(57)【要約】  本発明は、カプサイシン受容体のモジュレーターである置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体、及びカプサイシン受容体の活性化に関連する症状を治療するための当該化合物の使用に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の検出及び局在化を調べるためのプローブとしての当該化合物の使用に関する。【化１】2005526714.tif 000302
2005526714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005526714.tif 000290
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２である（但し、Ｖ及びＸがＮの場合、ＵはＣＲ２である）。
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基である。ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、Ｒｙ及びＲｚは存在するならば、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。この場合、それぞれのＲｙ及びＲｚ は独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して形成された、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、４から１０員の炭素環基又は複素環基である。
Ａｒ２はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、５から７員の芳香族複素環基である。
Ａｒ１はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、５から７員の芳香族炭素環基又は複素環基である。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、またＲｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項２】
ＶがＮである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１の化合物。
【請求項４】
ＶがＮである、請求項３の化合物。
【請求項５】
ＵがＮである、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立してＮ又はＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｗ及びＹがそれぞれＣＨでありＺがＮであるか、又はＷ及びＺがそれぞれＣＨでありＹがＮである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、アミノ基、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基及びチアジアゾリル基から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が、それぞれ非置換若しくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、ピリジル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基又はピラゾリル基である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＵがＣＲ２である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、（ｉ）水素原子又はハロゲン原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｘ及びＶがそれぞれＮである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる１つの置換基で置換されているピリジル基である、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
化合物が、[７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン塩酸塩；（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]アミン；（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−[７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−イソブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；［７−（ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−アミン；[２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]アミン（シス）；（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]アミン；（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−キナゾリン−４−イル]−アミン：（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン：（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−��−イル）−キナゾリン−４−イル]−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−キナゾリン−４−イル]−アミン：（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン：（Ｓ，Ｓ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キゾリン−４−イル]−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４，５]デカ−８−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；[２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−６−（トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−６−（トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−６−（トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−アミン；[２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−アミン；[２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（アリル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ブチル−エチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ブチル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（ヘキシル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[
２−[（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（メチル−フェネチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−[３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−｛[ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−｛[メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ]−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−アゾカン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジエチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジペンチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（イミダゾール−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−[４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル]−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
[２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；｛１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；｛１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−４−オール；１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−３−オール；１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−｛４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；２−｛１−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；２−｛４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−���−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル]−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；[２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフル��ロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノキナゾリン−２−イル]−メタノール；及び３−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル]−プロパン−１−オールから選択される、請求項１の化合物。
【請求項１６】
式
【化２】
2005526714.tif 000291
［式中、  Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２である（但し、Ｖ及びＸがＮの場合は、ＵはＣＲ２である）。
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基である。ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（ＲＺ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり、Ｒｙ及びＲｚは存在するならば、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。この場合、それぞれのＲｙ及びＲｚ は独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して形成された、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の炭素環基又は複素環基、である。
Ａｒ１及びＡｒ２はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル基及び５及び６員の芳香族複素環基である。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）  −、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、またＲｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ７はそれぞれヒドロキシ基、ハロゲン基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基及びハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基から選ばれる１から５個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ ８アルキル）アミノ基又は３から１０員の複素環基である。］
の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項１７】
ＶがＮである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ＸがＮである、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
ＶがＮである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
ＵがＮである、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立してＮ又はＣＨである、請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｗ及びＹがそれぞれＣＨでＺがＮであるか、又はＷ及びＺがそれぞれＣＨでＹがＮである、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基である、請求項１６の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１６の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基である、請求項１６の化合物。
【請求項２６】
ＵがＣＲ２である、請求項１６の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が（ｉ）水素原子又はハロゲン原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル)、−（ＣＨ２）ｎＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｘ及びＶがそれぞれＮである、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がＳＯ２に直接結合する窒素原子を含む基である、請求項１６の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、それぞれが非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基である、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、それぞれがＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選ばれる１から５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基である、請求項１６の化合物。
【請求項３２】
Ａｒ１及びＡｒ２ がそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる１個の置換基で置換されている、ピリジル基である、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
化合物が、[６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン塩酸塩；（１−｛４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（キラル）；（１−｛４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（キラル）；（４−メタンスルホニル−フェニル）−[２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ビニル−フェニル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；[２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（キラル）；[４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（キラル）；[４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（キラル）；[４−（２−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（４−フルオロ−ピペリジ���−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；[４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；１−｛４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナソリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−３−オール（キラル）；[４−（４−アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル]−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；Ｎ−（２−ヒドロキシ１，１−ジメチル−エチル）−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−クロロ−プロピル）−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−イソプロピル−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−４−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｓ）−[７−（３−クロロ−ピリジン��２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｓ，Ｓ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｓ，Ｓ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル]−アミン（シス）；[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン（シス）；[２−[（エチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−[（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェニル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シ���）；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[（４−モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−ベンジルオキシメチルー７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；[２−シクロペンチルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−アミン；[２−シクロプロピルメトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−アミン；[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
；[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−[２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[４−[４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル]−メタノール；[４−[４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ]−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−２−イル]−メタノール；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル]−アミン；４−[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチ��−ベンゼンスルホンアミド；及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドから選ばれるものである、請求項１６の化合物。
【請求項３４】
式
【化３】
2005526714.tif 000292
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８  アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ａｒ１及びＡｒ２は非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル基及び５から７員の芳香族複素環基である。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、またＲｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａが（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒ３及びＲ４は、（ｉ）（ａ）水素原子、（ｂ）それぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８アルカノン基、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８  アルキルエーテル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基、５から１０員の複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル基及び−（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、及び（ｃ）Ｒ５又はＲ６に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成している基、からそれぞれ独立して選ばれる、又は（ｉｉ）Ｎと結合して、非置換又はＲｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルＮと、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルＮとから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成している。
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ基、（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されいる、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、（ｃ）Ｒ３又はＲ４に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている、４から１０員の複素環基を形成している、からそれぞれ独立して選ばれる。（ｉｉ）一緒になってケト基を形成する。又は（ｉｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基によって置換されている３から７員の炭素環基又は複素環基を形成する。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１  −Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８  アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。
ｎは１、２又は３である。］
の化合物。
【請求項３５】
Ｖ及びＸが共にＮである、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項３６】
ＷがＮであり、Ｙ及びＺがＣＨである、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項３７】
ＹがＮであり、Ｗ及びＺがＣＨである、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項３８】
ＺがＮであり、Ｗ及びＹがＣＨである、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項３９】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ０、１または２の置換基で置換されているフェニル基又は６員の芳香族複素環基から独立して選択される、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項４１】
（ｉ）Ａｒ１が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル基又はピリジル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、−（ＳＯ２）Ｒ２、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｍ−、及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｍ）２から独立して選ばれる１又は２の置換基で置換されている、フェニル基又はピリジル基である（ここにおいてｍは１又は２であり、ＲＸは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は５から１０員のＮ−結合複素環基であり、それぞれのＲ２はＲｂで置換されていてもよい）、請求項４０の化合物又は塩。
【請求項４２】
（ｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているピリジル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基又は−（ＳＯ２）Ｒａ−（ここにおいて、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基である）で置換されているフェニル基又はピリジル基である、請求項４１の化合物又は塩。
【請求項４３】
（ｉ）Ａｒ１が、ピリジン−２−イル基、３−メチル−ピリジン−２−イル基、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル基又は３−ハロ−ピリジン−２−イル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれの４位がトリフルオロメタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、プロパン−２−スルホニル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル基で置換されている、フェニル基、２−ピリジル基又は３−ピリジル基である、請求項４２の化合物又は塩。
【請求項４４】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル基、インダニルＣ０−Ｃ４アルキル基、５から６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル基、又は４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル基である、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項４５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキル基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、５から７員のヘテロシクロＣ０−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、インダニル基、ベンジル基、１−フェニル−エチル基、１−フェニル−プロピル基又は２−フェニル−エチル基である、請求項４４の化合物又は塩。
【請求項４６】
Ｒ３及びＲ４の一方が、それぞれ０、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル基、ピリミジルＣ０−Ｃ４アルキル基、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル基又はテトラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル基である、請求項４４の化合物又は塩。
【請求項４７】
Ｒ３及びＲ４が結合して、０から４個の置換基で置換されている５から１０員の複素環基を形成している、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項４８】
複素環基が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、及びアミノカルボニル基から選ばれる少なくとも１つで置換されている、請求項４７の化合物又は塩。
【請求項４９】
複素環基が芳香環からなる、請求項４７の化合物又は塩。
【請求項５０】
複素環基が、０、１又は２個の置換基で置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル基である、請求項４９の化合物又は塩。
【請求項５１】
複素環基が、０から４個の置換基で置換されている５から１０員のヘテロシクロアルキル基である、請求項４７の化合物又は塩。
【請求項５２】
ヘテロシクロアルキル基が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、アゾシニル基、デカヒドロキノリニル基又は１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４，５]デカン−８−イル基である、請求項５１の化合物又は塩。
【請求項５３】
複素環基が、それぞれが非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、モルホリノ基、チオモルホリノ基又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル基である、請求項５１の化合物又は塩。
【請求項５４】
複素環基が、メチル基及びエチル基から独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、請求項５２又は５３の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項５６】
Ｒ５及びＲ６がそれぞれが水素原子である、請求項５５の化合物又は塩。
【請求項５７】
ｎが１である、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項５８】
（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり、（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、ピリジル基であり、（ｉｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基又は−（ＳＯ２）Ｒ２（ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基である。）の基で置換されている、フェニル基又はピリジル基であり、（ｉｖ） Ｒ３及びＲ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基から独立して選ばれる０、１又は２個の置換基でそれぞれ置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、５から１０員の複素芳香環Ｃ０−Ｃ４アルキル基、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル基及びインダニル基からそれぞれ独立して選ばれ、（ｖ）ｎが１である、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項５９】
（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり、（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、ピリジル基であり、（ｉｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基又は−（ＳＯ２）Ｒ２（ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基である。）の基で置換されている、フェニル基又はピリジル基であり、（ｉｖ） Ｒ３及びＲ４は結合して、非置換又は１から３個の置換基で置換されている、５から１０員の複素環基を形成し、（ｖ）ｎが１である、請求項３４の化合物又は塩。
【請求項６０】
化合物が、
[２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド[４，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；[２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ａ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；[２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；１−モルホリン−４−イル−３−[４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル]−プロパン−１−オン；[２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩；４−トリフルオロメチルフェニル−[２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；[７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（１−｛３−[４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル]−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−[４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル]−メタノン（シス）；（４−シクロプロピル−フェニル）−[２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−シクロプロピル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−イソプロピル−フェニル）−[２−[（メチル−プロピル−アミノ）−メチル]−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−[７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−[７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−チオモルホリン−４−イルメチル−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジ��チル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド[４，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−５−イル−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−ピロリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（シス）；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン（シス）；（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−[２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イル）−エチル）−キナゾリン−４−イル｝−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン（シス）；（６−ト���フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ）−（４−イソプロピル−フェニル）−[２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ）−[２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；（Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−イソプロピル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−��リフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−エチル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｒ，Ｒ）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−[４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル]−アミン；（Ｒ，Ｒ）−１−｛４−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イルアミノ]−フェニル｝−エタノン；（Ｒ，Ｒ）−４−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）
−キナゾリン−４−イルアミノ]−ベンゾニトリル；（Ｓ）−（４−イソプロピル−フェニル）−[２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−アミン；（Ｓ）−[２−（１−プロピル−ピロリジン−２−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｓ）−[２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ）−[２−ピロリジン−２−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン；（Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；（Ｓ,Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（Ｓ,Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−エチル−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル〕−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；（Ｓ，Ｓ）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−エチル−フェニル）−アミン；〔２−（１，１−ジオキソ−１λ６−〔１，２〕チアジナン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１，１−ジオキソ−１λ６−８−アザ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トロフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トロフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナ��リン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−��ミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル〕−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル〕−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（２−エチ
ル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（イソブチルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（イソプロピルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフル
オロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（アリル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（ビス−エトキシメチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ブチル−エチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ブチル−エチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ブチル−エチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（ブチル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−〔（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（エチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−〔（エチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−〔（ヘキシル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ヘキシル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（ヘキシル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；  〔２−〔（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（イソプロピル−エチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−〔（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−〔（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（メチル−フェネチル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミ���；〔２−〔（メチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（メチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−〔（メチル−プロピル−アミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔（プロピル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−メチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イル）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔２−（メチル−フェネチル−アミノ）−エチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔３−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イル）−プロピル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−〔３−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イル）−プロピル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔３−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イル）−プロピル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔２−〔３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔エチル（２−メチル−アリル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメ��ル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔エチル（２−メチル−アリル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔エチル（２−メチル−アリル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{〔メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−{〔メチル−（２−フェニル−エチル）−アミノ〕−メチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）���アミン；〔２−{２−〔メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−{２−〔メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ〕−エチル}−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゼパン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−アゼチジン−３−イル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゾカン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゾカン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−アゾカン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−シクロヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジアリルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジブチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジエチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジエチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジエチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジヘキシルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジメチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジメチルアミノメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−ジメチルアミノメチル−７−  （３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジメチルアミノメチル−７−  （３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；��２−ジペンチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジペンチルアミノメチル−７−  （３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジペンチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノエチル−７−  （３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−（メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノメチル−７−３−（トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−エチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメ���ル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−オクチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピペリジン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−（ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ピペリジン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピリジン−３−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピリジン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−チオモルホリン−４−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−ト���フルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モリホリン−４−イルメチル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（モリホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔７−
（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イミダゾール−１−イルメチル−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
｛１−〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；｛１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；｛１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−２−イル｝−メタノール；｛１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；｛１−〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（キラル）；｛１−〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（キラル）；｛１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；｛１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−オール；１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−３−オール；１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピロリジン−３−オール（キラル）；１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−オール；１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−３−オール；１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−｛２−〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕−フェニル｝−エタノン（シス）；１−｛２−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−オール；１−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−３−オール；１−｛４−〔２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン（シス）；１−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；１−｛４−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；１−ピロリジン−１−イル−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−プロパン−１−オン；２−（１−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；２−｛〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−エタノール；２−｛〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−アミノ｝−エタノール；２−｛１−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；２−｛１−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；２−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペラジン−１−イル）−エタノール；２−｛４−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；２−メチル−２−｛〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−アミノ｝−プロパン−１−オール；４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸メチルアミド；４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；４−｛２−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−エチル｝−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−プロパン−１，３−ジアミン；及びＮ−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル〕−メタンスルホンアミドから選ばれる、請求項３４の化合物。
【請求項６１】
式
【化４】
2005526714.tif 000293
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル基及び５から７員の芳香族複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ３は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）それぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−８アルキル基、及び５から１０員の複素環Ｃ０−８アルキル基、及び（ｉｉｉ）Ｒ５又はＲ６と結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている、４から１０員の複素環を形成する基、から選ばれる。
Ｒ５及びＲ６は、（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ基、（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、（ｃ）Ｒ３に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成する基、からそれぞれ独立して選ばれるか、又は（ｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから選ばれる１から４個の置換基によって置換されている、３から７員の炭素環基又は複素環基を形成する、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。
ｎは１、２又は３である。］
の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項６２】
Ｖ及びＸが共にＮである、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６３】
ＷがＮで、Ｙ及びＺがＣＨである、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６４】
ＹがＮで、Ｗ及びＺがＣＨである、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６５】
ＺがＮで、Ｗ及びＹがＣＨである、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６６】
Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれＣＨである、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６７】
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ０、１又は２個の置換基で置換されているフェニル基及び６員の芳香族複素環基から独立して選ばれる、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項６８】
（ｉ）Ａｒ１が、それぞれが非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル基又はピリジル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、−（ＳＯ２）Ｒ２−、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｍ−及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｍ２（ここにおいて、ｍは１又は２で、ＲＸは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基又は５から１０員のＮ−結合複素環基であり、それぞれのＲ２はＲｂで置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル基又はピリジル基である、請求項６７の化合物又は塩。
【請求項６９】
（ｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、ピリジル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、又は−（ＳＯ２）Ｒ２（ここにおいて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基である）の基で置換されている、フェニル基又はピリジル基である、請求項６８の化合物又は塩。
【請求項７０】
（ｉ）Ａｒ１が、ピリジン−２−イル基、３−メチル−ピリジン−２−イル基、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル基又は３−ハロ−ピリジン−２−イル基であり、（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれの４位がトリフルオロメタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、プロパン−２−スルホニル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル基で置換されている、フェニル基、２−ピリジル基又は３−ピリジル基である、請求項６９の化合物又は塩。
【請求項７１】
Ｒ３が、（ｉ）水素原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選ばれる１から４の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル基、５から６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル基、４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル基である、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項７２】
Ｒ３が、（ｉ）水素原子、又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキル基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はベンジル基である、請求項７１の化合物又は塩。
【請求項７３】
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項７４】
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子である、請求項７３の化合物又は塩。
【請求項７５】
ｎが１である、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項７６】
（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり、（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているピリジル基であり、（ｉｉｉ） Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基又は−（ＳＯ２）Ｒ２（ここにおいて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又はハロＣ１−Ｃ４アルキル基である）の基で置換されている、フェニル基又はピリジル基であり、（ｉｖ）Ｒ３が、（ａ）水素原子、及び（ｂ）それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びハロＣ１−Ｃ４アルキル基から独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びフェニルＣ−Ｃ４アルキル基から選ばれ、（ｖ）ｎが１である、請求項６１の化合物又は塩。                
【請求項７７】
化合物が、（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（１−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−シクロブチル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−シクロペンチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−シクロプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−エチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−イソプロピル−フェニル）−〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（３−ジエチルアミノ−１−メチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（３−ジエチルアミノ−１−メチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−イソブトキシメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−イソブトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；〔２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（３−ジエチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−（テトラヒドロ−ピラン−４
−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−〔４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン；〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；〔２−シクロペンチルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−シクロプロピルメトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−イソプロポキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−イソプロポキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− 〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （３−メチル−��−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕− （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔４−（２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；〔４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；〔４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−アミン；〔４−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−ピ
リジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル〕−アミン；〔４−（４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔４−（４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプルピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−シクロペンチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメタンスルフォニル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル〕−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−〔４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル〕−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル〕−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン；〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕−メタノール；〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル〕−メタノール；１−｛４−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；１−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；１−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；１−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；１−ジメチルアミノ−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール；２−〔４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−２−メチル−プロパン−１−オール；２−｛４−〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−メチル−２−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− キナゾリン−２−イル〕−プロパン−１−オール；２−メチル−２−｛４−〔７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−プロピオニトリル；３−〔４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル〕−プロパン−１−オール；３−〔７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル〕−プロパン−１−オール；３−〔｛４−〔２−イソブトキシ
メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；３−〔｛４−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；３−〔｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；３−〔｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；３−〔｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；３−〔｛４−〔７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；４−〔２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド；４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−〔２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−イソブチルアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−フェニル｝−イソブチルアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イルアミノ〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミドから選ばれる、請求項６１の化合物又は塩。
【請求項７８】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて１００ナノモル又はそれ以下のＩＣ５０値を有している、請求項１、１６、３４又は６１の何れかに記載の化合物又は塩。
【請求項７９】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて１０ナノモル又はそれ以下のＩＣ５０値を有している、請求項１、１６、３４又は６１の何れかに記載の化合物又は塩。
【請求項８０】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて１ナノモル又はそれ以下のＩＣ５０値を有している、請求項１、１６、３４又は６１の何れかに記載の化合物又は塩。
【請求項８１】
生理学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせた、請求項１、１６、３４又は６１の何れかに記載の少なくとも１つの化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項８２】
注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチに製剤化された組成物である、請求項８１の医薬組成物。
【請求項８３】
カプサイシン受容体を発現している細胞と、式
【化５】
2005526714.tif 000294
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは、結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩の少なくとも１つとを接触させ、それによりカプサイシン受容体のカルシウムコンダクタンス（conductance）を減弱することよりなる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウムコンダクタンスを減弱する方法。
【請求項８４】
化合物が、請求項１、１６、３４、又は６１のいずれかの化合物である、請求項８３の方法。
【請求項８５】
動物でインビボで接触させた細胞が神経細胞である、請求項８３の方法。
【請求項８６】
接触の間、化合物が動物の体液中に存在している、請求項８５の方法。
【請求項８７】
化合物が、動物の血液中に１００ナノモル又はそれ以下の濃度で存在している、請求項８６の方法。
【請求項８８】
動物がヒトである、請求項８５の方法。
【請求項８９】
化合物が経口で投与される、請求項８５の方法。
【請求項９０】
カプサイシン受容体と、式                          
【化６】
2005526714.tif 000295
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基あり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。Ｒｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、（ｉｉ）そぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩の少なくとも１つとを、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を検出可能な程度の阻害する条件下に、かつ充分な量で接触させることよりなる、インビボにおけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害する方法。
【請求項９１】
化合物が、請求項１、１６、３４、又は６１のいずれかの化合物である、請求項９０の方法。  
【請求項９２】
カプサイシン受容体発現細胞と、式
【化７】
2005526714.tif 000296
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは、結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基ら独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩を、バニロイドリガンドのクローン化されたカプサイシン受容体を発現する細胞への結合をインビトロで検出できる程度に阻害するのに充分な量で接触させ、次いで患者におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害することよりなる、患者におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害する方法。
【請求項９３】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項９２の方法。 
【請求項９４】
患者がヒトである、請求項９２の方法。
【請求項９５】
化合物が、患者の血液中に１００ナノモル又はそれ以下の濃度で存在する、請求項９２の方法。
【請求項９６】
患者に、式
【化８】
2005526714.tif 000297
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは、結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩の少なくとも１つをカプサイシン受容体を調節する量で投与し、次いで患者の症状を軽減させることよりなる、患者におけるカプサイシン受容体調節に敏感な症状を治療する方法。
【請求項９７】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項９６の方法。 
【請求項９８】
患者が（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱に曝されて生じた熱傷又は炎症、（ｉｉｉ）光に曝されて生じた熱傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染物質又は唐辛子スプレーに曝されて生じた熱傷、気管支収縮又は炎症、（ｖ）酸に曝されて生じた熱傷又は炎症を患っている、請求項９６の方法。
【請求項９９】
化合物が、動物の血液中に１００ナノモル又はそれ以下の濃度で存在する、請求項９６の方法。
【請求項１００】
症状が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療である、請求項９６の方法。
【請求項１０１】
痛みを患っている患者に、式
【化９】
2005526714.tif 000298
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基あり、ここにおいてｐは０又は１であるる。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基でありる。Ｒｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を調節する量で投与し、それにより患者の痛みを軽減させることよりなる、患者の痛みを治療する方法。
【請求項１０２】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項１０１の方法。 
【請求項１０３】
化合物が、動物の血液中に１００ナノモル又はそれ以下の濃度で存在する、請求項１０１の方法。
【請求項１０４】
患者が神経因性疼痛を患っている、請求項１０１の方法。
【請求項１０５】
痛みが、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口内神経因性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、交感神経反射性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、ギリアン−バーレ症候群、感覚異常性大腿神経痛、バーニングマウス（ｂｕｒｎｉｎｇ−ｍｏｕｔｈ）症候群、両側性末梢神経障害、カウザルギア（ｃａｕｓａｒｇｉａ）、神経炎、ニューロン炎、神経痛、エイズ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連疼痛、手術関連疼痛、筋骨格痛、背中の痛み、頭痛、偏頭痛、狭心症、分娩、痔、消化不良、シャルコー疼痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ  ｐａｉｎ）、腸内ガス、月経、癌、毒物接触、刺激性腸管症候群、炎症性腸管疾患、及び／又は外傷から選ばれる症状に関連するものである、請求項１０１の方法。 
【請求項１０６】
患者がヒトである、請求項１０１の方法。 
【請求項１０７】
痒みを患っている患者に、式
【化１０】
2005526714.tif 000299
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合、Ｎ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）又はＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基あり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。Ｒｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、から独立して必要により選ばれる。  Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩を、カプサイシン受容体を調節する量で投与し、それにより患者の痒みを軽減させることよりなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項１０８】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項１０７の方法。 
【請求項１０９】
患者に、式
【化１１】
2005526714.tif 000300
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基あり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩を、カプサイシン受容体を調節する量で投与し、それにより患者の咳又はしゃっくりを軽減させることよりなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項１１０】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項１０９の方法。 
【請求項１１１】
患者に、式
【化１２】
2005526714.tif 000301
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合はＵはＣＲ２である）、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基であり、ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基あり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは、結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である。Ｒｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立してそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９の置換基によって置換されている。又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基から独立して選ばれる。
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−で表される基から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３から１０員の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して必要により選ばれる。
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。］
の化合物又は塩を、カプサイシン受容体を調節する量で投与し、それにより患者における体重減を促進させることよりなる、肥満患者における体重減を促進させる方法。
【請求項１１２】
化合物が、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物である、請求項１１１の方法。 
【請求項１１３】
化合物又は塩が放射線ラベルされている、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物又は塩。
【請求項１１４】
（ａ）検体を、請求項１、１６、３４、又は６１のいずれかの化合物又は塩と、当該化合物のカプサイシン受容体へ結合を許容する条件下で、接触させる工程、及び（ｂ）当該化合物のカプサイシン受容体へ結合したレベルを検出し、それから検体中のカプサイシン受容体の存在又は非存在を測定する工程よりなる、検体中のカプサイシン受容体の存在又は非存在を測定する方法。
【請求項１１５】
当該化合物が請求項１１３の放射線ラベルされた化合物であり、検出の工程が、（ｉ）結合した化合物と結合していない化合物を分離する工程、及び（ｉｉ）検体中の結合化合物の存在又は非存在を検出する工程である、請求項１１４の方法。
【請求項１１６】
（ａ）容器中に入った請求項８１の医薬組成物、及び（ｂ）痛みを治療のための当該組成物の使用説明書よりなる、包装された医薬品。
【請求項１１７】
（ａ）容器中に入った請求項８１の医薬組成物、及び（ｂ）咳又はしゃっくりの治療のための当該組成物の使用説明書よりなる、包装された医薬品。
【請求項１１８】
（ａ）容器中に入った請求項８１の医薬組成物、及び（ｂ）肥満の治療ための当該組成物の使用説明書よりなる、包装された医薬品。
【請求項１１９】
患者のカプサイシン受容体調節に対して敏感な症状を治療する医薬を製造するための、請求項１、１６、３４又は６１のいずれかの化合物の使用。
【請求項１２０】
症状が熱傷、疼痛、痒み、咳、しゃっくり又は気管支収縮である、請求項１１９の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプサイシン受容体のモジュレーターである置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体、及びカプサイシン受容体の活性化に関連する症状を治療するための当該化合物の使用に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の検出及び局在化を調べるためのプローブとしての当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛覚の認知又は侵害受容（痛みの受容又は伝達等）には、「侵害受容器」という特異的な知覚ニューロンの末端が関与している。物理的及び化学的な種々の刺激は、哺乳動物に於けるこのようなニューロンの賦活化を促し、有害となりうる刺激を認知させる。しかし、侵害受容器の不適当な又は過剰な賦活化は、急性又は慢性の疼痛を結果的に衰弱させることになる。
【０００３】
神経障害性の疼痛は、刺激を伴わない痛覚情報伝達によるもので、一般的には、神経系の損傷に起因するものである。このような痛みは、末梢系の初期損傷（例えば、直接的な損傷又は全身性疾患といった）に引き続く末梢神経及び中枢神経の感受性によって起こると考えられている。神経障害性の疼痛は、通常、灼熱感、電撃痛を伴った緩まざる痛みで、それを誘発した初期損傷又は病気の進行による痛みの方が、寧ろ軽減される程である。
【０００４】
神経障害性の疼痛に対する現行の治療は殆ど効き目がない。モルヒネ等のオピエイト（opiates）は、有力な鎮痛剤だが、その有用性は、呼吸抑制、気分不安定、便秘を伴った腸の運動低下、嘔気、嘔吐並びに内分泌系及び自律神経系の変調は勿論のこと、身体的な中毒症状及び禁断症状等の副作用の面から限られたものとなっている。更に神経障害性の疼痛に対しては、従来のオピオイド鎮痛薬の処方は、全く応答性を示さないか又は部分的にしか応答性を示さないことが多い。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬（アンタゴニスト）であるケタミン、又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬（アゴニスト）であるクロニジンを用いた治療は、急性及び慢性の疼痛を軽減し、オピオイドの消費量を減らすことができるが、これらの薬剤は副作用のために、その使用量が制限される場合が多い。
【０００５】
カプサイシンを用いた局所療法は、神経障害性の疼痛を含む急性及び慢性の疼痛の治療に用いられてきた。カプサイシンは  管状花目ナス科植物（唐辛子を含む）由来の辛み成分で、痛覚伝達に関与するとされる細い（直径が小さい）求心性の神経繊維（Ａδ繊維及びＣ繊維）に選択的に作用する。
カプサイシンに対する応答は、末梢組織における侵害受容器の持続的な賦活化、さらに引き続く末梢侵害受容器の一個又はそれ以上の刺激により徐々に脱感作されることを特徴とする。動物を用いた研究から、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムの陽イオン選択的チャネルを開き、Ｃ繊維細胞膜の脱分極化を誘発するものと思われる。単離された知覚ニューロンに於けるカプサイシン応答は投与量に依存性を示す。
【０００６】
この種の応答は、共通してバニロイド部分（moiety）を有するカプサイシンの構造類縁体からも誘引される。類縁体の一例として、ユーホルビア（Euphorbia)植物の天然産物であるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）が挙げられる。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、ニューロンの細胞膜上の、カプサイシン及びそれに関連する刺激性の化合物を認識する部位を表す新設された用語である。カプサイシン応答は、別のカプサイシン類縁体であるカプザゼピン（capsazepine)によって競合的に阻害され（そして、それにより拮抗され）、また、非選択的陽イオンチャネルブロッカーであるルテニウムレッドによっても阻害される。この様な拮抗薬（アンタゴニスト）は、ＶＲに中程度の親和性（通常、Ｋｉ値１４０μＭ以上）でしか結合しない。
【０００７】
近年、ラット及びヒトのカプサイシン受容体が後根神経節細胞からクローニングされた。このような受容体はＶＲ１と称されるが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は本明細書に於いては、哺乳動物の類縁体は勿論、ラット及び／又はヒトのこのタイプの受容体の同義語として用いる。ＶＲ１の痛覚に於ける役割を当該受容体を欠損させたマウスを用いて確認したところ、バニロイドに誘引される疼痛の様相を示さず、熱及び炎症に対する応答も低減していることがわかった。。カプサイシン受容体は非選択的陽イオンチャネルであって、温度上昇、ｐＨ低下及びカプサイシン受容体アゴニストに応答して、それを開く閾値が低下する。例えば、そのチャネルは通常、約４５℃より高い温度で開く。カプサイシン受容体チャネルは、受容体を発現しているニューロン及びその他の隣接するニューロンからの炎症性ペプチドの放出により開き、痛覚応答を増強させる。カプサイシン受容体は、カプサイシンによる初期賦活化の後、ｃＡＭＰ依存性であるプロテインキナーゼによるリン酸化によって、急速な脱感作を受ける。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この様に、末梢組織に存在する侵害受容器を脱感作させる能力があることから、ＶＲ１アゴニストであるバニロイド化合物は局所麻酔剤として用いられてきた。しかしながら、作動薬として用いること自体が灼熱痛を引き起こすので、治療への使用が制限されている。
【０００９】
従って、神経障害性の疼痛を含む慢性及び急性の疼痛の治療用として、ＶＲ１と相互に働き且つ、ＶＲ１のアゴニストであるバニロイド化合物が誘引する初期痛覚を引き起こすことのない化合物が望まれている。催涙ガスに曝露されたり、痒み及び尿失禁等の症状はもとより、疼痛の治療に際して、当該受容体に対する拮抗薬が特に望まれている。本発明は、その要求に応え且つ、それに関連する更なる利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明はカプサイシン受容体の活性を調節、好ましくは阻害するカプサイシン受容体モジュレータを提供する。一態様において、ここで提供される化合物は式で示されるか又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
【化１３】
2005526714.tif 000003
【００１２】
式Ｉにおいて、Ｖ及びＸはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）、ＵはＮ又はＣＲ２である（但し、Ｖ及びＸがＮの場合、ＵはＣＲ２である）。Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１である。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から独立して必要により選ばれる。
【００１３】
Ｒ２は、（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は−ＣＯＯＨ基、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルカノン基、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８カルボネイト基又はＣ１−Ｃ８カルバメイト基で、これらはそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されており、又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基で、ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキル基であり、Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である。Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、Ｒｙ及びＲｚは独立して、（ａ）水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８  アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、４から１０員の炭素環基又は複素環基、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成し、ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚ は独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されており、又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の炭素環基又は複素環基を形成する。
【００１４】
Ｒｂはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノカルボニル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、５から７員の複素環基及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基から独立して必要により選ばれる。
【００１５】
Ａｒ１及びＡｒ２は、５から７員の芳香族炭素環基及び複素環基であり、これらはそれぞれ非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３の個の置換基で置換されている。Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−から独立して必要により選ばれ、ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ、Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキル基から独立して必要により選ばれる。Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基、及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、３−から１０員−の複素環基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ ８アルキル）アミノ基及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル基で、これらはそれぞれＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい；から独立して必要により選ばれる。式Ｉのある化合物中のＡｒ２は、５から７員の芳香族複素環基であり、上で述べた置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
更なる態様において、ここで提供される化合物は式ＩＩで示される化合物又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【００１７】
【化１４】
2005526714.tif 000004
式ＩＩにおいて、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の通りである。式ＩＩのＡｒ１及びＡｒ２は、上記のＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル及び５及び６員の芳香族複素環基からそれぞれ独立して選ばれる。式ＩＩのＲ７は、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基及びハロＣ１−Ｃ８アルコキシ基から独立して選ばれる１から５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基又は３から１０員の複素環基である。
【００１８】
更なる態様において、ここで提供される化合物は式ＩＩＩの置換された２−アミノアルキル−キナゾリン−４イルアミン類縁体又はこれらの薬学的に許容される塩又はプロドラッグであり、
【００１９】
【化１５】
2005526714.tif 000005
ここにおいて、
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは上記の通りであり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ非置換又は、上記のＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル基及び５から７員の芳香族複素環基から独立して選ばれ、
Ｒ３及びＲ４は、（ｉ）（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ１−Ｃ８  アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８アルカノン基、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基、５から１０員の複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル基及び−（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル基で、それぞれＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよく、（ｃ）Ｒ５又はＲ６に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６の置換基によって置換されている４から１０員の複素環基を形成する基、からそれぞれ独立して選ばれるか又は（ｉｉ）一緒になって、これらが結合しているＮと、非置換又はＲｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基、４から７員の複素環アルキルＣ０−Ｃ４アルキル基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている４から１０員の複素環を形成する基であり、
Ｒ５及びＲ６は、（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ基、（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から２個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、及び（ｃ）Ｒ３又はＲ４に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成する基、からそれぞれ独立して選ばれる、（ｉｉ）結合してケト基を形成する、又は（ｉｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基によって置換されている３から７員の炭素環基又は複素環基を形成する、からそれぞれ必要により独立して選ばれ、
Ｒｂは上記の通りであり、そして
ｎは１、２又は３である。
【００２０】
更なる態様において、ここで提供される化合物は式ＩＶの置換２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４イルアミン類縁体又はこれらの薬学的に許容される塩又はプロドラッグであり、
【００２１】
【化１６】
2005526714.tif 000006
ここにおいて；
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは上記の通りであり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ非置換又は上記のＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル基及び５から７員の芳香族複素環基から独立して選ばれ、
Ｒ３は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８  アルキルエーテル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基及び５から１０員複素環基で、これらはそれぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよく、及び（ｉｉｉ）Ｒ５又はＲ６と結合して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている４から１０員の複素環を形成する基、から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ；（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、（ｃ）Ｒ３に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている５から１０員複素環を形成する基、からそれぞれ独立して選ばれ、又は（ｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基によって置換されている３から７員の炭素環又は複素環を形成する、からそれぞれ必要により独立して選ばれ、
Ｒｂは上記の通りであり、そして
ｎは１、２又は３である。
【００２２】
ある態様において、ここで述べられている化合物は、カプサイシン受容体結合アッセイにおいて１マイクロモル、好ましくは１００ナノモル、更に好ましくは１０ナノモル又は１ナノモルより以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体拮抗活性を測定する試験において１マイクロモル、好ましくは１００ナノモル、更に好ましくは１０ナノモル又は１ナノモルより以下のＩＣ５０値を有する。好ましい化合物は一般に、これら化合物のより高い有効性（即ち、低いＫｉ又は低いＩＣ５０）を有するものである。
ある態様において、ここで述べられている化合物は検出可能なマーカー（例えば、放射線標識又はフルオレセイン共役）で標識化される。
【００２３】
本発明は更に、他の態様において、生理学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、ここで述べられている化合物の一つ又はそれ以上を含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２４】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現する細胞（例えば、神経の）とここで述べられている化合物若しくは塩の一つ又はそれ以上の有効量とを接触させることよりなる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウムコンダクタンス（conductance）を減少するための方法が提供される。この接触はインビトロ又はインビボで行うことができる。
【００２５】
他の態様において、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害する方法も更に提供される。ある態様においては、阻害はインビトロで行われる。この方法は、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能に阻害するのに十分な量の条件下で、カプサイシン受容体を上記の化合物又は塩の少なくとも１つと接触させることよりなる。その他の態様としては、患者の体内にカプサイシン受容体がある場合である。この場合の方法は、バニロイドリガンドがインビトロでクローニングしたカプサイシン受容体を発現している細胞と結合するのを検出可能な程度に阻害する量で、患者の体内でカプサイシン受容体を発現している細胞を、本明細書に記載の化合物又は塩の少なくとも１つと接触させ、これによってバニロイドリガンドが患者体内のカプサイシン受容体と結合するのを阻害させることよりなる。
【００２６】
本発明は、更なる態様において、患者にここで述べられている化合物又は塩の少なくとも１つのカプサイシン受容体を調節する有効量を投与し、次いで患者の症状を緩和させることよりなる、患者のカプサイシン受容体調節に敏感な症状を治療する方法を提供する。
【００２７】
他の態様において、痛みを患っている患者に、ここで述べられている化合物又は塩の少なくとも１つのカプサイシン受容体を調節する量を投与し、患者の痛みを緩和させることよりなる、患者の痛みを治療するための方法を提供する。
【００２８】
他の態様において、患者の痒み、尿失禁、咳及び／又はしゃっくりを治療するための方法も更に提供され、これは前記症状の１つ又はそれ以上を患っている患者にここで述べられている化合物又は塩の少なくとも１つのカプサイシン受容体を調節する量を投与し、患者の症状を緩和させることよりなる。
【００２９】
本発明は更に、肥満患者にここで述べられている化合物又は塩の少なくとも１つのカプサイシン受容体を調節する量を投与し、患者の体重減少を促進させることよりなる、肥満患者の体重減少を促進させる方法を提供する。
【００３０】
更なる態様において、本発明は、（ａ）化合物のカプサイシン受容体との結合を許容する条件下で検体をここで述べられている化合物と接触させ；次いで（ｂ）カプサイシン受容体と結合している化合物のレベルを検出する、ことよりなる検体中のカプサイシン受容体の存在又は非存在を測定する方法を提供する。
【００３１】
本発明は更に、（ａ）容器中のここで述べられている医薬組成物；及び（ｂ）痛み、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり及び／又は肥満のようなカプサイシン受容体調節に敏感な一つ又はそれ以上の症状を治療するための本組成物の使用についての説明書；からなる包装された医薬製剤を提供する。
【００３２】
更なる他の態様において、本発明はここに開示されている、中間体を含む化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれらの及び他の態様は下記の詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は置換されたキナゾリン−４−イルアミン類縁体よりなるカプサイシン受容体モジュレータを提供する。このようなモジュレータはインビトロ又はインビボで、様々な状況下でのカプサイシン受容体を調節（好ましくは阻害）するために使用される。
【００３４】
式Ｉのある化合物は：
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸの少なくとも１つはＮである）；
ＵはＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮならば、ＵはＣＲ２である）；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８  アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノから独立して必要により選ばれ；
Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ又は−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン又はＣ１−Ｃ８カルバメイトで、これらはそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている；又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基で、ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキルであり；Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２  、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１であり、Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；及びＲｙ及びＲｚは、存在するならば、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環又は複素環を形成し、ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚは独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されており；又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する；であり、
Ａｒ２はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、５から７員の芳香族複素環であり；
Ａｒ１はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、５から１０員芳香族炭素環又は複素環であり；  
Ｌは結合を意味する、又は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−から独立して必要により選ばれ；ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ；Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる；
Ｒａは（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３−１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ ８アルキル）アミノ及び（３−１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル；から独立して必要により選ばれ；
Ｒｂはヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ  ８  アルキル、５から７員の複素環及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から独  立して必要により選ばれる；
であるものを含む。このような化合物をここでは式Ｉｂの化合物とする。
【００３５】
式Ｉｂのある化合物において、Ａｒ２はそれぞれ非置換又は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルから選ばれる。ある態様においては、Ａｒ２は、それぞれ非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、ピリジル、イソキサゾリル、チアジアゾリル又はピラゾリルである。
【００３６】
ある態様においては、Ａｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
式Ｉｂのある化合物中における、ＵはＣＲ２である。ある態様において、Ｒ２は、（ｉ）水素原子又はハロゲン原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５−８員の複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
【００３７】
他の態様において、本発明は式ＩＩｂの化合物、即ち、
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）；
ＵがＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合は、ＵはＣＲ２である）；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノから独立して必要により選ばれ；
Ｒ２が（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ又は−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン又はＣ１−Ｃ８カルバメイト；又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基で、ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキルであり；Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（ＲＺ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１である；Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、４から１０員の炭素環又は複素環であるか、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環又は複素環を形成する、ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚ は独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている；又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ａｒ１及びＡｒ２がＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基によって置換されている、フェニル及び５及び６員の芳香族複素環から独立して選ばれ；
Ｌが結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）  −、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−から独立して必要により選ばれ；ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ；Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる；
Ｒａが（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３から１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル；から独立して必要により選ばれ；
Ｒｂがヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、５から７員の複素環及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から独立して必要により選ばれ；及び
Ｒ７がそれぞれヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル及びハロＣ１−Ｃ８アルコキシから選ばれる１から５個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ ８アルキル）アミノ又は３から１０員の複素環である；
である式ＩＩの化合物を提供する。
【００３８】
式ＩＩｂのある化合物においては、Ａｒ２が、それぞれハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。ある化合物においてはＡｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいフェニルである。
【００３９】
式ＩＩｂのある化合物においては、Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。ある態様においては、Ａｒ１及びＡｒ２ がそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１個の置換基によって置換されている、ピリジルである。
【００４０】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては、ＵがＣＲ２である。ある態様においては、Ｒ２が（ｉ）水素原子又はハロゲン原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル)、−（ＣＨ２）ｎＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。ある態様においては、Ｘ及びＶがそれぞれＮである。
【００４１】
式ＩＩｂのある化合物においては、Ｒ７がＳＯ２に直接結合する窒素原子よりなる。ある態様においては、Ｒ７が、それぞれが非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。式ＩＩｂの他の化合物においては、Ｒ７がそれぞれがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。
【００４２】
他の態様において、本発明は式ＩＩＩｂの化合物、即ち、
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８  アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して必要により選ばれ；
Ａｒ１及びＡｒ２が非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル及び５から７員の芳香族複素環から独立して選ばれ；
Ｌが結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ−から独立して必要により選ばれ；ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ；Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる；
Ｒａが（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）それぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３から１０員の複素環、及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル；から独立して必要により選ばれ；
Ｒ３及びＲ４が、（ｉ）（ａ）水素原子；（ｂ）それぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８  アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、５から１０員の複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び−（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル；及び（ｃ）Ｒ５又はＲ６に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成する基；からそれぞれ独立して選ばれる；又は（ｉｉ）一緒になって、これらが結合しているＮと、非置換又はＲｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成する；であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ；（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル；（ｃ）Ｒ３又はＲ４に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている、４から１０員の複素環を形成する基；からそれぞれ独立して選ばれる；（ｉｉ）一緒になってケト基を形成する；又は（ｉｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基によって置換されている３から７員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ｒｂがヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１  −Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８  アルキル、５から７員の複素環及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から独立して必要により選ばれ；及び
ｎが１、２又は３である；
である化合物を提供する。
【００４３】
式ＩＩＩｂのある化合物においては、Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ０、１または２個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環から独立して選択される。ある態様においては、（ｉ）Ａｒ１が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒ２、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｍ−、及び−Ｎ（Ｓ（Ｏｍ））２から独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである；ここにおいてｍは１又は２であり、ＲＸは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５から１０員Ｎ−結合複素環基であり、それぞれのＲ２はＲｂで置換されていてもよい。例えば、ある態様においては、（ｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピリジルであり；（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又は−（ＳＯ２）Ｒａ（ここにおいて、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で置換されている、フェニル又はピリジルである。このようなある化合物は、（ｉ）Ａｒ１が、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルであり；及び（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれの４位がトリフルオロメタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルで置換されている、フェニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであるものである。
【００４４】
式ＩＩＩｂのある化合物においては、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、インダニルＣ０−Ｃ４アルキル、５から６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、又は４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルである。ある態様においては、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、５から７員のヘテロシクロＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチルである。例えば、Ｒ３及びＲ４の一方が、それぞれ０、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はテトラゾリルＣ０−Ｃ４アルキルであってもよい。
【００４５】
式ＩＩＩｂのある化合物においては、Ｒ３及びＲ４が結合して、０から４個の置換基で置換されている５から７員の複素環基を形成している。ある態様においては、この複素環基が、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、及びアミノカルボニルから選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されている。ある態様においては、この複素環基は芳香環からなっている。１つの複素環基は０、１又は２個の置換基で置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。他の態様においては、この複素環基は、０から４個の置換基で置換されている５から１０員ヘテロシクロアルキルである。例えば、このヘテロシクロアルキルは、それぞれが非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾシニル、デカヒドロキノリニル又は１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカン−８−イルである。更なる複素環残基は、それぞれが非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、モルホリノ、チオモルホリノ又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む。ある化合物においては、複素環基が、メチル及びエチルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている。
【００４６】
式ＩＩＩｂのある化合物においては、Ｒ５及びＲ６がそれぞれが水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。他の態様においては、Ｒ５及びＲ６が水素原子である。
式ＩＩＩｂのある化合物においては、ｎが１である。
【００４７】
式ＩＩＩｂのある代表的な化合物は；（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり；（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、ピリジルであり；（ｉｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルで又は式−（ＳＯ２）Ｒ２（ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；（ｉｖ） Ｒ３及びＲ４が、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる０、１又は２個の置換基でそれぞれ置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、５から１０員ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びインダニルからそれぞれ独立して選ばれ；及び（ｖ）ｎが１である；ような化合物である。
【００４８】
更に他の式ＩＩＩｂの化合物は；（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり；（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピリジルであり；（ｉｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル又は式−（ＳＯ２）Ｒ２（ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基で置換されているフェニル又はピリジルであり；（ｉｖ） Ｒ３及びＲ４は結合して、非置換又は１から３個の置換基で置換されている、５から１０員複素環基を形成し；及び（ｖ）ｎが１である；のようなものである。
【００４９】
更なる他の態様において、本発明は式ＩＶｂの化合物、即ち、
Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち少なくとも１つはＮである）；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−  Ｃ６アルキル）アミノから独立して必要により選ばれ；
Ａｒ１及びＡｒ２がフェニル及び５から７員の芳香族複素環から独立して選ばれ、これらはそれぞれ非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている；
Ｌが結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ  −から独立して必要により選ばれ；ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ；Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる；
Ｒａが（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３から１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキルで、これらはそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている；から独立して必要により選ばれ；
Ｒ３が、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−８アルキル、及び５から１０員複素環Ｃ０−８アルキルで、これらはそれぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい；及び（ｉｉｉ）Ｒ５又はＲ６と結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成する基；から選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して（ｉ）（ａ）水素原子又はヒドロキシ；（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル；（ｃ）Ｒ３に結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基によって置換されている４から１０員の複素環を形成する基；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は（ｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから選ばれる１から４個の置換基によって置換されている３から７員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ｒｂがヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ  １−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８  アルキル、５から７員の複素環及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から独立して必要により選ばれ；及び
ｎが１、２又は３である；
である式ＩＶの化合物を提供する。
【００５０】
式ＩＶｂのある化合物においては、Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ０、１又は２個の置換基で置換されているフェニル及び６員の芳香族複素環から独立して選ばれる。ある態様においては、（ｉ）Ａｒ１が、それぞれが非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；及び（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれ非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒ２−、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｍ−及び−Ｎ（Ｓ（Ｏｍ）２（ここにおいて、ｍは１又は２で、ＲＸは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５から１０員Ｎ−結合複素環基であり、それぞれのＲ２はＲｂで置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである。このようなある化合物においては、（ｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、ピリジルであり；及び（ｉｉ）Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、又は式−（ＳＯ２）Ｒ２（ここにおいて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基で置換されている、フェニル又はピリジルである。このようなある一部の化合物においては、（ｉ）Ａｒ１が、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルであり；及び（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれの４位がトリフルオロメタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルで置換されている、フェニル、２−ピリジル又は３−ピリジルである。
【００５１】
式ＩＶｂのある化合物においては、Ｒ３が（ｉ）水素原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、５から１０員ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、又は４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルである。ある態様においては、Ｒ３が（ｉ）水素原子；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はベンジルである。
【００５２】
式ＩＶｂのある化合物においては、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。ある態様においては、Ｒ５及びＲ６が水素原子である。
式ＩＶｂのある化合物においては、ｎが１である。
【００５３】
式ＩＶｂのある代表的な化合物は、（ｉ）Ｖ及びＸがＮであり；（ｉｉ）Ａｒ１が、非置換又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピリジルであり；（ｉｉｉ） Ａｒ２が、非置換又はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル又は式−（ＳＯ２）Ｒ２−（ここにおいて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）の基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；（ｉｖ）Ｒ３が、（ａ）水素原子；及び（ｂ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びフェニルＣ−Ｃ４アルキル；から選ばれ；及び（ｖ）ｎが１である；ものである。            
【００５４】
好ましい式Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ及びＩＶｂの化合物は、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化アッセイにおいて、１００ナノモル又はそれ以下、好ましくは１０ナノモル又はそれ以下又は更に好ましくは１ナノモル又はそれ以下のＩＣ５０値を有する。
他の態様において、本発明は薬学的に供される担体又は賦形剤と組み合わせた、少なくとも１つの式ｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ及びＩＶｂに従う少なくとも１つの化合物からなる医薬組成物を提供する。
【００５５】
ここで述べられているそれぞれの方法においては、使用されるＶＲ１モジュレータは、下記式：Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ及びＩＶｂの一つ又はそれ以上を満たしている。
このようなあるモジュレータは、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺがそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり（但し、Ｖ及びＸのうち  少なくとも１つはＮである）；
ＵがＮ又はＣＲ２であり（但し、Ｖ及びＸがＮの場合は、ＵはＣＲ２である）；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−  Ｃ８アルキル）アミノから独立して必要により選ばれ；
Ｒ２が（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ又は−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、又はＣ１−Ｃ８カルバメイトで、これらはそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されており；又は（ｉｉｉ）−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ−で表される基で、ここにおいてＲｃはＣ０−Ｃ３アルキルであり；Ｍは結合を意味する、又はＮ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒｚ）−、（Ｃ＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）（Ｃ＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）若しくはＮ（Ｒｚ）ＳＯ２で表される基であり、ここにおいてｐは０又は１であり；Ａは結合を意味する、又はＲｂから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；及びＲｙ及びＲｚは、（ａ）独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲｃに結合して４から１０員の炭素環又は複素環を形成する、ここにおいてそれぞれのＲｙ及びＲｚ は独立して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている；又は（ｂ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている４から１０員の炭素環又は複素環を形成する；であり；
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ非置換又はＬＲａで表される基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族炭素環及び複素環から独立して選ばれ；  Ｌが結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝  Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−及び−Ｎ[Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ  −から独立して必要により選ばれ；ここにおいて、ｍは０、１及び２から独立して必要により選ばれ；Ｒｘは水素原子及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立して必要により選ばれる；
Ｒａが（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３から１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキルで、これらはそれぞれ非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されている；から独立して必要により選ばれ；及び
Ｒｂがヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエー  テル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８  アルキル、５から７員の複素環及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキ  ル）から独立して必要により選ばれる；
である式を満たす。
【００５６】
用語
化合物はここでは標準的な命名法を用いて一般的に記載されている。不斉中心を有する化合物については、（特定しない限り）これらの全ての光学異性体及び混合物が包含される。更に、炭素−炭素２重結合をもつ化合物はＺ−及びＥ−体を生じるであろう、この化合物の全ての異性体が、特定しない限り本発明に包まれる。多くの互変異体が存在する化合物において、列挙された化合物はそれぞれの互変異体に限定されず、むしろ全ての変異体を包含するように意図されている。ある化合物はここで可変基（例えば、Ｒ１、ｎ、Ａｒ１）を含む一般式を用いて記載されている。特定しない限り、このような式に含まれるそれぞれの可変基は他の可変基から独立して特定されており、一つの式に１度以上出てくるどの可変基も必要に応じて独立して特定されている。
【００５７】
ここで用いられている用語「キナゾリン−４−イルアミン類縁体」は式Ｉ−ＩＶの一つ又はそれ以上を満たす全ての化合物、さらにこのような化合物の薬学的に許容される塩及び水和物を包含している。このような化合物は、キナゾリン核が数の上で及び／又は環の窒素原子を置換して修飾されたり、さらに、以下により詳細に述べられている置換基がこのような核に付加しているような類縁体を包含する。言い換えれば、ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン類、 ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン類、イソキノリン−１−イルアミン類及びフタラジン−１−イルアミン類はキナゾリン−４−イルアミン類縁体の範囲内である。
【００５８】
ここで用いられているように、「アルキル」という用語は直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素原子を意味する。アルキル基は標的分子内の原子に任意の化学的に適当な部位を介して結合される。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、１から６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）及び１から４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は化学結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。
【００５９】
同様に、「アルケニル」は直鎖又は分枝鎖のアルケン基又はシクロアルケン基を意味する。アルケニル基内には、一つ又はそれ以上の不飽和炭素−炭素２重結合が存在する。アルケニル基はエテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８、２から６又は２から４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。「アルキニル」は、少なくとも１つは３重結合である１またはそれ以上の不飽和結合を有する、直鎖又は分枝鎖アルキン基を意味する。アルキニル基は、それぞれ２から８、２から６又は２から４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニ及びＣ２−Ｃ４アルケキル基を包含する。
【００６０】
「アルコキシ」としてここで用いられているのは、酸素架橋を介して結合される上で述べたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から８、１から６又は１から４の炭素原子を有するＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシを含む。
【００６１】
「アルカノイル」という用語は、直状、分枝状又は環状に配列されたアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を意味する。アルカノイル基は、それぞれ２から８、２から６又は２から４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを意味し、これは用語Ｃ１−Ｃ８アルカノイルに包含される。
【００６２】
「アルカノン」は炭素原子が直状、分枝状又は環状アルキルに配列されたケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８、６又は４炭素原子を有するアルカノンを意味する。例えば、Ｃ３アルカノンは構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００６３】
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合される直状又は分枝状のエーテル置換基を意味する。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８、６又は４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例えば、Ｃ２アルキルエーテルは構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００６４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合されるアルコキシ基（即ち、一般構造  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を意味する。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８、６又は４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを意味し、これは用語「Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル」によって包含される。
【００６５】
ここで用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素架橋を介して結合されるアルカノイル基（即ち一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を意味する。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２から８、６又は４の炭素原子を有するＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。  「Ｃ１アルカノイルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈを意味し、これは用語「Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ」によって包含される。
【００６６】
「Ｃ１−Ｃ８カルボネート」という用語は酸素架橋を介して結合されるアルコキシカルボニル基を意味する。言い換えれば、カルボネート基は一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有している。Ｃ１−Ｃ６カルボネート基が一般に好ましく、Ｃ１−Ｃ４カルボネート基が特に好ましい。
【００６７】
ここで用いられる、「Ｃ１−Ｃ８カルバメート」という用語は一般構造−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。 Ｃ１−Ｃ６カルバメート基が一般に好ましく、Ｃ１−Ｃ４カルバメート基が特に好ましい。
【００６８】
アルキルアミノは一般構造−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級のアミンを意味し、ここにおけるそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、それぞれアルキル基は同一でも異なってもよく１から８の炭素原子を含んでいる、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も、包含する。アルキルアミノアルキルはアルキル基を介して結合されるアルキルアミノ基（即ち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を意味する。このような基は、例えばそれぞれのアルキルが同一又は異なってもよい、  モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、
モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル及び モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。
「アミノカルボニル」という用語はアミド基（即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を意味する。
【００６９】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル」は一つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換された分枝状、直鎖状又は環状のアルキル基（例えば、「ハロＣ１−Ｃ８アルキル」基は１から８の炭素原子を有し；「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」基は１から６の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ、テトラ又はペンタ−フルオロエチル；及びモノ−、ジ−、トリ、テトラ又はペンタ−クロロエチルを含む。典型的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。ここで提供されるある種の化合物中には、５より又は３より多くないハロアルキル基が存在する。「ハロアルコキシ」という語は酸素架橋で付加される上記のハロアルキル基を意味する。「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ」基は１から８の炭素原子を有している。
２つの文字又は記号の間にないダッシュ記号「−」は置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合している。
ここで用いられている「複素原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００７０】
「炭素環」又は「炭素環基」は、炭素−炭素結合のみよって形成された一つ又はそれ以上の環（ここではカルボサイクリック環を意味する）からなり、複素環を含有していない。特定しない限り、炭素環中のカルボサイクリック環は飽和、部分飽和又は芳香化されている。炭素環は一般に１から３の縮合した、懸垂した又はスピロの環を有し、ある態様の炭素環は一つの環又は二つの縮合環を有する。典型的には、それぞれの環は３から８の環員（即ち、Ｃ３−Ｃ８）を有し；Ｃ５−Ｃ７環はある態様で示されている。縮合した、懸垂した又はスピロの炭素環は、典型的に９から１４の環員を含んでいる。ある代表的な炭素環は、シクロアルキル（即ち、シクロプロピル、シクロブシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロへキセニルのような前記のいずれかのものの部分飽和変異体のような、飽和及び／又は部分的に飽和された環よりなる基）であり、同様に芳香族の基（即ち、フェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンゾキシル、フェニルエタノニル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルのような少なくとも１つの芳香族カルボサイクリック環を含んでいる基）でもある。炭素環中の炭素原子は、勿論、更にゼロ、１又は２の水素原子及び／又はヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボキサミド、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドのようないずれかの多くの環の置換基に結合してもよい。
【００７１】
ここで示されるある炭素環は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（即ち、少なくとも１つの芳香環からなる炭素環が直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合する基）を包含する。このような基は、例えば、フェニル又はインダニルを、更に前記のそれぞれがＣ１−Ｃ８アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合している基も、含有する。直接結合又はアルキル基を介して結合されるフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ８アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と表せる。
【００７２】
「複素環」又は「複素環基」は、少なくとも１つがヘテロサイクリックリング（即ち、一つ又はそれ以上の環員原子が複素原子で、残りの環員原子が炭素である）である、１から３の縮合、懸垂した又はスピロ環を有している。典型的には、ヘテロサイクリックリングは１−４の複素原子よりなり；ある態様によれば、それぞれのヘテロサイクリックリングは１つの環当り１又は２個の複素原子を有している。それぞれのヘテロサイクリックリングは一般的に３から８の環員よりなり（５から７環員を有する環がある態様で示されている）、縮合、ぶら下がり又はスピロ環よりなる複素環は典型的に９から１４の環員よりなる。複素環は窒素及び／又は炭素原子が、炭素環について上でのべたような、多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（即ち、それぞれの環は飽和されているか又は部分的に飽和されている）であるか又はヘテロアリール基（即ち、基中の少なくとも１つの環が芳香族である）である。複素環基は、安定な化合物が得られるならば、どの環又は置換基の原子を介しても結合される。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合される。「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は直接又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合する複素環基である。（３から１０員複素環Ｃ１−Ｃ６アルキルはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合される３から１０の環員を有する複素環基である。
【００７３】
複素環基は、例えばアクリジニル、アセパニル、アジシニル、ベンズイミダソリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カリボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ[２，３−ｂ]テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこれの変異体、トリアジニル、キサンテニル及び１から４の上で述べられた置換基で置換された前述のものを包含する。
【００７４】
ある複素環基は、１つのヘテロサイクリック環又は２つの縮合又はスピロ環よりなり、上記の置換基で置換されていてもよい、３から１０員の又は５−から１０員の基である。（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含し、これらは更に、上記の基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から６の（好ましくは１から４の）置換基で置換されている基も含む。ある態様においては、ヘテロシクロアルキルは４から７員のヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基であってもよい。このような基は、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合される上記のような４から７員のヘテロシクロアルキル基を包含する。
【００７５】
ある芳香族複素環は５から１０員ヘテロアリールＣ０−Ｃ８アルキル基（即ち、少なくとも１つの芳香環よりなる複素環が直接結合又はＣ０−Ｃ８アルキル基を介して結合される基）を包含する。このような基は、例えば上記のヘテロアリール基を、更には上記の基がＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合される基を含む。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルであり、更に上記のものがＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合される基でもある。
【００７６】
ここで用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子と共有結合する分子の部分を意味する。例えば、「環置換基」はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又は環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）と共有結合するここで検討されている他の基のような部分であろう。「置換」という語は、対応する原子に対する価数が超過せず、及び化学的に安定な化合物（即ち、分離、特徴づけ、及び生物活性を検査できる化合物）が得られるように、分子構造中の水素原子を上記の置換基で置き換えることを意味する。
【００７７】
「置換されていてもよい」基は、非置換であるか又は水素原子以外で一つ又はそれ以上の有効な位置、典型的には、１、２、３、４又は５位が一つ又はそれ以上の適当な基（これらは同一でも異なってもよい）によって置換されている。このような選択的な置換基は例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、更に炭素環及び複素環基も同様に、包含する。ある置換されていてもよい基は０から３の独立して選ばれた置換基で置換されている。
【００７８】
「ＶＲ１」、「１型バニロイド受容体」及び「カプサイシン受容体」という語はここにおいては同じ意味で用いられている。他に特定しない限り、これらの語はラット及びヒトのＶＲ１受容体（例えば、ジーンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）の受入番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ＿０１８７２７；いくつかのヒトＶＲ１ ｃＤＮＡの配列は、米国特許第６，４８２，６１１号のＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１−３に載っており、コードされたアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４及び５に示されている）を、さらに他の種で発見されたこれらの同属体も包含している。
【００７９】
「ＶＲ１モジュレータ」は、ここで「モジュレータ」としているものもまた、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１を介した情報伝達を調節する化合物である。ＶＲ１モジュレータは、ここで述べられているある種の目的のための、ＶＲ１作動薬又はむしろ拮抗薬であろう。すなわち、ＶＲ１モジュレータはバニロイドリガンド作動薬（例えば、カプサイシン又はオルバニール（ｏｌｖａｎｉｌ）又はレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）のようなカプサイシン類縁体）のＶＲ１との結合がもたらすＶＲ１活性化を望ましくは阻害する。ＶＲ１におけるＫｉが１マイクロモル以下、好ましくは１００ナノモル、更に好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル以下であれば、モジュレータは「高親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉを測定する代表的な試験方法はこの実施例５に示されている。モジュレータは、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１を介した情報伝達を検出可能な程に阻害する（例えば、実施例６に示されている代表的な試験方法を用いて）拮抗薬とみなされる；一般的に、このような拮抗薬は、実施例６で示されている試験方法でのＩＣ５０値が１マイクロモル以下、好ましくは１００ナノモル以下、更に好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル以下でＶＲ１活性を阻害する。ＶＲ１拮抗薬は中性拮抗薬と逆作動薬を含む。好ましいモジュレータは、ヒト表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない（すなわち、ＥＧＦ受容体試験におけるＩＣ５０値が１マイクロモル以上、好ましくは１００マイクロモル又は１０マイクロモル以上である）。更に好ましくは、モジュレータはＥＧＦ受容体活性を検出可能な程阻害しない。ＥＧＦ受容体に対する阻害活性の測定方法は技術的によく知られており、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：４８８４、更に米国特許第５，６５４，３０７号及び６，１６９，０９１号の記載に含まれている。
【００８０】
ＶＲ１の「逆作動薬」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害し、ＶＲ１の活性を、追加バニロイドリガンドがないときの基礎活性水準以下に下げる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合をも阻害できる。ある化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例５に示されているような、結合アッセイによって測定できる。ＶＲ１の基礎的な活性は、ＶＲ１拮抗薬の存在によるＶＲ１活性の減少も同様に、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化アッセイから測定することができる。
【００８１】
ＶＲ１の「中性拮抗薬」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、受容体の基礎的な活性を有意に変化させない（すなわち、実施例６で述べられているようなカルシウム非固定化アッセイで、バニロイドリガンドの非存在下における、ＶＲ１活性が１０％、５％又は２％以上低下せず、好ましくは検出可能な程活性の減少がない）化合物である。ＶＲ１の中性拮抗薬はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害することができる。
【００８２】
ここで用いられているＶＲ１の「作動薬」とは、受容体の活性を受容体の基礎的な活性レベル以上に上昇させる化合物である。
【００８３】
「バニロイドリガンド」とは、隣接している環員炭素に２個の酸素原子が結合しているフェニル環よりなり、１０μＭより大きくないＫ１（ここに記載されているように測定された）でＶＲ１に結合する、カプサイシン又はいくつかのカプサイシン類縁体である。バニロイドリガンド作動薬は、カプサイシン、オルバニール、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）及びヨード−レシニフェラトキシンを含む。
【００８４】
「プロドラッグ」とは、ここに記載されている化合物の構造的な要求を充分に満たしていないが、患者への投与により、インビボで修飾され、キナゾリン−４−イルアミン類縁体を生成する化合物である。例えば、プロドラッグはここに提供されている化合物のアシル化誘導体でよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフィドリル基が、哺乳類の対象に投与したとき、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフィドリル基にそれぞれ分解するいくつかの基に結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、ここに提供されている化合物に含まれるアルコール及びアミン官能基のアセテート、フォルメート及びベンゾエート誘導体を包含するが、これに限定されない。
【００８５】
「患者」とは、ここで提供されるＶＲ１モジュレータで治療される任意の個人である。患者は、ヒトを、更にペット（例えば、犬及び猫）及び家畜も同様に、包含する。患者はカプサイシン受容体調節に対して敏感な症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、呼吸器疾患、咳及び又はしゃっくり）の一つ又はそれ以上の症候があるか、又はそれらの症候がない（すなわち、処置は予防的であろう）。
【００８６】
ＶＲ１モジュレータ
上で述べたように、本発明はＶＲ１モジュレータ（すなわち、ＶＲ１を介した情報伝達を調節する化合物；好ましくは検出可能な程にＶＲ１と結合する化合物）を提供する。ＶＲ１モジュレータは、（ｉ）痛み（例えば神経障害性又は末梢神経を介する痛み）、（ｉｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉｉ）酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連薬剤への暴露、（ｉｖ）喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、（ｖ）痒み、（ｖｉ）尿失禁、（ｖｉｉ）咳又はしゃっくり、及び／又は（ｖｉｉｉ）肥満；の治療を含む多くの状況下で、ＶＲ１活性を調節するために使用できる。ＶＲ１モジュレータは、ＶＲ１の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びＶＲ１を介した情報伝達を測定するためのスタンダードとして、多種のインビボ試験（例えば受容体活性の試験）においても使用できる。
【００８７】
ここで提供されるＶＲ１モジュレータは、ナノモル（即ち、マイクロモルの下位）の濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で、更に好ましくは１００ピコモル、又は２０ピコモル以下の濃度で、カプサイシンのＶＲ１への結合を検出可能な程に調節する、置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体である。このようなモジュレータはカプサイシン類縁体でないことが好ましい（即ち、これらは隣接した環員炭素に結合する２つの酸素原子を有するフェニル環よりなっていない）。好ましいモジュレータはＶＲ１拮抗薬で、実施例６に記載された試験で検出可能な程の作動薬活性を有していない。ある態様においては、このようなモジュレータは更に高い親和性でＶＲ１と結合し、ヒトＥＧＦ受容体トリプシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００８８】
本発明は、ひとつには、一般式Ｉを有する低分子化合物（それらの薬学的に許容される塩、水和物及びプロドラッグも同様に）がＶＲ１活性を調節するという発見に基づいている。ある態様においては、Ｗ、Ｙ及びＺの２より多くないものがＮである。代表的なキナゾリン−４−イルアミン類縁体は、これで限定されないが、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが表１に記載されている具体例のいずれかとして示されている。
【００８９】
【表１】
2005526714.tif 000007
【００９０】
式Ｉ−ＩＶにおいて、Ｒ１は好ましくは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり、水素原子が特に好ましい。例えば、Ｖ及びＸは両方がＮでよい。このような態様においては、Ｗ、Ｙ又はＺの１つがＮであり、他のものがＣＨであるか、Ｗ、Ｙ及びＺ３つの全てがＣＨである。
【００９１】
ある態様においては、式Ｉ及びＩＩのＲ２は、もし存在するなら、水素原子、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子又は置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２である。置換されていてもよい基は、例えば、非置換の基及びハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている基である。ヘテロシクアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ−に直接結合されている窒素又は酸素原子よりなるヘテロシクロアルキルのようなものを含む。
【００９２】
ある態様においては、式Ｉ−ＩＶの化合物におけるＡｒ１及びＡｒ２は、置換されていてもよい５から７員の芳香族炭素環及び複素環から独立して選ばれる。例えば、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれが０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から独立して選ばれる。ある態様において、Ａｒ１はそれぞれ非置換又は上記の１、２又は３個の置換基で置換されているフェニル又はピリジルである；好ましいこのような置換基は、もしあるならば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる。例えば、Ａｒ１はハロゲン原子 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１つ個の置換基を含むことができる。一つ又はそれ以上のＡｒ１の置換基が存在するならば、そのような少なくとも１つの置換基は好ましくはオルト位に位置する（例えば、Ａｒ１は２−位が置換されたフェニル又は３−位が置換された２−ピリジルである）。基Ａｒ１は、これによって限定されないが、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル及び３−ハロ−ピリジン−２−イルを包含する。
【００９３】
ある態様における、Ａｒ２はフェニル又はピリジルであり、それらはそれぞれ非置換又は上記の１又は２個の置換基で置換されている。ある態様において、このような置換基の１つは６員Ａｒ２のパラ位に位置し；式ＩＩにおける、−ＳＯ２−Ｒ７は好ましくはパラ位にあり、式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶにおいては選択される置換基のうちの1つはその位置にあることが好ましい。選択されるＡｒ２の置換基は上記のようなものであり、例えば、そこにおけるＲａが；（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び３から１０員の複素環で、それぞれヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されていてもよい；から独立して必要により選ばれるものであるような基である。好ましいＲａ部分はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルアルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒａ、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｍ及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｍ）２を包含する；ここにおいて、ｍは１又は２であり、ＲＸは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、又は５から１０員Ｎ−結合複素環基あり、それぞれはＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましいＡｒ２の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル及び式−（ＳＯ２）Ｒａの基を包含し、ここにおいてＲａはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである。基Ａｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルを包含し、これらはそれぞれハロゲン原子、シアノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＳＯ２）Ｒａ及び−（ＳＯ２）ＮＲｘ−Ｒａから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。好ましい基Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアジアゾリル及びピラゾリルである。ある態様においては、Ａｒ２はそれぞれハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又はＲａがＣ１−Ｃ６アルキル又はハロＣ１−Ｃ６アルキルである式−（ＳＯ２）Ｒａの基、から独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。基Ａｒ２は、これによって限定されないが、それぞれの４位がハロゲン原子、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルで置換されているフェニル、２−ピリジル及び３−ピリジルを包含する。
【００９４】
式ＩＩ化合物のある態様においては、Ａｒ２がハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；Ａｒ１がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。式ＩＩにおいて、ＳＯ２に結合しているＡｒ２の炭素原子は好ましくは、Ｎに結合している炭素原子から環原子の少なくとも１つ好ましくは２つ離れている。言い換えれば、Ａｒ２がフェニルである態様において、ＳＯ２は好ましくはパラ（４）位に位置している。ある態様においては、Ｒ７は、上記のように置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は非芳香族複素環（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル）である。
【００９５】
ある態様においては、式ＩＩＩのＲ３及びＲ４はそれぞれ独立して（ｉ）水素原子又は（ｉｉ）それぞれがＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、５から１０員複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び−（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、から選ばれる。他の態様においては、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して（ｉ）水素原子及び（ｉｉ）それぞれがヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、インダニルＣ０−Ｃ４アルキル、５から６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル及び４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、から選ばれる。代表的な基Ｒ３及びＲ４は、それぞれ非置換又は、ヒドロキシ、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、５から７員の複素環Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチルを包含する。例えば、  Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、それぞれ０、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はテトラゾリルＣ０−Ｃ４アルキルである。これと同様にＲ３及び／又はＲ４は基Ｒ５又はＲ６に結合して、（Ｒ３及びＲ４が結合しているＮ及びＮとＲ５又はＲ６の間の炭素原子と一緒に）５から１０員単環又は2環の基のような置換されていてもよい複素環を形成できる。
【００９６】
他の態様によれば、式ＩＩＩのＲ３及び／又はＲ４は置換されていてもよい複素環を形成できる。例えば、Ｒ３とＲ４が一緒になってそれらが結合しているＮと共に置換されていてもよい複素環を形成でき；又は、Ｒ３又はＲ４がＲ５又はＲ６部分と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成できる。どちらの場合も、得られる複素環は例えば、０から４個の置換基（例えば、１から４個の置換基又は０、１又は２個の置換基）で置換された、４−又は５から１０員単環又は２環式の基であることができる。ある態様においては、各置換基はヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び複素環Ｃ０−Ｃ８アルコキシカルボニルから独立して選ばれる。ある態様においては、このような置換基はメチル及び／又はエチルのような低級アルキル基である。
【００９７】
Ｒ３及び／又はＲ４からなる複素環基はヘテロアリール基であってよく、これは芳香族の環（例えば置換されていてもよいアクリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はテトラヒドロキノリニル）よりなる。このようなヘテロアリールの１つは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。あるいは、この複素環はアゼパニル、アゾシニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリノ又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルのような、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であってもよい。Ｒ３及びＲ４から形成される代表的な複素環は、これに限定されるものではないが、置換されていてもよいアゼパン、アゾカン、ジヒドロイソキノリン、イミダゾール、モルホリン、オクタヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンを包含する。Ｒ５又はＲ６と共にＲ３又はＲ４から形成される代表的な複素環は（これに限定されるものではないが）、置換されていてもよいピペリジン及びピロリジンを包含する。
【００９８】
式ＩＩＩのＲ５及びＲ６は、ある態様においては、独立して（必要により）水素原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；更にあるいは、それぞれのＲ５又はＲ６は他のＲ５又はＲ６と結合して置換されていてもよい５から７員のシクロアルキルを形成するか、又は（上述のように）Ｒ３又はＲ４と結合して置換されていてもよい複素環を形成する。
【００９９】
式ＩＶにおいて、Ｒ３は（ある態様においては）（ｉ）水素原子又は（ｉｉ）それぞれＲｂ  から独立して選ばれる１から９個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−８アルキル、又は５から１０員複素環Ｃ０−Ｃ８アルキルである。他の態様においては、式ＩＶのＲ３は（ｉ）水素原子又は（ｉｉ）それぞれヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から４個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、フェニルＣ０−４アルキル、５から６員の複素環Ｃ０−Ｃ４アルキル又は４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルである。代表的な基Ｒ３は非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル及びベンジルである。あるいは、Ｒ３は基Ｒ５又はＲ６と結合して（Ｒ３が結合しているＯ及びＯとＲ５又はＲ６との間にある炭素原子と共に）、５から１０員単環又は２環の基のような置換されていてもよい複素環を形成することができる。得られる複素環は、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び複素環Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルから独立して選ばれる０から４（例えば、０、１又は２）個の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
式ＩＶのある態様における  Ｒ５及びＲ６は、独立して（必要により）水素原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである；更にあるいは、それぞれのＲ５又はＲ６は他のＲ５又はＲ６と結合して置換されていてもよい５から７員のシクロアルキルを形成するか又は（上述のように）Ｒ３と結合して置換されていてもよい複素環を形成してもよい。このようなある態様においては、それぞれのＲ５及びＲ６は水素原子である。ｎは好ましい一つの態様においては、１、２又は３である。
【０１０１】
ある好ましい化合物は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ又はＩＶａのうちの少なくとも１つを満足する。ここにおいて、各記号は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのそれぞれについて上で定義されている。
【０１０２】
【化１７】
2005526714.tif 000008
【０１０３】
式Ｉ−ＩＶの代表的な化合物は、これに限定されるものではないが、特に実施例１−３に記載されている。そこに述べられている特定の化合物は代表的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではないということは明らかであろう。更に、上で述べたように、本発明の全ての化合物は水和物、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩として存在することができる。
【０１０４】
ここで提供される置換されたキナゾリン−４−イルアミン類縁体は、標準的なインビトロでのＶＲ１リガンド結合アッセイ及び／又はカルシウム非固定化アッセイ、後根神経節アッセイ又はインビボでの疼痛緩和アッセイのような機能試験を用いて測定されたように、バニロイドリガンド介入のＶＲ１活性を検出可能な程度に変化させる（調節する）。ここにおいて「ＶＲ１リガンド結合アッセイ」の基準は実施例５で述べられているような標準的なインビトロ受容体結合アッセイを参照するように意図しており、「カルシウム非固定化アッセイ」（ここにおいて、「情報伝達アッセイ」とも言及する）は実施例６の方法を用いて行うことができる。つまり、ＶＲ１結合を評価するために、ＶＲ１製剤を（例えば１２５Ｉで）ラベルしたＶＲ１作動薬及びラベルしていない試験化合物と培養する競合アッセイを行うことができる。ここで提供される試験において、使用されるＶＲ１は好ましくは哺乳動物のＶＲ１であり、更に好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組換え技術的に発現されるか、自然に発現される。ＶＲ１製剤は例えば、ヒトＶＲ１（米国特許第６，４８２，６１１号に示されているＶＲ１配列のような）を組換え技術的に発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯから得られる膜製剤でよい。
【０１０５】
バニロイドリガンドのＶＲ１との結合を検出可能な程度に変化させる化合物との培養は、該化合物の非存在下でのラベル結合の量に比較して、ＶＲ１製剤へのラベル結合の量を減少又は増加させる。好ましくは、このような化合物は、実施例５に記載のように行われるＶＲ１リガンド結合アッセイにおいて、１マイクロモル以下の、更に好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ以下のＶＲ１におけるＫ１を示す。一般的に、このような試験でＶＲ１製剤に対するラベル結合の量を減少させる化合物が好ましい。
【０１０６】
上で示したように、一態様においてはＶＲ１拮抗薬である化合物が好ましい。このような化合物は、実施例６で延べられているような、標準的なインビトロでのＶＲ１介在カルシウム非固定化アッセイにおいて１マイクロモル又はそれ以下、好ましくは約１００ナノモル又はそれ以下、１０ナノモル又はそれ以下、又は１ナノモル又はそれ以下のＩＣ５０値を示す。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を被験化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｌｕｏ−２（これらは、例えばモレキュラー プルーブ、ユージン、オハイオ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＨ）から入手でき、何れもＣａ＋＋結合したときに蛍光標識を生じる）のような膜透過性カルシウム感受性の染料）と接触させる。好ましくは、このような接触は、溶液中の該化合物及び指示薬の一つ又は両方からなる緩衝液又は培地中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行われる。接触は染料が細胞に入るのに充分な時間（例えば、１−２時間）保持する。細胞を洗浄又は濾過して過剰な染料を除去し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般的にはＩＣ５０濃度に対して同等の濃度で、接触させて蛍光反応を測定する。細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物及びバニロイド受容体作動薬と接触させると、細胞を披験化合物の非存在下で作動薬と接触したときに比べて、蛍光反応は少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましくは少なくとも８０％減少する。さらに、又はその上に、化合物は実施例９に示されているような培養後歯根神経節アッセイ及び／又は実施例１０に示されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて活性を評価することができる。ここで好ましく提供される化合物は、好ましくは、このような機能試験の１つまたはそれ以上において、ＶＲ１活性について統計的に有意な特殊な効果を有している。
【０１０７】
ある態様においては、ここで提供されるモジュレータは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような他の細胞表面受容体へのリガンド結合を実質的に調節しない。言い換えれば、このようなモジュレータはヒト表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性セチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体のＩＣ５０又はＩＣ４０は好ましくは１マイクロモル以上、更に好ましくは１０マイクロモル以上である）。好ましくは、モジュレータはＥＧＦ受容体活性又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を、０．５マイクロモル、１マイクロモル又は更に好ましくは１０マイクロモルの濃度で、検出可能な程度で阻害しない。ＥＧＦ受容体阻害を測定する試験は技術の分野でよく知られており、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：４８８４、米国特許第５，６５４，３０７号及び６，１６９０９１号及びＷＯ９５／１９７７４に記載されたものを含む。  ニコチンアセチルコリン受容体阻害を測定する（例えばＩＣ４０として）試験方法もまた技術の分野でよく知られており、Ｌｉｕ及びＳｉｍｏｎ（１９９７）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２８：２９に記載されたものを含む。
【０１０８】
本発明の好ましい化合物は鎮静作用がない。言い換えれば、疼痛緩和測定（ここにおける実施例１０に示されている方法のような）の動物モデルにおいて充分な鎮痛効果を示す最低用量の２倍の化合物が、動物モデル鎮静試験（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ４９（２−３）：４３３−９に記載された方法を用いる）において、一過性（即ち、鎮痛持続時間の２／１以下の持続）の、好ましくは統計的に有意な鎮静を引き起こさない。好ましくは鎮静作用を示す最低用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。更に好ましくは、ここで提供される化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ以下（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下）の静脈内投与用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ以下（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、更に好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ以下）の経口投与用量で鎮静を引き起こさない。
【０１０９】
必要に応じて、ここで提供される化合物は、いくつかの薬理学的な性質を評価することができる。これらは、限定されないが、経口的なバイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ以下の、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、更に好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下、一層好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以下及び最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以下の経口用量で該化合物の治療有効濃度を達成できる程の経口的な生物学的利用性がある）、毒性（好ましい化合物は、カプサイシン受容体調節量を検体に投与したときは非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、該化合物の治療有効濃度を検体に投与したとき、プラセーボと同程度の毒性を引き起こす）血清蛋白結合性及びインビトロ及びインビボの半減期（好ましい化合物は、１日４回投与（Ｑ．Ｉ．Ｄ）、好ましくは１日３回投与（Ｔ．Ｉ．Ｄ）、更に好ましくは１日２回投与（Ｂ．Ｉ．Ｄ）、最も好ましくは１日１回投与を可能とするようなインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を含む。更に血液脳関門の差別的な貫通が、上記の１日総経口用量が治療有効範囲までこの調節を示し、一方、末梢神経を介する痛みの治療に用いる化合物の低い脳内レベルが好ましいような、中枢神経系ＶＲ１活性を調節して痛みを治療する化合物には好ましい。 技術分野でよく行われる通常の試験はこれらの性質を評価し、特定な使用に対する優れた化合物を確認するために、使用できる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために使用する試験には、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、腸内細胞単層への移送試験が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の貫通は、化合物を投与された（例えば、静脈内投与）実験動物の脳レベルから評価できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合アッセイから評価できる。化合物の半減期は化合物の用量（投与）の頻度に反比例する。化合物のインビボにおける半減期はこの実施例７に記載されているようなミクロソーマル半減期試験から評価できる。
【０１１０】
毒性及び副作用は標準的な方法を用いて評価できる。一般的に、ここで用いる「非毒性」という語は、相対的な意味で理解され、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくは人間）への投与に対して許可された、いくつかの物資との比較を意図し、又は、確立された基準を保持しつつ、ＦＤＡによる哺乳動物（好ましくは人間）への投与に対して許可の余地があるものである。毒性は実施例８で示されている細胞ＡＴＰ生成の効果検出試験を用いて評価することもできる。利用できる他の試験には、エイムス（Ａｍｅｓ）試験のような、微生物復帰突然変異試験が、また標準的な催奇形性及び発癌性試験も含まれる。好ましくは、ここで提供される化合物のいくつかの用量（即ち、治療効果をもたらすインビボ濃度の用量又は０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇの非経口又は経口で投与される好ましい用量）での投与は心臓ＱＴ間隔の延長（即ち、モルモット、ミニ豚又は犬における心電図によって測定して）をもたらさない。５日好ましくは１０日間毎日投与すると、このような用量は、実験げっ歯動物（例えば、マウス又はラット）において、処置していない比較動物に対して１００％以上の、好ましくは７５％以下の、更に好ましくは５０％以下の体重比で肝臓の増殖がもたらす肝臓肥大をも引き起こさない。このような用量は、犬又は他の非げっ歯動物において、処置していない比較動物に対して５０％以上の、好ましくは２５％以下の、更に好ましくは１０％以下の体重比で肝臓の増殖がもたらす肝臓肥大をも引き起こさない。
【０１１１】
好ましい化合物はインビボで肝細胞から肝酵素（例えば、ＡＬＴ、ＬＤＨ、又はＡＳＴ）の実質的な放出の促進もしない。好ましくは、上記の用量は、実験げっ歯動物のインビボ試験で処置していない比較動物に対して１００％以上で、好ましくは７５％以下で、更に好ましくは５０％以下で、このような酵素の血清レベルを上昇させない。同様に、最低インビボ治療濃度の２倍、好ましくは５倍、更に好ましくは１０倍の濃度（インビトロで細胞と接触させて培養している培地又は溶液中の）はインビトロで肝細胞から培地にこのような肝酵素を、未処置の細胞からの培地で見られる基定値以上に検出可能な量の放出を引き起こさない。
【０１１２】
好ましい化合物は更に、４μＭ又はそれ以下の濃度で存在させたときに、ナトリウム伝達特定リガンド（例えば、バトラコトキシン、テトロドトキシン又はサキシトキシン）のナトリウムイオン伝達遮断薬として、１５パーセント以下の阻害、更に好ましくは１０パーセント以下の阻害を示す有意な活性を示さない。ナトリウム伝達特定リガンド結合の試験方法は技術分野でよく知られている。更に、好ましい化合物はアンドロゲン拮抗活性を示さない（例えばインビボ、ヘルシュベルグ試験で、又はインビトロ、Ｎｅｌｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ１６３（１）：２９−３８に記載のような試験で）。好ましい化合物は４μＭ又はそれ以下の濃度で存在させたときに、インビトロ試験におけるアンドロゲン受容体活性を１５％以下の阻害、更に好ましくは１０％以下の阻害、最も好ましくは５％以下の阻害を示す。有意な活性でとは、スチューデントＴ検定のような統計的有意差の標準パラメタリック検定を用いて有意差がｐ＜０．１、又は更に好ましくはｐ＜０．０５ でコントロールから変化している結果を意味する。
【０１１３】
検出を目的として、以下に更に詳細に検討するように、ここに提供される化合物は同位体標識又は蛍光標識することができる。従って、式Ｉで示される化合物は一つ又はそれ以上の原子が、通常天然で見られる原子量又は質量数が異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換わっていてもよい。ここで提供される化合物に存在することのできる同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（即ち２Ｈ）のような重同位体での置換は、例えばインビボの半減期の増強あるいは必要用量の減少のような、より高い代謝安定性がもたらすある種の治療利益を与えるので、ある状況においては好ましいであろう。
【０１１４】
ＶＲ１モジュレータの製造
置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成方法を用いて製造できる。一般的には、出発物質は例えばシグマ−アルドリッチ社（セントルイス、ミズーリー）のような供給者から市販されている、又は市販の前駆物質から確立された方法を用いて合成することができる。１例として、合成ルートはスキーム１−２３のいずれかに示されているものと同様のものを、有機合成化学の技術分野で知られている合成方法、又は当業者によって評価されているようないろいろな方法と共に、使用することができる。次に示すスキーム中の「Ｒ」はここで述べられている化合物の記載と対応する何れの基をも示す。
【０１１５】
以下のスキームにおいて、「触媒」という語は、これに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適当な遷移金属を意味する。更に、触媒系は、これに限定されないが、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−テトラ−ブチルホスフィンのような配位子を含み、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含むことができる。遷移金属−触媒反応は、これに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを含む各種の不活性溶媒を用いて室温又は高温で行うことができる。適当なアリール金属試薬を併用して用いる遷移金属−触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリング反応は、一般式１Ｃ、２Ａ及び２Ｆ、３Ｃ、５Ａ及び５Ｈ，１４Ｃ、１５Ａ、１６Ｄ、１８Ｄ，１９Ｃ、２０Ｃ及び２２Ｃ中に含まれる化合物の合成に使用することができる。一般に使用される試薬／触媒の組み合わせは、アリールホウ酸／パラジウム（０）（スズキ反応；ミヤマ及びスズキ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ９５：２４５７）及びアリールトリアルキル錫／パラジウム（０）（シュティレ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２）８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【０１１６】
「還元」という語は、ニトロ官能基をアミノ官能基へ還元する工程に関連する。この変換は、これに限定されないが、触媒的水素化、ＳｎＣｌ２による還元及び三塩化チタンによる還元を含む有機合成技術の分野の当業者によってよく知られた多くの方法によって行うことができる。還元方法の概要については、Ｈｕｄｉｃｋｙ，Ｍ（１９９６）Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８を参照されたい。
【０１１７】
「活性化」という語は、アミド部位のカルボニルを適当な脱離基（Ｌ）に変化させる合成的な変換である。このような変換は、例えば、一般式１Ｆ、２Ｅ、２Ｇ、５Ｆ、１１Ａ、１４Ｉ、１５Ｇ、１６Ｌ、１７Ｈ、１９Ｉ、２０Ｉ、２１Ｃ及び２３Ｈの構造の化合物を製造するために使用することができる。この変換を行うために適当な試薬は有機合成の分野の当業者によってよく知られたもので、これに限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３及び無水トリフリル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）が包含される。
【０１１８】
「酸化」という語は、メチル基をカルボン酸官能基に転換する合成的変換に関連する。このような変換は，例えば、１０Ｅ、１１Ｃ、１４Ｅ、１９Ｅ及び２２Ｄのような化合物の製造に使用できる。  これに限定されないが、塩基性媒体（例えば、ＮａＯＨ溶液又はピリジン水溶液）中のＫＭｎＯ４及び酸性媒体（例えば、Ｈ２ＳＯ４）中のＫ２Ｃｒ２Ｏ７を包含する、有機合成分野の当業者に馴染み深い多くの試薬がこの変換を行うのに使用される。
【０１１９】
「環化」という語は、オルト−アミノ安息香酸、オルト−アミノ安息香酸エステル、及びオルト−アミノベンゾニトリルを対応する３Ｈ−キナゾリン−４−オンに転換させる合成的な変換に関連する。オルト−アミノベンゾニトリルを環化させる方法は、これに限定されないが、還流している酢酸ナトリウムを含有しているギ酸との反応、を包含する。オルト−アミノ安息香酸を環化させる方法は、これに限定されないが、高温下でのホルムアミドとの反応又は同様に高温下で、不活性溶媒中で酢酸ホルムアミジンとの反応を含む。オルト−アミノ安息香酸エステルを環化させる方法は、これに限定されないが、高温下に、不活性溶媒中で酢酸ホルムアミジンとの反応を含む。
【０１２０】
スキーム８中の、「Ｈ２Ｎ−保護」は４−メトキシベンジルアミノのような、保護されたアミノ官能基を示し、「脱保護」はこのような保護基が除去される化学的方法に関連する。有機化学の当業者が使用している様な保護及び脱保護の概要については、ＧｒｅｅｎｅＴ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ．１９９９を参照されたい。
【０１２１】
スキーム９中の、「求核試薬」は１級又は２級アミン、又はアルコキシドを示す。
【０１２２】
スキーム１９中の、「脱保護」は有機合成の分野の当業者になじみの深い方法を利用して、ベンジルエーテルのＣ−Ｏ結合を開裂させて脱保護アルコールを得る方法に関連する。これはスキーム１９で、一般式１９Ｉの化合物が脱保護されて一般式１９Ｊのアルコールに変換することで例示されている。この変換を行う方法は、これに限定されないが、水素ガス及びパラジウム炭素又はラネーニッケルのような適当な触媒系を用いる水素添加分解を含む。保有機化学の当業者が使用している様な護及び脱保護方法の概要については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ．１９９９を参照されたい。
【０１２３】
「脱メチル化」という語は、１６Ｄから１６Ｅに例示されているようなメチルエーテル官能基中のＭｅ−Ｏ結合の開裂に関連する。この変換は、これに限定されないが、ＨＢｒとの処理、ルイス酸／求核試薬の組み合わせ、ヨウ化トリメチルシリル、その他との処理を含む、有機合成の分野の当業者になじみの深い多くの方法で行うことができる。
【０１２４】
スキーム１
【化１８】
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【０１２５】
スキーム２
【化１９】
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【０１２６】
スキーム３
【化２０】
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【０１２７】
スキーム４
【化２１】
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【０１２８】
スキーム５
【化２２】
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【０１２９】
スキーム６
【化２３】
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【０１３０】
スキーム７
【化２４】
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【０１３１】
スキーム８
【化２５】
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【０１３２】
スキーム９
【化２６】
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【０１３３】
スキーム１０
【化２７】
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【０１３４】
スキーム１１
【化２８】
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【０１３５】
スキーム１２
【化２９】
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【０１３６】
スキーム１３
【化３０】
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【０１３７】
スキーム１４
【化３１】
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【０１３８】
スキーム１５
【化３２】
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【０１３９】
スキーム１６
【化３３】
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【０１４０】
スキーム１７
【化３４】
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【０１４１】
スキーム１８
【化３５】
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【０１４２】
スキーム１９
【化３６】
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【０１４３】
スキーム２０
【化３７】
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【０１４４】
スキーム２１
【化３８】
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【０１４５】
スキーム２２
【化３９】
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【０１４６】
スキーム２３
【化４０】
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【０１４７】
ある態様においては、ＶＲ１モジュレータは一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含んでいるので、化合物は異なった立体異性体として存在できる。このような形は例えば、ラセミ体又は光学活性体である。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明に包含される。それにもかかわらず、１つの異性体（即ち、光学活性体）を得ることが好ましい。異性体の１つだけを製造する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用的な方法で行うことができる。
【０１４８】
上で述べたように、本発明はここで提供される化合物の薬学的に許容される塩を包含する。ここで用いられているような「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の不具合又は合併症を伴うことなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適していると、技術分野で一般的に考えられている酸又は塩基の塩である。
このような塩としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸及び有機酸が、更にカルボン酸のような酸性残基のアルカリ及び有機塩も包含される。具体的な薬学的な塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマール酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここにおいてｎは０−４である）のようなアルカノイル酸、等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが包含される。当業者は、ここに提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）で挙げられているものに包含されていることが認識される。従って、ここにおける開示は具体的に示されている化合物の全ての薬学的に許容される塩を含んでいると解釈される。
【０１４９】
薬学的に許容される塩の製造のために、各種の合成方法を利用できる。一般に、薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の残基を有する親化合物から、任意の慣用的な化学方法によって、合成することができる。つまり、このような塩は、水又は有機溶媒中で又はこれら２つの混合物中（一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような無水溶媒が好ましい）で、こらの化合物の遊離酸又は塩基の形をしかるべき塩基又は酸の化学量論的な量と反応させることによって製造できる。
【０１５０】
ここで提供される化合物のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、この修飾したものを開裂すると親化合物になるように、修飾することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はメルカプト基が、哺乳動物に投与されたときに、開裂してそれぞれヒドロキシル、アミノ、又はメルカプト基を形成する基に結合している化合物を包含する。プロドラッグの例としては、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が包含される。好ましいプロドラッグは、アシルかされた誘導体を包含する。当業者は多種の合成方法が、ここで提供される化合物のプロドラッグの製造のために利用できることを認識するであろう。
【０１５１】
化合物は、少なくとも１つの放射性同位体である原子からなる前駆物質を用いる合成を行うことによって、放射性標識化される。同位体としては、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（たとえば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。
トリチウム標識化合物も、トリチウム標識酢酸中でのプラチナ触媒転換、トリチウム標識トリフルオロ酢酸中での酸触媒転換、又は基質化合物を用いるトリチウムガスとの異種触媒転換によって触媒合成できる。更に、ある前駆物質は、必要により、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン転換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はホウトリチウム化ナトリウムを用いる還元を受けることができる。放射性標識化合物の製造は、放射性標識試験化合物の注文合成における専門家である同位体の供給業者によって、効率的に実施される。
【０１５２】
医薬組成物
本発明は少なくとも１つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、一つ又はそれ以上のＶＲ１モジュレータよりなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、一つ又はそれ以上の水、緩衝剤（例えば、中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖類（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、蛋白、アジュバント、グリシンのようなポリペプチド又はアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤、を含むことができる。上で述べたように、他の活性成分をここで提供される医薬組成物中に（不要であるが）含むこともできる。
【０１５３】
医薬組成物は、例えば局所、経口、経鼻、直腸又は非経口投与を含む適当な投与方法のために製剤化することができる。ここで用いられる非経口という語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、くも膜下及び腹腔内投与を、更にいくつかの同様な注射又は輸液技術も同様に包含する。ある態様において、経口使用に適した形態の製剤が好ましい。このような形態は、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤を含む。他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化することができる。局所投与用の製剤はある種の症状（例えば、やけどや痒みのような皮膚症状の治療において）に対して好ましい。
【０１５４】
経口使用のための組成物は、魅力的かつ美味しい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び／又は保存剤のような成分を一つ又はそれ以上更に包含してもよい。錠剤は活性成分を、錠剤を製造するために適している生理学的に許容される賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギニン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は被覆しないか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、長期間において持続作用を提供するように、公知の技術で被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グルセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用することができる。
【０１５５】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセル、又は活性成分を水又は油媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合したソフトゼラチンカプセルとしても提供できる。
【０１５６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤との混合物として活性成分を含有している。このうな賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴム）；及び分散化又は湿潤化剤（例えば、レシチンのような天然に存在するリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される半エステルとの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される半エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような一つ又はそれ以上の保存剤、一つ又はそれ以上の着色剤、一つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような一つ又はそれ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１５７】
油性懸濁剤は活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油又はヤシ油）又は流動パラフィンのような鉱物油中で懸濁化させることによって製剤化できる。この油性懸濁剤は、みつ蝋、硬化パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有できる。美味しい経口製剤を提供するために、上で挙げられた甘味剤及び／又は着香剤を加えることができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１５８】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散化又は湿潤化剤、分散化剤及び一つ又はそれ以上の保存剤との混合物として活性成分を提供する。好ましい分散化又は湿潤化剤及び分散化剤は既に上で述べたようなもので例示される。甘味剤、着香剤及び着色剤のような追加の賦形剤もまた存在させられる。
【０１５９】
医薬組成物は、水中油の乳化状の形態とすることもできる。この油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は半エステル）、無水物（ソルビタンモノオレエート）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される半エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を包含する。乳化剤は一つ又はそれ以上の甘味及び／又は着香剤もまた含んでよい。
【０１６０】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤によって製剤化できる。このような製剤は、一つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香料及び／又は着色剤をも含んでよい。
【０１６１】
局所投与用の製剤は典型的に、活性成分を、他の追加選択成分と又は含まず、混合した局所用賦形剤からなる。適当な局所用賦形剤及び追加成分は技術分野でよく知られており、特定の物理的形状及び送達方法に基づいて選択されるということは明らかであろう。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えば、エタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒の混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油、及び天然の又は人工由来の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪からなる物質；コラーゲン及びゼラチンのような蛋白質からなる物質；シリコンからなる物質（非揮発性及び揮発性の両方）；マイクロスポンジ及びポリマーマトリックスのような炭化水素からなる物質を含有する。組成物はさらに安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増加剤、保湿剤及び徐放物質のような、安定性又は投与された製剤の効果を向上させるための一つ又はそれ以上の成分を含有することができる。このような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（編）Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルのような、マイクロカプセルからなっていてもよい。
【０１６２】
局所製剤は、例えば固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性リキッド及び乳液よりなる、各種の物理的形状で製造することができる。このような形状の物理的性状や粘度は、製剤中に存在する乳化剤及び粘度調節剤の存在及び量によって規制することができる。固体は一般的に、硬くて流動性がなく、通例、棒状又はスティック状、又は微粒子状に形成され；固体は不透明又は透明でもよく、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終生成物の効果を増加又は増強する他の活性成分を選択的に含むことができる。クリームとローションは、主な違いがそれらの粘度であって、多くの場合は互いに同じようなものである。ローション及びクリームの両者は不透明、半透明又は透明であってよく、多くの場合乳化剤、溶媒及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終生成物の効果を増加もしくは増強する他の活性成分を含んでいる。ゲルは、濃又は高粘度から薄又は低粘度までの、粘度範囲で製造することができる。これらの製剤は、ローション及びクリームのように、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終生成物の効果を増加もしくは増強する他の活性成分も含んでいてよい。液剤はクレーム、ローション又はゲルよりも水っぽく、多くの場合乳化剤を含有していない。液体の局所用製品は多くの場合、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終生成物の効果を増加もしくは増強する他の活性成分を含有している。
【０１６３】
局所用製剤に用いられる好ましい乳化剤は、これに限定されるものではないが、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレート及びステアリン酸グリセリルを包含する。好ましい粘度調節剤は、これに限定されるものではないが、保護コロイド又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性ガムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はグリシルリチンアンモニア和物の様なゲル化剤の添加によって製剤化できる。好ましい界面活性剤は、これに限定されるものではないが、非イオン性、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、一つ又はそれ以上のジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジル ＰＧ−ジモニウム クロライド及び硫酸アンモニウムラウレスは局所製剤中で使用することができる。好ましい保存剤としては、これに限定されるものではないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、及びホルムアルデヒドのような抗菌剤、さらに物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤を包含する。好ましい保湿剤は、これに限定されるものではないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。好ましい皮膚軟化剤はラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱物油を包含する。好ましい香料及び色素は、これに限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ ＲＥＤ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に含有できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されるものではないが、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（例えばウィッチヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、膜形成剤、品質改良剤、噴射剤、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１６４】
ゲル製剤のための好ましい局所用賦形剤の例は次の通りである：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）。フォーム剤としての製剤のための好ましい局所用賦形剤の例は次の通りである：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）；クオタニウム５２（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＥ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素噴射剤（４．３０％）。全てのパーセントは重量による。    
【０１６５】
局所用組成物の典型的な送達方法は、指を用いる投与；布、ティッシュペーパー、綿棒、棒又はブラシのような物理的な塗布器を用いる投与；噴霧（霧状、エアゾール又は泡噴霧を含む）；滴下容器投与；振りかける；浸す；及びすすぎを包含する。放出制御用の賦形剤も使用することができる。
【０１６６】
医薬組成物は無菌注射用水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。モジュレータは、用いる賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させるか溶解させることができる。このような組成物は、適当な分散、湿潤剤及び／又は上で述べたような懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化できる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用できるものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、いくつかの無刺激性の不揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用でき、局所麻酔薬、保存剤及び／又は緩衝剤のような添加物を賦形剤に溶解することができる。
【０１６７】
モジュレータは坐薬（例えば直腸内投与のための）の形状で製造することができる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸内温度では液体であるために直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。好ましい賦形剤は、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを包含する。    
【０１６８】
医薬組成物は徐放製剤（即ち、投与に引き続いてモジュレータをゆっくり放出することができるカプセルのような製剤）として 製剤化することができる。このような製剤は一般的によく知られた技術を用いて製造でき、例えば経口、経直腸又は皮下移植によるか、又は所望の標的部位に移植することによって投与することができる。このような製剤中で使用される担体は生体適合性があり、生体分解性もあるもので；好ましくはこの製剤はモジュレータ放出の比較的一定な速度を与える。徐放製剤中に含まれるモジュレータの量は例えば移植部位、放出の速度及び期待される期間、及び治療又は予防する症状の種類によって決まる。
【０１６９】
上記投与方法に追加して又は併用して、モジュレータは食品又は飲料水に容易に添加することができる（例えば、ペット（犬やネコのような）及び家畜を含むヒト以外の動物に投与するために）。動物の飼料及び飲料水組成物は動物が通常の食事と共にこの組成物の適当量を摂取できるように製剤化できる。飼料又は飲料水に添加するために、本組成物をプレミックスとしておくことが便利である。
【０１７０】
モジュレータは一般にカプサイシン受容体調節量（即ち、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１への結合を阻害するのに十分な体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿）中の濃度をもたらす量）を投与する。用量は、ここで述べられている、痛みの除去のような患者の利益が認識できるような、治療効果があるように考えられる。好ましい全身用量は１日につき体重１キログラム当り５０ｍｇよりも高くなく（例えば、１日につき体重１キログラム当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）、経口投与量は一般に、静脈内投与量の約５−２０倍（例えば、１日につき体重１キログラム当り０．０１から４０ｍｇの範囲）である。
【０１７１】
単回投与製剤を製造するために担体物質と混合する活性成分の量は、例えば治療する患者及びそれぞれの投与方法によって異なる。単位投与製剤は一般に活性成分を約１０μｇから約５００ｍｇ含有する。最適の用量は日常の検査、及び技術分野でよく知られた手順によって確立できる。
【０１７２】
医薬組成物はＶＲ１調節に敏感な症状の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、痛み、痒み、肥満又は尿失禁の治療）のためにも包装される。包装された医薬組成物はここで述べられているような一つ又はそれ以上のＶＲ１モジュレータの治療有効量が入る容器及び入っている組成物が患者のＶＲ１調節に敏感な症状を治療するために使用されること指示している使用説明書（例えば、貼り付けて）を含んでいる。
【０１７３】
使用方法
ここで提供されるＶＲ１モジュレータは、インビトロ及びインビボの両方における様々の状況において、カプサイシン受容体の作動薬又は（好ましくは）拮抗薬として使用できる。ある態様において、ＶＲ１拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、バニロイドリガンドの作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）のカプサイシン受容体との結合を阻害するために用いることができる。一般的に、このような方法は、水性溶液中でバニロイドリガンドの存在下及びリガンドがカプサイシン受容体と結合するのに適していない条件下で、カプサイシン受容体を一つ又はそれ以上のキナゾリン−４−イルアミン類縁体の十分な量と接触させる工程よりなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中（例えば、分離された細胞膜又は細胞調製液中）、又は培養もしくは単離細胞中に存在させることができる。ある態様において、カプサイシン受容体は患者に存在する神経細胞から発現され、水性溶液は体液である。一般的に、受容体と接触したキナゾリン−４−イルアミン類縁体の量は、例えば実施例５で述べられているような結合アッセイ及び／又は実施例６で述べられているようなカルシウム非固定化アッセイを用いてインビトロで測定して、バニロイドリガンドのＶＲ１への結合を阻害するのに十分な水溶液中の濃度を生じるべきである。好ましくは、一つ又はそれ以上のキナゾリン−４−イルアミン類縁体は、類縁体が治療有効濃度で動物の少なくとも一つの体液中に存在するような、１００ナノモル又はそれ以下、好ましくは５０ナノモル又はそれ以下、より好ましくは２０ナノモル又はそれ以下、更に好ましくは１０ナノモルまたはそれ以下の量を動物に投与される。例えばこのような化合物を２０ｍｇ／体重ｋｇ以下、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ以下、場合によっては１ｍｇ／ｋｇ以下投与すればよい。
【０１７４】
ここにおいてカプサイシン受容体の情報伝達活性を調節する、好ましくは阻害する方法も提供する。このような調節は、モジュレータの受容体への結合のために適した条件下で、カプサイシン受容体を（インビトロ又はインビボの両方において）一つ又はそれ以上のここで提供されるＶＲ１モジュレータの有効量と接触させることによって実現できる。受容体は溶液又は懸濁液中、培養又は分離した細胞調製液中又は患者の体内に存在させることができる。情報伝達活性の調節はカルシウムイオンコンダクタンス（conductance）の効果（カルシウムの非固定化又は流動としても参照して）を検知することによって評価できる。一般的に、ＶＲ１モジュレータの有効量は、実施例６に記載されているようなカルシウム非固定化アッセイでのインビトロにおけるＶＲ１情報伝達活性を十分に調節する濃度（受容体と接触させる水性溶液中の）を生ずるのに十分な量である。ここで提供されるＶＲ１モジュレータは好ましくは患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１情報−伝達活性を調節している間、少なくとも一つの動物の体液中に存在する。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１モジュレータはＶＲ１情報−伝達活性を、インビトロにおいて１ナノモル又はそれ以下で、好ましくは１００ピコモル又はそれ以下で、更に好ましくは２０ピコモル又はそれ以下で、そしてインビボにおいては血液のような体液中で１００ナノモル又はそれ以下で、ＶＲ１情報−伝達活性を調節する。
【０１７５】
本発明は更にＶＲ１調節に敏感な症状を治療する方法も提供する。本発明において、「治療」という語は病気−緩和治療及び対症療法の両方を包含しており、どちらも予防的な（即ち、症状が出る前に、症状の重症化を阻止し、遅らせ又は軽減するために）又は治療的な（症状が出た後に、症状の重症度及び／又は期間を軽減するために）ものでよい。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性を示したら、及び／又はカプサイシン受容体活性の調節がその病気又は症状を緩和をもたらしたら、その病気は「ＶＲ１調節に敏感」である。このような病気は、以下に更に詳細に述べるように、例えば、ＶＲ１−活性化刺激物への暴露、痛み、喘息及び閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含している。このような症状は、当技術の分野で確立されている基準を用いて、診断及び観察できる。患者はヒト、飼いならされたペット及び家畜よりなり、上記のように投薬される。
【０１７６】
治療計画は使用する化合物及び治療する個々のの症状によって異なる。しかしながら、殆んどの疾患を治療するためには、１日当り４回又はそれ以下の投与回数が好ましい。一般的に、１日２回の用法が更に好ましく、１日１回の投薬が特に好ましい。急性疼痛の治療のために、速やかに有効濃度に達する単回投与が好ましい。しかしながら、個々の患者それぞれに対する特別な用量レベル及び治療計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康度、性、食事、投与回数、投与経路、及び排泄速度、併用薬及び治療している個々の病気の重症度を含む、多様な因子によって決まるということが理解できるであろう。一般的に、治療効果を示すのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は一般的に治療又は予防される症状に適した医学的又は獣医学的基準を用いて治療効果を観察されるであろう。
【０１７７】
カプサイシン受容体−活性化刺激物に暴露されたことによる症状を持つ患者には、熱、光、催涙ガス又は酸によって引き起こされたやけどのヒト及び粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子から又は唐辛子スプレー中の）又は酸、催涙ガス、又は大気汚染物質のような関連する刺激物に曝されている（例えば、摂取、吸入又は目の接触によって）ヒトが含まれる。もたらされる症状（ここで提供される化合物を用いて治療され得る）には、例えば、痛み、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１７８】
ここで提供される化合物を用いて治療される痛みは慢性及び急性であり、これに限定されるものではないが、末梢神経を介する痛み（特に神経因性疼痛）を含む。ここで提供される化合物は、例えば、乳房切除後の痛み症候群、断端痛、幻肢痛、口神経因性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、バーニングマウス（ｂｕｒｎｉｎｇ−ｍｏｕｔｈ）症候群及び／又は両側性末梢神経障害の治療において使用することができる。更なる神経傷害性の痛み症状としては、灼熱痛（反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、末梢神経の障害から派生する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、転移性神経炎、分節性神経炎及びゴンボー神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、頚腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、転移性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ ｎｅｕｒａｌｇｉａ、眼窩上神経痛及びヴィディアン神経痛）、手術関連の痛み、筋骨格系疼痛、ＡＩＤＳ関連の神経障害、ＭＳ関連の神経障害、及び脊髄障害関連の痛みが含まれる。血管拡張、群発性頭痛（即ち、転移性頭痛）及び他の緊張のような末梢神経の活性によって引き起される頭痛、頭痛及び偏頭痛を含む頭痛もここに記載されているように治療できる。例えば、偏頭痛は、患者が前偏頭痛の予兆を感じたらすぐにここで提供される化合物を投与することによって予防できる。ここで述べられているように治療できる更なる痛み症状は、「バーニングマウス症候群」、陣痛、シャルコー痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ ｐａｉｎｓ）、腸内ガスによる痛み、生理痛、急性及び慢性の背痛、痔による痛み、消化不良による痛み、狭心症、神経根の痛み、同位置性痛及び異所性痛−癌に伴う痛み（例えば、骨の癌の患者における）、毒による汚染（例えば、蛇の噛みつき、蜘蛛の噛みつき、又は虫刺されによる）に伴う痛み（炎症）及び痛みを伴う外傷（例えば、手術後の痛み、切り傷、打身及び骨折による痛み、及び日焼けの痛みを含んで−を包含する。ここで述べられているように治療できる更なる痛み症状は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に伴う痛みを包含する。
【０１７９】
ある態様において、ここで特に挙げられているＶＲ１拮抗薬（限定されないが）は、機械的な疼痛（mechanical pain）の治療のために用いることができる。ここで用いている「機械的な疼痛（mechanical pain)」という用語は、神経障害性の頭痛以外の、又は熱、低温度若しくは外因性の化学的な刺激に曝されて誘発される痛み以外の「疼痛」を意味する。機械的な疼痛は、手術後の痛み、切断、打身及び骨折による痛み、歯痛や義歯痛、神経根痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、知覚異常性大腿神経痛、背痛、癌に伴う痛み、狭心症、心皮管症候群、及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理による痛みのような、身体的外傷（熱若しくは化学的な火傷、又はその他の刺激性及び／又は痛みを伴う有毒化学物質への暴露以外の）を包含している。ＶＲ１と１００μＭ以下のＫｉで結合し、及び／又は１００μＭ又はそれ以下のＥＣ５０（ここで述べられているように測定して）でＶＲ１活性 を阻害するＶＲ１拮抗薬は何れも使用できる。好ましくは、使用されるＶＲ１拮抗薬はカプサイシン類縁体ではなく、特に好ましいＶＲ１拮抗薬は、本発明に於いて提供される物である。
【０１８０】
治療され得る痒みの症状は、乾癬性の痒み、血液透析による痒み、水性痒み、膣前庭炎、接触性皮膚炎、虫刺され及び皮膚アレルギーによる痒みを包含する。ここでもちいられているような、尿失禁は脊髄由来の排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含し、これらは両方ともここで述べられているように治療できる。ここで提供される化合物は鎮咳薬として（咳を予防、軽減又は止めるために）、げっぷを処置するために、及び肥満患者の減量を促進するためにも使用できる。このような方法に用いる治療有効量は一般的に治療される症状から検出可能な緩和をもたらすのに十分な量である。
【０１８１】
他の態様によれば、ここで提供されるＶＲ１拮抗薬は炎症性要素を含む症状の治療のための併用療法において使用することができる。このような症状は、例えば、自己免疫疾患及び、限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植片の拒絶、及び移植された臓器に対する超急性拒絶を含む炎症性要素を有すると知られている病的な自己免疫応答を包含する。他のこのような症状は、外傷（例えば、頭又は脊髄の損傷）、心臓又は脳血管の疾患及びある種の感染症を包含する。
【０１８２】
このような併用療法においては、ＶＲ１拮抗薬は抗炎症薬と一緒に患者へ投与される。このＶＲ１拮抗薬と抗炎症薬は同一の医薬組成物中に入れることができ、又はいずれかの順序でに別々にに投与することもできる。抗炎症薬は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤｓの例は、限定されるものではないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬＴＭ、ＭＯＴＲＩＮＴＭ）、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤＴＭ）、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥＴＭ）、ジクロフェナック（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭＴＭ、ＶＯＬＴＡＲＥＮＴＭ）、ジクロフェナックナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣＴＭ）、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬＴＭ）、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯＴＭ）、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤＴＭ）、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥＴＭ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮＴＭ）、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥＴＭ）、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮＴＭ）、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳＴＭ、ＯＲＵＶＡＩＬＴＭ）、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮＴＭ）、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥＴＭ）、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮＴＭ）、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬＴＭ）を包含する。ＮＳＡＩＤｓの特殊な分類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ）及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸＴＭ）のような、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物よりなる。ＮＳＡＩＤｓは更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン及びサリチル酸マグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥＴＭ）及びサルサレート（ＤＩＳＡＣＩＤＴＭ）のようなサルチル酸塩、同様にコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥＴＭアセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮＴＭ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬＴＭ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥＴＭ）、プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤＴＭ）、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−ＭＴＭ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥＴＭ、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤＴＭ）のようなコルチコステロイドを包含する。
【０１８３】
このような併用療法におけるＶＲ１拮抗薬の好ましい用量は一般的に上で述べたようである。抗炎症薬の用量及び投与方法は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造者の指示書中に見出すことができる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬の抗炎症薬との併用投与は、治療効果をあげるのに必要な抗炎症薬の用量の減少をもたらした。従って、好ましくは、本発明の合剤中又は併用療法中の抗炎症薬の用量は、ＶＲ１拮抗薬との併用投与なしでの抗炎症薬の投与について製造業者が勧める最大用量より少ない。より好ましくはこの用量は３／４以下であり、より好ましくは１／２以下であり、更に好ましくは、最大容量の１／４以下であるが、一方最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないときの抗炎症薬の投与について製造業者が勧める最大容量の１０％以下である。合剤中のＶＲ１成分の望ましい効果を達成するのに必要な用量は、該合剤中の抗炎症薬成分の用量及び有効性によって同様に影響を受けるということは明らかであろう。
【０１８４】
ＶＲ１拮抗薬の抗炎症薬との併用投与のある好ましい態様は、同じ包装中にある一つ又はそれ以上のＶＲ１拮抗薬と一つ又はそれ以上の抗炎症薬を、包装中の別の容器入れるか、又は好ましくは一つ又はそれ以上のＶＲ１拮抗薬と一つ又はそれ以上の抗炎症薬の混合物として、包装することによってなされる。好ましい混合物は経口投与のための製剤である（例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤等として）。好ましくはこの包装は、一つ又はそれ以上のＶＲ１拮抗薬と一つ又はそれ以上の抗炎症薬を炎症性の痛み症状の治療に一緒に用いるように指示する文書を有するラベルを含有している。極めて好ましい合剤は、抗炎症薬が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡＴＭ）、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥＴＭ）、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡＴＭ）、セレココシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ）及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸＴＭ）のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の一つ又はそれ以上を含むものである。
【０１８５】
ＶＲ１拮抗薬であるモジュレーターを使用する方法を上で一般的に検討した。しかしながら、ＶＲ１作動薬であるモジュレータを使用する方法もここで提供される。このようなモジュレータは例えば、群衆整理（催涙ガスの代替として）又は身辺警護（例えば、スプレー製剤中）において又はカプサイシン受容体脱感作による痛み、痒み又は尿失禁の治療用医薬品として使用できる。一般的に群衆整理や身辺警護に用いる化合物は通常の催涙ガスや唐辛子ガスの技術に従って、製剤化及び使用される。
【０１８６】
別の態様において、本発明はここで提供される化合物のための多種のインビトロ及びインビボの非−医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識化されてカプサイシン受容体（細胞調製液又は組織の切片、調製液又はフラクション等のサンプル中に用いて）の検出及び局在性のためのプローブとして使用される。化合物は、また、候補薬のカプサイシン受容体への結合能を確認するためのスタンダードとして、又はポジトロンエミッション断層撮影（ＰＥＴ）又はシングルフォトンエミッションコンピューター化断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとして、受容体活性の試験でポジティブコントロールとして用いられる。このような方法は生体内のカプサイシン受容体の特徴付けに用いることができる。例えば、ＶＲ１モジュレータをよく知られている多様な技術の何れかを用いて標識（例えば、ここで述べられているトリチウムのような放射性核で放射標識）し、サンプルと共に適当な培養時間（結合の経時変化の最初のアッセイで測定した）培養する。培養後、結合していない化合物を除去（例えば、洗浄して）し、結合した化合物を用いられた標識に適した方法により検出する（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションによる計測を、発光基や蛍光基を検出するには分光法を用いることができる）。コントロールとして、標識された化合物を含む対応するサンプルと多量（例えば、１０倍多い）の標識されていない化合物を同じ方法で処理することができる。コントロール中より、試験サンプル中に多量の検出可能な標識が残存しているということは、サンプル中にカプサイシン受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織サンプル中のカプサイシン受容体の受容体オートグラフィー（レセプターマッピング）を含む検出アッセイはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ の８．１１から８．１９章中でＫｕｈａｒが述べているように行うことができる。
【０１８７】
ここで提供されるモジュレータは多くのよく知られた細胞分離方法においても使用することができる。例えば、モジュレータはインビトロ におけるカプサイシン受容体を固定化して分離する（例えば受容体−発現細胞の分離）ための親和性リガンドとして用いるために、組織培養プレートの内表面又は他の支持体に結合させることができる。好ましい態様によれば、フルオレセインのような蛍光標識に結合したモジュレータを細胞と接触させ、次いで蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）によって分析（又は分離）する。
【０１８８】
次の実施例は、説明するためのものであり、それにより本発明を限定するものではない。特に定める場合を除いて、本発明に使用される試薬及び溶媒はすべて標準の商品等級のものであり、それらは更に精製されることなく使用される。
【実施例１】
【０１８９】
本実施例は、置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の代表的な調製方法を詳しく説明するものである。本実施例及び後述の実施例で示される質量分析データは、エレクトロスプレー方式の質量分析によるもので、陽イオンモード、コーン電圧１５Ｖで、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ８４１マイクロインジェクターを配備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ社の飛行時間質量分析装置ＬＣＴを用いた。データの収集及び解析に、ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Tronto, Canada）バージョン３．５ソフトウエアーを用いた。１μｌの量のサンプルをクロモリス（Chromolish）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  Ｃ１８カラム（５×４．６ｍｍ）に注入し、二相、直線勾配、流速６ｍｌ／ｍｉｎで抽出した。サンプルは、総吸光度２００−３４０ｎｍの紫外部波長を用いて検出した。溶出は、移動相Ａで９５／５／０．１    水／メタノール／ＴＦＡ、移動相Ｂで５／９５／０．０５    水／メタノール／ＴＦＡであった。
【０１９０】
勾配          時間（分）        ％Ｂ
０              １０
０．５        １００
１．２        １００
１．２１        １０
総噴霧時間、２分間で噴霧した。
【０１９１】
Ａ．  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン  （化合物１）
１．  ３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０１９２】
【化４１】
2005526714.tif 000032
【０１９３】
トルエン中に溶解した、２−（トリフルオロメチル）−フェニルホウ酸（４．４ｇ、０．０２３２ｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６．５２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を窒素ガスにて１０分間パージし、次いで４−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステルを添加する。反応液を８０℃に加熱、一晩撹拌し、冷却後、酢酸エチルで処理してセライトで濾過する。減圧下に濃縮し、新たな酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下に濃縮し、次いで溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過する。減圧下に溶媒を除去し、純粋な３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る。
【０１９４】
２．  ３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０１９５】
【化４２】
2005526714.tif 000033
【０１９６】
３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５．５４ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）のエタノール溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｇ）を用いて、水素添加装置にて水素圧５５ｐｓｉで水素化反応を行う。１８時間後、混合物をセライトで濾過、減圧下で濃縮して、３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを固体として得る。
【０１９７】
３．  ７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０１９８】
【化４３】
2005526714.tif 000034
【０１９９】
２−メトキシエタノール中に溶解した、３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（２．８ｇ、０．０２０３ｍｏｌ）の溶液を加熱し、８時間還流する。混合物を冷却し、減圧下に濃縮して濃暗色の油状物を得る。残渣を１０％のＮａＯＨ中に溶解し、水溶液をエーテルで洗浄（３回）する。１２規定のＨＣｌを用いて、水層をｐＨ〜４とし、乳状の溶液を得る。溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）した後、減圧下に濃縮して、７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをベージュの固体として得る。
【０２００】
４．  ４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン
【０２０１】
【化４４】
2005526714.tif 000035
【０２０２】
ＰＯＣｌ３中に溶解した、７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．１２ｇ、０．００３９ｍｏｌ）の溶液を１６時間還流する。混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び酢酸エチルに分液する。更にＮａＨＣＯ３を加えて酢酸エチル層を１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、減圧下に濃縮して、粗生成物を固体として得る。残渣を２インチのシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンを淡い黄褐色の固体として得る。
【０２０３】
５．  （４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
【０２０４】
【化４５】
2005526714.tif 000036
【０２０５】
イソプロピルアルコール中に溶解した、４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン（２５８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）−アニリン（２６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間還流する。溶液を冷却、沈殿物を濾過して回収、無水エーテルで洗浄（三回）して、純粋な（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンをモノ塩酸塩として得る。マススペクトル  ４３３．１．
【０２０６】
Ｂ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン  （化合物２）
１．  ７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オール
【０２０７】
【化４６】
2005526714.tif 000037
【０２０８】
７−クロロ−キノリン−４−オール（１０００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１５８３ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を併せ、溶液を窒素ガスで１０分間パージする。酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２３５３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱する。冷却し、水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過して除去する。酢酸エチル層を分液し、水層を酢酸エチル（各２５ｍＬ）で２回抽出する。酢酸エチル抽出物を併せ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（９４％のＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、１１０ｍｇの７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オールを白色の固体として得る。
【０２０９】
２．  ４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
【０２１０】
【化４７】
2005526714.tif 000038
【０２１１】
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃で１６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を留去し、氷（１００ｇ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を静かに添加する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去して４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄褐色の固体として得る。
【０２１２】
３．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
【０２１３】
【化４８】
2005526714.tif 000039
【０２１４】
２−プロパノールに４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を加熱して３時間還流する。混合物から溶媒を留去し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加、酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７５％のヘキサン−酢酸エチルで溶出して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミンを白色の固体として得る。マススペクトル  ４２０．２。
【０２１５】
Ｃ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  （化合物３）
１．  ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
【０２１６】
【化４９】
2005526714.tif 000040
【０２１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶解した、２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ；Malinowski (1988) Bull. Soc. Chim. Belg. 97:51; 米国特許第５，８０１，１８３号も参照のこと）及びシアン化第一銅（０．６０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を１００℃で７２時間加熱する。冷却後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈、酢酸エチル（各２５ｍＬ）で２回抽出し、次いで水（各２５ｍＬ）で２回洗浄する。酢酸エチル抽出物を併せ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を留去して、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリルを淡色の固体として得る。
【０２１８】
２．  ３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル
【０２１９】
【化５０】
2005526714.tif 000041
【０２２０】
濃塩酸に、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、５０３ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２−二水和物（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌する。氷を徐々に加え、１０ＭのＮａＯＨをアルカリ性になるまで静かに添加する。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で二回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを淡色の固体として得る。
【０２２１】
３．  ７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２２２】
【化５１】
2005526714.tif 000042
【０２２３】
蟻酸（２０ｍＬ）に、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を混合し、１６時間還流する。白色の固体となるまで溶媒を留去して、３規定のＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加する。不溶物を濾過して除去し、次いで、濃塩酸をｐＨ３になるまで添加して、遊離ピリミジノールを再構成（re-form）する。７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを回収し、一晩乾燥する。
【０２２４】
４．  ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２５】
【化５２】
2005526714.tif 000043
【０２２６】
７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）を混合し１６時間還流する。ＰＯＣｌ３を留去し、氷（１００ｇ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を静かに添加する。酢酸エチルで２回抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を留去して、ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを白色の固体として得る。
【０２２７】
５．  （７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０２２８】
【化５３】
2005526714.tif 000044
【０２２９】
２−プロパノール（１０ｍＬ）にブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し、３時間還流する。混合物から溶媒を留去し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、７５％のヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製し、（７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンを白色の固体として得る。
【０２３０】
６．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０２３１】
【化５４】
2005526714.tif 000045
【０２３２】
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中に、７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）フェニル−ホウ酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を併せて混合し、窒素ガスで１０分間パージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加し、８０℃で４８時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を留去し、分取用のシリカゲルプレート（２０００ミクロン）上で７５％ヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製し、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを明黄色の固体として得る。
【０２３３】
Ｄ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミン  （化合物４）
１．  ４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリル
【０２３４】
【化５５】
2005526714.tif 000046
【０２３５】
四塩化炭素（５００ｍＬ）に４−ブロモ−２−メチル−ベンゾニトリル（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）及び臭素（３９．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を混合し、５００ワットの白色灯（sunlamp）を照射して１６時間還流する。室温まで冷却し、サクシニミドを濾過して除去する。生成物から溶媒を完全に留去し、４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリルを黄色の粉体として得る。
【０２３６】
２．  ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【０２３７】
【化５６】
2005526714.tif 000047
【０２３８】
４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリル（７．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）を併せる。水（４０ｍＬ）に混合した硝酸銀（７．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）中に滴下し、得られた半透明の黄色い液体を７２時間還流する。混合物から溶媒を留去し、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（各１００ｍＬ）で２回抽出する。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（８５％ヘキサン−酢酸エチル）で精製して６００ｍｇの４−ブロモ−２−ホルミル−ベンゾニトリル及び１２５０ｇの５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを白色の固体として得る。
【０２３９】
３．  ６−ブロモ−フタラジン−１−オール
【０２４０】
【化５７】
2005526714.tif 000048
【０２４１】
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を併せ、懸濁液を室温で１６時間撹拌する。６−ブロモ−フタラジン−１−オールを白色の固体として回収する。
【０２４２】
４．  ６−ブロモ−１−クロロ−フタラジン
【０２４３】
【化５８】
2005526714.tif 000049
【０２４４】
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に、６−ブロモ−フタラジン−１−オール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃で２時間撹拌する。ＰＯＣｌ３を留去し、氷（１００ｇ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を静かに添加する。酢酸エチルで抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去して４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを白色の固体として得る。
【０２４５】
５．  （６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０２４６】
【化５９】
2005526714.tif 000050
【０２４７】
２−プロパノール（１０ｍＬ）に、６−ブロモ−１−クロロ−フタラジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（６１１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して３時間還流する。混合物から溶媒を留去し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加、酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン、次いで９５％ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出し、（６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンを白色の固体として得る。
【０２４８】
６．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミン
【０２４９】
【化６０】
2005526714.tif 000051
【０２５０】
１，２−ジメトキシメタン（１０ｍＬ）に、（６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）フェニル−ホウ酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を併せて混合し、窒素ガスで１０分間パージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３を（１ｍＬ）を添加し、８０℃で４８時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去し、分取用のシリカゲルプレート（２０００ミクロン）上で７５％ヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製し、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミンを麦藁色の固体として得る。マススペクトル  ４２１．２。
【０２５１】
Ｅ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  （化合物５及び６）
１．  オキソ−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（訳注：３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアルデヒド）
【０２５２】
【化６１】
2005526714.tif 000052
【０２５３】
トルエン及びナトリウムエトキシド（４０ｍＬの２１％エタノール溶液）を混合し５０℃に加熱する。２−トリフルオロメチルアセトフェノン（２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び蟻酸エチル（１１．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、６５℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却し、３００ｍＬのジエチルエーテルを添加する。沈殿物を回収して３−オキソ−３−フェニル（正：２−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオンアルデヒドをナトリウム塩として得る。
【０２５４】
２．  ７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０２５５】
【化６２】
2005526714.tif 000053
【０２５６】
３−オキソ−３−フェニル（正：２−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオンアルデヒド（１０．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）のナトリウム塩を細かく砕き、５０ｍＬの９０％リン酸を添加する。完全に溶解するまで撹拌する。同様にして別に、５０ｍＬの９０％リン酸中に６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５．７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を溶解する。２つの溶液を併せ、１００℃で１２時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、３００ｍＬの水を加え、生成物を回収し粘着性の固体を得る。エーテルでスラリー化して、７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを白色の固体として得る。
【０２５７】
３．  ２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２５８】
【化６３】
2005526714.tif 000054
【０２５９】
７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を混合し、９０℃で３６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を留去し、氷（４００ｇ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を静かに添加する。酢酸エチルで２回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を留去して２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。
【０２６０】
４．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  （化合物５）
【０２６１】
【化６４】
2005526714.tif 000055
【０２６２】
アセトニトリル（５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、ｔ−ブチルアニリン（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（訳注：２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの誤記）（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で６時間加熱する。溶媒を留去し、１ＭのＮａＯＨ及び酢酸エチルの層に分液する。溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、モノアニリン−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを黄色の固体として得る。
【０２６３】
５．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  （化合物６）
【０２６４】
【化６５】
2005526714.tif 000056
【０２６５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの２−クロロ置換基は、例えば、水素化分解又はアルミニウム水素化物の還元剤（Hudlicky, M. の「有機化学に於ける還元」(Reduction in Organic Chemistry), ACS Monograph 188 : 1996を参照）で処理すると言った、有機合成の当業者に公知である種々の還元条件によって除去することができる。
【０２６６】
Ｆ．［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジンー２−イル）−アミン  （化合物７）
１．７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン
【０２６７】
【化６６】
2005526714.tif 000057
【０２６８】
ＰＯＣｌ３に溶解した７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．２４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の溶液を３．５時間還流する。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液の層に分液する。酢酸エチル層を乾燥、減圧下に溶媒を除去して、７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンを黄色の固体として得る。
【０２６９】
２．  （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【０２７０】
【化６７】
2005526714.tif 000058
【０２７１】
７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（２００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２３９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を混合し、２３０℃で２分加熱する。冷却した後、固体の残渣を酢酸エチル及び１０％ＮａＯＨに分液する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを黄色の固体として得る。
【０２７２】
３．  ３−フルオロ−２−トリブチル錫−ピリジン
【０２７３】
【化６８】
2005526714.tif 000059
【０２７４】
無水ＴＨＦに溶解した２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン（５４２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス−アセトン浴を用いて−７８℃まで冷却する。反応液に、ｎ−ブチル−リチウム（ＴＨＦ中に１．６Ｍ、２．０ｍＬ）をシリンジで２０分以上かけて滴下する。−７８℃で１．５時間撹拌した後、トリブチル錫クロライドをシリンジでゆっくり添加し、冷却浴を取り除く。２時間後、反応液を酢酸エチル及び食塩水の層に分液し、酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下に溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−２−トリブチル錫−ピリジンを無色の油状物として得る。
【０２７５】
４．  ［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］（５−トリフルオロメチル−ピリジンー２−イル）−アミン
【０２７６】
【化６９】
2005526714.tif 000060
【０２７７】
上記と同様の手順で、（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジンー２−イル）−アミンと３−フルオロ−２−トリブチル錫−ピリジンをカップリングして、［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］（５−トリフルオロメチル−ピリジンー２−イル）−アミンを得る。  マススペクトル  ３８５．１。
【０２７８】
Ｇ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン  （化合物８）
１．  ４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリル
【０２７９】
【化７０】
2005526714.tif 000061
【０２８０】
ＤＭＡ（４ｍｌ）に１，４−ジブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（３．５６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（３．７４ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で５時間撹拌する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリルンを得る。
【０２８１】
２．  ２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリル
【０２８２】
【化７１】
2005526714.tif 000062
【０２８３】
１２規定のＨＣｌ（０℃）に４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（２．６０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を懸濁し、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏを０℃で少しずつ添加する。反応液を激しく撹拌し、白色の沈殿物を得る。１時間後、反応漕に氷を加え、次いで１０規定のＮａＯＨを添加して、溶液をアルカリ性とする。反応水溶液からエーテル（２回）及び酢酸エチル（１回）で抽出し、有機層を併せて、食塩水で洗浄する。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に溶媒を除去して、２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリルをベージュ色の固体として得る。
【０２８４】
３．  ７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２８５】
【化７２】
2005526714.tif 000063
【０２８６】
蟻酸に溶解した２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４３５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応液を１６時間還流し、次いで減圧下に蟻酸を除去して、生成物を固体として得る。２０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、１時間撹拌する。不溶物を濾過して除去した後、１２規定のＨＣｌで濾液を酸性とし、白色の沈殿物を得る。濾過した沈殿物を、水（５回）及びエーテル（１回）で洗浄して、７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを灰白色の固体として得る。
【０２８７】
４．  ７−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２８８】
【化７３】
2005526714.tif 000064
【０２８９】
トルエン／ジオキサン（３：１）に溶解した７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリブチル錫−ピリジン（１６２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加する。窒素ガスで溶液を１０分間パージし、溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下１１５℃まで加熱する。数分で反応液は均一になり、１６時間後、反応漕を冷却し、濾過して沈殿物を回収する。沈殿物を２５％の酢酸エチル／ヘキサン、次いでヘキサンで洗浄して、７−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをベージュ色の固体として得る。
【０２９０】
５．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
【０２９１】
【化７４】
2005526714.tif 000065
【０２９２】
上記と同様の手順で、４−クロロ−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの反応により、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンを得る。  マススペクトル  ３５４．２。
【０２９３】
Ｈ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩  （化合物９）
１．  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０２９４】
【化７５】
2005526714.tif 000066
【０２９５】
ＤＭＥ（１０ｍｌ）に２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−フェニルホウ酸（２．４９ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（５．６５ｍｍｏｌ）を混合して脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加する。混合物を８０℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０２９６】
２．  ２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０２９７】
【化７６】
2005526714.tif 000067
【０２９８】
Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）に溶解した２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍｌ）を注意深く添加する。反応液を室温で３０分撹拌する。反応液を氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ、沈殿物を回収する。酢酸エチルに沈殿物を溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０２９９】
３．  ２−ニトロ−４（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０３００】
【化７７】
2005526714.tif 000068
【０３０１】
ＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解した２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１１０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−ニトロ−４（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを得る。
【０３０２】
４．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ−ニトリル
【０３０３】
【化７８】
2005526714.tif 000069
【０３０４】
濃塩酸（６ｍｌ）に溶解した２−ニトロ−４（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を氷水で冷却して、ＳｎＣｌ２を（１．４５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間撹拌した後、ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ−ニトリルを得る。
【０３０５】
５．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【０３０６】
【化７９】
2005526714.tif 000070
【０３０７】
２−アミノ−４（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ−ニトリル（０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．２３ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（１０ｍｌ）中で１６時間還流する。溶媒を減圧下に除去した後、残渣を２０ｍｌの２０％ＮａＯＨ中に懸濁し、室温で３０分攪拌する。濾過し、酢酸エチルで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０３０８】
６．  ４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０３０９】
【化８０】
2005526714.tif 000071
【０３１０】
７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（０．３８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中で１８時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を注意して中和し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを得る。
【０３１１】
７．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］塩酸塩
【０３１２】
【化８１】
2005526714.tif 000072
【０３１３】
ＩＰＡ（４ｍｌ）に４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（０．１６ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（０．３２ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で６時間攪拌する。混合物を冷却し、沈殿物を回収して（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］塩酸塩を得る。  マススペクトル  ４２２．２。
【０３１４】
Ｉ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩  （化合物１０）
１．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０３１５】
【化８２】
2005526714.tif 000073
【０３１６】
７０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾ−ニトリル（０．５０ｍｍｏｌ）を混合して、１１０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、ＮａＯＨで中和した後、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【０３１７】
２．  ２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０３１８】
【化８３】
2005526714.tif 000074
【０３１９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）を溶解した後、塩化アセチル（０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で１０分撹拌する。減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄する。その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。エーテルでスラリー化して、２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【０３２０】
３．  ２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【０３２１】
【化８４】
2005526714.tif 000075
【０３２２】
２０ｍｌの２０％ＮａＯＨに２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを懸濁し、室温で３０分攪拌する。濾過し、酸性化してｐＨを６とした後、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮して、２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０３２３】
４．  ４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０３２４】
【化８５】
2005526714.tif 000076
【０３２５】
前述と同様の手順で、２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを得る。  
【０３２６】
５．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
【０３２７】
【化８６】
2005526714.tif 000077
【０３２８】
前述と同様の手順で、４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを反応させて、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミンを得る。  
【０３２９】
Ｊ．  ［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物１１）
１．  ７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０３３０】
【化８７】
2005526714.tif 000078
【０３３１】
トルセルら(Torssell et. al. (1957) Arkiv Kemi 10:497)が記載の手順に従って調製した３−アミノ−４−カルボエトキシ−フェニルホウ酸（１．４６ｇ、０．００７ｍｏｌ）及びメトキシエタノール中に溶解したホルムアミジン酢酸塩（１．１７ｇ、０．００８ｍｏｌ）を混合し、７時間還流する。更に１等量の酢酸ホルムアミジンを添加し、引き続き１６時間還流する。濃暗色の溶液を冷却し、減圧下に溶媒を除去する。約１００ｍＬの水を加え１０分攪拌し、明灰色の固体を焼結ガラス製の漏斗で回収する。固体を水（３回）で洗浄して、乾燥した後、メタノールで再結晶させて、７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色の固体として得る。
【０３３２】
２．  ７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０３３３】
【化８８】
2005526714.tif 000079
【０３３４】
７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−ピリジン（１０３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７５７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ、２Ｍの水溶液）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を窒素ガスで１０分パージする。触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｇ）を添加し、９５℃で１６時間加熱する。反応液を冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を併せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得る。
【０３３５】
３．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０３３６】
【化８９】
2005526714.tif 000080
【０３３７】
前述と同様の手順（例えば、スキーム１及び２を参照のこと）を用いて、７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンから［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを、２工程を経て得る。  マススペクトル  ３８０．１。
【０３３８】
Ｋ．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩  （化合物９）
１．  ２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０３３９】
【化９０】
2005526714.tif 000081
【０３４０】
ＤＭＥ（２００ｍｌ）に２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルホウ酸（７０．６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）を混合し、脱ガスして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加する。混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルを通して精製し、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンを得る。
【０３４１】
２．  ２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０３４２】
【化９１】
2005526714.tif 000082
【０３４３】
Ｈ２ＳＯ４（６ｍｌ）に溶解した２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）を注意して添加する。反応液を室温で６０分撹拌する。反応液を氷水（３０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、１規定のＮａＯＨで中和する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０３４４】
３．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【０３４５】
【化９２】
2005526714.tif 000083
【０３４６】
ピリジン（１０ｍｌ）及び水（５ｍＬ）の混合液に、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）を溶解して、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応液を１１０℃で４時間撹拌する。更に２５．３ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を１０ｍｌの水と共に添加して、反応液を１１０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、セライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈した後、水溶液を酢酸エチルで洗浄する。水溶液を２規定のＨＣｌで中和し、沈殿物を回収して、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を得る。
【０３４７】
４．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【０３４８】
【化９３】
2005526714.tif 000084
【０３４９】
９５％のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｌｇ）で一晩水素化反応を行う。セライトで濾過し、濾液を濃縮して、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を得る。
【０３５０】
５．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【０３５１】
【化９４】
2005526714.tif 000085
【０３５２】
ＨＣＯＮＨ２（１０ｍｌ）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（１．９５ｍｍｏｌ）を混合して、１４５℃で４時間攪拌する。室温まで冷却した後、２０ｍｌの水で希釈し、沈殿物を回収して、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０３５３】
６．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
【０３５４】
【化９５】
2005526714.tif 000086
【０３５５】
上記と同様の手順（例えば、スキーム１及び２を参照のこと）を用いて、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩を、２工程を経て得る。  マススペクトル  ４２２．２。  
【０３５６】
Ｌ．  ［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩  （化合物１２）
１．  ２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリジン
【０３５７】
【化９６】
2005526714.tif 000087
【０３５８】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）に２−メルカプト−５−ニトロピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１４．０ｍｍｏｌ）を混合して室温で３０分撹拌する。２−ヨードプロパン（１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌する。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリジンを得る。
【０３５９】
２．  ５−ニトロ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン
【０３６０】
【化９７】
2005526714.tif 000088
【０３６１】
酢酸（１５ｍｌ）に２−イソプロピル−スルファニル−５−ニトロ−ピリジン（３．５ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（１４．１ｍｍｏｌ）を混合し、１１０℃で一晩撹拌する。濾過した濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和する。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−２−（プロピル−２−スルホニル）−ピリジン
を得る。
【０３６２】
３．  ６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミン
【０３６３】
【化９８】
2005526714.tif 000089
【０３６４】
１０ｍｌの濃塩酸に、２−（プロピル−２−スルホニル）−５−ニトロ−ピリジン（０．４４ｍｍｏｌ）を懸濁し、ＳｎＣｌ２二水和物（１．４３ｍｍｏｌ）を添加して室温で２時間攪拌する。ＮａＯＨで中和して、酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミンを得る。
【０３６５】
４．  ［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
【０３６６】
【化９９】
2005526714.tif 000090
【０３６７】
実施例１、Ｈ．７と同様の手順を用いて、［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩を得る。  マススペクトル  ４７３．１。
【０３６８】
Ｍ．  置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体の追加代表例
本発明の他の化合物を調製する場合、通常の変更方法であれば、出発原料を変更したり、工程を追加したりすることは許容されるものである。表２に挙げた化合物は、上記の方法もしくは通常の変更方法によって調製されたものである。
【０３６９】
【表２】
2005526714.tif 000091
2005526714.tif 000092
2005526714.tif 000093
2005526714.tif 000094
2005526714.tif 000095
2005526714.tif 000096
2005526714.tif 000097
2005526714.tif 000098
2005526714.tif 000099
2005526714.tif 000100
2005526714.tif 000101
2005526714.tif 000102
2005526714.tif 000103
2005526714.tif 000104
2005526714.tif 000105
2005526714.tif 000106
2005526714.tif 000107
【０３７０】
調製したその他の化合物を表４に示す。用いられた省略形を以下に示す。
Ｐｈ＝フェニル、Ｐｙ＝ピリジン、Ｍｅ＝エチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｈｉａ＝（１，３，４）チアゾリル、ｐｙｒａｚ＝１Ｈ−ピラゾール、ｉｓｏｐｒ＝イソプロピル、ＭｅＯ＝メトキシ、ＥｔＯ＝エトキシ、ＰｒＯ＝プロピロキシ、ＭｅＡ＝メチルアミノ、ＥｔＡ＝エチルアミノ、ＰｒＡ＝プロピルアミノ、ＢｕＡ＝ブチルアミノ、ＤＭＡ＝ジメチルアミノ、ＤＥＡ＝ジエチルアミノ。
表３に示されている置換位置は下記の構造式上に示される通りである。
【０３７１】
【化１００】
2005526714.tif 000108
【０３７２】
【表３】
2005526714.tif 000109
2005526714.tif 000110
【０３７３】
調製したその他の化合物を表４に示す。用いられた省略形は前述の表３のものと同様である。置換位置は下記の構造式上に示される通りである。
【０３７４】
【化１０１】
2005526714.tif 000111
【０３７５】
【表４】
2005526714.tif 000112
【０３７６】
調製したその他の化合物を表５に示す。用いられた省略形は前述の表３のものと同様である。置換位置は下記の構造式上に示される通りである。
【０３７７】
【化１０２】
2005526714.tif 000113
【０３７８】
【表５−１】
2005526714.tif 000114
【０３７９】
後述のＡｒ１−Ｍａｔｒｉｘ、Ｈｅｔ−Ｍａｔｒｉｘ及びＡｒ２−Ｍａｔｒｉｘの表は、前述と同様の方法で調製された追加化合物の代表例を示す。Ｈｅｔ−Ｍａｔｒｉｘから選ばれた任意の要素とＡｒ１及びＡｒ２から選ばれた任意の要素を組み合わせて化合物を形成することができる。例えば、Ａｒ１−Ｍａｔｒｉｘから選ばれた要素１１１をＨｅｔ−Ｍａｔｒｉｘから選ばれた要素２０２と組み合わせて、１１１２０２部分を得る。次に、この部分をＡｒ２−Ｍａｔｒｉｘの要素３１２と組み合わせて化合物１１１２０２３１２、即ち（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを形成する。
【０３８０】
【化１０３】
2005526714.tif 000115
【０３８１】
【表５−２】
2005526714.tif 000116
【０３８２】
【表５−３】
2005526714.tif 000117
【０３８３】
【表５−４】
2005526714.tif 000118
【実施例２】
【０３８４】
代表的な化合物の調製
本実施例は、代表的な置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の調製を詳しく説明するものである。
【０３８５】
Ａ．［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物３０８）
１．２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０３８６】
【化１０４】
2005526714.tif 000119
【０３８７】
ジメチルエーテル（ＤＭＥ；２００ｍｌ）に２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルホウ酸（７０．６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）を混合し、脱ガスした混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加する。混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮した後、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルで精製して、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンを得る。
【０３８８】
２．２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０３８９】
【化１０５】
2005526714.tif 000120
【０３９０】
Ｈ２ＳＯ４（６ｍｌ）に、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍｌ）を注意深く添加する。反応液を室温で６０分撹拌する。反応液を氷水（３０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１規定のＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０３９１】
３．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【０３９２】
【化１０６】
2005526714.tif 000121
【０３９３】
ピリジン（１０ｍｌ）及び水（５ｍＬ）の混合液に溶解した、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応液を１１０℃で４時間撹拌し、更に２５．３ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を１０ｍｌの水と共に添加する。反応液を１１０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、セライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いで水溶液を酢酸エチルで洗浄する。水溶液を２規定のＨＣｌで中和し、沈殿物を回収して２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を得る。
【０３９４】
４．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０３９５】
【化１０７】
2005526714.tif 000122
【０３９６】
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）をＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）と混合して、４時間還流した後、濃縮する。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解し、溶液を氷水浴中で冷却し、ＮＨ３ガスで３０分間パージし、室温で１５分攪拌する。濃縮した後、水で洗浄して２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【０３９７】
５．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０３９８】
【化１０８】
2005526714.tif 000123
【０３９９】
１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含むエタノールに２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を溶解して５０ｐｓｉの水素圧で水素化反応を行う。。１６時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを固体として得る。
【０４００】
６．２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０４０１】
【化１０９】
2005526714.tif 000124
【０４０２】
２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（ｂｐ１３８℃）に溶解した２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を１３０℃で４時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮し、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを油状物（放置により結晶化）として得る。
【０４０３】
７．４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０４０４】
【化１１０】
2005526714.tif 000125
【０４０５】
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（上記の反応で得られた）及びＰＯＣｌ３を混合し、１６時間還流する。混合物を冷却して減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分液する。更にＮａＨＣＯ３を加えて酢酸エチル層を洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲル（１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを得る。
【０４０６】
８．［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４０７】
【化１１１】
2005526714.tif 000126
【０４０８】
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）に４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を混合し、７５℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、沈殿物をイソプロピルアルコール、次いでエーテルで洗浄して、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをモノ塩酸塩として得る。
【０４０９】
９．［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４１０】
【化１１２】
2005526714.tif 000127
【０４１１】
ピロリジン（１ｍＬ）に溶解した［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱する。減圧下に過剰のピロリジンを除去し、残渣を酢酸エチル及び１０％ＮａＯＨ溶液に分液する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを発泡体として得る。マススペクトル  ５１７．２。
【０４１２】
Ｂ．［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）  （化合物３０９）
１．４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
【０４１３】
【化１１３】
2005526714.tif 000128
【０４１４】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）にリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（３４ｇ、０．２０ｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した４−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニル−ブタ−３−エン−２−オン（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ；J.Heterocyclic Chem. (1987)24:1669を参照のこと）及び２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２０．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を溶液中に１０分かけて添加する。冷却浴を取り除き、１０分撹拌する。反応液に酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び酢酸（２００ｍＬ）を添加し、減圧下に蒸留してＴＨＦを除去する。反応液を６０〜６５℃に１８時間加熱し、冷却して、水（２５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２層を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（各２５０ｍＬ）で２回抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルを黄色の固体として得る。
【０４１５】
２．４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
【０４１６】
【化１１４】
2005526714.tif 000129
【０４１７】
ＰＯＣｌ３（２２ｇ）に４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（９．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を混合し、１１０℃で２時間加熱する。ＰＯＣｌ３を留去し、氷（１００ｇ）を加え、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を静かに添加する。酢酸エチルで抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルを褐色の油状物として得る。
【０４１８】
３．４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
【０４１９】
【化１１５】
2005526714.tif 000130
【０４２０】
４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（５．２ｇ）及び２８％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を混合し、３５０ｍｌの再封可能な圧力容器中で６０時間加熱する。冷却して酢酸エチルで抽出（各１００ｍＬで３回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を留去して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドを固体として得る。
【０４２１】
４．２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４２２】
【化１１６】
2005526714.tif 000131
【０４２３】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した、４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−酢酸エチルエステル（２．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（５．０当量）の溶液を２０時間加熱する。冷却後、反応液を減圧下で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（各２５ｍＬで３回）し、次いで水で洗浄（各２５ｍＬで２回）してＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得る。
【０４２４】
５．４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０４２５】
【化１１７】
2005526714.tif 000132
【０４２６】
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．６ｇ）、２，６−ルチジン（０．６２ｇ）及びＰＯＣｌ３（１．１ｇ）を混合し、２０時間還流する。混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和溶液に分液する。更にＮａＨＣＯ３を添加し酢酸エチル層を洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲル（１：１  酢酸エチル／ヘキサン溶出）で濾過し、減圧下に濃縮して４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得る。
【０４２７】
６．［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）
【０４２８】
【化１１８】
2005526714.tif 000133
【０４２９】
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）に４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で２４時間加熱する。混合物を冷却した後、沈殿物をエーテルで洗浄して４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンをモノ塩酸塩として得る。  マススペクトル  ５６１．２。
【０４３０】
Ｃ．［２−（２−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物３１０）
１．６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
【０４３１】
【化１１９】
2005526714.tif 000134
【０４３２】
トルエン（５００ｍＬ）に２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ホウ酸（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸カリウム（１５０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃で８時間加熱する。混合物を冷却し、分液する。水層を酢酸エチルで抽出（各２５０ｍＬで２回）、有機層を併せて４Ｍの水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下に濃縮する。油状物をシリカゲル（５０％エーテル／５０％ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（４８．２ｇ、９５％）を無色の油状物として得る。
【０４３３】
２．３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
【０４３４】
【化１２０】
2005526714.tif 000135
【０４３５】
３０％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に混合した、６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（４１ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、加熱して１時間還流する。混合物を冷却して、濾過し、沈殿物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。沈殿物を１０Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）中に移し、１時間攪拌する。溶液を塩酸で処理して、ｐＨを７とす。濾過して白色の固体を回収し、空気乾燥して表題の化合物（３６ｇ、９３％）を白色の固体として得る。
【０４３６】
３．５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
【０４３７】
【化１２１】
2005526714.tif 000136
【０４３８】
濃硫酸（１００ｍＬ）に溶解した、３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に発煙硝酸の溶液（３５ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）を０℃で滴下する。反応液を７０℃で１時間加熱して、冷却し、氷（５００ｍＬ）上に注ぐ。反応液を濾過し、濾液を１０Ｍの水酸化ナトリウムで処理しｐＨを４〜５とす。濾過して沈殿物を回収し、空気乾燥して表題の化合物（２６．２ｇ、９２％）を白色の固体として得る。
【０４３９】
４．６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
【０４４０】
【化１２２】
2005526714.tif 000137
【０４４１】
５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）、塩化チオニル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を溶解した溶液を加熱し４時間還流する。揮発性成分をエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）の層に分液する。水層を更に酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題の化合物（２５ｇ、９３％）を黄色の油状物として得る。
【０４４２】
５．６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン
【０４４３】
【化１２３】
2005526714.tif 000138
【０４４４】
エタノール（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した、６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（２５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に鉄粉（４５ｇ、０.８２ｍｏｌ）を加える。溶液を加熱して１．５時間還流した後、冷却し、セライトで濾過する。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲル（５０％エーテル／５０％ヘキサン）上、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１９ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得る。
【０４４５】
６．３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４４６】
【化１２４】
2005526714.tif 000139
【０４４７】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解した、６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、トリス［ジベンジリデンアセトン］ジ−パラジウム（「ｐｄ２（ｄｂａ）３」とも表される；２．６３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（「ＤＰＰＦ」とも表される；３．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１２０℃で１時間加熱する。水（３０ｍＬ）を加え、溶液を１２０℃で更に４時間加熱し、完全に加水分解する。反応液を０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加する。０℃で１時間攪拌した後、黄色の沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）及び１：１で混合したエーテル−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄する。固体を空気乾燥し、次いで真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物（２３ｇ、９０％）を得る。
【０４４８】
７．２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０４４９】
【化１２５】
2005526714.tif 000140
【０４５０】
３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２５０ｍＬ）の溶液を１３０℃で１時間加熱する。揮発性の成分を留去し、固体をスラリー化（５０％エーテル／５０％ヘキサン）して、表題の化合物（２１ｇ、７６％）を明褐色の固体として得る。
【０４５１】
８．２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０４５２】
【化１２６】
2005526714.tif 000141
【０４５３】
アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解した、２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）及びモルホリン（１５．６６ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間加熱する。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の層に分液する。水層を更に酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題の化合物（１８．８ｇ、８３％）を褐色の固体として得る。
【０４５４】
９．４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン
【０４５５】
【化１２７】
2005526714.tif 000142
【０４５６】
クロロホルム（５００ｍＬ）に溶解した、２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．７３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（９．６３ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間加熱する。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の層に分液する。水層を更に酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題の化合物（１１．５ｇ、９４％）を褐色の固体として得る。
【０４５７】
１０．［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジル−２−イル）−ピリド［３，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４５８】
【化１２８】
2005526714.tif 000143
【０４５９】
アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解した、４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン（１２．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間加熱する。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の層に分液する。水層を更に酢酸エチル（各２５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を併せて食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（９０％エーテル／１０％ヘキサン、次いで１００％エーテル）上、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１２．５ｇ、７８％）を得る。マススペクトル  ５３４．２。
【０４６０】
Ｄ．［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物３１１）
１．３−ベンジルオキシ−プロピオン酸
【０４６１】
【化１２９】
2005526714.tif 000144
【０４６２】
トルエン（１００ｍＬ）に溶解したベンジルアルコ−ル（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．２２ｇ、鉱物油中の６０％分散液、５５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応液にエチル  ３−ブロモプロピオネート（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温に温め１時間撹拌する。水を加えて反応を停止させ、完全に消泡させる。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出する。抽出した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗エステルを透明な油状物として得る。油状物をメタノール（２０ｍＬ）及び６規定のＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌する。反応液を濃縮（約２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で１回抽出する。濃塩酸で水相を酸性とし、酢酸エチルで（各５０ｍＬで３回）抽出する。酢酸エチル抽出物を併せてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に溶媒を除去し、表題の化合物（２．２８ｇ、３４．０％）を無色の油状物（放置により固化）として得る。
【０４６３】
２．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０４６４】
【化１３０】
2005526714.tif 000145
【０４６５】
ヘキサン（４０ｍＬ）に溶解した、３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１．６６ｇ、９．１９ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、シュウ酸ジクロライド（３．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。添加完了後、ＤＭＦを２滴添加し、反応液を１時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、未精製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解する。別のフラスコで、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）中に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を０℃に冷却する。未精製の酸塩化物を含む溶液を２番目に調製した溶液中に滴下する。反応液を室温まで温め、１時間攪拌する。反応液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌する。反応液を濃縮（〜２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸で酸性とする。反応液を酢酸エチル（各５０ｍＬで３回）で抽出する。抽出した有機物を併せて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に溶媒を除き、表題の化合物（３．２４ｇ、８２．９％）を白色の固体として得る。
【０４６６】
３．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０４６７】
【化１３１】
2005526714.tif 000146
【０４６８】
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）中に、２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を溶解する。オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を加熱し１８時間還流する。溶液を冷却し、減圧下に溶媒を除去する。未精製の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）の層に分液する。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。２つの抽出した有機物を併せ、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除き、表題の化合物（２．４７ｇ、７３．１％）を明褐色の固体として得る。
【０４６９】
４．［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４７０】
【化１３２】
2005526714.tif 000147
【０４７１】
アセトニトリル（５０ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（０．９８６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）中に、２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を溶解する。反応液を８０℃で２時間加熱し、白色の沈殿物を得る。溶液を氷浴にて冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加する。白色の沈殿物を濾過して除去し、真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物（２．９６ｇ、８７．８％）をモノ塩酸塩として得る。
【０４７２】
５．２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
【０４７３】
【化１３３】
2005526714.tif 000148
【０４７４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に、［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２．９６ｇ、４．８９ｍｏｌ）を溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加する。反応液を５０ｐｓｉ、６０℃、８時間で水素化反応を行う。反応液を手早くセライトで濾過し、熱メタノール（２００ｍＬ）でセライトのフィルターケーキを洗浄する。減圧下に溶媒を除去し、表題の化合物のモノ塩酸塩（１．７５ｇ、６９．５％）を白色の固体として得る。
【０４７５】
６．［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４７６】
【化１３４】
2005526714.tif 000149
【０４７７】
塩化チオニル（２０ｍＬ）に、２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール塩酸塩（１．５４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を溶解し、６０℃で１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、表題の化合物のモノ塩酸塩（１．４８ｇ、９２．８％）を明褐色の固体として得る。
【０４７８】
７．［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０４７９】
【化１３５】
2005526714.tif 000150
【０４８０】
ＣＨ３ＣＮ／１０％ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ）中に、［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を溶解し、０．２規定のピロリジン−アセトニトリル溶液（０．２８１ｍＬ）を添加する。反応液を７０℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、未精製の反応液を酢酸エチル（１ｍＬ）及び１規定のＮａＯＨの層に分液する。抽出した有機物を除去し、水相を更に酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出する。抽出した有機物を併せ、シリカゲルクロマトグラフィーに処し、アセトンで溶出して、表題の化合物（１８ｍｇ、９０％）を明褐色の固体として得る。
【０４８１】
Ｅ．［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩  （化合物３１３）
１．３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４８２】
【化１３６】
2005526714.tif 000151
【０４８３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル（０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２０分攪拌し、ＥｔＯＨ中に溶解した２１％ＮａＯＥｔを２０ｍｌを添加し、５０℃で３０分攪拌する。濃縮し、水を加え、濾過し、酸性化してｐＨ６とし、沈殿物を回収して３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得る。
【０４８４】
２．３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４８５】
【化１３７】
2005526714.tif 000152
【０４８６】
上記と同様の手順を用いて、３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルを３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルより調製する。
【０４８７】
３．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４８８】
【化１３８】
2005526714.tif 000153
【０４８９】
上記と同様の手順を用いて、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルを３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルより調製する。
【０４９０】
４．［３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸
【０４９１】
【化１３９】
2005526714.tif 000154
【０４９２】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に混合した、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で２時間攪拌し、濃縮した後、水を加えて、エーテルで抽出し、水層を酸性化してｐＨ４−５とし、酢酸エチルで抽出した後、濃縮して［３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸を得る。
【０４９３】
５．１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン  （化合物３１２）
【０４９４】
【化１４０】
2005526714.tif 000155
【０４９５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した、［３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ；０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄する。濃縮して、１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オンを得る。マススペクトル  ５７５．２。
【０４９６】
６．［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩  （化合物３１３）
【０４９７】
【化１４１】
2005526714.tif 000156
【０４９８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した、１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で６時間攪拌し、１０％のＮａＯＨを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでＨＣｌ−酢酸エチルを添加する。沈殿物を回収して［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩を得る。マススペクトル  ５６１．２。
【０４９９】
Ｆ．４−トリフルオロメチル−フェニル−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン  （化合物３１４）
１．７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０５００】
【化１４２】
2005526714.tif 000157
【０５０１】
２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（５０ｍＬ）に溶解した、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ；Joshi and Chaudhari, (1987) Indian J. Chem., Sect. B, 26B(6) : 602-4を参照のこと）３０分還流し、その間に多量の沈殿物を得る。反応液から溶媒を完全に留去し、エーテルでスラリー化し、２８ｇの７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色の固体として得る。
【０５０２】
２．７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン
【０５０３】
【化１４３】
2005526714.tif 000158
【０５０４】
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）に７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５ｇ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）を混合し、８０℃で１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、溶媒を完全に留去し、次いでエーテルで希釈し、水で洗浄する。溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エーテルを留去して７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（３．５ｇ）を黄色の固体として得る。
【０５０５】
３．７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０５０６】
【化１４４】
2005526714.tif 000159
【０５０７】
クロロフォルム（５０ｍＬ）に７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（１１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（６４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で１６時間加熱する。冷却し、生成物を沈殿物として回収して７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（１０２１ｍｇ）を塩酸塩として得る。
【０５０８】
４．［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０５０９】
【化１４５】
2005526714.tif 000160
【０５１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）に７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（４１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、１時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水で４回洗浄（各２５ｍＬ）する。乾燥（ＮａＳＯ４）した後、溶媒を留去する。エーテルでスラリー化して［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミン（４３０ｍｇ）を黄色の固体として得る。
【０５１１】
５．［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルオキシメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０５１２】
【化１４６】
2005526714.tif 000161
【０５１３】
［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、水に溶解した２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（各１０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を留去する。分取用のＴＬＣ（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルオキシメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（１１２ｍｇ）を黄色の固体として得る。マススペクトル  ５６０．２。
【０５１４】
Ｇ．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物３１５）
１．５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
【０５１５】
【化１４７】
2005526714.tif 000162
【０５１６】
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）シアン化第一銅（１．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱する。溶液を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の層に分液する。水溶液を酢酸エチル（各５０ｍＬで２回）抽出し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）して溶媒を留去する。固体をシリカゲル（２５％エーテル／７５％へキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（９３４ｍｇ、４１％）を淡黄色の固体として得る。
【０５１７】
２．５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
【０５１８】
【化１４８】
2005526714.tif 000163
【０５１９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）、３−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱する。溶液を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）の層に分液する。水溶液を酢酸エチル（各１５ｍＬで２回）抽出し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を留去して表題の化合物（２１１ｍｇ、８８％）を淡黄色の固体として得る。
【０５２０】
３．３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５２１】
【化１４９】
2005526714.tif 000164
【０５２２】
エタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解した、５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、鉄（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、１時間還流する。反応液を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して表題の化合物（８８０ｍｇ、９４％）を淡黄色の固体として得る。
【０５２３】
４．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０５２４】
【化１５０】
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【０５２５】
表題の化合物を、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（実施例２．Ａ、工程６〜９）を調製するのと同様の方法を用いて、３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル）ピリジン−２−カルボキサミドから調製する。
【０５２６】
Ｈ．置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の追加代表例
本発明の他の化合物を調製するに当たり、出発原料の変更及び追加の工程が許容されることは、当業者であれば認識しているところである。表６に挙げられた化合物は、上記の方法若しくは通常の変更方法によって調製されたものである。
【０５２７】
【表６】
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【実施例３】
【０５２８】
代表的な化合物の調製
本実施例は、代表的な置換２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の調製を詳しく説明するものである。
【０５２９】
Ａ．  ［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンエステル  （化合物７０１）
１．  ２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０５３０】
【化１５１】
2005526714.tif 000215
【０５３１】
ジメチルエーテル（ＤＭＥ；２００ｍＬ）に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルホウ酸（７０．６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）を混合して、脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加する。反応液を８０℃で一晩撹拌した後、濃縮して、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、シリカゲルを通して精製して、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンを得る。
【０５３２】
２．  ２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０５３３】
【化１５２】
2005526714.tif 000216
【０５３４】
Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）に２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）を溶解し、発煙ＨＮＯ３（２ｍｌ）を注意して添加して、反応液を室温で６０分撹拌する。反応液を氷水（３０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、１規定のＮａＯＨで中和する。その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０５３５】
３．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【０５３６】
【化１５３】
2005526714.tif 000217
【０５３７】
ピリジン（１０ｍＬ）及び水（５ｍｌ）の混合液に２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応液を１１０℃で４時間撹拌し、更に２５．３ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を１０ｍｌの水と共に添加して、反応液を１１０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、セライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮する。その後、水で希釈し、次いで水溶液を酢酸エチルで洗浄して、２規定のＨＣｌで中和する。沈殿物を回収して、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を得る。
【０５３８】
４．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０５３９】
【化１５４】
2005526714.tif 000218
【０５４０】
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）をＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）と混合し、４時間還流して後、濃縮する。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解して、氷水で冷却した後、ＮＨ３ガスで３０分間パージし、室温で１５分攪拌する。その後、濃縮し、水で洗浄して、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【０５４１】
５．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【０５４２】
【化１５５】
2005526714.tif 000219
【０５４３】
１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含むエタノールに２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を溶解して、５０ｐｓｉの水素圧で水素化反応を行う。１６時間後、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを固体として得る。
【０５４４】
６．  ２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０５４５】
【化１５６】
2005526714.tif 000220
【０５４６】
２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（ｂｐ１３８℃）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を溶解して、１３０℃で４時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮し、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを油状物（放置すると結晶化）として得る。
【０５４７】
７．  ４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０５４８】
【化１５７】
2005526714.tif 000221
【０５４９】
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（上記の反応で得られた）及びＰＯＣｌ３を混合して、１６時間還流する。反応液を冷却して、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和溶液に分液する。更にＮａＨＣＯ３を加えて酢酸エチル層を洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲル（１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを得る。
【０５５０】
８．  ［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５５１】
【化１５８】
2005526714.tif 000222
【０５５２】
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）に４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を混合して、７５℃で４時間加熱する。反応液を冷却し、沈殿物をイソプロピルアルコール、次いでエーテルで洗浄して、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをモノ塩酸塩として得る。
【０５５３】
９．  ［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５５４】
【化１５９】
2005526714.tif 000223
【０５５５】
無水イソプロパノール（１００ｍＬ）に［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（１．９ｇ，０．００３７ｍｏｌ）を懸濁し、２０当量のＮａＯ−ｉｓｏ−Ｐｒ（Ｎａ及びイソプロパノールから調製）を添加し、淡黄色の反応液を６０℃で５時間攪拌する。冷却して後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル及び水に分液し、有機層を水で洗浄（１回）する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを発泡体として得る。
【０５５６】
Ｂ．  ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール  （化合物７０２）
１．  ３−ベンジルオキシ−プロピオン酸
【０５５７】
【化１６０】
2005526714.tif 000224
【０５５８】
トルエン（１００ｍＬ）に溶解したベンジルアルコ−ル（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．２２ｇ、鉱物油中の６０％分散液、５５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応液にエチル−３−ブロモプロピオネート（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温に温め、１時間撹拌する。水を加えて反応を停止させ、完全に消泡させる。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出処理する。抽出処理された有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗エステルを透明な油状物として得る。油状物をメタノール（２０ｍＬ）及び６規定のＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して１時間撹拌し、反応液を濃縮（〜２０ｍＬ）して水（２０ｍＬ）で希釈する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で１回抽出処理する。処理された水溶液を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル（各５０ｍＬで３回）で抽出する。酢酸エチル抽出物を併せてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して、表題の化合物（２．２８ｇ，３４．０％）を無色の油状物（放置により固化）として得る。
【０５５９】
２．  ２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０５６０】
【化１６１】
2005526714.tif 000225
【０５６１】
ヘキサン（４０ｍＬ）に３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１．６６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した後、シュウ酸クロライド（３．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。添加完了後、ＤＭＦ（２滴）を添加し、得られた反応液を１時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、得られた未精製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解する。別のフラスコで、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の混合液に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を溶解した後、溶液を０℃に冷却する。未精製の酸塩化物を含む溶液を２番目に調製した溶液中に滴下する。反応液を室温まで温めて、１時間攪拌する。その後、反応液に１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌する。反応液を濃縮（約２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈して、濃塩酸で酸性とする。得られた溶液を酢酸エチル（各５０ｍＬで３回）で抽出し、抽出した有機物を併せて食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に溶媒を除き、表題の化合物（３．２４ｇ、８２．９％）を白色の固体として得る。
【０５６２】
３．  ２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０５６３】
【化１６２】
2005526714.tif 000226
【０５６４】
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合液に、２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を溶解する。オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を加熱し１８時間還流する。溶液を冷却して、減圧下に溶媒を除去する。未精製の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）の層に分液する。この有機層と水層から再度酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した有機層を併せて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除き、表題の化合物（２．４７ｇ、７３．１％）を明褐色の固体として得る。
【０５６５】
４．  ［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５６６】
【化１６３】
2005526714.tif 000227
【０５６７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（０．９８６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の混合液に、２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を溶解する。溶液を８０℃で２時間加熱して、白色の沈殿物を得る。溶液を氷浴にて冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加して、白色の沈殿物を濾過して除去し、真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物（２．９６ｇ、８７．８％）をモノ塩酸塩として得る。
【０５６８】
５．  ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
【０５６９】
【化１６４】
2005526714.tif 000228
【０５７０】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２．９６ｇ、４．８９ｍｏｌ）を溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加する。反応液を５０ｐｓｉ、６０℃、８時間で水素化反応を行う。反応液を手早くセライトで濾過し、熱メタノール（２００ｍＬ）でセライトのフィルターケーキを洗浄する。減圧下に溶媒を除去し、表題の化合物のモノ塩酸塩（１．７５ｇ、６９．５％）を白色の固体として得る。マススペクトル  ４７８．１。
【０５７１】
Ｃ．  ［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物７０３）
１．  ２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【０５７２】
【化１６５】
2005526714.tif 000229
【０５７３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）を溶解して、４−メトキシ−塩化ブチリル（３．９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２０分攪拌して後、２０ｍｌの２０％ＮａＯＨを添加して、５０℃で６０分攪拌する。濃縮し、水を加え、濾過した後、酸性化してｐＨ６とし、沈殿物を回収して、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０５７４】
２．  ２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０５７５】
【化１６６】
2005526714.tif 000230
【０５７６】
前述と同様の手順を用いて、２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから調製する。
【０５７７】
３．  ［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５７８】
【化１６７】
2005526714.tif 000231
【０５７９】
前述と同様の手順を用いて、［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから調製する。マススペクトル  ４９２．１。
【０５８０】
Ｄ．  ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オ−ル  （化合物７０４）
１．  ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【０５８１】
【化１６８】
2005526714.tif 000232
【０５８２】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）を溶解して、４−ベンジルオキシ−塩化ブチリル（３．９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２０分攪拌した後、２０ｍｌの２０％ＮａＯＨを添加して、５０℃で６０分攪拌する。濃縮し、水を加え、濾過した後、酸性化してｐＨ６とし、沈殿物を回収して、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０５８３】
２．  ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【０５８４】
【化１６９】
2005526714.tif 000233
【０５８５】
前述と同様の手順を用いて、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから調製する。
【０５８６】
３．  ［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５８７】
【化１７０】
2005526714.tif 000234
【０５８８】
前述と同様の手順を用いて、［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから調製する。
【０５８９】
４．  ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール
【０５９０】
【化１７１】
2005526714.tif 000235
【０５９１】
１０％Ｐｄ−Ｃを含むＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（０．５ｍｍｏｌ）を混合して、５０ｐｓｉで３０時間水素化反応を行う。濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーで精製して、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オールを得る。マススペクトル  ４９２．１。
【０５９２】
Ｅ．  [７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物７０５）
１．  ６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
【０５９３】
【化１７２】
2005526714.tif 000236
【０５９４】
トルエン（５００ｍＬ）に２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ホウ酸（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸カリウム（１５０ｍＬ）を混合して、窒素雰囲気下、９０℃で８時間加熱する。反応液を冷却し、分液する。水層を酢酸エチル（各２５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層と併せて、４Ｍの水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、更に水（２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下に濃縮して、得られた油状物をシリカゲル（５０％エーテル／５０％ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４８．２ｇ、９５％）を無色の油状物として得る。
【０５９５】
２．  ３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
【０５９６】
【化１７３】
2005526714.tif 000237
【０５９７】
３０％のＨＢｒ／酢酸（１００ｍＬ）に６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（４１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を混合して、加熱下１時間還流する。反応液を冷却した後、濾過して沈殿物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。沈殿物を１０Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）中で、１時間攪拌する。溶液を塩酸で処理して、ｐＨを７とする。濾過して白色の固体を回収し、空気乾燥して表題の化合物（３６ｇ、９３％）を白色の固体として得る。
【０５９８】
３．  ５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
【０５９９】
【化１７４】
2005526714.tif 000238
【０６００】
濃硫酸（１００ｍＬ）に３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解して、発煙硝酸（３５ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液を０℃で滴下する。反応液を７０℃で１時間加熱した後、冷却して、氷（５００ｍＬ）上に注ぐ。反応液を濾過し、濾液を１０Ｍの水酸化ナトリウムで処理して、ｐＨを４−５とする。濾過して沈殿物を回収し、空気乾燥して表題の化合物（２６．２ｇ、９２％）を白色の固体として得る。
【０６０１】
４．  ６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
【０６０２】
【化１７５】
2005526714.tif 000239
【０６０３】
５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）、塩化チオニル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を加熱して４時間還流する。揮発性成分をエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）の層に分液する。水層を更に酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せて食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下で濃縮して表題の化合物（２５ｇ、９３％）を黄色の油状物として得る。
【０６０４】
５．  ６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン
【０６０５】
【化１７６】
2005526714.tif 000240
【０６０６】
エタノール（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合液に６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（２５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解して、鉄粉（４５ｇ、０.８２ｍｏｌ）を加える。溶液を加熱して１．５時間還流し、冷却してセライトで濾過する。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で再溶解した後、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲル（５０％エーテル／５０％ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１９ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得る。
【０６０７】
６．  ３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６０８】
【化１７７】
2005526714.tif 000241
【０６０９】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合液に６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、トリス［ジベンジリデンアセトン］ジ−パラジウム（ｐｄ２（ｄｂａ）３；２．６３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ；３．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を溶解して、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間加熱する。水（３０ｍＬ）を加え、溶液を１２０℃で更に４時間加熱し、完全に加水分解する。反応液を０℃まで冷却した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加する。０℃で１時間攪拌した後、黄色の沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）及び１：１で混合したエーテル−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄する。固体を空気乾燥し、次いで真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物（２３ｇ、９０％）を得る。
【０６１０】
７．  ２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６１１】
【化１７８】
2005526714.tif 000242
【０６１２】
３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２５０ｍＬ）の溶液を１３０℃で１時間加熱する。揮発性成分を留去し、固体をスラリー化（５０％エーテル／５０％ヘキサン）して、表題の化合物（２１ｇ、７６％）を明褐色の固体として得る。
【０６１３】
８．  ４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０６１４】
【化１７９】
2005526714.tif 000243
【０６１５】
２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ハイドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．４９ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）、２，６−ルチジン（２．１３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）及びトルエンの溶液を加熱して８時間還流する。溶媒を留去して、未精製の残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の層に分液する。この有機層と水層を再度酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した有機層を併せて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除き、表題の化合物（２．３０ｇ、８７．６％）を明褐色の固体として得る。
【０６１６】
９．  ［２−（２−クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０６１７】
【化１８０】
2005526714.tif 000244
【０６１８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１．１３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合液に、４−クロロ−２−クロロ−メチル−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を溶解する。反応液を８０℃で１８時間加熱した後、反応液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈する。沈殿物を濾過して除去し、真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物（２．８５ｇ、８５．６％）をモノ塩酸塩として得る。
【０６１９】
１０．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０６２０】
【化１８１】
2005526714.tif 000245
【０６２１】
［２−（２−クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをＮａＯＭｅで実施例１．Ａ−９に記載したように処理し、［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを固体として得る。マススペクトル  ４７９．１。
【０６２２】
Ｆ．  ７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物  ７０６）
１．  ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
【０６２３】
【化１８２】
2005526714.tif 000246
【０６２４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）に２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（１．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を溶解して、６０℃で２時間加熱する。溶液を冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の層に分液する。水層を酢酸エチル（各５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去する。固体をシリカゲル（２５％エーテル／７５％へキサン）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（９３４ｍｇ、４１％）を淡黄色の固体として得る。
【０６２５】
２．  ５−（３−メチル（２−ピリジル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
【０６２６】
【化１８３】
2005526714.tif 000247
【０６２７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）及び３−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を溶解して、６０℃で２時間加熱する。溶液を冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）の層に分液する。水層を酢酸エチル（各１５ｍＬで２回）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して、表題の化合物（２１１ｍｇ、８８％）を淡黄色の固体として得る。
【０６２８】
３．  ３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０６２９】
【化１８４】
2005526714.tif 000248
【０６３０】
エタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合液に５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、鉄（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解して、加熱下１時間還流する。反応液を冷却した後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに再溶解する。水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を留去して表題の化合物（８８０ｍｇ、９４％）を淡黄色の固体として得る。
【０６３１】
４．  ［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０６３２】
【化１８５】
2005526714.tif 000249
【０６３３】
表題の化合物を、実施例Ａ、Ｂ，Ｄ、Ｅ，Ｇ及びＨに記載と同様の手順を用いて、５’−アミノ−３−メチル−［２、３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸アミドから調製する。
【０６３４】
Ｇ．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物  ７０７）
１．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０６３５】
【化１８６】
2005526714.tif 000250
【０６３６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（０．１１ｍＬ）の混合液に３−アミノ−５−［３−（クロロ−ピリジン−２−イル）］ピリジン−２−カルボキサミド（３４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を溶解して、メトキシ−塩化アセチル（０．１１ｍＬ，１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で３時間攪拌する。次いで、５規定のＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を更に１８時間攪拌する。溶液を濃縮（約５ｍＬ）し、濃塩酸で酸性とした後、水溶液を酢酸エチル（各２５ｍＬで３回）で抽出し、抽出した有機物を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下に除去して、表題の化合物を白色の固体として得る。
【０６３７】
２．  ４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０６３８】
【化１８７】
2005526714.tif 000251
【０６３９】
ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合液に７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２７６ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を溶解して、オキシ塩化リン（０．２５５ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後溶液を加熱して２４時間還流する。溶液を冷却した後、減圧下に溶媒を除去する。未精製の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）の層に分液する。この有機層と水層から再度酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した有機層を併せて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、表題の化合物を明褐色の固体として得る。
【０６４０】
３．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０６４１】
【化１８８】
2005526714.tif 000252
【０６４２】
アセトニトリル（３ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１８．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合液に４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を溶解して、８０℃で１６時間加熱する。反応液を氷浴にて冷却し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加する。灰白色の沈殿物を濾過して除去し、真空加熱乾燥器で乾燥して、表題の化合物をモノ塩酸塩として得る。マススペクトル  ４７９．１。
【０６４３】
Ｈ．  ［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  （化合物  ７０８）
１．  ２−アセチル−３−クロロピリジン
【０６４４】
【化１８９】
2005526714.tif 000253
【０６４５】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に３−クロロ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）（Chem. Pharm. Bull. (1985) 33:565-571)を、窒素雰囲気下で溶解し、氷浴にて冷却する。ジエチルエーテル（４８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）に溶解した３．０ＭのＭｅＭｇＩを反応液中に滴下し、氷浴中で２時間攪拌する。反応液を氷冷した水に注ぎ、２．０規定の塩酸水溶液でｐＨ２−３とする。反応液を酢酸エチル（各１００ｍＬで３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥する。濾過し、減圧下に濃縮し、次いで溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過する。減圧下に溶媒を除去して、純粋な２−アセチル−３−クロロピリジンを油状物として得る。
【０６４６】
２．  １−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン
【０６４７】
【化１９０】
2005526714.tif 000254
【０６４８】
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｇ）と共に１０５℃で２０時間加熱する。減圧下に濃縮して１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンを油状物として得る。
【０６４９】
３．  ２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０６５０】
【化１９１】
2005526714.tif 000255
【０６５１】
エタノール（２５ｍＬ）に１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸塩（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を溶解して、加熱下２０時間還流する。反応液を冷却し、減圧下に濃縮して濃暗色の油状物を得る。残渣を酢酸エチル／水（１００ｍＬ）に溶解して、水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下に濃縮して２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを褐色の固体として得る。
【０６５２】
４．  ６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
【０６５３】
【化１９２】
2005526714.tif 000256
【０６５４】
濃硫酸（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下、氷浴にて冷却した後、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて少しずつ添加し、その後、室温で一晩撹拌する。反応液を氷上に注ぎ、１０規定のＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調節して、固形物を得る。この固形物を、濾過して水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミドを黄色の固体として得る。
【０６５５】
５．  ７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
【０６５６】
【化１９３】
2005526714.tif 000257
【０６５７】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で溶解し、ピリジン（０．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びメトキシアセチルクロライド（０．４８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合液を滴下し、室温で一晩撹拌する。１０％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、更に４時間還流する。減圧下濃縮して、酢酸でｐＨを６．０に調節し、濾過して固形物を回収する。減圧下に乾燥して７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として得る。
【０６５８】
６．  ４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン
【０６５９】
【化１９４】
2005526714.tif 000258
【０６６０】
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ）、２，６−ルチジン（０．４４ｇ）及びＰＯＣｌ３（０．５１ｇ）を混合して、２０時間還流する。反応液を冷却して後、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和溶液の層に分液する。酢酸エチル層を更にＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲル（１：１  酢酸エチル／ヘキサン溶出液）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジンを得る。
【０６６１】
７．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０６６２】
【化１９５】
2005526714.tif 000259
【０６６３】
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）に４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（０．１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合して、８０℃で２４時間加熱する。反応液を冷却し、沈殿物をエーテルで洗浄して[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをモノ塩酸塩として得る。マススペクトル  ４４５．１。
【０６６４】
Ｉ．  ２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン  （化合物  ７０９）
１．  （７−ブロモ−２−メトキシメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０６６５】
【化１９６】
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【０６６６】
（７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（実施例Ｃより、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４．４Ｍのナトリウムメトキシドを含んだメタノール（２．４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合液を、６０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、反応液から溶媒を留去する。酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（各１０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を留去する。分取用ＴＬＣ（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−メトキシメチル−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（２２５ｍｇ）「訳注：正しくは、（７−ブロモ−２−メトキシメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（２２５ｍｇ）」を黄色の固体として得る。
【０６６７】
２．  ［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
【０６６８】
【化１９７】
2005526714.tif 000261
【０６６９】
１，２−ジメトキシメタン（５ｍＬ）に２−メトキシメチル−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン「訳注：正しくは、（７−ブロモ−２−メトキシメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン」（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ピリジル亜鉛臭化物（１ｍＬの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を混合して、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈する。水（各１０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を留去する。分取用ＴＬＣで精製し、［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（３８ｍｇ）を明灰色の固体として得る。
【０６７０】
Ｊ．  置換２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の追加代表例
表７に挙げた化合物は、上記の方法もしくは通常の変更方法によって調製されたものである。
【０６７１】
【表７】
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【実施例４】
【０６７２】
ＶＲ１で形質転換した細胞及び細胞膜の調製
本実施例は、カプサイシン結合アッセイ（実施例５）で用いるＶＲ１で形質転換した細胞及びＶＲ１を含有する細胞膜の調製を詳細に説明するものである。
ヒトのカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２及び３番に記載）の全長をコードするｃＤＮＡを哺乳動物の細胞に組換え体として発現させるためにプラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene, La Jolla, CA）につないでサブクローニングした。
定法により、ヒトのカプサイシン受容体の全長をコードするｐＢＫ−ＣＭＶの発現コンストラクトをヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に形質転換した。形質転換した細胞を、Ｇ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含む培地で２週間選別し、安定した形質転換細胞を１プール得た。続いての実験に用いる安定なクローン細胞株を得るために、当該プールから独立したクローンを限界希釈法にて、単離した。
【０６７３】
放射線リガンド結合実験用として、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含んでいない培地に蒔き、約９０％コンフルエントな状態に至るまで増殖させる。次いでフラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に回収した。細胞を軽い遠心でペレット状にし、アッセイに使用するまで−８０℃にて保存した。
予め冷凍されていた細胞を、組織ホモジナイザーを用いて、氷冷したＨＥＰＥＳホモジネートバッファー（５ｍＭのＫＣｌ、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭのショ糖及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に溶解した。核の画分及び破片を除くために、組織ホモジネートを、まず１０分間、１０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、次いで、最初の遠心で得られた上清を更に、３０分間、３５，０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、部分的に精製された細胞膜の画分を得た。アッセイする前に、細胞膜をＨＥＰＥＳホモジネートバッファーに再懸濁した。細胞膜のホモジネートのアリコートは、ブラッドフォード法（ＢＩＯ−ＲＡＤ  プロテインアッセイキット、#500-0001、BIO-RAD、Hercules、CA)にて、タンパク質濃度を測定する際に使用する。
【実施例５】
【０６７４】
カプサイシン受容体結合アッセイ
本実施例は、各化合物のカプサイシン受容体（ＶＲ１）に対する結合親和性を測定するためのカプサイシン受容体への結合の標準的なアッセイを説明するものである。
［３Ｈ］レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）との結合に関する実験を、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888に記載の方法に準じて行う。そのプロトコルによれば、結合反応が終了した後に、ウシα１−酸性糖タンパク質（１００μｇ／反応管）を加えることによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Frederick Cancer Reserch and Development Center, Frederick, MD より合成された物を入手する。［３Ｈ］ＲＴＸはまた、商用ベンダー（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ）より入手可能である。
実施例４の細胞膜ホモジネートを上記のように遠心分離し、プロテイン濃度が３３３μｇ／ｍｌのホモジネートバッファーに再懸濁する。［３Ｈ］ＲＴＸ（特異的な活性は２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Cohn fraction V）及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１形質転換細胞を含む、結合アッセイ用の混合液を氷上で調製する。氷冷した上記のＨＥＰＥＳホモジネートバッファー溶液（ｐＨ７．４）を加え、最終量を５００μｌ（競合結合アッセイ用に）又は１０００μｌ（飽和結合アッセイ用に）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性ＲＴＸ（Alexis Corp.; San Diego. CA)の存在下で起こると定義される。飽和結合では、１〜２種の希釈剤を用いて、［３Ｈ］ＲＴＸが７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で加えられる。通常、飽和結合曲線における１１点の濃度が収集される。
【０６７５】
競合結合アッセイは、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び異なった濃度の試験化合物の存在下で行う。結合反応は、まず最初に試験混合液を３７℃の水槽に移し、次いで、６０分間インキュベートした後、氷上で反応管を冷却する。使用する２時間前から、予め１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に浸しておいた、ＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD)で濾過して、α１−酸性糖タンパク質に結合したＲＴＸはもとより、細胞膜に結合したＲＴＸを遊離細胞から分離する。フィルターを一晩乾燥させ、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴ  シンチレーション液を添加し、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターで細胞数をカウントする。
Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888に記載のように、測定値をアロステリズムのＨｉｌｌの式に代入し、コンピュータープログラムＦＩＴ  Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、平衡結合のパラメータを測定した。此処に提供される化合物は、本アッセイに於いて、カプサイシン受容体に対して、通常、４μＭより低い、好ましくは１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭより低いＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０６７６】
カルシウム非固定化アッセイ
本実施例は、試験化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性を評価するのは勿論、カプサイシン受容体を発現している細胞の、カプサイシン及びその他のカプサイシン受容体のバニロイドリガンドに対する応答をモニターするために用いる、標準的なカルシウム非固定化アッセイについて説明するものである。
発現プラスミドによって（実施例４に記載の）トランスフェクトし、ヒトカプサイシン受容体を発現している細胞を、側面は黒色で底が透明なＦＡＬＣＯＮ９６ウェルプレート（＃3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)に蒔き７０％〜９０％コンフルエントに至るまで増殖させる。９６ウェルのプレートから培地を取り除き、ＦＬＵＯ−３ＡＭカルシウム感受性色素（Molecular Probes, Eugene, OR）の溶液［色素溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３ＡＭ、４４０μＬのＤＭＳＯ及び４４０μｌの２０％のプルロニック酸（pluronic acid）を含むＤＭＳＯをＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，１ｍＭのＭｇＳＯ４，２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈］を５０μｌ／ウェルで各ウェルに添加する。プレートをアルミホイルで蓋をして、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で１〜２時間インキュベートする。インキュベートした後、色素をプレートから取り除き、細胞をＫＲＨバッファーで一回洗浄し、更にＫＲＨバッファーに再懸濁する。
【０６７７】
アゴニスト（例えは、オルバニル(olvanil）、カプサイシン又はＲＴＸ）が誘発するカルシウム非固定化をＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ （Labsystems, Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー（fluorometric imaging plate reader system）, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の機器を用いて評価する。種々の濃度の、アンタゴニストであるルテニウムレッド又はカプザゼピン（capsazepine)を、アゴニスト（例えば、２５〜５０ｎＭのカプサイシン）と共に細胞に添加する。アゴニストが誘発するカルシウム応答として、アゴニスト添加後３０〜６０秒の間に得られたデータを用いてＩＣ５０値を求める。応答のＩＣ５０値を測定するにあったて、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウエアー（Synergy Software, reading, PA）を用いて、式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）Ｃ））
にデータを入力する。式中、ｙは蛍光シグナルの最高値、ｘはアゴニスト又はアンタゴニストの濃度、ａはＥｍａｘ、ｂはＩＣ５０ に対応し、ｃはＨｉｌｌ係数である。
カプサイシンを発現している細胞のカプサイシン又はその他のバニロイドアゴニストに対する応答を、試験化合物が阻害（antagonize）する能力を評価するために、まずカプサイシンのＩＣ５０値を測定する。２０μｌのＫＲＨバッファー及び１μｌのＤＭＳＯを、上記の通りに調製した各ウェルの細胞に、更に添加する。ＫＲＨバッファー中に溶解した１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ装置を用いて自動的に各ウェルに添加する。８点から成る濃度応答曲線により、最終濃度が１ｎＭ〜３ｎＭである、カプサイシンのＩＣ５０値を測定する。
【０６７８】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイのウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨバッファーで希釈し、上記で調製した細胞に添加する。調製した細胞及び試験化合物を含む９６ウェルのプレートを暗所、室温にて０．５〜６時間インキュベートする。インキュベートは６時間を超えないことが重要である。、蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から測定されるＩＣ５０濃度の２倍のＫＲＨバッファーに溶解したカプサイシン１００μｌを、ＦＬＩＰＲ装置を用いて９６ウェルプレートの各ウェルに自動的に、サンプルの最終量が２００μｌ及びカプサイシンの最終濃度がＥＣ５０値と同じになるように添加する。アッセイ用のウェルに於ける試験化合物の最終濃度は１μＭ〜５μＭである。あるＩＣ５０値のカプサイシンに曝された細胞は、通常、約１０，０００相対蛍光単位の蛍光応答を示す。カプサイシン受容体のアンタゴニストはこの応答を、コントロールと比較して少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、もっとも好ましくは少なくとも８０％減少させるものである。応答を５０％減少させるアンタゴニストの濃度が、そのアンタゴニストのＩＣ５０値であり、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、又は１ｎＭよりも低い値が好ましい。
カプサイシン受容体のアゴニストとして作用する化合物の能力は、カプサイシン、ＲＴＸ、又はその他の公知のカプサイシン受容体のアゴニストの非存在下、上記の方法を用いて、カプサイシン受容体を発現している細胞の蛍光応答を評価することによって測定される。バックグランド値より高い蛍光値を細胞に表示させる化合物が、カプサイシン受容体のアゴニストである。本発明の好ましい化合物は、化合物の濃度が４ｎＭより低い、より好ましくは１０ｎＭより低い、もっとも好ましくは１００μＭ又はそれ以下の濃度でのアッセイに於いて検出可能なアゴニスト活性がないことから解るように、実質的なアゴニスト活性を示さないアンタゴニストである。
【実施例７】
【０６７９】
ミクロソームインビトロ半減期
本実施例は標準的な肝ミクロソーム半減期アッセイによって、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価について説明するものである。
ヒト肝ミクロソームのプールは、Xeno Tech LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103 (カタログ番号 # H0610)より入手可能である。このような肝ミクロソームはまた、In Vitro Technologies (Baltimore, MD)又はTissue Transformation Technologies (Edison, NJ)より入手可能である。各々２５μｌのミクロソーム、５μｌの試験化合物の１００μＭ溶液、及び３９９μｌの０．１Ｍリン酸バッファー（１９ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、８１ｍＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨを７．４に調整）を含む６通りの試験反応液を調製する。７番目の反応液は、２５μｌのミクロソーム、３９９μｌの０．１Ｍリン酸バッファー、及び５μｌの代謝機能が知られている化合物（例えば、ジアゼパン 又はクロザピン）の１００μＭ溶液を含んで成る、陽性コントロールとして調整する。反応液を予め、３９℃で１０分間インキュベートしておく。
【０６８０】
１．２ｍｇのＮＡＤＰ及び４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸塩を４ｍＬの１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２で希釈してコファクター混合液を調製する。２１４．３μｌのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ懸濁液（Boehringer-Manheim カタログ番号０７３７２２４，Roche Molecular biochemicals社製, Indianapolis, IN)を１２８５．７μｌの蒸留水で希釈し、グルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。７１μｌの反応開始溶液（３ｍＬのコファクター混合液；１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ溶液）を６個の試験反応液うち５個及び陽性コントロールに加える。７１μｌの１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２を、陰性コントロールとして用いる６番目の試験反応液に加える。各経過時間ごと（０、１、３、５、及び１０分）に７５μｌの氷冷したアセトニトリルの入った９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに、７５μｌの反応液をピペットで添加する。サンプルを攪拌（vortex）し、１０分間、３５００ｒｐｍ（Sorval T 6000D 遠心機、H1000B ローター）で遠心分離する。それぞれの反応上清液７５μｌを、公知のＬＣＭＳプロファイル（内部標準）と共に化合物の０．５μＭ溶液が１ウエル当たり１５０μｌの入った９６ウェルプレートの各ウェルに移す。各サンプルをＬＣＭＳ分析し、未代謝の試験化合物の量をＡＵＣで計測、化合物の濃度：時間をプロットして、化合物のｔ１／２値を求める。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームに於けるインビトロｔ１／２値が１０分超４時間未満、好ましくは３０分〜１時間である。
【実施例８】
【０６８１】
ＭＤＣＫ毒性アッセイ
本実施例はコッカスパニエル雌犬の腎臓（Madin Darby canine kidney）の細胞を用いたＭＤＣＫ細胞毒性アッセイによって、化合物の毒性の評価について説明するものである。
１μｌの試験化合物を底が透明な９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）に添加し、アッセイする化合物の最終濃度を１０μＭ、１００μＭ又は２００μＭとする。試験化合物を含んでいない溶媒をコントロールのウェルに添加する。
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）をＡＴＣＣの製品説明書に従って無菌の状態に維持する。
コンフルエントな状態のＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理、収穫し、温かい（３７℃）培地（VITACELL Minimum Essential Medium Eagle, ATCCカタログ番号30-2003）で０．１×１０６細胞／ｍｌの濃度に至るまで希釈する。１００μｌの希釈した細胞を、１００μｌの温かい培地のみで細胞を含んでいない５つの標準曲線コントロールのウェルを除いて、各ウェルに添加する。次いで、プレートを３７℃、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２雰囲気下、常時震盪しながら２時間インキュベートする。インキュベート後、５０μＬの哺乳動物の細胞溶解液を各ウェルに加え、ウェルをPACKARD TOPSEAL ステッカーで蓋をし、プレートを適当な震盪機で約７００ｒｐｍで２分間震盪する。
【０６８２】
未処理の細胞に較べ、毒性を呈する化合物はＡＴＰの産生を減少させる。通常、処理及び未処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するには、ＰＡＣＫＡＲＤ社製（Meriden, CT）のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡＴＰ検出用キット  製品番号６０１６９４１を、製造メーカーの説明書に従って用いる。ＰＡＣＫＡＲＤ社製のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温で平衡化する。平衡化後、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍｌの基質緩衝液（キット中の）で再溶解する。凍結乾燥したＡＴＰ標準液を脱イオン水に再溶解し１０ｍＭのＡＴＰ溶液を得る。５つのコントロールのウェルに関しては、１０μＬの順次希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準液を、各々の標準曲線コントロールのウェルに最終濃度がそれぞれ２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように添加する。ＰＡＣＫＡＲＤの基質溶液（５０μｌ）をすべてのウェルに加え、蓋をし、次いでプレートを適当な震盪機で約７００ｒｐｍで２分間震盪する。ＰＡＣＫＡＲＤの白いステッカーを各々のプレートの底に貼り、サンプルをホイルで覆い、１０分間暗所に置いて暗順応させる。次いで２２℃で発光計量計（例えば、PACKARD TOPCOUNT マイクロプレートシンチレーション及び発光計量計又はTECAN SPECTRAFLUOR PLUS）で発光量を計測し、ＡＴＰレベルを標準曲線より算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、未処理の細胞で測定したレベルと比較する。１０μＭの好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示す。濃度１００μＭの試験化合物を用いた場合、好ましい試験化合物で処理した細胞は未処理の細胞で測定されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％を示す。
【実施例９】
【０６８３】
後根神経節細胞アッセイ
本実施例は、化合物のＶＲ１に対するアンタゴニスト活性について評価する標準的な後根神経節細胞アッセイについて説明するものである。
新生ラットから後根神経節（ＤＲＧ）を切開、摘出し、標準の方法（Aguayo and White(1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間インキュベートした後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（２．５−１０μｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）を添加して３０〜６０分インキュベートする。次いで、細胞を一回洗浄し、種々の濃度の化合物を細胞に添加する。カプサイシンを細胞に添加するとＶＲ１依存性である細胞間のカルシウムレベルが増加する。それを、フルオロメーターによるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として評価する。６０〜１８０秒間のデータを回収し、蛍光シグナルの最高値を測定する。カプサイシン活性化応答を５０％阻害する濃度、又はＩＣ５０値を特定する化合物濃度の関数として、蛍光シグナルをプロットする。カプサイシン受容体のアンタゴニストは好ましくは１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭより低いＩＣ５０値を有する。
【実施例１０】
【０６８４】
鎮痛効果測定用のモデル動物
本実施例は、試験化合物による鎮痛の程度を評価する代表的な方法について説明するものである。    
【０６８５】
Ａ．鎮痛テスト
鎮痛効果を評価する方法として下記の方法が用いられる。
機械誘発性異痛症
機械誘発性異痛症（アロディニア：本来痛み伴わない無害性の刺激に対する異常な応答）は、基本的にChaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63及びTal and Eliav (1998)Pain 64(3):511-518に記載の方法に準じて評価する。異なった硬さの一連のフォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）フィラメント（通常、８〜１４フィラメントで一組）を、ちょうどフィラメントが曲がるくらいの力で、後ろ足の裏面に作用させる。フィラメントがその位置を３秒間だけ、又はラットが正の異痛症応答を示すまで保つようにする。正の異痛症応答とは、刺激を感知した足をあげ、続いて、足をなめたり、震えさせたりすることである。それぞれのフィラメントを作用させる順序及び頻度は、Ｄｉｘｏｎのｕｐ−ｄｏｗｎ法によって決定する。試験はまず、中程度の太さのフォンフレイヘアー（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｈａｉｒ）を用いて開始し、最初に用いたフィラメントに対する応答が、それぞれ負又は正のどちらかによって、次のフィラメントを上行性又は下行性で次々に作用させる。
試験化合物で処理されたラットに正の異痛症応答を引き起こすのに、未処理のコントロール又は担体（vehicle）のみで処理されたラットと較べて、より硬いフォンフレイフィラメントでの刺激を必要とすれば、当該化合物は機械誘発性異痛症様の兆候を阻害又は予防する効果があると言える。一方、又は更に、慢性の痛みにつての動物試験は、化合物を投与する前後で行うことができる。このようなアッセイで効果的な化合物とは、処理する前の動物に応答を引き起こすのに用いるフィラメント、又は慢性の疼痛を発症しているが未処理若しくは担体のみで処理されている動物に用いるフィラメントと較べて、処理後に応答を引き起こす必要性から、結果的にフィラメントの硬度を増加させる化合物である。試験化合物は痛みを励起させる前又は後で投与される。痛みを励起させた後で試験化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間までの間に試験を行う。
【０６８６】
機械誘発性痛覚過敏症
機械誘発性痛覚過敏（痛みの刺激に対する誇大な応答）は、基本的にKoch et al. (1996) Analgesia 2 (3): 157-164に記載されている方法に準じて試験する。ラットを、温かい、穴のあいた金属製の床の檻の個々の仕切りの中に入れる。針でどちらかの後ろ足の裏面を軽くチクリと刺した後、足を引っ込めていられる持続時間（即ち、動物が足を再び床に戻すまでに浮かせていられる時間の合計）を計る。
後足を挙げていられる時間に、統計的に顕著な減少がみられれば、化合物は、機械誘発性痛覚過敏を減弱化させることになる。試験化合物は、痛覚励起の前又は後で投与してもよい。痛覚励起後に化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間の間に試験を行う。
【０６８７】
温熱性痛覚過敏症
温熱性痛覚過敏（有害な熱刺激に対する過敏な応答）は、基本的にHargreaves et al. (1988) Pain, 32(1): 77-88に記載されている方法に準じて測定する。要するに、動物の後足のどちらか一方の足裏面を絶え間なく放射熱で刺激し、足を引っ込めるまでの時間（即ち、熱が加えられてから動物が足を動かすまでの時間の合計）、さもなければ熱閾値若しくは待ち時間でもって動物の後足の熱感受性を測定する。
後足を引っ込めるまでの時間に、統計的に顕著な増加が見られれば（即ち、応答に対する熱閾値又は待ち時間が増加すれば）、その化合物は温熱性痛覚過敏を減弱化させることになる。試験化合物は、痛覚励起の前又は後で投与してもよい。痛覚励起後に化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間の間に試験を行う。
【０６８８】
Ｂ．疼痛モデル
疼痛は、試験化合物の鎮痛効果を試験することができるのであれば、下記の何れの方法を用いて誘発してもよい。雄のＳＤラット（Sprague Dawley系のラット）及び下記モデル動物の少なくとも一種を用いた、上記試験方法の少なくとも一つの方法によって測定されるように、本発明で提供される化合物は、統計的に顕著に痛みを減少させるものである。
【０６８９】
急性炎症性の疼痛モデル
急性炎症性の疼痛は、カラゲニンモデルを用いて、基本的には、Field et al. (1997) Br. J. Pharmacol. 121(8): 1513-1522, に記載の方法に準じて、１００〜２００μｌの１〜２％カラゲンニン溶液をラットの後足に注入する。注入して３〜４時間後に、動物の熱及び機械刺激に対する感受性を上記試験方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前、又はカラゲニン投与前に投与する。試験化合物は経口若しくは非経口のどのような経路で投与してもよく、又は後足に局所投与してもよい。モデル動物の痛みを和らげる化合物は、統計的に、機械誘発性異痛症及び／又は温熱性痛覚過敏症を顕著に減弱化させる。
【０６９０】
慢性炎症性の疼痛モデル
慢性炎症性の疼痛を下記のプロトコルを用いて誘発する：
１．基本的には、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128(6): 1252-1258, 及びStein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31(2):455-51, に記載の方法に準じて、２００μｌのＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦＡ）（０．１ｍｇの熱滅菌及び乾燥したヒト型結核菌）をラットの後足に注射する：１００μｌを甲の外側及び１００μｌを足裏面に注射する。
２．基本的には、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14(10): 5865-5871, に記載の方法に準じて、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛足根関節に注入する。
上記のどちらかのプロトコルに従ってＣＦＡを注入するが、その前に、実験動物ごとに、後足に加えられる機械刺激及び熱刺激に対する感受性のベースラインを求めておく。
ＣＦＡ注入後、ラットを用いて、温熱性痛覚過敏症、機械誘発性異痛症及び機械誘発性痛覚過敏症について上記記載の通り試験する。症状の進行状況を検証するために、ＣＦＡ投与後５、６及び７日目にラットを試験する。７日目に、試験化合物として、モルヒネ又は担体（vehicle）で処置する。１〜５ｍｇ／ｋｇのモルヒネの経口投与は正のコントロールとして適当である。通常は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与する。化合物は試験するの前に瞬時（ボーラス）投与してもよいし、試験の数日前から１日に１回、２回又は３回に分けて投与してもよい。動物に薬物を投与するのは、経口若しくは非経口のどのような経路でもよく、又は局所投与でもよい。
結果は最大潜在効果（ＭＰＥ）のパーセントで表す。０％ＭＰＥは担体（vehicle）の鎮痛効果、１００％ＭＰＥは、動物がＣＦＡ投与前の感受性のベースラインに戻る値として定義する。このモデルに於いて痛みを和らげる化合物は、結果的にＭＰＥ値が少なくとも３０％である。
【０６９１】
慢性神経障害疼痛モデル
基本的には、Bennett 及びXie(1988)Pain 33:87-107に記載のように、ラットの座骨神経の慢性絞窄傷害（chronic constriction injury: CCI)を用いて慢性の神経障害疼痛を誘発する。ラットを麻酔する（例えば、５０〜６５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールを腹腔内投与、必要に応じて追加して投与してもよい）。両後肢側面を剃毛後、消毒する。滅菌法にて後肢側面を大腿中間部まで切開する。大腿二頭筋を切開して座骨神経を露出させる。各動物の一方の後肢の座骨神経の周りに約１〜２ｍｍ離して４本の緩やかな結紮を施す。もう一方の側の後肢の座骨神経は結紮は施さず、操作しないでおく。筋肉は連続縫合のパターンで閉鎖し、皮膚は創傷クリップ又は縫合して閉じる。上記に記載のように、ラットを用いて機械誘発性異痛症、機械誘発性痛覚過敏症及び温熱性痛覚過敏症について評価する。このモデルに於いて疼痛を和らげる化合物は、試験の直前に一度に瞬時（ボーラス）投与してもよいし、試験の数日前から１日に１回、２回又は３回に分けて投与してもよい。
【国際調査報告】
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