(57)【要約】本発明は、嗜癖物質または麻薬に対する依存症を処置するための、特にアルコール症を処置するための、少なくとも１種のコリン作動系のモジュレーターおよび少なくとも１種の興奮防止性作用を有する物質の活性成分の組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリン作動系の少なくとも１種のモジュレーターと、抗興奮活性を有する少なくとも１種の物質とから構成されている、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための、活性成分の組み合わせ。
【請求項２】
コリン作動系のモジュレーターまたはモジュレーターの少なくとも１種が、好ましくはガランタミンおよびデオキシペガニン並びにこの薬理学的に許容し得る塩および誘導体を含む群から選択された、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であることを特徴とする、請求項１に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項３】
抗興奮活性を有する物質または抗興奮活性を有する物質の少なくとも１種が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの群から選択されている、好ましくはアカンプロセートおよびメマンチン並びにこの薬理学的に許容し得る塩および誘導体を含む群から選択されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項４】
抗興奮活性を有する物質が、好ましくは３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−エトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニルスルホニル）−２Ｈ−１，２−オキサジンおよび２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）−３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２−オキサジン；３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−エチル］−３−メチルピロリジン−２−チオンおよびこの薬理学的に許容し得る誘導体を含む群から選択された、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターであることを特徴とする、請求項１に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項５】
ガランタミンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいはデオキシペガニンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲内であり、そして、アカンプロセートまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１００〜５０００ｍｇの範囲内であるか、あるいは、メマンチンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいは、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターの投与された単一の用量が、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内である、医薬形態の形態であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項６】
デポ効果を有する医薬形態の形態であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項７】
経口的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項８】
非経腸的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項９】
経皮的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項８に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の活性成分の組み合わせの、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の活性成分の組み合わせの、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための医薬形態を製造するための使用。
【請求項１２】
医薬形態が、デポ効果を有する投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬形態が、経口投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
医薬形態が、非経腸投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１５】
医薬形態が、経皮投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
医薬形態が、ガランタミンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいはデオキシペガニンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲内であり、そして、アカンプロセートまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１００〜５０００ｍｇの範囲内であるか、あるいは、メマンチンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいは、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターの投与のための単一の用量が、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内であることを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質、特にアルコール症の療法のための方法であって、請求項１〜９のいずれかに記載の活性成分の組み合わせを投与することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性成分の組み合わせおよびこれらの、特にアルコールに関する、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法のための使用に関する。そこで、活性成分の組み合わせは、コリン作動系の少なくとも１種のモジュレーターと、抗興奮活性を有する少なくとも１種の物質からなる。本発明は、さらに、前述の活性成分の組み合わせの、嗜癖物質または酩酊性物質の消費、特にアルコールの消費の療法に寄与する医薬を製造するための使用に関する。
【０００２】
嗜癖物質および酩酊性物質、特にアルコールの摂取は、症候、例えば知覚障害、記憶の喪失、認識能力の減退、制御の一般的喪失、攻撃性、筋肉協調の減退などを生じることが、十分知られている。酩酊性物質が、故意に摂取された場合には、このような効果が、酩酊性物質を消費する人により意図されても、これらはまた、不利であると感じられるある条件の下にある。追加の要因は、これらの症候の重篤度および持続期間が変化し得、しばしば、酩酊性物質の消費者が、予め予測するのが困難であることである。
【０００３】
特に、酩酊性物質の慢性的な依存症および継続された乱用がある際には、一般的に知られている器質的な損傷があるのみならず、例えば、認識能力、特に記憶能力を損なう永久的な脱機能化(defunctionalization)発現の発生もある。これはまた、散発性の、または永久的な痴呆状態をもたらし得る。また、前に述べた精神医学的徴候、例えば制御の一般的喪失の慢性的な発現もあり得る。アルコール乱用のこれらの慢性的な続発症−これは、同様の方法で、他の酩酊性物質の依存症において生じる−は、解毒療法の成功した遂行に対して、顕著な障害を示す。従って、慢性アルコール乱用により生じる制御の喪失が、禁断を、アルコール症により冒された人が不可能にすることが、知られている。これは、解毒されたアルコール症者さえも、通常重大な結果を伴って再発する傾向がある、主要な理由である。「制御された飲酒」が、依存症の人々について不可能であるという原理は、この観察から由来した。
【０００４】
さらに、酩酊性物質の消費行動において大きな個人差があることが知られており、これが、例えばアルコール症者が飲酒者の種々の種別に分けられる理由である。
あるアルコール消費者についての問題は、特定の個別のしきい値用量を超えた後に、前述の不利な副作用についての制御の急速な一般的喪失があることである。冒された人は、通常、彼らが、彼らの個別のしきい値用量またはさらに彼らの再発の個人的な危険に達したことを適時に認識することができない。これにより、制御の喪失により、しばしば、さらなる過剰なアルコール消費に至る。これらは、しばしば、このようにしてすでに離脱療法および再発を受けた人々である。
【０００５】
嗜癖物質の慢性的な乱用により生じた制御の喪失および、記憶能力の減退（およびしばしば痴呆）により、しばしば、冒された人々および彼らの環境について、広範囲にわたる影響、例えば職業を継続することが不可能であること、日常の活動を組織化することが不可能であること、社会的接触を開始し、維持することが不可能であることおよび、これから、社会的孤立を生じることを有することが、知られている。
【０００６】
嗜癖物質に関連した脱機能化の発現、例えば認識能力の減退は、しばしば、成功裏に完了した離脱療法の後にも持続する。アルコール乱用または他の嗜癖物質の乱用に関して生じる、さらなる精神医学的、または脳の障害は、例えば、以下のものである：知覚の錯覚または幻覚、健忘症、意識の変化、形式的な認識障害、記憶欠損、妄想、作話症、失見当、動揺の状態。
【０００７】
現在、５種の製品が、欧州の国々において、および／または米国において、アルコール乱用の薬理学的療法のために承認されている。最も長く用いられているものは、ビス（ジエチルチオカルバモイル）ジスルフィド（ジスルフィラム、アンタブース(Antabuse)（登録商標））であり、これは、アルデヒド脱水素酵素の遮断により、アルコール代謝の有毒な最終生成物の蓄積をもたらし、従って、アルコール消費後の悪心をもたらす。有害な影響にもかかわらず、アルコールへの実際の欲望は、影響されない。ドーパミンレセプターサブタイプＤ２およびＤ３に対して作用するドーパミンアンタゴニストであるチアプリドは、実際的な重要性をほとんど達成しなかった。
【０００８】
はるかに広い範囲で用いられるのは、オピエートレセプターアンタゴニストであるナルトレキソン(naltrexone)（レビア(ReVia)（登録商標）、DuPont、トレキサン(Trexan)（登録商標））およびアカンプロセート(acamprosate)（カンプラル(Campral)（登録商標）、Merck AG; アオルタール(Aortal)（登録商標））であり、これは、複合方式において、成功したアルコール解毒の後のアルコール乱用の再発を防止する作用を有する。ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩（例えばアルカバー(Alcover)（登録商標）、Gerot Pharmazeutika）は、最近、いくつかの欧州の国々において入手可能となった。しかし、ナルトレキソンおよびガンマ−ヒドロキシ酪酸塩は、療法についてのコンプライアンスを損なう顕著な胃腸のおよび精神運動の副作用を生じる。ナルトレキソンは、さらに、低い経口的生物学的利用能を特徴とし、さらに、肝毒性である一方、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩自体は、嗜癖効力を有する。
【０００９】
しかし、すべての承認された薬剤の長期間にわたる成功は、全体で、極めて限定されていると指摘されなければならない。その理由は、患者の多数において、これらが、解毒の後の再発において不十分な遅延、またはアルコールの量の臨床的に有意でない減少しかもたらさないからである。平均してすべての患者の約３０％のみが、解毒処置の１年後に尚禁断状態であるという事実は、これらの医薬により永久的に影響されなかった。さらに、しばしば１０年以上にわたる、アルコール症の発生の初期段階の療法には、特に副作用がほとんどない医薬が必要である。その理由は、いわゆる付き合い程度の飲酒者が、苦痛のレベルが尚低いために、彼らの飲酒行動の問題への見識がほとんどなく、従って薬理学的アルコール療法の副作用に耐える態勢があまり整っていないためである。
【００１０】
従って、長年にわたり、薬理学的改良をアルコール療法に導入する試行の欠如はなかったが、提案された物質および物質の組み合わせ並びにアルコール症の療法におけるこれらの使用は、例外をほとんど伴わずに、すでに前に知られていた。EP 0 945 133に記載されている、アカンプロセートおよびナルトレキソンの組み合わされた使用は、各々がアルコール乱用の療法において数年間にわたり用いられていた、活性成分のこのような組み合わせの例である。しかし、極めて最近の研究(Neurosci. Behav. 2001; 23(2): 109-118)により、この組み合わせには、相乗作用は帰せられるべきではない。
【００１１】
刊行物DE 40 10 079およびUS 5 519 017には、アルコール乱用の処置のための代替として、ニコチンおよびアルコールに対する欲望を抑制すると言われているガランタミンの使用が提案されている。さらに、US 5 932 238には、ガランタミンに適する経皮治療システムが記載されている。
ガランタミンはまた、ポリオ、アルツハイマー病および神経系の種々の障害の処置のために、並びに閉塞隅角緑内障の処置のために用いられている。
【００１２】
ガランタミン(galanthamine)またはガランタミン(galanthamine)（４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６−Ｈ−ベンゾフロ−（３ａ，３，２−ｅｆ）−（２）−ベンズアゼピン−６−オール）は、ある植物、特にヒガンバナ科の植物中に存在する四環式アルカロイドである。これを、これらの植物から、既知の方法（例えばDE 195 09 663 A1またはDE-PS 11 93 061に開示されている）により、または合成経路（例えばKametani et al., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971)またはShimizu et al., Heterocycles 8, 277-282 (1977)）により単離することができる。
【００１３】
この薬理学的特性に基づいて、ガランタミンは、可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤の群に含まれる。同時に、ガランタミンはまた、神経伝達物質であるアセチルコリンの放出を、シナプス前ニコチン性アセチルコリンレセプターの直接的な刺激により刺激する。同様のプロセスはまた、ドーパミン作動性シナプス前神経末端において発生し、ここで、これは、ドーパミンの放出を促進する。ガランタミンのこれらの特性は、現在の理論により、認識性制御とは独立して、アルコールに対する欲求を減少させると言われており、これは、刊行物DE-40 10 079およびUS 5 932 238についての理論的基礎を形成する。
【００１４】
ガランタミンについて記載された、直接的なコリン作動性および間接的なドーパミン作動性効果の組み合わせは、また、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミンオキシダーゼを同時に阻害する物質を用いて達成することができる。これは、例えば、特に一層古い文献においてはデオキシバシシンとも呼ばれているデオキシペガニンに関する場合である。この理由により、DE 199 06 974はまた、デオキシペガニンをアルコール乱用の療法についてクレームしている。さらに、同様に、アルツハイマー痴呆の薬理学的療法のために、ニコチンに対する欲望を減少させることによる、ニコチン依存症の処置のために、または薬物嗜癖の置換療法のために、および離脱療法の間の離脱症候の処置のために、デオキシペガニンを用いることが提案された。さらに、デオキシペガニンは、コリンエステラーゼ阻害剤として、有機リン酸塩による中毒の場合における解毒薬または予防薬として用いることができ、この場合において、これは、コリン作動性毒の脳の効果に拮抗する。
【００１５】
デオキシペガニン（１，２，３，９−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン）は、ハマヒジ科の族の植物中に存在する、分子式Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２で表されるアルカロイドである。デオキシペガニンは、好ましくは、シリアンルー(Syrian rue)（ペガナム・ハーマラ(Peganum harmala)）からの単離により、または合成により、得られる。
【００１６】
これらの重複した作用の機構にもかかわらず、ガランタミンおよびデオキシペガニンは、嗜癖物質または酩酊性物質に対する欲望の有効な抑制のために限定された適合性を有するのみである。これについての理由は、アルコールに対する欲望が、最先端の知識によれば、本質的に部分的に神経過剰興奮により生じることであると考えられる。この過剰興奮は、依存症の人を、繰り返し、新たな飲酒に駆り立てる。その理由は、アルコールでの急性中毒により、神経系のこの過剰興奮が抑制されるからである。ガランタミンおよびデオキシペガニンのいずれも、慢性的な神経過剰興奮に影響せず、従って欲求の抑制は、これらの物質だけでは可能ではない。
【００１７】
従って、本発明の目的は、医薬であって、それによってアルコールにより誘発された興奮が抑制され、また一方でこのようにして得られた医薬が、非合理的な副作用、例えば強力な鎮静または認識の減退を有しないように、相当する程度に生理学的興奮性刺激伝導を損なわない医薬を、アルコール消費を減少させるために提供することにあった。
驚異的なことに、本発明が依拠する目的は、コリン作動系のモジュレーターと、特定の従属群からの抗興奮活性を有する物質との組み合わせにより、特に良好に解決することができることが見出された。
【００１８】
本発明において、コリンエステラーゼに対する阻害効果に加えて、ドーパミン作動性神経末端に対しても作用するコリン作動系のモジュレーターを用いることが可能である。これは、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤として、またコリン作動性およびドーパミン作動性神経末端のシナプス前神経末端においてニコチン性アセチルコリンレセプターを直接刺激する物質を用いて、またはアセチルコリンエステラーゼおよびモノアミンオキシダーゼを同時に阻害する物質を用いて、可能である。
【００１９】
好ましく用いられる、前述の特性を有するコリン作動系のモジュレーターは、ガランタミンもしくはデオキシペガニンまたはこれらの薬理学的に許容し得る誘導体である。当業者には、ガランタミンまたはデオキシペガニンが、これらの遊離の塩基の形態で、またはこれらの既知の塩もしくは誘導体の形態で用いられることは、自明である。従って、例えば、ガランタミンの塩または付加化合物の代わりに、科学的文献および特許明細書中で述べられているかまたはクレームされている、すべてのガランタミン誘導体を、これらが、コリンエステラーゼ酵素の阻害剤もしくはニコチン性アセチルコリンレセプターのモジュレーターのいずれかであるか、または両方の薬理学的活性を組み合わせている限り、用いることも可能である。これらには、特に、以下のものが含まれる：
【００２０】
−WO-9612692／EP-0787115／US-6043359およびWO-9740049／EP-0897387およびWO-032199（Waldheim Pharmazeutika GmbH.およびSanochemia Pharmazeutika AG）のファミリーの特許明細書中に述べられている、特に：
（−）−Ｎ−デメチルガランタミン；
（−）−（Ｎ−デメチル）−Ｎ−アリルガランタミン；
（−）−（６−デメトキシ）−６−ヒドロキシガランタミン（ＳＰＨ−１０８８）；
（＋／−）Ｎ−デメチルガランタミンＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド（ＳＰＨ−１２２１）；
（−）Ｎ−デメチルガランタミンＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド
を含む化合物。
【００２１】
−EP-0648771およびEP-0653427(Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.)のファミリーの特許明細書並びにDrugs Fut. 21(6), 621-635 (1996)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1996)に述べられている、特に：
（−）−６−Ｏ−デメチルガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−アセチル）−６−Ｏ−デメチルガランタミン（Ｐ１１０１２）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−［（アダマンタン−１−イル）カルボニル］ガランタミン（Ｐ１１１４９）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリエチルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリメチルシリル）ガランタミン；
を含む化合物。
【００２２】
−WO-9703987／EP-0839149／US-5958903(Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S)のファミリーの特許明細書に述べられている、特に：
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（８’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（４’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１０’−フタルイミドデシル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムトリフルオロアセテート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドヘキシル）ガランタミニウムトリフルオロアセテート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドレート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（６’−ピロロヘキシル）ガランタミニウムブロモヒドレート
を含む化合物。
【００２３】
−特に、刊行物Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998)中に記載されている、以下の構造式で表される（−）Ｎ，Ｎ’−デメチル−Ｎ，Ｎ’−ビスガランタミン誘導体であって、ここで、２つのガランタミン分子の窒素原子間の架橋基（「アルキルスペーサー」）が、３〜１０のＣＨ２基の長さであることができ、独立して、２つのガランタミン分子の１つが、窒素原子上で正の電荷を有することができる（ガランタミニウム陽イオン）前記誘導体：
【化１】
2005500298.tif 000002
【００２４】
−特に、刊行物J. Cerebral Blood Flow Metab. 19（補遺１）、S19 (1999)およびProteins 42, 182-191 (2001)中に記載されている、（−）Ｎ−デメチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ガランタミン（ＳＰＨ−１２８６）並びに、１０までのＣＨ２基の長さを有するアルキルスペーサーを有するこの類似体：
【化２】
2005500298.tif 000003
【００２５】
デオキシペガニンの代わりに、文献中に記載されているこの誘導体もまた、これらが同時に、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミンオキシダーゼの阻害剤である限り、同様に理解されるべきである。これらには、Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)中に記載されている７−ブロモデオキシペガニン、およびDrug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)中に記載されており、一般式
【化３】
2005500298.tif 000004
を有する７−ハロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン、
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン、
７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン、
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン、
７−ヨード−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
が含まれる。
【００２６】
Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985)中に記載されているデオキシペガニン誘導体を、また、さらに用いることができる。
ガランタミンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量は、好ましくは、１〜５０ｍｇの範囲内であり、一方、デオキシペガニンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量は、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲内である。
【００２７】
本発明において、ガランタミンもしくはデオキシペガニンまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種を、抗興奮活性を有する少なくとも１種の物質と組み合わせる。
当該目的は、抗興奮活性を有する薬学的に許容し得る化合物の特定の従属群の典型的なものとの組み合わせにより、特に有利に達成される。
【００２８】
これらは、特に、活性化されたＮＭＤＡレセプターの状態選択的および非競合的アンタゴニストであって、
−特に、アダマンタン誘導体（例えばメマンチンなど）およびあるアミノアルキルシクロヘキサン誘導体の群中に見出されるべき物質を含む、前記アンタゴニスト、および
−ＮＭＤＡレセプターにおける拮抗作用に加えて、また中枢のＧＡＢＡ作動系に対する増強効果を奏し、従って、中枢神経系に対する抑制効果を奏し、直鎖状脂肪族スルホン酸およびアミノスルホン酸の構造的群からの化合物、例えばタウリンの誘導体、特にアカンプロセートを含むと理解されるべき化合物；並びに
−代謝型グルタミン酸レセプターを、ニューロン過剰興奮が、前記した方式で抑制されるように調節する化合物
を含む。
【００２９】
アカンプロセートの代わりに、構造的に関連し、同程度の薬理学的活性を有するアミノアルカンスルホン酸誘導体の塩、とりわけ、特に、３−（２−メチルプロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸のマグネシウム塩を含む、WO-9937606(Lipha S.A.)においてクレームされているすべてのものを用いることが可能であることは、明らかである。同一のことが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターの活性化された形態に結合し、興奮活性を有するリガンドのこれに対する効果を遮断するすべてのアダマンタン誘導体を含むと理解されるべきであるメマンチンの誘導体に該当する。これらは、特に、他の１−アミノアダマンタン誘導体、例えばアマンタジンであるが、また同一の薬理学的特性を有するメマンチン類似体、例えば１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン（ＭＲＺ２／５７９）などでもある。
【００３０】
さらに、医薬製剤において、ガランタミンもしくはデオキシペガニンまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体を、種々の群の中枢性代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）のアンタゴニストと組み合わせる。特に好適なｍＧｌｕＲアンタゴニストは、WO-0026198およびWO-0026199においてクレームされている化合物、即ち３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−エトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニルスルホニル）−２Ｈ−１，２−オキサジンおよび２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）−３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２−オキサジン；およびWO-0069816においてクレームされている３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−エチル］−３−メチルピロリジン−２−チオン並びにこの文献において述べられているこの類縁体である。
【００３１】
アカンプロセートまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量は、好ましくは１００〜５  ０００ｍｇの範囲内であり、一方、メマンチンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量は、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内である。種々の群の中枢性代謝型グルタミン酸レセプターのアンタゴニストの投与量は、医薬単位あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇであることができる。
【００３２】
本発明において、コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質または代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターとの組み合わせを投与するために用いることができる薬学的形態は、１種または２種以上の以下の添加剤を含むことができる：
−酸化防止剤、相乗剤、安定剤；
−保存剤；
−風味マスキング剤；
−着色剤；
−溶媒、可溶化剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、泡消し剤）；
−粘度およびコンシステンシーに影響する剤、ゲル形成剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、滑剤(glidant)；
−崩壊および溶解に影響する剤、充填剤（増量剤）、解こう剤；
−放出遅延剤。
【００３３】
このリストは、限定的ではない；好適な生理学的に許容し得る物質は、当業者に知られている。
【００３４】
コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質との組み合わせは、経口的に、または非経腸的に投与することができる。既知の投薬形態、例えば経口投与用の錠剤、被覆錠剤または香錠を用いることが可能である。また好適なのは、液体または半液体投薬形態であり、この場合において、剤は、溶液または懸濁液の形態である。用いることができる溶媒または懸濁剤は、水、水性媒体または薬理学的に許容し得る油（植物油または鉱油）である。コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質との組み合わせを含む医薬は、好ましくは、この剤を体に、長期間にわたり制御された方式で送達することができるデポ薬として処方される。
【００３５】
また、本発明において、コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質との組み合わせが、非経腸経路により投与されることも可能である。この目的のために、本発明における、コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質との組み合わせの投与のための、経皮的または経粘膜的投薬形態、特に接着性経皮治療システム（活性成分硬膏剤）を用いるのが、特に有利である。これらにより、剤を、制御された方式において、長期間にわたり、皮膚を介して処置するべき患者に送達することが可能になる。
【００３６】
他の利点は、非経腸投薬形態を用いると、経口投薬形態を用いるよりも、誤用が、比較的容易に可能ではないことである。所定の活性成分放出領域および所定の放出速度は、患者による過剰投薬を、実質的に不可能にすることができることを意味する。さらに、経皮投薬形態は、他の特性、例えば初回通過効果の回避または血中濃度の一層良好な、一層均一な制御のために、極めて有利である。
【００３７】
コリン作動系のモジュレーターと、抗興奮活性を有する物質との組み合わせを含むこのような経皮システムは、通常、皮膚から遠い側において、活性成分不透過性支持体により被覆され、接着性の剤送達表面が、着脱可能な保護層により適用の前に被覆された、活性成分含有接触接着性ポリマーマトリックスを有する。このようなシステムの製造およびそれに用いる基材および賦形剤は、原則的に当業者に知られている；例えば、このような経皮治療システムのアセンブリは、ドイツ国特許第DE 33 15 272号およびDE 38 43 239号または米国特許第4 769 028号、同第5 089 267号、同第3 742 951号、同第3 797 494号、同第3 996 934号および同第4 031 894号に記載されている。
【００３８】
本発明において、コリン作動系のモジュレーターと抗興奮活性を有する物質との組み合わせを、嗜癖物質および酩酊性物質の乱用の療法において用いて、嗜癖物質または酩酊性物質の消費を減少させることができる。
本発明において、コリン作動系のモジュレーターと抗興奮活性を有する物質との組み合わせを用いて、嗜癖物質および酩酊性物質の乱用の療法のための医薬を製造して、嗜癖物質または酩酊性物質の消費、特にアルコールの消費を減少させることができる。
本発明の目的は、以下のような例示的方式で達成され、この例示的リストによって本発明の範囲が限定されることを、意図しない。
【００３９】
例１
経口的に、または経皮的に投与される、単一の用量あたり、薬理学的に許容し得る塩の１種の形態、好ましくは臭化水素酸塩の形態での、１ｍｇ〜５０ｍｇのガランタミンまたは付加化合物および１００ｍｇ〜５０００ｍｇのＮ−アセチルホモタウリンの薬理学的に許容し得る塩、好ましくはカリウム塩を含む医薬。
【００４０】
例２
経口的に、または経皮的に投与される、単一の用量あたり、薬理学的に許容し得る塩の１種の形態、好ましくは臭化水素酸塩の形態での、１ｍｇ〜５０ｍｇのガランタミンまたは付加化合物および１ｍｇ〜５０ｍｇの１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを含む医薬。
【００４１】
例３
経口的に、または経皮的に投与される、単一の用量あたり、薬理学的に許容し得る塩の１種の形態、好ましくは塩酸塩の形態での、１０ｍｇ〜５００ｍｇのデオキシペガニンまたは付加化合物および１００ｍｇ〜５０００ｍｇのＮ−アセチルホモタウリンの薬理学的に許容し得る塩、好ましくはカリウム塩を含む医薬。
【００４２】
例４
経口的に、または経皮的に投与される、単一の用量あたり、薬理学的に許容し得る塩の１種の形態、好ましくは塩酸塩の形態での、１０ｍｇ〜５５０ｍｇのデオキシペガニンまたは付加化合物および１ｍｇ〜５０ｍｇの１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを含む医薬。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月24日(2003.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリン作動系の少なくとも１種のモジュレーターと、抗興奮活性を有する少なくとも１種の物質とから構成されている、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための活性成分の組み合わせであって、コリン作動系のモジュレーターまたはモジュレーターの少なくとも１種が、好ましくはガランタミンおよびデオキシペガニン並びにこの薬理学的に許容し得る塩および誘導体を含む群から選択された、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であることを特徴とする、前記活性成分の組み合わせ。
【請求項２】
抗興奮活性を有する物質または抗興奮活性を有する物質の少なくとも１種が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの群から選択されている、好ましくはアカンプロセートおよびメマンチン並びにこの薬理学的に許容し得る塩および誘導体を含む群から選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項３】
抗興奮活性を有する物質が、好ましくは３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−エトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニルスルホニル）−２Ｈ−１，２−オキサジンおよび２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）−３，６−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２−オキサジン；３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−エチル］−３−メチルピロリジン−２−チオンおよびこの薬理学的に許容し得る誘導体を含む群から選択された、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターであることを特徴とする、請求項１に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項４】
ガランタミンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいはデオキシペガニンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲内であり、そして、アカンプロセートまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１００〜５０００ｍｇの範囲内であるか、あるいは、メマンチンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与された単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいは、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターの投与された単一の用量が、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内である、医薬形態の形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項５】
デポ効果を有する医薬形態の形態であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項６】
経口的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項７】
非経腸的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項８】
経皮的に投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項７に記載の活性成分の組み合わせ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の活性成分の組み合わせの、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の活性成分の組み合わせの、薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質の療法、特にアルコール症の療法のための医薬形態を製造するための使用。
【請求項１１】
医薬形態が、デポ効果を有する投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
医薬形態が、経口投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬形態が、非経腸投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１４】
医薬形態が、経皮投薬形態の形態で製造されることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
医薬形態が、ガランタミンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいはデオキシペガニンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲内であり、そして、アカンプロセートまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１００〜５  ０００ｍｇの範囲内であるか、あるいは、メマンチンまたはこの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の１種の投与のための単一の用量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲内であるか、あるいは、代謝型グルタミン酸レセプターのモジュレーターの投与のための単一の用量が、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内であることを特徴とする、請求項１１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
薬理学的嗜癖物質または酩酊性物質、特にアルコール症の療法のための方法であって、請求項１〜９のいずれかに記載の活性成分の組み合わせを投与することを特徴とする、前記方法。
【国際調査報告】
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