(57)【要約】噴霧乾燥マンニトールを少なくとも５９．５％の割合で；有効成分重量の少なくとも９０重量％は粒子径が１００μｍ未満である有効成分を１０％以下の割合で；平均粒子径が約５０μｍであり、微晶質セルロース重量の少なくとも９９重量％は、粒子径が２５０μｍより小さい、微晶質セルロースを１０〜１８％の割合で；クロスカルメロースナトリウムを１〜４％の割合で；および滑沢剤を０.５〜２重量％の割合で（特に断りのない限り、パーセンテージは錠剤総重量に対する重量として表す）含んでなる錠剤。およびまた、滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；総ての成分の混合；および最終混合物の直接打錠を含む方法。本発明の錠剤は、崩壊時間が短く、崩壊後も舌上に良好な感覚を与え、包装および輸送作業に対する不十分な機械抵抗の問題を克服する。
2005533045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で３０秒内に迅速に崩壊する経口投与錠剤であって：
ｉ）噴霧乾燥マンニトールを少なくとも５９．５％の割合で；
ii）有効成分の少なくとも９０重量％は粒子径が１００μｍ未満である微粉末として、有効成分を１０％以下の割合で；
iii）平均粒子径が約５０μｍであり、微晶質セルロースの少なくとも９９重量％は粒子径が２５０μｍ未満、微晶質セルロースを１０〜１８％の割合で；
iv）クロスカルメロースナトリウムを１〜４％の割合で；および
ｖ）滑沢剤を０.５〜２重量％の割合で、
（なお、特に断りのない限り、パーセンテージは錠剤総重量に対する重量として表す）
含んでなる錠剤。
【請求項２】
欧州薬局方２．９．７に基づくその錠剤の摩損度が０．５％より小さい、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項３】
欧州薬局方２．９．７に基づくその錠剤の摩損度が０．２％より小さい、請求項２に記載の経口投与錠剤。
【請求項４】
見かけ密度が１．１〜１．３ｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項５】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で香味剤を含む、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項６】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で人工甘味剤を含む、請求項５に記載の経口投与錠剤。
【請求項７】
錠剤総重量の０．１〜０．５重量％の割合で吸湿剤を含む、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項８】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で固結防止剤を含む、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項９】
不溶性成分の割合が錠剤総重量の２０重量％未満である、請求項１に記載の経口投与錠剤。
【請求項１０】
円形で平坦で、面取りが施され、厚さ１．８〜２．２ｍｍである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与錠剤。
【請求項１１】
口腔内で２０秒以内に迅速に崩壊する、請求項１０に記載の経口投与錠剤。
【請求項１２】
以下の工程：
ｉ）滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；
ii）滑沢剤の篩い分け；
iii）総ての成分の混合；および
iv）最終混合物の直接打錠
を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与錠剤の製造方法。
【請求項１３】
その最終混合物の、欧州薬局方２．９．１６に基づく流動性が１０秒以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１４】
その最終混合物の、欧州薬局方２．９．１５に基づく沈殿能力が２０ｍｌ以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠、言い換えれば、口腔内で迅速に、特に３０秒内に崩壊する経口投与用錠剤、およびその製造方法に関するものである。
【発明の背景】
【０００２】
高齢者、乳児、精神障害患者、および非協力的な患者などの嚥下困難な患者、ならびに一般の人々にとって、水を必要とせず口腔内で迅速に崩壊する固形製剤は水なしで薬物を服用できるために有利であり、その開発は大きな関心を呼び起こしてきた。
【０００３】
欧州薬局方第４版、追補４.１（２００１年１０月出版）においては、口腔内崩壊錠は、嚥下されるまでに迅速に崩壊する素錠として定義されている。また、欧州薬局方２．９．１の方法に基づけば、錠剤およびカプセル剤の崩壊試験において、崩壊しなければならない時間は３分と定められている。
【０００４】
錠剤を製造するための従来の方法の代替法に基づき、種々の技術が開発され、口腔内で迅速に崩壊する製剤の製造が可能となり、そしてその製剤は非常に食味がよい。最もよく知られている技術には、経口投与用凍結乾燥物、糖類ベースのシェアフォームフロス（shearform floss）粒子の圧縮によるマトリックス、およびフィルムまたはオブラートを製造することができるものも含まれる。しかし、このような技術を用いて得られる組成物は、程度の差こそあれ、非常に壊れやすく、大気中の湿度に対して非常に敏感であり、技術的に製造が難しく、特に工業規模で製造するにはコストが高いといった不利な点がある。
【０００５】
前記の技術を簡素化し、特に生産コストを低くし、前記の欠点を克服するために、標準的な錠剤製造方法を最適化した。
【０００６】
錠剤を製造するために最も頻繁に用いられる方法には以下のようなものがある：
ａ）少なくとも１種の水に不溶性の無機添加物、例えばリン酸カルシウム、１種以上の錠剤崩壊剤、例えばクロスポビドン、および所望により水溶性添加物を含む混合物を直接打錠することにより錠剤を得る。この技術はＺｉｐｌｅｔｓ（登録商標）としてＥｕｒａｎｄ社により登録されており、国際出願特許ＷＯ９９４４５８０に記載されている。しかし、使用された組成物は高比率の不溶性添加物を含み、これが口の中に多量に残って食味を損ねる。
【０００７】
ｂ）少なくとも１種の間接圧縮充填剤、例えばデキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、および１種の滑沢剤を含む混合物を直接打錠することにより錠剤を得る。この技術はＤｕｒａｓｏｌｖ（登録商標）としてＣｉｍａ社により登録されており、米国特許第６．０２４．９８１号に記載されている。
【０００８】
ｃ）マイクロカプセル化された有効成分、および１種または数種の錠剤崩壊剤、１種または数種の含水剤、ならびに１種の直接打錠可溶性賦形剤の混合物からなる複数粒子(multiparticulate)錠剤を得る。この技術はＦｌａｓｈｔａｂ（登録商標）としてＰｒｏｇｒａｐｈａｒｍ社により登録されており、欧州特許第０５４８３５６号に記載されている。
【０００９】
ｄ）口腔内で６０秒内に崩壊し、かつ噴霧乾燥マンニトール、クロスポビドン、および他の添加物を含む口腔内崩壊錠を、直接打錠により得る。この技術はＹｕｈａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより特許出願ＷＯ００／５７８５７号に記載されている。
【００１０】
しかし、錠剤を製造するための前記の総ての方法は、程度の差はあるが以下のような欠点を有する。
【００１１】
不溶性添加物またはマイクロカプセル化された有効成分の含量が高いために、口腔内で該製剤が崩壊した場合に異物感があり、その結果、食味に問題が生じること。
【００１２】
一般に１０秒内で溶解する経口投与用凍結乾燥剤またはオブラートと比べて崩壊時間が非常に長いこと。
【００１３】
通常の包装および輸送作業に耐えるには機械抵抗が不十分なこと。
【発明の説明】
【００１４】
本発明の第一の態様においては、口腔内で迅速に、特に３０秒内に崩壊し、崩壊後は舌上に異物感をほとんど感じ得ない、経口投与錠剤を提供する。
【００１５】
本発明の第二の態様においては、該口腔内崩壊錠を直接打錠により製造するための方法を提供する（ここで、直接打錠は篩い分け、混合および打錠操作のみを含む製造方法として理解される）。
【発明の具体的説明】
【００１６】
驚くべきことに本発明は、崩壊速度が速く、圧縮率が高い賦形剤を用いることにより、また不溶性成分の割合と粒子径を制限することにより、最適な圧縮率の混合物を製造し得ることを明らかにした。この混合物により、口腔内で唾液と接触するとすぐに、３０秒内、好ましくは２０秒内に口の中で崩壊し、崩壊後は舌上に異物感をほとんど感じない、口腔内崩壊錠の製造が可能となる。
【００１７】
さらなる利点は、本発明に記載の錠剤が、経口投与用凍結乾燥物、糖類ベースのシェアフォームフロス錠およびオブラートなどの他の速崩壊製剤とは違って、製造および流通作業に耐える十分な機械抵抗を有していることである。欧州薬局方２．９．７で規定されているように、本発明の錠剤の摩損度は０．５％より小さく、好ましくは０．２％より小さい。この摩損度の値が低いため、通常の機械を用いる任意の種類の包装にパッケージングすることが可能で、この錠剤の中間バルク貯蔵または包装作業におけるフィード・システムでは特別な注意を払う必要がない。
【００１８】
その結果として、本発明の第一の態様は、添付の請求項１〜１１に記載のような、経口投与錠剤に関するものである。
【００１９】
先験的に、本発明において有効成分に関しては制限はないが、しかし乳児または高齢者などの嚥下困難な患者、および／または、例えば精神障害患者などの非協力的な患者に適応とされる有効成分が、優先的な候補となる。
【００２０】
特に興味深いのは、好ましくは５０ｍｇ／錠剤未満の用量の有効成分である。
好ましい化合物は、限定されるものではないが、以下から選択される：抗潰瘍薬：ファモチジン；制吐薬：オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、ドンペリドン、メトクロパミド；抗高血圧薬：エラナプリル、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、リシノプリル、ラミプリル、ドキサゾシン、テトラゾシン；抗ヒスタミン薬：ロラタジン、セチリジン；抗精神病薬：リスペリドン、オランザピン、クエチアピン；抗うつ薬：パロキセチン、フルオキセチン、ミルタザピン；鎮痛薬および抗炎症薬：ピロキシカム；抗高コレステロール血症薬：シムバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン；片頭痛薬：ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン；抗てんかん薬：ラモトリジン；抗パーキンソン病薬：セレギリン、アポモルフィン；抗不安薬：ジアゼパム、ロラゼパム、ゾルピデム；抗喘息薬：ザフィルルカスト、モンテルカスト；勃起障害薬：シルデナフィル；遊離塩基型およびその医薬上許容される塩の両方、水和物、溶媒和物または異性体。
【００２１】
本発明に記載の口腔内崩壊錠は、口腔内で唾液と接触するとすぐに、３０秒以内、好ましくは２０秒以内に崩壊する。その崩壊時間を測定するために、欧州薬局方２．９．１に記載の方法よりも差異の識別において優れている、in vitro法の別法を、in vivo崩壊試験とともに標準化した。双方の試験で得られた値は再現性および相関性があり、in vivo試験の結果は常にin vitro試験の値よりも低かった（実験の節の実施例１を参照）。用いた試験法は、以下の本発明の実験の節の「錠剤の特性」の節に記載されている。
【００２２】
ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社製のＭａｎｎｏｇｅｎ（商標）ＥＺ噴霧乾燥マンニトール、およびＲｏｑｕｅｔｔｅ社製のＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤなどの、市販の添加物である噴霧乾燥マンニトールは、本発明のための適切な賦形剤を構成するために理想的な生理的−化学的特性を有している。以下は特に興味深い点である。
【００２３】
水に容易に溶解する（２０℃において５.５倍の水に溶ける）。
【００２４】
水中で迅速に溶解する（２０℃において１５０ｍＬの水に５ｇが約５秒で溶解する）。この崩壊速度は直接打錠マンニトール、粉末マンニトールおよび他の関連糖類添加物よりもかなり速い。β型で作られる他のタイプのマンニトールとは違って、噴霧乾燥マンニトールは、基本的にはα型結晶を用いて作られる。両方の型は、ＩＲスペクトルで簡単に区別することができる。
【００２５】
直接打錠法のための最適な流動性を有する（流動性：６秒、沈殿能力(ability to settle)：１６〜１８ｍｌ）。
【００２６】
圧縮率が高い（凝集指数：１５００〜２０００）。
【００２７】
その粒子サイズおよび形態のために、希釈能力に優れ、圧縮されにくい大量の有効成分を受け入れることが可能となる。
【００２８】
圧力を受けた時に崩壊により変形する製品であり、新しい粒子表面が生じ、疎水性滑沢剤の潤滑作用による圧縮率の損失の影響を受けない。
【００２９】
化学的に非常に安定である；非吸湿性であり、他の関連糖類添加物とは違い、アミノ基とメイラード反応を起こさない。
【００３０】
負の溶解熱（爽快感）のために最適な官能的性質を有し、その甘味は白糖の約５０％であり、粒子径が小さいために食味が非常に良い。
【００３１】
本発明の化合物は、少なくとも５９．５％の噴霧乾燥マンニトールを含有しなければならないと定められている。
【００３２】
噴霧乾燥マンニトールの溶解能力に関しては、一般に、打錠される混合物の圧縮率および流動性を保証するために、その有効成分含量は錠剤総重量の１０重量％を超えてはならないと定められている。また、最終製品の食味の良さ、および混合物の均一性を保証するために、その有効成分は微粉末（有効成分重量の少なくとも９０％は粒子径が１００μｍより小さい）でなければならない。
【００３３】
本発明の錠剤の崩壊時間を最小にし、かつ機械抵抗を最大にするために、以下のような崩壊促進系がデザインされている。
【００３４】
平均粒子径が約５０μｍの微晶質セルロースで、少なくともその重量の９９重量％は粒子径が２５０μｍより小さい（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１またはＥｍｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ）。微晶質セルロースの割合は錠剤総重量の１０〜１８重量％、好ましくは１２〜１５重量％である。この量にすれば、圧縮率を大幅に上げ、摩損度を低くし、崩壊時間をかなり短くすることが可能となる。量を多くすれば製剤の食味が損なわれ、量を少なくすれば崩壊促進剤の能力が落ちる。
【００３５】
クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））は、錠剤総重量の１〜４％、好ましくは２〜３％の割合で存在する。量を多くすれば製剤の食味が損なわれ、また崩壊速度に関しては著しい利点をもたらさない。
【００３６】
所望により、沈降シリカ（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））などの吸湿剤を、錠剤総重量の０.１〜０.５重量％の割合で加えてよく、これによりある種の有効成分の疎水性が弱められ、また混合物の流動性が改善される可能性がある。 
【００３７】
好ましくは、この崩壊促進系は混合物の総重量の１４〜１８.５％の割合であるべきである。
【００３８】
本発明の錠剤はまた、患者の許容性を改善するために、以下に示す甘味剤／香味剤系を含有してもよい。
【００３９】
有効成分の官能的性質と一致し、適合する人工甘味剤またはその組み合わせ。以下に示すものを使用してよいが、このリストは他の選択肢を排除するものではない：アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン。この香味剤含量は錠剤総重量の０.５〜２重量％である。
【００４０】
香味剤は、好ましくは、可溶性で水中で崩壊する担体上のマイクロカプセル化された粉末香味剤である。この香味剤含量は錠剤総重量の０.５〜２重量％である。
【００４１】
所望により、有効成分と複合体を形成するイオン交換樹脂またはポリマーを加えてもよく、それにより不快な味をマスキングすることが可能になる。以下に示すものを使用してよいが、このリストは他の選択肢を排除するものではない：ポリビドン、β−シクロデキストリン、ポラクリリンカリウム。
【００４２】
有効成分の不快な味のマスキングに関しては、アスパルテーム、グリチルリチン酸アンモニウム、メントール入り香味剤およびＬ−メントール（０.１〜０.２重量％）からなる系を用いると、非常に良い結果が得られており、これはその清涼効果が噴霧乾燥マンニトールと相乗効果を示したこと、またその他の効果による食味をマスキングする能力によるものである。従って、この甘味剤／香味剤系は、本発明の組成物の苦味をマスクキングする目的で有効成分をマイクロカプセル化またはコーティングするなどのコストの高い方法を省けるために、有益である。
【００４３】
最終的に、打錠操作を容易にするために滑沢剤を、また必要ならば、固結防止剤を適当な割合で加えなくてはならない。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであるが、フマル酸ナトリウムのような、ある種の特定の有効成分の疎水性を弱めるために、ポリエチレングリコール６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウム（９：１）の組み合わせ、ならびに白糖エステルなどの、その他の疎水性の低い滑沢剤も用いてよい。滑沢剤の割合は錠剤総重量の０.５〜２重量％とする。タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などの固結防止剤の割合は、錠剤総重量の０.５〜２重量％とする。
【００４４】
もう一つの利点は、不溶性成分の割合が２０％より小さければ食味がより良くなることである。本発明の組成物の不溶性成分には、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、吸湿剤、滑沢剤、固結防止剤、および不溶性有効成分が含まれる。
【００４５】
本発明は、錠剤のサイズおよび形状を変更することにより、錠剤の崩壊速度にかなりの影響を及ぼすことが可能であることを示す。一般に、厚みの薄い錠剤ほどその空隙率は高く、唾液と接触するとすぐにそのマトリックス構造は弱くなる。なぜなら、毛管現象を介して小立方体(die)総てが湿潤した時に、崩壊過程が起こるからである。また、唾液との接触表面を最大化する任意の形状は、崩壊時間を著しく短縮し、得られる崩壊値は２０秒よりも短くなろう。本発明の好ましい形状は、限定されるものではないが、平らな円形の面取りが施された錠剤であり、厚さは２.２〜１.８ｍｍである。
【００４６】
このようにして、前記の成分の混合物を、以下に記載され、添付の請求項１２〜１４で定義された錠剤の製造方法に基づいて、口腔内崩壊錠とする。
【００４７】
本発明によれば、錠剤は以下の通りである。
【００４８】
摩損度（friability）が０.５％、好ましくは０.２％よりも小さい。
【００４９】
口腔内での崩壊時間は３０秒以内、好ましくは２０秒以内である。
【００５０】
見かけ密度は１.１〜１．３ｇ／ｍｌである。
【００５１】
錠剤の見かけ密度は、質量（ｍ）を体積で割ることにより計算する（例えば、Ｖ＝π・ｒ２・ｈ、本発明で提案される好ましい形状のように錠剤が平らで円形である場合。式中、ｒは半径、ｈは錠剤の厚さ）。本発明の組成物から得られる錠剤の見かけ密度は、その錠剤の破砕に対する抵抗および口腔内でのその崩壊時間と相関することが示されている。また、見かけ密度が１.１〜１．３ｇ／ｍｌの錠剤は、本発明が目的とする摩損度および崩壊の規定を保証することが可能であることが示されている。
【００５２】
また、口腔内での崩壊時間の規定を満たすことを保証するためには、錠剤は本発明の実験セクションの「錠剤の特性」の節に記載のin vitro崩壊試験において、４０秒内に崩壊しなければならない。
【００５３】
前記のように、本発明はまた、該口腔内崩壊錠を製造するための直接打錠を含む方法にも関する。本発明に記載の錠剤は、粉末混合物を、そのサイズおよび形状がさらに崩壊時間を最小限にする固形形態に打錠することにより得られる。特に、前記で定義したような経口投与錠剤の製造方法は、以下に示す工程を含む：
ｉ）滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；
ii）滑沢剤の篩い分け；
iii）総ての成分の混合；および
iv）最終混合物の直接打錠
【００５４】
場合によっては、混合物の内容物の均一性を保証するため、またはある種の添加物の機能性を保証するために（例えば、味をマスキングするポリマーと有効成分の混合物）、連続する混合プロセスが必要とされる可能性がある。
【００５５】
本発明の組成物の圧縮率が高いために、打錠プロセスにおいて好ましくは３〜１０ｋＮの低い圧力をかけて、適切な機械抵抗を有する錠剤を得ることが可能である。
【００５６】
打錠に適切であると考えられる混合物は、欧州薬局方２．９．１６に記載の方法に基づいて測定された流動性が１０秒以下のもの、および／または欧州薬局方２．９．１５に基づいて測定された沈殿能力(ability to settle)（Ｖ１０〜Ｖ５００）が２０ｍｌ以下のものである。
【００５７】
好ましくは、混合物はまた、打錠の強さ(decaNewtons)に基づく硬度値(Newtons)に適応する直線の勾配に１０５を乗じて得られる選択的凝集指数（ＣＩ）が７００を超えなければならない。
【００５８】
実験の節
以下、実施例により詳細な実施形態を示すが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００５９】
一般法：
・製剤の総ての成分の重量を測定する。
・滑沢剤以外を０．５ｍｍの篩にかける。
・Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｂミキサー中で５分間混合する。
・滑沢剤を０．３２ｍｍの篩にかける。
・Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｂミキサー中で２分間混合する。
・適当な打錠手段を備えた機械で、定められた重量、厚さおよび硬度の規定に基づいて打錠する。
【００６０】
錠剤の特性：
硬度（Ｎ）：
欧州薬局方２．９．８に述べられている破砕法に対する抵抗を用いて、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ ６Ｄデュロメーターで測定する。平均値および測定値の範囲を詳細に述べる。
【００６１】
重量（ｍｇ）：
分析用質量天秤で、１０個の錠剤サンプルを測定する。平均値および測定値の範囲を詳細に述べる。
【００６２】
厚さ（ｍｍ）：
直角キャリパーで、１０個の錠剤サンプルを測定する。平均値および測定値の範囲を詳細に述べる。
【００６３】
摩損度（％）：
Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ摩損度テスターで、欧州薬局方２．９．７に述べられた方法を用いて測定する。
【００６４】
引張強度（Ｎ／ｍｍ２）：
硬度および厚さの平均値に基づき、公式Ｔ＝２・Ｆ／π・ｄ・ｈ（式中「Ｆ」は破砕に対する抵抗であり、「ｄ」は錠剤の直径、および「ｈ」は厚さ）引張強度を計算する。
【００６５】
in vitro崩壊試験（複数）：１００×１０ｍｍのガラス製ペトリ皿上に、直径９０ｍｍの濾紙を置き（参照：ＷＨ  １４４２０９０）、この皿に室温の９〜１０ｍｌの崩壊媒体（１０％（ｗ／ｗ）の塩酸コバルト６水和物水溶液）を注ぐ。濾紙全体が浸るまで皿を傾け、濾紙の下に気泡が残らないようにする。調製後速やかに皿上に錠剤を置き、クロノメーターを作動させる。毛管現象により水がどのように上昇するか観察し、崩壊の最終点は、錠剤が完全に湿潤した時点とする。６個の錠剤をそれぞれの皿上で試験する（図１参照：in vitro崩壊試験）：
in vivo崩壊試験（複数）：口腔内崩壊錠を舌上に置き、クロノメーターを作動させて、錠剤が完全に崩壊するまで積極的に口でしゃぶる。嚥下されるべき残留物がまだ残っていたとしても、錠剤が口腔内で完全に壊れた時点で総合的な崩壊に達したとみなす。時間を秒単位で記録する。最大で３個の錠剤を用いて試験を行う。
【実施例】
【００６６】
実施例１
口腔内崩壊錠のプラシーボ錠を、最初に記載した一般法により製造し、その組成を表Ｉに示した。表Ｉは、錠剤の特性で得られた結果の要約を示す。表IIおよびIIIは、２人の異なる分析専門家により行われたin vitroおよびin vivo崩壊試験で得られた結果を集めたものである。
【００６７】
【表１】
2005533045.tif 000003
【００６８】
【表２】
2005533045.tif 000004
in vitro崩壊試験において最終ポイントを測定した結果、個々の間に統計学的に有意な差はなかった（ｐ＝０．９８０４）。
【００６９】
【表３】
2005533045.tif 000005
in vivo崩壊試験において最終ポイントを測定した結果、個々の間に統計学的に有意な差はなかった（ｐ＝０．４８１７）。しかし、「in vivo」および「in vitro」崩壊試験の間には有意差がある（Ｐ＜０．０５）。一般に、in vitro試験の値はin vivo試験の値よりも高い。
【００７０】
実施例２〜６
崩壊系および提案された賦形剤の最適含量を決定するために、最初に記載した一般法を用いて、表IVに詳細を示した組成で、５個の口腔内崩壊プラシーボ錠化合物を調製した。錠剤の特性で得られた結果を表Vに示す。
【００７１】
【表４】
2005533045.tif 000006
【００７２】
【表５】
2005533045.tif 000007
この一連の実験で得られた結果は、本発明で提案された崩壊促進系の望ましい性質を確証する。
【００７３】
実施例７
最初に記載した一般法を用いて、表VIに示した組成でオンダンセトロンの口腔内崩壊錠の混合物を調製した。錠剤の形状およびサイズが崩壊時間に及ぼす影響を判定するために、化合物を３つの異なる判型を用いて打錠した。得られた結果を表VIIに示す。
【００７４】
【表６】
2005533045.tif 000008
【００７５】
【表７】
2005533045.tif 000009
平坦な錠剤の方が中高の錠剤よりも有意に速く崩壊し、厚さもまた崩壊時間に影響を及ぼすことを示す。
【００７６】
実施例８
最初に記載した一般法を用いて、表VIIIに示した組成でグラニセトロンの口腔内崩壊錠の混合物を調製し、その結果を表VIIIに示した。
【００７７】
【表８】
2005533045.tif 000010
【００７８】
実施例９
最初に記載した一般法を用いて、表IXに示した組成でリスペリドンの口腔内崩壊錠の混合物を調製し、その結果を表IXに示した。錠剤の特性で得られた結果もまた、表IXに示す。
【００７９】
【表９】
2005533045.tif 000011
【００８０】
実施例１０
最初に記載した一般法を用いて、表Xに示した組成でフルオキセチンの口腔内崩壊錠の混合物を調製し、その結果を表Xに示した。錠剤の特性で得られた結果もまた、表Xに示す。  
【００８１】
【表１０】
2005533045.tif 000012
【００８２】
実施例１１
最初に記載した一般法を用いて、表XIに示した組成でパロキセチンの口腔内崩壊錠の混合物を調製し、その結果を表XIに示した。錠剤の特性で得られた結果もまた、表XIに示す。  
【００８３】
【表１１】
2005533045.tif 000013
【００８４】
本発明を前記の特定の実施形態により説明してきたが、当業者により慣例として行われる総ての変形や変更は、本発明の保護の範囲内にあるとみなされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】in vitro崩壊試験の概略図を示す。この図１では、９〜１０ｍｌの崩壊溶媒３を入れた、濾紙上のペトリ皿２に錠剤１が入れられている。
【図１】
2005533045.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月29日(2004.4.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で３０秒内に迅速に崩壊する経口投与用錠剤であって：
ｉ）噴霧乾燥マンニトールを少なくとも５９．５％の割合で；
ii）有効成分の少なくとも９０重量％は粒子径が１００μｍ未満である微粉末として、有効成分を１０％以下の割合で；
iii）平均粒子径が約５０μｍであり、微晶質セルロースの少なくとも９９重量％は粒子径が２５０μｍ未満、微晶質セルロースを１０〜１８％の割合で；
iv）クロスカルメロースナトリウムを１〜４％の割合で；および
ｖ）滑沢剤を０.５〜２重量％の割合で、
（なお、特に断りのない限り、パーセンテージは錠剤総重量に対する重量として表す）
含んでなる錠剤。
【請求項２】
欧州薬局方２．９．７に基づくその錠剤の摩損度が０．５％より小さい、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項３】
欧州薬局方２．９．７に基づくその錠剤の摩損度が０．２％より小さい、請求項２に記載の経口投与用錠剤。
【請求項４】
見かけ密度が１．１〜１．３ｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項５】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で香味剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項６】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で人工甘味剤を含む、請求項５に記載の経口投与用錠剤。
【請求項７】
錠剤総重量の０．１〜０．５重量％の割合で吸湿剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項８】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で固結防止剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項９】
不溶性成分の割合が錠剤総重量の２０重量％未満である、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１０】
円形で平坦で、面取りが施され、厚さ１．８〜２．２ｍｍである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１１】
口腔内で２０秒以内に迅速に崩壊する、請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１２】
以下の工程：
ｉ）滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；
ii）滑沢剤の篩い分け；
iii）総ての成分の混合；および
iv）最終混合物の直接打錠
を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤の製造方法。
【請求項１３】
その最終混合物の、欧州薬局方２．９．１６に基づく流動性が１０秒以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１４】
その最終混合物の、欧州薬局方２．９．１５に基づく沈殿能力が２０ｍｌ以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の第一の態様においては、口腔内で迅速に、特に３０秒内に崩壊し、崩壊後は舌上に異物感をほとんど感じ得ない、経口投与用錠剤を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
その結果として、本発明の第一の態様は、添付の請求項１〜１１に記載のような、経口投与用錠剤に関するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
前記のように、本発明はまた、該口腔内崩壊錠を製造するための直接打錠を含む方法にも関する。本発明に記載の錠剤は、粉末混合物を、そのサイズおよび形状がさらに崩壊時間を最小限にする固形形態に打錠することにより得られる。特に、前記で定義したような経口投与用錠剤の製造方法は、以下に示す工程を含む：
ｉ）滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；
ii）滑沢剤の篩い分け；
iii）総ての成分の混合；および
iv）最終混合物の直接打錠


【手続補正書】
【提出日】平成17年4月15日(2005.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で３０秒内に迅速に崩壊する経口投与用錠剤であって：
ｉ）噴霧乾燥マンニトールを少なくとも５９．５％の割合で；
ii）有効成分の少なくとも９０重量％は粒子径が１００μｍ未満である微粉末として、有効成分を１０％以下の割合で；
iii）平均粒子径が約５０μｍであり、微晶質セルロースの少なくとも９９重量％は粒子径が２５０μｍ未満、微晶質セルロースを１０〜１８％の割合で；
iv）クロスカルメロースナトリウムを１〜４％の割合で；および
ｖ）滑沢剤を０.５〜２重量％の割合で、
（なお、特に断りのない限り、パーセンテージは錠剤総重量に対する重量パーセントとして表す）
含んでなる錠剤。
【請求項２】
その錠剤の摩損度が０．５％より小さい、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項３】
その錠剤の摩損度が０．２％より小さい、請求項２に記載の経口投与用錠剤。
【請求項４】
見かけ密度が１．１〜１．３ｇ／ｍｌである、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項５】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で香味剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項６】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で人工甘味剤を含む、請求項５に記載の経口投与用錠剤。
【請求項７】
錠剤総重量の０．１〜０．５重量％の割合で吸湿剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項８】
錠剤総重量の０．５〜２重量％の割合で固結防止剤を含む、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項９】
不溶性成分の割合が錠剤総重量の２０重量％未満である、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１０】
該錠剤が円形でかつ平坦で、面取りが施されてなり、該錠剤の厚さが１．８〜２．２ｍｍである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１１】
口腔内で２０秒以内に迅速に崩壊する、請求項１０に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１２】
以下の工程：
ｉ）滑沢剤を除く成分の篩い分けおよび混合；
ii）滑沢剤の篩い分け；
iii）総ての成分の混合；および
iv）最終混合物の直接的打錠
を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤の製造方法。
【請求項１３】
その最終混合物の流動性が１０秒以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１４】
その最終混合物の沈殿能力が２０ｍｌ以下である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
有効成分の官能的性質と一致し、適合する人工甘味剤またはその組み合わせ。以下に示すものを使用してよいが、このリストは他の選択肢を排除するものではない：アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン。この人工甘味剤含量は錠剤総重量の０.５〜２重量％である。
【国際調査報告】
2005533045.tif 000015
2005533045.tif 000016
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