(57)【要約】本発明は、ポロキサマーと、糖タンパク質またはコンドロイチン硫酸から選択されるポリマーとの、保湿性化粧用配合物に用いるための新規な組み合わせ物に関する。本発明はまた、化粧用配合物におけるその使用、その組み合わせ物を含む化粧用組成物および対応する化粧的処置に関する。新規な組み合わせ物は、ドライアイ症候群を治療するための眼用組成物の製造、さらには、乾燥状態を処置するための頬面歯肉面用液剤および膣用液剤の製造のためにも用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポロキサマーと、コンドロイチン硫酸、糖タンパク質、またはコンドロイチン硫酸と糖タンパク質との混合物から選択されるポリマーとの、組み合わせ物。
【請求項２】
ポロキサマーが、次の一般式：
【化１】
2005527649.tif 000006
（式中、ｘの平均値は２〜１２８の間であり、ｙの平均値は１６〜６７の間であり、ｚの平均値は２〜１２８の間である）
を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ−ＰＯＥ）の順序で配列されたコポリマーである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
ポロキサマーが、ポロキサマー１８８もしくはポロキサマー４０７、またはこれら２種類のポロキサマーの混合物である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
コンドロイチン硫酸が、軟骨組織から抽出されたコンドロイチン酸Ａ型およびＣ型の混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
コンドロイチン硫酸が、海洋生物コンドロイチン硫酸加水分解物である、請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
糖タンパク質のオリゴ糖鎖が、β−ガラクトース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｎ−アセチルガラクトサミン、α−Ｌ−フコース、およびシアル酸から選択される２〜２０単糖ユニットからなるものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
糖タンパク質がムチンである、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
ムチンが、植物、細菌、または真菌症に由来するものである、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
請求項２または３に記載のポロキサマーと、請求項４または５に記載のコンドロイチン酸とを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
水の表面張力が３７〜４４ｍＮ／ｍの間であり、かつ、界面張力が１２〜１７ｍＮ／ｍの間である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
ポロキサマーの１重量値に対して、コンドロイチン硫酸の好ましい重量値が１．６〜２．４の範囲内にある、ポロキサマーとコンドロイチン硫酸との、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
ポロキサマーの１重量値に対して、糖タンパク質の好ましい重量値が１．６〜２．４の範囲内にある、ポロキサマーと糖タンパク質との、請求項１〜３および６〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含んでなる、化粧用組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化粧用組成物であって、少なくとも３相：
（Ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物、
（Ｂ）水、および
（Ｃ）皮脂性脂質もしくは表皮性脂質、もしくは皮膚軟化作用もしくは閉塞作用を有する脂質、またはこれらの脂質の組合せからなる脂肪性相
を含んでなる、化粧用組成物。
【請求項１５】
皮脂性または表皮性脂質が、セラミド、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリド、スクアレンおよびワックスから選択されるものである、請求項１４に記載の化粧用組成物。
【請求項１６】
皮膚軟化作用または閉塞作用を有する脂質が、パラフィンオイル、ワセリンオイルまたはホホバオイルから選択されるものである、請求項１４に記載の化粧用組成物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化粧用組成物であって、
請求項１４に記載の相（Ａ）が、組成物の全重量に対して０．０１〜２０重量％の前記組み合わせ物を含有し、
請求項１４に記載の相（Ｂ）が、組成物の全重量に対して２０〜９９重量％の水を含有し、かつ、
請求項１４に記載の相（Ｃ）が、組成物の全重量に対して１〜５０重量％の前記脂質を含有する、化粧用組成物。
【請求項１８】
皮膚の保湿性の向上および／または皮膚乾燥の処置を目的とする化粧用組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１９】
請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化粧用組成物を皮膚に塗布することを含んでなる、皮膚の保湿性の向上および／または皮膚乾燥の処置のための化粧的処置方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含む、眼用組成物。
【請求項２１】
水および溶解した塩をさらに含んでなる、請求項２０に記載の眼用組成物。
【請求項２２】
保存料、およびソルビトールまたはエデト酸ナトリウムをさらに含んでなる、請求項２１に記載の眼用組成物。
【請求項２３】
リン脂質、ワックスおよびトリグリセリドを組み合わせた脂質をさらに含んでなる、請求項２１または２２に記載の眼用組成物。
【請求項２４】
ドライアイ症候群の処置を目的とする眼用組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含有する、頬面歯肉面乾燥の処置のための組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含有する、膣乾燥の処置のための組成物。
【請求項２７】
頬面歯肉面乾燥または膣乾燥の処置を目的とする組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、保湿性化粧用配合物において使用するための、ポロキサマーと、コンドロイチン硫酸（ＡＣＳ）、糖タンパク質、またはコンドロイチン硫酸と糖タンパク質との混合物から選択されるポリマーとの新規な組み合わせ物に関する。
【０００２】
皮膚表面をよい保湿状態に維持することは、皮膚生理学において極めて重要視されている[Harding et al. Int J Soc Chem, 22: 21 (2000), 総説]。この保湿性は角質細胞を取り巻くラメラ相に脂質構造が存在することによってもたらされ、その目的は水分喪失を妨げることである[Elias et al. Sem in Dermatol, 11, 2: 176, (1992)]。水は吸湿性分子によってin situ固定されるが、その表面に皮脂膜(hydrolipidic film)の存在が付加される必要があり[Shau et al. br J dermatol, 140: 385, (1999)]、これは、本来顔にある皮脂腺によって分泌される水分および脂質から形成される。
【０００３】
この保護膜は、外的攻撃（寒さ、風、攻撃的な石鹸）を受けてその保護効果がいくらか弱まり、それゆえに乾燥状態となる。アトピー性皮膚炎などの病的状態もまた、皮膚乾燥の原因となる場合がある[Fartasch et al. Acta Derm Venerol, 176: 26 (1992)]。この乾燥の結果、不快感やつっぱり感が生じ、長期間の皮膚老化の促進がもたらされる。皮膚保護膜の重度の損傷を引き起こすいくつかの病態では、皮膚刺激や炎症も起こる。
【０００４】
ヒト生理学では、その他の皮膚と同様に、眼は表面積の大部分が外部環境と接触する器官である。この接触面、すなわち、角膜は、最適な視力（透明性）を与え、その生物学的健全性を維持するために恒常的に潤いを保たねばならない粘膜である。この「ブランケット」は眼の膜(ocular film)と呼ばれる[Holly, in Contact angle, Wettability & Adhesion, Mittal Ed: 849 (1993)]。これは、角膜に潤いを与え、滑らかにする涙と、この涙の膜を覆って水の蒸発を遅らせる脂質膜とからなっている。この脂質膜、マイブム(meibum)は、その大部分がワックスとリン脂質とからなる[Tiffany, Cell Biochem & Funct. 13: 177 (1995)]。
【０００５】
涙では、水が塩と会合し、とりわけ種々のタンパク質と糖タンパク質によって構成される。これらの糖タンパク質は本質的にムチンである[Tiffany et al. invest Ophtalmic Vis, Sci 37: 845 (1996)]。これらが表面張力を改変することにより、角膜に涙が広がりやすくなる。リポカリンまたはプレアルブミンタンパク質のファミリー[Glasgow et al. Curr Eye Res, 14: 363(1995)]は、その連続性を維持するために水相での脂質膜（マイブム）の安定化に関与している。このように、眼の膜は保湿剤として作用し、角膜を保護する皮脂膜であると定義される。この膜が欠損しているか、またはその構成要素の１つが不足している場合に起こる病態を「ドライアイ症候群」と呼び[Hoang-Xuan et al. EMC, 6-0010 (1998)]、角膜の刺激による視力の重度の障害をもたらす眼の乾燥を特徴としている。「ドライアイ症候群」の病態は、人工涙を添加することによって治療することができる。
【０００６】
特許出願ＷＯ９９０６２２には、脂質に基づいた眼の膜の化学組成および物理化学的性質を模倣する製剤が開示されている。
【０００７】
さらに、皮膚の保湿におけるムチン型糖タンパク質の使用が特許出願ＥＰ１４９８７２に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、今般、驚くべきことに、また、予期しないことに、眼の膜の物理化学的条件（角膜の保湿）を模倣する皮脂型の組み合わせ物により、皮膚の保湿性が向上し、かつ／または皮膚乾燥が治療されることを見出した。
【０００９】
よって、本発明の目的は、ポロキサマーと、コンドロイチン硫酸、糖タンパク質またはコンドロイチン硫酸と糖タンパク質との混合物から選択されるポリマーとの、保湿性化粧用配合物に用いる組み合わせ物（association）を提供することにある。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明において、「ポロキサマー」とは、次の一般式：
【化１】
2005527649.tif 000002
を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ−ＰＯＥ) の順序で配列されたコポリマーを意味する。
【００１１】
この一般式において、ｘの平均値は２〜１２８の間であり、ｙの平均値は１６〜６７の間であり、ｚの平均値は２〜１２８の間であることが有利である。
【００１２】
ポロキサマー１８８（ｎ  オキシエチレンパターンおよびｍ  プロピレンパターン−ｎ＝７５、ｍ＝３０およびｎ＝７５）、もしくはポロキサマー４０７（ｎ  オキシエチレンパターンおよびｍ  プロピレンパターン−ｎ＝９８、ｍ＝６７、ｎ＝９８）、またはこれら２種類のポロキサマーの混合物を用いることが好ましい。ポロキサマーの物理化学的性質はリポカリンと同等であり、その性質によって水の表面張力を低下させ、皮膚に広がりやすくすることができる。さらに、ポロキサマーは、水の膜を覆う脂質膜を安定化させる手段を提供する。
【００１３】
「糖タンパク質」とは、共有結合によって結合した、タンパク質と、炭水化物またはオリゴ糖鎖の両方を含む有機化合物を意味する。オリゴ糖鎖は２〜２０単糖ユニットにより構成される。糖タンパク質内で最も多い糖は、β−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノース、β−Ｎ−アセチルガラクトサミン、α−Ｌ−フコース、およびシアル酸である。これらのオリゴ糖鎖は側方にタンパク質へと分岐するか、またはこれがタンパク質の末端位を占有している。これらの糖タンパク質はまた、免疫グロブリンなどの血清タンパク質のファミリー、および胃腸、気道、唾液腺、眼および発汗の「杯細胞」によって産生される分泌物またはムチン糖タンパク質に由来するものであってよい。
【００１４】
ムチンを本発明による組み合わせ物に用いることが好ましい。しかしながら、皮膚との適合性の理由で、特に現行規制（例えば、Sigmaによって供給されるタイプIIブタムチンの場合、動物起源の糖タンパク質であることに起因する問題）に関連して、類似した物理化学的性質を有する植物、細菌、または真菌症に由来するムチン型の糖タンパク質の使用が有利である。
【００１５】
コンドロイチン硫酸（ＳＣＡ）は３種類の形態Ａ、ＢおよびＣで存在し得る：
【化２】
2005527649.tif 000003
形態Ａのコンドロイチン硫酸：Ｒ１＝ＳＯ３Ｈ、Ｒ２＝Ｈ（「コンドロイチン４−硫酸」）。
形態Ｃのコンドロイチン硫酸：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＳＯ３Ｈ（「コンドロイチン６−硫酸」）。
形態Ｂのコンドロイチン硫酸：Ｒ１＝ＳＯ３Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ−５'エピマー（「β−ヘパリン」）。
【００１６】
これら全ての形態のコンドロイチン硫酸が、本発明において好適である。
【００１７】
軟骨組織の一部を形成し、コンドロイチン４−硫酸およびコンドロイチン６−硫酸（Ａ型およびＣ型）の混合物からなるＡＣＳの使用が好ましい。とりわけ、分子量が１３〜２３ｋＤａの間である場合には、特に、海洋生物コンドロイチン硫酸加水分解物が好ましい。海洋生物起源の天然ＡＣＳの酸加水分解によって得られたＡＣＳ加水分解物は、Rovafarm Argentina SAによって供給されるものとすることができる。
【００１８】
ポロキサマーとコンドロイチン硫酸との組み合わせ物の場合、ポロキサマーの１重量値に対して、コンドロイチン硫酸の好ましい重量値は１〜３、好ましくは１．６〜２．４、より好ましくは１．８〜２．２の範囲内であり、好ましい値は約２である。
【００１９】
本発明による組み合わせ物が、コンドロイチン硫酸の代わりに糖タンパク質または糖タンパク質／コンドロイチン硫酸混合物を含んでなる場合、好ましい比率は同一である。
【００２０】
本発明による組み合わせ物は、水の表面張力が３７〜４４ｍＮ／ｍの間の値に低下し、界面張力が１２〜１７ｍＮ／ｍの間であることを特徴とする。
【００２１】
よって、本発明による２種類の水溶性ポリマーの組み合わせ物には、表面張力を低下させるという利点があり、これにより、眼の膜の場合のように、とりわけ、固体表面での水の広がりを促進することによって、水を組織化する手段がもたらされる。固体表面での水の広がりは、接触角によって測定し得る。
【００２２】
本発明による組み合わせ物は、とりわけ、１２〜１７ｍＮ／ｍの間である界面張力の低下に関連する脂肪親和性構造および親水性構造が配列されたコポリマー（ポロキサマー）の存在によって、脂質膜を安定化させるという利点も有する。
【００２３】
本発明による組み合わせ物は、とりわけ、皮膚の保湿性の向上および／または皮膚乾燥の処置のための化粧用組成物の有効成分として好適である。
【００２４】
よって、本発明の他の目的は、上述の組み合わせ物と、少なくとも１種の化粧品として許容される賦形剤とを含んでなる化粧用組成物を提供することにある。
【００２５】
化粧品として許容される賦形剤は、クリーム、ローション、ゲル、ポマード、エマルション、マイクロエマルション、スプレーなどの形態の局所用組成物を得るための賦形剤として当業者に公知のもののうちのいずれの賦形剤であってもよい。
【００２６】
特に、本発明による組成物は、乳化剤、テクスチャライジング剤(texturising agent)（ゲル化剤、安定剤、着色剤、香料および保存料）などのその他の製剤添加物および助剤を含んでいてもよい。
【００２７】
これらの製剤は、グリセリン、尿素またはＮＭＦ剤（アミノ酸、ピロリドンカルボン酸）などの、従来から保湿に用いられている化合物、および抗ラジカル化合物（ビタミンＥまたは誘導体）、および老化防止有効成分（レチノイン酸誘導体）またはソーラーフィルター（無機物または有機物）などのその他の有効成分を含んでいてもよい。
【００２８】
有利には、本発明による組成物は、少なくとも３相：
（Ａ）上述の組み合わせ物、
（Ｂ）水、および
（Ｃ) 皮脂性脂質もしくは表皮性脂質、または化粧品によく用いられる脂質からなる脂肪性相
を含んでなる。
【００２９】
水相（Ｂ）に用いられる水は、蒸留水、またはｅａｕ  ｄ’Ａｖｅｎｅ（アヴェンヌウォーター）などの皮膚修復性(dermo-cosmetic property)を有する温泉水であってもよい。
【００３０】
皮脂性脂質または表皮性脂質は、セラミド、コレステロールおよび脂肪酸から選択することができる。組成物の相（Ｃ）の脂質はまた、トリグリセリド、スクアレンおよびワックスなどの脂腺起源の脂質を含んでいてもよい。化粧品によく用いられる脂質は、一般に、皮膚軟化作用または閉塞作用を有している。皮膚軟化作用を有する脂質としては、とりわけ、オレイン酸セチルまたはミリスチン酸グリセリルといったグリセロールエステルなどの長鎖エステルが挙げられる。閉塞作用を有する脂質としては、パラフィンオイル、ワセリンオイル、ホホバオイル、トリグリセリドが挙げられる。
【００３１】
最後に、相（Ｃ）は、上記の異なる脂質ファミリーに属する脂質の組合せによって構成されていてもよい。
【００３２】
相（Ａ）は、本発明による組み合わせ物を、組成物の全重量に対して０．０１〜２０重量％の間、好ましくは０．１〜１重量％の間で含有し、コンドロイチン硫酸および／または糖タンパク質の濃度は、組成物の全重量に対して０．０１〜５％の間、好ましくは０．１〜１％の間であり、ポロキサマーの濃度は、組成物の全重量に対して０．００１〜２０重量％の間、好ましくは０．０５〜１重量％の間である。
【００３３】
相（Ｂ）は、組成物の全重量に対して２０〜９９重量％の水を含有する。
【００３４】
相（Ｃ）は、組成物の全重量に対して１〜５０重量％の脂質を含有する。
【００３５】
本発明による化粧用組成物は、動的過程によってより優れた皮膚保湿を可能にする。
【００３６】
組成物の作用の第一の態様は、拡散を高めた（広い接触面積）結果として水相のバイオアベイラビリティーを向上させることである。この接触面積の拡大はまた、蒸発の増加ももたらすと考えられるが、脂質相が存在するために蒸発は遅く、ポリマーの組み合わせ物によって安定している。
【００３７】
この組み合わせ物はまた、従来から角質層を保湿するのに用いられているグリセリンなどの分子の保湿効果を増強する手段を提供する。
【００３８】
第二の態様によれば、水が角質層へ浸透して下層に潤いを与え、次いで、脂質が細胞間隙に入り込み、保護膜機能の能力を強化し、これによって水の喪失を減少させる。それゆえ、化粧用組成物は、最適な皮膚保湿を維持する。
【００３９】
本発明による組み合わせ物は、ドライアイ症候群の処置に関連する眼用組成物に用い得ることも認められた。
【００４０】
それが眼用組成物に優れた耐性を与えるという利点を有する。
【００４１】
よって、本発明の他の目的は、上述の組み合わせ物を含む眼用組成物、およびドライアイ症候群の処置を目的とする眼用組成物の製造のための該組み合わせ物の使用を提供することにある。
【００４２】
有利には、本発明によるこのタイプの眼用組成物は、少なくとも２相：
ａ）本発明による組み合わせ物、
ｂ）水および溶解した塩（等張液または低張液）、保存料、およびソルビトールまたはエデト酸ナトリウムなどの眼用に用いられる賦形剤
を含んでなる。
【００４３】
第３の相ｃ）を眼用組成物に導入してもよい。これは、ジオデイル(diodeyl)−ホスファチジルコリンなどのリン脂質、長鎖エステルなどのワックスおよびトリステアリンなどのトリグリセリドを組み合わせた、眼の脂質を模倣する脂質からなっていてもよい。
【００４４】
最後に、本発明の他の目的は、本発明による組み合わせ物を含む頬面歯肉面乾燥の処置のための組成物および膣乾燥の処置のための組成物、ならびにこれらの組成物の製造のための本発明による組み合わせ物の使用を提供することにある。
【００４５】
次の実施例は本発明の例示を意図したものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００４６】
実施例１：本発明による組み合わせ物の表面張力および界面張力の結果と接触角の値
【００４７】
【表１】
2005527649.tif 000004
【００４８】
表面張力は、液体と大気との間で測定した物理的な値である。この値によって、液体−大気の界面に吸収される化合物の存在についての情報が提供される。従って、界面活性剤を水に添加した際には、表面張力の低下が認められる。同様に、界面張力の測定によっても、「水−油」界面への選択的吸収についての情報が提供される。そのため、油はパラフィンオイル（完全無極性）、またはミリトールなどの極性のより高いオイルであってもよい。
【００４９】
眼の物理化学的基準を満たすためには、表面張力は４０ｍＮ／ｍのオーダーであり、「水−油」の界面張力は１５ｍＮ／ｍのオーダーである。
【００５０】
よって、表Ｉは、ムチンIIとポロキサマー１８８もしくは４０７との組合せ、またはＡＣＳとポロキサマー１８８もしくは４０７との組合せが、パラフィンオイルおよびミリトールのいずれに対しても、眼の表面張力および界面張力の基準を満たすことができることを示している。
【００５１】
【表２】
2005527649.tif 000005
【００５２】
接触角の測定により、組み合わせ物の存在下において、２種類の固体支持体（一方が極めて疎水性の支持体（パラフィルム）、もう一方がより親水性の支持体（ガラス））への水の広がりが良くなることが示されている。これにより、本発明による組み合わせ物によって果たされる湿潤剤作用が確認される。
【００５３】
実施例２：製剤、エマルション
単位：グラム
ヒアルロン酸塩                                   ０．０１
脂質抽出物                                       ０．１
ベータシトステロール                             ０．１
ポロキサマー１８８                               ０．１
コンドロイチン硫酸                               ０．２
植物由来のグリセリン                             ３
ブタンジオール１−３                             ２
カルタムオイル                                   ５
トリカプリルトリカプリン酸グリセリル             ５
ジステアリン酸スクシニル                         ５
シクロデカメチル                                 ５
シンタレンＫ                                     ０．５８
水酸化ナトリウム                                 ０．１５
「ミクロパール」                                 ２
フェノキシエタノール                             ０．３５
クロロフェネシン                                 ０．２５
安息香酸                                         ０．１
エデト酸ナトリウム                               ０．２
「リッチクリーム」香料                           ０．１５
Ｅａｕ  ｄ’Ａｖｅｎｅ（アヴェンヌウォーター） ７０．９ 
【００５４】
実施例３：眼用液剤
単位：グラム
ポロキサマー１８８                               ０．２
ＡＣＳ                                           ０．４
安息香酸                                         ０．１
水酸化ナトリウム                                 ０．５
エデト酸ナトリウム                               ０．２
セトリミド                                       ０．０５
ソルビトール                                     ３．０
水                                           １００ｇまで適量
【００５５】
実施例４：頬面歯肉面用液剤
単位：グラム
ポロキサマー１８８                               ０．１
ＡＣＳ                                           ０．２
水酸化ナトリウム                                 ０．５
エデト酸ナトリウム                               ０．２
セトリミド                                       ０．０５
グリセロール                                     ５．０
カルボポール                                     ０．２
水                                           １００ｇまで適量
【国際調査報告】
2005527649.tif 000007
2005527649.tif 000008
2005527649.tif 000009
2005527649.tif 000010
2005527649.tif 000011
2005527649.tif 000012