(57)【要約】  熱蓄積工程を回避することによってこの反応の危険な性質を制御する、アミド触媒の存在下でクロロスルホニルイソシアネート及び蟻酸からの塩化スルファモイルの生成のための安全な方法、及びN, N−ジメチルアセトアミド又はN−メチルピロリドンにおいて前記の得られる塩化スルファモイルによるアルコール及びフェノールのスルファモイル化に関し、それにより、溶媒としてジメチルホルムアミド又はジクロロメタンを用いる従来技術の方法に不可避である副生成物の形成を回避する。本発明は、産業規模の適用を可能にし、そして例として、生物学的活性化合物17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの製造方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N, N-ジメチルアセトアミド又はN−メチルピロリドンであることを特徴とする溶媒における塩化スルファモイルによるヒドロキシル基のスルファモイル化方法。
【請求項２】
前記塩化スルファモイルが1.0〜1.9当量の量で使用されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
1.0〜1.5当量の塩化スルファモイルが使用される請求項２記載の方法。
【請求項４】
スルファモイル化されるべきヒドロキシル基がステロールのヒドロキシル官能基である請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシル官能基がステロールの３位に結合される請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ステロールが、エストラ−１，３，５（10）−トリエン誘導体である請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記エストラ−１，３，５（10）−トリエン誘導体がエストロンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートが請求項７記載の方法により得られ、次に金属−水素化物複合体試薬により還元される、17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの生成方法。
【請求項９】
前記還元剤が硼水素化ナトリウムである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
触媒が熱蓄積工程を妨げるために使用されることを特徴とする、溶媒におけるクロロスルホニルイソシアネート及び蟻酸の反応による塩化スルファモイルの生成方法。
【請求項１１】
前記触媒がカルボキサミド化合物である請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒がN, N−ジアルキルカルボキサミドである請求項10記載の方法。
【請求項１３】
前記触媒が、N, N−ジメチルホルムアミド又はN, N−ジメチルアセトアミドである請求項10記載の方法。
【請求項１４】
前記触媒が0.5〜2モル％の濃度範囲で使用される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの生成方法であって、
ａ）請求項10〜14のいずれか１項記載の方法に従って蟻酸によりクロロスルホニルイソシアネートを、塩化スルファモイルに安定して転換し、そして
ｂ）17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを生成するために、段階ａ）で得られる試薬によりエストロンをスルファモイル化することを含んで成る方法。
【請求項１６】
17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの生成方法であって、請求項15記載のａ）及びｂ）を操作し、そして
ｃ）17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを生成するために、前記得られる17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを、水素化物複合体試薬により還元することを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記スルファモイル化試薬が、請求項10〜14のいずれか１項記載の方法により得られることを特徴とするスルファメートの生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコール及びフェノールのスルファモイル化のための産業的適用方法、及び本明細書において使用されるスルファモイル化試薬の生成のための安全的産業規模の方法に関する。
本発明は特に、17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（II）、すなわち医薬的に活性の17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファネート（III ）の合成のための中間体の製造のための産業的方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2005519047.tif 000002
【０００３】
スルファメート官能基を担持する多環式化合物、特にステロイドスルファメートは、スルファターゼインヒビターにあることが報告されている（WO93/05064号）。エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、例えば17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（WO96/05216号、WO96/05217号）は、経口投与で、高められた全身性及び低められた肝性エストロゲン性を示すことが記載されている（J. Steroid Biohcm. Mol. Bio. 1995：55, 395-403）。
【０００４】
スルファメートは、アルコール又はフェノールと塩化スルファモイルとの反応により得られる。既知方法はすべて、過剰量のスルファモイル化剤（塩化スルファモイル）を適用する。ジクロロメタン又はアセトニトリルが溶媒として使用される場合、追加の塩基が必要とされる（Steroids 1999, 64, 460-471; J. Prakt. Chem 1999, 341, 574-583; J. Med. Chem. 1999, 42, 2280-2286）。それにもかかわらず、それらの条件下でさえ、転換速度及び従って収率は低い。高い反応性のために、スルファモイル化試薬は、溶媒と反応する傾向がある。最も通常使用される溶媒N, N−ジメチルホルムアミド（DMF）の場合、所望しないDMF−アダクトの形成が観察された（Steroids 1996, 61, 710-717）。
【発明の開示】
【０００５】
スルファモイル化は、経口投与の後、17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、すなわち有能なエストロゲンの合成におけるキー段階である。17−オキソ−１，３，５（10）−トリエン−３−オール（エストロン）は、塩化スルファモイルと反応せしめられ、17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートが生成され、次に、水和物複合体試薬により17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートに転換される。本発明によれば、好ましい水素化物複合体試薬は、硼水素化ナトリウムである。
【０００６】
関連する問題のために、最新式のスルファモイル化方法は、スルファメートの製造、特に17β−ヒドロキシエストラー１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの製造のための大規模産業的方法のために適切でないことがわかっている。小規模でのスルファモイル化が、Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7047-7051に記載されている。
高い転換速度がわずかな過剰のスルファモイル化試薬のみにより達成され、そして副生成物形成が低められるか又は回避され得る、アルコール及びフェノール、例えばエストロンからのスルファメートの製造のための改良された方法を見出すことが必要であった。
【０００７】
それらの問題は、N, N−ジメチルアセトアミド（DMA）又は１−メチル−２−ピロリドン（NMP）がスルファモイル化反応のための溶媒として使用される場合、回避されることが現在、見出された。さらに、溶媒DMA又はNMPの使用により、塩化スルファモイルの量は、既知の方法における５〜６当量から、塩基が存在しない場合の1.0〜２当量ほどの低さまで劇的に低められ得る。塩化スルファモイルの量の好ましい範囲は、1.0〜1.5当量である。それらの条件下で、検出できる副生成物の形成を伴わないで、スルファメートへの完全な転換が達成される。
【０００８】
本発明のこの方法は、他のフェノール及びアルコールにも適用できることが理解されている。従って、本発明は、DMA又はNMP中、最少量の試薬を用いて、ヒドロキシル基を、スルファモイルオキシ基に転換する効果的且つ経済的方法を提供する。
この方法は、産業規模でのスルファメートの製造を示す。表１は、本発明の実験方法（0.185モル）がパイロットプラントにおいて、25.5kg（94モル）まで都合良く拡大され得ることを示す。
しかしながら、エストロンの産業規模のスルファモイル化のための必要条件は、アルコールをスルファメートに転換するためのキー試薬である、塩化スルファモイルの生成のための安全な産業規模の方法であった。従って、本発明は、塩化スルファモイルの安全な生成方法に関する。
【０００９】
塩化スルファモイルの製造のためのいくつかの方法が知られている。既知方法によれば、非プロトン性溶媒、例えば脂肪族、芳香族又は塩素化された炭化水素、ジエチルエーテル又はアセトニトリルに溶解されたクロロスルホニルイソシアネートが、塩化スルファモイルを形成するために、水（EP0403185号；Aldrichimica Acta, 10, 2, 1977, 23-28）又は蟻酸（EP0403185号）のいずれかと反応する。この反応は高い発熱性であり、そして高いガス発生を伴う。
【００１０】
パイロットプラント製造のためのそれらの実験方法を拡大する試みは失敗した。多くの場合、100gほどの少量規模での実験は、爆発性ガス発生を伴って、調節できない無制御挙動性を示す。集中的な熱安定性測定は、蟻酸とのクロロスルホニルイソシアネートとの大規模反応を危険にする熱蓄積の傾向を確認した。ガス発生の調節できない開始及びそれにより、突然の圧力上昇が産業規模装置に対して破壊的な効果を有するであろう（スキーム１）：
【００１１】
【化２】
2005519047.tif 000003
【００１２】
非−用量−調節されたガス発生により示される熱蓄積の危険性、及びそれにより、無制御反応の危険性が、与えられる例において、特に高い。なぜならば、反応性無水物中間体が、それが一酸化炭素（速度定数K2）及び二酸化炭素（速度定数K3）の損失を伴っての連続的反応カスケートの間、反応生成物塩化スルファモイルに崩壊するよりも早く形成される（速度定数K1）からである（スキーム２）。
【００１３】
【化３】
2005519047.tif 000004
【００１４】
この方法の莫大な危険性の可能性及び同時に、厳格な安定性対策が、安全な産業的な方法の発明を絶対的に必要にした。17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの製造のための産業規模の方法を開発するためは、塩化スルファモイル試薬が大規模に安全に供給される工程を逆にすることが決定的であった。
【００１５】
本発明によれば、同量−調節されたガス発生により特徴づけられる安全な方法が、触媒量のカルボキサミド（典型的には、クロロスルホニルイソシアネートに対して、0.1〜20モル％）の存在下で、ジクロロメタン中、クロロスルホニルイソシアネートの溶液に蟻酸を添加することによって達成される。本発明によれば、好ましい触媒は、N, N−ジアルキルカルボキサミド、より好ましくはN, N−ジメチルホルムアミド又はN, N−メチルアセトアミドを包含する。触媒の量の好ましい範囲は0.5〜2モル％である。クロロスルホニルイソシアネートへの蟻酸の添加の間、反応温度は、35〜45℃の範囲で維持される。触媒は、蟻酸を添加する前、クロロスルホニルイソシアネートの溶液に存在する必要はない。より好ましくは、触媒は、蟻酸に混合され、これは反応混合物に連続的に添加される。
【００１６】
アミド触媒は、反応性無水物型中間体の一酸化炭素及びその対応するカルバミン酸への分解、及び続いて、一酸化炭素及び塩化スルファモイルをもたらす、その断片化を促進することによって作用すると思われる。
熱安定性測定は、0.5〜２モル％のN, N−ジメチルアセトアミドの存在下で熱蓄積の徴候を伴わないで、滑らかな用量−調節されたガス流を確認した（スキーム３）。
【００１７】
【化４】
2005519047.tif 000005
【００１８】
本発明により、塩化スルファモイルは、20kgのクロロスルホニルイソシアネートから出発して、パイロット−プラントバッチで安全に生成され得る（表１及び２）：
【００１９】
【表１】
2005519047.tif 000006
【００２０】
【表２】
2005519047.tif 000007
【実施例】
【００２１】
方法I．（17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの合成）
蟻酸（284.92mモル）及びN, N−ジメチルアセトアミド（3.03mモル）の混合物を、ジクロロメタン（87.5ml）中、クロロスルホニルイソシアネート（277.47mモル）の攪拌された溶液に、42℃で、3.5時間以内に添加した。その混合物を15分間、加熱還流し、そして周囲温度に冷却した。得られる混合物を、N, N−ジメチルアセトアミド（625ml）中、エストロン（184.93mモル）の攪拌された溶液に、周囲温度で20分以内に添加した。
【００２２】
その混合物を、周囲温度で17時間、攪拌し、そして次に、水（1875ml）上に注いだ。しばらくした後、白色の沈殿物が形成された。その懸濁液を、周囲温度でさらに２時間、攪拌し、そして濾過した。結晶を、水（250ml）により２度、洗浄し、そしてさらなる乾燥及び精製を伴わないで、次の段階（方法II）に使用した。収量：87.8g（湿った材料）の白色結晶、純度（HPLC）：99.12％（表１）。
【００２３】
方法II．（17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの合成）
エタノール（450ml）中、湿った17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（171.7mモル、方法Iからの）の冷たい（２〜５℃）懸濁液に、水（94ml）中、硼水素化ナトリウム（156.23mモル）の溶液を、２〜５℃で、20分以で添加した。得られる混合物を、２〜５℃でさらに20時間攪拌した。次に、水（668ml）中、クエン酸（495.86mモル）の溶液を、この温度で15分以内に添加し、pHを３に調節した。
【００２４】
水（668ml）を添加した。得られる結晶性個体を濾海し、そして水（500ml）により３度、洗浄した。湿った結晶をアセトン（2010ml）に懸濁し、そして得られる懸濁液を、完全な溶解まで、還流下で加熱した。蒸留によるアセトン（1700ml）の除去は、懸濁液をもたらし、これを周囲温度に冷却し、そして濾過した。結晶性固体を、冷アセトン（50ml）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。収量：45.06gの白色結晶、純度（HPLC）：99.61％（表２）。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月31日(2004.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキサミド化合物を触媒として熱蓄積工程を妨げるために使用することを特徴とする、溶媒中でのクロロスルホニルイソシアネートと蟻酸との反応による塩化スルファモイルの生成方法。
【請求項２】
前記触媒がN, N−ジアルキルカルボキサミドである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、N, N−ジメチルホルムアミド又はN, N−ジメチルアセトアミドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が0.5〜2モル％の濃度範囲で使用される請求項３記載の方法。
【請求項５】
17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの生成方法であって、
ａ）請求項１〜４のいずれか１項記載の方法に従って蟻酸によりクロロスルホニルイソシアネートを、塩化スルファモイルに安全に転換し、そして
ｂ）段階ａ）で得られる試薬によりエストロンをスルファモイル化することにより、17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを生成せしめる、
ことを含んで成る方法。
【請求項６】
17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの生成方法であって、請求項５記載の操作ａ）及びｂ）を行い、そして
ｃ）前記得られる17−オキソエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを、水素化物複合体試薬により還元することにより、17β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートを生成せしめることを含んで成る方法。
【請求項７】
スルファメート類の生成方法であって、
ａ）請求項１〜４のいずれか１項記載の方法に従って蟻酸によりクロロスルホニルイソシアネートを、塩化スルファモイルに安全に転換し、そして
ｂ）段階ａ）で得られる試薬によりアルコール類又はフェノール類をスルファモイル化する、
ことを含んで成る方法。
【国際調査報告】
2005519047.tif 000008
2005519047.tif 000009
2005519047.tif 000010
2005519047.tif 000011
2005519047.tif 000012
2005519047.tif 000013