(57)【要約】  本発明は、１７−β−エストラジオール及びノルエチステロンの経鼻送達用医薬組成物に関するものである。その水性溶液は、さらに、特定の量の部分メチル化シクロデキストリンを含有している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
部分メチル化シクロデキストリンを含有している、場合により水和型であってもよい１７−β−エストラジオール、及びノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンの、経鼻投与用の水性溶液の形態の医薬組成物であって、
−  溶液１ml当たり２．２〜２．８mgの量のエストラジオール、
−  溶液１ml当たり３．５〜４．５mgの量のノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロン、及び
−  溶液１ml当たり６０〜７０mgの量の部分メチル化シクロデキストリン、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
エストラジオールが半水和型であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ノルエチステロン（ＮＥＴ）を含有していることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、ランダム部分メチル化されており、メチル化された基による平均置換度がおよそ１．７である（ＲＡＭＥＢ）ことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
−  溶液１ml当たり２．５mgのエストラジオール半水和物、
−  溶液１ml当たり３．９３mgのＮＥＴ、
−  溶液１ml当たり６５mgのＲＡＭＥＢを含有していることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−β−エストラジオール及びノルエチステロンの経鼻投与用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
女性において、エストロゲン不足は、短期的には女性の７０％における更年期障害、長期的には女性の３０％における骨粗鬆症及び心血管リスク増加の原因となる。閉経のための補充治療は、コンプライアンスに関係した問題に直面し続けており、それは、現在利用可能な医薬形態によっては部分的にしか改善されていない。
【０００３】
広範に使用されている錠剤は、よく確立されており、かつ単純であるという利点を有しているが、この剤形には、用量を調整するための柔軟性が欠如している。さらに、腸及び肝臓における初回通過効果が、代謝的な欠点の原因となる。経皮系は、初回通過効果が回避されることを可能にするが、不充分な局所許容性、送達される用量の可変性、及び用量の調整の難しさのような重大な短所を有する。鼻経路は、肝臓における初回通過効果を回避し、同時に、噴霧回数の単純な変更による投与用量の容易な調整を可能にしつつ、活性成分の全身投与を可能にする。
【０００４】
同一製剤における１７−β−エストラジオール及びプロゲスターゲン（progestagen）の組み合わせは、以下の理由のため特に重要である。子宮摘出を受けていない女性においては、子宮内膜に対するエストラジオールの増殖効果に対抗し、それにより過形成及び子宮内膜癌のリスクを低下させるためにプロゲスターゲンの添加が不可欠である。同一製剤における組み合わせは、プロゲスターゲンの効率的な摂取を確実にし、それにより良好なコンプライアンスを保証し、従って治療の有効性を保証する。
【０００５】
先行技術は、特に、１７−β−エストラジオール及びプロゲステロンのような性ホルモンの女性への鼻内投与用の、シクロデキストリンを含む製剤を記載している特許明細書ＥＰ  ０  ３４９  ０９１、又はプロテスターゲン及びシクロデキストリンを含む鼻用組成物を記載している特許明細書ＥＰ  ０  ６８９  ４４２により例示される。
【０００６】
これらの特許明細書は、性ホルモン及びシクロデキストリンを含む鼻用組成物の一般的な記載を提供しているが、構成要素の各々の量を全く示していない。
【０００７】
これらの製剤において、シクロデキストリンは、経鼻投与のために使用され得る透明な溶液を得るために、ホルモンを複合体化することにより、それらを水性媒体に溶解することが可能になっている。そのような溶液は、安定である必要があり、鼻経路により投与される場合には、治療活性のために十分な量のホルモンの放出を可能にしなければならない。
【０００８】
従って、解決すべき課題は、安定であり、かつ鼻生理学と適合性の溶液が得られるよう二つのホルモンが複合体化されることを可能にし、鼻粘膜からのホルモンの良好な吸収を可能にし、そして所望の治療効果を生ずるために十分なホルモンのバイオアベイラビリティを可能にする量のシクロデキストリンを含有している、エストラジオール及びノルエチステロンの投与のための鼻用製剤を提供することである。
【０００９】
１７−β−エストラジオール、プロゲスターゲン及びシクロデキストリンを同時に含み、かつ治療基準を満たすことができる鼻用製剤の提供は、特に複雑であることが判明している。
【００１０】
実際、そのような鼻用製剤において、鼻粘膜からの性ホルモンの吸収は、投与される水性溶液にホルモンが予め溶解している場合にのみ可能である。他方、そのような溶液においては、所望の治療効果を達成するために必要な量のホルモンが存在することのみならず、治療効果のない複合体化生成物が多量に吸収されることを回避するため、それらが鼻粘膜を通過する時点で、複合体解離が可能な限り完全であることも不可欠である。最後に、そのような製剤においては、シクロデキストリンにより引き起こされる副作用を省くため、この賦形剤の量が可能な限り少ないことも望ましい。
【００１１】
それらのホルモンは、水性媒体に難溶性であり、シクロデキストリンのような複合体化剤の使用は、それらの可溶化を可能にする。しかしながら、１７−β−エストラジオール及びプロゲスターゲンのような二つの性ホルモンを含有している鼻用製剤において、複合体の形成は、複合体化される二つの活性成分の各々のための複合体化剤の量の単純な相加ではないことが判明している。驚くべきことに、そのバランスは、より少量の複合体化剤を使用して達成されることが示されている。
【００１２】
他方、物理的に安定な複合体化生成物の溶液を得るために必要とされる最小量より多い量の複合体化剤の添加は、二つの活性成分のバイオアベイラビリティの減損をもたらし、従って所望の治療効果を得るために必要な活性成分の用量の増加をもたらす。しかしながら、所望の効果を得るために必要とされる最小量に、活性成分の量を低下させることは不可欠である。
【００１３】
前記の先行技術文献は、いずれも、これらの問題が予見され解決されることを可能にしなかった。
【００１４】
より具体的には、本発明は、
−  溶液１ml当たり２．２〜２．８mgの量のエストラジオール、
−  溶液１ml当たり３．５〜４．５mgの量のノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロン、及び
−  溶液１ml当たり６０〜７０mgの量の部分メチル化シクロデキストリン、を含むことを特徴とする、部分メチル化シクロデキストリンを含有している、場合により水和型であってもよい１７−β−エストラジオール、及びノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンの経鼻投与用の水性溶液の形態の医薬組成物に関するものである。
【００１５】
好ましくは、本発明に係る組成物は、以後ＲＡＭＥＢと記載する、メチル化された基による平均置換度がおよそ１．７であるランダム部分メチル化シクロデキストリンを含有しているであろう。
【００１６】
本発明に係る組成物において、エストラジオールは好ましくは半水和型である。
【００１７】
本発明に係る組成物において、プロゲスタゲンは好ましくはノルエチステロンであろう。
【００１８】
本発明に係る水性溶液のｐＨは、好ましくは、溶液の等張性が維持されることを可能にし、場合によっては鼻のｐＨを模倣するためのｐＨ６への調節を可能にする塩化ナトリウム溶液の添加により得られる生理的ｐＨであろう。
【００１９】
本発明に係る好ましい組成物は、
−  溶液１ml当たり２．５mgのエストラジオール半水和物、
−  溶液１ml当たり３．９３mgのＮＥＴ、
−  溶液１ml当たり６５mgのＲＡＭＥＢを含有していることを特徴とする、ＲＡＭＥＢを含有している１７−β−エストラジオール及びノルエチステロン（ＮＥＴ）の経鼻投与用の水性溶液である。
【００２０】
本発明に係る医薬組成物は、各スプレーにより、所望の治療効果を得るために必要な量の活性成分を送達する、経鼻投与を可能にする装置により投与されるであろう。鼻用溶液は、好ましくは、７０μlのスプレーが分配されることを可能にする計量ポンプが取り付けられたボトルに梱包される。各スプレーにより、計量ポンプは、７０μl当たり１５４〜１９６μgのエストラジオール（半水和物）及び２４５〜３１５μgのノルエチステロンの量の活性成分を含有している本発明に係る鼻用溶液をそのような量、送達するであろう。
【００２１】
本発明に係る医薬組成物の例
本発明に係る鼻用水性溶液の組成物１ml当たり：
エストラジオール半水和物  ．．．  ２．５mg
ノルエチステロン  ．．．．．．．  ３．９３mg
ＲＡＭＥＢ  ．．．．．．．．．．  ６５mg（６．５％）
塩化ナトリウム  ．．．．．．．．  ９mg
溶液のｐＨは６である。
【００２２】
この組成物を、同量の活性成分のためＲＡＭＥＢ  ７５mg（７．５％）を含有している溶液と比較して、エストラジオール及びノルエチステロンの血漿中濃度を決定するため、臨床的に試験した。
【００２３】
下記曲線は、エストラジオールの動力学に対するＲＡＭＥＢの濃度の効果を示す。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
これらの結果は、ＲＡＭＥＢの濃度が増加した場合（ＲＡＭＥＢ  ７．５％）、およそ３０％のバイオアベイラビリティの減損が観察されることを示しており、６．５％ＲＡＭＥＢを含有している本発明に係る鼻用溶液は、所望の治療効果をもたらすエストラジオールの血漿中濃度が得られることを可能にするが、７．５％ＲＡＭＥＢを含有している鼻用溶液は、所望の治療効果を得るために企図され得ないようなバイオアベイラビリティの減損をもたらす。
【００２６】
エストラジオールの所望のバイオアベイラビリティを達成するため、より多量の活性成分と共に７．５％ＲＡＭＥＢを含有している溶液を調製したところ、その溶液は、活性成分が経時的に再沈殿するため使用不可であることが判明した。
【００２７】
同量の活性成分を含有しているが、溶液１ml当たり５５mgに等しい量のＲＡＭＥＢを含有しているもう一つの鼻用溶液を調製したところ、その溶液は、活性成分が経時的に再沈殿するため使用不可であることが判明した。
【００２８】
これらの結果は、ノルエチステロンの動力学に関しても観察された。
【００２９】
従って、これらの実施例から、本発明に係る水性組成物のみが、活性成分の再沈殿が起こらない安定な溶液を得ることを可能にするのみならず、所望の治療効果をもたらす、活性成分の最大のバイオアベイラビリティを確実にする溶液を得ることも可能にすることが証明された。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、エストラジオールの動力学に対するＲＡＭＥＢの濃度の効果を示す。
【国際調査報告】
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