(57)【要約】効率的で高いペイロードの、工業的応用に適した３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの、質的な製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩の製造方法であって、
溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンまたはその塩と４−スルホニルフェニルヒドラジンまたはその塩を反応させることにより１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を生成させ、ここで反応混合物は、１、３−ジケトンまたはその塩の供給源、４−スルホニルフェニルヒドラジンまたはその塩の供給源、および溶媒系を混合することにより得られ、ここで（ｉ）１，３−ジケトン供給源および（ｉｉ）１，３−ジケトン供給源または溶媒系が４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源と混合される前に、１，３−ジケトン供給源を溶媒系と混合することにより得られる混合物（単数または複数）が、１，３−ジケトンまたはその塩の１当量あたり３０当量未満の水を含み、そして
反応混合物から１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩を含む固体反応生成物を結晶化させ、ここで１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩が固体反応生成物の少なくとも約９８重量％を構成し、ここで、
１，３−ジケトンが以下の式を有し：
【化１】
2005532333.tif 000029
４−スルホニルフェニルヒドラジンが以下の式を有し：
【化２】
2005532333.tif 000030
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールが以下の式を有し：
【化３】
2005532333.tif 000031
Ｒ１が１以上のハロゲンにより置換されたエステルまたはヒドロカルビルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３が１以上のアルキル、ハロゲン、エーテル、酸または酸エステルにより置換されたフェニルであり；そして
Ｒ５がメチル、アミノまたは置換アミノであることを含んでなる該方法。
【請求項２】
前記４−スルホニルフェニルヒドラジンが、４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源中に遊離塩基の形で存在し、１，３−ジケトン供給源が、約３未満のｐＫａを有する酸をさらに含み、かつ１，３−ジケトン供給源および１，３−ジケトン供給源と酸とを混合することにより得られる任意の混合物が、１，３−ジケトンまたはその塩の１当量あたり約３０当量未満の水を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから酸が選択される、請求項２の方法。
【請求項４】
４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源を１，３−ジケトン供給源に加えて反応混合物を得る、請求項２の方法。
【請求項５】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが遊離塩基または無機酸塩として４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源中に存在し、４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源が４−スルホニルフェニルヒドラジン遊離塩基または４−スルホニルフェニルヒドラジン無機酸塩の１当量あたり最大約１０００当量の水をさらに含み、１，３−ジケトン供給源が酸をさらに含み、そして１，３−ジケトン供給源と酸とを混合することにより得られる任意の混合物が１，３−ジケトンまたはその塩の１当量あたり約３０当量未満の水を含む、請求項１の方法。
【請求項６】
４−スルホニルフェニルヒドラジン無機酸塩が塩酸塩であり、かつ酸が無機酸またはトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸である、請求項５の方法。
【請求項７】
４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源を１，３−ジケトン供給源に加えて反応混合物を得る、請求項５の方法。
【請求項８】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、溶媒系に対して約０．０５Ｍ未満の溶解性を有する塩として４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源中に存在し、１，３−ジケトン供給源がトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸の金属塩をさらに含み、そして１，３−ジケトン供給源と酸の金属塩とを混合することにより得られる任意の混合物が１，３−ジケトンまたはその塩の１当量あたり３０当量未満の水を含む、請求項１の方法。
【請求項９】
４−スルホニルフェニルヒドラジン塩が塩酸塩である、請求項８の方法。
【請求項１０】
４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源を１，３−ジケトン供給源に加える、請求項８の方法。
【請求項１１】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、溶媒系に対して約０．０５Ｍより大きい溶解性を有する塩として４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源中に存在する、請求項１の方法。
【請求項１２】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸の塩である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源を１，３−ジケトン供給源に加える、請求項１２の方法。
【請求項１４】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、溶媒系に対して約０．０５Ｍ未満の溶解性を有する塩として４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源中に存在し、４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源が、約３未満のｐＫａを有する酸をさらに含み、１，３−ジケトンが、金属塩として１，３−ジケトン供給源中に存在し、かつ１，３−ジケトン供給源が塩基および１，３−ジケトン供給源と溶媒系を混合することにより得られる任意の混合物をさらに含むかあるいは塩基が１，３−ジケトンまたはその塩の１当量あたり０．１当量未満の水を含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
４−スルホニルフェニルヒドラジン塩が無機酸塩であり、かつ酸がトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
４−スルホニルフェニルヒドラジン塩が塩酸塩である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
塩基がナトリウムメトキシドである、請求項１４の方法。
【請求項１８】
１，３−ジケトン供給源を４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源に加える、請求項１４の方法。
【請求項１９】
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩の製造方法であって、
有機溶媒を含む溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンまたはその塩と４−スルホニルフェニルヒドラジンの塩とを反応させることにより１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を生成させ、ここで４−スルホニルヒドラジンの塩が反応温度で有機溶媒に対して少なくとも０．０５Ｍの溶解性を有し、そして
反応混合物から１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩を含む固体反応生成物を結晶化させ、ここで１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩が固体反応生成物の少なくとも約９８重量％を構成し、ここで
１，３−ジケトンが以下の式を有し：
【化４】
2005532333.tif 000032
４−スルホニルフェニルヒドラジンが以下の式を有し：
【化５】
2005532333.tif 000033
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールが以下の式を有し：
【化６】
2005532333.tif 000034
Ｒ１が１以上のハロゲンにより置換されたエステルまたはヒドロカルビルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３が１以上のアルキル、ハロゲン、エーテル、酸または酸エステルにより置換されたフェニルであり；そして
Ｒ５がメチル、アミノまたは置換アミノであることを含んでなる該方法。
【請求項２０】
溶媒系が、１，３−ジケトンの１当量あたり３０当量未満の水を含む、請求項１９の方法。
【請求項２１】
有機溶媒が、少なくとも３個の炭素原子を有するアルコールである、請求項１９の方法。
【請求項２２】
有機溶媒がイソプロパノールである、請求項２１の方法。
【請求項２３】
有機溶媒がイソプロパノールであり、溶媒系が容量ベースで主にイソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはトリフルオロエタノールである、請求項１９の方法。
【請求項２４】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸の塩である、請求項１９の方法。
【請求項２５】
４−スルホニルフェニルヒドラジンが、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸の塩であり、かつ有機溶媒が少なくとも３個の炭素原子を有するアルコールである、請求項１９の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−４アルキルまたはハロゲンにより置換されたフェニルであり；そしてＲ５がメチルまたはアミノである、請求項１、２、５、８、１１、１４または１９の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がハロメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルまたはハロゲンにより置換されたフェニルであり、そしてＲ５がアミノである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がモノ、ジ、またはトリハロメチルであり、Ｒ３がメチルまたはフルオロにより置換されたフェニルである、請求項２７の方法。
【請求項２９】
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールが、（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）または（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１イル］ベンゼンスルホンアミド）である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
溶媒系が１以上のアルコールを含む、請求項１、２、５、８、１１、１４または１９の方法。
【請求項３１】
溶媒系がイソプロピルアルコールを含む、請求項３０の方法。
【請求項３２】
（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）または（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）の製造方法であって、
少なくとも３個の炭素原子を有するアルコールを含む溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンおよび４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩を反応させ、ここで１，３−ジケトンは、４−メチルフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンの金属塩または４−フルオロフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンの金属塩であり、ここで反応混合物は、１，３−ジケトンの供給源、４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩の供給源、および溶媒系を混合することにより得られ、ここで前記１，３−ジケトン供給源は塩基をさらに含み、そして前記４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩供給源は、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸をさらに含み、そして
反応混合物から（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）または（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）を含む固体反応生成物を結晶化させ、ここで（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）または（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）が固体反応生成物の少なくとも約９８重量％を構成することを含んでなる該方法。
【請求項３３】
４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩が塩酸塩であり、４−メチルフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンまたは４−フルオロフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンの金属塩がナトリウム塩である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３２の方法。
【請求項３５】
塩基がナトリウムメトキシドであり、そして溶媒系がイソプロピルアルコールを含む、請求項３２の方法。
【請求項３６】
１，３−ジケトン供給源を４−スルホニルフェニルヒドラジン供給源に加える、請求項３２の方法。
【請求項３７】
固体反応生成物を、以下：
（ａ）塩基を用いて反応混合物のｐＨを約３から約９の範囲に調節し、ここで前記の調節された反応混合物はさらに固体塩を含み；
（ｂ）約１５容量パーセントから約３０容量パーセントの範囲の濃度になるまで水を加えることにより、ステップ（ａ）の調節された反応混合物中の実質的に全ての固体塩を溶解し；
（ｃ）塩基を用いて、ステップ（ｂ）の反応混合物のｐＨを約３から約９に調節し；
（ｄ）約２５容量パーセントから約５０容量パーセントの範囲の最終濃度になるまでステップ（ｃ）の反応混合物に水を加え；
（ｅ）約２時間未満の時間をかけて約１０℃から約３０℃の範囲にステップ（ｄ）の反応混合物を冷却して、１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を含む反応生成物を反応混合物から結晶化させ；
（ｆ）ステップ（ｅ）の１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を単離し；そして
（ｇ）ステップ（ｆ）の１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を乾燥する；を含んでなる方法により結晶化させる、請求項１、１９または３２の方法
【請求項３８】
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩が、ヒドロキシ位置異性体および位置異性体をあわせて約１重量パーセント未満含む、請求項３７の方法。
【請求項３９】
１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩の平均結晶サイズが約４０μｍから約１００μｍである、請求項３７の方法。
【請求項４０】
結晶化した１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾール、またはその塩の重量パーセントが、約１０パーセントより大きい、請求項３７の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に、ピラゾールの製造方法に関する。１つの実施態様において、本発明は、ジケトンおよびヒドラジンの縮合による１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールの製造方法に関する。
【０００２】
ピラゾールは、抗炎症剤および抗糖尿病薬を含む治療剤として広く記載されてきた。特に、［３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、従来の抗炎症剤に通常伴う副作用を伴わない強力な抗炎症剤として使用されてきた。
【０００３】
ジケトンおよびヒドラジンの縮合によるピラゾールの製造方法は、既に報告されている。例えば、ヨーロッパ特許第４１８，８４５号、ヨーロッパ特許第５５４，８２９号、T. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42,3024-26 (1969)； J. Wright etal., J. Med.Chem., 7,102-5 (1963)； および R.Soliman and H. Feid-Allah, J. Pharm. Sci., 70,602-5 (1980)を参照のこと。しかしながら、これらの方法は、拡張可能な工業的製造方法を提供していないと批判されてきた。
【０００４】
ＷＯ００／４２０２１において、O'Sheaらは、アミド溶媒中におけるジケトンおよびヒドラジンの縮合によるピラゾールの２段階製造方法を記載している。ピラゾールはアミド溶媒の溶媒和物として製造され、ついでイソプロパノールおよび水から再結晶化されて単離され、溶媒和されていないピラゾールが製造される。しかしながら、不利なことには、ジケトンがヒドラジンとの縮合反応の前に分離され、複数溶媒の系が用いられ、２回以上の結晶化を必要とし、そしてペイロードは比較的低い。
【０００５】
米国特許第５，８９２，０５３号および第５，９１０，５９７号において、Zhiらは、ジケトンおよびヒドラジンの縮合による拡張性のあるピラゾールの２段階製造方法を記載している。第１のステップにおいて、適切な溶媒中で、ケトンを塩基およびエステルと処理することによりジケトンを製造する。第２のステップにおいて、ジケトンを水性アルコールに溶解し、ヒドラジンと縮合させてピラゾール化合物を製造する。この２段階法は、以下の反応：
【０００６】
【化１】
2005532333.tif 000002
【０００７】
に示すように、ファルマシア社によりCELEBREXという登録商標で販売されている、セレコキシブの（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）の製造方法に工業規模で用いられてきた。
【０００８】
この合成アプローチにより、高い選択性でセレコキシブへの変換が進行するが、工業的条件下で、約２−５重量％の位置異性体およびヒドロキシ位置異性体副生成物が生成する。
【０００９】
【化２】
2005532333.tif 000003
【００１０】
位置異性体およびヒドロキシ位置異性体副生成物は、セレコキシブが要求純度を満たすことを可能にするために、精製ステップにおいて、セレコキシブと分離されなければならない。一般的に、位置異性体およびヒドロキシ位置異性体副生成物が主に溶液中に残る一方で、セレコキシブが優先的に結晶化する結晶化ステップにより分離がなされる。ついで得られたスラリーからセレコキシブの結晶が除かれ、遠心分離または濾過などの当業者に公知の固液分離技術により不純物から分離される。
【００１１】
現在用いられている工業的条件下では、２つの副生成物の内、ヒドロキシ位置異性体よりも位置異性体のほうが選択的に生成される。しかしながら、位置異性体は、一般的に、ヒドロキシ位置異性体よりも、結晶化によりセレコキシブから分離するのがより困難であり、一般的に、約１％より大きい位置異性体濃度により、所望されるセレコキシブの純度を達成するために２回の結晶化が必要となるため、問題が生じる。２回めの結晶化により製造工程に追加の時間が必要となり、これにより製品処理能力に悪影響が及ぶ。さらに、第２の結晶化により、一部のセレコキシブが結晶化せずに残り、液層から回収されないため、収率が減少する。
発明の概要
従って、本発明の種々の側面の１つにおいて、一般的には３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール、特別にはセレコキシブの製造方法が提供される。好都合には、位置異性体およびヒドロキシ位置異性体は比較的低濃度で生成し、ヒドロキシ位置異性体は位置異性体よりも選択的に生成する。さらに、ペイロードの増加を伴って実施できる方法により、反応生成物からの１回の直接結晶化により比較的高い純度と収率でセレコキシブを単離できる。
【００１２】
従って、手短に言えば、本発明は、溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンまたはその塩の供給源と４−スルホニルフェニルヒドラジンまたはその塩の供給源とを混合することによる、少なくとも約９８重量％の１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を含む結晶化反応生成物の製造方法に関する。１，３−ジケトン供給源の水分含有量は、１，３−ジケトンの１当量あたり約３０当量未満の水である。１，３−ジケトンは以下の式を有し：
【００１３】
【化３】
2005532333.tif 000004
【００１４】
４−スルホニルフェニルヒドラジンは以下の式を有し：
【００１５】
【化４】
2005532333.tif 000005
【００１６】
そして１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールは以下の式を有し：
【００１７】
【化５】
2005532333.tif 000006
【００１８】
ここでＲ１は１以上のハロゲンにより置換されたエステルまたはヒドロカルビルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は１以上のアルキル、ハロゲン、エーテル、酸または酸エステルにより置換されたフェニルであり；そして
Ｒ５はメチル、アミノまたは置換アミノである。
【００１９】
本発明は、有機溶媒を含む溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンまたはその塩の供給源が４−スルホニルフェニルヒドラジンの塩の供給源と混合され、そしてここで４−スルホニルフェニルヒドラジンの塩が有機溶媒中で少なくとも０．０５Ｍの溶解性を有する、少なくとも約９８重量％の１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を含む結晶化反応生成物の製造方法にも関する。１，３−ジケトンは、以下の式を有し：
【００２０】
【化６】
2005532333.tif 000007
【００２１】
４−スルホニルフェニルヒドラジンは以下の式を有し：
【００２２】
【化７】
2005532333.tif 000008
【００２３】
そして１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールは以下の式を有し：
【００２４】
【化８】
2005532333.tif 000009
【００２５】
ここでＲ１は１以上のハロゲンにより置換されたエステルまたはヒドロカルビルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は１以上のアルキル、ハロゲン、エーテル、酸または酸エステルにより置換されたフェニルであり；そして
Ｒ５はメチル、アミノまたは置換アミノである。
【００２６】
本発明は、セレコキシブである（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）または、セレコキシブの４−フルオロフェニル類似体である（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）の製造方法にも関する。この方法において、少なくとも３個の炭素原子を有するアルコールを含む反応系で、４−メチルフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンの金属塩または４−フルオロフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンの金属塩および塩基を含む１，３−ジケトン供給源と、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸からなるグループから選択される酸をさらに含んでなる４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩の供給源とを混合する。それにより、１，３−ジケトン供給源および４−スルファミドフェニルヒドラジン・ハライド塩が反応して、セレコキシブまたはセレコキシブの４−フルオロフェニル類似体が生成する。
【００２７】
他の側面および目的は、以下により、一部明らかになり、一部指摘されるであろう。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの改良製造方法に関する。さらに具体的には、高い相対ペイロードおよび処理能力で、かつ本質的に無水の単一溶媒系からの単一結晶化ステップにより、高純度の３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールが製造されることが見出された。この方法は、例えば、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの収率を最大約２５％増加させ、バッチサイズを最大約７５％増加させ、そして特定の従来の方法よりもサイクル時間を最大約６５％減少させることに使用できる。さらに、この方法は、約２％未満、さらに好ましくは約１％未満、そして最も好ましくは約０．５％未満の副生成物を含むセレコキシブおよびその４−フルオロフェニル類似体の製造を可能にする。
【００２８】
一般的に、本発明の方法は高濃度の反応を可能にし、それにより既存の製造装置での高いペイロードの操作および処理能力の増加を可能にすることにより、顕著な商業的利点が得られる。高いペイロードの操作は、生成物の単位あたり、より少ない溶媒しか必要としないことにより、製造原価および環境負荷の低減の二重の利点を生むことから、とりわけ有用である。溶媒系がアルコール溶媒を含み、それにより安全性および環境への配慮を生じる可能性のあるアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒の必要性が排除されるので、さらなる環境上および安全上の利点が理解できる。
【００２９】
本発明の方法は、一般的には、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの製造に、そして特別には、式（Ｉ）の抗炎症化合物の製造に好便に使用することができる：
【００３０】
【化９】
2005532333.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のヒドロカルビルであり、かつＲ３と比較して電気的に陰性であり；
Ｒ２は水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニルまたはハロであり；
Ｒ３は置換または非置換のヒドロカルビルであり、かつＲ１と比較して電気的に陽性であり；そして
Ｒ４は置換スルホニルにより置換可能部位で置換されているアリールである）。
【００３２】
１つの実施態様において、Ｒ１はアルコキシカルボニル、ハロアルキルまたは置換アリール（一般的には低級ハロアルキル）であり、Ｒ２は水素、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アルキルスルホニルまたはハロであり、そしてＲ４は置換スルホニルにより置換可能部位で置換されたフェニルである。この実施態様において、Ｒ３は置換または非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール部分の置換基はハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノスルホニル、複素環およびアミノから選択される。この実施態様おいて、Ｒ３は、一般的に、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アリール、５または６員のヘテロアリール、および低級ヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シクロアルキル、アミノカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、低級Ｎ−アルキルアミノ、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、５または６員の複素環およびアミノから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良い。
【００３３】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、またはジクロロプロピルであり、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシメチルであり、そしてＲ４はフェニル−４−アミノスルホニルまたはフェニル−４−メチルスルホニルである。この実施態様において、Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、イデニル、インダニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルまたはピラジニルであり、ここでＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、メチルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、アミノカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ブロモジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチルまたはニトロから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良い。
【００３４】
一般的に、以下の反応スキーム（Ｉ）に図示するように、ピラゾール（１）は適切な溶媒中でのジケトン（２）およびヒドラジン（３）の縮合反応により製造される。
【００３５】
【化１０】
2005532333.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記のものである）。ピラゾール（１）は、例えば約２２℃から約７０℃の温度で、溶媒系中、ジケトン（２）の供給源およびヒドラジン（３）の供給源を混合することにより得られる反応混合物中で生成させることができる。溶媒系は、反応条件下で不活性な任意の有機溶媒または有機溶媒の混合物を含むことができ；さらに、溶媒系は、別々にあるいはジケトン供給源またはヒドラジン供給源の一部として加えることもできる。
【００３７】
１つの実施態様において、以下の反応スキーム（ＩＩ）に図示するように、アルコール溶媒中、酸の存在下でジケトン（４）およびヒドラジン（５）を縮合させてピラゾール（６）を生成させる。
【００３８】
【化１１】
2005532333.tif 000012
【００３９】
（式中、Ｒ１およびＲ３は、前記のものであり、そしてＲ５はメチル、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノまたはその塩である）。好ましくは、この実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはヘプタフルオロプロピルであり、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、メトキシ、メチルチオおよびヒドロキシルから選択される１以上の置換基により置換可能部位で置換されていても良いフェニルであり、そしてＲ５はメチル、アミノ（−ＮＨ２）またはその塩である。この実施態様において、酸は、好ましくは、約３未満のｐＫａを有する強酸である。
【００４０】
もう１つの実施態様において、セレコキシブまたはセレコキシブの４−フルオロフェニル類似体である（４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）（以後、”セレコキシブおよびセレコキシブ類似体”と呼ぶ場合もある）を得るために、ジケトン（４）およびヒドラジン（５）の置換基を選択する。この実施態様において、ジケトン（４）のＲ１およびＲ３は、それぞれ、−ＣＦ３および４−メチルフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、ヒドラジン（５）のＲ５はメチルまたはアミノである。以下の反応スキーム（ＩＩＩ）に図示するように、アルコール溶媒中、好ましくはイソプロパノール中、酸の存在下、好ましくはトリフルオロ酢酸（”ＴＦＡ”）の存在下で、ジケトン（７）（４−メチルフェニル−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ブタンジオンのナトリウム塩）を、４−スルファミドフェニルヒドラジン（８）のハライド塩（”４−ＳＡＰＨ・ＨＸ”、ここでＸはハライドである）と縮合させてセレコキシブを生成させる。
【００４１】
【化１２】
2005532333.tif 000013
【００４２】
ジケトンの製造は、Zhiの米国特許第５，８９２，０５３号および第５，９１０，５９７号に詳細に記載されているが、これらの両方を本願に引用して援用する。１つの実施態様において、ジケトン（２）は、以下の反応スキーム（ＩＶ）に図示するように、そしてZhiの米国特許第５，８９２，０５３号および第５，９１０，５９７号に記載されているようにして、適切な溶媒中、ケトン（９）をエステル（１０）および塩基と反応させることにより製造される。
【００４３】
【化１３】
2005532333.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記のものである）。一般的に、塩基は、ケトン（９）を脱プロトン化するために十分な強度の塩基であることができ；好ましくは、塩基はナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはトリエチルアミンである。溶媒は、一般的に、反応条件下で不活性な有機溶媒または有機溶媒の混合物である。溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素、Ｎ−メチル−ピロリドンなどの環状または鎖状アミド、ＴＨＦまたはＭＴＢＥなどのエーテル、あるいはトリフルオロエタノール、プロパノールまたはブタノールなどの低級アルコールであることができる。
【００４５】
１つの実施態様において、ジケトンはアルコール溶媒中で製造され；例えば、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの低級の二級または三級アルコールを使用することができる。例えば、アルコールまたは混合アルコールを含む溶媒系中、強塩基の存在下で、４−メチルアセトフェノン（４−ＭＡＰ）または４−フルオロアセトフェノンおよびトリフルオロ酢酸エチル（ＥＴＦＡ）を反応させることができる。反応スキーム（Ｖ）に図示するように、１当量の４−ＭＡＰと過剰量のＥＴＦＡおよびナトリウムメトキシドとを反応させてジケトン・ナトリウム塩を生成させることができる。メタノール溶媒和ナトリウムメトキシドが一般的に好ましい。１．０１から１．５のＥＴＦＡ：４−ＭＡＰモル比が好ましく、約１．３のモル比が特に好ましい。１．０１から約１．５のナトリウムメトキシド：４−ＭＡＰモル比が好ましく、約１．２のモル比が特に好ましい。反応は、好ましくは、溶媒系の沸点未満の温度で行われ、そして最も好ましくは、約５０℃で行われる。溶媒系中の水分含有量は、好ましくは少量であり、例えば、約０．１ｗ／ｗ％未満である。イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールが好ましい溶媒であり、イソプロピルアルコールが最も好ましい。
【００４６】
【化１４】
2005532333.tif 000015
【００４７】
本発明の実施態様の以下の説明において、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の製造におけるその応用に対する具体的な言及がなされるであろう。しかしながら、ここに開示される原理は、一般的に、他のピラゾールそしてさらに具体的には３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールに応用可能であることが認識されるべきである。
【００４８】
位置異性体およびヒドロキシ位置異性体などの副生成物の生成は、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール生成反応において、ジケトンがヒドラジンと反応する前にジケトンが水に暴露されるのを最小限にすることにより顕著に抑制できることが見出された。つまり、ジケトンと水との反応性は、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの生成の選択性を抑え、副生成物の選択性を増すと考えられる。特定の理論に拘束されるわけではなく、今日までの証拠に基づくものではないが、ジケトンは、以下にＡ、ＢおよびＣとして示す３つの互変異性体で存在しうると思われる。
【００４９】
【化１５】
2005532333.tif 000016
【００５０】
さらに、上に図示したＡ、ＢまたはＣ体の酸素基（カルボニルまたはヒドロキシル）を含む炭素のひとつと水が反応してジケトン・水和物を生成すると思われる。加えて、電気陰性度が高い基を持つケトンと水が優先的に反応することが見出された。例えば、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＲ３より電気陰性度が高い場合、水はほとんど限定的にＲ１を持つ炭素と反応して、以下の反応に図示するような水和物を生成する。
【００５１】
【化１６】
2005532333.tif 000017
【００５２】
ついで水和物は、電気陰性度の高い基（この例ではＲ１）を有するカルボニル中心でヒドラジンの反応に対して本質的に保護基として作用し、これは言い換えればより電気陰性度の高い基（Ｒ３）と反応するヒドラジンの相対的に高い比率を可能にし、それにより製造されるピラゾールの質的完全性に悪い影響を与える。
【００５３】
セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の場合、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２は水素でありそしてＲ３は４−メチルフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、ここでＣＦ３が最も電気陰性度の高い基である。したがって、水の存在下では、ジケトン水和物はＣＦ３を有する炭素の部位で選択的に生成し、それによりヒドラジン（４−スルファミドフェニルヒドラジン、または”４−ＳＡＰＨ”）の反応部位としての利用可能性を効果的に阻止する。これにより、より陽性の（フェニル）基を有するカルボニル中心と相対的により高い比率の４−ＳＡＰＨとの反応が可能となり、副生成物を生成する。反応系に４−ＳＡＰＨを導入する前に、かなりの時間、かなりの量の水にジケトンを暴露することは、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の生成速度にマイナスの影響を与え、副生成物の生成量の増加をもたらす傾向がある。したがって、一般的に、ジケトン反応液中での水の量を最小限にすることにより、セレコキシブおよびセレコキシブの生成に関して選択性が増加し、それにより生成する副生成物の量が減少し、高純度の生成物が得られる。
【００５４】
１つの実施態様において、ジケトン供給源中での、およびジケトンと４−ＳＡＰＨ供給源と混合する前にジケトン供給源を溶媒系または他の反応混合物成分を混合することにより生成する混合物中での、ジケトンに対する水のモル当量比は、約５０：１（水：ジケトン）未満であるように調製される。例えば、ジケトン供給源中での約０．５の、ジケトンに対する水の当量比は、約１０分かけてジケトンにヒドラジンを２５℃で等温的に添加することを許容することができる。添加の速度により、それぞれ３５℃、４５°および５５℃の等温添加温度に関して、約２．５および１０のジケトンに対する水のモル当量比が許容範囲となる。一般的に、この系において、添加速度を減少させることにより、より大きな水：ジケトン比が許容される様になる。１つの実施態様において、例えば、４５℃において、それぞれ２０および６０分かけてヒドラジンの添加を実施した場合、約１０：１および５０：１のジケトンに対する水のモル当量比が許容される。あるいはまた、室温のヒドラジンを断熱的にジケトンおよび水に加えることもでき、これによりジケトンの中和熱および反応熱の組み合わせの結果として反応温度が室温から５０℃−６０℃へ上昇する。この実施態様において、約２：１の水：ジケトンモル当量比が許容できる。したがって、工業的な操作条件下で、ジケトンに対する水の当量比は、一般的には約５０：１未満であり、そしてさらに一般的には約３０：１未満である。
【００５５】
今日までに得られた証拠に基づけば、水およびヒドラジンはジケトンと競合的に反応するが、ジケトン水和反応よりもピラゾール生成反応のほうが、反応速度的に有利である。したがって、ピラゾール生成反応のためのジケトン供給源における水分含有量は一般的に制限されるが、この反応のためのヒドラジン供給源は、かなりの水分濃度を含むことができる。例えば、水を含むヒドラジン供給源がアルコール性ジケトン供給源溶液に添加される１つの実施態様において、添加温度の上昇につれて大きな割合の水を許容することができる。例えば、１つの実施態様において、ジケトンへのヒドラジンの２２℃等温添加に続き約３０℃から約７０℃に加熱するピラゾール生成反応のために、約１０００：１の水：ジケトンモル当量比を許容することができる。あるいはまた、室温のヒドラジンを断熱的にジケトンおよび水に加えることもでき、これによりジケトンの中和熱および反応熱の組み合わせの結果として反応温度が約３０℃から約７０℃へ上昇する。
【００５６】
一般的に、セレコキシブまたはセレコキシブ類似体に対する副生成物の比率は、反応混合物中に使用する酸のｐＫａに関連すると思われる。速度論的研究により、酸の強度が増加すると共に副生成物の生成反応速度が減少する一方で、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の生成反応速度は、酸の強度により比較的影響されないことが示唆されている。これらの研究に基づき、特定の理論に捕らわれることなく、副生成物の生成反応速度は、反応系の酸の濃度に反比例する一方で、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の生成反応は酸の濃度に影響を受けないことができると考えられる。したがって、副生成物生成反応に対するセレコキシブおよびセレコキシブ類似体の生成反応の相対的比率（したがって、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の純度）は、強酸を用いることにより増加させることができる。したがって１つの実施態様において、反応混合物は、好ましくは約３未満、さらに好ましくは約２未満、よりさらに好ましくは約１未満のｐＫａを有する酸を含む。この実施態様において、好ましい酸は、ＴＦＡ、ヘキサフルオロ燐酸、テトラフルオロボラート、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸を含み、特に好ましくはＴＦＡを含む。
【００５７】
今日までに得られた実験的証拠に基づけば、酸は酸性環境を維持し、反応混合物中のヒドラジンを可溶化することに役立ち、それによりジケトンとヒドラジンとの反応を可能にすると思われる。酸は、ヒドラジンと反応する前に塩基性ジケトン溶液を中和することを確実にすることもまた考えられる。さらに、１つの実施態様において、塩基が中和された後に、反応混合物中に十分な割合のヒドラジンの溶解を提供するために、反応系が過剰の酸を含むことが好ましい。一般的に、反応混合物のｐＨは約２．５未満に維持される。好ましくは、塩基の中和後に、反応混合物は、約０．１から約３当量、さらに好ましくは約０．１から約２当量、そしてよりさらに好ましくは約０．１から約１当量の過剰な酸を含む。
【００５８】
一般的に、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールおよび副生成物の生成速度は、反応混合物中の溶液中のジケトン濃度に対するヒドラジン濃度により変化する傾向がある。セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の場合、セレコキシブ生成反応に対するヒドロキシ位置異性体の生成反応に関して、４−ＳＡＰＨにおける反応次数は同一ではないと思われる。特定の理論に拘束されるわけではなく、今日までの証拠に基づくものではないが、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体生成反応は、４−ＳＡＰＨ濃度に関しておよそ１次反応であり、一方では、ヒドロキシ位置異性体の生成反応は４−ＳＡＰＨ濃度に関して少なくとも２次反応であると思われる。したがって、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体生成反応に対するヒドロキシ位置異性体生成反応の速度の比率は、溶液中の４−ＳＡＰＨの濃度に反比例すると思われる。これは、溶液中の４−ＳＡＰＨのより高い濃度により、より多い量の副生成物の生成が起こることを意味し、４−ＳＡＰＨの濃度を制限することによりセレコキシブの純度を改善することができる。したがって、１つの実施態様において、ジケトンに対する可溶化ヒドラジンのモル当量比は、ピラゾール生成反応中、約２：１未満、さらに好ましくは約１．５：１未満、そしてよりさらに好ましくは約１：１未満の数値に維持されることが好ましい。非可溶化ヒドラジン：可溶化ジケトンの全体比率は、一般的に２：１を超えることができるが、１つの実施態様において、ピラゾール生成反応を可能にするかなりの割合の時間、好ましい範囲に可溶化率が維持され、例えば、可溶化率は、少なくとも反応の一部、最も一般的には、ヒドラジンの化学量論的過剰が起こりうる反応剤の添加順序の最初または最後に、２：１を超えることができる。さらに、１つの実施態様において、反応混合物中の溶液のヒドラジン濃度が、約８重量パーセント未満、そしてさらに好ましくは約５重量パーセント未満に維持されることが好ましい。
【００５９】
反応混合物の温度はまた、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体（または他のピラゾール）に対する副生成物の相対的生成に影響を有する傾向がある。約２２℃を超える反応温度では、競合するジケトン水和反応および溶液中の過剰の４−ＳＡＰＨに起因するヒドロキシ位置異性体生成反応と比較して、ピラゾール生成反応のほうが反応速度的に有利である。したがって、水分濃度およびジケトンに対するヒドラジンの可溶化モル当量比の両方に関する反応系の許容範囲は、反応温度の関数として増加する。したがって、１つの実施態様において、ピラゾール生成反応温度は、好ましくは約３５℃および約７０℃の間であり、さらに好ましくは、約４５℃および約６５℃の間であり、よりさらに好ましくは、約５０℃および約６０℃の間である。
【００６０】
さらに、溶媒の選択は、製造された３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールに質的影響を有する可能性がある。一般的に、アルコール類などの、ヒドラジンと反応する基を欠いている極性溶媒と低いｐＫａを有する酸の組み合わせは、副生成物生成反応を好ましく抑制することが見出された。セレコキシブの生成反応においては、低級アルコールが好ましい。さらに、最低３個の、例えば３個または４個の炭素を有する低級アルコール類は、エタノールおよびメタノール以上に位置異性体の選択性の増加を与えることが見出された。いずれの理論にも捕らわれるわけではないが、副生成物の選択性において観察される差異は、最も電気陰性度の高い置換基を有するカルボニル炭素と溶媒との反応の結果としてジケトンヘミケタール体を生成する溶媒の能力に依存すると思われる。セレコキシブの場合、トリフルオロメチルカルボニル部位でのジケトンヘミケタール生成反応は他のジケトンカルボニル部位でのヒドラジン反応を促進し、それにより副生成物生成反応の増加をもたらす可能性がある。一般的に、１個または２個の炭素を有する低級アルコールは、３個または４個の炭素を含むアルコールよりもジケトンヘミケタールを容易に生成させる。好ましい溶媒は、ピラゾール副生成物濃度を約１％未満に限定するものであり、例えば、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、およびトリフルオロエタノールを含む。
【００６１】
生成する副生成物の総量に影響することに付け加えて、生成するヒドロキシ位置異性体および位置異性体の相対量に溶媒が影響することができることがさらに測定された。大きな比率を与える溶媒のほうが、比率に影響を与えないかあるいは比率を減少させるもののいずれかよりも、一般的に好ましい。換言すれば、位置異性体よりもヒドロキシ位置異性体の生成のほうが有利な反応条件のほうが好ましい。３個または４個の炭素を含む低級アルコールが位置異性体に対するセレコキシブの好ましい比率を提供し、高い純度のセレコキシブの製造に使用できることが見出された。したがって、セレコキシブの生成反応において、溶媒は、好ましくはイソプロピルアルコール、terｔ−ブチルアルコール、またはトリフルオロエタノールであり、最も好ましくはイソプロピルアルコールである。
【００６２】
特に、副生成物生成反応に関する水の影響、ピラゾールおよび副生成物生成反応の速度に関するヒドラジン濃度の影響、ピラゾールおよび副生成物生成反応の速度に関する酸強度の影響、ならびに製造されたピラゾールおよび特にセレコキシブを定性的にかつ定量的に最適化するのに好ましい酸を含む、本明細書に記載の成分および条件の種々の影響を活用する、本発明の多くの実施態様が可能である。一般的に、種々の実施態様は、反応系における溶液中のヒドラジン濃度が最小限にされかつヒドラジン非存在下での水に対するジケトン暴露もまた最小限にされる方法に関する。
【００６３】
１つの実施態様において、反応系におけるヒドラジン濃度は、副生成物生成反応を避けるために十分低い濃度に維持されることが好ましく、その上にジケトン加水分解反応と効果的に競合し工業的に許容されるピラゾール製造速度を提供するために十分高い濃度に維持されることが好ましい。したがって、本発明の側面の１つは、セレコキシブ生成反応中に、溶液中の４−ＳＡＰＨ濃度および可溶化４−ＳＡＰＨ：ジケトンモル比の両方を最小にする反応系を提供することである。この目的を達成するための実施態様は：（１）反応溶媒系において低溶解性を有する４−ＳＡＰＨの塩を用いる、（２）ジケトンに対して４−ＳＡＰＨの溶解塩をゆっくり加える、そして（３）４−ＳＡＰＨが反応溶液中に溶解する速度を制限することを含む。
【００６４】
第１の実施態様において、反応溶液中で低溶解性を示す４−ＳＡＰＨ塩を、約３未満のｐＫａを有する強酸の金属塩を含む本質的に非水のジケトン溶液に加える。アルコールが好ましい溶媒である。一般的に、この実施態様において、４−ＳＡＰＨは、ピラゾール生成反応に用いる有機溶媒に対して少なくとも約０．０５モルの溶解性（反応温度における）を有する。結果として、４−ＳＡＰＨ塩および強酸塩の間の塩交換反応により４−ＳＡＰＨは比較的迅速に可溶化される。４−ＳＡＰＨ溶解速度は、溶液中での未反応の過剰の４−ＳＡＰＨおよびその結果としての副生成物濃度の上昇の反応速度を超える十分な速度であることができる。この条件は本質的に理想的な均一混合物中に反応剤が存在する良く撹拌された反応容器中でおこることができる。例えば：バッフルの無い反応装置；撹拌器の速度、プロップの撹拌性能、反応容器底に対するプロップ位置などが適切な混合のために最適化されていない場合；または単一の４−ＳＡＰＨ添加位置、などのどちらかといえば理想的な撹拌を示さない反応容器中では条件は悪化する。かかる場合においては、全体的または局所的な４−ＳＡＰＨ濃度の過剰が、比較的大量の副生成物の生成反応に有利に働く可能性がある。この実施態様において、好ましくは、４−ＳＡＰＨの添加速度は、溶液中の過剰な４−ＳＡＰＨを最小限にすることにより、ジケトンに対するヒドラジンの可溶化モル当量比が約２：１未満に維持されるように調節する。
【００６５】
第２の実施態様において、４−ＳＡＰＨの可溶性塩が本質的に非水溶媒系中のジケトンに添加される。アルコールが好ましい溶媒である。約０．０５Ｍより大きいアルコールに対する溶解性を有する４−ＳＡＰＨ塩は、一般的に約３未満のｐＫａを有する酸から製造される。無機酸および一部の有機酸の４−ＳＡＰＨ塩は、一般的に、この実施態様における使用のためのアルコールに十分に溶解しないことが見出された。例えば、１つの実施態様において、４−ＳＡＰＨの硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸塩は、イソプロピルアルコールへの所望に満たない溶解性を有する。しかしながら、一部の強酸の４−ＳＡＰＨ塩はアルコール溶媒に対して約０．０５Ｍより大きい溶解性を有することが見出された。この実施態様における使用のための好ましい強酸は、ヒドロジェンヘキサフルオロホスフェート、ＴＦＡ、テトラフルオロボラート、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸を含み、特に好ましくはＴＦＡを含む。この実施態様において、４−ＳＡＰＨ塩の高い溶解性は、全体的あるいは局所的のいずれかの過剰な４−ＳＡＰＨ濃度の原因となり、それにより比較的大量の副生成物の生成反応に有利に働く可能性がある。したがって、好ましくは、４−ＳＡＰＨ塩の添加速度は、過剰な４−ＳＡＰＨが、局所または均質系のいずれかでの過剰濃度で溶液中に存在せず、それによりジケトンに対するヒドラジンの可溶化モル当量比を約２：１未満に維持することを確実にするように調節される。
【００６６】
第３の実施態様において、反応系における４−ＳＡＰＨ濃度は、本質的に非水溶媒に対して約０．０５Ｍ未満の溶解性を有する、４−ＳＡＰＨまたは４−ＳＡＰＨのハライド塩を、前記溶媒系に易溶解性の４−ＳＡＰＨ・酸塩にその場で変換することにより調節される。この実施態様のための好ましいアプローチにおいて、４−ＳＡＰＨのハライド塩（４−ＳＡＰＨ・ＨＸ）は、アルコール性ジケトン溶液中に存在する強塩基を用いて、反応系においてその場で４−ＳＡＰＨ・ＨＹに変換され、そしてここでＨ＋Ｙ−は約３未満のｐＫａを有する強酸である（以下に図示）。この目的のための好ましい酸は、ＴＦＡ、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロボラート、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸を含み、特に好ましくはＴＦＡを含む。溶液中の４−ＳＡＰＨの濃度は、添加された塩基の量によって決まり、したがってそれにより調節できる。
【００６７】
【化１７】
2005532333.tif 000018
【００６８】
本発明の方法は、一般的に、とりわけ高い純度の３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの工業的に有用な製造方法の開発に使用することができる。しかしながら、説明を簡単にするために、そしてセレコキシブの現在の商業的重要性の観点から、本明細書において本発明の種々の実施態様の一部をセレコキシブおよびセレコキシブ類似体との関連で記載した；しかしながら、これらの開示は、一般的に他のピラゾールに応用でき、そしてさらに特別には３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールに応用できることが理解されなければならない。
【００６９】
一般的に、本発明は、溶媒系を含んでなる反応混合物中で、１，３−ジケトンまたはその塩の供給源と４−スルホニルフェニルヒドラジンまたはその塩の供給源とを混合することによる、少なくとも約９８重量％の１−（４−スルホニルフェニル）ピラゾールまたはその塩を含む結晶化反応生成物の製造方法に関する。１つの実施態様において、１，３−ジケトン供給源の水分含有量は、１，３−ジケトンの１当量あたり、好ましくは、約５０当量未満、そして好ましくは約３０当量未満、そしてさらに好ましくは約１０当量未満の水を含む。もう１つの実施態様において、１，３−ジケトンが塩として存在する場合、１，３ジケトン供給源の水分含有量は、１，３−ジケトンの１当量あたり、好ましくは約０．１当量未満の水である。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、４−ＳＡＰＨ遊離塩基のアルコール性スラリーが、触媒量の強酸を含むジケトン溶液に添加される。この実施態様において、４−ＳＡＰＨはジケトンの添加によりその場で可溶化される。ピラゾール生成反応速度は、溶解速度よりも一般的に速く、それにより可溶化ヒドラジン：ジケトンモル比が好ましい範囲に維持される。このように、競合する副生成物反応に対して、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体の生成反応のほうが、反応速度的に有利である。発熱反応および熱除去の組み合わせによる温度制御を後いて行うフロー制御、レベル制御またはカスケードフロー制御などの当該技術分野において公知な計量技術を、４−ＳＡＰＨ添加速度の制御に用いることができる。
【００７１】
強酸が無機酸である場合、４−ＳＡＰＨは、遊離塩基またはその無機酸塩のいずれかであり、４−ＳＡＰＨの１当量あたり最大約１０００：１当量の水を含むことができる。この場合、ジケトンへの４−ＳＡＰＨの溶解のために水を必要とする。水は、ジケトン中に存在するよりはむしろ、４−ＳＡＰＨと共に添加されるため、セレコキシブおよびセレコキシブ類似体生成反応速度は、ジケトン水和反応速度よりも一般的に速く、それにより優先的にセレコキシブおよびセレコキシブ類似体が生成するために、許容されないレベルの副生成物は避けられる傾向にある。強酸が、例えばＴＦＡなどの、非水系で４−ＳＡＰＨの溶解性を提供するものである場合、一部の実施態様において当量比が最大約１０００：１の４−ＳＡＰＨに対する水が存在することができるとはいえ、４−ＳＡＰＨ供給源中に水の存在は必要としない。
【００７２】
ジケトン構成成分が４−ＳＡＰＨ構成成分に添加される、逆の順番の添加もまた実施することができる。このシナリオでは、ジケトンが自由な速度で添加される場合、可溶化４−ＳＡＰＨ：ジケトン比は２：１を上回ることができる。この実施態様において、ジケトン反応剤は、好ましくは、可溶化４−ＳＡＰＨ：ジケトン比を好ましい範囲に維持するために、当該技術分野に公知な方法により制御された速度で４−ＳＡＰＨ構成成分に添加される。
【００７３】
第２の実施態様において、反応溶媒系に対して約０．０５Ｍ未満の溶解性を有する４−ＳＡＰＨ塩のアルコール性スラリーが、非水溶媒への４−ＳＡＰＨの溶解性を提供する酸の金属塩を含む非水ジケトン溶液に添加される。この実施態様において、塩交換反応が進行するにしたがって、４−ＳＡＰＨの溶解が起こる。例えば、４−ＳＡＰＨはアルコール性ジケトン溶媒系に低い溶解性を示すＨＣｌ塩などの無機酸塩として存在でき、そしてジケトン溶液は、例えばトリフルオロ酢酸ナトリウムなどの、ＴＦＡまたはヒドロジェンヘキサフルオロホスフェートの金属塩を含むことができる。４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌ塩がトリフルオロ酢酸ナトリウムを含むジケトン溶液に添加されるため、ＨＣｌ塩がＴＦＡと交換し、それにより４−ＳＡＰＨが可溶化される。可溶化４−ＳＡＰＨ：ジケトンモル比を約２：１に維持し、副生成物生成反応を避けるために、当該技術分野に公知な方法を用いて制御された速度でジケトンに４−ＳＡＰＨ構成成分が添加されることが好ましい。
【００７４】
第３の実施態様において、セレコキシブまたはセレコキシブ類似体を製造するために、非水溶媒系に対して約０．０５Ｍより大きい溶解性を有する４−ＳＡＰＨ塩が、中性のジケトン反応系に添加される。この実施態様の第１のステップにおいて、可溶性４−ＳＡＰＨ塩が製造される。好ましい塩は、ＴＦＡ、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロボラート、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、およびジクロロ酢酸を含み、特に好ましくはＴＦＡを含む。以下の反応スキーム（ＶＩ）に４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡの製造のための２つの好ましい経路を図示する。
【００７５】
【化１８】
2005532333.tif 000019
【００７６】
４−ＳＡＰＨ塩製造のための第１の経路（上記）において、アルコールの存在下で４−ＳＡＰＨ遊離塩基ＴＦＡとを反応させてＳＡＰＨ・ＴＦＡを製造する。第２の経路（上記）において、アルコールの存在下で４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌと塩基およびＴＦＡとを反応させて４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡを製造する。塩基は、好ましくはナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミンであり、そして両方の経路において、アルコールは、好ましくはイソプロピルアルコールである。いずれの経路においても、製造される４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡは、例えば溶媒の揮散によりスラリーを得、ついでこれを濾過または遠心分離などの当該技術分野に公知の固液分離技術により回収するなどの、当該技術分野に公知の方法により分離回収できる。
【００７７】
この実施態様の第２のステップにおいて、セレコキシブまたはセレコキシブ類似体を製造するために、ジケトン供給源に４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡが添加される。４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡは、製造後に単離および回収することができる。あるいはまたそして好ましくは、セレコキシブまたはセレコキシブ類似体を製造するために、溶液中の製造された４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡをジケトン供給源と混合することができる。しかしながら、いずれの場合においても、４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡは、好ましくは、反応混合物中でその濃度を最小にし、それにより４−ＳＡＰＨ：ジケトンの可溶化モル比を約２：１未満に維持するような方法でジケトン溶液に添加される。液体の可溶化４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡは、前記の当該技術分野に公知の技術により添加できる。固体の４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡは、単位時間あたりに加える重量で調節される速度を有する固体供給機などの当該技術分野に公知の技術により、あるいは前記のカスケード温度制御などの他の方法により、同様に添加できる。
【００７８】
セレコキシブまたはセレコキシブ類似体の製造のための１つの好ましい実施態様において、塩基の存在下で塩交換反応により約０．０５Ｍを超える溶解性を有する４−ＳＡＰＨ・塩を生成する強酸を含む非水溶媒中にスラリーにした低溶解性４−ＳＡＰＨ・塩に、塩基性非水溶媒中のジケトンの金属塩溶液を加える。好ましい低溶解性４−ＳＡＰＨ塩は無機酸から製造され、最も好ましくはＨＣｌから製造される。好ましい強酸は、ヒドロジェンヘキサフルオロホスフェート、ＴＦＡ、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸およびジフルオロ酢酸であり、ＴＦＡが最も好ましい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、最も好ましくはイソプロピルアルコールである。以下の反応スキーム（ＶＩＩ）に図示する１つの好ましい実施態様において、反応スキーム（Ｖ）から直接製造されるかあるいはジケトンとナトリウムメトキシド塩基との反応により製造されるジケトン・ナトリウム塩が４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌおよびＴＦＡに添加され、セレコキシブが製造される。
【００７９】
【化１９】
2005532333.tif 000020
【００８０】
このスキームにおいて、過剰のナトリウムメトキシド塩基を含むイソプロピルアルコール中のジケトン・ナトリウム塩溶液を、ＴＦＡにより酸性化したイソプロピルアルコール中にスラリーにした４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌに添加する。ジケトンを添加するとき、やや溶けにくい４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌは、易溶性の４−ＳＡＰＨ・ＴＦＡにその場で変換され、塩基性ジケトンが添加されるのにしたがって、イソプロピルアルコール中に可溶化される。好都合なことには、溶解速度は一般的に反応速度よりもおそいので、可溶化した４−ＳＡＰＨはジケトンとの反応で素早く消費され、それにより可溶化４−ＳＡＰＨ：ジケトン比が約２：１に維持される。したがって、反応系における４−ＳＡＰＨ濃度は、副生成物生成を選択的に抑制するために十分に低い濃度に調節される。高い反応速度は、溶液中の４−ＳＡＰＨ濃度の上昇を伴うことなく、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌスラリーに急速にジケトンを添加することを可能にする。したがって、反応系へのジケトン添加には、調節または測定を必要とせず、むしろ添加速度は物質移動または熱伝導による制限により主に限定される。したがって、一般的に、所望の温度範囲に普通に発熱反応系を維持することにのみ限定を受ける速度で、ジケトンが４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌに添加される。しかしながら、一般的に、高い反応温度によるよりも移動速度による制限により、ジケトン添加速度がより制限される。反応は、好ましくは約０℃から約７０℃の温度で実施され、さらに好ましくは約１０℃から約６５℃で、そして最も好ましくは約２０℃から約６０℃の温度で実施される。
【００８１】
ジケトンおよびヒドラジンの反応で生成される粗製３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールは、一般的に、最終製品精製基準を達成するためにさらなる工程を必要とする。粗製品は、一般的に当該技術分野に公知な結晶化、単離および固体洗浄技術により回収し精製されることができる。これらの技術は、連続した相の揮散による容量減少により濃縮した高温溶液を作成し、ついで冷却により生成物を結晶化することを含むことができる。あるいはまた、溶解性曲線が急勾配の場合、粗製品は、単に高温で飽和に近い濃度で溶解し次いで冷却して結晶化することもできる。一般的に、生成物が結晶化する一方で、不純物は溶液中に優先的に残留する。ついで得られた固体生成物は，例えば濾過または遠心分離により回収し、これにより余分な母液をそれに含まれる不純物と共に除去する。ついで回収された中間体を洗浄することによりさらに不純物濃度が減少し、精製物が得られる。最終生成物の規格に従って、精製物にさらなる精製手順を受けさせることができる。
【００８２】
現在までの実験的な証拠に基づけば、ヒドロキシ位置異性体副生成物は、強酸性水系で優先的に脱水して位置異性体副生成物を生成する。従って、強酸性系は位置異性体に有利に働く。不利なことには、ヒドロキシ位置異性体と比較して、位置異性体副生成物のほうがより多く生成物と一緒に結晶化するため、位置異性体はヒドロキシ位置異性体と比較してセレコキシブから分離することがより困難である。セレコキシブの結晶化のために水を添加する前に反応生成物混合物に塩基を加えることは、ヒドロキシ位置異性体の脱水を抑制する傾向があることが見出された。縮合反応中に生成される全副生成物の中で、少なくとも一部の前記副生成物をヒドロキシ位置異性体の形で有するものは、精製工程の効率性を良くし、１回の結晶化により所望の純度のセレコキシブを得ることを可能にする。
【００８３】
従って、１つの実施態様において、塩基を用い、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いて、第１には約３から約９、一般的には約５から約７、そしてさらに一般的には約５．５から約６．５の範囲に反応生成物混合物のｐＨを上昇させることを結晶化手順は含む。ついで、約４０℃から約８０℃、さらに好ましくは約５０℃から約７０℃、そして最も好ましくは約５５℃から約６５℃に中和反応生成物を加熱する。反応生成物混合物の固体物質中の実質的に全ての塩を溶解するために、約１５％（ｗ／ｗ）から約３５％（ｗ／ｗ）の最終濃度まで、温度を維持しながら、加熱した中和反応生成物に水を加える。
【００８４】
ついで、約３から約９、さらに好ましくは約５から約７、そして最も好ましくは約５．５から約６．５のｐＨまで、塩基を用い、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）の濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨの再調製を行う。温度を好ましい範囲に維持しながら、約１：１から約１．５：１の、好ましい水：アルコール比に対応する濃度である、約２５％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）の最終濃度まで水を添加する。その後、約１時間から約１６時間の間、約１０℃から約３０℃まで反応生成物混合物を冷却することにより、溶液からセレコキシブが結晶化し、そして遠心分離および濾過を含むが、これに限定されない、当業者に公知の種々の固液分離技術のいずれかにより分離できる。ついで、アルコールにより、好ましくは約５０％水性イソプロピルアルコールにより一回以上洗浄し、流動層乾燥、トレイ乾燥、フィルター乾燥および混合機乾燥を含むが、これに限定されない、当業者に公知の種々の技術のいずれかにより乾燥して、単離したセレコキシブ固体をさらに精製することができる。
【００８５】
本全過程は、明確な利点を提供する。第１に、本発明の方法は、好都合には、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは１５％（ｗ／ｗ）、そして最も好ましくは２０％（ｗ／ｗ）のセレコキシブペイロードを生む。セレコキシブ生成反応の反応系中での溶解４−ＳＡＰＨ濃度が最小の場合、反応速度は副生成物生成反応に不利になるという発見により、この結果は、一部分可能となる。結果として、溶解４−ＳＡＰＨ濃度が限定されると共に、同時に、大きな濃度のジケトンを使用することができ、これにより副生成物生成反応が最小限にされる。従って、好都合には、本発明の方法は、高純度の物質を製造すると同時に、高いペイロードで実施することができる。
【００８６】
第２に、ヒドラジンの非存在下での水へのジケトンの暴露を制限することにより、ジケトン水和反応が最小限になり、それにより副生成物の生成が最小限になる。さらに、反応系における可溶化ヒドラジン：ジケトンの比率を制限することにより、反応速度は副生成物生成反応に不利となり、驚くべき高純度のセレコキシブを製造できる。
【００８７】
第３に、セレコキシブ純度基準により、溶媒の除去が要求される。アルコール溶媒の使用は、溶媒和物の生成反応無しにセレコキシブの結晶化を可能にし、これは、好都合には、高い製造効率とペイロードをもたらす。また、本方法の効率が増しているため、ジケトンは単離する必要がなく；結晶化ステップを省くことができ；溶媒回収および再使用が可能となり；そして１回の結晶化ステップにより溶媒の使用が減少する。
【００８８】
他の可能性のある利点は、製造運転間の反応容器の洗浄が省けることである。それに引き換え、セレコキシブ生成ステップの間にかなりの量の水を用いる方法は、ジケトン製造および／またはヒドラジンの導入の前に反応容器から残った水を取り除く必要がある。従って、暴露、放出、処分ならびに専門の装置および補給品に伴って生じる、健康、安全性、環境、処理能力および費用の問題を伴う、反応容器の洗浄を必要とする。１つの実施態様において、ジケトンおよびセレコキシブの製造のための溶媒の統一、および実質的に水に不耐性のジケトンおよび水に耐性のセレコキシブのための別々の反応容器の好ましい使用による本発明の方法は、反応容器洗浄を省くことを可能にし、これによりリスクおよび費用を回避し、環境負荷を減少し操作効率の上昇により経済的有利性を得る利点を生じる。
【００８９】
第４に、本方法は、好都合には、特定の他の方法と比較して、大きな粒子径のセレコキシブを生成する。一般的に、本発明の方法は約４０μｍから約１００μｍの平均粒子径を有するセレコキシブを生成することに使用できる。小さめの粒子の結晶は、フィルターまたは遠心分離用ふるいおよび布などの固液分離装置用具に詰め込まれ、結晶間の空間が減少する傾向がある。その結果として、媒体中の圧力低下が増加し、液体除去速度および効率が抑制される。同様に、小さな粒子径の物質は、粒子が互いに接着し乾燥のために利用できる粒子表面積が減少する傾向があることより、乾燥工程が阻害される可能性がある。最後に、小さな粒子は、空圧により容易に乾燥器の中を運ばれ、袋またはふるいなどの乾燥フィルター用具をつまらせる傾向がある。用具が詰まるに従って圧力は低下し、そして乾燥機の空気流量速度およびそれに関連する効率は減少する。本方法により得られる大きな粒子径のセレコキシブは、固液分離および乾燥操作の両方の効率を最大限にし，それにより効率的に処理される高いペイロードを可能にする。
【００９０】
第５に、本方法において、セレコキシブは、約１：１の比率で混合したイソプロパノール：水で結晶化され、洗浄されることができる。セレコキシブの溶解性は水の存在下で減少するため、分離された結晶母液および洗浄液中のセレコキシブのさらなる溶解と損失が、比較的少量の割合の水を用いる方法において生じる。さらに、本発明の方法により得られる大きめの粒子径の結晶は、他の方法により得られる小さめの結晶よりも少なめの表面積のものであり；従って、洗浄操作における溶解物質の損失は減少し、それにより効率およびペイロードが増加する。
【００９１】
最後に、本発明の結晶化セレコキシブスラリーの粘度は、他の方法と比較した相対的セレコキシブ濃度がたとえ上昇しても、大きく減少する。本発明の１つの実施態様において、本発明の方法における結晶化セレコキシブスラリーは、メタノール(ナトリウムメトキシド塩基中に含まれる)、水の増加およびイソプロパノール濃度の減少を含み、比較的高温であり；これらの全てが粘度の減少につながる。低い粘度は、流動特性を増加し、それにより、流動速度の上昇、効率的な固液分離、および高いペイロードの操作を可能にする。
定義
単独で、あるいは”ハロアルキル”および”アルキルスルホニル”などの他の用語と共に”アルキル”という用語が用いられる場合、１から約２０炭素原子、あるいは、好ましくは１から約１２炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基をこの用語は含む。さらに好ましいアルキル基は、１から約１０炭素原子を有する”低級アルキル”基である。最も好ましいアルキル基は、１から約６炭素原子を有する低級アルキル基である。かかる基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、terｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。
【００９２】
”アルケニル”という用語は、２から約２０炭素原子または、好ましくは、２から約１２炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。さらに好ましいアルキル基は、２から約６炭素原子を有する”低級アルケニル”基である。かかる基の例は、エテニル、ｎ−プロペニル、ブテニルなどを含む。
【００９３】
”アルコキシ”という用語は、１から約１０炭素原子のアルキル部分をそれぞれが有する、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。さらに好ましいアルコキシ基は、１から６炭素原子を有する”低級アルコキシ”基である。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。”アルコキシ”基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロゲン原子によりさらに置換されて”ハロアルコキシ”基を提供するものであることができる。かかる基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。
【００９４】
”アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介してカルボニル基と結合している、前記のアルコキシ基を含む基を意味する。好ましくは、”低級アルコキシカルボニル”は、１から６炭素原子を有するアルコキシ基を含む。かかる”低級アルコキシカルボニル”エステル基の例は、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００９５】
”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
”Ｎ−アルキルアミノ”および”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”という用語は、それぞれ、１つのアルキル基および２つのアルキル基により置換されたアミノ基を意味する。さらに好ましいアルキルアミノ基は、１または２のアルキル基を有する、窒素原子と結合している１から６炭素原子の”低級アルキルアミノ”基である。適切な”アルキルアミノ”は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであることができる。
【００９６】
”アルキルチオ”という用語は、二価硫黄原子に結合している、直鎖または分枝鎖アルキル基あるいは１から１０炭素原子を含む基を含む。”アルキルチオ”の例は、メチルチオ、すなわち（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００９７】
単独で、あるいは組み合わせでの”アリール”という用語は、１、２または３環を含み、ここでかかる環がペンダント様に結合しているかあるいは縮合していても良い、炭素環式芳香族系を意味する。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を含む。
【００９８】
単独で、あるいは”カルボキシアルキル”などの他の用語と共に用いられる”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
単独で、あるいは”アルキルカルボニル”などの他の用語と共に用いられる”カルボニル”という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００９９】
”シクロアルケニル”という用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどの３から１０炭素原子を有する不飽和環式基を含む。
”シクロアルキル”という用語は、３から１０炭素原子を有する基を含む。さらに好ましいシクロアルキル基は、３から７炭素原子を有する”低級シクロアルキル”基である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの基を含む。
【０１００】
”電気的に陰性な”という用語は、電子の獲得により陰性に荷電する能力を意味する。例えばハロゲンは、比較的高い電気陰性度を有する。例えば、Hawley, The Condensed Chemical Dictionary,第１０版(1981)の406ページを参照のこと。
【０１０１】
”エステル”という用語は、アルキル化カルボン酸または(RCO-イミダゾール)などのその等価物を含む。
”ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１０２】
”ハロアルキル”という用語は、前記のようにいずれか１つ以上のアルキル炭素原子がハロにより置換された基を含む。特に、１例として、基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含むことができるモノハロアルキル基を含む。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。”低級ハロアルキル”は１−６炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【０１０３】
”ヘテロアリール”という用語は、不飽和複素環基を含む。ヘテロアリール基とも呼ばれる不飽和複素環基の例は、たとえば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］テトラゾリル［例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］などの１−４窒素原子を含む不飽和５−６員複素単環式基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、べンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾール［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］などの１−５窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を含む不飽和３−６員複素単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を含む不飽和５−６員複素単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］などの１−２酸素原子および１−３窒素原子を含む不飽和５−６員複素単環式基；１−２酸素原子および１−３窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル、［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］などの１−２硫黄原子および１−３窒素原子を含む不飽和５−６員複素単環式基；１−２硫黄原子および１−３窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］などを含む。本用語はまた、複素環基がアリール基と縮合した基も含む。かかる縮合２環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。前記”複素環基”は、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１−３置換基を有することができる。好ましい複素環基は、５−１０員の縮合または非縮合基を含む。さらに好ましいヘテロアリール基の例は、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルを含む。
【０１０４】
”複素環”という用語は、ヘテロ原子を窒素、硫黄および酸素から選択することができる、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環形基を含む。飽和複素環基の例は、１−４窒素原子を含む飽和３−６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど］；１−２酸素原子および１−３窒素原子を含む飽和３−６員複素単環式基［例えば、モルホリニルなど］；１−２硫黄原子および１−３窒素原子を含む飽和３−６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニルなど］を含む。部分飽和複素環基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。
【０１０５】
”水素”という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。この水素基は、例えば酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成することができ、あるいは２個の水素基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成することができ、あるいは２個の水素基は炭素原子と結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。
【０１０６】
”ヒドロカルビル”という用語は、炭素および水素の元素からのみなる基を言う。これらの基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの基はまた、アルカンアリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの他の脂肪族または環式炭化水素基により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。
【０１０７】
”ヒドロキシアルキル”という用語は、いずれか１つが１以上のヒドロキシル基により置換されていることができる１から約１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、１−６炭素原子および１以上のヒドロキシル基を有する”低級ヒドロキシアルキル”基である。かかる基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。
【０１０８】
”アミノスルホニル”という用語は、アミン基により置換されたスルホニル基を意味し、これによりアミン基により置換されてスルホンアミド、即ちスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する。
【０１０９】
単独で、あるいはアルキルスルホニルなどの他の用語と結合して用いられる”スルホニル”という用語は、それぞれ２価の基である−Ｓ０２を意味する。”アルキルスルホニル”は、アルキルが前記のものである、スルホニル基に結合したアルキル基を含む。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。以下の実施例は、単に、本発明を例示し説明することを意図するものである。したがって、本発明は、これらの実施例における詳細のいずれによっても限定されるべきではない。
実施例１
セレコキシブ合成反応における無水と水添加の比較
１００ｍＬのMortonフラスコに１ｇの４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌおよび２０ｍＬのＴＨＦを入れた。このスラリーに、室温、窒素雰囲気下で、４．５ｍＬのＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）を加えてｐＨ１１．２にした。溶液は均質になった。３０分後、トリフルオロ酢酸を用いて溶液のｐＨを０．９に調節した。１０ｍＬのＴＨＦに１０５ｍｇのジケトンを入れたものを室温で加えた。反応の進行に従ってアリコートを経時的に採取し、４．６ｍｍ，５μ Supelco Supelcosile（登録商標）ＬＣ−ＤＰカラムを用いるＨＰＬＣにより分析した。以下の実施例の全てにおけるＨＰＬＣ分析を、同一の方法を用いて行った。結果を以下の表１aに示す。
【０１１０】
【表１】
2005532333.tif 000021
【０１１１】
１００ｍＬのMortonフラスコに１．０３ｇの４−ＳＡＰＨおよび２０ｍＬのＴＨＦを入れた。このスラリーに、室温、窒素雰囲気下で、１ｇのＮａＯＭｅ（２５ｗｔ％ＭｅＯＨ溶液）を加えてｐＨ１０．４にした。溶液は均質になった。３０分後、トリフルオロ酢酸を用いて溶液のｐＨを１．１に調節した。１０ｍＬのＴＨＦに１０４ｍｇのジケトンを入れたものを室温で加えた。反応の進行に従ってアリコートを経時的に採取し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を以下の表１ｂに示す。
【０１１２】
【表２】
2005532333.tif 000022
【０１１３】
実施例２
セレコキシブの生成に関する酸の影響
５０ｍＬの３頚Ｍｏｒｔｏｎフラスコに温度計、還流冷却器および窒素導入管を装着した。この反応容器に２５ｍＬのイソプロパノールおよび１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌを入れ、ついで０．５ｇトリエチルアミン（４．４ｍｍｏｌ）を加えて４−ＳＡＰＨを遊離塩基にした。室温で１５分間、反応混合物の撹拌を続けた。得られたスラリーに０．８７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のクロロ酢酸を加えた。室温で１５分間、混合物の撹拌を続けた。ついで、１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のジケトンを加え、反応混合物を６０℃に加熱し、この温度を２．５時間維持した。アリコートを採取し、ＨＰＬＣにより分析した。以下の酸（酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリフルオロ酢酸）のそれぞれを用いてこの反応を繰返した。
【０１１４】
以下の表２に比較結果を示す。
【０１１５】
【表３】
2005532333.tif 000023
【０１１６】
実施例３
セレコキシブ反応溶媒の検討
１００ｍＬの３頚Ｍｏｒｔｏｎフラスコに、還流冷却器、窒素導入管、温度計およびガラス栓を装着した。この装置に１５分間窒素を通導し、その後、このフラスコに１ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌおよび２５ｍＬの無水メチルアルコールを入れた。このスラリーに、室温で０．５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１５分後、１ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を室温で加えた。室温で１５分後、反応混合物を５５℃に加熱し、１ｇの固体ジケトン（４．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで５ｍＬのメチルアルコールを加えて滴下ロートを洗浄した。反応混合物からアリコートを採取し、ＨＰＬＣにより分析した。反応終了時におけるセレコキシブを基準にした生成する副生成物のモル％の結果を、表３に示す。
【０１１７】
以下の溶媒（エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、トリフルオロエタノール、およびｔ−ブチルアルコール）に関して反応を繰返した。
【０１１８】
【表４】
2005532333.tif 000024
【０１１９】
実施例４
ヒドラジン濃度に応じての生成物生成反応速度
還流冷却器、窒素導入管および温度計を装着した１００ｍＬのMortonフラスコに、６７ｍｇの４−ＳＡＰＨ（遊離塩基，０．３６ｍｍｏｌ）をはかり入れた。４−ＳＡＰＨに１５ｍＬのイソプロピルアルコールを加え、ついで５ｍＬの０．３６Ｍ  ＴＦＡ原液（イソプロピルアルコール溶液）を加えた。油浴を用いて混合物を４０℃に加熱し、均一溶液を得た。前もって４０℃に加熱した、０．０３６Ｍ  １，１，１−トリフルオロ−４−（４'−メチルフェニル）−２，４−ブタンジオン（イソプロピルアルコール溶液）ジケトン原液のアリコート１０ｍｌを４０℃で４−ＳＡＰＨ混合物に一度に加えた。アリコートを経時的に採取し（２００μｌ）、０．２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５５：４５  アセトニトリル：水）中で反応を停止し、氷で冷却した。ＨＰＬＣにより分析を行い、標準品を用いて面積％をモル濃度に変換した。４つの異なる濃度の４−ＳＡＰＨを用いて得た、セレコキシブおよびヒドロキシ位置異性体の生成反応初速度に関して、以下の表４に示す。４つの試行の全てに関するジケトン濃度は、１２ｍＭであった。
【０１２０】
【表５】
2005532333.tif 000025
【０１２１】
実施例５
添加塩基に応じての、溶液中の４−ＳＡＰＨの濃度
２５０ｍＬのフラスコに１１．３ｇの４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌ（０．０５ｍｏｌ）、８．５５ｇのＴＦＡ（０．０７５ｍｏｌ）および１００．０ｍＬのイソプロパノールを入れ、スラリーを作成した。室温で３０分間、これの撹拌を続けた。４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌスラリーにＮａＯＭｅを加え、１００μＬのアリコートを経時的に採取した。イソプロピルアルコールを用いて各アリコートを１：１０，０００に希釈し、ＵＶ−可視分光法により４−ＳＡＰＨ濃度を分析した。結果の概要を以下の表５ａに示す。この方法を５５℃で繰り返し、その結果を以下の表５ｂに報告する。
【０１２２】
【表６】
2005532333.tif 000026
【０１２３】
【表７】
2005532333.tif 000027
【０１２４】
実施例６
酸性条件下でのヒドロキシ位置異性体から位置異性体への変換
５０ｍＬのフラスコに、ＨＰＬＣにより８９．８％の純度と測定された２００ｍｇヒドロキシ位置異性体を入れた。２５ｍＬのイソプロピルアルコールおよび水の５０／５０（ｖ／ｖ）溶液を加えた。塩酸を用いてｐＨを１．３に調節した。反応混合物を室温で１６時間を撹拌し、ついで７５℃に加熱した。反応混合物からアリコートを採取し、ＨＰＬＣにより分析した。ヒドロキシ位置異性体および位置異性体の面積％における結果を以下の表６に示す。
【０１２５】
【表８】
2005532333.tif 000028
【０１２６】
実施例７
水を含むヒドラジン反応剤を用いるセレコキシブの製造
窒素を通導し、機械撹拌器および還流冷却器を装着した２５０ｍＬの反応容器に、イソプロピルアルコール（５０．７５ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（３７．９５ｇ）、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、５３．２８ｇ）および４'−メチルアセトフェノン（２７．４３ｇ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を５０−５５℃に加熱し、この状態で少なくとも２時間維持した。窒素を通導し、機械撹拌器および還流冷却器を装着した別個の１Ｌ反応容器に、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌ（４５．９６ｇ）、イソプロピルアルコール（１０１．２ｇ）、水（７４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２３．４３ｇ）を加えた。撹拌しながら、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌを５０℃に加熱した。２時間の反応時間の終了時に、少なくとも５分間かけて、第１の反応容器の内容物を、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌを含む第２の反応容器に移し、ついで反応混合物を５５℃にし、少なくとも３０分間この温度に維持した。ついで、反応混合物のｐＨを３−９の範囲内に調節し、次に、水（９５ｇ）を添加した。ついで内容物を６５℃に加熱し、再度ｐＨを３−９の範囲内に調節した。ついで、温度を約６５℃に維持しながら約２０分間かけて、混合物に水（９０ｇ）を添加した。ついで反応混合物を１２から１４時間かけて約２０℃に冷却し、０．０５％未満の位置−異性体および検出不能な量の位置異性体を伴うセレコキシブ（６２−６５ｇ）を得た。
実施例８
無水ヒドラジン反応剤を用いるセレコキシブの製造
窒素を通導し、機械撹拌器および還流冷却器を装着した２５０ｍＬの反応容器に、イソプロピルアルコール（５０．７５ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（３７．９５ｇ）、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、５３．２８ｇ）および４'−メチルアセトフェノン（２７．４３ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を５０−５５℃に加熱し、この状態で少なくとも２時間維持した。窒素を通導し、機械撹拌器および還流冷却器を装着した別個の１Ｌ反応容器に、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌ（４５．９６ｇ）、イソプロピルアルコール（１０１．２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２３．４３ｇ）を入れた。撹拌しながら、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌを５０℃に加熱した。２時間の反応時間の終了時に、第１の反応容器の内容物を、少なくとも５分かけて、４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌを含む第２の反応容器に移した。ついで、反応混合物を５５℃にし、少なくとも３０分間この温度で維持した。ついで、反応混合物のｐＨを３−９の範囲に調節し、次に水（９５ｇ）を加えた。ついで内容物を６５℃に加熱し、３−９の範囲内にｐＨを再度調節した。ついで、温度を約６５℃に維持しながら、約２０分間かけて、混合物に水（９０ｇ）を加えた。ついで１２−１４時間かけて反応混合物を約２０℃に冷却し、０．０５％未満の位置−異性体を伴うセレコキシブ（６２−６５ｇ）を得た。結晶化を開始する前の反応混合物の分析により、位置−異性体の含有量は、反応生成物の０．５モル％未満であることが示された。
実施例９
４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌへのジケトン塩の添加によるセレコキシブの製造
機械撹拌器を装着した２５０ｍＬの反応容器に、窒素雰囲気下で、イソプロピルアルコール（５４．８ｇ，０．９１２モル）、トリフルオロ酢酸エチル（３８．０ｇ，０．２６７モル）および２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５３．３ｇ，０．２４６モル）を加えた。反応容器を撹拌しながら、４−メチルアセトフェノン（２７．６ｇ，０．２０６モル）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、この条件を２時間維持した。第２の（１リットル）反応容器に、撹拌しながら、４−スルファミドフェニルヒドラジン・塩酸塩（４６．０ｇ，０．２０６モル）、イソプロピルアルコール（１０１．３ｇ，１．６８５モル）およびトリフルオロ酢酸（１１．７ｇ，０．１０３モル）を加えた。反応混合物を約４５℃に加熱した。２５０ｍＬの反応容器における２時間の反応時間の完了時に、約１０分以上かけて内容物を第２の反応容器に加えた。反応混合物を３０分間、約５５℃に維持した。５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調節し、ｐＨ５−６にした。反応混合物を６５℃に加熱し、水を加えた（９５ｇ，５．３モル）。５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを再度調節して、５−６の値にした。温度を６５℃に維持しながら、２０分間で水（９０ｇ，５．０モル）を加えた。ついで、９時間かけて反応混合物を２０℃に冷却した。反応混合物を濾過し、５０％水性イソプロピルアルコールを用いて２回洗浄し、減圧下で１６時間乾燥して、標品のセレコキシブと同一のＨＰＬＣ保持時間を示すセレコキシブ（６５．６ｇ）を得た。位置−異性体はＨＰＬＣにより検出されなかった。
実施例１０
ジケトンへの４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌの添加によるセレコキシブの製造
機械撹拌器を装着し、窒素雰囲気下の１Ｌ反応容器に、イソプロピルアルコール（５４．７ｇ，０．９１２モル）、トリフルオロ酢酸エチル（３７．７ｇ，０．２６７モル）、および２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５３．３ｇ，０．２４７モル）を加えた。反応容器を撹拌しながら、４−メチルアセトフェノン（２７．３２ｇ，０．２０５モル）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、これを２時間維持した。５分間かけて反応混合物にトリフルオロ酢酸（３６．６ｇ，０．３２１モル）を加えた。１０分間かけて滴下ロートを介して４−ＳＡＰＨ・ＨＣｌ（４６．０ｇ，０．２０５モル）を加えた。反応混合物を５５℃にし、これを１時間維持した。イソプロピルアルコール（８１．５ｇ，１．３６モル）を加え、ついで５０％水酸化ナトリウム（１８．５ｇ，０．２３１モル）を加えて、ｐＨ７にした。水（８７．８ｇ，４．８８モル）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。１０分間かけて、水（９０．０ｇ，５．００モル）を加えた。９時間かけて、反応混合物を２０℃に冷却した。スラリーを濾過し、５０％（重量）水性イソプロピルアルコール（１００ｇ）で洗浄した。固体を真空オーブンで１６時間乾燥し、ＨＰＬＣ保持時間が標品のものと一致するセレコキシブ（６７．２ｇ）を得た。位置−異性体は、ＨＰＬＣにより検出されなかった。
実施例１１
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
機械撹拌器を装着し、窒素雰囲気下の５００ｍＬの反応容器に、イソプロピルアルコール（２９．３ｇ，０．５１６モル）、トリフルオロ酢酸エチル（２７．２ｇ，０．１９１モル）および２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３７．５ｇ，０．１７３モル）を加えた。反応容器を撹拌しながら、４−フルオロアセトフェノン（２０．０ｇ，０．１４４モル）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、これを２．２５時間維持した。第２の（１リットル）反応容器に、撹拌しながら、塩化４−スルファミドフェニルヒドラジン（４６．０ｇ，０．１４４モル）、イソプロピルアルコール（９６．６ｇ，１．６１モル）およびトリフルオロ酢酸（８．２５ｇ，０．０７２モル）を加えた。反応混合物を、３０分間５０−５５℃に維持した。反応混合物を２．５時間かけて３３℃に冷却し、ついで８時間かけて２０℃に冷却した。５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調節し、６−７のｐＨにした。反応混合物を濾過し、１／１（ｖ／ｖ  ＩＰＡ／水（１０４ｇ）で洗浄した。残った固体を乾燥し、ＨＰＬＣの保持時間が標品のものと一致する、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（４１．６ｇ）を得た。位置−異性体は、ＨＰＬＣにより検出されなかった。
【国際調査報告】
2005532333.tif 000035