(57)【要約】本発明はオピオイドジアリールメチルピペラジン化合物とＮＳＡＩＤを含む組合せ医薬調製物に関係する。これらの化合物が逐次的または同時的に与えられるこのような調製物は、通常のオピオイド療法で観測される副作用を減少させながら疼痛の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と、式：
【化１】
2005532322.tif 000006
［式中：
Ｒ８はハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の構成成分で置換されたフェニルであり、Ｒ９は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルであり；
Ｒ３およびＲ５のうちの１つはメチルであり、もう一方とＲ４は共に水素であるか、または一方が水素であって、もう一方がメチルであり；Ｒ６は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビル、不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルまたはＣ２−Ｃ６メトキシアルキルである］
によるジアリールメチルピペラジンオピオイド鎮痛薬、または上記化合物の薬学的に許容し得るエーテル、エステルもしくは塩、または上記化合物の生理学的に機能性を有する誘導体とを含む、疼痛の治療において同時、別々、または逐次的に使用する組合せ調製物としての医薬調製物。
【請求項２】
式（Ｉ）による前記オピオイド化合物が：
【化２】
2005532322.tif 000007
であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤが本質的にケトロラックおよびインドメタシンから構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬調製物。
【請求項４】
式（Ｉ）による前記オピオイド薬と前記ＮＳＡＩＤとの重量比が約１：１から１：２００までであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の医薬調製物。
【請求項５】
上記重量比が約１：２から１：２０までであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬調製物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤと式（Ｉ）によるジアリールメチルピペラジンオピオイド鎮痛薬とを含む医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）による前記オピオイド化合物が：
【化３】
2005532322.tif 000008
であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に非鎮痛性医薬化合物を含むことを特徴とする、請求項６または７に記載の医薬組成物の製剤。
【請求項９】
更に薬学的に許容し得る担体を含むことを特徴とする、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と、式：
【化４】
2005532322.tif 000009
［式中：
Ｒ８はハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の構成成分で置換されたフェニルであり、Ｒ９は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルであり；
Ｒ３およびＲ５のうちの１つはメチルであり、もう一方とＲ４は共に水素であるか、または一方が水素であって、もう一方がメチルであり；Ｒ６は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビル、不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルまたはＣ２−Ｃ６メトキシアルキルである］
によるジアリールメチルピペラジンオピオイド鎮痛薬、または上記化合物の薬学的に許容し得るエーテル、エステルもしくは塩、または上記化合物の生理学的に機能性を有する誘導体との投与を含むことを特徴とする、疼痛を治療するための方法。
【請求項１１】
前記オピオイド化合物と前記ＮＳＡＩＤが同時的に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか一項による調製物が使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項６から９のいずれか一項による組成物が使用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は鎮痛薬の組合せ、より詳細にはオピオイド鎮痛薬と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）との組合せ技術分野に関係する。特に、本発明はオピオイドジアリールメチルピペラジン化合物とＮＳＡＩＤの組合せに関係する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド作用薬は、疼痛を軽減するため、人類の歴史を通じて使用されてきた。このグループにおける最も知られた化合物はモルヒネ、コデイン、ペチジン、メピリジン、トラマドール、スフェンタニルおよびフェンタニルである。これらの化合物は、疼痛治療、中でも術後性の疼痛を含めた外科的疼痛の治療、および終末的疾患を患っている患者の疼痛の軽減に尚も大量に使用されている。しかし、オピオイド鎮痛薬の使用はこれらの薬剤の副作用が妨げとなっており、このような副作用は呼吸機能低下、依存症（物理的なものと心理的なものの両方）、見当識障害、深い鎮静、筋硬直、尿閉、悪心、嘔吐および便秘を含む。オピオイド作用薬は、身体内におけるオピオイド受容体との相互作用を介してこれらの薬剤の効果を達成する。３つの主要なタイプのオピオイド受容体が同定されている：ミュー−（μ−）、デルタ−（δ−）およびカッパ−（κ−）受容体。モルヒネとモルヒネの類似体は、上述の副作用の発生に関わっていると思われるミュー−オピオイド受容体に対する選択性を有している。
【０００３】
最近、ミュー−オピオイド受容体とデルタ−オピオイド受容体の両方に高い親和性を持って結合し、特に痛覚消失に有用な一群のオピオイドジアリールメチルピペラジン化合物が開示された（欧州特許  ０  ７１１  ２８９号明細書）。これらのうちのある化合物は、更にカッパ−オピオイド受容体にも結合する。前臨床的証拠は、デルタ−受容体に付加的に結合する化合物を用いた場合には、上で検討されているオピオイド薬の副作用の重度が軽くなることを示唆している。
【０００４】
副作用の重大性のため、オピオイド薬の用量を低減するための方法として、オピオイド薬と他の鎮痛薬との組合せが研究されている。この件に関して考慮されてきた一群の鎮痛薬はプロスタグランジンシンターゼの阻害剤であり、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）とも呼ばれている。抗炎症作用に次いで、これらのＮＳＡＩＤｓは鎮痛作用も有しており、慢性関節リウマチ、頭痛、神経痛、月経障害、歯痛などにおける疼痛および炎症の治療または予防に使用されている。
【０００５】
科学文献において、ＮＳＡＩＤｓの並行投与によりオピオイド鎮痛薬の用量の低減が可能であると報じられている。Ｃａｔａｌｄｏ  Ｐ．Ａ．ら（Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．１７６：４３５−４３８、１９９３）、Ｐｉｃａｒｄ  Ｐ．ら（Ｐａｉｎ  ７３：４０１−４０６、１９９７）、Ｓｅｅ  Ｗ．Ａ．ら（Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５４：１４２９−１４３２、１９９５）および他の数名は、術後性疼痛の軽減におけるモルヒネとケトロラックトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ：トラドール）の組合せの効果を報じている。この組合せは、癌患者における疼痛治療にも有効であることが見出された（Ｊｏｉｓｈｙ  Ｓ．Ｋ．およびＷａｌｓｈ  Ｄ．、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇ．１６：３３４−３３９、１９９８）。Ｇｕｐｔａ  Ａ．ら（Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２４：２２５−２３０、１９９９）は、この同じ組合せが相乗的な鎮痛効果を持っていることを示唆しており、一方、Ｓｅｖａｒｉｎｏ  Ｆ．Ｂ．ら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ａｎｅｓｔｈ．４：２８５−２８８、１９９２）は、この組合せが相加効果を有していると結論付けている。
【０００６】
別の研究は、モルヒネとプロパセタモールの組合せが、モルヒネとケトロラックの組合せと同様に痛覚消失をもたらすのに効果的であることを見出した（Ｖａｒａｓｓｉ  Ｇ．ら、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．８８：６１１−６１６、１９９９）。モルヒネとＮＳＡＩＤの並行投与に加え、ケトロラックとオキシコドン（Ｐｏｐｐ  Ｊ．Ｅ．ら、Ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ  １４：８１６−８１９、１９９８）、ケトロラックとメピリジン（Ｃｏｒｄｅｌｌ  Ｗ．Ｈ．ら、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２８：１５１−１５８、１９９６）およびケトロラックとフェンタニル（Ｄｉｎｇ  Ｙ．ら、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．７７：２０５−２１０、１９９３）の組合せも効果的であると思われる。
【０００７】
相乗効果はトラマドールとイブプロフェンの組合せで報告されている（ＵＳ第５，５１６，８０３号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、先行技術は、ジアリールメチルピペラジンオピオイド化合物と別の鎮痛性化合物との組合せが、それぞれの副作用を低減するのに適しており、または、尚も充分な鎮痛効果を保持しながら、オピオイド化合物の用量を減少させるのに適していることを開示していない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、次の一般式：
【００１０】
【化５】
2005532322.tif 000002
［式中：
Ｒ８はハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の構成成分で置換されたフェニルであり、Ｒ９は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルであり；
Ｒ３およびＲ５のうちの１つはメチルであり、もう一方とＲ４は共に水素であるか、または一方が水素であって、もう一方がメチルであり；Ｒ６は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビル、不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルまたはＣ２−Ｃ６メトキシアルキルである］
によるオピオイドジアリールメチルピペラジン、または上述の化合物の薬学的に許容し得るエーテル、エステルもしくは塩、または上述の化合物の生理学的に機能性を有する誘導体と共にＮＳＡＩＤを投与することにより、相乗的な鎮痛効果が得られることを証明した。
【００１１】
本発明への言及において本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は直鎖、更には分枝鎖のアルキル基を包含すべく広く解釈することが意図されている。
【００１２】
本発明への言及において本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」という用語は、三重結合を含んでいてもよい炭素および水素原子のみを含む基であり、事実上環式または芳香族であってよい基を包含すべく意図されている。
【００１３】
「生理学的に機能性を有する誘導体」という用語は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル、エーテル、またはエステルもしくはエーテルの塩、または受容者に投与したときに前述の式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの化合物の活性な代謝産物もしくは残分を（直接的または間接的に）もたらすことができるあらゆる他の化合物を意味する。フェノール系のＣ１−Ｃ６アルキルエーテルは、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能性を有する誘導体の一つのサブクラスである。
【００１４】
式（Ｉ）の範囲内に含まれる一つのサブクラスの化合物は、式中のヒドロカルビル基Ｒ６またはＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）の範囲内に含まれる一つのサブクラスの化合物は、式中のＲ３およびＲ５が共にメチルであり、Ｒ４が水素である化合物である。
【００１６】
本発明の範囲内に含まれる一つの好適なサブクラスの化合物は、式中のＲ６が不飽和Ｃ３−Ｃ６ヒドロカルビルであり、好適にはアリルである化合物を含む。
【００１７】
最も好適なものは、次の式：
【００１８】
【化６】
2005532322.tif 000003
を有する化合物３−［（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（＝ＤＰＩ−３２９０、＝Ｏｒｇ４１７９３）である。同等に好適なものはＯｒｇ４１７９３の塩酸塩である（Ｏｒｇ４３２７３と呼ぶ）。
【００１９】
本発明の組成物および治療方法において、ＮＳＡＩＤ部分は単一のＮＳＡＩＤ、または１つもしくはそれ以上のＮＳＡＩＤｓの組合せのどちらであってもよい。従って、本明細書で使用する場合、ＮＳＡＩＤはこれらの可能性のすべてを含む。式（Ｉ）によるオピオイド薬とＮＳＡＩＤの比率は約１：１から１：２００までであり、より好適には約１：２から１：２０までである。
【００２０】
ＮＳＡＩＤと式（Ｉ）によるオピオイド薬は、（あらゆる順番で）逐次的に投与されてよく、または同時に投与されてもよい。また、両薬剤を様々な投与形態で投与することも可能であり、例えばいずれか一方または両方が静脈内ボーラスまたは注入による投与、筋肉内投与、経口投与、経皮的投与、直腸投与、舌下投与、エアロゾルによる投与などにより投与されてよい。
【００２１】
しかし、両薬剤を一つの調合形態で投与することが好適である。医薬担体との緊密な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合物の形態で式（Ｉ）によるオピオイド薬とＮＳＡＩＤ、および望ましい場合には他の医薬活性化合物を含むこれらの組合せは、通常の薬剤調合技術により調製することができる。担体は、例えば静脈内投与、経口投与または腸管外的投与などの投与にとって望ましい調製の形態に依存して、広範囲にわたる様々な形態をとることができる。また、本組成物はエアロゾルにより投与されてもよい。これらの組合せを経口用剤形で調製する場合、あらゆる通常の製剤用媒質を使用することができる。例えば、経口用液体調製物（懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤など）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用することができる。経口用固体調製物（例えば錠剤、粉末剤およびカプセル剤など）の場合には、担体、例えばデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤（バインダー）、崩壊剤などを使用することができる。投与しやすいことから、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用剤形を代表する。望ましい場合には、錠剤は標準的な技術により糖衣または腸溶剤皮が施されてよい。腸管外投与剤の場合には、担体は、例えば可溶性を高めるため、保存を目的として、または溶液を等張性にするため他の成分を含み得るが、通常、無菌水を含む。注射用懸濁剤も調製することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使用することができる。本発明に有用な特定の調合剤の例を欧州特許  ０  ７１１  ２８９号明細書に見出すことができる。
【００２２】
本発明によるＮＳＡＩＤｓは、非ステロイド系の薬剤であり、抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として作用することを特徴とする非オピオイド鎮痛薬である。このクラスの薬剤は当技術分野において広く知られており、例えばＧｏｏｄｍａｎ，Ｌ．およびＧｉｌｍａｎ  Ａ．（「治療薬における薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０）の第２６章を参照のこと。このクラスに含まれる広範囲の薬剤はサリチラート、例えばアスピリン；ピラゾロン誘導体、例えばフェニルブタゾン、オニフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、メタミゾール、フェナゾン、プロピフェナゾンおよびアパゾン；インドメタシン；スリンダック；フェナマート、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナム酸；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ：メロキシカム）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ：ピロキシカム）、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ：セレコキシブ）および４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：ロフェコキシブ）、アリール酢酸およびプロピオン酸化合物、例えば２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（一般名イブプロフェン）、アルファメチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸（一般名スプロフェン）、４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸（一般名オキサプロジン）、ｒａｃ−６−クロロ−アルファメチル−カルバゾール−２−酢酸（一般名カルプロフェン）、２−（３−フェニルオキシフェニル）−プロピオン酸、特に、この化合物のカルシウム塩二水和物（これらの化合物は一般的にフェノプロフェンおよびフェノプロフェンカルシウムと呼ばれている）；２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（一般名ナプロキセン）、４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−アルファ−メチルベンゼン酢酸（一般名インドプロフェン）；２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（一般名ケトプロフェン）；および２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（一般名フルルビプロフェン）ならびに１−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（一般名トルメチン）である。また、ナトリウム５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−酢酸二水和物（一般的にゾメピラックナトリウムと呼ばれている）；４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（一般名ピロキシカム）、テノキシカム、２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ���３−フェニルカルボン酸（一般名ジフルニサル）または１−イソプロピル−７−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノゾリノン（一般名プロクアゾン）、フェニル酢酸誘導体、例えばアルクロフェナック、ジクロフェナック、エトドラックおよび（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（一般名ケトロラックトロメタミン、トラドールは［−］Ｓおよび［＋］Ｒケトロラックトロメタミンのラセミ混合物である）；およびナブメトンを含むクラスの化合物もＮＳＡＩＤｓに含まれる。特に好適なものは、ケトロラックまたはインドメタシンである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の方法および組成物は疼痛の治療に適している。あらゆる鎮痛治療に適応するが、本発明の組成物は、術後性疼痛、腫瘍患者における疼痛、終末的患者における疼痛、麻酔、慢性疼痛（背痛、神経病性疼痛および関節炎を含む）、産科学的疼痛および月経困難症の治療など、通常、オピオイド薬が必要とされる重度の疼痛の治療または予防に極めて有用である。
【００２４】
しかし、ＮＳＡＩＤの並行投与によりオピオイド薬の用量を減らすことができるので、本発明の組合せを用いる疼痛の治療は、オピオイドの副作用のためにこれまでオピオイド薬療法の使用に適応していないようなケースにおいても必要とされる。このようなケースは軽度の痛み、急性疼痛、頭痛、脊髄痛、胃痛などである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
実験の説明
方法
一般的事項
ホルマリン肢試験は、損傷組織により発生した連続的な侵害刺激に対する行動による応答を評価する動物モデルである。マウスの１本の後肢へのホルマリン希釈溶液の注入は、この肢における炎症性応答を誘発し、相動的（ｐｈａｓｉｃ）に作用する高強度刺激を用いる急性試験（例えばホットプレート試験）に比べ、臨床的疼痛に対する一層正当なモデルを提供するものと確信される。マウスにおいて、注射された肢をなめる行動または咬む行動に掛けた時間を記録する方法は最も一般的な行動評価方法である。この試験は、例えばオピオイド、カンナビノイド作動薬および非ステロイド系抗炎症薬などの様々なクラスの鎮痛薬に感応する。
【００２６】
すべての実験は、ＵＫ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ  １９８６に従って実施された。実験は、Ｈａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Ｂｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）から入手したオスのマウス（Ｈｓｄ  Ｏｌａ：ＩＣＲ）で行った。受領時に実験動物をグループ分けし、１２時間の明状態／１２時間の暗状態サイクル下において一定温度（２１゜±１℃）で少なくとも５日間順応させた。マウスの尻尾にマークを付けた。本研究の最後にすべてのマウスをＣＯ２または頸部脱臼で安楽死させた。
【００２７】
行動試験方法
ホルマリン注射後のなめる行動を測定する方法
肢の足底面にホルマリンを皮下注射した後、これらの動物をガラスプレート上のＰｅｒｓｐｅｘ箱に入れた。一片の黒い厚紙を箱の上に載せた。この後、ガラスプレートの下に配置したビデオカメラ（Ｓｏｎｙ）を用いて、ホルマリン注射後の４５分間、マウスを記録した。６匹のマウスを同時に観測した。このビデオカメラはＰＣに接続されており、ビデオ画像はソフトウェアパッケージ（Ｓｔｕｄｉｏ  ＭＰ１０）を用いてＭＰＥＧファイルとして保存された。オフライン分析のため、後にこのＭＰＥＧファイルをＣＤに転送した。この後、行動評点プログラム（Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ）を用いて、マウスが注射された肢をなめる行動に掛けた時間を測定した。２つの時間ブロックを分析した：０−５分（フェーズ１）および２０−３０分（フェーズ２）。これら２つの時間的な期間は、ホルマリン注射後に典型的に生じる２つのフェーズのなめる行動を反映させるべく選択された。
【００２８】
薬剤
Ｏｒｇ４１７９３の塩酸塩（Ｏｒｇ４３２７３、バッチＢ）は、Ｏｒｇａｎｏｎから供給された固体粉末（ＭＷ＝５２４．０８）である。硫酸モルヒネ五水和物、固体粉末（ＭＷ＝７５８．９）、およびインドメタシン、固体粉末（ＭＷ  ３５７．８１）はＳｉｇｍａ、ＵＫから購入した。ケトロラックトロメトール（ＭＷ  ３７６．４）、溶液  １０ｍｇ／ｍｌはＲｏｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＵＫから購入した。Ｏｒｇ４１７９３の塩酸塩であるＯｒｇ４３２７３を、以後、Ｏｒｇ４１７９３と呼ぶ。
【００２９】
Ｏｒｇ４１７９３およびモルヒネは無菌生理食塩水中に溶解した。ケトロラックは無菌生理食塩水で希釈した。インドメタシンは脱イオン水中における０．１％炭酸ナトリウム中に溶解した。薬剤と賦形剤の調製物は試験の当日に作成した。
【００３０】
投与方法
すべての試験物質は尻尾の静脈を介して投与された。ＩＤ５０データの決定（以下の実験１）では、Ｏｒｇ４１７９３、モルヒネ、ケトロラックまたはインドメタシンがホルマリンの足底下注射の１５分前に静脈に投与された。物質の組合せを投与する実験（以下の実験２）では、Ｏｒｇ４１７９３、モルヒネまたは賦形剤の静注の直後にケトロラック、インドメタシンまたは賦形剤が静脈に投与された。試験の直前に実験動物の体重を計測し、すべての試験物質が５ｍｌ／ｋｇの用量で投与された。各実験動物は１回のみ使用された。
【００３１】
実験１：ＩＤ５０の決定
実験動物（各用量／薬剤に対してｎ＝６）は、左側後肢の足底面へのホルマリン注射（２０μｌ；３％）の１５分前に静脈に投与された増加用量のモルヒネ、ケトロラック、インドメタシン、Ｏｒｇ４１７９３の塩酸塩（Ｏｒｇ４３２７３）または賦形剤が与えられた。データは、２つの時間的な期間（０−５分および２０−３０分）のそれぞれに対して、ホルマリンが注入された肢をなめる行動に要した平均時間±ｓ．ｅ．ｍとしてプロットされ、このグループに対するＩＤ５０が算出された。第２フェーズのなめる行動に対するＩＤ５０を算出するため、試験薬治療後になめる行動に要した時間を、賦形剤で治療されたマウスでのなめる行動に要した時間の百分率として計算した。この後、非線型回帰適合法、底部および頂部をそれぞれ０および１００の定数としたＳ字状用量反応（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）を用いてＩＤ５０を算出した。
【００３２】
すべての試験化合物（Ｏｒｇ４１７９３、モルヒネ、ケトロラックおよびインドメタシン）が、フェーズ２におけるなめる行動の用量依存性の抑制をもたらした。各化合物に対してフェーズ２におけるなめる行動に対するＩＤ５０（即ち、ホルマリン注射の２０−３０分後；表１参照）を算出した。Ｏｒｇ４１７９３、モルヒネ、インドメタシン、およびケトロラックに対して算出されたＩＤ５０値は、それぞれ９２、８７０、３４０および７０μｇ／ｋｇであった。これらの値を実験２で使用した。
【００３３】
表１は、４種類の試験化合物のそれぞれに対する、ホルマリン肢試験における第２フェーズのなめる行動に対して算出されたＩＤ５０値および９５％信頼区間（ＣＩ）を示している。
【００３４】
【表１】
2005532322.tif 000004
【００３５】
実験２：アイソボログラフィー分析を用いる相互作用の研究
先述の如く、この実験では、第２フェーズのなめる行動に対して実験１で算出されたＩＤ５０値を用いた。次いで、単一薬剤のＩＤ５０値に基づく一定の用量比におけるＯｒｇ４１７９３またはモルヒネとインドメタシンまたはケトロラックのいずれかの並行投与（薬剤毎のＩＤ５０値の１／２、１／４、１／８および１／１６を用いる治療、用量／薬剤の組合せ毎にｎ＝６）後、用量反応曲線を得た。次いで、この混合の合計用量のＩＤ５０を前述の用量反応曲線から得た。
【００３６】
この後、Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックまたはインドメタシンとの間の相互作用の大きさを示す値を得るため、以下の式：
【００３７】
［（組合せにおける薬剤１のＩＤ５０用量）／（薬剤１単独のＩＤ５０）］＋［（組合せにおける薬剤２のＩＤ５０用量）／（薬剤２単独のＩＤ５０）］
【００３８】
［式中の薬剤１はＯｒｇ４１７９３またはモルヒネであり、薬剤２はケトロラックまたはインドメタシンである］を用いて、合計用量割合の値を算出した。１に近い値は相加相互作用を示し、１より大きい値は拮抗相互作用を意味し、１未満の値は相乗相互作用を示している。信頼区間（ＣＩｓ）が理論的相加ＩＤ５０の周りで対称でなかったため、ｔ−検定による有意差の試験はできなかった。それ故、これらの点の９５％信頼区間が重なり合わなかった場合に、ＩＤ５０値を相互に有意差がある（Ｐ＜０．０５）とみなした（Ｔａｌｌａｒｉｄａ  Ｒ．Ｊ．、Ｐａｉｎ、４９、９３−９７、１９９２およびＴａｌｌａｒｉｄａら、アイソボログラムを用いる薬剤−薬剤および部位−部位相互作用の統計解析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｓｉｔｅ−ｓｉｔｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍｓ）、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、４５、９４７−９６１、１９８９）。
【００３９】
これら４種類の組合せ（Ｏｒｇ４１７９３＋ケトロラック；Ｏｒｇ４１７９３＋インドメタシン；モルヒネ＋ケトロラック；モルヒネ＋インドメタシン）のすべてが、フェーズ２におけるなめる行動の用量依存性の抑制をもたらした。各組合せに対するＩＤ５０が表２に示されている。
【００４０】
Ｏｒｇ４１７９３とインドメタシンのアイソボログラフィー分析は、これら２つの化合物間の相乗相互作用を明らかにした（図１）。相加相互作用に対する理論的なＩＤ５０は、４６μｇ／ｋｇ（３０−７０μｇ／ｋｇ）のＯｒｇ４１７９３および１７０μｇ／ｋｇ（１０９−２６４．５μｇ／ｋｇ）のインドメタシンであった。しかし、Ｏｒｇ４１７９３およびインドメタシンの実験によるＩＤ５０は、それぞれ１１μｇ／ｋｇ（７−１６μｇ／ｋｇ）および４０μｇ／ｋｇ（２６−５８μｇ／ｋｇ）であり；信頼区間は重なり合っておらず、相乗相互作用を示していた。合計用量割合の値は０．２３であり、これも相乗相互作用を示していた（表２参照）。
【００４１】
同様に、Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックのアイソボログラフィー分析は、これら２つの化合物間の相乗相互作用を明らかにした（図１）。相加相互作用に対する理論的なＩＤ５０は、４６μｇ／ｋｇ（３０−７０μｇ／ｋｇ）のＯｒｇ４１７９３および３５μｇ／ｋｇ（２０−６７μｇ／ｋｇ）のケトロラックであった。しかし、Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックの実験によるＩＤ５０は、それぞれ６μｇ／ｋｇ（３−１６μｇ／ｋｇ）および５μｇ／ｋｇ（２−１２μｇ／ｋｇ）であり；信頼区間は重なり合っておらず、相乗相互作用を示していた。合計用量割合の値は０．１２であり、これも相乗相互作用を示していた（表２参照）。
【００４２】
これとは対照的に、モルヒネとインドメタシンのアイソボログラフィー分析（図２）は、これら２つの化合物間の相加相互作用を明らかにしたにすぎなかった。相加相互作用に対する理論的なＩＤ５０は、４３５μｇ／ｋｇ（２４８−７６１μｇ／ｋｇ）のモルヒネおよび１７０μｇ／ｋｇ（１０９−２６５μｇ／ｋｇ）のインドメタシンであった。しかし、モルヒネとインドメタシンの実験によるＩＤ５０は、それぞれ２９３μｇ／ｋｇ（１０７−７８３μｇ／ｋｇ）および１１５μｇ／ｋｇ（４２−３０６μｇ／ｋｇ）であり；信頼区間は重なり合っており、相加相互作用を示していた。合計用量割合の値は比較的１に近い値の０．６７であり、これも相加相互作用を示していた（表２参照）。
【００４３】
同様に、モルヒネとケトロラックのアイソボログラフィー分析（図２）は、これら２つの化合物間の相加相互作用を明らかにした。相加相互作用に対する理論的なＩＤ５０は、４３５μｇ／ｋｇ（２４８−７６１μｇ／ｋｇ）のモルヒネおよび３５μｇ／ｋｇ（２０−６７μｇ／ｋｇ）のケトロラックであった。モルヒネとケトロラックの実験によるＩＤ５０は、それぞれ３９１μｇ／ｋｇ（２０９−５０４μｇ／ｋｇ）および３２μｇ／ｋｇ（１７−５９μｇ／ｋｇ）であり；信頼区間は重なり合っており、相加相互作用を示していた。合計用量割合の値は０．９１であり、これも相加相互作用を示していた（表２参照）。
【００４４】
この研究から得られたデータは、ケトロラックおよびインドメタシンが共にオピオイド倹約性であり、ホルマリン肢試験の第２フェーズのなめる行動における抗痛覚性を引き出すのに必要なモルヒネまたはＯｒｇ４１７９３の量を低減することを示している。これら２種類のオピオイド間の相違は、Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックまたはインドメタシンとの間の相互作用が相乗的であったのに対し、一方のモルヒネとケトロラックまたはインドメタシンとの間の相互作用は相加的であったことである。
【００４５】
表２は、薬剤投与の４種類の組合せ、Ｏｒｇ４１７９３とケトロラック、Ｏｒｇ４１７９３とインドメタシン、モルヒネとケトロラックおよびモルヒネとインドメタシンのそれぞれに対する、ホルマリン肢試験における第２フェーズのなめる行動を対象とした、理論的なＩＤ５０値と実験によるＩＤ５０値および９５％信頼区間を示している。また、この表は合計用量割合も示しており、１に近い合計用量割合の値は相加相互作用を示し、１より大きい値は拮抗相互作用を意味し、１未満の値は相乗相互作用を示している。
【００４６】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】グラフは、「Ａ」Ｏｒｇ４１７９３とインドメタシンおよび「Ｃ」Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックの実験１において算出されたＩＤ５０の種々の割合の組合せ投与後、ホルマリン注射をしてから２０−３０分の期間（フェーズ２）におけるなめる行動に要した時間への影響を示している。右側は、「Ｂ」Ｏｒｇ４１７９３とインドメタシンおよび「Ｄ」Ｏｒｇ４１７９３とケトロラックがフェーズ２におけるなめる行動に及ぼす相互作用を示すアイソボログラムである。各薬剤（○）のＩＤ５０値がＸ軸およびＹ軸にプロットされている。両点を結ぶ線は相加性の理論的な線である。固定用量比（●）の実験によるＩＤ５０値はアイソボログラムにおける個々の相加点（■）の有意に下側に見られる；信頼区間は重なり合わず、相乗相互作用を示している。ＩＤ５０のＯｒｇ４１７９３（水平方向）とケトロラックまたはインドメタシン（垂直方向）成分に対する９５％信頼区間が実験による相加ＩＤ５０点に対して示されている。理論的な相加ＩＤ５０点と９５％信頼区間（ＣＩ）は各薬剤のＩＤ５０値およびＣＩｓから算出される。
【図２】グラフは、「Ａ」モルヒネとインドメタシンおよび「Ｃ」モルヒネとケトロラックの実験１において算出されたＩＤ５０の種々の割合の組合せ投与後、ホルマリン注射をしてから２０−３０分の期間（フェーズ２）におけるなめる行動に要した時間への影響を示している。右側は、「Ｂ」モルヒネとインドメタシンおよび「Ｄ」モルヒネとケトロラックがフェーズ２中のなめる行動に及ぼす相互作用を示すアイソボログラムである。各薬剤（○）のＩＤ５０値がＸ軸およびＹ軸にプロットされている。両点を結ぶ線は相加性の理論的な線である。固定用量比（●）の実験によるＩＤ５０値はアイソボログラムにおける相加点（■）上に殆ど重なって見られる；信頼区間は重なっており、相加相互作用を示している。ＩＤ５０のモルヒネ（水平方向）とケトロラックまたはインドメタシン（垂直方向）成分に対する９５％信頼区間が実験による相加ＩＤ５０点に対して示されている。理論的な相加ＩＤ５０点と９５％信頼区間（ＣＩ）は各薬剤のＩＤ５０値およびＣＩｓから算出される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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