(57)【要約】  本発明は、新規の化合物、薬学的に受容可能な賦形剤中に本発明の化合物を含む組成物、および眼内圧を低減するために組成物を使用するための方法に関する。本発明はまた、式Ｉの構造（ここで、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は（ＣＨ２）２〜４と一緒になって、複素環式環を完成させ得；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである）を有する化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって：
【化１】
2005511764.tif 000009
ここで、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は（ＣＨ２）２〜４と一緒になって、複素環式環を完成させ得；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ４はハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル、ＨＯによって置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシであり、Ｗは、水素である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、一級アミンを有する炭素原子でＲ−立体構造を有する立体異性体であるとさらに規定される、化合物。
【請求項４】
以下の構造を有する少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物であり：
【化２】
2005511764.tif 000010
ここで、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は（ＣＨ２）２〜４と一緒になって、複素環式環を完成させ得；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである、
組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、ここで、前記化合物は、：Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ４は、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシであり、およびＷは、水素であるとさらに定義される請求項４に記載の、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、ここで、前記化合物は、一級アミンを有する炭素原子でＲ−立体構造を有する立体異性体であるとさらに規定される、組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の組成物であって、眼科的に受容可能な防腐剤をさらに含む、組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の組成物であって、眼科的に受容可能な界面活性剤をさらに含む、組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の組成物であって、粘度を増加させるための薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、ここで、前記薬剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、組成物。
【請求項１１】
請求項４に記載の組成物であって、眼科的に受容可能な防腐剤、眼科的に受容可能な界面活性剤および粘度を増加させるための少なくとも１つの薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項１２】
請求項４の組成物であって、約５〜約８のｐＨを有する局所的眼科用懸濁液または眼科用液剤をさらに規定する、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、ここで、前記化合物の濃度は、０．０１重量％〜５重量％である、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、ここで、前記化合物の組成物は、０．２５重量％〜２重量％である、組成物。
【請求項１５】
請求項４に記載の組成物であって、β−遮断薬、プロスタグランジン、カルボニックアンヒドラ−ゼ阻害剤、α−２アゴニストおよび縮瞳薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項１６】
請求項４に記載の組成物であって、カルシウムチャネル遮断薬およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項１７】
哺乳動物における眼内圧を低減するための方法であって、該方法は、以下の構造を有する化合物を含む治療的有効量の組成物をそれが必要な患者に投与する工程を含む、方法：
【化３】
2005511764.tif 000011
ここで、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は（ＣＨ２）２〜４と一緒になって、複素環式環を完成させ得；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ４はハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル、ＨＯによって置換されるＣ１〜４アルキルあるいはＣ１〜３アルコキシであり、Ｗは、水素である、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、一級アミンを有する炭素原子でＲ−立体構造を有する立体異性体であるとさらに規定される、方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法であって、ここで、該組成物は、局所的眼科用懸濁液または眼科用溶剤の形態である、方法。
【請求項２１】
請求項１７に記載の方法であって、ここで、該組成物が、眼に対する局所的適用によって投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明は、眼内圧を低減させるための処置および、そのような処置における使用のための化合物に関する。より具体的には、本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）を低減し、緑内障を処置しそして、神経防護を提供するためのセロトニン作動性５−ＨＴ５−ＨＴ２アゴニスト活性を有する化合物の使用に関する。
【０００２】
（２．関連技術の説明）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ５−ＨＴ）は、眼を含む多くの生体組織において十分規定された神経伝達物質機能を有する内因性生合成アミンである［ＺｉｆａおよびＦｉｌｌｉｏｎ  １９９２；Ｈｏｙｅｒら、１９９４；Ｔｏｂｉｎら、１９８８］。
【０００３】
５−ＨＴは、少なくとも７つの主要な５−ＨＴレセプター（５−ＨＴ１〜５ＨＴ７）と相互作用することが公知であり、そして、眼内の生化学的事象（例えば、セカンドメッセンジャー（例えば、ｃＡＭＰ，イノシトール三リン酸）の刺激）を開始するそれらのファミリー内のさらなる亜類型は、結局、最終的な生物学的応答（例えば、組織収縮またはホルモン放出など［Ｈｏｙｅｒら、１９９４；Ｍａｒｔｉｎら、１９９８］を導く。５−ＨＴ１ファミリー内のレセプター亜類型は、受動的にアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）と結合し、そしてｃＡＭＰの産生の阻害を生じ、一方で、５−ＨＴ４レセプター、５−ＨＴ６レセプターおよび５−ＨＴ７レセプターは、能動的にＡＣと結合し、従って５−ＨＴによって活性化された場合、ｃＡＭＰ産生を刺激する［Ｍａｒｔｉｎら、１９９８］。５−ＨＴ２ファミリー中のレセプターは、能動的にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合し、従って、イノシトールリン酸を生成し、そして、５−ＨＴの効果を媒介して活性化された場合、細胞内カルシウムを動員する。５−ＨＴ３レセプターは、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムをゲートするイオンチャネルに結合することにおいて、独特である［Ｈｏｙｅｒら、１９９４］。
【０００４】
ヒトおよび動物の５−ＨＴ７レセプターは、ほんの最近、クローン化され、発現され、そして、種々の脳領域および末梢組織において存在することが示されている［Ｅｇｌｅｎら、１９９７］。最近の研究で、５−ＨＴ７レセプターの４つのスプライス変異体があることが示されている［Ｈｅｉｄｍａｎｎら、１９９７］。５−ＨＴ７レセプターは、睡眠障害、うつ病および他の精神医学的障害の病態生理学に関連し得ることが、提唱されている［Ｅｇｌｅｎら、１９９７］。末梢において、５−ＨＴ７レセプターの刺激は、血管の弛緩を生じ、従って血管拡張を生じる［Ｅｇｌｅｎら、１９９７］。
【０００５】
５−ＨＴ２アゴニスト活性示す公知の化合物は、代表的に、５−ＨＴ２Ｃレセプターの活性化によって、多くの中枢神経系（ＣＮＳ）関連状態（具体的には、肥満およびうつ病の処置）を処置するために設計されている。従って、公知の５−ＨＴ２アゴニスト化合物の１つの所望される特性は、それらが容易に血液脳関門を通過することである。ＣＮＳへの透過特性を有する化合物は、一般的に極性基を含まない。
【０００６】
眼疾患を処置するために、眼組織中に留まり、血液脳関門を越えＣＮＳに進入しない化合物を、経口的にまたは局所的に投与することが所望される。必要とされるものは、上昇された眼内圧によって特徴付けられる眼の疾患の処置、緑内障の処置および神経防護において有用である５−ＨＴ２アゴニスト化合物である。そのような化合物は、血液脳関門を越える傾向を有さない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、血液脳関門を越えない５−ＨＴ２アゴニスト活性を有する化合物を提供することによって先行技術のそれらの欠点および他の欠点を克服する。より詳細には、本発明は、以下の一般的な式を有する化合物を提供する：
【０００８】
【化４】
2005511764.tif 000002
ここで、Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって（ＣＨ２）２〜４であり得る複素環式環を完成させ；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されたＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ４は、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルでありまた、Ｗは、水素である。最も好ましくは、本発明の化合物は、第１アミンを有する炭素原子でＲ配置を有する。
【０００９】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤中に上記の化合物を含む組成物を提供する。組成物は、最も好ましくは、眼に送達するための局所的眼科用処方物の形態にある。本発明の化合物は、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度増強剤、透過増加剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、緩衝化剤、塩化ナトリウムおよび水を組み合わされ、水性の無菌眼科用懸濁液または溶液を形成し、本発明の組成物を形成し得る。
【００１０】
本発明の組成物は、好ましくは局所的眼科用懸濁液または溶液として、約５〜８のｐＨで処方される。上記のような本発明の化合物は、通常は、０．０１重量％〜５重量％の量でこれらの処方物中に含まれるが、好ましくは、０．２５重量％〜２重量％の量である。従って、局所的提示のために、それらの処方物の１〜２滴が、熟練臨床医の慣用的な裁量に従って１日あたり１〜４回、眼の表面に送達される。
【００１１】
本発明は、さらに哺乳動物において、薬学的に受容可能な賦形剤中に上記のような構造を有する化合物を含む組成物の薬学的に有効な量を、それらを必要とする患者に投与することによって、眼内の圧力を低減する方法を提供する。好ましい実施形態において、組成物は、全身的に、または眼に局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与され得る（例えば、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、内視鏡的にまたはインプラントによって）。
【００１２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
５−ＨＴ２レセプターでアゴニスト活性を有するセロトニン作動性化合物が、上昇したＩＯＰおよび緑内障を効果的に低減および制御することが発見されている。セロトニン作動性神経が、眼を刺激し［Ｔｏｂｉｎら、１９８８］、そして、５−ＨＴが、ヒトの眼房水中に発見されている［Ｍａｒｔｉｎら、１９８８］。加えて、［３Ｈ］５−ＨＴに対するレセプター結合部位が、示されており、そして、ウサギの虹彩−毛様体（ＩＣＢ）において薬学的に特徴付けられている［ＭａｌｌｏｒｇａおよびＳｕｇｒｕｅ  １９８７；Ｃｈｉｄｌｏｗら、１９９５］。これらの５−ＨＴ結合部位は、ウサギにおいてセカンドメッセンジャー生成物に機能的に結合されることが示されている［ＴｏｂｉｎおよびＯｓｂｏｒｎｅ  １９８９；Ｔｏｂｉｎら、１９８８］。ヒトＩＣＢにおいて、それらの結合部位は、５−ＨＴ１Ａレセプターおよび５−ＨＴ２レセプターとして特徴付けられる［ＢａｒｎｅｔおよびＯｓｂｏｒｎｅ  １９９３］。加えて、ウサギＩＣＢにおける５−ＨＴ１Ａレセプターおよび５−ＨＴ７レセプターについてのｍＲＮＡの存在が、報告されている［Ｃｈｉｄｌｏｗら、１９９５；ＯｓｂｏｒｎｅおよびＣｈｉｄｌｏｗ  １９９６］。眼におけるこれらのレセプター（特に５−ＨＴ７亜類型）の正確な機能は、未知である。
【００１３】
５−ＨＴまたは５−カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）は、局所的に、眼の前眼房において眼内圧の上昇したウサギの眼に適用される［Ｍｅｙｅｒ−Ｂｏｔｈｌｉｎｇら、１９９３］。対照的に、局所的に適用された５−ＨＴは、ＩＯＰを低減することが示されている［Ｋｒｏｏｔｉｌａら、１９８７（内視鏡的に、５−ＨＴは、ＩＯＰを上昇させ、そして、血液房水関門の崩壊を引き起した）］。加えて、５−ＨＴ取り込みインヒビター（フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））はまた、経口投与の際にヒト被験体においてＩＯＰを上昇させ［Ｃｏｓｔａｇｌｉｏｌａら、１９９６］、そして、緑内障を引き起こし得る［Ａｈｍａｄ  １９９２］。しかし、５−ＨＴ、５−ＣＴおよびフルオキセチンのＩＯＰ上昇効果に関連する５−ＨＴレセプター亜類型は、未知である。
【００１４】
ウサギにおいて、８−ヒドロキシＤＰＡＴおよびＭＫＣ−２４２（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）を用いて実施される研究は、これらの化合物が、ＩＯＰを低減することを示した［ＯｓｂｏｒｎｅおよびＣｈｉｄｌｏｗ  １９９６；ＥＰ０７７１５６３−Ａ２］。加えて、５−メチルウラピジル（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）は、緑内障のサルにおいてＩＯＰを低減する［Ｗａｎｇら、１９９７］。ＭＫＣ−２４２および５−メチルウラピジルの両方は、比較的強力なα１レセプターアンタゴニストである（α１アンタゴニストは、ウサギ、サルおよびヒトにおいてＩＯＰを低減することが公知である）。５−メチルウラピジルによるＩＯＰを低減するための作用の機構は、そのα１アンタゴニスト活性にあると考えられ、そして、その５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性にはないと考えられている［Ｗａｎｇら、１９９８］。米国特許第５，６９３，６５４号は、ＩＯＰを低減するための５−ＨＴ１レセプターアゴニストを開示する。ＷＯ９２／２０３３３は、緑内障の処置のための特定の５−ＨＴ１Ａアゴニストを開示する。
【００１５】
メチセルジド（５−ＨＴ２アンタゴニスト）は、ウサギにおいてＩＯＰを低減する［Ｋｒｏｏｔｉｌａら、１９８７］。有意なα１アゴニスト活性もまた有するケタンセリン（５−ＨＴ２Ａ／Ｃアンタゴニスト）は、ウサギおよびヒトにおいてＩＯＰを低減する［Ｃｈａｎら、１９８５；Ｃｏｓｔａｇｌｉｏｌａら、１９９１］。サプログレレート（Ｓａｐｒｏｇｒｅｌａｔｅ）（５−ＨＴ２Ａアゴニスト）は、ウサギにおいてＩＯＰを低減し、ヒトにおいて局所的または経口的に投与された場合、ＩＯＰを低減する［Ｍａｎｏら、１９９５；Ｔａｋｅｎａｋａら、１９９５］。ＥＰ５２２２２６および米国特許第５，２９０，７８１号は、眼の高血圧を処置するためのケタンセリンおよびケタンセリン誘導体の使用を開示する。米国特許第５，２９０，７８１号および米国特許第５，１０６，５５５号は、ＩＯＰを低減するための特定の５−ＨＴ２アンタゴニストの使用を開示する。米国特許第５，６５２，２７２号は、ＩＯＰを減少させるためのサプログレレートを開示する。米国特許第５，５３８，９７４号は、ＩＯＰを低減するための特定の５−ＨＴ２アンタゴニストの眼科用組成物について開示する。
【００１６】
米国特許第５，０１１，８４６号は、緑内障を処置するための特定の５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを開示する。
【００１７】
ＷＯ９７／１７３４５は、精神医学的障害、胃腸障害、下部尿路障害および心臓血管障害の処置について有用である５−ＨＴ４セロトニン作動性レセプターまたはアゴニスト活性アンタゴニスト活性を有する特定の化合物を開示する。本明細書は、緑内障についても有用である得る化合物に言及する。
【００１８】
本発明者は、一般式（Ｉ）を有する化合物が、５−ＨＴ２アゴニスト活性を有し、そして／または、その化合物はＩＯＰを低減すること、緑内障を処置することにおいて有用であり得、網膜神経節細胞のための神経防護を提供し得ることを開示した。
【００１９】
（式Ｉ）
【００２０】
【化５】
2005511764.tif 000003
式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、ともに複素環式環を完成させるための（ＣＨ２）２〜４であり得；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフッ素であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１〜６アルキルチオール、トリフルオロメチル、ＨＯによって置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトリルであり、Ｗは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキルである。
【００２１】
本発明の化合物は、好ましくは以下の特性を有する：１）５−ＨＴ２レセプターにおけるアゴニスト活性および、２）内因性レセプターリガンドであるセロトニンよりも有意に大きい化学的安定性。
【００２２】
Ｐｕｒｄｕｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＤ．Ｅ．Ｎｉｃｈｏｌｓおよび同僚は、過去１０年にわたって多くのベンゾフラン−アルキルアミンおよびベンゾフラニル−アルキルアミンを開発し、５−ＨＴ２Ａレセプターでの親和性および有効性ならびに動物において評価されるようなそれらの幻覚性活性を示してきた。Ｄｒ．Ｎｉｃｈｏｌｓたちは、ＣＮＳ活性を有する化合物（すなわち、容易に血液脳関門を通過する）の開発に焦点をあててきた。従って、これらの公知の化合物は、上の式Ｉによって包含される化合物の範囲の外である。
【００２３】
【化６】
2005511764.tif 000004
例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓは、以下の構造（化合物１）を有する化合物（Ｐａｒｋｅｒら、１９９８）を開発した。
【００２４】
（化合物１）
Ｎｉｃｈｏｌｓの化合物は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対して高い親和性を有すること、および薬物弁別研究においてＬＳＤに一般化されることが示されてきた。Ｎｉｃｈｏｌｓおよびその同僚はまた、ＣＮＳ活性についての以下（化合物２）に示されるクラスにおける化合物を研究した。
【００２５】
（化合物２）
【００２６】
【化７】
2005511764.tif 000005
（Ｍｏｎｔｅら、１９９６）。Ｎｉｃｈｏｌｓおよび同僚たちにより研究された化合物のいずれもが、本発明の範囲内ではない。さらに、Ｎｉｃｈｏｌｓは、あらゆる眼の疾患、眼の高血圧または緑内障の処置のために化合物１または化合物２の使用を機論しない。化合物１および化合物２を作製することにおける目標は、ＣＮＳ疾患のために有用な化合物を産生することでありまた、そのような化合物が、血液脳関門を通過する能力を必ず有鎖なければならないことであった。対照的に、本発明の化合物は、血液脳関門を通過しないが、眼の組織中に留まるよう設計される。
【００２７】
Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、本明細書の式Ｉの化合物に類似する一連のベンゾフラン化合物を開発した。（ＷＯ００／４４７３７）。Ｌｉｌｌｙの化合物は、以下の一般式を有する：
【００２８】
【化８】
2005511764.tif 000006
これらの化合物は、多数のＣＮＳ関連状態、特に５−ＨＴ２Ｃレセプターの活性化による肥満およびうつ病の処置のための有用性を有すると記載される。従って、これらの化合物は、脳に侵入することが望ましい。Ｌｉｌｌｙに記載されるこの化合物のいずれもが、本発明の範囲内ではない。本発明の化合物は、脳に侵入することを避けるよう設計されるのに対して、Ｌｉｌｌｙの化合物が特に、ＣＮＳ疾患を処置するために血液脳関門を通過することを目的とする。
【００２９】
本発明の化合物は、高極性ヒドロキシル基の存在のために、ＣＮＳに侵入しにくい傾向、または血液脳関門を通過しにくい傾向を有する。従って、本発明の化合物は、望ましくない中心的な媒介された副作用（例えば、ＮｉｃｈｏｌｓおよびＬｉｌｌｙによって記載されるＣＮＳ活性化合物に関連する副作用）を引き起こす可能性が低い。式Ｉの好ましい４−置換７−（２−アミノプロピル）−ベンゾフラン−５−オール化合物は、セロトニンまたは他のインドールアナログよりも大きな化学的安定性を有する。
【００３０】
本発明の化合物は、公知の合成手順（例えば、ＷＯ００／４４７３７に報告される手順）および他の周知の合成変換によって調製され得る。
【００３１】
本発明の化合物は、全身的または局所的に（例えば、局所的、内視鏡的またはインプラントを通して）、眼に投与され得る。化合物は、好ましくは眼への送達のために局所的な眼科的処方物に組み込まれる。化合物は、眼科的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度増加剤、透過性増加剤、緩衝化剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性の滅菌眼科用懸濁液または眼科用溶剤を形成し得る。眼科用溶剤処方物は、生理的に受容可能な等張性水性緩衝液中に化合物を溶解することによって調製され得る。さらに、眼科用溶剤は、眼科的に受容可能な界面活性剤を含んで、化合物を溶解するよう補助し得る。加えて、眼科用溶剤は、粘度を増加させるための薬剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含んで、結膜嚢における処方物の保持を改善する。ゲル化剤もまた使用され得、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）およびキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。滅菌眼科用軟膏処方物を調製するために活性成分は、適切なビヒクル（例えば、ミネラルオイル、液体ラノリンまたは白色ワセリン）中に防腐剤と共に合わせられる。滅菌眼科用ゲル処方物は、類似の眼用調製物について公開された処方物に従って、例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０などの化合物から調製される親水性基剤中に活性成分を懸濁することによって調製され得；、防腐剤および張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）が組み込まれ得る。
【００３２】
本発明の化合物は、好ましくは局所的眼用懸濁液または眼科用溶剤として、約５〜８のｐＨで処方される。化合物は、通常それらの処方物中に、０．０１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは０．２５重量％〜２重量％の量である。従って、局所的提示のために、それらの処方物の１〜２滴が、熟練の臨床医の日常的な判断に従って１日あたり１〜４回、眼の表面に送達される。
【００３３】
化合物はまた、他のＩＯＰ低減薬剤（例えば、β−遮断薬、プロスタグランジン、カルボニックアンヒドラ−ゼ阻害剤、α−２アゴニストおよび縮瞳薬であるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。この化合物はまた、緑内障を処置するために有用な他の薬剤（例えば、カルシウムチャネル遮断薬およびＮＭＤＡアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。これらの薬剤は、局所的に投与され得るが、通常は全身的に投与され得る。
【００３４】
本明細書において開示され、かつ請求されるこの組成物および／または方法の全ては、本発明の開示の観点から、過度の実験なしに作製され得、実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から記載されており、そのバリエーションが、本発明の概念、精神および範囲から離れることなく、本明細書に記載される組成物および／または方法に、そして方法の工程または工程の順序において適用され得ることは、当業者に明白である。より詳細には、化学的かつ構造的に関連する特定の薬剤が、本明細書に記載される薬剤の代わりに置換され得、同様の結果を達成することは、明白である。当業者に明白な全てのそのような置換および改変は、添付の請求項によって定義されるような本発明の精神、範囲および概念内であると考えられる。
【００３５】
（参考文献）
以下の参考文献は、それらが、例示的手順の詳細または本明細書に記載の例示的手順を補足他の詳細を提供する程度まで、本明細書中に参考として詳細に援用される。
【００３６】
【表１】
2005511764.tif 000007
【００３７】
【表２】
2005511764.tif 000008
【国際調査報告】
2005511764.tif 000012