(57)【要約】下記式の新規グアニジン化合物は、神経因性疼痛を緩和するための、並びに、神経保護効果を生じさせるための、並びに、抗痙攣効果を生じさせるための、哺乳類の神経細胞におけるナトリウムチャネルの遮断剤として、並びに、麻酔薬及び／又は鎮痛薬として、特に局所的脊髄麻酔薬及び／又は局所的硬膜外麻酔薬として有効である。【化１】2005533778.tif 000032式中、Ｒ１は、（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、（ｄ）アダマンチル基（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、（ｅ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、（ｆ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、（ｇ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、（ｈ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基（Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は置換された若しくは置換されていないアルキル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；置換された若しくは置換されていないフェニル基；置換された若しくは置換されていないベンジル基；２−カルバミド−インドリル基；又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基である）であり、Ｒ２は、（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、（ｄ）置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキル基、（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、（ｈ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、（ｉ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、（ｊ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、（ｋ）メチレン−１−ナフチル基であり、Ｒ４は、（ａ）水素、（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５はアルキル基又は置換されたアルキル基であり、かつ、ｍは０、１又は２である）、（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）アルキル基若しくは置換されたアルキル基；（ｉｉｉ）シクロアルキル基；（ｉｖ）アルコキシアルキル基；（ｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和���縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）置換された若しくは置換されていないフェニル基；（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、任意に置換された、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｉｘ）任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、（ｅ）任意に置換されたフェノキシ基、（ｆ）ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル基又はフェニル基である）、（ｇ）ＮＲ２１Ｒ２２基、（ｈ）ＣＯＲ２３基（Ｒ２３はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）（ｉ）ＣＯＯＲ２３基（Ｒ２３は水素、アルキル基又はベンジル基である）、又は、（ｊ）ＳＯ２Ｒ２５基（Ｒ２５はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）であり、ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、アルキル基、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたベンジル基である。
2005533778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に感覚脱失又は痛覚脱失を生じさせるための方法であって、
下記式の化合物、又は、
その医薬品に許容される塩、又は、
前記化合物若しくは塩を麻酔効果若しくは鎮痛効果のある量含む組成物を、
麻酔効果又は鎮痛効果のある量、前記患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法：
【化１】
2005533778.tif 000027
式中、Ｒ１は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）アダマンチル基（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、
（ｅ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｈ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基（Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は置換された若しくは置換されていないアルキル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；置換された若しくは置換されていないフェニル基；置換された若しくは置換されていないベンジル基；２−カルバミド−インドリル基；又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基である）
であり、
Ｒ２は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキル基、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｈ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｉ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｊ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｋ）メチレン−１−ナフチル基
であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５はアルキル基又は置換されたアルキル基であり、かつ、ｍは０、１又は２である）、
（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）アルキル基若しくは置換されたアルキル基；（ｉｉｉ）シクロアルキル基；（ｉｖ）アルコキシアルキル基；（ｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）置換された若しくは置換されていないフェニル基；（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、任意に置換された、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｉｘ）任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｅ）任意に置換されたフェノキシ基、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル基又はフェニル基である）、
（ｇ）ＮＲ２１Ｒ２２基、
（ｈ）ＣＯＲ２３基（Ｒ２３はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
（ｉ）ＣＯＯＲ２３基（Ｒ２３は水素、アルキル基又はベンジル基である）、又は、
（ｊ）ＳＯ２Ｒ２５基（Ｒ２５はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
であり、
ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、アルキル基、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたベンジル基である。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、
（ｂ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、
（ｃ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、
（ｄ）アダマンチル基、
（ｅ）モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基、
（ｆ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｇ）モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基、
（ｈ）ナフチル基、又は、
（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基［Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；（ｉｉｉ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、ニトロ基、水酸基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基；（ｉｖ）ベンジル基；（ｖ）２−カルバミド−インドリル基；又は、（ｖｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；から選択される］
であり、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、
（ｂ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ８のシクロアルキル基、
（ｃ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２のアルケニル基、
（ｄ）Ｃ２〜Ｃ１２のアルコキシアルキル基、
（ｅ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｇ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ及びジハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；−（ＣＨ２）ｑＣＯＯ９基（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；若しくは、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１０Ｒ１１基［Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ＣＯＲ１２基（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、ＳＯ２Ｒ１３基（Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、又は、ＣＯＯＲ１４基（Ｒ１４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）及びＣＯＮＲ’Ｒ’’基からそれぞれ選択され、かつ、ｑは１〜４の整数である］からそれぞれ選択される置換基で任意に置換されたフェニル基、
（ｈ）モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ、ジ及びトリハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＯＲ’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＮＲ２７Ｒ２８基（Ｒ２７及びＲ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基及びメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；並びに、モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシアルキル基）から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基、
（ｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｋ）メチレン−１−若しくは２−ナフチル基
であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’ 基（ｍは０、１又は２である）、
（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基；（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；（ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ８のアルコキシアルキル基；（ｖ）ハロ基、水酸基、オキソ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ＣＯＣＨ３基、ＣＯＯＲ’基及びＮＲ２９Ｒ３０基（Ｒ２９及びＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基又はメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、ハロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基及びオキソ基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｖｉｉｉ）モノ、ジ及びトリハロ基、モノ、ジ及びトリヒドロキシ基、モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、ＣＯＯＲ’基及びＮＲ２９Ｒ３０基（Ｒ２９及びＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基又はメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）からそれぞれ選択される１種以上の基で任意に置換されたフェニル基；（ｉｘ）モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ、ジ及びトリハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；ＮＲ’Ｒ’’基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｅ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ及びジハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；シアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ９基（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；若しくは、（ＣＨ２）ｒＮＲ３０Ｒ３１基［Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ＣＯＲ３２基（Ｒ３２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、ＳＯ２Ｒ３３基（Ｒ３３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、又は、ＣＯＯＲ３４基（Ｒ３４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）である］からそれぞれ選択される置換基で任意に置換されたフェノキシ基、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６基（Ｒ３５及びＲ３６はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はフェニル基である）、又は、
（ｇ）ＮＲ３７Ｒ３８基［Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ水素；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基：フェニル基；ＣＯＲ３９基（Ｒ３９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；又は、ＳＯ２Ｒ４０基（Ｒ４０は水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）である］
であり、
ここで、Ｒ２６は、ＣＯＣＨ３基、ＳＯ２ＣＨ３基、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５基、ＣＯＯＲ’基又はＣＯＮＲ’Ｒ’’基であり、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル基、置換されたフェニル基、（ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基又は水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の）飽和若しくは不飽和の複素環基、又は、ＣＨ２ＸＲ基［Ｒ２がベンジル基、置換されたベンジル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基、又は、−（ＣＨ２）２Ｒ３基（Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基である）である］であり、かつ、Ｒ４が水素である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が置換されたフェニル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がモノ又はジハロフェニル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が３，４−ジクロロフェニル基である
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基又は水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基によって任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がチエニル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ２ＸＲ５基［Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；（ｉｉｉ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、ニトロ基、水酸基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基；（ｉｖ）ベンジル基；（ｖ）２−カルバミド−インドリル基；又は、（ｖｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；から選択される］である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ２ＸＲ５基であり、Ｒ５がフェニル基、置換されたフェニル基又はベンジル基である
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが酸素である
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がベンジル基、フェニル基又は置換されたフェニル基である
ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５がフェニル基である
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５が４−クロロフェニル基である
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がベンジル基である
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２がベンジル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が置換されたベンジル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２がベンジル基又は置換されたベンジル基である
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基又はハロゲンで置換されたベンジル基である
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が４−メチルベンジル基である
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が４−メトキシベンジル基である
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が４−フルオロベンジル基である
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４のアルキル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２がエチル基である
ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２がｎ−ブチル基である
ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が−（ＣＨ２）２Ｒ３基（Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基である）である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３が１−ピペリジノ基である
ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４が水素である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
更に、
−Ｒ１が４−クロロフェノキシメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はメチル基でも２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基でもなく、
−Ｒ１がフェノキシメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基ではなく、
−Ｒ１がフェニル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はメチル基ではなく、
−Ｒ１が４−クロロフェニル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はメチル基でもｎ−ブチル基でもアリル基でもなく、
−Ｒ１が４−ブロモフェニル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はｎ−ブチル基でもベンジル基でもなく、
−Ｒ１が４−メチルフェニル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はｎ−プロピル基ではなく、
−Ｒ１が２−フリル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はベンジル基でも４−クロロベンジル基でもなく、
−Ｒ１がメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はメチル基でもエチル基でもなく、
−Ｒ１がｔ−ブチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は４−クロロベンジル基ではなく、かつ、
−Ｒ１が１−ナフチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はメチル基ではない
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
更に、
−Ｒ１が４−クロロフェノキシメチル基である場合、Ｒ２はメチル基でも２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基でもなく、
−Ｒ１がフェノキシメチル基である場合、Ｒ２は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基ではなく、
−Ｒ１がフェニル基である場合、Ｒ２はメチル基ではなく、
−Ｒ１が４−クロロフェニル基である場合、Ｒ２はメチル基でもｎ−ブチル基でもアリル基でもなく、
−Ｒ１が４−ブロモフェニル基である場合、Ｒ２はｎ−ブチル基でもベンジル基でもなく、
−Ｒ１が４−メチルフェニル基である場合、Ｒ２はｎ−プロピル基ではなく、
−Ｒ１が２−フリル基である場合、Ｒ２はベンジル基でも４−クロロベンジル基でもなく、
−Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ２はメチル基でもエチル基でもなく、
−Ｒ１がｔ−ブチル基である場合、Ｒ２は４−クロロベンジル基ではなく、かつ、
−Ｒ１が１−ナフチル基である場合、Ｒ２はメチル基ではない
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
局所的又は部分的な感覚脱失を生じさせるための請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）請求項１に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項３４】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項３５】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項３６】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項３に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項３７】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項４に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項３８】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項５に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項３９】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項６に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４０】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項７に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４１】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項８に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４２】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項９に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４３】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１０に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４４】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１１に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４５】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１２に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４６】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１３に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４７】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１４に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４８】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１５に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項４９】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１６に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５０】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１７に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５１】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１８に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５２】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項１９に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５３】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２０に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５４】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２１に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５５】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２２に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５６】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２３に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５７】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２４に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５８】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２５に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項５９】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２６に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６０】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２７に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６１】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２８に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６２】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項２９に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６３】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項３０に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６４】
（ａ）麻酔効果又は鎮痛効果のある量の請求項３１に記載の化合物、及び、（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする麻酔用又は鎮痛用組成物。
【請求項６５】
麻酔効果のある量の請求項１に記載の化合物、及び、医薬品に許容される希釈剤又は担体を含む組成物を入れる、医薬品に許容される容器を含む
ことを特徴とする製造品。
【請求項６６】
麻酔効果のある量の請求項２に記載の化合物、及び、医薬品に許容される希釈剤又は担体を含む組成物を入れる、医薬品に許容される容器を含む
ことを特徴とする製造品。
【請求項６７】
麻酔効果のある量の請求項３に記載の化合物、及び、医薬品に許容される希釈剤又は担体を含む組成物を入れる、医薬品に許容される容器を含む
ことを特徴とする製造品。
【請求項６８】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項６９】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、
有効量の請求項２に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７０】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、
有効量の請求項３に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７１】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するための組成物であって、
（ａ）有効量の請求項１に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項７２】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するための組成物であって、
（ａ）有効量の請求項２に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項７３】
哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するための組成物であって、
（ａ）有効量の請求項３に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項７４】
患者に神経保護効果を生じさせる方法であって、
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７５】
患者に神経保護効果を生じさせる方法であって、
有効量の請求項２に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７６】
患者に神経保護効果を生じさせる方法であって、
有効量の請求項３に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７７】
患者に神経保護効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）神経保護効果のある量の請求項１に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項７８】
患者に神経保護効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）神経保護効果のある量の請求項２に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項７９】
患者に神経保護効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）神経保護効果のある量の請求項３に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項８０】
患者の神経因性疼痛を緩和する方法であって、
神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８１】
患者の神経因性疼痛を緩和する方法であって、
神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項２に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８２】
患者の神経因性疼痛を緩和する方法であって、
神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項３に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８３】
患者の神経因性疼痛を緩和するための組成物であって、
（ａ）神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項１に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項８４】
患者の神経因性疼痛を緩和するための組成物であって、
（ａ）神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項２に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項８５】
患者の神経因性疼痛を緩和するための組成物であって、
（ａ）神経因性疼痛を緩和する効果のある量の請求項３に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項８６】
患者に抗痙攣効果を生じさせる方法であって、
抗痙攣効果のある量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８７】
患者に抗痙攣効果を生じさせる方法であって、
抗痙攣効果のある量の請求項２に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８８】
患者に抗痙攣効果を生じさせる方法であって、
抗痙攣効果のある量の請求項３に記載の化合物を患者に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項８９】
患者に抗痙攣効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）抗痙攣効果のある量の請求項１に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項９０】
患者に抗痙攣効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）抗痙攣効果のある量の請求項２に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項９１】
患者に抗痙攣効果を生じさせるための組成物であって、
（ａ）抗痙攣効果のある量の請求項３に記載の化合物、及び、
（ｂ）医薬品に許容される希釈剤又は担体、を含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項９２】
下記式の化合物又はその医薬品に許容される塩：
【化２】
2005533778.tif 000028
式中、Ｒ１は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）アダマンチル基、
（ｅ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｈ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基（Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は置換された若しくは置換されていないアルキル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；置換された若しくは置換されていないフェニル基；置換された若しくは置換されていないベンジル基；２−カルバミド−インドリル基；又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基である）
であり、
Ｒ２は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキル基、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｈ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｊ）メチレン−１−ナフチル基
であり、
Ｒ４は、
（ａ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５はアルキル基又は置換されたアルキル基であり、かつ、ｍは０、１又は２である）、
（ｂ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）アルキル基若しくは置換されたアルキル基；（ｉｉｉ）シクロアルキル基；（ｉｖ）アルコキシアルキル基；（ｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）置換された若しくは置換されていないフェニル基；（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、任意に置換された、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｉｘ）任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｄ）任意に置換されたフェノキシ基、
（ｅ）ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル基又はフェニル基である）、
（ｆ）ＮＲ２１Ｒ２２基、
（ｇ）ＣＯＲ２３基（Ｒ２３はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
（ｈ）ＣＯＯＲ２３基（Ｒ２３は水素、アルキル基又はベンジル基である）、又は、
（ｉ）ＳＯ２Ｒ２５基（Ｒ２５はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
であり、
ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、アルキル基、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたベンジル基である。
【請求項９３】
下記式の化合物：
【化３】
2005533778.tif 000029
式中、Ｒ１がフェノキシメチル基であり、Ｒ２が、４−フルオロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−（Ｎ−ピペリド）エチル基、オクチル基、１−ナフチルメチル基、ｎ−ウンデシル基、ベンジル基又は２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル基であり、かつ、Ｒ４が水素である。
【請求項９４】
下記式の化合物：
【化４】
2005533778.tif 000030
式中、
Ｒ１がベンジルオキシメチル基であり、
Ｒ２が
（ａ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、
（ｂ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ８のシクロアルキル基、
（ｃ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２のアルケニル基、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ１２のアルコキシアルキル基、
（ｅ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｇ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ及びジハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；（ＣＨ２）ｑＣＯＯ９基（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；若しくは、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１０Ｒ１１基［Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ＣＯＲ１２基（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、ＳＯ２Ｒ１３基（Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、又は、ＣＯＯＲ１４基（Ｒ１４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）及びＣＯＮＲ’Ｒ’’基であり、かつ、ｑは１〜４の整数である］からそれぞれ選択される置換基で任意に置換されたフェニル基、
（ｈ）モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ、ジ及びトリハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＯＲ’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＮＲ２７Ｒ２８基（Ｒ２７及びＲ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基及びメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシアルキル基）から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基、
（ｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｊ）メチレン−１−若しくは２−ナフチル基
であり、
Ｒ４は水素である。
【請求項９５】
下記式の化合物：
【化５】
2005533778.tif 000031
式中、Ｒ１及びＲ２が共にベンジル基であり、Ｒ４が水素である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔作用及び／又は鎮痛作用、特に局所麻酔薬としての作用、より具体的には脊髄、硬膜外及び／又はその他の身体若しくは自律神経系の伝達の遮断に関する作用を有する新規の化合物に関する。この他にも、これらの化合物は、神経因性疼痛、癲癇、痙攣、脳又は脊髄の損傷又は虚血、及び、発作の治療及び／又は予防を含む治療的用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
局所的脊髄麻酔薬又は局所的硬膜外麻酔薬として現在使用されている主な化合物は、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、クロロプロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びレボブピバカインと構造が関連しており、かつ、これらを含んでいる。これらの化合物を使用した局所麻酔は、電位依存性ナトリウムチャネルのナトリウムイオンの流入を阻害することによるものである。これらの化合物は、ナトリウムチャネルの細胞質側開口部付近に結合することが分かっている。
【０００３】
天然物質であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）及びサキシトキシン（ＳＴＸ）は、電位依存性ナトリウムチャネルの細胞外開口部を受容体部位１において塞ぐ（非特許文献１）。ＴＴＸ及びＳＴＸは両方とも、現在では天然物からしか入手できない。ＴＴＸは数種のフグの卵巣中に、及び、カリフォルニアイモリの卵中に見られる。ＳＴＸは渦鞭毛藻類によって産出され、イガイ等の貝類において見られる可能性がある。
【０００４】
ＴＴＸ及びＳＴＸの生物学的活性は選択性が高い。ＴＴＸは、電位依存性ナトリウムチャネルにＫｄ値３〜５ｎＭで結合し（非特許文献２）、これより１０４倍高い濃度においても他の受容体に対する効果は認められない（非特許文献３）。従って、生物学的活性は、電位依存性ナトリウムチャネルの受容体部位Ｉとの相互作用にのみ由来する。このことから、電位依存性ナトリウムチャネルの部位１との結合においてＴＴＸ又はＳＴＸと競合する化合物は、生物学的活性が類似していると考えられる。
【０００５】
約１０×（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ還流の中断に対する）ＥＤ５０量のＴＴＸをラットのくも膜下に投与すると、一般的に神経が遮断され、その状態が２〜４日間続く。この量（約１０×（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ還流の中断に対する）ＥＤ５０量）をラットのくも膜下に投与すると、ＴＴＸは神経要素に対して食塩水と区別のつかない毒性を呈する（非特許文献４）。
【０００６】
一般的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断できる化合物、特にＴＴＸは、麻酔作用だけでなく神経防護特性についても文献中に多く記載されている。損傷を与える可能性のある虚血等の症状によってＴＴＸ感受性チャネルを通じたナトリウムの流入が誘導されることは、事実上立証されている（非特許文献５〜７）。その結果として起こる膜の脱分極によって、電位感受性カルシウムチャネル、カリウムチャネル等の他の電位感受性機構及びグルタミン酸塩の放出に有害な影響が及ぶ（非特許文献８）。また、膜の脱分極によってナトリウムの流入が増加し、これにより細胞内のナトリウム濃度が増加し、貯蔵ＡＴＰが減少し、かつ、Ｎａ＋−Ｃａ２＋交換機構が反転することによってカルシウムが流入する。上記有害な症状は急性である必要はない、というのは、ＡＬＳを再現するために開発されたグルタミン酸塩毒性の慢性モデルにおいて、ＴＴＸが運動ニューロンを保護することが分かっているためである（非特許文献９）。
【０００７】
根本的な機構に関わらず、ＴＴＸが細胞を保護するという有益な恒常的生理効果は、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ生物モデルにおいて、血管閉塞（非特許文献１０）、心停止（非特許文献１１）、外傷性軸索変形（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ａｘｏｎａｌ  ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（非特許文献１２）、脊柱圧迫（ｄｏｒｓａｌ  ｃｏｌｕｍｎ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）（非特許文献１３）、無酸素症（非特許文献１４〜２４）、無グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）（非特許文献２５）、並びに、ベラトリジン（非特許文献６）、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）（非特許文献２６）及びＮＭＤＡ受容体刺激（非特許文献２７、２８）によって誘導される興奮毒性損傷を含む様々な傷害を使用して実証されている。
【０００８】
電位依存性ナトリウムチャネルを遮断できる化合物は、神経因性疼痛の治療において有効である。より特異的には、ＴＴＸは、損傷部において増加したＴＴＸ感受性電位依存性ナトリウムチャネルを遮断することによって、異所性神経因性疼痛活性を阻害する（非特許文献２９、３０）。ＴＴＸをｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与すると、モデルラットの異痛行動が有意に減少する（非特許文献３１）。この事実と一致して、ＴＴＸは、ガン患者の神経因性疼痛を低減するために有効に使用されてきた（非特許文献３２）。
【０００９】
電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する物質は、局所性及び全身性の強直発作に対しても有効であることが分かっている（非特許文献３３）。より特異的には、ＴＴＸは、ラット海馬薄片の発作を数時間の間抑制することが分かっている（非特許文献３４）。
【非特許文献１】Ｌｉｐｋｉｎｄ，Ｇ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ，６６：１〜１３（１９９４）
【非特許文献２】Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ，Ｄ．ら，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２２１：５３３〜５５３（１９７２）
【非特許文献３】Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｉｏｎｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．，（１９９２）
【非特許文献４】Ｓａｋｕｒａ，Ｓら，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，８１：３３８〜３４６（１９９５）
【非特許文献５】Ｆｕｎｇ，Ｍ．Ｌ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，２７５：４１〜４４（１９９９）
【非特許文献６】Ｌｙｓｋｏ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｓｔｒｏｋｅ，２５：２４７６〜２４８２（１９９４）
【非特許文献７】Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ，１６：３０９〜３１６（１９９５）
【非特許文献８】Ｌｉ，Ｓ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９：ＲＣ１６（１９９９）
【非特許文献９】Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９０：６５９１〜６５９５（１９９３）
【非特許文献１０】Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｙ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１２１：２５１〜２５４（１９９１）
【非特許文献１１】Ｐｒｅｎｅｎ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，９９：１１８〜１３２（１９８８）
【非特許文献１２】Ｗｏｌｆ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２１：１９２３〜１９３０（２００１）
【非特許文献１３】Ａｇｒａｗａｌ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１６：５４５〜５５２（１９９６）
【非特許文献１４】Ｂｒｅｄｅｒ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９：１７７９〜１７８７（２０００）
【非特許文献１５】Ｉｍａｉｚｕｍｉ，Ｔ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１４：２９９〜３１１（１９９７）
【非特許文献１６】ＬｏＰａｃｈｉｎ，Ｒ．Ｍ．ら，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，８９０：１９１〜２０３（１９９９）
【非特許文献１７】Ｌｏｐａｃｈｉｎ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０３：９７１〜９８３（２００１）
【非特許文献１８】Ｐｒｉｎｇｌｅ，Ａ．Ｋ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，７５５：３６〜４６（１９９７）
【非特許文献１９】Ｐｒｏｂｅｒｔ，Ａ．Ｗ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３６：１０３１〜１０３８（１９９７）
【非特許文献２０】Ｓｔｙｓ，Ｐ．Ｋ．ら，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ，３０：３７５〜３８０（１９９１）
【非特許文献２１】Ｓｔｙｓ，Ｐ．Ｋ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４３０〜４３９（１９９２）
【非特許文献２２】Ｖｏｒｎｏｖ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｓｔｒｏｋｅ，２５：４５７〜４６４（１９９４）
【非特許文献２３】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６４４：１９７〜２０４（１９９４）
【非特許文献２４】Ｗｅｂｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６６４：１６７〜１７７（１９９４）
【非特許文献２５】Ｔａｓｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４２９８〜４３０８（１９９２）
【非特許文献２６】Ｂｅｒｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ら，Ｊ  Ｐｈａｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２９０：４３９〜４４４（１９９９）
【非特許文献２７】Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，７６：４７〜５５（２００１）
【非特許文献２８】Ｓｔｒｉｊｂｏｓ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１６：５００４〜５０１３（１９９６）
【非特許文献２９】Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，９５：１５３〜１６１（２００１）
【非特許文献３０】Ｏｍａｎａ−Ｚａｐａｔａ，Ｉ．ら，Ｐａｉｎ，７２：４１〜４９（１９９７）
【非特許文献３１】Ｌｙｕ，Ｙ．Ｓ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，８７１：９８〜１０３（２０００）
【非特許文献３２】ｄｕ  Ｓｏｕｉｃｈ，Ｐ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７１：ＭＰＩ−４６（２００２）
【非特許文献３３】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ，７９：４４１〜４５６（１９９９）
【非特許文献３４】Ｂｕｒａｃｋ，Ｍ．Ａ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ，２２：１１５〜１２６（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
電位依存性ナトリウムチャネルとの結合においてＴＴＸと競合する化合物は、麻酔薬、鎮痛薬、神経防護薬、神経因性疼痛の治療薬、又は、抗痙攣薬である可能性がある。本明細書中に記載する化合物の場合についても同様である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の簡単な要約
本発明は、患者に感覚脱失又は痛覚脱失を生じさせるための新規の方法、及び、新規の組成物を提供する。本発明の方法は、１種以上の下記式の化合物又はその医薬品に許容される塩を麻酔効果又は鎮痛効果のある量、患者に投与することを含む。
【００１２】
【化１】
2005533778.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ１は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）アダマンチル基（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、
（ｅ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｈ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基（Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は置換された若しくは置換されていないアルキル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；置換された若しくは置換されていないフェニル基；置換された若しくは置換されていないベンジル基；２−カルバミド−インドリル基；又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基である）
である。
【００１４】
Ｒ２は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキル基、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｈ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｊ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｋ）メチレン−１−ナフチル基
である。
【００１５】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５はアルキル基又は置換されたアルキル基であり、かつ、ｍは０、１又は２である）、
（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）アルキル基若しくは置換されたアルキル基；（ｉｉｉ）シクロアルキル基；（ｉｖ）アルコキシアルキル基；（ｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）置換された若しくは置換されていないフェニル基；（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、任意に置換された、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは０、１又は２である）；（ｉｘ）任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｅ）任意に置換されたフェノキシ基、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル基又はフェニル基である）、
（ｇ）ＮＲ２１Ｒ２２基、
（ｈ）ＣＯＲ２３基（Ｒ２３はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
（ｊ）ＣＯＯＲ２３基（Ｒ２３は水素、アルキル基又はベンジル基である）、又は、
（ｋ）ＳＯ２Ｒ２５基（Ｒ２５はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
である。
ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、アルキル基、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたベンジル基である。
【００１６】
また、本発明は、
医薬組成物、特に麻酔用又は鎮痛用組成物であって、
１種以上の上記化合物、及び、医薬品に許容される１種以上の希釈剤又は担体を含み、かつ、医薬品に適切な別の成分を任意に更に含む組成物を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態において、上記組成物は、上記化合物を有効量含む。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物を濃縮したものも含み、これを希釈して、麻酔効果又は鎮痛効果のある量を含有する一回投与単位を得てもよい。
【００１８】
また、本発明は、本発明による効果的な組成物を、（例えば、麻酔薬又は鎮痛薬として使用する組成物の一回投与単位を調製する際に使用する容器等の）医薬品に許容される容器に入れて提供する。
【００１９】
また、本発明は、一般的に哺乳類の神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する方法、及び、この方法を実施するための組成物を提供するものであって、この方法及び組成物は、上記化合物の使用を含む。
【００２０】
ナトリウムチャネルの機能を調節する化合物には、麻酔、鎮痛、並びに、神経因性疼痛、癲癇、痙攣、脳又は脊髄の虚血、脳又は脊髄の損傷、及び、発作の治療及び／又は予防における使用を含む、多くの治療的用途がある。
【００２１】
また、本発明は、患者に神経防護効果を与える方法、及び、この方法を実施するための組成物を提供するものであって、この方法及び組成物は、上記化合物の使用を含む。
【００２２】
また、本発明は、患者の神経因性疼痛を治療又は緩和する方法、及び、この方法を実施するための組成物を提供するものであって、この方法及び組成物は、上記化合物の使用を含む。
【００２３】
また、本発明は、患者に抗痙攣治療若しくは効果を与える方法、又は、患者の発作を治療する方法、及び、この方法を実施するための組成物を提供するものであって、この方法及び組成物は、上記化合物の使用を含む。
【００２４】
また、本発明は、上記化合物を製造するための方法及び化学中間産物を提供する。
【００２５】
定義
本明細書中に記載する用語は、以下の意味で使用する。
【００２６】
＜麻酔薬＞
感覚の消失又はしびれ感を与える。
【００２７】
＜局所麻酔薬＞
局所麻酔薬は、身体に局所的に感覚の消失又はしびれ感を与える。この用語は、（例えば浸透によって局所的に、等）局所的に投与した場合、又は、注射により神経と接触した場合、感覚及び／又は運動機能を完全に又は部分的に阻害する化合物又は組成物を含むが、これに限定されない。また、どちらの定義においても、これによって誘導された局所の状態を、本明細書中で「局所感覚脱失」と称する。局所感覚脱失は、例えば、有効量の局所麻酔薬が痛み刺激のある部位において感覚神経突起と接触することによって、又は、痛み刺激のある部位に隣接する神経の神経伝達を阻害することによって生じる可能性がある。
【００２８】
局所麻酔薬の効果が誘導される機構は、一般的に、神経インパルスの開始又は伝達を妨げる能力に主に基づいていると考えられている。局所麻酔薬の作用の持続期間は、一般的に、実際に神経組織と接触している時間に比例する。
【００２９】
＜麻酔効果のある量＞
麻酔効果を生じさせる、すなわち、部分的に又は完全に感覚を消失させたり、感覚を阻害したり、又は、運動機能を阻害したりする、化合物又は組成物の量。
【００３０】
＜痛覚脱失＞
一般的に、苦痛の緩和。
【００３１】
＜鎮痛効果のある量＞
苦痛の緩和、又は、苦痛の完全な消失を患者に生じさせる化合物又は組成物の量。
【００３２】
＜神経防護＞
神経傷害を緩和、抑制又は改善する効果、及び、神経傷害のある神経組織を保護、蘇生又は回復させる効果。
【００３３】
＜神経傷害又は「傷害」＞
神経傷害又は「傷害」とは、任意の損傷、又は、神経組織に損傷を与える可能性のある作用、及び、これらに起因する任意の疾病若しくは死を意味する。神経傷害の原因は、代謝性因子、毒、熱、生化学薬品、化学物質及びアポトーシスを含んでよいが、これらに限定されない。また、虚血、低酸素症、グルタミン酸異常及びその二次作用、脳血管発作、外傷、手術、圧迫、増強効果（ｍａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）、出血、放射線、血管痙攣、癲癇、髄鞘形成／脱髄過程、感染、認識障害、並びに、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
＜神経因性疼痛＞
末梢又は中枢神経系における異常な体性感覚の進行によって引き起こされる苦痛。疱疹後神経痛及び幻肢症候群等の慢性症状又は衰弱症状は、神経因性疼痛に分類される。
【００３５】
＜抗痙攣薬＞
脳の神経細胞における異常な電気的活動によって起こる発作又は痙攣の予防、治療又は弱化。これらの発作は、発熱若しくは代謝障害によって生じる等して誘発される可能性がある、又は、癲癇において生じるようには誘発されない可能性がある。これは、脳全体を含んで全身化する可能性がある、又は、脳の一部分に限られた部分的若しくは局所的なものである可能性がある。これらは、全汎性強直間代発作によって生じる可能性のあるような、突然の強烈で制御不可能な筋収縮、又は、小発作、複雑部分発作若しくは側頭葉の発作によって生じるようなよりわずかな筋収縮によって現れる可能性がある。
【００３６】
＜患者又は対象＞
本明細書中に開示する化合物、組成物及び／又は方法を使用して治療する人間（又はその他の動物）。
【００３７】
＜アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルチオ基＞
表記炭素数の、直鎖又は分岐の飽和鎖状部分。アルキル基はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）部分である；アルコキシ基及びアルコキシアルキル基は鎖中に酸素原子を有する；アルキルチオ基は鎖中に硫黄原子を有する。例としては、メチル基、エチル基、並びに、様々なプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基及びオクチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシエチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基及びｎ−ブチルチオ基が含まれる。
【００３８】
＜アルキレンオキシ基；アルキレンジオキシ基＞
アルキレンオキシ基；アルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、及び、エチレンオキシ基（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）を含む。
【００３９】
＜シクロアルキル基＞
アルキル基と類似した、表記炭素数の飽和環状ヒドロカルビル部分。例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が含まれる。
【００４０】
＜アルケニル基＞
二重（オレフィン）結合を１個以上含む、表記炭素数の、直鎖又は分岐の不飽和鎖状ヒドロカルビル部分。例としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、並びに、様々なペンテニル基、ヘキセニル基及びオクテニル基が含まれる。
【００４１】
アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びその他の脂肪族基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。代表的な置換基には、ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基が含まれる。置換された部分は、１個〜その基において可能な数の置換基を有していてよい。好ましくは、置換されたアルキル部分、アルケニル部分及びシクロアルキル部分は、置換基を１〜４個（これは、言うまでもなく、この基において置換できる最大の数である）有する。複数置換されている化合物においては、置換基は同一であっても異なっていてもよい、すなわち、アルキル基は、２個若しくは３個の異なるハロゲン、又は、ハロ基及び水酸基で置換されていてもよい。
【００４２】
＜アラルキル基＞
アラルキル基は、一般的に、アリール置換基を有するアルキル基を意味するものとして使用する。本発明の化合物、その組成物及びその使用におけるアラルキル基は、一般式（ＣＨ２）１〜４Ｐｈ１〜２を有する（式中、Ｐｈはフェニル基を意味する）。すなわち、これらは、１個又は２個のフェニル基で置換されたメチレン基を鎖中に１〜４個有する。このようなアラルキル基の例としては、３，３−ジフェニルプロピル基がある。
【００４３】
＜ハロ基＞
ハロ基には、表記のように、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の置換基が含まれる。部分又は化合物がハロゲンを複数含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよい、すなわち、このような化合物又は部分は２種以上の異なるハロゲン原子を有していてもよい。
【００４４】
＜縮合環式炭素環基＞
縮合環式炭素環基には、炭素数２〜４のアルキレン基で置換されたナフチル基、テトラヒドロナフチル基及びフェニル基等の、完全に又は部分的に不飽和の環が含まれる。最後に記載した縮合環の一例としては、インデニル基（ｉｎｄａｎｙｌ）、すなわち、プロピレン部分（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）で置換されたフェニル環が挙げられる。
【００４５】
＜複素環部分＞
複素環部分には、表記のように、窒素、硫黄及び／又は酸素原子を１個以上含む、表記員数（原子数）の飽和環及び不飽和環の両方が含まれる。環中に残る原子は炭素原子である。上記部分は、１つの環の中に、又は、縮合環の中に、上記原子を含んでいてよい。５員環の複素環の例としては、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びピラゾリジニル基が含まれる。６員環の複素環の例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基及びピペラジニル基が含まれる。
【００４６】
炭素数が６より大きい複素環部分の例としては、インドリル基、キノクリジル基（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）、キノリル基、クロマニル基（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾフラニル基及びキノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）が含まれる。
【００４７】
複素環部分は、例えば、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、水酸基若しくはオキソ基、又は、これら置換基の組み合わせからそれぞれ選択される１〜３種の基によって、置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。
【００４８】
＜不飽和部分＞
不飽和部分には、炭素環及び複素環の場合に、１，２，３，４−テトラヒドロピンジニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｎｄｉｎｙｌ）及び２，３−ジヒドロインドリル基等の部分的に不飽和の基、並びに、ピリジニル基及びインドリル基等の完全に不飽和の部分が含まれる。
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明はまた、麻酔用及び／又は鎮痛用の組成物及び方法、並びに、特定の新規の麻酔用及び／又は鎮痛用化合物を提供する。
【００５０】
ある態様において、本発明は、患者に感覚脱失又は痛覚脱失を生じさせるための方法を提供する。上記方法は、下記式の化合物又はその医薬品に許容される塩を麻酔効果又は鎮痛効果のある量、上記患者に投与することを含む。
【００５１】
【化２】
2005533778.tif 000004
【００５２】
式中、Ｒ１は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）アダマンチル基、
（ｅ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｆ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｈ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｉ）ＣＨ２ＸＲ５基（Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は置換された若しくは置換されていないアルキル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；置換された若しくは置換されていないフェニル基；置換された若しくは置換されていないベンジル基；２−カルバミド−インドリル基；又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基である）
である。
【００５３】
Ｒ２は、
（ａ）置換された若しくは置換されていないアルキル基、
（ｂ）置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、
（ｃ）置換された若しくは置換されていないアルケニル基、
（ｄ）置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキル基、
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
（ｇ）置換された若しくは置換されていないフェニル基、
（ｈ）置換された若しくは置換されていないベンジル基、
（ｊ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｋ）メチレン−１−ナフチル基
である。
【００５４】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５はアルキル基又は置換されたアルキル基であり、かつ、ｍは０、１又は２である）、
（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）アルキル基若しくは置換されたアルキル基；（ｉｉｉ）シクロアルキル基；（ｉｖ）アルコキシアルキル基；（ｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）置換された若しくは置換されていないフェニル基；（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、任意に置換された、飽和若しくは不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｉｘ）任意に置換されたベンジル基；又は、（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｅ）任意に置換されたフェノキシ基、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０基（Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ水素、任意に置換されたアルキル基又はフェニル基である）、
（ｇ）ＮＲ２１Ｒ２２基、
（ｈ）ＣＯＲ２３基（Ｒ２３はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）、
（ｊ）ＣＯＯＲ２３基（Ｒ２３は水素、アルキル基又はベンジル基である）、又は、
（ｋ）ＳＯ２Ｒ２５基（Ｒ２５はアルキル基又はＮＲ２１Ｒ２２基である）
である。
ここで、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、アルキル基、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたベンジル基である。
【００５５】
第二の態様において、本発明は、
医薬組成物、特に麻酔用又は鎮痛用組成物であって、
１種以上の本明細書中に記載する化合物、及び、医薬品に許容される１種以上の希釈剤又は担体を含み、かつ、医薬品に適切な別の成分を任意に更に含む組成物を提供する。
【００５６】
好ましい実施形態において、上記組成物は、上記化合物を有効量含む。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物を濃縮したものも含み、これを希釈して、麻酔効果又は鎮痛効果のある量を含有する一回投与単位を得てもよい。
【００５７】
また、本発明は、本発明による効果的な組成物を、（例えば、麻酔薬又は鎮痛薬として使用する組成物の一回投与単位を調製する際に使用する容器等の）医薬品に許容される容器に入れて提供する。
【００５８】
より好ましくは、本発明は、組成物、特に麻酔用及び／又は鎮痛用組成物、並びに、１種以上の下記式の化合物及びその医薬品に許容される塩をそれぞれ封入又は患者に投与することを含む麻酔及び／又は鎮痛方法を含む
【００５９】
【化３】
2005533778.tif 000005
【００６０】
式中、Ｒ１は、
（ａ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、
（ｂ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、
（ｃ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、
（ｄ）アダマンチル基、
（ｅ）モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基、
（ｆ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基、
【００６１】
（ｇ）モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基、
（ｇ）ナフチル基、又は、
（ｈ）ＣＨ２ＸＲ５基［Ｘは酸素、硫黄、−ＮＨ−基又は−ＣＨ２−基であり、かつ、Ｒ５は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；（ｉｉｉ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、モノ及びジハロ基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、モノ及びジ（トリフルオロメチル）基、ニトロ基、水酸基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）基、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル）基、モノ及びジヒドロキシ基、モノ及びジシアノ基、モノ−及びジ−（ＣＯＣＨ３）基並びにモノ−及びジ−ＮＨＲ２６基から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基；（ｉｖ）ベンジル基；（ｖ）２−カルバミド−インドリル基；又は、（ｖｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；から選択される］
である。
【００６２】
Ｒ２は、
（ａ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、
（ｂ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ８のシクロアルキル基、
（ｃ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２のアルケニル基、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ１２のアルコキシアルキル基、
（ｅ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎＲ３基［Ｒ３は（ｉ）ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、オキソ基及び水酸基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜９員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｉｉ）−ＮＲ６Ｒ７基（Ｒ６及びＲ７は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基からそれぞれ選択される）；又は、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ８基（Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）であり、かつ、ｎは２又は３である］、
【００６３】
（ｇ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ及びジハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；−（ＣＨ２）ｑＣＯＯ９基（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；若しくは、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１０Ｒ１１基［Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ＣＯＲ１２基（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、ＳＯ２Ｒ１３基（Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、又は、ＣＯＯＲ１４基（Ｒ１４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）及びＣＯＮＲ’Ｒ’’基からそれぞれ選択され、かつ、ｑは１〜４の整数である］から選択される置換基で任意に置換されたフェニル基、
（ｈ）モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ、ジ及びトリハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ）基；モノ及びジシアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＯＲ’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’基；モノ−、ジ−及びトリ−ＮＲ２７Ｒ２８基（Ｒ２７及びＲ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基及びメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシアルキル基）から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基、
（ｊ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基、又は、
（ｋ）メチレン−１−若しくは２−ナフチル基、である。
【００６４】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’ 基（ｍは０、１又は２である）、
（ｃ）ＣＯＮＲ１６Ｒ１７基［Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基及びＣＯＯＣＨ３基から選択される１種以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基；（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；（ｉｖ）Ｃ２〜Ｃ８のアルコキシアルキル基；（ｖ）ハロ基、水酸基、オキソ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ＣＯＣＨ３基、ＣＯＯＲ’基及びＮＲ２９Ｒ３０基（Ｒ２９及びＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基又はメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の複素環基；（ｖｉ）８〜１０員環の、飽和若しくは不飽和の縮合環式炭素環基；（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｐＲ１８基（Ｒ１８は、ハロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基及びオキソ基からそれぞれ選択される１〜３種の基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基であり、かつ、ｐは１、２又は３である）；（ｖｉｉｉ）モノ、ジ及びトリハロ基、モノ、ジ及びトリヒドロキシ基、モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基、ＣＯＯＲ’基及びＮＲ２９Ｒ３０基（Ｒ２９及びＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基又はメチルスルホニル基からそれぞれ選択される）からそれぞれ選択される１種以上の基で任意に置換されたフェニル基；（ｉｘ）モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ、ジ及びトリハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；ＮＲ’Ｒ’’基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基から選択される置換基で任意に置換されたベンジル基；（ｘ）１個若しくは２個のフェニル基で置換された１〜４個のメチレン基からなる鎖を含むアラルキル基である］、
【００６５】
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（ｅ）モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；モノ及びジハロ基；モノ、ジ及びトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）基；シアノ基；ニトロ基；メチルスルホニル基；モノ、ジ及びトリ（トリフルオロメチル）基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンオキシ基；Ｃ１〜Ｃ２のアルキレンジオキシ基；−（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ９基（Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；若しくは、（ＣＨ２）ｒＮＲ３０Ｒ３１基［Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ＣＯＲ３２基（Ｒ３２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、ＳＯ２Ｒ３３基（Ｒ３３はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）、又は、ＣＯＯＲ３４基（Ｒ３４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）である］からそれぞれ選択される置換基で任意に置換されたフェノキシ基、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６基（Ｒ３５及びＲ３６はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はフェニル基である）、又は、
（ｇ）ＮＲ３７Ｒ３８基［Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ水素；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基：フェニル基；ＣＯＲ３９基（Ｒ３９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）；又は、ＳＯ２Ｒ４０基（Ｒ４０は水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である）である］
である。
ここで、Ｒ２６は、ＣＯＣＨ３基、ＳＯ２ＣＨ３基、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５基、ＣＯＯＲ’基又はＣＯＮＲ’Ｒ’’基であり、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。
【００６６】
特に好ましい化合物、組成物及び方法は以下のものである。
−Ｒ１が、フェニル基、置換されたフェニル基（Ｒ１が置換されていないフェニル基である化合物、及び、モノ又はジハロフェニル基が特に好ましい）、複素環基（チエニル基が特に好ましい）、若しくは、ＣＨ２ＸＲ５基（特に好ましくは、Ｘが酸素であり、かつ、Ｒ５が置換された若しくは置換されていないフェニル基又はベンジル基である化合物である）であるもの、
−Ｒ２が、ベンジル基、置換されたベンジル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキル基若しくは−（ＣＨ２）２Ｒ３基（Ｒ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３種のヘテロ原子を有する、５又は６員環の、飽和又は不飽和の複素環基である）であるもの（これらのうち、２−Ｎ−ピペリドエチル基（ｐｉｐｅｒｉｄｏｅｔｈｙｌ）が最も好ましい）、並びに、
−Ｒ４が水素であるもの、又は、
−Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、上記好ましいサブグループの組み合わせであるもの。
【００６７】
下記表１〜４は、この群の代表的な化合物を含む。これらの表中の多くの化合物は、市販されているか、又は、使用を特定せずにこれらの物質を売買している非営利組織から入手できる。これらは、化学中間産物としての使用、又は、予想される活性をスクリーニングするための使用を含む様々な目的で購入される。従って、これらの化合物自体は新規のものではないが、現在のところ、医薬品としての活性は報告されていない。
【００６８】
表１〜４中に記載するその他の化合物は新規のものである。これらの化合物は、例えば、下記に記載する方法によって調製した。これらの構造は、分光分析によって確認した。
【００６９】
新規の化合物は以下のものである。
−Ｒ１がフェノキシメチル基であり、かつ、Ｒ２が、４−フルオロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−Ｎ−ピペリドエチル基、オクチル基、１−ナフチルメチル基、ｎ−ウンデシル基、ベンジル基又は２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル基であるもの、
−Ｒ１がベンジルオキシメチル基であるもの、
−Ｒ１及びＲ２が共にベンジル基であるもの、並びに、
−Ｒ４が水素以外である全てのもの。
【００７０】
上記に示すように、表１〜４中の化合物は、塩の形態で、特に塩酸塩及び臭化水素酸塩の形態で購入又は調製し、かつ、試験した。しかしながら、この方法は便利さを追求して実施したものであって、本発明はこれらの使用又はその塩の使用に限定されず、これらの化合物自体及びその医薬品に許容される塩を含む。
【００７１】
【表１】
2005533778.tif 000006
【００７２】
【表２】
2005533778.tif 000007
【００７３】
【表３】
2005533778.tif 000008
【００７４】
【表４】
2005533778.tif 000009
【００７５】
＜方法＞
一般的に、本発明の化合物は、２−アミノベンズイミダゾール、又は、Ｒ４が水素以外である環置換２−アミノベンズイミダゾールを段階的にアルキル化することによって調製できる。
【００７６】
【化４】
2005533778.tif 000010
【００７７】
第一のアルキル化において、２−アミノベンズイミダゾールのナトリウム塩は、塩化アルキル又は塩化ベンジルと円滑に反応する（Ｊｏｓｅｐｈ，Ｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２８：６０１（１９６３）、及び、Ｏｇｕｒａ，Ｈ．ら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１５：９２３〜９２６（１９７２））。第二のアルキル化は、還流トルエンが高濃度であるような条件下で進行し、イミダゾール部分の３位に限定的に反応する（Ｒｅｈｓｅ，Ｋ．ら，Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｒｎ），３２８：７７〜８８（１９９５））。生成物が臭化水素酸塩として沈殿することにより、アルキル化が更に進行するのが妨げられ、精製が簡単になる。結晶化後の収率は低いが、十分である。
【００７８】
また、下記に記載するように、組み合わせのライブラリーを作るという点において、上記化合物は、樹脂結合４−フルオロ−３−ニトロアレーンを、式Ｒ２−ＮＨ２のアミンと反応させ、塩化スズ（ＩＩ）で還元し（Ｂｅｌｌａｍｙ，Ｆ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２５：８３９〜８４２（１９８４））、臭化シアンで環状化し（アメリカ特許Ｎｏ．４，００２，６２３）、１置換エポキシドと反応させるという方法によって調製できる。
【００７９】
【化５】
2005533778.tif 000011
【００８０】
Ｒ４が式ＣＯＮＲ１６Ｒ１７の基である場合、この基はまず、フルオロニトロ安息香酸（ｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）とアミドカップリングさせることによって導入される。
【００８１】
＜組成物＞
医薬品に使用するために、上記化合物を組成物又は製剤の中に配合する。組成物は、医薬品に許容される希釈剤及び／又は担体、すなわち、望ましくない不純物を含有せず生体適合性がある希釈剤又は担体を含むであろう。
【００８２】
注射及び／又は浸透又は点滴によって投与するために、本発明の組成物又は製剤を、注射及び／又は浸透又は点滴に適した媒体中に従来公知の方法によって懸濁又は溶解させてよい。このような媒体としては、緩衝又は非緩衝の等張食塩水等が含まれる。所望の使用によっては、これらは、他の活性成分を含む他の成分も含んでいてよい。例えば、組成物は、アメリカ特許Ｎｏ．６，２４８，３４５中に記載されているような麻酔作用を増強若しくは延長するための賦活剤、又は、従来技術において公知の、等張化剤、塩化ナトリウム、ｐＨ調整剤、着色料、防腐剤、抗体、酵素、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、その他の抗感染症薬、及び／若しくは、放射線不透過性色素、放射性標識化剤等の診断補助薬等の成分を含んでいてよい。
【００８３】
しかしながら、本発明の組成物は、化合物、化合物の医薬品に許容される塩、又は、化合物の塩の組み合わせを、蒸留水又は生理食塩水中に溶解又は懸濁した単純な溶液又は懸濁液のみを含むことができる。
【００８４】
また、組成物は、（例えばアメリカ特許Ｎｏ．６，２４８，３４５中に記載されているような、例えば生分解性若しくは非生分解性の注射可能なポリマー微小球若しくはマイクロカプセルのマトリックス中、リポソーム中又はエマルション中等における、従来技術において公知の放出制御又は放出持続性の組成物の形態であってもよい。
【００８５】
使用するために、組成物は、滅菌後にアンプル等の容器中に入れて、単位投与量の形態に調製してよい。例えば、局所麻酔薬として使用するために、本発明の組成物を麻酔効果及び／又は鎮痛効果のある量含むこのような組成物をある量、すなわち、患者に感覚脱失又は痛覚脱失を引き起こすのに十分な量を、滅菌して上記容器中に入れる。
【００８６】
上述のように、本発明の組成物は、患者に直接投与するために、一回投与単位の形態に調製してよい。しかしながら、濃縮した組成物を調製し、これを希釈して一回投与単位の組成物を作ってもよい。従って、濃縮した組成物は、問題の化合物を、麻酔効果又は鎮痛効果のある量より本質的に多い量含んでいてよい。
【００８７】
本発明の新規化合物は、そのままの形態で、又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等のその医薬品に許容される塩の形態で使用してよい。「医薬品に許容される塩」という語は、本明細書中に記載する化合物に見られる特定の置換基によって異なる、比較的毒性の少ない酸又は塩基と共に調製した、問題の化合物の塩を含むことを意味する。
【００８８】
本発明の化合物が相対的に酸性の機能性を含む場合、そのままで、又は、適切な不活性溶媒中において所望の塩基を付加することによって塩を得ることができる。医薬品に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩又はマグネシウム塩等が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の機能性を含む場合、そのままで、又は、適切な不活性溶媒中において所望の酸を付加することによって塩を得ることができる。医薬品に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸及び亜リン酸等の無機酸由来のもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等の比較的毒性の少ない有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７，６６，１〜１９参照）。
【００８９】
組成物は、一般的に、本発明の麻酔用化合物又は鎮痛用化合物を１種含んでよい。しかしながら、このような化合物を２種以上組み合わせて使用することが有利である可能性のある場合もある。従って、組成物は、このような化合物を１種以上含んでいてよい。
【００９０】
＜投与＞
麻酔薬として、特に局所麻酔薬として使用するために、（組成物の形態である）このような化合物は、従来技術で公知の通常の方法によって、例えば、注射、点滴、浸透、洗浄（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）及び局所投与等によって患者に投与される。注射又は点滴は、急激にも実施できるし、又は、局所的効果の持続が望まれる場合には、重力滴下若しくは輸液ポンプを用いて局所麻酔薬を連続的に投与することもできる。周術期の苦痛を抑制するために使用する場合、手術前、手術時、又は、手術後、及び、投与する又は全身麻酔の効果が出る前、その最中又はその後に投与してよい。固形の製剤を（例えば関節等の）特定の部分に適合する形に作って、局所麻酔薬の放出が望まれる箇所に外科的に配置してよい。
【００９１】
本発明の化合物を２種以上組み合わせて投与する場合、単一の組成物として又は別々の組成物として、それらを同時に投与することが好ましい。それらは同一の投与経路を使用して投与することが好ましいが、必ずしもその必要はない。例えば、本発明の化合物２種を共に、筋肉注射によって、若しくは、静脈内に投与してよい、又は、１種の化合物を筋肉注射によって投与し、もう１種を静脈内に投与してもよい。その他の投与経路として、例えば、経口経路又は非経口経路（静脈注射、筋肉注射又は皮下注射）を使用してよいし、中枢神経系に直接注射してもよい（鞘内投与）。
【００９２】
本発明の化合物及び組成物は、局所的脊髄麻酔薬及び／又は局所的硬膜外麻酔薬としての使用に特に適切であるが、その他の箇所に対する局所麻酔薬としても有用である可能性がある。従って、本発明の製剤は、関節内及び嚢に、並びに、胸膜、腹膜、頭蓋、縦隔及び心膜を含む身体の空間又は腔に投与してよい。好ましい実施形態において、投与する可能性のあるものとして、局所麻酔が望まれる任意の症状が含まれる。
【００９３】
本発明の組成物の使用には、苦痛及び運動症状を除去するための局所麻酔と、その他の医学的な目的のための局所麻酔との両方が含まれる。その他の投与としては、例えば、循環系機能不全又は三叉神経痛を含む様々な自律神経系疾患の治療を目的として交感神経節又は副交感神経節を遮断するといったように、局所的に一時的に交感神経を切除することが含まれる。また、製剤は、局所的な筋肉痙攣の治療を目的として一時的に神経を遮断するため、及び、（例えば眼の痛み等の）眼球後の症状を治療するためにも使用してよい。
【００９４】
また、本発明の組成物の使用には、神経障害、神経変性又は神経死の治療及び／又は予防も含まれていてよい。治療に適する症状又は障害は、外傷性脳損傷において起こるもの等の発症が急性のもの、又は、ＡＬＳ等の神経変性疾患において起こる可能性のある慢性若しくは潜行性のものであってよい。これらの症状は、心停止、溺死若しくは一酸化炭素中毒後の全虚血（ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）において起こるもののように広範囲に広がる可能性があり、感覚神経の特定の集団に限定される、若しくは、優先的に影響を及ぼす可能性があり、又は、局所的に血流が破壊されて起こる発作において生じる場合がある症状等のように神経系の別々の領域を含む可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
以下の実施例は説明のためにのみ記載するものであり、制限を加えるものではない。様々な重要でないパラメーターを変化又は改変させても、本質的に類似した結果が得られるということが、当業者であれば容易に理解できるであろう。
【実施例１】
【００９６】
＜１−ベンジル−２−イミノ−３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）ベンズイミダゾールヒドロブロミド（１）（化合物＃３）の合成＞
【００９７】
【化６】
2005533778.tif 000012
【００９８】
２−アミノベンズイミダゾール（２）（アルドリッチ社、６ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、ＥｔＯＮａ（２１％エタノール溶液、１６．８３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（５．７０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を３日間窒素ガス下で還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色固体を熱したアセトン３００ｍＬで濾過し、アセトン約１００ｍＬから結晶化させて、３を褐色結晶（３．９１ｇ、３９％）として得た。母液の再結晶により、更に３を褐色結晶（０．７０ｇ、７％）として得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４５．１１，１０８．３０，１１５．１９，１１８．４９，１２０．８８，１２７．３９，１２７．６６，１２８．９１，１３４．６０，１３７．６４，１４３．３４，１５５．４６。
【０１００】
【化７】
2005533778.tif 000013
【０１０１】
アリルフェニルエーテル（４）（アルドリッチ社、１．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ：水（４：１）の液５ｍＬに溶解したものを室温まで冷却し、これに固体のＮＢＳ（１．４５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。５〜１０分後、分液漏斗に反応物をエタノール１００ｍＬと共に添加し、１００ｍＬの水で３回洗浄した後、１００ｍＬの食塩水で洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色の油（１．５９ｇ、９２％）を得た。これを、更に精製することなく使用した。
【０１０２】
【化８】
2005533778.tif 000014
【０１０３】
１−ブロモ−３−フェノキシプロパン−２−オール（５）（２４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、２−アミノ−１−ベンジルベンズイミダゾール（３）（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１晩窒素ガス下で還流しながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却して濾過した。回収した固体をイソプロパノールから結晶化させ、１を白色結晶（８５ｍｇ、２３％）として得た。母液の再結晶により、更に１を白色結晶（７０ｍｇ、１９％）として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ），９．１８（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４５．５８，４６．１０，６６．５４，６９．４３，１１０．５３，１１１．１１，１２０．７１，１２３．３９，１２３．４７，１２７．１１，１２７．９１，１２８．７２，１２９．３９，１２９．４５，１３０．３９，１３４．５６，１５０．２７，１５７．６７，１５８．３３。
【実施例２】
【０１０５】
＜組み合わせ法による、化合物ライブラリーの作成＞
Ｒ４が式ＣＯＮＨＲ１７の多様な基である化合物のライブラリーを、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を使用して上述の方法により、以下に示すように作成した。
【０１０６】
【化９】
2005533778.tif 000015
【０１０７】
ジクロロエタン（ＤＣＥ）、オルトギ酸トリエチル（ＴＥＯＦ）及び（酢酸を１％含有する）ＤＭＦの割合が１：１：１の溶液中で、アルデヒド樹脂を一級アミン（Ｒ１７−ＮＨ２）と混合した。１晩震盪させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｅｑ．）をＤＭＦ中に溶解した溶液を添加した（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，３１：５５９５〜５５９８（１９９０））。この混合物を室温で１晩震盪した後、樹脂を濾過して、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｈｕｎｉｇ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）１％を含む５ｍＬのＤＭＦで樹脂を２回洗浄した。４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（ＦＮＢＡ、１０ｅｑ．）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、５ｅｑ．）をＤＭＦ：ＤＣＭ（２：１）の溶液に溶解した混合物を、濾過した樹脂に添加した。室温で１晩震盪した後、樹脂を濾過して、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。
【０１０８】
樹脂を一級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と共にＤＭＦ中で８時間震盪し、濾過して、ＤＭＦ（６×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中に溶解した塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０ｅｑ．、＞２Ｍ）及びＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ、２０ｅｑ．）を添加することによって、アリールニトロ基を還元した。室温で１晩震盪した後、樹脂を濾過して、ＮＭＰ（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。得られた樹脂を室温で臭化シアン（５ｅｑ．）と共に１晩震盪した後、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加してＣＨ２Ｃｌ２中で樹脂を３０分間震盪し、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で洗浄し、遊離のアミンを得た。
【０１０９】
最終的な多様化段階において、樹脂をＤＭＦ中で一置換エポキシド［Ｒ１ＣＨ（−ＣＨ２Ｏ−）］と共に５００℃に加熱した。２〜４日間震盪した後、樹脂を濾過して、ＤＭＦ（５×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（２：３）を使用して室温で１時間処理することによって、固体の担体から樹脂結合ベンズイミダゾールを開裂させた。Ｒ１７基３２種、Ｒ２基３３種及びＲ１基１０種を使用して作成したライブラリーには、全部で１０５６０種の化合物が含まれていた。化合物ライブラリーを表５〜１２中に示す。
【０１１０】
【表５】
2005533778.tif 000016
【０１１１】
【表６】
2005533778.tif 000017
【０１１２】
【表７】
2005533778.tif 000018
【０１１３】
【表８】
2005533778.tif 000019
【０１１４】
【表９】
2005533778.tif 000020
【０１１５】
【表１０】
2005533778.tif 000021
【０１１６】
【表１１】
2005533778.tif 000022
【０１１７】
【表１２】
2005533778.tif 000023
【実施例３】
【０１１８】
＜ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の試験＞
表１〜４中の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を、Ｃａｔｔｅｒａｌｌら（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２５４：１１３７９−１１３８７（１９７９））によって記載されたアッセイプロトコールを使用して以下のように実施した。
【０１１９】
以下の溶液を調製した。
１）標準結合媒体
成分                                                              量（１Ｌ調製）
アルブミン（ＢＳＡ）  １ｍｇ／ｍＬ                                  １０００ｍｇ
塩化コリン  １３０ｍＭ                                              １８．１５ｇ
ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ                                                １１．９１ｇ
（Ｎ．２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２エタンスルホン酸）
グルコース  ５．５ｍＭ                                                ９９０ｍｇ
塩化カリウム  ５．４ｍＭ                                              ４００ｍｇ
硫酸マグネシウム  ０．８ｍＭ                                            ９６ｍｇ
イオン交換水を加えて標準結合媒体を調製し、Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ７．４に調整して、４℃で最長１週間保存した。
【０１２０】
２）洗浄バッファー
成分                                                              量（１Ｌ調製）
塩化コリン  １６３ｍＭ                                            ７９．６５９ｇ
ＨＥＰＥＳ  ５ｍＭ                                                  ４．１７０ｇ
アルブミン（ＢＳＡ）  １ｍｇ／ｍＬ                                  ３．５００ｇ
塩化カルシウム  １．８ｍＭ                                          ０．９２６ｇ
硫酸マグネシウム  ０．８ｍＭ                                        ０．３３７ｇ
イオン交換水を加えて洗浄バッファーを調製し、Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ７．４に調整して、４℃で最長１週間保存した。
【０１２１】
＜膜標本＞
以下の溶液を調製した。
１）膜溶液Ａ
成分                                                        量（５００ｍＬ調製）
スクロース  ０．３２Ｍ                                              ５４．７７ｇ
リン酸二水素ナトリウム  ５ｍＭ                                        ３４５ｍｇ
フッ化ｐ−トルエンスルホニル  ０．１ｍＭ                                  ９ｍｇ
イオン交換水を加えて膜溶液Ａを調製し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整して、４℃で最長２か月間保存した。
【０１２２】
２）膜溶液Ｂ
成分                                                        量（２５０ｍＬ調製）
塩化コリン  ２６０Ｍｍ                                                ９．０７ｇ
ＨＥＰＥＳ  １００ｍＭ                                                ５．９６ｇ
グルコース  １１ｍＭ                                                  ４９５ｍｇ
塩化カリウム  １０．８ｍＭ                                            ２０２ｍｇ
塩化マグネシウム  １．６ｍＭ                                            ４８ｍｇ
イオン交換水を加えて膜溶液Ｂを調製し、Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ７．４に調整して、４℃で最長２か月間保存した。
【０１２３】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットの前脳を採取し、膜溶液Ａで洗浄して、９ｍＬ／ｇの膜溶液Ａ中でホモジナイズした。ホモジネートを１７０００ｇで６０分間遠心分離して、上清の液体を除去した。３．３ｍＬ／ｇの膜溶液Ａ中に膜を再度懸濁した後、４℃で３０分間インキュベートした。３．３ｍＬ／ｇの膜溶液Ｂを添加した後、その１ｍＬの中の膜を−８０℃で最長４日間凍結させた。こうして得られた膜標本を、アッセイ直前に氷上でねじった。
【０１２４】
＜アッセイ＞
９６ウェルマイクロタイタープレート中で、以下の組成で、最終容量１００μＬのアッセイを調製した。
６０μＬの標準結合媒体
２０μＬの［３Ｈ］サキシトキシン：１０ｎＭ（アマシャム・ファルマシア社：ＴＲＫ−８７７）
１０μＬの試験化合物：１００μＭ（ＤＭＳＯを２％未満含有）
１０μＬの膜標本
【０１２５】
この混合物を室温（２５℃）で２５分間インキュベートした後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＲＧグラスファイバーフィルターで濾過し、９６ウェルプレート用Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して、１ウェルあたり洗浄バッファー２００μＬで５回洗浄した。すぐに膜を乾燥させて、３分間計数した。（試験化合物の代わりに）１０μＭのＴＴＸを１０μＬ使用して非特異的結合を測定したところ、結合全体の５〜１０％であった。
【０１２６】
試験化合物の活性は阻害％で表す。同一の化合物については、５０％の阻害が達成された濃度（ｌＣ５０）（１１ポイント投与量−反応曲線に基づいて）で表す。表１〜４中の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表１３〜１４に示す。ダッシュ（−）は、この試験において阻害が１０％未満みられたことを示す。
【０１２７】
表１３及び表１４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
【０１２８】
【表１３】
2005533778.tif 000024
【０１２９】
【表１４】
2005533778.tif 000025
【実施例４】
【０１３０】
＜ｉｎ  ｖｉｖｏ活性の試験＞
表１〜４中の化合物について、Ｄｒａｓｎｅｒら（Ｄｒａｓｎｅｒ，Ｋ．ら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，８０：８４７〜８５２（１９９４）；Ｓａｋｕｒａ，Ｓ．ら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，８５：１１８４〜１１８９（１９９６））によって記載されるアッセイプロトコールを改変した方法により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性を以下の方法で試験した。
【０１３１】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（２００〜３００ｇ）に、Ｄｒａｓｎｅｒらの記載する方法に従って鞘内カテーテルを移植した。水平型拘束装置にラットを配置して、ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ試験によって感覚機能を調べた。尾をスリットの上に設置し、このスリットを通して光線を投射し、動くまでにかかる時間を測定終点とした。８秒間反応がない場合には、加熱を停止した（中断）。
【０１３２】
２．５％グルコース水溶液（「Ｇｌｕ」）（又は、溶解度が低い場合には、１０％ポリエチレングリコール（平均ＭＷ＝１０００）水溶液（「ＰＥＧ」））中に、試験化合物を所望の濃度になるよう溶解した。ラットの鞘内に試験化合物を６０μＬ、速度約１μＬ／秒で注射した。注射して５分後、１時間後、１日後及び４日後に尾の感覚機能を調べた。
【０１３３】
このアッセイの結果を、以下の表１５中に示す。尾の感覚機能を、［（（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋに要した時間）−ベースライン）／（中断−ベースライン）］×１００で計算した最大可能効果（ＭＰＥ）％で表す。こうして、熱刺激に対して完全な感覚脱失又は無反応を生じさせる化合物についてのこの値は１００ということになる。
【０１３４】
表１５：ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
【０１３５】
【表１５】
2005533778.tif 000026
【０１３６】
本明細書中に記載する実施例及び実施形態は説明のためにのみ記載するものであること、並びに、当業者にはそれ自身に照らして様々な改変又は変化を連想でき、これらの改変又は変化が本出願の意図内及び本出願の範囲内及び付随する特許請求の範囲内に含まれるであろうということが理解される。本明細書中に記載する全ての出版物、特許及び特許出願は、全ての目的についてその全体を参照することによって本明細書中に組み込む。
【国際調査報告】
2005533778.tif 000033
2005533778.tif 000034