(57)【要約】式(1)【化１】2005526748.tif 000025〔式中、mは0、1、または2であり；nは0、1、または2であり；Bは、フェニルまたはヘテロサイクリルであり；R1は、例えば、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシから選択され；R2とR3は、例えば、C5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、C1-4アルキル(1つ又は2つのR8基で置換されていてもよい)、-OR8、およびR8から独立的に選択され；R4は、例えば、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、およびC1-4アルカノイルから独立的に選択され；R8は、例えば、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、アリール、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、(R9)(R10)N-、および-COOR9から選択され；R9とR10は、例えば、水素、ヒドロキシ、およびC1-4アルキル(1つ又は2つのR13で置換されていてもよい)から選択され；R13は、例えば、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、およびC1-4アルカノイルから選択され；R14は、例えば、水素、ハロ、C1-4アルキル、C5-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択される〕で示される複素環アミド、または前記複素環アミドの医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがってグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増大に関連した疾病状態の治療に対して有用である。前記複素環アミドの誘導体およびこれらを含有する医薬組成物の製造法が記載されている。
2005526748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)
【化１】
2005526748.tif 000018
〔式中、
nは0、1、または2であり；
mは0、1、または2であり；
R1は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および式AもしくはA’
【化２】
2005526748.tif 000019
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
R4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルカノイルから独立的に選択され；
Bはフェニルまたはヘテロサイクリルであり；
R14は、水素、ハロ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3は、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、5員と6員の環状アセタールおよびそれらのモノメチル誘導体とジメチル誘導体、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-OR8、ならびにR8から独立的に選択され；
R8は、水素；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で環炭素もしくは環窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル(式中、ヘテロサイクリルの環炭素または環窒素が、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよい)；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(式中、uは1、2、または3である)；から独立的に選択され；
R9とR10は、水素；ヒドロキシ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；テトラヒドロチオピラニル；1-オキソテトラヒドロチオピラニル；1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアリール；およびR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R13は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、-C(O)N(R11)(R12)、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択され；
R11とR12は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、およびC1-4アルキルS(O)e(式中、eは0、1、または2である)から独立的に選択される〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および式AもしくはA’
【化３】
2005526748.tif 000020
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、水素、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；モルホリノ；ピリジル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；およびR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R13が、C1-4アルコキシ；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；およびC1-4アルキルS(O)d(C1-4)アルキル(式中、dは0、1、または2である)；から独立的に選択され；
mが1または2であり；
R4が水素またはハロである；
請求項1記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項３】
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【化４】
2005526748.tif 000021
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、水素；ハロ；シアノ；C1-4アルコキシ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；およびシアノC1-4アルキル；から選択され；
mが1であり；
R4がクロロである；
請求項1記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項４】
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【化５】
2005526748.tif 000022
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示されるR1から独立的に選択され；
Bがフェニルであり；
R14が、C1-4アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、C1-4アルキル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で炭素もしくは窒素が置換されていてもよい(ヘテロサイクリル)(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-(CH2)uCH(CO2R9)N(R9R10)(式中、uは0,1、または2である)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択され；
mが1であり；
R4がクロロである；
請求項1記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項５】
メチル(S)-5-{1-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル}オキサゾール-4-カルボキシレートである本発明の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物。
【請求項７】
ヒト等の温血動物に対する、療法による処置法において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項９】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療における医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療にて使用するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１１】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療にて使用するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１２】
式(2)
【化６】
2005526748.tif 000023
の酸またはその活性化誘導体と式(3)
【化７】
2005526748.tif 000024
のアミンとを反応させること、および必要であればその後に
i)  式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変えること；
ii)  保護基が存在する場合は保護基を取り除くこと；
iii)  医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させること；
を含む、請求項1記載の式(1)の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式のアミド誘導体、ならびに前記アミド誘導体の医薬として許容されうる塩およびインビボにて加水分解可能なエステルに関する。これらの複素環式アミド誘導体はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、このためグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増大に関連した疾病状態の治療に対して有用であり、したがってヒト等の温血動物の治療法において有用となる可能性を秘めている。本発明はさらに、前記複素環式アミド誘導体を製造するための方法、これらの誘導体を含有する医薬組成物、およびヒト等の温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬の製造においてこれらの誘導体を使用することに関する。
【０００２】
肝臓は、吸収後の状態(post-absorptive state)における血糖を調節する主要な器官である。さらに、食後の血糖レベルに対する寄与においてはより小さな役割しか果たしていないが、血漿グルコースの外来ソースに対する肝臓のレスポンスは、正常血糖を保持する能力にとって重要である。肝臓グルコース産出量(HGO)の増大は、2型糖尿病において見られる空腹時血漿グルコース(FPG)の上昇したレベル(特に、FPG>140mg/dl(7.8mM)のレベル)を保持する上で重要な役割を果たすと考えられている(Weyer et al.,(1999),J.Clin Invest 104:787-794；Clore & Blackgard (1994),Diabetes 43:256-262；De Fronzo,R.A.,et al.,(1992) Diabetes Care 15:318-355；Reaven,G.M.(1995) Diabetologia 38:3-13)。
【０００３】
現在の経口による抗糖尿病療法では、FPGレベルを正常な非糖尿病範囲内に収めることができないので、またFPG(およびglycHbAlc)レベルの上昇は、マクロ血管疾患(Charles,M.A.et al(1996) Lancet 348,1657-1658；Coutinho,M.et al(1999) Diabetes Care 22;233-240；Shaw,J.E.et al(2000) Diabetes Care 23,34-39)とマイクロ血管疾患(DCCT Research Group(1993) New.Eng.J.Med.329;977-986)の両方に対して危険因子となるので、上昇したFPGレベルを低下および正常化させることが、依然として2型DMに対する治療目標になっている。
【０００４】
一晩の絶食後、HGOの74%がグリコーゲン分解から誘導され、残量が糖新生前駆体から誘導された、と推定されている(Hellerstein et al(1997) Am J Physiol,272:E163)。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲン分解によるグルコース-1-リン酸(したがって、肝臓中の、そしてさらには筋肉組織や神経組織等の他の組織中のグルコース)の生成における重要な酵素である。
【０００５】
肝臓グリコーゲンホスホリラーゼの活性が、db/dbマウスとfa/faラットを含めた糖尿病動物のモデルにおいて高められている(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43,589-597)。
【０００６】
クロロインドール阻害薬(CP91149とCP320626)を使用して肝臓グリコーゲンホスホリラーゼを阻害すると、グルカゴンによって刺激されるグリコーゲン分解と、肝細胞におけるグルコース産出量の両方が減少することが示されている(Hoover et al(1998) J Med Chem 41,2934-8；Martin et al(1998) PNAS 95,1776-81)。さらに、db/dbマウスとob/obマウスにおいては、これらの化合物による処置の後に、血漿グルコース濃度が用量に関係した態様で減少する。
【０００７】
他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬(Bay K 3401)の非存在下と存在下におけるグルカゴンの攻撃についての意識下のイヌ(conscious dogs)における研究はさらに、1型糖尿病と2型糖尿病におけるようにグルコガンの循環レベルが増大する場合には、このような薬剤が有用である可能性を示している。Bay R 3401が存在する場合は、グルカゴンの攻撃の後の肝臓グルコース産出量と動脈血漿グルコースが大幅に減少した(Shiota et al,(1997),Am J Physiol,273:E868)。
【０００８】
本発明の複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、および肥満症の治療に対して(特に2型糖尿病の治療に対して)有用であると考えられる。
【０００９】
本発明の1つの態様によれば、式(1)
【００１０】
【化１】
2005526748.tif 000003
【００１１】
〔式中、
nは0、1、または2であり；
mは0、1、または2であり；
R1は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および式AもしくはA’
【００１２】
【化２】
2005526748.tif 000004
【００１３】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
R4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルカノイルから独立的に選択され；
Bはフェニルまたはヘテロサイクリルであり；
R14は、水素、ハロ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3は、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、5員と6員の環状アセタールおよびそれらのモノメチル誘導体とジメチル誘導体、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-OR8、ならびにR8から独立的に選択され；
R8は、水素；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で環炭素もしくは環窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル(式中、ヘテロサイクリルの環炭素または環窒素が、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよい)；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(式中、uは1、2、または3である)；から独立的に選択され；
R9とR10は、水素；ヒドロキシ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；テトラヒドロチオピラニル；1-オキソテトラヒドロチオピラニル；1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアリール；およびR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R13は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、-C(O)N(R11)(R12)、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択され；
R11とR12は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、およびC1-4アルキルS(O)e(式中、eは0、1、または2である)から独立的に選択される〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、
nが0、1、または2であり；
mが0、1、または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および式AもしくはA’
【００１５】
【化３】
2005526748.tif 000005
【００１６】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示されるR1から独立的に選択され；
R4が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立的に選択され；
Bがフェニルまたはヘテロサイクリルであり；
R14が、水素；ハロ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；C1-4アルコキシ；シアノ；シアノ(C1-4)アルキル；-COR3；(R2)(R3)NCO-；および(R2)(R3)NSO2-；から選択され；
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；シアノ(C1-4)アルキル；4-ブタノリジル；5-ペンタノリジル；テトラヒドロチオピラニル；1-オキソテトラヒドロチオピラニル；1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル；フルオロメチルカルボニル；ジフルオロメチルカルボニル；トリフルオロメチルカルボニル；R8で置換されたC1-4アルキル；-OR8；およびR8；から独立的に選択され；
R8が、水素；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で環炭素もしくは環窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル(式中、ヘテロサイクリルの環炭素または環窒素が、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよい)；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(式中、uは1、2、または3である)；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；ヒドロキシ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、但し2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；4-ブタノリジル；5-ペンタノリジル；テトラヒドロチオピラニル；1-オキソテトラヒドロチオピラニル；1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアリール；ならびにR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択され；
R13が、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択され；
R11とR12が、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルS(O)e(式中、eは0、1、または2である)から独立的に選択され；そして
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4員〜6員の環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-(式中、R11とR12は、上記にて定義したとおりである)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【００１７】
言うまでもないが、R2、R3、R9、R10、およびR14(前記もしくは後記にて定義)におけるアルキル基またはシクロアルキル基上の任意の置換に関して、アルキル基またはシクロアルキル基に対する2つのヒドロキシ基による任意の置換が可能である場合、あるいは1つのヒドロキシ基置換基とヘテロ原子で結合したもう1つの置換基と(例えばアルコキシ)による任意の置換が可能である場合、これら2つの置換基は、アルキル基またはシクロアルキル基の同じ炭素原子上の置換基ではない。
【００１８】
他の態様においては、本発明は、上記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、上記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物のプロドラッグに関する。式(1)の化合物のプロドラッグの適切な例は、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルである。したがって他の態様においては、本発明は、上記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルに関する。
【００１９】
前記にて定義した式(1)の化合物における特定の化合物が、1つ以上の不斉炭素原子ゆえに光学活性形またはラセミ形で存在することがある場合、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこうした全ての光学活性形またはラセミ形をその定義に含むことは言うまでもない。光学活性形の合成は、当業界によく知られている有機化学の標準的な手法によって(例えば、光学活性の出発物質からの合成によって、あるいはラセミ形の分割によって)行うことができる。同様に、上記のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、後記にて言及する標準的な実験室的手法を使用して評価することができる。
【００２０】
本発明の範囲内にて、式(1)の化合物または前記化合物の塩が互変異性の現象を示すことがあること、および本明細書中の式の図は、可能な互変異性形のうちの1つだけしか示すことができないことは言うまでもない。当然ながら、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全ての互変異性形を包含し、式の図において使用されている任意の1つの互変異性形のみに限定されない。本明細書中の式の図は、可能な互変異性形のうちの1つだけしか示すことができず、本明細書は、図示が可能な互変異性形だけでは表わせない化合物の全ての可能な互変異性形を包含することは言うまでもない。
【００２１】
当然ながら、式(1)の特定の化合物および前記化合物の塩は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(例えば水和形)でも存在することができる。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和形を包含することは言うまでもない。
【００２２】
当然ながら、式(1)の特定の化合物は多形性を示すことがあり、本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全てのこのような多形を包含するのは言うまでもない。
【００２３】
本発明は、前記にて定義した式(1)の化合物および前記化合物の塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は医薬として許容されうる塩であるが、他の塩も、式(1)の化合物およびそれらの医薬として許容されうる塩の製造に対して有用であることがある。本発明の医薬として許容されうる塩は、例えば、こうした塩を形成するほどに充分に塩基性である前記にて定義の式(1)の化合物の酸付加塩を含んでよい。このような酸付加塩としては、例えば、医薬として許容されうるアニオンを生成する無機酸もしくは有機酸〔例えばハロゲン化水素(特に塩酸や臭化水素酸であり、特に好ましいのは塩酸である)〕との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩がある。適切な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩がある。さらに、式(1)の化合物が充分に酸性である場合は、医薬として許容されうるカチオンを生成する無機塩基または有機塩基を使用して、医薬として許容されうる塩を形成させることができる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩やカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、およびアンモニウム塩(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩)がある。
【００２４】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を生成するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的および/または薬物動態学的なプロフィールを変化させたり改良したりするのに使用することができ、誘導体化してプロドラッグを形成させることができるような適切な基または置換基を親化合物が含んでいるときに作製することができる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、または本発明の化合物の医薬として許容されうる塩がある。
【００２５】
種々の形態のプロドラッグが当業界に知られている。例えば下記の文献を参照。
a)  Design of Prodrugs,H.Bundgaard編(エルセビア,1985)；Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder,et al.編(アカデミックプレス,1985)；
b)  A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”by H.Bundgaard,p.113-191(1991)；
c)  H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
d)  H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；および
e)  N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されてもとの酸もしくはアルコールを生成するような医薬として許容されうるエステルである。
【００２６】
カルボキシに関する、医薬として許容されうる適切なエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチルエステル)；C1-6アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチルエステル)；フタリジルエステル；C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル)；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル(例えば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル)；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル)などがあり、本発明の化合物のどのカルボキシ基においても形成することができる。
【００２７】
ヒドロキシに関する、医薬として許容されうる適切なエステルとしては、無機エステル〔例えば、ホスホルアミジック環状エステル(phosphoramidic cyclic esters)を含めたリン酸エステル〕、α-アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じるような関連化合物がある。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシがある。ヒドロキシに関する、インビボにて加水分解可能なエステルを形成する基の例としては、C1-10アルカノイル(例えばアセチル)；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルと置換フェニルアセチル；アルキルカーボネートエステルを生成するためのC1-10アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)；カルバメートを生成するための、ジ-(C1-4)アルキルカルバモイルとN-(ジ-(C1-4)アルキルアミノエチル)-N-(C1-4)アルキルカルバモイル；ジ-(C1-4)アルキルアミノアセチル；およびカルボキシアセチルがある。フェニルアセチルとベンゾイルに対する環置換基の例としては、アミノメチル、(C1-4)アルキルアミノメチル、ジ-((C1-4)アルキル)アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基を介してベンゾイル環の3-位置もしくは4-位置に結合したモルホリノもしくはピペラジノがある。インビボにて加水分解可能な他の興味あるエステルとしては、例えば、RAC(O)O(C1-6)アルキル-CO-(式中、RAは、例えば、ベンジルオキシ-(C1-4)アルキルまたはフェニルである)がある。このようなエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基としては、例えば、4-(C1-4)ピペラジノ-(C1-4)アルキル、ピペラジノ-(C1-4)アルキル、およびモルホリノ-(C1-C4)アルキルがある。
【００２８】
本明細書においては、“アルキル”という総称は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む。しかしながら、個別のアルキル基(例えば“プロピル”)に言及しているときは直鎖体だけに特定しており、また個別の分岐鎖アルキル基(例えばt-ブチル)に言及しているときは分岐鎖体だけに特定している。例えば“C1-4アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルを含む。他の総称に対しても類似のきまりが適用され、例えば“C2-4アルケニル”は、ビニル、アリル、および1-プロペニルを含み、“C2-4アルキニル”は、エチニル、1-プロピニル、および2-プロピニルを含む。
【００２９】
“ヒドロキシC1-4アルキル”としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、およびヒドロキシブチルがある。“ヒドロキシエチル”としては、1-ヒドロキシエチルと2-ヒドロキシエチルがある。“ヒドロキシプロピル”としては、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、および3-ヒドロキシプロピルがあり、ヒドロキシブチル等の用語に対しても類似のきまりが適用される。“ジヒドロキシC1-4アルキル”としては、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、およびジヒドロキシブチルがある。“ジヒドロキシプロピル”としては、1,2-ジヒドロキシプロピルと1,3-ジヒドロキシプロピルがある。ジヒドロキシイソプロピルやジヒドロキシブチル等の用語に対しても類似のきまりが適用される。
【００３０】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わしている。“ジハロC1-4アルキル”としては、ジフルオロメチルやジクロロメチルがある。“トリハロC1-4アルキル”としてはトリフルオロメチルがある。
【００３１】
“５員および６員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体”の例としては、1,3-ジオキソラン-4-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-5-イル、および1,3-ジオキソラン-2-イルがある。
【００３２】
“スルホ”はHOSO2-を意味する。“スルフィノ”はHO2S-を意味する。
“C1-4アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシがある。“C1-4アルカノイル”の例としては、ホルミル、アセチル、およびプロピオニルがある。“C1-4アルカノイルオキシ”の例としては、ホルミルオキシ、アセトキシ、およびプロピオンオキシがある。“N-(C1-4アルキル)アミノ”の例としては、メチルアミノやエチルアミノがある。“N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例としては、N-N-(メチル)2アミノ、N-N-(エチル)2アミノ、およびN-エチル-N-メチルアミノがある。“N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例としては、メチルカルバモイルやエチルカルバモイルがある。“N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例としては、N,N-(メチル)2カルバモイル、N,N-(エチル)2カルバモイル、およびN-メチル-N-エチルカルバモイルがある。“N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例としては、N-(メチル)スルファモイルやN-(エチル)スルファモイルがある。“N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例としては、N,N-(メチル)2スルファモイル、N,N-(エチル)2スルファモイル、およびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルがある。
【００３３】
“シアノ(C1-4)アルキル”の例としては、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノプロピルがある。“C5-7シクロアルキル”の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルがある。“C3-8シクロアルキル”、“C3-7シクロアルキル”、および“C5-7シクロアルキル”の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロオクチルがある。
【００３４】
“アミノC1-4アルキル”としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、およびアミノブチルがある。“アミノエチル”としては、1-アミノエチルと2-アミノエチルがある。“アミノプロピル”としては、1-アミノプロピル、2-アミノプロピル、および3-アミノプロピルがあり、アミノイソプロピルやアミノブチル等の用語に対しても類似のきまりが適用される。
【００３５】
“C1-4アルキルS(O)c(式中、cは0〜2である)”、“C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0〜2である)”、“C1-4アルキルS(O)e(式中、eは0〜2である)”、および“C1-4アルキルS(O)f(式中、fは0〜2である)”の例としては、個別にて、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、およびイソプロパンスルホニルがある。
【００３６】
任意の置換基が“0、1、2、または3”基から選択される場合、この定義は、特定の基のうちの1種から選択される全ての置換基、あるいは特定の基のうちの2種以上から選択される置換基を含むことは言うまでもない。“0、1、または2”基および“1または2”基から選択される置換基に対しても類似のきまりが適用される。
【００３７】
“ヘテロサイクリル”は、5〜7個の原子(このうち1、2、3、または4個の環原子が窒素、イオウ、または酸素から選択される)を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の置換されていてもよい単環式の環であり、特に明記しない限り、炭素で連結していても、あるいは窒素で連結していてもよく、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環イオウ原子が、S-オキシドを形成するように酸化されていてもよい。“ヘテロサイクリル”の例および適切な意味としては、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、2-オキサゾリジノイル、5-イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、3-オキソピラゾリン-5-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルがある。好ましい“ヘテロサイクリル”は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリルである。さらに好ましい“ヘテロサイクリル”は、オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、チエニル、モルホリノ、ピラジニル、およびピペラジニルである。
【００３８】
飽和環もしくは部分飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。飽和環もしくは部分飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対するさらなる適切な置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００３９】
不飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。不飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対するさらなる適切な任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００４０】
“(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル”の例としては、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、(チエニル)メチル、(チエニル)エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル、およびピペラジニルエチルがある。
【００４１】
“アリール”の例としては、置換されていてもよいフェニルとナフチルがある。
“アリール(C1-4)アルキル”の例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルがある。
【００４２】
“アリール”基に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。“アリール”基に対するさらなる適切な任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００４３】
B、R1、R4、R14、m、およびnの好ましい意味は以下に記載のとおりである。このような意味は、前記もしくは後記の定義、特許請求の範囲、または実施態様のいずれに対しても必要に応じて使用することができる。
【００４４】
本発明の1つの実施態様においては、式(1)の化合物が提供され、他の実施態様においては、式(1)の化合物の医薬として許容されうる塩が提供され、さらに他の実施態様においては、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供され、そしてさらに他の実施態様においては、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの医薬として許容されうる塩が提供される。
【００４５】
本発明の1つの態様においては、nは0または1である。
nは1であるのが好ましい。
本発明の他の態様においては、R1が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および式AもしくはA’
【００４６】
【化４】
2005526748.tif 000006
【００４７】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)から選択される。
【００４８】
R1は水素またはハロであるのが好ましい。
R1は水素、クロロ、またはフルオロであるのがさらに好ましい。
本発明の1つの態様においては、Bはフェニルである。
【００４９】
本発明の他の態様においては、Bはヘテロサイクリルである。
Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、フリル、オキサゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾールから選択されるのが好ましい。
【００５０】
本発明の1つの態様においては、R14が、水素、ハロ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；4-メチルピペラジノ；ピペラジニル；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；およびR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R13が、C1-4アルコキシ；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；およびC1-4アルキルS(O)d(C1-4)アルキル(式中、dは0、1、または2である)；から独立的に選択され；
R11が、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルS(O)e(式中、eは0、1、または2である)から選択される。
【００５１】
本発明のさらに他の実施態様においては、R14が、水素、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；ニトロ、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；およびニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択される。
【００５２】
本発明の他の態様においては、R14が、水素、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；ニトロ、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；シクロ(C3-8)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；およびC1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；から独立的に選択される。
【００５３】
本発明の他の態様においては、R14が、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルコキシ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、およびシアノC1-4アルキルから選択される。
【００５４】
本発明の他の態様においては、R14が、水素、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2が水素またはC1-4アルキルから選択され；
R3が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノメチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、シアノプロピルカルボニル、カルバモイル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシメタノイル、4-アミノ-4-カルボキシブタノイル、カルボキシエチル、ホルミル、アセチル、プロパノイル、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、モルホリノメチルカルボニル、フェニルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ニトロフリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、モルホリノカルボニル、メチルメルカプトエチル、N,N-(メチル)2カルバモイル、4-メチルピペラジノカルボニル、チエニルスルホニル、N-エチルカルバモイル、N-アリルカルバモイル、N-ジニトロフェニルカルバモイル、ピリジニルカルボニル、シアノフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、アクリロイル、2-アミノ-2-カルボキシエチルカルボニル、2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルカルボニル、2-(tert-ブトキシカルボニル)エチルカルボニル、アミノブタノイル、アミノプロパノイル、アミノアセチル、N-メチルアミノアセチル、3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル、クロロアセチル、ヒドロキシアセチル、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-ベンジル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノアセチル、ヒドロキシピペリジノアミノアセチル、ヒドロキシピロリジニルアミノアセチル、およびN,N-ビス(ヒドロキシエチル)アミノアセチルから選択される。
【００５５】
本発明の1つの態様においては、mが1または2である。
本発明の他の態様においては、mが1である。
本発明の1つの態様においては、R4が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００５６】
本発明の他の態様においては、R4が水素またはハロである。
R4は、水素、クロロ、またはブロモから選択されるのが好ましい。
R4はクロロであるのがさらに好ましい。
【００５７】
好ましいクラスの化合物は、
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および式AもしくはA’
【００５８】
【化５】
2005526748.tif 000007
【００５９】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、水素、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；モルホリノ；ピリジル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；およびR13で置換されたC1-4アルキル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R13が、C1-4アルコキシ；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；およびC1-4アルキルS(O)d(C1-4)アルキル(式中、dは0、1、または2である)；から選択され；
mが1または2であり；
R4が水素またはハロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００６０】
他の好ましいクラスの化合物は、
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【００６１】
【化６】
2005526748.tif 000008
【００６２】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、水素、C1-4アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、トリフルオロメチルカルボニル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択されるか；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員の環を形成し、このとき環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
mが1または2であり；
R4が水素またはハロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００６３】
他の好ましいクラスの化合物は、
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【００６４】
【化７】
2005526748.tif 000009
【００６５】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、C1-4アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、C1-4アルキル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいフリル；1つ又は2つのニトロ基で炭素が置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、C1-4アルケニル；またはニトロ、ハロ、もしくはシアノで置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択され；
mが1であり；
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００６６】
他の好ましいクラスの化合物は、
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【００６７】
【化８】
2005526748.tif 000010
【００６８】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示される基から独立的に選択され；
Bがヘテロサイクリルであり；
R14が、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルコキシ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、およびシアノC1-4アルキルから選択され；
mが1であり；
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【００６９】
他の好ましいクラスの化合物は、
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および式AもしくはA’
【００７０】
【化９】
2005526748.tif 000011
【００７１】
(式中、xは0または1であり、rは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、uは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)で示されるR1から独立的に選択され；
Bがフェニルであり；
R14が、C1-4アルキル、シアノ(C1-4)アルキル、-COR3、(R2)(R3)NCO-、および(R2)(R3)NSO2-から選択され；
R2とR3が、C1-4アルキル、R8で置換されたC1-4アルキル、-OR8、およびR8から独立的に選択され；
R8が、水素；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で炭素または窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で炭素または窒素が置換されていてもよい(ヘテロサイクリル)(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-(CH2)uCH(CO2R9)N(R9R10)(式中、uは0、1、または2である)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択され；
mが1であり；
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、メチル(S)-5-{1-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル}オキサゾール-4-カルボキシレート、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルのいずれか１つである。
【００７２】
本発明の他の態様は、
式(2)
【００７３】
【化１０】
2005526748.tif 000012
【００７４】
の酸またはその活性化誘導体と式(3)
【００７５】
【化１１】
2005526748.tif 000013
【００７６】
のアミンとを反応させること、および必要であればその後に
i)  式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変えること；
ii)  保護基が存在する場合は保護基を取り除くこと；
iii)  医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させること；
を含む、式(1)の化合物(特に明記しない限り、B、R1、R4、R14、m、およびnは、式(1)に関して前記にて定義したとおりである)、または式(1)の化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの製造法を提供する。
【００７７】
上記反応のための具体的な反応条件は次のとおりである。
プロセスa)  式(2)の酸と式(3)のアミンは、適切なカップリング剤の存在下で結合させることができる。当業界に公知の標準的なペプチドカップリング剤〔例えば、カルボニルジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、およびジシクロヘキシル-カルボジイミド〕を、必要に応じて触媒(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン、または4-ピロリジノピリジン)の存在下で、そして必要に応じて塩基〔例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジアルキルピリジン(例えば、2,6-ルチジンや2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)の存在下で適切なカップリング剤として使用することができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミド等がある。カップリング反応は、−40〜40℃の範囲の温度で簡便に行うことができる。
【００７８】
活性化された適切な酸誘導体としては、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)および活性エステル(例えばペンタフルオロフェニルエステル)等がある。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界によく知られており、例えば、塩基(例えば上記の塩基)の存在下にて、適切な溶媒(例えば上記の溶媒)中で反応させることができる。この反応は、−40〜40℃の範囲の温度で簡便に行うことができる。
【００７９】
式(2)の酸は、市販されているか、公知の化合物であるか、あるいは当業界に公知の方法によって製造される。
式(3)の化合物の製造法は複素環の形成を含むことが多い。したがって式(3)の化合物は当業界に公知の方法によって、そして特に、Alan R.Katrizkyによる「Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Press」を参照して製造することができる。式(3)の化合物の製造法はさらに、「Tet.Letts.,Vol23,No.2,p235」にも記載されている。
【００８０】
言うまでもないが、本発明の化合物中の種々の環置換基うちの特定の置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは上記方法の前に、または上記方法の直後に、従来の官能基変性法によって生成させることもでき、したがってこうした処置も本発明のプロセス態様に含まれる。このような反応と変性法としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化がある。このような手順に対する試剤と反応条件は、化学業界においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用することによるニトロ基の導入；例えば、フリーデル・クラフツ条件下にてハロゲン化アシルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を使用することによるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下にてハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を使用することによるアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入がある。変性法の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒を使用する接触水素化、または塩酸存在下で鉄を使用しての加熱処理によるニトロ基のアミノ基への還元；およびアルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化；がある。
【００８１】
当然ながら、本明細書に挙げた反応の幾つかにおいては、化合物中に影響されやすい基があれば当該基を保護する必要があるか又はそうするのが望ましい。保護が必要であるか又は望ましいケースと、保護のための適切な方法は、当業者には公知である。従来の保護基を標準的な仕方にしたがって使用することができる(「T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,ジョン・ウイリー&サンズ,1991」を参照)。したがって、反応物がアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応の幾つかにおいてはこうした基を保護するのが望ましいことがある。
【００８２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基(例えばアセチル等のアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(例えばベンゾイル基)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカロイル等のアシル基、アルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル等のアシル基は、例えば、適切な酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸)による処理によって除去することができ、またベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒(例えば、炭素担持パラジウム)上での水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)〕による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する適切な代替保護基は、例えば、アルキルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)による処理によって、あるいはヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００８３】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基(例えばアセチル等のアルカノイル基)、アロイル基(例えばベンゾイル)、またはアリールメチル基(例えばベンジル)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上での水素化によって除去することもできる。
【００８４】
カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えばエステル形成基(esterifying group)〔例えば塩基(例えば水酸化ナトリウム)による加水分解によって除去することができる例えばメチル基やエチル基、例えば酸(例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸)による処理によって除去することができる例えばt-ブチル基、または例えば触媒(例えば炭素担持触媒)上での水素化によって除去することができる例えばベンジル基〕である。
【００８５】
保護基は、当該化学業界においてよく知られている従来の方法を使用して、合成におけるどの適切な段階でも除去することができる。
式(1)の化合物の製造における特定の中間体は新規化合物であり、本発明の他の態様を形成している。
【００８６】
前述したように、本発明において規定されている化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この特性は、例えば、以下に記載の手順を使用して評価することができる。
【００８７】
アッセイ
化合物の活性は、グリコーゲン合成〔すなわち、グルコース-1-リン酸のグリコーゲンへの転化であって、無機リン酸塩の放出を伴う(EP0846464A2に記載)〕の方向における該化合物の阻害効果を測定することによって決定される。反応は、96ウェル・マイクロプレートのフォーマットにて100μlの容量で行った。無機リン酸塩の形成による光学濃度の変化を、「Nordlie R.C and Arion W.J,Methods of Enzymology,1966,619-625」に記載の一般法にしたがって、ラボシステムズiEMSリーダー(Labsystems iEMS Reader)MF中で620nMにて測定した。反応は、0.1mgのタイプIIIグリコーゲン、ウサギの筋肉から得た0.15ugのグリコーゲンホスホリラーゼa(GPa)、および0.5mMのグルコース-1-リン酸と共にアッセイ緩衝液(50mMのHEPES〔N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)；4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸〕、2.5mMのMgCl2、2.25mMのエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸、100mMのKCl、2mMのD-(＋)-グルコース、pH7.2、0.5mMのジチオスレイトールを含有)の中で行う。タイプIIIグリコーゲンを2.5mgml-1にて含有するアッセイ緩衝液中でGPaを予備インキュベートする。25μlのアッセイ緩衝液に40μlの酵素溶液を加え、2mMのグルコース-1-リン酸を25μl加えて反応を開始させる。試験しようとする化合物を、アッセイ緩衝液中10%DMSOの10μl中にて調製し、アッセイ緩衝液中のDMSOの最終濃度を1%とする。阻害がないときのGPaの活性(非阻害活性、non-inhibited activity)をアッセイ緩衝液中10%DMSOの10μlの存在下で測定し、最大阻害度を30μMのCP320626の存在下にて測定する(Hoover et al(1998) J Med Chem 41,2934-8;Martin et al(1998) PNAS 95,1776-81)。30分後に、50μlの酸性モリブデン酸アンモニウム溶液、1%のラウリル硫酸ナトリウムを含んだ12ugml-1の3.48%H2SO4、および10ugml-1のアスコルビン酸を加えて反応を停止させる。室温にて30分後に、620nmでの吸光度を測定する。
【００８８】
このアッセイは、10μMと100μMの阻害薬の試験濃度にて行う。これら濃度の一方または両方において顕著な阻害を示す化合物を、阻害薬のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価してIC50(すなわち、酵素反応を50%だけ阻害すると予測される濃度)を決定することができる。
【００８９】
活性は以下に記載のように算出される：
阻害率%=(1−(化合物のOD620−完全阻害のOD620)/(非阻害割合のOD620−完全阻害のOD620))*100
OD620=620nmでの光学濃度
上記のアッセイにて試験した場合の本発明の化合物に対する典型的なIC50値は、100μM〜1nMの範囲の値である。
【００９０】
あるいは、本発明の化合物の活性は、グリコーゲン分解に対する化合物の阻害効果を測定することによって決定され、グリコーゲンからのグルコース-1-リン酸の産生を、EP0846464A2に記載の多酵素結合アッセイ(multienzyme coupled assay)〔Pesceらによる一般的な方法(Pesce,M A,Bodourian,S H,Harris.R C,and Nicholson,J F(1977) Clinical Chemistry 23,1171-1717)〕によってモニターする。反応は、384ウェルマイクロプレートのフォーマットにて50μlの容量で行った。補因子NADのNADHへの転化による蛍光の変化を、テカン・ウルトラ・マルチファンクショナル・マイクロプレート・リーダー(Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader)において340nMでの励起と465nmでの発光にて測定する。反応は、アッセイ緩衝液(50mMのHEPES、3.5mMのKH2PO4、2.5mMのMgCl2、2.5mMのエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸、100mMのKCl、8mMのD-(＋)-グルコース、pH7.2、0.5mMのジチオスレイトールを含有)の中で行う。ヒト組み換え型肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼa(hrl GPa)20nMを、6.25mMのNADと1.25mgのタイプIIIグリコーゲン（1.25mg ml-1試薬緩衝液(reagent buffer)）を含むアッセイ緩衝液中において、30分にわたって予備インキュベートする。共役酵素(coupling enzymes)である、ホスホグルコムターゼとグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ〔シグマ(Sigma)〕を試薬緩衝液中にて調製する(最終濃度は、ウェル1つ当たり0.25ユニット)。20μlのhrl GPa溶液を10μlの化合物溶液に加え、20ulの共役酵素溶液を加えて反応を開始させる。試験しようとする化合物を、アッセイ緩衝液中5%DMSOの10μl中にて調製し、最終濃度をアッセイ緩衝液中1%DMSOにする。GPaの非阻害活性をアッセイ緩衝液中5%DMSOの10μlの存在下にて測定し、最大阻害度を5mgsml-1のN-エチルマレイミドの存在下にて測定する。30℃にて6時間後、相対蛍光ユニット(RFU)を340nMでの励起と465nmでの発光にて測定する。
【００９１】
アッセイは、10μMまたは100μMの阻害薬の試験濃度にて行う。これら濃度の一方または両方において顕著な阻害を示す化合物を、阻害薬のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価してIC50(すなわち、酵素反応を50%だけ阻害すると予測される濃度)を決定することができる。
【００９２】
活性は以下に記載のように算出される：
阻害率%=(1−(化合物のRFUs−完全阻害のRFUs)/(阻害なし割合のRFUs−完全阻害のRFUs))*100
上記アッセイにて試験する場合の本発明の化合物に対する典型的なIC50値は、100μM〜1nMの範囲である。例えば、実施例1は2.4μMのIC50値をもたらした。
【００９３】
化合物の阻害活性を、ラットの一次肝細胞にてさらに試験した。ラットの肝細胞をコラゲナーゼ潅流法〔Seglenによる一般的な方法(P.O.Seglen,Methods Cell Biology(1976)13,29-83)〕によって単離した。10%のウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシン((100ユニット/100ug)ml)を含有する、高レベルのグルコースを含んだダルベッコ変法イーグル培地中にて、ヌンクロン(Nunclon)6ウェル培養プレートにより細胞を4〜6時間培養した。次いで、ウシ胎仔血清を含有しないで、10nMのインスリンと10nMのデキサメタゾンを含有するダルベッコ変法イーグル培地溶液中にて肝細胞を培養した。18〜20時間の培養後、細胞を洗浄し、2.5mMのCaCl2と1%のゼラチンを含有するクレブス-ヘンセレイト重炭酸塩緩衝液を加えることによって実験を開始した。試験化合物を加え、5分後に細胞を25nMのグルカゴンに曝露した。37℃、95%O2/5%CO2にて60分のインキュベーション後にクレブス-ヘンセレイト緩衝液を取り出し、そのグルコース濃度を測定した。
【００９４】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義した式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【００９５】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシルとして)であっても、局所使用に適した形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性もしくは油性の溶液または懸濁液として)であっても、吸入による投与に適した形態(例えば、微粉末または液体エアロゾルとして)であっても、通気による投与に適した形態(例えば微粉末として)であっても、あるいは非経口投与に適した形態(例えば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋肉内投与のための、無菌の水性または油性溶液として、あるいは直腸投与のための坐剤として)であってもよい。
【００９６】
本発明の組成物は、当業界によく知られている、従来の医薬用賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図している組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および/または保存剤を含有してよい。
【００９７】
錠剤製剤用の、医薬として許容されうる適切な賦形剤としては、例えば、不活性の希釈剤(例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム)；顆粒化剤と崩壊剤(例えば、コーンスターチやアルギン酸)；結合剤(例えばスターチ)；滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク)；保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)；および酸化防止剤(例えばアスコルビン酸)などがある。錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは胃腸管内での崩壊とそれに続く活性成分の吸収を向上させるために、あるいは安定性および/または外観を改良するために、どちらの場合も当業界によく知られている従来のコーティング剤とコーティング方法を使用してコーティングされていてもよい。
【００９８】
経口使用のための組成物は、活性成分と不活性の固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン)とを混合して得られる硬質ゼラチンカプセルの形態であっても、あるいは活性成分と水またはオイル(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油)とを混合して得られる軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００９９】
水性懸濁液は一般に、微粉末形態の活性成分を、１種以上の懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム)；および分散剤もしくは湿潤剤〔例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)〕と共に含有する。水性懸濁液はさらに、１種以上の保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、風味剤、および/または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム)を含有してよい。
【０１００】
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油)中に、あるいは鉱油(例えば流動パラフィン)中に懸濁することによって製剤することができる。油性懸濁液はさらに、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有してよい。上記したような甘味剤と風味剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【０１０１】
水を加えることによって水性懸濁液を製造するのに適した分散性の粉末と顆粒は一般に、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤と一緒に含有する。適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤は、既述にて例示したとおりである。甘味剤、風味剤、および着色剤等のさらなる賦形剤が存在してもよい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物はさらに、水中油形エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油(例えば、オリーブ油やラッカセイ油)であっても、鉱油(例えば流動パラフィン)であっても、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、天然に産するゴム(例えば、アラビアゴムやトラガカントゴム)、天然に産するリン脂質〔例えば、大豆、レシチン、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)〕、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であってよい。エマルジョンはさらに、甘味剤、風味剤、および保存剤を含有してよい。
【０１０３】
シロップとエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロース等の甘味剤を使用して製剤することができ、粘滑剤、保存剤、風味剤、および/または着色剤をさらに含んでもよい。
【０１０４】
本発明の医薬組成物はさらに、無菌で注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよく、適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤(これらについては前述した)の１種以上を使用して、公知の手順にしたがって製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はさらに、非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤もしくは溶媒中に混合して得られる無菌の注射可能な溶液(例えば1,3-ブタンジオール溶液)または懸濁液であってもよい。
【０１０５】
吸入による投与のための組成物は、微粉状固体を含有するエアロゾルまたは液滴としての活性成分を分配するように配置構成された従来の加圧エアロゾルの形態であってよい。従来のエアロゾル噴射剤(例えば、揮発性のフッ化炭化水素や炭化水素)を使用することができ、定量の活性成分が分配されるようにエアロゾル装置が適切に配置構成される。
【０１０６】
製剤に関するさらに詳細な知見を得るには、「Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),ペルガモン・プレス1990」の第５巻の第25.2章を参照すればよい。
【０１０７】
単一剤形を作製すべく１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置されるホストの状態および投与経路の種類に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、例えば、0.5mg〜2gの活性薬剤を適切で且つ好都合な量の賦形剤と配合した形で含有し、このとき賦形剤の量は、組成物総重量の約5重量%から約98重量%まで変わってよい。単位剤形は通常、約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。投与経路と用法・用量に関するさらなる知見を得るには、「Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),ペルガモン・プレス1990」の第５巻の第25.3章を参照すればよい。
【０１０８】
式(1)の化合物は通常、温血動物に、該動物の体表面積1m2当たり5〜5000mgの範囲の単位用量(すなわち0.1〜100mg/kg)にて投与され、一般にはこれによって治療学的に有効な用量がもたらされる。錠剤やカプセル等の単位剤形は通常、例えば1〜250mgの活性成分を含有する。1〜50mg/kgの範囲の日用量を使用するのが好ましい。しかしながら、日用量は、処置されるホストの状態、投与経路の種類、および治療しようとする病気の程度に応じて必然的に変わる。したがって、最適の用量は、個々の患者の治療にあたっている開業医によって決定される。
【０１０９】
本明細書に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独療法として施すこともできるし、あるいは本発明の主題のほかに、１種以上の他の物質および/または療法を含んでもよい。このような共同療法(conjoint treatment)は、処置における個々の成分の同時投与、逐次投与、または個別投与によって達成することができる。同時療法(simultaneous treatment)は、単一の錠剤で行ってもよいし、あるいは別々の錠剤で行ってもよい。例えば真性糖尿病の治療に対しては、化学療法は、下記のような主要なカテゴリーの処置を含んでよい：
1)  インスリンとインスリン類縁体；
2)  スルホニルウレア(例えば、グリベンクラミドやグリピジド)および食事グルコースレギュレータ(prandial glucose regulators)(例えば、レパグリニドやナテグリニド)を含めたインスリン分泌促進薬；
3)  PPARgアゴニスト(例えば、ピオグリタゾンやロシグリタゾン)を含めたインスリン感作物質；
4)  肝臓グルコースの産出量を抑制する薬剤(例えばメトフォルミン)；
5)  腸からのグルコースの吸収を少なくするように設計された薬剤(例えばアカルボース)；
6)  長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；
7)  肥満抑制薬(例えば、シブトラミンやオルリスタット)；
8)  HMG-CoAレダクターゼ阻害薬(スタチン、例えばプラバスタチン)；PPARαアゴニスト(フィブレート、例えばゲムフィブロジル)；胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン)；コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール、合成阻害薬)；胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)；およびニコチン酸とその類縁体(ナイアシンと徐放製剤)；等の抗異常脂質血症薬；
9)  β遮断薬(例えば、アテノロールやインデラル)；ACE阻害薬〔例えばリスイノプリル(lisinopril)〕；カルシウムアンタゴニスト(例えばニフェジピン)；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン)；αアンタゴニスト；および利尿薬(例えば、フロセミドやベンズチアジド)；等の血圧降下薬；
10)  抗血栓薬、線維素溶解のアクチベータ、および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；ファクターXa阻害薬；ファクターVIIa阻害薬；抗血小板薬(例えば、アスピリンやクロピドグレル)；抗凝血薬(ヘパリンとその低分子量類縁体、ヒルジン)；およびワルファリン；等の止血モジュレータ；ならびに
11)  非ステロイド系抗炎症薬(例えばアスピリン)やステロイド系抗炎症薬(例えばコルチゾン)等の抗炎症薬。
【０１１０】
本発明のさらなる態様によれば、ヒト等の温血動物に対する、療法による処置法において使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１１１】
本発明のさらに他の態様によれば、医薬として使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１１２】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療における医薬として使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１１３】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療に対して使用するための医薬の製造において、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを使用することが提供される。
【０１１４】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療に対して使用するための医薬の製造において、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを使用することが提供される。
【０１１５】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を生じさせる方法であって、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む方法、が提供される。
【０１１６】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療法であって、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む方法、が提供される。
【０１１７】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療法であって、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む方法、が提供される。
【０１１８】
前述したように、特定の細胞増殖疾患の治療処置または予防処置に対して必要とされる用量は、処置されるホストの状態、投与経路、および治療しようとする病気の程度に応じて必然的に変わる。例えば1〜100mg/kg(好ましくは1〜50mg/kg)の範囲の単位用量が考えられる。
【０１１９】
式(1)の化合物とそれらの医薬として許容されうる塩は、治療用医薬としての用途のほかに、新規治療薬の研究開発の一部として、実験動物(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス)の細胞周期作用に対する阻害薬の効果を評価するための、インビトロとインビボのテストシステムの開発と標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１２０】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、用途、および医薬製造上の特徴に対しても、本明細書に記載の本発明の化合物の他の好ましい実施態様が適用される。
【０１２１】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。特に明記しない限り、下記に記載の通りである：
(i)  温度は摂氏温度(℃)にて記載してある；操作は、室温または周囲温度(すなわち、18〜25℃の範囲の温度)にて不活性ガス(例えばアルゴン)の雰囲気下で行った；
(ii)  有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発除去は、減圧下(600〜4000パスカル、4.5〜30mmHg)にて最高60℃までの浴温度でロータリー・エバポレーターを使用して行った；
(iii)  一般には、反応の進行はTLCによって追跡し、反応時間は単なる例示として記載されている；
(iv)  収率は単なる例示として記載されており、必ずしも充分なプロセス開発によって得ることができる値というわけではない；より多くの物質が必要とされた場合は、製造を繰り返した；
(v)  NMRデータ(記載されている場合)は、主要な診断プロトン(diagnostic protons)に対するデルタ値として与えられており、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)を基準としたパーツ・パー・ミリオン(ppm)にて記載されている；特に明記しない限り、パージューテリオ(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO-δ6)を溶媒として使用して300MHzにて測定した；他の溶媒(本文中に示されている場合)としては重水素化クロロホルムCDCl3がある；
(vi)  化学記号はそれぞれの通常の意味を有する；SI単位系とSI記号が使用されている；
(vii)  溶媒比は、体積：体積(v/v)の用語で記載されている；
(viii)  下記のような略語が使用されている：
EtOAc  酢酸エチル；
DCM  ジクロロメタン；
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
DIPEA  ジ-イソプロピルエチルアミン；
EDAC  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；
【０１２２】
(実施例1)
メチル  (S)-5-{1-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル}オキサゾール-4-カルボキシレート
【０１２３】
【化１２】
2005526748.tif 000014
【０１２４】
HOBT(126mg,0.93ミリモル)、DIPEA(290mg,2.25ミリモル)、およびメチル  (S)-5-(1-アミノ-2-フェニルエチル)オキサゾール-4-カルボキシレート  トリフルオロアセテート(メソッド1;360mg,0.75ミリモル)を含有するDCM(5ml)中に2-カルボキシ-5-クロロ-インドール(146mg,0.75ミリモル)を溶解した。EDAC(178mg,0.93ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、クエン酸希薄溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗製物質をジエチルエーテルと共にすりつぶすことによって精製して、表記化合物を白色固体(227mg,65%)として得た。
【０１２５】
【化１３】
2005526748.tif 000015
【０１２６】
(メソッド1)
メチル  (S)-5-(1-アミノ-2-フェニルエチル)オキサゾール-4-カルボキシレート  トリフルオロアセテート
【０１２７】
【化１４】
2005526748.tif 000016
【０１２８】
メチル  (S)-5-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルエチル]オキサゾール-4-カルボキシレート(Tett.Lett.,1982,23,235;417mg)をトリフルオロ酢酸(3ml)中に溶解し、周囲温度で1時間放置し、そして濃縮して油状物を得た。ジエチルエーテルと共にすりつぶして表記化合物を白色固体(281mg)として得た。
【０１２９】
【化１５】
2005526748.tif 000017
【国際調査報告】
2005526748.tif 000026
2005526748.tif 000027
2005526748.tif 000028