(57)【要約】【課題】  ピラノインダゾール類を開示する。また、正常または上昇した眼内圧を低下および調節するための方法ならびに緑内障を治療するための方法であって、本発明の1種類またはそれ以上の化合物を含有する組成物を用いる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表す化合物で：
【化１】
2005532337.tif 000030
式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキル基から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキル基であるか、あるいは；
Ｒ３およびＲ４が炭素原子として結合し、シクロアルキル環を形成するか、あるいは；
Ｒ２およびＲ３が結合して飽和(ＣＨ２)ｍ複素環を形成し；
Ｒ５は水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、または置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、アルキルチオール、または置換基がハロゲン、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５の置換アルキル、であるか、あるいはＲ８およびＲ９はＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、またはＺ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５から選択でき；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換または非置換アルキル基、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、さらに、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシまたはハライド置換Ｃ２−６アルキルから選択するか、あるいはＲ１４およびＲ１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択した飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ２)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、または置換もしくは非置換アルキル基から選択し；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３、あるいは、ＯＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５置換Ｃ１−６アルキルから選択し、ならびにＲ９は水素またはＣ１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２で；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、この場合ＸおよびＹは異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合である式Iで表す化合物、または、薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が飽和(ＣＨ２)ｍ複素環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４を合わせてシクロプロピル環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３およびＲ４を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて飽和(ＣＨ２)ｍヘテロ環を形成し；
Ｒ５を水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を任意に含み；
Ａが(ＣＨ２)ｎまたはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−４アルキル、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ１０Ｒ１１の置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３がＣ１−２アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて(ＣＨ２)３で、ピロリジンを形成し；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５を水素またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；ならびに、
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物で、前記化合物が： 
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール； 
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＸがＮであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＸがＣであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
正常または上昇した眼内圧を調節する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が飽和(ＣＨ２)ｍ複素環を形成することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ３およびＲ４を合わせてシクロプロピル環を形成することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３およびＲ４を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて飽和(ＣＨ２)ｍ複素環を形成し；
Ｒ５を水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ａが(ＣＨ２)ｎまたはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−４アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；ならびに、
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３がＣ１−２アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて(ＣＨ２)３で、ピロリジンを形成し；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５を水素またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択するヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法で、前記化合物が：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール； 
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＸがＮであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＸがＣであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
緑内障の治療法で、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３およびＲ４を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて飽和(ＣＨ２)ｍ複素環を形成し；
Ｒ５を水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ、
Ａが(ＣＨ２)ｎまたはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂが単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９を水素、Ｃ１−４アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；ならびに、
ＸおよびＹがＮまたはＣのいずれかであり、この場合、ＸおよびＹは同一であることができず；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合を示すことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法で、
Ｒ１およびＲ２を独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３がＣ１−２アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３を合わせて (ＣＨ２)３として、ピロリジンを形成し；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５を水素またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７を独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ８およびＲ９を独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または、置換基がヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２またはＺ−(ＣＨ２)ｐＣ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１を独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１を合わせて飽和5または6員複素環を完成し、これは6員環であれば、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含み；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂが単結合であり；
ｎ＝１；
ＸがＣであり、ならびにＹがＮであり；
破線の結合が適宜指定した単結合および二重結合であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法で、前記化合物が：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール； 
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせ。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１種類の担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含むセロトニン受容体の遮断または結合法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件出願は、2002年5月30日出願のPCT出願第PCT/US02/16861号の部分継続出願であり、このPCT出願は2001年6月1日出願の米国仮特許出願第60/295,429号の権利を主張するもので、これら両出願を参考のために、そのまま本明細書中に組み入れる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は種々のピラノインダゾール類に関する。これら新規化合物は正常または上昇した眼圧(IOP)の低下および調節に、また、緑内障の治療に有用である。
【０００３】
緑内障と称される病態は、視神経の不可逆的損傷による視覚機能の永続的喪失を特徴とする。形態学的または機能的に異なる数種の緑内障はIOPの上昇を特徴とするのが典型的で、IOP上昇は本疾患の病理経過と因果関係があると考えられる。高眼圧症は、眼圧は上昇するが、視覚機能の明らかな喪失は生じていない病態である；前記患者は、緑内障に伴う視覚喪失の最終的発症リスクが高いと考えられる。緑内障または高眼圧症を早期に発見し、即座に薬物療法で治療し、上昇した眼圧を有効に低下させると、視覚機能の喪失またはその漸進的悪化は一般に改善可能である。眼圧を減少させるのに有効であることが証明されている薬物治療には、眼房水産生を減少させる物質およびその排出能を高める物質の両者が含まれる。前記治療は通常、２種類の可能な経路、局所(眼への直接適用)または経口のいずれかによって投与される。
【０００４】
一部の患者は、特定の既存緑内障治療法を用いて治療しても、十分に応答しない。したがって、IOPを調節する別の局所治療薬が必要である。
【０００５】
セトロニン作動性5-HT1Aアゴニストは動物モデルにおいて神経保護性であると報告されており、これらの物質の多くは、他の適応症のうち、とりわけ急性発作の治療について評価されてきた。このクラスの化合物は緑内障の治療(IOPの低下および調節)に関して記載されている。例えばWO 98/18458 (DeSantisら)およびEP 0771563A2 (Manoら)を参照のこと。Osborneら(Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996)は8-ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン(8-OH-DPAT)(5-HT1Aアゴニスト)がウサギのIOPを減少させると説いている。Wangら(Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, August 1997,およびIVOS, Vol. 39(4), S488, March, 1998)は、α1Aアンタゴニストであり、かつ5-HT1Aアゴニストである5-メチルウラピジルがサルのIOPを低下させることを示すが、これはそのα1A受容体活性に起因する。また5-HT1Aアンタゴニストは、緑内障(IOP上昇)の治療に有用であると開示されている(例えばWO 92/0338, McLees)。さらに、DeSaiら(WO 97/35579)およびMacorら(U.S. 5,578,612)は緑内障(IOP上昇)を治療するための5-HT1および5-HT1様アゴニストの使用に関する。これらの抗片頭痛化合物、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタンおよび関連化合物は5-HT1B、D、E、Fアゴニストである。
【０００６】
5-HT2受容体でアゴニスト活性を有するセロトニン作動性化合物は正常および上昇したIOPを有効に低下および調節し、緑内障の治療に有用であることが見出されている。同時係属中の公有出願、PCT/US99/19888参照。この出願は参考のために本明細書中にそのまま組み入れる。5-HT2受容体でアゴニストとして作用する化合物は周知であり、主に中枢神経系(CNS)に関連する障害または病態に対して種々の有用性を示している。米国特許第5,494,928号は、特定2-(インドール-1-イル)-エチルアミン誘導体に関し、この誘導体は強迫性障害および他のCNS由来人格障害治療用の5-HT2Cアゴニストである。米国特許第5,571,833号はトリプタミン誘導体に関し、この誘導体は門脈圧亢進症および片頭痛治療用の5-HT2アゴニストである。米国特許第5,874,477号は5-HT2A/2Cアゴニストを用いてマラリアを治療するための方法に関する。米国特許第5,902,815号はNMDA受容体機能低下の副作用を防ぐ5-HT2Aアゴニストの使用に関する。WO 98/31354はうつ病および他のCNS病態治療用の5-HT2Bアゴニストに関する。WO 00/12475はインドリン誘導体に関し、WO 00/12510およびWO 00/44753は、種々の中枢神経系障害治療用、特に肥満症治療用の5-HT2Bおよび5-HT2C受容体アゴニストとしての特定インドール誘導体に関する。WO 00/35922は特定ピラジノ[1,2-a]キノキサリン誘導体に関し、この誘導体は強迫性障害、うつ病、摂食障害、および他のCNSが関与する障害治療用の5-HT2Cアゴニストである。WO 00/77002およびWO 00/77010は、中枢神経系障害、例えば特に肥満症、不安、うつ病、睡眠障害、頭痛、および対人恐怖症の治療に有用な5-HT2Cアゴニストとしての特定の置換テトラサイクリックピリド[4,3-b]インドール類に関する。5-HT2A受容体でのアゴニスト応答は幻覚発現活性の原因である主要活性であり、5-HT2C受容体の関与は可能としてもいくらか少ないことが報告されている[Psychopharmacology, Vol. 121:357, 1995]。
【０００７】
フランまたはピラン含有縮合インダゾール類はほとんど報告されていない。7-メチル-および1,7-ジメチル-1H-フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成[Gazz. Chim Ital. 106, 1083 (1976)]、ならびに3-メチル-および1-(4-アミノフェニル)-3-メチル-1H-ベンゾ[b]フロ[2,3-g]インダゾールの化学合成[An. Asoc. Quim. Argent. 59, 69 (1971)]が報告されているが、その有用性は考察されていない。欧州特許出願EP 990,650(国際公開番号第WO 98/56768号)は置換2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルアミン類、例えば(S)-2-(フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミンに関し、これは5-HT2C受容体に対する高い選択性および親和性を有することが報告され、これは潜在的に、種々の中枢神経系障害を治療するために有用である。9-メチル-1H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オンおよび対応する非メチル化化合物の化学合成が報告された[Indian J. Chem. 26B, 436 (1987)]が、有用性には言及していない。
【０００８】
米国特許第5,561,150号および第5,646,173号はCNS疾患治療用5-HT2Cアゴニストであると同定されている特定のトリサイクリックピラゾール誘導体化合物に関し、主に脳への進入の可能性が高い親油性類似体を対象にする。同様に、WO 98/56768はCNS疾患治療用三員環5-HT2Cアゴニストに関する。上記および本明細書全体のすべての特許および刊行物を参考のため、本明細書に組み入れる。
【０００９】
5-ヒドロキシトリプタミン(Hyroxytryptamine、セロトニン)は血液脳関門を通過せず、脳に進入しない。しかしながら、脳セロトニンレベルを増加させるために5-ヒドロキシ-トリプトファンの投与が利用できる。5-ヒドロキシ-トリプトファンは脳内へ容易に輸送され、脳内に入ると、この5-ヒドロキシ-トリプトファンは急速に脱カルボキシルされ、セロトニンになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、上記短所を回避し、高い化学的安定性および、例えば、眼圧を減少させ、緑内障を治療するのに望ましい治療活性期間を提供する新規化合物を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の要旨
本発明の特徴は、5-HT2アゴニストである新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の特徴は、高い化学的安定性を有し、正常または高い眼圧を低下および調節し、ならびに／あるいは緑内障を治療するのに有用な化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の特徴は、正常または高い眼圧を低下および調節し、ならびに／あるいは緑内障を治療するのに望ましいレベルの治療活性を提供する化合物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の特徴および利点は以下の説明中に部分的に記載し、そして部分的にはその説明から明らかになり、あるいは本発明の実施によって理解できる。本発明の目的および他の利点は、詳細な説明および添付した特許請求の範囲に具体的に指摘する要素および組み合わせにより認識し、これを達成できよう。
【００１５】
これらおよび他の利点を達成するため、ならびに、本明細書で具体化し、広く説明したとおりの本発明の目的にしたがって、本発明は以下の式Iを有する化合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物に関する：
【化２】
2005532337.tif 000002
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから選択するか、あるいは；
Ｒ３およびＲ４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ２およびＲ３を合わせて(ＣＨ２)ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキル基、例えばＣ１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えばハロゲンまたはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５、から選択し、さらにＲ８およびＲ９はＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、またはＺ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５から選択でき；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、または置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１Ｒ２の置換Ｃ１−６アルキル、から選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハライドの置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、あるいは、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシまたはハライドの置換Ｃ２−６アルキル、から選択するか、あるいはＲ１４およびＲ１５は合わせてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成できる；
Ａは(ＣＨ２)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル基、例えばハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−４アルキル、から選択し；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３、あるいは、ＯＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５置換Ｃ１−６アルキル、から選択し、Ｒ９は水素またはＣ１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合でり；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり；
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。
【００１６】
上記式の別の好ましい態様では、
Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ３およびＲ４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ２およびＲ３は合わせて(ＣＨ２)ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばＣ１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、から選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、さらにＲ８およびＲ９はＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、またはＺ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ１４Ｒ１５から選択でき；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１Ｒ２の置換Ｃ１−６アルキル、から独立して選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和5または6員ヘ複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択するヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、または、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハライドの置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハライド、から独立して選択するか、あるいはＲ１４およびＲ１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ２)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、ここにＢが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１０Ｒ１１の置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ８はヒドロキシルまたはＯＲ１２置換Ｃ１−２アルキルから選択し、ならびにＲ９は水素またはＣ１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり； 
破線の結合は適宜指定する単結合および二重結合を示す。
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；ならびに、
ｐ＝１〜２である。
【００１７】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、上記式Ｉを有する化合物を含有する有効量の組成物を投与することによって正常または高い眼内圧を低下および／または調節する方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、緑内障を治療するための方法であって、上記式Ｉを有する化合物を含有する有効量の組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はともに、単に例示的および説明的なものであり、特許請求の範囲の本発明をさらに説明するためのものであることが理解されよう。
【００２１】
本発明の詳細な記述
本発明は、本発明に従って有用な種々の化合物に関する。これらの化合物は一般に以下の式Ｉによって示される。
【化３】
2005532337.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ３およびＲ４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ２およびＲ３は合わせて(ＣＨ２)ｍとなり、飽和複素環を形成できる；
Ｒ５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばＣ１−６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換ハロゲンＣ１−６アルキル、またはＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５、から独立して選択され、さらにＲ８およびＲ９はＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｚ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、またはＺ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５から選択できる；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１Ｒ２の置換Ｃ１−６アルキル、から独立して選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、これは6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシド、またはハライド置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ１４およびＲ１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハライド、から独立して選択するか、あるいはＲ１４およびＲ１５は合わせて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成できる；
Ａは(ＣＨ２)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ１−４アルキルである；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、この場合、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−４アルキル、から選択し；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３や、置換基がＯＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから選択し、ならびにＲ９は水素またはＣ１−２アルキルから選択され、ならびにＢは単結合である；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎである；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；
ｐ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ＸおよびＹは互いに異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。
【００２２】
式１の別の好ましい態様では、
Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキル基、例えばＣ１−４アルキルから独立して選択するか、あるいは；
Ｒ３およびＲ４およびこれらが結合している炭素原子はシクロアルキル環(例えばシクロプロピル環)を形成でき、あるいはさらに、
Ｒ２およびＲ３はいっしょになって(ＣＨ２)ｍとなり、飽和複素環を形成できる；
Ｒ５は水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル基、例えばハロゲン置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、例えばＣ１−４アルキルチオ、アルキル、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル、例えばハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は水素、ヒドロキシル、アルキル、例えばＣ１−６アルキル、アルコキシ、例えばＣ１−６アルコキシ、＝Ｏ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、アルキルチオール、例えばＣ１−６アルキルチオール、置換アルキル、例えば置換基がハロゲン、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５の置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択し、さらにＲ８およびＲ９はＺ−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ１２、Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、またはＺ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ１４Ｒ１５から選択でき；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１Ｒ２の置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和5または6員複素環を完成でき、6員環であれば、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、または置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシド、またはハライドの置換Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはハライドであり；
Ｒ１４およびＲ１５は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、置換基がヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハライドの置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択するか、あるいはＲ１４およびＲ１５は合わせてピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択する飽和複素環を形成でき；
Ａは(ＣＨ２)ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル基、例えばＣ１−４アルキル、または置換アルキル基、例えば置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１０Ｒ１１の置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
Ａが(ＣＨ２)ｎであり、かつｎが０であれば、Ｒ８はヒドロキシルまたはＯＲ１２置換Ｃ１−２アルキルから選択し、Ｒ９は水素またはＣ１−２アルキルから選択し、ならびにＢは単結合であり；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは互いに異なり；
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示し；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎであり；
ｍ＝２〜４；
ｎ＝０〜２；ならびに、
ｐ＝１〜２である。
【００２３】
薬学的に許容される塩および溶媒和物、およびプロドラッグ形態の式Ｉの化合物もまた本発明の一部である。
【００２４】
好ましい化合物は次の化合物である：
式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ３およびＲ４は水素、Ｃ１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせて(ＣＨ２)ｍとなり、飽和複素環を形成でき；
Ｒ５は水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、または置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ１０Ｒ１１の置換Ｃ１−６アルキルから選択し；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１Ｒ２から独立して選択するか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和6員複素環を完成でき、これはＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができ；
Ａは(ＣＨ２)ｎまたはＣＨＣ１−４アルキルであり；
Ｂは単結合または二重結合のいずれかであり、Ｂが二重結合であれば、Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−４アルキル、または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１の置換Ｃ１−４アルキルから選択し；
ｍ＝３〜４；
ｎ＝１〜２；
ＸおよびＹはＮまたはＣのいずれかであり、ここにＸおよびＹは異なり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。
【００２５】
最も好ましい化合物は次の化合物である：
式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ３はＣ１−２アルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせて(ＣＨ２)３となり、ピロリジンを形成でき；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルから選択し；
Ｒ６およびＲ７は水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから独立して選択し；
Ｒ８およびＲ９は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、またはヒドロキシルまたはＮＲ１０Ｒ１１置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択し；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は合わせて飽和6員複素環を完成でき、これはＮ、Ｏ、またはＳから選択したヘテロ原子を追加的に含むことができる；
Ａは(ＣＨ２)ｎであり；
Ｂは単結合であり；
ｎ＝１；
ＸはＣであり、ならびにＹはＮであり；ならびに、
破線の結合は適宜指定した単結合および二重結合を示す。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物の代表例：
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-5-フルオロ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-ジメチルアミン；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-メタノール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール；
1-(2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-(ピロリジン-2-イルメチル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール；
1-((S)-2-アミノプロピル)-3-メチル-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-オール； 
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]エチル]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル；
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
(S)-2-[(R)-8-(2-メトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-1-メチル-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イル]-3-エチル-1-メチル尿素；
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン；
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール；
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール；
2-[(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-3H-フロ[3,2-e]インダゾール-7-イル]-アセトアミド；
またはそれらの組み合わせである。
【００２７】
式Ｉの特定の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を含有できる。本発明はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を考慮する。
【００２８】
上記定義中、置換基中の炭素原子の総数は接頭辞：Ｃｉ−ｊによって示し、この場合、数字ｉおよびｊは炭素原子数を規定する。この定義には、直鎖、分岐鎖、およびサイクリックアルキルまたは(サイクリックアルキル)アルキル基が含まれる。置換基が規定の構造単位中に包含される場合、これは単独で、あるいは複数存在してもよい。例えば、置換基ハロゲン、ここにハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、それが結合している構造単位が1つ以上の同一または異なることのできるハロゲン原子で置換できることを示す。
【００２９】
合成
式Ｉの化合物はいくつかの合成手順の1つを用いて調製できる。例えば、1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール類は、適切に保護された1-(6-ヒドロキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(１)から合成プロセス１に概説するように調製できる。Pgは適切な保護基を示し、これにより特定の原子が規定の化学反応中に確実に修飾されない。
合成プロセス１
【化４】
2005532337.tif 000004
【００３０】
式Ｉの他の化合物は(１２)から技術上周知である選択官能基の変換によって調製できる。例えば、まず一級アミン基を保護した後、スルホン酸エステル、例えばメタンスルホニルを形成させてヒドロキシル基を活性化し、次いで所望の求核試薬、例えばアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アリールまたはアルキルチオール類等と反応させ、式Ｉの化合物(１４)を得る。さらに、適した酸化剤、例えば超原子価ヨウ素試薬、例えばo-ヨードオキシ安息香酸[J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)]を用いて(１３)を直接酸化すると、ケトン化合物(１６)が得られ、これを官能化してさらに他の式Ｉの化合物、例えば還元アルキル化により(１７)を、およびグリニャール付加により(１５)を得ることができる。
合成プロセス２
【化５】
2005532337.tif 000005
【００３１】
別法では、式Ｉの化合物は適切に置換されている5-プロパルギルオキシ-インダゾール類(１９)からまずクライセン転位反応[Tetrahedron Lett. 33, 2179 (1992), ibid. 35, 45 (1994), ibid. 41, 3541 (2000)]により中間体置換ピラノ[2,3-g]インダゾール類(２０)を得る(合成プロセス３)ことによって調製できる。さらに(２０)を、例えば合成プロセス３〜５に概説されるように周知の官能基変換を用いる合成操作に付して、さらに他の望ましい式Ｉの化合物を得る。
合成プロセス３
【化６】
2005532337.tif 000006
合成プロセス４
【化７】
2005532337.tif 000007
合成プロセス５
【化８】
2005532337.tif 000008
【００３２】
式Ｉの化合物の調製に関して重要な1-(ヒドロキシアルキル)-インダゾール類は、合成プロセス６および同時係属中の米国特許出願第60/295,427号に概説されるように調製できる。これを参考のため、そのまま本明細書に組み入れる。活性化フルオロフェノール化合物(３０)を適切なアミノアルコール化合物(３１)と反応させ、Ａがニトリルである場合、これを還元して対応するアルデヒド化合物(３２)を得る。ニトロソ化により化合物(３３)を得た後、還元的環化により1-(ヒドロキシアルキル)-インダゾール類(３４)を得る。 
合成プロセス６
【化９】
2005532337.tif 000009
【００３３】
中間体ピラノインダゾール類(３４)はまた、適当なＯ-保護6-ヒドロキシ-インダゾール(３５) をアルキル化することによって調製でき、この場合、適したＯ-保護基は例えばメチルまたはベンジルであり、これは技術上周知の合成プロセス７に記載される方法[米国特許5,494,928 (1997), WO98/30548 (1998)]により、望ましいエポキシド、例えば酸化プロピレンを用いて行う。別法では、クロロアセトンを用いて化合物(３５)をアルキル化し、次いで中間体ケトン化合物を、例えばＮａＢＨ４を用いて還元して中間体(３４)を得ることができ、特定化合物の調製に有利である。
合成プロセス７
【化１０】
2005532337.tif 000010
【００３４】
式Ｉの特定化合物を適切に置換されている1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール、例えば化合物(３６)から合成プロセス８に概説されるように調製することができ、有利である。例えば、化合物(３６)を上記合成プロセス４に関して記載される条件にしたがってアルキル化し、次いでスルホン酸エステル、例えばメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブロモフェニルスルホニル、またはニトロフェニルスルホニルの形成により、以後の求核アミノ化に向けてヒドロキシル基を適切に活性化し[J. Chem. Soc., Perkins Vol. 1:1479, 1981]、そして所望のアミン化合物と反応させ、式Ｉの化合物(３８)を得る。
合成プロセス８
【化１１】
2005532337.tif 000011
【００３５】
さらに、インダゾール類(３６)を活性化アラニノール(３９)と反応させて化合物(４０)を得、その後の脱保護により式Ｉの化合物(３８)を得る。これは合成プロセス９に示す通りである。合成プロセス９の化合物(３９)を例えば、活性化スルホン酸エステル、または対応するハライド、またはＮ-保護(例えばt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを用いる)ピロリジン-3-メタノールで代用すると、アミノ保護基を除去して、さらに別の式Ｉの化合物が得られる。さらに合成プロセス９の化合物(３９)を、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フタルイミド[J. Amer. Chem. Soc., Vol. 108:3811, 1986]、2-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2-メチルプロパノール[J. Amer. Chem. Soc. Vol. 113:8879, 1991]、1-[(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-シクロプロピル-1-メタノール[J. Med. Chem., Vol. 31:1694, 1988]、または2-メチル-2-ニトロ-プロパン-1-オール[J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68:12, 1946]の活性化スルホン酸エステルで代用すると、前者の3例ではＮ-保護基を除去し、あるいは後者の例ではニトロ基を還元してさらに別の式Ｉの例示化合物(３８)が得られる。
合成プロセス９
【化１２】
2005532337.tif 000012
【００３６】
特定の望ましい置換1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール類は、適切に置換されている1H-インダゾール-6-オール(４１)から合成プロセス１０に概説の合成手順に記載されるように調製できる。インダゾール類(４１)をアリルヨーダイドでアルキル化し、次いでクライセン転位条件下で処理して化合物(４３)を得る。ヒドロキシル基を例えばエステル、例えばアセチルに変換することにより以後の反応から保護し、同様に、例えば適したイソシアニドと反応させてウレイドを得ることにより窒素原子上に保護基を導入して、所望のアリルインダゾール(４５)を得る。このオレフィンを、例えば3-クロロ-過安息香酸を用いてエポキシド化し、次いで塩基性条件下で環化してピラノインダゾール中間体(４７)を得る。ピラノインダゾール(４７)のヒドロキシル基を式Ｉと一致する、さらに他の官能基に変換でき、これは技術上周知の官能基変換を適用することによって行う。
合成プロセス１０
【化１３】
2005532337.tif 000013
【００３７】
式Ｉの所望のピラノ[3,2-e]インダゾール-3-エチルアミン類、例えば化合物(４９)、(５１)および(５２)(合成プロセス１１)は、適切に置換されている3-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-5-オール(４８)から合成プロセス１〜５に記載の方法によって、ならびに国際特許出願第PCT/US00/31143号、に記載されるように調製できる。この文献を参考のために、そのまま本明細書に組み入れる。
合成プロセス１１
【化１４】
2005532337.tif 000014
【００３８】
式Ｉの特定化合物、所望の置換7,8-ジヒドロ-フラノ[2,3-g]インダゾール類は、適切に置換されている1H-インダゾール-6-オール(５３)から、合成プロセス１２に概説の合成手順に記載するように調製できる。さらに、例えば化合物(６０)を修飾することによって技術上周知の標準官能基変換を適用し、さらに他の式Ｉの化合物を得ることができる。
合成プロセス１２
【化１５】
2005532337.tif 000015
【００３９】
当業者は、合成プロセス１〜１２(上記)に記載の手順、実施例１〜１９(以下)、および周知の手法を用いて本明細書中に開示される化合物を調製できる。本発明に記載の好ましい化合物は、以下の表１〜３に記載の化合物である。表１〜３中、次の略語は指定の構造部分に相当する：Meはメチル；Etはエチル；Prはプロピル；iBuはイソブチル；Acはアセチル。
【００４０】
【化１６】
2005532337.tif 000016
【表１】
2005532337.tif 000017
2005532337.tif 000018
2005532337.tif 000019
【００４１】
【化１７】
2005532337.tif 000020
【表２】
2005532337.tif 000021
【００４２】
【化１８】
2005532337.tif 000022
【表３】
2005532337.tif 000023
【発明の効果】
【００４３】
本発明の化合物を使用して、IOPを低下および調節することができる。このIOPには、ヒトを含む温血動物の正常眼圧緑内障、高眼圧症、および緑内障に関連するIOPが含まれる。緑内障の治療はCNSに進入しない化合物を用いるのが好ましいので、5-HT2アゴニストである比較的極性の高い化合物が特に興味深い。本化合物は医薬組成物に配合するのが好ましく、この医薬組成物は好ましくは患者の眼への局所的送達に適したものである。
【００４４】
本発明の式Ｉの化合物は、種々のタイプの医薬組成物、例えば眼への(例えば局所的、眼房内(intracamerally)、または移植片を介しての)送達用の眼科用処方薬中に混入することができる。本化合物は好ましくは、眼への送達用の眼科用局所剤中に混入する。化合物は眼科的に許容される防腐剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と配合して、水性滅菌眼科用懸濁液または溶液を形成してもよい。眼科用溶液は、化合物を生理学的に許容される等張水性緩衝液中に溶解することによって調製できる。さらに、眼用溶液に眼科的に許容される界面活性剤を含ませて化合物の溶解を助けることができる。さらに眼科用溶液には粘性を増加させる物質、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含有させて、結膜嚢中での処方薬の保持を改善することができる。またゲル化剤を用いることができ、これにはゲランガムおよびキサンタンガムが含まれるがこれらに限定されない。滅菌眼軟膏処方薬を調製するためには、活性成分を適切なビヒクル、例えば鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリン中で防腐剤と配合する。滅菌眼科用ゲル処方薬は、親水性基剤中に活性成分を懸濁することによって調製でき、この基剤は例えばcarbopol-974等の配合物から類似の眼用調製物に関して公開されている処方にしたがって調製する；防腐剤および浸透張度剤 (tonicity agents)を含ませることができる。
【００４５】
本化合物は好ましくは、局所眼科用懸濁液または溶液剤として処方し、約5〜8のpHを有する。化合物は通常、これらの処方薬中に0.01重量％〜5重量％の量を含有し、好ましくは0.25重量％〜2重量％の量を含有する。したがって、局所投与では、熟練臨床医の指示に従って、これらの処方薬1〜2滴を1日あたり1〜4回眼表面に送達する。
【００４６】
本化合物はまた、緑内障を治療するための他剤と配合して用いることができ、このような他剤には以下の薬剤が含まれるがこれらに限定されない：β-ブロッカー(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド)、α1アンタゴニスト(例えば、ニプラドロール(nipradolol))、α2アゴニスト(例えばアイオピジンおよびブリモニジン)、縮瞳薬(例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン)、プロスタグランジンアナログ(例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト(travaprost)、ウノプロストン、および米国特許第5,889,052号；第5,296,504号；第5,422,368号；および第5,151,444号に記載の化合物、「降圧性脂質」(例えば、ルミガンおよび5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えば、米国特許第4,690,931号由来の化合物、特にエリプロディルおよびR-エリプロディル、これは係属中の出願U.S.S.N. 06/203,350に記載されている、およびWO 94/13275由来の適切な化合物、これはメマンチンを含む。
【００４７】
上記式中、アルキル基は直鎖、分岐または環状(サイクリック)等であり得る。ハロゲンには、Cl、Br、F、またはIが含まれる。アルコキシとは、酸素原子を介して結合しているアルキル基と理解される。
【００４８】
本発明の化合物は好ましくは、5-HT2アゴニストとして機能し、好ましくはCNSに入らない。5-HT2アゴニストとしての能力を有する化合物は、IOPを調節し、ならびに緑内障を治療するのに有益であり、これは国際公開特許出願第WO 00/16761号に示される通りである。この文献は、参考のため、本明細書にそのまま組み入れる。
【００４９】
本発明の化合物は好ましくは、増加した化学的安定性を提供し、好ましくは、IOPの低下または調節を含む所望のレベルの治療活性を達成する。
本発明の化合物を使用して、ヒトを含む温血動物のIOPを調節し、あるいは低下させることができる。好ましくは、有効量の本化合物を患者に投与し、これによりIOPを許容レベルに調節し、あるいは低下させる。さらに、本発明の化合物を使用して、ヒトを含む温血動物の緑内障を治療することができ、これは有効量の本化合物を前記治療を必要とする患者に投与して緑内障を治療することによる。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な量の例には、実施例に示す量が含まれる。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、セロトニン受容体をブロックするか、あるいはこの受容体と結合する方法であって、少なくとも1つの本発明化合物の有効量を患者に投与する、ここにこの投与では、セロトニン受容体をブロックし、あるいはこの受容体と結合するのに有効な量、例えば本明細書中に記載される用量レベルを、これに制約されないが、使用する、ことを含む方法である。
【００５１】
以下に実施例を挙げ、本発明の対象である化合物の調製を説明するが、この実施例は特許請求の範囲に対するいかなる制約をも含意しないことが理解すべきある。好ましい式Ｉの化合物は実施例４、５および１３に記載する。最も好ましい化合物は実施例４の化合物である。実施例の各化合物のプロトン磁気共鳴スペクトルはその指定構造と一致した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
方法１
5-HT2受容体結合アッセイ
5-HT2受容体でのセロトニン作動性化合物の親和性を測定するために、脳5-HT2受容体に対するアゴニスト放射性リガンド[125I]DOIの結合に対し、これらの化合物の競合能を測定する。この測定は以下に記載のように、文献記載の手順[Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]に若干の変更を加えて行う。一定量の死後ラットまたはヒト大脳皮質ホモジネート(400μL)を50 mM TrisHCl(pH 7.4)中に懸濁し、これをメチオテピン(最終濃度10μM)の不在下または存在下で[125I]DOI (最終濃度80 pM)と培養し、総および非特異的結合をそれぞれ規定する。これは総容量0.5 mL中で行う。このアッセイ混合物を23℃で1時間、ポリプロピレンチューブ中で培養し、氷冷緩衝液を用いてあらかじめ0.3%ポリエチレンイミンに浸したWhatman GF/Bガラス繊維フィルターに通して急速に減圧濾過することによりアッセイを終結する。(諸濃度の)試験化合物をメチオテピンと置き換える。ベータカウンタでのシンチレーション分光測定によってフィルター結合放射能を測定する。非線形反復カーブフィッティングコンピュータプログラム[Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)]を用いてデータを分析し、化合物の親和性パラメータを決定する。[125I]DOI結合を最大値の50％阻害するのに必要な化合物濃度をIC50またはKi値と称する。
【００５３】
方法２
5-HT2機能アッセイ: [Ca2+]i動員
蛍光イメージングプレート読み取り(Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR))機器を用いて細胞内カルシウム([Ca2+]i)に関する受容体媒介動員を研究した。ラット血管平滑筋細胞A7r5をDMEM／10% FBSおよび10μg/mLゲンタマイシンの通常培地中で増殖させた。融合細胞単層をトリプシン処理し、ペレット化し、そして通常培地中に再懸濁した。細胞を50μL容量中、20,000細胞／ウェルの密度で黒色壁の96ウェル組織培養プレート中に接種し、2日間増殖させた。
【００５４】
実験当日、1バイアルのFLIPRカルシウムアッセイキット(Calcium Assay Kit)色素を、ハンクス平衡化塩溶液(HBSS)、20 mM HEPES、および2.5 mMプロベネシド、pH 7.4からなるFLIPR緩衝液50 mLに再懸濁した。等容量(50μL)を96ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、細胞にカルシウム感受性色素を負荷した。そして細胞を23℃で1時間、色素と培養した。
【００５５】
被験化合物は50% DMSO／50%エタノール溶媒中25μMで保存するのが典型的であった。該化合物を20% DMSO／20%エタノールで1：50に希釈した。「ヒット」スクリーニングでは、該化合物をFLIPR緩衝液中でさらに1：10希釈し、最終濃度10μMで試験した。用量応答実験では、該化合物をFLIPR緩衝液中で1：50に希釈し、連続的に1：10希釈して、5-または8-点用量応答曲線を得た。
【００５６】
化合物プレートおよび細胞プレートをFLIPR機器に配置した。実験操作の開始時にシグナル試験を行い、色素負荷細胞由来の基礎蛍光シグナルおよびプレートを通過するシグナルの均一性をチェックした。基礎蛍光は8000〜12000カウントの範囲に調節した。この調節は露出時間、カメラF-ストップ、またはレーザパワーを修正して行った。典型的アッセイ用の機器セッティングは以下である：レーザパワー0.3〜0.6 W、カメラF-ストップF/2、および露出時間0.4秒。一定量(25μL)の被験化合物を既存の色素負荷細胞100μLに分注速度50μL／秒で加えた。蛍光データを1.0秒間隔で開始60秒間および6.0秒間隔でさらに120秒間、リアルタイムで収集した。応答はピーク蛍光強度マイナス基礎値として測定し、適宜、最大5-HT誘導応答の割合として表した。化合物を10μM 5-HTに対するアンタゴニストとして試験した場合は、これらの化合物を細胞と15分間培養した後に5-HTを加えた。
【００５７】
上記手順を用いて、表４に示すデータを作成した。
5-HT2A受容体結合および機能データ
【表４】
2005532337.tif 000024
意識下カニクイザルのIOP応答
【表５】
2005532337.tif 000025
【００５８】
製法１
1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：6-アリルオキシ-1H-インダゾール
アセトン(450 mL)中、1H-インダゾール-6-オール(20.0 g、150 mmol)の溶液に、粉末炭酸カリウム(22.4 g、162 mmol)、炭酸セシウム(2.00 g、5.7 mmol)、およびヨウ化アリル(14.63 mL、160 mmol)を加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(5.00 g、36 mmol)およびヨウ化アリル(1.4 mL、15 mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した後、濾過した。この濾液に水(200 mL)を加え、混合物の容量を減圧下で約半分減少させ、ジクロロメタン(2 x 100 mL)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、黄色固体 (14.7 g、56%)を得た：mp 110〜112℃；LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H)。未反応出発物質を回収した(4.71 g)。
【００５９】
工程Ｂ：7-アリル-1H-インダゾール-6-オール
1,2-ジクロロベンゼン(90 mL)中、工程Ａ由来生成物(14.2 g、82 mmol)の溶液を6時間流動(fluxed)し、反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)によって精製し、黄褐色固体(8.59 g、60%)を得た。これを次の工程で用いた：LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H)。
【００６０】
工程Ｃ：酢酸7-アリル-1H-インダゾール-6-イルエステル
トリエチルアミン(7.6 ml、55 mmol)含有THF(100 mL)中、工程Ｂ由来生成物(6.35 g、37 mmol)の溶液を周囲温度で5分間攪拌し、0℃に冷却(氷浴)し、アセチルクロライド(2.63 mL、37 mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、さらにアセチルクロライド(0.26 mL、3.7 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌し、その時点で追加量のアセチルクロライド(0.26 ml、3.7 mmol)を加え、攪拌を15分間継続した。反応をトリエチルアミン(1 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発させて油状物(9.27 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、白色固体(3.50 g、44%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 217 (M+H)。
【００６１】
工程Ｄ：酢酸7-アリル-1-エチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イルエステル
THF(10 mL)中、工程Ｃ由来生成物(2.5 g、11.6 mmol)の溶液にエチルイソシアネート(1.01 ml、13 mmol)を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、無色の油状物(2.70 g、81%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 288 (M+H)。
【００６２】
工程Ｅ：酢酸1-エチルカルバモイル-7-オキシラニルメチル-1H-インダゾール-6-イルエステル
ジクロロメタン(15 mL)中、工程Ｄ由来生成物(2.70 g、9.4 mmol)の溶液に3-クロロ-過安息香酸(2.31 g、10.3 mmol、77%純度)を加え、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。さらに3-クロロ-過安息香酸(0.2 g、0.9 mmol)を加え、反応を3時間継続した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発させて白色固体(1.59 g、56%)を得た：mp 110〜111℃；LC/MS (+APCI) m/z 304 (M+H)。
【００６３】
工程Ｆ：1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール(100 mL)中、工程Ｅ生成物(1.44 g、4.75 mmol)の溶液に飽和炭酸カリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。水(200 mL)を反応混合物に加え、濃HClでpHを7に調節した後、酢酸エチルで抽出した(5 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて黄褐色固体(0.84 g、93%)を得た：1H NMR (DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2,9-3.4 (m, 2H)；LC/MS (+APCI) m/z 191 (M+H)。
【００６４】
製法２
1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：(6-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-プロパン-2-オール
無水THF(1.9 L)中、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物80.7 g、2.02 mol)の攪拌冷却(10℃)懸濁液に、無水THF(1.9 L)中、6-ベンジルオキシインドール(375 g、1.68 mol)の溶液を加えた。この添加は25℃より低温を維持して行った。10℃で2時間後、酸化プロピレン (140 mL、2.0 mol)を滴下した。この滴下は25℃より低温を維持して行った。10℃で48時間後、酸化プロピレン(71 mL、1.0 mol)を加えた。10℃で96時間後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液(3.8 L)および酢酸エチル(3.8 L)を慎重に加え、層を分離し、水溶液を酢酸エチル3.8 Lで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、固体(520 g、110%、鉱油含有)を得た。
【００６５】
工程Ｂ：N-(5-ベンジルオキシ-2-ホルミルフェニル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-ホルムアミド
ジクロロメタン1.5 L中、工程Ａ由来生成物(172 g)の溶液を-78℃に冷却し、オゾン処理した(酸素中4%オゾン)。過剰のオゾンを酸素で5分間置換し、次いで硫化ジメチル(78 mL)を加え、25℃に加温した。この溶液を濃縮して容量を半分にし、Florisilに通して、エチルエーテル-酢酸エチルですすいで溶出させ、減圧下で濃縮した。この手順を4回繰り返した：172 gバッチ１種、58gバッチ３種。生成物をまとめ、10%〜80%酢酸エチル-ヘキサングラジェントを用いてシリカ(2.5 kg)に通し、減圧下で濃縮後に油状物(351 g、70%)を得た。
【００６６】
工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
THF(3 L)中、工程Ｂ由来生成物(298 g、0.95 mol)の氷冷溶液を1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.95 L、1.9 mol)で処理した。この処理は8℃より低温を維持して行った。出発物質を消費した後、混合物をブラインで希釈し、エチルエーテルで2回抽出した。有機溶液を水で洗浄して中和し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、エーテルおよび1：1酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカ(1 kg)に通し、減圧下で濃縮後、黄色固体(207 g、76%)を得た。
【００６７】
工程Ｄ：1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ｃの生成物(202.7 g、0.71 mol)を製法３の工程ＣおよびＤに関して記載されるように処理した。ニトロソアミン中間体を所望のインダゾール生成物および未反応出発物質(5：1)の混合物に変換した後、亜硝酸ナトリウム(29.5 g、0.43 mol)を加えて出発物質を再ニトロソ化した。次いで亜鉛粉末(84 g、1.28 mol)を少量ずつ、冷却しながら加えた。この添加は記載通りに行った。出発物質を消費する場合、反応混合物を記載通りに処理し、工程Ｃの生成物176 gで出発した別のバッチの生成物と配合した。粗生成物をまとめ、クロマトグラフィー(Biotage Kiloprep-250)によって精製し、固体(226 g、60%)を得た：HPLCによる純度99%。
【００６８】
製法３
(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロベンゾニトリル
臭化ベンジル(467 mL、3.93 mol)および炭酸カリウム(1.4 kg、10.1 mol)をアセトン(3.4 L)中、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(490 g、3.57 mol)の溶液に加えた。攪拌混合物を60℃で20時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を10%酢酸エチル-ヘキサン(5 L)で粉末化し、35℃で減圧乾燥して所望の生成物(787 g、97%)を得た。
【００６９】
工程Ｂ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド(600 mL)中、(R)-(-)-1-アミノ-プロパン-2-オール(389 g、5.19 mol)の溶液を工程Ａ由来生成物(786 g、3.46 mol)、塩基性アルミナ(786 g)、および4Å分子ふるい(131 g)の溶液に加えた。攪拌混合物を110〜140℃で24時間加熱し、冷却し、濾過し、濾過助剤を4：1エーテル-酢酸エチル10 L次いで3：2酢酸エチル-ヘキサン4 Lで洗浄した。有機洗浄物を水(5 L)で抽出し、水相を25%酢酸エチル-ヘキサンで抽出した(4 x 2 L)。有機相をまとめ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約3 Lに濃縮し、48時間静置した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して所望の生成物を2回回収して得た(619 gおよび86 g)。濃縮した上清を5 kgシリカゲルパッドにかけ、10〜50%酢酸エチル-ヘキサングラジェントで溶出させ、減圧下で濃縮後に追加生成物(119 g)を得た：総収量は791 g(81%)であった。
【００７０】
工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンズアルデヒド
次亜リン酸ナトリウム水和物(986 g、11.2 mol)およびラネーニッケル(50%水性懸濁液500 g)をピリジン-酢酸-水2：1：1混合物(7 L)中、工程Ｂ由来生成物(790 g、2.8 mol)の溶液に加えた。混合物を45℃で7時間攪拌し、次いで一晩25℃に冷却し、濾過助剤を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和リン酸水素ナトリウムpH5、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮時に、ヘプタン4 Lを加え、ピリジンを共沸除去した。溶媒8 Lを除去すると、生成物は固化した。ヘプタン(5 L)を加え、固体を粉末化し、濾過により単離し、35℃で減圧乾燥して所望の生成物(722 g、90%)を得た。
【００７１】
工程Ｄ：(R)-1-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
亜硝酸ナトリウム(209 g、3.03 mol)を25分かけて酢酸(5.6 L)および水(1.4 L)中、工程Ｃ由来生成物(720 g、0.2.53 mol)の攪拌溶液に加えた。この添加は25℃より低温を維持して行った。得られたニトロソアミン中間体の溶液を氷浴中で冷却し、亜鉛粉(595 g、9.10 mol)を25 gずつ3.5時間かけて加えた。この添加は35℃より低温を維持して行った。酢酸エチル(7 L)を加え、この濃懸濁液を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、酢酸エチル(7.5 L)で洗浄した。所望のインダゾール生成物および再生した出発物質の5：1混合物を含有する濾液にグリニャール試薬Ｔ(Girard's Reagent T)(98 g、0.58 mol)を加えた。25℃で1日攪拌した後、さらに150 g(0.90 mol)のグリニャール試薬Ｔを加えた。さらに3日後に、すべての出発物質を消費した。混合物を抽出した。この抽出は水で2回、水性リン酸水素ナトリウムで酢酸、水およびブラインを除去し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、フロリシル(Florisil）に通して濾過し、濃縮した。1：1酢酸エチル-ヘキサンを用いて残渣をシリカ5 kgに通した。適切な画分をまとめ、濃縮し、ヘプタン(4 L)を加えてインダゾール生成物を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、1：1酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、35℃で減圧乾燥して黄色固体(417 g、58%)を得た：HPLC分析：(R)- 96.7%；(S)-0.3%；出発物質3%。上清を濃縮してさらに所望の生成物141 g(20%)を得た。
【００７２】
製法４
(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
方法１．このＳ立体異性体は、ラセミ1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの製法に関して上記に記載される通りに調製したが、ラセミアミノアルコールの代わりに(S)-1-アミノ-2-プロパノールを用いた。
【００７３】
方法２．工程Ａ：4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
窒素下アセトン(150 mL)中、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(15.0 g、109 mmol)、炭酸カリウム(21.0 g、152 mmol)、および臭化ベンジル(19.6 g、115 mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル(500 mL)と混合した。この溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて非晶質固体を得た：(24.9 g、100%)。
【００７４】
工程Ｂ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンゾニトリル
窒素下無水ジメチルスルホキシド(100 mL)中、工程Ａ由来生成物(24.8 g、109 mmol)、(S)-1-アミノ-2-プロパノール(12.3 g、164 mmol)、4A分子ふるい(4.0 g)、および塩基性アルミナ(32 g)の混合物を95℃で40時間加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却し、濾過助剤に通して濾過し、この濾過助剤を酢酸エチル(2 x 300 mL)および水(300 mL)で洗浄した。濾液の水層を酢酸エチルで抽出(2 x 300 mL)し、有機物をまとめ、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(24.9 g、81%)を得た。
【００７５】
工程Ｃ：4-ベンジルオキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ベンズアルデヒド
窒素下、0℃の無水シクロヘキサンおよびTHF(200 mL、40 mL)の混合物中、工程Ｂ生成物(19.3 g、68.3 mmol)の溶液に水素化ジイソブチルアンモニウム(diisobutylammonium hydride)(ヘキサン中1 M溶液、239 mL、239 mmol)を30分かけて加えた。この混合物を周囲温度で18時間攪拌し、さらに水素化ジイソブチルアンモニウム(40 mL、40 mmol)を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、MeOH(発熱性)を加えて反応を停止した。この場合、2 N HClを加えてpHを1に維持した。混合物をEtOAcで抽出(3 x 300 mL)し、抽出物を乾燥し、濃縮して褐色油状物(18.5 g)を得た。粗油状物をEtOAc／ヘキサンで粉末化し、濾過して油状物(16.1 g、83%粗収率)を得た。少量のこの物質をクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、固体を得た；mp 68〜69℃。
【００７６】
工程Ｄ：(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(４)
酢酸／水(150 mL／30 mL)、0℃、中の工程Ｃ由来生成物(16.0 g、56.1 mmol)の混合物に亜硝酸ナトリウム(7.75 g、112 mmol)を40分かけて少しずつ加えた。混合物を50分間攪拌し、冷却(氷浴)し、亜鉛(14.7 g、224 mmol)を少しずつ加えた。1時間後、懸濁液を室温まで加温し、さらに亜鉛を加えた(14.7 g、224 mmol)。混合物を1時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで抽出した(2 x 300 mL)。抽出物を濾過助剤に通して濾過し、濾液を飽和リン酸水素二ナトリウム水溶液(pH 8まで)およびブラインで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(シリカ、25% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(7.01 g、44%)を得た。
【００７７】
製法５
(R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール
工程Ａ：N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
無水THF(350 mL)、0℃、中、4-メトキシ-2-メチルフェニルアミン(15.0 g、109 mmol)およびトリエチルアミン(13.3 g、131 mmol)の攪拌混合物にピバロイルクロライド(14.1 mL、13.8 g、114 mmol)を加えた。白色沈殿が生じ、この懸濁液をさらに30分間攪拌した後、水(10 mL)を加えた。混合物を30分間攪拌し、THFを蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて油状物(23.5 g, 97%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 222 (M+H)。
【００７８】
工程Ｂ：N-[2-(3-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド
無水THF(50 mL)、0℃、中、工程Ａ由来生成物(3.00 g, 13.6 mmol)の攪拌溶液にヘキサン中、2.5 M n-BuLi溶液(13.6 mL、2.5当量)を、窒素雰囲気下、約2分かけて加えた。10分後、無水THF(5 mL)中、(R)-酸化プロピレン(1.18 g、1.5 eq)の溶液を加え、混合物を約30分間攪拌した。反応は氷-水を加えて停止した。THFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、粘性油状物(4.03g)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した：LC/MS (+APCI) m/z  280 (M+H)。
【００７９】
工程Ｃ：(R)-2-(3-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニルアンモニウムクロライド
工程Ｂ由来生成物(7.31 g、2.29 mmol)、エタノール(100 mL)、濃HCl(50 mL) および水(30 mL)の混合物を3日間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させて除去し、残渣を一晩乾燥した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、濾過し、減圧下で乾燥して非晶質粉末(4.11 g、68%)を得た。
【００８０】
工程Ｄ：(R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール
周囲温度のジクロロメタン(150 mL)中、、工程Ｃ由来生成物(2.66 g、11.5 mmol)の攪拌懸濁液に亜硝酸イソアミル(2.47 mL、18.4 mmol、1.6当量)を加えた。30分後、酢酸テトラブチルアンモニウム(5.54 g、18.4 mmol、1.6 当量)を加え、混合物を2時間攪拌した。この混合物に水を加え、有機層を分離し、2 N NaOHおよび水で洗浄した。乾燥し、蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%〜40%酢酸エチルグラジェント)によって精製して油状物(1.58 g)を得、これを酢酸エチル／ヘキサン(1：1)から結晶化し、固体(1.30 g、55%)を得た：mp 89〜91℃；LC/MS (+APCI) m/z  207 (M+H)。
【実施例１】
【００８１】
1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：6-ベンジルオキシ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
THF(100 mL)中、1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(10 g、35.5 mmol)およびイミダゾール(3.4 g, 50 mmol)の混合物にtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(6.42 g、42.6 mmol)を加え、この混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を酢酸アンモニウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2 x 150 mL)。クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、黄色固体(10.6 g、76%)を得た：mp 56〜58℃；LC/MS (+APCI) m/z 397 (M+H)。
【００８２】
工程Ｂ：1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
メタノール(250 mL)中、工程Ａ由来生成物(10.6 g、27 mmol)およびパラジウム‐炭素(10%、0.26 g)の混合物を、水素雰囲気下で6時間攪拌し、ジクロロメタン(100 mL)を加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体(7.0 g、85%)を得た：mp 169〜174℃；LC/MS (+APCI) m/z 307 (M+H)。
【００８３】
工程Ｃ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
無水THF(300 mL)、0℃、中、工程Ｂ由来生成物(6.00 g、19.6 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(3.49 g、19.6 mmol)を10回に分けて20分かけて加えた。該混合物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣(6.39 g)を得た。クロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)に付し、固体(4.95 g、66%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 385, 387 (M+H)。
【００８４】
工程Ｄ：7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
アセトン(230 mL)中、工程Ｃ由来生成物(4.47 g、11.6 mmol)、炭酸カリウム(2.25 g、16 mmol)、およびエピブロモヒドリン(epibromohydrine)(1.59 mL、19 mmol)の懸濁液を20時間加熱還流した。さらにエピブロモヒドリン(1.5 mL、17.9 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをEtOAc(150 mL)に溶解した。この溶液を飽和水性酢酸アンモニウム(150 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、2%〜10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(3.77 g、74%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H)。
【００８５】
工程Ｅ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
ジブロモエタン(1.09 mL、12.6 mmol)を窒素下無水THF(150 mL)中、マグネシウム粉末(0.81 g、33.5 mmol)の懸濁液に滴下した。この滴下中、ガスの発生が観察されるまで混合物を約50℃で加熱し、その後放置して40℃に冷却した。さらにジブロモエタン(0.05 mL)を加え、混合物を20分間加熱還流し、氷浴に置いた。冷却混合物にTHF (50 mL)中、工程Ｄ由来生成物(3.70 g、8.38 mmol)の溶液を加えた。周囲温度で20分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(200 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(2 x 150 mL)。抽出物を蒸発させ、粗製の油状物(3.78 g、86%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 521, 523, 525 (M+H)。
【００８６】
工程Ｆ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
ジクロロメタン(50 mL)、0℃、中、工程Ｅ由来生成物(3.78 g、7.2 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.14 g)の溶液にエチルビニルエーテル(2.75 mL、28.8 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)で反応を停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した(3 x 80 mL)。蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、1%〜8% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(3.30 g、77%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 593, 595, 597 (M+H)。
【００８７】
工程Ｇ：1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
窒素下-78℃の無水THF(100 mL)中、、工程Ｆ由来生成物(3.3 g、5.5 mmol)の溶液にn-ブチルリチウムリチウム(ヘキサン中2.5 M、2.76 mL、6.90 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(2 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAC／ヘキサン)に付し、油状物(1.06 g)を得た。これをTHF(50 mL)に溶解した；テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液、3.84 mL、13.8 mmol)をこの溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)に付して油状物(0.52 g、29%)を得た：LC/MS (+APCI) mz 321 (M+H)。
【００８８】
工程Ｈ：1-(2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(75 ml)、0℃、中、工程Ｇ由来生成物(0.52 g、1.6 mmol)およびトリエチルアミン(1.12 mL、8.1 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.71 g、4.05 mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌し、アジ化ナトリウム(2.11 g、32.4 mmol)をDMSO (20 mL)とともに加えた。THFを(減圧)除去し、反応混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(150 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、ブラインで (100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.40 g、72%)を得た：LC/MS (+APCI) mz 346 (M+H)。
【００８９】
工程Ｉ：1-(2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
THF(60 mL)中、工程Ｈ由来生成物(0.40 g、1.1 mmol)の混合物に1 N HCl(26 mL)を加えた。40分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(150 mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した (3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.29 g、92%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 374 (M+H)。
【００９０】
工程Ｊ：1-(2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
EtOH(20 mL)中、工程Ｉ由来生成物(0.27 g、0.99 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.03 g)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得、これをEtOAc／ヘキサン(1：1)(10 mL)に溶解した。18時間放置した後、沈殿を無色の固体(0.14 g、57%)として収集した：mp 124〜125℃；LC/MS (+APCI) mz 248 (M+H)。分析-計算値(C13H17N3O2 ・ 0.33 H2Oとして)：C, 61.64；H, 7.03；N, 16.59。実測値：C, 61.62；H, 6.83；N, 16.43。
【実施例２】
【００９１】
1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
工程Ａ：6-ベンジルオキシ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
窒素下の無水THF／DMF(100 mL／35mL)中、(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(2.03 g、7.20 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.40 g、10.0 mmol)を加えた。30分後、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(1.52 g、10 mmol) および触媒量のNaIを加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。さらにNaH(5 mmol)およびtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(5 mmol)を反応混合物に加え、これを6時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した(2 x 200 mL)。クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(2.81 g、99%)を得た。
【００９２】
工程Ｂ：1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
メタノール(200 mL)中、工程Ａ由来生成物(5.44 g、13.7 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.50 g)の混合物を水素雰囲気下で18時間攪拌し、濾過し、蒸発させてオフホワイト色固体(3.80 g、90%)を得た：mp 171〜172℃。
【００９３】
工程Ｃ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール
無水THF(100 mL)、0℃、中工程Ｂ由来生成物(3.79 g、12.4 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.20 g、12.4 mmol)を3回に分け10分かけて加えた。20分後、混合物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 200 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣(4.79 g)を得た。クロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)に付し、固体(3.66 g、77%)を得た：mp 103〜105°C。
【００９４】
工程Ｄ：7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-オキシラニルメトキシ-1H-インダゾール
アセトン(200 mL)中工程Ｃ由来生成物(3.66 g、9.51 mmol)、炭酸カリウム(1.92 g、1.46 mmol)、およびエピブロモヒドリン(1.32 mL、1.60 mmol)の懸濁液を30時間加熱還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、2%〜10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(3.33 g、79%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H)。
【００９５】
工程Ｅ：1-ブロモ-3-[7-ブロモ-1-[(S)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロパン-2-オール
窒素下の無水THF (50 mL)中、マグネシウム粉末(0.73 g、30.2 mmol)の懸濁液にジブロモエタン(2.13 g、0.98 mL、11.3 mmol)を約30分かけて少しずつ加えた。この時間中、ガス発生が観察されるまで混合物を約50℃で加熱した。混合物をさらに1時間攪拌し、氷浴に置き、THF(10 mL)中工程Ｄ由来生成物(3.33 g、7.55 mmol)の溶液を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(100 mL)で混合物を停止し、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物を蒸発させ、粗油状物(3.76 g、95%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H -HBr)。
【００９６】
工程Ｆ：7-ブロモ-6-[3-ブロモ-2-(1-エトキシエトキシ)-プロポキシ]-1-[(S)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール
ジクロロメタン(50 mL)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(1.85 g、3.54 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.01g)の溶液にエチルビニルエーテル(1 mL、10.5 mmol)を加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)で反応を停止し、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ、1%〜8% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、粘性油状物(1.79 g、81%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 595 (M+H)。
【００９７】
工程Ｇ：(S)-1-[8-(1-エトキシエトキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル]-プロパン-2-オール
窒素下-78℃の無水THF(50 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.90 g、2.07 mmol)の溶液にn-ブチルリチウムリチウム(ヘキサン中2.5 M、1.56 mL、3.90 mmol)を3分かけて加えた。30分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて油状物(1.30 g)を得、これをTHF(50 mL)に溶解した；テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液)をこの溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、10%〜40 % EtOAc／ヘキサン)に付し、油状物(0.35 g、53%)を得た：LC/MS (+ES) m/z 321 (M+H)。
【００９８】
工程Ｈ：1-((R)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ｇ由来生成物(0.35 g、1.09 mmol)およびトリエチルアミン(0.55 g、5.47 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.47 g、2.73 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、アジ化ナトリウム(0.71 g、10.9 mmol)を加えた。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これを無水DMF(80 mL)に溶解し、95℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、10% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.30 g、80%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 346 (M+H)。
【００９９】
工程Ｉ：1-((R)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
THF(50 mL)中工程Ｈ由来生成物(0.30 g、0.87 mmol)の混合物に1 N HCl(20 mL)を加えた。40分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、20%〜50% EtOAc／ヘキサン)によって精製し、油状物(0.22 g、92%)を得た。
【０１００】
工程Ｊ：1-((R)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール塩酸塩
MeOH(30 mL)中工程Ｉ由来生成物(0.21 g、0.77 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.02 g)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をエタノール中塩酸溶液(2 N、1 mL)と混合した；この溶液を高度減圧下60℃で蒸発させ、固体(0.13 g、59%)を得た：mp 82〜86℃；LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C13H17N3O2 ・ HCl ・ 0.1 H2O ・ 0.4 C3H7NOとして)：C, 54.17；H, 6.72；N, 15.12。実測値：C, 54.06；H, 6.76；N, 14.98。
【実施例３】
【０１０１】
1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
この化合物は、実施例２、工程Ｉに記載の手順にしたがって、ただし(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの代わりに(S)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)-プロパン-2-オールから記載通りに調製した1-((S)-2-アジドプロピル)-8-(1-エトキシエトキシ)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾールを用いて合成した：油状物(0.45 g、79%)；LC/MS (+APCI) m/z 274 (M+H)。
【０１０２】
工程Ｂ：1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール中工程Ａ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載の通りに処理し、遊離塩基を非晶質固体(0.36 g、88%)として得た：mp 46〜51℃；GCMS(Cl+) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C13H17N3O2 ・ 0.1 H2Oとして)：C, 62.68；H, 6.96；N, 16.97。実測値：C, 62.55；H, 7.03；N, 16.64。
【実施例４】
【０１０３】
(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ． 1-[2-(R)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール
アセトン(250 mL)中1-[(R)-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール[10.93 g、35.7 mmol、(R)-1-(6-ベンジルオキシインダゾール-1-イル)プロパン-2-オールから実施例２、工程Ｂの方法によって調製]の溶液に炭酸カリウム(6.90 g、35.7 mmol)およびプロパルギルブロミド(5.19 mL、46.4 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。さらに炭酸カリウム(1.97 g、14 mmol)およびプロパルギルブロミド(1.2 mL、10.7 mmol)を加え、混合物を2時間還流した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.40 g、96%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 345 (M+H)。
【０１０４】
工程Ｂ．1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
メシチレン(60 mL)中工程Ａ由来生成物(10.9 g、31.8 mmol)の溶液を圧力管中に入れ、減圧下で脱気した。該圧力管を密封し、190℃で20時間加熱した。この溶液を冷却し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、固体(9.53 g、87%)を得た：mp 58〜59℃；LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。
【０１０５】
工程Ｃ．(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｂの生成物(1.00 g、2.91 mmol)に9-BBN (THF中0.5 M、13 mL、6.4 mmol)を、窒素下で攪拌しながら加えた。この溶液を70℃で2時間加熱し、周囲温度に冷却し、メタノール(5 mL)および過酸化水素(30%、5 mL)で反応を停止した。30分間攪拌した後、混合物を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50 mL)と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)によって精製し、所望のジアステレオマーを粘性油状物(0.56 g、75%)として得、ならびに未分離のジアステレオマーの混合物(0.22 g)を得た：LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H)。
【０１０６】
工程Ｄ．(R)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
窒素下0℃の無水ジクロロメタン(50 mL)中工程Ｃの生成物(0.56 g、1.55 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(50 mg)およびエチルビニルエーテル(1 mL)の溶液を1時間攪拌した。冷却浴を取り除き、混合物を1時間攪拌し、トリエチルアミン(1 mL)を加えた。この混合物を蒸発させて残渣を得、これをTHF(10 mL)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M溶液、3.1 mL、3.1 mmol)と混合し、1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)によって精製し、ヒドロキシ-エーテル中間体を油状物(0.47 g、96%)として得た。無水THF(50 mL)、0℃、中のこの油状物(0.46 g、1.44 mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.726 g、7.19 mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.50 g、2.88 mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。アジ化ナトリウム(0.936 g、14.4 mmol)を加え、溶媒を蒸発させて除去した。DMF(50 mL)を加え、懸濁液を100℃で4時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(ヘキサン中1%〜10%酢酸エチル)によって精製し、アジド-エーテルを油状物(0.38 g、77%)として得た。該油状物をメタノール(10 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(50 mg)を加えた；この溶液を1時間攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を加え、この混合物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜35%酢酸エチル)によって精製し、所望のアジド-アルコール化合物を固体(0.27 g、99%)として得た：LCMS (+APCI) m/z 274 (M+H)。
【０１０７】
工程Ｅ．(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｄ由来の生成物を実施例２の工程Ｊに記載されるように処理し、所望の化合物を黄色を帯びた固体(0.26 g、65%)として得た：mp 126〜128℃；[α]D= +47.7°(c 0.352、CH3OH)；[α]405= +115°(c 0.352、CH3OH)；LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H)；計算値(C13H17N3O2として)：C, 63.14；H, 6.93；N, 16.99。実測値：C, 63.37；H, 6.79；N, 16.93。
【実施例５】
【０１０８】
(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
実施例３、工程Ａ由来の生成物(1.35 g)をキラル吸着剤(Chiracel OJ)充填クロマトグラフィーカラムにかけた。 ヘキサンおよび2-プロパノール(9：1)の混合物で溶出させて混合物を分離し、2種類のジアステレオマー：S,8S-ジアステレオマー(0.68 g)およびS,8R-ジアステレオマー(0.65 g)を得た。
【０１０９】
工程Ｂ：(S)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール中工程Ａ由来S,8S-ジアステレオマー(0.23 g)の溶液を実施例３、工程Ｂに記載されるように処理し、油状物(0.18 g、87%)を得た：[α]D = - 6.21°(c 0.467、CH3OH)；[α]405 = -3.5°(c 0.467、CH3OH)。分析-計算値(C13H17N3O2 ・ 0.2 H2Oとして)：C, 62.22；H, 7.03；N, 16.74。実測値：C, 62.36；H, 7.06；N, 16.93。
【実施例６】
【０１１０】
(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン三塩酸塩
工程Ａ：(S)-8-アジド-1-((R)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 mL)、0℃中、実施例５、工程ＡのS,8S-ジアステレオマー(0.44 g、1.61 mmol)およびトリエチルアミン(0.90 mL、6.44 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.56 g、3.22 mmol)を加えた；この混合物を30分間攪拌し、氷浴を取り除き、混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得、これにDMSO(50 mL)およびアジ化ナトリウム(1.05 g、16.1 mmol)を加え、次いで90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%〜25%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.19 g、66%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 299 (M+H)。
【０１１１】
工程Ｂ：(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルアミン三塩酸塩
メタノール中工程Ａ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載のように処理し、黄色を帯びた固体(0.16 g、78%)を得た：mp >300℃；LC/MS (+APCI) m/z 247 (M+H)。分析-計算値(C13H21Cl3N4O  ・ 0.33 C2H5OH ・ 0.5 H2Oとして)：C, 43.14；H, 6.35；N, 14.72。実測値：C, 43.52；H, 6.39；N, 14.51。
【実施例７】
【０１１２】
(8R*,9S*)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
工程Ａ：(S)-2-(6-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
THF(20 mL)中1-((S)-2-アミノプロピル)-1H-インダゾール-6-オール(2.00 g、10.5 mmol)の懸濁液に飽和水性炭酸水素ナトリウム(10 mL)およびクロロギ酸ベンジル(1.50 mL、1.5 mmol)を加えた。混合物を攪拌し、すべての固体出発アミンを溶解した。周囲温度で45分間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて黄褐色泡沫(2.65 g、78 %)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 326 (M + H)。
【０１１３】
工程Ｂ：(S)-1-メチル-2-(6-プロプ-2-イニルオキシ-インダゾール-1-イル)-エチルカルバミン酸ベンジル
アセトン(100 mL)中工程Ａ由来生成物(2.88 g、8.86 mmol)の溶液を減圧および窒素下で脱気した。粉末炭酸カリウム(1.35 g、9.75 mmol)およびプロパルギルブロミド(トルエン中80重量%、0.99 mL、8.86 mmol)を加え、混合物を24時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて黄色油状物(3.15 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%〜50%酢酸エチル)によって精製し、白色固体(2.37 g、74 %)を得た：mp 104〜106℃；LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H)。
【０１１４】
工程Ｃ：(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルカルバミン酸ベンジル
工程Ｂ由来の生成物(2.37 g、6.53 mmol)をメシチレン(40 mL)中で、実施例４、工程Ｂに記載の方法と同様の方法で加熱し、これを精製(シリカ、ヘキサン中20%〜50%酢酸エチル)し、油状物(1.01 g、43%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H)。
【０１１５】
工程Ｄ：(S)-2-((8R*,9S*)-8,9-ジヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルカルバミン酸ベンジル
tert-ブチルアルコール(20 mL)および水(20 mL)の混合物中工程Ｃ生成物(1.01 g、2.78 mmol)の溶液を、室温で、tert-ブチルアルコール(25 mL)、水(25 mL)、AD-mix-α(4.2 g)およびメタンスルホンアミド(methanesulfonoamide)(0.26 g、2.8 mmol)の混合物に加えた。反応混合物を24時間攪拌した後、粉末亜硫酸ナトリウム(5 g)を加え、さらに1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)をこの混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した(3 x 150 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて油状物(1.03 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル)によって精製し、2種類の生成物を得た。生成物Ａは白色泡沫(0.16 g、15 %)として得た：ジアステレオマー比4：1；LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H)。生成物Ｂは無色の非晶質固体(0.18 g、16%)であった：mp 64〜67℃；ジアステレオマー比1：4；LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H)。
【０１１６】
工程Ｅ：(8R*,9S*)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8,9-ジオール
THF(20 mL)中工程Ｄ由来生成物Ａ(0.14 g、0.354 mmol)の溶液を実施例２、工程Ｊに記載のように処理し、遊離塩基を無色の固体(50 mg、54 %)として得た：mp 115〜117℃；[α]D -79.3°(c 0.27、THF)、ジアステレオマー比4：1；LC/MS (+APCI) m/z 264 (M +H)および246 (M + H -H2O)。
【実施例８】
【０１１７】
(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン二塩酸塩
工程Ａ：(R)-1-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール
THF(3 mL)中、実施例４、工程Ｂ由来生成物(0.26 g、0.76 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(1 M、1.52 mmol)の混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3 x 5 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、このアルコールを油状物(0.14 g、81%)として得た：LC/MS (+APCI) m/z 231 (M+H)。
【０１１８】
工程Ｂ：1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7-ジヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ａ由来生成物(0.14 g、0.61 mmol)およびトリエチルアミン(0.18 g、1.8 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.16 g、0.92 mmol)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、アジ化ナトリウム(0.40 g、6.1 mmol)を加えた；溶媒を蒸発させ、無水DMF(50 mL)を加えた後、110℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.06 g、39%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H)。
【０１１９】
工程Ｃ：(S)-2-(8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチル-エチルアミン二塩酸塩
メタノール中工程Ｂ由来生成物の溶液を実施例２、工程Ｊに記載されるように処理し、黄色を帯びた固体(0.07 g、77%)を得た：mp >120℃；LC/MS (+APCI) m/z 232 (M+H)。遊離塩基型を無色の固体として得た：mp 95〜98℃；[α]D -66.7°(c 0.445、 THF)。分析-計算値(C13H17N3Oとして)：C, 67.51；H, 7.41；N, 18.17。実測値：C, 67.47；H, 7.51；N, 17.91。
【実施例９】
【０１２０】
(S)-1-メチル-2-(7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-エチルアミン
乾燥THF(20 ml)、0℃、中、実施例８、工程Ｂ由来生成物(0.10 g、0.39 mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウムの溶液(THF中1 M溶液0.39 mL、1.56 mmol)を加え、混合物を攪拌しながら放置し室温まで加温した (1時間)。反応混合物に水酸化カリウム水溶液(2 M、0.02 mL)を加え、形成した固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて黄色油状物(0.05 g、56%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 230。分析-計算値(C13H15N3O ・ 0.17 H2Oとして)：C, 67.26；H, 6.60；N, 18.10。実測値：C, 67.35；H, 6.45；N, 17.76。
【実施例１０】
【０１２１】
1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-7-オントリフルオロ酢酸塩
濃硫酸(3 mL)中1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1H-インダゾール-6-オール(1.00 g、5.23 mmol)およびリンゴ酸(0.74 g、5.5 mmol)の懸濁液を80℃で48時間ならびに90℃で24時間加熱した。反応混合物をリン酸ナトリウム(二塩基性、pH 7)で中和し、ブライン(100 mL)を加えた後、この混合物をTHFで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて黄色残渣(0.54 g)を得、これを逆相クロマトグラフィー(C-18、水／アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸)を用いて精製し、黄色油状物(70 mg)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 244 (M + H)。
【実施例１１】
【０１２２】
9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-2-(8-ブロモ-9-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
ジメチルスルホキシドおよび水(20 mL：2 mL)の混合物、0℃、中、実施例７、工程Ｃ由来生成物(1.35 g、3.71 mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.69 g、3.89 mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、水(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.18 g、69%)を得た：LC/MS m/z 460, 462 (M+H)。
【０１２３】
工程Ｂ：(S)-2-(9-アジド-8-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
ジメチルスルホキシド(20 mL)中工程Ａ由来生成物(0.31 g、0.67 mmol)およびアジ化ナトリウム(0.65g、10 mmol)の混合物を80℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.26 g、68%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 423 (M+H)。
【０１２４】
工程Ｃ：9-アミノ-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ｂ由来の生成物(0.26 g、0.30 mmol)およびPd／C (10%、0.026 g)をメタノール(5 mL)と混合し、水素雰囲気下に18時間置いた。この混合物を濾過し、蒸発させて黄色を帯びた固体(0.155 g、96%)を得た：mp 84〜88℃；LC/MS (+APCI) m/z 263 (M+H)。
【実施例１２】
【０１２５】
1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
工程Ａ：(S)-2-(8-ヒドロキシ-9-メトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピラノ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルカルバミン酸ベンジル
テトラヒドロフラン(50 mL)中、実施例１１、工程Ａ由来生成物(0.46 g、1.12 mmol)の溶液に2 N水酸化ナトリウム(6 mL)を加えた。10分間攪拌した後、メタノール(10 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した後、蒸発させて残渣を得、これを水(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20〜35%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.45 g)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 378 (M+H)。
【０１２６】
工程Ｂ：1-((S)-2-アミノ-プロピル)-9-メトキシ-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-オール
メタノール(5 mL)中工程Ａ由来生成物(0.22 g、0.58 mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、混合物を周囲温度で2日間攪拌した。混合物を蒸発させて残渣を得、これをエタノール中2 N塩化水素溶液(5 mL)とともに攪拌し、蒸発させて固体(0.21 g)を得た：mp 105〜108℃；LC/MS (+APCI) m/z 278(M+H)。
【実施例１３】
【０１２７】
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール二塩酸塩
工程Ａ：[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
0℃、窒素下の無水DMF(20 mL)中、実施例４、工程Ｃ由来生成物(1.76 g、4.86 mmol)の溶液に水素化ナトリウム(0.39 g、9.72 mmol、2.0当量、鉱油中60%)を加えた。20分後、t-ブチルブロモアセテート(1.61 g、1.33 mL、8.26 mmol、1.7当量)を加え、氷浴を取り除いた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、、ヘキサン中10%〜20%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.76 g、76%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 477 (M+H)。
【０１２８】
工程Ｂ：[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
THF(3 mL)中工程Ａ由来生成物(2.60 g、4.41 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M、1.52 mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.32 g、82%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H)。
【０１２９】
工程C：[(R)-1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
無水THF(50 ml)、0℃、中工程Ｂ由来生成物(0.68 g, 1.88 mmol)およびトリエチルアミン(0.76 g、1.04 mL、7.51 mmol、4.0当量)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.59 g、3.38 mmol、1.8当量)を加えた。混合物を10分間攪拌し、アジ化ナトリウム(1.22 g、18.8 mmol、10当量)を加えた。溶媒を蒸発させて除去し、無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加えた。この混合物を95℃で3時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製し、固体(0.61 g、84 %)を得た：mp 77〜78℃；LC/MS (+ESI) m/z 388 (M+H)。
【０１３０】
工程Ｄ：2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール二塩酸塩
窒素下の無水THF(20 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.30 g、0.78 mmol)の混合物にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(2.0 mL、2.6 mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、冷却した後、メタノールおよび2 N HClを加えた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(グラジェント、0%〜50%アセトニトリル水溶液)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発(減圧下、65 ℃)させ、ガラス状物(0.17 g、59%)を得た：mp >100℃；LCMS (+APCI) m/z 292 (M+H)。
【実施例１４】
【０１３１】
N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド
工程Ａ：2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エタノール
窒素下の無水THF(30 mL)中、実施例１３、工程Ａ由来生成物(1.76 g、3.70 mmol)の冷却(0℃)溶液にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(3.70 mL、3.70 mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌し、氷上で冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、、ヘキサン中10%〜40%酢酸エチル)によって精製し、油状物(1.40 g、93%)を得た：LCMS (+APCI) m/z 407 (M+H)。
【０１３２】
工程Ｂ：(R)-8-(2-アジドエトキシ)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール
無水THF(50 mL)中工程Ａ由来生成物(1.40 g、3.45 mmol)およびトリエチルアミン(1.39 g、1.92 mL、1.38 mmol、4.0当量)の冷却(0℃)溶液にメタンスルホン酸無水物(1.20 g、6.90 mmol、2.0当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、アジ化ナトリウム(2.24 g、34.5 mmol、10当量)を加えた。THFを蒸発させ、無水ジメチルスルホキシド(50 mL)を残渣に加えた；この混合物を85℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3 x 80 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカ、グラジェント、ヘキサン中10%〜25%酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.73 g、49 %)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 432 (M+H)。
【０１３３】
工程Ｃ：N-[2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]エチル]-アセトアミド
メタノール(50 mL)中工程Ｂ由来生成物(0.73 g、1.69 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.07 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させて油状物(0.61 g、88%)を得、これをジクロロメタン(30 mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.304 g、3.01 mmol)およびアセチルクロライド(0.142 g、0.129 mL、1.81 mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、グラジェント、ヘキサン中30%〜90 %酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.41 g、61%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 448 (M+H)。
【０１３４】
工程Ｄ：N-[2-[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]-アセトアミド
THF(30 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.41 g、0.92 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(1 M、1.84 mL、1.84 mmol)の混合物を周囲温度で4時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカ、グラジェント、酢酸エチル〜酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、無色の固体(0.23 g、75%)を得た：mp 165〜166 ℃ LCMS (+ESI) m/z 334 (M+H)。
【０１３５】
工程Ｅ：N-[2-[(R)-1-((S)-2-アジドプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]-アセトアミド
無水THF(50 mL)中工程Ｄ由来生成物(0.23 g、0.69 mmol)およびトリエチルアミン(0.28 g、0.38 mL、2.76 mmol、4.0当量)の冷却(0℃)溶液にメタンスルホン酸無水物(0.19 g、1.1 mmol、1.6当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、さらにトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物(1.6当量)を加え、1時間攪拌した。アジ化ナトリウム(0.45 g、6.9 mmol、10当量)を加え、溶媒を蒸発させて残渣を得た。無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(60 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)によって精製し、油状物(0.20 g、81%)を得た。
【０１３６】
工程Ｆ：N-[2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-エチル]アセトアミド
メタノール(20 mL)中工程Ｅ由来生成物(0.20 g、0.56 mmol)およびパラジウム-炭素(10%、0.02 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、エタノール中2 N HClで処理した。この溶液を蒸発乾固し、非晶質固体(0.18 g、80%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 333 (M+H)。
【実施例１５】
【０１３７】
2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド
工程Ａ： [(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸メチル
DMF (5 mL)中、実施例４、工程Ｃの生成物(0.51 g、1.4 mmol)の溶液を氷浴中で冷却した後、水素化ナトリウム(油中60%、0.14 g、3.52 mmol)を加えた。混合物をガス発生が終わるまで攪拌し、2-ブロモ酢酸メチル(0.22 mL、2.38 mol)を加えた。冷却した反応混合物を10分間攪拌し、次いで室温まで加温し、2時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて黄色油状物(0.65 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製し、無色の油状物(0.26 g、43%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 435。
【０１３８】
工程Ｂ：2-[(R)-1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
メタノール性アンモニア(7 N、20 mL、0.14 mol)中工程Ａ由来生成物(0.49 g、1.13 mmol)の溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて無色の残渣(0.44 g、93%)を得、これを次の反応で用いた：LC/MS (+APCI) m/z 420。
【０１３９】
工程Ｃ：2-[(R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
工程Ｂ由来の生成物(0.44g、1.05 mol)をTHF(20 mL)に溶解し、THF中テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M、2.1 mL、2.1 mmol)を加えた；この混合物を室温で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて黄色油状物(0.47 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジェント、酢酸エチル；酢酸エチル中5%メタノール；酢酸エチル中10%メタノール)によって精製し、無色の油状物(0.30 g、94%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 306。
【０１４０】
工程Ｄ：2-[(R)-1-((S)-2-アジド-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]アセトアミド
ジクロロメタン(10 mL)、0℃、中工程Ｃ由来生成物(0.30 g、0.983 mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.68 mL、0.0049 mol)およびメタンスルホン酸無水物(0.26 g、1.48 mmol)を加え、10分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(100 mL)および塩化ナトリウムを加え、混合物をTHFで抽出した(3 x 100 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、濾液にアジ化ナトリウム(0.64 g、9.8 mmol)を加えた。この混合物を蒸発させて残渣を得、これをDMF(20 mL)に懸濁し、攪拌しながら70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(200 mL)を加えた後、酢酸エチル(2 x 150 mL)およびTHF(200 mL)で抽出した。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて残渣(0.34 g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン(dichoromethane)中5%メタノール)によって精製し、無色の固体(0.14 g、43%)を得た：mp 94〜97℃；LC/MS (+APCI) m/z 331。
【０１４１】
工程Ｆ：2-[(R)-1-((S)-2-アミノプロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]-アセトアミド
メタノール(20 mL)中工程Ｅ由来生成物(0.14 g、0.424 mmol)および10%パラジウム-炭素(10〜20 mg)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させて無色の非晶質固体(90 mg、70%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 305。
【実施例１６】
【０１４２】
[(R)-1-((S)-2-アミノ-プロピル)-1,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[2,3-g]インダゾール-8-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル二塩酸塩
メタノール(20 mL)中、実施例１３、工程Ｃ由来生成物(0.30 g)およびパラジウム-炭素(10%、0.03 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、エタノール中2 N HCl(5 mL)で処理し、蒸発乾固して非晶質固体(0.18 g、53%)を得た：LCMS (+ESI) m/z 362 (M+H)。
【実施例１７】
【０１４３】
(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン
工程Ａ：3-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-5-オール
-78℃に冷却した無水ジクロロメタン(50 mL)中 (R)-1-(5-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-プロパン-2-オール(2.31 g、11.2 mmol)の溶液にジクロロメタン中1 N三臭化ホウ素溶液(33.6 mL、33.6 mmol)を加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。混合物を冷却(氷浴)し、水20 mLで停止した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)と混合した。この溶液に炭酸カリウムを、ガス発生が終わるまで少しずつ加え、pHを約8にした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、抽出物をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中50%〜90%酢酸エチル)に付し、油状物(1.50 g、70%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 193 (M+H)。
【０１４４】
工程Ｂ：(R)-1-(5-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール-3-イル)プロパン-2-オール
エタノール-水(50 mL／10 mL)の混合物中工程Ａ由来生成物(1.50 g、7.81 mmol)の攪拌混合物に炭酸カリウム(1.62 g、11.7 mmol)およびプロパルギルブロミド(トルエン中80%、1.74 g、1.30 mL、11.7 mmol)を加えた。混合物を窒素下75℃で2時間加熱し、蒸発乾固し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中25%〜95%酢酸エチル)に付し、油状物(1.25 g、69%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 231 (M+H)。
【０１４５】
工程Ｃ：3-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-5-プロプ-2-イニルオキシ-1H-インダゾール
無水THF(50 mL)中工程Ｂ由来生成物(1.25 g、5.43 mmol)の攪拌溶液にt-ブチルジメチルシリルクロライド(1.23 g、8.15 mmol)、イミダゾール(0.74 g、10.9 mmol)および触媒量のDMAP(0.1 g)を加えた。混合物を6時間攪拌し、別に各試薬を一定量加えた。混合物を一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜30%酢酸エチル)に付し、油状物(0.98 g、52%)を得た。この生成物を湿性条件下に放置してゆっくり分解させ、所望の生成物を得た。混合物をクロマトグラフィーに付し、追加の所望生成物を油状物(0.68 g、36%、トータル88%)として得た：LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。
【０１４６】
工程Ｄ：1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-3,7-ジヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール
(1-[(R)-2-(tert-Butyldimethylsilanloxy)propyl]-3,7-dihydro-pyrano[3,2-e]indazole)
メシチレン(8 mL)中工程Ｃ由来生成物(1.66g、4.83 mmol)の混合物をバイアル中に入れ、窒素ガスを5分間吹き込み、密封した。このバイアルを210℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜15%酢酸エチル)に付し、油状物(1.31 g、79%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H)。
【０１４７】
工程Ｅ：(R)-1-(3,7-ジヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)プロパン-2-オール
THF(30 mL)中工程Ｄ由来生成物(0.30 g、0.87 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(0.5 M、2.62 mL、1.31 mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、蒸発乾固した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中30%〜100%酢酸エチル)に付し、油状物(0.165 g、83%)を得た。
【０１４８】
工程Ｆ：(S)-1-(2-アジドプロピル)-3,7-ジヒドロピラノ[3,2-e]インダゾール
無水THF(50 mL)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(0.16g、0.70 mmol)およびトリエチルアミン(0.28 g、0.39 mL、7.51 mmol)の攪拌溶液にメタンスルホン酸無水物(0.24 g、1.4 mmol)を加えた。この混合物を約30分間攪拌し、さらに1当量のメタンスルホン酸無水物を加えた。30分後、アジ化ナトリウム(1.10 g、7.0 mmol)を反応混合物に加えた。THFを蒸発させ、残渣に無水ジメチルスルホキシド(20 mL)を加え、これを90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中10%〜20%酢酸エチル)に付し、油状物(0.09 g、51 %)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H)。
【０１４９】
工程Ｇ：(S)-1-メチル-2-(3,7,8,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,2-e]インダゾール-1-イル)-エチルアミン二塩酸塩
メタノール(20 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.09 g)およびパラジウム-炭素(10%、0.01 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、一晩攪拌した。混合物を逆相HPLC(グラジェント、アセトニトリル／水、0%〜55%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。主要な画分をまとめ、蒸発させ、エタノール中2 N HCl(5 mL)で処理し、蒸発乾固して、非晶質固体(0.053 g、58%)を得た：mp 235〜240℃；LCMS (+APCI) m/z 232 (M+H)。
【実施例１８】
【０１５０】
[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール
工程Ａ：[1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
DMF(60 mL)中1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-1H-インダゾール-6-オール(3.06 g、10 mmol)の混合物にホルムアルデヒド(37%、2.43 mL、30 mmol)および2 N NaOH(10 mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、t-ブチルブロモアセテート(2.42 mL、2.93 g、15 mmol)を加えた。1時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中5%〜25%酢酸エチル)に付し、油状物(2.87 g、64%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 451(M+H)。
【０１５１】
工程Ｂ：[1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7-クロロメチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル
無水ジクロロメタン(100 mL)中工程Ａ由来生成物(2.78 g、6.18 mmol)の攪拌溶液にチオニルクロライド(0.68 g、9.27 mmol)を加えた。1.5時間後、さらにチオニルクロライドを加え(0.23 mL)、攪拌を20分間継続した。この混合物を高度減圧下で蒸発させて油状物(2.90 g)を得、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
【０１５２】
工程Ｃ：1-[(R)-2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水1-メチル-2-ピロリドン(30 mL)中工程Ｂ由来生成物(2.90 g、6.18 mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%、0.371 g、9.27 mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱し、周囲温度で2日間置き、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中2%〜25 %酢酸エチル)に付し、油状物(0.48 g、18%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 433(M+H)。
【０１５３】
工程Ｄ：1-[(R)-2-ヒドロキシプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(50 mL)中工程Ｃ由来生成物(0.46 g、1.06 mmol)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオライド (THF中1 N、2.13 mL、2.13 mmol)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)と混合し、酢酸エチルで抽出した。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中20%〜70%酢酸エチル)に付し、油状物(0.39 g)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 319 (M+H)。
【０１５４】
工程Ｅ：1-[(S)-2-アジドプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水THF(30 ml)、0℃、中工程Ｅ由来生成物(0.39 g、1.23 mmol)およびトリエチルアミン(0.49 g、4.90 mmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(0.34 g、3.38 mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、さらにメタンスルホン酸無水物(0.17 g)を加えた。30分後、揮発性成分を蒸発させ、残渣にアジ化ナトリウム(1.22 g、18.8 mmol、10 当量)および無水ジメチルスルホキシド(50 mL)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(80 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 60 mL)。抽出物をまとめ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。シリカでのクロマトグラフィー(グラジェント、ヘキサン中0%〜10%酢酸エチル)に付し、油状物(0.22 g、52 %)を得た：LC/MS (+ESI) m/z 344 (M+H)。
【０１５５】
工程Ｆ：[1-((S)-2-アミノプロピル)-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-イル]-メタノール二塩酸塩
無水THF(50 mL)中工程Ｆ由来生成物(0.21 g、0.61 mmol)の混合物にTHF中1 M水素化リチウムアルミニウム溶液(3.0 mL、3.0 mmol)を窒素下で攪拌しながら加えた。混合物を3時間攪拌し、氷上で冷却し、メタノール、次いで2 N HClを加えて停止した。この混合物を蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(アセトニトリルおよび水のグラジェント、0%〜50%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発させてオフホワイト色の非晶質固体(0.13 g、59%)を得、これを高度減圧下78℃で一晩乾燥した：LCMS (+APCI) m/z 248 (M+H)。分析-計算値(C13H19Cl2N3O2 ・ 0.5 C2H5OH ・ H2Oとして)：C, 46.92；H, 6.72；N, 11.73。実測値：C, 47.25；H, 6.41；N, 11.50。
【実施例１９】
【０１５６】
1-[(S)-2-アミノプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
工程Ａ：1-[(S)-2-アジドプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例１８、工程Ａ〜Ｅに関して記載される方法と同様の方法で、ただし工程Ａのt-ブチルブロモアセテートの代わりにエチルブロモアセテートを用いて、調製し、油状物(80%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 316(M+H)。
【０１５７】
工程Ｂ：1-[(S)-2-アミノプロピル]-7,8-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-7-カルボン酸エチルエステル
メタノール(20 mL)中工程Ａ由来生成物(0.13 g、0.41 mmol)の溶液にパラジウム-炭素(10%、0.015 g)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した(エタノール中2 N HCl 0.4 mLを加えてこのエチルエステルを保護した)。反応混合物を濾過し、逆相HPLC(水中アセトニトリルのグラジェント0%〜50%、0.1%トリフルオロ酢酸含有)によって精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、エタノール中2 N HCl(10 mL)で処理し、蒸発させて残渣を得、これを高度減圧下78℃で一晩乾燥し、非晶質固体(0.03 g、20%)を得た：LC/MS (+APCI) m/z 290 (M+H)。
【０１５８】
以下の局所眼科用処方薬は本発明に従って有用であり、これは熟練臨床医の裁量により1日当たり1〜4回投与する。
【実施例２０】
【０１５９】
【表６】
2005532337.tif 000026
【実施例２１】
【０１６０】
【表７】
2005532337.tif 000027
【実施例２２】
【０１６１】
【表８】
2005532337.tif 000028
【実施例２３】
【０１６２】
【表９】
2005532337.tif 000029
【０１６３】
本発明の他の態様は、当業者が本明細書を検討し、本明細書中に開示される本発明を実施すれば明らかとなる。本明細書および実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲および同等のものによって示される。
【国際調査報告】
2005532337.tif 000031