(57)【要約】本発明は、遊離塩基、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物  【化１】2005519074.tif 000020（式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：Ｒ3、−ＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、ＣＮ、ハロゲンまたはＮＯ2の１個またはそれ以上で置換されており；Ｒ2は、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＲ5Ｒ6または−ＮＲ6Ｒ7である）、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬処方物および治療における該化合物の使用に関する。
2005519074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基またはその塩としての式Ｉ：
【化１】
2005519074.tif 000017
の化合物。
式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：Ｒ3、−ＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、ＣＮ、ハロゲンまたはＮＯ2の１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＲ5Ｒ6または−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
またはＲ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
Ｂは、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、ハロゲンまたはオキソであり；
Ｒ5は、フェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：Ｒ10、−ＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＲ10、ＣＮ、ハロゲンまたはＮＯ2の１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルＣ0-6アルキルまたはＲ5Ｃ1-6アルキルであり；
Ａは、水素、Ｒ8、−ＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＲ8、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；そして該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
またはＲ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、または；
Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
ただし、該化合物は６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−インダゾール、６−
アミノ−３−フェニル−インダゾール、６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール、６−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）−インダゾールではないものとし、そして該化合物はＲ5位においてキナゾリンを有しないものとする。
【請求項２】
その製薬上許容される塩としての、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3または−ＮＲ3Ｒ4の１個またはそれ以上で置換されており；Ｒ2が、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＲ5Ｒ6または−ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素またはＣ1-6アルキルまたはヘテロ環Ｃ0-6アルキルであり；そして該Ｃ1-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ3およびＲ4が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；Ｂが、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ10であり；Ｒ5が、フェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により−ＯＲ10、−Ｒ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｒ11またはハロゲンの１個またはそれ以上で置換されており；Ｒ6が、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルであり；Ａが、水素、Ｒ8または−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノールであり、または；Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、場合により次の：−ＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4または−ＳＯ2Ｒ3の１個またはそれ以上で置換されたフェニルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3および／またはＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはヘテロ環Ｃ0-6アルキルであり；そして該Ｃ1-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ3およびＲ4が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；Ｂが、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ10である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が−ＮＲ5Ｒ6であり、そして該Ｒ5は場合により１個またはそれ以上のＲ10、ＯＲ10、ハロゲンで置換されたフェニルであり、そして該Ｒ6は水素である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ハロゲンがクロロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＮＯ2またはＮＨ2である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが水素、Ｒ8またはＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして該Ｃ1-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ8およびＲ9が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
遊離塩基またはその塩としての
（２−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
フェニル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩；
フェニル−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミン塩酸塩；
（２−メトキシ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩；
ベンジル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
シクロプロピルメチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
メチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−フラン−２−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
ジメチル−［４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アミン塩酸塩；
Ｎ−［３−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン；
３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩；
３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸メチル二塩酸塩；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安
息香酸メチル二塩酸塩；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−カルバモイルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルグリシンメチル；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピロリジン−３−オール；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
４−［（３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−カルバモイルメチル−ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド；
（２−クロロ−フェニル）−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩；
（２−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−フラン−３−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
である化合物。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と関連して含む、医薬処方物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を含む、ＪＮＫ活性化に関連する症状の予防および／または処置に使用するための医薬処方物。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＪＮＫ活性化に関連する症状を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、認識障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、てんかん、末梢性ニューロパシー、脊髄傷害、頭部外傷を含む中枢または末梢神経系変性性障害；および癌：から選択される症状を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
症状がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
誘導性炎症性タンパク質の発現の阻害に関連する症状を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
浮腫、無痛覚、熱ならびに疼痛、例えば神経筋肉痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛から選択される症状を予防および／または処置する医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
予防または処置が必要な哺乳類に、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、ＪＮＫ活性化に関連する症状を予防または処置する方法。
【請求項２２】
予防または処置が必要な哺乳類に、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、認識障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、てんかん、末梢性ニューロパシー、脊髄傷害、頭部外傷を含む中枢または末梢神経系変性性障害；および癌：から選択される症状を予防または処置する方法。
【請求項２３】
症状がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
予防または処置が必要な哺乳類に、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、誘導性炎症性タンパク質の発現の阻害に関連する症状を予防または処置する方法。
【請求項２５】
症状が、浮腫、無痛覚、熱ならびに疼痛、例えば神経筋肉痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
遊離塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式II：
【化２】
2005519074.tif 000018
（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＡは、請求項１で定義したとおりであり；そして
ＰＧは、アミノ保護基である）の化合物。
【請求項２７】
式II：
【化３】
2005519074.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、請求項２６で定義したとおりであり；そしてＰＧは、アミノ保護基である）の化合物の脱保護を含む、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２８】
請求項１〜１２の何れか１項で定義した式Ｉの化合物を製造するための、請求項２６に記載の式IIの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の障害の処置に有用な新規な置換インダゾール誘導体に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および種々の障害の処置におけるこれらの組成物の利用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは細胞内シグナル伝達経路の重要な成分であり、そしてキナーゼは種々の細胞性機能の調節に関与する。ＭＡＰキナーゼシグナル生成経路は、多数の細胞表面受容体が関与することにより活性化される。このような経路の一つ、ＪＮＫ経路は、ストレスまたは炎症性サイトカインにより特異的に活性化される。活性化物質は、ＬＰＳ、サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）、浸透ショック、化学的ストレスおよびＵＶ放射を含む（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．７：３５３−３６１  １９９７）。ＪＮＫ経路の標的は、多数の転写因子、例えば、限定するものではないが、ｃ−ｊｕｎおよびＡＴＦ−２を含む（Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．およびＤａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７４：５８９−６０７  １９９８）。
【０００３】
三つの異なる遺伝子：ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３；はＪＮＫファミリーの酵素をコードする。そのほかに、これらの遺伝子の複数のスプライス形態は１０の異なるイソ型：ＪＮＫ１では四つ、ＪＮＫ２では四つ、およびＪＮＫ３では二つを与えることができる（Ｇｕｐｔａ，Ｓ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：２７６０−２７７０  １９９６）。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２はヒト組織の至る所で発現されるが、ＪＮＫ３は脳、心臓および精巣で選択的に発現される（Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１−４  １９９８）。
【０００４】
ＪＮＫ１、２および３は、マウスにおいて、これらの遺伝子欠失および／または優性抑制型キナーゼのトランスジーンの発現の双方の組み合わせおよび単独の両方で、選択的にノックアウトされた（Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２０９２−２０９５
１９９８；Ｙａｎｇ，Ｄ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：５７５−５８５  １９９８；Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：９１−９４  ２０００；Ｙａｎｇ，Ｄ．ら，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：８６５−８７０  １９９７）。ＪＮＫ３遺伝子を標的破壊したマウスは正常に発育し、そしてニューロンのエクサイトトキシン誘導アポトーシスから保護される。この発見は、ＪＮＫ３の特異的阻害剤がアルツハイマー病および卒中のような細胞死を特徴とする神経系障害の処置において有効であろうことを示唆している。ＪＮＫ１または２の何れかが破壊されたマウスも、正常に発育する。何れのタイプのマウスに由来する末梢Ｔ細胞も活性化されてＩＬ２を作ることができるが、両者の場合、Ｔｈ１細胞発育の欠陥がある。ＪＮＫ１−／−マウスの場合、これはガンマインターフェロン（Ｔｈ１の分化に不可欠な基本サイトカイン）を作ることができないためである。対照的に、ＪＮＫ２−／−マウスはインターフェロンガンマを産生するが、このサイトカインに応答することができない。Ｔ細胞生物学における同様の欠陥（ＩＬ２を正常に産生するがＴｈ１細胞分化を遮断する）は、ＭＫＫ７遺伝子が破壊されたＴ細胞で見られ、Ｔ細胞分化におけるＪＮＫ経路に対するこの役割が確認される（Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：９１−９４  ２０００）。
【０００５】
ＪＮＫは、細胞のアポトーシスにおいても主要な役割を演じる（Ｄａｖｉｓ  ＲＪ．  Ｃｅｌｌ．１０３：２３９−２５２  ２０００）。ＪＮＫは、シトクロムＣ媒介経路によるＵＶ誘導アポトーシスにとって不可欠である（Ｔｏｕｒｎｉｅｒ，Ｃ．ら，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  ２８８：８７０−８７４  ２０００）。虚血および再還流を伴った虚血、ならびに制限された血流量それ自体は、ＪＮＫの活性化を伴うことが示されている。細胞死は、細胞にトランスフェクトした優性抑制型ＪＮＫを用いて防止することができ、これはストレス誘導アポトーシスを特徴とする症状でのＪＮＫの潜在的実用性を示す。
【０００６】
ＪＮＫ経路の活性化は、多数のヒト腫瘍および形質転換細胞系において観察されている（Ｄａｖｉｓ，ＲＪ．Ｃｅｌｌ．１０３：２３９−２５２  ２０００）。実際に、ＪＮＫの主要標的の一つ、ｃ−ｊｕｎは、癌遺伝子として最初は確認され、この経路が、統制されない細胞成長に関与する可能性を示した。ＪＮＫはｐ５３のリン酸化も統制し、従って細胞サイクルの進行を調節する（Ｃｈｅｎ  Ｔ．ら，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：２１５−２２６  １９９６）。それ故に、ＪＮＫの阻害は、幾つかのヒト癌に有益であろう。ＪＮＫシグナル伝達に関する現在の知識に基づいて、特にＪＮＫ３は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、外傷性脳傷害のような神経変性性疾患、ならびに虚血性および出血性卒中の分野に関係するとされている。
【０００７】
従って、ＪＮＫ活性化に関連する種々の症状の処置に有用なＪＮＫ特異的阻害剤に対して、高い満たされていない医学的必要性が存在する。
【０００８】
表面的に類似する化合物は、例えばＷＯ  ０２／１０１３７、ＷＯ  ００／４４７２８、ＷＯ  ９７／０３０６９およびＫａｗａｍｉら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．３，２０００，ｐ４１３−４１５）において、当技術分野で公知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アリール置換ヘテロ環式化合物である式Ｉの化合物は、特に有効なＪＮＫ阻害剤であり、それ故にＪＮＫ活性化に関連する種々の症状の処置に適することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、一つの態様において、本発明は、遊離塩基またはその塩としての式Ｉの化合物に関する：
【化１】
2005519074.tif 000003
（式中：
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：Ｒ3、−ＯＲ3、−ＯＣＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、ＣＮ、ハロゲンまたはＮＯ2の１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＲ5Ｒ6または−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
【００１１】
またはＲ3およびＲ4は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は
１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
Ｂは、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、ハロゲンまたはオキソであり；
Ｒ5は、フェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：Ｒ10、−ＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＲ10、ＣＮ、ハロゲンまたはＮＯ2の１個またはそれ以上で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルＣ0-6アルキルまたはＲ5Ｃ1-6アルキルであり；
Ａは、水素、Ｒ8、−ＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＲ8、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキル、ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；そして該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロ環Ｃ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
【００１２】
またはＲ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、または；
Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；
ただし、該化合物は６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−インダゾール、６−アミノ−３−フェニル−インダゾール、６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール、６−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）−インダゾールではないものとし、そして該化合物はＲ5位においてキナゾリンを有しないものとする）。
【００１３】
好ましくは、式Ｉの化合物は製薬上許容される塩の形態で存在する。
【００１４】
以下に挙げるものは、本発明を説明するために明細書および請求項で用いられる種々の用語の定義である。
【００１５】
疑いを避けるために、本明細書において、基が「上記で定義した」により修飾される場合には、該基は、最初に出現した定義および最も広い定義、ならびにその基の好ましい定義の各々および全てを含むと理解すべきである。
【００１６】
疑いを避けるるために、本明細書において、「Ｃ0-6」は、０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００１７】
本明細書において、別に述べない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルキル基を含む。Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルおよびヘキシルであってよい。
【００１８】
本明細書において、別に述べない限り、「Ｃ3-8シクロアルキル」という用語は、３〜
８個の原子を有する非芳香族の完全飽和の環式脂肪族炭化水素基を含む。該シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、別に述べない限り、「アルキル」Ｏ基を含み、ここで「アルキル」は上記で定義したとおりである。Ｃ1-6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであってよい。
【００２０】
本明細書において、別に述べない限り、「アルケニル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルケニル基を含むが、２−ブテニルのような個々のアルケニルへの言及は直鎖状バージョンだけに特定である。別に述べない限り、「アルケニル」という用語は、有利には２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。Ｃ2-6アルケニルは、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニルおよび２−ブテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において、別に述べない限り、「アルキニル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルキニル基を含むが、２−ブチニルのような個々のアルキニルへの言及は直鎖状バージョンだけに特定である。別に述べない限り、「アルキニル」という用語は、有利には２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。
【００２２】
本明細書において、別に述べない限り、「ヘテロ環」という用語は、３〜１０員の非芳香族の部分的または完全飽和の炭化水素基であり、これは、１個または２個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。該ヘテロ環の例は、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書において、別に述べない限り、「ＮＲ3Ｒ4」という表現は、５個、６個または７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含む。その例は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書において、別に述べない限り、「アリール」という用語は、Ｃ6−Ｃ14芳香族炭化水素であってよく、そしてベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン、フェナントレンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書において、別に述べない限り、「ヘテロアリール」という用語は、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式の縮合環ヘテロ芳香族基であってよい。該ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルまたはトリアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書において、別に述べない限り、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【００２７】
本明細書において、別に述べない限り、「Ｃ1-6フルオロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されたアルキルであってよい。該フルオロアルキルの例は、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオ
ロエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により次の：−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3または−ＮＲ3Ｒ4の１個またはそれ以上で置換されており；Ｒ2が、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＲ5Ｒ6または−ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素またはＣ1-6アルキルまたはヘテロ環Ｃ0-6アルキルであり、そして該Ｃ1-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ3およびＲ4が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；Ｂが、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ10であり；Ｒ5が、フェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、場合により−ＯＲ10、−Ｒ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｒ11またはハロゲンの１個またはそれ以上で置換されており；Ｒ6が、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルであり；Ａが、水素、Ｒ8または−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノールであり、または；Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ1が、場合により次の：−ＯＲ3、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4または−ＳＯ2Ｒ3の１個またはそれ以上で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００３０】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ3および／またはＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはヘテロ環Ｃ0-6アルキルであり；そして該Ｃ1-6アルキルは１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ3およびＲ4が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；Ｂが、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ10で置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ1がヘテロアリールである、式Ｉの化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ2がＮＲ5Ｒ6であり、そして該Ｒ5は場合によりより１個またはそれ以上の（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ0-6アルキル、ハロゲンで置換されたフェニルであり、そして該Ｒ5は水素である、式Ｉの化合物が提供される。
【００３４】
本発明のこの態様の一実施形態において、上記ハロゲンがクロロである、式Ｉの化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様において、Ｒ2がＮＯ2またはＮＨ2である、式Ｉの化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ａが水素、Ｒ8またはＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8およびＲ9がそれぞれ独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして該Ｃ1-6アルキルは１個
またはそれ以上のＢで置換されていてもよく；またはＲ8およびＲ9が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成し、そして該環は１個またはそれ以上のＢで置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、化合物が、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての下記の化合物であるものが提供される：
（２−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
フェニル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩；
フェニル−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミン塩酸塩；
（２−メトキシ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩；
ベンジル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
シクロプロピルメチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
メチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−フラン−２−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
ジメチル−［４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アミン塩酸塩；
【００３８】
Ｎ−［３−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン；
３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩；
３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸メチル二塩酸塩；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安
息香酸二塩酸塩；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸メチル二塩酸塩；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−カルバモイルメチル）ベンズアミド；
【００３９】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルグリシンメチル；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピロリジン−３−オール；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンズアミド；
【００４０】
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
４−［（３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−
イル｝−ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−カルバモイルメチル−ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
【００４１】
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド；
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド；
（２−クロロ−フェニル）−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩；
（２−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩；
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−フラン−３−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
【００４２】
本発明は、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物の使用ならびにその塩に関する。医薬処方物に使用される塩は製薬上許容される塩であろうが、他の塩は式Ｉの化合物の製造に有用でありうる。このような塩は可能であり、製薬上許容される酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。式Ｉの化合物の好適な製薬上許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩である。
【００４３】
若干の式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、そして本発明は、このような全ての光学異性体、ジアステレオイソマーおよび幾何異性体を含むと理解すべきである。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明は、このような全ての互変異性体を含むと理解すべきである。
【００４５】
本発明は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤である新規な置換インダゾール誘導体に関する。ＪＮＫは多数の障害の媒介に関係しているとみられてきた。本発明は、これらの阻害剤の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の阻害剤を含む医薬組成物、およびこれらの組成物を種々の障害の処置に利用する方法に関する。
【００４６】
医薬組成物
本発明の一つの態様によれば、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）に関連する症状の予防および／または処置に使用するための、式Ｉの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物として含む医薬組成物が提供される。
【００４７】
本組成物は、経口投与に適する形態、例えば錠剤、非経口注射に適する形態、例えば無菌溶液または懸濁液として存在することができる。一般的に、上記の組成物は、製薬用担体または希釈剤を用いて慣用法により製造することができる。ヒトを含む哺乳類の処置における式Ｉの化合物の好適な一日量は、経口投与では約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして非経口投与では約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変動し、そして種々のファクター、例えば適切な適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性に依存し、そして医師によって決定できる。
【００４８】
式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物は、単独で使用できるが、式Ｉの化合物／塩（活性成分）が製薬上許容される希釈剤または担体と関連した医薬組成物の形態で一般的に投与されるであろう。投与方式に応じて、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ（質量％）、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含むことができ、全ての質量％は全組成物に基づく。
【００４９】
希釈剤または担体は、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えば乳糖）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはココアバターを含む。
【００５０】
本発明の組成物は、錠剤または注射可能な形態であってよい。錠剤はさらに崩壊剤を含んでいてよく、そして／または被覆されていてもよい（例えば、腸溶性被膜を有するか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような被覆剤で被覆されていてもよい）。
【００５１】
本発明はさらに、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物の例は、上記で定義したとおりの本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、および無菌水、ならびに必要に応じて、最終組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸、および場合により溶解を補助するための界面活性剤を含有する注射可能な溶液である。
【００５３】
水に溶解した式Ｉの化合物またはその塩を含む液体溶液
溶液        mg／mL    
活性化合物      ５.０％  w／v
純水            １００％まで  
【００５４】
医学的使用
式Ｉの化合物は医薬としての活性を有する。特に、式Ｉの化合物は強力なＪＮＫ阻害剤であり、そして好ましい化合物は選択的ＪＮＫ３阻害剤である。本発明は、医薬として使
用するための式Ｉの化合物を提供する。特に、本発明は、ＪＮＫ活性化に関連する症状の予防または処置に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明は、予防または処置が必要な哺乳類（特に、患者を含むヒト）に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、ＪＮＫ活性化に関連する症状を処置または予防する方法を提供する。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、ＪＮＫ活性化に関連する症状を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の式Ｉの化合物またはそれを含む医薬組成物により処置できる症状は、ＪＮＫ活性化に関連するあらゆる症状を含む。ＪＮＫ活性化に関連する症状は、以下のものを含むが、それらに限定されるものではない：
アルツハイマー病、認識障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、大脳皮質基底核変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、てんかん、末梢性ニューロパシー、脊髄傷害、頭部外傷を含む中枢または末梢神経系変性性障害；および癌、例えば乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌。
【００５８】
加えて、本発明のＪＮＫ阻害剤は、誘導性炎症性タンパク質の発現を阻害することができる。それ故に、本発明の化合物により処置できる他の症状は、浮腫、無痛覚、熱ならびに疼痛、例えば神経筋肉痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛を含む。
【００５９】
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、特定の逆の指示がない限り、「予防」をも含む。「治療用」および「治療上」という用語は、これに従って解釈すべきである。
【００６０】
「症状」という用語は、別に述べない限り、ＪＮＫ活性に関連する任意の障害および疾患を意味する。
【００６１】
非医学的使用
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物またはその塩は、実験室動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるＪＮＫ阻害剤関連活性の効果を評価するためのインビボおよびインビトロ試験系の開発および標準化において、新しい治療剤の研究の部分としての薬理学的ツールとしても有用である。
【００６２】
製造方法
本発明の化合物は、類似化合物について当業者に公知の方法により、下記の一般的スキームおよび手順ならびに製造例により説明するように製造することができる。
【００６３】
全ての出発材料は市販されているか、または既に文献に記載された類似化合物について当業者に公知の方法により製造することができる。
【００６４】
別に特定しない限り、Ｒ1〜Ｒ11、ＢおよびＡは式Ｉで定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、そしてＰＧは保護基である。
【００６５】
合成スキーム  方法１：
【化２】
2005519074.tif 000004
【００６６】
第一段階において、インダゾールを、Ｘ2、好ましくはヨウ素または臭素により、室温でハロゲン化する。次いで、インダゾール窒素を、アミノ保護基を表すＰＧ、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルで保護する。アミンを保護および脱保護する方法は、標準的教科書、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版（１９９１）に、および同じ本の第３版にも記載されている。その後、Ｒ1基を、そ
のボロン酸誘導体Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2により、パラジウム触媒反応を用いて導入する。この反応は、トルエン／エタノールのような溶剤混合物中でＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒の存在下に８０℃で行うことができる。次いで、酸化白金または炭素上のパラジウムのような触媒を用いて、水素雰囲気中で室温において接触水素添加することにより、ニトロ基を還元することができる。次いで、Ｒ5基を、そのハライド誘導体Ｒ5−Ｘにより、パラジウム触媒反応を用いて導入して、中間体ＩＩを得ることができる。この反応は、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、Ｐｄ(ＯＡｃ)2および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたはＰｄ(ｄｂａ)2およびＤＰＰＦのようなパラジウム触媒を、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と一緒に存在させて、高められた温度で行うことができる。最後に、加水分解、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによりアミノ保護基を除去して、Ｒ2がＮＲ5Ｒ6である化合物Ｉを得る。
【００６７】
合成スキーム  方法１ａ：
【化３】
2005519074.tif 000005
【００６８】
ＰＧはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表す。中間体ＩＩを脱保護する一つの方法は、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することであり、Ｒ2がＮＯ2である化合物Ｉを得る。
【００６９】
合成スキーム  方法１ｂ：
【化４】
2005519074.tif 000006
【００７０】
ＰＧはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表す。中間体ＩＩを脱保護する一つの方法は、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することであり、Ｒ2がＮＨ2である化合物Ｉを得る。
【００７１】
合成スキーム  方法２：
【化５】
2005519074.tif 000007
【００７２】
第一段階において、アミノ基をアルキル化する。これらのアルキル化は、アミンをアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に反応させる、還元的アミノ化により行うことができ、またはアミンをアルキルハライドと、炭酸カリウムのような塩基の存在下に反応させて、中間体ＩＩを得ることができる。第二段階において、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによりアミノ保護基を除去して、Ｒ2がＮＲ6Ｒ7である化合物Ｉを得る。
【００７３】
合成スキーム  方法３：
【化６】
2005519074.tif 000008
【００７４】
アミノ保護したインダゾールエステル誘導体ＩＩを、例えば水性ＨＣｌ中で酸加水分解することにより脱保護して、中間体カルボン酸を得ることができる。これらのカルボン酸をアミド化合物Ｉに変換することができる。アミドＩは、該酸を対応するアミンと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵおよびＨＯＢｔのようなカップリング剤、およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ＤＭＦのような不活性溶剤中
で、２５℃で１時間〜２４時間反応させることにより合成することができる。
【００７５】
合成スキーム  方法４：
【化７】
2005519074.tif 000009
【００７６】
これらの式中、Ｇは、当業者に一般的な方法により、Ａにおける別の基に変換できる、Ａの基を表す。
【００７７】
第一段階において、インダゾールを、Ｘ2、好ましくはヨウ素または臭素により、室温でハロゲン化する。次いで、インダゾール窒素を、アミノ保護基を表すＰＧ、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルで保護する。その後、Ｒ1基を、そのボロン酸誘導体Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2により、パラジウム触媒反応を用いて導入する。この反応は、トルエン／エタノールのような溶剤混合物中でＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒の存在下に８０℃で行うことができる。この段階で、ＧをＡに変換することができる。例えば、Ｇがハロゲンであるならば、それを、触媒条件下にアミン（ＨＮＲ8Ｒ9）で置換して、対応するアミノ誘導体を得ることができるか、またはハロゲンをアミノカルボニル化またはＨｅｃｋアリール化条件下に反応させることができる。次いで、酸化白金または炭素上のパラジウムのような触媒を用いて、水素雰囲気中で室温において接触水素添加することにより、ニトロ基を還元することができる。次いで、Ｒ5基を、そのハライド誘導体Ｒ5−Ｘにより、パラジウム触媒反応を用いて導入して、中間体ＩＩを得ることができる。この反応は、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、Ｐｄ(ＯＡｃ)2および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたはＰｄ(ｄｂａ)2およびＤＰＰＦのようなパラジウム触媒を、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と一緒に存在させて、高められた温度で行うことができる。最後に、加水分解、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによりアミノ保護基を除去して、Ｉを得る。
【００７８】
合成スキーム  方法５：
【化８】
2005519074.tif 000010
【００７９】
これらの式中、Ｇは、当業者に一般的な方法により、Ａにおける別の基に変換できる、Ａの基を表す。
【００８０】
第一段階において、インダゾールを、Ｘ2、好ましくはヨウ素または臭素により、室温でハロゲン化する。次いで、インダゾール窒素を、アミノ保護基を表すＰＧ、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルで保護する。その後、Ｒ1基を、そのボロン酸誘導体Ｒ1−Ｂ(ＯＨ)2により、パラジウム触媒反応を用いて導入する。この反応は、トルエン／エタノールのような溶剤混合物中でＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒の存在下に８０℃で行うことができる。次いで、酸化白金または炭素上のパラジウムのような触媒を用いて、水素雰囲気中で室温において接触水素添加することにより、ニトロ基を還元することができる。次いで、Ｒ5基を、そのハライド誘導体Ｒ5−Ｘにより、パラジウム触媒反応を用いて導入して、中間体ＩＩを得ることができる。この反応は、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、Ｐｄ(ＯＡｃ)2および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたはＰｄ(ｄｂａ)2およびＤＰＰＦのようなパラジウム触媒を、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と一緒に存在させて、高められた温度で行うことができる。この段階で、ＧをＡに変換することができる。例えば、ＧがＣＮであるならば、ニトリルを、トリブチル錫アジドまたはナトリウムアジドのようなアジドで処理することにより、テトラゾールに変換することができる。別の例は、Ｇがメチルであるならば、それを酸化してカルボン酸部分にできることであろう。最後に、加水分解、例えば酸加水分解するか、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによりアミノ保護基を除去して、Ｉを得る。
【００８１】
合成スキーム  方法６：
【化９】
2005519074.tif 000011
【００８２】
中間体ＩＩａは、ＧおよびＲ2で置換されたアリールケトンの環化により合成することができる。ＹがＦまたはＣｌのような脱離基であるならば、ケトンをヒドラジンの存在下に加熱することにより環化を行うことができる。Ｙがアミノ基であるならば、出発材料を最初にＨＮＯ2で処理し、次いでＳｎＣｌ2のような還元剤で処理することにより環化を行うことができる。保護基ＰＧで保護した後、方法４および５に記載した方法、または有機合成の当業者に周知の技術により、ＧをＡに変換することができる。次いで、方法１に記載したようにＲ2をＮＲ5Ｒ6に変換して、中間体ＩＩを得る。最後に、保護基を除去して、化合物Ｉを得る。
【００８３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化１０】
2005519074.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記で定義したとおりであり、そしてＰＧはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである）の脱保護を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。アミンを保護および脱保護する方法は、標準的教科書、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒ
ｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版（１９９１）に、および同じ本の第３版にも記載されている。一つの脱保護方法は、加水分解、例えば酸または塩基加水分解である。
【００８４】
式ＩＩの化合物は、方法１、２、４、５および６に記載したように製造することができる。
【００８５】
式ＩＩの化合物は新規で有用な中間体であるので、本発明のもう一つに態様として特許請求されている。
【００８６】
〔実施例〕
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、該実施例が本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００８７】
全ての化学薬品および試薬は供給者から受領したものとして用いた。1Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ  ＤＰＸ  ４００（４００ＭＨｚ）分光計で、下記の溶剤および標準物を用いて記録した。
ＣＤＣｌ3：1Ｈ  ＮＭＲ  ＴＭＳ（０.０ｐｐｍ）および13Ｃ  ＣＤＣｌ3の中央ピーク（７７.０）。
ＣＤ3ＯＤ：1Ｈ  ＮＭＲ  ３.３１ｐｐｍ（中央ピーク）および13Ｃ  ４９.０ｐｐｍ（中央ピーク）。
ＤＭＳＯ−ｄ6：1Ｈ  ＮＭＲ  ２.５０ｐｐｍ（中央ピーク）および13Ｃ  ３９.５１ｐｐｍ（中央ピーク）。
質量スペクトル（ＴＳＰ）は、Ｆｉｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ＳＳＱ  ７０００分光計で記録した。
質量スペクトル（ＥＩ−ＤＩ）は、Ｆｉｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ＳＳＱ  ７１０分光計で記録した。
ＬＣ−ＭＳは、ソフトウェアＭａｓｓ  Ｌｙｎｘ  ３.５を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０＋ＺＭＤ分光計で記録した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上で行った。沸騰範囲４０〜６０℃の石油エーテルを用いた。
周囲温度は、１６〜２５℃の温度と定義される。
【００８８】
略語のリスト
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｄｂａ      ジベンジリデンアセトン
ＯＡｃ      アセテート
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ    Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【００８９】
実施例１
（２−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
方法１：
（ｉ）３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ヨウ素（９.３７ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレット（３.９４ｇ、６９.０ｍｍｏｌ）を順次に、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３.００ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に撹拌下に周囲温度で加えた。２.５時間後、反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。少量のジクロロメタンを加え、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、４.３６ｇ（８２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ7.61 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 8.45 (1H, d)。 13C NMR (CD3OD): δ87.8, 102.6, 111.2, 117.5, 125.6, 134.7, 142.8。
【００９０】
（ｉｉ）３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４.２１ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０.１８５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.３ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３.８２ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３.５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を洗浄し（水、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）および塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび少量のジクロロメタンを加え、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４.８９ｇ（８６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.69 (9H, s), 7.59 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 9.01 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ28.0, 87.0, 101.3, 111.1, 119.0, 122.9, 133.3, 138.7, 147.5, 148.9。
【００９１】
（ｉｉｉ）６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン／エタノール  １０／１（１００ｍＬ）中の３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.３０ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０.３１２ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3
（飽和水溶液）（３５ｍＬ）を加えた後、フェニルボロン酸（１.１４ｇ、９.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で８０℃において７時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ５０／５０）により精製して、２.４７ｇ（８６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.71 (9H, s), 7.48 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.03 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 9.06 (1H, d)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 86.3, 111.3, 118.6, 122.2, 127.5, 128.2, 129.0, 129.9, 130.7, 140.1, 148.0, 148.4, 149.5。
【００９２】
（ｉｖ）６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル／エタノール／テトラヒドロフラン  １／１／１（２４ｍＬ）中の６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.００ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０.０７５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気中で周囲温度において４時間撹拌した。反応混合物をセライトの栓に
通して濾過し、溶剤を蒸発させて、０.９１６ｇ（１００％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.65 (9H, s), 3.98 (2H, br s), 6.64 (1H, dd), 7.40 (4H, m), 7.63 (1H, d), 7.88 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ28.2, 84.4, 98.8, 114.0, 117.2, 122.3, 128.2, 128.7, 129.1, 132.2, 143.0, 147.6, 149.8 (3), 149.8 (5)。
MS (TSP) m/z-Boc-保護基 210(M+1)。
【００９３】
（ｖ）６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１５.１ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（６１.２ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で５分間予備混合した。１−ブロモ−２−クロロベンゼン（７５μＬ、０.６４６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９.８ｍｇ、０.６４６ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（２９５.５ｍｇ、０.９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で６０℃において７時間撹拌した。さらにＰｄ(ＯＡｃ)2（１５.０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（６１.２ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロベンゼン（７５μＬ、０.６４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気中で６０℃において１８時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ３０／７０）により精製して、１４４.３ｇ（５３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.69 (9H, s), 6.36 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.50 (4H, m), 7.87 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.99 (2H,m)。 13C NMR (CDCl3): δ28.2, 84.7, 102.3, 116.7, 117.6, 119.3, 122.0, 122.4, 123.1, 127.6, 128.2, 128.7, 129.2, 130.0, 132.0, 138.9, 142.4, 143.2, 149.5, 149.7。
MS (TSP)m/z-Boc-保護基 320および322(M+1)。
【００９４】
（ｖｉ）（２−クロロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４.３ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、１１７.１ｍｇ（８７％）の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.90 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.15 (1H, d), 7.26 (1H, t), 7.43 (2H, m), 7.58 (3H, m), 7.84 (3H, m)。 13C NMR (CD3OD): δ91.8, 113.0, 119.4, 123.4, 123.5, 125.5, 126.7, 127.7, 128.1, 128.5, 130.1, 130.8, 131.7, 137.7, 142.0, 143.2, 149.0。
MS (TSP)m/z 320および322(M+1)。
【００９５】
実施例２
フェニル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）３−フェニル−６−フェニルアミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０.４ｍｇ、０.４８６ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（５５μＬ、０.５２２ｍｍｏｌ）から出発して、精製した後、６０.０ｍｇ（３
２％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.58 (9H, s), 5.62 (1H, br s), 6.94 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.71 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.90 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ28.2, 84.5, 99.7, 115.4, 118.2, 119.7, 122.3, 122.5, 128.1, 128.7, 129.1, 129.5, 132.1, 141.7, 142.6, 145.0, 149.5, 149.8。
MS (TSP) m/z-Boc-保護基 286 (M+1)。
【００９６】
（ｉｉ）フェニル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の３−フェニル−６−フェニルアミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１.１ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４５.０ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ7.01 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.61 (3H, m), 7.83 (3H, m)。 13C NMR (CD3OD): δ112.5, 119.7, 121.4 (8), 121.5 (3), 123.2, 124.1, 126.8, 128.5, 129.9, 130.1, 131.7, 140.9, 142.0, 143.7, 149.8。
MS (TSP)m/z 286(M+1)。
【００９７】
実施例３
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００.４ｍｇ、０.９７１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−フルオロベンゼン（１１０μＬ、０.９９９ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ３０／７０）により精製した後、７４ｇ（１９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.65 (9H, s), 6.04 (1H, br s), 6.91 (1H, dd), 7.04 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.47 (3H, m), 7.68 (1H, br s), 7.76 (1H, d), 7.96 (2H, m)。MS (TSP) rn/z-Boc-保護基 304 (M+1)。
【００９８】
（ｉｉ）（４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で３日間撹拌した。溶剤を蒸発させて、６６.３ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.87 (1H, d), 7.03 (3H, m), 7.19 (2H, m), 7.57 (3H, m), 7.79 (3H, m)。MS (TSP) m/z 304(M+1)。
【００９９】
実施例４
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
（ｉ）３−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４.８ｍｇ、０.６９４ｍｍｏｌ）および４−ブ
ロモ−トリフルオロメチルベンゼン（１００μＬ、０.７２４ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ３０／７０）により精製した後、２４９.１ｍｇ（７９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.70 (9H, s), 6.25 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 7.23 (2H, d), 7.52 (5H, m), 7.87 (1H, d), 7.98 (3H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 84.8, 102.1, 116.8, 117.0, 119.3, 122.3, 122.7 (q), 124.4 (q), 126.6 (q), 128.1, 128.7, 129.2, 131.8, 142.3, 143.0, 145.5, 149.4, 149.8。MS (TSP)m/z-Boc-保護基 354 (M+1)。
【０１００】
（ｉｉ）（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
３−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５.９ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように脱保護して、１０９.９ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ7.22 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.60 (3H, m), 7.83 (2H, m), 7.88 (1H, d)。MS (TSP)m/z 354(M+1)。
【０１０１】
実施例５
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
（ｉ）３−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００.８ｍｇ、０.６４６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−トリフルオロメチルベンゼン（９０μＬ、０.６５２ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ３０／７０）により精製した後、１１３.１ｍｇ（３９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.67 (9H, s), 6.23 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.45 (6H, m), 7.86 (2H, m), 7.98 (2H, m)。MS (TSP) m/z-Boc-保護基 354(M+1)。
【０１０２】
（ｉｉ）（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
３−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３.１ｍｇ、０.２４９ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように脱保護して、８７.８ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ7.07 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.40 (3H, m), 7.55 (3H, m), 7.81 (3H, m)。 13C NMR (CD3OD): δ91.5, 112.8, 116.6 (q), 118.8, 119.3, 119.5 (q), 123.3, 124.2 (q), 126.5, 128.4, 130.0, 130.3, 131.6, 131.9 (q), 141.7, 141.9, 143.0, 148.3。MS (TSP) m/z 354 (M+1)。
【０１０３】
実施例６
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩
（ｉ）３−フェニル−６−（ピリジン−２−イル−アミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００.２ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（６５μＬ×２、０.６６８ｍｍｏｌ×２）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）により精製した後、１６８.８ｍｇ（６８％）の表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 (Ref. 7.26 ppm)): δ1.75 (9H, s), 6.84 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.23
(1H, m), 7.50 (3H, m), 7.58 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.00 (2H, m), 8.28 (1H, m), 
8.46 (1H, d)。LC-MS (API-ES) m/z 387 (M+1)。
【０１０４】
（ｉｉ）（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イル−アミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８.８ｍｇ、０.４３７ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように脱保護し、さらに分取用ＨＰＬＣにより精製して、７１ｍｇの表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.75 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.37 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.87 (4H, m), 8.13 (1H, m)。 13C NMR (CD3OD): δ98.8, 111.1, 115.6, 116.7, 116.9, 121.9, 127.9, 128.5, 129.3, 134.1, 138.5, 140.7, 143.5, 145.6, 147.8, 156.6。MS (TSP) m/z 287 (M+1)。
【０１０５】
実施例７
フェニル−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミン塩酸塩
（ｉ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.２５ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ボロン酸（０.７４７ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ４０／６０）により精製した後、０.９２５ｇ（６７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.21 (9H, s), 1.68 (9H, s), 6.28 (1H, t), 6.56 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 9.04 (1H, d)。13C NMR (CDCl3): δ27.4, 28.1, 84.5, 86.2, 111.2, 111.4, 118.2, 118.4, 122.1, 122.5, 124.3, 129.6, 139.1, 144.4, 147.9, 148.4 (6), 148.4 (8)。
MS (EI-DI) m/z 428 (M)。
【０１０６】
（ｉｉ）６−アミノ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９５５ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように水素添加して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  １０／９０）により精製した後、０.６４６ｇ（７３％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.21 (9H, s), 1.70 (9H, s), 4.25 (2H, br s), 6.31 (1H, t), 6.56 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.47 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ27.3, 28.2, 83.9, 84.3, 98.7, 111.0, 113.8, 117.2, 119.5, 122.1, 123.7, 124.0, 141.9, 144.9, 147.4, 148.9, 149.8。MS (TSP) m/z 399 (M+1)。
【０１０７】
（ｉｉｉ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−フェニルアミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９.８ｍｇ、０.５０１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（５５μＬ、０.５２２ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した後、９６.１ｍｇ（４０％）の表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.23 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.31 (1H, t), 6.58 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.83 (1H, s)。LC-MS (API-ES) mlz 475.39 (M+1)。
【０１０８】
（ｉｖ）フェニル−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミン塩酸塩
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−フェニルアミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように脱保護して、５１ｍｇの表題の化合物を暗緑色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.36 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.05 (4H, m), 7.23 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.88 (1H, d)。 LC-MS (API-ES) m/z 275.27 (M+1)。
【０１０９】
実施例８
（２−メトキシ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン
（ｉ）６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５.１ｍｇ、０.５６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニソール（７０μＬ×２、０.５６６×２ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  １０／９０）により精製した後、６１ｍｇ（２６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 (Ref. 7.26 ppm)): δ1.70 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.95
(3H, m), 7.08 (1H, dd), 7.49 (4H, m), 7.82 (1H,d), 7.94 (1H, d), 8.00 (2H, m)。
13C NMR: δ28.2, 55.6, 84.5, 100.2, 110.7, 116.1, 116.7, 118.4, 120.8, 121.5, 122.2, 128.2, 128.7, 129.1, 131.4, 132.2, 142.6, 144.4, 149.1, 149.5, 149.8。 LC-MS (API-ES) m/z 416 (M+1)。
【０１１０】
（ｉｉ）（２−メトキシ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン
６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）を、方法１に記載したように脱保護し、さらに分取用ＨＰＬＣにより精製して、３１.２ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 (Ref. 7.26ppm)): δ3.92 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.94 (3H, m), 6.99 (1H, dd), 7.19 (1H, br s), 7.41 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.96 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ55.6, 95.2, 110.7, 115.9, 116.0 (3), 116.0 (5), 120.8, 120.9, 121.9, 127.5, 128.1, 128.8, 132.1, 133.5, 142.6, 143.1, 145.6, 148.8。 MS (TSP) m/z 316(M+1)。
【０１１１】
実施例９
（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩
（ｉ）３−フェニル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００.１ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（６５μＬ×２、０.６４７ｍｍｏｌ×２）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）により精製した後、４９.７ｍｇ（２０％）の表題の化合物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 (Ref. 7.26 ppm)): δ1.68 (9H, s), 6.41 (1H, br s), 7.06 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 7.49 (3H, m), 7.66 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.98 (2H,
m), 8.25 (1H, m), 8.58 (1H, d)。 MS (TSP) m/z-Boc-保護基 287 (M+1)。
【０１１２】
（ｉｉ）（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩
メタノール（１.５ｍＬ）中の３−フェニル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６.０ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で９時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、３３.２ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ7.29 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.58 (3H, m), 7.84 (3H, m), 8.01 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.68 (1H, d)。 13C NMR (CD3OD): δ98.1, 115.9, 119.4, 124.2, 128.2, 128.4, 128.5, 129.0, 130.1, 131.3, 131.8, 132.2, 142.7, 143.1, 143.4, 144.1。 LC-MS (API-ES) m/z 287 (M+1)。
【０１１３】
実施例１０
ベンジル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
方法２：
（ｉ）６−ベンジルアミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４.７ｍｇ、０.５６６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（６０μＬ、０.５６６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で混合し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７７.４ｍｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）および酢酸（３５μＬ、０.５６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気中で周囲温度において５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で停止し、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ２０／８０）により精製して、２０４.０ｍｇ（９０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.68 (9H, s), 4.45 (2H, s), 6.72(1H, d), 7.32 (1H, m), 7.38 (5H, m), 7.48 (3H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (2H, m)。 MS (TSP) m/z-Boc-保護基 300 (M+1)。
【０１１４】
（ｉｉ）ベンジル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（３ｍＬ）中の６−ベンジルアミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９.７ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、６０.５ｍｇの表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ4.47 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.31 (6H, m), 7.51 (3H, m), 7.80 (3H, m)。 MS (TSP) m/z 300 (M+1)。
【０１１５】
実施例１１
シクロプロピルメチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法２に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５.９ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４０μＬ、０.５３５ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した後、１３４.３ｍｇ（７３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 (ref 7.26 ppm)): δ0.29 (2H, q), 0.59 (2H, q), 1.16(1H, m), 1.73 (9H, s), 3.07 (2H, d), 4.26 (1H, br s), 6.67 (1H, dd), 7.30 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.96 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ3.51, 10.6, 28.2, 48.9, 84.1, 94.8, 113.3, 116.0, 121.9, 128.1, 128.6, 129.0, 132.4, 143.5, 149.5, 149.8, 149.9。 LC-MS (API-ES) m/z 364 (M+1)。
【０１１６】
（ｉｉ）シクロプロピルメチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４.３ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で７時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、９２.５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ0.40 (2H, m), 0.54 (2H, m), 1.14 (1H, m), 3.26 (2H, d), 7.41 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.89 (1H, br s), 7.99 (2H, d), 8.20 (1H, d)。 13C NMR (DMSO): δ4.17, 7.26, 55.6, 105.3, 116.5, 119.3, 122.3, 126.9, 128.1, 129.0, 133.0, 135.1, 141.2, 143.4。 MS (TSP) m/z 264(M+1)。
【０１１７】
実施例１２
メチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）６−メチルアミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法２に記載したように製造した。６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５.４ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（４５μＬ、０.６００ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した後、７１.９ｍｇ（３９％）の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.65 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.17 (1H, br s), 6.56 (1H, dd), 7.21 (1H, s), 7.38 (3H, m), 7.59 (1H, d), 7.88 (2H, m)。 13C NMR (CDCl3): δ28.2, 30.5, 84.1, 94.3, 113.2, 116.0, 121.8, 128.1, 128.6, 128.9, 132.4, 143.5, 149.8, 149.9, 150.4。 LC-MS (API-ES) m/z 324(M+1)。
【０１１８】
（ｉｉ）メチル−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
６−メチルアミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１.９ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）を、方法２に記載したように脱保護して、精製した後、３９.２ｍｇの表題の化合物を淡桃色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ2.96 (3H, s), 7.31 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 7.99 (2H, m), 8.18 (1H, d)。 MS (TSP) m/z 224 (M+1)。
【０１１９】
実施例１３
６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
方法１ａ：
メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４８.１ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ
エチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５５ｍｇの表題の化合物を黄緑色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ6.21 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 8.27 (1H, d), 8.43 (1H, d)。 13C NMR (DMSO): δ107.1, 107.6, 108.9, 114.7, 119.7, 122.1, 122.2, 123.7, 138.9, 139.8, 146.0。 MS (EI-DI) m/z 228 (M)。
【０１２０】
実施例１４
６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
（ｉ）６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１により製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９.８ｍｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（７６.２ｍｇ、０.６２０ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）により精製した後、４６.５ｍｇ（２７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.80 (9H, s), 7.53 (1H, br s), 8.10 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.79 (1H, br s), 9.18 (1H, s), 9.25 (1H, br s)。 LC-MS (API-ES) m/z 341.24(M+1)。
【０１２１】
（ｉｉ）６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６.５ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）を、方法１ａに記載したように脱保護して、３７ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ8.18 (1H, d), 8.24 (1H, t), 8.30 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.84 (1H, d), 9.23 (1H, d), 9.47 (1H, s)。 13C NMR (CD3OD): δ108.6, 117.8, 121.3, 123.8, 128.6, 134.4, 138.4, 139.7, 140.6, 141.7, 144.0, 147.5。
【０１２２】
実施例１５
３−フラン−２−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
（ｉ）３−フラン−２−イル−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１に記載したように製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９ｍｇ、０.５１１ｍｍｏｌ）およびフラン−２−ボロン酸（６３.５ｍｇ、０.５６８ｍｍｏｌ）から出発して、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ４０／６０）により精製した後、１３６ｍｇ（８１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.71 (9H, s), 6.56 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 9.01 (1H, d)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 86.6, 110.8, 111.1, 112.0, 118.8, 123.1, 126.5, 139.6, 141.2, 144.1, 146.7, 148.2, 148.3。LC-MS (API-ES) m/z 330 (M+1)。
【０１２３】
（ｉｉ）３−フラン−２−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−フラン−２−イル−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を２４時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を２４時間撹拌した。ＴＬＣによれば出発材料が残っていたので、溶剤を蒸発させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を６５時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。
少量のメタノールおよびジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２５ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ6.72 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 8.48 (1H,d)。 13C NMR (DMSO): δ107.4, 107.7, 111.9, 115.6, 122.0, 122.2, 136.6, 139.5, 143.4, 146.2, 147.5。
LC-MS (API-ES) m/z 230 (M+1)。
【０１２４】
実施例１６
ジメチル−［４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アミン塩酸塩
（ｉ）３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン／エタノール  １０／１（６ｍＬ）中の３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９.８ｍｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２０.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）（２ｍＬ）を加えた後、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（９
３.８ｍｇ、０.５６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で８０℃において７時間撹拌した。ＴＬＣによれば出発材料がまだ残っていたので、さらにＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２０.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気中で８０℃において１８時間撹拌した。反応がなお不完全だったので、さらにＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２０.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４６.２ｍｇ、０.２８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気中で８０℃において４時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  １０／９０）により精製して、１３６.３ｍｇ（６９％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.78 (9H, s), 3.05 (6H, s), 6.82 (2H, d), 7.87 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 9.08 (1H, d)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 40.2, 85.8, 111.1, 112.1, 118.2, 118.3, 122.4, 127.8, 129.1, 140.1, 147.8, 148.6, 149.8, 151.3。 LC-MS (API-ES) m/z 383(M+1)。
【０１２５】
（ｉｉ）ジメチル−［４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６.３ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、９８.１ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１）。決定的なＮＭＲスペクトルを得るために、ＨＣｌ塩（ジクロロメタン中）をＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で抽出することにより、遊離アミンを生成させた。次いで層を分離し、ジクロロメタン層を蒸発させて、遊離アミンを得た。
1H NMR (CDCl3): δ3.00 (6H, s), 6.83 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.96 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 8.13 (1H, d)。 13C NMR (CDCl3): δ40.4, 107.0, 112.6, 115.6, 119.6, 122.3, 124.1, 128.6, 140.3, 146.8, 146.9, 150.9。
【０１２６】
実施例１７
Ｎ−［３−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
（ｉ）Ｎ−［３−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−アセ
トアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００.２ｍｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）（２ｍＬ）を加えた後、（３−アセチルアミノフェニル）ボロン酸（１１０.４ｍｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で８０℃において７時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。ＬＣ−ＭＳによれば、保護された化合物ではなく、保護されていない化合物（ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１））が生成した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ついで２５／７５）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体として低い収量（２６ｍｇ）で得た。この材料をさらに分取用ＨＰＬＣにより精製して、９ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ2.09 (3H, s), 7.46 (1H, t), 7.67 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 8.26 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.51 (1H, s)。 13C NMR (DMSO): δ24.1, 107.7, 115.4, 117.3, 118.7, 121.4, 121.8, 123.0, 129.5, 132.8, 140.0, 140.5, 143.8, 145.7, 168.5。 LC-MS (API-ES) m/z 297.17(M+1)。
【０１２７】
実施例１８
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
メタノール（４.５ｍＬ）中の６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（塩酸塩）（３７ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（３ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気中で周囲温度において６.５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料を分取用ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇの表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.81 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.57 (1H, d), 9.12(1H, s)。MS (TSP) m/z 211 (M+1)。
【０１２８】
実施例１９
３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩
方法１により製造した６−アミノ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４.９ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）を脱保護して、４４.１ｍｇの表題の化合物を帯緑褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ6.19 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 8.13 (1H, d)。 13C NMR (DMSO): δ104.8, 107.3, 108.8, 116.0, 118.5, 119.3, 122.4, 124.3, 130.5, 138.5, 140.9。MS (TSP) m/z 199(M+1)。
【０１２９】
実施例２０
３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩
（ｉ）６−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１により製造した３−（３−メトキシ−フェニル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を水素添加して、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）により精製した後、８４ｍｇ（９８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.73 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 (2H, br s), 6.76 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.40 (1H, t), 7.51 (3H, m), 7.74 (1H, d)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 55.3, 84.4, 98.6, 113.2, 113.9, 115.1, 117.0, 120.6, 122.3, 129.6, 133.5, 143.0, 147.9, 149.7, 149.8, 159.7。MS (TSP) m/z-Boc-保護基 240 (M+1)。
【０１３０】
（ｉｉ）３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩
６−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）をＨＣｌで脱保護して、５０ｍｇの表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ3.85 (3H, s), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.55 (2H, m), 8.12 (1H, d)。 13C NMR (DMSO): δ55.1, 103.7, 111.8, 113.8, 116.4, 118.6, 119.2, 122.1, 130.1, 132.0, 134.5, 141.5, 143.2, 159.6。 MS (TSP) m/z 240 (M+1)。
【０１３１】
実施例２１
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩
方法１により製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から出発して、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ニトロ基を還元し、１−ブロモ−２−クロロベンゼンと反応させて、脱保護した後、６０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.10 (s, 3 H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.88 (m, 1H) 8.08 (m, 4H)。 13C NMR (CD3OD): δ43.7, 116.5, 119.4, 123.5, 123.7, 125.6, 128.0, 129.4, 129.9, 130.1, 132.0, 138.2, 141.1, 142.9, 143.5, 145.3, 147.7。 MS (TSP) m/z 398 (M+1)。
【０１３２】
実施例２２
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸メチル二塩酸塩
方法１により製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から出発して、３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ニトロ基を還元し、１−ブロモ−２−クロロベンゼンと反応させて、中間体６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。これを脱保護した後、３８ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ3.95 (s, 3H) 6.84 (s, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.32 (m, 1H) 7.48 (m, 2H) 7.97 (m, 1H) 8.02 (m, 2H) 8.22 (m, 2H)。 MS (TSP) m/z 378(M+1)。
【０１３３】
実施例２３
４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の、実施例２２からの６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４８時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで処理して、１５５ｍｇの表題の化合物を沈殿させた。
1H NMR (DMSO-D6): δ7.01 (m, 2H) 7.04 (m, 1H) 7.27 (m,1H) 7.39 (m, 1H) 7.48 (m, 1H) 7.97 (m, 1H) 8.04 (m, 2H) 8.10 (m, 2H)。 MS (TSP) m/z 364 (M+1)。
【０１３４】
実施例２４
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸メチル二塩酸塩
方法１により製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から出発して、３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ニトロ基を還元し、１−ブロモ−２−クロロベンゼンと反応させて、中間体６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。これを脱保護した後、１４ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ3.88 (s, 3H) 6.83 (m, 1H) 7.01 (m, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.40 (m, 2H) 7.64 (m, 1H) 7.86 (m, 1H) 8.09 (m, 2H) 8.47 (s, 1H)。 MS (TSP) m/z 378 (M+1)。
【０１３５】
実施例２５
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩
ＴＨＦ（６ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の、実施例２４からの６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４８時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで処理して、１６０ｍｇの表題の化合物を沈殿させた。
1H NMR (DMSO-D6): δ7.03 (m, 3H) 7.28 (m, 1H) 7.40 (m, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.64 (m,
1H) 7.93 (m, 2H) 8.21 (m, 1H) 8.53 (s, 1H)。 MS (TSP) m/z 364 (M+1)。
【０１３６】
実施例２６
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩（実施例２５、４４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジンの溶液（１００ｍＭ、１.２ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（１.１５ｍｍｏｌ／ｇ、２６１ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３.８３ｍｍｏｌ／ｇ、２６１ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、全てのカルボン酸が消費されたことをＨＰＬＣ／ＭＳが示すまで、窒素雰囲気中で室温において１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール  １０：１中でシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を一緒にし、濃縮乾固して、３６ｍｇ（８１％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.86 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=7.68 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (dd, J=1.6/8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, 7.68 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.84 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.49 (br s, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.30 (s, 3H)。 13C NMR (CDCl3) δ170.2, 162.6, 144.7, 143.0, 141.3, 139.8, 136.4, 134.1, 129.9, 129.0, 128.6, 127.5, 126.5, 125.9, 122.5, 121.8, 121.3, 116.9, 116.5, 98.0, 55.3, 54.7, 47.7, 46.0, 42.0。
【０１３７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｘｔｅｒｒａ  Ｃ８−カラム、０.１％トリフルオロ酢酸を含む０〜１００％メタノールの８.６分間の勾配、ＵＶダイオードアレー検出器、ＣＬＤＮおよびＭＳＤ−ＥＳＩ検出）は、ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）を有する単一化合物を示す。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ、ＭＷ＝４４６.０。
【０１３８】
実施例２７〜４１
インダゾール２７〜４１は、本質的に実施例２６について記載した手順により製造した。すなわち、２００μＬのジメチルホルムアミド中の４−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩（実施例２３、１３.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリプロピレンのフリット加工容器（Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ装置）に加える。アミン（ジメチルホルムアミド中１００ｍＭ、３７０μＬ、０.０３７ｍｍｏｌ）を加えた後、ポリスチレン樹脂であるＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（１.１５ｍｍｏｌ／ｇ、５４ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３.７２ｍｍｏｌ／ｇ、２５ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を加える。１ｍＬの乾燥クロロホルムを加え、管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、オービタルシェーカー上で５０℃において１６時間撹拌する。この溶液を濾過し、樹脂混合物をジクロロメタンおよびメタノール（１＋１ｍＬ）で洗浄する。一緒にした濾液を真空遠心装置で蒸発乾固し、分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ装置（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／２５２５）で、０.０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中３０％〜１００％アセトニトリルの勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。適切な分画を一緒にし、濃縮乾固して、表題の化合物を得る。
【０１３９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｘｔｅｒｒａ  Ｃ８−カラム、０.１％トリフルオロ酢酸を含む０〜１００％メタノールの８.６分間の勾配、ＵＶダイオードアレー検出器、ＣＬＤＮおよびＭＳＤ−ＥＳＩ検出）は、以下の表と一致するｍ／ｚを有する純粋な化合物を示す。
【０１４０】
【表１】
2005519074.tif 000013
【０１４１】
【表２】
2005519074.tif 000014
【０１４２】
実施例４２〜５９
実施例２５の化合物、３−｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸二塩酸塩を、逆相シリカ上のクロマトグラフィーにかけて、遊離カルボン酸を純粋な形で得た。１２００μＬのジメチルホルムアミド中のこのカルボン酸（１０.９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を丸底ガラス管（Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ  ＸＴ装置）に加える。第一アミン（ジメチルホルムアミド中１００ｍＭ、５４０μＬ、０.０５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルカルボジイミド（８.４μＬ、０.０５４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.９ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をアルゴン中で室温において４８時間撹拌し、真空遠心蒸装置で発乾固し、分取用アンモニウム水溶液ＨＰＬＣ／ＭＳ装置（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／２５２５）で、０.１Ｍ酢酸アンモニウム中の２０％〜１００％アセトニトリルの勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。適切な分画を一緒にし、濃縮乾固して、表題の化合物を得た。
【０１４３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｘｔｅｒｒａ  Ｃ８−カラム、１０ｍＭ酢酸アンモニウム中０〜１００％メタノールの７.１分間の勾配、ＵＶダイオードアレー検出器およ
びＭＳＤ−ＥＳＩ検出）は、以下の表と一致するｍ／ｚを有する純粋な化合物を示す。
【０１４４】
【表３】
2005519074.tif 000015
【０１４５】
【表４】
2005519074.tif 000016
【０１４６】
実施例６０
（２−クロロ−フェニル）−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）２，４−ジメチル−５−ニトロ−フェニルアミン
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２，４−ジメチルアニリン（１.５０ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸を加えてアニリン硫酸塩を沈殿させ、これを濾別して乾燥した。次いで、濃硫酸（５ｍＬ）中のこのアニリン硫酸塩の溶液を、濃硫酸（１６ｍＬ）中の硝酸カリウムの氷冷した溶液に加えた。反応混合物を周囲温度にした後、１８時間撹拌した。次いで、この混合物を氷（２００ｍＬ）上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（６５ｍＬ）で中和した。生成した黄色沈殿を濾別し、水洗し、乾燥して、１.８３ｇ（８９％）の表題の化合物を橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ  １６７.１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
（ｉｉ）５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
１７５ｍＬの酢酸中の２，４−ジメチル−５−ニトロ−フェニルアミン（１.８３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０.７６０ｇ、１１.０
ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、周囲温度で３日間反応させた。酢酸を真空除去し、残った油状残留物に４５ｍＬの水を加えた。沈殿した固体を濾別し、乾燥して、１.７５ｇ（９０％）の生成物を赤褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 Ref 7.26 ppm): δ2.66 (3H, s), 5.47 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 8.14
(1H, s), 8.20 (1H, s)。 LC-MS (API-ES) m/z 178.1 (M+1)。
【０１４８】
（ｉｉｉ）３−ヨード−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ヨウ素（４.４４ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレット（１.８５ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）を順次に、５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１.５５ｇ、８.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に撹拌下に周囲温度で加えた。２.５時間後、反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機層を洗浄し（水および塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。少量のジクロロメタンを加え、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、０.８１０ｇの表題の化合物を黄色固体として得た。濾液を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ７０／３０）により精製して、さらに０.５３４ｇ（合計５０％）の生成物を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ2.61 (3H, s), 7.38 (1H, s), 8.11 (1H, s)。 LC-MS (API-ES) m/z 304 (M+1)。
【０１４９】
（ｉｖ）３−ヨード−５−メチル−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（４０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１.３４ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０.０５４ｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.７ｍＬ、４.８５ｍｍｏｌ）およびジーｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１.０６ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を洗浄し（水、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）および塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空除去して、１.６８ｇ（９４％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 Ref 7.26 ppm): δ1.73 (9H, s), 2.68 (3H, s), 7.44 (1H, s), 8.70 (1h, s)。 LC-MS (API-ES) m/z 404 (M+1)。
【０１５０】
（ｖ）５−メチル−６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン／エタノール  １０／１（１００ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.６７ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０.３ｇ、０.４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）（３５ｍＬ）を加えた後、フェニルボロン酸（０.５５７ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）を加えた。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ５０／５０）により精製して、１.４４ｇ（９８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 Ref 7.26 ppm): δ1.76 (9H, s), 2.69 (3H, s), 7.55 (3H,m), 7.90 (1H, s), 7.96 (2H, m), 8.79 (1H, s)。 13C NMR (CDCl3): δ20.4, 28.1, 86.0, 111.7, 124.4, 126.3, 128.1, 128.2, 129.0, 129.8, 131.0, 138.7, 148.6, 149.2, 149.9。 LC-MS (API-ES) m/z 354 (M+1)。
【０１５１】
（ｖｉ）６−アミノ−５−メチル−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル／エタノール／テトラヒドロフラン  １／１／１（２４ｍＬ）中の５−メチル−６−ニトロ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.４４ｇ、４.０８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（０.０９３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気中で周囲温度において４時間撹拌した。反応混合物をセライトの栓に通して濾過し、溶剤を蒸発させて、１.３１ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 Ref 7.26 ppm): δ1.73 (9H, s), 2.30 (3H, s), 7.47 (4H, m), 7.61 (1H, s), 7.96 (2H, m)。 LC-MS (API-ES) m/z 324 (M+1)。
【０１５２】
（ｖｉｉ）６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−３−フェニル−インダゾール−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＡｃ)2（９２.０ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（３
８０ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で５分間予備混合した。１−ブロモ−２−クロロベンゼン（６２０μＬ、５.２８ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−メチル−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３１ｇ、４.０６ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（１.８５ｇ、５.６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で６０℃において１８時間撹拌した。さらにＰｄ(ＯＡｃ)2（９１.２ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（３８０ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロベンゼン（６２０μＬ、５.２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気中で６０℃において７時間撹拌した。反応性が低いため、さらにＰｄ(ＯＡｃ)2（９２.０ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（３８０ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で６０℃においてさらに２０時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ８０／２０）により精製して、６３７ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.65 (9H, s), 2.44 (3H, s), 6.12 (1H, br s), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.47 (5H, m), 7.79 (1H, s), 8.00 (3H, m)。 LC-MS (API-ES) m/z 434および436 (M+1)。
【０１５３】
（ｖｉｉｉ）（２−クロロ−フェニル）−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−３−フェニル−インダゾール−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７.０ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、固体残留物を再結晶して、４８.１ｍｇの表題の化合物を淡赤褐色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ2.46 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.10 (1H, dt), 7.31 (1H, dt), 7.47
(2H, m), 7.60 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.85 (2H, m)。
LC-MS (API-ES) m/z 334および336 (M+1)。
【０１５４】
実施例６１
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩
（ｉ）５−ブロモ−６−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｒ．Ｈ.，Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｎ．Ｊ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４  ４６０９参照）（６６８ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５８７μＬ、３.３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。この溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、５４４ｍｇ（５３％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ-0.07 (9H, s), 0.88 (2H, t), 3.52 (2H, t), 5.75 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.10 (2H,s)。 13C NMR (CDCl3): δ0.0, 19.2, 68.5, 79.9, 106.8, 109.3, 128.5, 134.8, 138.5, 141,9。 MS (ECI) m/z 372および374 (M+1)。
【０１５５】
（ｉｉ）Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
Ｐｄ(ＯＡｃ)2（９.３ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥トルエン（１ｍＬ）中で５分間予備混合した。２−（アミノエチル）モルホリン（２１２μＬ、２.１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（７７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（９４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で８０℃において５時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＋１％ＴＥＡ、２：１→１：３）により精製して、６１ｍｇ（７０％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ-0.07 (9H, s), 0.87 (2H, t), 2.53 (4H, t), 2.76 (2H, tr, 3.32 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.76 (4H, t), 5.68 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.48 (1H, s)。 13C NMR (CDCl3): δ-1.50, 17.7, 40.1, 53.2, 56.2, 66.6, 67.0, 77.9, 101.6, 108.4, 130.4, 131.5, 132.6, 135.0, 139.8。
MS (ECI) m/z 422 (M+1)。
【０１５６】
（ｉｉｉ）Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１.０Ｍ、５ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタン（１６６μＬ、２.５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を７０℃で一夜加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＋１％ＴＥＡ、１：１→１：１５）により精製して、６４ｍｇ（８８％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ2.54 (4H, tr), 2.76 (2H, tr), 3.33 (2h, q), 3.76 (4H, tr), 6.98 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.41 (1H, s), 10.22 (1H,s)。 13C NMR (CDCl3): δ40.1, 53.2, 56.2, 67.0, 101.3, 108.4, 128.9, 131.8, 133.8, 135.3, 139.7。MS (ECI) m/z 292 (M+1)。
【０１５７】
（ｉｖ）３−ヨード−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ヨウ素（１１２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４６ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を順次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル、１：１）により精製して、６６ｍｇ（７２％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ2.55 (4H, t), 2.78 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.77 (4H, t), 6.68 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
MS (ECI) m/z 418 (M+1)。
【０１５８】
（ｖ）３−ヨード−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を０.５時間撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル、３：１→１：１）により精製して、７９ｍｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.71 (9H, s), 2.54 (4H, s), 2.77 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.76 (4H, t), 6.66 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.93 (1H,s)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 39.8, 53.2, 55.9, 67.0, 86.0, 101.0, 103.3, 113.4, 129.3, 135.2, 135.8, 141.6, 147.6, 171.1。
【０１５９】
（ｖｉ）３−ヨード−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン／エタノール／水  １０／１／１.５（１２.５ｍＬ）中の３−ヨード−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１.２ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（４９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を加えた後、フェニルボロン酸（２６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で８０℃において５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、３：１→１：１）により精製して、７１ｍｇ（９９％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.74 (9H, s), 2.53 (4H, s), 2.76 (2H, t), 3.35 (2H, q), 3.76 (4H, t), 7.16 (1H, s), 7.51 (3H, m), 7.91 (2H, s), 8.01 (1H, s), 9.00 (1H, s)。 13C NMR (CDCl3): δ28.1, 39.8, 53.2, 56.0, 67.0, 85.4, 102.8, 113.4, 128.0, 129.0, 129.7, 129,8, 131.3, 134.8, 141.6, 148.7, 171.1。
MS (ECI) m/z 468 (M+1)。
【０１６０】
（ｖｉｉ）Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩
メタノール／ＴＨＦ（１.５：０.５、２ｍＬ）中の３−ヨード−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテ
ル（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗製混合物をメタノール／ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：０.５：３）からの沈殿により精製して、４１ｍｇ（５７％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ3.34 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.04 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.54 (2H, m), 7.94 (2H, m), 8.48 (1H, s)。
MS (TSP) m/z 368 (M+1)。
【０１６１】
実施例６２
（２−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
（ｉ）６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＡｃ)2（２２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で５分間予備混合した。１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１００μＬ、０.８８９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０.８０８ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（３６９ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気中で６０℃において７.５時間撹拌した。さらにＰｄ(ＯＡｃ)2（２２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１００μＬ、０.８８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気中で６０℃において１８時間撹拌した。ＴＬＣによれば若干の出発材料が残っていたので、さらにＰｄ(ＯＡｃ)2（２２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で６０℃においてさらに８時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製して、６４ｍｇ（２０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3 Ref 7.26 ppm): δ1.68 (9H, s), 6.97 (1H, m), 7.06 (1H, dd), 7.13 (2H, m), 7.49 (4H, m), 7.85 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.99 (2H, m)。LC-MS (API-ES) 404.1 (M+1)。
【０１６２】
（ｉｉ）（２−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン塩酸塩
メタノール（２ｍＬ）中の６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フェニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０.０ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で６５時間撹拌した。さらにジエチルエーテル（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を加え、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、固体にジエチルエーテルを加え、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４０.０ｍｇの表題の化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CD3OD): δ6.87 (1H, s), 7.14 (4H, m), 7.41 (1H, m), 7.60 (3H, m), 7.84 (3H, m)。 13C NMR (CD3OD): δ112.9, 116.7, 116.9, 119.3, 123.2, 124.1, 125.0 (6), 125.1 (0), 125.6, 127.0, 128.6, 128.7, 128.8, 130.1, 131.7, 142.2, 143.5, 149.5, 154.9, 157.3。 LC-MS (API-ES) m/z 304.1 (M+1)。
【０１６３】
実施例６３
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
方法１ａにより製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から出発して、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを脱保護して、５４.０ｍｇの表題の化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ3.30 (3H, s), 8.07 (1H, dd), 8.10 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.40 (1H, d), 8.55 (1H, d), 14.24 (1H, brs)。 13C NMR (DMSO): δ43.6, 107.8, 116.0, 121.9, 123.1, 127.5, 127.8, 137.3, 140.1, 140.4, 142.3, 146.0。 LC-MS (API-ES) m/z 318(M+1)。
【０１６４】
実施例６４
３−フラン−３−イル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
方法１ａにより製造した。３−ヨード−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフラン−３−ボロン酸から出発して、３−フラン−３−イル−６−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを脱保護して、５３ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ7.08 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.56 (1H, s)。 13C NMR (DMSO): δ107.3, 108.9, 114.9, 118.3, 121.9, 122.9, 137.7, 139.9, 140.6, 144.2, 146.0。 LC-MS (API-ES) m/z 230(M+1)。 
【０１６５】
生物学的評価
本発明の化合物は、それらの活性について、下記の手順によりアッセイすることができる：
ＪＮＫ３触媒作用による［γ−33Ｐ］ＡＴＰのγ−ホスフェート基のビオチニル化ＡＴＦ２への転移の阻害に基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）をセットアップして、阻害性化合物を同定した。生成した33Ｐ標識されたビオチニル化ＡＴＦ２は、ストレプトアビジンで被覆したＳＰＡビーズ表面上に捕捉される。
【０１６６】
アッセイを９６ウェルプレートで行う。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭで調製し、そして１：３の連続希釈物を１００％ＤＭＳＯ中で調製する。次いで、これらの連続希釈物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、６.２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート）で１：１０に希釈し、その１０μｌをアッセイプレートに移す（アッセイにおいて、２％ＤＭＳＯ最終濃度になる）。試験化合物を含む各ウェルに、２.４μｌのＪＮＫ３／ＡＴＰ酵素溶液（アッセイ緩衝液中の１.１８Ｕ／ｍｌ  ＪＮＫ３、２０μＭ  ＡＴＰ、２ｍＭ  Ｍｇ(Ａｃ)2、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５）を加える。この混合物を周囲温度で１０分間予備インキュベートする。これの後で、３.６μｌの［γ−33Ｐ］ＡＴＰ溶液（０.２０μＣｉ／μｌ  ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ、６６.６ｍＭ  Ｍｇ(Ａｃ)2、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ）を各ウェルに加え、続いて１０μｌのＡＴＦ２溶液（アッセイ緩衝液中の６０μｇ／ｍｌビオチニル化ＡＴＦ２）を加えて、反応を開始させる。反応を周囲温度で１０分間進行させる。これの後、ウェル当たり２００μｌの停止緩衝液／ビーズミックス（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.６中の０.４ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を加えることにより、反応を終了させる。プレートをプラスチック製カバーで密閉し、遠心（２０００ｒｐｍ、５分間）して、ビーズを沈降させ、続いてＷａｌｌａｃ  １４５０  ｍｉｃｒｏｂｅｔａTMで計数する。
【０１６７】
ＡＴＦ２リン酸化が対照値の５０％まで低下する試験化合物の濃度として、ＩＣ50値を計算した。
【０１６８】
結果
本発明の化合物の典型的なＫｉ値は、約０.００１〜約１０,０００ｎＭの範囲にある。他のＫｉ値は、約０.００１〜約１０００ｎＭの範囲にある。さらに他のＫｉ値は、約０.００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲にある。
【０１６９】
略語のリスト
ＳＰＡ      シンチレーション近接アッセイ
ＡＴＰ      アデノシン三リン酸
ＡＴＦ      活性化転写因子
ＭＯＰＳ    ３−［Ｎ−モルホリノ］−プロパンスルホン酸
ＥＧＴＡ    エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＤＴＴ      ジチオトレイトール
ＪＮＫ      Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＭＡＰ      マイトジェンで活性化されたタンパク質
【国際調査報告】
2005519074.tif 000021
2005519074.tif 000022
2005519074.tif 000023
2005519074.tif 000024
2005519074.tif 000025