(57)【要約】ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含む組成物であって、グリコール性またはヒドログリコール性分散親水性相、親油性連続相、及び２から７の間のＨＬＢを有する乳化剤を含む逆エマルションであることを特徴とする組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含む組成物であって、グリコール性またはヒドログリコール性分散親水性相、親油性連続相、及び２から７の間のＨＬＢを有する乳化剤を含む逆エマルションであることを特徴とする組成物。
【請求項２】
乳化剤がシリコーン乳化剤であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
乳化剤が、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、ジメチコーンコポリールとシクロメチコーンとの混合物、またはポリグリセリル−４イソステアラートとヘキシルラウラートとセチルジメチコーンコポリオールとの混合物から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
６より大きいＨＬＢを有する共乳化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
共乳化剤がセテアレス−２０であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
グリコールの容量割合が、分散相の全容量に対して１０から１００％の間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
分散相が、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、及びジプロピレングリコールから選択される少なくとも一つのグリコールを含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
分散した親水性相の水活性が０．８５未満であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
分散したグリコール性またはヒドログリコール性親水性相と、親油性連続相とを含む逆エマルションの形態における、皮膚、表面身体成長部、及び／または粘膜に対する局所的適用のための化粧品または皮膚科学組成物であって、生理学的に許容可能な媒体中に、重量パーセンテージとして表して、
−  ０．００１から５％のＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体；
−  ３０から１００％のグリコール；
−  ０．５から８％の、２から７の間のＨＬＢを有する乳化剤；
−  ０％から５％の、６より大きいＨＬＢを有する共乳化剤；
−  ０から５０％の水、例えば０から３０％の水
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
内部親水性相と共に逆エマルションを構成する親油性相と、外部親水性相とを含む、親水性相／親油性相／親水性相タイプの三重エマルションである組成物あって、逆エマルションが請求項１から９のいずれか一項記載の組成物であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
イソフラボノイド、メタロプロテイナーゼインヒビター、カロテノイド、アンチグリケーション化合物、ＮＯ−シンターゼインヒビター、ビタミン、表皮落屑剤、グリコサミノグリカンの合成を増大させる化合物、抗刺激性化合物、ニューロン由来の刺激を減少させる化合物、筋弛緩化合物、及び色素脱失剤から選択される一つ以上の活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＤＨＥＡを含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
ＤＨＥＡ前駆体を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
Δ５−プレグネノロン、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、ジオスゲニン、ヘコゲニン、ヘコゲニンアセタート、スミラゲニン、及びサルササポゲニンから選択されるＤＨＥＡ前駆体を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＤＨＥＡ誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
７−α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７−β−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７−ケト−ＤＨＥＡ、Δ５−アンドロステン−３，１７−ジオール、及びΔ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されるＤＨＥＡ誘導体を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
下式（１）：
【化１】
2005500342.tif 000010
[式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に以下のものから選択される：
・任意に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良く、−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはスルファート及び／またはホスファート及び／またはアリール及び／または複素環（インドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、ピリジンから有利に選択することが可能）から選択される一つ以上の基で任意に置換されても良い、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；
・Ｃ１−Ｃ２４アルキル部分は直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和であり、−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはスルファート及び／またはホスファート及び／またはアリール及び／または複素環（インドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、ピリジンから有利に選択することが可能）から選択される一つ以上の基で任意に置換されて良い、アルキルカルボニル基；
・−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはアリール及び／または複素環である一つ以上の基で任意に置換された、アリールカルボニル、好ましくはフェニルカルボニル基、またはアリールアルキルカルボニル、好ましくはベンジルカルボニル基；
・Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）ＯＲ’基；
・（Ｏ）２ＳＯＲ’基；
・３つのＲ’基が同一または異なって良い、トリアルキルシリル（ＳｉＲ’３）基；
・カルボニルオキシアルキル（Ｒ’ＯＣＯ）基；
・カルボニルアミンアルキル（Ｒ’ＮＨＣＯ）基；
ここでＲ’は、水素原子、任意に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良く、任意に一つ以上の−ＯＲ”、−ＣＯＯＲ”、ハロゲン、−ＮＲ”Ｒ”で；または一つ以上の−ＯＲ”、−ＣＯＯＲ”、ハロゲン、−ＮＲ”Ｒ”で、任意に官能化されたアリール、好ましくはフェニル基で任意に官能化されて良い、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ”は、水素原子、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル鎖を表し；
−ＮＲ’Ｒ’及び−ＮＲ”Ｒ”基のそれぞれにおいて、それぞれの置換基Ｒ’及びＲ”は同一または異なると解される]
のＤＨＥＡ誘導体を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
ＤＨＥＡ誘導体が３−Ｏ−アセチル−７−ベンゾイル−オキシデヒドロエピアンドロステロンであることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物の全重量に対して、０．００１から２０重量％のＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物の全重量に対して、０．２から４重量％のＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
経年性のまたは化学線による皮膚老化の兆候の予防及び／または処理における、請求項１から２０のいずれか一項記載の組成物の美容的使用。
【請求項２２】
皮膚、粘膜、またはケラチン繊維を処理及び／または保護するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項２３】
白髪を予防または処理するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項２４】
着色斑を薄めるための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項２５】
皮膚または粘膜の萎縮を予防または処理することを企図した製薬調製物の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
外陰部または膣の萎縮を予防または処理することを企図した製薬調製物の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
医薬としての、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含む新規な逆エマルションタイプの組成物、並びに化粧品及び皮膚科学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、二つの区画、即ち深部の区画である真皮と上部の区画である表皮からなる。
【０００３】
真皮は、固体の支持体を表皮に提供する。それはまた、それから由来する成分でもある。即ちそれは、線維芽細胞と、それ自体主にコラーゲン、エラスチン、及び基礎物質と称される物質よりなる細胞外マトリックスからなる。白血球、マスト細胞、または組織マクロファージもまた、そこに存在する。それはまた、血管及び神経線維をも含む。
【０００４】
表皮は、外的環境と接触している。その役割は、乾燥、及び化学的、機械的、物理的、または感染性である外的攻撃から身体を保護することにある。
【０００５】
天然のヒトの表皮は、非常に優勢であるケラチノサイト、メラノサイト、及びランゲルハンス細胞である主に３種の細胞からなる。これらの細胞タイプのそれぞれは、その特徴的な機能によって、皮膚により身体において演じる必須の役割に寄与している。
【０００６】
表皮を構成している細胞は、脂質ドメインによって区画付けられている。表皮の脂質は、生存している表皮において主に合成されている。それらは、ホスホリピド、スフィンゴリピド、コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールとアルカンのエステルから必須になる。細胞の分化の間で、表皮の生存層の細胞膜の流体構造を生産することにある役割を有するホスホリピドは、脂肪酸、コレステロール、及びスフィンゴリピドから主になる混合物によって次第に置換され、それらは表皮の角化層（角質層）の必須の構成要素である。
【０００７】
皮膚の角質細胞間の接着剤の脂質、特にセラミドは、ラメラ状二重層またはシートに組織化し、バリアの強度と、その保護的な抗浸透性、特に抗刺激性の役割を維持するために、角質層の接着に寄与している。
【０００８】
表皮の生存細胞における代謝の活性化、または生存層における細胞増殖の増大が、ホスホリピドの表皮含量（膜のスフィンゴミエリン／ホスファチジルイノシトールまたはホスホリピドのそれぞれ）の増大を引き起こし、生存細胞のサイズまたは数の増大、つまり表皮の厚みの増大を引き起こすであろうという理由は理解できる。
【０００９】
かくしてこの生理学的活性化は、経年性の老化または化学線による老化の兆候、並びに特定の皮膚病理を予防または打ち消すことを可能にするであろう。
【００１０】
実際、経年性の老化の間、特に更年期の間で、表皮の萎縮が観察され、それは細胞代謝の一般的な遅延から生じ、シワ及び細かい線の出現に部分的に関与する。表皮の萎縮は、光老化の組織学的兆候の一つとして同定されてもいる(Gilchrest B.A., Skin and Aging Processes, 1989, CRC Press)。
【００１１】
このプロセスはまた、特に外陰部または膣の萎縮の間で、他の粘膜においても存在する。
【００１２】
それ故、表皮の萎縮を予防または打ち消し、若さの再現を皮膚に与えるために、特に表皮の生存細胞の細胞増殖または代謝を容易にするために手段を有する理由が理解できる。
【００１３】
ＤＨＥＡまたはデヒドロエピアンドロステロン（３−ベータ−ヒドロキシアンドロステロン−５−エン−１７−オン、またはデヒドロイソアンドロステロン、またはトランス−デヒドロアンドロステロン、またはプラステロンとしても知られている）は、副腎皮質腺によって必須に生産される天然ステロイドである。
【００１４】
局所的または経口経路によって投与された外因性ＤＨＥＡは、表皮の角質化を促進する能力（ＪＰ−０７１９６４６７）、及び皮脂の内因性の生産と分泌を増大して、皮膚のバリア機能を増強することにより、乾燥肌を治療する能力（ＵＳ−４，４９６，５５６）について知られている。特許ＵＳ−５，８４３，９３２には、コラーゲン及び結合組織の損失を阻害することによる、真皮の萎縮を治療するためのＤＨＥＡの使用が記載されている。最後に本出願人は、ＤＮＥＡの、皮膚のかさついた外観を打ち消す能力（ＦＲ−２８０３５１３）、皮膚及び毛髪の色素沈着を調節する能力（ＥＰ−１０９２４２３）、及び表皮の萎縮を打ち消す能力を示している。これらのＤＨＥＡの特性は、ＤＨＥＡを抗老化活性剤としての選択候補としている。
【非特許文献１】
Gilchrest B.A., Skin and Aging Processes, 1989, CRC Press
【特許文献１】
ＪＰ−０７１９６４６７
【特許文献２】
ＵＳ−４，４９６，５５６
【特許文献３】
ＵＳ−５，８４３，９３２
【特許文献４】
ＦＲ−２８０３５１３
【特許文献５】
ＥＰ−１０９２４２３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながらＤＨＥＡは、水、極性油または無極性油のような一般的に使用される化粧品または製薬学的溶媒にあまり可溶性ではないという困難性を示す。
【００１６】
ＤＨＥＡは実際、水性媒体中にのみ困難ながら可溶性であることが知られており、そのことは、局所的または経口経路によって適用される化粧品または皮膚科学組成物における形成を制限している。かくして、再結晶化の傾向を有している。
【００１７】
実際ＤＨＥＡは、タイプ及び配置があまり制御できないいくつかの多形性の形態を有し、これらは環境条件と活性成分の調製態様に依存している(Chang等, J. Pharm. Sci. 84: 1169-1179 (1995))。３から５の間の無水多形性形態と、少なくとも３の水和形態が存在する。これらの多形性形態は、Ｘ線回析、赤外線スペクトル測定、及びＤＳＣ（示差走査熱量測定）のような分析方法によってのみ識別できる（ＷＯ−００／５４７６３）。ＤＨＥＡの供給源に依存して、原材料の可変的な多形性の分布が存在し、そのことは治療上の生体利用性及び効力における有意なバリエーションを潜在的に生じ得る。
【００１８】
その結果、再結晶化の度合いに依存して、これらの組成物中に存在するＤＨＥＡの多かれ少なかれ大きな量について、効力の損失及び不明確性が存在し、それが所望の目的に負に影響する。さらにこの再結晶化は、これらの組成物の全体的な安定性及び外観を変更し得るものであり、それがこれらの組成物をユーザーから遠ざけ得る。
【００１９】
さらに、粒子分散の安定性の制御は、達成するのが困難であると分かっている。
【００２０】
表１では、親油性相におけるＤＨＥＡの低い溶解性を示す各種の例が示されている：
【表１】
2005500342.tif 000002
【００２１】
これらのＤＨＥＡの最大の溶解性は、分析される賦形剤において過剰な活性成分を使用して、室温で磁性スターラーバーで１２時間攪拌した後に測定された。次いで懸濁液を濾過し（１．２μｍ）、濾液をＨＰＬＣにより分析する。
【００２２】
上記測定された濃度で、室温でＤＨＥＡの再結晶化が存在する。
【００２３】
これにも関わらず、今日ほぼ一般的に使用されている生薬形態は、ＤＨＥＡが親油性相中に存在する水中油型エマルションである。しかしながら、定量可能な治療上の抗力を有する活性剤濃度の目的を達成するために、非常に高濃度の溶媒油を必要とするため、この溶液は不満足なままであり、導かれる製品はあまり使用が好ましくないことに疑いない一方で、制限されたＤＨＥＡ濃度しか有さない。
【００２４】
別法として、逆エマルション（用語「逆エマルション」は、親油性相中に分散した親水性相のタイプのエマルションを意味するものと解される）の生産は、水へのＤＨＥＡの可溶化の困難性が知られていることから、当業者には明らかではなかった。
【００２５】
プロピレングリコールのような他の親水性可溶化剤の使用もまた、高濃度が必要とされることから良好な安定性及び許容可能な化粧感の点で好ましくはないので、当業者には当然のことではなかった。
【００２６】
プロピレングリコールは、収容時でさえ、高濃度で刺激性を与える場合、ヒト、例えば健常人において皮膚の不耐現象が観察されているため(Motoyoshi等, Cosmet and toiletries, 99, 83-89, 1984)、プロピレングリコールのような可溶化剤での良好な耐性を獲得することもまた明らかではなかった。
【００２７】
最後に、油中水型組成物の使用は、従来技術において挙げられている。かくしてＦＲ−２７７７１９４は、１０から５０％のＣ２０からＣ４０の分枝飽和液体炭化水素またはそのような炭化水素の混合物、１から４７％の天然ホスホリピドまたは天然ホスホリピドの混合物、及び５０から８０％の水を含む、油中水型化粧品または皮膚科学組成物を記載している。しかしながら、ＤＨＥＡは活性化合物の広範なリストに一般的に挙げられていはいるが、具体的なデータは提供されていない。この従来技術において有効な実施態様が存在しないことに加えて、ＦＲ−２７７７１９４に教示された高いパーセンテージの水（５０から８０％）、及び水中でのＤＨＥＡの低い溶解性（０．０２ｍｇ／ｍｌの最大の溶解性）を考慮して（そこではＤＨＥＡが非常に迅速に沈降する）、当業者はこの形成経路には従わない傾向があった。
【００２８】
さらに、この従来技術の教示は、主にホスホリピドの使用に焦点が絞られており、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体のような複雑な誘導体について使用できる製剤の生産はフォーカスされていない。
【００２９】
ここでホスホリピドは、酸化現象に関して制限された化学的安定性を示すものであり、そのことは、ＤＨＥＡまたは類似体に基づく安定な製剤に対する探求において、当業者がこの文献を使用する根拠とはならない。
【００３０】
それ故、一つ以上の以下の点：特に小滴のサイズ及び相分離の不在を維持する点で、冷却及び加熱に対する良好な安定性を有すること；酸化現象に対して良好な安定性を有すること；ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体の良好な安定性と生体利用性を可能にすること；良好な皮膚耐性を示すこと；に応えることが可能な組成物について、必要性が存在している。さらに、非常に分散した容量分画を可能にする組成物を有することができることも有用である。さらに、そのような組成物の調製が、調製の有利な態様を示すことも有利である。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
ここで本出願人は、前述の点に関連する各種の問題を解消可能である一方で、含んでいるＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体及び／または誘導体の良好な安定性及び生体利用性を可能にするように、特に組成物自体の良好な安定性を可能にする、油中のグリコールタイプの製剤を驚くべきことに開発した。本発明に係る組成物はまた、良好な皮膚耐性を示し、及び非常に分散した容量分画を可能にするという利点を有する。
【００３２】
とりわけ、親水性グリコール（本出願人によって示される）における高レベルでのＤＨＥＡの良好な安定性を使用して、安定な製剤を得る一方で、活性成分の再結晶化を避けることが可能であることを発見した。
【００３３】
それ故本発明は、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体を含む組成物であって、グリコール性またはヒドログリコール性分散親水性相、親油性連続相、及び２から７の間のＨＬＢを有する乳化剤を含む逆エマルションであることを特徴とする組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
用語「ＨＬＢ」は、乳化剤の親水性基のサイズ及び強度と、親油性基のサイズ及び強度との間のバランスに対応する親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を意味するように解される。
【００３５】
本発明はまた、ＤＨＥＡの多形性によって生ずる問題を解消し、皮膚における活性剤の良好な生体利用性を得ることを可能にし、ＤＨＥＡは溶解した形態で使用される。
【００３６】
用語「溶解した形態」は、液体中の分子状態での分散物を意味するように解され、肉眼だけでなく、双極性光学顕微鏡の下でさえ、活性剤の結晶化は視覚化されない。
【００３７】
かくして、逆エマルションとしての、グリコール性またはヒドログリコール性相に可溶化した、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体の製剤は、驚くべきことに、それらの熟成（Kabalnov等, J. Colloid and Interface Science, 118 (1987) 590-597)による再結晶化の問題を解消することが可能である。
【００３８】
それ故本発明は、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体の有意な再結晶化を示さない、非常に分散した容量分画においてでさえ好ましくは安定（小滴のサイズ及び粘度）である、グリコール性またはヒドログリコール性の親水性相を含む逆エマルションを形成することを含む。
【００３９】
用語「ＤＨＥＡ前駆体」は、そのＤＨＥＡに近い生物学的前駆体または基質、並びにその化学的前駆体を意味するように解される。生物学的前駆体の例は、Δ５−プレグネノロン及び１７α−ヒドロキシプレグネノロンであるが、このリストは制限的なものではない。化学的前駆体の例は、ジオスゲニン（またはスピロスト−５−エン−３−ベータ−オール）、ヘコゲニン、ヘコゲニンアセタート、スミラゲニン、及びサルササポゲニンのようなサポゲニン、及びそれらを含む天然抽出物、特にコロハ、及び野生のヤマノイモの根のようなDioscoreaの抽出物であるが、このリストは制限的なものではない。
【００４０】
用語「ＤＨＥＡ誘導体」は、その代謝誘導体と化学的誘導体の両者を意味するように解される。代謝誘導体としては、特に７−α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７−β−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７−ケト−ＤＨＥＡ、Δ５−アンドロステン−３，１７−ジオール、及びΔ４−アンドロステン−３，１７−ジオンが挙げられるが、このリストは制限的なものではない。
【００４１】
化学的誘導体としては、エステル、例えばＵＳ５７３６５３７に記載されたヒドロキシカルボン酸とＤＨＥＡとのエステル、またはＤＨＥＡサリチラート、アセタート、バレラート、及びエナンタートのような他のエステルが挙げられる。
【００４２】
本発明の実施のために適しているＤＨＥＡの他の化学的誘導体は、式（１）の誘導体である：
【化１】
2005500342.tif 000003
[式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に以下のものから選択される：
・任意に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良く、−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはスルファート及び／またはホスファート及び／またはアリール及び／または複素環（インドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、ピリジンから有利に選択することが可能）から選択される一つ以上の基で任意に置換されても良い、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；
・Ｃ１−Ｃ２４アルキル部分は直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和であり、−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはスルファート及び／またはホスファート及び／またはアリール及び／または複素環（インドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、ピリジンから有利に選択することが可能）から選択される一つ以上の基で任意に置換されて良い、アルキルカルボニル基；
・−ＯＲ’及び／または−ＳＲ’及び／または−ＣＯＯＲ’及び／または−ＮＲ’Ｒ’及び／またはハロゲン及び／またはアリール及び／または複素環である一つ以上の基で任意に置換された、アリールカルボニル、好ましくはフェニルカルボニル基、またはアリールアルキルカルボニル、好ましくはベンジルカルボニル基；
・Ｏ＝Ｐ（ＯＨ）ＯＲ’基；
・（Ｏ）２ＳＯＲ’基；
・３つのＲ’基が同一または異なって良い、トリアルキルシリル（ＳｉＲ’３）基；
・カルボニルオキシアルキル（Ｒ’ＯＣＯ）基；
・カルボニルアミンアルキル（Ｒ’ＮＨＣＯ）基；
ここでＲ’は、水素原子、任意に一つ以上のヘテロ原子を含んでも良く、任意に一つ以上の−ＯＲ”、−ＣＯＯＲ”、ハロゲン、−ＮＲ”Ｒ”で；または一つ以上の−ＯＲ”、−ＣＯＯＲ”、ハロゲン、−ＮＲ”Ｒ”で、任意に官能化されたアリール、好ましくはフェニル基で任意に官能化されて良い、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ”は、水素原子、直鎖状、分枝状、または環状の、飽和または不飽和の、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル鎖を表し；
−ＮＲ’Ｒ’及び−ＮＲ”Ｒ”基のそれぞれにおいて、それぞれの置換基Ｒ’及びＲ”は同一または異なると解される]。
【００４３】
式（１）の誘導体の中では、特に７−ＯＨ−ＤＨＥＡのジエステル、とりわけ３−Ｏ−アセチル−７−ベンゾイル−オキシデヒドロエピアンドロステロンが挙げられ、それは商標名３−アセトキシ７−ベンゾアートＤＨＥＡの下でGATTEFOSSE社から特に入手可能である。
【００４４】
本発明に係る組成物は、皮膚、表面身体成長部、及び／または粘膜への局所的適用に好ましくは適している。それは一般的に、生理学的に許容可能な媒体と、所望の効果を得るのに十分量のＤＨＥＡベースの化合物とを含む。かくして、組成物の全重量に対する、ＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体の重量割合は、０．００１％から２０％の間（重量／重量）、例えば０．１から２０％の間、特に０．２％から１０％の間、特に０．２から４％の間、例えば０．２から２％の間であって良い。
【００４５】
本発明で考慮されるグリコールは、アルキレンまたはポリアルキレングリコールとして定義されて良い。非制限的な例として、アルキレン及びポリアルキレングリコール（Ｃ１からＣ６）、例えばエチレングリコール、ポリエチレングリコール（２から２０のモノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコールが挙げられる。それらはオキシエチレン化されてもされなくても良い（２から５０ＥＯ）。本発明により好ましいものは、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、及びジプロピレングリコールである。
【００４６】
本発明により使用できるグリコールは、溶解性パラメーターとして、１０未満のδｐを有利に有し、ここで３のハンセン溶解性パラメーター：δｄ、δｐ、及びδｈは、所定の構成成分について、この構成成分の分子間に存在する、分散タイプの相互作用、極性タイプの相互作用、及びイオン結合タイプの相互作用にそれぞれタイプするエネルギーを特徴付け、δｐは、とりわけ双極子の間の相互作用のデバイ力を特徴付け、所定の構成成分の式における酸素原子の数の関数であるS. paint Technology, 30, 195, 1967, "The three dimensional solubility parameter-Key to paint component affinities")。
【００４７】
本発明に係るエマルションにおける分散親水性相の容量分画は、エマルションの全容量に対して１０から９０％の範囲である。それは独占的にグリコール性またはヒドログリコール性であって良く、ここでＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体は、好ましくはそこに溶解されていると解される。グリコールの容量割合（分散相の全容量に対する）は、１０から１００％の間、例えば３０から１００％の間、特に６０から１００％の間、好ましくは８０から１００％の間である。
【００４８】
化粧品の応用のために、好ましくは３０から５０％の間のグリコールが使用されるであろう（分散相の全容量に対する割合）。
【００４９】
本発明に係る組成物における親水性相の水活性（ａｗ）を参照して、本発明の好ましい実施態様を特徴付けることも可能である。
【００５０】
かくして本発明は特に、親水性相の水活性ａｗが０．８５未満であることを特徴とする、前述の組成物にも関する。
【００５１】
水含有媒体の水活性ａｗは、同じ温度での純水の蒸気圧「ＰＨ２Ｏ純水」に対する製品における水の蒸気圧「ＰＨ２Ｏ製品」の比である。それはまた、分子の総数「ＮＨ２Ｏ＋Ｎ溶解物質」に対する水分子の数「ＮＨ２Ｏ」の比としても表され、そこでは溶解物質の数「Ｎ溶解物質」が考慮される。
【００５２】
それは以下の式によって与えられる：
【数１】
2005500342.tif 000004
【００５３】
水活性ａｗを測定するために、各種の方法を使用することが可能である。最も一般的なものは、蒸気圧を直接測定する圧力測定法である。
【００５４】
従来では、化粧品または皮膚科学的組成物は、約０．９５から０．９９である水活性を有する。０．８５未満の水活性は、実質的な減少を表す。
【００５５】
乳化剤（界面活性剤）は、親水性または極性部分と、親油性または無極性部分とからなる天然または合成物質である。それらは二重の極性を有するため、両親媒性分子である。乳化剤はそのＨＬＢによって特徴付けられる：ＨＬＢが高いと、親水性分画が優勢である；ＨＬＢが低いと、親油性部分が優勢である。
【００５６】
これらの乳化剤は好ましくは、高分子量と、モノマータイプの乳化剤で得られるものより水／油界面での大きな固定を可能にする非直線構造によって特徴付けられるポリマー性乳化剤である。
【００５７】
単独でまたは混合物として、本発明によって使用可能な乳化剤は、逆エマルションを調製可能であり、７未満のＨＬＢを有するものである。
【００５８】
一般的に、好ましい乳化剤は、以下のもののようなオルガノポリシロキサンである：
−Ｅ１）以下のものを含むポリアルキルメチコーンコポリオール（任意に架橋したオキシアルキレン化ポリアルキルメチルシロキサン）：
直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和のＣ６からＣ２０アルキル鎖；
１から５０ＥＯ（エチレンオキシド）のポリオキシエチレン化単位；及び／または
１から５０ＰＯ（プロピレンオキシド）のポリオキシプロピレン化単位；
−Ｅ２）以下のものを含むオキシアルキレン化ポリアルキルジメチルメチルシロキサン：
直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和のＣ６からＣ２０アルキル鎖；
１から５０ＥＯのポリオキシエチレン化単位；及び／または
１から５０ＰＯのポリオキシプロピレン化単位。
【００５９】
本発明の組成物のオルガノポリシロキサンは、特に一つ以上のオキシアルキレン化基、特にオキシエチレン化（ＥＯ）基、例えば１から４０のオキシアルキレン化単位、好ましくは１から２０、より好適には１０から２０、より好ましくは１２から２０、さらにより好適には１２から１８のオキシアルキレン化単位を含み、それはオキシアルキレン化鎖、特にオキシエチレン化鎖を形成できる。これらの基は、ペンダント状であっても良く、または鎖の末端に存在しても良い。これらの基を有するケイ素原子は、有利には約１から１０、より好適には１から６の数で存在する。オキシアルキレン化基を有するオルガノポリシロキサンのポリマー状骨格を形成するシリコーン構造は、有利にはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）構造であり、そこではメチル基の部分が、鎖の末端でまたはペンダント状に、Ｃ２からＣ３０、好ましくはＣ８からＣ２４、より好適にはＣ１０からＣ２０のアルキルまたはフェニル基によって任意に置換されている。
【００６０】
それ故有利には、Ｅ１またはＥ２タイプの乳化剤として、Abil EM-90のようなアルキルジメチコーンコポリオール、、亜他は3225C Formulation Aidの名称でDow Corning社により市販されているジメチコーンコポリオールとシクロメチコンの混合物、Dow Corning社によりEmulsifier 10の名称で市販されているラウリルメチコーンコポリオール、またはGoldschmidt社によりAbil WE09の名称で市販されているポリグリセリル−４イソステアラートとヘキシルラウラートを有する、セチルジメチコーンコポリオールのようなシリコーンポリマーに基づく混合物、Goldschmidt社製のAbil EM 97（ジメチコーンコポリール＆シクロメチコーン）、Wacker社製のWacker SPG 128（シクロメチコーンとオクチルジメチコーンメトキシグリコシル）、またはSilwax WD-IS（ジメチコーンコポリオールイソステアラート）といったシリコーン乳化剤が使用されるであろう。
【００６１】
Ｅ３）モノ−またはポリアルキルエステルシロキサン、例えばLambent社製のSilwax S（ジメチコーンステアラート）
【００６２】
Ｅ４）アルコキシル化カルボン酸エステル、例えばＰＥＧのポリヒドロキシル化アルキルエステル、例えばUnigema社製のArlacel P 135（ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアラート）。
【００６３】
好ましく使用される乳化剤は、２から７の間のＨＬＢを有し、好ましくは２から７の間のＨＬＢを有するシリコーン処理Ｗ／Ｏ乳化剤であり、好ましくは２から７の間のＨＬＢを有するポリマー状シリコーン処理Ｗ／Ｏ乳化剤である。
【００６４】
本発明の逆エマルションは、有利には乳化剤または乳化特性を有する以下の組合せで調製され安定化されたバリアントであって良い。
【００６５】
１）オキシアルキレン化架橋化エラストマー性オルガノポリシロキサンと、架橋され少なくとも部分的に中和されたポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）ポリマーとの組合せ。
【００６６】
特に、オキシアルキレン化基を有するオルガノポリシロキサンは、前述のような一つ以上のオキシアルキレン化基、好ましくはオキシエチレン化基によって、または１から３０、好ましくは１から２０の範囲の数の一つ以上のアルキル化基によって、互いに結合した一つ以上のシリコーン骨格を含んで良い。好ましくはそれは、互いに結合した少なくとも二つのポリマー状骨格を含む。
【００６７】
有利には、本発明に係る組成物のオルガノポリシロキサンのシリコーン骨格は、２６から８０のケイ素原子を含む。本発明に係る組成物で使用されるエラストマー性オルガノポリシロキサンは、部分的にまたは完全に架橋されており、三次元構造を有する、親油性相に導入されると、それらは使用される親油性相のレベルに従って、低い含量の親油性相の存在下で使用された場合にスポンジ状の外観を有する製品から、より多量の親油性相の存在下における均質なゲルへと転換する。これらのエラストマーによる親油性相のゲル化は、完全または部分的であって良い、これらのエラストマー状オルガノポリシロキサンは、パウダー形態で提供されて良く、これらのパウダーを構成する粒子は一般的に、０．１から５００μｍ、好ましくは３から２００μｍ、より好適には３から５０μｍの範囲のサイズを有し、それらは球状、平板状、または不定形であることができるが、好ましくは球状形態を有する。それらはまた、油性相に分散されたエラストマー状オルガノポリシロキサンを含む無水ゲルの形態で提供されても良い。本発明の組成物のオルガノポリシロキサンは、例えばShin Etsu社により参照名KSG 21の下で市販されているもの、または特許US-5,412,004の実施例３（合成例）の製品である。
【００６８】
２）ポリグリセロールのアルキルエステル及びアルキルエステル誘導体、ポリエチレングリコールのエステル、ソルビタンのアルキルエステル、脂肪酸の金属塩、例えばジグリセリルイソステアラート及びソルビタンモノオレアート(Uniqema社製のSpan 80)。
【００６９】
３）無極性ポリオレフィン部分と少なくとも一つの極性部分からなるオリゴマー及びポリマー。それらはブロック構造または櫛形構造を有することができる。
【００７０】
無極性ポリオレフィン部分は、少なくとも４０の炭素原子、好ましくは６０から７００の炭素原子を含む。本発明の目的を達成するために、この部分が少なくとも４０の炭素原子を含むことが重要である。４０未満の炭素原子が存在すると、満足な安定性システムが得られない。この無極性部分は、エチレン、エチレン、プロピレン、１−ブテン、イソブテン、１−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、３−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン、１−トリデセン、１−テトラデセン、１−ペンタデセン、１−ヘキサデセン、１−ヘプタデセン、及び１−オクタデセンのオリゴマー、ポリマー、及び／またはコポリマーのようなポリオレフィンから選択されて良い。これらのポリオレフィンは、水素化されていてもされていなくても良い。
【００７１】
さらに、本発明の組成物において使用されるポリオレフィン由来のオリゴマーまたはポリマーは、少なくとも一つの極性部分を含む。この極性部分は、ポリオレフィン誘導体に両親媒性特性を与える。かくして、これらのオリゴマーまたはポリマーは、それらが油性相の全重量に対して０．０１重量％の濃度で存在する場合、少なくとも１０ｍＮ／ｍまで界面張力（水／油界面張力、つまり水性相と油性相の間）を低下する。例えば、以下に記載され、Lubrizol社によりL2724の名称で市販されているコハク酸末端を有するポリオレフィンは、油性相の全重量に対して０．０１重量％の濃度では、１％水性ＭｇＳＯ４溶液からなる水性相と、油の混合物（８／６／４の比のイソへキサデカン／水素化ポリイソブテン／揮発性シリコーン）を含む油性相との界面で、１５ｍＮ／ｍまで界面張力を低下する。
【００７２】
本発明のオリゴマーまたはポリマー乳化剤の極性部分は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、両イオン性、または両親媒性であって良い。それは例えば、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミン、または別法としてカルボン酸またはジ酸、その無水物またはその誘導体、及びそれらの混合物からなる。極性カルボン酸部分を有するオリゴマーまたはポリマー乳化剤は、例えばポリオレフィンと、マレイン酸、マレイン酸無水物、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、及びアコニット酸を含む群から選択される少なくとも一つのカルボン酸または無水物との間の反応から由来して良い。好ましくは極性部分は、コハク酸または無水物、そのエステルまたはアミノ誘導体、対応するアルカリ金属、アルカリ土類金属、または有機イオンの塩、または別法としてポリオキシエチレンからなる。
【００７３】
ポリオキシエチレン誘導化乳化剤は、例えばポリイソプレン−ポリオキシエチレンジブロックポリマー、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）−ポリオキシエチレンポリマー、及びその混合物から選択されて良い。これらのポリマーは、Allgaier, Roppe, Willner, Richter (Macromolecules, 1997, vol. 30, p. 1582-1586)に記載されている。
【００７４】
コハク酸または無水物誘導化乳化剤は、特許ＵＳ−４，２３４，４３５、ＵＳ−４，７０８，７５３、ＵＳ−５，１２９，９７２、ＵＳ−４，９３１，１１０、ＧＢ−２，１５６，７９９、及びＵＳ−４，９１９，１７９に記載されたコハク酸または無水物のポリオレフィン誘導体型特に選択されて良く、これらの特許は参考のためここに取り込まれる。ポリオレフィン部分は、例えば４００から５０００の範囲の分子量を有する水素化または非水素化ポリイソブチレンからなって良い。かくして得られたコハク酸末端を有するポリイソブチレンでは、コハク酸部分はエステル化、アミド化、または塩形態であっても良く、つまりそれは、アルコール、アミン、アルカノールアミン、またはポリオールで変性されていても良く、またはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、アンモニウム、または有機塩基の塩の形態、例えばジエタノールアミン及びトリエタノールアミンの塩の形態であっても良い。エステル化またはアミド化コハク酸末端を有するポリオレフィンは、（ａ）コハク酸末端を有するポリオレフィンと、（ｂ）アミンまたはアルコールとの反応の産物であり、アミドまたはエステルを形成する。ここで使用される用語「アミン」は、アルカノールアミンを含む全てのタイプのアミンを含む。それらは例えば、第一級、第二級、または第三級モノアミンであって良く、これらのアミンは、飽和または不飽和の、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、または複素環であることができる。さらに、アルコールはモノ−またはポリアルコールであって良い。モノアルコールは、第一級、第二級、または第三級脂肪族アルコール、及びフェノールを含む。ポリアルコールは、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、及び複素環ポリアルコールから選択されて良い。変性コハク酸末端（エステル化またはアミド化された）を有するポリオレフィンは、特に文献ＵＳ−４，７０８，７５３に記載されており、それは参考のためここに取り込まれる。
【００７５】
コハク酸末端を有するポリオレフィンとしては、特に変性コハク酸末端を有するポリイソブチレン、例えばLubrizol社によりL2724及びL2721の名称で市販されている製品が挙げられる。本発明で使用できるポリマー乳化剤の別の例は、マレイン酸無水物とポリイソブチレンとの反応の産物、例えばBASF社によりGlissopal SAの名称で市販されている製品である。本発明の組成物における乳化オリゴマーまたはポリマーの量は、組成物の全重量に対して、例えば０．１から１０重量％の活性物質、好ましくは０．５から５重量％、より好適には１から３重量％の範囲であって良い。ポリオレフィンから由来する一つ以上のオリゴマーまたはポリマーを使用することが可能である。本発明の好ましい実施態様によれば、ポリオレフィンから由来するオリゴマーまたはポリマーは、本発明に係る組成物で使用される唯一の乳化剤である。
【００７６】
４）オキシアルキレン化ポリジメチルシロキサンと組み合わせた、７未満のＨＬＢを有するアルキルポリグリコシド。アルキルポリグリコシドのアルキル鎖は、好ましくは１４から２２の炭素原子を含み、特に不飽和の直鎖状鎖または分枝状鎖、とりわけオレイルまたはイソステアリル鎖であって良い。本発明により使用されるアルキルポリグリコシドは、以下の一般式（Ｉ）によってとりわけ表されて良い：
Ｒ−Ｏ（Ｇ）Ｘ    （Ｉ）
[式中、Ｒは１４から２４の炭素原子を含む、不飽和の直鎖状アルキル基または分枝状アルキル基を表し、Ｇは５から６の炭素原子を含む還元糖を表し、ｘは１から１５の範囲の値を表す]。
本発明に係る好ましいアルキルポリグリコシドは、Ｒが１６から２２の炭素原子を含むアルキル基をとりわけ表し、Ｇがグルコース、フルクトース、またはガラクトースを表し、ｘが１から４、とりわけ１から２の範囲の値をである、式（Ｉ）の化合物である。本発明によれば、式（Ｉ）において、Ｒは不飽和の直鎖状アルキル基（つまりアルキレン基）または分枝状アルキル基である。不飽和のアルキル基は、一つ以上のエチレン性不飽和、とりわけ１または２のエチレン性不飽和を含んで良い。本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ基は１８の炭素原子を含み、特にオレイル基（不飽和Ｃ１８基）またはイソステアリル基（飽和Ｃ１８基）を表し、Ｇはグルコースを表し、ｘは１から２の範囲の値である。本発明のエマルションで使用されるアルキルポリグリコシドは、イソステアリルグルコシド、オレイルグルコシド、及びそれらの混合物を含む群から好ましくは選択される。考慮されるオキシアルキレン化ポリジメチルシロキサンは、前記Ｅ１の段落に記載されたものである。
【００７７】
本発明に係る組成物は、重量パーセンテージで表すと、組成物の全重量に対して０．５から８％の乳化剤、例えば０．５から５％、好ましくは３から５％の間を含むであろう。
【００７８】
さらに、有利には、分散物の安定性を改良するために、６より大きいＨＬＢを有する一つ以上の共乳化剤で、前記の第一の乳化剤を補うことが可能である。（共乳化剤／乳化剤）の比は、有利には１．５未満、好ましくは０．７５未満であろう。
【００７９】
例としては、以下のものが挙げられる：
−  Ｃ１０からＣ２０の間の１から５の分枝状または非分枝状の飽和または不飽和アルキル鎖と、０から４０ＥＯを有する、ソルビタンのポリオキシエチレン化または非ポリオキシエチレン化アルキルまたはポリアルキルエステル（例えば：ソルビタンモノラウラート２０ＥＯまたはソルビタンモノオレアート２００ＥＯ(Uniqema社製のTween 80)）；
−  Ｃ１０からＣ２０の間の１から５の分枝状または非分枝状の飽和または不飽和アルキル鎖と、０から４０ＥＯを有する、ポリオキシエチレン化アルキルまたはポリアルキルエーテルまたはエステル（セテアレス−２０(Cognis社製のEumulgin B2)、またはセテアレス(Brij 78)２０ＥＯ）；
−  Ｃ６からＣ２０の間の１から５の分枝状または非分枝状の飽和または不飽和アルキル鎖と、１から１０のグルコース単位を有する、エトキシル化及びエステル化アルキルまたはポリアルキルモノ−またはポリグルコシド（例えばＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアラート(Amerchol社製のSSE-20 glucamate)）；
−  Ｃ１０からＣ２０の間の１から５の分枝状または非分枝状の飽和または不飽和アルキル鎖と、１から８のグリセロール単位を有する、ポリグリセロールのアルキルまたはポリアルキルエステルまたはエーテル（例えばポリグリセリル−４イソステアラート、またはＰＥＧ−８ステアラート(Myrj 45)）。
【００８０】
最後に、有利には分散相に対して、組成物の全重量に対して０から１０重量％の、１００℃未満の蒸発温度を有するＤＨＥＡのための共溶媒、好ましくはエタノール及びイソプロパノールのような直鎖状または分枝状の親水性Ｃ１からＣ４アルコールを加えることが可能である。
【００８１】
有利には、本発明に係るエマルションの調製は、既知の他の逆エマルションの調製と比較して、ほとんど機械的または熱的エネルギーを必要としないことが見出された。
【００８２】
既知の態様では、本発明の組成物はまた、化粧品及び皮膚科学の分野で通常のアジュバント、例えば親水性または親油性ゲル化剤、グリセリン及びソルビトールのような湿潤剤、親水性または親油性活性剤、脂肪相増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、電解質、溶媒、香料、フィラー、サンスクリーン剤、顔料、脱臭剤、及び着色物質を含んでも良い。これらの各種の添加剤の量は、考慮される分野で従来使用されている量であり、例えば組成物の全重量の０．０１から２０％である。これらの添加剤は、その性質に依存して、親油性相または親水性相に導入されて良い。これらのアジュバント、及びその濃度は、本発明に係る組成物中のＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体の化粧品または皮膚科学的特性に負に影響しないように選択されるべきである。
【００８３】
本発明に係るエマルションにおける連続親油性相のために使用できる脂肪物質としては、油、特に鉱物油（流動パラフィン）、植物起源の油（アボカド油、ダイズ油）、動物起源の油（ラノリン）、合成油（パーヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）、及びフッ素化油（パーフルオロポリエーテル）を使用することが可能である。さらに脂肪物質としては、セチルアルコールのような脂肪アルコール、脂肪酸、ワックス、及びゴム、特にシリコーンゴムを使用することも可能である。
【００８４】
好ましくは、酸化不可能な脂肪物質が、連続親油性相の油として使用され、それは好ましくは、シリコーンタイプのもの、エステルタイプのもの、または鉱物タイプのものから選択される。
【００８５】
好ましくは、親油性相はＤＨＥＡのための溶媒ではない。
【００８６】
親水性ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴム及びクレーが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような変性クレー、脂肪酸の金属塩、及び疎水性シリカが挙げられる。
【００８７】
活性剤としては、特にイソフラボノイド、メタロプロテイナーゼインヒビター、カロテノイド、アンチグリケーション化合物、ＮＯ−シンターゼインヒビター、ビタミン、表皮落屑剤、グリコサミノグリカンの合成を増大させる化合物、抗刺激性化合物、ニューロン由来の刺激を減少させる化合物、筋弛緩化合物、及び色素脱失剤を使用することが可能である。
【００８８】
本発明に係る組成物は、化粧品的に許容可能な感触、良好な皮膚耐性、安定な粘度で長期的、例えば２ヶ月に亘り冷却（４℃で）及び加熱（４５℃）に対する安定性（用語「安定性」は、物理的安定性を意味するように解され、即ち相分離が存在しないこと、及び小滴のサイズの維持、及び活性剤の再結晶化が生じないこと）を有する。
【００８９】
特に本発明はまた、分散したグリコール性またはヒドログリコール性親水性相と、親油性連続相とを含む逆エマルションの形態における、皮膚、表面身体成長部、及び／または粘膜に対する局所的適用のための化粧品または皮膚科学組成物であって、生理学的に許容可能な媒体（つまり皮膚、表面身体成長部、及び／または粘膜に対する局所的適用に適合可能な）中に、重量パーセンテージとして表して、
−  ０．００１から５％のＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体；
−  ３０から１００％のグリコール；
−  ０．５から８％の、２から７の間のＨＬＢを有する乳化剤；
−  ０％から５％の、６より大きいＨＬＢを有する共乳化剤；
−  ０から５０％の水、例えば０から３０％の水
を含むことを特徴とする組成物に関する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様では、分散した親水性相は、０．８５未満の水活性を有する。
【００９１】
本発明はまた、親水性相／親油性相／親水性相タイプの三重エマルションであって、内部親水性相と共に本発明に係る逆エマルション（この三重エマルションの文脈において一次逆エマルションと称される）を構成する親油性相と、外部親水性相とを含む三重エマルションである組成物に関する。
【００９２】
有利には本発明は、特に内部親水性相に存在する活性剤の安定性を改良するための、三重エマルションの内部親水性相が０．８５以下の水活性を有する、親水性相／親油性相／親水性相タイプの三重エマルションに関する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様によれば、０．８５以下の水活性値は、有効量のグリコールを取り込むことによって得られる。用語「有効量」は、低い水活性値、即ち０．８５以下の水活性値を得るのに十分な量のポリオールを意味すると解される。
【００９４】
本発明の特定の実施態様によれば、一次逆エマルションは、三重エマルションの２０から３５重量％、とりわけ約２５重量％を構成する。
【００９５】
三重エマルションは、一次エマルションを調製し、外部親水性相に所定量の一次エマルションを取り込ませることによって、従来の態様で調製される。
【００９６】
本発明はまた、親水性相／親油性相／親水性相タイプの三重エマルションであって、
１）モノオレフィン的に不飽和のＣ３−Ｃ６カルボン酸またはその無水物の優勢な分画と、アクリル酸の脂肪エステルモノマーの微量分画とからなる少なくとも一つの乳化コポリマー、及び
２）少なくとも一つの架橋したポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）
を含むゲル化外部親水性相を含む、内部親水性相と共に本発明に係る逆エマルション（この三重エマルションの文脈において一次逆エマルションと称される）を構成する親油性相と、外部親水性相とを含む三重エマルションに関する。
【００９７】
さらに、本発明の好ましい実施態様によれば、本発明に係る三重エマルションの親油性相は、少なくとも一つのシリコーン油、及び／または少なくとも一つのシリコーン乳化剤を含む。
【００９８】
本発明に係る三重エマルションで使用できる乳化コポリマーは、優勢量のモノオレフィン性の不飽和カルボン酸モノマーまたはその無水物と、低量の脂肪鎖アクリル酸エステルモノマーとを重合することによって調製される。用語「脂肪鎖」は、８から３０の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基を意味するように解される。
【００９９】
二つのモノマーの重量に対して計算したパーセンテージで、カルボン酸モノマーまたはその無水物の量は、８０から９８重量％、とりわけ９０から９８重量％である一方、アクリル酸エステルは、２から２０重量％、とりわけ１から１０重量％の範囲の量で存在する。
【０１００】
好ましいカルボン酸モノマーは、以下の式（Ｉ）に対応するものから選択される：
【化２】
2005500342.tif 000005
[式中、Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、ラクトン基、ラクタム基、シアン基（−Ｃ＝Ｎ）、一価アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アラルキル基、または環式脂肪族基を表す]。
【０１０１】
特に好ましいカルボン酸モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、またはこれらの混合物から選択される。
【０１０２】
脂肪鎖アクリル酸エステルモノマーは、以下の式（ＩＩ）に対応するものから一般的に選択される。
【化３】
2005500342.tif 000006
[式中、Ｒ１は水素、メチル基、及びエチル基からなる群から選択され、Ｒ２はＣ８−Ｃ３０アルキル基である]。
【０１０３】
特に好ましいエステルモノマーは、Ｒ１が水素またはメチル基であり、Ｒ２がＣ１０−Ｃ２２アルキル基であるものである。
【０１０４】
乳化コポリマーは、カルボン酸モノマーとアクリルエステルモノマーの全重量に対して０．１から４重量％、好ましくは０．２から１０重量％の範囲の量で使用される架橋剤の補助の下で任意に架橋されて良い。架橋剤は、重合可能なＣＨ２＝Ｃ−基と少なくとも一つの他の重合可能な基とを含む重合可能なモノマーから選択され、ここで不飽和結合は、互いに関して接合されない。
【０１０５】
本発明の乳化コポリマーは、特許出願ＥＰ−Ａ−０２６８１６４に記載されており、この同じ文献に記載された調製方法によって得られる。
【０１０６】
特に好ましい乳化コポリマーは、２％の水の溶液で２５℃でBROOKFIELD粘度計で測定して、５０００ｃｐｓ（５Ｐａ．ｓ）以下、とりわけ約３０００ｃｐｓ（３Ｐａ．ｓ）のオーダーの粘度を有するものである。
【０１０７】
アクリラート／Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリラートコポリマー、特にGOODRICH社によりPEMULEN TR 1の名称で市販されているものが、とりわけ使用される。
【０１０８】
乳化コポリマーは、エマルションの全重量の、例えば０．０５から３％、好ましくは０．１から１％、より好適には０．２から０．６％の範囲の濃度で、本発明に係る三重エマルションにおいて使用される。
【０１０９】
本発明はまた、化粧品及び皮膚科学における前述の新規な逆エマルションの使用を包含する。
【０１１０】
かくして前記組成物は、とりわけ皮膚、粘膜、またはケラチン繊維、即ち毛髪及び睫毛を処理及び／または保護するために、化粧品における応用が見出される。
【０１１１】
本発明に係る組成物は、経年性のまたは化学線による皮膚老化の兆候の予防及び／または処理、並びに特定の病理の治療における応用も見出される。
【０１１２】
それ故本発明は、経年性のまたは化学線による老化を予防及び／または処理するための、前述の組成物の美容的使用に関し、特に以下のことを目的とする：
−  皮膚のかさついた外観を予防または減少するため、及び／または
−  皮膚の色合いの均質性を改良するため、及び／または皮膚を明色化するため、及び／または顔色の輝きを生じさせるため、及び／または
−  シワ及び細かい線を処理するため、及び／または
−  皮膚のたるみを打ち消すため、及び／または
−  皮膚及び粘膜の萎縮を打ち消すまたは予防するため、
−  皮膚の乾燥を打ち消すため。
【０１１３】
本発明はまた、頭皮の美容的処理のため、特に白髪を予防または処理するための、この組成物の使用に関する。
【０１１４】
本発明はまた、着色斑を薄めるための本発明に係る組成物の美容的使用に関する。
【０１１５】
さらに本発明は、製薬調製物を製造するための、特に皮膚または粘膜の萎縮を予防または処理することを企図した、とりわけ外陰部または膣の萎縮を予防または処理することを企図した製薬調製物の製造のための、本発明に係る組成物の使用に関する。
【０１１６】
本発明はまた、本発明に係る組成物から得られる製薬調製物及び医薬を包含する。
【０１１７】
本発明は、以下の非制限的な実施例によって説明されるであろう。これらの実施例では、他に記載がなければ、量は重量パーセンテージとして示されている。
【実施例】
【０１１８】
以下の組成物（実施例１から６）において、各種の成分の割合は、重量パーセンテージとして表されている。それらは以下の態様で調製される：
Ｂ１相の調製
ＤＨＥＡをプロピレングリコールに溶解する。
Ｂ２相の調製
電解質（ＭｇＳＯ４またはＮａＣｌ）を水中に溶解する。Ｂ２相及びＢ３相をＢ１相に加え、５０℃に加熱する。
Ａ相の調製
疎水性成分を混合し、５０℃に加熱する。
【０１１９】
穏やかに機械的に攪拌しながら、Ｂ相をＡ相に導入する。
【０１２０】
本発明によって使用できるＤＨＥＡは、例えばAKZO NOBEL社から入手可能である。
【０１２１】
実施例１：
Ａ相：
Emulsifier 10（ラウリルメチコーンコポリオール）                    ５．００％
シクロメチコーン                                                 １５．００％
ライトパラフィン油                                               １５．００％
ケトステアリルアルコール                                           ３．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             １９．００％
ジプロピレングリコール                                           ３２．００％
グリセリン                                                       １０．００％
ＤＨＥＡ                                                           １．００％
【０１２２】
実施例２：
Ａ相：
Emulsifier 10’ラウリルメチコーンコポリオール）                    ３．００％
シクロメチコーン                                                 １０．００％
パラフィン油                                                     １０．００％
セテアレス−２０                                                   １．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             ７５．００％
ＤＨＥＡ                                                           １．００％
【０１２３】
実施例３：
Ａ相：
Emulsifier 10（ラウリルメチコーンコポリオール）                    ３．００％
シクロメチコーン                                                 １０．００％
セテアリルイソノナノアート                                         ７．００％
パラフィン油                                                       ３．００％
セテアレス−２０                                                   １．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             ５８．００％
ＤＨＥＡ                                                           ２．００％
Ｂ２相：
水                                                               １０．００％
ＭｇＳＯ４                                                         １．００％
Ｂ３相：
エタノール                                                         ５．００％
【０１２４】
実施例４：
Ａ相：
Emulsifier 10（ラウリルメチコーンコポリオール）                    ３．００％
シクロメチコーン                                                 １５．００％
Ｃ１２−Ｃ１５アルキルベンゾアート                               １５．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             ５６．００％
ＤＨＥＡ                                                           １．００％
Ｂ２相：
水                                                               １０．００％
【０１２５】
実施例５：
Ａ相：
ジメチコーンコポリオール及びシクロメチコーン                       ３．００％
シクロメチコーン                                                 １０．００％
セテアリルイソノナノアート                                         ７．００％
パラフィン油                                                       ３．００％
セテアレス−２０                                                   １．００％
ステアリン酸亜鉛                                                   １．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             ４８．００％
ＤＨＥＡ                                                           １．００％
Ｂ２相：
水                                                               ２０．００％
ＮａＣｌ                                                           １．００％
Ｂ３相：
エタノール                                                         ５．００％
【０１２６】
実施例６：
Ａ相：
アルキルメチコーンコポリオール                                     ３．００％
シクロメチコーン                                                 １０．００％
セテアリルイソノナノアート                                         ７．００％
パラフィン油                                                       ３．００％
セテアレス−２０                                                   １．００％
Ｂ１相：
プロピレングリコール                                             ４９．３０％
ＤＨＥＡ                                                           １．００％
Ｂ２相：
水                                                               ２０．００％
ＭｇＳＯ４                                                         ０．７０％
Ｂ３相：
エタノール                                                         ５．００％
【０１２７】
実施例６の製剤についての流動学的データ
SVDIN測定ローターを備えたHAAKE VT 510レオメーターを使用した。時間で剪断速度を変え、ストレスを測定知ることによって、２５℃でレオグラムを生じた。得られた結果は、以下の表に集約されている：
【表２】
2005500342.tif 000007
【０１２８】
用語「降伏点（τ０）」は、ファンデルワールスタイプの結合力を解消し、フローを引き起こすのに必要な力（最小剪断ストレス）を意味するように解される。これらのデータは、製品の粘度が室温で４５℃で２ヶ月間安定であることを示す。
【０１２９】
実施例７：
Ａ相：
アルキルメチコーンコポリオール                                     ３．００％
シクロメチコーン                                                   ６．００％
セテアリルイソノナノアート                                         ７．００％
パラフィン油                                                       ３．００％
ステアレス−２０                                                   １．００％
Ｂ．Ｈ．Ｔ．                                                       ０．１０％
Ｂ相：
プロピレングリコール                                             ５８．４０％
ＤＨＥＡ                                                           １．５０％
Ｃ相：
水                                                               １４．００％
電解質                                                             １．００％
エタノール                                                         ５．００％
【０１３０】
Ｂ相の調製
ＤＨＥＡを、５５℃でプロピレングリコールに溶解する。
Ａ相の調製
疎水性成分を混合し、５０℃に加熱する
【０１３１】
５０℃で穏やかに機械的攪拌しながら、Ｂ相をＡ相に導入する
Ｃ相の調製
電解質を水中に溶解する。次いでエタノールを導入する。
【０１３２】
この相を、穏やかに攪拌しながらエマルションに室温で導入する。
【０１３３】
実施例７の製剤についての流動学的データ
実施例６についてのものと同じ態様で、以下のデータを得る：
【表３】
2005500342.tif 000008
【０１３４】
最終製品中のＤＨＥＡの化学的安定性についてのデータ
【表４】
2005500342.tif 000009
【０１３５】
実施例８：
Ａ相：
ポリグリセリル−４イソステアラートとヘキシルラウラート
を有するセチルジメチコーンコポリオールに基づく混合物
（Goldschmidt社製のAbil WE 09）                                    ３．５％
水素化ポリイソブテン                                             １６．５％
ジメチコーン（ＭＷ ２５００００）                                  ４    ％
Ｂ相：
ジプロピレングリコール                                           ３５    ％
プロピレングリコール                                             ２４    ％
ＤＨＥＡ                                                           １    ％
蒸留水                                                           １５    ％
【０１３６】
ＤＨＥＡを事前にジプロピレングリコール中に溶解し、次いでＢ相の他の成分を加え、Ｂ相を構成した。パドルまたはローターステータータイプの攪拌をしながら、Ｂ相をＡ相に導入する。４０℃未満の温度でエマルションを調製する。安定でわずかに粘性の組成物が得られ、それは４℃で少なくとも１５日後にＤＨＥＡの再結晶化を示さない。
【０１３７】
実施例９から１６：７−α−ＯＨ−ＤＨＥＡを含む組成物
ＤＨＥＡの代わりにその代謝誘導体である７−α−ＯＨ−ＤＨＥＡを使用することを除いて、前記記載のものと同じ態様で、実施例１から８に対応する組成物を調製できる。
【０１３８】
実施例１７から２４：７−ケト−ＤＨＥＡを含む組成物
ＤＨＥＡの代わりにその代謝誘導体である７−ケト−ＤＨＥＡを使用することを除いて、前記記載のものと同じ態様で、実施例１から８に対応する組成物を調製できる。
【０１３９】
実施例２５：
本発明に係る製剤におけるＤＨＥＡの放出と浸透の研究
【０１４０】
プロトコール：
本発明に係る組成物におけるＤＨＥＡ、及び／またはその化学的及び／または生物学的前駆体または誘導体のin vitro放出／浸透を、完全なヒトの皮膚で評価できる。
【０１４１】
試験される製剤を、ガラスに調製された拡散セル（３ｍｌ；１ｃｍ２）に１６時間適用する。非皮節完全皮膚を使用した。皮膚を拡散セルに固定し、０．２５％（ｗ／ｗ）の乳化剤を補った生理学的塩水溶液（レセプター液）と接触させた。システムを静止状態で維持した（時間の関数としてのレセプター液の交換はない）。
【０１４２】
腹部及び／または心臓の形成外科から得た皮膚サンプルを使用した。１０ｍｇの製剤／ｃｍ２の量で、製剤を３種の異なる皮膚サンプルに適用する。閉塞することなく適用を実施した。適用を二重で実施し、それ故製剤は全部で６回適用した。
【０１４３】
各拡散セルに対する適用時間の最後で、過剰な表面を除去し、レセプター液及び皮膚を回収する。表皮（角質層を含む）を真皮から分離する。試験される各製剤について、活性成分の完全な評価を、過剰量及び皮膚と受け取り液で見出された量を考慮して計算する。活性成分の濃度を、ＡＰＣＩ／ＭＳ／ＭＳ検出を使用するＨＰＬＣアッセイによって測定する（定量限界：１０ｎｇ．ｍｌ−１）。
結果：本発明に係る製剤は、皮膚において大量のＤＨＥＡを見出すことができることが特に示される。
【０１４４】
実施例２６：皮膚耐性の測定
プロトコール
本発明に係る組成物の局所適用を、マウスの右耳の内面に２週間（週末を除く）繰り返した。
【０１４５】
製剤をチューブに配置し、これらを室温で貯蔵する。各チューブを、実験番号、製品名、製剤ナンバー、投与量、満了の日付を記載したラベルによって同定する。
【０１４６】
使用した動物は、８のマウスの群で、実験の開始時にIFFA CREDO, Franceから得た、７−８週齢の同系のメスのBalb/C Albinoマウスである。実験の開始前に少なくとも５日間、動物を環境に慣らさせるように維持する。
【０１４７】
試験に入る際に動物をＤ１（１日目）で計量し、個々のケージに配置する。
【０１４８】
２０μｌの試験される組成物を、Multipetteの補助でマウスの右耳の内面に適用する（０．５ｍｌのEppendorf Combitipを備えた２位にセットされたEppendorf 4780）。
【０１４９】
処理を一日１回の適用の割合で、一週間に５日、２週間に亘って実施し、処理の継続時間は刺激の結果によって可変的である。
【０１５０】
動物を最初の処理の前にＤ１と、試験の最後まで二日毎に観察する。
【０１５１】
耳の厚みの測定を、オディテスト(oditest)の補助で実施し、耳の厚みと臨床上の観察を記録する。
【０１５２】
群当たりの耳の厚みの平均値と、曲線の下部の領域を計算し、対応するグラフと棒グラフによって表す。
【０１５３】
対応する統計学的分析をManitabで実施し、使用された試験はMann-withney及びｔ検定である。
【０１５４】
結果
本発明に係る試験組成物とそのプラシーボは、同じ条件で適用された場合、有意な刺激の応答を示さない。それ故非刺激性であると考慮される。
【０１５５】
実施例２７：本発明に係る製剤による脂質合成の活性化の測定
メスのシリアンハムスターで試験を実施する。これらの動物では、耳の内面に位置する皮脂腺が、ヒトの顔の皮脂腺と同様の特徴を示す（数、構造、皮脂の組成）。
【０１５６】
プロトコール：
研究の全継続期間の間、動物を個々のケージに維持し、水と食餌(Hamster RJ: AURA (IOPS Han))を永久的に与える。室温を２２＋／−２℃であり、湿度は５５＋／−１５％である。動物に実施される操作は、実験動物の使用と保護の現行法と一致する。ハムスターは、右耳の内面に１０日間局所的経路で、試験される製剤、プラシーボの毎日の投与量、ネガティブコントロール、及びポジティブコントロールを受け取る。処理の最後でサンプルを回収した後、右耳と左耳の軟骨をメスを使用して取り出し、８ｍｍの直径を有する皮膚の生検を、脂質組成の分析及び組織化学のために採取する。
【０１５７】
分析：
各種の試験群は１０の動物からなる：５の動物は薄層クロマトグラフィーによる皮脂腺の脂質組成の研究のための企図され、５の動物は組織化学的分析のために企図される。
【０１５８】
脂質組成の分析：各動物から回収された皮膚を、抗生物質及び抗真菌剤の存在下で、ウシ胎児血清（１０％）を補ったＤＭＥＭ培地を含む１２穴培養プレートに維持する。放射線標識アセタートを培養物に加え、６時間の期間３７℃でインキュベーターで維持する。次いで生検を回収し、ＰＢＳですすぐ。放射線標識された脂質を、Blye & Dyer法によって各種の溶媒の混合物で抽出し、４００μｌのジクロロメタン／メタノール（２／１）混合物に採取する。次いで、挿入ロボット(Camag-ATSIV)を使用してＨＰＴＬＣのため１０×２０のシリカプレートに２０の群当たりでサンプルを挿入する。スタンダードのサンプルもまた平行して挿入し、プレートを三重移動システムに配置する。硫酸銅で炭化した後、それらを乾燥し、「ホスホロイメージャー」フィルムを含むカセットで１６時間曝露する。各種の脂質をスタンダードと比較して同定する。脂質分画を分析し、ＴＩＮＡソフトウェアの補助で定量し、Excelソフトウェアの補助で加工する。
【０１５９】
組織化学的分析：皮膚の生検を、１０％パラホルムアルデヒドで浸液した二つのフォームバッファーの間で組織化学のためのカセットに維持し、次いでパラフィンに埋没する。それらを切断し、ヘマラム−フロキシン−サフロン混合物の補助で染色する。表皮の厚みの測定を実施する。
【０１６０】
本発明に係る製剤は、処理された皮膚に対して投与量依存的な態様で脂質合成の誘導を可能にする一方、良好な皮膚の耐性を保存するようである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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