(57)【要約】本発明は、下記一般式(Ｉ)の置換ピペリジン（式中、Ｒ、Ｒ2〜Ｒ5、Ａ、Ｘ、Ｚ及びｎは、請求項１で定義される意味を有する）、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうるその塩に関する。前記ピペリジンは、有益な薬理学的特性、特にCGRP-拮抗特性を有する。本発明は、前記化合物を含有する薬物、その使用及び前記化合物の製造方法にも関する。【化１】2005527519.tif 000117
2005527519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【化１】
2005527519.tif 000101
（式中、
Ｒは、飽和、一不飽和、又は6-及び7-員ヘテロ環式基の場合、二不飽和の5−〜7−員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環式基を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基は、炭素又は窒素原子を介して連結され、かつ
少なくとも１個の窒素原子に連結している１又は２個のカルボニル基を含み、
該窒素原子の１個のところでアルキル基によって置換されていてもよく、
１又は２個の炭素原子のところで、各場合に、アルキル、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3−チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1−メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1−メチルイミダゾリル基によって置換されていてもよく（該置換基は、同一又は異なっていてよい）、
かつ、上記不飽和ヘテロ環式基の１個の二重結合は、ベンゼン、ピリジン、ジアジン、1,3オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、N−メチル-ピロール又はキノリン環、2(1H)-オキソキノリン環（該窒素原子のところで任意にアルキル基によって置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN−メチル-イミダゾール環に縮合されていてもよく、或いは上記不飽和ヘテロ環式基の２個のオレフィン性二重結合も各場合にベンゼン環に縮合されていてもよく、
同時に、Ｒ内に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3−チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1−メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環式基は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(4−モルフォリニル)カルボニル、(1−ピロリジニル)カルボニル、(1−ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一-、二-若しくは三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なっていてよい）、
Ｘは、酸素原子を表し、或いはＺが基−ＮＲ1−を表す場合は、Ｘは基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表すこともあり、ここで、
Ｒ6は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は任意にハロゲン原子、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｚは、基-ＣＨ2（該水素原子は、相互独立的にフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は-ＮＲ1を表し、ここで、
Ｒ1は、水素原子、アルキル基（１位以外の該アルキル部分内で、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）、又はフェニルアルキル基（該フェニル部分内で、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-若しくは二置換されていてもよい（該置換基は、同一又は異なっていてよい））を表し、
Ａは、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎは数１又は２を表し、
Ｒ2は、下記基を表し、
【化２】
2005527519.tif 000102
式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つは、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アセチルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ニトロ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アセチルアミノ、アルカノイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基を表し、該置換基は同一又は異なっていてよいく、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてよく、各場合、水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル又はナフチル基（各場合、Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基を表し、ここで、１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-又は7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、-ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、 
単環式5-又は6-員ヘテロアリール基（任意に、該炭素骨格内でＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に、
該6−員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、任意に、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、かつ
該5−員ヘテロアリール基は、イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含み、
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基は、それぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位の該メチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)-基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、さらに２つ目の水素原子が、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ5は、基-(ＣＨ2)m−Ｒeを表し、ここで
ｍが数０を表し、かつ
Ｒeが、水素原子、
フェニル又はナフチル基（各場合、Ｒfで一-若しくは二置換されていてもよく、同時に該置換基は、同一又は異なっていてよく、かつＲfは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子がＣ1-3−アルキル若しくはアセチル基で置換されていてもよい）、又は
Ｃ3-7-シクロアルキル基（該Ｃ3-7-シクロアルキル基の水素原子は、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシルとシクロヘプチル基の４位のメチレン基は、それぞれ酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）を表し、
或いはｍが１〜５の１つの数を表し、かつ
Ｒeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン、ジ−(Ｃ1-3−アルキル) −アミノメチレン、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3−アルキル) −アミノカルボニル又はＣ3-7-シクロアルキル基（該Ｃ3-7-シクロアルキル基の水素原子は、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシルとシクロヘプチル基の４位のメチレン基は、それぞれ酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
4-〜7-員シクロアルキレンイミノ基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
フェニル又はナフチル基（各場合、相互独立的にＲgで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なっていてよく、かつＲgは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、
又は単環式5-若しくは6-員ヘテロアリール基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に
該6−員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ任意にさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
該5員ヘテロアリール基は、イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換され置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含む）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、１〜５個の炭素原子を含み、かつ分岐若しくは不分岐でよい。）
【請求項２】
式中、
Ｒが、飽和若しくは一不飽和の5−〜7−員アザ、ジアザ、オキサアザ又はチアザヘテロ環式基を表し、
同時に上記ヘテロ環式基は窒素原子を介して連結されており、かつ
該ヘテロ環式基の１又は２個の窒素原子に連結されているカルボニル基を含み、
該窒素原子の１個のところでアルキル基によって置換されていてもよく、
該炭素原子の１個のところでアルキル、フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル若しくはピロリル基によって置換されていてもよく、
かつ、上記不飽和ヘテロ環式基の二重結合は、ベンゼン、ピリジン又はチオフェン環に縮合されていてもよく、
同時に、Ｒに含まれる該フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル基並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ−及びピリド-縮合ヘテロ環式基は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ又はトリフルオロメトキシ基で一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
Ｘが酸素原子を表し、或いはＺが基−ＮＲ1−を表す場合、Ｘは基=Ｎ−ＣＮを表すこともあり、
Ｚが基-ＣＨ2又は-ＮＲ1を表し（式中、Ｒ1は水素原子又はアルキル基を表す）、
Ａが、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎが数１又は２を表し、
Ｒ2が下記基
【化３】
2005527519.tif 000103
（式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つは、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ又はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アセチルアミノ又はアルカノイル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は分岐若しくは不分岐アルキル基を表し、該置換基は同一又は異なっていてよい）を表し、
Ｒ3が、水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、
Ｒ4が、水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル基（Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表し、
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子又はＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは-Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
Ｒ5が基-(ＣH2)m−Ｒeを表し、ここで、
ｍが数０を表し、かつ
Ｒeが水素原子又はＣ5-6-シクロアルキル基を表し（該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシル基の４位のメチレン基は、それぞれ−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）、
或いは、ｍが１〜５の１つの数を表し、かつ
Ｒeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノメチレン、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ5-6-シクロアルキル基（該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシル基の４位のメチレン基は、それぞれ−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）、 
5-〜6-員シクロアルキレンイミノ基（6-員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
フェニル基（Ｒgで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲgは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル−Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、
又はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基内に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、１〜４個の炭素原子を含み、分岐若しくは不分岐でよい、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項３】
式中、
Ｒが、窒素原子を介して連結されている一不飽和の5−〜7−員ジアザヘテロ環式基を表し、
同時に上記ヘテロ環式基が、該ヘテロ環式基の両窒素原子に連結されているカルボニル基を含み、
それぞれ相互独立的に該窒素原子の１個及び飽和炭素原子の１個のところでＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
かつ上記不飽和ヘテロ環式基の二重結合がベンゼン環（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル若しくはアルカノイル基で置換されていてもよい）に縮合されており、
Ｘが酸素原子を表し、
Ｚが、基-ＣＨ2又は-ＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表す）の１つを表し、
Ａが、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎが数１を表し、
Ｒ2が下記基
【化４】
2005527519.tif 000104
（式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つが水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目が水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目が水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子を表し、同時に該置換基は同一又は異なっていてよい）を表し、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、
Ｒ4がフェニル基（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、カルボキシ又はＣ1-3−アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（該6−員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ5が基-(ＣＨ2)m−Ｒe（式中、ｍが数０を表し、かつＲeが水素原子を表し、
或いはｍが１〜３の１つの数を表し、かつＲeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン又はジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノメチレン基を表す）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基内に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、分岐若しくは不分岐でよい、
請求項２に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項１の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-4−アルキル基を表し、
Ｒ4が水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはナフチル基（各場合、相互独立的にＲdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、Ｒdは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
単環式5-若しくは6-員ヘテロアリール基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に
該6−員ヘテロアリール基は１、２又は３個の窒素原子を含み、
該5−員ヘテロアリール基はイミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、リフルオロアセチル-Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル-Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含む）を表す、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項２の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、かつ
Ｒ4がフェニル基（Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdがフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表す、
請求項２に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項３の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、かつ
Ｒ4がフェニル基（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、カルボキシ又はＣ1-3−アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表す、
請求項３に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項７】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項１の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基は、それぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項２の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、
請求項２に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が、請求項３の記載どおりに定義され、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（該6−員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよい、
請求項３に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式Ｉの下記化合物、
(1)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(5)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-3H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
(6)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
(7)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(9)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
(10)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
(11)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(15)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(16)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(18)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(19)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロヘキシル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(20)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(21)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(22)メチル 4-[2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-ブチラート、
(23)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(24)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(25)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(26)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(27)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
(28)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(29)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(30)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(31)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(32)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(33)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド、
(34)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(35)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[7-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド、
(36)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(37)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(38)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(39)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(40)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(41)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(42)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(43)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(44)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(45)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(46)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(47)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(48)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(49)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(50)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(51)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(52)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(53)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート メチル、
(54)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(55)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(56)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(57)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(58)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(59)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(60)3-(1-｛4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(61)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(62)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(63)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(64)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(65)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(66)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(67)3-[1-(4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-｛1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル｝-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(68)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(69)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(70)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(71)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(72)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(73)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(74)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-メチル-6-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
それらの立体異性体及び塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の生理学的に許容しうる塩と共に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の化合物の、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛の緊急及び予防的な治療用医薬組成物の調製のための使用。
【請求項１４】
請求項１２に記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に非化学的方法で組み入れることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）Ｘが酸素原子を表し、Ｚが-ＮＲ1基を表し、かつＡ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4及びＡが請求項１〜１０の記載どおりに定義される一般式Ｉの化合物を調製するため、下記一般式IIのアミンを、
【化５】
2005527519.tif 000105
（式中、Ｒは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
下記一般式IIIの炭酸誘導体
【化６】
2005527519.tif 000106
（式中、Ｘ1は離核性(nucleofugic)基を表す）
及び下記一般式IVの化合物
【化７】
2005527519.tif 000107
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びｎは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）と反応させ、
必要な場合は、引き続き、いずれの保護基をも分解し、又は前駆体官能を変換し、或いは
ｂ）Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3とＲ4及びＡが請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基がそれぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子がフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基が酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、-ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキルカルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ２つ目の水素原子が、任意にさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式のアミドを、
【化８】
2005527519.tif 000108
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2及びＲ5は請求項１〜１０の記載どおりに定義され、Ｒ3'とＲ4'が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基がそれぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子がフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基が酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ２つ目の水素原子が、任意にさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい）
環付加し、或いは
ｃ）Ｒ、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5が請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつＸが酸素原子を表し、Ｚが−ＣＨ2基を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式のカルボン酸を、
【化９】
2005527519.tif 000109
（式中、Ｒ2〜Ｒ5、Ａ及びｎは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
下記一般式の化合物と
【化１０】
2005527519.tif 000110
（式中、Ｒは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
カップリングさせ、或いは
ｄ）Ｒ、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5が請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつＸが酸素原子を表し、Ｚが−ＣＨ2基を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
【化１１】
2005527519.tif 000111
（式中、Ａ、ｎ、及びＲ2〜Ｒ5は請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつNuは脱離基を表す）
下記一般式の化合物と
【化１２】
2005527519.tif 000112
（式中、Ｒは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
カップリングさせ、或いは
ｅ）Ｒ、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5が請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつＸが酸素原子を表し、Ｚが基-ＮＨ-基を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式VIIIのイソシアネートを、
【化１３】
2005527519.tif 000113
（式中、Ｒ2〜Ｒ5、Ａ及びｎは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
下記一般式IIのアミンと
【化１４】
2005527519.tif 000114
（式中、Ｒは請求項１〜１０の記載どおりに定義される）
反応させ、必要な場合は、引き続き、保護基を分解し、又は前駆体官能を変換し、或いは
ｆ）Ｒ、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5が請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつＸが基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表し、Ｚが基−ＮＲ1−（式中、Ｒ1及びＲ6は請求項１〜１０の記載どおりに定義される）を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
【化１５】
2005527519.tif 000115
（式中、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5は請求項１〜１０の記載どおりに定義され、Ｘ'は基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表し、Ｚ'は基-ＮＲ1を表し、同時にＲ1及びＲ6は請求項１〜１０の記載どおりに定義され、かつNuは脱離基である）
下記一般式の二級アミンと
【化１６】
2005527519.tif 000116
（式中、Ｒは請求項１〜１０の記載どおりに定義され）
反応させ、かつ
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はイミノ基のような反応基のいずれの保護基をも分解し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の化合物の、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)と戦うための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１７】
請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の化合物の、循環器病、モルヒネ耐性、皮膚疾患、特に日焼けを含む熱及び放射線誘発皮膚損傷、炎症性疾患、特に関節炎のような関節の炎症性疾患、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、特にショック及び敗血症のような過剰な血管拡張を伴い、結果として組織を通じた血液の循環が減少する病気の治療用、一般的な痛みを和らげるため、或いは更年期エストロゲン欠乏性の女性及びホルモン治療した前立腺癌患者における血管拡張及び上昇した血流によって起こるのぼせの症状に及ぼす予防的及び緊急治療効果のための医薬組成物を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式の新規な置換ピペリジン、
【化１】
2005527519.tif 000003
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及びその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理的に許容しうる塩、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
上記一般式(Ｉ)において、
Ｒは、飽和、一不飽和、又は6-及び7-員ヘテロ環式基の場合、二不飽和の5−〜7−員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環式基を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基は、炭素又は窒素原子を介して連結され、かつ
少なくとも１個の窒素原子に連結している１又は２個のカルボニル基を含み、
該窒素原子の１個のところでアルキル基によって置換されていてもよく、
１又は２個の炭素原子のところで、各場合に、アルキル、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3−チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1−メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1−メチルイミダゾリル基によって置換されていてもよく（該置換基は、同一又は異なっていてよい）、
かつ、上記不飽和ヘテロ環式基の１個の二重結合は、ベンゼン、ピリジン、ジアジン、1,3−オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、N−メチル-ピロール又はキノリン環、2(1H)-オキソキノリン環（該窒素原子のところで任意にアルキル基によって置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはNメチル-イミダゾール環に縮合されていてもよく、或いは上記不飽和ヘテロ環式基の２個のオレフィン性二重結合も各場合にベンゼン環に縮合されていてもよく、
【０００３】
同時に、Ｒ内に含まれる前記フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3−チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1−メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基、並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環式基は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(4−モルフォリニル)カルボニル、(1−ピロリジニル)カルボニル、(1−ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1−アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一-、二-若しくは三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なっていてよい）、
Ｘは、酸素原子を表し、或いはＺが基−ＮＲ1−を表す場合は、Ｘは基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表すこともあり、ここで、
Ｒ6は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、又は任意にハロゲン原子、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
【０００４】
Ｚは、基-ＣＨ2（該水素原子は、相互独立的にフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は-ＮＲ1を表し、ここで、
Ｒ1は、水素原子、アルキル基（１位以外の該アルキル部分内で、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基によって置換されていてもよい）、又はフェニルアルキル基（該フェニル部分内で、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-若しくは二置換されていてもよい（該置換基は、同一又は異なっていてよい））を表し、
Ａは、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎは数１又は２を表し、
Ｒ2は、下記基を表し、
【０００５】
【化２】
2005527519.tif 000004
式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つは、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アセチルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ニトロ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アセチルアミノ、アルカノイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基を表し、該置換基は同一又は異なっていてよいく、
【０００６】
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてよく、各場合、水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル又はナフチル基（各場合、Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、ここで、１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-又は7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、-ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
単環式5-又は6-員ヘテロアリール基（任意に、該炭素骨格内でＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に、
該6−員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、任意に、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、かつ
該5−員ヘテロアリール基は、イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
【０００７】
イミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含み、
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基は、それぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位の該メチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)-基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、さらに２つ目の水素原子が、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、かつ
【０００８】
Ｒ5は、基-(ＣＨ2)m−Ｒeを表し、ここで
ｍが数０を表し、かつ
Ｒeが、水素原子、
フェニル又はナフチル基（各場合、Ｒfで一-若しくは二置換されていてもよく、同時に該置換基は、同一又は異なっていてよく、かつＲfは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ13-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子がＣ1-3−アルキル若しくはアセチル基で置換されていてもよい）、又は
Ｃ37-シクロアルキル基（該Ｃ3-7-シクロアルキル基の水素原子は、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシルとシクロヘプチル基の４位のメチレン基は、それぞれ酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）を表し、
【０００９】
或いはｍが１〜５の１つの数を表し、かつ
Ｒeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノメチレン、アミノカルボニル、Ｃ1-3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノカルボニル又はＣ3-7-シクロアルキル基（該Ｃ3-7-シクロアルキル基の水素原子は、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシルとシクロヘプチル基の４位のメチレン基は、それぞれ酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
4-〜7-員シクロアルキレンイミノ基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
フェニル又はナフチル基（各場合、相互独立的にＲgで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なっていてよく、かつＲgは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、
又は単環式5-若しくは6-員ヘテロアリール基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に
該6−員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ任意にさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
該5員ヘテロアリール基は、イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ13-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
【００１０】
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換され置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含む）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、１〜５個の炭素原子を含み、かつ分岐若しくは不分岐でよい。
【００１１】
例えば、Ｒは4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)、4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)、4-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2Ｈ-キナゾリン-3-イル)、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2Ｈ-キナゾリン-3-イル)、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)、4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)基を表す。
【００１２】
一般式Ｉの化合物が１個だけキラル元素を有する場合、本発明はラセミ化合物に関する。しかし、本出願は、上記ラセミ化合物を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーのみならず、一般式(Ｉ)の化合物中に１個より多くのキラル元素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物をも包含する。
一般式(Ｉ)の化合物は、その選択的なCGRP-拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれら化合物を含有する医薬組成物、その使用及び／又はその調製法に関する。
【００１３】
特筆すべき一般式Ｉの化合物のサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が上記定義どおりであり、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-4−アルキル基を表し、
Ｒ4が水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはナフチル基（各場合、相互独立的にＲdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、Ｒdは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
単環式5-若しくは6-員ヘテロアリール基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、同時に
該6−員ヘテロアリール基は１、２又は３個の窒素原子を含み、
該5−員ヘテロアリール基はイミノ基（任意にＣ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基置換されていてもよい）、酸素若しくはイオウ原子又は
【００１４】
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、リフルオロアセチル-Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子又は
イミノ基（任意に、Ｃ1-3−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル-Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）と、２個の窒素原子を含む）を表す化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩を含む。
【００１５】
特筆すべき一般式Ｉの化合物の第２のサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が上記定義どおりであり、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基は、それぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子は、それぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、化合物を含む。
【００１６】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒが、飽和若しくは一不飽和の5−〜7−員アザ、ジアザ、オキサアザ又はチアザヘテロ環式基を表し、
同時に上記ヘテロ環式基は窒素原子を介して連結されており、かつ
該ヘテロ環式基の１又は２個の窒素原子に連結されているカルボニル基を含み、
該窒素原子の１個のところでアルキル基によって置換されていてもよく、
該炭素原子の１個のところでアルキル、フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル若しくはピロリル基によって置換されていてもよく、
かつ、上記不飽和ヘテロ環式基の二重結合は、ベンゼン、ピリジン又はチオフェン環に縮合されていてもよく、
同時に、Ｒに含まれる該フェニル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル基並びに該炭素骨格内のベンゾ-、チエノ−及びピリド-縮合ヘテロ環式基は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ又はトリフルオロメトキシ基で一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
Ｘが酸素原子を表し、或いはＺが基−ＮＲ1−を表す場合、Ｘは基=Ｎ−ＣＮを表すこともあり、
Ｚが基-ＣＨ2又は-ＮＲ1を表し（式中、Ｒ1は水素原子又はアルキル基を表す）、
Ａが、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎが数１又は２を表し、
Ｒ2が下記基
【００１７】
【化３】
2005527519.tif 000005
（式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つは、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ又はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、分岐若しくは不分岐アルキル基、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アセチルアミノ又はアルカノイル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は分岐若しくは不分岐アルキル基を表し、該置換基は同一又は異なっていてよい）を表し、
Ｒ3が、水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、
Ｒ4が、水素原子、Ｃ1-4−アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル基（Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表し、
【００１８】
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子又は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは-Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ13−アルキル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
【００１９】
Ｒ5が基-(ＣH2)m−Ｒeを表し、ここで、
ｍが数０を表し、かつ
Ｒeが水素原子又はＣ5-6-シクロアルキル基を表し（該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシル基の４位のメチレン基は、それぞれ−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）、
或いは、ｍが１〜５の１つの数を表し、かつ
Ｒeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノメチレン、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ5-6-シクロアルキル基（該シクロペンチル基の３位のメチレン基及び該シクロヘキシル基の４位のメチレン基は、それぞれ−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）、
5-〜6-員シクロアルキレンイミノ基（6-員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基はＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）、
フェニル基（Ｒgで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲgは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル−Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ13-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、
又はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基内に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、１〜４個の炭素原子を含み、分岐若しくは不分岐でよい、化合物
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩を含む。
【００２０】
特筆すべき一般式Ｉの好ましい化合物の１つのサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、かつ
Ｒ4がフェニル基（Ｒdで一-若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつＲdがフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基を表す）、又は
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはイソチアゾリル基（該炭素骨格内で任意にＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子に結合している水素原子はＣ1-3−アルキル又はアセチル基で置換されていてもよい）を表す、化合物を含む。
【００２１】
特筆すべき一般式Ｉの好ましい化合物の２つ目のサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3−アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は酸素若しくはイオウ原子、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)若しくは−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、化合物を含む。
【００２２】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
Ｒが、窒素原子を介して連結されている一不飽和の5−〜7−員ジアザヘテロ環式基を表し、
同時に上記ヘテロ環式基が、該ヘテロ環式基の両窒素原子に連結されているカルボニル基を含み、
それぞれ相互独立的に該窒素原子の１個及び飽和炭素原子の１個のところでＣ1-3−アルキル基によって置換されていてもよく、
かつ上記不飽和ヘテロ環式基の二重結合がベンゼン環（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル若しくはアルカノイル基で置換されていてもよい）に縮合されており、
Ｘが酸素原子を表し、
Ｚが、基-ＣＨ2又は-ＮＲ1（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表す）の１つを表し、
Ａが、水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表し、
ｎが数１を表し、
Ｒ2が下記基
【００２３】
【化４】
2005527519.tif 000006
（式中、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの１つが水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ基を表し、
基Ｒa、Ｒb及びＲcの２つ目が水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
基Ｒa、Ｒb及びＲcの３つ目が水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子を表し、同時に該置換基は同一又は異なっていてよい）を表し、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、
Ｒ4がフェニル基（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、カルボキシ又はＣ1-3−アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
【００２４】
或いはＲ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4−イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（該6−員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ5が基-(ＣＨ2)m−Ｒe（式中、ｍが数０を表し、かつＲeが水素原子を表し、
或いはｍが１〜３の１つの数を表し、かつＲeが水素原子、アミノメチレン、Ｃ1-3−アルキルアミノメチレン又はジ−(Ｃ1-3−アルキル)−アミノメチレン基を表す）を表し、
同時に、上記アルキル基又は上記基内に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り、分岐若しくは不分岐でよい、化合物
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩を含む。
【００２５】
特筆すべき一般式Ｉの特に好ましい化合物のサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3−アルキル基を表し、かつ
Ｒ4がフェニル基（任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1-3−アルキル)-アミノ、カルボキシ又はＣ1-3−アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表す化合物を含む。
【００２６】
特筆すべき一般式Ｉの特に好ましい化合物の２つ目のサブグループは、式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2、及びＲ5が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
水素原子はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基又は5-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（該6−員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基は−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ任意に、２つ目の水素原子がさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよい、化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
特に好ましい化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる。
(1)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(5)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-3H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
(6)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
【００２８】
(7)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(9)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド、
(10)2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド、
(11)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
【００２９】
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(15)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(16)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(18)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(19)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロヘキシル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(20)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
【００３０】
(21)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(22)メチル 4-[2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-ブチラート、
(23)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(24)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(25)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(26)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(27)メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート、
【００３１】
(28)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(29)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(30)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(31)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(32)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(33)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド、
(34)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(35)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[7-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド、
【００３２】
(36)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(37)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(38)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(39)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(40)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(41)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(42)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(43)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
【００３３】
(44)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(45)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(46)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(47)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(48)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(49)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(50)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(51)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
【００３４】
(52)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(53)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレートメチル、
(54)2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸、
(55)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(56)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(57)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
(58)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
(59)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド、
【００３５】
(60)3-(1-｛4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(61)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(62)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(63)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(64)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(65)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(66)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(67)3-[1-(4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-｛1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル｝-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(68)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
【００３６】
(69)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(70)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(71)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(72)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(73)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(74)3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-メチル-6-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、
(75)3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンのエナンチオマー、
(76)3-[1-(4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-｛1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル｝-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンのエナンチオマー、
それらの立体異性体及び塩。
【００３７】
一般式Ｉの化合物は、原則として公知の方法で調製される。以下の方法は、本発明の一般式Ｉの化合物の調製に特に適することが分かった。
ａ）Ｘが酸素原子を表し、かつＺが-ＮＲ1基（式中、Ｒ1、Ｒ3とＲ4及びＡは前記定義どおりである）を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式IIのアミンを、
【化５】
2005527519.tif 000007
（式中、Ｒは前記定義どおりである）
下記一般式IIIの炭酸誘導体、
【００３８】
【化６】
2005527519.tif 000008
（式中、
Ｘ1は離核性(nucleofugic)基、好ましくは1H-イミダゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、トリクロロメトキシ又は2,5−ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基を表す）
及び下記一般式IVと反応させ、
【化７】
2005527519.tif 000009
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記定義どおりである）
かつ、必要な場合は、引き続き上述した方法でいずれの保護基をも分解し、或いは前駆体官能を変換する。
【００３９】
理論的に２段階反応であるこの反応は、通常ワンポットプロセスとして行われ、好ましくは第１段階で、適切な溶媒中低温で２つの化合物II又はIVの一方を等モル量の一般式IIIの炭酸誘導体と反応させてから少なくとも等モル量の他方の化合物IV又はIIを添加し、高温で反応を終わらせる。ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートとの反応は、好ましくは少なくとも２当量(ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートに基づいて)の三級塩基、例えばトリエチルアミン、N−エチル-ジイソプロピルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンの存在下で行われる。無水であるべき溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチアミド、N−メチル-2-ピロリドン、1,3−ジメチル-2-イミダゾリジノン又はアセトニトリルが挙げられ；ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートをカルボニル成分として使用する場合、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトリクロロエチレンのような無水クロロ炭化水素が好ましい。第１反応段階の反応温度は、-30〜+25℃、好ましくは-5〜+10℃であり、第２反応段階の反応温度は、+15℃〜使用する溶媒の沸点、好ましくは+20℃〜+70℃である(以下の文献も参照せよ：H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Vol. V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937- 1938(1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572(1983))。
【００４０】
ｂ）Ｒ3とＲ4が一緒に1,3-ブタジエン-1,4イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基がそれぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子がフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノ−カルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基が酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、-ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキルカルボニル)−基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ２つ目の水素原子が、任意にさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式のアミドの環付加
【００４１】
【化８】
2005527519.tif 000010
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ、Ａ、ｎ、Ｒ2及びＲ5は、前記定義どおりであり、Ｒ3'とＲ4'が一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を表し、ここで、
１、２又は３個のメチン基がそれぞれ窒素原子で置換されていてもよく、
水素原子がフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3−アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ−Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ−(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基又は4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル基（１又は２個の水素原子がそれぞれＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は各場合、6-若しくは7-員シクロアルキレンイミノ部分の４位のメチレン基が酸素若しくはイオウ原子、スルフィニル、スルホニル、−ＮＨ、−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル)又は−Ｎ(Ｃ1-3−アルキル−カルボニル)基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
かつ２つ目の水素原子が、任意にさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい）。
【００４２】
この反応は任意に、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒混合物中、好都合にはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は硫酸のような無水酸の存在下、或いは脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド若しく−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N'−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、−20〜200℃の温度、好ましくは−10〜160℃の温度で行われる。
【００４３】
ｃ）式中、Ｘが酸素原子を表し、かつＺが−ＣＨ2基を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式のカルボン酸を
【化９】
2005527519.tif 000011
（式中、Ｒ2〜Ｒ5、Ａ及びｎは前記定義どおりである）
下記一般式の化合物と
【化１０】
2005527519.tif 000012
（式中、Ｒは前記定義どおりである）
カップリングさせる。
【００４４】
このカップリングは、好ましくはペプチド化学で公知の方法(例えば、Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)を用いて、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル−(3−ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N−N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)若しくはテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ-トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行われる。所望により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3−ヒドロキシ−4−オキソ-3,4-ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することによって、如何なる可能なラセミ化をさらに抑制することができ、或いは反応速度を高めることができる。カップリングは、通常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+20℃の温度で、等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬で行われる。必要な場合、追加の補助塩基として好ましくはNエチルジイソプロピルアミン(DIEA)(ヒューニッヒ塩基)が使用される。
【００４５】
いわゆる無水プロセスが、一般式Ｉの化合物合成のためのさらなるカップリング法として使用される(以下も参照せよ：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58−59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer−Verlag 1984, p. 21−27)。混合無水プロセスのボーン(Vaughan)変形が好ましく(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、この方法では、4−メチル-モルフォリン又は4−エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングすべき一般式IIのカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及びアミンとのカップリングは、上記溶媒を用い、かつ-20〜+25℃、好ましくは０〜+25℃の温度で、ワンポットプロセスで行われる。
【００４６】
ｄ）式中、Ｘが酸素原子を表し、かつＺが−ＣＨ2基を表す一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
【化１１】
2005527519.tif 000013
（式中、
Ａ、ｎ、及びＲ2〜Ｒ5は前記定義どおりであり、かつNuが脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子のようなハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分に1〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはニトロ基で一、二若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよくい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル若しくは1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基（該炭素骨格内で任意に１又は２個のメチル基で置換されていてもよい）、ビニル、プロパルギル、p−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イルオキシ、2,5−ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を表す）
下記一般式の化合物と
【化１２】
2005527519.tif 000014
（式中、Ｒは前記定義どおりである）
カップリングさせる。
【００４７】
この反応は、ショッテン-バウマン(Schotten−Baumann)又はアインホルン(Einhorn)条件下で行われ、すなわち、少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、任意に溶媒の存在下で成分を反応させる。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム若しくはカリウム、及び三級アミン、例えばピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N−エチル−ジイソプロピルアミン、N−エチル−ジシクロヘキシルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリドン 又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩若しくは酢酸塩を用いる場合、反応混合物に共溶媒として水を加えてもよい。
【００４８】
ｅ）式中、Ｘが酸素原子を表し、かつＺが基-ＮＨ-を表す一般式Ｉの化合物の調製のため、
下記一般式VIIIのイソシアネートを、
【化１３】
2005527519.tif 000015
（式中、Ｒ2〜Ｒ5、Ａ及びｎは前記定義どおりである）
下記一般式IIのアミンと
【化１４】
2005527519.tif 000016
（式中、Ｒは前記定義どおりである）
反応させ、必要な場合は、引き続き上述した方法で保護基を分解し、或いは前駆体官能を処理する。
【００４９】
この反応は、０℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃の温度で、任意に無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチアミド、N-メチル-2-ピロリドン若しくは1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はその混合物の存在下で行われる。
【００５０】
ｆ）式中、Ｘが基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表し、Ｚが基−ＮＲ1−（式中、Ｒ1及びＲ6は前記定義どおりである）を表す一般式Ｉの化合物の調製のため、
下記一般式の化合物を、
【化１５】
2005527519.tif 000017
（式中、Ａ、ｎ及びＲ2〜Ｒ5は前記定義どおりであり、Ｘ'は基=Ｎ−ＣＮ又は=Ｎ−ＳＯ2−Ｒ6の１つを表し、Ｚ'は基-ＮＲ1を表し、同時にＲ1及びＲ6は前記定義どおりであり、かつNuが脱離基、例えばアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基（それぞれ10個までの炭素原子を有する）、例えばメトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル若しくはエチルスルホニル基、塩素若しくは臭素原子、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ又はＯＰＯCl2基、好ましくはフェノキシ基を表す）
下記一般式の二級アミンと
【化１６】
2005527519.tif 000018
（式中、Ｒは前記定義どおりである）
反応させる。
【００５１】
この反応は、文献公知の方法と同様に(G. B. L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips and H. T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S. J. Angyal and W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher and F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein and D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, WO
-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C. A. Maryanoff, R. C. Stanzione, J. N. Plampin and J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882 - 1884 [1986]; A. E. Miller and J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn and G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE2826452-C2; K. Kim, Y. T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Letters 29, 3183−3186 [1988]; H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433−3437 [1990]; H. Bredereck and K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder and H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober and M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton and R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgian Patent 655403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F. L. Scott and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W. R. Roush and A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984]; M. S. Bernatowicz, Y. Wu and G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497−2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura and S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123−128 [1983]; R. Mohr, A. Buschauer and W. Schunack, Arch. Pharm. 321, 221−227 [1988]; K. Atwal, F. N. Ferrara and S. Z. Ahmed, Tetrah. Lett. 35, 8085−8088 [1994]; P. J. Garratt, C. J. Hobbs and R. Wrigglesworth, J. Org. Chem. 54, 1062−1069 [1989]; P. J. Garratt and S. N. Thorn, Tetrahedron 49, 6885−6898 [1993]参照)、０℃〜+100℃、好ましくは+40℃〜+80℃の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、2-ペンタノール、ジメチルアセチアミド、N-メチルピロリドン又はその混合物を用い、かつ一般的に補助塩基、特に炭酸ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、又は三級アミン、好ましくはN-エチル-ジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００５２】
上述した反応では、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応性基も、反応の間、文献公知の方法で、反応後に再び分解される慣習的な保護基で保護することができ；特にペプチド化学で慣習的に使用される保護基を使用することができる。これについての情報は、WO 98/11128で見つけることができる。
【００５３】
これとは別に、タイプ(Ｉ)の化合物は以下のように調製することもできる。
【化１７】
2005527519.tif 000019
【００５４】
式(Ｉ)の立体異性化合物は、原則的に慣習的な方法で分離し得る。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶、キラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて高圧液体又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
一般式(Ｉ)によって包含されるラセミ化合物は、例えば適切なキラル固定相（例えばキラルAGP, Chiralpak AD)上のHPLCによって分離することができる。塩基性又は酸性官能をを含むラセミ化合物は、光学活性酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応時に生成されるジアステレオ異性的な光学活性塩を経て分離することもできる。
【００５５】
異性体を分離する慣習的な方法に従い、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ化合物を溶媒中等モル量の上記光学活性な酸又は塩基の１つと反応させ、結果の結晶、すなわちそのジアステレオ異性的な光学活性塩をその異なる溶解度によって分離することができる。この反応は、該塩の溶解度の点で十分に異なることを条件に、いずれのタイプの溶媒中でも行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又は例えば50:50の体積比のその混合物が用いられる。次いで、光学活性塩をそれぞれ水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム溶液のような塩基で中和し、この方法で対応する遊離化合物が(+)若しくは(-)型で得られる。
【００５６】
一般式Ｉによって包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ又は２つの光学活性なジアステレオマー化合物は、(R)若しくは(S)立体配置の適切な反応成分と上記合成を行うことによっても得ることができる。
一般式II及びIIIの出発化合物は商業的に入手可能であり、又は文献公知の方法で調製される。一般式(II)の出発化合物は、WO 98/11128、WO 00/55154及びDE 199 52 146に記載されている方法で得られる。
一般式VIIIのイソシアネートは、対応するα−アミノ酸誘導体又はその塩酸塩から、ピリジンの存在下、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンとの反応によって容易に得ることができる(以下も参照せよ：J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen and G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364−7366 [1992])。
【００５７】
一般式IVの出発化合物は、例えば以下の合成ダイアグラムによって得られ、式中、Ａは水素原子又はＣ1-3−アルキル基で置換されている炭素原子を表す。
【化１８】
2005527519.tif 000020
【００５８】
一般式Ｖの化合物は、例えば以下の合成ダイアグラムによって得られる。
【化１９】
2005527519.tif 000021
必要な出発原料はWO 98/11128に記載され、或いは1-フルオロ-2-ニトロ-アリール又はヘテロアリール化合物から出発し、対応するアミンと反応させ、次いでニトロ基をアミノ基に還元して得られる。
【００５９】
タイプVIの化合物は、例えば以下の合成ダイアグラによって得られるが、Ｒ3とＲ4は一緒に1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基を形成し得ない。
【化２０】
2005527519.tif 000022
タイプVIIの化合物は、対応するカルボン酸(VI)から出発して文献公知の方法で得られる。
【００６０】
タイプIXの化合物は、例えば、下記一般式のアミンを、
【化２１】
2005527519.tif 000023
（式中、Ａ、ｎ、Ｒ2〜Ｒ5は前記定義どおりである）下記一般式のイミノカーボネート
Nu-Ｘ'-Nu''
（式中、Ｘ'は上記基=Ｎ-ＣＮ又は=Ｎ-ＳＯ2-Ｒ6の１つを表し、Nuは脱離基、例えばアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基（各場合、10個までの炭素原子を有する）、例えばメトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、塩素若しくは臭素原子、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ又はＯＰＯCl2-基を表し、かつNu''（Nuと異なってもよく、或いはNuと同一でもよい）はNuと同じ意味を想定し得る）と反応させることで得られる。
【００６１】
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが適切な塩基性官能を含む場合、特に医薬用途では、無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換してよい。適切な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００６２】
さらに、式(Ｉ)の新規化合物は、それらが酸性官能、例えばカルボキシ基を含む場合、所望によりその無機若しくは有機塩基の付加塩に変換してよく、特に医薬用途では、その生理学的に許容しうる付加塩に変換してよい。医薬用途で好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式Ｉの新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、CGRP-拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合性研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する生理学試験システムでCGRP-拮抗特性を示す。
【００６３】
以下の実験を行い、一般式Ｉの化合物のヒトCGRP-受容体に対する親和性及びその拮抗特性を実証した。
Ａ．SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現する)との結合性研究
SK-N-MC細胞を"ダルベッコの修飾イーグル培地"内で培養する。集密的培養から培地を除去する。細胞を２回PBS緩衝液(Gibco 041-04190 M)で洗浄し、0.02%EDTAと混合したPBS緩衝液の添加によって分離し、遠心分離で単離する。20mlの"平衡塩類溶液"[BSS(mMで)：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D−グルコース 5.5, HEPES 30,pH7.40]に再懸濁後、細胞を２回100xgで遠心分離し、BSSに再懸濁させる。細胞数を決定後、Ultra-Turraxで細胞を均質にし、10分間3000xgで遠心分離機にかける。上清を捨て、ペレットを1%のウシ血清アルブミン及び0.1%のバシトラシンに富むTris緩衝液(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)内で再び遠心分離し、再懸濁させる(1ml/1000000細胞)。この均質生成物を80℃で凍結させる。この膜標本はこれら条件下で６週間以上安定である。
【００６４】
解凍後、均質生成物をアッセイ緩衝液(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)で1:10に希釈し、30秒間Ultra-Turraxで均質にする。230μlの均質生成物を50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子-関連ペプチド(Amersham)と共に周囲温度で180分間インキュベートして250μlの総量中の試験物質濃度を高める。セル-ハーベスターを用いてポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス繊維フィルターによる急速ろ過でインキュベーションを終わらせる。タンパク質が結合した放射能をγ線計数器で測定する。非特異的結合は、インキュベーション中の1μMのヒトCGRP-αの存在下で結合した放射能として定義される。
計算機援用非線形曲線マッチングで濃度結合性曲線を解析する。
一般式Ｉの化合物は、上記試験でIC50値≦10000nMを示す。
【００６５】
Ｂ．SK-N-MC細胞内におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(100万個の細胞)を２回250μlのインキュベーション緩衝液(HanksのHEPES, 1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン, 1% BSA, pH 7.4)で洗浄し、37℃で15分間予備インキュベートする。濃度を高める(10-11から10-6Mへ)作用物質としてCGRP(10μl)の添加後、又はさらに３〜４種の濃度の該物質を添加後、混合物をさらに15分間インキュベートする。
20μlの1M HClの添加及び遠心分離(2000xg,４℃,15分間)によって細胞内cAMPを抽出する。上清を液体窒素内で凍結させ、−20℃で保存する。
試料のcAMP含量をラジオイムノアッセイで決定し(Messrs. Amersham)、拮抗的に作用する物質のpA2値をグラフ解析で決定する。
一般式Ｉの化合物は、10-11〜10-5Mの用量範囲内のインビトロ試験モデルでCGRP−拮抗特性を示す。 
【００６６】
薬理学的特性を考慮すると、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛の緊急及び予防的な治療に適する。さらに、一般式Ｉの化合物は、以下の病気についても正の効果を有する：複合局所疼痛症候群、非インスリン依存性糖尿病("NIDDM")、循環器病、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒による下痢、皮膚疾患、特に日焼けを含む熱及び放射線誘発皮膚損傷、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(関節炎)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張を伴い、結果として組織を通じた血液の循環が減少する病気、例えばショック及び敗血症。さらに、本発明の化合物は、一般的な痛みを和らげる効果を有する。エストロゲン欠乏性の女性及びホルモン治療した前立腺癌患者における血管拡張及び上昇した血流によって起こる更年期性のぼせの症状には、予防的及び緊急治療能力の本出願のCGRP-拮抗薬が有利に作用し、この治療アプローチは副作用がないことでホルモン置換とは区別される。 
【００６７】
相応効果を達成するために必要な薬用量は、静脈内又は皮下投与の場合、好都合には、0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、鼻腔内又は吸入による投与の場合、0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合、１日に１〜３回投与である。
CGRP拮抗薬及び／又はCGRP放出阻害薬による治療が慣習的なホルモン置換に対する補足として与えられる場合、上で特定した用量を減らすことが賢明であり、この場合、薬用量は上述した下限の1/5から特定した上限の1/1までよい。 
本発明によって調製される化合物は、それだけで、或いは任意に偏頭痛の治療用の他の活性物質と組み合わせて静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内経路、吸入、経皮又は経口投与することができるが、吸入にはエアゾール製剤が特に好適である。組合せの場合は、同時又は経時的に投与してよい。
【００６８】
組み合わせて使用し得る活性物質のカテゴリーとしては、例えば制吐薬、プロキネティックス(prokinetics)、神経弛緩薬、抗うつ薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1受容体拮抗薬、抗ムスカリン薬、β-遮断薬、α-作用薬及びα-拮抗薬、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウム拮抗薬、5−HT1B/1D作用薬又は他の抗-偏頭痛薬が挙げられ、１種以上の不活性な慣習的な担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬質脂肪のような脂肪物質又はそれらの適宜の混合物と共に、プレーン若しくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量した用量のエアゾール又は座剤のような通常のガレヌス製剤に調製することができる。
【００６９】
従って、上述した組合せで使用し得る他の活性物質としては、例えば非ステロイド系抗炎症薬アクロフェナク(acclofenac)、アセメタシン(acemetacin)、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、フェフルノミド(feflunomid)、ロルノキシカム(lornoxicam)、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン(sulphasalazin)、ゾメピラック又はその薬学的に許容しうる塩、並びにメロキシカム(meloxicam)及び例えばロフェコキシブ(rofecoxib)及びセレコキシブ(celecoxib)のような他の選択性COX2-阻害薬が挙げられる。
【００７０】
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン(vigabatrin)、チモロール、イソメテプテン(isomethepten)、ピゾチフェン(pizotifen)、ボトックス、ガバペンチン(gabapentin)、トピラマト(topiramat)、リボフラビン、モンテルカスト(montelukast)、リシノプリル(lisinopril)、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール(nadolol)、アテノロール、クロニジン、インドラミン(indoramine)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5−HT1B/1D−作用薬、例えばアルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン及びゾルミトリプタン(zolmitriptan)を使用することもできる。
【００７１】
これら活性物質の薬用量は、好都合には推奨されている最少用量の1/5から普通に推奨されている用量の1/1、すなわち例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明は、さらに一般式Ｉの化合物の、抗体の生産及び精製(親和性クロマトグラフィーによる)のみならず適切な放射性標識、例えば、125I若しくは131Iによる直接標識又は適切な前駆体のトリチウム化、例えばハロゲン原子をトリチウムで置換することによる標識後、RIA及びELISAアッセイにおける有益なアジュバントとして、及び神経伝達物質調査における診断用若しくは分析用アジュバントとしての使用に関する。
【実施例１】
【００７２】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。
備考：
原則として、調製した化合物について融点、IR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に言及しない限り、Rf値は既製のシリカゲルTLCプレート60 F254(E. Merck, Darmstadt, 品目番号 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで得た。名称Aloxで得られるRf値は、既製の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品目番号 1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで得た。溶出液について与えられる比は、問題の溶媒の体積による単位に関係する。クロマトグラフ的精製では、Millipore(MATREXTM,35-70my)製のシリカゲルを用いた。立体配置について詳細な情報が与えられない場合、それが純粋なエナンチオマーであるか、或いは部分的若しくはさらに完全なラセミ化が起こったかどうか明かでない。
【００７３】
実験の説明では、以下の略語を使用する。
abs.       無水
Alox       酸化アルミニウム(中性又は塩基性)
Boc        tert.-ブトキシカルボニル
CDI        N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT        N,N'-カルボニルジトリアゾール
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
ether      ジエチルエーテル
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノール
sat.       飽和した
semiconc.  半濃
HCl        塩酸
HOAc       酢酸
【００７４】
HOBt       1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-水和物
Hunig base N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
i. vac.    真空中
KOH        水酸化カリウム
conc.      濃
MeOH       メタノール
MTBE       メチル-tert.-ブチルエーテル
NaCl       塩化ナトリウム
NaOH       水酸化ナトリウム
org.       有機
RT         周囲温度
TBTU       2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA        トリフルオロ酢酸
THF        テトラヒドロフラン
【００７５】
化合物は、英語の命名法に従って命名される。例えば、"4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド"は、次式の化合物を表す。
【化２２】
2005527519.tif 000024
【００７６】
（中間化合物の調製）
中間生成物１
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド
4.8mLのプロパンホスホン酸環状無水物を、50mLのジクロロメタン中1.0g(1.64mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、0.305g(1.70mmol)のN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-フェニル-1,2-ジアミン及び0.9mL(8.1mmol)のN-メチルモルフォリンの氷冷懸濁液に撹拌しながら添加した。溶液を０℃で２時間かつRTで16時間撹拌した。真空中溶媒を蒸発させ、生じた生成物(1.0g;収率：理論の78%)を粗製状態でさらに反応させた。
【００７７】
中間生成物２
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００７８】
中間生成物３
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００７９】
中間生成物４
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とベンゼン-1,2-ジアミンから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８０】
中間生成物５
メチル4-アミノ-3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-ベンゾエート
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とメチル 3,4-ジアミノ-ベンゾエートから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８１】
中間生成物６
メチル-4-アミノ-3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-ベンゾエート
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とメチル3,4-ジアミノベンゾエートから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８２】
中間生成物７
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-ブチルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-ブチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８３】
中間生成物８
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８４】
中間生成物９
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニルカルバモイル｝-エチル)-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物16)から出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８５】
中間生成物10
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-ベンジルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-ベンジル-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８６】
中間生成物11
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛2-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニルカルバモイル｝-エチル)-アミド
この中間生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物17)から出発して中間生成物１と同様に得た。
【００８７】
中間生成物12
tert.ブチル[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミネート
0.92g(4.8mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド-塩酸塩と0.822mL(4.8mmol)のヒューニッヒ塩基を1.752g(4.0mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、0.8g(4.7mmol)の2-アミノ-1-フェニル-エタノン-塩酸塩及び50mLのジクロロメタンの氷冷混合物に添加した。反応混合物を１週間RTで撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混ぜ合わせ、繰返しジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、2.35gの固体を得、石油エーテル/EtOAcを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。0.54g(理論の24%)の淡黄色の結晶を得た。
ESI-MS: (M-H)- = 552 /554 / 556 (Br2)
【００８８】
中間生成物13
tert.ブチル｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-カルバミネート
3.37g(6.1mmol)のtert.ブチル[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミネート(中間生成物12)、2.17g(21.2mmol)の3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン及び35mLのキシレンの混合物を3.5mL(61.2mmol)のHOAcと混ぜ合わせ、50分間水分離器を用いて還流させた。さらに2.17g(21.2mmol)の3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミンと3.5mL(61.2mmol)のHOAcの添加後、混合物をさらに50分間水分離器を用いて還流させ、反応混合物をEtOAcと30mLの炭酸ナトリウム飽和水溶液と混ぜ合わせた。有機相を分離し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中エバポレーションによって濃縮した。残留物を、石油エーテル/EtOAc(1/1 v/v)とジクロロメタン/MeOH(9/1 v/v)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。0.54g(理論の14%)の所望生成物を得た。
ESI-MS: (M-H)- = 619/ 621/ 623 (Br2)
【００８９】
中間生成物14
メチル3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾエート
70mLのDMF中の800mg(1.313mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液に、RTで450mg(1.401mmol)のTBTUと0.245mL(1.406mmol)のヒューニッヒ塩基を加え、混合物を30分間RTで撹拌した。370mg(1.334mmol)のメチル3-アミノ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾエート(中間生成物26)を添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。真空中溶媒を蒸発させ、残留物を15%の炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせた。生じた沈殿をろ過し、真空中乾燥させた。
収量：1.10g(理論の96%)
Rf = 0.22 (シリカゲル, ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M-H)- = 867/869/871 (Br2)
【００９０】
中間生成物15
N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
20mLのDMF中の3.700g(28.857mmol)の3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンと4.000g(28.941mmol)の炭酸カリウムの溶液に、1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンを一滴ずつ添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を塩基性Aloxでろ過し、真空中エバポレートした。残留物をEtOAcに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で使用した(7.080g,定量的収率)。
粗生成物を50mLのTHF中の0.700gのPd/C(10%)の懸濁液に添加し、混合物を50℃かつ3×105Pa(3バール)のＨ2-圧力で1.5時間水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を真空中エバポレートし、アルゴン下-20℃で保存した。
収量：6.08g(理論の99%)
Rf = 0.68(シリカゲル,石油エーテル/EtOAc 4/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 250
【００９１】
中間生成物16
N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、C-ピリジン-3-イル-メチルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。水素化は、ラネーニッケルと共に50℃かつ3×105Pa(3バール)のＨ2-圧力で４時間行った。
収率：理論の71%
ESI-MS: (M+H)+ = 200
【００９２】
中間生成物17
N-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、C-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。
収率：理論の86%
Rf = 0.09 (Alox,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 220
【００９３】
中間生成物18
N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンゼン-1,2-ジアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。
収率：理論の97%
Rf = 0.09 (シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 208
【００９４】
中間生成物19
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。
収率：理論の96%
Rf = 0.08(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 206
【００９５】
中間生成物20
N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N-(4-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンゼン-1,2-ジアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。
収率：理論の97%
Rf = 0.05(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 222
【００９６】
中間生成物21
メチル4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-ブチラート 
この生成物は、メチル-4-アミノブチラート塩酸塩と1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物15と同様に得た。
収率：理論の80%
Rf = 0.74(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 209
【００９７】
中間生成物22
4-クロロ-N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
40mLのDMF中の3.500mL(27.814mmol)のN1,N1ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンと4.000g(28.941mmol)の炭酸カリウムの溶液に4.800g(27.343mmol)の2,5-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を塩基性Aloxでろ過し、真空中エバポレートした。残留物をEtOAcに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で用いた(6.900g,理論の98%)。
粗生成物を50mLのTHF中0.700gのラネーニッケルの懸濁液に加え、混合物を50℃かつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2-圧力で２時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、アルゴン下-20℃で保存した。
収率：定量的
Rf = 0.25(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 228/230 (Cl)
【００９８】
中間生成物23
N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンと2,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：理論の81%
Rf = 0.13(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 212 (Cl)
【００９９】
中間生成物24
N1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンと2,5-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：理論の97%
Rf = 0.13(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 212
【０１００】
中間生成物25
4,5-ジクロロ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンと4,5-ジクロロ-2-フルオロ-フェニルアミンから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：定量的
Rf = 0.21(シリカゲル, ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 262/264/266 (Cl2)
【０１０１】
中間生成物26
メチル3-アミノ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾエート 
この生成物は、3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンとメチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾエートから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：理論の79%
Rf = 0.21(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 278
【０１０２】
中間生成物27
3-クロロ-N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンと1-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：理論の98%
Rf = 0.29(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 228/230 (Cl)
【０１０３】
中間生成物28
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩
この生成物は、3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、イソプロパノール中の5M HClを20mL添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の98%
ESI-MS: (M+H)+ = 217
【０１０４】
中間生成物29
4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N1-エチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
50mLのTHF中の2.500g(9.912mmol)の3-(4-アセチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸と3.400 g(10.589 mmol)のTBTUの溶液に4.40mL(25.007mmol)のヒューニッヒ塩基を添加し、混合物を30分間RTで撹拌した。1.000g(12.263mmol)のジメチルアミン-塩酸塩を加え、混合物をさらに16時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を15%炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせ、徹底的にジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/1/3 v/v/v)で精製した(2.600g,理論の94%)。
【０１０５】
この中間生成物を50mLのTHFに溶かし、10.00mL(78.821mmol)のトリクロロシランを一滴ずつRTで添加し、その懸濁液を30分間撹拌した。1.400g(61.009mmol)の水素化ホウ素リチウムをバッチ式で添加し、混合物を１時間RTで撹拌し、２時間還流させた。40mLの水中10mLの半濃HClをゆっくり一滴ずつ添加し、混合物をさらに１時間還流させた。混合物を16時間静置し、EtOAcと混ぜ合わせ、激しく撹拌した。有機相を分け、水相を濃アンモニア水で塩基性にし、徹底的にEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/3 v/v/v)で精製した。
収量：0.350g(理論の16%)
Rf = 0.49 (シリカゲル,ジクロロメタン/シクロヘキサン/MeOH/濃アンモニア水 70/15/15/1 v/v/v/v)
EI-MS: M+ = 221
【０１０６】
中間生成物30
4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-ブタン-1-オール
この生成物は、4-アミノ-ブタノールと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、20mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、二塩酸塩として単離した。
収率：理論の73%
Rf = 0.49 (シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH 50/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 211
【０１０７】
中間生成物31
N-(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、C-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、3mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の19%
Rf = 0.70 (Alox,ジクロロメタン/MeOH 50/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 220
【０１０８】
中間生成物32
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、15mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の72%
ESI-MS: (M+H)+ = 235
【０１０９】
中間生成物33
N-ピリジン-4-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
4.000g(24.380mmol)の4-クロロメチル-ピリジン-塩酸塩と8.000g(44.180mmol)のベンゼン-1,2-ジアミンをRTで80mLDMF中の7.000g(50.650mmol)の炭酸カリウムの懸濁液に添加し、混合物を48時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、100mLの水を加え、結果の混合物を徹底的にEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配EtOAc/MeOH 10:0→10:1 v/v)で精製した。生成物をMeOHに溶かし、4mLのイソプロパノール中5M HClを添加し、真空中乾燥させることによって三塩酸塩として単離した。
収量：2.320g(理論の31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 200
【０１１０】
中間生成物34
tert. ブチル- 4-[(2-アミノ-フェニルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボキシレート
この生成物は、tert.ブチル-4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボキシレートと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得た。
収率：理論の88%
Rf = 0.51 (Alox,石油エーテル/EtOAc 1/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 306
【０１１１】
中間生成物35
3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ヒドロキシメチル-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
100mLのTHF中の3.00g(5.425mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-酪酸(中間生成物68)の溶液に1.054g(6.500mmol)のCDIを加え、混合物を２時間RTで撹拌した。この溶液を、50mLの水中0.728g(19.250mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの氷冷溶液に窒素雰囲気下５分間かけて一滴ずつ添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でpH2に酸性にし、徹底的にEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。
収量：2.900g(定量的)
ESI-MS: (M+H)+ = 539/541 (Cl)。
【０１１２】
中間生成物36
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド
10mLのジクロロメタン中の0.539g(1.000mmol)の3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ヒドロキシメチル-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン(中間生成物35)の溶液に0.933g(2.200mmol)のDess-Martin-Periodinaneを加え、混合物を３時間RTで撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 ジクロロメタン/MeOH 50:1→25:1 v/v)で精製した。
収量：0.320g(理論の60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 537/539 (Cl)。
【０１１３】
中間生成物37
ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、2,2,N1,N1-テトラメチル-プロパン-1,3-ジアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、25mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の89%
ESI-MS: (M+H)+ = 222
【０１１４】
中間生成物38
3-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、(3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミンと2-アミノ-3-ニトロ-フェノールから出発して中間生成物22と同様に得、5mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の74%
ESI-MS: (M+H)+ = 210
【０１１５】
中間生成物39
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
この生成物は、N1,N1-ジエチル-プロパン-1,3-ジアミンと1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼンから出発して中間生成物22と同様に得、28mLのイソプロパノール中5M HClを添加後、三塩酸塩として単離した。
収率：理論の96%
ESI-MS: (M+H)+ = 222
【０１１６】
中間生成物40
tert.ブチル-4-[(3-アミノ-ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボキシレート
5mLのMeOH中の643mg(3.00mmol)のtert.ブチル-4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボキシレートと471mg(3.00mmol)の4-メトキシ-3-ニトロ-ピリジンの溶液を２時間還流させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 ジクロロメタン/MeOH 100:0→19:1 v/v)で精製した(収量：1.010g,定量的)。
この中間生成物を30mLのMeOH中の500mgのラネーニッケルの懸濁液に加え、混合物を６時間50℃かつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2-圧で水素化した。触媒をろ過して除去し、ろ液を真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Alox (中性, 活性II-III),勾配 ジクロロメタン/MeOH 99:1→19:1 v/v)で精製した。
収量：0.480g(理論の53%)
Rf = 0.15 (シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH 19/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 307
【０１１７】
中間生成物41
N3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピリジン-3,4-ジアミン
1.300g(5.940mmol)の3-ジブロモ-4-ニトロ-ピリジン-1-オキシドと0.980g(7.430mmol)の3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンを20mLのDMF中の0.820g(5.940mmol)の炭酸カリウムの懸濁液に加え、混合物を３時間90℃で撹拌した。真空中溶媒をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー(Alox (中性,活性II-III),勾配 ジクロロメタン/MeOH 100:0→95:5 v/v)で精製した(0.950g,理論の60%)。
この中間生成物0.900g(3.380mmol)を10mLのEtOH中の300mgのPd/Cの懸濁液に加え、混合物を4.5時間RTかつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2-圧で水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を真空中エバポレートした。生成物は対応するピリジン-N-オキシドとの混合物中に存在し、さらに精製せずに次反応工程で使用した。
収率：理論の35%
ESI-MS: (M+H)+ = 221
【０１１８】
中間生成物42
N2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
40mLのTHF中の0.700g(3.569mmol)の3-メチルアミノ-4-ニトロ-安息香酸と0.58mL(7.000mmol)のピロリジンの溶液に1.156g(3.600mmol)のTBTUを加え、混合物を３時間RTで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした(0.700g,理論の79%)。
この中間生成物の15mLのTHF中溶液を、窒素雰囲気下一滴ずつゆっくり15mLTHF中の76mg(2.000mmol)の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に添加し、混合物を16時間還流させた。冷却後、さらに35mgの水素化アルミニウムリチウムを加え、混合物をさらに８時間還流させた。過剰の水素化アルミニウムリチウムをフィーザー(Fieser)法によって水とNaOH水溶液で分解し、ろ過で除去した。ろ液をEtOAcで希釈し、有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 ジクロロメタン/MeOH/飽和アンモニア水 100:0:0→90:10:1 v/v/v)で精製した。
収量：60mg(理論の21%)
Rf = 0.20 (シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/飽和アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 206
【０１１９】
中間生成物43
エチル-2-アミノ-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-プロピオネート 
10.69g(40.00mmol)のエチル-(ベンズヒドリリデン(benzhydrylidene)-アミノ)-アセテート、1.87g(5.80mmol)の臭化テトラブチルアンモニウム及び20.00g(45.12mmol)の1,2-ジブロモ-4-ジブロモメチル-ベンゼンを300のmLのアセトニトリルと2.7mLの水中の14.00g(101.30mmol)の炭酸カリウムの懸濁液に加え、混合物を20時間還流させた。反応混合物を冷まし、ろ過し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物を120mLのエーテルに取り、半濃HCl水溶液と混ぜ合わせ、１時間激しく撹拌した。エーテル相を分け、水相をエーテルで洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc)で精製した。
収量：8.27g(理論の59%)
Rf = 0.59 (シリカゲル,EtOAc)
【０１２０】
中間生成物44
エチル 3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオネート 
30mLのDMF中の8.27g(23.56mmol)のエチル2-アミノ-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-プロピオネート(中間生成物43)の溶液をゆっくり一滴ずつ50mLのDMF中の4.20g(24.31mmol)のCDTの溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で30分間かつRTで30分間撹拌した。5.90g(24.05mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を250mLの氷水上に注ぎ、150mLのEtOAcを加え、１時間激しく撹拌した。生じた沈殿をろ過で除き、空気中で乾燥させた。
収量：10.20g(理論の68%)
Rf = 0.45 (シリカゲル,EtOAc)
【０１２１】
中間生成物45
3-(3,4-ジブロモフェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸
100mLのEtOH中の11.62g(18.67mmol)のエチル3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオネート(中間生成物44)の溶液に50mLの水中の5.00g(125.00mmol)の水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を１時間還流させた。エタノールを真空中蒸発させ、残留物を50mLの水で希釈し、65mLの2M HCl水溶液をゆっくり一滴ずつ添加し、生じた沈殿をろ過し、真空中乾燥させた。
収量：11.09g(定量的収率)
ESI-MS: (M-H)- = 591/593/595 (Br2)
【０１２２】
中間生成物46
ジエチル2-アセチルアミノ-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-マロネート 
窒素雰囲気下、8.14g(354mmol)のナトリウムをバッチ式で200mLの無水EtOHに添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この溶液に76.9g(354mmol)のジエチル2-アセチルアミノマロネートを添加すると、生成したナトリウム塩が沈殿した。150mLの1,4-ジオキサンの添加後、この懸濁液に500mLの1,4-ジオキサン中の80g(352mmol)の4-ジブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンの溶液を一滴ずつ添加した。反応溶液を50℃で２時間保持してから、16時間RTで撹拌した。真空中蒸留して溶媒を除去し、油性残留物を水と混ぜる間に白色結晶の形で生成物を得た。これを吸引ろ過し、水で洗浄し、何ら精製せずに反応させた。
Rf = 0.35(シリカゲル,石油エーテル/EtOAc 2/1 v/v)
【０１２３】
中間生成物47
2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸
粗製中間生成物46を250mLのAcOHに溶かし、250mLの濃HCl水溶液と150mLの水と混ぜ合わせた。反応溶液を３時間還流させ、真空中溶媒をエバポレートし、残留物をEtOHに取り、生じた沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：45g(理論の57%)
Rf = 0.35 (シリカゲル,EtOAc/MeOH/AcOH 90/10/3 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 222
【０１２４】
中間生成物48
メチル-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオネート
41g(159mmol)の2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオン酸(中間生成物47)を300mLのHCl-飽和MeOHと混ぜ合わせ、16時間RTで静置するとその間に所望の塩酸塩が沈殿した。混合物を50℃に加熱すると、HClが放出されて生成物が溶液中に戻った。この溶液をその最初の体積の1/3まで真空中エバポレートし、沈殿した生成物をエーテルと共に撹拌し、吸引ろ過してエーテルで２回洗浄した。粗生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：42g(理論の97%)
Rf = 0.7 (シリカゲル, MeOH)
ESI-MS: (M+H)+ = 236
【０１２５】
中間生成物49
メチル-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
7.4g(45mmol)のCDTを、０℃に冷却した250mLのTHF中の10.5g(44.6mmol)のメチル-2-アミノ-3-(3,4-ジエチル-フェニル)-プロピオネート(中間生成物48)の溶液に添加し、結果の混合物をさらに30分間この温度で撹拌した。そして、10.9g(44.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを添加し、反応溶液をさらに20分間この温度で保った後、30分間還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に取り、エーテル/EtOAc(1:1)で徹底的に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、粗生成物を何ら精製せずに反応させた。
収率：定量的
Rf = 0.6 (シリカゲル,EtOAc/石油エーテル 6/4 v/v)
【０１２６】
中間生成物50
3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
26gの粗製中間生成物49を200mLのEtOHに溶かし、2.3g(55mmol)の水酸化リチウムと混ぜ合わせ、16時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物を水に取り、エーテルで抽出し、15%クエン酸水溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤と溶媒の除去後、何ら精製せずに反応させた。
収量：19g(理論の75%)
Rf = 0.1 (シリカゲル, EtOAc/石油エーテル 6/4 v/v)
【０１２７】
中間生成物51
エチル2-アミノ-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート 
この中間生成物は、エチル(ベンズヒドリリデン-アミノ)-アセテートと1-ジブロモメチル-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンから出発して中間生成物43と同様に塩酸塩として得た。
収率：理論の91%
ESI-MS: (M+H)+ = 330
【０１２８】
中間生成物52
エチル3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
この中間生成物は、エチル2-アミノ-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート(中間生成物51)、１当量のヒューニッヒ塩基及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから出発して中間生成物44と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/シクロヘキサン 4/1 v/v)で精製した。
収率：理論の19%
Rf = 0.63 (シリカゲル, EtOAc)
ESI-MS: (M+H)+ = 601
【０１２９】
中間生成物53
3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
この中間生成物は、エチル 3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート(中間生成物52)から出発して中間生成物45と同様に得た。
収率：定量的
ESI-MS: (M+H)+ = 573
【０１３０】
中間生成物54
(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール
100mLのTHF中の10.0g(41.7mmol)の4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸(Arzneim. Forsch. 1984, 1612-1624.)の溶液に7.13g(44.0mmol)のCDIを加え、ガスの発生が終わるまで混合物を40℃で撹拌した。冷却しながら4.64g(120mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを300mLの水に加え、混合物を２時間RTで撹拌した。反応混合物を10%のHCl水溶液で酸性にし、１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、EtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 100/0/0→87/10/3 v/v/v)により生成物を得た。
収量：5.4g(理論の57%)
【０１３１】
中間生成物55
2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
50mLのジクロロメタン中の1.00g(4.43mmol)の(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(中間生成物54)の溶液にRTで0.94mL(13.00mmol)の塩化チオニルを加え、混合物を３時間RTで撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、水相をジクロロメタンで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を氷冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭でろ過し、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。 
収量：1.08g(定量的収率)
EI-MS: M+ = 243/245/247(Cl2)
Rf = 0.81 (シリカゲル,石油エーテル/EtOAc 2/1 v/v/)
【０１３２】
中間生成物56
ジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネート
新たに調製した200mLの無水EtOH中の2.55g(0.11mol)のナトリウムの溶液に窒素雰囲気下24.11g(0.11mol)のジエチル2-アセチルアミノ-マロネートを添加し、混合物を15分間RTで撹拌した。100mLの1,4-ジオキサン中の27.00g(0.11mol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(中間生成物55)の溶液を迅速に一滴ずつ添加し、混合物を４時間RTで撹拌した。500mLの水を加え、混合物をさらに16時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：40.0g(理論の84%)
Rf = 0.14(シリカゲル,石油エーテル/EtOAc 2/1 v/v) 
【０１３３】
中間生成物57
2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-塩酸塩
110mLのAcOHと150mLの水中の40.0g(94.16mmol)のジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネート(中間生成物56)の溶液に50mLの濃HCl水溶液を加え、反応混合物を140℃に４時間加熱した。生じた沈殿をろ過して捨てた。ろ液を真空中エバポレートし、100mLのEtOHと混ぜ合わせ、15分間RTで撹拌した。生じた沈殿をろ過し、EtOHで洗浄し、真空中乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：16g(理論の53%)
ESI-MS: (M-H)- = 281 / 283 (Cl)
【０１３４】
中間生成物58
エチル2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
16g(50.14mmol)の2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-塩酸塩(中間生成物57)を350mLのHCl(EtOH中12M)に溶かし、５時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中100mLまでエバポレートし、200mLエーテルと混ぜ合わせた。生じた沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：12.2g(理論の70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 311 / 313 (Cl)
【０１３５】
中間生成物59
エチル3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
4.15g(23.04mmol)のCDTを、100mLのDMF中の8.00g(23.04mmol)のエチル2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート(中間生成物58)と16.0mL(115.00mmol)のトリエチルアミンの懸濁液に０℃で添加し、混合物を1.5時間０℃で撹拌した。200mLのDMF中の5.64g(23.00mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を加え、混合物を100℃に２時間加熱した。反応混合物をRTに冷まし、1.5Lの水で希釈し、さらに10分間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：13.0g(理論の97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 582 / 584 (Cl)
【０１３６】
中間生成物60
3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
100mLのEtOH中の13.00g(22.34mmol)のエチル3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート(中間生成物59)の溶液に45mLのNaOH(1M)水溶液を加え、混合物を16時間RTで撹拌した。EtOHを真空中エバポレートし、45mLのHCl(1M)水溶液を加え、15分撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中75℃で乾燥させた。
収量：10.5g(理論の85%)
ESI-MS: (M-H)- = 552 / 554 (Cl)
【０１３７】
中間生成物61
tert.ブチル-4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブチラート
100mLの無水THF中の14.70g(53.59mmol)の1-tert.-ブチル-4-エチル 3-エトキシカルボニル-スクシネートに、バッチ式で窒素雰囲気下かつ氷で冷却しながら2.40g(55.00mmol)のNaH(鉱油中55%)を添加し、混合物を１時間RTで撹拌した。50mLの無水THFに溶かした11.00g(48.43mmol)の4-ジブロモメチル-1,2-ジエチル-ベンゼンを一滴ずつ添加し、混合物を３時間RTで撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物を水と混ぜ合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。有機相を1Mの硫酸水素カリウム水溶液と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物はさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：20.30g(定量的収率)
ESI-MS: (M+Na)+ = 423
Rf = 0.48(溶出液:石油エーテル/EtOAc 4/1 v/v)
【０１３８】
中間生成物62
4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-酪酸
100mLのCH2Cl2中の20.30g(48.27mmol)のtert.ブチル4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブチラート(中間生成物61)の溶液に氷で冷却しながら40mLのTFA を加え、混合物を１時間還流させた。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を水と混ぜ合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。
収量：17.10g(理論の97%)
ESI-MS: (M-H)- = 363
【０１３９】
中間生成物63
ジエチル-2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
300mLのTHF中の17.00g(46.65mmol)の4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-酪酸(中間生成物62)、12.00g(48.91mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、16.00g(49.84mmol)のTBTU及び6.50g(47.14mmol)のHOBTの溶液に10.00mL(56.83mmol)のヒューニッヒ塩基を一滴ずつ添加し、混合物を５時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混ぜ合わせ、水相をジクロロメタンで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。
収量：14.00g(理論の51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 592
【０１４０】
中間生成物64
150mLのEtOH中の14.00g(23.66mmol)のジエチル2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート(中間生成物63)の溶液に、100mLの水に溶かした6.30g(95.62mmol)のKOHを加え、混合物を16時間還流させた。真空中EtOHを蒸発させ、濃HCl水溶液及び１時間RTで反応混合物をpH4まで酸性にした。生じた沈殿をろ過し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：10.90g(理論の94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 492
【０１４１】
中間生成物65
tert.ブチル4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブチラート
50mLの無水THF中の1.20g(4.43mmol)の1-tert.ブチル-4-エチル3-エトキシカルボニル-スクシネートの溶液に、バッチ式で窒素雰囲気下かつ氷で冷却しながら193mg(4.43mmol)のNaH(鉱油中55%)を加え、混合物を１時間RTで撹拌した。10mLの無水THFに溶かした1.1g(4.43mmol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミンを一滴ずつ添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物はさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：2.1g(理論の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482/484 (Cl)
Rf = 0.48(シリカゲル,石油エーテル/EtOAc 4/1 v/v)
【０１４２】
中間生成物66
4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-酪酸
200mLのCH2Cl2中の30.0g(62.25mmol)のtert.ブチル4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブチラート(中間生成物65)の溶液に、氷で冷却しながら20mLのTFAを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を石油エーテルから再結晶させた。沈殿をろ過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：23.6g(理論の89%)
ESI-MS: (M-H)- = 424/426 (Cl)
【０１４３】
中間生成物67
ジエチル-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
70mLのDMF中の13.00g(30.53mmol)の4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-酪酸(中間生成物66)と9.7mL(70.00mmol)のトリエチルアミンの溶液に、０℃で10.60g(33.00mmol)のTBTUを加え、混合物を０℃で1.5時間撹拌した。50mLのDMF中の7.482g(30.50mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びEtOAcと混ぜ合わせた。生じた沈殿をろ過し、アセトンに懸濁させ、再びろ過し、アセトンで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：17.90g(理論の90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 653/655 (Cl)
【０１４４】
中間生成物68
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-酪酸
1200mLのEtOH中の17.90g(27.41mmol)のジエチル 2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート(中間生成物67)の溶液に500mLの水中の5.48g(137.00mmol)のNaOHを加え、混合物を４時間還流させた。EtOHを真空中蒸発させ、水相を濃HCl水溶液でpH2まで酸性にした。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：14.80g(理論の98%)
ESI-MS: (M-H)- = 551/553 (Cl)
【０１４５】
最終化合物の調製：
実施例１
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化２３】
2005527519.tif 000025
60mLの1,4-ジオキサン中の1.0g(1.30mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド(中間生成物１)の溶液を200mgのp-トルエンスルホン酸と混ぜ合わせ、15分間還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物を水に取り、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性にした。生じた沈殿をろ過し、アセトンと共に摩砕し、乾燥させた。0.35g(理論の36%)の無色結晶を得た。Rf = 0.55(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)。
ESI-MS: (M+H)+ = 751/753/755(Br2)。
【０１４６】
実施例２
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化２４】
2005527519.tif 000026
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド(中間生成物２)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の36%
Rf = 0.55(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 751/753/755(Br2)
【０１４７】
実施例３
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化２５】
2005527519.tif 000027
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド(中間生成物３)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の46%
Rf = 0.64(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v) 
ESI-MS: (M+H)+ = 694/696/698 (Br2)
【０１４８】
実施例４
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化２６】
2005527519.tif 000028
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド(中間生成物４)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の27%
Rf = 0.69(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 680/682/684(Br2)
【０１４９】
実施例５
メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
【化２７】
2005527519.tif 000029
この生成物は、メチル 4-アミノ-3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-ベンゾエート(中間生成物５)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の95%
ESI-MS: (M+H)+ = 724/726/728 (Br2)
【０１５０】
実施例６
メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
【化２８】
2005527519.tif 000030
この生成物は、4-アミノ-3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-ベンゾエートメチル(中間生成物６)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の85%
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740/742(Br2)
【０１５１】
実施例７
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化２９】
2005527519.tif 000031
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-ブチルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド(中間生成物７)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の20%
ESI-MS: (M+H)+ = 736/738/740 (Br2)
【０１５２】
実施例８
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化３０】
2005527519.tif 000032
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-フェニルカルバモイル]-エチル｝-アミド(中間生成物８)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の9%
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793/795(Br2)
【０１５３】
実施例９
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化３１】
2005527519.tif 000033
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニルカルバモイル｝-エチル)-アミド(中間生成物９)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の31%
ESI-MS: (M+H) + = 771/773/775(Br2)
【０１５４】
実施例10
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化３２】
2005527519.tif 000034
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(2-ベンジルアミノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド(中間生成物10)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の47%
ESI-MS: (M+H)+ = 770/772/774(Br2)
【０１５５】
実施例11
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化３３】
2005527519.tif 000035
この生成物は、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛2-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニルカルバモイル｝-エチル)-アミド(中間生成物11)から実施例１と同様に得た。
収率：理論の25%
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793/795(Br2)
【０１５６】
実施例12
2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
【化３４】
2005527519.tif 000036
100mLのMeOH中の1.5g(2.03mmol)のメチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレートの溶液に、50mLの水中の0.4gの水酸化リチウムの溶液を添加し、混合物を２日間RTで撹拌した。真空中有機溶媒を除去し、水性残留物を各20mLのジクロロメタンで３回抽出した。25mLの1N塩酸を添加して水相を酸性にし、生じた生成物をろ過かつ乾燥させた。1.1g(75%の理論)の無色結晶を得た。Rf = 0.22(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)。
ESI-MS: (M+H)+ = 724/726/728 (Br2)。
【０１５７】
実施例13
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化３５】
2005527519.tif 000037
50mLのTHF中の0.20g(0.276mmol)の2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸に0.10g(0.311mmol)のTBTU、0.042g(0.305mmol)のHOBt及び0.2mLのヒューニッヒ塩基を加え、この混合物を20分間RTで撹拌した。この混合物に34μL(0.30mmol)の1-メチルピペラジンを加え、混合物を２日間RTで撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。混ぜ合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸水素カリウム水溶液と混ぜ合わせ、生じた沈殿をろ過し、乾燥させた。0.12g(理論の54%)の無色固体を得た。Rf = 0.40(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)。
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808/810(Br2)
【０１５８】
実施例14
2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド
【化３６】
2005527519.tif 000038
50mLのTHF中の0.30g(0.414mmol)の2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸の混合物に0.16g(0.498mmol)のTBTU、0.065g(0.47mmol)のHOBt及び0.2mLのヒューニッヒ塩基を加え、この混合物を30分間RTで撹拌した。DMFを添加してこの混合物の不溶フラクションを溶かしてから55μL(0.433mmol)の3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミンを一滴ずつ添加し、結果の混合物を16時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に取り、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。ジクロロメタン/MeOHを用いて残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。0.11g(理論の33%)の無色結晶を得た。Rf = 0.22(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)。
ESI-MS: (M-H) = 806/808/810 (Br2)。
【０１５９】
実施例15
2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
【化３７】
2005527519.tif 000039
この生成物は、2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸とN1,N1-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンから出発して実施例14と同様に得た。
収率：理論の24%
Rf = 0.36(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 794/796/798 (Br2)
【０１６０】
実施例16
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化３８】
2005527519.tif 000040
0.185g(0.30mmol)のtert.ブチル｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-カルバミネート(中間生成物13)、0.065g(0.60mmol)アニソール及び3mLのジクロロメタンの混合物を0.58mL(7.45mmol)のTFAと混ぜ合わせ、2.5時間RTで撹拌した。真空中溶媒を除去し、生成した粗4-｛(R)-2-アミノ-2-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル｝-2,6-ジブロモ-フェニルアミンを5mLのTHFに取り、0.153mL(0.89mmol)のヒューニッヒ塩基と0.054g(0.328mmol)のCDTを撹拌かつ氷浴上で冷却しながら添加した。混合物を氷で冷却しながら30分間、RTで30分間撹拌し、0.69g(0.30mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、15mLのTHF及び2mLのDMFと混ぜ合わせ、2.5時間還流させた。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに溶かし、水とNaCl飽和水溶液で繰返し洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性残留物を、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/9/1を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。0.03g(理論の13%)の所望生成物を得た。
ESI-MS: (M-H) = 777/779/781 (Br2)。
【０１６１】
実施例17
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化３９】
2005527519.tif 000041
10mLのDMF/THF(2:1 v/v)中の200mg(0.609mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液にRTで116mg(0.361mmol)のTBTUと65μL(0.369mmol)のヒューニッヒ塩基を加え、混合物を20分間撹拌した。75mg(0.362mmol)のN-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物18)を加え、16時間RTで撹拌した。混合物を塩基性Aloxでろ過し、再び10mLのDMFで洗浄し、真空中エバポレートした。残留物を20mLのジオキサンに溶かし、100mgのp-トルエンスルホン酸と混ぜ合わせ、かつ45分間乾留させた。真空中溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を15%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をHPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製してから凍結乾燥した。
収量：10mg(理論の4%)
Rf = 0.43(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 779/781/783(Br2)
【０１６２】
実施例18
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４０】
2005527519.tif 000042
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。
収率：理論の9%
Rf = 0.50(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779/781(Br2)
【０１６３】
実施例19
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロヘキシル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化４１】
2005527519.tif 000043
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸N-シクロヘキシル-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の21%
Rf = 0.81(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766(Br2)
【０１６４】
実施例20
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-(1-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化４２】
2005527519.tif 000044
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-シクロペンチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の31%
Rf = 0.78(シリカゲル, ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 748/750/752(Br2)
【０１６５】
実施例21
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４３】
2005527519.tif 000045
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物20)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の67%
Rf = 0.55(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 793/795/797(Br2)
【０１６６】
実施例22
4-[2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-ベンズイミダゾール-1-イル]-ブチラートメチル
【化４４】
2005527519.tif 000046
この生成物は、メチル(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と4-(2-アミノフェニルアミノ)-ブチラート(中間生成物21)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の55%
Rf = 0.80(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 780/782/784(Br2)
【０１６７】
実施例23
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４５】
2005527519.tif 000047
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と4-クロロ-N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物22)から出発して実施例17と同様に得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕後、粗生成物をp-トルエンスルホン酸塩として単離した。
収率：理論の27%
Rf = 0.61(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 799/781/783/785(Br2Cl)
【０１６８】
実施例24
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４６】
2005527519.tif 000048
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物23)から出発して実施例17と同様に得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕後、粗生成物をp-トルエンスルホン酸塩として単離した。
収率：理論の13%
Rf = 0.18(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2)
【０１６９】
実施例25
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４７】
2005527519.tif 000049
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物24)から出発して実施例17と同様に得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕後、粗生成物をp-トルエンスルホン酸塩として単離した。
収率：理論の57%
Rf = 0.45(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787(Br2)
【０１７０】
実施例26
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化４８】
2005527519.tif 000050
この生成物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と4,5-ジクロロ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン (中間生成物25)から出発して実施例17と同様に得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕後、粗生成物をp-トルエンスルホン酸塩として単離した。
収率：理論の18%
Rf = 0.31(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 833/835/837/839/841(Br2Cl2)
【０１７１】
実施例27
メチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
【化４９】
2005527519.tif 000051
20mLの氷酢酸中の1.00g(1.151mmol)のメチル3-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニルアミノ)-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾエート(中間生成物14)の溶液を２時間還流させてから真空中溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収量：410mg(理論の42%)
Rf = 0.39(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 849/851/853(Br2)
【０１７２】
実施例28
2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
【化５０】
2005527519.tif 000052
20mLのTHF中の320mg(0.376mmol)のメチル2-((R)-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(実施例27)の溶液に、RTで2mLの水中の64mg(1.525mmol)の水酸化リチウム-一水和物の溶液を加え、混合物を２日間RTで撹拌した。真空中有機溶媒を蒸発させ、水性残留物をジクロロメタンで洗浄した。1MのHCl水溶液で水相をpH2に酸性にし、沈殿した生成物をろ過し、真空中乾燥させた。
収量：240mg(理論の76%)
Rf = 0.28(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 835/837/839(Br2)
【０１７３】
実施例29
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５１】
2005527519.tif 000053
10mLのDMF中の500mg(0.819mmol)の(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、321mg(1.000mmol)のTBTU及び0.277mL(2.000mmol)のトリエチルアミンの溶液に、197mg(0.900mmol)のN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物17)を加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を150mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、15分間RTで撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。この中間生成物を30mLのジオキサンと5mLのイソプロパノールに溶かし、10mgのp-トルエンスルホン酸を加え、混合物を115℃に40分間加熱した。真空中溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに取り、有機相を15%の炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をHPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製し、生成物を凍結乾燥した。
収量：36mg(理論の6%)
EI-MS: M+ = 792/794/796(Br2)
【０１７４】
実施例30
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５２】
2005527519.tif 000054
この生成物は、(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例29と同様に得た。
収量：24mg(理論の4%)
EI-MS: M+ = 778/780/782 (Br2)
【０１７５】
実施例31
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５３】
2005527519.tif 000055
この生成物は、(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例29と同様に得た。
収量：42mg(理論の7%)
EI-MS: M+ = 766/768/770(Br2)
【０１７６】
実施例32
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５４】
2005527519.tif 000056
この生成物は、(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して実施例29と同様に得た。
収量：21mg(理論の3%)
EI-MS: M+ = 792/794/796(Br2)
【０１７７】
実施例33
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【化５５】
2005527519.tif 000057
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物 45)と4-クロロ-N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物22)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の30%
ESI-MS: (M+H)+ = 784/786/788(Br2)
【０１７８】
実施例34
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[5,6-ジクロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５６】
2005527519.tif 000058
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸 (中間生成物45)と4,5-ジクロロ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物25)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の7%
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820/822/824/826(Br2Cl2)
【０１７９】
実施例35
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-[7-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【化５７】
2005527519.tif 000059
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)と3-クロロ-N2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物27)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の15%
ESI-MS: (M+H)+ = 784/786/788/790 (Br2Cl)
【０１８０】
実施例36
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５８】
2005527519.tif 000060
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物23)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の19%
ESI-MS: (M+H)+ = 768/770/72(Br2)
【０１８１】
実施例37
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化５９】
2005527519.tif 000061
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の19%
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766(Br2)
【０１８２】
実施例38
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６０】
2005527519.tif 000062
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の19%
ESI-MS: (M+H)+ = 776/778/780(Br2)
【０１８３】
実施例39
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６１】
2005527519.tif 000063
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の11%
ESI-MS: (M+H)+ = 776/778/780(Br2)
【０１８４】
実施例40
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化６２】
2005527519.tif 000064
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物16)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の12%
ESI-MS: (M+H)+ = 756/758/760(Br2)
【０１８５】
実施例41
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６３】
2005527519.tif 000065
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の20%
ESI-MS: (M+H)+ = 750/752/754(Br2)
【０１８６】
実施例42
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６４】
2005527519.tif 000066
この生成物は、3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物45)とN-(3-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物18)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の16%
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766/768 (Br2)
【０１８７】
実施例43
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６５】
2005527519.tif 000067
50mLのTHF中の150mg(0.304mmol)の3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)、105mg(0.327mmol)のTBTU及び44mg(0.326mmol)のHOBtの溶液に58μL(0.327mmol)のヒューニッヒ塩基を添加し、混合物を30分間RTで撹拌した。60mg(0.310mmol)のN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンを加え、混合物を16時間RTで撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに取り、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。30mLのジオキサンと100mgのp-トルエンスルホン酸を加え、混合物を15分間還流させた。真空中溶媒を除去し、ジクロロメタンを添加した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。HPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製して生成物を得た。
収量：80mg(理論の40%)
Rf = 0.51(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 650
【０１８８】
実施例44
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６６】
2005527519.tif 000068
この生成物は、3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)とN-(3-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物18)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の29%
ESI-MS: (M+H)+ = 664
【０１８９】
実施例45
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６７】
2005527519.tif 000069
この生成物は、3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の6%
ESI-MS: (M+H)+ = 662
【０１９０】
実施例46
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６８】
2005527519.tif 000070
この生成物は、3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の16%
ESI-MS: (M+H)+ = 676
【０１９１】
実施例47
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化６９】
2005527519.tif 000071
この生成物は、3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物17)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の28%
ESI-MS: (M+H)+ = 676
【０１９２】
実施例48
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(3,4-ジエチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化７０】
2005527519.tif 000072
この生成物は、3-(3,4-ジエチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物50)とN-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物16)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の17%
ESI-MS: (M+H)+ = 656
【０１９３】
実施例49
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７１】
2005527519.tif 000073
この生成物は、3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物53)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の8%
ESI-MS: (M+H)+ = 742
【０１９４】
実施例50
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７２】
2005527519.tif 000074
この生成物は、3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物53)とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の11%
ESI-MS: (M+H)+ = 756
【０１９５】
実施例51
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド 
【化７３】
2005527519.tif 000075
この生成物は、3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物53)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物17)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の23%
ESI-MS: (M+H)+ = 756
【０１９６】
実施例52
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７４】
2005527519.tif 000076
この生成物は、3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物53)とN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の35%
ESI-MS: (M+H)+ = 730
【０１９７】
実施例53
メチル-2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
【化７５】
2005527519.tif 000077
70mLのDMF中の800mg(1.444mmol)の3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)と500mg(1.557mmol)のTBTUの溶液に0.27mL(1.550mmol)のヒューニッヒ塩基を添加し、混合物を30分間RTで撹拌した。410mg(1.478mmol)のメチル3-アミノ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾエート(中間生成物26)を加え、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を15%の炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせた。生じた沈殿をろ過し、真空中乾燥させた。沈殿を20mLの氷酢酸に溶かし、２時間還流させた。真空中溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収量：430mg(理論の41%)
Rf = 0.36(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 795/797(Cl)
【０１９８】
実施例54
2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
【化７６】
2005527519.tif 000078
20mLのTHF中の310mg(0.390mmol)のメチル2-(2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(実施例53)の溶液に、5mLの水中の72mg(1.716mmol)の水酸化リチウム-一水和物の溶液を添加し、混合物を２日間RTで撹拌した。真空中THFを蒸発させ、残留物を水に溶かし、1.7mLの1M HCl水溶液を添加した。生じた沈殿をろ過し、真空中乾燥させた。
収量：190mg(理論の62%)
Rf = 0.22(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 781/783(Cl)
【０１９９】
実施例55
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７７】
2005527519.tif 000079
この生成物は、3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物19)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の2%
ESI-MS: (M+H)+ = 723/725(Cl)
【０２００】
実施例56
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７８】
2005527519.tif 000080
この生成物は、3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)とN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物15)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の19%
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739 (Cl)
【０２０１】
実施例57
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化７９】
2005527519.tif 000081
この生成物は、3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)とN-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物17)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の26%
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739(Cl)
【０２０２】
実施例58
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
【化８０】
2005527519.tif 000082
この生成物は、3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)とN-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物16)から出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の6%
ESI-MS: (M+H)+ = 717/719(Cl)
【０２０３】
実施例59
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-エチル｝-アミド
【化８１】
2005527519.tif 000083
この生成物は、3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(中間生成物60)とN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例17と同様に得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、石油エーテルと摩砕した。
収率：理論の12%
ESI-MS: (M+H)+ = 711/713(Cl)
【０２０４】
実施例60
3-(1-｛4-(3,4-ジエチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８２】
2005527519.tif 000084
この生成物は、2-(3,4-ジエチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-酪酸(中間生成物64)とN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミンから出発して実施例43と同様に得た。粗生成物をHPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製してから凍結乾燥した。
収率：理論の5%
Rf = 0.61(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 649
【０２０５】
実施例61
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８３】
2005527519.tif 000085
7.5mLのDMFと0.5mLの水中の380mg(0.708mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液に、233mg(0.710mmol)のN-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物15)を加え、混合物をRTで48時間空気雰囲気内で撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、EtOAcを添加した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水 90/10/1 v/v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収量：130mg(理論の25%)
Rf = 0.17(シリカゲル,EtOAc/MeOH/飽和アンモニア水 90/10/1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 736/738(Cl)
【０２０６】
実施例62
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８４】
2005527519.tif 000086
10mLのDMF中の537mg(1.000mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液に391mg(1.200mmol)のN-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物28)を加え、混合物を16時間空気雰囲気内で撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、生じた沈殿をろ過し、水で洗浄した。粗生成物をHPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製し、凍結乾燥した。
収量：470mg(理論の64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 733/735(Br2)
【０２０７】
実施例63
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８５】
2005527519.tif 000087
15mLのDMF中の860mg(1.602mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液に391mg(1.200mmol)の4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N1-エチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物29)を加え、混合物を半濃HCl水溶液でpH4〜5まで酸性にし、３時間空気雰囲気下で撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、生じた沈殿をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水 90/10/3 v/v/v)で精製した。
収量：280mg(理論の24%)
Rf = 0.37(シリカゲル,ジクロロメタン/シクロヘキサン/MeOH/飽和アンモニア水 70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740(Cl)
【０２０８】
実施例64
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８６】
2005527519.tif 000088
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物39)から出発して実施例62と同様に得た。
収率：理論の65%
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740(Cl)
【０２０９】
実施例65
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８７】
2005527519.tif 000089
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)と4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-ブタン-1-オール-二塩酸塩(中間生成物30)から出発して実施例62と同様に得た。
収率：理論の72%
ESI-MS: (M+H)+ = 697/699(Cl)
【０２１０】
実施例66
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８８】
2005527519.tif 000090
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物31)から出発して実施例62と同様に得た。
収率：理論の64%
ESI-MS: (M+H)+ = 736/738(Cl)
【０２１１】
実施例67
3-[1-(4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-｛1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル｝-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化８９】
2005527519.tif 000091
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,2-ジアミン-四塩酸塩(中間生成物32)から出発して実施例62と同様に得た。
収率：理論の71%
ESI-MS: (M+H)+ = 751/753 (Cl)
【０２１２】
実施例68
3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９０】
2005527519.tif 000092
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN-ピリジン-4-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物33)から出発して実施例62と同様に得た。
収率：理論の82%
ESI-MS: (M+H)+ = 716/718(Cl)
【０２１３】
実施例69
3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９１】
2005527519.tif 000093
10mLのDMF中の537mg(1.000mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液にtert.ブチル4-[(2-アミノ-フェニルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(中間生成物34)を加え、混合物を16時間空気雰囲気内RTで撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた(収量：790mg,理論の96%)。
10mLのジクロロメタン中の580mg(0.705mmol)の粗生成物の溶液に1mLのTFAを添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物を3.5mLのDMFに溶かし、HPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm,勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製してから凍結乾燥した。
収量：150mg(理論の30%)
ESI-MS: (M+H)+ = 722/724(Cl)
【０２１４】
実施例70
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９２】
2005527519.tif 000094
7mLのDMF中の320mg(0.596mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液に230mg(0.695mmol)のN-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物37)を加え、混合物を16時間空気雰囲気内で撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcと混ぜ合わせた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 ジクロロメタン/MeOH 20/1→10/1 v/v)、次いで(Alox,中性,活性II-III,勾配 EtOAc/MeOH 100/0→40/1)及びHPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm,勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製した。
収率：71mg(理論の16%)
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740(Cl)
【０２１５】
実施例71
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[7-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９３】
2005527519.tif 000095
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)と3-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン-三塩酸塩(中間生成物38)から出発して実施例70と同様に得た。
収率：理論の19%
ESI-MS: (M+H)+ = 726/728 (Cl)
【０２１６】
実施例72
3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９４】
2005527519.tif 000096
10mLのDMFの537mg(1.000mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)の溶液にtert.ブチル4-[(3-アミノ-ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(中間生成物40)を加え、混合物を16時間空気雰囲気下100℃で撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた(収量：720mg,理論の80%)。
10mLのジクロロメタン中の690mg(0.838mmol)の粗生成物の溶液に1mLのTFAを添加し、混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をDMFに溶かし、HPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm,勾配 水中0.15%ギ酸 /アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製してから凍結乾燥した。
収量：22mg(理論の4%)
ESI-MS: (M+H)+ = 723/725(Cl)
【０２１７】
実施例73
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９５】
2005527519.tif 000097
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピリジン-3,4-ジアミン(中間生成物41)から出発して100℃で実施例62と同様に調製し、HPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm,勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製した。生成物の1N水溶液の凍結乾燥によって対応する塩酸塩を得た。
収率：理論の11%
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739(Cl)
【０２１８】
実施例74
3-｛1-[4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1-メチル-6-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチリル]-ピペリジン-4-イル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化９６】
2005527519.tif 000098
この生成物は、2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアルデヒド(中間生成物36)とN2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(中間生成物42)から出発して100℃で実施例62と同様に調製し、HPLC-MS(Zorbax Bonus C18 アミド-相 5μm, 勾配 水中0.15%ギ酸/アセトニトリル 10/90→90/10 v/v)で精製した。
収率：理論の11%
HPLC-MS: Rt = 5,622 Min. (Zorbax C18, 勾配 水中0.1%ギ酸/アセトニトリル/ギ酸 10/90→90/10 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 722/724(Cl)
【０２１９】
実施例75
3-(1-｛4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンのエナンチオマー
【化９７】
2005527519.tif 000099
このエナンチオマーは、実施例64から出発してHPLC(Chiralcel OD 250*4.6, ヘキサン/EtOH/DEA 70/30/0.1 v/v/v), Rt(1) = 14.25 Min., Rt(2) = 17.17 Min.)によって得た。
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740 (Cl)
【０２２０】
実施例76
3-[1-(4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-｛1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル｝-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンのエナンチオマー
【化９８】
2005527519.tif 000100
このエナンチオマーは、実施例67から出発してHPLC(Chiralcel OD 250*4.6, ヘキサン/EtOH/DEA 70/30/0.1 v/v/v), Rt(1) = 21.75 Min., Rt(2) = 24.86 Min.)によって得た。
ESI-MS: (M+H)+ = 751/753 (Cl)
【０２２１】
以下の実施例は、活性物質として一般式(Ｉ)のいずれかの所望化合物を含有する医薬製剤の調製について述べる。
実施例77
１mgの活性成分を含有する粉末吸入用カプセル剤
組成：
粉末吸入用の１カプセルは以下の成分を含有：
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬ゼラチンカプセル          50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質で要求される粒子サイズに粉砕する。この粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセル内に移す。
【０２２２】
実施例78
１mgの活性成分を含有するRespimat(登録商標)用の吸入用溶液
組成：
１パフは以下の成分を含有：
活性成分                    1.0mg
塩化ベンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
純水を加えて                15.0μlに
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジ内に移す。
【０２２３】
実施例79
１mgの活性成分を含有する噴霧器用の吸入用溶液
組成：
１バイアルは以下の成分を含有：
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
純水を加えて                20.0mlに
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０２２４】
実施例80
１mgの活性成分を含有する噴霧ガス操作される計量エアゾール
組成：
１パフは以下の成分を含有：
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1%
噴霧ガスを加えて            50.0μlに
調製方法：
レシチンと噴霧ガスの混合物に、微粉化した活性成分を均質に懸濁させる。この懸濁液を計量バルブを有する加圧容器内に移す。
【０２２５】
実施例81
１mgの活性成分を含有する鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
純水を加えて                0.1mlに
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かし、適切な容器内に移す。
【０２２６】
実施例82
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                      5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン           10mg
グリコフロール(glycofurol)  250mg
注射用水を加えて              5mlに
調製：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし、ヒト血清アルブミンを加え、加熱しながら活性成分を溶かし、WfIで指定量に調製し、窒素ガス下アンプル内に移す。
【０２２７】
実施例83
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                    100mg
リン酸二水素一カリウム
＝KH2PO4                      12mg
リン酸一水素二ナトリウム
＝Na2HPO4・2H2O               2mg
塩化ナトリウム              180mg
ヒト血清アルブミン           50mg
ポリソルベート80             20mg
注射用水を加えて             20mlに
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸一水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし、ヒト血清アルブミンを加え、加熱しながら活性成分を溶かし、WfIで指定量に調製し、アンプル内に移す。
【０２２８】
実施例84
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥薬
組成：
活性物質                     10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン           20mg
調製：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし、ヒト血清アルブミンを加え、加熱しながら活性成分を溶かし、WfIで指定量に調製し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥薬用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80    20mg
マンニトール                 200mg
注射用水を加えて              10mlに
調製：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし、アンプル内に移す。
【０２２９】
実施例85
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドン(Povidone)K25        18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し、ポビドン水溶液と共に顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤成形機で圧縮成形し、錠剤200mgの秤量。
【０２３０】
実施例86
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシデンプン        80mg
高分散シリカ                 5mg
ステアリン酸マグネシウム   2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、カプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセル内に詰める。
【０２３１】
実施例87
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                                50mg
硬質脂肪(Adeps固相線)適量を加えて     1700mgに
調製：
硬質脂肪を約38℃で融かし、この溶融硬質脂肪に粉砕した活性物質を均質に分散させ、約35℃に冷ました後、チルド型内に注ぐ。
【０２３２】
実施例88
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用水を加えて             1mlに
調製：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし、ヒト血清アルブミンを加え、加熱しながら活性成分を溶かし、WfIで指定量に調製し、窒素ガス下アンプル内に移す。
【国際調査報告】
2005527519.tif 000118
2005527519.tif 000119
2005527519.tif 000120
2005527519.tif 000121
2005527519.tif 000122
2005527519.tif 000123