(57)【要約】本発明は、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤となり得る化合物の調製に有用な、(3α,3aβ,6aβ)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールおよびそのジアステレオマーの調製に有用である方法および化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005533821.tif 000062
［式中、R1は水素である］
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化２】
2005533821.tif 000063
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、第１の還元剤により処理して、式(III)
【化３】
2005533821.tif 000064
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化４】
2005533821.tif 000065
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する]
の化合物により処理して、式(II)
【化５】
2005533821.tif 000066
［式中、
R3はハロゲンであり、および
R4は水素である]
の化合物を形成すること、ならびに
c) 式(II)の化合物を第２の還元剤により処理して、式(I)においてR1が水素である化合物を得ること、
を含む前記方法。
【請求項２】
上記の第１の還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化リチウムアルミニウムからなる群より選択され、式(XII)の化合物におけるR6が-OR7であり、R7がC1-6アルキルであり、式(XIII)の化合物がN-ブロモコハク酸イミドであり、第２の還元剤がパラジウム-炭素と水素の組み合わせである、請求項１記載の式(I)の化合物を調製するための方法。
【請求項３】
式(I)
【化６】
2005533821.tif 000067
［式中、
R1は、-C(O)R2であり；および
R2はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである]
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化７】
2005533821.tif 000068
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、第１の還元剤により処理して、式(III)
【化８】
2005533821.tif 000069
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化９】
2005533821.tif 000070
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する]
の化合物により処理して、式(II)
【化１０】
2005533821.tif 000071
［式中、
R3はハロゲンであり、および
R4は水素である]
の化合物を形成すること、
c) 式(II)の化合物を第２の還元剤により処理して、式(I)においてR1が水素である化合物を得ること、ならびに
d) 分割して、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物を形成すること、
を含む前記方法。
【請求項４】
式(I)
【化１１】
2005533821.tif 000072
［式中、
R1は、水素または-C(O)R2であり、
R2はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである]
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための方法であって、
式(XII)
【化１２】
2005533821.tif 000073
の化合物を還元して、式(III)
【化１３】
2005533821.tif 000074
のアルコールを得ることを含む前記方法。
【請求項５】
式(I)
【化１４】
2005533821.tif 000075
［式中、R1は水素である]
の化合物を調製するための方法であって、
式(III)
【化１５】
2005533821.tif 000076
の化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、硫酸、およびスルホン酸からなる群より選択される酸により処理することを含む前記方法。
【請求項６】
式(V)
【化１６】
2005533821.tif 000077
の化合物を、実質的に他のジアステレオマーを含まない状態で調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化１７】
2005533821.tif 000078
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、第１の還元剤により処理して、式(III)
【化１８】
2005533821.tif 000079
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化１９】
2005533821.tif 000080
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する]
の化合物により処理して、式(II)
【化２０】
2005533821.tif 000081
［式中、
R3はハロゲンであり、および
R4は水素である]
の化合物を形成すること、
c) 式(II)の化合物を第２の還元剤により処理して、式(I)
【化２１】
2005533821.tif 000082
［式中、R1は水素である]
の化合物を得ること、ならびに
d) 分割して、式(I)においてR1が水素または-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物を形成すること、
を含む前記方法。
【請求項７】
式(II)
【化２２】
2005533821.tif 000083
［式中、
R3はハロゲンであり；
R4は、水素または-C(O)R5であり；
R5は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである]
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物。
【請求項８】
R3が臭素であり、R4が水素である、請求項７記載の式(II)の化合物。
【請求項９】
R3が臭素、R4が-C(O)R5であり、R5がC1-6アルキルである、請求項７記載の式(II)の化合物。
【請求項１０】
R3が臭素、R4が-C(O)R5であり、R5が-CH3である、請求項７記載の式(II)の化合物。
【請求項１１】
式(II)
【化２３】
2005533821.tif 000084
［式中、
R3はハロゲンであり；
R4は、水素または-C(O)R5であり；
R5は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである]
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化２４】
2005533821.tif 000085
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、還元剤により処理して、式(III)
【化２５】
2005533821.tif 000086
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化２６】
2005533821.tif 000087
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する]
の化合物により処理して、式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が水素である化合物を形成すること、
c) 分割して、式(II)においてR3がハロゲンであり；R4が水素または-C(O)R5であり；およびR5が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物を得ることを含む、
前記方法。
【請求項１２】
式(XIX)
【化２７】
2005533821.tif 000088
の化合物。
【請求項１３】
式(XIX)
【化２８】
2005533821.tif 000089
の化合物を調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化２９】
2005533821.tif 000090
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、還元剤により処理して、式(III)
【化３０】
2005533821.tif 000091
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化３１】
2005533821.tif 000092
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する]
の化合物により処理すること、ならびに
c) 必要に応じて分割して式(XIX)の化合物を得ること、
を含む前記方法。
【請求項１４】
式(XX)
【化３２】
2005533821.tif 000093
の化合物。
【請求項１５】
式(XX)
【化３３】
2005533821.tif 000094
の化合物を調製するための方法であって、
a) 式(XII)
【化３４】
2005533821.tif 000095
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、還元剤により処理して、式(III)
【化３５】
2005533821.tif 000096
のアルコールを形成すること、
b) 該アルコールをN-ブロモコハク酸イミドにより処理して、式(XX)の化合物を形成すること、ならびに
c) 必要に応じて分割して式(XX)の化合物のジアステレオマーを得ること、
を含む前記方法。
【請求項１６】
式(III)
【化３６】
2005533821.tif 000097
の化合物。
【請求項１７】
1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオール。
【請求項１８】
化合物(III)
【化３７】
2005533821.tif 000098
を調製するための方法であって、
式(XII)
【化３８】
2005533821.tif 000099
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、還元剤により処理することを含む前記方法。
【請求項１９】
還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化リチウムアルミニウムからなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
第１の還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化リチウムアルミニウムからなる群より選択され、式(XII)の化合物におけるR6が-OR7であり、R7がC1-6アルキルであり、式(XIII)の化合物がN-ブロモコハク酸イミドであり、第２の還元剤がパラジウム-炭素と水素の組合せである、請求項１、３、４、６、１１、１３、または１５のいずれか１項記載の式I、II、V、XIV、XIX、およびXXの化合物を調製するための方法。
【請求項２１】
分割をおこなって単一のエナンチオマーを得るステップをさらに含む、請求項１、２、３、または４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス(“HIV”)は、後天性免疫不全症候群(“AIDS”)の原因因子である。AIDSは、免疫系、特にCD4+ T-細胞の破壊を特徴とし、日和見感染に対する感受性、およびそれに先立つ、持続性全身性リンパ節腫、発熱および体重減少のような症状を特徴とする症候群であるAIDS関連症候群(“ARC”)を付随する病気である。
【０００２】
ヒトにおけるHIV感染を治療するために最近使用された薬物の中には、HIVアスパルチルプロテアーゼ酵素を阻害するものが含まれる。一般的に、プロテアーゼ阻害剤として用いられる薬物は化学的複合体であり、費用効果的かつ効率的な方法で調製することが難しい。これらの分子固有の複雑さの結果として、これらを調製するための新規でより効率的な方法は価値がある。
【０００３】
本発明は、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤の調製に有用な化合物である(3α,3aβ,6aβ)ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの４つの立体異性体を調製するための、およびそれらを分離して高度にエナンチオマー濃縮された形の単一のジアステレオマーを提供するための方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤として機能し得る化合物の調製における中間物質として有用な化合物を特徴とする。
【背景技術】
【０００５】
WO94/26749において、Ghoshらは、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製、およびそれをHIVアスパルチルプロテアーゼの有効な阻害剤である化合物の調製に使用することについて開示している。ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールサブユニットの調製のために開示された方法は、最初に鏡像異性的に純粋な出発物質を調製した後、さらに６段階の化学反応を必要とする多段階の方法であった。
【０００６】
このサブユニットの合成はまた、Ghoshらにより、「HIVプロテアーゼ阻害剤の非ペプチドP2リガンド：構造に基づく設計、合成および生物学的評価」(in Nonpeptidal P2 Ligands for HIV Protease Inhibitors: Structure-Based Design, Synthesis and Biological Evaluation), J. Med. Chem. 1996, 39(17), p.3278にも記載されている。
【０００７】
本発明の方法は、高価でない、キラルでない出発物質の使用を特徴とし、また、重金属または光化学の使用に頼らない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であり得る化合物の調製に有用な、(3α,3aβ,6aβ)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーの調製に有用な方法および化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、(3α,3aβ,6aβ)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーの調製に有用な方法および化合物を提供する。スキームA-CおよびI-IXは、本発明の方法を表す。
【００１０】
スキームA
【化１】
2005533821.tif 000002
【００１１】
スキームB
【化２】
2005533821.tif 000003
【００１２】
ステップ１：TEA, MTBE, 室温約35℃
ステップ２：LAH, THF, 15〜20℃
ステップ３：NBS, THF, 0℃
ステップ４：H2, Pd/C, THF, TEA
ステップ５：Ac2O, Na2CO3, DMAP
ステップ６：PS-800リパーゼ、0.1N NaHPO4 (水溶液、pH7)
ステップ３の生成物は、ステップ４に進む前に分離してもよい。あるいは、ステップ４を、ステップ３の４つの立体異性生成物の存在下でおこなってもよい。
【００１３】
スキームC
【化３】
2005533821.tif 000004
【００１４】
ステップ１：TEA, MTBE, 室温約35℃
ステップ２：LAH, THF, 15〜20℃
ステップ３：NBS, THF, 0℃
ステップ４：酢酸ビニル、酵素、トルエン
ステップ５：H2, Pd/C, THF, TEA
ステップ３のジアステレオマーをステップ４に進む前に分離してもよい。あるいは、ステップ４の後にそれ以降の生成物を分離してもよい。
【００１５】
本発明は、式(I)
【化４】
2005533821.tif 000005
【００１６】
［式中、R1は水素である］
の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための、下記のa)、b)、c)を含む方法を特徴とする。すなわち、
a) 式(XII)
【化５】
2005533821.tif 000006
【００１７】
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、第１の還元剤により処理して、式(III)
【化６】
2005533821.tif 000007
【００１８】
のアルコールを形成する。
【００１９】
b) 該アルコールを、臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化７】
2005533821.tif 000008
【００２０】
［式中、
R10は、塩素、臭素、またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する］
の化合物により処理して、式(II)
【化８】
2005533821.tif 000009
【００２１】
［式中、
R3はハロゲンであり；および
R4は水素である］
の化合物を形成する。
【００２２】
c) 式(II)の化合物を第２の還元剤により処理して、式(I)においてR1が水素である化合物を与える。
【００２３】
上記の方法は、式(I)においてR1が水素であり、R6が-OR7であり、R7がC1-6アルキルであり、R10-R12が上で定義した通りである化合物の調製に用いることができ、式(I)においてR1が水素である化合物を与える。得られた化合物は、必要に応じて、分離または分割して、式(I)においてR1が水素である化合物の単一の立体異性体を得ることができる。
【００２４】
上記の方法は、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R6がハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；R7が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R8およびR9が、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択され；R10-R12は上で定義した通りである化合物の調製に用いることができ、式(I)においてR1が水素である化合物を与える。このようにして形成された化合物は、たとえば、テトラヒドロフラン中、炭酸ナトリウムおよびDMAPの存在下で無水酢酸と反応させることにより、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物に変換することができる。得られた化合物を、必要に応じて分離および/または分割して、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物、または式(I)においてR1が水素である化合物の単一の立体異性体を得ることができる。分割は、リパーゼによる処理または当業者に公知の他の方法により実施することができる。
【００２５】
上記の方法は、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R6が-OR7であり、R7がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R10-R12は上で定義した通りである化合物の調製に用いることができ、式(I)においてR1が水素である化合物を与える。このようにして形成された化合物は、たとえば、テトラヒドロフラン中、炭酸ナトリウムおよびDMAPの存在下で無水酢酸と反応させることにより、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物に変換することができる。得られた化合物を、必要に応じて分離および/または分割して、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物、または式(I)においてR1が水素である化合物の単一の立体異性体を得ることができる。分割は、リパーゼによる処理または当業者に公知の他の方法により実施することができる。
【００２６】
本発明はまた、上記の式(I)の化合物の調製方法であって、第１の還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化リチウムアルミニウムからなる群より選択され；式(XII)の化合物におけるR6が-OR7であり、R7がC1-6アルキルであり；式(XIII)の化合物がN-ブロモコハク酸イミドであり；第２の還元剤がパラジウム-炭素と水素の組合せである前記方法を特徴とする。第１の還元剤は水素化リチウムアルミニウムが有利である。
【００２７】
「C1-6アルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「C3-8シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、3〜8の炭素からなり、化学的に安定した配置である、飽和または部分的に飽和した炭素環を指す。適当な炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２９】
「C6-14アリール」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特定された数の炭素原子、好ましくは6〜14の炭素原子、より好ましくは6〜10の炭素原子を含む芳香族炭素環基（フェニルまたはナフチルなど）を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３１】
特定の化合物に関して「実質的に含まない」という用語は、上記の化合物が約0から10%のエナンチオマーおよびジアステレオマーなどの他の立体異性化合物を含むことを意味する。
【００３２】
「還元剤」の用語は、カルボニルを含む化合物を還元することができることが当業者に公知である化学試薬または試薬の組合せを指す。上記の試薬または試薬の組合せには、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。
【００３３】
明細書において、下記の略語を使用する。  
g (グラム)；                          mg (ミリグラム)；
L (リットル)；                        mL (ミリリットル)；
μL (マイクロリットル)；              psi (ポンド/平方インチ)；
M (モル)；                            mM (ミリモル)；
i.v. (静脈内)；                       Hz (ヘルツ)；
MHz (メガヘルツ)；                    mol (モル)；
mmol (ミリモル)；                     rt (室温)；
mim (分)；                            h (時間)；
mp (融点)；                           TLC (薄層クロマトグラフィー)；
Tr (保持時間)；                       RP (逆相)；
MeOH (メタノール)；                   i-PrOH (イソプロパノール)；
TEA (トリエチルアミン)；              TFA (トリフルオロ酢酸)；
TFAA (無水トリフルオロ酢酸)；         THF (テトラヒドロフラン)；
DMSO (ジメチルスルホキシド)；         AcOEt (酢酸エチル)；
DME (1,2-ジメトキシエタン)；          DCM (ジクロロメタン)；
DCE (ジクロロエタン)；                DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)；
DMPU (N,N’-ジメチルプロピレン尿素)； CDI (1,1-カルボニルジイミダゾール)；
IBCF (クロロギ酸イソブチル)；         HOAc (酢酸)；
HOSu (N-ヒドロキシコハク酸イミド)；   HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)；
mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸)；       EDC (塩酸エチルカルボジイミド)；
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル)；   FMOC (9-フルオレニルメトキシカルボニル)；
DCC (ジクロロヘキシルカルボジイミド)；CBZ (ベンジルオキシカルボニル)；
Ac (アセチル)；                       atm (気圧)；
TMSE (2-(トリメチルシリル)エチル)；   TMS (トリメチルシリル)；
TIPS (トリイソプロピルシリル)；       TBS (t-ブチルジメチルシリル)；
DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)；     NBS (N-ブロモコハク酸イミド)；
ATP (アデノシン三リン酸)；            DIBAL (水素化ジイソブチルアルミニウム)；
HPLC (高速液体クロマトグラフィー)；
BOP (ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(phosphinic chloride))；
TBAF (フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム)；
HBTU (O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオリホスフェート)；
LAH (水素化リチウムアルミニウム)；
DPPA (ジフェニルホスホリルアジド)；
fHNO3 (発煙硝酸)；および
EDTA (エチレンジアミン四酢酸)
本発明の化合物は、１個以上の不斉原子を含み、それによりラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性混合物および個々のジアステレオマーとして生成し得る。これらの化合物の上記のすべての異性体は、明白に本発明に含まれる。それぞれの立体中心原子はRまたはS配置である。本出願中で例示される特定の化合物は特定の立体化学配置で表されるが、いずれかのキラル中心において反対の立体化学を有する化合物またはそれらの混合物もまた想定されている。式(I)、(II)、または(III)の化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合には、ジアステレオマーの分離および/または(I)、(II)、または(III)の分割、または当業者に公知の方法を用いる立体特異的合成のいずれかにより得ることができる。たとえば、E.L. ElielおよびS.H. Wilen, 「有機化合物の立体化学」(Stereochemistry of Organic Compounds), (Wiley Interscience 1994)を参照されたい。
【００３４】
１つ以上の立体中心を有する化合物について、上記の立体中心からの結合を表すために普通の線を用いて描く場合がある。上記の構造は、その中心における可能な配置の両方を表すことを意図している。化合物が唯一の立体中心を有し、上記の立体中心からの結合を表すために普通の線を用いる場合には、上記の構造は両方のエナンチオマーを表すことを意味する。描かれる化合物が２個以上の立体中心を有し、普通の線を用いて描かれる場合には、これは、すべてのエナンチオマーおよびすべてのジアステレオマー、およびそれらの混合物を含む、すべての可能な立体異性体を表すことを意味する。たとえば、下記の化合物(XIV)は４つのジアステレオマー：(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、(3R,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、(3S,3aS,6aS)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、および(3R,3aS,6aS)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、およびそれらの混合物を表すことを意味する。
【化９】
2005533821.tif 000010
【００３５】
これに対して、立体中心を含む化合物が点線または太線を用いて描かれる場合、これはその化合物の相対的な立体化学を表すことを意味する。たとえば、下記の化合物(XIX)は、２個のエナンチオマー：(3S,3aR, 6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールおよび(3R,3aS,6aS)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、およびそれらの混合物を表すことを意味する。
【化１０】
2005533821.tif 000011
【００３６】
立体中心を有する化合物が、点線または太線の「くさび型」を用いて描かれる場合、これらは化合物の完全な立体化学を表すことを意味する。たとえば、下に点線および太線のくさび型を用いて描かれた化合物(XX)は、単一のエナンチオマー：(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの、純粋な形、または反対のエナンチオマーおよび他のジアステレオマーを実質的に含まない形のいずれかである１つのエナンチオマーを表すことを意味する。
【化１１】
2005533821.tif 000012
【００３７】
本発明は、式(XII)の化合物を還元して式(III)のアルコールを与えるステップを含む、上記の式(I)の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を調製するための方法を特徴とする。
【００３８】
本発明はまた、式(III)
【化１２】
2005533821.tif 000013
【００３９】
の化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸等から選択される酸により処理するステップを含む、式(I)の化合物を調製するための方法を特徴とする。
【００４０】
本発明の別の特徴は、下記のa)、b)、c)を含む、実質的に他のジアステレオマーを含まない式(V)
【化１３】
2005533821.tif 000014
【００４１】
の化合物を調製するための方法である。すなわち、
a) 式(XII)
【化１４】
2005533821.tif 000015
【００４２】
［式中、
R6は、ハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；および
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される］
の化合物を、第１の還元剤により処理して、式(III)
【化１５】
2005533821.tif 000016
【００４３】
のアルコールを形成する。
【００４４】
b) 該アルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-フルオロビススルホンアミドまたは式(XIII)
【化１６】
2005533821.tif 000017
【００４５】
［式中、
R10は、塩素、臭素またはヨウ素であり；および
R11およびR12は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12はこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する］
の化合物により処理して、式(II)
【化１７】
2005533821.tif 000018
【００４６】
［式中、
R3はハロゲンであり；および
R4は水素である］
の化合物を形成する。
【００４７】
c) 式(II)の化合物を第２の還元剤により処理して、式(V)の化合物を与える。
【００４８】
また、本発明の特徴は、式(II)
【化１８】
2005533821.tif 000019
【００４９】
［式中、
R3はハロゲンであり；
R4は、水素または-C(O)R5であり；
R5は、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである］
の中間体化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物である。
【００５０】
特に有利なのは、式(II)においてR3が臭素であり、R4が水素である化合物、および式(II)においてR3が臭素であり、R4が-C(O)R5であり、R5がC1-6アルキル、好ましくは-CH3である化合物である。
【００５１】
式(II)においてR3がハロゲンであり；R4が水素または-C(O)R5であり；R5が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物は、式(XII)においてR6-R9が上で定義した通りである化合物を還元剤により処理して式(III)のアルコールを形成し、上記式(III)のアルコールを臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素等、または式(XIII)においてR10-R12が上で定義した通りである化合物により処理して、上で定義した通りの式(II)の化合物を形成することにより作られる。式(II)の化合物は、場合により、下に示すように、所望のエナンチオマーが酢酸エステルとなるようなリパーゼにより処理した後、還元/加水分解または加水分解/還元のいずれかを行うことにより分割してもよい。
【化１９】
2005533821.tif 000020
【００５２】
あるいは、アルコールが所望のエナンチオマーである場合には、式(II)の化合物は、リパーゼにより処理した後還元することにより分割することができる。
【化２０】
2005533821.tif 000021
【００５３】
本発明はまた、立体異性化合物の混合物として、または他の立体異性化合物を実質的に含まない化合物として、式(XIX)
【化２１】
2005533821.tif 000022
【００５４】
の中間体化合物を特徴とする。
【００５５】
式(XIX)の化合物、またはその立体異性体またはそれらの混合物は、式(XII)においてR6がハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；R7が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R8およびR9が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される化合物を還元剤により処理して式(III)のアルコールを形成し、上記アルコールを、式(XIII)においてR10が塩素、臭素、またはヨウ素であり；R11およびR12がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される、またはR11およびR12がこれらに結合する原子と一緒になって5〜8員環を形成する化合物により処理して、式(XIX)の化合物を得ることにより製造することができる。
【００５６】
式(XX)
【化２２】
2005533821.tif 000023
【００５７】
の中間体化合物は、その立体異性化合物との混合物として、または実質的に他の立体異性化合物を含まない化合物として、本発明に含まれる。
【００５８】
式(XX)の化合物は、式(XII)においてR6がハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；R7が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R8およびR9が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される化合物を還元剤により処理して式(III)のアルコールを形成し、上記アルコールをN-ブロモコハク酸イミドにより処理して式(XX)の化合物を形成し、場合により分割して式(XX)の化合物のジアステレオマーを得ることにより調製することができる。
【００５９】
本発明はまた、式(III)
【化２３】
2005533821.tif 000024
【００６０】
の化合物である、1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールを特徴とする。
【００６１】
化合物(III)は、式(XII)においてR6がハロゲン、-OR7、または-NR8R9であり；R7が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；R8およびR9が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、およびC6-14アリールC1-6アルキルから独立して選択される化合物を還元剤により処理することにより調製することができる。
【００６２】
上記の式(III)の化合物を調製する方法において、還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化リチウムアルミニウムからなる群より選択される。上記還元剤は水素化リチウムアルミニウムが有利である。
【００６３】
上記の本発明の方法において、第１の還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を含む水素化物送達試薬から選択される。
【００６４】
式I、II、V、XIX、XIVおよびXXの化合物を調製するための上記の本発明の方法において、第１の還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を含む水素化物送達試薬から選択され；式(XII)の化合物におけるR6は-OR7であり、R7はC1-6アルキルであり；式(XIII)の化合物はN-ブロモコハク酸イミドであり；第２の還元剤はパラジウム-炭素と水素との組合せであってよい。第１の還元剤は水素化リチウムアルミニウムが有利である。
【００６５】
本発明の方法において、第２の還元剤は、炭素-ハロゲン結合を還元することが当業者に公知の試薬または試薬の組合せから選択される。これらの試薬または試薬の組合せには、10重量%のパラジウム-炭素とギ酸アンモニウムの組合せ、5重量%のパラジウム-炭素とギ酸アンモニウムの組合せ、5重量%のパラジウム-炭素とギ酸の組合せ、10重量%のパラジウム-炭素とギ酸の組合せ、10重量%のパラジウム-炭素と水素の組合せ、ラネーニッケルと水素の組合せ、または好ましくは5重量%のパラジウム-炭素と水素の組合せが含まれる。
【００６６】
式(I)においてR1が水素である化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物は、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2が上で定義した通りである化合物から、塩基性であることが当業者に公知の試薬または試薬の組合せとの反応により調製することができる。上記の試薬または試薬の組合せには、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および水酸化アンモニウム、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。これらの反応は、典型的には、水、tert-ブタノール、エタノール、または好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒中で、または溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタンとメタノールの混合物中でおこなわれる。これらの反応は、0〜50℃、好ましくは室温でおこなわれる。たとえば、スキームIに示されるように、(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル(IV)アセテートを、メタノールとジクロロメタンの混合物中、室温で炭酸カリウムと反応させて、(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(V)を得る。
【００６７】
スキームI
【化２４】
2005533821.tif 000025
【００６８】
あるいは、式(I)においてR1が水素である化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物は、式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2が上で定義した通りである化合物から、適当なエステラーゼ酵素との反応により調製することができる。エステルのラセミ混合物を、エステルの一方のエナンチオマーが優勢に反応するような条件下で、適当なエステラーゼ酵素と反応させて、ジアステレオマーアルコールおよび対応する一方のエナンチオマーのエステルの混合物を、他のエナンチオマーおよび他のジアステレオマーを実質的に含まない状態で与える。E.L.ElielおよびS.H.Wilen, 「炭素化合物の立体化学」(Stereochemistry of Carbon Compounds), Wiley-Interscience, 1994, pp.409-415を参照されたい。これらの反応は、典型的には溶媒として水を用いて、pH6.8〜7.2、好ましくはpH7.0で、また、32〜50℃、好ましくは35℃の温度で実施する。たとえば、スキームIIに示されるように、ラセミ体(VI)および(VII)を、pH6.8〜7.2、32〜38℃でエステラーゼPS-800と反応させて、(3S,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(VIII)、(3R,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(IX)、(3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(X)、および(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル(XI)アセテートを得る。
【００６９】
スキームII
【化２５】
2005533821.tif 000026
【００７０】
加水分解された異性体(VIII、IXおよびX)を水層に洗い込んだ後、残ったエステル、たとえば化合物(XI)を上記のような穏やかな塩基性条件を用いて、たとえばジクロロメタンとメタノールの混合物中で炭酸カリウムを用いて脱保護して、対応するアルコールの１つのエナンチオマーを、実質的に他のエナンチオマーおよび他のジアステレオマーを含まない状態で得る。
【００７１】
式(I)の化合物の１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを、実質的に他方のエナンチオマーおよび他のジアステレオマーを含まない状態で得るために他の方法を用いてもよい。第１に、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールのラセミ混合物を、エナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換することにより分割した後、シリカクロマトグラフィー、結晶化、または抽出のような伝統的な分離の方法を行う。このタイプの分割において、ラセミアルコールをキラル非ラセミ化合物（分割試薬）と反応させて、ジアステレオマー混合物を形成させる。典型的には、キラル非ラセミ化合物は、酸塩化物、塩化カルバミルまたはクロロホルメートのいずれかであって、それぞれエステル、カルバメート、カーボネートのジアステレオマー混合物を形成する。キラル非ラセミ分割試薬の選択は、当業者に公知のファクターに依存する。たとえば、Elielら、p.322を参照されたい。
【００７２】
ラセミアルコールを、アルコールの一方のエナンチオマーをエステルに変換することができるリパーゼ酵素と反応させてもよい。次に、上記エステルおよび残ったアルコールを当業者に公知の方法により分離する。Elielら、p.413を参照されたい。
【００７３】
あるいは、式(II)
【化２６】
2005533821.tif 000027
【００７４】
［式中、
R3はハロゲンであり、および
R4は水素である］
の化合物のエキソおよびエンドジアステレオマーを、クロマトグラフィー、結晶化、または抽出を用いて互いに分離してもよい。式(I)の化合物を分割する方法を、式(II)の化合物の分割に適用することができる。
【００７５】
式(I)においてR1が-C(O)R2であり、R2が上で定義した通りである化合物は、式(I)においてR1が水素である化合物から、適当なエステル化試薬、たとえば酸塩化物または酸無水物と反応させることにより調製することができる。これらの反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、塩基として作用することができる化合物、たとえば炭酸ナトリウムの存在下で行う。さらに、触媒として作用することができる化合物、たとえば、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いると有利である。たとえば、スキーム(III)に示されるように、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールを、テトラヒドロフラン中、炭酸ナトリウムおよびDMAPの存在下で無水酢酸と反応させて、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートを得る。
【００７６】
スキームIII
【化２７】
2005533821.tif 000028
【００７７】
式(I)においてR1が水素である化合物は、式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が水素である化合物から、炭素-ハロゲン結合を還元することが当業者に公知である試薬または試薬の組合せとの反応により調製することができる。これらの試薬または試薬の組合せには、10重量%のパラジウム-炭素とギ酸アンモニウムの組合せ、5重量%のパラジウム-炭素とギ酸アンモニウムの組合せ、5重量%のパラジウム-炭素とギ酸の組合せ、10重量%のパラジウム-炭素とギ酸の組合せ、10重量%のパラジウム-炭素と水素の組合せ、ラネーニッケルと水素の組合せ、または好ましくは5重量%のパラジウム-炭素と水素の組合せが含まれる。これらの反応は、典型的には、メタノール、または好ましくはテトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、0〜75℃の温度、好ましくは室温でおこなわれる。たとえば、スキームIVに示されるように、3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(XIV)を、THF中、トリエチルアミンの存在下で水素および5重量%のパラジウム-炭素と反応させて、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール、R1が水素である化合物(I)を得る。
【００７８】
スキームIV
【化２８】
2005533821.tif 000029
【００７９】
あるいは、式(I)においてR1が水素である化合物は、式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が水素である化合物から、まず式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が-C(O)R5であり、R5が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物に変換し、次いで還元して、場合により分割することにより調製することができる。たとえば、スキームVに示されるように、化合物(XIV)をアシル化試薬と反応させた後、臭素-炭素結合を還元し、場合により分割し、さらに場合により脱保護して(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(XV)を優勢に得る。
【００８０】
スキームV
【化２９】
2005533821.tif 000030
【００８１】
あるいは、式(I)においてR1が水素である化合物は、式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が水素である化合物から、まず式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が-C(O)R5であり、R5が水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物に変換し、次いで分割および還元を行うことにより調製することができる。スキームVIに示すように、化合物(XIV)をアシル化試薬と反応させて化合物(XVI)を得た後、これを分割して化合物(XIX)を得て、還元および脱保護して、(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(XV)を、実質的に反対のエナンチオマーおよび他のジアステレオマーを含まない状態で得る。
【００８２】
スキームVI
【化３０】
2005533821.tif 000031
【００８３】
あるいは、式(I)においてR1が水素である化合物は、式(III)の化合物から、プロトン源として作用することができる試薬または試薬の組合せとの反応により調製することができる。プロトン源として作用することができる試薬または試薬の組合せには、当業者に公知のブレンステッド酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、硫酸およびp-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。これらの反応は、典型的にはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、-30から50℃、好ましくは-10から10℃の温度で行う。たとえば、スキームVIIに示されるように、1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールを酸と反応させてヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールを得る。
【００８４】
スキームVII
【化３１】
2005533821.tif 000032
【００８５】
式(II)においてR3がハロゲンであり、R4が水素である化合物は、式(III)の化合物から、求電子性ハロゲンを供給することができる試薬または試薬の組合せとの反応により調製することができる。求電子性のハロゲンを供給することが知られている試薬または試薬の組合せには、臭素、ヨウ素、N-ヨードコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、または、好ましくはN-ブロモコハク酸イミド(NBS)が含まれる。これらの反応は、典型的には、THFのような非プロトン性溶媒中、-78から50℃、好ましくは-5から0℃の温度で行う。たとえば、スキームVIIIに示すように、1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールをTHF中、-5から0℃でNBSと反応させて3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(XIV)を得る。
【００８６】
スキームVIII
【化３２】
2005533821.tif 000033
【００８７】
式(III)の化合物、およびそのエナンチオマーおよびそれらの混合物は、式(XII)においてR6が上で定義された通りである化合物を還元することにより調製することができる。還元は、式(XII)の化合物を、式(XII)の化合物を還元することができることが当業者に公知である試薬または試薬の組合せと反応させることにより達成される。上記のような還元が可能であることが当業者に公知である試薬または試薬の組合せには、水素化リチウムアルミニウム(LAH)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。これらの反応は、典型的には、THFのような非プロトン性溶媒中、-78から60℃、好ましくは0から60℃の温度で行う。たとえば、スキームIXに示されるように、化合物(XVII)、エチル,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートを、THF中、15から20℃でLAHと反応させて化合物(III)を得る。
【００８８】
式(XII)の化合物のキラル還元は、下に示されるように、エナンチオマー濃縮された式(III)の化合物を与える。
【化３３】
2005533821.tif 000034
【００８９】
スキームIX
【化３４】
2005533821.tif 000035
【００９０】
R6が上に定義した通りである式(XII)の化合物は、2,3-ジヒドロフランを式(XVIII)
【化３５】
2005533821.tif 000036
【００９１】
［式中、
R6は上に定義した通りであり；
R13は、塩素または臭素である］
の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００９２】
これらの反応は、非プロトン性溶媒、たとえばTHF、または好ましくはメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)中で、塩基として作用することができる化合物、たとえばピリジン、DMAP、または好ましくはトリエチルアミンの存在下で、0から80℃、好ましくは室温から35℃の温度で行う。たとえば、スキームXに示されるように2,3-ジヒドロフランを、MTBE中、トリエチルアミンの存在下、室温から35℃で、エチルクロロオキソアセテートと反応させて、化合物(XVII)、エチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートを得る。
【００９３】
スキームX
【化３６】
2005533821.tif 000037
【００９４】
R6およびR13が上に定義した通りである式(XVIII)の化合物は市販されており、または、当業者に公知の方法により調製することができる。
【００９５】
式(I)において、R1が水素または-C(O)R2であり、R2がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルである化合物は、下記の手順により示されるように、また上記および実施例においてより詳しく記載されるように、エナンチオマー濃縮することができる。
【００９６】
酢酸エステルのエナンチオマーは、ブロモアルコールを分割した後に、還元/加水分解または加水分解/還元のいずれかを行うことにより得ることができる。
【化３７】
2005533821.tif 000038
【００９７】
アルコールのエナンチオマーはブロモアルコールを分割した後、還元することにより得ることができる。
【化３８】
2005533821.tif 000039
【００９８】
酢酸エステルのエナンチオマーは、ブロモ酢酸エステルを還元/加水分解または加水分解/還元のいずれかにより分割することにより得ることができる。
【化３９】
2005533821.tif 000040
【００９９】
アルコールのエナンチオマーは、酢酸エステルを分割した後に還元することにより得ることができる。
【化４０】
2005533821.tif 000041
【０１００】
酢酸エステルのエナンチオマーは、アルコールを分割した後に加水分解することにより得ることができる。
【化４１】
2005533821.tif 000042
【０１０１】
アルコールのエナンチオマーは、アルコールの分割により得ることができる。
【化４２】
2005533821.tif 000043
【０１０２】
酢酸エステルのエナンチオマーは、酢酸エステルを分割した後に加水分解することにより得ることができる。
【化４３】
2005533821.tif 000044
【０１０３】
アルコールのエナンチオマーは、酢酸エステルを分割することにより得ることができる。
【化４４】
2005533821.tif 000045
【実施例】
【０１０４】
下記の実施例は、本発明の範囲に含まれる特定の実施形態をさらに説明および証明するものである。実施例は単に説明を目的とするものである。本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく多くの変更が可能であるので、実施例を限定として解釈するべきではない。
【０１０５】
他に記載しない限り、すべての出発物質は、供給者から購入し、それ以上精製をおこなわずに使用した。
【０１０６】
エーテルという記載は、すべてジエチルエーテルを指す。食塩水とは、NaClの飽和水溶液を指す。他に指示しない限り、すべての温度は℃（セ氏温度）で表す。他に特に記載しない限り、すべての反応は不活性な雰囲気下、室温で行う。
【０１０７】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、Bruker ARX 300、またはGeneral Electric QE-300を用いて記録した。化学シフトはppm (δ単位)により表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)の単位で表す。分離パターンは、明白な多重性を記載し、s (一重項)、d (二重項)、t (三重項)、g (四重項)、m (多重項)、br (幅広）で示した。
【０１０８】
低分解能マススペクトル(MS)は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii分光計により記録し、高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得た。すべてのマススペクトルはエレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝撃(EI)または高速原子衝撃(FAB)法により実施された。赤外線(IR)スペクトルはNicolet 510 FT-IR分光計により、1-mm NaClセルを用いて測定された。すべての反応は、0.25mm E. Merkシリカゲルプレート(60F-254)を用いた薄層クロマトグラフィーによりモニターし、UV光、5％エタノール性リンモリブデン酸、p-アニスアルデヒド溶液、または硝酸セリウムアンモニウム溶液により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル(230-400メッシュ、Merk)を用いておこなった。
（実施例１）
【０１０９】
エチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートの調製
【化４５】
2005533821.tif 000046
【０１１０】
フラスコに2,3-ジヒドロフラン(0.77wt, 1.5eq)、トリエチルアミン(0.82wt, 1.1eq)およびMTBE (4vol)を入れた。この溶液に、室温でエチルクロロオキソアセテート(1wt, 1eq)を滴下した。添加している間に温度が上がったので、外部から冷却して35℃未満に維持した（総添加時間は１時間）。添加の後、反応液を室温に冷却し、２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した（3×2vol）。有機層を30℃で濃縮して、エチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートをオイルとして得た(76〜89%)。
（実施例２）
【０１１１】
(+/-)-1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールの調製
【化４６】
2005533821.tif 000047
【０１１２】
添加ロート、撹拌器および窒素注入口を付けたフラスコに、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M, 5.8vol, 1eq)を入れた。反応液を15℃に冷却した。エチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテート(1wt, 1eq)のTHF (4vol)溶液を、温度を15〜20℃の間に維持しながら滴下した（総添加時間は１時間）。添加が完了した後、反応液を室温で30分間撹拌し、次いで-5℃に冷却した。THF:水の2:1溶液(LAHに対して12mL/g、2.66vol)を、温度を5℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。水酸化ナトリウム(15%水溶液、LAHに対して4mL/g、0.89vol)、次いで水(LAHに対して12mL/g、2.66vol)を滴下して加えた。セライト(0.33wt)を加えて得られたスラリーを室温で１時間撹拌した後、濾過した。
（実施例３）
【０１１３】
3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化４７】
2005533821.tif 000048
【０１１４】
実施例２の濾液に、-5℃で固体のN-ブロモコハク酸イミドを、温度を0℃未満に維持しながら、GCによりモニターして反応が完了するまで(約30分)数回に分けて加えた。溶媒(約10vol)を減圧除去した。反応物を酢酸エチル(7vol)により希釈して、10%亜硫酸ナトリウム(2vol)、および食塩水(2×2vol)により洗浄した。トリエチルアミン(0.005wt)を加えて、有機層を濃縮し、およそ3:1のジアステレオマーの混合物をオイルとして得た(45〜50%)。安定化剤としてトリエチルアミン(0.005wt)を生成物に加えた。
（実施例４）
【０１１５】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化４８】
2005533821.tif 000049
【０１１６】
3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(1wt, 1eq)、THF (6vol)、およびトリエチルアミン(0.85vol, 1.25eq)を、パイレックス製のねじぶた式の容器にマグネチック回転子と共に加えた。Degussa型E101 NE/Wパラジウム-炭素(0.1wt, 5% Pd/C, 50%水)を上記の容器に加えた。この物質を0.2バージ(barge)のH2により20時間水素化した。反応液に窒素をパージして、セライト(0.06wt)を加えて30分間撹拌した。混合物をセライトにより濾過して、THF (1.5vol)によりすすぎ、表題の化合物を得た。
（実施例５）
【０１１７】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化４９】
2005533821.tif 000050
【０１１８】
実施例４の濾液に炭酸ナトリウム(1.0wt, 2eq)、およびDMAP (0.01wt, 0.02eq)を加えた。得られたスラリーを0℃に冷却して、無水酢酸(0.53wt, 1.1eq)を30分にわたって滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮してオイルを得た。上記オイルを塩化メチレン(5vol)に溶かし、1N HCl (2vol)、および水(2vol)により洗浄した。有機層を濃縮して表題の化合物をオイルとして得た(90〜95%)。
（実施例６）
【０１１９】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５０】
2005533821.tif 000051
【０１２０】
反応容器に0.1N Na2HPO4 (リン酸によりpH7.0に調節した)を入れた。実施例５の生成物(1eq, 1wt)（必要ならば15% NaOHを用いてpHの調節をおこなった）を加えて、溶液を35+/-3℃に加熱した。PS-800 (0.0069wt., 1000u/mmol)を加えて、15% NaOHを徐々に加えることによりpHを6.8と7.2の間に維持した。反応を、すべての不要な酢酸エステルが加水分解されるまで、アキラルおよびキラルGCにより追跡した（約3〜7日）。セライト(0.5wt)、次いで塩化メチレン(4.0vol)を加えて、スラリーを15分間撹拌した。セライトにより濾過し、塩化メチレン(2.0vol)により洗浄して、２層に分離する混合物を得た。有機層を水(3×1vol)により洗浄して、不要なアルコールジアステレオマーを除去した。
（実施例７）
【０１２１】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化５１】
2005533821.tif 000052
【０１２２】
実施例６の有機層にメタノール(3vol)、次いで炭酸カリウム(0.0051wt, 0.0064eq)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過および濃縮して表題の化合物をオイルとして得た（出発物質のジアステレオマー比が3:1であった場合の3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールからの収率30〜35%）。
（実施例８）
【０１２３】
(+/-)-1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールからのヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化５２】
2005533821.tif 000053
【０１２４】
1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオール(1wt)のメタノール(10vol)溶液を撹拌し、触媒量のp-トルエンスルホン酸により処理する。20分後、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールがTLCにより観察される。この表題の生成物を当業者に公知の方法により単離する。
（実施例９）
【０１２５】
3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールからのヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５３】
2005533821.tif 000054
【０１２６】
3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(1wt, 1eq)の3:1混合物、THF (6vol)、およびトリエチルアミン(1.53vol, 2.25eq)を無水酢酸(0.53wt, 1.1eq)およびDMAP (0.01wt, 0.02eq.)により処理する。反応液を２時間撹拌し、得られたスラリーを、あらかじめDegussa型E101 NE/Wパラジウム-炭素(0.1wt, 5% Pd/C, 50%水)を入れ、マグネチック回転子を入れたパイレックス製のねじぶた式容器に加える。この混合物を0.2バージのH2により20時間水素化する。反応混合物に窒素をパージし、セライト(0.06wt)を加えて30分間撹拌する。混合物をセライトにより濾過し、THF(1.5vol)によりすすぐ。濾液を水(2×5vol)により洗浄し、濃縮して表題の生成物をオイルとして得る。
（実施例１０）
【０１２７】
(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５４】
2005533821.tif 000055
【０１２８】
反応容器に0.1N NaHPO4 (pH7.0, 7.5vol)を入れる。3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル(1eq, 1wt)アセテートを加えて（必要ならば、15% NaOHを用いてpHを調節する）、溶液を35+/-3℃に加熱する。適当なエステラーゼを加えて、必要な場合には15% NaOHを加えてpHを6.8と7.2の間に維持する。反応を、すべての不要な酢酸エステルが加水分解されるまで、キラルGCにより追跡する（約18時間）。セライト(0.5wt)、次いで塩化メチレン(4.0vol)を加えて、スラリーを15分間撹拌する。セライトにより濾過し、塩化メチレン(2.0vol)により洗浄して、分離する２層の混合物を得る。有機層を水(3×1vol)により洗浄して不要なアルコールを除去した後、10% NaCl (2vol)により洗浄する。有機層を濃縮してオイルを得る。
（実施例１１）
【０１２９】
(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５５】
2005533821.tif 000056
【０１３０】
反応容器に0.1N NaHPO4 (pH7.0, 7.5vol)を入れ、実施例９の最初の化学変化により得られた酢酸3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル(1eq, 1wt)を加えて（15% NaOHを用いてpHを調節する）、溶液を35+/-3℃に加熱した。ChiroCLEC-PC (<0.01wt)を加え、必要ならば15% NaOHを加えてpHを6.8と7.2の間に維持した。反応を、すべての不要な酢酸エステルが加水分解されるまでキラルGCにより追跡した（約18時間）。（少ない方のジアステレオマーの一方のエナンチオマーのみが脱アセチル化される。）濾過して酵素を取り除き、所望の酢酸エステル[(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテート、約3:1のジアステレオマー比]をヘプタンに抽出した後、これを濃縮してオイルを得た。この手順を、95:5のジアステレオマー比の出発材料の分割に対して適用しても同様の良い結果が得られる。
（実施例１２）
【０１３１】
(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化５６】
2005533821.tif 000057
【０１３２】
反応容器に実施例３の3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(1eq, 1wt)、酢酸ビニル(2.3eq, 1.0vol)、トルエン(5vol)、およびChiroCLEC-PC (<0.01wt)を入れた。反応を、すべての不要な酢酸エステルが加水分解されるまでキラルGCにより追跡した（約3時間）。（少ない方のジアステレオマーの一方のエナンチオマーのみがアセチル化される。）反応混合物を濾過して、所望のアルコール[(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール]を水で抽出した。水性混合物をヘプタンにより抽出して、残った不要な酢酸エステル[(3R,3aS,6aS)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテート]を除去した。次に、所望のアルコールをtert-ブチルメチルエーテルに抽出し、続いて水で洗浄することにより主要なジアステレオマーを95:5まで濃縮した。有機層を濃縮してオイルを得たが、これは放置すると固化した。この手順は95:5のジアステレオマー比の出発物質の分割に対しても、抽出による精製を必要とせず、同様にうまく適用できる。
（実施例１３）
【０１３３】
rel-(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化５７】
2005533821.tif 000058
【０１３４】
実施例２の(+/-)-1-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジオールの溶液を約-10℃に冷却し、NBS (実施例２で用いたエチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートを基準として約0.69eq、約0.94wt)により滴定した。滴定は、約-10℃で約１時間かけておこなわれたNBSの滴下に伴う発熱をモニターすることにより実施した。反応混合物をさらに約30分間撹拌した後、10%亜硫酸ナトリウム溶液(6vol)により処理した。得られた溶液（3:1のジアステレオマー混合物）を35〜40℃で元の体積の約半分まで減圧濃縮して、メチルtert-ブチルエーテル(5×5vol)により抽出した。有機層を合わせて水(5×5vol)により洗浄し、オイルになるまで濃縮して、3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールを95対5のジアステレオマー混合物として得た（エチル4,5-ジヒドロフラン-3-イル(オキソ)アセテートからの収率、約40%）。洗浄液を合わせて酢酸エチル(2×10vol)により抽出した。抽出物は、ジアステレオマーの3:1の混合物であったが、上記の抽出プロセスを繰り返して、約10%の追加の生成物を95:5のジアステレオマー混合物として得た。総計の収率は約50%（2段階）であった。
（実施例１４）
【０１３５】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５８】
2005533821.tif 000059
【０１３６】
3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(1wt, 1eq)（分割されていないジアステレオマーの3:1混合物）、THF (4.2wt)、およびトリエチルアミン(0.58wt, 1.2eq)を反応容器に入れた後、パラジウム-炭素(0.28wt, 5% Pd/C, 50%水)の水(0.86wt)中のスラリーを加えた。混合物を約8時間H2で処理し、触媒を濾過により除去し、THF (2×1wt)により洗浄した。得られた溶液を約半分の体積に濃縮した後、酢酸エチルを加えて約半分の体積に濃縮して、水含量を減らした。ジクロロメタン(6.5wt)、次いでトリエチルアミン(0.58wt, 1.2eq)、およびDMAP (0.005wt, 0.01eq)を加えて、混合物を約5℃に冷却した。温度を5〜10℃に維持しながら、無水酢酸(0.58wt, 1.2eq)を30分かけて加えた。反応混合物を1.5時間かけて約23℃に温めると、この時点でアシル化が完了した。温度を23〜27℃に制御しながら、メタノール(0.076wt, 0.50eq)を10分かけて加えた。さらに30分間撹拌した後、有機層を水(2×2.5wt)および3% HCl水溶液(2.5wt)により順次洗浄した。有機層を濃縮して、表題の化合物を流動性のオイルとして得た。
（実施例１５）
【０１３７】
rel-(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルアセテートの調製
【化５９】
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【０１３８】
rel-(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール(1wt, 1eq)（95:5のジアステレオマーの混合物、未分割）、THF (4.2wt)、およびトリエチルアミン(0.58wt, 1.2eq)を反応容器に入れた後、パラジウム-炭素(0.28wt, 5% Pd/C, 50%水)の水(0.86wt)中のスラリーを加えた。混合物を約8時間H2で処理し、触媒を濾過により除去し、THF (2×1wt)により洗浄した。得られた溶液を約半分の体積に濃縮した後、酢酸エチルを加えて約半分の体積に濃縮して、水含量を減らした。ジクロロメタン(6.5wt)、次いでトリエチルアミン(0.58wt, 1.2eq)、およびDMAP (0.005wt, 0.01eq)を加えて、混合物を約5℃に冷却した。温度を5〜10℃に維持しながら、無水酢酸(0.58wt, 1.2eq)を30分かけて加えた。反応混合物を1.5時間かけて約23℃に温めると、この時点でアシル化が完了した。温度を23〜27℃に制御しながら、メタノール(0.076wt, 0.50eq)を10分かけて加えた。さらに30分間撹拌した後、有機層を水(2×2.5wt)および3% HCl水溶液(2.5wt)により順次洗浄した。有機層を濃縮して、表題の化合物を流動性のオイルとして得た。
（実施例１６）
【０１３９】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オールの調製
【化６０】
2005533821.tif 000061
【０１４０】
(3S,3aR,6aR)-3a-ブロモヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-オール（95:5のジアステレオマー比として、分割）(1eq ,1wt)、THF (4.2wt)、およびトリエチルアミン(0.58wt, 1.2eq)を反応容器に入れた後、パラジウム-炭素(0.28wt, 5% Pd/C, 50%水)の水(0.86wt)中のスラリーを加えた。混合物を約8時間H2で処理し、触媒を濾過により除去し、THF (2×1wt)により洗浄した。得られた溶液を水で湿ったオイルになるまで濃縮し、これを酢酸エチル(5wt)により希釈した後、濃縮して表題の化合物を流動性のオイルとして得た。
【国際調査報告】
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