(57)【要約】      （修正有）【課題】神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、物質の乱用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症などの種々の疾患の治療、予防、及び/又は管理に有用なヘテロアリール化合物の提供。【解決手段】下式の化合物に代表される窒素含有複数縮合複素環化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。2018058890.tif 000131【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化１】
2018058890.tif 000118
（式中、
Lは、-(C(R10)2)m-であり;
mは、2又は3であり;
Aは、
【化２】
2018058890.tif 000119
であり;
Xは、CR1、N、又はNR2であり;
各Yは、独立にN又はCR3であり;
各Zは、独立にN又はCであり、ここでZの2個の出現の少なくとも1個が、Nであり;
但し、Aが、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし;
Bは、
【化３】
2018058890.tif 000120
であり;
環Cは、5員若しくは6員のヘテロアリール環、シクロアルキル又はヘテロシクリル環で
あり；
R1は、水素、又はアルキルであり;
R2は、水素、又はアルキルであり;
各R3は、独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり
R9は、水素、又はアルキルであり;
各R10は、独立に、水素、又はアルキルであり;かつ
各R12は、独立に、水素、又はアルキルである）。
【請求項２】
mが2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各R10が、独立に、水素又はメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R10が水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも1個のR10がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Lが、-CH2-CH2-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Lが、-CH(Me)-CH2-又は-CH2-CH(Me)-である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Lが-CH2-CH2-である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R9が水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R12が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式(II-A)を有する請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許
容し得る塩若しくは立体異性体：
【化５】
2018058890.tif 000121
。
【請求項１２】
下記式を有する請求項１１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体：
【化６】
2018058890.tif 000122
。
【請求項１３】
各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである、請求項１１及び１２
のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R10が水素である、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が
【化７】
2018058890.tif 000123
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が
【化８】
2018058890.tif 000124
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
式(II-B)を有する請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許
容し得る塩若しくは立体異性体：
【化９】
2018058890.tif 000125
。
【請求項１８】
下記式を有する請求項１７記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体：
【化１０】
2018058890.tif 000126
。
【請求項１９】
各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである、請求項１７及び１８
のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R10が水素である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が
【化１１】
2018058890.tif 000127
である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式(II-C)を有する請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許
容し得る塩若しくは立体異性体：
【化１２】
2018058890.tif 000128
。
【請求項２３】
下記式を有する請求項２２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体：
【化１３】
2018058890.tif 000129
。
【請求項２４】
各R3が、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである、請求項２２及び２３
のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R10が水素である、請求項２２〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が
【化１４】
2018058890.tif 000130
である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体を含む、CNS疾患又は代謝性疾患を治療、予防、又は管理するための医薬組
成物。
【請求項３０】
前記疾患が、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム
障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調
症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障
害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病
、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神
病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、精
神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神
病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患
、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、
双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調
症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、めま
い、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、
認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害
、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群、多発性硬化症
、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない
体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖
能異常、又は高血糖症である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記疾患が、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、認知障害、精神病、うつ病
、又はハンチントン病である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
第2の活性剤をさらに含む、請求項２９〜３１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（I.関連出願の相互参照）
本願は、2011年1月11日に出願された米国仮特許出願第61/431,769号の優先権を主張し
、その内容を引用によりその全体として本明細書に組み込む。
【０００２】
（II.分野）
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有
用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含む組成物及びその使用
方法も本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（III.背景）
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失
調症は、原因不明の精神病理学的疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病
症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって
示される。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離
滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例
えば、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、
幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害
、衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の
症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagn
ostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(199
7))(DSM-IVTM）を参照されたい。
【０００４】
統合失調症は種々の亜型に分類できる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚があり、思考
障害、解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失調症」とも
呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張型は、緊張病
性昏迷及び蝋屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。鑑別不能型
において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満たされてい
ない。
【０００５】
統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状、
及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰
な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如、喜びを経
験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である
。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定の欠陥などの、統合失調
症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効
であるが、陰性症状又は認知症状においては有効性が低い。例えば、現行の定型又は非定
型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ40%に
おいて陽性症状を治療するのみである。
【０００６】
認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学習及
び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び
／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な
思考、理解の困難、乏しい集中力、問題解決の障害、乏しい記憶、思考表現の困難、思考
と感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
【０００７】
激越は、敵意、激しい興奮、衝動調節不良、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状
を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並び
に卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影
響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65歳以上の高齢者
のおよそ5％及び80歳以上の高齢者の最大20％が認知症に罹患していると推定される。こ
れらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。
激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有
する高齢者によって示される場合もある。
【０００８】
認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤
発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬
化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることが
ある。
【０００９】
そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。
【００１０】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素
のスーパーファミリーであり、構造及び機能により11種の公知のファミリーに細分される
。PDEは、タンパク質のC末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモ
ジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシンモノホスフェ
ート(cAMP)及び環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)のホスホジエステル結合を加水分
解し、それらを対応するモノホスフェートに変える。cAMP及びcGMPは、広範囲の細胞内プ
ロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして作用する。例えば、ニューロン中
で、cAMP及びcGMPは、環状ヌクレオチド依存性キナーゼを活性化し、シナプス伝達の急性
制御並びにニューロンの分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化
する。したがって、PDEは、多種多様な生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは
、生物体全体で差次的に発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度
に区画化されている。そのため、異なるPDEアイソザイムは、独特な生理学的機能を果た
すことができる。別個のPDEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は
、追加的な治療上の利益、より少ない副作用、又はその両方を与え得る。
【００１１】
PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., 
1999, 96, 7071-76；Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17；Fujishigeらの文献
、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10A
を、PDE-10ファミリーの酵素の最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は
、ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10ファミリーの酵素は
、先に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km
=0.26μM）及びcGMP(Km=7.2μM）の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いV
maxを有する。
【００１２】
PDE-10は、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10A mRNA及びタンパク質は
脳組織中に豊富にあり、主に線条体の中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、哺
乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力を
与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。PD
E-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻害
剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、統合失調症の動
物モデルにおいて陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。PD
E-10Aは、糖尿病、肥満、及び代謝症候群などの代謝性疾患の治療にも有用である。
【００１３】
本願のこのセクションにおける文献の引用は、そのような文献が本出願の従来技術であ
ることを認めると解釈しないものとする。
【発明の概要】
【００１４】
（IV.概要）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提
供される：
【化１】
2018058890.tif 000002
（式中、A、L、及びBは、本明細書中の他の場所に定義される）。該化合物は、CNS疾患及
び代謝性疾患などの種々の疾病又は疾患を治療するのに有用である。
【００１５】
本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(類）を含む組
成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は、1種以
上の追加の有効成分をさらに含み得る。
【００１６】
本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、CNS疾患又は代謝性疾患などの種
々の疾患の治療、予防、及び/又は管理、例えば、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、及
び/又は寛解のための方法も本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提
供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、注意欠陥障害、及び神経
変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患
、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、
慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー
、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナ
リティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精
神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、
物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾
患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症
候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害
、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動
障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治
療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(A
DD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感
作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障
害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、
レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば
、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若し
くは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高
血糖症があるが、これらに限定されない。
【００１７】
一実施態様において、統合失調症若しくは関連疾患、例えば限定はされないが、統合失
調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイ
ドパーソナリティー障害、及び統合失調型パーソナリティー障害；精神病の要素を有する
疾病、例えば限定はされないが、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、
共有精神病性障害、及び物質誘発性精神病性障害；認知機能障害、例えば限定はされない
が、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパー
キンソン病における認知障害；気分障害、例えば限定はされないが、双極性障害；注意欠
陥障害、例えば限定はされないが、注意欠陥多動性障害；神経変性疾患、例えば限定はさ
れないが、ハンチントン病；又はうつ病、例えば限定はされないが、大うつ病性障害、単
極性うつ、及び治療抵抗性うつ病を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提
供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など、例えば、ヒト、齧歯類（例え
ば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中
の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝性疾患）を治療、予防、及び/又
は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など
、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊
長類などの対象の、本明細書中の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝
性疾患）に関連する1つ以上の症状を、治療、予防、及び/又は寛解させる方法が本明細書
に提供される。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE酵素
と接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物
を、中枢神経系に発現されるPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、該
方法は、本明細書に提供される化合物をPDE-10Aと接触させることを含む。一実施態様に
おいて、該方法は、細胞を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。例示
的な実施態様において、該細胞は、例えば、MSN細胞、神経細胞、又はグリア細胞などの
脳細胞である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（V.詳細な説明）
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に
よって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行
物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１９】
（A.定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並
びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形及び
単数形の指示対象を含む。
【００２０】
本明細書では、特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和
一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、1個以上の置換基で任意に置換されてい
てもよい。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1
〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、若しくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一
価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)
、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、
直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アル
キル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全異性形態、例えば、n-プロピル、イソプ
ロピルを含む)、ブチル(全異性形態、例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルを含む)
、ペンチル(全異性形態を含む)、及びヘキシル(全異性形態を含む)があるが、これらに限
定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は
3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、ア
ルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつ
かの実施態様において、アルキルは、1つ以上のハロにより任意に置換されている。
【００２１】
本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルケニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルケニル
」という用語は、当業者に理解されるとおり、「シス」及び「トランス」配置、又は代わ
りに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニル」という用
語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6ア
ルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐
鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20個(
C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)の炭
素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、
3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アル
ケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、
及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、アル
ケニルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつ
かの実施態様において、アルケニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２２】
本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルキニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルキニル
」という用語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルキニルの両方も包含する。特定
の実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)
、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(
C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭
素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)及びプ
ロパルギル(-CH2C≡CH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2
〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価
炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、本明細書中の他の場所
に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキニ
ルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２３】
本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式の完全又は
部分飽和の橋架け及び／又は非橋架け炭化水素基又は環系を意味し、1個以上の置換基で
任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3
-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜7個(C3-7)の炭素
原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これ
らに限定されない。特定の実施態様において、シクロアルキルは、本明細書中の他の場所
に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、シクロア
ルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２４】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の
炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以上、一実施態様において
、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖を意味し、ここで、窒素及び硫黄
原子は任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。一
実施態様において、ヘテロ原子(複数可)O及びNは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に
配置されていてよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可）S及びSiは、アルキル基
が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置(例えば
、内部又は末端位置)に配置されていてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-C
H3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、
-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3があるが、これらに
限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までのヘテロ原子
が連続していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細書中の他の
場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、ヘテ
ロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２５】
本明細書では、特記されない限り、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は
、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のO原子からなる
、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、少
なくとも1個のO原子が、アルコキシル又はアルコキシ基が分子の残りの部分に結合してい
る位置にあるものを意味する。アルコキシルの例には、-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、-O
-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任
意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルコキシルは、1個以上のハロに
より任意に置換されている。
【００２６】
本明細書では、特記されない限り、「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という
用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のN原子か
らなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであっ
て、少なくとも1個のN原子が、アミノアルキル又はアルキルアミノ基が分子の残りの部分
に結合している位置にあるものを意味する。アミノアルキルの例には、-NH-CH3、-N(CH3)
2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、及び-NH-CH2-CH2-N(CH3)2があるが
これらに限定されない。一実施態様において、アミノアルキルは、本明細書中の他の場所
に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アミノア
ルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２７】
本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香
族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実
施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原子を有する。アリ
ール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナ
ントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は四環式炭素環であって、該
環の1個が芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香
族であるものも意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、若しくは
テトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施態様において、アリールは、二
環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも1個は芳香
族であり、該環(複数可)の1個以上は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテ
ロ原子を含み、飽和又は部分不飽和である。特定の実施態様において、アリールは、本明
細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基により任意に置換されている
。
【００２８】
本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用
語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例には
ベンジルがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、アルキルとアリール
は両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置
換されていてもよい。
【００２９】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキ
ル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。
特定の実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の他の場所
に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNか
ら独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含む、任意に
置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。一実施態様において、ヘテロアリー
ル基のそれぞれの環は、1個若しくは2個のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び／又は1
〜4個のN原子を含むことができ、但し、それぞれの環中のヘテロ原子の総数が4以下であ
り、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様
において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。特定
の実施態様において、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって、該環
の1個が、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり
、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ
炭素環式であるか、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含んで
いてもよい環も意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、
イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリ
ル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定
されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジ
ニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフ
ラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフ
チリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピ
リジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピ
リミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール
基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリ
ミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定され
ない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の他の場所に記載されて
いるように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」
という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくと
も1個の非芳香族の環を含む、任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する
。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、3〜20個、3
〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。特定の実施態様にお
いて、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は橋架け環系を含み得る単環
式、二環式、三環式、又は四環式環系であって、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されてい
てもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、環炭素原子がオキソにより任意に
置換されていてもよく、かついくつかの環が部分若しくは完全飽和、又は芳香族であって
もよい環系である。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、安定な化合物の生成を
もたらすヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。例には、アゼ
ピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニ
ル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベン
ゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シ
ンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、
ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピ
ラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリ
ミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベン
ゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチ
アゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒ
ドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラ
ヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実
施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が1個以上のOを含むとき、
ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」と呼ぶこともでき
る。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書中
の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書では、特記されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という
用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００３３】
本明細書では、特記されない限り、「水素」という用語は、プロトン(1H)、重水素(2H)
、三重水素(3H)、及び／又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物に
おいて、水素によって占められる1つ以上の位置は、重水素及び／又は三重水素により濃
縮されていてもよい。同位体が濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適
な同位体標識出発材料から調製できるか、又は公知の文献手順を用いても調製できる。
【００３４】
本明細書では、特記されない限り、「任意に置換されている」という用語は、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリ
ルなどの基が、例えば、(a)それぞれ1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つ
の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロ
シクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、-C(O)OR
a、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NR
bRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O
)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-
NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、R
b、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)それぞれ1つ以上の、一実施態様にお
いて、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RbとRcとは、それらが結合してい
るN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任
意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）から独立に選択され
る1つ以上の置換基により置換され得ることを意味するものとする。本明細書では、特記
されない限り、置換することのできる基は全て「任意に置換されている」。
【００３５】
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ；並びに(b)C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C
(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、
-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh
、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS
(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、R
g、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又
はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共に、
ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）からなる群からから独立に選択される。
【００３６】
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸
及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から；又は無機塩基及び有機塩基を
含む、医薬として許容し得る非毒性の塩基から調製される塩を意味する。一実施態様にお
いて、好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フ
ロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、グリシ
ド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオ
ン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、
p-トルエンスルホン酸があるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される
化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量
論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物で
ある。
【００３８】
本明細書は、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供される
鏡像異性体的／立体異性体的に純粋な化合物及び鏡像異性体的／立体異性体的に濃縮され
た化合物の全てを包含する。
【００３９】
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の
1個の立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を
意味する。例えば、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、そ
の化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心を2個有する化合物の立体
異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典
型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％を超えるその化合物の1個の立体異性
体及び約20重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量％を超えるその化合物の
1個の立体異性体及び約10重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約95重量％を超え
るその化合物の1個の立体異性体及び約5重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約97
重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約3重量％未満のその化合物の他の立体
異性体、又は約99重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約1重量％未満のその
化合物の他の立体異性体を含む。
【００４０】
本明細書では、特に指示されない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、
約55重量％を超えるある化合物の1個の立体異性体、約60重量％を超えるある化合物の1個
の立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある化合物の1個の立体異
性体を含む組成物を意味する。
【００４１】
本明細書では、特に指示されない限り、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、キラ
ル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異
性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に濃
縮された組成物を意味する。
【００４２】
特定の実施態様において、本明細書では、特明されない限り、「光学活性のある」及び
「鏡像異性体的に活性のある」とは、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上
、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％
以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上の鏡像体過剰率を有す
る分子の集まりを意味する。特定の実施態様において、化合物は、検討されるラセミ化合
物の総重量に基づき、約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくな
い鏡像異性体を含む。
【００４３】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、キラル中心(複数可)の周りの分
子の絶対配置を示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活
性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、す
なわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞
は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回りに回転
させることを示す。しかしながら、光学回転の印である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R
及びSとは関連しない。
【００４４】
本明細書では、特に指示されない限り、「約(about)」又は「およそ(approximately)」
という用語は、当業者により決定される特定の値についての許容し得る誤差を意味し、こ
れは、部分的には、その値の測定方法又は決定方法によって決まる。特定の実施態様にお
いて、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特
定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50％、
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％
以内を意味する。
【００４５】
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容
し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」とい
う用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容
し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、それぞれの構成成
分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー応
答、免疫原性、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器
官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／危険比に見合うものであるという意
味において「医薬として許容し得る」ものである。「レミントン：製薬の科学及び実務(R
emington：The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippincott Williams & 
Wilkins：Philadelphia、PA、2005)；「医薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutica
l Excipients)」(第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharm
aceutical Association：2005)；並びに「医薬添加剤の手引き(Handbook of Pharmaceuti
cal Additives)」(第3版、Ash及びAsh編、Gower Publishing Company：2007)；「医薬の
予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(第2版、Gibson
編、CRC Press LLC：Boca Raton、FL、2009)を参照されたい。
【００４６】
本明細書では、特記されない限り、「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態
、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独又は1種
以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する。
本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活
性異性体であり得る。
【００４７】
本明細書では、特記されない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、病態、疾患
、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与さ
れる化合物、又はその医薬組成物を意味する。
【００４８】
本明細書では、特に指示されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)
」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは疾
患に関連する1つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。特定の実施態様において、該用
語は、そのような疾病又は疾患を有する対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与によ
ってもたらされる、疾病又は疾患の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態
様において、該用語は、他の追加的な活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発
症後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。
【００４９】
本明細書では、特に指示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventi
ng)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の
症状の発症、再発、若しくは拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用語は
、他の追加的な活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供さ
れる疾病又は疾患のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は
該化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は軽減を包含する。特
に疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。さら
に、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」とい
う用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。
【００５０】
本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、
及び「管理(management)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の症状の
進行、拡大、若しくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。多くの場合、予防剤及び／又は
治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾病又は疾患の治癒をもたらさない。この点で、
「管理」という用語は、該疾病の再発を予防又は最小化するための、特定の疾病に既に罹
患したことがある患者の治療を包含する。
【００５１】
本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の
「寛解」は、該組成物の投与を原因とし得る、又は該組成物の投与に関連し得る、永続的
でも一時的でもよく、持続的でも一過性でもよい減弱を意味する。
【００５２】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病若しくは疾患
の治療若しくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾病若しくは疾患
に関連する1つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有
効な量は、該疾病又は疾患の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療
法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を
改善する量、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避する量、又は別の
治療剤の治療効能を増強する量を包含することができる。
【００５３】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患
を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は
、該疾病の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の
量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防
剤の予防効能を増強する量を包含することができる。
【００５４】
本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限
定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様
において、対象はヒトである。
【００５５】
本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳動物の中枢神経系
又は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患(例
えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病(例え
ば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症)、並びに情動障害(例えば、うつ
病及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS(小
脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、うつ病（例えば
、大うつ病性障害、気分変調症、及び双極性うつ障害）、認知症、運動障害、精神病、ア
ルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経
疾患」には、該疾患に関連する任意の病態も含まれる。例えば、神経変性疾患障害を治療
する方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む
。例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防
も含むだろう。
【００５６】
本明細書では、特記されない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「
物質乱用」、「不安神経症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語、及び本明細書中の
他の場所に記載されている他のCNS疾患は、当技術分野におけるその認知された意味と一
致するように本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnos
tic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997)
)(DSM-IVTM）を参照されたい。
【００５７】
本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害
、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害」(A
DD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥多動性障害(AD/HD)は、「精
神失調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997) (DSM-IVTM)に見られる、認知された意味に従って
、本明細書で使用される。
【００５８】
本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、
双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及び治療抵抗性うつ病を含むがこれら
に限定されない、全ての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書では、「
単極性うつ病」及び「大うつ病」と互換的に用いられる。「うつ病」には、全ての形態の
疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知障害などの、うつ病に関連することが多い任意の
病態も含まれ得る。
【００５９】
本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体
験を意味する。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し
、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛(有害刺激に対
する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた
又は変化を受けた感覚経路の異常な応答)；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛
及び急性疼痛；例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類され
る疼痛；並びに疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌
性疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因
性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「ハ
リソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、93〜98ページ(Wil
sonら編、第12版、1991年)；Williamsらの文献(J.of Med.Chem. 42：1481-1485(1999))を
参照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症、カウザルギ
ー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図される
。さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経因
性疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系
の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態
を含む。
【００６０】
本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の
症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性病態を意
味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張
性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
【００６１】
本明細書では、特記されない限り、「過体重」及び「肥満」は、ボディマス指数(BMI)
により測定できる理想体重を超える（例えば、理想の体脂肪を超える）18才以上の成人を
意味し、ボディマス指数は、総体脂肪と、過体重又は肥満の状態の結果としての疾病によ
る早期の死又は障害を患う相対リスクに一般的に相関する。BMIは、キログラムで表した
体重を、メートルで表した身長の二乗で割って(kg/m2)、或いは、ポンドで表した体重に7
03をかけ、インチで表した身長の二乗で割って(lbs×703/in2)計算される。過体重の個体
は、典型的には、BMIが約25〜約29であり、肥満の個体は、典型的には、BMIが約30以上で
ある(例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on t
he Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults
, The Evidence Report, Washington, D.C., U.S. Department of Health and Human Ser
vices, NIH publication no. 98-4083、1998を参照されたい)。過剰な体重、過剰な体脂
肪、及び肥満を示す他の手段には、体脂肪の直接測定及び/又はウエスト対ヒップの比の
測定がある。
【００６２】
本明細書では、特記されない限り、「代謝症候群」という用語は、当分野での通常の意
味に従って使用される。アメリカ心臓協会は、代謝症候群を、下記の症状の少なくとも3
つ以上を持つものとして特徴付けている：1)ウエストの増加[男性の場合＞102 cm(40イン
チ)；女性の場合＞88 cm(35インチ);2)トリグリセリドの増加[≧150 mg/dL(＞1.695 mmol
/L)又はトリグリセリド増加に対する薬物治療];3)HDLコレステロールの減少[男性の場合
＜40 mg/dL(1.036 mmol/L);女性の場合＜50 mg/dL(1.295 mmol/L);又はHDL-C減少に対す
る薬物治療];4)高血圧[≧130/85 mmHg又は高血圧に対する薬物治療];及び5)高空腹時血糖
[≧110 mg/dL又は高血糖に対する薬物治療]。世界保健機関によると、代謝症候群には、
糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、又はインスリン抵抗性に加えて、下記の症状の2
つ以上がある個体が含まれる：1)高血圧[≧160/90 mmHg];2)高脂血症[トリグリセリド濃
度≧150 mg/dL(1.695 mmol/L)及び／又はHDLコレステロール、男性の場合＜35 mg/dL(0.9
mmol/L)及び女性の場合＜39 mg/dL(1.0 mmol/L)];3)中心性肥満[ウエスト対ヒップ比、
男性の場合＞0.90及び女性の場合＞0.85及び／又はBMI＞30 kg/m2];及び4)ミクロアルブ
ミン尿症[尿中アルブミン排泄速度≧20 μg/分又はアルブミン対クレアチニン比≧20 mg/
kg)。
【００６３】
（B.化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される：
【化２】
2018058890.tif 000003
（式中、
Lは、-(C(R10)2)m-、-CR10=CR10-、
【化３】
2018058890.tif 000004
、-K-C(R10)2-、-C(R10)2-K-、又は-S-であり;
Kは、-NR11-、-O-、又は-S-であり;
mは、2又は3であり;
Aは、
【化４】
2018058890.tif 000005
であり;
Xは、(i)CR1若しくはN;又は(ii)O若しくはNR2であり;
各Yは、独立にN又はCR3であり;
各Zは、独立にN又はCであり;
但し、Aが、1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし;
Bは、
【化５】
2018058890.tif 000006
であり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ
、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立に、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、ア
ミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり
;或いは(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している原子と共に、アリール又は
ヘテロアリール環を形成し;
R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、単環式若しくは多環式のアリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又は
スルホニルであり;
各R10は、独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
各R11は、水素又はアルキルである）。
【００６４】
一実施態様において、Lは、-(C(R10)2)m-又は-CR10=CR10-である。一実施態様において
、各R10は、独立に水素又はメチルである。一実施態様において、R10は水素である。一実
施態様において、少なくとも1個のR10がメチルである。一実施態様において、少なくとも
2個のR10の出現がメチルである。一実施態様において、少なくとも1個のR10はメチルであ
り、他の1個以上のR10が水素である。一実施態様において、Lは-(CH2)m-である。一実施
態様において、Lは、-CH=CH-である。一実施態様において、Lは、-CH2-CH2-、-CH(Me)-CH
2-、-CH2-CH(Me)-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH=CH-である。一実施態様において、Lは、-CH
2-CH2-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-である。一実施態様において、Lは、-CH(Me)-C
H2-又は-CH2-CH(Me)-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-である。一実施態様に
おいて、Lは-CH2-CH2-CH2-である。具体的な実施態様において、mは2である。具体的な実
施態様において、mは3である。
【００６５】
一実施態様において、Lは、
【化６】
2018058890.tif 000007
(すなわち、シクロプロピレンリンカー)である。一実施態様において、Lはトランス-シク
ロプロピレンである。一実施態様において、Lはシス-シクロプロピレンである。
【００６６】
一実施態様において、Lは、-(C(R10)2)m-又は
【化７】
2018058890.tif 000008
である。
【００６７】
一実施態様において、Lは、-NR11-C(R10)2-、-O-C(R10)2-、-S-C(R10)2-、-C(R10)2-NR
11-、-C(R10)2-O-、-C(R10)2-S-、又は-S-である。一実施態様において、各R10及びR11は
、独立に、水素又はメチルである。一実施態様において、Lは、-NR11-CH2-、-O-CH2-、-S
-CH2-、-CH2-NR11-、-CH2-O-、-CH2-S-、又は-S-である。一実施態様において、各R11は
、独立に、水素又はメチルである。
【００６８】
一実施態様において、Aは、1〜2、1〜3、1〜4、2〜3、2〜4、又は3〜4個の窒素環原子
を含む。一実施態様において、Aは、1個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Aは
、2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Aは、3個の窒素環原子を含む。一実施
態様において、Aは、4個の窒素環原子を含む。
【００６９】
一実施態様において、Aは
【化８】
2018058890.tif 000009
である（式中、Yは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７０】
一実施態様において、Aは
【化９】
2018058890.tif 000010
である（式中、Y及びR1は本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施態様におい
て、R1は、H、ハロ、シアノ、メチル、又はCF3である。
【００７１】
一実施態様において、Aは
【化１０】
2018058890.tif 000011
である（式中、Yは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７２】
一実施態様において、Aは
【化１１】
2018058890.tif 000012
である（式中、Yは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７３】
一実施態様において、Aは
【化１２】
2018058890.tif 000013
である（式中、R3及びYは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７４】
一実施態様において、Aは
【化１３】
2018058890.tif 000014
である（式中、R3及びYは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７５】
一実施態様において、Aは
【化１４】
2018058890.tif 000015
である（式中、R3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７６】
一実施態様において、Aは
【化１５】
2018058890.tif 000016
である（式中、R3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００７７】
一実施態様において、Aは
【化１６】
2018058890.tif 000017
である。
【００７８】
一実施態様において、Aは
【化１７】
2018058890.tif 000018
である（式中、R1、R3、及びYは本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施態様
において、R1は、H、ハロ、シアノ、メチル、又はCF3である。
【００７９】
一実施態様において、Aは
【化１８】
2018058890.tif 000019
である（式中、R1及びR3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００８０】
一実施態様において、Aは
【化１９】
2018058890.tif 000020
である（式中、R3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００８１】
一実施態様において、Aは
【化２０】
2018058890.tif 000021
である（式中、R3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００８２】
一実施態様において、Aは
【化２１】
2018058890.tif 000022
である（式中、R3は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００８３】
一実施態様において、Aは、最大3個の置換基により任意に置換されている。一実施態様
において、Aを置換する最大3個のR3の出現は水素でない。
【００８４】
一実施態様において、各R3は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C
6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、アリール、又はヘテ
ロアリールである。一実施態様において、各R3は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6
)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、各R3は、独立に、水
素、ハロ(例えば、F、Cl、又はBr)、シアノ、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル
、CF3、又はOCF3である。一実施態様において、各R3は、独立に、水素、F、Cl、シアノ、
メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CF3、又はOCF3である。一実施態様において
、各R3は、独立に、水素、F、Cl、メチル、エチル、又はCF3である。一実施態様において
、各R3は、独立に、水素、Cl、メチル、又はCF3である。一実施態様において、各R3は、
独立に、水素又はメチルである。一実施態様において、2個のR3の隣接する出現は、それ
らが結合している原子と共に、5員又は6員のアリールからヘテロアリール環(例えば、任
意に置換されているベンゼン又はピリジン)を形成する。
【００８５】
一実施態様において、XはCR1又はNである。一実施態様において、Xは、O、S、又はNR2
である。一実施態様において、Xは、O又はNR2である。一実施態様において、R1は、水素
又はメチルである。一実施態様において、R2は、水素又はメチルである。
【００８６】
一実施態様において、YはNである。一実施態様において、YはCR3である。一実施態様に
おいて、各R3は、独立に、水素、メチル、エチル、クロロ、又はCF3である。一実施態様
において、各R3は、独立に、水素又はメチルである。Yの1個の出現は、Yの他の出現と同
じでも異なっていてもよい。
【００８７】
一実施態様において、ZはNである。一実施態様において、ZはCである。Zの1個の出現は
、Zの他の出現と同じでも異なっていてもよい。一実施態様において、2個のZの出現の一
方はCであり、他方はNである。一実施態様において、2個のZの出現の一方はNである。一
実施態様において、Zの2個の出現の少なくとも一方はNである。一実施態様において、Zの
出現は両方ともCである。
【００８８】
一実施態様において、Bは
【化２２】
2018058890.tif 000023
である（式中、B1、B2、R4、及びR5は本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施
態様において、R4とR5とは共に単環式環を形成し、Bは二環式環系である。一実施態様に
おいて、R4とR5とは共に多環式環を形成し、Bは三環式環系である。
【００８９】
一実施態様において、B1はNR8であり、B2は、CR9又はNである。
【００９０】
一実施態様において、B1は、NH又はNCH3である。一実施態様において、B2は、CH又はN
である。
【００９１】
一実施態様において、Bは二環式の環である。一実施態様において、Bは三環式の環であ
る。一実施態様において、Bは、1〜6、1〜5、1〜4、2〜6、2〜5、2〜4、2〜3、3〜4、又
は3〜5個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは1個の窒素環原子を含む。一実施
態様において、Bは2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは3個の窒素環原子を
含む。一実施態様において、Bは4個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは5個の
窒素環原子を含む。一実施態様において、Bは6個の窒素環原子を含む。
【００９２】
一実施態様において、Bは、最大1個、最大2個、最大3個、最大4個、最大5個、又は最大
6個の置換基により任意に置換されている。一実施態様において、Bは、1個以上のハロ、
シアノ、又はメチルにより任意に置換されている。
【００９３】
一実施態様において、Bは二環式環系である。一実施態様において、Bは
【化２３】
2018058890.tif 000024
である（式中、R9は本明細書中の他の場所に定義されており;かつ、各R12は、独立に、水
素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R1
3、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり;式中、各R13及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とが両方とも1個の窒素原子に結合し
ている場合、R13とR14とは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から10員の環を
形成する）。
【００９４】
一実施態様において、Bは三環式環系である。一実施態様において、Bは
【化２４】
2018058890.tif 000025
である（式中、R8は本明細書中の他の場所に定義されており;各R12は、独立に、水素、ハ
ロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(
O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;式中、各R13及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とが両方とも1個の窒素原子に結合している
場合、R13とR14とは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から10員の環を形成し;
かつ、環Cは、5員若しくは6員のヘテロアリール環又は5員から7員のシクロアルキル若し
くはヘテロシクリル環である）。一実施態様において、環Cは、5員又は6員のヘテロアリ
ール環(例えば、任意に置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、
チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、チアゾール、又はイソチアゾール環)である。他の実施態様において、環Cは、5
員から7員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環(例えば、任意に置換されているシクロ
ヘキセン又はジヒドロフラン環)である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル
環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）を含む。さらに
他の実施態様において、環Cは、6員アリール環(例えば、任意に置換されているベンゼン
環)である。一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により任意に置換されており、式
中、R12は本明細書中の他の場所に定義されている。具体的な実施態様において、R8は、
水素又はメチルである。具体的な実施態様において、R12は水素である。
【００９５】
一実施態様において、Bは
【化２５】
2018058890.tif 000026
である（式中、R8及びR12は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００９６】
一実施態様において、Bは
【化２６】
2018058890.tif 000027
である（式中、R9は本明細書中の他の場所に定義されており;各R12は、独立に、水素、ハ
ロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(
O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;式中、各R13及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とが両方とも1個の窒素原子に結合している
場合、R13とR14とは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から10員の環を形成し;
かつ、環Cは、5員若しくは6員のヘテロアリール環又は5員から7員のシクロアルキル若し
くはヘテロシクリル環である）。一実施態様において、環Cは、5員又は6員のヘテロアリ
ール環(例えば、任意に置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、
チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、チアゾール、又はイソチアゾール環)である。他の実施態様において、環Cは、5
員から7員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環(例えば、任意に置換されているシクロ
ヘキセン又はジヒドロフラン環)である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル
環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）を含む。さらに
他の実施態様において、環Cは、6員アリール環(例えば、任意に置換されているベンゼン
環)である。一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により任意に置換されており、R1
2は本明細書中の他の場所に定義されている。具体的な実施態様において、R9は、水素又
はメチルである。具体的な実施態様において、R12は水素である。
【００９７】
一実施態様において、Bは
【化２７】
2018058890.tif 000028
である（式中、R9及びR12は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【００９８】
一実施態様において、Bは
【化２８】
2018058890.tif 000029
である（式中、各R12は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R
13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)
2R13、-S(O)2NR13R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、各R13及び
R14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;或いは、R13とR1
4とが両方とも1個の窒素原子に結合している場合、R13とR14とは、それらが結合している
窒素原子と共に、3員から10員の環を形成し;かつ、環Cは、5員若しくは6員のヘテロアリ
ール環、又は5員から7員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環、又は6員のアリー
ル環である）。一実施態様において、環Cは、1個以上のR12により任意に置換されており
、R12は本明細書中の他の場所に定義されている。
【００９９】
一実施態様において、Bは
【化２９】
2018058890.tif 000030
である（式中、R8及びR12は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１００】
一実施態様において、Bは
【化３０】
2018058890.tif 000031
である（式中、R8及びR12は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１０１】
一実施態様において、Bは
【化３１】
2018058890.tif 000032
である（式中、R9及びR12は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１０２】
一実施態様において、各R8及びR12は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、又は
アルコキシルである。一実施態様において、各R8及びR12は、独立に、水素、ハロ(例えば
、F又はCl)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はCF3)、又は(C1-C4)アルコキ
シル(例えば、メトキシル又はOCF3)である。一実施態様において、各R8及びR12は、独立
に、水素又はメチルである。一実施態様において、R8は、水素又はアルキルである。一実
施態様において、各R12は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、又はアルコキシル(
例えば、-OR13)である。一実施態様において、R8は、水素又は(C1-C4)アルキル(例えば、
メチル又はエチル)である。一実施態様において、各R12は、独立に、水素、ハロ(例えば
、F又はCl)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はCF3)、又は(C1-C4)アルコキ
シル(例えば、メトキシル又はOCF3)である。一実施態様において、R8は、水素又はメチル
である。一実施態様において、各R12は、独立に、水素又はメチルである。一実施態様に
おいて、各R9及びR12は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、又はアルコキシルで
ある。一実施態様において、各R9及びR12は、独立に、水素、ハロ(例えば、F又はCl)、シ
アノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル又はCF3)、又は(C1-C4)アルコキシル(例えば、メ
トキシル又はOCF3)である。一実施態様において、各R9及びR12は、独立に、水素又はメチ
ルである。
【０１０３】
一実施態様において、2個のR3の出現は、それらが結合している原子と共に、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環、例えば、限定はされないが
、任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
イミダゾリル、チエニル、若しくはチアゾリル、又は5員若しくは6員のヘテロシクリル環
などを形成する。一実施態様において、2個のR3の隣接する出現は、それらが結合してい
る原子と共に、アリール又はヘテロアリール環、例えば、限定はされないが、任意に置換
されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル
、チエニル、又はチアゾリルなどを形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それら
が結合している原子と共に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシ
クリル環、例えば、限定はされないが、任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、若しくはチアゾリル、又
は5員若しくは6員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１０４】
一実施態様において、式(II-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供される:
【化３２】
2018058890.tif 000033
（式中、Y、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１０５】
一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される:
【化３３】
2018058890.tif 000034
（式中、R3、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。具体的な実施態様
において、各R3は、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである。具体的な実
施態様において、R10は水素である。具体的な実施態様において、R10は、水素又はメチル
である。
【０１０６】
一実施態様において、Bは
【化３４】
2018058890.tif 000035
である（式中、B1、B2、R4、及びR5は本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１０７】
一実施態様において、Bは二環式環系である。例には
【化３５】
2018058890.tif 000036
があるが、これらに限定されない。
【０１０８】
一実施態様において、Bは三環式環系である。例には
【化３６】
2018058890.tif 000037
2018058890.tif 000038
2018058890.tif 000039
があるが、これらに限定されない。
【０１０９】
一実施態様において、各R10は、独立に、水素又はメチルである。一実施態様において
、少なくとも1個のR10はメチルである。例には
【化３７】
2018058890.tif 000040
があるが、これらに限定されない。
【０１１０】
一実施態様において、式(II-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供される:
【化３８】
2018058890.tif 000041
（式中、Y、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１１１】
一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される:
【化３９】
2018058890.tif 000042
(式中、R3、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。具体的な実施態様
において、各R3は、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである。具体的な実
施態様において、R10は水素である。具体的な実施態様において、R10は、水素又はメチル
である。
【０１１２】
一実施態様において、Bは、
【化４０】
2018058890.tif 000043
である（式中、B1、B2、R4、及びR5は本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施
態様において、Bは、三環式環系である。例には
【化４１】
2018058890.tif 000044
があるが、これらに限定されない。
【０１１３】
一実施態様において、式(II-C)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供される:
【化４２】
2018058890.tif 000045
（式中、Y、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。
【０１１４】
一実施態様において、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される:
【化４３】
2018058890.tif 000046
（式中、R3、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。具体的な実施態様
において、各R3は、独立に、水素、メチル、エチル、CF3、又はハロである。具体的な実
施態様において、R10は水素である。具体的な実施態様において、R10は、水素又はメチル
である。
【０１１５】
一実施態様において、Bは、
【化４４】
2018058890.tif 000047
である（式中、B1、B2、R4、及びR5は本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施
態様において、Bは、三環式環系である。例には
【化４５】
2018058890.tif 000048
があるが、これらに限定されない。
【０１１６】
一実施態様において、式(II-D)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立
体異性体が本明細書に提供される:
【化４６】
2018058890.tif 000049
（式中、Y、R10、及びBは本明細書中の他の場所に定義されている）。一実施態様におい
て、Bは、三環式環系である。例には
【化４７】
2018058890.tif 000050
があるが、これに限定されない。
【０１１７】
他の実施態様において、
【化４８】
2018058890.tif 000051
である式（I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書
に提供される。
【０１１８】
他の実施態様において、下記の構造を持つ化合物:
【化４９】
2018058890.tif 000052
又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１１９】
一実施態様において、R1は、(i)水素、ハロ、若しくはシアノ;又は(ii)それぞれ1個以
上のR12により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アル
コキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、
スルフィニル、若しくはスルホニルであり、式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２０】
一実施態様において、R2は、(i)水素;又は(ii)それぞれ1個以上のR12により任意に置換
されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホ
ニルであり、式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２１】
一実施態様において、各R3は、独立に、(i)水素、ハロ、若しくはシアノ;(ii)それぞれ
1個以上のR12により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6
)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオー
ル、スルフィニル、又はスルホニルであり;或いは(iii)2個のR3の隣接する出現が、それ
らが結合している原子と共に、1個以上のR12により任意に置換されているアリール又はヘ
テロアリール環を形成し;式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２２】
一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、それぞれ1個以
上のR12により任意に置換されている単環式若しくは多環式アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し；式中、R12は本明細書中に定義されて
いる。
【０１２３】
一実施態様において、R6は、(i)水素、ハロ、若しくはシアノ;又は(ii)それぞれ1個以
上のR12により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アル
コキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、
アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、
アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;式中、R12は
本明細書中に定義されている。
【０１２４】
一実施態様において、R7は、(i)水素;又は(ii)それぞれ1個以上のR12により任意に置換
されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホ
ニルであり;式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２５】
一実施態様において、R8は、(i)水素;又は(ii)それぞれ1個以上のR12により任意に置換
されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニル
であり;式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２６】
一実施態様において、R9は、(i)水素、ハロ、若しくはシアノ;又は(ii)それぞれ1個以
上のR12により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アル
コキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、
アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、
アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;式中、R12は
本明細書中に定義されている。
【０１２７】
一実施態様において、各R10は、独立に、水素、ハロ、又は1個以上のR12により任意に
置換されている(C1-C6)アルキルであり;式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２８】
一実施態様において、各R11は、水素又は1個以上のR12により任意に置換されている(C1
-C6)アルキルであり;式中、R12は本明細書中に定義されている。
【０１２９】
一実施態様において、各R12は、独立に、(i)水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR
13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O
)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14;又は(ii)1個以上のR15により任意に置換されている(C1
-C10)アルキル、1個以上のR15により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1個
以上のR15により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1個以上のR15により任
意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1個以上のR15により任意に置換されている(C3-
C12)ヘテロアラルキル、1個以上のR15により任意に置換されている(6員〜10員)アリール
、1個以上のR15により任意に置換されている(5員〜10員)ヘテロアリール、若しくは1個以
上のR15により任意に置換されている(3員〜12員)ヘテロシクリルであり;式中、R13、R14
、及びR15は本明細書中に定義されている。
【０１３０】
一実施態様において、R15の各出現は、独立に、水素、1個以上のR13により任意に置換
されている(C1-C6)アルキル、1個以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロア
ルキル、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(
O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり
;式中、R13及びR14は本明細書中に定義されている。
【０１３１】
一実施態様において、各R13及びR14は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテ
ロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、
(6員〜10員)アリール、(5員〜10員)ヘテロアリール、又は(3員〜12員)ヘテロシクリルで
あり;或いは、R13とR14とが両方とも1個の窒素原子に結合している場合、R13とR14とは、
それらが結合している窒素原子と共に、3員から10員の環を形成する。
【０１３２】
A、B、L、m、K、X、Y、Z、B1、B2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、
R12、R13、R14、R15、及び環Cの組み合わせのいずれも本開示により包含され、具体的に
本明細書に提供される。
【０１３３】
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造が
より重視されることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例
えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体
異性体を包含するものと解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニ
ル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何（すなわち、シス／トランス）異性
体のうちの1つ又は幾何（すなわち、シス／トランス）異性体の混合物として存在し得る
。
【０１３４】
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体
の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む
化合物では、プロトン互変異性；又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわゆる
、原子価互変異性の形を取り得る。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を示し
得るということになる。
【０１３５】
特記されない限り、例えば式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、又は(II-D)の化合物など
の、本明細書において言及される「化合物」という用語は、下記の1つ以上を包含するも
のとする：該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性
体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態）若しくは2種以上のその固体
形態の混合物、又はその溶媒和物(例えば、水和物)。特定の実施態様において、本明細書
において言及される「化合物」という用語は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、立体
異性体若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶
形態)若しくは2種以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、又はその共結晶
を含むがこれらに限定されない、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含するものと
する。一実施態様において、例えば、式(I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、又は(II-D)の化
合物などの、本明細書において言及される「化合物」という用語は、その溶媒和物(例え
ば、水和物)を包含するものとする。
【０１３６】
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーの
ように、鏡像異性体的に純粋でよく、鏡像異性体の混合物、例えば、2種の鏡像異性体の
ラセミ混合物；若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合
物であってもよい。場合により、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者
は、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆も
また同じであることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技
術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、
又は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、
若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とその後の分離による鏡像異性体の混合物
の分割がある。
【０１３７】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19)；
並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き(Handbook of Pharmaceutical Salts, Prope
rties, and Use)」(Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)を参照さ
れたい)。
【０１３８】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、
アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カン
ファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシ
ル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸
、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-
グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水
素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸,(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリ
ン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸
、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ
酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過
塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバ
シン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-
トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０１３９】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウ
ム；並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノ
ール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン
、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イ
ミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミ
ン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-
ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタ
ノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミ
ノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの一級、二級、
三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつイ
ンビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合
によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。
例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物は
そうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合
もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親
薬物へと変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294;
「プロドラッグ及びアナログによる生物薬剤学的性質の設計(Design of Biopharmaceutic
al Properties through Prodrugs and Analogs）」, Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 
1977中のMorozowichらの文献;「薬物設計における薬物の生物可逆性担体、理論及び応用(
Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)、Roche編
、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; Bundgaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of P
rodrugs)」、Elsevier ,1985; Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287;P
aulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256;Mizenらの文献、Pharm
. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696
;「医薬系の輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」、Amidon
ら編、Marcell Dekker, 185-218, 2000中のAsgharnejadの文献; Balantらの文献、Eur. J
. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53;Balimane及びSinkoの文献、 Adv. Dru
g Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browneの文献、 Clin. Neuropharmacol. 1997, 20
, 1-12; Bundgaardの文献、 Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaardの文献、Co
ntrolled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev
. 1992, 8, 1-38; Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fl
eisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquharらの文献、J. Pharm.
Sci. 1983, 72, 324-325; Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875
-877; Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59;Gangwarらの文
献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421;Nathwani及びWoodの文献
、Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 19
96, 19, 241-273;Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73;Tanらの文献、Adv. Drug De
livery Rev. 1999, 39, 117-151;Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 13
1-148;Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe
及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;及びWallerらの文献、Br.
J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
【０１４１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素のモジュレーターである
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素の阻害剤である。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の阻害剤である。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの阻害剤である。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物はPDE-10の選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物はPDE-10Aの選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、本明細書中で別の場所に提供される疾患の1つ以上の動物モデルに
おいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で
別の場所に提供されるCNS疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様に
おいて、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)アッセイを含むがこれに限
定されない、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び当分
野に公知である精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の他の動物モデルにおいて活性が
ある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、プレ
パルス抑制(PPI)、PCP誘発性自発運動亢進を含むがこれに限定されない、精神病、統合失
調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び本明細書の他の場所に提供される
他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば
、PDE-10A阻害)又は精神病、統合失調症、若しくは抗精神病活性のインビボモデル(例え
ば、CAR)において活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボの
アッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、陽性症状、陰性症状、及び認知症状を含む
統合失調症の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解させるのに有用である。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、体重の増加などの、該化合物により治療され
る対象に誘発される副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、錐体外路副作用などの、該化合物により治療される対象に誘発される副作用が少ない
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インビボ耐糖能試験(GTT)、食
餌誘発性肥満モデル、肥満食物摂取モデルを含むがこれらに限定されない、肥満、望まし
くない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病
、耐糖能異常、又は高血糖症の1つ以上の動物モデル、及び当分野に公知又は本明細書中
の別の場所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、イン
ビトロアッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重
の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、若しくは高血糖
症のインビボモデルにおいて活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及び
インビボのアッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する
。
【０１４２】
(C.合成スキーム）
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与え
る。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理
解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応の順序を好
適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を大規模又は小
規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。
【０１４３】
一実施態様において、式(I)の化合物は、当分野に公知であるか、かつ／又は販売源か
ら利用可能である好適な出発物質を利用して、スキーム1〜4に従って製造できる。一実施
態様において、スキーム1〜4の出発物質は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、市
販の化合物から製造できる。例示的な手順及び条件は、本明細書中の他の場所に与えられ
ている。
【化５０】
2018058890.tif 000053
【０１４４】
一実施態様において、好適なトリフェニルホスフィンハライド(例えば、置換されたメ
チルトリフェニルホスフィンクロリド又はブロミド）を、塩基の存在下で好適なアルデヒ
ド又はケトンと反応させると、置換されたエチレンを与え(スキーム1)、これをさらに還
元すると(例えば、水素化による)、スキーム1に示されるとおり置換されたエタン化合物
を与えることができる。一実施態様において、A又はBは、当分野に公知の手順及び条件を
利用して、A又はBの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化５１】
2018058890.tif 000054
【０１４５】
一実施態様において、好適なA-CH3を、酸の存在下で(例えば、酢酸、塩化亜鉛、加熱)
、好適なアルデヒドと反応させると、置換されたエチレンを与え(スキーム2)、それをさ
らに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム2に示されるとおり置換されたエタン
化合物を与えることができる。一実施態様において、A又はBは、当分野に公知である手順
及び条件を利用して、A又はBの他の好適な実施態様にさらに変換することができる(例え
ば、置換基の変換）。
【化５２】
2018058890.tif 000055
【０１４６】
他の実施態様において、好適なA-CH3を、酸（例えば、酢酸、加熱）の存在下で、好適
なアルデヒドと反応させると、置換されたヒドロキシルエチレン化合物(スキーム3)を与
え、それを対応する塩化物に変換し(例えば、SOCl2を使用して)、還元すると(例えば、パ
ラジウムカーボンを使用して)、スキーム3に示されるとおり、置換されたエタン化合物を
与える。一実施態様において、A又はBは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、A又
はBの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化５３】
2018058890.tif 000056
【０１４７】
一実施態様において、好適な置換されたジアミノアリール又は置換されたジアミノヘテ
ロアリールを、アミドカップリング条件下で、好適な置換されたプロピオン酸と反応させ
ると、対応するアミドを与え(スキーム4)、それを酸性条件下で（例えば、酢酸)環化させ
ると、スキーム4に示されるとおり、置換されたエチル-イミダゾール化合物を与える。一
実施態様において、ジアミノアリール又はジアミノヘテロアリール化合物は、同じでも異
なっていてもよい好適な置換基、1個以上のRにより置換されており、2個のRの隣接する出
現は、それらが結合している原子と共に、環（例えば、本明細書中の他の場所に定義され
ているとおり任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシ
クロアルキル環）を形成し得る。一実施態様において、Ar又はRは、当分野に公知の手順
及び条件を利用して、Ar又はRの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基
の変換)。一実施態様において、イミダゾール環をさらにアルキル化させて、N-置換され
たイミダゾール化合物を与えることができる。
【０１４８】
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で以下に記載され
る一般手順によって製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、
一般手順Aを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、一般手順Bを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、一般手順Cを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合
物は、一般手順Dを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化
合物は、一般手順Eを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、一般手順Fを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供され
る化合物は、一般手順Gを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物は、一般手順Hを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供
される化合物は、一般手順Iを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は、一般手順Jを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、一般手順Kを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、一般手順Lを利用して製造できる。一実施態様において、本明細
書に提供される化合物は、一般手順Mを利用して製造できる。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物は、一般手順Nを利用して製造できる。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物は、一般手順Oを利用して製造できる。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、一般手順Pを利用して製造できる。一実施態様において
、本明細書に提供される化合物は、一般手順Qを利用して製造できる。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物は、一般手順Rを利用して製造できる。一実施態様にお
いて、本明細書に提供される化合物は、一般手順Sを利用して製造できる。一実施態様に
おいて、本明細書に提供される化合物は、一般手順Tを利用して製造できる。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Uを利用して製造できる。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Vを利用して製造できる。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Wを利用して製造できる。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Xを利用して製造できる。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Yを利用して製造できる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Zを利用して製造できる
。
【０１４９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、2種以上の立体異性体又は
ジアステレオマーの混合物として製造される。一実施態様において、立体異性体又はジア
ステレオマーは、当業者に公知である技術、例えば、キラルカラムクロマトグラフフィー
及び好適なキラル対イオンとの塩の形成によるキラル分割などがあるがこれらに限定され
ない技術を利用して分離される。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、1つ以上の立体選択的反応（複数可）に従って製造される。いくつかの実施態様にお
いて、本明細書に提供される化合物は、実質的に純粋な立体異性体として製造される。
【０１５０】
（D.使用方法）
（1.PDE酵素活性の調節）
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施
態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を
、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素
への結合は、当分野に公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用して評価され
る。
【０１５１】
一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を調節
（例えば、阻害又は増大）する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、PDE-
10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aの活性を阻害する方法が本明細書に提供
される。一実施態様において、該方法は、PDE-10AなどのPDE酵素を、インビトロ又はイン
ビボで、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PD
E-10AなどのPDE酵素は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、又はそ
の医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することにより、本明細書に提供さ
れる化合物に接触させられる。該対象はヒトであり得る。一実施態様において、PDE酵素
はPDE-10である。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10Aである。
【０１５２】
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDE-10AなどのPDE酵素の活性
を阻害する。PDE活性の阻害は、当分野に公知であるアッセイを利用して測定できる。い
くつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、PDE酵素が本明細書に提供される化合物と
接触することのない（例えば、ビヒクル条件）活性と比べて、約1%、約5%、約10%、約20%
、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99%超、阻
害又は低減される。一実施態様において、酵素活性の阻害は用量依存的である。例示的な
アッセイ法には、インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機能アッセイがあるが、これら
に限定されない。一実施態様において、機能アッセイは、PDE-10Aなどの所望のPDE酵素を
発現する適切な細胞系を利用する。一実施態様において、機能アッセイは、適切な組換え
系を利用する発現に続いて精製されるPDE酵素を利用する。一実施態様において、PDE酵素
活性の阻害は、蛍光アッセイを利用して、例えば、フルオレセイン標識されたcAMP/cGMP
基質を利用して評価できる。一実施態様において、機能アッセイは、適切な生物体の脳組
織から単離されたシナプトソームを利用する。一実施態様において、アッセイはインビボ
で実施され、試験対象（例えば、齧歯類）を、本明細書に提供される化合物により処理す
るものである。一実施態様において、試験対象は、陽性又は陰性対照として、参照化合物
又はビヒクルにより処理される。一実施態様において、アッセイの後には、脳組織の単離
及び脳組織中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。一実施態様に
おいて、アッセイの後には、脳微小透析液の単離及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば
、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。
【０１５３】
特定の実施態様において、対象（例えば、ヒト）のPDE酵素、例えば、PDE-10Aの活性を
阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、本
明細書の別の場所に記載されるアッセイを利用して測定される場合、約1%、約5%、約10%
、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99
%超、阻害される。
【０１５４】
一実施態様において、PDE酵素を阻害して、環状ヌクレオチド基質の濃度を増加させる
方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供
される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該細胞は、中型有棘神経細
胞などの脳細胞である。一実施態様において、該酵素の阻害はインビトロで起こる。一実
施態様において、該酵素の阻害はインビボで起こる。そのため、特定の実施態様において
、環状ヌクレオチド基質(例えば、cAMP又はcGMP)のレベルを増加させる方法であって、対
象(例えば、ヒト)に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本
明細書に提供される。
【０１５５】
PDE酵素の阻害は、例えば、標識された適切な環状ヌクレオチド基質と共に、PDE-10Aな
どの特定のタイプのPDE酵素を発現する細胞型を利用して種々のインビトロ機能アッセイ
を実施することにより示すことができる。いくつかの実施態様において、本発明に提供さ
れる化合物は、本明細書の記載されるものなどの機能的PDE阻害アッセイにおいて、例え
ば、約0.1 nM〜約10 μM、約1 nM〜約1 μM、約1 nM〜約500 nM、及び約1 nM〜約100 nM
のEC50で、用量依存的にPDE酵素を阻害する。一実施態様において、EC50は、約0.01 nM未
満、約0.1 nM未満、約1 nM未満、約3 nM未満、約10 nM未満、約30 nM未満、約100 nM未満
、約300 nM未満、約1000 nM未満、約3000 nM未満、又は約10000 nM未満である。一実施態
様において、EC50は、約0.01 nM、約0.1 nM、約1 nM、約3 nM、約10 nM、約30 nM、約100
nM、約300 nM、約1000 nM、約3000 nM、又は約10000 nMである。
【０１５６】
（2.疾患の治療、予防、及び／又は管理）
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は管
理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法
が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患（例えば、CNS疾患）の1つ以上の症
状を治療、予防、及び／又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は
組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥
障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患
には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急
性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害
、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合
失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病
性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有
精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミ
ン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神
病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外
傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パー
キンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害
、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害
、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経
因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関
連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知
障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用
又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくな
い体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐
糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患は、中枢神経系を冒す、当分野に公知の疾患（すなわち、CNS疾患）
である。
【０１５７】
一実施態様において、当分野に公知の疾患モデルに本明細書に提供される化合物を投与
する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該疾患モデルは動物モデルであ
る。一実施態様において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する動物モデルに
、本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。該方法は、本明
細書に提供される化合物を対象に投与することを含む。一実施態様において、該方法は、
対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩
若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に
提供される化合物による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施
態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物並びに参照化合物による、試験対
象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物のインビボ活性は用量依存的である。一実施態様において、特定の理論に限定
はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を投
与して、対象のPDE-10活性を阻害することを含む。一実施態様において、特定の理論に限
定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を
投与して、対象のPDE-10A活性を阻害することを含む。
【０１５８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、聴覚ゲー
ティング(例えば、聴覚ゲーティングのアンフェタミン誘発性の欠損)、フェンシクリジン
(PCP)誘発性自発運動亢進、刺激薬誘発性自発運動亢進/多動性、PCP誘発性多動性、及び
アンフェタミン誘発性多動性などの統合失調症又は精神病の1つ以上の動物モデルにおい
て活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アンフェタミンな
どのドーパミン放出剤及び／又はフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体拮抗剤により
起こる、探索運動活性及び／又は多動性を阻害する。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は条件回避反応を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、音刺激に対する驚愕反応モデルのプレパルス抑制(PPI)において活性がある。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は自発運動活性を阻害する。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の認知機能を改善させる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の社会的相互作用
を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の
社会的認知を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療さ
れる対象の実行機能を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、治療される対象のパーキンソン病様副作用（Parkinsonian side effect）を低減させる
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、他の治療剤と比べて、引き起こ
すカタレプシーが比較的低レベルである。一実施態様において、本明細書に提供される化
合物は、治療される対象の中型有棘神経細胞などの神経細胞に対して神経細胞保護作用を
与える。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ハンチントン病の線条体
キノリン酸損傷モデル（striatal quinolinic acid lesion model）において活性がある
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病のジゾシルピン誘発性多
動性及び定型化されたスニッフィングモデル(stereotyped sniffing model)において活性
がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はアポモルヒネ誘発性クライ
ミングを阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、N-メチル-D-
アスパルテート拮抗剤誘発性の音刺激による驚愕反応のプレパルス抑制の欠損を阻害する
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、基準の感覚ゲーティング(basel
ine sensory gating)を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、社会的接近／社会的回避アッセイにおいて社会性を増大させる。一実施態様において
、本明細書に提供される化合物は社会的な臭いの認識（social odor recognition）を向
上させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、新規物体認識を改善さ
せる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、当分野に公知である、本明
細書中の他の場所に与えられている疾患の疾患モデルにおいて活性がある。例えば、下記
を参照されたい：Grauerらの文献、「統合失調症の陽性症状、認知症状及び陰性症状の前
臨床モデルにおけるホスホジエステラーゼ10A阻害剤活性（Phosphodiesterase 10A Inhib
itor Activity in Preclinical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Sym
ptoms of Schizophrenia）」, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic
s, 2009, 331(2), 574-90；Threlfellらの文献、「ホスホジエステラーゼ10Aの阻害は皮
質刺激に対する線条体投射ニューロンの応答性を増加させる（Inhibition of Phosphodie
sterase 10A Increases the Responsiveness of Striatal Projection Neurons to Corti
cal Stimulation）」, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009
, 328(3), 785-95；Schmidtらの文献、「選択的ホスホジエステラーゼ10A阻害剤の前臨床
キャラクタリゼーション：統合失調症の治療への新たな治療アプローチ（Preclinical Ch
aracterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic 
Approach to the Treatment of Schizophrenia）」, Journal of Pharmacology and Expe
rimental Therapeutics, 2008, 325(2), 681-90。
【０１５９】
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含むがこれに限定されない種々の疾患を治療
、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法
は、対象(例えば、ヒト）に治療上又は予防上有効な量の本明細書に提供される化合物又
は組成物を投与することを含む。一実施態様において、対象はヒトである。一実施態様に
おいて、対象は動物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象
において高度に脳透過性である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
の有効濃度は、10 nM未満、100 nM未満、1 μM未満、10 μM未満、100 μM未満、又は1 m
M未満である。一実施態様において、化合物の活性は、本明細書中の別の場所に記載され
ているか、又は文献において公知である、当分野で認められている種々の動物モデルにお
いて評価できる。
【０１６０】
一実施態様において、特定の理論には限定されないが、治療、予防、及び／又は管理は
、ヒトでの効能を予測する動物モデルにおいてインビボ効能を示した、本明細書に提供さ
れる化合物を投与することによりなされる。
【０１６１】
一実施態様において、CNS疾患、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失
調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情
動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパ
ーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の
要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パー
キンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、
アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、
攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、
痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病
、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安
、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季
節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、
疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知
機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パ
ーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化
症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障
害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、
非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症に関連する疾患を治療、予防、及
び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与する
ことを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、統合失調症、統合失調症
に関連する認知障害、認知障害、精神病、うつ病、及びハンチントン病から選択される疾
患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供され
る化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【０１６２】
一実施態様において、本明細書の他の場所に提供される神経疾患、例えば、統合失調症
、精神病、認知機能障害、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び注意欠陥多
動性障害(ADHD)などを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１６３】
一実施態様において、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症
、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソ
ナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、
妄想性障害、及び精神病を含むがこれらに限定されない統合失調症又は統合失調症-関連
疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の陽性症状を治療、予防、及び／
又は寛解させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1
つ以上の陰性症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の認知症状を治療、予防、及び／又は寛解
させる。
【０１６４】
一実施態様において、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、
パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイ
ン、アルコール、又はアンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情
動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、及び
NOS精神病を含むがこれらに限定されない精神病の要素を有する疾病を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１６５】
一実施態様において、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における
認知障害、パーキンソン病における認知障害を含むがこれらに限定されない認知機能障害
を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される
化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１６６】
一実施態様において、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性
うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、又は強迫性障害を治
療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１６７】
一実施態様において、注意欠陥障害(ADD)又は注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療、予防
、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与
することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１６８】
一実施態様において、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む
がこれらに限定されない神経変性疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、
対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提
供される。一実施態様において、ハンチントン病を治療、予防、及び／又は管理する方法
であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本
明細書に提供される。
【０１６９】
一実施態様において、激越、心的外傷後ストレス障害、又は行動障害を治療、予防、及
び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与する
ことを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７０】
一実施態様において、認知症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に
有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供され
る。
【０１７１】
一実施態様において、めまいを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に
有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供され
る。
【０１７２】
一実施態様において、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、片
頭痛、又は線維筋痛症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の
本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７３】
一実施態様において、運動障害又はレストレスレッグ症候群(RLS)を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７４】
一実施態様において、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、
ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、又は自閉症を治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。
【０１７５】
一実施態様において、認知機能障害に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、パー
キンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などに関連する疾患を治療、予
防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、特定の理論には限定されない
が、本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動、新規物体認識、社会認識、及び注
意セットの移行などの認識促進効果を有することがある。さらに、特定の理論には限定さ
れないが、本明細書に提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境習得を増大させ
、かつスコポラミン誘発性障害を逆転させることができる。本明細書に提供される化合物
は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発性障害を逆転させることもできる。
【０１７６】
一実施態様において、統合失調症、妄想性障害、及び薬物誘発性精神病を含むがこれら
に限定されない精神病性障害又は精神病性病態を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
【０１７７】
一実施態様において、パニック障害及び強迫性障害を含むがこれらに限定されない不安
障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７８】
一実施態様において、パーキンソン病及びハンチントン病を含むがこれらに限定されな
い運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に
提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される精神病性疾患には、例えば、妄想型、
解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例え
ば、妄想型及び／又はうつ病型の統合失調情動障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障
害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類
、及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型のパーソナリティー障害
；並びにスキゾイド型のパーソナリティー障害があるが、これらに限定されない。
【０１８０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される運動障害には、ハンチントン病、ドー
パミン作動剤療法に伴う運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、及び本態
性振戦があるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される他の疾患には、強迫性障害、トゥレッ
ト症候群、及びチック障害がある。
【０１８２】
一実施態様において、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、社交恐怖、強迫性障害
、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含むがこれらに限
定されない不安障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１８３】
一実施態様において、アルコール、アンフェタミン、コカイン、及び／又はアヘン剤の
中毒を含むがこれらに限定されない薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法であ
って、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細
書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される薬物中毒は薬物への異常な
欲求を表し、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物渇望のエピソードなどの動機付け
障害により一般的に特徴づけられる。
【０１８４】
一実施態様において、注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される注
意及び／又は認知の欠損は、同じ一般集団及び／又は年齢群の中の他の対象に比べて特定
の対象における1つ以上の認知の側面、例えば、記憶、知性、学習能力、及び／又は論理
能力などにおける正常以下の機能を表し得る。一実施態様において、本明細書に提供され
る注意及び／又は認知の欠損は、例えば、年齢に関連する認知の低下など1つ以上の認知
の側面における特定の亜集団の機能の低下を表し得る。
【０１８５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、
及び／又は管理可能な本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患
には、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症、アルコー
ル性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、
ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、又はAIDS関連認知
症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障
害、算数障害、又は書字表出障害；注意欠陥/多動性障害；及び年齢に関連する認知の低
下があるが、これらに限定されない。
【０１８６】
一実施態様において、気分障害又は気分エピソードを治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組
成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される気分障害又は気分エ
ピソードには、軽症、中等症、又は重症型の大うつ病エピソード；躁病性及び混合性の気
分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコ
リー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後に
発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；気分変
調性障害；マイナー抑うつ障害；月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後抑うつ障害
；妄想性障害又は統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害；双極性障害
、例えば、双極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害があるが、これらに限定さ
れない。
【０１８７】
一実施態様において、神経変性疾患又は神経変性病態を治療、予防、及び／又は管理す
る方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法
が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態は、中枢神経系の神経細胞の機能不全及び／又は死により起こる疾患又は病
態を表す。これらの疾患及び病態の治療は、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しく
は死を予防し、かつ／又は傷害をうけた神経細胞若しくは健康な神経細胞の機能を向上さ
せて、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しくは死により起こる機能の喪失を補う薬
剤の投与により促進できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー
病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、及び前頭側頭型認知症；大脳外傷に関連する神
経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性
；神経毒中毒に関連する神経変性；及び多系統萎縮症があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態は、対象の線
条体中型有棘神経細胞の神経変性を含む。一実施態様において、該神経変性疾患又は神経
変性病態はハンチントン病である。
【０１８８】
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、又は薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
【０１８９】
一実施態様において、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認
知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチ
ントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、AIDS関連認知症、せん妄
、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字
表出障害、注意欠陥多動性障害、年齢に関連する認知の低下、軽症、中等症、又は重症型
の大うつ病エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非
定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊
張病性特徴を伴ううつ病エピソード、産後に発症する気分エピソード、脳卒中後うつ病、
大うつ病性障害、気分変調性障害、マイナー抑うつ障害、月経前不機嫌性障害、統合失調
症の精神病後抑うつ障害、妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害に重なった大う
つ病性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン
病、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、
前頭側頭型認知症、大脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に
関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統萎縮
症、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型の統合失調症、統合失調症様障害
；妄想型又はうつ病型の統合失調情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、アル
コール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類、又はフェンシク
リジンにより誘発された精神病、妄想型のパーソナリティー障害、並びにスキゾイド型の
パーソナリティー障害を含むがこれらに限定されない神経疾患を治療、予防、及び／又は
管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含
む方法が、本明細書に提供される。
【０１９０】
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、及び薬物中毒を含むがこれらに限定されない神経疾患を
治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化
合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１９１】
一実施態様において、物質乱用を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象
に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供さ
れる。例えば、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、ラット
のメタンフェタミン自己投与を変更でき、そのため、本明細書に提供される化合物は、中
毒性薬物への渇望を寛解させることができる。
【０１９２】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を精神刺激薬として使用する方法で
あって、他のクラスの精神刺激薬に通常関連する乱用傾向を欠き得る方法が本明細書に提
供される。
【０１９３】
一実施態様において、パーキンソン病、L-ドーパ誘発性ジスキネジア、ピークドーズ・
ジスキネジア、レストレスレッグ症候群(RLS)、及びハンチントン病などの運動障害を治
療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも1つのモデ
ルにおいて活性があり、これを利用して該化合物の活性を測定し、CNS疾患を治療する際
のその効能を評価できる。例えば、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応、聴覚
ゲーティングにおけるアンフェタミン誘発性欠損、フェンシクリジン誘発性自発運動亢進
又は多動性、及びアンフェタミン誘発性多動性モデルなどの統合失調症の少なくとも1つ
のモデルにおいて活性がある。該化合物は、それらが、ビヒクル処理動物に比べて動物（
例えば、マウス）において統計的に有意な量だけ所望の反応を誘発する場合に活性がある
。
【０１９５】
他の実施態様において、本明細書中の他の場所に記載されているような治療効果をもた
らす方法が本明細書に提供される。該方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、治療上有効な
量の本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、
疾患の動物モデルを含むものなどの、当技術分野で公知であり、かつ本明細書に記載され
る任意のモデル系を用いて測定することができる。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される神経疾患は下記のものである：う
つ病(例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、治療抵抗性うつ病、気分変調
症、及び季節性情動障害)；認知障害；線維筋痛症；疼痛(例えば、神経因性疼痛)；精神
医学的病態によりもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不
眠、ナルコレプシー、脱力発作)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD)；注意欠陥多動性
障害(ADHD)；レストレスレッグ症候群；統合失調症；不安神経症(例えば、全般性不安障
害、社会不安障害、パニック障害)；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動
障害(SAD)；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状(例えば、ほてり、寝汗)；神経変性疾
患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症)；躁状態；気
分変調性障害；気分循環性障害；肥満；並びに物質の乱用又は依存症(例えば、コカイン
中毒、ニコチン中毒)。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病
とうつ病など、合併性である2種以上の病態／疾患を治療、予防、及び／又は管理するの
に有用である。
【０１９７】
神経障害は、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘
症候群、注意力低下、発話障害、自閉症、及び多動症候群を含むがこれらに限定されない
、大脳機能障害も含み得る。
【０１９８】
神経因性疼痛には、ヘルペス後(又は帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフ
ィー／カウザルギー又は神経の外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害(例えば
、糖尿病性神経障害又は慢性的なアルコール使用から生じる神経障害)があるが、これら
に限定されない。
【０１９９】
本明細書に提供される方法、化合物、及び／又は組成物を用いて治療、予防、及び／又
は管理し得る他の例示的な疾患及び病態には、以下のものがあるがこれらに限定されない
：肥満、過体重、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高
血糖症。
【０２００】
一実施態様において、神経疾患は日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神
経疾患は認知機能障害である。他の実施態様において、神経疾患は気分障害である。他の
実施態様において、神経疾患は運動障害である。他の実施態様において、神経疾患は統合
失調症である。他の実施態様において、神経疾患は注意障害である。他の実施態様におい
て、神経疾患は不安障害である。他の実施態様において、神経疾患は発作である。他の実
施態様において、神経疾患は精神病である。他の実施態様において、神経疾患はめまいで
ある。他の実施態様において、神経疾患は疼痛である。他の実施態様において、神経疾患
は神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である
。
【０２０１】
一実施態様において、神経疾患は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性
疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病
である。
【０２０２】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物に対する中毒を引き起
こすことなく、中枢神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する。
【０２０３】
患者に治療上又は予防上有効な投与量の有効成分を提供するための任意の好適な投与経
路を利用することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、頬側、直腸、膣)
、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示
的な投与経路には、経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路のための好適な剤形に
は、経皮パッチ、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤があるが、これらに限定されな
い。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び／又は乳剤の形態を取ることもで
き、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤に含めることができ、又はこの目的の
ために当技術分野で標準的なマトリックスタイプ若しくはリザーバータイプの経皮パッチ
に含めることができる。例示的な経皮剤形には、「リザーバータイプ」又は「マトリック
スタイプ」パッチがあり、これは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、所望量の有効成分
の浸透を可能にするものである。該有効成分を患者に絶えず投与する必要がある場合は、
該パッチを新しいパッチと交換することができる。
【０２０４】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するために患者に投与すべき
量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経
路、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特
定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性
別、体重、病態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因
子をはじめとする、種々の因子によって決まる。
【０２０５】
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し
、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量を
、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも少ないレベルで開始し、その
投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
【０２０６】
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な一日量は、治療的又は予防的効果を生む
のに有効な最小投与量となる化合物の量である。そのような有効投与量は、通常、先に記
載された因子によって決まる。用量は、単回又は複数回の単位投与量製剤として調剤する
ことができる。一実施態様において、化合物は、1日あたり単一の投与量又は分割された
投与量で与えられる。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された化合物を、1種以上の第2の活性剤
と組み合わせて用いて、本明細書に記載された疾患を治療、予防、及び／又は管理するこ
とができる(例えば、その必要のある対象に投与される）。特定の実施態様において、第2
の活性剤は抗精神病薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は非定型抗精神病
薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は、アルツハイマー病の治療に有用な
薬剤である。特定の実施態様において、第2の活性剤はコリンエステラーゼ阻害剤である
。特定の実施態様において、第2の活性剤は抗うつ剤である。特定の実施態様において、
第2の活性剤は、SSRI、SNRI、及び三環系抗うつ剤から選択される。特定の実施態様にお
いて、第2の活性剤は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、
アミスルピリド、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、クロチアピン、イロペリド
ン、モサプラミン、パリペリドン、クエチアピン、レモキシプリド、セルチンドール、ス
ルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ピマバンセリン、ロキサピン、ドネペジル、リバス
チグミン、メマンチン、ガランタミン、タクリン、アンフェタミン、メチルフェニデート
、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、
デュロキセチン、又はL-ドーパである。
【０２０８】
（3.医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供さ
れる医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るそ
の塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物
及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０２０９】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分（例えば、本
明細書中で他の場所に与えられている第2の活性剤）も含み得る。任意の第2の有効成分又
は追加的な有効成分の例も本明細書に開示されている。
【０２１０】
本明細書で提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、
膣内、頬側、若しくは直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若
しくは動脈内)、局所(例えば、点眼薬若しくは他の眼科用調製物)、経皮(transdermal)、
又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には、以下があるが、これらに限
定されない：錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシェ剤
；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤(例えば、鼻スプレー又
は吸入器)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油
中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤をはじめとする、患者への経口又は粘膜投与
に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼薬又は
他の眼科用調製物；及び再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供すること
ができる滅菌固体(例えば、結晶性固体又は非晶質固体)。
【０２１１】
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途によって異なる。例えば、疾病の急性
治療で用いられる剤形は、それが含む1種以上の有効成分を、同じ疾病の慢性治療で用い
られる剤形よりも大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、それが含む1種以上の有効成
分を、同じ疾病の治療に用いられる経口剤形よりも少量含み得る。特定の剤形が用いられ
るこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には容易に明らかとなるであろう。
例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第18版、Ma
ck Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
【０２１２】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、製薬分野の当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書に提
供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、
該剤形を患者に投与する方法を含むがこれに限定されない、当技術分野で周知の種々の因
子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに好適でない
賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の特定の有効成分によって
も決まることもある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどの数種の賦
形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。一級又は二級アミンを
含む有効成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の
単糖類又は二糖類を、たとえあるとしても、ほとんど含まない医薬組成物及び剤形が提供
される。本明細書では、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトースの量が、
たとえあるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを
意味する。
【０２１３】
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP)25-
NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物
は、医薬として適合性があり、かつ医薬として許容し得る量の有効成分、結合剤／充填剤
、及び滑沢剤を含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性
セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１４】
水は一部の化合物の分解を促進することがあるので、有効成分を含む無水の医薬組成物
及び剤形も提供される。例えば、水(例えば、5％)の添加は、貯蔵寿命又は経時的な製剤
の安定性などの特性を決定するために、長期の貯蔵をシミュレートする手段として医薬分
野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性：原理及
び実際(Drug Stability：Principles & Practice)」(第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 19
95, 379-80)を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。
このように、製剤に対する水の影響は極めて重要になり得るが、それは、製剤の製造、取
扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に、水分及び／又は湿気に曝されることが多いから
である。
【０２１５】
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を
用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の
有効成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／
又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０２１６】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵すべきである。
したがって、無水の組成物は、一実施態様において、好適な製剤キットに含めることがで
きるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されている。好適な
包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスタ
ーパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０２１７】
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も本
発明で提供される。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、アスコル
ビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
【０２１８】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者
に投与されることになっている経路などがあるがこれに限定されない因子によって異なり
得る。
【０２１９】
他の実施態様において、剤形は第2の有効成分を含む。この第2の活性剤の具体的な量は
、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病又は疾患、並びに本明細書に提供さ
れる化合物の量、及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性剤によって決まるだろ
う。
【０２２０】
（(a)経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤
(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロッ
プ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当
業者に周知の薬学の方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの薬学
の科学及び実務(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippi
ncott Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
【０２２１】
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、有効成分を少なくと
も1種の賦形剤と緊密に混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与
に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液
又はエアゾール剤形に用いるのに好適な賦形剤には、水、グリコール類、油類、アルコー
ル類、香味剤、防腐剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例
えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)に用いるのに好適な賦形剤の例には
、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊
剤があるが、これらに限定されない。
【０２２２】
一実施態様では、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤が利
用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーテ
ィングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれによっても調製するこ
とができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕された固体
担体、又は両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要に応じて、製品を所望の体裁に付
形することによって調製される。
【０２２３】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、好適な機械
の中で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある有効成分を、任意に賦形剤と混合して
圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、好適な機械の中で、不活性な液
体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる
。
【０２２４】
本明細書に提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤
、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに好適な
結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン
、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、
他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例え
ば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アル
ファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)
、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０２２５】
好適な形態の微結晶性セルロースには、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVIC
EL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質(FMC Corporation、American Visco
se Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能)、及びこれらの混合物があ
る。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又
は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMがある。
【０２２６】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形に用いるのに好適な充填剤の例には、タルク
、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デ
キストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化
デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤
又は充填剤は、一実施態様において、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセント
で存在する。
【０２２７】
崩壊剤を組成物中に用いて、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供することがで
きる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少なすぎる崩
壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって
、有効成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の
崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類に基づいて様々であり、当業者にとって容易に認識し得る。一実施態様において、
医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩
壊剤を含む。
【０２２８】
医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カル
シウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラク
リリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオ
カデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギ
ン類、他のセルロース類、ゴム類、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない
。
【０２２９】
医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タ
ルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、
並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、
シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、メリーランド州ボルチモアのW.R.Grace社製)、合成シ
リカの凝固したエアゾール(テキサス州プラノのDegussa社が販売)、CAB-O-SIL(マサチュ
ーセッツ州ボストンのCabot社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混
合物がある。使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1
重量パーセント未満の量で使用することができる。
【０２３０】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、並びに無水ラク
トース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シ
リカ、及びゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
【０２３１】
（(b)制御放出剤形）
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装
置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる
米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；及び同
第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号
、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載さ
れているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒド
ロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム
、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて1種以
上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを
提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、本明細書
に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択すること
ができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限定的に、
制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などが提供
される。
【０２３２】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、非制御の対応物によって達成されるよりも
薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における制御放出調製物の使用は、
最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒又は制御することを特徴とする。制御放
出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンス
向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の発現の時間又は薬物の血中濃
度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の
発生に影響を及ぼすことができる。
【０２３３】
他の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出
す量の薬物(有効成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防
効果を維持する他の薬物の量を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実
施態様において、体内での一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体か
ら排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。有効成分の制御
放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含むがこれらに限定され
ない、様々な条件によって刺激することができる。
【０２３４】
（(c)非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、こ
れらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施
態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御機構を迂回し、
したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投
与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許
容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤が
あるが、これらに限定されない。
【０２３５】
非経口剤形を提供するために使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には
、以下のものがあるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、
リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注
射液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレン
グリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性
ビヒクル；並びに、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒ
クル。
【０２３６】
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を高める化合物も非経口剤形に組み
込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書で提
供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、引用により本明細書に組み込ま
れている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０２３７】
（(d)局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤
、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、こ
れらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sc
iences)」(第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))；及び「医
薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版、Lea & Febiger, 
Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、
洗口液として、又は口腔ゲルとして調剤することができる。
【０２３８】
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用できる好適な賦形剤(例
えば、担体及び希釈剤)並びに他の物質は製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組
成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様において、賦形剤には
、非毒性でかつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、水、ア
セトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオー
ル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物
があるが、これらに限定されない。モイスチャライザー又は保湿剤を医薬組成物又は剤形
に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、「レミント
ンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版、Mack Publi
shing, Easton PA(1980 & 1990))を参照されたい。
【０２３９】
医薬組成物若しくは剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させること
もできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上さ
せることができる。送達を向上させるために、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又
は剤形に添加して、1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。
他の実施態様において、ステアラートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは
界面活性剤として、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として機能することができる。他
の実施態様において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体
異性体を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
【０２４０】
（4.キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与
経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化でき
るキットが提供される。
【０２４１】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは
、本明細書に記載される1種以上の第2の有効成分、若しくは薬理活性のある突然変異体若
しくはその誘導体、又はこれらの組合せをさらに含むことができる。
【０２４２】
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含むこと
ができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が
挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬と
して許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与の
ために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、有効成分を溶
解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクル
の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、以下のものが
あるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液
、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などがある
がこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及
びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並び
に、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
【実施例】
【０２４４】
（VI.実施例）
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
【０２４５】
(A.化合物合成の一般手順）
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパー
センテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Co
mpanyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さら
に精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に
従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrichから購入し
、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、当
業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
【０２４６】
以下に示す反応は、特記されない限り、通常、周囲温度で行なわれた。反応フラスコに
は、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析用薄
層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレートを用い
て行ない、適切な溶媒比(v/v)で溶離させた。反応は、TLC又は液体クロマトグラフィー質
量分析法(LCMS）でアッセイし、出発材料の消費によって判断して終了した。TLCプレート
の可視化は、UV光(254波長)を用いて、又は熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液などの適切
なTLC可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Stil
lらの文献(J. Org. Chem., 43：2923(1978))を参照されたい)は、シリカゲル60又は様々
な中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム(例えば、Biotage(登録商標)若しくはISCO
(登録商標)分離システム)を用いて行なった。
【０２４７】
下記の実施例における化合物構造は、以下の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析
法、元素微量分析、及び融点の1種以上によって確認した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)
スペクトルは、特定の磁界強度で運転されるNMR分光計を用いて決定した。化学シフトは
、テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準からの低磁場側への百万分率(ppm、δ)として
報告する。あるいは、1H NMRスペクトルは、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトン
からのシグナルを基準とした：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3
OD＝3.30ppm。ピーク多重度は、以下のように表す：s、一重線；d、二重線；dd、二重線
の二重線；t、三重線；dt、三重線の二重線；q、四重線；br、ブロード；及びm、多重線
。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で示す。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESI
イオン化により質量分析計を用いて取得した。
【０２４８】
(1.一般手順A)
【化５４】
2018058890.tif 000057
（a.1-アミノ-2,5-ジメチルピラジン-1-イウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート
）
2,5-ジメチルピラジン(3.24 g、30.0 mmol)のジクロロメタン(DCM)(30 mL)溶液を0℃に
冷却した。O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(12.9 g、60.0 mmol)のDCM(30 mL
)溶液を加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル(Et2O)(150 
mL)を加えた。沈殿物を濾過し、回収すると、9.42 g(収率97%)の標記化合物を白色固体と
して与えた。ESI MS: m/z 124.1 [M+H]+。
【０２４９】
（b.ジメチル4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,3-ジカルボキシラート）
1-アミノ-2,5-ジメチルピラジン-1-イウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(4.
72 g、14.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(50 mL)溶液に、炭酸カリウム(4.44 
g、32.1 mmol)を加えた。該混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、ジメチルブチ-2-イ
ンジオアート(1.87 g、13.2 mmol)のDMF(30 mL)溶液を加えた。生じた混合物を室温で1時
間撹拌した。次いで、該混合物を水(400 mL)に注ぎ、EtOAc(3×200 mL)で抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、溶離液として石油エーテル
(PE)中20%酢酸エチル(EtOAc)を使用するシルカゲルのクロマトグラフにかけると、1.04 g
(収率27%)の標記化合物を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 124.1 [M+H]+。
【化５５】
2018058890.tif 000058
【０２５０】
（c.メチル4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート）
ジメチル4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,3-ジカルボキシラート(900 mg、3.4
2 mmol)の硫酸(4 mL)と水(1 mL)の中の溶液を撹拌し、180℃に加熱した。その温度で2時
間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、40 mLのメタノール(MeOH)を加えた。該混合物を7
0℃で2時間還流した。次いで、該混合物を濃縮乾固させた。残渣を水で処理して、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液でpH 8に調整し、次いでEtOAc(3×100 mL)で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、560 mg(
収率80%)の標記化合物を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 206.1 [M+H]+。
【化５６】
2018058890.tif 000059
【０２５１】
（d.(4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メタノール）
メチル4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(62 mg、0.30 mmol)
のDCM(5 mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)(シクロヘ
キサン中1M、1 mL、0.33 mmol)を、上記溶液に5分かけて滴加した。添加後、該混合物を0
℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)を加えて反応をクエンチした。
次いで、5 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×15 mL)で抽
出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させ、溶離液としてDCM中5% MeOHを使用してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、41
mg(収率77%)の標記化合物を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 178.1 [M+H]+。
【化５７】
2018058890.tif 000060
【０２５２】
（e.2-(クロロメチル)-4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン塩酸塩）
(4,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メタノール(41 mg、0.23 mmol)の塩化
チオニル(2 mL)溶液を室温で5分間攪拌した。該混合物を濃縮乾固させると、53 mg(収率1
00%)の標記化合物を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 196.1 [M+H]+。
【０２５３】
（2.一般手順B）
【化５８】
2018058890.tif 000061
（a.2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン）
1,3-ジクロロプロパン-2-オン(1.40 g、11 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)溶液に
、ピリジン-2-アミン(0.94 g 10 mmol)を加えた。該固体はすぐに溶解し、白色の沈殿物
が観察された。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで20分間0℃に冷却した。生じた混合
物を濾過すると、白色固体を与えた。該沈殿物をエタノール(EtOH)(40 mL)に懸濁させ、
還流加熱すると、透明な溶液を与えた。2時間還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を水に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液を加えて、pHを〜7.0に調整した。添加の
間に白色の懸濁液が形成した。生じた混合物を20分間撹拌し、次いで濾過すると、標記化
合物を白色固体として与えた(0.5 g、収率30%)。ESI MS: m/z 167 [M+H]+。
【化５９】
2018058890.tif 000062
【０２５４】
（3.一般手順C）
【化６０】
2018058890.tif 000063
（a.3,6-ジメチルピラジン-2-アミン）
100 mLオートクレーブ容器に、3-クロロ-2,5-ジメチルピラジン(25.0 g、176 mmol)、N
H3(25〜28% w/w水溶液、80 mL)、及び銅粉(1.69 g、26.4 mmol)を入れ、該オートクレー
ブ容器を密封した。生じた混合物を150℃に加熱し、48時間激しく撹拌した。該反応混合
物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をブライン(100 mL)で希釈し、EtOAcで抽出
した(4×100 mL)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残
渣をPEで洗浄すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた(17.6 g、収率81%)。ESI M
S: m/z 124 [M+H]+。
【０２５５】
（b.2-(クロロメチル)-5,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン）
3,6-ジメチルピラジン-2-アミン(1.0 g、8.1 mmol)のEtOH(20 mL)溶液に、1,3-ジクロ
ロプロパン-2-オン(1.03 g、8.1 mmol)を加えた。該反応混合物を還流状態で1時間撹拌し
た。次いで、溶媒を除去した。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する
と、標記化合物を茶色の固体として与えた(570 mg、収率85%)。ESI MS: m/z 196 [M+H]+
。
【化６１】
2018058890.tif 000064
【０２５６】
（4.一般手順D）
【化６２】
2018058890.tif 000065
（a.1-アミノ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホナート）
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(5.3 g、24.6 mmol)のDCM(20 mL)溶液を、
3,6-ジメチルピリジン-2-アミン(1.0 g、8.2 mmol)のDCM(5 mL)溶液にゆっくりと加えた
。黄色の沈殿物が徐々に形成し、1時間撹拌した後、該沈殿物を濾過により回収し、さら
に精製せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 138 [M+H]+。
【０２５７】
（b.2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホ
ナート(先の工程の粗生成物、8.2 mmol)、2-クロロ酢酸メチル(1.78 g、16.4 mmol)、及
び炭酸カリウム(2.26 g、16.4 mmol)のEtOH(30 mL)中の懸濁液を80℃で16時間撹拌した。
室温に冷却した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製すると(PE中20% v/v EtOAcにより溶離)、標記化合物(920 mg、収率36%、2工程
)を与えた。ESI MS: m/z 196, 198 [M+H]+。
【化６３】
2018058890.tif 000066
【０２５８】
（5.一般手順E）
【化６４】
2018058890.tif 000067
（a.1-アミノ-6-メチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナ
ート）
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(6.45 g、30.0 mmol)のDCM(30 mL)溶液を
室温で撹拌し、次いで、2-アミノ-6-メチルピリジン(1.08 g、10.0 mmol)をゆっくりと加
えた。該反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過して溶媒を除去した。黄色固体を回収し
、さらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 124 [M+H]+。
【０２５９】
（b.2-(クロロメチル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
1-アミノ-6-メチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナー
ト(520 mg、先の工程の粗生成物、1.61 mmol)、2-クロロ酢酸メチル(700 mg、7.80 mmol)
、及び炭酸カリウム(444 mg、3.22 mmol)のEtOH(10 m L)中の懸濁液を80℃で16時間撹拌
した。室温に冷却した後、該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製すると(PE中のEtOAc、17%から30% v/vへの勾配により溶離)、標記化合物(290 
mg、収率84%)を与えた。ESI MS: m/z 182, 184 [M+H]+。
【０２６０】
（6.一般手順F）
【化６５】
2018058890.tif 000068
（a.1-アミノ-3-メチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナ
ート）
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(6.45 g、30.0 mmol)のDCM(30 mL)溶液を
室温で撹拌し、次いで2-アミノ-3-メチルピリジン(1.08 g、10.0 mmol)をゆっくりと加え
た。該反応混合物を室温で12時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製
せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 124 [M+H]+。
【０２６１】
（b.2-(クロロメチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
1-アミノ-3-メチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナー
ト(630 mg、先の工程の粗生成物、1.95 mmol)、2-クロロ酢酸メチル(423 mg、3.90 mmol)
、及び炭酸カリウム(540 mg、3.9 mmol)のEtOH(10 mL)中の懸濁液を80℃で4時間撹拌した
。室温に冷却した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると(PE中25% v/v EtOAcにより溶離)、標記化合物(95 mg、収率27%)を与
えた。ESI MS: m/z 182, 184 [M+H]+。
【０２６２】
（7.一般手順G）
【化６６】
2018058890.tif 000069
（a.1-アミノピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
ピリジン-2-アミン(6.6 g、20.0 mmol)のDCM(15 mL)中の混合物を室温で撹拌し、O-(メ
シチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(1.0 g、10.0 mmol)をゆっくりと加えた、該反応
混合物を室温で12時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をさらに精製せずに次
の工程に使用した。ESI MS: m/z 110 [M+H]+。
【０２６３】
（b.2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
1-アミノピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(先の工
程の粗生成物)及び水酸化ナトリウム(NaOH)(0.55 g、13.8 mmol)のEtOH(30 mL)中の混合
物を60℃で1時間撹拌し、次いで、2-クロロ酢酸メチル(1.12 g、10.4 mmol)を加えた。該
反応混合物を4時間還流し、次いで溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製すると(PE中20% v/v EtOAcにより溶離)、標記化合物(512 mg、収率
:29%、2工程)を与えた。ESI MS: m/z 168 [M+H]+。
【０２６４】
（c.[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルメタノール）
1-アミノピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(1.24 g
、4 mmol)のEtOH(15 mL)溶液に、NaOH(320 mg、8 mmol)を加えた。該混合物を60℃に加熱
し、1時間撹拌した。次いで、2-ヒドロキシ酢酸メチル(720 mg、8 mmol)を加え、該混合
物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。生じた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。
残渣を水(10 mL)で洗浄し、DCM(15 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10 mL
)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物を薄黄色
固体(350 mg、収率59%)として与えた。ESI MS: m/z 150 [M+H]+。
【０２６５】
（d.[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド）
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルメタノール(0.35 g、2.3 mmol)のEtOH(50 m
L)溶液に、酸化マンガン(IV)(1.02 g、11.5 mmol)を加えた。該混合物を2日間還流した。
室温に冷却した後、該混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると(水中10% v/vアセトニトリルと、0.01% NH3・H
2Oにより溶離)、標記化合物(0.15 g、収率43%)を白色固体として与えた。ESI MS: m/z 14
8 [M+H]+。
【０２６６】
（8.一般手順H）
【化６７】
2018058890.tif 000070
（a.3-アミノ-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンス
ルホナート）
2,5-ジメチルピリミジン-4-アミン(15.2 g、49.0 mmol)のDCM(30 mL)中の混合物を室温
で撹拌し、O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(2.0 g、16.0 mmol)をゆっくりと
加えた。該反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成
物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 139 [M+H]+。
【０２６７】
（b.2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-f]ピリミジン）
3-アミノ-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホナート(先の工程の粗生成物)、NaOH(1.33 g、33.1 mmol)のEtOH(100 mL)中の混合物を6
0℃で1時間撹拌し、次いで、2-クロロ酢酸メチル(10.8 g、99.3 mmol)を加えた。該反応
混合物を撹拌し、一晩還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルカ
ラムにより精製すると(PE中の20% v/v EtOAcにより溶離)、標記化合物(72 mg、収率2%、2
工程)を与えた。ESI MS: m/z 197 [M+H]+。
【０２６８】
（9.一般手順I）
【化６８】
2018058890.tif 000071
（a.1-アミノ-4,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスル
ホナート）
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(1.65 g、7.65 mmol)のDCM(20 mL)溶液を
室温で撹拌し、4,6-ジメチルピリミジン(0.313 g、2.55 mmol)をゆっくりと加えた。該反
応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製せずに次
の工程に使用した。ESI MS: m/z 139 [M+H]+。
【０２６９】
（b.2-(クロロメチル)-5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン）
1-アミノ-4,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホ
ナート(先の工程の粗生成物、2.55 mmol)、2-クロロ酢酸メチル(550 mg、5.10 mmol)、及
びNaOH(410 mg、10.20 mmol)のEtOH(10 mL)中の懸濁液を80℃で4時間撹拌した。室温に冷
却した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製すると(PE中25% v/v EtOAcにより溶離)、標記化合物(110 mg、収率22%)を与えた。ESI 
MS: m/z 197, 199 [M+H]+。
【０２７０】
（10.一般手順J）
【化６９】
2018058890.tif 000072
（(a)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン）
2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(30 g、0.148 mol)及びtert-ブチル
ヒドロキシカルバマート(18 g、0.148 mol)のEt2O(500 mL)溶液に、Et3N(15 g、0.148 mo
l)を1時間かけて滴加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を
濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（PE中5% v/v
EtOAc)、tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマートを白色の固体として与えた
(31 g、収率72%)。ESI MS: m/z 338 [M+Na]+。
【０２７１】
tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマート(3 g、9.5 mmol)のトリフルオロ酢
酸(7 mL)溶液を10℃で40分間攪拌し、次いで氷／水(10 mL)に注ぎ、生じた固体を濾過に
より回収した。該固体をDCM(12 mL)に溶解させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。O-(メシ
チルスルホニル)ヒドロキシルアミンを含む溶液をさらに精製することなく使用した。
【０２７２】
((b)3,6-ジメチルピラジン-2-アミン）
2,5-ジメチルピラジン(14 g、0.13 mol)のN,N-ジメチルアニリン(50 mL)中の混合物を1
70℃に加熱し、NaNH2(22 g、0.56 mol)を少しずつ加えた。該反応混合物を170℃で1時間
攪拌し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
と、3,6-ジメチルピラジン-2-アミンを茶色の固体として与えた(1.6 g、収率10%)。ESI M
S: m/z 124[M+1]+。
【０２７３】
((c)1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホナート）
3,6-ジメチルピラジン-2-アミン(1.23 g、10 mmol)のDCM(20 mL)中の混合物を0℃に冷
却し、O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(4.3 g、20 mmol)の溶液をゆっくりと
加えた。該反応混合物を3時間放置して室温に温め、濾過した。回収した固体をDCM(50 mL
)で洗浄すると、1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベ
ンゼンスルホナートを茶色の固体として与えた(2.0 g、収率59%)。ESI MS: m/z 139[M-19
9]+。
【０２７４】
((d)2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ナート(2.0 g、5.9 mmol)及びNaOH(480 mg、12 mmol)のEtOH(20 mL)中の混合物を60℃で1
時間攪拌した。次いで、2-クロロ酢酸メチル(1.34 g、12.4 mmol)をゆっくりと加えた。
該反応混合物を4時間還流し、次いで、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[
1,5-a]ピラジンを黄色の固体として与えた(420 mg、収率36.3%)。ESI MS: m/z 197[M+1]+
。
【０２７５】
(e)((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホ
スホニウムクロリド)
2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(420 mg、2.14 mm
ol)及びトリフェニルホスフィン(672 mg、2.57 mmol)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の
混合物を、マイクロ波反応器中で、1時間140℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し
、濃縮すると、標記化合物を黄色固体として与えた(980 mg、収率100%)。ESI MS: m/z 42
4 [M-35]+。
【０２７６】
（11.一般手順K）
【化７０】
2018058890.tif 000073
（a.8-ニトロキノリン-7-アミン）
8-ニトロキノリン(1.88 g、10 mmol)及び1,1,1-トリメチルヒドラジニウムヨージド(3.
03 g、15 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(20 mL)溶液に、カリウムtert-ブトキ
シド(3.36 g、30 mmol)を固体として加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、
該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1で溶離)、
8-ニトロキノリン-7-アミンを黄色固体として与えた(300 mg、収率18%)。ESI MS: m/z 18
9 [M+H]+。
【化７１】
2018058890.tif 000074
【０２７７】
（b.N-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミン）
8-ニトロキノリン-7-アミン(1.89 g、10 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10 mL)溶液
に、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、800 mg、20 mmol)を加えた。該混合物を室温で30
分間撹拌し、次いでヨードメタン(1.42 g、10 mmol)を加えた。該混合物を室温で5時間撹
拌した。次いで、水(10 mL)を加えた。該混合物をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1で溶離)、
N-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミンを黄色固体として与えた(1.6 g、収率79%)。ESI MS
: m/z 204 [M+H]+。
【０２７８】
（c.N7-メチルキノリン-7,8-ジアミン）
N-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミン(1.6 g、7.9 mmol)のMeOH(25 mL)溶液に、ヒドラ
ジン水和物(2.25 g、455 mmol)及びラネーニッケル(8滴)を加えた。該混合物を室温で20
分間攪拌した。濾過により触媒を除き、濾液を濃縮すると、N7-メチルキノリン-7,8-ジア
ミンを黄色固体として与えた(1.2 g、収率80%)。ESI MS: m/z 174 [M+H]+。
【０２７９】
（d.(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル)メタノール）
N7-メチルキノリン-7,8-ジアミン(1.0 g、5.8 mmol)と2-ヒドロキシ酢酸(2.2 g、29 mm
ol)の混合物を115℃で2時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。
該混合物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮すると残渣を与え、それをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 30:1により溶離)、(3-メチル-3H-イ
ミダゾ-[4,5-h]キノリン-2-イル)メタノールを黄色固体として与えた(1.0 g、収率83%)。
ESI MS: m/z 214 [M+H]+。
【０２８０】
（e.3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-カルバルデヒド）
(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル)メタノール(560 mg、2.62 mmol)のDCM
(10 mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(2.28 g、26.2 mmol)を加えた。該混合物を室温で12時
間撹拌した。固体を濾過により除き、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1により溶離)、3-メチル-3H-イミダゾ
[4,5-h]キノリン-2-カルバルデヒドを黄色固体として与えた(370 mg、収率:67.5%)。ESI 
MS: m/z 212 [M+H]+。
【０２８１】
（f.3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-カルバルデヒド）
【化７２】
2018058890.tif 000075
メチル及びデスメチルイミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順K(例えば、工程aからe)の
上記工程の類似化学手順を利用して製造した。上記スキームにおいて、粗製アルデヒドを
カラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1により溶離)、3-メチル-3
H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-カルバルデヒドを黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 21
2 [M+H]+。
【化７３】
2018058890.tif 000076
【０２８２】
（12.一般手順L）
【化７４】
2018058890.tif 000077
（a.6-ニトロキノキサリン）
4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(15.3 g、0.1 mol)及びオキサルアルデヒド(水中40%、
17.4 g、0.12 mol)のEtOH(150 mL)中の懸濁液を還流状態で16時間撹拌した。次いで、該
混合物を濾過し、固体を回収すると、6-ニトロキノキサリンを黄色固体として与えた(17.
0 g、収率97%)。ESI MS: m/z 176.0 [M+H]+。
【０２８３】
（b.キノキサリン-6-アミン）
6-ニトロキノキサリン(17.0 g、0.097 mol)のMeOH(500 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(
19.4 g、0.39 mol)及びラネーニッケル(2.0 g)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し
た。次いで、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、キノキサリン-6-アミンを
黄色固体として与えた(14.0 g、収率99%)。ESI MS: m/z 146.1 [M+H]+。
【０２８４】
（c.N-(キノキサリン-6-イル)アセトアミド)
キノキサリン-6-アミン(14.0 g、0.97 mol)の無水酢酸(120 mL)溶液を100℃で1時間撹
拌した。過剰の無水酢酸を減圧下で除去した。残渣に、150 mLの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-(キノキサリン-6-イル)アセトアミドを黄色固体と
して与えた(8.4 g、収率47%)。ESI MS: m/z 188.1 [M+H]+。
【０２８５】
（d.N-メチル-N-(キノキサリン-6-イル)アセトアミド）
N-(キノキサリン-6-イル)アセトアミド(8.0 g、0.043 mol)のTHF(120 mL)溶液に、水素
化ナトリウム(鉱油中60重量%、3.42 g、0.086 mol)を加えた。該混合物を室温で10分間攪
拌した。次いで、ヨードメタン(7.28 g、0.051 mol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹
拌した。水(60 mL)を注意深く加えた。該混合物をEtOAcで抽出した(3×150 mL)。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、N-メチル-N-(キノキサリン-6-イル)アセトア
ミドを茶色の固体として与えた(8.04 g、収率93%)。ESI MS: m/z 202.1 [M+H]+。
【０２８６】
（e.N-メチル-5-ニトロキノキサリン-6-アミン）
N-メチル-N-(キノキサリン-6-イル)アセトアミド(4.02 g、0.02 mol)のDCM(60 mL)溶液
に、0℃に冷却した硝酸カリウム(4.02 g、0.04 mol)の硫酸(10 mL)溶液を加えた。次いで
、該混合物を温め、室温で4時間撹拌した。水(20 mL)を加えた。該混合物を飽和NaOH水溶
液によりpH〜9に調整した。次いで、該混合物をEtOAcで抽出した(5×150 mL)。抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1により溶離)、N-メチル-5-ニトロキノ
キサリン-6-アミンを黄色固体(1.4 g、収率35%)として与えた。ESI MS: m/z 205.1 [M+H]
+。
【化７５】
2018058890.tif 000078
【０２８７】
（f.N6-メチルキノキサリン-5,6-ジアミン）
N-メチル-5-ニトロキノキサリン-6-アミン(1.3 g、6.4 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に、
ヒドラジン水和物(1.27 g、25.5 mmol)及びラネーニッケル(0.2 g)を加えた。該混合物を
室温で1時間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、N6-メチ
ルキノキサリン-5,6-ジアミンを黒色固体として与えた(1.14 g、収率100%)。ESI MS: m/z
175.1 [M+H]+。
【０２８８】
（g.(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノキサリン-2-イル)メタノール）
N6-メチルキノキサリン-5,6-ジアミン(1.14 g、6.4 mmol)と2-ヒドロキシ酢酸(486 mg
、6.4 mmol)の混合物を110℃で2時間撹拌した。次いで、該混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 30:1で溶離)、(3-メチル-3H-イミダゾ
[4,5-f]キノキサリン-2-イル)メタノールを黄色固体として与えた(880 mg、収率39%)。ES
I MS: m/z 215.1 [M+H]+。
【０２８９】
（h.3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノキサリン-2-カルバルデヒド）
(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノキサリン-2-イル)メタノール(880 mg、4.03 mmol)
のDCM(100 mL)溶液に、活性化二酸化マンガン(IV)(3.5 g、40.3 mmol)を加えた。該混合
物を室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生
成物を与え、それをシリカゲルカラムにより精製すると(DCM/MeOH v/v 30:1により溶離)
、3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノキサリン-2-カルバルデヒドを黄色固体として与えた
(310 mg、収率36%)。ESI MS: m/z 213.0 [M+H]+。
【化７６】
2018058890.tif 000079
【０２９０】
（13.一般手順M）
【化７７】
2018058890.tif 000080
（a.2-((トリメチルシリル)エチニル)ニコチノニトリル）
2-クロロニコチノニトリル(21.6 g、156 mmol)のトルエン(200 mL)溶液に、Pd(dppf)Cl
2(2.3 g、3.12 mmol)、ヨウ化銅(I)(594 mg、3.12 mmol)、トリエチルアミン(32 mL、312
mmol)、及びエチニルトリメチルシラン(23 g、234 mmol)を加えた。該反応混合物をN2下
70℃で5時間撹拌した。該反応混合物を、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮すると残渣を与えた。40 mLの水を残渣に加え、該混合物をEtOAcで抽出した(3×
100 mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(1×100 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮すると粗生成物を与えた。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 40:1、20:1、10:1、5:1の勾配により溶離)、2-((
トリメチルシリル)エチニル)ニコチノニトリルを黄色固体として与えた(19.14 g、収率61
%)。ESI MS: m/z 201 [M+H]+。
【０２９１】
（b.2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチノニトリル）
2-((トリメチルシリル)エチニル)ニコチノニトリル(19.14 g、95.7 mmol)のMeOH(200 m
L)溶液に、ナトリウムメタノラート(16.5 g、306.2 mmol)を加えた。該反応混合物をN2下
80℃で14時間還流した。MeOH除去後、残渣をH2Oで希釈し、DCMで抽出した(3×100 mL)。
合わせた有機層をブラインで洗浄し(100 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮すると粗生成物を与えた。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製すると(DCMにより溶離)、2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチノニトリルを黄色の油と
して与えた(13.76 g、収率75%)。ESI MS: m/z 193 [M+H]+。
【０２９２】
（c.2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチンアミド）
2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチノニトリル(7 g、36.42 mmol)、Na2CO3水溶液(3 N、1
45 mL)、H2O2(15%、145 mL)のアセトン(73 mL)中の混合物を室温で14時間撹拌した。アセ
トン除去後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した(3×100 mL)。合わせた有機層をブライン
で洗浄し(100 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え
た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 
1:1 及びEtOAcにより溶離)、2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチンアミドを固体として与え
た(6 g、収率78%)。ESI MS: m/z 211 [M+H]+, 233 [M+Na]+。
【０２９３】
（d.1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン）
2-(2,2-ジメトキシエチル)ニコチンアミド(8.33 g、39.7 mmol)及びTsOH・H2O(940 mg)
のトルエン(100 mL)中の混合物を14時間還流した。トルエンを減圧下で除去し、次いで、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 1:1及びEtO
Acにより溶離)、1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンを薄黄色の固体として与えた(3.87 g、収
率66%)。ESI MS: m/z 147 [M+H]+。
【０２９４】
（e.5-クロロ-1,6-ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(500 mg、3.42 mmol)のPOCl3(10 mL)溶液を100℃で14時
間撹拌した。POCl3を減圧下で除去した。残渣をDCM(40 mL)に溶解させ、該溶液を0℃で撹
拌した。次いで、Na2CO3水溶液を注意深く加えて、pHを6〜7に調整した。次いで、有機相
を水相から分離し、水相をEtOAcで抽出した(4×15 mL)。合わせた有機層をブラインで洗
浄し(100 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、5-クロロ-1,6-ナ
フチリジンを黄色固体として与えた(533 mg、収率95%)。ESI MS: m/z 165 [M+H]+。
【０２９５】
（f.5-アジド-1,6-ナフチリジン）
5-クロロ-1,6-ナフチリジン(500 mg、3.04 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で撹拌した。
アジ化ナトリウム(592 mg、9.12 mmol)を該混合物に加え、該混合物を80℃で4時間撹拌し
た。該混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、白色固体を除去した。濾液をEt
OAc(25 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(5×5 mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、5-アジド-1,6-ナフチリジンを黄色固体として
与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した(500 mg、収率96%)。ESI MS: m/z 172
[M+H]+。
【０２９６】
（g.1,6-ナフチリジン-5-アミン）
5-アジド-1,6-ナフチリジン(3.2 g、18.7 mmol)のMeOH(30 mL)溶液を室温で撹拌した。
SnCl2・2H2O(21 g、93.6 mmol)を該混合物に加え、それに続いて濃HCl(10 mL)を加え、次
いで該混合物を5時間還流した。該混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で中和して、pHを7
〜8に調整した。該混合物を濾過し、水相をEtOAcで抽出した(5×30 mL)。合わせた有機層
をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、1,6-ナフチリジン-5-アミン
を薄黄色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した(2.20 g、収率81%
)。ESI MS: m/z 146 [M+H]+。
【化７８】
2018058890.tif 000081
【０２９７】
（h.6-アミノ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナ
ート）
0℃で撹拌しているトリフルオロ酢酸(10 mL)にtert-ブチルメシチルスルホニルオキシ
カルバマート(6.50 g、20.6 mmol)を加え、該混合物を0℃で30分間攪拌した。該混合物を
氷水(10 mL)に注いだ。白色の沈殿物が形成し、それを濾過して回収した。白色の沈殿物
をDCM(20 mL)に溶解させ、Na2SO4で乾燥させた。該DCM溶液に、1,6-ナフチリジン-5-アミ
ン(1.0 g、6.88 mmol)を加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をEt2Oで洗浄した(3×15 mL)。得られた黄色固体をさらに精製せずに次の工程に使
用した(3.30 g)。ESI MS: m/z 161 [M+H]+。
【０２９８】
（i.2-(ジクロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
6-アミノ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナー
ト(3.30 g、9.17 mmol)、2,2-ジクロロ酢酸メチル(3.93 g、27.5 mmol)、及びK2CO3(3.80
g、27.5 mmol)のEtOH(30 mL)中の混合物を14時間還流した。次いで、該混合物を室温に
冷却し、濾過し、DCMで洗浄した(3×20 mL)。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣
をEtOAc(100 mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し(5×10 mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。残渣を、DCMを溶離液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製すると、2-(ジクロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを
白色固体として与えた(500 mg、収率29%)。ESI MS: m/z 253, 255 [M+H]+。
【０２９９】
（j.[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
マイクロ波チューブに、2-(ジクロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリ
ジン(180 mg、0.71 mmol)の水中のジメチルアミン(5 mL、水中33重量%)中の混合物を入れ
、油浴中70℃で5時間加熱し、次いで室温に冷却した。該混合物をEtOAcで抽出した(3×20
mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 100/1から50/1により溶離)、[1,2,4
]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒドを白色固体として与えた(85 mg
、収率60%)。ESI MS: m/z 199 [M+H]+。
【化７９】
2018058890.tif 000082
【０３００】
（14.一般手順N）
【化８０】
2018058890.tif 000083
（a.(E)-2-(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]ト
リアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド(20 mg、0.1 mmol)のT
HF(1 mL)溶液に、((5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)メチル)トリフ
ェニルホスホニウムクロリド(49 mg、0.11 mmol)のDCM(3 mL)溶液を加え、0℃のDBU(45 m
g、0.3 mmol)をN2下で加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、DCM(15 mL)で希釈し
た。該混合物を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮すると粗製の残渣を与え、それを分取TLCにより精製すると、標記化合物(17 mg、収
率52%)を与えた。ESI MS: m/z 328 [M+H]+。
【０３０１】
（b.2-(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)エチル)-5,6-ジヒドロ-
[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
(E)-2-(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリ
アゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン(17 mg、0.52 mmol)のMeOH(3 mL)及びNaOH水溶液(1 N、
1 mL)中の溶液に、窒素雰囲気下で10% Pd/C(17 mg)を加えた。反応容器を3回脱気し、次
いで室温で1時間H2により処理した。次いで、該混合物を分取-HPLC精製にかけると、標記
化合物の遊離塩基を白色固体として与えた。該固体をHCl(気体)のEtOAc(2 mL)溶液により
トリチュレートすると、標記化合物の二塩酸塩を黄色固体として与えた(7.83 mg、収率37
%)。ESI MS: m/z 332 [M+H]+。
【０３０２】
（15.一般手順O）
【化８１】
2018058890.tif 000084
（a.1,7-ナフチリジン-8-アミン）
ピリジン-2,3-ジアミン(5.0 g、45.9 mmol)、グリセロール(21.1 g、229 mmol)、3-ニ
トロベンゼンスルホン酸ナトリウム(20.6 g、91.7 mmol)、硫酸(20 mL)、及び水(30 mL)
の混合物を135℃に加熱し、16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで氷/水(150
g)に注いだ。該混合物を、飽和NaOH水溶液によりpH〜9に調整した。次いで、該混合物を
EtOAcで抽出した(3×100 mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮すると粗生成物を与え、これをシリカゲルカラムにより精製すると(PE/EtOAc v/v 2:1
により溶離)、1,7-ナフチリジン-8-アミンを黄色固体として与えた(2.6 g、収率39%)。ES
I MS: m/z 146.1 [M+H]+。
【０３０３】
（b.8-イミノ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-アミン-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート
）
1,7-ナフチリジン-8-アミン(600 mg、4.13 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、0℃のO-(メシチ
ルスルホニル)ヒドロキシルアミン(2.7 g、12.4 mmol)のDCM(10 mL)溶液を加えた。該混
合物を0℃で2時間撹拌した。沈殿物を濾過して回収すると、8-イミノ-1,7-ナフチリジン-
7(8H)-アミン-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナートを茶色の固体として与えた(1.2 g
、収率67%)。ESI MS: m/z 161.1 [M+H]+。
【０３０４】
（c.[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-イルメタノール）
8-イミノ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-アミン-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(1.
2 g、2.83 mmol)のEtOH(30 mL)中の懸濁液に、NaOH(227 mg、5.67 mmol)を加えた。該混
合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、2-ヒドロキシ酢酸メチル(773 mg、8.50 mmol)を加
えた。生じた混合物を還流状態で2時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 30:1により溶離)、[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-イルメタノールを黄色固体として与えた(280 mg、収率49
%)。ESI MS: m/z 201.1 [M+H]+。
【０３０５】
（d.[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-イルメタノール(280 mg、1.4 mmol)の
EtOH(20 mL)溶液に、活性化二酸化マンガン(IV)(1.21 g、14.0 mmol)を加えた。該混合物
を還流状態で2時間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、[
1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-カルバルデヒドを黄色固体として与えた(
280 mg、収率88%)。ESI MS: m/z 199.1 [M+H]+。
【化８２】
2018058890.tif 000085
【０３０６】
（16.一般手順P）
【化８３】
2018058890.tif 000086
（a.ピリジン-2,5-ジアミン）
5-ニトロピリジン-2-アミン(6.95 g、50.0 mmol)のMeOH(100 mL)溶液にヒドラジン水和
物(5.00 g、100.0 mmol)及びラネーニッケル(700 mg)を加えた。該混合物を室温で2時間
撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、粗生成物を黒い油とし
て与えた(5.2 g、収率68%)。ESI MS: m/z 110 [M+H]+。
【０３０７】
（b.1,5-ナフチリジン-2-アミン）
ピリジン-2,5-ジアミン(5.2 g、33.9 mmol)、グリセロール(15.6 g、169.5 mmol)、3-
ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(15.2 g、67.8 mmol)、硫酸(20 mL)、及び水(30 mL
)の混合物を135℃に加熱し、16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで氷/水(15
0 g)に注いだ。該混合物のｐHを、飽和NaOH水溶液により〜9に調整した。次いで、該混合
物をEtOAcで抽出し(3×100 mL)、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると(DCM/MeOH v/v 20:1により溶離)、生成物を黄色固体として与えた(2.0 g、収率41%
)。ESI MS: m/z 146 [M+H]+。
【化８４】
2018058890.tif 000087
【０３０８】
（c.1-アミノ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナ
ート）
1,5-ナフチリジン-2-アミン(2.0 g、13.8 mmol)のDCM(10 mL)の溶液に、0℃のO-(メシ
チルスルホニル)ヒドロキシルアミン(8.9 g、41.3 mmol)のDCM(20 mL)溶液を加えた。該
混合物を0℃で3時間撹拌した。沈殿物を濾過して回収すると、粗生成物を黄色固体として
与えた(4.2 g、収率85%)。ESI MS: m/z 161 [M+H]+。
【０３０９】
（d.2-(ジクロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン）
1-アミノ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホナー
ト(先の工程の粗生成物、3.0 mmol)、2,2-ジクロロ酢酸メチル(0.86 g、6.0 mmol)、及び
炭酸カリウム(0.62 g、4.5 mmol)のEtOH(30 mL)中の懸濁液を80℃で16時間撹拌した。室
温に冷却した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製すると(DCM中2% v/v MeOHにより溶離)、標記化合物を紫色の固体として与えた(3
00 mg、収率39%)。ESI MS: m/z 253, 255 [M+H]+。
【０３１０】
（e.[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
2-(ジクロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(115 mg、0.455 mmo
l)のジメチルアミン水溶液(3 mL、水中33重量%)中の懸濁液を70℃で3時間撹拌した。該混
合物を室温に冷却し、DCM(10 mL)で希釈し、シリカゲルを詰めた短いプラグに通して濾過
して塩基性不純物を除き、濃縮すると、標記化合物を白色固体として与えた(65 mg、収率
72%)。ESI MS: m/z 199 [M+H]+。
【０３１１】
（17.一般手順Q）
【化８５】
2018058890.tif 000088
（a.2-ニトロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-アミン）
2-メルカプトニコチノニトリル(1 g、7.4 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、0℃のNaOH(0.88 
g、22 mmol)の水(5 mL)溶液を加えた。該混合物を20分間攪拌し、次いで、ブロモニトロ
メタン(2 g、14.7 mmol)を滴加した。生じた混合物を0℃で1時間撹拌し、水(100 mL)で希
釈し、濾過した。フィルターケークを水(20 mL×3)で洗浄すると、黄色固体を与え(1.1 g
、収率78%)、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 196 [M+H]+。
【０３１２】
（b.チエノ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジアミンHCl塩）
2-ニトロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-アミン(1.1 g、5.6 mmol)のEtOH(60 mL)中の懸濁液
にラネーニッケル(1 g)を加え、次いでN2H4・H2O(1.4 g、22 mmol)をゆっくりと加えた。
該混合物を室温で2時間撹拌した。HClのEtOAc溶液(1 M、18 mL、18 mmol)を該反応混合物
にゆっくりと加え、該混合物を濾過した。フィルターケークをEtOAc(20 mL×3)で洗浄し
、次いで減圧下で乾燥させると、粗生成物を黄色固体として与えた(2.7 g)。ESI MS: m/z
166 [M+H]+。
【０３１３】
（c.3H-チエノ[2,3-b]ピリジン[2,3-d]イミダゾール）
チエノ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジアミンHCl塩(2.7 g、先の工程の粗製物、5.6 mmol)及び
オルトギ酸メチル(3 mL)のMeOH(10 mL)中の懸濁液を一晩還流加熱し、次いで濃縮すると
粗製の残渣を黄色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した(900 mg
、収率92%)。ESI MS: m/z 176 [M+H]+。
【０３１４】
（d.3-メチル-3H-チエノ[2,3-b]ピリジン[2,3-d]イミダゾール）
3H-チエノ[2,3-b]ピリジン[2,3-d]イミダゾール(900 mg、5.14 mmol)のDMF(5 mL)溶液
に、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、412 mg、10.3 mmol)を0℃でゆっくりと加えた。
該混合物を0.5時間撹拌し、次いで0℃のヨウ化メチル(730 mg、5.14 mmol)で処理し、生
じた混合物を16時間撹拌した。該混合物をDCM(15 mL)で希釈し、水(15 mL×3)、ブライン
(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の残渣を与え、こ
れを分取HPLCにより精製すると、標記化合物を黄色固体として与えた(194 mg、収率20%)
。ESI MS: m/z 190 [M+H]+。
【０３１５】
（e.3-ホルミル-3H-チエノ[2,3-b]ピリジン[2,3-d]イミダゾール）
3-メチル-3H-チエノ[2,3-b]ピリジン[2,3-d]イミダゾール(57 mg、0.3 mmol)のTHF(2.0
mL)中の事前に冷却した溶液に-78℃のn-BuLi(0.48 mL、1.2 mmol)を加え、該混合物を0.
5時間撹拌した。次いで、該混合物を-78℃のDMF(44 mg、0.6 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液で
処理し、生じた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで放置して室温まで温めた。該反応混
合物を飽和塩化アンモニウム(5 mL)でクエンチし、DCM(10 mL)で希釈し、水(5 mL)、ブラ
イン(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗製の残渣を与え、
それをさらに精製せずに次の工程に使用した(50 mg、収率51%)。ESI MS: m/z 218 [M+H]+
。例えば、J. Het. Chem., 1975, 119-22; Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 626-33を参
照されたい。
【０３１６】
（18.一般手順R）
【化８６】
2018058890.tif 000089
（a.エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート）
2-アミノピリジン(5.0 g、53.2 mmol)のTHF(150 mL)溶液を、ブロモピルビン酸エチル(
10.32 g、57.0 mmol)により室温で処理し、次いで該混合物を還流状態で16時間加熱した
。生じた白色の沈殿物を濾過により回収し、THF(10 mL)で洗浄した。沸騰EtOH (20 mL)か
らの固体の再結晶化により、エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(6.10 
g、収率60%)を与えた。ESI MS: m/z 191 [M+1]+。例えば、J. Med. Chem., 2003, 46, 39
14-29を参照されたい。
【０３１７】
（b.イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール）
エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート(6.1 g、32 mmol)の乾燥THF(300 
mL)中の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(LAH)(2.4 g、64 mmol)を少しずつ加え
、温度を2時間5℃未満に保った。THF及び水(50 mL、1:1 v/v)をゆっくりと加え、該混合
物を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc(60 mL)に再溶解させ、ブラインで洗
浄した(10 mL×3)。有機層を合わせ、溶媒を除去すると、標記化合物を与えた(4.3 g、収
率90%)。ESI MS: m/z 149 [M+H]+。
【０３１８】
（c.イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド）
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール(3.0 g、20 mmol)のEtOH(50 mL)溶液に、
酸化マンガン(IV)(8.8 g、100 mmol)を加えた。該混合物を2日間還流した。室温に冷却し
た後、該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相カラムクロマト
グラフィーにより精製すると(水中のアセトニトリル25% v/v、0.01% NH3・H2Oにより溶離
)、標記化合物を(0.45 g、収率15%)を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 147 [M+H]+。
【０３１９】
（19.一般手順S）
【化８７】
2018058890.tif 000090
二量体化されたトリアゾロピラジンを下記の方法により製造した:一般手順Jから製造し
たウィッティヒ試薬を出発物質として使用した。次のアリールハライド(RCHO)との反応の
間に、二量体化されたトリアゾロピリジンは副生成物として約20%の収率で形成した。オ
レフィン副生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標準的なプロ
トコルを利用して還元すると、二量体化合物を与えた。
【０３２０】
（20.一般手順T）
【化８８】
2018058890.tif 000091
（a.エチル3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート）
エチル3,4-ジヒドロキシベンゾアート(9.5 g、52.2 mmol)、硝酸イソプロピル(13.5 g
、130.5 mmol)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.884 g、2.61 mmol)のDCM(100
mL)溶液に、硫酸(14.25 g、145.6 mmol)を0℃でゆっくりと加えた。該反応混合物を室温
に温め、45分間攪拌し、次いで氷/水(150 mL)でクエンチし、DCMで抽出した(150 mL×2)
。抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲルカラムにより精製する
と(PE中20% v/v EtOAc)、エチル3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート(4.97 g、収率4
0%)を与えた。ESI MS: m/z 228 [M+H]+。
【０３２１】
（b.エチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシラート）
エチル3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート(4.97 g、21.9 mmol)、1,2-ジブロモエ
タン(6.70 g、43.8 mmol)、及び炭酸カリウム(6.04 g、43.8 mmol)のDMF(100 mL)中の混
合物を80℃で一晩撹拌した。該反応混合物に氷/水(100 mL)を加え、生じた混合物をEtOAc
で抽出した(200 mL×2)。抽出物を合わせて乾燥させ、溶媒を除去した。生成物を、シリ
カゲルカラムにより精製すると(PE中10% v/v EtOAc)、エチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベン
ゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシラート(4.30 g、収率78%)を与えた。ESI MS: m/z 25
4 [M+H]+。
【０３２２】
（c.5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボン酸）
エチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシラート(4.30 g
、17.0 mmol)及び水酸化リチウム(2.86 g、68 mmol)のアセトニトリル(20 mL)及び水(20 
mL)中の混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、アセトニトリルを除去し、生じた混合物
をEtOAcで抽出した(100 mL×2)。抽出物を合わせて乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物
をさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS: m/z 226 [M+H]+。
【０３２３】
（d.tert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルカルバマート
）
5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボン酸(3.80 g、16.9 mmol)
、ジフェニルホスホリルアジド(5.10 g、18.6 mmol)、及びトリエチルアミン(1.88 g、18
.6 mmol)のtert-ブタノール(50 mL)中の混合物を100℃で16時間撹拌した。該反応混合物
を20℃に冷却し、溶媒を除去した。残渣をDCM(150 mL)に溶解させ、水で洗浄し(150 mL×
2)、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムにより精製すると(PE中10% v/v EtOAc)、t
ert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルカルバマート(2.30 
g、収率46 %)を与えた。ESI MS: m/z 297 [M+H]+。
【０３２４】
（e.tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)カル
バマート）
tert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルカルバマート(2.
3 g、7.8 mmol)のDMF(25 mL)中の混合物を0℃で撹拌した。水素化ナトリウム(373 mg、9.
3 mmol)をゆっくりと加えた。硫酸ジメチル(1.017 g、9.3 mmol)を滴加し、該混合物を0
℃で0.5時間撹拌した。該反応混合物に水(40 mL)をゆっくりと加えた。該混合物をトルエ
ン(40 mL)で抽出し、有機相を水(40 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。生成物を
シリカゲルカラムにより精製すると(PE中5% v/v EtOAc)、tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2
,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)カルバマートを与えた(2.2 g、収率92%)
。ESI MS: m/z 311 [M+H]+。
【０３２５】
（f.N-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン）
Et2O(30 mL)中の2.0 M 塩酸中のtert-ブチルメチル(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][
1,4]ジオキシン-6-イル)カルバマート(2.2 g、7.1 mmol)を室温で3時間撹拌した。揮発物
を除去するとN-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(1.42
g、収率95%)を与えた。ESI MS: m/z 211 [M+H]+。
【０３２６】
（g.N-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5,6-ジアミン）
N-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(1.42 g、6.7 mm
ol)及びラネーニッケル(192 mg)のTHF(40 mL)中の混合物を室温で撹拌した。ヒドラジン
水和物(1.14 g、22.86 mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濾
過し、溶媒を除去すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をシリカゲルカラムにより精製
すると(PE中20% v/v EtOAc)、N-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5,6-
ジアミンを与えた(1.0 g、収率83%)。ESI MS: m/z 181 [M+H]+。
【０３２７】
（21.一般手順U）
【化８９】
2018058890.tif 000092
（a.6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン及び5-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフ
タレン）
1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(26.4 g、200 mmol)のEt2O(200 mL)溶液に、無水酢酸
(67 mL、760 mmol)及び硝酸銅三水和物(48.4 g、200 mmol)を加えた。生じた混合物を室
温で16時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製すると
(PE/EtOAc v/v 100:2)、黄色の油(5.5 g、収率15.6%)を、6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒド
ロナフタレン及び5-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混合物として与え、それ
を次の工程に使用した。ESI MS: m/z 178 [M+H]+。
【０３２８】
（b.5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミン）
6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン及び5-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタ
レン(5.5 g、31.1 mmol)のMeOH(50 mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(3.18 g、3.0 mmo
l)を窒素下で加え、水素雰囲気(2 L)で置換した。生じた混合物を室温で16時間撹拌し、
セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製すると(P
E/EtOAc v/v 10:1)、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミンを白色固体として与えた
(2 g、収率40%)。ESI MS: m/z 148 [M+H]+。
【化９０】
2018058890.tif 000093
【０３２９】
（c.N-(1-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトアミド）
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(2 g、13.6 mmol)のEt2O(50 mL)溶液に、無
水酢酸(4.6 mL、51.7 mmol)及び硝酸銅三水和物(3.3 g、13.6 mmol)を加えた。生じた混
合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製すると(PE/EtOAc v/v 5:1)、N-(1-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナ
フタレン-2-イル)アセトアミドを白色固体として与えた(800 mg、収率25%)。ESI MS: m/z
235 [M+H]+。
【０３３０】
（d.N-メチル-1-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミン）
N-(1-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトアミド(800 mg、3.88 mm
ol)のMeOH中の10 M塩酸溶液中の混合物を4時間還流加熱した。濃縮後、残渣を2 NのNaOH
水溶液でpH 9に塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した(50 mL×2)。有機層をブラインで洗
浄し(30 mL)、乾燥させ、濃縮した。残渣をDMF(20 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaH(鉱
油中60%分散液、0.155 mg、3.88 mml)を一度に加えた。ヨードメタン(582 mg、3.88 mmol
)を滴加した。生じた混合物を同じ温度でさらに2時間撹拌した。該反応混合物を氷(20 g)
によりクエンチし、次いでEtOAcで抽出した(50 mL×2)。有機層をブラインで洗浄し(20 m
L)、乾燥させ、濃縮すると黄色固体を与えた(190 mg)。ESI MS: m/z 207 [M+H]+。
【０３３１】
（e.N2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,2-ジアミン）
N-メチル-1-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(先の工程の粗生成物、
190 mg、0.918 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に、10%パラジウムカーボン(98 mg、0.0918 mmol
)を窒素下で加え、次いで水素雰囲気(1 L)で置換した。生じた混合物を室温で16時間撹拌
した。セライトに通して濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を分取-TLC(DCM/MeOH v/v 10:1
)により精製すると、N2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,2-ジアミンを白色固
体として与えた(100 mg、収率61%)。ESI MS: m/z 177 [M+H]+。
【０３３２】
（22.一般手順V）
【化９１】
2018058890.tif 000094
（a.tert-ブチル5-(ベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カ
ルボキシラート）
tert-ブチル5-ヨード-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カルボキシラー
ト(5 g、13.8 mmol)、ベンジルアミン(1.776 g、16.6 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセ
トン)パラジウム(397 mg、0.79 mmol)、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチル(858 mg、1.38 mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(2.65 g、27.6 mmol)
のジオキサン(50 mL)中の混合物を、窒素下16時間120℃に加熱した。該混合物を濾過した
。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(PE/Et
OAc v/v 1:1)、tert-ブチル5-(ベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサ
ジン-1-カルボキシラート(3.6 g、収率76%)を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 342 [
M+H]+。
【０３３３】
（b.tert-ブチル5-アミノ-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カルボキシラ
ート）
tert-ブチル5-(ベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カル
ボキシラート(3.6 g、10.56 mmol)及び10%パラジウムカーボン(1.12 g、1.06 mmol)のMeO
H(100 mL)中の混合物を水素雰囲気下(2 L)35℃で48時間撹拌した。次いで、該混合物をセ
ライトに通して濾過し、MeOH(3×25 mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した
。残渣をEtOAc(100 mL)に再溶解させ、ブラインで洗浄した(2×50 mL)。合わせた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィーにより精製すると(水中22%アセトニトリル、0.1% NH3・H2Oにより溶離)、
tert-ブチル5-アミノ-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カルボキシラート(
2.1 g、収率79%)を黄色固体として与えた。ESI MS: m/z 252 [M+H]+。
【０３３４】
（c.tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-13-オキサ-3,6,10-トリアザトリシクロ
[7.4.0.0{2,6}]トリデカ-1(9),2,4,7-テトラエン-10-カルボキシラート）
tert-ブチル5-アミノ-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-カルボキシラー
ト(2.1 g、8.37 mmol)の100 mLのTHF中の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート
(3.482 g、16.74 mmol)を加えた。該混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒除去の後、粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(EtOAc/PE v/v 2:1)、10
-tert-ブチル4-エチル5-メチル-13-オキサ-3,6,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0{2,6}]ト
リデカ-1(9),2,4,7-テトラエン-4,10-ジカルボキシラート(757 mg、収率25%)を与えた。
【０３３５】
10-tert-ブチル4-エチル5-メチル-13-オキサ-3,6,10-トリアザトリシクロ [7.4.0.0{2,
6}]トリデカ-1(9),2,4,7-テトラエン-4,10-ジカルボキシラート(757 mg、2.09 mmol)の50
mLのTHF中の溶液に0℃のLAH(2.364 g、6.27 mmol)を加えた。該混合物を室温で3時間撹
拌した。該混合物に、硫酸ナトリウム十水和物(257 mg)を加え、該混合物を室温で15分間
攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると(水中15% アセトニトリル、0.1% NH3・H2Oにより溶離)、tert-ブチ
ル4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-13-オキサ-3,6,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0{2,6}
]トリデカ-1(9),2,4,7-テトラエン-10-カルボキシラート(630 mg、収率94%)を白色固体と
して与えた。ESI MS: m/z 320 [M+H]+。
【０３３６】
（23.一般手順W）
【化９２】
2018058890.tif 000095
（a.5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-アミン）
5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン(5.0 g、37.6 mmol)のDMF(8 mL)溶液に、ナトリウ
ムアミド(2.55 g、63.9 mmol)を加えた。生じた混合物を170℃に16時間加熱し、室温に冷
却した。該混合物に、2N NaOH水溶液(50 mL)を加えた。該混合物ををDCM(100 mL×3)で抽
出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 10:1により溶離)、5,6,7,8-テトラ
ヒドロイソキノリン-1-アミンを黄色固体として与えた(2.6 g、収率46%)。ESI MS: m/z 1
49 [M+H]+。
【化９３】
2018058890.tif 000096
【０３３７】
（b.エチル2-オキソブタノアート）
2-オキソブタン酸(6.0 g、58.8 mmol)のEtOH(100 mL)溶液に、室温の硫酸(1 mL)を加え
た。生じた混合物を還流下で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し(50 mL)、
NaOHの溶液(1N)でpHを〜7に調整した。該混合物をEtOAcで抽出した(100 mL×3)。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮するとエチル2-オキソブタノアート(7.5 g、
収率98%)を与えた。ESI MS: m/z 131 [M+H]+。
【０３３８】
（c.エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート）
臭化銅(14.7 g、66.9 mmol)のEtOAc(150 mL)中の懸濁液に、エチル2-オキソブタノアー
ト(2.9 g、22.3 mmol)のクロロホルム(75 mL)溶液を加えた。該混合物を18時間還流加熱
し、次いで冷却した。該固体を、珪藻土の短いパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると(EtOAc/PE v/v 1:1)、エチル3-ブ
ロモ-2-オキソブタノアートを黄色の油として与えた(3.2 g、収率47%)。ESI MS: m/z 209
[M+H]+。
【化９４】
2018058890.tif 000097
【０３３９】
（d.エチル3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2-カルボキシ
ラート）
5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-アミン(444 mg、3 mmol)の10 mLのTHF中の溶液
に、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート(1.248 g、6 mmol)を加えた。該混合物を還流
下で一晩撹拌した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製すると(EtOAc/PE v/v 4:1)、エチル3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1
-a]イソキノリン-2-カルボキシラートを白色固体として与えた(170 mg、収率22%)。ESI M
S: m/z 259 [M+H]+。
【化９５】
2018058890.tif 000098
【０３４０】
(e.3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2-イル)メタノール）
エチル3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2-カルボキシラ
ート(210 mg、0.81 mmol)の5 mLのTHF中の溶液に、0℃のLAH(920 mg、2.44 mmol)を加え
た。該混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物に硫酸ナトリウム十水和物(100 mg)を加
え、該混合物を室温で15分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、(3
-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2-イル)メタノール(200 m
g)の粗生成物を与えた。ESI MS: m/z 217 [M+H]+。この粗生成物をさらに精製せずに次の
工程に使用した。
【０３４１】
（f.2-(クロロメチル)-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン）
(3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン-2-イル)メタノール(2
00 mg)の粗生成物を5 mLのDCMに溶解させた。該混合物に、0℃の塩化チオニル(0.5 mL)を
加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒除去の後、残渣を真空下で乾燥させると、
2-(クロロメチル)-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[2,1-a]イソキノリン(200 m
g)を与えた。ESI MS: m/z 235 [M+H]+。
【０３４２】
（24.一般手順X）
【化９６】
2018058890.tif 000099
（a.4-メトキシ-2-メチレン-4-オキソブタン酸）
2-メチレンコハク酸(5.0 g、38.4 mmol)のMeOH(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホンア
ミド(100 mg)を加えた。該混合物を40℃で2日間攪拌した。該混合物を濃縮乾固させた。
残渣にDCM(200 mL)を加えた。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固させると、生
成物を白色固体として与えた(5.5 g、収率99%)。ESI MS: m/z 145.1 [M+H]+。
【化９７】
2018058890.tif 000100
【０３４３】
（b.4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸）
4-メトキシ-2-メチレン-4-オキソブタン酸(1.44 g、10.0 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に
、10%パラジウムカーボン(200 mg)を加えた。該混合物をH2下室温で2時間撹拌した。該混
合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させると、生成物を無色の油として与えた(1.4 g、収率96
%)。ESI MS: m/z 147.1 [M+H]+。
【化９８】
2018058890.tif 000101
【０３４４】
（c.メチル-4-クロロ-3-メチル-4-オキソブタノアート）
4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸(1.2 g、8.2 mmol)のオキサリルジクロリド(15
mL)及びDCM(15 mL)中の溶液に、DMF(20 mg)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した
。該混合物を濃縮乾固させると、生成物を黄色固体として与えた(1.3 g、収率96%)。
【化９９】
2018058890.tif 000102
【０３４５】
（d.メチル3-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ブタノアート）
N6-メチルキノリン-5,6-ジアミン(914 mg、5.28 mmol)のDCM(30 mL)溶液に、トリエチ
ルアミン(1.07 g、10.57 mmol)を加えた。メチル4-クロロ-3-メチル-4-オキソブタノアー
ト(1.3 g、7.90 mmol)のDCM(10 mL)溶液を、上記の溶液に5分かけて滴加した。生じた混
合物を室温で20分間撹拌した。該混合物を濃縮乾固させた。残渣に酢酸(10 mL)を加えた
。該溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(20 mL)を加えた。該混合物をDCM(3×40 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、粗生成物を与え、それをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製すると(DCM/MeOH v/v 30:1)、標記化合物を黄色固
体として与えた(560 mg 収率33%)。ESI MS: m/z 284.1 [M+H]+。
【化１００】
2018058890.tif 000103
【０３４６】
（e.3-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ブタン酸）
メチル3-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ブタノアート(560 mg、1.97 
mmol)のアセトニトリル(20 mL)及び水(8 mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(249 mg
、5.94 mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を約8 mLに濃縮した。
1N HCl水溶液により、該溶液のpHを〜4に調整した。該混合物を濃縮乾固させ、残渣に50 
mLのDCM/MeOH v/v 10:1を加えた。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固させると
、生成物を黄色固体として与えた(480 mg、収率90%)。ESI MS: m/z 270.1 [M+H]+。
【０３４７】
（f.3-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ブタノイルクロリド）
3-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ブタン酸(200 mg、0.74 mmol)の塩
化オキサリル(8 mL)及びDCM(8 mL)中の溶液にDMF(5 mg)を加えた。該混合物を室温で2時
間撹拌した。該混合物を濃縮乾固させると、生成物を黄色固体として与えた(160 mg、収
率75%)。例えば、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Includ
ing Medicinal Chemistry, 2000, 294-296; Tetrahedron Letters, 2000, 4165-4168を参
照されたい。
【０３４８】
（25.一般手順Y）
【化１０１】
2018058890.tif 000104
（a.メチル(Z)-4-(1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イリデンアミノ)-3-メチル-4-
オキソブタノアート）
2-イミノ-3,6-ジメチルピラジン-1(2H)-アミン-2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホナー
ト(2 g、5.92 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.8 g、17.76 m
mol)を加えた。該混合物を50℃で30分間攪拌した。メチル4-クロロ-3-メチル-4-オキソブ
タノアート(1.35 g、8.23 mmol)を加えた。該混合物をさらに10分間攪拌した。次いで、
該溶液を蒸発させると、1.1 gの粗生成物を茶色の固体として与えた。ESI MS: m/z 267 [
M+H]+。
【０３４９】
（b.メチル3-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ブタノアート）
(Z)-メチル-4-(1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イリデンアミノ)-3-メチル-4-
オキソブタノアート(1.10 g、4.14 mmol)の酢酸(15 mL)溶液を、マイクロ波反応器中で14
0℃で2時間撹拌した。該溶液を蒸発させると、1.15 gの生成物を茶色の固体として与えた
。ESI MS: m/z 248 [M+H]+。
【０３５０】
（c.3-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ブタン酸）
水酸化リチウム水溶液(15 mL)中のメチル3-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]
ピラジン-2-イル)ブタノアート(1.15 g、4.64 mmol)を室温で16時間撹拌した。次いで、
該混合物のpHを、塩化水素水溶液で6に調整した。該混合物を濃縮し、逆相カラムクロマ
トグラフィーにより精製すると(水中15%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸により溶
離)、生成物を黄色固体として与えた(420 mg、収率39%)。ESI MS: m/z 235 [M+H]+。
【０３５１】
（d.3-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ブタノイルクロリド）
3-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ブタン酸(200 mg、0.086
mmol)のDCM(15 mL)溶液に、塩化オキサリル(3 mL)及びDMF(0.1 mL)を加えた。該混合物
を室温で2時間撹拌した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させると、生成物を茶色の固
体として与えた(208 mg、収率96%)。
【０３５２】
（26.一般手順Z）
【化１０２】
2018058890.tif 000105
（a.5-クロロ-1,6-ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3.2 g、21.9 mmol)のホスホリルトリクロリド(50 mL)溶
液を100℃で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を0℃に冷却した。NaOH(飽
和水溶液)を加えてpHを9に調整した。該混合物をEtOAcで抽出した(200 mL×3)。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると3.3 gの粗生成物を黄色固体として与え
た。ESI MS: m/z 165 [M+H]+。
【０３５３】
（b.5-アジド-1,6-ナフチリジン）
5-クロロ-1,6-ナフチリジン(3.3 g、20.1 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、アジ化ナトリウ
ム(6.0 g、88.5 mmol)を加えた。該混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで、該混合物を
水(120 mL)に注いだ。水相をEtOAcで抽出した(150 mL×4)。合わせた有機層をブラインで
洗浄し(100 mL×3)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3.4 gの粗生成物
を茶色の固体として与えた。ESI MS: m/z 172 [M+H]+。
【０３５４】
（c.1,6-ナフチリジン-5-アミン）
5-アジド-1,6-ナフチリジン(3.4 g、19.9 mmol)のMeOH(40 mL)中の懸濁液に、塩酸(30 
mL)を加えた。塩化第一スズ二水和物(22.5 g、99.5 mmol)を加えた。該混合物を75℃で3.
5時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過すると、黄色固体を与えた。
該固体をEtOAc(200 mL)に懸濁させた。NaOH(飽和水溶液)を加えてpHを9に調整した。白色
の沈殿物が形成した。該混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した(200 mL×6)。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.0 gの粗生成物を黄色固体として与
えた。ESI MS: m/z 146 [M+H]+。
【０３５５】
（d.エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート）
CuBr2(20.6 g、92.3 mmol)のEtOAc(500mL)中の懸濁液に、エチル2-オキソブタノアート
(4.0 g、30.7 mmol)の250 mLのクロロホルム中の溶液を加えた。該混合物を16時間還流加
熱した。次いで該混合物を冷却し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。濾液を減
圧下で濃縮すると、生成物を淡緑色の液体を与えた(3.8 g)。
【０３５６】
(e.メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート）
1,6-ナフチリジン-5-アミン(700 mg、4.83 mmol)のTHF(25 mL)溶液に、エチル3-ブロモ
-2-オキソブタノアート(1.51 g、7.24 mmol)を加えた。該混合物を還流状態で36時間攪拌
した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると
、生成物を黄色の固体として与えた(740 mg、収率60%）。ESI MS: m/z 256.1 [M+H]+。
【０３５７】
(f.(3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メタノール）
メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート(100 mg、0.39
mmol)のDCM(8 mL)溶液を0℃に冷却した。DIBAL-H(シクロヘキサン中1M、1.2 mL、1.2 mm
ol)を10分かけて滴加した。次いで、該混合物を0℃で1時間攪拌した。2 mLの飽和塩化ア
ンモニウム水溶液をゆっくりと加えて該反応をクエンチした。次いで、5 mLの飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、42 mgの生成物を黄色の固体として与えた。ESI MS m/z 21
4.1 [M+H]+。
【０３５８】
（g.2-(クロロメチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を一般手順W-(f)により製造した。ESI MS: m/z 232.1 [M+H]+。
【０３５９】
（B.化合物）
下記の化合物を、上記手順を利用して製造した。
【表１】
2018058890.tif 000106
2018058890.tif 000107
2018058890.tif 000108
2018058890.tif 000109
2018058890.tif 000110
2018058890.tif 000111
2018058890.tif 000112
2018058890.tif 000113
2018058890.tif 000114
2018058890.tif 000115
【０３６０】
(C.インビトロの薬理学）
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に
関して試験した。一実施態様において、化合物の活性は、バキュロウイルス系に発現され
た組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices IMAP PDE蛍光偏光アッセイを利
用して決定した。簡潔に言うと、10 μLの化合物(0.2 nM〜20 μM)を、メーカーの説明に
従って、10 μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10 μLのPDE酵素(活性0.1 U)と
共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートのいずれ
かに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60 μLのIMAP結合試薬を加えた。次い
で、プレートをPerkin Elmer Victor(480-535 nm)で読み取った。データを、Prism Softw
are(GraphPad社製、San Diego、CA)を使用して分析した。
【０３６１】
ヒトPDE-10阻害アッセイ（酵素アッセイIC50)における、本明細書に提供される化合物
の効力を以下の表にまとめる。
IC50≦0.01μM ++++;
0.01＜IC50≦0.1μM +++;
0.1＜IC50≦0.5μM ++;
IC50＞0.5 μM +。
【表２】
2018058890.tif 000116
2018058890.tif 000117
【０３６２】
上記の実施態様は単に例示的であるものとし、当業者は、ルーチンの実験だけを利用し
て、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、それらを確認すること
ができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ添
付の特許請求の範囲によって包含される。
【０３６３】
本明細書で言及された特許、特許出願、及び刊行物の全ては、その全体が引用により本
明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参
考文献が本出願に対する従来技術として利用可能であることを認めるものではない。本開
示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月9日(2018.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化１】
2018058890.tif 000132
（式中、
Lは、-(C(R10)2)m-、-CR10=CR10-、
【化２】
2018058890.tif 000133
、-K-C(R10)2-、-C(R10)2-K-、又は-S-であり;
Kは、-NR11-、-O-、又は-S-であり;
mは、2又は3であり;
Aは、
【化３】
2018058890.tif 000134
であり;
Xは、(i)CR1若しくはN;又は(ii)O若しくはNR2であり;
各Yは、独立にN又はCR3であり;
各Zは、独立にN又はCであり;
但し、Aが、1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし;
Bは、
【化４】
2018058890.tif 000135
であり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立に、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;或いは(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している原子と共に、アリール又はヘテロアリール環を形成し;
R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、単環式若しくは多環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
各R10は、独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
各R11は、水素又はアルキルである）。