(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および５−ＨＴ６受容体に関係するか、または影響される障害の治療のためのその使用を提供する。【化１】2005532349.tif 000065
2005532349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005532349.tif 000059
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ７であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
ＹはＮまたはＣＲ９であり；
ＺはＮまたはＣＲ１０であり、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つであって、多くとも２つがＮでなければならず；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１１またはＳＯｍから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯｐＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＲ１９、ＣＯＲ２０、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２１またはＳＯｘから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；および
ｍ、ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数である］
で示される化合物、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷまたはＺがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたは１−ナフチルまたは６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣＲ７であり；ＸがＣＲ８であり；ＹがＣＲ９である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＲ８であり；ＹがＣＲ９であり；ＺがＣＲ１０である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
下記のうちの１つである請求項１記載の化合物：
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−［３−（ナフト−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−アミン；
２−｛６−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛７−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
４−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタン−１−アミン；
４−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（チエン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
その立体異性体；およびその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者における５−ＨＴ６受容体に関係するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法。
【請求項１３】
該障害が運動障害、不安障害または認識障害である請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該障害が神経変性障害である請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
該障害が注意欠陥障害または強迫障害である請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
該障害が卒中または頭部外傷である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
医薬上許容される担体、および請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の製法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005532349.tif 000060
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は上記の通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
Ｈａｌ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ５Ｒ６
（ＩＩＩ）
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記の通りである］
で示されるハロアルキルアミンとを塩基の存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｂ）式（Ｖ）：
【化３】
2005532349.tif 000061
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１の定義通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物と式：
ＨＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１の定義通りである］
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｃ）式ＸＶＩ：
【化４】
2005532349.tif 000062
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物を式：
ＣｌＳＯ２Ｒ１
［式中、Ｒ１は請求項１の定義通りである］
で示される化合物でスルホニル化して式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｄ）式ＸＸ：
【化５】
2005532349.tif 000063
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１の定義通りである］
で示される化合物を還元して、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｅ）式：
【化６】
2005532349.tif 000064
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは請求項１の定義通りである］
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｆ）式Ｉの基本化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、またはその逆の工程
のうち１つを含む製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして有用な１−（アミノアルキル）−３−スルホニルアザインドール、その製法、該化合物を用いる治療法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的および行動的機能において重大な役割を果たす。これらの機能は、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体に媒介される。現在、約１５の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確にされた役割を有する。最も最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つは、５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、次いで、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体は、アデニル酸シクラーゼと積極的に共役するＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体は、ラットおよびヒトの両方において、中枢神経系（ＣＮＳ）領域にほとんど排他的に見出される。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のイン・サイトゥ ハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ投射の領域に主な局在を示す（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００３】
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、ヒトにおいて５−ＨＴ６リガンドに対する多くの可能な治療的用途がある。これらの研究は、該受容体の局在性、既知のイン・ビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１の可能な治療的用途は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認識および記憶の向上においてである。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇することなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加するということが見出された。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、認識における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆する(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物研究は、いくつかのプラス効果を見出した（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680）。
【０００５】
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能な治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増加するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常に関連するので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００６】
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似点を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.  Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００７】
さらに、ラットにおける近年のイン・ビボ研究は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を包含する運動障害の治療に有用であるかもしれないことを示す（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００８】
まとめると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体リガンドである化合物が、記憶、認識および学習欠損に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動障害の治療；卒中および頭部外傷などの神経変性に関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を包含する薬物嗜癖からの離脱を包含する治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
【０００９】
したがって、本発明の１の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の１の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。
【００１０】
本発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005532349.tif 000003
【００１１】
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ７であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
ＹはＮまたはＣＲ９であり；
ＺはＮまたはＣＲ１０であり、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つであって、多くとも２つがＮでなければならず；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１１またはＳＯｍから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯｐＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＲ１９、ＣＯＲ２０、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２１またはＳＯｘから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；および
ｍ、ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数である］
で示される１−（アミノアルキル）−３−スルホニルアザインドール誘導体またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、また、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法、および該治療に有用な組成物を提供する。
【００１３】
発明の詳細な記載
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定されるべき最も近年の受容体の１つである。脳におけるその興味をそそる分布と共に、精神医学において使用される幅広い治療化合物に対するその結合能は、該受容体と相互作用できるか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物への大きな関心を刺激する。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために大きな努力が払われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd参照）。
【００１４】
驚くべきことに、今回、式Ｉの１−（アミノアルキル）−３−スルホニルアザインドール誘導体が５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該アザインドール誘導体は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害の有効な治療薬として使用されうる。したがって、本発明は、式Ｉ
【化２】
2005532349.tif 000004
【００１５】
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ７であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
ＹはＮまたはＣＲ９であり；
ＺはＮまたはＣＲ１０であり、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つであって、多くとも２つがＮでなければならず；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１１またはＳＯｍから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯｐＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＲ１９、ＣＯＲ２０、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２１またはＳＯｘから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；および
ｍ、ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数である］
で示される１−（アミノアルキル）―３−スルホニルアザインドール誘導体、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
本明細書および請求の範囲で使用される場合、ハロゲンなる語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいい、シクロヘテロアルキルなる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１つの二重結合を含有していてもよい５−７員環系をいう。本明細書で示される用語に含まれる該シクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環：
【化３】
2005532349.tif 000005
である。
【００１７】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用される場合、ヘテロアリールなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系をいう。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのように６−１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香環系をいう。ハロアルキルなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいい、ハロアルコキシなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。
【００１８】
本明細書で示される用語内に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８−１３員の二環式または三環式環系の例は、Ｗ２がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環系：
【化４】
2005532349.tif 000006
である。
【００１９】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの用語が「置換されていてもよい」と示される場合、存在していてもよい該置換基は、医薬化合物の開発またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすようなかかる化合物の修飾において慣例として用いられるもののうち１以上、例えば、２または３個であってもよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基を包含する。典型的には、０−３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のいくつかが基としてまたは基の一部としてアルキル置換基を示す、または含有する場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個までの、好ましくは６個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。
【００２０】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれの酸付加塩であってもよい。
【００２１】
本発明の化合物は、エステル、カルバミン酸塩または他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、イン・ビボで本発明の活性な部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与時にイン・ビボで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物学的系への導入時に生じる活性種として定義付けられた本発明の化合物の代謝物も包含される。
【００２２】
本発明の化合物は、１以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。１の立体異性体が他の立体異性体に比べ豊富な場合、または他の立体異性体から分離された場合、該１の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは、当業者に明らかであろう。さらに、該立体異性体をどのようにして分離するか、豊富にするか、または選択的に調製するかは、当業者に既知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性純粋形態として存在していてもよい。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、ＷまたはＺがＮである式Ｉの化合物である。また、ｎが２である式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基である化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＣＲ７であり；ＸがＣＲ８であり；ＹがＣＲ９であり；ＺがＮである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＷがＮであり；ＸがＣＲ８であり；ＹがＣＲ９であり；ＺがＣＲ１０である式Ｉの化合物である。また、式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが２であり、Ｒ３およびＲ４がＨである化合物を包含する。さらに、より好ましい化合物は、ＷまたはＺがＮであり；ｎが２であり；Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５およびＲ６が各々、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物の例は：
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−［３−（ナフト−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
【００２５】
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−アミン；
２−｛６−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
【００２６】
２−｛７−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン；
４−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタン−１−アミン；
４−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（チエン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
【００２７】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−アミン；
その立体異性体；およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００２８】
本発明は、また、本明細書に定義されるような式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の製法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化５】
2005532349.tif 000007
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は上記の通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
Ｈａｌ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ５Ｒ６
（ＩＩＩ）
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記の通りである］
で示されるハロアルキルアミンとを塩基の存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００２９】
ｂ）式（Ｖ）：
【化６】
2005532349.tif 000008
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは本明細書に定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物と式：
ＨＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｒ５およびＲ６は本明細書に定義される通りである］
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３０】
ｃ）式ＸＶＩ：
【化７】
2005532349.tif 000009
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物と式：
ＣｌＳＯ２Ｒ１
［式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りである］
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３１】
ｄ）式ＸＸ：
【化８】
2005532349.tif 000010
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物を還元して、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３２】
ｅ）式：
【化９】
2005532349.tif 000011
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物とヒドラジンを反応させて、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｆ）式Ｉの基本化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、またはその逆の工程
のうち１つを含む製法を提供する。
【００３３】
本発明の化合物は、好都合には、下記のフローチャート（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示されるプロセスによって調製される。
【００３４】
フローチャートＩ
【化１０】
2005532349.tif 000012
【００３５】
本発明の製法における使用に適当な塩基は、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨなどの強塩基または基本のアザインドール窒素原子からプロトンを除去することのできるいずれかの慣用的な塩基を包含する。
本発明の製法における使用に適当な溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性溶媒などを包含する。２つの混和しない溶媒を用いる場合、相転移触媒を存在させてもよい。好ましくは、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物の製法について、式ＩＩの化合物を上記のような塩基と、相転移触媒、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に反応させて、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの所望の化合物を得てもよい。
【００３６】
別法では、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩの化合物を式ＩＶのジ−ハロアルキル化合物と反応させて式Ｖの１−（ハロアルキル）アザインドールを得；式Ｖのアザインドールをカリウムフタルイミドと反応させて式ＶＩの中間体を得、次いで、該中間体をヒドラジドと反応させて所望の式Ｉａの化合物を得ることによって調製されうる。
【００３７】
フローチャートＩＩ
【化１１】
2005532349.tif 000013
【００３８】
また、式Ｖの化合物をアミンＨＮＲ５Ｒ６と直接反応させて式Ｉの化合物を得てもよい。式ＩＩの化合物は、慣用的な合成法、および必要ならば、標準的な分離および単離技術を用いて調製されうる。例えば、式ＶＩＩのニトロピリジン化合物を式ＶＩＩＩのクロロメチルスルホニル化合物と強塩基の存在下に反応させて式ＩＸの中間体を得；該式ＩＸの中間体を次いで、酸の存在下、Ｆｅ、ＺｎまたはＳｎなどの還元剤で処理して式Ｘのアミンを得；該アミンを次いで、式ＸＩの適当なオルトエステルでアシル化して式ＸＩＩの化合物を得；該化合物を塩基の存在下に環化して所望の式ＩＩの３−スルホニルアザインドールを得てもよい。該一般的合成法は、W. Wojciechowski and M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653によって記載されている。該反応順序を下記のフローチャートＩＩＩに示す。
【００３９】
フローチャートＩＩＩ
【化１２】
2005532349.tif 000014
【００４０】
式ＩＩの化合物はまた、アザインドール化合物から直接調製してもよい。すなわち、式ＸＩＩＩのアザインドールを、所望によりＫＩの存在下、ヨウ素と反応させて対応する式ＸＩＶの３−ヨードアザインドールを得、該３−ヨードアザインドールを式ＸＶの適当なチオールとカップリングさせて式ＸＶＩの３−チオアザインドールを得てもよい。該式ＸＶＩの化合物を次いで、Ｈ２Ｏ２、ｍ−クロロ過安息香酸などの慣用的な酸化剤を用いて酸化して式ＩＩの中間体を得てもよい。該反応を下記のフローチャートＩＶに示す。
【００４１】
フローチャートＩＶ
【化１３】
2005532349.tif 000015
【００４２】
別法では、式ＸＶＩの３−チオアザインドール中間体は、好ましくは水性アルコールなどの極性溶媒中、式ＸＩＩＩのアザインドールと式ＸＶのチオールとをヨウ素の存在下に反応させることによって、該式ＸＩＩＩの化合物から一段階で調製してもよい。かくして得られた式ＩＩの化合物を続けて処理して、上記のフローチャートＩおよびＩＩに示されるように、基本のアザインドール窒素のアルキル化によって所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４３】
式ＸＩＩＩの化合物はまた、式ＸＩＩＩのアザインドールをＲ５およびＲ６がＨ以外である式ＩＩＩａのアミンと反応させて式ＸＶＩＩのＮ−アルキル化化合物を得；所望によりＡｇ（ＯＳＯ２ＣＦ３）またはＢｉ（ＯＳＯ２ＣＦ３）３などの試薬の存在下、該式ＸＶＩＩ化合物を式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと反応させて所望の式Ｉａの化合物を得ることによって、Ｒ５およびＲ６がＨ以外である所望の式Ｉの化合物（Ｉａ）に変換してもよい。同様に、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＸＩＩＩ中間体を式ＸＩＸのニトリルと反応させて対応する式ＸＸのアルキル化化合物を得；該式ＸＸの化合物をスルホニル化して式ＸＸＩの化合物を得；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、式ＸＸＩの化合物をボランなどの慣用的な還元剤を用いて還元して所望の式Ｉｂの化合物を得ることによって、式ＸＩＩＩの中間体から直接調製してもよい。該反応は、フローチャートＶ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示される。
【００４４】
フローチャートＶ
【化１４】
2005532349.tif 000016
【００４５】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に関連する障害など、または過敏性大腸症候群などのある種の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、本発明によって包含される化合物または物質を提供することに関し、「提供する」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することをいう。
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療上有効量は、治療する特定の病態、患者のサイズ、年齢および応答パターン、該障害の重篤度、担当医師の判断などによって変化しうる。一般に、経口投与のための１日の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。
実際の実施において、本発明の化合物は、固体または液体の該化合物またはその前駆物質をそのまま、または１以上の慣用的な医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記のような式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明の組成物において有用な固形担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用しうる１以上の物質を包含する。粉末において、該担体は、微粉化した式Ｉの化合物との混合物中における微粉化固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮されてもよい。該粉末および錠剤は、９９重量％の式Ｉの化合物を含有しうる。本発明の組成物において有用な固形担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００４８】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において使用してもよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒または医薬上許容される油脂またはその混合物などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁されてもよい。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤などの他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適当な液体担体の例は、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有している）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはその誘導体、または油（例えば、分別ココナツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内、腹腔内または皮下注射に適当である。滅菌溶液はまた静脈内投与してもよい。経口投与に適当な本発明の組成物は、液体または固体の組成物形態であってもよい。
【００４９】
より明白な理解のために、および本発明をより明白に説明するために、その特定の実施例を下記する。下記の実施例は単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲および根本的原理を制限するものとして理解されるべきではない。
ＨＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴を示す。ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦなる語は、各々、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドを示す。全てのクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２を支持体として用いて行われる。
【実施例】
【００５０】
実施例１
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５】
2005532349.tif 000017
メチルフェニルスルホキシド（８．３３ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）で滴下処理する。−７８℃で３０分間攪拌後、７−アザインドール（５．２ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を加える。−７８℃で３０分後、トリエチルアミン（７４ｍＬ，５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物にする。３．５日間攪拌後、反応物を真空濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を合わせ、真空濃縮する。得られる残渣をメタノール／Ｈ２Ｏから結晶化し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して標題化合物をオフホワイト色の固体として得（１．２６ｇ，ｍｐ  １８８−１８９℃）、マススペクトル分析およびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５１】
実施例２
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６】
2005532349.tif 000018
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール中溶液をＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却する。３０％水性過酸化水素（５００ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）および０．２Ｎ水性ＮａＨＣＯ３（７．５ｍＬ）の混合物を滴下する。該反応物を２０℃で２３時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残渣のクロマトグラフィー（１：５０  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により固形産物を得、それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して標題化合物をピンクがかった白色固体として得（５８ｍｇ，ｍｐ＞２５０℃）それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５２】
実施例３
１−（２−クロロエチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジンの調製
【化１７】
2005532349.tif 000019
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．３０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３３ｍＬ，４２０ｍｍｏｌ）中溶液をＡｌｉｑｕａｔR１（登録商標）（６．９ｇ）および５０％水性ＮａＯＨ（１．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理する。該反応物を４５℃で６時間攪拌する。冷却した溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して茶色のゴムを得る。該ゴムをクロマトグラフィー（１：４  酢酸エチル：ヘキサン）に付し、次いで、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色固体として得（３．８４ｇ，ｍｐ１１７−１１９℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
１塩化トリカプリリルメチルアンモニウム、Aldrich, Milwaukee, WI製。
【００５３】
実施例４
２−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【化１８】
2005532349.tif 000020
１−（２−クロロエチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液をフタル酸カリウム（２．７８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色固体として得（４．５４ｇ）、それをＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５４】
実施例５
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミン二塩酸塩の調製
【化１９】
2005532349.tif 000021
２−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．５４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を無水ヒドラジン（８．３ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間加熱し、真空濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して透明のゴム状残渣を得る。該残渣のクロマトグラフィー（１：９  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物の遊離アミンを透明ゴムとして得る。該遊離アミンをエタノール中に溶解し、２Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、真空濃縮する。得られる残渣をエタノール／エーテルから結晶化して標題化合物を白色固体として得（３．２０ｇ，ｍｐ１９５−１９７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５５】
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン二塩酸塩の調製
【化２０】
2005532349.tif 000022
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％，９７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間攪拌し、−２０℃に冷却し、塩化２−（ジメチルアミノ）−エチル塩酸塩（３３６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物の遊離アミンを黄色がかったゴムとして得る。該ゴムをエタノール中に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌで処理し、真空濃縮する。得られる残渣のエタノール／エーテルからの結晶化により、標題化合物を淡褐色固体として得（１１１ｍｇ，ｍｐ２１４−２１７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５６】
実施例７
２−｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン二塩酸塩の調製
【化２１】
2005532349.tif 000023
本質的に上記実施例１〜６と同じ手法を用い、７−アザインドールおよびメチルｐ−トリルスルホキシドを出発材料として用いて、標題生成物を白色固体として得（ｍｐ２１５−２１７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５７】
実施例８
３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２２】
2005532349.tif 000024
７−アザインドール（２０．０ｇ，１６９ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液をヨウ素（５７．９ｇ，２２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３７．８ｇ，２２８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０４ｍＬ，２０４ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で４時間攪拌後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、真空濃縮する。得られる残渣をメタノール／水から結晶化して標題化合物をピンクがかった白色固体として得（３５．４ｇ，ｍｐ２０１−２０４℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５８】
実施例９
３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２３】
2005532349.tif 000025
３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を４−フルオロベンゼンチオール（２．０９ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４．２１ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を６５℃で４時間加熱し、冷却し、濃水性ＮＨ４ＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（１：５０  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）、次いで、メタノール／Ｈ２Ｏ結晶化により、標題化合物をオフホワイト色固体として得（３．５６ｇ，ｍｐ１８３−１８４℃）、それをマススペクトルおよびＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５９】
実施例１０
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２４】
2005532349.tif 000026
３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液をＮａＨＣＯ３（２．９０ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の水溶液で処理する。次いで、反応物をＯｘｏｎｅＲ１（登録商標）（２５．５ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間攪拌し、水で希釈し、氷−水浴中で冷却し、ろ過する。ろ過ケークを水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物を白色固体として得（１．７３ｇ，ｍｐ２１２−２１３℃）、それをマススペクトルおよびＮＭＲ分析によって特徴付ける。
１２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、DuPont, Wilmington, DE製。
【００６０】
実施例１１
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン塩酸塩の調製
【化２５】
2005532349.tif 000027
本質的に上記実施例３〜５と同じ手法を用い、３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを基質として用いて、標題生成物を白色固体として得（ｍｐ１９３−１９７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６１】
実施例１２
２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチルアミン二塩酸塩の調製
【化２６】
2005532349.tif 000028
本質的に上記と同じ手法を用い、３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３−クロロベンゼンチオールを出発材料として用いて、標題生成物を白色固体として得（ｍｐ２０３−２０６℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６２】
実施例１３−３０
Ｎ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（置換フェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン塩酸塩の調製
【化２７】
2005532349.tif 000029
本質的に上記実施例４、５または６と同じ手法を用い、またはJ. Alvarez-Builla, et al, Synthetic Communications, (1991) 21(4), 535-544によって記載される方法を用い、適当な３−（置換スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基質および所望のハロアルキルアミンを用いて、表Ｉに示される生成物を得、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６３】
【表１−１】
2005532349.tif 000030
【表１−２】
2005532349.tif 000031
【００６４】
実施例３１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］アミンの調製
【化２８】
2005532349.tif 000032
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中攪拌溶液を周囲温度にて、油中における９５％水素化ナトリウム（３．７８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）で処理する。ガス放出が静まった後、反応混合物を塩化２−（ジメチルアミノ）−エチル塩酸塩（６．４０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌し、真空濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物を油として得（６．５０ｇ，８１％収率）、それをＨＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定する。
【００６５】
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジメチル  Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン二塩酸塩の調製
【化２９】
2005532349.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル］アミン（１．６６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン中攪拌溶液を窒素下、塩化３−フルオロフェニルスルホニル（１．８８ｇ，９．７ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメチルスルホン酸銀（２．９４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に２２時間加熱し、冷却し、綿栓でろ過する。ろ液を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣を２：９８ 濃ＮＨ４ＯＨ：エタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離アミンを粘性油として得、それを固化する（１．２５ｇ，４１％）。該遊離アミンを温エタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌで処理し、ろ過する。ろ過ケークを乾燥させて標題生成物を淡黄色固体として得（１．０７ｇ，２９％収率，ｍｐ１９１−１９２℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６６】
実施例３３−５６
Ｎ−｛［２−（３−アリールスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン誘導体の調製
【化３０】
2005532349.tif 000034
本質的に上記と同じ手法を用い、適当なＮ１−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基質および所望の塩化アリールスルホニルを用いて、表ＩＩに示される化合物を得、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６７】
【表２−１】
2005532349.tif 000035
【表２−２】
2005532349.tif 000036
【００６８】
実施例５７
Ｎ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩の調製
【化３１】
2005532349.tif 000037
窒素下でのＮ−（２−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．５４０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中攪拌溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０．４０ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で２時間加熱し、冷却し、真空濃縮する。得られる残渣をエタノールで処理し、還流温度で２時間加熱し、真空濃縮する。この得られる残渣を、２：９８濃ＮＨ４ＯＨ：エタノールを溶出液として用いるクロマトグラフィーに付して、標題生成物の遊離アミンを半固体として得る（３１１ｍｇ，６０％）。該遊離アミンをエタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌで処理し、ろ過する。ろ過ケークを乾燥させて標題生成物を薄黄色固体として得（２７４ｍｇ，４８％収率，ｍｐ２６３−２６５℃（分解））、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６９】
実施例５８−６２
Ｎ−｛［２−（３−アリールスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン誘導体の調製
【化３２】
2005532349.tif 000038
本質的に上記と同じ手法を用い、適当なＮ−（Ｎ，Ｎ−二置換−アミノアルキル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基質を用いて、表ＩＩＩに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００７０】
【表３】
2005532349.tif 000039
【００７１】
実施例６３
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトニトリルの調製
【化３３】
2005532349.tif 000040
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０６ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中攪拌溶液を周囲温度にて、９５％水素化ナトリウム（１．１０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を分けて加えて処理する。気体放出が静まった後、反応混合物をブロモアセトニトリル（３．００ｍＬ，４３．１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌し、真空濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。該残渣を、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて溶出するクロマトグラフィーに付して標題化合物をロウ質固体として得（ｍｐ７７−７９℃）、それをＨＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定する。
【００７２】
実施例６４
１−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセトニトリルの調製
【化３４】
2005532349.tif 000041
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトニトリル（０．６８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン中攪拌溶液を塩化ベンゼンスルホニル（０．５７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（１．５０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で１６時間加熱し、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣を、最初は１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用い、次いで１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて溶出するクロマトグラフィーに付して標題化合物を黄褐色固体として得（０．７０ｇ，５４％収率，ｍｐ１４０−１４２℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７３】
実施例６５
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチルアミンの調製
【化３５】
2005532349.tif 000042
１−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセトニトリル（０．３０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の一部を周囲温度にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中における１．０Ｍボラン（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬずつに分けて用いて処理し、１６時間攪拌し、２．０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、１００℃で２時間加熱し、氷浴中で冷却し、２．５Ｍ水性ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物を油として得（０．１８０ｇ，６０％収率）、それをＨＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定する。
【００７４】
実施例６６−６８
［３−（アリールスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アルキルアミン誘導体の調製
【化３６】
2005532349.tif 000043
本質的に上記実施例６４および６５と同じ手法を用い、適当な３−アリールスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−アセトニトリル基質を用いて、表ＩＶに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００７５】
【表４】
2005532349.tif 000044
【００７６】
実施例６９
４−ニトロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
【化３７】
2005532349.tif 000045
Makosza, et al, Liebigs Ann. Chem., 1984, 8-14の手法を適用して、４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１．４０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中攪拌混合物を冷水浴中、ＫＯＨ（４．０ｇ，７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液で処理し、４５分間攪拌し、１．０Ｍ塩酸および水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。水相をろ過し、ろ過ケークを真空乾燥して標題化合物を得る（１．２０ｇ，４１％収率）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる湿った固体を沸騰エタノール：水（４：１）中で加熱し、ろ過する。ろ液を冷却し、濃縮し、ろ過する。該ろ過ケークを真空乾燥してさらに標題化合物を得（０．９６７ｇ，７４％全収率，ｍｐ２１９−２２０℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７７】
実施例７０
３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの調製
【化３８】
2005532349.tif 000046
４−ニトロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン−Ｎ−オキシド（１．４３ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物をギ酸アンモニウム（１．５４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．５０ｇ）と共に５０℃で２４時間加熱し、さらにギ酸アンモニウム（０．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、３０時間熱還流し、冷却し、ろ過する。ろ液を真空濃縮する。得られる残渣をエタノール：水中に懸濁し、ろ過して残留触媒を除去する。該ろ液を濃縮し、冷却し、ろ過する。ろ過ケークを乾燥させて黄褐色固体（０．６０ｇ）を得る。該固体（０．５５ｇ）をオルトギ酸トリエチル（１．８４ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）一水和物（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタンと混合し、７時間熱還流し、真空濃縮する。得られる残渣をテトラヒドロフラン中に分散させ、テトラヒドロフラン中における１．０Ｍ  ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られるオレンジ色の固体残渣を、最初にＥｔＯＡｃを用い、次いで１０：９０  エタノール：ＥｔＯＡｃを用いて溶出するクロマトグラフィーに付して標題化合物をオフホワイト色の固体として得（３３０ｍｇ，５８％収率，ｍｐ２６１−２６３℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７８】
実施例７１Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン二塩酸塩の調製
【化３９】
2005532349.tif 000047
本質的に上記実施例６と同じ手法を用い、３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、周囲温度の反応温度および２４時間の反応時間を用いて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得（ｍｐ２５５−２５７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７９】
実施例７２
６−メトキシ−３−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジンの調製
【化４０】
2005532349.tif 000048
テトラヒドロフラン中における１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ溶液（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却し、クロロメチルフェニルスルホン（４．３９ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液、次いで２−メトキシ−５−ニトロピリジン（３．５５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を分けて加えて処理し、−４０℃で４５分間攪拌し、氷酢酸（３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）で処理し、ろ過する。ろ過ケークを風乾させて標題化合物を黄褐色固体として得（５．７０ｇ，８０％収率，ｍｐ１４７−１４９℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８０】
実施例７３
３−アミノ−６−メトキシ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジンの調製
【化４１】
2005532349.tif 000049
メタノール中における６−メトキシ−３−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン（６．１７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の攪拌混合物をスズ箔の薄いストリップ（１０．０ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２０時間加熱し、熱ろ過する。ろ液を氷および２．５Ｎ水性ＮａＯＨ上に注ぎ、０．５時間攪拌し、ろ過する。ろ過ケークを風乾して標題化合物を白色固体として得（５．２６ｇ，９４％収率）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８１】
実施例７４
Ｎ−｛６−メトキシ−［２−（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン−３−イル｝−ホルムイミド酸エチルエステルの調製
【化４２】
2005532349.tif 000050
３−アミノ−６−メトキシ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン（２．４０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）一水和物（０．１５ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）中攪拌混合物を１５５℃で４８時間加熱し、真空濃縮する。得られる残渣をヘキサンで希釈し、ろ過して標題生成物を黄褐色固体として得（２．５４ｇ，８８％収率）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８２】
実施例７５
５−メトキシ−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化４３】
2005532349.tif 000051
Ｎ−｛６−メトキシ−［２−（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジン−３−イル｝−ホルムイミド酸エチルエステル（２．５４ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中攪拌溶液を粉末ＫＯｔ−Ｂｕ（４．５０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間攪拌し、１０％水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化して標題化合物を黄褐色固体として得（０．４２ｇ，１９％収率，ｍｐ２２３−２２５℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８３】
実施例７６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン二塩酸塩の調製
【化４４】
2005532349.tif 000052
５−メトキシ−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２８８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド中攪拌溶液を９５％ＮａＨ（０．０７５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）で処理し、気体放出が静まるまで周囲温度で攪拌し、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（０．２００ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間攪拌し、真空濃縮し、水とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣を、ＥｔＯＡｃ、次いで１：９  ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いて溶出するクロマトグラフィーに付して半固体を得る（０．２１６ｇ，遊離アミンの６０％収率）。該半固体をエタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌで処理し、ろ過する。ろ過ケークを乾燥させ、エーテルでトリチュレートして標題化合物を白色固体として得（０．１９ｇ，ｍｐ２１２−２１４℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８４】
実施例７７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）アミン二塩酸塩の調製
【化４５】
2005532349.tif 000053
本質的に上記実施例６、８、９および１０と同じ手法を用い、１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発材料として用いて、標題化合物を白色固体として得（ｍｐ１６３−１６５℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８５】
実施例７８−８１
Ｎ−｛２−［３−（アリールスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル｝アミン誘導体の調製
【化４６】
2005532349.tif 000054
本質的に上記実施例７２−７６と同じ手法を用い、適当に置換したニトロベンゼンを出発材料として用い、塩化アリールスルホニルおよびクロロエチルアミン試薬を用いて、表Ｖに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８６】
【表５】
2005532349.tif 000055
【００８７】
実施例８２
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セーライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離する。この操作を繰り返す。集めた細胞を次いで、１０容量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿を収集する。得られるペレットを１０容量のＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離する。最終的なペレットを少量のＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー中に懸濁し、組織タンパク質含量を１０−２５μｌ容量のアリコート中で測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951)に記載の方法にしたがって、該タンパク測定において、ウシ血清アルブミンを標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
【００８８】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに混合物：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Amersham Life Science製），３．０ｎＭを加える。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は、１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は、１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
該反応は暗所中、室温で１２０分間進行させ、そのとき、Packard FiltermateR（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）でろ過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのMicroscintR−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管デテクターを備えたPackard TopCountRで放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するPackard TopCountRにおいてカウントする。
【００８９】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は、１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射能として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合は、試験化合物不在下での値中における特異的結合のパーセンテージとして表される。結果を対試験化合物ｌｏｇ濃度に対し、結合ｌｏｇ％としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍＲを用いるデータポイントの非線形回帰分析は、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方をもたらした。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を下記の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
に基づいて決定する。
該アッセイを用いて、下記のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体に結合することが明らかな既知の代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＶＩに示す。
【００９０】
【表６−１】
2005532349.tif 000056
【表６−２】
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【表６−３】
2005532349.tif 000058
【００９１】
上記の結果から明らかなように、本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体に対して有意なアフィニティーを示す。
【国際調査報告】
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