(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が本明細書で定義される式ＩＩＩの化合物、並びに、塩化亜鉛／任意選択で置換されたオキサゾール付加体と式Ｉの化合物とを用いる式ＩＩＩの化合物の調製方法を開示する。さらに、アルツハイマー病及び関連する状態の治療に有用である式ＩＩＩの化合物を調製するための化合物の使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、
【化１】
2005533811.tif 000028
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、
Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで置換されていてもよいベンゾ環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を調製する方法であって、
式Ｉの化合物
【化２】
2005533811.tif 000029
（式中、ＸはＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ又はＯＭｓである）、
式ＩＩ
【化３】
2005533811.tif 000030
の化合物、触媒及び少なくとも１種の溶媒を含む反応混合物を形成することを含む方法。
【請求項２】
前記触媒が遷移金属触媒である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２とＰＰｈ３、又はＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である請求項３記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１種の追加の極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、テトラメチルテトラヒドロフラン、グライム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、又はこれらの混合物である請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである請求項６記載の方法。
【請求項８】
反応を約２５℃から使用溶媒の約還流温度の範囲の温度で実施する請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記温度が約３０℃〜約７５℃である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記温度が約４０℃〜約６０℃である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｉ、ＩＩ及び前記触媒、並びに追加的な任意選択の添加剤を、一度に若しくは短時間内に互いに混合することによって、反応混合物を形成させる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記反応混合物を約０．５時間〜約４時間の期間にわたって形成させる請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記時間が約１時間〜約３時間である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記時間が約１．５時間〜約２．５時間である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記遷移金属触媒が式Ｉの化合物の量に対して０．０１〜２０モル％存在する請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記遷移金属触媒が式Ｉの化合物の量に対して０．１〜１０モル％存在する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記遷移金属触媒が式Ｉの化合物の量に対して１〜７モル％存在する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記反応混合物を約２４時間加熱する請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記反応混合物を約０．５〜約８時間加熱する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記反応混合物を約０．５〜約４時間加熱する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記反応混合物を約０．５〜約２．２５時間加熱する請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記式ＩＩの化合物を、前記式Ｉの化合物に対して１．００１〜１０当量過剰に使用する請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＩＩの化合物を、前記式Ｉの化合物に対して１．０１〜５当量過剰に使用する請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記式ＩＩの化合物を、前記式Ｉの化合物に対して３当量過剰に使用する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＢｒであり、
Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、メチル又はエチルであり、
Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルであり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項１記載の方法。
【請求項２６】
次式の化合物
【化４】
2005533811.tif 000031
（式中、Ｒ１はＯＨ、イミダゾリル、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３；
【化５】
2005533811.tif 000032
であり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、並びに
Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２７】
Ｒ２及びＲ３が独立にＨ又はメチルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がＯＨである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシである請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がクロロである請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が
【化６】
2005533811.tif 000033
である請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
次式の化合物
【化７】
2005533811.tif 000034
（式中、
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルである、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の基によって、それぞれの環部分が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリル基はオキソでさらに置換されていてもよく、
Ｒ及びＲ’は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール若しくはＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；並びに−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；並びに−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される、
或いは、
Ｒ２０、Ｒ３０及びそれらが結合している炭素は、３から７個の炭素原子の炭素環を形成しており、その１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲＮ−２−から選択される基で置換されていてもよく、
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、それぞれの出現ごとに、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される、又は
ＲＮ−２、ＲＮ−３及びそれらが結合している窒素は、５、６若しくは７員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基はベンゼン、ピリジン、又はピリミジン環に縮合していてもよく、前記基は、それぞれの出現ごとに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、４若しくは５個の基で置換されていない、又は置換されており、
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、或いは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもいＣ１〜Ｃ１０アルキル、或いは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、或いは
アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの１、２若しくは３個の炭素がＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、かつ前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基が、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基で置換されていてもよく、或いは
１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは１、２若しくは３個のＲ２００で置換されていてもよく、各ヘテロシクリルは１、２、３若しくは４個のＲ２１０で置換されていてもよく、
Ｒ２００は、それぞれの出現ごとに、
2005533811.tif 000035
から独立に選択される、或いは、
１、２若しくは３個のＲ２０５基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、或いは、
１若しくは２個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２若しくは３個の基で独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０５は、それぞれの出現ごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され、
Ｒ２１０は、それぞれの出現ごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、或いは１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２１５は、それぞれの出現ごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、
前記アリール基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、１、２若しくは３個のＲ２１０で置換されていてもよく、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリルから独立に選択される、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、１、２若しくは３個のＲ２７０基で置換されていてもよく、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれの出現ごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択される、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子の炭素環を形成しており、その１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリルから独立に選択される、又は
１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
それぞれのアリール又はフェニルは、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、１、２若しくは３個の基で独立に置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは１、２、３若しくは４個のＲ２１０で置換されていてもよく、
Ｒ２６５は、それぞれの出現ごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、それぞれの出現ごとに、Ｒ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、或いは、１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである）
を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化８】
2005533811.tif 000036
（式中、
Ｒ１はＯＨ、イミダゾリル、ハロゲン又は
【化９】
2005533811.tif 000037
であり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、又は
Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素はベンゼン環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、及び
式ＶＩＩＩの化合物
【化１０】
2005533811.tif 000038
を含む反応混合物を、溶媒中で形成させることを含む方法。
【請求項３４】
前記溶媒がＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記反応混合物が、ピリジン、コリジン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン又はルチジンである塩基を含む請求項３５記載の方法。
【請求項３６】
前記反応混合物が、以下のＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ベンゾトリアゾール、ＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ又はＤＣＣのうちの１つ、２つ又は３つである添加剤をさらに含む請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本非仮出願は、２００２年６月２０日出願の米国仮出願番号第６０／３９０，２８５号及び２００３年２月２７日出願の米国仮出願番号第６０／４５０，４７８号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、薬剤学的に活性な化合物を調製するのに有用であるオキサゾリルエステルの調製方法に関する。本発明は、さらに、最終的な活性化合物を調製する方法を含む。本発明は、さらに、アルツハイマー病及び関連する状態を治療するための化合物及び薬剤組成物を調製するのに有用である化合物を含む。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５８３（１９９６年）は、対応するアリールオキサゾリルを提供するための、アリールハライド若しくはアリールトリフレートとオキサゾル−２−イル塩化亜鉛のカップリングを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、予想外にも向上した収率と多くの場合より短い反応時間をもたらすカップリングを実施するための方法を提供する。
【０００５】
本明細書で述べる方法は、国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号に記載されている化合物及び／又は中間体を調製するためにも適している。
【０００６】
第一の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化１】
2005533811.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ若しくはオジアルキルアミノで任意選択で置換されているフェニル；又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、
Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで任意選択で置換されているベンゾ環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルフェニルである）
を調製するための方法であって、式Ｉの化合物、
【化２】
2005533811.tif 000003
（式中、ＸはＢｒ、Ｉ、ＯＴｆ又はＯＭｓである）
式ＩＩの化合物、
【化３】
2005533811.tif 000004
触媒、任意選択の添加剤及び少なくとも１種の溶媒を含む反応混合物を形成することを含む方法。
【０００７】
第二の態様では、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物
【化４】
2005533811.tif 000005
（式中、
Ｒ１１は、ＯＨ、イミダゾリル、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３又は
【化５】
2005533811.tif 000006
であり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ若しくはジアルキルアミノで任意選択で置換されているフェニル；又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、
Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで任意選択で置換されているベンゾ環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルフェニルである）
を提供する。
【０００８】
式ＩＩＩ−ａの化合物は薬剤学的に活性な化合物を調製するのに有用である。例えば、式ＩＩＩ−ａの化合物は、公開されている国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号に開示されている薬剤学的に活性な様々な化合物を調製するのに有用である。
【０００９】
第三の態様では、本発明は、式ＸＸの化合物
【化６】
2005533811.tif 000007
（式中、
Ｒ１０は、（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、或いは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
から独立に選択される１、２、３若しくは４個の基によって、それぞれの環部分が任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意選択で、オキソでさらに置換されており、
Ｒ及びＲ’は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール若しくはＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；並びに−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；並びに−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される、
或いは、
Ｒ２０、Ｒ３０及びそれらが結合している炭素は、３から７個の炭素原子の炭素環を形成しており、その１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲＮ−２−から選択される基で任意選択で置換されており、
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、それぞれの出現ごとに、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される、又は
ＲＮ−２、ＲＮ−３及びそれらが結合している窒素は、５、６若しくは７員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は任意選択でベンゼン、ピリジン、又はピリミジン環に縮合しており、前記基は、それぞれの出現ごとに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、４若しくは５個の基で置換されていない、又は置換されており、
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、或いは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、或いは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、或いは
アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの１、２若しくは３個の炭素がＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で任意選択で置換されている、又は前記シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基が、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基で任意選択で置換されていてよいシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環、或いは
１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは１、２若しくは３個のＲ２００で任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは１、２、３若しくは４個のＲ２１０で任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、それぞれの出現ごとに、
2005533811.tif 000008
から独立に選択される、或いは、
１、２若しくは３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、或いは、
１若しくは２個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２若しくは３個の基で任意選択で独立に置換されており、
前記ヘテロシクリル基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２１０である１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、それぞれの出現ごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され、
Ｒ２１０は、それぞれの出現ごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、或いは１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２１５は、それぞれの出現ごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、
前記アリール基は、それぞれの出現ごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２若しくは３個の基で任意選択で置換されており、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、１、２若しくは３個のＲ２１０で任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリルから独立に選択される、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、それぞれの出現ごとに、１、２若しくは３個のＲ２７０基で任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれの出現ごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択される、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子の炭素環を形成しており、その１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で任意選択で置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、それぞれの出現ごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリルから独立に選択される、又は
１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
それぞれのアリール又はフェニルは、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２若しくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、１、２若しくは３個の基で任意選択で独立に置換されており、
各ヘテロシクリルは１、２、３若しくは４個のＲ２１０で任意選択で置換されており、
Ｒ２６５は、それぞれの出現ごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、それぞれの出現ごとに、Ｒ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、或いは、１、２若しくは３個のＲ２０５基によって、そのそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである）
を調製する方法であって、式ＩＩＩ−ａの化合物と、
【化７】
2005533811.tif 000009
（式中、Ｒ１はＯＨ、イミダゾリル、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、又は
【化８】
2005533811.tif 000010
であり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、フェニル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで任意選択で置換されているベンゾ環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである）
式ＶＩＩＩの化合物
【化９】
2005533811.tif 000011
とを含む反応混合物を、例えば、式Ｉの化合物を形成させるのに使用される触媒のための配位子などの任意選択の塩基及び任意選択の添加剤を有する溶媒中で
形成させることを含む方法。
【００１０】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば公開されている国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号に記載の手順によって調製することができる。
【００１１】
さらに他の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩＩ−ａの化合物に転化するための方法を提供する。
【００１２】
さらに他の態様では、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物
【化１０】
2005533811.tif 000012
（式中、Ｒ１はＯＨ、イミダゾリル、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３又は
【化１１】
2005533811.tif 000013
であり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、フェニル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、
Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで任意選択で置換されているベンゾ環を形成しており、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５は独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を提供する。
【００１３】
式ＩＩＩ−ａの化合物は、国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号に開示されている薬剤学的に活性な化合物を調製するのに有用である。
【００１４】
他の態様では、本発明は式ＩＩの塩化亜鉛／オキサゾール付加体の調製のための方法を提供する。
【００１５】
上記のように、一つの態様では、本発明は式ＩＩの化合物を用いた式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
式ＩＩの化合物を用いた式ＩＩＩの化合物を調製するための好ましい方法では、触媒は遷移金属触媒である。より好ましくは、Ｐｔ又はＰｄ触媒である。さらにより好ましくは、Ｐｄ（０）触媒である。さらにより好ましくは、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２及びＰＰｈ３、或いはＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２である。最も好ましくは触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【００１７】
好ましい方法では、反応は溶媒中で実施する。より好ましくは、本方法は少なくとも１種の極性の非プロトン性溶媒中で実施する。さらにより好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン、テトラメチルテトラヒドロフラン、グライム、メチルｔ−ブチルエーテル又はこれらの混合物である。さらにより好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００１８】
好ましい方法では、反応は約２５℃から使用溶媒の約還流温度の温度で実施する。より好ましくは、温度は約３０℃〜約７５℃である。さらにより好ましくは、温度は約４０〜約６０℃である。さらにより好ましくは、温度は４５℃〜５５℃である。
【００１９】
すべての試薬は、一度に、すなわち、殆んど同時に又は互いに短時間の間に混合されることが好ましい。他の方法では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、触媒及び任意の追加の添加剤（必要なら）を、約０．５〜約４時間にわたる期間で混合することによって反応混合物を形成する。この期間は添加時間としても知られている。より好ましくは、添加時間は約１〜約３時間である。さらにより好ましくは、添加時間は約１．５〜約２．５時間である。最も好ましくは２時間である。式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物を含有する混合物に加えることができ、その逆も可能であることに留意されたい。
【００２０】
例えば、式ＩＩの化合物を、反応混合物、例えば、式Ｉの化合物と触媒を含む溶液に加えることができる。或いは、式Ｉの化合物と触媒を、反応混合物、例えば式ＩＩの化合物を含む溶液に加えることができる。
【００２１】
好ましい方法では、遷移金属触媒は式Ｉの化合物に対して０．０１〜２０モル％存在する。より好ましくは、触媒は式Ｉの化合物に対して０．１〜１０モル％存在する。さらにより好ましくは、触媒は式Ｉの化合物に対して１〜７モル％存在する。
【００２２】
好ましい方法では、すべての化合物及び試薬を混合し、それによって、反応混合物を形成させた後、反応混合物を上記の温度で、約０．５〜約２４時間加熱する。より好ましくは、反応混合物を約０．５〜約４時間加熱する。さらにより好ましくは、反応混合物を約０．５〜約２．２５時間加熱する。
【００２３】
好ましい方法では、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に対して１．００１〜１０当量過剰で使用する。好ましくは、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に対して１．０１〜５当量過剰で使用する。さらにより好ましくは、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に対して１．０５〜４当量過剰で使用する。さらにより好ましくは、第２の化合物を式Ｉの化合物に対して１．１〜１．７当量過剰で使用する。最も好ましい実施形態では約３当量を用いる。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物を調製するための好ましい方法では、
ＸはＢｒであり、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、メチル又はエチルであり、
Ｒ６はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
この態様では、Ｒ１はより好ましくはメチル又はエチルである。
【００２５】
他の態様では、本発明は、式ＩＩの塩化亜鉛／オキサゾール付加体を調製するための改善された方法を提供する。
【００２６】
好ましい態様では、式ＩＩの化合物は固体ＺｎＣｌ２を用いて調製する。好ましくは、使用する個々のオキサゾールの量に対して１．１〜約１０当量のＺｎＣｌ２を使用して式ＩＩの化合物を調製する。より好ましくは、１．１〜約５当量のＺｎＣｌ２を使用する。さらにより好ましくは、約２．５〜約３．５当量のＺｎＣｌ２を使用する。
【００２７】
好ましい式ＩＩＩ及び式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、メチル又はフェニルである、或いは、Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素がベンゾ環を形成する化合物が含まれる。より好ましくは、Ｒ２及びＲ３は独立にＨ又はメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ２及びＲ３はどちらもＨである。
【００２８】
より好ましい式ＩＩＩ及び式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである。或いは、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。
【００２９】
さらにより好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである。或いは、Ｒ４及びＲ５は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＯＨである。
【００３０】
さらにより好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである化合物が含まれる。好ましくはＲ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである。或いは、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、より好ましくはＲ１はメチル又はエチルである。さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００３１】
さらにより好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである。或いは、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり、Ｒ１はハロゲン、より好ましくはＲ１がクロロである。
【００３２】
さらにより好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである化合物が含まれる。
【００３３】
好ましくはＲ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである、或いは、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり、Ｒ１は
【化１２】
2005533811.tif 000014
又は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【００３４】
他の態様では、好ましい式ＩＩＩ及び式ＩＩＩ−ａの化合物は、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルである、より好ましくはＲ６がＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はベンジルオキシである化合物である。さらにより好ましくは、Ｒ６はメトキシ又はエトキシである。さらにより好ましくは、Ｒ６はメトキシである。
【００３５】
他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、或いは、Ｒ２及びＲ３並びにそれらが結合している炭素がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はジアルキルアミノで任意選択で置換されているベンゼン環を形成しており、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が含まれる。
【００３６】
さらに他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物には、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
【００３７】
他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物は、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００３８】
さらに他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物は、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００３９】
さらに他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物はＲ１がＯＨである化合物である。
【００４０】
さらに他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物である。Ｒ１がＯＨである場合、より好ましくは、Ｒ２及びＲ３は独立にＨ、メチル又はエチルである。Ｒ１がＯＨである場合、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ又はフェニルである化合物も好ましい。
【００４１】
さらに他の好ましい式ＩＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物である。より好ましくはＲ２及びＲ３は独立にＨ、メチル又はエチルである。Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ又はフェニルであり、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も好ましい。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５はどちらもＣ３アルキルである。Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ２アルキルである場合も好ましい。Ｒ４及びＲ５がどちらもＣ４アルキルである場合も好ましい。
【００４２】
上記のように、本発明は、式ＸＸの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４３】
一つの態様では、式ＸＸの化合物を調製するための方法は、溶媒中で実施する。溶媒はＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３又はこれらの混合物であることが好ましい。有用な共溶媒には、ヘキサン、ヘプタン、ｎ−メチルピロリジン、トリフルオロエタン、テトラメチルテトラヒドロフラン及びシクロヘキサンが含まれる。
【００４４】
任意選択の塩基は一般にアミン、好ましくは第三級アミンである。適切なアミン塩基の例は、ピリジン、コリジン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン及びこれらの混合物から選択される。
【００４５】
任意選択の添加剤は一般にアミドカップリング剤である。適切なアミドカップリング剤の例は、以下のものすなわち、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ及び／又はＥＤＣＩとしても知られている）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ＰＹＢｏｐ、Ｂｏｐ、ＢｏｐＣｌ又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のうちの１つ、２つ又は３つである。
【００４６】
反応は約０．５〜約２４時間で実施することが好ましい。より好ましい反応時間は約２〜約１６時間である。
【００４７】
反応は約−５〜約７０℃の温度で実施することが好ましい。より好ましくは約０〜約５０℃の温度である。さらにより好ましくは約１５〜約４０℃の温度である。さらにより好ましくは約２０〜約４０℃の温度である。
【００４８】
他の態様では、式ＩＩＩ−ａの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の量に対して過剰に使用する。好ましくは、式ＩＩＩ−ａの化合物の約１．０１〜約５当量を使用する。より好ましくは、式ＩＩＩ−ａの化合物の約１．１〜約３当量を使用する。
【００４９】
他の態様では、任意選択の塩基が存在する場合、その塩基は、１）触媒量で、２）式ＩＩＩ−ａの化合物の量に対して１対１の比で、又は３）過剰に使用する。触媒量で使用する場合、式ＩＩＩ−ａの化合物の量に対して約０．０１〜約０．９９当量を使用することができる。過剰に使用する場合、１．０００１〜約３０当量の塩基を使用する。より好ましくは、１．００１〜約２０当量の塩基を使用する。さらにより好ましくは１．０１〜約１０当量の塩基を使用する。より好ましくは１．１〜約５当量の塩基を使用する。しかし、当分野の技術者は、正確な塩基の量は（又は別の塩基で置き換えてでも）、本発明の範囲を逸脱することなく、変化させることができることを理解されよう。
【００５０】
いずれかの添加剤を加える場合、当分野の技術者は、加えるべき添加剤の妥当な量を理解されよう。そうした試薬の使用は有機合成及び医薬品化学の分野で知られており、ペプチド合成及びアミドカップリングの技術分野でも知られている。
【００５１】
定義
本発明では、「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を意味する。置換基のアルキル鎖（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基）が６個の炭素より、短い又は長い場合、２番目の「Ｃ」でそのように表され、例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０」は最大１０個の炭素を表すことを理解されたい。
【００５２】
本発明では、「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシオキシ及び３−メチルペントキシなどの、少なくとも１個の二価の酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基である。
【００５３】
本発明では、「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味する。
【００５４】
「ＯＴｆ」という用語は−ＯＳＯ２ＣＦ３を意味する。
【００５５】
「ＯＭｓ」という用語は−ＯＳＯ２ＣＨ３を意味する。
【００５６】
本発明では、「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素及び／又はヨウ素を意味する。
【００５７】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝の炭化水素基を意味し、これには、例えばエテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル等が含まれる。
【００５８】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１個若しくは２個の三重結合を有する直鎖及び分枝の炭化水素基を意味し、これらには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等が含まれる。
【００５９】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和した炭素環基を指す。シクロアルキルは単環式又は多環式縮合系であってよい。そうした基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本明細書では、シクロアルキル基は、置換されていないか、又は、１つ若しくは複数の置換可能な位置において様々な基で、指定されたように置換されている。例えば、そうしたシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されていてよい。
【００６０】
「アリール」は、任意選択でモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されていてよい、単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多重縮合環（例えば、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル又は６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書では、アリール基は、置換されていないか、又は、１つ若しくは複数の置換可能な位置に様々な基で、指定されたように置換されている。例えば、そうしたアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されていてよい。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又はイオウから選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含む、１種又は複数の５員、６員若しくは７員環の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリル  Ｎ−オキシド、ピリミジニル  Ｎ−オキシド、ピリダジニル  Ｎ−オキシド、ピラジニル  Ｎ−オキシド、キノリニル  Ｎ−オキシド、インドリル  Ｎ−オキシド、インドリニル  Ｎ−オキシド、イソキノリル  Ｎ−オキシド、キナゾリニル  Ｎ−オキシド、キノキサリニル  Ｎ−オキシド、フタラジニル  Ｎ−オキシド、イミダゾリル  Ｎ−オキシド、イソキサゾリル  Ｎ−オキシド、オキサゾリル  Ｎ−オキシド、チアゾリル  Ｎ−オキシド、インドリジニル  Ｎ−オキシド、インダゾリル  Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル  Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル  Ｎ−オキシド、ピロリル  Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル  Ｎ−オキシド、チアジアゾリル  Ｎ−オキシド、トリアゾリル  Ｎ−オキシド、テトラゾリル  Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル  Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書では、ヘテロアリール基は置換されていないか、又は、１つ若しくは複数の置換可能な位置に様々な基で、指定されたように置換されている。例えば、そうしたヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されていてよい。
【００６２】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、又はイオウから選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含む、１種又は複数の４員、５員、６員若しくは７員の環の炭素環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニル  Ｓ−オキシドが含まれる。本明細書では、複素環基は置換されていないか、又は、１つ若しくは複数の置換可能な位置に様々な基で、指定されたように置換されている。例えば、そうした複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は＝Ｏで任意選択で置換されていてよい。
【００６３】
本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩＩ−ａの化合物に転化させる方法を提供する。そうした方法をスキームＢ及びＣ（ここで、Ｘ１は以下の定義の通りである）で代用を示し、以下にさらに詳細に考察する。エステルをアミドに転化させる方法は当技術分野でよく知られている。そうした方法には、例えば塩基としてＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨを用いる塩基加水分解、或いはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフリック酸、パラ−トルエンスルホン酸又はＨＮＯ３を用いる酸加水分解が含まれる。本発明は、加水分解を実行するために、２種以上の酸を組合わせて、又は２種以上の塩基を組合わせて使用することも考慮する。他の方法は、当分野の技術者に容易に明らかであろう。
【００６４】
酸の酸クロリドへの転化は、ＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２又はオキサリルクロリドを使用して実施することが好ましい。当技術分野で知られている他の試薬を好都合に使用してこの転化を実施することができる。
【００６５】
酸のイミダゾリル化合物への転化は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて実施することが好ましい。
【００６６】
酸の酸無水物への転化は、酸を酢酸無水物などの他の酸無水物で処理する（それによって混合した無水物を形成する）ことによって実施する、或いは、この転化は、熱又は他の脱水剤を使用して、２つの酸分子を脱水することによって実施することができる。酸無水物での処理がより好ましい。工業的な規模では、加熱は、無水物を製造するための一つの好ましい方法である。
【００６７】
本発明の方法の概略を以下のスキームで示す。
【００６８】
（スキームＡ）
【化１３】
2005533811.tif 000015
【００６９】
（スキームＢ）
【化１４】
2005533811.tif 000016
【００７０】
（スキームＣ）
【化１５】
2005533811.tif 000017
【００７１】
（スキームＤ）
【化１６】
2005533811.tif 000018
【００７２】
（スキームＥ）
【化１７】
2005533811.tif 000019
【００７３】
（スキームＦ）
【化１８】
2005533811.tif 000020
【００７４】
オキサゾリルエステルＩＩＩは、そのままでも、単離しても使用することができる。亜鉛塩を除去しようとする場合、当分野の技術者は、しばしば酸を加えて亜鉛塩を沈澱させる。酸を加えた場合、所望のオキサゾリルエステルＩＩＩがプロトン化して、これも沈澱することになる。したがって、粗反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、酢酸エチルなどの適切な有機溶媒で抽出することによって、反応を仕上げる（ｗｏｒｋ−ｕｐ）ことが好ましい。この仕上げ方法によって、亜鉛塩を水相に残しておいて、オキサゾリルエステルＩＩＩを有機相へ分配させることが可能になる。
【００７５】
スキームＡはＺｎＣｌ２／オキサゾール付加体の調製を示す。このスキームは固体ＺｎＣｌ２の使用を開示する。ＺｎＣｌ２の溶液を用いることもできるが、固体ＺｎＣｌ２が好ましい。用いるアルキルリチウム塩基はｎ−ブチルリチウムｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はメチルリチウムであってよい。Ｎ−ブチルリチウムが好ましい。オキサゾールのリチウム化は、ＨｏｄｇｅｓらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第５６巻、４４９頁及びＷｈｉｔｎｅｙ，Ｓ．Ｅ．らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第５６巻、３０５８頁、及びこれらに引用されている文献に記載されている。
【００７６】
スキームＢは、式ＩＩＩのカップリング生成物を形成させるための、式Ｉの化合物（Ｒ６はジ−ｎ−プロピルアミンであり、ＸはＢｒであり、Ｒ１はアルコキシである）と式ＩＩの塩化亜鉛／オキサゾール付加体との反応を示す。次いで、エステルを加水分解する、或いは、開裂してカルボン酸を形成させる。
【００７７】
スキームＣは、式ＩＶのカルボン酸の、酸ハライド若しくはイミダゾリド（Ｘ１がそれぞれ、Ｃｌ若しくはイミダゾリルである式Ｖの化合物）、又は酸無水物（式ＶＩの化合物）への転化を示す。スキームＣはさらに酸（ＩＶ）、酸クロリド（又はブロミド）（Ｖ）、酸無水物（ＶＩ）又はイミダゾリド（Ｖ）と、式ＶＩＩＩのアミンとをカップリングさせて式Ｘの化合物を生成することを示す。式ＶＩＩＩの化合物中のアミン及び／又はアルコールは、カップリング反応を行う前に保護しておくことができる。当分野の技術者は保護基の使用の必要性を決定することができる。例えば、Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎによる「有機合成における保護基、第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」を参照されたい。これらのカップリングも当分野の技術者に知られている。カップリングした式Ｘの化合物は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１０１２号に基づく、国際特許公開第ＷＯ０２／０２５１２号に概ね開示されている。
【００７８】
国際特許公開第ＷＯ０２／０２５１２号は、式Ｘの置換されたアミンを、ＲＮの酸、酸ハライド、無水物又はカルボニルイミダゾール化合物と、対応する式ＶＩＩＩのアミンとを反応させることによって調製することをさらに開示している。
【００７９】
スキームＤ及びＥは一つの可能な式ＶＩＩＩのアミンの調製方法を開示している。
【００８０】
スキームＦは、式Ｉの化合物を式ＶＩＩＩのアミンとカップリングさせて式ＸＩアミドを形成することを示している。このスキームでは、式ＶＩＩＩのアミンにカップリングする前に、式Ｉの化合物は塩化亜鉛／オキサゾール付加体にカップリングされていないことに留意すべきである。次いで、化合物ＸＩを塩化亜鉛／オキサゾール付加体とカップリングして化合物ＸＩＩを生成する。次いで保護基を外して式Ｘの化合物を得ることができる。
【００８１】
温度はすべて摂氏温度である。
【００８２】
ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【００８３】
ＭＴＢＥはメチル−ｔ−ブチルエーテルを指す。
【００８４】
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを指す。
【００８５】
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【００８６】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、（支持体、溶離液）で表される化合物の精製／分離を指す。適当な画分を集め、濃縮して所望の化合物を得ることを理解されたい。
【００８７】
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーを指し、化学シフトはＴＭＳからのｐｐｍ（ｄ）ダウンフィールドで示される。
【００８８】
ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴スペクトロスコピーを指し、化学シフトはＴＭＳからのｐｐｍ（δ）ダウンフィールドで示される。
【００８９】
ＭＳは質量分析を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ又は質量／電荷単位で表される。［Ｍ＋Ｈ］＋は親プラス水素原子の陽イオンを指す。ＥＩは電子衝撃を指す。ＣＩは化学イオン化を指す。ＦＡＢは高速原子衝突を指す。
【００９０】
ＥＳＭＳはエレクトロスプレー質量分析を指す。
【００９１】
ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。
【００９２】
エーテルはジエチルエーテルを指す。
【００９３】
生理食塩水は塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
【００９４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムはＰｄ（ＰＰｈ３）４を指す。
【００９５】
薬剤として許容されるということは、組成物、調合物及び安定性に関する物理的／化学的観点から、製造系の薬剤化学者に許容される特性及び／又は物質のことを指す。
【００９６】
溶媒のペアを用いる場合、使用溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
【００９７】
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、固形物と溶媒の比は重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。
【００９８】
ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）は（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を指す。
【００９９】
トリフェニルホスフィンオキシドはＰｈ３ＰＯを指す。
【０１００】
Ｐｒｏｔは保護基又は水素を指す。保護基は当分野の技術者によく知られている。保護基に関するさらなる情報は、Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎによる「有機合成における保護基、第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」にみることができる。
【０１０１】
パラジウム（０）触媒は、ゼロの酸化状態を有するパラジウムを含有する触媒である。パラジウム（０）触媒には、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２及びＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、並びに（（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ）２ＰｄＣｌ２が含まれる。当分野の技術者は、上記のパラジウム（０）触媒のいくつかは、酸化状態のパラジウム、例えばＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２を含むことを理解されよう。当分野の技術者は、ブチルリチウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又は有機合成の技術分野で既知の他の試薬の使用によって、パラジウム（０）種をその場で生成させることができることを容易に理解されよう。例えば、ＮｅｇｉｓｈｉらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８６年、１３３８頁を参照されたい。好ましいパラジウム（０）触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【０１０２】
実施例
出発原料は一般にＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの市販品の供給者から用意に入手することができる、或いは、本明細書で説明するようにして調製することができる。上記スキームで示し、また以下の実施例で説明する方法は、範囲及び趣旨において本発明を、これらに示す個々の試薬及び条件に限定するものと解釈されるべきではない。当分野の技術者は、本発明の方法で、出発原料、試薬及び条件を変え、追加のステップを用いて本発明で包含される化合物を作製することができることを理解されよう。ある場合には、所望の転化を達成するために、反応性官能基の保護を必要とすることがある。一般にそうした保護基の必要性、並びにそうした基を結合し脱離させるのに必要な条件は、当有機合成分野の技術者には明らかであろう。以下のスキームにおいて、別段の記述のない限り、変数は上記の通りである。
【０１０３】
本出願で言及したすべての文献全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１０４】
別段の注記のない限り、すべての試薬は市販品グレードのものである。すべての反応は、攪拌或いは混合して行う。別段の注記のない限り、どの溶媒も脱気しなかった。
【０１０５】
調製１
ｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
パート（Ａ）−ブロモフェニルシクロプロピルニトリル（２）の調製
１−ブロモ−２−クロロエタン（１２０ｍｌ）、３−ブロモベンジルシアニド（１、２５ｇ）及びベンジル−トリエチル塩化アンモニウム（１．１ｇ）の混合物を、４０℃で混合しながら、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１２０ｇ）を約２０分間にわたって滴下する。水性塩基の添加の間に反応温度を約８０℃に上昇させる。反応混合物を強力に攪拌しながら、温度を徐々に５０℃に（約３時間かけて）低下させる。３時間後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×）で抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、塩酸で希釈する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。濃縮物を、短行程装置（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ  ｓｅｔ−ｕｐ）と単一の受器を用いて、高真空分留によって精製する。ｂｐ＝１０８〜１１５℃／０．１〜０．０５ｍｍＨｇを有する画分を集める。２０〜２５℃に冷却された後、この液体は固化する。
【０１０６】
パート（Ｂ）−ブロモアミド（３）の調製
ブロモフェニルシクロプロピルニトリル、（（２）、パート（Ａ）、５．９ｇ；２６．６ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解する。水酸化カリウム（２５％水溶液、０．６８ｍｌ）と過酸化水素（３０％、３５ｍｌ）を加え、反応混合物を５５℃で５時間加熱する。混合物を濃縮して粗ブロモアミドを得る。
【０１０７】
パート（Ｃ）−ブロモ酸（４）の調製
粗ブロモアミド（（３）、パート（Ｂ））をメタノール（１０ｍｌ）中にスラリー化し、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、１５０ｍｌ）を加える。反応混合物を４．５時間還流させる。次いで反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、塩酸（１５％）でｐＨ＝２に酸性化して濃縮する。得られた沈殿物（６．８ｇ）をろ過して収集する。
【０１０８】
パート（Ｄ）−酸クロリド（５）の調製
塩化チオニル（２．７３ｍｌ）とベンゾトリアゾール（４．４７ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、次いで２２．２ｍｌ（１．２５当量）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の粗ブロモ酸（（４）、パート（Ｃ）、６．８ｇ）に数分かけて分割添加する。添加が完了する前に、ベンゾトリアゾール塩酸塩が白色の固形物として析出し始めた。反応混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで固形物をろ別する。ろ液を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）と混合して過剰の試薬を壊す。固形物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、高真空下で約１時間乾燥して所望の生成物（６．６ｇ）を得る。
【０１０９】
パート（Ｅ）−ブロモアミンの調製（６）
粗酸クロリド（（５）、パート（Ｄ））を乾燥アセトン（４０ｍｌ）中に溶解し、−１０℃に冷却してアジ化ナトリウム（水１５ｍｌ中に４ｇ）で処理する。−１０℃で１時間攪拌した後、混合物を０℃に温め、冷水（３００ｍｌ）に注加する。アジド物を最少可能量のトルエン（約４０ｍｌ）中に抽出する。トルエン相を分離して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。固形物をろ別し、ろ液を１００℃で１時間、注意深く加熱する。凝縮器を通して濃塩酸（約２５ｍｌ）を加え、混合物を１５分間還流させる。冷却すると沈殿物が生成し、これをろ別する。ろ液を若干濃縮し、冷却して、追加の沈澱部分を収集する。一緒にした固形物を乾燥して所望の生成物（４．１ｇ）を塩酸塩として得る。
【０１１０】
パート（Ｆ）−３，５−ジフルオロベンジル−ブロモ化合物（７）の調製
粗ブロモアミン（（６）、パート（Ｅ）、２ｇ；８ミリモル）を飽和炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にした抽出物を乾燥し濃縮する。ブロモアミン（１．６８ｇ、７．９２ミリモル）を含有する抽出物をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ＢＯＣ保護した−３，５−ジフルオロベンジルエポキシド（ｉｉ、国際特許公開第ＷＯ０２／０２５１２号、実施例３、２．３６ｇ、７．９２ミリモル）を加える。封止管中で混合物を、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を濃縮して粗３，５−ジフルオロベンジル−ブロモ化合物（３．９ｇ）を得る。
【０１１１】
パート（Ｇ）−シリル化合物（８）の調製
粗３，５−ジフルオロベンジル−ブロモ化合物（（７）、パート（Ｆ）、３．９ｇ；７．０ミリモル；１当量）をトリエチルアミン（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１９６ｇ、０．２８ミリモル；０．０４当量）とＣｕＩ（０．０６８ｇ；０．３６ミリモル；０．０５当量）を加える。反応混合物を加熱して還流させ、トリメチルシリルアセチレン（０．８２ｇ、１．２ｍｌ、８．２ミリモル、１．２当量）を一度に加える。反応混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させ、次いで２０〜２５℃に冷却し、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配させる。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望のシリル化合物を得る。
【０１１２】
パート（Ｈ）−ＢＯＣ保護−アセチレン化合物（８ａ）の調製
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、８ｍｌ）を、粗シリル化合物（（８）、パート（Ｇ））のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に加える。反応混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌し、次いで濃縮する。濃縮物をエーテル（３０ｍｌ）中に溶解し、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、２／３混合物）で精製して標記化合物を得る。
【実施例１】
【０１１３】
メチル１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］ベンゾエート
【化１９】
2005533811.tif 000021
【０１１４】
化合物１３は以下のようにして調製することができる。ｎ−ブチルリチウム（１．４当量）を、攪拌しているＴＨＦ中の１，３−オキサゾール（１．３当量）の−７８℃の混合物に、混合物を約−５５℃未満の温度に保持しながら、３０分間かけて滴下する。混合物を３０分間攪拌し、次いで固体塩化亜鉛（３当量）を、３〜１０回に分けて約１０〜１５分間で加える。次いで冷却浴を取り外して反応混合物を２０〜２５℃に温め、反応物をさらに１０分間攪拌する。続いて、塩化亜鉛−オキサゾール付加体１２を、５０℃のＴＨＦ中のメチル−３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾエート（１０、国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号、調製３）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５モル％）の混合物に２時間かけて加える。添加が完了したら、反応物を、ＨＰＬＣでメチル３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾエート１０が観察されなくなるまで（通常約１時間）５０℃で攪拌する。
【０１１５】
ＨＰＬＣ保持時間＝３．９分（カラム：１５ｃｍ  ｌｕｎａ  フェニルヘキシル；アセトニトリル／水、０．２Ｍギ酸アンモニウム；６５／３５、λ＝２１０ｎｍ；１．０ｍＬ／分）。
【０１１６】
反応混合物を２０〜２５℃に冷却して、メチルｔ−ブチルエーテルと塩酸（１Ｎ）を加える。相分離を行い、メチル−ｔ−ブチルエーテルで水相を３回抽出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮して固形物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／オクタン２５／７５から酢酸エチル／オクタン５０／５０）を用いて生成物を精製して標記化合物を８４％の収率で得る。
2005533811.tif 000022
【実施例２】
【０１１７】
メチル−１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］ベンゾエート
【化２０】
2005533811.tif 000023
【０１１８】
好ましい態様では、１３は以下のようにして調製することができる。
【０１１９】
ｎ−ブチルリチウム（４０５ｍＬ、１．０モル、１．４当量）を、−７８℃のＴＨＦ中のオキサゾール（５０．３２ｇ、０．７３モル、１．３当量）に、混合物を約−５５℃未満の温度に保持しながら、約３０分間かけて滴下する。塩化亜鉛固体（３００ｇ、２．２モル、３当量）を３〜１０回に分けて約１０〜１５分間で加え、冷却浴を取り外して反応混合物を２０〜２５℃に温める。
【０１２０】
２０〜２５℃になったら、反応物をさらに１０分間攪拌し、次いでメチル−３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾエート（１０、１５５ｇ、０．４５モル、１当量）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５モル％）を加える。次いで反応混合物を加熱して還流させ、出発原料が消費されるまで攪拌する。ＨＰＬＣによって反応完了と判断されたら、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、粗反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られた固形物にＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃを加える。相分離を行って、水相を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にして塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。減圧下で溶媒を除去して標記化合物を得る。
【０１２１】
ＨＰＬＣ保持時間＝３．５分（カラム：１５ｃｍ  ｌｕｎａ  フェニルヘキシル；アセトニトリル／水、６０／４０；λ＝２１０ｎｍ；１．０ｍＬ／分）。
【０１２２】
この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／オクタン２５／７５から酢酸エチル／オクタン５０／５０）を用いて精製することができる、或いは、精製しないで次のステップで使用することができる。
【０１２３】
上記反応のための代替の仕上げは以下の通りである。
【０１２４】
反応が完了したら、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、濃縮して固形物を得る。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）を固形物に加えた。層分離を行って、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して所望の生成物を得た。
【実施例３】
【０１２５】
１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］安息香酸（１４）
【化２１】
2005533811.tif 000024
【０１２６】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１２０ｍＬ、４当量）を、分割して、メチル−１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］ベンゾエート（１３、実施例２）のメタノール（３００ｍＬ）中の混合物に２０〜２５℃で加える。得られたスラリーを２０〜２５℃で１時間攪拌し、この１時間でＨＰＬＣによって反応が完了したと判断される。次いで水を加え（メタノールに対して３倍容積）、層分離を行い、ＨＰＬＣで水層中にトリフェニルホスフィンオキシドが検出されなくなるまで、水層をＭＴＢＥで抽出する。濃塩酸で水層のｐＨを１未満に調整し、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出する。酢酸エチル相を分離し、続いて減圧下で蒸留し、同時に、酸の析出をもたらすオクタンを加える。ろ過によって得られた固形物を収集し、減圧下で乾燥して標記化合物を得る。
【０１２７】
ＨＰＬＣ保持時間＝１．１分（カラム：１５ｃｍ  ｌｕｎａ  フェニルヘキシル；アセトニトリル／水；６０／４０；λ＝２１０ｎｍ；１．０ｍＬ／分）。
【実施例４】
【０１２８】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ブタン−２−オール（１７）
【化２２】
2005533811.tif 000025
【０１２９】
塩化アセチル（８４ｍＬ、１．１８モル、保護された３，５−ジフルオロベンジル化合物に対して１５当量）を、攪拌しているメタノール（２５０ｍＬ）に徐々に加える（或いは、ＨＣｌ若しくはＴＦＡを用いることができる）。混合物を少なくとも１５分間攪拌し、攪拌し終わった時点でメタノール（１００ｍＬ）中に溶解したｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルカーバメート（国際特許出願第ＷＯ０２／０２５１２号、調製１、３７．８ｇ、０．０８モル、１当量）を徐々に加える。次いで、ＨＰＬＣで反応が完了していると判断されるまで、混合物を２０〜２５℃で攪拌する。反応が完了した後、減圧下でメタノールを除去し、得られた残留物を水（５００ｍＬ）中に溶解する。この混合物をＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機相を塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄する。一緒にした水相のｐＨを塩基で１０超に調整し、次いで、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出する。次いで、一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮して標記化合物を得る。
【０１３０】
ＨＰＬＣ保持時間＝３．９分（カラム：１５ｃｍ  ｌｕｎａ  フェニルヘキシル；アセトニトリル／水、０．２Ｍギ酸アンモニウム；６５／３５、λ＝２１０ｎｍ；１．０ｍＬ／分）。
【０１３１】
次いでこの生成物をＴＨＦ中に溶解し、精製することなくカップリング反応に使用することができる。
【実施例５】
【０１３２】
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（１９）
【化２３】
2005533811.tif 000026
【０１３３】
固体の１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］安息香酸（１４、実施例３、１．０当量）を室温でＴＨＦ中のＣＤＩ（１．３当量）に徐々に加える。得られた混合物を少なくとも１時間攪拌し、攪拌し終わった時点でＴＨＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール（１８、国際特許公開第ＷＯ０２／０２５１２号、１．０当量）の−３５℃の混合物に、１時間かけて徐々に加える。添加した後、反応物を０℃に温め、ＨＰＬＣで反応が完了するまで攪拌する。反応が完了したと判断されたら、内容物を塩酸（１Ｎ）中に注加し、水相を分離して酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム液で洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して標記化合物を得る。
【実施例６】
【０１３４】
Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド（２０）
【化２４】
2005533811.tif 000027
【０１３５】
固体の１−［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾル−２−イル）］安息香酸（１４、実施例３、２３ｇ、０．０８モル、１．０当量）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１４．６ｇ、０．０９モル、１．３当量）の混合物に徐々に加える。得られた混合物を２０〜２５℃で少なくとも１時間攪拌し、攪拌し終わった時点でこれを、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ブタン−２−オール（１７、実施例４、２８ｇ、０．０８モル、１．０当量）の−３５℃の混合物に１時間かけて徐々に加える。添加が完了した後、反応物を０℃に温める。反応が完了したと判断されたら、反応混合物を塩酸（１Ｎ、５００ｍＬ）に注加する。次いで水相を分離して酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を飽和した炭酸水素ナトリウム液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して標記化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝４．７分（カラム：１５ｃｍ  ｌｕｎａ  フェニルヘキシル、アセトニトリル／水、０．２Ｍギ酸アンモニウム、６５／３５、λ＝２１０ｎｍ、１．０ｍＬ／分）。
【０１３６】
本発明が関係する分野のどんな技術者も、本発明物、及び本発明物を作製し使用できるように、本発明物、及び本発明物を作製し使用する仕方及び方法を、包括的、明瞭、簡潔かつ正確な用語でここに説明している。上述したものは本発明の好ましい実施形態を説明しているが、特許請求の範囲に示した本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、その変更行うことができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明に関する主題を具体的に指摘しかつ明瞭に主張するために、本明細書の結論を提供するものである。
【国際調査報告】
2005533811.tif 000039
2005533811.tif 000040
2005533811.tif 000041