(57)【要約】血管内インターベンション後の再狭窄および過形成を軽減、阻害または治療するための装置および方法を提供する。特に、本発明は、狭窄を軽減するために、患者の脈管構造内の選択した位置に、少なくとも1種の治療可能薬剤(28)を高い効果で持続的または制御的に放出することができる人工血管(13)を提供する。人工血管は、拡張式構造物と、平滑筋細胞の増殖を低下するために体腔内に治療薬を放出するための、拡張式構造物に隣接する供給源とを備えることができる。
2005533604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、患者を治療する方法：
構造物と、該構造物に結合した少なくとも1種の治療可能薬剤の少なくとも1つの供給源を含む人工血管を提供する段階；
罹患組織部位を含む患者の脈管構造内に、該人工血管を移植する段階；および、
少なくとも1種の該治療可能薬剤を放出する段階。
【請求項２】
放出する段階が、以下からなる群から選択される少なくとも1種の治療薬を放出する段階を含む、請求項1記載の方法：免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗遊走剤、抗線維化剤、アポトーシス促進剤、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗体、抗血栓剤、抗血小板剤、IIb/IIIa剤、抗ウィルス剤、MTOR(哺乳類のラパマイシン標的タンパク質)阻害剤、非免疫抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、CDK阻害剤、二リン酸塩、NF-κBデコイオリゴ、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、遺伝子、増殖因子、アンチセンス、およびこれらの組み合わせ。
【請求項３】
放出する段階が、以下からなる群から選択される少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法：ミコフェノール酸；2-メトキシメチル誘導体、2-メチル誘導体およびミコフェノール酸ナトリウムを含むミコフェノール酸誘導体；VX-148；VX-944；ミコフェノール酸モフェチル；ミゾリビン；メチルプレドニゾロン；デキサメタゾン；ラパマイシン；AP23573、AP21967を含むラパログス(RAPALOGS)(商標)、重水素化ラパマイシン、ABT-578、サーティカン(商標)、32-デオキソラパマイシン、CCI-779を含むラパマイシン類似物または誘導体；ABT-773、ABT-797、トリプトリド(商標)；メトトレキセート(商標)；ベラパミルを含むフェニルアルキルアミン；ジルチアゼムを含むベンゾチアゼピン；ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピンを含む1,4-ジヒドロピリジン；アスコマイシン(商標)；ピメクロリムス(商標)；ワートマニン(商標)；LY294002；カンプトテシン(商標)；シリビニン；シリマリン；バイカレイン；トリコスタチンＡを含むヒストン脱アセチル化酵素；PD-0183812；オロモウシン、CGP74514を含むブチロラクトンI置換プリンおよびその誘導体；フラボピリドールを含むポリヒドロキシル化フラボン；GW-8510、GW-2059、GW-5181を含むオキシンドール阻害剤；SU-5416を含むインドリノン誘導体；ゾメタ(商標)；ゾレドロネートおよび(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物を含むゾレドロン酸；イソキノリン；HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジン塩酸塩)；TAS-301；トポテカン(商標)；ヒドロキシウレア；タクロリムス(商標)；シクロホスファミド；シクロスポリン；ダクリズマブ；アザチオプリン；プレドニゾン；ジフェルオイメタン；ジフェルオイルメタン；ジフェルリルメタン；ゲムシタビン(商標)；シロスタゾール；トラニラスト(商標)；エナラプリル；ケルセチン；スラミン；エストラジオール；シクロヘキシミド；チアゾフリン；ザフリン；塩酸ベニジピン；メシル酸イマチニブを含むフェニルアミノピリミジン誘導体；4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055（ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製）、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910などの他のチロシン阻害剤；EGFR/ErbB2阻害剤(CI1033、EKB569、GW2016、PKI166)、VEGF受容体阻害剤(ZK222584、ZD6474)；VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤(SU6668、SU11248、PTK787)、NGF受容体阻害剤(CEP2583)；抗EGF受容体MAb(MAb225/エルビタックス(商標))；抗ErbB2 MAb(MAb4D5/ハーセプチン(商標)）、アバスチン(商標)、抗VEGF MAb；二リン酸塩；NF-κBデコイオリゴヌクレオチド；アルブミンを含むタンパク質；TSC1、TSC2、ハマルチンおよびKIAA0243を含む遺伝子；VEGF、EGF、PDGFおよびFGFを含む増殖因子；アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドを含むアンチセンス；抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdkを含む抗体；代謝物およびその誘導体；HVJエンベロープベクターを含む、ベクターに組込こまれた治療可能薬剤；ならびにこれらの組み合わせ。
【請求項４】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、作用化合物、作用化合物のプロドラッグ、作用化合物の代謝物、作用化合物の誘導体、作用化合物の類似物またはこれらの組み合わせを含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、人工血管の移植の約1日目〜約200日目の期間にわたって放出される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、総量約0.1μg〜約10gの範囲で放出される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、約0.001μg/日〜約500μg/日の間の速度で放出される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
構造物が、内腔に面する面および組織に面する面を有する、請求項1記載の方法。
【請求項９】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、構造物の内腔に面する面および組織に面する面の一方だけに結合している、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、構造物の組織に面する面に結合している、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、構造物の内腔に面する面および組織に面する面の両方に結合している、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
放出する段階が、組織1 mgあたり治療可能薬剤約0.15ng〜約3 ngの範囲の哺乳類組織濃度を達成するために、罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
治療可能薬剤がミコフェノール酸を含む、請求項4または12記載の方法。
【請求項１４】
放出する段階が、治療可能薬剤の望ましくない代謝物が組織1 mgあたり2.5 ng未満の哺乳類組織濃度となることを達成するために、罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり1.1 ng未満となることを達成するために、放出する段階が罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.5 ng未満となることを達成するために、放出する段階が罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.25 ng未満となることを達成するために、放出する段階が罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.10 ng未満となることを達成するために、放出する段階が罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が実質的にゼロとなることを達成するために、放出する段階が罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
以下を備える、生体内で使用するための装置：
拡張式構造物；および
構造物に結合した少なくとも1種の治療可能薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項２１】
拡張式構造物が内腔に面する面と組織に面する面を有する、請求項20記載の装置。
【請求項２２】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、拡張式構造物の内腔に面する面および組織に面する面の一方のみと結合している、請求項21記載の装置。
【請求項２３】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、拡張式構造物の組織に面する面と結合している、請求項21記載の装置。
【請求項２４】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、拡張式構造物の内腔に面する面および組織に面する面の両方と結合している、請求項21記載の装置。
【請求項２５】
少なくとも1つの供給源が、拡張式構造物の内腔に面する面または組織に面する面の少なくとも一方に隣接して配置されている、請求項21記載の装置。
【請求項２６】
少なくとも1つの供給源が、拡張式構造物に隣接して配置された容器である、請求項21記載の装置。
【請求項２７】
容器が、拡張式構造物の内腔に面する面および組織に面する面のどちらかまたは両方に少なくとも部分的に存在する、請求項26記載の装置。
【請求項２８】
組織1 mgあたりの治療可能薬剤が約0.001 ngの〜約100μgの範囲の哺乳類組織の濃度を達成するために、1フェーズで哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項２９】
組織1 mgあたりの治療可能薬剤が約0.15 ng〜約3μgの範囲の哺乳類組織濃度を達成するために、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３０】
治療可能薬剤がミコフェノール酸である、請求項20または29記載の装置。
【請求項３１】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物が組織1 mgあたり2.5 ng未満の哺乳類組織濃度となることを達成するために、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤が送達されるように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３２】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり1.1 ng未満となることが達成されるように、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３３】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.5 ng未満となることが達成されるように、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３４】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.25 ng未満となることが達成されるように、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３５】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が、組織1 mgあたり0.10 ng未満となることが達成されるように、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３６】
治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織における濃度が実質的にゼロとなることが達成されるように、哺乳類の生体内の罹患組織部位に少なくとも1種の治療可能薬剤を送達するように構成されている、請求項20記載の装置。
【請求項３７】
少なくとも1種の治療可能薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項20記載の装置：免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗遊走剤、抗線維化剤、アポトーシス促進剤、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗体、抗血栓剤、抗血小板剤、IIb/IIIa剤、抗ウィルス剤、MTOR(哺乳類のラパマイシン標的タンパク質)阻害剤、非免疫抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、EGFR/ErbB2阻害剤、VEGF受容体阻害剤、VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤、NGF受容体阻害剤、抗EGF受容体MAb、抗ErbB2 MAb 、CDK阻害剤、二リン酸塩、NF-κBデコイオリゴ、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、遺伝子、増殖因子、アンチセンスおよびこれらの組み合わせ。
【請求項３８】
放出する段階が、以下からなる群から選択される少なくとも1種の治療可能薬剤を放出する段階を含む、請求項20記載の装置：ミコフェノール酸；2-メトキシメチル誘導体、2-メチル誘導体およびミコフェノール酸ナトリウムを含むミコフェノール酸誘導体；VX-148；VX-944；ミコフェノール酸モフェチル；ミゾリビン；メチルプレドニゾロン；デキサメタゾン；ラパマイシン；AP23573、AP21967を含むラパログス(商標)、サーティカン(商標)、32-デオキソラパマイシン、ABT-578、CCI-779を含むラパマイシン類似物または誘導体；ABT-773；ABT-797；トリプトリド(商標)；メトトレキセート(商標)；ベラパミルを含むフェニルアルキルアミン；ジルチアゼムを含むベンゾチアゼピン；ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピンを含む1,4-ジヒドロピリジン；アスコマイシン(商標)；ピメクロリムス(商標)；ワートマニン(商標)；LY294002；カンプトテシン(商標)；シリビニン；シリマリン；バイカレイン；トリコスタチンＡを含むヒストン脱アセチル化酵素；PD-0183812；オロモウシン、CGP74514を含むブチロラクトンI置換プリンおよびその誘導体；フラボピリドールを含むポリヒドロキシル化フラボン；GW-8510、GW-2059、GW-5181を含むオキシンドール阻害剤；SU-5416を含むインドリノン誘導体；ゾメタ(商標)；ゾレドロネートおよび(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物を含むゾレドロン酸；イソキノリン；HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジン塩酸塩)；TAS-301；トポテカン(商標)；ヒドロキシウレア；タクロリムス(商標)；シクロホスファミド；シクロスポリン；ダクリズマブ；アザチオプリン；プレドニゾン；ジフェルオイメタン；ジフェルオイルメタン；ジフェルリルメタン；ゲムシタビン(商標)；シロスタゾール；トラニラスト(商標)；エナラプリル；ケルセチン；スラミン；エストラジオール；シクロヘキシミド；チアゾフリン；ザフリン；塩酸ベニジピン；メシル酸イマチニブを含むフェニルアミノピリミジン誘導体；4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055（ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製）、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910などの他のチロシン阻害剤；EGFR/ErbB2阻害剤(CI1033、EKB569、GW2016、PKI166)、VEGF受容体阻害剤(ZK222584、ZD6474)；VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤(SU6668、SU11248、PTK787)、NGF受容体阻害剤(CEP2583)；抗EGF受容体MAb(MAb225/エルビタックス(商標))；抗ErbB2 MAb(MAb4D5/ハーセプチン(商標)）、アバスチン(商標)、抗VEGF MAb；二リン酸塩；NF-κBデコイオリゴヌクレオチド；アルブミンを含むタンパク質；TSC1、TSC2、ハマルチンおよびKIAA0243を含む遺伝子；VEGF、EGF、PDGFおよびFGFを含む増殖因子；アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドを含むアンチセンス；抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdkを含む抗体；代謝物およびその誘導体；HVJエンベロープベクターを含む、ベクターに組込こまれた治療可能薬剤；ならびにこれらの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2003年5月21日提出の米国仮出願第60/472,536号、2003年3月11日提出の同第60/454,146号、2002年8月19日提出の同第60/404,624号の優先権を主張する。本願はまた、2002年7月25日提出の米国特許出願第10/206,807号の一部継続出願である；10/206,807号は、2002年4月6日提出の米国仮出願第60/370,703号、2002年2月7日提出の同第60/355,317号および2002年1月10日提出の同第60/347,473号の優先権の利点を主張し、かつ2001年11月1日提出の米国特許出願第10/002,595号の一部継続出願である；10/002,595号は、2001年7月26日提出の米国仮出願第60/308,381号の優先権を主張し、2001年2月13日提出の米国特許出願第09/783,253号、同第09/782,927号(現在では、2002年10月29日に付与された米国特許第6,471,980号)、同第09/783,254号、同第09/782,804号の一部継続出願で、かつ2000年12月22日出願の米国仮出願の60/258,024の優先権を主張する；ならびに、10/206,807号は2001年12月14日の米国特許出願第10/017,500号の一部継続出願である。上記出願は各々本願の譲受人に譲渡され、その各々は全体の開示内容がそのまま参照として本明細書に組み入れられている。本願の開示内容はまた、米国特許出願第10/206,853号および同第10/206,803号の開示内容に関連し、これらは共に2002年7月25日に提出され、本願と同じ譲受人に譲渡され、全体の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、一般に医療装置および方法に関する。さらに特に、本発明は、再狭窄および過形成を阻害するための血管ステントおよびグラフトなどの人工血管に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
十分な血行を再建するために患者の脈管構造のアテローム硬化性狭窄領域を治療するために、数多くの経皮的血管内手法が開発されている。これらの治療法のうち最も成功率が高いものは経皮経管的血管形成術(PTA)である。PTAでは、通常拡張性バルーン形態の拡張可能な遠位端を有するカテーテルを血管の狭窄部位に位置づける。拡張可能な末端は膨張されて、血管を拡張し、罹患領域に十分な血行を再建する。狭窄領域を開通させる他の手法には、方向性冠状動脈粥腫切除術(arthrectomy)、回転性冠状動脈粥腫切除術(arthrectomy)、レーザー血管形成術、留置術等が挙げられる。これらの手法は広く受け入れられているが(単独または併用、特にPTAとステント留置術の併用)、依然として大きな欠点を抱えている。PTAおよび狭窄領域を開通させるための他の既知の手法の特に共通する欠点は、再狭窄の発生頻度である。
【０００４】
再狭窄は、最初に血管血管形成が成功した後に生じる動脈の再狭窄化をいう。再狭窄は全血管形成患者の最大約50%に生じ、血管内腔を開通させる血管形成手法中に血管壁を損傷する結果である。損傷が、血管形成によって損傷された領域において、「過形成」と呼ばれる平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる修復反応を開始する患者もある。この平滑筋細胞の増殖は、血管形成術によって開通された血管内腔を数週間〜数ヶ月以内に再狭窄し、再狭窄を軽減するために再度のPTAまたは他の手法を必要とする。
【０００５】
過形成を治療し、再狭窄を軽減するために数多くの方法が提案されている。以前に提案された方法には、血管形成術中の長期バルーン拡張、加熱バルーンによる血管の治療、血管形成術後の放射線による血管の治療、領域のステント留置および他の手法が挙げられる。これらの提案では種々のレベルの成果が得られているが、これらの手法はどれも、再狭窄および過形成の全ての発現を実質的または完全に回避する上で完全な成功が得られると証明されていない。
【０００６】
上記の治療法の代替法または補助法として、再狭窄を阻害するために、PTA後に治療薬を投与することも提案されている。治療薬は、通常、カテーテルを介してまたはステントから薬物を押し出すまたは放出することを必要とする。再狭窄を阻害するための治療薬の送達は、有望性は大きいが、完全な成功が得られているわけではない。
【０００７】
従って、血管形成術および/または他のインターベンション治療と同時またはその後に再狭窄および過形成を阻害するための改良された装置および方法を提供することは大きな進歩であると思われる。本発明は、このような必要性および他の必要性の少なくとも一部を満足させるものである。
【発明の開示】
【０００８】
発明の簡単な概要
本発明は、血管内インターベンションと同時および/または血管内インターベンション後に狭窄、再狭窄または過形成を阻害するための改良された装置および方法を提供する。本明細書において使用する「阻害する」という用語は、軽減する、治療する、最小化する、抑制する、防止する、抑える、排除する、食い止めるまたは制する、のいずれか1つを意味する。特に、本発明は、再狭窄を阻害するために、患者の脈管構造内の選択した位置に、高い効率および/または効果で物質をプログラム式に持続的または制御的に送達することを可能にする人工血管を提供する。さらに、本発明は、薬物の流失を最小限にし、血管壁の内皮形成をわずかしかまたは全く妨害しない。
【０００９】
本発明は、罹患組織部位を下処理または治療するための改良された装置および方法に関する。本明細書において使用する「罹患組織部位」は、損傷された組織部位、または損傷(例えば、疾患、医学的状態)の結果として損傷になる可能性のある組織部位、または血管内インターベンションなどのインターベンション手法中もしくはその後に損傷になる可能性のある組織部位をいう。「血管内インターベンション」という用語は、血管、通常は冠状動脈などの動脈の狭窄、再狭窄または血栓状態を少なくとも部分的に解消するために実施することができる種々の矯正手法を含む。通常、矯正手法はバルーン血管形成術を含む。矯正手法は、治療後の血管内腔が拡張されて、治療前に存在した狭窄状態を少なくとも部分的に軽減する、方向性冠状動脈粥腫切除術、回転性冠状動脈粥腫切除術、レーザー血管形成術、留置術等も含む場合がある。罹患組織部位は、生体内腔に結合する組織、器官または限局性の腫瘍を含んでもよい。一態様において、本発明の装置および方法は、血管内インターベンションにより生じる可能性のある再狭窄および/または過形成の形成または進行を低下する。特に、本発明は、生体、特に生体内装置と、これを使用する方法とに関する。
【００１０】
本明細書において使用する「生体内」は、生体内部の体腔または生体内組織および器官をいう。「体腔」は、静脈、動脈、大動脈を含む、特に冠状動脈および抹消動脈を含む患者の脈管構造の任意の血管並びにあらかじめ移植されたグラフト、シャント、フィステルであってもよい。当然のことながら、本発明は、腫瘍細胞の過剰増殖に犯されている胆管などの他の体腔にも適用できること。生体内組織および器官への適用の例には、種々の器官、神経、腺、管等が挙げられる。一態様において、本発明の装置は、血管ステントまたはグラフトなどの人工血管を含む。別の態様において、本発明の装置は、心臓ペースメーカーのリードまたはリードチップ、心除細動器のリードまたはリードチップ、心臓弁、縫合糸、縫合針、ペースメーカー、矯正装置、器具、移植物もしくは代用物または上記のいずれかの一部を含んでもよい。
【００１１】
本発明の一態様において、送達用人工血管は、体腔に移植可能な足場と、物質を放出するために足場に位置する手段を備える。足場は、管腔の開通性をさらに維持するステント形態であっても、または管腔壁の強度をさらに保護もしくは増強するグラフト形態であってもよい。足場は放射状に拡張可能であっても、および/または自己拡張性であってもよく、好ましくは、体腔の管腔内留置に好適である。本発明において使用するための例示的なステントは、全体の開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、本願の譲渡人に譲渡された、同時係属出願の米国特許出願第09/565,560号に記載されている。
【００１２】
一態様において、本発明の装置および方法は再狭窄の出現を阻害するが、好ましくは制御された方法で、少量の細胞形成、内皮形成または新生内膜の形成を可能にする。本発明の例における「再狭窄」は、ステント留置術などの血管インターベンションによって得られる急性期血管径の約40%〜約80%を超えて、通常は約50%〜約70%動脈が狭くなる場合と定義される。
【００１３】
一態様において、本発明の装置は、構造物と、構造物に結合された少なくとも1種の治療可能薬剤の少なくとも1つの供給源を備える。本明細書において使用する「結合された」は、直接または間接的に連結されている、接続されている、対象物上に配置されている、対象物内に配置されている、取り付けられている、接着されている、固着されている、隣接している、封入されている、対象物内に吸収されている、対象物上に吸収されているなどの任意の形態の結合および同様の構成をいう。治療可能薬剤供給源は、体腔内または体腔に接触して本発明の装置を導入する結果、即座にまたは遅延して罹患組織部位に送達されるような方法で、構造物に少なくとも一部が結合している。一態様において、供給源は、構造物の少なくとも一部に隣接して配置または形成されてもよい。一態様において、供給源は、拡張式構造物のどちらかの面もしくは両方の面の少なくとも一部に隣接して配置もしくは形成されても、2つの面の間に配置されている構造物の内部に配置もしくは形成されてもまたはこれらの任意の組み合わせであってもよい。一態様において、供給源は、長手方向の面の一方、すなわち、組織に面する面にだけ配置されてもよい。治療可能薬剤と構造物の結合は連続的であっても、または別個のセグメントの形態であってもよい。一態様において、構造物は拡張式構造物であってもよい。別の態様において、構造物は実質的に一定のサイズもしくは径を有しても、または別の方法として、適用および用途に応じて、収縮式構造物であってもよい。一態様において、構造物は少なくとも1つの面、通常、組織に面する面(すなわち、外側面)を備える。別の態様において、構造物は、外側面と別の面、通常内腔に面する面を備える。一態様において、構造物は、内腔面と外側面の2つの面の間に配置された内部を有してもよい。
【００１４】
本発明の装置は、罹患組織部位を含む生体内に移植可能であってもよく、または拡張の有無にかかわらず、標的生体部位に移植するために構成されていてもよい。標的生体部位は罹患組織部位を含んでも、または別の生体部位(例えば、他の体内器官または管腔)であってもよい。例えば、生体部位は、罹患組織部位に血液を供給する動脈などの標的生体内部位を含んでもよい。一態様において、拡張式構造物は、管腔の開通性をさらに維持するステント形態であっても、または管腔壁の強度をさらに保護もしくは増強するグラフト形態であってもよい。本発明の装置は、少なくとも一部には、開いた格子または少なくとも実質的に閉じた面から形成された足場を含んでもよい。一態様において、ステントは、少なくとも一部が開いた格子から形成された足場を含む。拡張式構造物は、放射状に拡張可能であっても、および/または自己拡張性であってもよく、好ましくは、体腔の管腔内留置に好適である。
【００１５】
拡張式構造物は、金属、ポリマーまたはこれらの組み合わせなどの任意の好適な材料から製造することができる。一態様において、拡張式構造物は、ポリマー材料、金属材料またはこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも部分的に生体分解性の材料から製造することができる。少なくとも部分的に  生体分解性の材料は、好ましくは、経時的に分解する。ポリマー材料の例には、分解が遅く、構造物が分解される前に血管の回復が可能となるポリ-L-乳酸が挙げられる。金属材料の例には、ステンレス鋼などの、生体内で分解性の金属または合金が挙げられる。
【００１６】
一態様において、本発明の人工血管は、再狭窄および/または過形成の形成または進行を低下するために、罹患組織部位を含む患者の脈管構造内の1箇所以上の位置に1種以上の治療可能薬剤を利用可能にする。本明細書において使用する「利用可能にする」は、物質が実際に送達され、罹患組織部位などの目的の部位に使用されるまたは取り込まれるかどうかにかかわらず、生体内の位置または標的部位などの生体の位置において物質を利用可能にすることを含む、放出または投与時に物質(例えば、治療可能薬剤)を提供したことを意味する。
【００１７】
罹患組織部位への治療可能薬剤の送達または罹患組織部位に治療可能薬剤を利用可能にすることは、直接的であってもまたは別の生体部位を介して間接的であってもよい。後者の態様では、別の生体部位は、標的生体内部位、例えば、罹患組織部位に血液を供給する動脈などの生体内管腔である。
【００１８】
本明細書において使用する「治療可能薬剤」は、治療中の被験体に導入されたとき治療作用を示す、例えば、天然もしくは非天然物質もしくは状態または導入された別の物質もしくは状態との反応によって、治療中の被験体に導入されてから治療作用を示すようになる少なくとも1種の化合物、分子種および/または生物学的作用物質を含む。天然の状態の例には、pH(例えば、酸性度)、化学物質、体温、塩分濃度、浸透圧および伝導性が挙げられ、非天然の状態には、磁場、(高周波およびマイクロ波などの)電磁場および超音波などのものが挙げられる。本願において、治療可能薬剤または他の化合物のいずれかの「化学名」は、化合物自体およびプロドラッグ(生体内で化合物の作用型に変換される前駆体物質)および/またはその薬学的誘導体、類似物または代謝物(化合物が生体内で直接、または他の物質もしくは条件(例えば、酵素的、化学的、エネルギー)または環境(例えば、pH)を導入する結果変換する生物的に活性な化合物)をいうために使用される。
【００１９】
治療可能薬剤は、次のものが挙げられる：免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗遊走剤、抗線維化剤、アポトーシス促進剤、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗体、抗血栓剤、抗血小板剤、IIb/IIIa剤、抗ウィルス剤、MTOR(哺乳類のラパマイシン標的タンパク質(mammalian target of rapamycin))阻害剤、非免疫抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、CDK阻害剤、二リン酸塩、NF-κBデコイオリゴ、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、遺伝子、増殖因子、アンチセンス、およびこれらの組み合わせ。治療可能薬剤の具体的な例には、次のものが挙げられる：ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体(例えば、2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体)、VX-148、VX-944、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、サーティカン(商標)(例えば、エベロリムス、RAD)、ラパマイシン、ABT-578、ABT-773(Abbot Labs)、ABT-797(Abbot Labs)、トリプトリド(商標)、メトトレキセート(商標)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、1,4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン(ヒポカ(商標))、アスコマイシン(商標)、ピメクロリムス(商標)、ワートマニン(商標)、LY294002、カンプトテシン(商標)、シリビニン、シリマリン、バイカレイン、トリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化酵素、PD-0183812、ブチロラクトンI、置換プリン(例えば、オロモウシン、CGP74514およびその誘導体)、ポリヒドロキシル化フラボン(例えば、フラボピリドール)、オキシンドール阻害剤(例えば、GW-8510、GW-2059、GW-5181)、およびインドリノン誘導体(例えば、SU-5416)、ゾレドロン酸(すなわち、ゾメタ(商標)、ゾレドロン酸、および(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物)、イソキノリン、HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジン塩酸塩)、TAS-301(3-ビス(4-メトキシフェニル)メチレン-2-インドリノン)、トポテカン(商標)、ヒドロキシウレア、タクロリムス(商標)(FK506)、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルオイメタン(diferuloymethane)、ジフェルオイルメタン(diferuloylmethane)、ジフェルリルメタン(diferulylmethane)、ゲムシタビン(商標)、シロスタゾール(プレタール(商標))、トラニラスト(商標)、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン、ザフリン(zafurin)、AP23573、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンの非免疫抑制類似物(例えば、ラパログ(rapalog)、SAR943(32-デオキソラパマイシン)、AP21967、ラパログ(rapalog)の誘導体、SAR943(32-デオキソラパマイシン))、CCI-779(Wyeth社製のラパマイシン類似物)、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミューン、フェニルアミノピリミジン(またはフェニルピリミジン-アミノ) 誘導体(例えば、イマチニブ(グリベック(商標))、他のチロシン阻害剤（例えば、4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055（ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製）、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910など）、EGFR/ErbB2阻害剤(CI1033;EKB569;GW2016;PKI166)、VEGF受容体阻害剤(ZK222584;ZD6474)、VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤(SU6668;SU11248;PTK787)、NGF受容体阻害剤(CEP2583)、抗EGF受容体MAb(MAb225/エルビタックス(商標))、抗ErbB2 MAb(MAb4D5/ハーセプチン(商標))、アバスチン(商標)、抗VEGF MAb、NF-κBデコイオリゴ、アルブミン、TSC1、TSC2、ハマルチンKIAA0243、VEGF、EGF、PDGFおよびFGF、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdk、代謝物、誘導体、HVJエンベロープベクターなどのベクターに組込んだ薬剤および/またはこれらの組み合わせ。
【００２０】
一態様において、治療可能薬剤供給源は、ポリマーの構造サブユニットとして治療可能薬剤部分を含むポリマー材料である。治療可能薬剤部分は重合され、好適な連結基(例えば、エチレン系)を介して互いに結合されて、ポリマー治療可能薬剤を形成する。ポリマー治療可能薬剤は、組織または血液などの体液に接触すると、ポリマー治療可能薬剤サブユニットが解離する。または、ポリマー治療可能薬剤が、好ましくは表面の分解または加水分解によって分解または加水分解すると、治療可能薬剤が放出されて、好ましくはある期間にわたって罹患組織部位に治療可能薬剤を利用可能にすることができる。治療可能薬剤を重合するための方法および化合物の例は、全体の開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、発明の名称が「Polyanhydrides With Therapeutically Useful Degradation Products」で、Rutgerts Universityに譲渡された、Kathryn Uhrichによる国際公開公報第99/12990号特許出願に記載されている。治療可能薬剤と好適な反応成分ユニットの例には、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸とアジピン酸および/またはサリチル酸、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸とアスピリンおよび/またはアジピン酸、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸と他のNSAIDsおよび/またはアジピン酸が挙げられる。一態様において、ポリマー治療可能薬剤はポリマーおよび/または金属骨格に結合してもよく、治療可能薬剤ユニットは、生体または血管環境において経時的に解離される。
【００２１】
本発明の装置は、一段階または複数の段階で治療可能薬剤を放出または利用可能にするように構成することができ、一段階または複数の段階は同様のまたは異なる性能(例えば、放出)プロファイルを有する。治療可能薬剤は、一段階または複数の段階において持続的、間欠的または連続的であってもよい量で、および/または平滑筋細胞の増殖、炎症、免疫反応、高血圧またはこれの活性化を捕捉するものの任意の1つ以上を低下するのに効果的な送達速度で組織に利用可能にすることができる。
【００２２】
一態様において、物質は、物質の送達速度が閾値レベルより低い初期段階および物質の送達速度が閾値レベルより高い後期段階を含む所定の時間パターンで放出される。本発明の所定の時間パターンは、後期段階に達するまで、低用量または最小量の物質を放出し、後期段階に達したら、物質の放出が実質的に高くなりうることによって、薬物送達効率を改善する。従って、時間遅延型物質放出は、平滑筋細胞の増殖(過形成)に至る事象の実質的に発生時に再狭窄に影響を与えるようにプログラムすることができる。本発明は、ステントにバリヤーを形成する少なくとも最初の細胞形成および/または内皮形成の後に、物質の放出を生じるようにすることによって、物質の流出をさらに最小化して、物質が血流中に直接損失することを低下することができる。さらに、所定の時間パターンは物質の負荷および/または物質の濃度を低下することができるだけでなく、薬物の流失の最小化および物質の高い放出効率により、血管壁の内皮形成をほとんどまたは全く妨害しないと思われる。少なくとも1種の治療可能薬剤の任意の1種は、増殖/再狭窄作用の防止または低下、血栓形成の低下または阻害、血小板活性化の低下または阻害、血管攣縮の低下または防止等を含む1つ以上の機能を果たすことができる。本発明の装置は、治療可能薬剤の最も好適な治療量を組織に利用可能にすると同時に、治療可能薬剤の望ましくない代謝物および副産物の組織部位における存在を最小にするように構成することができる。
【００２３】
組織に利用可能にされる治療可能薬剤の総量は、一部には、望ましい治療結果のレベルおよび量に依存する。治療可能薬剤は、一段階または複数の段階において利用可能にすることができ、各段階は、他の段階と同様または異なる放出速度および期間を有する。放出速度は事前に規定することができる。一態様において、放出速度は、罹患組織部位に持続的なレベルの治療可能薬剤を提供することができる。別の態様において、放出速度は、実質的に一定である。速度は経時的に低下および/または増加することができ、選択的に、非-放出期間を含んでもよい。放出速度は複数の速度を含んでもよい。一態様において、複数の放出速度は、実質的に一定、低下、増加、実質的に非-放出からなる群から選択される少なくとも2つの速度を含む。
【００２４】
利用可能な、または放出される治療可能薬剤の総量は、約0.1μg(マイクログラム)〜約10 g(グラム)、一般に約0.1μg〜約10 mg(ミリグラム)、通常約1μg〜約10 mg、約1μg〜約5 mg、約1μg〜約2 mg、約10μg〜約2 mg、約10μg〜約1 mg、約50μg〜約1 mgまたは約50μg〜約500μgの範囲の量であってもよい。一態様において、治療可能薬剤は、本発明の装置の移植時から測って、約1日目〜約200日目、約1日目〜約45日目または約7日目〜約21日目の範囲の期間にわたって放出されてもよい。一態様において、1日あたりの治療可能薬剤の放出速度は、約0.001μg〜約500μg、約0.001μg〜約200μg、約0.5μg〜約200μg、通常約1.0μg〜約100μg、約1μg〜約60μg、典型的には約5μg〜約50μgの範囲であってもよい。
【００２５】
治療可能薬剤は、初期段階および1つ以上の後期段階において利用可能にすることができる。治療可能薬剤が異なる段階において送達される場合には、初期送達速度は、典型的には、後期放出速度の約0〜約99%、通常約0%〜約90%、好ましくは約0%〜75%、さらに好ましくは約0%〜50%である。初期段階の送達速度は、典型的には、1日あたり約0.001 ng(ナノグラム)〜1日あたり約500μg、1日あたり約0〜約50μg、通常1日あたり約0.001 ng〜約50μg、さらに通常1日あたり約0.1μg〜約30μg、さらに好ましくは1日あたり約1μg〜約20μgの範囲である。後期段階の送達速度は、1日あたり約0.01 ng〜1日あたり約500μg、1日あたり約0.01μg〜1日あたり約200μg、通常1日あたり約1μg〜1日あたり約100μgの範囲であってもよい。一態様において、治療可能薬剤は、プログラムされた、持続的および/または制御的な方法で、高い効率および/または高い効果で罹患組織部位に利用可能にされる。さらに、本発明は、血管壁の内皮形成に与える妨害がわずかまたは少ない。さらに、放出速度は、初期および後期放出段階のどちらかまたは両方の段階中変わってもよい。同じ物質および/または異なる物質の追加の放出段階が存在してもよい。
【００２６】
初期、後期および任意の他の追加の段階の期間は変わってもよい。例えば、治療可能薬剤の放出は、本発明の装置の最初の移植から遅延してもよい。典型的には、遅延は、治療部位における細胞形成または内皮形成が十分に行われ、治療可能薬剤の血管内腔への損失を阻害するのに十分な長さである。典型的には、初期段階の期間は、本発明の装置の少なくとも一部の最初の細胞形成または内皮形成されるのに十分に長い。典型的には、初期段階の期間は、遅延段階または放出段階であるかどうかにかかわらず、約24週未満、約1時間〜約24週、通常約12週未満、さらに通常約1時間〜約8週、約1日〜約30日、約12時間〜約4週、約12時間〜約2週、約1日〜約2週または約1日〜約1週である。
【００２７】
1つ以上の後期段階の期間も変わってもよく、典型的には約4時間〜約24週、約1時間〜約12週、約1日〜約12週、約1時間〜約8週、約4時間〜約8週、約2日〜約8週、約2日〜約45日、約3日〜約50日、約3日〜約30日、約1時間〜約1日である。一態様において、規定される期間は血管の環境に関連する。2つ以上の段階は、同様のまたは異なる期間、量および/または放出速度を含んでもよい。例えば、一状況において、初期遅延段階、次に最初の後期速度の後期放出段階および2番目の後期速度の2番目の後期放出段階等が存在してもよい。
【００２８】
一態様において、初期段階の物質の哺乳類組織濃度は、約0.001 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約10 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約0.1 ng/組織1mg〜約50μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約1μg/組織1mgの範囲内である。後期段階の物質の哺乳類組織濃度は、約0.001ng/組織1mg〜約600μg/組織1mg、好ましくは約0.001 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約0.1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mgの範囲内である。
【００２９】
または、本発明の装置は、約0.001 ngの治療可能薬剤/組織1mg〜約100μgの治療可能薬剤/組織1mg、通常約1 ngの治療可能薬剤/組織1mg〜約100μgの治療可能薬剤/組織1mg、好ましくは約1 ngの治療可能薬剤/組織1mg〜約10μgの治療可能薬剤/組織1mg、さらに好ましくは約0.15 ngの治療可能薬剤/組織1mg〜約3 ngの治療可能薬剤/組織1mgの範囲の哺乳類組織濃度を達成するために、哺乳類の生体内の罹患組織部位に一段階で治療可能薬剤を送達するように構成することができる。投与される治療可能薬剤は、望ましくてもまたは望ましくなくてもよい代謝物に変換されてもよい。一態様において、ミコフェノール酸の代謝物(ミコフェノール酸のフェノールのグルクロン酸抱合体、MPAG)などの治療可能薬剤の望ましくない代謝物の哺乳類組織濃度は、組織100mgあたり約250 ng未満であり、普通組織100mgあたり約100 ng未満であり、通常組織100mgあたり約50 ng未満であり、望ましくは組織100mgあたり約25 ng未満であり、さらに好ましくは組織100mgあたり約10 ng未満であり、最も好ましくは実質的にゼロである。
【００３０】
一態様において、本発明の装置は、別の治療可能薬剤または治療可能薬剤の放出および効率のどちらかまたは両方を可能にするおよび/または増強する別の化合物などの選択的な別の化合物をさらに含む。別の治療可能薬剤は、最初の治療可能薬剤と同じまたは異なる方法で拡張式構造物に結合することができる。別の治療可能薬剤は、生じる可能性のある反応および治療可能薬剤によって形成される可能性のある副産物を相殺するなどの方法で、治療可能薬剤と相乗して作用することができる。例として、治療可能薬剤は望ましい内皮細胞の形成を低下することがあるが、別の好適な治療可能薬剤がさらに多くの内皮形成を実施させることができる。別の治療薬は、同様のまたは異なる速度および段階において治療可能薬剤の前に、治療可能薬剤と同時にまたは治療可能薬剤の後に放出されてもよい。
【００３１】
別の治療可能薬剤は、抗癌剤、化学療法剤、血栓溶解剤、血管拡張剤、抗菌剤または抗生物質、抗分裂剤、増殖因子アンタゴニスト、フリーラジカル捕捉剤、生物学的作用物質、放射線治療剤、放射線不透過剤、放射性標識剤、ヘパリンおよびその誘導体などの抗凝固剤、サリドマイド(商標)などの抗血管形成剤、血管形成剤、PDGF-Bおよび/またはEGF阻害剤、乾癬剤を含む抗炎症剤、リボフラビン、チアゾフリン、ザフリン、アセチルサリチル酸などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む抗血小板剤、クロピドグレル(例えば、プラビックス(商標)およびチクロプジピン(ticlopdipine)(例えば、チクリッド(商標))などのADP阻害剤、シロスタゾール(例えば、プレタール(商標))などのホスホジエステラーゼIII阻害剤、アブシキシマブ(例えば、レオプロ(RHEOPRO)(商標)などのグリコプロテインIIb/IIIa剤、エプチフィバチド(例えば、インテグリリン(商標))、およびジピリダモール(dipyridmoles)などのアデノシン再取り込み阻害剤、抗酸化剤を含む治癒および/または促進剤、一酸化窒素ドナー、鎮吐剤、制吐剤(antiauseant)、CDK阻害剤、ビスホスホネート、NF-κBデコイオリゴ、アルブミンなどのタンパク質、TSC1、TSC2、ハマルチンまたはKIAA0243などの遺伝子、VEGF、EGF、PDGFまたはFGFなどの増殖因子、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)などのアンチセンス、抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdkなどの抗体、誘導体、HVJエンベロープベクターなどのベクターに組込んだ薬剤、これらの誘導体および組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含むことができる。
【００３２】
一態様において、別の化合物は、治療可能薬剤の放出を実施または改善するために外部からのエネルギーまたは天然の状態に応答して有効となる化合物を含む。応答性化合物は治療可能薬剤、速度-持続または速度-制御要素、拡張式構造物またはこれらの組み合わせに結合することができる。第2の有効な化合物は、治療可能薬剤に結合した磁気粒子から製造することができる。エネルギー源は、移植後に磁場を人工血管に方向づけて、治療可能薬剤の放出を実施する磁気源であってもよい。
【００３３】
一態様において、本発明の装置は、治療可能薬剤および/または別の化合物の放出速度に影響を与える速度-持続または速度-制御要素をさらに備える。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は、構造物に隣接して配置または形成することができる。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は、構造物の選択的な1つ以上の表面(例えば、内腔もしくは外側面)、または構造物の選択的な内部内、またはこれらの任意の組み合わせの少なくとも一部に隣接して配置または形成することができる。治療可能薬剤または選択的な別の化合物は、速度-持続または速度-制御要素に隣接して配置することができる。追加の方法および/または別の方法として、一態様において、治療可能薬剤または選択的な別の化合物は、速度-持続または速度-制御要素と混合して、マトリックスを形成することができる。一態様において、例えば、治療可能薬剤または選択的な別の化合物がポリマー材料である場合のように、治療可能薬剤または選択的な別の化合物自体が速度-持続または速度-制御要素である。
【００３４】
本明細書において使用する「マトリックス」という用語は、速度-持続または速度-制御要素と治療可能薬剤(または選択的な別の化合物)および/または治療可能薬剤の放出および治療可能薬剤(または選択的な別の化合物)に影響を与える他の任意の化合物または構造物の結合をいう。一態様において、マトリックスは、速度-持続または速度-制御要素と治療可能薬剤および/または選択的な別の化合物の間のマトリックス界面として形成される。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は同じまたは異なる材料から製造される隣接する多数の相を含んでもよい。治療可能薬剤または選択的な別の化合物は、速度-持続または速度-制御要素層の1層以上に隣接して存在してもよい。追加の方法および/または別の方法として、治療可能薬剤または選択的な別の化合物は、速度-持続または速度-制御要素層の1層以上とマトリックスおよび/またはマトリックス界面を形成してもよい。
【００３５】
別の態様において、速度-持続または速度-制御要素が多数層として存在する場合には、2層以上の層の任意の1層は、独立に、何も含まなくても、複数の化合物の1種以上(例えば、少なくとも1種の治療可能薬剤、別の化合物)を含んでもよい。別の化合物および/または2種以上の治療可能薬剤などの複数の化合物は各々、速度-持続または速度-制御要素と異なるマトリックスを形成してもよい。以下にさらに記載するように、一態様において、第1の治療可能薬剤は、治療可能薬剤がポリマー治療可能薬剤である場合のように、マトリックスを形成して、罹患組織部位への作用成分の放出を持続または制御することができる。追加の方法および/または別の方法として、速度-持続または速度-制御要素は、第1の治療可能薬剤の放出速度に影響を与えることができる別の治療可能薬剤などの別の化合物であってもよい。
【００３６】
速度-持続または速度-制御要素は、非分解性、部分的に分解性、実質的に分解性の材料またはこれらの組み合わせから製造することができる。材料は、合成もしくは天然であっても、非ポリマー、ポリマーもしくは金属であっても、生物的に活性または生物的に非活性な化合物であってもまたはこれらの組み合わせであってもよい。例として、経時的に少なくとも部分的に分解する金属材料および高分子量で、極性または非極性官能基、電荷、立体障害基、疎水性、親水性または両親媒性部分を有する非ポリマーを速度-持続または速度-制御要素として使用してもよい。
【００３７】
生体分解性の好適な速度-持続または速度-制御要素材料には、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)およびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリヒドロキシバリレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリシアノアクリレート、ポリポリホスファゼン、ポリエステル-アミド、コポリマーおよび他の脂肪族ポリエステル、またはポリ-L-乳酸とポリ-e-カプロラクトンのコポリマーを含むそれらの好適なコポリマー、並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。生体分解性速度-持続または速度-制御要素の他の好適な例には、(L-リジンおよびl-ロイシンなどの)アミノ酸とジオール(ヘキサンジオール)および(別の態様に記載されているセバシン酸などの)二酸などの他のビルディングブロックから製造されるポリアミドエステルが挙げられる。治療可能薬剤は、容器(reservoir)または上記ポリマーを含むマトリックスから放出されてもよい。治療可能薬剤はアミノ酸に共有結合されて、ポリマーが分解すると放出されてもよい。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリエステル-アミドおよびポリアクリル酸のコポリマーから製造される他の生体分解性ポリエステルウレタンも、上記のように治療可能薬剤を放出するために使用することができる。
【００３８】
非分解性または分解が遅い好適な速度-持続または速度-制御要素材料には、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレン(polyethylenes)イミン、セルロースアセテートブチレート、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パリレン、パリレンC、N、DまたはF、非多孔質パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(PARYLAST)(商標)C、ポリ(メチルメタクリレートブチレート)、ポリ-N-ブチルメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリエチレンビニルアセテート、ポリカルボネート、ポリアクリルアミドゲル、N-ビニル-2-ピロリジン、マレイン酸無水物、ナイロン、セルロースアセテートブチレート(CAB)等が挙げられるが、これらに限定されず、他の合成または天然ポリマー物質並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせを含む。これらのポリマーは、フォーム構造、多孔質構造、ナノ多孔質構造、非多孔質構造、クラック、穴、亀裂、貫通孔またはそれらの組み合わせを有する構造を有してもよい。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、パリレン、パリレンC、非多孔質パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(PARYLAST)(商標)C、ポリウレタン、セルロースアセテートブチレート並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせからなる群から選択される材料から製造される。
【００３９】
好適な天然型材料には、フィブリン、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、グリコソアミノグリカン(glycosoaminoglycans)、オリゴ糖および多糖、コンドロイチン、リン脂質、ホスホリルコリン、糖脂質、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、セルロース並びにそれらの混合物、コポリマーまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な材料には、チタン、クロム、ニチノール、金、ステンレス鋼、金属合金またはそれらの組み合わせおよび治療可能薬剤と速度-持続または速度-制御要素材料(例えば、非ポリマー化合物)の相互作用(例えば、化学反応、高分子量、立体障害、疎水性、親水性、両親媒性、熱)の結果として治療可能薬剤を放出することができる他の化合物が挙げられる。例として、ガルバニック腐食経路による腐食を促進するための、ガルバニック電位が異なる2種以上の金属または金属合金の組み合わせも使用することができる。
【００４０】
分解性材料はバルク分解または加水分解によって分解してもよい。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は完全に分解もしくは加水分解するか、または好ましくは、速度-持続または速度-制御要素の表面は経時的に分解もしくは加水分解するが、バルク強度を維持する、表面分解もしくは加水分解によって分解もしくは加水分解する。別の態様において、疎水性速度-持続または速度-制御要素は、望ましい放出速度で治療可能薬剤を放出する傾向があるので、好ましい。非分解性速度-持続または速度-制御要素は、拡散によって治療可能薬剤を放出することができる。例として、速度-持続または速度-制御要素が非ポリマー材料で製造される場合には、治療可能薬剤は、治療可能薬剤と速度-持続または速度-制御要素材料(例えば、非ポリマー化合物)の相互作用(例えば、化学反応、高分子量、立体障害、疎水性、親水性、両親媒性、熱)の結果として放出されてもよい。一態様において、速度-持続または速度-制御要素が、治療可能薬剤と少なくとも十分なマトリックスを形成しない場合には、治療可能薬剤は、速度-持続または速度-制御要素を介する拡散によって放出されてもよい。
【００４１】
速度-持続または速度-制御要素は、治療可能薬剤の望ましい放出速度を提供するように十分な厚さを有することができる。速度-持続または速度-制御要素は、典型的には、全体の厚さが約10 nm〜約100 μmの範囲である。厚さは、約50 nm〜約100μm、約100 nm〜約50μmまたは約100 nm〜10μmの範囲であってもよい。
【００４２】
蒸着およびプラズマ蒸着コーティングは室温において、溶媒を使用しないで適用することができるので、NF-κBデコイオリゴ、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、遺伝子、アンチセンス、増殖因子、抗体またはそれらの組み合わせなどの薬剤に好適である。コーティングを適用するために溶媒または高温を使用すると、変性、分解等を生じることによってこれらの薬剤に影響を与える。結果として、薬物はその効力および機能の一部または全てを失う。
【００４３】
治療可能薬剤は、上記の任意の1つ以上の方法で、構造物(例えば、拡張式構造物)および速度-持続または速度-制御要素のどちらかまたは両方に結合することができる。治療可能薬剤は、拡張式構造物に隣接して(例えば、拡張式構造物上または拡張式構造物内)配置してもよい。追加の方法および/または別の方法として、治療可能薬剤は、望ましい性能(例えば、放出速度)を提供するパターンで、速度-持続もしくは速度-制御要素に隣接して(例えば、速度-持続または速度-制御要素上もしくは速度-持続または速度-制御要素内)配置しても、または構造物と速度-持続または速度-制御要素の界面に配置してもよい。一態様において、本発明の装置は、治療可能薬剤を含む外側層を備える。一態様において、治療可能薬剤外側層は、生体への本発明の装置の導入時に、治療可能薬剤のボーラス（大量瞬時）(bullous)放出(例えば、初期放出)を提供する。
【００４４】
さらに別の態様において、治療可能薬剤は、本発明の装置が移植される領域の天然の環境が変化すると、罹患組織部位に利用可能になる。例えば、直接(すなわち、ポリマー剤が、治療可能薬剤および速度-持続もしくは速度-制御要素の両方を含むマトリックスとして作用する場合)、またはマトリックスもしくは非マトリックスのどちらかもしくは両方としての速度-持続または速度-制御要素の浸食もしくは拡散特性に影響を与えることによって間接的に治療可能薬剤の放出を生じるように、本発明の装置が移植される領域のpHの変化は経時的に変化してもよい。例えば、pHが上昇または下降すると、速度-持続または速度-制御要素の侵食が変化して、初期および後期段階の放出を可能にする。
【００４５】
供給源は、噴霧、浸漬、沈着(蒸着またはプラズマ蒸着)、塗装および化学結合などのコーティング方法を使用して構造物(例えば、人工血管)の少なくとも一部に結合することができる。このようなコーティングは均一もしくは断続的に構造物に適用されても、またはランダムもしくは所定のパターンで適用されてもよい。一態様において、構造物が1つ以上の面と面の間の選択的な界面を含む場合には、コーティングは人工血管の面の一方だけに適用されても、またはコーティングは一方の側が厚くてもよい。さらに、生体適合性(例えば、血液適合性)の層を供給源および/または装置の最外層に形成して、本発明の装置を生体適合性にしてもまたは本発明の装置の生体適合性を増強してもよい。生体適合性の層として使用するのに好適な生体適合性材料には、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキサイド(PEO)、ヒドロゲル、シリコーン、ポリウレタンおよびヘパリンコーティングが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
別の態様において、構造物の表面は、洗浄、エッチングまたは研磨などの物理的な改良、並びに溶媒処理、下塗りの適用、界面活性剤の適用、プラズマ処理、イオン衝撃および共有結合などの化学的改良を含む種々の手法のいずれかを使用して前処理してもよい。一態様において、孔食によって腐食を促進するために小さい穴またはピンホールを有する金属フィルムまたは合金は、腐食によって形成されたピンホールが薬物放出の開口部として作用することができる。一態様において、治療可能薬剤を金属または金属合金に結合してもよい。
【００４７】
本発明の装置が複数の化合物(例えば、第1の治療可能薬剤および別のまたは第2の治療可能薬剤または有効な化合物などの別の化合物)を含む供給源を備える場合には、複数の化合物は、同じまたは異なる層から異なる時点および/または速度で放出されてもよい。複数の化合物は各々、互いに独立して(例えば、逐次的に)、互いに同時に、またはインターベンション手法と同時および/またはインターベンション手法の後に利用可能になってもよい。例えば、第1の治療可能薬剤(例えば、トリプトリド(商標)が、インターベンション手法の実施時点から1日目〜45日目の期間にわたって放出され、第2の治療可能薬剤(例えば、ミコフェノール酸)が、2日目〜3ヶ月にわたって放出されてもよい。
【００４８】
本発明の装置は、キットと別個にまたはキットの一部として使用説明書(IFU)と共に提供されてもよい。キットは、本発明の装置およびIFUを収容するために、ポーチまたはトレー、箱、チューブ等などの他の任意の好適な包装を含んでもよく、IFUは別のシートまたは他の通信媒体に印刷されてもおよび/または包装自体に印刷されてもよい。一態様において、キットは、本発明の装置に永久的にまたは離脱可能であるように結合することができる、クリンピング装置および/または伸張性の膨張部材などの取り付けフックも含んでもよい。一態様において、キットは、装置と、インターベンション手法または第1の治療可能薬剤の前、同時または後の第2の化合物の使用に関するIFUおよび選択的に第2の化合物を含んでもよい。一態様において、キットは、装置および第2の化合物のIFUを添付してもよい第2の化合物および/または第2の化合物の装置を含む。
【００４９】
一態様において、第2の化合物は治療可能薬剤、選択的な別の化合物(例えば、別の治療可能薬剤および/または別の有効なおよび/または増強作用のある化合物)または制吐剤などの生物的に活性な化合物であってもよく、本発明の装置によって罹患組織部位に利用可能にされるものと同様または異なり、本発明の装置(例えば、人工血管)の移植前、同時または後に投与されてもよい。生物的に活性な化合物の例には、オンダンセトロン(例えば、ゾフラン(商標))などの鎮吐剤、ドロナビノール(例えば、マリノール(商標))およびグラニセトロン(ganisetron)HCl(例えば、キトリル(商標))などの制吐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
第2の化合物は、治療可能薬剤の送達に使用されるものと同様または異なる経路で投与されてもよい。例として、第2の化合物は、経口摂取される錠剤、患者の皮膚に配置する経皮的パッチの形態であっても、または皮下、血流への直接導入による全身的、吸入によってまたは任意の他の経路および生体の開口部を介して投与してもよい。または、第2の化合物はカテーテルで生体内に利用可能にしてもよい。一態様において、バルーンカテーテル(例えば、灌流カテーテル)のバルーンを使用して第2の化合物を生体に灌流しても、または第2の化合物でコーティングしてもよい。第2の化合物は、インターベンション手法の前、同時または後に連続的または間欠的に患者に利用可能にしてもよい。
【００５１】
第2の化合物の利用期間は、治療可能薬剤または選択的な別の化合物と比較して短くてもよい。一態様において、第2の化合物は、インターベンション手法の約200日前〜約200日後、インターベンション手法の約30日前〜約30日後、インターベンション手法の約1日前〜約30日後、インターベンション手法の約200日前〜インターベンション手法のほぼ当日、インターベンション手法の約3ヶ月前〜インターベンション手法のほぼ当日、またはインターベンション手法の約7日前〜24時間前の範囲の期間にわたって患者に投与してもよい。患者の血中で測定したとき、第2の化合物の利用期間は、約1時間〜約120日、約12時間〜約60日または約24時間〜約30日の範囲であってもよい。
【００５２】
一態様において、第2の化合物は、生体内の治療可能薬剤の望ましいボーラス(bullous)レベルを提供するために、本発明の装置の治療可能薬剤と同じであってもよい。第2の化合物から罹患組織部位に利用可能になる総量は、典型的には、約0.1μg〜約10 mgの範囲であり、好ましくは約10μg〜約2 mgの範囲であり、さらに好ましくは約50μg〜約1.0 mgの範囲である。一態様において、単回投与、急性投与または連日投与で患者に投与される第2の化合物の量は、約0.5 mg〜約5 g、約1 mg〜約3 g、約2 g〜約3g、約1 g〜約1.5 gの範囲である。後半のシリーズの用量で提供される第2の化合物の例には、ミコフェノール酸、ラパマイシン並びにそれぞれのプロドラッグ、代謝物、誘導体およびそれらの組み合わせが挙げられる。一例において、ミコフェノール酸またはラパマイシンは、それぞれ、約1 g〜約1.5 gおよび約1 mg〜約3 mgの範囲の個々の用量並びにそれぞれ、約2 g〜約3 gおよび約2 mg〜約6 mgの範囲の1日量で、第2の化合物として投与されてもよい。
【００５３】
操作時には、罹患組織部位に治療可能薬剤を送達する方法は、血管内腔などの生体内部位に治療可能薬剤供給源を位置づける段階を含む。治療可能薬剤は、罹患組織部位に放出および/または利用可能になる。一態様において、治療可能薬剤の放出は、供給源の位置づけから所定の時間経過時に実施される。治療可能薬剤放出の遅延は、血栓事象の発現を低下する程度に十分な内膜形成を可能にする程度の長さの時間であってもよい。本発明の装置は、速度-持続または速度-制御要素をそなえてもよい。一態様において、供給源は速度-持続または速度-制御要素を備える。一態様において、治療可能薬剤の放出は、供給源の表面分解または加水分解によって生じてもよい。さらに別の態様において、治療可能薬剤の放出は、供給源のバルク分解によって生じてもよい。別の態様において、治療可能薬剤の放出は、供給源を介する拡散によって生じてもよい。一態様において、治療可能薬剤の供給源を含み、本発明の任意の1つ以上の特徴を組込んだ装置を、生体内部位(例えば、体腔)などの生体部位に送達する。生体部位は、罹患組織部位を含む(標的生体内部位などの)標的生体部位または罹患組織部位に治療可能薬剤を直接もしくは間接的に提供する標的部位であってもよい。治療可能薬剤は、好ましくは、持続的または制御的な方法で経時的に罹患組織部位に利用可能にされる。
【００５４】
治療方法は、一般に、インターベンション治療と同時またはインターベンション治療後に、少なくとも1種の治療可能薬剤および/または選択的な別の化合物を含む供給源を生体内に位置づける段階を含む。さらに具体的には、治療可能薬剤は、罹患組織部位または罹患組織部位に治療可能薬剤を提供する標的部位を含む標的生体部位(例えば、標的生体内部位)にインターベンション治療と同時またはインターベンション治療後に送達されてもよい。例として、狭窄領域を拡張バルーンで拡張した後、本発明による(ステントなどの)装置を血管に送達し、移植する。治療可能薬剤は、持続的、間欠的または連続的であってもよい量が、1つ以上の段階および/または送達速度で罹患組織部位に利用可能となりうる。
【００５５】
一態様において、治療可能薬剤の罹患組織部位への放出は遅延されてもよい。遅延期間中は、実質的な量の治療可能薬剤の放出前には、治療可能薬剤は全く放出されないか、少量しか放出されない。典型的には、遅延は、血栓事象の発現を低下させるのに十分な内膜組織の形成または細胞形成を標的部位において可能にするのに十分な長さである。
【００５６】
一態様において、遅延は、新生内膜の形成を可能にして、移植された拡張式構造物を少なくとも部分的に被覆する程度の長さである。一態様において、治療可能薬剤は、本発明の装置の移植時から測定したとき、約1日〜200日、約1日〜約45日または約7日〜約21日の範囲の期間にわたって放出されうる。一態様において、本発明の方法は、本発明の装置からの治療可能薬剤の放出を実施させるエネルギーを本発明の装置に方向づける段階を含む。エネルギーは、超音波、磁気共鳴画像法、磁場、ラジオ周波数、温度変化、電磁気、x線、熱、振動、γ線またはマイクロ波の1つ以上を含んでもよい。一態様において、治療可能薬剤は、約0.1μg〜約10 g、約0.1μg〜約10 mg、約1μg〜約10 mg、約1μg〜約2 mg、約10μg〜約2 mgまたは約50μg〜約1 mgの範囲の総量が放出されうる。
【００５７】
治療方法の別の態様において、放出は、上記のように、少なくとも1種の選択的な別の化合物の放出を含む。選択的な別の化合物は、上記のように別の治療可能薬剤または有効な化合物であってもよい。別の化合物は、治療可能薬剤の前、同時、後または治療可能薬剤と逐次的に放出されうる。
【００５８】
一態様において、上記の第2の化合物は、インターベンション手法の前、同時または後に患者に投与されてもよい。第2の化合物は、上記の経路、経過時間およびレベルで投与されてもよい。
【００５９】
本発明のさらに別の態様において、動脈に治療可能薬剤を送達する改良された方法が提供される。本発明の方法は、動脈内に人工血管を移植することを含む。人工血管は治療可能薬剤を放出する。人工血管は、人工血管の少なくとも一部に少なくとも1層の細胞が増殖してから、治療可能薬剤の実質的な放出を開始するように構成される。
【００６０】
管腔に物質を送達するための別の方法は、上記のように、治療可能薬剤を含むマトリックスと速度-持続または速度-制御要素から製造されるマトリックス材料を含む人工血管を提供することを含む。一態様において、マトリックス材料は血管環境において分解される。マトリックス材料の分解は、所定の期間にわたって生じ、実質的な物質の放出はマトリックス材料の実質的な分解後に開始される。
【００６１】
発明の詳細な説明
図1A〜1Cおよび断面図である図2A〜2Nは、本発明の特徴を具体化しており、一般に、罹患組織部位22を含む体腔19などの生体内に移植可能な拡張式構造物16および拡張式構造物16に隣接する、治療可能薬剤28を含む供給源25を備える人工血管13などの装置10を例示する。装置10は、示されているように、体腔19に配置される。供給源25は、図に示されているように、拡張式構造物の表面に隣接して配置されているが、「隣接する」という用語は例示的な図または説明に限定されることを意図していない。
【００６２】
拡張式構造物は、金属、ポリマーまたはそれらの組み合わせなどの任意の好適な材料から製造することができる。一態様において、拡張式構造物は、ポリマー材料、金属材料またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも部分的に生体分解性の材料から製造することができる。少なくとも部分的に生体分解性の材料は、好ましくは経時的に分解する。ポリマー材料の例には、分解が遅く、構造物が分解される前に血管の回復が可能となるポリ-L-乳酸が挙げられる。金属材料の例には、ステンレス鋼などの、生体内で分解性の金属または合金が挙げられる。本発明に使用する例示的なステントは、同時係属出願の米国特許出願第09/565,560号に記載されている。
【００６３】
治療可能薬剤は、治療中の被験体に導入されたとき治療作用を示す、例えば、天然もしくは非天然物質もしくは状態または導入された別の物質もしくは状態との反応によって、治療中の被験体に導入されてから治療作用を示すようになる少なくとも1種の化合物、分子種および/または生物学的作用物質を含む。天然の状態の例には、pH(例えば、酸性度)、化学物質、体温、塩分濃度、浸透圧および伝導性が挙げられ、非天然の状態には、磁場、(高周波およびマイクロ波などの)電磁場および超音波などのものが挙げられる。本願において、治療可能薬剤または他の化合物のいずれかの「化学名」は、化合物自体およびプロドラッグ(生体内で化合物の作用型に変換される前駆体物質)および/またはその薬学的誘導体、類似物または代謝物(化合物が生体内で直接、または他の物質もしくは条件(例えば、酵素的、化学的、エネルギー)または環境(例えば、pH)を導入する結果変換する生物的に活性な化合物)をいうために使用される。
【００６４】
治療可能薬剤は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗遊走剤、抗線維化剤、アポトーシス促進剤、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗体、抗血栓剤、抗血小板剤、IIb/IIIa剤、抗ウィルス剤、MTOR(哺乳類のラパマイシン標的タンパク質)阻害剤、非免疫抑制剤、チロシンキナーゼ阻害剤、CDK阻害剤、二リン酸塩、NF-κBデコイオリゴ、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、遺伝子、増殖因子、アンチセンス、代謝物、誘導体、HVJエンベロープベクターなどのベクターに組込んだ薬剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。治療可能薬剤の具体的な例には、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体(例えば、2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体)、VX-148、VX-944、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、サーティカン(商標)(例えば、エベロリムス、RAD)、ラパマイシン、32-デオキソラパマイシン(SAR943)、ABT-578、ABT-773(Abbot Labs)、ABT-797(Abbot Labs)、トリプトリド(商標)、メトトレキセート(商標)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、1,4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン(ヒポカ(商標))、アスコマイシン(商標)、ピメクロリムス(商標)、ワートマニン(商標)、LY294002、カンプトテシン(商標)、シリビニン、シリマリン、バイカレイン、トリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化酵素、PD-0183812、ブチロラクトンI置換プリン(例えば、オロモウシン、CGP74514およびその誘導体)、ポリヒドロキシル化フラボン(例えば、フラボピリドール)、オキシンドール阻害剤(例えば、GW-8510、GW-2059、GW-5181)、およびインドリノン誘導体(例えば、SU-5416)、ゾレドロン酸(すなわち、ゾメタ(商標)、ゾレドロン酸および(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物)、イソキノリン、HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジン塩酸塩)、TAS-301(3-ビス(4-メトキシフェニル)メチレン-2-インドリノン)、トポテカン(商標)、ヒドロキシウレア、タクロリムス(商標)(FK506)、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルオイルメタン(diferuloymethane)、ジフェルオイルメタン(diferuloymethane)、ジフェルオイルメタン(diferulylmethane)、ゲムシタビン(商標)、シロスタゾール(プレタール(商標))、トラニラスト(商標)、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン、ザフリン(zafurin)、AP23573、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンの非-免疫抑制類似物(例えば、ラパログ(rapalog)、SAR943(32-デオキソラパマイシン)、AP21967、ラパログ(rapalog)の誘導体、SAR943(32-デオキソラパマイシン))、CCI-779(Wyeth社製のラパマイシン類似物)、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミューン、フェニルアミノピリミジン(またはフェニルピリミジン-アミノ) 誘導体(例えば、イマチニブ(グリベック(商標))、4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する、ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製の水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910などの他のチロシン阻害剤、EGFR/ErbB2阻害剤(CI1033、EKB569、GW2016、PKI166)、VEGF受容体阻害剤(ZK222584、ZD6474)、VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤(SU6668、SU11248、PTK787)、NGF受容体阻害剤(CEP2583)、抗EGF受容体MAb(MAb225/エルビタックス(商標))、抗ErbB2 MAb(MAb4D5/ハーセプチン(商標))、アバスチン(商標)、抗VEGF MAb、NF-κBデコイオリゴ、アルブミン、TSC1、TSC2、ハマルチンKIAA0243、VEGF、EGF、PDGFおよびFGF、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、抗MTOR、抗p27、抗p53、抗Cdk、代謝物、誘導体、HVJエンベロープベクターなどのベクターに組込んだ薬剤および/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
ミコフェノール酸は、数種のペニシリウム  ブレビ-コンパクタム(penicillium brevi-compactum)および関連種の発酵によって産生される免疫抑制剤である(The Merck Index、第10版、1983年)。それは広域作用スペクトル、特異的な作用様式を有し、大用量で耐用性があり、副作用が少ない、Epinetteら、Journal of the American Academy of Dermatology, 17, pp962〜971(1987)。ミコフェノール酸は、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、抗乾癬(psoriatric)作用、免疫抑制作用および抗炎症作用、Leeら、Pharmaceutical Research, 2, pp.161-166(1990) 並びに抗菌および抗真菌作用、Nelsonら、Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp.833-838(1990)を有することが示されている。本発明にとって特に興味深いことに、加速型動脈硬化の動物検討は、ミコフェノール酸は平滑筋細胞の増殖程度を低下する可能性もあることを証明している、Gregoryら、Transplant Proc., 25, pp.770(1993)。
【００６６】
ミコフェノール酸は、デノボプリン生合成経路においてイノシン一リン酸脱水素酵素およびグアノシン一リン酸合成酵素の酵素を阻害することによって作用する。これによって、細胞は細胞周期のG1-S期で蓄積するので、DNA合成および細胞増殖(過形成)が阻害される。本願において、「ミコフェノール酸」という用語は、ミコフェノール酸自体、プロドラッグ(生体内で作用型のミコフェノール酸に変換される前駆体物質)および/またはその薬学的誘導体、その類似物またはその代謝物(直接または他の物質もしくは条件(例えば、酵素、化学物質、エネルギー)の導入によって生体内でミコフェノール酸が変換する生物的に作用のある化合物)をいうために使用される。例えば、ミコフェノール酸モフェチルなどのプロドラッグは、生体に投与すると、生物学的に活性型のミコフェノール酸に生体内変換または代謝的に変換されうる。ミコフェノール酸の数多くの誘導体およびその薬学的に許容されうる塩が、米国特許第4,786,637号、同第4,753,935号、同第4,727,069号、同第4,686,234号、同第3,903,071号および同第3,705,894号に教示されており、これらの出願は全て参照として本明細書に組み入れられている。
【００６７】
ミゾリビンは、デノボプリン生合成経路においてイノシン一リン酸脱水素酵素およびグアノシン一リン酸合成酵素の酵素を阻害することによって作用する。これによって、細胞は細胞周期のG1-S期で蓄積するので、DNA合成および細胞増殖(過形成)が阻害される。
【００６８】
メチルプレドニゾロンは、急性および慢性炎症を抑制する糖質コルチコイドクラスの合成ステロイドである。また、それは血管平滑筋形成を低下する。抗炎症作用は、炎症部位における(マクロファージおよび白血球を含む)炎症細胞の蓄積の阻害並びに食作用、リソソーム酵素放出および数種の化学的媒介物質の合成および/または放出の阻害を含む。免疫抑制作用は、細胞媒介性(遅延型過敏症)免疫反応の防止/抑制および免疫応答に影響を与える特異的な作用に関係する。免疫抑制作用は抗炎症作用にも大きく寄与する。
【００６９】
サーティカン(商標)は、エベロリムス、SDZ-RAD、RAD、RAD666または40-0-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンとしても既知であり、強力な免疫抑制および抗炎症剤である。特に、サーティカン(商標)は、抗原刺激に応答するTリンパ球、サイトカイン(IL-2、IL-4およびIL-15)および他の増殖促進作用のあるリンホカインの活性化および増殖を阻害する作用をする。サーティカン(商標)はまた抗体産生も阻害する。細胞内では、サーティカン(商標)はイムノフィリン、FK結合タンパク質-12(FKBP-12)に結合する。サーティカン: FKBP-12複合体は、カルシニューリン活性には全く影響を与えないが、主要な調節キナーゼであるMTORに結合してその活性化を阻害する。この阻害はサイトカイン誘導性のT-細胞増殖を抑制し、細胞周期のG1からS期への進行を阻害し、p70s6k、p33cdk2およびp34cdc2の活性化を生ずる信号を選択的に遮断する。従って、サーティカン(商標)を投与すると、TおよびB細胞、炎症細胞並びに平滑筋細胞(過形成)の増殖が阻害される。
【００７０】
トリプトリド(商標)またはトリプジオリド(tripdiolide)、ジテルペン、トリテルペン、ジテルペンエポキシド、ジテルペノイドエポキシド、トリエポキシドもしくは雷公藤(tripterygium wofordii hook F)(TWHK)などの関連化合物も強力な免疫抑制および抗炎症剤である。具体的には、トリプトリド(商標)は、活性化されたT細胞におけるIL-2の発現をプリン-ボックス/核因子レベルで阻害し、NF-κB媒介性転写活性化を阻害することが示されている。トリプトリド(商標)は腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、一部にはc-IAP2およびc-IAP1誘導を抑制することによって、アポトーシスの腫瘍壊死因子(TNF-α)誘導を賦活する。トリプトリド(商標)は転写活性化を阻害するが、核因子-κBのDNA結合を阻害しない。トリプトリド(商標)はまた、PMA-誘導性遺伝子腫瘍壊死因子-α、IL-8、マクロファージ炎症性タンパク質-2α、細胞内接着分子-1、インテグリンβ6、血管内皮増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)、GATA-3、fra-1およびNF45の発現を阻害する。トリプトリド(商標)は、構成的に発現される細胞周期調節因子並びにサイクリンD1、B1、A1、cdc-25、bcl-xおよびc-junなどの生存遺伝子を阻害する。従って、トリプトリド(商標)の抗炎症、抗増殖およびアポトーシス促進作用は、核因子-κBシグナリングの阻害並びに細胞周期の進行および生存を調節することが既知の遺伝子の阻害に関連する。トリプトリド(商標)は、血管平滑筋細胞におけるc-mycおよびPDGFのmRNA発現を阻害するので、平滑筋細胞の増殖(過形成)が阻害される。
【００７１】
メトトレキセート(商標)は、以前にはアメトプテリンと呼ばれ、ある種の悪性腫瘍疾患および重症の感染の治療に使用されていた免疫抑制および抗増殖剤である。化学的には、メトトレキセート(商標)はN-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸である。特に、メトトレキセート(商標)はジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することによって、DNA合成、修復および細胞複製過程においてジヒドロ葉酸塩のテオトラヒドロ葉酸塩への還元を阻害する。悪性細胞、骨髄、胎児細胞、口腔および腸粘膜並びに膀胱細胞などの活発に増殖している組織は、一般に、このメトトレキセート(商標)に感受性である。悪性組織の細胞増殖がほとんどの正常組織より大きい場合には、メトトレキセート(商標)は、正常な組織に回復不可能な損傷を与えることなく、悪性増殖を妨害することができる。この薬剤の約50%が血清タンパク質に可逆的に結合する。吸収後、メトトレキセート(商標)は肝および細胞内代謝を受けて、ポリグルタメート型になり、加水分解酵素という酵素でメトトレキセート(商標)に変換されうる。このポリグルタメートは、ジヒドロ葉酸塩還元酵素およびチミジン合成酵素の阻害剤として作用する。
【００７２】
カルシウムチャネル遮断約は、通常、血管平滑筋を弛緩し、血管抵抗を低下する抗孔血圧剤として使用される。それらは、骨格筋および平滑筋収縮の調節並びに正常および異常な心臓の性能に不可欠な役割を果たすカルシウムイオンの移動および結合を阻害することによってこのように作用する。2種類のカルシウムチャネル遮断薬：L型(長時間作用型、大電流または遅効性(slow)の電位依存性カルシウムチャネルに選択性のものおよび非選択性のものが臨床に使用される。臨床では、選択性のある薬剤が主に使用される。
【００７３】
選択的カルシウムチャネル遮断剤は、同種のファミリーの薬物であると考えられることが多いが、実際には、化学構造、結合部位、組織選択性に顕著な個々の差があり、結果として臨床作用および治療の適応症に顕著な個々の差がある。これらの薬剤は3つの別個の化学的クラス：フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)および1,4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン)に分類することができる。ベラパミルとジルチアゼムは、薬理学的には、ジヒドロピリジンと比較するよりも、互いを比較したとき類似しており、ベラパミルとジルチアゼム(非-ジヒドロピリジン)をカルシウムチャネル遮断薬の1サブグループとし、ジヒドロピリジンを別のグループとする動きがあった。
【００７４】
3種類の選択的カルシウムチャネル遮断薬は全てL-型カルシウムチャネルのαサブユニットと相互作用するが、各々は異なる受容体部位に結合する。複雑なアロステリック関係がこれらの受容体部位に存在する。例えば、ジヒドロピリジン部位の薬物結合部位は、ジルチアゼムのベンゾチアゼピン部位への親和性を増加すると思われ、逆も同様である。一方、ベラパミルのフェニルアルキルアミン部位への結合は、ジルチアゼムおよびジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬のそれぞれの部位への結合に対する親和性を低下すると思われる。
【００７５】
3つの化学種のカルシウムチャネル遮断薬全ての結合部位は、心筋、平滑筋、骨格筋および腺組織を含む、多数の組織に存在する。しかし、特定組織における各カルシウムチャネル遮断薬の活性は異なる。ニフェジピンおよび他のジヒドロピリジンは、主に、血管平滑筋に作用して、強力な抹消血管拡張作用を発揮する。ベラパミルおよびジルチアゼムは、抹消血管平滑筋に特異性が低く、心筋および心臓の伝導組織に作用が強い。
【００７６】
選択的カルシウムチャネル遮断薬は全て、経口投与後吸収が良好であるが、初回-通過代謝の差に関連する、経口バイオアベイラビリティには顕著な差がある。ベラパミルおよびイスラジピンはかなり広範な初回-通過代謝を受けるが、ジルチアゼム、ニフェジピンおよびニカルジピンは受けない。タンパク質結合の割合は、ジヒドロピリジンはジルチアゼムまたはベラパミルより高い。ニフェジピンおよびおそらく他のジヒドロピリジンの場合、タンパク質結合は濃度依存性であり、タンパク質結合相互作用の可能性が考慮されるが、臨床的な重要性は報告されていない。ベラパミルおよびジルチアゼムの場合には、タンパク質結合は薬物濃度に関係がなく、置換相互作用の可能性が低い。
【００７７】
ベニジピン-塩酸ベニジピン、((±)-(R*)-3-[(R*)-1-ベンジル-3-ピペリジル]メチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(m-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボキシレート塩酸塩)は長時間作用型のL-型Ca2+チャネル遮断剤である。Ca2+チャネル遮断剤は、冠動脈および全身の動脈を効果的に拡張することができるので、虚血性心疾患および全身高血圧の治療に広範に使用される。Ca2+チャネル遮断剤は、平滑筋細胞へのCa2+の流入を阻害する最に冠血流(CBF)を増加する。Ca2+の過負荷は細胞の恒常性の維持に有害であるので、Ca2+チャネル遮断剤はCa2+の過負荷を軽減する際に有効であると考えられる。Ca2+チャネル遮断剤はCa2+の流入を遮断するので、平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【００７８】
ベニジピンは、高血圧ラットの抵抗の高い腎動脈および循環ショック状態にあるラットの腸間膜動脈の内皮細胞機能を保護することができる。内皮細胞機能は、虚血または高血圧ストレス中の臓器機能の保存に重要である。ベニジピンは、心筋虚血および再灌流損傷中の心保護作用を有する。心筋虚血は、血小板および白血球の活性化によって内皮細胞機能を損傷するので、ベニジピンは内皮細胞機能不全を軽減し、虚血心における一酸化窒素の産生を増加することができる。
【００７９】
アスコマイシン(商標)(分子式：C43H69NO12、分子量792.02、CAS No. 104987-12-4)は大きな抗炎症および免疫抑制作用を生じた。アスコマイシン(商標)およびその誘導体(すなわち、ピメクロリムス(商標))は、炎症性サイトカイン放出を選択的に阻害することが示されている。この薬物は細胞質のイムノフィリン受容体マクロフィリン(macrophilin-12)に結合し、得られた複合体がホスファターゼであるカルシニューリンを阻害するので、T-細胞活性化およびサイトカイン放出を遮断する。それは、Th1サイトカイン(インターロイキン-2およびインターフェロン-γ)およびTh2サイトカイン(インターロイキン-10およびインターロイキン-4)の産生を阻害する。アスコマイシン(商標)およびその誘導体は、肥満細胞を同様に阻害することも証明されている。それは強力な免疫抑制剤で、同種T-リンパ球増殖を阻害する。それは高い親和性でFKBPに結合し、nM範囲でカルシニューリンホスファターゼを阻害する。
【００８０】
アスコマイシン(商標)およびその誘導体は、カルシニューリン媒介性の信号伝達に影響を与える。それは、それぞれ、強力な免疫抑制、抗炎症および抗菌作用を有する、細菌および真菌の天然産物である。アスコマイシン(商標)は、化学構造が異なるにもかかわらず、その作用機序および細胞への影響によりプロテインホスファターゼカルシニューリンを阻害するマクロライドである。この薬物は疎水性で、細胞膜を通過して拡散すると考えられる。アスコマイシン(商標)は、細胞内に入ると、主要な受容体、FKBP12と複合体を形成する。FKBP12は、タンパク質の折りたたみの律速段階となりうる反応である、シス-トランスプロリル異性化を触媒する小型で、偏在的な細胞質タンパク質である。アスコマイシン(商標)のFKBP12への結合は、プロリル-イソメラーゼ活性を阻害する。しかし、この阻害は細胞において大きな毒性作用ではなく、FKBP12-アスコマイシン複合体は、細胞内カルシウムイオンの増加に応答してカルモジュリンによって活性化されるカルシニューリン(セリン-スレオニン-特異的タンパク質ホスファターゼ)に結合して、阻害する。この相互作用の分子的性質は、カルシニューリン単独およびFKBP12-アスコマイシンとの三重複合体の構造が共に高い分解能で解像されているので、今ではかなり詳細に知られている。
【００８１】
ワートマニン(商標)(CAS No.19545-26-7、同義語SL-2052、分子式：C23H24O8、式量：428.4(無水物))は、大きな抗炎症および免疫抑制作用を有する。ワートマニン(商標)は、真菌の代謝物であり、細胞内のカルシウムの移動に影響を与えないで、F-met-leu(FMLP)-phe-刺激型スーパーオキサイドアニオン産生を阻害することによる、ミオシン軽鎖キナーゼの特異的で、強力な阻害剤および好中球活性化の強力な阻害剤である。それは、酵素を直接阻害しないで、FMLP-刺激型ホスホリパーゼD活性化を阻害する。それはまた、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)も阻害し、ラット好塩基球細胞およびヒト好塩基球におけるIgE-媒介性ヒスタミン放出を遮断する。
【００８２】
ワートマニン(商標)は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-K)の強力で、特異的な阻害剤であり、IC50は2〜4 nmである。それはまた、ミオシン軽鎖キナーゼを100倍高い濃度で阻害する。PI3-K/Akt信号伝達カスケードの阻害は、放射線または血清除去のアポトーシス作用を増強し、サイトカインの抗アポトーシス作用を遮断する。ワートマニン(商標)によるPI3-Kの阻害はまた、インスリン受容体活性化によって誘導される短期代謝的影響の多くも遮断する。
【００８３】
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼは、高親和性免疫グロブリンE受容体(FceRI)の刺激によるヒスタミン分泌を担当する信号伝達経路に関与する。ワートマニン(商標)は、PI3-キナーゼ酵素の触媒サブユニット(110 kDa)との直接相互作用によりこれらの応答を遮断する。ワートマニン(商標)は、ウシ胸腺由来の部分精製したPI3-キナーゼの活性を、1.0 nM程度の濃度、IC50値3.0 nMで阻害する。阻害は非可逆的であった。ワートマニン(商標)は、FceRI-媒介性ヒスタミン分泌およびロイコトリエン放出を、IC50値、それぞれ、2.0 nMおよび3.0 nMで最大80%阻害した。ワートマニン(商標)の追加の機能には、免疫抑制作用、強力な抗炎症作用並びに好中球の呼吸バーストおよびエキソサイトーシスなどの免疫応答および副腎クロム親和性細胞のカテコールアミン放出の抑制が挙げられる。血小板の凝集およびセロトニン放出は、0.01%DMSO中最終濃度1 Mのワートマニン(商標)を使用して報告されている。
【００８４】
ワートマニン(商標)は、信号伝達経路を阻害する真菌タラロマイセス  ワートマニ(Talaromyces wortmani)の疎水性ステロイド関連産物である。例えば、ワートマニン(商標)は、好中球の刺激、好塩基球細胞によるヒスタミンの分泌およびニワトリマクロファージにおける一酸化窒素産生を阻害する。哺乳類細胞では、増殖因子活性化型PI-3キナーゼがワートマニン(商標)によって強力に阻害されることをいくつかの証拠が示している。まず、ワートマニン(商標)は、好塩基球54におけるPI-3-キナーゼ活性の抗原依存性刺激および脂肪細胞におけるインスリン刺激型PI-3-キナーゼ活性を遮断する。ワートマニン(商標)はまた、好中球において刺激されたPIns-(3,4,5)P3産生を阻害し、PI-3キナーゼによるPIns-(4,5)Pリン酸化の遮断に一致する。精製p110-p85 PI-3キナーゼは、インビトロにおいてワートマニン(商標)によって強力に阻害される。最後に、抗ワートマニン(商標)抗体および部位特異的突然変異を用いた検討は、ワートマニン(商標)は、ウシPI-3キナーゼの活性部位残基、110 kDa触媒サブユニットのリジン802と共有結合複合体を形成することを明らかにしている。この活性部位のリジン残基は、PI-3キナーゼ活性化に必須であり、PI-キナーゼ-関連タンパク質ファミリーの全てのメンバーに保存されている。
【００８５】
LY294002は、大きな抗炎症および免疫抑制作用を生じている。LY294002は、PI-3キナーゼの阻害に寄与するワートマニン(商標)の作用を確認するために使用されている場合もあるが、この化合物もMTORを阻害し、他のワートマニン(商標)標的を阻害することもできる。このように、ワートマニン(商標)のさらに酵素特異的な類似物は、この興味深いファミリーの酵素の細胞内機能を精査するための有用な試薬であると思われる。ワートマニン(商標)類似物のデメトキシビリジン(demethoxyviridin)は、ワートマニン(商標)に対する感受性がかなり低いシゾサッカロミセス  ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)のこれまで同定されていないPI-4-キナーゼ活性を阻害することが示されており、特異性がさらに大きい類似物を得ることができることを示している。
【００８６】
カンプトテシン(商標)およびトポテカン(商標)(ハイカムチン)-カンプトテシン(商標)(分子式：C20H16N2O4、分子量：348.4、CAS No. 7689-03-4)およびトポテカン(商標)(9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、HCl塩1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-,HCl塩(S)分子式：C23H23N3O5・HCl、分子量457.9)を含むその類似物は抗悪性腫瘍剤であり、トポイソメラーゼIを阻害することによって細胞傷害性作用を発揮すると考えられている。これは、この作用機序を発揮する唯一の既知のクラスの薬物である。しかし、多くのクラスの薬物(例えば、エピポドフィロトキシン)はトポイソメラーゼII(トポII)を阻害することによって作動するので、トポイソメラーゼ活性の阻害は未知の作用機序ではない。
【００８７】
トポイソメラーゼは、鎖が互いに対して回転し、次いで切断鎖が再結合するようにDNA鎖を破壊する酵素である。それらは、使用する作用機序の性質によって2つのクラスに分類することができる。
【００８８】
最も有望な新規薬物クラスの1つはトポイソメラーゼI阻害剤を含む。このクラスは、中国産の植物喜樹(Camptotheca acuminata)由来の天然型化合物カンプトテシン(商標)に構造的に関連している。トポイソメラーゼI阻害剤は、トポイソメラーゼ-DNA複合体に結合するという点において、トポイソメラーゼII阻害剤とは異なる。DNA二重らせんは、弛緩後再構築できないと細胞死が生ずる。このクラスの2つの最も有望な化合物はイリノテカンおよびトポテカン(商標)である。第2相試験では、それらは、結腸直腸癌を含む種々の癌に対する活性を示した。以前に治療を受けた小細胞肺癌患者(39パーセントと高い応答率)および卵巣癌患者(61パーセントと高い応答率)のトポテカン(商標)の成功は、この薬物の第III相試験における関心を高めた。
【００８９】
I型トポイソメラーゼ(トポI)は、約100キロダルトン(KDa)のモノマータンパク質である。それは、DNA二重らせんの1本鎖の一過的な破壊を生ずることができる。これはDNAのねじれひずみを低下し、複製分裂の前にDNAを弛緩させる。この酵素の真核生物型では、ホスホチロシル結合が酵素とDNA切断部の3'末端の間に形成される。この過程では、DNAのホスホジエステル結合のタンパク質への移動が生じる。DNAの構造が操作され、DNAが再結合される。反応は結合の移動だけを必要とし、非可逆的な加水分解を必要としないので、エネルギーの流入は必要ない。トポIはDNA複製、RNA転写、遺伝子組み換え、染色体凝縮/非凝縮およびウィルス封入において機能すると考えられる。その存在は細胞周期依存性ではなく、静止期および増殖期の細胞に見られる。しかし、この酵素は細胞の生存には必要ないと思われる。トポIIは、トポIが存在しない場合には、トポIの機能を果たすと思われる。トポIおよびトポIIを欠損する二重変異体は、複製および転写の欠損を有する。
【００９０】
トポI酵素を欠損する細胞は、カンプトテシン(商標)に対して抵抗性があるが、高レベルのトポIを含有する細胞はこれらの薬剤に感受性が高い。カンプトテシン(商標)は、酵素の切断-再結合反応の再結合段階を遮断し、酵素をDNAに共有結合させておくと思われる。これにより、タンパク質はDNAの1本鎖切断部に結合する。
【００９１】
トポテカン(商標)は、P388白血病、L1210白血病、B16黒色腫、ルイス肺癌およびM5076細網肉腫を含む、腹腔内(IP)および静脈内(IV)経由で移植した数種のマウス腫瘍系において良好な抗腫瘍活性(95%を超える延命率)を証明している。腫瘍保有マウスにおけるトポテカン(商標)の抗腫瘍活性は、トポテカン(商標)は、IPまたはIV経由で移植した腫瘍に対してIPまたはIV投与したとき同じ程度に有効であった。皮下投与は、局所的な組織損傷を全く生じなかった。この薬物は、いくつかの腫瘍において経腸的または非経口的に投与したときも同じ程度に有効であり、マウスではバイオアベイラビリティが高いことを示唆している。
【００９２】
腫瘍保有マウスにおけるトポテカン(商標)の活性は、間欠投与療法を使用することによって増強されうる。結果は、腫瘍モデルがトポテカン(商標)のボーラス治療にどの程度感受性であるかに依存する。トポテカン(商標)を3時間ごとに4回投与した検討において、IV経由で移植したL1210白血病、IP経由で移植したM5076細網肉腫、SC経由の結腸51およびSC経由のB16黒色腫を含む、ボーラス療法に感受性の腫瘍において広い治療用量範囲が見られた。SC経由で移植した結腸26およびMadison109肺癌などの、ボーラス療法に感受性の低い腫瘍種では、分割投与が最大耐用量(MTD)で大きな阻害を生じた。
【００９３】
トポテカン(商標)の活性は、ヒト腫瘍クローン原性アッセイを使用しても検討されている。55のヒト腫瘍試料を、1もしくは10μg/mlの濃度で1時間または連続接触(0.1もしくは1.0μg/ml)としてトポテカン(商標)に接触させた。0.1μg/mlの連続接触濃度では、乳癌、非小細胞肺癌および卵巣癌に対して、それぞれ、29、27および37%の応答率が観察された。胃癌、結腸癌および腎臓癌並びに中皮腫に対しても活性が観察された。ドキソルビシン、5-FUおよびシクロホスファミドとの不完全な交差耐性が見られた。
【００９４】
ヒドロキシウレア(ハイドレア)-ヒドロキシウレア(分子式：CH4N2O2、分子量：76.06、CAS No. 127-07-1)は抗悪性腫瘍剤である。それは、ある種の白血病および他の癌を治療する際に30年使用されている容易に利用可能な薬物である。それはまた、鎌状赤血球疾患の治療にも有望である。正確な作用機序は不明である。ヒドロキシウレアは、RNAまたはタンパク質合成を阻害しないで、DNA合成を迅速に阻害することが知られているが、最近までこの機序は不明であった。
【００９５】
ゲムシタビン(商標)(Gemzar)(塩酸ゲムシタビン、2'-デオキシ2',2'-ジフルオロシチジン)は抗悪性腫瘍剤である。ゲムシタビン(商標)はプログラムされた細胞死を誘導し、BG-1ヒト卵巣癌細胞のプロテインキナーゼCを活性化する。それは既知の抗腫瘍ヌクレオシドであり、ゲムシタビン(商標)の作用機序はDNAおよびRNA合成の阻害を介する。
【００９６】
ゲムシタビン(商標)は、シタラビンに関連するピリミジン代謝拮抗剤である、新規デオキシシチジン類似物であり、最初はその抗ウィルス作用について検討されたが、以降は抗癌療法剤として開発された。ゲムシタビン(商標)は細胞分裂の各相特異性を示し、主にDNA合成中(S期)の細胞を殺し、細胞のG1/S境界への進行も遮断する。ゲムシタビン(商標)はプロドラッグであり、細胞内で活性な二リン酸塩(dFdCDP)およびヌクレオシド三リン酸(dFdCTP)に代謝される。ゲムシタビン(商標)の細胞傷害性作用は、dFdCDPに媒介されてdFdCTPがDNA内に取り込まれ、DNA合成を阻害し、アポトーシスを誘導することによって発揮される。
【００９７】
ゲムシタビン(商標)は、培養中の種々のマウスおよびヒト腫瘍細胞に大きな細胞傷害性作用を示す。それは細胞分裂の各相特異性を示し、主にDNA合成中(S-期)の細胞を殺し、ある条件下では、細胞のG1/S-境界への進行も遮断する。インビトロでは、ゲムシタビン(商標)の細胞傷害性作用は濃度および時間依存性である。
【００９８】
動物腫瘍モデルにおいて、ゲムシタビン(商標)の抗腫瘍活性は投与計画依存性である。ゲムシタビン(商標)は、毎日投与すると、動物を死亡させ、抗腫瘍活性は小さい。しかし、3日目ごとまたは4日目ごとの投与計画を使用すると、ゲムシタビン(商標)は、広い範囲のマウス腫瘍に対してすぐれた抗腫瘍活性を示す非致死的な用量で投与することができる。
【００９９】
ラパマイシン誘導体およびAP23573(マサチューセッツ州ケンブリッジのAriad Pharmaceuticalsから市販されている)などのMTOR(哺乳類のラパマイシン標的)阻害剤は、MTORの活性を阻害し、p70s6およびPHAS-Iキナーゼによって調節されるものを含む主要な信号伝達経路を破壊し、細胞周期をG1-S境界で停止させる。これらの阻害剤は、高い親和性でFKBPに結合し、次いで大型のPI3K相同物FRAP(RAFT、MTOR)に結合する。ラパマイシン誘導体の例には、ラパマイシンのフッ素化エステル、ラパマイシンアミドエステル、ラパマイシンのカルバメート、ラパマイシンのスリルエーテル、27-ヒドロキシラパマイシン、O-アリールラパマイシン、O-アルキルラパマイシン、O-アルケニルラパマイシン、O-アルキルラパマイシン、ラパマイシンアリールカルボニルカルバメート、ラパマイシンアルコキシカルボニルカルバメート、O-ヘテロアリールラパマイシン、O-アルキルヘテロアリールラパマイシン、O-アルケニルヘテロアリールラパマイシン、O-アルキルヘテロアリールラパマイシン、イミダゾリジルラパマイシン、32-デオキソラパマイシン、重水素化ラパマイシン(カナダのIsotechnika社製)等が挙げられる。
【０１００】
患者が、AIDSなどの疾患のために免疫無防備状態である場合には、AP23573、ラパマイシン、SAR943(32-デオキソラパマイシン)またはラパマイシン誘導体の使用は、細胞周期阻害作用によって損なわれる場合もある(FRAPキナーゼ活性を阻害すると、T細胞では免疫抑制が生ずる結果である)。この限界を克服するために、FRAP/MTORに結合せず、免疫抑制作用を大きく低下するように化学的に改変されている非免疫抑制作用のあるラパマイシンの類似物(例えば、ラパログ(rapalog)( マサチューセッツ州ケンブリッジのAriad Pharmaceuticalsから市販されているAP21967)またはラパログ(rapalog)の誘導体( マサチューセッツ州ケンブリッジのAriad Pharmaceuticalsから市販されている))などの非免疫抑制剤を使用することができる。
【０１０１】
TCAまたはフェニルアミノピリミジン(もしくはフェニルピリミジン-アミノ) 誘導体(例えば、イマチニブ(グリベック(商標))などのチロシンキナーゼ阻害剤も再狭窄を阻害することができる。フェニルアミノピリミジン(またはフェニルピリミジン-アミノ)誘導体などのプロテインキナーゼC(PKC)阻害剤、特にピリミジンの3'-位に3'-ピリジル基を有する誘導体は強力なPKC阻害を提供する。また、フェニル環にアミド基が存在すると、BCR-ABLキナーゼなどのチロシンキナーゼに阻害作用を示すことができる。N-メチルピペラジンの極性の高い側鎖の結合は溶解度および経口バイオアベイラビリティを改善することができる。この部分は水素結合によりプロテインキナーゼに結合し、阻害作用を増強することができると考えられる。イマチニブ(グリベック(商標))などのフェニルアミノピリミジン(またはフェニルピリミジン-アミノ)誘導体は、特に3つのキナーゼ：BCR-ABL、cKITおよび血小板由来増殖因子(PDGF)の自己リン酸化を阻害することができる。TCAは、細胞培養および動物モデルにおいて腫瘍の増殖を阻害することが示されている。それはまた選択的なアポトーシスを生じることもできる。
【０１０２】
1つ以上の疎外作用を有する異なる種類のフェニルピリミジン-アミノ阻害剤も記載されている(BCR-ABL、cKIT、PDFG受容体阻害剤)。
【０１０３】
好適なN-フェニル-2-ピリミジン-アミン種の阻害剤の例には、以下に提供する式I〜XIの化合物が挙げられる。
【０１０４】
式I
2005533604.tif 000003
(式中、R1は、4-ピラジニル、1-メチル-1H-ピロリル、アミノ-またはアミノ-低級アルキル-置換フェニルであり、アミノ基は、各々、5員環炭素原子に結合した遊離、アルキル化もしくはアシル化1H-インドリルもしくは1H-イミダゾリル、または環炭素原子に結合し、窒素原子が酸素で置換されていてもよく、低級アルキルで置換されていてもよいピリジルであり、R2およびR3は、各々独立に、水素または低級アルキルであり、R4、R5、R6、R7およびR8基の1つまたは2つは、各々、ニトロ、フルオロ-置換低級アルコキシまたは以下の式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
（式中、R9は、水素または低級アルキルであり、Xはオキソ、チオ、イミノ、N-低級アルキル-イミノ、ヒドロキシイミノまたはO-低級アルキル-ヒドロキシイミノであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0または1であり、R10は、炭素原子数少なくとも5の脂肪族基または芳香族、芳香族-脂肪族、脂環式、脂環式-脂肪族、複素環もしくは複素環脂肪族(hetero-cyclicaliphatic)基である）の基であり、R4、R5、R6、R7およびR8基の残りの基は、各々独立に、水素、遊離またはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよい低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである)または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の塩。
【０１０５】
式II
2005533604.tif 000004
(式中、R4、R5、R6、R7およびR8基の1つまたは2つは、各々、ニトロまたは式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
(式中、R9は、水素または低級アルキルであり、Xはオキソ、チオ、イミノ、N-低級アルキル-イミノ、ヒドロキシイミノまたはO-低級アルキル-ヒドロキシイミノであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0または1であり、R10は、炭素原子数少なくとも5の脂肪族基または芳香族、芳香族-脂肪族、脂環式、脂環式-脂肪族、複素環もしくは複素環脂肪族(hetero-cyclicaliphatic)基である）の基であり、R4、R5、R6、R7およびR8基の残りの基は、各々独立に、水素、遊離またはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよい低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシであり、残りの置換基は上記に定義するようであるか)または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の塩。
【０１０６】
式III
2005533604.tif 000005
(式中、R1は、4-ピラジニル、1-メチル-1H-ピロリル、アミノ-またはアミノ-低級アルキル-置換フェニルであり、アミノ基は、各々、5員環炭素原子に結合した遊離、1つもしくは2つの低級アルキル基でアルキル化、または低級アルカノイルもしくはベンゾイルでアシル化1H-インドリルもしくは1H-イミダゾリル、または環炭素原子に結合し、窒素原子が酸素で置換されていてもよく、低級アルキルで置換されていてもよいピリジルであり、R2およびR3は、各々独立に、水素または低級アルキルであり、R4、R5、R6、R7およびR8基の1つまたは2つは、各々、ニトロ、フルオロ-置換低級アルコキシまたは以下の式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
（式中、R9は、水素または低級アルキルであり、Xはオキソ、チオ、イミノ、N-低級アルキル-イミノ、ヒドロキシイミノまたはO-低級アルキル-ヒドロキシイミノであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0または1であり、R10は、炭素原子数5〜22の脂肪族炭化水素基、各々シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキル、(4-メチル-ピペラジニル)-低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノールオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノールアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルまたはフェニル-低級アルキル(フェニル基は上記に示すように置換されていてもよい)、最大30の炭素原子数のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル部分が最大30の炭素原子数のシクロアルキル-低級アルキルもしくはシクロアルケニル-低級アルキル、5もしくは6員環で、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3の環ヘテロ原子を有し、1つもしくは2つのベンゼン基が融合していてもよい単環基、またはこのような単環基で置換されている低級アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である）であり、R4、R5、R6、R7およびR8基の残りの基は、各々独立に、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-低級アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよい低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノカルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルである)、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の塩。R4およびR8は水素であってもよく、残りの置換基は上記に定義するようであるか、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩である。
【０１０７】
式IV：
2005533604.tif 000006
(式中、R1は、環炭素に結合し、窒素原子が酸素で置換されていてもよいピリジルであり、R2およびR3は、各々、水素であり、R4は、水素または低級アルキルであり、R5は、水素、低級アルキルまたはフルオロ-置換低級アルコキシであり、R6は水素であり、R7はニトロ、フルオロ-置換低級アルコキシまたは式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
(式中、R9は水素であり、Xはオキソであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0であり、R10は炭素原子数5〜22の脂肪族炭化水素、シアノ、低級アルキル、(4-メチル-ピペラジニル)-低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよいフェニル基、炭素原子数が最大30のシクロアルキル基または5もしくは6員環で、1〜3の硫黄環原子を有する単環基である)であり、R8は水素である)、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩。R4およびR8は水素であってもよく、残りの置換基は上記に定義するようであるか、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩である。
【０１０８】
式V:
2005533604.tif 000007
(式中、R1は、各々炭素原子に結合しているピリジルまたはN-オキシド-ピリジルであり、R2およびR3は各々水素であり、R4は水素または低級アルキルであり、R5は水素、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり、R6は水素であり、R7はニトロ、フルオロ-置換低級アルコキシまたは式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
(式中、R9は水素であり、Xはオキソであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0であり、R10は、炭素原子に結合したピリジル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルまたは4-メチル-ピペラジニルメチルで置換されていてもよいフェニルまたはC5〜C7アルキル、チエニル、2-ナフチルまたはシクロヘキシルである)の基であり、R8は水素である) 、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩。R4およびR8は水素であってもよく、残りの置換基は上記に定義するようであるか、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩である。
【０１０９】
式VI:
2005533604.tif 000008
(式中、R1は、炭素原子に結合しているピリジルであり、R2、R3、R4、R5、R6およびR8は各々水素であり、R7はニトロまたは式：
--N(R9)--C(=X)--(Y)n--R10
(式中、R9は水素であり、Xはオキソであり、Yは酸素またはNH基であり、nは0であり、R10は、炭素原子に結合したピリジル、フッ素、塩素、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルまたは4-メチル-ピペラジニルメチルで置換されていてもよいフェニルまたはC5〜C7アルキル、チエニル、2-ナフチルまたはシクロヘキシルである)の基である) 、または薬学的に許容されうる塩。
【０１１０】
式VII:
2005533604.tif 000009
(式中、R1は4-ピリジル、N-オキシド-4-ピリジルまたは3-インドリルであり、R7は最大2の炭素原子数を含むフルオロ-置換アルコキシである) 、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の塩。
【０１１１】
式VIII:
2005533604.tif 000010
(式中、R1は4-ピリジル、N-オキシド-4-ピリジルまたは3-インドリルであり、R7はトリフルオロメトキシまたは1,1,2,2-テトラフルオロエトキシである) 、または少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の塩。許容可能な塩形成基には、N-(5-ベンゾイルアミド-2-メチル-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンおよびN-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-4-(4-(ピリジル)-2-ピリミジン-アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
式IX:
2005533604.tif 000011
または、以下からなる群から選択される少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩：
1.   N-(3-ニトロ-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
2.   N-[3-(4-クロロベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2--ピリミジン-アミン、
3.   N- (3-ベンゾイルアミド-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
4.   N- [3- (2-ピリジル)カルボキサミド-フェニル]-4- (3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン
5.   N-[3-(3-ピリジル)カルボキサミド-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
6.   N-[3-(4-ピリジル)カルボキサミド-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
7.   N-(3-ペンタフルオロ-ベンゾイルアミド-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
8.   N-[3-(2-カルボキシ-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
9.   N-(3-n-ヘキサノイルアミド-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
10.   N-(3-ニトロ-フェニル)-4-(2-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
11.   N-(3-ニトロ-フェニル)-4-(4-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
12.   N-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
13.   N-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
14.   N-[3-(4-シアノ-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
15.   N- [3- (2-チエニルカルボキサミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
16.   N-(3-シクロヘキシカルボキサミド-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
17.   N-[3-(4-メチル-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
18.   N- [3-(4-クロロ-ベンゾイルアミド)-フェニル]-4-(4-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
19.   N-{3-[4-(4-メチル-ピペラジノメチル)-ベンゾイルアミド]-フェニル}-4-(3- ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
20.   N- [5-(4-メチル-ベンゾイルアミド)-2-メチル-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2- ピリミジン-アミン、
21.   N-[5-(2-ナフトイルアミド)-2-メチル-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
22.   N-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミド)-2-メチル-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2- ピリミジン-アミン、
23.   N-[5-(2-メトキシ-ベンゾイルアミド)-2-メチル-フェニル]-4-(3-ピリジル)-2- ピリミジン-アミン、
24.   N-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
25.   N-(3-[1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ]-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
26.   N-(3-ニトロ-5-メチル-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
27.   N-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
28.   N-(3-ニトロ-フェニル)-4-(N-オキシド-3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン、
29.   N-(3-ベンゾイルアミド-5-メチル-フェニル)-4-(N-オキシド-3-ピリジル)-2-ピリミジン- アミン。
【０１１３】
式X:
2005533604.tif 000012
またはN-[(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)-4-(N-オキシド-4-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンおよびN-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-4-(3-インドリル)-2-ピリミジン-アミンからなる群から選択される少なくとも1つの塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許容されうる塩。
【０１１４】
N-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチル-フェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジニル-アミンである式XI:
2005533604.tif 000013
の化合物または薬学的に許容されうる塩。
【０１１５】
イマチニブの標的は、主に、メンバーにFLT3、KIT、FMSおよびPDGF受容体が含まれる、クラスIII受容体チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーといくつかの相同性を有する細胞内発癌性チロシンキナーゼである、BCR-ABLである。これらのRTKsのほとんどは、突然変異型または野生型で、ヒト白血病、特に急性骨髄性白血病の構成的な活性化および増殖に関与する。最近同定され、構造がイマチニブに類似しているまたは異なる新規チロシンキナーゼ阻害剤は、4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する、ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製の水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910である。
【０１１６】
異なるクラスのCDK-標的薬物(サイクリン-依存性キナーゼ阻害剤)は、細胞周期調節因子である。それらには、ブチロラクトンI置換プリン(例えば、オロモウシン、CGP74514およびその誘導体)、ポリヒドロキシル化フラボン(例えば、フラボピリドール)、オキシンドール阻害剤(例えば、GW-8510、GW-2059、GW-5181)およびインドリノン誘導体(例えば、SU-5416)が挙げられる。植物エストロゲンフラボノイド抗酸化剤(例えば、シリビニン、シリマリンおよびバイカレイン)は、サイクリンD1、サイクリンE、CDK4、CDK6およびCDK2のレベルを低下し、p21Cip1およびp27Kip1を増加することによって、G1期への細胞周期進行を強力に阻害する。または、CDKIsの選択的な誘導は、p21Cip1およびp16INK4Aを増加すると同時にCDK2活性を低下するトリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤によって達成されうる。サイクリン依存性キナーゼ(DKs)のオキシンドール阻害剤はCDK2-ATP結合部位を標的とする。それらは、CDK2/サイクリンA複合体に対する大きな選択性を示す。他のCDK阻害剤には、強力で、選択的なCDK4/サイクリンD1阻害剤であるPD-0183812が挙げられる。
【０１１７】
狭窄過程は、別の分割段階に進行するまたは静止期(G0)に停止することによって細胞が細胞外信号に応答するG1期の特定の調節因子を標的とすることによって最大の効果を発揮する。G1後期に位置し、S期に入る臨界制御点(R)の通過は、活性な複合体を形成するサイクリン(D、EおよびA)によって逐次的に調節され、細胞周期制御の重要なタンパク質をリン酸化するサイクリン-依存性(セリン/スレオニン)プロテインキナーゼ(CDKs)によって制御される。CDK活性は少なくとも2つのファミリーのCDK阻害タンパク質(CDKIs)：偏在的なCip/Kip(p21Cip1、p27Kip1およびp57Kip2)並びにINK4(p15INK4B、p16INK4A、p18およびp19)ファミリーによって抑制される。サイクリン-依存性キナーゼ(CDKs)は、狭窄を含む種々の増殖性疾患状態の治療的介入の重要な標的である。
【０１１８】
好適な置換プリン誘導体型のCDK阻害剤の例には、塩酸N2-(cis-2-アミノシクロヘキシル)-N6-(3-クロロフェニル)-9-エチル-9H-プリン-2,6-ジアミンの化学名を有する式XII:
2005533604.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
【０１１９】
好適なオキシンドール誘導体型のCDK阻害剤の例には、式XIII:
2005533604.tif 000015
(式中、XはN、CHまたはCCH3であり、R1およびR2は結合して、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジル、3-クロロピラゾールまたはジヒドロピロール環を形成し、R3は水素、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、フェノキシまたはエトキシであり、R4はフェニル環のNH基に対してpara-位に存在し、アミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、N-ヒドロキシエトキシエチルアミノスルホニル、N-ヒドロキシエチルアミノスルホニル、N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)アミノスルホニル-メチル、N-メチルアミノスルホニル-メチル、N-アミノ-イミノメチル-アミノスルホニル、アミノスルホニル-メチル、N-アリルアミノスルホニル-メチル、メチルスルホニルメチル、N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノスルホニル、N-メチルカルボニルアミノスルホニル、N-ヒドロキシエトキシエチル-N-メチルアミノスルホニルおよびN-メトキシエトキシエトキシエトキシエチル-アミノスルホニルから選択され、R5は水素である)の化合物および結晶または非晶質形の薬学的に許容されうる塩、生体加水分解性のエステル、生体加水分解性のアミド、生体加水分解性のカルバメート、溶媒和物または水和物が挙げられる。
【０１２０】
好適なインドリノン誘導体型CDK阻害剤の例には、式XIV:
2005533604.tif 000016
の化合物および薬学的に許容されうる塩(式中、R1はHまたはアルキルであり、R2はOまたはSであり、R3は水素であり、R4、R5、R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、S(O)R、SO2NRR'、SO3R、SR、NO2、NRR'、OH、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2RおよびCONRR'からなる群から選択され、Aは、選択的に1つ以上の位置がアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、S(O)R、SO2NRR'、SO3R、SR、NO2、NRR'、OH、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2RおよびCONRR'で置換されているチオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、2-スルホニルフラン、4-アルキルフラン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,3,4-オキサトリアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3,4-チアトリアゾール、1,2,3-チアトリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される5員環ヘテロアリール環であり、nは0〜3であり、XはBr、Cl、FまたはIであり、RはH、アルキルまたはアリールであり、R'はH、アルキルまたはアリールである)が挙げられる。
【０１２１】
NF-κBデコイオリゴは、免疫および炎症に関連する接着分子およびサイトカインの過剰な発現に対して作用を有する。それは、典型的には、脂肪質内で阻害剤-κB(IκB)に結合し、IκBはNF-κBが核内に移動するのを遮断する。IκBがリン酸化され、分解されると、NF-κBが活性化されて核内に流入する。NF-κBは染色体のNF-κB結合部位に結合して、下流の遺伝子の転写を促進する。NF-κBによって調節される遺伝子には、免疫および炎症に関与するサイトカインおよび接着分子が挙げられる。NF-κBデコイオリゴは、染色体のNF-κB結合部位領域の配列からなる20塩基のDNAである。それは、NF-κBと染色体の結合を遮断して、サイトカインまたは接着分子の過剰な発現を阻害する。NF-κBデコイオリゴは、そのデコイ-様作用にちなんで命名された。
【０１２２】
一態様において、治療可能薬剤供給源は、治療可能薬剤部分をポリマーの構造サブユニットとして含むポリマー材料である。治療可能薬剤部分は重合され、好適な結合(例えば、エチレン系)を介して互いに結合されて、ポリマー治療可能薬剤を形成する。ポリマー治療可能薬剤が組織または血液などの体液に接触すると、ポリマー治療可能薬剤サブユニットは解離する。または、ポリマー治療可能薬剤が、好ましくは表面分解または加水分解によって分解または加水分解すると、治療可能薬剤が放出され、好ましくはある期間にわたって罹患組織部位に治療可能薬剤を利用可能にする。治療可能薬剤を重合するための方法および化合物の例は、全体の開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、発明の名称が「Polyanhydrides With Therapeutically Useful Degaradation Products」で、Rutgerts Universityに譲渡された、Kathryn Uhrichによる国際公開公報第99/12990号特許出願に記載されている。治療可能薬剤と好適な反応成分ユニットの例には、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸とアジピン酸および/またはサリチル酸、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸とアスピリンおよび/またはアジピン酸、酸触媒エステル化反応におけるミコフェノール酸と他のNSAIDsおよび/またはアジピン酸が挙げられる。一態様において、ポリマー治療可能薬剤はポリマーおよび/または金属骨格に結合してもよい。
【０１２３】
限定する目的ではなく示すように、拡張式構造物16は、組織に面する面31および内腔に面する面34および選択的に図2Bに示す内腔を含んでもよい内側37を有する。当然のことながら、以下の説明は例示目的のためだけであって、人工血管13の実際の形状、サイズ、構造または分布を必ずしも反映していない。人工血管は、多数のステントと同様に、連続的な構造または断続的構造を有してもよい(例えば、ステントの断面は、全てが拡張式構造物を形成する基板を含むわけではなく、例えば、スクリーンまたはメッシュ様断面を有するステントもある)。供給源は、拡張式構造物の内側の図1Bに示す内腔に面する面、図1Cに示す組織に面する面のどちらかまたは両方および/またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも一部に隣接して配置または形成されてもよい。一態様において、装置は、最も好適な治療量の治療可能薬剤を組織に利用可能にすると同時に、治療可能薬剤の望ましくない代謝物および副産物の組織部位における存在を最小にするように構成することができる。
【０１２４】
治療可能薬剤を利用可能にするための供給源25は、1つ以上の構成で拡張式構造物に結合される。図2Aおよび2Bに示す供給源は、例えば、マトリックス40が拡張式構造物16および治療可能薬剤28によって形成される場合または治療可能薬剤28が拡張式構造物16の内側37(または場合によっては、拡張式構造物16の外側)に配置される場合には、拡張式構造物16内に存在する。ここで図2Cを参照すると、供給源は、マトリックス40または拡張式構造物の内側37からの治療可能薬剤28の放出を持続または制御するために、拡張式構造物16の少なくとも一部に形成された速度-持続または速度-制御要素43をさらに備えてもよい。例として、治療可能薬剤がポリマー治療可能薬剤である場合には、供給源は速度-持続または速度-制御要素自体であってもよい。
【０１２５】
速度-持続または速度-制御要素は、非分解性、部分的に分解性、実質的に分解性の材料またはそれらの組み合わせから製造することができる。材料は、合成もしくは天然であっても、非ポリマー、ポリマーもしくは金属であっても、生物的に活性または生物的に非活性な化合物であってもまたはそれらの組み合わせであってもよい。例として、経時的に少なくとも部分的に分解する金属材料および高分子量で、極性または非極性官能基、電荷、立体障害基、疎水性、親水性または両親媒性部分を有する非ポリマーを速度-持続または速度-制御要素として使用してもよい。
【０１２６】
生体分解性の好適な速度-持続または速度-制御要素材料には、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)およびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリヒドロキシバリレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリエステル-アミド、ポリシアノアクリレート、ポリポリホスファゼン、コポリマーおよび他の脂肪族ポリエステルまたはポリ-L-乳酸とポリ-e-カプロラクトンのコポリマーを含むそれらの好適なコポリマー、並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。生体分解性速度-持続または速度-制御要素の他の好適な例には、(L-リジンおよびl-ロイシンなどの)アミノ酸とジオール(ヘキサンジオール)および(別の態様に記載されているセバシン酸などの)二酸などの他のビルディングブロックから製造されるポリアミドエステルが挙げられる。治療可能薬剤は、容器または上記ポリマーを含むマトリックスから放出されてもよい。治療可能薬剤はアミノ酸に共有結合されて、ポリマーが分解すると放出されてもよい。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリエステル-アミドおよびポリアクリル酸のコポリマーから製造される他の生体分解性ポリエステルウレタンも、上記のように治療可能薬剤を放出するために使用することができる。
【０１２７】
本発明の生体分解性材料の一例は、ポリ-L-乳酸(平均分子量約200,000ダルトン)とポリ-e-カプロラクトン(平均分子量約30,000ダルトン)のコポリマーである。ポリ-e-カプロラクトン(PCL)は、融点が59℃〜64℃で、分解時間が約2年の半結晶ポリマーである。従って、ポリ-l-乳酸(PLLA)をPCLと組み合わせて、望ましい放出速度を生ずるマトリックスを形成することができる。PCLに対するPLLAの好ましい比は75:25(PLLA/PCL)である。全体の開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、RajasubramanianらによってASAIO Journal、40ページ、M584〜589(1994年)に一般的に記載されているように、75:25 PLLA/PCLコポリマーブレンドは、拡張式構造物へのPLLA/PLAマトリックスのコーティングを容易にする程度に十分な強度および張力を示す。さらに、PCL含量が低いことによりコポリマーブレンドは疎水性が低くなり、PLLA含量が高いことによりバルク多孔性が低下するので、75:25PLLA/PCLコポリマーマトリックスは所定の期間にわたる持続的または制御的な薬物送達を可能にする。
【０１２８】
非分解性または分解が遅い好適な速度-持続または速度-制御要素材料には、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレン(polyethylenes)イミン、セルロースアセテートブチレート、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パリレン、パリレンC、N、DまたはF、パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(PARYLAST)(商標)C、ポリ(メチルメタクリレートブチレート)、ポリ-N-ブチルメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリエチレンビニルアセテート、ポリカルボネート、ポリアクリルアミドゲル、N-ビニル-2-ピロリジン、マレイン酸無水物、ナイロン、セルロースアセテートブチレート(CAB)等が挙げられるが、これらに限定されず、他の合成または天然ポリマー物質並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせを含む。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、パリレンC、非多孔質パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(PARYLAST)(商標)C、ポリウレタン、セルロースアセテートブチレート並びにそれらの混合物、コポリマーおよび組み合わせからなる群から選択される材料から製造される。これらのポリマーは、フォーム構造、多孔質構造、ナノ多孔質構造、非多孔質構造、クラック、穴、亀裂、貫通孔またはそれらの組み合わせを有する構造を有してもよい。
【０１２９】
好適な天然型材料には、フィブリン、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、グリコソアミノグリカン(glycosoaminoglycans)、オリゴ糖および多糖、コンドロイチン、リン脂質、ホスホリルコリン、糖脂質、タンパク質、オリゴマー、アミノ酸、ペプチド、セルロース並びにそれらの混合物、コポリマーまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な材料には、チタン、クロム、ニチノール、金、ステンレス鋼、金属合金またはそれらの組み合わせおよび治療可能薬剤と速度-持続または速度-制御要素材料(例えば、非ポリマー化合物)の相互作用(例えば、化学反応、高分子量、立体障害、疎水性、親水性、両親媒性、熱)の結果として治療可能薬剤を放出することができる他の化合物が挙げられる。例として、ガルバニック腐食経路による腐食を促進するための、ガルバニック電位が異なる2種以上の金属または金属合金の組み合わせも使用することができる。
【０１３０】
分解性材料はバルク分解または加水分解によって分解してもよい。一態様において、速度-持続または速度-制御要素は完全に分解もしくは加水分解するか、または好ましくは、速度-持続または速度-制御要素の表面は経時的に分解もしくは加水分解するが、バルク強度を維持する、表面分解もしくは加水分解によって分解もしくは加水分解する。別の態様において、疎水性速度-持続または速度-制御要素は、望ましい放出速度で治療可能薬剤を放出する傾向があるので、好ましい。非分解性速度-持続または速度-制御要素は、拡散によって治療可能薬剤を放出することができる。例として、速度-持続または速度-制御要素が非ポリマー材料で製造される場合には、治療可能薬剤は、治療可能薬剤と速度-持続または速度-制御要素材料(例えば、非ポリマー化合物)の相互作用(例えば、化学反応、高分子量、立体障害、疎水性、親水性、両親媒性、熱)の結果として放出されうる。一態様において、速度-持続または速度-制御要素が、治療可能薬剤と少なくとも十分なマトリックスを形成しない場合には、治療可能薬剤は、速度-持続または速度-制御要素を介する拡散によって放出されてもよい。例として、低分子量および/または組織または血中で親水性が比較的高い速度-持続または速度-制御要素は供給源(例えば、マトリックス)を介して拡散することができる。これは、放出される治療可能薬剤の表面積または容積を増加するので、治療可能薬剤の放出速度に影響を与える。
【０１３１】
図2Dは、組織の1つまたは拡張式構造物16の内腔に面する面と速度-持続または速度-制御要素43の間に治療可能薬剤を配置した位置態様の特徴を例示する。図2Eに示すように、供給源は、組織の1つまたは拡張式構造物16の内腔に面する面の少なくとも一部に隣接して形成され、治療可能薬剤28とマトリックス40を形成する速度-持続または速度-制御要素43を含む。先に記載したように、例えば、ポリマー治療可能薬剤がマトリックスを形成する場合には、治療可能薬剤28自体が速度-持続または速度-制御要素として作用してもよい。ぞれぞれ、図2Fおよび2Gに示すように、マトリックスは速度-持続または速度-制御要素43と拡張式構造物16の間に形成されて、拡張式構造物との間および/または治療可能薬剤28と速度-持続または速度-制御要素43の間にマトリックス界面46を形成してもよい。
【０１３２】
特徴を図2Hに示す一態様において、人工血管13の最外層は、最外層と他の層の間に形成されるマトリックス界面46と共にまたはそれを伴わずに治療可能薬剤で形成されてもよい。治療可能薬剤28は、ほとんどの図において別個の粒子として示されているが、例えば、図2Hに示すマトリックス界面46の一部として滑らかな層または層状の粒子を形成することができることに注目すべきである。
【０１３３】
特徴を図2Iに示す別の態様において、少なくとも1層の第2の速度-持続または速度-制御要素49がマトリックス40上に形成されて、罹患組織部位への治療可能薬剤28の放出速度にさらに影響する。第2の速度-持続または速度-制御要素49は、第1の速度-持続または速度-制御要素43を形成する材料と同じまたは異なる材料であってもよい。
【０１３４】
ここで図2Jおよび2Kを参照すると、供給源は、例えば、第1の治療可能薬剤28および別のもしくは第2の治療可能薬剤50または有効な化合物61などの選択的な別の化合物50のような複数の化合物を含んでもよい(図2N)。複数の化合物は各々供給源の同じ領域または異なる領域に存在してもよい。例えば、図2Kに示すように、第1の治療可能薬剤28がマトリックス40に存在して、第2の治療可能薬剤50が、第2の治療可能薬剤50と第2の速度-持続または速度-制御要素55によって形成される第2のマトリックスに存在してもよい。速度-持続または速度-制御要素43および55は同じまたは異なる材料から形成されてもよい。別のまたは第2の治療可能薬剤は第1の治療可能薬剤と相乗して作用してもよい。例えば、第2の治療可能薬剤は、第1の治療可能薬剤によって生じる可能性のある反応および副産物を相殺することができる。例として、治療可能薬剤は望ましい内皮細胞の形成を低下することができるが、好適な選択的な別の治療可能薬剤は内皮形成をさらに実施させることができる。別の治療可能薬剤は、同様のまたは異なる速度および段階において、治療可能薬剤の前、同時または後に放出されてもよい。
【０１３５】
別の治療可能薬剤は、抗癌剤、化学療法剤、血栓溶解剤、血管拡張剤、抗菌剤または抗生物質、抗分裂剤、増殖因子アンタゴニスト、フリーラジカル捕捉剤、生物学的作用物質、放射線治療剤、放射線不透過剤、放射性標識剤、ヘパリンおよびその誘導体などの抗凝固剤、サリドマイド(商標)などの抗血管形成剤、血管形成剤、PDGF-Bおよび/またはEGF阻害剤、乾癬剤を含む抗炎症剤、リボフラビン、チアゾフリン、ザフリン、アセチルサリチル酸などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む抗血小板剤、クロピドグレル(例えば、プラビックス(商標)およびチクロプジピン(ticlopdipine)(例えば、チクリッド(商標))などのADP阻害剤、シロスタゾール(例えば、プレタール(商標))などのホスホジエステラーゼIII阻害剤、アブシキシマブ(例えば、レオプロ(RHEOPRO)(商標)などのグリコプロテインIIb/IIIa剤、エプチフィバチド(例えば、インテグリリン(商標))、およびジピリダモール(dipyridmoles)などのアデノシン再取り込み阻害剤、抗酸化剤を含む治癒および/または促進剤、一酸化窒素ドナー、鎮吐剤、制吐剤(antiauseant)、フェニルアミノピリミジン(またはフェニルピリミジン-アミノ) 誘導体(例えば、イマチニブ(グリベック(商標))、シリビニン、シリマリン、バイカレイン、トリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化酵素、PD-0183812、ブチロラクトンI置換プリン(例えば、オロモウシン、CGP74514およびその誘導体)、ポリヒドロキシル化フラボン(例えば、フラボピリドール)、オキシンドール阻害剤(例えば、GW-8510、GW-2059、GW-5181)、およびインドリノン誘導体(例えば、SU-5416)、ゾレドロン酸(すなわち、ゾメタ(商標)、ゾレドロン酸および(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物)、4-[6-メトキシ-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロポキシフェニル)アミド(Millennium Pharmaceutical社製のCT53518またはMLN518)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU6656)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(Sugen社製のSU5614)、インビボにおいてCEP5214に変換する、ペンシルバニア州ウェストチェスターのCephalon社製の水溶性N,N-ジメチルグリシンエステルプロドラッグCEP7055、4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-7-(t-ブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(PP2またはAG1879)、6,7-ジメチル-2-フェニルキノキサリン(AG1295)、タウトマイシン(商標)、ラジシコール、ダンナカンタール、ハービマイシンA、6-(2,6-ジクロロ-フェニル)-8-メチル-2-(3-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-8h-ピリド(2,3-d)ピリミジン-7-オン(Parke-Davis社製のPD173955)、PD166326、PD183805、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-プロピオニルアミドキナゾリン(PD174265)、5-クロロ-3-[(3,5-ジメチルピロール-2-イル)メチレン]-2-インドリノン(PD153035)、4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-アクリルアミドキナゾリン(PD168393)、タルセバ(商標)(エルロチニブHCl)、CI-1033、AEE788、CP-724,714(OSI Pharmaceutical社製)、ゲルダナマイシン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AGまたは12-AAG)、タルセバ(商標)、イレッサ(商標)およびZD4910などの他のチロシン阻害剤、EGFR/ErbB2阻害剤(CI1033、EKB569、GW2016、PKI166)、VEGF受容体阻害剤(ZK222584、ZD6474)、VEGFR/FGFR/PDGFR阻害剤(SU6668、SU11248、PTK787)、NGF受容体阻害剤(CEP2583)、抗EGF受容体MAb(MAb225/エルビタッ��ス(商標))、抗ErbB2 MAb(MAb4D5/ハーセプチン(商標))、アバスチン(商標)、抗VEGF MAb、NF-κBデコイオリゴ、アルブミンなどのタンパク質、TSC1、TSC2、ハマルチンまたはKIAA0243などの遺伝子、VEGF、EGF、PDGFおよびFGFなどの増殖因子、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)などのアンチセンス、抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdkなどの抗体、誘導体、HVJエンベロープベクターなどのベクターに組込んだ薬剤および/またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含んでもよい。
【０１３６】
特徴を図2Lおよび2Mに示す別の態様において、治療可能薬剤28は、拡張式構造物16内または拡張式構造物16上の容器58内に配置される。速度-持続または速度-制御要素43は、治療可能薬剤の放出に影響を与えるために容器58および/または治療可能薬剤28に隣接して配置してもよい。先に記載するように、例示的な図および説明は、「隣接する」という用語を限定することを意味していない。
【０１３７】
特徴を図2Nに示すさらに別の態様において、別の選択的な化合物は、治療可能薬剤の放出に影響を与えるために外部エネルギーまたは天然の状態に応答する有効な化合物61を含む。応答性の化合物は、治療可能薬剤、速度-持続または速度-制御要素、拡張式構造物またはそれらの組み合わせに結合することができる。図2Nに示すように、応答性の化合物は治療可能薬剤に結合される。有効な化合物61は、治療可能薬剤28に結合した磁気粒子から形成してもよい。エネルギー源は、治療可能薬剤28を放出させるために、移植後に磁場を人工血管13に方向付けるための磁気源であってもよい。磁気粒子61は磁気ビーズから形成されてもよく、典型的には約1 nm〜約100 nmの範囲のサイズを有する。磁気源は、磁気粒子61を活性化し、それによって人工血管から治療可能薬剤を放出させる典型的には約0.01 T〜約2 Tの範囲の強度の磁場に人工血管13を接触させる。別の有効な化合物が、上記の他の構成の人工血管13に存在してもよい。有効な化合物を必要としてもよくまたはそれらの性能が有効な化合物の有無に影響されてもよい他の好適な外部エネルギー源には、超音波、磁気共鳴画像法、磁場、ラジオ周波数、温度変化、電磁気、x線、放射線、熱、γ線、振動、マイクロ波またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３８】
例として、20 kHz〜100 MHzの範囲、好ましくは0.1 MHz〜20 MHzの範囲の周波数、0.05 W/cm2〜10 W/cm2の範囲、好ましくは0.5 W/cm2〜5 W/cm2の範囲の強度レベルの超音波外部エネルギー源を使用することができる。超音波エネルギーは、1 mm〜30 cmの範囲、好ましくは1 cm〜20 cmの範囲の距離から人工血管13に方向付けることができる。超音波は、5秒〜30分の範囲、好ましくは1分〜15分の範囲の時間にわたって連続的に適用してもまたは律動的に適用してもよい。この期間中の人工血管13の温度は36℃〜48℃の範囲となる。超音波は、人工血管13の多孔性を増し、それによって人工血管13からの治療可能薬剤28の放出を可能にするために使用することができる。他のエネルギー源、例えば、熱または振動エネルギーも人工血管もしくは人工血管の一部の多孔性を増すまたは人工血管の構成を変更させるために使用することができる。
【０１３９】
ここで、図3を参照すると、拡張式構造物16はステント70またはグラフト(示していない)であってもよい。拡張式構造物がステントである場合には、拡張式構造物16は、図3に示すように、通常、放射状に拡張可能な、通常円筒形の少なくとも2つのリングセグメント73を含む。典型的には、拡張式構造物16は、少なくとも4つ、しばしば5、6、7、8、10またはそれ以上のリングセグメントを有する。リングセグメントの少なくともいくつかは互いに隣接しているが、残りは他の非-リング構造物によって分離されていてもよい。例示的なステント構造物の説明は網羅的であることを意図しておらず、他の形態のステントデザインを本発明に使用することができることが考慮されるべきである。
【０１４０】
図3を参照すると、本発明に使用する例示的なステント70(同時係属出願の米国特許出願第08/968,319号にさらに詳細に記載されているステントの特徴を具体化している)は、4〜50のリングセグメント73を含む(8つが例示されている)。各リングセグメント73は、少なくとも1つのS字連結76(3つが例示されている)によって隣接するリングセグメントに接続している。各リングセグメント73は複数の支柱/ヒンジ単位、例えば、6つの支柱/ヒンジ単位を含み、各リングセグメント73の各々6つのヒンジ/支柱構造物のうちの3つが、S字連結76によって隣接するリングセグメントに接続している。図3に示すように、ステント70は、つぶれたまたは拡張していない構成で存在する。
【０１４１】
本明細書において使用する「放射状に拡張可能な」という用語は、拡張式構造物16が望ましい標的部位に移植された場合に達成される、放射状に拡張された、通常円筒形の構成に径が小さい構成から変形することができるセグメントを含む。拡張式構造物16は弾性が小さく、例えば、展性で、拡張し、標的部位に設置するために内力の適用を必要としてもよい。典型的には、拡張力は、血管手法の血管形成カテーテルのバルーンなどのバルーンによって提供することができる。拡張式構造物16は、好ましくは、ステントの柔軟性および収縮性を増強するために、連続単位セグメント間にS字連結を提供する。
【０１４２】
または、拡張式構造物16は自己拡張性であってもよい。自己拡張性の構造物は、鍛鋼などの弾性材料またはニチノール合金などの超弾性合金を使用し、拘束されないとき、すなわち、シースの放射状に抑制する力から開放されたとき放射状に拡張した望ましい径となるように本体セグメントを形成することによって提供される。体腔に固定しておくために、拡張式構造物16は、内腔によって部分的に抑制される。自己拡張性の拡張式構造物16は、例えば、送達シースまたはチューブ内に拡張式構造物16を配置し、標的部位でシースを除去することによって、放射状に抑制された構成で通過して送達されうる。
【０１４３】
拡張式構造物の径は目的の用途に依存する。典型的には、拡張式構造物は、血管への適用のためには、約5 mm〜約10 mmの範囲、通常約8 mm〜約50 mmの範囲の長さを有する。血管への適用のための円筒形状の拡張式構造物の径は、拡張されていない構成では、通常、約0.5 mm〜約10 mmの範囲であり、さらに通常約0.8 mm〜約8 mmの範囲であり、拡張された構成の径は約1.0 mm〜約100 mm、好ましくは約2.0 mm〜約30 mmの範囲である。拡張式構造物は、通常、約0.025 nm〜2.0 mm、好ましくは約0.05 mm〜約0.5 mmの厚さを有する。
【０１４４】
リングセグメントおよび拡張式構造物16の他の構成要素は、体腔ステントおよびグラフトに使用される従来の材料から製造することができ、典型的には300シリーズステンレス鋼などの展性金属もしくは合金、超弾性および形状記憶合金(例えば、ニチノール(商標)合金、ばね用ステンレス鋼等)などの弾性材料、ポリマー材料などの非金属材料またはそれらの組み合わせから製造される。ポリマー材料には、速度-持続または速度-制御要素に好適な材料に関連して記載されているものなどの、実質的に非分解性、生体分解性または実質的に生体分解性であるようなポリマー材料を挙げることができる。拡張式構造物材料が速度-持続または速度-制御要素材料から製造される場合には、拡張式構造物は人工血管および治療可能薬剤の直接的な供給源の両方として機能することができる。本発明の拡張式構造物に組み入れることができる追加の構造物は、全体の開示内容が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,195,417号、同第5,102,417号および同第4,776,337号に例示されている。構造物として使用するのに好適な他の材料には、炭素または炭素繊維、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート(terphthalate)、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエーテル、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカルボネート、ポリテトラフルオロエチレン、別の生体適合性ポリマー材料、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート、別の生体分解性ポリマー、タンパク質、細胞外マトリックス成分、コラーゲン、フィブリン、別の生物学的作用剤または上記の分解性、非分解性、金属もしくはそれ以外の材料のいずれかの好適な混合物またはコポリマーが挙げられる。一態様において、本発明の装置はポリマー治療可能薬剤などのポリマー供給源を有する生体分解性構造物を含んでもよい。
【０１４５】
ここで図4を参照すると、所定の期間にわたる治療可能薬剤放出の例示的な態様のグラフ図を示す。図4に示す本発明の所定の速度パターンは、初期段階において治療可能薬剤をゼロからある程度低い送達速度で利用可能にすることによって、治療可能薬剤の罹患組織部位への送達効率を改善する。後期段階に達すると、治療可能薬剤の送達速度は実質的に高くなりうる。従って、初期の細胞沈着または増殖(過形成)が少なくとも一部形成される場合には、時間遅延型の治療可能薬剤放出は再狭窄(または、場合によっては他の標的状態)に影響を与えるようにプログラムすることができる。本発明は、少なくとも初期の細胞形成後に治療可能薬剤を放出させることによって、治療可能薬剤の流失をさらに低下することができる。さらに、所定の速度パターンは、治療可能薬剤の負荷および/または濃度を低下することができる。所定の速度パターンは、さらに、治療可能薬剤の流失の最小化および放出効率の増加により、血管壁の内皮形成に与える障害は全くないかまたは限られているかもしくは低い。
【０１４６】
本発明の装置は、一段階または複数の段階で治療可能薬剤を放出または利用可能にするように構成することができ、一段階または複数の段階は同様のまたは異なる性能(例えば、放出)プロファイルを有する。治療可能薬剤は、一段階または複数の段階において持続的、間欠的または連続的であってもよい量で、および/または平滑筋細胞の増殖、炎症、免疫反応、高血圧またはこれの活性化を捕捉するものの任意の1つ以上を低下するのに効果的な送達速度で組織に利用可能にすることができる。少なくとも1種の治療可能薬剤の任意の1種は、増殖/再狭窄活性の防止または低下、血栓形成の低下または阻害、血小板活性化の低下または阻害、血管攣縮の低下または防止等を含む1つ以上の機能を発揮することができる。
【０１４７】
組織に利用可能にされる治療可能薬剤の総量は、一部には、望ましい治療結果のレベルおよび量に依存する。治療可能薬剤は、一段階または複数の段階において利用可能にすることができ、各段階は、他の段階と同様または異なる放出速度および期間を有する。放出速度は事前に規定することができる。一態様において、放出速度は、罹患組織部位に持続的なレベルの治療可能薬剤を提供することができる。別の態様において、放出速度は、実質的に一定である。速度は経時的に低下および/または増加することができ、選択的に、実質的に非-放出期間を含んでもよい。放出速度は複数の速度を含んでもよい。一態様において、複数の放出速度は、実質的に一定、低下、増加、実質的に非-放出からなる群から選択される少なくとも2つの速度を含む。
【０１４８】
利用可能にされるまたは放出される治療可能薬剤の総量は、約0.1μg〜約10 g、一般に約0.1μg〜約10 mg、通常約1μg〜約10 mg、約1μg〜約5 mg、典型的には約1μg〜約2 mg、約10μg〜約2 mg、約10μg〜約1 mg、約50μg〜約1 mgまたは約50μg〜約500μgの範囲の量であってもよい。一態様において、治療可能薬剤は、本発明の装置の移植時から測定したとき、約1日目〜約200日目、約1日目〜約45日目または約7日目〜約21日目の範囲の期間にわたって放出されてもよい。一態様において、1日あたりの治療可能薬剤の放出速度は、約0.001μg〜約500μg、約0.001μg〜約200μg、約0.5μg〜約200μg、通常約1.0μg〜約100μg、約1μg〜約60μg、典型的には約5μg〜約50μgの範囲であってもよい。
【０１４９】
治療可能薬剤は、初期段階および1つ以上の後期段階において利用可能にすることができる。治療可能薬剤が異なる段階において送達される場合には、初期送達速度は、典型的には、後期放出速度の約0〜約99%、通常約0%〜約90%、好ましくは約0%〜75%、さらに好ましくは約0%〜50%である。本発明の装置は、後期段階と比較して低い放出速度の初期段階で治療可能薬剤を放出するように構成してもよい。初期段階の送達速度は、典型的には、1日あたり約0.001 ng〜1日あたり約500μg、1日あたり約0〜約50μg、通常1日あたり約0.001 ng〜約50μg、さらに通常1日あたり約0.1μg〜約30μg、さらに好ましくは1日あたり約1μg〜約20μgの範囲である。後期段階の送達速度は、1日あたり約0.01 ng〜1日あたり約500μg、1日あたり約0.01μg〜1日あたり約200μg、通常1日あたり約1μg〜1日あたり約100μgの範囲であってもよい。一態様において、治療可能薬剤は、プログラムされた、持続的および/または制御的な方法で、高い効率および/または効果で罹患組織部位に利用可能にされる。さらに、本発明は、血管壁の内皮形成に与える妨害がわずかまたは少ない。
【０１５０】
本発明の装置は、後期段階と比較して高い放出速度の初期段階で治療可能薬剤を放出するように構成してもよい。初期段階の送達速度は、典型的には、1日あたり約10μg〜1日あたり約300μg、通常1日あたり約40μg〜1日あたり約300μg、さらに通常1日あたり約40μg〜1日あたり約200μgの範囲である。後期段階の送達速度は、1日あたり約0.1μg〜1日あたり約100μg、通常1日あたり約0.5μg〜1日あたり約40μg、さらに通常1日あたり約10μg〜1日あたり約40μgの範囲であってもよい。または、本発明の装置は、1日あたり約0.01μg〜1日あたり約200μgの範囲の一定の速度で治療可能薬剤を放出するように構成してもよい。
【０１５１】
初期、後期および任意の他の追加の段階の期間は変わってもよい。例えば、治療可能薬剤の放出は、本発明の装置の最初の移植から遅延してもよい。典型的には、遅延は、図5に示すように、治療部位および/または移植後の装置における十分な細胞形成64、内皮形成またはフィブリン沈着を可能にする程度に長い。典型的には、初期段階の期間は、本発明の装置の少なくとも一部の最初の細胞形成または内皮形成を可能にする程度に長い。典型的には、初期段階の期間は、遅延段階または放出段階であるかどうかにかかわらず、約24週未満、約1時間〜約24週、通常約12週未満、さらに通常約1時間〜約8週、約1日〜約30日、さらに好ましくは約12時間〜約4週、約12時間〜約2週、約1日〜約2週または約1日〜約1週である。
【０１５２】
1つ以上の後期段階の期間も変わってもよく、典型的には約4時間〜約24週、約1時間〜約12週、約1日〜約12週、約1時間〜約8週、約4時間〜約8週、約2日〜約8週、約2日〜約45日、さらに好ましくは約3日〜約50日、約3日〜約30日、最も好ましくは約1時間〜約1日である。一態様において、規定される期間は血管の環境に関連する。2つ以上の段階は、同様のまたは異なる期間、量および/または放出速度を含んでもよい。例えば、一状況において、初期遅延段階、次に最初の後期速度の後期放出段階および2番目の後期速度の2番目の後期放出段階等が存在してもよい。
【０１５３】
一態様において、初期段階の物質の哺乳類組織濃度は、典型的には、約0.001 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約10 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約0.1 ng/組織1mg〜約50μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約1μg/組織1mgの範囲内である。後期段階の物質の哺乳類組織濃度は、典型的には、約0.001ng/組織1mg〜約600μg/組織1mg、好ましくは約0.001 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、約0.1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mg、約1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mgの範囲内である。
【０１５４】
または、本発明の装置は、治療可能薬剤が約0.001 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、通常治療可能薬剤が約1 ng/組織1mg〜約100μg/組織1mg、好ましくはの治療可能薬剤が約1 ng/組織1mg〜約10μg/組織1mgの範囲の哺乳類組織濃度を達成するために、哺乳類の生体内の罹患組織部位に一段階で治療可能薬剤を送達するように構成することができる。
【０１５５】
本発明の装置は、治療可能薬剤が約1 ng/血液1ml〜約50μg/血液1ml、通常治療可能薬剤が約1 ng/血液1ml〜約20μg/血液1ml、好ましくは治療可能薬剤が約2 ng/血液1ml〜約12μg/血液1mlの範囲の哺乳類血中濃度を達成するように哺乳類の生体内に一段階で治療可能薬剤を放出するように構成することができる。この段階は、哺乳類の生体内への本発明の装置の移植から最初の24時間以内であってもよく、ここで、濃度は最大濃度である。本発明の装置は、治療可能薬剤の生体内からの除去速度より遅い速度で哺乳類の生体内に治療可能薬剤を送達する終了段階を有するようにさらに構成することができる。終了段階は約14日の期間を有してもよい。除去速度は、典型的には、約1 ng〜約100 ng/組織1 mg/日であり、通常約80 ng/組織1 mg/日であり、好ましくは約10 ng/組織1 mg/日である。
【０１５６】
投与される治療可能薬剤は、望ましくてもまたは望ましくなくてもよい代謝物に変換されてもよい。例として、ミコフェノール酸(MPA)は、全身送達されると、主にグルクロニルトランスフェラーゼによって血中で代謝されて、MPAの薬理学的に不活性なフェノールのグルクロン酸抱合体(MPAG)を形成する。MPAは、例えば、血管系に留置されるステントなどの人工血管からのように、局所的に送達されると、薬物は組織に流入して、MPAGに変換するが、血流中とは異なる速度である。この薬理学的に不活性な化合物(例えば、MPAG)が組織に蓄積すると、蓄積は組織に望ましくない炎症を生じることがある。例として、人工血管の組織に面する面だけに存在する治療可能薬剤(例えば、薬物およびその代謝物)およびポリマーコーティングを有する人工血管は、例えば、250 ng/組織100 mgを超えるMPAG含量のように、治療可能薬剤の飽和を生じ、組織の局所炎症、増殖因子、サイトカイン形成および過剰な増殖を生じることがある。したがって、薬物送達系は、任意の所定の地点からMPAGを効率的に除去するように設計されるべきである。治療可能薬剤としてMPAを用いる、本発明の薬物送達系は、MPAの局所組織濃度が約15 ng/組織100 mg〜約300 ng/組織100 mgの範囲であるように設計されている。一態様において、MPAG濃度は、組織100mgあたり約250 ng未満であり、普通組織100mgあたり約110 ng未満であり、通常組織100mgあたり約50 ng未満であり、望ましくは組織100mgあたり約25 ng未満であり、さらに好ましくは組織100mgあたり約10 ng未満であり、最も望ましくは実質的にゼロである。
【０１５７】
本発明の装置が複数の化合物(例えば、第1の治療可能薬剤および別のまたは第2の治療可能薬剤または有効な化合物などの選択的な別の化合物)を含む供給源を備える場合には、複数の化合物は、同じまたは異なる層から異なる時点および/または速度で放出されてもよい。複数の化合物は各々、互いに独立して(例えば、逐次的に)、互いに同時に、またはインターベンション手法と同時および/またはインターベンション手法の後に利用可能になってもよい。例えば、第1の治療可能薬剤(例えば、トリプトリド(商標)が、インターベンション手法の実施時点から1日目〜45日目の期間にわたって放出され、第2の治療可能薬剤(例えば、ミコフェノール酸)が、2日目〜3ヶ月にわたって放出されてもよい。
【０１５８】
拡張式構造物は、治療可能薬剤を人工血管にコーティング、噴霧、浸漬、沈着(蒸着またはプラズマ蒸着)、塗装することによって治療可能薬剤および/または選択的な別の化合物を組み入れることができる。通常、治療可能薬剤は溶媒に溶解される。好適な溶媒には、水性溶媒(例えば、pH緩衝剤、pH調節剤、有機塩および無機塩を含有する水)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノールおよびグリコール)、ニトリル(例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルおよびブチロニトリル)、アミド(例えば、ホルムアミドおよびN-ジメチルホルムアミド)、ケトン、エステル、エーテル、DMS、気体(例えば、CO2)等が挙げられる。例えば、人工血管に溶液を噴霧、または人工血管を溶液に浸漬し、治療可能な結晶が人工血管の表面に残るように乾燥することができる。または、速度-持続または速度-制御要素材料および治療可能薬剤を溶解することによって、速度-持続または速度-制御要素材料および治療可能薬剤を含むマトリックス溶液を調製することができる。次いで、マトリックスを人工血管に噴霧、浸漬、沈着または塗装することによって、拡張式構造物16にマトリックス溶液をコーティングすることができる。例として、マトリックスがポリマー材料から製造される場合には、人工血管をマンドレルで回転しながら、マトリックス溶液を人工血管に微細に噴霧する。マトリックスコーティングの厚さは、噴霧時間およびマンドレルの回転速度によって制御されうる。マトリックス-薬剤コーティングの厚さは、典型的には、約0.01μm〜約100μmの範囲であり、好ましくは約0.1μm〜約50μmの範囲である。人工血管にマトリックスコーティングがコーティングされたら、ステントを真空下またはオーブン内に置き、溶媒を完全に留去させる。
【０１５９】
操作時には、罹患組織部位に治療可能薬剤を送達する方法は、上記のように本発明の特徴を組み入れた人工血管を提供する段階を含む。人工血管は、罹患組織部位を含む体腔などの生体部位に送達される。人工血管は体腔内に移植される。治療可能薬剤は、所定の期間にわたって罹患組織部位に利用可能になる。
【０１６０】
図6A〜6Fは、治療可能薬剤を罹患組織部位に利用可能にする方法の特徴を例示する。図6Aに示すように、管状の本体103を有する血管内バルーンカテーテルを、止血弁およびシース(示していない)を介してガイドカテーテルを通して、大腿動脈106からを通って大動脈弓112冠状血管まで導入する。ガイドワイヤー115は、通常、罹患組織部位22、典型的にはバルーン血管形成によって治療される領域を含む標的部位118に位置づけられる(図6B)。通常、バルーンカテーテル100およびガイドワイヤー115は、標的部位に到達するまで、カテーテルの遠位方向に周期的に伸張されるガイドワイヤー115と共に導入される。標的部位118では、図6Cおよび6Dに示すように、バルーン121が膨張されて、標的部位118の閉塞を拡張する。バルーン血管形成治療が終了したら、バルーン121は萎まされ、ガイドワイヤー115が残る。次いで、バルーン121をガイドワイヤー115を用いて除去し、図6Eおよび6Fに示すようにガイドワイヤー115を再度設置する。次いで、図6Gに示すように、本発明による装置10を含む第2のバルーンアセンブリ100'をカテーテル本体に導入する。第2のバルーンアセンブリ100'が設置されたら、バルーンアセンブリに設置されているステント10などの装置を、バルーン121を膨張することによって配置することができる(図6H)。ステント10が適切に配置されたら、図6Iに示すように、バルーンを萎ませ、カテーテルを除去し、ステントを留置することができる。治療中の部位の性質に応じて、本発明の装置は、事前に膨張することなく、第1のバルーンカテーテルの導入時に部位に導入することができることが考慮されるべきである。
【０１６１】
治療方法は、一般に、インターベンション治療と同時またはその後に、少なくとも1種の治療可能薬剤および/または選択的な別の化合物を含む供給源を生体内に、位置づける段階を含む。さらに具体的には、治療可能薬剤は、インターベンション治療と同時またはその後に、罹患組織部位を含んでもよいまたは罹患組織部位に治療可能薬剤を提供することができる標的生体部位(例えば、標的生体内部位)に送達することができる。例として、膨張バルーンによる狭窄領域の拡張後に、本発明による(ステントなどの)装置を送達し、血管に移植する。治療可能薬剤は、持続的、間欠的または連続的であってもよい量が、1つ以上の段階および/または送達速度で罹患組織部位に利用可能なる。
【０１６２】
一態様において、罹患組織部位への治療可能薬剤の放出は遅延されてもよい。遅延期間中は、実質的な量の治療可能薬剤の放出前には、治療可能薬剤は全く放出されないか、少量しか放出されない。典型的には、遅延は、血栓事象の発現を低下する程度に十分な内膜組織の形成または細胞形成を標的部位において可能にする程度の長さである。
【０１６３】
一態様において、遅延は、新生内膜の形成を可能にして、移植された拡張式構造物を少なくとも部分的に被覆する程度の長さである。一態様において、治療可能薬剤は、本発明の装置の移植時から測定したとき、約1日〜200日、約1日〜約45日または約7日〜約21日の範囲の期間にわたって放出されうる。一態様において、本発明の方法は、本発明の装置からの治療可能薬剤の放出を実施させるエネルギーを本発明の装置に方向づける段階を含む。エネルギーは、超音波、磁気共鳴画像法、磁場、ラジオ周波数、温度変化、電磁気、x線、熱、振動、γ線またはマイクロ波の1つ以上を含んでもよい。利用可能になるまたは放出される治療可能薬剤の総量は、約0.1μg〜約10 g、一般に約0.1μg〜約10 mg、通常約1μg〜約10 mg、約1μg〜約5 mg、典型的には約1μg〜約2 mg、約10μg〜約2 mg、10μg〜約1 mg、約50μg〜約1 mgまたは約50μg〜約500μgの範囲の量であってもよい。
【０１６４】
一般に、異なる人工血管の要素と上記の治療方法を組み合わせることができる。例えば、治療可能薬剤を放出する容器手段を有する人工血管が、速度-持続または速度-制御要素をさらに組み入れてもよい。さらに、本発明の方法をバルーン血管形成および/または他のインターベンション治療法と組み合わせて、本明細書に記載されている治療可能薬剤の内腔送達治療と共に狭窄部位を解消してもよい。
【０１６５】
実施例を以下に記載するが、本発明の限定するものではない。
【０１６６】
実施例1
径3.0 mm×14 mmのステンレス鋼デュラフレックス(商標)(カリフォルニア州に事業所を有するAvantec Vascular Corporation社製)に、25mg/mlの治療可能薬剤の100%メタノールまたはエタノール溶媒溶液を噴霧する。ステントを乾燥し、エタノールを留去して、治療可能薬剤をステント表面に残す。75:25 PLLA/PCLコポリマー(POLYSCIENCESから市販されている)を1,4ジオキサン(ALDRICH CHEMICALSから市販されている)中で調製する。治療可能薬剤を負荷したステントを、200 rpmで回転中のマンドレルに取り付けて、10〜30秒間回転するとき、スプレーガン(BINKS MANUFACTURINGから市販されている)が、治療可能薬剤を負荷したステントにコポリマー溶液を微細なスプレーで分注する。次いで、ステントを25〜35℃のオーブンに最長24時間入れて、溶媒を完全に留去する。
【０１６７】
実施例2
ステンレス鋼デュラフレックスステント(3.0×14 mm)をSSチューブからレーザー切断した。ステントの表面粗さを増加することによって、治療可能薬剤を収容するステントの表面積を増加した。ステント支柱の連結に幅10 nm×深さ5 nmの溝を形成することによって、ステントの表面積および容積をさらに増加することができる。ステントの放射性方向の強度を損なわないように、拡張中に低ストレスしか経験しないステント領域に溝を形成した。イソプロピルアルコール、エタノールまたはメタノールなどの表面張力の低い溶媒中で調製した治療可能薬剤溶液にステントを浸漬または噴霧することによって、ステントおよびステントの溝に薬物を負荷した。次いで、ステントを乾燥して、治療可能薬剤の容器として機能するステント表面および溝に治療可能薬剤を残した。次いで、速度-持続または速度-制御要素として機能する、パリレンをステントに真空蒸着した。薬物は、1日〜45日の範囲の期間にわたってステントから溶出された。
【０１６８】
実施例3
治療可能薬剤をメタノールに溶解し、次いでステントに噴霧した。ステントを乾燥させ、ステントから溶媒を留去して、治療可能薬剤をステントに残した。速度-持続または速度-制御要素(例えば、シリコーン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、パリレン、パリレンC、非多孔質パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(商標)C)をステントに噴霧または蒸着して、治療可能薬剤を被覆した。治療可能薬剤の量は約10マイクログラム〜2ミリグラムと異なり、放出速度は1日〜45日であった。
【０１６９】
実施例4
実施例2に記載するように、マトリックスポリマーおよび治療可能薬剤を含むマトリックス溶液をステントにコーティングした。次いで、ステントに速度-持続または速度-制御要素のトップコート(および/または速度-持続または速度-制御要素として機能するように薬物を含有しないマトリックス材料)をコーティングまたは噴霧した。または、治療可能薬剤を、速度-持続または速度-制御要素を介してステントにコーティングし、次いでトッポコート(別の要素またはマトリックス)で被覆した。トップコートを使用することにより、放出速度がさらに持続または制御され、生体適合性が改善され、および/またはステントの送達または拡張時の引っかき傷および亀裂が生じにくくなる。
【０１７０】
実施例5
治療可能薬剤を別のまたは第2の治療可能薬剤(細胞傷害剤、細胞分裂停止剤または乾癬剤)と組み合わせてもよい。1つの薬剤を第1のコーティング内に存在させるまたは第1のコーティングに結合させ、他の薬剤を第2のコーティング内に存在させるまたは第1のコーティングに結合させる。第1の治療可能薬剤は、血管内への移植後1日〜45日の期間にわたって放出され、第2の治療可能薬剤はさらに長期間にわたって放出されるかまたは放出を継続する。
【０１７１】
実施例6
異なるコーティングに個別に含まれる多数の治療可能薬剤の組み合わせをマトリックスとして使用することができる。コーティングは多数の薬剤を同時および/または逐次的に放出することができる。薬剤は、デノボヌクレオチド合成阻害剤の治療可能薬剤クラスまたは副腎皮質ステロイド、イムノフィリン-結合剤、デオキシスペルガリン、FTY720、タンパク質剤またはペプチドのクラスから選択することができる。これは、他の細胞傷害剤を添加する場合に、ステントに結合される上記クラスの薬剤の任意の組み合わせにも適用することができる。
【０１７２】
実施例7
治療可能薬剤を15 mg/mlの濃度でアセトンに溶解し、CABを15 mg/mlの濃度でアセトンに溶解し、その後ミコフェノール酸およびCAB溶液を3:1部マトリックス溶液中で混合することによって、治療可能薬剤、ミコフェノール酸(70重量%〜80重量%のミコフェノール酸負荷)およびマトリックスポリマー、CAB(セルロースアセテートブチレート)を含むマトリックスを調製した。治療可能薬剤の量は約0.1マイクログラム〜約2 mgと異なり、好ましくは600マイクログラムであった。次いで、2セットのステント(セットAおよびB)に、各ステントを回転させながら、アトマイザー噴霧器(FED manufacturer)で噴霧することによって、2セットのステントにマトリックス溶液をコーティングした。各ステントを乾燥させた。次いで、実施例2に記載する方法と同様の方法を使用して、一方のマトリックスコーティングステントに速度-持続または速度-制御要素(約1.1μm)としてパリレンをコーティングした。表面をレーザービームまたは針に接触させることによって、セットBのステントの上部表面(パリレン速度-持続または速度-制御要素)に開口部を形成した。開口部のサイズは径約0.1μm〜約100μmの範囲となりうる。セットBステントの開口部は径約10μmであった。(ステントの支柱パターン方向にトレースした曲線距離として測定したとき)開口部は隣の開口部から約0.003インチ〜約2インチ離れて存在しうる。
【０１７３】
ミコフェノール酸を負荷したステントをブタ血清の溶出溶液内に入れて、1〜7日間老化させた。定期的に血清から試料を取り出して、HPLCで分析した。図7Aおよび7B(それぞれ、ステントセットAおよびBに対応する)に示すデータからわかるように、ステントセットAは、ミコフェノール酸の線形の放出速度を示したが、ステントセットBは初期段階で比較的遅い線形の放出速度を示し、次に後期段階において比較的迅速な放出速度を示した。
【０１７４】
実施例8
2つのステントセット、セットAおよびBに、実施例2に従って、それぞれ250μgおよび300μgのミコフェノール酸をコーティングした。次いで、セットAに、速度-持続または速度-制御要素として1.7ミクロンのパリレンをコーティングした。セットBは、最初にミコフェノール酸をコーティングし、次に速度-制御マトリックス材料としてメチルプレドニゾロンをコーティングし、その後1.3ミクロンのパリレンをコーティングした。次いで、コーティングしたステントに、実施例7に記載するように、インビトロ溶出試験を実施し、溶出したミコフェノール酸の量を測定した。図8Aおよび8B(それぞれ、ステントセットAおよびBに対応する)に示すデータからわかるように、両方のセットは、初期段階において比較的迅速なミコフェノール酸の線形の放出を示し、次に後期段階において比較的遅い放出を示した。これは、疎水性の大きいメチルプレドニゾロンは水溶性の大きいミコフェノール酸の速度-持続または速度-制御要素として作用することができ、パリレンコーティングと共にミコフェノール酸の放出速度を持続または制御するために作用することができることを示唆しうる。罹患領域が、最初に大量瞬時投与、次いで持続的な遅い放出を必要とする場合には、これは有用である。
【０１７５】
実施例9
細胞培養物に対する本発明の治療可能薬剤の影響を評価するために、種々の濃度の以下に掲載する5セットの治療可能薬剤試料を調製して、標準的な手法に従って異なる群のブタ平滑筋細胞培養物に添加した。セットA、B、C、DおよびEは、それぞれ、ミコフェノール酸およびデキサメタゾン、ミコフェノール酸およびトリプトリド(商標)、ワートマニン(商標)およびメトトレキセート(商標)、トリプトリド(商標)およびミコフェノール酸モフェチルに対応した。種々の濃度(0.003、0.031、0.31、1.6および3.1マイクロモル)の異なる試料のチミジン取り込み量を測定した。図9A〜9E(それぞれ、セットA〜Eに対応する)に示すデータからわかるように、種々のセットのIC50(50%の細胞が増殖を阻害される濃度と定義される)は種々の濃度で観察された。さらに注目されるように、ミコフェノール酸モフェチル(参照E)は、生物条件(例えば、血液などの体液への接触)が存在しないと、有効となりえない。
【０１７６】
実施例10
別の群の治療可能薬剤において、種々の濃度(0.003、0.031、0.31、1.6、3.1、31および156マイクロモル)の試料のチミジン取り込み量を測定した。それぞれ、図10Aおよび10Bに示すデータ並びにミコフェノール酸モフェチルおよびメチルプレドニゾロンに対応するデータからわかるように、これらの治療可能薬剤のIC50は1.0マイクロモルであった。
【０１７７】
実施例11
種々の治療可能薬剤の影響を評価するために、細胞培養物に、実施例9および10に記載するものと同様の方法を使用して、いくつかの治療可能薬剤を接触させた。図11Aおよび11Bに示すデータおよびそれぞれ、トリプトリド(商標)(T)、デキサメタゾン(D)、メトトレキセート(商標)(M)およびミコフェノール酸(MA)に対応するデータからわかるように、治療可能薬剤は有意な細胞死を生じなかった。また、IC50濃度において、細胞はほとんどが生存しており、50%は増殖中であったことがわかる。
【０１７８】
実施例12
治療可能薬剤を15 mg/ml濃度でアセトンに溶解することによって、治療可能薬剤、ミコフェノール酸を調製した。治療可能薬剤の量は約0.1μg〜約2 mgと変わったが、好ましくは600μgであった。次いで、実施例8に記載するように、ステントを回転させながら、アトマイザー噴霧器(EFD manufacturer)を用いて噴霧することによって、薬物溶液をステント上面またはステント全体にコーティングした。ステントを乾燥させた。次いで、ステントをPTCAカテーテルのtri-foldバルーンに設置し、収縮させた。収縮後、薬物は無傷で、ステントに結合していた。テコフレックス人工血管に対するステントの拡張は、薬物のひび割れを示さなかった。人工血管にステントを配置する前にステントに流体を流動させても、ステントからの薬物の剥離は生じなかった。
【０１７９】
実施例13
NF-κデコイオリゴなどの治療可能薬剤、アルブミンなどのタンパク質、TSC1、TSC2、ハマルチンまたはKIAA0243などの遺伝子、VEGF、EGF、PDGFまたはFGFなどの増殖因子、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)などのアンチセンス、抗MTOR、抗p27、抗p53および抗Cdkなどの抗体を生理食塩液に溶解し、次いでステントに噴霧した。水がステントから留去して、治療可能薬剤がステロイドに残るまで、ステントを低14MTORr真空中で乾燥させた。速度-持続または速度-制御要素(例えば、フォーム構造、多孔質構造、ナノ多孔質構造、非多孔質構造、クラック、穴、亀裂、貫通孔、組織/生理的流体内に位置づける前もしくは後のたの形態またはそれらの組み合わせを有する構造を有するパリレン、パリレンC、非多孔質パリレンC、パリラスト(PARYLAST)(商標)、パリラスト(PARYLAST)(商標)C)を、治療可能薬剤に隣接して、ステントに蒸着した。治療可能薬剤の量は約1マイクログラム〜2ミリグラムと異なり、放出速度は1時間〜365日であった。
【０１８０】
実施例14
MPEGの組織濃度に対する治療可能薬剤の影響を評価するために、2つの群のステントに、各々治療可能薬剤として300μgのミコフェノール酸を負荷した。1群のステントに治療可能薬剤を負荷する際には、2つの長手方向の面の一方だけ、すなわち、組織に面する面に負荷した。ステントの組織に面する面だけに負荷して、内腔に面する面に負荷しないために、テフロンマンドレルをステントの内腔面にぴったりと適合させ、その後以前に記載した噴霧方法を使用して、ステントに治療可能薬剤を負荷した。他方の群は、同じ方法を使用したが、テフロンマンドレルを存在させないで、両方の面に治療可能薬剤を負荷した。次いで、グループ1のステントからテフロンマンドレルを除去し、以前に記載したように、両方の群に1.9μmのパリレンコーティングをコーティングした。
【０１８１】
次いで、コーティングしたステントをカテーテル送達系に取り付け、滅菌して、28日ブタ冠動脈モデルを使用して、インビボにおいて試験した。冠組織をステントと共に外植し、組織学および組織形態学分析を実施するために使用した。7日という短い期間で小群の動物を犠牲にして、薬物動態的分析を実施した。これらの動物の組織を、MPAおよびMPAG含量について試験した。
【０１８２】
組織学の結果は、グループ1のステント(一方の面だけ)を挿入されたブタの血管壁には大きな炎症があったことを示した。300μgの用量全てが組織に利用可能であったと思われ、この場合に細胞が経験した用量は非常に高かったと思われるので、組織に過剰の薬物が存在したかどうかを説明していると思われた。しかし、両方の群の血管の組織濃度は同様のMPA濃度を示した。グループ1のステントを挿入した血管の組織では、MPAG量が高かった。MPAおよびMPAG量を以下の表Iに示す。結果からわかるように、血管組織に見られるMPAG濃度により炎症を生じ、MPAの治療作用を低下することが考えられる。
【０１８３】
【表１】
2005533604.tif 000017
【０１８４】
一方、グループ2(両面に薬物を負荷)のステントは組織のMPA量が低く、従ってMPAGが低かった。ステントのさらなる評価に基づいて、内腔面のMPAは、血漿タンパク質に被覆され、最終的には、フィブリン沈着によって被覆され、MPAの貯蔵所として作用することができ、大量の炎症性MPAGを生ずることなく、組織のMPA濃度を治療レベルに保つことができることが考えられる。一方の面をコーティングしたステントは組織に大量の薬物を提供すると思われるが、これにより、組織はMPAおよびMPAGで飽和され、組織のグルクロン酸がMPAをMPAGに変換し、捕獲されているMPAGが炎症を生じると考えられる。
【０１８５】
MPAのような治療可能薬剤を負荷する方法は、罹患組織部位の治療可能薬剤の量だけでなく、その領域の薬物の副産物および誘導体を持続または制御するために使用することができる。
【０１８６】
ある好ましい態様および方法が本明細書に開示されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、このような態様および方法の変更および改良を加えることができることは上記の開示内容から当業者に明らかになる。従って、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】本発明の特徴を具体化し、体腔に移植された装置の断面図である。
【図２】図１Ａ〜１Ｃの送達用人工血管の種々の態様を線２−２で見た断面図である。
【図３】本発明の装置として使用するための例示的なステントの略図である。
【図４】所定の期間にわたる治療可能薬剤の放出のグラフ図である。
【図５】移植後に細胞が増殖した図１Ａ〜１Ｃの人工血管の態様の部分断面図である。
【図６】血管内に図１Ａ〜１Ｃの人工血管を位置づけるための例示的な方法の特徴を例示する。
【図７】種々の治療可能薬剤の性能のグラフ図である。
【図８】種々の治療可能薬剤の性能のグラフ図である。
【図９】種々の治療可能薬剤の性能のグラフ図である。
【図１０】種々の治療可能薬剤の性能のグラフ図である。
【図１１】種々の治療可能薬剤の性能のグラフ図である。
【図１】
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【図２Ａ】
2005533604.tif 000019
【図２Ｂ】
2005533604.tif 000020
【図２Ｃ】
2005533604.tif 000021
【図２Ｄ】
2005533604.tif 000022
【図２Ｅ】
2005533604.tif 000023
【図２Ｆ】
2005533604.tif 000024
【図２Ｇ】
2005533604.tif 000025
【図２Ｈ】
2005533604.tif 000026
【図２Ｉ】
2005533604.tif 000027
【図２Ｊ】
2005533604.tif 000028
【図２Ｋ】
2005533604.tif 000029
【図２Ｌ】
2005533604.tif 000030
【図２Ｍ】
2005533604.tif 000031
【図２Ｎ】
2005533604.tif 000032
【図３】
2005533604.tif 000033
【図４】
2005533604.tif 000034
【図５】
2005533604.tif 000035
【図６Ａ】
2005533604.tif 000036
【図６Ｂ】
2005533604.tif 000037
【図６Ｃ】
2005533604.tif 000038
【図６Ｄ】
2005533604.tif 000039
【図６Ｅ】
2005533604.tif 000040
【図６Ｆ】
2005533604.tif 000041
【図６Ｇ】
2005533604.tif 000042
【図６Ｈ】
2005533604.tif 000043
【図６Ｉ】
2005533604.tif 000044
【図７】
2005533604.tif 000045
【図８】
2005533604.tif 000046
【図９Ａ】
2005533604.tif 000047
【図９Ｂ】
2005533604.tif 000048
【図９Ｃ】
2005533604.tif 000049
【図９Ｄ】
2005533604.tif 000050
【図９Ｅ】
2005533604.tif 000051
【図１０】
2005533604.tif 000052
【図１１Ａ】
2005533604.tif 000053
【図１１Ｂ】
2005533604.tif 000054
【国際調査報告】
2005533604.tif 000055
2005533604.tif 000056
2005533604.tif 000057