(57)【要約】化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩、それらの調製方法、および該誘導体または該塩を有効成分として含む薬学的組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表示されるチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩：
2005533025.tif 000014
式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、ハロゲンに置換されたメチル、ハロゲンに置換されたC1-C3アルコキシ、シアノまたはニトロを表す。
【請求項２】
R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、またはシアノを表す、請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩。
【請求項３】
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-フェニルチアゾリジン-4-オン、
3-(4-シアノフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、および
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オンからなる群より選択される請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩。
【請求項４】
下記化学式2の4-メタンスルホニルベンズアルデヒドと下記化学式3のアニリン誘導体とをメルカプト酢酸の存在下で反応させる段階を含む、化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩の調製方法：
2005533025.tif 000015
式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、ハロゲンに置換されたメチル、ハロゲンに置換されたC1-C3アルコキシ、シアノ、またはニトロを表す。
【請求項５】
有効成分として治療的に有効な量の請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬学的に許容される担体とを含む、熱、疼痛、炎症を治療するための薬学的組成物。
【請求項６】
有効成分として治療的に有効な量の請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬学的に許容される担体とを含む、癌治療用の薬学的組成物。
【請求項７】
有効成分として治療的に有効な量の請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬学的に許容される担体とを含む、痴呆を治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩、これらの調製方法、およびこれらを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
非ステロイド性の抗炎症剤の大部分は、シクロオキシゲナーゼ(COX)またはプロスタグランジンG/Hシンターゼと呼ばれる酵素の阻害を通じて炎症、疼痛、熱を軽減させる。さらに、それらはホルモンによって生じる子宮収縮を阻害し数種類の癌の成長をも阻害する。シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)は当初、ウシにおいて見出された。COX-1は様々な種類の細胞で構成的に発現される。COX-1とは異なり、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、成長因子、またはサイトカインによって容易に誘発されうるシクロオキシゲナーゼの最近見出されたアイソフォームである。
【０００３】
プロスタグランジンは様々な病理学的および生理学的なプロセスの強力な媒体である。COX-1は、内因性プロスタグランジンの放出、胃の状態および機能の維持、ならびに腎臓の血液循環などにおいて重要な生理学的役割を果たす。一方、COX-2は炎症因子、ホルモン、成長因子、またはサイトカインにより誘発される。したがってCOX-2は、構成的なCOX-1とは異なり、プロスタグランジンの病理学的なプロセスに関与する。これに関して、COX-2の選択的な阻害剤は従来の非ステロイド性抗炎症剤に比べて作用機序の点で副作用が少ないか殆ど無い。さらにこれらは、炎症、疼痛、および熱を軽減させ、また、ホルモンによって生じる子宮収縮の阻害および数種類の癌の成長を阻害する。特にこれらは、胃腸毒性および腎臓毒性などの副作用の低減に有効である。さらにこれらは、収縮性プロスタノイドの合成を阻害し、それにより平滑筋の収縮を抑制できる。したがってこれらは、早産、月経不純、喘息、および好酸球を予防するのに有用である。
【０００４】
最近、このような非ステロイド性抗炎症剤が大腸癌(European Journal of Cancer、Vol 37、p2302、2001)、前立腺癌(Urology、Vol 58、p127、2001)、および痴呆(Exp.Opin.Invest.Drugs、Vol 9、p671、2000)の治療に有効であることが報告された。
【０００５】
さらに、COX-2の選択的阻害剤が骨粗鬆症および緑内障の治療にも有効であることが予測される。COX-2に選択的阻害剤の有用性については文献(John Vane、「Towards a better aspirin」in Nature、Vol.367、pp215〜216、1994；Bruno Battistini、Regina Botting and Y.S.Bakhle、「COX-1 and COX-2：Toward the Development of More Selective NSAIDs」in Drug News and Perspectives、Vol.7、pp501〜512、1994；David B. Reitz and Karen Seibert、「Selective Cyclooxygenase Inhibitors」in Annual Reports in Medicinal Chemistry、James A. Bristol、Editor、Vol.30、pp179〜188、1995)に詳しく記述されている。
【０００６】
異なる構造を有するCOX-2の様々な選択的阻害剤が知られている。中でも、ジアリールヘテロサイクリック構造、すなわちトリサイクリック構造を有する選択的COX-2阻害剤は、有力な候補物質として広く研究されている。ジアリールヘテロサイクリック構造は、1つの中心となる環と、1つのアリール環に結合されたスルホンアミドまたはメチルスルホン基とを有する。このようなジアリールヘテロサイクリック構造を有する初期物質は、Dup697(Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters、Vol 5、p2123、1995)である。この後、Dup697の誘導体として、ピラゾ-ル構造を有するSC-58635(Journal of Medicinal Chemistry、Vol 40、p1347、1997)、およびフラノン環を有するMK-966(国際公開公報第95/00501号)が見出された。
【０００７】
米国特許番号5,466,823号明細書において1つの選択的COX-2阻害剤である下記化学式4のセレコキシブ(Celecoxib)が開示されている。セレコキシブは、置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体である。
2005533025.tif 000002
【０００８】
国際公開公報第95/00501号において、下記化学式5を有する別の選択的COX-2阻害剤、ロフェコキシブ(Rofecoxib)が開示されている。ロフェコキシブは、中央のフラノン環を有するジアリールヘテロサイクリック構造である。
2005533025.tif 000003
【０００９】
米国特許番号5,633,272号において、別の選択的COX-2阻害剤として下記化学式6のバルデコキシブ(Valdecoxib)が開示されている。バルデコキシブは、中央にオキサゾール環を有するフェニルスルホンアミド部分を有する。
2005533025.tif 000004
【００１０】
前記化学式4〜6の選択的COX-2阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症剤に比べて副作用が少ないかほとんど無い有効な炎症治療剤である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の開示
本発明の一局面において、化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩を提供する。
【００１２】
本発明の他の局面において、チアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩の調製方法を提供する。
【００１３】
本発明のさらに他の局面において、チアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含む、熱、疼痛、および炎症を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００１４】
本発明のさらに他の局面において、チアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含む、癌治療用または痴呆治療用の薬学的組成物を提供する。
【００１５】
発明を実施するための最良の形態
本発明の一局面に従い、下記化学式1で表されるチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩が提供される。
2005533025.tif 000005
式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、ハロゲンに置換されたメチル、ハロゲンに置換されたC1-C3アルコキシ、シアノ、またはニトロを表す。
【００１６】
好ましくは、R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、またはシアノから選択される。
【００１７】
好ましくは、R1およびR2の位置はそれぞれ3-および4-、2-および4-、3-および5-、または3-および2-であり、より好ましくは3-および5-、または3-および4-である。
【００１８】
前記化学式1で表されるチアゾリジン-4-オン誘導体は純粋な光学異性体であるか、光学異性体の混合物でありうる。
【００１９】
前記化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体は非毒性塩の形態で存在しうる。本明細書で用いられる「非毒性塩」とは有機塩および無機塩を含む薬学的に許容される非毒性塩を意味する。
【００２０】
前記化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体の無機塩には、アルミニウム；アンモニウム；カルシウム；銅；鉄；リチウム；マグネシウム；マンガン；カリウム；ナトリウム；または亜鉛の無機塩が含まれるがこれに限定はされない。好ましくは、アンモニウム；カルシウム；カリウム；またはナトリウムの無機塩である。
【００２１】
前記化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体の有機塩には、1級、2級または3級アミン；自然に存在する置換されたアミン；もしくはサイクリックアミン；または塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれるが、これに限定されない。塩基性イオン交換樹脂の塩の例には、アルギニン；ベタイン；カフェイン；コリン；N,N-ジベンジルエチレンジアミン；ジエチルアミン；2-ジエチルアミノエタノール；2-ジメチルアミノエタノール；エタノールアミン；エチレンジアミン；N-エチルモルホリン；N-エチルピペリジン；N-メチルグルカミン；グルカミン；グルコサミン；ヒスチジン；ヒドロアミン；N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン；N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン；イソプロピルアミン；リジン；メチルグルカミン；モルホリン；ピペラジン；ピペリジン；ポリアミン樹脂；プロカイン；プリン；テオブロミン；トリエチルアミン；トリメチルアミン；トリプロピルアミン；およびトロメタミンの塩が含まれるがこれに限定されない。
【００２２】
前記化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体は有機酸塩または無機酸塩の形態で存在しうる。
【００２３】
前記化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体の有機酸塩または無機酸塩の例には、酢酸；アジピン酸；アスパラギン酸；1,5-ナフタレンジスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；カンファースルホン酸；クエン酸；1,2-エタンジスルホン酸；エタンスルホン酸；エチレンジアミンテトラ酢酸；フマル酸；グルコヘプトン酸；グルコン酸；グルタミン酸；ヨウ化水素酸；臭化水素酸；塩酸；イセチオン酸；乳酸；マレイン酸；リンゴ酸；マンデル酸；メタンスルホン酸；ムチン酸；2-ナフタレンジスルホン酸；硝酸；シュウ酸；ぺントテン酸；リン酸；ピバリン酸；プロピオン酸；サリチル酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸；p-トルエンスルホン酸；ウンデカノン酸；および10-ウンデセノイック酸の塩が含まれるがこれに限定にされない。好ましくは、コハク酸；臭化水素酸；塩酸；マレイン酸；メタンスルホン酸；リン酸；硫酸；または酒石酸の塩が用いられる。
【００２４】
本発明のチアゾリジン-4-オン誘導体の好ましいグループは、以下の通りである：
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-チアゾリジン-4-オン；
3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-チアゾリジン-4-オン；
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-チアゾリジン-4-オン；
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-フェニルチアゾリジン-4-オン；
3-(4-シアノフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-チアゾリジン-4-オン；または
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-チアゾリジン-4-オン。
【００２５】
本発明の別の局面に従い、下記化学式2の4-メタンスルホニルベンズアルデヒドと下記化学式3のアニリン誘導体とをメルカプト酢酸の存在下で反応させる段階を含む、化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩の調製方法が提供される。
2005533025.tif 000006
式中、R1およびR2は、前記化学式1に記載の通りである。
【００２６】
化学式2の4-メタンスルホニルベンズアルデヒドと化学式3のアニリン誘導体とのメルカプト酢酸の存在下における脱水反応は、置換基R1およびR2が何かに関係なく同じ条件で行われうる。
【００２７】
前述の反応は、好ましくは、ディーン-スタックトラップによる反応中に生成される水を分離できる溶媒中で行われる。このような溶媒の例としてベンゼン、トルエン、またはキシレンが含まれるが、これに限定されない。最も好ましくは、トルエンが使用される。
【００２８】
反応は好ましくは、溶媒の沸点まで反応物を加熱し反応を完結させることにより行われる。トルエンを溶媒として使用し、反応物をトルエンの沸点まで加熱、還流させることで反応を完結させることが最も好ましい。
【００２９】
反応生成物の分離および精製は、有機合成の過程で通常的に行われる濃縮もしくは抽出、または他の過程により、および選択的にはシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる。
【００３０】
本発明の別の局面に従い、有効成分として治療的に有効な量の化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬学的に許容される担体とを含む、熱、疼痛、炎症を治療するための薬学的組成物が提供される。
【００３１】
このような薬学的組成物は、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害剤である場合、前記化学式1の化合物またはそれらの非毒性塩を含む。したがって、本薬学的組成物は、副作用の低減された解熱、鎮痛、および消炎剤として使用されうる。
【００３２】
従来の非ステロイド性消炎剤は、プロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する。しがたって、様々な副作用が生じうる。
【００３３】
一方、前記化学式1の化合物およびそれらの非毒性塩はシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する。従って、従来の非ステロイド性解熱、鎮痛、および消炎剤の副作用を低減させることができる。
【００３４】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物および/またはそれらの非毒性塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。従って、本薬学的組成物は、従来の非ステロイド性抗炎症剤の代替薬として使われうる。特に、従来の非ステロイド性解熱、鎮痛、および消炎剤の副作用の軽減により、本発明の薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大膓炎、憩室炎、胃腸内出血、または低プロトロンビン血症を有する患者の治療に有用である。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、病理学的プロスタグランジンに関連する炎症性疾患のすべてに使用でき、高用量の非ステロイド性消炎剤を必要とする変形性関節症およびリウマチ関節炎に特に有用である。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物を成人に一日当たり50mg/kg〜400mg/kg投与できる。適当な用量は疾病の重篤度に依って決定される。
【００３７】
本発明のさらに別の局面に従い、有効成分として治療的に有効な量の化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬剤的に許容される担体とを含む、癌治療用および痴呆治療用の薬学的組成物が提供される。
【００３８】
最近、非ステロイド性抗炎症剤が大腸癌(European Journal of Cancer、Vol 37、p2302、2001)、前立腺癌(Urology、Vol 58、p127、2001)、および痴呆(Exp.Opin. Invest. Drugs、Vol 9、p671、2000)の治療に有効であることが発表された。したがって、非ステロイド性抗炎症剤として本発明の薬学的組成物を、これらの治療に用いることも可能である。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物またはその非毒性塩を成人に一日当たり50mg/kg〜400mg/kgで投与できる。適当な用量は、疾病の重篤度に依って決定される。
【００４０】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、発泡性錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放性錠剤、徐放性カプセル剤(単位製剤または複合単位製剤)、静脈内および筋肉内注射用溶液、注入液、懸濁液、もしくは坐剤の形態で、またはその他適した投与形態で投与されうる。
【００４１】
徐放性の薬学的投与形態には、初荷用量を有するかまたは有さない有効成分を含む。それらは、制御された様式で有効成分を放出する、完全にまたは部分的に徐放性の薬学的投与形態である。
【００４２】
好ましくは、本薬学的組成物は経口投与される。
【００４３】
本薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤を薬学的に有効な量でさらに含む。
【００４４】
賦形剤および補助剤の例としてゼラチン、ショ糖およびラクトースのような天然の糖、レシチン、ペクチン、澱粉(例えば、トウモロコシ澱粉およびアミロース)、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、キシロース、タルク、サリチル酸、リン酸水素カルシウム、セルロース、メチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、炭素原子数12〜22個の脂肪酸、乳化剤、オイルおよび脂肪、特にまた、飽和脂肪酸の植物性グリセロールエステルおよびポリグリセロールエステル、一価アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール、炭素原子数1〜20個の脂肪族アルコール、またはグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、1,2-プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトールのような多価アルコールを有する炭素原子数2〜22個の脂肪族飽和もしくは不飽和脂肪酸のエステルが含まれる。
【００４５】
他の適当な補助剤には崩壊剤が含まれる。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微細結晶性セルロースが含まれる。当技術分野で従来用いられている被覆剤もまた使用されうる。被覆剤の例としては、アクリル酸および/またはメタクリル酸および/またはそのエステル重合体もしくは共重合体、ゼイン、エチルセルロース、コハク酸エチルセルロース、およびセラックが含まれる。
【００４６】
被覆剤として適する可塑剤は、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル、グリセロールおよびグリセロールエステル、または多様な鎖長のポリエチレングリコールがありえる。
【００４７】
溶液および懸濁液などの液体組成物は、水または生理学的に許容される有機溶媒、例えば、アルコールおよび脂肪アルコール中に製剤化される。
【００４８】
液体薬学的組成物は、ソルビン酸カリウム、メチル4-ヒドロキシベンゾエート、およびプロピル4-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ならびにペパーミントオイルのような芳香剤をさらに含みうる。
【００４９】
さらに、液体薬学的組成物を製剤化する場合、ポリビニルピロリドンおよびポリソルビン酸80のような従来の溶解剤または乳化剤を使用しうる。
【００５０】
適する賦形剤および補助剤の他の例は文献にて開示されている(Dr. H.P. Fiedler「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie、Kosmetik und angrenzende Gebiete」［Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields］)。
【００５１】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、以下に続く実施例は例示のためのみに提供されるものであり、したがって本発明の範囲がこれらによって制限されるものではない。
【００５２】
実施例1
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000007
4-メタンスルホニルベンズアルデヒドおよび4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)をトルエン10mlに添加、攪拌し、該混合物をディーン-スタックトラップ装置で4時間加熱、還流させた。メルカプト酢酸0.083ml(1.19mmol)を反応液に添加し、5時間加熱、還流させた。反応混合物を室温に冷却して減圧下で溶媒を蒸留、除去した後、残渣をエチルアセテート20mlで希釈した。その結果得られた生成物を2N-塩酸20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(エチルアセテート/n-へキサン＝1:1、v/v)で精製して表題化合物230mg(収率57.6％)を白色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ3.05(s、3H)、3.85(d、J＝16Hz、1H)、4.00(d、J＝16Hz、1H)、6.15(s、1H)、7.15(d、J＝8Hz、2H)、7.30(d、J＝8Hz、2H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.95(d、J＝8Hz、2H)
融点：231〜233℃
【００５３】
実施例2
3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000008
4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)の代わりに3-フルオロ-4-メチルアニリン0.137ml(1.19mmol)を使用することを除いては実施例1と同様にして、表題化合物310mg(収率78.1％)が白色結晶として調製された。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ2.20(s、3H)、3.05(s、3H)、3.85(d、J＝15Hz、1H)、4.00(d、J＝15Hz、1H)、6.15(s、1H)、6.80-7.10(m、3H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.90(d、J＝8Hz、2H)
融点：203〜206℃
【００５４】
実施例3
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000009
4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)の代わりに4-フルオロアニリン0.113ml(1.18mmol)を使用することを除いては実施例1と同様にして、表題化合物280mg(収率73.4％)が白色結晶として調製された。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ3.05(s、3H)、3.85(d、J＝15Hz、1H)、4.00(d、J＝15Hz、1H)、6.10(s、1H)、6.95-7.15(m、4H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.90(d、J＝8Hz、2H)
融点：210〜213℃
【００５５】
実施例4
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-フェニルチアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000010
4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)の代わりにアニリン0.11ml(1.18mmol)を使用することを除いては実施例1と同様にして、表題化合物239mg(収率66.0％)が白色結晶として調製された。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ3.05(s、3H)、3.85(d、J＝15Hz、1H)、4.00(d、J＝15Hz、1H)、6.15(s、1H)、7.15-7.30(m、5H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.90(d、J＝8Hz、2H)
融点：196〜199℃
【００５６】
実施例5
3-(4-シアノフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000011
4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)の代わりに4-シアノアニリン141mg(1.18mmol)を使用することを除いては実施例1と同様にして、表題化合物240mg(収率61.7％)が白色結晶として調製された。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ3.05(s、3H)、3.90(d、J＝16Hz、1H)、4.00(d、J＝16Hz、1H)、6.25(s、1H)、7.45(d、J＝8Hz、2H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.65(d、J＝8Hz、2H)、7.95(d、J＝8Hz、2H)
融点：190〜192℃
【００５７】
実施例6
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン
2005533025.tif 000012
4-クロロアニリン150mg(1.18mmol)の代わりに3,5-ジフルオロアニリン154mg(1.18mmol)を使用することを除いては実施例1と同様にして、表題化合物230mg(収率57.3％)が白色結晶として調製された。
1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ3.05(s、3H)、3.90(d、J＝15Hz、2H)、4.00(d、J＝15Hz、2H)、6.15(s、1H)、6.10-6.20(m、1H)、6.80-6.90(m、2H)、7.50(d、J＝8Hz、2H)、7.95(d、J＝8Hz、2H)
融点：168〜171℃
【００５８】
実験例
1. 選択的COX-2阻害活性の評価
1)方法
選択的COX-2阻害活性を薬理学的に決定するために、実施例に記載した本発明の化合物によるCOX-1およびCOX-2阻害の率を以下のような方法で測定した。
【００５９】
a. U-937を用いたCOX-1阻害活性のアッセイ法
U-937ヒトリンパ腫細胞(韓国細胞株銀行、ソウル、韓国、アクセッション番号：21593)を培養し遠心分離した。回収された細胞を、HBSS(×1、ハンクス平衡緩衝塩類溶液)を用いて1x106cells/ml濃度に希釈した。12穴プレートの各ウェル当り1mlずつ希釈細胞溶液を分株した。ここに、DMSOに溶解した1μMの試験化合物溶液5μlと対照としてDMSO 5μlとウェルに添加した。ウェルをCO2インキュベータにて37℃で15分間インキュベートした。それとは別に、アラキドン酸を10mM濃度でエタノールに溶解したストック溶液をエタノールで10倍希釈して1mMアラキドン酸溶液を調製した。アラキドン酸は基質として作用する。1mMアラキドン酸溶液を10μlずつ各ウェルに添加し、CO2インキュベータにて37℃で30分間インキュベートした。各ウェルの細胞溶液を遠心分離試験管に入れ、4℃、10,000rpmで5分間遠心分離した。回収された細胞および上清中に存在するPGE2の濃度をモノクローナルキット(Cayman Chemicals社)を用いて定量した。DMSO処理細胞の群に対する化合物処理細胞の群におけるPGE2阻害の割合を計算した。算定値に基づき、COX-1阻害活性を評価した。
【００６０】
b. RAW 264.7細胞株を用いたCOX-2阻害活性のアッセイ法
RAW 264.7細胞株(韓国細胞株銀行、ソウル、韓国、アクセッション番号：40071)を12穴プレートの各ウェル当たり2x106細胞ずつ接種した。各ウェルをアスピリン250μMで処理し37℃で2時間インキュベートした。培養培地を新しい培地に交換した後、新しい培地を試験化合物(10nM)で処理して30分インキュベートした。次いで、各ウェルをインターフェロンγ(100ユニット/ml)およびリポポリサッカライド(LPS、100ng/ml)で処理し18時間インキュベートした。培地を別の試験管に移し入れた。PGE2の濃度をEIAキット(Cayman Chemicals社)を用いて定量した。
【００６１】
2)試験結果
試験結果を下記の表1に示す。COX阻害率は次の式によって計算した：
％阻害 ＝(試験化合物非処理試料におけるPGE2濃度-試験化合物処理試料におけるPGE2濃度)/(試験化合物非処理試料におけるPGE2濃度)X100
【００６２】
（表１）  シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害率（％）
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【００６３】
3)評価
COX-1およびCOX-2の阻害率に関するインビトロ試験結果を表1に列挙する。
【００６４】
表1に示す通り、実施例2、4、5、および6においてCOX-1に対するCOX-2の阻害率(％)が基準物質(valdecoxib)における率より有意に高かった。このことは、本化合物のCOX-1に対するCOX-2の選択的阻害が基準物質より優れていることを表す。
【００６５】
実施例5を除外した実施例2、4、6の化合物は、基準物質より有意に高いCOX-2阻害活性を示した。この結果に基づき、基準物質と比較して本化合物は、選択性が増強され、熱、疼痛、および炎症の軽減作用が改善されることにより副作用が低減していることが理解される。
【００６６】
産業上の利用可能性
上記の説明から明らかなように、本発明は、チアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩、それらの調製方法、および有効成分として該誘導体または該塩を含む薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、熱、疼痛、および炎症を軽減させるのに有効である。特に、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用を減少させた結果、本薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、または低トロンビン血症を有する患者の治療に有用である。
【００６７】
本発明はその実験的態様を参照して具体的に示し記載してきたが、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲を逸脱することなく、形状および詳細において様々な変更が成されうることが当業者には理解されると思われる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月8日(2004.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表示されるチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩：
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式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、ハロゲンに置換されたメチル、ハロゲンに置換されたC1-C3アルコキシ、シアノまたはニトロを表す。
【請求項２】
R1およびR2がそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、またはシアノを表す、請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩。
【請求項３】
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-フェニルチアゾリジン-4-オン、
3-(4-シアノフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オン、および
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾリジン-4-オンからなる群より選択される請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩。
【請求項４】
下記化学式2の4-メタンスルホニルベンズアルデヒドと下記化学式3のアニリン誘導体とをメルカプト酢酸の存在下で反応させる段階を含む、化学式1のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩の調製方法：
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式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、ハロゲンに置換されたメチル、ハロゲンに置換されたC1-C3アルコキシ、シアノ、またはニトロを表す。
【請求項５】
有効成分として治療的に有効な量の請求項1記載のチアゾリジン-4-オン誘導体またはその非毒性塩と、薬学的に許容される担体とを含む、熱、疼痛、炎症を治療するための薬学的組成物。
【国際調査報告】
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