(57)【要約】本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するために有用である。これらの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、かつ／または、Ｃ型肝炎感染の処置のために特に有用である。本発明はまた、そのような炭素環ヌクレオシド化合物を単独で、またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染（特にＨＣＶ感染）に対して活性な他の薬剤との組合せで含有する医薬組成物を記載する。本発明の炭素環ヌクレオシド化合物を用いて、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害する方法、および／または、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置する方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2005533777.tif 000042
［式中、
ｎは、０、１または２である；
Ｂは、
【化２】
2005533777.tif 000043
である；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＣ＝ＣＨ２である；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ９である；
ＷはＯまたはＳである；
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオまたは１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、水素、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシまたはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノエチルである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換される；
Ｒ１０およびＲ１６はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ、または、下記の構造式を有するアミノアシル残基：
【化３】
2005533777.tif 000044
である；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノである；
それぞれのＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれが独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれが独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【化４】
2005533777.tif 000045
である；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルＣ０〜２アルキルである；
ただし、Ｂが
【化５】
2005533777.tif 000046
であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。］
を有する化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｂが
【化６】
2005533777.tif 000047
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩ：
【化７】
2005533777.tif 000048
［式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである；
ただし、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。］
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２が、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５が水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８が水素またはアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである；
ただし、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩＩ：
【化８】
2005533777.tif 000049
［式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。］
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２が、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５が水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８が水素またはアミノである；
Ｒ９が、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＶ：
【化９】
2005533777.tif 000050
［式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。］
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２が、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５が水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８が水素またはアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式Ｖ：
【化１０】
2005533777.tif 000051
［式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。］を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２が、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５が水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８が水素またはアミノである；
Ｒ９が、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−アミノ−７−［（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２−アミノ−９−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１ＲＳ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１ＲＳ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２ＲＳ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２ＲＳ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ならびに対応する５’−トリホスフェート
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性のキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置する方法であって、そのような処置を必要としている哺乳動物に、請求項１に記載される化合物の治療上有効な量を投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＣＶに対して活性な別の薬剤の治療効果的な量との組合せである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＨＣＶに対して活性な前記薬剤が、２’−Ｃ−Ｍｅ−リボヌクレオシド；リバビリン；レボビリン；チモシンα−１；インターフェロン−β；ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；インターフェロン−αまたはＰＥＧ化インターフェロン−α（その単独、あるいはリバビリンまたはレボビリンとの組合せ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＣＶに対して活性な前記薬剤がインターフェロン−αまたはＰＥＧ化インターフェロン−α（その単独、またはリバビリンとの組合せ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物におけるＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための、請求項１に記載される化合物の使用。
【請求項１９】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染がＨＣＶ感染である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための医薬品を製造する際の、請求項１に記載される化合物の使用。
【請求項２１】
前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染がＨＣＶ感染である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体、それらの合成、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するために有用である。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、また、Ｃ型肝炎感染の処置のために特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界人口の２％から１５％であるがことが推定される相当数の感染者において肝硬変および肝細胞ガンなどの慢性の肝臓疾患をもたらす主要な健康問題である。米国疾病管理センターによれば、合衆国だけで４５０万人が感染していることが推定される。世界保健機構によれば、世界中では２億人以上が感染し、少なくとも３００万人から４００万人が毎年感染している。感染すると、約２０％の人々はウイルスが消失し、しかし、残りの人々は、その残りの生涯、ＨＣＶを保有する。１０パーセントから２０パーセントの慢性感染者は、肝臓を破壊する肝硬変またはガンを最終的に発症する。このウイルス疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された注射針によって非経口的に感染するか、または性行為により感染し、また、感染した母親または保因者の母親からその子に垂直感染する。ＨＣＶ感染に対する現在の処置は、組換えインターフェロン−αまたはＰＥＧ化インターフェロン−αを単独で、またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せで用いた免疫療法に限定されており、感染者の約５０％で有効であるにすぎない（Ｊ．Ｇｉｌｌｉｓ、「医師はＣ型肝炎の抑制に迫るとデータは示す」、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｐｏｓｔ、２００２年４月１８日、木曜日）。そのうえ、ＨＣＶに対するワクチンは確立されていない。結果として、慢性的なＨＣＶ感染を効果的に治療する改善された治療剤が求め続けられている。ＨＣＶ感染の処置における最新技術が総説されており、下記の刊行物が参照される：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ他、「Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置に対する新規な方法」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９〜９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎ他、「Ｃ型肝炎ウイルス：現在の理解および将来の治療に対する展望」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３〜３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ他、「Ｃ型肝炎に対する現在の治療および進化する治療」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９〜１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ他、「Ｃ型肝炎ウイルスに特異的な抗ウイルス治療に対する候補標的」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８〜３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｃ型肝炎ウイルス感染」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１〜５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｃ型肝炎ウイルス感染に対する新しい治療」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３〜４２（２００１）；Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「苦労して得られた進歩はＣ型肝炎について興奮を呼び起こす」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、５０６〜５０７（２００１）；これらはすべて、その内容がその全体において本明細書中に参照して組み込まれる。
【０００３】
ＨＣＶ治療に対する種々の方法が取られており、これらには、ウイルスのセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発が含まれる。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、エンベロープで包まれたプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、約３，０１０アミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の１つのオリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質のＣ、Ｅ１およびＥ２と、非構造タンパク質のＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂ、ならびにＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂとからなる。非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルスが複製するための触媒作用装置を提供していると考えられる。ＮＳ３プロテアーゼにより、ＮＳ５Ｂ（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）がポリタンパク質鎖から放出される。ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおけるテンプレートとして役立つ一本鎖ウイルスＲＮＡから二本鎖ＲＮＡを合成するために要求される。従って、ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶ複製複合体における不可欠な成分であると見なされる［Ｋ．Ｉｓｈｉ他、「Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質の発現：そのＲＮＡポリメラーゼ活性およびＲＮＡ結合の特徴づけ」、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２９：１２２７〜１２３５（１９９９）；Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ他、「Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの生化学的分析および速度論的分析」、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２４９：１０８〜１１８（１９９８）を参照のこと］。ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害することは、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成を妨げ、従って、ＨＣＶ特異的な抗ウイルス治療を開発するための注目される方法となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
今回、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体が、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製（特にＨＣＶ複製）の強力な阻害剤であることが見出された。これらの炭素環ヌクレオシド化合物の５’−トリホスフェート誘導体はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ（特にＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ）の阻害剤である。本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染（特にＨＣＶ感染）を処置するために有用である。
【０００６】
従って、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として、特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体を提供することは本発明の１つの目的である。
【０００７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤として、特に、Ｃ型肝炎ウイルスの複製の阻害剤として有用である炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体を提供することは本発明の別の目的である。
【０００８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染の処置において、特に、ＨＣＶ感染の処置において有用である炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体を提供することは本発明の別の目的である。
【０００９】
本発明の炭素環ヌクレオシド化合物を医薬適合性のキャリアとの組合せで含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１０】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として、特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として使用される、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１１】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤として、特に、ＨＣＶ複製の阻害剤として使用される、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１２】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染の処置において、特に、ＨＣＶ感染の処置において使用される、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対して、特に、ＨＣＶに対して活性な他の薬剤との組合せで本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害するための方法、特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害するための方法を提供することは本発明の別の目的である。
【００１５】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法、特に、ＨＣＶ複製を阻害するための方法を提供することは本発明の別の目的である。
【００１６】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための方法、特に、ＨＣＶ感染を処置するための方法を提供することは本発明の別の目的である。
【００１７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対して活性な他の薬剤との組合せでＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための方法、特に、ＨＣＶに対して活性な他の薬剤との組合せでＨＣＶ感染を処置するための方法を提供することは本発明の別の目的である。
【００１８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害し、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための医薬品として、特に、ＨＣＶ複製を阻害し、および／またはＨＣＶ感染を処置するための医薬品として使用される、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体ならびにそれらの医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。
【００１９】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害し、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための医薬品、特に、ＨＣＶ複製を阻害し、および／またはＨＣＶ感染を処置するための医薬品を製造するための、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供することは本発明の別の目的である。
【００２０】
これらの目的および他の目的は下記の詳細な説明から容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要約）
本発明は、示された立体化学的配置を有する構造式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩に関する：
【００２２】
【化１１】
2005533777.tif 000002
式中、
Ｂは、
【００２３】
【化１２】
2005533777.tif 000003
である；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＣ＝ＣＨ２である；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ９である；
ＷはＯまたはＳである；
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、水素、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシまたはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチルである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換される；
Ｒ１０およびＲ１６はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ、または、下記の構造式を有するアミノアシル残基：
【００２４】
【化１３】
2005533777.tif 000004
である；
ｎは、０、１または２である；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノである；
それぞれのＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれが独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれが独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【００２５】
【化１４】
2005533777.tif 000005
である；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルＣ０〜２アルキルである；
ただし、Ｂが
【００２６】
【化１５】
2005533777.tif 000006
であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。
【００２７】
式Ｉの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として、特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である。式Ｉの化合物はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤、特に、ＨＣＶ複製の阻害剤であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するために、特に、ＨＣＶ感染を処置するために有用である。
【００２８】
本発明にはまた、本発明の化合物を単独で、または、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特にＨＣＶ）に対して活性な他の薬剤との組合せで含む医薬組成物、ならびに、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための方法が包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、示された立体化学的配置を有する構造式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩に関する。
【００３０】
【化１６】
2005533777.tif 000007
式中、
ｎは、０、１または２である；
Ｂは、
【００３１】
【化１７】
2005533777.tif 000008
である；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＣ＝ＣＨ２である；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ９である；
ＷはＯまたはＳである；
Ｒ１は、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、水素、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシまたはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ただし、アルキルは非置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４である；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノエチルである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換される；
Ｒ１０およびＲ１６はそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ、または、下記の構造式を有するアミノアシル残基：
【００３２】
【化１８】
2005533777.tif 000009
である；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノである；
それぞれのＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれが独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれが独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【００３３】
【化１９】
2005533777.tif 000010
である；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルＣ０〜２アルキルである；
ただし、Ｂが
【００３４】
【化２０】
2005533777.tif 000011
であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＮであり、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。
【００３５】
式Ｉの化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として有用である。式Ｉの化合物はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するために有用である。
【００３６】
構造式Ｉの化合物の１つの実施態様において、Ｂは
【００３７】
【化２１】
2005533777.tif 000012
である。
【００３８】
この実施態様のクラスには、構造式ＩＩを有する化合物が存在する：
【００３９】
【化２２】
2005533777.tif 000013
式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである；
ただし、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。
【００４０】
このクラスのサブクラスにおいて、
Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５は水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８は水素またはアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである；
ただし、Ｒ１０がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がα−ＯＨであり、かつ、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１が水素であるとき、Ｒ１はβ−メチルではない。
【００４１】
この実施態様の別のサブクラスには、構造式ＩＩＩを有する化合物が存在する：
【００４２】
【化２３】
2005533777.tif 000014
式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ１０およびＲ１1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。
【００４３】
このクラスのサブクラスにおいて、
Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５は水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８は水素またはアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである。
【００４４】
この実施態様の第３のクラスには、構造式ＩＶを有する化合物が存在する：
【００４５】
【化２４】
2005533777.tif 000015
式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１６はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。
【００４６】
このクラスのサブクラスにおいて、
Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５は水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８は水素またはアミノである；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである。
【００４７】
この実施態様の第４のクラスには、構造式Ｖを有する化合物が存在する：
【００４８】
【化２５】
2005533777.tif 000016
式中、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、ただし、アルキルは非置換であるか、または、１個から３個のフッ素原子で置換される；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜８アルキルカルボニルオキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３またはＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ８は、水素、アミノまたはＣ１〜４アルキルアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１６はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはＣ３〜６シクロアルキルアミノである。
【００４９】
このクラスのサブクラスにおいて、
Ｒ１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシである；
Ｒ５は水素またはＰ３Ｏ９Ｈ４である；
Ｒ８は水素またはアミノである；
Ｒ９は、水素、シアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアミノである。
【００５０】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として有用である構造式Ｉの本発明の化合物の、例示的ではあるが、非限定的な例には、下記の化合物がある：
２−アミノ−７−［（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２−アミノ−９−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール；
（１ＲＳ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１ＲＳ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２ＲＳ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２ＲＳ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
２−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ならびに対応する５’−トリホスフェート；
またはその医薬適合性の塩。
【００５１】
本発明の１つの実施態様において、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物は、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として、かつ／または、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製の阻害剤として、かつ／または、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルの感染の処置のために有用である。この実施態様の１つのクラスにおいて、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスはフラビウイルス科ウイルスまたはピコルナウイルス科ウイルスである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科ウイルスは、ライノウイルス、ポリオウイルスまたはＡ型肝炎ウイルスである。このクラスの別のサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、バンジウイルスおよびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）からなる群から選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。
【００５２】
本発明の別の局面は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害するための方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法、および／または、その必要性のある哺乳動物においてＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染を処置するための方法で、構造式Ｉの化合物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明のこの局面の１つの実施態様において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはプラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスのポリメラーゼである。この実施態様の１つのクラスにおいて、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスのポリメラーゼはフラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼまたはピコルナウイルス科ウイルスのポリメラーゼである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、ライノウイルスのポリメラーゼ、ポリオウイルスのポリメラーゼまたはＡ型肝炎ウイルスのポリメラーゼである。このクラスの別のサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、Ｃ型肝炎ウイルスのポリメラーゼ、黄熱ウイルスのポリメラーゼ、デングウイルスのポリメラーゼ、西ナイルウイルスのポリメラーゼ、日本脳炎ウイルスのポリメラーゼ、バンジウイルスのポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）のポリメラーゼからなる群から選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼはＣ型肝炎ウイルスのポリメラーゼである。
【００５４】
本発明のこの局面の第２の実施態様において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製はプラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製である。この実施態様の１つのクラスにおいて、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製はフラビウイルス科ウイルスの複製またはピコルナウイルス科ウイルスの複製である。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科ウイルスの複製は、ライノウイルスの複製、ポリオウイルスの複製またはＡ型肝炎ウイルスの複製である。このクラスの別のサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスの複製は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製、黄熱ウイルスの複製、デングウイルスの複製、西ナイルウイルスの複製、日本脳炎ウイルスの複製、バンジウイルスの複製およびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）の複製からなる群から選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスの複製はＣ型肝炎ウイルスの複製である。
【００５５】
本発明のこの局面の第３の実施態様において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染はプラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染である。この実施態様の１つのクラスにおいて、プラスセンス型一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染はフラビウイルス科ウイルスの感染またはピコルナウイルス科ウイルスの感染である。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科ウイルスの感染は、ライノウイルスの感染、ポリオウイルスの感染またはＡ型肝炎ウイルスの感染である。このクラスの別のサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスの感染は、Ｃ型肝炎ウイルスの感染、黄熱ウイルスの感染、デングウイルスの感染、西ナイルウイルスの感染、日本脳炎ウイルスの感染、バンジウイルスの感染およびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）の感染からなる群から選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、フラビウイルス科ウイルスの感染はＣ型肝炎ウイルスの感染である。
【００５６】
本明細書中を通して、下記の用語は示された意味を有する。
上記で指定されたアルキル基は、直鎖形態または分枝状形態のいずれかである、示された長さのそのようなアルキル基を包含することが意図される。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００５７】
用語「アルケニル」は、２個から６個の総炭素原子を有する直鎖アルケンまたは分枝鎖アルケン、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルケン（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を意味するものとする。
【００５８】
用語「アルキニル」は、２個から６個の総炭素原子を有する直鎖アルキンまたは分枝鎖アルキン、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルキン（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなど）を意味するものとする。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、３個から８個の総炭素原子を有するアルカンの環状環、すなわち、この範囲に組まれる任意のそのような環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
【００６０】
用語「シクロヘテロアルキル」は、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環を包含することが意図される。４員から６員のシクロヘテロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニルなどが含まれる。
【００６１】
用語「アルコキシ」は、指定された炭素原子数の直鎖アルコキシドまたは分枝鎖アルコキシド（例えば、Ｃ１〜４アルコキシ）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を示す。
【００６２】
用語「アルキルチオ」は、指定された炭素原子数の直鎖アルキルスルフィドまたは分枝鎖アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１〜４アルキルチオ）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を示す。
【００６３】
用語「アルキルアミノ」は、指定された炭素原子数の直鎖アルキルアミンまたは分枝鎖アルキルアミン（例えば、Ｃ１〜４アルキルアミノ）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を示す。
【００６４】
用語「シクロアルキルアミノ」は、指定された炭素原子数の、１つの環を含有する飽和したアミノ炭化水素（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアミノ炭化水素［すなわち、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ］を示す。
【００６５】
用語「アルキルスルホニル」は、指定された炭素原子数の直鎖アルキルスルホンまたは分枝鎖アルキルスルホン（例えば、Ｃ１〜６アルキルスルホニル）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなアルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を示す。
【００６６】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、指定された炭素原子数を有する、本発明のカルボン酸誘導体の直鎖エステルまたは分枝鎖エステル（例えば、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）、すなわち、この範囲に含まれる任意のそのようなエステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を示す。
【００６７】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびピリジルをともに包含する。フェニル基、ナフチル基またはピリジル基は、本発明の化合物に存在する場合は常に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルチオから独立して選択される１個から３個の基で場合により置換される。
【００６８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン原子を包含することが意図される。
【００６９】
用語「置換された（される）」は、示された置換基による様々な多重の置換度を包含することが考えられるものとする。多数の置換基成分が開示または特許請求される場合、置換された化合物は、１回または複数回、１つまたは複数の開示または特許請求された置換基成分によって独立して置換され得る。
【００７０】
用語「アミノアシル残基」は、下記の構造式を有するα−アミノアシル基、β−アミノアシル基またはγ−アミノアシル基を示す。
【００７１】
【化２６】
2005533777.tif 000017
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は本明細書中上記で定義される通りである）。
【００７２】
Ｒ２０が水素でないとき、アミノアシル残基は不斉中心を含有し、個々のＲ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマー、ならびにＲＳ−ラセミ混合物を包含することが意図される。
【００７３】
用語「５’−トリホスフェート」は、下記の一般構造式を有する本発明の炭素環ヌクレオシド化合物の５’−ヒドロキシル基の三リン酸エステル誘導体を示す。
【００７４】
【化２７】
2005533777.tif 000018
（式中、ＢおよびＲ１〜Ｒ１１は上記で定義される通りである）。
本発明の化合物にはまた、トリホスフェートエステルの医薬適合性の塩、ならびに、下記の構造式Ａおよび構造式Ｂをそれぞれ有する５’−モノホスフェートエステル誘導体および５’−ジホスフェートエステル誘導体の医薬適合性の塩が含まれることが意図される。
【００７５】
【化２８】
2005533777.tif 000019
【００７６】
用語「５’−（Ｓ−アシル−２−チオエチル）ホスフェート」または用語「ＳＡＴＥ」は、下記の構造式Ｃおよび構造式Ｄをそれぞれ有する本発明の５’−モノホスフェート炭素環ヌクレオシド誘導体のモノエステル誘導体またはジエステル誘導体、ならびに、モノエステルの医薬適合性の塩を示す。
【００７７】
【化２９】
2005533777.tif 000020
【００７８】
用語「組成物」は、「医薬組成物」における場合のように、有効成分（１つまたは複数）と、キャリアを構成する不活性な成分（１つまたは複数）とを含む製造物、ならびに、これらの成分の任意の２つ以上の組合せ、複合体化もしくは集合体から、または、これらの成分の１つもしくは２つ以上を分離することから、または、これらの成分の１つもしくは２つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬適合性のキャリアを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００７９】
化合物「の投与」および化合物を「投与する」という用語は、必要としている個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味することを理解しなければならない。
【００８０】
本発明の別の局面は、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法、または、ＨＣＶ感染を処置するために有用な１つ以上の薬剤との組合せで本発明の化合物を用いてＨＣＶ感染を処置する方法に関する。ＨＣＶに対して活性なそのような薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ペギンターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、ペギンターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組合せ、ならびに、ペギンターフェロン−αおよびレボビリンの組合せが含まれるが、これらに限定されない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）から入手可能なＩｎｔｒｏ−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１など）、および精製インターフェロン−α製剤が含まれるが、これらに限定されない。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンはＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）の商品名を有する。レボビリンは、リバビリンと類似する免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際特許出願公開ＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）に開示されるリバビリンのアナログである。本発明のこの方法によれば、組合せの個々の成分は、治療経過時の種々の時に別々に投与することができるか、または分割された組合せ形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。従って、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのそのような治療様式を受け入れるとして理解しなければならず、用語「投与する」はそれに応じて解釈されなければならない。ＨＣＶ感染を処置するために有用な他の薬剤との本発明の化合物の組合せの範囲には、原理的には、ＨＣＶ感染を処置するための任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解される。本発明の化合物またはその医薬適合性の塩が、ＨＣＶに対して活性な第２の治療剤との組合せで使用されるとき、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で使用されるときの用量と同じであるか、または異なるかのいずれであってもよい。
【００８１】
ＨＣＶ感染を処置する場合、本発明の化合物はまた、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤との組合せで投与することができる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼは必須のウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製を阻害するための優れた標的であることが記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤の基質型阻害剤および非基質型阻害剤の両方が、国際特許出願公開ＷＯ９８／２２４９６、同ＷＯ９８／４６６３０、同ＷＯ９９／０７７３３、同ＷＯ９９／０７７３４、同ＷＯ９９／３８８８８、同ＷＯ９９／５０２３０、同ＷＯ９９／６４４４２、同ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９および英国特許第２３３２６２号に開示されている。ＨＣＶ複製の阻害剤を開発するための標的、および、ＨＣＶ感染を処置するための標的としてのＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼが、Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｃ型肝炎ウイルス感染に対する新しい治療」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３〜４２（２００１）において議論されている。
【００８２】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）を阻害することによりグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによってその抗ＨＣＶ作用を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボでのグアニンヌクレオシド生合成における生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは細胞内で迅速にリン酸化され、そのモノホスフェート誘導体がＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤を発見するための別の有用な標的である。従って、本発明の化合物はまた、国際特許出願公開ＷＯ９７／４１２１１および同ＷＯ０１／００６２２（ともにＶｅｒｔｅｘに譲渡）に開示されるＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、ＶＸ−４９７など）との組合せで、または、別のＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、国際特許出願公開ＷＯ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂに譲渡）に開示される阻害剤など）との組合せで、またはミコフェノラートのモフェチル［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ、４４（増刊）：１６５（１９９３）を参照のこと］との組合せで投与することができる。
【００８３】
ＨＣＶ感染を処置する場合、本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤のアマンタジン（１−アミノアダマンタン）との組合せで投与することができる［この薬剤の包括的な記載については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．、１２：１〜３６（１９８３）を参照のこと］。
【００８４】
本発明の化合物はまた、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２：１７５４〜１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３６：７６１１〜７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；国際特許出願公開ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；国際特許出願公開ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；および国際特許出願公開ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）に開示される抗ウイルス性の２’−Ｃ−分枝型リボヌクレオシドと、ＨＣＶ感染の処置のために組み合わせることができる（これらのそれぞれはその内容がその全体において参照して組み込まれる）。そのような２’−Ｃ−分枝型リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
「医薬適合性の」により、キャリア、希釈剤または賦形剤が配合物のそれ以外の成分との適合性を有しなければならず、また、その受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００８６】
本発明にはまた、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体を医薬適合性のキャリアと一緒に含む医薬組成物が含まれる。本発明の別の例は、上記に記載される化合物のいずれかと、医薬適合性のキャリアとを組み合わせることによって作製される医薬組成物である。本発明の別の例示が、上記に記載される化合物のいずれかと、医薬適合性のキャリアとを組み合わせることを含む医薬組成物の作製方法である。
【００８７】
本発明にはまた、本発明の化合物の効果的な量および医薬適合性のキャリアを含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ（特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害するために有用な医薬組成物が含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染（特にＨＣＶ感染）を処置するために有用な医薬組成物もまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ（特に、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害する方法、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製（特にＨＣＶ複製）を処置する方法と同様に、本発明によって包含される。さらに、本発明は、本発明の化合物の治療効果的な量を、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特に、ＨＣＶ）に対して活性な別の薬剤の治療効果的な量との組合せで含む医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ペギンターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、ペギンターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組合せ、ならびに、ペギンターフェロン−αおよびレボビリンの組合せが含まれるが、これらに限定されない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）から入手可能なＩｎｔｒｏ−Ａインターフェロンなど）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製剤が含まれるが、これらに限定されない。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性の議論については、Ｊ．Ｏ．ＳａｕｎｄｅｒｓおよびＳ．Ａ．Ｒａｙｂｕｃｋ、「イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ：構造、速度論および治療的可能性の検討」、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５：２０１〜２１０（２０００）を参照のこと。
【００８８】
本発明の別の局面により、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製（特にＨＣＶ複製）を阻害し、および／または、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染（特にＨＣＶ感染）を処置するための医薬品を製造するための、炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用が規定される。さらに、本発明のさらなる局面により、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製（特にＨＣＶ複製）を阻害し、および／または、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染（特にＨＣＶ感染）を処置するための医薬品として使用される炭素環ヌクレオシド化合物およびその誘導体ならびにそれらの医薬組成物が提供される。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての構造式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩を含み、また、医薬適合性のキャリアおよび場合により他の治療用成分をも含有することができる。
【００９０】
本発明の組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、眼投与（眼科的投与）、肺投与（鼻腔吸入または口内吸入）、または鼻腔投与のために好適な組成物が含まれる。だが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、処置されている状態の性質および重篤度、ならびに有効成分の性質に依存する。組成物は、好都合には単位投薬形態物で提供することができ、製薬分野で広く知られている方法のいずれかによって調製することができる。
【００９１】
実際の使用において、構造式Ｉの化合物は、従来の医薬品配合技術に従って、医薬用キャリアとの十分な混合状態における有効成分として組み合わせることができる。キャリアは、投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内を含む）のために所望される調製形態に依存して広範囲の様々な形態を取ることができる。経口投薬形態用の組成物を調製する際には、任意の通常的な医薬用媒体を用いることができ、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを経口用の液体調製物（例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液など）の場合には用いることができ、または、様々なキャリア、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを経口用の固体調製物（例えば、粉末、硬カプセル、軟カプセルおよび錠剤など）の場合には用いることができ、固体の経口用調製物が液体調製物よりも好ましい。
【００９２】
投与のその容易さのために、錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口用の投薬単位形態物であり、そのような場合、固体の医薬用キャリアが明らかに用いられる。所望される場合、錠剤は標準的な水性技術または非水性技術によってコーティングされ得る。そのような組成物および調製物は少なくとも０．１パーセントの活性な化合物を含有しなければならない。これらの組成物における活性な化合物の割合は、当然のことではあるが、変化する場合があり、好都合には単位物の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であり得る。そのような治療的に有用な組成物における活性な化合物の量は、効果的な投薬が得られるようにされる。活性な化合物はまた、例えば、液体の滴剤またはスプレー剤として鼻腔内に投与することができる。
【００９３】
錠剤、ピル剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどを含有することができる。投薬単位形態物がカプセル剤であるとき、カプセル剤は、上記タイプの物質に加えて、脂肪オイルなどの液体キャリアを含有することができる。
【００９４】
様々な他の物質を、コーティング剤として、または、投薬単位物の物理的形態を改変するために存在させることができる。例えば、錠剤をシェラックまたは糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、サクランボ風味剤またはオレンジ風味剤などの色素および矯味矯臭剤を含有することができる。
【００９５】
構造式Ｉの化合物はまた非経口投与により投与することができる。これらの活性な化合物の溶液または懸濁物を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水において調製することができる。分散物もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびオイルにおけるそれらの混合物において調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件のもとでは、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。
【００９６】
注射使用のために好適な医薬用形態物は、無菌の注射用溶液または注射用分散物を必要に応じて調製するための無菌の水溶液または水性分散物および無菌の粉末を含む。すべての場合において、そのような形態物は無菌でなければならず、また、容易なシリンジ通過性が存在する程度に流動性でなければならない。そのような形態物は、製造および貯蔵の条件のもとで安定でなければならず、また、細菌および菌類などの微生物の汚染作用を受けないように保存されなされなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００９７】
任意の好適な投与経路を、本発明の化合物の効果的な投薬量を哺乳動物（特にヒト）に与えるために用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼投与、肺投与、鼻腔投与などを用いることができる。投薬形態物には、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁物、溶液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾル剤などが含まれる。好ましくは、構造式Ｉの化合物は経口投与される。
【００９８】
ヒトへの経口投与の場合、投薬量範囲は、分割された用量での０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施態様において、投薬量範囲は、分割された用量での０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様において、投薬量範囲は、分割された用量での０．５ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、１．０ミリグラム〜１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で、具体的には、処置される患者に対する投薬量を症状に応じて調節するために、１ミリグラム、５ミリグラム、１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、４００ミリグラム、５００ミリグラム、６００ミリグラム、７５０ミリグラム、８００ミリグラム、９００ミリグラムおよび１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供される。
【００９９】
用いられる有効成分の効果的な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与様式、処置されている状態、および処置されている状態の重篤度に依存して変化し得る。そのような投薬量は当業者によって容易に確認され得る。この投薬療法は、最適な治療応答をもたらすために調節され得る。
【０１００】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、上記の構造式において示された５員炭素環に対する立体化学的配置を有する炭素環ヌクレオシド化合物、すなわち、下記の式において１および４として示される位置における置換基がシスの相対的な立体配置を有する炭素環ヌクレオシド化合物を含むことが意図される。
【０１０１】
【化３０】
2005533777.tif 000021
【０１０２】
上記構造式Ｉの本発明の化合物のシクロペンタン環におけるＲ１置換基〜Ｒ４置換基の立体化学は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基が互いに独立してα配置（「下向」の置換基）またはβ配置（「上向」の置換基）のいずれかを有し得ることを意味する波線によって表される。
【０１０３】
本明細書中に記載される化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有しており、別途示されない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【０１０４】
本明細書中に記載される化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在する場合がある。個々の互変異性体ならびにその混合物は構造式Ｉの化合物とともに包含される。本発明の化合物の範囲内に包含されることが意図されるケト−エノール互変異性体が下記に例示される。
【０１０５】
【化３１】
2005533777.tif 000022
【０１０６】
構造式Ｉの化合物は、例えば、好適な溶媒（例えば、メタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物）からの分別結晶によって、または、光学活性な定常相を使用するキラルなクロマトグラフィーによって、その個々のジアステレオマーに分離することができる。
【０１０７】
あるいは、構造式Ｉの化合物の立体異性体はどれも、立体配置が既知である光学的に純粋な出発物質または試薬を使用して立体特異的な合成によって得ることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩の形態で投与することができる。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む医薬適合性の非毒性の塩基または酸から精製される塩を示す。用語「医薬適合性の塩」に包含される塩基性化合物の塩は、フリーの塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を示す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、下記の塩が含まれるが、それらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エムボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性成分を有する場合、その好適な医薬適合性の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価（または六価）マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などに由来する無機塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０１０９】
同様に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬適合性のエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたはピバロイルオキシメチルエステルなど、または、アルコールのアシル誘導体、例えば、酢酸エステル、オクタン酸エステルまたはマレイン酸エステルなどを用いることができる。持続放出配合物またはプロドラッグ配合物として使用される、溶解性または加水分解特性を改変するためにこの分野で知られているそのようなエステルおよびアシル基が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、Ｂｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎ他により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１：１２８７〜１２９３（１９８６）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１：１７９８〜１８０４（１９８８）に記載される手順の様々な改変、ならびに、「ヌクレオシドおよびヌクレオチドの化学」（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編、第１巻〜第３巻、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８；これはその全体が参照して組み込まれる）に記載されるようなヌクレオシド化学およびヌクレオチド化学の実施における広く確立された様々な合成方法論に従って調製することができる。
【０１１１】
本発明の化合物の調製を記載する際に使用される略号：
ＢＣｌ３        三塩化ホウ素
ＢＯＭ−Ｃｌ    ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＤＣＣ          １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ        エレクロスプレー質量スペクトル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＢＨ４      ホウ水素化リチウム
ＬＡＨ          水素化アルミニウムリチウム
ＭＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸
ＭＭＴ      ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル（ｐ−アニシルジフェニルメチル）
ＭＳ            質量スペクトル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰＯＣｌ３      オキシ塩化リン
ＴＤＡ−１      トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＩＰＤＳ      （１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＲＥＡＴＨＦ  トリエチルアミン三フッ化水素酸塩
反応スキームＡからＢにより、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において用いられる方法が例示される。すべての置換基は、別途示されない限り、上記で定義される通りである。
【０１１２】
ＸがＣ＝ＣＨ２である本発明の化合物を調製するための代表的な一般的方法が下記のスキームＡに概略される。このスキームでは、構造式Ａ−５の本発明の化合物の合成が例示される。出発物質は構造式Ａ−１の知られているオキシランであり、その合成がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１：１７９８〜１８０４（１９８８）に記載される。炭素環「ヌクレオシド」連結が、好適な無水有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）中における水素化アルキル（例えば、水素化ナトリウムなど）、水酸化アルカリ（例えば、水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ（例えば、炭酸カリウムなど）またはアルカリヘキサメチルジシラジド（例えば、ＮａＨＭＤＳなど）による処理によってその場で作製され得る適切に置換されたプリンまたは７−デアザプリンＡ−６（例えば、適切に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンなど）の金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を用いてＡ−１におけるオキシランを開環させることによって構築される。この開環反応は、相間移動触媒（例えば、ＴＤＡ−１またはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドなど）を２相系（固体−液体または液体−液体）において使用することによって触媒され得る。Ａ−２におけるシクロペンタノールヒドロキシ基が、その後、構造式Ａ−３のシクロペンタノン化合物を得るために、好適な酸化剤（例えば、三酸化クロムもしくはクロム酸試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど）を用いて酸化されるか、またはＳｗｅｒｎ酸化によって酸化される。グリニャール試薬（例えば、ハロゲン化マグネシウムアルキル、ハロゲン化マグネシウムアルケニルもしくはハロゲン化マグネシウムアルキニル（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒおよびエチニルＭｇＢｒ）など）、またはアルキルリチウム、アルケニルリチウムもしくはアルキニルリチウム（例えば、ＭｅＬｉなど）を、好適な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中でＡ−３のカルボニル二重結合に付加することにより、構造式Ａ−４の第三級シクロペンタノール化合物が得られる。構造式Ａ−４の保護された炭素環ヌクレオシドにおける場合により使用された保護基が、その後、確立された脱保護方法論に従って、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載される方法論などに従って切断される。７−デアザプリン核の４位（またはプリン核の６位）におけるアミノ基の必要に応じた導入が、４−ハロ−中間体Ａ−５（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を、Ｃ−４位での第一級アミン（−ＮＨ２）を生じさせるために適切なアミン（例えば、アルコール性アンモニアまたは液体アンモニアなど）と処理するか、または、第二級アミン（−ＮＨＲ）を生じさせるためにアルキルアミンと処理するか、または、第三級アミン（−ＮＲＲ’）を生じさせるためにジアルキルアミンと処��することによって行われる。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン化合物または１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン化合物を、Ａ−５（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を水性塩基（水酸化ナトリウム水溶液など）で加水分解することによって得ることができる。Ａ−５（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の加アルコール分解（例えば、メタノリシスなど）はＣ−４アルコキシド（−ＯＲ）をもたらし、これに対して、アルキルメルカプチドによる処理はＣ−４アルキルチオ（−ＳＲ）誘導体をもたらす。有機化学／医化学の分野の当業者に広く知られているその後の化学的操作が、本発明の所望される化合物を得るために要求されることがある。
【０１１３】
【化３２】
2005533777.tif 000023
【０１１４】
ＸがＣＨ２である本発明の化合物を調製するための代表的な一般的方法が下記のスキームＢに概略される。このスキームでは、構造式Ｂ−７の本発明の化合物の合成が例示される。有用な出発物質は構造式Ｂ−２のアミノシクロペンタントリオール化合物であり、これは、対応するラセミ形態の調製についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６：３２６８（１９８１）に記載される様式と類似する様式で市販の（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｂ−１）から調製される。Ｂ−２におけるアミノ官能基の置換されたプリンまたは７−デアザプリンへの処理が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：５３４（１９８４）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１：１２８９（１９８６）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１：１７９８（１９８８）、および、それらに引用された参考文献に記載される方法と類似する方法によって行われる。得られた中間体Ｂ−３における１，３−ジオールがその（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）（ＴＩＰＤＳ）誘導体Ｂ−４の形態で保護される。Ｂ−４におけるシクロペンタノールヒドロキシ基が、その後、構造式Ｂ−５のシクロペンタノン化合物を得るために、好適な酸化剤（例えば、三酸化クロムもしくはクロム酸試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど）を用いて酸化されるか、またはＳｗｅｒｎ酸化によって酸化される。グリニャール試薬（例えば、ハロゲン化マグネシウムアルキル、ハロゲン化マグネシウムアルケニルもしくはハロゲン化マグネシウムアルキニル（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒおよびエチニルＭｇＢｒ）など）、またはアルキルリチウム、アルケニルリチウムもしくはアルキニルリチウム（例えば、ＭｅＬｉなど）を、好適な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中でＢ−５のカルボニル二重結合に付加することにより、構造式Ｂ−６の第三級シクロペンタノール化合物が得られる。構造式Ｂ−６の保護された炭素環ヌクレオシドにおけるＴＩＰＤＳ保護基が、その後、確立された脱保護方法論に従って、例えば、ＴＨＦ中でテトラブチルアンモニウムフルオリドによる処理によって、または、ＴＨＦ中でトリエチルアミン二フッ化水素による処理によって切断される。７−デアザプリン核の４位（またはプリン核の６位）におけるアミノ基の必要に応じた導入が、４−ハロ−中間体Ｂ−７（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を、Ｃ−４位での第一級アミン（−ＮＨ２）を生じさせるために適切なアミン（例えば、アルコール性アンモニアまたは液体アンモニアなど）と処理するか、または、第二級アミン（−ＮＨＲ）を生じさせるためにアルキルアミンと処理するか、または、第三級アミン（−ＮＲＲ’）を生じさせるためにジアルキルアミンと処理することによって行われる。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン化合物または１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン化合物を、Ｂ−７（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を水性塩基（水酸化ナトリウム水溶液など）で加水分解することによって得ることができる。Ｂ−７（Ｚ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の加アルコール分解（例えば、メタノリシスなど）はＣ−４アルコキシド（−ＯＲ）をもたらし、これに対して、アルキルメルカプチドによる処理はＣ−４アルキルチオ（−ＳＲ）誘導体をもたらす。有機化学／医化学の分野の当業者に広く知られているその後の化学的操作が、本発明の所望される化合物を得るために要求されることがある。Ｂ−７におけるステレオジェン（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）第三級アルコール中心でのジアステレオマーの混合物を、好適な固体担体でのＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー方法によって分割することができる。
【０１１５】
【化３３】
2005533777.tif 000024
2005533777.tif 000025
【０１１６】
下記の実施例では、本発明の最終化合物の調製において用いられる中間体を調製するための詳細を含む文献刊行物に対する引用が示されている。本発明の化合物は、下記の実施例に詳しく記載される手順に従って調製された。下記の実施例は、いかなる点においても本発明の範囲に対する限定であることが意図されず、また、そのように解釈してはならない。有機合成の当業者は、下記の調製手順の条件およびプロセスの様々な知られている変法が、本発明のこれらの化合物および他の化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。温度はすべて、別途示されない限り、摂氏度である。
【０１１７】
【化３４】
2005533777.tif 000026
2005533777.tif 000027
【実施例１】
【０１１８】
（±）−２−アミノ−７−［（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１−１２）
工程Ａ：（１α，２β，３α）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ−４−エン−１，３−ジオール（１−３）
化合物１−３を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１：１２８７〜１２９３（１９８６）におけるＢｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｇ．Ｖ．他の手順の改変によって合成した。ベンジルクロロメチルエーテル（ＢＯＭ−Ｃｌ）（９０％、２３．８ｍＬ、１５４．６１ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、シクロペンタジエニルタリウム（５０ｇ、１８５．５３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水エチルエーテルの激しく撹拌された懸濁物に滴下して加えた。得られた混合物を、その後、−２０℃で２４時間撹拌した。混合物を、−２０℃に予め冷却されたガラスロートでろ過して、予め冷却された丸底フラスコに入れた。過剰なベンジルクロロメチルエーテルおよび溶媒を、−１０℃で、減圧下でのエバポレーションによって除いた。残渣を予冷された（−２０℃）メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、酸素を事前に飽和させ、かつ−１０℃に冷却された５００ｍＬのメタノールにおけるローズベンガル（３１６ｍｇ）、酢酸ナトリウム（７３２ｍｇ）およびチオウレア（１３．２６ｇ）の溶液に加えた。反応容器を２つの１００ワットの投光器で照明し、酸素を継続して吹き込みながら２４時間、−１０℃で撹拌した。その後、溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を水（１０００ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をシルカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶出液として最初に７：２：１のジクロロメタン／アセトン／ヘキサン系を使用し、次いで２：１の酢酸エチル／ヘキサン系を使用する）。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物１−３（７ｇ）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルデータおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルデータは、Ｂｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎの刊行物に示されるスペクトルデータと同一であった。
【０１１９】
工程Ｂ：（１α，２α，３β，４α，５α）−３−（ベンジルオキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオール（１−４）
工程Ａから得られた化合物１−３（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、０℃に冷却した。これにメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（７７％、３．５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で２日間撹拌し、２日目に生成物およびメタ−クロロ過安息香酸が析出した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、得られた粗生成物を、３：１の酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−４（２．１５ｇ）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルデータおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルデータは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１：１２８７〜１２９３（１９８６）に示されるスペクトルデータと同一であった。
【０１２０】
工程Ｃ：（±）−（１α，２α，３β，４α，５α）−（３−（ベンジルオキシメチル）−４−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−５）
１−４（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（４６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（６．５ｍＬ）に含む溶液を、アルゴン下、室温で２日間撹拌した。過剰なピリジンを減圧下でのエバポレーションによって除いた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解して、水（２０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−５（２６０ｍｇ）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルデータおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルデータは、Ｂｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｇ．Ｖ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１：１７９８〜１８０４（１９８８）に示されるスペクトルデータと一致した。
【０１２１】
工程Ｄ：（±）−（１α，３β，４α，５α）−３−（ベンジルオキシメチル）−４−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１−６）
メチルホスホン酸（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１−５（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に含む０℃に冷却された溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、シュウ酸溶液（３３５ｍｇを含む３．３５ｍＬの水）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でエバポレーションした。残渣を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−６（１３５ｍｇ）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルデータおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルデータは、Ｂｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｇ．Ｖ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１：１７９８〜１８０４（１９８８）に示されるスペクトルデータと一致した。
【０１２２】
工程Ｅ：（±）−（１α，２α，３β，５α）−３−（ベンジルオキシメチル）−２−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−４−メチレン−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１−７）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．６６ｍＬ）に含むアルゴン下の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１．６Ｍ溶液の０．３７５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にして、２０分間撹拌し、その後、−７８℃に再び冷却した。この混合物に、１−６（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦに含む溶液を加えた。得られた溶液を室温にして、一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で３回抽出した。エーテル抽出液を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でエバポレーションした。残渣を、５：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−７（１３０ｍｇ）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルデータおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルデータは、Ｂｉｎｄｕ  Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｇ．Ｖ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１：１７９８〜１８０４に示されるスペクトルデータと一致した。
【０１２３】
工程Ｆ：（±）−（１α，２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−メチレンシクロペンタノール（１−８）
水素化ナトリウム（６０％懸濁物の１４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、１２０℃で１５分間撹拌した。１−７を１ｍＬのＤＭＦに含む溶液を加え、反応液を、アルゴン下、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレーションして、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１５ｍＬ）で２回洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣を、１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇの表題化合物１−８を白色の泡状物として得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．６（ｍ，１７Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．２（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１２５】
工程Ｇ：（±）−（２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−メチレンシクロペンタノン（１−９）
化合物１−８（１当量）を、無水ジクロロメタンに溶解し、その溶液をＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４当量）の無水ジクロロメタンにおける氷冷された懸濁物にアルゴン下で加えることによって酸化する。室温で４日間撹拌した後の溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液におけるチオ硫酸ナトリウムの溶液に注ぐ。有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−９を得る。
【０１２６】
工程Ｈ：（±）−（１αＯＨ，２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−１−メチル−３−メチレンシクロペンタノール（１−１０）
工程Ｇから得られた化合物１−９を無水ＴＨＦに溶解し、この溶液を、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（４当量）を無水ＴＨＦに含む溶液に加える。得られる混合物を−７０℃から−５０℃で一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、得られるスラリーをセライトパッドでろ過する。残渣を酢酸エチルで洗浄して、ろ液および洗浄液を一緒にして分液ロートに移す。有機層を分離した後、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、その後、水せ洗浄し、次いでブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ液を減圧下でエバポレーションし、その後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−１０を得る。
【０１２７】
工程Ｉ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール
この化合物は、化合物１−１０を８０％酢酸エチルに溶解し、一晩撹拌することによって調製される。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣を、２回、トルエンと一緒に同時エバポレーションする。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
【０１２８】
工程Ｊ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール（１−１１）
この化合物は、工程Ｉから得られた化合物を無水ジクロロメタンに含む溶液を、−７０℃で、三塩化ホウ素で数時間処理することによって調製される。反応液は、アンモニアを含むメタノールで反応停止され、溶媒が減圧下でのエバポレーションによって除かれる。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望する表題化合物１−１１が得られる。
【０１２９】
工程Ｋ：（±）−２−アミノ−７−［（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１−１２）
表題化合物は、化合物１−１１を１，４−ジオキサンに溶解し、その溶液を還流温度で数時間にわたり４ＮのＮａＯＨで処理することによって化合物１−１１から得られる。室温に冷却した後、反応混合物を４ＮのＨＣｌで中和して、混合物をエバポレーションし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】
【化３５】
2005533777.tif 000028
【実施例２】
【０１３１】
（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール（２−５）
工程Ａ：（±）−（１α，２α，３β，５β）−３−（ベンジルオキシメチル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−４−メチレンシクロペンタノール（２−１）
水素化ナトリウム（３当量）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３当量）を無水ＤＭＦに溶解して、１２０℃で１５分間撹拌する。１−７を無水ＤＭＦに含む溶液を加えて、反応液を、アルゴン下、１２０℃で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除き、残渣をジクロロメタンに溶解する。その後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除いた後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２−１を得る。
【０１３２】
工程Ｂ：（±）−（２α，３β，５β）−３−（ベンジルオキシメチル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−４−メチレンシクロペンタノン（２−２）
工程Ａから得られる生成物を、実施例１の工程Ｇに詳しく記載される手順に従って処理して、表題化合物を得る。
【０１３３】
工程Ｃ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−３−（ベンジルオキシメチル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタノール（２−３）
工程Ｂから得られる生成物を、実施例１の工程Ｈに詳しく記載される手順に従って処理して、表題化合物を得る。
【０１３４】
工程Ｄ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−３−（ベンジルオキシメチル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール
この化合物は、実施例１の工程Ｉに記載される類似する手順を使用して表題化合物を得ることによって工程Ｃの生成物から得られる。
【０１３５】
工程Ｅ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール（２−４）
この化合物は、実施例１の工程Ｊに記載される類似する手順を使用することによって工程Ｄの生成物から得られる。
【０１３６】
工程Ｆ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール（２−５）
表題化合物は、２−４を液体アンモニアに溶解し、溶液をスチール製ボンベにおいて１００℃で一晩加熱することによって得られる。エバポレーション後、残存する固体を無水ＴＨＦで洗浄する。その後、溶媒を減圧下で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３７】
【化３６】
2005533777.tif 000029
2005533777.tif 000030
【実施例３】
【０１３８】
（±）−（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２−アミノ−９−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（３−５）
工程Ａ：（±）−（１α，２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−メチレンシクロペンタノール（３−１）
水素化ナトリウム（６０％懸濁物の６７．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（２８５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、１２０℃で１５分間撹拌した。化合物１−７（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＤＭＦに含む溶液を加えて、反応液を、アルゴン下、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１５ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８０ｍｇの表題化合物３−１を白色の泡状物として得た。
【０１３９】
工程Ｂ：（±）−（２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−メチレンシクロペンタノン（３−２）
化合物３−２は、工程Ａから得られた化合物を無水ジクロロメタンに溶解し、その溶液を、アルゴン下で、無水ジクロロメタンにおけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４当量）の氷冷された懸濁物に加えることによって得られる。溶液を室温で４日間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液におけるチオ硫酸ナトリウムの溶液に注ぐ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エバポレーション後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４０】
工程Ｃ：（±）−（１αＯＨ，２β，４β，５α）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンジルオキシメチル）−５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−１−メチル−３−メチレンシクロペンタノール（３−３）
中間体３−２を無水ＴＨＦに溶解して、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（４当量）を無水ＴＨＦに含む溶液に加える。−７０℃から−５０℃で一晩撹拌した後の得られる混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させる。得られるスラリーをセライトパッドでろ過する。パッド上の残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒にして分液ロートに移す。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄する。その後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３−３を得る。
【０１４１】
工程Ｄ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール
この化合物は、実施例１の工程Ｉに記載される類似する手順を利用して表題化合物を得ることによって、工程Ｃからの生成物から得られる。
【０１４２】
工程Ｅ：（±）−（１αＯＨ，２α，３β，５β）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−メチレンシクロペンタン−１，２−ジオール（３−４）
この化合物は、実施例１の工程Ｊに記載される類似する手順を利用することによって、工程Ｄからの生成物から得られる。
【０１４３】
工程Ｆ：（±）−（１β，２αＯＨ，３α，４β）−２−アミノ−９−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−メチレンシクロペンチル］−１．９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（３−５）
この化合物は、実施例１の工程Ｋに記載される類似する手順を利用することによって、工程Ｅからの生成物から得られる。
【０１４４】
【化３７】
2005533777.tif 000031
【０１４５】
工程Ａ：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（４−２）
ジオキサンにおける（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−エン−３−オン（４−１）（１０．９ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の混合物に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１７．４ｇ、１４８．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。この溶液に四酸化オスミウム（３０ｍＬ、４％水溶液）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（１７．０ｇ）を加えて、残渣をセライトでろ過し、真空下で濃縮して、短いシリカゲルカラムに通し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶出液として使用して、表題化合物を無色の固体として得た（収量：７．５ｇ）。Ｄ２Ｏ中でのプロトンＮＭＲスペクトルデータは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６：３２６８（１９８１）に示されるスペクトルデータと同一であることが見出された。
【０１４６】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（４−３）
この化合物は、対応するラセミ化合物についてＢ．Ｌ．ＫａｍおよびＮ．Ｊ．ＯｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６：３２６８（１９８１）に記載される手順に従って調製された。
【０１４７】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（４−４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）における４−３（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、氷温に冷却しながら、ホウ水素化リチウム（０．３２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌して、真空下でエバポレーションし、メタノールで処理した。混合物を氷浴で冷却し、０．１ＮのＨＣｌで酸性化した。溶媒を真空下で除き、アセトンとともに粉砕した。残留オイルを真空乾燥して、さらに精製することなく、６−６の合成においてスキーム６に示されるように使用した。
【０１４８】
【化３８】
2005533777.tif 000032
【０１４９】
工程Ａ：５−アリル−４，６−ジクロロピリミジン（５−２）
５−アリル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（５−１）［これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：６６５（１９６７）に記載される手順に従って調製された］（６．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（７．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１８ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）における混合物を、撹拌しながら、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、粉砕された氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、オイルを得た。このオイルを短いシリカゲル帯に通し、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用した（収量：３．３ｇ）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），８．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０１５１】
工程Ｂ：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５−３）
この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：６６５（１９６７）に記載される手順の改変によって調製された。５−２（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に含む溶液を、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４％水溶液、６．２ｍＬ）とともに１時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（２．６ｇ）を混合物に加え、析出した固体をセライトでのろ過によって除き、ろ液を真空下で濃縮して固体にし、この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム担持シリカゲル（１０重量％、５０ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。シリカゲルをろ過によって除き、ろ液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、短いシリカゲルカラムに通し、０．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用した（収量：２．５ｇ）。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），８．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），９．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【０１５３】
工程Ｃ：４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（５−４）
この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：６６５（１９６７）に記載される手順に従って５−３から調製された。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（２ｔ，６Ｈ，２ＣＨ３），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ２），３．５９および３．７３（２ｍ，４Ｈ，２  ｘ  ＯＣＨ２），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚおよび１１．４Ｈｚ，ＣＨ），８．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０１５５】
【化３９】
2005533777.tif 000033
2005533777.tif 000034
2005533777.tif 000035
【実施例４】
【０１５６】
（１，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール（６−７ａ）
（１，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタンジオール−１，２−ジオール（６−７ｂ）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［６−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（６−１）
この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：５３４（１９８４）に記載される手順に従って５−４および４−４から調製された。
【０１５７】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（６−２）
ジオキサン（１５ｍＬ）における６−１（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、混合物を氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム溶液で中和して、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、析出した塩をろ過によって除いた。ろ液をエバポレーションし、残渣を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６−２を無色のオイルとして得た（収量：０．４２ｇ）。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：５３４（１９８４）に報告されるスペクトルと同一であった。
【０１５８】
工程Ｃ：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（６−３）
６−２（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＩＰＤＳジクロリド（０．５２ｍＬ）およびピリジンの混合物を室温で１．５時間撹拌して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の粗生成物（０．６８ｇ）を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６−３を無色の泡状物として得た（収量：５１３ｍｇ）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９５５（ｍ，２８Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），２．００および２．２４（２ｍ，３Ｈ，４’−ＨおよびＣＨ２），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８３および４．０３（２ｍ，２Ｈ，２Ｈ−５’），４．３２（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｄ：（６ａＲ，８Ｒ，９ａＲ）−８−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（６Ｈ）−オン（６−４）
６−３（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．５６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびリン酸（０．０４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）における混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６−４を無色の固体として得た。
【０１６１】
工程Ｅ：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（６−５ａ）および（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（６−５ｂ）
６−４（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をトルエンに含むアルゴン下で−１０℃に冷却された冷却溶液にメチルマグネシウムブロミド（エーテルにおける３Ｍ溶液、０．５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で６時間撹拌した。この溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．２５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をさらに加えて、反応混合物を一晩撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却して、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を水で洗浄し（１５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、オイル（０．４ｇ）に濃縮した。このオイルを、１％から５％のジクロロメタン−アセトンを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、α−メチル異性体６−５ｂ（９０ｍｇ）を得て、その後にβ−メチル異性体６−５ａ（２５ｍｇ）を得た。
【０１６２】
【化４０】
2005533777.tif 000036
【０１６３】
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（６−６ｂ）
６−５ｂ（２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に含む溶液にトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）およびＴＲＥＡＴＨＦ（０．０６ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと一緒に同時エバポレーションし、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−６ｂを得た（１３ｍｇ）。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），５．００−５．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ＨＺ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，２９８．０Ｍ＋１）。
【０１６５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（６−６ａ）
化合物６−５ａ（２５ｍｇ）を、６−５ｂの場合と同一の実験条件のもとでＴＲＥＡＴＨＦで処理して、６−６ａを６０％の収率で得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５７（ｓ，３Ｈ），１．９−１．９７（ｍ，．１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），４．８０（ｔ，１Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ）；  ＥＳＭＳ（Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，２９８．０Ｍ＋１）。
【０１６７】
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（６−７ｂ）
６−６ｂ（２．０ｍｇ）および液体アンモニアの混合物をスチール製ボンベにおいて１２０℃で一晩加熱する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−７ｂを得た。
【０１６８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（６−７ａ）
６−６ａ（２．０ｍｇ）および液体アンモニアの混合物をスチール製ボンベにおいて１２０℃で一晩加熱する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−７ａを得た。
【０１６９】
実施例１、実施例２および実施例３はまた、実施例７、実施例８および実施例９にそれぞれ示される手順に従って調製することができる。
【０１７０】
【化４１】
2005533777.tif 000037
2005533777.tif 000038
【０１７１】
【化４２】
2005533777.tif 000039
【０１７２】
【化４３】
2005533777.tif 000040
2005533777.tif 000041
【０１７３】
生物学的アッセイ
ＨＣＶのＮＳ５ＢポリメラーゼおよびＨＣＶ複製の阻害を測定するために用いられるアッセイが下記に記載される。
【０１７４】
ＨＣＶのＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤としての本発明の化合物の有効性が下記のアッセイで測定された。
【０１７５】
Ａ．ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害に対するアッセイ：
このアッセイは、ヘテロマーＲＮＡテンプレートに対するＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体の能力を測定するために使用された。
【０１７６】
手順：
アッセイ緩衝液条件：（５０μＬ総量／反応）
２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５；
５０μＭのＥＤＴＡ；
５ｍＭのＤＴＴ；
２ｍＭのＭｇＣｌ２；
８０ｍＭのＫＣｌ；
０．４Ｕ／μＬのＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ストック液は４０ユニット／μＬである）；
０．７５μｇのｔ５００（Ｃ型肝炎ゲノムのＮＳ２／３領域に由来する配列とともにＴ７ランオフ転写を使用して作製された５００ｎｔのＲＮＡ）；
１．６μｇの精製されたＣ型肝炎ＮＳ５Ｂ（Ｃ末端の２１アミノ酸が短縮化された形態）
１μＭの（Ａ，Ｃ，Ｕ，Ｇ）ＴＰ（ヌクレオシド三リン酸混合物）；
［α−３２Ｐ］−ＧＴＰまたは［α−３３Ｐ］−ＧＴＰ。
【０１７７】
化合物は１００μＭの最終濃度までの様々な濃度で試験された。
【０１７８】
適切な体積の反応緩衝液が、酵素およびテンプレートｔ５００を含んで作製された。本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体を９６ウエルプレートのウエルにピペットで入れた。放射能標識されたＧＴＰを含むヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）の混合物を作製して、９６ウエルプレートのウエルにピペットで入れた。反応を、酵素−テンプレート反応溶液を添加することにより開始し、室温で１時間から２時間、進行させた。
【０１７９】
反応を、２０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を添加することにより停止させた。停止液が反応緩衝液の添加前にＮＴＰｓに加えられたブランク反応が含められた。
【０１８０】
反応停止後の反応液の５０μＬをＤＥ８１フィルターディスク（Ｗｈａｔｍａｎ）にスポットし、３０分間乾燥させた。フィルターを０．３Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ８．０）で洗浄した（１ｍＬの洗浄液におけるｃｐｍが１００未満になるまで、１回の洗浄につき１５０ｍＬ、通常的には６回の洗浄）。フィルターをシンチレーションカウンターで５ｍＬのシンチレーション液において計数した。
【０１８１】
阻害率を下記の式に従って計算した：％阻害＝［１−（試験反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（コントロール反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］ｘ１００。
【０１８２】
このＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイで試験された代表的な化合物は１００マイクロモル濃度未満のＩＣ５０を示した。
【０１８３】
Ｂ．ＨＣＶのＲＮＡ複製の阻害に対するアッセイ：
本発明の化合物はまた、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有する培養された肝ガン細胞（ＨｕＨ−７）でのＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製に影響を及ぼすその能力について評価された。このレプリコンアッセイは、Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｆ．Ｋｏｒｎｅｒ、Ｊ−Ｏ．Ｋｏｃｈ、Ｕ．Ｈｅｒｉａｎ、Ｌ．ＴｈｅｉｌｍａｎｎおよびＲ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「肝ガン細胞株におけるサブゲノムＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５：１１０（１９９９）に記載されるアッセイの改変である。
【０１８４】
プロトコル：
アッセイはインシチューリボヌクレアーゼ保護のシンチレーション近接型プレートアッセイ（ＳＰＡ）であった。１０，０００個から４０，０００個の細胞が、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を９６ウエルのサイトスタープレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に含有する１００μＬから２００μＬの培地に置かれた。化合物が１％ＤＭＳＯにおける１００μＭまでの様々な濃度で細胞に時間０から１８時間まで加えられ、その後、２４時間から９６時間にわたって培養された。細胞を固定し（２０分間、１０％ホルマリン）、透過処理し（２０分間、０．２５％トリトンＸ−１００／ＰＢＳ）、その後、ＲＮＡウイルスゲノムに含有される（＋）鎖ＮＳ５Ｂ（または他の遺伝子）に対して相補的な一本鎖３３Ｐ−ＲＮＡプローブを用いてハイブリダイゼーションした（一晩、５０℃）。細胞を洗浄し、ＲＮＡｓｅで処理して、洗浄し、６５℃に加熱して、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計数した。複製の阻害が、１分あたりのカウント数（ｃｐｍ）の減少として読み取られた。
【０１８５】
ヒトＨｕＨ−７肝ガン細胞は、サブゲノムレプリコンを含有するために選択されたが、ＨＣＶの５’非翻訳領域（ＮＴＲ）、ネオマイシン選択マーカー、ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）、およびＨＣＶ非構造タンパク質のＮＳ３〜ＮＳ５Ｂ、それに続く３’ＮＴＲからなる細胞質ＲＮＡを保有している。
【０１８６】
この複製アッセイで試験された代表的な化合物は１００マイクロモル濃度未満のＥＣ５０を示した。
【０１８７】
本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体はまた、下記に記載される対比スクリーニングにおいて細胞毒性および抗ウイルス特異性について評価された。
【０１８８】
Ｃ．対比スクリーニング：
ヒトＤＮＡポリメラーゼを阻害する本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体の能力が下記のアッセイで測定された。
【０１８９】
ａ．ヒトＤＮＡポリメラーゼαおよびβの阻害：
反応条件：
５０μＬの反応体積
反応緩衝液成分：
２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；
２００μｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン；
１００ｍＭのＫＣｌ；
２ｍＭのβ−メルカプトエタノール；
１０ｍＭのＭｇＣｌ２；
１．６μＭのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＴ；
α−３５Ｐ−ｄＡＴＰ。
【０１９０】
酵素およびテンプレート：
０．０５ｍｇ／ｍＬのギャップ化魚精子ＤＮＡテンプレート；
０．０１Ｕ／μＬのＤＮＡポリメラーゼαまたはβ。
【０１９１】
ギャップ化魚精子ＤＮＡテンプレートの調製：
５μＬの１Ｍ  ＭｇＣｌ２を５００μＬの活性化された魚精子ＤＮＡテンプレート（ＵＳＢ７００７６）に加える；
３７℃に加温して、６５Ｕ／μＬのエキソヌクレアーゼＩＩＩ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ１８０１３−０１１）の３０μＬに加える；
３７℃で５分間インキュベーションする；
反応を、６５℃に１０分間加熱することにより停止させる；
５０μＬから１００μＬの量を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で平衡化されたＢｉｏ−ｓｐｉｎ６クロマトグラフィーガラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ７３２−６００２）に負荷する；
１，０００Ｘｇで４分間の遠心分離によって溶出する；
溶出液をまとめ、２６０ｎｍにおける吸光度を測定して、濃度を決定する。
【０１９２】
ＤＮＡテンプレートを適切な体積の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に希釈し、酵素を、２ｍＭのβ−メルカプトエタノールおよび１００ｍＭのＫＣｌを含有する適切な体積の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に希釈した。テンプレートおよび酵素を微量遠心チューブまたは９６ウエルプレートにピペットで入れた。酵素を含まないブランク反応液、および試験化合物を含まないコントロール反応液もまた、酵素希釈緩衝液および試験化合物溶媒をそれぞれ使用して調製された。反応を、上記に示されたような成分を含む反応緩衝液において開始させた。反応液を３７℃で１時間インキュベーションした。反応を、２０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。反応停止後の反応液の５０μＬをＷｈａｔｍａｎのＤＥ８１フィルターディスクにスポットし、風乾した。フィルターディスクを、１ｍＬの洗浄液が１００ｃｐｍ未満になるまで、１５０ｍＬの０．３Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ８）で繰り返し洗浄した。ディスクを１５０ｍＬの無水エタノールで２回洗浄し、次いで１５０ｍＬの無水エーテルで１回洗浄し、乾燥して、５ｍＬのシンチレーション液において計数した。
【０１９３】
阻害率を下記の式に従って計算した：％阻害＝［１−（試験反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（コントロール反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］ｘ１００。
【０１９４】
ｂ．ヒトＤＮＡポリメラーゼγの阻害
ヒトＤＮＡポリメラーゼγの阻害に対する可能性が、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１μｇ／μＬのＢＳＡを含有する緩衝液において０．５ｎｇ／μＬの酵素；１０μＭのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰおよびＴＴＰ；２μＣｉ／反応液の［α−３３Ｐ］−ｄＡＴＰ、および０．４μｇ／μＬの活性化された魚精子ＤＮＡ（ＵＳ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌから購入）を含む反応液で測定された。反応を３７℃で１時間進行させ、０．５ＭのＥＤＴＡを１４２ｍＭの最終濃度に加えることにより停止させた。生成物の形成を、アニオン交換フィルターへの結合およびシンチレーション計数によって定量した。化合物は５０μＭまでで試験された。
【０１９５】
阻害率を下記の式に従って計算した：％阻害＝［１−（試験反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（コントロール反応液でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］ｘ１００。
【０１９６】
ＨＩＶ感染性およびＨＩＶ拡散を阻害する本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体の能力が下記のアッセイで測定された。
【０１９７】
ｃ．ＨＩＶ感染性アッセイ
アッセイが、低いバックグラウンドのβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）発現について選択された、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５の両方を発現するＨｅＬａ  Ｍａｇｉ細胞の変化体を用いて行われた。細胞を４８時間感染させ、組み込まれたＨＩＶ−１  ＬＴＲプロモーターからのβ−ｇａｌの産生を、化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｌｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ、Ｔｒｏｐｉｘ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて定量した。阻害剤が、１００μＭから始まる２倍連続希釈物において（二連で）力価測定された。それぞれの濃度における阻害率がコントロール感染に関して計算された。
【０１９８】
ｄ．ＨＩＶ拡散の阻害
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の拡散を阻害する本発明の化合物の能力が、米国特許第５，４１３，９９９号（１９９５年５月９日）、およびＪ．Ｐ，Ｖａｃｃａ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１：４０９６〜４１００（１９９４）に記載される方法によって測定された（これらはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
【０１９９】
本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体はまた、下記のアッセイにおいて記載されるようなＭＴＳ細胞型アッセイで、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有する培養された肝ガン細胞（ＨｕＨ−７）に対する細胞毒性についてスクリーニングされた。このＨｕＨ−７細胞株はＨ．Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４２：３８５８（１９８２）に記載される。
【０２００】
ｅ．細胞毒性アッセイ
細胞培養物が、３日間のインキュベーションでの懸濁培養のためには約１．５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で、また、３日間のインキュベーションでの接着培養のためには約５．０ｘ１０４細胞／ｍＬの濃度で、適切な培地において調製された。９９μＬの細胞培養物を９６ウエル組織培養処理プレートのウエルに移し、ＤＭＳＯにおける１００倍の最終濃度の試験化合物の１μＬが加えられた。プレートを、指定された期間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションした。インキュベーション期間の後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ試薬（ＭＴＳ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウエルに加えて、プレートを、さらに３時間までの期間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションした。プレートを振とうして十分に混合し、４９０ｎｍにおける吸光度を、プレートリーダーを使用して読み取った。懸濁培養細胞の標準曲線を、ＭＴＳ試薬を添加する直前における既知の細胞数に関して作製した。代謝活性な細胞はＭＴＳをホルマザンに還元する。ホルマザンは４９０ｎｍに吸収を有する。化合物の存在下での４９０ｎｍにおける吸光度を、化合物が何ら加えられていない細胞における吸光度と比較した。
【０２０１】
参考文献：Ｃｏｒｙ，Ａ．Ｈ．他、「培養における細胞成長アッセイのための水溶性テトラゾリウム／ホルマザンアッセイの使用」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ．、３：２０７（１９９１）。
【０２０２】
下記のアッセイが、他のＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対する本発明の化合物の活性を測定するために用いられた：
ａ．ライノウイルスに対する化合物のインビトロ抗ウイルス活性の測定（細胞変性効果阻害アッセイ）：
アッセイ条件は、ＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎ、「抗ウイルス研究およびインターフェロン誘導研究のための使い捨て微量組織培養プレートの使用」、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２２：７９７〜８０１（１９７１）による論文に記載される。
【０２０３】
ウイルス：
ライノウイルス２型（ＲＶ−２）のＨＧＰ株が、ＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎの参考文献に述べられたように、ＫＢ細胞および培地（０．１％ＮａＨＣＯ３、抗生物質非存在）とともに使用された。このウイルスは、ＡＴＣＣから得られたが、軽い急性熱性上部気道疾患の成人男性の喉スワブ物に由来した。
【０２０４】
ライノウイルス９型（ＲＶ−９）の２１１株およびライノウイルス１４型（ＲＶ−１４）のＴｏｗ株もまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得られた。ＲＶ−９は上部気道疾患の若年成人のヒト喉洗浄液に由来し、ＲＶ−１４はその喉スワブ物に由来した。これらのウイルスはともに、ヒト子宮頸部類上皮ガン細胞であるＨｅＬａ  Ｏｈｉｏ−１細胞（Ｆｒｅｄ  Ｈａｙｄｅｎ博士、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  ＶＡ）とともに使用された。５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および０．１％ＮａＨＣＯ３を含むＭＥＭ（イーグル最少必須培地）が増殖培地として使用された。
【０２０５】
３つのウイルスタイプのすべてに対する抗ウイルス試験培地は、５％ＦＢＳ、０．１％ＮａＨＣＯ３、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＭＥＭであった。
【０２０６】
２０００μｇ／ｍＬが、本発明の化合物をアッセイするために使用された最高濃度であった。ウイルスが試験化合物の約５分後にアッセイプレートに加えられた。適正なコントロールもまた操作された。アッセイプレートを加湿空気および５％ＣＯ２とともに３７℃でインキュベーションした。細胞毒性が、形態学的変化について顕微鏡によりコントロール細胞においてモニターされた。ウイルスＣＰＥデータおよび毒性コントロールデータの回帰分析により、ＥＤ５０（５０％有効用量）およびＣＣ５０（５０％細胞傷害濃度）が得られた。選択性指数（ＳＩ）が、ＳＩ＝ＣＣ５０÷ＥＤ５０の式によって計算された。
【０２０７】
ｂ．デング、バンジおよび黄熱に対する化合物のインビトロ抗ウイルス活性の測定（ＣＰＥ阻害アッセイ）：
アッセイの詳細が上記のＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎの参考文献に示されている。
【０２０８】
ウイルス：
デングウイルス２型（ニューギニア株）を疾病管理センターから得た。アフリカミドリザル腎臓細胞の２つの細胞株が、ウイルスを培養するために（Ｖｅｒｏ）、および、抗ウイルス試験を行うために（ＭＡ−１０４）使用された。黄熱ウイルス（１７Ｄ株、これは感染マウスの脳から調製された）およびバンジウイルス（Ｈ３３６株、これは南アフリカの熱性少年の血清から単離された）はともにＡＴＣＣから得られた。Ｖｅｒｏ細胞が、これらのウイルスの両方とともに使用され、また、アッセイのために使用された。
【０２０９】
細胞および培地：
ＭＡ−１０４細胞（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）およびＶｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ）が、５％ＦＢＳおよび０．１％ＮａＨＣＯ３を含む抗生物質非含有の培地１９９において使用された。デングウイルス、黄熱ウイルスおよびバンジウイルスのためのアッセイ培地は、ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、０．１８％ＮａＨＣＯ３および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンであった。
【０２１０】
本発明の化合物の抗ウイルス試験は、ＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎの参考文献に従って行われ、上記のライノウイルス抗ウイルス試験と類似していた。十分な細胞変性効果（ＣＰＥ）の読み取りがこれらのウイルスのそれぞれについて５日後から６日後に達成された。
【０２１１】
ｃ．西ナイルウイルスに対する化合物のインビトロ抗ウイルス活性の測定（ＣＰＥ阻害アッセイ）：
アッセイの詳細が、上記に引用されたＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎの参考文献に示されている。西ナイルウイルス（カラス脳に由来するニューヨーク単離体）が疾病管理センターから得られた。Ｖｅｒｏ細胞が、上記に記載されるように成長させられ、使用された。試験培地は、ＭＥＭ、１％ＦＢＳ、０．１％ＮａＨＣＯ３および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンであった。
【０２１２】
本発明の化合物の抗ウイルス試験が、ライノウイルス活性についてアッセイするために使用された方法に類似する、ＳｉｄｗｅｌｌおよびＨｕｆｆｍａｎの方法に従って行われた。十分な細胞変性効果（ＣＰＥ）の読み取りが５日後から６日後に達成された。
【０２１３】
ｄ．ライノウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス、バンジウイルスおよび西ナイルウイルスに対する化合物のインビトロ抗ウイルス活性の測定（ニュートラレッド取り込みアッセイ）：
上記のＣＰＥ阻害アッセイを行った後、「インターフェロンに対するマイクロタイターアッセイ：細胞変性効果の微量分光光度法定量」、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、３１：３５〜３８（１９７６）に記載されるさらなる細胞変性検出法が使用された。モデルＥＬ３０９マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、アッセイプレートの読み取りを行った。ＥＤ５０およびＣＤ５０を上記のように計算した。
【０２１４】
医薬用配合物の例
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例１または実施例２の化合物の５０ｍｇが、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するための５８０ｍｇから５９０ｍｇの総量を提供するために、十分に細かく分割されたラクトースと配合される。
【０２１５】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記載および例示されているが、当業者は、様々な変化、改変および置換が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることを理解する。例えば、本明細書中上記に示されるような好ましい用量とは異なる効果的な投薬量が、ＨＣＶ感染の重篤さについて処置されているヒトの応答性の変動の結果として適用可能である場合がある。同様に、観測された薬理学的応答が、用いられる配合のタイプおよび投与様式だけでなく、選択された特定の活性な化合物、または医薬用キャリアが存在するかどうかに従って、また、それらに依存して変化する場合があり、その結果におけるそのような予想される様々な変動または差異が本発明の目的および実施に従って考えられる。従って、本発明は、下記の請求項の範囲によってのみ限定されること、および、そのような請求項は、妥当であるほど広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2005533777.tif 000052
2005533777.tif 000053
2005533777.tif 000054