(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される１，３，８−置換キサンチン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、明細書中で定義されたとおりである）である。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されうる塩又はそのプロドラッグは糖新生のモデュレーターとしての効果を示す。
2005533067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005533067.tif 000228
｛式中、
Ｒ1は、下記：
低級アルケニル、
低級アルキニル、
ハロゲンで置換されている低級アルケニル、
フェニル、及び
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ及び１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニル（複素環は、環炭素原子でフェニルに結合している）
からなる群より選択され；
Ｒ2は、下記：
非置換の低級アルキル、
低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキル、
低級アルケニル、
フェニル、
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル、及び
カルボキシ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、及びヒドロキシで置換されている低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている−（ＣＨ2）n−低級シクロアルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素及びカルボキシ−低級アルキルからなる群より選択される）；
１個の酸素又は硫黄を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
１個の酸素又は硫黄を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（環はカルボン酸部分で置換されている）、
１，２又は３個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
少なくとも１個の酸素原子及び０又は２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族５員又は６員複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択され、
Ｒ3は、下記式：
【化２】
2005533067.tif 000229
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【化３】
2005533067.tif 000230
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及びＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、Ｈ及び−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する〕で示され；そして
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０又は１である｝で示される化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換のフェニルであるか、又は下記：
ハロゲン、
アミノ、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ニトロ、及び
１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員複素環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル（複素環は環炭素原子でフェニルに結合している）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、下記：
【化４】
2005533067.tif 000231
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記式：
【化５】
2005533067.tif 000232
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、下記：
フェニル、
Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
Ｏ及びＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（５員複素環は、１個のカルボン酸で置換されている）、
１、２又は３個のＮ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族複素環、及び
少なくとも１個の酸素原子、及び０若しくは２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素原子をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されている低級アルキル、及び低級アルケニルからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、非置換低級アルキル又は低級アルケニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ及び−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素又はカルボキシ−低級アルキルである）である、請求項４記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−非置換シクロアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−ＣＨ2−シクロブチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が−ＣＨ2−シクロプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化６】
2005533067.tif 000233
｛式中、Ｒ3は、下記式
【化７】
2005533067.tif 000234
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【化８】
2005533067.tif 000235
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）であり、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；そして
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０又は１である〕で示される｝で示される請求項１０記載の化合物、或いは、
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｃ：
【化９】
2005533067.tif 000236
〔式中、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及び非置換６員芳香族環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である〕を有する請求項１３記載の化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
Ｒgが低級アルキルである、請求項１４記載の式Ｉｃの化合物。
【請求項１６】
Ｒgがエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒgがイソプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は下記：
低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、及び
−ＳＯ2−低級アルキル
からなる群より選択される、少なくとも１個の置換基を有する）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する非置換の−（ＣＨ2）n−５員又は６員非置換芳香族複素環である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
５員又は６員芳香族複素環が、ハロゲン及び低級アルキルで、又はアミノで、又はアミノ及び低級アルキルで、又は低級アルコキシで、又は−ＣＮで置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒhが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
ＲgがＨであり、そしてＲhがハロゲンで置換されている低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２４】
ＲgがＨであり、そしてＲhが−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２５】
下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
６−シアノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド、
３−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、及び
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１０】
2005533067.tif 000237
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜２５のいずれか１項で定義されている）の化合物を環化して式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
II型糖尿病の処置方法であって、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはプロドラッグの治療有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１１】
2005533067.tif 000003
【０００３】
で示される１，３，８置換キサンチン誘導体を目的とする。
【０００４】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、糖新生におけるモジュレーターであり、II型糖尿病の処置に有用である。
【０００５】
糖産生の制御は、抗糖尿病治療における主要な局面の一つである。II型糖尿病は、食後及び空腹時の血糖値を上昇させる（Consoli, A. , Nurjhan, N. , Capani, F. and Gerich, J. Diabetes 38, 550-7, 1989; Shulman, GI Am. J. Card. 84 (Suppl. lA) :3J-10J, 1999）。過剰な肝臓の糖産生（ＨＧＰ）は、II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の患者に見られる空腹時高血糖の一因である（Gastadelli, A., Baldi S., Pettiti M., Toschi, E., Camastra, S., Natali, A., Landau, B. R. & Ferranini, E., Diabetes 49: 1367-1373, 2000）。糖新生は、増加した糖産生の主要な経路であると信じられている（Defronzo, R. A., Bonadonna, R. C. and Ferrannini, E., Diabetes Care 15: 318-367,1992）。
【０００６】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）は、糖新生経路における主要な調節酵素である。ＰＥＰＣＫは、この経路の流量制御律速酵素であると信じられており（Cimbala, A. N., Lamers, W. H., Nelson, J. E., Monahan, J. E., Yoo-Warren, H., and Hanson R. W., J. Biol. Chem. 257: 7629-7636,1982）、したがってこの酵素を阻害することは、グルコースホメオスタシスを向上させる新規の方法を示している。以前は、糖新生の阻害により肝臓糖産生を制御する試みは、メトホルミンのようなビグアナイド剤に限定されていた（Defronzo, R. A., Diabetes Reviews 6: 89-131,1998）。メトホルミンは、ＨＧＰを阻害するが、未知の機序によってである。加えて、胃腸（ＧＩ）障害及び乳酸性アシドーシスのような副作用を有する。ＰＥＰＣＫの阻害は、優れた効果を提供し、減少した副作用と相まってII型糖尿病の新規な処置を示している。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１２】
2005533067.tif 000004
【０００９】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
低級アルケニル、
低級アルキニル、
ハロゲンで置換されている低級アルケニル、
フェニル、及び
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ及び１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニル（複素環は、環炭素原子でフェニルに結合している）
からなる群より選択され；
Ｒ2は、下記：
非置換の低級アルキル、
低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキル、
低級アルケニル、
フェニル、
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル、
カルボキシ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、及びヒドロキシで置換されている低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている−（ＣＨ2）n−低級シクロアルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素又はカルボキシ−低級アルキルである）；
酸素又は硫黄を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（環はカルボン酸部分で置換されている）、
１，２又は３個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
少なくとも１個の酸素原子及び０又は２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族５員又は６員複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素をカルボニルの形態で有している）、
からなる群より選択され；
Ｒ3は、下記式：
【００１０】
【化１３】
2005533067.tif 000005
【００１１】
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【００１２】
【化１４】
2005533067.tif 000006
【００１３】
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、下記：
Ｈ、
低級アルキル、及び
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であり、
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）であり、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する〕で示され；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である｝で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩が目的である。
【００１４】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）は、糖新生経路における主要な調節酵素である。上記で述べたように、ＰＥＰＣＫは、この経路の流量制御律速酵素であると信じられており、したがってこの酵素を阻害することは、グルコースホメオスタシスを向上させる新規の方法を示している。糖新生の阻害により肝臓糖産生（ＨＧＰ）を制御する以前の試みは、ＨＧＰを未知の機序によって阻害するメトホルミンのようなビグアナイド剤に限定されていた。式Ｉの化合物又は薬学的に有効なその塩の治療有効量を投与することによる、糖新生経路において既知である酵素ＰＥＰＣＫを特に標的とするＨＧＰの阻害は、一つの代替療法である。加えて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによるＰＥＰＣＫの阻害は、優れた効果を提供し、減少した副作用と相まってII型（インスリン非依存性）糖尿病の新規の処置を提供する。
【００１５】
本発明は、また、１個以上の式Ｉの化合物の治療有効量と、薬学的に許容されうる担体又は佐剤とを含む医薬組成物も目的とする。
【００１６】
本発明は、更に、II型糖尿病の処置方法であって、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の治療有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を目的とする。
【００１７】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１８】
「低級アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル等のような、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状と分岐鎖状の両方の炭化水素基が挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ブチル及びイソプロピルである。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個のオレフィン性二重結合を有する、アルキルについて定義されたとおりの炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、アリル、ブテニル等である。
【００２１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個のアセチレン性三重結合を有する、アルキルについて定義されたとおりの炭化水素鎖を意味し、例えば、プロピニル等である。
【００２２】
「低級シクロアルキル」及び「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のような、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を意味する。シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。これらのシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
用語「非置換」は、水素以外には鎖又は環に他の原子が結合していないことを意味する。用語「置換」は、置換アルキル又は置換芳香族複素環の場合のように、置換が１つ以上の位置で起こることができ、そして特記のない限り、各置換位置の置換基は、特定の選択肢から独立して選択されることを意味する。用語「少なくとも１個」置換されているとは、１、２又は３個の置換基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００２５】
記載中に使用される他の化学及び構造用語は、有機化学の技術分野において通常の意味により解釈されるべきである。用語「アミノ」及び式「−ＮＨ2」は、同義的に使用してよい。
【００２６】
用語「５員又は６員複素環」は、窒素、硫黄及び酸素からなる群より独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を有する非芳香族環を意味する。５員又は６員複素環の例は、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロチオフェニル等である。用語「５員又は６員芳香族複素環」は、窒素、硫黄及び酸素からなる群より独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を有する芳香族環を意味する。５員又は６員芳香族複素環部分の例は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアゾール、チオフェン等である。
【００２７】
「薬学的に許容されうる塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等のような有機酸から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムから誘導されるものが含まれる。医薬化合物（例えば、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに可溶性を得るために、薬剤師には周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照すること。
【００２８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、薬学的に活性な化合物に変換されうる化合物を意味する。プロドラッグは、被検者に投与されるときは不活性でありうるが、インビボでは活性な化合物に変換される。すなわち、プロドラッグは、インビトロでの細胞による評価では不活性な種でありうるが、被検者のインビボでは活性な種に変換されうる。
【００２９】
「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善すること、又は処置を受けている被検者の生存期間を延長することに有効な量である。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【００３１】
【化１５】
2005533067.tif 000007
【００３２】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
低級アルケニル、
低級アルキニル、
ハロゲンで置換されている低級アルケニル、
フェニル、及び
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニル（複素環は、環炭素原子でフェニルに結合している）からなる群より選択され；
Ｒ2は、下記：
低級アルキル、
低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキル、
低級アルケニル、
フェニル、
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル、
カルボキシ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、及びヒドロキシで置換されている低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている−（ＣＨ2）n−低級シクロアルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素又はカルボキシ−低級アルキルである）；
酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（環はカルボン酸部分で置換されている）、
１，２又は３個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
少なくとも１個の酸素原子及び０又は２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族５員又は６員複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択され；
Ｒ3は、下記式：
【００３３】
【化１６】
2005533067.tif 000008
【００３４】
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであり、
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【００３５】
【化１７】
2005533067.tif 000009
【００３６】
であり、
Ｒfは、下記：
Ｈ、
−ＮＨ2、及び
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3
からなる群より選択され、
Ｒgは、下記：
Ｈ、
低級アルキル、及び
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は下記：
低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、及び
−ＳＯ2−低級アルキル
からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、Ｈ又は−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）であり、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する〕で示され；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である｝で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩が目的である。
【００３７】
式Ｉの化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ1は、低級アルケニル、ハロゲンで置換されている低級アルケニル、及び低級アルキニルからなる群より選択される。式Ｉのこの好ましい実施態様に代表的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔１−アリル−３−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ブタ−２−エニル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−アリル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（３−ブロモ−アリル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、及び
Ｎ−〔４−（３−ブチル−２，６−ジオキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ1は、フェニル及び
下記：
ハロゲン、
アミノ、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ニトロ、及び
１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員複素環
からなる群より選択される置換基で置換されているフェニル（複素環はフェニルに環炭素原子により結合している）
からなる群より選択される場合のものである。
【００３９】
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ1が下記：
【００４０】
【化１８】
2005533067.tif 000010
【００４１】
からなる群より選択される。
【００４２】
式Ｉのこれらの更に好ましい化合物の例は、下記：
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−メトキシメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−〔３−（１−ベンジル−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−ブチル−１−〔４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−〔５−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
５−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−フラン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−３−チオフェン−２−イルメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−〔６−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド、
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−フラン−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
１−ベンジル−３−ブチル−８−〔４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
Ｎ−｛４−〔１−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
１−ベンジル−３−ブチル−８−〔４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、及び
Ｎ−｛４−〔１−（５−メトキシ−２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
からなる群より選択される化合物である。
【００４３】
式Ｉの別の好ましい化合物は、式Ｉａ：
【００４４】
【化１９】
2005533067.tif 000011
【００４５】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である）を有する。
【００４６】
式Ｉａの化合物のうち特に好ましいものは、Ｒ2が下記：
フェニル、
Ｏ及びＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
Ｏ及びＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（５員複素環は、１個のカルボン酸で置換されている）、
１、２又は３個のＮ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族複素環、及び
少なくとも１個の酸素原子及び０又は２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族５員又は６員複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択される化合物である。
【００４７】
式Ｉａのこれらの特に好ましい化合物の例は、下記：
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−〔２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−エチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−プロピル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−フェニル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、及び
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−チオフェン−２−イルメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００４８】
特に好ましいものは、Ｒ2が、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキル、及び低級アルケニルからなる群より選択され、より好ましくは、非置換の低級アルキル及び低級アルケニルである、式Ｉａの化合物である。これらの特に好ましい化合物の例は、下記：
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ヘキシル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−アセチルアミノ−４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛５−アミノ−２−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−イソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−尿素、
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−プロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００４９】
式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が、ヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換されている低級アルキルである場合のものである。代表的な化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、及び
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００５０】
式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb〔ここでＲbは、下記：
ヒドロキシル、
低級アルコキシ、
−ＮＨＲc（ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキルからなる群より選択される）、及び
−ＮＨＲd（ここでＲdは、水素又はカルボキシ−低級アルキルである）
からなる群より選択される〕
であるものである。
【００５１】
式Ｉａのこれらの化合物の例は、下記：
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドラジノカルボニル−エチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
３−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸メチルエステル、
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−Ｎ−ブチル−ブチルアミド、
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステル、
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−ブチルアミド、
Ｎ′−｛４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−ブチリル｝−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−Ｎ−ベンジル−ブチルアミド、
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、及び
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸
からなる群より選択される化合物である。
【００５２】
式Ｉａの別の好ましい化合物は、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−置換低級シクロアルキルである場合のものである。式Ｉａの別の好ましい化合物は、Ｒ2が置換されているシクロアルキルである場合のものである。式Ｉａのこれらの好ましい化合物の例は、下記：
２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−シクロプロピルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−（２，２−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド、及び
２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
からなる群より選択される。
【００５３】
式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が−（ＣＨ2）n−非置換シクロアルキルの場合に見出される。式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が非置換シクロアルキルの場合に見出される。式Ｉａの非置換シクロアルキル化合物のうちで好ましいものは、Ｒ2が−ＣＨ2−シクロペンチルであるものである。式Ｉａの非置換シクロアルキル化合物のうちで好ましいものは、Ｒ2がシクロペンチルであるものであり、Ｎ−｛４−〔３−シクロペンチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６，−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドにより例示される。
【００５４】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が−（ＣＨ2）−シクロブチルであるものである。Ｒ2がシクロアルキルである式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2がシクロブチルであるものである。これらの化合物の代表的な例は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００５５】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである式Ｉａの更に好ましい化合物は、Ｒ2が−（ＣＨ2）−シクロプロピルであるものである。
【００５６】
Ｒ2が非置換のシクロアルキルである式Ｉａの化合物から誘導される特に好ましい化合物は、式Ｉｂ：
【００５７】
【化２０】
2005533067.tif 000012
【００５８】
｛式中、Ｒ3は、下記式
【００５９】
【化２１】
2005533067.tif 000013
【００６０】
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【００６１】
【化２２】
2005533067.tif 000014
【００６２】
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、下記：
Ｈ、
低級アルキル、及び
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、その複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、その芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニル環
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）であり、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である〕で示される｝を有するか、或いは
薬学的に許容されうるその塩である。
【００６３】
式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｃ：
【００６４】
【化２３】
2005533067.tif 000015
【００６５】
〔式中、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、その複素環は、ハロゲン、低級アルキル及び非置換６員芳香族環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、その芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、又は
低級アルキル、低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より選択される置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｍは、０又は１である〕を有するか、或いは
薬学的に許容されうるその塩である。
【００６６】
式Ｉｃの特に好ましい化合物は、Ｒgが低級アルキルであるものである。
【００６７】
低級アルキルであるＲgを有する式Ｉｃのより好ましい化合物は、式Ｉｄ：
【００６８】
【化２４】
2005533067.tif 000016
【００６９】
〔式中、Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、その複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、その芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）nＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である〕を有するか、或いは
薬学的に許容されうるその塩である。
【００７０】
式Ｉｄの好ましい化合物は、Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は下記：
低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、及び
−ＳＯ2−低級アルキル
からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を有する）
であるものである。
【００７１】
式Ｉｄのより好ましい化合物は、Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する非置換の−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環であるものである。式Ｉｄのより好ましい化合物の代表例は、下記：
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、及び
〔１，２，３〕チアジアゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
からなる群より選択される化合物である。
【００７２】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、低級アルキルで置換されている）であるものである。これらの好ましい化合物の例は、下記：
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、及び
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
からなる群より選択される化合物である。
【００７３】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、ハロゲン及び低級アルキルで、又はアミノで、又はアミノ及び低級アルキルで、又は低級アルコキシで、又は−ＣＮで置換されているものである。
【００７４】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、ハロゲン及び低級アルキルで置換されているものである。これらの化合物の例は、
３−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピル−メチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
である。
【００７５】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、ヒドロキシで置換されているものである。この好ましい化合物の例は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、及び
４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物である。
【００７６】
式Ｉｄのより好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、−ＮＨ2で置換されている場合に見出される。式Ｉｄのこれらのより好ましい化合物の代表例は、下記：
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、及び
６−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
からなる群より選択される。
【００７７】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、アミノ及びアルキルで置換されているものである。式Ｉｄのこの好ましい化合物の例示的化合物は、下記：
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、及び
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
からなる群より選択される。
【００７８】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、低級アルコキシで置換されているものである。この化合物の代表例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである。
【００７９】
式Ｉｄの更に好ましい実施態様において、５員又は６員芳香族複素環は、−ＣＮで置換されている。この更に好ましい実施態様の代表例は、６−シアノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである。
【００８０】
式Ｉｄの追加の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルで置換されているものである。追加の好ましい化合物の例示的化合物は、下記：
６−アセチルアミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
６−アセチルアミノ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、及び
４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピル−メチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
からなる群より選択される。
【００８１】
式Ｉｄの別の追加の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、低級アルキル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルで置換されているものである。この追加の好ましい化合物の代表例は、
２−アセトアミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４，６，Ｎ−トリメチル−ニコチンアミドである。
【００８２】
式Ｉｄの更なる追加の好ましい化合物は、５員又は６員芳香族複素環が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2で置換されているものである。式Ｉｄのこの好ましい化合物の例は、
チオフェン−２，３−ジカルボン酸３−アミド２−（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド）である。
【００８３】
式Ｉｄの追加の好ましい化合物は、Ｒhが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）であるものである。追加の好ましい化合物の例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピル−メチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドである。
【００８４】
式Ｉｄの別の好ましい化合物は、Ｒhが、フェニルであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）nＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニルであるものである。式Ｉｄのこの好ましい化合物の例は、下記：
〔４−（｛４−〔３−シクロプロピル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−ベンジル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル−４−エチルアミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、及び
４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
からなる群より選択される。
【００８５】
式Ｉｄの更に好ましい化合物は、Ｒhが、−（ＣＨ2）n−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）で置換されている低級アルキルであるものである。更に好ましい化合物の例は、下記：
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド、及び
〔（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−フェニル−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル
からなる群より選択される。
【００８６】
式Ｉｃの追加の好ましい化合物は、Ｒgがエチルであるものである。この化合物の例は、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミドである。
【００８７】
式Ｉｃの別の追加の好ましい化合物は、Ｒgがイソプロピルであるものである。この追加の好ましい化合物の例示的化合物は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド、及び
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
からなる群より選択される。
【００８８】
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミドが、式Ｉｃの特に好ましい実施態様である。
【００８９】
式Ｉｃの別の特に好ましい化合物は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドである。
【００９０】
式Ｉｃの別の好ましい化合物は、ＲgがＨであり、そしてＲhがハロゲンで置換されている低級アルキルであるものである。この好ましい化合物の例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロペンチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドである。
【００９１】
式Ｉｃの更に別の好ましい化合物は、ＲgがＨであり、そしてＲhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、低級アルキルで置換されている）であるものである。追加の好ましい化合物の例は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピル−メチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドである。
【００９２】
式Ｉｃの別の好ましい化合物は、ＲgがＨであり、そしてＲhが−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）であるものである。
【００９３】
これらの好ましい化合物の例は、下記：
１−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−（２，６−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−尿素、及び
１−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素
からなる群より選択される化合物である。
【００９４】
式Ｉｃの更に好ましい化合物は、ＲgがＨであり、そしてＲhが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるものである。この好ましい化合物の例は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドである。
【００９５】
式Ｉｃの追加の好ましい化合物は、ＲgがＨであり、そしてＲhが、ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキルであるものである。この好ましい化合物は、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−ジメチルアミノアセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物により例示される。
【００９６】
式Ｉｂの更に好ましい化合物は、Ｒ3が下記式：
【００９７】
【化２５】
2005533067.tif 000017
【００９８】
〔式中、
ＱはＣＨであり、
Ｒeは下記式：
【００９９】
【化２６】
2005533067.tif 000018
【０１００】
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）である〕で示されるものである。この好ましい化合物は、下記：
８−〔４−（４−tert−ブトキシメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル〕−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、及び
３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−〔４−（４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
からなる群より選択される化合物により例示される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様は、下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
６−シアノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド、
３−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、及び
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
からなる群より選択される上記で定義された化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０１０２】
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の好ましい実施態様である。上記で定義されたように、プロドラッグは、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、薬学的に活性な化合物に変換されうる化合物である。プロドラッグは、当該技術で一般に既知である。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans, ed., Neth (1985), 360 pp., Elsevier, Amsterdam, Neth.を参照すること。したがって本発明の化合物は、更にそのプロドラッグ形態を含む。
【０１０３】
本発明の更なる実施態様は、前記で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
【０１０４】
【化２７】
2005533067.tif 000019
【０１０５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である）の化合物を環化して式Ｉの化合物を得ることを含む方法に関する。そのような環化に適切な反応条件は、例えば下記の実施例又はその類似物で記載されているように、当該技術において既知である。上記で定義された方法により製造される上記で定義された化合物も、本発明の実施態様を構成する。
【０１０６】
上記で記載されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）などのホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【０１０７】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
更に、本発明は、治療上活性な物質として、特に、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に関連する疾患、とりわけII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）の治療及び／又は予防における治療上活性な物質としての使用のための上記で定義された化合物に関する。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明は、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）などのホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
本発明は、更に、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）などのホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に関連する疾患の治療及び／又は予防用の上記で定義された化合物の使用に関する。
【０１１１】
加えて、本発明は、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）などのホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
【０１１２】
ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫの精製
ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫを発現するE.coli細胞を、プロテアーゼインヒビターの存在下、５容量の溶解緩衝剤（５０mM  トリス−ヒドロキシメチルアミノメチル（ＴＲＩＳ）、１５０mM塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１０mMエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５mMジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ノニデットＰ−４０、ｐＨ７．４）中に懸濁し、リゾチームの２００マイクログラム／mlとともに室温で３０分間インキュベートし、４℃で４×３０秒間超音波処理した。１２，０００×ｇで２０分間遠心分離して不溶性物質を除去した後、上澄みをグルタチオン−セファロース（Pharmacia）に装填し、溶解緩衝剤で洗浄し、続いてＮＰ−４０を除いた溶解緩衝剤で洗浄した。ＧＳＴ−ＰＥＰＣＫを、２０mMグルタチオンを含有する同緩衝剤で溶離した。溶離されたタンパク質を濃縮し、２５mMヘペス（Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−Ｎ′〔２−エタンスルホン酸）、１５０mM  ＮａＣｌ、２．５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＤＴＴ、３０％グリセロール、ｐＨ７．４で透析し、−２０℃で保管した。
【０１１３】
ＰＥＰＣＫエンザイムアッセイ
本発明の化合物のＰＥＰＣＫ酵素活性に対する阻害効果を、ＧＳＴ−融解物としてE. coliで発現させ精製した組換え型ヒト細胞基質ＰＥＰＣＫを使用して測定した。グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）及びマンガン依存性ＰＥＰＣＫ酵素活性が、オキサロ酢酸塩の脱炭酸反応に触媒作用を及ぼし、それがグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）及びホスホエノーリピルビン酸（ＰＥＰ）の形成を導く。この反応は、ピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ触媒反応と共役し、全体の反応速度は、３４nMでの吸光度の変化を測定することにより求められる（Chang, H. C. and Lane M.D., J. Biol. Chem. 241: 2413-2420, 1966）。このプロトコールに対して下記の変更が行われた：組換え型ヒト細胞基質グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ＰＥＰＣＫ  ２．５μgを反応混合物に室温で加えた（それは、０．３mM  ＧＴＰ、０．３mM  オキサロ酢酸塩（ＯＡＡ）、３nM塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、０．０７５mM塩化マンガン（ＭｎＳｌ2）、３０mMリン酸カリウム（ＫＰＯ4）、ｐＨ７．６、１mMジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．２mMアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、１mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型（ＮＡＤＨ）、それぞれ０．９Unit/mlのピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ、並びに１mg/mlウシ血清アルブミンを含有した）。試験化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が１０％になるように加えた。反応を２０分間実施した。ＧＴＰ及びＯＡＡのＫm値を、実質的に上記記載の共役アッセイ条件であるCornish-Bowdenに記載されているMichelis-Menton条件（Fundamentals of Enzyme Kinetics, 1995）に従って測定した。試験化合物が酵素を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を測定するために、ＧＴＰ及びＯＡＡのＫmの計算値の３倍及び１０倍をそれぞれ含有する反応混合物を使用した。試験化合物を様々な濃度で反応体に加え、ＩＣ50をインヒビター濃度対酵素速度のプロットから計算した。このＩＣ50値の決定方法は、同様にＰＥＰＣＫ細胞アッセイに基づく計算に適用できる。
【０１１４】
前述のＰＥＰＣＫ酵素アッセイにおける幾つかの代表的な本発明の好ましい化合物のインビトロ生物活性を表１に示す。本発明の化合物は、一般に１０μMより低い、好ましくは１μMより低い範囲のＩＣ50値を示す。
【０１１５】
【表１】
2005533067.tif 000020
【０１１６】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１１７】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の、不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１１８】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１２０】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は数単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１２１】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２２】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１２３】
購入した全ての試薬は、Fisher Scientific、Sigma、Pharamacia, Molecular Probes及びRoche Mannheim Biochemicals製のうちの１つであり、入手可能な最高品質のものであった。本発明の化合物は、下記に示されているか又は実施例若しくは類似の方法に従って製造することができる。出発原料は、下記に示されているか若しくは実施例の方法、又は当該技術に周知の方法により製造することができる。
【０１２４】
ＰＥＰＣＫアミド誘導体−合成スキームの一般的記載
幾つかの本発明の１，３，８−三置換キサンチン誘導体製造に使用した一つの経路がスキーム１に示されている。市販のシアノ酢酸エチル及び適切に置換された市販の一置換尿素を、J. Org Chem. 1951, 16, 1879に記載のPapesch及びSchroederによる手順に従って、ナトリウムエトキシドの存在下、還流しているエタノール中で縮合させて、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（スキーム１の一般式１ｅの化合物）を得た。
【０１２５】
【化２８】
2005533067.tif 000021
【０１２６】
１−置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載のMullerらの方法を使用して、３位でアルキル化した。一般式１の化合物を、触媒量の市販の硫酸アンモニウムの存在下、不活性雰囲気下で、市販の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）中で４時間加熱還流して、ペルシリル化誘導体を形成した。一般式１の化合物のペルシリル化誘導体を、高真空下で濃縮して単離し、直ちに所望の市販されているアルキル化剤（典型的には臭化アルキル、アリル又はベンジル）及び触媒量の市販されている元素のヨウ素と還流下で反応させた。一般式２で示される３−置換誘導体への変換が十分に達成されたとき（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（EM Science ＴＬＣプレート、カタログ番号５７１９−２）により判断）で、かつ多量の望ましくない副産物が形成される前に、反応が完了したと判断した。単離及び精製の前に、残留シリル基をメタノールによる処理で除去した。
【０１２７】
一般式２で示される１，３−二置換−６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのニトロシル化を、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載のMullerらの手順に従って実施した。一般式２の化合物を酢酸水溶液中で加熱し、市販の亜硝酸ナトリウムで処理して、一般式３で示される、橙色〜赤色の６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを形成し、それを０℃に冷却した後、固体として単離した。
【０１２８】
６−アミノ−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３）を一般式４で示される５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに還元した。一般式３の化合物におけるニトロソ基の化学還元は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載のMullerらの手順に従って実施した。市販のジヒドロ亜硫酸ナトリウムを、１０％水酸化アンモニウム水溶液中のニトロソ誘導体３の溶液に９０℃で少量ずつ加えた。ニトロソ化合物の色が完全に褪色したとき、反応が完了したと判断した。一般式４で示される５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、相対的に不安定であり、追加の精製をしないで合成経路の次の工程に直ぐに使用した。
【０１２９】
一般式４で示される５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのアシル化を、J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1333に記載のJacobsonらの手順に従って実施した。一般式４のジアミンと適切に置換されている酢酸誘導体との混合物を市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）により処理することにより、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン環の５位において選択的にアミドを形成した。一般式５で示されるアミド誘導体は安定した生成物であり、典型的には粗反応生成物の単離の後で精製しなかった。
【０１３０】
一般式５で示される５−アセトアミド−６−アミノ誘導体を、Synthesis 1995,1295でMullerらにより記載されたのと同様の方法により、１０％水酸化ナトリウム水溶液を含有するメタノール中、約５０℃で加熱することにより環化して、一般式６で示される１，３，８−三置換キサンチンを形成した。反応を、全ての出発５−アセトアミド−６−アミノ誘導体５が消費されるまで、ＴＬＣで監視した。クロマトグラフィー又は再結晶などの標準的な化学精製技術を使用して、純粋な生成物を得た。
【０１３１】
構造５のＲ3が置換フェニル酢酸（ここで、置換基は環化の実行に使用される条件において安定ではない）である場合、形成されたキサンチン誘導体は、フェニル環に置換基を有し、それはアルカリ加水分解の生成物であった。スキーム２に示すように、フェニル置換基が２，２，２−トリフルオロアセトアミドである一般式７の化合物では、アミド基を環化の実行に使用される条件下で加水分解して、環化の後、一般式８で示される第一級アニリンを得た。このようにして形成されたアニリンを、スキーム８〜１３で概説された手順のうちの１つ以上を適用して、更に誘導体化した。
【０１３２】
【化２９】
2005533067.tif 000022
【０１３３】
幾つかの本発明の１，３，８−三置換キサンチン誘導体の製造に使用した第２の経路がスキーム３に示されている。市販の６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９）から出発する、一般構造１０の化合物を得るための３位の窒素のアルキル化は、Tetrahedron Lett. 1991, 32 (45), 6539に記載のMullerの手順を使用して達成された。一般構造１１の化合物を得る５位でのニトロシル化、一般構造１２の５，６−ジアミノ誘導体への還元、及び一般構造１３の化合物を得る５−アミノ基の選択的アシル化は、スキーム１の記載と同じ条件を使用し、Synthesis 1995, 1295に記載のMullerらの手順（ここでは、これらの変換は、同様に置換されたウラシル誘導体で実施された）を参照して実施された。一般式１１で示されるニトロソ誘導体の還元のための代替的方法は、J. Med. Chem. 1981, 24(8), 954に記載のWellsらのと同様の手順による、エタノール中、水素圧５０psiで酸化白金触媒を使用する接触還元であった。一般式１１の化合物のＲ1及びＲ2置換基に官能基が存在し、これらの条件に感受性をもつ場合、ニトロソ基の水素化は実行可能な代替案ではなかった。
【０１３４】
【化３０】
2005533067.tif 000023
【０１３５】
一般式１３の５−アセトアミド−６−アミノウラシル誘導体を、Synthesis 1995, 1295に記載のMullerらの手順と同様に、適切なアルキル化剤（典型的には臭化又はヨウ化アルキル、アリル又はベンジル）とＤＭＦ中の無水炭酸カリウムとを使用し、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの１位で選択的にアルキル化して一般構造１４の化合物を得た。一般式１４で示される１−アルキル化−５−アセトアミド−６−アミノウラシル誘導体を、スキーム１に示されているように、一般式５で示される化合物の一般式６の化合物への変換に使用したのと同じ方法により環化して、一般式１５で示される１，３，８−三置換キサンチンを形成した。
【０１３６】
スキーム３に示される一般式１４及び１５の化合物は、それぞれスキーム１に示されている一般式５及び６の化合物と等価である。しかしスキーム３に示されている経路は、合成の最後から２番目の工程でＲ2の変形を許容する。スキーム１では、Ｒ2置換基は、合成の第１工程で導入された。また、一般式１４の化合物のＲ2置換基がアルキル化により導入することができなかった場合（すなわち、求核置換に不活性）、スキーム１の第１工程において必須尿素が使用可能である場合にそのような化合物を形成することが可能であった。
【０１３７】
スキーム４に示すように、Ｒ3置換基が２，２，２−トリフルオロアセトアミド基を有するフェニル環であった場合、アルキル化は、アセトアニリド窒素で起こった。したがって、スキーム３に記載の条件を使用して一般式１６の化合物をアルキル化すると、一般式１７で示されるモノアルキル化化合物と一般式１８で示されるジアルキル化化合物との混合物となる。環化の間、トリフルオロアセトアミド基を、環化の実行に使用した条件下で加水分解し、得られたアニリン誘導体１９及びアルキル化類似物２０を単離し、分離し、続いてスキーム８〜１３で概説した手順を適用して別々に誘導体化した。
【０１３８】
【化３１】
2005533067.tif 000024
【０１３９】
幾つかの本発明の１，３，８−三置換キサンチン誘導体の製造に使用した第３の経路がスキーム５に示されている。市販の６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンから出発する、ピリミジン環の１位の窒素の選択的アルキル化は、Heterocycles 1990, 31(9), 1641に記載のIshikawaらのと同様の方法を使用し、適切なアルキル化剤を用いて一般式２１の化合物を得ることにより達成された。同じ反応条件及び第２のアルキル化剤（又は第１のアルキル化剤の第２の等価物）を使用し、置換基をピリミジン環の３位に導入して、一般式２２の化合物を得ることができる。
【０１４０】
【化３２】
2005533067.tif 000025
【０１４１】
一般式２２の化合物のクロライドを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の炭酸カリウムを周囲温度で用いるか、又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中のトリエチルアミンを８０℃で用いるかして、適切な置換フェニレンアミンに置換して、一般式２３の化合物を形成した。これらの手順は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341でMullerらにより前述されているもの及びJ. Med. Chem. 1989, 32(6), 1231でShaminらにより前述されているもの（ここでは、同様の変換は、Ｎ１−非置換ウラシルで実施されている）と本質的に同様である。必要なフェネチルアミンが市販されていなかった場合、これらは、対応するハロゲン化ベンジルから、シアニドによる置換後、続くラネーニッケル及びヒドラジンによる還元の２工程により容易に製造された。
【０１４２】
一般式２３の化合物を酢酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理するか（スキーム１で前述したように）又は市販の亜硝酸イソアミルで処理することにより、一般式２４の化合物のように、ウラシル環の５位にニトロソ基が導入されることになる。
【０１４３】
一般式２４で示された５−ニトロソ−６−アミノ置換ウラシル誘導体の一般式２５で示された三置換キサンチンへの環化は、スキーム５で示されているように、還流しているｎ−ブタノール中で実施される。一般式２５の化合物は、スキーム１及び３にそれぞれ示されている三置換キサンチン６及び１５と等価である。しかし、スキーム５で使用される異なる反応条件及び一般式２５で示される１，３，８−三置換キサンチンの構築に使用される異なる構成成分のため、容易に利用可能な様々な可能な構造の変形が、スキーム１及び３で示されている合成経路からのものを補足する。
【０１４４】
スキーム５のＲ5が４−ニトロ−置換基である場合、スキーム５の最終生成物は、スキーム６で示される一般式２６の化合物である。一般式２６の化合物を、メタノール水溶液中の亜鉛末と塩化アンモニウムを用いて、一般式２７で示される対応するアニリンに還元した。このようにして形成されたアニリンを、スキーム８〜１３で概説した手順を適用して、更に誘導体化した。
【０１４５】
【化３３】
2005533067.tif 000026
【０１４６】
また、幾つかの本発明の１，３，８−三置換キサンチン誘導体の製造に使用した第４の経路がスキーム７に示されている。スキーム７の第１、第２、第３及び第４工程を、スキーム１の第３、第４、第５及び第６工程と同様に実施した。スキーム７に示された一般式２８、２９、３０及び３１の化合物では、スキーム１の類似の化合物で示されたように、Ｒ1−（ＣＨ2）−置換基は存在しなかった。
【０１４７】
【化３４】
2005533067.tif 000027
【０１４８】
一般式３１の化合物を、J. Org. Chem. 1980, 45(9), 1711に記載のM. W. Huらのプロトコールを使用して、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル（塩化ピバロイルオキシメチル、ＰＯＭ−Ｃｌ）及び炭酸ナトリウムを用いて、Ｎ７位を選択的に保護した。Ｎ７位にＰＯＭ−保護基を結合させると、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機強塩基の存在下、適切なアルキル化剤により一般式３２の化合物をＮ１位で選択的にアルキル化して、一般式３３の化合物を形成することが可能であった。Ｎ１−アルキル化に続いて、ピバロイルオキシメチル保護基を、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 2181に記載のDhanakらにより報告されているのと同様の手順により、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液による処理によってＮ７位から除去し、一般式３４で示される三置換キサンチンを遊離した。一般式３４の化合物は、スキーム１、３及び５にそれぞれ示されている一般式６、１５及び２５で示される三置換キサンチンと等価である。スキーム７に示された工程のシーケンスを使用して、Ｎ１置換基Ｒ1−（ＣＨ2）−を、合成の最初ではなく、合成経路の最後から２番目の工程で一般式３４の化合物に導入することが可能であった。
【０１４９】
スキーム１、３又は７からのそれぞれの一般式６、１５又は３４の化合物におけるＲ3置換基が、保護アミンを有するフェニル環であった場合、これら３つのスキームからの生成物の化学的修飾が可能であった。
【０１５０】
Ｒ3が一般式３５で示されるtertブチルカルボニルオキシ（Ｂｏｃ）保護アニリンである場合、一般式３６で示される対応する第一級アニリンを、スキーム８で示すような酸性条件下で遊離することができる。一般式３６で示される第一級アニリンは、それぞれスキーム２、４及び６の一般式８、１９及び２７で示される第一級アニリンと同一である。一般式３６で示される第一級アニリンは幾つかの方法で誘導体化された。一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム８で概説する手順を適用して、一般式３７で示される対応するγ−ラクタム誘導体に変換した。一般式３６の化合物を、J. Am. Chem. Soc. 1975, 97(11), 3239に記載のDanishefskyらの手順に従って、ＤＭＦ中の６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−４，８−ジオンにより１００℃で処理した場合、報告されている最初に形成されるγ−カルボン酸誘導体は単離されない。その代わりに、高温で脱炭酸反応が起こり、その状況下で反応が実施され、長時間の加熱の後で一般式３７で示されるγ−ラクタムが単離された。
【０１５１】
【化３５】
2005533067.tif 000028
【０１５２】
一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム９で示す２工程法により対応するスクシンイミド誘導体３８に変換した。市販の無水コハク酸による一般式３６で示される第一級アニリンの処理により、中間体コハク酸モノアミドの形成となった。粗モノアミドと市販の塩化アセチルとの反応は、インシトゥーで無水物の形成を引き起こし、続いて一般式３８のスクシンイミド誘導体への環化を引き起こした。
【０１５３】
【化３６】
2005533067.tif 000029
【０１５４】
一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム１０に概説した２つの方法のうちの１つで一般式３９のアセトアニリド誘導体に変換した。この変換を実施するために効果的であった方法は、一般式３６で示されるアニリンを添加する前に酸を市販のトリフェニルホスフィン及びＮ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）で前処理することによるか、又はアニリンを前形成した酸塩化物とピリジン中で反応させることによる、脂肪族、置換脂肪族、複素環式又は置換複素環式のカルボン酸の酸塩化物誘導体のインシトゥーでの形成であった。この方法により、一般式３９で示されるアシル化アニリンが製造された。
【０１５５】
【化３７】
2005533067.tif 000030
【０１５６】
一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム１１で概説されているように、適切なイソシアナート誘導体で縮合することにより、一般式４０で示される対応する尿素誘導体に変換した。
【０１５７】
【化３８】
2005533067.tif 000031
【０１５８】
一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム１２で概説する手順を適用して、一般式４１で示される対応するヒダントイン誘導体に変換した。標準ペプチド化学プロトコールを使用して、一般式３６で示される第一級アニリンを適切に保護されたアミノ酸にカップリングさせることにより、アミド形成となった。脱保護、続く尿素形成及び市販のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる環化により、一般式４１で示される置換ヒダントインの形成となった。一般式４１で示されるヒダントインの置換基Ｒ9が化学的に反応性であった場合、この置換基の更なる修飾が標準的な化学技術の適用により可能であった。
【０１５９】
【化３９】
2005533067.tif 000032
【０１６０】
一般式３６で示される第一級アニリンを、スキーム１３で概説する合成経路の適用により、それぞれ一般式４２及び４３で示される対応するＮ−アルキル化アニリン及びＮ−アルキル化アニリドに変換した。一般式３６で示される第一級アニリンと単純なアルキルアルデヒドから形成された中間体イミンの還元を、１０％パラジウム担持炭を大気圧で使用する接触水素添加により実施して、一般式４２（式中、Ｒ11は、水素又はアルキルであり、そしてＲ10は、水素である）で示されるアルキル置換アニリン誘導体を得た。一般式３６で示される第一級アニリンと単純なアルキルケトンから形成された中間体イミンの還元を、酢酸の存在下、還元剤としてシアノホウ素化水素ナトリウムを使用することにより実施して、一般式４２（式中、Ｒ10及びＲ11は、両方ともアルキルである）で示されるアルキル置換アニリン誘導体を得た。一般式３６の化合物の単純なアルキルアルデヒドイミン誘導体を還元するシアノホウ素化水素ナトリウムの使用により、多量のジアルキル化アニリンが形成される結果となった。単純なアルキルケトンから誘導されたイミン誘導体３６により、接触水素添加が実行不可能なほど遅くなった。一般式４２で示されるＮ−アルキル化アニリンを、一般式３６で示される第一級アニリンのアシル化についてスキーム１０で以前に概説した条件を適用して、様々な脂肪族、置換脂肪族、複素環式又は置換複素環式のカルボン酸を用いるアシル化により、一般式４３で示される対応するＮ−アルキル化アニリドに変換した。一般式４３の化合物において、置換基Ｒ12が化学的に反応性の官能基を含有した場合、この置換基の更なる修飾が、適切な標準化学変換技術の適用により可能であった。
【０１６１】
【化４０】
2005533067.tif 000033
【０１６２】
下記の実施例は、本発明の化合物及び製剤を合成する好ましい方法を説明する。下記に示された全ての化合物は、報告されているように、標準的な化学技術を使用して調製され、特徴づけられた。
【０１６３】
実施例
実施例１
Ｎ−〔４−（１−アリル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０１６４】
【化４１】
2005533067.tif 000034
【０１６５】
本化合物は、スキーム１で概説された経路により調製した。
【０１６６】
工程１：  ６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１６７】
【化４２】
2005533067.tif 000035
【０１６８】
本化合物は、濾過工程を濃縮に代えた以外は、J. Org. Chem. 1951, 16, 1879に記載のV. Papesch, E. F. Schroederによる方法Ｂと同様の方法により調製した。
【０１６９】
１Lフラスコに無水エタノール３３０mLを入れ、ナトリウム金属（１１．５ｇ、０．５mol）を少片ずつ加えた。全てのナトリウムが反応した時、市販のＮ−ブチル尿素（３４．９ｇ、０．３mol）及び市販のシアノ酢酸エチル（３３mL、３５ｇ、０．３１mol）を加えた。得られた混合物を室温で１／２時間撹拌し、次に２５時間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、油状固体残渣を得た。この残渣を水に取り、６N塩酸水溶液を加えて酸性化し（その時点で、固体が形成された）、この混合物を０℃の冷蔵庫で一晩冷却した。固体を濾取し、氷水で洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 0.85 (t, 3H), 1.22 & 1.45 (2 m, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 6.79 (br s, 2H), 10.25 (s, 1H).
【０１７０】
工程２：  ３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１７１】
【化４３】
2005533067.tif 000036
【０１７２】
本化合物は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載のC. Mullerらによる方法と同様の方法により調製した。
【０１７３】
２５０mLのフラスコに窒素下、６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、０．０２７３mol）及び市販の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７０mL）を、触媒量の市販の硫酸アンモニウム（０．１ｇ）と共に入れた。得られた混合物を窒素下で４時間加熱還流した。次に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを高真空下で除去し、ジシリル化中間体を、白色の固体として得た。この固体に、市販の臭化アリル（５mL、７ｇ、０．０５８mol）及び数個のヨウ素結晶を加え、温かい溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、メタノールを注意深く加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して褐色の油状物とし、それをクロロホルム１５０mLで希釈し、冷凍庫に置いた。生成物を濾過により単離して、９５：５  クロロホルム／メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、明黄色の固体４．２ｇを２つ得た。1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 3H), 1.42 & 1.65 (2m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.40 (br s, 2H), 4.52 (d, 2H), 5.0 (s, 1H), 5.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H).
【０１７４】
工程３：  ３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１７５】
【化４４】
2005533067.tif 000037
【０１７６】
本化合物は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載のC. Mullerらによる方法と同様の方法により調製した。
【０１７７】
３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．２ｇ、５．３７mmol）を、酢酸と水の１：１の混合物（総容量４０mL）に溶解した。得られた黄色の溶液を９５℃の油浴中で加熱し、市販の亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１mmol）を４０分かけて数回に分けて加えた。添加が完了したら直ちに、反応溶液を０℃で冷却し、濾過して、ニトロソ誘導体を赤色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 1.85 (t, 3H), 1.25 & 1.45 (2m, 4H), 3.8 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.85 (m, 1 H), 9.18 (br s, 2H).
【０１７８】
工程４：  ３−アリル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１７９】
【化４５】
2005533067.tif 000038
【０１８０】
本化合物は、J. Med. Chem. 1993, 36, 3341に記載されているC. Mullerらによる方法と同様の方法により調製した。
【０１８１】
３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４１０mg、１．６３mmol）を、１０％水酸化アンモニウム水溶液に溶解し、得られた赤色の溶液を、赤色が消えるまで市販のジヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．２ｇ、７．０mmol）を数回に分けて加えながら、９５℃の油浴中で加熱した。溶液が冷却した後、それをクロロホルムで抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮して、ジアミン（３９０mg）を明黄色の固体（空気に触れると急速に暗い色になった）として得た。３−アリル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、更に精製しないで合成経路の次の工程で直ちに使用した。
【０１８２】
工程５：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０１８３】
【化４６】
2005533067.tif 000039
【０１８４】
本化合物は、J. Med. Chem. 1993, 36, 1333に記載のK. A. Jacobson らによる方法と同様の方法を使用して調製した。
【０１８５】
窒素下、３−アリル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３６０mｇ、１．５１mmol）及びＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸［〔〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル〕−酢酸〕の調製のため、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291に記載のK. D. Janda らの方法と同様の方法により調製した］（０．２９ｇ、１．５mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）に溶解し、次に市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３ｇ、１．５８mmol）を、続いて市販の４−ジメチルアミノピリジン（７０mg）並びに市販のイミダゾール（４０mg）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムと水に分配した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物（４６０mg）を得、更なる精製をせずに、環化してＮ−〔４−（１−アリル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミドとした。LRMS, m/z (M+H) = 414.5.
【０１８６】
工程６：  Ｎ−〔４−（１−アリル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０１８７】
【化４７】
2005533067.tif 000040
【０１８８】
本化合物は、Synthesis 1995, 1295にMullerらによって報告された方法と同様の方法により調製した。
【０１８９】
２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（３１０mg）を、３N水酸化ナトリウム水溶液（１１mL）に取り、メタノール（１１mL）を固体が溶解するまで加えた。得られた溶液を５０℃の油浴中で、ＴＬＣが反応の完了を示すまで加熱した。溶液を冷却し、６N塩酸水溶液でｐＨ紙が酸性になるまで酸性化し、沈殿物はｐＨ６で形成された。得られた混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮して黄色の固体（１９０mｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) 0.87 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.44 (br d, 2H), 5.06 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 9.89 (s, 1H) and 13.4 (s, 1H).  MS, m/z (M+) = 395.1947.
【０１９０】
実施例２
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０１９１】
【化４８】
2005533067.tif 000041
【０１９２】
本化合物は、実施例１の化合物の調製のために使用された経路と同様の経路により、又スキーム１に概説されたように調製した。
【０１９３】
工程１：  ６−アミノ−３−ベンジル−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１９４】
【化４９】
2005533067.tif 000042
【０１９５】
６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．７２ｇ、９．４mmol）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３０mL）並びに硫酸アンモニウム（０．０３ｇ、０．２mmol）を、窒素下で２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを真空下で除去し、明褐色の油状物を得、それに臭化ベンジル（１．１mL、１．５８ｇ、９．２mmol）及びヨウ素結晶を加えた。得られた混合物を、１１０℃の油浴中で１時間加熱した。混合物を、メタノールを注意深く加えながら、氷浴中で冷却した。濃縮し、クロロホルムで混錬し、冷凍庫で−２０℃に冷却した後、固体の生成物を濾過により単離した。この物質を、９：１  クロロホルム／メタノールで溶離するシリカゲル６０パッド（３５〜７０メッシュ）に通して、純粋な６−アミノ−３−ベンジル−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン１．０ｇを得た。LRMS, m/z (M+H) = 274.4.
【０１９６】
工程２：  ３−ベンジル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１９７】
【化５０】
2005533067.tif 000043
【０１９８】
本化合物は、６−アミノ−３−ベンジル−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに使用すること以外は、実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法により調製した。３−ベンジル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、赤色の固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに合成経路の次の工程の条件に直ちに付した。LRMS, m/z (M+H) = 303.4.
【０１９９】
工程３：  ３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２００】
【化５１】
2005533067.tif 000044
【０２０１】
本化合物は、３−ベンジル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに使用すること以外は、実施例１の工程４に記載の方法と同様の方法により調製した。３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、更なる精製をせずに合成経路の次の工程に直ちに使用した。
【０２０２】
工程４：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−Ｎ−（６−アミノ−３−ベンジル−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０２０３】
【化５２】
2005533067.tif 000045
【０２０４】
本化合物は、３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを３−アリル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに使用し、反応を処理前に室温で２４時間続けること以外は、実施例１の工程５に記載の方法と同様の方法により調製した。塩化ナトリウム水溶液を加えた後、得られた混合物を０℃に１／２時間冷却し、次に固体の生成物を濾過により単離し、乾燥させた。粗生成物を更に精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6) 0.86 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.45(m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.66 (brs, 2H), 7.23 (m, 7H), 7.47 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
【０２０５】
工程５：  Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミドの調製
【０２０６】
本化合物は、２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−Ｎ−（６−アミノ−３−ベンジル−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドを２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−Ｎ−（３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの代わりに使用すること以外は、実施例１の工程６に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、メタノール／水から結晶化して精製した。MS, m/z (M+) = 446.2199.
【０２０７】
実施例３
Ｎ−〔５−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−アセトアミド
【０２０８】
【化５３】
2005533067.tif 000046
【０２０９】
本化合物は、（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸の塩酸塩を工程４のＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸の代わりに使用し、カップリングをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートとジイソプロピルエチルアミンで実施すること以外は、実施例２に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 446.2067.
【０２１０】
〔（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸は、２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（Aldrich）から下記の５工程により調製した：(i) J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1973, 68 に記載のG. J. Foxらの手順に従って、濃硫酸中３０％過酸化水素で酸化して、５−ブロモ−２−ニトロピリジンを淡黄色の固体（６３％）として形成した；(ii) 臭化物のマロネート置換を、Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22 (5), 636に記載と同様にM. A. E. Bowmanらの手順により実施して、２−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステルを、黄色の油状物（６７％）として得た；(iii)２：１  メタノール／水（定量）中の１０当量の亜鉛末（粒径＜１０μ）と２５当量の塩化アンモニウムによるニトロ基還元；(iv) ジクロロメタン中の無水酢酸とトリエチルアミンとのアセチル化；及び、（v) テトラヒドロフラン中の３M水酸化リチウム水溶液によるジエチルマロン酸の加水分解及び脱炭酸反応、続いて濃塩酸水溶液（定量）による酸性化。〕
【０２１１】
実施例４
Ｎ−〔６−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド
【０２１２】
【化５４】
2005533067.tif 000047
【０２１３】
本化合物は、（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸の塩酸塩を、（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸の塩酸塩の代わりに使用すること以外は、実施例３に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) =446.2063.
【０２１４】
〔（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸は、マロン酸ジエチルアニオンによるクロライド置換をSynth. Commun. 1990, 20 (19), 2965に記載のM. C. Liuらの手順に従い実施することを除いては、（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸の調製のために使用された方法と同様の方法により、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（Aldrich）から調製した。〕
【０２１５】
実施例５
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０２１６】
【化５５】
2005533067.tif 000048
【０２１７】
本化合物は、スキーム３に概説された経路により調製した。
【０２１８】
工程１：  ６−アミノ−３−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２１９】
【化５６】
2005533067.tif 000049
【０２２０】
本化合物は、Tetrahedron Lett. 1991, 36 (45), 6539に記載のMullerらの方法と同様の方法により調製した。
【０２２１】
２５０mLフラスコに、市販の６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン９（１０ｇ、０．０８mol）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５０mL）並びにアンモニウムスルファート（８０mg）を入れた。得られた混合物を窒素下で２．５時間加熱還流し、次に高真空下で濃縮してトリシリル化誘導体を、白色の固体として得た。この固体に、直ちに臭化ベンジル（１７ｇ、１１．８mL、０．１mol）及び数個のI2結晶をを加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。メタノール（１２０mL）を、氷浴中で冷却した反応混合物に注意深く加え、次にそれを室温に温め、更に２時間撹拌した。これに、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、現れた固体を濾取し、氷冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物７．８ｇを得た。これをアセトン−水から結晶化して更に精製して、６−アミノ−３−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 4.59 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.30 (brs, 2H), 7.23 (m, 5H), 10.59 (brs, 1H).
【０２２２】
工程２：  ６−アミノ−３−ベンジル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２２３】
【化５７】
2005533067.tif 000050
【０２２４】
本化合物は、Synthesis 1995, 1295に記載のMullerらの方法と同様の方法により調製した。
【０２２５】
６−アミノ−３−ベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．０ｇ、４．６mmol）を、氷酢酸（１１mL）と水（１１mL）に溶解し、次に亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．９mmol）を少量ずつ４０分間かけて加えながら、９８℃の油浴中で加熱した。添加が完了したら直ちに、油浴中での撹拌を１５分間続け、次に混合物を０℃に一晩冷却し、次に固体を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−アミノ−３−ベンジル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、橙色の固体（０．９２ｇ）として得た。1H NMR (DMSO-d6-D2O) 5.0 (s, 2H), 7.23 (m, 5H).
【０２２６】
工程３：  ３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２２７】
【化５８】
2005533067.tif 000051
【０２２８】
方法１：  本化合物は、Synthesis 1995, 1295に記載のMullerらの方法と同様の方法により調製した。使用された方法は、６−アミノ−３−ベンジル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを３−アリル−６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに反応のための基質として使用し、濃縮を固体の沈澱が観察されるまで続ける事以外は、３−アリル−５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製のためにスキーム１で使用された方法と同様にした。次にこの混合物を０℃で一晩冷却し、固体を窒素雰囲気下で濾過により単離して、３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０２２９】
方法２：  本化合物は、またJ. Med. Chem. 1981, 24, (8), 954に記載のWellsらによる方法と同様の方法により調製することができる。エタノール中のＰｔＯ2を使用し、水素５０psiで室温にて、６−アミノ−３−ベンジル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの触媒還元反応。還元が完了したら直ちに、触媒をセライトパッドで濾取し、濾液を濃縮して、３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、褐色の固体として得た。
【０２３０】
これら２つの方法のいずれかにより調製した３−ベンジル−５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、更に精製しないで合成経路の次の工程で直ちに使用した。
【０２３１】
工程４：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（６−アミノ−３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０２３２】
【化５９】
2005533067.tif 000052
【０２３３】
５０mLのフラスコに、工程３からの粗生成物（０．２５２ｇ、１．０９mmol）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解したＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸（実施例１の記載と同様にして調製した）（０．２３５ｇ、１．２２mmol）を入れ、次に市販の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４ｇ、１．２４mmol）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（２８mg）及びイミダゾール（１８mg）を加えた。得られた溶液を室温で２９時間撹拌した。次に水（１０mL）を加え、混合物を室温で１／２時間撹拌して、濁った混合物を得た。クロロホルムを添加して、不溶性固体を得、それを濾取し、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した（０．２６ｇ）。MS m/z (M-H) = 406.3.
【０２３４】
工程５：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（６−アミノ−３−ベンジル−１−フラン−３−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０２３５】
【化６０】
2005533067.tif 000053
【０２３６】
１０mLのフラスコに、試薬用Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解した工程４からの粗生成物（７５mg、０．１８mmol）を入れ、これに微粉炭酸カリウム（９０mg）及び市販の３−ブロモメチルフラン（４１mg、０．２６mmol）を加え、この混合物に蓋をし、室温で１８時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）を加え、室温で撹拌を１／２時間続けた。得られた濁っている黄色の溶液をクロロホルムで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、それを更に精製しないで使用した（１１０mg）。
【０２３７】
工程６：  Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミドの調製
【０２３８】
工程５からの粗生成物（１１０mg）をメタノール（６mL）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３mL）を加え、次に得られた溶液を５５℃の油浴中で２．５時間加熱した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮して、油状固体を７８mg得た。これを、９：１  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミドを、オフホワイトの固体（４０mg）として得た。MS, m/z (M+) = 469.1748.
【０２３９】
実施例６
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−メトキシメチル−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０２４０】
【化６１】
2005533067.tif 000054
【０２４１】
本化合物は、ブロモメチルメチルエーテルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。メタノールから結晶化した。MS, m/z (M+Na) = 456.1656.
【０２４２】
実施例７
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−２，６−ジオキソ−３−チオフェン−２−イルメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０２４３】
【化６２】
2005533067.tif 000055
【０２４４】
本化合物は、２−臭化チオフェニルメチルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 486.1593.
【０２４５】
〔２−臭化チオフェニルメチルは、チオフェン−２−メタノール(Fluka)から四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて、J. Med. Chem. 1992, 35 (10), 1853に記載のHulinらの一般手順を使用して調製した。〕
【０２４６】
実施例８
５−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−フラン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０２４７】
【化６３】
2005533067.tif 000056
【０２４８】
本化合物は、５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。メチルエステルを、環化中に加水分解してカルボン酸とし、キサンチンを形成した。MS, m/z (M+) = 513.1654.
【０２４９】
実施例９
Ｎ−〔３−（１−ベンジル−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０２５０】
【化６４】
2005533067.tif 000057
【０２５１】
本化合物は、Ｎ−アセチル−３−アミノフェニル酢酸をＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸の代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 470.1832.
【０２５２】
〔Ｎ−アセチル−３−アミノフェニル酢酸は、実施例１、工程５に記載のＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸の調製のために記載された方法と同様の方法により調製した。〕
【０２５３】
実施例１０
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−フラン−３−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０２５４】
【化６５】
2005533067.tif 000058
【０２５５】
本化合物は、２−臭化フルオロベンジル(Aldrich)を工程１の臭化ベンジルの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 488.1748.
【０２５６】
実施例１１
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０２５７】
【化６６】
2005533067.tif 000059
【０２５８】
本化合物は、下記の２つの方法のいずれかで調製した。
【０２５９】
方法１：  使用された方法は、スキーム３に概説されている。本化合物は、ｎ−臭化ブチル(Aldrich)を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 464.2086.
【０２６０】
方法２：  使用された方法は、スキーム５に概説されている。
【０２６１】
工程１：  １−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２６２】
【化６７】
2005533067.tif 000060
【０２６３】
本化合物は、Heterocycles 1990, 31 (9), 1641に記載のIshikawaらの方法により調製した。
【０２６４】
４−クロロ−ウラシル(Lancaster)（２３．３６ｇ、０．１６mol)をジメチルスルホキシド（１００mL）に溶解し、炭酸カリウム（１１．２ｇ、０．０８mol)及び１−ヨードブタン(Aldrich)（５２．８mL、０．４８mol）で処理した。２３℃で１８時間撹拌した後、次に反応を水と混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を、希釈した塩化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して、粗生成物をオフホワイトの固体（２７．３４ｇ、８５％）として得た。1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δH 0.95 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.80 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H).
【０２６５】
工程２：  １−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０２６６】
【化６８】
2005533067.tif 000061
【０２６７】
工程１からの粗生成物（３．０ｇ、１４．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解し、炭酸カリウム（４．０８ｇ、２９．６mmol）及び２−臭化フルオロベンジル(Aldrich)（１．８mL、１４．８mmol）で処理した。反応を２３℃で２時間、次に４８℃で３時間撹拌した。反応を希釈したブラインと混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次に合わせた酢酸エチル抽出物を、希釈した塩化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固して、１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、黄色の油状物（４．０７ｇ、８９％）として得た。1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δH 0.96 (t, 3H), 1.25-1.48 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H).
【０２６８】
工程３：  Ｎ−（４−｛２−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ〕−エチル｝−フェニル）−アセトアミドの調製
【０２６９】
【化６９】
2005533067.tif 000062
【０２７０】
Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（２．５mL）中のＮ−〔４−（２−アミノ−エチル）−フェニル〕−アセトアミド（５３mｇ、０．３mmol）、工程２からの粗生成物（７７mｇ、０．２５mmol）並びにトリエチルアミン（９０μｌ、０．５mmol）の混合物を、７５℃で４時間撹拌した。次に反応をイオン交換カラム（United Chemical Technologies, Inc., Bristol, PennsylvaniaのCUBCX12M6）に装填し、メタノールで溶離して、過剰量のアミンを除去した。減圧下でメタノール溶離剤の濃縮により粗生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。〔Ｎ−〔４−（２−アミノ−エチル）−フェニル〕−アセトアミドを、J. Med. Chem. 1977, 20 (3), 405に記載のKornetらの手順によりＮ−（４−シアノメチル−フェニル）−アセトアミド(Transworld)から調製した。〕
【０２７１】
工程４：  Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０２７２】
【化７０】
2005533067.tif 000063
【０２７３】
工程３からの粗生成物を、エタノール（２mL）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１７０μl、１．２５mmol）で処理した。濃塩酸水溶液（２滴）を、反応混合物に加え、反応を２３℃で４０分間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄した。次に固体残渣を、ｎ−ブタノール（２mL）に溶解し、混合物を３０分間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次に残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、上記生成物を得た。LCMS, m/z (M+H) = 464.17.
【０２７４】
実施例１２
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０２７５】
【化７１】
2005533067.tif 000064
【０２７６】
本化合物は、〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル〕−酢酸（J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291に記載のK. D. Jandaらの方法により調製した）を、（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸に代えた以外は、実施例１１（方法１）に記載の方法と同様の方法により調製した。トリフルオロアセチル基を、キサンチンへの環化の実行に使用される条件下で、加水分解した。したがって、トリフルオロアセチル基を、J. Org. Chem. 1988, 53, 3108に記載のBergeronらの一般手順に従って、Ｎ−（トリフルオロアセトキシ）スクシンイミドで再導入した。MS, m/z (M+) = 517.1737.
【０２７７】
実施例１３
Ｎ−｛５−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【０２７８】
【化７２】
2005533067.tif 000065
【０２７９】
本化合物は、（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸の塩酸塩をＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸に代えて使用し、５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンとのカップリングを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びジイソプロピルエチルアミンを用いて実施する以外は、実施例１１（方法１）に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 464.1971.
【０２８０】
〔（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例３の記載と同様にして調製した。〕
【０２８１】
実施例１４
Ｎ−｛６−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド
【０２８２】
【化７３】
2005533067.tif 000066
【０２８３】
本化合物は、（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸の塩酸塩を、（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−酢酸の塩酸塩に代えて使用する以外は、実施例１１（方法１）に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 464.1975.
【０２８４】
〔（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸を、実施例４の記載と同様にして調製した。〕
【０２８５】
実施例１５
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０２８６】
【化７４】
2005533067.tif 000067
【０２８７】
本化合物は、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 506.2211.
【０２８８】
実施例１６
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−チオフェン−２−イルメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０２８９】
【化７５】
2005533067.tif 000068
【０２９０】
本化合物は、２−ブロモメチルチオフェンを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 503.1436.
【０２９１】
〔２−ブロモメチルチオフェンを、実施例7の記載と同様にして調製した。〕
【０２９２】
実施例１７
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０２９３】
【化７６】
2005533067.tif 000069
【０２９４】
本化合物は、臭化テトラヒドロフルフリル（Lancaster）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 492.2054.
【０２９５】
実施例１８
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０２９６】
【化７７】
2005533067.tif 000070
【０２９７】
工程１：  １−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２９８】
【化７８】
2005533067.tif 000071
【０２９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７６mL）中の１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、０．２３mol）の溶液を、２５℃でトリフェニルメチルクロリド（７．２ｇ、０．２３mol）及びトリエチルアミン（６．４１mL、０．２３mol）で処理した。反応混合物を２５℃で４日間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。次に混合物を希釈した塩酸水溶液で洗浄した。この時点で、メタオールを有機層に加えた。形成された沈殿物を濾過により除去した。有機物を更に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで再び洗浄し、１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、白色の固体（２．４５ｇ、８４％）として得て、それを更に精製しないで使用した：LR-FAB C23H19N3O2 (M+) at m/z = 369。
【０３００】
工程２：  （１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−メタノールの調製
【０３０１】
【化７９】
2005533067.tif 000072
【０３０２】
テトラヒドロフラン中の１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、０．１２mol）の溶液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（６３mL）中の水素化アルミニウムリチウム（７２４mg、０．１２mol）の懸濁液に滴加した。反応混合物を２５℃に徐々に温めた。次に反応を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、酢酸エチル（１４０mL）で希釈した。次に反応混合物を、水（０．９２５mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．９２５mL）並びに水（２．８mL）で連続して処理した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、硫酸マグネシウムを加えた。得られた混合物を濾過して固体を除去した。固体を、テトラヒドロフランとジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−メタノール（２．２ｇ、５１％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.02 (s,1H), 7.37 (m, 9H), 7.04 (m, 6H), 5.30 (広帯域 s, 1H), 4.41 (s, 2H)。
【０３０３】
工程３：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミドの調製
【０３０４】
【化８０】
2005533067.tif 000073
【０３０５】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（９．４mL）中の（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−メタノール（３２０mｇ、０．４７mmol）とトリフェニルホスフィン（１３６mg、０．４７mmol）の混合物を、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．８２mL、０．４７mmol）で処理した。この溶液を２５℃に５分間温め、次に０℃に再冷却し、それを更に１０分間撹拌した。この時点で、反応を、２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（２００mg、０．４７mmol）で処理した。次に反応を２５℃にゆっくりと温めた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に付して、２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（５５mg、１５．６％）を、黄色の泡状物として得た：LR-APCI C43H37FN8O4 (M+H)+ at m/z = 749。
【０３０６】
工程４：  Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０３０７】
【化８１】
2005533067.tif 000074
【０３０８】
メタノール（２．０mL）中の２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−〔６−アミノ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−アセトアミド（５０mg、０．０６mmol）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８mL）で処理した。反応を５０℃に８時間加熱した。この時点で、反応を０℃に冷却し、３N塩酸水溶液で酸性化し、濾過し、水で洗浄して、Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド（３６mg、７５％）を、オフホワイトの固体として得た：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 13.45 (広帯域 s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47-6.89 (m, 23H), 5.21 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。
【０３０９】
工程５：  Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０３１０】
ジクロロメタン（１．０mL）中のＮ−｛４−〔１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド（４７mg、０．０６mmol）の懸濁液を、２５℃でトリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応をトリエチルシラン（０．０１mL、０．０６mmol）で処理し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により、精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド（１２mg、２６％）を、白色の固体として得た：LR-MS C24H21FN8O3 (M+H)+ at m/z = 489。
S, m/z (イオン) = 503.1436.
【０３１１】
実施例１９
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸
【０３１２】
【化８２】
2005533067.tif 000075
【０３１３】
本化合物は、エチル３−ブロモプロピオナート（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。キサンチンへの環化（工程６）の実行に使用される条件下で、エチルエステルを加水分解してカルボン酸とした。MS, m/z (M+H) = 480.1684.
【０３１４】
実施例２０
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸
【０３１５】
【化８３】
2005533067.tif 000076
【０３１６】
本化合物は、エチル４−ブロモブチラート（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。
キサンチンへの環化（工程６）の実行に使用される条件下で、エチルエステルを加水分解してカルボン酸とした。MS, m/z (M+) = 494.1823.
【０３１７】
実施例２１
３−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
【０３１８】
【化８４】
2005533067.tif 000077
【０３１９】
本化合物は、エチル３−ブロモプロピオナート（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。工程６（キサンチンへの環化）に続き、粗生成物を触媒量の塩酸水溶液を用いてメタノール中で還流して、メチルエステルを形成した。MS, m/z (M+) = 493.
【０３２０】
実施例２２
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステル
【０３２１】
【化８５】
2005533067.tif 000078
【０３２２】
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン中の塩化チオニルと室温にて反応させ、次に過剰量のメタノールと反応させて調製した。メタノールから結晶化して、生成物を無色の固体として得た。MS, m/z (M+H) = 508.1986.
【０３２３】
実施例２３
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３２４】
【化８６】
2005533067.tif 000079
【０３２５】
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用いて還元して調製した。生成物を、９：１  クロロホルム／メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 479.1967.
【０３２６】
実施例２４
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３２７】
【化８７】
2005533067.tif 000080
【０３２８】
本化合物は、３−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステルの代わりに使用する以外は、実施例２３に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化して精製した。MS, m/z (M+) = 465.1813.
【０３２９】
実施例２５
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−Ｎ−ベンジル−ブチルアミド
【０３３０】
【化８８】
2005533067.tif 000081
【０３３１】
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸を、Synthesis 1995, 162に記載のBackらの手順を使用してＮ−ベンジルアミドに変換した。詳細には、出発酪酸を、テトラヒドロフラン中の４当量の塩化チオニルを用いて室温にて２時間処理し、次にそのようにして形成された酸塩化物を４当量のベンジルアミン（Aldrich）で処理した。室温で２時間撹拌した後、生成物を単離し、９：１  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+H) = 583.2480.
【０３３２】
実施例２６
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−Ｎ−ブチル−ブチルアミド
【０３３３】
【化８９】
2005533067.tif 000082
【０３３４】
本化合物は、ブチルアミン（Aldrich）をベンジルアミンの代わりに使用する以外は、実施例２５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 549.2628.
【０３３５】
実施例２７
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−ブチルアミド
【０３３６】
【化９０】
2005533067.tif 000083
【０３３７】
本化合物は、濃水酸化アンモニウム水溶液をベンジルアミンの代わりに使用する以外は、実施例２５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 493.1979.
【０３３８】
実施例２８
Ｎ′−｛４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−ブチリル｝−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
【０３３９】
【化９１】
2005533067.tif 000084
【０３４０】
本化合物は、過剰量の塩化チロニルをテトラヒドロフラン中のヒドラジンカルボン酸エチルエステルの添加の前に除去する以外は、実施例２５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 580.2293.
【０３４１】
実施例２９
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３４２】
【化９２】
2005533067.tif 000085
【０３４３】
４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステルとメタノール／テトラヒドロフラン中のヒドラジン（１０当量）は、J.Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439に記載のKramerらの一般手順に従って、反応させて調製した。MS, m/z (M+H) = 508.2111.
【０３４４】
実施例３０
Ｎ−（４−｛１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−プロピル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド
【０３４５】
【化９３】
2005533067.tif 000086
【０３４６】
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドとホスゲンは、J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439に記載のKramerらの一般手順に従って、反応させて調製した。MS, m/z (M+H) = 533.1821.
【０３４７】
実施例３１
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドラジノカルボニル−エチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３４８】
【化９４】
2005533067.tif 000087
【０３４９】
本化合物は、３−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを４−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イル〕−酪酸メチルエステルの代わりに使用する以外は、実施例２９に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 494.1975.
【０３５０】
実施例３２
Ｎ−（４−｛１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−３−〔２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−エチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド
【０３５１】
【化９５】
2005533067.tif 000088
【０３５２】
本化合物は、Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドラジノカルボニル−エチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドをＮ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドの代わりに使用する以外は、実施例３１に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 519.1668.
【０３５３】
実施例３３
Ｎ−〔４−（１−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０３５４】
【化９６】
2005533067.tif 000089
【０３５５】
本化合物は、市販のヨウ化メチルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載された方法と同様の方法により調製した。生成物を、９５：５  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+H) = 404.
【０３５６】
実施例３４
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−プロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３５７】
【化９７】
2005533067.tif 000090
【０３５８】
本化合物は、臭化プロピル（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 449.1868.
【０３５９】
実施例３５
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−ヘキシル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３６０】
【化９８】
2005533067.tif 000091
【０３６１】
本化合物は、１−ヨードヘキサン（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 491.2332.
【０３６２】
実施例３６
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−イソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３６３】
【化９９】
2005533067.tif 000092
【０３６４】
本化合物は、臭化イソブチル（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 463.2029.
【０３６５】
実施例３７
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３６６】
【化１００】
2005533067.tif 000093
【０３６７】
本化合物は、１−ヨード−３−メチルブタン（Lancaster）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 477.2179.
【０３６８】
実施例３８
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３６９】
【化１０１】
2005533067.tif 000094
【０３７０】
本化合物は、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（Wiley）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 491.2335.
【０３７１】
実施例３９
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３７２】
【化１０２】
2005533067.tif 000095
【０３７３】
本化合物は、（２−ブロモメチル−ブトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z(M+) = 493.2133.
【０３７４】
〔（２−ブロモメチル−ブトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを、J. Org. Chem. 1994, 59, 5317に報告されているIharaらの手順に従って調製した。〕
【０３７５】
実施例４０
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３７６】
【化１０３】
2005533067.tif 000096
【０３７７】
本化合物は、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 475.2021.
【０３７８】
実施例４１
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−フェニル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３７９】
【化１０４】
2005533067.tif 000097
【０３８０】
本化合物は、市販のフェニル尿素をｎ−ブチル尿素の代わりに使用し、また２−フルオロベンジルブロミド（Aldrich）を臭化アリルの代わりに使用する以外は、実施例１に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 484.
【０３８１】
実施例４２
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３８２】
【化１０５】
2005533067.tif 000098
【０３８３】
本化合物は、臭化シクロプロピルメチル（Lancaster）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 461.1863.
【０３８４】
実施例４３
Ｎ−｛４−〔３−シクロペンチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３８５】
【化１０６】
2005533067.tif 000099
【０３８６】
本化合物は、〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル〕−酢酸を（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸の代わりに使用する以外は、実施例４２に記載の方法と同様の方法により調製した。トリフルオロアセチル基を、キサンチンへの環化の実行に使用される条件下で加水分解した。したがって、トリフルオロアセチル基を、J. Org. Chem. 1988, 53, 3108に記載のBergeronらの一般手順に従って、Ｎ−（トリフルオロアセトキシ）スクシンイミドで再導入した。MS, m/z (M+) = 516.1656.
【０３８７】
〔〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル〕−酢酸を、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291に記載のK. D. Jandaらの方法により調製した。〕
【０３８８】
実施例４４
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３８９】
【化１０７】
2005533067.tif 000100
【０３９０】
本化合物は、臭化シクロブチルメチル（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 475.2028.
【０３９１】
実施例４５
Ｎ−｛４−〔３−シクロペンチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３９２】
【化１０８】
2005533067.tif 000101
【０３９３】
本化合物は、ヨウ化シクロペンチルメチルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 489.2170.
【０３９４】
〔ヨウ化シクロペンチルメチルは、WO0058293 (A2)に報告されたBizzarroらの手順に従って調製した。〕
【０３９５】
実施例４６
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−シクロプロピルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０３９６】
【化１０９】
2005533067.tif 000102
【０３９７】
本化合物は、２−メチルシクロプロピルメチルブロミドを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載された方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 475.2025.
【０３９８】
〔２−メチルシクロプロピルメチルブロミドは、Tetrahedron Lett. 1997, 38 (39), 6885に記載のGurjarらの方法を使用して、２−メチルシクロプロピルメタノール（Aldrich）から四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて調製した。〕
【０３９９】
実施例４７
２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸
【０４００】
【化１１０】
2005533067.tif 000103
【０４０１】
本化合物は、２−カルボキシメチルシクロプロピルメチルブロミドを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。メチルエステルを、キサンチンへの環化（工程６）の実行に使用される条件下でカルボン酸へ加水分解した。MS, m/z (M+) = 506.1826.
【０４０２】
２−カルボキシメチルシクロプロピルメチルブロミドは、J. Org. Chem. 1971, 36 (22), 1971に記載のSchroffらの手順に従って、３−オキサビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，４−ジオン（Aldrich）から、メタノールを用いて無水物の環を開口し、続いてカルボン酸をボラン−テトラヒドロフランを用いて還元することにより調製した。次にアルコールを、J. Med. Chem. 1992, 35, 1853に記載のB. Hulinらの方法を使用して臭化物に変換した。
【０４０３】
実施例４８
２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０４０４】
【化１１１】
2005533067.tif 000104
【０４０５】
本化合物は、２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸と塩化チオニルを反応させて酸塩化物を形成し、次にそれをメタノールと反応させて、調製した。MS, m/z (M+) = 519.1916.
【０４０６】
実施例４９
Ｎ−｛４−〔１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４０７】
【化１１２】
2005533067.tif 000105
【０４０８】
本化合物は、２−〔８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−プリン−３−イルメチル〕−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用いて還元して、調製した。MS, m/z (M+) = 491.1966.
【０４０９】
実施例５０
Ｎ−｛４−〔３−（２，２−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４１０】
【化１１３】
2005533067.tif 000106
【０４１１】
本化合物は、２，２−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチルブロミドの二安息香酸エステルを３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例１０に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 543.1973.
【０４１２】
〔２，２−ビス−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチルブロミドの二安息香酸エステルは、J. Med. Chem. 1988, 31, 2304に記載のAshtonらの手順に従って、１−アリル−２，２−ジカルボエトキシシクロプロパン（J. Chem. Soc. 1952, 3610に記載のKiersteadらの手順により調製した）から、ジオールへの還元、ジベンゾエートとしての保護、オゾン分解、並びに還元によって調製した。アルコールの臭化物への変換を、J. Med. Chem. 1992, 35, 1853に記載のB. Hulinらの方法を使用して達成した。〕
【０４１３】
実施例５１
Ｎ−｛４−〔１−アリル−３−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４１４】
【化１１４】
2005533067.tif 000107
【０４１５】
本化合物は、臭化アリル（Aldrich）を臭化ベンジルの代わりに使用し、また臭化メトキシエチル（Aldrich）を３−ブロモメチルフランの代わりに使用する以外は、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 398.1834.
【０４１６】
実施例５２
Ｎ−〔４−（１−ブタ−２−エニル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０４１７】
【化１１５】
2005533067.tif 000108
【０４１８】
本化合物は、１−ブロモ−ブタ−２−エン（Aldrich）を２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 410.23.
【０４１９】
実施例５３
Ｎ−｛４−〔１−（３−ブロモ−アリル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４２０】
【化１１６】
2005533067.tif 000109
【０４２１】
本化合物は、１，３−ジブロモ−１−プロペン（Aldrich）を２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 474.09.
【０４２２】
実施例５４
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４２３】
【化１１７】
2005533067.tif 000110
【０４２４】
本化合物は、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（Aldrich）を２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 424.17.
【０４２５】
実施例５５
Ｎ−〔４−（３−ブチル−２，６−ジオキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド
【０４２６】
【化１１８】
2005533067.tif 000111
【０４２７】
本化合物は、臭化プロパルギル（Aldrich）を２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 394.20.
【０４２８】
実施例５６
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４２９】
【化１１９】
2005533067.tif 000112
【０４３０】
本化合物は、３−フルオロベンジルブロミドを臭化アリルの代わりに使用する以外は、実施例１に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+) = 463.2018.
【０４３１】
実施例５７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４３２】
【化１２０】
2005533067.tif 000113
【０４３３】
本化合物は、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（Aldrich）を２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 482.14.
【０４３４】
実施例５８
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４３５】
【化１２１】
2005533067.tif 000114
【０４３６】
本化合物は、２−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミド（Aldrich）を２−フルオロべンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 509.15.
【０４３７】
実施例５９
Ｎ−（４−｛３−ブチル−１−〔４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド
【０４３８】
【化１２２】
2005533067.tif 000115
【０４３９】
本化合物は、５−（４−クロロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを２−フルオロベンジルブロミドの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 528.13.
【０４４０】
実施例６０
Ｎ−｛４−〔１−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０４４１】
【化１２３】
2005533067.tif 000116
【０４４２】
本化合物は、スキーム７に概説された経路によって調製した。
【０４４３】
工程１：  ６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０４４４】
【化１２４】
2005533067.tif 000117
【０４４５】
１N塩酸水溶液（３３mL）中の６−アミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３．０ｇ、１６．４mmol）の懸濁液を、２５℃にて少量ずつにわけた亜硝酸ナトリウム（１．４７ｇ、２１．３２mmol）で処理した。ｐＨを、水酸化アンモニウム（２２mL）を加えてｐＨ＝５に調整した。反応を２５℃で１０分間撹拌した。この時点で、得られた固体を濾過により回収し、ｐＨ＝５緩衝水溶液で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．８９ｇ、８３％）を、紫色の固体として得た。LR-MS C8H12N4O3 (M+H)+ at m/z = 213.
【０４４６】
工程２：  ５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０４４７】
【化１２５】
2005533067.tif 000118
【０４４８】
水（８．３mL）中の６−アミノ−１−ブチル−５−ニトロソ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５００mｇ、２．３６mmol）の懸濁液を、８５℃にて硫化水素酸ナトリウム（１．２３ｇ、７．０８mmol）で処理した。反応を８５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却した。得られた緑色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、３０分間自然乾燥させて、５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０４mg、６５％）を、淡緑色の固体として得た：LR-MS C8H14N4O2 (M+H)+ at m/z =199。
【０４４９】
工程３：  ２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０４５０】
【化１２６】
2005533067.tif 000119
【０４５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸（３４８mg、１．６５mmol）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１６mg、１．８０mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を５，６−ジアミノ−１−ブチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３００mg、１．５mmol）で、続いて４−ジメチルアミノピリジン（３７mg、０．３mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を水（５．０mL）で希釈し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝５にした。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（３３０mg、５９％）を、明褐色の固体として得た：LR-MS C18H23N5O4 (M+H)+ at m/z = 374。
【０４５２】
工程４：  Ｎ−〔４−（３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミドの調製
【０４５３】
【化１２７】
2005533067.tif 000120
【０４５４】
メタノール（７．０mL）中の２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（６−アミノ−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（３３０mg、０．８８mmol）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．５４mL）で処理した。得られた溶液を２５℃で５分間撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。この時点で、１０％水酸化ナトリウム水溶液の更なる部分（３．５４mL）を加えた。反応を５０℃に更に４時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を０℃に冷却し、次に１N塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−〔４−（３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド（１９６mg、６２％）を、橙−黄色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.32 (広帯域 s, 1H), 10.96 (広帯域 s, 1H), 9.94 (広帯域 s, 1H), 7.48 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。
【０４５５】
工程５：  ２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステルの調製
【０４５６】
【化１２８】
2005533067.tif 000121
【０４５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中のＮ−〔４−（３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−アセトアミド（１９６mg、０．５５mmol）の混合物を、２５℃で炭酸ナトリウム（１１７mg、０．５５mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル（０．１０mL、０．５５mmol）で処理した。得られた混合物を５０℃に８時間温めた。この時点で、反応混合物を、１N塩酸水溶液（１．６５mL）含有水溶液（２．５mL）に注いだ。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を水（１×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３：２  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（１０７mg、４１．４％）を、黄色の泡状物として得た：FAB-HRMS m/e C24H31N5O5 (M+H)+の計算値470.2403、実測値470.2408。
【０４５８】
工程６：  ２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステルの調製
【０４５９】
【化１２９】
2005533067.tif 000122
【０４６０】
アセトニトリル（２．０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（１０４mg、０．２２mmol）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（０．０３mL、０．２４mmol）及び２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５６．６mg、０．２４mmol）で処理した。得られた溶液を５０℃に６時間加熱した。この時点で、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンの更なる部分（０．０３mL、０．２４mmol）を加えた。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を酢酸エチル（２００mL）に注ぎ、１N塩酸水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：１  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（４５．３mg、３３％）を、褐色の固体として得た：FAB-HRMS m/e C31H35N6O7F (M+H)+の計算値623.2630、実測値623.2631。
【０４６１】
工程８：  ２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステルの調製
【０４６２】
【化１３０】
2005533067.tif 000123
【０４６３】
メタノール（３０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（４５mg、０．０７mmol）の混合物を、１０％パラジウム担持炭（４５mg）で処理した。反応混合物をParr装置中で水素ガス圧４８psiに２時間付した。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（３９．８mg、９２．９％）を、オフホワイトの固体として得た：LR-MS C31H37FN6O5 (M-H)+ at m/z = 591。
【０４６４】
工程９：  Ｎ−｛４−〔１−（５−アミノ−２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物の調製
【０４６５】
メタノール（１．５mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（３９．７mg、０．０６mmol）の溶液を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（０．３３mL）で処理した。反応を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（２０〜７０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で２０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリルと水で希釈し、凍結乾燥して、Ｎ−｛４−〔１−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドトリフルオロ−酢酸（２５mｇ、７８％）を、白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C25H27N6O3F (M+)の計算値478.2129、実測値478.2139。
【０４６６】
実施例６１
Ｎ−｛４−〔１−（５−メトキシ−２−フルオロベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０４６７】
【化１３１】
2005533067.tif 000124
【０４６８】
工程１：  ２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステルの調製
【０４６９】
【化１３２】
2005533067.tif 000125
【０４７０】
アセトニトリル（２．０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（１００mg、０．２１mmol）及び２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（５６mｇ、０．２５mmol）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ-７−エン（０．０６mL、０．４５mmol）で処理した。反応を２５℃で撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１N塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：１  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（２６mg、２０％）を、黄色の固体として得た。この物質を更に精製又は特性決定しないで使用した。
【０４７１】
工程２：  Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドトリフルオロ酢酸
【０４７２】
メタノール（１．０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（２５mg、０．０４mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．１２mL、０．１２mmol）で処理した。反応を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと水で希釈し、次にトリフルオロ酢酸で酸性化した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製した（２０〜７０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で３０分間）。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水で希釈し、凍結乾燥して、Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドトリフルオロ酢酸（９．０mg、３６％）を、明紫色の固体として得た：EI-HRMS m/e C26H28N5O4F (M+) の計算値493.2125、実測値493.2121。
【０４７３】
実施例６２
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０４７４】
【化１３３】
2005533067.tif 000126
【０４７５】
工程１：  ２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステルの調製
【０４７６】
【化１３４】
2005533067.tif 000127
【０４７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（１００mg、０．２１mmol）の溶液を、炭酸ナトリウム（６８mg、０．６４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の（２−ブロモメチル−フェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（７０．６mg、０．２３mmol）並びにヨウ化テトラブチルアンモニウム（２４mg、０．０６mmol）で処理した。反応を５０℃で４時間加熱した。この時点で、反応を水（１２５mL）と１N塩酸水溶液（１．２８mL）の溶液に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機物を水（１×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：４  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（９１．９ mg、６３％）を、オフホワイトの泡状物として得た：FAB-HRMS m/e C37H51N5O6Si (M+H)+の計算値690.3687、実測値690.3685。
【０４７８】
工程２：  Ｎ−（４−｛３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル｝−アセトアミドナトリウム塩の調製
【０４７９】
【化１３５】
2005533067.tif 000128
【０４８０】
メタノール（５．０mL）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イルメチルエステル（９１mg、０．１３mmol）の溶液を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（０．３９mL、０．３９mmol）で処理した。反応を２５℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮して、Ｎ−（４−｛３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩（７５mg、９５％）を得た。この物質を更に精製又は特性決定しないで使用した。
【０４８１】
工程３：  Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドの調製
【０４８２】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のＮ−（４−｛３−ブチル−１−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル〕−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩（７５mg、０．１２mmol）の懸濁液を、テトラブチルアンモニウムフロリドで処理した。反応を０℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０mL）で処理し、次に酢酸エチル（５０mL）で希釈した。この溶液を、水とブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで希釈した。不溶物を回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で２４時間乾燥させて、Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド（１１．４mg、１９％）を、白色の固体をとして得た：EI-HRMS m/e C25H27N5O4 (M+)の計算値461.2063、実測値461.2073。
【０４８３】
実施例６３
〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４８４】
【化１３６】
2005533067.tif 000129
【０４８５】
本化合物は、（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸をＮ−アセチル−４−アミノフェニル酢酸の代わりに使用する以外は、実施例２に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) =504.2599.
【０４８６】
〔（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸を、J. Med. Chem. 1992, 35, 4150に報告されているRaiらの方法に従って調製した。〕
【０４８７】
実施例６４
１−ベンジル−３−ブチル−８−〔４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【０４８８】
【化１３７】
2005533067.tif 000130
【０４８９】
本化合物は、スキーム８に概説されたように調製した。
【０４９０】
工程１：  ８−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０４９１】
【化１３８】
2005533067.tif 000131
【０４９２】
〔４−（１−ベンジル−３−ブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０３mｇ）を、ｐ−ジオキサン（３mL）に懸濁し、ｐ−ジオキサン（Aldrich、５mL）中の４M  ＨＣｌを加えた。１７時間後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和した。ブラインを混合物に加え、次にそれをジクロロメタンで充分に抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、目的生成物を橙色の固体（２４１mg）として得た。
【０４９３】
工程２：  １−ベンジル−３−ブチル−８−〔４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【０４９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の８−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（６０mg）の溶液に、６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−４，８−ジオン（Lancaster）（３４mg）を加え、混合物を１００℃にアルゴン下で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。９５：５  クロロホルム／メタノールで溶離する、２mmシリカプレートを用いたクロマトトロンに付して精製し、目的生成物を淡黄色の固体（３６mg）として得た。MS, m/z (M+) = 471.2272.
【０４９５】
実施例６５
１−ベンジル−３−ブチル−８−〔４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【０４９６】
【化１３９】
2005533067.tif 000132
【０４９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の８−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（６０mg）（実施例６４の記載と同様にして調製した）の溶液に、無水コハク酸（Aldrich）（２０mg）を加え、混合物を室温にてアルゴン下４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化アセチル（Aldrich）（２mL）を残渣に加えた。室温にて更に７０時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）を反応混合物に注意深く加えた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。メタノール／水から結晶化により精製して、目的生成物を淡黄色の固体（３６％）として得た。融点＝２０８〜２１２℃。MS, m/z (M+) = 485.2064.
【０４９８】
実施例６６
１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０４９９】
【化１４０】
2005533067.tif 000133
【０５００】
工程１：  １−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５０１】
【化１４１】
2005533067.tif 000134
【０５０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、０．０２３mol）の溶液を、２５℃にてトリフェニルメチルクロリド（７．２ｇ、０．０２５mol)とトリエチルアミン（６．４１mL、０．０４６mol）で処理した。反応を２５℃で４日間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次に希釈１N塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をエーテルで希釈し、濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．４５ｇ、８４％）を、白色の固体として得た：LR-FAB C23H19N3O2 (M+H)+ at m/z = 370。
【０５０３】
工程２：  １−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸の調製
【０５０４】
【化１４２】
2005533067.tif 000135
【０５０５】
メタノール中の１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．３５mmol）の混合物を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（４．０mL）で処理した。反応を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、１N塩酸水溶液で酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸（３２６mg、６７％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.39 (m, 9H), 7.05 (m, 6H), 3.82 (s, 3H)。
【０５０６】
工程３：  １−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミドの調製
【０５０７】
【化１４３】
2005533067.tif 000136
【０５０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８mL）中の１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸（５１mg、０．６５mmol）の溶液を、２５℃にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．３mg、０．１４mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（５４mｇ、０．１４mmol）で処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、次にＮ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド（６２mｇ、０．１３mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６５mmol）との塩酸塩で処理した。反応を０℃で１時間、次に２５℃で４．５時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９３：７  ジクロロメタン／メタノール）に付して、１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミド（６７．９mg、６８％）を、淡黄色の固体として得た：FAB-HRMS m/e C45H41N8O4F (M+Na)+の計算値799.3133、実測値799.3113。
【０５０９】
工程４：  １−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０５１０】
【化１４４】
2005533067.tif 000137
【０５１１】
５０℃に加熱したメタノール（３．０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミド（７０mg、０．０９mmol）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０８mL）で処理した。反応を５０℃で４時間加熱した。この時点で、反応を３N塩酸水溶液（０．９mL）で処理した。この溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（４１．３mg、６０．５％）を、淡黄色の固体として得た：EI-HRMS m/e C45H39N8O3F (M+Na)+の計算値781.3027、実測値 781.3039。
【０５１２】
工程５：  １Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物の調製
【０５１３】
ジクロロメタン（１．０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（１５mg、０．０２mmol）の溶液を、２５℃にてトリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応をトリエチルシラン（０．００３mL、０．０２mmol）で処理した。この溶液を２５℃で５分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（２０〜９０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で３０分）により精製した。目的生成物を有する画分を凍結乾燥して、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物（４．５mｇ、４０％）を、白色でフワフワした固体として得た：EI-HRMS m/e C26H25N8O3F (M+)の計算値516.2033、実測値516.2027。
【０５１４】
実施例６７
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０５１５】
【化１４５】
2005533067.tif 000138
【０５１６】
工程１：  １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５１７】
【化１４６】
2005533067.tif 000139
【０５１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、７．９３mmol）の溶液を、２５℃にてトリエチルアミン（２．２mL、１５．８６mmol）及びトリフェニルメチルクロリド（２．４３ｇ、８．７２mmol）で処理した。反応を２５℃で８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次に水、１N塩酸水溶液、水並びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０：５０  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．８８ｇ、９８．６％）を白色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.47 (m, 10H), 7.09 (m, 6H), 3.69 (s, 3H)。
【０５１９】
工程２：  １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
【０５２０】
【化１４７】
2005533067.tif 000140
【０５２１】
メタノール（５０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．７５ｇ、４．６０mmol）の溶液を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（１３．８mL、１３．８mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌し、次に５０℃に１．５時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１５０mL）で希釈した。水層を、１N塩酸水溶液での処理によりｐＨ＝１にして、次に酢酸エチル（２５０mL）で希釈した。得られた沈殿した生成物を濾過により回収した。濾液を酢酸エチル（1×１５０mL）で抽出した。次に合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物の２つのバッチを合わせて、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．５５ｇ、９５．１％）を、白色の固体として得た：LR-MS C23H18N2O2 (M+H)+ at m/z = 355。
【０５２２】
工程３：  １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミドの調製
【０５２３】
【化１４８】
2005533067.tif 000141
【０５２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６７mg、０．１９mmol）の溶液を、２５℃にて１−ヒロドキシベンゾトリアゾール水和物（２５．４mg、０．１９mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（７１mｇ、０．１９mmol)で処理した。この溶液を０℃に冷却し、次にＮ−〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル〕−２−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（８１．５mｇ、０．１７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８５mmol）で処理した。反応を０℃で１時間、次に２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に多少の残留固体を濾過により除去した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミド（１４７mg、定量）を、淡黄色の泡状物として得た：LR-MS C23H18N2O2 (M-H)+ at m/z = 353。
【０５２５】
工程４：  １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０５２６】
【化１４９】
2005533067.tif 000142
【０５２７】
メタノール（２．０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−｛〔６−アミノ−１−ブチル−３−（２−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル〕−メチル｝−フェニル）−アミド（６８．５mg、０．０９mmol）の溶液を、２５℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０６mL、０．２６mmol）で処理した。次に反応を５０℃に１時間温めた。この時点で、追加のメタノール（１．０mL）を加えた。反応を５０℃で２．５時間続けた。この時点で、反応を３N塩酸水溶液（０．８８mL）で処理し、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（４６．６mg、６９．６％）：EI-HRMS m/e C46H40N7O3F (M+)の計算値757.3177、実測値757.3160。
【０５２８】
工程５：  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物の調製
【０５２９】
ジクロロメタン（１．０mL）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（４６mg、０．０６mmol）の溶液を、２５℃でトリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。反応を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応をトリエチルシラン（２０μl、０．１２mmol）で処理し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（２０〜９５％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で２０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を凍結乾燥して、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物（２７．８mｇ、７４％）を、白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C27H26N7O3F (M+)の計算値515.2081、実測値515.2083。
【０５３０】
実施例６８
Ｎ−{４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【０５３１】
【化１５０】
2005533067.tif 000143
【０５３２】
ピリジン（１mL）中の８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例７２の記載と同様にして調製した）の溶液に、３，４−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド（Aldrich）（１３mg、０．０６mmol）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た。LCMS, m/z (M+H) = 586.33.
【０５３３】
実施例６９
３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５３４】
【化１５１】
2005533067.tif 000144
【０５３５】
本化合物は、３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボニルクロリド（Maybridge International）を３，４−ジメトキシ−ベンゾイルクロリドの代わりに使用する以外は、実施例６８に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 671. 99.
【０５３６】
実施例７０
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド
【０５３７】
【化１５２】
2005533067.tif 000145
【０５３８】
工程１：  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５３９】
【化１５３】
2005533067.tif 000146
【０５４０】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５mL）中の水素化ナトリウム（３．２４ｇ、１２．８４mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、１０．７mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃に温め、２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応をヨウ化メチル（１．０mL、１６．０５mmol）で処理し、次に２５℃で１８時間撹拌した。次に反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。この溶液を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４８ｇ、８９．７％）を、黄色の油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.96 Hz, 3H)。
【０５４１】
工程２：  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【０５４２】
【化１５４】
2005533067.tif 000147
【０５４３】
０℃に冷却したエタノール中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０mｇ、３．１mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（９．３mL、９．３mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×５０mL）中に抽出した。有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９３mg、７４．６％）を、白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C5H6N2O2 (M+)の計算値126.0429、実測値126.0429。
【０５４４】
工程３：  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミドの調製
【０５４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５０mｇ、０．１２mmol）の溶液を、２５℃にて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５mg、０．１２mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４９．７mｇ、０．１３mmol）並びにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μl、０．３６mmol）の溶液で処理した。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、次に１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５：９５  メタノール／ジクロロメタン）に付して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アミド（１３．５mg、２１．５％）を、褐色の固体として得た：EI-HRMS m/e C28H26N7O3(M+)の計算値527.2081、実測値527.2083。
【０５４６】
実施例７１
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０５４７】
【化１５５】
2005533067.tif 000148
【０５４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（４５mｇ、０．１１mmol）の溶液を、２５℃にてジメチルアミノ−酢酸（１１mg、０．１１mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４５mｇ、０．１２mmol）並びにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μl、０．３２mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水／０．０７５％トリフルオロ酢酸で３０分間かけて）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（２４mg、４４．３％）を、オフホワイトの固体として得た：LR-MS C27H29FN6O3 (M+H)+ at m/z = 505。
【０５４９】
実施例７２
｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−尿素
【０５５０】
【化１５６】
2005533067.tif 000149
【０５５１】
本化合物は、スキーム５、６並びに１１に概説された経路に従って調製した。
【０５５２】
工程１：  １−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０５５３】
【化１５７】
2005533067.tif 000150
【０５５４】
本化合物は、２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩をＮ−〔４−（２−アミノ−エチル）−フェニル〕−アセトアミドの代わりに用いる以外は、実施例１１（方法２）に記載の同様の手順により、１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンから調製した。
【０５５５】
Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（２００mL）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（Fluka）（７．８５ｇ、３８．７mmol）、１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８．０ｇ、２５．８mmol）並びにトリエチルアミン（１０．７mL、７７mmol）の混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。次に反応を水と混合し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーに付して、１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４．７ｇ、４１％）を、固体として得た。1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δH 0.84 (t, 3H), 1.11-1.50 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.94 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
【０５５６】
工程２：  ３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−ニトロ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０５５７】
【化１５８】
2005533067.tif 000151
【０５５８】
１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、５．２mmol）を、エタノール（２０mL）に溶解し、亜硝酸イソアミル（Aldrich）（３．６mL、２６mmol）で処理した。濃塩酸（１mL）を反応混合物に加えた。反応を２３℃で４０分間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。次に固体残渣をｎ−ブタノール（１５mL）に溶解し、混合物を３０分間還流した。室温に冷却した後、１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、淡黄色の結晶として分離し、それを濾過により回収した（１．９１ｇ、８１％）。LCMS, m/z (M+H) = 452.24.
【０５５９】
工程３：  ８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０５６０】
【化１５９】
2005533067.tif 000152
【０５６１】
１−ブチル−３−（２−フルオロベンジル）−６−〔２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ〕−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、４．４６mmol）を、メタノール（１００mL）に溶解し、亜鉛末（<１０μm、Aldrich；２．９１ｇ）で処理し、続いて水（５０mL）中の塩化アンモニウム溶液（５．９６ｇ、１１２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮してメタノールを除去し、水性残渣溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、淡黄色の固体（１．６４ｇ、８７％）として得た。LCMS, m/z (M+H) = 422.18.
【０５６２】
工程４：  ｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−尿素の調製
【０５６３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２５mｇ、０．０６mmol）を、９５：５  ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解し、トリメチルシリルイソシアナート（Aldrich）（４７μｌ、０．３mmol）で処理した。反応を室温で１８時間撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、目的生成物を得た。LCMS, m/z (M+H) = 464.98.
【０５６４】
実施例７３
１−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−（２，６−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−尿素
【０５６５】
【化１６０】
2005533067.tif 000153
【０５６６】
本化合物は、臭化シクロプロピルメチル（Lancaster）を１−ヨードブタンの代わりに使用し、またジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）の存在下で２，６−ジクロロ−４−イソシアナート−ピリジン（Maybridge International）をトリメチルシリルイソシアナートの代わり使用する以外は、実施例７２に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 608.08.
【０５６７】
実施例７４
１−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−３−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素
【０５６８】
【化１６１】
2005533067.tif 000154
【０５６９】
本化合物は、４−イソシアナート−３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（Chembridge）を２，６−ジクロロ−４−イソシアナート−ピリジンの代わりに使用する以外は、実施例７２に記載の方法と同様の方法により調製した。LCMS, m/z (M+H) = 633.22.
【０５７０】
実施例７５
８−〔４−（４−tert−ブトキシメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル〕−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【０５７１】
【化１６２】
2005533067.tif 000155
【０５７２】
本化合物は、スキーム１２に概説された方法により調製した。
【０５７３】
８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００mｇ、０．２４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解し、２Ｓ−３−tert−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（Bachem）（９６mg、０．２５mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Advanced Chemtech）（２４８mg、０．４８mmol）並びにジイソプロピルエチルアミン（１３１μl、０．７５mmol）で処理した。反応を２３℃で３時間撹拌し、次に水と混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮乾固した。次に得られた残渣を、ジクロロメタン（５mL）中の２０％ピペラジンに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して、純粋なα−アミノアミド中間体を得、それをジクロロメタン（２mL）中のジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（Aldrich）（４０mg、０．２４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ、０．４４mmol）の溶液に加えた。反応を室温で３時間撹拌し、次に窒素ガス流下で濃縮した。乾燥混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。LCMS, m/z (M+H) = 589.20.
【０５７４】
〔８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンは、６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを１−ブチル−６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例７１に記載の方法と同様の方法により調製した。６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを、臭化シクロプロピルメチルをヨウ化ブチルの代わりに使用する以外は、実施例１１（方法２）に記載の方法と同様の方法により調製した。〕
【０５７５】
実施例７６
３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−〔４−（４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
【０５７６】
【化１６３】
2005533067.tif 000156
【０５７７】
８−〔４−（４−tert−ブトキシメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンジル〕−３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンは、トリフルオロ酢酸（２mL）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。LCMS, m/z (M+H) = 533.12.
【０５７８】
実施例７７
Ｎ−｛３−アセチルアミノ−４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０５７９】
【化１６４】
2005533067.tif 000157
【０５８０】
本化合物は、（２，４−ビス−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸を４−アセチルアミノ−フェニル酢酸の代わりに使用する以外は、実施例１１に記載の方法と同様の方法により調製した。MS, m/z (M+H) = 521.2307.
【０５８１】
〔（２，４−ビス−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸は、２，４−ジニトロフェニル酢酸から、１０当量の亜鉛末（<粒度１０μm）及び２：１  メタノール／水中の１５当量の塩化アンモニウムによるニトロ基の還元により、続いて２０：１  アセトニトリル／水中の無水酢酸によるアセチル化により調製した。〕
【０５８２】
実施例７８
Ｎ−｛５−アミノ−２−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミド
【０５８３】
【化１６５】
2005533067.tif 000158
【０５８４】
Ｎ−｛３−アセチルアミノ−４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−アセトアミドから、２０％水酸化カリウム水溶液を用いる還流によって調製した。生成物を、９２：８  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカを用いたクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 478.2132.
【０５８５】
実施例７９
６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０５８６】
【化１６６】
2005533067.tif 000159
【０５８７】
本化合物は、スキーム１３に概説された手順に従って調製した。
【０５８８】
工程１：  ３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０５８９】
【化１６７】
2005533067.tif 000160
【０５９０】
テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン）（５００mL）中の１０％パラジウム担持炭（０．５０ｇ）の懸濁液に、３−シクロプロピルメチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロロベンジル〕−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例６３に記載と同様にして調製した）（２．１０ｇ、５．００mmol）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３７μｌ、８．５mmol）を加えた。混合物を、水素雰囲気下１大気圧で周囲温度にて６３時間振とうした。触媒をセライトで濾過して除去し、フィルターパッドをテトラヒドロフランとメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣を、１：２  ヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカを用いたクロマトグラフィーに付して精製した。適切な画分を濃縮して、生成物を無色の固体（１．４０ｇ、６５％）として得た。MS, m/z (M+H) = 434.
【０５９１】
工程２：  ６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０５９２】
Ｎ−アセチル−６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１２．４mｇ、０．０６９mmol）を、フラスコに入れ、無水ジクロロメタン（１mL）を加えた。得られた懸濁液を、氷−水浴中で撹拌し、ＰＰｈ3（１８．５mｇ、０．０７１mmol）を、続いてＮ−クロロスクシンイミド（８．９mｇ、０．０６７mmol）を加えた。この混合物を冷却浴中で１／２時間撹拌し、次に冷却浴を除去した。室温にて１５分間撹拌した後、３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（５７．７mｇ、０．１３１mmol）を加えた。次に反応を室温で４８時間撹拌した。固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で一度洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の泡状物５５．６mｇを得た。生成物を、９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、回収した出発材料及び標記の生成物（６．６mg）を得た。MS, m/z (M+) = 618.2237.
【０５９３】
〔Ｎ−アセチル−６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸を、２−アミノ−６−メチルピリジンから、無水酢酸によるアセチル化、続いて過マンガン酸カリウムによる酸化によって調製した。〕
【０５９４】
実施例８０
〔４−（｛４−〔３−シクロプロピル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−ベンジル〕−カルバミン酸ベンジルエステル
【０５９５】
【化１６８】
2005533067.tif 000161
【０５９６】
本化合物は、Ｎ−カルボベンジルオキシカルボニル−４−アミノメチル安息香酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、０．６２当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン及び０．６８当量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、９５：５  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化した。MS, observe m/z (M+H) = 701. 3 及び m/z (M-H) = 699.4。
【０５９７】
〔Ｎ−カルボベンジルオキシカルボニル−４−アミノメチル安息香酸は、Ber. 1932, 65, 1192に報告されているようにM. Bergmannらの一般手順に従って、４−アミノメチル安息香酸（Aldrich）から調製した。〕
【０５９８】
実施例８１
４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０５９９】
【化１６９】
2005533067.tif 000162
【０６００】
本化合物は、〔４−（｛４−〔３−シクロプロピル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−ベンジル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを無水エタノール中の１０％パラジウム担持炭を使用して水素５３psi下にて水素化分解により、調製した。２つの生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。溶離した第１の生成物は、４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチルベンズアミドで、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS, m/z (M+H) = 567.
【０６０１】
実施例８２
４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕フェニル−４−エチルアミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【０６０２】
【化１７０】
2005533067.tif 000163
【０６０３】
本化合物は、実施例８１の記載と同様にして調製した。２つの生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。溶離した第２の生成物は、４−アミノメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕フェニル−４−エチルアミノメチル−Ｎ−メチルベンズアミドで、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS, m/z (M+H) = 595.3.
【０６０４】
実施例８３
〔（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕フェニル｝−メチル−カルバモイル）−フェニル−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル
【０６０５】
【化１７１】
2005533067.tif 000164
【０６０６】
本化合物は、市販のＮ−カルボベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンを、Ｎ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用する以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。反応を、僅か０．６７当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、及び最終試薬として加えた０．７４当量の４−ジメチルアミノピリジンを用いて実施した。生成物を、９７：３  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+H) = 701.4.
【０６０７】
実施例８４
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
【０６０８】
【化１７２】
2005533067.tif 000165
【０６０９】
本化合物は、〔（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕フェニル｝−メチル−カルバモイル）−フェニル−メチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを〔４−（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−カルバモイル）−ベンジル〕−カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに使用する以外は、実施例８１に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、９２：８  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 567.2496.
【０６１０】
実施例８５
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６１１】
【化１７３】
2005533067.tif 000166
【０６１２】
本化合物は、５−メチルニコチン酸（Lancaster）をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、また２当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用する以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 553.2365.
【０６１３】
実施例８６
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６１４】
【化１７４】
2005533067.tif 000167
【０６１５】
本化合物は、市販の６−メチルニコチン酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を０．５４当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、１．２当量のトリエチルアミンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、９５：５  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化した。MS, m/z (M+) = 553.2365.
【０６１６】
実施例８７
Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６１７】
【化１７５】
2005533067.tif 000168
【０６１８】
本化合物は、スキーム４及び１３に概説された方法に従って調製した。
【０６１９】
工程１：  ８−（４−アミノ−ベンジル)−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０６２０】
【化１７６】
2005533067.tif 000169
【０６２１】
本化合物は、〔４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル〕−酢酸（J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291に記載のK. D. Jandaらの方法と同様にして調製した）を（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸の代わりに使用する以外は、実施例１１（方法１）に記載の方法と同様の方法により調製した。１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの１位におけるモノアルキル化、及び１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンとアセトアニリド窒素の双方の１位におけるビス−アルキル化から発生する、生成物の混合物を得た。この化合物の混合物が、キサンチンへの環化の実行に使用される条件に直接付されたとき、トリフルオロアセチル基を加水分解により除去した。８−（アミノ−ベンジル)−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンと３−ブチル−８−（４−ブチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの２：１の混合物を得て、それを９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して分離した。MS, m/z (M+) = 421.1914.
【０６２２】
工程２：  ３−ブチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンの調製
【０６２３】
【化１７７】
2005533067.tif 000170
【０６２４】
本化合物は、３−ブチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例７９（工程１）に記載された方法と同様の方法により調製した。モノ−メチル生成物を、９８：２  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーによるジ−メチル副産物の嵩から分離した。この物質を更に精製しないで使用した。
【０６２５】
工程３：Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６２６】
本化合物は、３−ブチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用し、また過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加えること以外は、実施例８６に記載の方法と同様にして調製した。生成物を、４：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 553.3.
【０６２７】
実施例８８
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６２８】
【化１７８】
2005533067.tif 000171
【０６２９】
本化合物は、スキーム４及び１３に概説された方法により調製した。
【０６３０】
工程１：  ８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０６３１】
【化１７９】
2005533067.tif 000172
【０６３２】
本化合物は、臭化シクロブチルメチル（Aldrich）を臭化ブチルの代わりに使用する以外は、実施例８７（工程１）に記載の方法と同様の方法により調製した。１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの１位におけるモノアルキル化、及び１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンとアセトアニリド窒素の双方の１位におけるビス−アルキル化から発生する、生成物の混合物を得た。この化合物の混合物が、キサンチンへの環化の実行に使用される条件に直接付されたとき、トリフルオロアセチル基を加水分解により除去した。８−（４−アミノ−ベンジル)−３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンと３−シクロブチルメチル−８−〔４−シクロブチルメチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの４：１の混合物を得て、それを５：２  酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して分離した。MS, m/z (M+) = 434.1990.
【０６３３】
工程２：  ３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０６３４】
【化１８０】
2005533067.tif 000173
【０６３５】
本化合物は、８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−ブチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用すること以外は、実施例８７（工程２）に記載の方法と同様の方法により調製した。モノ−メチル生成物を、９８：２  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーによるジ−メチル副産物の嵩から分離した。この物質を更に精製しないで使用した。1H NMR (DMSO-d6) δH 1.70-1.91 (m, 6H), 2.61 (d, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.49 (q, 1H ex), 6.45 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.95-7.29 (m, 4H), 13.33 (s, 1H ex).
【０６３６】
工程３：  Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【０６３７】
本化合物は、３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用し、また過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例８６に記載の方法と同様にして調製した。生成物を、９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 567.2511.
【０６３８】
実施例８９
２−アセトアミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−４，６，Ｎ−トリメチル−ニコチンアミド
【０６３９】
【化１８１】
2005533067.tif 000174
【０６４０】
本化合物は、２−アセチルアミノ−４，６−ジメチルニコチン酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を１当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様にして調製した。生成物を、９３：７  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 624.4 及びMS, m/z (M+) = 624.4。
【０６４１】
〔２−アセチルアミノ−４，６−ジメチルニコチン酸は、２−アミノ−４，６−ジメチル−ニコチン酸；塩酸塩（Acros）を、少量の水を含むアセトニトリル中の２当量の無水酢酸及び２４当量の炭酸ナトリウムを用いて０℃にて２時間処理することにより調製した。生成物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル抽出物を０．１M塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、無色の固体を得、それを更に精製しないで使用した。〕
【０６４２】
実施例９０
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６４３】
【化１８２】
2005533067.tif 000175
【０６４４】
本化合物は、２，６−ジメトキシニコチン酸（Aldrich）をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を１当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様にして調製した。生成物を、９：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化した。MS, m/z (M+) = 599.2417.
【０６４５】
実施例９１
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
【０６４６】
【化１８３】
2005533067.tif 000176
【０６４７】
本化合物は、市販の３−ピリジル酢酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を０．６９当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また０．７８当量のトリエチルアミンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様にして調製した。生成物を、９３：７  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化した。MS, m/z (M+) = 553.2364.
【０６４８】
実施例９２
６−シアノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６４９】
【化１８４】
2005533067.tif 000177
【０６５０】
本化合物は、６−シアノニコチン酸（Lancaster）をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を０．６６当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また０．６８当量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、５：９５  ヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化した。MS, m/z (M+) = 564.2161.
【０６５１】
実施例９３
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６５２】
【化１８５】
2005533067.tif 000178
【０６５３】
本化合物は、２−アセチルアミノ−ニコチン酸をＮ−アセチル−６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに使用する以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。目的の２−アセチルアミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミドは、全く得られなかった。反応混合物を、アセトニトリル／水（４％）からの凍結乾燥の後、９：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、標記の生成物を淡黄色の固体として得た。MS, m/z (M+H) = 554.2317.
【０６５４】
〔２−アセチルアミノ−ニコチン酸を米国特許第３４１５８３５号に記載のA. StempelとL. H. Sternbachの手順に従って調製した。〕
【０６５５】
実施例９４
６−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６５６】
【化１８６】
2005533067.tif 000179
【０６５７】
本化合物は、６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用する以外は、実施例７９に記載された方法と同様の方法により調製した。標準処理手順を適用後、Ｂｏｃ誘導体を９８：２  酢酸エチル／メタノール（９５％）で溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。Ｂｏｃ誘導体を、アルゴン下でｐ−ジオキサン中の４M塩化水素中で、３時間加熱還流した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮乾燥した。残渣を０．１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。９７：３  ジクロロメタン／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色の固体（５３％）として得た。MS, m/z (M+H) = 554.2313.
【０６５８】
〔６−Tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸は、６−アミノニコチン酸（Acros）から、(i）メタノールに溶解した塩化水素によるメチルエステルの形成（６６％）、（ii）Tetrahedron Lett. 1994, 35 (48), 9003 に記載のT. A. Kellyらの一般手順に従って、Ｂｏｃ無水及びナトリウムヘキサメチルジシラジドによる第一級アミンのＢｏｃ保護（７２％）、及び（iii）テトラヒドロフラン中の３M水酸化リチウム水溶液によるメチルエステルの鹸化（８６％）による３工程で調製した。〕
【０６５９】
実施例９５
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６６０】
【化１８７】
2005533067.tif 000180
【０６６１】
本化合物は、２−メチルニコンチン酸（Aldrich）をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドの代わりに使用し、反応を０．６６当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また１当量のトリエチルアミンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。９５：５  酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を明褐色の固体（３４％）として得た。MS, M+H) = 553.2361.
【０６６２】
実施例９６
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６６３】
【化１８８】
2005533067.tif 000181
【０６６４】
本化合物は、ピリミジン−５−カルボン酸をＮ−アセチル−６−アミノ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに使用し、反応を０．７５当量の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチルアミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して実施し、また１．５当量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例７９に記載の方法と同様の方法により調製した。９４：６  酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、続いて高温アセトニトリルを用いて混練して、生成物を無色の固体（７２％）として得た。MS, m/z (M+H) = 540.2161.
【０６６５】
〔ピリミジン−５−カルボン酸は、５−ブロモピリミジン（Aldrich）から、（i）無水エタノール中のビス（トリフェニルホスフィン）ニ塩化パラジウム、トリエチルアミン及び一酸化炭素を、気圧６０psi及び８５℃で１７時間使用するエチルエステルの形成｛Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 (15), 1723におけるJ. R. Youngらによるメチルエステル形成の記載と同様の手順｝、及び（ii）テトラヒドロフラン中の２M水酸化リチウム水溶液でエチルエステルの鹸化による２工程で調製した。〕
【０６６６】
実施例９７
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６６７】
【化１８９】
2005533067.tif 000182
【０６６８】
本化合物は、ニコチン酸（Aldrich）を２−メチルニコチン酸の代わりに使用する以外は、実施例９５に記載の方法と同様の方法により調製した。９７：３  酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を明褐色の固体（７９％）として得た。MS, m/z (M+H) = 539.2199.
【０６６９】
実施例９８
６−アセチルアミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６７０】
【化１９０】
2005533067.tif 000183
【０６７１】
本化合物は、６−アセチルアミノ−ニコチン酸を２−メチルニコチン酸の代わりに使用し、反応を１．２当量のキサンチンと１．５当量のトリエチルアミン、及び最終試薬として反応混合物に加えた触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを使用して実施した以外は、実施例９５に記載の方法と同様の方法により調製した。９７：３  酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色の固体（７０％）として得た。MS, m/z (M+H) = 596.2423.
【０６７２】
実施例９９
ピラジン−２−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６７３】
【化１９１】
2005533067.tif 000184
【０６７４】
本化合物は、ピラジン−２−カルボン酸（Aldrich）を２−メチルニコチン酸の代わりに使用し、反応を１．２当量のキサンチンと１．５当量のトリエチルアミン、及び最終試薬として反応混合物に加えた触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを使用して実施した以外は、実施例９５に記載の方法と同様の方法により調製した。９７：３  酢酸エチル／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色の固体（８３％）として得た。MS, m/z (M+Na) = 562.1980.
【０６７５】
実施例１００
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６７６】
【化１９２】
2005533067.tif 000185
【０６７７】
本化合物は、６−ヒドロキシニコチン酸（Aldrich）を２−メチルニコチン酸の代わりに使用し、またＮ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドの代わりに使用する以外は、実施例９５に記載の方法と同様の方法により調製した。９：１  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を明緑色の固体（２３％）として得た。MS, m/z (M+H) = 555.2155.
【０６７８】
実施例１０１
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０６７９】
【化１９３】
2005533067.tif 000186
【０６８０】
本化合物は、２−ヒドロキシニコチン酸（Aldrich）を２−メチルニコチン酸の代わりに使用し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドの代わりに使用し、反応を０．６７当量のキサンチン及び最終試薬として反応混合物に加えた１当量のトリエチルアミンを使用して実施した以外は、実施例９５に記載の方法と同様の方法により調製した９：１  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物をオフホワイトの固体（５１％）として得た。
MS, m/z(M+H) = 555.2158.
【０６８１】
実施例１０２
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６８２】
【化１９４】
2005533067.tif 000187
【０６８３】
ジクロロメタン（２．５mL）中の１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７１mｇ、０．４６mmol）の混合物を、０℃にてトリフェニルホスフィン（１４５mｇ、０．５５mmol）とＮ−クロロスクシンイミド（７４mg、０．５５mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に１０分間温めた。この時点で、反応をジクロロメタン（２．５mL）中の３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（４００mg、０．９２mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３：９７  メタノール／ジクロロメタン）に付して、不純生成物を得た。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５０mL）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、真空下で２４時間乾燥させて、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（１６９mg、６５％）を白色の固体として得た：(ES)+-HRMS m/e C31H32N7O3F (M+H)+の計算値570.2623、実測値570.2619。
【０６８４】
実施例１０３
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド
【０６８５】
【化１９５】
2005533067.tif 000188
【０６８６】
工程１：  オキソ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸の調製
【０６８７】
【化１９６】
2005533067.tif 000189
【０６８８】
０℃に冷却した１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール（６３０mg、５．７１mmol）を、塩化オキサリル（７．０mL）で処理した。次に反応を２５℃に温め、次に４時間加熱還流した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、過剰量の塩化オキサリルを蒸留により除去した。得られた残渣を０℃に冷却し、氷／水（１５mL）で処理した。混合物を２５℃に４時間かけてゆっくりと温めた。この時点で、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オキソ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸（７００mｇ、７０％）を、褐色の固体として得た：LR-MS C8H10N2O3 (M-H)+ at m/z = 181。
【０６８９】
工程２：  Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの調製
【０６９０】
ジクロロメタン（４．０mL）中のオキソ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸（１３４mg、０．８７mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（１４５mｇ、０．５５mmol)で処理した。反応を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（７４mｇ、０．５５mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に２０分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（２９０mg、０．６９mmol）及びトリエチルアミン（０．２３mL、１．６７mmol)で処理した。反応を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタンで希釈し、次に１N塩酸水溶液（２×５０mL）で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２：９８  メタノール／ジクロロメタン）に付して、不純な生成物を得た。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド（１８３mg、４５．８％）を、白色の固体として得た：（ES)+-HRMS m/e C32H32N7O4F (M+H)+の計算値598.2573、実測値598.2578。
【０６９１】
実施例１０４
３−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６９２】
【化１９７】
2005533067.tif 000190
【０６９３】
ジクロロメタン（２．０mL）中の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、０．２３１mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（７２mg、０．２８mmol）で処理した。反応を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（３７mg、０．２８mmol）で処理した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に１５分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００mg、０．２３mmol）及びトリエチルアミン（０．０４mL、０．２８mmol）で処理した。この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に１N塩酸水溶液（１×５０mL）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：９９  メタノール／ジクロロメタン）に付して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（５４mg、４８％）を、白色の固体として得た：LR-MS C30H29ClFN7O3 (M+H)+ at m/z = 590。
【０６９４】
実施例１０５
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６９５】
【化１９８】
2005533067.tif 000191
【０６９６】
ジクロロメタン（３．０mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１８．１mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（３３mg、０．１３mmol）で処理した。反応を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１９．９mｇ、０．１５mmol）で処理した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に２０分間温めた。この時点で、反応をＮ−クロロスクシンイミド（５．０mg、０．０４mmol）及び３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００mg、０．２３mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５：９５  メタノール／ジクロロメタン）に付して、不純な生成物を得た。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をクロロホルム（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（３０．２mg、４５．８％）を、白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C30H29N6O3FS (M+H)+の計算値573.2079、実測値573.2083。
【０６９７】
実施例１０６
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０６９８】
【化１９９】
2005533067.tif 000192
【０６９９】
工程１：  ４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７００】
【化２００】
2005533067.tif 000193
【０７０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４mmol）の混合物を、２５℃にてトリエチルアミン（１．８９mL、１３．５mmol）及びトリフェニルメチルクロリド（１．６６ｇ、５．９４mmol）で処理した。反応を２℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、１N塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、定量）を得た。生成物を更に精製しないで使用した：LR-MS C26H24N2O2S (M-H)+ at m/z = 427。
【０７０２】
工程２：  ４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸の調製
【０７０３】
【化２０１】
2005533067.tif 000194
【０７０４】
エタノール（１０mL）中の４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００mg、１．１７mmol）の混合物を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（３．５１mL、３．５１mmol）で処理した。得られた混合物を５０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応を追加量の１N水酸化ナトリウム水溶液（３．６mL、３．６mmol）で処理した。この混合物を５０℃で更に８日間加熱した。この時点で、反応を水（１００mL）で希釈し、ｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチルで処理した。得られた白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸（５５．７mg、１１．９％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.09 (広帯域 s, 1H), 7.22 (m, 15 H), 2.22 (s, 3H)。
【０７０５】
工程３：  ４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０７０６】
【化２０２】
2005533067.tif 000195
【０７０７】
ジクロロメタン（１．０mL）中の４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸（４６mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（３６mg、０．１４mmol）で処理した。反応を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８mg、０．１４mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に２０分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００mg、０．２３mmol）及びジクロロメタン（２．５mL）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をトリフェニルホスフィン（３６mg、０．１４mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１８mg、０．１４mmol）の別の部分で処理した。反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０：２０  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７５．１mg、８０．０％）を得た。生成物を更に精製又は特性決定しないで使用した。
【０７０８】
工程４：  ２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０７０９】
ジクロロメタン（１．０mL）中の４−メチル−２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７４．０mg、０．０９mmol）の溶液を、２５℃にてトリフルオロ酢酸（１．０mL）で処理した。反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応をトリエチルシラン（１６μl、０．１０mmol）で処理した。反応を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、真空下で２４時間乾燥させて、２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（３．０mg、５．８％）を、白色の固体として得た：(ES)+-HRMS m/e C29H28N7O3SF (M+H)+の計算値574.2031、実測値574.2035。
【０７１０】
実施例１０７
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７１１】
【化２０３】
2005533067.tif 000196
【０７１２】
ジクロロメタン（２５mL）とメタノール（２５mL）中の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（８１．５mg、０．１４mmol）（実施例１０４に記載と同様にして調製した）、１０％パラジウム担持炭（３１３mg）並びに酢酸ナトリウム（２８．３mg、０．３５mmol）の混合物を、Parr装置中、５０psiで８日間水素化した。この時点で、反応をセライトパッドで濾過し、９０／１０  ジクロロメタン／メタノール溶液（１００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７．０mg、９．１％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.122 (広帯域 s, 1H), 6.79 (m, 9H), 6.33 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.85 (広帯域 s, 1H), 0.026 (m, 4H)。
【０７１３】
実施例１０８
４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７１４】
【化２０４】
2005533067.tif 000197
【０７１５】
０℃に冷却したジクロロメタン（２．０mL）中の４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボン酸（１２mg、０．０８mmol）の混合物を、トリフェニルホスフィン（２７mg、０．１０mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１４mｇ、０．１０mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間、２５℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（７５mｇ、０．１７mmol）で処理した。次に反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタンで希釈した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を、９０／１０  ジクロロメタン／メタノール溶液で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７．０mg、１４．５％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.14 (広帯域 s, 1H), 6.92-6.67 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.03 (m, 4H。
【０７１６】
実施例１０９
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７１７】
【化２０５】
2005533067.tif 000198
【０７１８】
０℃に冷却したジクロロメタン（１．０mL）中の３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７．３mg、０．０５７mmol）の混合物を、トリフェニルホスフィン（１７mg、０．０６３mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１０mｇ、０．０７４mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間、２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５０mg、０．１１mmol）で処理した。次に反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（６．８mg、２１．８％）を、オフホワイトの固体として得た：EI-HRMS m/e C29H27N6O4 (M+)の計算値542.2078、実測値542.2077。
【０７１９】
実施例１１０
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７２０】
【化２０６】
2005533067.tif 000199
【０７２１】
０℃に冷却したジクロロメタン（１．５mL）中の３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（８．１mg、０．０５７mmol）の混合物を、トリフェニルホスフィン（１７mg、０．０６３mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１０mｇ、０．０７４mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間、２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５０mg、０．１１mmol）で処理した。次に反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２：９８  メタノール／ジクロロメタン）に付して、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７．４mg、２３．２％）を、オフホワイトの固体として得た：EI-HRMS m/e C30H29N6O4F (M+)の計算値556.2234、実測値556.2229。
【０７２２】
実施例１１１
〔１，２，３〕チアジアゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７２３】
【化２０７】
2005533067.tif 000200
【０７２４】
ジクロロメタン（６mL）中の〔１，２，３〕チアジアゾール−４−カルボン酸（２９mg、０．３０mmol）の混合物を、２５℃でトリフェニルホスフィン−ポリスチレン１００〜２００メッシュ（３７２mg、０．４６mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（４９mｇ、０．３７mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間、２５℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５５mg、０．１２mmol）及びトリエチルアミン（９６μｌ、０．６９mmol）処理した。次に反応を２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を濾過して固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ洗いした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：９９  メタノール／ジクロロメタン）に付して、〔１，２，３〕チアジアゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（１７mｇ、２４．７％）を得た：LR-MS C27H24FN7O3S (M+H)+ at m/z = 546。
【０７２５】
実施例１１２
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７２６】
【化２０８】
2005533067.tif 000201
【０７２７】
工程１：  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７２８】
【化２０９】
2005533067.tif 000202
【０７２９】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０mL）中の水素化ナトリウム（２１６mｇ、８．５７mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、７．１４mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃に温め、２５℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応をヨウ化メチル（０．６７mL、１０．７１mmol）で処理した。次に反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴加してクエンチした。この混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機物を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４０：６０  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８９７mg、８１．５％）を、明澄な油状物として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7. 32 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。
【０７３０】
工程２：  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【０７３１】
【化２１０】
2005533067.tif 000203
【０７３２】
０℃に冷却したエタノール中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００mg、１．９５mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。次に反応を２５℃に温め、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９３mｇ、７８．５％）を、白色の固体として得た：LR-MS C5H6N2O2 (M-H)+ at m/z = 125。
【０７３３】
工程３：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０７３４】
ジクロロメタン（２．０mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２mｇ、０．１７mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（５４mｇ、０．２１mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（２８mｇ、０．２１mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１５０mg、０．３４mmol）で処理した。次に反応を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタンで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３：９７  メタノール／ジクロロメタン）に付して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（８７mｇ、９２．８％）を、オフホワイトの固体として得た：LR-MS C29H28FN7O3 (M+H)+ at m/z = 542。
【０７３５】
実施例１１３
４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７３６】
【化２１１】
2005533067.tif 000204
【０７３７】
工程１：  ４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸の調製
【０７３８】
【化２１２】
2005533067.tif 000205
【０７３９】
メタノール（４．０mL）中の４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．１７mmol）の混合物を、２５℃にて１N水酸化ナトリウム水溶液（３．５mL、３．５１mmol）で処理した。反応を２５℃で２８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮し、水（１５mL）で希釈し、次に１N塩酸水溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。得られたスラリーを０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（２１２mg、９０．９％）を、褐色の固体として得た：LR-MS C8H9NO3 (M-H)+ at m/z = 198。
【０７４０】
工程２：  ４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７４１】
ジクロロメタン（３mL）中の４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（４５mg、０．１７mmol)の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（７１mg、０．２２mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（３６mｇ、０．２２mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に１５分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（７５mg、０．１７mmol）で処理した。次にこの溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３８μｌ、０．２２mmol)で処理した。反応を２５℃に温め、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、４−アセチルアミノ−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（２７．８mg、２６．１％）を得た：EI-HRMS m/e C32H31N6O4SF (M+Na)+の計算値637.2004、実測値637.2018。
【０７４２】
実施例１１４
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７４３】
【化２１３】
2005533067.tif 000206
【０７４４】
ジクロロメタン（１．０mL）中の５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７．３mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃でトリフェニルホスフィン（１７mg、０．０６mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（１０mg、０．０７mmol）と反応させた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に２０分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５０mg、０．１１mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３：９７  メタノール／ジクロロメタン）に付して、不純な生成物を得た。得られた残渣をＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．０７５％トリフルオロ酢酸）で４０分間）により精製した。目的生成物を有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１×５０mL）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で２４時間乾燥させて、５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（７．６mｇ、２４．４％）を、オフホワイトの固体として得た：EI-HRMS m/e C29H27N6O4F (M+)の計算値542.2078、実測値542.2083。
【０７４５】
実施例１１５
チオフェン−２，３−ジカルボン酸３−アミド２−（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド）
【０７４６】
【化２１４】
2005533067.tif 000207
【０７４７】
工程１：  ３−カルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０７４８】
【化２１５】
2005533067.tif 000208
【０７４９】
メタノール（２．０mL）中の３−カルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５mg、０．６７mmol）の溶液を、２５℃で１N水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL、２．０２mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を水（１０mL）で希釈し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。得られたスラリーを０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３−カルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸（１０２mg、８８．３％）を、オフホワイトの固体として得た：LR-MS C6H5NO3S (M-H)+ at m/z = 170。
【０７５０】
工程２：  チオフェン−２，３−ジカルボン酸３−アミド２−（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド）の調製
【０７５１】
ジクロロメタン（３．０mL）中の３−カルバモイル−チオフェン−２−カルボン酸（３８mg、０．２２mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（７１mg、０．２７mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（３６mｇ、０．２７mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し，次に２５℃に１５分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（７５mg、０．１７mmol）で処理した。反応を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（３８μｌ、０．２７mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：９９  メタノール／ジクロロメタン）に付して、チオフェン−２，３−ジカルボン酸３−アミド２−（｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（３７mｇ，３６．５％）を白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C30H27N6O4SF (M+Na)+の計算値609.1691、実測値609.1698。
【０７５２】
実施例１１６
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド
【０７５３】
【化２１６】
2005533067.tif 000209
【０７５４】
工程１：  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７５５】
【化２１７】
2005533067.tif 000210
【０７５６】
ジクロロメタン中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、１２．７mmol）の混合物を、２５℃にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６８ｇ、１４．０mmol）、メタノール（８．２mL）並びに４−ジメチルアミノピリジン（１５５mｇ、１．２７mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタンで希釈し、１N塩酸水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４５：５５  酢酸エチル／石油エーテル）に付して、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０６ｇ、４８．８％）を、白色の固体として得た：LR-MS C5H5N3O4 (M-H)+ at m/z = 170。
【０７５７】
工程２：  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７５８】
【化２１８】
2005533067.tif 000211
【０７５９】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５mL）中の水素化ナトリウム（１６７mg、６．９６mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．８mmol）の溶液で処理した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にそれをヨウ化メチル（０．５４mL、８．７mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で希釈した。この溶液を、水（１×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を４０％酢酸エチル／石油エーテル中でスラリーにし、冷凍庫で１５分間冷却した。この時点で、固体を濾過により回収して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８８９mg、８２．８％）を、白色の固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.93 (s,1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。
【０７６０】
工程３：  ４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７６１】
【化２１９】
2005533067.tif 000212
【０７６２】
メタノール（２５mL）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５００mg、２．７mmol）及び１０％パラジウム担持炭（５０mg）の混合物を、Parr装置中、水素ガス６０psiに２４時間付した。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４０２mg、９６％）を、オフホワイトの固体として得た：1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 7.10 (s, 1H), 4.65 (広帯域 s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
【０７６３】
工程４：  １−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７６４】
【化２２０】
2005533067.tif 000213
【０７６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６０mg、１．０３mmol）の溶液を、２５℃にてトリエチルアミン（０．３５mL、２．６mmol）及びトリフェニルメチルクロリド（３１６mg、１．１３mmol）で処理した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）を、撹拌を助けるために反応に加えた。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、次に１N塩酸水溶液（１×１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）、並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３７３mg、９１．１％）を、オフホワイトの固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.25 (m, 16 H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。
【０７６６】
工程５：  １−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【０７６７】
【化２２１】
2005533067.tif 000214
【０７６８】
０℃に冷却したメタノール（２．０mL）中の１−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．１８mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．７mL、０．７０mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を１N水酸化ナトリウム水溶液の別の部分（０．７mL、０．７０mmol）で処理した。反応を２４時間撹拌した。この時点で反応を５０℃に５日間温めた。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールに溶解し、次に１N塩酸水溶液を加えてｐＨ＝４にした。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を冷水中でスラリーし、濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６０mg、８８．９％）を、オフホワイトの固体として得た：EI-HRMS m/e C24H21N3O2 (M+Na)+の計算値406.1526、実測値406.1526。
【０７６９】
工程６：  ４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミドの調製
【０７７０】
ジクロロメタン（１．０mL）中の１−メチル−４−（トリチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４４mg、０．４６mmol）の混合物を、２５℃にてトリフェニルホスフィン（４０mg、０．３０mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（２０mg、０．３０mmol）で処理した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に１５分間温めた。この時点で、反応を３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メチルアミノ−ベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１００mg、０．２３mmol）で処理した。反応を２５℃で４日間撹拌した。この時点で、反応をジクロロメタンで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ２５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２：９８  メタノール／ジクロロメタン）に付して、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド（１７mg、１３．３％）を得た：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 13.11 (広帯域 s, 1H), 7.29 (広帯域 s, 1H), 6.73(m, 9H), 4.71 (s, 2H), 4.15 (広帯域 s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 0.45 (m, 1H), 0.03 (m, 4H)。
【０７７１】
実施例１１７
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミド
【０７７２】
【化２２２】
2005533067.tif 000215
【０７７３】
本化合物は、スキーム１３に概説された方法に従って調製した。
【０７７４】
工程１：  ３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（エチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０７７５】
【化２２３】
2005533067.tif 000216
【０７７６】
テトラヒドロフラン（５０mL）中の１０％パラジウム担持炭（０．１０ｇ）の懸濁液に、３−シクロプロピルメチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例６４、工程１と同様にして調製した）（０．２１ｇ、０．５０mmol）及びアセトアルデヒド（７２．６μl、１．３mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気下、１気圧、周囲温度にて３日間振とうした。触媒をセライトで濾過して除去し、フィルターパッドをテトラヒドロフランとメタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、残渣を１：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。適切な画分を濃縮して、生成物を無色の固体として得た（０．１４ｇ、６２％）。MS, m/z (M+H) = 553.
【０７７７】
工程２：  １，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミドの調製。
【０７７８】
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（５９．３mg、０．２２６mmol）及び１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（SALOR）（２６．８mg、０．１７４mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミドを加えた。混合物を０℃で０．５時間、次に周囲温度で更に０．５時間撹拌した。３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（エチル−アミノ)−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（９３．４mg、０．２０９mmol）を、次にトリエチルアミン（３０．２mg、０．２２６mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン（数個の結晶）を加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌し、その後、１M塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機抽出物（硫酸ナトリウム）を乾燥させ、真空下で濃縮した。５：９  メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色の固体（８３．５mg、６９％）として得た。MS, m/z (M+H) = 584.2787.
【０７７９】
実施例１１８
Ｎ−ブチル−Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
【０７８０】
【化２２４】
2005533067.tif 000217
【０７８１】
本化合物は、スキーム４及び１３に概説された方法により調製した。
【０７８２】
工程１：  ３−ブチル−８−（４−ブチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０７８３】
【化２２５】
2005533067.tif 000218
【０７８４】
本化合物は、実施例８７（工程１）の副産物として単離した。８−（アミノ−ベンジル）−３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンと３−ブチル−８−（４−ブチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの２：１の混合物を得、それを９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して分離した。MS, m/z (M+H) =478.2.
【０７８５】
工程２：  Ｎ−ブチル−Ｎ−｛４−〔３−ブチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミドの調製
【０７８６】
本化合物は、３−ブチル−８−（４−ブチルアミノ−ベンジル）−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用し、過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例８６に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、９６：４  クロロホルム／メタノールで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 597.2990.
【０７８７】
実施例１１９
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド
【０７８８】
【化２２６】
2005533067.tif 000219
【０７８９】
本化合物は、スキーム１３に概説された方法により調製した。
【０７９０】
工程１：  ３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（（１−メチル）−エチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０７９１】
【化２２７】
2005533067.tif 000220
【０７９２】
テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン）（５mL）中の３−シクロプロピルメチル−８−〔４−アミノベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（０．２１ｇ、０．５０mmol）の溶液に、アセトン（３６．７μl、５．０mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Aldrich、カタログ番号15,615-9）（９４．３mg、１．５mmol）を加えた。周囲温度にて激しく撹拌し、氷酢酸（J. T. Baker、カタログ番号9508-5）（５０μｌ、０．８７mmol）を加えた。３時間後、追加の氷酢酸（５０μｌ、０．８７mmol）を加え、混合物を周囲温度にて更に１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１M水酸化ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。残渣を、１：２  ヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、生成物を無色の固体として得た（０．０５５ｇ、２３％）。1H NMR, δH (DMSO-d6, 300 MHz) 13.29 (br s, 1H), 7.30-6.85 (m, 6H), 6.40 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.42 (sept, J=6.4Hz, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.2Hz, 6H) 及び 0.45-0.30 (m, 4H)。
【０７９３】
工程２：  Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミドの調製
【０７９４】
本化合物は、３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（（１−メチル)−エチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例８６に記載の方法と同様の方法により調製した。１．５当量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを反応混合物に加え、続いてアニリンを加え、反応を周囲温度で９６時間続け、その後、標準処理手順を適用した。４：９６  メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製した後、生成物を無色の固体（１４％）として得た。MS, m/z (M+H) = 581.2673.
【０７９５】
実施例１２０
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
【０７９６】
【化２２８】
2005533067.tif 000221
【０７９７】
本化合物は、３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（（１−メチル)−エチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用する以外は、実施例９１に記載の方法と同様の方法により調製した。トリエチルアミンを省略し、１．５当量の４−ジメチルアミノピリジンを反応混合物に加え、続いてアニリンを加えた。反応を周囲温度で２４時間続け、その後、標準処理手順を適用した。生成物を、６：９４  メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカを使用したクロマトグラフィーに付して精製し、更に生成物を９：１  ２−プロパノール／ジクロロメタンで溶離する、２mmシリカプレートを備えたクロマトトロンを使用して精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥した後、生成物を無色の固体（８％）として得た。MS, m/z (M+H) = 581.2666.
【０７９８】
実施例１２１
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
【０７９９】
【化２２９】
2005533067.tif 000222
【０８００】
本化合物は、スキーム４及び１３に概説された方法により調製した。
【０８０１】
工程１：  ３−シクロブチルメチル−８−〔４−（シクロブチルメチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの調製
【０８０２】
【化２３０】
2005533067.tif 000223
【０８０３】
本化合物は、実施例８８（工程１）から副産物として単離した。８−（４−アミノ−ベンジル）−３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンと３−シクロブチルメチル−８−〔４−（シクロブチルメチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの４：１の混合物を得た。３−シクロブチルメチル−８−〔４−（シクロブチルメチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、５：２  酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して単離した。MS, m/z (M+H) = 502.2.
【０８０４】
工程２：  Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミドの調製
【０８０５】
本化合物は、３−シクロブチルメチル−８−〔４−（シクロブチルメチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを３−シクロプロピルメチル−８−〔４−（メチル−アミノ）−ベンジル〕−１−（２−フルオロベンジル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの代わりに使用し、過剰量のトリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを最終試薬として反応混合物に加える以外は、実施例８６に記載の方法と同様の方法により調製した。生成物を、７：３  酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーに付して精製した。MS, m/z (M+) = 621.2981.
【０８０６】
本発明による化合物の治療有効量は、広い範囲内で変えることができ、当該技術で周知の方法により決定することができる。そのような用量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療の状態、並びに治療される患者を含む各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般的に、体重約７０Kg成人の非経口投与の場合、約１０mg〜約１０，０００mgの１日投与量であり、好ましくは約２００mg〜約１，０００mgが適切であり、必要性が示される場合、上限を超えることが可能である。一日投与量を、１回量として又は分割量として投与することができ、非経口投与の場合、持続注入として投与してよい。下記の例は、本発明の例示であるが、これらに限定されない。
【０８０７】
例Ａ
錠剤の処方
【０８０８】
【表２】
2005533067.tif 000224
【０８０９】
*化合物Ａは、本発明の化合物を表している。
【０８１０】
製造手順：
項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合する。
工程１からの粉末混合物を２０％Povidone K30溶液（項目４）と造粒する。
工程２からの顆粒を５０℃にて乾燥させる。
工程３からの顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
項目５を工程４で粉砕された顆粒に加え、３分間混合する。
工程５からの顆粒を、適切な成形機で圧縮する。
【０８１１】
例Ｂ
カプセル剤の処方
【０８１２】
【表３】
2005533067.tif 000225
【０８１３】
化合物Ａは、本発明の化合物を表している。
【０８１４】
製造手順：
項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合する。
項目４及び５を加え、３分間混合する。
適切なカプセルに充填する。
【０８１５】
例Ｃ
注射液剤／乳剤の調製
【０８１６】
【表４】
2005533067.tif 000226
【０８１７】
化合物Ａは、本発明の化合物を表している。
【０８１８】
製造手順：
項目１を項目２に溶解する。
項目３、４及び５を項目６に加え、分散されるまで混合し、次に均質化する。
工程１からの溶液を、工程２からの混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化する。
０．２μmフィルターに通して滅菌ろ過し、バイアルに充填する。
【０８１９】
例Ｄ
注射液剤／乳剤の調製
【０８２０】
【表５】
2005533067.tif 000227
【０８２１】
化合物Ａは、本発明の化合物を表している。
【０８２２】
製造手順：
項目１を項目２に溶解する。
項目３、４及び５を項目６に加え、分散されるまで混合し、次に均質化する。
工程１からの溶液を、工程２からの混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化する。
０．２μmフィルターに通して滅菌ろ過し、バイアルに充填する。
【０８２３】
本発明を特定な及び好ましい実施態様を参照して説明してきたが、変化や変更を慣例の実験及び本発明の実施を通して行ってよい事を、当業者は理解するであろう。したがって、本発明は前述の明細書に制限されるものでなく、添付の請求項及びその同等物によって決定されるべきであることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月9日(2005.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005533067.tif 000238
｛式中、
Ｒ1は、下記：
低級アルケニル、
低級アルキニル、
ハロゲンで置換されている低級アルケニル、
フェニル、及び
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ及び１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニル（複素環は、環炭素原子でフェニルに結合している）
からなる群より選択され；
Ｒ2は、下記：
非置換の低級アルキル、
低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキル、
低級アルケニル、
フェニル、
−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキル、及び
カルボキシ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、及びヒドロキシで置換されている低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている−（ＣＨ2）n−低級シクロアルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素及びカルボキシ−低級アルキルからなる群より選択される）；
１個の酸素又は硫黄を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
１個の酸素又は硫黄を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（環はカルボン酸部分で置換されている）、
１，２又は３個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
少なくとも１個の酸素原子及び０又は２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族５員又は６員複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択され、
Ｒ3は、下記式：
【化２】
2005533067.tif 000239
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【化３】
2005533067.tif 000240
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及びＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、Ｈ及び−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する〕で示され；そして
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０又は１である｝で示される化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換のフェニルであるか、又は下記：
ハロゲン、
アミノ、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ニトロ、及び
１、２、３又は４個の窒素原子を有する５員又は６員複素環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニル（複素環は環炭素原子でフェニルに結合している）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、下記：
【化４】
2005533067.tif 000241
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記式：
【化５】
2005533067.tif 000242
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、下記：
フェニル、
Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族５員複素環、
Ｏ及びＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−芳香族５員複素環（５員複素環は、１個のカルボン酸で置換されている）、
１、２又は３個のＮ原子を有する−（ＣＨ2）n−非置換芳香族複素環、及び
少なくとも１個の酸素原子、及び０若しくは２個の窒素原子を有する−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環（非芳香族複素環は、置換基を有していないか、又は１個の環炭素原子をカルボニルの形態で有している）
からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されている低級アルキル、及び低級アルケニルからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、非置換低級アルキル又は低級アルケニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｒb（ここでＲbは、ヒドロキシル、低級アルコキシ及び−ＮＨＲcからなる群より選択され、ここでＲcは、水素、ベンジル、低級アルキル及び−ＮＨＲdからなる群より選択され、ここでＲdは、水素又はカルボキシ−低級アルキルである）である、請求項４記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が−（ＣＨ2）n−非置換シクロアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−ＣＨ2−シクロブチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が−ＣＨ2−シクロプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化６】
2005533067.tif 000243
｛式中、Ｒ3は、下記式
【化７】
2005533067.tif 000244
〔式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであるが、但し
ＱがＮの場合、Ｒeは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3であり、そしてＲfは、Ｈであり、
ＱがＣＨの場合、Ｒeは、−ＮＲg−Ｃ（Ｏ）−Ｒh又は下記式：
【化８】
2005533067.tif 000245
であり、そして
Ｒfは、Ｈ、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3からなる群より選択され、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
非置換のフェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され、
ここで、Ｔは、ＮＨ又はＣＨ2であるが、但し
ＴがＮＨの場合、Ｒw及びＲxは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、そしてＲyは、−（ＣＨ2）ＯＲz（ここで、Ｒzは、水素及び低級アルキルからなる群より選択される）であり、
ＴがＣＨ2の場合、Ｒw及びＲxは、両方とも水素であるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；そして
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、０又は１である〕で示される｝で示される請求項１０記載の化合物、或いは、
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｃ：
【化９】
2005533067.tif 000246
〔式中、
Ｒgは、Ｈ、低級アルキル及び−（ＣＨ2）n−非置換低級シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒhは、下記：
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2及び−ＳＯ2−低級アルキルからなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基を有する）、
低級アルキル、
ハロゲン、フェニル及び−（ＣＨ2）nＮＨＲiＲi（ここで、Ｒiは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキル、
−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より独立して選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及び非置換６員芳香族環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）、
フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＮＨＲ1（ここで、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル及びカルボニルオキシベンジル（ＣＢＺ）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である〕を有する請求項１３記載の化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
Ｒgが低級アルキルである、請求項１４記載の式Ｉｃの化合物。
【請求項１６】
Ｒgがエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒgがイソプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、非置換であるか、又は下記：
低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、及び
−ＳＯ2−低級アルキル
からなる群より選択される、少なくとも１個の置換基を有する）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する非置換の−（ＣＨ2）n−５員又は６員非置換芳香族複素環である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒhが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ2）n−５員又は６員芳香族複素環（芳香族複素環は、低級アルキルで置換されている）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
５員又は６員芳香族複素環が、ハロゲン及び低級アルキルで、又はアミノで、又はアミノ及び低級アルキルで、又は低級アルコキシで、又は−ＣＮで置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒhが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環であり、かつその芳香族複素環は、非置換であるか、又は少なくとも１個の低級アルキルで置換されている）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
ＲgがＨであり、そしてＲhがハロゲンで置換されている低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２４】
ＲgがＨであり、そしてＲhが−ＮＨＲj（ここで、Ｒjは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環からなる群より選択され、かつその複素環は、ハロゲン、低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２５】
下記：
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
６−シアノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド、
３−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−メチル−アミド、
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−エチル−アミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−〔３−シクロプロピルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、及び
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−｛４−〔３−シクロブチルメチル−１−（２−フルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル〕−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１０】
2005533067.tif 000247
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜２５のいずれか１項で定義されている）の化合物を環化して式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防用の請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
II型糖尿病の処置用の請求項２９記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005533067.tif 000248
2005533067.tif 000249
2005533067.tif 000250