(57)【要約】  本発明は、急性脳血管障害発作の治療におけるレニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性脳血管障害発作の治療におけるレニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質の使用。
【請求項２】
物質がアンギオテンシン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬または血管ペプチダーゼ阻害薬である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記の物質またはその他の降圧剤と組み合わせた請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
アンギオテンシン受容体遮断薬がカンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
ＡＣＥ阻害薬がカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナラプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリンドプリルまたはフォシノプリルである、請求項３記載の使用。
【請求項６】
血管ペプチダーゼ阻害薬がオマパトリレートである、請求項３記載の使用。
【請求項７】
カンデサルタンシレキセチルを使用する、請求項１１記載の使用。
【請求項８】
脳虚血を治療するための請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
急性脳血管障害発作の０〜７２時間後に治療を開始する、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
急性脳血管障害発作の０〜３６時間後に治療を開始する、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
患者が高血圧症である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
患者が収縮期に１８０ｍｍＨｇおよび／または拡張期に１０５ｍｍＨｇより高い血圧を有する、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
治療を７日後に継続する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
脳血管障害発作の二次予防のためのレニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、脳もしくは心臓血管障害の危険を低減するための急性脳血管障害発作の治療および患者の神経学的障害の改善における降圧剤、特にレニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質（アンギオテンシン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、血管ペプチダーゼ阻害薬）ならびにこれらの物質とその他の降圧剤との組合せの使用である。
【０００２】
脳血管障害発作の急性治療における高血圧の治療はこれまで研究されていない。ドイツ連邦共和国では毎年、約３５００００人が脳血管障害発作に罹患している。彼らの少なくとも７００００は死亡している。従って脳血管障害発作はドイツにおける死因の第３位である。多くの患者に重度の神経障害が残り、ごく少数の人のみがふたたび完全に仕事に復帰できるにすぎない。ドイツでは目下、百万人以上の患者が脳血管障害発作の後遺症としての障害と共に生活しなくてはならず、このことは就業の低下および社会的な孤立につながる。この数は、脳血管障害発作の理由、治療、予防およびアフターケアに取り組むことが重要であることを強調している。脳血管障害発作の最も頻度の高い原因は８０〜９０％で虚血性脳梗塞である。再発率は年間で一過性の虚血性発作が５％、顕性脳血管障害発作が１０％、重度の脳血管障害発作が１５％である。発作に襲われた患者の５０〜７５％はふたたびある程度は自立するが、２５％は介護を必要とし続ける。
【０００３】
脳血管障害発作の最も重要な危険要因は高血圧である。降圧療法の意義は脳血管障害発作の一次予防においては明白である一方、脳血管障害発作の急性期および二次予防においては大多数が反対意見である。
【０００４】
降圧療法は脳血管障害発作の一次予防において大きな成功を収めていることは疑いがない。全ての予防の研究は、拡張期の血圧を５〜６ｍｍＨｇおよび収縮期の血圧を１０〜１２ｍｍＨｇ低下させることが脳血管障害発作の頻度を約４２％低下させることを包括的に示している。収縮期高血圧単独でも降圧治療は脳血管障害発作の頻度を約１／３低下させる。似たような結果が高血圧を有する老人患者の場合にも達成される。
【０００５】
完成脳血管障害発作の後でも、つまり二次予防においても、一般に脳血管障害発作が終了した２週間後に開始される降圧療法が新たな発作の危険を低減する。しかしこれらの患者のためのデータ条件は一次予防における患者のためのデータ条件のように十分に調査されていない。従って二次予防における患者の場合、高血圧と脳血管障害発作の再発との間でＪ曲線が繰り返し議論された。しかしこれまでに存在するデータは、高血圧と卒中発作の再発の危険との間のＪ曲線に類似した関連性の存在に関する確実な根拠を与えるものではない。ＵＫ−ＴＩＡの試験を評価すると、２４３５人の患者において、血圧の高さと共に脳血管障害発作の再発率も上昇することを示すことができた。拡張期の血圧が５ｍｍＨｇ低いことは、脳血管障害発作の頻度が１／３低くなることと関連している（１）。従ってこの結果は一次性脳血管障害発作の発生に関する研究に匹敵可能である。このような血圧の差に関連している脳血管障害発作の発生の絶対的な差は一次性脳血管障害発作の頻度に関する研究におけるよりも明らかに高かった。
【０００６】
脳血管障害発作の急性治療における高血圧の治療はこれまで研究されていない。
【０００７】
問題を解明するためにＡＣＣＥＳＳ(Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors)の研究の構想が練られたが、これはその間に終了したものと思われる。
【０００８】
ＡＣＣＥＳＳ研究の合理的な開始点は、脳血管障害発作の治療において高い血圧値を早期に治療することが、レニン−アンギオテンシン系を遮断する物質の使用下で罹患率、死亡率および神経学的障害を低下することができるかどうか、という問題である。主な問題提起は、脳血管障害発作後に高い血圧値を有する患者が早期の降圧療法を使用することに関する。
【０００９】
意外なことに、脳血管障害発作の７２時間〜７日以内にカンデサルタン(Candesartan)により治療を受けた３４２人の含まれていた患者による臨床試験の評価において、１週間経過した後に初めて治療を受けたプラセボ群と比較して、ベラム(Verum)で早期に治療した患者のために１２ヶ月の観察期間の経過において心臓血管の終点に関して著しい相違が明らかになり（１７対３０）、これは約４３％の差に相応することが判明した。この違いは、安全委員会の勧めに従って、さらなる患者の加入が中断されるほど明らかであった。
【００１０】
レニン−アンギオテンシン系の阻害のために有利な物質は本発明によれば次のものである：アンギオテンシン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬および血管ペプチダーゼ阻害薬。この場合、特に次のものが有利である：カンデサルタン、イルベサルタン(Irbesartan)、バルサルタン(Valsartan)、ロサルタン(Losartan)、テルミサルタン(Telmisartan)、エプロサルタン(Eprosartan)、リシノプリル(Lisinopril)、キナラプリル(Quinalapril)、ベナゼプリル(Benazepril)、ラミプリル(Ramipril)、ペリンドプリル(Perindopril)またはフォシノプリル(Fosinopril)およびオマパトリレート(Omapatrilat)ならびにこれらの薬理学的に認容性の塩およびエステル。
【００１１】
本発明によればレニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質はさらに脳血管障害発作の急性期、有利には脳血管障害発作の発生の０〜７２時間、特に有利には０〜３６時間および０〜２４時間の間から少なくとも脳血管障害発作の７日後までの間に投与すべきである。本発明によればさらに、レニン−アンギオテンシン系の阻害のための物質は、急性の脳血管障害発作（脳血管障害発作の０〜７日後）の治療においても、二次予防においても、つまり急性の脳血管障害発作の７日目を経過した後にも、血圧低下作用を超える独立した保護効果を示すことが判明した。
【００１２】
急性の脳血管障害発作とは本発明によれば特に脳虚血および特に有利には急性の脳虚血であると理解すべきである。高い血圧を有する患者、特に収縮期の血圧が１８０ｍｍＨｇを超え、かつ／または拡張期の血圧が１０５ｍｍＨｇを超える患者の治療が特に有利である。
【００１３】
患者を研究に含めた後、カンデサルタンシレキセチルまたはプラセボを用いてランダム治療を行う。存在する血圧値および患者に特異的な基準に応じて１日１回、１／２〜１錠を用いて治療を開始する（カンデサルタンシレキセチルまたはプラセボ４〜８ｍｇに相応）。嚥下障害が存在する場合には胃カテーテルにより投与を行うことができる。
【００１４】
治療日の２日目から、血圧値が十分に低下してない場合（収縮期＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期＞１００ｍｍＨｇ）には、投与量を１日１回１錠〜１日１回２錠（カンデサルタンシレキセチルまたはプラセボ８ｍｇもしくは１６ｍｇに相応）まで増加することができる。
【００１５】
この治療が十分でない場合、治療日７日目から収縮期＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期＞１００ｍｍＨｇの血圧値の場合には併用治療を開始することができる。治療の変更のための基礎は１日少なくとも３回の血圧測定に平均値である。次に組合せの相手の例を記載する：
塩排泄利尿薬：ヒドロクロロチアジド；（たとえばEsidrix)）１２．５〜２５ｍｇ、
カルシウム拮抗薬：フェロジピン；（たとえばModip）２．５〜５ｍｇ、
β−遮断薬：メトロプロロール；（たとえばBeloc）５０〜１００ｍｇ。
【００１６】
所望される血圧低下は２４時間以内に１０〜１５％である。
【国際調査報告】
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