(57)【要約】本発明は、心臓、肺、肝臓、脾臓、脳、皮膚、および腎疾患、ならびに、例えば喘息、気腫、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、敗血症、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、特発性肺疾患、原発性肺高血圧症および二次性肺高血圧症を含む他の肺疾患、肺癌、喉頭癌、および咽喉癌を含む癌、関節炎、創傷治癒、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢血管疾患、ならびに肺塞栓症のような肺血管血栓性疾患を含む、その他の状態および疾患容態の、生物マーカー及び治療剤としての一酸化炭素（CO）の使用に関する。COは、酸化ストレスならびにとりわけ敗血症および敗血性ショックを含む他の状態に罹患している患者において、抗炎症性の軽減を提供するために用いられうる。さらに一酸化炭素は、肺移植患者における呼吸困難を軽減するため、ならびに臓器移植患者における酸化ストレスおよび炎症を軽減または抑制するために、生物マーカーまたは治療剤として用いられうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
気腫、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、創傷治癒、関節炎、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される少なくとも1つの疾患に罹患しているかもしくはその危険性がある患者の治療に、または該患者における創傷治癒の促進に使用するための薬剤の調製における一酸化炭素ガスの使用。
【請求項２】
疾患が気腫である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
疾患が気管支炎である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
疾患が嚢胞性線維症である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
疾患が肺炎である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
疾患が間質性肺疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
疾患が関節炎である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
疾患がパーキンソン病である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
疾患がアルツハイマー病である、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
患者における創傷治癒の促進に使用するための薬剤の調製に一酸化炭素ガスが用いられる、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
腎臓、脾臓、および皮膚からなる群より選択される少なくとも1つの臓器の局所的炎症に罹患しているかもしくはその危険性がある患者の治療に使用するための薬剤の調製における一酸化炭素ガスの使用。
【請求項１２】
臓器が腎臓である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
臓器が脾臓である、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
臓器が皮膚である、請求項11記載の方法。
【請求項１５】
患者が敗血症または敗血性ショックの危険性があるか否かを判定する方法であって、
患者が吐き出した呼気中の一酸化炭素を測定する段階であって、該呼気中における少なくとも約1ppmの一酸化炭素量によって、患者が敗血症または敗血性ショックの危険性があることが示される段階
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、心臓、肺、肝臓、脾臓、脳、皮膚および腎疾患、ならびに、例えば喘息、気腫、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、敗血症、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、特発性肺疾患、原発性肺高血圧症および二次性肺高血圧症を含む他の肺疾患、肺癌、喉頭癌、および咽喉癌を含む癌、関節炎、創傷治癒、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢血管疾患、ならびに肺塞栓症のような肺血管血栓性疾患を含む、他の状態および疾患容態の、生物マーカーおよび治療剤としての一酸化炭素（CO）の使用に関する。COは、酸化ストレスならびにとりわけ敗血症および敗血性ショックを含む他の状態に罹患している患者において、抗炎症性の苦痛の除去を提供するために用いられる可能性がある。さらにCOは、移植術に先立って臓器を保管するために用いられる可能性がある。さらに一酸化炭素は、肺移植患者における呼吸困難を緩和するために、臓器移植患者における酸化ストレス、炎症、または移植片拒絶を緩和または抑制するために、生物マーカーまたは治療剤として用いられる可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヘムオキシゲナーゼ（HO）はヘムの分解において最初および律速となる段階を触媒し、等モル量のビリベルジンIXa、一酸化炭素（CO）、および鉄を産生する（Choiら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:9-19；およびMaines、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554）。HOの3つのアイソフォームが存在する；HO-1が高誘導性である一方、HO-2およびHO-3は構成性に発現する（Choiら（同上）、Maines（同上）、およびMcCoubreyら、E. J. Biotech. 247:725-732）。ヘムはHO-1の主要な基質だが、重金属、サイトカイン、ホルモン、内毒素、および熱ショックを含む様々な非ヘム性因子もまたHO-1発現の強力な誘導因子である（Choiら（同上）、Maines（同上）、およびTenhunenら、J. Lab. Clin. Med. 75:410-421）。HO-1誘導因子のこの多様性は、HO-1が、ヘム分解におけるその役割のほかに、細胞のホメオスタシスの維持において極めて重要な機能をも果たす可能性があるという推測に対する一層の支持を提供した。さらに、HO-1は、過酸化水素、グルタチオン消耗因子、UV照射、内毒素および高酸素症を含む、酸化ストレスを生じさせる様々な因子によって高度に誘導される（Choiら（同上）、Maines（同上）、およびKeyseら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86:99-103）。この知見のひとつの解釈には、HO-1が酸化ストレスに対する適応および／または防御における重要な生体分子として働く可能性がある（Choiら（同上）、Leeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:10393-10398；Otterbeinら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:595-601；Possら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:10925-10930；Vile ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:2607-2610；Abrahamら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:6798-6802；ならびにVileおよびTyrrell、J. Biol. Chem. 268:14678-14681）。本発明者らや他の研究室は、内在性HO-1の誘導が、インビボおよびインビトロの両方で、高酸素症およびリポ多糖体誘導性の組織損傷と関連する酸化ストレスに対する防御を提供することを示した（Leeら（同上）、Otterbeinら（同上）、およびTaylorら、Am. J. Physiol. 18:L582-L591）。本発明者らは、遺伝子導入によるHO-1の外来投与によって、酸化体による組織損傷に対する防御が提供され、高酸化性ストレスに対する耐性が引き出され得ることも示した（Otterbeinら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 157:A565（要約））。
【０００３】
一酸化炭素（CO）は、生物に対し既知の毒性および致死性を有するガス状分子である（Haldane、Biochem. J. 21:1068-1075；およびChanceら、1970、Ann. NY Acad Sci. 174:193-204）。しかしながら、CO毒性のこの既知のパラダイムに反して、いくつかの重要な所見に基づき、細胞の、および生物学的過程における制御分子として振舞うCOについて近年新たな関心が存在してきている。哺乳類の細胞は、主にヘムオキシゲナーゼ（HO）という酵素によるヘムの触媒反応を介して、内在性COを生成する能力を有する（Choiら（同上）、Maines（同上））。細胞のCOの全体の産生は、HOによるヘム分解によって主に生成される（Marilena、Biochem. Mol. Med. 61:136-142およびVermaら、1993、Science 259:381-384）。さらに、COは、ガス状分子である一酸化窒素と類似し、神経伝達の仲介（Vermaら（同上）、およびXhuoら、Science 260:1946-1950）および血管運動緊張の調節（MoritaおよびKourembanas、1995、J. Clin. Invest. 96:2676-2682；Moritaら、1995、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:-1479；およびGodaら、1998、J. Clin. Inv. 101:604-12）において重要な役割を果たす。COの生物学的作用に関する他の出版物には、Pinskyら、米国特許第6,316,403号、Satoら、J. Immunol. 166:4185-4194(2001)；Fujitaら、Nat. Med. 7(5):598-604(2001)；Nacharら、High Altitude Medicine & Biology 2:377-385(2001)；Vassalliら、Crit. Care. Med. 29:359-366(2001)；Otterbeinら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 276:L688-L694(1999)；Cardellら、Brit. J. Pharmacol. 124:1065-1068(1998)；Otterbeinら、 Nat. Med. 6(4):422-428(2000)；およびOtterbeinら、Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol, 279:L1029-L1037(2000)が含まれる。
【０００４】
免疫細胞、特に単球およびマクロファージの過剰刺激に起因する、敗血性ショックおよび敗血症症候群は、依然として入院患者の主要な死因のひとつである（Parilloら、Ann. Intern. Med. 113, 991-992(1992)）。敗血症において観察される病態生理学的変化は、しばしば感染性生物そのものではなく、むしろ、TNF-α、IL-1、およびMIP-1を含む炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの無制御な産生に原因し、それが白血球の漸増、毛細血管漏出を引き起こし、最終的には敗血症の致死性に関係する（Beutlerら、232:977-980(1986)；Neteaら、Immunology 94:340-344(1998)；およびWolpeら、J. Exp. Med. 167:570-581(1988)）。グラム陰性細菌細胞壁の構成要素であるリポ多糖体（LPS）は敗血症の主要な原因であり、マクロファージまたはマウスに実験的に投与すると、炎症反応と同一の症状を呈する。LPS投与に続いて、これらの炎症誘発性媒介因子の迅速ではあるが一過性の増加があり、それらはその後、炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの合成を阻害するインターロイキン-10（IL-10）およびインターロイキン-4（IL-4）を含む一連の抗炎症性サイトカインによって下方調整される（J. Exp. Med. 177:1205-1208(1993)）。LPSは最初に細胞表面のCD14およびトール様受容体（TLR）2（または4）に結合し（Yangら、Nature 395:284-288(1998)およびChowら、J. Biol. Chem. 274:10689-10692(1999)）、次にp38、p42/p44 ERKおよびJNK（MAP）キナーゼを含む、マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼ経路を活性化することが示されている（Liuら、J. Immunol. 153:2642-2652(1994)；Hambletonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:2274-2278(1996)；Hanら、J. Biol. Chem. 268:25009-25014(1993)；Hanら、Science 265:808-811(1994)；Sangheraら、J. Immunol. 156:4457-4465(1996)；およびRaingeaudら、J. Biol. Chem. 270:7420-7426(1995)）。これらの情報伝達分子の活性化、下流のサイトカイン発現、および生理的機能の間の関係は、研究の活発な領域に相当する。
【０００５】
米国政府は、ひとつまたは複数のNIH助成金番号、HL60234、AI42365、およびHL55330のもとに、本発明に至った研究に支援を提供した。よって、本政府は本発明の一定の権利を保持する。
【発明の開示】
【０００６】
概要
本発明は、酸化ストレスの作用に罹患している患者に、酸素および選択的に窒素ガス（それに加えて他の副次的で選択的なガス状成分）を含むガス状混合物中に有効な濃度の一酸化炭素を含む組成物を送達するための、新しい薬学的組成物に関する。本発明のさらなる態様は、酸化ストレスの発現を遅らせ、その作用を抑制しまたは緩和するための方法に向けられ、その方法には、患者における酸化ストレスの発現を遅らせ、その作用を抑制しまたは緩和するのに量的および時間的に有効な一酸化炭素を含む、治療ガスを送達することが含まれる。低い濃度（すなわち、およそ1ppb（10億分の1）からおよそ3,000ppmの範囲（好ましくは、この範囲内でおよそ0.1ppmを超過する）の濃度のガス、好ましくはおよそ1ppmからおよそ2800ppm、さらに好ましくはおよそ25ppmからおよそ750ppm、なお一層好ましくはおよそ50ppmからおよそ500ppm、例えばおよそ250ppm）の一酸化炭素を含む治療ガスの送達が、患者における酸化ストレスの発現を遅らせ、その作用を抑制しまたは緩和するのに極めて有効な方法であることが、思いがけず発見された。これは予期せざる結果である。本発明の方法においては、治療する状態または疾患容態に応じて、治療ガス状組成物中の一酸化炭素の量として0.3%を超えるものを時々用いる可能性があることをここに指摘しておく。
【０００７】
別の局面において、本発明は、気腫、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、創傷治癒、関節炎、パーキンソン病、および／またはアルツハイマー病に罹患しているか、またはそれらの危険性がある患者の治療において使用するための薬剤の調製において、一酸化炭素ガスを使用することに向けられている。
【０００８】
さらに別の局面において、本発明は、腎臓、脾臓、および／または皮膚の限局性炎症に罹患しているか、またはそれらの危険性がある患者の治療において使用するための薬物の調製において、一酸化炭素ガスを使用することに向けられている。
【０００９】
本発明は、患者が酸化ストレスに罹患しているか、酸化ストレスに続発するもしくは酸化ストレスが原因となる多数の状態もしくは疾患容態、例えば喘息、気腫、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、敗血症、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、特発性肺疾患、原発性肺高血圧症および二次性肺高血圧症を含む他の肺疾患、肺癌、喉頭癌、および咽喉癌を含む癌、関節炎、創傷治癒、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢血管疾患、ならびにとりわけ肺塞栓症のような肺血管血栓性疾患、の危険性があるか、またはそれらに罹患していることを判定するための生物マーカーとして、一酸化炭素を使用するための方法をもまた提供する。その方法は、患者の呼気中に一酸化炭素を検出し、呼気中に検出可能なレベルの一酸化炭素が存在するかどうかを判定することを含む。もし検出可能な一酸化炭素が患者の呼気中に現れたら、患者には酸化ストレスがあるか、または酸化ストレスの危険性があると診断される可能性がある。酸化ストレスの発現は、上記に参照された状態または疾患容態のうちひとつまたは複数の形態をとる可能性がある。そのような診断のあと、患者に酸化ストレスをもたらす状態を緩和または治療するため、適当な治療措置または他の措置がとられる可能性がある。一の態様においては、その方法は、患者が吐き出す呼気中に一酸化炭素を測定することを含み、呼気中における少なくともおよそ1ppmの一酸化炭素量が、患者が敗血症または敗血性ショックの危険性があることを示す。
【００１０】
本発明のもうひとつの局面は、一部の患者において、患者に有効量における一酸化炭素の投与を、患者にHO-1酵素を誘導して患者における酸化ストレス、特に高酸化症または敗血症に起因する酸化ストレスを防ぎまたは制限するために利用し得る、という知見に関する。HO-1酵素は、患者の細胞におけるホメオスタシスの維持に関係している。
【００１１】
本発明のさらに別の局面は、移植患者、とりわけ臓器移植患者、限定はしないが特に肺移植患者に生じる酸化ストレスの発現を遅らせ、その作用を抑制しまたは緩和する、一酸化炭素の使用に関する。
【００１２】
本発明のもうひとつの局面は、患者においてたとえばTNF-α、IL-1β、IL-6、およびMIP-1βなどの炎症誘発性サイトカインの産生を阻害し、抗炎症性サイトカインIL-10およびIL-4の産生（発現）を増大させるための方法に関し、その方法には、有効量のCOを患者に投与することが含まれる。
【００１３】
本発明のさらに別の局面は、移植のための臓器または組織を保存する方法に関し、臓器または組織を貯蔵する媒体に、保存剤として、有効量または濃度の一酸化炭素を加えることを含む。本発明のこの態様においては、有効量の一酸化炭素を包含することによって、貯蔵された臓器または組織における活性酸素の形成が軽減し、阻害され、または緩和され、ゆえに臓器移植片が酸化損傷を被らずに効果的に貯蔵できる期間が延長される。一の態様において、その方法は、一酸化炭素を含む媒体を提供すること、および、媒体中に一酸化炭素が臓器の貯蔵安定性を向上させるのに十分な量において存在する状態で、媒体中に臓器を貯蔵することを含む。
【００１４】
本発明のもうひとつの局面、患者における高酸素症に関連する酸化ストレスに起因する損傷の可能性を防ぐまたは軽減する方法に関し、高酸素患者に有効量の一酸化炭素を投与することを含む。
【００１５】
別途定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験のために適当な方法および材料が以下に記載されているが、本明細書に記載されているものと類似または等価な他の方法および材料で、当技術分野において周知のものもまた用いることが出来る。本明細書に記載された全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照としてその全体において組み入れられる。矛盾があった場合は、定義を含めた本明細書に従う。なお、材料、方法、および実例は説明のためだけのものであり、限定を意図したものではない。
【００１６】
詳細な説明
本発明について説明するために、以下の定義を用いる。
【００１７】
本明細書に用いられる「一酸化炭素」（または「CO」）という用語は、一酸化炭素分子の気体の状態、圧縮されて液状の形態、または水溶液に溶解されたものを記述する。「一酸化炭素組成物」または「一酸化炭素を含む薬学的組成物」という用語は、本明細書全体を通して、一酸化炭素を含むガス状または液体組成物で、患者および／または臓器に投与することのできるものを記述するために用いる。熟練した開業医であれば、特定の使用において、どちらの形状、たとえばガス状、液体、またはガス状および液状の両方、の薬学的組成物が好ましいかを見分けるはずである。
【００１８】
本明細書に用いられる「有効量」および「治療に有効な」という用語は、量または濃度において、ならびに短期または長期投与および定期または継続投与を含む期間の間に、意図された効果または生理学的成果をもたらすためのそれの投与という文脈のなかで有効である、一酸化炭素の投与を意味する。ガスに関しては、一酸化炭素の有効量は、一般的に重量でおよそ0.0000001%からおよそ0.3%の範囲に含まれ、例えば重量でおよそ0.0001%からおよそ0.25、好ましくは少なくともおよそ0.001%、例えば一酸化炭素重量で少なくともおよそ0.005%、0.010%、0.02%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%、0.10%、0.15%、0.20%、0.22%、または0.24%である。 好ましい範囲には、例えば、0.001%からおよそ0.24%、およそ0.005%からおよそ0.22%、およそ0.005%からおよそ0.05%、およそ0.010%からおよそ0.20%、およそ0.02%からおよそ0.15%、およそ0.025%からおよそ0.10%、またはおよそ0.03%からおよそ0.08%、またはおよそ0.04%からおよそ0.06%、が含まれる。COの溶液に関しては、有効量は、一般的におよそ0.0001からおよそ0.0044g CO/100g液の範囲に含まれ、例えば、少なくともおよそ0.0001、0.0002、0.0004、0.0006、0.0008、0.0010、0.0013、0.0014、0.0015、0.0016、0.0018、0.0020、0.0021、0.0022、0.0024、0.0026、0.0028、0.0030、0.0032、0.0035、0.0037、0.0040、または0.0042g CO/100g溶液である。好ましい範囲には、例えば、およそ0.0010からおよそ0.0030g CO/100g液、およそ0.0015からおよそ0.0026g CO/100g液、またはおよそ0.0018からおよそ0.0024g CO/100g液が含まれる。炎症性サイトカインの産生または作用を軽減するという文脈のなかでの一酸化炭素の有効量とは、例えば、とりわけTNF-α、IL-1、IL-6、およびMIP-1の産生および／または作用を阻害するのに十分な量であり得る。またはそれは、とりわけIL-10のような抗炎症性サイトカインの産生を誘導または増大するのに十分な量であり得る。移植患者という文脈のなかでは、一酸化炭素の有効量とは、好ましくない免疫反応を介した拒絶反応の可能性を軽減するために、移植患者に投与する量である。移植に用いるための貯蔵臓器を保存するという文脈のなかでは、一酸化炭素の有効量とは、臓器の保存を向上させ、また臓器がある一定の酸化損傷を受ける可能性を軽減する目的で、移植臓器を貯蔵する媒体中に、例えば泡立たせるなどして加える量であり得る。熟練した開業医であれば、上述の範囲を超えた量が適用次第で使用される可能性があることを、十分理解するはずである。
【００１９】
「患者」という用語は、本明細書全体を通し、本発明の方法に従った治療を提供する 動物、ヒト、またはヒト以外を記述するために用いられる。動物への適用は本発明によって明確に予期されている。この用語には、限定するものではないが、哺乳類、例えばヒト、他の霊長類、ブタ、マウスおよびラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。
【００２０】
「治療（する）」という用語は、本明細書において、例えば気腫、気管支炎、関節炎、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、または腎臓、脾臓、もしくは皮膚の炎症などの状態の発現を遅らせ、その作用を抑制しまたは緩和することを記述するために用いられる。創傷治癒の場合、その用語は、創傷治癒の促進、例えば皮膚創傷治癒の促進を記述する。本明細書に記載された状態を発症する危険にあると見なされている個体は、主として、状態の任意の徴候がある前に予防的治療に着手できるという理由で、本発明から特に恩恵を受ける可能性がある。熟練した開業医であれば、当技術分野において既知の任意の方法、例えば医師の診断によって、患者が、本明細書に記載された状態のうち任意のものの危険性があると判定され得ることを、十分理解するはずである。
【００２１】
「生物マーカー」という用語は、患者の呼気中に軽微で検出可能な量において産生され、そのことにより患者が、酸化ストレスの危険性があるか、その初期段階にあるか、もしくはそれに苦しんでいるか、または酸化ストレスに続発するかもしくはその原因となる可能性のあるひとつもしくは複数の状態もしくは疾患容態の危険性があるかまたはそれらに罹患している、という証拠が提供される、一酸化炭素を記述するために用いられる。生物マーカーとして機能する可能性のある患者の呼気中の一酸化炭素の量は、僅か0.001ppmである可能性があるが、一般的に少なくともおよそ0.1ppmである。
【００２２】
ガス状一酸化炭素組成物の調製
一酸化炭素組成物は、ガス状一酸化炭素組成物である可能性がある。本発明の方法において有用な圧縮または加圧ガスは、任意の商業的供給元から、圧縮ガスを貯蔵するのに適した任意の型の容器において入手できる。例えば、圧縮または加圧ガスは、医療用途のための加圧ガス、例えば酸素、を供給する任意の供給元から入手できる。本発明の方法において用いられる一酸化炭素を含む加圧ガスは、望ましい最終的な配合の全てのガス（例えば、CO、CO2、O2、N2）が同じ容器中に混合された状態で提供できる。選択的に、本発明の方法は、個々のガスを含む複数の容器を用いて実行することができる。例えば、他のガスの存在下または非存在下で一酸化炭素を含む単一の容器を提供でき、その中身は選択的に大気または他の容器、例えば酸素、窒素、二酸化炭素、ヘリウム、圧縮ガス、または任意の他の適当なガスもしくはそれらの混合物を含む容器の中身と混合できる。
【００２３】
本発明に従い患者に投与するガス状組成物は、重量で0%からおよそ79%の窒素、重量でおよそ21%からおよそ100%の酸素、および重量でおよそ0.0000001%からおよそ0.3%（およそ1ppbまたは0.001ppmからおよそ3,000ppmに相当）の一酸化炭素を典型的に含む。好ましくは、ガス状組成物中の窒素の量は、重量でおよそ79%、酸素の量は重量でおよそ21%、および一酸化炭素の量は重量でおよそ0.0001%からおよそ0.25%、好ましくは少なくとも0.001%、例えば一酸化炭素の重量で少なくともおよそ0.005%、0.010%、0.02%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%、0.10%、0.15%、0.20%、0.22%、または0.24%である。 好ましい範囲には、0.005%からおよそ0.24%、およそ0.01%からおよそ0.22%、およびおよそ0.08%からおよそ0.20%が含まれる。0.3%を超える（例えば1%またはそれより多くの）一酸化炭素の濃度を有するガス状一酸化炭素組成物中を、使用に応じて、短い時間の間（例えば、一または数呼吸）用いる可能性があることを指摘しておく。
【００２４】
ガス状一酸化炭素組成物は、一酸化炭素ガスを含む空気を作り出すのに使用される可能性がある。例えば、一酸化炭素ガスを含む加圧ガスを含む容器を提供し、その加圧ガスを容器から室または空間に放出させ、室または空間中に一酸化炭素を含む空気を形成することによって、適当なレベルの一酸化炭素ガスを含む空気を作り出すことができる。または、末端が呼吸マスクまたは呼吸管になっている器具中にガスを放出させ、それによって一酸化炭素ガスを含む空気を呼吸マスクまたは呼吸管の中に作り出し、患者が重大なレベルの一酸化炭素に曝露される部屋の中における唯一の者であることを確実にすることができる。
【００２５】
空気中の一酸化炭素のレベルは、当技術分野において既知の任意の方法を用いて測定または監視することができる。そのような方法には、電気化学的検出、ガス・クロマトグラフィー、放射性同位体計数、赤外線吸収、比色分析、および選択性膜に基づく電気化学的方法が含まれる（例えば、Sundermanら、Clin. Chem. 28:2026-2032(1982))；Ingiら、Neuron 16:835-842(1996)を参照のこと）。例えば、ガス・クロマトグラフィーおよび放射性同位体計数によって、百万分率より下の一酸化炭素レベルが検出できる。さらに、中赤外線ガス・センサーによって、生物組織中においてppm域より下の一酸化炭素レベルを測定できることが当技術分野において知られている（例えば、Morimotoら、Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol 280:H482-H488(2001)を参照のこと）。一酸化炭素センサーおよびガス検出装置は、様々な商業的供給元から広く入手できる。
【００２６】
液体一酸化炭素組成物の調製
一酸化炭素組成物は、液体一酸化炭素組成物である可能性もある。ガスを液体に溶解化するための、当技術分野において既知の任意の方法によって、液体を一酸化炭素組成物にすることができる。例えば、液体をいわゆる「CO2インキュベータ」の中に収め、液体が望みの一酸化炭素濃度に達するまで、好ましくは二酸化炭素と平衡化させた一酸化炭素の連続的な流れに曝すことができる。もうひとつの例として、液体が望みの一酸化炭素濃度に達するまで、一酸化炭素ガスを液体中に直接「泡立たせる」ことができる。所定の水溶液中に溶解させることのできる一酸化炭素の量は、温度の低下に伴って増加する。さらにもうひとつの例として、（例えば、膜型人工肺のような装置を利用して）適当な溶液をガスの拡散が可能な管に通過させ、その管を一酸化炭素が含まれる空気中に通過させることができる。一酸化炭素は液体中に拡散し、液体一酸化炭素組成物が作り出される。
【００２７】
一つの態様において、液体は、患者への適切な投与であることが当業者に知られた任意の液体であり得る（例えば、Oxford Textbook of Surgery、MorrisおよびMalt編、Oxford University Press(1994)を参照のこと）。一般には、液体は水溶液である。適当な溶液の例には、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、Celsior（商標）、Perfadex（商標）、Collins液、クエン酸溶液、およびUniversity of Wisconsin（UW）液が含まれる（Oxford Textbook of Surgery、MorrisおよびMalt編、Oxford University Press(1994)）。
【００２８】
任意の適当な液体を、ガス・ディフューザによって、所定の濃度の一酸化炭素に飽和させることができる。または、あらかじめ作成された溶液で、所定のレベルの一酸化炭素を含むように品質管理されたものを用いることができる。用量の正確な管理は、一酸化炭素分析器に連結した、ガス透過性で液体不浸透性の膜による測定によって達成できる。溶液は望ましい有効な濃度に飽和し、これらのレベルで維持することができる。
【００２９】
一酸化炭素組成物による患者の治療
患者は、患者にガスおよび／または液体を投与する、当技術分野において既知の任意の方法によって、一酸化炭素組成物で治療することができる。一酸化炭素組成物は、例えば、気腫、気管支炎、関節炎、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、または腎臓、脾臓、もしくは皮膚の炎症と診断されたか、もしくはその危険性があると判定された患者に、または創傷治癒、例えば外科手術と関係のない皮膚創傷治癒を促進するために、投与することができる。本発明では、患者への液体またはガス状一酸化炭素組成物の全身投与（例えば、吸入および／または経口摂取による）、ならびに患者の肺（例えば、吸入または気管内投与による）、関節（例えば、注入または経皮投与による）、皮膚（例えば、注射によるかまたは組成物を皮膚の表面に適用することによる）、および他の臓器（例えば、経口摂取、ガス注入、および／または腹腔内への導入による）への当組成物の局所投与が意図される。
【００３０】
ガス状一酸化炭素組成物は、患者に全身性に送達できる。ガス状一酸化炭素組成物は、一般的に口または鼻孔を介した吸入により肺に投与され、そこで一酸化炭素は直接その効果を及ぼすか、または患者の血流に直ちに吸収される可能性がある。治療ガス状組成物に利用される活性化合物（CO）の濃度は、一酸化炭素の吸収、分布、不活化、および排泄（通常、呼吸を介す）の速度のほか、当業者に既知の他の要因にも左右されることになる。さらに了解すべきことは、任意の特定の被験者のために、個々の必要性およびその組成物を投与するかまたは投与を管理する人の専門的判定に従い、固有の投与計画が時間をかけて調整されるべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は代表的なものにすぎず、請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことである。一酸化炭素の短期、準短期、および長期投与は、本発明によって意図されていて、例えば患者における状態の重症度または持続性に依存する。一酸化炭素は、状態を治療し、意図された薬学的または生物学的効果を及ぼすのに十分な期間（無期限を含む）、患者に送達され得る。
【００３１】
以下は、患者にガス状一酸化炭素化合物を投与するために利用できる、いくつかの方法および装置の例である。
【００３２】
人工呼吸器
医療用グレードの一酸化炭素（濃度は様々であってよい）は、圧縮ガス（例えば、21% O2、79% N2）の標準的タンクの中に空気または別の酸素含有ガスと混合した状態で購入できる。それは不活性で、本発明の方法のために要求される濃度は可燃域（空気中に10%）をはるかに下回っている。病院の場では、ガスはおそらくベッドのそばに運搬され、そこでppm（百万分の一）単位で望んだ濃度に配合機で酸素または室内の空気と混合される。患者は、患者の安らぎおよび必要性に基づいた流速に設定された人工呼吸器を介して、ガス混合物を吸入することになる。これは肺グラフィック（すなわち、呼吸数、1回換気量など）によって決められる。患者が一酸化炭素の望ましい量より多くを不必要に受けるのを防ぐためのフェイルセーフ機構を、送達システムの設計に盛り込むことができる。患者の一酸化炭素レベルは、（1）静脈血中で測定することのできる一酸化炭素ヘモグロビン（COHb）、および（2）人工呼吸器の脇穴から収集した呼気された一酸化炭素を調べることによって、監視することができる。一酸化炭素曝露は、患者の健康状態に基づき、およびマーカーを基準として、調整することができる。必要であれば、100% O2吸入に切り換えることによって、患者から一酸化炭素を洗い流すことができる。一酸化炭素は代謝されない；従って、およそ吸入されたものは、CO2に変換されるごく少ない割合を除いては、最終的に吐き出されることになる。一酸化炭素は、結果として起きる低酸素状態なしで一酸化炭素の治療送達を提供するために、任意のレベルのO2と混合することもできる。
【００３３】
フェースマスクおよびテント
一酸化炭素含有ガス混合物は、フェースマスクおよびテントを用いる患者による受動的吸入を可能にするため、上記のように調製される。吸入される濃度は変更でき、単に100% O2に切り換えることにより洗い流すことができる。一酸化炭素レベルの監視は、マスクもしくはテントまたはその近くで、高すぎる濃度の一酸化炭素が吸入されるのを防ぐフェイルセーフ機構によって行われることになろう。
【００３４】
携帯吸入器
圧縮一酸化炭素は、例えば、病院環境にいない受容者の断続的な治療を可能にするため、携帯呼吸装置に詰め込んで計量式に吸入させることができる。異なる濃度の一酸化炭素を容器中に詰めることができる。その装置は、標準投与計画に従いまたは必要に応じて患者がそこからひと嗅ぎのCOを摂取する、オンオフ弁および管を持った小型タンク（たとえば、5kg未満）1杯の適当に希釈したCOのように単純であり得る。
【００３５】
静脈内人工肺
O2送達およびCO2除去のために設計された人工肺（血液中のガス交換のためのカテーテル装置）を、一酸化炭素送達のために使用することができる。カテーテルは、埋め込まれた場合、大動脈のひとつの中に常駐し、全身送達のためまたは局部において、所定の濃度で一酸化炭素を送達できるはずである。送達は、処置する部位、例えば脾臓または腎臓の近傍における、短期間の間の高濃度の一酸化炭素の局所送達（この高い濃度は血流中で迅速に希釈化されるはずである）であるか、または低い濃度の一酸化炭素の比較的長い曝露であり得る（例えばHattlerら、Artif. Organs 18(11):806-812(1994)；およびGolobら、ASAIO J. 47(5):432-437(2001)を参照のこと）。
【００３６】
基準気圧室
特定の場合においては、患者全体を一酸化炭素に曝露することが望ましい。患者は（患者を危険にさらさないレベルでの、またはその場に居合わせた人の曝露されるリスクなしに許容可能なリスクをもたらすレベルでの）一酸化炭素でみなぎらせたような気密室の中にいることになる。曝露が完了し次第、室に空気（例えば21% O2、79% N2）を流すことができ、患者が曝露システムから退出することを許可する前に、試料を一酸化炭素分析器で分析して一酸化炭素が何も残存しないことを保証することができる。
【００３７】
液体組成物
本発明では、一酸化炭素を含む液体組成物を、例えば経口送達、および／または身体への注射、例えば静脈、動脈内、腹腔内、および／または皮下注射による、患者への全身送達のために作り出すことができることを、さらに意図する。
【００３８】
一酸化炭素による臓器の局所的治療
または、または加えて、一酸化炭素組成物は、臓器、例えば皮膚、脾臓、肺、および／または腎臓に直接適用することができる。ガス状組成物は、患者の身体の内部および／または外部に直接適用して、患者の臓器を治療することができる。ガス状組成物は、患者にガスを吹き込むための当技術分野において既知の任意の方法によって、患者の体内の臓器に直接適用することができる。例えば、ガス、例えば二酸化炭素は、腹腔鏡処置の間、検査を容易にするためにしばしば患者の腹腔内に吹き込まれる（例えば、Oxford Textbook of Surgery、MorrisおよびMalt編、Oxford University Press(1994)を参照のこと）。熟練した開業医であれば、患者の体内の臓器に直接一酸化炭素組成物を投与するのに同様な処置を使用することができることを、十分理解するはずである。皮膚および下層にある関節は、例えば病気に冒された皮膚を基準気圧室（上述）においてガス状組成物に曝露することにより、および／または一酸化炭素組成物を皮膚に直接吹きつけることにより、ガス状組成物で局所的に治療できる。
【００３９】
液体一酸化炭素組成物も患者の臓器に局所的に投与できる。組成物の液体型は、患者に液体を投与するための当技術分野において既知の任意の方法によって投与することができる。ガス状組成物と同様に、液体組成物は、身体の内部および／または外部に直接適用して、患者の臓器を治療することができる。例えば液体組成物は、例えば患者にカプセル化または非カプセル化用量の一酸化炭素組成物を摂取させることによって、経口的に投与できる。他の例として、液体、例えば溶解したCOを含む生理食塩水を、腹腔鏡処置の間に患者の腹腔内に注射することができる。または、または加えて、臓器、例えば腎臓および脾臓のインサイチュー曝露は、当技術分野に既知の任意の方法、例えば臓器に液体一酸化炭素組成物をインサイチューで流すことによって、行うことができる（Oxford Textbook of Surgery、MorrisおよびMalt編、Oxford University Press(1994)を参照のこと）。皮膚は、例えば皮内に液体組成物を注射することによって、液体組成物で局所的に治療できる。さらなる例として、皮膚および下層にある関節は、皮膚の表面に直接液体組成物を適用することにより、例えば液体を皮膚上にかけるか、もしくは噴きかけることにより、および／または皮膚を液体組成物の中に浸すことにより、局所的に治療できる。
【００４０】
疾患および状態
一酸化炭素ガスは、例えば喘息、気腫、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、敗血症、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、特発性肺疾患、原発性肺高血圧症および二次性肺高血圧症を含む他の肺疾患、肺癌、喉頭癌、および咽喉癌を含む癌、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢血管疾患、ならびに肺塞栓症などの肺血管血栓性疾患のような、状態または疾患容態の治療において；ならびに臓器、例えば腎臓、脾臓、および／または皮膚の局所的炎症に罹患している、またはその危険がある患者の治療において使用するための薬剤の調製に用いることができる。本発明は創傷治癒、例えば皮膚創傷治癒を助けるためにも使用することができる。格別興味があるのは、外科手術に起因するものではい創傷の治療である。
【００４１】
本発明は、移植患者、とりわけ臓器移植患者、特に肺移植患者における酸化ストレスの発現を遅らせ、またはその作用を緩和するためにも用いられる可能性がある。一酸化炭素組成物は、肺の炎症性状態または敗血症もしくは移植患者における拒絶反応の次に生じる炎症を治療するためにも使用される可能性がある。理論のために限定されるものではないが、低用量のCOは、TNF-α、IL-1、IL-6、MIP-1のような炎症誘発性サイトカインの産生および／もしくは効果を阻害することにより、ならびに／または抗炎症性サイトカインIL-4およびIL-10の作用を誘導もしくは促進することによって、抗炎症因子として作用するとみられている。
【００４２】
「酸化ストレス」という用語は、内因性抗酸化物質によって和らげることのできない活性酸素の圧倒的な産生の結果として生じる状態を記述するために用いられる。酸化ストレスは、組織上の活性酸素種の作用に起因する永久的組織損傷の原因となる可能性がある。酸化ストレスの生理学的発現は、喘息、気腫、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、敗血症もしくは敗血性ショック、嚢胞性線維症、肺炎、間質性肺疾患、特発性肺疾患、原発性肺高血圧症および二次性肺高血圧症を含む他の肺疾患、肺癌、および肺塞栓症などの肺血管血栓性疾患または任意の肺の炎症性疾患を含む、様々な状態または疾患容態の形態をとるか、またはそれらの間に生じる。
【００４３】
「敗血症」という用語は、血液組織中における様々な化膿性および他の病原性有機体またはそれらの毒素（一般に、細菌細胞壁のリポ多糖体またはLPS）の存在を記述するために用いられる。敗血症は、病原体またはそれらの毒素に曝露したような組織において、しばしば酸化ストレスの原因となる。敗血症は、TNF-α、IL-1、IL-6、およびMIP-1のような炎症誘発性サイトカインの産生においてしばしば顕在化し、それらの産生は有効量の一酸化炭素の投与によって軽減または反転する。
【００４４】
本発明は炎症を治療するために用いられうる。「炎症」という用語は、物理的、化学的、または生物学的因子に起因する損傷または異常な刺激に応答して、冒された血管および近傍の組織において生じる、細胞学的および組織学的反応の動的集合体から成る基本的な病理学的過程を記述するために用いられ、局所反応および結果として生じる形態的変化、有害な物質の破壊または除去、ならびに修復および治癒につながる反応を含む。本用語には、例えば急性、アレルギー性、変質性（退行性）、萎縮性、カタル性（最も高頻度には気道における）、クループ性、線維素性化膿性、線維素性、免疫性、増殖性、亜急性、漿液性、および漿液線維素性といった、様々な型の炎症が含まれる。肝臓、心臓、皮膚（例えば皮膚炎や、バクテリア、菌、もしくはウイルス感染に起因する炎症、および／またはアレルギー性もしくは自己免疫性反応）、脾臓、脳、腎臓（例えば、細菌性腎盂腎炎、間質性腎炎、および／または糸球体腎炎）、および気道、特に肺に局在する炎症、ならびに敗血症および敗血性ショックと関連する炎症は、本発明に基づく方法による治療に有利である。
【００４５】
「癌」という用語は、そのうち殆どのものが周囲の組織に侵入し、いくつかの部位に転移する可能性があり、また適切に治療しない限り除去する企てのあと再発して患者に死をもたらす可能性が高いような様々な型の悪性新生物のうち、任意のものを記述するための総称として用いられる。本発明の組成物および方法を用いて治療される可能性のある癌には、例えば特に、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚部癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎癌、脳／中枢神経系腫瘍、頭部および頚部癌、咽喉癌、ホジキン病、非ホジキン白血病、皮膚黒色腫、様々な肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、黒色腫、腎臓癌およびリンパ腫が含まれる。
【００４６】
本発明は、呼吸器系にかかわる状態または疾患、例えば、気腫、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、および間質性肺疾患を治療するために使用することができる。本明細書に用いられる「気腫」という用語は、肺胞の腫脹によって特徴づけられる肺疾患を意味する。この状態においては、肺胞の壁が破壊され、細気管支が構造的支持を失って呼出中に崩壊する原因となる（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、6節68章を参照のこと）。「気管支炎」という用語は、気管気管支樹の炎症によって特徴づけられる肺疾患を意味する。気管支炎は、感染、例えばウイルス感染、例えば風邪；もしくは細菌感染のあと、または刺激原への曝露のあと発症する可能性がある（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、6節69章を参照のこと）。「嚢胞性線維症」という用語は、外分泌腺の遺伝病を意味する。本疾患は、主に胃腸管および呼吸器系を冒し、通常は慢性閉塞性肺疾患（COPD）によって特徴づけられる（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、19節267章を参照のこと）。「肺炎」という用語は、実質組織を冒す肺疾患を意味し、例えば細菌性、ウイルス性、および吸引性肺炎を含む（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、6節73章を参照のこと）。「間質性肺疾患」または「特発性間質性肺疾患」という用語は、病因が未知の一群の肺疾患であって、肺胞間間質性組織を通常含むびまん性の病理学的変化を引き起こすものを意味する（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、6節78章を参照のこと）。
【００４７】
本明細書で使用する「関節炎」という用語は、関節の炎症によって特徴づけられる状態を意味し、例えば、慢性関節リウマチ（RA）（しばしば関節の破壊につながる慢性炎症性多発性関節炎）、乾癬性関節炎（乾癬と関連した炎症性関節炎）、強直性脊椎炎（軸骨格および大型末梢関節の炎症）、および強直症（関節の不動または癒合）を含む（例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、5節50章；5節51章；および9節108章をそれぞれ参照のこと）。
【００４８】
「パーキンソン病」という用語は、「遅く低下した運動、筋硬直、休止時振戦、および姿勢の不安定によって特徴づけられる、特発性で、進行が遅く、退行性の中枢神経系疾患」を意味する（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、14節179章）。「アルツハイマー病」という用語は、「大脳皮質および皮質下灰白質における過剰な数の老人斑と関連があり、それがβアミロイドおよびタウ・プロテインから成る神経原線維変化をも含む、認知機能の進行性で不変の損失」によって特徴づけられる疾患を意味する（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版、14節171章）。
【００４９】
患者においてHO-1酵素を誘導して、酸化ストレス、特に高酸素症または敗血症に起因する酸化ストレスを防ぎまたは制限するためにもまた低用量COが本発明において用いられる可能性がある。誘導HO-1は、患者の細胞におけるホメオスタシスの維持に関係している。
【００５０】
貯蔵安定性を高めるための臓器および組織の処理
本発明は、移植で用いるための臓器または組織を貯蔵するための保存剤としてのCOの使用にも関する。移植するための臓器をそこで貯蔵する媒体中に低用量のCOを含めることにより、貯蔵中に臓器への酸化損傷の可能性が大幅に軽減され、移植するための臓器が不可逆性の酸化損傷を受けずに無事に貯蔵され得る貯蔵時間が大幅に向上されることは、予期せざる結果である。従って、本発明の一の態様においては、前もって、または好ましくは臓器を媒体中に最初に収める時もしくはそのすぐ後に、有効量の一酸化炭素を貯蔵媒体中に泡立たせる。COは、媒体中にしばらく貯蔵されていた臓器の貯蔵安定性を向上させるために用いられる可能性があるが、そういう場合においては、酸化損傷が不可逆的になっているため、意図された効果が限定される可能性がある。
【００５１】
従って、本発明は、臓器または組織の貯蔵安定性を向上させるための方法を提供する。貯蔵安定性は、液体および／またはガス状一酸化炭素組成物に臓器または組織を曝露することにより向上する。ガス状一酸化炭素組成物への臓器または組織の曝露は、適当なレベルの一酸化炭素ガスを含む空気を作り出すのに適した、任意の室または領域において行うことができる。そのような室には、例えば、インキュベータ、および保存溶液中で臓器を収容する目的で作られた室が含まれる。別の例として、適当な室というのは、一酸化炭素の濃度を設定し、一定の濃度および純度に維持できるように、内部環境には室に送り込んだガスのみが存在するような部屋である可能性があり、例えば、そこでは室が密閉されている。例えば、臓器を一酸化炭素組成物に曝露するためにCO２インキュベータが用いられる可能性があり、そこでは一酸化炭素ガスはガスを含む容器からの連続的流れで供給される。
【００５２】
液体一酸化炭素組成物に関しては、一酸化炭素組成物中に完全または部分的に臓器または組織を浸すために、十分な容積を有する任意の室または空間において曝露が行われる可能性がある。本発明の一の態様においては、臓器を任意の適当な容器の中に収め、臓器が一酸化炭素組成物の連続的流れに曝露されるように、一酸化炭素組成物で臓器を「洗い上げる」ことによって、臓器を一酸化炭素組成物に曝露する可能性がある。もうひとつの態様においては、臓器を一酸化炭素組成物で灌流する。「灌流」という用語は、技術分野において認められている用語であり、臓器または組織の血管を介した液体、例えば一酸化炭素組成物の通過に関係する。生体外およびインサイチューで臓器を灌流するための方法は、当技術分野において周知である。臓器は、例えば連続的低温装置灌流（？）により、生体外において一酸化炭素組成物で灌流することができる（Oxford Textbook of Surgery、MorrisおよびMalt編、Oxford University Press(1994)を参照のこと）。選択的に、臓器は、臓器からドナーの血液を取り除くため、一酸化炭素組成物で灌流する前に、洗浄液、例えば一酸化炭素を含まないUW液で灌流することができる。そのような処置は、ドナーのヘモグロビンが一酸化炭素と競合するのを避けるために行うこともあり得る。もう一つの選択肢として、洗浄液は一酸化炭素組成物であり得る。さらにもう一つの例として、適当な液体を、ガスの拡散が可能で、一酸化炭素が含まれる空気中を通っている管に通過させて（例えば、膜型人工肺を有するような室を介して）、液体一酸化炭素組成物を作り出し、次にそれを臓器に通過させことが可能である（例えば、臓器に管をつなぐことにより臓器中に灌流する）。
【００５３】
もう一つの例として、臓器を一酸化炭素を含まない媒体または溶液中に収め、例えば浸し、本明細書に記載されているように一酸化炭素を含む空気への曝露によってその媒体または溶液を一酸化炭素組成物にすることができるように、室の中に収めることが可能である。さらにもう一つの例として、一酸化炭素を含まない液体に臓器を浸し、一酸化炭素を液体中に泡立たせることが可能である。
【００５４】
本発明では、臓器を液体一酸化炭素組成物に曝露するための上記の方法、例えば洗浄すること、浸すこと、または灌流することのうち、任意のまたは全てのものを、所定の手順において用いること、例えば臓器または組織の貯蔵安定性を向上させるための単独の手順において用いることが可能なことが意図されている。
【００５５】
診断ツールとしての一酸化炭素
COを治療剤として用いることに加え、COの測定は、患者が酸化ストレスの状態にあるか、またはCOに関係する可能性のある状態もしくは疾患容態、例えば敗血症または敗血性ショックを有しているかどうかを判定するための有用な診断ツール、たとえば生物マーカーである可能性がある。一般に、酸化ストレスの状態にあるらしいと疑われる、または酸化ストレスの危険がある患者は、検出できるレベルの一酸化炭素が患者の吐き出した呼気中に測定される可能性があるかどうかを判定するために、監視される。もし検出できるレベルの一酸化炭素が認められたら（すなわち、患者の呼気中少なくともおよそ0.01ppmの一酸化炭素の量）、次に主治医または介護者が治療用量の一酸化炭素の投与を開始し、酸化ストレスまたは酸化ストレスに続発するかもしくはその原因となる状態もしくは疾患容態のうち任意のひとつまたは複数を治療する可能性がある。
【００５６】
一つの態様において、患者は彼または彼女の吐き出した呼気を、COの存在に関して分析してもらうことになる。患者の呼気中のCO含量は、0からおよそ1000ppmのCOの検出に感受性な（1ppbという低さの感度を有する）CO監視装置によって測定される（例えば、Logan LR2000を用いて）。この方法において、被験者は、20〜30秒の間隔を置いて、一定流量（5〜6リットル／分）で呼気分析器の中に機能的FVCからゆっくり呼気する。2つのうまくいっている記録がなされ、平均値が全ての計算に用いられる。対照またはバックグラウンドの値を提供するために、それぞれの呼気の前に周囲のCOレベルが記録される。バックグラウンド数からのCOレベルのいかなる上昇も、酸化ストレスの実際のまたは初期の容態に関係づけれられる可能性がある以上は、少なくともおよそ1ppmのCO量によって、患者が酸化ストレスの状態にあるかまたはまさにそれに苦しもうとしているという明らかなしるしが提供される。
【００５７】
本発明のいくつかの態様を記載した。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされる可能性があることが理解されるはずである。従って、特許請求の範囲内には、他の態様が存在する。
【国際調査報告】
2005532314.tif 000002
2005532314.tif 000003
2005532314.tif 000004