(57)【要約】哺乳動物におけるＭｓｋ−１および／または ＲＯＣＫ（１および２）介在疾病および状態の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）：  【化１】2005526794.tif 000066［式中：Ｒ１は基ａ、ｂ、ｃまたはｄ：  【化２】2005526794.tif 000067（式中：Ｘ１はＮまたはＣＲ７より選択される基であり、Ｘ２はＯ、Ｓ，またはＮＲ３より選択される基であり；同じであっても異なっていてもよいＸ３およびＸ４はＮまたはＣＲ７であり；Ｘ５はＯ、Ｓ，またはＮＲ８であり、Ｘ６はＮまたはＣＲ７であり；Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は同じでも異なっていてもよく、基ＮまたはＣＲ７より選択される）より選択される５または６員の複素環基である］の化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することを含む方法、医薬組成物、新規化合物ならびにそれらの調製方法を提供する。
2005526794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＭｓｋ−１および／または ＲＯＣＫ（１および／または２）介在疾病または状態の治療方法であって、有効量の一般式（Ｉ）：
【化１】
2005526794.tif 000056
［式中：
Ｒ１は以下の基ａ、ｂ、ｃまたはｄ： 
【化２】
2005526794.tif 000057
［式中：Ｘ１はＮまたはＣＲ７より選択される基であり、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ８より選択される基である］
【化３】
2005526794.tif 000058
［式中：Ｘ３およびＸ４は同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ７より選択される基である］
【化４】
2005526794.tif 000059
［式中：Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ８より選択される基であり、Ｘ６はＮまたはＣＲ７である］
【化５】
2005526794.tif 000060
［式中：Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は同じであっても異なっていてもよく、基ＮまたはＣＲ７より選択される］
より選択される５または６員の複素環基であり、
Ｒ２およびＲ８は独立して、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、基ＹＲ９、Ｎ＝Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノ、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１３、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、ＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基より選択される基によって置換されていてもよい］；またはＲ２およびＲ３は一緒になってＣ２−４アルキレン鎖を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ１６Ｏ、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルカノイル、アルケニル（置換されていてもよいフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールによって置換されていてもよい）、カルボキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリーロキシ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５またはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、またはＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７基より選択される基によって置換されていてもよい]より選択される基であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキル [置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、またはＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７基より選択される基によって置換されていてもよい]であり；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基によって置換されていてもよいアルキリデン基であるか、Ｒ１０はシクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデン基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］であるか、基Ｒ１１およびＲ１２は結合した窒素原子と一緒になって、飽和でも不飽和でもよく、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｎより選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい４−７複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１５は、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］、あるいはＲ１１およびＲ１２が前記の意味を有する基ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１４は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルより選択される基であり；
Ａｌｋは、Ｃ２−４の直鎖または分岐のアルキレン鎖であり；
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が基（ｃ）であり、そのＸ５が酸素であり、Ｘ６が窒素である、請求項１で請求される方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ３−７シクロアルキルメチル、フェニルまたは(ハロゲンもしくはアミノメチルによって)置換されたフェニル、ヘテロアリール、(アミノ、Ｒ１６ＮＨまたはＲ１６Ｒ１７Ｎによって)置換されたアルキル、４〜７員のヘテロシクリル基、４〜７員のヘテロシクリル基によって置換されたアルキル、部分的に飽和した炭素環と縮合した６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニルによって置換されたアルキル基、アルケニロキシによって置換されたアルキル、あるいはトリフルオロメチルによって置換されたアルキルである、請求項１または２で請求される方法。
【請求項４】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニルまたは（塩素によって置換された）フェニル、ピリジル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、ｔ−ブチロキシカルボニル−ピペリジニル、および１−エチルピロリジン−２−イル−メチル、３−（４−メチル ピペラジニル−１−イル)プロピル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルおよびそのｔ−ブチロキシカルボニル誘導体、１−フェニルエチル、２−ビニロキシエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルより選択される基である、請求項１〜３のいずれかで請求される方法。
【請求項５】
Ｒ３が水素であるか、またはＲ３およびＲ２が一緒になってプロピレン鎖を形成する、請求項１〜４のいずれかで請求される方法。
【請求項６】
Ｒ４が水素、塩素、フッ素、ジメチルアミノ、フェノキシまたはヒドロキシより選択される基である、請求項１〜５のいずれかで請求される方法。
【請求項７】
Ｒ５が水素、メチル、臭素、塩素、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシより選択される基である、請求項１〜６のいずれかで請求される方法。
【請求項８】
Ｒ６が水素、エチルアミノまたはニトロより選択される基である、請求項１〜７のいずれかで請求される方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が実施例１〜５２のいずれかより選択される化合物である、請求項１〜８のいずれかで請求される方法。
【請求項１０】
１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
キナーゼＭｓｋ−１および／または ＲＯＣＫ（１および２）の効果を阻害するための薬剤の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
実施例１〜４０および４８〜５２のいずれかより選択される化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の：
ａ）  Ｒ１が基（ａ）、（ｃ）および（ｄ）である式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ジアミン（ＩＩ）：
【化６】
2005526794.tif 000061
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される意味を有する］
を、以下の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）： 
【化７】
2005526794.tif 000062
［式中：Ｚは、水素、ハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒａは、水素、またはアルコキシカルボニルオキシもしくはベンジルオキシカルボニルオキシ基のごとき窒素保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ、式（Ｉ）で定義される意味であるか、それらに利用可能な基を有する］
の適当な化合物と反応させ、次いで、必要なときに従来の方法を用いて窒素保護基Ｒａを除去することによって調製されうる方法；
ｂ）  Ｒ１が基（ｂ）である式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、対応するニトロ誘導体（ＶＩ）：
【化８】
2005526794.tif 000063
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
の還元による調製方法；
ｃ）  Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５が酸素であり、Ｘ６が窒素である式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ニトリル（ＶＩＩ）：
【化９】
2005526794.tif 000064
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
を、溶媒中で塩酸および亜硝酸ナトリウムと反応させ、生じた生成物を塩基、およびヒドロキシルアミンで処理することによる調製方法；
ｄ）  Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５が酸素であり、Ｘ６が窒素である式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ジアミン（ＩＩ）を、氷酢酸中の５−メチル−［１，４，５］オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オールと反応させることによる調製方法；
ｅ）  Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５がＮＨであり、Ｘ６がＣＨである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＶＩＩＩ）： 
【化１０】
2005526794.tif 000065
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
の化合物をヒドラジンと反応させることによる調製方法；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、疾病の治療におけるキナーゼ阻害剤の使用、そこで使用するための医薬組成物、新規化合物、およびそれらの調製方法に関する。より具体的には、本発明はマイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ１（以後Ｍｓｋ−１とする）および／またはＲｈｏキナーゼ（以後ＲＯＣＫ１および２とする）の阻害剤であるベンゾイミダゾール誘導体の、キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲＯＣＫ１および／または２介在疾病および／または状態の予防における、使用に関する。
【０００２】
細胞が細胞外の刺激を感じ取り、応答するための重要なメカニズムは、細胞内シグナル伝達経路の活性化および調節である。細胞によって利用される主要なシグナル伝達系のうちの１つに、ＭＡＰＫシグナル伝達経路がある。これらの経路は、連続してリン酸化および活性化され、それによってＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化を起こすタンパク質キナーゼのカスケードからなる共通の構造を共有している。３つのＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路が広く特徴づけられた：分裂促進刺激に応答し、Ｅｒｋの活性化を引き起こすＥｒｋ経路、ならびに一般的に細胞ストレスシグナルの伝達と関連し、ＪＮＫおよびｐ３８の活性化を引き起こすＪＮＫおよびｐ３８経路。
【０００３】
マイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ１（Ｍｓｋ１）および２（Ｍｓｋ２、ＲＳＫＢまたはＲＬＰＫとも呼ばれる）は、ｐ３８またはＥｒｋのいずれかによってリン酸化されうるキナーゼのファミリーを構成する。Ｍｓｋは核にのみ局在し、あるストレス刺激に応答して転写因子ＣＲＥＢの活性化とリン酸化に関与することが報告されている。マクロファージおよび単球細胞において、Ｍｓｋ１は細菌性リポ多糖に応答したＣＲＥＢを介したＩＬ−１βおよびＣｏｘ２の転写調節に関与している。さらに、Ｍｓｋ１は、ヌクレオソームタンパク質であるヒストンＨ３およびＨＭＧ１４をリン酸化することもできることから、細胞のシグナル伝達経路をクロマチン修飾および転写因子複合体の調節につなげる際に重要な役割を果たしうる。Ｅｒｋ  ＭＡＰＫカスケードにおけるキナーゼの阻害剤は、心停止、脳卒中および多重梗塞性痴呆症後の脳虚血を含む虚血の発生によって起こる、また頭部外傷、手術による、および／または分娩中に起こるような脳虚血の発生後にも起こる神経変性に関連した障害の治療および／または予防用に提案されている。ＭｓｋはＥｒｋ  ＭＡＰＫによって活性化されるため、Ｍｓｋ阻害剤は同様に使用されうる。Ｍｓｋは多くのＥｒｋの基質のうちの１つでしかないが、ＣＲＥＢは多くの様々な転写活性に関与し、Ｍｓｋを介したＣＲＥＢのリン酸化はいくつかの癌において役割を果たしうる。さらに、炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−１βおよびプロスタグランジンの産生の調節では、Ｍｓｋの阻害剤は、神経炎症性疾患、例えば脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性痛覚ならびに他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および喘息の治療に役立ちうる。
【０００４】
細胞によって利用される主要なシグナル伝達系のもう１つは、ＲｈｏＡシグナル経路である。ＲｈｏＡは、いくつかの細胞外刺激、例えば成長因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧変化、および高濃度のグルコースのような代謝物によって活性化されうる小さなＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡの活性化は、ＧＴＰ結合、コンフォーメーション変化、転写後修飾（ゲラニルゲラニル化およびファルネシル化）およびその内在性ＧＴＰアーゼ活性の活性化を伴う。活性化ＲｈｏＡは、ＲＯＣＫを含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用することができ、シグナルを細胞質および核へ伝達する。
【０００５】
ＲＯＣＫ１および２は、物理的会合を介したＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体によって活性化されうるキナーゼのファミリーを構成する。活性化されたＲＯＣＫは、いくつもの基質をリン酸化し、中心的な細胞の機能において重要な役割を果たす。ＲＯＣＫの基質は、ミオシン軽鎖フォスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１とも呼ばれる）、アデューシン（adducin）、モエシン（moesin）、ミオシン軽鎖（MLC）、ＬＩＭキナーゼおよび転写因子ＦＨＬを含む。これらの基質のリン酸化は、タンパク質の生物学的活性を調節し、外部の刺激に対する細胞の応答を変化させる手段を提供する。よく立証されている例は、平滑筋の収縮におけるＲＯＣＫの関与である。フェニレフリンによる刺激を受けると、血管の平滑筋は収縮する。フェニレフリンはβ−アドレナリン受容体を刺激し、それによりＲｈｏＡの活性化が起こることが研究により示された。次いで、活性化ＲｈｏＡは、ＲＯＣＫのキナーゼ活性を刺激し、次にそれがMBSをリン酸化する。かかるリン酸化はミオシン軽鎖フォスファターゼの酵素活性を阻害し、ミオシン軽鎖自体のリン酸化はカルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）によって増大させ、それによってミオシン−アクチン束の収縮性が増大し、平滑筋の収縮を引き起こす。この現象は、カルシウム感作とも呼ばれることがある。平滑筋収縮だけでなく、ＲＯＣＫは、アポトーシス、細胞遊走、転写活性化、線維形成、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含む細胞機能に関与することも示されている。さらにニューロンにおいて、ＲＯＣＫはミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）のごときミエリン結合阻害因子による軸索伸長の阻害において重要な役割を果たす。ＲＯＣＫ活性は、発生するニューロン中の成長円錐の崩壊も媒介する。いずれのプロセスも、ＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖フォスファターゼのごとき基質のＲＯＣＫ誘導性リン酸化によって媒介され、それによって神経アクチン−ミオシン系の収縮性が増大すると考えられる。
【０００６】
ＲＯＣＫの阻害剤は、様々な疾患の治療用に提案されている。それらは、循環器疾患、例えば高血圧症、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全ならびにアテローム性動脈硬化症を含む。さらに、その筋弛緩特性のために、喘息、女性の性機能障害、男性の勃起障害および過活動膀胱症候群にも適当である。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症性の特性を有することが示されている。よって、それらを神経炎症性疾患、例えば脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性痛覚、ならびに他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患の治療として使用することができる。さらに、それらの神経突起伸長の誘導効果に基づけば、ＲＯＣＫ阻害剤は、新たな軸索の伸長およびＣＮＳ内の病変を横切る軸索の再配線を誘導する神経再生に有用な薬剤となりうる。従って、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害、例えば脊髄損傷、急性神経損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害の再生（回復）治療に有用である可能性がある。ＲＯＣＫ阻害剤は細胞増殖および細胞遊走を減少させるため、それらは癌および腫瘍の転移の治療において有用でありうる。さらに、ウイルス侵入時にＲＯＣＫ阻害剤が細胞骨格の再構成を抑制することを示唆する証拠が存在することから、それらは抗ウイルスおよび抗細菌の用途においても潜在的な治療的価値を有する。ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン耐性および糖尿病の治療にも有用である。
【０００７】
WO 97/12615は、とりわけ、特定のリポキシゲナーゼ酵素１５−ＬＯの阻害剤である新規２−ヘテロアリールベンゾイミダゾール誘導体について述べている。
【０００８】
我々は、現在タンパク質キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲＯＣＫ（１および／または２）の有効な阻害剤であるベンゾイミダゾール誘導体の一群を同定してきた。
【０００９】
よって、本発明は、有効量の一般式（Ｉ）：
【化１】
2005526794.tif 000003
の化合物およびその生理学的に許容される塩の投与を含む、哺乳動物におけるＭｓｋ−１および／または ＲＯＣＫ（１および２）介在疾病および状態の治療方法を提供し、ここに、
Ｒ１は基ａ、ｂ、ｃまたはｄ：
【化２】
2005526794.tif 000004
［式中：Ｘ１はＮまたはＣＲ７より選択される基であり、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ８より選択される基である］
【化３】
2005526794.tif 000005
［式中：Ｘ３およびＸ４は同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ７より選択される基である］
【化４】
2005526794.tif 000006
［式中：Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ８より選択される基であり、Ｘ６はＮまたはＣＲ７である］
【化５】
2005526794.tif 000007
［式中：Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は同じであっても異なっていてもよく、基ＮまたはＣＲ７より選択される］
より選択される５または６員の複素環基であり；
Ｒ２およびＲ８は独立して、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、基ＹＲ９、Ｎ＝Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノ、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１３、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、ＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基より選択される基によって置換されていてもよい］；またはＲ２およびＲ３は一緒になってＣ２−４アルキレン鎖を形成する。
【００１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ１６Ｏ、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルカノイル、アルケニル（置換されていてもよいフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールによって置換されていてもよい）、カルボキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリーロキシ、ヘテロアリーロキシ、ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５またはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、またはＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７基より選択される基によって置換されていてもよい]より選択される基であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ１−６アルキル [置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＯａｌｋＮＲ１６Ｒ１７、またはＳａｌｋＮＲ１６Ｒ１７基より選択される基によって置換されていてもよい]であり；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基によって置換されていてもよいアルキリデン基であるか、Ｒ１０はシクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデン基である。
【００１１】
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］であるか、基Ｒ１１およびＲ１２は結合した窒素原子と一緒になって、飽和でも不飽和でもよく、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｎより選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい４−７複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１５は、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］、あるいはＲ１１およびＲ１２が前記の意味である基ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１４は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｒ１６ＮＨ、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ、またはアシルアミノ基より選択される基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルより選択される基であり；
Ａｌｋは、Ｃ２−４の直鎖または分岐のアルキレン鎖であり；
ｎは０、１または２である。
【００１２】
当然のことながら、式（Ｉ）で定義された置換基Ｒ１ないしＲ１７のいずれかは、少なくとも１つの不斉中心を含んでいてもよく、本発明がそこから生じる全ての可能なエナンチオマー、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むことは理解されるべきである。
【００１３】
基もしくは基の一部、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキル、例えばアミノアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルとしてのアルキルという語は、Ｃ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル基のことである。
【００１４】
ハロゲンという語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
【００１５】
基もしくは基の一部、例えばアリーロキシ、アラルキルまたはアリールアミノとしてのアリールという語は、置換されていてもよいフェニルまたは縮合した二環式アリール基、例えばナフチルのことである。基もしくは基の一部としてのアリール、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、または基もしくは基の一部としての４〜７員のヘテロシクリルという語は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アシルアミノアルコキシ、スルホンアミド、アミノスルホニル、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｒ１８がアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルコキシより選択される基であってｎが０、１もしくは２であるＲ１８ＯまたはＲ１８S(O)nより選択される同じであっても異なっていてもよい１ないし３個の置換基で置換されていてもよい基であるか、あるいは、前記の基それぞれが、１０員までの環を含み、少なくとも部分的に飽和した縮合二環系の一部を形成する基を含む。
基もしくは基の一部、例えばヘテロアリーロキシとしてのヘテロアリールという語は、５もしくは６員環、または縮合した５，６もしくは６，６の二環系のことである。
【００１６】
ヘテロアリールが５員の基である場合、Ｏ、ＮまたはＳより選択されるヘテロ原子を含み、さらなる１ないし３個の窒素原子を含んでいてもよい。かかる基の例は、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを含む。ヘテロアリールが６員の基である場合、１ないし３個の窒素原子を含む。かかる基の例は、ピリジル、ピリミジニル、またはトリアジニルを含む。
【００１７】
５，６縮合二環式ヘテロアリール基という語は、５員環が酸素、硫黄またはＮＨ基を含み、６員環が１ないし３個の窒素原子を含んでいてもよい基のことである。かかる基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはインドリルを含む。
【００１８】
６，６−縮合二環式ヘテロアリール基という語は、少なくとも１個の窒素原子を環の１つに含み、各環に３個までの窒素原子を含んでいてもよい二環式ヘテロアリール基のことである。かかる基の例は、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニルを含み、また、６，６縮合二環式ヘテロアリール基という語は、部分的に飽和した炭素環基に縮合した６員のヘテロアリール基のことである。かかる基の例は、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを含む。
基もしくは基の一部、例えばヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキリデンとしてのヘテロシクリルという語は、式（Ｉ）の化合物の残基に基の中の炭素もしくは窒素原子を介して結合し、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎより選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル基のことであり、ヘテロシクリル基が環のメンバーＮＨを含むかヘテロシクリル基が１級もしくは２級アミノ基によって置換される場合、この語はそれらのＮ−アルキル, Ｎ−置換されていてもよいフェニル, Ｎ−ベンジルまたは、Ｎ−アシル誘導体も含む。かかる複素環基の例は、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを含む。
【００１９】
基もしくは基の一部、例えばシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキリデンとしてのシクロアルキルという語は、３〜７員の炭素環基のことである。
【００２０】
１０個までの環のメンバーを含み、少なくとも部分的に飽和した縮合二環系という語は、炭素環式および複素環式６，５および６，６二環系を含む。かかる６，５および６，６炭素環系は、二環が少なくとも部分的に飽和した５もしくは６員の炭素環と縮合したベンゼン環であるもの、例えばテトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルを含む。かかる６，５および６，６複素環の例は、１つの環が、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員環と縮合したベンゼンを含むもの、例えばインドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾピロリル、１，３−ベンゾジチオリル、１，４−ベンゾジオキサニル、クロマニルまたはクロメニルを含む。
【００２１】
基もしくは基の一部としてのアシルは、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、アルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基のことである。
式（Ｉ）の化合物は、無機および有機酸と塩を形成し、本発明は生理学的に許容される無機および有機酸と形成されるかかる塩を含む。
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物の種類は、Ｒ１が（ｃ）であるものである。Ｒ１が基（ｃ）である場合、Ｘ５が酸素であってＸ６が窒素であるか、またはＸ５がＲ８が水素もしくはメチルであるＮＲ８であってＸ６がＣＨである基が好都合である。
【００２３】
基Ｒ１は、好ましくは、Ｘ５が酸素でありＸ６が窒素である基（ｃ）である。適当なＲ２基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのごときＣ１−６アルキル、アルケニル、例えばアリル、アルキニル、例えばプロパルギル、Ｃ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル、のごときＣ３−７シクロアルキルメチル、フェニルまたはフェニル (ハロゲン、例えば塩素またはアミノメチルによって置換された)のごとき置換されていてもよいフェニル、ピリジル、例えば３−ピリジル、またはトリアジニル、例えば ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジニルのごときヘテロアリール、アルキル (アミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、2−アミノ−１−メチルエチル、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチルのごときＲ１６ＮＨまたはＲ１６Ｒ１７Ｎによって置換された)、または４−７員のヘテロシクリル基（例えば、４−ピペリジニル、ｔ−ブチロキシカルボニル−ピペリジニル、アルキル［４−７員のヘテロシクリル基、例えば１−エチルピロリジン−２−イル−メチル、３−（４−メチルピペラジニル−１−イル）プロピル）によって置換された］、部分的に飽和した炭素環と縮合した６員のヘテロアリール基、例えば１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン−７−イルおよびそのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体、置換されていてもよいフェニルによって置換されたアルキル、例えば１−フェニルエチル、アルケニロキシによって置換されていてもよいアルキル、例えば２−ビニロキシエチル、あるいはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいアルキル、例えば２，２，２−トリフルオロエチルを含む。
【００２４】
好都合には、基Ｒ３は水素であるか、Ｒ３とＲ２がともにプロピレン鎖である。
【００２５】
好都合には、基Ｒ４は水素、ハロゲン、例えば塩素もしくはフッ素、ジメチルアミノ、フェノキシまたはヒドロキシである。
【００２６】
好都合には、基Ｒ５は水素、アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば臭素もしくは塩素、アルコキシ、例えばエトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシである。
好都合には、基Ｒ６は水素、エチルアミノまたはニトロである。
【００２７】
本発明の具体的な好ましい化合物は、以下の：
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−［２−（アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フラザン−３−イルアミン；
４−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フラザン−３−イルアミン；
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（３−クロロフェニル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フラザン−３−イルアミン；
４−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フラザン−３−イルアミン；
４−（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン；
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール；
２−（４−アミノフラザン−３−イル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール；
２−（４−アミノフラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール；
４−（１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
４−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン；
４−｛１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４イル］−エチルアミン；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−エチル−５−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン；
４−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン；
４−［１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
２−（４−アミノ−１，２，５−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミン；
１，１−ジメチルエチル７−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラート；
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オール；
１，１−ジメチルエチル７−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−６−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラート；
４−［１−エチル−６−（フェニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン；
を含む。
【００２８】
キナーゼＭｓｋ−１の効果をアンタゴナイズする式（Ｉ）の化合物の能力を、WO9967283およびWO0127315に記載のような公開された手順を用いて測定してもよい。あるいは、下記のインビトロアッセイを使用してもよい。そこでＭｓｋ−１のアンタゴニスト活性をＳｆ９細胞で発現させたヒト組み換えＭｓｋ−１を用いて測定した(WO9967283)。該酵素を事前にＭＡＰＫ（ｐ４２）と一緒にインキュベートすることによって活性化させ、保存および次のアッセイの前にＭＡＰＫを除去した。Ｍｓｋ−１活性のアッセイは、ペプチド基質およびＡＴＰ３３とのインキュベーションを伴い、その後のペプチドへのＰ３３の取り込みをScintillation Proximity Assay (SPA - Amersham Pharmacia)によって定量した。
【００２９】
ＩＣ５０の測定のために、典型的には、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、次いで１０％ＤＭＳＯへ連続希釈を行った。典型的には、化合物を、アッセイ中の濃度が１０μＭから３ｎＭの１１点の希釈範囲にて、２連でアッセイした。ＩＣ５０値を特注の曲線適合的ソフトウェアによって計算した。
【００３０】
アッセイを、透明底、白壁の３８４ウェルプレート中で、合計アッセイ容量１２．５μｌにて実施した。アッセイ物は：2nM 活性化MSK1；2μM ビオチン化ペプチド（ビオチン-GRPRTSSFAEG-OH）；20μM ATP；25Bq/pモル ATP33；50mM Hepes；10mM MgCl２；0.1mM EDTA；0.0025% Tween-20；5mM β-メルカプトエタノール；pH 7.5を含んでいた。反応物を２０℃で６０分間インキュベートし、次いで10μlの200mM EDTAを加えることにより終了させた。
【００３１】
ストレプトアビジンＰＶＴ  ＳＰＡビーズを濃度０．２ｍｇ／ウェルとなるように加えた。プレートを１０分間振盪し、２５００ｒｐｍで１０分間遠心した。Ｐ３３の取り込みをWallac Trilux中でのシンチレーションカウントによって定量した。
【００３２】
従って、本発明の化合物は、キナーゼＭｓｋ−１介在疾病および／または状態の治療または予防に有用である。よって、該化合物は、虚血の発生および炎症状態より生じる神経変性に関連した障害の治療または予防に有用である。
【００３３】
かかる障害の例は、急性脳卒中、例えば、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中および脳虚血、多発梗塞痴呆、疼痛、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患に伴う関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに喘息を含む。該化合物は、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患およびある種の癌の治療にも有用でありうる。
【００３４】
キナーゼＲＯＣＫ１の効果をアンタゴナイズする式（Ｉ）の化合物の能力を、以下のアッセイを用いて測定してもよい：
１．  ＲＯＣＫキナーゼアッセイ：
Ｓｆ９細胞で発現させたヒト組み換えＲＯＣＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸１〜５７８）を用いてＲＯＣＫ阻害活性を測定した(WO9967283)。該酵素をhis-tag NTAカラムおよびSource15 HPLCクロマトグラフィーを用いて精製した。Ｒｏｃｋ−１活性のアッセイは、ペプチド基質およびＡＴＰ３３とのインキュベーションを伴い、その後のペプチドへのＰ３３の取り込みをScintillation Proximity Assay (SPA - Amersham Pharmacia)によって定量した。
【００３５】
ＩＣ５０の測定のために、典型的には、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、次いで１０％ＤＭＳＯへ連続希釈を行った。典型的には、化合物を、アッセイ中の濃度が１０μＭから３ｎＭの１１点の希釈範囲にて、２連でアッセイした。ＩＣ５０値を特注の曲線適合的ソフトウェアによって計算した。
【００３６】
アッセイを、透明底、白壁の９６ウェルプレート中で、合計アッセイ容量４０μｌにて実施した。アッセイ物は：1nM hROCK１; 1μM ビオチン化ペプチド (ビオチン-Ahx-AKRRRLSSLRA-CONH2); 1μM ATP; 25Bq/pmole ATP33; 12.5mM Hepes pH7.4; 7.5mM MgCl2; 0.015% BSAを含んでいた。反応物を２０℃で１２０分間インキュベートし、次いで10μlの200mM EDTAを加えることにより終了させた。
【００３７】
ストレプトアビジンＰＶＴ  ＳＰＡビーズを濃度０．４ｍｇ／ウェルとなるように加えた。プレートを１０分間振盪し、２５００ｒｐｍで１０分間遠心した。Ｐ３３の取り込みをWallac Trilux中でのシンチレーションカウントによって定量した。
【００３８】
２．  大動脈・動脈収縮アッセイ：
オスのSprague-Dawleyラット（350〜400g）を、O2中の5% イソフルランで麻酔し、全血採取により安楽死させた。近位下行胸動脈（Proximal descending thoracic aortae）を切除し、以下の組成（ｍM）：NaCl 112.0、KCl 4.7、CaCl2 2.5、KH2PO2 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0、デキストロース 11.0、インドメタシン 0.01、およびL-NAME 0.1の酸素化した(95% O2、5% CO2)外界温度のKrebs溶液中に置いた。単離した動脈を４つの3mmのリングに切り、各セグメントを２つの直径0.1mmのタングステンワイヤーフックで吊り、酸素化した（95% O2、 5% CO2）37℃のKrebs溶液（pH7.4）を含む10mlのorgan bath中に置いた。組織を、1.0 gの組織を静止張力下で約３０分間平衡化した。応答をGrass FT 03 force-transducerを用いて等距離で測定し、張力の変化をGrass polygraph (model 7D)上で記録した。
【００３９】
平衡時間の後、各組織を60 mM KClで約１５分間収縮させ、３７℃のKrebs溶液で洗浄し、静止張力に弛緩させた。60mM KClでの収縮を繰り返した。次いで、組織を1□M ノルエピネフリンで平衡収縮させ、３７℃のKrebs溶液で洗浄し、静止張力に弛緩させた。 
【００４０】
0.5 logユニット間隔（1nMから1□M）で投薬することによりフェニレフリンに対する累積濃度応答曲線を得、EC80を測定した。数回の洗浄の後、各容器をEC80濃度のフェニレフリンで平衡収縮させ、累積量のROCK阻害剤を0.5 logユニット間隔(0.1nMから3□M)で加えることによって緊張状態を戻した。累積濃度応答を作成する場合には、前の応答がプラトーに達した後により高濃度の血管作用性薬剤を組織バスに加える。
【００４１】
３．  ＲＯＣＫ阻害剤（静脈内, IV）のインビボ効果：
ラットを、大腿静脈および動脈カテーテルを移植する間、イソフルラン３％で麻酔した。実験の間中、麻酔を２％で保持した。各ラットは溶媒の静脈内注射の後、ＲＯＣＫ阻害剤の注射を10、30、100および300 μg/kgにて、注射間隔約２０分間で受けた。後のＲＯＣＫ阻害剤の血漿レベルの測定のために、10、30、100および300 μg/kgの投薬後２０分にて血液サンプルを採取した。
【００４２】
動脈血圧および血圧に由来する心拍数をストリップチャート上に、およびコンピュータ化されたデータ取得システム(Po-Ne-Mah, V 3.30, Gould Instruments)上にも記録した。血行動態データを、平均＋／−標準誤差として示される投薬前対照からの最大変化として示す。
【００４３】
従って、本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ−１および／または２介在疾病および／または状態の治療または予防に有用である。
【００４４】
よって、該化合物は、循環器疾患、例えば、高血圧症、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。該化合物は、脳卒中、脊髄損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症のごとき神経炎症性疾患、および／または炎症性痛覚、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患のごとき炎症性障害に関連した障害の治療または予防に有用である。
【００４５】
該化合物は、喘息、女性の性機能障害、男性の勃起障害および過活動膀胱症候群、癌および腫瘍の転移、ウイルスおよび細菌の感染、インスリン耐性および糖尿病の治療または予防に有用である。
【００４６】
従って、本発明は、治療に使用するための、特にキナーゼＭｓｋ−１および／またはＲＯＣＫ（１および／または２）の効果の阻害薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用に供する。
【００４７】
本発明は、キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲＯＣＫ（１および／または２）の効果の阻害薬の製造のための式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用にも供する。
【００４８】
さらなる態様によると、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける、キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲＯＣＫ（１および／または２）の効果を阻害する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体を投与することを含む方法にも供する。
【００４９】
当業者であれば、ここでの治療への言及を、予防ならびに確立された疾病または症状の治療にも広げることができる。
【００５０】
さらに、治療用に必要な本発明の化合物の量は、治療される状態の性質、投与経路、ならびに患者の年齢および状態より多様であり、最終的にかかりつけの医師の判断にゆだねられることは当然である。一般に、成人の治療に使用される投薬量は、典型的には５〜８００ｍｇ／日であり、投与経路による。
【００５１】
従って、非経口的投与では、１日の投与量は、典型的には0.1〜80mg/kg（全体重のkg）、好ましくは0.2〜30mg /kg、より好ましくは0.5〜15mg/kgの範囲内である。経口投与では、１日の用量は、典型的には0.1〜80mg/kg（全体重のkg）、好ましくは0.2〜30mg /kg、より好ましくは0.5〜15mg/kgの範囲内である。
【００５２】
好都合には、所望の投与方法が１日あたり１回の投与であってもよく、または適当な間隔にて、例えば、２、３、４回またはそれ以上で投与される分割投与であってもよい。
【００５３】
好ましい投与経路は、静脈内注射または経口によるものを含む。
【００５４】
治療のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、医薬処方として活性型の成分を投与することが好ましい。
【００５５】
よって、本発明はさらに、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と一緒になった、任意で他の治療および／または予防成分を含んでいてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬処方を提供する。担体は、他の処方成分と混合可能であり、また患者にとって有毒ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００５６】
本発明の化合物は、経口、口内、非経口、吸入もしくは吹送、インプラント、または直腸内投与向けに特に処方された形態のものを含む。経路ごとの適当な投与形態は従来技術によって調製されうる。
【００５７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤のごとき従来の賦形剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘漿剤またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシのデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモのデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。当業者によく知られた方法によって錠剤をコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁物、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当な溶媒と混合するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル(食用油を含みうる)、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性剤のごとき可溶化剤、例えば、ポリソルベートまたはシクロデキストリンのごとき他の薬剤；ならびに、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはアスコルビン酸を含んでもよい。該組成物を、坐薬、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのごとき従来の坐薬基剤を含むものとして処方してもよい。
【００５８】
口内投与のために、該組成物を従来の方法で処方される錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。
【００５９】
本発明の化合物を、注射もしくは持続注入による非経口投与のために処方してもよい。注射のための処方は、アンプルに入って１回分ずつ、または防腐剤入りの複数回分の容器に入って提供されうる。該組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性溶媒中の乳液のごとき形態をとってもよく、懸濁、安定化および／または分散剤のごとき処方薬剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は使用前に適当な溶媒、例えば、滅菌された発熱物質のない水と混合するための粉末状であってもよい。
【００６０】
好都合には、本発明の化合物は静脈内または経口投与用に処方される。
【００６１】
本発明の化合物は、0.1〜99%の間の、好都合には、錠剤またはカプセル用には30〜95%の、液体製剤には3〜50%の活性成分を含んでいてもよい。
【００６２】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の範囲内の新規化合物を提供し、かかる新規化合物の例は、その合成が実施例に具体的に記載される化合物を含む。
【００６３】
Ｒ１が基（ａ）、（ｃ）および（ｄ）である式（Ｉ）の化合物を、ジアミン（ＩＩ）： 
【化６】
2005526794.tif 000008
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される意味を有する］
を、以下の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化７】
2005526794.tif 000009
［式中：Ｚは、水素、ハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒａは、水素、またはアルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカルボニルオキシ基のごとき窒素保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ、式（Ｉ）で定義される意味であるか、それらに利用可能な基を有する］
の適当な化合物と反応させ、次いで、必要なときに従来の方法を用いて窒素保護基Ｒａを除去することによって調製してもよい。
【００６４】
Ｚがハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシより選択される基である場合、反応は加熱して、任意で溶媒および／またはポリリン酸のごとき脱水剤の存在下で行われる。
【００６５】
Ｚが水素である場合、反応は、好都合には、重亜硫酸ナトリウムのごときオキシダントの存在下で行われる。
【００６６】
Ｒ１が基（ｂ）である式（Ｉ）の化合物を、対応するニトロ誘導体（ＶＩ）：
【化８】
2005526794.tif 000010
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
の還元によって調製してもよい。
還元を、ニトロ基をアミノ基に変換する従来の方法を用いて行ってもよく、よって、例えば、還元を水素および適当な金属触媒、例えばパラジウムを用いて行ってもよい。
【００６７】
Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５が酸素であり、Ｘ６が窒素である式（Ｉ）の化合物を、ニトリル（ＶＩＩ）：
【化９】
2005526794.tif 000011
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される意味を有する］
を、アルカノールのごとき溶媒中で、塩酸および亜硝酸ナトリウムと反応させ、生じた生成物を塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液およびヒドロキシルアミンで処理し、次いで加熱することによって調製してもよい。
【００６８】
あるいは、Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５が酸素であり、Ｘ６が窒素である式（Ｉ）の化合物を、ジアミン（ＩＩ）を、氷酢酸中の５−メチル−［１，４，５］オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オールと加熱して反応させることによって調製してもよい。この工程の改変において、反応を、１級アミノ基が、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基として保護された形態のジアミン（ＩＩ）の誘導体を用いて行ってもよい。
【００６９】
Ｒ１が基（ｃ）であり、Ｘ５がＮＨであり、Ｘ６がＣＨである式（Ｉ）の化合物を、ジアミン（ＩＩ）を、式（ＶＩＩＩ）： 
【化１０】
2005526794.tif 000012
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
の化合物をヒドラジンと反応させることによって調製してもよい。好ましくは、反応を溶媒、例えば、メタノールのごときアルカノール中で加熱して行う。
【００７０】
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。
【００７１】
よって、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基である化合物を、Ｒ２が水素である対応した化合物を、適当な置換されていてもよいハロゲン化アルキルで、ＤＭＦのごとき溶媒中、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムのごとき塩基の存在下にて処理することによって調製してもよい。
【００７２】
Ｒ５がアセチル基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ５がハロゲン、例えば、臭素である対応する式（Ｉ）の化合物を、（１−エトキシビニル）トリブチルスズおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドで、トルエンのごとき溶媒中にて処理することによって調製してもよい。好都合には、反応をアルゴン雰囲気中で加熱して行う。
【００７３】
Ｒ５がホルミル基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ５がハロゲン、例えば、臭素である対応する式（Ｉ）の化合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびギ酸ナトリウムで、ＤＭＦのごとき溶媒中にて処理することによって調製してもよい。好都合には、反応を一酸化炭素雰囲気中で行う。
【００７４】
Ｒ５がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ５がホルミル基である対応する式（Ｉ）の化合物を、水酸化ホウ素ナトリウムを用いて、アルカノール、例えば無水メタノールのごとき溶媒中にて反応させることによって調製してもよい。
【００７５】
式（ＶＩＩ）のニトリルを、式（ＩＩ）の化合物をシアン酢酸エチルと加熱することによって調製してもよい。
【００７６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）のニトリルを、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドのアセタールと、溶媒、例えばオルソ−キシレンのごとき炭化水素中で加熱して反応させることによって調製してもよい。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物を、２−ヨード−ベンゾイミダゾール誘導体（ＩＸ）：
【化１１】
2005526794.tif 000013
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）において定義される意味を有する］
を、化合物（Ｘ）：
【化１２】
2005526794.tif 000014
［式中：Ｘ３およびＸ４は式（Ｉ）で定義される意味を有する］
と、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させ、次いで得られた化合物（ＸＩ）：
【化１３】
2005526794.tif 000015
を、適当な塩基の存在下でアルキルニトリルと反応させることによって調製してもよい。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2005526794.tif 000016
［式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義される意味を有し、ＬはアミンＲ２ＮＨ２の置換によってニトロアミン（ＸＩＩＩ）： 
【化１５】
2005526794.tif 000017
を生じる基、例えば、メトキシ、臭素、塩素、フッ素またはメトキシスルホニルである］
の化合物を反応させ、次いで、従来の方法、例えば、水素およびパラジウム触媒、鉄および有機酸、例えば酢酸、または亜ジチオン酸ナトリウムを用いたニトロ基の還元によって調製してもよい。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物が不斉中心を含む場合、そこから生じる特定のエナンチオマーを従来の手順によって、例えば、キラル固定相を有する分離用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて得てもよい。
【００８０】
基Ｒ１ないしＲ５のうちの１つが塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される酸を付加した塩を、従来の手順によって調製してもよい。すなわち、適当な溶媒、例えばアルカノールまたはエーテル中の無機または有機酸の溶液の、アルカノール、例えばメタノール、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのごとき溶媒中の遊離塩基の溶液へ添加することで調製してもよい。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の化合物の調製方法に類似した方法によって調製されうるもののいずれかである。
【００８１】
以下の実施例は本発明の例示であって、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８２】
中間体１．  ５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オール
【化１６】
2005526794.tif 000018
酢酸（800ml）中の４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロソピリミジン（20g, 130mmol）溶液を、四酢酸鉛 (86g, 195mmol)を分割して加えて処理し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸および水で分配した。有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉砕することにより、表題化合物(6.33g, 32%)を得た。1H NMR (DMSO-d6); 12.65 (1H, br s), 2.38 (3H, s).
【００８３】
実施例１：４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化１７】
2005526794.tif 000019
Ｎ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン (212mg, 1.56mmol) (Weidenhagan et. al., Chem. Ber.; 1942, 75, 1936)および４−アミノフラザン−３−カルボン酸 (200mg, 1.5mmol)の混合物をポリリン酸(2ml)に加え、混合物を180℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出し、表題化合物(20mg, 6%)を得た；MS (AP+) m/e 230 [M+H]+。
【００８４】
実施例２：４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化１８】
2005526794.tif 000020
塩酸(2N, 100ml)およびメタノール (50ml)中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アセトニトリル (5.0g, 31.8mmol)溶液に、亜硝酸ナトリウム(4.3g, 63.6mmol)を分割して加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を50％水酸化ナトリウム水溶液でpH10に塩基性化し、ヒドロキシアミン(20ml)を加え、溶液を18時間還流した。混合物を冷却し、沈殿物を回収し、表題化合物(1.8g, 22%)を得た；MS (AP+) m/e 202 [M+H]+。
【００８５】
実施例３：４−［２−（アミノ−フラザン−３−イル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2005526794.tif 000021
０℃のテトラヒドロフラン (7ml)中の実施例２の生成物(600mg, 3mmol)、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル (600mg, 3mmol)およびトリフェニル−ホスフィン (1.18g, 4.5mmol)の撹拌溶液を、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.71ml, 4.5mmol)で処理した。溶液を室温で４時間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.880 アンモニア：エタノール：ヘキサン(1:9:40)で溶出し、表題化合物(160mg, 13%)を得た； MS (ES+) m/e 385 [M+H]+。
【００８６】
実施例４：４−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化２０】
2005526794.tif 000022
実施例３の生成物(160mg, 0.41mmol)をトリフルオロ酢酸 (2ml)およびジクロロメタン (4ml)中で室温にて３時間撹拌し、次いで、溶液をジクロロメタンと同時蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.880 アンモニア：エタノール：ヘキサン(1:9:40)で溶出し、表題化合物(50mg, 42%)を得た；MS (ES+) m/e 285 [M+H]+。
【００８７】
実施例５：４−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
【化２１】
2005526794.tif 000023
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2ml)中の実施例２の生成物の溶液に、水酸化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%懸濁物, 55mg, 1.37mmol)を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、さらなる水酸化ナトリウム(55mg, 1.37mmol)、次いで塩酸２−クロロエチルアミン (160mg, 1.37mmol)で処理し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却する際に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出し、エーテルで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させ、表題化合物(80mg, 26%)を得た；MS (AP+) m/e 245 [M+H]+。
【００８８】
実施例６：４−［１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フラザン−３−イルアミン
【化２２】
2005526794.tif 000024
工程１．  ２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピオニトリル
表題化合物を、実施例２の生成物および２−クロロプロピオニトリルより実施例５の方法を用いて調製した；MS (AP+) m/e 255 [M+H]+。
【００８９】
工程２．  ４−［１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フラザン−３−イルアミン
乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の工程１の生成物(150mg, 0.59mmol)を、アルゴン下で、1.0M ボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.24ml, 1.24mmol)で処理し、還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、メタノールを滴下し、次いで2M塩酸を加え、混合物を還流下で９０分間加熱した。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残留物を10%水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、表題化合物(40mg, 27%)を得た；MS (ES+) m/e 259 [M+H]。
【００９０】
実施例７：４−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フラザン−３−イルアミン
【化２３】
2005526794.tif 000025
工程１．  （４−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチルアミン
エタノール(4 ml)中の５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン (1.2g, 5.7mmol)を０℃に冷却し、水（4ml）中の７０％エチルアミン溶液で処理した。室温に加温した後、混合物を３０分間撹拌し、表題化合物(1.25g, 85%)を回収し、真空中で乾燥させた；1H NMR (CDCl3) 8.31 (1H, d, J 1Hz), 7.95 (1H, br s), 7.49 (1H, dd, J 8.5, 1Hz), 6.75 (1H, d. J 8.5Hz), 3.34 (2H, m), 1.37 (3H, t, 8.5Hz)。
【００９１】
工程２．  ４−ブロモ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
工程１の生成物(1.25g, 4.8mmol)を濃塩酸（4.25ml）中の塩化スズ（II）溶液で処理し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題化合物(800mg, 76%)を得た；1H NMR (DMSO-d6) 6.66 (1H, d, J 1Hz), 6.57 (1H, dd, J 8.5, 1 Hz), 6.29 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.81 (2H, br s), 4.45 (1H, br m), 3.00 (2H, m), 1.19 (3H, t, J8.5 Hz)。
【００９２】
工程３．  ４−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フラザン−３−イルアミン
氷酢酸（5ml）中の工程２の生成物(500mg, 2.9mmol)および中間体１(290mg, 1.9mmol)を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンで粉砕し、真空中で乾燥させ、表題化合物(100mg, 17%)を得た；MS (AP+) m/e 308/310 [M+H]+。
【００９３】
以下の実施例は、２−フルオロニトロベンゼンおよび適当なアミンから、実施例７、工程１〜３に記載された一般的な方法によって調製された。
【表１】
2005526794.tif 000026
【００９４】
以下の実施例は、中間体１および適当な１，２−ジアミンから、実施例７、工程３に記載の一般的な方法によって調製された。
【表２】
2005526794.tif 000027
【表３】
2005526794.tif 000028
【００９５】
実施例２４：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン
【化２４】
2005526794.tif 000029
無水トルエン(15ml)中の実施例７の生成物(200mg, 0.649mmol)の溶液に、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ (0.241ml, 0.714mmol)、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド(45mg, 0.0649mmol)を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、還流下で１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール(5ml)および２Ｎ塩酸(1.95ml)に溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性化し、ジクロロメタンで希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。未精製の生成物を高温メタノールで粉砕し、真空中で乾燥させ、表題化合物(45mg, 26%)を得た。MS (ES+) m/e 272 [M+H]+.
【００９６】
実施例２５：２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化２５】
2005526794.tif 000030
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10ml)中の実施例７の生成物(180mg, 0.584mmol)の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド (40mg, 0.0584mmol)、次いでギ酸ナトリウム (120mg, 1.752mmol)を加え、反応物を常圧の一酸化炭素下で保持し、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。次いで有機相を水で洗浄し（ｘ３）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残留物を得た。未精製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン(1:2.5)の混合物で溶出し、表題化合物(22mg, 15%)を得た。MS (ES+) m/e 258 [M+H]+.
【００９７】
実施例２６：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール
【化２６】
2005526794.tif 000031
無水メタノール中の実施例２５の生成物(21mg, 0.082mmol)の溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム(3.4mg, 0.090mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物(19mg, 90%)を得たMS (ES+) m/e 260 [M+H]+.
【００９８】
実施例２７：２−（４−アミノフラザン−３−イル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール
【化２７】
2005526794.tif 000032
工程１．  ［２−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシメトキシ）エチル］トリメチルシラン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10ml)中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール(2.8g, 18.3mmole)を０℃に冷却し、ミネラルオイル中の水酸化ナトリウムの６０％懸濁物(810mg, 20.2mmol)で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド(3.6ml, 20.2mmol)を滴下して加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し（ｘ３）、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物(5.0g, 95%)を得た； 1H NMR  (CDCl3) 8.07 (1H, t, J 8.5Hz), 6.96 (2H, m), 5.28 (2H, s), 3.75 (2H, t, J 8.5Hz), 0.93 (2H, t, J 8.5Hz).
【００９９】
工程２．  エチル−［２−ニトロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−アミン
エタノール(12ml)中の工程１の生成物(5.0g, 17.4mmole)を、水(12ml)中のエチルアミンの70%溶液で処理し、６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物(4.6g, 85%)を得た；MS (ES+) m/e 313 [M+H]+。
【０１００】
工程３．  Ｎ２−エチル−４−（２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール(150ml)中の工程２の生成物(4.6g, 14.7mmole)を、10%炭素上パラジウムの存在下で、１８時間水素化した。珪藻土を通して触媒を濾過した後、濾過物を真空中で濃縮し、表題化合物(4.1g, 100%)を得た；MS (AP+) m/e 283 [M+H]+。
【０１０１】
工程４．  １−エチル−６−（２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニトリル
工程３の生成物(1.47g, 5.2mmol)およびシアン酢酸エチル(0.83ml, 7.9mmol)を１９０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の25〜60%酢酸エチルで溶出し、表題化合物(300mg, 17%)を得たMS (ES+) m/e 332 [M+H]+。
【０１０２】
工程5.  ２−（４−アミノフラザン−３−イル）−３−エチル−３−Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール
表題化合物を、工程４の生成物から、実施例２に記載の方法を用いて調製した；MS (ES+) m/e 246 [M+H]+。
【０１０３】
実施例２８：２−（４−アミノフラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール
【化２８】
2005526794.tif 000033
表題化合物を４−クロロ−３−ニトロフェノールから、実施例２７、工程１〜５に記載の一般的な方法を用いて調製した；MS (ES+) m/e 246 [M+H]+。
【０１０４】
実施例２９：４−（１−エチル−4−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化２９】
2005526794.tif 000034
表題化合物を実施例１７の生成物およびヨウ化エチルから、実施例５に記載の方法を用いて調製した；MS (ES+) m/e 275 [M+H]+。
【０１０５】
実施例３０：４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３０】
2005526794.tif 000035
工程１．  （１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトニトリル
炭酸セシウム(3.3g, 10mmol)を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (20ml) 中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトニトリル (1.57g, 0.75mmol)の溶液を、ヨウ化エチル(1.56g, 0.8ml, 10mmol)で処理した。室温で５時間撹拌した後、混合物を濾過助剤を通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を混合し、水および塩水で洗浄し、真空中で乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、表題化合物(610mg, 33%)を得た；MS (AP+) m/e 186 [M+H]+。
【０１０６】
工程２． ジメチルアミノ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アクリロニトリル
オルソ−キシレン(10ml)中の工程１の生成物(1.86g, 10mmol)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.19g, 1.3ml, 10mmol)を還流下で１時間加熱した。冷却した後、溶液を濃縮し、残留物をトルエンと同時蒸発させ（ｘ３）、表題化合物を得た(2.06g, 86%)；MS (ES+) m/e 241 [M+H]+。
【０１０７】
工程３．  ４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
メタノール (10ml)中の工程２の生成物(381mg, 1.8mmol)およびヒドラジン水和物 (180mg, 3.6mmol)を還流下で５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中の１０％メタノールで溶出し、表題化合物(203mg, 57%)を得た；MS (ES+) m/e 200 [M+H]+。
【０１０８】
実施例３１：４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
【化３１】
2005526794.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)中の１，１，１−ジフルオロ−２−ヨウ化エタン(1mL)および実施例２の生成物(0.056g, 0.28mmol)の溶液を炭酸セシウムで処理し、混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、乾燥させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(26mg, 33%)を得た；MS (ES+) m/e 284 [M+H]+。
【０１０９】
実施例３２：４−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン 
【化３２】
2005526794.tif 000037
工程１．  ［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−（２−ニトロフェニル）アミン
テトラヒドロフラン(25 ml)中の２−フルオロニトロベンゼン(1.0g, 7.1mmol)を、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン(1.6g, 10mmol)および炭酸カリウム(1.0g, 7.8mmol)で処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.5g, 76%)を得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, br t), 8.20 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 3.42 (2H, q), 2.36-2.64 (10H, br m), 2.34 (3H, s), 1.92 (2H, m)。
【０１１０】
工程２．  Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼン−１，２−ジアミン
１０％炭素上パラジウム(200mg)を含むメタノール(40ml)中の工程１の生成物(1.5g, 5.4mmol)を45 psiにて水素化した。混合物をシリカゲルを通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。得られた暗色のオイルをジエチルエーテル中で激しく撹拌し、静置し、上清を移し、濃縮してオイルにし、表題化合物(0.70g, 52%)を得た；1H NMR (DMSO-d6) 6.40-6.60 (4H, br m), 4.45 (2H, br s), 3.38 (1H, br s), 3.02 (2H, t), 2.25-2.50 (10H, br m), 2.18 (3H, s), 1.75 (2H, m)。
【０１１１】
工程３．  ４−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
氷酢酸(5ml)中の工程２の生成物(270mg, 1.1mmol)および中間体１(80mg, 0.5mmol)を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させ、表題化合物(84mg, 49%)を得た；MS (ES+) m/e 342 [M+H]+。
【０１１２】
実施例３３：４−｛１−［（１−エチルピロリジン−２−イル)メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
【化３３】
2005526794.tif 000038
表題化合物を、２−フルオロニトロベンゼンおよび２−（アミノメチル)−１−エチルピロリジンより、実施例３２、工程１〜３に記載の一般的な方法によって調製した。MS (ES+) m/e 313 [M+H]+.  
【０１１３】
実施例３４：  ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４イル］−エチルアミン
【化３４】
2005526794.tif 000039
工程１．  Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
２，６−ジフルオロニトロベンゼン(1.0g, 6.3mmol)を、水(10mL)中の７０％エチルアミンで処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た；1H NMR (DMSO-d6) 8.42 (2H, br t), 7.22 (1H, t), 6.00 (2H, d), 3.25 (4H, m), 1.12 (6H, t)。
【０１１４】
工程２．  Ｎ１，Ｎ３−ジエチルベンゼン−１，２，３−トリアミン
10%炭素上パラジウム(6mg)を含むメタノール(15ml)中の工程１の生成物(0.3g, 1.4mmol)を45 psiで水素化した。混合物をシリカゲルを通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕し、固体を回収し、表題化合物(0.16g, 64%)を得た；1H NMR (CDCl3) 6.85 (1H, t), 6.38 (2H, d), 2.60-3.40 (8H, br m), 1.16 (6H, t)。
【０１１５】
工程３．  ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４イル］−エチルアミン
氷酢酸 (2ml)中の工程２(92mg, 0.51mmol)の生成物および中間体１(62mg, 0.4mmol)を還流下で０．５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、希釈炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(12mg, 10%)；MS (ES+) m/e 273 [M+H]+。
【０１１６】
実施例３５：  ４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化３５】
2005526794.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)中の１−ヨウ化プロパン(0.05mL, 0.5mmol)および実施例２の生成物(0.051g, 0.25mmol)の溶液を炭酸セシウム(82mg)で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機抽出物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物(33mg, 54%)を得た；MS (ES+) m/e 244 [M+H]+。
【０１１７】
以下の実施例は、実施例２の生成物および適当なハロゲン化物より、実施例３５に記載の一般的な方法によって調製された。
【表４】
2005526794.tif 000041
【０１１８】
実施例３８：４−（１−エチル−5−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化３６】
2005526794.tif 000042
工程１．  （２−アミノ−５−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン(6.9g, 55mmol)およびジ（tert−ブチル）ジカルボン酸(12g, 55mmol)の混合物を５０℃に加温し、均一になるまで撹拌した（１０分）。混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機抽出物を混合し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物をヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た(9.1g, 73%); 1H NMR (DMSO-d6) 8.25 (1H, br s), 7.11 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.31 (1H, m), 5.15 (2H, br s), 1.51 (9H, s)。
【０１１９】
工程２．  （２−エチルアミノ−５−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン (100mL)中の工程１の生成物(9.1g, 40mmol)の溶液を、tert−ブトキシドカリウム(5.37g, 48mmol)で処理した。ヨウ化エタン (3.8ml, 48mmol)を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテルより再結晶化させ、表題化合物(3.9g, 38%)を得た； 1H NMR (DMSO-d6)  6.85 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.29 (1H, m), 5.21 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 3.14 (1H, m), 1.38 (9H, s),  1.02 (3H, t).。
【０１２０】
工程３．  ４−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
氷酢酸 (10ml)中の工程２の生成物(2.13g, 8.6mmol)および中間体１(1.05g, 6.9mmol)を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させ、表題化合物(0.91g, 43%)を得た；MS (ES+) m/e 248 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)  7.90 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.99 (2H, br s), 4.72 (2H, q), 1.20 (3H, t)。
【０１２１】
実施例３９：４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
【化３７】
2005526794.tif 000043
表題化合物を、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび水性エチルアミンより、実施例３２、工程１〜３記載の手順を用いて調製した；MS (ES+) m/e 248 [M+H]+; ]; 1H NMR (DMSO-d6)  7.88 (1H, dd), 7.76 (1H, m),7.28 (1H, m), 6.98 (2H, br s), 4.71 (2H, q), 1.38 (3H, t)., 1.38 (3H, t)。
【０１２２】
実施例４０：  ４−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
【化３８】
2005526794.tif 000044
表題化合物を、２−フルオロニトロベンゼンおよび（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンより、実施例３２、工程１〜３記載の手順を用いて調製した；1H NMR (DMSO-d6)  7.84 (1H, d), 7.36 (6H, m), 7.17 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.06 (2H, br s), 1.38 (3H, d)。
【０１２３】
以下の実施例は、下記の市販物より得られた。
【表５】
2005526794.tif 000045
【０１２４】
実施例４８：２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オール
【化３９】
2005526794.tif 000046
表題化合物を、３−フルオロ−４−ニトロフェノールおよび７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル (WO99/14197)より、実施例２７、工程２〜５の方法、次いでCH2Cl2中のTFAでの処理によってBOC保護基を除去することにより調製された。MS (ES+) m/e 349 [M+H]+.
【０１２５】
実施例４９：１，１−ジメチルエチル７−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラート
【化４０】
2005526794.tif 000047
表題化合物を、２，４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル (WO99/14197)より、実施例２７、工程２〜５の方法よって調製した。MS (ES+) m/e 451 [M+H]+.
【０１２６】
実施例５０：４−［１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
【化４１】
2005526794.tif 000048
工程１．  ４−クロロ−２−（エチルアミノ)−ニトロベンゼン
エチルアミン (THF中, 2 M, 50 mL, 100 mmol)を、THF(10 mL)中の２，４−ジクロロ−ニトロベンゼン(9.6 g, 50 mmol)およびトリエチルアミン(7.6 mL, 55 mmol)の溶液に加えた。溶液を６５℃で６日間加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oに加え、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。未精製の物質をカラムクロマトグラフィー(hex中、10〜80% EtOAc)によって精製し、表題化合物(6.41 g, 64%)を得た。MS (ES+) m/e 201 [M+H]+.
【０１２７】
工程２．  ２−（エチルアミノ)−４−メトキシ−ニトロベンゼン
工程１の生成物(500 mg, 2.5 mmol)をMeOH(5 mL)に溶解した。ナトリウムメトキシド(2 mLのメタノール中の25%溶液)を加え、混合物を６０℃で３日間加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oに加え、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(465 mg, 95%)。MS (ES+) m/e 197 [M+H]+.
【０１２８】
工程３．  ４−［１−エチル−６−（メチルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
表題化合物を、工程２の生成物より、実施例２７、工程３〜５の一般的な方法によって得た。MS (ES+) m/e 260 [M+H]+.
【０１２９】
実施例５１：２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミン
【化４２】
2005526794.tif 000049
工程１．  ２−（エチルアミノ）−４−ジメチルアミノ−ニトロベンゼン
塩酸ジメチルアミン(410 mg, 7.5 mmol)、トリエチルアミン (1.0 mL, 7.5 mmol)および実施例５０，工程１(500 mg, 2.5 mmol)の生成物を、DMF (5 mL)中で、マイクロ波反応装置中にて５分間２００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oに加え、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(hex中の5〜95% EtOAc)にかけ、表題化合物(450 mg, 86%)を得た。MS (ES+) m/e 210 [M+H]+.
【０１３０】
工程２．  ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミン
表題化合物を工程１の生成物より、実施例２７、工程３〜５の一般的な方法によって得た。MS (ES+) m/e 274 [M+H]+.
【０１３１】
実施例５２．  ４−［１−エチル−６−（フェニルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
【化４３】
2005526794.tif 000050
工程１．  ２−（エチルアミノ）−４−フルオロ-ニトロベンゼン
表題化合物を２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびエチルアミンより、実施例５０、工程１の方法によって調製した。MS (ES+) m/e 185 [M+H]+.
【０１３２】
工程２．  ２−（エチルアミノ）−４−フェニルオキシ−ニトロベンゼン
NMP(3 mL)中のフェノール (560 mg, 6.0 mmol)を、NMP (5 mL)中の水酸化ナトリウムのスラリー(オイル中60%, 220 mg, 5.5 mmol)に加え、室温で２０分間撹拌した。この時点で、工程１の生成物(900 mg, 5.0 mmol)を加え、混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、H2Oに加え、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(hex中、0〜5% EtOAc)にかけ、表題化合物を得た。MS (ES+) m/e 259 [M+H]+.
【０１３３】
工程３．  ４−［１−エチル−６−（フェニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
表題化合物を、工程２の生成物より、実施例２７、工程３〜５の一般的な方法によって得た。MS (ES+) m/e 322 [M+H]+.
【０１３４】
調剤例
錠剤
2005526794.tif 000051
【０１３５】
本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを、500ミクロンのふるいにかけ、適当なミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムを250ミクロンのふるいにかけ、活性混合物と混合した。該混合物を適当なパンチを用いて加圧して錠剤にする。
【０１３６】
2005526794.tif 000052
【０１３７】
本発明の化合物、ラクトースおよび糊化デンプンを一緒に混合し、水で顆粒化する。湿った塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを250ミクロンのふるいにかけ、顆粒と混合する。得られた混合物を適当なタブレットパンチで加圧する。
【０１３８】
カプセル
2005526794.tif 000053
本発明の化合物および糊化デンプンを５００ミクロンメッシュのふるいにかけ、混合し、ステアリン酸マグネシウムでなめらかにする（２５０ミクロンのふるいにかけた）。該混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
2005526794.tif 000054
【０１３９】
本発明の化合物およびラクトースを混合し、ポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。湿った塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを250ミクロンのふるいにかけ、顆粒と混合する。得られた混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１４０】
注射薬処方
2005526794.tif 000055
塩化ナトリウムを加えて溶液の張性を合わせ、薄い酸またはアルカリを用いて、あるいは適当な緩衝塩の添加によりｐＨを最大安定値に合わせ、および／または本発明の化合物の溶解を促進してもよい。また、コソルベントのごとき可溶化剤を加えて、本発明の化合物の溶解を促進してもよい。酸化防止剤および金属キレート塩を含んでもよい。溶液を清澄化し、水で最終体積にして、ｐＨを再測定し、必要であれば調整して、1mg/mlの式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１４１】
溶液を注射用に、例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジに詰めて密封して包装してもよい。アンプル、バイアルまたはシリンジを無菌的に詰める（例えば、溶液をフィルター滅菌して、無菌条件下で無菌アンプルに詰める）および／または最後に滅菌（例えば、許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブ中で加熱することによって）してもよい。溶液を窒素の不活性雰囲気下で包装してもよい。
【０１４２】
好ましくは、溶液をアンプルに詰め、ガラスの融解によって密封し、最後に滅菌する。
【０１４３】
さらなる無菌処方は、0.05、0.20、0.5% w/vの本発明の化合物を含む場合も同じように調製され、それぞれ、0.5、2および5mg/mlの本発明の化合物を提供する。
【０１４４】
生物学的活性
Ｒｈｏキナーゼ活性
本明細書に記載の試験手順を用いることにより、実施例の化合物は8.5〜5.1の範囲のpIC50値を有することが明らかになった。
【０１４５】
Ｍｓｋ−１活性
実施例の化合物は、5.0〜7.7の範囲のpIC50値を有する。
【国際調査報告】
2005526794.tif 000068
2005526794.tif 000069
2005526794.tif 000070
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