(57)【要約】本発明は、チアジンオキサゾリジノンを含む結晶を提供する。チアジンオキサゾリジノンは抗微生物剤として有用である。
2005502628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む無水結晶。
【請求項２】
構造式：
【化１】
2005502628.tif 000014
を有するチアジンオキサゾリジノンを含む無水結晶。
【請求項３】
少なくとも約１７０℃の融点を有する請求項２記載の無水結晶。
【請求項４】
少なくとも約１８０℃の融点を有する請求項３記載の無水結晶。
【請求項５】
少なくとも約１８７℃の融点を有する請求項３記載の無水結晶。
【請求項６】
チアジンオキサゾリジノンが、５６℃および７５％相対湿度において少なくとも２５日間、バルク薬物安定性テストで安定である請求項２記載の無水結晶。
【請求項７】
チアジンオキサゾリジノンが、７０℃および７５％相対湿度において少なくとも６０日間、バルク薬物安定性テストで安定である請求項２記載の無水結晶
【請求項８】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶であって、ここに、該結晶がさらにせいぜい約１重量％の水を含む結晶。
【請求項９】
せいぜい約０．５重量％の水を含む請求項８記載の結晶。
【請求項１０】
せいぜい約０．１重量％の水を含む請求項９記載の結晶。
【請求項１１】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドが、５６℃および７５％相対湿度において少なくとも２５日間、バルク薬物安定性テストで安定である請求項８記載の結晶。
【請求項１２】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドが、７０℃および７５％相対湿度において少なくとも６０日間、バルク薬物安定性テストで安定である請求項８記載の結晶。
【請求項１３】
斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１を有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶。
【請求項１４】
ａが約８．８Åであり、ｂが約１１．５Åであり、ｃが約１７．４Åであって、α＝β＝γ＝９０°である寸法ａ、ｂ、ｃ、α、βおよびγによって規定される単位格子を含むＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶。
【請求項１５】
斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１を有し、かつａが約８．８Åであり、ｂが約１１．５Åであり、ｃが約１７．４Åであって、α＝β＝γ＝９０°である寸法ａ、ｂ、ｃ、α、βおよびγによって規定される単位格子を含むＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶。
【請求項１６】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含み、該Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの原子の原子位置が表１にリストした構造座標から約０．１Å未満の根二乗平均偏差を有する点の組によって規定される結晶。
【請求項１７】
原子の原子位置が、表１にリストされた構造座標によって規定される請求項１６記載の結晶。
【請求項１８】
Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約２１．９、２１．４、および１６．１度２θに特徴的回折ピークを有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶。
【請求項１９】
Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約２９．５、２１．９、２１．４、１８．４、１６．１および９．２度２θに特徴的回折ピークを有する請求項１８記載の結晶。
【請求項２０】
表５にリストされたＸ−線粉末回折パターンにおける特徴的回折ピークを有する請求項１９記載の結晶。
【請求項２１】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む溶媒和結晶であって、ここに、該溶媒和物がテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその組合せよりなる群から選択される溶媒を含む該結晶。
【請求項２２】
Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約１８．９および６．３度２θに特徴的回折パターンを有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶。
【請求項２３】
Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約１９．２、１８．９、１６．４、９．６および６．３度２θに特徴的回折ピークを有する請求項２２記載の結晶。
【請求項２４】
表２、表３、表４にリストしたＸ−線粉末回折パターン、またはその組合せにおいて特徴的ピークを有する請求項２３記載の結晶。
【請求項２５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む溶媒和物の水溶液を冷却して、チアゾリンオキサゾリジノンを含む無水結晶を得ることを特徴とするチアゾリジンオキサゾリジノンを含む無水結晶を単離する方法。
【請求項２６】
溶媒和物が有機溶媒を含む請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
溶媒がハロゲン化されていない請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
溶媒和物がテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアルコールよりなる群から選択される溶媒を含む請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
水溶液が、さらに、水混和性有機溶媒を含む請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
水混和性有機溶媒がハロゲン化されていない請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
水混和性有機溶媒がテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアルコールよりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
水溶液がせいぜい約５０重量％の水混和性有機溶媒を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
水溶液がせいぜい約３３重量％の水混和性有機溶媒を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
水溶液が少なくとも約２重量％のチアジンオキサゾリジノンの溶媒和物を含む請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、およびテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその組合せよりなる群から選択される有機溶媒を含む組成物を冷却して、溶媒和されたチアゾリンオキサゾリジノンを得ることを特徴とする溶媒和されたチアゾリンオキサゾリジノンを単離する方法。
【請求項３６】
媒体がさらに水を含む請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
媒体がせいぜい約５０重量％の水を含む請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
媒体が少なくとも約２重量％のチアジンオキサゾリジノンを含む請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
媒体が液体である請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
チアゾリンオキサゾリジノンが有機溶媒に溶解される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
メタノールおよび塩化メチレンを含む媒体からのＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶化を誘導することを特徴とするＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む無水結晶を単離する方法。
【請求項４２】
媒体が少なくとも約２重量％のメタノールを含む請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
媒体がせいぜい約５重量％のメタノールを含む請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、ここに出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす２００１年７月１０日に出願された米国仮出願セリアル番号６０／３０４，１５７の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶およびそのような結晶の単離方法に関する。
【０００３】
背景
オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性staphylococciおよびstreptococciのごときグラム陽性好気性菌、H.influenzaeおよびM.catarrhalisのごときグラム陰性好気性菌、ならびにバクテロイドおよびクロストリジア種のごとき嫌気性生物、およびMycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium aviumのごとき耐酸性生物を含めた、多数のヒトおよび動物病原体に対して優れた活性を持つ新規な合成クラスの抗微生物剤である。また、化学化合物クラスとして、オキサゾリジノンは、一般に、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）をある程度阻害することが知られており、該酵素は内因性および食餌アミン、チラミンおよび他の交感神経用作用アミンによる急性血圧上昇を妨げることを担う。従って、優れた薬物−薬物相互作用からの関連副作用を排除する最小ＭＡＯ阻害活性を保有するオキサゾリジノン抗生物質を発見する要請がある。また、改良された抗微生物活性、低い毒性および適切な安定性を有するオキサゾリジノン抗生物質に対する要望も存在する。
【０００４】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは以下の構造式：
【０００５】
【化１】
2005502628.tif 000003
【０００６】
を有するチアジンオキサゾリジノンである。
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドはＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ０１／９８２９７（Barbachynら）に開示されている。該チアジンオキサゾリジノンの調製は開示されているが、該明細書は該薬剤の結晶形態の単離および性質に関しては何も記載していない。さらに、薬物送達適用で有用な優れた化学的および／または物理的特性を有するそのような物質の結晶形態に対する要望が存在する。
【０００７】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、構造式：
【０００８】
【化２】
2005502628.tif 000004
【０００９】
を有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む無水結晶を提供する。好ましくは、該結晶は少なくとも約１７０℃、より好ましくは少なくとも約１８０℃、最も好ましくは少なくとも約１８７℃の融点を有する。好ましくは、該チアジンオキサゾリジノンは５６℃および７５％相対湿度において少なくとも２５日間、より好ましくは、７０℃および７５％相対湿度において少なくとも６０日間、バルク薬物安定性テストで安定である。
【００１０】
もう１つの態様において、本発明は、せいぜい１重量％の水、好ましくはせいぜい約０．５重量％の水、最も好ましくはせいぜい約０．１重量％の水を含むＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。好ましくは、該Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、５６℃および７５％相対湿度において少なくとも２５日間、より好ましくは、７０℃および７５％相対湿度において少なくとも６０日間、バルク薬物安定性テストで安定である。
【００１１】
もう１つの態様において、本発明は、斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１を有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は、ａが約８．８Åであり、ｂが約１１．５Åであり、ｃが約１７．４Åであって、α＝β＝γ＝９０°である寸法によって規定される単位格子を含むＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１を有し、ａが約８．８Åであり、ｂが約１１．５Åであり、ｃが約１７．４Åであって、α＝β＝γ＝９０°である寸法によって規定される単位格子を含むＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供し、ここに、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの原子の原子位置は表１にリストされた構造座標からの約０．１Å未満の根平均二乗偏差を有する点の組によって規定される。好ましくは、原子の原子位置は表１にリストされた構造座標によって規定される。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は、Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約２１．９、２１．４および１６．１度２θに特徴的な回折ピークを有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。好ましくは、該結晶はＸ−線粉末回折パターンにおいて約２９．５、２１．９、２１．４、１８．４、１６．１および９．２度２θに特徴的な回折ピークを有する。より好ましくは、該結晶は表５にリストしたＸ−線粉末回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する。
【００１６】
もう１つの態様において、本発明はＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む溶媒和結晶を提供し、ここに、該溶媒和物はテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその組合せよりなる群から選択される溶媒を含む。
【００１７】
もう１つの態様において、本発明は、Ｘ−線粉末回折パターンにおいて約１８．９および６．３度２θに特徴的回折ピークを有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む結晶を提供する。好ましくは、該結晶はＸ−線粉末回折パターンにおいて約１９．２、１８．９、１６．４、９．６および６．３度２θに特徴的な回折ピークを有する。より好ましくは、該結晶は表２、表３、表４にリストしたＸ−線粉末回折パターンまたはその組合せにおいて特徴的なピークを有する。
【００１８】
もう１つの態様において、本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む溶媒和物の水溶液を冷却して、チアゾリンオキサゾリジノンを含む無水結晶を得ることを特徴とするチアゾリンオキサゾリジノンを含む無水結晶を単離する方法を提供する。好ましくは、該溶媒和物は有機溶媒、より好ましくは非ハロゲン化溶媒を含む。所望により、該水溶液はさらに水混和性有機溶媒、好ましくは非ハロゲン化溶媒を含む。
【００１９】
もう１つの態様において、本発明はＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、およびテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその組合せよりなる群から選択される有機溶媒を含む組成物を冷却して、溶媒和されたチアゾリンオキサゾリジノンを得ることを特徴とする溶媒和されたチアゾリンオキサゾリジノンを単離する方法を提供する。好ましくは、媒体はさらに水を含む。
【００２０】
もう１つの態様において、本発明は、メタノールおよび塩化メチレンを含む媒体からのＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶化を誘導することを特徴とするＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを含む無水結晶を単離する方法を提供する。
【００２１】
定義
本出願において言及するごとく、「水混和性」とは、全ての割合で水と混合できるか、あるいは水に溶解できることを意味する。
本出願において言及するごとく、「無水結晶」とは、実質量の水を含有しない結晶をいう。水含有量は、例えば、カールフィッシャー滴定を含めた当該分野で知られた方法によって測定することができる。好ましくは、無水結晶形態はせいぜい約１重量％の水、より好ましくはせいぜい約０．５重量％の水、最も好ましくは約０．１重量％の水を含む。
【００２２】
本明細書中で用いるごとく、「溶媒和物」および「溶媒和された結晶」は相互に交換して用いられ、溶媒分子を含む結晶をいう。
本出願で言及されるごとく、バルク薬物安定性テストにおいて「安定な」とは、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％のバルク薬物が、示された時間の間の示された条件下での貯蔵の後に変化しないままであることを意味する。
【００２３】
好ましい具体例の詳細な記載
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは以下の構造式：
【００２４】
【化３】
2005502628.tif 000005
【００２５】
を有するチアジンオキサゾリジノンである。Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ０１／９８２９７（Barbachynら）に記載されているものを含めた標準的な合成手法によって調製することができ、ここに、チアゾンオキサゾリジノンは、メタノールおよび塩化メチレンを含む溶液からチアジンオキサゾリジノンを濃縮することによって白色固体として単離された。
【００２６】
今回、チアジンオキサゾリジノンは溶媒和されたまたは無水の結晶形態いずれかの白色の結晶性で無臭の固体として単離することができることが判明した。溶媒和された結晶は約１００℃において無水結晶形態への変換を受けるようであり、かくして、無水結晶形態を生じさせるのに有用な方法が提供される。
【００２７】
本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの無水結晶形態を単離するための中間体および方法を提供する。該無水結晶形態は溶媒和された結晶形態と比較して改良された特性を示す。
【００２８】
単結晶Ｘ−線結晶学的解析
Ｘ−線回折データはＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの無水結晶形態の単結晶で収集し、構造は標準的な結晶学的技術によって解明した。該結晶はａ＝８．７７９０Å、ｂ＝１１．４９１１Å、ｃ＝１７．４２３３Å、およびα＝β＝γ＝９０°の単位格子寸法を有した。
【００２９】
表１は、斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１を有するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶のＸ−線回折によって得られた原子構造座標をリストする。２欄は構造中の原子に対する番号をリストする。３欄はその座標が測定された元素をリストする。該欄における最初の文字は元素を規定する。５ないし７欄は、各々、結晶学的座標Ｘ、ＹおよびＺをリストする。結晶学的座標は測定された元素の原子位置を規定する。欄８は、各原子が座標によって特定された位置を占める分子の分率をいう占有因子をリストする。「１」の値は、各原子が結晶の全ての分子において同一の立体配座、すなわち、同一の位置を有することを示す。９欄はその原子中心の周りの原子の運動の尺度である熱因子「Ｂ」をリストする。
【００３０】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの原子の各々は、表１に記載された構造座標の組によって規定される。用語「構造座標」とは、結晶形態のヒト・ベータセクレターゼ複合体の原子（散乱中心）によるＸ−線の単色ビームの回折で得られたパターンに関する数学的方程式から得られたデカルト座標をいう。回折データは、結晶の反復単位の電子密度地図を計算するのに用いられる。従って、電子密度地図を用いて、チアジンオキサゾリジノンの個々の原子の位置が確立される。
【００３１】
構造座標におけるわずかな変動は、チアジンオキサゾリジノン構造座標を数学的に取り扱うことによって生じ得る。例えば、表１に記載された構造座標は、構造座標の結晶学的順列、構造座標の分別、構造座標の組に対する整数の加算または減算、構造座標の反転または前記したもののいずれかの組合せによって操作することができる。別法として、結晶をつくる成分のいずれかにおける原子の変異、付加、置換および／または欠失、または他の変化による結晶構造中の修飾もまた構造座標において変動を生じ得る。個々の座標におけるそのようなわずかな変動は総じての形状に対してほとんど影響を有しないであろう。もし元の座標と比較して変動が許容される標準誤差内であれば、得られた三次元的形状は構造的に同等であると考えられる。構造的同等性は後により詳細に記載する。
【００３２】
チアジンオキサゾリジノンの個々の構造座標におけるわずかな変動は、化合物の活性を有意に変化させるとは予測されないであろうことに注意すべきである。本発明の目的では、表１にリストした参照構造座標によって記載される関連骨格原子に重ねた場合、約０．１Å未満の保存された骨格原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）の根平均二乗偏差を有するいずれの分子もしくは分子複合体またはそのいずれの部分も、参照分子に対して「構造的に同等である」と考えられる。すなわち、２つの分子の部分の結晶構造は実質的に同一であり、許容される誤差内にある。特に好ましい構造的同等分子または分子複合体は、約０．１Å未満のアミノ酸の保存された骨格原子から１±根平均二乗偏差の表１にリストされた構造座標の全組によって規定されるものである。より好ましくは、根平均二乗偏差はせいぜい約０．０１Å、より好ましくはせいぜい約０．００１Åである。
【００３３】
用語「根平均二乗偏差」とは、偏差の二乗の算術的平均の二乗根を意味する。それは、傾向または目的からの偏りまたは変動を表すための方法である。本発明の目的では、「根平均二乗偏差」は、本明細書中に記載した構造座標によって規定されるチアジンオキサゾリジノンの骨格からの化合物の骨格における変動を規定する。
【００３４】
チアジンオキサゾリジノンの他のイソ形態における原子のナンバリングは、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドのものとは異なり得ることは当業者に容易に明らかであろう。
【００３５】
【表１】
2005502628.tif 000006
【００３６】
【表２】
2005502628.tif 000007
【００３７】
チアジンオキサゾリジノンの三次元構造は、表１にリストしたごとく、無水結晶性Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶構造座標を表す球および棒モデルでもって図１に示す。
【００３８】
粉末Ｘ−線回折
結晶性有機化合物は、三次元空間における周期的アレイに配置された非常に多数の原子よりなる。構造の周期性は、通常は、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ−線回折、赤外および固体状態ＮＭＲ）によって鋭い、明示的スペクトル特徴のごとき区別される物理的特性を現す。Ｘ−線回折（ＸＲＤ）は固体の結晶化度を決定するための最も感度の良好な方法のうちの１つであると認められている。結晶は、ブラッグの法則によって示されるごとく、格子面内空間に適合する特定の角度で生起する明らかな回折最大を生じる。対照的に、無定形物質は長い範囲の秩序は有しない。液体状態におけるごとく、それらはしばしば分子間にさらなる容量を保持する。無定形固体は、通常、反復結晶格子の長い範囲の秩序が存在しないため、ブロードな散漫なハローを伴う特徴のないＸＲＤを明らかにする。
【００３９】
粉末Ｘ−線回折は、報告されているところによると、有機化合物（例えば、医薬組成物で有用な化合物）の種々の結晶形態を特徴付けるために用いられてきた。例えば、米国特許第５,５０４,２１６号（Holohanら）、第５,７２１,３５９号（Dunnら）、第５，９１０，５８８号（Wangnickら）、第６，０６６，６４７号（Douglasら）、第６，２２５，４７４号（Matsumotoら）、第６，２３９，１４１号（Allenら）、第６，２５１，３５５号（Murataら）、第６，２８８，０５７号（Harkness）、第６，３１６，６７２号（Stowellら）、第６，３２９，３６４号（Groleau）、および米国特許出願公開番号２００１／０００３７５２（Talleyら）、２００２／００３８０２１（Bartonら）、および２００２／００４５７４６（Bartonら）参照。
【００４０】
結晶性物質は多くの医薬適用で好ましい。結晶形態は同一物質の無定形形態よりも熱力学的に安定である。この熱力学的安定性は、結晶形態のより低い溶解性および改良された物理学的安定性に反映されている。結晶性固体における分子の規則的なパッキングは化学的不純物の取り込みを否定する。よって、結晶性物質は、一般に、その無定形カウンターパートよりも高い化学的純度を保有する。結晶性固体におけるパッキングは、分子がよく規定された格子位置に拘束させ、分子の移動度、すなわち、化学反応についての要件を低下させる。よって、認識すべき例外は非常に少なく、結晶性固体は同一分子組成の無定形固体よりも化学的に安定である。好ましくは、本出願で開示したＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶形態は、ここに開示する１以上の有利な化学的および／または物理的特性を保有する。
【００４１】
本出願で開示するＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶形態は、区別される粉末Ｘ−線回折プロフィールを有する。例えば、チアジンオキサゾリジノンの無水結晶形態は、特徴的回折ピークの存在によってここに開示するチアジンオキサゾリジノンの溶媒和形態から区別することができる。ここで用いる特徴的回折ピークは、観察される回折パターンの最も強いピークから選択されるピークである。好ましくは、特徴的ピークは回折パターンにおける最も強いピークの約２０、より好ましくは最も強いピークの約１０、最も好ましくは最も強いピークの約５から選択される。
【００４２】
好ましくは、無水結晶性Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、約２１．９、２１．４および１６．１度２θ、より好ましくは約２９．５、２１．９、２１．４、１８．４、１６．１および９．２度２θにおいて特徴的な回折ピークを有し、最も好ましくは、表５にリストした特徴的回折ピークを有する。
【００４３】
好ましくは溶媒和結晶性Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、約８．９および６．３度２θ、より好ましくは約１９．２、１８．９、１６．４．９．６および６．３度２θにおいて特徴的回折ピークを有し、最も好ましくは、表２、表３、表４にリストされた特徴的ピーク、あるいはその組合せを有する。
【００４４】
単離の方法
１つの具体例において、チアジンオキサゾリジノンの無水結晶形態は、チアジンオキサゾリジノンの溶媒和形態の水溶液からの結晶化を誘導することによって単離することができる。好ましくは、水溶液は水および水混和性有機溶媒を含む。好ましくは、水混和性有機溶媒は塩素化されていない。有用な水混和性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、アセトニトリル、およびアルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール(ＩＰＡまたは２−プパノール))を含む。好ましい水混和性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノーメおよびメタノールを含む。より好ましい水混和性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフランおよびメタノールを含む。水溶液は、好ましくは、水混和性有機溶媒、より好ましくは少なくとも約１０重量％の水混和性有機溶媒、最も好ましくは、約２７重量％の水混和性有機溶媒を含む。水溶液は、好ましくは、約５０重量％の水混和性有機溶媒、より好ましくは約３３重量％の水混和性有機溶媒を含む。
【００４５】
水溶液は、好ましくは、少なくとも約２％のチアジンオキサゾリジノン、より好ましくは、少なくとも約５％のチアジンオキサゾリジノンを含む。水溶液は、好ましくはせいぜい約１０％のチアジンオキサゾリジノン、より好ましくはせいぜい約６％のチアジンオキサゾリジノンを含む。
【００４６】
チアジンオキサゾリジノンの無水結晶形態は、好ましくは、水溶液を冷却することによって結晶化するよう誘導される。好ましくは、水溶液は最初は水溶液の還流温度におけるものである。好ましくは、水溶液は、約０°ないし１０°の温度まで冷却される。好ましくは、冷却速度は少なくとも約２℃／時間、より好ましくは、少なくとも約５℃／時間の速度に維持される。好ましくは、冷却速度はせいぜい約２０℃／時間、より好ましくはせいぜい約１５℃／時間、最も好ましくはせいぜい約１０℃／時間の速度に維持される。冷却速度は、冷却サイクルを通じて一定速度に維持する必要はないが、所望により変化させることができる。
【００４７】
所望により、無水形態の結晶でのシード添加が所望であれば用いることができる。もし種子結晶を水溶液に添加するならば、それは好ましくは沈殿が開始する前に水溶液に添加される。より好ましくは、種子結晶は結晶化の準安定段階で添加される。結晶化の準安定段階は、溶液が飽和しているが、結晶化がまだ開始していない段階と定義される。
【００４８】
もう１つの具体例において、無水結晶性Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの溶液の結晶化を誘導することによって、単離することができ、ここに、該溶液はメタノールおよび塩化メチレンを含む。好ましくは、溶液は少なくとも２重量％のメタノールを含む。好ましくは、溶液はせいぜい約５重量％のメタノールを含む。結晶化は、例えば、溶液を冷却することによって誘導することができる。
【００４９】
無水結晶性形態は、好ましくは、少なくとも約１７０℃、より好ましくは少なくとも約１８０℃、最も好ましくは少なくとも約１８７℃の融点を有する。
無水結晶形態は、好ましくは吸湿性ではない。好ましくは、無水結晶形態は３％湿度工程および各工程において１８０分以下の平衡時間を用いる２５℃の０〜９５％の相対湿度の動的水分収着スキャンの間に、９０％相対湿度においてせいぜい１重量％の水分、より好ましくはせいぜい約０．５重量％の水分、最も好ましくはせいぜい約０．３重量％の水分を取り込む。
【００５０】
無水結晶形態は、エージングテストで優れたバルク薬物安定性を呈する。好ましくは、無水結晶形態は上昇された温度および湿度における貯蔵の後に依然として安定である。好ましくは、無水結晶化形態は５６℃、より好ましくは７０℃にて、７０％湿度において２ヶ月間依然として安定である。
【００５１】
チアジンオキサゾリジノンの溶媒和形態は、有機溶媒中のチアジンオキサゾリジノンの溶液を冷却することによって単離することができる。好ましくは、溶媒和物有機溶媒を含む。好ましくは、有機溶媒はハロゲン化されていない。好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアルコールを含む。所望により、溶液は水を含むこともできる。もし水が含まれれば、溶液は好ましくはせいぜい約５重量％の水を含む。好ましくは、溶液は、少なくとも約２重量％のチアジンオキサゾリジノンを含む。
【００５２】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的技術を使用し、本発明の無水結晶形態を、所望により、医薬上許容されるアジュバントおよび賦形剤とともに固体または液体の医薬上許容される担体と合わせることによって調製することができる。固体形態の組成物は、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬を含む。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能することができる少なくとも１つの物質であり得る。不活性な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース物質、低融解ワックス、カカオバターなどを含む。液体形態の組成物は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。従って、所望により、適当な慣用的着色剤、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を含有していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−プロピレングリコール系に溶解された本発明の無水結晶形態の溶液を提供することができる。好ましくは、効果的または適切な量の有効成分、すなわち、本発明の化合物を含む単位当量形態の慣用的技術を使用する医薬組成物が提供される。
【００５３】
医薬組成物における有効成分、すなわち、本発明の化合物の量およびその単位投与形態は、特定の適用、特定の化合物の効能および望まれる濃度に応じて変化させることができるか、あるいは調整することができる。一般に、有効成分の量は組成物の約０．５重量％ないし約９０重量％である。
【００５４】
哺乳動物(すなわち、ヒトおよび動物)において細菌感染を治療する、またはそれと戦うための治療的使用において、化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効な濃度を得、それを維持するための投与量にて経口、局所、経皮および／または非経口投与する。好ましくは、有効成分の投与のそのような抗菌活性量は、約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、患者の要件および治療すべき細菌感染の重症度に応じて変化させることかできるのは理解されるべきである。
【００５５】
また、投与する初期投与量を前記上方レベルを超えて増加させて、所望の血中レベルを迅速に達成することができるか、あるいは初期投与量を最適量より小さくし、かつ特定の状況に応じて治療の間に日投与量を徐々に増加させることができるのは理解されるべきであろう。所望により日容量は、投与のために複数の用量、例えば１日当たり２ないし４回に分割することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、非経口投与され、すなわち、注射により、例えば、静脈内注射により、あるいは他の非経口投与経路によって投与される。非経口投与のための医薬組成物は、一般に、例えば、約３．５ないし約６のｐＨを有する適切に緩衝化された等張溶液を供するために、例えば、注射用水および緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体、溶解させた医薬上許容される化合物を可溶性塩(酸付加塩または塩基塩)として含有する。適当な緩衝化剤は、例えば、数個の代表的な緩衝剤の名称を上げると、オルトリン酸、三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおびＬ（＋）−アルギニンを含む。本発明の化合物は、一般に、溶液の約１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌの医薬上許容される注射濃度を供するのに十分な量で担体に溶解される。得られた液体医薬組成物は、前記した抗菌有効量の投与量が得られるよう投与される。本発明の化合物は、有利には、固体および液体形態で経口投与される。
【００５７】
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた標準的な手法を用いて、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生じる適当な酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸のアルキル金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩を作成することができる。医薬上許容される塩の例は、医薬上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、ｘ−ケトグルタレート、マレエート、フマレート、ベンゼンスルホネートおよびＸ−グリセロホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。シュウ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【００５８】
本発明を以下の実施例によって説明する。特定の実施例、物質、量および手法は本明細書中に記載する本明細書の範囲および精神に従って広く解釈されるべきであるのが理解されるべきである。
【実施例】
【００５９】
θ−θゴニオメーターを備えたScintag Ｘ２ディフラクトメーター（Thermo ARL，Ecublens，スイス国）でＸ−線回折（ＸＲＤパターン）を測定した。単結晶Ｘ−線回折はBruker SMART 6K CCD Area Detectorディフラクトメーター(Bruker AXS，Karlsruhe, ドイツ国）で行った。質量分析（MS）（イオン化タイプ）はMicromass Platform IIスペクトロメーター（Micromass, Manchester, 英国）で行った。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Agilent 1100シリーズのクロマトグラフ（Agilent Technologies， Palo Alto, CA）で行った。融点は、Thermal Analyst 5000コントローラーを備えたTA  Instruments  2920示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, DE）を用いて測定した。吸湿性は、制御された雰囲気のミクロ天秤（Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI）を用いて動的水分収着重量測定（ＤＭＳＧ）によって評価した。全ての用いた化学物質は、特に断りのない限り、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから入手できる。Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ０１／９８２９７（Barbachynら）に記載されているごとく調製した。
【００６０】
方法
融点の測定
融点はThermal Analyst 5000コントローラーを備えたTA  Instruments 2920示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, DE）モジュールを用いて測定した。データはＮＴ  バージョン１．３ＬについてはＴＡ  Instruments Thermal SolutionsおよびＮＴバージョン２．４Ｆについては、Universal Analysis を用いて収集し、分析した。約１ｍｇの試料を蓋付きのアルミニウムパン（ＴＡ部品番号９００７７９および９００７８６）に正確に秤量し、これをしわ状として良好な熱的接触を確実なものとした。室温からほぼ３００℃への１０℃／分の直線的加熱ランプを用いて試料を評価した。ＤＳＣセルには５０標準ｃｍ３/分（ｓｃｃｍ）の乾燥窒素流をパージした。
【００６１】
粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）
粉末Ｘ-線回折は、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＤＭＳ／ＮＴ  １．３０ａおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴ４．０ソフトウェアで作動するＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ２最新回折システムを用いて行った。該システムは、ＣｕＫ（１．５４０６Åのα１発光および固体状態ペルチエ冷却デテクター）を供するために４５ｋＶおよび４０ＭＡに維持された銅Ｘ-線源を用いる。ビーム開口は、２および４ｍｍの管発散および抗散乱スリットおよび抗散乱デテクターおよび０．５および０．２ｍｍ巾の抗散乱および受領スリットを用いて制御した。データは工程カウント時間当たり１秒にて、０．０３°／点のステップスキャンを用いて２ないし３５°の２θでデータを収集した。１２ｍｍ直径のインサートを備えたＳｃｉｎｔａｇの丸い頂部負荷ステンレス鋼試料カップを実験で利用した。バルク薬物をそのままサンプリングし、いずれの調製もなくして試料トレイに入れた。また、いくつかの特別の試料は乳棒および乳鉢中で手で粉砕し、しかる後、それにつき実行した。データ解析は、Origin６．０（Microcal  Software，Northampton  MA）を用いて完了した。
【００６２】
動的水分収着重量測定（ＤＭＳＧ）
可変温度制御雰囲気ミクロ天秤でＤＭＳＧ等温線を収集した。ほぼ１０ｎｇ試料を天秤で用いた。試料は受取したままで実行した。湿度は、順次、３％ＲＨ工程にて０および９０％ＲＨの間で設定した。次いで、２分毎に質量を測定した。試料の質量が４８０秒以内に０．５μｇ内に安定すると、ＲＨを次の値に変更した。Visual Basicプログラムを用いて、データ収集を制御し、Ｅｘｃｅｌスプレッドシートへ情報を送った。
【００６３】
熱分析
粉末化試料をしわ状にしてアルミニウムＤＳＣパンに入れることによって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを得た。試料は受領したままで実行し、サイズは約１ｍｇであった。温度は、典型的には、１０℃／分の走査速度で３２０℃まで走査した。ＤＳＣはTA Instruments 2920熱量計であった。用いたデータ解析ソフトウェアはTA's Universal Analysis V1.1OBであった。
実施例１：Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製
【００６４】
【化４】
2005502628.tif 000008
【００６５】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（４．１７ｇ，１１．２２ミリモル）を２５％水／アセトンの溶液に溶解させ、順次、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３当量，３．９４ｇ，３３．６６ミリモル）および触媒量の四酸化オスミウム（０．９ｍＬ）で処理した。反応物を窒素下で室温にて６０時間撹拌した。その時点で、さらに２ｍＬの四酸化オスミウムおよびさらに１当量の４−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。４時間後、次いで、反応をナトリウムハイドロサルファイトの溶液でクエンチし、次いで、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をナトリウムハイドロサルファイトおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルで精製し、塩化メチレン中の２ないし５％メタノール溶液中で濃縮して、ロット１として１．７ｇ、およびロット２として１．９ｇの合計３．６ｇ（８０％）の表記化合物を白色固体として得た。ロット１の融点：１８８−１９０℃（ＤＳＣで測定）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ−Ｈ）−
【００６６】
実施例２：チアジンオキサゾリジノンの２−プロパノール溶媒和物の単離
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（０．５ｇ）を１４ｍＬの還流２−プロパノールに溶解させた。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。ろ過した固体を乾燥して、０．４６ｇのチアジンオキサゾリジノンの２−プロパノール溶媒和物を得た。
【００６７】
チアジンオキサゾリジノンの２−プロパノール溶媒和物のＸ−線粉末回折は表２にリストしたパターンを与えた。
【００６８】
【表３】
2005502628.tif 000009
【００６９】
実施例３：チアジンオキサゾリジノンの酢酸エチル溶媒和物の単離
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（０．５ｇ）を２６ｍＬの還流酢酸エチルに溶解させた。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。ろ過した固体を乾燥して、０．３８ｇのチアジンオキサゾリジノンの酢酸エチル溶媒和物を得た。
【００７０】
チアジンオキサゾリジノンの酢酸エチル溶媒和物のＸ−線粉末回折は、表３にリストしたパターンを与えた。
【００７１】
【表４】
2005502628.tif 000010
【００７２】
実施例４：チアジンオキサゾリジノンのテトラヒドロフラン溶媒和物の単離
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（８．５ｇ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランおよび１５ｍＬの水の還流混合液に溶解させた。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。ろ過した固体を乾燥して、６．２ｇのチアジンオキサゾリジノンのテトラヒドロフラン溶媒和物を得た。
【００７３】
チアジンオキサゾリジノンのテトラヒドロフラン溶媒和物のＸ−線粉末回折は、表４にリストしたパターンを与えた。
【００７４】
【表５】
2005502628.tif 000011
【００７５】
実施例５：無水結晶性チアジンオキサゾリジノンの単離
手法Ａ：実施例２で調製した２−プロパノール溶媒和物（１２．７ｇ，ほぼ６重量％の２−プロパノール含有量）を９５ないし１００℃の２５０ｍＬの水に溶解させた。混合物をほぼ５℃／時間にて１００℃から８０℃まで、および１０℃／時間にて８０℃から５℃まで冷却した。次いで、混合物をろ過し、ろ過した固体を乾燥して、１２．１ｇの無水結晶性チアジンオキサゾリジノンを得た。
【００７６】
手法Ｂ：ＴＨＦ／水中：実施例２で調製した２−プロパノール溶媒和物（１０ｇ，ほぼ６重量％の２−プロパノール含有量）を、２５容量％の水および７５容量％のテトラヒドロフランを含有する５０ｍｌの液体に溶解させた。２０ないし２５℃にて、０．８ｍＬ／分の速度で、前記溶液を２００ｍＬの水に添加した。添加の間、２５０ｒｐｍ以上の撹拌速度を用いた。添加が終了すると、混合物を０ないし５℃まで冷却し、次いで、ろ過した。ろ過した固体を乾燥して、８．２ｇの無水結晶性チアジンオキサゾリジノンを得た。
【００７７】
手法Ｃ：水およびメタノールを添加しつつ、チアジンオキサゾリジノンの塩化メチレン溶液（約７ｋｇ）を７４０ないし７８０ｍｍＨｇの圧力で蒸留した。蒸留は、蒸気の温度が８５ないし８７℃に到達するまで継続した。最終容量は１２０ないし１６０Ｌであった。次いで、６０ないし６２℃の温度に到達するまで、混合物を徐々に冷却し、３５ｇの無水チアジンオキサゾリジノン結晶をシード添加した。混合物が５８ないし６０℃の温度となると、３５ｇの無水チアジンオキサゾリジノン結晶を再度添加した。次いで、５℃／時間の速度にて、混合物を０ないし５℃の温度まで冷却した。スラリーをろ過し、ろ過した固体を乾燥して、５．５ｋｇの無水結晶性チアジンオキサゾリジノンを得た。
無水結晶性チアジンオキサゾリジノンのＸ−線粉末回折は、表５にリストしたパターンを与えた。
【００７８】
【表６】
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【００７９】
無水結晶性チアジンオキサゾリジノンの吸湿性は２５℃で評価し、それは、当該物質が吸湿性ではなく、３％湿度工程および各工程において１８０分以下の平衡時間を用いる０ないし８７％相対湿度の動的水分収着走査の間にほぼ０．２％水分を取り込んだことを示した。
【００８０】
実施例６：バルク薬物安定性
バルク無水結晶性Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドのアリコット（約０．３ｍｇ）を２ｍＬのバイアルに秤量した。蓋をしていないバイアルを７５％相対湿度のチャンバー（塩化ナトリウムで飽和した水を含むデシケーター）または乾燥したチャンバー（Ｄｒｉｅｒｅｔｅを含むデシケーター）いずれかに入れた。チャンバーを５６℃および７０℃の温度制御したキャビネットに入れた。選択した時点で単一のバイアルを各デシケーターから取り出し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてアッセイした。結果を表６にまとめる。
【００８１】
【表７】
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【００８２】
実施例７：単結晶Ｘ−線回折
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの無水結晶を、ほぼ０．０２５×０．０２×０．２ｍｍのサイズにて、２５℃にてジクロロメタン中で成長させ、これは、０．８４Åに回折された。構造は当該分野で知られた標準的方法によって解析した。結晶は非対称格子当たり１つの分子を含み、斜方晶系空間群対称性Ｐ２１２１２１にて、格子寸法はａ＝８．７７９０Å、ｂ＝１１．４９１１Å、ｃ＝１７．４２３３Å、α＝β＝γ＝９０°であった。
【００８３】
本明細書中で引用した全ての特許、特許出願、および刊行物、および電子的に入手可能な資料（例えば、ＧｅｎＢａｎｋのアミノ酸およびヌクレオチド配列サブミッション）の完全な開示を、ここに引用して一体化させる。これまでの詳細な記載および実施例は理解の明瞭性のためだけに掲げた。不必要な限定はそれから理解されるべきではない。本発明は示し記載した正確な詳細に限定されず、当業者に明白な変形は請求の範囲によって定義される本発明内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、表１にリストした無水結晶Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの結晶構造座標を表す球および棒モデルを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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