(57)【要約】【構成】幾つかの３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン類の硫酸水素塩（即ち、重硫酸塩）類及びその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類は、ラットにおいて体重減少及び肝細胞変化を一切惹起しない。なお、かかるラットにおいて体重減少及び肝細胞変化が認められていたため、例えば不安症、うつ病、偏頭痛や睡眠時無呼吸症などのストレス関連情動性疾患を治療し又は予防するうえで相当する塩酸塩について許可された臨床投与量の有効性が、僅少なレベルに留められていたのである。好ましい重硫酸塩は、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩及び特に３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩：
【化１】
2005502677.tif 000013
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【請求項２】
Ｒ1がメトキシを表わしまたＲ2がメトキシ又は水素を表わすことを特徴とする、請求項１において記載された重硫酸塩。
【請求項３】
該重硫酸塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項２において記載された重硫酸塩。
【請求項４】
該重硫酸塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項２において記載された重硫酸塩。
【請求項５】
該重硫酸塩が、その（−）異性体であることを特徴とする、上記請求項の内のいずれか一項において記載された重硫酸塩。
【請求項６】
該重硫酸塩が、無水であることを特徴とする、上記請求項の内のいずれか一項において記載された重硫酸塩。
【請求項７】
該重硫酸塩が、六水塩であることを特徴とする、上記請求項の内のいずれか一項において記載された重硫酸塩。
【請求項８】
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種の重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩及び薬理学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んで成る医薬組成物：
【化２】
2005502677.tif 000014
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【請求項９】
ストレス関連情動性疾患を治療又は予防するための、請求項８において記載された医薬組成物。
【請求項１０】
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが，請求項２，５，６及び７において定義されたものであることを特徴とする、請求項８又は９において記載された医薬組成物。
【請求項１１】
該重硫酸塩が、３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項１０において記載された医薬組成物。
【請求項１２】
該重硫酸塩が、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項１０において記載された医薬組成物。
【請求項１３】
ヒト又は動物の身体について行われる治療又は診断によってヒト又は動物の身体を処置・治療するために使用される、下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種の重硫酸塩の塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩：
【化３】
2005502677.tif 000015
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【請求項１４】
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが，請求項２，５，６及び７において定義されたものであることを特徴とする、請求項１３において記載された重硫酸塩。
【請求項１５】
該重硫酸塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項１４において記載された重硫酸塩。
【請求項１６】
該重硫酸塩が、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項１４において記載された重硫酸塩。
【請求項１７】
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種の重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩をストレス関連情動性疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するために使用する方法：
【化４】
2005502677.tif 000016
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【請求項１８】
該ストレス関連情動性疾患が、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始病又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クラインーレビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ3拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りから選択されることを特徴とする、請求項１７において記載された使用方法。
【請求項１９】
該医薬が、不安症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１８において記載された使用方法。
【請求項２０】
該医薬が、抑うつ症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１８において記載された使用方法。
【請求項２１】
該医薬が、偏頭痛の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１８において記載された使用方法。
【請求項２２】
該医薬が、睡眠時無呼吸症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１８において記載された使用方法。
【請求項２３】
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが、請求項２，５，６及び７の内のいずか一項において定義されるものであることを特徴とする、請求項１７乃至２２の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項２４】
該重硫酸塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）ー４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項２３において記載された使用方法。
【請求項２５】
該重硫酸塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項２３において記載された使用方法。
【請求項２６】
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種の重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩の有効量をヒト又は動物の罹患者に投与することから成る、ストレス関連情動性疾患を治療するか又は予防する方法：
【化５】
2005502677.tif 000017
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【請求項２７】
該ストレス関連情動性疾患が、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クライン−レビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ3拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りから選択されることを特徴とする、請求項２６において記載された方法。
【請求項２８】
該ストレス関連情動性疾患が、不安症であることを特徴とする、請求項２７において記載された方法。
【請求項２９】
該ストレス関連情動性疾患が、抑うつ症であることを特徴とする、請求項２７において記載された方法。
【請求項３０】
該ストレス関連情動性疾患が、偏頭痛であることを特徴とする、請求項２７において記載された方法。
【請求項３１】
該ストレス関連情動性疾患が、睡眠時無呼吸症であることを特徴とする、請求項２７において記載された方法。
【請求項３２】
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが、請求項２，５，６及び７の内のいずか一項において定義されるものあることを特徴とする、請求項２６乃至３１の内のいずれか一項において記載された方法。
【請求項３３】
該重硫酸塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項３２において記載された方法。
【請求項３４】
該重硫酸塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）ー４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩であることを特徴とする、請求項３２において記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幾つかの３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキルー４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの硫酸水素塩（即ち、重硫酸塩）類及びかかる塩類をストレス関連情動性疾患の治療・処置に使用する方法に係わる。“ストレス関連情動性疾患”なる用語は本明細書においては、新たに合成された５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン；セロトニン）に起因して５−ＨＴの濃度が上昇したことに関連したあらゆる疾患を包含するものとして使用するものとする。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン類及びこれらの酸付加塩は、１９７４年（ＢＥ−Ａ−８０８，９５８；−これは、ＧＢ−Ａ−１、４５５、６８７及びＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９に相当する−を参照のこと）以降公知となっている：
【化６】
2005502677.tif 000002
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
かかる化合物は、広範な薬理学的活性を有しているものと報告されているが（ＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９；ＵＳ−Ａ−４，４６１，７７１；ＵＳ−Ａ−４，７３８，９７３；ＵＳ−Ａ−４，８３５，１５１；ＵＳ−Ａ−４，９１８，０８４；ＵＳ−Ａ−４，９９４，４７５；ＵＳ−Ａ−５，１７７，０８６；ＧＢ−Ａ−２，１９６，２５１及びＧＢ−Ａ−２，２０６、４９１を参照）、その主たる関心の対象は、ストレス関連情動性疾患、特に不安症及び抑うつ症の処置・治療である。これらの化合物は、脱分極、代謝阻害剤、メチルキサンチン又はストレスによって誘導されるトリプトファンヒドロキシラーゼの活性化を選択的に遮断するものとして現在知られている唯一の化合物群である。臨床試験に選択される化合物は、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンであるが、このものは、ＡＧＮ  ２９７９（本出願明細書においてもこの表示記号を使用するものとする）；ＢＴＧ  １５０１；ＭＤＬ  ７２４１５及びＳＣ  ４８２７４など異なる記号で記載されている。ＡＧＮ  ２９７９の酸付加塩として多数のものが提案されてきているが、その塩酸塩が、第一選択塩であるが、その理由は、塩酸付加塩が、最も一般的に使用される酸付加塩であり、また簡単に且つ安価に合成することが出来るからであり、他の塩類が塩酸塩に勝る利点を有するものと信じる理由は一切無かったのである。ＡＧＮ  ２９７９の重硫酸塩、又は式Ｉで表わされる他の如何なる塩基類若しくは他の３−フェニル置換−３−（３−ジアルキルアミノアルキル）―４，４−ジアルキルピペリジン−２，６−ジオンの重硫酸塩を目的の如何を問わず使用することは、これまでに提案されたことも示唆されたことも無かった。
【特許文献１】
ＢＥ−Ａ−８０８，９５８
【特許文献２】
ＧＢ−Ａ−１、４５５、６８７
【特許文献３】
ＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９
【特許文献４】
ＵＳ−Ａ−４，４６１，７７１
【特許文献５】
ＵＳ−Ａ−４，７３８，９７３
【特許文献６】
ＵＳ−Ａ−４，８３５，１５１
【特許文献７】
ＵＳ−Ａ−４，９１８，０８４
【特許文献８】
ＵＳ−Ａ−４，９９４，４７５
【特許文献９】
ＵＳ−Ａ−５，１７７，０８６
【特許文献１０】
ＧＢ−Ａ−２，１９６，２５１
【特許文献１１】
ＧＢ−Ａ−２，２０６，４９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＡＧＮ  ２９７９の塩酸塩の臨床試験については多くのものが実施され、その結果が報告されている。これらよれば、当該塩は約４  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトの患者については２００−４００ｍｇ／ｄａｙ）の投薬量において、不安症及び抑うつ症の処置・治療に有効であることが示されている。しかしながら、この塩酸塩についてラットで行われた１年間の亜急性毒性試験（２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ  ｐ．ｏ．（即ち、経口））の結果から、実験動物が、直近のまた継続した体重減少（１年間の期間で４０％）を認めたほか、剖検によって明らかになったように当該１年間において通常のトランスアミナーゼ測定では検出できなかった肝臓細胞変化を受けていたことが判明している。その結果、アメリカ合衆国の食品医薬局（“Ｆ．Ｄ．Ａ．”）は、臨床試験において以前用いられていた投薬量を除外している。その後Ｆ．Ｄ．Ａ．が許容した投薬量である1  ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．（即ち、一日当り二回）（約３０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を用いてＣｕｔｌｅｒらが行った臨床試験の結果、ＡＧＮ  ２９７９の塩酸塩はＦＤＡが許可した投薬量では、不安解消有効性はほんの僅かでしかないことが明らかとなっている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ところが驚くべきことに、式Iで表わされる化合物の塩酸塩又はその他のこれまでに開示された塩類の代わりに重硫酸塩を用いることによって、前記した体重減少及び肝細胞変化という問題を克服・解決することが出来ることが見出されたのである。該重硫酸塩類は、体重減少を招来しないのであって、かかる徴候から、長期間に渉る治療においても肝細胞変化を起こさないであろうことが示される。即ち、本発明の第一の局面に従えば、下記式Iによって表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン類の重硫酸塩類及びその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類が提供されるのである：
【化７】
2005502677.tif 000003
なお上式において：
Ｒ1は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、2又は３を表わす。
【０００５】
式Iで表わされる化合物群は、光学異性体が存在し、従って該重硫酸塩類は、ラセミ体又はその（＋）又は（−）異性体としてそれぞれ使用することが出来る。現在のところ、（−）異性体が好ましい。これらの塩類は、溶媒和体、特に水和体として存在し得るのであり、非気密性環境下で貯蔵・保管した場合水和され得る。ＡＧＮ  ２９７９の場合、重硫酸塩は水蒸気吸収により水和して、六水塩を形成する。
【０００６】
第二の局面において、本発明によって、式Ｉで表わされる化合物の重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩の有効量をヒト又は動物の患者に投与することから成る、ストレス関連情動性疾患を治療又は予防する方法が提供される
【０００７】
第三の局面において、本発明によって、式Ｉで表わされる化合物の重硫酸塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩及び薬理学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んで成る医薬組成物が提供される。
【０００８】
第四の局面において、本発明によって、ヒト又は動物の身体について行われる治療又は診断によってヒト又は動物の身体を処置・治療するために使用される、式Iで表わされる化合物の重硫酸塩類又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類とが提供される。
【０００９】
第五の局面において、本発明によって、ストレス関連情動性疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するために式Iで表わされる化合物の重硫酸塩類又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類とを使用する方法が提供される。
【００１０】
式Iで表わされる重硫酸塩類の例は、下記を含む：
３―（３'−メトキシフェニル）−３−（２"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（ー３'−メトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（３'−ヒドロキシフェニル）−３−（２"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（３'−ヒドロキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（３'−エトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（３'、５'−ジメトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩；
３−（３'、５'−ジヒドロキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩；及び３−（３'、５'−ジエトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩；
【００１１】
好ましい重硫酸塩は、式IにおいてR1がメトキシを表わしまたR2がメトキシ又は水素を表わす化合物の重硫酸塩である。最も好ましい塩類は、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオン重硫酸塩及び特に３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（ＡＧＮ  ２９７９）重硫酸塩である。
【００１２】
本発明の重硫酸塩類は、遊離塩基を酸付加塩に転化するか又は一種の酸付加塩を別種の酸付加塩に転化する従来公知の方法によって製造することが出来る。目下のところ好ましい製造方法においては、かかる重硫酸塩は、式Iで表わされる化合物のエタノール溶液を、硫酸をエタノールに溶解し、冷却した溶液で処理し；減圧下で溶媒を蒸発させ；次いで残渣をエタノールから再結晶させることによって製造することが出来る。
【００１３】
式Iで表わされる化合物は、ＵＳ-Ａ−３，９６３、７２９又はＵＳ−Ａ−５，１０４，９９０において開示された製造方法によって製造することが出来る。これら開示の先行文献を参考文献として本明細書に一体化させる。光学異性体は、従来公知の操作で分離することが出来る。例えば（−）異性体は、例えばエタノールなどの適当な溶媒から該当する（＋）ビナフチルリン酸塩を結晶化させることによって分離することが出来る。
【００１４】
式Iで表わされる化合物の重硫酸塩は、該当する遊離塩基及びその他の酸付加塩類、特に塩酸塩について報告されたのと同一の薬理学的活性を有し、特にストレス関連情動性疾患の治療又は予防に有用である。上記したように、“ストレス関連情動性疾患”なる用語は本明細書においては、新たに合成された５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン；セロトニン）に起因して５−ＨＴの濃度が上昇したことに関連した如何なる疾患をも包含するために使用される。具体的には、当該重硫酸塩類は、新たに合成された５−ＨＴが関与し且つ現在のところ抗うつ薬、不安解消薬及び抗精神病薬が処方されている、かかる神経学的且つ生理学的疾患及び症状を治療するか又は予防するために使用することが出来る。かかる疾患又は症状の限定されない例としては、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始病又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クライン−レビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ3拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りが挙げられる。
【００１５】
本発明の重硫酸塩類は、当該塩酸塩に対して従来提案されている態様の内の如何なる態様においても投与することが出来る。これらの重硫酸塩類は、単独で又は医薬製剤の形状で治療を受ける患者に経口で又は非経口で、例えば皮下若しくは静脈内に投与することが出来る。投与される重硫酸塩の量は、変動するものであり、有効量であれば如何なる量でもよい。患者及び投与法に従って、投与される重硫酸塩の量は、患者の体重当り一回の投薬量として約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで、通常は約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでまた好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇまでになるように広範囲に変動させてもよい。かかる塩類の単位投与剤は、該重硫酸塩として例えば約１０ｍｇから約５００ｍｇまで、有利には約２５から約２００ｍｇまで、通常は５０から１００ｍｇまでを含有してもよく、例えば一日当り１乃至４回投与すればよい。“単位投与剤型”なる用語は、本明細書においては当該有効成分量を希釈剤又は担体との混合物中又はそれ以外の態様で関連して含有する単回投与剤又は多回投与剤を意味するために使用されるが、なお前記有効成分量は、単回治療投与のために一回又はそれ以上の所定の単位量が必要とされる量である。例えば液剤又は定量錠剤などの多回投与剤の場合は、かかる所定単位量は、例えば液剤の５ｍｌ（茶さじ）量又は錠剤の半分又は四分の一など、多回投与剤の一フラクションである。
【００１６】
本発明の重硫酸塩が通常利用される医薬製剤は、医薬業界においてそれ自体公知である態様で製造することができるのであり、通常は本発明の有効活性重硫酸塩の少なくとも一種を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との混合物又はそれ以外の態様で関連させて含んで成る。かかる製剤を製造するためには、有効成分を通常は、担体と混合するか又は希釈剤で希釈して、カプセル、小袋、カプセル、紙製などの容器内に封入するか又はカプセル化すればよい。担体又は希釈剤は、固体、半固体又は液体状の物質であって、当該有効成分のビヒクル、賦形剤又は媒体として機能するものであればよい。適当な担体又は希釈剤は、それ自体公知である。かかる製剤は、腸内又は非経口投与に適合させてもよく、当該患者には錠剤、カプセル剤、坐薬、シロップ剤、懸濁剤などの形状で投与すればよい。
【００１７】
本発明を下記する制限されない実施例において詳細に説明する。
【実施例１】
【００１８】
３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩（ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩）の製造
【００１９】
硫酸（９．８ｇ）をエタノール中に溶かし、冷却した溶液を３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（ＡＧＮ  ２９７９）（３３．２５ｇ）をエタノールに溶かした溶液と混合した。実質的に混合直後に、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶化させて，ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩を融点が１６４℃の結晶として得た。非気密状の容器内にて長期間貯蔵したところ、試料は、一部が１１０℃で溶解したが、サンプルの大半は、１６４℃で溶解し、水和物の存在を示した。
【実施例２】
【００２０】
３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩（ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩）の製造
【００２１】
（Ａ）２−［２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）―１，１−ジメチルペンチル］プロパンジオン酸ジエチルエステル一塩酸塩の製造
【００２２】
【化８】
2005502677.tif 000004
【００２３】
反応容器を窒素雰囲気とし、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌを加える。溶媒を−４０℃以下にまで冷却し、テトラヒドロフラン−へプタン中に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド３２ｍｍｏｌｅを添加した（２Ｍ溶液を１６ｍｌ）。６．９７ｇ（３０ｍｍｏｌｅ）のα―［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシベンゼンアセトニトリルを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を−２０℃以下において添加し、この温度で３０分間放置した。この混合物を−５０℃にまで冷却し、６．５２ｇ（３３ｍｍｏｌｅ）のイソプロピリデンマロン酸ジエチルエステルを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液をこの反応混合物に温度が−５０℃を越えないような速度で添加した。この混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却した反応混合物を３０ｍｌの塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）を８ｍｌの水に溶かした溶液に撹拌しながら添加した。この混合物をトルエンで二度抽出し、得られたトルエン相を２ｍｌの塩酸（３６％ｗ／ｗ）を８ｍｌの水に溶かした溶液で逆抽出した。この水性の酸性抽出液を上記した水性酸性相と合わせ、５０ｍｌの塩化メチレンで二度抽出した。塩化メチレン抽出液を併せて、水で洗浄し、次いで塩化メチレン相をろ過して、常圧で蒸留することによって少量となるまで濃縮した。酢酸エチル１００ｍｌを加え、得られたスラリー状物を５−１０℃にまで冷却した。生じた固体を濾取して、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で乾燥して、１０．１ｇの白色粉末を得た。
【００２４】
（Ｂ）３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩（無水）の製造
【００２５】
【化９】
2005502677.tif 000005
【００２６】
２５０ｍｌの丸底フラスコに１０ｇの上記にて製造した２−［２−シアノー５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）―１，１−ジメチルペンチル］プロパンジオン酸ジエチルエステル一塩酸塩を入れ、次いで１０ｇの硫酸（９６％ｗ／ｗ）を９０ｍｌの水に溶かした溶液を加えた。この反応混合物を約５４時間還流させ、反応が完了したら（薄層クロマトグラフィーで指示される）、この溶液を２５℃にまで冷却した。この水性溶液を塩化メチレンで洗浄し、水相を塩化メチレンと混合し、次いで温度を３０℃以下に保持しながら、水酸化アンモニウム水溶液（２９％ｗ／ｗ）で塩基性とした。生じた層を分離した後、水相は、塩化メチレンで二度抽出し、また有機相は併せて、濃縮し、生じた残渣を三級ブチルメチルエーテルから結晶化させて５．７ｇの白色粉末を得た。この粗製の化合物を２００ｍｌの無水エチルアルコール中に懸濁させて、１当量の濃硫酸を加え、生じた混合物を３０分間還流下に過熱して塩を溶解させた。冷却してから、大半の溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた残渣をジエチルエーテル：エチルアルコールの５０：５０混合液で結晶化させて６ｇの白色粉末（融点＝１５９−１６１℃）を得たが、これを減圧下で乾燥させた。
【００２７】
（Ｃ）３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩（六水塩）の製造
【００２８】
２０μｌ（１．６ｍｍｏｌｅ）の水を２５ｍｌのイソプロパノール中に上記した無水重硫酸塩を懸濁させた懸濁液に添加し、生じたスラリー状物を加熱して完全に塩を溶解させた。緩徐に冷却した後、生じた六水塩を結晶化させて、ろ過し、得られた結晶を室温で乾燥した。結晶の融点は、１５０−１５２℃である。
【実施例３】
【００２９】
下記する組成の錠剤を通常の打錠法で製造した：
2005502677.tif 000006
【実施例４】
【００３０】
下記する組成の坐薬を成形した：
2005502677.tif 000007
化合物（ａ）は、粉体化し、ＢＳ  Ｎｏ．１００の篩（０．１２５ｍｍ）を通し、４５℃で融解したカカオビーン油で均質化して均質な懸濁液とした。この混合物をよく撹拌し、それぞれ名目量１ｇ容量のモールドに注入して坐薬を製造した。
【実施例５】
【００３１】
下記する組成の丸剤を有効成分（ａ）とコーンスターチ（ｂ）とを混合し、次いで液状ブドウ糖（ｃ）を加えて混練りして可塑性物とし、これを切断して丸剤を形成した：
2005502677.tif 000008
【実施例６】
【００３２】
５０ｍｇのＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩と２０ｍｇのタルクを含有するゼラチンカプセルをＡＧＮ  ２９７９及びタルクを別々に細かいメッシュスクリーンを通し、次いで篩通しした粉体を混合し、混合した粉体をカプセル当り純充填量７０ｍｇとしてハードゼラチンカプセルに充填することによって製造した。
【実施例７】
【００３３】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の抗うつ活性
オスのＷｉｓｔａｒラットを実験開始の二ヶ月前に実験室に入れたが、そのときの体重はほぼ３００ｇであった。下記において特に記載する以外は、実験動物は、餌と水は自由に摂取可能状態として一匹ずつ飼育し、昼夜１２時間ずつに維持した。実験動物は先ず、１％の蔗糖を費消するように訓練した。訓練は、飼育箱内部で蔗糖を予め秤量したビンの中に入れて差し出す１時間のベースライン試験とその後１４時間の給餌・給水停止試験が９回から成るものであった；蔗糖摂取量は、試験終了時に事前秤量済みビンを秤量することによって測定した。その後、蔗糖消費量は、実験中を通じて一週間の間隔で類似条件下で測定追跡した。
【００３４】
最終ベースライン試験における蔗糖摂取量の基いて、実験動物を二つの同数の群に分けた。動実験物の一群は、９連続週の期間に渉って慢性中程度ストレス（“ＣＭＳ”）に罹らせた。ストレス飼育規制の一週間は以下から成るものであった：給餌停止と給水停止の二期間、４５度ケージ傾斜の二期間、間歇照明（各二時間の点灯と消灯）の二期間、汚濁ケージ（おがくずベッド中に２５０ｍｌの水）の二期間、つがい飼育の二期間、低強度ストロボによる照明の二期間、及びストレスなしの二期間。全てのストレッサーは、継続時間は１０乃至１４時間で、昼と夜において個別に且つ連続して付加した。対照動物は、別の一つの部屋に収容しストレスを掛けた動物とは一切接触を絶ち、各蔗糖試験の前１４時間の間給餌と給水とを停止したが、それ以外は餌と水ともホームケージ内では自由に摂取可能であった。最初の３週間のストレス後での蔗糖摂取スコア−に基いて、ストレスを掛けられた動物及び参照動物を更に同数の群（ｎ＝８）に分け、その後の５週間毎日ビヒクル（１ｃｍ3／ｋｇ，ｐ．ｏ．）、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩（１，４及び１６ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）又はイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．、即ち腹腔内注入）の投与を受けた。イミプラミンは、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．なる投薬量では、ＣＭＳモデルにおいて安定し且つ比肩し得る効果を惹起するので、大抵のＣＭＳの比較研究において標準処置として用いられてきている。これらの医薬は、ほぼ１０：００ａｍに投与され、蔗糖試験は、最終医薬投与後２４時間で実施された。五週間後に、全ての処置を終了し、一週間の中断の後に、最終の蔗糖試験を実施した。ストレスは、処置及び中断の全期間を通じて継続した。
【００３５】
慢性中度ストレスは、１％蔗糖溶液消費量を徐々に減少させる。最終のベースライン試験においては、全ての動物はほぼ１２ｇの蔗糖溶液を飲んだ。最初の三週間のストレスに引き続いて、対照動物においては摂取量は同一レベルであったが、ストレスをかけた動物においては７．５（＋０．３）に低下した。対照動物とビヒクル投与によりストレスをかけた動物との間におけるこのような相異は、実験の残余期間を通じて同様なレベルで継続した［Ｇｒｏｕｐ  ｅｆｆｅｃｔ：Ｆ（１，９８）＝６７．２５６；Ｐ＜０．００１］。
【００３６】
対照動物においては、蔗糖溶液の消費量は、イミプラミン及びＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の三種類の投薬量の何れでも変化することは無かった［Ｆ（３，１６８）＝１，６９８；ＮＳ］が、ストレスを掛けた動物では、蔗糖摂取量が徐々に増加し、その結果有意の処置効果が得られた［イミプラミン：Ｆ（１，８４）＝２１．４６７;Ｐ＜０．００１，ＡＧＮ  ２９７９：Ｆ（３，１６８）＝８．３１５；ｐ＜０．００１］。イミプラミン投与によりストレスを掛けた動物における蔗糖摂取量は、投与三週間後に当初スコア−（Ｗｅｅｋ０）から有意に増加し（ｐ＝０．０１）、また投与五週間後に医薬投与によりストレスを掛けた動物とビヒクル投与対照動物との間には有意な相異は一切無かった（ｐ＝０．８５１）。
【００３７】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、４ｍｇ／ｋｇ成る投薬量でのみ有効であり［Ｆ（１，８４）＝２４．５７４；ｐ＜０．００１］、既に投薬第一週以内において蔗糖摂取の有意な増加をもたらした（ｐ＝０．００８）。このような効果は、その後も同様のレベルで維持されており、投薬終了時点（第５週＝Ｗｅｅｋ５）では、前記投薬量のＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の投与を受けてストレスを掛けられた実験動物が飲下した蔗糖溶液の量は、ビヒクル投与した対象群のそれに比肩・相当するものであり（ｐ＝０．５３６）、而もビヒクル投与によりストレスを掛けられた動物のそれよりも有意に高かった（ｐ＝０．０４８）。この実験研究において試験した他の二つの投薬量において、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、蔗糖溶液の消費量を誘発されたストレスにより低下させるという点では有効性は無く、これら二種の投薬量の投与でストレスを掛けられた動物は、全投与期間を通じてビヒクル投与によりストレスを掛けられた動物とは有意に相異することは無かった［１ｍｇ／ｋｇ：Ｆ（１，８４）＝０．００８；ＮＳ，１６ｍｇ／ｋｇ：Ｆ（１，８４）＝０．２０７；ＮＳ］。ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩を最大投薬量で投与された対照動物及びストレスを掛けられた動物の双方とも、若干の行動障害を示したが、これには例えば、鎮静、多動・運動亢進（但しカタレプシーはなかった）及び取り扱いや薬品注射に対する低反応性が含まれる。このような効果は、薬品投与の開始時に始まったが、投与の第三週間の終了時点で消滅した。
【００３８】
イミプラミン及びＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の投与処置を一時中止して一週間後では、蔗糖溶液の消費量は、投与処置の第五週（Ｗｅｅｋ５）において認められた消費量と比肩しうるものであり、薬品投与群における一時停止の全体的影響は、対照動物［Ｆ（６，９８）＝１．４１０；ＮＳ］及びストレスを掛けられた動物［Ｆ（６，９８）＝１．５７０；ＮＳ］の双方において有意ではなかった。
【００３９】
かかるＣＭＳは、ビヒクル投与した動物の体重を五週間の間減少させたが、この影響・効果は、統計学的有意のレベルには達することは無かった［Ｆ（３，１４）＝２．０９２；ＮＳ］。ビヒクル、イミプラミン及びＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩による慢性的投与処置は、対照動物［Ｆ（３，２８）＝１．０３５；ＮＳ］及びストレスが掛けられた動物［Ｆ（３，２８）＝２．８４；ＮＳ］の体重に対して有意な影響を与えなかった。
【００４０】
この実験研究の結果、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、抑うつ症の動物モデルにおいて生じた行動欠陥を正常化することが明らかとなり、またＡＧＮ  ２９７９塩酸塩が抑うつ症を緩和するのに有効であることを示した以前の臨床実験報告が確認された。ＣＭＳモデルにおいてＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩が示す活性は、イミプラミンのそれと幾つかの類似点を持つものである。具体的には、蔗糖摂取量の増加は、ＣＭＳ手法にかけられた動物においてのみ観察されたものであり、これら二つの医薬は何れも、ＣＭＳで誘発された行動欠陥を正常化し而も体重に有意な影響は一切及ぼすことはなかった（ＡＧＮ  ２９７９塩酸塩を用いた類似の試験において知見されている通りである）。このことによって、ＣＭＳモデルにおいてこれらの医薬の持つ治療効果は、動物の体重の変化に起因させ得ないという以前の報告が確認されたのである。又ＣＭＳモデルにおいてＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩が有する効果の大きさは、イミプラミンの効果に比肩しうるものである；投与処置期間の終了時点において、ＣＭＳにより誘発された行動欠陥からの完全な回復が認められた。このような効果は、投与処置終了後少なくとも一週間は維持されまた一時中止の徴候は、ＡＧＮ  ２９７９又はイミプラミンの投与を受けた、ストレスが掛けられた動物又は対照動物の何れにおいても一切認められなかった。このことは、ＡＧＮ  ２９７９塩酸塩は、当該化合物の長期投与を中止した後でも副作用は一切生起しない、という以前の臨床知見とも矛盾しない。
【００４１】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩及びイミプラミンは、ストレスの影響を完全に逆転させるうえで同等に効果的であったものの、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、作用の発現が急速であり、イミプラミンについて三週間もの遅延期があるのに対して、有意な効果が投与処置の第一週目において認められた。このような知見は、ＡＧＮ  ２９７９の抗うつ作用の発現は、他の抗うつ剤の発現よりも速い、というＡＧＮ  ２９７９塩酸塩について以前に行われた臨床試験において得られた結果を確認するものであった。ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩とイミプラミンとの作用の速度を比較することは、本実験研究においてイミプラミンを１０ｍｇ／ｋｇなる単回投薬量において試験したという事実によって制約される。しかしながら以前の実験研究においては、イミプラミンは、一日当り２０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与されて、而も大きさ及び経時変化の双方において動揺の効果をもたらしていたのであり、また例えばアミトリプチリン(amitriptyline)、ブスピロン(buspirone)やシタロプラム(citalopram)など他の医薬は、その投薬量を活性閾値以上にまで増加させてもＣＭＳ誘発無快感症に対してそれほど有効ではなかった。ＣＭＳモデルを用いたあらゆる試験研究においては、異なる種類の抗うつ剤（即ち、三環系、“非定型”薬剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤及びモノアミン酸化酵素阻害剤）は、ストレス誘発行動欠陥を逆転するまでに少なくとも三乃至五週間を要しており、一週間の投与後にストレスが掛けられた動物において報酬に対する通常の応答性を回復するものと判定された唯一の治療処置法は、電気痙攣性ショックであった。
【００４２】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩のＣＭＳモデルにおける抗うつ剤様効果は、用量依存性ではなかった；即ち、臨床上有効な投与量２００−４００ｍｇ／ｋｇに相当する中間投与量４ｍｇ／ｋｇは、活性があった。より高い投与量である１６ｍｇ／ｋｇでは、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、蔗糖消費量におけるＣＭＳ誘発行動欠陥に対して無効であった。かかる観察結果についての明白な説明は一切出来ないが、ＣＭＳモデルにおいてＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の投与量を高くした場合の行動減少は、抗うつ剤に関連した影響以外に起因する可能性があると推測することが出来る。その理由は、前記した投与量を投与したストレスの掛けられた動物及び対照動物の双方とも、鎮静、運動低下及び反応性低下なる徴候を示したからである。トリプトファンヒドロキシラーゼの阻害によって惹起せられる同様の行動障害は、他の試験研究においても認められている。
【００４３】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩が有する抗うつ作用は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性化を阻害することに起因するように思われ、このような効果の機構は、Ｋ＋チャンネルの閉塞を包含する可能性がある。その理由は、例えばグアニジンやシアン化ナトリウムなど他の代謝性阻害剤は、トリプトファンヒドロキシラーゼを活性化させることが可能であり、このような活性化が、ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩によって阻害されるからである。
【実施例８】
【００４４】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩がラットの体重に及ぼす影響
４匹のオスSpraque-Dawleyラットに、０．３６％のＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩を添加した標準の実験室飼料を９日間給餌し、その体重を１日毎にモニターし、重硫酸塩を含まない標準実験室飼料を投与された２匹のラットと比較した。体重が３６０ｇで、２３ｇの飼料を食べた一匹のラットについて言えば、摂取したＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の量は、約２３０ｍｇ／ｋｇであった。結果を下記の表１に示すが、この表において該重硫酸塩は、“ＡＧＮ  ２９７９ＢＳ”として記載してある。試験ラットが新しい飼料に馴化するための３乃至４日の最初の期間経過後、これら試験ラットの体重増加は、対照ラットのそれと同一であった。これとは逆に、ＡＧＮ  ２９７９塩酸塩の相当する投与量では、対照ラットと比較して試験ラットでは継続した体重減少をもたらしたことが、以前の実験から知られている；具体的には、かかる試験ラットは、その体重を減らすか又は唯単に維持したに過ぎなかった。二匹の対照ラット及び試験ラット３及び６において最初の３日間の期間経過後に認められた体重増加は、図１にグラフにして示し、また最初の４日経過後における６匹のラット全てについての体重増加を図２に示す。
【表１−１】
2005502677.tif 000009
【表１−２】
2005502677.tif 000010
【表１−３】
2005502677.tif 000011
【表１−４】
2005502677.tif 000012
【実施例９】
【００４５】
閉塞性睡眠時無呼吸症（症状として夜間の窒息が現われる）として持続性覚醒エピソードを有する、年齢６７才、身長１７８ｃｍで体重が９０ｋｇの男性被験者をＡＧＮ  ２９７９塩酸塩で数年間治療したが、当初は一日当りの経口投薬量として１２０ｍｇを用い、その後は四日毎に単回経口維持投薬量として１２０ｍｇを用いた。この塩酸塩に代えて相当する重硫酸塩を用い、二日毎に単回維持投薬量として６５ｍｇを投与したところ、覚醒エピソードの消失が継続し而も副作用は一切認められなかった。最近になってＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩の投与を中止したところ、３週間後に夜間の窒息が再発した。またこの患者から、ＡＧＮｋｓに９７９重硫酸塩による治療を受けて以来、以前は定常的であった船酔い発作が再発しなくなった旨の報告を受けている。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
ＡＧＮ  ２９７９重硫酸塩は、トリプトファン水酸化酵素活性化阻害作用を有し、而も該当する塩酸塩がラットにおいて惹起する体重減少や肝細胞変化などの重篤な副作用を一切示さないため、例えば不安症、うつ病、偏頭痛や睡眠時無呼吸症などのストレス関連情動性疾患を治療し又は予防するために効果的に使用することが出来ることになり、産業上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】二匹の対照ラット及び試験ラット３及び６において最初の３日間の期間経過後に認められた体重増加を示す。
【図２】最初の４日経過後における６匹のラット全てについての体重増加を示す。
【図１】
2005502677.tif 000018
【図２】
2005502677.tif 000019
【国際公開パンフレット】
2005502677.tif 000020
2005502677.tif 000021
2005502677.tif 000022
2005502677.tif 000023
2005502677.tif 000024
2005502677.tif 000025
2005502677.tif 000026
2005502677.tif 000027
2005502677.tif 000028
2005502677.tif 000029
2005502677.tif 000030
2005502677.tif 000031
2005502677.tif 000032
2005502677.tif 000033
2005502677.tif 000034
2005502677.tif 000035
2005502677.tif 000036
2005502677.tif 000037
2005502677.tif 000038
2005502677.tif 000039
2005502677.tif 000040
2005502677.tif 000041
2005502677.tif 000042
2005502677.tif 000043
2005502677.tif 000044
2005502677.tif 000045
2005502677.tif 000046
2005502677.tif 000047
2005502677.tif 000048
【国際調査報告】
2005502677.tif 000049
2005502677.tif 000050
2005502677.tif 000051
2005502677.tif 000052