(57)【要約】本発明は、式Ｉに対応する低分子化合物である選択的ＬＸＲ調節因子を指向するものであり、治療有効量の式Ｉの化合物を使用してＬＸＲにより調節される哺乳類における病状を治療する方法をさらに指向するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005527621.tif 000069
（式中：
ｂは０〜３である；
Ｒ１は水素、アシル、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロ、もしくはアルカリールである；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはチオアルキルである；Ｒ２およびＲ３のうちの一方はＲ１およびそれらが結合している原子と共に複素環を形成してよく、あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している原子と共に炭素環もしくは複素環を形成してよい；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ１およびそれらが結合している原子と共に複素環を形成する；
Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、および
Ｚ１およびＺ２は独立して水素または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロもしくはアルカリールである；
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３のうちの一方が水素である場合、Ｒ２およびＲ３の他方は水素またはメチルではないことを前提とする）。
【請求項２】
Ｒ１が置換または非置換ベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換または非置換ベンゾイル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２が請求項１に定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１が請求項１に定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１であり、Ｚ１が請求項１に定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩに対応する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005527621.tif 000070
（式中：
Ｘで示した環は炭素環または複素環である；
各Ｒｘは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオである；
ｄは０〜３である；および
ｂ、Ｒ１およびＺは請求項１に関して定義したとおりである）。
【請求項９】
Ｒ１が置換または非置換ベンジル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が置換または非置換ベンゾイル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２が請求項１に定義したとおりである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１が請求項１に定義したとおりである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１であり、Ｚ１が請求項１に定義したとおりである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘで示した環が炭素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘで示した環が複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩに対応する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005527621.tif 000071
（式中：
Ｖで示した環は複素環である；
各ＲＶは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオである；
ｄは０〜３である；および
ｂ、Ｒ３およびＺは請求項１に関して定義したとおりである）。
【請求項２２】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２が請求項１に定義したとおりである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＶに対応する請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005527621.tif 000072
（式中：
各Ｒ１０は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオであり；および、Ｒ３は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、またはチオアルキルである；
ｄは０〜３であり、および
ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは請求項１に関して定義したとおりである）。
【請求項２５】
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート；
エチル ２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート；
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシラート；
エチル Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
メチル フェニル（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート ヒドロクロリド；
メチル Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝フェニルアラニネート；
メチル （４−クロロフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート；
メチル （３，４−ジクロロフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート；
エチル ３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ブタノエート；
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニネート；
エチル Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−（メチル−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）プロパン−１−オール；
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンアミド；
エチル １−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシラート；
エチル １−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート；
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−２−メチル−Ｎ−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド；
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−３−メチル−Ｎ−３−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニンアミド；
エチル ［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセタート；
Ｎ−１−メトキシ−Ｎ−１−Ｎ−２−ジメチル−Ｎ−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド；
１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オン；
１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール；
４−クロロベンジル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
２−エトキシエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
２−メトキシエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
Ｎ２−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ビス［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシル）モルホリン−３−イル］−Ｎ２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］グリシンアミド；
Ｎ２−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ビス［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド；
エチル Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル １−ベンジル−４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］｝アミノ）ピペリジン−４−カルボキシラート トリフルオロアセタート；
エチル ４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート；
エチル ４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート １，１−ジオキシド トリフルオロアセタート；
１−（ベンジル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール；
１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール；
エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート；
エチル ４−メチル−１−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート；
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｄ−プロリナート；
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｌ−プロリナート；
エチル Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシナート；
エチル Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
エチル Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート；
２−｛４−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）エチル プロピオナート；
メチル （４−メチルフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート、
からなる群の化合物から選択される化合物。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳類において肝Ｘ受容体により調節される病状を治療するための方法であって、肝Ｘ受容体を調節する有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
治療される病状がアテローム性動脈硬化症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療される病状が脂質代謝異常である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
治療される病状が糖尿病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
治療される病状がアルツハイマー病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
治療される病状がニーマンピック病である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、コレステロールおよび胆汁酸を含む数種の重要な脂質の代謝を調節する核受容体である。血漿中コレステロールの大半は、主要な３種のリポタンパク質であるＶＬＤＬコレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）に結合して輸送される。総コレステロールは、全３種のリポタンパク質の合計である。ＶＬＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃはどちらもアテローム発生のプロセスと関連しているが、一方、ＨＤＬ−Ｃは、組織からのコレステロール（例えば、アテローム硬化性プラーク）の除去を促進し、したがって冠動脈性心疾患に保護作用を及ぼすと考えられている。
【０００２】
ＬＸＲは、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）経路を調節する、つまり末梢組織／細胞からコレステロールを除去し、引き続いて廃棄のために肝によって取り込むための新規の介在点を表している。細胞中コレステロールを除去するには、形質膜を越えてＨＤＬ粒子上への遊離コレステロールの能動輸送が必要である。この細胞内部から血漿中ＨＤＬ上へのコレステロールの輸送は、ＡＴＰ結合カセット１（ＡＢＣＡ１）輸送タンパク質によって媒介される。ＬＸＲがマクロファージ内のＡＢＣＡ１の主要な転写アクチベーターであるという所見は、ＬＸＲの誘導がマクロファージからのコレステロール流出の増加を引き起こすことを示唆している。さらに、ＬＸＲはアポＥおよびコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）等のＲＣＴに関与する他の遺伝子の誘導を調節することも知られており、これはＬＸＲ経路の活性化が肝によるコレステロールの取り込み増加もまた引き起こすことを示唆している。したがって、低分子リガンドによるＬＸＲの活性化はＡＢＣＡ１のアップレギュレーションおよびコレステロール逆輸送経路の誘導を引き起こし、それによりＨＤＬ−Ｃへのコレステロール流出を増加させ、アテローム硬化性プラークのコレステロール含量を減少させるであろう。
【０００３】
発明の概要
一般に、本発明は式（Ｉ）に対応する低分子化合物であるＬＸＲ調節因子、ならびにその異性体、互変異性体、塩およびプロドラッグを指向するものである：
【０００４】
【化１】
2005527621.tif 000002
（式中：
ｂは０〜３である；
Ｒ１は水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロ、もしくはアルカリールである；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはチオアルキルである；Ｒ２およびＲ３のうちの一方はＲ１およびそれらが結合している原子と共に複素環を形成してよい、あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している原子と共に炭素環もしくは複素環を形成してよい；
Ｒ４は水素であり、またはＲ１およびそれらが結合している原子と共に複素環を形成してよい；
Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、および
Ｚ１およびＺ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロもしくはアルカリールである；
但しＲ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は水素であり、Ｒ２およびＲ３の他方は水素またはメチルではないことを前提とする）。
【０００５】
本発明の他の目的は、一部は明白であろうが、一部は以下に示す。
【０００６】
好ましい実施形態の詳細な説明
一般に、本発明は式（Ｉ）および本明細書に開示した他の各式に対応する低分子化合物、それらの異性体、互変異性体、塩およびプロドラッグ、ならびにＬＸＲ調節因子としてのそれらの使用を指向するものである。詳細には、ＬＸＲ調節因子はアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、アルツハイマー病またはニーマンピック病の治療に使用できる。
【０００７】
一般に、Ｒ１は水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロ、もしくはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。また別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、Ｒ１は、水素、メチル、置換メチル（例、トリフルオロメチル）、エチル、置換エチル（例、トリフルオロエチルおよび２−メトキシエチル）、プロピルなどであってよい；そのような１つの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは２−メトキシエチルである。あるいは、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキルであってよい；例えば、Ｒ１は、前記の置換基のいずれかで任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等であってよい。あるいは、Ｒ１はベンジル、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどで置換された他のアルカリールであってよい；例えば、Ｒ１はベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ハロベンジル、２−ハロベンジル、３，４−ジハロベンジルなどであってよい。あるいは、Ｒ１はＲ４およびそれらが結合している原子と共に縮合環（式ＩでＲ４が結合しているように示されている環と共に）を形成してよい；例えば、Ｒ１はＲ４およびそれらが結合している原子と共に縮合環を形成してよい；あるいは、Ｒ１はＲ２およびＲ３の一方ならびにそれらが結合している原子と共に複素環を形成してよい；例えば、Ｒ１はＲ２およびＲ３の一方ならびにそれらが結合している原子と共に任意に置換されたピロリジンまたはピペリジン環を形成してよい。
【０００８】
１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロもしくはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１はメチル、エチルまたはその他の低級アルキルである；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）であってよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）であってよい；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１（式中、Ｚ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＺ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）である。
【０００９】
本発明のまた別の実施形態では、ＬＸＲ調節因子は式Ｉ（式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している原子と共に任意に置換された環を形成する）に対応する。この実施形態では、化合物は例えば式ＩＩに対応する：
【００１０】
【化２】
2005527621.tif 000003
（式中：
Ｘで示した環は炭素環または複素環である；
各Ｒｘは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオである；
ｄは０〜３であり；および
ｂ、Ｒ１およびＺは式Ｉに関して定義したとおりである）。
【００１１】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＩに対応するそのような１つの実施形態では、Ｘ環は３〜６員環、より典型的には５〜６員環の炭素環または複素環を定義してよい。例えば、Ｘ環はシクロペンチルまたはシクロヘキシル環であってよい；あるいは、Ｘ環はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，１−ジオキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、またはＮ−ベンジルピペリジン−４−イルピペリジニル環であってよい。これらの実施形態の各々においては、Ｘ環は任意に、例えばハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択された１以上の置換基（すなわち、ｄ＞０およびＲｘが水素以外である場合）で置換されてよい。さらに、ｄが少なくとも２でありＲｘが水素以外である場合、Ｒｘ置換基の２つは結合して縮合環を形成してよい（例えば、このとき２つのＲｘ置換基はメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ結合を含む縮合環を定義する）。
【００１２】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＩに対応するそのような１つの実施形態では、Ｒ１は水素、または任意に置換されたアルキルもしくはアルカリールである。例えば、この実施形態では、Ｒ１は水素、アシル、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロ、もしくはアルカリールであってよい。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、Ｒ１は、水素、メチル、置換メチル（例、トリフルオロメチル）、エチル、置換エチル（例、トリフルオロエチルおよび２−メトキシエチル）、プロピルなどであってよい；そのような１つの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは２−メトキシエチルである。あるいは、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキルであってよい；例えば、Ｒ１は前記の置換基のいずれかで任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等であってよい。あるいは、Ｒ１はベンジル、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどで置換された他のアルカリールであってよい；例えば、Ｒ１はベンジル、４−メチルベンジル、４−エトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ハロベンジル、２−ハロベンジル、３，４−ジハロベンジルなどであってよい。あるいは、Ｒ１はＲ４およびそれらが結合している原子と共に縮合環（式ＩでＲ４が結合しているように示されている環と共に）を形成してよい；例えば、Ｒ１はＲ４およびそれらが結合している原子と共に縮合環を形成してよい。さらに、これらの代替的な実施形態の各々においては、前記で記載したように、Ｘ環は３〜６員環、より典型的には５〜６員環の炭素環または複素環を定義してよい。
【００１３】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＩに対応しているそのような１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロもしくはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１はメチル、エチルまたはその他の低級アルキルである；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）であってよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）であってよい；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１（式中、Ｚ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＺ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）である。さらに、これらの代替的な実施形態の各々においては、前記で記載したように、Ｘ環は３〜６員環、より典型的には５〜６員環の炭素環または複素環を定義してよい。
【００１４】
また別の実施形態では、ＬＸＲ調節因子は式Ｉ（式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はＲ２およびＲ３の一方およびそれらが結合している原子と共に複素環を形成する）に対応する。この実施形態では、化合物は式ＩＩＩに対応する：
【００１５】
【化３】
2005527621.tif 000004
（式中：
Ｖで示した環は複素環である；
各ＲＶは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオである；
ｄは０〜３であり；および
ｂ、Ｒ３およびＺは式１に関して定義したとおりである）。
【００１６】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＩＩに対応するそのような１つの実施形態では、Ｖ環は複素環、より典型的には５〜６員環の複素環を定義してよい。例えば、Ｖ環はピロリジンまたはピペリジンであってよい。これらの実施形態の各々においては、Ｖ環は任意に、例えばハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択された１以上の置換基で置換されてよい（すなわち、ｄ＞０およびＲｖが水素以外である場合）。さらに、ｄが少なくとも２でありＲｖが水素以外である場合、Ｒｖ置換基の２つは結合して縮合環を形成してよい（例えば、このとき２つのＲｖ置換基は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ結合を含む縮合環を定義する）。
【００１７】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＩＩに対応しているそのような１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロもしくはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１はメチル、エチルまたはその他の低級アルキルである；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）であってよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）であってよい；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１（式中、Ｚ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＺ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）である。さらに、これらの代替的な実施形態の各々においては、前記で記載したように、Ｖ環は複素環、より典型的には５〜６員環の複素環を定義してよい。
【００１８】
また別の実施形態では、ＬＸＲ調節因子は式Ｉ（式中、Ｒ４およびＲ１はそれらが結合している原子と共に縮合複素環を形成する）に対応する。この実施形態では、化合物は例えば式ＩＶに対応する：
【００１９】
【化４】
2005527621.tif 000005
（式中：
各Ｒ１０は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアルキルチオであり；およびＲ３は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキルである；
ｄは０〜３であり、および
ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式１に関して定義したとおりである）。
【００２０】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＶに対応するそのような１つの実施形態では、ｄは０（すなわち換言すれば、ｄは０より大きいが、各Ｒ１０は水素である）である。別のそのような実施形態では、ｄは１であり、Ｒ１０はヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、トリハロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ等である。さらに、ｄが少なくとも２でありＲ１０が水素以外である場合、Ｒ１０置換基の２つは結合して縮合環を形成してよい（例えば、このとき２つのＲ１０置換基は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ結合を含む縮合環を定義する）。
【００２１】
ＬＸＲ調節因子が式ＩＶに対応するそのような１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１、−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１、−ＣＨ２ＯＺ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２であり、そしてＺ１およびＺ２は独立して水素、または任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールである。１つの実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、任意に置換されたアルキル、ヘテロシクロまたはアルカリールの１以上の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。例えば、１つの実施形態では、Ｚは−ＣＯ２Ｚ１であり、Ｚ１はメチル、エチルまたはその他の低級アルキルである；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）であってよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）であってよい；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）Ｚ１（式中、Ｚ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＺ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｚ１（式中、Ｚ１はメチル、エチル、プロピルまたはその他の低級アルキルである）である；これらの実施形態の各々において、アルキル基は任意に１以上の前記の置換基で置換されてもよい。あるいは、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ１は独立して水素、メチル、エチルまたはその他の低級アルキル、メトキシまたはその他の低級アルコキシ、ベンジル、置換ベンジルなどである）である。
【００２２】
本発明の別の態様は、本明細書にて開示した式に対応する化合物のプロドラッグであり、それらは生理的条件下において多数の化学的および生物学的機序のいずれかによって生物学的に活性な薬物へ変換される。一般的に言って、これらのプロドラッグ変換機序は加水分解、還元、酸化および脱離である。
【００２３】
本発明のまた別の態様は、プロドラッグ部分の脱離による生物学的に活性な薬物へのプロドラッグの変換を含む。一般的に言って、この実施形態では、プロドラッグ部分は化学的および生物学的反応を用いて生理的条件下で除去される。脱離は、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬物の遊離を生じさせる。本明細書にて開示した式のいずれかに対応する本発明のあらゆる化合物は、上記において詳述した機序のいずれかの組み合わせにより、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。例えば、特定の化合物が加水分解、酸化、脱離、および還元されると、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。同様に、特定の化合物は、これらの機序の１つのみにより、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、互変異性体型、幾何異性体型または立体異性体型で存在することができる。本発明は、本明細書にて開示した式のいずれかの範囲内に含まれるｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物を含む、そのような化合物すべてを企図している。本明細書で使用する用語「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」は、二重結合により結合された２つの炭素原子が二重結合の同側（「ｃｉｓ」）または反対側（「ｔｒａｎｓ」）に各々１つの水素原子を有する幾何異性体型を意味する。上記の化合物の一部はアルケニル基を含有しており、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓまたは「Ｅ」および「Ｚ」幾何異性体型の両方を含むことが意図されている。さらに、上記の化合物の一部は１以上の立体中心を含有しており、存在する各立体中心に対してＲ、ＳならびにＲおよびＳ型の混合物を含むことが意図されている。
【００２５】
調製
医薬上許容される塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製される。
【００２６】
本発明と関連して使用される化合物の適切な医薬上許容される塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩およびその他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、それらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作ることができる。好ましい有機塩は、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、第３級アミンおよび第４級アンモニウム塩から作ることができる。上記の塩のすべては、当業者であれば本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製できる。医薬上許容されるエステルには、ＬＸＲ調節因子のアルキルエステルが含まれるが、それらに限定されない。
【００２７】
本発明に記載の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子を使用して、アテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、または緩和することができる。何らかの特定の理論に結び付けられることなく、現在は、低分子リガンドによるＬＸＲの活性化はＡＢＣＡ１のアップレギュレーションおよびコレステロール逆輸送経路の誘導を引き起こし、それによりＨＤＬ−Ｃへのコレステロール流出を増加させ、アテローム硬化性プラークのコレステロール含量を減少させると考えられている。
【００２８】
投与
予防方法については、対象はヒトまたは動物対象であり、好ましくはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、アテローム性動脈硬化症に対するリスク状態にあるヒト対象であってよい。対象は、遺伝的素因、ライフスタイル、食事、障害誘発性物質への曝露、病原性物質への曝露などに起因するアテローム性動脈硬化症に対するリスク状態にあってよい。
【００２９】
このため一般に、本発明の１つの態様は、血管壁へのコレステロール沈着を治療、予防または除去するための肝Ｘ受容体調節因子または医薬上許容される塩を含む組成物の投与である。使用するＬＸＲ調節因子の量は、一般に、対象の体重１ｋｇ当たりで１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．０５から約５０ｍｇ／日・ｋｇ、いっそうより好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であろう。しかしながら、当業者であれば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版（１９９６）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐ．１７０７〜１７１１、およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版（２００１）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、ｐ．４７５〜４９３からの指針により投与量を決定できることも理解するであろう。さらに、本発明のＬＸＲ調節因子は、好ましい量が例えば単一のカプセルのような単回用量によって、または最大で４もしくはそれ以上の単回用量型によって供給されるような治療用組成物で提供されてもよい。
【００３０】
ＬＸＲ医薬組成物（単数または複数）、類似物質、加水分解産物、代謝産物または前駆物質は、経腸的および非経口的に投与することができる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内投与および当該技術分野において知られているその他の投与方法が含まれる。経腸投与には、液剤、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性カプセル、およびシロップ剤が含まれる。投与する場合、医薬組成物は体温またはほぼ体温の温度であってよい。
【００３１】
「治療上有効な」および「治療、予防、または緩和のために有効な」という語句は、各ＬＸＲ剤の量を限定することが企図されており、かつ、典型的には代替療法に関連する有害な副作用を回避しながら、アテローム性動脈硬化症に関連する症状の重症度および／または発生頻度を軽減する目標を達成するＬＸＲ療法に使用するためのものである。
【００３２】
特に、ＬＸＲ調節因子の医薬組成物および本発明の方法（単数または複数）に関連する医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口投与できる。
【００３３】
経口使用を企図する組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野において知られているいずれかの方法により調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された味の良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１以上の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適合する非毒性の医薬上許容される賦形剤を備える混合剤中に有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性の希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の顆粒化剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤；ならびに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または錠剤は消化管内での崩壊および吸着を遅延させるために知られている技術によってコーティングされ、それによってより長期間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート等の時間遅延物質が使用されてよい。
【００３４】
経口使用するための製剤はまた、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等の不活性の固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、有効成分がそれ自体で存在し、または水もしくは例えば落花生油、流動パラフィン、オリーブ油等の油性媒質と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
【００３５】
水性懸濁剤を製造するために適合する賦形剤との混合剤中に活性物質を含有する水性懸濁剤を製造することができる。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等の懸濁化剤である；分散剤または湿潤剤は、例えばレシチン等の天然型リン脂質、あるいはアルキレンオキシドと例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸との縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトール モノオレアート等のヘキシトールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン モノオレアート等のヘキシトール無水物との縮合生成物であってよい。
【００３６】
水性懸濁剤はまた、例えばエチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、またはスクロースもしくはサッカリン等の１以上の甘味剤を含有してよい。
【００３７】
油性懸濁剤は、有効成分をω−３脂肪酸、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等の植物油中に、または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の粘稠剤を含有してよい。
【００３８】
味の良い経口製剤を提供するために、上記に記載したような甘味剤、および矯味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００３９】
水の添加により水性懸濁剤を調製するために適合する分散性散剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤を備える混合剤中において有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したものにより例示されている。例えば甘味剤、矯味剤および着色剤等の追加の賦形剤もまた存在してよい。新規の組み合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤を用いて調製できる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤ならびに矯味剤および着色剤を含有してよい。
【００４０】
本発明の方法と関連するＬＸＲ調節因子の対象医薬組成物はまた、皮下、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内、または無菌注射用の水性もしくは油性懸濁剤の形態による注入方法によってのいずれかで、非経口的に投与することができる。そのような懸濁剤は、上記に記載した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、または他の許容される物質を使用し、当該技術分野において知られている方法により調製できる。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中における無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用できる許容される溶剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒として、無菌の不揮発性油が従来から使用されている。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる低刺激性の不揮発性油が使用されてよい。さらに、注入可能物質の調製にはｎ−３多価不飽和脂肪酸を利用できる。
【００４１】
本発明に関連するＬＸＲ調節因子の対象医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾルもしくは液剤の形態で吸入によって、あるいは、薬物を通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内では融解して薬物を放出させる、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製される坐剤の形態で経直腸的に投与することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００４２】
本発明の方法と関連するＬＸＲ調節因子の医薬組成物はまた、パッチ剤、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形態で、局所的に投与することもできる。当然ながら、本発明の組成物は、局所投与以外の投与経路によって投与できる。さらに、上記で述べたように、ＬＸＲ調節因子は、各物質が上記の投与経路のいずれかによって投与されることにより、別個に投与することもできる。例えば、ＬＸＲ調節因子は、上記の形態のいずれか（例、カプセル剤型）で経口投与できるが、他方では局所的に（例、クリーム剤として）投与される。
【００４３】
１日量は広範囲の限度内で変動してよく、各特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。一般に、成人に投与する場合、適切な１日量を上記に記載したが、同定した限度は好ましい限度であり、適切であれば限度を超えてもよい。１日量は、単回投与量として、または分割投与で投与できる。
【００４４】
医薬組成物は、ＬＸＲ調節因子に加えて任意に、スタチン、樹脂、ナイアシン、または他のコレステロール吸収阻害剤等の別の脂質調節剤を含有してよい。あるいは、これらの他の脂質調節剤は別個に、しかし併用療法の一部としてＬＸＲ調節因子と併用して投与されてもよい。
【００４５】
合成
本発明の化合物は、様々な方法によって調製できる。アニリン（ｉ）をヘキサフルオロアセトンにより官能基化するとアニリン（ｉｉ）が得られ、続いて還元的アルキル化すると（ｉｉｉ）が生成される（スキーム１、方法Ａ）。本発明の他の化合物は、（ｉ）を還元的アルキル化して（ｉｖ）を生成し、これをアルキル化して（ｖ）を得て、続いてヘキサフルオロアセトンにより処理して（ｖｉ）を得ることにより調製できる（スキーム１、方法Ｂ）。
【００４６】
本発明の他の化合物は、（ｖｉｉ）をアルキル化して（ｖｉｉｉ）を得て、続いてこれをヘキサフルオロアセトンにより処理して（ｉｘ）を生成することにより調製できる（スキーム２、方法Ｃ）。あるいは、（ｉｘ）は、ヘキサフルオロアセトンと反応させて（ｘ）を得て、これを次にアルキル化して（ｉｘ）を得ることにより生成できる（スキーム２、方法Ｄ）。
【００４７】
本発明の他の化合物は、アニリン（ｘｉ）または（ｉｉ）から調製できる（スキーム３）。アニリン（ｘｉｉ）をジメチル ジアゾマロナートと反応させると（ｘｉｉｉ）を生成できる。次に、エステル加水分解、脱炭酸およびエステル化を完了させると（ｘｉｖ）を得ることができる。
【００４８】
本発明の他の化合物は、アニリン（ｉｉ）にアルデヒドまたはケトンおよびトリメチルシリルシアニドを添加して（ｘｖ）を得て、これを次にエステル化して（ｘｖｉ）を得ることにより調製できる（スキーム４）。
【００４９】
本発明の他の化合物は、アニリン（ｉｉ）をアセトン シアノヒドリンと反応させて（ｘｖｉｉ）を得て、これを次にエステル化して（ｘｖｉｉｉ）を得ることにより調製できる（スキーム５）。
【００５０】
本発明の他の化合物は、アニリン（ｘｉｉ）をエチルアクリラートに添加して（ｘｉｘ）を得ることにより調製できる（スキーム６）。
【００５１】
本発明の他の化合物は、置換アミン（ｘｘ）をトリフェニルビスマス ジアセタートおよび酢酸銅（ＩＩ）と反応させて（ｘｘｉ）を生成し、これをヘキサフルオロアセトンにより処理して（ｘｘｉｉ）を得ることにより調製できる（スキーム７）。
【００５２】
本発明の他の化合物は、エステル（ｘｘｉｉｉ）を加水分解して酸（ｘｘｉｖ）を生成し、これを次に通常の方法でアミドへ変換させて（ｘｘｖ）を得ることによって、または別に（ｘｘｉｉｉ）にエステル化することによって調製できる。あるいは、エステル（ｘｘｉｉｉ）を還元して（ｘｘｖｉ）を得ることもできる（スキーム８）。
【００５３】
本発明の他の化合物は、アルコール（ｘｘｖｉｉ）をアルキル化し、次にヘキサフルオロアセトンにより処理してエーテル（ｘｘｖｉｉｉ）を得ることによって調製できる。あるいは、アルコール（ｘｘｖｉｉ）をＯ−アシル化し、ヘキサフルオロアセトンにより処理してエステル（ｘｘｉｘ）を得ることもできる（スキーム９）。
【００５４】
本発明の他の化合物は、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬をＷｅｉｎｒｅｂアミド（ｘｘｘ）に添加してケトン（ｘｘｘｉ）を得ることにより調製できる。ケトン（ｘｘｘｉ）を通常の方法で還元するとアルコール（ｘｘｘｉｉ）を得ることができる（スキーム１０）。
【００５５】
【化５】
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【００５６】
【化６】
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【００５７】
【化７】
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【００５８】
【化８】
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【００５９】
【化９】
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【００６０】
【化１０】
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【００６１】
【化１１】
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【００６２】
【化１２】
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【００６３】
【化１３】
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【００６４】
【化１４】
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用語の定義
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アシル」は、例えばＲＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＲａ、ＲａＯ−、ＲａＳ−、またはＲａＲｂＮ−であり、ＲａおよびＲｂは独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、「−」は結合点を意味する）等の有機カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を意味している。
【００６５】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アシルアミノ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、Ｒｃは水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、「−」は結合点を意味する）のような窒素原子を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００６６】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アシルオキシ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、「−」は結合点を意味する）のような酸素原子（−Ｏ−）を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００６７】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アシルチオ」は、例えばＲＣ（Ｏ）Ｓ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されているのと同様であり、「−」は結合点を意味する）のような硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合した、上記に定義したアシル基を意味している。
【００６８】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アルカリール」は、例えばベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（式中「−」は結合点を意味する））のようなアルキル部分である結合点を備える混合アルキル／アリール部分を意味する。
【００６９】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アミノ」は、任意にヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは置換されたヘテロ原子であってよい、第１級、第２級または第３級アミンを意味する。特に、複素環の一員である第２級または第３級アミン窒素が含まれる。また特に、例えば、アシル部分により置換された第２級または第３級アミノ基が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを意味する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）等の他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も含まれる。他に特に示さない限り、これらの部分は好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。
【００７１】
本明細書に記載した「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【００７２】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００７３】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは主鎖内に１から８個の炭素原子および最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである。それらは直鎖状または分岐鎖状または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００７４】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは主鎖内に２から８個の炭素原子および最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。それらは直鎖状または分岐鎖状または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが含まれる。
【００７５】
他に特に示さない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは主鎖内に２から８個の炭素原子および最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである。それらは直鎖状または分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００７６】
用語「芳香族」は、アリールまたは複素環式芳香族を意味する。
【００７７】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アリール」または「アル（ａｒ）」は、任意に置換された同素環芳香族基、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等の、環部分に６から１２個の炭素を含有する単環式基または二環式基を意味する。より好ましいアリールは、フェニルおよび置換フェニルである。
【００７８】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００７９】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、任意に置換された、完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を意味し、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する。ヘテロシクロ基は、環内に好ましくは１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を有しており、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してよい。代表的なヘテロシクロには、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどの複素環式芳香族が含まれる。代表的な置換基には、１以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００８０】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「複素環式芳香族」は、任意に置換された芳香族基を意味し、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する。複素環式芳香族基は、環内に好ましくは１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を有しており、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してよい。代表的な複素環式芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが含まれる。代表的な置換基には、１以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００８１】
本明細書で使用する「有効量」または「治療有効量」は、患者に投与される用量または有効量、ならびに、当業者によって、知られている技術の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定される治療効果を得るために十分である、対象への投与頻度を意味する。患者に投与される用量または有効量および対象への投与頻度は、当業者によって、知られている技術を使用することによって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定できる。有効量または用量を決定するときには、使用される化合物の効能および作用の持続時間；治療される疾病の性質や重症度および治療される患者の性別、年齢、体重、全身健康状態や個人的反応性、ならびにその他の関連する状況を含むがそれらに限定されない多数の要素が、担当診断医によって考慮される。
【００８２】
語句「治療的に有効」は、典型的には代替療法に関連する有害な副作用を回避しながら、障害またはその望ましくない症状を予防し、またはその重症度を軽減するための物質の能力を意味する。
【００８３】
用語「薬理学的有効量」は、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬物質の量を意味する。この量は治療有効量でありうる。
【００８４】
用語「医薬上許容される」は、本明細書では、物質またはアジュバントが医薬生成物中で使用するのに適切であることを意味するために使用される。医薬上許容されるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびその他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的なイオンには、それらの通常の原子価でのアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、プロトン化された第３級アミンおよび第４級アンモニウムカチオンが含まれる。医薬上許容される代表的な酸には、限定されることなく、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれる。
【００８５】
治療の目的のための用語「対象」には、ＬＸＲ媒介性障害の治療、予防または抑制を必要とするあらゆるヒトまたは動物対象が含まれる。対象は典型的にはヒト対象である。
【００８６】
他に特に示さない限り、例えば本明細書に記載のいずれかの部分と関連して本明細書で使用する用語「置換（された）」は、ヒドロカルビル部分、置換ヒドロカルビル部分、ヘテロ原子、またはヘテロシクロで置換されている部分を意味する。例えば、置換基には、炭素原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分が含まれる。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【００８７】
本明細書の実施形態の範囲内の他の実施形態は、当業者には、本明細書に開示した本明細書の考察または本発明の実施から明白であろう。本明細書は単に例示と見なすことが企図されており、本発明の範囲および精神はこれらの実施形態により示されている。
【００８８】
上記の方法および組成物には、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、本出願に含まれるすべての内容は例示的なものであって限定する意味はないと解釈することが企図されている。
【００８９】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００９０】
エチル ３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ブタノエート
【００９１】
【化１５】
2005527621.tif 000016
（ステップ１）
２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
リフラックスコンデンサーを装備した丸底フラスコ内のアニリン（４．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無溶媒の溶液を９０℃に加熱し、シリンジを通して１５分かけてヘキサフルオロアセトン三水和物（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、温度を１３０℃へ上昇させ、生じた溶液を１８時間にわたり攪拌した。この反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に飽和食塩水で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると白色結晶固体（５．５ｇ、４５％）として標題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【００９２】
（ステップ２）
エチル ３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ブタノエート
ステップ１からの生成物（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とアセト酢酸エチル（０．２７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）とを混合し、周囲温度でメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷酢酸（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、この溶液を減圧下で濃縮し、生じた油状物質を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（４４０ｍｇ、６１％）として標題化合物を得た：ｍｐ（融点）＝１０３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４７．９５；Ｈ、４．４５；Ｎ、３．５８。
【実施例２】
【００９３】
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート
【００９４】
【化１６】
2005527621.tif 000017
（ステップ１）
エチル Ｎ−フェニルアラニネート
アニリンを２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ２の方法で、淡黄色油状物質（４１％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９４（ＭＨ＋）。
【００９５】
（ステップ２）
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアラニネート
ＤＭＦ（１０３ｍＬ）に溶解したエチル Ｎ−フェニルアラニネート（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にヨードメタン（１．０３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合液を３日間に渡り７０℃で加熱した。この反応混合液を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。生成物を酢酸エチルにより３回抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、無色油状物質（７２５ｍｇ、３４％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ＋）。
【００９６】
（ステップ３）
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアラニネートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（８５％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４７．９８；Ｈ、４．３８；Ｎ、３．６３。
【実施例３】
【００９７】
エチル ２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート
【００９８】
【化１７】
2005527621.tif 000018
（ステップ１）
２−メチル−２−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）プロパンニトリル
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ，５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびアセトン シアノヒドリン（３．６ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を環流させながら２４時間にわたり加熱した。冷却した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色粉末（２．７６ｇ、４４％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２７（ＭＨ＋）。
【００９９】
（ステップ２）
エチル ２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネート
ステップ１からの生成物（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を周囲温度で硫酸（０．８ｍＬ）に添加し、２．５時間撹拌した。無水エタノール（１．８ｍＬ）を添加し、生じた溶液を３時間にわたり環流させながら加熱した。この溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝８に達するまで１Ｍ  ＮａＯＨにより処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、薄桃色固体（４５％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝９３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４８．００；Ｈ、４．５１；Ｎ、３．５９。
【実施例４】
【０１００】
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシラート
【０１０１】
【化１８】
2005527621.tif 000019
（ステップ１）
エチル １−フェニルピペリジン−２−カルボキシラート
トリフェニルビスマス ジアセタート（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中のピペコリン酸エチルの溶液（１６ｍＬ）に添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。結合有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮により、無色油状物質が得られた（８５０ｍｇ、粗生成物）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ステップ２）
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシラート
エチル １−フェニルピペリジン−２−カルボキシラートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（２１％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５１．１３；Ｈ、４．８０；Ｎ、３．５１。実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、４．７５；Ｎ、３．４０。
【実施例５】
【０１０３】
エチル Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１０４】
【化１９】
2005527621.tif 000020
（ステップ１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝プロパン−２−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ，８．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、添加用漏斗によって３０分間かけてトリフルオロ酢酸無水物（４．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体として中間物のアミドを得た。このアミドを無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、３０分かけて水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７５ｍＬ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、この溶液を１８時間にわたり環流させながら加熱した。この反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルを用いてアルゴン気流下で反応停止した。水を注意深く添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた油状物質を酢酸エチル中に溶解させ、飽和食塩水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色油状物質（５．６ｇ、５８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ＋）。
【０１０５】
（ステップ２）
ジメチル ２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）マロナート
ステップ１からの生成物（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジメチル ジアゾマロナート（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．１７（１４），１７０９−１６（１９８７）により調製）、および酢酸ロジウム（６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解した。生じた混合液を環流させながら１．５時間にわたり加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、無色油状物質（６２６ｍｇ、９５％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
（ステップ３）
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシン
ステップ２からの生成物（６６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加した。この反応混合液を６０℃で１８時間にわたり加温した後、冷却し、ｐＨ＝３に達するまで１Ｍ  ＨＣｌを添加した。二酸を酢酸エチル中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生じた油状物質をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間にわたり加熱した。周囲温度に冷却した後、酢酸エチルを添加し、次に１Ｍ  ＨＣｌを添加した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。標題の酸が白色固体として単離された（４３１ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。
【０１０７】
（ステップ４）
エチル Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
ステップ３からの生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、粉末状炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジを介してエチル トリフラート（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、生じた溶液を２時間にわたり撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（３１１ｍｇ、９７％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝６７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ３Ｆ９に対する分析計算値：Ｃ、４２．１７；Ｈ、３．３０；Ｎ、３．２８。実測値：Ｃ、４２．３０；Ｈ、２．９９；Ｎ、３．１６。
【実施例６】
【０１０８】
エチル Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１０９】
【化２０】
2005527621.tif 000021
（ステップ１）
エチル Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルグリシナート
ＮａＨ（２２４ｍｇ、６０％分散液を５．６ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、真空吸引によって乾燥させた。乾燥ＮａＨに０℃でＴＨＦ（２８ｍＬ）中のＮ−フェニルグリシン エチルエステル（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間撹拌した後、シリンジを介してエチル トリフラート（０．７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、淡黄色油状物質（２００ｍｇ、１７％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（ステップ２）
エチル Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
エチル Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルグリシナートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（８７％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４８．２８；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４８．４０；Ｈ、４．９６；Ｎ、３．６５。
【実施例７】
【０１１１】
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１１２】
【化２１】
2005527621.tif 000022
エチル Ｎ−フェニルグリシナートをエチル Ｎ−フェニルアラニネートの代わりに用いたことを除いて、実施例２、ステップ２および３により調製した。標題化合物は黄色固体（７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４６．８０；Ｈ、４．２１；Ｎ、３．９０。実測値：Ｃ、４７．７８；Ｈ、４．０６；Ｎ、３．８６。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３６０．１０４７。実測値：３６０．１０３４。
【実施例８】
【０１１３】
メチル フェニル（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート ヒドロクロリド
【０１１４】
【化２２】
2005527621.tif 000023
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ，１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウム ビス（トリメチル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液を１１．６ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、メチル α−ブロモフェニルアセタート（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を室温で１８時間にわたり撹拌した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の遊離塩基の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌにより酸性化した。ヘキサンを添加し、濾過により塩酸塩を回収し、乾燥させて、標題化合物（５０ｍｇ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
【実施例９】
【０１１５】
メチル Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝フェニルアラニネート
【０１１６】
【化２３】
2005527621.tif 000024
（ステップ１）
３−フェニル−２−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）プロパンニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のフェニルアセトアルデヒド（０．７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリル シアニド（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合液に、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ，１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、淡黄色固体（１．４ｇ、６３％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ＋）。
【０１１７】
（ステップ２）
メチル Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝フェニルアラニネート
ステップ１の生成物（１．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に硫酸（１ｍＬ）を添加し、生じた混合液を周囲温度で２．５時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶液を３時間にわたり環流させながら加熱した。この溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝８に達するまで１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物質（７６８ｍｇ、５０％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６＋０．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、５３．９３；Ｈ、４．１０；Ｎ、３．３１。実測値：Ｃ、５３．７３；Ｈ、３．９２；Ｎ、３．５４。
【実施例１０】
【０１１８】
メチル （４−クロロフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート
【０１１９】
【化２４】
2005527621.tif 000025
４−クロロベンズアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色油状物質（４％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１４ＮＯ３Ｆ６Ｃｌに対する分析計算値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、３．１９；Ｎ、３．１７。実測値：Ｃ、４８．８６；Ｈ、３．０１；Ｎ、２．９５。
【実施例１１】
【０１２０】
メチル （３，４−ジクロロフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート
【０１２１】
【化２５】
2005527621.tif 000026
３，４−ジクロロベンズアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（２２％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ３Ｆ６Ｃｌ２に対する分析計算値：Ｃ、４５．４０；Ｈ、２．７５；Ｎ、２．９４。実測値：Ｃ、４５．１９；Ｈ、２．８６；Ｎ、２．６６。
【実施例１２】
【０１２２】
メチル （４−メチルフェニル）（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）アセタート
【０１２３】
【化２６】
2005527621.tif 000027
ｐ−トルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（６８％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６＋０．１ ＴＦＡに対する分析計算値：Ｃ、５３．２９；Ｈ、３．９８；Ｎ、３．２４。実測値：Ｃ、５３．３０；Ｈ、４．１６；Ｎ、３．１３。
【実施例１３】
【０１２４】
２−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）エチル プロピオナート
【０１２５】
【化２７】
2005527621.tif 000028
（ステップ１）
２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル プロピオナート
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の２−［メチル（フェニル）アミノ］エタノール（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にプロピオニル クロリド（０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間にわたり撹拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物（７００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（ステップ２）
２−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）エチル プロピオナート
２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル プロピオナートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製すると、白色固体（４８％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４８．１８；Ｈ、４．６４；Ｎ、３．７８。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３７４．１１９１。実測値：３７４．１１９６。
【実施例１４】
【０１２７】
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニネート
【０１２８】
【化２８】
2005527621.tif 000029
（ステップ１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］プロパン−２−オール
Ｎ−メチルアニリンをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、黄色固体（８５％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７４（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（ステップ２）
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニネート
ステップ１の生成物（１．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、アクリル酸エチル（０．５５ｍＬ、５．１ｍＬ）および氷酢酸（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を環流させながら１８時間にわたり加熱した後、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（１．２５ｇ、７３％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝７７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．７５。実測値：Ｃ、４７．９５；Ｈ、４．６７；Ｎ、３．７３。
【実施例１５】
【０１３０】
エチル Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１３１】
【化２９】
2005527621.tif 000030
２−ブロモエチルメチルエーテルをヨードメタンの代わりに用い、触媒量のＮａＩを反応混合液に添加した以外は、実施例２、ステップ２および３の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、緑色油状物質（３０％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４Ｆ６＋０．２ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４７．２３；Ｈ、４．８１；Ｎ、３．４４。実測値：Ｃ、４７．２６；Ｈ、５．０４；Ｎ、３．４５。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４０４．１２９７。実測値：４０４．１３１２。
【実施例１６】
【０１３２】
エチル Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１３３】
【化３０】
2005527621.tif 000031
（ステップ１）
エチル Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニルグリシナート
Ｎ−フェニルグリシン エチルエステル（７８１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジル クロリド（６９０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６４ｍｇ）をアルゴン気流下でトルエン（７ｍＬ）に溶解した。この反応液を８０℃で２４時間にわたりグラファイト浴（ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｂａｔｈ）中で加熱した。室温に冷却した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製すると、緑色油状物質（６６９ｍｇ、５１％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（ステップ２）
エチル Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
エチル Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニルグリシナートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１））により精製すると、黄色油状物質（１９％）として標題化合物物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ３Ｆ６Ｃｌ＋０．４ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、５０．３６；Ｈ、３．９７；Ｎ、２．９４。実測値：Ｃ、５０．４９；Ｈ、４．３１；Ｎ、２．８０。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４７０．０９５８。実測値：４７０．０９８０。
【実施例１７】
【０１３５】
エチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１３６】
【化３１】
2005527621.tif 000032
３，４−ジクロロベンジル クロリドを４−クロロベンジル クロリドの代わりに用いた以外は、実施例１６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（３１％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６Ｃｌ２＋０．４ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４６．９７；Ｈ、３．５１；Ｎ、２．７４。実測値：Ｃ、４６．９２；Ｈ、３．８０；Ｎ、２．５７。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：５０４．０５６８。実測値：５０４．０５８６。
【実施例１８】
【０１３７】
エチル Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１３８】
【化３２】
2005527621.tif 000033
４−メチルベンジル クロリドを４−クロロベンジル クロリドの代わりに用いた以外は、実施例１６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物質（２％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
【実施例１９】
【０１３９】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１４０】
【化３３】
2005527621.tif 000034
臭化ベンジルを４−クロロベンジル クロリドの代わりに用いた以外は、実施例１６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（４２％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、４．４０；Ｎ、３．２２。実測値：Ｃ、５４．７９；Ｈ、４．２２；Ｎ、３．１２。
【実施例２０】
【０１４１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシン
【０１４２】
【化３４】
2005527621.tif 000035
実施例７（１６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応液を１８時間にわたり激しく撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した後、この反応液を減圧下で濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物質（７０％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３Ｆ６＋１．３ ＴＦＡ＋１ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、３５．２５；Ｈ、２．９０；Ｎ、２．８２。実測値：Ｃ、３５．１４；Ｈ、３．０１；Ｎ、２．７７。
【実施例２１】
【０１４３】
エチル Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１４４】
【化３５】
2005527621.tif 000036
２−クロロベンジル ブロミドをヨードメタンの代わりに用い、触媒量のＮａＩを反応混合液に添加した以外は、実施例２、ステップ２および３の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、黄色固体（３８％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１４６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ３Ｆ６Ｃｌ＋０．３ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、５０．５５；Ｈ、３．９５；Ｎ、２．９５。実測値：Ｃ、５０．６２；Ｈ、４．０８；Ｎ、２．９８。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４７０．０９５８。実測値：４７０．０９７０。
【実施例２２】
【０１４５】
エチル Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１４６】
【化３６】
2005527621.tif 000037
３−（ブロモメチル）ピリジンをヨードメタンの代わりに用い、触媒量のＮａＩを反応混合液に添加した以外は、実施例２、ステップ２および３の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製すると、黄色固体（７３％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝５５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５２．３０；Ｈ、４．１６；Ｎ、６．４２。実測値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、４．２７；Ｎ、６．４０。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４３７．１３００。実測値：４３７．１３１６。
【実施例２３】
【０１４７】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝プロパン−２−オール
【０１４８】
【化３７】
2005527621.tif 000038
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート（２７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）にアルゴン気流下で溶解し、ＴＨＦ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を添加した。生じた溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この溶液を酢酸エチルでゆっくり反応停止し、次にＨ２Ｏで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製して、黄色油状物質（１７６ｍｇ、７３％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２Ｆ６＋０．１ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４５．１８；Ｈ、４．１７；Ｎ、４．３９。実測値：Ｃ、４５．０１；Ｈ、４．０５；Ｎ、４．２８。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３１８．０９１８。実測値：３１８．０９２９。
【実施例２４】
【０１４９】
２−｛４−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１５０】
【化３８】
2005527621.tif 000039
（ステップ１）
２−［メチル（フェニル）アミノ］エタノール
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシナートをエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナートの代わりに用いた以外は、実施例２３の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製すると、黄色油状物質（８９％）として標題化合物物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １５２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（ステップ２）
Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のステップ１からの生成物（８５０ｍｇ、５０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ブロミド（０．８５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、この混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物質（９５０ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １８０（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ステップ３）
２−｛４−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミンをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、黄色油状物質（１８％）として標題化合物物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２Ｆ６＋０．２ ＴＦＡに対する分析計算値：Ｃ、４６．９９；Ｈ、４．７１；Ｎ、３．８１。実測値：Ｃ、４７．２６；Ｈ、４．９２；Ｎ、３．７７。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３４６．１２４２。実測値：３４６．１２３５。
【実施例２５】
【０１５３】
２−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）プロパン−１−オール
【０１５４】
【化３９】
2005527621.tif 000040
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネートをエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナートの代わりに用いた以外は、実施例２３の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、桃色油状物質（８４％）として標題化合物物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、４．５６；Ｎ、４．２３。実測値：Ｃ、４６．８９；Ｈ、４．６１；Ｎ、３．９３。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３３２．１０８５。実測値：３３２．１０７３。
【実施例２６】
【０１５５】
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンアミド
【０１５６】
【化４０】
2005527621.tif 000041
Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニン（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ，２２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下においてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合し、周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。この反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製して、黄色のワックス状固体（５３ｍｇ、２８％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｑ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｆ６＋０．２ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、５３．８３；Ｈ、４．３７；Ｎ、６．６１。実測値：Ｃ、５３．８２；Ｈ、４．３５；Ｎ、６．５４。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４２１．１３５１。実測値：４２１．１３７４。
【実施例２７】
【０１５７】
エチル １−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシラート
【０１５８】
【化４１】
2005527621.tif 000042
エチル １−アミノシクロペンタン−カルボキシラートをピペコリン酸エチルの代わりに用いた以外は、実施例４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色フィルム状物質（９％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５１．１３；Ｈ、４．８０；Ｎ、３．５１。実測値：Ｃ、５０．８７；Ｈ、４．９５；Ｎ、３．３８。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４００．１３６５。実測値：４００．１３６０。
【実施例２８】
【０１５９】
エチル １−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０１６０】
【化４２】
2005527621.tif 000043
シクロヘキサノンをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、白色半固体（７２％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５２．３０；Ｈ、５．１２；Ｎ、３．３９。実測値：Ｃ、５２．１９；Ｈ、５．５２；Ｎ、３．３５。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４１４．１５３１。実測値：４１４．１５１９。
【実施例２９】
【０１６１】
Ｎ〜１〜−ベンジル−Ｎ〜２〜−メチル−Ｎ〜２〜−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド
【０１６２】
【化４３】
2005527621.tif 000044
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンをＮ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンの代わりに用いた以外は、実施例２６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（２０：８０）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色粉末（６５％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５４．２９；Ｈ、４．３２；Ｎ、６．６６。実測値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．５７。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４２１．１３９１。実測値：４２１．１３７７。
【実施例３０】
【０１６３】
Ｎ〜１〜−ベンジル−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜３〜−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニンアミド
【０１６４】
【化４４】
2005527621.tif 000045
（ステップ１）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニン
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニネートをエチル Ｎ−｛２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニネートの代わりに用いた以外は、実施例２０、ステップ３の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（２０：８０）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（９９％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
（ステップ２）
Ｎ〜１〜−ベンジル−Ｎ〜３〜−メチル−Ｎ〜３〜−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−β−アラニンをＮ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンの代わりに用いた以外は、実施例２６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色粉末（６０％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５５．３０；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．４５。実測値：Ｃ、５５．０４；Ｈ、４．７６；Ｎ、６．５０。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４３５．１５２４。実測値：４３５．１５２０。
【実施例３１】
【０１６６】
エチル ［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセタート
【０１６７】
【化４５】
2005527621.tif 000046
（ステップ１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、白色固体（７８％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（ステップ２）
エチル ［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセタート
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オールを１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝プロパン−２−オールの代わりに用いた以外は、実施例５、ステップ２〜４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（４２％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝６６．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４９．８８；Ｈ、４．４５；Ｎ、３．６４。実測値：Ｃ、４９．８１；Ｈ、４．６２；Ｎ、３．５１。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３８６．１１９１。実測値：３８６．１２０８。
【実施例３２】
【０１６９】
Ｎ〜１〜−メトキシ−Ｎ〜１〜Ｎ〜２〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド
【０１７０】
【化４６】
2005527621.tif 000047
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンをＮ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンの代わりに、そしてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンをベンジルアミンの代わりに用いた以外は、実施例２６の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１））により精製すると、白色固体（９６％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．７，１５０．３，１２７．５，１１６．９，１１１．６，６１．５，５３．０，３９．５。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０１７１】
１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オン
【０１７２】
【化４７】
2005527621.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中のＮ〜１〜−メトキシ−Ｎ〜１〜Ｎ〜２〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて窒素雰囲気下でプロピルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）の溶液をゆっくり添加した。３時間撹拌した後、この反応混合液を１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））により精製すると、暗黄色ワックス状固体（１１０ｍｇ、４８％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｑ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０９．０，１４９．８，１２７．６，１１７．０，１１１．４，６２．２，４１．５，３９．６，１６．９，１３．７。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
【実施例３４】
【０１７３】
１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール
【０１７４】
【化４８】
2005527621.tif 000049
メタノール（３ｍＬ）中の１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を４時間にわたり周囲温度にまで加温した。この反応混合液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、無色油状物質（４０ｍｇ、７４％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄｑ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．０，１２７．４，１１６．８，１１２．１，６９．４，６０．０，３９．３，３６．８，１８．９，１４．１。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）。
【実施例３５】
【０１７５】
４−クロロベンジル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１７６】
【化４９】
2005527621.tif 000050
（ステップ１）
エチル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシナート
エチル Ｎ−フェニルグリシナート（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で４時間にわたり加温した後、反応混合液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製すると、淡黄色油状物質として定量的収率の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９４（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（ステップ２）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシン
ステップ１の生成物（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）を添加した。反応混合液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。ｐＨ＝４に達するまで１０％クエン酸溶液を添加した。ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色油状物質として定量的収率の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６６（ＭＨ＋）。
【０１７８】
（ステップ３）
４−クロロベンジル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシナート
ステップ２からの生成物（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に４−クロロベンジル クロリド（２１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物質（６８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９０（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（ステップ４）
４−クロロベンジル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
４−クロロベンジル Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシナートをアニリンの代わりに用いた以外は、実施例１、ステップ１の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（１２％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝６６．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．４，１４９．７，１３４．４，１３３．８，１２９．６，１２８．８，１２７．５，１１７．４，１１１．８，６６．０，５４．２，３９。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４５６．０８１４。実測値：４５６．０８１８。
【実施例３６】
【０１８０】
２−エトキシエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１８１】
【化５０】
2005527621.tif 000051
２−ブロモエチルエチルエーテルを４−クロロベンジルクロリドの代わりに用いた以外は実施例３５の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物質（５１％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｄｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４７．６５；Ｈ、４．７５；Ｎ、３．４７。実測値：Ｃ、４７．３６；Ｈ、４．７４；Ｎ、３．４５。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４０４．１３１３。実測値：４０４．１３１６。
【実施例３７】
【０１８２】
２−メトキシエチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１８３】
【化５１】
2005527621.tif 000052
２−ブロモエチルメチルエーテルを４−クロロベンジルクロリドの代わりに用いた以外は、実施例３５の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物質（５９％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｄｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４５．５６；Ｈ、４．３０；Ｎ、３．５０。実測値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、４．６８；Ｎ、３．５３。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３９０．１１４２。実測値：３９０．１１４６。
【実施例３８】
【０１８４】
Ｎ２−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ビス［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシル）モルホリン−３−イル］−Ｎ２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド
【０１８５】
【化５２】
2005527621.tif 000053
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンを、Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンの代わりに、そしてモルホリンをベンジルアミンの代わりに用いた以外は、実施例２６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（４６％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．４，１５０．５，１２７．４，１１６．８，１１１．４，６６．１，５２．４，３９．０。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４０１．１３１３。実測値：４０１．１３０９。
【実施例３９】
【０１８６】
Ｎ２−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ビス［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンアミド
【０１８７】
【化５３】
2005527621.tif 000054
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンを、Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アラニンの代わりに、そしてピロリジンをベンジルアミンの代わりに用いた以外は、実施例２６の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（３３％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１８４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄｔ，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５０．００；Ｈ、４．７２；Ｎ、７．２９。実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、４．９５；Ｎ、７．２４。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３８５．１３６４。実測値：３８５．１３６７。
【実施例４０】
【０１８８】
エチル Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１８９】
【化５４】
2005527621.tif 000055
（ステップ１）
２−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
メタノール（２１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ、１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンズアルデヒドの溶液を周囲温度で撹拌した。１８時間後、氷酢酸（０．２４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１８時間攪拌した後、この混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））により精製すると、白色ワックス状固体（１．６ｇ、９９％）として標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋），４２０（Ｍ＋２）。
【０１９０】
（ステップ２）
エチル Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
２−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝プロパン−２−オールの代わりに用いた以外は、実施例５、ステップ２〜４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５８％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝１１１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋），５０６（Ｍ＋２）。Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３Ｃｌ２Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４７．６４；Ｈ、３．４０；Ｎ、２．７８。実測値：Ｃ、４７．３５；Ｈ、３．５７；Ｎ、２．７３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋）計算値：５０４．０５８１。実測値：５０４．０５８２。
【実施例４１】
【０１９１】
エチル Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１９２】
【化５５】
2005527621.tif 000056
３−クロロベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例４０の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（６８％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝８１．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ３ＣｌＦ６に対する分析計算値：Ｃ、５１．１３；Ｈ、３．８６；Ｎ、２．９８。実測値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、４．０５；Ｎ、２．９９。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４７０．０９８０。実測値：４７０．０９７６。
【実施例４２】
【０１９３】
エチル Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１９４】
【化５６】
2005527621.tif 000057
４−エトキシベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例４０の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色油状物質（７９％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５５．１２；Ｈ、４．８４；Ｎ、２．９２。実測値：Ｃ、５４．９２；Ｈ、４．９０；Ｎ、２．９３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）計算値：５０２．１４４６。実測値：５０２．１４４８。
【実施例４３】
【０１９５】
エチル Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシナート
【０１９６】
【化５７】
2005527621.tif 000058
４−メトキシベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例４０の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（６７％）として標題化合物を得た：ｍｐ＝６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５４．２０；Ｈ、４．５５；Ｎ、３．０１。実測値：Ｃ、５４．０３；Ｈ、４．６５；Ｎ、３．０４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）計算値：４８８．１２８９。実測値：４８８．１２８９。
【実施例４４】
【０１９７】
エチル １−ベンジル−４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］｝アミノ）ピペリジン−４−カルボキシラート トリフルオロアセタート
【０１９８】
【化５８】
2005527621.tif 000059
（ステップ１）
１−ベンジル−４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
氷酢酸（６．６ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ピペリドン（１．３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ，２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分間にわたりトリメチルシリルシアニド（０．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応液を氷（６．５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（６．５ｍＬ）の混合液に注ぎ入れた。追加のＮＨ４ＯＨをｐＨ＝１０になるまで添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、オフホワイト色の固体（３．４ｇ、定量的収率）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（ステップ２）
１−ベンジル−４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ１からの生成物（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を３Ｍ  ＮａＯＨ（１６．２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ２（５．７ｍＬ、３０重量％）を添加した。この反応混合液を９０℃で１８時間にわたり加温した。この反応混合液を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝４になるまで添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（２０：８０）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（５００ｍｇ、４８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ステップ３）
１−ベンジル−４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸を、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝グリシンの代わりに用いた以外は、実施例５、ステップ４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体（５０ｍｇ、３０％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｆ６＋１．４ ＴＦＡ＋１ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４７．１９；Ｈ、４．３４；Ｎ、４．１１。実測値：Ｃ、４７．４０；Ｈ、４．６１；Ｎ、３．８６。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：５０５．１９２６。実測値：５０５．１９４２。
【実施例４５】
【０２０１】
エチル ４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
【０２０２】
【化５９】
2005527621.tif 000060
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに用いた以外は、実施例４４の方法で調製した。精製は不要であった。生成物は淡黄色固体（９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１９Ｏ４Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４９．１６；Ｈ、４．６１；Ｎ、３．３７。実測値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．９２；Ｎ、３．１１。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４１６．１２９７。実測値：４１６．１２９７。
【実施例４６】
【０２０３】
エチル ４−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート １，１−ジオキシド トリフルオロアセタート
【０２０４】
【化６０】
2005527621.tif 000061
テトラヒドロチオピラン−４−オンを１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに用いた以外は、実施例４４の方法で調製した。精製は不要であった。生成物は淡黄色固体（９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１９ＮＳＯ５Ｆ６＋０．１ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４３．８９；Ｈ、４．１６；Ｎ、３．０１。実測値：Ｃ、４４．１２；Ｈ、４．５２；Ｎ、２．６１。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４６４．０９６６。実測値：４６４．０９６９。
【実施例４７】
【０２０５】
１−（ベンジル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール
【０２０６】
【化６１】
2005527621.tif 000062
１−（ベンジル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オンを、１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オンの代わりに用いた以外は、実施例３４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（０：１００）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色ワックス状固体（３４％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２Ｆ６＋０．１ ＴＦＡ＋０．５ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、５５．６４；Ｈ、５．３５；Ｎ、３．０６。実測値：Ｃ、５５．７１；Ｈ、５．５６；Ｎ、２．７３。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４３６．１７１１。実測値：４３６．１７２８。
【実施例４８】
【０２０７】
１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オール
【０２０８】
【化６２】
2005527621.tif 000063
１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オンを、１−（メチル｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）ペンタン−２−オンの代わりに用いた以外は、実施例３４の方法で調製した。２５４ｎｍでＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（８０：２０）からＨ２Ｏ／ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）への勾配溶離を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（７１％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ２Ｆ９に対する分析計算値：Ｃ、４４．９７；Ｈ、４．２５；Ｎ、３．２８。実測値：Ｃ、４４．７７；Ｈ、４．４９；Ｎ、３．１９。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４２８．１２７２。実測値：４２８．１２８９。
【実施例４９】
【０２０９】
エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０２１０】
【化６３】
2005527621.tif 000064
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１））により精製すると、白色固体（２６％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１０７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５６．２９；Ｈ、６．２３；Ｎ、２．９８。実測値：Ｃ、５６．０３；Ｈ、６．５８；Ｎ、２．８４。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４７０．２１３０。実測値：４７０．２１４５。
【実施例５０】
【０２１１】
エチル ４−メチル−１−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０２１２】
【化６４】
2005527621.tif 000065
４−メチルシクロヘキサノンをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例９の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１））により精製すると、黄色固体（３８％）として標題化合物が得られた：ｍｐ＝１４２．６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、５．４２；Ｎ、３．２８。実測値：Ｃ、５３．２９；Ｈ、５．５０；Ｎ、３．１８。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：４２６．１５０４。実測値：４２６．１５１８。
【実施例５１】
【０２１３】
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｄ−プロリナート
【０２１４】
【化６５】
2005527621.tif 000066
Ｄ−プロリンエチルエステルをピペコリン酸エチルの代わりに用いた以外は、実施例４の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、黄色油状物質（２３％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６に対する分析計算値：Ｃ、４９．８８；Ｈ、４．４５；Ｎ、３．６４。実測値：Ｃ、４９．７４；Ｈ、４．７２；Ｎ、３．４９。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３８６．１１９１。実測値：３８６．１２０６。
【実施例５２】
【０２１５】
エチル １−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｌ−プロリナート
【０２１６】
【化６６】
2005527621.tif 000067
Ｌ−プロリンエチルエステルをピペコリン酸エチルの代わりに用いた以外は、実施例４の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））により精製すると、黄色油状物質（３２％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３Ｆ６＋０．３ Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ、４９．１９；Ｈ、４．５４；Ｎ、３．５９。実測値：Ｃ、４９．１９；Ｈ、４．６０；Ｎ、３．５６。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３８６．１１９１。実測値：３８６．１２０２。
【実施例５３】
【０２１７】
エチル Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシナート
【０２１８】
【化６７】
2005527621.tif 000068
４−（トリフルオロメチル）ベンジル ブロミドを４−クロロベンジルクロリドの代わりに用いた以外は、実施例１６の方法で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１））により精製すると、黄色油状物質（３０％）として標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ３Ｆ９に対する分析計算値：Ｃ、５０．１１；Ｈ、３．６０；Ｎ、２．７８。実測値：Ｃ、５０．０１；Ｈ、３．９８；Ｎ、２．６１。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：５０４．１２２１。実測値：５０４．１２２７。
【実施例５４】
【０２１９】
ＬＸＲレポーター遺伝子転写活性化アッセイ
ヒト肝細胞（Ｈｕｈ−７）をルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｐＧａｌ４−ＲＥ）（ここで、ルシフェラーゼ遺伝子の転写はＧａｌ４応答エレメントにより駆動される）と、ＬＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＸＲＬＢＤ）およびＧａｌ４  ＤＮＡ−結合ドメイン（Ｇａｌ４ＤＢＤ）のハイブリッドタンパク質をコードするＤＮＡ配列を含む、肝Ｘ受容体のキメラ遺伝子構築物（Ｇａｌ４ＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤ）とを用いて、コトランスフェクションした。トランスフェクションは、培養皿でＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００試薬を使用して実施した。トランスフェクションした細胞を２０時間後に採取し、ＲＰＭＩ  １６４０培地、２％ウシ胎仔リポタンパク質欠損血清、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するアッセイ培地に再懸濁させた。
【０２２０】
ＬＸＲアゴニストについてのスクリーニングでは、トランスフェクト細胞は、試験化合物を１０μＭの最終濃度で含有するアッセイプレート（３８４ウェルの白色組織培養プレート）に分注し、２４時間インキュベーションした。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質を使用してルシフェラーゼ活性を測定することにより、試験化合物がＬＸＲＬＢＤおよび従ってルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。ルシフェラーゼ活性の結果は、ＤＭＳＯ対照群に対する誘導倍率として表した。次に、１０倍を超える誘導倍率を示した化合物を再試験し、最大ルシフェラーゼ活性の５０％を生ずるために必要な濃度としてＥＣ５０を測定した。実施例１〜５３の各化合物は、５０μＭ未満のＥＣ５０を有することが見いだされた。
【国際調査報告】
2005527621.tif 000073
2005527621.tif 000074
2005527621.tif 000075
2005527621.tif 000076
2005527621.tif 000077