(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2005511572.tif 000039［式中：  Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；  ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；  Ｄは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；  Ｅは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；  Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；  Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである］で示される抗ウイルス剤、またはその塩もしくは溶媒和物、その製造方法およびＨＣＶ治療におけるその使用を提供する。
2005511572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511572.tif 000037
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｅは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（３−カルボキサミドエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；および  ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
からなる群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物、エステルもしくはその個々のエナンチオマー。
【請求項３】
医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬処方。
【請求項４】
ウイルス感染症の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
ＨＣＶを阻害することを含む請求項４記載の方法。
【請求項６】
化合物を経口剤形にて投与する請求項記載の方法。
【請求項７】
医薬治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
医薬治療がウイルス感染症の治療である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ウイルス感染症がＨＣＶである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ウイルス感染症の治療用の医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１１】
ウイルス感染症がＨＣＶである請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2005511572.tif 000038
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示させる化合物を、アシル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項１３】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がパラ位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換されており、さらにメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規アシルジヒドロピロール誘導体に関する。特に、本発明は、新規ＨＣＶ阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＣＶによる感染症は、全世界のヒト肝臓疾患の主要な原因である。米国においては、推定４５０万人が慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染の３０％のみが症候性であるが、感染個体の８５％以上が慢性の持続性感染を発現している。ＨＣＶ感染の治療コストは、１９９７年の米国において５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億を超える人々が慢性的に感染していると推測される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝疾患の４０〜６０％および全肝臓移植の３０％の原因である。慢性ＨＣＶ感染は、米国における硬変症、末期肝疾患および肝臓癌の全体の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最少で年間３８，０００人に増加するであろうと予測している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い可変性、複数のウイルスゲノタイプの存在、および免疫の明らかにされた特異性のため、近い将来、好結果のワクチンの開発の見込みはない。アルファ−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対するその認可のために、幅広く使用されている。しかしながら、一般に、不都合な副作用がこの治療には付随する：流感様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロン由来の鬱ならびにリバビリンによって誘導される躁（Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1):71S-77S)。該治療は、他の５つの主要なＨＣＶゲノタイプによって引き起こされる感染と比べて、ＨＣＶゲノタイプ１（先進市場において全ＨＣＶ感染の〜７５％を構成する）によって引き起こされる感染に対してあまり効果がないままである。不運にも、約５０〜８０％の患者だけが該治療に応答し（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルにおける減少および肝臓酵素による標準化によって測定される）、治療された個体の５０〜７０％が治療の停止後６ヶ月以内に再発する。近年、ＰＥＧ化インターフェロンの導入により、開始応答速度および維持応答速度が実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組合せ治療は、治療の優れた基準を構成する。しかしながら、組合せ治療に付随する副作用およびゲノタイプ１を有する患者における減少した応答は、該疾患の処置において改善の余地がある。
【０００４】
１９８９年（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-362）に分子クローニングによって最初に同定されたＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）（Kuo, Gら、(1989) Science 244:362-364）を引き起こす最も一般的な作用因として幅広く認められている。そのゲノム構造および配列ホモノロジーのため、該ウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規な属として特定された。フラビウイルス（flavivirus）（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１−４型）およびペスチウイルス（pestivirus）（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的な豚コレラウイルス）（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-3; Miller, R.H. および R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）などのフラビウイルス属の他のメンバーのように、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含有する外皮で覆われたウイルスである。ＨＣＶゲノムは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高く保存された、キャップのない５’非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９．６キロベース（ｋｂ）である（Wang CYら、「An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region」RNA-A Publication of the Rna Society. 1(5):526-537, 1995 Jul）。該エレメントの次には、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域がある。
【０００５】
細胞が細胞質中に侵入する際、該ＲＮＡは直接、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００のアミノ酸のポリペプチドに翻訳される。該巨大ポリペプチドが、ついで、宿主およびウイルスにコードされるプロテイナーゼの組合せによって、個々の構造性および非構造性蛋白質にプロセッシングされる（Rice, C.M. (1996) , B.N. Fields, D.M.KnipeおよびP.M. Howley (編) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの次に、おおよそ、３つの領域：種々のゲノタイプの間であまり保存されていない約４０ベース領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクトおよび「３’Ｘ−尾部」とも呼ばれる高く保存された９８ベースエレメントからなる３’ＮＴＲがある（Kolykhalov, A. ら (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. ら (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. ら (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. ら (1996) Virology 223:255-261）。該３’ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ生育に必須の安定な２次構造を形成すると予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ蛋白質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S.E.ら、(1996) EMBO J. 15:12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する規範的なモチーフを含有する。該ＮＳ５Ｂ蛋白質は、タイプ内（１ｂ単離株にわたって約９５〜９８％アミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（ゲノタイプ１ａと１ｂ単離株との間において約８５％ａａ同一性）の両方で公平に保存される。感染性子孫ビリオンの発生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて正式に証明されている（A. A. Kolykhalov ら (2000) Journal of Virology, 74(4), p.2046-2051）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染を治療すると予測される。
【０００７】
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力について合成または生物学的化合物を同定するための重大な要望が存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、下記に示す化合物、かかる化合物を含んでなる医薬組成物およびウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療における該化合物の使用に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2005511572.tif 000003
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｅは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはそのエン、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、置換されていてもよい炭化水素基である。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖またはサイクリック、飽和または不飽和であってもよい。アルキル炭化水素基が環状である場合、その基には最低限３個の炭素原子があるだろうことは明らかだろう。好ましくは、基は飽和である。好ましいアルキル基はＣ１−４アルキルである。任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソおよびヘテロサイクリルを含む。より好ましくは、任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソおよびヘテロサイクリルを含む。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する、２個までの共役または縮合環系を含有する、置換されていてもよい芳香族基である。「アリール」は、カルボサイクリックアリールおよびビアリール基を含み、それらはすべて置換されていてもよい。好ましい「アリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい「アリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。より好ましくは、「アリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有し、２個までの共役または縮合環系を含有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５または６員の芳香族基である。好ましい「ヘテロアリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換チエニルおよびチアゾリルである。好ましい「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。より好ましくは、「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロサイクリル」は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから選択される、１〜４個、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の、飽和サイクリック炭化水素基である。
【００１４】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在することができることは明らかだろう。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００１５】
好ましくは、Ａは、Ｒ１が水素であるＯＲ１であり；
好ましくは、ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３である場合、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ３はフェニルであり；特に好ましくは、Ｒ３は、少なくともパラ位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、パラ位で、ｔｅｒｔ−ブチルにより置換されており、さらに、好ましくはメタ位で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロ、好ましくはハロにより置換されていてもよいフェニルであり；
好ましくは、Ｄは、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；より好ましくは、Ｄはヘテロアリールであり；最も好ましくは、Ｄは１，３−チアゾリルであり；
好ましくは、Ｅは、Ｒ１が水素であるＯＲ１であるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキルから選択されるＮＲ１Ｒ２であり；
好ましくは、Ｆは、水素またはＣ１−６アルキルであり；より好ましくは、Ｆが水素であり；
好ましくは、Ｇは、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；より好ましくは、ＧはＣ１−６アルキルである。
【００１６】
本発明は、本明細書に記載される適当で、有利かつ好ましい基のすべての組み合わせを範囲内に含むことは理解できるだろう。
【００１７】
本発明に用いるのに好ましい化合物は：
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（−２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（３−カルボキサミドエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
またはその塩、溶媒和物、エステルもしくはその個々のエナンチオマー；
からなる群から選択される。
【００１８】
また、本発明は、医薬上許容される塩の複合体も含む。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される塩も範囲に含む。式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学的に許容される塩は、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウム等、または、適当な酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硫酸等との、モノもしくはジ塩基性塩を含む。
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物にも関する。
【００１９】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（Ｒは直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選択される）にも関する。特記しない限り、かかるエステルに存在するいずれのアルキル基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、特に１〜４炭素原子を含有する。かかるエステル基に存在するいずれのアリール基は、好ましくは、フェニル基を含む。
【００２０】
本発明のある種の化合物は、異なる互変異性体形態で存在しうることは明らかだろう。すべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2005511572.tif 000004
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えばＨａｌがハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。
【００２２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005511572.tif 000005
［式中、Ａ、ＤおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2005511572.tif 000006
［式中、ＥおよびＦは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、任意にルイス酸触媒、例えば臭化リチウムまたは酢酸銀および塩基、例えばトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンの存在下で行われる。別法として、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、酸、例えば酢酸の存在下で行われるか、あるいは、反応は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で示される化合物を、適当な溶媒中、例えばトルエン、キシレンまたはアセトニトリル中、触媒なしで加熱することにより行うこともできる。
【００２３】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は当該分野で公知のものであるか、または標準的な文献記載の方法により調製することができる。
【００２４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるラセミ化合物は、その別個のエナンチオマーに分割してもよいことは明らかだろう。かかる分割は、有利には、当該分野で公知の標準的な方法により行うことができる。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより分割することができる。別法として、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるラセミ化合物は、適当なキラル酸または塩基試薬との標準的なジアステレオマー塩形成により分割することもできる。かかる方法は当該分野でよく知られた方法である。
【００２５】
いずれの化学官能基の適当な操作および保護を用いる、式（Ｉ）で示される化合物の合成は、上記したものおよび実験項に記載のものと類似の方法により行うことができる。適当な保護基は、限定するものではないが、T W GreeneおよびP G M Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J WileyおよびSonsに記載のものが見出されうる。適当な操作で、式（Ｉ）で示される化合物の、異なるＤ基を有する式（Ｉ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法により相互変換することができることは、明らかだろう。
【００２６】
実施例
中間体１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５】
2005511572.tif 000007
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（５．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（２．５３ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.90 (d, 3H)。
【００２７】
中間体２
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−メチルエステル
【化６】
2005511572.tif 000008
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１（０．２５０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、１等量）、ついで、臭化リチウム（７７ｍｇ、１等量）およびプロピオン酸メチル（０．０８ｍＬ、１等量）を加えた。
混合物を５分間０℃で撹拌し、ついで、氷／水浴を除去し、撹拌を外界温度で２時間続けた。塩化アンモニウム水溶液を、激しく撹拌しながら加え、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：３６７。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【００２８】
中間体３
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−メチルエステル
【化７】
2005511572.tif 000009
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体２（０．１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．０８２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、１８時間加熱還流した。ついで、混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（６：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５２７。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【００２９】
中間体４
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−メチルエステル
【化８】
2005511572.tif 000010
中間体２および３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、中間体３に記載のものと類似の方法で調製した。溶出液としてジクロロメタン−酢酸エチル（５０：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２９Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：６０５／６０７
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０５／６０７  
【００３０】
中間体５
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
2005511572.tif 000011
メタノール（４ｍＬ）中の中間体３（６４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．１２２ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、塩酸（２Ｍ）で酸性化し、水／ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物を固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５１３。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
【００３１】
中間体６
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０】
2005511572.tif 000012
中間体４を用いて中間体５に記載のものと類似の方法で調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５９１／５９３
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１／５９３  
【００３２】
中間体７
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−メチルエステル
【化１１】
2005511572.tif 000013
中間体１（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中に溶解し、メチル−２−ブチノエート（０．１８ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７２時間加熱還流し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：３８１
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１  
【００３３】
中間体８
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−メチルエステル
【化１２】
2005511572.tif 000014
中間体７を用いて中間体３に記載のものと類似の方法で標題化合物を調製し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＢＺカラム、１０ｃｍ×２１．２ｃｍ×５μｍ、溶媒Ａ：９５０：５０：０．０５のアセトニトリル：水：ギ酸、溶媒Ｂ：０．１％の水性ギ酸、４０％の溶媒Ａから１００％の溶媒Ａへの勾配）により精製して、固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３０Ｈ４０Ｏ５Ｎ２Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５４１
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１  
【００３４】
中間体９
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2005511572.tif 000015
中間体８を用いて、中間体４に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２９Ｈ３８Ｏ５Ｎ２Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５２７
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７  
【００３５】
中間体１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2005511572.tif 000016
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５ｍＬ）中に溶解した中間体５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（２７ｍｌ；０．１６ｍｍｏｌ、２等量）、塩化アンモニウム（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］ヘキサフルオロホスフェート）カップリング剤（３０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、水および酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣ（ＡＢＺカラム、１０ｃｍ×２１．２ｃｍ×５μｍ、溶媒Ａ：９５０：５０：０．０５のアセトニトリル：水：ギ酸、溶媒Ｂ：０．１％の水性ギ酸、４０％の溶媒Ａから１００％の溶媒Ａへの勾配）により精製して、標題化合物を得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５１２
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１２。
【００３６】
中間体１１〜１７を、適当な試薬を用いて中間体５に記載のものと類似の方法で調製した。
【００３７】
中間体１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2005511572.tif 000017
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：６４０
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６４０。
【００３８】
中間体１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（３−カルボキサミドエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2005511572.tif 000018
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５８３
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５８３  
【００３９】
中間体１３
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2005511572.tif 000019
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：６２６
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６。
【００４０】
中間体１４
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2005511572.tif 000020
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５６８
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５６８。
【００４１】
中間体１５
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2005511572.tif 000021
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：６０２
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２  
【００４２】
中間体１６
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2005511572.tif 000022
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：６０８
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：６０８。
【００４３】
中間体１７
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2005511572.tif 000023
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５５１
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５５１。
【００４４】
中間体１８
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2005511572.tif 000024
中間体６から中間体１０に記載のものと類似の方法で調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５９０／５９２
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０／５９２。
【００４５】
実施例１
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸
【化２３】
2005511572.tif 000025
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体５（４４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を外界温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：４５７
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４５７
【００４６】
実施例２
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−３−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸
【化２４】
2005511572.tif 000026
中間体９を用いて、実施例１に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：４７１
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１  
【００４７】
実施例３
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２５】
2005511572.tif 000027
中間体１０を用いて、実施例１に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：４５６
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６。
【００４８】
実施例４
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２６】
2005511572.tif 000028
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の中間体１１（４５ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で５時間静置した。揮発性物質を除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５２８
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８。
【００４９】
実施例５〜１２を類似の方法で調製した。
【００５０】
実施例５
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（３−カルボキサミドエチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２７】
2005511572.tif 000029
中間体１２から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚとして計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７。
【００５１】
実施例６
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（２−カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２８】
2005511572.tif 000030
中間体１３から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５１４。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４。
【００５２】
実施例７
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２９】
2005511572.tif 000031
中間体１４から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５１２。
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１２。
【００５３】
実施例８
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３０】
2005511572.tif 000032
中間体１５から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５４６
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６  
【００５４】
実施例９
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３１】
2005511572.tif 000033
中間体１６から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５５２
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５５２  
【００５５】
実施例１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３２】
2005511572.tif 000034
中間体１７から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：４９５
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９５  
【００５６】
実施例１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，４−カルボン酸
【化３３】
2005511572.tif 000035
中間体６から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５３５／５３７
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５／５３７  
【００５７】
実施例１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化３４】
2005511572.tif 000036
中間体１８から調製した。
質量スペクトルｍ／ｚ（Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋として計算値：５３４／５３６
質量スペクトル（エレクトロスプレー）実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４／５３６  
【００５８】
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法で投与するために処方することができ、しがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または単体と混合して含む、治療に用いる医薬組成物をその範囲内に含む。
【００５９】
本発明の化合物は、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所、経皮または経粘膜投与を含む異なる経路により投与することができる。全身性投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関しては、化合物は、慣用的な経口剤形、例えば、カプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤に処方することができる。
【００６０】
別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射も用いることができる。注射に関して、本発明の化合物は、液体溶液、好ましくは、生理学的に適合した緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、Ｈａｎｋ溶液またはＲｉｎｇｅｒ溶液に処方される。加えて、該化合物は、固体形態に処方されてもよく、使用直前に再溶解されるか懸濁される。また、凍結乾燥形態にも製造することができる。
【００６１】
また、全身性投与は、経粘膜または経皮法により行うこともできる。経粘膜または経皮投与に関しては、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が、処方に用いられる。かかる浸透剤は、一般的に当該分野で公知のものであり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー、直腸坐剤または膣坐剤であってもよい。
局所投与に関しては、本発明の化合物は、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができ、これらは当該分野で一般的に知られている。
【００６２】
種々の化合物の投与されるべき量は、化合物の効力（ＩＣ５０）、効果（ＥＣ５０）および生物学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者が患っている疾患または障害のような因子を考慮して、標準的な方法により決定することができる。考えるべきこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に公知のものである。
【００６３】
また、投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能に依存する。例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物は、相対的により高い投与量で投与しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の投与の好ましい方法である。
【００６４】
好ましくは、組成物は単位剤形である。経口投与に関しては、例えば錠剤またはカプセルで投与され、鼻腔投与に関しては、計量エアロゾル形態で投与することができ、経皮投与に関しては、局所処方またはパッチで投与することができ、経粘膜デリバリーに関しては、バッカルパッチで投与することができる。各々の場合において、投与量は、患者が単回投与で投与できるものである。
【００６５】
経口投与の各々の投与単位は、適当には、遊離塩基として測定して０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜または経皮投与の１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。活性成分は、所望の活性を十分に示すように、１日あたり１〜６回、好ましくは１回で投与することができ、これは当業者には明らかである。
【００６６】
経口で投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、グリセリンまたは水中の、フレーバーまたは着色剤を含む、化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するのに典型的に用いられるいずれの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルである場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロール、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチン殻中に入れられる。
【００６７】
典型的な非経口組成物は、非経口に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【００６８】
吸入の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与することができる、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、あるいは、慣用的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態である。
【００６９】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似物と一緒に含む。
【００７０】
典型的な皮膚または経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、医薬プラスター、パッチまたは膜の形態である。
許容されない毒性効果は、本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には考えられない。
【００７１】
アッセイ
本発明の化合物のＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を拮抗する能力は、例えば下記インビトロアッセイを用いて測定することができる：
【００７２】
ＨＣＶ ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出
［３Ｈ］−ＵＭＰのＲＮＡへの組み込みを、ＲＮＡポリマーをＤＥＡＥグラスファイバーフィルター上に吸着させることで追跡した。ポリｒＡにハイブリダイゼーションした１６量体のオリゴＵ（１０：１ｗ／ｗ）からなる合成テンプレートを、ホモポリマー基質として用いた。
反応条件は、２２μＭの［３Ｈ］−ＵＴＰ（０．７５Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３．２ｍＭ−ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵおよび９０ｍＭ−ＮａＣｌであった。５０ｍＭ−ＮａＣｌを酵素と一緒に加えることに注意されたい。
【００７３】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルスにおいて発現し、均質に精製した、組み換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmannら、J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 「Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity」））を、５０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．５Ｍ−ＮａＣｌ、２０％−グリセロール、０．０５％−Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ−ジチオスレイトール、０．１ｍＭ−ＥＤＴＡ中に、約５０μｇ蛋白質／ｍＬ（特異活性に応じて）に希釈した。
【００７４】
５ｘの濃縮緩衝液混合物を、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０、１ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ２（０．１６ｍＬ）、１Ｍ−ジチオスレイトール（０．０５ｍＬ）、５Ｍ−ＮａＣｌ（０．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
基質混合物を、５ｘの濃縮緩衝液混合物（１２μＬ）、［３Ｈ］−ＵＴＰ（１μＣｉ／μＬ；２１．７μＭ、１μＬ）、２２μＭ−ＵＴＰ（１００μＭ、１３．２μＬ）、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵ（１００μｇ／ｍＬ、６μＬ）および水（１２．８μＬ）、総量４５μＬを用いて調製した。
【００７５】
アッセイを、基質混合物（４５μＬ）、化合物（１０μＬ）および希釈酵素（反応開始直後に加える）（５μＬ）、総量６０μＬを用いて設定した。
反応を、Ｕ−底、透明９６−ウェルプレートで行った。反応物を、プレート−振盪器で混合し、ついで、酵素を加え、２２℃で２時間インキュベーションした。この後、反応を、２５μＬの１００ｍＭ−ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。
【００７６】
ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（PharmaciaからのPart No. 1205-405）を、水およびアルコールで予備洗浄し、乾燥させた。２×２０μＬの停止アッセイ混合物を、四角のＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔにスポットした。ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを、ＳＳＣ緩衝液（０．３Ｍ−ＮａＣｌ、３０ｍＭ−クエン酸Ｎａ）中で２×１５分、ついで、水中で２×２分およびアルコール中で１×１分洗浄した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを乾燥し、バッグ中に１０ｍＬのＯｐｔｉＳｃｉｎｔ ＨｉＳａｆｅシンチレーション流体と一緒に封入した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ上に存在する放射活性を、Ｗａｌｌａｃ１２０５Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでのシンチレーションカウンティングにより測定した。酵素なしでのバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下での組み込まれた放射活性の量のいずれの減少を、化合物の非存在下でのものと比較して、阻害レベルを測定した。１０の濃度の化合物を２または３倍希釈液で試験した。カウントから、試験した最も高濃度での阻害パーセントまたは化合物のＩＣ５０を、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトフェアパッケージを用いて計算した。
【００７７】
実施例の化合物はすべて５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。したがって、本発明の化合物には、ＨＣＶの治療および予防において潜在的な治療的有用性がある。好ましい化合物は５μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【００７８】
かくして、本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学、特にウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療または予防において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７９】
本明細書において言及される治療は、限定するものではないが、疾患の防止、緩和、予防、治療および治癒を含むことは明らかだろう。本明細書において言及される治療または予防は、ＨＣＶ−関連疾患、例えば、肝線維症、硬変症および肝細胞癌の治療または予防を含むことは明らかだろう。
【００８０】
本発明の他の態様により、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８１】
さらなる別の態様において、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
また、本発明の医薬組成物は、他の治療剤、例えば免疫療法（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えばベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフェリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞癒着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および／または抗菌剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン（amantidine））と組み合わせて用いることができる。
【００８３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せを提供する。
上記の組合せは、有利には、医薬処方の形態において使用するために提供され、かくして、その医薬上許容される担体と共に上記の組合せを含んでなる医薬処方が、本発明のさらなる態様を示す。
かかる組合せの個々の成分は、別個の、または組み合わせた医薬処方において、連続的にまたは同時に投与されてもよい。抗体の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
【００８４】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含む、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005511572.tif 000040
2005511572.tif 000041
2005511572.tif 000042