(57)【要約】【化１】2005526139.tif 000027  式（１）〔式中、Ｘは、置換されていてもよいヒドロカルビル連結基であり；Ｒ’は、置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；Ｐ１とＰ２は保護基であり；Ｑは、式Ｙ、−ＯＺ、または−ＳＺで示される基であり；Ｙは、ウィッティヒ試薬、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、Ａｓを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ａｓを含有するウォーレン試薬、Ｓｂを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｓｂを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、またはイリド前駆体を形成する基であり；そしてＺは、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、Ｐ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基を形成する基である〕で示される化合物が提供される。
2005526139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005526139.tif 000017
〔式中、
Ｘは、置換されていてもよいヒドロカルビル連結基であり；
Ｒ’は、置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｐ１とＰ２は保護基であり；
Ｑは、式Ｙ、−ＯＺ、または−ＳＺで示される基であり；
Ｙは、ウィッティヒ試薬、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、Ａｓを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ａｓを含有するウォーレン試薬、Ｓｂを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｓｂを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、またはイリド前駆体を形成する基であり；そして
Ｚは、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、Ｐ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基を形成する基である〕で示される化合物。
【請求項２】
Ｑが式Ｙで示される基であって、Ｙが、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、またはウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｐ（ＯＲ）２、−ＰＯ（ＯＲ）２、または−ＰＯ（Ｒ）２であって、このとき各Ｒは独立的に、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが式−ＯＺで示される基であって、Ｚが、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体またはウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
−ＯＺが−ＯＰ（ＯＲ）２または−ＯＰ（Ｒ）２であって、このとき各Ｒは独立的に、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式２
【化２】
2005526139.tif 000018
〔式中、
Ｒ’はＣ１−６アルキル基であって、最も好ましくはｔ−ブチル基であり；そして
Ｙは−Ｐ（ＯＲ）２、−ＰＲ２、−ＰＯ（ＯＲ）２、または−ＰＯ（Ｒ２）であって、このとき各Ｒは独立的に、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル、イソプロピル、もしくはｓｅｃ−ブチル、または置換されていてもよいフェニルである〕で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（１）
【化３】
2005526139.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｐ１、Ｐ２、およびＱは請求項１において定義した通りである）で示される化合物の製造法であって、式（３）
【化４】
2005526139.tif 000020
〔式中、
Ｘ、Ｒ’、Ｐ１、およびＰ２は請求項１において定義した通りであり；
Ａは、ＯＨ、Ｏ（ＣＯＲｚ）、または脱離基であり；そして
Ｒｚはヒドロカルビル基であって、好ましくはＣ１−６アルキル基である〕で示される化合物と、Ｑの性質に応じて、ウィッティヒ試薬、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、Ａｓを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ａｓを含有するウォーレン試薬、Ｓｂを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｓｂを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、Ｐ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、Ｓｂ（Ｖ）脱離基、またはイリド前駆体を形成するのに適した試薬とを反応させることを含む前記製造法。
【請求項９】
式
【化５】
2005526139.tif 000021
〔式中、Ｙは−ＰＯ（Ｒ）２であり、Ｒ’はＣ１−６アルキル基であって、最も好ましくはｔ−ブチル基である〕で示される化合物が、式
【化６】
2005526139.tif 000022
の化合物と式ＰＲ３またはＰ（ＯＲ）３（式中、各Ｒは独立的に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基である）の化合物との反応によって製造される、請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
式
【化７】
2005526139.tif 000023
〔式中、Ｙは−ＰＯ（Ｒ）２であり、Ｒ’はＣ１−６アルキル基であって、最も好ましくはｔ−ブチル基である〕で示される化合物が、
ａ）  式
【化８】
2005526139.tif 000024
の化合物と式Ｒ２Ｐ−Ｔ（式中、Ｔはハロゲンであって、好ましくはＣｌであり、Ｒは置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基である）の化合物とを反応させること；および
ｂ）  工程ａ）において得られる化合物を転位させること；
によって製造される、請求項８記載の製造法。
【請求項１１】
式Ｒ２Ｐ−Ｔの化合物がＰｈ２ＰＣｌである、請求項１０記載の製造法。
【請求項１２】
式４
【化９】
2005526139.tif 000025
（式中、Ｒ’、Ｘ、Ｐ１、およびＰ２は請求項１において定義した通りである）で示される化合物の製造法であって、式ＲｘＣＨ＝Ｏ（式中、ＲｘはＨまたは有機基である）の化合物と、ＱがＹであって、Ｙが、ウィッティヒ試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、もしくはウォーレン試薬を形成する基である場合の式１の化合物、あるいはＱがＹであって、Ｙがイリド前駆体であるときは式１の化合物から得られるイリドとを反応させることを含む前記製造法。
【請求項１３】
Ｒｘが、５員もしくは６員の芳香環またはヘテロ芳香環を１つ、２つ、あるいはそれより多く含む、請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
塩基の存在下で行われる、請求項１２または１３に記載の製造法。
【請求項１５】
ＱがＹであって、Ｙがイリド前駆体である場合の、請求項１記載の式１の化合物と塩基とを反応させ、これによってイリドを形成させることを含む、イリドの製造法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の製造法によって得ることができるイリド。
【請求項１７】
式５
【化１０】
2005526139.tif 000026
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｘ、およびＲ’は請求項１において定義した通りである）で示される化合物の製造法であって、Ｑが−ＯＺまたは−ＳＺであって、ＺがＰ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基である場合の、請求項１記載の式１の化合物と部分Ｎｕを含んだ求核試薬とを反応させることを含む前記製造法。
【請求項１８】
求核試薬が式［Ｒｘ−（ＣＲｙＲｚ）］ｎＭ（式中、Ｍは、ｎが１または２である場合の原子価ｎの金属性基であり、Ｒｘは前記にて定義した通りであり、ＲｙとＲｚは互いに独立的に、Ｈ、ヒドロカルビル基、または脱離基であり、但しＲｙとＲｚの両方が脱離基ではない）を有する、請求項１７記載の製造法。
【請求項１９】
Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、スズ、グリニャール金属塩、またはグリニャール金属塩の金属交換反応によって得られる銅化合物もしくは亜鉛化合物である、請求項１８記載の製造法。
【請求項２０】
ＲｙとＲｚの一方が脱離基であり、式５の化合物を脱離反応にて処理し、これによって請求項１２記載の式４の化合物を形成させる、請求項１８記載の製造法。
【請求項２１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６記載のイリドの、医薬、好ましくはスタチンを製造するための中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定の中間体化合物、前記中間体化合物の製造法、および前記中間体の使用法に関する。
本発明の第１の態様によれば、式（１）
【０００２】
【化１】
2005526139.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｘは、置換されていてもよいヒドロカルビル連結基であり；
Ｒ’は、置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
Ｐ１とＰ２は保護基であり；
Ｑは、式Ｙ、−ＯＺ、または−ＳＺで示される基であり；
Ｙは、ウィッティヒ試薬（Wittig reagent）、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、Ａｓを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬（Horner-Wadsworth Emmons reagent）、Ａｓを含有するウォーレン試薬（Warren reagent）、Ｓｂを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｓｂを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、またはイリド前駆体（ylid precursor）を形成する基であり；そして
Ｚは、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、Ｐ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基を形成する基である〕で示される化合物が提供される。
【０００４】
ＸとＲ’で示されるヒドロカルビル基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、また過置換（per-substituted；例えば過ハロゲン化）されていてもよい。置換基の例としては、ハロ（特に、フロオロとクロロ）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６分岐アルコキシを含めたＣ１−６アルコキシ）、およびオキソなどがある。
【０００５】
Ｘは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基〔特に、式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜４である）で示される基〕であるのが好ましく、式−ＣＨ２−の基であるのが最も好ましい。
【０００６】
Ｒ’はアリール基（例えばフェニル基）であってよく、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。Ｒ’は、直鎖であっても又は分岐鎖であってもよいＣ１−６アルキル基であるのが特に好ましく、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。Ｒ’は、ｔ−ブチル基であるのが最も好ましい。
【０００７】
Ｐ１またはＰ２で示されている保護基としては、ヒドロキシ基を保護するために一般的に使用されるような保護基、例えば、「Green & Wutz,Protecting Groups in Organic Synthesis; Publ. Wiley」（該文献を援用により本明細書に含める）に記載の保護基、がある。保護基の例としては、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、およびトリアルキルシリル基（例えばトリ−Ｃ１−４アルキルシリル基、特にｔ−ブチルジメチルシリル基）などがある。多くの好ましい実施態様においては、Ｐ１とＰ２が一緒になって、１，３−ジヒドロキシ部分に対する保護基（例えばケタール、好ましくはアセトニド基、またはカルバメート）を形成する。Ｐ１とＰ２が一緒になって、式＞Ｃ（ＣＨ３）２の基を示すのが最も好ましい。
【０００８】
ＹまたはＺが、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、またはウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体であるとき、このような化合物は、当該技術分野において公知の方法（例えば、酸化および／または転位）によってホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬またはウォーレン試薬に転化させることができる、ということが認められよう。
【０００９】
Ｙがイリド前駆体であるとき、このような基は、当該技術分野において公知の方法〔例えば、塩基（好ましくは強塩基）と反応させてプロトンを除去し、これによってイリドを形成させる〕によってイリドに転化させることができる、ということが認められよう。このようなプロセス及びこのようなプロセスによって得られるイリドは、本発明の別の実施態様を形成する。イリドを生成させるのに使用できる塩基は当該技術分野においてよく知られており、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、もしくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基；水酸化アンモニウム等のアルカリ性水酸化物もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ性炭酸塩；アルキルリチウム化合物等の強塩基；ナトリウムアミン、カリウムアミン、もしくはリチウムアミン、またはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ塩基（ａ  ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｂａｓｅ）；アルカリ金属アルコキシド等のアルコキシド塩；ＮａＨ等の金属水素化物；ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム塩；または１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩；などがある。
【００１０】
Ｚで示すことができる基としては、式−ＥＲ２、−Ｅ（ＯＲ）２、−Ｅ（Ｒ）（ＯＲ）、−Ｅ（ＳＲ）２、−Ｅ（Ｒ）（ＳＲ）、−Ｅ（ＯＲ）（ＳＲ）、−ＥＯ（Ｒ）２、−ＥＯ（ＯＲ）２、−ＥＯ（Ｒ）（ＯＲ）、−ＥＯ（Ｒ）（ＳＲ）、−ＥＯ（ＯＲ）（ＳＲ）、−ＥＯ（ＳＲ）２、−ＥＳ（Ｒ）２、−ＥＳ（ＯＲ）２、−ＥＳ（Ｒ）（ＯＲ）、−ＥＳ（Ｒ）（ＳＲ）、−ＥＳ（ＳＲ）（ＯＲ）、または−ＥＳ（ＳＲ）２で示される基があり、このときＥは、Ｐ、Ａｓ、またはＳｂであり、各Ｒは独立的に、水素または置換されていてもよいヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−６アルキル基やフェニル基）である。Ｚで示すことができるＰ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基としては、式−ＥＯ（Ｒ）２、−ＥＯ（ＯＲ）２、−ＥＳ（Ｒ）２、−ＥＳ（ＯＲ）２、−ＥＯ（ＳＲ）２、および−ＥＳ（ＳＲ）２で示される基があり、ここにおいてＲは前記にて定義した通りである。このような脱離基は、求核試薬、特にカルバニオン型の求核試薬（例えば、有機リチウム塩やグリニャール型試薬等の有機金属求核試薬）によって置き換えが可能である。Ｚで示すことができる好ましい基としては、−ＰＲ２；−Ｐ（ＯＲ）２；−Ｐ（ＳＲ）２；−ＰＯ（Ｒ）２；−ＰＳ（Ｒ）２；−ＰＯ（ＯＲ）２；−ＰＳ（ＯＲ）２；および−ＰＳ（ＳＲ）２があり、このとき各Ｒは独立的に、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいアリール基（特にフェニル基）である。Ｚで示すことができる最も好ましい基は−ＰＰｈ２である。
【００１１】
Ｙで示すことができる基としては、Ｚで示すことができる上記の基、ならびに式−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ、−（ＳＲ２）＋Ｘ−、−（ＮＲ３）＋Ｘ−、ＰＲ３＋Ｘ−、ＳｂＲ３＋Ｘ−、およびＡｓＲ３＋Ｘ−で示される基があり、このとき各Ｒは独立的に、水素または置換されていてもよいヒドロカルビル基（好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基）であり；Ｘは、一価アニオン（好ましくはハロゲン化物イオン、特にヨウ化物イオン）である。
【００１２】
Ｑは、Ｙが式−ＰＲ２、−Ｐ（ＯＲ）２、−ＰＯ（ＯＲ）２、または−ＰＯ（Ｒ２）で示される基である場合の式Ｙの基であるのが好ましく、このとき各Ｒは独立的に、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはｓｅｃ−ブチル）、または置換されていてもよいフェニルである。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は式２
【００１４】
【化２】
2005526139.tif 000004
【００１５】
〔式中、
Ｒ’はＣ１−６アルキル基であって、最も好ましくはｔ−ブチル基であり；そして
Ｙは−Ｐ（ＯＲ）２、−ＰＲ２、−ＰＯ（ＯＲ）２、または−ＰＯ（Ｒ２）であって、このとき各Ｒは独立的に、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはｓｅｃ−ブチル）または置換されていてもよいフェニルである〕で示される化合物である。
【００１６】
本発明による特に好ましい化合物は、Ｙが−ＰＯ（ＯＣＨ３）２、−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、−ＰＯ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）２、または−ＰＯ（Ｐｈ）２である場合の式２の化合物である。
【００１７】
本発明の第２の態様によれば、式（１）
【００１８】
【化３】
2005526139.tif 000005
【００１９】
の化合物の製造法が提供され、前記製造法は、式（３）
【００２０】
【化４】
2005526139.tif 000006
【００２１】
〔式中、
Ｘ、Ｒ’、Ｐ１、およびＰ２は上記した通りであり；
Ａは、ＯＨ、Ｏ（ＣＯＲｚ）、または脱離基であり；そして
Ｒｚは置換されていてもよいヒドロカルビル基であって、好ましくはＣ１−６アルキル基である〕で示される化合物と、Ｑの性質に応じて、ウィッティヒ試薬、Ｐを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｐを含有するウォーレン試薬、Ａｓを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ａｓを含有するウォーレン試薬、Ｓｂを含有するホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、Ｓｂを含有するウォーレン試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＰ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＡｓ（ＩＩＩ）前駆体、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、ウォーレン試薬のＳｂ（ＩＩＩ）前駆体、Ｐ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、Ｓｂ（Ｖ）脱離基、またはイリド前駆体を形成するのに適した試薬とを反応させることを含む。
【００２２】
Ａで示すことができる脱離基の例としては、ハロゲン（特に、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、および置換されていてもよいアリールもしくはアルキルスルホネート（特に、トシラート（tosylate）、ブロシラート（brosylate）、メシラート（mesylate）、トリフルオロメシラート（trifluoromesylate）、およびトリフラート（triflate））がある。反応は、例えば、式３の選択された化合物に対する選定基Ａと選定試薬とに応じた、Ｑで示される所定部分を形成させるための、当該技術分野において公知の条件下にて行う。一般には、反応は不活性有機溶媒の存在下で行う。極性溶媒も非極性溶媒も使用することができ（特に、非プロトン性溶媒）、例としては、炭化水素（特にトルエン）、クロロカーボン（特に、ジクロロメタンやクロロホルム）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（ジオキサンとテトラヒドロフランを含む）、およびアミド（例えばジメチルホルムアミド）がある。実質的に無水の条件を使用するのが好ましい。
【００２３】
ＱがＯＺまたはＳＺであって、Ｚが三価の基Ｅを含んだ基〔例えば、前記したような式ＥＲ２、Ｅ（ＯＲ）２、またはＥ（ＳＲ）２で示される基〕である場合の式１の化合物を製造するためには、Ａが−ＯＨまたは−ＳＨである場合の式３の化合物を、Ｄが置き換え可能な基〔一般には、Ｒ基、ＯＲ基、ＳＲ基、またはハロゲン（特に、塩素または臭素）〕である場合の式Ｄ−Ｚの化合物と反応させることができる。反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、もしくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基；水酸化アンモニウム等のアルカリ性水酸化物もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ性炭酸塩；アルキルリチウム化合物等の強塩基；ナトリウムアミン、カリウムアミン、もしくはリチウムアミン、またはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ塩基；ＮａＨ等の金属水素化物；アルカリ金属アルコキシド等のアルコキシド塩；ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム塩；または１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩；の存在下にて塩基性条件下で行うのが好ましい。
【００２４】
ＱがＹであって、Ｙが五価成分Ｅを含んだ基〔例えば、前記したような式ＥＯ（Ｒ）２、ＥＯ（ＯＲ）２、ＥＳ（Ｒ）２、ＥＳ（ＯＲ）２、ＥＯ（ＳＲ）２、またはＥＳ（ＳＲ）２で示される基〕である場合の式１の化合物は、ＱがＯＺまたはＳＺであって、Ｚが、三価の基Ｅ〔例えば、式ＥＲ２、Ｅ（ＯＲ）２、またはＥ（ＳＲ）２で示される基〕を含んだ対応する基である場合の対応化合物の転位によって製造することができる。このような転位は、求核試薬による処理、加熱、またはフリーラジカルとの反応によって達成することができる。このような条件の例が、「Chem Rev (1984) 84, 577」および「J Am Chem Soc (1959) 81, 1243」に記載されている（このような条件を援用により本明細書に含める）。
【００２５】
ＱがＹであって、Ｙが、−（ＳＲ２）＋Ｘ−、−（ＮＲ３）＋Ｘ−、（ＰＲ３）＋Ｘ−、ならびに対応するＡｓ化合物およびＳｂ化合物である場合の式１の化合物は、Ａがハロゲン（特にヨウ素）である場合の式３の化合物と、式Ｒ２Ｓの化合物、第四アンモニウム塩、または式ＰＲ３の化合物（または対応するＡｓ化合物もしくはＳｂ化合物）（式中、Ｒは、好ましくはＣ１−６アルキルまたはアリールであり、最も好ましくはＰＰｈ３である）とを反応させることによって製造することができる。式Ｒ２Ｓの試薬または式ＰＲ３の化合物（または対応するＡｓ化合物もしくはＳｂ化合物）が使用される場合、反応は塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、もしくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基；水酸化アンモニウム等のアルカリ性水酸化物もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ性炭酸塩；アルキルリチウム化合物等の強塩基；ナトリウムアミン、カリウムアミン、もしくはリチウムアミン、またはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ塩基；ＮａＨ等の金属水素化物；アルカリ金属アルコキシド等のアルコキシド塩；ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム塩；または１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩）の存在下で行われる。第四アンモニウム化合物が使用される場合、反応は強塩基（例えば上記の塩基）の存在下で行われる。
【００２６】
本発明の第２の態様における好ましい実施態様においては、Ｙが−ＰＯ（Ｒ）２である場合の前記式２の化合物は、式
【００２７】
【化５】
2005526139.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ’は前記にて定義したとおりである）の化合物と式ＰＲ３またはＰ（ＯＲ）３〔式中、各Ｒは独立的に、水素、置換されていてもよいアルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、または置換されていてもよいフェニル基である〕の化合物との反応によって製造される。
【００２９】
本発明の第２の態様における他の好ましい実施態様においては、Ａが−ＯＨである場合の式２の化合物と、Ｔがハロゲン（好ましくはＣｌ）であって、Ｒが置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基である場合の式Ｒ２Ｐ−Ｔの化合物とを反応させる。式Ｒ２Ｐ−Ｔで示される好ましい化合物はＰｈ２ＰＣｌである。
【００３０】
式１の化合物は、有益な医薬化合物を製造するための有用なシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）である。式１の化合物は特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害作用を有する広範囲の化合物（一般にはスタチンとして知られている）を合成する上で有用である。このような化合物は一般に、炭素−炭素二重結合を介してバルキー（bulky）な（通常は環状の）有機基に連結された３，５−ジヒドロキシヘキサン酸部分を含む。式１の化合物を使用して、３，５−ジヒドロキシヘキサン酸部分またはその保護された前駆体を、アルデヒド基との反応によって、炭素−炭素二重結合の形成を伴って有機部分に結合させることができる。
【００３１】
したがって、本発明の第３の態様によれば、式４
【００３２】
【化６】
2005526139.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ’、Ｘ、Ｐ１、およびＰ２は前記にて定義したとおりである）で示される化合物の製造法が提供され、前記製造法は、式ＲｘＣＨ＝Ｏ（式中、ＲｘはＨまたは有機基である）の化合物と、ＱがＹであって、Ｙが、ウィッティヒ試薬、ホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬、またはウォーレン試薬を形成する基である場合の式１の化合物、あるいはＱがＹであって、Ｙがイリド前駆体である場合の式１の化合物から得られるイリドとを反応させることを含む。
【００３４】
多くの実施態様において、Ｒｘは、１つ、２つ、またはそれ以上の環（好ましくは５員もしくは６員の環）を含み、しばしば少なくとも１つの環式または複素環式の芳香基（一般には、１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香環）を含む。このような置換基としては、二環式の共役環系を形成してよい１つ以上の環式基、１つ以上のアリール置換基（特に、それ自体が置換されていてもよいフェニル置換基）、および１つ以上のアルキル置換基（シクロアルキル置換基を含む）がある。一般には、Ｒｘはヘテロ芳香族基であり、しばしば１つ又は２つのヘテロ原子（最も一般的には窒素原子）を含む。
【００３５】
本発明の第３の態様の製造法は一般に、塩基（アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物等の金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド等のアルコキシド塩、ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミン塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のジアザビシクロ塩基、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩、またはアルカリ金属水酸化物）の存在下で行われる。
【００３６】
一般には、不活性有機溶媒が使用される。極性溶媒と非極性溶媒の両方を使用することができ、こうした溶媒の例としては、炭化水素（特にトルエン）、クロロカーボン（特に、ジクロロメタンやクロロホルム）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（ジオキサンとテトラヒドロフランを含む）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、およびケトン（例えばアセトン）などがある。実質的に無水の条件を使用するのが好ましい。
【００３７】
本発明の第３の態様による製造法において使用できる式ＲｘＣＨ＝Ｏの化合物の例は、Ｒｘが
【００３８】
【化７】
2005526139.tif 000009
【００３９】
のうちの１つである場合の化合物である。
Ｒｘに関して記載されている複素環は、置換可能などの位置が−ＣＨＯ基で置換されていてもよく、また１種以上の置換基でさらに置換されていてもよい。複素環系中の結合は、記載されているとおりであってもよいし、あるいは環中のいずれの位置が単結合／二重結合であってもよい。
【００４０】
本発明の第四の態様によれば、式５
【００４１】
【化８】
2005526139.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｘ、およびＲ’は、前記にて定義したとおりである）で示される化合物の製造法が提供され、前記製造法は、Ｑが−ＯＺまたは−ＳＺであって、ＺがＰ（Ｖ）脱離基、Ａｓ（Ｖ）脱離基、またはＳｂ（Ｖ）脱離基である場合の式１の化合物と、部分Ｎｕを含んだ求核試薬とを反応させることを含む。好ましい求核試薬は式［Ｒｘ−（ＣＲｙＲｚ）］ｎＭで示される化合物であり、このときＭは、ｎが１または２である場合の原子価ｎの金属性基（a metallic group）であって、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、スズ、グリニャール金属塩（例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、もしくはＭｇＩ）、またはグリニャール金属塩のトランスメタル化（transmetallation）によって得られる銅化合物もしくは亜鉛化合物であり、Ｒｘは前記にて定義した通りであり、ＲｙとＲｚは互いに独立的に、Ｈ、ヒドロカルビル基（例えばＣ１−４アルキル基）、または脱離基であり、但しＲｙとＲｚの両方が脱離基ではない。好ましい脱離基は、脱離して炭素−炭素二重結合を形成できる基である。ＲｙとＲｚの両方がＨであるか、あるいはＲｙがＨであって、Ｒｚがハロまたは保護されたヒドロキシ基であるのが好ましい。ヒドロキシのための保護基は当該技術分野においてよく知られており、メシル基、トシル基、シリル基、スルホニルオキシ基、トリフラート基、ノナフラート（nonaflate）基、トレシラート（tresylate）基、ベンゾイル基、ベンジル基、ＴＨＰ基、およびアセトキシ基などがある。求核反応の後に、保護基を除去して遊離のヒドロキシ基を形成させることができる。ＲｙまたはＲｚが、脱離して二重結合を形成できる脱離基である場合は、式５の化合物を式４の化合物に転化させることができる。
【００４３】
本発明のこれらの態様において、存在してもよい置換基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキル基）、アリール基（特にフェニル基）、シクロアルキル基（一般にはＣ３−７シクロアルキル基）、ハロ基（特に、フルオロ、クロロ、およびブロモ基）、アルコキシ基（例えばＣ１−６アルコキシ基）、アリールオキシ基（特にフェノキシ基）、アミノ基、アミド基、イミノ基、オキソ基、ニトロ基、スルホ基、およびスルホンアミド基などがある。このような置換基は、それら自体が１つ以上の置換基を有してよい〔例えば、アルキル基、および特にフェニル基は通常、１つ以上の置換基（特にＦ原子）でさらに置換されている〕。アリール基は、ヘテロアリールを含めたさらなるアリール、または脂環式の環が組み込まれた縮合環構造を含んでいてもよい。
【００４４】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。
（実施例１）
【００４５】
【化９】
2005526139.tif 000011
【００４６】
【表１】
2005526139.tif 000012
【００４７】
手順
ヘキサノエートアセテート（１．０ｇ）、亜リン酸トリエチル（１．２ｇ）、４Åモレキュラーシーブ（１．７ｇ）、およびアセトニトリルを２５ｍｌのフラスコ中に仕込み、周囲温度で１０分攪拌した。得られたスラリーを０℃に冷却し、ＴＭＳトリフラート（０．７５ｇ）を滴下した。本混合物を１時間攪拌し、１Ｈ−ＮＭＲ分析および３１Ｐ−ＮＭＲ分析用にサンプルを採取し、上記のヘキサノエートＨＷＥ化合物が形成されていることを確認した。
【００４８】
（実施例２）
【００４９】
【化１０】
2005526139.tif 000013
【００５０】
【表２】
2005526139.tif 000014
【００５１】
手順の工程１
ヘキサノエートアルコール（２．２４ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．８８ｇ）を５０ｍｌのフラスコ中に仕込み、１８時間環流（〜４０℃）した。次いで本混合物を冷却し、減圧にて溶媒を除去して油状物を得た。
３１Ｐ−ＮＭＲにより１１６．６Ｈｚでのピークが得られ、上記Ｐ（ＩＩＩ）化合物の形成と矛盾しなかった。
【００５２】
手順の工程２
工程１から得られた油状物をトルエン（１６ｍｌ）中に溶解し、溶液を６０℃に加熱した。塩化テトラブチルアンモニウムと水酸化カリウム溶液を仕込み、本混合物を６０℃でさらに４時間加熱した。得られた生成物をトルエン中に抽出し、温水で洗浄して粗製物を得た
３１Ｐ−ＮＭＲにより２０．１Ｈｚでのピークが得られ、上記Ｐ（Ｖ）化合物の形成と矛盾しなかった。
【００５３】
（実施例３）
【００５４】
【化１１】
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【００５５】
試薬
【００５６】
【表３】
2005526139.tif 000016
【００５７】
方法
ヨードヘキサノエートを亜リン酸トリエチル中に溶解し、Ｎ２雰囲気下にて１５０℃で１６時間加熱した。先ず、溶液が赤／橙色に変化し、次いで色が薄くなっていって淡黄色の溶液が得られた。１６時間後に、減圧にて亜リン酸トリエチルを除去して淡黄色の高粘度油状物を得た。ＮＭＲ分析により、ヨードヘキサノエートがホーナー−ウォズワース・エモンズ試薬に完全に転化されていることが明らかになった。
【国際調査報告】
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