(57)【要約】希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下における、カルボン酸、亜リン酸及びハロゲンリン化合物を組み合わせるステップを含む、ビスホスホン酸、例えばリセドロン酸の新規の製造方法を提供する。希釈剤が芳香族炭化水素の場合、不活性支持体もしくはオルトリン酸共希釈剤が都合よく含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈剤である芳香族炭化水素、もしくはシリコーン流体の存在下における、カルボン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン化合物との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法の工程であって、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは、当該反応混合物中に共希釈剤として存在しないことを条件とする工程。
【請求項２】
オルトリン酸が共希釈剤として用いられる請求項１記載の工程。
【請求項３】
前記リン酸及びハロゲンリン化合物は、少なくとも第一部及び第二部に分けて組合される請求項１記載の工程。
【請求項４】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、前記反応が不均質系の固体支持体の存在中において行われる請求項１記載の工程。
【請求項５】
前記不均質系の固体支持体が、珪藻土シリカである請求項４記載の工程。
【請求項６】
前記希釈剤が、トルエンである請求項４記載の工程。
【請求項７】
前記シリコーン流体が、ポリ（ジメチルシロキサン）である請求項１記載の工程。
【請求項８】
前記ハロゲンリン化合物が、ＰＯＣｌ３である請求項１記載の工程。
【請求項９】
前記カルボン酸は、４−アミノブタン酸、（３−ピリジル）エタン酸、（１−イミダゾイル）エタン酸、Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロパン酸、２（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸、及び６−アミノヘキサン酸、並びにそれらの塩酸塩から成る群より選択される請求項１記載の工程。
【請求項１０】
更に以下のステップ；
水もしくは非酸化性酸の水溶液と前記反応混合物を組合せることによって、少なくとも水性相及び非水性相を形成し、
前記水性相を分離し、
エタノールと前記水性相を組合せることによって、沈殿を形成し、そして
前記ビスホスホン酸を単離すること、を含んで成る請求項１記載の工程。
【請求項１１】
前記カルボン酸が、４−アミノブタン酸もしくはその塩酸塩であり、前記単離されたビスホスホン酸が、アレンドロン酸１水和物である請求項１０記載の工程。
【請求項１２】
前記カルボン酸が、（３−ピリジル）エタン酸もしくはその塩酸塩であり、前記単離されたビスホスホン酸が、リセドロン酸１水和物である請求項１０記載の工程。
【請求項１３】
前記カルボン酸が、（１−イミダゾイル）エタン酸もしくはその塩酸塩であり、前記単離されたビスホスホン酸が、ゾレドロン酸１水和物である請求項１０記載の工程。
【請求項１４】
前記カルボン酸が、Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロパン酸もしくはその塩酸塩であり、前記単離されたビスホスホン酸が、イバンドロン酸である請求項１０記載の工程。
【請求項１５】
前記カルボン酸が、２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸であり、前記単離されたビスホスホン酸が、ミノドロン酸半水和物である請求項１０記載の工程。
【請求項１６】
前記カルボン酸が、６−アミノヘキサン酸であり、前記単離されたビスホスホン酸が、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）である請求項１０記載の工程。
【請求項１７】
アレンドロン酸1水和物の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、４−アミノブタン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と当該反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、アレンドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からアレンドロン酸１水和物を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項１８】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項１７記載の工程。
【請求項１９】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項１７記載の工程。
【請求項２０】
リセドロン酸1水和物の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、（３−ピリジル）エタン酸もしくはその塩酸塩と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と当該反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、リセドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からリセドロン酸１水和物を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項２１】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項２０記載の工程。
【請求項２２】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項２０記載の工程。
【請求項２３】
ゾレドロン酸1水和物の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、（１−イミダゾイル）エタン酸もしくはその塩酸塩と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と当該反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、ゾレドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からゾレドロン酸１水和物を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項２４】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項２３記載の工程。
【請求項２５】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項２３記載の工程。
【請求項２６】
イバンドロン酸の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−３−アミノプロパン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と当該反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、イバンドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からイバンドロン酸を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項２７】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項２６記載の工程。
【請求項２８】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項２６記載の工程。
【請求項２９】
ミノドロン酸半水和物の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と当該反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、ミノドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からミノドロン酸半水和物を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項３０】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項２９記載の工程。
【請求項３１】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項２９記載の工程。
【請求項３２】
ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の製造のための工程であって、以下のステップ：
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、６−アミノヘキサン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し当該希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは当該反応混合物中に共希釈剤として存在せず、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）当該水性相を分離し、
ｄ）エタノールと当該水性相を組合せることによって、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を単離する、
を含んで成る工程。
【請求項３３】
前記希釈剤が芳香族炭化水素である場合、オルトリン酸共希釈剤が前記反応混合物中で組合される請求項３２記載の工程。
【請求項３４】
前記希釈剤が芳香族炭化水素であり、不均質系の固体支持体が前記反応混合物中で組合され、また前記工程は前記水性相が分離される前に前記水性相と非水性相をろ過する更なるステップを含む請求項３２記載の工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨疾患の治療に有用なビスホスホン酸類、ビスホスホネート類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホン酸類の塩類であるビスホスホネート類は、パジェット病及び骨粗鬆症といった骨疾患治療に有用であり、重要な薬剤の種類である。例えば、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍａｒｃｕｓ、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｔｕｒｎｏｖｅｒ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １５１９、１５３７−３９（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ＆ＬｅｅＥ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．ｉｎ  ｃｈｉｅｆ、第９版．，１９９６）を参照。商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）として販売されているリセドロン酸のナトリウム塩（即ち、〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕モノナトリウム塩）、及び〔４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕のナトリウム塩は、薬学的に有用なビスホスホネート類の例である。
【０００３】
ビスホスホネート類は、対応のビスホスホン酸類からの誘導体である。１−ヒドロキシ−１，１−ビスホスホン酸類の調製のためのいくつかの方法が報告されている。その合成は、亜リン酸と、次のリンハロゲン化物類、即ち、三塩化リン（ＰＣｌ３）、酸化塩化リン（ＰＯＣｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、三臭化リン（ＰＢｒ３）、酸化臭化リン（ＰＯＢｒ３）もしくは五臭化リン（ＰＢｒ５）の１つとの混合物と一緒にカルボン酸を反応させ、その後水もしくは非酸化性の水性酸により反応混合物をクエンチングし、引き続き最終生成物へのリン中間体を加水分解するために加熱することを基礎とする。
【０００４】
米国特許４，４０７，７６１には、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）及び他のビスホスホン酸類の合成について記載されている。当該反応は、希釈剤、特に塩素化された炭化水素類であり、特に反応成分が溶解せず、単に熱担体としてのクロロベンゼンの存在下において実施され得る。反応は２相のシステムとして開始し、溶融相は徐々に撹拌できない塊へと増粘していく。この半溶の粘着性の塊は、最終的に反応器の壁面を覆う堅い硬質物質に変化し、反応器具を汚し、円滑な熱移動を阻害し、生成物の処理を複雑にする。本工程は、生成物のグラム量での実験室における調製には適しているが、商業製品のための調製には受け入れられない。この固まりや汚れの問題は、当該反応が商業的規模において経済的に実行できることよりも早期に解決すべきこととして明確に求められている。
【０００５】
上記に記載された’７６１特許の工程の欠点は、Kieczykowski等によって認められている。例えば、Kieczykowski等、J.Org.Chem,60(25)8310,8311(1995)を参照。カナダ特許出願２，０１８，４７７及び２，０４４，９２３においてKieczykowski等は、凝固や汚れの解決法を示した。メタンスルホン酸（ＭＳＡ）は反応成分を溶解させるのに用いられ、反応混合物を反応完了まで流体に保つ。反応の物理的特徴による問題は解決したように思われたが、安全性の問題が表面化した。
【０００６】
メタンスルホン酸は、三塩化リンと反応し、断熱条件下において当該反応は８５℃で自己発熱を始め、制御されない発熱は１４０℃超の反応温度で起こる。Kieczykowski等は、この安全性の問題を認め、上記に引用した両カナダ出願の実施例１にそれを取り上げた。安全性に関しては、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中に当該著者らにより、上記引用論文よりも多少詳細に述べられている。
【０００７】
Ａｐｏｔｅｘ．Ｉｎｃ.,に帰する米国特許５，９０８，９５９（ＷＯ９８／３４９４０に対応）は、ポリアルキレン（グリコール）もしくはそれらの誘導体の存在下において、４−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）を亜リン酸及び三塩化リンと反応することを含むアレンドロン酸の調製のための工程について述べている。しかしながら、大量のトルエン及びポリアルキレン（グリコール）が反応のために必要であると報告され、このことはその工程の大規模での使用を非効率的なものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
凝固問題がないビスホスホン酸類、特にリセドロン酸、アレンドロン酸、及びゾレドロン酸を調製するためには、安全で効率的な工業工程の必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、カルボン酸（例えば３−ピリジル酢酸もしくはその塩酸塩）、Ｈ３ＰＯ３、及び、例えばＰＯＣｌ３との反応中において、特に共希釈剤としてのオルトリン酸、もしくはポリジメチルシロキサンのようなシリコーン油の存在下において、以前に用いられていたハロゲン化炭化水素に代えてトルエンのような芳香族炭化水素を希釈剤として用いたならば、驚くことに収率が改善し、凝固が原因とされる汚れの問題が軽減することを見出した。更に驚くことに、本発明者らは、凝固及び反応器具の汚れの問題は、カルボン酸と亜リン酸と例えばＰＯＣｌ３との反応が、不均質系の固体支持体の存在下において希釈剤である芳香族炭化水素（例えばトルエン）中で実施されれば除去できることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の概要
本発明は、ハロゲン化炭化水素以外の希釈剤の存在下において、亜リン酸及び酸化塩化リン（ＰＯＣｌ３）とカルボン酸を組合せるステップを含むビスホスホン酸とその結晶性水和物の製造方法に関するものである。
【００１１】
本発明の希釈剤類は、トルエン、キシレン及びベンゼンのような芳香族炭化水素類、並びにポリジメチルシロキサン（”ＰＤＭＳ”）及びポリメチルフェニルシロキサン（”ＰＭＰＳ”）のような不活性シリコーン流体類を含む。芳香族炭化水素の希釈剤類は、ポリアルキレングリコール共希釈剤類と一緒に用いられない。
【００１２】
一の観点では、本発明は、希釈剤である芳香族炭化水素、特にトルエン、もしくはシリコーン流体、特にポリ（ジメチルシロキサン）の存在下における、カルボン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン（halophosphorous）化合物、特にＰＯＣｌ３との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法に関するものである。但し、希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは、反応混合物中に共希釈剤として存在しない。
【００１３】
他の観点では、本発明は、希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体、及び共希釈剤であるオルトリン酸の存在下における、カルボン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン化合物との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法に関するものである。但し、希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは、反応混合物中に共希釈剤として存在しない。
【００１４】
他の観点では、本発明は、希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下、且つ不均質系の固体支持体の存在下における、カルボン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン化合物との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法に関するものである。但し、希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは、反応混合物中に共希釈剤として存在しない。
【００１５】
更なる他の観点では、本発明は、希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下における、カルボン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン化合物との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法に関するものである。但し、希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在しない。尚、亜リン酸及び第二のリン化合物、即ちハロゲンリン化合物は、少なくとも第一部及び第二部に分けられて付加される。
【００１６】
他の観点では、本発明は、希釈剤である芳香族炭化水素、特にトルエン、もしくはシリコーン流体、特にポリ（ジメチルシロキサン）の存在下における、４−アミノブタン酸、（３−ピリジル）エタン酸、（１−イミダゾイル）エタン酸、Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロパン酸、２（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸、及び６−アミノヘキサン酸、並びにそれらの塩酸塩から選ばれたカルボン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定されたハロゲンリン化合物（特にＰＯＣｌ３）との組合せのステップを含むビスホスホン酸の製造方法に関するものである。但し、希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在しない。希釈剤が芳香族炭化水素である場合、不均質系の固体支持体、及び／もしくは、オルトリン酸を当該組合せ中に都合よく含ませることもできる。
【００１７】
更なる観点では、本発明は、アレンドロン酸1水和物の製造方法に関するものであり、以下のステップを含んで成る。
【００１８】
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは希釈剤が芳香族炭化水素である場合には不均質系の固体支持体の存在下において、４−アミノブタン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、アレンドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からアレンドロン酸１水和物を単離する。
【００１９】
他の観点では、本発明は、リセドロン酸1水和物の製造方法に関するものであり、以下のステップを含んで成る。
【００２０】
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは希釈剤が芳香族炭化水素である場合には不均質系の固体支持体の存在下において、（３−ピリジル）エタン酸、もしくはその塩酸塩と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、リセドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からリセドロン酸１水和物を単離する。
【００２１】
更なる観点では、本発明は、ゾレドロン酸1水和物の製造方法に関するものであり、以下のステップを含んで成る。
【００２２】
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは希釈剤が芳香族炭化水素である場合には不均質系の固体支持体の存在下において、（１−イミダゾイル）エタン酸、もしくはその塩酸塩と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、ゾレドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からゾレドロン酸１水和物を単離する。
【００２３】
他の観点では、本発明は、イバンドロン酸の製造方法に関するものであり、本発明は以下のステップを含んで成る。
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは希釈剤が芳香族炭化水素である場合には不均質系の固体支持体の存在下において、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−３−アミノプロパン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、イバンドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からイバンドロン酸を単離する。
【００２４】
更なる観点では、本発明は、ミノドロン酸半水和物の製造方法に関するものであり、以下のステップを含んで成る。
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは希釈剤が芳香族炭化水素である場合には不均質系の固体支持体の存在下において、２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、ミノドロン酸を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からミノドロン酸を単離する。
【００２５】
また更なる観点では、本発明は、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の製造方法に関するものであり、以下のステップを含んで成る。
ａ）約８０℃から約１００℃の温度で、反応混合物を形成するために希釈剤である芳香族炭化水素もしくはシリコーン流体の存在下において、或いは不均質系の固体支持体の存在下において、６−アミノヘキサン酸と亜リン酸とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物とを組合せ、但し希釈剤が芳香族炭化水素の場合、ポリアルキレングリコールは反応混合物中に共希釈剤として存在せず、任意にオルトリン酸共希釈剤を含ませ、
ｂ）水と反応混合物を組合せることによって、水性相及び非水性相を形成し、
ｃ）水性相を分離し、
ｄ）エタノールと水性相を組合せることによって、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含む懸濁液を形成し、そして
ｅ）当該懸濁液からネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を単離する。
【００２６】
発明の詳細な説明
本明細書において実測値との関連で用いられる用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び使用される測定設備の精度に対応したレベルで注意を払う当業者により予測されるような実測値の中での変動を意味する。
【００２７】
本明細書において用いられている略語ＴＧＡは、熱重量分析の周知技術を意味する。本明細書に開示されたＴＧＡ分析の結果は、毎分４０ｍＬの窒素ガスパージにより１分当り１０°の割合で加熱するＭｅｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｓｔａｒシステムを用いることにより得られた。標本の重量は、およそ１０ｍｇであった。
【００２８】
本発明は、以下の一般式を有すビスホスホン酸類の製造方法を提供する。
【化１】
2005526140.tif 000002
【００２９】
好ましい態様は、Ｒ１は、Ｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、ハロゲンヘテロアリールから選定された１以上の置換基を任意に有するＣ１からＣ８の直鎖もしくは分岐アルキルであってよく、又はＲ２はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール及びハロゲンヘテロアリールから選定された１以上の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであってよい。特に好ましい態様は、Ｒ２が、２−アミノエチル（すなわち、Ｉがアレンドロン酸）、３−ピリジル（すなわち、Ｉがリセドロン酸）、イミダゾール−１−イル（すなわち、Ｉがゾレドロン酸）、ｎ−Ｃ５Ｈ１１−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（すなわち、Ｉがイバンドロン酸）、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル（すなわち、Ｉがミノドロン酸）もしくは４−アミノブチル（すなわち、Ｉがネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））のいずれかである。
【００３０】
Ｒ２が、２−アミノエチル、３−ピリジル、もしくは１Ｈ−イミダゾール−１−イルのいずれかである時、本発明の方法の実施により得られる生成物は、結晶質のビスホスホン酸１水和物である。当該結晶質のリセドロン酸、アレンドロン酸、及びゾレドロン酸の１水和物は、本発明の特定の態様である。
【００３１】
本発明の方法において、Ｉはカルボン酸（もしくは、アミノ酸、４価に成り得る窒素元素を持つ他の酸の場合には任意に塩酸塩）をハロゲン化炭化水素以外の希釈剤の存在下において、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）と第二のリン化合物であり好ましくはＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３、及びＰＢｒ５から選定したハロゲンリン化合物（ハロゲン化リン）とを反応させることにより生成する。酸化塩化リン（ＰＯＣｌ３）は、好ましいハロゲンリン化合物である。どのようなカルボン酸でも本発明の実施に用いることができる。４−アミノブタン酸（γ−アミノ酪酸）、２−（ピリジン−３−イル）エタン酸（３−ピリジン酢酸）、１−カルボキシメチルイミダゾール（１Ｈ−イミダゾール−１−イル酢酸）、Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパン酸、２（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−イル）エタン酸、及び６−アミノヘキサン酸、もしくはそれらの塩酸塩は、本発明の実施に好ましいカルボン酸類である。
【００３２】
使用するカルボン酸１当量当り、Ｈ３ＰＯ３を１．２５から４当量、及び第二のリン化合物を約２から約４当量使用するのが好ましい。スラリー化試薬としても称され得る当該希釈剤は、カルボン酸の重量（重量に対する容量は、グラム当りミリリットル数、もしくはキログラム当りリットル数）当り約５から約８の間の容量が使われ、好ましくは重量当り約５．５容量（すなわち、ｇ当りのｍＬ）が使われ得る。当業者は特に使用される特定の反応器具及び反応混合物の粘性に従って希釈剤量を調整することを知っているであろう。
【００３３】
本発明の希釈剤は、芳香族炭化水素類から成る群、もしくはシリコーン流体類とも呼ばれる不活性シリコーン油類から成る群から選定される。芳香族炭化水素類は、約２５℃で通常液体である。トルエンは、本発明の芳香族炭化水素希釈剤に好ましい。ベンゼン及びキシレン類を含む他の芳香族炭化水素類は、本発明の実施に有用である。トルエンは、本発明で使用される好ましい芳香族炭化水素である。
【００３４】
希釈剤が芳香族炭化水素である場合、ポリアルキレングリコールは、共希釈剤として使用されない（芳香族炭化水素と組合される）。ポリアルキレングリコール類は、一般構造Ｒ１−（Ｑ−ＣＨ２−Ｑ−）ｎ−Ｒ２を有する。（式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは異なり、水素、低級アルキル及び低級アシルであり、Ｑは、ＣＨ（ＣＨ３）もしくは−ＣＨ２、そして、ｎは約４から約２５０である。）
【００３５】
本発明のシリコーンオイル類は、ジメチルシロキサン単位の繰り返し：−〔Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−〕ｎで構成される重合体、ポリ（ジメチルシロキサン）”ＰＤＭＳ”を含む。ＰＤＭＳは、本発明における好ましいシリコーン油である。本発明に含まれるシリコーン油の他のタイプは、メチルフェニルシロキサン単位の繰り返し：−〔（ＣＨ３）（Ｃ６Ｈ５）Ｓｉ−Ｏ−〕ｎで構成される混合物、ポリ（メチルフェニルシロキサン）”ＰＭＰＳ”である。
【００３６】
シリコーン流体類としても知られるシリコーン油類は、幅の広い温度範囲で安定であり毒性もなく、それゆえ医薬品工業において有用であるということから、本発明において希釈剤類として、もしくはスラリー化試薬類として特に適している。シリコーン油は、亜リン酸及びハロゲンリン化合物を効果的に溶解するが、当該反応においてカルボン酸を溶解しない。カルボン酸はシリコーン油中に浮遊したままである。こうして少なくとも１つの反応体が懸濁液中に存在する。
【００３７】
本発明の実施に有用であるシリコーン油類は、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、及びその他の有機溶媒類と混和するが、水には溶解せず、それゆえ本発明の加水分解前に容易に除去される。シリコーン油の分離は、反応の終わりにトルエンを付加することによっても促進される。本発明の実施に有用であるシリコーン流体類の実施例には限定されることなく以下のものが含まれる。ポリジメチルシロキサン（”ＰＤＭＳ”）、ポリ〔オキシ（ジメチルシレン）〕、ジメチコン、メチルシリコーン油、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）２００流体（ポリ（ジメチルシロキサン））；Ｗａｃｋｅｒ  ＳＷＳ１０１流体（ポリ（ジメチルシロキサン））；Ｂａｙｓｉｌｏｎｅ（登録商標）ＭＰＨ３５０流体；ポリ〔オキシ（メチルフェニルシリレン）〕；メチルフェニルシリコーン油；及びＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）７１０流体（フェニルメチルシロキサン）。
【００３８】
不均質系の固体支持体は、脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、塩素化された脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、又は極性非プロトン溶媒類に本質的に溶解せず、十分な吸着能を有する粒子固体であるため、希釈剤である芳香族炭化水素と一緒に析出阻害効果量で使用する場合、希釈剤（例えばトルエン、クロロベンゼン及び下記記載のような芳香族炭化水素）の存在下におけるカルボン酸とＨ３ＰＯ３と第二のリン化合物から由来する本発明に伴うビスホスホン酸の不均質合成における中間体の固体による反応器具及び撹拌器の汚れは引き起こされない。
【００３９】
好適な不均質系の固体支持体類は、フュミードシリカ、シリカキセロゲル類及び珪藻シリカを含む多孔構造を有する。珪藻シリカは、中央孔サイズが約５μから約９μの間、より好ましくは約７μであり、不均質系の固体支持体に特に適している。World  Minerals, Santa Barbara, CA,USAから入手できるHyfllo Super-Celは、不均質系の固体支持体の適例である。
【００４０】
当業者は特定の不均質系固体支持体の空隙率及び有効表面積に従って、不均質系の固体支持体の量を調整することを知っているであろう。名目だけ約７μ孔サイズの不均質系の固体支持体である場合、当該支持体は、全ての反応体の組合せ重量の約３０重量％から５０重量％の間で用いられるであろう。
【００４１】
一つの態様では、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、２相システムで、希釈剤である芳香族炭化水素、好ましくはトルエンの存在下において、且つポリアルキレングリコールの実質的不存在下において、カルボン酸、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）及び第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物を組合せるステップを含む。第二のリン化合物（例えば、ＰＯＣｌ３）は、カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物中へ、少量ずつゆっくり付加（もしくは滴下）することが好ましい。
【００４２】
組合せは適当な反応器具中で約６５℃から約１００℃、好ましくは約１００℃の温度で約１時間から約４時間よく撹拌することにより実施される。十分で好ましい時間は、普通約２．５時間である。反応中、固体が形成され反応混合物は多相になり得る。
【００４３】
反応後、水は反応混合物と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、得られる組合せは、固体を溶解させるために６０℃から８０℃の間の温度に加熱される。水の総量は、使用される希釈剤の約１から約３倍、好ましくは１倍の容量でよい。その後水性相は分離され、約８から約２４時間、好ましくは１６時間、温度約９０℃から約１００℃に加熱され、その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段により水性相から単離され得る。
【００４４】
生成物であるビスホスホン酸は、例えば、生成物を沈殿させるため水性相をエタノールと組合せ、得られた懸濁液を任意に約５℃に冷却することにより単離され得る。その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により懸濁液から分離され得る。ここに具体化する乾燥させた生成物の収率は、既存方法の改善であり、７０％から８０％もしくはそれ以上にすることができる。
【００４５】
他の態様では、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、２相システムで、希釈剤である不活性シリコーン油、好ましくはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の存在下において、カルボン酸、亜リン酸及び第二のリン化合物を組合せるステップを含む。第二のリン化合物（例えば、ＰＯＣｌ３）は、カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物中へ、少量ずつゆっくり付加（もしくは滴下）することが好ましい。
【００４６】
組合せは、適当な反応器具の中で、約６５℃から約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で、約１５時間から約３０時間、よく撹拌することにより実施される。２０時間以上が好ましく、約２５時間が特に好ましい。
【００４７】
反応後、水及び任意にトルエンは、反応混合物と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、得られる組合せは、固体を溶解させるために約７０℃から約８０℃の間の温度で加熱される。水及びトルエン（使用する場合）の総量は重要ではなく、使用する希釈剤の約１から約３倍、好ましくは１倍の容量でよい。その後、反応混合物は約１０から４０分間の激しく撹拌される。その後水性相は、トルエン相（シリコーン油を含む）から分離され、約４から約２０時間、好ましくは１６時間、温度約９０℃から約１００℃に加熱され、その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段により水性相から単離され得る。
【００４８】
生成物であるビスホスホン酸は、例えば、生成物を沈殿させるため水性相にエタノールを付加し、任意に、そしてなるべくなら得られる懸濁液を約５℃に冷却することにより単離され得る。その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により懸濁液から分離され得る。ここに具体化する乾燥させた生成物の収率は、既存方法の改善であり、６０％から８０％もしくはそれ以上にすることができる。
【００４９】
更なる他の態様では、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、希釈剤である芳香族炭化水素、及びオルトリン酸（Ｈ３ＰＯ４）共希釈剤の存在下において、且つ本質的にポリアルキレングリコールの不存在下において、カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３、及び第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物の組合せステップを含み、それによれば、反応混合物は撹拌できる状態のままであり、反応器具は反応中の汚れ堆積物が実質的にないままである。第二のリン化合物（例えば、ＰＯＣｌ３）は、カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３、Ｈ３ＰＯ４及び希釈剤の混合物中へ、少量ずつ付加（滴下）することが好ましい。
【００５０】
希釈剤は、カルボン酸の重量当り、約５から約８の間の容量を用いることができ、カルボン酸の重量当り、約７．２の容量が好ましい。当業者は特に使用される特定反応器具に従って、希釈剤の量を調整することを知っているであろう。
【００５１】
オルトリン酸は、使用されるカルボン酸の量を基に、約３と約６の間、好ましくは５に相当する量が使用される。
【００５２】
組合せは、適当な反応器具の中で、約６５℃から約１００℃、好ましくは１００℃の温度で、約２時間以上、好ましくは１６から２０時間よく撹拌することにより実施される。
【００５３】
反応後、水は、温度約６０℃から約９０℃の間で流体反応混合物と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、組合された反応混合物及び水は、組合せ中で固体が見えなくなるまで撹拌される。水の総量は、使用する希釈剤の約１から約３倍の容量でよく、１倍がより好ましい。水性相は分離され、温度約９０℃から約１００℃の間、好ましくは９５℃である一定時間撹拌される。その時間は所望される生成物が形成させるに十分である限り重要ではない。典型的に５から２０時間で十分である。
【００５４】
所望されるビスホスホン酸生成物は、当業界における任意の公知手段により水性相から単離され得る。ビスホスホン酸は、例えば、水性相にエタノールを付加し、そして任意に約５℃の温度を得るために懸濁液を冷却することにより単離され得る。ビスホスホン酸は、懸濁液から当業者が知るところのいずれかの手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により分離され得る。
【００５５】
更なる他の好ましい態様では、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、希釈剤である芳香族炭化水素及び不均質系の固体支持体、好ましくは系藻類シリカの存在下におけるカルボン酸、Ｈ３ＰＯ３、及び第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物（好ましくはＰＯＣｌ３）の組合せステップを含む。
【００５６】
希釈剤はトルエンが好ましく、カルボン酸の重量当り、約５から約８の間の容量を用いることができ、カルボン酸の重量当り約７．２の容量が好ましい。当業者は、特に使用される特定の反応器具に従って希釈剤の量を調整することを知っているであろう。不均質系の固定支持体は、カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び第二のリン化合物の総量の３０から５０％の間と等しい量が用いられる。
【００５７】
組合せは、適当な反応器具の中で、約６５℃から約１００℃、好ましくは約１００℃の温度で、約４から約８時間よく撹拌して実施される。第二のリン化合物は、希釈剤中の不均質系の固体支持体と残存する反応体の懸濁液へ少量ずつ付加（滴下）することが都合がよい。反応器具には、本質的に汚れ堆積物が存在しないままである。
【００５８】
反応後、水は懸濁液と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、水及び懸濁液の組合せは、水性溶液中ヘ当該生成物を移動させるのに十分な時間（典型的に２０分から１時間）、約６５℃に保たれる。液体の相（水性及び非水性）は、不均質系の固体支持体から分離される。水性相が分離される。所望されるならば、不均質系の固体支持体は、更なる少量の熱水により洗浄され、当該洗浄物は、分離された水性相と組合させてよい。水性相（もしあるならば洗浄物）は、９０℃から９５℃に加熱され、この温度で５時間から２０時間撹拌される。
【００５９】
生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段により水性相から単離され得る。例えば、エタノール（水性相の１から２倍容量）は、水性相を冷却（２５℃）するために付加することができ、任意に、そして好ましくは、得られる懸濁液は約５℃に冷却される。ビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により懸濁液から分離され得る。ここで具体化した乾燥生成物の収率は、５６％もしくはそれ以上を得ることができる。
【００６０】
他の好ましい態様には、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、希釈剤である芳香族炭化水素、好ましくはトルエンの存在下におけるカルボン酸、第一部及び第二部の亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）、並びに第一部及び第二部の第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物（好ましくはＰＯＣｌ３）の組合せステップを含む。本態様は、段階的もしくは勾配的に加量する方法において、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）の第二部（量）、及び第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物の第二部（量）を付加する更なるステップを含む。段階的もしくは勾配的に加量する方法とは、Ｈ３ＰＯ３の第二部及び第二のリン化合物の第二部の一部、もしくは両方の一部を付加することを意味し、その後得られた反応混合物は、１から４時間の間の増分時間分加熱（６５℃から１００℃の間）される。当該サイクルは、Ｈ３ＰＯ３及び第二のリン化合物の第二部が所望される総量に達するまで繰り返される。
【００６１】
第二のリン化合物（例えば、ＰＯＣｌ３）は、最初の反応混合物を形成するために、最初にカルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物へ少量ずつ付加（滴下）することが好ましい。また、最初の反応混合物にＨ３ＰＯ３及び第二のリン化合物の第二部を共に段階的もしくは勾配的に加量する方法で２回以上に分けて付加することも好ましい。
【００６２】
組合せは、適当な反応器具の中で、約６５℃から約１００℃、好ましくは約１００℃の温度で、よく撹拌することにより実施される。カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物への第二のリン化合物の滴下付加により形成された最初の反応混合物は、その後、最初の増分時間、即ち約１から約３時間、好ましくは約２時間加熱される。
【００６３】
より好ましい態様は、Ｈ３ＰＯ３並びに第二のリン化合物は、少なくとも第一部及び第二部に分けて付加される。第一部の付加後、Ｈ３ＰＯ３の第二部並びに第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物の第二部は、その後、第一部と第二部とのゆっくりした付加の間、1から４時間の時間増分をもって、勾配的方法で少量ずつ付加（滴下）する。最初の増分時間にそれぞれの増分時間を足すことにより得られる総反応時間は、約３から６時間の間が好ましい。Ｈ３ＰＯ３及び第二のリン化合物の両方の第二部は、２つの別個のステップで付加されるのが好ましい。各々増量で付加されるＨ３ＰＯ３の第二部の量は、最初の反応混合物中に存在するＨ３ＰＯ３の容量の約１／３に等しいことが好ましい。第二のリン化合物の第二部の量は、最初の反応混合物中に付加される第二のリン化合物の容量の約１／３に等しいことが好ましい。
【００６４】
反応後、水は反応混合物と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、得られる組合せは、固体を溶解させるために約６０℃から約７０℃の温度に加熱される。水の総量は、使用される希釈剤の容量の約１から約３倍、好ましくは１倍であればよい。水性相は、その後分離され、温度を９０℃から１００℃で約８から約２４時間、好ましくは１６時間加熱され、その後、生成物であるビスホスホン酸は当業界における任意の公知手段によって水性相から単離され得る。
【００６５】
例えば、生成物であるビスホスホン酸は、生成物を沈殿させるため水性相をエタノールと組合せ、得られた懸濁液を任意に約５℃に冷却することにより単離され得る。その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により懸濁液から分離され得る。ここに具体化する乾燥させた生成物の収率は、既存方法の改善であり、７０％から８０％もしくはそれ以上にすることができる。
【００６６】
他の好ましい態様では、本発明が提供するビスホスホン酸の製造方法は、不活性シリコーン油から選択された希釈剤（好ましくはＰＤＭＳ）の存在下において、カルボン酸、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）及び第二のリン化合物であるハロゲンリン化合物（好ましくはＰＯＣｌ３）の組合せステップ、並びに亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）の第二部及び第二のリン化合物の第二部の付加という更なるステップを含む。反応混合物の温度は、付加の間で繰り返されてよい。
【００６７】
第二のリン化合物（例えば、ＰＯＣｌ３）は、最初の反応混合物を形成するために、最初にカルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物に少量ずつ付加（もしくは滴下）することが好ましい。また、最初の反応混合物にＨ３ＰＯ３及び第二のリン化合物を共に第二部の付加量を段階的もしくは勾配的に増量する方法で２回以上に分けて付加することも好ましい。
【００６８】
組合せは、適当な反応器具の中で、約６５℃から１００℃、好ましくは約７０℃の温度で、よく撹拌することにより実施される。カルボン酸、Ｈ３ＰＯ３及び希釈剤の混合物への第二のリン化合物の滴下付加により形成された最初の反応混合物は、その後、最初の増分時間、即ち２時間から約２０時間の間、好ましくは約４時間徐々に加熱される。
【００６９】
Ｈ３ＰＯ３の第二部（量）並びに第二のリン化合物の第二部（量）、あるいは両方は、その後、Ｈ３ＰＯ３の第二部とハロゲンリンの第二部との間、２から２０時間の時間増分をもって、勾配的方法でゆっくり少量ずつ付加される。最初の増分時間にそれぞれの増分時間を足すことにより得られる総反応時間は、約２０から３０時間の間が好ましい。Ｈ３ＰＯ３及び第二のリン化合物の両方の第二部は、２つのステップで付加されるのが好ましい。各々増分で付加されるＨ３ＰＯ３の第二部は、最初の反応混合物中に存在するＨ３ＰＯ３の容量の約１／３に等しいことが好ましい。第二のリン化合物の第二部の量は、最初の反応混合物へ滴下付加される第二のリン化合物の容量の約１／３に等しいことが好ましい。
【００７０】
反応後、水及び所望されるならばトルエンが反応混合物と組合され、それによって水性相及び非水性相が形成され、得られる組合せは、固体を溶解させるため、温度約６０℃から約８０℃の間に加熱される。トルエンの追加は、反応混合物の粘性が高すぎる場合は都合が良い。トルエンが使用される時、その量は反応混合物の粘性に伴い調整される。水の容量は、使用される希釈剤の容量の約１から約３倍、好ましくは１倍でよい。混合物は、その後約１０から４０分間激しく撹拌される。水性相は、その後分離され、約８から約２４時間、好ましくは１６時間、温度約９０℃から約１００℃に加熱され、その後生成物であるビスホスホン酸は、当業界における任意の公知手段によって水性相から単離され得る。
【００７１】
例えば、生成物であるビスホスホン酸は、生成物を沈殿させるため水性相をエタノールと組合せ、得られた懸濁液を任意に約５℃に冷却することにより単離され得る。生成物であるビスホスホン酸は、その後当業界における任意の公知手段（例えば、ろ過（重力、吸引）もしくは遠心法／デカンティング）により懸濁液から分離され得る。ここで具体化する乾燥させた生成物の収率は、既存方法の改善であり、７０％から８０％もしくはそれ以上にすることができる。
【００７２】
本発明の方法の、上記いずれの態様に４−アミノブタン酸が使用される場合、生成物は結晶性のアレンドロン酸の１水和物である。本発明の方法の、上記いずれの態様に２−（３−ピリジン−３−イル）エタン酸が使用される場合、生成物は結晶性のリセドロン酸の１水和物である。本発明の方法の、上記いずれの態様に１Ｈ−イミダゾール−１−イル酢酸が使用される場合、生成物は結晶性のゾレドロン酸の１水和物である。カルボン酸にＮ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロパン酸が使用される場合、単離されるビスホスホン酸は、イバンドロン酸である。本発明の方法の、いずれの態様に２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）エタン酸が使用される場合、ミノドロン酸半水和物が得られる。本発明の実施のいずれの態様に６−アミノヘキサン酸が使用される場合、ネリドロン酸が得られる。
【００７３】
本発明は、以下の限定的ではない実施例によって説明され得る。
【実施例１】
【００７４】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を８５℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。反応混合物を、その後２．５時間９５℃に加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を付加した。固体生成物が完全に溶解するまで、混合物を激しく撹拌した。トルエン及び水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。その後水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるために無水エタノール（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を５℃に冷却し、その温度で１時間保った。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン５０℃で２０時間乾燥させ、９．３４ｇ（８２％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例２】
【００７５】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びシリコーン油（アルドリッチ）（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を８５℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を４５分かけて滴下付加した。反応混合物を、その後２５時間９５℃に加熱した。更なる量の酸化塩化リン（３．７３ｍＬ、０．０４モル）を滴下付加し、反応混合物を９５℃で更に５時間加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を付加した。混合物を３０分間激しく撹拌した。その後、トルエン相（シリコーン油を含む）と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。その後水性相を５℃に冷却し、この温度で５．５時間撹拌した。白色の生成物をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃１１時間乾燥させ、７．１９ｇ（５９％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【００７６】
注：上記の工程における収率は、乾燥物を基準に計算される。
【実施例３】
【００７７】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びシリコーン油（シリコーン流体Ｍ−３５０）（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を８５℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を３０分かけて滴下付加した。反応混合物を、９５℃から１００℃に加熱した。９５℃から１００℃で４時間後、更なる量の酸化塩化リン（３．７３ｍＬ、０．０４モル）及び亜リン酸（３．２８ｇ、０．０４モル）を付加し、反応混合物を９５℃から１００℃で更に１７時間加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を付加した。混合物を１０分間激しく撹拌した。その後、トルエン相（シリコーン油を含む）と水性相を分離し、水性相を１８時間９５℃に加熱した。その後それを５℃に冷却し、無水エタノール（５０ｍＬ）を付加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。その後、白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２２時間乾燥させ、６．１８ｇ（５１％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【００７８】
注：上記の工程における収率は、乾燥物を基準に計算される。
【実施例４】
【００７９】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びシリコーン油（メルク）（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を８４℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を３０分かけて滴下付加した。８４℃で４時間後、更なる量の酸化塩化リン（３．７３ｍＬ、０．０４モル）及び亜リン酸（３．２８ｇ、０．０４モル）を付加し、反応混合物を８４℃で更に２０時間加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を付加した。混合物を２０分間激しく撹拌した。その後、トルエン相（シリコーン油を含む）と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。その後それを５℃に冷却し、無水エタノール（５０ｍＬ）を付加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。その後、白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２６時間乾燥させ、９．３０ｇ（７６％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【００８０】
注：上記の工程における収率は、乾燥物を基準に計算される。
【実施例５】
【００８１】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びシリコーン油（メルク）（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を７０℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。７０℃で４時間後、更なる量の酸化塩化リン（３．７３ｍＬ、０．０４モル）及び亜リン酸（３．２８ｇ、０．０４モル）を付加し、反応混合物を７０℃で更に２時間加熱した。その後、更なる量の酸化塩化リン（３．７３ｍＬ、０．０４モル）及び亜リン酸（３．２８ｇ、０．０４モル）を付加し、反応混合物を７０℃で更に１６時間加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を付加した。混合物を１０分間激しく撹拌した。その後、トルエン相（シリコーン油を含む）と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。その後水性相を２５℃に冷却し、無水エタノール（５０ｍＬ）を付加した。混合物を５℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。その後、白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×４５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃で２４時間乾燥させ、９．４１ｇ（７７％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【００８２】
注：上記の工程における収率は、乾燥物を基準に計算される。
【実施例６】
【００８３】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）、オルトリン酸（１１．８０ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を２０．５時間９５℃に加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を付加した。固形生成物が完全に溶解するまで混合物を激しく撹拌した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を９５℃で５．５時間加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（５０ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃へ冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で５時間乾燥させ、７．７０ｇ（６８％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例７】
【００８４】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２Ｌの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（２７．７ｇ、０．１６モル）、亜リン酸（３９．４ｇ、０．４８モル）、オルトリン酸（４７．２ｇ、０．４８モル）及びトルエン（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱し、酸化塩化リン（４４．８ｍＬ、０．４８モル）を２０分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を９５℃で２０．５時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した後、水（２００ｍＬ）を付加した。固形生成物が完全に溶解するまで混合物を激しく撹拌した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を５．５時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（２００ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃に冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×８０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で５時間乾燥させ、３８．２ｇ（８４％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例８】
【００８５】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱した。不均質系懸濁液を得るために、３−ピリジル酢酸及びＨ３ＰＯ３が融解した混合物に、Ｈｙｆｌｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ  珪藻シリカ（１７．５０ｇ、全試薬の５０ｗ／ｗ％）を分割して付加した。その後、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を１２分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を３時間９５℃に間加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（７５ｍＬ）を付加した。混合物を３０分間激しく撹拌した後、Ｈｙｆｌｌｏをろ過により除去した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（７５ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃に冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２４時間乾燥させ、６．３０ｇ（５６％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例９】
【００８６】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２Ｌの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（２７．７ｇ、０．１６モル）、亜リン酸（３９．４ｇ、０．４８モル）及びトルエン（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱した。不均質系懸濁液を得るために、３−ピリジル酢酸及びＨ３ＰＯ３が融解した混合物に、Ｈｙｆｌｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ  珪藻シリカ（７０ｇ、全試薬の５０ｗ／ｗ％）を分割して付加した。その後、酸化塩化リン（４４．８ｍＬ、０．４８モル）を１２分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を３時間９５℃に加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（３００ｍＬ）を付加した。混合物を３０分間激しく撹拌した後、Ｈｙｆｌｌｏをろ過により除去した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（３００ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃に冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×８０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２４時間乾燥させ、３１．７ｇ（７１％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例１０】
【００８７】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に３−ピリジン酢酸塩酸塩（６．９４ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を３．５時間９５℃に加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を付加した。固形生成物が完全に溶解するまで混合物を激しく撹拌した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。その後３時間５℃に冷却し、この温度で更に４０時間撹拌した。白色の生成物をろ過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２４時間乾燥させ、６．３８ｇ（５６％）のリセドロン酸１水和物を得た。
【実施例１１】
【００８８】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの円柱反応器具に４−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）（４．１２ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を８５℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を２．５時間９５℃に加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を付加した。完全に固形生成物が溶解するまで混合物を激しく撹拌した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（１００ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃へ冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２０時間乾燥させ、８．２０ｇ（８２％）のアレンドロン酸１水和物を得た。
【実施例１２】
【００８９】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの円柱反応器具にＧＡＢＡ（４．１２ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）、オルトリン酸（１１．８０ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱し、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を２０分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を２０．５時間９５℃に間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を付加した。固形生成物が完全に溶解するまで混合物を激しく撹拌した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を５．５時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（５０ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃へ冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、６５℃５時間乾燥させ、６．８０ｇ（６８％）のアレンドロン酸１水和物を得た。
【実施例１３】
【００９０】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの円柱反応器具にＧＡＢＡ（４．１２ｇ、０．０４モル）、亜リン酸（９．８４ｇ、０．１２モル）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を９０℃に加熱した。不均質系懸濁液を得るために、３−ピリジル酢酸塩酸塩及びＨ３ＰＯ３が融解した混合物に、Ｈｙｆｌｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ  珪藻シリカ（１７．５０ｇ、全試薬の５０ｗ／ｗ％）を分割して付加した。その後、酸化塩化リン（１１．２ｍＬ、０．１２モル）を１２分かけて滴下付加した。その後、反応混合物を３時間９５℃に加熱した。反応混合物を６５℃に冷却した後、水（７５ｍＬ）を付加した。混合物を３０分間激しく撹拌した後、Ｈｙｆｌｌｏをろ過により除去した。トルエン相と水性相を分離し、水性相を１６時間９５℃に加熱した。水性相を２５℃に冷却し、最終生成物を沈殿させるため無水エタノール（７５ｍＬ）を付加した。懸濁液を１時間５℃に冷却した。白色の生成物をろ過し、無水エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃２４時間乾燥させ、５．６０ｇ（５６％）のアレンドロン酸１水和物を得た。
【００９１】
実施例１３におけるゾレドロン酸１水和物（ZLD-Ac）の調整
【００９２】
以下の一般的な手法に従って、イミダゾール酢酸（ＩＡＡ）、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）及び酸化塩化リン（ＰＯＣｌ３）の反応を６つの実験により行った。それぞれの実験の具体的な条件及び、得られた結果を表１に示す。
【００９３】
自動撹拌器、温度計、還流コンデンザー及び滴下漏斗を備えた円柱反応器具に１−イミダゾール酢酸（ＩＡＡ）、亜リン酸及び希釈剤（シリコーン油）を添加する。得られた懸濁液を７５℃から８０℃に加熱し、酸化塩化リンを滴下付加する。その後、反応混合物を１から３４時間７５℃から１００℃に加熱する。８０℃から１００℃で水を付加する。得られる混合物を約１５分間激しく撹拌する。〔注．シリコーン油を希釈剤として用いる時、油相と水性相の分離をいっそう良くするためにトルエンを付加する必要がある場合がある。〕その後それらの相を分離する。水性相は、きれいな反応器具に入れられ、１３．５から１９時間９５℃から１００℃に加熱される。その後水性相を５℃に冷却し、沈殿物を得るために２．５から４時間５℃で撹拌後、無水エタノールを付加する。その後白色の生成物をろ過し、無水エタノールで洗浄し、真空オーブンで５０℃１７時間から２４時間乾燥させ、ゾレドロン酸を得る。
【００９４】
水（２６容量）による再結晶後、ゾレドロン酸１水和物を得た（ＴＧＡによるＬＯＤ＝６．３％から６．９％）
【００９５】
【表１】
2005526140.tif 000003
【国際調査報告】
2005526140.tif 000004
2005526140.tif 000005
2005526140.tif 000006
2005526140.tif 000007