(57)【要約】哺乳動物耳管管腔開存性および圧力平衡性能を増加および増強するためのプロセス、組成物および方法が開示され、ここで、脂質結晶のエアロゾル化混合物は、粉末形態にある、１つ以上の脂質界面活性剤、ならびにステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される１つ以上の展着剤、ならびに１つ以上の噴霧剤の混合物から構成され、ここで、この脂質界面活性剤および展着剤は、溶解しておらず、哺乳動物気道オリフィスを通じて投与される。投与に際し、噴霧剤（単数または複数）は、この混合物から蒸発し、そしてこの脂質結晶は、被験体哺乳動物耳管内に堆積し、その際、この脂質結晶は、上記管の管腔表面と接触し、その上に無定形展着膜を形成し、上記管腔の開口圧力を実質的に減少する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物耳管管腔開存性および圧力平衡性能を増加および増強する方法であって、該方法は、
１用量の脂質結晶の混合物を、エアロゾルとして、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気／液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも１つの脂質界面活性剤、該管腔内に該界面活性剤を分布することに有効な量の少なくとも１つの展着剤、および少なくとも１つの噴霧剤を含み、該混合物において、該界面活性剤および展着剤が可溶性でなく、該界面活性剤および展着剤が、すべてが粉末形態にある、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、工程；を包含し、この際に、該混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該管の開口圧力を減少するように無定形展着膜を形成する、方法。
【請求項２】
前記脂質界面活性剤の量が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
計測用量吸入デバイスが、前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
計測用量吸入デバイスが、前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記噴霧剤が、前記界面活性剤または展着剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶の９５％が、直径４ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
中耳炎の処置に有効な治療剤を、耳管管腔開存性および圧力平衡性能を同時に増加および増強しながら、哺乳動物耳管および中耳組織に直接投与する方法であって、該方法は、
１用量の脂質結晶の混合物を、該治療剤とともに、エアロゾルとして、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気／液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも１つの脂質界面活性剤、該管腔内の該界面上に該界面活性剤を分布することに有効な量の少なくとも１つの展着剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも１つの治療的に活性な薬剤および少なくとも１つの噴霧剤を含み、該界面活性剤および展着剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、該界面活性剤、展着剤および治療的に活性な薬剤のすべてが粉末形態であって、かつ該噴霧剤に不溶性である工程を包含し、
この際に、該混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該治療的に活性な薬剤を該管腔内および該中耳組織に分配しながら、該管の開口圧力を減少するように無定形展着膜を形成する、方法。
【請求項２２】
前記脂質界面活性剤が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項４１】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項４３】
前記噴霧剤が、前記界面活性剤、展着剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項４４】
前記結晶の９５％が、直径４ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項４５】
耳管管腔開存性および性能を増強する医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは：
１つ以上の脂質界面活性剤、１つ以上の展着剤および１つ以上の噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質および該展着剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質および該展着剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質界面活性剤は、上皮組織が該耳管の管腔を裏打ちする際、常在する空気／液体界面の表面張力の減少に有効な量で存在するように選択され、そして該展着剤は、該噴霧剤が該混合物から蒸発し、医薬としての使用のために脂質結晶の混合物を形成するとき、該管腔内に該界面活性剤を分配することに有効な量で存在するよう選択される、工程を包含する、プロセス。
【請求項４６】
前記脂質界面活性剤が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４８】
計測用量デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスであるように選択される、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンであるように選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記噴霧剤が、少なくとも１つの前記界面活性剤および展着剤が溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記結晶の９５％が、直径４ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６４】
中耳炎医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは：
少なくとも１つの脂質界面活性剤、少なくとも１つの展着剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも１つ治療的に活性な薬剤および少なくとも１つの噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質および展着剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質、該展着剤および該治療的に活性な薬剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質は、上皮組織が哺乳動物の耳管および中耳を裏打ちする際、常在する空気／液体界面の表面張力を低下するに有効な量で存在するように選択され、そして該展着剤は、該噴霧剤が該混合物から蒸発し、医薬としての使用のために該治療剤と組み合わせた脂質結晶の混合物を形成するとき、該管腔および中耳の裏打ち内に該界面活性剤を分配することに有効な量で存在する、工程を包含する、プロセス。
【請求項６５】
前記脂質界面活性剤が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
計測用量デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスであるように選択される、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７５】
前記炭水化物が、グルコース、フラクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７６】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７７】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項９２に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記抗炎症剤が、ベタメタゾンであるように選択される、請求項７８に記載のプロセス。
【請求項８０】
前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックス、オーグメンチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７８に記載のプロセス。
【請求項８１】
前記消炎剤が、フェニレフリンであるように選択される、請求項７８に記載のプロセス。
【請求項８２】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンであるように選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項８３】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項８４】
前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項８５】
前記噴霧剤が、前記界面活性剤、展着剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項８６】
前記結晶の９５％が、直径４ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項８７】
中耳炎の処置に有効な治療剤を、耳管管腔開存性および圧力平衡性能を同時に増加および増強しながら、哺乳動物耳管および中耳組織に直接投与する方法であって、該方法は、
該治療剤と組合せた１用量の脂質結晶の混合物を、脂質結晶のエアロゾル化混合物として、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気／液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも１つの脂質界面活性剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも１つの治療的に活性な薬剤、および少なくとも１つの噴霧剤を含み、該脂質界面活性剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、該界面活性剤および治療的に活性な薬剤のすべてが粉末形態であって、かつ該噴霧剤に不溶性である工程、を包含し、
この際に、該脂質結晶の混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該治療的に活性な薬剤を該管腔内および該中耳組織に分配しながら、該管の開口圧力を減少する、方法。
【請求項８８】
前記脂質界面活性剤が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９９】
前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０７】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記噴霧剤が、少なくとも１つの前記界面活性剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記治療剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１１１】
中耳炎医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは：
少なくとも１つの脂質界面活性剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも１つの治療的に活性な薬剤および少なくとも１つの噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質界面活性剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質および該治療的に活性な薬剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質は、上皮が耳管および中耳を裏打ちする際、常在する空気／液体界面の表面張力を低下するに有効であって、かつ該噴霧剤が蒸発し、医薬としての使用のために該治療剤と組み合わせた脂質結晶のエアロゾル化された混合物を形成するとき、該管腔および中耳の裏打ち内に該界面活性剤を分配するに有効な量で存在するよう選択される、工程を包含する、プロセス。
【請求項１１２】
前記脂質界面活性剤が、約９９．９９〜約５０重量％の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約５０〜約０．０１重量％の量で存在するように選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１３】
前記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約２０〜約０．５重量％の量で存在するように選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１４】
計測用量投与デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１５】
前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１６】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１７】
前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１８】
前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項１１７に記載のプロセス。
【請求項１１９】
前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項１１８に記載のプロセス。
【請求項１２０】
前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項１１９に記載のプロセス。
【請求項１２１】
前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１７に記載のプロセス。
【請求項１２２】
前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１２３】
前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１２４】
前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１２５】
前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１２６】
前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項１２５に記載のプロセス。
【請求項１２７】
前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項１２５に記載のプロセス。
【請求項１２８】
前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項１２５に記載のプロセス。
【請求項１２９】
前記治療的に活性な薬剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１３０】
前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１３１】
前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３０に記載のプロセス。
【請求項１３２】
前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１３３】
前記噴霧剤が、少なくとも１つの前記界面活性剤または治療的に活性な薬剤が溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項１１１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物耳管を通じて、天然に存在する流体および薬理学的薬剤の両方の流れを改善するための薬理学的組成物の分野、およびこのような組成物を利用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
中耳炎は、哺乳動物種に共通であり、そして最も一般的には子供の病理学的状態である。中耳炎の発症の間、中耳（またはそれは鼓室としてまた知られる）中に流体が蓄積する。
【０００３】
急性中耳炎は、中耳中の流体蓄積が、耳感染（ウイルス病因および細菌病因の両方を含む）の兆候または症候をともなう症状である。このような病理は、痛み、またはいくつかの例では、鼓膜の穿孔がともなう突出鼓膜を示し得る。このような穿孔はまた、化膿物質の排出をともない得る。対照的に、浸出液をともなう中耳炎は、感染の兆候なしの鼓室内の流体蓄積により代表される。
【０００４】
急性中耳炎および浸出液をともなう中耳炎の両方は、鼓室チャンバーの区画内で、圧力が、陽圧または陰圧に増加するとき、実質的な痛みを引き起こし得る。抗生物質、ステロイド、およびステロイドと組み合わせた抗生物質が、中耳炎を処置するために用いられている。抗ヒスタミン剤／消炎剤もまた、浸出液をともなう中耳炎の処置で利用されている。
【０００５】
中耳の解剖学的特徴は、シールされたチャンバーとして記載され得るものを規定する。その外側縁上に、中耳は、鼓膜により、外耳道から効率的に隔離されている（穿刺鼓膜がないとき）。内側では、中耳は、骨壁によって内耳から効率的にシールされている。鼓室の後部壁は、大きいが、効率的にシールされた乳様突起洞と連通している。中耳の前部壁のみが、鼓室の外側に有効な連通のための通路を含む。そこで、聴覚（またはそれはまた、耳管としてまた知られる）によって提供される天然の経路は、鼻咽頭との連通を提供する。
【０００６】
上記のように、急性中耳炎の発症の間、痛い増加した中耳圧力は、鼓膜に生じた穿孔、およびそれを通る排液により自然に解消し得る。しかし、浸出液をともなう中耳炎と関連する増加した流体圧力は、この機構によっては解消しない。事実、長期間中耳炎を患う患者、そして特に、顕著な随伴する聞き取り喪失を示す者にとって、中耳圧力を平衡化する手段として、かつ通常の聞き取りを回復するために、鼓膜切開管の配置をともなう鼓膜切開が示され得る。最近、レーザー手術もまた、鼓膜を通じるアパーチャを提供するために利用されており、このアパーチャを通じて中耳内に捕獲された流体が排出され得る。
【０００７】
感染により提供された鼓膜の穿孔（急性中耳炎）、鼓膜切開およびレーザー手術、耳管の他に、上記の自然の中耳排出経路が哺乳動物解剖学的構造によって提供される。不運にも、浸出液をともなう中耳炎（ＯＭＥ）の発症の間、耳管の自然の経路および圧力軽減機能が最も有用であり得るときは、（上記および下記により詳細に記載されるように）管腔を開放するために必要な増加圧力は、中耳加圧を軽減するこの手段を効率的になくする。耳管の減少した開存度は、小児科患者におけるＯＭＥの主要な原因の１つであると考えられている。事実、ＯＭＥは、この導管に影響するその他の病理学的症状とは独立の耳管開口圧力を高めることが知られている。用語「開口圧力」は、本開示を通じ、そして請求項内で採用されるとき、耳管の管腔を開口させ、そして鼻咽頭と鼓室との間の開存性経路を提供するために必要な、代表的には、水銀のミリメーターで測定された圧力をいう。
【０００８】
抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および／または抗ヒスタミン剤、またはそれらの組合せの投与による中耳炎の処置は、有効性において制限されている。なぜなら、穿孔の不在下では、現在のところ、耳管および／または中耳の標的組織にこのような薬剤を直接適用する方法がないからである。非経口経路および経口経路を経由する薬物の全身適用は、最終的には、耳管および中耳に到達するが、全身的副作用を有し得、そしてより重要なことには、標的組織に直接、それらが真に必要である場所に適用可能な薬物の濃縮用量を送達するために特に有効ではない。簡単に言えば、中耳のシールされたチャンバーの解剖学的構造は、現時点まで、直接薬物適用に対する障壁を構成した。
【０００９】
耳管の中央管腔は、鼓室への経路を提供するけれども、それは、以下に記載のように、通常閉鎖されており、そしてその固有の解剖学的形態に起因して流体通過に抵抗性である。中耳炎の発症の間、この管の管腔の上皮裏打ちの上に位置する空気／液体界面に存在する相対的に高い表面張力は、このチャネルを開口するために必要な開口圧力をさらに増加する。中耳炎の処置に有効な、耳管の管腔への、そして中耳の管腔を経由する、治療的に活性な薬剤の直接適用は、中腎炎の処置において非常に有利であり得るけれども、この管の開口、およびこの管腔のいたるところ、および中耳の組織にこのような薬物の輸送を容易にするように、この管の管腔内の表面張力を克服し得る方法または組成物は未だ開示されていない。必要な物は、耳管の表面張力を減少し、その開口圧力を減少するように特に処方され、かつ適合された組成物およびそれを適用する方法であり、それによって、中耳炎の処置に有効である、治療薬剤の開存性導管を提供し、この管を通って、この症状を効率的に処置する。
【００１０】
病理学的症状は、哺乳動物の解剖学的構造のその他の器官中の空気／液体界面の表面張力値における変化から生じるか、またはそれを引き起こし得る。Ｒ．Ｄ．Ｓ．の場合に、欠損している肺の上皮裏打ちに際し分泌される、天然に存在する「界面活性剤系」は、脂質、タンパク質および炭水化物の複合混合物を含むことが知られている（最近の総説：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ、Ｔｈｅ  Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｄｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、１９８８に記載されている）。この界面活性剤系の主要な機能は、空気／液体界面における表面張力を減少することにより、崩壊に対して肺胞および随伴する小気道を安定化することである。現在、この界面活性剤系のホスホリピド成分の作用が、肺の天然に存在する界面活性剤系の強力な表面張力減少効果の主要な供給源であると考えられている。より詳細には、完全飽和ジアシルホスホリピド、主に、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）が、肺の上皮裏打ちに対し液体バランスおよび抗崩壊性質を提供することが知られている。ＤＰＰＣに加え、天然に存在する界面活性剤系内にまた見出される展着剤が、肺の空気／液体表面上に均一な展着膜を迅速に形成することでＤＰＰＣを支援する。このような展着剤は、例えば、コレステリルパルミテート（ＣＰ）のようなコレステリルエステル；例えば、ジアシロホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ジアシルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジアシルホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジアシルホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴメリン（Ｓｐｈ）およびカルディオリピン（Ｃａｒｄ）のようなホスホリピド；および実際に、そしてその他のホスホリピド、ならびにリソホスホリピドであるホスホリピド；または任意のプラスマロゲン、ジアルキルホスホノリピド、ホスホノリピド、炭水化物および例えば、アルブミン、肺界面活性剤タンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのようなタンパク質を含む。この天然に存在する界面活性剤系は、米国特許第５，３０６，４８３号にさらに記載されている。
【００１１】
ＤＰＰＣは、呼吸困難症候群をもつ幼児に、治療手段として投与されている。この目的のために、ＤＰＰＣは、水性エアロゾル発生器によって投与されている（処置の間に幼児が滞在するインキュベーターとともに利用される）。気管内投与もまた利用されている。ＤＰＰＣ治療は、（ブタまたはウシ肺から回収された）天然界面活性剤、または人工の市販の合成化合物を利用するとして類別されている。
【００１２】
従来、肺の上皮裏打ちのいたるところに均一に薬物治療を効率的に投与するために、界面活性剤／展着剤と組み合わせて治療薬剤を利用することも開示されている。米国特許第５，３０６，４８３号（「４８３特許」）は、治療的に活性な物質の送達のためにフルオロカーボン噴霧剤中に脂質結晶形態を調製するためのプロセスを開示し、この脂質結晶形態は、肺の空気／液体界面に送達される無定形流体を形成し、そしてこれは、有効な薬物送達システムとして利用され得る。より詳細には、この特許は、（ａ）粉末形態にある、ホスファチジルコリンとして知られるホスホリピドの群の１つ以上の脂質、１つ以上の展着剤および治療的に活性な物質ならびに１つ以上のフルオロカーボン噴霧剤の混合物を調製する工程であって、この脂質、展着剤および治療的に活性な物質はこの噴霧剤に溶解しない工程；および（ｂ）この混合物から噴霧剤を蒸発する工程を包含する。この’４８３特許は、８０．０〜９９．５重量％のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）または任意のその他の完全飽和アシル鎖ホスホリピド、および、０．５〜２０．０重量％の、例えば、ＰＧ、ＰＥ、ＰＳ、ＰＩ、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジアルキルホスホノリピド、ジエーテルホスホノリピド、カルディオリピン、スフィンゴミエリンのような、しかしこれらに制限されないホスホリピドであるその他の展着剤、０．５〜１０重量％の、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートまたはこれらの混合物などのような、しかしこれらに制限されないコレステリルエステルのような中性脂質、０．５〜１０重量％の、グルコース、フラクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロース（またはそれらの混合物）のような、しかしこれらに制限されない炭水化物、および０．５〜１０重量％の、アルブミン、肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのような、しかしこれらに制限されないタンパク質、フルオロカーボン（クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンの両者）噴霧剤中の脂質結晶構造中の化合物の組合せを教示し、その中で、治療的に活性な薬剤、薬物およびその他の物質が、計測用量噴霧器から、およびそれを通じた放出後、肺中に運搬され得る。この’４８３特許で言及される展着剤は、上記のような、ホスホリピド、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジアルキルホスホノリピド、ホスホノリピド、炭水化物およびタンパク質である。この展着剤の機能は、ＤＰＰＣ、または、例えば、ＤＰＰＧのようなその他のホスホリピドを、肺の空気／液体界面上に拡散膜を迅速に吸着かつ形成することで支援することである。さらに、この’４８３特許はまた、（眼に関する）涙液としての使用のために治療的に活性な物質なしのフルオロカーボン噴霧剤中のこのような脂質結晶形態を調製するためのプロセスを開示している。
【００１３】
この’４８３特許は、肺の上皮裏打ちへ治療薬剤を均一に付与するために特に適合された薬物送達システムを調製するプロセスをまさに記載しているけれども、従前には、耳管の標的組織に、または耳管、中耳を経由して治療薬剤を送達するために特に適合され、構成され、かつ処方されている方法または組成物は、過去には開示されていない。
【００１４】
中耳炎は、流体蓄積に起因して、中耳の上記の区画において、顕著な圧力、陽圧および陰圧の両者を引き起こす。中耳と周辺雰囲気との間の圧力差は、このような流体の付加に起因するか、または周囲雰囲気圧力の減少もしくは増加に起因するか否かにかかわらず、大きな痛みおよび不快感を引き起こし得る。このような圧力条件は、鼓膜、および随伴する痛みレセプターを、膨らませ、かつ伸張させる。さらに、流体の蓄積、および結果としての鼓膜に付与される静的張力は、聞き取りを多いに減少させ得る。
【００１５】
上記のように、耳管は、中耳（シールされたチャンバー）と周辺圧力との間の連絡を、鼓室と鼻咽頭との間に経路を提供することにより提供するように特に適合されている。従って、耳管は、中耳の圧力平衡化手段として供される。しかし、この平衡化機能を提供し、かつ、同時に、適正な中耳音響伝達を可能にするために、耳管、およびそれが提供する中耳と鼻咽頭との間の経路は、通常、閉じている。以下に論議されるように、この管の管腔は、付着する筋肉系の収縮を引き起こす嚥下およびその他の運動の作用の間でのみ通常開かれる。
【００１６】
ヒトでは、耳管は、平均して３．５ｃｍ長さである。この管の後部３分の１は、骨壁で構成され、この管状構造の前部３分の２は、組成が軟骨様である。耳管は、中央管腔により、鼻咽頭と中耳との間の流体通路を提供する。しかし、この管の幾分平坦な中壁および側壁は、通常、直接接触閉塞にあり、そしてそれを通る液体およびガスの通過を効率的に制限し、そしてシールされたチャンバーを要求する中耳の最適音響伝達機能を可能にする。嚥下の間、この管の軟骨様部分の側表面中に差し込む口蓋帆張筋は、この管の壁を側面方向に収縮および引き寄せて中央管腔を開口し、それによって、中耳と鼻咽頭との間の流体流れに必要な経路の連通を提供する。この管に対するこの筋肉の作用は、中央管腔の平坦化した中壁および側壁を共に引き付ける表面張力、およびこれもまたこの管腔を閉じる傾向にある管の軟骨の弾性的反動を克服するために必要である。表面張力は、この管腔の上皮裏打ち上に見出される漿粘液性分泌物に起因する。
【００１７】
通常の生理学的機能では、耳管の漿粘液性分泌物、およびそれらが管腔の側壁および中壁で生成する相対的に低い表面張力は、耳管の通常の開口および関連する圧力平衡化機能を妨害しない。しかし、中耳、管および上部呼吸感染、および／またはアレルギーのような炎症性症状は、この管腔表面上に見出される分泌物の性質に大いに影響し、そしてその量を増加し得る。一般に、このような病理学的症状は、粘液性分泌物の相対的な量を増加することにより、管腔壁の表面張力を大いに増加し、この管の開口を効率的に妨害するか、または完全に防ぐ。さらに、この耳管の組織は、流体で、炎症を起こし、かつ充血するようになり、して開口圧力におけるさらなる増加を引き起こし得る。
【００１８】
分泌物の性質および量における上記の改変および管組織の炎症は、中耳炎の発症の間に共通である。従って、中耳の耳管排出が高度に所望され得る時は、このような病理にしばしばともなう痛い圧力をなくすこの通常は有効である生理学的手段は、妨げられるか、または完全になくされるかのいずれかである。感冒、流感、枯草熱およびその他のアレルギーもまた、同じ理由により耳管失陥を生じ得る。しかし、管組織および管腔分泌物における炎症性変化は、このような耳管失陥の排他的な原因ではない。
【００１９】
周囲圧力の急激な変化もまた、この耳管の通常の平衡化機能を阻害するか、または完全に防ぎ得る。周囲圧力が急速過ぎて変化すると、雰囲気と鼓室との間の圧力勾配が、管腔開口を可能にするには大き過ぎ得る。例えば、相対的に深い潜水から、耳管の作用を通じて（嚥下するか、顎を小刻みに揺するか、または付着する筋肉系を収縮するためのその他の手段を用いることにより）彼または彼女の中耳を効果的かつ連続的に平衡化することなく、上昇するダイバーの鼓室内の圧力は、克服するのが非常に困難であり得る「圧迫」として知られる恐ろしい痛みを経験し得る。このような状況は、例えば、ダイバーが、彼または彼女がアレルギーまたは風邪を患う間に、賢明にも、または不賢明にもそのような活動に従事するときのような状況でよりありそうである（上記の理由のため）。頻繁かつ有効な耳管機能なくして深層で上昇することにより、ダイバーを取り囲む相対的に低い周囲雰囲気が、相対的に高く加圧された中耳との耳管連絡を効率的にシールする。このような状況下のダイバーは、圧力勾配が存在しないかまたは最小である、２〜３フィート深く戻って単に下降し得、そしてそれによって、耳管の開口圧力を低下し、それを開口させ、そして鼓室を平衡化する。しかし、飛行機の乗客は、平衡化するために「第２のチャンス」を得るために高さを変えることはできない。このような乗客が、例えば、風邪から生じる管内の増加した分泌物に起因して、高さ変化の間に中耳を頻繁に、かつ効率的に平衡化できない場合、彼または彼女は、顕著な痛みを担うように強制される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従前には、以下に論議されるように、肺内の表面張力を減少するために処方され、かつ利用された、天然および人工の両者の界面活性剤組成物が知られているが、耳管の管腔内の表面張力を減少することに関してこれまで教示または開示されたこのような組成物、この組成物を投与するためのプロセスまたは方法は示唆されていない。同様に、これまで、同時に、耳管および中耳の上皮裏打ちに対して直接、中耳炎の処置で有効な、治療的に活性な薬剤の送達を提供しながら、耳管の開口抵抗性における有効な減少を提供する方法は知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
ここで、本発明によれば、哺乳動物耳管管腔開存性および圧力平衡性能を増加および増強する方法が開示される。
【００２２】
本発明の第１の好ましい実施形態では、すべてが粉末形態にある、１つ以上の脂質、およびステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される１つ以上の展着剤、および１つ以上の噴霧剤の混合物が調製される。この噴霧剤は、上記１つ以上の脂質および１つ以上の展着剤が、一部、以下に記載の脂質結晶の形成を可能にするようにその中に可溶性でない物であるように選択される。例えば、フルオロカーボン噴霧剤のような噴霧剤が有利に選択され得る。上記脂質および展着剤は、同様に、有利には、この噴霧剤に不溶性であるように選択される。
【００２３】
本発明の方法を実施することで利用される脂質界面活性剤は、それらが適用される上皮表面の液体／空気界面の表面張力を効率的に減少するに十分な量で存在するように選択され、その一方、上記展着剤は、上記表面上に上記脂質を効率的に分配するに十分な量で存在する。本出願を通じ、および請求項に採用されるとき、用語「効率的に表面張力を減少する」は、脂質結晶の上記混合物中に存在するとき、増加した圧力平衡化機能を可能にするように耳管開口圧力における臨床的に有意な減少を提供する、脂質の重量％をいう。用語「上記表面上に脂質を効率的に分配する」は、管腔の上皮で裏打ちされた表面上に無定形の拡散膜を形成し、脂質界面活性剤が開口圧力における上記減少を可能にする十分な管腔表面積をなすように、脂質の適切な展着および分配を提供するために必要とされる展着剤の重量％範囲をいう。
【００２４】
耳管開口圧力における上記の臨床的に有意な減少、および脂質の効果的な分配は、約９９．９９〜約３０重量％の脂質界面活性剤、および約７０〜約０．０１重量％の展着剤を含む混合物により行われ得ることが見出された。増加した有効性は、両者ともこの混合物の総重量に基づいて、約９９．９９〜約５０重量％の脂質界面活性剤、および約５０〜約０．０１重量％の展着剤を含む好ましい混合物により提供される。しかし、両者ともこの混合物の総重量に基づいて、本発明の方法を実施することで利用される脂質界面活性剤は、約８０〜９９．５重量％の量で存在し、そして展着剤が約０．５〜約２０重量％の量で存在することがなおさらに好ましい。１つ以上の脂質、１つ以上の展着剤、および１つ以上の噴霧剤の組合せは、以下に詳細に記載される、脂質結晶の形成を生じる。次いで、脂質結晶の計測された用量の混合物が、外気道を通る吸入により、本発明の方法が実施される哺乳動物中に投与される。この混合物は、鼻オリフィスを経由して投与されることが好ましい。しかし、この脂質結晶の混合物はまた、経口吸入を経由して投与され得ることも企図される。
【００２５】
投与に際し、噴霧剤（単数または複数）は、上記混合物から蒸発し、そしてこの脂質結晶は、鼻咽頭、または、それはまた記載され得るように、被験体哺乳動物耳管の前末端に堆積し、その際に、上記脂質結晶は、この管の管腔表面と接触する。耳管管腔の空気／液体界面との接触に際し、脂質混合物のこの混合物は、上記空気／液体界面上にその開口圧力を効率的に減少する無定形の展着膜を形成する。
【００２６】
管腔表面、および／またはその上の空気／液体界面上に堆積した脂質結晶は、強力な界面活性剤活性を示すために有利に選択されている１つ以上の脂質を含む。さらに、それと組み合わされた展着剤は、上皮裏打ち上に常在する空気／液体界面に亘って、かつその上に界面活性剤の実質的に完全な分布を提供し、それによって、管腔開口圧力における実質的な減少を生じる。次に、管腔開口圧力における減少は、耳管のより大きな開存性を生じ、そして流体伝達／この解剖学的構造の平衡化機能における得られる増加を提供する。
【００２７】
本発明の第２の好ましい実施形態では、中耳炎の処置に有効な治療的に活性な薬剤を、哺乳動物耳管および中耳標的組織に直接投与する方法、ならびにこのような処置を提供するための医薬を調製するためのプロセスが開示される。本発明の第２の実施形態では、１つ以上の脂質、１つ以上の展着剤、中耳炎の処置に有効な１つ以上の治療的に有効な薬剤、および１つ以上の噴霧剤の混合物が調製される。この１つ以上の脂質および展着剤は、有利には、すべてが粉末形態にある、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される。この１つ以上の脂質界面活性剤、展着剤および中耳炎の処置に有効な治療的に活性な薬剤、ならびに噴霧剤は、この脂質界面活性剤および展着剤がこの噴霧剤に不溶性であるように選択される。本発明の第２の好ましい実施形態の方法を実施することで利用される脂質は、それらが適用される内皮裏打ちの液体／空気界面の表面張力を効率的に減少するに十分な量で存在するように選択され、その一方、上記展着剤は、上記表面上に無定形展着膜を形成するために上記脂質を効率的に分配するに十分な量で存在し、表面張力を逆に増加しない。表面張力の有効な減少は、以下に論議されるように、増加した耳管開存性で証明される。
【００２８】
上記に記載の耳管開口圧力における臨床的に有意な減少、および脂質の有効な分配は、約９９．９９〜約３０重量％の脂質界面活性剤、および約７０〜約０．０１重量％の展着剤を含む混合物により行われ得ることが見出された。しかし、両者とも混合物の総重量を基に、約９９．９９〜約５０重量％の脂質界面活性剤、および約５０〜約０．０１重量％の展着剤を含む混合物が好ましく、かつ増加した有効性が提供される。しかし、本発明の第２の実施形態の方法を実施することにおいて、両者とも上記混合物の総重量を基に、上記脂質界面活性剤が、約８０〜約９９．５重量％の量で存在し、そして上記展着剤が、約０．５〜約２０重量％の量で存在することがなおさらに好ましい。脂質界面活性剤（単数または複数）、展着剤（単数または複数）および治療的に活性な薬剤、ならびに噴霧剤の組合せから得られる混合物は、上記治療的に活性な薬剤のためのキャリヤーとして作用する脂質結晶を形成する。次いで、脂質結晶の混合物の計測された用量が、好ましくは、外鼻気道を経由して、この方法が実施される哺乳動物中に投与される。計測用量バルブおよび鼻投与アダプターを備えた適切な瓶が、この目的のために有利に利用される。しかし、本発明のすべての実施形態はまた、上記混合物の経口吸入を経由する投与を企図する。
【００２９】
この脂質結晶混合物の投与に際し、噴霧剤は、中耳炎の処置に有効な治療的に活性な薬剤（単数または複数）と組み合せた脂質結晶を、耳管の鼻咽頭端部に運搬し、その際に噴霧剤（単数または複数）が蒸発する。この脂質結晶および治療的に活性な薬剤は、次いで、上皮で裏打ちされた管腔を含む耳管の組織上に堆積され、その際、この混合物は、耳管管腔の上皮裏打ちおよび中耳の標的組織に、中耳炎の処置において有効な上記治療的に活性な薬剤を効率的に運搬する無定形展着膜を形成する。以下にさらに詳細に述べるように、この治療的に活性な薬剤は、中耳炎の処置において有効であるように有利に選択される。従って、本発明の第２の好ましい方法は、治療的に活性な薬剤を、哺乳動物耳管の管腔表面に直接、そしてまた、上記耳管管腔により、中耳標的組織に投与する方法を提供し、ここで、この治療的に活性な薬剤は、中耳炎の有効な処置を提供し、その一方、さらに、第１の実施形態と同じ増加した耳管開存性および性能を提供する。
【００３０】
上記管腔表面およびその空気／液体界面上に堆積した脂質結晶は、強力な界面活性剤活性を示すため、かつ選択された治療薬剤（単数または複数）のためのキャリヤーとして供するために有利に選択される１つ以上の脂質を含む。さらに、それとともに堆積した展着剤は、管腔の空気／液体表面にいたるところに上記界面活性剤および治療薬剤（単数または複数）の有効な分配を提供し、その上に無定形展着膜を形成し、管腔開口圧力における実質的減少を生じる。次に、管腔開口圧力における減少は、耳管のより大きな開存性を提供する。従って、この解剖学的構造の流体送達／平衡化機能における得られる増加が、耳管および中耳の標的組織への治療的に活性な薬剤の直接適用を同時に提供しながら、提供される。
【００３１】
本発明の方法およびプロセスを実施することで利用される脂質は、ホスホリピド、中性脂質またはそれらの混合物であるように有利に選択され得る。利用されるホスホリピドは、１，２ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリン；ジアシルホスファチジルセリン；ジアシルホスファチジルイノシトール；スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド；プラスマロゲン；ジエーテルホスホノリピド；またはジアルキルホスホノリピドを含むホスファチジルコリンとして知られるクラスの任意のホスホノリピドであるようにさらに有利に選択され得る。
【００３２】
本発明の方法およびプロセスを実施することで利用される脂質はまた、植物ステロールまたは動物ステロールのいずれかであるように有利に選択され得る。例えば、コレステロール、コレカルシフェロールおよびエルゴステロールが選択され得る。さらに、例えば、パルミチン酸およびオレイン酸のような脂肪酸がまた選択され得る。
【００３３】
本発明の方法を実施することにおいて利用されるコレステリルエステルは、有利には、例えば、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレート、またはそれらの混合物から選択され得る。本発明で利用される炭水化物は、有利には、例えば、グルコース、フラクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、テキストロースまたそれらの混合物から選択され得る。本発明における使用のために特に適し、かつ有利に選択されるタンパク質は、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、それらの合成アナログ、およびそれらの混合物を含む。
【００３４】
以下にさらに詳細に述べるように、治療的に活性な薬剤は、有利には、中耳炎の処置において有効であり、および、上記に記載の炎症性応答に至る上記の免疫応答を挑発する基礎となる原因の処置に有効な薬剤であるように選択される。例えば、このような薬剤は、上記免疫反応の基礎となり、かつその原因である、真菌感染、ウイルス感染または細菌感染、（およびそれらの組合せ）の処置に有効であるように選択され得る。従って、本発明の第２の好ましい方法は、耳管の上皮裏打ちに直接、治療的に活性な薬剤を投与する方法を提供し、ここで、この治療的に活性な薬剤は、例えば、浮腫−およびその基礎となる原因−のような目的の炎症性状態の処置に有効な処置を提供し、一方、同時に、脂質結晶の混合物は、直接かつ効率的に、上記管腔の表面張力を減少するように作用する。
【００３５】
本発明の第１の代替の実施形態では、中耳炎の処置において有効な治療的に活性な薬剤を、哺乳動物耳管および中耳標的組織に直接の投与を提供する化合物、プロセスおよび方法、ならびに、このような処置を提供するめの医薬を調製するためのプロセスが開示される。本発明の第１の代替の実施形態の方法およびプロセスを実施することにおいて、１つ以上の脂質界面活性剤、中耳炎および／またはその基礎となる原因の処置に有効な、１つ以上の治療的な活性な薬剤、および１つ以上の噴霧剤−それには、上記脂質界面活性剤および治療的に活性な薬剤は可溶性ではない−の混合物が調製される。この脂質界面活性剤は、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物およびタンパク質からなる群から選択される。この治療薬剤は、（炎症状態およびもその原因となる作用因子の処置に関して）所望の治療効果を提供するように、前記または以下に述べる治療的に活性な薬剤のいずれかから選択され得る。このような実施形態では、脂質の混合物は、脂質界面活性剤および治療薬剤を含み、そしてこの脂質界面活性剤および治療薬剤は、界面活性剤／展着剤成分を取り込むような実施形態に関し、上記および以下に記載のと同じ重量比率で存在するように有利に選択され−治療薬剤は、このような実施形態における展着剤と同じ個々の重量％範囲で存在する。例えば、有効な結果は、約９９．９９〜約３０重量％の脂質界面活性剤および約７０〜約０．０１重量％の治療薬剤を含む混合物により提供され得る。増加した有効性は、両者が混合物の総重量を基に、約９９．９９〜約５０重量％の脂質界面活性剤および約５０〜約０．０１重量％の治療的に活性な薬剤を含む好ましい混合物により提供され得る。しかし、上記混合物が、両者とも上記混合物の総重量を基に、約８０〜約９９．５重量％の脂質界面活性剤、および約２０〜約５重量％の治療的に活性な薬剤を含み得ることがなおさらに好ましい。
【００３６】
この第１の代替の実施形態を実施することで、上記治療的に活性な薬剤は、薬理学的薬剤として選択され得、それは、さらに、またステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物およびタンパク質からなる群から選択される。このような実施形態では、この治療的に活性な薬剤は、その自身の薬理学的機能に従って作用し、および展着剤機能を提供する。
【００３７】
上記のように、この治療薬剤は、上記の重量範囲内で、かつ上記の中耳炎炎症状態もおよび／または原因因子を処置するために十分な量で存在するように選択される。上記混合物の残りは、耳管の上皮裏打ちの液体／空気界面の表面張力を減少するために作用する上記に記載の１つ以上の脂質界面活性剤を含み、同時に、上記の治療的に活性な薬剤は、炎症状態にある耳管および／またはその原因因子の処置を提供する。噴霧剤の蒸発に際し、脂質結晶のエアロゾル化混合物が形成される。
【００３８】
例えば、計測用量瓶を経由する耳管への脂質結晶および治療薬剤の混合物の投与に際し、この脂質結晶は、その上皮裏打ちの上に常在する空気／液体界面と接触し、そして、その上に無定形の展着膜を形成する。この界面活性剤展着膜は、上記の標的組織に治療的に活性な薬剤を同時に送達しながら、上記管腔の表面張力を減少する。噴霧剤は、例えば、クロロフルオロカーボン噴霧剤、ヒドロフルオロカーボンまたはそれらの混合物のようなフルオロカーボン噴霧剤であるように有利に選択され得る。本発明は、適切な噴霧剤として二酸化炭素のような噴霧剤の使用を企図する。本発明は、薬学的グレードの任意の低アレルギー性噴霧剤を組み込み、かつ選択することをまた企図し、その中には、上記混合物のその他の成分は溶解せず−この噴霧剤、脂質、展着剤および治療的に活性な薬剤は、そのように、先に述べた界面活性剤、展着剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが、この噴霧剤内に溶解せず、そしてそれ故、可溶化されない。従って、この噴霧剤は、以下に論議されるように、脂質結晶のエアロゾル化混合物の形成を可能にするために選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本明細書および請求項を通じ、語句「治療的に活性な薬剤」は、性質または程度において、生物学的機能、生理学的機能および／または免疫学的機能を改変し得る任意の物質を含み、そして薬理学的薬剤、薬物および遺伝子治療薬剤と一般に言われるような物質を含み；語句「フルオロカーボン」は、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンの両方のクラスを含み；語句「脂質」は、制限されないで、ＰＣ、ＰＧ、ＰＥ、ＰＩおよびカルディオリピンを含むホスホリピドのクラスを含み；そして語句「展着剤」は、ＰＧ、ＰＥ、ＰＳ、ＰＩ、Ｓｐｈ、Ｃａｒｄ．、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジアルキルホスホリピド、およびホスホリピドのクラスにおけるその他すべて、ならびに（ＣＰのような）コレステリルエステル、タンパク質および炭水化物をいい、かつ含む。
【００４０】
本明細書および請求項を通じ、語句「展着剤」は、上記に列挙したような、耳管の上皮で裏打ちされた管腔の上に見出されるような空気／液体界面上に急速に吸着し、そして無定形の展着膜を形成する、例えば、ＤＰＰＣのような１つ以上の脂質界面活性剤を支援する化合物をいう。さらに、１つ以上の脂質と一緒の、「展着剤」と称されるこの化合物は、耳管の上皮裏打ち管腔側壁および管腔中壁のような対向する表面を、互いに固着するような傾向にする分子間誘引力、表面張力、およびそれによって生成される結果としての誘引力を含むが、これらに制限されない生物物理学的性質の減少を達成および維持する原因となる。以下に論議されるように、本発明の特定の好ましい実施形態では、この治療的に活性な薬剤（単数または複数）は、有利には、すべてが粉末形態にある、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質から選択される。このような実施形態では、この治療薬剤（単数または複数）は、上記に記載の薬理学的効果に加え、（別個の展着剤の必要性なくして）展着剤の機能を提供する。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態を実施することで利用される主要な脂質成分は、有利には、ホスホリピド、１，２ジパルミトイル、ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）が選択される。ＤＰＰＣは、最も表面活性なホスホリピドであるか、または完全飽和アシル鎖ホスホリピドの任意のサブクラスである。すなわち、ＤＰＰＣは、本明細書に開示の任意の展着剤（単数または複数）と組合せ、空気／液体界面で表面張力を減少することで最大の効果をもつ。
【００４２】
主要成分に対する展着剤としてまた作用する別のマイナーな脂質成分は、有利には、ジアシルホスファチジルグリセロール（ＰＧ）であるように選択される。アシル鎖ＲおよびＲ’中の炭素原子の数は（以下のＰＧの式を参照のこと）、８〜２２の間で変動し得、そして完全に飽和していてもよいし、完全に飽和していなくてもよい。ＤＰＰＣおよびＰＧは合成され得る。しかし、ＤＰＰＣおよびＰＧは、細胞の主要ホスホリピド成分であるので、それらはまた、非極性溶媒、すなわち、クロロホルム、エーテル、アセトンにより、このような細胞から容易に抽出かのうである。ＤＰＰＣの構造式は：
【００４３】
【化１】
2005511648.tif 000002
であり、そしてＰＧの構造式は：
【００４４】
【化２】
2005511648.tif 000003
である。ＤＰＰＣおよびＣＰのようなホスホリピドは、Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ、Ｎ．Ｙ．のＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  Ｍｏ．のＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣＯ．；およびＣａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．のＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  ｏｆ  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａ．ａｎｄ  Ｐｒｉｍｅｄｉｃａから、高度に精製された形態で、商業的に得られ得る。
【００４５】
ＤＰＰＣおよびＰＧは、中耳および耳管に治療的に活性な薬剤を投与するための本発明の方法で有利に利用される好ましい成分である。さらに、これらの脂質は、それらの界面活性剤性質の直接結果により、耳管の圧力平衡化性能を増加する。ＤＰＰＣは、かなり広い範囲に亘り、上記組成物中に存在するように選択され得る。約８０重量％〜約９９．５重量％のＤＰＰＣの重量％が選択されることが好ましい。しかし、このＤＰＰＣ成分は、薬物送達および表面活性に必要な所望の性質に過度の妨害なくして、約９９．９９重量％〜約５０重量％の量で存在するように選択され得る。
【００４６】
本明細書を通じ、そして請求項において、語句「耳管（ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｔｕｂｅ）の圧力平衡化性能を増加する」および「耳管（ｅｕｓｔａｃｈｉａｎ  ｔｕｂｅ）の圧力平衡化性能を増加する」は、両者ともに、本発明の方法が実施される哺乳動物の、この哺乳動物を取り囲む周囲圧力と中耳の圧力とを等しくするための耳管の管腔によって提供される経路を利用するための増加した容易さおよび能力をいう。この増加した容易さおよび能力は、本発明により提供される哺乳動物耳管の管腔の開口圧力における減少の結果である。
【００４７】
本発明の方法を実施することで利用され得る別の脂質は、これもまた展着剤として供されるコレステリルパルミテート（ＣＰ）である。このコレステリルエステルは、これもまた細胞成分であり、そしてクロロホルム、メタノール、エーテルなどのような非極性溶媒によって抽出可能である有機化合物のクラスに属する中性脂質である。ＣＰの構造式は：
【００４８】
【化３】
2005511648.tif 000004
である。
【００４９】
ＣＰは、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．およびＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から高度に精製された形態で商業的に得られ得る。このＣＰ成分は、上記組成物のマイナーな部分を構成する。それは、粘膜表面上に脂質の有効な展着および分配を可能にするに十分な重量％で存在するように選択される。これら成分は、この混合物の総重量を基に、９９．９９〜約３０重量％のＤＰＰＣ、および約７０〜約０．０１のＣＰのかなり広い範囲に亘って組成物中に存在するように選択され得る。増加した有効性は、両者とも混合物の総重量を基に、約９９．９９〜約５０重量％ＤＰＰＣおよび約５０〜約０．０１重量％ＣＰを含む好ましい混合物により提供される。しかし、混合物の総重量を基に、このＣＰ成分は、約０．５重量％〜２０％の量で存在するように選択され、そしてＤＰＰＣが約９９．５％〜約８０％で存在するように選択されることがさらに好ましい。
【００５０】
本明細書および請求項中、ならびに本明細書および請求項を通じて利用されるとき、用語「治療的に活性な薬剤」および「中耳炎の処置に有効な治療的に活性な薬剤」は、中耳炎の処置に有効なような薬物をいい、すべてのそれらの有効な処方物中の、制限されないで、例えば、ベタメタゾンジプロピオネートおよびベタメタゾンバレレートならびに他の有効な処方物のすべてを含む、例えば、ベタメタゾンを含む、抗炎症剤、；例えば、フェニレフリンＨＣＬおよびフェニレフリンビタートレートおよびそれらのその他の有効な処方物のすべてを含む、フェニレフリンのような、消炎剤；例えば、エリスロマイシン、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、チスロマックス（ｚｙｔｈｒｏｍａｘ）、およびオーグメンチン（ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）（アモキシシリンおよびクラブリン酸（ｃｌａｖｕｌｉｉｃ  ａｃｉｄ））を含む抗生物質ならびに遺伝子治療薬剤を含む。このような遺伝子治療薬剤は、本明細書中で用いられる用語として、制限されないで、タンパク質、ペプチドまたはアミノ酸；ゲノム由来の完全長遺伝子またはそのフラグメントを含むＤＮＡ、ｃＤＮＡ、または人工コード配列、遺伝子調節エレメント、ｍＲＮＡを含むＲＮＡ、ｔＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイムおよびアンチセンスＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチド、デオキシヌクレオチドおよびリボヌクレオチドのような核酸を含む群から選択される生化学的物質−およびそのベクター−をいい、従って、これら薬剤は、単離され、かつ精製された化合物としてか、または組織、細胞または細胞溶解物のような、非精製混合物中に存在し得る。さらに、このような薬剤は、天然に存在するか、合成によるか、またはそれらの混合物であり得る。本明細書を通じて、および請求項中で用いられるとき、用語「それらの有効な処方物のすべて」は、中耳炎の処置において有効なような特定の治療薬剤の特異的な種をいう。
【００５１】
本明細書に開示される脂質成分（単数または複数）と展着剤（単数または複数）との組合せは、この組合せが、治療的に活性な薬剤と、そのためのキャリヤーとして作用するように混合されるとき、集合的に「キャリヤー」と称され得る。治療的に活性な薬剤が哺乳動物耳管および中耳組織に直接投与される、本発明の方法を実施するとき、１つ以上の脂質および１つ以上の展着剤の混合物であるキャリヤーは、２００：１の比（重量）にあるＤＰＰＣとＣＰとの混合物であることが好ましい。しかし、５：１〜３００：１（ＤＰＰＣ／ＣＰ）の比の範囲もまた、この実施形態のための有効なキャリヤーを生成することが見出された。例えば、この治療的に活性な薬剤が、ベタメタゾンであると選択される場合、キャリヤー（ＤＰＰＣ／ＣＰ）に対するベタメタゾンの重量比は、有利には、５ミリグラムキャリヤーに対し１マイクログラムのベタメタゾンであると選択される。しかし、０．５〜１０００マイクログラムのベタメタゾン／５ミリグラムのキャリヤーの重量比の範囲が有効かつ機能的混合物を生じることが見出された。
【００５２】
本発明の特定の実施形態では、上記の治療的に活性な薬剤は、有利には、すべてが粉末形態にある、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物およびタンパク質からなる群から選択される。このような実施形態では、薬理学的薬剤、薬物または遺伝子治療様式として作用することに加え、この治療的に活性な薬剤はまた、展着剤として役立ち得る。このような事例では、本発明の上記の任意の界面活性剤が、展着剤／界面活性剤混合物について選択されたのと同じ重量比範囲で、上記で同定された群から選択される治療薬剤と組も合せられ得る。投与（および噴霧剤の蒸発）に際し、耳管の開口圧力を減少するように作用する脂質結晶の混合物が形成され、その一方、同時に、上記治療的に活性な薬剤を耳管および中耳の標的部位に運搬する。
【００５３】
治療的に活性な薬剤がフェニレフリンであると選択される本発明の方法を実施するとき、キャリヤーに対するフェニレフリンの重量比が１６０マクイログラム／９９５ミリグラムであると選択することが好ましい。しかし、５０〜５０００マイクログラム（フェニレフリン）：９５５〜９００ミリグラムキャリヤーの重量比範囲が、それぞれ、有効混合物および機能的混合物を形成することもまた見出された。本出願を通じ、そして請求項中で利用される用語「有効および機能的混合物」は、（ａ）耳管および中耳の標的組織に到達すること；（ｂ）その上の表面張力を減少すること；および（ｃ）中耳炎を含む上記の病理学的状態の症候軽減および／または回復を効率的にもたらすように上記組織上に直接および効率的に展着する均一用量の治療薬剤を送達することにおける、本明細書に開示の組合せから得られる、上記治療的に活性な薬剤と組み合せた脂質結晶の混合物の有効性をいう。
【００５４】
上記治療的に活性な薬剤が、抗生物質エリスロマシンであると選択される本発明の方法を実施するとき、キャリヤーに対するエリスロマイシンの比は、有利には、重量で、８００ｍｇキャリヤー（ＤＰＰＣ／ＣＰ）に対し２００ｍｇの抗生物質であると選択される。しかし、５０〜２００ｍｇエリスロマイシン：９５０〜８００ｍｇキャリヤーの重量範囲が、それぞれ、本発明の方法を実施することでかんぜんに有効であることが見出された。
【００５５】
本発明の方法の特定の好ましい実施形態を実施することで利用されるフルオロカーボン噴霧剤、すなわち：Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎ．ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｒｏｘｂｕｒｙ  Ｍａｓｓ．から市販されている、トリクロロジフルオロメタン，ジクロロジフルオロメタン、およびテトラフルオロメタンまたはそれらの混合物は、有利には、本発明の脂質結晶形態の形成のために選択されている。これらのフルオロカーボン噴霧剤は、重量で、脂質の２〜３０倍に亘る範囲の量で存在するが、脂質の成分およびフルオロカーボン噴霧剤の両方が、必要な脂質結晶形態を得るために必要である。
【００５６】
治療的に活性な薬剤が中耳炎の処置のために中耳に直接投与される、本発明の方法を実施することにおいて、有利には、ＤＰＰＣが主要脂質成分として選択される。なぜなら、このホスホリピドの両性性質が、この分子を、任意の薬物または治療薬剤のためのキャリヤーとして作用することを可能にするからである。しかし、その他の脂質成分上の電荷の存在（例えば、ＰＧ上の負電荷）は、特定の治療薬剤のための脂質結晶の運搬能力を改変し、かつさらに改良し得る。
【００５７】
エリスロマイシンおよびアモキシシリンに加え、本発明の方法はまた、抗生物質治療薬剤として、チスロマックスおよびオーグメンチン（アモキシシリン＋クラブリン酸）を選択することを企図する。しかし、本明細書で利用されるキャリヤーの高度な両性性質のため、現在既知でかつ利用可能な任意の、ならびに、将来開発される、中耳および耳管の感染の有効な処置を提供し得る抗生物質の使用が企図され、そして本明細書の方法および組成物で完全に機能的である。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋（９９％を超える）であるＤＰＰＣおよびＣＰから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、ＤＰＰＣおよびＣＰは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。この実施例で利用したベタメタゾンもまた、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入した。次いで、このＤＰＰＣおよびＣＰを、乾燥粉末形態で、２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の重量比で混合した。得られたキャリヤーの５ミリグラムに、１マイクログラムのベタメタゾンを添加し、５０００：１（キャリヤー：ベタメタゾン）の重量比を得た。次いで、この混合物の５グラムを、５５グラムの第１の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）中に懸濁し、そして２０ｍｍのネックフィニッシュを備えた３０ｍｌのＷｈｅａｔｏｎプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Ｖａｌｏｉｓ用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて４０グラムの第２の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約３日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、１ｍｇから５．４ｍｇのＤＰＰＣ：ＣＰ：ベタメタゾンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で利用され得る。
【００５９】
（実施例ＩＩ）
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋（９９％を超える）であるＤＰＰＣおよびＣＰから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、ＤＰＰＣおよびＣＰは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。本実施例で利用したフェニレフリンもまた、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このＤＰＰＣおよびＣＰを、乾燥粉末形態で、２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの９９５ミリグラムに、１６０マイクログラムのフェニレフリンを添加し、約６２００：１（キャリヤー：フェニレフリン）の重量比を得た。次いで、この混合物（ＤＰＰＣ／ＣＰ／フェニルフリン）の５グラムを、５５グラムの第１の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）中に懸濁し、そして２０ｍｍのネックフィニッシュを備えた３０ｍｌのＷｈｅａｔｏｎプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Ｖａｌｏｉｓ用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて４０グラムの第２の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤および鼻投与アダプターに不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約３日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、１ｍｇから５．４ｍｇまでのＤＰＰＣ：ＣＰ：フェニレフリンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で有利に利用され得る。
【００６０】
（実施例ＩＩＩ）
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋（９９％を超える）であるＤＰＰＣおよびＣＰから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、ＤＰＰＣおよびＣＰは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。本実施例で利用したエリスロマシインもまた、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このＤＰＰＣおよびＣＰを、乾燥粉末形態で、２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの８００ミリグラムに、２００ミリグラムのエリスロマイシンを添加し、約４：１（キャリヤー：エリスロマイシン）の重量比を得た。次いで、得られた混合物（ＤＰＰＣ／ＣＰ／エリスロマイシン）の５グラムを、５５グラムの第１の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）中に懸濁し、そして２０ｍｍのネックフィニッシュを備えた３０ｍｌのＷｈｅａｔｏｎプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Ｖａｌｏｉｓ用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて４０グラムの第２の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約３日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、１ｍｇから５．４ｍｇまでのＤＰＰＣ：ＣＰ：エリスロマイシンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で有利に利用され得る。
【００６１】
（実施例ＩＶ）
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋（９９％を超える）であるＤＰＰＣ、ＰＧおよびＣＰから調製した。それら物質の全ては、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、ＤＰＰＣ、ＣＰおよびＰＧは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。本実施例で利用したエリスロマシインもまた、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このＤＰＰＣ、ＰＧおよびＣＰを、乾燥粉末形態で、７：１：０．３５（ＤＰＰＣ：ＰＧ：ＣＰ）の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの８００ミリグラムに、２００ミリグラムのエリスロマイシンを添加し、約４：１（キャリヤー：エリスロマイシン）の重量比を得た。次いで、この混合物の５グラムを、５５グラムの第１の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）中に懸濁し、そして２０ｍｍのネックフィニッシュを備えた３０ｍｌのＷｈｅａｔｏｎプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Ｖａｌｏｉｓ計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて４０グラムの第２の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約３日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、１ｍｇから５．４ｍｇまでのＤＰＰＣ：ＰＧ：ＣＰ：エリスロマイシンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。
【００６２】
（実施例Ｖ）
クロマトグラフィー的に純粋なＤＰＰＣおよびＣＰ（９９％純度）を、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａ．のＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｃｏ．およびＳｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．のＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から得た。
【００６３】
ＤＰＰＣおよびＣＰを、２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の重量比で混合した。次いで、この混合物の５グラムを、５５グラムの第１の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）中に懸濁し、そして２０ｍｍのネックフィニッシュを備えた３０ｍｌのＷｈｅａｔｏｎプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Ｖａｌｏｉｓ計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて４０グラムの第２の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約３日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、５．４ｍｇから１．０ｍｇまでのＤＰＰＣ：ＣＰのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。
【００６４】
上記の実施例「Ｉ」から「ＩＶ」は、本発明の方法を実施することで利用されるエアロゾル化薬物送達システムの特定の実施形態である。上記の実施例「Ｉ」から「ＩＶ」の各々は、鼻を通り、鼻投与アダプターにより、上記混合物の計測された用量を放出することにより投与される。上記に記載の噴霧剤により噴霧されるこのエアロゾル化された混合物は、次いで、鼻咽頭とのその連絡で、耳管の前端部の周りに堆積される。その後、結晶脂質形態は、哺乳動物耳管組織と接触し、そして上皮裏打ち管腔の上に常在する空気／液体界面上に無定形展着膜層を形成する。この展着膜は、次に、それによって運搬される界面活性剤および治療薬剤を、上記管の管腔のいたるところ、そして耳管および中耳の両方の組織の上皮裏打ち上に常在する空気／液体界面上に展着する。
【００６５】
治療的に活性な薬剤が抗炎症剤ベタメタゾンである、上記に記載の実施例「Ｉ」では、この薬剤は、耳管それ自身上に直接作用し、過剰の粘液性分泌物、およびＯＭＥの特徴である耳管のはれを減少する。過剰の粘液性分泌物、および耳管の炎症性のはれの両者は、耳管開口圧力を実質的に増加するか、あるいは、換言すれば、粘液性分泌物および組織のはれの両者は、管腔を開口し、そして中耳と鼻咽頭との間に開存性の導管を形成するために必要な力を増加する傾向にある。しかし、ＤＰＰＣおよび／またはＤＰＰＣ／ＰＧ脂質は、選択された治療薬剤（単数または複数）とは独立に作用し、分泌物で覆われた管腔の空気／界面で見出される分子間電荷および表面電荷を減少することにより上記管腔の表面張力を減少する。
【００６６】
本発明はまた、例えば、エリスロマイシン（実施例「ＩＩＩ」および「ＩＶ」）、アモキシシリン、チスロマックスおよびオーグメンチン（アモキシシリン＋クラブリン酸）のような抗生物質の使用を企図する。このような実施形態では、このＤＰＰＣおよび／またはＤＰＰＣ／ＰＧは、このような薬剤を、抗炎症剤に関して直前に記載したのと同じ様式で、耳管および中耳に導入するように作用する。しかし、ＤＰＰＣおよびＤＰＰＣ／ＰＧのエアロゾル化混合物は、このような薬剤のキャリヤーとして作用するが、それらはまた、耳管の表面張力および開口圧力における減少を提供し続ける。従って、本発明の方法が、中耳の細菌感染を処置するために利用される事例では、鼓室／耳管の細菌供給源への抗生物質治療の直接適用、および耳管の増加した開存性が提供される。
【００６７】
上記の実施例「Ｖ」では、本発明の方法を実施することにおける使用のための脂質結晶のエアロゾル化混合物の調製は、それが、治療的に活性な薬剤の使用なしで、哺乳動物耳管の圧力平衡化性能を促進するために有利に処方されて開示されている。本発明の第２の好ましい実施形態を実施することでは、上記に記載の噴霧剤により噴霧される上記エアロゾル化混合物は、鼻咽頭とのその連絡で、耳管の前端部の周りに堆積される。その後、上記結晶脂質形態が、耳管と接触し、そして上皮裏打ち管腔の空気／液体界面上に無定形展着膜層を形成し、これは、次に、この管の管腔のいたるところ、そして中耳中にこの脂質混合物を展着する。同時に、耳管の上皮で裏打ちされた管腔上に位置する空気／液体界面の表面張力が減少し、上記増加した性能を提供する。この実施例では、哺乳動物耳管の圧力平衡化性能を増加するプロセス、組成物および方法が開示され、ここでは、耳管の上皮で裏打ちされた管腔上に位置する空気／液体界面の表面張力が減少し、上記増加した性能が提供される。しかし、この実施形態では、治療的に活性な薬剤がエアロゾル化された混合物中には含まれないか、または企図されない。増加した耳管開存性は、界面活性剤／展着剤の組合せのみの相互作用によって提供される。しかし、多くの事例では、特に、感染および／または炎症性疾患の不在下では、抗炎症剤および抗生物質の使用は、必要でないかも知れない。上記で述べたように、ＯＭＥの主要な原因は、減少した耳管開存性であると考えられている。急性中耳炎とは反対に、ＯＭＥは、感染の不在下で起こり、抗生物質の使用は、このような病因の処置においてほとんど価値がないか、または全く価値がないと考えられる。さらに、平衡化困難性を経験する個体にとって（飛行または運転に関してのみ）耳管の性能を増加することに特に関する本発明の実施形態および適用には、不必要な薬物の排除が高度に所望され得る。
【００６８】
（動物モデルにおける耳管の受動的開口圧力に対するエアロゾル化脂質結晶の影響）
上記の「実施例Ｖ」に記載のエアロゾル化脂質結晶混合物を、鼻を通じて、スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ  Ｇｅｒｂｉｓ）およびＷｉｓｔａｒマウスに投与した。上記混合物の投与は、３６．８２±２．０３ｍｍＨＧの初期開口圧力から２９．１６±２．６７へのスナネズミにおける約１８％の減少−および４３．１±１．４３ｍｍＨＧの初期開口圧力から３２．１±２．２１へのＷｉｓｔｅｒマウスにおける約２３％の開口圧力における減少−という減少をもたらした。従って、本発明の組成物および方法は、外から鼻に投与された界面活性剤により耳管開存性を効率的に増加した。
【００６９】
（ＯＭＥに対する治療的に活性な薬剤あり、またはなしのエアロゾル化脂質結晶の影響）
浸出物をともなう中耳炎（ＯＭＥ）を、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来のリポ多糖の１００μｇ／ｍＬの鼓室内注入により７５匹のスナネズミ中に発症させた。これら動物をグループ分けし、そしてエアロゾル化計測用量噴霧器（ＭＤＩ）中に調製した以下の薬物を鼻内の噴霧した。すなわち、１）偽薬（通常の生理食塩水）；２）界面活性剤単独（ＤＰＰＣ：ＣＰ（２００：１））；３）ベタメタゾンをともなう界面活性剤（１０マイクログラムのベタメタゾンジプロピオネトートに対して５ｍｇのキャリヤー）；４）フェニレフィリンをともなう界面活性剤（１６０マイクログラムのフェニレフィリンＨＣｌに対して９９５ｍｇのキャリヤー）である。インビボの鼓膜検査および耳鏡検査を、ＯＭＥの発症後、３、５、７、９、１０、１２、１５、１６、２２および３０日に行った。ＯＭＥの回復が、ベタメタゾン群での界面活性剤で６日目に、界面活性剤単独群で１０日目に、そしてすべての他の群で１６日目に、耳鏡検査によって観察された。これらの実験結果は、中耳炎の有効な処置を提供することで、抗炎症剤を利用する存在する感染のような方法、および開示されたエアロゾル化脂質結晶単独を利用する方法の有効性を示す。
【００７０】
（構造的特徴）
（粒子サイズおよび全体形態）
以下で論議されるように、本発明を実施することで生成および利用される噴霧された結晶の粒子サイズは、有効な投与のために重要である。従って、脂質結晶のサイズ（直径）を、カスケードインパクター（ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）を利用して決定した。インパクターを通る流れを、開示された方法を実施することで利用された噴霧器からの流れと実質的に同じになるように調節した。すべての脂質結晶は、１６ミクロンに等しいかまたそれより小さい直径を有することが見出された。約９５％の粒子の直径は、４ミクロン直径に等しいか、またはそれより小さいことが見出された。４ミクロンであるかまたはそれより小さい粒子の内、実際、半分が直径１ミクロンであった。本発明の方法で利用された脂質結晶により示された平均直径は、１．７５±．２５ミクロンであった。
【００７１】
微粉化は、減少した粒子サイズを確実にするために有利に利用され得る。従って、本発明の方法はまた、エアロゾル化混合物の調製において、例えば、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＧｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．により製造される、「ＤＹＮＯ」ミル、タイプＫＤＬのような微粉化ミルの使用を企図する。例えば、約１３．３３グラムのＣＰおよび８３ｇのＤＰＰＣ粉末を秤量し、そして、ＤＹＮＯミル（約４８０ｃｃのガラスビーズをもつ）の粉砕チャンバー内のビーズミルに移す。次いで、このチャンバーをシールした。その後、１リットルのＨＦＣ−１３４ａを添加し、そしてこのシステムを、約６５ｐｓｉの圧力で、約−１０℃まで冷却した。微粉化は、約１時間で達成された。その後、得られたスラリーを利用して、Ｍｉｃｒｏｎ−４アクチュエーターをもつ（ＤＦＩ／ＡＣＴ／ｋｅｍａｔａｌ、Ｖａｌｏｉｓ、Ｌｅ  Ｎｅｕｂｏｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）Ｖａｌｏｓ計測バルブ（これもまたＶａｌｏｉｓ）を装着した、１５ミルのエポキシフェノール裏打ちアルミニウム缶（Ｓａｆｅｔ  Ｅｍｂａｍｅｔ、Ｓｔ．Ｆｌｏｒａｎｔｉｎ、Ｆｒａｎｃｅ）を充填した。レーザー粒子選別器モデル２６００ｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．をその後利用して、得られる粒子を以下の表「１」に示されるようにサイズ分けした。このデータは、このバルブおよびアクチュエーターシステムから発せられた約９０％の粒子が、７μｍ以下の直径であることを示す。平均直径（算術平均）は、約５μｍであり、そして嵩中央空気力学直径（ＭＭＡＤ）は、約０．５の幾何標準偏差（ＧＳＤ）で約３．４μｍである。物理的に不安定な分散を生じる粒子サイズは、非分散貯蔵の２〜３日に亘って劇的に変更すべきである。
【００７２】
【表１】
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本発明を実施することで利用された脂質結晶の混合物の構造的特徴は、２２℃でスライドグラスに固定された（乾燥）標準的な走査型電子顕微鏡グリッド上にエアロゾル化された粒子を捕捉することによりさらに評価した。この脂質は、乾燥粒子として、および癒着液滴としての両方でガラス上に堆積された。後者は、直ちに蒸発させて乾燥脂質を残した。この乾燥脂質は、オスミウム蒸気（ＯｓＯ４）中で固定され、コートされ、そして走査型電子顕微鏡で観察した。約１００オングストローム厚さの形態をとる結晶を、乾燥表面上の塊でグループ分けられた。これは特有の形態である。
【００７３】
（結晶構造）
本発明で開示された、１つ以上の脂質、１つ以上の展着剤および１つ以上の噴霧剤の混合物は、特に処方され、かつ組み合わされて、すべての実施形態に高度に有利な物理的寸法をもつ特有の結晶構造を形成する。例えば、上記で論議されたように、この結晶構造は、１．７５ミクロンの平均粒子サイズを生じる。個々の噴霧された粒子の微細な物理的寸法は、本発明を実施することで利用される噴霧剤が、所望の標的組織に、かつそのいたるところに開示された混合物を容易かつ効率的に移す。例えば、リポソームのような大きな物理的形態は、その中にこのような小さい粒子サイズおよび噴霧剤によるこのような有効な物理的輸送を可能にしないであろう。
【００７４】
（機能的性質）
本発明のエアロゾル化混合物は結晶である。この混合物の結晶性質は、計測用量噴霧器により付与されるエアロゾルミスト内の粒子分散の増加した効率を与える。適用に際し、例えば、フルオロカーボン媒体（クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボンのいずれか）のような噴霧剤は、迅速に蒸発し、そしてＤＰＰＣ／ＣＰ、ＤＰＰＣ／ＣＰ薬物、ＤＰＰＣ／ＰＧ薬物またはＤＰＰＣ／ＰＧ／ＣＰ薬物分散物を、３７℃で水性表面上に、初期には結晶形態で堆積し、そして、次に、即座に、無定形表面膜として表面上に展着する。治療剤がキャリヤーと組み合せられる実施形態では、この薬物は、この水性表面いたるところに同様に展着される。
【００７５】
本発明の方法、プロセスおよび組成物のこの界面活性剤／展着剤の機能および特徴は、以下のように試験された。本発明のエアロゾル化結晶形態を、３７℃において表面バランスで１００％湿度の液体表面（通常の生理食塩水溶液、ＮＳＳ）上に衝突させ、全体表面（１８．１ｃｍ２）を覆った主に無定形である膜の迅速な展着を生じた。この膜の表面張力を、３７℃、１００％湿度で膨張および圧縮の間に測定した。１１０．４ｃｍ２への膜膨張は、７２ダイン／ｃｍの表面張力を生じ、そして１８．１ｃｍ２への圧縮は、表面張力を１ダイン／ｃｍ未満に低下させた。
【００７６】
先行する明細書で採用されている用語および表現は、説明の用語として用いられ、そして制限ではなく、そして、このような用語および説明の使用において、示されかつ記載された特徴またはその部分の相当物を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ規定され、かつ限定されることが認識される。
【国際調査報告】
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