(57)【要約】      （修正有）【課題】アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法の提供。【解決手段】式（１）で表されるアミド基を含む単離された化合物の塩。2018095576.tif 000027（Ｍは周期表１族に属する元素；ＰはＲ１−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表されるアミンの第１の保護基；ＱはＲ２−（Ｃ＝Ｏ）−で表されるアミンの第２の保護基；Ｒ１及びＲ２は夫々独立して置換／非置換の炭化水素基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるアミド基を含む単離された化合物の塩。
【化２１】
2018095576.tif 000022
（式中、Ｍは周期表１族に属する元素を示し、Ｐは以下の式（２）で表されるアミンの第１の保護基を示し、Ｑは以下の式（３）で表されるアミンの第２の保護基を示す。）
【化２２】
2018095576.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
【請求項２】
式（２）および（３）中のＲ１、Ｒ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基である、請求項１に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
【請求項３】
式（１）中のＰが、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）基又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基である、請求項１又は２に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
【請求項４】
式（３）中のＲ２が、炭素数１以上４以下のアルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩である、アミド基導入用試薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩の製造方法であって、
以下の式（４）で表される化合物と、以下の式（５）で表される化合物を反応させて、
【化２３】
2018095576.tif 000024
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子又は-ＯＱを示す。）
以下の式（６）で表される化合物へ変換する工程と、
【化２４】
2018095576.tif 000025
前記工程で得られた式（６）で表される化合物と、以下の式（７）で表される化合物を反応させる工程、
【化２５】
2018095576.tif 000026
を備える製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩と、電子求引基を有する基質化合物を反応させる工程、
を備える、アミド基を含む単離された化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法。
【請求項８】
前記電子求引基は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である、請求項７に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキル類へアセトアミド基を導入する手法としては、アジド化後の還元により第一級アミンを合成した後に、これをアセチル化する手法が広く採用されている。上記の手法では、爆発性を有するアルキルアジドを中間生成物として経由する上、工程数を要し、改善の余地があった。
【０００３】
本発明者らは、これまで、従来に代わるアセトアミド基の導入法として、Ｎ−Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）-アセトアミドを反応系中で脱プロトン化し、生じたカリウム塩をトリフルオロメタンスルホン酸エステルに対して求核置換させる方法を報告している（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Sakaiら、J. Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１の反応は、無水、無酸素条件で行うことを要する。さらに、アセトアミド基を導入するための化合物の塩を単離して用いた合成例は知られていない。本明細書は、アミド基を容易に導入することができるアミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、アミド基を導入するためのより簡便な方法として、アミド基を含む化合物の塩を反応系中で発生させるのではなく、アミド基を含む化合物の塩を単離精製する方法について種々検討した。その結果、アミド基を含む化合物の塩を簡便に大量合成し、単離することが可能であるという知見を得た。本開示によれば、以下の手段が提供される。
【０００７】
（１）以下の式（１）で表されるアミド基を含む単離された化合物の塩。
【化１】
2018095576.tif 000002
（式中、Ｍは周期表１族に属する元素を示し、Ｐは以下の式（２）で表されるアミンの第１の保護基を示し、Ｑは以下の式（３）で表されるアミンの第２の保護基を示す。）
【化２】
2018095576.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
（２）式（２）および（３）中のＲ１、Ｒ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基である、（１）に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（３）式（１）中のＰが、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）基又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基である、（１）又は（２）に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（４）式（３）中のＲ２が、炭素数１以上４以下のアルキル基である、（１）〜（３）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩である、アミド基導入用試薬。
（６）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩の製造方法であって、
以下の式（４）で表される化合物と、以下の式（５）で表される化合物を反応させて、
【化３】
2018095576.tif 000004
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子又は-ＯＱを示す。）
以下の式（６）で表される化合物へ変換する工程と、
【化４】
2018095576.tif 000005
前記工程で得られた式（６）で表される化合物と、以下の式（７）で表される化合物を反応させる工程、
【化５】
2018095576.tif 000006
を備える製造方法。
（７）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩と、電子求引基を有する化合物を反応させる工程、を備える、アミド基を含む単離された化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法。
（８）前記電子求引基は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である、（７）に記載の合成方法。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書の開示は、アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法等に関する。本明細書に開示されるアミド基を含む単離された化合物の塩は、種々な化合物に対してアミド基を導入することが可能であり、アミド基導入試薬として有用な化合物の塩である。
【０００９】
以下、本開示を詳細に説明する。なお、本明細書において、各種官能基の炭素数は、当該官能基が置換基を有する場合、その置換基を含めた合計の炭素数を表す。
【００１０】
（アミド基を含む化合物の塩）
本開示のアミド基を含む化合物の塩（以下、本化合物の塩ともいう。）は、以下の一般式（１）で表される。本化合物の塩は、１つの窒素原子（Ｎ）に、第１の保護基（Ｐ）と第２の保護基（Ｑ）が結合した構造を有する。第１の保護基は、アミンの保護基であり、以下の式（２）で表される。すなわち、Ｐはカルバメート系の保護基である。第２の保護基は、アミンの保護基であり、以下の式（３）で表される。すなわち、Ｑはアミド系の保護基である。式（２）および（３）中のＲ１、Ｒ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基Ｒ１、Ｒ２が結合している。
【００１１】
【化６】
2018095576.tif 000007
【００１２】
［Ｒ１］
Ｒ１で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基が挙げられる。
【００１３】
（アルキル基）
Ｒ１で表されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０、また例えば、炭素数５〜２０、また例えば、炭素数５〜１０の直鎖又は分岐若しくは環状のアルキル基が挙げられる。また例えば、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基；シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。
【００１４】
（アルキル基の置換基）
これらアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、ニトロ基、メルカプト基、三置換シリル基及びハロゲン原子等が挙げられる。
【００１５】
アルキル基に置換する炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
【００１６】
アルキル基に置換するアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよく、例えば、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐もしくは環状のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。
【００１７】
アルキル基に置換するアルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１８】
アルキル基に置換するアルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１９】
アルキル基に置換するアリール基としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。
【００２０】
アルキル基に置換するアラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
【００２１】
アルキル基に置換する脂肪族複素環基としては、例えば炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の、単環の脂肪族複素環基、或いは多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、ピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。
【００２２】
アルキル基に置換する芳香族複素環基としては、例えば炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の、単環式ヘテロアリール基、或いは多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００２３】
アルキル基に置換するアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基等が挙げられる。
【００２４】
アルキル基に置換するアルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
アルキル基に置換するアリールオキシ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、具体的にはフェノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフトキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
アルキル基に置換するアラルキルオキシ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシ基、４−メトキシフェニルメトキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、１−フェニルブトキシ基、３−フェニルブトキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−フェニルペンチルオキシ基、２−フェニルペンチルオキシ基、３−フェニルペンチルオキシ基、４−フェニルペンチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、１−フェニルヘキシルオキシ基、２−フェニルヘキシルオキシ基、３−フェニルヘキシルオキシ基、４−フェニルヘキシルオキシ基、５−フェニルヘキシルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
アルキル基に置換するヘテロアリールオキシ基としては、例えば、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、炭素数２〜１４のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、具体的には、２−ピリジルオキシ基、２−ピラジルオキシ基、２−ピリミジルオキシ基、２−キノリルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
アルキル基に置換するアルキルチオ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２９】
アルキル基に置換するアリールチオ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールチオ基が挙げられ、具体的にはフェニルチオ基、トリルチオ基、キシリルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３０】
アルキル基に置換するアラルキルチオ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルチオ基が挙げられ、具体的にはベンジルチオ基、２−フェネチルチオ基等が挙げられる。
【００３１】
アルキル基に置換するヘテロアリールチオ基としては、例えば、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、炭素数２〜１４のヘテロアリールチオ基が挙げられ、具体的には、４−ピリジルチオ基、２−ベンズイミダゾリルチオ基、２−ベンズオキサゾリルチオ基、２−ベンズチアゾリルチオ基等が挙げられる。
【００３２】
アルキル基に置換する置換アミノ基としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子がアルキル基、アリール基又はアラルキル基等の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。アルキル基で置換されたアミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基が挙げられる。 アリール基で置換されたアミノ基、即ちアリール基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジトリルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基が挙げられる。 アラルキル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基が挙げられる。
【００３３】
アルキル基に置換する三置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００３４】
アルキル基に置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、ハロゲン化されたアルキル基としては、例えばモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３５】
これらの置換基のうち、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基又は置換アミノ基は、上記置換基の群から選ばれる基によってさらに置換基を有していてもよい。
【００３６】
（アルケニル基）
Ｒ１で表されるアルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい。アルケニル基としては、例えば、炭素数２〜１５、また例えば、炭素数５〜１５、また例えば、炭素数５〜１０の直鎖又は分岐若しくは環状のアルケニル基が挙げられる。また、例えば、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００３７】
また、これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。
【００３８】
（アルキニル基）
Ｒ１で表されるアルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい。アルキニル基としては、例えば、炭素数２〜１５、また例えば、炭素数５〜１５、また例えば、炭素数５〜１０の、直鎖又は分岐状のアルキニル基が挙げられる。また例えば、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００３９】
また、これらアルキニル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、三置換シリル基等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。
【００４０】
（アリール基）
Ｒ１で表されるアリール基としては、具体的には、アルキル基の置換基としてのアリール基として前記したようなアリール基が挙げられる。
【００４１】
また、これらアリール基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。
【００４２】
（アラルキル基）
Ｒ１で表されるアラルキル基としては、炭素数７〜１５、好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられ、具体的には、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
【００４３】
また、これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。
【００４４】
以上に挙げた中でも、Ｒ１としては、例えば、炭素数１〜８の直鎖、分岐、或いは環状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。また例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基が好ましい。より具体的には、Ｒ１としては、例えば、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、アリル基等が好ましい。すなわち、第１の保護基Ｐとしては、例えば、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）基又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基等が好ましい。また、Ｒ１としては、例えば、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられる。
【００４５】
［Ｒ２］
Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びアラルキル基が挙げられる。
【００４６】
（アルキル基）
Ｒ２で表されるアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０、また例えば、炭素数１〜１０、また例えば、炭素数１〜６の直鎖又は分岐若しくは環状のアルキル基が挙げられる。また例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられる。Ｒ２のアルキル基は、Ｒ１のアルキル基と同様に例示される。Ｒ２は、Ｒ１と比較して相対的に立体障害が小さいことが好ましい。好ましくは、Ｒ２は、メチル基である。すなわち、第２の保護基Ｑとしては、アセチル基が好ましい。
【００４７】
（その他の官能基）
Ｒ２で表されるその他の官能基（アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、及びアリール基）については、Ｒ１におけるのと同様に例示される。なお、Ｒ２で表されるアルケニル基の炭素数は、２〜１５、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。Ｒ２で表されるアルキニル基の炭素数は、２〜１５、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。Ｒ２で表されるアラルキル基の炭素数は、例えば、７〜１２である。Ｒ２で表されるアリール基の炭素数は、例えば、６〜２０である。Ｒ２で表されるこれらの官能基は、上記同様、Ｒ１と比較して相対的に立体障害が小さいことが好ましい。
【００４８】
以上に挙げた中でも、Ｒ２としては、例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基が好ましい。より具体的には、Ｒ２としては、例えば、メチル基、エチル基、フェニル基等が好ましい。すなわち、第２の保護基Ｑとしては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が好ましい。
【００４９】
本発明において、第２の保護基Ｑとしては、強酸又は強塩基を作用させる等、比較的厳しい条件により脱離する置換基が好ましい。
【００５０】
［Ｍ］
Ｍは、周期表第１族の元素（アルカリ金属元素）を表す。Ｍで表されるアルカリ金属元素は、特に限定するものではなく、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ及びＲｂ等のアルカリ金属元素が挙げられる。Ｍで表されるアルカリ金属元素は、Ｋを用いることが好ましい。
【００５１】
本化合物の塩は、後述するように、種々の化合物にアミド基を導入するのに有用な試薬である。本化合物の塩を適用できるアミド化反応は特に限定されるものではないが、ハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキル類を基質とすることができる。アミド化反応における各種態様は後段で詳述する。
【００５２】
（本化合物の塩の製造方法）
本化合物の塩は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って合成することができる。
【００５３】
例えば、以下のスキーム１に示すように、Ｒ１を備えるカルバミン酸エステルと、Ｒ２を備える酸無水物とを反応させることにより、Ｒ１、Ｒ２を備えるイミドを合成し、これに対してtert-ブチルアルコールのアルカリ金属塩を作用させることにより得ることができる。原料となるカルバミン酸エステル及び酸無水物は、得ようとする目的化合物に応じて適宜選択することができる。Ｒ１、Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい。
【００５４】
【化７】
2018095576.tif 000008
【００５５】
より具体的には、本化合物の塩の合成は、カルバミン酸エステルと酸無水物にアンバーリストを加えて１時間撹拌する。撹拌後、アンバーリストをろ去し、ろ液を濃縮して析出した固体を再結晶（例えば、トルエン／ヘキサン＝１：１）して中間生成物であるイミドを得る。このイミドをジメトキシエタンに溶解後、冷却してtert-ブチルアルコールのアルカリ金属塩を加えて１０分撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄することにより本化合物の塩を得ることができる。この製造方法によれば、各工程の生成物のカラムによる精製が不要であり、各工程の精製を再結晶と再沈殿の簡易な工程により行うことができる。
【００５６】
（本化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法）
本化合物の塩を用いたアミド化合物（以下、本アミド化合物ともいう。）は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って合成することができる。
【００５７】
例えば、以下のスキーム２に示すように、本化合物の塩と、電子求引基を有する基質化合物（例えば、以下のスキーム２に示すベンジル 3-ブロモプロピルエーテル）とを反応させることにより、本アミド化合物を得ることができる。原料となる基質化合物は、得ようとする目的化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５８】
【化８】
2018095576.tif 000009
【００５９】
より具体的には、本アミド化合物は、本化合物の塩と18-crown-6をジメチルホルムアミドに溶解後、基質化合物を加えて２０時間撹拌する。撹拌後、本アミド化合物を含む有機層を分離する。分離した有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (２０％酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することで、本アミド化合物を得ることができる。
【００６０】
（基質化合物）
本アミド化合物の合成においては、電子求引基を有する様々な化合物を基質化合物として用いることができる。電子求引基を有する化合物であれば、好適にアミド基を導入することができ、基質化合物に対応するアミド化合物を得ることができる。
【００６１】
［電子求引基］
電子求引基は、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等が挙げられる。
【００６２】
ハロゲン原子は、特に限定するものではなく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン原子が挙げられる。ハロゲン原子としては、反応性の高いＩ、Ｂｒを用いることが好ましい。
【００６３】
置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基が挙げられる。具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル等が挙げられる。
【００６４】
また、これらのアルキルスルホニル基は、そのアルキル基上に置換基を有していてもよく、該置換基としては、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、Ｒ１におけるアルキル基の置換基と同様である。なお、アルキルスルホニル基としては、トリフルオロメチルスルホニル基が好ましい。
【００６５】
置換基を有していてもよいアリールスルホニル基としては、例えば、炭素数６〜２０のアリールスルホニル基が挙げられる。具体的には、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
【００６６】
また、これらのアリールスルホニル基は、そのアリール基上に置換基を有していてもよく、該置換基としては、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、Ｒ１におけるアルキル基の置換基と同様である。なお、アリールスルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル基が好ましい。
【００６７】
基質化合物において、電子求引基に結合する炭素原子は第１級炭素原子であることが好ましい。立体障害を小さくすることで、本アミド化合物を好適に得ることができる。また、同様に、基質化合物は比較的嵩が小さい化合物であることが好ましい。
【００６８】
（溶媒）
本アミド化合物の合成には、必要に応じて、本アミド化合物の合成を阻害しない範囲で溶媒を用いることができる。溶媒としては、当業者であれば公知の溶媒から適宜選択して用いることができる。特に限定するものではないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、含シアノ有機化合物類等が挙げられる。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いても２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００６９】
溶媒を用いる場合、その使用量は、当該溶媒の種類や、用いる本化合物の塩、基質化合物等により異なるため、反応によって適宜選択すればよいが、中でも、極性溶媒である、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。
【００７０】
本アミド化合物の合成は、大気中あるいは不活性ガス雰囲気下で行うことができる。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等の１種又は２種以上が挙げられる。また、常圧でもよいし、加圧あるいは減圧条件も適宜選択することができる。
【００７１】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜８０℃、より好ましくは室温付近〜８０℃の範囲から適宜選択される。反応時間は、通常数分〜数日程度、好ましくは数分〜３０時間程度、より好ましくは１時間〜２０時間程度とすることができる。反応中、必要に応じて撹拌してもよい。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例により本明細書の開示をより具体的に説明するが、本明細書の開示はその要旨を超えない限り以下の実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【００７３】
［アミド基を含む単離された化合物の塩の合成］
（N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩の合成）
本実施例では、スキーム３に従い、ベンジルカルバメートをアセチル化した後、カリウムtert-ブトキシドを作用させることによりN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。すなわち、ベンジルカルバメートに対し、アンバーリスト存在下、無水酢酸を作用させる条件にて反応させN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した後、得られたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドに対し、dryジメトキシエタン中、カリウム tert-ブトキシドを加えることで、目的のN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。
【００７４】
【化９】
2018095576.tif 000010
【００７５】
（合成方法）
ベンジルカルバメート (10 g, 66.2 mmol)を無水酢酸 (100 mL)に溶解し、アンバーリスト 15DRY(1 g, 原料の1/10量)を加え、室温で１時間撹拌した。アンバーリストをろ去し、ろ液を減圧下濃縮して反応を停止させた。析出した固体にトルエン/ヘキサン＝１：１溶液を約100 mL用いて再結晶により、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (11.4 g, 89%)を得た。得られたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (11.4 g, 59.1 mmol)のジメトキシエタン(60 mL)の溶液を０ ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (6.63 g, 59.1 mmol)を加えて０ ℃で１０分攪拌した。生じた沈殿を吸引ろ取したのちジエチルエーテルでよく洗浄し、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(13.5 g, 99%)の粉末状白色固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) d 7.33-7.30 (4H, m), 7.24 (1H, m), 4.85 (2H, s), 1.80 (3H, s); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) d 178.5, 161.7, 139.3, 128.0, 127.2, 126.9, 64.3, 26.6; IR (KBr disk) 1676, 1569, 1398, 1344, 1231 cm-1;
【実施例２】
【００７６】
（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩の合成）
本実施例では、スキーム４に従い、tert-ブチルカルバメートおよび各種リガンドを用いて、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを合成した後、得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドに対し、ジメトキシエタン中、カリウム tert-ブトキシドを加えることで、目的のN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。
【００７７】
（合成方法）
tert-ブチルカルバメート (2.19 g, 18.7 mmol)とDMAP (228 mg, 1.87 mmol)に無水酢酸 (8.8mL, 43mmol)とピリジン (18 mL)を加え、７０ ℃で２３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%→30% ジエチルエーテル/ヘキサン)で精製し、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを(1.25 g, 52%)得た。得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド (200 mg, 1.26 mmol)のジメトキシエタン(1.3 mL)の溶液を０ ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (141 mg, 1.26 mmol)を加えて０ ℃で５分攪拌した。生じた沈殿を吸引ろ取したのちジエチルエーテルでよく洗浄し、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(204 g, 82%)の粉末状白色固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) d 1.31 (9H, s), 1.75 (3H, s)13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) d 175.2, 159.2, 75.3, 28.4, 25.9.
【００７８】
【化１０】
2018095576.tif 000011
【００７９】
実施例１と比較して、中間生成物（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド）の収率は低下したものの、目的とするアミド基を含む単離された化合物の塩（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩）を得ることができた。
【実施例３】
【００８０】
［基質検討］
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ブロモプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム５に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
【００８１】
エントリ１５では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド(1.7 mL)に溶解した。ベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (50 mL, 0.30 mmol) を加えた後、室温で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (91 mg, 89%)の無色オイルを得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.25 (10H, m), 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.48 (3H, s), 1.85 (2H, tt, J = 7.3, 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 172.9, 154.5, 138.4, 135.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 127.52, 127.46, 72.7, 68.4, 68.0, 41.9, 28.8, 26.8; IR (film) 1738, 1702, 1349, 1197 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C20H23NO4Na (MNa+) 364.1525, found 364.1530.
【００８２】
以下、スキーム５及びエントリ１〜１４で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜１５）を併せて以下に示す。
【００８３】
【化１１】
2018095576.tif 000012
【００８４】
以上に示すように、電子求引基として臭素を採用し、各種溶媒を用いて目的とするアミド基を含む化合物の塩のN-アミド化合物（すなわち、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド）を合成することができた。特に、極性溶媒を用いた場合、反応が速やかに進行し、高収率で目的化合物を得ることができた（エントリ８、９）。極性溶媒を用いたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩および18-crown-6の当量検討（エントリ１０〜１５）では、溶媒としてアセトニトリルを用いて18-crown-6を触媒量としたところ収率が低下した（エントリ１１）が、その他は概ね高収率で目的化合物が得られる結果となった。
【実施例４】
【００８５】
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ブロモプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム６、７に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
【００８６】
ベンジル-3-ブロモプロピルエーテル(175 mL, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (256 mg, 1.10 mmol)を加えた後、室温で２３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (１０％酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (311 mg, 91%)の無色オイルを得た。
【００８７】
【化１２】
2018095576.tif 000013
【００８８】
ベンジル-3-ブロモプロピルエーテル(175 mL, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (256 mg, 1.10 mmol)を加えた後、８０℃で０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (307 mg, 90%)の無色オイルを得た。
【００８９】
【化１３】
2018095576.tif 000014
【００９０】
上記の通り、18-crown-6を用いない条件においても高収率で目的化合物が得られる結果となった。
【実施例５】
【００９１】
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ヨードプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム８に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
【００９２】
エントリ４では、ベンジル 3-ヨードプロピルエーテル (83 mg, 0.30 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (69 mg, 0.30 mmol)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (94 mg, 91%)の無色オイルを得た。
【００９３】
以下、スキーム８及びエントリ１〜３で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜４）を併せて以下に示す。
【００９４】
【化１４】
2018095576.tif 000015
【００９５】
以上に示すように、電子求引基としてヨウ素を採用したところ、実施例３と比較して、反応時間、収率ともに概ね良好な結果を示した。
【実施例６】
【００９６】
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びp-トルエンスルホン酸 3-(ベンジルオキシ)プロピルを用いて、以下に示すスキーム９に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
【００９７】
エントリ４では、p-トルエンスルホン酸3-(ベンジルオキシ)プロピル(96 mg, 0.30 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)を加えた後、室温で７時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (87 mg, 85%)の無色オイルを得た。
【００９８】
以下、スキーム９及びエントリ１〜３で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜４）を併せて以下に示す。
【００９９】
【化１５】
2018095576.tif 000016
【０１００】
以上に示すように、電子求引基としてトシル基を採用したところ、実施例３と比較して反応時間の延長は見られたが、概ね同等程度の収率で目的化合物が得られた。
【実施例７】
【０１０１】
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩のN-アミド化合物）の合成）
実施例２で合成したN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ヨードプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム１０に従い、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
【０１０２】
エントリでは、ベンジル 3-ヨードプロピルエーテル (83 mg, 0.300 mmol)と18-crown-6 (79 mg, 0.300 mmol)をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解後、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(59 mg 0.300 mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌したが、反応が終了していなかった為、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(30 mg)を加えて、室温で合計７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (1% ジエチルエーテル/ジクロロメタン)にて精製し、N-アルキル化体をNMR比より40% (単離 : 36.6 mg)、副生成物を37% (単離 : 13.5 mg)得た。
【０１０３】
以下、スキーム１０及びエントリ２で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１、２）を併せて以下に示す。
【０１０４】
【化１６】
2018095576.tif 000017
【０１０５】
以上に示すように、開放系で反応を行うと目的化合物の収率がやや低下する結果となった（エントリ１）。一方、Ａｒ雰囲気下で反応を行ったところ、目的化合物の収率が向上する結果となった。
【実施例８】
【０１０６】
（各種基質を用いたアミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及び各種基質を用いて、以下に示すスキーム１１に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物をそれぞれ合成した。これらの結果（エントリ１〜１３）を併せて以下に示す。
【０１０７】
【化１７】
2018095576.tif 000018
【０１０８】
エントリ１では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.33 mmol) をジメチルホルムアミド (0.3 mL)に溶解した。ベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (52 mL, 0.30 mmol) を加えた後、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10→20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (87 mg, 85%)の無色オイルを得た。
【０１０９】
エントリ２では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (254 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化n-ドデシル (250 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で２４．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-ドデシルアセトアミド(361 mg, 100%)の無色オイルを得た。
【０１１０】
エントリ３では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化アリル (120 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (209 mg, 90%)の無色オイルを得た。
【０１１１】
エントリ４では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。ブロモ酢酸エチル (111 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-アセチル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ酢酸エチルの合成(270 mg, 97%)の無色オイルを得た。
【０１１２】
エントリ５では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化ベンジル (120 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-ベンジル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (283 mg, 100%)の無色オイルを得た。
【０１１３】
エントリ６では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。1-ブロモ-2-クロロエタン (83 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で19.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%→40% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(2-クロロエチル)アセトアミド(137 mg, 54%)の無色オイルを得た。
【０１１４】
エントリ７では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解した。ネオペンチルブロミド (140 μL 1.11 mmol) を加え、室温で５時間撹拌したが反応が進行していなかった為、ネオペンチルブロミド (50 μL 0.4 mmol) を追加、８０℃に昇温し合計３６．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液.を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水.で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ベンゼン) にて精製し、N-アルキル化体 (24.7 mg, 9%)を得た。
【０１１５】
エントリ８では、トリフラート (105.7 mg, 0.332 mmol) と18-crown-6 (83 mg, 0.314 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解後、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (109 mg, 0.472 mmol) を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5 → 20% 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製したところ、N-アルキル化体は得られず、副生成物であるアルデヒド体が21.4 mg, (30%)、ラウリルアルコールが34 mg, (55%) 得られた。
【０１１６】
エントリ９では、トリフラート (105.7 mg, 0.332 mmol)と18-crown-6 (70 mg, 0.265 mmol)をアセトニトリル (1 mL)に溶解後、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (92 mg, 0.396 mmol)を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5% 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、N-アルキル化体が67.5 mg, (71%) 、分解物であるラウリルアルコールが3.3mg, (2%) 得られた。
【０１１７】
エントリ１０では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.104 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。臭化イソプロピル (94 μL 1.00 mmol) を加えた後、室温で２３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (30% ジエチルエーテル/ヘキサン) にて精製し、N-アルキル化体をNMR比より32% (単離 : 57.3 mg) 、O-アルキル化体を5% (単離 : 2.9 mg) 得た。
【０１１８】
エントリ１１では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。ヨウ化イソプロピル (110 mL, 1.10 mmol) を加えた後、室温で18.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5→10%酢酸エチル/ベンゼン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-イソプロピルアセトアミド (105 mg, 47%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体であるN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトイミド酸イソプロピル(26 mg, 9%)の無色オイルも得られた。
【０１１９】
エントリ１２では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (254 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。2-ブロモプロピオン酸メチル (111 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で19.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-(N-アセチル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸メチル(217 mg, 80%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体である2-(1-((ベンジルオキシカルボニル)イミノ)エトキシ)プロピオン酸メチル(41 mg, 19%)の無色オイルも得られた。
【０１２０】
エントリ１３では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (150 mg, 0.761 mmol)および18-crown-6 (134 mg, 0.507 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。o-ニトロベンゼンスルホン酸2-ドデカノイル (188 mg, 0.507 mmol) を加えた後、室温で１．２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (80%ベンゼン/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(2-ドデカニル)アセトアミド (84 mg, 46%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体であるN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトイミド酸２-ドデカニル(22 mg, 12%)の無色オイルも得られた。
【０１２１】
以上の通り、第１級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合、目的とするＮ−アミド化合物が単一で高収率で得られた（エントリ１〜５）。1-ブロモ-2-クロロエタンを基質として反応の選択性について検討したところ、臭素が置換したＮ−アルキル化体が得られた（エントリ６）。立体障害の大きな基質では、反応性が低下した（エントリ７）。より脱離能が高いトリフラートを基質として用いたところ、溶媒（ＤＭＦ）と反応してしまった（エントリ８）ため、溶媒をアセトニトリルに変更して再度検討し（エントリ９）、目的化合物を得ることができた。
【０１２２】
第２級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合、第１級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合と比較して、反応時間の延長および収率の低下は見られたものの目的化合物を得ることができた。また、副生成物としてＯ−アルキル体が得られた（エントリ１０〜１３）。
【実施例９】
【０１２３】
［第１の保護基及び第２の保護基の選択的脱保護の検討］
（第２の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１２に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
【０１２４】
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (27.7 mg, 0.066 mmol)をメタノール(1 mL)に溶解後、炭酸カリウム(1.6 mg, 0.012 mmol)を加え、１５時間室温で攪拌した。炭酸カリウムを綿栓ろ過で除去した後、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (6→20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)カルバミン酸ベンジル(19.7 mg, 79%)の無色オイルを得た。
【０１２５】
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]24D +47.7 (c 1.64, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 7.37-7.33 (4H, m), 7.30 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.11 and 5.10 (each 1H, d, J = 12.3 Hz), 3.86 (1H, dtd, J = 10.3, 3.3, 1.5 Hz), 3.70 (1H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.14-3.09 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.65--1.61 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 10.8, 7.7 Hz), 0.89 (6H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 156.3, 136.7, 128.5, 128.1, 128.0, 81.1, 69.0, 67.6, 66.5, 42.8, 33.2, 25.8, 25.4, 17.9, -4.1, -4.9; IR (film) 3345, 2951, 2929, 2856, 1728, 1508, 1252, 1098 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C20H34NO4Si (MH+) 380.2257, found 380.2241
【０１２６】
なお、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。
【０１２７】
【化１８】
2018095576.tif 000019
【０１２８】
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）および第２の保護基（アセチル基）の存在下において、一般的な加水分解反応により、アセチル基を選択的に脱保護することができた。
【実施例１０】
【０１２９】
（第１の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１３に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
【０１３０】
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (20.0 mg, 0.048 mmol)を酢酸エチル(1.5 mL)に溶解後、5%パラジウム-炭素(2.0 mg)を加え、水素雰囲気下18時間室温で攪拌した。5%パラジウム-炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製し、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド (13.9 mg, 100%)の無色非晶質固体を得た。
【０１３１】
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]24D +54.8 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.82 (1H, brs), 3.89 (1H, dtd, J = 10.6, 3.3, 1.5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.14-3.08 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.68-1.63 (2H, m), 1.44 (1H, dtd, J = 12.8, 10.6, 7.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 169.8, 80.9, 69.3, 67.7, 41.3, 33.2, 25.8, 25.4, 23.3, 17.9, -4.1, -4.9; IR (film) 3294, 2952, 2930, 2857, 1652, 1550, 1252, 1096 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C14H30NO3Si (MH+) 288.1995, found 288.1984
【０１３２】
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。
【０１３３】
【化１９】
2018095576.tif 000020
【０１３４】
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）および第２の保護基（アセチル基）の存在下において水素雰囲気下で還元すると、Ｃｂｚ基を選択的に脱保護することができた。
【実施例１１】
【０１３５】
（ベンジルエーテル存在下での第１の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１４に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
【０１３６】
N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(57.0 mg, 0.098 mmol)を酢酸エチルに溶解し、5%Pd-C (6.0 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。5%パラジウム-炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (70→80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド (34.5 mg, 79%)の無色非晶質固体を得た。
【０１３７】
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]26D +24.6 (c 1.11, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 7.36-7.32 (4H, m), 7.28 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 11.0, 8.6, 4.6 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.51 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 7.9, 5.3, 2.2 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.87 (1H, ddd, J = 12.7, 4.8, 2.6 Hz), 1.83 (1H, qdt, J = 7.0, 4.5, 2.2 Hz), 1.71 (1H, m), 1.65-1.54 (3H, m), 1.42 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 169.7, 138.4, 128.3, 127.61, 127.55, 81.2, 79.5, 72.9, 70.1, 65.7, 41.4, 40.8, 32.5, 29.3, 26.5, 25.7, 23.3, 17.9, 12.6, -4.2, -4.8; IR (film) 3302, 3031, 2928, 2883, 2856, 1652, 1254, 1104 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C25H44NO4Si (MH+) 450.3040, found 450.3022
【０１３８】
N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016,81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。
【０１３９】
【化２０】
2018095576.tif 000021
【０１４０】
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）、第２の保護基（アセチル基）およびベンジルエーテル基の存在下において水素雰囲気下で還元すると、Ｃｂｚ基のみを選択的に脱保護することができた。