(57)【要約】本発明は、式 (I) の化合物【化１】2005502634.tif 000047（式中、X は O、S、NH、OCO、NH-CO、NH-COO、NH-CO-NH、NH-CS または NH-CS-NH; R4 は H、ハロゲンで選択的に置換された(C1-C3)-アルキルまたはいくつかの可能のものから選択される炭素位で連結するヘテロ環; R1 および R3 は H または F; R2 は 窒素位または炭素位で連結するヘテロ環）に関する。この化合物は、ヒトまたは動物における微生物感染の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で示す（３,５）−二置換イソオキサゾールタイプの化合物：
【化１】
2005502634.tif 000037
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＯ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯＯ、ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＮＨ−ＣＳ−ＮＨよりなるグループから選ばれる二価基であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、および炭素位で連結するヘテロ環状基のＨＥＴ１よりなるグループから選ばれる基であって、該（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基の炭素原子は１、２または３個のＦ、ＣｌまたはＢｒで任意に置換されていてよく；
該ＨＥＴ１は、Ｎ、ＯおよびＳよりなるグループから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから選ばれる基で任意に置換されている、炭素位で連結する５員へテロ環であるか；または
１、２または３個の窒素をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されている、炭素位で連結する６員へテロ環であり；
Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＨまたはＦを表し；
Ｒ２は、下記からなるグループから選ばれる窒素位または炭素位で連結する基であり；
【化２】
2005502634.tif 000038
【化３】
2005502634.tif 000039
【化４】
2005502634.tif 000040
式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ７およびＳＯ２−Ｒ７よりなるグループから選ばれる非環状基であり；
式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル（直鎖または分枝）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８またはＨＥＴ２であり；
ｎ、ｐ、ｑおよびｍは、０から８までの整数であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２３およびＱ２４を除く、上に定義した基であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、フェニル、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環で構成される芳香環の炭素位で連結する基よりなるグループから選ばれる、炭素位で連結する基であり；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換しており；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルよりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルオキシであり；
ＨＥＴ２は、下記よりなるのグループから選ばれる炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化５】
2005502634.tif 000041
式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したものと同じであり；
あるいはまた、Ｒ５は下記よりなるグループから選ばれる、炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化６】
2005502634.tif 000042
式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２およびＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０よりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ２、カルバモイル、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝ＣＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２)ｓＮＨＲ１９およびＣＨ＝ＮＲ１９よりなるグループから選ばれ；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯ−Ｒ２４、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環からなる芳香環よりなるグループから独立して選ばれ；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換し；
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０およびＣＨ２ＯＨよりなるグループから独立して選ばれ；Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシルまたはＨＥＴ２であって、ここで、ＨＥＴ２は上に定義したものと同じであり；またｓは０から４の整数である、
その立体異性体、立体異性体の混合物、多型体、多型体の混合物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮＨまたはＮＨ−ＣＳであり；
Ｒ４は、メチル、または置換可能ない位置にメチル基が任意に置換した炭素位で連結するイソオキサゾールもしくはイソチアゾール基であり；
Ｒ１はＨ、Ｒ３はＦであり；
Ｒ２は、下記よりなるグループから選ばれる基であり；
【化７】
2005502634.tif 000043
【化８】
2005502634.tif 000044
【化９】
2005502634.tif 000045
Ｒ５はＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ８またはＨＥＴ２であり、ｍは１であり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、フェニルおよび２−、３−、４−ピリジルよりなるグループから選ばれ、後の４つはＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３またはＦで任意に置換されており；
ＨＥＴ２は、下記よりなるグループから選ばれ；
【化１０】
2005502634.tif 000046
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＨＯよりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＣＯ−ＣＨ３およびＣＨ２ＮＨ−フェニルよりなるグループから選ばれ、該フェニルは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨＯおよびＮＯ２よりなるグループから選ばれる基で置換されている、
請求項１の化合物。
【請求項３】
ヒトまたは動物の医療処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
微生物感染の処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
処置が経口、非経口または局所投与によりなされる、請求項４の化合物。
【請求項６】
微生物感染の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義される化合物の使用。
【請求項７】
医薬が経口、非経口または局所経路により投与され得る、請求項６の使用。
【請求項８】
癌性および前癌性病変の処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項９】
処置が経口、非経口または局所投与によりなされる、請求項８の化合物。
【請求項１０】
癌性および前癌性病変の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義される化合物の使用。
【請求項１１】
医薬が経口、非経口または局所経路により投与される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
医療上有効な量の請求項１または２に定義される化合物および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換イソオキサゾール環を含有する抗菌活性化合物、その調製方法、その調製に有用な中間体、およびその含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際微生物学界は、市販の抗生物質に対する耐性の増加を警告する観点から深刻な懸念を表明し続けている。耐性は種々の感染を治療できる範囲を減少せしめる。一般的に、病原菌は、グラム陽性またはグラム陰性のいずれかに分類できる。グラム陽性病原菌とグラム陰性病原菌の両方に有効な活性を有する化合物は、一般的に広い活性スペクトルを有するものとされている。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌とグラム陰性病原菌の両方に対して活性を発揮する。
【０００３】
グラム陽性病原菌、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、レンサ球菌は、治療が難しく、かつ病院環境から無くすのが難しい耐性株を生じるので、特に問題である。このような株の例に、メチシリン耐性ブドウ球菌、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、多重バンコマイシン耐性腸球菌がある。
【０００４】
耐性グラム陽性病原菌に最も有効な抗生物質はバンコマイシンである。バンコマイシンはグリコペプチドであり、腎毒性および聴覚毒性が関連する。バンコマイシンなどのグリコペプチドに対する耐性が現れ、この耐性が増加して、グラム陽性病原菌による感染の治療におけるこの薬剤の効果を減じている。
【０００５】
1989 年と 1992 年の間に、5-アセタミドメチル側鎖を有するオキサゾリジノン環含有のいくつかの抗菌性化合物が発表されている(参照、例えば、W.A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673-1681; W.A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578; Chung-Ho Park et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165)。それらの化合物の例として、DuP 105 および DuP 721 があり、開発の臨床段階にある。
【化１】
2005502634.tif 000002
【０００６】
その後、オキサゾリジノン置換体について種々の修飾がなされて、いくつかの化合物が提案され、そのうち U-100592 (エペレゾリド) および U-100766 (リネゾリド)が Pharmacia 社で開発された (参照、例えば、S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679)。現在のところ、リネゾリドのみが市販されている。
【０００７】
上記のオキサゾリジノン類はグラム陽性病原菌の感染に対する治療に明らかな進歩をもたらしたが、既存の抗菌剤に対する耐性が生じる。これは、例えば、以前には活性であった薬物の効力の低下または消失を起こす細菌における活性結合部位の進化による。従って、オキサゾリジノン環を有するものと異なる薬物効果の新しい抗菌剤を得ることは有用である。
【化２】
2005502634.tif 000003
【０００８】
この点に関し、Pharmacia 社が、イソオキサゾリン環を用いて、抗菌活性を有する化合物 (WO 9807708、WO 9941244、WO 9943671)を得ている。これらは、下記の一般式で表し得る。
【化３】
2005502634.tif 000004
Bayer 社が、２つの融合環からなるＡ環を有する化合物におけるイソオキサゾリン環の使用を発表している(参照、DE 19909785 A1)。
【０００９】
AstraZeneca 社が、抗菌活性を有する化合物の調製のためにイソオキサゾリン主環の使用を発表している(参照、WO 01/40222 A1)。これは下記の一般式を有する。
【化４】
2005502634.tif 000005
【００１０】
上記の化合物は、イソオキサゾリン環の炭素 5 に少なくとも１つのキラル中心を有している。しかし、R 立体配置を有する化合物のみが抗菌活性をもつことが知られている。このことは合成の観点から欠点である。
【００１１】
他方、Bristol-Myers Squibb 社が、キラル中心のないイソオキサゾリノン主環を含有する抗菌化合物を得る方法について発表している(参照、WO 00/10566 A1)。これは下記の一般式を有する。
【化５】
2005502634.tif 000006
【００１２】
これらの背景技術からして、グラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌に対する抗菌活性をもつ新規の化合物を提供することは、明らかに有益なことである。特に、５員環中にキラリティーの無いものがよい。
【００１３】
（発明の概要）
本発明の態様は、化学式（Ｉ）で示される新規（３,５）−二置換イソオキサゾールタイプの化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、多型体、多型体の混合物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および薬学的に許容される塩を提供することに関する。
【化６】
2005502634.tif 000007
【００１４】
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＯ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯＯ、ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＮＨ−ＣＳ−ＮＨよりなるグループから選ばれる二価基であり；
【００１５】
Ｒ４は、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、および炭素位で連結するヘテロ環状基のＨＥＴ１よりなるグループから選ばれる基であって、該（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基の炭素原子は１、２または３個のＦ、ＣｌまたはＢｒで任意に置換されていてよく；
【００１６】
該ＨＥＴ１は、Ｎ、ＯおよびＳよりなるグループから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから選ばれる基で任意に置換されている、炭素位で連結する５員へテロ環であるか；または
【００１７】
１、２または３個の窒素をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されている、炭素位で連結する６員へテロ環であり；
【００１８】
Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＨまたはＦを表し；
Ｒ２は、下記グループから選ばれる窒素位または炭素位で連結する基であり；
【化７】
2005502634.tif 000008
【化８】
2005502634.tif 000009
【化９】
2005502634.tif 000010
【００１９】
式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ７およびＳＯ２−Ｒ７よりなるグループから選ばれる非環状基であり；ここで
【００２０】
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル（直鎖または分枝）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８またはＨＥＴ２であり；
ｎ、ｐ、ｑおよびｍは、０から８までの整数であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２３およびＱ２４を除く、上に定義した基であり；
【００２１】
Ｒ８は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、フェニル、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環で構成される芳香環の炭素位で連結する基から選ばれる、炭素位で連結する基であり；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−チオアルコキシル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換しており；
【００２２】
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルよりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルオキシであり；
【００２３】
ＨＥＴ２は、下記よりなるグループから選ばれる炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化１０】
2005502634.tif 000011
【００２４】
式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−チオアルコキシル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したものと同じであり；
【００２５】
あるいはまた、Ｒ５は下記よりなるグループから選ばれる、炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化１１】
2005502634.tif 000012
【００２６】
式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２およびＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０よりなるグループから独立して選ばれ；
【００２７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ２、カルバモイル、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝ＣＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２)ｓＮＨＲ１９およびＣＨ＝ＮＲ１９よりなるグループから選ばれ；
【００２８】
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯ−Ｒ２４、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環からなる芳香環よりなるグループから独立して選ばれ；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換し；Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
【００２９】
Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０およびＣＨ２ＯＨよりなるグループから独立して選ばれ；Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシルまたはＨＥＴ２であって、ここで、ＨＥＴ２は上に定義したものと同じであり；またｓは０から４の整数である。
【００３０】
薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩を含む。また生理学的に許容される塩は、リン酸および硫酸との塩である。同様に、ふさわしい塩はナトリウムのようなアルカリ金属塩またはカルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩のような塩基性塩である。カチオンまたはアニオンは、荷電基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に依存して１個以上可能である。
【００３１】
本発明の化学式（Ｉ）で示す化合物のいくつかは、１個または数個のキラル中心をもち得る。本発明は各立体異性体およびそのラセミ混合物を含む。光学活性化合物は、通常に使われる工程、例えば再結晶技術によるラセミ混合物の分割、キラル合成、生体内変換またはクロマトグラフィーによる分割によって得ることができる。
【００３２】
本発明の化学式（Ｉ）で示す化合物のあるものは、非溶媒和物のほか水和物のような溶媒和の形として存在してよく、本発明は薬学的に活性な前述のすべての形を包含する。
【００３３】
一般式（Ｉ）で示す化合物のあるものは、当化合物の酸化可能な窒素のＮ−オキシドとして存在してよく、本発明は記載化合物すべてのＮ−オキシドを包含する。
一般式（Ｉ）で示す化合物は多型性を示し、本発明は可能な多型体のすべてを包含する。
【００３４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は化学式（Ｉ）で示すものであり、
式中、Ｘは、ＮＨまたはＮＨ−ＣＳであり；
Ｒ４は、メチル、または置換可能な位置にメチル基が任意に置換した、炭素位で連結するイソオキサゾールまたはイソチアゾールであり；
Ｒ１はＨ、およびＲ３はＦであり；
Ｒ２は、下記グループから選ばれる基であり；
【化１２】
2005502634.tif 000013
【化１３】
2005502634.tif 000014
【化１４】
2005502634.tif 000015
【００３５】
Ｒ５はＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ７は（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ８およびＨＥＴ２から選ばれる基であり、ここでｍ＝１であり；
【００３６】
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、フェニルおよび２−、３−、４−ピリジルよりなるグループから選ばれる基であって、後の４つはＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３またはＦが任意に置換していてよく；
ＨＥＴ２は下記グループから選ばれ；
【化１５】
2005502634.tif 000016
【００３７】
式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＨＯよりなるグループから独立して選ばれ；
またＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＣＯ−ＣＨ３およびＣＨ２ＮＨ−フェニルよりなるグループから選ばれ、該フェニル基はＦ、ＣＮ、ＣＨＯおよびＮＯ２の中から選ばれる基が置換している。
【００３８】
つづいて、一般式（Ｉ）の化合物の製造または薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの製造に用いる工程を説明する。下記のスキームに実施する工程を示す。
【００３９】
スキーム１に、Ｃ５位にメタンスルホニルメチレン基をもつ化合物の合成工程を示す。該化合物は、最終化合物のいくつかのサブクラスの前駆体として用いる。都合よく置換した４−フルオロベンズアルデヒド１とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、アルドキシム２を得る。アルドキシム２にＮ−クロロスクシニミドを反応させて、対応するＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド３を得、これにトリエチルアミンを反応させインジッツにニトリルオキシドを得る。プロパルギルアルコールと先のニトリルオキシドとの１,３−双極性環状付加反応によって、Ｃ５位にヒドロキシメチル基をもつイソオキサゾール化合物４を得る。つづいて、このヒドロキシメチル基をメシラート５に誘導する。
【００４０】
スキーム２に、メチレンカルバメート８、アミド７、チオウレア９、またはチオアミド１０の官能基をＣ５位にもつ前駆体製造の合成工程を示す。どの場合も、メシラート５をアルコール性アンモニア溶液で処理して、アミノメチレン化合物６を得る。カルバメート８を、アミン６と対応するクロロホルマートとの反応によって得る。アミド７を、６と対応する酸無水物または酸塩化物との反応によって、またチオウレア９を、６とアンモニウムチオシアナートとの反応によって得る。
最後に、アミド７をLawesson試薬で処理してチオアミド１０を得る。
【００４１】
スキーム３には、メシラート５のWilliamson反応によって、Ｃ５位にアルコキシメチレン基をもつ前駆体を得る工程を示す。
【００４２】
スキーム４に従って、アルコール４を対応する酸無水物または酸塩化物でアシル化すると、Ｃ５位にアルコキシカルボニル基を導入できる。
【００４３】
最後に、（弱求核性のアミン由来の）第２級アミン基の導入は、スキーム５に従って、まずアミンを対応するｔ−Ｂｏｃ誘導体として活性化しておき、これを強塩基（例えばＮａＨ）で処理し対応するアニオンを発生させ、ついでメシラート５に求核攻撃させることによって実施する。さらに、対応するｔ−Ｂｏｃ誘導体１３を酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理して脱保護を行い、アミノメチレン置換化合物１４を得る。
【００４４】
スキーム１
【化１６】
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【００４５】
スキーム２
【化１７】
2005502634.tif 000018
【００４６】
スキーム３
【化１８】
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【００４７】
スキーム４
【化１９】
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【００４８】
つぎに、一般式（Ｉ）の最終化合物を得る二つの一般的な工程を示す。
スキーム６に従い、対応するアゾールタイプの求核剤がフッ素誘導体を攻撃して起こる芳香環の求核的置換によって、アゾール（Ｉａ）を与える最終合成段階で述べた特色ある官能基の導入が可能である。この反応では、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３およびカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒中で用いるが、反応温度範囲はきわめて広い。
【００４９】
スキーム５
【化２０】
2005502634.tif 000021
【００５０】
モルホリン、ピペラジンまたはピロリジンのような脂環状２級アミンの導入も同様に実施する。ある場合には、大過剰の求核剤を用い、加圧容器にてアミンが融解するような条件で、またある場合には無水Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基の存在下で反応を行う。
【００５１】
アミンがピペラジンである場合、良好な脱離基（“Ｌｇ”）に連結するＲ５が、第２のピペラジン基の攻撃を受け、遊離のＮＨ基に求核置換した最終化合物（Ｉｂ）を生成する。
スキーム６
【化２１】
2005502634.tif 000022
【００５２】
それにもかかわらず、新しく結合する環とフェニル環との間のＣ−Ｃ結合を得ようとする場合、実施する工程は上に示したものとは実質的に異なる。
【００５３】
スキーム７
【化２２】
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【００５４】
スキーム７に示すように、出発化合物が前記の工程のひとつによって生成する臭素誘導体１５である場合には、有機金属誘導体１６となし、さらに金属パラジウムの存在下、対応するトリフラート基とのStill 反応によってｔ−Ｂｏｃ誘導体１７に導く。つづく官能基導入の段階は、先の工程のいくつかで述べたものと同じである。
【００５５】
本発明の化合物はヒトおよび動物の医療、とくに微生物感染の処置および癌性ならびに前癌性病変の処置に有用である。好ましくは、化合物を経口、非経口または局所投与する。それゆえ、本発明の他の態様に従い、前記病変を処置する薬剤を製造すべく式（Ｉ）の化合物の使用、および活性成分として少なくとも医療上有効量の請求項１または請求項２に定義する化合物および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明を下記の非限定的実施例で説明する。
抗微生物活性についての実施例
本発明化合物の抗微生物活性を評価するために、マイクロ稀釈法をマイクロタイタープレートで用いた。化合物を栄養培地で稀釈し、ついで２倍連続稀釈で 96 ウエルプレートに入れた。プレートを細菌懸濁液とともにインキュベートした。24 時間 35℃ でのインキュベーション後に、薬物の最小発育阻止濃度 (MIC) をμg/mL で、細菌の発育を阻止する化合物の最小濃度を決定した。表１の結果は、いくつかの本発明化合物の抗微生物活性を既知の２抗微生物性化合物 (リペゾリドおよびエペレゾリド) で得られた活性と比較して示す。Streptococcus faecalis (BCM-010、SALVAT コレクションでの命名株) Staphiloococcus aureus (BCM 012、SALVAT コレクションでの命名株)、Moraxella catarrhalis (BCM-015、SALVAT コレクションでの命名株)に対する化合物の抗微生物活性をそれぞれ異なるコラムに示す。
【００５７】
表１
【表１】
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【００５８】
表２
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【００５９】
抗腫瘍活性についての実施例
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、２ヒト結腸腺癌細胞のインビトロ細胞生育阻止を測定して評価した。NCI (National Cancer Institute)発表の SBR (Sulphorhodamine B) タンパク質染色アッセイを用いた。表にいくつかの本発明化合物とエクシスリンド（スリンダクスルホン）についての結果を示す。
【表１２】
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【表１３】
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【００６０】
中間体1. 3,4-ジフルオロベンズアルドキシムの調製
水酸化ナトリウム 74.8 g (1.845 mol) の脱イオン水溶液 330 mL を調製し、冷却した。溶液に 3,4-ジフルオロベンズアルデヒド 150.0 g (1.049 mol) を加え、ついで、水浴で冷やすことにより温度が 22-25℃以上になるのを防ぎながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩 78.0 g (1.222 mol) を滴下した。混合物を室温で 30 分間機械的に攪拌し、6N 塩酸で pH 6 の酸性とし、ジエチルエーテル (3 x 1 L) で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。残渣の固体をヘキサンで処理して、表題の黄色固体 122.1 g (収率 = 84%) を得た。IR (KBr): 3327, 1694 cm-1。マススペクトル (m/e): 157 (M+)。
【００６１】
中間体 2. 3,4-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの調製
3,4-ジフルオロベンズアルドキシム (中間体 1) 17.0 g (0.108 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 1.7 L を氷浴で外部から冷やし、内部温度を 0 〜 5℃とした。ついで、N-クロロスクシニミド 26.0 g (0.195 mol) を窒素気中で加えた。混合物を 50℃で 3 時間加熱し、室温に冷却し、30 分間機械的な攪拌を保ちながら氷 1.7 kg 上に注いだ。混合物を３回トルエン 1L で抽出した。有機抽出物を水 1 L で洗い、ついで３回飽和塩化ナトリウム水 1L で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。残渣の固体をヘキサンで処理して、表題の黄色固体 17.6 g (収率 = 85%) を得た。IR (KBr): 3435, 1618 cm-1。マススペクトル (m/e): 192 (M+)。
【００６２】
中間体 3. [3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メタノールの調製
3,4-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンゼノカルボキシイミドイルクロリド (中間体 2) 71 g (0.37 mol) のトルエン溶液 1 L を調製し、氷浴で冷やした。トリエチルアミン 45 mL を滴下し、攪拌し、プロパルギルアルコール 41.5 g (0.74 mol) のトルエン溶液 200 mL を加えた。混合物を室温で 48 時間攪拌した。ついで、水 650 mL を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をヘキサンで処理して、べージュ色の固体 56 g (収率 = 71%) を得た。IR (KBr): 3380, 1612, 1600, 1500 cm-1。マススペクトル (m/e): 211 (M+)。
【００６３】
中間体 4. 3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-メチルメチルスルホネートの調製
[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メタノール (中間体 3) 32 g (0.151 mol) のジクロロメタン溶液 1200 mL を調製し、氷浴で温度 0 〜 5℃に冷やした。トリエチルアミン 35 mL を加え、メタンスルホニルクロリド 17.5 mL (25.9 g, 0.226 mol) のジクロロメタン溶液 20 mL を滴下した。反応混合物を攪拌し、室温に 2 時間加温した。粗産物を水／氷 1.5 L 上に注ぎ、混合物を分離漏斗に入れた。有機層を分離し、３回 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 1 L で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で蒸発せしめ、残渣の固体をヘキサンで処理して、ベージュ色の固体 42 g (収率 = 96%) を得た。IR (KBr): 1620, 1600, 1500, 1320, 1180 cm-1。マススペクトル (m/e): 289 (M+)。
【００６４】
中間体 5. イソオキサゾール-3-イルカルバミン酸、tert-ブチルエステルの調製
3-アミノイソオキサゾール 28.5 g (0.338 mol) のジクロロメタン液 950 mL を調製し、4-ジメチルアミノピリジン 2.8 g (0.023 mol) およびジ-tert-ブチルカルボネート 147.7 g (0.677 mol) を加えた。混合物を室温で 18 時間攪拌し、溶媒を減圧で蒸留した。残渣をメタノール 570 mL に溶かし、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 180 mL を加えた。混合物を 2 時間攪拌し、10% クエン酸水溶液 450 mL を加えて、pH を 4 〜 5 に調整した。攪拌を数分間続け、溶液を水 2.8 L 上に注いだ。固体をろ過し、ジクロロメタン 500 mL に溶解した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸留した。残渣の固体をヘキサンで処理して、黄色の固体 42.9 g (収率 = 69%) を得た。IR (KBr): 3257, 1732 cm-1。マススペクトル (m/e): 184 (M+)。
【００６５】
中間体 6. イソオキサゾール-3-イル[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]カルバミン酸、tert-ブチルエステルの調製
イソオキサゾール-3-イルカルバミン酸、tert-ブチルエステル (中間体 5) 34.4 g (0.186 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 750 mL を調製し、氷浴で温度 0 〜 5℃に冷やした。60% 水素化ナトリウムのパラフィン懸濁液 7.5 g (0.187 mol) を不活性気体下で加え、混合物を低温で 45 分間攪拌した。ついで、3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)イソオキサゾール-5-メチルメチルスルホネート (中間体 4) 34.1 g (0.12 mol) を加えた。混合物を40℃で 16 時間攪拌し、室温で冷却した。反応粗製物を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 5 L 上に注ぎ、最終溶液を３回エチルアセテート 1.5 L で抽出した。有機層を５回飽和食塩水 1 L で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で留去した。残渣の固体をヘキサンで処理して、黄色固体 39 g (収率 = 88%) を得た。IR (KBr): 1717 cm-1。マススペクトル (m/e): 391 (M+)。
【００６６】
中間体 7. イソオキサゾール-3-イル[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アミンの調製
10% w/v 濃硫酸のジオキサン溶液 300 mL にイソオキサゾール-3-イル[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル 10 g (0.0255 mol) を加えた。混合物を 30℃で 1 時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧で留去し、残渣を水 200 mL に溶解した。得られた溶液を濃アンモニアで塩基性とし、３回ジクロロメタン 200 mL で抽出した。抽出物を２回飽和食塩水 200 mL で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、残渣の固体をヘキサンで処理して、白色固体 4.95 g (収率 = 79%) を得た。IR (KBr): 3380, 1620, 1600, 1500 cm-1。マススペクトル (m/e): 277 (M+)。
【００６７】
中間体 8. [3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]-メチルアミンの調製
3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-メチルメチルスルホネート (中間体 4) 17.5 g (0.060 mol) のメタノール 200 mL および濃アンモニア 100 mL の溶液を調製した。48 時間攪拌後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエチルアセテート 300 mL および飽和食塩水 100 mL で処理した。有機層を２回飽和食塩水 100 mL で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣の固体をヘキサンで処理して、黄色固体 9.4 g (収率 = 74%) を得た。IR (KBr): 3400, 3100, 1620, 1600, 1480 cm-1。マススペクトル (m/e): 210 (M+)。
【００６８】
中間体 9. N-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-アセタミドの調製
[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]-メチルアミン(中間体 8) 1.2 g(5.68 mmol) のジクロロメタン 100 mL およびトリエチルアミン 10 mL の溶液を調製した。溶液を温度 0 〜 5℃ に氷浴で冷やし、アセチルクロリド 0.5 g (6.36 mmol) のジクロロメタン溶液 5 mL を滴下した。混合物を室温で 1 時間攪拌した。5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 100 mL で、ついで水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。得られた残渣の固体をジエチルエーテルで処理して、白色固体 900 mg (収率 = 62%) を得た。IR (KBr): 3180, 1660 cm-1。マススペクトル(m/e): 253 (M+)。
【００６９】
中間体 10. [3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミンの調製
加圧反応器中に、イソオキサゾール-3-イル[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-アミン(中間体 7) 8.2 g (0.03 mol)、ピペラジン 44 g、無水炭酸カリウム 6.8 g のモーターで予め粉砕した混合物を入れた。混合物を温度 130 〜 135 ℃で 6 時間加熱し、ついで冷却した。反応粗製物をクロロホルム 500 mL および水 500 mL で処理した。有機層を３回水 100 mL で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。残渣を短パッドのシリカゲルでろ過、ジクロロメタン：エチルアセテート(5:1) の混合物による溶出で、白色固体 4.2 g (収率 = 42 %) を得た。IR(KBr): 3206, 1613 cm-1。マススペクトル (m/e): 343 (M+)。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm): 8.42 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.25-6.90 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 8H)。
【００７０】
中間体 11. 2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノンの調製
[3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミン (中間体 10) 1.75 g (5.09 mmol) のジクロロメタン液 40 mL を調製し、温度 0 〜 5℃に氷浴で冷やした。トリエチルアミン 1.2 mL を加えた後、アセチルクロリド 1 g (8.84 mmol) のジクロロメタン溶液 5 mL を滴下した。混合物を室温で 1 時間攪拌し、ジクロロメタン 40 mL で稀釈した。溶液を３回 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 50 mL で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上でジクロロメタン/エチルアセテート(1:1)溶出液でろ過した。淡黄色固体 1.1 g (収率 = 51%) を得た。IR (KBr): 3300, 1650 cm-1。マススペクトル (m/e): 420 (M+)。
【００７１】
中間体 12. 3,4,5-トリフルオロベンズアルドキシムの調製
中間体 1 の調製に記載したのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 1.54 g (収率 = 80%) を得た。IR (KBr): 3324, 1705 cm-1。マススペクトル (m/e): 175 (M+)。
【００７２】
中間体 13. 3,4,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-カルボキシイミドイルクロリドの調製
中間体 2 の調製に記載したのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 19 g (収率 = 64%)を得た。IR (KBr): 3350, 1707 cm-1。
【００７３】
中間体 14. [3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メタノールの調製
中間体 3 の調製に記載したのと類似の方法により、褐色固体 18 g (収率 = 83%) を得た。マススペクトル (m/e): 229 (M+)。
【００７４】
中間体 15. 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-メチルメチルスルホネートの調製
中間体 5 の調製に記載したのと類似の方法により、ベージュ色固体 28 g (収率 = 66%) を得た。IR (KBr): 1351, 1183 cm-1。
【００７５】
中間体 16. イソオキサゾール-3-イル[3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]カルバミン酸、tert-ブチルエステルの調製
中間体 6 の調製に記載したのと類似の方法により、褐色固体 30 g (収率 = 93%) of aを得た。IR (KBr): 1730 cm-1。
【００７６】
中間体 17. イソオキサゾール-3-イル[3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アミンの調製
中間体 7 の調製に記載したのと類似の方法により、オレンジ色固体 1.8 g (収率 = 60%) を得た。IR (KBr): 3264。
【００７７】
中間体 18. [3-(3,5-ジフルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イル]アミンの調製
中間体 10 の調製に記載したのと類似の方法により、白色固体 1.3 g (収率 = 23%) を得た。IR(KBr): 3386, 3287, 1597 cm-1. 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm): 8.11 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.40-2.9 (m, 8H)。
【００７８】
中間体 19. 3-メチルイソチアゾール-5-イルカルバミン酸, tert-ブチルエステルの調製
5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩 5.0 g (33.2 mmol) および N,N-ジイソプロイルエチルアミン 4.3 g (33.3 mmol) のジクロロメタン液 100 mL を調製し、室温 30 分間攪拌した。4-メチルアミノピリジン 0.30 g (2.43 mmol) とジカルボン酸ジ-tert-ブチル 15.69 g (71.9 mmol) を加えた。混合物を室温で 18 時間攪拌し、溶媒を減圧で留去した。残渣をメタノール 62 mL および 2 N 水酸化ナトリウムの溶液を加えた。混合物を 2 時間攪拌した。10% クエン酸溶液 50 mL 加えて、pH を 4 〜 5 に調整した。混合物を再び数分間攪拌し、水 130 mL に注ぎ、ろ過した。得られた固体をジクロロメタン 50 mL に溶解した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で留去して、徐々に結晶化する油状粗製物を得て、黄色固体 2.57 g (収率 = 36%) を得た。マススペクトル (m/e): 215 (M+)。
【００７９】
中間体 20. [3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)カルバミン酸、tert-ブチルエステルの調製
中間体 6 の調製に記載したのと類似の方法により、表記化合物に相当するオレンジ色固体 2.21 g (収率 = 92%) を得た。IR (KBr): 1695 cm-1。
【００８０】
中間体 21. [3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミンの調製
中間体 2 の調製に記載したのと類似の方法により、表記化合物に相当するオレンジ色固体 1.06 g (収率 = 63%) を得た。IR (KBr): 3374 cm-1。
【００８１】
中間体 22. イソオキサゾール-3-イルメタノールの調製
エチルプロピオラート 30 g (0.306 mol) のエタノール溶液 600 mL に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 85 g (1.223 mol) の 10% 水酸化ナトリウム溶液 1.1 L をアルゴン気中で加えた。混合物を室温で 48 時間攪拌し、濃塩酸を加えて pH = 2-3 の酸性とした。反応混合物を３回ジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。残渣を熱いヘキサンで処理し、ついで溶媒を蒸発せしめて、表記の化合物に相当する白色結晶状固体 9.0 g (収率 = 35%) を得た。マススペクトル (m/e): 83 (M+)。
【００８２】
中間体 23. 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)イソオキサゾールの調製
N,N-ジメチルホルムアミド 55 mL 中の 60% 水素化ナトリウム 2.12 g (53 mmol) のパラフィン懸濁液をアルゴン気中で調製した。0℃まで冷やした後、イソオキサゾール-3-イルメタノール(中間体 22) 4.5 g (53 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 50 mL を滴下した。混合物を 40℃で 15 分間攪拌し、室温に冷却した。3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)イソオキサゾール-5-メチルメチルスルホネート(中間体 4) 15.2 g (52.4 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 110 mL を滴下した。混合物を 70℃で 1 時間攪拌し、冷やし、5% 炭酸水素ナトリウム溶液 1.7 L 上に注ぎ、ついで３回エチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物を脱イオン水 1.7 L および飽和食塩水 1.7 L で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出した。分液を合わせ、溶媒を蒸発せしめて、白色固体 14.5 g (定量的収率) を得た。マススペクトル (m/e): 278 (M+)。
【００８３】
実施例 1. 3-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール (中間体 10) 2.0 g (5.8 mmol) のジクロロメタン溶液 40 mL にトリエチルアミン 1.37 mL (1.0 g, 9.9 mmol) を 0℃で加えた。ついで、アセトキシアセチルクロリド 1.1 mL (1.3 g, 9.9 mmol) を滴下した。混合物を 1 時間、室温にしながら攪拌した。粗製産物をジクロロメタン 600 mL に稀釈し、5% 炭酸水素ナトリウム液で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。得られた固体をヘキサンで処理して、3-[3-フルオロ-4-(アセトキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール 2.22 g (収率 = 88%) を得た。IR (KBr): 3300, 1747, 1650 cm-1. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3/d6-DMSO, δppm): 8.39 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.04 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。
【００８４】
上記産物 2.0 g (4.5 mmol) および炭酸カリウム 1.24 g (9 mmol) のメタノール 190 mL を室温で 30 分間攪拌した。炭酸塩をろ過し、溶媒を減圧で留去した。粗製物を水で処理し、固体をろ過し、イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルで洗って、表記化合物に相当するベージュ色固体 1.31 g (収率 = 73%) を得た。IR (KBr): 3500, 3315, 1635 cm-1. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3/d6-DMSO, δppm): 8.44 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.65 (br, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (m, 4H)。
【００８５】
実施例 2. 3-(3-フルオロ-4-イミダゾール-1-イルフェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
イミダゾール 300 mg (4.36 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL、無水炭酸カリウム 1.20 g (8.72 mmol)、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-イソオキサゾイルアミノメチル)イソオキサゾール (中間体 7) 1 g  (3.61 mmol) の混合物を 90 ℃ で 24 時間不活性気体中で攪拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、飽和食塩水 400 mL 上に注ぎ、３回エチルアセテート 200 mL で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール (20:1) で溶出した。分液を合わせ、溶媒を蒸発せしめて、淡黄色固体 380 mg (収率 = 32%) を得た。IR: 3300, 1595 cm-1。マススペクトル (m/e): 326 (M+). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δppm): 8.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-6.90 (m, 6H), 6.0 (s, 1H), 4.40 (d, 2H)。
【００８６】
実施例 3: 3-[3-フルオロ-4-(4-(5-イソオキサゾリルカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)]-5-(イソオキサゾール-3-イル アミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 1 に記載のものと類似の方法を行い、得られた粗製反応物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/エチルアセテート(2:1)で溶出して、表記化合物に相当する白色固体 400 mg (収率 = 63%) を得た。IR (KBr): 3300, 1661 cm-1. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3/d6-DMSO, δppm)): 8.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.70 (m, 4H)。
【００８７】
実施例 4: 3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-イル)フェニル)]-5-(イソオキサゾール-3-イル アミノメチル)イソオキサゾールの調製
4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩 600 mg (4.36 mmol)、無水炭酸カリウム 1.84 g (13.4 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-イソオキサゾイルアミノメチル)イソオキサゾール (中間体 7) 1 g (3.61 mmol) を攪拌しながら 24 時間、90℃に不活性気体中で加熱し、冷却し、飽和食塩水 400 mL 上に注ぎ、３回エチルアセテート 300 mL で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して、黄色固体 300 mg (収率 = 23 %) を得た。IR (KBr): 3300, 3100, 1595 cm-1. マススペクトル (m/e): 355 (M+). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δppm): 8.44  (s, 1H), 8.20-6.95 (m, 8H), 6.1 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.00 (br, 2H)。
【００８８】
実施例 5: (1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-カルボキサアルデヒドの調製
3-ホルミルピロール 2.4 g (25.2 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 90 mL を不活性気体中で調製した。氷浴で温度を 0 〜 5℃に冷やした後、60% 水素化ナトリウム 1 g (25 mmol) を加えた。混合物を 1 時間攪拌し、室温に上げた。ついで、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール (中間体 7) 4.2 g (15 mmol) を加えた。6 時間攪拌を続けながら、混合物を60℃ に加熱し、冷却し、エチルアセテート 1 L で稀釈し、飽和食塩水 300 mL で５回洗った。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/エチルアセテート(5:1)で溶出した。分液を合わせ、溶媒蒸発せしめて、淡黄色固体 1.7 g  (収率 = 32%) を得た。マススペクトル (m/e): 352 (M+)。1H NMR (200 MHz, CDCl3, δppm):  8.44 (s, 1H), 8.20-6.95 (m, 8H), 6.1 (s, 1H), 4.50 (d, 2H)。
【００８９】
実施例 6. 3-[3-フルオロ-4-(4-(1-ピラゾリル)アセチル)ピペラジン-1-イル)-フェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
ピラゾール 200 mg (2.94 mmol)、無水炭酸カリウム 811 mg (5.87 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL の混合物に、2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン(中間体 11) 600 mg (1.42 mmol) を加えた。室温で 48 時間不活性気下で攪拌した後、混合物をエチルアセテート 500 mL で稀釈し、飽和食塩水 200 mL で４回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール (20:1) で溶出した。分液を合わせ、溶媒を蒸発せしめた。残渣の固体をジエチルエーテルで処理し、ろ過して、白色固体 580 mg (収率 = 90%) を得た。IR (KBr): 3189, 1656 cm-1。マススペクトル (m/e): 451 (M+). 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.11 (m, 4H)。
【００９０】
実施例 7. 1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノンの調製
[3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミン (中間体 10) 75 mg (0.2 mmol) およびジイソプロピルアミン 45 μL (0.24 mmol) のアセトン溶液 2.5 mL に、フェノキシアセチルクロリド 36 μL (45 mg, 0.24 mmol) を加えた。混合物を 3 時間室温で攪拌し、5% 炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗製産物をクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール(100:0 〜 50:1) 勾配溶出して、表記化合物に相当する白色固体 56 mg (収率 = 53%) を得た。IR (KBr): 3310, 1659 cm-1。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.41 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.95-6.91 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (br, 4H),  3.12 (br, 2H), 3.06 (br, 2H)。
【００９１】
実施例 8. 3-[3-フルオロ-4-(4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
1,2,4-トリアゾール 200 mg (2.94 mmol)、無水炭酸カリウム 811 mg (5.87 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL の混合物に、2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)-エタノン (中間体 11) 600 mg (1.42 mmol) を加えた。新たにできた混合物を室温で 48 時間、不活性気下で攪拌した。反応混合物をエチルアセテート 500 mL で稀釈し、飽和食塩水 200 mL で５回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール (20:1) で溶出した。分液を合わせ、溶媒を蒸発せしめた。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、ろ過して、黄色固体 10 mg (収率 = 32%) を得た。IR(KBr): 3190 cm-1, 1640 cm-1。マススペクトル (m/e): 452 (M+). 1H-NMR (200 MHz, d6 DMSO, δppm)): 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.67 (m, 4H),  3.17 (m, 4H)。
【００９２】
実施例 9. 3-[3-フルオロ-4-(3-ピリジルカルボニル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 7 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 93 mg (収率 = 88%) を得た。IR (KBr): 3307, 1630 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.69-8.66 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.18 (br, 4H)。
【００９３】
実施例 10. 3-[3-フルオロ-4-(4-(1-ピロリル)アセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
ピロール 200 mg (2.94 mmol)、無水炭酸カリウム 811 mg (5.87 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL の混合物に、2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン(中間体 11) 600 mg (1.42 mmol)を加えた。 新たにできた混合物を室温で 36 時間、不活性気下で攪拌した。反応混合物をエチルアセテート 500 mL で稀釈し、飽和食塩水 200 mL で 4 回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール (20:1) で溶出した。分液を合わせ、溶媒を蒸発せしめた。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、ろ過して、淡黄色固体 409 mg (収率 = 63%) を得た。IR (KBr): 3200, 1650 cm-1。マススペクトル (m/e): 450 (M+)。
【００９４】
実施例 11. 3-[3-フルオロ-4-(3-ピリジルオキシアセチル)ピペラジン-1-イル フェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イル アミノメチル)イソオキサゾールの調製
3-ヒドロキシピリジン 20 mg (0.2 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 2 mL を水素化ナトリウム 10 mg (0.25 mmol、60% オイル分散液) で 30 分間室温で処理した。ついで、2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン (中間体 11) 75 mg (0.18 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 4 mL を加えた。反応混合物を 60℃で 24 時間攪拌し、冷却した後、沈澱した固体をろ過し、溶媒を減圧で蒸発せしめた。粗製産物をカラム・クロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール(100:0 〜 50:1) 勾配溶出して、表記化合物に相当する油状固体 23 mg (収率 = 26%) を得た。IR (KBr): 3322, 1657 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。
【００９５】
実施例 12. 3-[3-フルオロ-4-(2-ピリジルオキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する淡白色の固体 35 mg (収率 = 41%) を得た。IR (KBr): 3322, 1657 cm-1. 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56 (dd,1H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H)。
【００９６】
実施例 13. 3-[3-フルオロ-4-(3-ニトロフェニルオキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 83 mg (収率 = 89%) を得た。IR (KBr): 3300, 1657, 1527, 1350, 1233 cm-1. 1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.65 (br, 4H),  3.16 (br, 2H), 3.06 (br, 2H)。
【００９７】
実施例 14. 3-[3-フルオロ-4-(4-ニトロフェニルオキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 55 mg (収率 = 55%) を得た。IR (KBr): 3304, 1671, 1589, 1344, 1262 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (br, 4H),  3.16 (br, 2H), 3.06 (br, 2H)。
【００９８】
実施例 15. 3-[3-フルオロ-4-(2-フリルメトキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 26 mg (収率 = 31%) を得た。IR (KBr): 3273, 1647 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.57 (br, 4H), 3.06 (br, 4H)。
【００９９】
実施例 16. 3-[3-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 63 mg (収率 = 72%) を得た。IR (KBr): 3256, 1639 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.52 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.83 (td, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.61 (br, 4H), 3.10 (br, 4H)。
【０１００】
実施例 17. 3-[3-フルオロ-4-(4-シアノフェノキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 57 mg (収率 = 61%) を得た。IR (KBr): 3307, 2222, 1672 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.63 (br, 4H), 3.11 (br, 4H)。
【０１０１】
実施例 18. 3-[3-フルオロ-4-(3-プロピナ-1-イルオキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 33 mg (収率 = 43%) を得た。IR (KBr): 3374, 3222, 2107, 1654 cm-1。1H NMR (200 MHz, d6 DMSO, δppm)): 8.43 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.51 (t, 1H), 3.12 (br, 4H)。
【０１０２】
実施例 19. 3-[3-フルオロ-4-(4-ホルミルフェニルオキシアセチル)ピペラジン-1-イルフェニル]-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
実施例 11 に記載のものと類似の方法により、表記化合物に相当する白色固体 11.4 mg (収率 = 4%) を得た。
【０１０３】
実施例 20: 3-(3-フルオロ-4-イミダゾール-1-イルフェニル)-5-(N-アセチルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
イミダゾール 300 mg (4.36 mmol)、ジメチルスルフオキシド 40 mL、無水炭酸カリウム 1.2 g (8.72 mmol)、N-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アセタミド (中間体 9) 1 g (3.97 mmol) の混合物を 90 ℃で 24 時間、不活性気体下で攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和食塩水 400 mL で処理し、３回エチルアセテート 200 mL で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール溶出で精製した。関連分液を合わせて、白色固体 220 mg (収率 = 19%) を得た。マススペクトル (m/e): 299 (M+)。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δppm): 8.00-6.90 (m, 5H), 6.0 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 2.1 (s, 3H)。
【０１０４】
実施例 21. 3-(3-フルオロ-4-イミダゾール-1-イルフェニル)-5-(N-チオアセチルアミノメチル)イソオキサゾールの調製
3-(3-フルオロ-4-イミダゾール-1-イルフェニル)-5-(N-アセチルアミノメチル)イソオキサゾール (実施例 20) 220 mg (0.733 mmol) をジオキサン 20 mL に懸濁せしめた。ついで、Lawesson 試薬 300 mg (0.733 mmol) を加え、混合物を不活性気体下で攪拌しながら 1.5 時間還流した。混合物を 18 時間、室温に放置し、溶媒を減圧で留去した。残渣にエチルアセテート 300 mL を加え、溶液を２回飽和食塩水 200 mL で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去し、シリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール (10:1) の溶出により精製した。最終産物をジエチルエーテルで処理して、淡黄色固体 97 mg (収率 = 42%) を得た。マススペクトル (m/e): 316 (M+)。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δppm): 8.05-6.85 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 4.30 (d,  2H), 2.2 (s, 3H)。
【０１０５】
実施例 22. 1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}ピペラジン-1-イル)-2-(キノリン-6-イルオキシ)エタノンの調製
6-ヒドロキシキノリン 31 mg (0.213 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 2 mL に 60% 水酸化ナトリウムのパラフィン液 10 mg (0.250 mmol) を加え、懸濁液を室温で 2 時間不活性気体下で攪拌した。ついで、2-クロロ-1-(4-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン (中間体 11) 75 mg (0.179 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 2 mL を加えた。混合物を 50℃で 10 時間、不活性気体下で攪拌した。溶媒を減圧で留去した後、ジクロロメタン/メタノール (3:1)混合物 6 mL を加えた。溶媒を減圧で留去し、残渣を３回ジクロロメタン 2 mL (3x2 mL) で抽出し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール勾配溶出により精製した。関連分液を合わせて、白色固体 90 mg (収率 = 95%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6 DMSO, δ(ppm)): 8.81 (dd, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.12 (m, 4H)。
【０１０６】
実施例 23. (1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-イル)メタノールの調製
(1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}-1H-ピロール-3-カルボキサルデヒド (実施例 5) 1.0 g (2.82 mmol) のメタノール/ジクロロメタン(2:1)混合物溶液 48 mL を 0℃に冷やし、ホウ水素化ナトリウム 53.4 mg (1.41 mmol) を加えた。4 時間室温で攪拌した後、混合物をジクロロメタン 250 mL で稀釈し、水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して黄色固体 735 mg (収率 = 73%) を得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 8.44 (d, 1H), 7.96-7.63 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.39 (d, 2H)。
【０１０７】
実施例 24. (1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)-イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-カルボキサルデヒドオキシムの調製
(1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-カルボキサルデヒド (実施例 5) 1.0 g (2.82 mmol) および炭酸カリウム 0.25 g の混合物のメタノール/ジクロロメタン (1:1) 溶液 70 mL に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 0.25 g (3.57 mmol) を加えた。混合物を 48 時間室温で攪拌し、エチルアセテートで稀釈し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール勾配溶出により精製した。関連分液を合わせて、白色固体 100 mg (収率 = 10%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 10.65 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.04-7.70 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.54 (m, 1H),  6.06 (d, 1H), 4.50 (d, 1H)。
【０１０８】
実施例 25. (1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-ニトリルの調製
(1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-ピロール-3-カルボキサルデヒドオキシム (実施例 24) 200 mg (0.55 mmol) のアセトニトリル/四塩化炭素(1:1)溶液 5 mL に、トリフェニルホスフィン 600 mg (2.29 mmol) を加え、混合物を 8 時間攪拌しながら還流せしめた。混合物をエチルアセテート 100 mL で稀釈し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで処理して、白色固体 57 mg (収率 = 30%) を得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δppm): 8.11 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.91 (d, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.47(t, 1H)。
【０１０９】
実施例 26. 4-[2-(4-{2,6-ジフルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアルデヒドの調製
4-ホルミルフェノキシ酢酸 45 mg (0.250 mmol) のジクロロメタン溶液 2 mL に、チオニルクロリド 49 mg (0.412 mmol) を加え、混合物を 2 時間室温で攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣を再びジクロロメタン 2 mL に溶解し、ついで蒸発せしめた。[3-(3,5-ジフルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミン (中間体 18) 75 mg (0.207 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン 43 μL (0.333 mmol) を加えた。混合物を 20 時間室温で攪拌し、ろ過した。溶媒を減圧で留去した。粗製産物をシリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール勾配 (100:0 から 98:2) 溶出により精製して、表記化合物に相当する白色固体 25 mg (収率 = 23%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δppm)): 9.88 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.04 (s, 2H),  4.47 (d, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。
【０１１０】
実施例 27. 1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒドの調製
実施例 2 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 450 mg (収率 = 18%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6 DMSO, δppm)): 9.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.51 (d, 2H)。
【０１１１】
実施例 28. 3-(1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-5-イル]フェニル}-1H-イミダゾール-4-イル)アクリロニトリルの調製
ジエチルシアノメチルホスフェート 354 mg (2.00 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 10 mL にカリウム tert-ブトキサイド 156 mg (1.39 mmol) を加えた。混合物を５分間室温で攪拌し、ついで, 1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド (実施例 27) 353 mg (1.00 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 10 mL 上に加えた。新たな混合物を 4 時間室温で攪拌し、5% 炭酸水素ナトリウム 50 mL で稀釈し、ジクロロメタンで稀釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで処理して、黄色固体 232 mg (収率 = 62%) を得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3/d6-DMSO, δ(ppm)): 8.43 (s, 1H), 8.27-7.84 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.07 (d, 1H),  4.51 (d, 2H)。
【０１１２】
実施例 29. [3-(3-フルオロ-4-{4-[(2-メトキシフェニルアミノ)-メチル]イミダゾール-1-イル}フェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミンの調製
1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド (実施例 27) 75 mg (0.212 mmol) および 2-メトキシフェニルアミン 26.1 mg (0.212 mmol) のジクロロメタン/トリメチルオルトホルミエート (1:1) 溶液 2 mL を 25℃で 20 時間攪拌した。溶媒を減圧で留去した。得られた[3-(3-フルオロ-4-{4-[(2-メトキシ-フェニルイミニオ)-メチル]イミダゾール-1-イル}フェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミンをジクロロメタン 4 mL に溶解した。この溶液に、トリアセトキシホウ水素酸ナトリウム 100 mg (0.472 mmol) を加えた。混合物を室温で 20 時間攪拌し、ついで脱イオン水 1 mL を加えた。溶媒の留去後、メタノール 2 mL を加え、減圧で蒸発せしめた。最終工程を３回繰り返した後、産物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発せしめ、得られた残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール勾配溶出により精製した。関連分液を合わせて、褐色ペースト状固体 90 mg (収率 = 51%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δ(ppm)): 8.44 (d, 1H), 8.10-7.78 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.08-6.53 (m, 6H), 6.06 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.22 (d, 2H),  3.79 (s, 3H)。
【０１１３】
実施例 30. (3-{3-フルオロ-4-[3-(o-トリルアミノメチル)ピロール-1-イル]-フェニル}イソオキサゾール-5-イルメチル)イソオキサゾール-3-イルアミンの調製
実施例 29 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 41.4 mg (収率 = 33%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δ(ppm)): 8.44 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.06 (s, 3H)。
【０１１４】
実施例 31. 4-[2-(4-{2,6-ジフルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)2-オキソエトキシ]-ベンズアルドキシムの調製
4-[2-(4-{2,6-ジフルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルアミノメチル)イソオキサゾール-3-イル]-フェニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]-ベンズアルデヒド (実施例 26) 50 mg (0.1 mmol) のエタノール溶液 20 mL に、塩酸ヒドロキシルアミン 20 mg (0.28 mmol) および炭酸カリウム 25 mg (0.181 mmol) を加えた。混合物を 20 時間攪拌しながら還流せしめ、ついで溶媒を減圧で留去した。得られた残渣を脱イオン水 20 mL およびジクロロメタン 20 mL で処理した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧で留去して、黄色ペースト状固体 20 mg (収率 = 37%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δ(ppm)): 10.89 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.82 (t, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。
【０１１５】
実施例 32. [3-(3-フルオロ-4-イミダゾール-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミンの調製
実施例 2 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 10 mg  (収率 = 1%) を得た。
【０１１６】
実施例 33. 1-(2-フルオロ-4-{5-[(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)-メチル]イソオキサゾール-3-イル}フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒドの調製
実施例 2 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 11 mg (収率 = 1%) を得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 9.99 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.56 (t, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【０１１７】
実施例 34. {3-[3-フルオロ-4-(4-メチルイミダゾール-イル)フェニル]イソオキサゾール-5-イルメチル}-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)アミンの調製
実施例 2 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 41 mg (収率 = 3%) を得た。1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 7.80 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０１１８】
実施例 35. 1-{2-フルオロ-4-[5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェニル}-1-H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒドの調製
実施例 2 に記載されたのと類似の方法により、表記化合物に相当する黄色固体 41 mg (収率 = 3%) を得た。1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δ(ppm)): 9.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13-7.95 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (s, 2H)。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年10月21日(2003.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で示す（３,５）−二置換イソオキサゾールタイプの化合物：
【化１】
2005502634.tif 000116
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＯ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯＯ、ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＮＨ−ＣＳ−ＮＨよりなるグループから選ばれる二価基であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、および炭素位で連結するヘテロ環状基のＨＥＴ１よりなるグループから選ばれる基であって、該（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基の炭素原子は１、２または３個のＦ、ＣｌまたはＢｒで任意に置換されていてよく；
該ＨＥＴ１は、Ｎ、ＯおよびＳよりなるグループから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから選ばれる基で任意に置換されている、炭素位で連結する５員へテロ環であるか；または
１、２または３個の窒素をもち、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミド、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されている、炭素位で連結する６員へテロ環であり；
Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＨまたはＦを表し；
Ｒ２は、下記からなるグループから選ばれる窒素位または炭素位で連結する基であり；
【化２】
2005502634.tif 000117
【化３】
2005502634.tif 000118
【化４】
2005502634.tif 000119
式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ７およびＳＯ２−Ｒ７よりなるグループから選ばれる非環状基であり；
式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル（直鎖または分枝）、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８またはＨＥＴ２であり；
ｎ、ｐ、ｑおよびｍは、０から８までの整数であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ２は、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２３およびＱ２４を除く、上に定義した基であり；
Ｒ８は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、フェニル、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環で構成される芳香環の炭素位で連結する基よりなるグループから選ばれる、炭素位で連結する基であり；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換しており；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルよりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルオキシであり；
ＨＥＴ２は、下記よりなるグループから選ばれる炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化５】
2005502634.tif 000120
式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したものと同じであり；
あるいはまた、Ｒ５は下記よりなるグループから選ばれる、炭素位で連結するヘテロ環基であり；
【化６】
2005502634.tif 000121
式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２およびＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０よりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ２、カルバモイル、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝ＣＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２)ｓＮＨＲ１９およびＣＨ＝ＮＲ１９よりなるグループから選ばれ；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯ−Ｒ２４、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環からなる芳香環よりなるグループから独立して選ばれ；該芳香環は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換し；
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０およびＣＨ２ＯＨよりなるグループから独立して選ばれ；Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシルまたはＨＥＴ２であって、ここで、ＨＥＴ２は上に定義したものと同じであり；またｓは０から４の整数である、
その立体異性体、立体異性体の混合物、多型体、多型体の混合物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮＨまたはＮＨ−ＣＳであり；
Ｒ４は、メチル、または置換可能ない位置にメチル基が任意に置換した炭素位で連結するイソオキサゾールもしくはイソチアゾール基であり；
Ｒ１はＨ、Ｒ３はＦであり；
Ｒ２は、下記よりなるグループから選ばれる基であり；
【化７】
2005502634.tif 000122
【化８】
2005502634.tif 000123
【化９】
2005502634.tif 000124
Ｒ５はＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ８またはＨＥＴ２であり、ｍは１であり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、フェニルおよび２−、３−、４−ピリジルよりなるグループから選ばれ、後の４つはＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３またはＦで任意に置換されており；
ＨＥＴ２は、下記よりなるグループから選ばれ；
【化１０】
2005502634.tif 000125
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＨＯよりなるグループから独立して選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＣＯ−ＣＨ３およびＣＨ２ＮＨ−フェニルよりなるグループから選ばれ、該フェニルは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨＯおよびＮＯ２よりなるグループから選ばれる基で置換されている、
請求項１の化合物。
【請求項３】
ヒトまたは動物の医療処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
微生物感染の処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
処置が経口、非経口または局所投与によりなされる、請求項４の化合物。
【請求項６】
微生物感染の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義される化合物の使用。
【請求項７】
医薬が経口、非経口または局所経路により投与され得る、請求項６の使用。
【請求項８】
癌性および前癌性病変の処置における使用のための、請求項１または２の化合物。
【請求項９】
処置が経口、非経口または局所投与によりなされる、請求項８の化合物。
【請求項１０】
癌性および前癌性病変の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義される化合物の使用。
【請求項１１】
医薬が経口、非経口または局所経路により投与される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
医療上有効な量の請求項１または２に定義される化合物および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
Ｒ８は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、フェニル、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環で構成される芳香環の炭素位で連結する基から選ばれる、炭素位で連結する基であり；該芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換しており；


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したものと同じであり；


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２１、ＣＨ＝ＣＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２)ｓＮＨＲ１９およびＣＨ＝ＮＲ１９よりなるグループから選ばれ；


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ＣＯ−Ｒ２４、および５もしくは６員環または２個の５もしくは６員の融合環からなる芳香環よりなるグループから独立して選ばれ；該芳香環は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳの中から独立して選ばれる、１ないし３個のヘテロ原子をもち；また該芳香環は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（直鎖または分枝）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、ＮＨＣＯ−Ｒ９、ＮＨＣＯＯ−Ｒ９、ＣＯ−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１０、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなるグループから独立して選ばれる基が任意に一、二または三置換し；Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシカルボニル、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０およびＣＨ２ＯＨよりなるグループから独立して選ばれ；Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシルまたはＨＥＴ２であって、ここで、ＨＥＴ２は上に定義したものと同じであり；またｓは０から４の整数である。




【国際調査報告】
2005502634.tif 000126
2005502634.tif 000127
2005502634.tif 000128
2005502634.tif 000129