(57)【要約】本発明は細胞においてEdg-2、Edg-3、Ed-4またはEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。Edg-2、Edg-3、Edg-4またはEdg-7受容体を発現する細胞を、受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分なEdg-2、Edg-3、Ed-4またはEdg-7受容体のモジュレーターと接触させる。もう一つの態様では、本発明は、対象においてEdg-2、Edg-3、Ed-4またはEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。治療上有効量のEdg-2、Edg-3、Ed-4またはEdg-7受容体のモジュレーターを該対象に投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-4受容体を発現する細胞を、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-4受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項２】
対象においてEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-4受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項３】
モジュレーターがアゴニストである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
モジュレーターがアンタゴニストである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項９】
生物活性が細胞増殖である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
モジュレーターが他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
モジュレーターがEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
細胞増殖が卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、大腸癌または前立腺癌に至る、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
細胞増殖がLPAにより刺激される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
生物活性がカルシウム流動、VEGFの合成、IL-8の合成、血小板の活性化、細胞の遊走、ホスホイノシチドの加水分解、cAMP形成の阻害、脂肪酸レベルの上昇、アクチンの重合、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、内在タンパク質増殖因子の発現、癌の浸潤性、自己免疫の調節またはアテローム発生である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
モジュレーターが少なくとも約1μMの結合定数でEdg-4受容体と結合する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
モジュレーターが約1μM〜100nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
モジュレーターが核酸、ペプチドまたは炭水化物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
モジュレーターが分子量750ダルトン未満の有機分子である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
細胞がHTC肝癌細胞、卵巣細胞、上皮細胞、線維芽細胞、神経細胞、アフリカツメガエル卵母細胞、癌腫細胞、クロム親和性細胞、筋芽細胞、血小板細胞または線維肉腫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
細胞がOV202ヒト卵巣細胞、HTCラット肝癌細胞、SKOV3およびCAOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453乳癌細胞、MDA-MB-23 1乳癌細胞、HUVEC細胞、A43 1ヒト上皮様癌腫細胞またはHT-1 080ヒト線維肉腫細胞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
モジュレーターが構造式(I): 
【化１】
2005519915.tif 000160
［式中、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルスルホニルアミノまたは置換スルホニルアミノであり；
X=OまたはS；
AはNR2、OまたはSであり；
R2は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ、
BおよびCは独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
R1がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルオキシまたは置換スルホニルアミノである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
R1が置換アルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
R1が置換ハロアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
R1が置換トリフルオロアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
R1が構造式(II)：
【化２】
2005519915.tif 000161
［式中、
R3はハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり；
R4はオキソまたはチオノであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、ハロ、アルキルまたは置換アルキルである］
を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
R3がフルオロアルキルであり、R4がオキソであり、かつ、R5およびR6が独立に、水素、ハロまたはアルキルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
R3がトリフルオロメチルであり、R4がオキソであり、かつ、R5およびR6が独立に、水素、クロロまたはメチルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
R5およびR6が水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
R5が水素であり、かつ、R6がクロロまたはメチルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
XがOであり、AがNR2であり、かつ、R2が水素である、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
BおよびCが独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
BおよびCが独立に、インドロ、置換インドロ、イミダゾロ、置換イミダゾロ、ピラゾロ、置換ピラゾロ、フェニルまたは置換フェニルである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
Bがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、かつ、Cがアリールまたは置換アリールである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
Bがピラゾロまたは置換ピラゾロであり、Cがフェニルまたは置換フェニルである、請求項２３、請求項２８または請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
モジュレーターが構造式(III) : 
【化３】
2005519915.tif 000162
［式中、
R7は水素、アルキル、置換アルキルまたはハロであり；
R8は水素、カルバモイルまたは置換カルバモイルであり；かつ、
R9、R10およびR11は独立に、水素、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロであるか、あるいはP.9およびP.10はそれらが結合している炭素と共に[1,3]ジオキソラン環を形成している］
の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
モジュレーターが下式：
【化４】
2005519915.tif 000163
【化５】
2005519915.tif 000164
の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
モジュレーターが構造式(IV)：
【化６】
2005519915.tif 000165
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5、または
【化７】
2005519915.tif 000166
であり、
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキル、または-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XおよびYは各々独立に、CまたはNであり；かつ、
ZはO、S、CまたはNであり、ただし、ZがOまたはSであるとき、R3は電子対であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４１】
モジュレーターが下式：
【化８】
2005519915.tif 000167
の化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
モジュレーターが構造式(V)：
【化９】
2005519915.tif 000168
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C10)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１０】
2005519915.tif 000169
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
R1およびR2が独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
R2がインドールであり、かつ、R3およびR4が水素である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
モジュレーターが下式：
【化１１】
2005519915.tif 000170
の化合物またはその(+)および(-)鏡像異性体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
モジュレーターが構造式(VI)：
【化１２】
2005519915.tif 000171
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１３】
2005519915.tif 000172
であり；
ここで、
R6は独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
X、YおよびZは独立に、O、S、CまたはNであり、ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R1およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４７】
R1およびR2が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
R1およびR2が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4が共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
R1およびR2が共に6員の置換または非置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4が共に6員の置換または非置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
R1およびR2は6員の置換環または芳香環を形成し、かつ、R3およびR4は6員の置換環または芳香環を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
モジュレーターが下式：
【化１４】
2005519915.tif 000173
の化合物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
モジュレーターが構造式(VII)：
【化１５】
2005519915.tif 000174
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１６】
2005519915.tif 000175
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XはO、S、CまたはNであり、ただし、XがOまたはSであるとき、R1は電子対であり；かつ、
YおよびZは独立に、NまたはCであり、ただし、YまたはZがNであるとき、R1およびR2は各々電子対である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
モジュレーターが下式：
【化１７】
2005519915.tif 000176
の化合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
モジュレーターが構造式(VIII)：
【化１８】
2005519915.tif 000177
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１９】
2005519915.tif 000178
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
XおよびYは独立に、O、SまたはNであり、ただし、XまたはYがOまたはSであるとき、R9およびR10は電子対である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５５】
R7が置換または非置換アリールである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
モジュレーターが下式：
【化２０】
2005519915.tif 000179
の化合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
モジュレーターが構造式(IX)：
【化２１】
2005519915.tif 000180
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２２】
2005519915.tif 000181
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５８】
R2が置換アルキルであり、かつ、R5、R7、R8、R9およびR10の1以上がハロである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５８】
R2がハロ置換アルキルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
R2が-CF3である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
モジュレーターが下式：
【化２３】
2005519915.tif 000182
の化合物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
モジュレーターが構造式(X)：
【化２４】
2005519915.tif 000183
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-CO2H、-(C1-C10)アルキルC(O)NH(CH2)mR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２５】
2005519915.tif 000184
であり；
ここで、
R5またはR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６２】
R3およびR7が置換または非置換アリールである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
モジュレーターが下式：
【化２６】
2005519915.tif 000185
の化合物である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
モジュレーターが構造式(XI)：
【化２７】
2005519915.tif 000186
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２８】
2005519915.tif 000187
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R7およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６５】
R2およびR3が共に5員環を形成する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
R2およびR3が共に5員環を形成し、かつ、R7およびR8が共に5員環を結成する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
モジュレーターが下式：
【化２９】
2005519915.tif 000188
の化合物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
R2が置換または非置換ピペラジン部分である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
モジュレーターが下式：
【化３０】
2005519915.tif 000189
の化合物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
モジュレーターが構造式(XII)：
【化３１】
2005519915.tif 000190
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３２】
2005519915.tif 000191
であり；
ここで、
R5またはR6は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R3またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；
R1またはR2は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；かつ、
R2またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７１】
モジュレーターが下式：
【化３３】
2005519915.tif 000192
の化合物である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７３】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固(transcorneal freezing)、皮膚機能不全(cutaneous bums)、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７４】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物およびLPA受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項７５】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(I)〜(XII)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項７６】
Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-7受容体を発現する細胞を、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-7受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項７７】
対象においてEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-7受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項７８】
モジュレーターが構造式(XIII)：
【化３４】
2005519915.tif 000193
［式中、
XはNR3、SまたはOであり；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、オキソ、チオノまたは-NR4であり；かつ、
R2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたは
【化３５】
2005519915.tif 000194
であり；
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであり；
R4はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と共にアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項７６または請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
モジュレーターが下記構造式：
【化３６】
2005519915.tif 000195
の化合物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
XがSまたはNR3である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
R1がオキソ、チオノまたはNR4である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
R4がアシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換カルバモイルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
R4が置換カルバモイルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
R2がアシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルまたは
【化３７】
2005519915.tif 000196
である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
R2が置換アルコキシカルボニルまたは
【化３８】
2005519915.tif 000197
である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８６】
R5およびR6がそれらが結合している炭素と共にシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
R5およびR6がそれらが結合している炭素と共に置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
モジュレーターが下式：
【化３９】
2005519915.tif 000198
の化合物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８９】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９０】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９１】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XIII)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項９３】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、ただし、このモジュレーターは脂質、リン脂質または構造式：
【化４０】
2005519915.tif 000199
｛式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；あるいは
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する｝
の化合物またはそれらの医薬的に使用可能な塩ではない、方法。
【請求項９４】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、ただし、このモジュレーターはリン脂質ではなく、このモジュレーターは脂質、リン脂質または構造式(I)：
【化４１】
2005519915.tif 000200
｛式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；あるいは
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する｝
の化合物またはそれらの医薬的に使用可能な塩ではない、方法。
【請求項９５】
モジュレーターが構造式(XXII)：
【化４２】
2005519915.tif 000201
［式中、
P、QおよびRは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項９３または請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
モジュレーターが構造式(XXIII)：
【化４３】
2005519915.tif 000202
［式中、
nは1、2または3であり；
X=NまたはCH；
R1およびR2は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シアノ、シアナト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、オキソまたはチオノであり；
R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロまたはチオであり；
BはNR5、OまたはSであり；
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノまたはヒドロキシであり；かつ、
AおよびCは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
の化合物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
R1およびR2が独立に、水素、アルキル、置換アルキル、オキソまたはチオノである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
R1およびR2が独立に、オキソまたはチオノである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
R3およびR4が独立に、水素またはアルキルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
AおよびCが独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
AおよびCがアリールまたは置換アリールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
AおよびCがフェニルまたは置換フェニルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
BがNR5であり、かつ、R5が水素、アルキルまたはヒドロキシである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、かつ、R5がヒドロキシである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０５】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、R5がヒドロキシであり、AおよびBがアリールまたは置換アリールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０６】
nが1であり、R1およびR2がオキソであり、R3およびR4が水素であり、BがNR5であり、R5がヒドロキシであり、AおよびBがフェニルまたは置換フェニルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０７】
モジュレーターが下式：
【化４４】
2005519915.tif 000203
を有する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０８】
Qがシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり、かつ、PおよびRが独立に、アリールまたは置換アリールである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０９】
Qがシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであり、かつ、PおよびRが独立に、フェニルまたは置換フェニルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１０】
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRが独立に、アリールまたは置換アリールである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１１】
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRが独立に、フェニルまたは置換フェニルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１２】
モジュレーターが構造式(XXIV)：
【化４５】
2005519915.tif 000204
［式中、
R31は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R32は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R33はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；かつ、
R34はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
を有する、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１３】
R31およびR32がアルキルである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
R33およびR34がアリールまたは置換アリールである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
R31およびR32がアルキルであり、かつ、R33およびR34がアリールまたは置換アリールである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
R33およびR34がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
R31およびR32がメチルまたはエチルであり、かつ、R33およびR34がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１８】
モジュレーターが下式：
【化４６】
2005519915.tif 000205
を有する、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１９】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２０】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２１】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物およびEdg-2受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１２２】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXIII)または(XXIV)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１２３】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化４７】
2005519915.tif 000206
｛式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化４８】
2005519915.tif 000207
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C(R5)(R5)、C(O)、O、C(S)、S、C=N(R5)またはNR3であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびX、またはR2およびYは共に二重結合を形成し得る｝
のもの、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２４】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXIII)：
【化４９】
2005519915.tif 000208
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５０】
2005519915.tif 000209
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある｝
を有する、方法。
【請求項１２５】
モジュレーターが構造式：
【化５１】
2005519915.tif 000210
の化合物である、請求項１２３または請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXI)：
【化５２】
2005519915.tif 000211
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-OC(O)アリール、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５３】
2005519915.tif 000212
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５４】
2005519915.tif 000213
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２７】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化５５】
2005519915.tif 000214
｛式中、
R1、R2およびR4は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-OC(O)アリール、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５６】
2005519915.tif 000215
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１２８】
モジュレーターが
【化５７】
2005519915.tif 000216
からなる群から選択される化合物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１２９】
Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させることを含み、このモジュレーターは構造式(XXI)：
【化５８】
2005519915.tif 000217
｛式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-NH(アリール)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-アリール、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C3-C10)シクロアルキル(アリール)、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５９】
2005519915.tif 000218
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、SまたはNR6であり；
R1およびR2は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１３０】
対象においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを投与することを含み、このモジュレーターは構造式(XXII)：
【化６０】
2005519915.tif 000219
｛式中、
R1は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-OC(O)アリール、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６１】
2005519915.tif 000220
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
R7は-CO2H、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mHであり；
R1およびR2は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である｝
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、方法。
【請求項１３１】
モジュレーターが
【化６２】
2005519915.tif 000221
からなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１３２】
Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、Edg-3受容体を発現する細胞を、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-3受容体モジュレーターと接触させることを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項１３３】
対象においてEdg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法であって、対象に治療上有効量のEdg-3受容体モジュレーターを投与することを含み、ここで、このモジュレーターはリン脂質ではない、方法。
【請求項１３４】
モジュレーターが構造式(XXXI)：
【化６３】
2005519915.tif 000222
［式中、
n=0または1；
oは0、1、2、3または4であり；
XはC、NR7OまたはSであり；
YはC、NR8OまたはSであり；
R1は存在しないか、あるいは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R2、R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R5は各々独立に、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオであり；かつ、
R7およびR8は独立に、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
モジュレーターが構造式(XXXV)または(XXXVI)：
【化６４】
2005519915.tif 000223
の化合物である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
R1が存在しないか、あるいは水素、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
R1が存在しないか、あるいはアシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、またはカルバモイル、置換カルバモイルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
R1が存在しないか、あるいはアシルアミノ、置換アシルアミノ、アリールアミノまたは置換アリールアミノである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、カルバモイルまたは置換カルバモイルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４１】
R2、R3およびR4が独立に、アルキル、置換アシルアミノ、アリール、置換アリールアミノまたは置換カルバモイルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４２】
R5が各々独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノ、アリール、置換アリール、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロまたはチオである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４３】
R5が各々独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロまたはチオである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４４】
R7およびR8が独立に、存在しないか、水素、アルキルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４５】
モジュレーターが下式：
【化６５】
2005519915.tif 000224
の化合物である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４６】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害または心血管疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４７】
患者の卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、移植角膜の凝固、皮膚機能不全、虚血またはアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４８】
患者の血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４９】
患者の脳動脈の血管収縮、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、偏頭痛、卒中、くも膜下出血、または血管痙攣を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５０】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物およびEdg受容体の1以上のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１５１】
患者の癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療上有効量の構造式(XXXI)の化合物、および癌、急性肺疾患、慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害、心血管疾患、血管収縮、自己免疫疾患または血管閉塞性疾患を処置または予防する上で有用な1以上の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１５２】
モジュレーターが構造式(XXXII)：
【化６６】
2005519915.tif 000225
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６７】
2005519915.tif 000226
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６８】
2005519915.tif 000227
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、S、C(R5)(R5)またはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１５３】
モジュレーターが
【化６９】
2005519915.tif 000228
からなる群から選択される、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１５４】
モジュレーターが構造式(XXXIII)：
【化７０】
2005519915.tif 000229
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７１】
2005519915.tif 000230
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７２】
2005519915.tif 000231
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、SまたはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１５５】
モジュレーターが構造式(XXXIV)：
【化７３】
2005519915.tif 000232
［式中、
R1、R2、R3、R4、R7およびR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７４】
2005519915.tif 000233
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７５】
2005519915.tif 000234
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、S、またはN(R5)であり；
R1とR2、R2とR3、R3とR4、R4とR７、またはR7とR8は、組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１５６】
モジュレーターが
【化７６】
2005519915.tif 000235
からなる群から選択される、請求項１３２または請求項１３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【詳細な発明の説明】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は米国仮出願番号60/350,445、60/350,446、60/350,447、60/350,448（全て2002年1月18日に出願）の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示内容は出典明示によりそのまま本明細書の一部とする。
1.  発明の分野
【０００２】
本発明は一般にEdg-2、Edg-3、Edg-4またはEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法に関する。より詳しくは、本発明はEdg-2、Edg-3、Edg-4またはEdg-7を選択的に調節する、例えば阻害するために用い得る化合物および組成物を提供する。
2.  発明の背景
【０００３】
最近の研究では、これまで構造的機能しか持たないと考えられていた細胞膜リン脂質の複雑な生物学的役割が明らかになっている。細胞が活性化されると、膜のリン脂質が代謝されてエイコサノイドとリゾリン脂質となるが、これは細胞の機能および挙動の重要なレギュレーターである。リゾリン脂質はリゾホスファチジン酸(「LPA」)、スフィンゴシン-1-リン酸(「S1P」)、リゾホスファチジルコリンおよびスフィンゴシルホスホリルコリンなどの化合物を含み、内皮遺伝子分化(「Edg」)受容体として知られる受容体を結合した特定の細胞表面トランスメンブランGタンパク質を活性化し得る重要な二次メッセンジャーである。
【０００４】
GPCRの2つの全く異なるサブファミリーは特異的にLPAおよびS1Pに結合し、1以上のGタンパク質と結合することによって異なる細胞シグナルを伝達する。アミノ酸配列の特徴に基づけば、S1P1(Edg 1)、S1P3(Edg 3)、S1P2(Edg 5)およびS1P5(Edg 8)が1つの同じ構造クラスターに属し、LPA1(Edg 2)、LPA2(Edg 4)およびLPA3(Edg 7)が二次構造クラスターのメンバーである(Goetzl, B. J., and Lynch, K. R. 2000, Ann.N.Y. Acad. Sci. 905:1-357)。両サブファミリーのメンバーとも、大きさは351〜400アミノ酸の範囲で、第1、第9または第19染色体にコードされている。S1P4(Edg 6)のアミノ酸配列は、アミノ酸配列の特徴からいえば、この2つの主要クラスターの間に位置する(Graler et al, 1998, Genomics 53, 164-169)。新規なGタンパク質結合受容体であるEdg-6は生活性リゾリン脂質の受容体に関連し、リンパ系組織で特異的に発現する(Graler et al, 1998, Genomics 53, 164-169)。現在のところ、LPAにより特異的に活性化される既知のEdg受容体は3つ(LPA1またはEdg 2、LPA2またはEdg 4、およびLPA3またはBdg 7)、S1Pにより特異的に活性化される既知のS1P受容体は5つ(S1P1またはEdg1、S1P2またはEdg 5、S1P3またはEdg 3、S1P4またはEdg 6、およびS1PSまたはEdg 8)ある。
【０００５】
Edg-1(ヒトEdg-1, GenBank受託番号AF233365)、Edg-3(ヒトEdg-3, GenBank受託番号X83864)、Edg-5(ヒトEdg-5, GenBank受託番号AF034780)、Edg-6(ヒトEdg-6, GenBank受託番号AJ000479)およびEdg-8(ヒトEdg-8, GenBank受託番号AF317676)受容体はS1Pにより活性化され、一方、LPAはEdg-2(ヒトEdg-2, GenBank受託番号, U78192)、Edg-4(ヒトEdg-4, GenBank受託番号AF233092またはAFO11466)およびEdg-7(ヒトEdg-7, GenBank受託番号AF127138)受容体を活性化する。3つのLPA受容体(すなわち、Edg-2、Edg-4およびEdg-7)は全てLPAと結合し、これらの受容体間を識別する化合物が同定されている
(Im etal, 2000, Mol. Pharmacol. 57 (4):753-759)。さらに、Edg 2、Edg-4およびEdg-7は有意な薬理学的差異を示すことが明らかである(Bandoh et al., 2000, FEBS Lett. 478:159-165)。
【０００６】
重要なこととしては、Edg受容体は細胞増殖や細胞遊走などの重要な細胞内事象を媒介すると考えられ、これらの受容体は魅力的な治療標的となる。しかし、これまでに知られている、LPAと結合する化合物はほとんどもっぱらリン脂質である(例えば、LPAおよびS1P、LPAおよびS1Pの類似体、ジオクチルグリセロールなど)。これらのリン脂質化合物のほとんどのものは異なるEdg受容体間を効果的に識別することはできず、物理化学的特性が不十分で、それらの医薬剤としての使用を制限してしまう。よって、Edg受容体と結合するか、あるいはまたEdg受容体を調節し、かつ、特定のEdg受容体と選択的に結合することができる、リン脂質ではない化合物が必要である。
3. 発明の概要
【０００７】
第一の態様では、本発明は、Edg-4(LPA2)受容体（例えば、ヒトEdg-4, GenBank受託番号AF233092またはAFO11466）を調節する化合物を提供することによりこれら、またその他の必要性に取り組む。このような化合物は好ましくはEdg-4受容体と特異的に結合するか、あるいはまたEdg-4受容体を調節する。
【０００８】
本発明はEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節（阻害または促進）する方法を提供する。本発明はまた、処置または予防を必要としている患者において、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群(「AIRDS」)、喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害（例えば、移植角膜の凝固(transcorneal freezing)または皮膚機能不全(cutaneous bums)）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾病を処置または予防する上でEdg-4モジュレーター（アンタゴニストまたはアゴニスト）を用いる方法を提供する。さらに、本発明は、例えばEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節する、または上記に挙げたような疾病を処置または予防する上で用い得る化合物および組成物も提供する。本発明はさらにまた、それらの化合物を合成する方法も提供する。
【０００９】
ある態様では、本発明は、細胞においてEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-4受容体を発現する細胞を、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-4受容体モジュレーターと接触させる。
【００１０】
もう一つの態様では、本発明は、患者においてEdg-4受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このような方法では、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに有効な量のEdg-2受容体を患者に投与する。
【００１１】
本発明はまた、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節する化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）を提供する。これらのアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(I)：
【化１】
2005519915.tif 000002
［式中、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルスルホニルアミノまたは置換スルホニルアミノであり；
X=OまたはS；
AはNR2、OまたはSであり；
R2は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ、
BおよびCは独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物であり、本発明の方法の一部として使用できる。
【００１２】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(IV)：
【化２】
2005519915.tif 000003
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5、または
【化３】
2005519915.tif 000004
であり、
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキル、または-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XおよびYは各々独立に、CまたはNであり；かつ、
ZはO、S、CまたはNであり（ただし、ZがOまたはSであるとき、R3は電子対である）；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１３】
もう一つの実施形態では、このモジュレーターは構造式(V)：
【化４】
2005519915.tif 000005
（V）
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C10)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５】
2005519915.tif 000006
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１４】
さらにもう一つの実施形態では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(VI)：
【化６】
2005519915.tif 000007
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-インドール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７】
2005519915.tif 000008
であり；
ここで、
R5またはR6は独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
X、YおよびZは独立に、O、S、CまたはNであり（ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R1およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１５】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(VII)：
【化８】
2005519915.tif 000009
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化９】
2005519915.tif 000010
であり；
ここで、
R5またはR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XはO、S、CまたはNであり（ただし、XがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；かつ、
YおよびZは独立に、NまたはCである（ただし、YまたはZがNであるとき、R1およびR2は各々電子対である）］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１６】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(VIII)：
【化１０】
2005519915.tif 000011
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１１】
2005519915.tif 000012
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
XおよびYは独立に、O、SまたはNである（ただし、XまたはYがOまたはSであるとき、R9およびR10は電子対である）］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１７】
さらにもう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(IX)：
【化１２】
2005519915.tif 000013
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１３】
2005519915.tif 000014
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１８】
さらにもう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(X)：
【化１４】
2005519915.tif 000015
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-CO2H、-(C1-C10)アルキルC(O)NH(CH2)mR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１５】
2005519915.tif 000016
であり；
ここで、
R5またはR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００１９】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(XI)：
【化１６】
2005519915.tif 000017
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１７】
2005519915.tif 000018
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R7およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００２０】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(XII) ：
【化１８】
2005519915.tif 000019
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１９】
2005519915.tif 000020
であり；
ここで、
R5またはR6は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R3またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；
R1またはR2は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；かつ、
R2またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００２１】
第二の態様では、本発明はEdg-7(LPA3)受容体（例えば、ヒトEdg-7, GenBank受託番号AF127138）を調節する化合物を提供する。このような化合物はEgd-7受容体と選択的に結合するか、あるいはまたEdg-7受容体を調節する。
【００２２】
これらの化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）は、例えばEgd-7受容体により媒介される生物活性を調節するため、あるいは上記で述べたものなどの疾病を処置または予防するために使用できる。これらのアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(XIII)：
【化２０】
2005519915.tif 000021
（XIII）
［式中、
XはNR3、SまたはOであり；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、オキソ、チオノまたは-NR4であり；かつ、
R2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたは
【化２１】
2005519915.tif 000022
であり；
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであり；
R4はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と共にアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物であり、これらは本発明の方法において使用できる。
【００２３】
本発明はまた、例えばEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節するため、あるいは上記で述べたものなどの疾病を処置または予防するために使用できる化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）を提供する。これらのアゴニストまたはアンタゴニストは本発明の方法において使用でき、それらは構造式(XIV)：
【化２２】
2005519915.tif 000023
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２３】
2005519915.tif 000024
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはCH2、C=O、O、S、SO2、CまたはNR5であり；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
R1、R2、R3、R4およびR7はまた電子であってもよく、従って、隣接する炭素原子上に2つの基がある場合には、それらは二重結合を形成し；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００２４】
これらのアゴニストまたはアンタゴニストは本発明の方法において使用でき、これらはまた構造式(XV)：
【化２４】
2005519915.tif 000025
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２５】
2005519915.tif 000026
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２６】
2005519915.tif 000027
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C=O、O、S、CまたはNであり（ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００２５】
本発明はEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。本発明はまた、処置または予防を必要としている患者において、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群(「AIRDS」)、喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害(例えば、移植角膜の凝固または皮膚機能不全）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾病を処置または予防する上でEdg-7モジュレーター（すなわち、アンタゴニストまたはアゴニスト）を用いる方法を提供する。さらに、本発明は、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節する、または上記に挙げたような疾病を処置または予防する上で用いる化合物および組成物、ならびにこれらの化合物を合成する方法も提供する。
【００２６】
ある態様では、本発明は、細胞においてEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節（阻害または促進）する方法を提供する。このEdg-7受容体を発現する細胞を、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-7受容体モジュレーターと接触させる。
【００２７】
もう一つの態様では、本発明は、患者においてEdg-7受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このような方法では、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節するのに有効な量のEdg-7受容体モジュレーターを患者に投与する。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、Edg-2(LPA1)受容体（例えば、ヒトEdg-2, GenBank受託番号U78192)を調節する化合物を提供する。このような化合物は好ましくはEDG-2受容体と選択的に結合するか、あるいはまたEDG-2受容体を調節する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節（阻害または促進）する方法を提供する。本発明はまた、処置または予防を必要としている患者において、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群(「AIRDS」)、喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害(例えば、移植角膜の凝固または皮膚機能不全）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾病を処置または予防する上でEdg-2モジュレーター（アゴニストまたはアンタゴニスト）を用いる方法を提供する。さらに、本発明は、例えば、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する、または上記に挙げたような疾病を処置または予防する上で用い得る化合物および組成物も提供する。本発明はなおさらにこれらの化合物を合成する方法も提供する。
【００３０】
ある態様では、本発明は、細胞においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体モジュレーターと接触させる。
【００３１】
もう一つの態様では、本発明は、患者においてEdg-2受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このような方法では、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに有効な量のEdg-2受容体モジュレーターを患者に投与する。
【００３２】
本発明はまた、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）を提供する。特定の態様では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(XX)：
【化２７】
2005519915.tif 000028
［式中、
P、QおよびRは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物であり、これらは本発明の方法の一部として使用できる。
【００３３】
他の態様では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストは本発明の方法の一部として使用でき、これらは構造式(XXIII)：
【化２８】
2005519915.tif 000029
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化２９】
2005519915.tif 000030
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C(R5)(R5)、C(O)、O、C(S)、S、C=N(R5)またはNR3であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびX、またはR2およびYは共に二重結合を形成し得る］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００３４】
その他の態様では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストは本発明の方法の一部として使用できる化合物であり、これらは構造式(XVII)：
【化３０】
2005519915.tif 000031
［式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３１】
2005519915.tif 000032
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３２】
2005519915.tif 000033
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００３５】
さらに他の態様では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(XXV)：
【化３３】
2005519915.tif 000034
［式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-NH(アリール)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-アリール、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C3-C10)シクロアルキル(アリール)、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３４】
2005519915.tif 000035
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
R1およびR2は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物であり、これらは本発明の方法の一部として使用できる。
【００３６】
もう一つの態様では、本発明はS1P3またはEdg-3受容体（例えば、ヒトEdg-3, GenBank受託番号X83864)を調節する化合物を提供する。このような化合物は好ましくはEdg-3受容体と特異的に結合するか、あるいはまたEdg-3受容体を調節する。
【００３７】
ある実施形態では、本発明は、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。本発明はまた、処置または予防を必要としている患者において、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群(「AIRDS」)、喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪、表面上皮細胞傷害(例えば、移植角膜の凝固または皮膚機能不全）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾病を処置または予防する上でEdg-3モジュレーター（すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を用いる方法を提供する。
【００３８】
もう一つの態様では、本発明は、限定されるものではないが、脳動脈の血管収縮、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病および自己免疫性溶血性貧血をはじめとする自己免疫および関連の免疫疾患といった疾患を処置または予防する上でEdg-3モジュレーター（すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を用いる方法を提供する。さらに、Edg-3アンタゴニストはまた、臓器移植においても使用できる。さらにもう一つの実施形態では、Edg-3アゴニストおよびアンタゴニストは血管閉塞性疾患の処置にも使用できる。例えば、Edg-3アゴニストを用いてEdg-3受容体を活性化すると、偏頭痛などの症状に有益な血管収縮が高まる。Edg3アンタゴニストによるEdg-3の阻害は卒中、くも膜下出血、または脳血管痙攣のような血管痙攣などの症状に有益である(PCT WO01/69252A1)。
【００３９】
さらに他の態様では、本発明は、細胞においてEdg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-3受容体を発現する細胞を、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-3受容体モジュレーターと接触させる。
【００４０】
さらに他の態様では、本発明は、患者においてEdg-3受容体により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このような方法では、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節するのに有効な量のEdg-2受容体モジュレーターを患者に投与する。
【００４１】
本発明はまた、Edg-3受容体により媒介される生物活性を調節（すなわち、促進または阻害）する、あるいは上記に挙げたものなどの疾病を処置または予防する上で用いる化合物および組成物、ならびにこれらの化合物を合成する方法を提供する。
【００４２】
特定の実施形態では、このEdg-3受容体モジュレーターは構造式(XXXI)：
【化３５】
2005519915.tif 000036
［式中、
n=0または1；
oは0、1、2、3または4であり；
XはC、NR7OまたはSであり；
YはC、NR8またはSであり；
R1は存在しないか、あるいは水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R2、R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり；
R5は各々独立に、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオであり；かつ、
R7およびR8は独立に、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００４３】
その他の実施形態では、Edg-3受容体モジュレーターは構造式(XXXII)：
【化３６】
2005519915.tif 000037
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３７】
2005519915.tif 000038
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化３８】
2005519915.tif 000039
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、S、C(R5)(R5)またはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００４４】
さらに他の実施形態では、Edg-3受容体モジュレーターは構造式(XXXIII)：
【化３９】
2005519915.tif 000040
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化４０】
2005519915.tif 000041
であり；
R3は-H、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-N=C(アリール)、-ヘテロシクロアルキル、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化４１】
2005519915.tif 000042
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはO、SまたはN(R5)であり；
R1、R2またはR3は組み合わされて、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【００４５】
4.  図面の簡単な説明
図１は、101のEdg-4受容体選択性を示す。
図２は、Edg-4アンタゴニスト101、103および105の用量応答曲線を示す。
図３は、ヒトEdg-4受容体でトラスフェクトされたHTCラット肝癌細胞における101およびLPAの用量応答曲線を示す。
図４は、OV202ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
図５は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101の用量応答曲線を示す。
図６は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるVEGF産生の阻害を示す。
図７は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101によるIL-8産生の阻害を示す。
図８は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における101による、LPAにより刺激される増殖の阻害を示す。
図９は、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞における103による、LPAにより刺激される走化性の阻害を示す。
図１０は、ヒト臍帯血内皮細胞における103による、S1Pにより刺激される遊走の欠如を示す。
図１１は、ヒトEdg-4でトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１２は、プールしたラットEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるアンタゴニスト101、103、107および113による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１３は、プールしたマウスEdg-4クローンでトランスフェクトされたHTCラット肝癌細胞におけるEdg-4アンタゴニスト101、103、107および113による、LPA誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１４は、in vivo Zチャンバー試験により試験されるような腫瘍増殖の抑制にける101の効力を示す。
図１５は、HTC細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１６は、CaOV-3細胞におけるEdg-4アンタゴニスト125による、LPAにより誘発されるカルシウム流動の用量応答的阻害曲線を示す。
図１７は、701のEdg-7受容体選択性を示す。
図１８は、HT-1080ヒト線維肉腫細胞における703による、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図１９は、201のEdg-2受容体選択性を示す。
図２０は、203のEdg-2受容体選択性を示す。
図２１は、Edg-2アンタゴニスト203による、不死化卵巣表面上皮細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図２２は、LPAによるcAMP産生の阻害に対する203の作用を示す。
図２３は、Edg-2アンタゴニスト201による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
図２４は、Edg-2アンタゴニスト201および203による、A431ヒト上皮様癌腫細胞における、LPAにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す（なお、Edg-4アンタゴニスト101では阻害されない）。
図２５は、301のEdg-3受容体選択性を示す。
図２６は、マウスNIH 3T3線維芽細胞における303による、S1Pにより刺激されるカルシウム流動の阻害を示す。
【００４６】
5.  発明の詳細な説明
5.1.  定義
「本発明の化合物」とは、一般にLPA2またはEdg-4受容体（例えば、ヒトEdg-4, GenBank受託番号AF233092またはAFO11466）の任意のモジュレーターをさし、本明細書に開示される一般式に含まれる任意のEdg-4受容体モジュレーターを含み、さらに構造が本明細書に開示されている式の範囲内にある任意の種を含む。「本発明の化合物」とはまた、一般に本明細書に開示される一般式に含まれるEdg-7受容体（例えば、ヒトEdg-7, GenBank受託番号AF127138）の任意のモジュレーターをさし、さらに構造が本明細書に開示されている式の範囲内にある任意の種を含む。「本発明の化合物」とはまた、LPA1またはEdg-2受容体（ヒトEdg-2, GenBank受託番号U78192）の任意のモジュレーターをさし、本明細書に開示される一般式に含まれる任意のEdg-2受容体モジュレーターを含み、さらに構造が本明細書に開示されている式の範囲内にある任意の種を含む。「本発明の化合物」とはまた、S1P3またはEdg-3受容体（例えば、ヒトEdg-3, GenBank受託番号X83864)の任意のモジュレーターをさし、本明細書に開示される一般式に含まれる任意のEdg-3受容体モジュレーターを含み、さらに構造が本明細書に開示されている式の範囲内にある任意の特定のEdg-3受容体モジュレーターを含む。本発明の化合物は化学構造および／または化学名称にいずれかにより識別できる。化学構造と化学名称に矛盾がある場合には、化学構造のほうを化合物の特定の決定因子とする。本発明の化合物は1以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、二重結合型異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。よって、本明細書に示される化学構造には立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、および鏡像異性体混合物および立体異性体混合物をはじめ、示されている化合物の可能性のある全ての鏡像異性体および立体異性体を含む。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用い、それらの成分である鏡像異性体または立体異性体へと分割することができる。本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、エノール型、ケト型およびそれらの混合型を含むいくつかの互変体でも存在し得る。よって、本明細書に示される化学構造には、示された化合物の可能性のある全ての互変体を含む。本発明の化合物はまた、同位体元素で標識された化合物も含み、ここでは1以上の原子が従来自然状態で見られる原子量とは異なる原子量を有する。本発明の化合物に組み込み得る同位体元素の例としては、限定されるものではないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。さらに、本発明の化合物の部分構造を表す場合には、括弧はその部分構造が化合物の他の部分へ結合する結合点を示すものとする。
【００４７】
「本発明の組成物」とは、少なくとも１種の本発明の化合物、およびその化合物と共に患者に投与される医薬的に許容されるビヒクルをさす。患者に投与する場合、本発明の化合物は単離された形（合成有機反応混合物から分離されていることを意味する）で投与する。
【００４８】
「アルキル」とは、親アルカン、アルケンまたはアルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる飽和または不飽和、分枝、直鎖または環式の一価炭化水素基をさす。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イルなどのプロピル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イルなどのブチルなどが挙げられる。
【００４９】
「アルキル」とは特に、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち、もっぱら炭素-炭素一重結合を有する基、1以上の炭素-炭素二重結合を有する基、1以上の炭素-炭素三重結合を有する基、および炭素-炭素一重、二重および三重結合の混合型を有する基を含むものとする。特定の飽和レベルを意図する場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を用いる。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む。
【００５０】
「アルカニル」とは、親アルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる飽和分枝、直鎖または環式アルキル基をさす。典型的なアルカニル基としては、限定されるものではないが、メタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イルなどのプロパニル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イルなどのブタニルなどが挙げられる。
【００５１】
「アルケニル」とは、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環式アルキル基をさす。この基は二重結合についてcisまたはtransいずれの配置にあってもよい。典型的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル；プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イルなどのプロペニル；ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのブテニルなどが挙げられる。
【００５２】
「アルキニル」とは、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環式アルキル基をさす。典型的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル；プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イルなどのプロピニル；ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イルなどのブチニルなどが挙げられる。
【００５３】
「アシル」とは基-C(O)Rをさし、ここでRは、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００５４】
「アシルアミノ」とは基-NR'C(O)Rをさし、ここでR'およびRは各々独立に、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００５５】
「アルキルアミノ」とは基-NHRをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、1-メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
【００５６】
「アルコキシ」とは基-ORをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」とは基-C(O)アルコキシをさし、ここでアルコキシは本明細書で定義された通りである。
【００５８】
「アルキルアリールアミノ」とは基-NRR'をさし、ここでRはアルキルまたはシクロアルキル基を表し、R'は本明細書で定義されたようなアリールである。
【００５９】
「アルキルスルホニル」とは基-S(O)2Rをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００６０】
「アルキルスルフィニル」とは基-S(O)Rをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００６１】
「アルキルチオ」とは基-SRをさし、ここでRは本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書で定義されたように置換されていることもある。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
「アミノ」とは基-NH2をさす。
【００６２】
「アリール」とは、親芳香環構造の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基をさす。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェンアントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された基が挙げられる。好ましくは、アリール基は6〜20個の炭素原子を含む。
【００６３】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端の、またはsp3混成軌道の炭素原子と結合している1つの水素原子がアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。典型的なアリールアルキル基としては、限定されるものではないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分を意図する場合には、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルなどの名称を用いる。好ましくは、アリールアルキル基は(C6-C30)であり、例えばこのアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(1C-C10)であり、アリール部分は(C6-C20)である。
【００６４】
「アリールアルキルオキシ」とは-O-アリールアルキル基をさし、ここでアリールアルキルは本明細書で定義された通りである。
「アリールアミノ」とは基-NHRをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなアリール基を表す。
「アリールオキシカルボニル」とは基-C(O)-O-アリールをさし、ここでアリールは本明細書で定義された通りである。
「アジド」とは基-N3をさす。
「カルバモイル」とは基-C(O)N(R)2をさし、ここでR基は各々独立に、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは本明細書で定義されたように置換されていることもある。
「カルボキシ」とは基-C(O)OHをさす。
「シアナト」とは基-OCNをさす。
「シアノ」とは基-CNをさす。
【００６５】
「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和環式アルキル基をさす。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」の名称を用いる。典型的なシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられる。ある好ましい実施形態では、このシクロアルキル基は(C3-C10)シクロアルキル、より好ましくは(C3-C6)シクロアルキルである。
【００６６】
「シクロヘテロアルキル」とは、1以上の炭素原子（および結合している任意の水素原子）が独立に同じまたは異なるヘテロ原子で置換されている飽和または不飽和環式アルキル基をさす。これらの炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子としては、限定されるものではないが、N、P、O、S、Siなどが挙げられる。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」の名称を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、限定されるものではないが、ジオキサン、ジオキソラン、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから誘導された基が挙げられる。
【００６７】
「シクロヘテロアルキルオキシカルボニル」とは基-C(O)-ORをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなシクロヘテロアルキルである。
【００６８】
「ジアルキルアミノ」とは基-NRR'をさし、ここでRおよびR'は独立に、本明細書で定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノなどが挙げられる。
【００６９】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ハロアルキル」とは、1以上のハロ原子により置換されたアルキル基をさし、ここで、アルキルおよびハロは本明細書で定義された通りである。
「ヘテロアルキルオキシ」とは-O-ヘテロアルキル基をさし、ここで、ヘテロアルキルは本明細書で定義された通りである。
【００７０】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」とは、それぞれアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基をさし、ここで、1以上の炭素源原子（および結合している任意の水素原子）が各々独立に同じまたは異なる置換基で置換されている。典型的なヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR'-、=N-N=、-NN-、-N=N-NR-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-などが挙げられ、ここで、R'は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロ芳香環構造の1個の原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、一価のヘテロ芳香環をさす。典型的なヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。好ましくはヘテロアリール基は5〜20員のヘテロアリールであり、5〜10員のヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基はチオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００７２】
「ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールアルキル基をさし、ここで、ヘテロアリールアルキルは本明細書で定義された通りである。
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは基-C(O)-ORをさし、ここでRは、本明細書で定義されたようなヘテロアリールである。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端の炭素原子、またはsp3混成軌道の炭素原子と結合している1つの水素原子がヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。特定のアルキル部分を意図する場合には、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの名称を用いる。好ましい実施形態では、このヘテロアリールアルキル基は6-30員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、このヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は1〜10員であり、ヘテロアリール部分は5〜20員のヘテロアリールである。
【００７４】
「ヒドロキシ」とは基-OHをさす、
「脱離基」とは、合成有機化学において従来付随している意味、すなわち、求核試薬によって置換され得る原子または基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモおよびヨードなど）、アルコキシカルボニル（例えば、アセトキシ）、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、2,4-ジニトロフェノキシ）、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
「ニトロ」とは基-NO2をさす。
「オキソ」とは二価の基=Oをさす。
【００７５】
「医薬的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制局が認可しているか、あるいは米国薬局方または動物、より好ましくはヒトにおいて用いるその他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。
【００７６】
「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩をさす。このような塩としては、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を伴って形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-チオロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成される酸付加塩；あるいは(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置換された場合、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルタミンなどの有機塩基と配位した際に形成される塩が挙げられる。
【００７７】
「医薬的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体をさす。
「患者」とはヒトを含む。「ヒト」と「患者」は本明細書では互換的に用いられる。
【００７８】
「予防」とは、疾病または疾患を被るリスクを軽減すること（すなわち、疾病に曝される、または疾病素因がある可能性のあるが、過去に疾病の経験がないか、または疾病の徴候を示していない患者において疾病の少なくとも1つの臨床徴候を発症させないようにすること）をさす。
【００７９】
「プロドラッグ」とは、有効な薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子の薬理的に不活性な誘導体をさす。典型的には、プロドラッグは、そうでなければ薬物の臨床上の有効性が限定されるという、親薬物分子に付随する医薬および／または薬物動態に基づく問題を克服するように設計されている。
【００８０】
「プロ部分」とは、薬物分子内の官能基をマスクするために用いた場合に薬物がプロドラッグとなる保護基の一形態をさす。典型的には、このプロ部分はin vivoにおいて酵素的または非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に結合される。このプロ部分はプロドラッグから切断された際に速やかに体内から排除されるのが理想的である。
【００８１】
「保護基」とは、分子内の反応性基に結合したとき、その反応性をマスク、軽減または防止する原子の一群をさす。保護基の例としては、Green et al,"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al.,"Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「SES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリロキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているもの（ベンジルなど）、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００８２】
「置換」とは、1以上の水素原子が各々独立に同じまたは異なる置換基で置換されている基をさす。典型的な置換基としては、限定されるものではないが、-X、-R14、-OS、=O、-OR14、-SR14、S-、=S-NR14、R15、=NR14、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R14、-OS(O2)O-、-OS(O)2R14、-P(O)(O)2、-P(O)(OR14)(O)、-OP(O)(OR14)(OR15)、-(O)R14、-C(S)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)O-、-C(S)OR14、-NR16C(O)NR14R15、-NR16C(S)NR14R15、-NR17C(NR16)NR14R15および-C(NR16)NR14R15が挙げられ、ここで、Xは各々独立にハロゲンであり；R14、R15、R16およびR17は各々独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR15R19、-C(O)R15または-S(O)2R15であるか、あるいはR15およびR19はそれら両者が結合している原子と共にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；かつ、R15およびR19は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００８３】
「スルホニルアミノ」とは基-NR'S(O2)Rをさし、ここで、R'およびRは各々独立に、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
「治療上有効な量」とは、疾病を処置するために患者に投与した場合にこのような疾病の処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」とは、化合物、疾病およびその重篤度、ならびに処置する患者の年齢、体重などによって異なる。
【００８５】
「チオ」とは基-SHをさす。
「チオシアナト」とは基-SCNをさす。
「チオノ」とは二価の基=Sをさす。
【００８６】
任意の疾病または疾患の「処置する」または「処置」とは、ある実施形態においては、疾患または疾病を改善する（すなわち、疾病またはその臨床症状の少なくとも1つの進行を抑止または軽減する）ことをさす。別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、患者が自覚できないかもしれない少なくとも1つの物理的パラメーターを改善することをさす。さらに別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、疾病または疾患を物理的（例えば自覚症状の安定化）、生理学的（例えば物理的パラメーターの安定化）、またはその双方において調節することをさす。さらに別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、疾病または疾患の発症を遅らせることをさす。
【００８７】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に述べる。本発明を好ましい実施形態に関して記載するが、これらの実施形態は本発明を限定するものではないと考えられる。一方、付属のクレームにより定義される本発明の精神および範囲内に含まれ得るような選択、改変および等価物を包含するものとする。
【００８８】
5.2. 本発明のEdg-4化合物の使用
本発明はLPA2またはEdg-4受容体（例えば、ヒトEdg-4, GenBank受託番号AF233092またはAF011466)により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-4受容体を発現する細胞を、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-4受容体アゴニストまたはアンタゴニストと接触させる。
【００８９】
当業者ならば、Edg-4はGタンパク質結合受容体(「GPCR」)であることがわかるであろう。Edg-4(LPA2)受容体は内皮分化遺伝子にコードされており、関連の受容体Edg-2(LPA1)およびEdg-7(LPA3)と共にリゾホスファチジン酸(「LPA」)に結合する。好ましくはこのEdg-4受容体はヒト受容体である。
【００９０】
Edg-4受容体は当業者に周知の組換えDNA法により発現され得る。Edg-4の発現およびアッセイに特に有用な細胞種としては、限定されるものではないが、HTC4（ラット肝癌細胞）、RH7777（ラット肝癌細胞）、HepG2（ヒト肝癌細胞）、CHO(チャイニーズハムスター卵巣細胞）およびHEK-293（ヒト胚腎細胞）が挙げられる。Gタンパク質受容体の発現に特に有用なベクターとしては、限定されるものではないが、pLXSNおよびpCMV(Clontech Labs, Palo Alto, CA; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)が挙げられる。
【００９１】
Edg-4をコードするDNAは周知であり（例えば、ヒトEdg-4, GenBank受託番号AF233092またはAF011466)、当業者に公知の方法に従い、ヒトまたは哺乳類細胞へトランスフェクトすることができる。例えば、ヒトEdg-4をコードするDNAは、上記に記載したものなど、ウイルス複製に関する環境栄養性エンベロープを提供する標準的なパッケージングベクターと共に、GP-293(Clontech Labs, Palo Alto, CA)などのパッケージング細胞株へ同時トラスフェクトすることができる。
【００９２】
あるいは、Edg-4をコードするDNAを、gagおよびpolの他にenv遺伝子を有するEcoPack-293細胞株へトランスフェクトして環境栄養性エンベロープを産生させることができる。どちらの方法でも（すなわち、パッケージングベクターとの同時トランスフェクションまたはEcoPack-293の使用）、ウイルスパッケージングのための環境栄養性エンベロープの産生が可能であり、よって、これらはラットおよびマウス細胞をトランスフェクトするのに有利に使用できる。ヒトまたはその他の哺乳類細胞で用いるには、AmphoPack-293細胞株が使用できる(Clontech Labs, Palo Alto, CA)。
【００９３】
さらに、いくつかの天然細胞株がEdg-4受容体を自然に発現する。これらのものとして、限定されるものではないが、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453およびMDA-MB-231乳癌細胞、HT-1080ヒト線維肉腫、HUVEC細胞およびOV202ヒト卵巣癌細胞(ATCC, Manassas, VA; Vec Technologies Inc. (Rensselaer, NY); Dr. Edward Goetzl, University of California, San Francisco, San Francisco, CA)が挙げられる。
【００９４】
当業者ならば、Edg-4受容体を発現する細胞はin vitroで増殖させてもよいし、あるいは例えば哺乳類などの複雑な生物の一部としてもよいことがわかるであろう。本発明の方法はその環境がどうであれ、Edg-4受容体活性の調節に適用できると考えられる。ある好ましい実施形態では、Edg-4受容体を発現する細胞をin vitroで増殖させる（すなわち、培養する）。もう一つの好ましい実施形態では、Edg-4受容体を発現する細胞をin vivoに置く（すなわち、複雑な生物の一部とする）。
【００９５】
本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、肝癌細胞、卵巣細胞、上皮細胞、線維芽細胞、神経細胞、心筋細胞、内皮細胞、癌腫細胞、クロム親和性細胞腫細胞、筋芽細胞、血小板細胞および線維肉腫細胞が挙げられる。より詳しくは、本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、0V202ヒト卵巣細胞、HTCラット肝癌細胞、CAOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453乳癌細胞、MDA-MB-231乳癌細胞、HUVEC、A431ヒト上皮様癌腫細胞およびHT-1080ヒト線維肉腫細胞が挙げられる。
【００９６】
もう一つの態様では、対象または動物モデルにおいて、Edg-4受容体により媒介される生物活性を調節する。治療上有効量のEdg-4受容体モジュレーターを対象または動物に投与する。好ましくは対象または動物はこのような処置を必要とするものである。
【００９７】
Edg-4受容体により媒介される生物活性としては、例えば、カルシウム流動、VEGFの合成、IL-8の合成、血小板の活性化、細胞の遊走、ホスホイノシチドの加水分解、cAMP形成の阻害またはアクチンの重合が挙げられる。好ましくは、Edg-4受容体により媒介される生物活性としては、限定されるものではないが、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、癌の浸潤性またはアテローム発生が挙げられる。もっとも好ましくは、Edg-4受容体により媒介される生物活性は細胞増殖であり、それは卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、大腸癌または前立腺癌に至ることがある。ある実施形態では、細胞増殖はLPAにより刺激される。
【００９８】
もう一つの実施形態では、Edg-4受容体により媒介される生物活性は脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸およびリゾホスファチジルコリン）のレベルの上昇が挙げられ、これは成人性呼吸窮迫症候群(「ARDS」)などの急性肺疾患、および喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪に至り得る。
【００９９】
さらにもう一つの実施形態では、活性化されたT細胞はEdg-4受容体を有する(Zheng et al., 2000, FASEB J 14:2387-2389)ことから、Edg-4を遮断する化合物は潜在的に有効な免疫抑制剤であり得る。Edg-4アンタゴニストは、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血をはじめとする種々の自己免疫疾患および関連の免疫障害に有用である。さらに、Edg-4アンタゴニストは臓器移植において使用することもできる。
【０１００】
ある実施形態では、モジュレーターはEdg-4受容体に対して選択性を示す。例えば、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5〜約200倍の阻害選択性を示す。阻害選択性は、例えばそれぞれ第6.25節（実施例25）、第6.27節（実施例27）および第6.28節（実施例28）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。ある好ましい実施形態では、阻害選択性はカルシウム流動アッセイにより測定することができる。阻害選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、モジュレーターは他の非Edg受容体（限定されるものではないが、他のGPCR、イオンチャネル、増殖因子受容体などを含む）に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
その他の実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約63倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約30倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
ある実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
【０１０２】
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約63倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約30倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
【０１０３】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
【０１０４】
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4受容体に対して活性化選択性を示す。例えば、このモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5〜200倍の活性化選択性を示す。活性化選択性は、例えばそれぞれ第6.13節（実施例13）、第6.15節（実施例15）および第6.16節（実施例16）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。ある好ましい実施形態では、活性化選択性はカルシウム流動アッセイにより測定することができる。活性化選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。
【０１０５】
ある実施形態では、モジュレーターは他の非Edg受容体（限定されるものではないが、他のGPCR、イオンチャネル、増殖因子受容体などを含む）に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約63倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約30倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の活性化選択性を示す。
ある実施形態では、アゴニストモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
【０１０６】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約63倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約30倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
【０１０７】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約10倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-7受容体に比べてEdg-4に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
【０１０８】
ある実施形態では、Edg-4モジュレーターは脂質ではない。もう一つの実施形態では、Edg-4受容体により媒介される生物活性のモジュレーターは、リン酸、環状リン酸エステルまたは直鎖リン酸エステルなどのリン酸基を含まない。もう一つの実施形態では、Edg-4受容体モジュレーターはリン脂質ではない。「リン脂質」とは、10個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖を有するグリセロール誘導体、任意のN-アシルエタノールアミドホスフェート酸誘導体（リン酸エステルとリン酸の双方）、LPA、S1Pまたはそれら類似体のいずれか（リン酸エステルとリン酸の双方）をはじめとするすべてのホスフェート（リン酸エステルとリン酸の双方）を含む（例えば、Bandoh, et al, 2000, FEBS Lett. 428, 759; Bittman et al., 1996, J. Lipid Research 391; Lilliom et al, 1996, Molecular Pharmacology 616, Hooks et al, 1998, Molecular Pharmacology 188; Fischer et al, 1998, Molecular Pharmacology 979; Heise et al, 2001, Molecular Pharmacology 1173; Hopper et al., 1999, J. Med. Chem. 42 (6):963-970; Tigyi et al, 2001, Molecular Pharmacology 1161参照）。
【０１０９】
もう一つの実施形態では、モジュレーターはまた構造式：
【化４２】
2005519915.tif 000043
［式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか：あるいは、
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用できる塩(国際出願WO01/60819)ではない。
【０１１０】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは下式：
【化４３】
2005519915.tif 000044
（式中、R20、R21およびR24は上記で定義した通り）
のいずれの化合物でもない。さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターは国際出願WO01/60819に開示されているいずれの化合物でもない。
【０１１１】
Edg-4モジュレーターは核酸、タンパク質（すなわち、酵素または抗体）またはオリゴ糖などの生体分子、あるいはその任意の組合せであり得る。あるいは、Edg-4モジュレーターはアミノ酸、ペプチド、単糖類、二糖類、核酸モノマー、ダイマーなど、上記生体分子のオリゴマーまたはモノマーまたはその任意の組合せであってもよい。Edg-4モジュレーターはまた合成ポリマーであってもよいし、または生体分子のモノマーまたはオリゴマーをはじめとする生体分子と合成ポリマーとの任意の組合せであってもよい。
【０１１２】
Edg-4モジュレーターはまた、分子量750ダルトン未満の有機分子であってもよい。ある実施形態では、この分子量は約200〜約1000ダルトンである。もう一つの実施形態では、分子量は約200〜約750ダルトンである。さらにもう一つの実施形態では、分子量は約200〜約500ダルトンである。好ましくは、分子量は約300〜約500ダルトンである。
【０１１３】
特定の理論または理解にこだわるつもりはないが、このモジュレーターは例えば、受容体のLPA結合部位への直接結合、Edg-4受容体の他のいくつかの部位における結合、Edg-4またはLPA生合成の妨害、LPAまたはEdg-4受容体いずれかの共有結合的修飾を介したEdg-4受容体の阻害を助長し得るか、あるいはまたEdg-4により媒介されるシグナル伝達を妨げ得る。
【０１１４】
ある実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約10μM〜約1fMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約10μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約1μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約100nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約10nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-4受容体と結合する。モジュレーターは約10nMよりよい（すなわち、最低）結合定数でEdg-4受容体と結合するのが好ましい。
【０１１５】
特定の実施形態では、モジュレーターは構造式(I)：
【化４４】
2005519915.tif 000045
［式中、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルスルホニルアミノまたは置換スルホニルアミノであり；
X=OまたはS；
AはNR2、OまたはSであり；
R2は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；かつ、
BおよびCは独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１１６】
好ましくは、R1はアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリール、アリールアルキルオキシまたは置換スルホニルアミノである。より好ましくは、R1は置換アルキルである。いっそうより好ましくは、R1は置換ハロアルキルである。最も好ましくは、R1は置換トリフルオロアルキル（好ましくは、トリフルオロアルカニル）である。
【０１１７】
ある好ましい実施形態では、R1は構造式(II)：
【化４５】
2005519915.tif 000046
［式中、
R3はハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり；
R4はオキソまたはチオノであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、ハロ、アルキルまたは置換アルキルである］
を有する。
【０１１８】
好ましくは、R3はフルオロアルキルであり、R4はオキソであり、かつ、R5およびR6は独立に、水素、ハロまたはアルキルである。より好ましくは、R3はトリフルオロメチルであり、R4はオキソであり、かつ、R5およびR6は独立に、水素、クロロまたはメチルである。
ある好ましい実施形態では、R5およびR6は水素である。もう一つの実施形態では、R5は水素であり、かつ、R6はクロロまたはメチルである。
【０１１９】
好ましくは、上記実施例のいずれにおいても、XはOであり、AはNR2であり、かつ、R2は水素である。上記実施形態のもう一つの好ましい形では、BおよびCはアルキル、置換アルキル、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。より好ましくは、BおよびCは独立に、インドロ、置換インドロ、イミダゾロ、置換イミダゾロ、ピラゾロ、置換ピラゾロ、フェニルまたは置換フェニルである。いっそうより好ましくは、Bはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、かつ、Cはアリールまたは置換アリールである。より好ましくは、Bはピラゾロまたは置換ピラゾロであり、Cはフェニルまたは置換フェニルである。
【０１２０】
さらに特定の実施形態では、モジュレーターは構造式(III)：
【化４６】
2005519915.tif 000047
［式中、
R7は水素、アルキル、置換アルキルまたはハロであり；
R8は水素、カルバモイルまたは置換カルバモイルであり；かつ、
R9、R10およびR11は独立に、水素、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロであるか、あるいはP9およびP10はそれらが結合している炭素と共に[1,3]ジオキソラン環を形成している］
の化合物である。
【０１２１】
好ましいモジュレーターとしては以下に示される構造式の化合物が挙げられる。
【化４７】
2005519915.tif 000048
【０１２２】
もう一つの実施形態では、本発明の方法の一部として使用できるアゴニストまたはアンタゴニストは構造式(IV)：
【化４８】
2005519915.tif 000049
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5、=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5、または
【化４９】
2005519915.tif 000050
であり、
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキル、または-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XおよびYは各々独立に、CまたはNであり；かつ、
ZはO、S、CまたはNであり（ただし、ZがOまたはSであるとき、R3は電子対である）；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１２３】
この実施形態のモジュレーターとして挙げられるいくつかの例としては、
【化５０】
2005519915.tif 000051
がある。
【０１２４】
本発明のもう一つの実施形態は、本発明の目的のために使用できる構造式(V)：
【化５１】
2005519915.tif 000052
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C10)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５２】
2005519915.tif 000053
であり、
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2、またはR2およびR3は共に5、6、または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物に向けられる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、R1およびR2は独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。さらに特定の実施形態では、R2はインドールであり、かつ、R3およびR4は水素である。
【０１２６】
この実施形態の分子の例としては
【化５３】
2005519915.tif 000054
ならびにその(+)および(-)鏡像異性体がある。
【０１２７】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(VI)：
【化５４】
2005519915.tif 000055
［式中、
R1、R2、R3、R4またはR5は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５５】
2005519915.tif 000056
であり；
ここで、
R6は独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
X、YおよびZは独立に、O、S、CまたはNであり（ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R1およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR5は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する。さらに特定の実施形態では、R1およびR2は共に、またR3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成する。いっそうさらに特定の実施形態では、R1およびR2は共に、またR3およびR4は共に6員の置換または非置換環または芳香環を形成する。いっそうより具体的には、R1およびR2、またR3およびR4は6員の置換芳香環または環を形成する。
【０１２９】
本発明のモジュレーターの例としては、限定されるものではないが、以下の化合物：
【化５６】
2005519915.tif 000057
が挙げられる。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、モジュレーターは構造式(VII)：
【化５７】
2005519915.tif 000058
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化５８】
2005519915.tif 000059
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
XはO、S、CまたはNであり（ただし、XがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；かつ、
YおよびZは独立に、NまたはCである（ただし、YまたはZがNであるとき、R1およびR2は各々電子対である）］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１３１】
本発明のモジュレーターの例としては、
【化５９】
2005519915.tif 000060
が挙げられる。
【０１３２】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(VIII)：
【化６０】
2005519915.tif 000061
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６１】
2005519915.tif 000062
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
XおよびYは独立に、O、SまたはNである（ただし、XまたはYがOまたはSであるとき、R9およびR10は電子対である）］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１３３】
もう一つの実施形態では、R7は置換または非置換アリールである。これらのEgd-4モジュレーターの例としては、
【化６２】
2005519915.tif 000063
【０１３４】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(IX)：
【化６３】
2005519915.tif 000064
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６４】
2005519915.tif 000065
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、R2は置換アルキルであり、かつ、R5、R7、R8、R9およびR10の1以上がハロである。さらに特定の実施形態では、R2はハロ置換アルキルである。いっそうさらに特定の実施形態では、R2は-CF3である。モジュレーターの特定の例としては
【化６５】
2005519915.tif 000066
が挙げられる。
【０１３６】
もう一つの特定の実施形態では、モジュレーターは構造式(X)：
【化６６】
2005519915.tif 000067
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-CO2H、-(C1-C10)アルキルC(O)NH(CH2)mR5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化６７】
2005519915.tif 000068
であり；
ここで、
R5またはR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、R3およびR7は置換または非置換アリールである本発明のモジュレーターの例としては、
【化６８】
2005519915.tif 000069
が挙げられる。
【０１３８】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(XI)：
【化６９】
2005519915.tif 000070
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7またはR8は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７０】
2005519915.tif 000071
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R2およびR3は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R3およびR4は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R4およびR7は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；
R7およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびR8は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１３９】
もう一つの実施形態では、R2およびR3は共に5員環を形成する。さらに特定の実施形態では、R2およびR3は共に、またR7およびR8は共に5員環を結成する。本発明のモジュレーターの例としては、
【化７１】
2005519915.tif 000072
が挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物のもう一つの例は下記の構造：
【化７２】
2005519915.tif 000073
を有する。
【０１４１】
もう一つの特定の実施形態では、モジュレーターは構造式(XII)：
【化７３】
2005519915.tif 000074
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5またはR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-(CH2)mN(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-C(OH)R5、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-(C5-C10)シクロヘテロアリール、-(C3-C6)シクロヘテロアルキル、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-NR5R5=NR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C3-C10)シクロヘテロアルキル(R5)m、-(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化７４】
2005519915.tif 000075
であり；
ここで、
R5またはR6は独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R3またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；
R1またはR2は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもあり；かつ、
R2またはR4は置換または非置換環、芳香環、複素環、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１４２】
本発明のモジュレーターの例としては、
【化７５】
2005519915.tif 000076
が挙げられる。
【０１４３】
本発明のEdg-4化合物の合成
本発明の特定の化合物はスキーム1および2に示される合成法によって得られる。本発明の化合物をおよびその中間体を製造するのに有用な出発物質は商業的に入手できるか、周知の合成方法によって製造することができる。本明細書に記載の化合物の合成のための他の方法は当技術分野において記載されているか、または当業者にならば当技術分野で周知の一般的な参考文献を参照すれば容易に明らかになり（例えば、Green et al.,"Protective Groups in Orgsnic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al.,"Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al.,"Reagents for Organic Synthesis, "Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al.,"Comprehensive Organic Synthesis, "Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,"Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry, "Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations, "VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, 1995参照)、本発明の化合物を合成するために用いることができる。よって、本明細書においてスキーム1および2に示されている方法は網羅ではなく例示である。
【０１４４】
スキーム1
【化７６】
2005519915.tif 000077
【０１４５】
スキーム1で示される化合物は構造(I)の化合物である。一般に、構造式(I)の化合物はスキーム1で示される経路によって製造される。酸（例えば酢酸）の存在下で、商業的に入手可能なチオセミカルバジド1とアセトフェノン3を縮合させると、チオセミカルバゾン5が得られる。強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で環形成を行うと、アミン7が生じる。アミン7とアセトアセテート9を縮合させると、ブチルアミド11が得られ、これを活性化尿素誘導体でアルキル化またはアシル化すると、ブチルアミド13(R8=アルキル、または-C(O)NHR20、ここでR20はアルキル）が得られる。
【０１４６】
当業者ならば、本発明の化合物を得るために、示されているアセトアセテート9以外にも多様なエステルをアミン7と縮合させ得ることがわかるであろう。さらに当業者ならば、多様な合成の常法を用いて上記で示したもの以外の構造式(I)の化合物を合成できることがわかるであろう。
【０１４７】
スキーム２
【化７７】
2005519915.tif 000078
【０１４８】
スキーム2に示されている化合物は構造式(IX)の化合物である。一般に、構造式(IX)の化合物はスキーム2に示されている経路によって製造される。非置換または置換ピリジルヒドラジン2を、1:1ジクロロメタン／アセトニトリル無水物中、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC.HCl)、4-メチルモルホリンおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(HOBt)の存在下で、非置換または置換安息香酸1と反応させる。次に、トルエン中、得られた化合物3の溶液にオキシ塩化リンを加え、式(IX)の化合物4を得る。
当業者ならば、多様な合成の常法を用いて、上記で示したもの以外の構造式(IX)の化合物を合成することができることがわかるであろう。
【０１４９】
例示的化合物145、147、149、151、153、155、157および159はSpecs(http//:www.specsnet.com)から商業的に入手可能であり、化合物163、165および167はChemdiv(http//www.chemdiv.com)から商業的に入手可能であり、化合物161はTripos(http://www.Tripos.com)から入手でき、化合物169はComgenex(http://www.comgenex.com)から購入できる。
【０１５０】
5.3. 本発明のEdg-7化合物の使用
本発明はLPA3またはEdg-7受容体（例えば、ヒトEdg-7, GenBank受託番号AF127138)により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-7受容体を発現する細胞を、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-7受容体アゴニストまたはアンタゴニストと接触させる。
【０１５１】
これらのアゴニストまたはアンタゴニストは本発明の方法において使用でき、構造式(XIII)：
【化７８】
2005519915.tif 000079
［式中、
XはNR3、SまたはOであり；
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、カルバモイル、置換カルバモイル、オキソ、チオノまたは-NR4であり；かつ、
R2は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたは
【化７９】
2005519915.tif 000080
であり；
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルであり；
R4はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり；かつ、
R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と共にアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成していることもある］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、モジュレーターは構造式：
【化８０】
2005519915.tif 000081
の化合物である。
【０１５３】
好ましくは、R1はオキソ、チオノまたはNR4であり、より好ましくはR1はオキソまたはNR4である。ある実施形態では、R4はアシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換カルバモイルである。好ましくはR4は置換カルバモイルである。
【０１５４】
もう一つの実施形態では、R2はアシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルまたは
【化８１】
2005519915.tif 000082
である。好ましくは、R2は置換アルコキシカルボニルまたは
【化８２】
2005519915.tif 000083
である。好ましくは、R5およびR6はそれらが結合している炭素と共にシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成する。より好ましくは、R5およびR6はそれらが結合している炭素と共に置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【０１５５】
もう一つの実施形態では、これらのアゴニストまたはアンタゴニストはまた構造式(XIV)：
【化８３】
2005519915.tif 000084
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化８４】
2005519915.tif 000085
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはCH2、C=O、O、S、SO2、CまたはNR5であり；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
R1、R2、R3、R4およびR7はまた電子であってもよく、従って、隣接する炭素原子上に2つの基がある場合には、それらは二重結合を形成し；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物でもある。
【０１５６】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(XV)：
【化８５】
2005519915.tif 000086
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-S(O)2N(R5)C(O)NH(ヘテロアリール)、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化８６】
2005519915.tif 000087
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
XはCまたはNであり；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
R1、R2、R3、R4およびR7はまた電子であってもよく、従って、隣接する炭素原子上に2つの基がある場合には、それらは二重結合を形成し；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、化合物は式：
【化８７】
2005519915.tif 000088
のものである。
【０１５８】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(XVI)：
【化８８】
2005519915.tif 000089
（XVI）
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化８９】
2005519915.tif 000090
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C=O、O、S、CまたはNであり（ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１５９】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは構造式(XVII)：
【化９０】
2005519915.tif 000091
［式中、
R1、R2、R3、R4およびR7は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-ヘテロシクロアルキル、-C(S)N(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化９１】
2005519915.tif 000092
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-NH(アリール)、-N=C(アリール)、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C=O、O、S、CまたはNであり（ただし、X、YまたはZがOまたはSであるとき、R1は電子対である）；
R1、R2、R3、R4およびR7は任意の組合せをとって、1以上の置換もしくは非置換5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
隣接する炭素原子上の2つのR6基は共に5もしくは6員環もしくは複素環、または6員芳香環を形成してもよく；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；かつ、
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物である。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、モジュレーターは式：
【化９２】
2005519915.tif 000093
のものである。
【０１６１】
当業者ならば、Edg-7受容体はGタンパク質結合受容体(「GPCR」)であることがわかるであろう。Edg-7(LPA3)受容体は内皮分化遺伝子にコードされており、関連の受容体Edg-2(LPA1)およびEdg-4(LPA2)と共に、リゾホスファチジン酸(「LPA」)と結合する。好ましくは、Edg-7受容体はヒト受容体である。
【０１６２】
Edg-7受容体は当業者に周知の組換えDNA法により発現され得る。Edg-7の発現およびアッセイに特に有用な細胞種としては、限定されるものではないが、HTC4（ラット肝癌細胞）、RH7777（ラット肝癌細胞）、HepG2（ヒト肝癌細胞）、CHO(チャイニーズハムスター卵巣細胞）およびHEK-293（ヒト胚腎細胞）が挙げられる。Gタンパク質受容体の発現に特に有用なベクターとしては、限定されるものではないが、pLXSNおよびpCMV(Clontech Labs, Palo Alto, CA; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)が挙げられる。
【０１６３】
Edg-7をコードするDNAは周知であり（例えば、ヒトEdg-7, GenBank受託番号AF011466)、当業者に公知の方法に従い、ヒトまたは哺乳類細胞へトランスフェクトすることができる。例えば、ヒトEdg-7をコードするDNAは、上記に記載したものなど、ウイルス複製に関する環境栄養性エンベロープを提供する標準的なパッケージングベクターと共に、GP-293(Clontech Labs, Palo Alto, CA)などのパッケージング細胞株へ同時トラスフェクトすることができる。
【０１６４】
あるいは、Edg-7をコードするDNAを、gagおよびpolの他にenv遺伝子を有するEcoPack-293細胞株へトランスフェクトして環境栄養性エンベロープを産生させることができる。どちらの方法でも（すなわち、パッケージングベクターとの同時トランスフェクションまたはEcoPack-293の使用）、ウイルスパッケージングのための環境栄養性エンベロープの産生が可能であり、よって、これらはラットおよびマウス細胞をトランスフェクトするのに有利に使用できる。ヒトまたはその他の哺乳類細胞で用いるには、AmphoPack-293細胞株が使用できる(Clontech Labs, Palo Alto, CA)。
【０１６５】
さらに、いくつかの天然細胞株がEdg-7受容体を自然に発現する。これらのものとして、限定されるものではないが、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453およびMDA-MB-231乳癌細胞、HT-1080ヒト線維肉腫、HUVEC細胞およびOV202ヒト卵巣癌細胞(ATCC, Manassas, VA; Vec Technologies Inc. (Rensselaer, NY); Dr. Edward Goetzl, University of California, San Francisco, San Francisco, CA)が挙げられる。
【０１６６】
当業者ならば、Edg-7受容体を発現する細胞はin vitroで増殖させてもよいし、あるいは例えば哺乳類などの複雑な生物の一部としてもよいことがわかるであろう。本発明の方法はその環境がどうであれ、Edg-7受容体活性の調節に適用できると考えられる。ある好ましい実施形態では、Edg-7受容体を発現する細胞をin vitroで増殖させる（すなわち、培養する）。もう一つの好ましい実施形態では、Edg-7受容体を発現する細胞をin vivoに置く（すなわち、複雑な生物の一部とする）。
【０１６７】
本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、肝癌細胞、卵巣細胞、上皮細胞、線維芽細胞、神経細胞、心筋細胞、癌腫細胞、クロム親和性細胞腫細胞、筋芽細胞、内皮細胞、血小板細胞および線維肉腫細胞が挙げられる。より詳しくは、本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、0V202ヒト卵巣細胞、肝癌細胞（例えば、HTC、Rh7777、HepG2）、SKOV3ヒト卵巣癌細胞、CAOV-3ヒト卵巣癌細胞、HEYヒト卵巣癌細胞、HTCラット肝癌細胞、CAOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453乳癌細胞、MDA-MB-231乳癌細胞、A431ヒト上皮様癌腫細胞およびHT-1080ヒト線維肉腫細胞が挙げられる。
【０１６８】
もう一つの態様では、対象または動物モデルにおいて、Edg-7受容体により媒介される生物活性を調節する。治療上有効量のEdg-7受容体モジュレーターを対象または動物に投与する。好ましくは対象または動物はこのような処置を必要とするものである。
【０１６９】
Edg-7受容体により媒介される生物活性としては、例えば、カルシウム流動、VEGFの合成、IL-8の合成、血小板の活性化、細胞の遊走、ホスホイノシチドの加水分解、cAMP形成の阻害またはアクチンの重合が挙げられる。好ましくは、Edg-7受容体により媒介される生物活性としては、限定されるものではないが、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、癌の浸潤性またはアテローム発生も挙げられる。最もより好ましくは、Edg-7受容体により媒介される生物活性は細胞増殖であり、それは卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌または前立腺癌に至ることがある。ある実施形態では、細胞増殖はLPAにより刺激される。
【０１７０】
もう一つの実施形態では、Edg-7受容体により媒介される生物活性は脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸およびリゾホスファチジルコリン）のレベルの上昇が挙げられ、これは成人性呼吸窮迫症候群(「ARDS」)などの急性肺疾患、および喘息など慢性肺疾患の急性炎症増に至り得る。
【０１７１】
さらにもう一つの実施形態では、活性化されたT細胞はEdg-7受容体を有する(Zheng et al., 2000, FASEB J 14:2387-2389)ことから、Edg-7を遮断する化合物は潜在的に有効な免疫抑制剤であり得る。Edg-7アンタゴニストは、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血をはじめとする種々の自己免疫疾患および関連の免疫障害に有用である。さらに、Edg-7アンタゴニストは臓器移植において使用することもできる。
【０１７２】
ある実施形態では、モジュレーターはEdg-7受容体に対して阻害選択性を示す。例えば、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示し得る。阻害選択性は、例えばそれぞれ第6.4節（実施例4）、第6.6節（実施例6）および第6.7節（実施例7）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。阻害選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。好ましいアッセイとしては、第6.5節のカルシウム流動アッセイが挙げられる。
【０１７３】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
【０１７４】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
【０１７５】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の阻害選択性を示す。
【０１７６】
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-7受容体に対して刺激選択性を示す。例えば、このモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約200倍の刺激選択性を示し得る。刺激選択性は、例えばそれぞれ第6.5節（実施例5）、第6.7節（実施例7）および第6.8節（実施例8）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。刺激選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。好ましいアッセイとしては、第6.5節のカルシウム流動アッセイが挙げられる。
【０１７７】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の刺激選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の刺激選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の刺激選択性を示す。
【０１７８】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約200倍の刺激選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の刺激選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の刺激選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の刺激選択性を示す。
【０１７９】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約100倍の刺激選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約20倍の刺激選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-2およびEdg-4受容体に比べてEdg-7に対して少なくとも約10倍の刺激選択性を示す。
【０１８０】
ある実施形態では、Edg-7モジュレーターは脂質ではない。もう一つの実施形態では、Edg-7モジュレーターはリン酸、環状リン酸エステルまたは直鎖リン酸エステルなどのリン酸基を含まない。もう一つの実施形態では、Edg-7モジュレーターはリン脂質ではない。「リン脂質」とは、10個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖を有するグリセロール誘導体、任意のN-アシルエタノールアミドホスフェート酸誘導体（リン酸エステルとリン酸の双方）、LPA、S1Pまたはそれら類似体のいずれか（リン酸エステルとリン酸の双方）をはじめとするすべてのホスフェート（リン酸エステルとリン酸の双方）を含む（例えば、Bandoh, et al, 2000, FEBS Lett. 428, 759; Bittman et al., 1996, J. Lipid Research 391; Lilliom et al, 1996, Molecular Pharmacology 616, Hooks et al, 1998, Molecular Pharmacology 188; Fischer et al, 1998, Molecular Pharmacology 979; Heise et al, 2001, Molecular Pharmacology 1173; Hopper et al., 1999, J. Med. Chem. 42 (6):963-970; Tigyi et al, 2001, Molecular Pharmacology 1161参照）。
【０１８１】
もう一つの実施形態では、Edg-7モジュレーターは構造式(XVIII)：
【化９３】
2005519915.tif 000094
［式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールっであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか；あるいは、
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する］
の化合物、またはそれらの医薬的に利用可能な塩（国際出願WO01/60819)ではない。
【０１８２】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは下式：
【化９４】
2005519915.tif 000095
（式中、R20、R21およびR24は上記で定義した通り）
のいずれの化合物でもない。さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターは国際出願WO01/60819に開示されているいずれの化合物でもない。
【０１８３】
ある実施形態では、モジュレーターはEdg-7受容体のアゴニストである。このモジュレーターは天然のアゴニストよりも弱いアゴニストであってもよく、結合部位に関して天然アゴニストと競合し得る。もう一つの実施形態では、モジュレーターはEgd-7受容体のアンタゴニストである。このEgd-7モジュレーターは核酸、タンパク質（すなわち、酵素または抗体）またはオリゴ糖などの生体分子、あるいはその任意の組合せであり得る。あるいは、Edg-7モジュレーターはアミノ酸、ペプチド、単糖類、二糖類、核酸モノマー、ダイマーなど、上記生体分子のオリゴマーまたはモノマーまたはその任意の組合せであってもよい。Edg-7モジュレーターはまた合成ポリマーであってもよいし、または生体分子のモノマーまたはオリゴマーをはじめとする生体分子と合成ポリマーとの任意の組合せであってもよい。
【０１８４】
Edg-7モジュレーターはまた、分子量750ダルトン未満の有機分子であってもよい。ある実施形態では、この分子量は約200〜約1000ダルトンである。もう一つの実施形態では、分子量は約200〜約750ダルトンである。さらにもう一つの実施形態では、分子量は約200〜約500ダルトンである。好ましくは、分子量は約300〜約500ダルトンである。
【０１８５】
特定の理論または理解にこだわるつもりはないが、このモジュレーターは例えば、受容体のLPA結合部位への直接結合、Edg-7受容体の他のいくつかの部位における結合、Edg-7またはLPA生合成の妨害、LPAまたはEdg-7受容体いずれかの共有結合的修飾を介したEdg-7受容体の阻害を助長し得るか、あるいはまたEdg-7により媒介されるシグナル伝達を妨げ得る。
【０１８６】
ある実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約10μM〜約1fMの間の結合定数でEdg-7受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約10μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-7受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約1μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-7受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約100nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-7受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このモジュレーターは約10nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-7受容体と結合する。モジュレーターは約10nMよりよい（すなわち、最低）結合定数でEdg-7受容体と結合するのが好ましい。
【０１８７】
5.4 本発明のEdg-7化合物の合成
本発明の化合物はスキーム3および4に示される合成法によって得られる。本発明の化合物をおよびその中間体を製造するのに有用な出発物質は商業的に入手できるか、周知の合成方法によって製造することができる。本明細書に記載の化合物の合成のための他の方法は当技術分野において記載されているか、または当業者にならば当技術分野で周知の一般的な参考文献を参照すれば容易に明らかになり（例えば、Green et al.,"Protective Groups in Orgsnic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al.,"Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al.,"Reagents for Organic Synthesis, "Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al.,"Comprehensive Organic Synthesis, "Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,"Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry, "Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations, "VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, 1995参照)、本発明の化合物を合成するために用いることができる。よって、本明細書においてスキーム3および4に示されている方法は網羅ではなく例示である。
【０１８８】
スキーム3
【化９５】
2005519915.tif 000096
【０１８９】
スキーム3および4で示される化合物は構造(I)の化合物である。一般に、構造式(I)の化合物はスキーム1で示される経路によって製造される。有機溶媒（例えばベンゼン）の存在下でアミン1とイソシアネート3を反応させると置換尿素5が得られる。
【０１９０】
当業者ならば、種々のアミン1および／またはイソシアネート3を用いることで、5の多数の類似体が簡単に製造できることがわかるであろう。さらに、当業者ならば、本発明の化合物を得るために、示されたイソシアネート3以外の多様な化合物をアミン1と反応させ得ることがわかるであろう。また、当業者ならば、多様な合成の常法を用いて上記で示したもの以外の構造式(I)の化合物を合成できることもわかるであろう。
【０１９１】
スキーム4
【化９６】
2005519915.tif 000097
【０１９２】
上記スキーム4に示されているように、酸および塩（例えば、酢酸および酢酸ナトリウム）の存在下でイサチン13に偽チオヒダントイン11を加えるとインドロン15が得られ、これを適当な化合物で処理することでアルキル化、アリール化、アシル化またはスルホン化すると、インドロン17が得られる。このようなアルキル化、アリール化、アシル化またはスルホン化は点線の結合で示したもののうちの一方または双方で起こり得る。
【０１９３】
当業者ならば、種々のアルキル化剤、アリール化剤、アシル化剤またはスルホン化剤を用いることで、17の多数の類似体が簡単に製造できることがわかるであろう。さらに、当業者ならば、多様な合成の常法を用いて上記で示したもの以外の構造式(I)の化合物を合成できることもわかるであろう。
【０１９４】
例示的化合物709、713、715および723もまた、Specs(http//:www.specs.net)から商業的に入手可能であり、例示的化合物719はAsinexから商業的に入手可能であり、例示的化合物725はTriposから商業的に入手できる。例示的化合物701、711および719はAsinexから商業的に入手可能である。例示的化合物717はLabotestから商業的に入手可能である。例示的化合物727はChemdivから商業的に入手可能である。例示的化合物729、733、735および737はSpecsから商業的に入手可能である。
【０１９５】
5.5. 本発明のEdg-2化合物の使用
本発明はLPA1またはEdg-2受容体（例えば、ヒトEdg-2, GenBank受託番号U78192)により媒介される生物活性を調節する方法を提供する。このEdg-2受容体を発現する細胞を、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節するのに十分な量のEdg-2受容体アゴニストまたはアンタゴニストと接触させる。
【０１９６】
当業者ならば、Edg-2はGタンパク質結合受容体であることがわかるであろう。Edg-2(LPA1)受容体は内皮分化遺伝子にコードされており、関連の受容体Edg-4(LPA2)およびEdg-7(LPA3)と共にリゾホスファチジン酸(「LPA」)に結合する。好ましくはこのEdg-2受容体はヒト受容体である。
【０１９７】
Edg-2受容体は当業者に周知の組換えDNA法により発現され得る。Edg-2の発現およびアッセイに特に有用な細胞種としては、限定されるものではないが、HTC4（ラット肝癌細胞）、RH7777（ラット肝癌細胞）、HepG2（ヒト肝癌細胞）、CHO(チャイニーズハムスター卵巣細胞）およびHEK-293（ヒト胚腎細胞）が挙げられる。Gタンパク質受容体の発現に特に有用なベクターとしては、限定されるものではないが、pLXSNおよびpCMV(Clontech Labs, Palo Alto, CA; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)が挙げられる。
【０１９８】
Edg-2をコードするDNAは周知であり（例えば、ヒトEdg-2, GenBank受託番号U78192)、当業者に公知の方法に従い、ヒトまたは哺乳類細胞へトランスフェクトすることができる。例えば、ヒトEdg-2をコードするDNAは、上記に記載したものなど、ウイルス複製に関する環境栄養性エンベロープを提供する標準的なパッケージングベクターと共に、GP-293(Clontech Labs, Palo Alto, CA)などのパッケージング細胞株へ同時トランスフェクトすることができる。
【０１９９】
あるいは、Edg-2をコードするDNAを、gagおよびpolの他にenv遺伝子を有するEcoPack-293細胞株へトランスフェクトして環境栄養性エンベロープを産生させることができる。どちらの方法でも（すなわち、パッケージングベクターとの同時トランスフェクションまたはEcoPack-293の使用）、ウイルスパッケージングのための環境栄養性エンベロープの産生が可能であり、よって、これらはラットおよびマウス細胞をトランスフェクトするのに有利に使用できる。ヒトまたはその他の哺乳類細胞で用いるには、AmphoPack-293細胞株が使用できる(Clontech Labs, Palo Alto, CA)。
【０２００】
さらに、いくつかの天然細胞株がEdg-2受容体を自然に発現する。これらのものとして、限定されるものではないが、CaOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453およびMDA-MB-231乳癌細胞、HT-1080ヒト線維肉腫、HUVEC細胞およびOV202ヒト卵巣癌細胞(ATCC, Manassas, VA; Vec Technologies Inc. (Rensselaer, NY); Dr. Edward Goetzl, University of California, San Francisco, San Francisco, CA)が挙げられる。
【０２０１】
当業者ならば、Edg-2受容体を発現する細胞はin vitroで増殖させてもよいし、あるいは例えば哺乳類などの複雑な生物の一部としてもよいことがわかるであろう。本発明の方法はその環境がどうであれ、Edg-2受容体活性の調節に適用できると考えられる。ある好ましい実施形態では、Edg-2受容体を発現する細胞をin vitroで増殖させる（すなわち、培養する）。もう一つの好ましい実施形態では、Edg-2受容体を発現する細胞をin vivoに置く（すなわち、複雑な生物の一部とする）。
【０２０２】
本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、肝癌細胞、卵巣細胞、上皮細胞、線維芽細胞、神経細胞、心筋細胞、癌腫細胞、クロム親和性細胞腫細胞、筋芽細胞、内皮細胞、血小板細胞および線維肉腫細胞が挙げられる。より詳しくは、本発明の方法が実施できる細胞としては、限定されるものではないが、OV202ヒト卵巣細胞、HTCラット肝癌細胞、CAOV-3およびSKOV-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-453乳癌細胞、MDA-MB-231乳癌細胞、A431ヒト上皮様癌腫細胞およびHT-1080ヒト線維肉腫細胞が挙げられる。
【０２０３】
もう一つの態様では、対象または動物モデルにおいて、Edg-2受容体により媒介される生物活性を調節する。治療上有効量のEdg-2受容体モジュレーターを対象または動物に投与する。好ましくは対象または動物はこのような処置を必要とするものである。
【０２０４】
Edg-2受容体により媒介される生物活性としては、例えば、カルシウム流動、VEGFの合成、IL-8の合成、血小板の活性化、細胞の遊走、ホスホイノシチドの加水分解、cAMP形成の阻害またはアクチンの重合が挙げられる。好ましくは、Edg-2受容体により媒介される生物活性としては、限定されるものではないが、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、癌の浸潤性またはアテローム発生が挙げられる。最も好ましくは、Edg-2受容体により媒介される生物活性は細胞増殖であり、それは卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、大腸癌または前立腺癌に至ることがある。ある実施形態では、細胞増殖はLPAにより刺激される。
【０２０５】
もう一つの実施形態では、Edg-2受容体により媒介される生物活性は脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸およびリゾホスファチジルコリン）のレベルの上昇が挙げられ、これは成人性呼吸窮迫症候群(「ARDS」)などの急性肺疾患、および喘息など慢性肺疾患の急性炎症増悪に至り得る。
【０２０６】
さらにもう一つの実施形態では、活性化されたT細胞はEdg-2受容体を有する(Zheng et al., 2000, FASEB J 14:2387-2389)ことから、Edg-2を遮断する化合物は潜在的に有効な免疫抑制剤であり得る。Edg-2アンタゴニストは、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血をはじめとする種々の自己免疫疾患および関連の免疫障害に有用である。さらに、Edg-2アンタゴニストは臓器移植において使用することもできる。
【０２０７】
ある実施形態では、モジュレーターはEdg-2受容体に対して選択性を示す。例えば、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5〜約200倍の阻害選択性を示す。阻害選択性は、例えばそれぞれ第6.8節（実施例8）、第6.10節（実施例10）および第6.11節（実施例11）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。ある好ましい実施形態では、阻害選択性はカルシウム流動アッセイにより測定することができる。阻害選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。
【０２０８】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他の非Edg受容体、GPCR、増殖因子受容体、イオンチャネルなどに比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約40倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約12倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
【０２０９】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約40倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約12倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
【０２１０】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の阻害選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の阻害選択性を示す。
【０２１１】
もう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-2受容体に対して活性化選択性を示す。例えば、このモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5〜200倍の活性化選択性を示す。活性化選択性は、例えばそれぞれ第6.8節（実施例8）、第6.10節（実施例10）および第6.11節（実施例11）に記載されているようなカルシウム流動アッセイまたは移動および／または侵入アッセイまたは増殖アッセイなどのアッセイにより測定することができる。ある好ましい実施形態では、活性化選択性はカルシウム流動アッセイにより測定することができる。活性化選択性を決定するのに好適なその他のアッセイも当業者に公知である。
【０２１２】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他の非Edg受容体、GPCR、増殖因子受容体イオンチャネルなどに比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約40倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約12倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、モジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
【０２１３】
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約40倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約12倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
【０２１４】
ある好ましい実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
もう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターは他のEdg受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約200倍の活性化選択性を示す。
さらにもう一つの実施形態では、細胞増殖のモジュレーターはEdg-4およびEdg-7受容体に比べてEdg-2に対して少なくとも約5倍の活性化選択性を示す。
【０２１５】
ある実施形態では、Edg-2モジュレーターは脂質ではない。もう一つの実施形態では、Edg-2モジュレーターは、リン酸、環状リン酸エステルまたは直鎖リン酸エステルなどのリン酸基を含まない。もう一つの実施形態では、Edg-2モジュレーターはリン脂質ではない。「リン脂質」とは、10個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖を有するグリセロール誘導体、ジオクチルグリセロール、任意のN-アシルエタノールアミドホスフェート酸誘導体（リン酸エステルとリン酸の双方）、LPA、S1Pまたはそれら類似体のいずれか（リン酸エステルとリン酸の双方）をはじめとするすべてのホスフェート（リン酸エステルとリン酸の双方）を含む（例えば、Bandoh, et al, 2000, FEBS Lett. 428, 759; Bittman et al., 1996, J. Lipid Research 391; Lilliom et al, 1996, Molecular Pharmacology 616, Hooks et al, 1998, Molecular Pharmacology 188; Fischer et al, 1998, Molecular Pharmacology 979; Heise et al, 2001, Molecular Pharmacology 1173; Hopper et al., 1999, J. Med. Chem. 42 (6):963-970; Tigyi et al, 2001, Molecular Pharmacology 1161参照）。
【０２１６】
もう一つの実施形態では、Edg-2モジュレーターは式：
【化９７】
2005519915.tif 000098
［式中、
XはOまたはSであり；
R20はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはハロであり；
R21はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
R23は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R24はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか：あるいは、
R23およびR24はシクロアルキル環を形成する］
の化合物、またはそれらの医薬的に使用できる塩(国際出願WO01/60819)ではない。
【０２１７】
もう一つの実施形態では、モジュレーターは下式：
【化９８】
2005519915.tif 000099
（式中、R20、R21およびR24は上記で定義した通り）
のいずれの化合物でもない。さらにもう一つの実施形態では、モジュレーターは国際出願WO01/60819に開示されているいずれの化合物でもない。
【０２１８】
ある実施形態では、Edg-2モジュレーターはEdg-2受容体のアゴニストである。ある態様では、このような実施形態は、アゴニストであるが、天然のEdg-2アゴニスト（例えば、LPA）よりも弱いEdg-2モジュレーターを提供し、それ自体Edg-2結合部位に関して天然アゴニストと競合してもよく、Edg-2受容体活性の正味の阻害をもたらし得る。
【０２１９】
もう一つの好ましい実施形態では、このモジュレーターはEdg-2受容体のアンタゴニストである。Edg-2モジュレーターは核酸、タンパク質（例えば、酵素、抗体、または可溶性Edg-2受容体ポリペプチド）またはオリゴ糖などの生体分子、あるいはその任意の組合せであり得る。あるいは、Edg-2モジュレーターはアミノ酸、ペプチド、単糖類、二糖類、核酸モノマー、ダイマーなど、上記生体分子のオリゴマーまたはモノマーまたはその任意の組合せであってもよい。Edg-2モジュレーターはまた合成ポリマーであってもよいし、または生体分子のモノマーまたはオリゴマーをはじめとする生体分子と合成ポリマーとの任意の組合せであってもよい。
【０２２０】
Edg-2モジュレーターはまた、有機小分子であってもよい。特定の実施形態では、このような有機小分子は約200〜約1000ダルトン、約200〜約750ダルトン、200〜約500ダルトン、または約300〜約500ダルトンの分子量を示す。ある特に好ましい実施形態では、この有機小分子は患者に経口投与できる。もう一つの実施形態では、この有機小分子は血液脳関門を通過できる。
【０２２１】
特定の理論または理解にこだわるつもりはないが、このモジュレーターは例えば、受容体のLPA結合部位への直接結合、Edg-2受容体の他のいくつかの部位における結合、Edg-2またはLPA生合成の妨害、LPAまたはEdg-2受容体いずれかの共有結合的修飾を介したEdg-2受容体の阻害を助長し得るか、あるいはまたEdg-2により媒介されるシグナル伝達を妨げ得る。
【０２２２】
ある実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約10μM〜約1fMの間の結合定数でEdg-2受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約10μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-2受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約1μM〜約1nMの間の結合定数でEdg-2受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約100nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-2受容体と結合する。もう一つの実施形態では、このアゴニストまたはアンタゴニストは約10nM〜約1nMの間の結合定数でEdg-2受容体と結合する。このアゴニストまたはアンタゴニストは約10nMよりよい（すなわち、最低）結合定数でEdg-2受容体と結合するのが好ましい。
【０２２３】
好ましくは、Edg-2モジュレーターは構造式(XX)：
【化９９】
2005519915.tif 000100
［式中、
P、QおよびRは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
を有する（またはそれらの医薬的に使用可能な塩、水和物もしくは溶媒和物）。
【０２２４】
ある好ましい実施形態では、Qはシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルであり、PおよびRは独立にアリール置換アリールである。もう一つの好ましい実施形態では、Qはシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであり、PおよびRは独立にフェニルまたは置換フェニルである。さらにもう一つの好ましい実施形態では、Qはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRは独立にアリールまたは置換アリールである。さらにもう一つの好ましい実施形態では、Qはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、PおよびRは独立にフェニルまたは置換フェニルである。
【０２２５】
ある好ましい実施形態では、Edg-2モジュレーターは構造式(XXI)：
【化１００】
2005519915.tif 000101
［式中、
nは1、2または3であり；
X=NまたはCH；
R1およびR2は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シアノ、シアナト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、オキソまたはチオノであり；
R3およびR4は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロまたはチオであり；
BはNR5、OまたはSであり；
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノまたはヒドロキシであり；かつ、
AおよびCは独立に、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
を有する。
【０２２６】
好ましくは、R1およびR2は独立に水素、アルキル、置換アルキル、オキソまたはチオノである。より好ましくは、R1およびR2は独立にオキソまたはチオノである。ある好ましい実施形態では、R3およびR4は独立に水素またはアルキルである。
【０２２７】
好ましくは、AおよびCは独立にアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。より好ましくは、AおよびCはアリールまたは置換アリールである。より好ましくは、AおよびCはフェニルまたは置換フェニルである。
【０２２８】
ある実施形態では、BはNR5であり、かつ、R5は水素、アルキルまたはヒドロキシである。もう一つの実施形態では、nは1であり、R1およびR2はオキソであり、R3およびR4は水素であり、BはNR5であり、かつ、R5はヒドロキシである。
【０２２９】
もう一つの好ましい実施形態では、nは1であり、R1およびR2はオキソであり、R3およびR4は水素であり、BはNR5であり、R5はヒドロキシであり、AおよびBはアリールまたは置換アリールである。さらにもう一つの好ましい実施形態では、nは1であり、R1およびR2はオキソであり、R3およびR4は水素であり、BはNR5であり、R5はヒドロキシであり、AおよびBはフェニルまたは置換フェニルである。
【０２３０】
Edg-2モジュレーターとしてはまた以下の化合物：
【化１０１】
2005519915.tif 000102
が挙げられる。
【０２３１】
もう一つの好ましい実施形態では、モジュレーターは構造式(XXII)：
【化１０２】
2005519915.tif 000103
［式中、
R31は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R32は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R33はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；かつ、
R34はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである］
を有する。
【０２３２】
ある実施形態では、R31およびR32はアルキルである。もう一つの実施形態では、R33およびR34はアリールまたは置換アリールである。さらにもう一つの実施形態では、R31およびR32はアルキルであり、かつ、R33およびR34はアリールまたは置換アリールである。さらにもう一つの実施形態では、R33およびR34はフェニルまたは置換フェニルである。もう一つの実施形態では、R31およびR32はメチルまたはエチルであり、かつ、R33およびR34はフェニルまたは置換フェニルである。
【０２３３】
もう一つの実施形態では、Edg-2モジュレーターは構造式（XXIII)：
【化１０３】
2005519915.tif 000104
［式中、
R1、R2およびR3は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１０４】
2005519915.tif 000105
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
X、YおよびZは各々独立に、C(R5)(R5)、C(O)、O、C(S)、S、C=N(R5)またはNR3であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；かつ、
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもある］
を有する（またはそれらの医薬的に使用可能な溶媒和物もしくは水和物）。
【０２３４】
ある好ましい実施形態では、XおよびYはともにOである。もう一つの好ましい実施形態では、R1は-N(OH)アリールである。
【０２３５】
ある好ましい実施形態では、Edg-2モジュレーターは構造式(XXIV)：
【化１０５】
2005519915.tif 000106
［式中、
R1およびR2は各々独立に、-H、-ハロ、-NO2、-CN、-C(R5)3、-(CH2)mOH、-N(R5)(R5)、-O(CH2)mR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-OCF3、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-N(OH)アリール、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-OC(O)(CH2)mCHR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NHR5または
【化１０６】
2005519915.tif 000107
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-N(C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数であり；
R1およびR2は共に5、6または7員の置換または非置換環または芳香環を形成していることもあり；かつ、
R1およびX、またはR2およびYは共に二重結合を形成してもよい］
を有する。
【０２３６】
好ましくは、R1は-Hであり、R2およびR3は独立に-C(R5)3、-(CH2)mOH、-C(O)R5、-C(O)NR5R5、-C(O)NH(CH2)m(R5)、-ベンジル、-CO2CH(R5)(R5)、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-(C5-C10)ヘテロアリール、-ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNHC(O)(CH2)mR5、-(C1-C10)アルキルNR5R5、-CO2(CH2)mCHR5R5、-OC(O)OR5または
【化１０７】
2005519915.tif 000108
であり；
ここで、
R5およびR6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、-CO2(C1-C10)アルキル、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C5)ヘテロアリール、-(C6)ヘテロアリール、-フェニル、ナフチル、-(C3-C10)複素環、-CO2(CH2)m(C1-C10)アルキル、-CO2(CH2)mH、-NHC(O)(C1-C10)アルキル、-NHC(O)NH(C1-C10)アルキル、-OC(O)O(C1-C10)アルキルまたは-SO2NH2であり；
mは各々独立に、0〜8の範囲の整数であり；
pは各々独立に、0〜5の範囲の整数である。
【０２３７】
より好ましくは、R1は-Hであり、かつ、R2およびR3は
【化１０８】
2005519915.tif 000109
であり；
ここで、
R6は各々独立に、-ハロ、-NO2、-CN、-OH、-CO2H、-O(C1-C10)アルキル、-C(O)(C1-C10)アルキル、-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)アルキル、-OCF3、-ベンジル、-CO2(CH2)mCH((C1-C10)アルキル(C1-C10)アルキル)、䌭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯扵⤾菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ菣Ꞃ菣ꮃ胣誃菣膃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢螤듧낒胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢膀中䍈伨⠩㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀中䍈伨丩⡈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀伭⡃⥏⡏㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣뺁臣꾁匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†꾁郥薀诧讫臣膀鲀꺁꿧늛臣뒕闦ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†꾁郥薀诧讫臣膀鲀꺁꿧늛臣뒕闦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†摅ⵧꊃ苣ꖃ菣벃苣벃臣鞁臣꾁臣龁胣ꖻ룤꺁賥袐觧骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㤱ㄹ⸵楴≦㈾〰㔵㤱ㄹ⸵楴쉦゠〰ㄱ㰰愯㰾䐯噉ਾ节賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣䖄杤㈭菣뢂菣것菣뾂菣꾁룤込볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰ㄵ㤹㔱琮晩㸢〲㔰ㄵ㤹㔱琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣隌郥ꦉ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ���噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 节臣肸臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣䖁杤㈭菣뢂菣것菣뾂菣꾁꟦ꂀ볥⢏塘⥖볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔰ㄵ㤹㔱琮晩㸢〲㔰ㄵ㤹㔱琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤膀戼㹲 删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣蒐胣겋ꯧꮁ胣ⶁ膀较菣膀中㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䌭膀䌭刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵伾膀中刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢⠩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵⤾胣ⶁ⡏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ⡃⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀䌭伨丩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ⡃⥏䡎䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢膀伭䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䡎ꊂ菣벃菣⦫胣ⶁ菣뎃苣ꮃ胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢⠩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵⤾胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀ꊂ菣벃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃꊂ菣벃菣⦫胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯扵⤾菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀誃菣膃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢螤듧낒胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵���汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀中伨⥈苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ䡎⡃⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀中䍈伨伩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀中䍈伨丩剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ䡎⡃⥏䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣享㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ䍏伨⠩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵䌾剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀䌭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵䌾剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀伭⡃⥏剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ剓猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ⡓⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀匭伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣ⶁ⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵뺁臣꾁戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㤱ㄹ⸵楴≦㈾〰㔵㤱ㄹ⸵楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀戼㹲 删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣蒐胣겋ꯧꮁ胣ⶁ菣궃胣ⶁ低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ乃胣ⶁ䡏胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀中䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ⡏㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌭伨⠩㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌭伨丩⡈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵⠾㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀伭䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ菣뎃苣ꮃ胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮���灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢䡃⠨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣⢫㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣⦫胣ⶁ佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹢鎃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀閃苣讃菣膀菣閃菣ꮃ胣ⶁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾ꓨꂴ鋧膀䌭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵⠾㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌭㱏畳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