている。名称で述べたプラスミノーゲンアクチベータの場合、当業者は、前述の文献に製剤や投薬量に関する情報を見つけることができる。
【０００７】
D.3.1）成分2の医薬製剤例:
成分2の製剤は、従来技術において既知であり、商業的に得ることができる。本発明に用いることができるある市販の製剤を、例として、また、具体例として下に挙げる。
アルテプラーゼ：(粉末と注射/注入用溶液を調製するための溶剤)
組成：アルテプラーゼ10 mg/20 mg/50 mg/100 mg。
他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート 80。
注射用水。
テネクテプラーゼ：(粉末と注射用溶液を調製するための溶剤)
組成：テネクテプラーゼ 8 000 U/ 10 000 U(40 mg/50 mg)。
他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート80。
注射用水 8 ml/10 ml。
レテプラーゼ：(粉末と注射用溶液を調製するための溶剤)
組成：レテプラーゼ0.56 g(10単位に相当する)。
他の成分: トラネキサム酸、リン酸一水素カリウム、リン酸、スクロース、ポリソルベート８０。
注射用水10 ml。
ストレプトキナーゼ：(注入用溶液のための乾燥物質)
組成：乾燥物質として高度に精製したストレプトキナーゼ250000l.U./7500001.U./1500000 I.U.。
他の成分：ヒトアルブミン、L-グルタミン酸水素ナトリウム-1H2O、ポリゲリン。
ストレプトキナーゼ(経口錠剤)
組成：ストレプトキナーゼ10,000 I.U.(ストレプトドルナーゼ 2500-10,000のl.U)。
他の成分：ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、アラビアゴム。
ウロキナーゼ：(乾燥物質)
組成：ウロキナーゼ500,000 I.U。
他の成分：リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒトアルブミン。
ウロキナーゼ(乾燥物質)
組成：ウロキナーゼ(ヒト)500,000 I.U。
他の成分：リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウム、デキストラン 40。
アニストレプラーゼ：(乾燥物質と静脈注射用溶剤)
組成: 29.55〜30.03 mgのアニストレプラーゼを含む209〜230 mgの乾燥物質。
他の成分：0.15〜0.17 mgの 4-アミジノフェニル(p-アニセート)-HCl、1〜2 mgのジメチルスルホキシド、1.2〜1.6 mgのアミノカプロン酸、D-マンニトール、ヒトアルブミン、リジン-1HCl、水酸化ナトリウム、グリセロール、注射用水。
【国際調査報告】
2005532377.tif 000002
2005532377.tif 000003
2005532377.tif 000004
2005532377.tif 000005
2005532377.tif 000006
2005532377.tif 000007
2005532377.tif 000008
2005532377.tif 000009