(57)【要約】  本発明は、ピロリドノエチルアクリレートまたはピロリドノエチルメタクリレートを含むコポリマーを含む感圧接着剤組成物に関する。この組成物は、経皮的に薬物を送達するためのデバイスの一部として使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のＡモノマー、および
（ｂ）ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のピロリドンモノマー、
を含むコポリマーを含む感圧接着剤組成物。
【請求項２】
前記Ａモノマーが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、およびシクロヘキシルアクリレートからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記のＡモノマーおよびピロリドンモノマーと共重合可能なＢモノマーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記Ｂモノマーが、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミン、オキシ、オキソ、およびシアノからなる群より選択される官能性基を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ピロリドンモノマーがピロリドノエチルアクリレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記コポリマーがマクロモノマーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記コポリマーが重量で約１％〜約６％のマクロモノマーを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記コポリマーが重量で約１０％〜約４５％のピロリドノエチルアクリレートを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
抗微生物薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コポリマーが重量で約５％〜約１５％のピロリドノエチルアクリレートを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
バッキングおよび請求項７に記載の組成物を含む経皮送達デバイスであって、前記組成物が前記バッキングの表面の少なくとも一部にコーティングされている経皮送達デバイス。
【請求項１４】
薬物を経皮送達するための方法であって、
（Ａ）以下のものを含む組成物を供給する工程：
（ｉ）以下のものを含むコポリマー：
（ａ）アルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のＡモノマー、および
（ｂ）ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のピロリドンモノマー、および
（ｉｉ）前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物、および、
（Ｂ）前記組成物を人体の外部に、所望の治療結果を得るに充分な期間にわたって適用する工程、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリドノエチルアクリレートまたはピロリドノエチルメタクリレートを含むコポリマーを含む感圧接着剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アクリルまたはアクリレートコポリマーは当業者には周知のもので、約５０年にわたって感圧接着剤（ＰＳＡ）組成物に商業的に使用されている（Ｄ．サタス（Ｓａｔａｓ）「アクリル粘着剤」、「ハンドブック・オブ・プレッシャー・センシティブ・アドへーシブ・テクノロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）第２版」ファン・ノストランド・ラインホールド（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８９年、第３９６〜４５６頁、参照）。よく知られていることであるが、ＰＳＡとして使用するのに好適なアクリルコポリマーは、ＰＳＡとして使用するのに適さないアクリルコポリマーから区別される２つの大きな特性を有していなければならない。
【０００３】
ＰＳＡに使用するのに好適なアクリルコポリマーの大きな特性の第１は、そのコポリマーがガラス転移温度（Ｔg）が低いモノマーをある程度の割合で含んでいることである。このモノマーのＴgは典型的には−２０℃未満、より好ましくは−４０℃〜−８０℃の範囲である。ＰＳＡに柔らかさとタック性を付与しているのがこの低Ｔgモノマーである。
【０００４】
ＰＳＡに使用するのに好適なアクリルコポリマーの大きな特性の第２は、ＰＳＡに対して補強を付与する手段である。この補強によって、使用時にＰＳＡが分離したりしみ出たりすることを防ぐ。この補強をするためには各種の手段があるが、たとえば、コポリマーに対する高Ｔgモノマーの添加；個々のコポリマー間での分子間相互作用をもたらすモノマーの添加；コポリマーの共有結合による架橋；およびグラフトまたはブロックコポリマーを介してのコポリマーの物理的架橋などが挙げられる。
【０００５】
アクリルコポリマーの第１の、すなわちタック性に関する特性については、すでに１９３３年に独国特許第５７５，３２７号（バウアー（Ｂａｕｅｒ））に記載がある。しかしながら、好適なアクリルコポリマーＰＳＡに必要な補強の特徴についての記載は、１９５９年の米国特許第２，８８４，１２６号（ウルリッヒ（Ｕｌｒｉｃｈ））（後の再発行米国特許第２４，９０６号）が初めてであった。この特許で初めて、補強のためにアクリルコポリマー中に高Ｔg官能性モノマーを組み込むという考え方が開示されたが、それらのモノマーたとえばアクリル酸およびアクリルアミドはこの目的のために今日でも引き続き広く使用されている。
【０００６】
しかしながら、コポリマー中に官能性モノマーを組み込むことの別の効果は、そのコポリマーの平均的な化学的性質を変化させることにある。化学的性質は、ＰＳＡの多くの性能特性、たとえば、ＰＳＡが表面を濡らす能力、ＰＳＡが添加剤を溶解させたり錯化させたりする能力、およびＰＳＡとＰＳＡに含まれる各種添加剤の双方の相対的な安定性など、に影響を及ぼす可能性がある。
【０００７】
特に、官能性モノマーは小さな分子の添加剤を溶解させたり錯化させることに対して顕著な効果を有している。ＰＳＡに対するこの効果の例は、米国特許第４，３２３，５５７号（ロッソ（Ｒｏｓｓｏ）ら）に記載されている、ヨウ素とＮ−ビニルピロリドンとの間の相互作用である。しかしながら、化学的性質を調節するために官能性モノマーを組み込むという一般的な考え方には欠点があり、それは、その官能性モノマーがそのコポリマーの物理的な性質（たとえば補強）にも強い影響をおよぼす可能性もあるということである。したがって補強が過剰であるとＰＳＡで必要とされる柔らかさとタック性を損なう原因となるために、典型的には、組み込むことが可能な官能性モノマーの量に非常に制限がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下のものを含むコポリマーを含む感圧接着剤組成物を提供する：
（ａ）アルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のＡモノマー；および
（ｂ）ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のピロリドンモノマー。
【０００９】
１つの好ましい実施態様においては、この感圧接着剤組成物を薬物と組み合わせて、経皮的に薬物を送達する組成物を提供することができる。
【００１０】
これらの組成物にバッキングを組み合わせて感圧テープを作ることができ、それを、好ましい実施態様において、経皮的に薬物を送達するデバイスとする。
【００１１】
本発明はまた、薬物を経皮送達させるための方法も提供し、それには次の工程が含まれる：
（Ａ）以下のものを含む組成物を供給する工程：
（ｉ）以下のものを含むコポリマー：
（ａ）アルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のＡモノマー；および
（ｂ）ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも１種のピロリドンモノマー；および
（ｉｉ）前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物；および、
（Ｂ）前記組成物を人体の外部に、所望の治療結果を得るに充分な期間にわたって適用する工程。
【００１２】
ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートは、かなりの量をアクリルコポリマー中に組み込むことが可能な官能性モノマーであって、典型的な官能性モノマーの場合に生じる物理的性質の大きな変化をもたらすことなく、化学的性質を調節することができる。このコポリマーのセグメントの１つの化学構造を下の図１に示す。このものは、ＰＳＡの性質に望ましくない変化を起こすことなく、コポリマーの化学的性質を調節できるという有用なメリットをもたらす。（ピロリドノエチル（メタ）アクリレートを含まない同様のコポリマーと比較して）過剰な補強の原因となったりＰＳＡとしての性質を損なうことなく、アクリルコポリマー中への薬物の溶解性を増加させる能力は、コポリマー中にピロリドノエチル（メタ）アクリレートを組み込むことによって得られる好ましいメリットである。
【化１】
2005511794.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の組成物は、アルキル基が４〜１２個の炭素原子を含むアルキル（メタ）アクリレートのＡモノマーと、ピロリドノエチルアクリレート（Ｎ−（アクリロイルオキシエチル）ピロリジン−２−オン）およびピロリドノエチルメタクリレート（Ｎ−（メタクリロイルオキシエチル）ピロリジン−２−オン）からなる群より選択される少なくとも１種のピロリドンモノマーとからのコポリマーを含み、それらの組成物を含むデバイスを含む。
【００１４】
前記組成物において使用するのに好適なアクリルコポリマーには、コポリマー中のすべてのモノマーの合計重量を基準にして、好ましくは約４０〜約９５重量％、より好ましくは５０〜７０重量％の、アルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に４〜１２個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される１種または複数のＡモノマーを含む。好適なアルキルアクリレートおよびメタクリレートの例を挙げれば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチルおよび２−エチルヘキシルアクリレートおよびメタクリレートなどがある。好ましいアルキルアクリレートとしては、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、およびシクロヘキシルアクリレートが挙げられる。イソオクチルアクリレートが特に好ましいＡモノマーである。
【００１５】
好ましいアクリルコポリマーには、コポリマー中のすべてのモノマーの合計重量を基準にして、約５〜約５５重量％、より好ましくは約１０〜約４５重量％の、ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される１種または複数のピロリドンモノマーをさらに含む。ピロリドノエチルアクリレートが特に好ましいピロリドンモノマーである。
【００１６】
このコポリマーには任意成分として、コポリマー中のすべてのモノマーの合計重量を基準にして約５〜約４０重量％、より好ましくは約１０〜約３０重量％の、Ａおよびピロリドンモノマーと共重合させることが可能な１種または複数のＢモノマーをさらに含ませることができる。好適なＢモノマーとしては、カルボン酸、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソ、およびシアノからなる群より選択される官能性基を含むものが挙げられる。Ｂモノマーを例示すれば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキル基中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基中に１〜８個の炭素原子を含むアルキル置換アクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテート、アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルアクリレート、フルフリルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、プロピレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級アルキル）アミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリル、メチルアクリレート、およびメタクリロニトリルなどが挙げられる。Ｂモノマーとして好ましいものには、アクリル酸、メチルアクリレート、およびビニルアセテートが含まれる。
【００１７】
このコポリマーには任意成分として、Ａおよびピロリドンモノマーと共重合させることが可能で、重量平均分子量が約５００〜約５００，０００、好ましくは約２，０００〜約１００，０００、より好ましくは約４，０００〜約２０，０００の範囲の、実質的に線状のマクロモノマーをさらに含ませることができる。このマクロモノマーを使用する場合には一般に、コポリマー中のすべてのモノマーの合計重量を基準にして約２０％以下、好ましくは約１０重量％以下の量で存在させる。好適なマクロモノマーとしては、末端に官能基を有するポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル、ポリエーテル、およびポリスチレンマクロモノマーなどが挙げられる。有用なマクロモノマーおよびそれらの製法の例は、クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）らによる米国特許第４，６９３，７７６号に記載されている。ポリメチルメタクリレートマクロモノマーが特に好ましい。
【００１８】
好ましいコポリマーは、それ自体が感圧接着剤であるものである。
【００１９】
好ましい実施態様においては、この組成物に薬物がさらに含まれていてもよい。その薬物は、前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量で存在させる。その量は、使用する薬物のタイプ、治療すべき状態、その組成物が被験者の皮膚に接触してとどまっていることが許される時間、および当業者には公知のその他の要因に応じて、変化させることができる。しかしながら、経皮的に薬物を送達させるための本発明の組成物中に存在させる薬物の量は一般に、組成物の全重量を基準にして、約０．０１〜４０重量％、好ましくは約１．０〜２０重量％である。本発明の組成物中では薬物を、好ましくは均質に分散させるが、より好ましくは、感圧接着剤の中に溶解させる。
【００２０】
経皮による送達が適しているような薬物ならばどのようなものであっても、本発明の経皮薬物送達組成物に使用することができる。有用な薬物の例を挙げれば（これらに限定される訳ではない）、抗炎症薬でステロイド系（たとえば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）および非ステロイド系（たとえば、ナプロキセン、ピロキシカム）の両方；抗菌薬（たとえば、ペニシリンＶのようなペニシリン類、セファレキシンのようなセファロスポリン類、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、およびノルフロキサシン、フルメキンおよびイバフロキサシンのようなキノロン類）；抗原虫薬（たとえば、メトロニダゾール）；抗真菌薬（たとえば、ナイスタチン）；冠状血管拡張薬（たとえば、ニトログリセリン）；カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張薬（たとえば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；酵素阻害薬、たとえばコラゲナーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬（たとえば、ジロイトン）、およびアンギオテンシン変換酵素阻害薬（たとえば、カプトプリル、リシノプリル）；その他の血圧降下薬（たとえば、プロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗薬；抗潰瘍薬たとえばＨ２拮抗薬；ステロイド性ホルモン類（たとえば、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール）；抗ウイルス薬および／または免疫調節薬（たとえば、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、およびその他米国特許第４，６８９，３３８号に開示されている化合物、アシクロビル）；局所麻酔薬（たとえば、ベンゾカイン、プロポフォール）；強心薬（たとえば、ジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（たとえば、コデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン薬（たとえば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛薬（たとえば、モルヒネ、フェンタニル）；ペプチドホルモン（たとえば、ヒトまたは動物成長ホルモン類、ＬＨＲＨ）；性ホルモン（たとえば、エストロゲン、テストステロン、黄体ホルモン類たとえばレボノルゲストレル、ノルエチンドロン、黄体ホルモン）；心臓作用性製品たとえば心房性ペプチド；タンパク質製品（たとえば、インスリン）；酵素（たとえば、抗プラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；鎮吐薬（たとえば、スコポロミン）；抗痙攣薬（たとえば、カルバマジン）；免疫抑制薬（たとえば、シクロスポリン）；精神治療薬（たとえば、ジアゼパム）；鎮静薬（たとえば、フェノバルビタール）；抗凝血薬（たとえば、ヘパリン）；鎮痛薬（たとえば、アセトアミノフェン）；抗片頭痛薬（たとえば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；抗不整脈薬（たとえば、フレカイニド）；鎮吐薬（たとえば、メタクロプロミド、オンダンセトロン）；抗がん薬（たとえば、メトトレキサート）；神経病薬たとえば抗不安薬；止血薬；抗肥満薬；など、および医薬品として許容されるそれらの塩およびエステルなどがある。好適な薬物としては、アテノロールおよびフェンタニルが挙げられる。
【００２１】
また別の好ましい実施態様においては、この組成物には抗菌薬をさらに含んでいてもよい。抗菌薬は、局所適用に適した広いスペクトルを有する抗菌薬ならどのようなものでもよい。好適な抗菌薬の例を挙げれば、ヨウ素（ナトリウムまたはカリウムとのヨウ素錯体、さらにはポビドンヨードおよびポリエチレングリコール錯体のようなヨードフォルと呼ばれることも多いポリマー性錯体も含む）、ヘキシルレゾルシノール、クロルヘキシジンまたはその好適な塩たとえばクロルヘキシジングルコネートまたはクロルヘキシジンアセテート、トリクロサン、ｐ−クロロｍ−キシレノール（ＰＣＭＸ）、フェノール類、過酸化物、銀および銀塩たとえば塩化銀、酸化銀および銀スルファジアジン、長鎖アルキル４級アンモニウム化合物、およびグリセリンおよびプロピレングリコールのモノＣ８〜Ｃ１２アルキルエステルなどがある。抗真菌薬を組み込むことも可能で、そのようなものとしては各種「アゾール」たとえば硝酸ミコナゾール、クロルトリマゾール、エコナゾール、ケトコニゾールなど、およびトルナフタートやウンデシル酸およびその塩などがある。ヨウ素、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムとのヨウ素錯体、ポビドンヨード、およびクロルヘキシジンが好ましい抗菌薬である。この抗菌薬は、これらの組成物中に有効量（すなわち、たとえば約３０分のような持続時間中に実質的に連続してその組成物から抗菌薬が放出できるような量）で存在している。たとえば抗菌薬がクロルヘキシジンまたはその誘導体である場合には、その組成物には、組成物の全重量を基準にして、約１〜１０重量％の量で抗菌薬が含まれているのが好ましい。
【００２２】
この組成物には柔軟化剤をさらに含んでいてもよい。好適な柔軟化剤（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ、ｓｏｆｔｅｎｅｒ）としては、経皮的な薬物送達システムにおいて皮膚浸透増強剤または溶解剤として使用されてきた、医薬品として受容されるある種の材料が挙げられる。そのような材料を例示すれば、Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸、たとえば、イソステアリン酸、オクタン酸およびオレイン酸；Ｃ8〜Ｃ36脂肪族アルコール、たとえばオレイルアルコールおよびラウリルアルコール；Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸の低級アルキルエステル、たとえばエチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、およびメチルラウレート；Ｃ6〜Ｃ8二酸のジ（低級）アルキルエステル、たとえばジイソプロピルアジペート；Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸のモノグリセリド、たとえばグリセリルモノラウレート；テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；テトラエチレングリコール（エタノール、２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）；Ｃ6〜Ｃ36アルキルピロリドンカルボキシレート；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、および上記のものの組み合わせなどが挙げられる。ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、およびポリエチレンオキシドジメチルエーテルもまたグリセロールやＮ−メチルピロリドンのような溶解剤として、好適である。また別のタイプの柔軟化剤としてテルペンも有用で、たとえば、ピネン、ｄ−リモネン、カレン（ｃａｒｅｎｅ）、テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルベオール（ｃａｒｖｅｏｌ）、カルボン、プレゴン、ピペリトーン（ｐｉｐｅｒｉｔｏｎｅ）、メントン、メントール、ネオメントール、チモール、ショウノウ、ボルネオール、シトラール、イオノン、およびシネオールなどの単独またはあらゆる組み合わせが挙げられる。テルペンの内でも、テルピネオール、特にα−テルピネオールが好ましい。
【００２３】
好ましい柔軟化剤としては、グリセリルモノラウレート、テルピネオール、ラウリルアルコール、テトラグリコール、テトラエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、エチルオレエート、メチルラウレート、および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを挙げることができる。
【００２４】
上に列挙した柔軟化剤の多くは皮膚浸透速度に影響することは知られているが、ある種の柔軟化剤では、皮膚浸透速度に加えてそれ以外の性能の面にも影響がある。たとえば、そのようなものはコポリマーを柔軟化させたり、コンプライアンス値の増大および／またはガラス転移温度の低下させたりして、得られる組成物が感圧接着剤として使用するのに一段と適するようにする。
【００２５】
本発明の組成物中に、１種または複数の柔軟化剤を、好ましくは均質に分散させるが、より好ましくは組成物中に溶解させる。柔軟化剤が浸透増強剤である場合には、以下で記述する皮膚浸透モデルを使用して測定したときに、その１種または複数の浸透増強剤を含まない同様の組成物に比較して、皮膚を通しての薬物の浸透を増強させるだけの量で存在させる。柔軟化剤の総量は一般的に、組成物の全重量を基準にして約５〜約４０重量％とする。
【００２６】
上述のコポリマー類は、当業者周知の方法によって調製することができ、たとえば、再発行米国特許第２４，９０６号（ウルリッヒ（Ｕｌｒｉｃｈ））、米国特許第４，７３２，８０８号（クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）ら）および国際公開第９６／０８２２９号パンフレット（ガルベ（Ｇａｒｂｅ）ら）に記載されている。
【００２７】
また別の共重合方法としては、紫外線（ＵＶ）照射で開始させる、モノマー混合物の光重合がある。このモノマー混合物を適切な光重合開始剤と共に、可撓性のキャリヤーウェブ上に塗布し、不活性（たとえば無酸素）雰囲気下で重合させる。光反応性のコーティング層をＵＶ照射を実質的に透過するプラスチックフィルムで覆うことによって充分に不活性な雰囲気を作ることが可能で、蛍光タイプのＵＶランプを使用してそのフィルムを透過させて照射する。
【００２８】
その他の無溶媒重合法としては、たとえば、米国特許第４，６１９，９７９号（バーバー（Ｂａｒｂｅｒ）ら）および米国特許第４，８４３、１３４号（バーバー（Ｂａｒｂｅｒ）ら）に記載されている連続フリーラジカル重合法；米国特許第５，６３７，６４６号（エリス（Ｅｌｌｉｓ））に記載されているバッチ反応器を使用した実質的に断熱した重合法；および、米国特許第５，８０４，６１０号（ハマー（Ｈａｍｅｒ）ら）に記載されている、パッケージ化した重合性混合物を重合させるための方法などを、本発明のコポリマーおよび感圧接着剤組成物を調製するために使用することもできる。
【００２９】
本発明に従って調製した感圧接着剤コポリマー組成物は、たとえばロールコーティング、スプレーコーティング、カーテンコーティングなどの慣用のコーティング技術を使用して、適切な可撓性または非可撓性のバッキング材料の上に容易にコーティングして、本発明によるコーティングした感圧接着剤シート材料を製造することができる。押出しコーティング、共押出し、ホットメルトコーティングなどの方法に変化を加える必要もなく、この目的のための従来からのコーティング設備を採用することでこれらのＰＳＡ組成物をコーティングすることも可能である。
【００３０】
またこれらのＰＳＡ組成物を、米国特許第６，０８３，８５６号（ジョセフ（Ｊｏｓｅｐｈ）ら）に記載されているようなメルトブローン繊維を製造するための慣用の方法を使用することによって、コーティングすることも可能である。そのようなアクリレート系の感圧粘着剤繊維は典型的には、約１００μｍ以下の直径を有していて、広い範囲の各種製品を作るのに使用可能な凝集性の不織ウェブを製造するのに有用である。そのような繊維では、その直径が約５０μｍ以下であるのが好ましく、約２５μｍ以下であればより好ましい。約５０μｍ以下の繊維は、「ミクロ繊維」と呼ばれることも多い。
【００３１】
この可撓性バッキング材料は、テープのバッキングとして慣用されている材料やその他各種の可撓性材料であればよい。通常のテープバッキングに採用されており本発明の感圧接着剤組成物にも有用な可撓性バッキング材料の典型例を挙げれば、紙、プラスチックフィルムたとえば、ポリプロピレン、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（たとえば、ポリエチレンテレフタレート）、エチレン−ビニルアセテート・コポリマー、ポリウレタン、セルロースアセテートおよびエチルセルロースなどから作ったものがある。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材料のように積層させたバッキングもまた、好適である。
【００３２】
バッキングは、合成または天然材料、たとえば綿、ナイロン、レーヨン、ガラス、セラミックス材料のような糸から作製した織布、または天然または合成繊維のエアーレードウェブのような不織布、またはそれらのブレンド物のような、ファブリックから調製することもできる。バッキングを、金属、金属表面ポリマー性フィルム、あるいはセラミックシート材料などから形成することもできる。
【００３３】
このコーティングしたシート材料は、ＰＳＡ組成物と共に使用される従来から公知のどのような物品の形態をとっていれもよく、そのようなものとしては、ラベル、テープ、標識、カバー、マーキング表示（ｍａｒｋｉｎｇ  ｉｎｄｉｃｉａ）などがある。
【００３４】
ＰＳＡとして好ましい性質は、目的とする最終用途によって変わってくる。そのような適当なＰＳＡの性質を得るためには、コポリマー中のコモノマーの量と構造、コポリマーのインヘレント粘度、各種任意成分の添加剤の量とタイプ、および各種の任意の架橋を選択することで、目的とする性質を得ることができるということに注目されたい。コポリマーのインヘレント粘度は、本発明の組成物またはデバイス中に使用するのに適した感圧接着剤が究極的に得られるようなものとする。コポリマーのインヘレント粘度は、好ましくは約０．２ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇ、より好ましくは約０．５ｄＬ／ｇ〜約１．４ｄＬ／ｇである。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様においては、感圧接着剤組成物を、経皮的に薬物を送達するためのデバイスに使用する。そのようなデバイスのためのバッキングは、可撓性があって、そのデバイスが皮膚になじむようにする。好適なバッキング材料の例については、先に述べた。バッキングは、組成物の成分に対しては実質的に不活性であるようにするべきである。
【００３６】
本発明の経皮的に薬物を送達するためのデバイスは、コポリマー、薬物、および任意成分の柔軟化剤と、有機溶媒（たとえば、エチルアセテート、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン類、およびそれらの混合物）とを組み合わせてコーティング組成物を得ることにより調製するのが好ましい。その混合物を振盪または攪拌することによって、均質なコーティング組成物を得る。こうして得られた組成物を次いで、慣用のコーティング方法（たとえば、ナイフコーティングまたは押出しダイコーティング）を使用して、剥離ライナーに塗布し、予め定めた均一な厚みのコーティング組成物を得る。好適な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーン系コーティングをコーティングした公知のシート材料たとえば、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、またはポリエチレンコート紙などを含む通常の剥離ライナーが挙げられる。この組成物でコーティングした剥離ライナーを次いで乾燥させ、通常の方法を使用してバッキングの上に積層させる。
【００３７】
経皮的に薬物を送達するための本発明のデバイスは、テープ、パッチ、シート、ドレッシングのような物品の形態、あるいはその他当業者公知の各種の形態に作ることができる。通常このデバイスは、皮膚を通して所定の量の薬物を送達するに適した大きさのパッチの形態にする。通常このデバイスの表面積は、約５ｃｍ2〜約１００ｃｍ2、好ましくは約１０ｃｍ2〜約４０ｃｍ2である。
【００３８】
経皮的に薬物を送達するためのデバイスに適した物理的性質は当業者には周知である。たとえば、本発明のデバイスを貯蔵したときの流れに対して安定なように、常温流れが充分に小さいのが望ましい。また、皮膚によく粘着し、皮膚からきれいに剥離できるのが好ましい。常温流れに対する抵抗性、好適なレベルの皮膚粘着性およびきれいな剥離性を達成できるように、コポリマー中のコモノマーの量と構造、コポリマーのインヘレント粘度、および柔軟化剤の量とタイプを選択して、その感圧接着剤層がそれらの性質をバランスよく備えているようにする。
【００３９】
本発明をさらに説明するために以下に実施例を示すが、これらはいかなる点においても本発明を限定するものではない。以下の実施例においては、特に断らない限り、すべてのパーセントおよび比は重量／重量である。コポリマーの比は、そのポリマーを合成する際の仕込み比を基準にしている。特に断らない限り、特定の組成物中での薬物および／または柔軟化剤の重量％は、コーティング配合を調製するために用いた量を基準にしていて、乾燥工程の間でも損失はないものと仮定している。ＩＯＡ、ＭＡ、ＰＭＭＡＭａｃ、ＰｙＥＡおよびＶＯＡｃの略称はそれぞれ、イソオクチルアクリレート、メチルアクリレート、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー、ピロリドノエチルアクリレート、およびビニルアセテートを表わすのに使用している。使用したポリメチルメタクリレートマクロモノマーは、ＩＣＩ・アクリリックス（ＩＣＩ  Ａｃｒｙｌｉｃｓ）からのエルバサイト（ＥＬＶＡＣＩＴＥ）（商標）１０１０である。
【実施例】
【００４０】
剪断クリープコンプライアンス試験方法
以下の実施例に見られるコンプライアンスの値は、米国特許第４，７３７，５５９号（ケレン（Ｋｅｌｌｅｎ））に記載されているクリープコンプライアンス試験手順の改良版を使用して得たものである。剥離ライナーを、試験にかける材料の試料から除く。その露出した表面を長さ方向に折り畳んで、「サンドイッチ」構成とする（すなわち、バッキング／感圧接着剤／バッキング）。このサンドイッチ材料を、ラミネーターに通す。ダイを用いて、このラミネートしたサンドイッチから面積の等しい２つの試験片を切り出す。１つの試験片を剪断−クリープ・レオメーターの固定プレートの中心に置く。剪断−クリープ・レオーメーターの小さい非固定プレートを、固定プレートの上の第１の試料の中心にあてて、フックが上を向き、レオメーターの前面に向かうようにする。第２の試験片をこの小さい非固定プレートの上部表面の中央に置く。大きい非固定プレートを第２の試験片の上に置き、その集合物の全体を定位に固定する。細ひも（ｓｔｒｉｎｇ）を小さい非固定プレートのフックに結びつけ、レオメーターの前面プーリーに掛ける。おもり（たとえば、５００ｇ）をその細ひもの自由になっている端にとりつけるが、非固定プレートに荷重がかからないように支えておく。そのおもりの支えを外して、おもりが自由にぶら下がるようにする。このおもりが非固定プレートに荷重を加えるので、その非固定プレートの変位を時間の関数として記録する。正確に３分経過後に、おもりを取り除く。次いで、剪断クリープコンプライアンスを次式により計算する：
【数１】
2005511794.tif 000003
ここでＡは試験片の１つの面の面積、ｈは感圧接着剤物質の厚み（すなわち、それぞれのサンドイッチの上の感圧接着剤層の厚みの２倍）、Ｘは変位、そしてｆは細ひもに取り付けたおもりによる力である。ここでＡをｃｍ2、ｈをｃｍ、Ｘをｃｍ、そしてｆをダインで表すと、コンプライアンスの値はｃｍ2／ダインで与えられる。
【００４１】
タック試験方法
以下の実施例でタックの値として報告されているものは、ニューヨーク州アミティビル（Ａｍｉｔｙｖｉｌｌｅ、ＮＹ）のテスティング・マシンズ・インコーポレーテッド（Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）製のデジタル・ポリケン・プローブ・タック・テスター（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌｙｋｅｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｔａｃｋ  Ｔｅｓｔｅｒ）モデル８０−０２−０１を使用して測定したものである。この測定機の設定値は以下のとおりである：速度０．５ｃｍ／秒；停止時間（ｄｗｅｌｌ）：２秒；モード：ピーク。ステンレス鋼製のプローブを使用する。この試験の結果は、プローブと試験片の表面との間の接着を破壊するのに必要な力である。この力は「タックのグラム」の単位で測定される。特に断らない限り、報告されている数値は、５個の独立した測定値を平均したものである。
【００４２】
鋼板への粘着力試験方法−Ａ
以下の実施例に見られる鋼板への粘着力の値は、実施例において特に断らない限り、次の試験方法を用いて得たものである。この試験はＡＳＴＭ  Ｄ３３３０−９０に準拠しているが、そこでは、引張試験機を用いて１８０度の剥離角で定速引張したときの、基材からの剥離を表している。
【００４３】
試験用のラミネートから幅１．０ｃｍのストリップを切り出す。剥離ライナーの一部を剥がして、感圧接着剤の一部を露出させる。リーダー（長さが少なくとも１．０ｃｍで、約１５．２ｃｍの長さのポリエステルフィルム片）を、その露出させた感圧接着剤の０．３〜０．６ｃｍの長さにしっかりと粘着させる。剥離ライナーの残りの部分を剥がす。この試験片を感圧接着剤の側を下にして、清澄にしたステンレス鋼板の長さ方向のほぼ中央に置く（この鋼板の表面は、メチルエチルケトンを用いて１回、ｎ−ヘプタンを用いて２回完全に洗浄しておく）。この試験片を、２．０ｋｇのローラーを用いて、それぞれの方向に１度だけロールがけする。
【００４４】
リーダーストリップが付いている側のステンレス鋼板の端部を引張試験機の下側のチャックに固定する。リーダーストリップの自由端を折り返して、剥離角度が１８０度になるようにし、引張試験機の上側のチャックに固定して、リーダーにゆるみが無いようにする。
【００４５】
この試験片を鋼板から６インチ／分（１５．２ｃｍ／分）の速度で剥離させる。結果はｇ／ｃｍの単位で報告する。
【００４６】
鋼板への粘着力試験方法−Ｂ
この試験は、以下の点を除けば、上記の鋼板への粘着力試験方法−Ａと同様にして実施する。試験のためにラミネートから幅２．５４ｃｍのストリップを切り出す。ステンレス鋼板は５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／イソプロパノール溶液を用いて洗浄した。この試験片を、直径３．４９２ｃｍ（１．３７５インチ）で１５９．２４ｇのローラーを用いて、それぞれの方向に１度だけロールがけする。結果はｇ／２．５４ｃｍの単位で報告する。
【００４７】
ビトロ・スキン（ＶＩＴＲＯ−ＳＫＩＮ）（商標）への粘着力試験方法
以下の実施例に見られるビトロ・スキンへの粘着力の値は、次の試験方法を用いて得たものである。この試験はＡＳＴＭ  Ｄ３３３０−９０に準拠しているが、そこでは、引張試験機を用いて１８０度の剥離角で定速引張したときの、基材からの剥離を表している。
【００４８】
グリセロール／水の３０／７０（ｖ／ｖ）溶液を、水和容器（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｃｈａｍｂｅｒ）の中に、深さが約１．２ｃｍの層になるように入れる。その水和容器の中にラックを、水平で、ラックの上部表面が液面よりも上になるように置く。ビトロ・スキン（ＶＩＴＲＯ−ＳＫＩＮ）（商標）基材（ヒトの背中の皮膚を模すように設計されたＮ−１９で、米国コネチカット州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＣＴ、ＵＳＡ）のイノベイティブ・メジャーメント・ソリューションズ・インコーポレーテッド（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．）から入手可能）を、なめらかな面を上にして、３．２ｃｍ×８．９ｃｍのストリップに切り出す。このストリップを、水和容器の中のラックの上に単層の形でなめらかな面を上にして置く。次いでこの容器を密封して、試験機の設置されている一定の温度（２３℃）湿度（相対湿度５０％）の室内に置いておく。ストリップを少なくとも２４時間コンディショニングさせる。
【００４９】
ステンレス鋼板の表面に、鋼板と同じ寸法に切り出した厚み４０ミル（１０１６μｍ）の発泡テープの層を積層する。そのフォーム層の中央部分に、ビトロ・スキン基材と同じ寸法に切り出した両面テープを積層する。
【００５０】
試験にかけるラミネートを２．５ｃｍ×１０ｃｍのストリップに切り出す。その試験片の端から約０．６ｃｍのところに１５ｃｍのリーダーストリップを貼り付ける。ビトロ・スキン基材のストリップを水和容器から取り出し、ただちにステンレス鋼板の上の両面テープの露出した表面の上に粗い側の面を上にして置く。そのビトロ・スキン基材にゆっくりと（約３０ｃｍ／分）２．０ｋｇのハンドローラーで１度ロールがけする。その試験片を基材の上の中心に置き、次いで試験片を付着させながら剥離ライナーを剥がしていって、基材に付着させる。その試験片にゆっくりと（約３０ｃｍ／分）２．０ｋｇのハンドローラーで１度ロールがけする。
【００５１】
リーダーストリップが付いている側のステンレス鋼板の端部を引張試験機の下側のチャックに固定する。リーダーストリップの自由端を折り返して、剥離角度が１８０度になるようにし、引張試験機の上側のチャックに固定して、リーダーにゆるみが無いようにする。
【００５２】
２分間の静置時間をおいた後で、試験片をビトロ・スキン基材から１５．２ｃｍ／分の速度で剥離させる。結果はｇ／ｃｍの単位で報告する。ビトロ・スキン基材のストリップは、使い切りとする。
【００５３】
皮膚パネル試験方法
以下の実施例に見られる皮膚パネルデータは、次の試験方法を用いて得たものである。
【００５４】
皮膚粘着力試験
皮膚への粘着力をヒトの治験参加希望者により測定する。試験するラミネートを、１．３ｃｍ×７．６ｃｍのストリップに切り取り、角を丸める。このストリップを、選択した数、通常５〜６人の治験参加希望者の背中に貼り付ける。試験片の貼り付けおよび剥離の際には、治験参加希望者は腹臥位で横たわり、両腕は脇腹に、頭は一方に傾ける。１人に対して、それぞれの試料の試験片２枚または３枚を脊柱の両側に、それぞれのストリップの長さ方向が脊柱に対して直角になるように貼り付ける。これらの試験片は、皮膚を伸ばしたり引っ張ったりすることなく貼り付ける。ストリップは、２．０ｋｇのローラーを用いて１回だけ押さえつける。
【００５５】
次いで試験片を、直ちに（Ｔ0）または、皮膚への連続接触が２４時間（Ｔ24）または７２時間（Ｔ72）経過してから取り外す。ストリップの剥離では、試験線（ｔｅｓｔ  ｌｉｎｅ）とその試験線に取り付けたクリップを有する通常の粘着力試験機を用い、剥離角が１８０度、剥離速度が１５ｃｍ／分になるようにして剥離させた。そのクリップを脊柱からは一番遠い端に取り付けるが、皮膚からストリップを約１ｃｍ手で持ち上げて、その持ち上げた端部にクリップを付ける。粘着力試験機は、除去するストリップとそろえて同じ高さにする。この試験で使用するために好適な粘着力試験機の例では、モーター駆動のキャリッジに取り付けたストレーンゲージが含まれる。
【００５６】
試験片を剥離するのに必要な力を測定してｇ／ｃｍの単位で報告する。
【００５７】
感圧接着剤めくれ（ｌｉｆｔ）試験
感圧接着剤のリスト試験は、皮膚粘着力試験に伴い、貼り付け後に試験片が身体から試験途中に分離してしまう程度を主観的に評価するものである。皮膚粘着力を２４時間および７２時間後に試験する直前に、試験片を肉眼で観察して、試験片の縁部が皮膚から分離している程度を調べる。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて０から５までの数字による評点をつける：
０＝めくれ観察されず
１＝極めてわずかな縁のめくれ
２＝２５％までの縁のめくれ
３＝２６〜５０％の縁のめくれ
４＝５１〜７５％の縁のめくれ
５＝７６〜１００％の縁のめくれ。
【００５８】
感圧接着剤残留試験
感圧接着剤の残留試験は、皮膚粘着力試験に伴い、試験片を皮膚から剥離させた後に皮膚の上に残される感圧接着剤の量を主観的に評価するものである。それぞれのストリップのすぐ下にある皮膚を肉眼で観察して、感圧接着剤が接触していた面積の内で感圧接着剤が残留している程度を調べる。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて０から５までの数字による評点をつける：
０＝残留物観察されず
１＝極めてわずかな残留物
２＝残留物が試験面積の２５％まで
３＝残留物が試験面積の２６〜５０％
４＝残留物が試験面積の５１〜７５％
５＝残留物が試験面積の７６〜１００％。
【００５９】
皮膚刺激試験
皮膚刺激試験は、皮膚粘着力試験に伴い、試験片を剥離させた後に観察される皮膚刺激の程度を主観的に評価するものである。それぞれのストリップのすぐ下にある皮膚を肉眼で観察する。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて０から４までの数字による評点をつける：
０＝発赤または刺激なし
１＝ほとんどわからない程度のわずかな発赤
２＝明らかな発赤
３＝明らかな発赤で、丘疹の可能性および／またはわずかな盛り上がり（浮腫）
４＝次のものの複合：紫斑、複数の丘疹、浮腫、紅斑。
【００６０】
それぞれの試験（皮膚粘着力、めくれ、残留および刺激）において、特定の試料についての報告値は、被験者全部およびその特定の試料の試験したストリップ全部から得られたデータを平均したものである。たとえば、６人の被験者で、各被験者が２４時間後に取り外した試料が３本ずつならば、このＴ24粘着の値は、１８個の個別の測定の平均値である。
【００６１】
インビトロ皮膚浸透試験方法
以下の実施例に見られる皮膚浸透データは、次の試験方法を用いて得たものである。ヌードマウスの皮膚またはヒト死体の皮膚のいずれかに対して拡散セルを使用する。
【００６２】
経皮的に薬物を送達するためのデバイスを評価する場合、２．０ｃｍ2のパッチから剥離ライナーを剥がし、そのパッチを皮膚に貼り付け、押さえて皮膚に均等に接触するようにする。得られたパッチ／皮膚のラミネートを、拡散セルの下側部分のオリフィスにパッチ側を下にして置く。拡散セルを組み立て、その下側部分を１０ｍＬの暖かい（３２℃）レセプター流体で充満させ、そのレセプター流体が皮膚と接触するようにする。レセプター流体は、マグネチックスターラーを用いて攪拌しておく。サンプリングポートは使用時以外は覆っておく。
【００６３】
次いでこのセルを恒温（３２±２℃）恒湿（相対湿度５０±１０％）の部屋に置く。実験に期間中はマグネチックスターラーの手段によってレセプター流体を攪拌して、試料の均一化と皮膚の真皮側での拡散障壁を低下させるようにする。一定の時間間隔でレセプター流体の全量を抜き出して、直ちにフレッシュな流体と置き換える。抜き出した流体を０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、次いで高性能液体クロマトグラフィーを使用して薬物を分析する。皮膚を浸透した薬物の累積パーセントとフラックスを計算する。
【００６４】
インヘレント粘度値
以下の実施例で報告されるインヘレント粘度（ＩＶ）の値は、慣用の手段を用いて測定したが、それには２７℃に調節した水浴中でキャノン・フェンスケ（Ｃａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅ）＃５０粘度計を使用し、ポリマー溶液１０ミリリットルが流下する時間を測定する（特に断らない限り、エチルアセテート中のポリマーの量は、０．１５ｇ／デシリットルである）。使用した装置および従った試験手順は、Ｆ．Ｗ．ビルマイヤー（Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ）著「テキストブック・オブ・ポリマー・サイエンス（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２版」（ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９７１年）第８４および８５頁に詳細に記載されている。
【００６５】
洗濯性
手術用ドレープに感圧接着剤を押しつけるための方法
剥離ライナーを剥がしたラミネート化感圧接着剤の試料を、手術の間にドレープの上に腕または肘によってかかる圧力を模したおもりを使って、手術用ドレープの上に押しつけた。縦横ともに７．６２センチメートル（ｃｍ）を超える正方形または長方形を、その感圧接着剤の試料から切り出した。このサイズは、銀製の８．８２キログラム（ｋｇ）のおもりの底面よりは大きいものであった。感圧接着剤の試料をオハイオ州シンシナティ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）のスタンダード・テクスタイル・カンパニー（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｘｔｉｌｅ  Ｃｏ．）から市販されているコンペル（ＣＯＭＰＥＬ）（商標）ドレープの上に置き、しわのないようにした。感圧接着剤試料を貼り付けたドレープを予め３７℃に加熱しておいた炉の中で、予め加熱しておいた大きな金属スラブの上に置き、予め加熱しておいた銀製の８．８２ｋｇのおもりを、ドレープ試料の感圧接着剤の側の上に載せた。予め加熱した追加のおもり（１つが２．２０ｋｇ、１つが１１．０２ｋｇ、そしてもう１つが８．８２ｋｇ）を最初の８．８２ｋｇのおもりの上に置いて、全体を３０．８７ｋｇとしたが、これによってドレープ上の感圧接着剤試料の上に１３．７９×１０3Ｐａの圧力がかかることになった。この構成で５分間加熱した。次いでおもりを除き、手術用ドレープに付着させたそれぞれの感圧接着剤の試料は洗濯することが可能となった。
【００６６】
洗濯の手順
それぞれの手術用ドレープに付着させた感圧接着剤の試料を、１４３．３２５ｋｇ（６５ポンド）の負荷で、市販の洗濯機（ルイジアナ州ケナー（Ｋｅｎｎｅｒ、Ｌａ）のピレリン・ミルノア・コーポレーション（Ｐｉｌｌｅｒｉｎ  Ｍｉｌｎｏｒ  Ｃｏｒｐ．）のミルノア（Ｍｉｌｎｏｒ）３５洗濯機３６０２１ＢＷＥ／ＡＥＡ型）を用いて洗濯した。これらの試料は外科用衣料のための典型的な洗濯サイクルに従って処理した：（ａ）２分間のアルカリフラッシュを２回、１回は冷水、１回は温水と冷水に分割、使用液はソーラー・ブライト（ＳＯＬＡＲ  ＢＲＩＴＥ）（商標）コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・アルカリ（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｌａｕｎｄｒｙ  Ａｌｋａｌｉ）（ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）のエコラブ・インコーポレーテッド（Ｅｃｏｌａｂ  Ｉｎｃ．））；２分間温水フラッシュ、８分間温水洗剤／石けん水洗浄、使用液はソーラー・ブライト（ＳＯＬＡＲ  ＢＲＩＴＥ）（商標）コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・アルカリ（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｌａｕｎｄｒｙ  Ａｌｋａｌｉ）およびデタージェント１（ＤＥＴＥＲＧＥＮＴ  １）（商標）コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・デタージェント（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｌａｕｎｄｒｙ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）（エコラブ・インコーポレーテッド（Ｅｃｏｌａｂ  Ｉｎｃ．））；２分間温水フラッシュ、８分間温水漂白、使用液はオキシ・ブライト（ＯＸＹＢＲＩＴＥ）（商標）ブリーチ（Ｂｌｅａｃｈ）（エコラブ・インコーポレーテッド（Ｅｃｏｌａｂ  Ｉｎｃ．））；３回の２分間すすぎ、１回は温水、２回は温水と冷水に分割；４分間冷水サワー／ソフトリンス、使用液はサワーＶＩＩ（ＳＯＵＲ  ＶＩＩ）（商標）アシッド・サワー（エコラブ・インコーポレーテッド（Ｅｃｏｌａｂ  Ｉｎｃ．））およびソー・フレッシュ（ＳＯ−ＦＲＥＳＨ）（商標）フレッシュナー（Ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）（エコラブ・インコーポレーテッド（Ｅｃｏｌａｂ  Ｉｎｃ．））、そして６分間の脱水による過剰な液体の除去。
【００６７】
これらの感圧接着剤の試料および手術用ドレープをハウブシュ（Ｈａｕｂｓｃｈ）乾燥器中で７１℃で１５分間乾燥させてから、５分間冷却させた。
【００６８】
それぞれの感圧接着剤の試料について感圧接着剤の剥離、すなわち、手術用ドレープ上にとどまっている感圧接着剤の残留分が無いかどうかを調べ、１（完全に脱離）から５（完全に付着したまま）までの尺度をあてはめた。評点１は合格であるが、１を超えるものはすべて不合格である。感圧接着剤の試料は、感圧接着剤の色の視認性、すなわち洗濯の過程でヨウ素の放出の有無、についても調べて、１（黄色）から３（無色）までの尺度をあてはめた。さらに、感圧接着剤の試料について、ドレープ上の感圧接着剤残留分の量を調べ、１（残留分なし、容易に剥がせる）、２（残留分でねばねばしているが剥がすことは可能）、３（剥がせない）の尺度をあてはめた。
【００６９】
完全殺菌時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｋｉｌｌ）
直接接種試験（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）（定性的）
ラミネート化した感圧接着剤の試料を、５ｃｍ2の円形ダイを使用して切り出した。紙の剥離ライナーを剥がした。滅菌したトランスポア（ＴＲＡＮＳＰＯＲＥ）（商標）クリア・ファースト・エイド・テープ（Ｃｌｅａｒ  Ｆｉｒｓｔ  Ａｉｄ  Ｔａｐｅ）（ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）のスリーエム・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販）をポリエーテルポリエステルバッキングに上に無菌的に置いて、感圧接着剤の試料に、より丈夫なバッキングを加えた。これらの試料を、感圧接着剤の側を上にして、ラベル化した６ウェルの組織培養プレートの底面に置いた。これらの試料に、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から「ＡＴＣＣ１０７４１」として市販されているエンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）の懸濁液５０μＬを接種したが、感圧背着剤の表面全体に均一に３〜４μＬの液滴を滴下して約９．０×１０8ｃｆｕ／ｍＬの菌密度とした。接種した試料を３７℃で加湿したインキュベーターの中に入れ、所定の時間ポイントである０．５、１、２および３時間に達するまで培養した。時間ポイントに達したらその試料をインキュベーターから取り出し、それぞれの試料ウェルの中に、０．１％のチオ硫酸ナトリウムと共に２ｍＬのブレイン・ハート・インフュージョン・ブロス（Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ）（メリーランド州スパークス（Ｓｐａｒｋｓ）のベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販）を加えた。この０．１％のチオ硫酸ナトリウムがヨウ素の活性を中和させた。それぞれのウェルにブロスを加えたら、プレートをインキュベーターに戻し、一夜おいた。翌日、プレートのそれぞれのウェルの中のドレープの試料の下からの混合アリコートの光学密度を測定して、菌の増殖／非増殖の終点を求めた。完全殺菌（非増殖）までの時間を記録した。
【００７０】
「乾燥」コポリマーの調製
以下の実施例において、いくつかのコーティング配合では「乾燥」コポリマーを調製している。乾燥コポリマーは、剥離ライナーの上にコポリマーの溶液をナイフコーティングすることによって調製する。剥離ライナーにコーティングしたコポリマーを炉の中で高温（１２０〜１５０℃）で乾燥させ、溶媒を除去し、残存モノマーのレベルを低下させる。次いで乾燥コポリマーを剥離ライナーから剥がして、容器に貯蔵する。
【００７１】
ピロリドノエチルアクリレート（ＰｙＥＡ）の調製
以下の実施例で使用したＰｙＥＡは、次の一般的な方法に従って調製した。１リットルの３口丸底フラスコに、パドル形撹拌機、温度調節器付き温度計、水冷コンデンサー付きディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップおよび電熱マントルヒーターを取り付ける。このフラスコに、Ｎ−（ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２６０ｇ、２モル）、アクリル酸（２９０ｇ、４モル）、トルエン（３００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２６ｇ、０．１４モル）、４−メトキシフェノール（２ｇ）および銅粉（１ｇ）を加えた。攪拌を開始し、フラスコの内容物を加熱してトルエンがコンデンサーで還流するようにする。エステル化反応（４．５時間）の間に、約１２２ｍＬの水がトラップに集まった。この反応容器の内容物をロータリーエバポレーターで濃縮すると、粗製物が褐色の液状物として得られた。この液状物を、６インチ（１５．２ｃｍ）のウイグルー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラム／水冷コンデンサーを使用して、真空下で蒸留した。最初の溜出分（アクリル酸）は廃棄し、その後でＰｙＥＡを集めたが、その沸点は水銀柱０．２ｍｍの真空で１１５〜１２０℃であった。２６０ｇのＰｙＥＡが無色透明な液状物として得られた。核磁気共鳴分光法による分析で、この物質の純度は９５％であることがわかった。ＰｙＥＡのそれぞれのロットでの純度と、ＰｙＥＡの所望の重量比を用いて、特定のコポリマーを合成する際に使用するＰｙＥＡの量を求める。
【００７２】
実施例１
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート（６０／４０；ＩＶ＝０．５０５）
イソオクチルアクリレート（１８０ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（１２０ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６ｇ）、エチルアセテート（２９１ｇ）、およびイソプロピルアルコール（９ｇ）を１リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は４７．９％であった。インヘレント粘度は０．５０５ｄＬ／ｇであった。このコポリマーの一部を、フィルムの上に濡れ時厚み９ミル（２２９μｍ）でコーティングした。そのフィルムを炉で乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、３．０×１０-5ｃｍ2／ダインであることが判った。
【００７３】
実施例２
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／メチルアクリレート（４０／４０／２０；ＩＶ＝０．４９６）
イソオクチルアクリレート（１２０ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（１２０ｇ）、メチルアクリレート（６０ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６ｇ）、エチルアセテート（２６３ｇ）、およびイソプロピルアルコール（１３．８ｇ）を１リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は５０．３％であった。インヘレント粘度は０．４９６ｄＬ／ｇであった。このコポリマーの一部を、フィルムの上に濡れ時厚み９ミル（２２９μｍ）でコーティングした。そのフィルムを炉で乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、０．８×１０-5ｃｍ2／ダインであることが判った。
【００７４】
実施例３
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５４／３６／１０；ＩＶ＝０．４５）
イソオクチルアクリレート（１６２ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（１０８ｇ）、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（３０ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６ｇ）、エチルアセテート（２９１ｇ）、およびイソプロピルアルコール（９ｇ）を１リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は４８．２％であった。インヘレント粘度は０．４５ｄＬ／ｇであった。
【００７５】
実施例４
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／２−ポリスチリルエチルメタクリレートマクロモノマー（５８．８／３９．２／２；ＩＶ＝０．９９）
イソオクチルアクリレート（１７６．６ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（１１７．６ｇ）、シクロヘキサン中固形分５０％としての２−ポリスチリルエチルメタクリレートマクロモノマー（１２ｇ、米国特許第５，０５７，３６６号のモノマーＣ−２の方法に従って調製したもの）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６ｇ）、およびエチルアセテート（３００ｇ）を１リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。瓶を取り出して開封し、エチルアセテート２５ｇ中の０．６ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（１２５ｇ）で希釈してから混合して均一な液とした。固形分パーセントの測定値は３６．５％であった。インヘレント粘度は０．９９ｄＬ／ｇであった。このコポリマーの一部を、２ミル（５１μｍ）のポリエチレンフィルムの上にコーティングした。このフィルムを炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で２０分間乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、１．４×１０-5ｃｍ2／ダインであることが判った。
【００７６】
実施例５
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５６／３７／７；ＩＶ＝１．０２）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１４ｇ）およびエチルアセテート（２００ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１２ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（７４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（７６．２ｇ）を加えて固形分が約４２％になるまで希釈し、一夜混合した。インヘレント粘度は１．０２ｄＬ／ｇであった。
【００７７】
実施例６
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝０．６１）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１２．５ｇ）、エチルアセテート（３０２．２７ｇ）、およびメタノール（１５．９１ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１４２．５ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．５０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（９５．０ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２３時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（８５．２０ｇ）およびメタノール（４．４８ｇ）を加えて固形分が約３８％になるまで希釈し、次いで一夜混合した。インヘレント粘度は０．６１ｄＬ／ｇであった。
【００７８】
実施例７
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝０．６８*）
イソオクチルアクリレート（１４２．５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（９５ｇ）、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１２．５ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５の０．５ｇ）、およびエチルアセテート（３７５ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリルを添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。エチルアセテート中０．３０ｇ／ｄＬで測定したインヘレント粘度は０．６８ｄＬ／ｇであった。
【００７９】
実施例８
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝０．８５）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１０ｇ）、エチルアセテート（１８３．７ｇ）、およびイソプロピルアルコール（０．９ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１４ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０）、およびピロリドノエチルアクリレート（７６ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に４０時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（９１．１３ｇ）およびメタノール（０．４５ｇ）を加えて固形分が約４２％になるまで希釈し、次いで一夜混合した。インヘレント粘度は０．８５ｄＬ／ｇであった。
【００８０】
実施例９
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝１．０５）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１２．５ｇ）、エチルアセテート（２２６．２ｇ）、およびメタノール（４．２ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１４２．５ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．５０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（９５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（１７３．５５ｇ）およびメタノール（３．４７ｇ）を加えて固形分が約３８％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は１．０５ｄＬ／ｇであった。
【００８１】
実施例１０
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝１．１３）
エチルアセテート（３２５ｇ）、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１５ｇ）および２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６０ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべての原料を溶解させた。イソオクチルアクリレート（１７１ｇ）およびピロリドノエチルアクリレート（１１４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、０．６ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、４５℃にした回転式水浴中に２３時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（１６４．５ｇ）を加えて固形分が約３８％になるまで希釈した。インヘレント粘度は１．１３ｄＬ／ｇであった。
【００８２】
実施例１１
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５７／３８／５；ＩＶ＝１．２４）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１２．５ｇ）、エチルアセテート（２０８．７ｇ）、およびメタノール（４．３ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１４２．５ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．５０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（９５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（１９０．９９ｇ）およびメタノール（３．９０ｇ）を加えて固形分が約３８％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は１．２４ｄＬ／ｇであった。
【００８３】
実施例１２
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝０．５０）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６ｇ）、エチルアセテート（２９４ｇ）、およびイソプロピルアルコール（６ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１６ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（８４．８ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。インヘレント粘度は０．５０ｄＬ／ｇであった。
【００８４】
実施例１３
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝０．８１）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６ｇ）、エチルアセテート（１９８ｇ）、およびイソプロピルアルコール（２ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１６ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（７８ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（７５．４ｇ）およびイソプロピルアルコール（０．７６ｇ）を加えて固形分が約４２％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は０．８１ｄＬ／ｇであった。
【００８５】
実施例１４
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝１．０２）
エチルアセテート（１９８ｇ）、イソプロピルアルコール（２．０ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１６ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（７８ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（９９ｇ）およびイソプロピルアルコール（１ｇ）を加えて固形分が約４０％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は１．０２ｄＬ／ｇであった。
【００８６】
実施例１５
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝１．０８）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６ｇ）およびエチルアセテート（２３４．８ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１６ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（７８ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（４１．４ｇ）を加えて固形分が約４２％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は１．０８ｄＬ／ｇであった。
【００８７】
実施例１６
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５９／３９／２；ＩＶ＝０．９５）
エチルアセテート（１７４．０ｇ）、イソプロピルアルコール（３．６ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（４ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１８ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（８０．８ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（１１９．９５ｇ）およびイソプロピルアルコール（２．４５ｇ）を加えて固形分が約４０％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は０．９５ｄＬ／ｇであった。
【００８８】
実施例１７
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５９／３９／２；ＩＶ＝１．１２）
エチルアセテート（３５２．８ｇ）、イソプロピルアルコール（７．２ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（４．８ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１４１．６ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４８ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（９３．６ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。インヘレント粘度は１．１２ｄＬ／ｇであった。
【００８９】
実施例１８
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５９／３９／２；ＩＶ＝１．２４）
エチルアセテート（１９８ｇ）、イソプロピルアルコール（２ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（４ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１８ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（８３．４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２５時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（１６９．７ｇ）およびイソプロピルアルコール（１．７１ｇ）を加えて固形分が約４０％になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は１．２４ｄＬ／ｇであった。
【００９０】
実施例１９
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６７／２８／５；ＩＶ＝１．３８）
エチルアセテート（３２５ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１５ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（２０１ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（８４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２０時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、０．６ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、４５℃にした回転式水浴中に２８時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（１６４．５ｇ）で希釈してから混合して均一な液とした。インヘレント粘度は１．３８ｄＬ／ｇであった。
【００９１】
実施例２０
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（７７／１８／５；ＩＶ＝１．１３）
エチルアセテート（３２５ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１５ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（２３１ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．６０ｇ）、およびピロリドノエチルアクリレート（５４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、４５℃にした回転式水浴中に２０時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、０．６ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、４５℃にした回転式水浴中に２８時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（１６４．５ｇ）で希釈してから混合して均一な液とした。インヘレント粘度は１．１３ｄＬ／ｇであった。
【００９２】
実施例２１
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６７／２８／５；ＩＶ＝０．５２）
エチルアセテート（２５５ｇ）およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー（７．５ｇ）をガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１００．５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（４２ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．４ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、０．３ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。インヘレント粘度は０．５２ｄＬ／ｇであった。
【００９３】
実施例２２
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６２／１５／２０／３；ＩＶ＝１．１６）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５．２５ｇ）、エチルアセテート（２３２．０ｇ）およびメタノール（９．６７ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１０８．２５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（２７．９ｇ）、ビニルアセテート（３５ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（２００．０ｇ）およびメタノール（８．３３ｇ）で希釈して、混合し均質な液とした。インヘレント粘度は１．１６ｄＬ／ｇであった。
【００９４】
実施例２３
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６２／１５／２０／３；ＩＶ＝１．００）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５．２５ｇ）、ビニルアセテート（３５ｇ）、エチルアセテート（２３２ｇ）およびメタノール（９．６７ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１０８．２５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（２７．９ｇ）、および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（１２２．３ｇ）で希釈してから混合して均質な液とした。インヘレント粘度は１．００ｄＬ／ｇであった。
【００９５】
実施例２４
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６３／１５／２０／２；ＩＶ＝１．２１）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（３．５ｇ）、ビニルアセテート（３５ｇ）、エチルアセテート（２３２ｇ）およびメタノール（９．６７ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１０．２５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（２７．９ｇ）、および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（１２７．９７ｇ）で希釈してから混合して均質な液とした。インヘレント粘度は１．２１ｄＬ／ｇであった。
【００９６】
実施例２５
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６２／１５／２０／３；ＩＶ＝１．４６）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５．２５ｇ）、エチルアセテート（２２０．５ｇ）およびメタノール（２．２３ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１０８．２５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（２７．９ｇ）、ビニルアセテート（３５ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート（２２４．９９ｇ）およびメタノール（２．２７ｇ）で希釈して、混合し均質な液とした。インヘレント粘度は１．４６ｄＬ／ｇであった。
【００９７】
実施例２６
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６３／１５／２０／２；ＩＶ＝１．４７）
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（３．５ｇ）、エチルアセテート（２０１．３３ｇ）およびメタノール（４．１２ｇ）を１リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート（１１０．２５ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（２７．９ｇ）、ビニルアセテート（３５ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３５ｇ）を添加した。この瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート（２３９．７６ｇ）およびメタノール（４．９０ｇ）を加えて固形分が約２８％になるまで希釈し、混合して均質な液とした。インヘレント粘度は１．４７ｄＬ／ｇであった。
【００９８】
実施例２７
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／アクリル酸／４−アクリロイルオキシベンゾフェノン（８０／１５／５／０．１）
イソオクチルアクリレート（１９．２ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（３．６ｇ）、アクリル酸（１．２ｇ）、４−アクリロイルオキシベンゾフェノン（０．１１ｇ）、２，２’アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０７２ｇ）、およびエチルアセテート（３６ｇ）を組み合わせた。重合は５５℃で２４時間かけて行った。得られたポリマー溶液をエチルアセテート（１９ｇ）およびイソプロピルアルコール（１ｇ）を用いて希釈して、固形分３０パーセントとした。このポリマー溶液をシリコーン剥離ライナーの上にコーティングし、６５℃で１５分間乾燥させた。乾燥させた感圧接着剤コーティングの厚みは５０μｍであった。この乾燥させたコーティングをフュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｈ電球を使用し、全照射量１４０ｍＪ／ｃｍ2でＵＶ架橋させた。
【００９９】
実施例２８
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／アクリル酸／４−アクリロイルオキシベンゾフェノン（８０／１８／２／０．１）
イソオクチルアクリレート（１９．２ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（４．３２ｇ）、アクリル酸（０．４８ｇ）、４−アクリロイルオキシベンゾフェノン（０．１１ｇ）、２，２’アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０７２ｇ）、およびエチルアセテート（３６ｇ）を組み合わせた。重合は５５℃で２４時間かけて行った。得られたポリマー溶液をエチルアセテート（１９ｇ）およびイソプロピルアルコール（１ｇ）を用いて希釈して、固形分３０パーセントとした。このポリマー溶液をシリコーン剥離ライナーの上にコーティングし、６５℃で１５分間乾燥させた。乾燥させた感圧接着剤コーティングの厚みは５０μｍであった。この乾燥させたコーティングをフュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｈ電球を使用し、全照射量１４０ｍＪ／ｃｍ2でＵＶ架橋させた。
【０１００】
実施例２７および２８の感圧接着剤を使用して、ポリ塩化ビニルの２層を粘着させ、得られた感圧接着剤の粘着強度を以下のようにして測定した。幅０．５インチ（１．２７ｃｍ）の感圧接着剤でコーティングしたライナーのストリップを、幅１インチ（２．５４ｃｍ）のパナフレックス（ＰＡＮＡＦＬＥＸ）（商標）９４５基材（ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）のスリーエム・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能）のストリップの上に、感圧接着剤の側を下に向けて置いた。２．０ｋｇのゴム被覆ハンドローラーを６回転がすさせることによって、この感圧接着剤をライナーから基材へと移した。ライナーを剥がして、パナフレックス（ＰＡＮＡＦＬＥＸ）（商標）９４５のストリップを、露出させた感圧接着剤の上に置き、次いで２．０ｋｇのゴム被覆ハンドローラーを６回転がすことによって、押さえつけた。
【０１０１】
Ｔ形剥離粘着力を以下のようにして測定した。ラミネートの端の１インチを２層に分離させた。第１層の自由端を引張試験器の下側のチャックに固定した。第２層の自由端を引張試験器の上側のチャックに固定した。この２層を、１２インチ／分（３０ｃｍ／分）の速度で互いに剥離させた。
【０１０２】
Ｔ形剥離粘着力は、試料を調製した直後（初期粘着力）、恒温（２３±２℃）および恒湿（５０±５パーセント相対湿度）（ＣＴＨ）の室内で２４時間コンディショニングさせた後、および１５８゜Ｆ（７０℃）の炉の中で１週間エージングさせてから恒温（２３±２℃）および恒湿（５０±５パーセント相対湿度）の室内に２日置いた後に測定した。得られた結果を下の表１に示す。
【０１０３】
【表１】
2005511794.tif 000004
【０１０４】
実施例２９〜４０
２５％のエチルオレエートを含むコーティングを有する一連の感圧接着剤でコーティングしたシート材料を、実施例５、６、８、９および１１〜１８のコポリマーを使用して調製した。以下の一般的な手順を用いた。濡れ状態のコポリマーを剥離ライナーの上に１０ミル（２５４μｍ）の濡れ時厚みでコーティングし、次いで２５０゜Ｆ（１２１℃）の炉の中で２０分間乾燥させた。乾燥させたコポリマーを剥離ライナーから剥がし、そして、後ほど使用するまでガラス容器の中に保存しておいた。乾燥させたコポリマー（６０ｇ）、エチルオレエート（２０ｇ）、およびエチルアセテート（７５ｇ）をガラス容器の中で組み合わせた。この容器を密封して、ローラーミキサーに一夜かけた。得られた配合物を、剥離ライナーの上に濡れ時厚みが１６〜２１ミル（４０６〜５３３μｍ）になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを５分間環境条件下で乾燥させてから、炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で４分間、１８５゜Ｆ（８５℃）で２分間、そして２２５゜Ｆ（１０７℃）で２分間乾燥させた。環境温度にまで冷却してから、このコーティングしたライナーを、両面コロナ処理ずみの３ミル（７６μｍ）のポリエチレンバッキングの上に積層させた。このラミネートは、試験にかけるまでは密封したポーチの中に保存した。コンプライアンス、タック、ビトロ・スキン（ＶＩＴＲＯ−ＳＫＩＮ）（商標）基材への粘着力、およびステンレス鋼板への粘着力を、先に記した試験方法を用いて測定した。結果を下の表２に示すが、これには使用したコポリマーおよび乾燥後のコーティングの厚みも示している。これらの材料については、先に述べた方法を使用した皮膚パネルでの試験も行った。その結果は下の表３に示すが、ここで「剥がれ落ち（ｆａｌｌ−ｏｆｆ）」とは、その時点で粘着力を測定するよりも前に皮膚から剥がれ落ちてしまったストリップの数を示している。
【０１０５】
【表２】
2005511794.tif 000005
【０１０６】
【表３】
2005511794.tif 000006
【０１０７】
実施例４１〜４５
２５％のエチルオレエートを含むコーティングを有する一連の感圧接着剤でコーティングしたシート材料を、実施例２２〜２６のコポリマーを使用して調製した。実施例２９〜４０の一般的な手順を使用した。コンプライアンス、タック、ビトロ・スキン（Ｖｉｔｒｏ−Ｓｋｉｎ）基材への粘着力、およびステンレス鋼板への粘着力を、先に記した試験方法を用いて測定した。結果を下の表４に示すが、これには使用したコポリマーおよび乾燥後のコーティングの厚みも示している。これらの材料については、先に述べた方法を使用した皮膚パネルでの試験も行った。得られた結果を下の表５に示す。
【０１０８】
【表４】
2005511794.tif 000007
【０１０９】
【表５】
2005511794.tif 000008
【０１１０】
実施例４６〜４９
乾燥させたコポリマー（５．０３５ｇのＩＯＡ／ＰｙＥＡ／ＰＭＭＡＭａｃ（６７／２８／５；ＩＶ＝１．３８）、実施例１９）、アテノロール（０．２２６ｇ）、ラウラミンオキシド（０．１２８ｇ）、カプリル酸（２．１４３ｇ）および溶媒（１１．０３８ｇのエチルアセテート／メタノール（９０／１０））を組み合わせ、プラットフォームシェーカー上で一夜混合させて、均質なコーティング配合物を得た。この配合物を、シリコーン剥離ライナーの上に、濡れ時厚みが１５ミル（３８１μｍ）になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを、炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で５分間乾燥させ、次いで環境条件下で１時間風乾させた。こうして得られた感圧接着剤コーティングには、３．０パーセントのアテノロール、１．７パーセントのラウラミンオキシドおよび２８．５パーセントのカプリル酸が含まれていた。次いでこのコーティングしたライナーをバッキング（コートラン（ＣＯＴＲＡＮ）（商標）、３Ｍ・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）製のポリオレフィンフィルム）に積層させた。
【０１１１】
同一のコポリマーおよび同一の一般的方法を使用して、経皮的に薬物を送達するためのデバイスをさらに調製した。アテノロールの重量パーセントおよび使用した添加物類の種類と重量パーセントを、下記の表６に示す。
【０１１２】
ラミネートをダイで切り出して、２ｃｍ2のパッチとした。ヌードマウスの皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。レセプター流体はリン酸塩緩衝液であった。レセプター流体を２４時間後に取り出して、ＨＰＬＣを使用してアテノロールを分析した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：イナートシル（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ）５ＯＤＳ３、１５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：１０ｍＭリン酸塩緩衝液／メタノール／イソプロピルアルコール（８５／１５／１（ｖ／ｖ／ｖ））；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ、２２６ｎｍ、０．４ＡＵＦＳ；分析時間：１０分間；注入容積：２０μＬ。薬物浸透のフラックス（ｆｌｕｘ）およびパーセントを以下の表６に示すが、ここでそれぞれの値は独立した３つの測定の平均値である。
【０１１３】
パッチ（５．０ｃｍ2）を実施例４８のラミネートから切り出した。前述の試験方法を用いてタックを測定すると、２７８ｇであった。
【０１１４】
【表６】
2005511794.tif 000009
【０１１５】
実施例５０〜６９
実施例４６の一般的な方法を使用して、一連の経皮的に薬物を送達するためのデバイスを調製した。すべての場合において、感圧接着剤コーティングには、３．０重量％のアテノロールを含み、使用したコポリマーはＩＯＡ／ＰｙＥＡ／ＰＭＭＡＭａｃ（６７／２８／５；ＩＶ＝０．５２、実施例２１）であった。以下の表８には、添加物の種類と量を示している。２．０ｃｍ2のパッチからヒト死体の皮膚への浸透を前述の試験方法を用いて測定した。レセプター流体のサンプルは６、１２および２４時間目に採取した。２４時間累積フラックスおよびパーセント薬物浸透の平均値を、下記の表７に示すが、ここでそれぞれの値は独立した３つの測定の平均値である。
【０１１６】
パッチ（５．０ｃｍ2）を実施例５３、５４および５６のラミネートから切り出した。前述の試験方法を用いてタックを測定すると、それぞれ２７９ｇ、６２ｇおよび１４３ｇであった。
【０１１７】
【表７】
2005511794.tif 000010
【０１１８】
実施例７０〜７７
乾燥させたコポリマー（３．９６７ｇ、ＩＯＡ／ＰｙＥＡ／ＰＭＭＡＭａｃ（６７／２８／５；ＩＶ＝１．３８）、実施例１９）、メントール（１．２７２ｇ）、プロピレングリコール（１．２８６３ｇ）、テストステロン（０．２４０５）および溶媒（１８．０ｇのエチルアセテート／メタノール（９０／１０））を組み合わせ、プラットフォームシェーカー上で混合させて、均質なコーティング配合物を得た。この配合物を、シリコーン剥離ライナーの上に、濡れ時厚みが２２ミル（５５９μｍ）になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを、環境温度で１分間乾燥させてから、炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で１０分間乾燥させた。乾燥中にメントールの１５パーセントおよびプロピレングリコールの４４パーセントが失われると仮定すると、得られる感圧接着剤コーティングには、４パーセントのテストステロン、１８パーセントのメントール、１２パーセントのプロピレングリコールおよび６６パーセントのコポリマーが含まれる。（注：「乾燥時の損失」因子は、通常の乾燥実験により、当業者ならば容易に求めることが可能である。すなわち、既知の量の添加物を含む配合物を剥離ライナーの上にコーティングし、調節条件下でそのコーティングした剥離ライナーを乾燥させ、残ったコーティング中の添加物の量を測定し、乾燥による損失量を計算する。）コーティングしたライナーを３ミル（７６μｍ）のポリエチレンバッキングに積層させた。
【０１１９】
同一のコポリマーおよび同一の一般的方法を使用して、経皮的に送達するためのデバイスをさらに調製した。デバイスを調製するには、ＩＯＡ／ＰｙＥＡ／ＰＭＭＡＭａｃ（５７／３８／５；ＩＶ＝１．１３）コポリマー（実施例１０）と同一の一般的な方法とを使用したが、ただし、液状コーティング（ｗｅｔ  ｃｏａｔｉｎｇ）の厚みは２３ミル（５８４μｍ）とした。テストステロンの重量パーセントならびにコポリマーおよび添加物類の種類と重量パーセントを、下記の表８に示す。
【０１２０】
ラミネートをダイで切り出して、２ｃｍ2のパッチとした。ヒト死体の皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。レセプター流体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの３０パーセント水溶液であった。レセプター流体を２４時間後に取り出して、ＨＰＬＣを使用してテストステロンを分析した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：スペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ−１８、１５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：６０パーセント脱気水、４０パーセントＨＰＬＣグレード・アセトニトリル；流速：２ｍＬ／分；検出器：ＵＶ、２４１ｎｍ、０．２ＡＵＦＳ；分析時間：５分間；注入容量：２０μＬ。薬物浸透のフラックス（ｆｌｕｘ）およびパーセントを以下の表８に示すが、ここでそれぞれの値は独立した３つの測定の平均値である。
【０１２１】
パッチ（５．０ｃｍ2）を実施例７１および７５のラミネートから切り出した。タックおよびコンプライアンスを前述の試験方法を用いて測定した。タックの値はそれぞれ１９０ｇおよび２６２ｇであったが、それぞれの値は独立した４つの測定の平均値である。コンプライアンスの値はそれぞれ９．２５×１０-5ｃｍ2／ダインおよび６．１７×１０-5ｃｍ2／ダインであったが、それぞれの値は独立した４つの測定の平均値である。５日後には、実施例７２および７６のラミネートでは結晶が生成しているのが観察された。
【０１２２】
【表８】
2005511794.tif 000011
【０１２３】
実施例７８〜８５
コポリマー（ＩＯＡ／ＰｙＥＡ／ＭＡ；６０／２０／２０、実施例２）を、剥離ライナーの上に濡れ時厚みが１５ミル（３８１μｍ）になるようにコーティングした。このコーティングしたライナーは、炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で４分間、１８５゜Ｆ（８５℃）で２分間、そして２２５゜Ｆ（１０７℃）で１５分間乾燥させた。乾燥させたコポリマーを剥離ライナーから剥がし、配合に使用するまで保存しておいた。
【０１２４】
乾燥させたコポリマー（１．７５０１ｇ）、テルピネオール（０．３８６４ｇ）、テトラグリコール（０．００８９ｇ）、テストステロン（０．１６９３ｇ）および溶媒（８．０７１ｇのエチルアセテート／メタノール（９０／１０））を組み合わせ、プラットフォームシェーカー上で混合させて、均質なコーティング配合物を得た。この配合物を、シリコーン剥離ライナーの上に、濡れ時厚みが２９ミル（７３７μｍ）になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーは、炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で４分間、１８５゜Ｆ（８５℃）で２分間、そして２２５゜Ｆ（１０７℃）で２分間乾燥させた。乾燥中にテルピネオールの６１パーセントおよびテトラグリコールの１６パーセントが失われると仮定すると、得られる感圧接着剤コーティングには、７．０パーセントのテルピネオール、３．５パーセントのテトラグリコール、７．９パーセントのテストステロン、および８１．６パーセントのコポリマーが含まれていた。コーティングしたライナーを３ミル（７６μｍ）のポリエチレンバッキングに積層させた。
【０１２５】
同一のコポリマーおよび同一の一般的方法を使用して、経皮的に薬物を送達するためのデバイスをさらに調製した。テストステロンの重量パーセントおよび添加剤の重量パーセントおよび種類を、下記の表９に示す。この重量パーセントでは、コーティング配合物に含まれるテルピネオールの６１パーセント、テトラグリコールの１６パーセントおよびラウリルグリコールの１３パーセントが失われるものと仮定している。
【０１２６】
ラミネートをダイで切り出して、２ｃｍ2のパッチとした。ヒト死体の皮膚および／またはヌードマウスの皮膚を通しての浸透を前述の試験方法を用いて測定した。レセプター流体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの３０パーセント水溶液であった。レセプター流体のサンプルは、８、１６、２４、４８、７２および９６時間目に採取した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：スペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ−１８、１５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：６０パーセント脱気水、４０パーセントＨＰＬＣグレード・アセトニトリル；流速：２ｍＬ／分；検出器：ＵＶ、２４１ｎｍ、０．２ＡＵＦＳ；分析時間：５分間；注入容量：２０μＬ。それぞれの時間ポイントにおける累積フラックスおよび薬物浸透の累積パーセントを、下記の表１０に示すが、ここでそれぞれの値は独立した３つの測定の平均値である。
【０１２７】
【表９】
2005511794.tif 000012
【０１２８】
【表１０】
2005511794.tif 000013
【０１２９】
実施例８６
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝０．９２）
１ガロン（３．８Ｌ）のガラス瓶の中で、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（３６．４８ｇ）、エチルアセテート（１４８５ｇ）、イソオクチルアクリレート（７０４．７ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（４７３．８８ｇ）、および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．４３ｇ）を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を均等に分割して、６つの１クオート（０．９５Ｌ）の褐色ガラス瓶に入れた。これらの瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。２４時間目に瓶を回転式水浴から取り出し、開封して、再び１ガロン（３．８Ｌ）のガラス容器の中で合流させた。得られた溶液の固形分パーセントは４２．２％であった。インヘレント粘度は０．９２ｄＬ／ｇであった。
【０１３０】
実施例８７
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ビニルアセテート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（６２／１５／２０／３；ＩＶ＝０．７８）
１ガロン（３．８Ｌ）のガラス瓶の中で、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（３４．０２ｇ）、エチルアセテート（１５１９．０２ｇ）、メタノール（４４．２８ｇ）、イソオクチルアクリレート（７０３．０８ｇ）、ピロリドノエチルアクリレート（１７０．１ｇ）、ビニルアセテート（２２６．８ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．２６８ｇ）を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を均等に分割して、６つの１クオート（０．９５Ｌ）の褐色ガラス瓶に入れた。これらの瓶に窒素を２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５５℃にした回転式水浴中に２４時間入れておいた。２４時間目に瓶を回転式水浴から取り出し、開封して、再び１ガロン（３．８Ｌ）のガラス容器の中で合流させた。得られた溶液の固形分パーセントは３７．４％であった。インヘレント粘度は０．７８ｄＬ／ｇであった。
【０１３１】
実施例８８
フェンタニル（０．３７０３ｇ）をメタノール（２．９９３７ｇ）に添加し、混合してすべてのフェンタニルを溶解させた。この溶液に、コポリマー（３．０４４６ｇの乾燥させたイソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５８／３９／３；ＩＶ＝０．９２）、実施例８６）、メチルラウレート（１．５００５ｇ）、およびエチルアセテート（１２．００８９ｇ）を添加し、混合して均一なコーティング配合物を得た。このコーティング配合物を、剥離ライナー（ダウベルト（Ｄａｕｂｅｒｔ）１６４Ｐシリコーンコーテッド剥離ライナー）の上に、濡れ時厚みが２４ミル（６０９．６μｍ）になるように、ナイフコーティングした。このコーティングしたライナーを炉の中で１１０゜Ｆ（４３℃）で４分間、１８５゜Ｆ（８５℃）で２分間、そして２２５゜Ｆ（１０７℃）で２分間乾燥させた。得られたコーティングには、７．５パーセントのフェンタニルおよび３０．５パーセントのメチルラウレートが含まれていた。このコーティングしたライナーを、バッキング（スコッチパック（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ）（商標）１０１２ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能）の上に積層した。ヒト死体の皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。得られた結果を下の表１２に示す。
【０１３２】
実施例８９〜９３
実施例８８の一般的な方法を使用して、フェンタニルの量、柔軟化剤の量、柔軟化剤の種類、およびコポリマーを変化させた一連の経皮送達デバイスを調製した。フェンタニルの重量パーセント、柔軟化剤の重量パーセント、柔軟化剤の種類およびコポリマーの種類を、下の表１１に示す。それぞれの配合で１００重量パーセントまでのバランス量がコポリマーである。略号のＭＬおよびＩＰＭは、それぞれメチルラウレートおよびイソプロピルミリステートに対して使用したものである。ヒト死体の皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。得られた結果を下の表１２に示す。
【０１３３】
【表１１】
2005511794.tif 000014
【０１３４】
【表１２】
2005511794.tif 000015
【０１３５】
実施例９４〜９７
ＩＯＡ／ＰｙＥＡ（６０／４０）感圧接着剤コポリマーへの薬物の溶解性
ＩＯＡ／ＰｙＥＡ（６０／４０）感圧接着剤コポリマー中へのいくつかの薬物の溶解性を、以下に詳述する加速法を用いて測定した。ＩＯＡ感圧接着剤ホモポリマー中への薬物の溶解性を比較のために使用した。ＩＯＡ／ＰｙＥＡコポリマーおよびＩＯＡホモポリマーのいずれも、実施例１で調製したコポリマーのための調製と実質的に同じ方法を用いて調製した。
【０１３６】
加速薬物溶解性試験方法においては、薬物と感圧接着剤との混合物を、薬物濃度を広い範囲で変化させて作り、次いでそれらの混合物の表面に純品の薬物の結晶を植え付ける。もし結晶が時間（典型的には１週間）とともに成長するならば、その混合物は飽和濃度以上である。
【０１３７】
エチルアセテート中に感圧接着剤を含む溶液、および、たとえばエチルアセテートまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中に薬物を含む溶液、を個別のストック溶液として調製する。このストック溶液を使用して、薬物および感圧接着剤溶液の３ｇバッチを調製する。それぞれのストック溶液の必要量は、以下の式を用いて決める；
【数２】
2005511794.tif 000016
ここで：
Ｃは、溶媒除去後の感圧接着剤中の薬物の目的とする濃度であり；
ＣDSは、薬物ストック溶液中の薬物の濃度であり；
ＣPSは、ポリマーストック溶液中の感圧接着剤の濃度であり；
ＷDSは、薬物ストック溶液の重量（ｇ）であり；そして
ＷPSは、感圧接着剤ストック溶液の重量（ｇ）である。
【０１３８】
薬物ストック溶液および感圧接着剤ストック溶液の計算量をガラスバイアルの中で組み合わせる。このバイアルにキャップをして、振盪し均質な溶液とする。
【０１３９】
窒素雰囲気下（たとえば、グローブボックス内）で、薬物および感圧接着剤溶液のそれぞれの液滴を顕微鏡のスライドガラス上に落とし、乾燥させる。それぞれの元のスポットの上に溶液の追加のスポットを塗布して、スポットを覆う。この第２の塗布を乾燥させる。２〜３ミル（５１〜７６μｍ）の層ができるまで、塗布を繰り返えす。最後の塗布が済んだら、スライドガラスを窒素雰囲気下に少なくとも１０分間は静置しておく。
【０１４０】
このスライドガラスを窒素雰囲気から取り出し、ごく少量の乾燥させた結晶薬物をシードする。結晶シードの最初の様子を記録するために顕微鏡写真を撮る。定期的に（たとえば、毎日あるいは１週間ごとに）追加の顕微鏡写真を撮っていって、最初の写真と比較し、シード結晶の成長あるいはシード結晶の吸収が起きているかどうかを確かめる。
【０１４１】
それらの結果は通常、範囲の形で報告する。低い方の数値は、結晶成長が観察されない最高濃度を示す。高い方の値は、結晶成長が観察される最低濃度を示す。場合によっては、範囲を狭めて単一の数値にするために追加の実験を行ってもよい。
【０１４２】
この試験方法を使用して、純粋のＩＯＡ中およびＩＯＡ／ＰｙＥＡ（６０／４０）中の両方について、ブプレノルフィン、シプロヘプタジン、フェノバルビタールおよびテストステロンの溶解性を調べた。得られた結果を下の表１３に示す。
【０１４３】
【表１３】
2005511794.tif 000017
【０１４４】
実施例９８〜９９
不均一系システム内での薬物の感圧接着剤中への吸収を測定することによって、２種類のＰＳＡの中への薬物のレリセトロン（ｌｅｒｉｓｅｔｒｏｎ）の溶解性を測定した。レリセトロンをＨＢＳＳ緩衝液／エタノール（８５：１５（ｗ／ｗ））のレセプター溶液に、初期濃度が７．９４ｍｇ／１０ｍＬになるように溶解させた。このレセプター溶液へのレリセトロンの１００％飽和濃度は、９．９３ｍｇ／１０ｍＬである。決められた重量の感圧接着剤を１０ｍＬのレセプター溶液に加え、そのレセプター溶液を４時間攪拌した。４時間の攪拌の後、レセプター溶液中のレリセトロン濃度を、標準のＨＰＬＣ技術を用いて測定した。溶液中での最初のレリセトロンの量と最後のレリセトロンの量との差が、感圧接着剤に吸収された量だと考えられる。レセプター溶液と感圧接着剤との間の分配係数を計算することができる。したがって、感圧接着剤中へのレリセトロンの溶解性は、分配係数と先に調べたレセプター溶液中へのレリセトロンの溶解性とをベースにして求めることができる。
【０１４５】
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５９／３９／２）へのレリセトロンの溶解性は７％であった。イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（７３／２５／２）へのレリセトロンの溶解性は３％であった。対照の感圧接着剤である、イソオクチルアクリレート／Ｎ−ビニルピロリドン／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（７７／２０／３）の溶解性は１％未満であった。
【０１４６】
実施例１００〜１０３
ＰｙＥＡとＩＯＡとのコポリマーの調製
１２５ｇのガラス瓶に、イソオクチルアクリレート（ＩＯＡ）、ピロリドノエチルアクリレート（ＰｙＥＡ）、２，２’−アゾビス（２’メチル−ブチロニトリル）、エチルアセテート、およびメタノールを表１２に示した量で仕込んで、４種類のコポリマーを調製した。この内容物を、窒素を１リットル／分の流速で３５秒間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５７℃にした回転式水浴中に２４時間入れておき、実質的に完全に重合を行わせた。コポリマーは場合によっては、エチルアセテートおよびメチルアルコールを用いてさらに希釈した。固形分パーセントおよびインヘレント粘度を測定した結果を下の表１４に示す。
【０１４７】
【表１４】
2005511794.tif 000018
【０１４８】
実施例１０４〜１０７
２ｇのヨウ素および２．４ｇのヨウ化ナトリウムを、１０ｍＬのエタノールと混合してから、実施例１００〜１０３のＩＯＡ／ＰｙＥＡコポリマーに添加して、次の重量％で表される配合物を得た：２パーセントのヨウ素、２．４パーセントのヨウ化ナトリウムおよび９５．６パーセントのＩＯＡ／ＰｙＥＡコポリマー。
【０１４９】
この配合物を、シリコーンコート紙剥離ライナー（イリノイ州ベッドフォード・パーク（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）のレクサム・リリース（Ｒｅｘａｍ  Ｒｅｌｅａｓｅ）から、片面をポリエチレンでコーティングしその上にシリコーンをオーバーコーティングした完全漂白クラフト紙（６３＃１／００  ４Ｄ／０００）として入手可能なもの）の上に１８０μｍ（７ミル）のギャップを使用して、幅１５．２４ｃｍ（６インチ）および約１２２ｃｍ（４８インチ）にナイフコーティングをした。このライナーを、０．１２７ｍ／秒（ｍ／ｓ）〜０．２５４ｍ／ｓ（５〜１０インチ／秒）の速度でコーターに通した。コーティングした配合物は、環境温度で２分間蒸発させ、８７．８℃（１９０゜Ｆ）に予備加熱した排気付き対流炉の中に４分間置き、次いで環境温度にまで冷却させた。乾燥後の感圧接着剤コーティングの厚みは、２５．４μｍ〜５０．８μｍ（１〜２ミル）であった。
【０１５０】
こうしてコーティングした感圧接着剤を、０．１３８メガパスカル（Ｍｐａ）（２０ポンド／平方インチ）の圧力と５．０８〜２０．５４ｃｍ／分（２〜１０インチ／分）の速度で、ポリエーテル−ポリエステルフィルム（デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）のイー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー（Ｅ．Ｉ．  Ｄｕｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍａｐｎｙ）からハイトレル（ＨＹＴＲＥＬ、商標）ポリエステル・エラストマーとして入手可能なもの）と積層させてテープを調製した。このテープを密封バッグに入れて、４０キログレイ（ｋＧｙ）の照射量でガンマ線滅菌をした。
【０１５１】
先に述べた試験方法を用いて、完全殺菌までの時間、剥離粘着力および洗濯性を測定した。それらの試験の結果を下の表１５に示す。
【０１５２】
【表１５】
2005511794.tif 000019
【０１５３】
実施例１０８
イソオクチルアクリレート／ピロリドノエチルメタクリレート（６０／４０）
イソオクチルアクリレート（１２０ｇ）、ピロリドノエチルメタクリレート（８０ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（０．３ｇ）、エチルアセテート（１９４ｇ）、およびイソプロピルアルコール（６ｇ）を１リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を１リットル／分の流速で２分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、５５℃にした回転式水浴中に４０時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は４５．８％であった。エチルアセテート中０．２０ｇ／ｄＬで測定したインヘレント粘度は０．６２ｄＬ／ｇであった。
【０１５４】
本発明について、そのいくつかの実施態様を参照しながら説明してきた。ここまでの詳細な説明および実施例は、理解を明確にするためだけに提供されたものであって、それらから不必要な限定を考えるべきではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載された実施態様に各種の変更を加え得ることは、当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載された組成物および構造の詳細だけに限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。
【国際調査報告】
2005511794.tif 000020
2005511794.tif 000021
2005511794.tif 000022
2005511794.tif 000023