(57)【要約】本発明は複素環で置換したエチレンジアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005519038.tif 000005
（Ｉ）
［式中：
Ｒは置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを表す；
Ｙは水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを表す；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−または６−員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式のヘテロアリール基を表す；
ＡｒはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロアリール基（ここで、フェニルまたはヘテロアリール基はＲ３、およびさらに任意の置換基によって置換されている）であるか；またはＡｒはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式の芳香族または複素芳香族基を表す；
Ｒ３は独立して水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−または６−員複素環を表す］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩；
ただしＮ−［２−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸；またはＮ−メチル−ｎ−［２−ナフタレン−２−イルアミノエチル］ベンズアミド以外の化合物である。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリミジニル、ベンゾキサゾリルまたはキノキサリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
実施例１ないし６のいずれか１つの化合物またはそれらのいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１つで定義されるような式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または防止法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか１つで定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩をその治療または防止を必要とする対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は複素環で置換したエチレンジアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
多くの医学的に重要な生物学的過程はＧ−蛋白および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル伝達経路に関係する蛋白によって媒介される。
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７で開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８で開示されている。
オレキシン受容体に対するリガンドであるポリペプチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドがＥＰ−Ａ−８４９３６１で開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物宿主において見つかり、鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性行為障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；痴呆；ハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群のような重度の精神遅滞および運動障害；生物学的および概日リズム障害；食欲不振、過食症、悪液質、および肥満のような、摂食障害；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性機能低下；カルマン症候群（味覚消失、味覚減退）；機能性または精神性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部−副腎機能低下；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損による視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；末端肥大症；神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心肺疾患；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿停滞；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；外傷性頭部損傷に付随するクモ膜下出血のような頭部損傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；グルコース寛容減損；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギーおよびアロディニアのような、疼痛に対する増強または増悪する感受性；急性痛；火傷痛；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合部分痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節炎痛；スポーツ損傷痛；感染に関する疼痛、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；悪心、嘔吐；過敏性腸症候群、片頭痛および狭心症を含む内臓痛に付随する状態；膀胱性尿失禁、例えば、切迫尿失禁；麻薬への耐性または麻薬による禁断症状；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコプレシー；不眠症；錯眠；時差症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合体のような疾病分類学全体を含む、神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性、てんかん、および発作障害を含む病状を含む多くの生物学的機能と関連しているが、これらの限定されるものではない。
【０００４】
実験はオレキシン−Ａリガンドの全身投与（より詳細は以下に記載）が４時間の時間枠で自由に食物摂取のできるラットにおいて食物摂取を刺激することを示した。この増加はビヒクルを摂取した対照ラットの約４倍であった。これらのデータはオレキシン−Ａが食欲の内因性レギュレーターであることを示す。それ故、その受容体のアンタゴニストは肥満および糖尿病の治療に有用であるだろう（Cell、1998、92、573-585を参照）。
西洋社会には肥満という深刻な問題がある。ＷＨＯの最終報告によると３９人の研究の平均３５％の対象が体重過剰であって、さらに２２％が臨床的に肥満である。米国における全保健医療費の５．７％が肥満の結果であると推察されている。２型糖尿病の約８５％が肥満であって、食事および運動があらゆる糖尿病において評価されている。西洋諸国において診断された糖尿病の罹患率は典型的には５％であって、その同数がまだ診断されていないと推察される。両疾患の罹患率は上昇しており、そのことは、有効でないか、または心血管作用を含む有害な危険性のある、現行治療の不十分な点を説明する。スルホニルウレア剤またはインスリンによる糖尿病治療は低血糖を引き起こし、一方メトホルミンは胃腸副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療で疾患の長期合併症を減少させるものは全くない。インスリン増感剤は多くの糖尿病に有用である、しかしながらそれらは抗肥満作用を有しない。
ラット睡眠／ＥＥＧ研究はまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体アゴニストの全身投与が、通常の入眠時に投与される場合、逆説睡眠および２型徐波睡眠を減少させて、覚醒の用量に関連した増加を大きく引き起こすことを示した。それ故、その受容体のアンタゴニストは不眠症を含む睡眠障害の治療に有用であるだろう。
【０００５】
（発明の開示）
本発明はヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストである複素環で置換したエチレンジアミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は２型（非インスリン依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満および／または睡眠障害および／または発作、特に虚血性または出血性発作、および／または催吐反応を遮断するための治療、すなわち悪心および嘔吐の治療に潜在的に有用である。
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７、およびＷＯ００／４７５８０は、オレキシン受容体アンタゴニストとして、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６はキノリニルシアナミド誘導体を開示する。
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2005519038.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｒは所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを表す；
Ｙは水素または所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを表す；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５−または６−員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい二環式のヘテロアリール基を表す；
ＡｒはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロアリール基（ここで、フェニルまたはヘテロアリール基はＲ３、およびさらに任意の置換基によって置換されている）であるか；またはＡｒはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい二環式の芳香族または複素芳香族基を表す；
Ｒ３は独立して水素、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５−または６−員複素環を表す］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩；
ただし、Ｎ−［２−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸；またはＮ−メチル−ｎ−［２−ナフタレン−２−イルアミノエチル］ベンズアミド以外の化合物が提供される。
【０００７】
Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロアリール基の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルを含む。
Ｈｅｔが二環式のヘテロアリールを表す場合、それはイソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキナゾリニルから選択されるだろう。
Ａｒが所望により置換されていてもよい二環式の芳香族または複素芳香族基を表す場合の例は、ナフチル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキノリニル、キノキサリニルまたはキナゾリニルを含む。
Ｒは所望により置換されていてもよいメチルであるのが好ましい。
Ｈｅｔはピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはキノキサリニルを表すのが好ましい。
Ａｒがフェニル、または５−または６−員ヘテロアリール基を表す場合、Ｒ３置換基はアミドカルボニル基に対してオルト位であるのが好ましい。
Ａｒは所望により置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルを表すのが好ましい。
【０００８】
Ｒ３がＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である基の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリンまたはモルホリンを含む。
Ｒ３はトリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロ、または所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基を表すのが好ましい。
さらにＲ３は置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルを表すのが好ましい。
Ｙ、Ｒ、Ｒ３、ＡｒおよびＨｅｔ基に対する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキシアミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキル、またはアリール（Ｃ１−４）アルカノニル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ−、ＲａＯＨＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒｂ）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ 基を含み、ＲａおよびＲｂ の各々は独立して水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を表すか、または必要に応じて、ＲａＲｂは（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｎは１から４までの整数を表して、ｒは０または１から４までの整数を表す。加えて、置換基がＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒａはその基の（ＣＨ２）ｎ部分の少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒｂは水素、（Ｃ１−４）アルキル基であるか、またはそれの結合する窒素と一緒になって別の縮合した（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
【０００９】
好ましいＡｒに対する任意の置換基はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎまたはＲａＲｂＮである。
好ましいＨｅｔに対する任意の置換基はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アシル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）ｎアルキル、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ またはＲａＲｂＮである。
好ましいＲ３に対する任意の置換基はハロゲン、ＲａＲｂＮおよびＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである。
加えて、Ｈｅｔはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル基によって置換されていてもよいフェニル環；または（Ｃ１−２）アルキルまたはＲａＲｂＮ−基で置換されていてもよい５−または６−員複素環によって所望により置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂは上記に定義される通りである。
ＡｒおよびＨｅｔ基において、互いにオルト位に位置する置換基は連結して縮合環を形成してもよい。
ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物内に存在する場合それはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるだろう。
本明細書で使用される場合のアリールは５−または６−員環、例えばフェニル、７−ないし１２−員二環系を意味し、少なくとも１つの環は芳香環、例えばナフチルである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物がアルキル基を、単独または巨大基、例えばアルコキシまたはアルキルチオの一部を形成するいずれかで、含有する場合、アルキル基は直鎖状、枝分かれ状または環状またはそれらの組み合わせであって、好ましくはメチルまたはエチルである。
式（Ｉ）の化合物がＲまたはＳ鏡像異性体として存在することがわかるだろう。本発明は混合物を含む、あらゆる異性体をその範疇に含む。加えてキラル中心は式（Ｉ）の化合物内に存在し、本発明はそれらの混合物を含む、あらゆる可能なジアステレオ異性体をその範疇に含む。相異なる異性体は従来の方法で一方を他方から分離または分割することができ、またはある一定の異性体は従来の合成法または立体特異合成法または不斉合成法によって得られるだろう。
本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体を含みこれらは本発明の範疇に含まれることがわかるだろう。
本発明に係る個々の化合物は実施例で言及されるものおよびそれらの医薬上許容される誘導体を含む。
本明細書で使用される「医薬上許容される誘導体」なる語は、対象に投与すると、式（Ｉ）の化合物または活性代謝産物またはそれらの残渣を（直接または間接的に）提供することが可能である、いずれの式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、エステルまたはそのエステルの塩を含む。
【００１１】
医薬用の使用に関して式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきであることがわかるだろう。適当な医薬上許容される塩は当業者に公知であって無機酸、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸で形成した酸付加塩を含む。他の塩、例えば蓚酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において用いることができ、それも本発明の範疇に含まれる。また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範疇に含まれる。
ある式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成してもよい。本発明はあらゆる可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範疇に含む。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物としての使用を意図しているので好ましくは各々実質的に純形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも純度８５％、特には少なくとも純度９８％で提供されることが容易にわかるだろう（％は重量／重量に基づく）。化合物の不純製剤は医薬組成物で使用されるより高純度な形態を調製するために使用することができる。
本発明のさらなる特徴によると式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の調製過程が提供される。以下のスキームは本発明の化合物の合成手順を詳述する。
【００１２】
スキーム１
【化２】
2005519038.tif 000003
【００１３】
Ｈｅｔ、Ａｒ、ＲおよびＹは式（Ｉ）で定義される通りであって、Ｌ１およびＬ２は脱離基であり、Ｐは保護基である。
ＨｅｔＬ１との（ＩＩ）の反応はジメチルホルムアミド、キシレンまたはＴＨＦのような不活性溶媒内において外界温度または高温で進行する。炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を使用してもよい。
適当な脱離基Ｌ１の例は塩素、フッ素およびトリフラートを含む。
保護基Ｐの例はｔ−ブチロキシカルボニル、トリフルオロアセチルおよびベンジロキシカルボニルを含む。脱保護状態は各々、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および不活性溶媒中の接触水素化（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中のチャコール上パラジウムの使用）である。
適当な脱離基Ｌ２の例はハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルを含む。（ＩＶ）から（Ｉ）への変形はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行うことができる。別法として、Ｌ２がヒドロキシである場合、その場合には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのジイミド試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、（ＩＶ）との反応が起こる。またＬ２がヒドロキシである場合、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて、その反応を行うことができる。
【００１４】
スキーム２
【化３】
2005519038.tif 000004
【００１５】
Ｈｅｔ、Ａｒ、ＲおよびＹは式（Ｉ）で定義される通りであって、Ｌ１およびＬ２は脱離基であり、Ｐは保護基である。
式（ＶＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物をアルデヒド、ＲＣＨＯと反応させて調製することができる。使用される適当な還元剤は、酸性条件下でのホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、または接触水素化を含む。反応はエタノールまたはジクロロエタンのような溶媒中で行うのが都合がよい。
保護基Ｐの例はｔ−ブチロキシカルボニル、トリフルオロアセチルおよびベンジロキシカルボニルを含む。脱保護条件は、各々、不活性溶媒中での酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および接触水素化（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中でのチャコール上パラジウムの使用）である。
ＨｅｔＬ１との（ＶＩＩＩ）の反応はジメチルホルムアミド、キシレンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、外界温度または高温で進行する。炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を使用することができる。
適当な脱離基Ｌ１の例は塩素、フッ素およびトリフラートを含む。
【００１６】
適当な脱離基Ｌ２の例は、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルを含む。（ＩＩＩ）から（Ｉ）の変形はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行うことができる。別法として、Ｌ２がヒドロキシである場合、その場合には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのジイミド試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、（ＩＩＩ）との反応が起こる。また、Ｌ２がヒドロキシである場合、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて、その反応を行うことができる。
式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物は文献に記載されているか、または既知の方法で調製可能である。
式（Ｉ）の化合物は単一でまたは少なくとも２つ、例えば５ないし１０００、好ましくは１０ないし１００の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製される。化合物ライブラリは「分配および混合」組み合わせ法または液相または固相反応のいずれかを使用する多平行合成法、当業者に公知の方法によって調製され得る。
【００１７】
それ故本発明のさらなる態様によると少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリが提供される。
医薬上許容される塩は適当な酸または酸誘導体と反応させて調製されるのが好都合である。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠損による視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／病；視床下部−副腎機能低下；小人症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコプレシー；不眠症；錯眠；時差症候群；神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群に付随する睡眠障害；心肺疾患；うつ；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性行為障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；痴呆；過食症および下垂体機能低下のような疾患または障害の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体はまた発作、特に虚血性または出血性発作の治療にも有用である。さらに式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体はまた催吐反応を遮断するのにも有用である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体は特に２型糖尿病に付随する肥満を含む、肥満、睡眠障害、発作および催吐反応、例えば悪心および嘔吐の遮断の治療に有用である。
本発明に従って治療される他の疾患または障害は、生物学的および概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または精神性無月経；副腎下垂体機能亢進；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギーおよびアロディニアのような、疼痛に対する増強または増悪する感受性；急性痛；火傷痛；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合部分痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節炎痛；スポーツ損傷痛；感染に関する疼痛、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌性疼痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻薬への耐性または麻薬による禁断症状を含む。
本発明はまたヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または防止法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩をその治療または予防を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまたヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または防止にて用いるための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様は上記のようなヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療にて用いるためのＮ−［２−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸またはＮ−メチル−ｎ−［２−ナフタレン−２−イルアミノエチル］ベンズアミドの使用である。
本発明はまたヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または防止に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明はさらにヒトオレキシン受容体アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または防止に関する医薬の製造における、Ｎ−［２−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フタルアミド酸またはＮ−メチル−ｎ−［２−ナフタレン−２−イルアミノエチル］ベンズアミドの使用を提供する。
【００２０】
治療において使用される場合、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。本発明はまた式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はいずれの従来の方法によっても、例えば経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔内、直腸内または経皮投与によって投与され、該医薬組成物はそれに応じて調整される。
経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、例えばシロップ、懸濁液、エマルション、錠剤、カプセルまたはロゼンジのような、液体または固体として処方可能である。
液体処方は一般に活性成分の適当な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような、非水性溶媒中懸濁液または溶液から成るだろう。該処方はまた懸濁剤、保存料、芳香剤および／または着色料を含有してもよい。
錠剤形態の組成物はステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースのような、固体処方を調製するのに通常使用されるいずれの適当な医薬担体を使用して調製することができる。
【００２１】
カプセル形態の組成物は通常のカプセル化法を使用して調製可能であって、例えば活性成分を含有するペレットは標準の担体を使用してハードゼラチンカプセルに封入して調製可能である；別法としていずれかの適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を使用して散剤または懸濁液を調製して散剤または懸濁液をソフトゼラチンカプセル内に封入することも可能である。
典型的な非経口組成物は活性成分の滅菌水性担体または非経口用油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中溶液または懸濁液から成る。別法として、溶液を凍結乾燥させて投与直前に適当な溶媒で復元することも可能である。
鼻腔内投与用の組成物はエアロゾル、ドロップ、ゲルおよび散剤として処方するのが都合がよい。エアロゾル処方は、典型的には、活性成分の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微粒子の懸濁液を含み、通常、カートリッジの形態をとって噴霧器使用のために詰め替え可能な密封容器内に滅菌形態で単回または複数回投与量にて存在する。別法として、密封容器は単回投与用鼻腔内吸入器または計量弁を設けたエアロゾル分配装置のような使い捨ての分配装置であってもよい。投与形態がエアロゾル分配装置を含む場合、圧縮ガス、例えば空気、またはフルオロクロロ炭化水素またはフルオロ炭化水素のような有機性噴射剤とすることのできる噴射剤を含有するだろう。エアロゾル投与形態はまたポンプ噴霧器の形態をとることも可能である。
【００２２】
バッカルまたは舌下投与に適した組成物は、活性成分が糖およびアカシアガム、トラガカントガム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を含む。
直腸内投与用の組成物はカカオバターのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤形態で調製されるのが都合がよい。
経皮投与に適した組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
該組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形であるのが好ましい。
上記の疾患または障害の治療または防止において使用される、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体の投与量は通常の場合、治療される個々の疾患または障害、対象の体重および他の類似の因子によって変化するだろう。しかしながら、一般に、適当な単位投与量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし５００ｍｇとすることができる。単位投与量は１日１回以上、例えば１日の総投与量は約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日２または３回投与される；このような治療法は数週間または数ヶ月間に及ぶ。医薬上許容される誘導体の場合、その数値を式（Ｉ）の親化合物として計算する。
式（Ｉ）の化合物が上記の投与範囲で投与される場合、毒物学的作用は全く示されない／予測されない。
【００２３】
ヒトオレキシン−Ａはアミノ酸配列：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1               5                   10                  15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20                  25                  30
Leu-NH2を有する。
【００２４】
オレキシン−Ａはオレキシン−１受容体のリガンドの活性を阻害する化合物についてスクリーニングする操作にて使用可能である。
一般に、このようなスクリーニング操作はオレキシン−１受容体をその表面に発現する適当な細胞を準備することを含む。このような細胞は哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたはイー・コリからの細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドは細胞をトランスフェクトして該受容体を発現させるために使用される。発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて機能的な反応の阻害を観察する。このようなスクリーニング法はＷＯ９２／０１８１０に記載の通り、オレキシン−１受容体を発現させるためにトランスフェクトしたメラニン保有細胞の使用を含む。
【００２５】
別のスクリーニング法はオレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをゼノパスの卵母細胞に導入して受容体を一時的に発現させることを含む。該受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させて、続いてリガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合には、シグナルの阻害を検出する。
別法として、標識されたオレキシン−１受容体リガンドと細胞表面に受容体を有する細胞との結合の阻害を測定して、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることが挙げられる。この方法はオレキシン−１受容体をコードするＤＮＡを真核細胞に細胞が受容体をその表面に発現するようにトランスフェクトして細胞または細胞膜試料を化合物とオレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下で接触させることを含む。該リガンドは放射性標識を含有してもよい。該受容体に結合した標識化リガンドの量を、例えば、放射性活性を測定することによって測定する。
さらに別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることによって、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの移動を阻害する試験化合物をハイスループットスクリーニングに付すためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
本明細書で引用した、特許および特許出願を含め、これらに限定するものではないが、全ての刊行物は、出典明示により完全に開示されたものとして、本明細書の一部とする。
【００２６】
以下の実施例は本発明の医薬活性のある化合物の調製を説明するものである。説明Ｄ１−Ｄ１１は本発明の化合物の中間物質の調製を説明するものである。
実施例において、特記しない限り、１ＨＮＭＲをＣＤＣｌ３中２５０ＭＨｚで測定した。本明細書において以下の略語を使用する；
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００２７】
説明１：［２−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（１．０１ｇ、５．８ミリモル）、２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリン（１．００ｇ、５．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０２ｍｌ、１７．４ミリモル）のキシレン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン下８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル／ペンタンでトリチュレートし、淡黄色の固体として標記化合物を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２として、計算値：３３８；測定値：３３９（ＭＨ＋）。
【００２８】
説明２：Ｎ−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド
氷冷した［２−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル、Ｄ１（５００ｍｇ、１．４８ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ溶液、４ｍｌ）で処理した。アルゴン下室温で４時間攪拌した後、揮発性物質を真空下で除去して残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、淡褐色の粉末として標記化合物を得た（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：（Ｄ６−ＤＭＳＯ）２.５１（３Ｈ,ｓ）、３.１８（２Ｈ,ｍ）、３.６９（２Ｈ,ｍ）、７.６０（１Ｈ,ｍ）、７.８７（１Ｈ,ｍ）、８.３２（１Ｈ,ｂｓ）、８.３８（１Ｈ,ｓ）、８.９８（１Ｈ,ｂｓ）
【００２９】
説明３：メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
トリフルオロ酢酸無水物（２．２３ｍｌ、１５．８ミリモル）をアルゴン下で氷冷攪拌している（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（２．５ｇ、１４．４ミリモル）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．２ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液に滴下した。１時間攪拌した後、氷浴を取り外し、攪拌をさらに７２時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空下で溶媒を除去して無色のガムとして標記化合物を得た（３．６１ｇ、９３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：Ｃ１０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３として、測定値：２６９（Ｍ−Ｈ）；計算値；２７０。
【００３０】
説明４：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−アミド
氷冷したメチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル、Ｄ３（３．６１ｇ、１３．４ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。室温で５時間攪拌した後、混合物を固体のＫ２ＣＯ３（過剰）／氷上に注意深く注いだ。生成物をジクロロメタン（４ｘ）続いて１０％メタノール−ジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。合した有機物質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去した。得られた黄色のガム（３８０ｍｇ）を５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍｌ、６．７ミリモル）およびＨＡＴＵ（８５１ｍｇ、２。２ミリモル）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン下室温で１６時間攪拌して、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水（２ｘ）、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィ（シリカゲル、２０−１００％酢酸エチル−ペンタン）により無色のガムとして標記化合物を得た（４４３ｍｇ）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓとして、測定値：３９０（ＭＨ＋）；計算値：３８９。
【００３１】
説明５：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−アミド、Ｄ４（４４３ｍｇ、１．１４ミリモル）のメタノール／水（３０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液を固体のＫ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、５．７０ミリモル）で処理してアルゴン下室温で１６時間、攪拌した。メタノールを真空下で除去した。残渣を水で希釈して酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去して黄色のガムとして標記化合物を得た（２４０ｍｇ、７２％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３ＯＳとして、測定値：２９４（ＭＨ＋）；計算値：２９３。
【００３２】
説明６：（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１３．９ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液を（Ｒ，Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミン（３７．４ｇ、０．５１ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。アルゴン下室温で１６時間攪拌した後、揮発物質を真空下で除去した。残渣を水に溶解して得られた溶液をＭＤＣ（３ｘ）で抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を除去して黄色の油状物質として標記化合物を得た（１１．１ｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として、測定値：１７５（ＭＨ＋）；計算値：１７４。
1Ｈ ＮＭＲ δ：１.０７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ）、１.２９（２Ｈ,ｂｓ）、１.４４（９Ｈ,ｓ）、２.８０−３.２０（３Ｈ,ｂｍ）、５.５６（１Ｈ,ｂｔ）
【００３３】
説明７：（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、Ｄ６（３．２８ｇ、１８．９ミリモル）および３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（３．１５ｇ、１８．９ミリモル）の１，２−ジクロロ−エタン（７５ｍｌ）中攪拌溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．０２ｇ、２８．４ミリモル）を滴下しながら処理した。アルゴン下室温で１６時間、攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で洗浄した。クロマトグラフィ（シリカゲル、０−１００％ペンタン−酢酸エチル）により橙色のガムとして標記化合物を得た（４．１２ｇ、６７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４として、測定値：３２３（ＭＨ＋）；計算値：３２４。
【００３４】
説明８：（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、過剰）、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、２．５２ミリモル）で連続して処理し、ついで１５分後に（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、Ｄ７（２７２ｍｇ、０．８４ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間攪拌して酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水（３ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で洗浄して黄色のガムとして標記化合物を得た（４５６ｍｇ、１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５Ｓとして、測定値：５４４（ＭＨ＋）；計算値：５４３。
【００３５】
説明９：（Ｒ，Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−１−メチル−エチル）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、Ｄ８（４３０ｍｇ、０．７９ミリモル）のジクロロメタン（２２．５ｍｌ）中氷冷溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）で処理した。室温で５時間攪拌した後、混合物を固体のＫ２ＣＯ３（過剰）／氷上に注意深く注いだ。生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、合した有機物質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去して褐色のガムとして標記化合物を得た（１００％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５Ｓとして、測定値：４４４（ＭＨ＋）；計算値：４４３。
【００３６】
説明１０：［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
説明１に記載の方法に従って標記化合物（２．４０ｇ、７３％）を（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（１．７４ｇ、１０ミリモル）、２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン（１．９３ｇ、１０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ミリモル）から調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値：２３０（ＭＨ＋）；計算値：３３０。
【００３７】
説明１１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン
［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル、Ｄ１０（２．３２ｇ、７．０ミリモル）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中氷冷溶液をトリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間攪拌して、Ｋ２ＣＯ３（過剰）／氷に注いだ。水層を分離し、ジクロロメタン（３ｘ）で洗浄して合した有機物質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去して標記化合物を得た（１．００ｇ、６１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ７Ｈ１１７９ＢｒＮ４として、測定値：２３１（ＭＨ＋）；計算値：２３０。
【００３８】
実施例１：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、過剰）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）で連続して、さらに１５分後にＮ−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド、Ｄ２（６５ｍｇ、０．２１ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴン下室温で７２時間攪拌し、ジエチルエーテルおよび水の間に分配した。有機相を水（３ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を真空下で除去した。残渣をペンタンでトリチュレートして淡黄色の粉末として標記化合物を得た（３８ｍｇ、４０％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳとして、測定値：４５８（ＭＨ＋）；計算値：４５７。
【００３９】
実施例２：４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−アミド
標記化合物を４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＮ−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド、Ｄ２（６５ｍｇ、０．２１ミリモル）から実施例１に記載の方法に従って、黄色の固体として調製した（６５ｍｇ、７１％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏとして、測定値：４４１（ＭＨ＋）；計算値：４４０。
【００４０】
実施例３：４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−アミド
標記化合物を４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＮ−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド、Ｄ２（６５ｍｇ、０．２１ミリモル）から実施例１に記載の方法に従って、黄色の固体として調製した（６５ｍｇ、７１％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏとして、測定値：４２７（ＭＨ＋）；計算値：４２６。
【００４１】
実施例４：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチル］−アミド
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−メチル−アミド、Ｄ５（１２０ｍｇ、０．４１ミリモル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ）および２−クロロベンゾオキサゾール（０．０４７ｍｌ、０．４１ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間攪拌して揮発物質を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、２５％酢酸エチル−ペンタン）にかけて白色の固体として標記化合物を得た（９７ｍｇ、５８％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値：４１１（ＭＨ＋）；計算値：４１０。
【００４２】
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−エチル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド
標記化合物を（Ｒ，Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−１−メチル−エチル）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミド、Ｄ９（３８０ｍｇ、０．８６ミリモル）および２−クロロベンゾオキサゾール（０．０９８ｍｌ。０．８ミリモル）から実施例４に記載の方法に従って、白色の泡状物質として調製した（６５ｍｇ、７１％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４Ｓとして、測定値：５６１（ＭＨ＋）；計算値：５６０。
【００４３】
実施例６：５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−メチル−アミド
標記化合物を５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＮ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン、Ｄ１１（７６ｍｇ、０．３３ミリモル）から実施例１に記載の方法に従って、固体として調製した（１０５ｍｇ、７１％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１８Ｈ１７７９ＢｒＦＮ５ＯＳとして、測定値：４５０（ＭＨ＋）；計算値：４４９。
本発明は本明細書に記載されるあらゆる特定のおよび好ましい小群の組み合わせを網羅することが理解されるだろう。
【００４４】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の定量
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を以下の実験法に従って定量した。
【００４５】
実験法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を２ｍＭＬ−グルタミン、ギブコＢＲＬ社製のＧ４１８硫酸塩（０．４ｍｇ／ｍＬ）およびギブコＢＲＬ社製の１０％熱不活化ウシ胎児血清を含有する細胞培地（エール塩含有ＭＥＭ培地）で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルでシグマ社製のポリ−Ｌ−リジン（１０μｇ／ウェル）で予め覆ったコスタル社製の９６−ウェル黒色透明底の滅菌プレートに蒔いた。その接種したプレートを５％ＣＯ２下３７℃で一夜インキュベートした。
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣｌ２、１．２ｍＭＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシド含有１０ｍＭヘペス；ｐＨ７．４）中１１ｘ半対数単位希釈剤（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、ベックマン）を使用してＥＣ５０値（最大反応の５０％を産生するのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ保存液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中１１ｘ半対数単位希釈剤を使用して３．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００４６】
アッセイ当日にプロベネシド（シグマ）およびフルオ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ）を含有する細胞培地（５０μｌ）を各ウェルに添加し（クァドラ、トムテック）、最終濃度が各々２．５ｍＭおよび４ｍＭになるようにした。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２下３７℃で９０分間インキュベートした。色素含有の負荷溶液を吸引してプロベネシドおよび０．１％ゼラチン（デンレイ・セル・ウォッシュ）を含有するタイロード緩衝液（４ｘ１５０μｌ）で細胞を洗浄した。各ウェルに残った緩衝液の体積は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加えて（クァドラ）細胞プレートを穏やかに振盪して５％ＣＯ２下３７℃で３０分間インキュベートした。細胞プレートを蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイス）装置に移して湿った空気下３７℃で維持した。薬物添加の前に細胞プレートの単一画像を撮影し（シグナル試験）、色素負荷コンシステンシーを評価した。操作プロトコルは１秒間隔で撮影した６０の画像を使用し、さらに５秒間隔で撮影した２４の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間に）アゴニストを（ＦＬＩＰＲによって）加えた。各ウェルから、最大蛍光量を全アッセイ時間に渡って測定し、１−１９（両端を含む）読み取り値の平均をこの数値から引いた。蛍光量における最大増加を化合物濃度に対してプロットして４つのパラメータのロジスティック適合を使用して曲線を反復して適合させて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ、ＴｉＰＳ、１９９５、１６、４１３−４１７によって記載される通り）濃度効果値を算出した。アンタゴニストＫｂを方程式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
を使用して計算した。ＥＣ５０はアッセイで測定したヒトオレキシン−Ａの有効性（ｎＭ単位）であってＩＣ５０はモル単位で表される。
この方法に従って試験した実施例の化合物はヒトクローン化オレキシン−１受容体において６．４ないし７．４のｐＫｂ値を有した。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験法に従って測定した。
実験法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を２ｍＭＬ−グルタミン、ギブコＢＲＬ社製のＧ４１８硫酸塩（０．４ｍｇ／ｍＬ）およびギブコＢＲＬ社製の１０％熱不活化ウシ胎児血清を含有する細胞培地（エール塩含有ＭＥＭ培地）で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルでシグマ社製のポリ−Ｌ−リジン（１０μｇ／ウェル）で予め覆ったコスタル社製の９６−ウェル黒色透明底の滅菌プレートに蒔いた。その接種したプレートを５％ＣＯ２下３７℃で一夜インキュベートした。
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣｌ２、１．２ｍＭＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシド含有１０ｍＭヘペス；ｐＨ７．４）中１１ｘ半対数単位希釈剤（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、ベックマン）を使用してＥＣ５０値（最大反応の５０％を産生するのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ保存液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中１１ｘ半対数単位希釈剤を使用して１０．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００４８】
アッセイ当日にプロベネシド（シグマ）およびフルオ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ）を含有する細胞培地（５０μｌ）を各ウェルに添加し（クァドラ、トムテック）、最終濃度が各々２．５ｍＭおよび４ｍＭになるようにした。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２下３７℃で６０分間インキュベートした。色素含有の負荷溶液を吸引してプロベネシドおよび０．１％ゼラチン（デンレイ・セル・ウォッシュ）を含有するタイロード緩衝液（４ｘ１５０μｌ）で細胞を洗浄した。各ウェルに残った緩衝液の体積は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加えて（クァドラ）細胞プレートを穏やかに振盪して５％ＣＯ２下３７℃で３０分間インキュベートした。細胞プレートを蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイス）装置に移した。薬物添加の前に細胞プレートの単一画像を撮影し（シグナル試験）、色素負荷コンシステンシーを評価した。操作プロトコルは１秒間隔で撮影した６０の画像を使用し、さらに５秒間隔で撮影した２４の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間に）アゴニストを（ＦＬＩＰＲによって）加えた。各ウェルから、最大蛍光量を全アッセイ時間に渡って測定し、１−１９（両端を含む）読み取り値の平均をこの数値から引いた。蛍光量における最大増加を化合物濃度に対してプロットし、４つのパラメータのロジスティック適合を使用して曲線を反復して適合させて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ、ＴｉＰＳ、１９９５、１６、４１３−４１７によって記載される通り）濃度効果値を算出した。アンタゴニストＫｂを方程式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
を使用して計算した。ＥＣ５０はアッセイで測定したヒトオレキシン−Ａの有効性（ｎＭ単位）であってＩＣ５０はモル単位で表される。
この方法に従って試験した実施例の化合物はヒトクローン化オレキシン−１受容体において＜６．６ないし７．４のｐＫｂ値を有した。
【００４９】
明細書および特許請求の範囲に記載の発明はこの後の出願に対する優先権の基礎とすることができる。かかる後の出願のクレームは本明細書に記載の他の特徴または特徴の組み合わせに関するものであってもよい。それらは製品、組成物、方法、または使用のクレームの形態とすることができる。
【国際調査報告】
2005519038.tif 000006
2005519038.tif 000007
2005519038.tif 000008
2005519038.tif 000009
2005519038.tif 000010