(57)【要約】本発明は、フッ素原子を含む一般式（Ｉ）の、新規で強力なＤＰＰ−ＩＶ酵素阻害剤に関する。    【化４】2005529078.tif 000025
2005529078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアジニル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基もしくはフェニル基；または、チエニル、フリルもしくはベンジル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、または（７）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物、および水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、または（７）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項ｌに記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（１）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（２）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換したフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（３）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項６】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（４）または（５）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、
Ｂが、式（６）または（７）の基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ３が、フッ素原子を表す、
一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、並びに、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物。
【請求項８】
Ｒ１が、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、クロロおよびシアノ置換されたピリダジニル、シアノ置換された２−ピリジニルを意味し、Ｂが式（１）の基を表し、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の請求項２および３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、クロロおよびシアノ置換されたピリダジニル、シアノ置換された２−ピリジニルを意味し、Ｂが式（２）の基を表し、Ｒ２およびＲ３が、フッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の請求項２および４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、クロロおよびシアノ置換されたピリダジニル、シアノ置換された２−ピリジニルを意味し、Ｂが式（３）の基を表し、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の請求項２および５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、クロロおよびシアノ置換されたピリダジニル、シアノ置換された２−ピリジニルを意味し、Ｂが式（４）または（５）の基を表し、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の請求項２および６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、クロロおよびシアノ置換されたピリダジニル、シアノ置換された２−ピリジニルを意味し、Ｂが式（６）または（７）の基を表し、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の請求項２および７に記載の化合物。
【請求項１３】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１５】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（２−ピラジニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１６】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１７】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１８】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル。
【請求項１９】
請求項１ないし１８に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または、その塩、異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物を含む薬剤調合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義されたものと同じである］の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は上記定義の通りである］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は上記定義の通りである］の化合物と反応させて、得られた一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を反応混合物から分離することを特徴とする方法。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶ酵素の活性を阻害するのに適切な薬剤調合物の調製のための、および、ＤＰＰ−ＩＶ酵素の活性に関係している疾患の治療および予防を目的とする、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義されたものと同じである］の化合物の使用。
【請求項２２】
ＤＰＰ−ＩＶ酵素の活性を阻害するのに適切な薬剤調合物の調製のための、および、糖尿病の治療および予防を目的とする、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義されたものと同じである］の化合物の使用。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は、請求項１ないし１２に定義の通りである］の化合物、並びにその異性体および塩。
【請求項２４】
一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義の通りである］の化合物、およびその異性体。
【請求項２５】
一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は、請求項１ないし１２に定義の通りであり、Ｙは、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］の化合物、並びにその異性体および塩。
【請求項２６】
一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義の通りである］の化合物、およびその異性体。
【請求項２７】
一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義の通りである］の化合物、並びにその異性体および塩。
【請求項２８】
一般式（ＩＸ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１ないし１２に定義の通りである］の化合物、およびその異性体。
【請求項２９】
請求項１ないし１８に定義される一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、請求項２２ないし２７に記載の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性を有する一般式（Ｉ）の新規な化合物、並びにその塩、その溶媒和物およびその異性体、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の応用、一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、その調製方法、並びに、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、リンパ球表面糖蛋白質ＣＤ２６、すなわち１１０ｋダルトンのモル質量を有するポリペプチドと同一であり、哺乳類の組織および器官で形成される。この酵素は、とりわけ肝臓、ランゲルハンス島、腎皮質、肺、並びに、前立腺および小腸のある種の組織の中に見出すことができる。さらに、かなりのＤＰＰ−ＩＶ活性が、体液中で観察することができる（血漿、血清および尿の場合のように）。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、最後から２番目のアミノ酸が主としてプロリン、アラニンまたはヒドロキシプロリンであるペプチドのＮ末端からジペプチドを切断する、固有の特異性を有するセリンプロテアーゼ系酵素である。ＤＰＰ−ＩＶ酵素は、体内のグルカゴン様のペプチド、ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびペプチド−２（ＧＬＰ−２）を分解する役割を果たす。酵素ＧＬＰ−１は、膵臓のインシュリン産生を強力に刺激し、したがって、それは、グルコースホメオスタシスに直接に良好な効能を及ぼし、このため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、非インシュリン依存性真正糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびＤＰＰ−ＩＶ酵素活性に関係しているその他疾患の治療および予防に適する。この疾患には、それらに限らないが、糖尿病、肥満症、高脂血症、外皮または粘膜障害、乾癬、腸障害、便秘、脳脊髄炎などの自己免疫障害、糸球体腎炎、脂肪栄養障害、および組織損傷などの補体仲介障害、不安、欝状態、不眠症、分裂病、癲癇、痙攣、および慢性痛覚などの心身相関的、抑鬱性、および神経精神病学的疾患、ＨＩＶ感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、鬱血性心不全、腫瘍、並びに、ストレス誘起性流産が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、新規な、有効な、安定な、かつ安全なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物、並びに、これらの化合物の塩、異性体および溶媒和物が、現状技術と比較して、その活性、作用の継続時間、安定性および毒性に関してかなりの利点を有することを見出した。式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニル環よりなる窒素含有芳香族部分を表し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、もしくはフェニル基；または、チエニル、フリルもしくはベンジル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のＣ１〜４アルキル、および／またはＣ１〜４アルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；フェニルエテニル基、または、アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、またはピロリジン−１−イル基；を意味する］、Ｂは、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）または（７）による基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフルオロ原子を表し、Ｒ３は、フルオロ原子を表す。認められた専門用語と一致して、フルオロピロリジン基の位置２における炭素原子の立体配置はＳが有利であり、一方、位置４における炭素原子のそれは、ＳまたはＲである。
【０００６】
本発明の一実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、この化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯの−アシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）または（７）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【０００７】
本発明の別の実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、該化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（１）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【０００８】
本発明の別の実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、該化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（２）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【０００９】
本発明の別の実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、該化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（３）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【００１０】
本発明の別の実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、該化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（４）または（５）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【００１１】
本発明の別の実施形態には、一般式（Ｉ）の化合物、並びに、該化合物の塩、異性体、互変異性体、溶媒和物および水和物が含まれ、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個の芳香環、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾリル環よりなる窒素含有芳香族部分を意味し、それが、互いに独立して、次の基のうちの１個もしくは２個により場合によって一置換または二置換されており：Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基；または、チエニルもしくはフリル基；または、ｐ−トルエンスルホニル基；または、式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基、［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基；１個もしくは複数のアルキル、および／またはアルコキシ、またはニトロ基、あるいはハロゲン原子によって置換されているフェニル、ピリジルもしくはフェニルエテニル基；アルキレン−ジオキシ基によって置換されているフェニルエテニルもしくはフェニルエチル基；ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル基、を意味する］、Ｂは、式（６）または（７）の基を表し、Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、Ｒ１、ＢまたはＲ２、およびＲ３が、その任意の組合せを含めて、表１〜３に挙げた基であり、例えば、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（２−ピラジニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルである。
【００１３】
用語「１個もしくは２個の芳香環よりなる窒素含有芳香族部分」には、本特許出願の優先日の時点で知られているすべてのかかる環系が含まれる。
【００１４】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。「Ｃ１〜４アルキル基」および「Ｃ１〜４アルコキシ基」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状鎖脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は上記と同じである］の第一級アミンを一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は上記と同じである］のクロロアセチル誘導体でアルキル化し、必要に応じて、得られた化合物を、その塩または溶媒和物の一つに変換することにより、調製することができる（スキーム１）。
【００１６】
アルキル化の過程では、一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチル誘導体が過剰に加えられ、生成する塩化水素が、種々の酸結合剤に、好ましくは、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、樹脂に結合した、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＢＥＭＰ）などの塩基（これは最高の塩基として知られている）に結合する。反応は、２５〜７０℃の温度で行うのが好ましい。
【００１７】
一般式（ＩＩ）の第一級アミンは、２ステップ合成で調製される（スキーム２）。第１のステップでは、一般式（ＩＶ）の出発原料の環状第二級アミン［式中、Ｙの意味は、水素原子、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である］が、好ましくは一般式（Ｘ）のアリールハロゲニド［式中、Ｒ１の意味は上記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表す］でアリール化される。Ｒ１の意味に応じて、極性、プロトン性または非プロトン性溶媒中で、２５〜１５０℃で、好ましくはアルコール（エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール）中で、または、酸結合剤、例えば過剰のアミンまたはＤＢＵを使用して、マイクロ波加熱炉中で溶媒なしで、アリール化反応を行うことができる。
【００１８】
出発原料としては、文献から知られている、一般式（ＩＶ）の遊離アミンまたは保護された第二級アミンが、例えば、４−アセトアミノピペリジン（Ｂ＝式（１）、Ｙ＝ＣＯＣＨ３）（米国特許第３２２５０３７号）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（Ｂ＝式（１）、Ｙ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）（ジャーナルオブメディカルケミストリ（Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９、４２、２７０６）、３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（Ｂ＝式（２））および３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（Ｂ＝式（３））（シンセティックコミュニケーション（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．）、１９９８、２８、３９１９）、最後の２例の場合はＹ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（Ｂ＝式（４））、ｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル−エンド−カルバメート（Ｂ＝式（５））（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９１、３４、６５６）、ｔｅｒｔ−ブチル−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノニ−３−イル−エキソ−カルバメート（Ｂ＝式（６））、および、ｔｅｒｔ−ブチル−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノニ−３−イル−エンド−カルバメート（Ｂ＝式（７））（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９３、３６、３７２０）（Ｙ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）が、使用される。
【００１９】
第２のステップでは、保護基Ｙが、酸性の加水分解により、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は、上記定義と同じである］のアリール化アミンから除去される。反応は、水溶塩酸中または塩化水素のエタノール溶液中で、２５〜７８℃の温度で行われ、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＢの意味は、上記定義と同じである］の脂肪族または環状第一級アミンを生成する。Ｒ１が式Ｒ１ａ−ＣＯのアシル基を表す場合、一般式（ＩＶ）［式中、Ｙの意味は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である］の化合物を、有利には温度約０℃で、無機または有機塩基を、好ましくは酸結合剤としてのトリエチルアミンを使用して、一般式Ｒ１ａ−ＣＯＺ［式中、Ｚの意味は、脱離基であり、好ましくはクロロ原子である］の酸誘導体と反応させる。一般式（Ｖ）の化合物から、０〜３０℃で、酸性条件の下で、好ましくはジクロロメタン溶液中のトリフルオロ酢酸を用いて、保護基Ｙが切断され、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１の意味は、式Ｒ１ａ−ＣＯの基である］のアミンが得られる。
【００２０】
一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］の１−（２−クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルは、４ステップ合成で調製される（スキーム３）。
【００２１】
出発化合物は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護された窒素を有するフルオロプロリン誘導体、好ましくは１−フルオロプロリン誘導体［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］である。これらの化合物は、文献（テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、１９９８、３９、１１６９）に記載されている方法により調製することができる。第１のステップでは、ピバロイル塩化物またはクロロギ酸エチルエステルを用いて、混合無水物が調製され、次いで一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］のカルバモイル誘導体が形成される。ハロゲン化溶媒（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）中０〜２５℃で、反応を行うのが好ましい。
【００２２】
第２のステップでは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が、塩化水素のエタノール溶液中で切断される。０〜２５℃で加水分解が起こり、一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］のカルボキサミドの塩酸塩が得られる。このようにして得られた一般式（ＶＩＩＩ）のフルオロピロリジンカルボキサミドは、第三ステップで、好ましくは０℃で、ハロゲン化溶媒（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）中でクロロアセチル塩化物にアシル化される。かくして、一般式（ＩＸ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］のクロロアセチルカルバモイル誘導体が形成される。第４のステップでは、一般式（ＩＸ）のクロロアセチルカルバモイル誘導体が脱水されて、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３の意味は、上記定義と同じである］のクロロアセチルシアノ誘導体が生成する。脱水は、反応混合物の沸点で、ジクロロメタン中のリンオキシ塩化物で行うのが好ましい。
【００２３】
【化１】
2005529078.tif 000003
【００２４】
【化２】
2005529078.tif 000004
【００２５】
【化３】
2005529078.tif 000005
【００２６】
生物学的研究
一般式（Ｉ）を有する化合物のＤＰＰ−ＩＶ酵素阻害活性を、次の方法により測定した。
アッセイの適用条件：
ＤＰＰ−ＩＶソース：ＣａＣｏ／Ｔｃ−７細胞からの可溶化された粗製エクストラクタム
含有量：０．８〜１μｇ／アッセイ
基体：Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ）
反応：３７℃でサンプルと共に１時間のプレインキュベーション、３７℃で３０分の反応時間
停止溶液：１Ｍ  Ｎａ−酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．２）
反応混合物：１０μｌ酵素溶液、
１０μｌテスト化合物またはアッセイ緩衝液、
５５μｌアッセイ緩衝液、
２５μｌ基体、
３００μｌ停止液
測定：テカン（Ｔｅｃａｎ）プレートリーダによる分光蛍光分析の測定（Ｅｘ：３６０ｎｍ  Ｅｍ：４６５ｎｍ）
３７℃、１００ｍＭ  トリス−ＨＣｌ中、ｐＨ＝７．５（アッセイ緩衝液）でのＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の遊離により、ＤＰＰ−ＩＶ酵素とＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基体の反応を記録した。ＡＭＣの標準曲線は、濃度３１．２５μＭまで線形であり、これが、形成されるＡＭＣの相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）を使用した理由である。３６０ｎｍ励起および４６５発光フィルタを使用して（積分時間３０μｓ、ゲイン２５、フラッシュ数５０）、テカンスペクトロフルオールプラス（Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ）プレートリーダにより、それを検出した。これらの条件の下で、酵素反応は少なくとも３０分間線形であり、酵素依存関係は蛋白質２．５μｇまで（７００ＲＦＵまで）線形であった。抽出された蛋白質の１〜０．８μｇを使用して、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣのＫｍは５０μＭであった。５００μＭより高い基体濃度は、蛍光発光の検出問題を引き起こし（内部フィルタ効果）、これは、サンプルの希釈により解決することができた。活性阻害剤をできるだけ効率的に検出するように、３７℃での６０分プレインキュベーション時間を使用して、アッセイを設計した。酵素溶液１０μｌ中の蛋白質エキストラクト０．８〜１μｇを（アッセイ緩衝液：１００ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５を使用して）、１０μｌ体積のテスト化合物、および５５μｌのアッセイ緩衝液（対照の場合、６５μｌのアッセイ緩衝液）を含むウェルに加えることにより、アッセイを実施した。プレインキュベーション期間の後、２５μｌ、１ｍＭのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基体溶液を添加することにより（終濃度２５０μＭ）、反応を始めた。最終試験体積は１００μｌであり、試験溶液はテスト化合物溶液由来のＤＭＳＯ１％を含んでいた。反応時間は３７℃で３０分であり、３００μｌ、１ＭのＮａ−酢酸緩衝液、ｐＨ＝４．２を加えることにより反応を停止させた。形成されるＡＭＣの蛍光（ＲＦＵ）を、テカンスペクトロフルオールプラスプレートリーダで３６０ｎｍ励起および４６５発光フィルタを使用して（積分時間３０μｓ、ゲイン２５、フラッシュ数５０）検出した。対照のＲＦＵとブランクのＲＦＵを使用して、阻害％を算出した。
【００２７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の酵素阻害作用に特徴的なＩＣ５０値は、１００ｎＭより小さい。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および異性体は、それ自体知られている方法により、それらを、１個もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより、経口的にまたは非経口的に適用できる薬剤組成物に製剤化することができ、単位剤形として投与することができる。
【００２９】
適切な単位剤形には、錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、粉末、細粒、および経口用溶液または懸濁液などの経口用の形態、舌下、口内、気管内、眼球内、鼻腔内の形態、吸入による、局所的、経皮的、皮下的、筋内または静脈内の形態、直腸の形、並びに埋込み物が含まれる。局所用の応用例として、本発明の化合物を、クリーム、ゲル、ローションの軟膏として使用することができる。
【００３０】
一例として、本発明による化合物用の単位剤形は、錠剤の形態で、次の成分を含むことができる。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物；５０．０ｍｇ、
マンニトール；２２３．７５ｍｇ、
クロスカルメローセナトリウム；６．０ｍｇ、
トウモロコシデンプン；１５．０ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；２．２５ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム；３．０ｍｇ。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物の一日用量は、数種の因子、例えば患者の疾患の性質および重篤度、適用様式、並びに化合物自体によって決まる。本発明のさらなる詳細を、以下の実施例により示すが、特許請求の範囲はそれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００３３】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
Ｒ１の意味は２−ピリミジニル基であり、Ｂは式（４）の基を意味し、Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）においてフッ素原子を意味する。
【００３４】
ａ．）一般式（Ｖ）を有するｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート［式中、Ｒ１は２−ピリミジニルであり、ＹはＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｂは（４）基である］
１４．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（６５ｍｍｏｌ）（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９１、３４、６５６）、８．９３ｇの２−クロロピリミジン（７８ｍｍｏｌ）、および、１２．７ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン（ＤＢＵ）（８５ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール２３０ｍｌに溶解し、還流下で４時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を２５０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、２×３００ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（１：１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して白色結晶を得て、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。収率：１３．２５ｇ（６７％）。Ｍ．ｐ．：１１３〜１１５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｔ、２Ｈ）、１．６６〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｂｒ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｔ＋ｂｒ、１＋１Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）。
【００３５】
ｂ．）一般式（ＩＩ）を有する８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン［式中、Ｒ１およびＢは、ステップｌａ）に示すとおりである］。
【００３６】
１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（４３ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのトリフルオロ酢酸および１２０ｍｌのジクロロメタンの混合物に溶解した。溶液を３０分間撹拌し、蒸発させた。残渣を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、蒸発させた。この方法を３回繰り返し、最後の有機溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。層を分離し、水相を４×５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、白い粉末を得て、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。収率：６．７ｇ（７７％）。Ｍ．ｐ．：５６〜５９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（ｔ、２Ｈ）、１．６４〜１．９８（ｍ、６Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、２Ｈ）。
【００３７】
ｃ．）一般式（ＶＩＩ）のｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジンカルボキシレート［式中、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する］
５．７ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボン酸（テトラヘロンレター、１９９８、３９、１１６９）を、５７ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、この溶液にトリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、−１５℃でピバロイル塩化物３ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をその温度で１時間撹拌し、次いで、２５％のアンモニア水溶液７ｍｌを滴加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、水、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。ジエチルエーテルを添加すると、上記生成物３．９４ｇ（６９％）が結晶化した。Ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｓ、９Ｈ）；２．３〜２．９（ｍ、３−ＣＨ２）、３．６９（ｂｒ、副）＋３．８６（ｍ、主）（５−ＣＨ２）、４．５３（ｂｒ、２−ＣＨ）、６．０（ｂｒ、主）＋６．８１（ｂｒ、副）（ＮＨ２）。
【００３８】
ｄ．）一般式（ＶＩＩＩ）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドヒドロクロリド［式中、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する］
３．９３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジンカルボキシレートを、塩化水素２５％のエタノール溶液７５ｍｌ中に溶解し、室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液にジエチルエーテル１５０ｍｌを加え、得られた白色結晶物質をろ過分離した。上記生成物２．５５ｇ（８７％）が得られた。Ｍ．ｐ．：２３２〜２３３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４３〜２．５１（ｍ、副）および２．８１〜３．０５（ｍ、主）（３−ＣＨ２）、３．７１（ｔ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．４６（ｔ、１Ｈ、２−ＣＨ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、）＋８．１２（ｓ、１Ｈ）（ＮＨ２）、１０．１２（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２＋）。
【００３９】
ｅ．）一般式（ＩＸ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン−カルボキサミド［式中、Ｒ２およびＲ３は、フッ素原子を意味する］
２．５４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドヒドロクロリドを、２５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、この懸濁液にトリエチルアミン４．１ｍｌ（２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、−１０℃以下でジクロロメタン２０ｍｌ中のクロロアセチル塩化物１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、懸濁液を酢酸エチル４５０ｍｌに注ぎ、沈殿したトリエチルアミンヒドロクロリドをろ過分離し、ろ液を蒸発させ、クロロホルム−メタノールの４：１混合物の溶離液を使用して、クロマトグラフィにより精製した。上記生成物３．０ｇ（９７％）が、無色の油の形態で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３４〜２．５２（ｍ、１Ｈ）＋２．６６〜２．８３（ｍ、１Ｈ）（３−ＣＨ２）、４．０７〜４．２９（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．４０（ｑｖ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、４．７１（ｍ、１Ｈ、２−ＣＨ）、７．１７（ｂｒ、１Ｈ、）＋７．４２（ｄ、１Ｈ）（ＮＨ２）。
【００４０】
ｆ．）一般式（ＩＩＩ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル［式中、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する］
１０．４ｇ（４６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドを、２３０ｍｌのジクロロメタノール中に溶解し、それに対してリンオキシ塩化物１３ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱した（出発原料が残留している場合は、それをさらに還流する）。還流の間に、溶液が薄い黄色になり、粘着性の固体物質が沈殿した。溶液を別のポットに注ぎ、それに対して炭酸カリウム５０ｇを加えた。１時間撹拌した後、固体の塩をろ過し、溶液を蒸発させた。薄い黄色の油が得られ、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。得られた黄色の結晶を集め、ジエチルエーテル７０ｍｌを加えた。このようにして不純物が溶解して、純粋な白い固体結晶質生成物が得られた。収率：６．０ｇ（５６％）。Ｍ．ｐ．：８６〜８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７６〜２．９８（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、３．９２〜４．２６（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．４６（ｑｖ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、５．１１（ｍ、１Ｈ、２−ＣＨ）。
【００４１】
ｇ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
６．１３ｇの８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン（３０ｍｍｏｌ）、５．７４ｇの（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボ−ニトリル（２７．５ｍｍｏｌ）、および、１２．５ｍｌのトリエチルアミン（９０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中に溶解し、７０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで混合物を蒸発して、褐色がかった濃い油が得られ、それを、溶離液としてクロロホルム−メタノール（６：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して、固体生成物を得て、それを純粋なエタノールにより結晶化させた。収率：５．７ｇ（７７％）。Ｍ．ｐ．：１６２〜１６３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３２（ｔｄ、２Ｈ）、１．６〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２．６〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔｔ、１Ｈ）、３．０〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２】
【００４２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は２−ピラジニル基を意味し、Ｂは式（４）の基を意味し、Ｒ２は水素原子を意味し、Ｒ３はフッ素原子を意味する。
【００４３】
ａ．）一般式（Ｖ）を有する、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート［式中、Ｒ１は２−ピラジニルであり、ＹはＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｂは（４）基である］
０．５４ｍｌのクロロピラジン（６ｍｍｏｌ）、１．１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（６ｍｍｏｌ）、および、０．９７ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン（ＤＢＵ）（６．５ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール４０ｍｌ中に溶解し、還流下で５０時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を５０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、４回×３０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（３：１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して白色結晶を得て、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。収率：０．５５ｇ（３６％）。Ｍ．ｐ．：１２２〜１２３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４４〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）。
【００４４】
ｂ．）一般式（ＩＩ）を有する８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−アミン［式中、Ｒ１およびＢは、ステップ２ａ．）に示す通りである］。
【００４５】
３．８５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（１．２６ｍｍｏｌ）を、塩酸１２％のエタノール溶液２０ｍｌ中に溶解し、溶液を７時間撹拌した。形成された懸濁液に水２０ｍｌを加え、水溶水酸化カリウムでｐＨを１１にした。層を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させし、溶離液として酢酸エチル−メタノール−２５％の水溶ＮＨ３溶液（１７：３：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して、薄い黄色の油が得られた。収率は１６７ｍｇ（６５％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（ｔ、２Ｈ）、１．６２〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓｐ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
【００４６】
ｃ．）一般式（ＶＩＩ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボキシレート[式中、Ｒ２は水素原子を意味し、Ｒ３はフッ素原子を意味する]
１．６３ｇ（７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボン酸（テトラヘロンレター、１９９８、３９、１１６９）を、ジクロロメタン２５ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン１．２ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を加えた。０．８６ｍｌ（７ｍｍｏｌ）のピバロイル塩化物を、−１５℃で混合物に滴加し、それを１時間撹拌し、それに対して２５％の水溶アンモニウム−水酸化物溶液２ｍｌを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、およびもう一度水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。標記化合物０．８８ｇ（５４％）をジエチルエ−テルにより結晶化した。融点は１７３〜１７５℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３８（ｓ、９Ｈ）；２．０７〜２．２５（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、３．４９〜３．６７（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．１３（ｄ、１Ｈ、２−ＣＨ）、５．０７および５．３５（ｂｒ、１Ｈ、４−Ｈ）、６．９１＋７．１７（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）。
【００４７】
ｄ．）（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドヒドロクロリド
一般式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ２は水素原子を意味し、Ｒ３はフッ素原子を意味する。
【００４８】
４ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボキシレートを、塩化水素２５％のエタノール溶液７５ｍｌ中に溶解し、それを４時間室温で撹拌した。得られた白色結晶性物質をろ過分離し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして上記生成物２．５６ｇ（８８％）を得た。Ｍ．ｐ．：２５０〜２５１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３１（ｔ、１Ｈ）、２．４９〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ、）および８．０９（ｓ、１Ｈ）（ＮＨ２）、９．７（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２＋）。
【００４９】
ｅ．）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボキサミド
一般式（ＩＸ）において、Ｒ２は水素原子を意味し、Ｒ３はフッ素原子を意味する。
【００５０】
２．５４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドヒドロクロリドを、ジクロロメタン６０ｍｌ中に懸濁し、それに対してトリエチルアミン４．６ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解している１．２７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のクロロアセチル塩化物を−１０℃以下で滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、懸濁液を酢酸エチル５００ｍｌに注ぎ、沈殿したトリエチルアミンヒドロクロリドをろ過分離し、ろ液を濃縮し、クロロホルム−メタノール４：１の混合物を使用して、クロマトグラフィにより精製した。このようにして標記化合物３．０ｇ（９７％）を、無色の油として得た。それは、静置している間に結晶化した。その融点は９５〜９６℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２２〜２．５０（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、３．５７〜４．０４（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．３６（ｑｖ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃ１）、５．２２（ｄ、０，５Ｈ）および５．３９（ｄ、０，５Ｈ）（４−ＣＨ）、７．０３（ｓ、０，７４Ｈ）および７．２２（ｓ、１Ｈ）および７．５６（ｓ、０，２６Ｈ）（ＮＨ２）。
【００５１】
ｆ．）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル
一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ２は水素原子を意味し、Ｒ３はフッ素原子を意味する。
【００５２】
１．７３ｇ（４６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドを、乾燥アセトニトリル２０ｍｌおよび乾燥ジクロロメタン３０ｍｌの混合物中に溶解し、それに対してリンオキシ塩化物３２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流した。溶液を別のフラスコに注ぎ、５０ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を１時間撹拌した。固体の塩をろ過分離し、ろ液を蒸発させた後、薄い黄色の油が得られ、クロロホルムとメタノールの９：１混合物を使用して、それをクロマトグラフィにより精製した。純粋な上記生成物は、０．６ｇ（４３％）の白い結晶質固体であった。Ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２３〜２．６２（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、３．５９〜４．０６（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．４６（ｑｖ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃ１）、４．９９（ｍ、１Ｈ、２−ＣＨ）、５．３６（ｍ、０，５Ｈ）および５．６４（ｍ、０，５Ｈ）（４−Ｈ）。
【００５４】
ｇ．）一般式（Ｉ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］エキソアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物［式中、Ｒ１は２−ピラジニル基を意味し、Ｂは式（４）の基を意味し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３はフッ素原子を表す］
実施例１／ｇ．）に記載したように、２４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミンを、１９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリルと反応させた。クロロホルムとメタノールの４：１混合物を使用して、クロマトグラフィにより生成物を精製して、その二塩化水素化物を調製した。このようにして標記化合物１２５ｍｇ（２９％）を、白色結晶の形で得た。Ｍ．ｐ．：２０１〜２０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７６〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、２Ｈ）、８．９０および９．００（ｓ、２Ｈ）。
【実施例３】
【００５５】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（２−ピラジニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物
一般式（Ｉ）において、Ｒ１の意味は２−ピラジニル基であり、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する。
【００５６】
ａ．）一般式（Ｖ）を有する１−（２−ピラジニル）−４−アセトアミノ−ピペリジン［式中、Ｒ１は２−ピラジニルであり、ＹはＣＯＣＨ３であり、Ｂは（１）基である］
０．４５ｍｌのクロロピラジン（５ｍｍｏｌ）および１．６ｇの４−アセトアミノピペリジン（１０ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール１５ｍｌ中に溶解し、還流下で１４時間加熱した。溶剤を蒸発させ、溶離液として酢酸エチル−メタノール−水溶２５％ＮＨ３溶液（１７：３：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、上記結晶性の生成物０．８１ｇ（７６％）を得た。Ｍ．ｐ．：１５８〜１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４（ｄｑ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、５Ｈ）、３．０３（ｄｔ、２Ｈ）、３．７４〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、３’−Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ、５’−Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、６’−Ｈ）。
【００５７】
ｂ．）一般式（ＩＩ）を有する１−（２−ピラジニル）−４−アミノ−ピペリジン［式中、Ｒ１およびＢは、ステップ３ａ．）に示すとおりである］。
【００５８】
６９７ｍｇの１−（２−ピラジニル）−４−アセトアミノ−ピペリジン（３．２ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩酸１５ｍｌ中に溶解し、溶液を還流下で８時間加熱した。冷却後、混合物を２０％の水酸化ナトリウムで処理し、水溶液を４×２０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。化合された有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、黄色の結晶として上記生成物２９２ｍｇ（５２％）が得られた。Ｍ．ｐ．：１１３〜１１５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、２．７８〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、３’−Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ、５’−Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、６’−Ｈ）。
【００５９】
ｃ．）一般式（Ｉ）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（２−ピラジニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物［式中、Ｒ１は２−ピラジニル基であり、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する］
６３ｍｇの１−（２−ピラジニル）−４−アミノ−ピペリジン（０．３２ｍｍｏｌ）、６２ｍｇの（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル（０．３２ｍｍｏｌ）、および、ポリマーに結合した２８５ｍｇの２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＢＥＭＰ）（０．７３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル２０ｍｌ中に溶解し、５５℃で８時間撹拌した。樹脂をろ過により除去し、ろ液を減圧により濃縮し、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、油を得て、それをジエチルエ−テル中の塩酸で処理し、標記化合物８３ｍｇ（６０％）が白色結晶として得られた。Ｍ．ｐ．：１５８〜１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ、）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）；９．３８（ｂｒ、２Ｈ）。
【実施例４】
【００６０】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物
一般式（Ｉ）において、Ｒ１の意味は５−シアノ−ピリジン−２−イル基であり、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する。
【００６１】
ａ．）一般式（Ｖ）を有する、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−アセトアミノ−ピペリジン［式中、Ｒ１は５−シアノピリジン−２−イルであり、ＹはＣＯＣＨ３であり、Ｂは（１）基である］
実施例３ａ）について概説した手順に従い、上記結晶性の生成物を単離した。融点は２４６〜２５１℃であった。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、５Ｈ）、３．０４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）。
【００６２】
ｂ．）一般式（ＩＩ）を有する、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−アミノ−ピペリジン［式中、Ｒ１およびＢは、ステップ４ａ．）に示すとおりである］。
【００６３】
実施例３ｂ）について概説した手順に従い、上記結晶性の生成物を単離した。Ｍ．ｐ．：６５〜６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１６〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）。
【００６４】
ｃ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル二塩化水素化物
実施例３ｃ）について概説した手順に従い、上記結晶性の生成物を単離した。Ｍ．ｐ．：１４６〜１４７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、２Ｈ）。
【００６５】
実施例１〜２について概説した手順に従い、表１に挙げた化合物を、遊離塩基または塩として調製した。
【００６６】
【表１】
2005529078.tif 000006
2005529078.tif 000007
2005529078.tif 000008
【００６７】
実施例３〜４について概説した手順に従い、表２に挙げた化合物を、遊離塩基または塩として調製した。
【００６８】
【表２】
2005529078.tif 000009
2005529078.tif 000010
2005529078.tif 000011
【００６９】
実施例１〜４について概説した手順に従い、表３に挙げた一般式（Ｉ）の化合物を、遊離塩基または塩として調製した。
【００７０】
【表３】
2005529078.tif 000012
【００７１】
実施例１ａ）および２ａ）について概説した手順に従い、表４に挙げた一般式（Ｖ）の中間化合物を調製した。
【００７２】
【表４】
2005529078.tif 000013
2005529078.tif 000014
【００７３】
実施例ｌａ）および２ａ）について概説した手順に従い、表５に挙げた一般式（Ｖ）の中間化合物を調製した。
【００７４】
【表５】
2005529078.tif 000015
【００７５】
実施例３ａ）および４ａ）について概説した手順に従い、表６に挙げた一般式（Ｖ）の中間化合物を調製した（Ｙ＝Ａｃ（アセチル）、または、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）。
【００７６】
【表６】
2005529078.tif 000016
2005529078.tif 000017
2005529078.tif 000018
【００７７】
実施例１ｂ）および２ｂ）について概説した手順に従い、表７に挙げた一般式（ＩＩ）の中間化合物を調製した。
【００７８】
【表７】
2005529078.tif 000019
2005529078.tif 000020
【００７９】
実施例１ｂ）および２ｂ）について概説した手順に従い、表８に挙げた一般式（ＩＩ）の中間化合物を調製した。
【００８０】
【表８】
2005529078.tif 000021
【００８１】
実施例３ｂ）および４ｂ）について概説した手順に従い、表９に挙げた一般式（ＩＩ）の中間化合物を調製した。
【００８２】
【表９】
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【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】一般式（Ｉ）の化合物を示す図である。
【図２】一般式（ＩＩ）の化合物を示す図である。
【図３】一般式（ＩＩＩ）の化合物を示す図である。
【図４】一般式（ＩＶ）の化合物を示す図である。
【図５】一般式（Ｖ）の化合物を示す図である。
【図６】一般式（ＶＩ）の化合物を示す図である。
【図７】一般式（ＶＩＩ）の化合物を示す図である。
【図８】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を示す図である。
【図９】一般式（ＩＸ）の化合物を示す図である。
【図１０】一般式（Ｘ）の化合物を示す図である。
【図１１】式（１）を示す図である。
【図１２】式（２）を示す図である。
【図１３】式（３）を示す図である。
【図１４】式（４）を示す図である。
【図１５】式（５）を示す図である。
【図１６】式（６）を示す図である。
【図１７】式（７）を示す図である。
【図１】
2005529078.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005529078.tif 000032
【図８】
2005529078.tif 000033
【図９】
2005529078.tif 000034
【図１０】
2005529078.tif 000035
【図１１】
2005529078.tif 000036
【図１２】
2005529078.tif 000037
【図１３】
2005529078.tif 000038
【図１４】
2005529078.tif 000039
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年2月12日(2004.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
出発原料としては、文献から知られている、一般式（ＩＶ）の遊離アミンまたは保護された第二級アミンが、例えば、４−アセトアミノピペリジン（Ｂ＝式（１）、Ｙ＝ＣＯＣＨ３）（米国特許第３２２５０３７号）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（Ｂ＝式（１）、Ｙ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）（ジャーナルオブメディカルケミストリ（Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９、４２、２７０６）、３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（Ｂ＝式（２））および３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（Ｂ＝式（３））（シンセティックコミュニケーション（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．）、１９９８、２８、３９１９）、最後の２例の場合はＹ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（Ｂ＝式（４））、ｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル−エンド−カルバメート（Ｂ＝式（５））（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９１、３４、６５６）、ｔｅｒｔ−ブチル９−アザビシクロ［３．３．１］−ノニ−３−イルエキソ−カルバメート（Ｂ＝式（６））、および、ｔｅｒｔ−ブチル９−アザビシクロ［３．３．１］−ノニ−３−イル−エンド−カルバメート（Ｂ＝式（７））（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９３、３６、３７２０）（Ｙ＝ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）が、使用される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ａ．）一般式（Ｖ）を有するｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート［式中、Ｒ１は２−ピリミジニルであり、ＹはＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｂは（４）基である］
１４．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（６５ｍｍｏｌ）（ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９１、３４、６５６）、８．９３ｇの２−クロロピリミジン（７８ｍｍｏｌ）、および、１２．７ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン（ＤＢＵ）（８５ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール２３０ｍｌに溶解し、還流下で４時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を２５０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、２×３００ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（１：１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して白色結晶を得て、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。収率：１３．２５ｇ（６７％）。Ｍ．ｐ．：１１３〜１１５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｔ、２Ｈ）、１．６６〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｂｒ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｔ＋ｂｒ、１＋１Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
ｆ．）一般式（ＩＩＩ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル［式中、Ｒ２およびＲ３はフッ素原子を意味する］
１０．４ｇ（４６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボキサミドを、２３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、それに対してリンオキシ塩化物１３ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱した（出発原料が残留している場合は、それをさらに還流する）。還流の間に、溶液が薄い黄色になり、粘着性の固体物質が沈殿した。溶液を別のポットに注ぎ、それに対して炭酸カリウム５０ｇを加えた。１時間撹拌した後、固体の塩をろ過し、溶液を蒸発させた。薄い黄色の油が得られ、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。得られた黄色の結晶を集め、ジエチルエーテル７０ｍｌを加えた。このようにして不純物が溶解して、純粋な白い固体結晶質生成物が得られた。収率：６．０ｇ（５６％）。Ｍ．ｐ．：８６〜８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７６〜２．９８（ｍ、２Ｈ、３−ＣＨ２）、３．９２〜４．２６（ｍ、２Ｈ、５−ＣＨ２）、４．４６（ｑｖ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、５．１１（ｍ、１Ｈ、２−ＣＨ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
ａ．）一般式（Ｖ）を有する、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート［式中、Ｒ１は２−ピラジニルであり、ＹはＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｂは（４）基である］
０．５４ｍｌのクロロピラジン（６ｍｍｏｌ）、１．１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクト−３−イル−エキソ−カルバメート（６ｍｍｏｌ）、および、０．９７ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン（ＤＢＵ）（６．５ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール４０ｍｌ中に溶解し、還流下で５０時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を５０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、４回×３０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（３：１：１）を使用して、カラムクロマトグラフィにより精製して白色結晶を得て、それをｎ−ヘキサンで粉末にした。収率：０．５５ｇ（３６％）。Ｍ．ｐ．：１２２〜１２３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４４〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）。


【国際調査報告】
2005529078.tif 000043
2005529078.tif 000044
2005529078.tif 000045
2005529078.tif 000046
2005529078.tif 000047
2005529078.tif 000048
2005529078.tif 000049
2005529078.tif 000050
2005529078.tif 000051
2005529078.tif 000052
2005529078.tif 000053