(57)【要約】本発明は、疼痛および／または炎症が顕著である状態または疾患を治療するためのＶＲ−１アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物；それらの医薬適合性の塩およびＮ−酸化物（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは１つ以上がＮであるという条件でＣもしくはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は単純な置換基であり、ｎは０から３であり、かつｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルもしくは融合カルボシクリル基である）；医薬の製造へのその使用、それらを含有する医薬組成物およびそれらを用いる治療方法を提供する。    【化１４】2005526798.tif 000016
2005526798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526798.tif 000015
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、１つ以上がＮであるという条件で、各々ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、エステル化カルボキシ、（ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよびエステル化カルボキシから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルキル、または（ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよびエステル化カルボキシから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々の出現時に、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６並びにそれらが結合する炭素原子は一緒に３から６炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々の出現時に、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８並びにそれらが結合する窒素原子は一緒に、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換されている、４から７環原子のヘテロ脂環式環を形成し、該環は前記環原子の１つとして酸素もしくはイオウ原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲａ部分の一部となる第２窒素原子を場合により含むことができ、ここで、ＲａはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｘは酸素もしくはイオウ原子または基＝ＮＣＮであり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたは融合カルボシクリル基であり；並びに
ｎは０または１から３の整数のいずれかである）
の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩、Ｎ−酸化物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが窒素であり、かつＡ、ＤおよびＥが炭素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが非置換フェニルもしくはナフチル並びに（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、ピラゾリル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている）フェニルもしくはナフチルから選択されるアリール基；またはピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、非置換ヘテロアリールまたは（Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）フェニルから選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されているヘテロアリール基；または非置換であるか、もしくはフェニル環で置換されているＣ５−７シクロアルキル基であるカルボシクリル基；またはフェニル環に融合するＣ５−７シクロアルキル基である融合カルボシクリル基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−４アルキルもしくはフェニル基を表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−酸化物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
ヒトまたは動物身体の治療による処置方法に用いるための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項９】
疼痛および／または炎症が顕著である疾患および状態を治療するための医薬の製造に用いるための、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−酸化物の使用。
【請求項１０】
疼痛および／または炎症が顕著である疾患または状態を患う被験体の治療方法であって、該被験体に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−酸化物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物として、特に、疼痛およびバニロイド−１受容体（ＶＲ−１）の機能の修飾によって緩和される他の状態の治療において有用である、ヘテロ芳香族尿素並びにそれらの医薬適合性の塩およびプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシの薬理学的に活性の成分は、しばしば、フェノール性アミドカプサイシンであるものと認識されている。カプサイシンの粘膜への適用は、または皮内に注射したときは、ヒトにおいて激しい火傷様の疼痛を生じる。鎮痛剤としてのカプサイシンの局所投与の有益効果も十分に証明されている。しかしながら、カプサイシンに対するこれらの応答に介在する基本的な分子薬理学の理解の発展はより最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれるカプサイシンの受容体はＣａｔｅｒｉｎａおよびその同僚によってＵＣＳＦで１９９７年にクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織および脊髄を神経支配する感覚神経で見出されるカチオンチャンネルである。ＶＲ１の活性化は感覚線維において活動電位を誘起し、これが最終的に疼痛の感覚を生じる。重要なことには、ＶＲ１受容体はカプサイシンだけではなく酸性ｐＨおよび侵害熱刺激によっても活性化され、したがって、有痛性刺激の多様式集積装置であるものと思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プロトタイプＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンである（Ｗａｌｐｏｌｅら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）。これはＶＲ１に対するマイクロモル親和性を有するだけであり、その作用は非特異的である。マイクロモル以下のアンタゴニストの新規シリーズも近年報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はイン・ビボ効力の証拠を提示していない。より親和性の高いアンタゴニストが「超強力」アゴニストであるレシニフェラトキシンから誘導されている。ヨード・レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌら．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）はＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口医薬に適する特性を有していない。この最後は、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚによって記載されるマイクロモル・ペプトイド・アンタゴニストにも当てはまる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）。もっとも最近の国際（ＰＣＴ）特許公報ＷＯ  ０２／０８２２１はＶＲ１アンタゴニストの新規シリーズを記載しており、これは多くの動物モデルにおいて効力を示すものと述べられている。我々は、ここで、ＶＲ１修飾因子の別の新規シリーズを説明する。これらは主としてＶＲ１アンタゴニストを含むが、ＶＲ１部分的アンタゴニストおよびＶＲ１部分的アゴニストを包含する。そのような化合物は疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。
【０００５】
構造的に関連する化合物がＥＰ−Ａ−０４１８０７１、ＷＯ−Ａ−９１０４０２７、ＷＯ−Ａ−９３２４４５８、ＵＳ−Ａ−５５９６００１およびＵＳ−Ａ−５３６２８１８（これらは全てＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．の名義である）、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．名義のＷＯ−Ａ−００６４８８８およびＷＯ−Ａ−００６４８７６並びにＴｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ名義のＷＯ−Ａ−９４０６２８０に開示されている。開示されている化合物のいずれも疼痛を治療するためのものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化２】
2005526798.tif 000003
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、１つ以上がＮであるという条件で、各々ＣもしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、エステル化カルボキシ、（ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよびエステル化カルボキシから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルキル、または（ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよびエステル化カルボキシから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々の出現時に、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６並びにそれらが結合する炭素原子は一緒に３から６炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々の出現時に、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８並びにそれらが結合する窒素原子は一緒に、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換されている、４から７環原子のヘテロ脂環式環を形成し、該環は前記環原子の１つとして酸素もしくはイオウ原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、またはＮＨもしくはＮＲａ部分の一部となる第２窒素原子を場合により含むことができ、ここで、ＲａはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｘは酸素もしくはイオウ原子または基＝ＮＣＮであり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたは融合カルボシクリル基であり；並びに
ｎは０または１から３の整数のいずれかである）
またはそれらの医薬適合性の塩、Ｎ−酸化物もしくはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
Ｒ１は、好ましい実施態様として、存在しなくてもよく、または１つもしくは２つのＲ１基が存在していてもよい。したがって、Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ、例えば、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立に選択される。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される基であるものである。
【００１０】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素もしくはハロゲン原子、特に水素もしくはフッ素原子、とりわけ水素原子であるものである。
【００１１】
Ｒ１が水素以外である場合、好ましくは、存在するＲ１置換基はただ１つである。
【００１２】
一般には、Ｒ２は存在しないか、または１つもしくは２つのＲ２基が存在する。したがって、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキルから独立に選択される。より好ましくは、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルおよびアミノＣ１−３アルキルから独立に選択される。Ｒ２は、特に、メトキシ、メチル、エチル、塩素、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシメチルおよびアミノエチルから独立に選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８で置換されているＣ１−６アルキル、およびＮＲ７Ｒ８で置換されているＣ１−６アルコキシから選択される基であるものであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、好ましくは、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ７Ｒ８から選択される基であるものであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、好ましくは、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表す。
【００１５】
とりわけ、Ｒ２は、好ましくは、水素もしくは塩素原子、またはメチル、メトキシおよびジメチルアミノから選択される基を表す。最も好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
【００１６】
Ｒ２が水素以外である場合、好ましくは、存在するＲ２置換基はただ１つである。
【００１７】
したがって、本発明の範囲に含まれるキノリン、イソキノリンおよびシンノリン部分には、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、２−オキシドイソキノリン−５−イル、３−メトキシイソキノリン−８−イル、シンノリン−５−イル、３−メチルイソキノリン−５−イル、ｌ−クロロイソキノリン−５−イル、１−ジメチルアミノイソキノリン−５−イル、３−メチルイソキノリン−８−イル、３−クロロイソキノリン−５−イル、３−メチルシンノリン−５−イル、８−フルオロイソキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル、３−トリフルオロメチルイソキノリン−５−イル、１−クロロ−３−エチルイソキノリン−５−イル、１−メチルイソキノリン−５−イル、６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル、７−トリフルオロメチル−３−メチルイソキノリン−５−イル、３−メチル−８−フルオロイソキノリン−５−イル、３−メチル−６−フルオロイソキノリン−５−イル、７−メトキシイソキノリン−５−イル、１，３−ジメチルイソキノリン−５−イル、３−メチル−７−クロロイソキノリン−５−イル、７−クロロイソキノリン−５−イル、６−フルオロイソキノリン−５−イル、７−フルオロイソキノリン−５−イル、４−メチルイソキノリン−５−イル、８−トリフルオロメチルイソキノリン−５−イル、６−トリフルオロメチルイソキノリン−５−イル、７−トリフルオロメチルイソキノリン−５−イル、１−メチル−６−フルオロイソキノリン−５−イル、１−クロロイソキノリン−５−イル、１−メトキシカルボニルイソキノリン−５−イル、１−カルボキシイソキノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、１−ヒドロキシメチルイソキノリン−５−イル、３−メトキシカルボニルイソキノリン−５−イル、３−カルボキシイソキノリン−５−イル、３−ジメチルアミノイソキノリン−５−イル、３−（２−アミノエチル）イソキノリン−５−イルおよび８−メトキシイソキノリン−５−イルが含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキル基、特に、水素原子またはメチル基、とりわけ、水素原子であるものである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のさらなるより好ましいクラスは、Ｒ４が水素原子またはＣ１−４アルキル基、特に、水素原子またはメチル基、とりわけ、水素原子であるものである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル、（ヒドロキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ＮＲ７Ｒ８およびヘテロシクリルから選択される基で置換されている）Ｃ１−６アルキル、もしくはアリール基から選択される基を表すものである。
【００２１】
とりわけ、式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−４アルキルもしくはフェニル基、特に、水素原子またはメチル基、とりわけ、水素原子であるものである。
【００２２】
したがって、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−は、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）−を表し得る。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｘが酸素原子であるものである。Ｘはイオウまたは酸素であり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｙが非置換フェニルもしくはナフチル並びに（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、ピラゾリル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている）フェニルもしくはナフチルから選択されるアリール基；またはピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、非置換ヘテロアリールまたは（Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）フェニルから選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されているヘテロアリール基；または非置換であるか、もしくはフェニル環で置換されているＣ５−７シクロアルキル基であるカルボシクリル基；またはフェニル環に融合するＣ５−７シクロアルキル基である融合カルボシクリル基であるものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のさらなるより好ましいクラスは、Ｙが非置換フェニルおよび（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルおよびピラゾリルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている）フェニルから選択されるアリール基；またはピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルから選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されているヘテロアリール基；または非置換であるか、もしくはフェニル環で置換されているＣ５−７シクロアルキルであるカルボシクリル基；またはフェニル環に融合したＣ５−７シクロアルキル基である融合カルボシクリル基であるものである。
【００２６】
したがって、Ｙはフェニル、ビフェン−４−イル、ビフェン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、４−クロロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、４−フェニルシクロヘキシル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−７−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル、４−ｔｅｒｔブチルピリジン−６−イル、２−ｔｅｒｔブチルピリジン−５−イル、２−ｔｅｒｔブチルピリジン−４−イル、２−ｔｅｒｔブチルピリジン−６−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−（ピラゾル−１−イル）フェニル、４−（ピラゾル−１−イル）フェニル、２−フェニルチアゾル−５−イル、２−（チオフェン−２−イル）チアゾル−３−イル、３−フェニルチアゾル−２−イル、５−フェニルイソキサゾル−３−イル、３−フェニルイソキサゾル−５−イル、３−フェニルオキサジアゾル−５−イル、２−ベンジルチアゾル−４−イル、１−（２−メチルフェニル）ピラゾル−４−イル、シクロヘキシル、ナフタレン−２−イル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、４−メチルカルボニルフェニル、イソキノリン−６−イル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニルおよび２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルであり得る。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの１つが窒素原子であり、かつ他の３つのが炭素原子であるか、またはＡおよびＢが窒素原子であり、かつＤおよびＥが炭素原子であるものである。
【００２８】
基Ｒ２がＡ、Ｂ、ＤおよびＥで表される利用可能な炭素原子のいずれにも結合することは理解される。
【００２９】
存在するのであれば、Ｒ７は、好ましくは、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は、好ましくは、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基であり、または基ＮＲ７Ｒ８はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたは（ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルキルによって窒素原子で置換されている）ピペラジニル基から選択されるヘテロ脂環式環を表す。より好ましくは、基ＮＲ７Ｒ８は−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される基、とりわけ、−Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
【００３０】
本発明の化合物の好ましいクラスの１つは式（Ｉａ）のもの並びにそれらの医薬適合性の塩、Ｎ−酸化物およびプロドラッグである：
【００３１】
【化３】
2005526798.tif 000004
【００３２】
式（Ｉａ）を参照して、好ましくは、Ｅは炭素原子である。Ｅが炭素原子であり、Ａ、ＢおよびＤのうちの１つが窒素原子で、かつ他のものが炭素原子であるか、またはＡおよびＢが窒素原子であり、かつＤおよびＥが炭素原子である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００３３】
本発明の化合物の別の好ましいクラスは、式（Ｉｂ）のもの並びにそれらの医薬適合性の塩、Ｎ−酸化物およびプロドラッグである：
【００３４】
【化４】
2005526798.tif 000005
【００３５】
式（Ｉｂ）を参照して、好ましくは、Ｅは炭素原子である。Ｅが炭素原子であり、Ａ、ＢおよびＤのうちの１つが窒素原子で、かつ他のものが炭素原子であるか、またはＡおよびＢが窒素原子であり、かつＤおよびＥが炭素原子である式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。式（Ｉｂ）の化合物を参照して、好ましくは、Ａは窒素原子であり、かつＢ、ＤおよびＥは炭素原子である。
【００３６】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）またはいかなる置換基においても、いずれの変数であっても２つ以上現れるとき、各々の出現時のその定義は全ての他の出現時のその定義とは無関係である。
【００３７】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語はその基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
ここで用いられる場合、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上（特に１から３個、とりわけ１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのはヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、とりわけ、ＣＨ２ＯＨである。
【００３９】
ここで用いられる場合、「ハロＣ１−６アルキル」および「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１個以上（特に、１から３個）の水素原子がハロゲン原子、特に、フッ素または塩素原子で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいものはフルオロＣ１−６アルキルおよびフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１−３アルキルおよびフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３、とりわけ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４０】
ここで言及されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し得る。適切なＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基には、例えば、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００４１】
同様に、ここで言及されるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシを表し得る。
【００４２】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語はその基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが含まれる。適切なアルキニル基はアセチレンまたはプロパルギルである。
【００４３】
ここで用いられる場合、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。もっとも適切なハロゲンはフッ素および塩素であり、他に述べられていない場合、フッ素が好ましい。
【００４４】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「カルボキシ」という用語はＣＯ２Ｈを表す。
【００４５】
ここで用いられる場合、「エステル化カルボキシ」という用語は、それらの酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合し、それによりＣ１−６アルコキシカルボニルまたはハロＣ１−６アルコキシカルボニル基を形成するＣ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシ基を表す。そのようなエステル化カルボキシ基の適切な例には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００４６】
ここで用いられる場合、「アシルオキシ」という用語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）に結合し、それによりカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して酸素原子に結合するＣ１−６アルコイルまたはハロＣ１−６アルカノイル基を形成するＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル基を表す。そのようなエステル化カルボキシ基の適切な例には、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシおよびトリフルオロアセトキシが含まれる。
【００４７】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アリール」という用語は芳香族基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味し、ここで、該フェニル、ビフェニルまたはナフチル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、またはフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくは（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）ピリジルから選択されるヘテロ芳香族基から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの基で場合により置換されていてもよい（ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルもしくはフルオロＣ１−４アルキルを表すか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンを形成し、かつｍは１もしくは２である）。
【００４８】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「アリール」という用語は芳香族基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味し、ここで、該フェニル、ビフェニルまたはナフチル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、またはフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくは（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）ピリジルから選択されるヘテロ芳香族基から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの基で場合により置換されていてもよい（ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルもしくはフルオロＣ１−４アルキルを表し、かつｍは１もしくは２である）。
【００４９】
好ましくは、該フェニル、ビフェニルまたはナフチル基は１つもしくは２つの置換基、特に、０または１つで場合により置換されている。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル（特に、メチルもしくはｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特に、メトキシ）、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが含まれる。
【００５０】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の窒素原子もしくは酸素原子もしくはイオウ原子またはそれらの組合せを含む５もしくは６員の単環式へテロ芳香族基、あるいは１から４個の窒素原子もしくは酸素原子もしくはイオウ原子またはそれらの組合せを含む８から１０員の二環式へテロ芳香族基を意味する。適切な例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびシノリニルが含まれ、ここで、該ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）フェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、またはフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくは（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）ピリジルから選択されるさらなるヘテロ芳香族基から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの基で場合により置換されていてもよい（ここで、Ｒｂ、Ｒｃおよびｍは前に定義される通りである）。
【００５１】
好ましくは、該ヘテロ芳香族基は１つもしくは２つの置換基、特に、０もしくは１つで場合により置換されている。特に好ましい置換基には、Ｃ１−４アルキル（特に、メチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特に、メトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、（ハロゲン（特に、フッ素）およびＣ１−４アルキル（特に、メチル）で置換されている）フェニル、ベンジル、またはチエニルが含まれる。
【００５２】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「カルボシクリル」という用語は３から７員のシクロアルキル基、例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味し、ここで、該シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）フェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＮＲｂＮｃ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、またはフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくは（ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されている）ピリジルから選択されるヘテロ芳香族基から独立に選択される１つ、２つもしくは３つの基で場合により置換されていてもよい（ここで、Ｒｂ、Ｒｃおよびｍは前に定義される通りである）。
【００５３】
好ましくは、該カルボシクリル基は１つもしくは２つの置換基、特に、０もしくは１つで場合により置換されている。特に好ましい置換基はフェニルである。
【００５４】
ここで用いられる場合、基または基の一部としての「融合カルボシクリル」という用語は３から７員のシクロアルキル基、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味し、ここで、該シクロアルキル基はここで定義されるアリールまたはヘテロアリール基に融合する。好ましくは、該融合カルボシクリル基は、シクロアルキル基の炭素原子を介してその分子の残部に結合する。好ましくは、該シクロアルキル基はフェニルまたはピリジル環に融合し、ここで、該フェニル環はハロゲン（特に、フッ素）およびフルオロＣ１−４アルキル（特に、トリフルオロメチル）、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選択される基で場合により置換され、該ピリジル環はハロゲン（特に、フッ素）およびフルオロＣ１−４アルキル（特に、トリフルオロメチル）から選択される基で場合により置換される。好ましくは、該シクロアルキル基はフェニル環に融合する。
【００５５】
本発明の格別の化合物には以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｆ−ブチルベンジル）−Ｎ’−キノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（３−ｔｅｒｆ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素；
Ｎ−（２−オキシドイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−イルメチル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イルメチル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロピル｝尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−５−イル）メチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［２−（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）メチル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）メチル］尿素；
Ｎ−（８−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素；
Ｎ−（１，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル］尿素；
Ｎ−［（２−ベンジル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−（３−メトキシイソキノリン−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−シンノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−シンノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオ尿素；
Ｎ−イソキノリン−６−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−６−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−シンノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］尿素；
Ｎ−（１−クロロ−３−エチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−［キノリン−６−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−［（＋／−）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素；
Ｎ−（１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ジメチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−クロロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（８−フルオロ−３−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−シアノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−カルボキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−カルボキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−（２−アミノエチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−Ｎ’−ジイソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝尿素；
エチル３−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパノエート；
３−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパン酸；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］尿素；および
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
またはそれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−酸化物。
【００５６】
本発明のさらなる側面においては、式（Ｉ）の化合物を医薬適合性の塩、特に、酸付加塩の形態で調製することができる。
【００５７】
医療において用いるため、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が本発明の化合物またはそれらの非毒性の医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を医薬適合性の塩、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分を担持する四級アンモニウム塩も含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持するとき、それらの適切な医薬適合性の塩には金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれ得る。
【００５８】
これらの塩は通常の手段によって、例えば、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を１当量以上の適切な酸と、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中で、または真空中もしくは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で反応させることにより、あるいは適切なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することなどにより形成することができる。
【００５９】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物もその範囲内に含む。一般には、そのようなＮ−酸化物はあらゆる利用可能な窒素原子で、好ましくは、それらが窒素原子を表す場合、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥのいずれか１つで形成することができる。Ｎ−酸化物は通常の手段、例えば、式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下においてオキソンと反応させることなどによって形成することができる。
【００６０】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで式（Ｉ）の所定化合物に容易に変換可能である式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９５に記載されている。
【００６１】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、かつ親薬物分子を上回る改善された送達特性を有する、生物学的活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であり得る。イン・ビボでの変換は、例えば、幾つかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受的官能性の還元もしくは酸化の結果であり得る。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に含む。
【００６３】
本発明による化合物は１つ以上の不斉中心を有することができ、したがって、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の両者として存在し得る。そのような異性体およびそれらの混合物の全てが本発明の範囲内に包含されることは理解される。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在することもでき、本発明は混合物および分離した個々の互変異性体の両者をその範囲内に含む。
【００６４】
ここに列挙される様々な置換基の好ましい定義は単独で採用することも組み合わせて採用することもでき、他に述べられない限り、本発明の化合物の一般式に加えて式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）によって表される化合物の好ましいクラスに適用できることは理解される。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）の１種類以上の化合物を医薬適合性の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物をさらに提供する。
【００６６】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、くも膜下腔内、鼻内、舌下、直腸もしくは局所投与用、または吸入もしくはガス注入による投与用の単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入装置、座剤、クリームもしくはゲルである。経口用組成物、例えば、錠剤、ピル、カプセルまたはウェハースが特に好ましい。錠剤のような前記組成物を調製するには、主活性成分を医薬担体、例えば、通常の錠剤化成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合し、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩均一混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と呼ぶとき、それが意味するところは、活性成分が組成物全体に均一に分散し、それ故にその組成物を等しく有効な単位投与形態、例えば、錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることである。次に、この固体予備配合組成物を、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位投与形態に細分する。好ましい単位投与形態は１から５００ｍｇ、例えば、１、５、１０、２５、５０、１００、３００または５００ｍｇの活性成分を含有する。この新規組成物の錠剤またはピルをコートまたは他の方法で配合し、長期作用の利点をもたらす投与形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投与および外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。これらの２成分は、胃内での崩壊に抗する役目を果たし、かつ内部成分を無傷のまま十二指腸内に通過させるか、または放出を遅延させる腸溶膜によって分離することができる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料には幾つかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００６７】
本発明の新規組成物を組み込むことができる、経口もしくは注射による投与のための液体形態には、水溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはラッカセイ油を用いた香味付けされたエマルジョンの他に、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適切な分散または懸濁剤には合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【００６８】
有痛性状態、例えば、以下に列挙されるものの治療において、適切な投与レベルは毎日約１．０ｍｇから１５ｇ、好ましくは、毎日約５．０ｍｇから５ｇ、特に、毎日約２０ｍｇから２ｇである。これらの化合物は毎日１から４回の投薬計画で投与することができる。
【００６９】
いずれの治療においても、用いるのに必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は選択される化合物または組成物だけではなく投与経路、治療している状態の性質、並びに患者の年齢および状態に従って変化し、最終的には付き添い医師が決断することは理解される。
【００７０】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物身体の治療において用いるための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。好ましくは、該治療はＶＲ１受容体の調節（好ましくは、拮抗）による治療に感受性の状態のためのものである。
【００７１】
本発明の化合物は、慢性および急性の疼痛状態を含めて、疼痛および／または炎症が顕著である疾患および状態の予防または治療において有用である。そのような状態には、関節リウマチ；骨関節炎；術後の疼痛；特に外傷後の、筋骨格の疼痛；脊髄の疼痛；筋筋膜疼痛症候群；片頭痛、急性もしくは慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎の傷み、および上顎洞の疼痛を含む頭痛；耳の疼痛；会陰切開の疼痛；火傷、特に、それに伴う一次痛覚過敏；深部および内臓の疼痛、例えば、心臓の疼痛、筋肉痛、眼の疼痛、口顔の疼痛、例えば、歯痛、腹部の疼痛、婦人科の疼痛、例えば、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛および分娩の疼痛；神経および根の損傷に関連する疼痛、例えば、末梢神経障害に関連する疼痛、例えば、神経エントラップメントおよび腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、異常な顔の疼痛、神経根損傷、およびクモ膜炎；掻痒症、血液透析による痒み、および接触皮膚炎を含む掻痒状態；カプサイシンおよび関連刺激物質、例えば、催涙ガス、トウガラシおよびペッパースプレーへの（例えば、摂取、吸入、またはアイコンタクトによる）粘膜の露出による疼痛（それに加えて、気管支収縮および炎症）；神経障害性の疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害および疱疹後神経痛；「非疼痛性」神経障害；複合局所疼痛症候群；しばしば癌性疼痛と呼ばれる、カルチノーマに関連する疼痛；中枢神経系の疼痛、例えば、脊髄または脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛および強直性脊椎炎；痛風；傷跡の疼痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱利尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；並びに免疫不全障害が含まれる。
【００７２】
したがって、さらなる側面によると、本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって緩和することができる生理学的障害を治療または予防するための医薬の製造において用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって緩和することができる生理学的障害を治療または予防するための方法であって、それらを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００７４】
さらなる、もしくは代わりの側面によると、本発明は、疼痛および／または炎症が顕著である疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造において用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
本発明は、疼痛および／または炎症が顕著である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、それらを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００７６】
本発明のさらなる側面によると、前記状態のいずれもが本発明による化合物およびその特定の状態の治療に適する１種類以上の他の薬理学的に活性の薬剤の組合せで治療することが望ましいものであり得る。式（Ｉ）の化合物および他の薬理学的に活性の薬剤（１種類もしくは複数種類）は同時に、連続的に、または組み合わせて患者に投与することができる。したがって、例えば、疼痛および／または炎症の治療または予防のため、本発明の化合物を他の鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む他のＮＳＡＩＤに加えて、オピオイド鎮痛剤、特に、モルヒネ、ＮＥ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤、抗痙攣剤、例えば、オクスカルバゼピンおよびカルバマゼピン、抗うつ剤（例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニスト等）、腰椎麻酔、ギャパペンチン、プレガバリンおよび喘息治療（例えば、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト））と共に用いることができる。
【００７７】
具体的な抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびチリコキシブが含まれる。本発明の化合物との組合せで有用である適切なオピオイド鎮痛剤には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセリルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキフェンおよびペンタゾシン；またはそれらの医薬適合性の塩が含まれる。本発明の化合物との組合せで有用である適切な抗片頭痛剤には、ＣＧＲＰ−アンタゴニスト、エルゴタミンまたは５−ＨＴ１アゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンが含まれる。
【００７８】
したがって、本発明のさらなる側面において、本発明の化合物および鎮痛剤を少なくとも１種類の医薬適合性の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる、もしくは代わりの側面においては、本発明の化合物および鎮痛剤を組合せ調製品として含む、疼痛および／または炎症が顕著である疾患または状態の治療または予防において同時に、別々に、または連続的に用いるための製品が提供される。
【００８０】
一般的プロセス（Ａ）に従うと、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製することができる：
【００８１】
【化５】
2005526798.tif 000006
【００８２】
この反応は、２０℃〜溶媒の還流温度の温度で都合よく実施される。適切な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンが含まれる。
【００８３】
同様に、一般的プロセス（Ｂ）に従うと、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応によって反応によっても調製することができる：
【００８４】
【化６】
2005526798.tif 000007
【００８５】
この反応は、特に、一般的プロセス（Ａ）と同じ様に実施される。
【００８６】
代替的な一般的プロセス（Ｃ）に従うと、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応によって調製することができる：
【００８７】
【化７】
2005526798.tif 000008
【００８８】
このカルボン酸を、まず、ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させ、これがクルチウス転位によって対応するイソシアネートを形成する。次に、このイソシアネートを還流下に加熱することによってｉｎ  ｓｉｔｕで式（ＩＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉ）の所望の化合物を得ることができる。これらの反応は適切な溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、トルエン中で都合よく実施される。
【００８９】
同様に、一般的プロセス（Ｄ）に従うと、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって調製することもできる：
【００９０】
【化８】
2005526798.tif 000009
【００９１】
この反応は、特に、一般的プロセス（Ｃ）と同じ様に実施される。
【００９２】
適切な手順のさらなる詳細は添付の実施例において見出される。例えば、当該技術分野において周知の合成方法論を利用して式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ２が塩素原子である場合、塩化亜鉛を用いて、触媒、例えば、トリフェニルホスフィンパラジウムの存在下において不活性雰囲気下で約３日間加熱、一般には約８０℃にすることにより、それをシアノ基に変換することができる。Ｒ２がカルボン酸エステルである場合、公知方法により、塩基性触媒の存在下においてそれをカルボン酸に加水分解することができる。この化合物は、ジフェニルホスホリルアジドを用いて、一般には塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジオキサン中、不活性雰囲気下で約１００℃に約９０分間加熱し、次いで、一般には加熱しながら、水を約１時間添加することでアミン基に変換することができる。このカルボン酸エステルは、水素化ホウ素リチウムを用いて、一般には溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよびトルエンの混合液中、６０℃で約１時間でヒドロキシメチル基に選択的に還元することができる。
【００９３】
Ｘが酸素原子である式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物はｉｎ  ｓｉｔｕで一般的プロセス（Ｃ）に記載される通りに調製することができ、またはそれぞれ式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の対応するカルボン酸から、まず、例えば、塩化オキザリルと反応させることによって対応するハロゲン化アシルに変換することにより調製することができる。このハロゲン化アシルを、次に、例えば、ナトリウムアジドと反応させることによって対応するアシルアジドに変換する。その後、通常のクルチウス転位によりそのアシルアジドを還流下に加熱することによって所望のイソシアネートを得る。これらの反応は適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中で都合よく実施される。
【００９４】
Ｘがイオウ原子である式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、それぞれ式（ＩＶ）および（ＩＩ）の対応するアミン（ここで、Ｒ３およびＲ４は水素である）から、１，１’−チオカルボニル−２（１Ｈ）−ピリドンと反応させることによって調製することができる。この反応は室温で、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中で都合よく実施される。
【００９５】
式（ＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または、例えば、添付の実施例に記載される手順を用いる、当該技術分野における通常の技術を有する者に周知の通常の方法論によって、もしくは容易に明らかである代替手順によって調製することができる。
【００９６】
例えば、Ｂが窒素原子であり、かつＡ、ＤおよびＥが炭素原子であり、１つの基Ｒ２が３位に存在し、かつＲ３が水素である式ＩＩの化合物は、アミノ基が存在しない化合物を濃硫酸および発煙硝酸の混合物と約０℃で約３０分間反応させ、次いで生じるニトロ基を、例えば、水素およびリンドラー触媒を用いてメタノールような溶媒中で還元することによって作製することができる。
【００９７】
この化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【００９８】
【化９】
2005526798.tif 000010
（ここで、Ｒ１は上に定義される通りである）
をアンモニアと、一般には約８０℃で約５時間、約３５ｐｓｉの圧力でＰａｒｒ装置において反応させることによって作製することができる。
【００９９】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物：
【０１００】
【化１０】
2005526798.tif 000011
（ここで、Ｒ１は上に定義される通りである）
をカルボニル化剤、例えば、ジクロロメチルメチルエーテルと、ジクロロメタンのような溶媒中、四塩化チタンのような触媒の存在下、ほぼ室温で約１時間連続的に反応させることによって作製することができる。三臭化ホウ素のような試薬を用い、ジクロロメタンのような溶媒中、ほぼ室温で数時間、メトキシ基をヒドロキシ基に変換する。この化合物を、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、一般にはトリエチルアミンのような塩基およびジクロロメタンのような溶媒の存在下、室温で約１時間、トリフルオロメチルスルホネートを形成することで場合により活性化する。この化合物を式Ｘの化合物：
【０１０１】
【化１１】
2005526798.tif 000012
（ここで、Ｒ２は上に定義される通りである）
の溶液（溶媒は、一般には、ＤＭＦである）と、トリエチルアミンのような塩基および、好ましくは、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下、ほぼ室温で２から４時間反応させる。トリフルオロメタンスルホネートの代わりに臭化物を作製することによって代替的な活性化をなすこともできる。
【０１０２】
テトラヒドロフラン中のボランテトラヒドロフラン錯体のような試薬を用いて、ほぼ室温で約４時間、カルボン酸部分をアルコールに選択的に還元し、次いで、例えば、ＤＭＳＯ中の塩化オキザリルを用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、ほぼ室温で約１時間、アルデヒドに選択的に酸化することによって式ＶＩＩＩの化合物におけるカルボニル部分を生成させることもできる。
【０１０３】
基Ｒ２が３位に存在し、Ｂが窒素原子であり、かつＡ、ＤおよびＥが炭素原子である式ＩＩの化合物は、式（ＸＩ）の化合物：
【０１０４】
【化１２】
2005526798.tif 000013
（ここで、Ｒ１は上に定義される通りである）
を式Ｈ２ＮＣＨＲ２ＣＨＯ（ここで、Ｒ２は上に定義される通りである）の化合物のアセタールと、一般には還流下に約２時間、ディーン／スターク条件下で反応させ、次いで濃硫酸のような酸を約１４０℃の温度で約３０分間添加することによって作製することもできる。
【０１０５】
アルキル基が１位に存在する式ＩＩの化合物は以下の系列によって作製することができる。式（ＸＩＩ）の化合物：
【０１０６】
【化１３】
2005526798.tif 000014
（ここで、Ｒ１およびＲ２は上に定義される通りである）
をアルキル化剤、例えば、適切なグリニャール試薬と、一般にはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間反応させ、次いで酸性条件下で水を除去して対応するインデンを生成させる。これを、例えば、オゾンを約−７８℃の温度で約９．５時間用いて対応するエポキシドに変換する。続いて、これを水酸化アンモニウムと室温で約２日間反応させてイソキノリンを生成させ、次にそれをニトロ化および還元してアミンを生成させる。
【０１０７】
上記合成系列のいずれの間にも、あらゆる関心分子の感応性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいものであり得る。これは、通常の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものによって達成することができる。これらの保護基は、都合のよい後の段階で、当該技術から公知の方法を用いて除去することができる。
【０１０８】
以下の非限定的な実施例は本発明の化合物の調製を説明する役割を果たす。
【０１０９】
以下の説明および実施例の生成物の構造は、ほとんどの場合、１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０１１０】
説明１
２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１０．２４ｇ、６２．８ミリモル）の氷冷溶液にトリエチルアミン（９．６３ｍｌ、６９ミリモル）を添加し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．６８ｍｌ、７５．４ミリモル）を滴下により添加した。生じる混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの１インチ栓を通して濾過し、蒸発させた。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（３．９８ｇ、３３．９ミリモル）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（３．５６ｇ、３．０９ミリモル）を添加した。その混合物を脱気し、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。残渣を、純粋なイソ−ヘキサンからイソ−ヘキサン中の１０％Ｅｔ２Ｏに上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（８ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１１１】
説明２
２−アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
エタノール（１００ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）の混合液中の２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（説明１；８．０ｇ、４６．５ミリモル）の窒素フラッシュした溶液にスパーテル端一杯のラネーニッケルを添加し、生じる混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨからジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨまで上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２．５ｇ、３０％）を黄色油として得た。
【０１１２】
説明３
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−酸化物
氷酢酸（２００ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４４．３ｍｌ、３００ミリモル）の溶液に過酸化水素（３７．１ｍｌの２７．５％水溶液、３００ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。冷却した混合物を乾燥するまで蒸発させた。その残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（４０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０１１３】
説明４
２−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
シアン化トリメチルシリル（２５．０ｍｌ、１８７．５ミリモル）に無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−酸化物（説明３；２２．６８ｇ、１５０ミリモル）の溶液を添加した。この混合物に無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化ジメチルカルバモイル（１７．２６ｍｌ、１８７．５ミリモル）の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を滴下により添加し、生じる混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をさらに２部のジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（２４ｇ、１００％）を得た。
【０１１４】
説明５
２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
２−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明４；２４．０ｇ、１５０ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に取り、食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１２ｇ、４８％）を淡黄色油として得た。
【０１１５】
説明６
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（９．９８ｇ、５３．９ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（６．５ｇ、６３％）をオレンジ色油として得た。
【０１１６】
説明７
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下の、無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３．９２ｍｌ、９９．９ミリモル）の氷冷溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．３０ｍｌ、７３．２６ミリモル）を徐々に添加し、生じる混合物を室温で２時間攪拌した。次に、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１６．３８ｇ、８７％）を透明油として得た。
【０１１７】
説明８
３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（説明７；１６．３７ｇ、５８ミリモル）の溶液にシアン化亜鉛（８．１７ｇ、６９．６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３５ｇ、２．９ミリモル）を添加した後、その混合物を脱気し（Ｎ２）、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水（７５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの１ｃｍ栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（７ｇ、７６％）を得た。
【０１１８】
説明９
３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン
３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル（説明８；７．０ｇ、４４ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に取り、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの短栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（５．２ｇ、７２％）を赤色油として得た。
【０１１９】
説明１０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノピリジン
７０℃の、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）中の３−シアノピリジン（１０ｇ、９６ミリモル）、トリメチル酢酸（９．８ｇ、９．６ミリモル）および硝酸銀（１．６３ｇ、９．６ミリモル）の混合物に、水（１２０ｍｌ）中のアンモニウムペルオキシドスルフェート（２１．９ｇ、９６ミリモル）の溶液を滴下により添加した。添加が完了した後、混合物を７０℃で２時間攪拌した。その混合物を冷却し、３３％ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加することによって塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（１５．６ｇ、１００％）を得た。
【０１２０】
説明１１
３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔブチルピリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノピリジン（説明１０；１５．５ｇ、９７ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１０．５ｇ、６６％）を淡黄色油として得た。
【０１２１】
説明１２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピリジン
７０℃の、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）中の４−シアノピリジン（１０ｇ、９６ミリモル）、トリメチル酢酸（９．８ｇ、９６ミリモル）、および硝酸銀（１．６３ｇ、９．６ミリモル）の混合物を、説明１０の方法に従い、水（１２０ｍｌ）中のアンモニウムペルオキソジスルフェート（２１．９ｇ、９６ミリモル）の溶液で処理した。イソ−ヘキサン中の１０％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物（６．５ｇ、４２％）を得た。
【０１２２】
説明１３
４−アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピリジン（説明１２；６．５０ｇ、４０．６ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に取り、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの短栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（６．１ｇ、９１％）を褐色油として得た。
【０１２３】
説明１４
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（第３ブタノール中１．０Ｍ、１００ｍｌ、１００ミリモル）に２，６−ジブロモピリジン（１５．８７ｇ、６７ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に３．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、水（１５０ｍｌ）を添加することによって残渣をクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサン中の２％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（９．９ｇ、６９％）を透明油として得た。
【０１２４】
説明１５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シアノピリジン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明１４；９．９ｇ、４６ミリモル）の溶液にシアン化亜鉛（６．４８ｇ、５５．２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．６５ｇ、２．３ミリモル）を添加した。この混合物を脱気した後、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサン中の５％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（６．６ｇ、８９％）を得た。
【０１２５】
説明１６
２−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シアノピリジン（説明１５、６．６ｇ、４１．２ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に取り、食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（４．５ｇ、６６％）を淡オレンジ色油として得た。
【０１２６】
説明１７
（Ｅ／Ｚ）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エンニトリル
無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．２６ｇの６０％分散液、３１．４６ミリモル）の氷浴冷却懸濁液にＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（５．０９ｍｌ、３１．４６ミリモル）の溶液を滴下により添加した。添加が完了した後、混合物を１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサルデヒド（５．００ｇ、２８．６ミリモル）の溶液を添加して、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣を、イソヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからイソ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃまで上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た−ＥおよびＺ異性体は分離していたが、後に再度合わせた（５．６ｇ、１００％）。
【０１２７】
説明１８
３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロピルアミン
（Ｅ／Ｚ）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エンニトリル（説明１７；５．６０ｇ、２８．３ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（３．５ｇ、５７％）を得た。
【０１２８】
説明１９
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（６．０８ｇ、３４．５ミリモル）の懸濁液に塩化オキザリル（４．５２ｍｌ、５１．８ミリモル）、次いで２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、生じる混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させた後、トルエン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を乾燥するまで再度蒸発させた。その残渣を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、アンモニアガスで飽和されているジクロロメタン（１５０ｍｌ）に一度に添加した。生じる混合物を室温で４８時間攪拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（６ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０１２９】
説明２０
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルアミン
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（説明１９；５．９９ｇ、３４．２ミリモル）の氷浴冷却溶液に水素化アルミニウムリチウム（２．６ｇ、６８．４ミリモル）を少しづつ添加した。添加が完了した後、混合物を加熱して３時間還流させ、次いで氷浴において冷却し、水（２．７４ｍｌ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（２．７４ｍｌ）および水（８．２ｍｌ）を連続的に添加することによって慎重にクエンチした。生じる懸濁液を１０分間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物（４．５ｇ、８１％）を得た。
【０１３０】
説明２１
（２Ｅ／Ｚ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンニトリル
無水アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の４−トリフルオロメチルヨードベンゼン（７．２３ｇ、２６．６ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３．７４ｍｌ、２６．６ミリモル）、アクリロニトリル（１．７７ｍｌ、２６，６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．２６ミリモル）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３２４ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（４．０７ｇ、７８％）を得た。
【０１３１】
説明２２
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン
（２Ｅ／Ｚ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エンニトリル（説明２１；４．０６ｇ、２０．６ミリモル）の溶液を説明２の方法に従って水素化した。触媒の除去に続き、残渣を、ジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（３．５ｇ、８３％）を油として得た。
【０１３２】
説明２３
３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン
窒素雰囲気下の、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇの油中６０％分散液、３３ミリモル）の氷浴冷却懸濁液に、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（５．３４ｍｌ、３３ミリモル）の溶液を滴下により添加し、生じる混合物を０℃で１５分間攪拌した。この混合物に、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．２２ｇ、３０ミリモル）の溶液を添加し、生じる混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。その残渣をエタノール（１００ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）の混合液に取り、説明２の方法に従って水素化した。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物（１．５ｇ、２５％）を黄色油として得た。
【０１３３】
説明２４
６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
トルエン（８０ｍｌ）、エタノール（１２ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（３６．７４ｍｌ、７３．４８ミリモル）の混合物中の６−クロロニコチンアミド（５．００ｇ、３１．９５ミリモル）、４−フルオロベンゼンボロン酸（４．９２ｇ、３５．１４ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９６ミリモル）の混合物を脱気し（Ｎ２）、１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、乾燥させた。乾燥した固体をメタノール（１００ｍｌ）に取り、加熱して２０分間還流させた。その後、混合物を室温に冷却して濾過し、固体を乾燥させて表題の化合物（６．２５ｇ、９０％）を淡灰色固体として得た。
【０１３４】
説明２５
［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミン
無水１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５．４７ｇ、１４４．５ミリモル）の氷浴冷却溶液に１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の氷酢酸（８．２７ｍｌ、１４４．５ミリモル）の溶液を徐々に添加した。この溶液に６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド（説明２４；６．２５ｇ、２８．９ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に４時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、水（６０ｍｌ）を徐々に添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、層間に出現した固体を濾過によって除去した。この固体をジクロロメタンおよびイソ−ヘキサンの混合液と共に磨砕して濾過し、乾燥させて表題の化合物（５１０ｍｇ、８％）を淡緑色固体として得た。
【０１３５】
説明２６
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−イルメチルアミン塩酸塩
酢酸エチル（２５０ｍｌ）および氷酢酸（５ｍｌ）の混合液中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−８−カルボン酸メチル［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，６１９９−６２０５］（５４．８ｇ、２７１ミリモル）の窒素フラッシュした溶液に１０％パラジウム付着炭素（１０ｇ）を添加し、その混合物を５５ｐｓｉで１６時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。その残渣をエタノール（５５ｍｌ）に溶解し、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１６５ｍｌ、４９５ミリモル）を添加した後、生じる混合物を加熱して２時間還流させた。その混合物を冷却し、蒸発によってエタノールを除去した。水相をジクロロメタン（×３）で洗浄した後、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。酸性抽出から合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共に磨砕して濾過し、乾燥させて６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−カルボン酸（２０．６ｇ、４０％）を得た。この物質を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）および塩化オキザリル（９．６８ｍｌ、１１１ミリモル）を含有するジクロロメタン（１００ｍｌ）に、内部温度が１０℃を上回って上昇しないような速度で滴下により溶解した。その混合物を５℃で３０分間攪拌した後、１５℃未満の温度を維持しながら、３３％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で滴下により処理した。その後、生じるスラリーを１０℃で３０分間攪拌した。その混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、０℃で１５分間攪拌した。生じる白色固体を濾過し、さらなる水、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−カルボキサミド（１１．６ｇ、５５％）を得た。この物質を無水ＴＨＦに溶解し、還流ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（３．２４ｇ、８５．４ミリモル）のスラリーに６０分にわたって滴下により添加した。その反応を還流下に２時間維持した後、１０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、温度を３０℃未満に維持しながら、水を添加することによって慎重にクエンチした。生じる粘性固体を濾過によって除去した後、相を分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣をイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、濃ＨＣｌを滴下により添加することで濃厚なスラリーが形成された。そのスラリーを濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで戻して４０℃で１５分間攪拌した。その混合物を２５℃に冷却して濾過し、生じる固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。
【０１３６】
説明２７
７−（ニトロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン
ニトロメタン（６２０ｍｌ）中の８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−５−オン（３２３ｇ、２モル）の溶液を、温度が４０から５０℃に維持されるような速度で、滴下によりＤＢＵ（３２７ｇ、２．１モル）で処理した。ＧＣ分析が反応の終了を示した後、３Ｍ  ＨＣｌ（６００ｍｌ）を添加し、生じる混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５００ｍｌ）で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油（４９６ｇ、９０％）とした。ＴＦＡ（１０４５ｍｌ）中の３４７．５ｇ（１．５８モル）のこの物質にトリエチルシラン（５８３ｍｌ、３．６５モル）を、反応混合物の温度が５０から５５℃に維持されるような速度で添加した。添加が完了した後、ＧＣ分析が反応の完了を示すまで混合物を５５℃で維持した。その混合物を氷（１５００ｇ）および水（５００ｍｌ）に注いだ。生じるスラリーを濾過し、冷ヘキサン（２×１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させて表題の化合物（１３９ｇ、４２％）を得た。
【０１３７】
説明２８
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イルメチルアミン塩酸塩
エタノール（６００ｍｌ）中の７−（ニトロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン（説明２７；４８．６ｇ、０．２４モル）およびＲａ−Ｎｉ（５０ｇ）の混合物を６０ｐｓｉで１２時間水素化した。Ｒａ−Ｎｉ（５０ｇ）の追加チャージを添加し、ＧＣ分析が反応の完了を示すまで、その混合物を水素化した。生じる混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃ＨＣｌ（３５ｍｌ、０．４２モル）で処理し、減圧下で濃縮した。その後、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）中でスラリー化して０から５℃に冷却し、濾過してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２１ｇ、４２％）を得た。
【０１３８】
説明２９
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジルアミン塩酸塩
無水ベンゼン（５００ｍｌ）中の３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−安息香酸［ＷＯ  ００／２１９５１を参照］（１０４ｇ、０．５５モル）の懸濁液に塩化チオニル（８５ｇ、０．７１５モル）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。その混合物を還流下に３時間加熱した後、減圧下で濃縮した。その残渣を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、蒸発させた。残渣を無水アセトン（６００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（７７ｇ、１モル）で処理した。その混合物を還流下に１２時間加熱して溶媒を蒸発させ、残渣を冷水（２０００ｍｌ）で処理した。生じる沈殿を濾過し、冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水エタノール（６００ｍｌ）から再結晶化して３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアミド（８２ｇ、８０％）を得た。ＴＨＦ中のこの物質（８２ｇ、０．４４モル）の溶液を無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（２５ｇ、０．６６モル）の溶液に滴下により添加した。その混合物を還流下に４時間加熱して冷却し、水（２５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）を連続的に添加することによってクエンチした。無機の副生物を濾別し、ジエチルエーテル（全体容積１０００ｍｌ）で数回洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、その溶液を活性化炭素（１０ｇ）で処理してその混合物を４０分間還流させた後、濾過して蒸発させた。その残渣をエーテル（１０００ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、形成された沈殿を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（５３ｇ、７０％）を得た。
【０１３９】
説明３０
４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジルアミン塩酸塩
表題の化合物を、４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−安息香酸から、説明２９に詳述されるものに類似する手順で調製した。
【０１４０】
説明３１
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．０ｍＬ、７．０２ミリモル）および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ｇ、７．７２ミリモル）の混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して白色結晶性固体を得た。室温水浴内の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこの粗製カルバメート（１．００ｇ、３．６１ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（０．６９ｇ、１８．１ミリモル）を１０分にわたって少しづつ添加した。その後、その反応物を還流下に４時間加熱した。反応物を氷で冷却し、水（１．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、１．３ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その灰色スラリーを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取ってＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５−１０％ＭｅＯＨプラス１％ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｍ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を得た。
【０１４１】
説明３２
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ４（０．４８ｇ、７．６ミリモル）および３Åモレキュラーシーブ（４ｇ）の懸濁液にＮＨ４ＯＡｃ（６．１５ｇ、８０ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１．５ｇ、８．０ミリモル）を添加した。この反応物を室温、窒素の下で３日間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を添加することによってｐＨ１２にｐＨ調整した。反応物を酢酸エチルで抽出して有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空中で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を得た。
【０１４２】
説明３３
１，３−ジフェニルプロピルアミン
表題の化合物を、１，３−ジフェニルプロパン−１−オンから、説明３２に詳述されるものに類似する手順で調製した。
【０１４３】
説明３４
（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチルアミン塩酸塩
５−クロロメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，２０９］（９０ｇ、０．５モル）およびヨウ化カリウム（４５ｇ）の混合物をＤＭＳＯ（４００ｍｌ）中のカリウムフタルイミド（９０ｇ、０．５モル）の懸濁液に激しい攪拌の下で一度に添加した。自己加熱が終了した後、混合物を１３０℃で１５分間加熱し、冷却して水（２．５ｌ）に注ぎ入れた。沈殿を濾過し、水で洗浄して風乾した。エタノール（１ｌ）中の５％ＤＭＳＯからの再結晶化で１００ｇの固体を得た。エタノール（２ｌ）中のこの固体（１００ｇ、０．３３モル）の懸濁液をグライム（０．５ｌ）で処理し、３５から４０℃に加熱してヒドラジン水和物（１８ｇ、０．３５モル）で処理し、加熱して２時間還流させた。その混合物を濃塩酸（１００ｍｌ）で希釈し、４時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、エーテルで抽出して蒸発させた。その残渣を最少量の水に溶解し、塩基性化してエーテル（３００ｍｌ）に取った。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。その残渣を最少量の水に溶解し、塩酸で中和して蒸発させた。その粗製生成物をイソプロパノールから２回再結晶化し、乾燥させて表題の化合物（２１ｇ、２０％）を得た。
【０１４４】
説明３５
（２−ベンジル−１，３−チアゾル−４−イル）メチルアミン
２−ベンジル−４−クロロメチルチアゾル［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９７２，２７，１４６］（２２３．７ｇ、１モル）を液体アンモニア（６００ｍｌ）と共にオートクレーブ内で２４時間攪拌した。アンモニアを除去し、生成物を真空中で蒸留し［ｂｐ（０．０２ｍｍＨｇ）１４１から１４４℃］、表題の化合物（１０２ｇ、５０％）を得た。
【０１４５】
説明３６
［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチルアミン
エタノール（２ｌ）中の１−（２−トリル）−ピラゾル−４−カルボキサルデヒド［米国特許第４，２２０，７９２号を参照］（１８６ｇ、１モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１０４．２ｇ、１．５モル）、および酢酸ナトリウム三水和物（２０４ｇ）の混合物を１時間還流させた。その混合物を冷却し、水（８ｌ）で希釈して一晩放置した。沈殿を濾過し、１−（２−トリル）−ピラゾルオキシム（１８６ｇ、９２．５％）を得た。メタノール（６００ｍｌ）中のトリルピラゾルオキシム（５０．３ｇ、０．２５モル）およびアンモニア（２００ｍｌ）をオートクレーブ内で、ラネーニッケル（１０ｇのエタノール性懸濁液）の存在下、５０℃、７０気圧で水素化した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を真空中で蒸留して表題の化合物（４３ｇ、９２％）を得た。
【０１４６】
説明３７
３−シクロヘキシルプロピルアミン塩酸塩
窒素下の、エタノール（１００ｍｌ）中の３−フェニル−１−プロピルアミン（５．２６ｍｌ、０．０４モル）の溶液に濃ＨＣｌ（３ｍｌ）および酸化白金（０．５ｇ、０．００２モル）を添加した。これをＰａｒｒ装置上に置き、５０ｐｓｉで５日間水素化した。酸化白金（０．５ｇ、０．００２モル）を添加し、その混合物をさらに５日間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて表題の化合物（６．４ｇ、９８％）を得た。
【０１４７】
説明３８
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−カルボン酸
ＴＦＨ（５５０ｍｌ）中の７−（ニトロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン（説明２７；９６ｇ、０．４７モル）の溶液を−１８℃に冷却し、−１５から−５℃の温度を維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２６３ｍｌ、０．４２モル）を滴下により３０分にわたって添加した。１０分間攪拌した後、水（９００ｍｌ）中のＫＭｎＯ４（１１１ｇ、０．７モル）の溶液を、−３から３℃の温度を維持しながら、滴下により７５分にわたって添加した。その混合物をＧＣ分析が反応の完了を示すまで０℃で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（１０００ｍｌ）を添加し、生じる混合物を乳白色スラリーが形成されるまで３０分間攪拌した。このスラリーを濾過し、３Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の溶液、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。３Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を添加することにより濾液のｐＨを８．６から１２．５に調整した。相を分離し、水相にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を添加した。６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を用いて生じる混合物のｐＨを２に調整した。再度相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（７３ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４８】
説明３９
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
０℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１５．７ｍｌ  １１２ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４４．８ｍｌ、１１２ミリモル）を滴下により添加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃に冷却し、３−フルオロブロモベンゼン（１９．６ｇ、１１２ミリモル）を１０分にわたって添加した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（９．７２ｍｌ、１２５ミリモル）を滴下により５分にわたって添加した。混合物をさらに１０分間攪拌した後、酢酸（１０ｍｌ）および水（３５０ｍｌ）を添加した。その混合物を室温まで暖め、Ｅｔ２Ｏ（２５０＋１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（×２）、０．２Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサン中の５％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０１４９】
説明４０
２−フルオロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（説明３９；１０．０ｇ、４９．３ミリモル）および（トリメチルシリル）アセチレン（１３．９４ｍｌ、９８．６ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１０．２５ｍｌ、７３．９５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９４ｇ、４．９３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７３ｇ、２．４７ミリモル）を添加した。その混合物を脱気し、室温で一晩攪拌した。混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。その残渣を、イソ−ヘキサン中の５％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１０．３８ｇ、９５％）を得た。
【０１５０】
説明４１
８−フルオロイソキノリン
２−フルオロ−６−［（トリメチルシリルシリル）エチニル］ベンズアルデヒド（説明４０；１０．３８ｇ、４７．１ミリモル）をＰａｒｒフラスコ内でメタノール中の２Ｍアンモニア（２３５ｍｌ、４７１ミリモル）に溶解し、生じる混合物をＰａｒｒ装置（約３５ｐｓｉが達成された）で振盪しながら８０℃で加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。その残渣を、純粋なジクロロメタンからジクロロメタン中の２％メタノールまでの勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（４．０ｇ、５８％）を得た。
【０１５１】
説明４２
８−フルオロ−５−ニトロイソキノリン
−５℃から０℃に冷却した、濃硫酸（１０ｍｌ）中の８−フルオロイソキノリン（説明４１；１．２４ｇ、８．４ミリモル）の溶液に濃硫酸（５ｍｌ）中の硝酸カリウム（０．９３ｇ、９．２４ミリモル）の溶液を徐々に１０分にわたって添加した。その混合物を０℃で３０分間攪拌した後、反応が完了したことをＴＬＣが示した。その混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、３３％水酸化アンモニウム水溶液を慎重に添加することによって塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの１インチ栓を通して濾過した。そのシリカゲル栓を酢酸エチルおよびイソ−ヘキサンの１：１混合液１５０ｍｌでさらに洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、表題の化合物（１．３３ｇ、８２％）を褐色固体として得た。
【０１５２】
説明４３
８−フルオロイソキノリン−５−アミン
メタノール（１００ｍｌ）中の８−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（説明４２；１．３３ｇ、６．９ミリモル）の窒素フラッシュした溶液に１０％パラジウム付着炭素（５００ｍｇ）を添加し、生じる混合物を水素バルーンの下で３．５時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）４０）によって精製し、表題の化合物（４５０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０１５３】
説明４４
３−メチル−５−ニトロイソキノリン
３−メチルイソキノリン（２．１４ｇ、１４．９ミリモル）を、内部温度を１０℃未満に保持しながら、氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）に少しづつ添加した。次に、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）および発煙硝酸（２ｍｌ）のニトロ化混合物を、内部温度を１５℃未満に保持しながら、滴下により添加した。３０分間攪拌した後、ＴＬＣが反応の完了を示した。この混合物を氷冷しながら過剰の４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８０ｍｌ）に添加することによって酸を中和した。その混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製生成物（２．６９ｇ）を黄色固体として得た。ジクロロメタン中の５％メタノールを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで、表題の化合物の純粋試料（６６０ｍｇ）および約１０％の異性体３−メチル−８−ニトロイソキノリンを含有するさらなる試料（１．９５ｇ）が得られた。
【０１５４】
説明４５
３−メチルイソキノリン−５−アミン
３−メチル−５−ニトロイソキノリン（説明４４；６６０ｍｇ、３．５１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ２触媒（１２０ｍｇ）を添加した。その混合物を水素バルーンの下で１時間４５分間攪拌した後、触媒を濾別し、さらなるメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０１５５】
説明４６
１−クロロイソキノリン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のイソキノリン−Ｎ−酸化物（５．５２ｇ、３８ミリモル）の溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）中のオキシ塩化リン（４０ｍｌ）の溶液に室温で１５分にわたって添加した。その混合物を１時間攪拌した後、加熱して２時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ入れた。その後、その混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させ、表題の化合物（５．０ｇ）を得た。
【０１５６】
説明４７
１−クロロ−５−ニトロイソキノリン
１−クロロイソキノリン（説明４６；４ｇ、２４．４ミリモル）を説明４４の方法に従ってニトロ化し、表題の化合物（３．８８ｇ）を得た。
【０１５７】
説明４８
１−クロロイソキノリン−５−アミン
銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（２５３ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（３６６ｍｇ）を一度に添加した。その混合物を５分間攪拌すると、その時間までに黒色懸濁液が現れた。次に、エタノール（２０ｍｌ）中の１−クロロ−５−ニトロイソキノリン（説明４７；１．０１ｇ、４．８４ミリモル）の懸濁液を、水浴において冷却しながら、１５分にわたって添加した；その混合物は泡立った。その混合物を室温で１時間攪拌した後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）を添加し、攪拌をさらに１時間継続した。水（１００ｍｌ）を添加した後、エタノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。５％メタノール−ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製で表題の化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０１５８】
説明４９
３−クロロイソキノリン
エタノール（１５０ｍｌ）中の１，３−ジクロロイソキノリン（９．９４ｇ、５０．２ミリモル）およびヒドラジン水和物（１２．２ｍｌ、２５１ミリモル）の混合物を還流下に１．５時間加熱した。次に、その反応物を室温に冷却し、エタノールを蒸発させた。その残渣をクロロホルムに懸濁させ、二酸化マンガン（２０ｇ）を３０分にわたって一度に添加した。気体の放出が観察された。これが収まった後、混合物を加熱して２時間還流させ、次いで濾過して蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で表題の化合物（３．５ｇ）が得られた。
【０１５９】
説明５０
３−クロロイソキノリン−５−アミン
３−クロロイソキノリン（説明４９；３．４ｇ、２０．７ミリモル）を説明４４の方法に従ってニトロ化し、粗製３−クロロ−５−ニトロイソキノリン（９ｇ）を得た。試料（３．０８ｇ）を、水（５０ｍｌ）および５Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ）中の鉄粉（４．２ｇ、７４ミリモル）の混合物に５０℃で１５分にわたって一度に添加した。この添加の後、混合物を８５℃に２時間暖め、次いで、依然として暖めながら、濾過して鉄を除去した。濾液を塩基性化（４Ｎ  ＮａＯＨ、約５０ｍｌ）した後、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（２８２ｍｇ）を得た。
【０１６０】
説明５１
６−アミノイソキノリン
ベンゾフェノンイミン（４４５μＬ、２．６４ミリモル）を室温で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン（５００ｍｇ、２．４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、０．１ミリモル）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０７ミリモル）の混合物に添加した。その混合物を脱気（Ｎ２×３）した後、還流下に窒素雰囲気下で１６時間加熱した。次に、その反応物を室温に冷却して酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に再溶解した。塩酸（２Ｎ、水溶液、４ｍｌ）を添加し、次に１時間攪拌した後、ＴＨＦを蒸発させた。その混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に分配し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を塩基性化（１２Ｎ  ＮａＯＨ）した後、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（３６０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
説明５２
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド
エタノール（５０ｍｌ）中のエチルジエトキシアセテート（２０．０ｇ、１１４ミリモル）の溶液に水（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４．５６ｇ、１１４ミリモル）の溶液を添加し、生じる混合物を還流下に５時間加熱した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させた。生じる固体（２２．７５ｇ、０．１３モル）を乾燥エーテル（８８ｍｌ）に溶解し、この混合物に塩化チオニル（１３．３ｇ、０．１１モル）を攪拌しながら１０℃で１０分間添加した。その反応混合物を還流下に３０分間加熱した後、冷却した。トルエン（５７ｍｌ）およびピリジン（３４ｍｌ）中の２−ブロモベンジルアミン（２０．７３ｇ、０．１１モル）の溶液を激しく攪拌しながらこの反応混合物に注ぎ入れた。これを還流下に３０分間加熱した後、冷却した。その混合物を氷水に注ぎ入れ、トルエン（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、最初に２％ＨＣｌ、次いで水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物（１５．６ｇ、４４％）を得た。
【０１６２】
説明５３
８−ブロモイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド（説明５２；１５．６ｇ、４９ミリモル）を、攪拌しながら１０から２０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（７８ｍｌ）に慎重に添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水に注ぎ入れて濾過した。濾液を３３％水酸化アンモニウム水溶液で中和して生じる沈殿を濾過し、乾燥させて表題の化合物（１０．１ｇ、９１％）を得た。
【０１６３】
説明５４
８−ブロモ−３−メトキシイソキノリン
窒素の下の、乾燥ＤＭＦ（３８０ｍｌ）中の８−ブロモイソキノリン−３−オール（説明５３；７．３ｇ、０．０３モル）および炭酸銀（１３．６ｇ、０．０５モル）の懸濁液にヨードメタン（２．２５ｍｌ、０．０４モル）を添加した。その混合物を５０℃で２４時間攪拌した。さらなるヨードメタン（１ｍｌ、０．０１５モル）を添加し、その混合物を５０℃で６４時間加熱した。混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加して十分に振盪した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、〜１５０ｍｌまで蒸発させ、水、次いで食塩水で２回洗浄した。次に、有機抽出物を蒸発させ、表題の化合物（１．７ｇ、２２％）を得た。
【０１６４】
説明５５
メチル３−メトキシイソキノリン−８−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）中の８−ブロモ−３−メトキシイソキノリン（説明５４；１．６ｇ、７．０ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．０ミリモル）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（７５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。この混合物を通して一酸化炭素を３分間泡立てた後、その反応物を攪拌しながら８０℃で４４時間、一酸化炭素バルーンの下で加熱した。酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（７５ｍｇ、０．１ミリモル）、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）をその混合物に添加し、一酸化炭素を３分間通して泡立てた。反応物を再度８０℃、一酸化炭素バルーンの下で５時間加熱した。混合物を冷却して食塩水（８０ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて蒸発させた。その残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（１９：１  ジクロロメタン：メタノール）、表題の化合物（２９０ｍｇ、２０％）を得た。
【０１６５】
説明５６
３−メトキシイソキノリン−８−カルボン酸
エタノール（１０ｍｌ）中のメチル−３−メトキシイソキノリン−８−カルボキシレート（説明５５；２８０ｍｇ、１ミリモル）の溶液に水（６ｍｌ）中の水酸化カリウム（１４５ｍｇ、３ミリモル）を添加した。この混合物を還流下に３０分間加熱し、冷却して蒸発によりエタノールを除去した。残留する水性混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を用いてｐＨ５に酸性化した。濾過によって固体を集め、真空オーブンにおいて乾燥させて、表題の化合物（２３５ｍｇ、９０％）を得た。
【０１６６】
説明５７
イソキノリン−８−カルボン酸
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン、７０ｍｌ、１１２ミリモル）に添加した。次に、８−ブロモイソキノリン（１９ｇ、９１．３ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を添加した。その反応物を−７８℃で１５分間攪拌した後、乾燥ＣＯ２ガスを溶液を通して３０分間泡立てた。その後、冷却を取り除き、混合物を１時間にわたって０℃に暖めた。ＴＨＦを真空中で除去した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３００ｍｌ）を添加した。その混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ、次いで２×１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、５０ｍｌ）で戻し抽出した。合わせた水相を、６Ｎ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ４．５に調整した。そのスラリーを氷浴を用いて１５℃に冷却した。沈殿を濾過によって集め、水（２×１００ｍｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）、アセトン（１００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄して、表題の化合物（８．６２ｇ）を得た。
【０１６７】
説明５８
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．７９ｇ、８．７７ミリモル）を室温でジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。塩化オキザリル（０．９２ｍｌ、１０．５ミリモル）、次いでＤＭＦ（２滴）を添加した。その反応物を４時間攪拌したところ、その後泡立ちが収まった。次いで、ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキザリルを蒸発させた。その酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に再溶解し、水（１５ｍｌ）中のナトリウムアジド（０．６３ｇ、９．６５ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に一度に注ぎ入れた。その混合物を１５分間攪拌した後、層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油を得、それをフラッシュカラム（５０％ジクロロメタン−ヘキサン）によって精製した。そのように生成されたアシルアジド（１．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、還流下に加熱して表題の化合物を定量的に得た。続く調製において用いるため、ジクロロメタン中の０．３３Ｍ溶液が得られるように容積を調整した。
【０１６８】
説明５９
［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸から、説明５８の方法に従って調製した。
【０１６９】
尿素の合成：
尿素は、他に述べられない限り、２つの方法の一方を用いて合成した。通常の手順はカルボン酸を用いて開始し、これが、ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンを用いる処理で、クルチウス反応を受ける。次に、アミンを添加することによっｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたイソシアネートをトラップし、全てはワンポットで行う。代わりに、アミンを予め形成されたイソシアネートと反応させることによって尿素を形成する。説明１から５８において言及されていない尿素前駆体は公知化合物である。
【０１７０】
説明６０
カルボン酸およびアミンから尿素を合成するための代表的なワンポット手順
トルエン（５ｍｌ）中のカルボン酸（０．３０ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（６５μｌ、０．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（４２μｌ、０．３０ミリモル）の混合物を還流下に１時間加熱した。この混合物に適切なアミン（０．３０ミリモル）を添加し、その反応物を還流下に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、調製用薄層クロマトグラフィーまたは質量指向性ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。アミン塩酸塩については、過剰当量のトリエチルアミンを添加した。
【０１７１】
説明６１
イソシアネートおよびアミンから尿素を合成するための代表的なワンポット手順
アミン（０．３０ミリモル）およびイソシアネート（０．３５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、必要であるならば出発アミンが消費されるまで、室温または還流下に攪拌した。生成物を濾過によって集め、少量のジクロロメタンで洗浄した。生成物が晶出しなかった場合、溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー、調製用薄層クロマトグラフィーまたは質量指向性ＨＰＬＣのいずれかによって精製を行った。
【０１７２】
説明６２
３−（トリフルオロメチル）イソキノリン
１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソキノリン［ＷＯ  ０１／９２２３３を参照］（２．０ｇ、８．６４ミリモル）を説明４９の方法に従って脱塩素化し、表題の化合物（１．４２ｇ）を得た。
【０１７３】
説明６３
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）イソキノリン
３−（トリフルオロメチル）イソキノリン（説明６２；１ｇ、５．０ミリモル）を説明４４の方法に従ってニトロ化し、表題の化合物（１．１ｇ）を得た。
【０１７４】
説明６４
３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）イソキノリン（説明６３；１ｇ、４．１３ミリモル）を説明４３の方法に従って水素化し、表題の化合物（０．４８ｇ）を得た。
【０１７５】
説明６５
１−クロロ−３−エチル−５−ニトロイソキノリン
１−クロロ−３−エチルイソキノリン［ＷＯ  ０１／９２２３３を参照］（２．０ｇ、１０．４ミリモル）を説明４２の方法に従ってニトロ化し、表題の化合物（２．３７ｇ、９６％）を得た。
【０１７６】
説明６６
１−クロロ−３−エチルイソキノリン−５−アミン
１−クロロ−３−エチル−５−ニトロイソキノリン（説明６５；２．０ｇ、８．４ミリモル）を説明５０の方法に従って還元し、表題の化合物（１．２ｇ、６９％）を得た。
【０１７７】
説明６７
１−メチル−５−ニトロイソキノリン
説明４４の手順による１−メチルイソキノリンのニトロ化によって調製した。
【０１７８】
説明６８
１−メチルイソキノリン−５−アミン
説明４５の手順による１−メチル−５−ニトロイソキノリン（説明６７）の還元によって調製した。
【０１７９】
説明６９
２，４−ジフルオロ−６−ベンズアルデヒド
０℃に冷却した、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロアニソール（２５ｇ；１７５ミリモル）の溶液に四塩化チタン（３０．７ｍｌ；２８０ミリモル）を添加した。この混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１５．８ｍｌ；１７５ミリモル）を滴下により１０分にわたって添加し、添加が完了した後、混合物を室温で１時間攪拌した。その反応物を氷／水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、イソヘキサン中の１５％Ｅｔ２Ｏからイソヘキサン中３０％Ｅｔ２Ｏに上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１１．２ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０１８０】
説明７０
２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
−７８℃で冷却した、無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（説明６９、１１．２ｇ；７７．８ミリモル）の溶液に三臭化ホウ素（９．４７ｍｌ；８５．５８ミリモル）を滴下により１０分にわたって添加した。添加が完了した後、混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その混合物を氷／水（１リットル）に注ぎ、ＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１リットル）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、１０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（９．２ｇ、７５％）をオレンジ色の油として得た。
【０１８１】
説明７１
２，４−ジフルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（説明７０、９．２０ｇ；５８．２ミリモル）およびトリエチルアミン（８．９２ｍｌ；６４．０２ミリモル）の氷浴冷却混合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１．７５ｍｌ；６９．８４ミリモル）を滴下により１０分にわたって添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を水（３００ｍｌ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカの１インチ栓を通して濾過し、蒸発させた。大きい（容量２００ｍｌ）密封管内に収容された、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の残渣（１４．４ｇ；４９．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．３７ｍｌ；７４．４ミリモル）を−７８℃に冷却し、容積が約１０ｍｌ増加するまでプロピンガスを通して泡立てた。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７４ｇ；２．４８ミリモル）およびＣｕＩ（４４９ｍｇ；４．９６ミリモル）を添加し、所定の位置に蓋をして管を室温にした。反応物を２時間攪拌した後、反応が完了したことをＴＬＣが示した。その混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した；合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×４００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカの１インチ栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（８．７ｇ、９７％）を得た。
【０１８２】
説明７２
６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン
２，４−ジフルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド（説明７１、８．７ｇ；４８．８ミリモル）およびメタノール（２４４ｍｌ；４８８ミリモル）中の２．０Ｍアンモニアの混合物を８０℃で、Ｐａｒｒ装置（約３５ｐｓｉが達成された）において５時間、一緒に加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣を、１００％ジクロロメタンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（５．２ｇ、５９％）を褐色固体として得た。
【０１８３】
説明７３
６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
濃硫酸（７．５ｍｌ）中の６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン（説明７２、１．２ｇ；５．３５ミリモル）の氷浴冷却溶液に発煙硝酸（１ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）の混合物を滴下により添加し、生じる混合物を０℃で３０分間攪拌した。氷／水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を少しづつ添加することにより塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を窒素でフラッシュし、スパーテル端一杯の５％パラジウム付着炭素を添加して、反応物を水素バルーンの下で３時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。その残渣を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（９３０ｍｇ、８９％）を得た。
【０１８４】
説明７４
３−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド［ＷＯ−Ａ−９９６２９０２を参照］を用い、それぞれ説明７１、７２、および７３の手順に従って調製した。
【０１８５】
説明７５
２−フルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド
大きい（容量２００ｍｌ）密封管に収容されている、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１９９２），３３（４９），７４９９−７５０２を参照］（４．０ｇ；１９．７ミリモル）およびトリエチルアミン（４．１２ｍｌ；２９．５ミリモル）の混合物を−７８℃に冷却し、容積が約１０ｍｌ増加するまでプロピンガスを通して泡立てた。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６９ｇ；０．９９ミリモル）およびＣｕＩ（１８０ｍｇ；１．９７ミリモル）を添加し、所定の位置に蓋をして、管を室温にして４時間攪拌したところ、その後にＴＬＣが反応の完了を示した。この混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×４００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカの１インチ栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（３．２ｇ、１００％）を得た。
【０１８６】
説明７６
８−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
２，４−ジフルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド（説明７５）を用い、それぞれ説明７２および７３の手順に従って調製した。
【０１８７】
説明７７
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール
−１０℃の、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ；９１ミリモル）の溶液にボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１３６．５ｍｌ；１３６．５ミリモル）を滴下により添加した。添加が完了した後、反応物を室温で４時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を滴下により添加することによって反応をクエンチした。この混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（１８ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１８８】
説明７８
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド
無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の塩化オキザリル（８．４３ｍｌ；９６．５８ミリモル）の−７８℃冷却溶液にジメチルスルホキシド（１３．７１ｍｌ；１９３．１６ミリモル）を滴下により添加した。その混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（説明７７、１８ｇ；８７．８ミリモル）の溶液を徐々に添加した。生じる混合物を−７８℃で１５分間攪拌した後、トリエチルアミン（３６．７１ｍｌ；２６３．４ミリモル）を添加し、その混合物を１時間にわたって室温に暖めた。その混合物を水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの２インチ栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（１６ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０１８９】
説明７９
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（説明７８）を用い、それぞれ説明７５、７２、および７３の手順に従って調製した。
【０１９０】
説明８０
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド
酢酸（１２０ｍｌ）中の５−メトキシサリチルアルデヒド（２２．５２ｇ；１４８ミリモル）の溶液に酢酸（２５ｍｌ）中の発煙硝酸（７．１ｍｌ）の混合物を滴下により１時間にわたって添加した。添加が完了した後、混合物を室温で５時間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２０．３ｇ、６９％）を明黄色固体として得た。
【０１９１】
説明８１
２−ホルミル−４−メトキシ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（説明８０、１１．００ｇ；５５．８ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．１１ｍｌ；７２．５４ミリモル）の氷浴冷却溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１．７３ｍｌ；６９．７５ミリモル）を徐々に添加し、生じる混合物を室温で１．５時間攪拌した。その混合物を水（２５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカの１．５インチ栓を通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（１７ｇ、９２％）を黄色油として得た。
【０１９２】
説明８２
７−メトキシイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ホルミル−４−メトキシ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（説明８１）を用い、それぞれ説明４０、４１、および４３の手順に従って調製した。
【０１９３】
説明８３
１，３−ジメチルイソキノリン−５−アミン
３−メチルイソキノリンの代わりに１，３−ジメチルイソキノリン（Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９８３，５，７９１）を用い、それぞれ説明４４および４３の手順に従って調製した。
【０１９４】
説明８４
４−クロロ−２−ホルミル−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
５−メトキシサリチルアルデヒドの代わりに５−クロロサリチルアルデヒドを用い、それぞれ説明８０および８１の手順に従って調製した。
【０１９５】
説明８５
７−クロロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−ホルミル−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（説明８４）を用い、それぞれ説明７５および７２の手順に従って調製した。
【０１９６】
説明８６
７−クロロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
メタノール（３０ｍｌ）中の７−クロロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン（説明８５；３００ｍｇ、１．３５ミリモル）の窒素フラッシュした溶液にスパーテル端一杯の、鉛が混入したパラジウム５％付着炭酸カルシウム（リンドラー触媒）を添加し、生じる混合物を水素バルーンの下で一晩攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。その残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解してシリカゲル（２ｇ）を添加し、乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムにのせてＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出することで、表題の化合物（１９０ｍｇ、７３％）をオレンジ色の固体として得た。
【０１９７】
説明８７
７−クロロイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−ホルミル−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（説明８４）を用い、それぞれ説明４０、４１および８６の手順に従って調製した。
【０１９８】
説明８８
８−フルオロ−３−メトキシイソキノリン−５−カルボン酸
２−ブロモベンジルアミンの代わりに６−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンを用い、それぞれ説明５２、５３、５４、５５、および５６の手順に従って調製した。
【０１９９】
説明８９
６−フルオロイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（説明７８）を用い、それぞれ説明４０、４１、４４および４３の手順に従って調製した。
【０２００】
説明９０
７−フルオロイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を用い、それぞれ説明７７、７８、４０、４１、４４および４３の手順に従って調製した。
【０２０１】
説明９１
４−メチルイソキノリン−５−アミン
３−メチルイソキノリンの代わりに４−メチルイソキノリン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７，２８（４４），５２９１）を用い、それぞれ説明４４および４３の手順に従って調製した。
【０２０２】
説明９２
８−（トリフルオロメチル）イソキノリン
トルエン（７５ｍｌ）中の２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１５ｇ；８６ミリモル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．３７ｍｌ；８６ミリモル）の混合物を還流下に、ディーン／スターク条件下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を１４０℃で濃硫酸（２００ｍｌ）に滴下により添加した；添加が完了した後、加熱を３０分間継続し、次いでその温混合物を氷に注いだ。その混合物を濾過し、冷却しながら４Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって濾液を塩基性化した。その塩基性溶液をＥｔ２Ｏ（×３）で抽出し、合わせたＥｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣をＤＣＭに溶解し、シリカの短栓を通して濾過し、蒸発させて１．２ｇ（収率７％）を得た。
【０２０３】
説明９３
８−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
３−メチルイソキノリンの代わりに８−（トリフルオロメチル）イソキノリン（説明９２）を用い、それぞれ説明４４および４３の手順に従って調製した。
【０２０４】
説明９４
２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
無水メタノール（１１０ｍｌ）中の２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２．４８ｇ、１０４ミリモル）の溶液にメタノール（２４．７２ｍｌ、１１４．４ミリモル）中の２５％ナトリウムメトキシドを滴下により添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。水（１１０ｍｌ）を添加し、生じる固体を濾過によって集めた。それらの固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解して飽和ＮａＣｌ（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（１９ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０２０５】
説明９５
２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
エタノール（１５０ｍｌ）中の２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（説明９４；１９ｇ、９４．４ミリモル）の溶液に水（１００ｍｌ）中の水酸化カリウム（２６．４３ｇ；４７２ミリモル）の溶液を添加し、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。その混合物を冷却してエタノールを蒸発によって除去し、生じる水相をジエチルエーテルで抽出した後、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次に、酸性水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題の化合物（１９．９１ｇ、９５％）を得た。
【０２０６】
説明９６
２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（説明９５）を用い、それぞれ説明７７および７８の手順に従って調製した。
【０２０７】
説明９７
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（説明９６；１８ｇ、８８ミリモル）および塩化リチウム（１１．１９ｇ；２６４ミリモル）の混合物を還流下に３時間攪拌した。その混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ入れた後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって酸性化した。その混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した後、合わせたエーテル層を水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題の化合物（１６．２５ｇ、９７％）を得た。
【０２０８】
説明９８
６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（説明９７）を用い、それぞれ説明８１、４０、４１、４４、および４３の手順に従って調製した。
【０２０９】
説明９９
７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド［ＷＯ−Ａ−９９６２９０２を参照］を用い、それぞれ説明８１、４０、４１、４４、および４３の手順に従って調製した。
【０２１０】
説明１００
５−フルオロ−１−メチルインデン
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−フルオロ−１−インダノン（２５ｇ、０．１７モル）の溶液を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｎの７０ｍｌ、０．２１モル）の溶液に０℃で滴下により添加した。その混合物をＲＴで一晩攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ１にクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を油として得た（２２．３ｇ、９１％）。
【０２１１】
説明１０１
６−フルオロ−１−メチルイソキノリン
メタノール（３５０ｍｌ）中の５−フルオロ−１−メチルインデン（説明１００、２２．３ｇ、０．１５モル）の溶液を−７８℃に冷却し、９．５時間オゾン処理した。その反応混合物を窒素でパージし、冷却浴から取り出した。重炭酸ナトリウム（２０ｇ）および硫化ジメチル（３０ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで６時間攪拌した。その後、水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで４８時間攪拌した。生じる混合物を水（１リットル）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。その残渣を、１％ＭｅＯＨ／９９％ＤＣＭの系を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．４ｇ、５．８％）を得た。
【０２１２】
説明１０２
６−フルオロ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン
説明４４の手順に従って６−フルオロ−１−メチルイソキノリン（説明１０１）をニトロ化することによって調製し、表題の化合物（５３０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２１３】
説明１０３
６−フルオロ−１−メチルイソキノリン−５−アミン
説明４３の手順に従って６−フルオロ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン（説明１０２）を還元することによって調製し、表題の化合物（４３５ｍｇ、９６％）を得た。
【０２１４】
説明１０４
５−ニトロイソキノリン−１−カルボン酸
イソキノリン−１−カルボン酸（３．９８ｇ、２３．０ミリモル）を０℃で濃硫酸（１６ｍｌ）に溶解した。濃硫酸（５ｍｌ）および発煙硝酸（５ｍｌ）の混合物を１０分にわたって添加し、その反応物を０℃でさらに１時間攪拌した後、氷−水（４００ｍｌ）に注ぎ入れた。固体を濾過によって集めた後、水（１００ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて表題の化合物（４．１ｇ、８２％）を得た。
【０２１５】
説明１０５
メチル５−ニトロイソキノリン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（２３ｇ、１６７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５−ニトロイソキノリン−１−カルボン酸（説明１０４、２．７ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に室温で添加した。その後、ヨードメタン（１．０ｍｌ、１６．１ミリモル）を添加し、その反応物を室温で２０時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させた。酢酸エチル−イソヘキサン（７：１３から１：１に増加）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、表題の化合物（５５８ｍｇ、１９％）を得た。
【０２１６】
説明１０６
メチル５−アミノイソキノリン−１−カルボキシレート
説明４５の手順に従ってメチル５−ニトロイソキノリン−１−カルボキシレート（説明１０５）を還元することによって調製した。
【０２１７】
説明１０７
メチル−５−アミノイソキノリン−３−カルボキシレート
イソキノリン−１−カルボン酸の代わりにイソキノリン−３−カルボン酸を用い、それぞれ説明１０４、１０５および１０６の手順に従って調製した。
【０２１８】
説明１０８
３−クロロ−５−ニトロイソキノリン
３−クロロイソキノリン（説明４９；３．４ｇ、２０．７ミリモル）を説明４４の方法に従ってニトロ化した。塩基を添加した後、固体を濾別して粗製３−クロロ−６−ニトロイソキノリン（９ｇ）を得た。試料（６．８ｇ）を酢酸エチルおよび１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に分配した。有機層をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題の化合物（２．１０ｇ、６４％）を得た。
【０２１９】
説明１０９
３−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−アミン
３−クロロ−５−ニトロイソキノリン（説明１０８、１６０ｍｇ、０．７６７ミリモル）を３３％エタノール性ジメチルアミン（６ｍｌ）に溶解した後、その混合物を密封管内において１００℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒および過剰のジメチルアミンを蒸発させ、説明４５の手順に従って残渣を還元し、表題の化合物（８５ｍｇ、５９％）を得た。
【０２２０】
説明１１０
２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）ベンズアルデヒド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４ミリモル）の溶液に３−ブチン−１−オール（６．１３ｍｌ、８１ミリモル）およびトリエチルアミン（１１．３ｍｌ、８１ミリモル）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（４９０ｍｇ、５．４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．９ｇ、２．７ミリモル）を添加し、その混合物を３回脱気して室温で一晩攪拌した。その混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した；合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、イソヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（８．５ｇ、９０％）をオレンジ色の油として得た。
【０２２１】
説明１１１
３−（２−ヒドロキシエチル）イソキノリン
Ｐａｒｒフラスコに収容されている、２Ｍメタノール性アンモニア（１２２ｍｌ、２４４ミリモル）中の２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）ベンズアルデヒド（説明１１０；８．５０ｇ、４８．８ミリモル）の溶液を８０℃で２時間加熱した（約３５ｐｓｉが達成された）。冷却した混合物を蒸発させ、その残渣を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨに上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（６．２ｇ、７３％）をベージュ色の固体として得た。
【０２２２】
説明１１２
３−（２−アジドエチル）イソキノリン
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）イソキノリン（説明１１１；４．８５ｇ、２８ミリモル）およびトリエチルアミン（５．０７ｍｌ、３６．４ミリモル）の氷浴冷却溶液に塩化メタンスルホニル（２．４９ｍｌ、３２．２ミリモル）を徐々に添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解してナトリウムアジド（２．００ｇ、３０．８ミリモル）を添加し、生じる混合物を室温で４日間攪拌した。その混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（５．６ｇ、１００％）を得た。
【０２２３】
説明１１３
３−（２−アミノエチル）イソキノリン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−（２−アジドエチル）イソキノリン（説明１１２；５．６ｇ、２８．３ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（１４．８５ｇ、５６．６ミリモル）および水（０．５０９ｍｌ、２８．３ミリモル）を添加し、生じる混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をＢｏｎｄ−ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジに直接のせ、ＴＬＣがトリフェニルホスフィンの完全な溶出を示すまでメタノールで溶出した。その後、その生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶出した。塩基性画分を集め、蒸発させて表題の化合物（２．７ｇ、５５％）を得た。
【０２２４】
説明１１４
エチル２−イソキノリン−３−イルエチルカルバメート
無水ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の３−（２−アミノエチル）イソキノリン（説明１１３；２．７０ｇ、１５．７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８４ｍｌ、２０．４１ミリモル）の氷浴冷却溶液にエチルクロロホルメート（１．６５ｍｌ、１７．２７ミリモル）を徐々に添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨに上昇する勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２．２７ｇ、５９％）を得た。
【０２２５】
説明１１５
エチル２−（５−アミノイソキノリン−３−イル）エチルカルバメート
３−メチルイソキノリンの代わりにエチル２−イソキノリン−３−イルエチルカルバメート（説明１１４）を用い、それぞれ説明４４および４３の手順に従って調製した。
【０２２６】
説明１１６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノイソキノリン−３−イル）エチルカルバメート
エタノール中の水酸化カリウム（４５０ｍｇ；８．０２ミリモル）の溶液にエチル２−（５−アミノイソキノリン−３−イル）エチルカルバメート（説明１１５；１．０４ｇ、２．６ミリモル）を添加し、生じる混合物を、ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで、還流下に加熱した（約５日）。その混合物を冷却し、Ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジに直接のせた。カートリッジをメタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８３０ｍｇ、３．８ミリモル）を添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した後、乾燥するまで蒸発させて表題の化合物（１．１ｇ、１００％）を得た。
【０２２７】
説明１１７
イソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
７−ヒドロキシイソキノリン（１．４ｇ、９．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．６ミリモル）を窒素雰囲気下、０℃でエーテル（５０ｍｌ）に添加した。無水トリフルオロメチルスルホン酸（１．８ｍｌ、１０．６ミリモル）を滴下により添加した後、その混合物を室温に３時間温めた。層を分離し、下層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて表題の化合物を褐色油として得た（１．０４ｇ）。
【０２２８】
説明１１８
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
メタノール（１００ｍｌ）中のメチル２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシレート［ＷＯ−Ａ−００６６５６７を参照］（５ｇ、２２．７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（１．０９ｇ、４５．４ミリモル）の溶液を添加し、生じる混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発によってメタノールを除去し、その残渣を水（５０ｍｌ）でさらに希釈した。ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した後、濃ＨＣｌを添加することによって水相を酸性化した。沈殿をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題の化合物（２．０ｇ、４６％）を得た。
【０２２９】
説明１１９
５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（説明１１８；２ｇ、１０．４ミリモル）の氷浴冷却溶液にボランテトラヒドロフラン錯体［ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液］（１５．６ｍｌ、１５．６ミリモル）を滴下により添加し、添加が完了した後、その混合物を室温で９０分間攪拌した。その反応を、水（２ｍｌ）、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３を慎重に添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。その後、合わせた有機物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（５８０ｍｇ、３１％）を得た。
【０２３０】
説明１２０
５−アジドメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
氷浴において冷却されている、無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（説明１１９；５８０ｍｇ、３．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．９１ミリモル）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．２８ｍｌ、３．５９ミリモル）を滴下により添加し、生じる混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解してナトリウムアジド（２３３ｍｇ、３．５９ミリモル）を添加し、生じる混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物（６６０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２３１】
説明１２１
５−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−（アジドメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（説明１２０；６６０ｍｇ、３．２６ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５２ミリモル）および水（０．０５９ｍｌ、３．２６ミリモル）を添加し、生じる混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（３２０ｍｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。
【０２３２】
説明１２２
４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の臭化４−シアノベンジル（１．０ｇ、５．１ミリモル）の溶液にモルホリン（０．４４ｇ、０．４４ｍｌ、５．１ミリモル）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。沈殿を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＯＨ（２Ｍ）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥させて所望のニトリル（０．７０ｇ、６８％）を得た。
【０２３３】
説明１２３
４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジルアミン
０℃の、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（説明１２２、０．５ｇ、２．５ミリモル）の懸濁液にＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ミリモル）を滴下により添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌した。追加のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ミリモル）を添加し、反応物をさらに３０分間攪拌した。水（０．１３ｍｌ）、次いで１５％ＮａＯＨ溶液（０．１３ｍｌ）を添加することによって反応を停止させ、１時間激しく攪拌した。その反応物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、トルエンと共に２回共沸させた。このアミンを粗製のまま用いた。
【０２３４】
説明１２４
２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．５ｇ、２．３ミリモル）および２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．３７ｇ、０．３４ｍｌ、２．８ミリモル）の溶液に水（１．５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．２３ｇ、４．１ミリモル）の溶液を滴下により添加した。１０分後、反応物を氷水に注ぎ入れ、白色結晶性生成物を濾過により集め、水で洗浄して乾燥させた（０．５ｇ、７２％）。
【０２３５】
説明１２５
２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
エタノール（３０ｍｌ）中の２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（説明１２４、０．５ｇ、１．６７ミリモル）の溶液にアンモニア水溶液（３３％水溶液、５ｍｌ）および水中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒のスラリーを添加した。その反応物を４３ｐｓｉで水素化した。４５分後、反応が完了した。触媒を濾別し、反応物を濃縮してトルエンと共に共沸させ、所望のアミン（０．４９ｇ、９６％）を得た。
【０２３６】
説明１２６
イソキノリン−５−カルボニルアジド
イソキノリン−５−カルボン酸一水和物（５．００ｇ、２６．２ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を添加した。その後、塩化オキザリル（４．５７ｍｌ、５２ミリモル）を添加し、反応物を７時間攪拌した。次に、溶媒および過剰の塩化オキザリルを蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取った。次いで、水（５０ｍｌ）中のナトリウムアジド（２．１ｇ、３２．３ミリモル）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８５０ｍｇ）の溶液を一度に添加し、その混合物を２０分間攪拌した。層を分離し、水相をさらなるジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  酢酸エチル−ジクロロメタン（１：４））によって精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（２．２７ｇ、４４％）。
【実施例１】
【０２３７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソキノリン−５−イル尿素
５−アミノイソキノリンおよびベンジルイソシアネートから、説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例２から１６は説明６０の手順に従って調製した。
【実施例２】
【０２３９】
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸［ＷＯ  ９５／０９８４３を参照］および４−フェニルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０２４０】
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−フェニルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０２４１】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−フェニルプロピルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０２４２】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルアミン（説明２０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０２４３】
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−（４−クロロフェニル）エチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０２４４】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０２４５】
Ｎ−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−（３，４−ジメチルフェニル）−プロピルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０２４６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
イソキノリン−８−カルボン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０２４７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０２４８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−キノリン−５−イル尿素
キノリン−５−カルボン酸［ＷＯ  ９５／０９８４３を参照］および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０２４９】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−イソキノリン−６−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（説明９）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０２５０】
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０２５１】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−トリフルオロメチルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０２５２】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−トリフルオロメチルベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０２５３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（説明６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０２５４】
Ｎ−（２−オキシドイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
クロロホルム（２５ｍｌ）中のＮ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１４；１００ｍｇ、０．２９ミリモル）の懸濁液にオキソン（５４１ｍｇ、０．８７ミリモル）、次いで湿潤アルミナ・グレードＩＩＩ（１ｇ）を添加し、生じる懸濁液を還流下に６０分間加熱した。その混合物が熱い間に濾過してアルミナおよびオキソンを除去し、固体をさらなるクロロホルム、次いでメタノールで洗浄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製し、生成物をジクロロメタン／イソ−ヘキサンの混合物と共に磨砕し、濾過して乾燥させ、表題の化合物（１１ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８から５１は説明６０の手順に従って調製した。
【実施例１８】
【０２５５】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０２５６】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０２５７】
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イソキノリン−８−カルボン酸および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０２５８】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０２５９】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０２６０】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０２６１】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０２６２】
Ｎ−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミン（説明２５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０２６３】
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
イソキノリン−８−カルボン酸および３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０２６４】
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
キノリン−５−カルボン酸および３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０２６５】
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
イソキノリン−８−カルボン酸および３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０２６６】
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素
キノリン−５−カルボン酸および３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（説明２３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０２６７】
Ｎ−イソキノリン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
イソキノリン−８−カルボン酸および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０２６８】
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
キノリン−５−カルボン酸および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３２】
【０２６９】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３３】
【０２７０】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−フェニルシクロヘキシルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０２７１】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−イルメチル）尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−６−イルメチルアミン塩酸塩（説明２６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０２７２】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イルメチル）尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イルメチルアミン塩酸塩（説明２８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０２７３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−アミノメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（説明２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０２７４】
Ｎ−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３８】
【０２７５】
Ｎ−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明１１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０２７６】
Ｎ−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−アミノメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明１３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４０】
【０２７７】
Ｎ−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（説明１６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０２７８】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０２７９】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロピル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロピルアミン（説明１８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０２８０】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジルアミン塩酸塩（説明２９）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０２８１】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンジルアミン塩酸塩（説明３０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０２８２】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−５−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（２−フェニル−１，３−チアゾル−５−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０２８３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾル−４−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０２８４】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０２８５】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０２８６】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［２−（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）エチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０２８７】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０２８８】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）メチルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０２８９】
Ｎ−（８−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
８−フルオロイソキノリン−５−アミン（説明４３）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０２９０】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝尿素
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、７ｍｇ、０．１７ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１４；４８ｍｇ、０．１４ミリモル）の懸濁液に室温で添加し、泡立ちが収まるまで（２０分）、反応物を攪拌した。ヨウ化メチル（１１μＬ、０．１７ミリモル）を添加し、その反応物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）は唯一つの主要生成物を示した。その反応物を真空中で蒸発させ、調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨ）によって生成物を単離して表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例５４から６０は説明６０の手順に従って調製した。
【実施例５４】
【０２９２】
Ｎ’−イソキノリン−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸およびＮ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（説明３１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０２９３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（説明３２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０２９４】
Ｎ−（１，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および１，３−ジフェニルプロピルアミン（説明３３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０２９５】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル］尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチルアミン塩酸塩（説明３４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０２９６】
Ｎ−［（２−ベンジル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および２−ベンジル−１，３−チアゾル−４−イル）メチルアミン（説明３５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０２９７】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］メチルアミン（説明３６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０２９８】
Ｎ−（３−メトキシイソキノリン−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−メトキシイソキノリン−８−カルボン酸（説明５６）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０２９９】
Ｎ−シンノリル−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
シンノリン−５−アミン（Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ．１９８２，５０，２４６）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例６２から６４は説明６０の手順に従って調製した。
【実施例６２】
【０３０１】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−シンノリン−５−イル尿素
シンノリン−５−アミン（Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ．１９８２，５０，２４６）および（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）酢酸から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０３０２】
Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および３−シクロヘキシルプロピルアミン塩酸塩（説明３７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０３０３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［α］［７］アヌレン−７−カルボン酸（説明３８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６５】
【０３０４】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオ尿素
窒素の下の、ジクロロメタン（１３ｍｌ）中の１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（３３０ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液にジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２００μｌ、１．４ミリモル）の溶液を滴下により添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した。５−アミノイソキノリン（２４５ｍｇ、０．００１７モル）をその反応混合物に添加し、次にそれを還流下に２日間加熱して蒸発させた。調製用ＴＬＣ（溶離液  ５％メタノール／９５％ジクロロメタン）は５−アミノイソキノリンをも含む生成物バンドを示した。その混合生成物（２３０ｍｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、無水テトラフルオロフタル酸（７００ｍｇ、３．２ミリモル）を添加した。その反応物を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次にそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、その残渣を調製用ＴＬＣ（溶離液  ５％メタノール／９５％ジクロロメタン系）によって精製して、表題の化合物を得た（７７ｍｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋１）＋。
【実施例６６】
【０３０５】
Ｎ−イソキノリン−６−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−アミノイソキノリン（説明５１）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６７】
【０３０６】
Ｎ−イソキノリン−６−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
６−アミノイソキノリン（説明５１）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６８】
【０３０７】
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明４５）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６９】
【０３０８】
Ｎ−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１−クロロイソキノリン−５−アミン（説明４８）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７０】
【０３０９】
Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Ｎ−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルベンジル）尿素（実施例６９；６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。エタノール性ジメチルアミン（３３％、２ｍｌ）を添加し、その混合物を密封管内において１６時間、１００℃に加熱したところ、その後にＴＬＣは完全な反応を示した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン溶離液）によって精製して表題の化合物を得た（２０ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７１】
【０３１０】
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明４５）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７２】
【０３１１】
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
ニトロ化副生物３−メチル−８−ニトロイソキノリンが濃縮されている３−メチル−５−ニトロイソキノリン（説明４４）の試料を説明４５に従って還元し、アミンの混合物を［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）と説明６１の手順に従って反応させた。生成物の異性体分離で表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７３】
【０３１２】
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−クロロイソキノリン−５−アミン（説明５０）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７４】
【０３１３】
Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−メチルシンノリン−５−アミンおよび［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７５】
【０３１４】
Ｎ−シンノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
シンノリン−５−アミン［Ｓｃｉ  Ｐｈａｒｍ．１９８２，５０，２４６］および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７６】
【０３１５】
Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Ｎ−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例６９；４７ｍｇ、０．１２ミリモル）を３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合液に添加した。その混合物を９０℃で２０時間加熱した後、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液２ｍｌ）を添加し、反応物を９０℃でさらに２０時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、層を分離した（幾らかの固体が有機層に懸濁していた）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した後、蒸発させた。その残渣を還流イソプロピルアルコール（５ｍｌ）中で磨砕した後、室温に冷却した。白色固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコール（２×１ｍｌ）で洗浄して表題の化合物を得た（２２ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０３１６】
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］尿素
３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明６４）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７８】
【０３１７】
Ｎ−（１−クロロ−３−エチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１−クロロ−３−エチルイソキノリン−５−アミン（説明６６）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８、４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
以下のキノリン−６−イル誘導体も類似の方法論によって調製した：
【実施例７９】
【０３１９】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよびフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０３２０】
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび２−ナフチルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０３２１】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−ニトロフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０３２２】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０３２３】
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−フェノキシフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８４】
【０３２４】
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−アセチルフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８５】
【０３２５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよびベンジルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８６】
【０３２６】
Ｎ−［キノリン−６−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８７】
【０３２７】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−シアノフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８８】
【０３２８】
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−ビフェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８９】
【０３２９】
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９０】
【０３３０】
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９１】
【０３３１】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよびシクロヘキシルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９２】
【０３３２】
Ｎ−［（＋／−）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［キノリン−６−イル］尿素
６−アミノキノリンおよび（＋／−）−１−フェニルエチルイソシアネートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
本発明の上記例示化合物は以下のアッセイにおいて試験されており、一般にＩＣ５０＜１μＭ、ほとんどの場合、＜２００ｎＭを有している。
【０３３４】
生物学的方法論
イン・ビトロ活性の測定
組換えヒトＶＲ１受容体を安定に発現し、かつ側面が黒色の３８４ウェルプレートに平面培養されているＣＨＯ細胞をアッセイバッファ（Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水）で２回洗浄した後、１μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭと共に６０分間、暗所でインキュベートした。配置に先立ち、カプサイシンおよび試験化合物を含むプレートと共に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲにおいて細胞をさらに２回洗浄して過剰の線量を除去した。ＦＬＩＰＲは自動薬理学的添加を同時に行い、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全ての実験において、基本蛍光を記録した後に試験化合物を添加し、続いて最大応答の８０％を誘起する予め測定された濃度のカプサイシンを添加した。カプサイシンが誘起する細胞内［Ｃａ２＋］の増加の阻害は、試験化合物の不在下でカプサイシンが添加された同じプレート上のウェルに対して表した。試験化合物のみの添加の後、カプサイシンの添加の前に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加は、存在するのであれば、内在性アゴニストまたは部分的アゴニスト活性の測定を可能にする。
【０３３５】
カプサイシン足引き戻しモデルにおけるイン・ビボ効力の測定
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，１９９７，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（５）：８０９−１２から適合された方法）
ＶＲ１受容体のイン・ビボ機能的占有率を測定するため、化合物をオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与し、典型的にはその１時間後にカプサイシン（エタノールに溶解した２μｇ）を足底内注射して、その直後に注射した足の引き戻しの回数を５分間記録した。統計解析は一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて行う；カプサイシン／ビヒクル処置ラットとの比較でのｐ値＜０．０５が有意とみなされる。
【０３３６】
炎症性の疼痛のモデルにおけるイン・ビボ効力の測定
（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，１９８８  Ｐａｉｎ，３２（１）：７７−８８から適合された方法）。
【０３３７】
ラット・カラゲナン誘導熱的痛覚過敏アッセイを用いて抗侵害受容活性を測定する。カラゲナン（ラムダ−カラゲナン  生理食塩水中に作製された１％溶液を０．１ｍｌ）を一方の後肢に足底内注射することによって炎症性痛覚過敏を誘導する。化合物を典型的にはカラゲナンの２時間後に経口投与し、足引き戻し遅延を１時間後に決定する。後肢の足底表面への侵害性熱的刺激の適用に対する足引き戻しの遅延はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を用いて測定する。熱的痛覚過敏は生理食塩水／ビヒクル処置ラットとカラゲナン／ビヒクル処置ラットとの足引き戻し遅延における差と定義される。薬物処置ラットの足引き戻し遅延をこの応答のパーセンテージとして表す。統計解析は一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて行う；カラゲナン／ビヒクル処置ラットとの比較でのｐ値＜０．０５が有意とみなされる。
【実施例９３】
【０３３８】
Ｎ−（１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１−メチルイソキノリン−５−アミン（説明６８）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９４】
【０３３９】
Ｎ−（１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
１−メチルイソキノリン−５−アミン（説明６８）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９５】
【０３４０】
Ｎ−（６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明７３）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９６】
【０３４１】
Ｎ−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル｝−Ｎ’−｛４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明７４）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９７】
【０３４２】
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
８−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明７６）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９８】
【０３４３】
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明７９）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９９】
【０３４４】
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル尿素
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明７９）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１００】
【０３４５】
Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
３−メチルシンノリン−５−アミンおよび［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０１】
【０３４６】
Ｎ−（７−イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝尿素
７−メトキシイソキノリン−５−アミン（説明８２）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０２】
【０３４７】
Ｎ−（１，３−ジメチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１，３−ジメチルイソキノリン−５−アミン（説明８３）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０３】
【０３４８】
Ｎ−（７−クロロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル｝尿素
７−クロロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン（説明８６）および［４−（トリフルオロメチル）’ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０４】
【０３４９】
Ｎ−（７−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
７−クロロイソキノリン−５−アミン（説明８７）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０５】
【０３５０】
Ｎ−（８−フルオロ−３−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
８−フルオロ−３−メトキシイソキノリン−５−カルボン酸（説明８８）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから説明６０に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０６】
【０３５１】
Ｎ−（６−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロイソキノリン−５−アミン（説明８９）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０７】
【０３５２】
Ｎ−（６−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
６−フルオロイソキノリン−５−アミン（説明８９）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０８】
【０３５３】
Ｎ−（７−フルオロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
７−フルオロイソキノリン−５−アミン（説明９０）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０９】
【０３５４】
Ｎ−（４−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４−メチルイソキノリン−６−アミン（説明９１）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１０】
【０３５５】
Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
ＣＤＣｌ３（１０ｍｌ）中の８−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明９３；１５０ｍｇ、０．７０８ミリモル）の溶液に［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）［ＤＣＭ中の０．５０６Ｍ溶液；１．４０３ｍｌ、０．７１ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。ＮＭＲ解析は残留する８−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミンと比較して［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネートの不足を示し、そこでさらなる［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート［ＤＣＭ中の０．５０６Ｍ溶液］（１．４０３ｍｌ；０．７１ミリモル）を添加し、還流を２日間継続した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＮＭＲは生成物がビスアシル化尿素であることを示した。この物質をメタノール（５ｍｌ）に溶解してＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２．５時間攪拌した。その混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製して、表題の化合物（１００ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ｍ／ｓ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１１】
【０３５６】
Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
無水トルエン（５ｍｌ）中の６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明９８；１００ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）［ＤＣＭ中の０．５０６Ｍ溶液］（１．８８ｍｌ；０．９４ミリモル）を添加し、その混合物を還流下に一晩加熱した。さらなる［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート［ＤＣＭ中の０．５０６Ｍ溶液］（１．８８ｍｌ；０．９４ミリモル）を添加し、加熱を４日間継続した。トルエンを除去し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解してスパーテル端一杯の炭酸カリウムを添加した。その後、混合物を還流下に１５分間加熱した。その混合物を冷却して濾過し、濾液を蒸発させた。その残渣を質量指向性ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物（８ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｓ）＋。
【実施例１１２】
【０３５７】
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明９９）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１３】
【０３５８】
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン（説明９９）および［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明５９）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１４】
【０３５９】
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１−メチルイソキノリン−５−アミン（説明１０３）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１５】
【０３６０】
Ｎ−（１−シアノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例６９）（２５０ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液にシアン化亜鉛（４３ｍｇ、０．３７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加した。その反応物を８０℃、窒素雰囲気下で７２時間加熱し、１６時間後にさらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。その残渣を、３％メタノール／９７％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭに増加する溶離液系を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。少量の生成物のエタノール中での再結晶化で表題の化合物の純粋試料が得られた（５０ｍｇ、６５．６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１，３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１６】
【０３６１】
Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
メチル５−アミノイソキノリン−１−カルボキシレート（説明１０６）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１７】
【０３６２】
Ｎ−（１−カルボキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１１６、５５ｍｇ、０．１３６ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合液に溶解した後、水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加した。その反応物を全てのエステルが消費されるまで室温で攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ４、５ｍｌ）を残渣に添加した。１５分間攪拌した後、濾過によって淡黄色固体を集め、水（２ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た（３９ｍｇ、７３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１８】
【０３６３】
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のＮ−（１−カルボキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１１７，３０９ｍｇ、０．７９４ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（２１０μｌ、０．９７５ミリモル）およびトリエチルアミン（２１０μｌ、１．５０ミリモル）の混合物を１００℃、窒素雰囲気下で１．５時間加熱した。その後、水（０．２５ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却して濾過し、濾液を蒸発させた、その残渣を、Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ  ＳＣＸイオン交換カートリッジを用い、まず非塩基性物質をメタノールで溶出し、次いで生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出することで精製した。塩基性画分を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ５％ＭｅＯＨ−９５％ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨ−９０％ジクロロメタンに増加）によってさらに精製した。その後、生成物を第２ＳＣＸ精製に通し、表題の化合物を得た（７７ｍｇ、２７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１９】
【０３６４】
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１１６、７０ｍｇ、０．１７４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合液に懸濁させた。水素化ホウ素リチウム（５０ｍｇ、２．２７ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、１週間静置した。結晶性生成物を濾過によって集め、トルエン（２ｍｌ）で洗浄した後、１：１ＴＨＦ−ジクロロメタン（２ｍｌ）と共に磨砕し、再度ＴＨＦ（２ｍｌ）と共に磨砕し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た（８ｍｇ、１２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２０】
【０３６５】
Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
メチル５−アミノイソキノリン−３−カルボキシレート（説明１０７）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２１】
【０３６６】
Ｎ−（３−カルボキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（実施例１２０）から実施例１１７の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２２】
【０３６７】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
３−（ジメチルアミノ）イソキノリン−５−アミン（説明１０９）および［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）から説明６１の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２３】
【０３６８】
Ｎ−［３−（２−アミノエチル）イソキノリン−５−イル］−Ｎ’−「４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
重水素化クロロホルム（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノイソキノリン−３−イル）エチルカルバメート（説明１１６；２００ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液に［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（ＤＣＭ中の０．５０６Ｍ溶液）（説明５８；１．３８ｍｌ、０．７ミリモル）を添加し、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、沈殿を濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄して乾燥させた。その固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素ガスを５分間その混合物に通した後、混合物を１時間静置した。その混合物を蒸発させ、ＳＣＸカートリッジを用いて精製した  −  適切な画分を蒸発させて表題の化合物（２５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２４】
【０３６９】
Ｎ−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
８−メトキシ−５−ニトロイソキノリン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．３７（５），１２９３）から説明４３に従って調製された８−メトキシイソキノリン−５−アミンから、それを直ちに説明６１による［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）との反応において用いることで調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２５】
【０３７０】
Ｎ−イソキノリン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のイソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート  （説明１１７、１．０４ｇ、３．７５ミリモル）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．８８ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（７４７ｍｇ、４．１３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）および酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）の混合物を脱気（Ｎ２×３）した後、還流下に１８時間加熱した。さらなるＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）および酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、その反応物をさらに２４時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。水層をさらなる酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に取り、２Ｎ塩酸（水溶液１０ｍｌ）を添加した。２時間後、ＴＨＦを蒸発させ、３Ｎ塩酸（水溶液１００ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で洗浄した。その後、４７％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって水層を塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製イソキノリン−７−アミン（１９８ｍｇ）を得、それを説明６１に従って［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明５８）と直接反応させて表題の化合物を得た（１００ｍｇ、８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２６】
【０３７１】
Ｎ−Ｎ’−ジイソキノリン−５−イル尿素
イソキノリン−５−カルボン酸およびイソキノリン−５−アミンから説明６０に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２７】
【０３７２】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
イソキノリン−５−アミンおよび４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから説明６１に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２８】
【０３７３】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝尿素
イソキノリン−５−カルボン酸および５−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（説明１２１）から説明６０の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２９】
【０３７４】
エチル３−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル｝アミノ｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパノエート
２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含有するエタノール（２０ｍｌ）中のエチル２−シアノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノエート（１３５ｍｇ，０．５ミリモル）、水酸化パラジウム（２０ｗｔ％Ｐｄ（炭素に対する乾燥ベース）、２０ｍｇ）をＰａｒｒ装置に３５ｐｓｉ水素圧で配置し、１．５時間振盪した。その反応混合物を濾過し、蒸発させて対応するアミンを得、それをＴＨＦ（５ｍｌ）に取った。別のフラスコにおいて、０℃の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のイソキノリン−５−アミン（７２ｍｇ、０．５ミリモル）をトリホスゲン（４８ｍｇ、０．１６６ミリモル）、次いでトリエチルアミン（１４０μＬ）で処理した。３０分後、アミン溶液を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を濾過して蒸発させた。ジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物を得た（４９ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３０】
【０３７５】
３−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパン酸
ＴＨＦ水溶液（１：１、２ｍｌ）中のエチル３−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパノエート（実施例１２９、２３ｍｇ、０．０５ミリモル）を水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１ミリモル）で処理し、室温で２０時間攪拌した。その混合物を蒸発させた後、７％クエン酸水溶液およびおよびジクロロメタン（２：１、６ｍｌ）に分配した。沈殿が形成され、それを濾過によって集め、トルエンを添加することによって共沸的に乾燥させ、蒸発させて所望の化合物を得た（８．４ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３１】
【０３７６】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］尿素
トルエン（５ｍｌ）中のイソキノリン−５−カルボニルアジド（説明１２６、５０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を７５℃で１時間加熱した。その反応物を５０℃に冷却し、４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジルアミン（説明１２３、０．３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の溶液として添加した。沈殿した生成物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄した後、質量指向性ＨＰＬＣを用いてさらに精製して表題の化合物を得た（２．５ｍｇ、３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３２】
【０３７７】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
トルエン（４ｍＬ）中のイソキノリン−５−カルボニルアジド（説明１２６、４３ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液を８０℃で５０分間加熱した。その反応物を５０℃に冷却し、２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（説明１２５、６６ｍｇ、０．２２ミリモル）をトルエン（１ｍｌ）中の溶液として添加した。沈殿した生成物を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄して表題の化合物を得た（８３ｍｇ、８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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