(57)【要約】【課題】            オリゴヌクレオチド治療剤の放出の制御、オリゴヌクレオチド治療剤の分解ないし異化の低減、並びに疾患部位ターゲティング又は毒性の低減のように疾患治療を強化するようなオリゴヌクレオチド及び抗増殖剤及び／又は抗炎症剤の所望の部位への送達の少なくとも１つのために、方法及び組成物等を改善すること。【解決手段】        徐放性薬剤送達組成物は、少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤と複合体化した少なくとも１つのポリカチオンポリマーを含むと共に、患者に投与されたとき少なくとも１つの該第１負荷電薬理学的活性剤を徐放的に放出するよう構成される。
2005511523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤と複合体化した少なくとも１つのポリカチオンポリマーを含むと共に、患者に投与されたとき少なくとも１つの該第１負荷電薬理学的活性剤を徐放的に放出するよう構成された徐放性薬剤送達組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤を更に含む請求項１の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を更に含む少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤を更に含む請求項１の組成物。
【請求項４】
前記ポリカチオンポリマーは、キトサンを含むこと
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項５】
前記第１負荷電薬理学的活性剤は、負荷電オリゴヌクレオチドを含むこと
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項６】
前記負荷電オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、オリゴヌクレオチドＲＮＡ阻害剤、免疫調節オリゴヌクレオチド及び非特異的オリゴヌクレオチドからなる群の１又は２以上を含むこと
を特徴とする請求項５の組成物。
【請求項７】
前記ポリカチオンポリマーはキトサンを含み、かつ前記第１負荷電薬理学的活性剤は負荷電オリゴヌクレオチドを含むこと
ことを特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項８】
前記ポリカチオンポリマーはキトサンを含み、かつ前記第１負荷電薬理学的活性剤は負荷電オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体はソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、ミクロスェア、フィルム又はスラブとして組成物中に含まれること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項９】
前記キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体は、粒子、微粒子又はミクロスフェアとして組成物中に含まれること
を特徴とする請求項８の組成物。
【請求項１０】
ソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、ミクロスフェア、フィルム、スラブ、ラップ、バリア又はインプラントとして構成された請求項２又は３の組成物。
【請求項１１】
ペーストとして構成された請求項１０の組成物。
【請求項１２】
２ｍｍ未満の厚さを有するフィルムとして構成された請求項１０の組成物。
【請求項１３】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項１４】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、前記第２薬理学的活性剤及び前記第１負荷電薬理学的活性剤の少なくとも１つを徐放的に放出する重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項３の組成物。
【請求項１５】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、前記第２薬理学的活性剤を徐放的に放出する重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項１４の組成物。
【請求項１６】
凡そ１０％ｗ／ｗより大きい前記第１負荷電薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成された請求項２又は１４の組成物。
【請求項１７】
凡そ１０％ｗ／ｗ未満の前記第１負荷電薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成された請求項２又は１４の組成物。
【請求項１８】
凡そ１０％ｗ／ｗより大きい前記第２薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成された請求項１５の組成物。
【請求項１９】
凡そ１０％ｗ／ｗ未満の前記第２薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成された請求項１５の組成物。
【請求項２０】
前記第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル、ドセタキソル、ミトキサントロン、シスプラチン又はメトトレキセートの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項３又は１４の組成物。
【請求項２１】
前記第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル又はドセタキソルの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項２０の組成物。
【請求項２２】
患者に対する腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、皮下投与、頭蓋内投与、筋内投与、静脈内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与又は局所的投与に適合的な寸法・形態に構成された請求項２又は３の組成物。
【請求項２３】
患者に対する腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、皮下投与、頭蓋内投与、筋内投与、静脈内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与又は外膜投与に適合的な寸法・形態に構成された請求項２２の組成物。
【請求項２４】
患者に対する経口投与、経鼻投与又は経直腸投与に適合的な寸法・形態に構成された請求項２２の組成物。
【請求項２５】
患者に対する局所的投与に適合的な寸法・形態に構成された請求項２２の組成物。
【請求項２６】
シリンジニードルを介した注入に適合的な寸法・形態に構成された請求項２又は３の組成物。
【請求項２７】
細胞浸透促進剤を更に含む請求項２又は３の組成物。
【請求項２８】
更に、前記第１負荷電薬理学的活性剤を分解から保護するよう構成された請求項２又は３の組成物。
【請求項２９】
前記患者は、哺乳動物であること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項３０】
前記哺乳動物は、人間であること
を特徴とする請求項２９の組成物。
【請求項３１】
前記哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ又はネコであること
を特徴とする請求項３０の組成物。
【請求項３２】
前記ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体は、イオン性複合体であること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項３３】
前記ポリカチオンポリマーは、ポリアミノ酸、ポリ４級化合物、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリイミン、ＤＥＡＥで誘導体化されたポリカチオンポリマー、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、ポリアミドアミン、ポリリジン、ポリヒスチジン及びポリカチオンスターチの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項３４】
前記第１負荷電薬理学的活性剤は、抗肝炎剤、抗糖尿病剤、抗眼疾患剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗血管疾患剤、抗再狭窄（症）剤、抗狭窄（症）剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、抗術後癒着剤、抗乾癬剤、抗関節炎剤、抗多発性硬化症剤、抗炎症性腸疾患剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、昇圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、抗神経障害剤及び喘息治療剤の少なくとも１つであること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項３５】
前記第２薬理学的活性剤は、抗肝炎剤、抗糖尿病剤、抗眼疾患剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗血管疾患剤、抗再狭窄（症）剤、抗狭窄（症）剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、抗術後癒着剤、抗乾癬剤、抗関節炎剤、抗多発性硬化症剤、抗炎症性腸疾患剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、昇圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、抗神経障害剤及び喘息治療剤の少なくとも１つであること
を特徴とする請求項２又は３の組成物。
【請求項３６】
請求項２又は３の組成物を含み、患者への埋込に適合的な外科装置。
【請求項３７】
カテーテル、シャント、持続的くも膜下注入装置、栄養管、手術癒着を阻止するための固形インプラント、子宮用インプラント、人工的括約筋、尿道周囲用インプラント、副木、眼用インプラント、コンタクトレンズ、プラスチック製外科用インプラント、食道用ステント、胃腸用ステント、血管用ステント、胆管用ステント、結腸用ステント、膵臓用ステント、輸尿管用ステント、尿道用ステント、涙腺用ステント、エウスタキオ管（耳管）用ステント、ファロビウス管（輸卵管）用ステント、鼻用ステント、洞用ステント、気管用ステント又は気管支用ステントを含むステント、又は外部トンネル形成カテーテル、埋込ポート、硬膜外カテーテル又は中心カテーテル（ＰＩＣＣ）から構成される静脈連通（アクセス）装置を含むポートとして構成された請求項３６の外科装置。
【請求項３８】
医薬的に許容可能な容器内に含まれた請求項２又は３の組成物を含むキット。
【請求項３９】
前記容器に添付されると共に、組成物を規制する政府機関によって規定された様式を有する注意書きを更に含む請求項３８のキット。
【請求項４０】
組成物の使用、患者への投与又は投与方法の少なくとも１つに関する説明書を更に含む請求項３８のキット。
【請求項４１】
患者に投与されたとき少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤が徐放的に放出されるように、少なくとも１つのポリカチオンポリマーと少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤とを複合体化することを含む徐放性薬物送達組成物の製造方法。
【請求項４２】
前記ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体と少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との混合、混和、溶解、結合又は混入を更に含む請求項４１の製造方法。
【請求項４３】
前記ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体と、少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を更に含む少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との混合、混和、溶解、結合又は混入を更に含む
請求項４１の製造方法。
【請求項４４】
前記ポリカチオンポリマーは、キトサンを含むこと
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項４５】
前記第１負荷電薬理学的活性剤は、負荷電オリゴヌクレオチドを含むこと
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項４６】
前記負荷電オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、オリゴヌクレオチドＲＮＡ阻害剤、免疫調節オリゴヌクレオチド及び非特異的オリゴヌクレオチドからなる群の１又は２以上を含むこと
を特徴とする請求項４５の製造方法。
【請求項４７】
前記ポリカチオンポリマーはキトサンを含み、かつ前記第１負荷電薬理学的活性剤は負荷電オリゴヌクレオチドを含むこと
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項４８】
前記ポリカチオンポリマーはキトサンを含み、かつ前記第１負荷電薬理学的活性剤は負荷電オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体はソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、ミクロスフェア、フィルム又はスラブとして前記組成物中に含まれること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項４９】
前記キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体は、粒子、微粒子又はミクロスフェアとして前記組成物中に含まれること
を特徴とする請求項４８の製造方法。
【請求項５０】
前記組成物は、ソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、ミクロスフェア、フィルム、スラブ、ラップ、バリア又はインプラントとして構成されること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項５１】
前記組成物は、ペーストとして構成されること
を特徴とする請求項５０の製造方法。
【請求項５２】
前記組成物は、２ｍｍ未満の厚さを有するフィルムとして構成されること
を特徴とする請求項５０の製造方法。
【請求項５３】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項５４】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、前記第２薬理学的活性剤及び前記第１負荷電薬理学的活性剤の少なくとも１つを徐放的に放出する重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項４３の製造方法。
【請求項５５】
前記医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、前記第２薬理学的活性剤を徐放的に放出する重合体キャリアとして構成されること
を特徴とする請求項５４の製造方法。
【請求項５６】
前記組成物は、凡そ１０％ｗ／ｗより大きい前記第１負荷電薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成されること
を特徴とする請求項４２又は５４の製造方法。
【請求項５７】
前記組成物は、凡そ１０％ｗ／ｗ未満の前記第１負荷電薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成されること
を特徴とする請求項４２又は５４の製造方法。
【請求項５８】
前記組成物は、凡そ１０％ｗ／ｗより大きい前記第２薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成されること
を特徴とする請求項５５の製造方法。
【請求項５９】
前記組成物は、凡そ１０％ｗ／ｗ未満の前記第２薬理学的活性剤を凡そ５〜１５日間に亘って放出するよう構成されること
を特徴とする請求項５５の製造方法。
【請求項６０】
前記第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル、ドセタキソル、ミトキサントロン、シスプラチン又はメトトレキセートの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項４３又は５４の製造方法。
【請求項６１】
前記第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル又はドセタキソルの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項６０の製造方法。
【請求項６２】
前記組成物は、患者に対する腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、皮下投与、頭蓋内投与、筋内投与、静脈内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与又は局所的投与に適合的な寸法・形態に構成されること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項６３】
前記組成物は、患者に対する腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、皮下投与、頭蓋内投与、筋内投与、静脈内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与又は外膜投与に適合的な寸法・形態に構成されること
を特徴とする請求項６２の製造方法。
【請求項６４】
前記組成物は、患者に対する経口投与、経鼻投与又は経直腸投与に適合的な寸法・形態に構成されること
を特徴とする請求項６３の製造方法。
【請求項６５】
前記組成物は、患者に対する局所的投与に適合的な寸法・形態に構成されること
を特徴とする請求項６３の製造方法。
【請求項６６】
前記組成物は、シリンジニードルを介した注入に適合的な寸法・形態に構成されること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項６７】
前記組成物は、細胞浸透促進剤を更に含むこと
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項６８】
前記組成物は、更に、前記第１負荷電薬理学的活性剤を分解から保護するよう構成されること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項６９】
前記患者は、哺乳動物であること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項７０】
前記哺乳動物は、人間であること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項７１】
前記哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ又はネコであること
を特徴とする請求項７０の製造方法。
【請求項７２】
前記ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体は、イオン性複合体であること
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項７３】
前記ポリカチオンポリマーは、ポリアミノ酸、ポリ４級化合物、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリイミン、ＤＥＡＥで誘導体化されたポリカチオンポリマー、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、ポリアミドアミン、ポリリジン、ポリヒスチジン及びポリカチオンスターチの少なくとも１つを含むこと
を特徴とする請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項７４】
増殖性疾患又は炎症性疾患の少なくとも１つに対し治療、阻止又は阻害の少なくとも１つを実行する方法であって、
上記疾患を有する可能性を少なくとも有する患者に対し、請求項１〜３の何れか一項の組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７５】
増殖性疾患又は炎症性疾患の少なくとも１つに対し治療、阻止又は阻害の少なくとも１つを実行すると共に、患者に対する投与を含む方法において、
請求項３９〜５３の何れか１つにより製造された徐放性薬剤送達組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項７６】
前記組成物は、シリンジニードルによる注入による局所的投与、腫瘍への腫瘍内投与又は該組成物を含有する外科装置の埋め込みの少なくとも１つによって投与されること
を特徴とする請求項７５の方法。
【請求項７７】
人間の患者の増殖性又は炎症性疾患を抑制、阻止又は阻害するための薬材の製造に使用するための、請求項１〜３の何れか１つの組成物の単離精製組成物。
【請求項７８】
前記疾患は、癌、関節炎、乾癬又は手術癒着からなる群から選択されること
を特徴とする請求項７７の単離精製組成物。
【請求項７９】
患者への埋込に適合的な外科装置に前記組成物を添加することを更に含む請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項８０】
前記外科装置は、カテーテル、シャント、持続的くも膜下注入装置、栄養管、手術癒着を阻止するための固形インプラント、子宮用インプラント、人工的括約筋、尿道周囲用インプラント、副木、眼用インプラント、コンタクトレンズ、プラスチック製外科用インプラント、食道用ステント、胃腸用ステント、血管用ステント、胆管用ステント、結腸用ステント、膵臓用ステント、輸尿管用ステント、尿道用ステント、涙腺用ステント、エウスタキオ管（耳管）用ステント、ファロビウス管（輸卵管）用ステント、鼻用ステント、洞用ステント、気管用ステント又は気管支用ステントを含むステント、又は外部トンネル形成カテーテル、埋込ポート、硬膜外カテーテル又は中心カテーテル（ＰＩＣＣ）から構成される静脈連通（アクセス）装置を含むポートとして構成されること
を特徴とする請求項７９の製造方法。
【請求項８１】
第１負荷電薬理学的活性剤を組成物から所望の速度で放出するようポリカチオンポリマーと第１負荷電薬理学的活性剤との比を調節することを更に含む請求項４２又は４３の製造方法。
【請求項８２】
第１負荷電薬理学的活性剤を組成物から所望の速度で放出するよう重合体キャリアと第１負荷電薬理学的活性剤との比を調節することを更に含む請求項５４の製造方法。
【請求項８３】
第２薬理学的活性剤を組成物から所望の速度で放出するよう重合体キャリアと第２薬理学的活性剤との比を調節することを更に含む請求項５５の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月９日に出願した米国仮特許出願第６０／３２８，１７５号及び２００１年１０月９日に出願した米国仮特許出願第６０／３２８，２０８号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
癌のような増殖性疾患や関節炎のような炎症性疾患を治療する方法の１つとして、アンチセンス剤（ＡＳＯｓ）、リボザイム、ＲＮＡ阻害剤及び免疫調節オリゴヌクレオチドとして使用されるＤＮＡ又はＲＮＡのようなオリゴヌクレオチド薬（治療剤）によるものがある。これらオリゴヌクレオチド治療剤は、特異的かつ比較的非毒性であり、所望の使用に応じて、不足するタンパク質を産生したり過剰なタンパク質を阻害したりする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、オリゴヌクレオチドの効果的な使用は、疾患組織への効果的でない送達によって制限される。重大な問題としては、例えば、オリゴヌクレオチドの分解、オリゴヌクレオチド治療剤の疾患部位ないし生物からの急速な排出（クリアランスとしても知られている）、標的組織の細胞膜を介した産物の獲得不能があるが、このため、細胞内部の部位における薬剤の作用は阻害される。オリゴヌクレオチド治療剤の分解ないし異化及び／又は急速な排出ないしクリアランスのため、投与量は増加し、治療期間も長期化し、これらオリゴヌクレオチド治療剤を受ける患者のコストも増大する。
【０００４】
増殖性又は炎症性疾患を治療するための他の方法としては、メトトレキセート、シスプラチン、パクリタキセルのような既知であるが毒性のある抗癌剤のような細胞障害性抗増殖薬又は抗炎症薬の使用がある。そのような薬剤は、オリゴヌクレオチドより特異性が小さく、非疾患組織への過剰曝露や疾患細胞への過少曝露に起因する有毒な副作用を有しうる。この過少曝露により、当該疾患細胞は、生存促進タンパク質の上方制御（アップレギュレーション）が可能となり、その結果、当該疾患細胞の細胞障害性薬剤に対する抵抗性が増大することがあり得る。
【０００５】
かくして、オリゴヌクレオチド治療剤の放出の制御、オリゴヌクレオチド治療剤の分解ないし異化の低減、並びに疾患部位ターゲティング又は毒性の低減のように疾患治療を強化するようなオリゴヌクレオチド及び抗増殖剤及び／又は抗炎症剤の所望の部位への送達の少なくとも１つのために、方法及び組成物等を改善することに対する必要性については未だ検討されていない。それゆえ、本発明の課題は、これら及びその他の利点を有する系及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本書において説明する組成物、系、方法等は、ＡＳＯｓその他オリゴヌクレオチド治療剤のような負荷電治療剤と複合体化したキトサン等のポリカチオンポリマーのような徐放性及び／又は保護性処方物を提供する。組成物は、抗増殖薬又は抗炎症薬のような１又は２以上の付加的な薬理学的活性剤も含有することができる。組成物は、ポリカチオンポリマー、負荷電治療剤及び任意的に１又は２以上の付加的薬理学的活性剤を含有する１又は２以上の重合体（高分子）ペースト又は他のキャリアも含有することができる。そのような組成物は、１又は２以上の以下の利点を有する：ａ）治療剤は分解プロセスから保護される；ｂ）徐放によって、治療剤の有効濃度は限局的又は全身的に維持される（このため、急速に排出される薬剤を繰返し体循環に投与する場合に通常観察される血漿中薬剤濃度の典型的なピークの上下は生じない）；ｃ）オリゴヌクレオチド又は他の治療剤の投与回数は減じられる；ｄ）患者に投与されるオリゴヌクレオチド又は他の治療剤の一回毎及び全体での投与量は減じられる；ｅ）身体中のオリゴヌクレオチド又は他の治療剤に起因する毒性又は副作用は減じられる；ｆ）身体からの治療剤の排出は減じられる；及びｇ）産物濃度の維持、例えば大きな拡散勾配が達成され得る疾患部位付近への徐放系の埋め込みによって、ＡＳＯ治療剤の標的細胞への有効な拡散が達成されるので剤を誘導する必要性は減じられる。第２の薬剤が含まれる場合、系の徐放により、当該第２薬剤の毒性を減じる効果は改善され得る。
【０００７】
ある実施形態では、付加的に抗増殖剤又は抗炎症剤を有し、及び付加的に重合体（高分子）キャリアを有するポリカチオンポリマー及び負荷電治療剤は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、スプレー（噴霧）、フォーム（泡）、ムース、コーティング（被膜）、ラップ、ペースト、バリア、インプラント、ミクロスフェア（microsphere）、微粒子（microparticle）、フィルム等として又はその一部として構成（処方）されうる。重合体キャリアの典型例としては、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリオルトエステル（polyorthoesters）、ポリ乳酸とポリ（ε−カプロラクトン）とのコポリマー、ゼラチン、例えばキトサン及びヒアルロン酸のような多糖、コラーゲンマトリックス、セルロース、及び卵白、並びに前記各ポリマーの誘導体、コンジュゲート、コポリマー及び混和物（ブレンド）が含まれる。他の適合的キャリアの典型例としては、エタノール、エタノールと、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコールのようなグリコールの混合物、エタノールとイソプロピルミリステート又はエタノールとイソプロピルミリステートと水の混合物、 エタノールとエインオール（eineol）又はＤ−リモネンの混合物（含水又は非含水）、グリコール（例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール）及びプロピレングリコールのようなグリコールと水、ホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、トランスクトール（Transcutol）（登録商標）又はテルピノレン（terpinolene）の混合物、イソプロピルミリステートと１−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピペリジノン（piperidinone）又は１−ヘキシル−２−ピロリドンの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つのポリカチオンポリマーと少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤との複合体を含有すると共に、患者に投与されたとき該少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤を徐放的に放出する徐放性薬剤送達組成物を提供する。組成物は、更に、少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤と、少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を更に含み得る少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含み得る。（なお、特に定めた場合又は文脈から明らかな場合を除いて、実施形態、側面、特徴等は、所望の態様で、混合・適合化、結合・交換することができる。）ポリカチオンポリマーは、キトサンを含むことができ、第１負荷電薬理学的活性剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、オリゴヌクレオチドＲＮＡ阻害剤、免疫調節オリゴヌクレオチド及び非特異的オリゴヌクレオチドの少なくとも１つであり得る負荷電オリゴヌクレオチドを含むことができる。
【０００９】
キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体は、組成物中において、ソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー（噴霧）、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子（particulate）、微粒子（microparticulate）、ミクロスフェア、フィルム又はスラブとして構成され得る。キトサン−負荷電オリゴヌクレオチド複合体は、組成物中において、粒子、微粒子又はミクロスフェアとして構成され得る。組成物は、ソルーション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー（噴霧）、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、ミクロスフェア、フィルム、スラブ、ラップ、バリア又はインプラントとして構成され得る。医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤は、第２薬理学的活性剤及び第１負荷電薬理学的活性剤の少なくとも１つを徐放的に放出する重合体（高分子）キャリアとして構成され得る。第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル、ドセタキソル、ミトキサントロン、シスプラチン又はメトトレキセートの少なくとも１つを含み得る。組成物は、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、皮下投与、頭蓋内投与、筋内投与、静脈内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与又は局所的投与に適合的な寸法・形態に構成され得る。組成物は、シリンジニードル（注射針）を介した注入に適合的な寸法・形態に構成され得る。組成物は、更に、細胞浸透促進剤を含み得る。
【００１０】
組成物は、更に、第１負荷電薬理学的活性剤を分解から保護する。患者は、哺乳動物、とりわけヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ又はネコであり得る。ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体は、イオン性複合体（錯体）であり得る。ポリカチオンポリマーは、ポリアミノ酸、ポリ４級化合物、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリイミン、ＤＥＡＥで誘導体化されたポリカチオンポリマー、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、ポリアミドアミン、ポリリジン、ポリヒスチジン及びポリカチオンスターチの少なくとも１つを含み得る。
【００１１】
第１負荷電薬理学的活性剤は、抗肝炎剤、抗糖尿病剤、抗眼疾患剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗血管疾患剤、抗再狭窄（症）剤、抗狭窄（症）剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、抗術後癒着剤、抗乾癬剤、抗関節炎剤、抗多発性硬化症剤、抗炎症性腸疾患剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、昇圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、抗神経障害剤及び喘息治療剤の少なくとも１つであり得る。
【００１２】
第２薬理学的活性剤は、抗肝炎剤、抗糖尿病剤、抗眼疾患剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗血管疾患剤、抗再狭窄（症）剤、抗狭窄（症）剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、抗術後癒着剤、抗乾癬剤、抗関節炎剤、抗多発性硬化症剤、抗炎症性腸疾患剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、昇圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、抗神経障害剤及び喘息治療剤の少なくとも１つであり得る。
【００１３】
更に、本発明の組成物を含むと共に、患者への埋込に適合的な外科装置も提供される。外科装置は、カテーテル、シャント、持続的くも膜下注入装置、栄養管、手術癒着を阻止するための固形インプラント、子宮用インプラント、人工的括約筋、尿道周囲用インプラント、副木、眼用インプラント、コンタクトレンズ、プラスチック製外科用インプラント、食道用ステント、胃腸用ステント、血管用ステント、胆管用ステント、結腸用ステント、膵臓用ステント、輸尿管用ステント、尿道用ステント、涙腺用ステント、エウスタキオ管（耳管）用ステント、ファロビウス管（輸卵管）用ステント、鼻用ステント、洞用ステント、気管用ステント又は気管支用ステントを含むステント、又は外部トンネル形成カテーテル、埋込ポート、硬膜外カテーテル又は中心カテーテル（central catheter）（ＰＩＣＣ）から構成される静脈連通（アクセス）装置を含むポートとして構成されうる。
【００１４】
更に、患者に投与されたとき少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤が徐放的に放出されるように、少なくとも１つのポリカチオンポリマーと少なくとも１つの第１負荷電薬理学的活性剤とを複合体化することを含む、徐放性薬剤送達組成物の製造方法も提供される。製造方法は、更に、ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体と少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との混合（mix）、混和（blend）、溶解（dissolve）、結合（associate）又は混入（incorporate）を含み得る。製造方法は、更に、前記ポリカチオンポリマー−第１負荷電薬理学的活性剤複合体と、少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を更に含む少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との混合、混和、溶解、結合又は混入も含み得る。
【００１５】
増殖性疾患又は炎症性疾患の少なくとも１つに対し治療、阻止（予防）又は阻害（抑制）の少なくとも１つを実行する方法であって、当該疾患を有する可能性を少なくとも有する患者に対し、本発明の組成物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
上記の及びその他の側面、特徴及び実施形態は、以下の説明及び添付の図面を含む本書において説明した。更に、所定の系、装置、方法及びその他の情報について説明している種々の参考文献についても、［関連出願の説明］の段落を含む本書において説明した。そのような参考文献はすべて、該参考文献が本書に記載されている場所に関わらず、その記載全体並びにその教示及び開示が、引用を持って本書に組み入れられているものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、負荷電（負に荷電した）オリゴヌクレオチド又は他の負荷電薬材を効率的かつ制御可能に送達する医薬的に許容可能な組成物及び方法を含む。組成物は、オリゴヌクレオチドのような薬理学的活性剤と、任意的に重合体（高分子）ペーストのような徐放性重合体（高分子）キャリア内に含まれる、キトサンのようなポリカチオンポリマーを含む。組成物等は、任意的に、抗増殖剤又は抗炎症剤のような、特異的な第２の薬剤を制御可能に送達すること、及び更に例えばペプチド及びタンパク質のような他の所望の治療剤を送達することができる。ポリカチオンポリマーは、任意的に微粒子成分であり得るが、負荷電治療剤と結合又はカプセル封入し、オリゴヌクレオチド薬剤のための、徐放系、任意的に徐放性微粒子区画を構成する。任意的なペースト成分は、更に抗増殖剤又は抗炎症剤を含有し、当該薬剤のための徐放性区画を構成してもよい。種々の治療剤は、疾患に対し単独又は相乗的に作用してもよい。
【００１８】
組成物は、例えば、負荷電薬剤及び、任意的に微粒子区画であり得る、ポリカチオンポリマーのカプセル封入、結合又は（例えばイオン相互作用ないしイオン結合による）複合体形成によって製造され得る。次いで、任意的な抗増殖剤及び／又は抗炎症剤は、任意的なペーストキャリアに分散又は溶解される。次いで、ポリカチオンポリマーフラクション及び負荷電治療剤フラクションは、任意的に、任意的なペースト−抗増殖剤フラクションに分散又は結合されて、均一又は不均一であり得るペースト組成物を生成する。このペーストは、薬剤自体が適正に安定であるとすると、シリンジ内で安定的に保存することができ、２つの薬剤の安定的かつ均一な分散の一例を構成する。処方物は、室温又は所望の温度で疾患組織に直接（又は近位又は近傍に）注入可能であり、そこで、必要な投与量に応じて、数時間から数ヶ月ないし数年に亘って薬剤の徐放的放出が引き起こされる。処方物は、注入、又は皮下投与、筋内投与、腹腔内投与、関節内投与、局所的投与、静脈投与が可能であり、又は必要に応じ身体の他の部位へ投与可能であり、また、１日に１回、週に１回、月に１回、若しくは３ヶ月に１回、又はその他所望の頻度で投与することができる。
【００１９】
定義
【００２０】
以下の段落では、本書において使用する幾つかの用語の定義を説明する。本書で使用する用語はすべて、この節で以下に特に説明する用語も含めて、文脈又は定義が明確にそれ以外のものとして指示しない限り、その通常の意味で使用される。また、特許請求の範囲を除き、それ以外のものとして特に指示しない限り、「又は（ｏｒ）」の使用は「及び（ａｎｄ）」を含み、またその逆の場合も同様である。非限定的な用語は、明示されている場合、文脈から明らかな場合、又はその他の態様で明らかである場合を除き、限定的な用語と解してはならない（例えば、「含む、有する、含有する（“including”、“having”、“comprising”）」は、通常、「〜を含むが〜に限定されない」を意味する）。“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”のような単数形は、これは特許請求の範囲についても当てはまるが、明示がある場合、文脈から明らかな場合、又はその他の態様で明らかである場合を除き、複数形も意味するものとする。
【００２１】
用語「抗炎症剤／因子／薬」は、炎症現象を阻害するよう作用する任意のタンパク質、ペプチド、化学物質又はその他の分子を意味するものとする。抗炎症剤の例としては、カンプトセシン、ドキソルビシン、エトポシド、メタジオン及びβ−ラペルコンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）（登録商標））及び５−アミノサリチル酸（サロフォーク（Ｓａｌｏｆａｌｋ）（登録商標））のような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が含まれる。
【００２２】
用語「抗増殖剤／因子／薬」は、増殖現象を阻害するよう作用する任意のタンパク質、ペプチド、化学物質又はその他の分子を意味するものとする。抗増殖剤の例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン及びパクリタキセルのような微小管阻害剤、又はシスプラチンのようなその他の剤がある。
【００２３】
用語「アンチセンス」又は「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）からタンパク質への翻訳を阻害する、凡そ５〜１００ヌクレオチド塩基長に亘るデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）鎖又はリボ核酸（ＲＮＡ）鎖を意味するものとする。これらの剤は、身体内における遺伝子の上方制御を阻害し得る（即ち、これらの剤は、身体内におけるタンパク産生を阻害しうる）。アンチセンス治療剤は、疾患プロセス中に上方制御ないし活性化されるタンパク質の産生を特異的に阻害ないし阻止し得る。アンチセンス治療剤は、その作用機構の一部として、特定のｍＲＮＡに結合し得る。
【００２４】
用語「キトサン」は、キチンの誘導体又は類似体である任意の化合物又は組成物を意味するものとする。この用語は、キチン、及びカルボキシメチルキトサン、オレオイルキトサン及びペジル酸（pagylated）キトサン（カルボマー（Carbomer）社、ウエストバラ、マサチューセッツ州）のようなキトサンの種々の誘導体も含むものとする。キトサンは、グリコシド結合によって結合された２つ（２種類）の単糖から構成される鎖状多糖であり、キチンの脱アシル化によって製造される。キトサンは、粘膜付着性生体適合性ポリマーであり、種々の分子量及び種々の脱アシル度のものが商業的に入手することができる。キトサンは、１つの側鎖に１つのプロトン供与性一級アミンを有するため、弱いカチオン性を示す（即ち正に帯電する）。キトサンは、生理的ｐＨ（ｐＫａ＝６．５）では弱くしか正に帯電しないので、カチオン性脂質又はｌ−リジンのような強く帯電したカチオンほど毒性は大きくないであろう。キトサンは、通常、水に可溶性ではないが、２％酢酸溶液のような弱酸には溶解し得る。また、キトサンは、リゾチームのような酵素の作用によってｉｎ ｖｉｖｏで分解する。
【００２５】
本書で使用される用語「組成物」は、凝集混合物とされた複数（の種類）の物質の組合せを意味するものと解すべきである。
【００２６】
用語「徐放」は、選択（設定）された時間依存的な態様での、周囲の媒質ないし身体へのオリゴヌクレオチド治療剤又は他の剤の放出を意味するものとする。このような放出は、凡そ数時間から数年に亘って持続することが可能である。
【００２７】
用語「薬」、「治療剤」、「治療用物質」等は、状態ないし疾患を治療ないし阻止（予防）するための身体に対する重要な作用効果を有する任意の分子を意味するものとする。
【００２８】
用語「遺伝子」は、身体において１又は２以上のタンパク質として発現されるＤＮＡ鎖を意味するものとする。
【００２９】
用語「遺伝子治療剤／治療用物質／薬」は、ある遺伝子の発現ないし機能を調節する任意のオリゴヌクレオチド、遺伝子、タンパク質、ペプチド、化学物質又はその他の分子を意味するものとする。
【００３０】
用語「ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）」は、化学式Ｃａ１０（ＰＯ４）６ＯＨ２のミネラル又はその同様の類似体若しくは誘導体を意味するものとする。
【００３１】
用語「免疫調節オリゴヌクレオチド」は、免疫系を調節することにより、身体内において治療剤として作用する、凡そ５〜１００ヌクレオチド塩基長に亘るＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖を意味するものとする。
【００３２】
用語「炎症（性）疾患／障害」は、本書においては、癌ではない炎症性疾患を意味するものとする。
【００３３】
用語「薬材（medicament）」は、疾患の治療に適合された医薬的組成物及び任意の医用装置、インプラント等を意味するものとする。従って、抗増殖薬材又は抗炎症薬材というときは、当該疾患を治療する医薬的組成物、及び例えば当該疾患を治療するために抗増殖剤及びオリゴヌクレオチド治療剤を組み込むことにより適合化された医用装置、インプラント等を含むものとする。
【００３４】
用語「オリゴヌクレオチド」は、凡そ５〜１００ヌクレオチド塩基のＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖又はそれらの混合物を意味するものとする。
【００３５】
用語「オリゴヌクレオチド治療剤／剤／薬」は、ＡＳＯｓリボザイム、オリゴヌクレオチドＲＮＡ阻害剤及び免疫調節オリゴヌクレオチドを含むものとする。オリゴヌクレオチド剤は、例えば、既知の方法に従って実験室で合成的に製造することができる。潜在的な水素結合部位を含む、ヌクレオチド塩基以外の分子は、ヌクレオチドの代わりに使用することができる。
【００３６】
用語「薬理学的活性剤」は、薬、治療剤、剤、プロドラッグ又は診断用薬剤の何れかを意味するものとする。
【００３７】
用語「ポリマー」は、複数の繰返単位から構成される任意の分子を意味するものとする。ポリマーの典型例としては、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（エチレングリコール）、プルロニクス（pluronics）、ポリバレロラクトン、ポリ無水物、多糖、ポリオルトエステル、及びそれらのコポリマー、誘導体及び混和物（ブレンド）がある。ポリマーは、凡そ１００ダルトン〜凡そ５００，０００ダルトン以上に亘る分子量を有し得る。ポリマーは、凡そ１０μｍ〜２ｍｍの厚さのフィルムとして構成することができる。ポリマーは、種々の「ペースト」又はゲル状に調製することができ、また異なる温度では異なる性質を有するよう熱学的に活性とすることができる。例えば、ポリマーは、ある温度（例えば凡そ３７℃〜４０℃以上）では液状、他の温度（例えば周囲温度又は３７℃以下）では固体ないし半固体とすることができ、又は室温では流動体ないし半流動体であるが他の温度（例えば３７℃）では水性媒体中で（例えばインプラントとして使用するために）半固体ないし固体となるよう設定することができる。
【００３８】
用語「重合体薬（剤）送達（系）」は、オリゴヌクレオチド、抗増殖剤、及び／又は抗炎症剤をポリマー又は複数のポリマーの混合物に混入したものであって、当該薬ないし剤が該ポリマー中に非分解的態様で維持され、付加的に所定時間に亘って制御された態様で当該ポリマーから放出されるよう構成されたものを意味するものとする。そのような重合体処方物は、既知であり、生分解性、非生分解性又は水溶性のポリマーから製造することができ、例えば、ロッド状装置、ペレット、スラブ、カプセル、フィルム、ペースト、ゲル、ミクロスフェア、スプレー、フォーム又は埋込可能な医用装置の被膜を含む種々の態様で形成することができる。
【００３９】
用語「増殖（性）疾患／障害」は、本書においては、任意の癌及びその他の増殖性疾患を意味するものとする。
【００４０】
用語「リボザイム」は、ｍＲＮＡを切断し、以って当該ｍＲＮＡからタンパク質への翻訳を阻害する凡そ５〜５０ヌクレオチド塩基長のＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖を意味するものとする。これらの剤は、身体内での遺伝子の上方制御を阻害し得る（即ち、当該剤は、身体内でのタンパク質の産生を阻害する）。
【００４１】
本発明の系、方法等の範囲には、２つの概念「〜する手段（means plus function）」及び「〜するステップ（step plus function）」が含まれる。しかしながら、本書において定められた用語は、用語「手段」がある請求項において特に規定されていない限り、特許請求の範囲において、「〜する手段」を意味するものと解釈されるべきではなく、用語「手段」がある請求項において特に規定されている場合にのみ、特許請求の範囲において、「〜する手段」を意味するものと解釈されるべきである。同様に、本書において定められた用語は、用語「ステップ」が方法又はプロセスの請求項において特に規定されていない限り、当該方法又はプロセスのクレームにおいて、「〜するステップ」を意味するものと解釈されるべきではなく、用語「ステップ」が方法又はプロセスの請求項において特に規定されている場合にのみ、当該方法又はプロセスのクレームにおいて、「〜するステップ」を意味するものと解釈されるべきである。
【００４２】
本書における他の用語及びフレーズは、上記の各定義に従って規定されており、及び本書の他の部分に規定されている。
【００４３】
各種実施形態についての一般的説明
【００４４】
ここで、本発明の幾つかの側面に目を転じると、本発明の系等は、任意的に微粒子として構成されるポリカチオンポリマー、徐放性薬剤送達組成物又は疾患組織への負荷電治療剤の送達系を提供する。負に帯電した（負荷電）治療剤の完全な状態での放出は、ポリカチオンポリマーと治療剤との間の電荷の相互作用によって制御される。系は、負荷電オリゴヌクレオチド及び負に帯電したペプチド及びタンパク質のような負電荷を有する他の活性剤のような負荷電親水性薬の徐放に使用することができる。以下の説明においては、一般的に、キトサンをポリカチオンポリマーの例として使用するが、他の適切なポリカチオンポリマーを用いて系を使用することも可能である。また、以下の説明において、一般的に、ＡＳＯｓを負荷電治療剤の例として使用するが、他の適切な負荷電治療剤を用いて系を使用することも可能である。任意的に、ポリカチオンポリマー及び負荷電治療剤は、粒子（particulate）又は微粒子（microparticulate）として構成することも可能である。
【００４５】
１つの系は、組成物を疾患部位に、又はその近傍に、注入可能とする、キトサン−ＡＳＯを含有するか複合体化する重合体（高分子）注入媒介物を含む。キトサン−ＡＳＯ産物は、均一又は不均一であり得る。ポリマー媒介物は、生分解性かつ生体適合性であり、かつキトサン−ＡＳＯを標的部位に配置（及び保持）すると共に、酵素分解、リンパ性ドレナージ又は食作用的除去による標的部位からの除去を減じることを可能にする。キトサンからのＡＳＯの放出速度は、ＡＳＯ対キトサンの割合を調節することにより制御（及び処方された投薬計画に適合するようカスタマイズ）することができる。例えば、ＡＳＯ対キトサンの割合が小さい場合（この場合多数のキトサン結合部位がＡＳＯの強い結合を生じ得る）は、放出速度は小さい。他方、ＡＳＯ対キトサンの割合が大きい場合（この場合結合は弱い）は、系は、弱く結合したＡＳＯの速い「急速放出」ないし「バースト期」放出（更に、その後、中程度の大きさで結合したＡＳＯの定常的な放出を行うことも可能である）を提供し得る。「急速放出」組成物は、凡そ５〜１５日間に亘り、凡そ１０％ｗ／ｗより大きい濃度で、オリゴヌクレオチド治療剤、及び任意的に、抗増殖剤及び／又は抗炎症剤の少なくとも１つを放出する。そのような「急速放出」組成物は、種々の実施形態では、化学療法量の所望の（１又は複数の）剤を放出し得る。更なる実施形態では、「緩徐放出（slow release）」組成物は、凡そ５〜１５日間に亘り、凡そ１０％ｗ／ｗ未満の濃度で、（１又は複数の）剤を放出する。組成物は、数ヶ月に亘って安定的に保存することができ、また無菌状態で製造及び／又は保持することができる。
【００４６】
本書で説明する組成物は、種々の処置に適合するよう調製することができる。例えば、角膜に投与するために、重合体キャリアは、カーボポール（Carbopol）（登録商標）のようなポリ（アクリル酸）ポリマーのような粘膜付着性ポリマー、デキストラン、ヒアルロン酸、ポリメタクリレート又はスターチを含むことができる。Le Yung and Robinson, J. Controlled Release 5:223（1988）参照。
【００４７】
１つの側面では、本発明は、患者に投与されたとき第１薬理学的活性剤制御可能に放出する、微粒子区画として構成可能な少なくとも１つの徐放性ポリカチオンポリマー区画を提供するための、微粒子として構成可能な少なくとも１つのポリカチオンポリマーと、陰イオンであり得る少なくとも１つの第１薬理学的活性剤との複合体を含む徐放性薬剤送達組成物であって、徐放性微粒子区画が、当該組成物からの第１薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節する少なくとも１つの徐放性重合体（高分子）キャリアと複合体を形成するものを提供する。微粒子ポリカチオンポリマーは、キトサンを含むことができ、第１薬理学的活性剤は、オリゴヌクレオチド治療剤を含むことができ、組成物は、更に、抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を含むことができ、組成物は、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節する。
【００４８】
オリゴヌクレオチド治療剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、免疫調節オリゴヌクレオチド、又はその他の所望のオリゴヌクレオチドを含み得る。微粒子ポリカチオンポリマーは、カプセル封入、結合、イオン性複合体化、共有結合性複合体化、又はその他の複合体形成態様で第１陰イオン性薬理学的活性剤と複合体を構成する。
【００４９】
第２薬理学的活性剤は、パクリタキセル、メトトレキセートの少なくとも１つを含むことができ、化学療法量の第２薬理学的活性剤が徐放的に放出可能である。第２薬理学的活性剤は、抗糖尿病剤、抗菌剤、麻酔剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、及び喘息治療剤の少なくとも１つを含むことも可能である。
【００５０】
組成物、微粒子又は徐放性重合体キャリアは、ペースト、均一又は不均一、軟膏、クリーム、カプセル、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、ムース、コーティング、ラップ、バリア、インプラント、ミクロスフェア、又はフィルムとして構成可能であり、フィルムは、厚さ凡そ２ｍｍ未満、抗張力凡そ７０Ｎ／ｃｍ２超とすることができる。ペースト又はその他の形態は、徐放性微粒子区画をカプセル封入することができる。微粒子ポリカチオンポリマーは、多孔性微粒子を含むことができ、徐放性微粒子区画は、微粉化（micronize）することができる。
【００５１】
組成物は、凡そ５〜１５日間に亘って、オリゴヌクレオチド治療剤及び第２薬理学的活性剤を凡そ１０％ｗ／ｗ超又は未満の濃度で放出するよう構成可能である。組成物は、患者に対し、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、又は関節内投与、局所的投与するために適合的な寸法・形態に構成することができ、腫瘍に対し腫瘍内投与することもできる。組成物は、シリンジニードル（注射針）を介して注入すること、開放した創傷又は手術部位に撒布すること、又はその他の所望の態様で投与することができる。組成物は、当該組成物を含む外科装置を所望の部位に埋め込むことによって投与することも可能である。
【００５２】
ある実施形態では、組成物は、細胞浸透促進剤を含むことができ、又は排除することができる。組成物は、更に、ｉｎ ｖｉｖｏ環境に比べて塩基性が穏やかな局所環境を提供可能な少なくとも１つのリン酸イオン源を含むこともできる。微粒子ポリカチオンポリマーは、ポリアミノ酸、ポリ４級化合物、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリイミン、ＤＥＡＥで誘導体化されたポリマー、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリオキセタン、ポリアミドアミン、ポリリジン、ポリヒスチジン及びカチオンスターチの少なくとも１つを含み得る。
【００５３】
他の側面では、本発明は、医薬的有効量のキトサンと、医薬的有効量の少なくとも１つのオリゴヌクレオチド治療剤（凡そ１００未満のヌクレオチドを有する）とのイオン性複合体を含む医薬組成物であって、医薬的に許容可能なアジュバント、賦形剤、バッファ及び希釈剤の少なくとも１つを更に含むと共に、当該組成物からのオリゴヌクレオチドの放出を制御可能に調節するよう構成可能な医薬組成物を提供する。そのような組成物は、更に、第１薬理学的活性剤の放出の更なる調節をする少なくとも１つの医薬的に許容可能な徐放性重合体（高分子）キャリア、及び必要に応じて、抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含む第２薬理学的活性剤を含むことができると共に、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節する。
【００５４】
更に１つの側面では、本発明は、患者に投与されたとき第１薬理学的活性剤を制御可能に放出する少なくとも１つの徐放性微粒子区画を提供するための、少なくとも１つの微粒子ポリカチオンポリマーと少なくとも１つの第１陰イオン性薬理学的活性剤との複合体を含む徐放性薬剤送達組成物であって、徐放性微粒子区画が、少なくとも１つの第２薬理学的活性剤と複合体を形成した少なくとも１つの徐放性重合体（高分子）キャリアと複合体を形成し、徐放性重合体キャリアが、当該組成物からの第１及び第２薬理学的活性剤の放出を調節するよう構成された徐放性薬剤送達組成物を提供する。この組成物は、更に、ｉｎ ｖｉｖｏ環境に比べて塩基性が穏やかな局所環境を提供可能な少なくとも１つのリン酸イオン源を含むことができる。
【００５５】
微粒子ポリカチオンポリマーはキトサンを含むことができ、第１薬理学的活性剤はオリゴヌクレオチド治療剤を含むことができ、第２薬理学的活性剤は、抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含むことができ、組成物は、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節する。
【００５６】
更なる１つの側面では、本発明は、患者への埋め込みに適合的な外科装置を提供する。外科装置は、例えば、本書で説明する徐放性薬剤送達組成物によってコーティングされ又は当該組成物から製造される。外科装置は、ステント、カテーテル、ポート、シャント、持続的くも膜下注入装置、栄養管、手術癒着を阻止するための固形インプラント、子宮用インプラント、人工的括約筋、尿道周囲用インプラント、副木、眼用インプラント、コンタクトレンズ、プラスチック製外科用インプラント、又はその他所望の装置として構成されうる。好適なステントは、食道用ステント、胃腸用ステント、血管用ステント、胆管用ステント、結腸用ステント、膵臓用ステント、輸尿管用ステント、尿道用ステント、涙腺用ステント、エウスタキオ管（耳管）用ステント、ファロビウス管（輸卵管）用ステント、鼻用ステント、洞用ステント、気管用ステント又は気管支用ステントであり得る。外科装置は、外部トンネル形成カテーテル、埋込ポート、硬膜外カテーテル又は中心カテーテル（ＰＩＣＣ）から構成される静脈連通（アクセス）装置として構成することも可能である。
【００５７】
更に他の側面では、本発明は、シリンジ又はバイアルのような医薬的に許容可能な容器内に含まれた本書で説明する組成物を含むキットを提供する。キットは、医薬的に許容可能な容器に含まれた本書で説明する外科装置を含むことも可能である。キットは、更に、容器に添付され、通常組成物を規制する政府機関によって指定された様式を有する注意書きを含むことができる。キットは、更に、組成物の使用、患者への投与又は投与方法の少なくとも１つに関する説明書を含むことができる。
【００５８】
更に他の側面では、本発明は、徐放性薬剤送達組成物の製造方法であって、ａ）患者に投与されたとき、第１（陰イオン性）薬理学的活性剤を制御可能に（徐放的に）放出する少なくとも１つの徐放性微粒子区画を提供するために、少なくとも１つの微粒子ポリカチオンポリマーと少なくとも１つの第１陰イオン性薬理学的活性剤とを複合体化すること；ｂ）徐放性微粒子区画と、組成物からの第１薬理学的活性剤の放出の制御的な更なる調節をする少なくとも１つの徐放性重合体（高分子）キャリアを複合体化することを含む製造方法を提供する。
【００５９】
微粒子ポリカチオンポリマーはキトサンを含むことができ、第１薬理学的活性剤はオリゴヌクレオチド治療剤を含むことができ、製造方法は、更に、組成物が、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節するように、組成物と、抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を複合体化することを含むことができる。製造方法は、更に、組成物を、患者への埋め込みに適合的な外科装置に施与することを含むことができる。
【００６０】
更なる１つの側面では、本発明は、医薬的有効量のキトサンと、医薬的有効量の少なくとも１つのオリゴヌクレオチド治療剤（１００未満のヌクレオチドを有する）とのイオン性複合体を形成することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。この組成物は、更に、医薬的に許容可能なアジュバント、賦形剤、バッファ及び希釈剤の少なくとも１つを含むと共に、当該組成物からのオリゴヌクレオチドの放出を制御可能に調節するように構成可能なよう製造される。組成物は、更に、第１薬理学的活性剤の放出の更なる調節をする少なくとも１つの医薬的に許容可能な徐放性重合体（高分子）キャリアを含むことができる。組成物は、更に、抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２薬理学的活性剤を含むことができる。組成物は、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節する。
【００６１】
他の側面では、本発明は、医薬有効量のキトサンと、医薬有効量の少なくとも１つのオリゴヌクレオチド治療剤（凡そ１００未満のヌクレオチドを有する）とのイオン性複合体を含む徐放性医薬組成物からの薬理学的活性剤の放出の制御方法を提供する。この組成物は、更に、医薬的に許容可能なアジュバント、賦形剤、バッファ及び希釈剤の少なくとも１つを含む。制御方法は、所望の放出速度を提供するために、キトサン対オリゴヌクレオチド治療剤の割合を調節することを含む。組成物は、更に、第１薬理学的活性剤、及び抗増殖薬及び抗炎症薬の少なくとも１つを含む第２薬理学的活性剤の放出の更なる調節をする医薬的に許容可能な徐放性重合体（高分子）キャリアを含むことができる。組成物は、当該組成物からの第２薬理学的活性剤の放出を制御可能に調節することができる。
【００６２】
更に他の側面では、本発明は、人間の患者の増殖性又は炎症性疾患を阻害、阻止又は治療するための薬材の製造に使用するための、本書において説明する組成物の単離・精製組成物を提供する。更に、人間の患者の増殖性又は炎症性疾患と関連する症状を緩和することが可能な薬材の製造方法であって、本書において説明する組成物の医薬有効量と医薬的に許容可能なアジュバント、賦形剤、バッファ又は希釈剤を結合することを含む製造方法を提供する。疾患は、例えば、癌、関節炎、乾癬及び手術癒着であり得る。
【００６３】
ポリカチオンポリマー−薬理学的活性剤混合物
【００６４】
組成物は、任意的に微粒子成分として構成されるポリカチオンポリマーと、負に帯電した（負荷電）薬理学的活性剤との複合体を含む。複合体は、イオン性複合体、共有結合性複合体、又はその他の所望の複合体とすることができ、任意的に固体の状態で単離することができる。微粒子成分は、負に帯電した遺伝子治療剤又は他の所望の負荷電剤と結合又は複合体形成に利用される正電荷領域を有する。遺伝子治療剤又は他の薬は、本書において説明するポリマーを含む生体適合性ポリマーから製造される重合体（高分子）ミクロスフェア又はミクロパーティクル（微粒子）の内部にカプセル封入される量とすることができる。遺伝子治療剤又は他の薬は、放出の制御が、ミクロパーティクルの侵食又は分解速度によって支配されるようミクロパーティクルの内部にカプセル封入される量とすること、又は放出の制御が、多孔性ミクロパーティクルの内部からの遺伝子治療剤の拡散速度によって支配されるよう多孔性ミクロパーティクル内にカプセル封入される量とすることができる。
【００６５】
ポリカチオンポリマーは、キトサン、キトサン塩、キトサン誘導体、キチン、ポリアミノ酸、ポリ４級化合物、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリイミン、ＤＥＡＥで誘導体化されたポリマー、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリオキセタン、ポリアミドアミン、ポリリジン、ポリヒスチジン、カチオンスターチ、及びそれらの誘導体又はコポリマーの１又は２以上を含み得る。既に注意したように、本書においては、一般的に、キトサン及びＡＳＯについて説明するが、そのような説明は、他のポリカチオンポリマーにも当てはまる。
【００６６】
ある実施形態では、微粒子画分は、オリゴヌクレオチド又は他のタイプの遺伝子治療剤と結合又は複合体化し得る特定のヌクレオチド塩基を含む。結合及び放出量は、微粒子結合画分内でのヌクレオチド塩基の配列をカスタマイズすることにより制御することができる。これら分裂化剤は、遺伝子治療剤の二次的徐放を可能とするために、制御された態様で組成物内に放出される。
【００６７】
キトサン−ＡＳＯの製造方法は、例えば、凡そ３分の２質量部の塩化ナトリウムと凡そ２質量部のキトサンとを混合することを含む。この混合物は、混合物の粒子径が、直径凡そ１〜３０μｍになるまで粉砕することができる。次いで、キトサンと塩化ナトリウムの混合物をバイアルへ入れる。個々のバイアルに、（キトサン及び塩化ナトリウムの質量を基準として）１質量部のＡＳＯを水に溶解して、凡そ５〜１５％ｗ／ｗ水溶液を作成する。次いで、ＡＳＯ水溶液をキトサン及び塩化ナトリウム混合物と混合し、キトサンを膨潤ないし溶解する。次に、内容物を３７℃で終夜乾燥した。
【００６８】
組成物は、キトサンパーティクル（粒子）をＡＳＯの濃厚溶液で浸漬してから急乾し、ＤＮＡ又はＲＮＡとキトサンとの結合を生じさせることよって調製することも可能である。そのようなパーティクルは、数日から数週間に亘ってＡＳＯを制御的に（徐放的に）放出する。ある実施形態では、キトサンは、微粒子区画を構成し、ＡＳＯと共に微粒子：遺伝子治療剤画分を構成する。
【００６９】
ある応用形態では、溶液中にＡＳＯを含む膨潤（水性）キトサンゲル又は懸濁液は、身体区画に注入することができる。このゲルは、例えば腫瘍（癌）、又は骨膜関節（関節炎）、又は血管の周囲（再狭窄）のような疾患部位に直接注入することができる。ゲル／懸濁液は、ＡＳＯを全身投与するためのＡＳＯの徐放性デポーとして機能する任意の身体区画に注入することも可能である。また、ゲル／懸濁液は、ＡＳＯの体循環への放出のために血流に直接注入することも可能である。キトサン−ＡＳＯの粒子径は、静脈内投与の治療処置を決定する。非常に小さい（１０μｍ未満の）パーティクル（粒子）は、連続的（持続性）循環処置に利用可能である。より大きいパーティクル（又はより小さいキトサン−ＡＳＯパーティクルを含むミクロスフェア）は、パーティクルが疾患組織の毛細血管網の血流を塞栓するよう、疾患部位に至る動脈（例えば肝臓癌の肝動脈）に注入することができる。そのような塞栓形成は、２つの目的に寄与し得る：（１）疾患組織への栄養の供給を遮断し、当該疾患の増殖期を阻害すること、又は（２）塞栓物質が（ＡＳＯのような）治療剤を制御された態様で疾患部位に放出可能とすること（薬物塞栓療法という）。
【００７０】
キトサン−ＡＳＯの水性ゲル／懸濁液は、例えば疾患部位からのキトサン−ＡＳＯパーティクルの分散又は食作用性除去を減速するため及びＡＳＯの放出速度を減速するために、ヒアルロン酸、ゼラチン又はアルギン酸カルシウムのような増粘剤を含んでもよい。例えば、キトサン−ＡＳＯパーティクルは、（カルボジイミドで架橋された）２％ヒアルロン酸ゲル中に任意の濃度で懸濁することができ、腹腔内又は（腫瘍の再増殖を阻止するため）腫瘍摘出部位の治療に適切なその他の部位へ注入することができる。この例では、粘膜付着性ヒアルロン酸は、薄いフィルムとして摘出部位に付着され、その範囲において２日間キトサン−ＡＳＯパーティクルを保持する。キトサンの粘膜付着特性は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける膜への結合も促進し得る。
【００７１】
ポリカチオンポリマーの質量は、負荷電薬理学的活性剤の質量の凡そ０．５、１、２〜４倍とすることができる。
【００７２】
一般的に、キトサン（又はキトサン−ポリマー組成物）から放出されたＡＳＯは、浸透促進剤がなくても標的細胞内に移動することができ、又は例えば拡散勾配を形成するアンチセンス分子の局所的に持続する高濃度によって、標的細胞内へ移動することができる。Akthar, et al., Trends in Cell Biology, 2: 139-144 (1992); Fell. P. L., et al., Antisense Nucleic Acid Drug Development, 7: 319-326（1997）参照。その方法、組成物等は、拡散勾配のために効果的な所望の物質に関する適切な濃度を提供する。キトサンは、まず、微粉化（粒子サイズはミクロン以下の大きさに減じられる）してから、オリゴヌクレオチド治療剤をキトサンの表面に結合する。これによって、キトサン−ＡＳＯパーティクルの細胞の内部への侵入は促進される。
【００７３】
しかしながら、必要に応じ、浸透促進剤は、局所的に適用される処方物中又は消耗のように含まれることも可能である。適切な浸透促進剤としては、２ブロック及び３ブロックコポリマー、界面活性剤、（ポリ−ｌ−リジン等のような）正荷電分子、（プルロン（pluronic）コポリマー、シクロスポリン及びベラパミルのような）ｐ−糖タンパク質阻害剤、（両親媒性又は膜透過性分子のような）膜流動性調節剤、及び（陽イオン性脂質又はポリマーのような）細胞膜を介して薬を運搬する剤がある。これら透過性促進剤は、ａ）薬又は微粒子に直接結合すること、ｂ）重合体キャリアに溶解又は懸濁すること、ｃ）これら浸透促進剤の徐放を可能とするために、二次的な微粒子画分と結合、複合体形成若しくはカプセル封入されること、又は薬若しくはキトサンと結合すること、が可能である。
【００７４】
複合体化した遺伝子治療剤を含む、キトサンのような微粒子画分は、細胞による飲作用又は飲食作用を受けやすい寸法（大きさ）を有し得るため、微粒子は、そのような機構により疾患細胞によって取り込まれ得る。微粒子画分は、細胞膜の表面電荷からの斥力が比較的小さく、細胞への微粒子の有効な結合が表面電荷による斥力による阻害が少ないような物質も含み得る。抗増殖薬、抗炎症薬又は（本書の他の部分で説明する）その他の薬は、標的細胞の膜に蓄積し、膜を介した、遺伝子治療剤又はその他の第１薬の拡散を促進する浸透作用を生じ得る。抗増殖薬のそのような蓄積は、組成物中に薬流出輸送体（例えばｐ−糖タンパク質）阻害剤（例えばプルロニクス、シクロスポリン又はベラパミル）を使用することによって促進することができる。
【００７５】
負荷電薬理学的活性剤及びポリカチオンポリマーは、粒子、微粒子、ミクロスフェア、パウダー、ディスパージョン、ゲル、ソルーション、懸濁液、スラリー、ペースト、又はその他の所望の形態で構成することができる。
【００７６】
ポリマーキャリア
【００７７】
ポリカチオンポリマー−負荷電治療剤（任意的に微粒子又は上記段落において列挙したようなその他の形態を取りうる）複合体は、二次的マトリックス又はポリマーキャリアと結合（例えば当該マトリックス等によるコーティング又はカプセル封入）されて、組成物からの負荷電治療剤の放出速度を減速することが可能である。マトリックスは、重合体（高分子）キャリアとすることができる。これは、１種類のポリマーでも、複数種類のポリマーのブレンドであってもよく、また、水性媒体又は身体内に導入されると半固体又は蝋状固体に変化するペースト又はゲルであってもよい。重合体マトリックスは、選択的に、疾患に対する治療的効果も有し、又は標的に対するその他の所望の作用を有する小分子薬又はその他の所望の活性剤（例えば、抗増殖剤又は抗炎症剤）を含有することも可能である。治療剤は、疾患又はその他の標的に対し単独で又は相乗的に作用し得る。ポリカチオンポリマー−負荷電治療剤複合体、例えばキトサン−ＡＳＯ等は、凡そ４０℃で、キトサン及びＡＳＯパーティクルが凡そ０．１〜５０％ｗ／ｗとなるよう重合体ペーストに物理的にブレンドすることができる。
【００７８】
ある実施形態では、例えばキトサン−ＡＳＯのようなポリカチオンポリマー−負荷電治療剤複合体は、浸透促進剤の有無に関わらず、重合体キャリアによって、免疫系から「隠れる」ことができる。このため、微粒子成分に対する身体による炎症反応の減少、疾患細胞と相互作用する負荷電治療剤の量の増加、負荷電治療剤及び抗増殖剤又は抗炎症剤の投与頻度の減少、患者に投与される遺伝子治療剤及び抗増殖剤又は抗炎症剤の減少、及び患者に対するこれら剤の副作用又は毒性の減少が実現可能となる。
【００７９】
この二次的マトリックスは、例えば、生分解性、生体適合性、高分子性の被膜、ミクロスフェア又はフィルムの形態をとりうる。更に別途説明するように、二次的リン酸イオン（又はその他の陰イオン又は陽イオン）源をそのようなマトリックスに組み込みキトサンからのＡＳＯの放出速度の更なる制御を行うことも可能である。酸性環境はオリゴヌクレオチド産物に対し分解性であり、かつ（ＡＳＯに結合する）キトサンのアミン基の正電荷は放出速度を制御するｐＨの調節によって減じられうるので、イオン源（例えばリン酸水素二ナトリウム）は、穏やかな塩基性環境を形成する。
【００８０】
重合体ペーストは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）との固体状／蝋状生分解性トリブロックポリマー（これは最終的にＰＬＣ−ＰＥＧ−ＰＬＣのトリブロックコポリマー構造を有する。以下ＴＢと略称する）のような分子量２０００のポリ（Ｌ−ラクチド）のような蝋状ポリマーと、分子量３５０のメトキシ−ポリ（エチレングリコール）のような液状ポリマーとを凡そ４０℃で物理的にブレンドすることによって調製することができる。凡そ６０％ｗ／ｗの蝋状ポリマー及び凡そ４０％ｗ／ｗの液状ポリマーは、ペーストを注入可能なものとする。パクリタキセルのような抗増殖薬又は抗炎症薬のような付加的な治療剤は、キトサン−ＡＳＯ治療剤パーティクルと混合する前に、所望の濃度で重合体ペースト中に分散、溶解又は懸濁することができる。抗増殖剤又は抗炎症剤及び重合体キャリアは、それぞれ、重合体キャリア：抗増殖剤画分又は重合体キャリア：抗炎症剤画分を構成することができる。
【００８１】
（第２薬理学的活性剤含有又は非含有の）キトサン−ＡＳＯ−重合体ペースト混合物は、シリンジ内に注入し、ニードル（例えば１８ゲージ）を介して局在的な標的組織又はその他の標的の内部若しくは表面（又は近位若しくは近傍）に直接注出することができる。その際、混合物は、標的組織において半固体インプラントを形成し、蝋状のポリマー及びキトサンは、ＡＳＯ治療剤を分解から保護する。抗癌剤たるＡＳＯを使用することにより、キトサンとＡＳＯ治療剤と重合体ペーストの混合物は、腫瘍内部に直接注入することができる（この腫瘍は、混合物によって開窓されることさえあり得る）。任意的に第２薬剤を有する重合体キャリアに任意的に組込まれるポリカチオンポリマー−負荷電治療剤系は、１又は２以上の剤の全身的な徐放を行うように、身体内に注入することができる。
【００８２】
好適な重合体キャリアとしては、例えば、生分解性、非生分解性及び水溶性の組成物が挙げられる。生分解性組成物の典型例としては、アルブミン、ゼラチン、スターチ、セルロース、デキストラン、多糖、フィブリノゲン、ポリエステル（ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）等）、並びに上述の各ポリマー、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルキルカーボネート及びポリオルトエステルのコポリマーがある。一般的に、Illum, L., Davids, S.S., (eds.) "Polymers in Controlled DrugDelivery" Wright, Bristol (1987); Arshady, J. Controlled Release 17: 1-22（1991）; Pitt, Int'l. J. Pharmaceutics 59: 173-196（1990）; Holland, et al., J. Controlled Release 4:155-180（1986）参照。非分解性ポリマーの典型例としては、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）、尿素系ポリウレタン、ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ナイロンポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン及びポリメチルメタクリレートがある。水溶性ポリマーの典型例としては、ポリ（エチレングリコール）、ポロックス（polox）、ポリアクリル酸、ポリ（ビニルピロリドン）、多くの多糖及びポリ（ビニルアルコール）がある。
【００８３】
好ましい重合体キャリアには、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー（polyoxamers）、多糖、エチレンとプロピレングリコールのブロックコポリマー（例えばポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート（エチレン４０％ｗ／ｗ及びビニルアセテート６０％ｗ／ｗ））、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）オリゴマー及びポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド）オリゴマー及びポリマー、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ無水物、ポリ（ε−カプロラクトン）又はポリ（乳酸）とポリ（エチレングリコール）のコポリマー、並びにそれらのすべての類似体、誘導体、コンジュゲート及びブレンドが含まれる。
【００８４】
重合体キャリアは、例えば、ミクロスフェア、ロッド状装置、ペレット、スラブ、カプセル、フィルム、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、及びコーティング又は埋込可能な医用装置を含む種々の態様で構成することができる。Goodell, et al., Am. J. Hosp. Pharm. 43:1454-1461（1986）; Langer, et al., Biomedical polymers, Polymericmaterials and Pharmaceuticals for Biomedical Use, Goldberg, E.P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pp. 113-137（1980）; Rhine, et al., J. Pharm. Sci. 69:265:270（1980）; Brown, et al., J. Pharm. Sci. 72:1181-1185（1983）; Bawa, et al., J. Controlled Release 1:259-267（1985）参照。抗増殖剤又は抗炎症剤は、ポリマー中に溶解し、パーティクルとして懸濁し、ポリマーのマトリックスに閉塞によって結合し、共有結合によって結合し、又はマイクロカプセルにカプセル封入してもよい。組成物は、ミクロスフェア（大きさはナノメートルレベルからマイクロメートルレベル）、ペースト、種々のサイズの糸状体、フィルム及びスプレーのような非カプセル剤形とすることも可能である。
【００８５】
組成物がフィルムとして構成される場合、そのようなフィルムは、一般的には、厚さ凡そ５、４、３、２、又は１ｍｍ未満、典型的には、厚さ凡そ０．７５又は０．５ｍｍ未満、好ましくは、厚さ凡そ５００〜２５μｍ未満である。そのようなフィルムは、好ましくは、フレキシブルであり、良好な抗張力（例えば、典型的には、凡そ５０Ｎ／ｃｍ２超、通常は、凡そ１００Ｎ／ｃｍ２超、好ましくは、凡そ１５０又は２００Ｎ／ｃｍ２超）を有し、良好な付着特性（例えば、湿った（moist）ないし濡れた（wet）表面に容易に付着する）を有し、制御可能な浸透性（透過性）を有する。
【００８６】
放出速度の制御
【００８７】
キトサンからの負荷電ＡＳＯの放出速度のような、ポリカチオンポリマーからの負荷電治療剤の放出速度は、局所的リン酸イオン濃度のようなイオン環境を調節することにより制御することができる。例えば、リン酸イオンのような陰イオンの濃度を増加すると、放出は加速され、鉄又はカルシウムイオンのような陽イオンの濃度を増加すると、放出速度は減速され得る。キトサンからの産物の放出の調節ないし制御するための他の方法は、（１）ＡＳＯ−キトサンを、別途説明するような、系からの非結合（放出された）ＡＳＯの拡散速度を減じ、放出速度を減じる二次的重合体マトリックスに混入すること、（２）キトサン−ＡＳＯ複合体の周囲の局所的領域のｐＨを調節すること、及び（３）局在化されたキトサン注入部位の周囲において局在化された電場又は磁場を印加すること、を含む。
【００８８】
そのようなリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液又はその他のリン酸濃度を増加する組成物は、初期のキトサン注入領域に注入又はその他の態様で投与することができる。組成物の投与は、注入領域へのリン酸放出化合物の封入、又は全身性リン酸濃度増加組成物の供与によっても行うことができる。
【００８９】
薬理学的活性剤
【００９０】
負荷電治療剤は、これは第１薬理学的活性剤と称するが、負に帯電した核酸とすることができる。負荷電核酸は、遺伝子、オリゴヌクレオチド治療剤、ＡＳＯ、リボザイム、オリゴヌクレオチドＲＮＡ阻害剤、免疫調節オリゴヌクレオチド又はその他の所望の負に帯電した核酸とすることができる。第１薬理学的活性剤は、負に帯電したペプチド又はタンパク質とすることも可能である。
【００９１】
第２薬理学的活性剤は、抗増殖的及び／又は抗炎症的薬理学的作用を有する分子とすることができる。
【００９２】
薬理学的活性剤は、抗糖尿病薬、抗菌剤、麻酔剤、血管収縮剤、血管拡張剤、強心剤、酵素、抗炎症剤、ホルモン、骨代謝調節剤、降圧剤、鎮静剤、抗癌剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ワクチン、抗術後癒着剤、抗再狭窄剤、抗多発性硬化症剤、抗炎症性腸疾患剤、及び喘息治療剤を含み得る。
【００９３】
投与方法
【００９４】
送達系及び組成物等の投与は、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、静脈投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、関節内投与、局所的投与、疾患部位への直接的又は近位的又は遠位的投与、又はその他の所望の方法によって行うことができる。組成物は、疾患部位に局在化可能である。例えば、腫瘍は、組成物の腫瘍内注入によって治療することができる。例えば、腫瘍は、組成物の腫瘍周囲注入によって治療することができる。例えば、腫瘍は、剤が全身的に送達される腫瘍の遠位部位への注入によって治療することができる。
【００９５】
投与量は、核酸又はその他の負荷電治療剤で凡そ０．２５ｍｇ／ｍ２〜凡そ２０００ｍｇ／ｍ２の範囲とすることができる。更なる好ましい範囲には、核酸又はその他の負荷電治療剤で凡そ０．２５ｍｇ／ｍ２〜凡そ５００ｍｇ／ｍ２、更には核酸又はその他の負荷電治療剤で凡そ２ｍｇ／ｍ２〜凡そ１５ｍｇ／ｍ２が含まれる。
【００９６】
埋込装置
【００９７】
ステント、縫合糸、留置カテーテル、補綴具等のような埋込みを目的とする種々の外科装置は、本書で説明する任意の抗炎症剤によってコーティング（被膜）することができ、又当該抗炎症剤を含有及び／又は放出するよう構成することができる。例えば、ステントは、一般的な管状構造を有し、その表面は、本書で説明する少なくとも１つの組成物によってコーティングされる。従って、ある実施形態では、身体の通路の管腔の拡張方法であって、そのような拡張を実現するようステントを通路に挿入し、同時に治療剤を施与することを含む方法が提供される。そのような通路、及び対応するステント又はその他の医用装置の例としては、胆汁通路、尿道、食道、及び気管−気管支がある。
【００９８】
上記装置の典型例としては、心血管用装置（例えば、埋込可能な静脈カテーテル、静脈ポート、トンネル形成（tunneled）静脈カテーテル、長期間注入ライン又はポート（肝動脈注入カテーテル、ペースメーカーケーブル、埋込可能な細動除去器を含む））；神経学／神経外科装置（例えば心室腹膜（ventricular peritoneal）シャント、心室心房（ventricular atrial）シャント、神経刺激装置、椎弓切除後の硬膜外線維症を阻止するための硬膜パッチ及びインプラント、連続的（持続的）くも膜下注入装置）；消化管用装置（例えば、長期間留置カテーテル、栄養管、門脈体静脈用シャント、腹水用シャント、薬剤送達腹膜透析カテーテルのための腹膜用インプラント、埋込可能なヘルニア用メッシュ、メッシュを含み、手術癒着を阻止するための懸濁液又は固体インプラント）；尿生殖器用装置（例えば、子宮内装置（ＩＵＤｓ）及び子宮膜肥厚を阻止するための装置を含む子宮用インプラント、リバーシブル型滅菌装置、ファロビウス管用ステント、人工括約筋及び失禁用尿道周囲インプラントを含むファロビウス管用インプラント、尿管用ステント、長期間留置カテーテル、膀胱拡大器、又は精管吻合用ラップ又は副木）；眼用インプラント（例えば、血管新生緑内障のためのマルチノ（multino）インプラント及びその他のインプラント、翼状片用薬剤溶離コンタクトレンズ、涙嚢鼻腔吻合失敗用副木、角膜血管新生用薬剤溶離コンタクトレンズ、糖尿病性網膜症用インプラント、危険性が高い角膜移植用の薬剤溶離コンタクトレンズ）；耳鼻咽喉用装置（例えば、トランステンパニックドレーン（transtempanic drains）の代替としてのにかわ耳又は慢性耳炎のための耳小骨インプラント及びエウスタキオ管副木又はステント）；プラスチック製外科インプラント（例えば、胸筋下（subpectoral）若しくは腺下（subglandular）治療又は乳房切除後におけるゲル又は生理食塩水含有胸部インプラント、又は頤用インプラントに応じた繊維性痙縮の防止材）及び整形外科用インプラント（例えばセメント結合整形用補綴具）がある。
【００９９】
好ましいステントには、食道用ステント、消化管用ステント、血管用ステント、胆管用ステント、結腸用ステント、膵臓用ステント、輸尿管及び尿道用ステント、涙腺用ステント、エウスタキオ管用ステント、ファロビウス管用ステント、鼻用ステント、洞用ステント及び気管／気管支用ステントが含まれる。ステントは、市場から容易に入手することができ、また既知の方法に従って容易に構築することができる。ステントの典型例としては、米国特許第4,768,523号;同第4,776,337号;同第5,041,126号;同第5,052,998号;同第5,064,435号;同第5,089,606号;同第5,247,370号;同第5,176,626号;及び同第5,213,580号;同第5,328,47号において説明されているようなものがある。
【０１００】
通常長期間静脈にアクセスするために使用される、外部トンネル形成カテーテル（external tunneled catheters）（例えば、ヒックマン（Hickman）（登録商標）／ブロビアック（Broviac）（登録商標）及びグロショング（Groshong）（登録商標））、埋込ポート、硬膜外カテーテル又は末梢挿入中心カテーテル（peripherally inserted central catheter：ＰＩＣＣ）のような静脈連通（アクセス）装置（venous access devices）は、本書で説明する組成物を含むことができる。感染、手術癒着及び再狭窄は、アクセス装置による合併症であり得る。Ascher, et al.（1993）; Decker and Edwards（1998）; Early, et al.（1990）; Lam, et al.（1994）; Press, et al.（1984）; Raad, et al.（1993）, Williams, et al.（1990）参照。従って、本書で説明する組成物は、抗菌活性を有する剤を含むことができる。
【０１０１】
幾つかの典型的な疾患についての追加的説明
【０１０２】
癌一般：癌は、米国において２番目に多い死因であり、全死亡者の２０％以上に達する。癌は、増殖性疾患であり、一定の細胞の分裂が制御されず、１又は２以上の腫瘍の形成に至り得るということを特徴とする。癌の治療法としては、手術、放射線照射、化学療法及びそれらの組合せを含む幾つかの方法が使用される。手術は、ある種の局在的な腫瘍に適用される比較的一般的な方法ではあるが、腫瘍を切除した後も依然として腫瘍の再発の大きな危険がある。
【０１０３】
癌及びその他の増殖性疾患の治療は、癌でない健康な組織に対する障害又は毒性によって限定される。放射線治療及び手術では、処置は、通常、腫瘍部位に限定されかつその近位において行われる。しかしながら、癌組織の手術による切除を受ける患者には大きな危険が存在し得る（例えば、前立腺又は脳腫瘍の切除の場合、例えば必要性が潜在的に低い非腫瘍組織の切除によって、周囲の極めて重要な組織に対し回復不能な障害を与える大きな危険が存在し得る）。更に、集中放射線照射治療は、前立腺癌に対する主要な処置としてしばしば行われるが、やはり同様の危険がある。癌の化学療法では、薬剤は、通常、全身的に投与されるため、体全体が薬剤によって曝露される。これらの薬剤は、癌細胞に対して毒性であることが予定されているが、（通常）癌でない細胞に対しても毒性であるため、患者は、癌の薬剤治療を受けると、事実上病気になる。経験上、腫瘍学者は、ある患者が耐性のあると思われる薬剤の投与量を与えることができる。しかしながら、そのような投与量は、癌の治療では不首尾に終わることがしばしばある。
【０１０４】
癌の治療方法の何れにも伴う大きな問題の１つは、癌の限局的再発である。例えば、局在癌と診断されるアメリカ人は、年間凡そ７００，０００人であり（癌患者全体の凡そ６４％）、凡そ５０万人が、手術により治療を受ける。残念ながら、手術を受けた患者の３２％は最初の処置後再発する（凡そ２１％は最初の手術部位で再発し、凡そ１１％は遠隔転移部位で再発する）。年間ほぼ１００，０００人の患者が、癌の限局的再発によって死亡する。これは、とりわけ乳癌に当てはまり、乳腺腫瘤摘出を受けた患者の３９％が乳癌の限局的再発を経験する。
【０１０５】
ステージングは、患者の癌（固形腫瘍）の進行の判断方法である。これは、癌がどの程度進行したかによって、患者を３つのグループないしステージ（期）に分類する簡単な方法である：
【０１０６】
第一期：癌は、器官の一部を手術的に切除することにより治療可能。第一期は、切除可能期としても知られている。
【０１０７】
第二期：癌は、進行して切除可能な段階を過ぎているが、依然として問題の器官自体に留まっている。
【０１０８】
第三期：腫瘍は、他の器官に転移している。
【０１０９】
癌の多くは、例えば、５−フルオロウラシル（エフデックス（Efudex）（登録商標））、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン（オンコビン（Oncovin）（登録商標）））、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン（アドリアマイシン（Adriamycin）（登録商標）））、シスプラチン（プラチノール（Platinol）−ＡＱ（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（gemcitabine hydrochloride）(ゲムザール（Gemzar）（登録商標）)、メトトレキセート及びパクリタキセルを含む抗増殖剤によって治療される。抗増殖剤：メトトレキセート及びパクリタキセルに関連する毒性の幾つかの例は、本書において別途説明する。メトトレキセートは、例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部の癌、肝癌、肺癌、及び精巣癌を含む複数のガンを治療するために使用される。パクリタキセルは、例えば、卵巣癌、乳癌、及び非小細胞肺癌を含む複数の癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１０】
５−フルオロウラシルによる毒性は、心筋虚血のような心血管毒性；多幸症、急性小脳症候群及び失調症のような中枢神経系毒性；脱毛症及び皮膚炎のような皮膚毒性；悪心、嘔吐及び口内又は消化管潰瘍のような消化管毒性；白血球減少症、血小板減少症及び貧血のような血液毒性；アナフィラキシー及び接触過敏症のような過敏性毒性；流涙の増加、羞明及び結膜炎のような眼毒性；及び発熱のようなその他の毒性を含み得る。５−フルオロウラシルは、例えば、乳癌、直腸癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、頭頚部の癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌を含む多くの癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１１】
ビンクリスチンによる毒性は、小児の癲癇発作及び幻覚のような中枢神経系毒性；脱毛症のような皮膚毒性；発疱薬のような血管外遊走毒性；悪心、嘔吐、便秘及び口内炎のような消化管毒性；骨髄抑制のような血液毒性；末梢神経障害及び自律神経障害のような神経毒性；複視、一過性失明及び視神経萎縮症のような眼毒性；尿閉、高尿酸血症及び膀胱アトニーのような腎／代謝毒性;息切れのような呼吸毒性；及び小児の発熱のようなその他の毒性を含む。この抗増殖剤は、例えばホジキン病、小細胞肺癌、ウィルム腫瘍（Wilm's tumor）及び精巣癌を含む複数の癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１２】
ドキソルビシンによる毒性は、心電図異常（electrocardiographic abnormalities）及び心筋症のような心血管毒性；脱毛症及び爪変化（nail changes）のような皮膚毒性；発疱のような血管外遊走ハザード毒性；悪心、嘔吐及び口内炎のような消化管毒性；血尿のような尿生殖器毒性；骨髄抑制のような血液毒性;アナフィラキシー及び発疹のような過敏性毒性；結膜炎のような眼毒性；不妊症のような生殖毒性；及び高尿酸血症のようなその他の毒性を含む。この抗増殖剤は、例えば乳癌、小細胞肺癌及び卵巣癌を含む複数の癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１３】
シスプラチンによる毒性は、心電図異常のような心血管毒性;色素過剰のような皮膚毒性；刺激（irritant）のような血管外遊走ハザード毒性；悪心及び嘔吐のような消化管毒性;骨髄抑制及び溶血性貧血のような血液毒性；アナフィラキシーのような過敏性毒性；末梢神経障害及び急性脳疾患のような神経筋毒性；球後視神経炎のような眼疾患；聴覚損失及び耳鳴のような耳毒性；毒性腎障害及び低カリウム血症のような腎／代謝毒性；及び不妊症のようなその他の毒性を含む。この抗増殖剤は、例えば膀胱癌、小細胞肺癌、卵巣癌、精巣癌、脳癌、乳癌、頚椎（cervical）癌、頭頚部の癌、肝芽腫、及び甲状腺癌のような複数の癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１４】
塩酸ゲムシタビンによる毒性は、例えば、骨髄抑制のような血液毒性；悪心、嘔吐及び口内炎のような消化管毒性；血清トランスアミナーゼの一過性増加のような肝毒性；タンパク尿、血尿、溶血性尿毒症症候群及び腎不全のような腎毒性；発疹及び脱毛症のような皮膚毒性；浮腫及び末梢神経浮腫（peripheral edema）のような浮腫毒性；及び発熱のようなその他の毒性を含む。この抗増殖剤は、膵臓癌及び非小細胞肺癌の治療に使用される。Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition（2000）参照。
【０１１５】
本発明は、前立腺、胸部、膵臓、肝臓、腎臓、尿生殖器系、脳、消化管系、呼吸器系の限局癌又は固形腫瘍を含む治療可能な限局癌又は固形腫瘍の阻止（予防）又は治療を含む。本発明は、標的腫瘍から少々離れた部位における薬剤の徐放を可能にし、拡散又は更には全身輸送によって当該薬剤の有効濃度を標的腫瘍及び／又は転移に到達可能とすることにより、転移を含む癌の阻止（予防）又は治療をなし得る。このような癌の幾つかについては、更に、以下の段落で説明する。
【０１１６】
前立腺癌：前立腺癌は、前立腺を充填する細胞に生じる悪性腫瘍である。米国では、今年推定２００，０００人が前立腺癌に罹患し、３０，０００人以上がこの病気で死亡すると思われる。前立腺癌の新患死亡率は、〜１５％である。癌は、前立腺内に留まるものもあれば、周囲の組織又は遠隔部位（最も多いのはリンパ節及び骨）へ広がるものもある。通常、前立腺癌は、無症状的に進行し、前立腺を越えて広がった場合にのみ症状が現れる。前立腺癌と診断され早期の間に治療を受ければ、５年生存率は９４％である。
【０１１７】
前立腺癌は、５０歳以上の男性の病気として議論されることがしばしばある。実際、前立腺癌の男性の８０％は、６０歳以上である。男性が一生の間に前立腺癌と診断される確率は、１０分の１であり、これは女性が乳癌を有する確率とほぼ等しい。新患の報告数は、前立腺癌を早期、それもしばしば症状が現れる遥か以前の段階で発見できるよう検査法が改良された結果、ここ数年の間に劇的に増加した。年齢毎の前立腺癌発症の確率は、年齢と共に増加し、５０歳以降劇的に増加する。
【０１１８】
前立腺癌の現在の治療法は、癌の進行の程度、患者の年齢及び全体的な健康状態に応じて種々のものがある。高齢の患者であって、癌が早期であるか又はより深刻な疾患を併発している患者の場合は、保存的治療をなし得るが、癌が進行している場合は、より強力な（根治）治療を施すことがある。前立腺癌は、現在、放射線治療（体外ビーム照射又は近接照射療法）、ホルモン停止（withdrawal）又は性腺摘除（手術又は化学的措置による）、抗増殖剤、手術、及び期待（自然）療法（即ち、「経過観察（watchful waiting）」）を含む種々の方法で治療されている。しかしながら、何れの方法によっても完全な治癒は保証されず、方法によっては、かなり深刻な副作用もある。
【０１１９】
早期の前立腺癌（即ち、腫瘍が前立腺に限局している場合）は、「経過観察」によって治療することもある。前立腺癌の手術は、しばしば、全体的な健康状態が癌以外は良好でかつ腫瘍が前立腺に留まっている患者に勧められる。７０歳未満の男性の限局前立腺癌に対する一般的な治療法は、根治的前立腺切除（即ち、前立腺の手術による摘出）である。
【０１２０】
癌が前立腺の範囲に限局している患者は、通常、体外ビーム照射（ＥＢＲ）によって治療する。放射線は、癌細胞を殺し腫瘍を縮小する。ＥＢＲは、限局前立腺癌治療の２０％未満を占め、患者の凡そ５０％が、放射線照射後前立腺癌を再発する。前立腺癌の早期発見と患者からの要求の増加により、近接照射療法（即ち、限局的放射線療法）の利用の増加が期待されている。１９９５年には、新患のうち２．５％しか近接照射療法による治療を受けていなかった。近接照射療法は、放射性金属「シード」の前立腺腫瘍内への埋込を伴う。
【０１２１】
転移した前立腺癌の治療は、精巣の摘出又はホルモン療法を伴う。この２つの治療法は、癌の増殖を促進するテストステロンの産生の阻害ないし停止に利用される。前立腺癌患者全体の凡そ２０％は、ホルモン停止療法を受ける。ホルモン療法剤には、ゴセレリンアセテート（ゾラデックス（Zoladex）（登録商標））又はロイプロリド（leuprolide）アセテート（ルプロン（Lupron）（登録商標））が含まれる。前立腺癌治療用の抗増殖剤には、５−フルオロウラシルが含まれる。現在、パクリタキセルは、前立腺癌の治療のための治験が行われており、５−フルオロウラシルは、前立腺癌の治療に使用されている。
【０１２２】
乳癌：米国では、乳癌は、女性が罹患する最も一般的な癌であり、毎年凡そ１８０，０００人が新たに診断される（男性の乳癌は、乳癌全体の凡そ５％である）。女性の死因としては肺癌に次いで２番目であり、年間凡そ５０，０００人死亡する。アメリカ人の女性が一生の間に乳癌に罹患する確率は８分の１（ないし凡そ１３％）である。過去数十年間に亘り、報告された乳癌の殆どが、原発性の小さい腫瘍（独立に発生；転移によるものではない）であった。新患の凡そ７０％〜８０％は、早期癌（第一期又は第二期）であり、その大多数は腋窩（腋の下）リンパ節の併発を伴わなかった。
【０１２３】
乳癌の殆どは、癌（即ち、上皮組織から増殖する悪性腫瘍）である。乳癌の１％未満は、肉腫、即ち結合組織、骨、筋肉又は脂肪から発生する腫瘍である。更に、乳癌の多く（凡そ７５％）は、腺管癌であり、乳腺に含まれる組織に生じる。極めて少ないが（凡そ７％）乳癌は、乳腺小葉で見つかり、小葉癌と称される。パジェット病（乳輪及び乳首の癌）及び炎症性癌は、乳癌の他の形態のほぼすべてを占める。
【０１２４】
乳癌治療は、複雑化され、多くの因子に依存する。２つの重要な因子は、癌の種類と進行のステージである。腫瘍の性質は、とりわけ、個体を２つにグループ分けするのに役立つ：即ち、（１）癌の再発の危険が低いグループ及び（２）癌の再発の危険が大きいグループである。特定の予後因子は、患者をこれら２つのグループの何れかに分類する。このような因子には、腫瘍の大きさ；女性性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロン（ＥＲ／ＰＲ）レセプタ；細胞周期の相（腫瘍細胞が活発に分裂しているか又は「Ｓ期」にあるか）；“ｈｅｒ−２−ｎｅｕ ｐｒｏｔｅｉｎ”として知られるタンパクの存在；腫瘍段階、即ち腫瘍細胞分化又は変化の指標；及び腫瘍倍数関係、即ち腫瘍細胞内の遺伝子材料のセット数が含まれる。
【０１２５】
大きなリンパ節転移を伴わない原発性乳癌の治療は、乳腺腫瘤摘出及び放射線療法によって行われる。より大きなリンパ節転移は、乳房切除及び補助的にリンパ節郭清を行う理由となり得る。この病期では、転移及び限局的再発の可能性は大きい。転移した癌の治療法は、免疫抑制的、細胞毒性的かつ白血球生成的（leukopoenic）な放射線療法及び化学療法を伴う待機療法である。例えば５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキセート、及びパクリタキセルを含む抗増殖剤は、乳癌にたいする使用に承認済みである。
【０１２６】
膵臓癌：膵臓は、胃及び小腸の近くにある消化系の器官である。膵臓には、２つの主要な機能がある：酵素及びホルモンの産生である。膵臓の癌は、外分泌性（即ち酵素）膵臓（例えば古典的な膵臓腺癌）に発生し又は内分泌性（即ちホルモン）膵臓に発生し得る。
【０１２７】
外分泌性膵臓の癌は、非常に深刻な健康問題である。米国では、年間凡そ２８，０００人が膵臓癌と診断され、ほぼ同じ数の患者が膵臓癌で死亡する。膵臓癌は、男女とも同じ程度で生じる。診断は困難なので、膵臓癌の本来的に苛烈な性質、及び利用可能な全身的な治療法は乏しいので、膵臓腺癌と診断された患者で、診断後５年間生存するのは凡そ５％しかいない。膵臓癌は、乳癌、肺癌、大腸癌、及び膀胱癌に続く、５番目に多い癌の死因である。
【０１２８】
膵臓癌の治療法は、殆ど腫瘍の病期に応じて選択される。選択可能な治療法としては、手術、抗増殖剤、放射線療法、及び生物学的療法がある。手術は、通常、癌が摘出可能であると考えられる第一期の患者に対して利用される。手術の前又は後に施与される放射線及び抗増殖剤のように、幾つかの治療法を組合わせが、患者の生存の可能性を高めることも時々はある。摘出不能と考えられる（通常第二期以降）膵臓癌は、治験中の抗増殖剤を用いて治療されることがある。例えばゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのような抗増殖剤は、膵臓癌に対する多少の効果は認められ、ゲムシタビンは、待機療法剤として使用されている。これら抗増殖剤による毒性は、本書で別途説明される。放射線療法は、膵臓癌に対して多少の効果が認められ、化学療法と組合わせて使用されている。放射線療法単独でも、症状は緩和されるかもしれない。この治療法も、第二期以降の膵臓癌に使用される。
【０１２９】
膀胱癌：１９９８年、米国では、膀胱癌と診断された新患は５４，０００人以上と推定され、凡そ１５，０００人が膀胱癌を原因として死亡した。膀胱癌は、現在、アメリカ人の男性では４番目に多い癌であり、アメリカ人の女性では９番目に多い癌である。男性の場合女性よりも３倍多く発病する。膀胱癌は、主に老齢の男性が発症する疾患であるので、病気及び脂肪の主因をなす。膀胱癌の危険は、年齢と共に急激に増加し（患者の８０％は５０歳以上である）、膀胱癌による死亡全体の半分以上が７０歳以上に見られる。６５歳以上の白人では、膀胱癌の年間発症率は、凡そ１０００人に２人であり、６５歳未満の発症率が１０００人に０．１人であるのと大きな対照を成している。一生の間、膀胱癌が発症率は、３％以上である。しかしながら、膀胱癌による死亡率は低い（＜１％）。膀胱癌は、４０歳未満の人にも稀に発症する。
【０１３０】
ある遺伝子と代謝の遺伝形質が膀胱癌において役割を果たすことを示唆する最近の研究がある。移行上皮癌（ＴＣＣ）は、最も一般的な膀胱癌の形態である。ＴＣＣは、通常、茎状底部上の表在性（表面）、乳頭状（いぼ状）、外方増殖性（外向きに増殖）の塊体として現れる。しかしながら、ＴＣＣは、幅広い底部上に付着し、又は（ぎざぎざの損傷部内で）潰瘍化する場合もある。乳頭状ＴＣＣは、後に脱分化ないし個々の細胞の個性を喪失する肥厚領域から開始することがしばしばある。乳頭状ＴＣＣのうち侵襲性癌に発展するものは凡そ１０％〜３０％しかない。これに対し、非乳頭状のＴＣＣは、より侵襲性になりやすい。上述の通り、そのようなＴＣＣは、潰瘍化して又は扁平的に現れうる。未分化の上皮からなる扁平な非乳頭状ＴＣＣは、上皮内癌（ＣＩＳ又はＴＩＳ）として分類される。ＣＩＳの組織は、大きな細胞を含み、顕著な核小体（細胞内の丸体；タンパク質合成に関与する）を有し、及び正常な極性は欠如している。
【０１３１】
膀胱癌の治療は、多くの因子に依存する。このような因子のうち最も重要なものは、存在する腫瘍の種類及びその病期である。一般的な治療法には、経尿道摘出（ＴＵＲ）、電気外科手術、レーザ手術、膀胱内療法、抗増殖剤、手術療法、膀胱切除、及び放射線療法が含まれる。膀胱癌の治療に使用される抗増殖剤としては、例えば、５−フルオロウラシル、シスプラチン及びメトトレキセートが例示される。５−フルオロウラシル、シスプラチン及びメトトレキセートのような抗増殖剤による毒性は、本書において別途説明される。
【０１３２】
脳癌：脳腫瘍は、手術不能なことが多く、患者の８０％以上は診断後１２ヶ月以内に死亡する。米国では年間凡そ１８，０００人が原発性頭蓋内（脳）癌と新たに診断される。これは、大人の癌全体の凡そ２％に相当する。この癌の５０％以上は、悪性の（high-grade）神経膠腫である（即ち、多形性神経膠芽腫及び未分化星状腫瘍）。この腫瘍を有する患者は、運動機能障害、癲癇発作、及び視覚異常のような深刻な能力障害を伴うことがしばしばある。
【０１３３】
脳組織から生じる腫瘍は、原発性脳腫瘍として知られている。原発性脳腫瘍は、発生する組織の種類によって分類される。最も一般的な脳腫瘍は、神経膠腫であり、これは、膠細胞（支持的）組織から発生する。脳腫瘍には、他にも、神経膠星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣細胞腫及び乏突起神経膠腫が含まれる。
【０１３４】
脳腫瘍の手術による摘出は、多くの種類及び多くの部位に関して推奨されるが、脳機能の保全という制約の範囲内でできるだけ完全に摘出されるべきである。この原則の例外は、臨床上の形跡に基づいて診断され、診断時の凡そ５０％が初めから手術なして治療される脳橋神経膠腫のような深在性腫瘍である。しかしながら、多くの症例では、生検による診断が好ましい。定位固定生検は、到達及び切除が困難な病変部位に対して使用可能である。稀にしか治癒可能でないか又は摘出不能な脳腫瘍を有する患者は、腫瘍の限局的制御を改善するため体外放射線照射と組合わせて使用される放射線増感剤、温熱療法、又は侵入型近接照射療法を評価する臨床試験のための、又は新薬及び生体応答変更因子を評価する研究のための候補と考えるべきである。
【０１３５】
放射線療法は、多くの種類の腫瘍の治療に主要な役割を果たし、治癒率の改善及び無疾患生存の延長を可能とする。放射線療法は、最初に手術のみを受けた患者における再発の治療にも有益である。化学療法は、手術及び放射線療法の前中後に適用することができる。再発腫瘍の治療は、化学療法によっても行われる。脳癌の治療に使用される抗増殖剤には、シスプラチンが含まれる。この抗増殖剤による細胞毒性の例は、本書において別途説明される。
【０１３６】
再狭窄
再狭窄は、血管壁肥厚及び当該（肥厚化）血管によって組織へ供給される血流の喪失に至る慢性血管障害の一形態である。この炎症性疾患は、血管の閉塞を緩和する如何なる処置も含む血管再建処置に応じて発症し得る。従って、再狭窄は、これらの処置の有効性を制限する主要な制限因子である。現状では、人間の再狭窄の予防（阻止）に対し認可された治療法はない。現在、この疾患を治療ないし阻止（予防）するためにパクリタキセル（タキソール（登録商標））を用いた臨床試験が行われている最中である。
【０１３７】
本発明は、例えばオリゴヌクレオチド治療剤と抗炎症剤とを含む組成物の治療有効量を血管に投与することによって行う、再狭窄の阻止（予防）又は治療を含む。好適な組成物には、再狭窄部位又は再狭窄が起こり得る部位に手術的に埋込可能な、又は重合体ペースと又はゲルとしてカテーテルを介して注入可能な重合体（高分子）キャリアが含まれる。
【０１３８】
関節炎
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、疼痛、腫脹、滑膜細胞増殖（パンヌス生成）及び関節組織の破壊を特徴とする衰弱性慢性炎症性疾患である。病気が進行すると、慢性関節リウマチは、重要な器官に障害を与えることがよくあり、死に至る場合もある。慢性関節リウマチは、多数の免疫系（マクロファージ／単球、好中球、Ｂ細胞及びＴ細胞）複合サイトカイン相互作用並びに骨膜細胞機能不全及び増殖を伴う。現在、メトトレキセートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）による初期の根治的治療が勧められている。メトトレキセートについては、本書において別途説明される。
【０１３９】
結晶誘発性関節炎は、関節におけるマクロファージ及び好中球の結晶誘発性活性化を特徴とし、激痛が何日も続く。結晶誘発性関節炎は、進行するにつれ症状発現間の間隔が短くなり、患者の病的状態は悪化する。結晶誘発性関節炎は、通常、ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン（登録商標））のような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）によって対症的に治療される。この抗炎症薬は、眩暈及び頭痛のような中枢神経系毒性；発疹及びそう痒のような皮膚毒性；潰瘍性大腸炎増悪及びクローン病（限局性回腸炎）のような消化管毒性；急性腎不全及び腎乳頭状突起壊死のような尿生殖器毒性；無顆粒白血球、白血球減少及び血小板減少のような血液毒性；肝トランスアミナーゼ増加及び肝炎のような肝臓毒性毒性；及び喘息及びアナフィラキシーのようなその他の毒性を含む毒性を有する。
【０１４０】
本発明の方法等は、（本書に記載した他の疾患に対する作用に類似した態様で）慢性関節リウマチを、例えば患者に治療有効量のオリゴヌクレオチド治療剤及び任意的に抗炎症剤を投与することにより、阻止（予防）、治療又は阻害する。好ましい組成物は、抗炎症剤の徐放性キャリアとして関節に注入可能な重合体（高分子）キャリアと、オリゴヌクレオチド治療剤（これは、結果として重合体キャリアに組込まれている）の徐放性キャリアとしての微粒子を含む。そのような重合体キャリアは、重合性（高分子）ミクロスフェア、ペースト又はゲルとして構成され得る。
【０１４１】
手術癒着
手術癒着は、正常な状態では身体内において分離されている組織同士が、通常手術外傷の結果として、互いの内部へと増殖する複合炎症性疾患である。この癒着は、他の原因による癒着も含まれるが、手術経過の失敗、腸閉塞及び不妊の主要な原因である。他の癒着関連の合併症には、慢性骨盤痛、尿道閉塞及び排尿障害が含まれる。炎症プロセスには、外傷組織における好中球の蓄積及び活性化、フィブリン沈着及び隣接組織間の結合、マクロファージの侵入、当該領域へのフィブロブラストの増殖、コラーゲン沈着、血管新生及び永久癒着組織の形成が含まれる。現在行われている治療法には、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬（この種の薬剤の毒性については、本書において別途例示する）の使用が含まれる。
【０１４２】
本発明の組成物等は、例えばオリゴヌクレオチド治療剤及び任意的に抗炎症剤を投与することによって、手術癒着を阻害又は治療する。オリゴヌクレオチド治療剤は、任意的に、微粒子と結合され、手術部位に直接投与することも可能である。
【０１４３】
炎症状態
本発明の組成物等は、任意的に、好中球を伴う炎症状態を阻害又は治療し得るが、例えば、オリゴヌクレオチド治療剤及び抗炎症剤を含む組成物を患者に投与することを含む。そのような炎症状態の例には、結晶誘発性関節炎；変形性関節症；非リウマチ性炎症性関節炎；混合結合織疾患；シェーグレン症候群、強直性脊椎炎；ベーチェット症候群；類肉腫症；乾癬；湿疹；炎症性腸疾患；慢性炎症性肺疾患；神経障害；及び多発性硬化症が含まれる。これら疾患の内の幾つかについて、以下の段落で更に説明する。
【０１４４】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）：この疾患は、主として、腸に影響を及ぼすクローン病（限局性回腸炎）及び潰瘍形成大腸炎に関する。ＩＢＤは、発赤期及び寛解期を特徴とする炎症性疾患である。関節の炎症は、ＩＢＤ発赤と同時に起こり得る。ＩＢＤの他の合併症には、皮膚、口、眼の炎症を含み、腸の癌に至り得る。この疾患の慢性的症状には、腸閉塞、腸穿孔、腸膿瘍及び腸出血が含まれる。症状の幾つかは、５−アミノサリチル酸（サロフォーク（登録商標））のような非ステロイド系抗炎症剤によって治療することができる。この抗炎症剤は、心筋炎のような心血管毒性；頭痛及び眩暈のような中枢神経系毒性；悪心及び嘔吐及び下痢のような消化管毒性；ネフローゼ症候群及び間質性腎炎のような尿生殖器毒性；発疹及びそう痒のような過敏性毒性；神経障害のような筋神経毒性；及び毛髪脱毛及び扁平苔癬のようなその他の毒性を含む毒性を有する。
【０１４５】
慢性炎症性肺疾患：この炎症性疾患には、喘息、塵肺、閉塞性肺疾患、鼻ポリープ及び肺繊維症が含まれる。そのような疾患は、典型的に、（好中球、マクロファージ及びリンパ球のような）免疫細胞の活性化及び侵襲性炎症プロセス及び患部の肥厚を特徴とする。現在行われている薬剤療法には、プレドニゾン（デルタゾン（登録商標））のようなステロイド系抗炎症剤の使用が含まれる。この抗炎症剤は、ナトリウム及び水貯留のような心血管系毒性；頭痛、うつ病及び痙攣のような中枢神経系毒性；創傷治癒障害及びざ瘡のような皮膚毒性；生理不順及び視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸抑制、クッシング様徴候（Cushingoid appearance）（例えば、満月様顔貌、中心性肥満）、小児の成長抑制及び骨粗鬆症のような内分泌／代謝毒性；消化性潰瘍及び膵炎のような消化管毒性；心筋症のような神経筋毒性；後嚢下白内障（posterior subcapsular cataracts）及び緑内障のような眼毒性；及び大腿頭及び上腕頭の無菌性壊死、突発性骨折及び感染の危険の増大のようなその他の毒性を含む毒性を有する。
【０１４６】
慢性炎症性皮膚疾患（乾癬及び湿疹を含む）：乾癬は、かゆみ、灼熱感、刺痛及び容易な出血を伴う隆起性、肥厚性及び鱗状の病変を特徴とする一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。この疾患は、病期の遅い段階では細胞増殖及び血管形成成分を有し、患者は、しばしば、関節炎状態を伴う。症状の幾つかは、プレドニゾンのようなステロイド系抗炎症剤又はメトトレキセートのような抗増殖剤で治療される。これらの剤については、本書において別途説明される。
【０１４７】
以下に、治療等が可能な炎症性疾患の典型例を付加的に幾つか列挙する；例えば、 動静脈奇形（血管奇形）の動脈塞栓；月経過多；急性出血；中枢神経系障害；及び脾機能亢進症；乾癬のような炎症性皮膚疾患；湿疹性疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹）；免疫水疱性疾患；及び、慢性関節リウマチ、混合結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、類肉腫症、結晶誘発性関節炎及び変形性関節炎（これらはすべて顕著な症状として関節の炎症及び疼痛を有する）を含む種々の状態を含む炎症性関節炎が挙げられる。
【０１４８】
更に典型的な疾患には、潰瘍形成大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；手術癒着；歯周病；多発性嚢胞腎；喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎及び気腫及び慢性的な気道の閉塞に至るその他の疾患を含む気道の慢性炎症性疾患；例えば道管（血管）病、新生物性閉塞、炎症性疾患及び感染性疾患を含む身体の通路の閉塞と関連する疾患；及び例えば角膜血管新生、血管新生緑内障、増殖性糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び黄斑変性のような眼の血管新生性疾患が含まれる。
【０１４９】
本発明の組成物は、脈管系の閉塞を引き起こす脈管疾患の治療に使用することもできる。そのような疾患には、冠状動脈、大動脈、腸骨動脈、頚動脈、総大腿動脈、浅大腿動脈、膝窩動脈、及びグラフと側部の吻合が含まれるがこれらに限定されない（任意の動脈、静脈又はグラフトの周囲の）あらゆる脈管のアテローム硬化；血管痙攣（例えば冠血管痙攣及びレイノー病）；再狭窄（バルーン式血管形成、バイパス手術、ステント挿入及びグラフト挿入のような予め処置した部位における脈管の閉塞）；炎症状態及び自己免疫状態（例えば側頭動脈炎及び脈管炎）が含まれる。
【０１５０】
本発明の組成物は、体内通路の閉塞を発症ないし引き起こす急性又は慢性の炎症性疾患の阻止（予防）又は治療に使用することができる。その典型例には、脈管炎（例えば、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎及び高安病）、結節性多発性動脈炎、アレルギー性脈管炎及び肉芽腫症（チャーグ−ストラウス症候群）、多発性血管炎オーバーラップ症候群（polyangiitis overlap syndrome）、過敏性脈管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）、血清病、薬物性脈管炎、感染性脈管炎、新生物性脈管炎、結合組織病関連脈管炎、先天的補体系欠損関連脈管炎、ウェジナー肉芽腫、川崎病、中枢神経系脈管炎、バージャー病（閉塞性血栓性血管炎）及び全身性硬化症；消化管疾患（例えば、膵炎、クローン病、潰瘍形成大腸炎、潰瘍形成直腸炎、原発性硬化性胆管炎、特発性を含む任意の原因に基づく良性狭窄（例えば胆管、食道、十二指腸、小腸又は大腸の狭窄））；気道疾患（例えば、喘息、過敏性間質性肺炎、石綿沈着症、珪肺症及びその他の形態の塵肺症、 慢性気管支炎及び慢性閉塞性気道病）；鼻涙管疾患（例えば、特発性を含むあらゆる原因に基づく狭窄）；及びエウスタキオ管疾患（例えば、特発性を含むあらゆる原因に基づく狭窄）が含まれる。
【０１５１】
本発明の組成物は、体内通路の閉塞と関連又は原因となる感染性疾患の治療又は阻止（予防）に使用することもできる。簡単に例示すれば、感染性疾患には、例えば、男性の生殖管の閉塞（例えば尿道炎、副睾丸炎、前立腺炎に起因する狭窄）；女性の生殖管の閉塞（例えば、膣炎、子宮頚炎、骨盤炎症性疾患（例えば結核、淋菌、クラミジア、腸球菌及び梅毒））；尿管閉塞（例えば、膀胱炎、尿道炎）；気道閉塞（例えば、慢性気管支炎、結核、他の放線菌感染（ＭＡＩ等）、嫌気性（菌）感染、真菌感染及び寄生虫感染）；及び心血管閉塞（例えば、真菌性動脈瘤及び感染性心内膜炎）を含む体内通路の閉塞に至り得る幾つかの急性及び慢性感染プロセスを含む。
【０１５２】
医薬産物（製品）
【０１５３】
本発明は、容器に入れられた本発明の組成物を含む医薬産物（製品）も提供する。この産物（製品）は、上記容器に添付されると共に、通常治療剤又はバイオ医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された様式を有する注意書も含み得る。注意書は、（例えば、炎症性関節炎、再狭窄、手術癒着、乾癬、グラフト（移植片）拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、及び炎症性肺疾患のような）増殖性疾患又は炎症性疾患を治療するため人間又は動物に投与するための、オリゴヌクレオチド治療剤及び抗増殖剤又は抗炎症剤のような組成物の政府機関による認可を反映する。剤又は組成物の使用のための説明書も含まれ得る。そのような説明書は、患者への投与（量）及び投与方法に関する情報を含み得る。
【実施例】
【０１５４】
［実施例１］各種組成物の調製
（キトサン-ＡＳＯ治療用粒子の調製）
塩化ナトリウム２８ｍｇを、医用キトサン（カルボマー社、ウエストバラ、マサチューセッツ州）７２ｍｇに加えた。この混合物を、ボールミル微粉砕機中に入れ、粒子径が約１〜３０μｍになるまで１５分間粉砕した。この粉砕物を２０ｍｌガラスバイアルに入れた。ホスホロチオエート骨格を有し負荷電したクラステリンＡＳＯ（クラステリン蛋白質（生存促進蛋白質）の産生を阻害することが確認されたＡＳＯ剤）３６ｍｇを５００μｌの蒸留水に溶解した。このＡＳＯ溶液をガラスバイアル中のキトサンに加え、その内容物を３７℃で一晩乾燥した。
【０１５５】
（ポリマーペーストの調製）
２０ｍｌガラスバイアル中に液状ポリマー  メトキシポリエチレングリコール  ３５０（ユニオン・カーバイド（Union Carbide）社、ダンベリー、コネチカット州）６００ｍｇを入れ、これに続いてポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）との固体状／蝋状の生分解性トリブロックポリマー（ＰＬＣ−ＰＥＧ−ＰＬＣの最終のトリブロック共重合構造を有する、ＴＢと略す）４００ｍｇを入れた。これらを、スパチュラを用い、４０℃で穏やかに加温しながら（水浴）ポリマー分散体中に混合した。
【０１５６】
（ペーストにおける最終微粒子の調製）
キトサン／オリゴヌクレオチド微粒子４０ｍｇを１０００ｍｇのペーストに加えた。その混合物を均一な分散体にスパチュラを用い４０℃で１５分間暖めながら混合した。その後、加温した混合物を直ちに１８ゲージニードルを用いて１ｍｌプラスチックシリンジ中に吸い上げた。次いでその製剤を使用まで４℃で保存した。
【０１５７】
［実施例２］  ＳＣＩＤマウスにおけるＰＣ−３ヒト前立腺腫瘍に対する、キトサン微粒子と複合体化され、パクリタキセルを含むポリマーペースト中に混合されたクラステリンアンチセンスの効果
Ｉｎ ｖｉｖｏでの実験を下記のように製造した薬材を用いて行った：
ホスホロチオエート化（含有）負荷電クラステリンＡＳＯ又は負荷電したホスホロチオエート化対照オリゴヌクレオチドを、初めに、キトサン微粒子区画と複合体化し、微粒子：オリゴヌクレオチド治療剤画分を形成した。重合体のキャリア：抗増殖剤画分を随意に形成するように、ＴＢ：ＭｅＰＥＧ比が４０：６０となるようポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（ＰＬＣ−ＰＥＧ−ＰＬＣの最終のトリブロック共重合構造を有する、ＴＢと略す）に低分子量液状メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（ＭｅＰＥＧ）を混合した生分解性トリブロックポリマーのペーストへの物理的な混合法によって、パクリタキセル（抗増殖剤）を適当なペースト中に溶解又は懸濁した。次いで、微粒子：オリゴヌクレオチド治療剤画分を重合体キャリア：抗増殖剤画分中に物理的な混合方法で分散させて、均一なペーストを作った。
【０１５８】
メトキシフルラン麻酔下にある間、６週齢ＳＣＩＤマウスに１×１０６のＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞及び０．１ｍｌマトリゲルをその脾腹部位において皮下接種した。腫瘍の大きさが約１ｃｍ３に達したとき、マウスを３つの異なるペースト群の何れか１つにランダムに割り当てた：
１）アンチセンス（ホスホロチオエート化クラステリンＡＳＯ）と複合体化したキトサンを、ペースト（ＴＢ：ＭｅＰＥＧペースト）に混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト）、
２）対照アンチセンス（対照アンチセンスはミスマッチオリゴヌクレオチドで、ＭＭ又はＭＭ−ＡＳＯと略す）と複合体化したキトサンを、パクリタキセルを更に含むペーストに混合したもの（即ち、キトサン＋対照アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル）、及び
３）アンチセンスと複合体化したキトサンを、パクリタキセルを更に含むペーストに混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル）。
キトサンのペースト中の最終充填量は４％ｗ／ｗ、対照アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、パクリタキセルの適当なペースト中の最終充填量は１％ｗ／ｗであった。次いで適当な群からペースト１００ｍｇを各腫瘍に注射した。各群については６匹のマウスで開始した。腫瘍体積は、毎週１回測定し、下記式を用いて求めた：
長さ×幅×高さ×０．５２３６。
【０１５９】
結果から、図１に示すように、腫瘍体積に関して、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル処置により、約５週間に亘って、腫瘍の退縮又は腫瘍の成長の阻害が生じることが分かった。各データの点は、少なくとも４匹のマウスの結果の平均を表す（各群でマウスが３匹以上死んだ場合、データは示さない）。各エラーバーは、各データ点についての標準偏差を表す。
【０１６０】
パクリタキセルのみを含有する（即ちキトサン非含有及びクラステリンＡＳＯ非含有）ＴＢ：ＭｅＰＥＧペーストのみを用いた先行の研究：Jackson, J.K., et al., Cancer Res. 60:4146-4151（2000）では、この実施例におけるクラステリンＡＳＯ−キトサン−１％パクリタキセルペーストと同様の有効性を得るために１０％ｗ／ｗのパクリタキセルの含有を必要とした。また、先行の研究は、この実験と比較すると毒性はより大きかった。従って、本発明は、増殖性疾患をかつて必要とされていたよりも少ない量の抗増殖剤を使用して治療し、かつ副作用ないし毒性を減少させたことが分かった。
【０１６１】
ホスホロチオエート化クラステリンＡＳＯの腹腔内注入及びパクリタキセルの静脈注入を使用する先行の研究（Miyake, H., et al., Clin. Cancer Res. 6:1655-1663（2000））では、約２週間クラステリンＡＳＯを毎日投与し、次いで約３週間パクリタキセルを毎日投与することを必要とした。驚いたことに、本発明は先行の研究よりもより少ない量のクラステリンＡＳＯとより少ない量のパクリタキセルを使用して、これとほぼ同一の有効性を得た。従って、本発明は、より少ない量のオリゴヌクレオチド治療剤、抗増殖剤、及び注射（剤）を使用して先行の研究におけるプロトコルとほぼ同一の有効性を得た。これは、オリゴヌクレオチド治療剤の排出及び分解が減少したことも示している。
【０１６２】
［実施例３］  ＳＣＩＤマウスにおけるＬＮＣａＰヒト前立腺腫瘍に対する、キトサン微粒子と複合体化し、パクリタキセルを含有するポリマーペースト中に混合されたクラステリンアンチセンスの効果
Ｉｎ ｖｉｖｏでの実験を実施例１のように調製した薬材を用いて行った。メトキシフルラン麻酔下にある間に、６週齢ＳＣＩＤマウスに１×１０６のＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞及び０．１ｍｌマトリゲルをその脾腹部位において皮下接種した。血液サンプルは、尾静脈切開により得た。前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルは、毎週酵素型免疫測定キットを用いメーカーのプロトコルに従って測定した（ＰＳＡは前立腺腫瘍のアンドロゲン非依存性進行（androgen independence progression）の終点として使用される）。マウスの血清中ＰＳＡ濃度が５０ｎｇ／ｍｌより上がったときに、これらのマウスを去勢した。去勢後、血清中ＰＳＡ濃度は減少した。血清中ＰＳＡ濃度が増加して６０ｎｇ／ｍｌより大きくなったとき、マウスを３つの異なるペースト群の何れか１つにランダムに割り当てた：
１）アンチセンス（ホスホロチオエート化クラステリンＡＳＯ）と複合体化したキトサンを、ペースト（ＴＢ：ＭｅＰＥＧペースト）に混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト）、
２）対照アンチセンス（対照アンチセンスはミスマッチオリゴヌクレオチドで、ＭＭ又はＭＭ−ＡＳＯと略す）と複合体化したキトサンを、パクリタキセルを更に含むペーストに混合したもの（即ち、キトサン＋対照アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル）、及び
３）アンチセンスと複合体化したキトサンを、パクリタキセルを更に含むペーストに混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル）。
キトサンの適当なペースト中の最終充填量は４％ｗ／ｗ、対照アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、パクリタキセルの適当なペースト中の最終充填量は１％ｗ／ｗであった。それから適当な群からペースト１００ｍｇを各腫瘍に注射した。各群については５〜６匹のマウスで開始した。腫瘍体積を毎週１回測定し、下記式を用いて求めた：
長さ×幅×高さ×０．５２３６。
【０１６３】
結果から、図２に示すように、腫瘍体積に関して、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル処置により、約６週間に亘って腫瘍の退縮又は腫瘍の成長阻害が生じることが分かった。各データ点は、少なくとも３匹のマウスについての結果の平均を表す（各群で２〜３匹より多くマウスが死んだ場合、データは示さない）。各エラーバーは、各データ点についての標準偏差を表す。
【０１６４】
更に、結果から、図３に示すように、ＰＳＡ血漿中濃度に関して、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋パクリタキセル処置により、約６週間に亘って腫瘍の退縮又は腫瘍の成長阻害が生じることが分かった。各データ点は、少なくとも３匹のマウスについての結果の平均を表す（各群で２〜３匹より多くマウスが死んだ場合、データは示さない）。各エラーバーは、各データ点についての標準偏差を表す。
【０１６５】
キトサン又はクラステリンＡＳＯは含有しないがパクリタキセルを含有するＴＢ：ＭｅＰＥＧペーストを用いる先行の研究、上掲Jackson, J.K., et al., Cancer Res. 60:4146-4151（2000）では、この実施例におけるクラステリンＡＳＯ−キトサン−１％パクリタキセルペーストと同様の有効性を得るために、１０％ｗ／ｗのパクリタキセルの含有を必要とし、またこの実験と比較して毒性がより大きいことが分かった。従って、本発明は、オリゴヌクレオチド治療剤ない場合よりもより少ない抗増殖剤を用いて増殖性疾患を治療し、かつ副作用ないし毒性を減少したことが分かる。
【０１６６】
クラステリンＡＳＯの腹腔内注入及びパクリタキセルの静脈注入を使用する先行の研究（Miyake, H., et al., Clin. Cancer Res. 6:1655-1663（2000））では、約２週間クラステリンＡＳＯを毎日投与し、次いで約３週間パクリタキセルを毎日投与することが必要とされた。驚いたことに、本発明は、先行の研究よりもより少ない量のクラステリンＡＳＯ及びより少ない量のパクリタキセルを使用して、これとほぼ同一の有効性を得た。従って、本発明は、より少ない量のオリゴヌクレオチド治療剤、抗増殖剤、及び注射（剤）を使用して、先行の研究におけるプロトコルとほぼ同一の有効性を得た。これはオリゴヌクレオチド治療剤の排除及び分解が減少したことも示している。
【０１６７】
［実施例４］  ＳＣＩＤマウスにおけるＰＣ−３ヒト前立腺腫瘍に関する、キトサン微粒子と複合体化し、ドセタキソル（Docetaxol）を含有するポリマーペースト中に混合されたクラステリンアンチセンスの効果
Ｉｎ ｖｉｖｏでの実験を下記のように製造した薬材を用いて行った：
上記実施例１及び実施例２において記載したように、アンチセンス又は対照アンチセンスをキトサンと複合体化し、ペーストを調製した。ＴＢ：ＭｅＰＥＧペーストにおける物理的な混合法により、パクリタキセルを混合する代わりにドセタキソル（タキソテール（登録商標））（抗増殖剤）を適当なペースト中に溶解又は懸濁し、重合体のキャリア：抗増殖剤画分を形成した。最後に、微粒子：オリゴヌクレオチド治療剤画分を重合体のキャリア：抗増殖剤画分中に物理的な方法で分散させて、均一なペーストを作った。
【０１６８】
メトキシフルラン麻酔下にある間に、６週齢ＳＣＩＤマウスに１×１０６のＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞及び０．１ｍｌマトリゲルをその腹腔部位において皮下接種した。腫瘍の大きさが約１ｃｍ３に達したとき、マウスを３つの異なるペースト群の何れか１つにランダムに割り当てた：
１）アンチセンス（ホスホロチオエート化クラステリンＡＳＯ）と複合体化したキトサンを、ペースト（ＴＢ：ＭｅＰＥＧペースト）に混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト）、
２）対照アンチセンス（対照アンチセンスは不整合オリゴヌクレオチドで、ＭＭ又はＭＭ−ＡＳＯと略す）と複合体化したキトサンを、ドセタキソルを更に含むペーストに混合したもの（即ち、キトサン＋対照アンチセンス＋ペースト＋ドセタキソル）、及び
３）アンチセンスと複合体化したキトサンを、ドセタキソルを更に含むペースト混合したもの（即ち、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋ドセタキソル）。
キトサンの適当なペースト中の最終充填量は４％ｗ／ｗ、対照アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、アンチセンスの適当なペースト中の最終充填量は２％ｗ／ｗ、ドセタキソルの適当なペースト中の最終充填量は１％ｗ／ｗであった。次いで適当な群からペースト１００ｍｇを各腫瘍に注射した。各群については６匹のマウスで開始した。腫瘍体積を毎週１回測定し、下記式を用いて求めた：
長さ×幅×高さ×０．５２３６。
【０１６９】
結果から、図４に示すように、腫瘍体積に関して、キトサン＋アンチセンス＋ペースト＋ドセタキソル処置により、約１０週間に亘って、腫瘍の退縮又は腫瘍の成長の阻害が生じることが分かった。各データ点は、少なくとも４匹のマウスについての結果の平均を表す（各群でマウスが３匹以上死んだ場合、データは示さない）。各エラーバーは、各データ点についての標準偏差を表す。
【０１７０】
単に説明のために特定の形態について本書において論じたが、開示の意図及び範囲から逸脱しない限り各種の変更をしてもよいことが、上記から認識されるであろう。従って、系及び方法等は、そのような変更、及び本書に示した主題の交換及び結合のすべてを含み、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて何等限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】コントロール及びキトサン−ＡＳＯ−第２薬剤混合物を用いた腫瘍治療に関するマウスの腫瘍体積のグラフ。
【図２】コントロール及びキトサン−ＡＳＯ−第２薬剤混合物を用いた腫瘍治療に関するマウスの腫瘍体積のグラフ。
【図３】コントロール及びキトサン−ＡＳＯ−第２薬剤混合物を用いた腫瘍治療に関するマウスの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血漿中濃度のグラフ。
【図４】コントロール及びキトサン−ＡＳＯ−第２薬剤混合物を用いた腫瘍治療に関するマウスの腫瘍体積のグラフ。
【図１】
2005511523.tif 000003
【図２】
2005511523.tif 000004
【図３】
2005511523.tif 000005
【図４】
2005511523.tif 000006
【国際調査報告】
2005511523.tif 000007
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