(57)【要約】本発明は、有機溶媒を有する塩酸レルカニジピンの新しい溶媒和物、溶媒化溶媒を除去することによって前記溶媒和物から得られる塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の少なくとも１つを活性剤として含有する医薬組成物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化メチレン、アセトン、アニソール、テトラヒドロフラン、テルブチル（ｔｅｒｂｕｔｙｌ）メチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、メチルエチルケトン、酢酸エチルからなる群から選択される有機溶媒を有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物。
【請求項２】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表３に示された像を示す、塩化メチレンを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表１】
2005502648.tif 000022
【請求項３】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表４に示された像を示す、アニソール、形状（Ａ）を有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表２】
2005502648.tif 000023
【請求項４】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表５に示された像を示す、アニソール、形状（Ｂ）を有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表３】
2005502648.tif 000024
【請求項５】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表６に示された像を示す、アセトンを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表４】
2005502648.tif 000025
【請求項６】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表７に示された像を示す、酢酸エチルを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表５】
2005502648.tif 000026
【請求項７】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表８に示された像を示す、テルブチルメチルエーテルを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表６】
2005502648.tif 000027
【請求項８】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表９に示された像を示す、イソプロパノールを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表７】
2005502648.tif 000028
【請求項９】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１０に示された像を示す、２−ブタノールを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表８】
2005502648.tif 000029
【請求項１０】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１１に示された像を示す、ヘプタンを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表９】
2005502648.tif 000030
【請求項１１】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１３に示された像を示す、メチルエチルケトンを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表１０】
2005502648.tif 000031
【請求項１２】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１２に示された像を示す、テトラヒドロフランを有する、請求項１に記載の溶媒和物。
【表１１】
2005502648.tif 000032
【請求項１３】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１に示された像を示す、結晶性形状（ＩＩＩ）の塩酸レルカニジピン。
【表１２】
2005502648.tif 000033
【請求項１４】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表２に示された像を示す、結晶性形状（ＩＶ）の塩酸レルカニジピン。
【表１３】
2005502648.tif 000034
【請求項１５】
それが微粉化形状であることを特徴とする、請求項１３又は請求項１４に記載された塩酸レルカニジピン。
【請求項１６】
前記微粉化形状の平均粒径がＤ（５０％）２〜８μｍ、Ｄ（９０％）＜１５μｍであることを特徴とする、請求項１５に記載の塩酸レルカニジピン。
【請求項１７】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤と化合された請求項１３に記載された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項１８】
０．１〜４００ｍｇの活性剤を含有する、経口投与に適した、請求項１７に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇの活性剤を含有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．１重量％以上の濃度で活性剤を含有する、水溶液又は懸濁液の形状で非経口投与に適した、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記活性剤の濃度が、水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．５〜３０重量％である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤といっしょに請求項１４に記載の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項２３】
０．１〜４００ｍｇの活性剤を含有する、経口投与に適した、請求項２２に記載された医薬組成物。
【請求項２４】
１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇの活性剤を含有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．１重量％以上の濃度で活性剤を含有する、水溶液又は懸濁液の形状で非経口投与に適した、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記活性剤の濃度が、水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．５〜３０重量％である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤と混合された、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）と塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）の混合物を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の塩酸レルカニジピンの溶媒和物を調製するための方法あって、
□塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）を塩化メチレン中に懸濁するステップと、
□こうして得られた混合物を２０〜５０℃の温度下に弱く攪拌するステップ、
□こうして形成された沈降物をろ過し、それによって塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を得るステップ、
□前のステップにおいて得られた塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を、アセトン、アニソール、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、酢酸エチルからなる群から選択される溶媒中に必要に応じて懸濁するステップ、
□この懸濁液を２０〜５０℃の温度下、１１４〜４２０時間の時間、弱く攪拌するステップ、
□懸濁生成物をろ過し、所望の溶媒和物を分離するステップ、
を含む方法。
【請求項２９】
攪拌が室温下に行われることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３に記載の溶媒和物塩酸レルカニジピン−アニソール形状（Ｂ）を調製するための、請求項２９〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
請求項１、２〜４、６、８〜１０のいずれか１つに記載の溶媒和物を調製するための方法であって、
□塩酸レルカニジピン原形Ａ又はＢを、アニソール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アセトン、塩化メチレンからなる群から選択される溶媒中に懸濁するステップ、
□得られた懸濁液を、２０〜５０℃の温度下、密閉容器中で弱く攪拌するステップ、
を含む方法。
【請求項３４】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、アニソール、酢酸エチル、２−ブタノール、２−プロパノール、テルブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒化溶媒を、請求項２〜４、６、８〜１０、１２のいずれか１つに記載の対応する溶媒和物から真空下、又は窒素流下の蒸発によって除去するステップを含む、結晶性形状（ＩＩＩ）の塩酸レルカニジピンを調製するための方法。
【請求項３７】
前記溶媒の蒸発が、０．０１〜１ｍｂａｒの残留圧力を用いることによって真空下、及び５０〜９０℃の温度下に行われることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２〜１０、１２のいずれか１つに記載の塩酸レルカニジピンの溶媒和物を調製するための方法であって、
□塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）を、塩化メチレン、アニソール（形状Ａ）、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、テルブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒中に懸濁するステップ、
□この懸濁液を、２０〜５０℃の温度下、密閉容器中で弱く攪拌するステップ、
を含む方法。
【請求項３９】
攪拌が室温下に行われることを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒和物塩酸レルカニジピン−アニソール形状（Ａ）を調製するための、請求項３８〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
請求項５に記載のアセトンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物から真空下又はアセトンの窒素流下の蒸発によって除去するステップを含む、結晶性形状（ＩＶ）の塩酸レルカニジピンを調製するための方法。
【請求項４４】
前記溶媒の蒸発が、０．０１〜１ｍｂａｒの残留圧力を用いることによって真空下、及び５０〜９０℃の温度下に行われることを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンを調製するための方法であって、
□塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を８０℃下、５％までの水を含有する溶媒中に溶解するステップと、
□こうして得られた溶液を、電磁攪拌下室温に冷却するステップ、
□沈降固体を２日間、前記温度下に維持するステップ、
□形成沈降物をろ過するステップ、
□及びこれを２４時間、６０℃下のオーブン中で乾燥させるステップ、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機溶媒を有する塩酸レルカニジピンの新しい溶媒和物、該溶媒和物から得られる塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）、脱溶媒化によって前記塩酸レルカニジピンの溶媒和物及び結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を調製するための方法、及び前記結晶性形状の少なくとも１つを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式
【０００３】
【化１】
2005502648.tif 000002
を有するレルカニジピン（メチル１，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ（３，３ジフェニルプロピル）−２−アミノエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５ジカルボキシレート）、及び特にその塩酸塩は、高親油性ジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬であり、作用の持続時間が長く、血管選択性が高い。降圧活性のその機序は、全末梢血管抵抗を低下させる血管平滑筋に対する直接的な弛緩効果に寄与する。単剤療法としてのレルカニジピンの推奨開始用量は、経口経路で毎日１０ｍｇであり、毎日２０ｍｇに薬物滴定する。レルカニジピンは経口投与後迅速に吸収され、投与の２〜３時間後にピーク血漿レベルが生じる。排出は実質的に肝経路による。
【０００４】
高い親油性及び高い膜係数によって、レルカニジピンは短い血漿半減期と作用の長い持続時間を兼ね備える。実際に、薬物の平滑筋細胞の膜への優先的な分布により、薬理効果の延長によって特徴づけられる膜制御薬物動態が得られる。他のカルシウム拮抗薬と比較すると、レルカニジピンは、血漿レベルの低下にもかかわらず、作用の漸進的な開始及び長続きする持続時間によって特徴づけられる。インビトロ試験は、高Ｋ＋に対して反応する分離ラット大動脈が、レルカニジピンが６時間、大動脈組織から除去された後でもレルカニジピンによって弱毒化しうることを示す。レルカニジピンは、レコルダチ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）Ｓ．ｐ．Ａ．（イタリア、ミラノ）から市販されており、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；及び特許文献５において、その製造方法とともに、個別の光学異性体へ分解する方法が記載されている。
【０００５】
薬剤の調製前記は、異なる合成スキームで得ることができる。
【０００６】
特許文献１は、以下のスキームによる前記薬物を調製するための方法を記載している：
【０００７】
【化２】
2005502648.tif 000003
【０００８】
乾燥物に濃縮後、最終反応物の混合により油性残留物が得られるが、これは増加量のアセトンとともに溶離剤クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製しなければならない。次いで、溶媒は溶出液から蒸発され、残留物は少量のエタノール中に塩酸を添加することによりメタノール中に溶解される。溶媒の蒸発後、半水和塩酸塩は、希釈塩酸及び塩化ナトリウムの飽和溶液による処理によって調製される。
【０００９】
特許文献１に記載されたレルカニジピンを調製するための方法は、環化（４）（ハンチ（Ｈａｎｔｓｃｈ）合成）の反応により、所望生成物の収量低下をもたらすいくつかの副生成物が製造される不利点を示す。
【００１０】
更に、反応混合物からのレルカニジピンの精製及び分離は、異なる種類の溶媒による一連の処理が提供されるため、極めて複雑であり、また、カラムクロマトグラフィーで精製ステップを行う絶対的な必要性のため工業レベルで行われることも困難である。いずれにせよ、得られる生成物は、非晶質、吸湿性、かつ不安定な半水和物の形状の塩酸レルカニジピンである。
【００１１】
このような不利点を克服するために、特許文献４は、以下のスキームによる塩酸レルカニジピンを調製するためのはるかに簡単な方法を記載している：
【００１２】
【化３】
2005502648.tif 000004
【００１３】
このエステル化反応は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の形成後に、−４〜＋１℃の温度でジクロロメタン及びジメチルホルムアミド中の塩化チオニルと、−１０〜０℃の温度で２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロピルアルコールとのその後の反応後に行われる。
【００１４】
したがって、前記方法により、よりよい収量、及び無水、非吸湿性の結晶性形状の塩酸レルカニジピンを得ることが可能であり；更に、望ましくない副生成物の形成を回避することが可能であり、その結果、カラムクロマトグラフィーによるその後の精製を回避することも可能である。しかし、結晶性形状の塩酸レルカニジピンの分離もまた極めて複雑であり、特に分離及び精製段階が複雑である。反応混合物からの溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を酢酸エチル中で溶解した後、溶液は最初に塩水で洗浄され、次いで更にカルボン酸ナトリウムの１０％溶液で５回洗浄され、１ＨＣｌで５回洗浄され、必要に応じてもう１回塩水で洗浄される。
【００１５】
したがって、現在使用される方法の不利点のいずれも有することがない結晶性形状の塩酸レルカニジピンを調製するための方法が当業界では必要とされている。
【００１６】
出願人によって出願された同時係属のイタリア特許出願ＭＩ２００１Ａ００１７２６号明細書は、塩酸レルカニジピンの２つの新しい結晶性形状（Ｉ）及び（ＩＩ）、及びそれらの調製のための方法を得ることを可能にする新しい調製方法を開示している。
【特許文献１】
米国特許第４，７０５，７９７号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，７６７，１３６号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，９６８，８３２号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，９１２，３５１号明細書
【特許文献５】
米国特許第５，６９６，１３９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
現在、出願人は、意外にも、塩化メチレン、アセトン、アニソール、テトラヒドロフラン、テルブチル（ｔｅｒｂｕｔｙｌ）メチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、メチルエチルケトン、酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を有する溶媒和物から塩酸レルカニジピンが形成しうることを見出した。
【００１８】
更に、出願人は、意外にも、異なる条件で操作することによって、塩酸レルカニジピン及びアニソールから２種類の溶媒和物形状、すなわち、アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）及び（Ｂ）を得ることが可能であることを見出した。
【００１９】
塩酸レルカニジピン形状（Ａ）を有するアニソールの溶媒和物、及びテルブチルメチルエーテルを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を脱溶媒化することによって、出願人によって出願された同時係属のイタリア特許出願第ＭＩ２００１Ａ００１７２６号明細書に記載されているように、結晶性形状（Ｉ）の塩酸レルカニジピンを得ることが可能である。出願人は、窒素流下又は真空下の蒸発によって、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、アニソール、酢酸エチル、イソプラノール、及び２−ブタノール溶媒を対応する溶媒和物から（アニソールの場合、溶媒和物形状（Ｂ）から）除去することによって、塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＩＩ）を得ることが可能であるが、アセトンを対応する溶媒和物から除去することによって、塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＶ）を得ることが可能であることも見出した。
【００２０】
本発明の別の目的は、適切な賦形剤及び／又は希釈剤といっしょに塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の少なくとも１つを活性剤として含有する医薬組成物にある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本願中で用いられる「原形」なる用語は、存在しうる成分を除去するために洗浄及び／又は再結晶化されていない化合物の結晶を指す。本出願において、原形は塩酸レルカニジピンの形状（Ａ）及び（Ｂ）を指す。
【００２２】
本願中で用いられる「結晶性形状」なる用語は、成分を除去するために洗浄され、再結晶化されている化合物の結晶を指す。本発明において、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）及び（ＩＩ）は、前述の同時係属のイタリア特許出願第ＭＩ２００１Ａ００１７２６号明細書に開示されている。
【００２３】
結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は更に、以下で論じられるそれらのＸ線構造によって記載される。
【００２４】
本願中で用いられる「溶媒和物」なる用語は、塩酸レルカニジピンの分子当りの特定数の溶媒分子を含有する真の安定した溶媒和物と、あまり安定ではなく、塩酸レルカニジピンの分子当りの可変数の溶媒分子を含有する包含錯体の両方を指す。本願内では、溶媒和物は「分子−溶媒」として記載される。換言すれば、全溶媒和物を生成する分子と溶媒を分離するためにハイフンが用いられる。
【００２５】
上記指摘どおり、本発明は、有機溶媒を有する塩酸レルカニジピンの新規な溶媒和物を意図しており、これらの溶媒和物を製造する特異的な方法が本願中で開示されている。これらの溶媒和物は、明確な条件下に容易に得ることができるため有利である。
【００２６】
塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）（前述の同時係属のイタリア特許出願第ＭＩ２００１Ａ００１７２６号明細書において確認される）を塩化メチレン中に懸濁し、こうして得られた混合物を密閉容器中で２０〜５０℃の温度で弱く攪拌しながら維持し、こうして得られた沈降物をろ過するステップを含む方法により調製される。
【００２７】
メチルエチルケトンを有する溶媒和物塩酸レルカニジピンも、塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を８０℃で５％までの水を含有する前記溶媒中に溶解し、その後、こうして得られた溶液を攪拌しながら室温に冷却し、沈降固体をろ過し、これを６０℃のオーブン中で２４時間、真空下に乾燥させるステップ含む方法により調製される。
【００２８】
本発明の目的を構成する他の溶媒和物は、塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を、アセトン、アニソール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタンからなる群から選択される溶媒中に懸濁し、２０〜５０℃の温度で弱く攪拌し、こうして得られた固体をろ過するステップを含む方法により得ることができる。アニソールが溶媒として前記方法で用いられる場合、溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状Ｂが得られる。
【００２９】
別の方法として、本発明の目的を構成する溶媒和物は、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）を、アニソール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アセトンからなる群から選択される溶媒中に懸濁し、密閉容器中で２０〜５０℃の温度で弱く攪拌しながら維持し、こうして得られた生成物をろ過するステップを含む方法により調製される。結晶性形状（ＩＩＩ）とアニソールとの間の溶媒化から生じる溶媒和物は、溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）である。
【００３０】
もう１つ別の方法によれば、本発明の目的を構成する溶媒和物は、塩酸レルカニジピン原形Ａ又はＢを、アニソール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アセトン、塩化メチレンからなる群から選択される溶媒中に懸濁し、密閉容器中で２０〜５０℃の温度で弱く攪拌しながら維持するステップを含む方法により調製することができる。
【００３１】
この場合にも、アニソールから開始することにより、溶媒和物の形状Ａを得ることが可能である。
【００３２】
前記溶媒和物の調製は、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）からの出発、又は原形Ａ又はＢからの出発の両方で、室温下に行われることが好ましい。あるいは、方法は、溶媒が塩酸レルカニジピンに添加された後に行われる一連の熱サイクルを包含しうる。冷却及び加熱のステップの長さ及び数ならびに温度は、当業者の１人によって決定されうる。好ましい実施形態では、各ステップはそれぞれ約３時間持続する。別の実施形態では、加熱ステップは３５℃下に行われ、冷却ステップは２５℃下に行われる。最も好ましい実施形態では、熱サイクルは、２５℃下の冷却ステップ、３５℃下の加熱ステップ、及び２５℃下の冷却ステップ（２５〜３５〜２５℃）で構成され、ここで各熱サイクルは約３時間持続し、サイクルの数は１０〜２０である。好ましくは、最後のサイクルの終了後、試料は２５℃の温度で十分な時間、より好ましくは、２４〜２４０時間、攪拌される。結晶性形状（ＩＩＩ）を調製するための方法は、０．０１〜１ｍｂａｒの窒素流下又は残留圧力下、５０〜９０℃の温度下、２０〜３０時間の時間、溶媒和物から溶媒を蒸発させることによって行われることが好ましい。
【００３３】
本発明の目的を構成する新しい化合物は、下文に、それらのＸ線スペクトルによって識別される。
【００３４】
塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＩＩ）は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表１において示され、図２において示される像を示す。
【００３５】
【表１４】
2005502648.tif 000005
【００３６】
塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＶ）は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表２において示され、図７において示される像を示す。
【００３７】
【表１５】
2005502648.tif 000006
【００３８】
塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表３において示され、図１において示される像を示す。
【００３９】
塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量は、１：１（モル／モル）である。
【００４０】
【表１６】
2005502648.tif 000007
【００４１】
塩酸レルカニジピン形状（Ａ）を有するアニソール（ａｎｏｓｏｌｅ）の溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表４において示され、図１２において示される像を示す。
【００４２】
塩酸レルカニジピン−アニソール含有量は、１：０．４（モル／モル）である。
【００４３】
【表１７】
2005502648.tif 000008
【００４４】
塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）を有するアニソールの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表５において示され、図１３において示される像を示す。
【００４５】
塩酸レルカニジピン−アニソール含有量は１：０．４（モル／モル）である。
【００４６】
【表１８】
2005502648.tif 000009
【００４７】
アセトンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表６において示され、図８において示される像を示す。
【００４８】
塩酸レルカニジピン−アセトン含有量は、１：１．２（モル／モル）である。
【００４９】
【表１９】
2005502648.tif 000010
【００５０】
酢酸エチルを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表７において示され、図９において示される像を示す。
【００５１】
塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量は、１：１（モル／モル）である。
【００５２】
【表２０】
2005502648.tif 000011
【００５３】
テルブチルメチルエーテルを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表８において示され、図１１において示される像を示す。
【００５４】
塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量は、１：０．８（モル／モル）である。
【００５５】
【表２１】
2005502648.tif 000012
【００５６】
イソプロパノールを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表９において示され、図１４において示される像を示す。
【００５７】
塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量は、１：１（モル／モル）である。
【００５８】
【表２２】
2005502648.tif 000013
【００５９】
２−ブタノールを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表１０において示され、図１５において示される像を示す。
【００６０】
塩酸レルカニジピン−２−ブタノール含有量は、１：０．８（モル／モル）である。
【００６１】
【表２３】
2005502648.tif 000014
【００６２】
ヘプタンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表１１において示され、図１６において示される像を示す。
【００６３】
塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量は、１：０．９（モル／モル）である。
【００６４】
【表２４】
2005502648.tif 000015
【００６５】
テトラヒドロフランを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表１２において示され、図１０において示される像を示す。
【００６６】
塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量は、１：０．９（モル／モル）である。
【００６７】
【表２５】
2005502648.tif 000016
【００６８】
メチルエチルケトンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、波長ＫαでのＸ線回折で、以下の表１３において示され、図３８において示される像を示す。
【００６９】
塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン溶媒和物含有量は、１：０．７（モル／モル）である。
【００７０】
【表２６】
2005502648.tif 000017
【００７１】
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明の結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、医薬組成物に調製しうる。この医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、錠剤分解物質、賦形剤、フィルム形成剤、潤滑剤、可塑剤、食用油、又は上述の２つ以上の組合せなど、任意の添加剤をも含みうる。
【００７３】
本発明の目的を構成する、塩酸レルカニジピンの両方の結晶性形状、すなわち（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、当業界で周知の方法を用いて微粉化を受けることができる。この方法によって製造される平均粒径は、好ましくは、Ｄ（５０％）２−８μｍ，Ｄ（９０％）＜１５μｍである。
【００７４】
適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、エタノール；水；グリセロール；プロピレングリコール；アロエゲル；アラントイン；グリセリン；ビタミンＡ及びＥ油；鉱油；ＰＰＧ２プロピオン酸ミスチル；炭酸マグネシウム；リン酸カリウム；植物油；動物油；及びソルケタル（ｓｏｌｋｅｔａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
適切な結合剤としては、でんぷん；ゼラチン；グルコース、ショ糖、乳糖などの天然砂糖；コーン甘味料；アカシア、トラガカント、植物ゴム、及びアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム類；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ポビドン；ろう；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
適切な錠剤分解物質としては、でんぷん、例えば、コーンスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、グリコール酸ナトリウムでんぷん、クロスポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
適切な潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
適切な懸濁剤は、ベントナイト、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の２つ以上の混合物などであるが、これらに限定されない。
【００７９】
適切な分散剤及び懸濁剤としては、植物ゴム、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキシトラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロール、ポリビニル−ピロリドン、及びゼラチンなど合成及び天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
適切なフィルム形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、及びポリメタクリル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
適切な可塑剤としては、異なる分子量（例えば、２００〜８０００Ｄａ）のポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
適切な着色剤としては、酸化鉄（類）、二酸化チタン、及び天然及び合成レーキが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
適切な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、及びピーナッツ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
追加の添加剤の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、第二リン酸カルシウム、及びポリデキシトロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
医薬組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カプレット剤、大丸薬、粉剤、顆粒剤、無菌非経口溶液、無菌非経口懸濁液、無菌非経口乳剤、エリキシル剤、チンキ剤、定量エアロゾル又は液体噴霧剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注射器装置、又は坐剤などの単位剤形として調製しうる。単位剤形は、経口、非経口、鼻内、舌下、又は直腸投与用に、又は吸入、経皮パッチ類、及び乾燥組成物による投与用に用いることができる。一般に、それらの全身の有効性が生じる活性成分の送達を用いることができる。好ましくは、単位剤形は経口剤形であり、最も好ましくは固体経口剤形であり、したがって、好ましい剤形は、錠剤、ピル剤、カプレット剤、及びカプセル剤である。しかし、非経口製剤も好ましい。
【００８６】
固体単位剤形は、本発明の活性剤を、上述したように薬学的に許容される担体及び他の所望の添加剤と混合することによって調製することができる。混合は一般的に、本発明の活性剤と担体及び他の所望の添加剤の均質な混合が形成されるまで、すなわち、活性剤が組成物全体に一様に分散するまで混合される。この場合、組成物は乾燥又は湿性顆粒剤として形成しうる。
【００８７】
錠剤又はピル剤はコーティングされ、又は化合され、徐放及び持続放出単位剤形など、遅延及び／又は延長した作用を有する単位剤形を形成する。例えば、錠剤又はピル剤は、内部剤形成分及び外部剤形成分を含むことができ、後者は前者上の層又は外皮の形状である。２つの成分は、胃内の分散の抵抗に役立ち、内部の成分を無傷で十二指腸に通し、又は放出を遅延させる腸溶性の層によって分離されうる。
【００８８】
活性剤の放出を制御するための生体分解性ポリマー類としては、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
液体剤形用に、活性物質又はそれらの生理学的に許容される塩が、溶液、懸濁液、又は乳剤に、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、又は他の助剤など通常使用される物質とともに添加される。活性化合用の溶媒及び対応する生理学的に許容される塩は、水、生理食塩水、又はアルコール類、例えば、エタノール、プロパンジオール、又はグリセロールを含みうる。また、グルコール又はマニトール溶液などの糖溶液も使用しうる。更に、言及された種々の溶媒の混合物を本発明において用いることができる。
【００９０】
経皮剤形も本発明によって意図されている。経皮剤形は、液だめ又は薬物含有粘着（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）基剤システムのいずれかを用いる拡散駆動型経皮システム（経皮パッチ）でありうる。他の経皮剤形としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム及びデバイス、及びイオン導入（電気拡散）送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。経皮剤形は、本発明の活性剤の徐放及び持続放出用に用いることができる。
【００９１】
非経口投与用、及び特に注射による本発明の医薬組成物及び単位剤形には一般的に、上述されている薬学的に許容される担体が含まれる。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜下腔内、筋内、第一胃内、気管内、又は皮下でありうる。
【００９２】
活性剤は、小単膜胞、大単膜胞、及び多重膜胞などのリポソーム送達システムの形状で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなど種々のリン脂質から形成することができる。
【００９３】
本発明の結晶性形状は、ターゲティング可能な薬物担体として可溶性ポリマー類と結合することができる。このようなポリマー類としては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、及びパルミトイル残基で置換されたポリエチル−エンオキシドポリリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の医薬組成物又は単位剤形は、静脈内、気管内、皮下、経口、粘膜非経口、口腔内、眼内、肺内、経粘膜、経皮、及び筋内など種々の経路によって投与しうる。単位剤形は、当業者には周知の経皮皮膚パッチの形状を用いて、適切な鼻内賦形剤の局所使用によって、又は経皮経路によって、鼻内形状で投与することもできる。経口投与が好ましい。
【００９５】
本発明の医薬組成物又は単位剤形は、降圧治療を必要とする動物、好ましくはヒトに投与しうる。本発明の医薬組成物又は単位剤形は、最適な降圧活性及び血圧の低下を得ると同時に、特定の患者の毒性又は副作用を最小限に抑えるために、上記のガイドラインに照らして、ルーチン試験によって規定された投与量又は投与方式に従い投与しうる。しかし、このような治療方式の細かい構成は、本願中に示されたガイドラインに照らしてルーチンである。
【００９６】
本発明の多形体又は混合物を含有する組成物の投与量は、基礎疾患状態、個別の状態、体重、性別、年齢、及び投与様式など種々の因子によって変動しうる。経口投与のために、医薬組成物は分割また非分割の固体単位剤形の形状で提供しうる。
【００９７】
医薬組成物は、（１）塩酸レルカニジピンが、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）、分離された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）、又は所定の多形体組成物のそれらの組合せからなる群から選択される、塩酸レルカニジピンと、（２）薬学的に許容される担体又は希釈剤、香料、甘味料、保存剤、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、錠剤分解物質、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、及び食用油からなる群から選択される少なくとも１つの成分とを含む。好ましい実施形態では、医薬組成物又は剤形は塩酸レルカニジピン０．１〜４００ｍｇを含む。好ましくは、組成物又は剤形は、塩酸レルカニジピン１〜２００ｍｇを含む。より好ましくは、組成物又は剤形は、塩酸レルカニジピン５〜４０ｍｇを含む。
【００９８】
医薬組成物又は単位剤形は、１回１日量で投与され、又は全１日量を分割用量で投与することができる。また、他の活性剤の同時投与又は連続投与を、好ましくは高血圧症の治療のために、周知の薬物療法と併用することができる。例えば、別に、利尿剤、，，−受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む二項療法が本発明によって意図されている（例えば、２００１年１０月２３日出願の米国仮出願第６０／３４４，６０１号明細書、及び２００１年１０月１６日出願のイタリア出願第ＭＩ２００１Ａ００２１３６号明細書を参照）。
【００９９】
併用療法のために、化合物は最初は最適な投与量の組合せ及び投与方式が達成されるまで分離剤形として提供されうる。したがって、患者は、その特定の高血圧症の状態に対して適切な投与量に滴定されうる。有害な副作用なしに血圧の低下を達成する各化合物の適切な投与量が決定された後、次いで患者は、各活性剤の適切な投与量を含有する単一の剤形に切り換えることができ、又は二重剤形を継続することができる。
【０１００】
本発明の併用量を利用する正確な投与量及び投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；治療される高血圧症の重篤度及び病因；投与経路；患者の腎及び肝機能；患者の治療歴；及び患者の反応性を含む種々の因子に従い選択される。毒性なしに効果が得られる範囲内の化合物の濃度を達成する最適な精度には、部位をターゲティングする薬物の利用可能性の動態に基づく方式が必要である。これには、薬物の吸収、分布、代謝、排出、及び投与方式に対する患者の反応性が含まれる。しかし、このような治療方式の細かい構成は、本願中に示されたガイドラインに照らしてルーチンである。
【０１０１】
非経口投与のための医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づき、重量比で、０．１％を下回ることなく、好ましくは約０．５％〜３０％の本発明の多形体又は混合物を含む。個別の分離された多形体が、非経口投与のために好ましい。
【０１０２】
一般に、経皮剤形は、剤形の１００％総重量に基づき、約０．０１重量％〜約１００重量％の活性剤を含有する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態では、組成物は患者に毎日投与される。好ましくは、前記実施形態では、医薬組成物は、塩酸レルカニジピン０．１〜４００ｍｇを含有する剤形を有する。より好ましくは、組成物又は剤形は、塩酸レルカニジピン１〜２００ｍｇを含む。更により好ましくは、組成物又は剤形は、塩酸レルカニジピン５〜４０ｍｇを含む。
【実施例】
【０１０４】
ここで、本発明の目的を構成する溶媒和物の調製の以下の実施例、及びその結晶性形状（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）における塩酸レルカニジピンの調製の実施例は、新しい化合物で行われたＤＳＣ、熱重量分析、及び吸湿性分析の結果とともに、単に例示的な非限定的目的のために開示される。
【０１０５】
（実施例１）
塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
同時係属のイタリア特許出願第ＭＩ２００１Ａ００１７２６号明細書に記載されたとおり調製された塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）５．３４ｇを、塩化メチレン２０ｍｌといっしょに密閉容器に導入し、こうして得られた懸濁液を弱く攪拌しながら維持した。ガラスフィルタＧ４でのろ過及び新鮮塩化メチレンでの洗浄後、塩酸レルカニジピン−塩化メチレンの溶媒和物７．４ｇが得られる（塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量は１：１（モル／モル）である）。
【０１０６】
（実施例２）
塩酸レルカニジピン形状（ＩＩＩ）の調製
塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物３．９ｇを室温下に一定の窒素流（２５ｌ／時）下、グローブフード（ｇｌｏｖｅ  ｈｏｏｄ）中に配置する。次いで試料を９０℃、１ミリバール下に乾燥させ、次いでフラスコ中に配置し、パラフィンで分離する。
【０１０７】
（実施例３〜２７）
塩化メチレン以外の他の溶媒を有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
（実施例３、４、５、６）
アニソール、酢酸エチル、及びテルブチルメチルエーテルを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
実施例１に記載されたとおり調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、又は実施例２に記載されたとおり得られた塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）、又は原形Ａ又はＢを、アニソール、酢酸エチル、テルブチルメチルエーテルの中から選択された溶媒といっしょに、弱く攪拌しながら、いくつかの熱サイクル、すなわち２５℃〜３５℃〜２５℃（冷却３時間、加熱３時間）により密閉容器に導入する。これらの熱サイクル後、試料を２５℃下に維持する。使用された出発生成物及び溶媒は、出発生成物の濃度といっしょに表１４に示されている。
【０１０８】
（実施例７〜９）
イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
実施例１に記載されたとおり調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタンの中から選択された溶媒和物といっしょに密閉容器に配置し、弱く攪拌しながら維持し、１０〜２０の熱サイクル２５℃〜３５℃〜２５℃（加熱ステップ３時間、冷却ステップ３時間）にかける。これらの熱サイクル後、試料を２５℃下に維持し、次いでろ過する。使用された溶媒及び溶媒化溶媒中の出発生成物は、表１４に示されている。
【０１０９】
（実施例１０〜１１）
アセトン及びテトラヒドロフランを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
実施例１に記載されたとおり調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及びアセトンとテトラヒドロフランとの間で選択された溶媒を密閉容器に配置し、弱く攪拌しながら維持し、１０〜２０の熱サイクル２５℃〜３５℃〜２５℃（加熱ステップ３時間、冷却ステップ３時間）にかける。これらの熱サイクル後、試料を２５℃下に維持し、次いでろ過する。使用された溶媒及び溶媒化溶媒中の出発生成物は、表１４に示されている。全ての溶媒和物は密閉容器中で維持される。この調製は、塩酸レルカニジピン形状ＩＩＩ又は原形Ａ又はＢから開始しることによって行うこともできる。
【０１１０】
【表２７】
2005502648.tif 000018
【０１１１】
（実施例１２〜１９）
出発生成物として塩酸レルカニジピン−塩化メチレンの溶媒和物を用いることによる、以下の溶媒、すなわち、２−プロパノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アニソール、アセトン、酢酸エチル、ヘプタンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
実施例１に記載されたとおり調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を、密閉容器中で、２−プロパノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アニソール、アセトン、酢酸エチル、ヘプタンの中から選択された溶媒中に懸濁し、こうして得られた懸濁液を２０〜５０℃の一定温度下に攪拌し；こうして得られた溶媒和物をろ過する。使用した溶媒、溶媒化溶媒中の出発生成物の濃度、及び得られた溶媒和物は、以下の表１５に示されている。
【０１１２】
【表２８】
2005502648.tif 000019
【０１１３】
（実施例２０〜２４）
以下、すなわちテトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アニソール、アセトン、酢酸エチルからなる群において選択される溶媒を有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の調製
実施例２に記載されたとおり調製された塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）を、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アニソール、アセトン、酢酸エチルの中から選択された溶媒中に懸濁し、こうして得られた懸濁液を２０〜５０℃の一定温度下に攪拌する。使用した溶媒、溶媒中の出発生成物の濃度、及び得られた溶媒和物は、以下の表１６に示されている。
【０１１４】
【表２９】
2005502648.tif 000020
【０１１５】
（実施例２５〜３３）
実施例３〜１１において得られた溶媒和物の脱溶媒化
真空下に加熱することによって溶媒和物から溶媒を除去する。
【０１１６】
出発溶媒和物（調製実施例の番号でも表示）、包含溶媒の除去において適用された操作条件、及びこうして得られた塩酸レルカニジピンの結晶性形状は、表１７に示されている。
【０１１７】
【表３０】
2005502648.tif 000021
【０１１８】
（実施例３４）
溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンの調製
塩酸レルカニジピン形状（Ｉ）１００ｇを、メチルエチルケトン／水９５／５  ２５０ｍｌ中に懸濁し、こうして完全な溶解を得る。溶液を磁気攪拌下に自然に冷却し、室温下に維持し、次いでろ過する。全体を真空（約２００ｍｍＨｇ）下、６０℃のオーブン中で乾燥させ、所望の生成物（塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量１：０．７（モル／モル））９３ｇを得る。
【０１１９】
（実施例３５）
Ｘ線回折試験
フィリップスＰＷ１７１０及びフィリップスＸパートＰＷ３０４０粉末回折計（カッパー（Ｃｏｐｐｅｒ）Ｋα照射）を、以下の一般的な条件下に用いた：試料約５〜７０ｍｇ（予備処理なし）にわずかに圧力をかけて、平らな表面を得る。周囲雰囲気、０．０２°２，，ステップサイズ、２秒ステップ−１、２−５０  ２，，。
【０１２０】
本発明による結晶性形状及び溶媒和物形状について得られたスペクトルは、図１、２、７〜１６に示されており、最も重要なピークは、表１〜１３に報告されている。
【０１２１】
（実施例３６）
結晶及びそれらの熱特性
（実施例３６Ａ）
熱顕微鏡分析
数ｍｇの各試料をカバリングストライプ（ｃｏｖｅｒｉｎｇ  ｓｔｒｉｐｅ）を備えた顕微鏡のスライド上に配置し、１０℃／分の加熱速度でホットプレート・メットラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ８２上に配置し、ライツ（Ｌｅｉｔｚ）顕微鏡で分析した。熱顕微鏡の操作条件は、一般的なブッチ（Ｂｕｃｈｉ）融解装置のものと同様である。試料は密閉されず、したがって、脱溶媒化又は気相における分解の生成物が試料から外へ出ることができる。
【０１２２】
前記分析は以下の結果を示した。
【０１２３】
□実施例１により調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物：試料の構成は、不規則な線状複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。前記溶媒和物の加熱により、１３８〜１５０℃の範囲で粉末の融解が生じる。その他の移行期は目視できない。
【０１２４】
□実施例２に記載されたとおり得られた塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）：試料の構成は、不規則な形状を示し、割れ目やひびを有する小さい、及び極めて小さい複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。結晶性形状（ＩＩＩ）の加熱により、１３７〜１５０℃の範囲の融解が生じる。その他の移行期は目視できない。
【０１２５】
□実施例３に記載されたとおり得られた溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）：試料の構成は、割れ目やひびを有する、小さな複屈折円柱（直交偏光子で検査）である。１４４〜１４６℃の融解温度までは移行期は確認できない。
【０１２６】
□実施例４に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチル：試料の構成は、割れ目やひびを有する、小さな複屈折円柱（直交偏光子で検査）である。一部の小さな落下物が１０６℃で増加する。１３５〜１４５℃の融解温度までは移行期は確認できない。
【０１２７】
□実施例５に記載されたとおり得られた溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）：試料の構成は、多数の複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。いくつかの微小結晶の存在とともに微小落下物の形成が９５℃で確認でき；１８８℃での融解に加熱することによってその他の変化は確認できない。
【０１２８】
□実施例６に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル：試料の構成は、非複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。へらで試料を加圧することによって一部の小さな落下物が増加する。１７２〜１９０℃の融解温度まで移行期は確認できない。
【０１２９】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン（実施例３４）：試料の構成は、割れ目やひびを有する、小さな円柱状複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。試料を融解温度（１３５〜１５５℃）まで加熱すると、移行期は確認できない。
【０１３０】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノール（実施例７）：試料の構成は、割れ目やひびなしの小さな複屈折円柱（直交偏光子で検査）である。１３５〜１４８℃の範囲から、結晶は脱溶媒化し、液体に浴したままである。結晶は１７７〜２００℃で融解する。
【０１３１】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−２ブタノール（実施例８）：試料の構成は、いくつかの割れ目やひびを有する複屈折円柱（直交偏光子で検査）である。結晶を１２５〜１４５℃のその融解温度まで加熱すると移行期は確認できない。
【０１３２】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタン（実施例９）：試料の構成は、小さな不規則な複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。結晶を１２５〜１５０℃のその融点まで加熱すると移行期は確認できない。
【０１３３】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトン（実施例１０）：試料の構成は、大きな不規則な複屈折結晶（直交偏光子で検査）である。結晶を１２５〜１３５℃のその融解温度まで加熱すると移行期は確認できでない。
【０１３４】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン（実施例１１）：試料の構成は、直交偏光子で検査で検査した場合は複屈折である、割れ目やひびを有する不規則な結晶である。結晶を１２５〜１６０℃のその融点まで加熱すると移行期は確認できない。
【０１３５】
□塩酸レルカニジピン結晶性形状ＩＶ（実施例２９）：試料の構成は、直交偏光子で検査した場合は実質的に非複屈折である、いくつかの割れ目やひびを有する大きな結晶である。結晶を１１６〜１３５℃のその融解温度まで加熱すると移行期は確認できない。いくつかの結晶は、その固体形状を維持し、１９５℃でのみ融解する。
【０１３６】
（実施例３６Ｂ）
熱重量分析（ＴＧ及びＴＧＦＴＩＲ）
熱重量分析は、以下の操作様式に従い行われる。重量２〜５ｍｇの各試料を装置パーキン・エルマー（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）ＴＧＳ−２熱重量分析システムのアルミニウムのるつぼに配置し、窒素流下に１０℃／分の速度で加熱する。
【０１３７】
フーリエ変換におけるＩＲ分析といっしょに熱重量分析は、以下の操作様式に従い行われる。重量２〜５ｍｇの各試料を、フーリエ変換における分光計ブルーカー（ＢＲＵＫＥＲ）ＦＴＩＲベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）２２と結合された装置ネッチュ・サーモマイクロバランス（Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）ＴＧ２０９のアルミニウムのるつぼに配置し、窒素流下に１０℃／分の速度で加熱する。
【０１３８】
前述の分析は以下の結果を示す：
□実施例１により調製された塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物：１０．１％の重量損失が、２５〜１５０℃の温度範囲で確認される。図３。
【０１３９】
揮発性化合物が対応するＩＲスペクトルによって確認され、塩化メチレンであることがわかる。化学量論的（ｓｔｅｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）化合物の単一溶媒和物は、１１．６％の重量損失に対応する。塩化メチレンは高い蒸気圧を有し、試料はすでに２５℃で少量のジクロロメタンを失うため、実施例１において得られた生成物は、塩化メチレンの１分子を有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物に対応することが推論しうる。
【０１４０】
□実施例２に記載されたとおり得られた塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）：図４から確認できるように、対応するＩＲスペクトルによって確認される、ジクロロメタンの存在に対応する０．３％の重量喪失が、２５〜１６５℃の温度範囲で確認される。
【０１４１】
□実施例３に記載されたとおり得られた溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）：６．１％の重量損失が、範囲２５〜１７０℃で確認される。図２７。アニソール主に気相で存在する。
【０１４２】
□実施例４に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチル：１１．４％の重量損失が、２５〜１６０℃の温度範囲で確認される（図２８）。ＩＲスペクトルによって確認される揮発性化合物は、酢酸エチルであることがわかる。
【０１４３】
□実施例５に記載されたとおり得られた溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）：５．９％の重量損失が、２５〜１７５℃の温度範囲で確認される（図３１）。揮発性化合物は、アニソールであることがわかる。
【０１４４】
□実施例６に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル：１０％の重量損失が、２５〜１３０℃の温度範囲で確認される（図３２）。ＩＲスペクトルで確認される揮発性化合物は、テルブチルメチルエーテルであることがわかる。１８０℃以上の温度で分解を確認することができる（ＣＯ２のみが存在）。
【０１４５】
□実施例７に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノール：８．４％の重量損失が、２５〜１６０℃の温度範囲で確認される（図３３）。揮発性化合物は、イソプロパノールであることがわかる。
【０１４６】
□実施例８に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−２ブタノール：８．６％の重量損失が、２５〜１５５℃の温度範囲で確認される（図３４）。揮発性化合物は、２−ブタノールからなることがわかる。
【０１４７】
□実施例９に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタン（実施例９）： １２．４％の重量損失が、２５〜１６０℃の温度範囲で確認される（図３５）。
【０１４８】
□実施例１０に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトン：１０．１％の重量損失が、２５〜１７５℃の温度範囲で確認される（図２９）。
【０１４９】
□実施例３４に記載されたとおり得られた溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン：７．４％の重量損失が、２５〜１６０℃の温度範囲で確認される（図３７）。確認された揮発性化合物は、メチルエチルケトンであることがわかる。
【０１５０】
□溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン（実施例１１）：９．３％の重量損失が、２５〜１８０℃で確認される。揮発性成分は、ＴＨＦであることがわかる（図３５）。
【０１５１】
□塩酸レルカニジピン結晶性形状ＩＶ（実施例２９）：０．３％の重量損失が、２５〜１４０℃で確認され；揮発性成分は水である（図３６）。
【０１５２】
一部の試料について、質量損失は化学量論的値に対応することはなく、これは包含錯体の存在によると考えられる。
【０１５３】
（実施例３７）
ラマンスペクトル
ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＦＴ−ラマン（Ｒａｍａｎ）ＲＦＳ分光光度計を以下の一般的な条件下に使用した：試料約１０ｍｇ（予備処理なし）、６４スキャン２ｃｍ−１解像度、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ−検出器。
【０１５４】
本発明による塩酸レルカニジピン−塩化メチレンの結晶性形状（ＩＩＩ）及び溶媒和物形状のスペクトルは、図５、６、１７〜２６、及び３９において報告されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。縦座標は毎秒のカウント数を示す、横座標は２θ角の値を示す。
【図２】塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図３】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指し、実施例３６に記載された操作様式により行われる熱重量分析分析に関するプロットを示す図である。縦座標は％質量変動を示し、横座標は温度を示す。
【図４】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指し、実施例３６に記載された操作様式により行われる熱重量分析分析に関するプロットを示す図である。縦座標は％質量変動を示し、横座標は温度を示す。
【図５】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指すラマンスペクトルをそれぞれ示す図であり、縦座標はラマン単位を示し、横座標はｃｍ−１での数を示す。
【図６】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指すラマンスペクトルをそれぞれ示す図であり、縦座標はラマン単位を示し、横座標はｃｍ−１での数を示す。
【図７】塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図８】１：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図９】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１０】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１１】（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１２】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１３】１：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１４】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１５】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１６】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタンを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１７】塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図１８】１：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトンのラマンスペクトルを示す図である。
【図１９】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチルを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルのラマンスペクトルを示す図である。
【図２０】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランのラマンスペクトルを示す図である。
【図２１】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルのラマンスペクトルを示す図である。
【図２２】１：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図２３】１：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図２４】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールのラマンスペクトルを示す図である。
【図２５】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールのラマンスペクトルを示す図である。
【図２６】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンのラマンスペクトルを示す図である。
【図２７】１：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図２８】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図２９】１：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒塩酸レルカニジピン−アセトンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３０】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３１】１：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３２】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３３】１：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３４】１：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３５】１：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３６】塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３７】１：０．７（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３８】１：０．７（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルケトンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図３９】１：０．７（モル／モル）塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンのラマンスペクトルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005502648.tif 000041
【図８】
2005502648.tif 000042
【図９】
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【図１０】
2005502648.tif 000044
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月30日(2003.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
出願人によって出願された同時係属のイタリア特許出願第ＷＯ０３／０１４０８４号明細書は、塩酸レルカニジピンの２つの新しい結晶性形状（Ｉ）及び（ＩＩ）、及びそれらの調製のための方法を得ることを可能にする新しい調製方法を開示している。


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
塩酸レルカニジピン形状（Ａ）を有するアニソールの溶媒和物、及びテルブチルメチルエーテルを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を脱溶媒化することによって、出願人によって出願された同時係属のイタリア特許出願第ＷＯ０３／０１４０８４号明細書に記載されているように、結晶性形状（Ｉ）の塩酸レルカニジピンを得ることが可能である。出願人は、窒素流下又は真空下の蒸発によって、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、アニソール、酢酸エチル、イソプラノール、及び２−ブタノール溶媒を対応する溶媒和物から（アニソールの場合、溶媒和物形状（Ｂ）から）除去することによって、塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＩＩ）を得ることが可能であるが、アセトンを対応する溶媒和物から除去することによって、塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状（ＩＶ）を得ることが可能であることも見出した。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本願中で用いられる「結晶性形状」なる用語は、成分を除去するために洗浄され、再結晶化されている化合物の結晶を指す。本発明において、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）及び（ＩＩ）は、前述の同時係属のイタリア特許出願第ＷＯ０３／０１４０８４号明細書に開示されている。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物は、塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）（前述の同時係属のイタリア特許出願第ＷＯ０３／０１４０８４号明細書において確認される）を塩化メチレン中に懸濁し、こうして得られた混合物を密閉容器中で２０〜５０℃の温度で弱く攪拌しながら維持し、こうして得られた沈降物をろ過するステップを含む方法により調製される。




【国際調査報告】
2005502648.tif 000160
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