(57)【要約】    【化１】2005511692.tif 000055  本発明は単一のエナンチオマーとして純粋な前駆体から立体化学的に純粋な形態の式（Ｉ）の４種の個々のジアステレオマーそれぞれを調製する方法に関する。シス−縮合の５員および７員環を有する４環式の環系は塩基触媒の環化反応において形成される。本発明は更に、このようにして得られたシス−縮合４環式アルコール中間体およびメタンアミン最終生成物および、医薬として、とりわけＣＮＳ活性医薬としての使用のためのメタンアミン最終生成物に関する。
2005511692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005511692.tif 000039
［式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基はシス立体配置を有し、炭素原子２上の置換基はＲもしくはＳ立体配置をもつことができる］
の個々のジアステレオ異性体それぞれの調製法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2005511692.tif 000040
（ここで、
ＲはＣ１−３アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ１は水素でありかつＯＲ２は離脱基であるかまたは
ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素であり、そして
置換基ＯＲ−および−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２ＯＲ２がシス立体配置を有する）
の化合物を塩基の存在下で反応不活性溶媒中で環化して
それにより、
【化３】
2005511692.tif 000041
あるいは式
【化４】
2005511692.tif 000042
（ここで、
ＲはＣ１−３アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ１は水素でありかつＯＲ２は離脱基である、もしくは
ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素であり、そして
置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２ＯＲ２がシス立体配置を有する）
の化合物を塩基の存在下で反応不活性溶媒中で環化して、それにより
（ｅｎｔ−ＩＩ−ａ）が（Ｉ−ｄ）を生成し、
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｂ）が（Ｉ−ｃ）を生成し、
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｃ）が（Ｉ−ｂ）を生成し、そして
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｄ）が（Ｉ−ａ）を生成する、
環化段階を含んで成る方法。
【請求項２】
（ａ）最初のヒドロキシル基を離脱基に転化させること、および
（ｂ）このようにして得られた、式
【化５】
2005511692.tif 000043
［ここでＲ３はスルホニル基を表わす］
の中間体化合物を高温で有機溶媒中でメチルアミン水溶液と反応させて、
【化６】
2005511692.tif 000044
を生成すること、
の更なる段階を含んで成る、
式（Ｉ）の個々のジアステレオマーがそれぞれ式（ＩＩＩ）の目的化合物に更に転化される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化７】
2005511692.tif 000045
［（ｉ）式中、
Ｒ１が水素でありかつＯＲ２が離脱基であり、そして
置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２−ＯＲ２がシス立体配置を有する］
の化合物が式
【化８】
2005511692.tif 000046
［ここで、置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨがシス立体配置を有する］
のジオールから、最初のヒドロキシル基の離脱基への選択的転化により調製される、もしくは
式（ＩＩ）
［（ｉｉ）式中、
ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素であり、そして
置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２−ＯＲ２がシス立体配置を有する］
の化合物が式
【化９】
2005511692.tif 000047
［ここで、置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨがシス立体配置を有する］
のジオールから
１）酸に不安定な保護基による最初のヒドロキシル基の選択的保護、
２）二次的ヒドロキシル基の離脱基への転化、および
３）酸による処理により最初のヒドロキシル基の脱保護、
により調製される、
請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化１０】
2005511692.tif 000048
［ここで置換基がシス立体配置を有する］
の中間体ジオールが式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005511692.tif 000049
のケトンから、次の一連の反応段階
（ａ）外気温より低い温度の、有機溶媒および約７のｐＨを有するバッファー水溶液の混合物中でリチウムもしくはナトリウムホウ水素化物との反応によるケトンのシス立体配置ヒドロキシル基への還元、
（ｂ）当該技術分野で周知の方法に従うヒドロキシル基のアシル化、および
（ｃ）酸の存在下で有機溶媒中での脱アセタール化、
により調製されて、それにより、
【化１２】
2005511692.tif 000050
請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）
【化１３】
2005511692.tif 000051
のケトンが、アルドール反応において、式（Ｘ）のプロ−キラルケトンおよび（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（ＩＸ）から調製されて、不飽和ケトン（ＶＩＩＩ）を生成し、
【化１４】
2005511692.tif 000052
かつ、前記不飽和ケトンをエピマーのケトン（ＶＩＩ−ａ）および（ＶＩＩ−ｂ）の混合物に還元する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式
【化１５】
2005511692.tif 000053
を有する式（Ｉ）の中間体化合物。
【請求項７】
遊離塩基形態もしくは医薬として許容できるその酸付加塩形態の、式
【化１６】
2005511692.tif 000054
を有する式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項７記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項９】
ＣＮＳ活性医薬としての使用のための請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として有効量の請求項７中に定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は単一のエナンチオマーとして純粋な前駆体から立体化学的に純粋な形態のシス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種のジアステレオマーそれぞれの調製法に関する。シス−縮合の５員環および７員環を有する４環系は塩基触媒環化反応において形成される。本発明は更に、このようにして得られたシス−縮合４環式アルコール中間体、メタンアミン最終生成物、医薬として、とりわけＣＮＳ活性医薬、としての使用のためのメタンアミン最終生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍｏｎｋｏｖｉｃ等による記事は（±）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ酸の合成につき記載している（非特許文献１参照）。前記化合物は可能な抗鬱剤として合成された、しかしこの具体的なテトラヒドロフルフリルアミン誘導体は３００ｍｇ／ｋｇの用量で抗鬱剤としては不活性であることが認められた。
【０００３】
１９９７年１０月２３日開示の特許文献１は、式
【０００４】
【化１】
2005511692.tif 000003
【０００５】
［ここで炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子はトランス立体配置を有する］
の４環式テトラヒドロフラン誘導体につき開示している（特許文献１参照）。４種の可能なトランス生成物は非選択的環化反応におけるラセミ中間体から得られ、ＨＰＬＣ法を使用して相互から分離することができる。
【０００６】
１９９９年４月２２日に開示の特許文献２は、式
【０００７】
【化２】
2005511692.tif 000004
【０００８】
［式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子はトランス立体配置を有する］
のハロゲン置換４環式テトラヒドロフラン誘導体に関する（特許文献２参照）。４種の可能なトランス生成物は非選択的環化反応におけるラセミ中間体から得られ、ＨＰＬＣ法を使用して相互から分離することができる。
【０００９】
トランス−縮合化合物の製法は大規模化に不適であることが判明したので、これらのトランス−縮合化合物の合成の代替経路が模索され、そのうちの１種がそれまで未知であったシス−縮合の３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種のジアステレオマーそれぞれへの道筋を開いた。
【特許文献１】国際公開第９７／３８９９１号パンフレット、
【特許文献２】国際公開第９９／１９３１７号パンフレット、
【非特許文献１】Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式
【００１１】
【化３】
2005511692.tif 000005
【００１２】
（ここで、
ＲはＣ１−３アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ１は水素でありかつＯＲ２は離脱基であるかまたは
ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素であり、そして
置換基ＯＲ−および−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２ＯＲ２がシス立体配置を有する）
の化合物を、塩基の存在下で反応不活性溶媒中で環化して
それにより
【００１３】
【化４】
2005511692.tif 000006
【００１４】
あるいは式
【００１５】
【化５】
2005511692.tif 000007
【００１６】
（ここで、
ＲはＣ１−３アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ１は水素でありかつＯＲ２は離脱基である、もしくは
ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素であり、そして
置換基−ＯＲおよび−ＣＨ２−ＣＨＯＲ１−ＣＨ２ＯＲ２がシス立体配置を有する）
の化合物を塩基の存在下で反応不活性溶媒中で環化して、
それにより、（ｅｎｔ−ＩＩ−ａ）が（Ｉ−ｄ）を生成し、
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｂ）が（Ｉ−ｃ）を生成し、
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｃ）が（Ｉ−ｂ）を生成し、そして
（ｅｎｔ−ＩＩ−ｄ）が（Ｉ−ａ）を生成する、
環化段階を含んで成る、
式（Ｉ）
【００１７】
【化６】
2005511692.tif 000008
【００１８】
［式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基はシス立体配置を有し、炭素原子２上の置換基はＲもしくはＳ立体配置を有することができる］
の個々の４種のジアステレオマーそれぞれの調製法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
Ｃ１−３アルキルカルボニルはメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルを表わし、「離脱基」の用語はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよび４−ブロモベンゼンスルホニルオキシを表わす。「ｅｎｔ」の接頭語は前記に示した式（ＩＩ）のエナンチオマーの鏡像を表わす。
【００２０】
適切な溶媒は例えばアルカノール，例えばメタノールもしくはエタノールである。適切な塩基は例えば無機塩基，例えばカリウムカーボネート、特には無水カリウムカーボネートである。反応は便利には試薬、基剤および溶媒を外気温度で撹拌することにより実施することができる。
【００２１】
反応条件下で、アシル基（ＯＲ）は鹸化され、Ｃ３側鎖上のヒドロキシル基は離脱基を担持している近隣の炭素原子の求核的置換反応を受けて中間体のエポキシドを形成し、７員環基上のヒドロキシルは中間体エポキシドのもっとも近接の炭素原子の求核置換反応を受けてシス−縮合テトラヒドロフラン環を形成する。
【００２２】
【化７】
2005511692.tif 000009
【００２３】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義された式（Ｉ）の化合物中に存在する４環系の番号付けは式（Ｉ’）に示される。
【００２４】
【化８】
2005511692.tif 000010
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも３種の非対称中心、すなわち炭素原子２、炭素原子３ａおよび炭素原子１２ｂを有する。炭素原子３ａおよび１２ｂは環付加環系の一部である。３個以上の非対称炭素原子が１環系上に存在するこの場合は、最小の環番号を有する非対称炭素原子と定義される参照炭素原子上で優先度（ｐｒｉｏｒｉｔｙ）の最大の置換基（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシークエンスの規則に従う）が任意に常に環系により決定される平均面（ｍｅａｎ  ｐｌａｎｅ）の「α」位にある。参照原子上の優先度の一番高い置換基の位置に対する他の非対称炭素原子上の優先度の一番高い置換基の位置は「α」もしくは「β」により表わされる。αは、優先度の一番高い置換基が環系により決定される平均面の同側上にあり、「β」は優先度の一番高い置換基が環系により決定される平均面の他面上にあることを意味する。
【００２６】
次表は式（Ｉ）の化合物の４種のシス−立体異性体それぞれの絶対および相対的立体記号を使用する命名法を要約している。
【００２７】
【表１】
2005511692.tif 000011
【００２８】
式（Ｉ）の４環式アルコールは
（ａ）最初のヒドロキシル基を離脱基に転化させること、および
（ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）
【００２９】
【化９】
2005511692.tif 000012
【００３０】
［Ｒ３はスルホニル基を表わす］
の中間体化合物を高温で有機溶媒中で水性もしくは気体のメタンアミンと反応させて、それにより、
【００３１】
【化１０】
2005511692.tif 000013
【００３２】
を生成すること、
により興味深い医薬の目的化合物に更に転化させることができる。
【００３３】
適切な有機溶媒は例えばテトラヒドロフランである。反応は好ましくは１２０℃〜１５０℃の範囲内の温度で圧力容器内で実施される。
【００３４】
式
【００３５】
【化１１】
2005511692.tif 000014
【００３６】
の中間体化合物それぞれは式
【００３７】
【化１２】
2005511692.tif 000015
【００３８】
のジオールから、１種もしくは複数の化学選択的反応を使用して調製される。
【００３９】
式（ＩＩ）の中間体［ここで（ｉ）Ｒ１は水素でありかつＯＲ２は前記に定義の離脱基である］は最初のヒドロキシル基の離脱基への化学選択的転化により式（Ｖ）のジオールから調製される。これらの１方法は、トリエチルアミン、１当量のジメチルアミノピリジンおよび半当量のジブチル（オキソ）スタンナンおよび２当量のトシルクロリドもしくは類似のスルホニルクロリドのような過剰塩基の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で式（Ｖ）のジオールを撹拌することを含んで成る。反応はまた、ジブチル（オキソ）スタンナンおよびジメチルアミノピリジンの不在下で実施することができるが、しかしその場合にはそれから所望のモノ−置換化合物を分離する必要がある、具体的には基剤、モノ−およびジ置換生成物の混合物を生成するであろう。
【００４０】
あるいは、式（ＩＩ）
［（ｉｉ）ＯＲ１が離脱基でありかつＲ２が水素である］
の中間体は、４０℃〜６０℃の範囲内の温度で、アルカノール、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中で酸性イオン交換樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５のような酸の存在下で、式（Ｖ）のジオールから、
（１）トリチル基のような酸不安定な保護基による最初のヒドロキシル基の化学選択的保護、
（２）トリエチルアミンおよびジエチルアミノピリジンの存在下でジクロロメタンの溶液中でのスルホニルクロリドとの反応により二次的ヒドロキシル基の離脱基への転化、
（３）式（ＶＩ）
【００４１】
【化１３】
2005511692.tif 000016
【００４２】
［ここでＴｒはトリチルを表わす］
の、このようにして得られた中間体における最初のヒドロキシル基を脱保護すること、により調製される。
【００４３】
従って、中間体ＩＩ−ｂへのジオール（Ｖ）の転化の全体的反応スキームは次記
【００４４】
【化１４】
2005511692.tif 000017
【００４５】
のようである。
【００４６】
式（Ｖ）の中間体ジオールを、次の一連の反応段階：
（ａ）式（ＶＩＩ）のケトンを、外気温より低い温度で、有機溶媒および約７のｐＨを有するバッファー水溶液の混合物中でリチウムもしくはナトリウムホウ水素化物との反応によりシス立体配置ヒドロキシル基に還元すること、
（ｂ）当該技術分野で周知の方法に従ってアシルクロリドもしくはアシル無水物によりヒドロキシル基をアシル化すること、および
（ｃ）酸の存在下で有機溶媒中で脱アセタール化反応によりジオールのマスクを外すこと、により式
【００４７】
【化１５】
2005511692.tif 000018
【００４８】
のケトンから調製して、それにより
【００４９】
【化１６】
2005511692.tif 000019
【００５０】
式（ＶＩＩ）の中間体ケトンはＰｄ／Ｃ触媒水素化もしくはナトリウムシアノホウ水素化物を使用する還元法のいずれかによりα，β−不飽和ケトン（ＶＩＩＩ）
【００５１】
【化１７】
2005511692.tif 000020
【００５２】
から調製されて、約３：２の比較的不変の比率のエピマーケトン（ＶＩＩ−ａ）および（ＶＩＩ−ｂ）の混合物を生成する。
【００５３】
水素化反応は好都合には様々な溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば、エチルアセテート）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）中で、場合によってはトリエチルアミンもしくはキニンのような第三級アミンの存在下で実施することができる。
【００５４】
（ＶＩＩＩ）の還元は僅かに酸性条件下でナトリウムシアノホウ水素化物とともに実施することができる。
【００５５】
エピマーのケトン（ＶＩＩ−ａ）および（ＶＩＩ−ｂ）はクロマトグラフィー分離（ジエチルエーテル／ヘキサン６０／４０）により別々に得ることができる。分離はまた段階（ａ）に従って（ＶＩＩ）の還元後に得られるエピマーアルコールに対して実施することができる。
【００５６】
中間体（ＶＩＩＩ）を調製するためには、（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（ＩＸ）およびプロ−キラルケトン（Ｘ）をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解して、ｔｅｒｔ．ブチルオキシカリウム塩のような塩基およびマグネシウムクロリドもしくはブロミドのような共試薬で処理することができる（アルドール縮合）。
【００５７】
【化１８】
2005511692.tif 000021
【００５８】
プロ−キラルケトン（Ｘ）はフルオロベンゼンおよびフタル酸無水物を使用するフリーデルクラフツアシル化反応で出発して、ケト−酸（ＸＩ）を形成し、次にケトン基の還元的除去およびカルボン酸官能基のホモログ化を伴なう当該技術分野で周知の反応シークエンス（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，４９，７４６−７５４）の採用により調製することができる。
【００５９】
【化１９】
2005511692.tif 000022
【００６０】
もう１種のフリーデル−クラフツアシル化における同族酸（ＸＩＩ）の環化によりケトン（Ｘ）が与えられる。
【００６１】
本発明に従う方法は式（Ｉ）のエナンチオマーとして純粋なアルコールを介してエナンチオマーとして純粋な形態の目的分子（ＩＩＩ）へのエナンチオマー選択的アプローチを提供する。式（ＩＩＩ）および（Ｉ）の目的および中間体分子双方が新規のものである。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の医薬として有効な化合物は塩基としてのそれらの遊離形態であるいは遊離塩基の、適当な無毒の酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸）、または有機酸（例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ）等の酸）による処理により得られる医薬として許容できる塩形態で存在することができる。
【００６３】
前記で使用されるような付加塩の用語はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。
【００６４】
「エナンチオマーとして純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）形態」の用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（すなわち１００％の１種の異性体そして他の異性体を全く含まない）までを有する化合物および中間体、より具体的には、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体、更により具体的には、９４％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、そしてもっとも具体的には９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体を意味する。
【００６５】
本発明の化合物は５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ７受容体（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉにより編さんされ、Ｂｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎにより１９９４年に刊行された”Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（神経学的および精神障害におけるセロトニン（５−ＨＴ））”中でＤ．Ｈｏｙｅｒにより記載された命名法）に親和性を有する。本発明の化合物のセロトニン拮抗性はＤｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，２３７−２４４（１９８８）に記載されている”５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｔｅｓｔｓ  ｏｎ  Ｒａｔｓ（ラットにおける５−ヒドロキシトリプトファン試験）”におけるそれらの阻害効果により示すことができる。更に、本発明の化合物はＨ１−受容体（ｐＩＣ５０：７．１５〜７．８９）、Ｄ２および／もしくはＤ３受容体に対して、そして驚くべきことにはノルエピネフリン再取り込みトランスポーター（ｐＩＣ５０：６．０３〜７．３４）に対して興味深い親和性を示す。
【００６６】
これらの薬理学的および物理化学的特性を考慮すると、式（ＩＩＩ）の化合物は不安、抑鬱および軽度抑鬱、双極性障害、睡眠−および性的障害、精神疾患、境界精神疾患、精神分裂病、偏頭痛、人格障害もしくは脅迫強制障害、社会的閉じこもりもしくはパニック発作、有機的精神障害、幼児の精神障害、攻撃性、老人の記憶障害および行動障害、中毒、肥満、過食症および類似の障害、のような中枢神経系障害の処置もしくは予防における治療薬として有用である。本発明の化合物はとりわけ抗不安薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗偏頭痛剤として、そして薬物乱用の中毒性を克服する可能性を有する薬剤として使用することができる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、運動障害の処置における治療剤として使用することができる。これらの障害に対する古典的治療剤と組み合わせて本発明の化合物を使用することは有利であるかも知れない。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、外傷、卒中、神経変性疾患等により誘起された神経系に対する損傷、高血圧、血栓、卒中等のような心臓血管障害、および胃腸系の運動の機能障害等のような胃腸障害の処置もしくは予防に役立つことができる。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記の用途を考慮すると、本発明はまた、これらの疾患を罹患する温血動物を処置する方法を提供することが誘導され、前記方法は前記の障害を処置する、とりわけ不安、精神病、精神分裂病、抑鬱病、偏頭痛、睡眠障害および薬物乱用の中毒性を処置するのに有効な治療量の式（ＩＩＩ）の化合物の全身投与を含んで成る。
【００７０】
従って本発明はまた、医薬としての用途のための前記に定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物に関し、とりわけ式（ＩＩＩ）の化合物は不安、精神病、精神分裂病、抑鬱症、偏頭痛、睡眠障害および薬物乱用の中毒性を処置する医薬の製造のために使用することができる。
【００７１】
これらの疾患の処置における当業者は下記に示される試験結果から治療的有効１日量を容易に決定することができると考えられる。治療的有効１日量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。
【００７２】
投与の容易性のために、主題化合物は投与の目的のための様々な医薬形態に調製することができる。本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての、場合によっては付加塩形態の治療的有効量の具体的な化合物を、投与に望まれる調製形態に応じて広範な形態を採ることができる医薬として許容できる担体との均一な混合物に合わせられる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは経口投与、直腸内投与、経皮投与または非経口注射による投与に適した単位投与形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合には、例えば、懸濁物、シロップ、エリキシルおよび液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常のあらゆる医薬溶媒、あるいは末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体の担体を使用することができる。それらの投与の容易性のために、その場合には、明らかに固体の医薬担体が使用される錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物のためには、溶解度を補助するための他の成分を含むことはできるが、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろう。例えばその中で担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含んで成る注射液を調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物を含有する注射液は持続作用のために油中に調製することができる。この目的に適した油は例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル並びにこれらおよび他の油の混合物である。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合には適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。経皮投与に適する組成物中では、担体は場合によっては透過促進剤および／もしくは、場合によっては、その添加剤が皮膚にどんな有意な有害効果をも誘起しない少量の割合のあらゆる性状の適当な添加剤と組み合わせた適当な水和剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ａｇｅｎｔ）を含んで成る。前記添加剤は皮膚に対する投与を容易にし、そして／もしくは所望の組成物の調製に有益であることができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチ剤として、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。式（ＩＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態に比較してそれらの増加した水溶解度のために、水性組成物の調製に、より適する。
【００７３】
医薬組成物中での式（ＩＩＩ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することは有利であることができる。アルコールのような共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）もまた、医薬組成物中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を改善することができる。
【００７４】
医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度を高めるその他の好都合な方法は国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されている。
【００７５】
より具体的には、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物および１種もしくは複数の医薬として許容できる水溶性ポリマーを含んで成る固体分散物から成る、治療的有効量の粒子を含んで成る医薬組成物中に調製することができる。
【００７６】
「固体分散物」の用語は、そこで１種の成分が他の１種もしくは複数の成分全体中に多少とも均一に分散されている、少なくとも２種の成分を含んで成る、固態（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）（液状もしくは気体状の反対）の系を定義する。前記成分の分散物は、系が、化学的そして物理的に全体的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義される１相から成る時にはこのような固体分散物は「固溶体（ｓｏｌｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分は通常それらが投与される生物体に生物学的に容易に利用可能であるために、好ましい物理系である。
【００７７】
「固体分散物」の用語はまた、固溶体よりも全体に均質でない分散物を含んで成る。これらの分散物は全体に化学的そして物理的に均一でなく、２相以上を含んで成る。
【００７８】
粒子中の水溶性ポリマーは２０℃の溶液における２％水溶液中に溶解される時に１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有するポリマーである。
【００７９】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換度を有するＨＰＭＣが概括的に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を表わす。ヒドロキシプロピルモル置換度はセルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を表わす。
【００８０】
前記で定義された粒子は最初に成分の固体分散物を調製し、次に場合によってはその分散物を粉砕もしくは粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）もしくは微粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）することにより調製することができる。溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む固体分散物調製のための様々な方法が存在するが、溶融押し出しが好ましい。
【００８１】
投与の容易さおよび用量の均一性のために前記の医薬組成物を投与単位形態に調製することが特に有利である。本明細書および本請求の範囲に使用される投与単位形態は、各単位が必要な医薬担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決められた量を含有する、単位用量として適した物理的に分割された単位を表わす。これらの投与単位形態の例は錠剤（刻み目の付いたもしくはコート錠を含む）、カプセル、ピル、末包、ウエファー、注射液もしくは懸濁液、小匙１杯、大匙１杯、等およびそれらの分離された複数体である。
【実施例】
【００８２】
以下で「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＨＣｌｃｐ」は化学的に純粋な塩酸（３４．５％ｗ／ｗ）と定義される。
Ａ．中間体化合物の調製
［実施例Ａ１ａ］
中間体１：２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸−ＣＡＳ  ＲＮ［７６４９−２９−５］
（ｉ）ｐ−フルオロベンゼンマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．２Ｍ溶液、１当量）を温度が３０℃より低く維持されるようにＴＨＦ中の無水フタル酸の０．４Ｍ溶液に添加した。１時間後、溶媒の半分を溜去し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、水中に取った（０．３Ｌ／モル）。トルエン（１Ｌ／モル）およびＨＣｌｃｐを温度が３５℃より低く維持されるように添加した。１時間の撹拌後に、有機層を蒸発させ（５０℃、真空）、得られた固体を真空下で５０℃で乾燥した。
物理的収率：７４％
純度：９３％（ＬＣ  ａｂｓ％）⇒有効収率（ａｃｔｉｖｅ  ｙｉｅｌｄ）：中間体１を６９％
（ｉｉ）あるいはまた、フリーデル−クラフツ反応を実施することができる：
無水フタル酸、フルオロベンゼン（１．２当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ／モル）を室温で混合した。ＡｌＣｌ３（０．８当量）を６０分間にわたり添加した（１モルの規模で）。室温で５時間後、混合物を１８時間還流温度まで加熱し、次に室温に冷却し、氷／水中に緩徐に注入し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（（０．２５Ｌ／モル）で抽出した。合わせた有機層を水（０．３Ｌ／モル）で洗浄し、次に３２０ｍｌの水（０．７Ｌ／モル）／ＮａＯＨ５０％（０．０７Ｌ／モル）で抽出した。水層を分離し、６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｌ／モル）で洗浄した。Ｎｏｒｉｔ−Ａ−Ｓｕｐｒａ（活性炭）（１０ｇ／モル）を添加し、混合物を撹拌し、濾過した。水（０．７Ｌ／モル）／ＨＣｌｃｐ（２．５当量）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌し、沈殿物を濾取し、水（２×０．２Ｌ／モル）で洗浄し、乾燥した。
収率：中間体１を９２％
［実施例Ａ１ｂ］
中間体２：２−［（４−フルオロフェニル）メチル」安息香酸−ＣＡＳ  ＲＮ［３４６−４７−４］
中間体１をイソプロパノール（２Ｌ／モル）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％無水）を添加した。反応混合物を４５℃まで加熱し、大気圧下で１晩水素化した。フラスコを室温に冷却後、触媒をケイソウ土をとおして濾過し、３０ｍｌのイソプロパノールですすいだ。濾液を真空下で４５℃で蒸発させた。
物理的収率：９８％
純度：９６．４％（ＬＣ  ａｂｓ％）⇒有効収率：中間体２を９４％
［実施例Ａ１ｃ］
中間体３の調製
【００８３】
【化２０】
2005511692.tif 000023
【００８４】
中間体２をトルエン（１．５Ｌ／モル）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍｌ／モル）を添加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、チオニルクロリド（１．１当量）を添加した。添加中に反応混合物を更に５０℃まで加熱した。反応混合物を２時間３０分間５０℃で撹拌し、次に５０℃で真空下蒸発させた。ＴＨＦ（０．３Ｌ／モル）を添加し、その溶液をＴＨＦ中２ＭのＮａＢＨ４溶液（１．５当量）中に滴下した。温度が還流温度（６７℃）に上昇し、反応混合物を２時間還流温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。アセトン（３５０ｍ／モル）を添加し（温度は４０℃に上昇した）、反応混合物を３０分間撹拌し、次にトルエン（１Ｌ／モル）および水（１．５Ｌ／モル）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、有機層を５０℃で真空下蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ／モル）、次にトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。ＳＯＣｌ２（１．１当量）を滴下し、温度が還流温度まで上昇した。反応混合物を４５分間室温に撹拌した。水（１Ｌ／モル）を添加し、反応混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を水（１Ｌ／モル）で２回目に洗浄し、蒸発（４０℃、真空下）させた。生成物をトルエン（２．５Ｌ／モル）に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（転相試薬）（０．１当量）を７０℃で添加した。ＮａＣＮ６Ｍ（１．６当量）を激しく撹拌しながら７０℃で添加した。次に反応混合物を還流温度まで加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水（０．５Ｌ／モル）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水（０．５Ｌ／モル）で２回目に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発後に、中間体３を得た。
物理的収率：９８％
純度：９６．４％（ＬＣ  ａｂｓ％）⇒有効収率：中間体３を９４％
［実施例Ａ１ｄ］
中間体４の調製
【００８５】
【化２１】
2005511692.tif 000024
【００８６】
中間体３を酢酸（０．５Ｌ／モル）、水（０．３Ｌ／モル）および硫酸（０．３５Ｌ／モル）中に懸濁させた。５時間還流後に、混合物を冷却し、水（１．２Ｌ／モル）およびジクロロメタン（０．３Ｌ／モル）を添加した。有機抽出物を水（１．３Ｌ／モル）およびＮａＯＨ５０％（０．１５Ｌ／モル）で洗浄した。２０分間撹拌後に、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｌ／モル）で洗浄し、それを廃棄した。水層をＨＣｌｃｐ（２当量）で酸性化した。混合物を３時間撹拌し、次に沈殿物を濾取し、水（０．１Ｌ／モル）で洗浄した。
収率：中間体４を７４％
［実施例Ａ１ｅ］
中間体５の調製
【００８７】
【化２２】
2005511692.tif 000025
【００８８】
中間体４をジクロロメタン（０．６Ｌ／モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ／モル）に溶解した。チオニルクロリド（１当量）を滴下し、反応混合物を１時間３０分間還流させた。０℃に冷却後に、ＡｌＣｌ３（１当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌｃｐ（２当量）および水（０．３Ｌ／モル）を添加した。層を分離し、有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液（０．６Ｌ／モル）、次に水で洗浄した。有機層を蒸発させ、イソプロパノール（０．２５Ｌ／モル）を添加した。混合物を還流温度まで加熱し（３０分間）、冷却した。６５℃で種結晶析出（ｓｅｅｄｉｎｇ）が起った。更に冷却し室温で２時間撹拌後、沈殿物を濾取し、イソプロパノール（０．０５Ｌ／モル）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥した。
収率：中間体５を４０〜８０％
典型的純度：７７％と９３％の間
［実施例Ａ１ｆ］
中間体６の調製
【００８９】
【化２３】
2005511692.tif 000026
【００９０】
中間体５をトルエン（２Ｌ／モル）に溶解した。無水ＭｇＣｌ２（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）−ソルケタールアルデヒド（ｓｏｌｋｅｔａｌ  ａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＴＨＦ中ＤＳＭ、１．７当量、２０％溶液から）を添加し、１度に０．２当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。僅かな発熱を認めた。反応混合物を室温で６８時間撹拌した。水（０．５Ｌ／モル）、次に０．２当量のＨＣｌｃｐを添加した。反応混合物５分間激しく撹拌した。有機層を再度０．５Ｌ／モルの水で、次に再度１Ｌ／モルの水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（１２５ｇ／モル）、活性炭（４０ｇ／モル）を添加後に、混合物を濾過し、残留固体をトルエン（０．２Ｌ／モル）ですすぎ、濾液を蒸発させた。イソプロパノール（１．５Ｌ／モル）を添加し、反応混合物を少なくとも８時間、２０〜２５℃で撹拌し、次に０〜５℃に冷却し、少なくとも２時間その温度で撹拌した。沈殿物を濾取し、冷イソプロパノール（０．０７Ｌ／モル）で洗浄し、４０℃で空気乾燥した。
物理的収率：５８％
純度：９３．１％（ＬＣ  ａｂｓ％）⇒有効収率：中間体６を５４％
生成物はｉＰｒＯＨから再結晶することができた。
［実施例Ａ１ｇ］
中間体７の調製
【００９１】
【化２４】
2005511692.tif 000027
【００９２】
中間体６をアセトン（２Ｌ／モル）に溶解し、トリエチルアミン（１当量）およびチオフェン（ＥｔＯＨ中４％溶液、０．００７Ｌ／モル）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（６０ｇ／モル、１０％水和）懸濁後に、水素化を実施した。転化が低い場合は、更に６０ｇ／モルのＰｄ／Ｃを添加し、完全に転化するまで水素化を継続した。幾らかの発熱を認めた（温度が３５℃に上昇した）。反応が終結した時に、触媒をケイソウ土上で濾去し、固体をアセトン（０．０７Ｌ／モル）ですすいだ。濾液を７５〜８０℃で蒸発させた（大気圧）。残留物を７０〜７５℃に冷却した。イソプロパノールを添加し（０．８４Ｌ／モル）、次に再度蒸発させた。反応混合物を冷却した。４５〜５０℃で、トリエチルアミン（１当量）を非均一混合物に添加した。４０〜４５℃で少なくとも８時間撹拌後に、混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で２〜１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、２〜１６時間その温度で撹拌した。沈殿物を濾取し、冷イソプロパノール（０．０７Ｌ／モル）で洗浄し、５０℃で１６時間、真空下乾燥した。淡いローズ色の固体を得た。
物理的収率：中間体７を８３％
［実施例Ａ２ａ］
中間体８の調製
【００９３】
【化２５】
2005511692.tif 000028
【００９４】
ＴＨＦ（１．４Ｌ／モル）中にリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウム、０．３Ｌ／モルを含有するｐＨ７のバッファー溶液、を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、中間体７を添加した。リチウムホウ水素化物２Ｎ（ＴＨＦ中０．４８当量）を添加し、温度を１０℃より低く維持した。添加後に、反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。アセトン（１．７当量）を注意して添加し、反応混合物を室温に撹拌した。水（０．７Ｌ／モル）を１０〜２５℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸（２．２当量）および２００ｍｌのトルエンを添加した。１０分間撹拌後に、有機層を水（０．３６Ｌ／モル）およびＮａＯＨ５０％（２．２当量）で洗浄し、次に再度水（０．４５Ｌ／モル）で２回洗浄した。溶液を蒸発させ（粘性の油を得た）、ジクロロメタン（１Ｌ／モル）を添加した。１００％の中間体８を得たと推定して、溶液を更に次の段階で使用した。
［実施例Ａ２ｂ］
中間体９の調製
【００９５】
【化２６】
2005511692.tif 000029
【００９６】
ジメチルアミノピリジン（０．０５当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）を中間体８（ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液）に添加した。無水酢酸（１．１当量）を滴下した。温度を４０℃まで上昇させた。反応混合物を２時間撹拌し、１ＮのＮＨ４Ｃｌ（０．５当量）を添加した。約９０％の溶媒を溜去し（大気圧）、イソプロパノール（１Ｌ／モル）を添加した。溶媒の約１／５を蒸発させ（大気圧）、反応混合物を室温に緩徐に冷却し、１晩撹拌した。更に０〜５℃に冷却し、その温度で８〜１６時間撹拌後に、沈殿物を濾取し、イソプロパノール（０．２Ｌ／モル）で洗浄した。生成物を５０℃で１６時間真空下乾燥した。
有効収率：中間体９を８０％
［実施例Ａ２ｃ］
中間体１０の調製
【００９７】
【化２７】
2005511692.tif 000030
【００９８】
中間体９を水（０．３Ｌ／モル）中に懸濁させ、氷酢酸（０．４５Ｌ／モル）を添加した。この混合物を５５℃で８時間撹拌した。反応は９３％転化まで進行した。反応混合物を外気温に冷却した。水（１．５Ｌ／モル）およびメチレンクロリド（０．８Ｌ／モル）を充填し、混合物を１５分間撹拌した。水相を分離し、メチレンクロリドで３回抽出した（毎回０．６Ｌ／モルで）。合わせた有機相を水（１Ｌ／モル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させるとふわふわした白色固体を生成した。
有効収率：中間体１０を９４％
［実施例Ａ２ｄ］
中間体１１の調製
【００９９】
【化２８】
2005511692.tif 000031
【０１００】
中間体１０をトルエン（３．５Ｌ／モル）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を１回で添加した。この混合物にピリジン（１０当量）を滴下した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。水（１．５Ｌ／モル）、次に１Ｍのアンモニウムクロリド（１．３当量）を添加した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後に、有機溶媒を蒸発させると粗生成物を生成し、それは出発材料（８％）、モノ−トシレート（７６％）およびジ−トシレート（１６％）（ＬＣ面積％）の混合物であった。
収率：中間体１１を６１％
［実施例Ａ２ｅ］
中間体１２の調製
【０１０１】
【化２９】
2005511692.tif 000032
【０１０２】
中間体１１（０．６２ｇ、１．２３ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１日撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）２５ｍＬを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で３回抽出し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥した。エーテル／ヘキサン（７０：３０）を使用するシリカゲル上カラム精製により白色結晶生成物（０．３２ｇ、９０％）（ｍｐ．１５７−１５８℃）として中間体１２を与えた。
［実施例Ａ２ｆ］
中間体１３の調製
【０１０３】
【化３０】
2005511692.tif 000033
【０１０４】
中間体１２（０．３１ｇ、１．０９ミリモル）（ＣＨ２Ｃｌ２中）を溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．４６ｍｌ、３．２８ミリモル）、ＤＭＡＰ（６４ｍｍｇ、０．５５ミリモル）およびＴｓＣｌ（０．３２ｇ、１．６４ミリモル）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。エーテル／ヘキサン（６０／４０）によるシリカゲル上カラム精製により黄色がかった油を与えた。
収率：中間体１３［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８−１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート０．４６ｇ（９６％）。
［実施例Ａ３］
中間体１４の調製
【０１０５】
【化３１】
2005511692.tif 000034
【０１０６】
アセテートジオール（中間体１０）（８２６ｍｇ、２．３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４ｍｌ）およびＰｈ３ＣＣｌ（１．５０ｇ、５．３８ミリモル）を添加し、室温で６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させた。エーテル／ヘキサン（４０／６０）を使用するシリカゲル上カラム精製により油（０．９５ｇ、６８％）を与えた。前記油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍｌ、１．５８ミリモル）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ミリモル）およびＭｓＣｌ（１９０μｌ、２．４５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル／ヘキサン（４０／６０）を使用するシリカゲル上カラム精製により油（９００ｍｇ、８４％）を与えた。この油（８４０ｍｇ、１．２６ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（４．５ｇ）を添加し、５０℃に３時間加熱した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔを濾去し、蒸発させた。残留油をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルを使用することによるシリカゲル上カラム精製により白色結晶化合物（収量：中間体１４［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８−１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メタノールを３３０ｍｇ、９２％）を与えた。
表１は前記実施例の１つに従って調製された中間体を示す。
表１：
【０１０７】
【表２】
2005511692.tif 000035
【０１０８】
Ｂ．最終化合物の調製
［実施例Ｂ１］
化合物１の調製
【０１０９】
【化３２】
2005511692.tif 000036
【０１１０】
トシル化化合物（中間体１３）（０．４６ｇ、１．０５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、４０％ＣＨ３ＮＨ２溶液（１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を堅く密閉した鋼容器中に入れ、１３０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発後に、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１５／８５）でシリカゲルカラム上で精製すると、黄色がかった油を与えた（収量：化合物１［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８−１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、０．３０ｇ、９７％）。
［実施例Ｂ２］
化合物２の調製
【０１１１】
【化３３】
2005511692.tif 000037
【０１１２】
アルコール（中間体１４）（１７２ｍｇ、０．６０５ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴｓＣｌ（０．２０ｇ、１．０５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８０ミリモル）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）１５ｍＬを添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し（３×１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル／ヘキサン（６０：４０）を使用することによるシリカゲル上カラム精製により油（０．２６ｇ、９５％）を与えた。この油（０．２６ｇ、０．５７１ミリモル）（１５ｍＬのＴＨＦ中）に４０％ＭｅＮＨ２水溶液（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を堅く密閉した鋼容器中に入れ、１３０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）１５ｍＬを添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１５：８５）を使用するシリカゲル上カラム精製により黄色固体を生成した（収率：０．１６ｇ、９４％の化合物２［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８−１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン）。
表２は前記実施例の１つに従って調製された化合物を示す。
表２：
【０１１３】
【表３】
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【国際調査報告】
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