(57)【要約】下式【化１】2005500294.tif 000144（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｊは本文中に記載）で表される、ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤およびその類縁体はＴ細胞により媒介される疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2005500294.tif 000139
〔式中、Ｒ1はＨ又はアルキル；
Ｒ2は
(a)ヘテロアリール又はヘテロシクロであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
(b)１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されたアリールであり、但し、この場合はＴ1、Ｔ2若しくはＴ3のうち少なくともひとつがＨ以外の置換基であるものとし、又は
(c)ヘテロアリール環又はヘテロシクロ環と縮合したアリールであって、その縮合環は１個から３個の原子団Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
Ｚは
(a)−ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4c、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル又は；
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｊは、
(a)水素原子、ハロ、−ＯＲ4a又は
(b)アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
Ｌは
(a)水素原子、−ＯＲ4b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4b、−ＳＲ4b、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4d、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ又は
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
又はＲ3、Ｒ4はそれらが結合している窒素原子と一緒に４から８員ヘテロシクロ環を形成することができ、該ヘテロシクロ環は１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｒ4aは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1b、Ｔ2bおよび／又はＴ3bで置換されていてもよく；
Ｒ4bは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1c、Ｔ2c若しくはＴ3cで置換されていてもよく；
Ｒ4c、Ｒ4dはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、可能な場合にはいずれも１から３の原子団Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよく；
又はＲ5、Ｒ6はそれらが結合している窒素原子と一緒に４から８員ヘテロシクロ環を形成することができ、該ヘテロシクロ環は１個から３個の原子団Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで置換されていてもよく；
Ｔ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cはそれぞれ独立して
(1)水素原子又はＴ6であって、ここでＴ6は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cの定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ6、
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ6、
(4)−Ｃ(Ｏ)tＨ、−Ｃ(Ｏ)tＴ6又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)tＴ6又は−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、
(10)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−ＮＴ7Ｔ8、
(11)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、
(12)−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
Ｔ4およびＴ5はそれぞれ独立して
(1)単結合
(2)−Ｔ11−Ｓ(Ｏ)t−Ｔ12−、
(3)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−、
(4)−Ｔ11−Ｃ(Ｓ)−Ｔ12−、
(5)−Ｔ11−Ｏ−Ｔ12−、
(6)−Ｔ11−Ｓ−Ｔ12−、
(7)−Ｔ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−
(8)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ12−、
(9)−Ｔ11−Ｃ(＝ＮＴ9a)−Ｔ12−又は
(10)−Ｔ11−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ12−であり；
Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9、Ｔ9aおよびＴ10は
(1)それぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ7およびＴ8は一緒になってアルキレン又はアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ7若しくはＴ8はＴ9と一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している窒素原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ1-1c、Ｔ2-2cおよびＴ3-3cの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ7およびＴ8、又はＴ9およびＴ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ13Ｔ14を形成してもよく、ここでＴ13およびＴ14はそれぞれ独立して水素原子又はＴ6の定義中に記述された置換基を示し；
Ｔ11およびＴ12は、それぞれ独立して
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示す〕。
【請求項２】
Ｚが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、
(b)ひとつ又はそれ以上のＴ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(c)置換基を有することのあるアルキルであり；
Ｊが
(a)Ｈ、又は
(b)置換基を有することのあるアルキル若しくはアルケニルであり；
Ｌが
(a)Ｈ、
(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4b、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、
(c)ひとつ又はそれ以上のＴ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(d)置換基を有することのあるアルキルであり；
Ｒ1がＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよいヘテロアリール、
(b)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されたアリール、又は
(c)１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよい、ヘテロシクロ環に縮合したアリールであり；
Ｒ3がＨ又は置換基を有することのあるアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ3とＲ4は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環を形成し該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよく；
Ｒ5は水素原子又はアルキルであり；
Ｒ6は
(a)水素原子、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ5とＲ6は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環を形成し、該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ1c、Ｔ2aおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4、
(b)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又はヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(c)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｊが
(a)Ｈ、又は
(b)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ若しくは−ＣＯtＴ6で置換されていてもよいアルキル若しくはアルケニルであり；
Ｌが
(a)Ｈ、
(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4b、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、
(c)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯｔＴ6、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又はヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(d)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ1がＨ又はアルキルであり；
Ｒ2が
(a)それぞれが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ(Ｏ)tＴ6、ＯＴ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよいチアゾリル若しくはオキサゾリル、
(b)置換基を有することのあるヘテロアリール、シアノ、Ｃ(Ｏ)tＴ6、Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6、ハロ、アルキル又はハロアルキルより選択される１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されたアリール、又は
(c)ヘテロシクロ環と縮合したアリールで、該縮合環はハロ、ＯＨ、ＯＴ6、アルキル、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8より選択される１個から３個の置換基Ｔ1、Ｔ2および／又はＴ3で置換されていてもよく；
Ｒ3がＨ、又はひとつ又はそれ以上の−ＯＨおよび／又はＯＴ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯｔＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ3とＲ4は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、これらはいずれも、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5が水素原子又はアルキルであり；
Ｒ6が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ5とＲ6は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、これらはいずれも、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基で置換されていてもよい、請求項２の化合物。
【請求項４】
式（II）
【化２】
2005500294.tif 000140
〔式中、Ｒ2*は
【化３】
2005500294.tif 000141
のいずれかであり、ここで
ＷはＯ又はＳであり；
Ｘ1はＮＨＴ8又はＯＴ6であり；
Ｘ2およびＸ2aは独立して水素原子、ハロ、ＯＴ6、アルキル、ハロアルキルであり；
Ｘ3はヘテロアリール（好ましくは、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであって、いずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｔ6又はＳ(Ｏ)tＮＴ7Ｔ8であり；
Ｘ4はアルキル、ハロアルキル、ＮＨＴ8又はＯＴ6である〕
の化合物。
【請求項５】
Ｚが
(a)水素原子又は−ＮＲ3Ｒ4、
(b)シアノ、置換基を有することのあるアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであって、
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はハロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立して
Ｈ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＴ7Ｔ8で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアルキル、−ＣＯtＨ若しくはＣＯtＴ6が置換することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｔ10は水素原子であり；
(c)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであって、ここで
Ｔ4は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ4の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）又はヘテロシクロ（Ｒ4とＲ5がヘテロシクロ環を形成する場合の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）
Ｔ10はＨであり；
Ｊが
(a)Ｈ、又は
(b)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ又は−ＣＯtＴ6で置換されていてもよいアルキル若しくはアルケニルであって、ここでＴ6はアルキルであり、
Ｌが
(a)Ｈ、
(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4b、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、
(c)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＳＯtＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又はヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、ここで
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はハロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立して
Ｈ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＴ7Ｔ8で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアルキル、−ＣＯtＨ若しくはＣＯtＴ6が置換することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｔ10は水素原子であり；
(d)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｔ4Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6で置換されていてもよいアルキルであって、ここで
Ｔ4は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ4の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）又はヘテロシクロ（Ｒ3とＲ4がヘテロシクロ環を形成する場合の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）
Ｔ10はＨであり；
Ｒ3がＨ又はひとつ又はそれ以上の−ＯＨ若しくは−ＯＴ6で置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ4が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいアルキル、
Ｔ4は単結合、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ6はアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ10は水素であり、
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
又はＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環はいずれも、置換基−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく、
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ5は水素原子又はアルキル；
Ｒ6は
(a)水素原子
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−ＳＯtＮ(Ｔ9)(Ｔ6)、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＳＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
Ｔ4は単結合、−ＳＯ2−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ6はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ9およびＴ10は水素であり、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8又は−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいアルキル、
Ｔ4は単結合、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ6はアルキル
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ10は水素であり、
(f)置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ1c、Ｔ2cおよび／又はＴ3cで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
又はＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環はいずれも、置換基−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ6、−ＣＯtＨ、−ＣＯtＴ6、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6又は−Ｔ4ＮＴ7Ｔ8より選択される1個から3個の置換基Ｔ1a、Ｔ2aおよび／又はＴ3aで置換されていてもよく、
Ｔ4は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ5は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ6はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ7およびＴ8は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ7およびＴ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよい、請求項４の化合物。
【請求項６】
式（III）
【化４】
2005500294.tif 000142
〔式中、Ｒ1aはＨ又はアルキルであり；
Ｒ2aは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｚ*はハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ＮＲ3aＲ4a、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリールであり；
Ｒ3aは水素原子又はアルキルであり；
Ｒ4aはアルキル、アルコキシ、置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、置換基を有することのあるヘテロシクロ-アルキル、又はアリール部分が１個又は２個の置換基Ｔ1*および／又はＴ2*で置換され、更に置換基Ｔ3*で置換されていてもよいアリールアルキルであり、
又はＲ3aおよびＲ4aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ5aは置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル、又はアリール部分が１個又は２個の置換基Ｔ1*および／又はＴ2*で置換され、更に置換基Ｔ3*で置換されていてもよいアリールアルキルであり；
又はＲ5aとＲ6aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ6aは水素原子又はアルキルであり；
Ｊ*は水素原子又はアルキルであり；
Ｔ1*およびＴ2*は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ3Ｈ又は−ＳＯ2Ｒ8aであり、ここでＲ8aはアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって；
又はＴ1*およびＴ2*はこれらが結合しているアリール環と一緒に二環性の環を形成してもよく；
Ｔ3*はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はシアノを表す〕
であらわされる請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1aがＨであり；
Ｒ2aがチアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロインドリニル又はイソキソゾリルであってこれらはいずれも置換基を有していてもよく；
Ｚ*がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＮＲ3aＲ4a、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｈ又は−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ10)−Ｔ5−Ｔ6であり；
Ｒ3aが水素原子であり；
Ｒ4aがアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ-アルキルであり、
又はＲ3aと水Ｒ4aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ5aが
(a)フェニル部分が１個又は２個のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は−ＳＯ2Ｒ8aで置換されているフェニルアルキル；
(b)置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル；又は
(c)置換基を有することのあるベンゾジオキソールアルキルであり；
Ｒ6aが水素原子であり；
又はＲ5aと水Ｒ6aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｊ*が水素原子又はアルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ1aが水素原子、
Ｒ2aが
【化５】
2005500294.tif 000143
〔式中、ＷはＯ又はＳ、Ｘ1はアルコキシ、Ｘ2はアルキルを表す〕
Ｚ*が、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、−ＮＲ3aＲ4a、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アルキレン−ＣＯＯＨ、ヘテロアリールで置換されていてもよいフェニル、ＣＯtＨ、ＣＯtＴ6であり；
Ｒ3aが水素原子であり、
Ｒ4aが、アルキル、アルコキシ、置換基を有することのあるモルホリニルアルキル、置換基を有することのあるピロリジニルアルキル又は置換基を有することのあるテトラヒドロフラニルアルキルであり、
又は、Ｒ3aおよびＲ4aはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環、ピペラディン環若しくはモルホリン環を形成してもよく、これらの環はひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8、シアノ、オキソ、−ＣＯtＨ又は−ＣＯtＴ6で置換されていてもよく；
Ｒ5aが、
(a)フェニル部分が１個又はそれ以上のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は−ＳＯ2Ｒ8aで置換されたフェニルアルキル；
(b)テトラゾリルアルキル若しくはピリジルアルキル又は
(c)置換基を有することのあるベンゾジオキソールアルキルであり；
Ｒ6aが水素原子であり、
又は、Ｒ5aおよびＲ6aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＴ7Ｔ8、シアノ、オキソ、−ＣＯtＨ又は−ＣＯtＴ6により置換されることのあるピペラジン環、ピペラディン環若しくはモルホリン環を形成してもよく、
Ｊ*が水素原子又はアルキルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤又は担体の他、請求項１の化合物を少なくともひとつ含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を少なくともひとつ選択しその有効量を投与することよりなる、Ｔ細胞により媒介される病気の治療方法。
【請求項１１】
Ｔ細胞により媒介される病気が移植における拒絶反応である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
Ｔ細胞により媒介される病気が移植片対宿主病である、請求項１０の方法。
【請求項１３】
Ｔ細胞により媒介される病気が関節リウマチである、請求項１０の方法。
【請求項１４】
Ｔ細胞により媒介される病気が多発性硬化症である、請求項１０の方法。
【請求項１５】
Ｔ細胞により媒介される病気が若年性糖尿病である、請求項１０の方法。
【請求項１６】
Ｔ細胞により媒介される病気が喘息である、請求項１０の方法。
【請求項１７】
Ｔ細胞により媒介される病気が炎症性腸疾患である、請求項１０の方法。
【請求項１８】
Ｔ細胞により媒介される病気が虚血再灌流障害である、請求項１０の方法。
【請求項１９】
Ｔ細胞により媒介される病気が細胞増殖である、請求項１０の方法。
【請求項２０】
Ｔ細胞により媒介される病気が乾癬である、請求項１０の方法。
【請求項２１】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、腫瘍壊死因子−α阻害剤、β２作動薬、抗コリン剤およびステロイドより選択される治療薬を少なくともひとつ追加的に含む請求項９の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ７（PDE7）に対するピリミジン阻害剤（PDE7の選択的阻害剤のみならず、PDE7とホスホジエステラーゼ４に対する二重阻害剤も包含する）、該阻害剤を含む薬学的組成物および該阻害剤単独若しくは他の治療剤と併用して白血球活性化に関連若しくは媒介される疾患又は炎症性疾患の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
PDE7阻害剤とは、PDE7阻害試験において20μM以下のIC５０値（好ましくは10μM以下、更に好ましくは5μM以下、最も好ましくは1μM以下）を有する化合物と定義される。選択的PDE7阻害剤のPDE7に対するIC５０は、以下に示すすべてのPDE阻害試験、即ち、PDE1、PDE3およびPDE4に対する阻害試験において示されるIC５０値の１０分の１以下（より好ましくは、PDE1およびPDE3に対するIC５０値の２０分の１以下、最も好ましくはPDE3に対するIC５０値の１００分の１以下）である必要がある。
PDE1のいくつかのイソ型が同定され、これらは循環血液細胞内や平滑筋細胞内と同様、心臓、肺および腎臓組織に分布していることが分かった。PDE1阻害剤は強い血管拡張作用を示すが、このような作用は本発明で記載したPDE7阻害剤の治療薬としての用途に好ましくない副作用をもたらす。一方、PDE3酵素ファミリーは心臓、肝臓および血小板を含むいくつかの組織に分布している。PDE3阻害剤は強い心臓変力作用を示すが、このような作用は本発明で記載したPDE7阻害剤の治療薬としての用途に好ましくない副作用をもたらす。また、PDE4のイソ型がいくつか存在し、これらは心臓、腎臓、脳、胃腸管、循環血液細胞中等種々の組織に広く分布する。PDE4阻害剤はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）治療用途の他、関節リウマチ、多発性硬化症の治療用途や抗炎症作用を有することが示唆された。PDE4阻害剤は嘔吐を引き起こす傾向があるのでその用途が制限される。かかる次第で、PDEに対してある程度の選択性を有するPDE7阻害剤開発が望まれる環境がある。選択的なPDE7阻害剤はＴ細胞が媒介する病気における免疫抑制剤として広く適用できる期待がある。PDE7阻害剤は、Ｔ細胞活性化カスケードの極めて初期の段階で阻害作用を発揮するので、現在の免疫抑制剤に比して異なるＴ細胞シグナル伝達過程で作用すると思われる。更に、選択的なPDE7阻害剤は現在の免疫抑制剤に比して、重篤な副作用の減少が期待されるので、その一次的適応症は固形臓器移植（SOT）と関節リウマチである。追加的適応症としては、IBD（炎症性腸疾患）、乾癬、喘息およびループス（狼瘡）が含まれる。
【０００３】
PDE7とPDE4の二重阻害剤（PDE4/7又はPDE7/4）とは、PDE7とPDE4の阻害試験において20μM以下（好ましくは10μM以下、更に好ましくは5μM以下、最も好ましくは1μM以下）のIC５０値を示し、PDE3の阻害試験においてはPDE7の阻害より少なくとも10倍以上（より好ましくは20倍以上、最も好ましくは100倍以上）のIC５０値を示す化合物であればよい。また、PDE4/7の二重阻害剤は阻害活性比又はPDE7のIC５０値をPDE4のIC５０値で割った値が１／１０から１００の間にあることが必要である。そのような活性比を示す阻害剤にはPDE3、PDE4およびPDE7に対して上記の阻害活性を示し、更にPDE1に対してPDE7に対するIC５０値よりも１０倍以上（より好ましくは２０倍以上、最も好ましくは１００倍以上）大きいIC５０値を有するものが含まれる。好ましいPDE4/7の二重阻害剤とは、PDE3、PDE4およびPDE7に対してこのような阻害作用を示し、かつ、20μM以下の濃度でＴ細胞の増殖やTHP-1単球若しくはヒト末梢血単核細胞からのTNF-αの分泌を抑制するものである。
【０００４】
ここで、「白血球活性化」とは白血球のいずれか又はすべて（Ｔ細胞、単球マクロファージ、好中球等）の細胞増殖、サイトカイン産生、接着タンパクの発現又は炎症メディエーター産生をいうものと定義される。これは検討している特定の白血球に依存するが、PDE4および／又はPDE7の作用により一部媒介される。
白血球活性化に関連する、又は媒介される病気の例としては、移植の拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、COPD、喘息および炎症性腸疾患等、Ｔ細胞に媒介される過敏性疾患、虚血再灌流障害、Ｔ細胞増殖性疾患が含まれる。
PDE4/7の二重阻害剤は抗炎症作用を示すことと同様、病気のＴ細胞構成要素を遮断することが期待される。かくして、嘔吐による使用制限を受けないPDE4/7の二重阻害剤は関節リウマチ、喘息、COPDおよび多発性硬化症のような種々の疾患において、選択的PDE4又はPDE7阻害剤よりも有効に使用される可能性がある。
選択的なPDE7阻害剤又はPDE4/7の二重阻害剤は治療薬の新たな範疇を形成し、細胞内cAMPの高い濃度を維持することで新たな作用メカニズムを有する可能性がある。これら阻害剤は現在の療法では重篤な毒性が認められる領域で、まだ満たされていない医学的要求を主たる標的とすることができる。
【０００５】
二つのPDE7遺伝子が同定されている。PDE7A（EC3.1.4.17）には選択的スプライシングにより生じた二つのイソ型が存在する；PDEA1は主としてＴ細胞と脳に限定され、PDEA2はそのmRNAが筋肉細胞を含む各種の細胞に発現している。これらのイソ型は異なるアミノ末端を有し、各分子のこの部分がその酵素の細胞内局在化に重要であるらしいと思われる。しかしながら、各PDE7Aの触媒領域は同一である〔Han,P., Zhu,X., Michaeli,T. 「ヒト骨格筋および心臓における高親和性cAMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE7A）mRNAの選択的スプライシング」 J. Biol. Chem. 272(26), 16152-16157(1997)〕。PDE7A2のmRNAは豊富にあるが、成人で原位置におけるPDE7A2タンパクを示す説得性あるデータがなく、組織内における活性酵素の存在については論争がある。第二のPDE7遺伝子ファミリーのひとつであるPDE7B（EC3.1.4.17）は酵素核においてPDE7Aとおよそ70%の相同性がある〔Sasaki,T., Kotera,J., Yuasa,K., Omori,K. 「ヒトcAMP特異的ホスホジエステラーゼ、PDE7Bの同定」  Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3), 575-583(2000)〕。コールドスプリングハーバー研（Cold Spring Harbor Labs）の二つの特許は、遺伝子組換え型のPDE7Aタンパク質の用途とその調製法を対象としている（米国特許5527896号、同5977305号）。最近の文献には相当活性なPDE7阻害剤が記載されている〔J. Med. Chem. Vol.43, 683(2000)〕。1,9-ジヒドロプリン-6-オン誘導体であるPDE7阻害剤も開示されている（国際公開公報WO00/68230）。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は次式（Ｉ）のピリミジン化合物
【化１】
2005500294.tif 000002
〔式中、Ｒ１はＨ又はアルキル；
Ｒ２は
(a)ヘテロアリール又はヘテロシクロであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３で置換されていてもよく；
(b)１個から３個の原子団Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３で置換されたアリールであり、但し、この場合はＴ１、Ｔ２若しくはＴ３のうち少なくともひとつがＨ以外の置換基であるものとし、又は
(c)ヘテロアリール環又はヘテロシクロ環と縮合したアリールであって、その縮合環は１個から３個の原子団Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｚは
(a)−ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｃ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル又は；
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく；
Ｊは、
(a)水素原子、ハロ、−ＯＲ４ａ又は
(b)アルキル、アルケニル又はアルキニルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／又はＴ３ｂで置換されていてもよく；
Ｌは
(a)水素原子、−ＯＲ４ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ又は
(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ又はシクロアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく；
又はＲ３、Ｒ４はそれらが結合している窒素原子と一緒に４から８員ヘテロシクロ環を形成することができ、該ヘテロシクロ環は１個から３個の原子団Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ４ａは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／又はＴ３ｂで置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃ若しくはＴ３ｃで置換されていてもよく；
Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、いずれも１個から３個の原子団Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロ-アルキルであって、可能な場合にはいずれも１から３の原子団Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよく；
又はＲ５、Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４から８員環を形成することができ、該４員環から８員環は１個から３個の原子団Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで置換されていてもよく；
【００１０】
Ｔ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃはそれぞれ独立して
(1)水素又はＴ６であって、ここでＴ６は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃの定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ６、
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ６、
(4)−Ｃ(Ｏ)ｔＨ、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６又は−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８
(10)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
(11)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、
(12)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
【００１１】
Ｔ４およびＴ５はそれぞれ独立して
(1)単結合、
(2)−Ｔ１１−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｔ１２−、
(3)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−、
(4)−Ｔ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｔ１２−、
(5)−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
(6)−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
(7)−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−、
(8)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ１２−、
(9)−Ｔ１１−Ｃ(＝ＮＴ９ａ)−Ｔ１２−又は
(10)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−であり；
【００１２】
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は
(1)それぞれ独立して水素又はＴ６の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ７およびＴ８は一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は無置換又はＴ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ７若しくはＴ８はＴ９と一緒になってアルキレン又はアルケニレンを形成し、それらが結合している窒素原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３員環〜８員環を形成してもよく、該環は非置換又はＴ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ７およびＴ８、又はＴ９およびＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成してもよく、ここでＴ１３およびＴ１４はそれぞれ独立してＨ又はＴ６の定義中に記述された置換基を示し；
【００１３】
Ｔ１１およびＴ１２は、それぞれ独立して
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示す。〕
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、PDE7阻害剤もしくはPDE4/7の二重阻害剤としての用途を提供する。
【００１４】
式Ｉの化合物で好ましいものは、
Ｚが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４、
(b)ひとつ又はそれ以上のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、シアノ、置換基を有することのあるアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６〕で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(c)置換基を有することのあるアルキル〔特にひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈおよび／又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６〕であり；
【００１５】
Ｊが
(a)Ｈ、又は
(b)置換基〔特にひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨおよび／又は−ＣＯｔＴ６〕を有することのあるアルキル若しくはアルケニルであり；
Ｌが
(a)Ｈ、
(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、
(c)ひとつ又はそれ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃ〔特に、シアノ、置換基を有することのあるアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６〕で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール、又は
(d)置換基〔特にひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈおよび／又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６〕を有することのあるアルキルであり；
【００１６】
Ｒ１がＨ又はアルキルであり；
Ｒ２が
(a)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔好ましくは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、ＯＴ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８を含む〕で置換されていてもよいヘテロアリール（より好ましくはチアゾリル又はオキサゾリル）、
(b)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを含み、これらは更に置換基を有していてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６、ハロ、アルキルおよびハロアルキルを含む〕で置換されたアリール、又は
(c)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔特にハロ、ＯＨ、ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ７Ｔ８〕で置換されていてもよい、ヘテロシクロ環に縮合したアリール〔例えば、アリール環を介して結合した2,3-ジヒドロ-1H-インドール、アリール環を介して結合したキノリル（特にキノール-6-イル）、アリール環を介して結合したキナゾリニル（特にキナゾリン-7-イル）、アリール環を介して結合したシンノリニル（特にシンノリン-6-イル）、アリール環を介して結合したイソキノリニル（特にイソキノール-6-イル）およびアリール環を介して結合したフタラジニル（特にフタラジン-6-イル）〕であり；
Ｒ３が水素原子又は置換基（特にひとつ又はそれ以上の−ＯＨおよび／又は−ＯＴ６）を有することのあるアルキルであり；
【００１７】
Ｒ４が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はハテロアリール〕で独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はヘテロアリール〕で独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はヘテロアリール〕で独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６〕で独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８〕で独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
【００１８】
又はＲ３とＲ４は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環（特にピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-イル）を形成し、該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８〕で独立して置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ５が水素原子又はアルキルであり；
Ｒ６が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はヘテロアリール〕で独立して置換されていてもよいアリールアルキル、
(c)ヘテロアリール部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はヘテロアリール〕で独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキル、
【００２０】
(d)ヘテロシクロ部分が１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ又はヘテロアリール〕で独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
(e)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいアルキル、又は
(f)１個若しくはそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８〕で独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
又はＲ５とＲ６は一緒になってそれらが結合している窒素原子と一緒に４員環から８員環のヘテロシクロ環（特にピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-イル）を形成し、該ヘテロシクロ環は１個から３個の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ｃ〔特に、置換基を有することのあるアルキル、置換基を有することのあるアリール、置換基を有することのあるヘテロアリール、置換基を有することのあるアラルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８〕で独立して置換されていてもよい、化合物である。
【００２１】
本発明におけるより好ましい化合物は、
Ｚが
(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４；
(b)シアノ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；ここで
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はハロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立して
Ｈ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＴ７Ｔ８で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアルキル、−ＣＯｔＨ若しくはＣＯｔＴ６が置換していてもよいヘテロシクロ環を形成してもよく；
【００２２】
Ｔ１０は水素原子であり；又は
(c)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ又は−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６で置換されていてもよいアルキルであって、ここで
Ｔ４は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ４の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）又はヘテロシクロ（Ｒ３とＲ４がヘテロシクロ環を形成する場合の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）
Ｔ１０はＨであり；
Ｊが
(a)Ｈ、又は
(b)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ又は−ＣＯｔＴ６で置換されていてもよいアルキル若しくはアルケニルであって、ここでＴ６はアルキルであり；
【００２３】
Ｌが
(a)Ｈ
(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６
(c)シアノ、置換基（特に−ＣＯｔＨ又は−ＣＯｔＴ６）を有していてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６，−ＳＯｔＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、ここで
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はハロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立して
Ｈ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又は−ＮＴ７Ｔ８で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、又は
ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアルキル、−ＣＯｔＨ若しくはＣＯｔＴ６が置換することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
【００２４】
Ｔ１０は水素原子であり；
(d)ひとつ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ又は−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６で置換されていてもよいアルキルであって、ここで
Ｔ４は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（Ｒ４の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）又はヘテロシクロ（Ｒ３とＲ４がヘテロシクロ環を形成する場合の定義中の記載と同様に置換されていてもよい）
Ｔ１０はＨであり；
【００２５】
Ｒ１がＨ又はアルキルであり；
Ｒ２が
(a)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔好ましくは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、ＯＴ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８を含む〕で置換されていてもよいヘテロアリール（より好ましくはチアゾリル又はオキサゾリル）、
(b)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを含み、これらは更に置換基を有していてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６、ハロ、アルキルおよびハロアルキルを含む〕で置換されたアリール、又は
(c)１個から３個の置換基Ｔ１、Ｔ２および／又はＴ３〔特にハロ、ＯＨ、ＯＴ６、アルキル、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６又は−Ｃ(Ｏ)ＮＴ７Ｔ８〕で置換されていてもよい、ヘテロシクロ環に縮合したアリール（例えば、アリール環を介して結合した2,3-ジヒドロ-1H-インドール）であり；
Ｒ３が水素又は置換基（特にひとつ又はそれ以上の−ＯＨおよび／又は−ＯＴ６）を有することのあるアルキルであり；
【００２６】
Ｒ４が
(a)水素原子
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
【００２７】
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
(e)−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで独立して置換されていてもよいアルキル、
Ｔ４は単結合、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ６はアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ１０は水素であり、
(f)置換基（特に−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８）を有することのあるアルキル、置換基（特にハロゲン又はハロアルキル）を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
【００２８】
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
又はＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環はいずれも、置換基（特に−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８）を有することのあるアルキル、置換基（特にハロゲン又はハロアルキル）を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８より選択される1個から3個の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく、
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
【００２９】
Ｒ５が水素原子又はアルキル；
Ｒ６が
(a)水素原子、
(b)アリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいアリールアルキルであって、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
【００３０】
(c)ヘテロアリール部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−ＳＯｔＮ(Ｔ９)(Ｔ６)、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルであって、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
(d)ヘテロシクロ部分が、置換基を有することのあるアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＳＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールより選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいヘテロシクロ-アルキル、
Ｔ４は単結合、−ＳＯ２−又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｏ−、
Ｔ６はアルキル又はシクロアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ９およびＴ１０は水素であり、
【００３１】
(e)−ＯＨ、−ＯＴ６，−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８又は−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいアルキル、
Ｔ４は単結合、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ６はアルキル、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ又はアルキル、
Ｔ１０は水素であり、
(f)置換基（特に−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８）を有することのあるアルキル、置換基（ハロゲン又はハロアルキル）を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８より選択されるひとつ又はそれ以上の置換基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃおよび／又はＴ３ｃで独立して置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成し、
又はＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニル又は1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イルより選択されるヘテロシクロ環を形成してもよく、該ヘテロシクロ環はいずれも、置換基（特に−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８）を有することのあるアルキル、置換基（特にハロゲン又はハロアルキル）を有することのあるアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＴ６、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６又は−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８より選択される1個から3個の置換基Ｔ１ａ、Ｔ２ａおよび／又はＴ３ａで置換されていてもよく、
Ｔ４は単結合又は−Ｃ(Ｏ)−、
Ｔ５は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−又は−アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
Ｔ６はアルキル、アルコキシ又はヘテロアリール、
Ｔ７およびＴ８は独立してＨ、アルキル又はシクロアルキル、
又はＴ７およびＴ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよい、化合物である。
【００３２】
本発明における好ましい化合物としては、式（II）の化合物
【化２】
2005500294.tif 000003
〔式中、Ｚ、ＪおよびＬは上記と同様（好ましい置換基も含む）であり；
Ｒ２は下式
【化３】
2005500294.tif 000004
で示される原子団のいずれかであり；ここで
ＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）であり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２とＸ２ａは独立して、水素原子、ハロ、ＯＴ６、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｘ３はヘテロアリール（好ましくはピリミジル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルであっていずれも更に置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｔＴ６又はＳ(Ｏ)ｔＮＴ７Ｔ８であり；
Ｘ４はアルキル、ハロアルキル、ＮＨＴ８又はＯＴ６である〕
が含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）および式（II）の化合物の範疇には下式（III）
【化４】
2005500294.tif 000005
〔式中、Ｒ１ａはＨ又はアルキル；
Ｒ２ａは置換基を有することのあるヘテロアリール；
Ｚ＊はハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ＮＲ３ａＲ４ａ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６、置換基を有することのあるアリール又は置換基を有することのあるヘテロアリール；
Ｒ３ａは水素原子又はアルキル；
Ｒ４ａはアルキル、アルコキシ、置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル、置換基を有することのあるヘテロシクロ、置換基を有することのあるヘテロシクロ-アルキル、アリール部分が１個又は２個の置換基Ｔ１＊および／又はＴ２＊を有し、および置換基Ｔ３＊によって更に置換されることのあるアリールアルキルであって、
又はＲ３ａとＲ４ａはそれらが結合している窒素原子と一緒に置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ５ａは置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル、アリール部分が１個又は２個の置換基Ｔ１＊および／又はＴ２＊を有し、および置換基Ｔ３＊によって更に置換されることのあるアリールアルキルであって、
又はＲ５ａとＲ６ａはそれらが結合している窒素原子と一緒に置換基を有することのあるヘテロシクロ環を形成してもよく；
【００３４】
Ｒ６ａは水素原子又はアルキルであり；
Ｊ＊は水素原子又はアルキルであり；
Ｔ１＊とＴ２＊は独立してアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ又はＳＯ２Ｒ８ａであって、Ｒ８ａはアルキル、アミノ又はジアルキルアミノを示し、又はＴ１＊とＴ２＊はそれらが結合しているアリール環と一緒に二環性の環構造（例えばベンゾジオキソール）を形成してもよく；
Ｔ３＊はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はシアノを表す。〕
で示されるPDE7-PDE4の二重阻害剤が含まれる。
【００３５】
式（III）で好ましい化合物は
Ｒ１ａがＨ；
Ｒ２ａがチアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロインドリニル、イソキサゾリル（好ましくはチアゾリル）であって、いずれも置換基（好ましくはひとつ又はそれ以上のアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニル）で置換されていてもよく；
Ｚ＊がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＮＲ３ａＲ４ａ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ又は−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６；
Ｒ３ａが水素原子；
Ｒ４ａがアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又は置換基を有することのあるヘテロシクロ-アルキル（特にヘテロシクロ環はモルホリニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニル）であって、
又はＲ３ａとＲ４ａはこれらが結合している窒素原子と一緒に置換基を有することのあるヘテロシクロ環、特にひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＴ７Ｔ８，シアノ、オキソ、−ＣＯｔＨ、−ＣＯｔＴ６が置換することのあるピペラジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成してもよく；
【００３６】
Ｒ５ａが
(a)フェニル部分が１個又は２個のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール（特にチアジアゾリル）又は−ＳＯ２Ｒ８ａで置換されたフェニルアルキル、
(b)置換基を有することのあるヘテロアリール-アルキル、又は
(c)置換基を有することのあるベンゾジオキソールアルキル、特に1,3-ベンゾジオキソールアルキルであり
Ｒ６ａが水素原子であって、
又はＲ５ａとＲ６ａがこれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロ環、特にひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＴ７Ｔ８、シアノ、オキソ、ＣＯｔＨおよび／又は−ＣＯｔＴ６で置換されていてもよいピペラジン、ピペリジン若しくはモルホリンを形成してもよく；
Ｊ＊が水素原子又はアルキルである化合物である。
【００３７】
式（III）においてより好ましい化合物は
Ｒ１ａが水素原子；
Ｒ２ａが
【化５】
2005500294.tif 000006
であって、ＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）、Ｘ１はアルコキシ、Ｘ２はアルキルであり；
Ｚ＊がハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、フェニル（ヘテロアリール、ＣＯｔＨ又はＣＯｔＴ６で置換されていてもよい）、−ＮＲ３ａＲ４ａ又は−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３ａが水素原子であり；
Ｒ４ａがアルキル、置換基を有することのあるモルホリニルアルキル、置換基を有することのあるピロリジニルアルキル又は置換基を有することのあるテトラヒドロフラニルアルキルであって、
Ｒ３ａとＲ４ａはこれらが結合している窒素原子と一緒に、ひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、シアノ、オキソ又は−ＣＯｔアルキルで置換されていてもよいピペラジン若しくはモルホリン環を形成してもよく；
【００３８】
Ｒ５ａが
(a)フェニル部分がひとつ又はそれ以上のアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール（特にチアジアゾイル）又は−ＳＯ２Ｒ８ａで置換されたフェニルアルキル；
(b)テトラゾリルアルキル又はピリジルアルキル；
(c)置換基を有することのあるベンゾジオキソールアルキル、特に1,3-ベンゾジオキソールアルキルであり、
Ｒ６ａが水素原子であって、
Ｒ５ａとＲ６ａはこれらが結合している窒素原子と一緒に、置換基を有することのあるヘテロシクロ環、特にひとつ又はそれ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、シアノ、オキソ又は−ＣＯｔアルキルで置換されていてもよいピペラジン、ピペリジン又はモルホリンを形成してもよく；
Ｊ＊が水素原子又はアルキルである化合物である。
【００３９】
式（III）の範疇に含まれる好ましい化合物として以下のものがある：
【００４０】
【化６】
2005500294.tif 000007
【化７】
2005500294.tif 000008
【００４１】
【化８】
2005500294.tif 000009
【化９】
2005500294.tif 000010
【００４２】
以下に本願明細書および請求の範囲に使用された用語の定義を示す。原子団や用語に対して最初に与えられた定義は、特に指摘のない限り、本願明細書において個別に又は他の原子団においても適用される。
「アルク」（alk）又は「アルキル」（alkyl）の語は、炭素数１から１２、好ましくは１から８の直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素をいい、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等がある。低級アルキルとは即ち、炭素数１から６のアルキル基であって、アルキルとしては通常最も好ましい。
「置換アルキル」とは、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルキル基をいう。
「アルキレン」の語は単結合で繋がった炭素数１から４の直鎖架橋〔例えば、−(CH2)x−でxは１から５〕をいい、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられたひとつ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」の語は炭素数２から１２、好ましくは２から４の直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素であって、例えばエテニルのように、少なくともひとつの炭素炭素二重結合（シス又はトランスのいずれも）を有するものをいう。
【００４３】
「置換アルケニル」の語はＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルケニル基をいう。
【００４４】
「アルキニル」の語は、炭素数２から１２であって１個、２個又は３個の三重結合、好ましくは炭素数２から６であって１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖を有する炭化水素をいう。
「置換アルキニル」の語は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｈより選択される置換基のひとつ若しくはそれ以上により置換されたアルキニル基をいう。
「ハロ」の語は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
「シクロアルキル」の語は、飽和若しくは一部不飽和（１個又は２個の二重結合を含む）であって、１個から３個の環状構造を有する環状炭化水素基をいい、環を構成する総炭素数が３から２０、好ましくは３から７であって、単環性アルキル、二環性アルキルおよび三環性アルキルが含まれる。これらの環は１個又は２個の芳香族環もしくはヘテロシクロ環と縮合していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニルの他、下式
【００４５】
【化１０】
2005500294.tif 000011
のものが含まれる。
【００４６】
「置換シクロアルキル」の語は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたシクロアルキル基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＣＯＲ７)ＯＲ１０、Ｎ(ＣＯ２Ｒ７)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７およびＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７等である。
「アル」（ar）又は「アリール」（aryl）の語は、単環、二環若しくは三環を含み、好ましくは６個から１２個の環構成炭素よりなるホモ芳香環（即ち、炭化水素）をいい、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル等の他、これらがシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロ環又はヘテロアリール環に縮合したものも含まれる。例えば、下式
【００４７】
【化１１】
2005500294.tif 000012
の構造を例示できる。
【００４８】
「置換アリール」の語は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＣＯＲ７)ＯＲ１０、Ｎ(ＣＯ２Ｒ７)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７およびＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７、ペンタフルオロフェニル等である。
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、「ヘテロサイクリック基」又は「ヘテロシクロ」の語は、すべて飽和又は一部不飽和の環状構造（例えば、単環性基であって３員環から１３員環、二環性基であって７員環から１７員環又は三環性基であって１０員環から２０員環を例示でき、好ましくは環構成原子数が３から１０のもの）で、環構成原子として少なくとも１個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を含むものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は環を構成するいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子において結合してもよい。多環性ヘテロシクロの環は縮合したり、架橋されたりおよび／又はひとつ以上のスピロ環と結合することもできる。ヘテロシクロ基としては、例えば下式
【００４９】
【化１２】
2005500294.tif 000013
の構造が含まれる。
【００５０】
「置換ヘテロサイクル」や「置換ヘテロシクロ」等の語は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロシクロ基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＣＯＲ７)ＯＲ１０、Ｎ(ＣＯ２Ｒ７)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７およびＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７等である。
【００５１】
「ヘテロアリール」の語は、環が１個以上の炭素原子と４個以内のヘテロ原子を含むとの条件で、単独で又は他の置換基の一部として、１個から４個の窒素原子および／又は１個若しくは２個の酸素若しくは硫黄原子を含む５員環、６員環若しくは７員環をいう。ヘテロアリール環は利用可能な炭素原子又は窒素原子で結合される。また、ヘテロアリールの定義内で、シクロアルキル環、アリール環、シクロヘテロアルキル環又は他のヘテロアリール環と縮合したものも含まれる。ヘテロアリール環において利用可能な１個、２個又は３個の炭素原子もしくは窒素原子は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基から選択される置換基によって置換されていてもよい。可能なら、ヘテロアリール環の窒素原子又は硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール環の例としては下式
【００５２】
【化１３】
2005500294.tif 000014
【化１４】
2005500294.tif 000015
【００５３】
【化１５】
2005500294.tif 000016
のものが含まれる。
【００５４】
「置換ヘテロアリール」の語は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義において挙げられた置換基から選択されるひとつ若しくはそれ以上の置換基により、可能な環構成原子上で置換されたヘテロアリール基をいう。この置換基として好ましいものは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(ＣＯＲ７)ＯＲ１０、Ｎ(ＣＯ２Ｒ７)ＯＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ７およびＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ７等である。
【００５５】
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される。
Ｒ８およびＲ９は、水素原子、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)２アルキル、Ｓ(Ｏ)２置換アルキル、Ｓ(Ｏ)２シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)２置換シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)２アリール、Ｓ(Ｏ)２置換アリール、Ｓ(Ｏ)２ヘテロシクロ、Ｓ(Ｏ)２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、またＲ８およびＲ９はこれらが結合した窒素原子と一緒にヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００５６】
Ｒ１２とＲ１４は水素原子又は炭素数１から４のアルキルより独立して選択される。
Ｒ１３とＲ１５は水素原子、炭素数１から４のアルキル若しくは置換アルキルより独立して選択される。
ｎはゼロ又は１から４の整数を表す。
ｍは２から６の整数を表す。
ｐは１から３の整数を表す。
ｑはゼロ又は１から３の整数を表す。
ｒはゼロ又は１から６の整数を表す。
【００５７】
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して
(1)水素原子又はＴ６であって、Ｔ６は
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル、
(ii)上記(i)の群の置換基であって、それ自身がひとつ又はそれ以上の同一若しくは異なった(i)の群の置換基で置換された置換基、又は
(iii)次に示されるＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義中(2)〜(13)の置換基のひとつ若しくはそれ以上（好ましくは１個から３個）により、それぞれ独立して置換された上記(i)若しくは(ii)の置換基であり、又は
(2)−ＯＨ又は−ＯＴ６
(3)−ＳＨ又は−ＳＴ６
(4)−Ｃ(Ｏ)ｔＨ、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６又は−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６，（但し、ｔは１又は２の整数）
(5)−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６又は−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６
(6)ハロ
(7)シアノ
(8)ニトロ
(9)−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８
(10)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８
(11)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６
(12)−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ、又は
(13)オキソであり；
【００５８】
Ｔ４およびＴ５はそれぞれ独立して
(1)単結合
(2)−Ｔ１１−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｔ１２−
(3)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−
(4)−Ｔ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｔ１２−
(5)−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−
(6)−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−
(7)−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−
(8)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ１２−
(9)−Ｔ１１−Ｃ(＝ＮＴ９ａ)−Ｔ１２−又は
(10)−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−であり；
【００５９】
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は
(1)それぞれ独立して水素又はＴ６の定義で示された置換基であり、又は
(2)Ｔ７およびＴ８は一緒になってアルキレン又はアルケニレンとなり、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は非置換又はＴ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(3)Ｔ７若しくはＴ８はＴ９と一緒になってアルキレン又はアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒に飽和若しくは不飽和の３〜８員環を形成してもよく、該環は非置換又はＴ１−１ｃ、Ｔ２−２ｃおよびＴ３−３ｃの記述中に挙げられたひとつ若しくはそれ以上の置換基で置換され、又は
(4)Ｔ７およびＴ８、又はＴ９およびＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって原子団−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成してもよく、ここでＴ１３およびＴ１４はそれぞれ独立して水素原子又はＴ６の定義中に記述された置換基を示し；
Ｔ１１およびＴ１２は、それぞれ独立して
(1)単結合
(2)アルキレン
(3)アルケニレン、又は
(4)アルキニレンを示す。
「Ｔ細胞により媒介される病気」とは、Ｔ細胞活性の変調が発症の過程において関連する疾患であって、治療上の有益性のためにはＴ細胞の正常機能を抑制することが意図されるような病態生理学的状態又は過程を生ぜしめるものをいう。Ｔ細胞により媒介される病気には、移植の拒絶反応、移植の拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息および炎症性腸疾患等、Ｔ細胞に媒介される過敏性疾患、虚血再灌流障害、Ｔ細胞増殖性疾患が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
本発明に従うと、PDE7阻害剤は通常、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の形でＴ細胞により媒介される病気の治療に用いられる。この目的に使用される化合物は通常、一日あたり0.01から100mg/kgが投与される。
少なくともひとつのPDE7阻害剤を含む薬学的組成物は、例えば慣用的に用いられる固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を用いて、所望の投与形態に適した種類の薬学的添加物（例えば、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）と一緒に、製剤技術の分野でよく知られた常法に従って製剤化することができる。
PDE7阻害剤は適切ないずれの方法によっても投与可能であり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等の経口投与；舌下剤によるもの；バッカル剤によるもの；皮下、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内等の注射若しくは注入法（例えば注射用蒸留水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液等）等の非経口投与；吸入スプレー等による経鼻投与；クリーム剤若しくは軟膏剤等による局部投与；座剤等による直腸投与等であって、無毒性の、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含んで製剤化された各種剤形を例示できる。
本発明化合物は例えば、速放性又は徐放性に適した製剤で投与することができる。速放性又は徐放性の投与は、本発明化合物を含む適切な薬学的組成物と、特に徐放性製剤の場合は、皮下の埋め込み又は浸透圧性ポンプ等の装置を用いて達成される。本発明化合物はまたリポソームの形態でも投与することができる。
【００６１】
経口投与のための組成物の例としては懸濁液を包含し、これは例えば、増量剤としての微小結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロースおよび当該分野でよく知られた香料や甘味料を含む；また、速放性錠剤は例えば、微小結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび／又はラクトースその他の補形剤、結合剤、増量剤、分解剤、希釈剤、滑沢剤等の当該技術分野で知られたものを含む。本発明化合物はまた、舌下剤、バッカル剤等による口腔内投与も可能である。例として、成形された錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥した錠剤等が使用される。本発明化合物をマンニトール、ラクトース、ショ糖および／又はシクロデキストリン等の即時溶解性希釈剤で製剤化した組成物もまた含まれる。更に、セルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（PEG）等の高分子補形剤で製剤化した組成物もまた含まれる。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツGantrez）およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポールCarbopol 934）のような放出抑制試薬等の粘膜接着性を向上させる補形剤による製剤もまた含まれる。
【００６２】
経鼻投与用エアロゾル又は吸入投与のための組成物の例としては、生理食塩水溶液を挙げることができ、例えばベンジルアルコールやその他の適切な保存剤、生物学的利用率向上のための吸収促進剤および／又は当該分野で知られた溶解剤若しくは分散剤を含んでもよい。
非経口投与のための組成物の例としては、注射溶液若しくは懸濁液を挙げることができ、適切な無毒の非経口投与可能な希釈剤若しくは溶剤、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、その他適切な分散若しくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成のモノ−およびジ−グリセリド、オレイン酸のような脂肪酸を含む）を含んでもよい。
直腸投与のための組成物の例としては、座剤を挙げることができ、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール等の適切な非刺激性の補形剤であって、常温では固体であるが直腸腔内では液化又は溶解して薬物を放出するものを含むことができる。
【００６３】
局所投与のための組成物の例としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局部用担体が含まれる。
本発明で使用される化合物の有効量は当該分野の専門家により決定されるが、成人一人あたりの投与量の例としては、活性化合物として0.01から100mg/kg体重の量であって、一日１回又はこれを一日１回から4回に分けて投与することができる。個々の患者に対する特定の投与量および投与頻度は一定でなく、使用する化合物の活性度、代謝安定性、該化合物の作用持続性、投与対象の種、年齢、体重、身体全体の健康度、性別および食生活、投与時間と方法、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重症度等を含む多くの因子に依存する。治療対象は好ましくは動物であるが、最も好ましくはヒトおよび家畜（イヌ、ネコ等）等の哺乳類であり、炎症性、免疫性および呼吸器官系の細胞関連疾患が対象である。
Ｔ細胞により媒介される種々の病気を治療するために用いられるPDE7阻害剤は化学式（Ｉ）で網羅される。
【００６４】
化学式（Ｉ）の化合物は塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。ここで「塩」の語は、無機および有機の酸および塩基により形成される酸性塩および／又は塩基性塩をいう。両性イオン（分子内塩）もここでいう塩の語に含まれる（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸性基よりなる場合に生じる）。また、アルキルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される（即ち、無毒で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も例えば製造過程で単離精製の際に使用される場合、有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば化合物（Ｉ）を等量の酸若しくは塩基と、塩が沈殿する溶媒中で反応させるか、又は水性溶媒中で反応させて凍結乾燥することにより得られる。
【００６５】
酸付加塩の例としては、酢酸（酢酸の他、例えばトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸）、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素酸、ホウ酸、ブチル酸、クエン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、半（hemi）硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オキザル酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバロ酸、プロピオン酸、サリシル酸、コハク酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等の酸付加塩が含まれる。
塩基性塩（例えば、置換基Ｒがカルボキシル基のような酸性基よりなる場合に生じる）の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が含まれる。塩基性の窒素原子を含む原子団は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖アルキルハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル基の臭化物）等の試薬により四級化されていてもよい。
【００６６】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮しなければならない。ここで「プロドラッグ」の語は、対象に投与されたとき代謝的若しくは化学的過程により化学変化して式（Ｉ）の化合物又はその塩および／又は溶媒和物を与えるものをいう。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物では水和物が好ましい。
例えば、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒに不整炭素が存在すると、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、本発明化合物のすべての立体異性体を本願発明の範囲内において考慮する必要がある。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質上他の立体異性体を含まないものも、ラセミ体として又は他のすべて若しくは一部の立体異性体との混合物も許容される。本発明においてキラル中心は、IUPAC 1974提言における定義に従うと、S又はR立体配置を有することが可能である。
式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的に許容される組成物の一部として用いられ、該組成物は呼吸器系および非呼吸器系疾患の治療において用いられる薬学的に許容される担体を含む。この目的に使用される化合物は通常、一日あたり0.01mg/kgから100mg/kgの量が投与される。式（Ｉ）の化合物はPDE7酵素の阻害剤として特に有効である。更にある群の化合物はPDE4酵素の阻害剤としてもまた有効である。
式（Ｉ）の化合物を少なくともひとつ含む薬学的組成物は、例えば慣用的に用いられる固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を用いて、所望の投与形態に適した種類の薬学的添加物（例えば、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）と一緒に、製剤技術の分野でよく知られた常法に従って製剤化することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は適切ないずれの方法によっても投与可能であり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等の経口投与；舌下剤によるもの；バッカル剤によるもの；皮下、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内等の注射若しくは注入法（例えば注射用蒸留水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液等）等の非経口投与；吸入スプレー等による経鼻投与；クリーム剤若しくは軟膏剤等による局部投与；座剤等による直腸投与等であって、無毒性の、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含んで製剤化された各種剤形を例示できる。本発明化合物は例えば、速放性又は徐放性に適した製剤で投与することができる。速放性又は徐放性の投与は、本発明化合物を含む適切な薬学的組成物と、特に徐放性製剤の場合は、皮下の埋め込み又は浸透圧性ポンプ等の装置を用いて達成される。本発明化合物はまたリポソームの形態でも投与することができる。
【００６８】
経口投与のための組成物の例としては懸濁液を包含し、これは例えば、増量剤としての微小結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロースおよび当該分野でよく知られた香料や甘味料を含む；また、速放性錠剤は例えば、微小結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび／又はラクトースその他の補形剤、結合剤、増量剤、分解剤、希釈剤、滑沢剤等の当該技術分野で知られたものを含む。本発明化合物はまた、舌下剤、バッカル剤等による口腔内投与も可能である。例として、成形された錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥した錠剤等が使用される。本発明化合物をマンニトール、ラクトース、ショ糖および／又はシクロデキストリン等の即時溶解性希釈剤で製剤化した組成物もまた含まれる。更に、セルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（PEG）等の高分子補形剤で製剤化した組成物もまた含まれる。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツGantrez）およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポールCarbopol 934）のような放出抑制試薬等の粘膜接着性を向上させる補形剤による製剤もまた含まれる。
経鼻投与用エアロゾル又は吸入投与のための組成物の例としては、生理食塩水溶液を挙げることができ、例えばベンジルアルコールやその他の適切な保存剤、生物学的利用率向上のための吸収促進剤および／又は当該分野で知られた溶解剤若しくは分散剤を含んでもよい。
【００６９】
非経口投与のための組成物の例としては、注射溶液若しくは懸濁液を挙げることができ、適切な無毒の非経口投与可能な希釈剤若しくは溶剤、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、その他適切な分散若しくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成のモノ−およびジ−グリセリド、オレイン酸のような脂肪酸を含む）を含んでもよい。
直腸投与のための組成物の例としては、座剤を挙げることができ、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール等の適切な非刺激性の補形剤であって、常温では固体であるが直腸腔内では液化又は溶解して薬物を放出するものを含むことができる。
局所投与のための組成物の例としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）のような局部用担体が含まれる。
本発明で使用される化合物の有効量は当該分野の専門家により決定されるが、成人一人あたりの投与量の例としては、活性化合物として0.01から100mg/kg体重の量であって、一日１回又はこれを一日１回から4回に分けて投与することができる。個々の患者に対する特定の投与量および投与頻度は一定でなく、使用する化合物の活性度、代謝安定性、該化合物の作用持続性、投与対象の種、年齢、体重、身体全体の健康度、性別および食生活、投与時間と方法、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重症度等を含む多くの因子に依存する。治療対象は好ましくは動物であるが、最も好ましくはヒトおよび家畜（イヌ、ネコ等）等の哺乳類であり、白血球活性化又は呼吸器官系の細胞関連疾患が対象である。
【００７０】
製造方法
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームＡおよびスキームＢで図示された方法を参照して製造することができる。開示されているように最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造の化合物である。式（Ｉ）の化合物はいずれも、適した置換反応を選択することによりスキームＡおよびスキームＢに従って製造することができる。溶媒、温度、圧、およびその他の反応条件は当該技術分野の通常の知識に従い選択できる。すべての引用文献は、その全体を参照するために示した。出発物質は市販品を入手するか、当該技術分野の通常の知識に従って調製することができる。化合物の構成はここで若しくは明細書のいずれかで定義されている。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は有機化学の分野でよく知られた多くの方法に従って、容易に入手できる出発物質から製造することができ、これをスキームA1に図解した。アミン1Aを試薬2Aと反応させてグアニジン3Aを調製し、これを脱保護して遊離塩基としグアニジン4Aを得る。塩基の存在下若しくは非存在下、β-ケトエステル5A又はマロン酸エステル5Aと加熱して縮合させるとピリミジン6Aが得られる。β-ケトエステル5A又はマロン酸エステル5Aは市販品を入手するか、又は文献記載のよく知られた方法で簡単に調製することができる。例えば、Carey, F., Sundberg, R.「Advanced Organic Chemistry」第三版(1990, Plenum Press New York), chapter 2, section 2；「Comprehensive Organic Transformation」(1989, VCH publishers NY) を参照できる。このピリミジン6Aをオキシ塩化リンと反応させると中間体ピリミジン7Aを得る。適当な塩基の存在下で、アミン、アルコール、チオール又はスルホンアミドである試薬8Aを反応させるとピリミジン9Aを与えるが、これが式（Ｉ）の化合物である。ピリミジン9A1の場合は、アミンと高温下で反応させてクロロ基をアミノ基で置換するか、ある場合には、マイクロ波装置を利用して反応させピリミジン10を得るが、これも式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
スキームA1
【００７３】
【化１６】
2005500294.tif 000017
ある例では中間体グアニジン4Aを直接合成によって簡単に調製することができ、その例をスキームB1に図示した。α-ハロケトン1Bをチオビウレット2Bと反応させるとグアニジン塩3Bを得る。中間体3B1および3B2は本願発明において特に有用である。グアニジン塩は、要すれば塩基性樹脂や水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アミン塩基等で処理することにより遊離塩基を与え、これを更に反応させてスキームA1に図示したように式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７４】
スキームB1
【００７５】
【化１７】
2005500294.tif 000018
有用性
式（Ｉ）の化合物が含まれるPDE7の選択的阻害剤若しくはPDE7-PDE4の二重阻害剤は白血球活性化に関連する疾患、例えば、限定はされないが、移植の拒絶反応（臓器移植、急性移植、異物移植、火傷治療で用いられる異種移植若しくは同種移植等）、臓器移植や心筋梗塞、脳卒中その他による虚血再灌流障害の保護；移植耐性誘発；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎等）；多発性硬化症；呼吸器系および肺性疾患、例えば喘息、運動誘起性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)等を含むが限定されない；潰瘍性大腸炎とクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触性過敏症、遅延性過敏症、グルテン感受性腸疾患、セリアック(Celiac)病等のＴ細胞が媒介する過敏症；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性病（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑病；自己免疫下垂体機能不全；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；
糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；呼吸アレルギー（例えば、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎等）や皮膚アレルギーのようなアレルギー疾患；スクレラシエルマ(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症性呼吸器系応答（ARDSや虚血再灌流障害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹、ベーチェット病；手掌足底性膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；モルフェア等の治療（予防、一部緩和又は治癒を含む）に有用である。
【００７６】
ここで「白血球活性化に関連する疾患」又は「白血球活性化に媒介される疾患」の語は、上記の疾患又は障害を含むものとして用いられる。本発明化合物はその病因にかかわらず上記の疾患の治療に有用である。PDE7とPDE4の両酵素を阻害することによる相加的若しくは相乗的効果により、PDE7／PDE4の二重阻害剤を提供する化合物は、これら上記の症状の治療上、選択的なPDE7阻害剤又はPDE4阻害剤よりも有用であるかもしれない。
本発明は、白血球活性化に関連する疾患又は白血球活性化に媒介される疾患の治療のために、その対象に対して少なくともひとつのPDE7阻害剤又はPDE7／PDE4の二重阻害剤を投与することよりなる、上記の疾患の治療方法を提供する。以下に記載する他の治療薬を本発明化合物と一緒に使用することも可能である。本発明の方法においては、そのような他の治療薬を本発明化合物の投与前、投与後又は同時に投与することができる。
【００７７】
PDE7阻害又は二重阻害薬によるPDE7／PDE4の阻害により効果を挙げることのできる治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で投与してもよいし、他の治療薬と併用して投与してもよい；当該他の治療薬としては例えば、シクロスポリン（例えばシクロスポリンA）のような免疫抑制剤、アナキンラのような抗IL-1薬、IL-1受容体拮抗剤、CTLA4-Ig、抗ICAM-3のような抗体、抗IL-2受容体（Anti-Tac）、抗CD45RB、抗CD-2、抗CD-3、抗CD-4、抗CD-80、抗CD-86、モノクローナル抗体OKT3、CD40および／又はCD154（即ち、CD40L）に対する特異抗体のようなCD40とCD154との相互作用をブロックする薬物、CD40とCD154（CD40IgとCD8-CD154）より構成される融合タンパク、インターフェロンβ、インターフェロンγ、メトトレキサート、FK506（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパムーン）、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド（アラバ）、アザチオプリン、シクロフォスファミド、核転位阻害剤のようなNF-カッパB機能の阻害剤、デオキシスペルガリン（DSG）、イブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）、セレコキシブ（Celebrex）やロフェコキシブ（Vioxx）,又はその誘導体のようなシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤、プレドニゾンやデキサメタゾンのようなステロイド剤、貴重な化合物であるTNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体、エタネルセプト（Enbrel）のような可溶化TNF受容体、BIRB-796のようなp-38キナーゼ阻害剤、RO-3201195、VX-850、VX-750、アルブテノール、レバブテノール、サルメテロールのようなβ-2作用薬、ロイコトリエン合成阻害薬モンテルカスト、ザリフルカスト、抗コリン剤の臭化イプラトロピウム（Atrovent）、PDE4阻害剤のアロフィリン、シロミラスト、SCH351591、YM-976、PD-189659、メシオプラム、プマフェントリン、CDC-998、IC-485、KW-4490、PDE7阻害剤IC242〔Lee, et.al. ”PDE7AはヒトPリンパ球で発現され細胞内cAMP上昇により上方制御される”Cell Signalling, 14, 277-284(2002)〕、および以下の特許文献に開示された化合物を含む；WO 0068230, WO012049, WO0132618, WO0136425, WO0174786, WO 0198274, WO0228847, 米国仮出願60/287964、米国仮出願60/355141、抗IL-1mAbのような抗サイトカイン又はIL-1受容体作用薬、抗IL-4若しくは抗IL-4受容体融合タンパク、以下の米国特許若しくは米国出願で開示されているPTK阻害剤；米国特許6235740、同6239133、米国出願60/065042（出願日1997/11/10、代理人整理番号QA207*）、米国出願09/173413（出願日1998/10/15、代理人整理番号QA207a）、米国特許5990109。
【００７８】
以下の文献を参考にすることができる；
Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., Aruffo, A., “切断可能なCD40Ig融合タンパクとspg39との結合”, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), p. 1-7 (1995.12.15)；
Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., Aruffo, A., “ヒトＴ細胞抗体gp39はTNF遺伝子ファミリーメンバーであってCD40受容体リガンドである：B細胞に対する同時刺激活性を有する可溶型gp39の発現”, EMBO J (England), 11(12), p 4313-4321 (1992年12月);
Moreland, L.W. et al., “組み換えヒトTNF受容体(p75)-Fc融合タンパクを用いる関節リウマチの治療”, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997)。
本発明化合物（特に選択的PDE7阻害剤）はまたPDE4阻害剤と併用して用いてもよい。現在開発中である、選択的なPDE4阻害剤として例えば、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、シパムフィリン、SCH351591、YM-976、PD-189659、メシオプラム、プマフェントリン、CDC-998、IC-485、KW-4490等があり、本発明化合物と併用して用いることができる。
上記の他の治療薬は本発明化合物と併用する場合、医師用卓上参考書（PDR）の記載に従い又は当業者の決定した量を使用することができる。
【００７９】
白血球活性化に関連する疾患の治療において、式（Ｉ）で網羅される本発明化合物の用途は、例えば、限定はされないが、移植の拒絶反応（臓器移植、急性移植、異物移植、火傷治療で用いられる異種移植若しくは同種移植等）、臓器移植や心筋梗塞、脳卒中その他による虚血再灌流障害の保護；移植耐性誘発；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎等）；多発性硬化症；呼吸器系および肺性疾患、例えば喘息、運動誘起性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)等を含むが限定されない；潰瘍性大腸炎とクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触性過敏症、遅延性過敏症、グルテン感受性腸疾患（セリアック(Celiac)病）；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性病（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑病；自己免疫下垂体機能不全；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；
糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；呼吸アレルギー（例えば、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎等）や皮膚アレルギーのようなアレルギー疾患；スクレラシエルマ(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症性呼吸器系応答（ARDSや虚血再灌流障害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹、ベーチェット病；手掌足底性膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；モルフェア等の治療（予防、一部緩和又は治癒を含む）に有用である。
T細胞に対する効果と他のPDE7発現細胞に対する効果を併せた本発明化合物の活性は既述したいずれの疾患の治療においても有用な可能性がある。更にこれら疾患の治療上、選択的なPDE4阻害剤やPDE7阻害剤よりもPDE4/7の二重阻害剤がより効果的な可能性がある。
特に本発明化合物のあるものは、既述した典型的な疾患の治療においてその病因にかかわらず有用であり、例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、ループス、移植片対宿主病、T細胞関連の過敏症、乾癬、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群；癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー疾患、喘息、虚血再灌流障害、喘息、COPD、気管支炎のような呼吸器疾患、アトピー性皮膚炎等、白血球活性化に関連するかどうかにかかわらず、有用である。
【００８０】
PDE含有細胞溶解液
Hut78細胞を10%FCSを含むイスコフ改変ダルベッコ培地（Gibco BRL-Life Technologies, Grand Island,NY）中で抗生剤を添加して培養した。細胞を遠心分離し、プロテアーゼインヒビターカクテル（Boehringher Mannheim, Indianapolis,IN）を含む40mM Tris (pH7.5)/50μM EDTA/200μM PMSF中4℃で再度懸濁した。細胞をVirtisホモジナイザーでホモジナイズし、溶解液を15,000gで15分間二度遠心分離した。グリセロールを最終体積の50%量加えて-20℃で保存した。
【００８１】
SPA試験
Hut78細胞溶解液中のPDE活性阻害をcAMP特異的SPA（Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK）を用いて評価した。方法は製造会社の指示を軽微な範囲で改変して行った。酵素アッセイは室温下、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTAおよび0.5mg/mL BSAを含む50mM Tris HCl, pH7.5の存在下で行った。各アッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレート上100μLの反応容量中で、PDE3およびPDE4を阻害するためにザルダベリン2μMで処理した0.3μlのHut78細胞溶液と、0.05μCiの[5',8-3H]-アデノシン-3',5'-環状一リン酸をアンモニウム塩として含む上記緩衝液中で20分間行った。反応は10mMのコールドcAMP（Sigma, St.Louis MO）を含む50μlのPDE SPAビーズ（1mg）水を加えることにより停止させた。反応混合物は20分間置いて安定させてからTop Count-NXTシンチレーションカウンター（Packard BioScience,Meriden,CT）によりカウントした。PDE7以外の個々のPDE酵素についても、アッセイ法は本質的には同じであるが、PDE1、PDE5、PDE6の基質としては3H-サイクリックGMPを用いた。以下のPDE/アクチベーターと酵素源を使用した；PDE1、ウシ、カルモジュリン；PDE2、ラット腎臓、cGMP；PDE3、ヒト血小板；PDE4、ラット腎臓；PDE5、ヒト血小板；PDE6、ウシ網膜。
【００８２】
T細胞増殖試験
末梢血単核細胞（PBMC）をLymphoprep（血球遠心分離剤、密度1.077g/ml）を用いる密度勾配遠心分離によって全血から単離した。９６ウェルＵ底プレートを用いて、10%FCSを含むRPMI 1640培地（Life Technologies/Gibco-BRL）上に細胞を2.5 x 105細胞／ウェルの濃度で播いた。該培地は、阻害剤の存在下又は非存在下で10μg/mlの抗CD3（G19-4、Bristol-Myers Squibb P.R.I., Princeton, NJ）および1μg/mlの抗CD28（9.3、Bristol-Myers Squibb P.R.I.）を添加した。DMSO（阻害剤の溶媒として用いた）を最終濃度0.1％となるよう培地に加えた。一ウェルあたりの最終容量は200μLとなった。細胞を37℃で5％CO2雰囲気下3日間培養し、0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに加えた。3H-チミジンの添加後6時間経ってから細胞をフィルタープレート上に収集し、各ウェルに30μlのEcoLiteシンチラント（ICN, Costa Mesa,CA）を加え、プレートをTop Count-NXTシンチレーションカウンターによりカウントした。
【００８３】
TNFα分泌試験
単核細胞源としてPBMC又はTHP-1細胞株を用いることにより、化合物が有するところの、白血球からのTNFα産生と分泌を阻害する能力が発揮された。
10%FTSと最終濃度0.2%のDMSOが補充されたRPMI 1640培地で化合物を希釈した。細胞（U底９６ウェルプレート中2.5 x 105細胞／ウェル）を化合物といっしょに30分間30℃で前インキュベートしてからリポポリサッカライド（LPS）を最終濃度6.25ng/ml（全容量200μl）となるように加えた。37℃で4時間経過後可溶化TNFα検出のために50μlの上澄を注意深く吸引して取り出した。可溶化TNFαをR&Dシステムズ社（Mineapolis,MN）によって開発されたELIZA法により検出した。
【実施例】
【００８４】
以下の例は本発明の好ましい実施例を示すが、特許請求の範囲に記載された本願発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例で使用される略号を定義する。実施例の化合物はそれが調製された実施例と工程の符号により特定され（例えば、"A1.1"は実施例A1の第一工程で調製されるものを示す）、又はそれが実施例の標題化合物である場合には実施例の符号そのもので表される（例えば、"A2"は実施例A2の標題化合物を示す）。
略号
Ac                アセチル
AcOH            酢酸
aq.              水性の
CDI              カルボニルジイミダゾール
Bn                ベンジル
Bu                ブチル
Boc又はBOC    tert-ブトキシカルボニル
DMAP            ジメチルアミノピリジン
DMA              N,N'-ジメチルアセタミド
DMF              ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
EDC              1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc            酢酸エチル
Et                エチル
EtOH            エタノール
H                  水素原子
h                  時間
i                  イソ
【００８５】
HPLC            高速液体クロマトグラフィー
HOAc            酢酸
ローソン試薬        [2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド
LC                液体クロマトグラフィー
Me                メチル
MeOH            メタノール
min.            分
M+ (M+H)+
M+1 (M+H)+
MS                質量分析
n                  ノルマル
ON                終夜
Pd/C            パラジウム炭素
Ph                フェニル
Pr                プロピル
Ret Time    保持時間
rt 又は RT    室温
sat.            飽和
S.Tol-BINAP  (S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
t                  tert.
TFA              トリフルオロ酢酸
THF              テトラヒドロフラン
YMC              YMC社, Wilmington, NC28403
保持時間決定のためのHPLC条件；2min.グラディエント, A中, 0-100% B（A;0.1%TFA,水/MeOH=90/10；B;0.1%TFA, 水/MeOH=10/90）；YMCターボパックカラム、検出波長220nm又は254nm
【００８６】
実施例A1
2-[[4-[[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【００８７】
【化１８】
2005500294.tif 000019
A1.1：2-[(アミノイミノメチル)アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化１９】
2005500294.tif 000020
2-イミノ-4-チオビウレット(20.0g, 0.17mol)および2-クロロアセト酢酸エステル(28g, 0.17mol)をエタノール（500ml）中、100℃で4時間加熱した。反応混合物を約半分の液量まで濃縮し、1N NaOH（1000ml）中に注いだ。生成した白色沈殿を濾取して減圧下で乾燥しA1.1(30.5g, 79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：4.22(2H, q, J=7Hz), 2.50(3H, DMSOと重複), 1.26(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 97.7%, Ret.time=1.619 min.
LC/MS (M+H)+=229.
【００８８】
A1.2：2-[(4-6(1H,5H)-ピリミジンジオン-2-イル)アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２０】
2005500294.tif 000021
A1.1(5.7g, 25mmol)をエタノール(250ml)に溶解し、21%ナトリウムエトキシド（EtOH溶液、7.75ml, 25mmol)を加えた。反応溶液をオイルバス中で100℃、15分間加熱すると全部ではないがほとんどの固体が溶解し、マロン酸ジエチル(3.8g, 25mmol)を加えた。反応混合物をオイルバス中で2時間、100℃に加熱した。21%ナトリウムエトキシド（EtOH溶液）を4mlとマロン酸ジエチル2mlを追加して更に2時間過熱還流しHPLCで分析すると出発物質は微量残存するのみとなった。反応溶液を室温にまで冷却し大量に析出した結晶を濾取し乾燥してA1.2（ETOH一分子の溶媒和物）を得た(7.6g, 溶媒和物として89%)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.75(1H, br s), 4.45(1H, t, J=4Hz), 4.14(2H, q, J=7Hz), 3.45(2H, m), 2.56(3H, s), 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 91.5%, ret. time = 2.836 min.
LC/MS (M+H)+=297.
【００８９】
A1.3：2-[(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２１】
2005500294.tif 000022
A1.2(7.6g, 22mmol)をPOCl3(54ml)に懸濁して16時間100℃に加熱し、その後室温にまで冷却して氷（500g）中に注いだ。氷が溶解した後、固体を濾取して熱メタノール中で粉砕した。固体を減圧下で乾燥してA1.3(6.2g, 84%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：7.55(1H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 2.56(3H, s), 1.29(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 97%, ret. time = 3.929 min.
LC/MS (M+H)+=333.
【００９０】
A1.4：2-[[4-[[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２２】
2005500294.tif 000023
A1.3(33mg, 0.1mmol)、p-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド・HCl(24mg, 0.106mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(58mg, 0.45mmol)をn-ブタノール中(2mL)で懸濁し、105℃で2時間加熱後室温にまで冷却した。析出した固体を濾取しA1.4(31.8mg, 66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.77(2H, d, J=8Hz), 7.52(2H, d, J=8Hz), 7.31(2H, s), 6.27(1H, s), 4.81(2H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 2.50(3H, DMSOと重複), 1.26(3H, t, J=7Hz).
HPLC：96%, ret. time = 3.232 min.
LC/MS (M+H)+ = 483.
【００９１】
A1.5：2-[[4-[[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
A1.4(21.8mg, 0.045mmol)と1-メチルピペラジン(90mg, 0.9mmol)をジメチルアセタミド(0.5ml)に溶解し、30分間、120〜130℃に加熱した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物にメタノール1mlを加えて20分間撹拌した。析出した沈殿を濾取してA1(12.5mg, 51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(1H, s), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, s), 5.40(1H, s), 4.65(2H, m), 4.19(2H, q, J=7Hz), 3.48(4H, m), 3.17(3H, d, J=5Hz), 2.50(3H, DMSOと重複), 2.10-2.50(4H, m), 1.26(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 88.3%, ret. time = 1.979 min.
LC/MS (M+H)+ = 547.
【００９２】
実施例A2
2-[[4-[[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-6-(1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【００９３】
【化２３】
2005500294.tif 000024
A2.1：2-[[4-クロロ-6-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２４】
2005500294.tif 000025
A1.3(800mg, 2.4mmol)、1-t-ブトキシカルボニルピペラジン(470mg, 2.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8ml, 10.6mmol)をn-ブタノール(16mL)に懸濁し、105℃で3時間加熱した。室温にまで冷却した後、析出した沈殿を濾取してメタノールで洗浄し、A2.1(1.1g, 94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：6.61(1H, s), 4.22(2H, q, J=7Hz), 3.75(1H, br. s), 3.45(4H, br. s), 3.30(4H, br. s), 2.50(3H, DMSOと重複), 1.43(9H, s), 1.28(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 95%, ret. time = 3.320 min.
LC/MS (M+H)+ =483.
【００９４】
A2.2：2-[[4-[[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-6-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化２５】
2005500294.tif 000026
A2.1(40.0mg, 0.08mmol)とベラトリルアミン(30.0mg, 0.18mmol)をn-ブタノール(0.5ml)に溶解し、130℃で終夜加熱した。室温にまで戻した後、析出した固体を濾取してメタノールで洗浄しA2.2(37.2mg, 73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.99(1H, s), 6.88(2H, s), 5.39(1H, s), 4.48(1H, br. s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 3.72(3H, s), 3.71(3H, s), 3.51(4H, br. s), 3.40(4H, br. s), 2.50(3H, DMSOと重複), 1.42(9H, s), 1.24(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 95%, ret. time = 3.080min.
LC/MS (M+H)+ =614.
【００９５】
A2.3：2-[[4-[[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-6-(1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩化合物A2.2(21.3mg, 0.035mmol)の溶液を撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸(10%ジクロロメタン溶液, 0.6ml)を一度に加えた。室温で2時間撹拌した後、ジエチルエーテル(2ml)を加えてから溶液を減圧下に濃縮した。続いて、ジエチルエーテル(2ml)を加えてから溶液を減圧下に濃縮する操作を二度繰り返し、化合物A2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
HPLC: 95%, ret. time = 2.020 min.
LC/MS (M+H)+ =514.
【００９６】
実施例A3〜A214
【化２６】
2005500294.tif 000027
適切なアミンを用い、実施例A1又は実施例A2と同様の方法によって実施例A3〜A214の化合物を調製した。実施例A61とA62の場合は、適切なアミンに置き換えた上で、A2.1のようなアミン付加工程をひとつだけ利用した。実施例A63の化合物は、アミンの代わりにナトリウムエトキシドを用い工程A1.5と同様にして調製した。
【００９７】
＜表Ａ＞
【００９８】
【表１】
2005500294.tif 000028
【表２】
2005500294.tif 000029
【００９９】
【表３】
2005500294.tif 000030
【表４】
2005500294.tif 000031
【０１００】
【表５】
2005500294.tif 000032
【表６】
2005500294.tif 000033
【０１０１】
【表７】
2005500294.tif 000034
【表８】
2005500294.tif 000035
【０１０２】
【表９】
2005500294.tif 000036
【表１０】
2005500294.tif 000037
【０１０３】
【表１１】
2005500294.tif 000038
【表１２】
2005500294.tif 000039
【０１０４】
【表１３】
2005500294.tif 000040
【表１４】
2005500294.tif 000041
【０１０５】
【表１５】
2005500294.tif 000042
【表１６】
2005500294.tif 000043
【０１０６】
【表１７】
2005500294.tif 000044
【表１８】
2005500294.tif 000045
【０１０７】
【表１９】
2005500294.tif 000046
【表２０】
2005500294.tif 000047
【０１０８】
【表２１】
2005500294.tif 000048
【表２２】
2005500294.tif 000049
【０１０９】
【表２３】
2005500294.tif 000050
【表２４】
2005500294.tif 000051
【０１１０】
【表２５】
2005500294.tif 000052
【表２６】
2005500294.tif 000053
【０１１１】
【表２７】
2005500294.tif 000054
【表２８】
2005500294.tif 000055
【０１１２】
【表２９】
2005500294.tif 000056
【表３０】
2005500294.tif 000057
【０１１３】
【表３１】
2005500294.tif 000058
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.1%TFA 90/10=水/MeOH、B:0.1%TFA 10/90=水/MeOH）YMCターボパックカラム,検出254nm  ウォーターズXterra 4.6x30 5μC18 4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.2%H3PO4 90/10=水/MeOH、B:0.2%H3PO4 10/90=水/MeOH)a.  YMC ODS-A 4.6x33 (2分間)b.  Phenomenex 4.6x30 5μ(2分間)c.  Phenomenex Primesphere S5 C18 4.6x50 (2分間)d.
【０１１４】
実施例B1
4-メチル-2-{4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-[[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン-2-イルアミノ}-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【０１１５】
【化２７】
2005500294.tif 000059
B1.1：4-メチル-2-(6-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルアミノ)-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2005500294.tif 000060
A1.1(125mg, 0.731mmol)、トリフルオロアセト酢酸エチル(167mg, 0.731mmol)およびナトリウムエトキシド(21%EtOH溶液、0.989ml、2.65mmol)をDMAに溶解し、1時間100℃に加熱した後、室温にまで冷却した。反応混合物に水（2ml）を加えてから、1N HClで中和した。固体を濾取して乾燥しB1.1(150mg, 59%)を得た。
【０１１６】
B1.2：2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2005500294.tif 000061
B1.1(150mg, 0.429mmol)をPOCl3(1ml)に溶解し、100℃で2時間加熱した後、室温にまで冷却して氷水10ml中に注いだ。NaOHで約pH 9に中和し固体を濾取し、これをメタノール10mlに加えて約10分間撹拌した。固体を濾過して、母液を濃縮し目的とするB1.2(70mg, 44.3%)を得た。
LC/MS (M+H)+ =368.
【０１１７】
B1.3：4-メチル-2-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-[[[4-(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン-2-イルアミノ}-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
B1.2(70mg, 0.19mmol)、4-メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩(66mg, 0.285mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(111mg, 0.855mmol)をN-メチル-2-ピロリジン(2ml)に溶解し、120〜130℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し得られた粗生成物を調製用HPLC（逆相）で精製してB1(38mg, 32%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ：7.78(2H, d, J=8Hz), 7.52(2H, d, J=8Hz), 4.92(2H, s), 4.17(2H, q, JJ=7Hz), 4.03(2H, m), 3.45(2H, m), 2.93-2.98(8H, m), 2.40(3H, s), 1.18(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 98%, ret. time = 1.58 min.
LC/MS (M+H)+ =517.
【０１１８】
実施例B2-B4
【化３０】
2005500294.tif 000062
実施例B2-B3の化合物は、適切なβケトエステルを工程B1.1において用い、適切なアミンを工程B1.3において用いることにより、実施例B1と同様にして調製した。
【０１１９】
＜表Ｂ＞
【表３２】
2005500294.tif 000063
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.1%TFA 90/10=水/MeOH、B:0.1%TFA 10/90=水/MeOH）YMCターボパックカラム,検出254nm.
＊ウォーターズXterra 4.6x30 5μC18 2分間グラディエント、溶媒A,Bは上記に同じ.
【０１２０】
実施例B5
1-アセチル-5-{4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-[[[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン-2-イルアミノ}-2,3-ジヒドロ-(1H)-インドール
【０１２１】
【化３１】
2005500294.tif 000064
B5.1：4-クロロ-2-メチルチオ-6-トリフルオロメチルピリミジン
【化３２】
2005500294.tif 000065
市販品として入手できる4-ヒドロキシ-2-メチルチオ-6-トリフルオロメチルピリミジン(2.00g, 9.52mmol)とPOCl3(10mL)の混合物を1.5時間加熱還流した。過剰のPOCl3を減圧下で除去した。残渣をAcOEtに溶解し、冷水、飽和NaHCO3溶液、冷水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を留去してB5.1(1.31g, 収率60%)を無色の油状物質として得た。
【０１２２】
B5.2：4-[[[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]-2-メチルチオ-6-トリフルオロメチルピリミジン
【化３３】
2005500294.tif 000066
B5.1(1.28g, 5.60mmol)、4-アミノメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(1.97g, 8.85mmol)、トリエチルアミン(1.76mL, 12.6mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を密封管内で1時間85℃に加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1N AcOH（二度）、飽和NaHCO3溶液（二度）および飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を留去してB5.2(2.10g, 収率99%)を白色個体として得た。
【０１２３】
B5.3：4-[[[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]-2-メチルスルホニル-6-トリフルオロメチルピリミジン
【化３４】
2005500294.tif 000067
B5.2(1.88g, 4.97mmol)をMeOH(130mL)に溶解し、mCPBA(75%, 3.42g, 14.9mmol)を室温下で一度に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、5% NaS2O3溶液（二度）、飽和NaHCO3溶液（二度）および飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を留去してB5.3(2.00g, 収率98%)を白色固体として得た。
【０１２４】
B5.5：1-アセチル-5-{4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-[[[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン-2-イルアミノ}-2,3-ジヒドロ-(1H)-インドール
B5.3(20mg, 0.048mmol)および市販品として入手できる1-アセチル-5-アミノ-2,3-ジヒドロ-(1H)インドール(84mg, 0.48mmol)の混合物を20分間175℃に加熱して溶融させた。室温にまで冷却して、混合物を最小量のDMSOに溶解しMeOHで希釈して調製用HPLCに付した。凍結乾燥により、B5(16mg, 収率46%)を二トリフルオロ酢酸塩として得た。
(M+H)+ =507.09.
【０１２５】
実施例C1
4-メチル-2-{4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【０１２６】
【化３５】
2005500294.tif 000068
C1.1：2-[4-クロロ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2005500294.tif 000069
A1.1(600mg, 1.8mmol)、1-メチルピペラジン(0.22mL, 2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.4mL, 7.9mmol)をn-ブタノール(12mL)に懸濁し110℃で3時間加熱した。室温にまで冷却して析出した沈殿を濾取しメタノールで洗浄してC1.1(670mg, 94%)を得た。
HPLC: 95%, ret. time = 1.403 min.,
LC/MS M+ = 397.
【０１２７】
C1.2：2-[4-(4-シアノベンジルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化３７】
2005500294.tif 000070
C1.1(117.0mg, 0.3mmol)および4-シアノベンジルアミン(86.0mg, 0.65mmol)をn-ブタノール(2.0ml)に溶解して、130℃で終夜加熱した。室温に冷却後、析出した沈殿を濾取して調製用HPLCで精製してC1.2(118.0mg, 収率81%)を得た。
HPLC: 95%, ret. time = 1.947 min.
LC/MS M+ = 493.
【０１２８】
C1.3：4-メチル-2-{4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジルアミノアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
C1.2(53.4mg, 0.11mmol)をo-キシレン(0.5mL)に懸濁し、アジドトリメチルスズ(42.0mg, 0.21mmol)を一度に加えて115℃で終夜撹拌した。室温にまで冷却後、固体を濾取して熱トルエンで洗浄し調製用HPLCで精製してC1(37.0mg, 64%)を得た。
1H-NMR(MeOH-d4)δ:8.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 5.11(3H, br. s), 4.96(1H, br. s), 4.52(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(4H, br. s), 3.53(4H, br. s), 3.18(3H, s), 2.78(3H, s), 1.56(3H, t, J=7.0Hz).
HPLC: 95%, ret. time = 1.847 min.
LC/MS (M+H)+ = 536.
【０１２９】
実施例C2-C12
【化３８】
2005500294.tif 000071
工程C1.1において適切なアミンを使用した上で、実施例C1と同様にして実施例C2-C12の化合物を調製した。
【０１３０】
＜表Ｃ＞
【０１３１】
【表３３】
2005500294.tif 000072
【表３４】
2005500294.tif 000073
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.1%TFA 90/10=水/MeOH、B:0.1%TFA 10/90=水/MeOH）YMCターボパックカラム,検出254nm.
＊ウォーターズXterra 4.6x30 5μC18 2分間グラディエント、溶媒A,Bは上記に同じ.
【０１３２】
実施例D1
2-[[4-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]-6-(5-オキサゾリル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１３３】
【化３９】
2005500294.tif 000074
D1.1：2-アミノ-6-ジエトキシメチル-3H-ピリミジン-4-オン
【化４０】
2005500294.tif 000075
4,4-ジエトキシ-3-オキソブチル酸エチルエステル[Johnson,T.B., Mikeska,L.A. J.Am.Chem.Soc., 41,810(1919)参照] (18.0g, 82.5mol)をエタノール(300mL)に溶解して炭酸グアニジン(14.8g, 82.5mol)で処理し固体が残らなくなるまで還流下に撹拌した（約4時間）。混合物を濃縮し水で希釈して固体を濾取しD1.1(13.1g, 74%)をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：10.78(1H, br s), 6.61(2H, br s), 5.63(1H, s), 4.90(1H, s), 3.51(4H, m), 1.13(6H, t, J=7.1Hz).
LC/MSC: ret. time: 0.757 min.   (M+H)+: 214.
M.p.: 198.0-202.7℃
【０１３４】
D1.2：(4-ジエトキシメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-チオウレア
【化４１】
2005500294.tif 000076
D1.1(1.0g, 4.69mmol)をジオキサン(18mL)に溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネートで処理して30分間還流した。その後混合物を凍結乾燥して(4-ジエトキシメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-(エトキシカルボニル)-チオウレア(1.6g, 100%)を粗生成物として得た。
LC/MSC: ret. time: 1.527 min.  (M+H)+:  345.40.
残渣を水酸化ナトリウム溶液に溶解して100℃で30分間撹拌した。その後、氷冷下で濃塩酸を加えて酸性化した。固体を濾取して減圧下で乾燥しD1.2(0.740g, 59%)を得た。
HPLCb: 96.6%, ret. time: 0.844 min.
【０１３５】
D1.3：2-[(4-ジエトキシメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸 エチルエステル
【化４２】
2005500294.tif 000077
D1.2(3.62g, 13.29mmol)と2-クロロ酢酸エチル(1.86mL, 13.29mmol)の混合物をエタノール(250mL)中で20時間還流した。混合物を水で希釈し固体を濾取してD1.3(3.9g, 76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.84(2H, br s), 5.24(1H, br s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 3.64(4H, m), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.20(6H, t, J=7.0Hz).
LC/MSc: ret. time: 1.663 min.  (M+H)+: 383.
【０１３６】
D1.4：2-[(4-ホルミル-6-クロロ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化４３】
2005500294.tif 000078
D1.3(0.500g, 1.31mmol)をオキシ塩化リン(5mL)に溶解して60℃で2時間撹拌した。混合物を氷水中に注いで30分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを加えてから酢酸エチル／テトラヒドロフランで希釈した。水層を分液して酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮しD1.4(0.330g, 77%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.92(1H, br s), 9.95(1H, s), 7.66(1H, s), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 2.63(3H, s), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
LC/MSc: 86.1%, ret. time: 1.413 min.   (M+H2O+H)+: 345.33.
【０１３７】
D1.5：2-[(4-オキサゾール-5-イル-6-クロロピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化４４】
2005500294.tif 000079
D1.4(0.515g, 1.57mmol)、TOSMIC(0.307g, 1.57mmol)、炭酸カリウム(0.217g, 1.57mmol)およびエタノール(30mL)の混合物を2時間還流した。混合物を室温にまで冷却し水で希釈した。沈殿した固体を濾取して減圧下に乾燥しD1.5(0.482g, 75%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：12.68 (1H, br s), 8.82 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 2.56 (3H, s), 1.34 (3H, t, J=7.2Hz).
LC/MSc: ret. time: 1.807 min.  (M+H)+: 366.28.
D1.6：2-[[4-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]-6-(5-オキサゾリル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
D1.5(0.048g, 0.131mmol)、4-クロロベンジルアミン(0.032mL, 0.262mmol)およびN-メチルピロリジノンの混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮してDMFに溶解し調製用HPLC(アセトニトリル／水／0.1%TFA, カラムXterra C8 20 x 100mm)で精製した。残渣をメタノール中で粉砕してD1(0.049 g, 65%)をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：11.72(1H, br s), 8.56(1H, s), 8.39(1H, br s), 7.66(1H, s), 7.36(4H, m), 6.51(1H, s), 4.68(2H, br s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz).
LC/MSc: ret. time: 1.703 min.  (M+H)+: 471.30.
【０１３８】
実施例D2-D17
実施例D2-D17の化合物は、溶媒としてN-メチルピロリジノンをN,N-ジメチルホルムアミドに代え、更に適切なアミンを使用することを除いて実施例D1と同様に調製した。
【０１３９】
【化４５】
2005500294.tif 000080
＜表Ｄ＞
【０１４０】
【表３５】
2005500294.tif 000081
【表３６】
2005500294.tif 000082
a R Time決定のために用いたHPLC条件；2分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.05%TFA 90/10=水/アセトニトリル、B:0.05%TFA 10/90=水/アセトニトリル）、カラム Xterra C-8 4.6x30mm 検出波長254nm
【０１４１】
実施例E1
2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【０１４２】
【化４６】
2005500294.tif 000083
E1.1：2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2005500294.tif 000084
A1.3(6.04g, 18.1mmol)、4-ヒドロキシピペリジン(1.84g, 18.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.3ml, 36.2mmol)をエタノール中に懸濁し、50℃で16時間加熱した。室温に冷却後、沈殿した固体を濾取してエタノールで洗浄しE1.1(4.72g, 65%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.82(1H, bs), 6.59(1H, s), 4.82(1H, d, J=4.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 3.79(1H, m), 3.40(2H, m), 2.50(3H, s), 1.80(2H, m), 1.40(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz).
HPLC: 95%, ret. timea = 1.50 min.
LC/MS (M+H)+ = 398.
【０１４３】
E1.2：2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2005500294.tif 000085
E1.1(147mg, 0.370mmol)、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸(130mg, 0.613mmol)、Pd(PPh3)4 (21mg, 0.018mmol)およびK2CO3 (2M水溶液2mL)の混合物を1,2-ジメトキシエタン(10mL)およびエタノール(3mL)中アルゴンガス雰囲気下で16時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し残渣をDMFに溶解して、綿およびC-18シリカゲルプラグを通して濾過をし、直接調製用HPLCで精製した。目的物を含む画分を少し濃縮し、得られた沈殿を濾取して水洗しE1(89mg, 45%)を少しピンク色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.55(1H, s), 7.58(2H, s), 7.02(1H, s), 4.80(1H, d, J=4.0Hz), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4.22(2H, m), 3.93(6H, s), 3.77(1H, m), 3.72(3H, s), 3.36(2H, m), 2.52(3H, s), 1.80(2H, m), 1.40(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.1Hz);
HPLC: 95%, ret. timea = 1.44 min.
LC/MS (M+H)+ = 530.
【０１４４】
実施例E2
2-{4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2005500294.tif 000086
E6(52mg, 0.1119mmol)、アジ化ナトリウム(92mg, 1.415mmol)および塩化アンモニウム(85mg, 1.586mmol)をDMF(2mL)に溶解して、石英製マイクロ波反応装置中で15分間300Wでマイクロ波照射し温度を175℃に保った。冷却後、反応液を濾過し調製用HPLCで精製してE2(25mg, 44%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.66(1H, bs), 8.41(2H, d, J=8.2Hz), 8.15(2H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, s), 4.81(1H, bs), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 4.22(2H, m), 3.81(1H, bs), 3.43(2H, m), 2.53(3H, s), 1.84(2H, m), 1.40(2H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz);
HPLC: 100%, ret. timea = 1.30 min,
LC/MS (M+H)+ = 508.
【０１４５】
実施例E3-E30
【化５０】
2005500294.tif 000087
実施例E3-E30は、適切なアミンおよび有機金属縮合試薬の相手を使用して実施例E1と同様に行った。
【０１４６】
＜表Ｅ＞
【０１４７】
【表３７】
2005500294.tif 000088
【表３８】
2005500294.tif 000089
【０１４８】
【表３９】
2005500294.tif 000090
【表４０】
2005500294.tif 000091
a R Time決定のために用いたHPLC条件；2分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.05%TFA 90/10=水/アセトニトリル、B:0.05%TFA 10/90=水/アセトニトリル）カラム Primosphere C4 4.6x30mm,検出波長254nm.  b2分間グラディエント、A中0-100%B（A:5mM NH4OAc 90/10 水/アセトニトリル、B:0.05% NH4OAc 10/90=水/アセトニトリル）カラム Primosphere C4 4.6x30mm,検出波長254nm.
【０１４９】
実施例F1
2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【０１５０】
【化５１】
2005500294.tif 000092
F1.1：4-(2-アミノ-6-ヒドロキシ-ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル
【化５２】
2005500294.tif 000093
4-メトキシカルボニルベンゾイル酢酸メチル(5.0g, 21.2mmol)と炭酸グアニジン(3.82g, 21.2mmol)をエタノール中(150mL)に溶解し、4時間加熱撹拌した。室温にまで冷却し2N HCl(40mL)を加えた。生じた固体を濾取してF1.1(7.1g)を炭酸塩として得たが、これはそのまま次の工程に供した。
HPLC: 90%; ret. timeb = 1.30 min.; LC/MS (M+H)+ = 261.
【０１５１】
F1.2：4-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチル
【化５３】
2005500294.tif 000094
F1.1(4.0g, 12.5mmol)をPOCl3(15mL)に溶解し100℃で4時間加熱した。反応液をRTにまで冷却し、EtOAcとNaHCO3溶液に分液して有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製してF1.2(1.183g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.22(2H, d, J=8.6Hz), 8.06(2H, d, J=8.6Ha), 7.32(1H, s), 7.26(2H, bs), 4.34(2H, q, J=7.1Hz), 1.33(3H, t, J=7.1Hz).
HPLC: 92%; ret. timeb = 1.87 min.; LC/MS (M+H)+ = 278.
【０１５２】
F1.3：4-(6-クロロ-2-エトキシカルボニルチオウレイド-ピリミジン-4-イル)-安息香酸エチル
【化５４】
2005500294.tif 000095
F1.2(1.18g, 4.26mmol)とエトキシカルボニルイソチオシアネート(1.12g, 8.52mmol)をジオキサン(40mL)に溶解し100℃で16時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、Et2Oとヘキサンを加えた。生じた沈殿を濾取してF1.3(1.36g, 78%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.43(1H, s), 12.08(1H, s), 8.37(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, s), 8.10(2H, d, J=8.6Hz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz).
HPLC: 95%; ret. timeb = 2.15 min.; LC/MS (M+H)+ = 409.
【０１５３】
F1.4：4-(6-クロロ-2-チオウレイド-ピリミジン-4-イル)安息香酸
【化５５】
2005500294.tif 000096
F1.3(1.3g, 3.2mmol)を2N NaOH(25mL)中で室温下2時間撹拌した。2N HClを加えて反応液を酸性化し、生じた沈殿を濾取してF1.4(982mg, 100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.07(1H, s), 9.93(1H, d, J=3.0Hz), 9.38(1H, s), 8.31(2H, d, J=8.5Hz), 8.15(2H, d, J=8.5Hz), 8.14(1H, s).
HPLC: 95%; ret. timeb = 1.05 min.; LC/MS (M-H)- = 307.
【０１５４】
F1.5：2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-6-クロロ-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化５６】
2005500294.tif 000097
F1.4(980mg, 3.2mmol)と2-クロロアセト酢酸エチル(630mg, 3.84mmol)をEtOH(45mL)に溶解し、100℃で16時間加熱した。反応液を冷却し生じた沈殿を濾取してF1.5(570mg, 43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：8.42(2H, d, J=8.4Hz), 8.11(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 1.31(3H, t, J=7.1Hz);
HPLC: 95%; ret. timeb = 1.87 min.; LC/MS (M+H)+ = 419.
【０１５５】
F1.6：2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化５７】
2005500294.tif 000098
F1.5(21mg, 50μmol)、4-ヒドロキシピペリジン(200μL, 0.5M DMF溶液, 100μmol)およびEt3N(20μL)をDMF(1.5mL)に溶解し、80℃で4時間加熱した。DMFを加えて反応液を2mLにまで希釈し、濾過をしてから濾液を調製用HPLCに付しF1(5.7mg, 24%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.31(2H, d, J=8.3Hz), 8.03(2H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, s), 4.80(1H, bs), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4.22(2H, m), 1.38(1H, m), 3.42(2H, m), 2.52(3H, s), 1.83(2H, m), 1.41(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1Hz);
HPLC: 100%; ret. timec = 1.32 min.
LC/MS (M+H)+ = 484.
【０１５６】
実施例F2-F11
【化５８】
2005500294.tif 000099
実施例F2-F11は適切なアミンを使用して、実施例F1と同様に実施した。
【０１５７】
＜表Ｆ＞
【表４１】
2005500294.tif 000100
a R Time決定のために用いたHPLC条件；2分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.05%TFA 90/10=水/アセトニトリル、B:0.05%TFA 10/90=水/アセトニトリル）カラム Primosphere 18 4.6x30mm,検出波長220nm.
【０１５８】
実施例G1
2-[[4-[[5-アリル-[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１５９】
【化５９】
2005500294.tif 000101
G1.1：2-[(5-アリル-4,6-(1H,5H)ピリミジンジオン-2-イル)アミノ-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化６０】
2005500294.tif 000102
室温下で無水EtOH(15mL)にNa(88mg, 3.83mmol)を加えて均一となるまで撹拌してNaOEtのEtOH溶液を調製した。A1.1(350mg, 1.53mmol)を加えて混合物を20分間撹拌した。アリルマロン酸ジエチルを滴下し、反応混合物を22時間還流した後、冷却して含氷10%H2SO4水溶液に注いだ。固体を濾取して水洗し乾燥して346mg(収率67%)のG1.1を黄褐色固体として得た。
LC/MS: 337.58 [M+H]+
【０１６０】
G1.2：2-[(5-アリル-4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化６１】
2005500294.tif 000103
G1.1(346mg, 1.03mmol)とPOCl3(5mL)の混合物を100℃で19時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル、2N NaOHおよび氷の中にゆっくりと注いだ。分液して有機層を飽和NaHCO3、水および飽和食塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥して濃縮した。285mg(収率74%)のG1.2を黄色固体として得た。
LC/MS: 373.49 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ：5.90(m, 1 H), 5.10(m, 2 H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 3.51(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H).
【０１６１】
G1.3: 2-[[4-[[5-アリル-[4-(アミノスルフォニル)フェニル]メチル]アミノ]-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
G1.2(51mg, 0.137mmol)、4-アミノメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(32mg, 0.143mmol)、(iPr)2NEt(70μL, 0.411mmol)およびiPrOH(0.6mL)の混合物を密封管内で24時間105℃に加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し生じた固体を濾取して水、iPrOHおよびエーテルで洗浄した。63mg(88%収率)のG1を黄褐色固体として得た。
LC/MS: 523.49 [M+H]+
【０１６２】
実施例G2-G16
【化６２】
2005500294.tif 000104
実施例G2-G16の化合物は、工程G1.1におけるアリルマロン酸ジエチルを適切に置き換えた上で実施例G1と同様に調製した。
【０１６３】
＜表Ｇ＞
【０１６４】
【表４２】
2005500294.tif 000105
【表４３】
2005500294.tif 000106
【０１６５】
【表４４】
2005500294.tif 000107
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.1%TFA 90/10=水/MeOH、B:0.1%TFA 10/90=水/MeOH）YMCターボパックカラム,検出254nm．
ｂYMC ODS 5μm C18カラム, 4.6x30mm (2分)．ｃウォーターズXterra 4.6x30 5μC18 4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.2%H3PO4 90/10=水/MeOH、B:0.2%H3PO4 10/90=水/MeOH),検出220nm.
【０１６６】
実施例H1
2-[(4-エトキシカルボニルメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１６７】
【化６３】
2005500294.tif 000108
H1.1：2-[(4-クロロ-6-エトキシカルボニルメチル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化６４】
2005500294.tif 000109
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（エタノール100mL中ナトリウム705mg、30mmol）にA1.1(3.0g, 13.14mmol)を加え、反応混合物を油浴中100℃で30分間加熱したところ、全部ではないがほとんどの固体は溶解した。3-オキソグルタル酸ジエチル(4.00g, 19.74mmol)を30分間かけて滴下し、反応混合物を油浴中100℃で16時間加熱した。3-オキソグルタル酸ジエチル2.4 mLを追加し反応混合物を更に4時間還流したところ、HPLC分析で出発物資の残存は痕跡であることを示した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷／10%硫酸300 mLに注いで30分間撹拌し固体を濾取して乾燥し褐色固体を得た。残渣をオキシ塩化リン(15 mL)に溶解して55℃で3時間加熱し混合物を氷水中に注いだ。氷が溶解した後、固体を濾取し減圧下で乾燥してフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 30%-100%）で精製しH1.1(1.63g, 収率32%)を淡黄色の泡状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.02(1H, s), 4.37(2H, q, J=7Hz), 4.28(2H, q, J=7Hz ), 3.83(2H, s), 2.74(3H, s), 1.4 (3H, t, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 96.4%, ret. time = 1.990 min., LC/MS (M+H)+ = 385.
【０１６８】
H1.2：2-[(4-エトキシカルボニルメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
H1.1(0.229g, 0.59mmol)とモルホリン(0.100mL, 1.18mmol)の混合物をテトラヒドロフラン中50℃で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール 2%-10%)で精製して純粋なH1(0.249g, 収率97%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：6.20 (1H, s) 4.32 (2H, q, J=7Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz ), 3.83 (4H, m), 3.73 (4H, br, s), 3.68 (2H, s), 2.66 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, t, J=7Hz).
HPLC: 96.2%, ret. time = 1.387 min., LC/MS (M+H)+ = 436.
【０１６９】
実施例H2
2-[(4-エトキシカルボニルメチル-6-[3-オキソ-1-ピペラジニル]-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化６５】
2005500294.tif 000110
実施例H2は、モルホリンを2-ピペラジノンに置き換えること以外は実施例H1と同様にして調製した。
HPLC: 95.7%, ret. time = 1.487 min., LC/MS (M+H)+ = 449.
【０１７０】
実施例H3
2-[(4-カルボキシメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸
【化６６】
2005500294.tif 000111
1N水酸化ナトリウム溶液(0.1ml)およびエタノール(5mL)の混合液にH1.2(0.036g, 0.083mmol)を加えて23℃で15分間撹拌した。1N塩酸を加えてpH4に調節し、濃縮して残渣をDMFに溶解し、調製用HPLC(アセトニトリル／水／5mM酢酸アンモニウム、カラム Primesphere、C18 21x100mm)で精製してH3(0.029g, 86%)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.40(1H, br, s), 11.50(1H, br, s), 6.35(1H, s), 4.09(2H, q, J=7Hz),  3.58(8H, m), 3.42(2H, s), 2.39(3H, s), 1.16(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 95.2%, ret. time = 1.250 min., LC/MS (M+H)+ = 408.
【０１７１】
実施例H4
2-[4-モルホリン-4-イル-6-[(3,4,5-トリメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化６７】
2005500294.tif 000112
H3(0.025g, 0.061mmol)のDMF溶液に3,4,5-トリメトキシアニリン(0.013g, 0.073mmol)と a solution of containing EDC/ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.25M, 0.370mL, 0.092mmol)のDMF溶液およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(32μL, 0.183mmol)を加え、23℃で20時間撹拌した。酢酸(0.100mL)を加えて溶液を酸性化し調製用HPLC(アセトニトリル／水／5mM酢酸アンモニウム、カラム Primesphere、C18 21x100mm)で精製してH4(0.024g, 収率68%)を白色個体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：11.58(1H, br, s), 10.10(1H, s), 6.98(2H, s), 6.48(1H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 3.66(19H, m), 1.21(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 93.0%, ret. time = 1.450 min.
LC/MS (M+H)+ = 573.
【０１７２】
実施例H5-H19
【化６８】
2005500294.tif 000113
実施例H5-H19の化合物は、適切なアミンを使用して実施例H1と同様に調製した。
【０１７３】
＜表Ｈ＞
【０１７４】
【表４５】
2005500294.tif 000114
【表４６】
2005500294.tif 000115
【０１７５】
【表４７】
2005500294.tif 000116
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.05%TFA 90/10=水/アセトニトリル、B:0.05%TFA 10/90=水/アセトニトリル）Primesphere C18 4.6x30mmカラム,検出254nm．
実施例の混乱を避けるために、Ｉの文字は意図的に省略した。従って、I1等の実施例はない。実施例番号はH#から直接J#へと続く。
【０１７６】
実施例J1
2-[[4-エトキシカルボニル-6-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１７７】
【化６９】
2005500294.tif 000117
J1.1：2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル
【化７０】
2005500294.tif 000118
オキサロ酢酸ジエチルエステル(8.5g, 45.2mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、炭酸グアニジン(8.1g, 45.2mmol)で処理して2時間還流しながら撹拌した。混合物を水で希釈してからエタノールを除くために濃縮し固体を濾取した。この固体をエタノール(40mL)と濃塩酸(1mL)の混合物中に懸濁し15分間還流した。混合物を冷却し、炭酸カリウムを加えて塩基性化し、水で希釈してからエタノールを除くために濃縮した。白色固体を濾取し減圧下に乾燥してJ1.1(1.67g, 収率20%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.34(1H, br s), 8.92(1H, br s), 7.46(1H, br, s), 5.42(1H, s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz).
【０１７８】
J1.2：4-(6-オキソ-2-エトキシカルボニルチオウレイド-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-カルボキン酸エチルエステル
【化７１】
2005500294.tif 000119
J1.1(1.67g, 9.11mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネート(1.07mL, 9.11mmol)で処理して30分間還流した。混合物を凍結乾燥してJ1.2(2.86g, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：12.25(1H, br s), 12.15(1H, br s), 11.40(1H, br, s), 5.72(1H, s), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.22(3H, t, J=7Hz).
LC/MSc: ret. time: 1.470 min.  (M+H)+:  315.
【０１７９】
J1.3：2-[[4-エトキシカルボニル-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７２】
2005500294.tif 000120
J1.2(2.6g, 8.27mmol)を2N 水酸化ナトリウム水溶液(20mL)中に溶解し90℃で30分間撹拌した。反応液を氷浴で冷却し濃塩酸を加えて酸性化し濃縮して乾固した。その固体をエタノール性塩酸液中(2M, 30mL)に懸濁し80℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し水で希釈して、白色の固体を濾取した。該チオウレアと2-クロロ酢酸エチル(0.6mL, 4.33mmol)とをエタノール(50mL)中で24時間還流し、生成した不溶物を水で希釈した後に濾取して減圧下に乾燥した。得られた固体をオキシ塩化リン(30mL)中に懸濁して100℃で2時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し氷水中に注いで2時間撹拌した。生じたベージュ色の固体を濾取し減圧下に乾燥してJ1.3(0.719g, 23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：7.64(1H, s), 4.40(2H, q, J=7Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 2.55(3H, s), 1.40(3H, t, J=7Hz), 1.29(3H, t, J=7Hz).
LC/MSc: ret. time: 1.980 min.  (M+H)+:  371.
【０１８０】
J1.4：2-[[4-エトキシカルボニル-6-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
J1.3 (0.719g, 1.9mmol)、4-アミノメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(0.520g, 2.3mmol)、トリエチルアミン(530μL, 3.8mmol)およびN-メチルピロリジノン(20mL)よりなる溶液を90℃で1時間撹拌した。室温にまで冷却後、水で希釈し白色固体を濾取して 純粋なJ1(0.937g, 95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：11.78(1H, br, s), 8.58(1H, br, s), 7.71(2H, d, J=8Hz), 7.48(2H, d, J=8Hz), 7.25(2H, s), 6.80(1H, s), 4.73(2H, br,s), 4.26(2H, q, J=7Hz), 4.15(2H, q, J=7Hz), 2.43(3H, DMSOと重複), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.19(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 91.3%, ret. time = 1.363 min., LC/MS (M+H)+ = 521.
【０１８１】
実施例J2
2-[[4-カルボキシ-6-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７３】
2005500294.tif 000121
J1(0.880g, 1.7mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(20%, 5mL)を加えて室温で90分間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、生じた沈殿を濾取した。生成物をDMFに溶解し調製用HPLC(アセトニトリル／水／5mM酢酸アンモニウム、カラム Xterra C8 20x100mm)で精製してJ2(820mg, 98%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：13.33(1H, br, s), 11.81(1H, br, s), 8.63(1H, br, s), 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.54(2H, d, J=8Hz), 7.31(2H, s), 6.84(1H, s), 4.82(2H, br,s), 4.22(2H, q, J=7Hz), 2.49(3H, DMSOと重複), 1.05(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 96.9%, ret. time = 1.213 min., LC/MS (M+H)+ = 493.
【０１８２】
実施例J3
2-[[4-(カルボキシメチル-カルバモイル)-6-(4-スルファモイル-ベンジルアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７４】
2005500294.tif 000122
J2(0.100g, 0.2mmol)をDMF(3mL)に溶解し、グリシンメチルエステル・塩酸塩(38mg, 0.30mmol)、トリエチルアミン(85μL, 0.60mmol)およびベンズチアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(158mg, 0.30mmol)を加えた。混合物を23℃で半時間撹拌し、水で希釈して沈殿を濾取した。エステルをエタノール(5mL)と水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)中23℃1時間で鹸化した。混合物を酢酸で酸性化し、濃縮してエタノールを除去し凍結乾燥した。得られた固体を水中で粉砕し濾取して減圧下で乾燥し純粋なJ3(44mg, 76%)を白色個体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：11.84(1H, br, s), 8.61(1H, br, s), 8.22(1H, br, s), 7.70(2H, d, J=8Hz), 7.47(2H, d, J=8Hz), 7.24(2H, s), 6.80(1H, s), 4.78(2H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz), 3.71(2H, br s), 2.43(3H, DMSOと重複), 1.19(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 94.8%, ret. time = 1.330 min., LC/MS (M+H)+ = 550.
【０１８３】
実施例K1
2-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８４】
【化７５】
2005500294.tif 000123
K1.1：2-アミノ-6-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-3H-ピリミジン-4-オン
【化７６】
2005500294.tif 000124
炭酸グアニジン(0.785g, 4.36mmol)と4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソブチル酸エチルエステル(28g, 0.17mol)〔Becher，J.Org.Chem., 64, pp.2814-2820(1999)に従って調製した〕をエタノール(50mL)に溶解し、90℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで希釈してから濃塩酸で中和した。生じたベージュ色の固体を濾取し減圧下で乾燥してK1.1(0.420g, 収率39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：7.21(4H, s), 6.94(1H, s), 6.52(2H, br, s), 5.36(1H, s), 3.53(2H, s), 2.45(3H, s ).
HPLC: 100%, ret. time = 1.293 min., LC/MS (M+H)+ = 248.
【０１８５】
K1.2：2-[4-クロロ-6-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７７】
2005500294.tif 000125
K1.1(0.3g, 1.21mmol)を無水ジオキサン(20mL)に溶解し、エチル イソチオシアナトホルマート(0.143mL, 1.21mmol)を加えた。反応混合物を油浴上120℃で1時間加熱してから濃縮乾固してオレンジ色のペーストを得た。該残渣を1N水酸化ナトリウム溶液に溶解して80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却して塩酸でpH 7に調節して生じた沈殿を濾取して減圧下に乾燥した。該チオウレアをエタノールおよび2-クロロアセト酢酸エステル(0.130mL, 0.92mmol)中で懸濁し、混合物を100℃で3時間加熱して室温に冷却し水で希釈した。生じた白色沈殿を濾取して減圧下に乾燥した。これを最終的にオキシ塩化リン中に加えて85℃で3時間撹拌し室温にまで冷却し氷50g中に注いだ。氷が溶解したら水層を酢酸エチル／THF混合物(7:3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して得られた黄色固体をメタノール中で粉砕し純粋なK1.2(0.108g, 収率20%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.45(1H, br s), 7.26(5H, m), 4.27(2H, q, J=7Hz), 4.05(2H, s) 2.54(3H, s), 2.44(3H, s), 1.32(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 95.8%, ret. time = 2.350 min., LC/MS (M+H)+ = 435.
【０１８６】
K1.3：2-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
K1.2(95mg, 0.21mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(26mg, 0.26mmol )をN-メチルピロリジノン(3.0mL)に溶解し、60℃で1時間加熱した。更に4-ヒドロキシピペリジン(26mg, 0.26mmol)を追加して混合物を15分間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して得られたK1をメタノールより結晶化した(98mg, 収率93%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：11.49(1H, s), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 6.47(1H, s), 4.79(1H, d, J=4Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.10(2H, m), 3.78(3H, m), 3.31(1H, H2Oと重複), 3.17(1H, d, J=5Hz), 2.50(3H, DMSOと重複), 2.44(3H, s), 1.79(2H, m), 1.37(2H, m), 1.29(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 100%, ret. time = 1.720 min., LC/MS (M+H)+ = 500.
【０１８７】
実施例K2
2-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-(4-メタンスルフィニル-ベンジル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７８】
2005500294.tif 000126
K1(43mg, 0.086mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、過酢酸(32%酢酸溶液、24μL, 0.112mmol)を加えて混合物を23℃で半時間撹拌するとHPLC分析で出発物質の消失が示された。ジメチルスルフィドを加えてから混合物を濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて純粋なK2をクリーム色の固体として得た(44mg, 100%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H, br, s), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.68(2H, d, J=8Hz), 6.63(1H, s), 4.86(1H, br, s), 4.28(2H, q, J=7Hz), 4.00(5H, m), 2.76(3H, s), 2.56(3H, DMSOと重複), 1.98(2H, s), 1.86(2H, m), 1.44(2H, m), 1.35(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 91.3%, ret. time = 1.270 min., LC/MS (M+H)+ = 516.
【０１８８】
実施例K3
2-[[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-(4-メタンスルフォニル-ベンジル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【化７９】
2005500294.tif 000127
K2(28mg, 0.054mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、過酢酸(32%酢酸溶液、50μL, 0.233mmol)を加えて混合物を23℃で半時間撹拌するとHPLC分析で出発物質の消失が示された。ジメチルスルフィドを加えてから混合物を濃縮した。残渣にメタノールを加えて揮散させる操作を二度繰り返し、酢酸エチル中で粉砕しK3を淡黄色固体(21mg, 収率72%)として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.94(2H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 6.51(1H, s), 4.34(2H, q, J=7Hz), 4.27(2H, m), 4.08(2H, s), 4.00(1H, m), 3.57(2H, m), 3.12(3H,s), 2.58(3H, s), 2.02(2H, m), 1.62(2H, m), 1.38(3H, t, J=7Hz).
HPLC: 91.1%, ret. time = 1.586 min., LC/MS (M+H)+ = 532.
【０１８９】
実施例L1
2-[[4-[4-メチル-1-ピペラジニル]-6-[N-メチル-N-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-4-トリフルオロメチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１９０】
【化８０】
2005500294.tif 000128
L1.1：2-アミノ-4-[4-メチル-1-ピペラジニル]-6-[N-メチル-N-[[3,4,5-トリメトキシフェニル]メチル]ピリミジン
【化８１】
2005500294.tif 000129
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(1.5g, 9.146mmol, 1.0eq)、N-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(2.03g, 9.604mmol, 1.05eq)、ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL, 27.438mmol, 3.0eq)およびn-ブタノール(20mL)の混合物を密封管中に入れ110℃で43時間加熱した。室温に冷却後、N-メチルピペラジン(1.52mL, 13.719mmol, 1.5eq)を加えた。反応混合物を125℃で48時間加熱し、冷却して減圧下に濃縮した。残渣を5%メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルプラグに通し黄褐色の半固体を得たがこれは更なる精製をせずに次工程に供した。
LC/MS: 403.59 [M+H]+;
HPLC: 90%, 1.42min (YMC ODS 5μm C18 カラム 4.6 x 50mm, 10-90% 水/メタノール(4分間、0.1%TFA含有）、流速4mL/min、検出波長254nm).
【０１９１】
L1.2：2-[エトキシカルボニルアミノチオカルボニルアミノ]-4-[4-メチル-1-ピペラジニル]-6-[N-メチル-N-[[3,4,5-トリメトキシフェニル]メチル]ピリミジン
【化８２】
2005500294.tif 000130
L1(0.5g)とエチルイソチオシアナトホルマート(0.15mL, 1.242mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中に溶解し、1.5時間加熱還流すると固体が析出した。反応混合物を冷却し、固体を濾取してエーテルで洗浄し乾燥して445mgのL1.2(収率67%)をベージュ色の固体として得た。
LC/MS: 534.55 [M+H]+
HPLC: 100% at 2.31min (YMC ODS 5μm C18 カラム 4.6 x 50mm, 10-90%水/メタノール（4分間, 0.1%TFA含有）、流速4mL/min、検出波長254nm).
【０１９２】
L1.3：2-[アミノチオカルボニルアミノ]-4-[4-メチル-1-ピペラジニル]-6-[N-メチル-N-[[3,4,5-トリメトキシフェニル]メチル]ピリミジン
【化８３】
2005500294.tif 000131
L1.2(438mg, 0.821mmol, 1.0eq)を2N NaOH(8mL)に溶解し、室温で19時間撹拌してから15分間加熱した。反応混合物を氷水中で冷却し固体を濾取して水洗乾燥して299mgの生成物(収率79%)を灰白色固体として得た。
LC/MS: 462.47 [M+H]+
HPLC: ＞95% at 1.98min (YMC ODS 5μm C18 カラム 4.6 x 50mm, 10-90%水／メタノール（4分間、0.1%TFA含有）、流速4mL/min、検出波長254nm).
【０１９３】
L1.4：2-[[4-[4-メチル-1-ピペラジニル]-6-[N-メチル-N-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-4-トリフルオロメチル-5-チアゾールカルボン酸エチルエステル
L1.3(30mg, 0.065mmol, 1.0eq)、2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(90%, 15.8mg, 0.065mmol, 1.0eq)およびエタノール(0.5mL)の混合物を密閉管で100℃に加熱した。19時間後、混合物を室温にまで冷却し飽和NaHCO3(5mL)に注いで酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濃縮した。残渣を調製用TLC(0.5mm, 5%メタノール/ジクロロメタン, 二度展開)で精製して14.6mgのL1(収率36%)をガラス状物質として得た。
LC/MS: 626.19 [M+H]+
HPLC: ＞95 % at 1.51 min (Xterra 5μm C18 カラム 4.6 x 30mm, 10-90%水／メタノール（2分間、0.2%H3PO4含有）、流速5mL/min、検出波長254nm).
【０１９４】
実施例L2
2-[[4-[4-メチルピペラジン-1-イル]-6-[N-メチル-N-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-シアノチアゾール
【化８４】
2005500294.tif 000132
L1.3(30mg, 0.065mmol, 1.0eq)、2-クロロアセトアセトニトリル〔Blount et al.の方法（J.Org.Chem., 1978, 43, 3821）に従って5-メチルイソキサゾールより調製した〕(8.0mg, 0.0682mmol, 1.05eq)およびエタノール(0.5mL)の混合物を密封管内で80℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温にまで冷却し、析出した固体を濾取してエーテルで洗浄し乾燥した。塩酸塩として23mgのL2(63%収率)を得た。
LC/MS: 525.22 [M+H]+;
HPLC: 87% at 1.28 min (Xterra 5μm C18 カラム 4.6 x 30 mm, 10-90% 水／メタノール（2分間、0.2%H3PO4含有）、流速5mL/min、検出波長254nm)
【０１９５】
実施例L3
2-[[4-[4-メチルピペラジン-1-イル]-6-メチル-6-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸2-メトキシエチルエステル
【化８５】
2005500294.tif 000133
L1.3(50mg, 0.108mmol, 1.0eq)、2-クロロ-3-オキソブチル酸2-メトキシ-エチルエステル(21.2mg, 0.108mmol, 1.0eq)およびエタノール(0.5mL)の混合物を密封管内で100℃に加熱した。1.5時間後、反応混合物を室温にまで冷却してメチルt-ブチルエーテル(1ml)を加えた。析出した固体を濾取してメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し乾燥して、42.8mgの生成物(62%収率)を塩酸塩として得た。
LC/MS: 602.20 [M+H]+;
HPLC: 92.8% at 1.24 min (Xterra 5μm C18カラム 4.6 x 30mm, 10-90% 水／メタノール（2分間、0.2%H3PO4含有）、流速5mL/min、検出波長254nm).
【０１９６】
実施例L4-15
【化８６】
2005500294.tif 000134
工程L1.4における2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチルを適当に置き換えた上で実施例L1と同様にして実施例L4-L5の化合物を調製した。
【０１９７】
＜表Ｌ＞
【表４８】
2005500294.tif 000135
a R Time決定のために用いたHPLC条件；4分間グラディエント、A中0-100%B（A:0.1%TFA 90/10=水/MeOH、B:0.1%TFA 10/90=水/MeOH）YMCターボパックカラム,検出254nm．ｂYMC ODS 5μm,C18カラム,4.6x30mm (2分間)
【０１９８】
実施例M1-M13
【化８７】
2005500294.tif 000136
実施例M1-M13の化合物は、適切なアミンを用いた上で以下の方法により調製した。
化合物F1のDMF溶液（425mg／DMF17mL）を反応容器に分配した。各容器に適切なアミン、EDAC／HOBTおよびジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温下で終夜反応を行い、調製用HPLC（C18、5mM NH4OAcを含有する水／アセトニトリル）により所望の生成物を得た。
【０１９９】
＜表Ｍ＞
【０２００】
【表４９】
2005500294.tif 000137
【表５０】
2005500294.tif 000138
a R Time決定のために用いたHPLC条件；2分間グラディエント、A中0-100%B（A:5mM NH4OAc 90/10=水/アセトニトリル、B: 5mM NH4OAc 10/90=水/アセトニトリル）Primesphere C4 4.6x30mm 検出波長254nm.
【国際公開パンフレット】
2005500294.tif 000145
2005500294.tif 000146
2005500294.tif 000147
2005500294.tif 000148
2005500294.tif 000149
2005500294.tif 000150
2005500294.tif 000151
2005500294.tif 000152
2005500294.tif 000153
2005500294.tif 000154
2005500294.tif 000155
2005500294.tif 000156
2005500294.tif 000157
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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