(57)【要約】本発明は、経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大する方法に関し、ここで、投与されるエポチロン化合物は、薬理学的効果を有し十分薬理学的に利用しうる。  さらに本発明は、上記増大法で用いる医薬組成物、医薬投与剤形、およびキットにも関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大する方法であって、ヒトに下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を経口投与し、および医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤の１種以上を経口投与することを特徴とする増大法。
【化１】
2005527576.tif 000032
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化２】
2005527576.tif 000033
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化３】
2005527576.tif 000034
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は
【化４】
2005527576.tif 000035
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれ；
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ；
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ、但し、Ｒ１が
【化５】
2005527576.tif 000036
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化６】
2005527576.tif 000037
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない］
【化７】
2005527576.tif 000038
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない］
【化８】
2005527576.tif 000039
［式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である］
【化９】
2005527576.tif 000040
【請求項２】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物と同時に投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項３】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の前に投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項４】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の約１時間を超えない前に投与する請求項３に記載の増大法。
【請求項５】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の後に投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項６】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の約１時間を超えない後に投与する請求項５に記載の増大法。
【請求項７】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の前と後に投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項８】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、エポチロン化合物の約１時間を超えない前と約１時間を超えない後に投与する請求項７に記載の増大法。
【請求項９】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、少なくとも約２０ミリ当量の酸中和量を放出するのに十分な量で投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項１０】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、ｐＨ約５〜９の水溶液で投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項１１】
エポチロン化合物を３〜７日毎に投与した後、１〜３週間の期間は全く処置しない請求項１に記載の増大法。
【請求項１２】
エポチロン化合物を３日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項１１に記載の増大法。
【請求項１３】
エポチロン化合物を５日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項１１に記載の増大法。
【請求項１４】
エポチロン化合物を７日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項１１に記載の増大法。
【請求項１５】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、無水二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム・ジ水和物および無水クエン酸を含有する水溶液で投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項１６】
水溶液のｐＨが約７である請求項１１に記載の増大法。
【請求項１７】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の生物学的利用能が、少なくとも約２０％である請求項１に記載の増大法。
【請求項１８】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、プロピレングリコールおよびエタノールの溶液で経口投与し、該プロピレングリコールとエタノールの比が約８０：２０である請求項１に記載の増大法。
【請求項１９】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日のトータル量で投与する請求項１に記載の増大法。
【請求項２０】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、約２〜４回の分割用量で投与する請求項１９に記載の増大法。
【請求項２１】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである請求項１に記載の増大法。
【請求項２２】
（ａ）無水二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム・ジ水和物および無水クエン酸からなる医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤の水溶液を経口投与し；
（ｂ）エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、プロピレングリコールの溶液で経口投与し；次いで
（ｃ）無水二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム・ジ水和物および無水クエン酸からなる医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤の水溶液を経口投与する
ことから成る請求項１に記載の増大法。
【請求項２３】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである請求項２２に記載の増大法。
【請求項２４】
エポチロン化合物を３〜７日毎に投与した後、１〜３週間の期間は全く処置しない請求項２２に記載の増大法。
【請求項２５】
エポチロン化合物を３日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項２４に記載の増大法。
【請求項２６】
エポチロン化合物を５日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項２４に記載の増大法。
【請求項２７】
エポチロン化合物を７日毎に投与した後、１週間の期間は全く処置しない請求項２４に記載の増大法。
【請求項２８】
経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大する方法に用いるキットであって、
（ｉ）下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を含有する第１部品；および
【化１０】
2005527576.tif 000041
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化１１】
2005527576.tif 000042
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化１２】
2005527576.tif 000043
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は
【化１３】
2005527576.tif 000044
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれ；
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ；
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ、但し、Ｒ１が
【化１４】
2005527576.tif 000045
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化１５】
2005527576.tif 000046
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない］
【化１６】
2005527576.tif 000047
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない］
【化１７】
2005527576.tif 000048
［式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である］
【化１８】
2005527576.tif 000049
（ｉｉ）医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する第２部品
から成り、第１部品と第２部品は経口投与剤形で、または溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与しうる医薬組成物で供給されることを特徴とするキット。
【請求項２９】
第１部品または第２部品の少なくとも一方が、固体経口投与剤形で供給される請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
第１部品または第２部品の少なくとも一方が無水である請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
第１部品または第２部品の少なくとも一方が、溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与しうる医薬組成物で供給される請求項２８に記載のキット。
【請求項３２】
第１部品または第２部品の少なくとも一方が、錠剤で供給される請求項２８に記載のキット。
【請求項３３】
第１部品または第２部品の少なくとも一方が無水である請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
第１部品または第２部品を再組成する溶剤をさらに包含する請求項２８に記載のキット。
【請求項３５】
第１部品を再組成する溶剤が、プロピレングリコールとエタノールの混合物である請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
哺乳類への経口投与に適する医薬組成物であって、
（ｉ）固体形状の下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上；および
【化１９】
2005527576.tif 000050
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化２０】
2005527576.tif 000051
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化２１】
2005527576.tif 000052
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は
【化２２】
2005527576.tif 000053
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれ；
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ；
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ、但し、Ｒ１が
【化２３】
2005527576.tif 000054
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化２４】
2005527576.tif 000055
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない］
【化２５】
2005527576.tif 000056
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない］
【化２６】
2005527576.tif 000057
［式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である］
【化２７】
2005527576.tif 000058
（ｉｉ）当該医薬組成物が溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与する、上記エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の分解を縮小するのに十分な量の固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤
から成ることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３７】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が、ｐＨ約５〜９の液体経口投与剤形を付与する請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、少なくとも約２０ミリ当量の酸中和量を付与するのに十分な量で存在する請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が、二塩基性リン酸塩−クエン酸−クエン酸塩緩衝剤である請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上が、約０．０５〜２００ｍｇの量で存在する請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３６に記載の医薬組成物および該医薬組成物を再組成して経口投与剤形を付与する溶剤から成るキット。
【請求項４３】
溶剤がプロピレングリコール、エタノールおよびリン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ８）からなる請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
プロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤の比が、約５８：１２：３０である請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
哺乳類への経口投与に適する液体経口投与剤形であって、
（ｉ）下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上；および
【化２８】
2005527576.tif 000059
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化２９】
2005527576.tif 000060
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化３０】
2005527576.tif 000061
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は
【化３１】
2005527576.tif 000062
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれ；
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ；
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ、但し、Ｒ１が
【化３２】
2005527576.tif 000063
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化３３】
2005527576.tif 000064
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない］
【化３４】
2005527576.tif 000065
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない］
【化３５】
2005527576.tif 000066
［式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である］
【化３６】
2005527576.tif 000067
（ｉｉ）医薬的に許容しうる液体担体
から成ることを特徴とする液体経口投与剤形。
【請求項４６】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項４７】
緩衝剤を含有しない医薬組成物と比較して、エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の分解を縮小するのに十分な量の、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤をさらに含有する請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項４８】
液体経口投与剤形のｐＨが約５〜９である請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項４９】
酸中和緩衝剤が、少なくとも約２０ミリ当量の酸中和量を付与するのに十分な量で存在する請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５０】
液体担体が、プロピレングリコール、エタノール、およびｐＨ約８のリン酸塩緩衝剤で緩衝した水からなる請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５１】
プロピレングリコールとエタノールとリン酸緩衝剤で緩衝した水が、約５８：１２：３０の比で存在する請求項５０に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５２】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである請求項５０に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５３】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上が、約０．０５〜２００ｍｇの量で存在する請求項４５に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５４】
酸中和緩衝剤が二塩基性リン酸塩−クエン酸−クエン酸塩緩衝剤である請求項４７に記載の液体経口投与剤形。
【請求項５５】
（ａ）液体または固体医薬を収容するのに適する密封可能な容器；
（ｂ）エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上；および
（ｃ）エポチロン化合物を経口放出するのに適する医薬的に許容しうる担体
から成る製品。
【請求項５６】
（ｉ）下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上；および
【化３７】
2005527576.tif 000068
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化３８】
2005527576.tif 000069
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化３９】
2005527576.tif 000070
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は
【化４０】
2005527576.tif 000071
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ１）３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれ；
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ；
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ、但し、Ｒ１が
【化４１】
2005527576.tif 000072
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化４２】
2005527576.tif 000073
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない］
【化４３】
2005527576.tif 000074
［式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない］
【化４４】
2005527576.tif 000075
［式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である］
【化４５】
2005527576.tif 000076
（ｉｉ）上記エポチロン化合物が吸収されるのを可能ならしめるのに十分な時間にわたり胃液を中和するのに適する緩衝剤成分
を含有することを特徴とする分散性緩衝錠剤。
【請求項５７】
第１および第２部品が、液体経口投与剤形で供給される請求項２８に記載のキット。
【請求項５８】
エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上が、約０．０５〜２００ｍｇの量で存在し；医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が、少なくとも約２０ミリ当量の酸中和量を付与するのに十分な量で存在する請求項２８に記載のキット。
【請求項５９】
第１部品および第２部品が、溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与しうる医薬組成物で供給され；エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上が、約０．０５〜２００ｍｇの量で存在し；および医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が、少なくとも約２０ミリ当量の酸中和量を付与するのに十分な量で存在する請求項２８に記載のキット。
【請求項６０】
エポチロン化合物が、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび無水クエン酸からなる請求項２８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポチロン化合物（epothilones）を患者に対し生物学的利用能を増大するように経口投与する方法に関する。さらに本発明は、該本発明の方法に用いる医薬組成物、医薬投与剤形およびキットに関する。特に本発明は、エポチロンの固体経口投与剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポチロン化合物は、医薬分野で有用性が認められている１６員環式のマクロライド分子である。たとえば、エポチロンＡおよびＢは、天然産出化合物であって、一定の微生物から単離することができ；これらの２つの化合物は、下記の構造を有する。
【化１】
2005527576.tif 000002
【０００３】
エポチロン化合物の技術導入以来、多くのグループが有用な医薬の開発の試みとして、天然産出エポチロン化合物の類縁体を構想し、合成しおよび試験しつつある［たとえばＤ．Ｓchinzerらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３６、Ｎo．３、５２３−５２４、１９９７年）；Ｋ．Ｃ．Ｎicolaouらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、７９７４−７９９１、１９９７年）；Ｋ．Ｃ．Ｎicoloauらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３５、Ｎo．２０、２３９９−２４０１、１９９６年）；Ａ．Ｂalogらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３５、Ｎo．２３／２４、２８０１−２８０３、１９９６年）参照］。
【０００４】
公知のエポチロン化合物は、タキソール（Ｔaxol，登録商標）に類する微小管−安定化効果を発揮し、このため、急速に増殖する細胞に対し、たとえば癌の発生や他の過増殖細胞疾患に対して細胞毒活性を示す［「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」(Ｖol．３５、Ｎo．１３／１４、１９９６年）およびＤ．Ｍ．Ｂollagの「Ｅxp．Ｏpin．Ｉnvest．Ｄrugs」（６（７）、８６７−８７３、１９９７年）参照］。
【０００５】
しかしながら、エポチロン化合物を患者の疾患処置に使用できるに当り、予めそれらを患者に投与できる医薬組成物、たとえば経口投与、粘膜投与（たとえば鼻腔内、舌下、膣内、頬内または直腸内）、非経口投与（たとえば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内または動脈内）、または経皮投与に好適な投与剤形に配合しなければならない。経口投与用の配合物が特に好ましく、それは他の配合物よりも投与が便利でかつ容易であるからである。また経口ルートの投与は、非経口投与の苦痛や不快を回避する。従って、経口投与の配合物は患者によって選ばれ、かつ投薬スケジュールに合せた患者の良好なコンプライアンスをもたらす。
【０００６】
しかしながら、経口投与の有用性には、活性物質は生物学的利用能を有することが必要である。経口投与される薬物の生物学的利用能は、たとえば胃腸管を通じての薬物吸収、胃腸管における薬物の安定性、およびファーストパス（first  pass）効果を含む種々の要因によって影響される。すなわち、活性物質の有効な経口輸送（放出）(delivery）には、活性物質は腸壁を通過するのに十分な胃および腸管腔内での安定性を有することが必要である。しかし、多くの薬物は腸管内で素早く分解する傾向にあり、あるいは腸管内での吸収が乏しく、この結果経口投与は、薬物を投与する有効な方法ではない。
【０００７】
経口投与用として意図される医薬組成物は、典型例として固体投与剤形（たとえば錠剤）または液体製剤（たとえば溶液、懸濁液、あるいはエリキシル剤）である。しかしながら、固体投与剤形は活性物質の医薬用途に制限を加える可能性があり、それは幾つかの患者母集団が固体経口投与剤形をのみ込むときに、身体的もしくは心理的な困難を有するからである。液体投与剤形が利用できるならば、これらの患者は活性成分を経口液体製剤の形状で投与することにより、該活性成分の必要用量をより容易に摂取することができ、すなわち、患者は経口液体製剤を飲んだり、あるいはたとえば経鼻胃のチューブで投与させることができる。
【０００８】
液体経口医薬組成物は、活性物質を溶解または分散させて該医薬組成物の患者への投与を可能ならしめる適当な溶剤（溶媒）または担体系を要する。溶剤系は、活性物質と相溶し、かつ患者に対して非毒性でなければならない。一般に、液体経口配合物用の溶剤は、水をベースとする溶剤である。
【０００９】
ある一定のエポチロン化合物の配合物は、典型的な障害以外に、該エポチロン化合物が酸に不安定であるかおよび／または経口溶液の第１選択の媒体である水性媒体において溶解性が乏しいのいずれかあるいは両方であるという難点を示す。しかして、本発明は、これらの難点を解消し、かつエポチロン化合物が薬理学的効果を有するのに十分な生物学的利用能を有する、エポチロン化合物の経口投与のための方法および医薬配合物を提供する。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、エポチロン化合物を哺乳類に経口放出し、かつ胃腸系、特に胃中の胃液によるエポチロン化合物の分解（degradation）、変質（decomposition）もしくは非活性化（deactivation）を縮小または回避する方法を包含する。１つの具体例において、該方法は、エポチロン化合物を医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤中で、または該酸中和緩衝剤と共に投与することを包含する。好ましい具体例において、該投与は２つの溶液を使用することから成り、１つは活性なエポチロン化合物を単独、または医薬的に許容しうる担体中で含有し、他の１つは医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する。
【００１１】
従って、本発明は、医薬的に許容しうる溶液へのもしくは予備調製溶液としての組成化（constitution）、または凍結乾燥した場合の再組成（reconstitution）に好適な固体形状でエポチロン化合物を含有する医薬組成物を包含する。また本発明は、水性医薬組成物も包含する。さらに本発明は、医薬的に許容しうる溶液へのもしくは予備調製溶液としての組成化、または凍結乾燥した場合の再組成に好適な固体形状で医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する医薬組成物を包含する。
【００１２】
より明確な具体例において、本発明は、経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大する方法に指向される。かかる方法は、下記式Ｉのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を経口投与し；および必要に応じて医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤の１種以上を経口投与することを必然的に伴う。
【化２】
2005527576.tif 000003
【００１３】
式中、Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
Ｇは
【化３】
2005527576.tif 000004
ＲはＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｒ１は
【化４】
2005527576.tif 000005
からなる群から選ばれる。
【００１４】
Ｒ２は
【化５】
2005527576.tif 000006
Ｇ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ２はＨ、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ；
Ｇ３はＯ、ＳおよびＮＺ１の群から選ばれ；
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ；
Ｇ５はハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｚ１)３＋およびヘテロアリールの群から選ばれ；
Ｇ６はＨ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、ＯＺ５、ＳＺ５およびＮＺ５Ｚ６の群から選ばれる。
【００１５】
Ｇ７はＣＺ７またはＮ；
Ｇ８はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＯＺ１０、ＳＺ１０およびＮＺ１０Ｚ１１の群から選ばれ；
Ｇ９はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ＝Ｎ−の群から選ばれ；
Ｇ１０はＮまたはＣＺ１２；
Ｇ１１はＨ２Ｎ、置換Ｈ２Ｎ、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ１，Ｚ６，Ｚ９およびＺ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれる。
【００１６】
Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ３，Ｚ５，Ｚ８およびＺ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ；
Ｚ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ；
Ｚ７はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ＯＺ８、ＳＺ８およびＮＺ８Ｚ９の群から選ばれ；および
Ｚ１２はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれる。
【００１７】
但し、Ｒ１が
【化６】
2005527576.tif 000007
のとき、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル基）を同時に有することはできず；またＲ１が
【化７】
2005527576.tif 000008
のとき、Ｇ１，Ｇ２またはＧ５は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝ＨおよびＧ５＝Ｆを同時に有することはできない。
【００１８】
下記式Ｉａは、本発明の方法、組成物およびキットでの使用に好適なエポチロン化合物の別の具体例を規定する。
【化８】
2005527576.tif 000009
【００１９】
式Ｉａ中、各種記号は以下の定義を有する。
Ｐ−ＱはＣ−Ｃ二重結合またはエポキシド；
ＲはＨまたはメチル；
Ｇ１はＨ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲン；
Ｇ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｇ３はＯ、ＳまたはＮＺ１（ここで、Ｚ１はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル）；および
【００２０】
Ｇ４はＨ、アルキル、置換アルキル、ＯＺ２、ＮＺ２Ｚ３、Ｚ２Ｃ＝Ｏ、Ｚ４ＳＯ２または必要に応じて置換されるグリコシル（ここで、Ｚ２はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環、Ｚ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アシルまたは置換アシル、およびＺ４はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素環）
であり、但し、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３およびＧ４は以下の定義、すなわち、Ｇ１およびＧ２＝Ｈ、Ｇ３＝ＯおよびＧ４＝ＨまたはＺ２Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｚ２＝アルキル）を同時に有することはできない。
【００２１】
式Ｉａの好ましい化合物は、下記式Ｉｂの化合物である。
【化９】
2005527576.tif 000010
式中、Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｚ１，Ｚ２およびＺ３は前記と同意義である。
【００２２】
下記式Ｉｃは、本発明の方法、組成物およびキットでの使用に好適なエポチロン化合物のさらに別の具体例を規定する。
【化１０】
2005527576.tif 000011
【００２３】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、興味のあるエポチロン化合物の１種以上の投与と同時、該投与の前、後または前と後の両方に投与されてよい。活性なエポチロン化合物の前に投与するとき、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、エポチロン化合物の投与の約１時間を超えない前に投与される。後に投与するときは、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、エポチロン化合物の投与の約１時間を超えない後に投与される。
【００２４】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤溶液は、液体配合物であってよく、また投与の直前に組成化（構成）されてよいが、これは一定の期間にわたり酸性溶液、特に胃液を中和しうる１種以上の成分から成る。緩衝剤成分としては、これらに限定されるものでないが、医薬的に許容しうる弱酸、弱塩基、またはこれらの混合物が包含される。好ましくは、緩衝剤成分は水溶性の物質、たとえばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩酸、硫酸、グルタミン酸、およびこれらの塩である。
【００２５】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、胃中の胃液を中和するのに十分な量で投与され、胃腸系によって吸収されるエポチロン化合物の量を増大する。医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、ｐＨ約５〜９の水溶液で中和されてよい。医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、無水リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム・ジ水和物、および無水クエン酸の水溶液で投与されてよい。
【００２６】
本発明は、経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大するものであるが、それは、中和緩衝剤を用いずに経口投与されるエポチロン化合物のそれを上回り、重要である。１つの具体例において、エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の生物学的利用能は、少なくとも２０％である。エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上は、プロピレングリコールおよびエタノール中の溶液で経口投与されてよく、その場合のプロピレングリコールとエタノールの比は、たとえば約８０：２０である。
【００２７】
好ましいエポチロン化合物は、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊(Ｅ)，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（式Ｉｃのエポチロン，化合物Ａ）である。
また本発明は、所望のエポチロン化合物と溶解性緩衝剤組成物から成るキットを包含する。本発明は、（ａ）経口投与に好適なエポチロン化合物を含有する医薬組成物と、（ｂ）経口投与に好適な酸中和緩衝剤を含有する医薬組成物から成るキットを包含する。
【００２８】
１つの具体例において、キットは、
（i）下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物の１種以上を含有する第１部品（component）；および
【化１１】
2005527576.tif 000012
【００２９】
【化１２】
2005527576.tif 000013
［式中、Ｇ，Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｇ５，Ｇ６，Ｇ７，Ｇ８，Ｇ９，Ｇ１０，Ｇ１１，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｚ，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｚ７，Ｚ８，Ｚ９およびＺ１０は前記と同意義である］
（ii）医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する第２部品
から成る。
ここで、第１部品と第２部品は、液体経口投与剤形で、または組成化もしくは溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与しうる固体医薬組成物で供給される。
【００３０】
溶剤で再組成されるべき医薬組成物は、錠剤で供給されてよい。第１部品または第２部品は、無水であってよい。キットは必要に応じて、第１または第２部品を再組成する溶剤を包含してもよい。第１部品を再組成する溶剤は、プロピレングリコールとエタノールの混合物であってよく、ここで、プロピレングリコールとエタノールの比は約８０：２０である。
【００３１】
さらに本発明は、
（i）固体形状の下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物またはプロドラッグの１種以上；および
【化１３】
2005527576.tif 000014
【００３２】
【化１４】
2005527576.tif 000015
［式中、Ｇ，Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｇ５，Ｇ６，Ｇ７，Ｇ８，Ｇ９，Ｇ１０，Ｇ１１，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｚ，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｚ７，Ｚ８，Ｚ９およびＺ１０は前記と同意義である］
（ii）エポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の分解を縮小するのに十分な量の固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤
から成る医薬組成物に指向され、該医薬組成物は溶剤で再組成されて、液体経口投与剤形を付与する。
【００３３】
図１は、８つの腫瘍細胞系のパネルにおける式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）の細胞毒性スペクトルを示す。右手の棒グラフは、左手欄に記載した細胞系のＩＣ５０値（上から下まで）を示す。
図２：図２（Ａ）は、Ｐat−７ヒト卵巣癌モデルにおける静脈内（ＩＶ）の式ＩｃおよびＩｄのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５およびＢＭＳ−２４７５５０）の比較抗腫瘍活性を示す。かかる化合物は、腫瘍移植の１０日後から開始しトータル３回の投与で、４日毎に表示用量で投与した（Ｑ４Ｄ×３；１０）。各基準点は、マウス８匹の中央腫瘍重量を表わす。図２（Ｂ）は、Ｐat−７腫瘍モデルにおける式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）の場合の用量−応答関係を示す。
【００３４】
図３は、Ａ２７８０Ｔaxヒト卵巣癌モデルにおける経口の式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）およびＩＶの式Ｉｄのエポチロン（ＢＭＳ−２４７５５０）の比較抗腫瘍活性を示す。かかる化合物は、腫瘍移植の１３日後から開始しトータル３回の投与で、４日毎に表示用量で投与した（Ｑ４Ｄ×３；１３）。各基準線は、マウス８匹の中央腫瘍重量を表わす。
図４は、Ｐat−７ヒト卵巣癌モデルにおける経口の式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）およびＩＶの式Ｉｄのエポチロン（ＢＭＳ−２４７５５０）の比較抗腫瘍活性を示す。かかる化合物は、腫瘍移植の１０日後から開始しトータル３回の投与で、４日毎に表示用量で投与した（Ｑ４Ｄ×３；１０）。各基準点は、マウス８匹の中央腫瘍重量を表わす。
【００３５】
図５：図５（Ａ）は、sc Ｐat−７腫瘍成長に関する式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）の各種注入用量の効果を示す。式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）は、１０−hr（時間）周期にわたる注入で投与し、用量の５％は負荷用量とした。図５（Ｂ）は、各種用量の式Ｉｃのエポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）で注入処置した後の、該エポチロン（ＢＭＳ−３１０７０５）のプラスマ濃度を示す。誤差バー（error bars）は、１Ｓ．Ｄ．を示す。
図６：図６（Ａ）および６（Ｂ）は、前臨床試験における化合物Ａの平均薬物動力学パラメータを示す。
該図中、
ａ：ＩＡおよびＩＶはそれぞれ、動脈内および静脈内投与ルートを示す。
ｂ：ｍ＝雄およびｆ＝雌
ｃ：全ての配合物は溶液配合物で、リン酸塩緩衝剤は、配合物に使用するときｐＨ７．４〜８．０を有する。
ｄ：複合プロフィール（composite  profile）の場合の時間ポイントごとに３匹の動物を表わし；各グループの動物の総数は１５匹である。
ｅ：ｎ．ａ．＝適用不可
ｆ：ＡＵＣ＝ＴＡＵＣ（０−１０）；１０ｈは最後のプラスマ収集時間である。
ｇ：ｎ．ｄ．＝測定せず
ｈ：プロピレングリコール：エタノール：水配合物に関して測定したＦ（％）
ｉ：ＡＵＣ＝ＴＡＵＣ（０−４８）；４８ｈは最後のプラスマ収集時間である。
ｊ：エタノール：リン酸塩緩衝剤配合物に関して測定したＦ（％）
ｋ：パラメータは、性別による限定サンプルサイズに基づき、全性にわたり（across  gender）コンバインした。
さらに図中の原語の和訳は、以下の通りである：
ethanol（エタノール）、water（水）、phosphate（リン酸塩）、buffer（緩衝剤）、propylene  glycol（プロピレングリコール）、citrate（クエン酸塩）。
【００３６】
（発明の詳細）
エポチロン化合物の薬理学利益に基づき、これらの化合物が薬理学的効果を有するのに十分な生物学的利用能を有するため、該化合物の投与剤形および投与方法が必要となる。特に、疾患の処置に十分なエポチロン化合物量を放出することができる経口投与剤形、より詳しくは液体経口投与剤形が必要となる。
【００３７】
本発明は一部、下記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグが、医薬的に許容しうる酸中和剤と組合せて経口投与したときに、薬理学的効果を有するのに十分な生物学的利用能を有するという知見に基づく。
【００３８】
【化１５】
2005527576.tif 000016
【化１６】
2005527576.tif 000017
式中、Ｇ，Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｇ５，Ｇ６，Ｇ７，Ｇ８，Ｇ９，Ｇ１０，Ｇ１１，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｚ，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｚ７，Ｚ８，Ｚ９およびＺ１０は、前記と同意義である。
【００３９】
従って、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を経口投与し、およびこの投与と組合せて、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を経口投与することにより、経口投与される式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの生物学的利用能を増大する方法に指向される。また本発明は、かかる本発明の方法で用いる医薬組成物、医薬投与剤形およびキットにも関係する。
【００４０】
本発明の方法、組成物および投与剤形で用いる好ましいエポチロン化合物は、下記式Ｉｃの［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊(Ｅ)，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（式Ｉｃのエポチロン、化合物Ａ、ＢＭＳ−３１０７０５）である。
【化１７】
2005527576.tif 000018
【００４１】
定義
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、他の特別な場合で特に指示がない限り、本明細書を通じて使用される語句に適用される。
本明細書で用いる語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝鎖非置換炭化水素基を指称する。
【００４２】
本明細書で用いる語句“置換アルキル”とは、たとえば１〜４の置換基、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミノ（ここで、２のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たとえばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（たとえばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（たとえばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、またはアルキル，アリールもしくはアラルキルから選ばれる窒素上の２の置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ、たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジルおよびピリミジルで置換されたアルキル基を指称する。ここで、上記置換基がさらに置換される場合は、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルによるだろう。
【００４３】
本明細書で用いる語句“アリール”とは、環部に６〜１２個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されてもよい。
本明細書で用いる語句“アラルキル”とは、アルキル基に直接アリール基が結合したものを指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いる語句“置換アリール”とは、たとえば１〜４の置換基、たとえばアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクロ、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシで置換されたアリール基を指称する。ここで、置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
【００４５】
本明細書で用いる語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３の環および１環当り３〜７個の炭素を含有する、必要に応じて置換される飽和環式炭化水素環基を指称し、さらに不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環式環と縮合してもよい。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上記アルキル基の１以上、またはアルキル置換基として上記した基の１以上が挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、必要に応じて置換される完全飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環式基、たとえば４〜１５員環系もしくは４〜７員モノ環式環系、７〜１１員ジ環式環系、または１０〜１５員トリ環式環系を指称し、少なくとも１つの、炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されてもよい。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれで結合してもよい。
【００４７】
モノ環式複素環式基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００４８】
ジ環式複素環式基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルが挙げられる。
【００４９】
置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、上記アルキル基の１以上またはアルキル置換基として上記の基の１以上が挙げられる。より小さいヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。
本明細書で用いる語句“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
本明細書で用いる接頭辞“低級”は、炭素数７以下、好ましくは４以下の成分（基）を表わす。
本明細書で用いる語句“生物学的利用能を有する”とは、薬物が生体系に吸収され、かつ生体系の循環血液にて有効利用できる程度を意味する。薬物の生物学的利用能を測定する方法は、当業者にとって周知である。
【００５０】
本明細書で用いる語句“薬理学的効果を有するのに十分生物学的利用能を有する”とは、エポチロン化合物が２０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上の生物学的利用能を有することを意味する。
【００５１】
本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、塩基性官能基、たとえばアミンを有する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンから、医薬的に許容しうる非毒性の無機または有機酸によって製造される塩を指称する。適当な非毒性の酸としては、これらに限定されるものでないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸（pamoic  acid）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。酸により形成される塩は、たとえば以下の手順で得ることができる。すなわち、塩基性官能基を有する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンと、当量の非毒性酸を用いて、酸付加塩を得る。反応は典型例として、酸付加塩が析出する媒体あるいは水性媒体中で実施した後、蒸発を行う。
【００５２】
また語句“医薬的に許容しうる塩”とは、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基を有する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンと、医薬的に許容しうる非毒性の無機または有機塩基から製造される塩も指称する。適当な非毒性の塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカル金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、たとえばアルミニウムや亜鉛の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、たとえば非置換またはヒドロキシ−置換のモノ、ジまたはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、たとえばモノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸が挙げられる。
【００５３】
塩基により形成される塩はたとえば、酸性官能基を有する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンと、当量の非毒性塩基を用いて得ることができる。反応は典型例として、該塩が析出する媒体あるいは水性媒体中で実施した後、蒸発を行う。
本発明はまた、両性イオンも包含する。
【００５４】
本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤”とは、医薬的に許容しうる非毒性の酸と医薬的に許容しうる酸の塩の組合せを指称し、これらはある溶液に加えた場合、該溶液に酸またはアルカリを加えると、該緩衝剤を有さない溶液と比較して、ｐＨ変化に対しより耐性を有する溶液を付与するものである。また語句“医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤”は、酸性溶液に加えた場合該酸を中和し、溶液のｐＨを上げる塩基性化合物のような化合物も包含する。
【００５５】
本明細書で用いる語句“包接（クラスレート）化合物”とは、“ホスト（host）化合物”の幾つかの分子の組合せによって形成されるかご状中空空間に、“ゲスト（guest）化合物”の１分子を閉じ込めることによって形成される包接化合物を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化または別の方法で反応を行って、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物を付与しうる化合物の誘導体を意味する。たとえば、カルボン酸エステルは便宜上、カルボン酸官能基のエステル化によって形成され；式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンが酸官能基を有する場合、該酸官能基をエステル化してプロドラッグを得ることができる。
【００５７】
種々のプロドラッグが、当該分野でよく知られている［プロドラッグの具体例として、Ｈ．Ｂundgaard編「Ｄesign  of  Ｐrodrugs」（Ｅlsevier、１９８５年）；Ｋ．Ｗidderら編「Ｍethods  in  Ｅnzymology」（Ｖol．４２、３０９−３９６頁、Ａcademic  Ｐress、１９８５年）；Ｋrosgaard−ＬarsenおよびＨ．Ｂundgaard編「Ａ  Ｔextbook  of  Ｄrug  Ｄesign  and  Ｄevelopment」（チャプター５、１１３−１９１頁、１９９１年），“プロドラッグの設計および適用”；Ｈ．Ｂundgaardの「Ａdvanced  Ｄrug  Ｄelivery  Ｒeviews」（８、１−３８、１９９２年）；Ｈ．Ｂundgaardらの「Ｊournal  of  Ｐharmaceutical  Ｓciences」（７７、２８５、１９８８年）；およびＮ．Ｋakeyaらの「Ｃhem．Ｐhar．Ｂull．」（３２、６９２、１９８４年）参照］。
【００５８】
本明細書で用いる語句“酸中和量”とは、Ｕ．Ｓ．薬局方３０１に規定の、ｐＨ３．５に調整することができる１Ｎ−ＨＣｌの量（ミリ当量で表示）を意味する。
本明細書で用いる語句“溶液”とは、１種以上の可溶性活性成分を溶媒に溶解して含有する液体調製物を意味する。
本明細書で用いる語句“懸濁”とは、微細な不溶活性成分が溶媒に懸濁（浮遊）していることを意味する。
【００５９】
本明細書で用いる語句“エリキシル剤”とは、水およびアルコール含有の溶媒中の活性成分の溶液を意味する。
本明細書で用いる語句“シロップ”とは、必要に応じてグリセリンあるいはソルビトールなどのポリオールを含有する、水または他の水性液体中のスクロースなどの糖の濃厚溶液を意味し、上記ポリオールは糖の結晶化を阻止したりあるいは添加成分の溶解性を高める。
【００６０】
本発明の方法、組成物および投与剤形で有用なエポチロン化合物：
本発明の方法、組成物および投与剤形において、いずれのエポチロンも使用できる。好ましいエポチロン化合物は、酸に不安定でかつ水中の溶解性が乏しく、経口ルートによって容易には生物学的利用能を有しないものである。特定の具体例において、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物が本発明の方法、組成物および投与剤形で使用される。式Ｉのエポチロン化合物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２６２０９４（２００１年７月１７日特許）に開示の方法で製造することができる。
【００６１】
また当業者であれば、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物は、たとえば以下の文献に開示の方法の適切な改変によっても製造しうることを認識するだろう：Ｋ．Ｃ．Ｎicolauらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３５（２０）、２３９９−２４０１、１９９６年），“オレフィン複分解に基づくエポチロン化合物へのアプローチ”；Ｋ．Ｃ．Ｎicolauらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３６（５）、５２５−５２７、１９９７年），“エポチロンＡの総合成：マクロラクトン化アプローチ”；Ｋ．Ｃ．Ｎicolauらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３６（１９）、２０９７−２１０３、１９９７年），“エポチロン化合物の設計：組合せ合成、チューブリン・アセンブリー特性、およびタキソール耐性腫瘍細胞に対する細胞毒作用”；Ｋ．Ｃ．Ｎicolaouらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈem．Ｓoc．」（１１９（３４）、７９６０−７９７３、１９９７年），“エポチロンＡおよびその類縁体へのオレフィン複分解アプローチ”；Ｋ．Ｃ．Ｎicolaouらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈem．Ｓoc．」（１１９（３４）、７９７４−７９９１、１９９７年），“マクロラクトン化ベース戦法によるエポチロンＡおよびＢの総合成”；Ｋ．Ｃ．Ｎicolaouらの「Ｎature」（３８７：２６８−２７２、１９９７年），“固相および液相におけるエポチロンＡおよびＢの合成”；およびＤ．Ｍengらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（Ｖol．１１９、Ｎｏ．１１、２７３３−２７３４、１９９７年），“環形成オレフィン複分解によるマクロライド形成における間接的効果：完全活性エポチロン・コンジナーの合成への適用”。
エポチロン化合物は、結晶性で無水が好ましい。必要に応じて、エポチロン化合物は殺菌してから、本発明の組成物に使用される。
【００６２】
エポチロン化合物またはその組成物の有用性および用途：
本発明のエポチロン化合物は、微小管−安定化剤であって、このため、種々の癌または異常細胞増殖の他の疾患の処置に使用することができる。本発明の方法は特に、癌または他の高増殖性細胞疾患に苦しむ患者に対し、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を投与するのに有用である。本明細書で用いる語句“癌”としては、これらに限定されるものでないが、固体腫瘍および血統由来腫瘍が挙げられる。語句“癌”とは、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および脈管の疾患を指称する。さらに語句“癌”は、一期および転移癌も包含する。
【００６３】
本発明の方法で処置できる癌の具体例としては、これらに限定されるものでないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺および皮膚のそれらを含む癌腫（扁平上皮細胞癌腫を包含）；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ種およびバーキットリンパ種を含む、リンパ様血統の造血腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様血統の造血腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；黒色腫、セミノーム、奇形癌腫、神経芽腫およびグリオームを含む他の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；および色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状小胞癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍が挙げられる。
【００６４】
本発明の方法は、癌のため予め処置している患者、並びに癌のため予め処置していない患者を処置するのに有用である。実際に、本発明の方法および組成物は、第一線および第二線の癌処置に使用できる。
また本発明の方法は、照射を含む公知の抗癌処置と組合せて使用することもできる。本発明の方法は特に、Ｇ２−Ｍ相で効果を発揮する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物とは異なる細胞サイクルの相、たとえばＳ相で作用する第２の薬の投与を必要とする抗癌処置との組合せに有用である。
【００６５】
また式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物は、腫瘍脈管形成も抑制し、これにより、異常細胞増殖に作用しうる。従って、本発明の方法は、網膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬の処置にも有用である。
【００６６】
また式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因に寄与する。従って、本発明の方法はアポプトシスに収差を持つ種々のヒト疾病の処置に有用であり、かかるヒト疾病としては、癌（特に、これらに限定されないが、小胞リンパ腫、ｐ５３変異を持つ癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存腫瘍、および家族性腺腫ポリポーシスなどの前癌病変）、ウイルス感染（これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バ−ウイルス、シンドビス（Ｓindbis）ウイルスおよびアデノウイルスを包含）、自己免疫疾患（これらに限定されないが、全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病を包含）、神経変性障害（これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を含む）、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候群、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再灌流傷害、不整脈、アテローム性硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病、血液病学疾患（これらに限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を包含）、筋骨格系の変性疾患（これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を包含）、アスピリン−感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛が挙げられる。
【００６７】
また式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物は、上述の病態に関連する投与療法でその個々の有用性が選択される他の治療剤と共に、配合または投与することもできる。たとえば、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はそれぞれ、吐気、過敏症および胃刺激を防止する作用物質、たとえば制吐薬やＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と共に配合しうる。上記治療剤は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物と組合せて用いるとき、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysicians’  Ｄesk  Ｒeference，ＰＤＲ）に記載の、または他の方法として当業者が決定する量で使用されてよい。
【００６８】
本発明の方法、組成物および投与剤形で有用な緩衝剤：
本発明の方法における緩衝剤の使用目的は、胃液を一時的に中和することにより、患者の胃中のエポチロンの分解を縮小することである。加えて、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を含有する水性および一部水性液体経口配合物において、緩衝剤は式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンの変質を縮小する。本発明者らは意外にも、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と緩衝剤を含有する液体経口投与剤形が、緩衝剤を有さない液体経口投与剤形よりも安定であることを知見した。
【００６９】
本発明の方法、組成物および投与剤形で有用な緩衝剤は、１種以上の酸と１種以上の酸の塩をコンバインすることにより、容易に調製することができ、この場合、両成分の比は組合せを水溶液に溶解したとき、ｐＨ約５〜９の溶液を付与するように設定する。典型例として、１種以上の酸は約４〜１０のｐＫａを有する。当業者であれば、所望のｐＨ値を有する溶液を付与する緩衝剤をどのように調製するかを容易に認識するだろう。加えて、本発明は緩衝剤化合物、たとえば酸性水溶液に加えたときに該溶液のｐＨを上げる塩基性化合物の使用用途も企図する。
【００７０】
当業者であれば、本発明の方法、組成物および投与剤形で使用できる種々の緩衝剤を容易に認識するだろう。典型的な緩衝剤としては、これらに限定されるものでないが、医薬的に許容しうる弱酸、弱塩またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、緩衝剤成分は水溶性物質、たとえばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの塩である。好ましくは、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、二塩基性リン酸塩−モノ塩基性リン酸塩緩衝剤または二塩基性リン酸塩緩衝剤−クエン酸−クエン酸塩緩衝剤である。これらの緩衝剤は、商業上入手可能か、あるいは上述の商業上入手しうる緩衝作用物質を用い当業者によって容易に調製することができる。
【００７１】
酸に不安定な式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物の経口投与法：
本発明は、経口投与されるエポチロン化合物の生物学的利用能を増大する方法であって、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロンまたはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを経口投与し；および医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を経口投与することによる上記増大法を包含する。本発明は特に、酸に不安定であるが、アルカリ性条件下で加水分解に感応するエポチロン化合物と共に使用しうるエポチロン化合物に、および加水分解に感応しないエポチロン化合物に適する。さらに本発明は、水性媒体での溶解性に乏しいエポチロン化合物と共に使用しうる。
【００７２】
認識すべき点は、本発明のエポチロン化合物が、胃腸系を回避して生物学的利用能の懸念を解消する非経口投与に付すことができることである。しかしながら、かかる投与は患者にとって不便で不快であり、かつ他の潜在的な悪影響を及ぼす。本発明の組成物および方法は、経口ルートの投与の使用を可能ならしめ、これは特にヒト患者にとって重要な利点である。
【００７３】
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤と組合せて投与することにより、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物の１種以上の生物学的利用能が増大する。理論によって制限されることなく、生物学的利用能の増大は、少なくとも部分的にも重要であるが、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの、胃の酸性環境での変質の速度を下げる緩衝剤に基づく。好ましい式Ｉｃのエポチロンを含む特定のエポチロン化合物は、酸性水性環境で不安定であり、たぶんエポキシド環の酸触媒化加水分解開環によって変質する。たとえば、化合物Ａの水溶液の場合３７℃の５％薬物損失の時間は、ｐＨ７で約１４ｈであるが、ｐＨ２．５では＜０．２時間である。
【００７４】
すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグを経口投与すると、それらは患者の胃の中で変質して、胃腸管により最小限度の吸収しかあるいは吸収されないことになる。
【００７５】
しかしながら、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤と組合せて患者に投与すると、該緩衝剤は患者の胃の中の酸を中和し、この結果、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の変質速度が十分に低下するため、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上は、吸収されるのに十分な時間にわたって胃腸管に残存する。
【００７６】
本発明の他の具体例において、エポチロン投与の前、途中または後に胃の中の酸を中和するため、制酸薬、たとえばアルミニウムやマグネシウムの水酸化物；炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム；珪酸塩；およびリン酸塩を使用することができる。
本発明の方法に従って経口投与すると、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグは、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％の生物学的利用能を有する。
【００７７】
本発明の１つの具体例において、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、単一の経口投与剤形に供給され、同時に投与される。式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を併用してなる単一組成物は、固体経口投与剤形（たとえば錠剤、カプセル剤または粉剤）または液体経口投与剤形（たとえば溶液、懸濁液またはエリキシル剤）で投与しうる。溶液または懸濁液は、エポチロン化合物および緩衝剤成分を溶解する適切な溶剤あるいは補助溶剤を用い、投与の直前に組成化することができる。
【００７８】
たとえば、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、プロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤（それぞれの比率は約５８：１２：３０）からなる液体（たとえば１Ｍ、ｐＨ約８）に、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物を溶解した溶液として、同時に投与しうる。
【００７９】
本発明の別の具体例において、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物と医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、それぞれ別個の医薬組成物として供給され、別々に投与される。各医薬組成物は、固体経口投与剤形または液体経口投与剤形で投与される。
【００８０】
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を別々に投与するとき、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの所定のエポチロンの投与の前、後または前と後の両方に、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を経口投与しうる。好ましくは、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの所定のエポチロンの投与の前と後の両方に、胃酸の中和に十分な量で医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を投与する。
【００８１】
医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の前に投与するとき、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの所定のエポチロンを投与する前の、約５時間以内、好ましくは約３時間以内、より好ましくは約１時間以内、最も好ましくは約１０分以内に投与される。医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの所定のエポチロンまたはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの後に投与するとき、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの所定のエポチロンを投与する後の、約５時間以内、好ましくは約３時間以内、より好ましくは約１時間以内、最も好ましくは約１０分以内に投与される。
【００８２】
別の具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグは、医薬的に有効な酸中和緩衝剤が投与されてしまうまでの間、該エポチロンの放出を遅らせるために、腸溶性コーテッド丸剤またはカプセル剤で投与される。腸溶性コーテッド錠剤およびカプセル剤は、胃液中の溶液に耐えるが、腸内で分解（崩壊）する物質をコーティングしたカプセル剤である。
【００８３】
１つの具体例において、緩衝剤は分散性錠剤で投与される。
式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcの所定エポチロンまたはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの治療用量は、典型例として特定の疾患や処置されている疾患のきびしさによって変化するだろう。また用量やことによると投与回数も、患者の年令、体重、応答および過去の病歴に従って変化しうる。適切な投薬養生は、かかる要因を考慮して当業者が容易に選択することができる。典型例として、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグは、約０．０５〜２００mg／kg／日、好ましくは約５〜１００mg／kg／日、より好ましくは約１００mg／kg／日以下のトータル量にて、１回用量または約２〜４回の分割用量で経口投与される。
【００８４】
本発明は、所定エポチロンを５mg／単位、１０mg／単位、１５mg／単位、２０mg／単位、２５mg／単位、５０mg／単位および１００mg／単位で含有する医薬単位投与剤形を包含する。同様に、本発明包含の液体単位用量は、これらに限定されるものでないが、２．５mg／mLおよび１０mg／mLである。
本明細書で用いる語句“トータル量”とは、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの２種以上が、単位投与剤形に存在するかまたは患者に投与される場合、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグのコンバインした量を意味する。
【００８５】
さらに、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、少なくとも約２０ミリ当量、好ましくは少なくとも約３０ミリ当量、より好ましくは少なくとも約４０ミリ当量、最も好ましくは少なくとも約５０ミリ当量の酸中和量を放出するのに十分な量で投与される。
【００８６】
また本発明は、所定緩衝剤を約５〜１００mg／単位、好ましくは約２２．５mg／単位、より好ましくは約２２．５mg／単位で含有する医薬単位投与剤形も包含する。同様に、本発明包含の緩衝剤の液体単位用量は、約５０〜３００mL、好ましくは約１００〜２００mL、より好ましくは約１５０mLの溶剤に溶解する約５〜１００mg／単位、好ましくは約２２．５mg／単位、より好ましくは約２２．５mg／単位である。
【００８７】
典型例として、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、pＨ約５〜９、好ましくは約６〜８．５、より好ましくは約７〜８の水溶液で投与される。本発明の方法にあって、所望範囲のpＨを有する溶液を付与する、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤であればいずれも使用しうる。好ましくは、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、二塩基性リン酸塩−モノ塩基性リン酸塩緩衝剤または二塩基性リン酸塩緩衝剤−クエン酸−クエン酸塩緩衝剤である。
【００８８】
本発明の１つの具体例において、患者は先ず、無水二塩基性リン酸ナトリウム（約０．２Ｍ）、クエン酸ナトリウム・ジ水和物（約０．０７Ｍ）、および無水クエン酸（約０．００８Ｍ）を含有するpＨ約７．４の約１５０mLの水溶液で医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤が投与された後、プロピレングリコール：エタノール（約８０：２０比）系中の液体投与剤形で式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上が経口投与され；次いで無水二塩基性リン酸ナトリウム（約０．２Ｍ）、クエン酸ナトリウム・ジ水和物（約０．０７Ｍ）および無水クエン酸（約０．００８Ｍ）を含有するpＨ約７．４の別途約１５０mLの水溶液が経口投与される。
【００８９】
式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物を使用する本発明の方法は、１〜１０週毎、好ましくは１〜５週毎に１〜７日間、好ましくは３〜７日間の１日１回などの投薬プロトコルを有し、１〜３週間、好ましくは１週間にわたり処置をせず。好ましい具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロンを３週間毎１週間に１回投与して、処置サイクルとして１週間に１回のエポチロン投与の後、３週間は処置しないようにする。
【００９０】
また式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物を使用する本発明の方法は、２〜１０日間、好ましくは３〜９日間、より好ましくは４〜８日間、最も好ましくは５日間の１日１回などの投薬プロトコルを有する。１つの具体例において、３日〜５週、好ましくは４日〜４週、より好ましくは５日〜３週、最も好ましくは１〜２週の期間があり、サイクルとサイクル間に処置はない。
【００９１】
別の具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物は、３日間を１日１回で経口投与することができ、サイクルとサイクル間の好ましくは１〜３週の期間は処置せず。さらに別の具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物は、５日間を１日１回で経口投与することができ、サイクルとサイクル間の好ましい１〜３週の期間は処置せず。
【００９２】
１つの好ましい具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物の投与の処置サイクルは、３日続けて１日１回であり、処置サイクルと処置サイクル間の期間は、２日〜３週間、好ましくは１週間である。
別の好ましい具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物の投与の処置サイクルは、５日続けて１日１回であり、処置サイクルと処置サイクル間の期間は、２日〜３週間、好ましくは１週間である。
【００９３】
さらに別の好ましい具体例において、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物の投与の処置サイクルは、７日続けて１日１回であり、処置サイクルと処置サイクル間の期間は、２日〜３週間、好ましくは１週間である。
また式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物は、１〜１０週毎に、好ましくは２〜８週毎に、より好ましくは３〜６週毎に、さらにより好ましくは３週毎に１回経口投与することもできる。
【００９４】
組成物、単位投与剤形、およびキット：
また本発明は、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を含有する第１部品と、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する第２部品から成るキットにも指向される。第１部品および第２部品は、それぞれ別個の医薬組成物で供給され、別々に投与されるように意図されている。第１および第２部品は、経口投与に適当な医薬投与剤形で、または組成化もしくは液体で再組成することにより液体経口投与剤形を付与できる固体医薬組成物で供給される。好ましくは、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物は、光−防護バイアルに包装される。
【００９５】
経口投与に適当な医薬組成物および投与剤形は、別々の投与剤形、たとえばこれらに限定されるものでないが、錠剤（たとえば咀しゃくできる錠剤）、キャプレット（caplets）、カプセル剤、サッシュに入った粉剤、腸溶性コーテッド錠剤、腸溶性コーテッドビーズ、腸溶性コーテッドソフトゲルカプセル剤、および液体（たとえばフレーバーシロツプ）で供給することができる。かかる投与剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者にとって周知の製薬法で製造することができる［「Ｒemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences」（１８版、ＰＡイーストンのＭack  Ｐublishing、１９９０年）参照］。
【００９６】
典型的な経口投与剤形は、通常の医薬調合技法に従い、少なくとも１種の賦形剤を持つ均質混合物中に活性成分をコンバインすることによって製造される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形状に応じて、広範囲の種々の形状に選ぶことができる。たとえば、固体経口投与剤形（たとえば粉剤、錠剤、カプセル剤およびキャプレット）での使用に好適な賦形剤としては、これらに限定されるものでないが、スターチ、糖、微結晶セルロース、希釈剤、粗砕剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。液体経口投与剤形での使用に好適な賦形剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、保存剤、および着色剤が挙げられる。
【００９７】
錠剤およびカプセル剤が、便利な医薬組成物および経口投与剤形を示し、この場合、固体の賦形剤を用いる。必要あれば、錠剤に水性または非水性の標準技法によりコーティングすることができる。かかる投与剤形は、いずれの製薬法によっても製造することができる。一般に、医薬組成物および投与剤形は、活性成分を液体担体、微細固体担体または両方と均一かつ均質に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の表示に造形することによって製造される。
【００９８】
たとえば、錠剤は圧縮または成形で製造することができる。圧縮錠剤は、活性成分を適当な機械にてさらさらした形状、たとえば粉剤または粒剤に圧縮し、必要に応じて賦形剤と混合することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化配合混合物を、適当な機械にて成形することにより製造することができる。
【００９９】
本発明の経口投与剤形に使用できる賦形剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤が挙げられる。医薬組成物および投与剤形での使用に好適な結合剤としては、これらに限定されるものでないが、コーンスターチ、ポテトスターチまたは他のスターチ、ゼラチン、天然および合成ゴム、たとえばアカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予備ゼラチン化スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえばＮo．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１００】
適当な形状の微結晶セルロースとしては、これらに限定されるものでないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＰＡマーカス・フックのＦＭＣ  Ｃorporation，Ａmerican  Ｖiscose  Ｄivision，Ａvicel  Ｓales より入手可能）で販売されている物質、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１で販売されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウムの混合物である。適当な無水または低湿賦形剤または添加成分としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）やＳtarch  １５００ＬＭが挙げられる。
【０１０１】
本明細書開示の医薬組成物および投与剤形での使用に好適な充填剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、タルク、炭酸カルシウム（たとえば顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、スターチ、予備ゼラチン化スターチ、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物および投与剤形における結合剤または充填剤は典型例として、医薬組成物または投与剤形の約５０〜９０重量％で存在する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物および投与剤形において、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を付与するため、崩壊剤が使用される。あまり多くの崩壊剤を包含する錠剤は、貯蔵中に崩壊するかもしれず、一方、あまりにも少ない含有の錠剤では、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないかもしれない。すなわち、本発明の医薬組成物および固体経口投与剤形の形成には、あまりに多すぎてあるいはあまりに少なすぎて活性成分の放出を不利に変えてしまうような量の崩壊剤を使用すべきでない。
【０１０３】
崩壊剤の使用量は、配合物のタイプに基づいて変化し、かつ当業者にとって容易に認識できる。典型的な医薬組成物および投与剤形は、約０．５〜１５重量％、好ましくは約１〜５重量％の崩壊剤を含有する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物および投与剤形で使用できる崩壊剤としては、これらに限定されるものでないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、ポラクリリン（polacrilin）・カリウム、スターチ・グリコール酸ナトリウム、ポテトまたはタピオカ・スターチ、他のスターチ、予備ゼラチン化スターチ、他のスターチ、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物および投与剤形で使用できる潤滑剤としては、これらに限定されるものでないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（たとえばピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１０６】
追加の潤滑剤としては、たとえばシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、ＭＤバルチモアのＷ．Ｒ．Ｇrace  Ｃo．により製造）、合成シリカの凝結エアゾール（ＴＸプラノのＤegussa  Ｃo．により販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（ＭＡボストンのＣabot  Ｃo．より販売の発熱性二酸化珪素）、およびこれらの混合物が挙げられる。いやしくも使用する場合、潤滑剤は典型例として、それらを組込む医薬組成物または投与剤形の約１重量％以下の量で用いられる。
【０１０７】
医薬組成物および投与剤形はさらに、活性成分が変質する速度を下げる１種以上の化合物を含有しうる。かかる化合物は、本明細書で“安定化剤”と称せられるが、たとえばこれらに限定されるものでないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤や塩緩衝剤が挙げられる。
【０１０８】
経口投与用の溶液は、別の便利な経口投与剤形を示すが、この場合、溶剤を用いる。液体経口投与剤形は、活性成分を適当な溶剤中でコンバインして、活性成分／液体の溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシル剤を形成することによって製造される。
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤は必要に応じて、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、糖、フレーバーおよび安定化剤を含む他の添加成分を含有しうる。
【０１０９】
本発明のキットは、投与に備え既に製造して液体経口投与剤形の第１および／または第２部品を有するか、または別法として、溶剤で再組成して液体経口投与剤形を付与できる固体医薬組成物の第１および／または第２部品を有しうる。キットが、溶剤で再組成して液体経口投与剤形を付与できる固体医薬組成物の第１および／または第２部品を有するとき、キットは必要に応じて再組成する溶剤を包含しうる。
【０１１０】
組成化または再組成する溶剤を活性成分とコンバインすることにより、活性成分の液体経口投与剤形を付与する。好ましくは、活性成分は溶剤に溶解し、溶液を形成する。溶剤は、水、非水性液体、または非水性成分と水性成分の併用であってよい。適当な非水性成分としては、これらに限定されるものでないが、オイル；エタノールなどのアルコール；グリセリン；およびポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコールが挙げられる。
【０１１１】
本発明の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、水溶性が好ましい。従って、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤用の好ましい溶剤は、水または食塩水もしくはデキストロース溶液を含む水ベース系である。
【０１１２】
式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの幾つかは、水に比較的に不溶であるかもしれない。従って、このような式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの場合、非水性液体または混和性水性成分と非水性成分を併用した液体が好ましく、非水性液体が最も好ましい。
【０１１３】
式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ用の好ましい非水性液体は、好ましくは約８０：２０比のプロピレングリコールおよびエタノールなどの界面活性剤である。適当な非水性液体もしくは界面活性剤としては、これらに限定されるものでないが、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリルエステル、Ｃremophor、脂肪酸エステルおよびアルコール、ポリオキシエチレン、および脂肪アルコールエステルおよびエーテルが挙げられる。
【０１１４】
式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ用の溶剤が水性成分を有するとき、水性成分を緩衝して、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロンの変質を縮小することが好ましい。式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、水性または一部水性溶剤中に含有する液体経口投与剤形は、緩衝剤を有さない液体経口投与剤形よりも安定な液体経口投与剤形を付与する。
【０１１５】
特に、緩衝した液体経口配合物中の式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の変質速度は、未緩衝の液体経口配合物の変質速度に比し低いということがわかった。理論で縛ることは望まないが、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物は、たぶんエポキシド環の酸または塩基触媒化加水分解開環の結果として、酸性および塩基性媒体中で不安定であると思われる。
【０１１６】
しかしながら、液体経口配合物を緩衝することにより、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロンが患者に投与できる前に変質しない程度に、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロンの変質速度が十分に遅くなるpＨ値でその液体経口配合物のpＨを維持することは可能である。水性または一部水性液体経口投与剤形は、約５〜９、好ましくは約６〜８．５、より好ましくは約７〜８のpＨに緩衝することが好ましい。
【０１１７】
活性成分が、組成比または溶剤で再組成されて液体経口投与剤形を付与する固体医薬組成物で供給されるとき、それは典型例として、粉末形状で供給されかつ液体で組成化されてから、すぐに患者に投与される。粉末化医薬組成物は、たとえば、溶剤を加えたバイアルに包装してもよい。別法として、バイアルの内容物を、別の容器に入った溶剤に加えてもよい。
【０１１８】
また本発明の粉末化活性成分は、ホイルパッケージなどのサッシェに包装してもよく、かかる包装を開封して、内容物を溶剤に加えることができる。また本発明の粉末化活性成分は、溶剤に加えると溶解する錠剤で配合してもよい。錠剤はたびたび、錠剤の溶解を容易にする崩壊剤を含有する。
【０１１９】
また本発明は、固体形状の式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の変質を縮小するのに十分な量の固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有し、液体で再組成されると、液体経口投与剤形を付与する医薬組成物にも指向される。
【０１２０】
また本発明の医薬組成物は、より安定な液体経口投与剤形を付与する以外に、エポチロンが患者への経口投与のときにより生物学的利用能を発揮する液体経口投与剤形も付与する。従って、本発明は、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、溶剤に溶解または分散する固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する液体経口投与剤形にも指向される。好ましくは、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上、および固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を液体に溶解して、溶液を得る。
【０１２１】
好ましくは、緩衝剤は医薬組成物において、pＨ約５〜９、好ましくは約６〜８．５、より好ましくは約７〜８の液体経口配合物が得られる量で存在する。典型例として、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、少なくとも約２０ミリ当量、好ましくは少なくとも約３０ミリ当量、より好ましくは少なくとも約４０ミリ当量、最も好ましくは少なくとも約５０ミリ当量の酸中和量を放出するのに十分な量で存在し、液体で再組成されると、液体経口投与剤形を付与する。
【０１２２】
この範囲内のpＨを付与できる医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤であればいずれも、本発明の組成物に使用しうる。好ましくは、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は、二塩基性リン酸塩−モノ塩基性リン酸塩緩衝剤または二塩基性リン酸塩緩衝剤−クエン酸−クエン酸塩緩衝剤である。
典型例として、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を、トータル量約０．０５〜２００mg、好ましくは約５〜１００mg、より好ましくは約１０〜５０mgで含有する。
【０１２３】
さらに本発明は、（ｉ）式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上と、固体の医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤の組合せ、および（ii）溶剤を含有する医薬組成物から成るキットであって、上記溶剤は該医薬組成物を再組成して液体経口投与剤形を付与し、医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤は式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上の変質を縮小するのに十分な量で存在し、上記（ii）の組合せを溶剤で再組成すると、液体経口投与剤形が得られるようになっているキットに関係する。
【０１２４】
再組成する溶剤を活性成分とコンバインして、活性成分の液体経口投与剤形を得る。液体経口投与剤形は、溶液または懸濁液であってよい。好ましくは、活性成分は溶剤に溶解して、溶液を形成する。溶剤は、水、非水性液体、または非水性成分と水性成分の組合せである液体であってよい。適当な非水性成分としては、これらに限定されるものでないが、オイル；アルコール、たとえばエタノール；グリセリン；およびグリコール、たとえばポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。本発明のキットへの使用に好適な溶剤は、プロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤（０．１〜１Ｍ、pＨ７〜８）（三者の比約５８：１２：３０）である。
【０１２５】
溶剤はさらに、１種以上の添加成分、たとえばこれらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、フレーバー、および液体経口投与剤形の嗜好性を改善する保存剤を含有してもよい。
さらに本発明は、活性成分、すなわち、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上および／または医薬的に許容しうる酸中和緩衝剤を含有する、無水の医薬組成物および投与剤形を包含する。無水の医薬組成物および投与剤形は、水が幾つかの化合物の分解を容易にしうることから、有利である。
【０１２６】
たとえば、保存寿命の特性や配合物の時間経過の安定性を決定するため、医薬分野において長期貯蔵のシミュレーションの手段として、水の添加（たとえば５％）が広く認められている［たとえばＪens  Ｔ．Ｃarstensen  の「Ｄrug  Ｓtability：Ｐrinciples  ＆  Ｐractice」（２版、ＮＹニューヨークのＭarcel  Ｄekker、３７９−３８０頁、１９９５年）参照］。実際に、水と熱は幾つかの化合物の変質を促進する。すなわち、配合物に対する水の影響は、極めて重大であり、何故なら、水分および／または湿気は、一般に配合物の製造、取扱い、包装、貯蔵、船積みおよび使用中に出くわす。無水の医薬組成物および投与剤形は特に、式Ｉ、Ｉa、ＩbまたはＩcのエポチロン化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグの１種以上を含有する医薬組成物および投与剤形の場合に有利であり、それはこれらの化合物が水分に対し不安定であるからである。
【０１２７】
無水の医薬組成物および投与剤形は、その無水性が維持されるように、製造および貯蔵すべきである。本発明の無水医薬組成物および投与剤形は、無水または低水分含有成分や低水分もしくは低湿気条件の採用で製造することができる。無水の医薬組成物および投与剤形は好ましくは、水にさらされるのを防止し、適当な規定のキットに含ませることができる材料を用いて包装される。適当な包装の具体例としては、これらに限定されるものでないが、気密封止ホイル、プラスチック、単位用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが挙げられる。
【実施例】
【０１２８】
次に非制限的実施例を挙げて、本発明の特定の具体例、並びに本発明の特定の利点について説明する。
実施例１（薬理学：薬物投与）
化合物Ａをげっ歯動物に投与するため、２種の賦形剤：（１）エタノール／水（１：９、ｖ／ｖ）および（２）Ｃremophor（登録商標）／エタノール／水（１：１：８、ｖ／ｖ）を用いた。化合物Ａを先ず、エタノールまたはＣremophor（登録商標）／エタノール（５０：５０）混合物に溶解する。薬物投与前の１ｈｒ以内に、要求される投薬効果への最終希釈を行なう。非経口投与（ＩＶ）の場合、希釈は水で行ない、この結果、投与溶液が上記の特定賦形剤組成物を含有する。
【０１２９】
経口投与（ＰＯ）の場合、希釈は０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ＝８．０）（３０：７０，ｖ／ｖの比）で行なう。パクリタキセル（Ｐaclitaxel、登録商標）をエタノール／Ｃremophor（登録商標）（５０：５０）混合物に溶解し、４℃で貯蔵し；薬物投与の直前に、ＮａＣｌ０．９％でパクリタキセルの最終希釈を行なう。パクリタキセルの新しい調製には沈澱が必要である。全化合物の容量は、マウスの場合０．０１ｍＬ／ｇ、ラットの場合０．００５ｍＬ／ｇである。
【０１３０】
実施例２（薬理学：薬品および供給）
特に明記しない限り、細胞培養のメインテナンスに用いる薬品および溶液は、ＧＩＢＣＯ／ＢＲから入手した。殺菌組織培養は、ＮＹのＣorningから入手した。他の全ての試薬は、最高級品でＳigmaまたはＦisherから入手可能。
【０１３１】
実施例３（薬理学：腫瘍細胞系）
ＨＣＴ１１６ヒト癌腫細胞系およびＨＣＴ１１６／ＶＭ４６細胞，ＭＤＲ変異体１を、ＭｃＣoy's５Ａ培地（ＧＩＢＣＯ）および１０％加熱不活性化ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）で保守する。Ｄｒ．Ａntonio  Ｆojoから入手したＡ２７８０ヒト卵巣癌腫細胞およびＡ２７８０Ｔａｘ細胞（ＭＤベテスダのＮＣＩ）を、ＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）および１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）で保守する。このパクリタキセル耐性細胞系は、Ｐ−グリコプロティンを過度発現しないが、ベータ−チューブリン２のＭ４０アイソタイプにおいて点変異を有する。これらの耐性細胞から単離した精製チューブリンは、パクリタキセルによる重合作用に対し抵抗力があり、この薬物に対する耐性と、微小管解重合剤、たとえばビンブラスチンに対する副行感受性の理由であると思われる。
【０１３２】
実施例４（薬理学：細胞毒性アッセイ）
腫瘍細胞におけるインビトロ細胞毒性を、ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩］の４９２ｎｍで光を吸収する還元形状への代謝変換を利用する、テトラゾリウム−ベースの比色定量アッセイで検定する。薬物添加の２４ｈｒ前に、細胞を接種する。連続希釈化合物と共に３７℃での７２ｈｒ培養の後に、ＭＴＳを電子カップリング剤，フェナジンメトスルフェートと組合せて細胞に加える。培養を３時間続け、次いで４９２ｎｍにおける培地の吸光度を分光光度計で測定して、対照母集団に対する生存細胞の数を得る。結果を中央細胞毒濃度（ＩＣ５０値）で表示する。
【０１３３】
実施例５（薬理学：チューブリン重合アッセイ）
化合物Ａおよびパクリタキセルが、子ウシの脳から単離したチューブリンを重合する潜在力を、公表技法で評価する［Ｌong  Ｂ．Ｈ．およびＦairchild  Ｃ．Ｒ．の「Ｃancer  Ｒes．」（５４、４３５５−４３６１、１９９４年）；およびＷilliams  Ｒ．Ｃ．およびＬee  Ｊ．Ｃ．の「Ｍethods  in  Ｅnzymology」（８５、３７６−３８５、１９８２年）］。
【０１３４】
実施例６（薬理学：動物）
全てのげっ歯動物は、Ｈarlan  Ｓprague  Ｄawley  Ｃｏ．（インディアナ州インディアナポリス）から入手し、区画した無病原体コロニーの無アンモニア環境で保守する。ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマシュウティカル・リサーチ・インスチチュートの動物治療プログラムは、ザ・アメリカン・アソシエーション・フォア・アクレジテーション・オブ・ラボラトリー・アニマル・ケア（the  Ａmerican  Ａssociation  for  Ａccreditation  of  Ｌaboratory  Ａnimal  Ｃare，ＡＡＡＬＡＣ）によって十分に認可されている。
【０１３５】
実施例７（薬理学：インビボ抗腫瘍テスト）
以下に示すヒト腫瘍を用いる：Ａ２７８０卵巣，Ａ２７８０Ｔａｘ卵巣（ＭＤベテスダのＮＣＩ，Ｍedicine  Ｂranch、Ｄｒ．Ａntonio  Ｆojoから入手した細胞より確立）、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６結腸、Ｐａｔ−７卵巣（ＴＡＸＯＬ（登録商標）への耐性が現われた患者より、ＰＡフィラデルフィアのＦox  Ｃhase  Ｃancer  Ｃenter、Ｄｒ．Ｔhomas  Ｈamilton提供の腫瘍バイオプシーより確立）およびＰａｔ−２６膵臓癌腫（ＰＡフィラデルフィアのＦox  Ｃhase  Ｃancer  Ｃenter、Ｄｒ．Ｊohn  Ｈoffman提供の肝臓転移バイオプシーより）。
【０１３６】
ヒト腫瘍を、Ｂalb／ｃ  ｎｕ／ｎｕヌードマウスで保守する。ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、適当なマウス菌株にて腫瘍を皮下移植片（transplants）で生殖させる。効きめテスト用の腫瘍埋没物（implants）は全て、皮下（sc）である。
意義のある応答（レスポンス）を検出するのに必要な、要求数の動物を実験の開始にプールし、それぞれに、１３ゲージのトロカールを用い腫瘍フラグメントの皮下埋没物（〜５０ｍｇ）を与える。初期腫瘍の処置の場合、動物を再度プールしてから、各種の処置および対照グループに分配する。病期が進展した動物の処置の場合、腫瘍を所定大きさの窓まで生長せしめ（範囲外の腫瘍は除く）、動物を各種の処置および対照グループに均等に分配する。
【０１３７】
各動物の処置は、個々の体重に基づく。処置した動物は、処置に関連する毒性／死亡率を毎日チェックする。各グループの動物を計量してから、処置を開始し（Ｗｔ１）、次いで再度最後の処置投与を行なう（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が、処置−関連毒性の程度を規定する。
腫瘍応答は、腫瘍が所定の“目標”大きさ１ｇに到達するまで、カリパスを用い１週間に２回腫瘍の測定によって決定した。腫瘍の重さ（ｍｇ）を、下記式から概算する。
腫瘍重さ＝（長さ×幅２）÷２
【０１３８】
抗腫瘍活性は、過度の毒性（すなわち、１つの死より大）が生じるレベルより直ぐ下の用量レベルで規定される、最大許容用量（ＭＴＤ）で評価した。ＭＴＤはしばしば、ＯＤに相当する。死が生じると、死の日付を記録する。腫瘍が目標大きさに達する前に死んだ処置マウスは、薬物毒性によって死んだものと思われる。薬物毒性によって起る１つの死より大の処置グループは、過度に毒性の処置を有していると思われ、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効きめの評価には入れなかった。
【０１３９】
腫瘍応答エンドポイントは、対照グループ（Ｃ）と比較して所定の目標大きさに到達するのに処置腫瘍（Ｔ）の場合に要する時間差（日数）で規定される、腫瘍生長遅れ（Ｔ−Ｃ値）で表示する。
腫瘍細胞キル（cell  kill）を概算するため、先ず腫瘍容量を２倍にする時間（ＴＶＤＴ）を下記式で算出する：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍の目標大きさに到達する中央時間（日数）−対照腫瘍の目標大きさの半分に到達する中央時間（日数）
次に、
Ｌｏｇ細胞キル＝Ｔ−Ｃ÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
データの統計的評価は、Ｇehanの一般化Ｗilcoxonテスト６を用いて行った。
【０１４０】
実施例８（薬理学：静脈内注入）
一定速度の注入薬物放出（デリバリー）は、尾部静脈を介し、Ｌ−ＣＡＴＨ（登録商標）ネオナタール・カテーテル・システム（Ｎeonatal  Ｃatheter  Ｓystem）（ＣＡタスチンのＬuther  Ｍedical  Ｐroducts  Ｉnc．）を用いて行った。２８Ｇａ（０．４ｍｍＯ．Ｄ．）のカテーテルを尾部の静脈に、基部から約５ｃｍに挿入し、静脈の中へ４ｃｍ進める。カテーテルをＮexaband  Ｌiquid（Ｈenry  Ｓchein  Ｉnc．）で安定化し、次いでＴegaderm（Ｈenry  Ｓchein  Ｉnc．）でしっかりと固定する。次に尾部全体とカテーテルを保護シースに入れ、次いでスイベルにつなぐ。マウスは、注入の全期間中自由に移動している。
【０１４１】
実施例９（薬理学：化合物ＡのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる計量）
プラスマ試料（２５μＬ）を、内部標準（ＩＳ）として５μｇ／ｍＬのＢＭＳ−２６３９６６を含有する三容量のアセトニトリルで脱プロティン化する。遠心分離で沈澱プロティンを除去後、１０μＬ部の上澄み液を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。ＨＰＬＣシステムは、ＨＰオートサンプラー・モデルＧ１３１３Ａを持つＨewlett  Ｐackard  モデル１１００ＨＰＬＣから成る。使用カラムは、Ｐhenomenex  Ｌuna  Ｃ１８−ＯＤＳ（３）、２ｍｍ×５０ｍｍ、３μＭ粒子で、６０℃、流速０．５ｍＬ／分に維持する。移動相は、（Ａ）水９０％／アセトニトリル１０％中の５ｍＭ酢酸アンモニウムおよび（Ｂ）水１０％／アセトニトリル９０％中の５ｍＭ酢酸アンモニウムから成る（ｐＨ＝５．０）。初期移動相の組成は、Ａ１００％／Ｂ０％である。
【０１４２】
試料の注入後、移動相を１分にわたってＡ３０％／Ｂ７０％に変え、この組成でさらに４分間保持する。次いで移動相を、初期条件に戻し、カラムを再度平衡状態にする。陽電気スプレー、全ＭＳ／ＭＳモードで作動するＦinnigan  ＬＣＱイオン−トラップ質量分析計に、ＨＰＬＣを接続する。化合物Ａの場合、ｍ／ｚ５２３の破砕で、ｍ／ｚ３３５、４１７および４３５の計量のための娘イオンを得る。内部標準の場合、ｍ／ｚ５９４を破砕して、ｍ／ｚ４０６の計算のための娘イオンを得る。ヘリウムは衝突ガスである。化合物ＡおよびＩＳの保持時間は、それぞれ３．２および５．０である。標準曲線は１０ｎＭから４０μＭの範囲にわたり、逆濃度（１／ｘ）で加重した二次回帰と一致する。このアッセイ目的のＬＯＱは、２５ｎＭである。標準曲線の範囲の２つのレベルのＱＣ試料を用いて、個々の分析セットを受け入れる。
【０１４３】
実施例１０（薬理学：インビトロの安全性薬理学）
ヒトのエーテル−アゴーゴー（ether−ａ−go−go）関連遺伝子（ＨＥＲＧ）ｃＤＮＡで安定してトランスフェクションしたヒト胚腎（ＨＥＫ２９３）細胞を、ＨＥＲＧアッセイに利用する。プルキンエ線維活動電位アッセイ７に、ラビットのプルキンエ線維を用いる。
【０１４４】
実施例１１（薬理学結果：インビトロ癌細胞に対する細胞毒性）
化合物Ａは、インビトロ腫瘍細胞系のパネルに対し広域スペクトルの活性を有する。試験した８つの細胞系の中で（図１）、７つはＩＣ５０値０．９−３．５ｎＭを有する。高い多薬物耐性（ＭＤＲ）の結腸腫瘍系ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、１１．９ｎＭのＩＣ５０を有する。注目すべき点は、化合物ＡがＨＣＴ／ＶＭ４６細胞において固有の多薬物耐性に実質的に“打ち勝った”ことである。すなわち、パクリタキセルの場合、この耐性系で細胞生長を５０％抑制するのに要する濃度対感受性ＨＣＴ１１６系に要する濃度の比（Ｒ／Ｓ、または耐性比）は、１５５倍である。これに比し、化合物Ａの場合のＲ／Ｓ比は、わずか１２．８であった。
【０１４５】
実施例１２（薬理学結果：チューブリン重合）
エポチロン化合物の細胞毒活性は、タキサン化合物（taxanes）のそれと同様、Ｇ２／Ｍ遷移８で有糸分裂停止をもたらす微小管の安定化に関連する。これに関して、化合物Ａの効力は、その２つの天然類縁体のエポチロンＡおよびＢのそれに、並びに現在、臨床発展中のエポチロン類縁体の式Ｉｄのエポチロン（化合物Ｂ）のそれに類似する（下記表１）。
表１：パクリタキセルに対する４種エポチロンのチューブリン重合効力
【表１】
2005527576.tif 000019
【０１４６】
化合物Ｂは、下記式で示される、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＢＭＳ−２４７５５０）である。
【化１８】
2005527576.tif 000020
【０１４７】
実施例１３（薬理学結果：マウスへの非経口投与による抗腫瘍活性）
パクリタキセルに対するそれらの耐性故に選んだ５つのヒト腫瘍異種移植片のパネルで、化合物Ａを評価する（下記表２）。化合物Ａの抗腫瘍効きめを、記載モデルのそれぞれで、付随してＩＶ試験した化合物Ｂと頭−頭の比較を行なう。以下に示される化合物Ｂは、現在臨床Ｉ期試行中の関連エポチロンＢ類縁体である。
表２：腫瘍モデル特性
【表２】
2005527576.tif 000021
注１）ＴＡＸＯＬに対する臨床耐性
２）ＭＲＰ＝多薬物耐性関連プロティン
【０１４８】
１．Ｐat−７臨床誘導ＴＡＸＯＬ耐性の卵巣癌腫モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍バイオプシーより確立し（Ｐat−７）、該患者は最初ＴＡＸＯＬ処置に対し応答するが、ＴＡＸＯＬによる単療法の９コースの後、最終的にそれに対し耐性が現われる。ＴＡＸＯＬによる処置の前に、Ｐat−７はカルボプラチン（carboplatin）、サイトキサン（cytoxan）、ＶＰ−１６、イフオスファミド（ifosfamide）およびアルトレタミン（altretamine）を含む多くの他の化学療法剤も受容する。腫瘍バイオプシーは、ＴＡＸＯＬ耐性の発現の後に取る。
【０１４９】
４日毎に３回（Ｑ４Ｄ×３）のスケジュールを用い、病期腫瘍（staged  tumors）を持つヌードマウスに、化合物Ａを投与する。最適用量（８ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ（注射））で、それは非常に活性で２．４を導き出す（eliciting）（下記表３および図２Ａ）。付随してＩＶ評価した化合物Ｂは、個々に１．８ＬＣＫをもたらす。注目すべき点は、化合物Ａがこのパクリタキセル耐性モデルにおいて強い活性を証明し、ＭＴＤよりかなり低い用量レベルでも活性な結果（すなわち、＞１ＬＣＫ）をもたらしたことである（図２Ｂ）。
【０１５０】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌腫異種移植片（変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性のヒト卵巣癌腫モデルである。これは感受性親Ａ２７８０系から、ＭＤＲ−逆転剤のパクリタキセルおよびベラパミルとの細胞培養によって誘導される。その耐性メカニズムは、非ＭＤＲ関連であることが認められており、かつベータ−チューブリンプロティン２をコード化する遺伝子の変異に帰する。
病期腫瘍を持つマウスにＱ４Ｄ×３スケジユールで投与する化合物Ａによって、そのＭＴＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ）で３．６ＬＣＫが得られる。これに比し、ＩＶ化合物ＢではそのＭＴＤで３．５ＬＣＫを得る（下記表３および図３）。
【０１５１】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌腫異種移植片（多薬物耐性の）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系から発現したＭＤＲ−耐性の結腸癌腫である。インビボのヌードマウスで生長したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセル９に対する高耐性を一貫して証明した。
病期ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６腫瘍を持つマウスのＱ４Ｄ×３スケジュール使用の化合物Ａ処置は、重要な抗腫瘍効果をもたらす。化合物Ａの最適用量で、１．５ＬＣＫが得られる。付随して試験したＩＶ化合物Ｂは、そのＭＴＤで１．３ＬＣＫをもたらす（表３）。
【０１５２】
４．Ｐａｔ−２１，臨床誘導パクリタキセル耐性の乳房癌モデル
Ｐａｔ−２１は、５サイクルのＴＡＸＯＬ（登録商標）と多薬物耐性逆転剤のデキスベラパミルを組合せてなる実験的療法を受けたが、これに応答しなかった、転移性病態の乳房癌患者の腫瘍バイオプシーから確立した、早期接種（early  passage）パクリタキセル耐性の腫瘍モデルである。ＴＡＸＯＬ療法の前に、アドリアマイシン、サイトキサン、メトトレキサートおよび５−ＦＵからなる化学療法も受容する。腫瘍バイオプシーは、ＴＡＸＯＬ療法の停止の後に得た。
【０１５３】
Ｐａｔ−２１は、ヌードマウスで比較的遅い速度で生長し、ほぼ３週毎に容量が２倍になる。抗腫瘍効きめの評価のため、約１００ｍｇになったＰａｔ−２１腫瘍を持つマウスに、２コースの化合物Ａまたは化合物Ｂを投与する。２コースは、３週間隔で分ける。各コースは、４日毎に投与する３用量からなる。化合物Ａはこのモデルに対し非常に活性で、そのＭＴＤ９ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊで＞４．１ＬＣＫをもたらす。これに比し、化合物Ｂも非常に活性であり、その最適用量で３．９ＬＣＫのＬＣＫ値をもたらす（表３）。
【０１５４】
５．Ｐａｔ−２６ヒト膵臓癌腫モデル
Ｐａｔ−２６は、転移膵臓癌を持つ患者の肝臓転移から確立した、ヒト膵臓癌腫異種移植片モデルである。バイオプシーは診断時に得、患者には事前の療法はせず。化合物Ａと化合物Ｂは活性が同等で、そのＭＴＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ、４日毎×３）で１．２ＬＣＫをもたらす（表３）。
【０１５５】
表３：パクリタキセル耐性腫瘍に対する化合物Ａおよびパクリタキセルの前臨床抗腫瘍活性
【表３】
2005527576.tif 000022
注１）ＯＤ＝最適用量または最大許容用量（ＭＴＤ）
２）ＬＣＫ＝グロスｌｏｇ細胞キルはＭＴＤの場合、または不活性のときは試験の最高  用量である。
３）結果は、化合物Ａの場合に報告のものから、別々の実験で得る。
【０１５６】
実施例１４（薬理学結果：配合物の効果）
化合物Ａは、化学的に安定なエポチロン類縁体であって、これも水溶性が高い。これらの理由から、化合物Ａは非経口投与用の完全水性賦形剤系にて配合されてよい。投与ビヒクルの違いが化合物Ａの抗腫瘍活性に影響を及ぼしうるかを決定するため、Ｃremophor／エタノール／水（１０：１０：８０、ｖ／ｖ／ｖ）または酢酸ナトリウム緩衝剤（３０ｍＭ、ｐＨ５．０）中で配合した化合物Ａの抗腫瘍効きめの率直な頭−頭の比較を行った。配合に関係する影響は見られない。いずれのビヒクルで配合した化合物Ａも、活性は同等で、それぞれ３．３および３．４ＬＣＫをもたらす。
【０１５７】
実施例１５（薬理学結果：経口ルートの投与による抗腫瘍活性）
化合物Ａが低ｐＨより中性ｐＨの方が有意義に安定であるという事実は、ｐＨ緩衝ビヒクル（０．２５Ｍリン酸カリウム、ｐＨ８．０）中の経口投与（ＰＯ）による化合物Ａの評価にはずみを付与する。Ｑ４Ｄ×３スケジュールにより、化合物ＡはＰａｔ−７ヒト卵巣癌腫モデルに対する経口活性が高く、そのＭＴＤで２．４ＬＣＫをもたらす（図４および下記表４）。これに比し、付随して試験したＩＶ化合物Ｂは、その最適用量およびスケジュールで１．９ＬＣＫをもたらす。
【０１５８】
表４：経口化合物ＡおよびＩＶ化合物Ｂの抗腫瘍活性
【表４】
2005527576.tif 000023
注１）ＯＤ＝最適用量または最大許容用量（ＭＴＤ）
２）ＬＣＫ＝グロスｌｏｇ細胞キル
【０１５９】
実施例１６（薬理学結果：ラットへの非経口投与による抗腫瘍活性）
ヌードラットで生長したヒト卵巣癌腫異種移植片Ａ２７８０に対して、化合物Ａを評価する。化合物Ａのみが、そのＭＴＤ（３ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ、ＩＶ、８日毎×２）での試験方法で適度の活性（０．７ＬＣＫ）を証明した。これに比し、化合物ＢはそのＭＴＤ（２．４ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ、ＩＶ、８日毎×２）で３．３ＬＣＫをもたらした。
【０１６０】
実施例１７（薬理学結果：ｓｃ  Ｐａｔ−７ヒト卵巣癌腫に対する化合物Ａの最小限有効注入用量養生）
抗腫瘍活性を達するのに要する化合物Ａの最小限有効注入用量を決定するため、ｓｃＰａｔ−７モデルで実験を行った。この実験で、Ｐａｔ−７腫瘍を持つマウスに、化合物Ａを４種の用量レベル（２、４、８、１６ｍｇ／ｋｇ）で、一定速度の注入にて１０ｈｒにわたって投与する。これらの用量レベルにて、明らかに用量に依存する、一定範囲の抗腫瘍活性が見られ；２、４、８および１６ｍｇ／ｋｇの場合それぞれ、０．１（Ｐ＝０．７９、有意なし）、０．７（Ｐ＝０．０１９、有意）、１．１（Ｐ＝０．００４、有意）および１．７（Ｐ＝０．００１、有意）のＬＣＫ値に相当する腫瘍生長の遅れが見られる（図５Ａ）。
【０１６１】
これらのデータから、化合物Ａの最小限有効用量（ＭＥＤ）（０．５ＬＣＫを得るのに）は、２〜４ｍｇ／ｋｇであるとの結論が下される。
同時に、各用量レベルでの対応するプラスマ見掛定常状態濃度（Ｃｓｓ）を測定した（図５Ｂ）。これらのデータから、化合物ＡのＭＥＣは、３５〜６０ｎＭの範囲にあることが推定される。
【０１６２】
実施例１８（薬理学結果：インビトロの安全性薬理学）
１．ＨＥＲＧ（ＩＫｒ流動）アッセイ
非ＧＬＰ実験７において、１０および３０μＭ濃度でのカリウムチャネル流動に関する化合物Ａの効果を評価する。ヒトのエーテル−アゴーゴー関連遺伝子（ＨＥＲＧ）は、心臓の急速に活動する遅延整流器カリウムチャネル（ＩＫｒ）をコード化する。化合物Ａは、用量に依存してＩＫｒ流動を弱くブロックし、３０μＭ濃度での最大抑制率は１３．５％であった。これらの知見に基づき、化合物Ａが予測される治療上プラスマ濃度でＱＴ間隔のＩＫｒ−仲介増加を起こすことはありえない。
【０１６３】
２．ラビットのプルキンエ線維モデル
非ＧＬＰ実験７において、インビトロラビットのプルキンエ線維モデルで、３、１０および３０μＭ濃度の化合物Ａを評価した。このモデルを発育させて、化合物がプルキンエ線維の活動電位持続あるいは他の活動電位パラメータに影響を及ぼすかどうかを決定する。化合物Ａは、３０μＭの濃度でプルキンエ線維ＡＰＤ９０を最小限に縮小する（１０％以下）。これらの知見に基づき、化合物Ａはインビボの臨床関連心電図影響をひき起こすとは思えない。
【０１６４】
参照文献（実施例１〜１８に関して）
１．Ｌong  Ｂ．Ｈ．Ｗang  Ｌ．、Ｌorico  Ａ．らの「Ｃancer  Ｒes．」（５１：５２７５−５２８４、１９９１年），“後天的耐性のヒト結腸および肺癌腫細胞系におけるエトポシドおよびテニポシド（teniposide）に対する耐性のメカニズム”
２．Ｇiannakakon  Ｐ．、Ｓackett  Ｄ．Ｌ．、Ｋang  Ｙ．Ｋ．らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７２：１７１１８−１７１２５、１９９７年），“パクリタキセル耐性のヒト卵巣癌細胞は、パクリタキセル−衝動重合の欠陥を示す変異体ベータ−チューブリンを有する”
３．Ｒiss  Ｔ．Ｌ．およびＭoravec  Ｒ．Ａ．の「Ｍol．Ｂiol．Ｃell．」（３（suppl．）：１８４ａ、１９９２年），“インビトロ増殖に関するＭＴＴ、ＸＴＴ、および新規テトラゾリウム化合物ＭＴＳの比較および化学的感受性アッセイ”
４．Ｌong  Ｂ．Ｈ．およびＦairchild  Ｃ．Ｒ．の「Ｃancer  Ｒes．」（５４：４３５５−４３６１、１９９４年），“パクリタキセルは、紡錘体形成による干渉によって有糸分裂細胞のＧ（１）相への進行を抑制する”
【０１６５】
５．Ｗilliams  Ｒ．Ｃ．およびＬee  Ｊ．Ｃ．の「Ｍethods  in  Ｅnzymology」（８５：３７６−３８５、１９８２年），“脳からチューブリンの製造”
６．Ｇehan  Ｇ．Ａ．の「Ｂiometrika」（５２：２０３−２３３、１９８５年），“単独検閲サンプルを任意に比較する一般的Ｗilcoxonテスト”
７．Ｌevesque  Ｐ．Ｃ．、“ＢＭＳ−３１０７０５：ＨＥＲＧ／ＩＫｒ流動およびラビットのプルキンエ線維活動電位に関する効果”、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマシュウティカル・リサーチ・インスチチュート、２０００年１１月７日、記録管理Ｎｏ．９２０００９０４４ＶＤ−ｖ１．０
８．Ｂollag  Ｄ．Ｍ．、ＭｃＱueney  Ｐ．Ａ．、Ｚhu  Ｊ．らの「Ｃancer  Ｒes．」（５５：２３２５−２３３３、１９９５年），“Ｔaxol様作用メカニズムを持つエポチロン化合物，新しい部類の微小管−安定化剤”
９．Ｌee  Ｆ．Ｙ．Ｆ．、“エポチロン類縁体，ＢＭＳ−３１０７０５の前臨床薬理学”、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマシュウティカル・リサーチ・インスチチュート、２０００年１２月４日、記録管理Ｎｏ．９２０００９１７０ＶＤ−ｖ１．０
【０１６６】
実施例１９（薬物動力学：分析法）
前臨床実験における化合物Ａのヒト薬物動力学パラメータを、図６（Ａ）および６（Ｂ）に示す。
診査薬物動力学実験からのプラスマ試料について、３．９〜２０００ｎｇ／ｍＬの標準曲線範囲のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用い、化合物Ａ濃度を分析する。薬力学的実験において、マウスプラスマで１０〜４００００ｎＭ（５．２３〜２０９２０ｎｇ／ｍＬ）の標準曲線範囲のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用い、化合物Ａ濃度を測定する。毒物学実験の場合、確証ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて、ラットおよびイヌプラスマにおける化合物Ａの濃度を測定する。確証アッセイの分析データ管理は、Ｗatson（登録商標）を用いて行なう。
【０１６７】
両マトリックスの確証アッセイの標準曲線範囲は、２〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａである。ラットおよびイヌプラスマにおけるアッセイ間および内精度の変化率は、９％以内で、精度は９２％より大である。化合物Ａは、分析作業プロセスの前ではラットＥＤＴＡプラスマにおいて室温にて少なくとも４ｈおよびイヌＥＤＴＡプラスマにおいて４ＥＣにて少なくとも４ｈ安定であり、かつ分析作業プロセスの後ではオートサンプラー（autosampler）中４ＥＣにて少なくとも５日間安定であることが認められる。化合物Ａは、ラットおよびイヌＥＤＴＡプラスマにおいて!２０ＥＣにて少なくとも４ケ月間および少なくとも３回の凍結−解凍サイクルを通じて安定である。加えて、化合物Ａは新しいラットおよびイヌＥＤＴＡ全血において、４ＥＣにて少なくとも１ｈ安定である。
【０１６８】
実施例２０（薬物動力学：マウスにて）
化合物Ａの薬物動力学をヌードマウスにて、ＩＶ（５ｍｇ／ｋｇ）および経口（１５ｍｇ／ｋｇ）投与後に評価する（ｎ＝１５マウス／グループ）。ＩＶおよび経口用量の製剤として、それぞれ、cremophor：エタノール：水（１０：１０：８０）およびcremophor：エタノール：リン酸塩緩衝剤（ｐＨ８）（１０：１０：８０）の混合物に化合物Ａを溶解する。３マウス／タイムポイント／グループから、投与後１０および４５分、および２、４および６時間で化合物Ａのプラスマ濃度を測定する。薬物動力学分析のため、複合プラスマ濃度−時間プロフィールを構成する。ヌードマウスにおける化合物ＡのＣＬＴは、１５２ｍＬ／ｍｉｎ（分）／ｋｇで、これは伝えられている約５４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの肝臓プラスマ流よりも大きい。ＶＳＳ値は３８Ｌ／ｋｇで、これは約０．７Ｌ／ｋｇの全体内水よりも大きく、重要な脈管外分布を示す。ＩＶおよび経口の両投与後のＴ−ＨＡＬＦ値は、３．３ｈである。マウスにおける化合物Ａの絶対経口生物学的利用能は、２１％である。
【０１６９】
実施例２１（薬物動力学：ラットにて）
１．単一用量の薬物動力学実験
絶食した雄スプラーグ−ダウレイ（Ｓprague−Ｄawley）ラットにおいて、単一動脈内（ＩＡ）（２ｍｇ／ｋｇ；１０分注入）および経口（８ｍｇ／ｋｇ）投与の後に化合物Ａの薬物動力学を調べる。トータル８匹のラットを４グループに分け（ＩＡグループ３つと経口グループ１つ）、各グループを２匹とする。３つのＩＡグループの場合、化合物Ａを３種の投与溶液に準備し；ここで、ビヒクル１はエタノール：水（１０：９０）、ビヒクル２はcremophor：エタノール：水（１０：１０：８０）、およびビヒクル３はプロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤（０．０５Ｍ、ｐＨ７．４）（４０：５：５５）である。
【０１７０】
経口投与に用いるビヒクルは、プロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ８）（５８：１２：３０）である。投与後１０、１５、３０および４５分、および１、２、４、６、８および１０時間で化合物Ａのプラスマ濃度を測定する。ビヒクル１、２および３と共に、ＩＡ用量を投与した場合の平均ＡＵＣ値はそれぞれ、１３３、７０８および２１０ｈ．ｎｇ／ｍＬであり、これは、配合におけるcremophorの存在が全身性暴露（systemic  exposure）で顕著な増加（ビヒクル１および３と比較して、それぞれ約３．４倍および５．３倍）をもたらすことを示唆する。cremophorベース配合による全身性暴露の増加はたぶん、cremophor含有のパクリタキセル配合物によって明らかなものと同様、化合物Ａを閉じ込めることができるcremophorによるミセルの形成に基づく。ラットにおける化合物Ａの絶対経口生物学的利用能は、２８％である（対照としてビヒクル３を用い所定の用量を使用）。
【０１７１】
別の薬物動力学実験において、２つのＩＡグループ（２ｍｇ／ｋｇ）および１つの経口グループ（８ｍｇ／ｋｇ）に割り当てた、絶食した雄スプラーグ−ダウレイラット（ｎ＝３／グループ）に、単一用量の化合物Ａを投与する。ＩＡ投与の場合、化合物Ａを２つの別個ビヒクルに準備し；ここで、ビヒクル１はcremophor：エタノール：水（１０：１０：８０）、およびビヒクル２はエタノール：リン酸塩緩衝剤（０．０５Ｍ、ｐＨ７．４）（６：９４）である。経口投与用のビヒクルは、エタノール：リン酸塩緩衝剤（０．３Ｍ、ｐＨ８）（１８：８２）である。投与後１０、１５、３０および４５分、および１、２、４、６、８、１０、２４および４８時間で試料を集める。ビヒクル１および２と共に、ＩＡ用量を投与した場合の平均ＡＵＣ値は、それぞれ２８８９および７１７ｈ．ｎｇ／ｍＬであり、これによって、ＩＡ配合におけるcremophorの存在は、たぶん化合物Ａを閉じ込めるミセルの形成に基づき、全身性暴露の増加（約４倍）をもたらすことが確認される。この実験でラットにおける化合物Ａの絶対経口生物学的利用能は、３４％である（対照としてビヒクル２を用い所定の用量を使用）。
【０１７２】
２．単一用量の毒性実験
ラットにおける化合物Ａの単一用量ＩＶ毒物動力学を、毒性実験の一部として評価する。化合物Ａを５０ｍＭのクエン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）に準備し、これを３ラット／性別／用量に対し、１、５および７ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与する（約１〜２分にわたって）。投与の後３、１５および３０分、および１、３、６、１２および２４ｈで血液試料を集める。２〜５００ｎｇ／ｍＬの標準曲線範囲の確証ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用い、化合物Ａのプラスマ濃度を測定する。
【０１７３】
用量や性別に関係して、ＣＭＡＸ値は１８３〜３９１４ｎｇ／ｍＬの範囲に及び、ＡＵＣ値は１５９〜１９３８ｈ．ｎｇ／ｍＬの範囲に及ぶ。１：５：７の比の用量の場合、雄および雌における化合物Ａの平均ＣＭＡＸ値はそれぞれ、１：１０：１９および１：１１：１９の比にあり、またＡＵＣ値はそれぞれ、１：４．２：７．８および１：８．０：１２の比にある。雄および雌ラット間の全身性暴露は、合理的に似ている。結論として、化合物Ａに対する全身性暴露の用量−関連増加が見られ、増加は用量増分よりも大である。さらに、雄および雌ラット間で化合物Ａの毒物動力学に差はないように思われる。
【０１７４】
実施例２２（薬物動力学：イヌにて）
１．単一用量の薬物動力学実験
絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝３）において、クロスオーバーデザイン（cross−over  design）で化合物ＡのＩＶ（０．５ｍｇ／ｋｇ、１０分注入）および経口（１ｍｇ／ｋｇ）投与後に、化合物Ａの薬物動力学を調べる。両ＩＶおよび経口投与に用いるビヒクルは、プロピレングリコール：エタノール：リン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．４〜８．０）（４０：５：５５）である。投与後１０、１５、３０および４５分で、および１、２、４、６、８、１２および２４時間で、プラスマ試料を集め、化合物Ａの濃度を測定する。ＩＶ投与後、イヌの化合物ＡのＣＬＴは、約２５．７ｍＬ／分／ｋｇで、これは伝えられているイヌの肝臓プラスマ流約１９ｍＬ／分／ｋｇより大である。ＩＶ投与後のＶＳＳ値は４．７Ｌ／ｋｇであり、これは伝えられているイヌの全体内水０．６Ｌ／ｋｇより大きく、化合物Ａの重要な脈管外分布を示す。ＩＶおよび経口投与後の化合物ＡのＴ−ＨＡＬＦはそれぞれ、３．９および３．１ｈである。イヌにおける化合物Ａの平均絶対経口生物学的利用能は、４０％である。
【０１７５】
２．単一用量の毒物動力学実験
イヌにおいて化合物Ａの単一用量ＩＶ毒物動力学を、毒物学実験の一部として評価する。化合物Ａを５０ｍＭのクエン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）に準備し、これを２イヌ／性別／用量に対し、ＩＶ注入により（約２〜３分間にわたり）、０．０７および０．３５ｍｇ／ｋｇの呼称用量（実際の用量はそれぞれ、０．０５５および０．２７ｍｇ／ｋｇ）で投与する。投与後５および３０分で、および１、３、６、１２および２４ｈで血液試料を集める。２〜５００ｎｇ／ｍＬの標準曲線範囲の確証ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用い、化合物Ａのプラスマ濃度を測定する。０．０５５および０．２７ｍｇ／ｋｇ用量の場合、性別による（制限された試料大きさに基づく）平均ＣＭＡＸ値はそれぞれ、１０４および６６４ｎｇ／ｍＬで、ＡＵＣ値はそれぞれ、４８．３および３６２ｈ．ｎｇ／ｍＬである。
【０１７６】
１：４：９比の実際用量の場合、化合物Ａの平均ＣＭＡＸ値およびＡＵＣ値はそれぞれ、１：６．４および１：７．５の比にある。性別間の明確な比較は、性別による制限された試料大きさに基づきなされないが、雄および雌イヌ間で、化合物Ａに対する全身性暴露に顕著な差はないと思われる。結論として、化合物Ａに対する全身性暴露に用量関連の増加が見られ、増加は容量増分よりも大である。
【０１７７】
実施例２３（ヒトにおける経口生物学的利用能）
ヒト患者（ｎ＝１０）に対しＩＶおよび経口ルートにより、化合物Ａを４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、経口生物学的利用能を測定する。化合物Ａは十分に経口吸収され、臨床前癌モデルでの効きめのある暴露に一致する好都合な薬物暴露プロフィールを示す。
表：ヒトにおける化合物Ａの経口薬物動力学
【表５】
2005527576.tif 000024
＊）中央値（最小，最大）
＊＊）ｎ＝９、静脈内用量を受容しなかった１患者については、生物学的利用能を評価  せず
【０１７８】
実施例２４（薬物動力学：インビトロ実験）
１．Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２単層を用い、化合物Ａによる透過性実験を行なう。化合物Ａの透過係数（Ｐｃ）は、１０５０００ｎｇ／ｍＬ（２００μＭ）で６０ｎｍ／秒である。Ｐｃ値〜５０ｎｍ／秒を有する化合物は、ヒトにおいて１５〜９５％の範囲に及ぶ、幅広く変化する吸収の程度を持つ（マンニトール、Ｐｃ＝３２ｎｍ／秒、１５％吸収；アセブトロール，Ｐｃ＝４８ｎｍ／秒、４０％吸収；シメチジン，Ｐｃ＝４９ｎｍ／秒、９５％吸収）。このため、ヒトにおける化合物Ａの経口吸収に関して、信頼性のある予測はできない。
【０１７９】
２．インビトロ代謝
（ａ）ミクロソーム培養
ＮＡＤＰＨで強化した、マウス、ラット、イヌおよびヒトの肝臓ミクロソームを用い、化合物Ａ（１０５００ｎｇ／ｍＬ、２０μＭ）の培養を行ったところ、化合物Ａの酸化代謝の速度はそれぞれ、０．３、０．０５、０．０７および０．２１ｎモル／分／ｍｇプロテインである。マウス、ラットおよびイヌミクロソームの主な代謝産物は、親化合物より大きい分子量１６（Ｍ＋１６）および１８（Ｍ＋１８）ユニットを有した。ヒトミクロソームでは、主な代謝産物は親（Ｍ＋１６）より大きい分子量１６ユニットを有した。
【０１８０】
（ｂ）肝臓Ｓ９培養
マウス、ラット、イヌおよびヒトの肝臓Ｓ９画分を用いる、化合物Ａ（１０５００ｎｇ／ｍＬ、２０μＭ）の培養後、化合物Ａの酸化代謝の速度はそれぞれ、０．０６、０．０４、０．０３および０．０６ｎモル／分／ｍｇプロテインである。全種とも同じ代謝プロフィールを示し、主な代謝産物はＭ＋１６およびＭ＋１８である。
【０１８１】
（ｃ）ヒトＣＹＰ酵素の抑制
組換えヒトＣＹＰイソフォーム（isoforms）を用い、薬物代謝の原因である、主なヒトチトクロームＰ４５０ｓ（ＣＹＰｓ）を抑制する化合物Ａの能力を、インビトロで評価する。化合物Ａは、適度に効力あるヒトＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ５０＝２．４μＭ）、ＣＹＰ３Ａ４（ＩＣ５０＝７．１μＭ）およびＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ５０＝１０．６μＭ）のインヒビターであることが認められる。それは、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｄ６との弱い相互作用を示す（ＩＣ５０＞７０μＭ）。ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９のインビトロＩＣ５０値は、この化合物が、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９によって大いに代謝される薬物の代謝クリアランスを変化させる潜在力を有しうるものであり、かつＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物の代謝クリアランスを有意義に変化させる見込みのないことを示唆する。
【０１８２】
（ｄ）特定のＣＹＰ酵素による代謝
化合物Ａにヒト肝臓ミクロソームを加え、一般に薬物代謝で必然的に伴なう個々のチトクロームＰ４５０ｓの抑制に対し特異的な化合物といっしょに培養する。下記のインヒビターを用いる：フラフィルリン（furafylline）（ＣＹＰ１Ａ２）、スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、トロレアンドマイシン（ＣＹＰ３Ａ４）およびケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）。上記２つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターのみに重要な抑制が見られ、両インヒビターは化合物Ａの生体内変化を完全に抑制する。すなわち、ヒトにおいて、化合物ＡはＣＹＰ３Ａ４の基質となりうる。
【０１８３】
実施例２５（薬物動力学：インビボ代謝実験）
ラットにおいて、ＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）および経口（８ｍｇ／ｋｇ）投与後の化合物Ａの代謝を調べる。２４時間にわたって尿を集める。胆管にカニューレを挿入した（ＢＤＣ）ラットにおいて、化合物ＡのＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）および経口（８ｍｇ／ｋｇ）投与後に９時間にわたって胆汁を集める別の実験を行う。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによる親化合物および診査の代謝産物解明について試料分析を行なう。投与後９−ｈにわたり胆汁において薬物関連物質は検出されなかった。ＩＶおよび経口投与後の、２４ｈ以内に尿における化合物Ａとしての回収量の割合はそれぞれ、約１８％および２．４％であった。尿において、他の薬物関連ピークも検出されなかった。化合物Ａの低回収はたぶん、投与後の２４ｈという制限された期間での尿収集に関係すると思われる。さらに、注目すべき点は、ラットの尿における化合物Ａの安定性は知られていないことである。
【０１８４】
実施例２６（薬力学実験）
皮下Ｐａｔ−７腫瘍を持つマウスにおいて、一定速度１０−ｈＩＶ注入で投与される、化合物Ａの最小限有効な用量を測定する。単一用量の化合物Ａ（２、４、８および１６ｍｇ／ｋｇ）を、ＩＶ注入で投与する。２、４、８および１６ｍｇ／ｋｇ用量の場合に、腫瘍の生長遅れが見られ、それぞれ０．１（Ｐ＝０．７９、有意なし）、０．７（Ｐ＝０．０１９、有意）、１．１（Ｐ＝０．００４、有意）および１．７（Ｐ＝０．００１、有意）のｌｏｇ細胞キル値に相当する。このため、１０−ｈＩＶ注入で投与される。化合物Ａの最小限有効用量は、２〜４ｍｇ／ｋｇであると思われる。用量２および４ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａの見掛け定常状態濃度はほぼ、１８〜３１ｎｇ／ｍＬ（３５〜６０ｎＭ）の範囲内である。
【０１８５】
実施例２７（化合物Ａの合成）
化合物Ａの合成方法は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２６２０９４（２００１年７月１７日特許）に記載され、該特許の全内容を本明細書で援用する。
エポチロンＢのエポチロンＦへの変換
【化１９】
2005527576.tif 000025
【０１８６】
（ｉ）１．９８ｇ（３．９０ミリモル）のエポチロンＢをアルゴン下に置き、６０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。この溶液に、０．７２０ｇのｍＣＰＢＡ（４．１７ミリモル、１．０７当量）を加える。混合物を２５℃で５．５時間攪拌せしめる。反応混合物に６０ｍＬのＮａＨＣＯ３を加えて反応を抑え、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を１００ｍＬの水で洗った後、７０ｍＬの５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液、次いで７０ｍＬの塩水で洗う。次に有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。粗反応生成物をシリカゲルにて、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するクロマトグラフィーに付して、０．９７６ｇのＮ−オキシド（４８％）を白色毛羽状固体で得る。
【０１８７】
（ii）アルゴン下再密封可能なチューブに、３５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した０．９７６ｇのＮ−オキシド（１．８６ミリモル）、２，６−ルチジン（１．７３ｍＬ、１４．８８ミリモル、８当量）および（ＣＦ３ＣＯ)２Ｏ（１．８４ｍＬ、１３．０２ミリモル、７当量）を加える。チューブを密封し、７０℃で２５分間加熱する。混合物を冷却せしめ、アルゴン流下で溶媒を除去した後、減圧濃縮して数ｍＬの暗黄色溶液とする。反応液を２５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、２．９ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加える。混合物を４５℃に２０分間加熱し、次いで室温まで冷却する。粗生成物を回転エバポレータにて濃縮し、シリカゲルにて４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するクロマトグラフィーに付して、０．８１５ｇのエポチロンＦ（８４％）を得る。
【０１８８】
２１−アジド−エポチロン化合物の合成
例：下記式の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アジドメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化２０】
2005527576.tif 000026
【０１８９】
２０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の上記実施例１のエポチロンＦ（９５７ｍｇ、１．８３ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下０℃にて、０．４７ｍＬのジフェニルホスホリルアジド（６０４ｍｇ、２．１９ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を約３分間攪拌する。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２７ｍＬ、２７８ｍｇ、１．８３ミリモル、１当量）を加え、混合物を０℃で攪拌する。２時間後、混合物を２５℃に加温し、２０時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬのＨ２Ｏで洗う。水性層を３５ｍＬの酢酸エチルで抽出する。
【０１９０】
コンバインした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、９１３ｍｇ（９１％）の２１−アジド−エポチロンＢを透明無色油状物で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５９（ｂｓ、１７−Ｈ）、７．０４（ｓ、１９−Ｈ）、４．６３（ｓ、２１−Ｈ２）
ＨＲＭＳ（ＤＣＩ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋］計算値５４９．２７４７、実測値５４９．２７６８
【０１９１】
２１−アミノ−エポチロン化合物の合成
例：［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
リンドラー（Ｌindlar）触媒１８．０ｍｇを、Ｈ２雰囲気中５００μＬのエタノールに懸濁し、飽和にする。次に、エタノール／メタノール混合物に溶解した上記実施例２の１５．９ｍｇ（２９．０μモル）の２１−アジド−エポチロンＢを加える。室温で３０分間攪拌後、懸濁液をセライト（Ｃelite）で濾過し、酢酸エチルで洗う。
【０１９２】
有機相から溶媒を除去し、高減圧下で乾燥する。粗生成物の精製をＰＳＣ（溶剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝９０：１０）で行なうと、１２．３ｍｇ（８１％）の２１−アミノ−エポチロンＢおよび１ｍｇ（６％）の抽出物（遊離体）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５８（ｂｓ、１７−Ｈ）、７．０５（ｓ、１９−Ｈ）、４．１５（ｓ、２１−Ｈ２）
ＨＲＭＳ（ＤＣＩ）：Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５２２．２７６４、実測値５２２．２７７２
【０１９３】
２１−アミノ−エポチロン化合物の合成（別法）
下記式の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化２１】
2005527576.tif 000027
【０１９４】
３０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２１−アジド−エポチロンＢ（実施例２）（１．０７０ｇ、１．９５０ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下、０．２２ｍＬのトリメチルホスフィン（０．１６３ｇ、２．１４５ミリモル、１．１当量）を加える。次いでＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で攪拌せしめる。３時間後、アジドは完全に消費し、３ｍＬの２８％水性ＮＨ４ＯＨを加えて、ホスホリルイミンのアミンへの変換を完了する。２５℃で１時間の攪拌後、溶媒を減圧除去する。粗物質をシリカゲルにて、１％Ｅｔ３Ｎ，２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するクロマトグラフィーに付して、９２４ｍｇ（９１％）の２１−アミノ−エポチロンＢを白色固体で得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９５】
実施例２８（化合物Ａ配合）
予め５℃に冷却した、クエン酸塩緩衝剤およびデキストラン４０の水溶液１２８０ｍＬに、化合物Ａを溶解する。薬物粉が完全に溶解するようになれば、溶液ｐＨを調整し、注射用水１７８ｍＬを加えて、バッチ製造を完了する。
上記形成した溶液を直ちに、光防護条件下−１５℃のＶirtis  Ｇenesis凍結乾燥機にて、３４時間にわたり凍結乾燥する。
【０１９６】
次いで、得られる凍結乾燥物をさらに高減圧下２５℃で２４時間乾燥する。これらの操作中に、薬物の検出しうる分解は見られなかった。凍結乾燥物を無菌条件下、１５ｍＬバイアルに包装し、各バイアルは１０ｍｇの薬物プラスバイアル／針／注射器ロスを見込み過剰の標準液（standard）を含有する。
凍結乾燥物を５．４ｍＬのＳterile  Ｗater  for  Ｉnjection（注射用殺菌水、ＵＳＰ）で再組成することにより、最終薬物濃度２ｍｇ／ｍＬを得る。バイアルを穏やかに渦攪拌することにより、いったん溶解が起これば、得られる溶液に、組成化した薬物製品１ｍＬ当り２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射を加えて希釈し、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度を得る。
【０１９７】
実施例２９（化合物Ａの凍結乾燥配合物）
１．安定性
最初に、化合物Ａ配合の溶液および凍結乾燥物安定性に対する各種の緩衝剤や増量剤の効果の決定を行う。凍結乾燥物の場合、その目標は化合物Ａに有効な遊離水を最小限にすることであるが、それは、凍結乾燥物からの水の拡散損失を促進する賦形剤を選定して、ケーキを多孔性とするか、あるいは活性物質からの残留水を吸収するのに十分に吸湿性を有する賦形剤を使用することによる。
【０１９８】
緩衝剤を用いて、ｐＨ約６に維持する。評価される緩衝剤としては、重炭酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩が挙げられ、また評価される増量剤としては、マンニトール、デキストラン４０、ヒスチジン、リシンおよび塩化ナトリウムが挙げられる。これら凍結乾燥した基本型配合物の幾つかの安定性データを、下記表５に示す。これら安定性実験の結果に基づき、デキストン４０含有のクエン酸塩緩衝配合物が好ましい。
【０１９９】
表５：凍結乾燥の化合物Ａ配合物の安定性
【表６】
2005527576.tif 000028
【０２００】
【表７】
2005527576.tif 000029
【０２０１】
２．配合物の組成
化合物Ａ配合物（１０ｍｇ／バイアル）は、無菌の非発熱性凍結乾燥物であって、外観は白色〜オフホワイトの全体もしくはフラグメントケーキ状である。活性成分以外に、凍結乾燥薬物生成物は、１バイアル当り１３．９ｍｇのクエン酸および１１０ｍｇのデキストラン４０を含有する。バルク溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムおよび／または塩化水素酸でｐＨ６．０に調整してから、凍結乾燥する。配合物の定量組成を、下記表６に示す。各バイアルには十分過剰な薬物を供給して、ロスしないようにする。薬物生成物をタイプ１ガラスバイアルに包装し、２０ｍｍのクロージャーで栓をし、アルミニウムシールで密封する。
【０２０２】
表６：化合物Ａ配合物の定量組成
【表８】
2005527576.tif 000030
（１）純度１００％で、ＶＮＳロスのため１０％オーバーフィルを含有
（２）凍結乾燥中に除去
【０２０３】
３．化合物Ａ配合物の長期安定性
化合物Ａ配合物（１０ｍｇ／バイアル）を製造し、５℃、２５℃および４０℃で設置して安定状態を見る。このバッチで用いる包装部材は、１５ｍＬタイプＩガラスバイアルと２０−ｍｍのブロモブチルＯmniflex（登録商標）を塗布した栓で、これらは臨床材料の包装にも使用される。各種温度条件にて６ケ月間貯蔵した薬物生成物の試料の安定性データを、下記表７に示す。６ケ月の貯蔵中に、いずれの試料の場合にも凍結乾燥物の外観に変化はなく、また組成化した凍結乾燥物試料からの溶液の外観あるいはｐＨにも何の変化もなかった。
【０２０４】
表７のデータから、５℃で貯蔵した試料の化合物Ａ効能あるいは全不純物に変化のないことが認められる。しかしながら、２５℃および４０℃では、それぞれ３％および１０％の効能ロスが見られ、これらのロスに伴って全不純物の増加が付随した。また安定性データから、薬物生成物は露光に対し敏感であることがわかった。これらの安定性結果に基づき、化合物Ａ配合物は、光から防護して２〜８℃で貯蔵すべきである。
【０２０５】
表７：化合物Ａ配合物の長期安定性
【表９】
2005527576.tif 000031
注１）凍結乾燥物の外観は、白色乃至オフホワイトで、全体もしくはフラグメントケー  キである。
注２）組成化した溶液の外観は、透明無色の溶液で、目視検査により粒状物質が実質的に無い。
【０２０６】
４．再組成
化合物Ａ配合物（１０ｍｇ／バイアル）は、殺菌注射用水，ＵＳＰ（ＳＷＦＩ）で組成化してから、使用に供する。注射用のＢＭＳ−３１０７５０−０１のバイアル（１０ｍｇ／バイアル）に、５．４ｍＬのＳＷＦＩをゆっくり注射することによって、薬物生成物が組成化される。凍結乾燥物が完全に溶けるまで、バイアルを穏やかに渦攪拌する。凍結乾燥物が完全に溶けると、バイアルは化合物Ａ濃度２ｍｇ／ｍＬの溶液５．５ｍＬを含有する。この凍結乾燥物の組成化から得られる溶液は、患者への投与に先立ち、さらに０．９％塩化ナトリウム注射（ＵＳＰ）で希釈して、０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬ範囲の最終化合物Ａ濃度にしなければならない。注入は、５ミクロンのインライン・フィルター延長セット（Ｂ．Ｂraun  Ｍedical  Ｉnc.、製品コードＦＥ−５０１０Ｙ）を介して投与すべきであり、かつ凍結乾燥物組成化の２４時間に完了しなければならない。
【０２０７】
５．化合物Ａ配合物の貯蔵
化合物Ａ配合物は、使用に先立ち、冷蔵貯蔵し（２〜８℃）、光から防護すべきである。殺菌注射用水（ＵＳＰ）による最初の組成化後、組成化生成物を５℃または室温および室光でバイアルにて、最大限２４時間にわたって貯蔵されてよい。加えて、０．９％塩化ナトリウム注射（ＵＳＰ）による最終希釈後、化合物Ａの溶液は、５℃または室温および室光で最大限２４時間にわたって貯蔵するが、安定である。凍結乾燥した薬物生成物の組成化の後、組成化したおよび／または希釈した溶液は全て、２４時間以内に使用しなければならない。
【０２０８】
以上説明した本発明の具体例は、単に例示のものにすぎず、当業者であれば、単なる日常実験、特定化合物、材料および手順の多くの等価物の使用を認識あるいは確かめることができよう。かかる等価物の全ては、本発明の技術的範囲に属すると考えられ、かつ特許請求の範囲によって包囲される。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】８つの腫瘍細胞系のパネルにおけるＢＭＳ−３１０７０５の細胞毒性スペクトルを示し、右手の棒グラフは、左手欄に記載した細胞系のＩＣ５０値を示す。
【図２Ａ】Ｐａｔ−７ヒト卵巣癌モデルにおける静脈内ＩｄのＢＭＳ−３１０７０５およびＢＭＳ−２４７５５０の比較抗腫瘍活性を示す。
【図２Ｂ】Ｐａｔ−７腫瘍モデルにおけるＢＭＳ−３１０７０５の用量−応答関係を示す。
【図３】Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌モデルにおける経口のＢＭＳ−３１０７０５およびＩＶのＢＭＳ−２４７５５０の比較抗腫瘍活性を示す。
【図４】Ｐａｔ−７ヒト卵巣癌モデルにおける経口のＢＭＳ−３１０７０５およびＩＶのＢＭＳ−２４７５５０の比較抗腫瘍活性を示す。
【図５Ａ】ｓｃＰａｔ−７腫瘍成長に関するＢＭＳ−３１０７０５の各種注入用量の効果を示す。
【図５Ｂ】各種用量のＢＭＳ−３１０７０５で注入処置した後の、該ＢＭＳ−３１０７０５のプラスマ濃度を示す。
【図６】（Ａ）および（Ｂ）は共に、前臨床試験における化合物Ａの平均薬物動力学パラメータを示す。
【図１】
2005527576.tif 000077
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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