(57)【要約】トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩；一価アルコール脂肪酸エステル；二塩基酸ジエステル；炭酸低級アルキレン類；ブチレングリコール；ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテル；および増粘剤を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は安定性、吸収性、および／または低刺激性に優れている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされるトリシクロ化合物
【化１】
2005500269.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
（ａ）  ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ２はアルキル基であってもよく、または
（ｂ）  結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基を；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）またはその医薬的に許容な塩；一価アルコール脂肪酸エステル；二塩基酸ジエステル；炭酸低級アルキレン類；ブチレングリコール；ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテル；および増粘剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
Ｒ８とＲ２３は独立して水素原子、
Ｒ９はヒドロキシ基、
Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、
Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９とＲ２２はそれぞれメチル基、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル）、または
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして
ｎは１または２で示される化合物がトリシクロ化合物（Ｉ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記トリシクロ化合物（Ｉ）が、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンまたはその水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一価アルコール脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル；二塩基酸ジエステルがアジピン酸ジイソプロピルおよび／またはセバシン酸ジエチル；炭酸低級アルキレン類が炭酸プロピレンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテルがジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一価アルコール脂肪酸エステル、二塩基酸ジエステルおよび炭酸低級アルキレン類の含有量が、それぞれ１〜３０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテルの含有量が１５〜６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ブチレングリコールの含有量が３０〜６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
増粘剤がカルボキシビニルポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
低級アルカンディオールに溶解した請求項１に記載のトリシクロ化合物（Ｉ）を安定化するためのカルボキシビニルポリマーの使用。
【請求項１１】
低級アルカンディオールに溶解した請求項１に記載のトリシクロ化合物（Ｉ）を安定化するためのヒドロキシプロピルセルロースとアスコルビン酸パルミテートの配合の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定であり、優れた吸収特性を有し、および／または刺激性の少ないトリシクロ化合物を含有する医薬組成物に関するものである。この医薬組成物は種々の皮膚疾患の治療および予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明で使用されるトリシクロ化合物およびその医薬的に許容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが知られている［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０４２等］。
【０００３】
トリシクロ化合物のうち、とりわけ、ＦＫ５０６なる物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有し、臓器移植の際の移植片拒絶反応の治療および予防に有用であることが明らかとなっている。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−０３１５９７８には、ＦＫ５０６物質のエタノール溶液が炎症阻害に有効であること、およびＦＫ５０６物質をローション、ゲルまたはクリームの形態にしうることが開示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例の開示はない。
【０００５】
また、ＥＰ−Ａ−０４７４１２６には、ＦＫ５０６物質およびその類縁体と、これらを溶解するのに十分な量の溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。
【０００６】
また、国際特許出願公開ＷＯ９４／２８８９４には、ＦＫ５０６物質およびその類縁体と溶解・吸収促進剤、液状媒体、任意成分としての乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション剤が開示されている。
【０００７】
さらに、ＷＯ９９／５５３３２には、マクロライド系化合物、溶解・吸収促進剤および基剤、更に所望により相溶補助剤および／または増粘剤を含有する医薬組成物が開示されている。
【０００８】
本発明の発明者らは、ＦＫ５０６物質に代表されるトリシクロ化合物の投与に適した医薬組成物について種々検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、および／または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有する製剤を見出すに至った。より具体的には、本発明はトリシクロ系化合物の外用ゲル剤に関する。
【０００９】
本発明は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容な塩；一価アルコール脂肪酸エステル；二塩基酸ジエステル；炭酸低級アルキレン類；ブチレングリコール；ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテル；および増粘剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
トリシクロ化合物の一つの例としては、下記の式（Ｉ）で表わされるものが挙げられる。
【００１１】
【化１】
2005500269.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
（ａ）  ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ２はアルキル基であってもよく、または
（ｂ）  結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基を；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２を表わす。
【００１３】
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
【００１４】
一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
【００１５】
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
【００１６】
「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１７】
「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
【００１８】
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１９】
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基およびＣ１〜Ｃ４アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基；
カルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基または芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
【００２０】
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基；
カンファースルホニル基；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２１】
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基；
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００２２】
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００２３】
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシとトリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを有するフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
【００２４】
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ２４としては、１個以上のヘテロ原子を有していてもよい任意に置換された環基が挙げられ、好ましいＲ２４としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ（Ｃ５〜７）アルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る。
（ａ）３，４−ジオキソ−シクロヘキシル基；
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソまたは
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル）、または
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）；または
（ｃ）  シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基を含有していてもよい）、１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である。
【００２６】
「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式で表される化合物の基Ｒ１として例示のものが挙げられるが、例えば１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２７】
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療または予防に有用であることが、例えばＥＰ−Ａ−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／０４６８０、ＷＯ９３／５０５９等に記載されており、それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２８】
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（ＥＰ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２９】
【化２】
2005500269.tif 000003
【００３０】
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン。
【００３１】
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
Ｒ８とＲ２３は独立して水素原子、
Ｒ９はヒドロキシ基、
Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、
Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９とＲ２２はそれぞれメチル基、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル）、または
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして
ｎは１または２で示される化合物である。
【００３２】
最も好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ４２７、６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオキシアスコマイシンなどのハロゲン化アスコマイシン等のアスコマイシン誘導体が挙げられる。
【００３３】
トリシクロ化合物（Ｉ）は、塩の形態であってもよく、塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００３４】
本発明のトリシクロ化合物においては、コンホーマーおよび不斉炭素原子または二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーおよび異性体も本発明のトリシクロ系化合物（Ｉ）の範囲に包含される。また、トリシクロ化合物（Ｉ）は溶媒和物を形成することも出来るが、これも本発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００３５】
本発明において用いられる一価アルコール脂肪酸エステル、二塩基酸ジエステルおよび炭酸低級アルキレン類は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容な塩等を溶解し、および／またはその皮膚からの吸収を促進させ得るものであればよい。例えば下記に例示のものが好ましく用いられる。
・一価アルコール脂肪酸エステル
（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル等）
このうち、ミリスチン酸イソプロピルが最も好ましい。
・二塩基酸ジエステル
（アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジプロピル、フタル酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル等）
このうち、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルまたはそれらを配合したものが最も好ましい。
・炭酸低級アルキレン類
（炭酸プロピレン、炭酸エチレン等）
このうち、炭酸プロピレンが最も好ましい。
【００３６】
前記一価アルコール脂肪酸エステル、二塩基酸ジエステルおよび炭酸低級アルキレン類のぞれぞれの含有量は、トリシクロ化合物（Ｉ）を溶解し、および／またはその皮膚からの吸収を促進させ得る量であればよく、例えば１〜３０％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは２〜２０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは３〜１５％（ｗ／ｗ）である。
【００３７】
とりわけ、前記一価アルコール脂肪酸エステル、二塩基酸ジエステルおよび炭酸低級アルキレン類の合計含有量は、５〜５０％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは７〜３５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは９〜２５％（ｗ／ｗ）である。
【００３８】
本発明において用いられるブチレングリコールの好ましい例としては、１，３−ブチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール等が挙げられ、最も好ましいものとしては、１，３−ブチレングリコールが挙げられる。
【００３９】
前記ブチレングリコールの製剤量は、特に限定されず、例えば３０〜６０％（ｗ／ｗ）であればよく、より好ましくは４０〜５０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは４４〜４６％（ｗ／ｗ）である。
【００４０】
本発明において用いられるジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテルの好ましい例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル等が挙げられ、最も好ましいものとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。
【００４１】
前記ジエチレングリコールモノ（低級）アルキルエーテルの製剤量は、特に限定されず、例えば１５〜６０％（ｗ／ｗ）であればよく、より好ましくは２０〜５０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２５〜４５％（ｗ／ｗ）である。
【００４２】
本発明において、使用可能な増粘剤は、医薬として許容され、基剤に粘性を付与するものであればよく、例えば次のような有機物または無機物の水溶性高分子が挙げられる。
（１）有機物
天然高分子・・・・アラビアゴム、グアーガム、カラギーナン、トラガント、ペクチン、デンプン、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、デキストリン、セルロース
半合成高分子・・・・セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール
合成高分子・・・・カルボキシビニルポリマー（カーボポール）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸ナトリウム
（２）無機物
ベントナイト、合成ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化ケイ素等
医薬組成物中における増粘剤の含有量は、目的とする医薬組成物の所望の粘性に応じて適宜選択される。例えば０．１〜１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｗ）である。上記の具体例の内、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子やカルボキシビニルポリマーであり、最も好ましくは、カルボキシビニルポリマーである。その両者を適宜使い分けることにより、皮膚への感触が異なる組成物を提供することが可能である。
【００４３】
尚、上記以外の成分として、所望により、常用の賦形剤（例えば乳糖、ショ糖、デンプン、マンニトール等）、安定化剤［抗酸化剤（例えばアスコルビン酸パルミテート、トコフェロール等）］、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、防腐剤や他の薬剤等が添加されていてもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、患部、特に皮膚の患部に１日１〜４回塗布して使用することが出来る。
【００４５】
医薬組成物中における前記トリシクロ化合物の適正な含有量は、その化合物の種類、治療する患者個々の年齢および疾病の種類、その程度、あるいはその他の要因により変化する。例えば全量に対して、０．００００１〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０００１〜１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｗ）とすることが勧められる。また、皮膚疾患に使用可能な他の薬物を一つ以上含有していてもよい。
【００４６】
一方、本発明の医薬組成物は以下に記載の実施例と同様にして調製することができる。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例において、ＦＫ５０６物質は、それを含有する組成物を調製する際、その一水和物として混合されるが、その量は、便宜上ＦＫ５０６に換算して記載する。
【００４８】
実施例１
［処方１］
2005500269.tif 000004
ＦＫ５０６物質をジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解し、１，３−ブチレングリコールと炭酸プロピレンを加えた。ＦＫ５０６物質の完全な溶解を目視確認後、ミリスチン酸イソプロピルとセバシン酸ジエチルの二成分系内のカルボキシビニルポリマーに分散したものを加えて所望の粘性を得ることにより、ゲル状の外用製剤を調製した。
【００４９】
実施例２
実施例１と同様にして、下記処方２、３、４、５および６を調製した。
【００５０】
【表１】
2005500269.tif 000005
【００５１】
実施例３
実施例１と同様にして、下記処方７および８を調製する。
【００５２】
【表２】
2005500269.tif 000006
【００５３】
実施例４
本発明の医薬組成物の経皮吸収実験について述べる。
【００５４】
実施例１および２で調製した処方１および３を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ経皮吸収実験を行った。
【００５５】
試験動物として、３匹の雄性の７週令のＳＤ系ラットを用い、固定台に腹部を上にして固定し、バリカンで毛刈りを行い、ゲージに戻して一昼夜放置後、再び固定台に仰臥位固定し、ラット腹部の除毛部分に２．５ｃｍ×４ｃｍの四隅に印をつけ、その枠中に投与試料を５０ｍｇ塗布した。塗布後一定時間後に予めＥＤＴＡ処理したシリンジにてラット鎖骨下静脈より０．３ｍｌ採血し、ＥＤＴＡとよく混合して定量時まで凍結保存した。そして、上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば特開平１−９２６５９号公報に記載の方法）に付すことによってＦＫ５０６物質の全血中濃度を測定した。
【００５６】
一方、２４時間目の採血後に、塗布部位を水洗し、前述の四隅の印に沿って塗布した部分の皮膚を摘出した。
【００５７】
各投与試料の経皮吸収パラメーターを求め、結果を表１に示す。表１中、ＡＵ
Ｃ［０−２４ｈｒ］は塗布後０〜２４時間の血中濃度時間曲線下面積である。
【００５８】
【表３】
2005500269.tif 000007
【００５９】
実施例５
安定化試験
実施例２で調製した処方５および６を７０℃で６日間保持し、残存ＦＫ５０６物質を計算した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表４】
2005500269.tif 000008
【００６１】
ＦＫ５０６を、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールなどの低級アルカンディオールに溶解したとき、カルボキシビニルポリマーがＦＫ５０６を安定化できることを確認した。さらに、ＦＫ５０６を、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールなどの低級アルカンディオールに溶解したとき、ヒドロキシプロピルセルロースとアスコルビン酸パルミテートの配合もまたＦＫ５０６を安定化できることを確認した。
【００６２】
したがって、本出願は、低級アルカンディオールに溶解するトリシクロ化合物（Ｉ）を安定化するためのカルボキシビニルポリマーの新規使用、ならびに低級アルカンディオールに溶解するトリシクロ化合物（Ｉ）を安定化するためのヒドロキシプロピルセルロースとアスコルビン酸パルミテートの配合の新規使用を提供する。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００６３】
本発明により、安定性、操作性、使用感や皮膚への低刺激性に優れ、および／または皮膚透過性等に優れたトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することが出来た。特に、吸収障壁である角質層へのトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩の透過性が改善され、皮膚（特に真皮）におけるトリシクロ化合物の滞留性に優れたゲル状外用剤を提供することが可能となった。また、本発明の医薬組成物は、適度な軟化性（保湿性）を有し、皮膚萎縮やいわゆるリバウンド作用が無いなどの優れた効果も有する。
【００６４】
本発明に係る医薬組成物は、トリシクロ化合物の薬理作用により、種々の皮膚疾患の治療または予防に有用であり、例えば炎症性および増殖亢進性皮膚病、ならびに免疫学的仲介皮膚疾患、具体的には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症等の皮膚疾患の治療または予防に有用である。特に、本発明のゲル状外用剤は、関節症性乾癬、環状乾癬、広汎性乾癬、円板状乾癬、ツンブッシュ汎発性膿疱性乾癬、地図状乾癬、滴状乾癬、花環状乾癬、陳旧性乾癬、硬貨状乾癬、輪状乾癬、カキ殻状乾癬、点状乾癬、膿疱性乾癬、脊椎炎性乾癬、汎発性乾癬などの乾癬の治療または予防に有用である。
【００６５】
更に、本発明の医薬組成物は、次のような疾患の治療または予防にも有用である。
【００６６】
自己免疫疾患の眼疾患（例えば角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌眼障害等）；
皮膚疾患（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；
外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等；
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋原細胞、軟骨等の臓器あるいは組織の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片対宿主反応；
リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病等；
病原細菌（例えばアスペルギルス・フミガーツス、フサリウム・オキシスポルム、トリコフィトン・アステロイデス等）を要因とする感染症；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息および気道機能亢進性気管支炎）等］；
粘膜または血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血性または血栓性血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱傷に伴う腸損傷、ロイコトリエンＢ４媒介疾患）；
腸炎／アレルギー（例えば腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）；
胃腸管から遠くで症候性発現を伴う食物関連アレルギー性疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；
腎臓病（例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎障害）；
神経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、孤立性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側鎖硬化症（ＡＬＳ）および神経根障害）；
脳虚血性疾患（例えば頭部損傷、脳内出血（例えばクモ膜下出血、脳出血）、脳血栓、脳塞栓、心拍停止、発作、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳症、脳梗塞）；
内分泌性疾患（例えば甲状腺亢進症およびパセドウ病）；
血液疾患（例えば純赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血および赤血球形成不全）；
骨疾患（例えば骨粗鬆症）；
呼吸器疾患（例えばサルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎；
皮膚病（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光過敏症および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；
循環器疾患（例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症症候群および多発性動脈炎）；
コラーゲン病（例えば皮膚硬化症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群）；
肥満症；
好酸球性筋膜炎；
歯周疾患（例えば歯肉、歯周組織、歯槽骨または歯骨質の損傷）；
ネフローゼ症候群（例えば腎炎）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー症；
膿皮症およびセザール症候群；
染色体異常に伴う疾患（例えばダウン症候群）；
アディソン病；
活性酸素媒介疾患［例えば臓器損傷（例えば保存または移植に伴う臓器（例えば心臓、肝臓、腎臓、消化管等）の虚血性循環障害、または虚血性疾患（例えば血栓、心臓梗塞等）］；
腸疾患（例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎および薬物または放射線誘発大腸炎）；
腎臓病（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）；
肺疾患（例えば肺酸素または薬物（例えばパラコート、ブレオマイシン等）による中毒、肺ガンおよび肺気腫）；
眼疾患（例えば白内障、鉄蓄積症（眼球シデローシス）、網膜炎、色素変性症、老人斑、硝子体瘢痕、角膜のアルカリによるやけど）；
皮膚炎（例えば多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ水疱皮膚炎、セメント皮膚炎）；
および他の疾患［例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、および環境汚染（例えば空気汚染）、加齢、発ガン性物質、ガンの転移、高山病）による疾患］；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離；
血管形成術および手術後の癒着防止後の冠動脈の再狭窄；
自己免疫疾患および炎症症状（例えば原発粘膜浮腫、自己免疫萎縮性胃炎、早発閉経、男性生殖不能、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、高感性眼炎、水晶体過敏症眼内炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性硬変症、円板状エリテマトーデス、自己免疫性巣炎、関節炎（例えば変形関節炎）、または多発性軟骨炎）；
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症、エイズ；
アレルギー性結膜炎；
肥大性瘢痕および外傷によるケロイド、熱傷または外科手術。
【００６７】
さらに、前記トリシクロ化合物（Ｉ）は、肝臓再生活性および／または肝細胞の肥大および増殖を刺激する活性を有している。したがって、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば免疫原性疾患（例えば自己免疫肝臓病、原発胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎等の慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝不全（例えば激症肝炎、晩発性肝炎および「アキュート・オン・クロニック」肝不全（慢性肝臓疾患における急性肝不全）］の治療および／または予防の効果を増進することに有用である。とりわけ、トリシクロ化合物（Ｉ）を種々のインターフェロンと共に適用して、慢性Ｃ型肝炎などの肝炎を治療または予防することが好ましい。
【００６８】
さらに、本発明の組成物は、化学療法効果を増強する活性、サイトメガロウィルス感染活性、抗炎症活性、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ阻害活性、抗マラリア活性、抗腫瘍活性等の、前記トリシクロ化合物（Ｉ）の有用な薬理活性のため、種々の疾患の予防および／または治療の効果を増進することにも有用である。
【００６９】
尚、本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して本明細書記載の一部とする。
【国際公開パンフレット】
2005500269.tif 000010
2005500269.tif 000011
2005500269.tif 000012
2005500269.tif 000013
2005500269.tif 000014
2005500269.tif 000015
2005500269.tif 000016
2005500269.tif 000017
2005500269.tif 000018
2005500269.tif 000019
2005500269.tif 000020
2005500269.tif 000021
2005500269.tif 000022
2005500269.tif 000023
2005500269.tif 000024
2005500269.tif 000025
2005500269.tif 000026
2005500269.tif 000027
2005500269.tif 000028
2005500269.tif 000029
2005500269.tif 000030
2005500269.tif 000031
2005500269.tif 000032
2005500269.tif 000033
2005500269.tif 000034
2005500269.tif 000035
2005500269.tif 000036
2005500269.tif 000037
2005500269.tif 000038
2005500269.tif 000039
2005500269.tif 000040
2005500269.tif 000041
【国際調査報告】
2005500269.tif 000042
2005500269.tif 000043
2005500269.tif 000044
2005500269.tif 000045