(57)【要約】本発明は、ニトロベンジルチオイノシンの新規同族体又は誘導体、 これらのニトロベンジルチオイノシンの新規同族体を苦痛及び種々のその他の疾患の治療に使用する方法並びにニトロベンジルチオイノシンの新規同族体少なくとも１種を含む医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの形に、又はあらゆる適する割合でのその立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの混合物の形に；示した形に又は酸又は塩基の形に又は塩、特に生理学的に許容し得る塩の形に、又は溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I 
【化１】
2005526106.tif 000068
｛式中、
X はC 又はNから選ばれる;
Y はH、 OH、 SH、F、Cl、Br、 I、 -CF３、 -CHF２、 -CH２F、 -OCH３、-OC2H５、-CH３、 - C2H５から選ばれる;
Rはフェニル, ベンジル, ヘテロアリール, 又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる;
R' は１回又は多数回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないC１−６アルキル; C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; フェニル又はベンジル, （これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; あるいは
C 1-6-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは、飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないアルキルであって、そしてR"はフェニル, ヘテロアリール、 C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれる。｝
で表わされるニトロベンジルチオイノシン誘導体。
【請求項２】
R がフェニル, ベンジル、又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、
好ましくはフェニル, ベンジル、又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらは置換されていないか又はOH, F, Cl, Br, I, -CF３、 -OCH３, -OC2 H5, -CH３, -C2 H5によって１回又は２回置換されている。）から選ばれ、
特にp-ニトロフェニル, 4-ニトロベンジル, 置換されていないベンジル, 置換されていないフェニル, m-トリフルオロメチルフェニル, p-トリフルオロメチルフェニル; 又は置換されていないか又はClによって置換された、=N-O-N=, =N-O-CH=, =N-S-CH=、=N-S-CBr=、-N=CH-NH- 又は-N=CH-S-と縮合したフェニルから選ばれる、請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
R' が１回又は多数回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないC１−６アルキル; C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; １回又は多数回置換されているか又は置換されていないベンジル; 又はC４−６-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは飽和の、置換されていないアルキルであって、そしてR"はC３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれ、
好ましくは１回又は２回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和の、置換されていないか又はF, Cl, Br, I 又はOHによってされたC３−６アルキル; C５−７-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を含むC５−７-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; ベンジル（これは１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）;又は
C４−６-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは飽和の、置換されていないアルキルであって、そしてR"は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これはそれぞれ１回又は２回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれ、
特に置換されていないリボース; n-ブチル又はブタン-4-オール; シクロペンチル, テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル（これらはそれぞれ置換されていない）; 置換されていないか又はNO２, F, フェニル, I, Cl, トリフルオロメトキシ, トリフルオロメチル又はメトキシによって１回又は２回置換されたベンジル; 又は-ブチル-O-テトラヒドロピラニルから選ばれる、請求項１又は２記載の誘導体。
【請求項４】
YがH 又はClから選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の誘導体。
【請求項５】
XがNから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１に記載の誘導体。. 
【請求項６】
次の群：
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(5-クロロ-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-7-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾチオゾール-6-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-9H-プリン 
4-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-ブタン-1-オール 
9-シクロペンチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ブチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
2-(7-ベンジルスルファニル-5-クロロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[5-クロロ-7-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
3-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-プロパン-1-オール 
9-ベンジル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェネチルスルファニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ベンジル-6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(4-ニトロ-ベンジル)-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-ビフェニル-2-イルメチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(4-ヨード-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(4-トリクロロメトキシ-ベンジル)-9H-プリン
9-(4-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-9H-プリン
9-(4-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(4-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の誘導体。
【請求項７】
有効成分として請求項1-6のいずれか１つに記載のニトロベンジルチオイノシン誘導体少なくとも１種及び場合により少なくとも１種の助剤又は添加物を含む薬学的調合物。
【請求項８】
苦痛、特に急性苦痛、慢性苦痛及び（又は）神経障害性苦痛の治療に、請求項1-6のいずれか１つに記載のニトロベンジルチオイノシン誘導体を使用する方法。
【請求項９】
癲癇及びその他のＣＮＳ関連疾患の治療に並びに神経保護又は心臓保護に、請求項1-6のいずれか１つに記載のニトロベンジルチオイノシン誘導体を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロベンジルチオイノシンの新規同族体、 これらのニトロベンジルチオイノシンの新規同族体を苦痛及び種々のその他の疾患の治療に 使用する方法並びにニトロベンジルチオイノシンの新規同族体少なくとも１種を含む医薬に関する。
【従来技術】
【０００２】
苦痛の治療は医療において重要である。最近、別の苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への切迫した治療行為の要求（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
哺乳類細胞膜を通過するヌクレオシドの促進されたキャリヤー介在輸送を、ヌクレオシド誘導体、たとえばニトロベンジルチオイノシン (NBTI, 1)i    
【０００４】
【化１】
2005526106.tif 000002
【０００５】
、及び標識された物質、たとえばジピリダモル及びジラゼプオシドii, iiiを含む非ヌクレオシド化合物を含む多くのリガンドによって阻害することができる。このような化合物はアデノシンの生理学的作用に寄与する。これらが輸送蛋白質を遮断して、これらはアデノシンの細胞外濃度を増加させる。アデノシンレベルのこの増加はアデノシンレセプターのより強い占有率を生じさせ、このアデノシンレセプターによってアデノシンがその生理学的効果の多くを発揮する。しかしNBTI及びその他の輸送体阻害剤の高い親水性は、アデノシンがたとえば神経障害性苦痛を妨害することに関与するCNSへのその浸透を阻害することができる。 
【０００６】
最近の研究で、好ましくは NBTI 中のベンジル部分の４−位にあるニトロ基は、ヒト赤血球中でヌクレシド輸送の阻害効力を決定する最も重要な因子であることが示されたiv, v  。NBTI とヌクレオシド輸送体関連結合部位の相互作用に関する別の情報を得るために、C6 及び N9で多くの置換基を系統的に入れ替えた。NBTIの1-デアザ-2-クロロ同族体も調製された。最も重要な目的は、輸送蛋白質に対する実質的親和性を維持しながら、減少した極性を物質にもたらすことである。
【０００７】
したがって, 本発明の基礎となる主要な課題は、苦痛、しかもまたその他の適応症の治療に有効である物質並びにこの治療に対する医薬を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、新規ニトロベンジルチオイノシン誘導体が苦痛、しかもまたその他の適応症の治療に驚くほど有効であることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明の主要な課題は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの形に、又はあらゆる適する割合でのその立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの混合物の形に；示した形に又は酸又は塩基の形に又は塩、特に生理学的に許容し得る塩の形に、又は溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I 
【００１０】
【化２】
2005526106.tif 000003
【００１１】
｛式中、
X はC 又はNから選ばれる;
Y はH, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3, -OC2H５, -CH3, - C2 H５から選ばれる;
Rはフェニル, ベンジル, ヘテロアリール, 又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる;
R' は１回又は多数回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないC１−６アルキル; C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; フェニル又はベンジル, （これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; あるいは
C 1-6-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは、飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない、そしてR"はフェニル, ヘテロアリール、 C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれる。｝
で表わされるで表わされるニトロベンジルチオイノシン誘導体である。
【００１２】
これらのニトロベンジルチオイノシン誘導体は、苦痛の治療に及びそのたの適応症に驚くほど有効である。ヌクレオシド輸送の阻害剤は、CNSでのアデノシン作用を亢進する医薬として有効性を有する。これらそれ自体は慢性及び（又は）神経障害性苦痛、癲癇及びその他のCNS関連疾患の治療に使用される。現在入手できるリガンドは、しばしば極めて親水性であって、血液脳関門の実質上の経路を妨害する。本発明において、本発明の誘導体は、低減した親水性を示す。極性の実質上の減少を伴ってナノモル範囲で親和性を有することが証明された多くの化合物が得られ、これは吸収及び分配の見地でより好ましい特徴を有することを約束する。
【００１３】
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか、１回又は多数回置換されていてよい。）を意味する。C1-2-アルキル は C1- 又はC2-アルキル; C1-3-アルキル C1-, C2- 又は C3-アルキル; C1-4-アルキル C1-, C2-, C3- 又は C4-アルキル; C1-5-アルキル C1-, C2-, C3-, C4- 又はC5-アルキル; C1-6-アルキル C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 又は C6-アルキル; C1-7-アルキル C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-アルキル; C1-8-アルキル C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又はC8-アルキル; C1-10-アルキル C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- 又はC10-アルキル; 及び C1-18-アルキル C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 又は C18-アルキルを示す。更にC3-4-シクロアルキルはC3- 又はC4-シクロアルキル; C3-5-シクロアルキル C3-, C4- 又はC5-シクロアルキル; C3-6-シクロアルキル C3-, C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C3-7-シクロアルキル C3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-シクロアルキル; C3-8-シクロアルキル C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又は C8-シクロアルキル; C4-5-シクロアルキル C4- 又はC5-シクロアルキル; C4-6-シクロアルキル C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C4-7-シクロアルキル C4-, C5-, C6- 又はC7-シクロアルキル; C5-6-シクロアルキル C5- 又は C6-シクロアルキル; 及び C5-7-シクロアルキル C5-, C6- 又は C7-シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関しては、シクロアルキルは飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルは、シクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルを含む。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、CHF2, CF3又はCH2OHならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、[1,4]ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１４】
アルキル及びシクロアルキルに関連して、その他に明記しない限り、“置換された”という用語は、本発明の範囲でF, Cl, Br, I, NH2, SH 又はOHによる水素原子の置換を意味し、そして“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回同一又は異なる置換基の置換が行われることを意味する。これはたとえば３回、たとえばCF3 の場合のように同一のＣ−原子に又は-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 の場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。この場合特に好ましくい置換基はF, Cl 及び OHである。
【００１５】
(CH2)3-6 なる表現は−CH2−CH2−CH2−, -CH2−CH2−CH2−CH2−, −CH2−CH2−CH2-CH2−CH2− 及び -CH2−CH2−CH2−CH2− CH2−CH2−を、そして (CH2)1-4 なる表現は−CH2−, −CH2−CH2−, −CH2−CH2−CH2− 及び−CH2−CH2−CH2−CH2−, 等々を意味すると解される。
【００１６】
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有しなる環系を意味すると解される。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に9H−フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
【００１７】
ヘテロアリール基は、少なくとも１種の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。上記ヘテロアリール基の例は、ヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンを含む。
【００１８】
この場合、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”という用語は、R23, OR23, ハロゲン, 好ましくは F 及び（又は） Cl,  CF3,  CN, NO2,  NR24R25,  C1-6-アルキル (飽和),  C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルコキシ, C3-8-シクロアルキル 又は C2-6-アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味すると解される。
【００１９】
この場合、残基R23はH, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基R24及び R25は同一か又は相違し、時間, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基R24 及び R25は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2, 又は (CH2)3-6を意味し、
基R26はH、C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を含むと解される。
【００２０】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4+ 、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２１】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ1l6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、a−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
本発明の誘導体の好ましい実施態様において、
R はフェニル, ベンジル、又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、
好ましくはフェニル, ベンジル、又はヘテロアリールと縮合したフェニル（これらは置換されていないか又はOH, F, Cl, Br, I, -CF３、 -OCH３, -OC2  H5, -CH３, -C2 H5によって１回又は２回置換されている。）から選ばれ、
特にp-ニトロフェニル, 4-ニトロベンジル, 置換されていないベンジル, 置換されていないフェニル, m-トリフルオロメチルフェニル, p-トリフルオロメチルフェニル; 又は置換されていないか又はClによって置換された、=N-O-N=, =N-O-CH=, =N-S-CH=、=N-S-CBr=、-N=CH-NH- 又は-N=CH-S-と縮合したフェニルから選ばれる。
【００２２】
本発明の誘導体の好ましい実施態様において、
R' は１回又は多数回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないC１−６アルキル; C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; １回又は多数回置換されているか又は置換されていないベンジル; 又はC４−６-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは飽和の、置換されていないアルキルであって、そしてR"はC３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれ、
好ましくは１回又は２回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和の、置換されていないか又はF, Cl, Br, I 又はOHによってされたC３−６アルキル; C５−７-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を含むC５−７-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; ベンジル（これは１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）;又は
C４−６-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは飽和の、置換されていないアルキルであって、そしてR"は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これはそれぞれ１回又は２回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれ、
特に置換されていないリボース; n-ブチル又はブタン-4-オール; シクロペンチル, テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル（これらはそれぞれ置換されていない）; 置換されていないか又はNO２, F, フェニル, I, Cl, トリフルオロメトキシ, トリフルオロメチル又はメトキシによって１回又は２回置換されたベンジル; 又は-ブチル-O-テトラヒドロピラニルから選ばれる。
本発明の誘導体の好ましい実施態様において、Y はH 又は Clから選ばれる。
X はNから選ばれる。
本発明の誘導体の好ましい実施態様において、
次の群：
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(5-クロロ-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-7-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾチオゾール-6-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン 
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-9H-プリン 
4-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-ブタン-1-オール 
9-シクロペンチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ブチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
2-(7-ベンジルスルファニル-5-クロロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[5-クロロ-7-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
3-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-プロパン-1-オール 
9-ベンジル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェネチルスルファニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ベンジル-6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(4-ニトロ-ベンジル)-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
9-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-ビフェニル-2-イルメチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(4-ヨード-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(4-トリクロロメトキシ-ベンジル)-9H-プリン
9-(4-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(2-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-9H-プリン
9-(4-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(4-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
9-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
から選ばれる。
【００２３】
本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体は毒性がなく、苦痛の治療及びその他の適応症で驚くほど有効である。したがって本発明の別の目的は、有効成分として本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体少なくとも１種及び場合により少なくとも１種の助剤又は添加物を含む薬学的調合物である。 
【００２４】
助剤及び（又は）添加物は、キャリヤー, 賦形剤, 担体材料, 流動促進剤, 増量剤, 溶剤, 希釈剤, 着色料, 砂糖のような味覚調整剤, 酸化防止剤及び（又は）結合剤から選ばれる。坐剤の場合、これはロウ又は脂肪酸エステル又は腸管外用保存剤、乳化剤及び（又は）キャリヤーを含む。これらの助剤の選択及びその使用される量は、どのように薬学的調合物が適用されるかに従う。
【００２５】
この場合、例として経口又は肺、鼻腔、直腸及び（又は）静脈内投与のような腸管外を含む。したがって本発明の薬学的調合物は局所又は全身性投与、特に経皮、皮下、筋肉内、関節内、及び（又は）腹腔内、肺、バッカル、舌下腺、鼻腔内、皮膚、膣、経口又は腸管外、肺、鼻腔、直腸及び（又は）静脈内投与に適合する。
【００２６】
治療に対して、本発明の薬学的調合物は、火傷又は傷をおった皮膚の閉塞をもたらす硬膏剤及び（又は）ガーゼの形にあるのが好ましい。
【００２７】
経口投与に、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュース及びシロップの形にある調合物が適する。溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の調合物が特に腸管外投与に適する。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形での又は硬膏剤でのデポ剤としての本発明の化合物は、適当な経皮投与形態の例である。経皮投与は、特に軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、エマルションを含み、一方直腸投与に対する好ましい形態は坐剤である。したがって本発明の好ましい目的において、本発明の薬学的調合物は、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、エマルション、坐剤、溶液、錠剤、チューインガム、糖衣丸、カプセル、ドロップ、ジュース及び（又は）シロップである。
【００２８】
本発明の化合物を、上述したように、特に経口、直腸又は皮膚投与することができる調合物の形態から遅延された状態で遊離することができる。徐放性製剤が本発明の好ましい対象物である。
【００２９】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。kgあたり有効物質1 to 500 mgが通常投与される。
【００３０】
本発明の更に好ましい目的は、少なくとも0.05 〜90.0 %の有効物質を含有する薬学的調合物である。
【００３１】
本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体は苦痛の治療に及びその他の適応症に驚くほど有効である。したがって、本発明の別の実施態様は、本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体を苦痛、癲癇、急性苦痛、慢性苦痛及び（又は）神経障害性苦痛の治療に使用する方法を含む。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体 を癲癇及びその他のCNS-関連疾患並びに神経保護又は心臓保護に使用する方法を含む。
【００３３】
更に、本発明は、本発明のニトロベンジルチオイノシン誘導体を用いる治療方法、特に苦痛, 特に急性, 慢性及び（又は）神経障害性苦痛の治療方法;癲癇及びその他のCNS-関連疾患並びに神経保護又は心臓保護の治療方法に関する。 
【００３４】
次の添付Iは、全面的に本発明に関する詳細な説明及び実施例に含まれる。
【実施例】
【００３５】
下記例によって本発明を詳述するが、本発明の目的はこれらによって限定されない。
【００３６】
実施例及び図面
例 0) 基本合成
注釈:
全ての例1 〜 25 及び 27 は例53にしたがって行った。例26 及び28 〜 51 は下記合成A 〜 Cにしたがって又はその変法で行った。
【００３７】
合成A:
9-ベンジル-6-(4-ニトロベンジルチオ)-プリンの合成（二工程）。
【００３８】
6-(4-ニトロベンジルチオ)-プリン
25 mLの乾燥DMF 中に30 モルの 6-メルカプトプリン一水和物 (5.12 g)及び30 モルの 無水 K2CO3 (4.12 g)を有する混合物を5分間攪拌後、30 モルの 4-ニトロベンジルブロマイド (6.48 g)を添加する。 4時間攪拌後,
200 mLの H2O を添加する。得られた固体をろ過し、EtOAc 及びCH2Cl2で洗浄し, ついで減圧で乾燥する。 収率: 91%. - 白色粉末.
融点239°C (分解), Lit.: 244-247°C [1]; 262°C [2]. - 1H NMR (DMSO-d6) d =4.80 (s, 2h, CH2S), 7.76 (d, J = 8.8, 2h, CH Ph), 8.18 (d, J = 8.8, 2h, CH
Ph), 8.48 (s, 1H, H-2), 8.74 (s, 1H, H-8). - 13C NMR (DMSO-d6) d = 30.7,
123.5, 129.2, 130.2, 143.7, 146.5, 146.6, 150.5, 151.4, 156.5。
【００３９】
9-ベンジル-6-(4-ニトロベンジルチオ)-プリン 
4mLの乾燥DMF中に1 モルの NaH (鉱油中の60% 分散液; 40 mg) を有する懸濁液に、1 モルの 6-(4-ニトロベンジルチオ)-プリン (0.29 g)を添加する。1.2 モルのベンジルブロマイド (205 mg; 143 mL)の添加後, 反応を攪拌しながら一晩放置する。15 mLの H2Oの添加後, 生成物をEtOAc (3 x 15 mL)を用いて抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(MgSO4)、ついで溶剤を蒸発させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカ；石油エーテル40-60/EtOAc 1/1, v/v)によって精製する。 
【００４０】
合成B：
6-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリンの合成。
【００４１】
6-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリン
25 mLの乾燥DMF 中に30 モルの 6-メルカプトプリン一水和物 (5.12 g)及び30 モルの 無水 K2CO3 (4.12 g)を有する混合物を5分間攪拌した後、30 モルの 4-トリフルオロメトキシベンジルブロマイド (6.48 g) を添加する。 4時間攪拌した後、200 mLの H2Oを添加する。  得られた固体をろ過し、EtOAc 及びCH2Cl2で洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。
【００４２】
合成 C:
6-ベンジル-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリンの合成（二工程）。
【００４３】
6-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリン
25 mLの乾燥DMF 中に30 モルの 6-メルカプトプリン一水和物 (5.12 g)及び30 モルの無水 K2CO3 (4.12 g) を有する混合物を5分間攪拌した後、
30 モルの4-トリフルオロメトキシベンジルブロマイド (6.48 g) を添加する。4時間攪拌した後、200 mLの H2Oを添加する。得られた固体をろ過し、 EtOAc 及びCH2Cl2で洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。
【００４４】
9-ベンジル-6-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリン 
4mLの乾燥DMF中に1 モルの NaH (60% 分散液 in 鉱油中の; 40 mg)を有する懸濁液に、1 モルの 6-(3-トリフルオロメトキシベンジルスルファニル)-プリン (0.29 g)を添加する。1.2 モルの ベンジルブロマイド (205 mg; 143 mL)の添加後、反応を攪拌しながら一晩放置する。 15 mLのH2Oの添加後、 生成物をEtOAc (3 x 15 mL)を用いて抽出する。 一緒にされた有機相を乾燥(MgSO4)させ、溶剤を蒸発させる。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー (シリカ；石油エーテル 40-60/EtOAc 1/1, v/v)によって精製する。
例 1) 
【００４５】
【化３】
2005526106.tif 000004
【００４６】
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例  53にしたがって実施する。
例  2)
【００４７】
【化４】
2005526106.tif 000005
【００４８】
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  3)
【００４９】
【化５】
2005526106.tif 000006
【００５０】
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  4)
【００５１】
【化６】
2005526106.tif 000007
【００５２】
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  5)
【００５３】
【化７】
2005526106.tif 000008
【００５４】
2-[6-(5-クロロ-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  6)
【００５５】
【化８】
2005526106.tif 000009
【００５６】
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  7)
【００５７】
【化９】
2005526106.tif 000010
【００５８】
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-7-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  8)
【００５９】
【化１０】
2005526106.tif 000011
【００６０】
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  9)
【００６１】
【化１１】
2005526106.tif 000012
【００６２】
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  10)
【００６３】
【化１２】
2005526106.tif 000013
【００６４】
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  11)
【００６５】
【化１３】
2005526106.tif 000014
【００６６】
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  12)
【００６７】
【化１４】
2005526106.tif 000015
【００６８】
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  13)
【００６９】
【化１５】
2005526106.tif 000016
【００７０】
2-[6-(ベンゾチオゾール-6-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  14)
【００７１】
【化１６】
2005526106.tif 000017
【００７２】
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン 
例53にしたがって実施する。
例  15)
【００７３】
【化１７】
2005526106.tif 000018
【００７４】
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン 
例53にしたがって実施する。
例  16)
【００７５】
【化１８】
2005526106.tif 000019
【００７６】
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-9H-プリン 
例53にしたがって実施する。
例  17)
【００７７】
【化１９】
2005526106.tif 000020
【００７８】
4-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-ブタン-1-オール
例53にしたがって実施する。
例  18)
【００７９】
【化２０】
2005526106.tif 000021
【００８０】
9-シクロペンチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例53にしたがって実施する。
例  19)
【００８１】
【化２１】
2005526106.tif 000022
【００８２】
9-ブチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例53にしたがって実施する。
例  20)
【００８３】
【化２２】
2005526106.tif 000023
【００８４】
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
例53にしたがって実施する。
例  21)
【００８５】
【化２３】
2005526106.tif 000024
【００８６】
6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
例53にしたがって実施する。
例  22)
【００８７】
【化２４】
2005526106.tif 000025
【００８８】
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン
例53にしたがって実施する。
例  23)
【００８９】
【化２５】
2005526106.tif 000026
【００９０】
2-(7-ベンジルスルファニル-5-クロロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  24)
【００９１】
【化２６】
2005526106.tif 000027
【００９２】
2-[5-クロロ-7-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
例53にしたがって実施する。
例  25)
【００９３】
【化２７】
2005526106.tif 000028
【００９４】
3-[6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-プリン-9-イル]-プロパン-1-オール
例53に従う。
例  26)
【００９５】
【化２８】
2005526106.tif 000029
【００９６】
9-ベンジル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例  0の 合成 Aにしたがって実施する。
収率: 37%。
- 帯黄色固体。融点139°C。 - 1H NMR (CDCl3) d = 4.73 (s, 2h, CH2S), 5.41(s, 2h, CH2N), 7.26-7.39 (m, 5H, CH Ph), 7.66 (d, J = 8.8, 2h, CH Ph), 7.95(s, 1H, H-2), 8.15 (d, J = 8.8, 2h, CH Ph), 8.77 (s, 1H, H-8). - 13C NMR(CDCl3) d = 31.6, 47.3, 123.5, 127.7, 128.6, 129.0, 129.9, 130.9, 134.9,142.8, 145.7, 146.9, 148.7, 151.8, 159.0. - HRMS (ESI) m/z 測定値: 378.0981
例  27)
【００９７】
【化２９】
2005526106.tif 000030
【００９８】
2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェネチルスルファニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
例53にしたがって実施する。
例  28)
【００９９】
【化３０】
2005526106.tif 000031
【０１００】
6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例  0の 合成 Bにしたがって実施する。
例  29)
【０１０１】
【化３１】
2005526106.tif 000032
【０１０２】
9-ベンジル-6-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成Cにしたがって実施する。.
例  30)
【０１０３】
【化３２】
2005526106.tif 000033
【０１０４】
6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成Bにしたがって実施するが、 4-トリフルオロメトキシベンジルブロマイドの代わりに3-トリフルオロメトキシベンジルブロマイドを添加することだけ変更する。
例  31)
【０１０５】
【化３３】
2005526106.tif 000034
【０１０６】
9-ベンジル-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成Cにしたがって実施するが、4-トリフルオロメトキシベンジルブロマイドの代わりに3-トリフルオロメトキシベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  32)
【０１０７】
【化３４】
2005526106.tif 000035
【０１０８】
9-(4-ニトロ-ベンジル)-6-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
例31にしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-ニトロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  33)
【０１０９】
【化３５】
2005526106.tif 000036
【０１１０】
9-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
例 0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2,3-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  34)
【０１１１】
【化３６】
2005526106.tif 000037
【０１１２】
9-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン 
例 0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2,4-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  35)
【０１１３】
【化３７】
2005526106.tif 000038
【０１１４】
9-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例 0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2,5-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  36)
【０１１５】
【化３８】
2005526106.tif 000039
【０１１６】
9-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2,6-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  37)
【０１１７】
【化３９】
2005526106.tif 000040
【０１１８】
9-ビフェニル-2-イルメチル-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2-フェニル-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  38)
【０１１９】
【化４０】
2005526106.tif 000041
【０１２０】
9-(4-ヨード-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-ヨード-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  39)
【０１２１】
【化４１】
2005526106.tif 000042
【０１２２】
9-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3,4-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  40)
【０１２３】
【化４２】
2005526106.tif 000043
【０１２４】
9-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3,5-ジフルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  41)
【０１２５】
【化４３】
2005526106.tif 000044
【０１２６】
9-(3-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3-フルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  42)
【０１２７】
【化４４】
2005526106.tif 000045
【０１２８】
9-(2-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2-フルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  43)
【０１２９】
【化４５】
2005526106.tif 000046
【０１３０】
9-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2,6-ジクロロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  44)
【０１３１】
【化４６】
2005526106.tif 000047
【０１３２】
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(4-トリクロロメトキシ-ベンジル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  45)
【０１３３】
【化４７】
2005526106.tif 000048
【０１３４】
9-(4-フルオロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-フルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  46)
【０１３５】
【化４８】
2005526106.tif 000049
【０１３６】
9-(2-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに2-フルオロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  47)
【０１３７】
【化４９】
2005526106.tif 000050
【０１３８】
6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3-トリフルオロメチル-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  48)
【０１３９】
【化５０】
2005526106.tif 000051
【０１４０】
9-(4-クロロ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-クロロ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  49)
【０１４１】
【化５１】
2005526106.tif 000052
【０１４２】
9-(4-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに4-メトキシ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  50)
【０１４３】
【化５２】
2005526106.tif 000053
【０１４４】
9-(3-メトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3-メトキシ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  51)
【０１４５】
【化５３】
2005526106.tif 000054
【０１４６】
9-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-6-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-9H-プリン
例0の合成 Aにしたがって実施するが、ベンジルブロマイドの代わりに3,5-ジメトキシ-ベンジルブロマイドを添加することだけを変更する。
例  52): アッセイ及びデータ
アッセイ
例1-51による最終生成物すべてを次の放射性リガンド結合アッセイでテストする: ヒト赤血球膜を、放射性リガンド (KD 値: 0.59 ± 0.07 nM)として[3H]NBTIを有するヌクレオシド輸送蛋白質の豊富なソースとして使用する。
・     100 ml 化合物又は緩衝液
・     100 ml [3H]NBTI 1.5 nM
・     100 ml 緩衝液
(50 mM トリスHCl,pH 7.4)
・     100 ml 赤血球膜 
25 ° Cで30分のインキュベート後:
・     ワットマンGF/C フィルターを介してろ過、
(洗浄に使用される50 mM トリスHCl)
・     ヴァイル中のフィルター、
・     3.5 ml シンチレーション液、
・     2時間後、ベータカウンターでカウント。
データ:
【０１４７】
【表１】
2005526106.tif 000055
【０１４８】
例  53): その他の例 
【０１４９】
【化５４】
2005526106.tif 000056
【０１５０】
化学合成- 最初の変更は、4-ニトロベンジル部分のニトロ基をベンゾオキサジアゾール環系に変換することである(化合物 14-16, 式1)。これはニトロ基に似る環官能基（環官能基）である。沸騰トルエン中での適当なアジドの環縮合 (化合物 2-4)は 、ベンゾフルオキサン類 (化合物 5-7)viを生じる。 
【０１５１】
トリエチルホスファイトの存在下にエタノール中で還流して、ベンゾフラザン8への脱酸素を生じさせる。この化合物のベンジル臭素化は、N-ブロモスクシンイミド及びベンゾイルパーオキシドの存在下に行われるvii。最後に、生じたブロマイドと 6-メルカプトプリンリボシドのカップリングを、DMF中で室温で行うviii。
【０１５２】
式1. ベンゾフラン同族体の製造。
【０１５３】
【化５５】
2005526106.tif 000057
【０１５４】
i) トルエン, 還流, 2時間; ii) P(OEt)3, エタノール, 還流, 30 分; iii) NBS, Bz2O2, CCl4, N2, 還流, 18h; iv) 6-メルカプトプリン リボシド, K2CO3, DMF, 室温。
次の一連のNBTIの同族体は、化合物 23 及び24 (式 2)である。これらのベンゾオキサジアゾール置換基のデアザ同族体は、ブロモメチル-2,1-ベンズイソオキサゾールと6-メルカプトプリンリボシドのカップリングによって得られる。このブロマイドを、塩化錫(II)の存在下に適当なオルト-ニトロベンズアルデヒド (17-18)を閉環し、ついでNBSで臭素化することによって製造する
1097197867197_0
x 。
【０１５５】
式2.  ベンズイソオキサゾール同族体の製造。
【０１５６】
【化５６】
2005526106.tif 000058
【０１５７】
i) SnCl2. 2h2O, HCl, 15 °C, 2時間; ii) NBS, Bz2O2, CCl4, N2, 還流, 12時間; iii) 6-メルカプトプリン リボシド, K2CO3, DMF, 2時間。
【０１５８】
2,1-ベンゾイソチアゾール同族体を一般処理によって製造する。これは N-スルフィニルメタンスルホンアミド (式3)によってo-トルイジンを環化することを含むx 。NBSを用いる再度の標準ベンジル臭素化は5-ブロモ-メチル-ベンズ-2,1-イソチアゾールである (27)。n-BuLi 及び臭素を用いる26の引き続きの処理はブロマイド 29を生じる。 ジ-ブロマイド 30は29のベンジル臭素化後に得られる。
【０１５９】
【化５７】
2005526106.tif 000059
【０１６０】
式3. ベンゾイソチアゾール同族体の製造。
【０１６１】
【化５８】
2005526106.tif 000060
【０１６２】
i) CH3SO2NSO, ベンゼン (乾燥), 0 °C 〜還流 18 時間; ii) n-Buli, THF (乾燥), -78 °C, Br2, -78 °C〜室温; iii) NBS, Bz2O2, CCl4, N2, 還流, 12時間; iv) 6-メルカプトプリン リボシド, K2CO3, DMF, 2時間。
ベンズイミダゾール同族体を、プロピオニトリル (式4)中で(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨーダイド (36) 及びジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)の存在下に6-メルカプトプリンリボシドとベンズイミダゾール-メチルアルコールxiiのミツノブカップリングxiさせることによって合成する。この混合物を18時間還流した後, 水を添加し、 生成物を沈殿させる。アルコール 34 及び35の直接の使用が、以前の反応に比べて本方法の利点であるviii。これらのアルコールを、標準処理を経て適当なエステルから製造するx
1097197867197_1
。
【０１６３】
式 4. ベンズイミダゾール同族体の製造。
【０１６４】
【化５９】
2005526106.tif 000061
【０１６５】
i) LiAlH4/THF, 一晩, 還流; ii) 6-メルカプトプリンリボシド, DIPEA, プロピオニトリル, 還流, 18 時間。
ベンゾチアゾール誘導体を式5に示したように製造する。 エチルベンゾチアゾール-6-カルボキシレート 39 を、エチル-4-アミノ-3-メルカプト安息香酸の閉環によって製造するx
1097197867197_2
。0°Cで標準条件下でこのエステルを還元してアルコール40が生じるx
1097197867197_3
。再び40と6-メルカプトプリンリボシドのミツノブカップリングして、ヌクレオシド 41が56% 収率で得られる。
式5.  ベンソチアゾール同族体の製造。
i) LiAlH4/THF, 一晩; ii) 6-メルカプトプリンリボシド, DIPEA, プロピオニトリル, 還流, 18 時間。
N9 位のアルキル化のために、３つの方法を使用する。触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で6-置換されたメルカプトプリン42と2,3-ジヒドロフラン又は2,3-ジヒドロ-4H-ピランを反応させて、それぞれ43 及び44が得られる。このような化合物はプリン デオキシヌクレオシドとして記載されているxvi 。
【０１６６】
式6. THF- 及びTHP-保護された化合物の合成。
【０１６７】
【化６０】
2005526106.tif 000062
【０１６８】
アルキル部分をプリン塩基に N9 位で直接導入することは、 適当なアルコールと6-置換されたプリン 42のミツノブ反応によって達成されるxvii。このようなアルキル化の１つの例を、式7に示す。 ジエチルアゾジカルボキシレートを 、THF 中にプリン, アルコール45,xvii 及びトリフェニルホスフィンを有する混合物に少しづつ添加する。C6 での置換基が大ききので、主たる生成物はN9置換されたプリン 46である。 標準処理で得られた化合物の脱保護によって化合物 47が生じる。同一方法をN9-シクロペンチル置換された48の製造に使用する。
【０１６９】
式7. ミツノブ反応を介するアルキル-置換された塩基の合成。
【０１７０】
【化６１】
2005526106.tif 000063
【０１７１】
i) DEAD, PPh3, THF (乾燥); ii) pTSOH, 室温, 2時間。
N9をn-ブチル基で置換するために, 乾燥 DMF中に適当なヌクレオベースを有する溶液を、DMF中に水素化ナトリウムを有する懸濁液に滴加する(式8)。 30 分後、 アニオンの完全な形成を保証するために、n-ブチルブロマイドを過剰に添加し、少量のN7異性体と共に所望のN9-ブチル化誘導体(53-56) が生じる。 この異性体はカラムクロマトグラフィーによって除去される。
【０１７２】
【化６２】
2005526106.tif 000064
【０１７３】
プリン環系でのN1の変更は、NBTIの1-デアザ-2-クロロプリン同族体を製造することによって達成される。 1-デアザ-2-クロロプリンの合成は、以前に報告されたxix。 アセタート保護された 2,6-ジクロロ-1-デアザプリンリボシド 57を、トリエチルアミンの存在下でベンジルメルカプタンとカップリングさせる。メタノール中のアモニア飽和溶液で糖を脱保護 して、適当なヌクレオシドを生じさせる (式 9)。
【０１７４】
式 8. N9-ブチル化された 化合物の合成。
i) ベンジルブロマイド, K2CO3, DMF, 室温; ii) NaH, BuBr, DMF, 18 時間, 室温。
【０１７５】
式 9. NBTIの2-クロロ-1-デアザ同族体の合成。
【０１７６】
【化６３】
2005526106.tif 000065
【０１７７】
i) POCl3, DMF; ii) SnCl4, 1,2,3,5-テトラ-O-アセチル-b-D-リボフラノース; iii) 4-ニトロベンジルメルカプタン, Et3N, DMF, 室温, 18 時間; iv) NH3/CH3OH, 0 °C.
生物学的研究 
すべての最終生成物を、放射性リガンド結合アッセイでテストするiii ,xx。ヒト赤血球膜を、ヌクレオシド輸送蛋白質の豊富なソースとして放射性リガンド (KD 値: 0.59 ± 0.07 nM)としての[3H]NBTIと共に使用する。
結果及び解説
表1に、[3H]NBTI のヒト赤血球への平衡結合を種々のNBTI 誘導体が阻害する結果を示す。
最初の一連の変更の目的は、NBTI の4-ニトロベンジル基をより低い親水性を有する置換基に変えることにある。化合物 14-16 で、ニトロ基に代わるオキサジアゾール官能基は、NBTIそれ自体に匹敵する高い活性を示す。
その際、この環系は系統的に変更されて、それぞれ2,1- イソオキサゾール誘導体 (化合物 23 及び 24), 2,1-イソチアゾール誘導体 (化合物 28 及び 31), イミダゾール 誘導体(37, 38) 及びチアゾール (41) 誘導体を生じる。
【０１７８】
化合物 23は、14に比べて減少した活性を示す。明らかに、化合物 23 におけるように１個のN をC で置換することは、あまり好ましくないが、このような操作は実質上化合物の親水性を減少させる。極性を減少させる別の試みにおいて、S をイソオキサゾール環のO の代わりに導入してイソチアゾール 28を製造する。またこの化合物は、Ki 値 約100 nMを示す双方の化合物と共に親和性の減少を示す。
【０１７９】
14 及び15 中のオキサジアゾール官能基のイミダゾール (37 及び 38) への更なる変更は、親和性に悪影響を与える。イミダゾール基中の遊離NH基は、化合物の塩基性に強い影響を与える。したがって、 NH の代わりにS を有するチアゾール 41を製造する。この実質上僅かな極性誘導体はヌクレオシド輸送蛋白質 (Ki = 165 nM)にかなりの親和性を有するが、それはイミダゾール誘導体37に全く同等である。
C6-置換された化合物において、置換基の位置の作用を、ヌクレオベースと環置換基 (化合物 14-15, 23-24 及び37-38の組み合わせ)の間の-SCH2- 架橋に対して調べた。すべての“オルト”置換されたヌクレオシド (15, 24 及び38) は、それらの対応物（counterparts）と比べた場合、減少された親和性を示す。類似の結論はニトロ官能基が環内のパラ位からその他の位置に移動する別の研究に記載されたiv。ベンジル環系に塩素の導入による化合物 15の更なる変更は、16において結合親和性を改善しない。同族体研究（28を臭素化して31を生じる）は2.6-倍の親和性収得 （108 〜42 nM）をもたらす。
ついでN9 置換の効果を調べた。３個のヒドロキシル基を有するリボース基は極めて親水性であるので、N9 位 は異なるアルキル及び変化したアルキル基で置換される。ブチル置換基 (47)の C4 にヒドロキシル基の導入は結合親和性に悪影響を与えるが、保護されたアルコールはより高い親和性 (46)を示す。 N9にシクロペンチル基を有する化合物 48は、簡単なn-ブチル置換基(53)に比べて活性の増加を示す。 テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランN9-置換基を有する化合物 43 及び44それぞれは、デオキシ糖同族体として調製される。 また、これらはn-ブチル置換基を有する化合物 53に比べて活性の減少を示す。これらのデータから、N9のn-ブチルは僅かな極性置換基として選ばれるが、リボース基それ自体(NBTI中におけるように)はより高い親和性を導く。これは54-56を合成した時に更に明らかになる。というのはあらゆる場合において、リボース-置換された同族体と比べた際に親和性 (16 - 577-倍)の実質的減少が観察されたからである。この非常に大きい親和性の減少は、類似の一連の化合物を無傷の赤血球中に実際輸送される点で比べた時に、観察されなかった。この典型的なアッセイで、この化合物が先ず細胞に入ることが必要である。これはN9-ブチル誘導体を用いて一層容易に達成される。活性の差異はこの場合ないに等しいiv  。
最後に、炭素原子(1-デアザプリン)でN1を置換した場合、得られるヌクレオシドは、親和性の減少を示す (化合物 60 及び61 vs NBTI)。ヌクレオシド 61 にニトロ基の導入は、親和性を60の約１０倍増加させる。
表１：
【０１８０】
【表２】
2005526106.tif 000066
【０１８１】
実験部門
化学： 1H 及び13C NMR スペクトルを、 Bruker AC-200装置で記録する。 サンプルをCDCl3, CD3OD 及び（又は）d6-DMSO中で内部標準としてMe4Siを用いて測定する; d（ppm）、J（Hz）。 薄層クロマトグラフィー (TLC) を、シリカゲル60 F254 (0.2 mm) タイプE (Merck)で予備被覆された樹脂シートを用いて行う。クロマトグラフィースポットをUV 光線によって可視化する。 カラムクロマトグラフィー を、その他に明記しない限りシルカゲル 60 (0.040-0.063 mm) 上で実施する。融点(未修正) を電熱装置でオープンガラスキャピラル中で測定する。マススペクトル及び精密な質量測定を、エレクトロスプレーインターフェースを備えたFinnigan MAT 900 スペクトロメーターを用いて実施する。すべての市販の化学物質を、更に精製することなく使用する。
【０１８２】
一般操作 (A): アルキルブロマイドと6-メルカプトプリン (リボシド)のカップリング。 DMF 中に 6-メルカプトプリンリボシド (1当量) 又は 6-メルカプトプリン (1当量), 無水炭酸カリウム (1当量), 及び 1.1 当量 のアルキルブロマイドを有する混合物を室温で30 分〜18 時間攪拌する。この混合物を水に注ぎ、溶液を濃HClを用いてpH = 7に調整する。混合物を数回酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ (MgSO4), ろ過し蒸発させる。生成物をEtOAc/MeOHを用いて溶離するカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
【０１８３】
一般法 (B):プリン類のN9 位をミツノブ反応によってアルキル化。 ジエチルアゾジカルボキシレート (0.05 mL, 0.15 mmol)を、乾燥 THF (2.7 mL)中に6-置換されたプリン (0.15 mmol), トリフェニルホスフィン (79 mg, 0.3 mmol) 及び適当なアルコール(0.3 mmol) を有する混合物に少しづつ分けて添加する。混合物を0 °Cで 1 時間、ついで室温で10 時間攪拌する。 減圧で溶剤の除去後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離する。 
【０１８４】
一般法(C): テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニル環による6-メルカプトプリンのN9-置換。 50 °Cに加温された60 mLの 無水酢酸エチル に6-(4-ニトロベンジル)メルカプトプリン (1当量) 及び p-トルエン-スルホン酸(0.1 当量)を添加する。混合物を激しく攪拌し、2,3-ジヒドロピラン 又は2,3-ジヒドロフラン (3 当量) を滴加する。溶液を1 時間 攪拌し、室温に冷却する。濃アンモニア水を添加し、この溶液を5 分間攪拌する。これを２回水で抽出する。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下に除く。石油エーテル(40-60 °C)からの再結晶によって、生成物を生じさせる。
【０１８５】
一般法(D): 6-置換されたメルカプトプリンとブチルブロマイドのカップリング。 6-置換されたメルカプトプリン (1当量)をDMFに懸濁させる。 水素化ナトリウム (鉱油中の60% 分散液 、1.2 当量) を添加し、混合物を室温で1 時間N2 雰囲気下で攪拌する。ついでブチルブロマイド (1当量) を添加し、攪拌を室温で18 時間N2 雰囲気下で続ける。 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ(K2CO3)、蒸発させ、N9- 及びN7-ブチル化されたプリン類の混合物を生じさせる。 生成物をEtOAc/PEで溶離しながらカラムクロマトグラフィーによって精製する。 あらゆる場合、第一分画はN9-置換された材料である。
【０１８６】
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (14). 
この化合物 を、一般法Aによる6-メルカプトプリンリボシド とブロマイド 11vii のカップリングによって、 46% 収率で製造する。 1H NMR (CD3OD): 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H,), 7.82 (d, 1H, J= 9.51 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.04, 1.09 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 5.85 Hz), 4.79 (s, 2h), 4.15 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.82 (m, 2h), 4.71 (m, 1H); 13CNMR (CD3OD): d 160.80, 152.75, 149.42, 144.84, 144.07, 135.36, 117.37, 115.84, 90.91, 87.70, 75.76, 72.19, 63.01, 33.11; HRMS C17H17N6O5Sに対する計算値m/z = 417.098 (M + H), 測定値 417.1038。 
【０１８７】
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (15)。この化合物を、一般法Aによるアルキルブロマイド 12 viiとメルカプトプリンリボシドにカップリングによって、78% 収率で製造する。 1H NMR (CD3OD): d 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.77 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 6.58 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.78, 6.58 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 5.85 Hz), 5.07 (s, 2h), 4.72 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, J = 5.12, 3.65 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.82 (m, 2h); 13C NMR (CD3OD): d 160.5, 156.9, 153.9, 152.6, 146.0, 136.3, 135.2, 133.4, 128.9, 117.4, 90.2, 88.1, 84.2, 76.2, 72.6, 63.6, 30.1. 融点 154-155 °C, 分解; HRMS C17H17N6O5Sに対する計算値m/z = 417.0981 (M+H), 測定値 417.004。
【０１８８】
6-(6-クロロ-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (16)。一般法Aによるアルキルブロマイド 13 viiとメルカプトプリンリボシドにカップリングによって、16が70% 収率で生じる。 1H NMR (CD3OD): d 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.08 (d, 1H, J= 5.85 Hz), 5.07 (s, 2h), 4.72 (dd, 1H, J= 5.85, 5.11 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 5.12, 3.65 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.82 (m, 2h); 13C NMR (CD3OD): d 177.40, 151.42, 149.34, 143.58, 137.17, 132.24, 128.93, 113.79, 95.37, 87.84, 85.65, 73.74, 70.15, 61.13, 27.36 and 11.87; 融点: 214-215 °C; HRMS C17H16N6O5SClに対する計算値m/z = 451.0591 (M+H), 測定値 451.0572。
【０１８９】
6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (23)。 21ix  とメルカプトプリンリボシドのカップリングを一般法Aによって行う。生成物を 54% 収率で生じる。ｓ1H NMR (CD3OD): d 9.36 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.70 (s, 2h), 4.35 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.28 (m, 1H); 3.91 (m, 1H), 3.86 (m, 2h); 13C NMR (CD3OD): d 156.9, 152.4, 144.4, 134.5, 130.2, 129.6, 120.0, 115.4, 113.1, 90.7, 87.5, 75.5, 71.2, 62.8, 33.6; 融点: 213-214°C; HRMS C18H18N5O5Sに対する計算値m/z = 416.1029 (M+H), 測定値 416.1022。
【０１９０】
6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-7-イルチルスルファニル-9-b-D -リボフラノシル-9H-プリン (24)。ブロマイド 22 ix と6-メルカプトプリン リボシドのカップリングを一般法Aによって行う。 1H NMR (CD3OD): d 9.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.96 (s, 2h), 4.71 (dd, 1H, J = 5.3, 4.5 Hz), 4.32 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.89-3.72 (m, 2h); 13C NMR (d6-DMSO): d 157.8, 152.72, 144.60, 131.80, 125.69, 120.56, 90.93, 87.74, 75.72, 72.24, 63.07, 29.15; 融点: 200-201 °C; HRMS C18H18N5O5S2に対する計算値m/z = 416.1029 (M+H), 測定値 416.1024。
【０１９１】
6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (28)。 この化合物を、一般法Aによってブロマイド 27 x (187 mg, 0.82 mmol) 及び6-メルカプトプリンリボシド (214 mg, 0.75 mmol) から製造する。 溶剤を白色沈殿からデカンテーションし、水で洗浄し、減圧でシリカゲルを介して乾燥させた後、28 (81 mg, 25%) を白色固体として得る。1H NMR (d6- DMSO): d 9.73 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.30 (幅広い, 3H, 3 x OH), 4.82 (s, 2h), 4.62 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.20 (m, 1H); 3.99 (m, 1H), 3.66 (m, 2h); 13C NMR (d6-DMSO): d 160.4, 158.9, 151.5, 148.3, 147.0, 143.4, 134.1, 133.6, 131.1, 130.6, 121.8, 121.3, 87.8, 85.7, 74.0, 70.2, 61.2, 31.6; 融点: 183-186 °C; HRMS C18H18N5O4S2に対する計算値m/z = 432.0800 (M+H), 測定値 432.0835。
【０１９２】
3-ブロモ-5-メチル-2,1-ベンズイソチアゾール (29)。 - 80 °Cで乾燥 THF (50 ml)中に化合物 26x  (1.49 g, 10.0 mmol)を有する溶液に、 n-BuLi (11.2 mmol, n-ヘキサン中の1.6 M溶液7.0 mL) を滴加する。黒色溶液を-75 °Cで20 分間攪拌し、その後臭素(1.0 ml, 19.9 mmol)を添加する。混合物を徐々に室温に加温し、1 N HCl (100 mL)溶液に注ぐ。ジエチルエーテル(3 x 50 ml)で抽出し、乾燥させ (MgSO4), 溶剤を蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル(40-60) /EtOAc = 95/5)によって精製して、29 (1.55 g, 68%)が油状物として生じる。1H NMR (CDCl3): d 7.66 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.30 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3): d 160.1, 134.6, 134.1, 131.8, 130.0, 121.2, 118.0, 21.3。
【０１９３】
3-ブロモ-5-ブロモメチル-2,1-ベンズイソチアゾール (30)。この化合物をN-ブロモスクシンイミドvii  の存在下にベンジル臭素化によって 84% 収率で11として製造する。1H NMR (CDCl3): d 4.61 (s, 2h); 7.49 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 7.61 (s, 1H); 7.78 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 13C NMR (CDCl3): d 160.9, 134.8, 134.0, 133.2, 130.7, 122.9, 120.0, 33.2。
【０１９４】
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (31)。 この化合物を、ブロマイド 30 (169 mg, 0.55 mmol) 及び6-メルカプトプリン リボシド (141 mg, 0.50 mmol)から一般法Aによって86% 収率で白色固体として製造する。1H NMR (d6-DMSO): d 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 7.79 (m, 2h), 6.03 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.34 (b, m, 3H), 4.87 (s, 2h), 4.62 (dd, 1H, J = 5.1, 5.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.69 (m, 2h); 13C NMR (d6-DMSO) d 160.4, 158.7, 151.5, 148.4, 143.5, 135.7, 133.8, 132.8, 131.6, 131.1, 122.0, 119.6, 87.9, 85.7, 73.8, 70.2, 61.2, 31.3; 融点: 129-131 °C; HRMS C18H17BrN5O4S2に対する計算値m/z = 509.9905 (M+H), 測定値 509.9918。
【０１９５】
(ベンズイミダゾール-5-イル )-メタノール (34)。 
73 mLの 乾燥 THF 中にLiAlH4 (2.393 g, 63.15 mmol)を有する懸濁液に、22 mLの乾燥THF中にエステル 32xiii (4.0 g, 21.05 mmol)を有する溶液を滴加する。この混合物を還流する。過剰のLiAlH4 を、NH4Cl飽和溶液によって慎重に分解する。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ(K2CO3)、蒸発させて、34を自発的に結晶化した黄色油状物として生じる (収率 70%). 1H NMR (CD3OD): d 8.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.77 Hz), 5.07 (s, 2h)。
6-(3-H-ベンズイミダゾール-5-イル )メチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (37)。 (シアノメチル)トリメチル-ホスホニウムヨーダイド 36 (299 mg, 1.23 mmol) を、プロピオニトリル (3 mL)中にアルコール 35 (200 mg, 1.35 mmol), 6-メルカプトプリンリボシド (284 mg, 1.00 mmol), 及び DIPEA (0.25 mL)を有する混合物に添加する。混合物を90oCで加熱し、 DMFの数滴を添加して、澄明な溶液を得る。混合物を90°Cで一晩攪拌し、室温に冷却し、水を添加する。 室温で放置しながら、 37を淡い褐色沈殿として生じ、ろ過によって集め、減圧で乾燥させる (65% 収率). 1H NMR (d6-DMSO): d 8.83, 8.72 (2x s, 2h), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.04 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 5.85 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 5.85 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 5.11 Hz), 5.16 (m, 1H), 4.81 (s, 2h), 4.62 (m, 1H), 4.19 (m, 2h), 3.99 (m, 1H); 13C NMR (d6-DMSO): d 162.0, 152.8, 149.5, 144.5, 133.7, 132.6, 125.2, 90.5, 87.6, 75.7, 72.2, 63.0, 33.9; 融点: 196-198°C; HRMS C18H19N6O4Sに対する計算値m/z = 415.1200 (M+H)、測定値 415.1155。
【０１９６】
(ベンズイミダゾール-4-イル)-メタノール(35)。エステル32に対するのと同一の反応を、エステル33で行う; この場合その収率 は88%である。 1H NMR (CD3OD): d 8.15 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (m, 2h), 4.98 (s, 2h)。
6-(3-H-ベンズイミダゾール-4-イル)メチルスルファニル-9-b-D-リボフラノシル-9H-プリン (38)。アルコール35から出発し、 37 と同一の反応条件で、カップリングした生成物 38を44% 収率で生じる。1H NMR (CD3OD): d 8.76, 8.58 (2 x s, 2h), 8.20 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 7.31 Hz), 7.20 (m, 1H), 6.08 (d, 1H, J = 5.84 Hz), 5.03 (s, 2h), 4.72 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 2h), 3.83 (m, 1H); 融点 = 分解 136-138oC; 
13C-NMR = NMR-部門に送った。
MS: 質量-部門に送った。
【０１９７】
(ベンゾチアゾール-4-イル)-メタノール (40)。 N2 下で乾燥 THF (20 mL)中に76 mg の LiAlH4を有する懸濁液に、乾燥 THF (6.7 ml)中にエステル39 (207 mg, 1 mmol)を有する溶液を0°Cで滴加する。 2時間後、 氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌し, ついで0°Cに冷却する。過剰のLiAlH4 をNH4Cl飽和溶液によって極めて慎重に分解させる。有機相を除去し、水相をEtOAcで抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥させ (Na2CO3)、蒸発させて、橙色油状物を得、これはEtOAc/MeOH (90/10)で溶離されるカラムクロマトグラフィーによって精製される。 1H NMR (CD3OD): d 9.20 (s, 1H), 8.02 (m, 2h), 7.53 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 4.76 (s, 2h)。
【０１９８】
6-(ベンゾチアゾール-4-イル)メチルスルファニル-9-(b-D-リボフラノシル)プリン (41)。
(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨーダイド (45 mg) を、0.43 mLの プロピオニトリルを有する40xiv (33 mg, 0.2 mmol), 6-メルカプトプリン リボシド (42 mg, 0.2 mmol) 及び DIPEA (0.04 ml) を有する混合物に添加する。 混合物を90°Cで加熱し、数滴のDMFを添加して、澄明な溶液を得る。攪拌を90°Cで一晩続ける。混合物を室温に冷却し、水を添加し、徐々に淡い褐色沈殿が生じる。固体を集め、減圧で乾燥させる。1H NMR (CD3OD): d  9.20, 8.74 (2x s, 2h), 8.59 (s, 1), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.78 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.77 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 5.11 Hz), 4.84 (s, 2h), 4.72 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 2h), 3.83 (m, 1H); 13C- NMR (CDCl3/d6-DMSO): d   161.5, 157.1, 153.5, 152.8, 149.5, 144.6, 137.4, 135.2, 129.0, 124.0, 123.7, 90.6, 87.6, 75.7, 72.2, 63.0, 33.2, 19.4; 融点 = 分解 140 oC; HRMS C18H18N5O4S2に対する計算値m/z = 432.5100 (M+H), 測定値 432.0787。
【０１９９】
6-(4-ニトロベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H -プリン (43)。この化合物を、一般法Cによって42から67 % 収率で製造する。1H NMR (CDCl3): d 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.52 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 4.44(m, 2h), 2.19 (m, 2h); 13CNMR (CDCl3): d 158.59, 151.17, 148.46, 145.88, 141.217, 129.89, 128.58, 127.88, 126.54, 123.11, 121.12, 97.14, 64.79, 61.25, 56.12, 32.111, 23.15; HRMS C16H166N5O3Sに対する計算値 m/z = 358.3919 (M+H), 測定値 358.3911。
【０２００】
6-(4-ニトロベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H -プリン (44)。この化合物を、42から一般法Aによって62 % 収率で得る。 1H NMR (CDCl3): d 8.74 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 9.2hz), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 9.2hz), 5.74 (m, 1H), 4.72 (s, 2h), 4.15 (m, 2h), 3.78 (m, 3H), 2.29 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3): d 158.59, 151.13, 148.43, 145.64, 141.21, 129.72, 128.08, 127.02, 126.65, 123.35, 121.47, 97.93, 64.64; HRMS C17H18N5O3S に対する計算値  m/z = 372.1131 (M+H), 測定値 372.1104。
6-(4-ニトロベンジルスルファニル)-9-プリン-9-イル)-ブタン-1-オール (47)。 化合物 46を42 から一般法Bによって86 % 収率で得る。 1H NMR (CDCl3): d 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.2hz), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 9.2hz), 4.65 (s, 2h), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.51 (m, 4H)。
46の脱保護をp-トルエン スルホン酸を用いて行い、47を65% 収率で生じる。 1H NMR (CDCl3): d 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 9.2hz), 7.70 (d, 1H, J = 9.2hz), 4.74 (s, 2h), 4.43 (m, 2h), 4.57 (m, 2h), 1.97 (m, 2h), 1.51 (m, 2h); 13C NMR (CDCl3): d 159.22, 151.71, 148.89, 147.15, 145.77, 143.02, 132.14, 131.94, 129.98, 128.56, 123.68, 62.09, 43.95, 31.81, 29.19, 26.98; 融点: 128-130 °C; HRMS C16H19N5O3Sに対する計算値  m/z = 360.1130 (M+H), 測定値 360.1123。
【０２０１】
6-(4-ニトロベンジルスルファニル)-9-シクロペンチル-9H-プリン (48). この化合物を42から方法 Bによって 56 % 収率で得る。1H NMR (CD3OD): d 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 9.2hz), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 9.2hz), 4.96 (m, 1H), 4.72 (s, 2h), 4.12 (m, 1H), 2.29 (m, 2h), 1.97-1.80 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3): d 158.60, 151.13, 148.43, 145.64, 141.21, 129.72, 126.66, 123.35, 56.09, 32.31, 31.04, 23.55; 融点: 92-94 °C; HRMS 計算値 C17H18N5O2S m/z = 356.1181 (M+H), 測定値 356.1179。
【０２０２】
9-ブチル-6-(4-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリン (53)。この化合物 を一般法Aによって42から98% 収率で製造する。1H NMR (d6-DMSO): d  8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.77 Hz), 7.76 (d, J = 8.77 Hz), 4.79 (s, 2h), 4.25 (t, 2h, J = 7.31 Hz), 1.82 (tt, 2h, J = 7.31 Hz), 1.24 (tq, 2h, J = 7.31 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.31 Hz); 13C NMR, HRMS C16H18N5O2Sに対する計算値  m/z = 344.1181 (M+H), 測定値 344.1148。
【０２０３】
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチルスルファニル-9H-プリン (50)。この化合物を一般法Aによって49及び ブロマイド 12から88%収率で製造する。 1H NMR (CD3OD): d 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 8.77 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 6.58 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.77, 5.84 Hz), 5.07 (s, 2h)。 
【０２０４】
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチルスルファニル-プリン-9-イル-ブタン (54)。この化合物を一般法Dによって50及び ブチルブロマイド から63% 収率で製造する。 1H NMR (CD3OD): d8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.77 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 6.58 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 6.58, 8.78 Hz), 4.97 (s, 2h), 4.20 (t, 2h, J = 7.31 Hz), 1.83 (t, 2h, J = 7.31 Hz), 1.28 (t, 2h, J = 7.31 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.31 Hz); 13C NMR (CDCl3): d151.49, 145.61, 142.67, 129.75, 123.38, 121.32, 98.08, 43.60, 31.71, 31.43, 19.58, 13.21; HRMS   C16H17N6OSに対する計算値  (M+H), 341.42 測定値341.1184。
【０２０５】
6-(ベンゾ-2,1-イソチアゾール-5-イル)メチルスルファニル-9-ブチル-9H-プリン (55)。この化合物を、DMF (5 mL)中に 55 (315 mg, 1.38 mmol), 6-メルカプトプリン (245 mg, 1.55 mmol)及び K2CO3(228 mg, 1.65 mmol)を有する混合物を 室温で3 時間攪拌して製造する (一般法A)。 水 (30 ml)の添加後、 混合物を5 °C で 4日間放置させる。油状残留物は水相から分離する。水相の除去後、トルエン (20 ml) を添加し減圧で蒸発させる。この処理を２回繰り返し、その後残存する残留物DMF (10 ml)に溶解させる。0 °Cで NaH (鉱油中の60% 分散液, 70 mg, 1.75 mmol)を添加する。30 分後、 n-ブチルブロマイド  (200 ml, 1.85 mmol) を添加する。反応を室温で一晩攪拌し、水(40 ml)に注ぐ。EtOAc (3 x 20 ml)で抽出し、乾燥させ (MgSO4) 、減圧濃縮して、橙色油状物を生じ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘプタン/EtOAc = 2/1) で精製されて、55 (245 mg, 50%) を白色固体として得られる。1H NMR (CDCl3): d 9.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.77 (s, 2h), 4.28 (t, 2h, J = 6.6 Hz), 1.89 (m, 2h), 1.33 (m, 2h), 0.95 (t, 3H, J= 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3): d 160.6, 159.5, 151.4, 148.4, 143.9, 142.6, 134.2, 133.5, 130.9, 130.3, 121.4, 121.2, 43.4, 32.3, 31.6, 19.5, 13.1; 融点: 93-94 °C; HRMS C17H17N5BrS2  に対する計算値m/z = 434.0109 (M+H), 測定値 434.0080。
【０２０６】
6-(3-ブロモ-ベンゾ-2,1-イソチアゾール-5-イル)メチルスルファニル-9H-プリン (52)。この化合物を、一般法Aによってブロマイド 30から90% 収率 で白色固体として製造する。1H NMR (d6-DMSO): d 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.79 (m, 2h), 7.67 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.85 (s, 2h), 3.33 (b, s, 1H, NH); 13C NMR (d6-DMSO) d 160.3, 156.9, 151.3, 150.6, 143.7, 135.9, 133.8, 132.7, 131.7, 129.2, 122.0, 119.5, 31.3。
【０２０７】
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル) メチルスルファニル-プリン-9-イル-ブタン (56)。 この化合物を、一般法Dによって52及び n-ブチルブロマイドから69% 収率で製造する。 1H NMR (CDCl3): d 8.78 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (m, 2h), 7.57 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.78 (s, 2h), 4.25 (t, 2h, J = 6.6 Hz), 1.89 (m, 2h), 1.34 (m, 2h), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3): d 160.7, 159.3, 151.4, 148.5, 142.6, 134.9, 134.0, 131.9, 131.1, 130.9, 122.1, 119.7, 43.5, 32.3, 31.7, 19.6, 13.2; 融点: 118-119 °C; HRMS  C17H18N5S2に対する計算値  m/z = 356.1003 (M+H), 測定値 356.0927。
【０２０８】
5-クロロ-7-ベンジルスルファニル-3-b-D-リボフラノシル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (60)。2 mLの DMF中に57 (0.1662 g, 0.37 mmol), ベンジルチオール (0.065 g, 0.6 mmol) 及び 0.02mLの Et3Nを有する混合物を、室温で18 時間N2雰囲気下で攪拌する。溶液をエーテルで抽出し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EA, 1:1)によって精製し、5-クロロ-7-(ベンジルスルファニル)-3-(2’, 3’, 5’-トリ-O-アセチル-b-D-リボフラノシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 58 (168 mg) を85 % 収率で生じる。 1H NMR (CDCl3): d 8.13 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.85 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.43 (s, 2h), 4.38 (m, 2h), 2.28, 2.12, 1.90 (3x s, 3H)。
【０２０９】
メタノール中でアンモニア飽和溶液で58を0 °Cで18 時間、脱保護して.  83 mg の60 (65%)を生じる。1H NMR (CD3OD): d 8.60 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.69 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.43 (s, 2h), 4.36 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.15(m, 1H), 3.94-3.80 (m, 2h); 13C NMR (CD3OD): d 147.15, 145.80, 145.101, 144.324, 137.180, 130.02, 129.81, 128.53, 126.77, 115.19, 90.65, 87.17, 75.19, 71.82, 62.75, 35.70; 融点: 154-156 °C; HRMS C18H19N3O4SClに対する計算値m/z = 408.0784 (M+H), 測定値 408.0678。
【０２１０】
5-クロロ-7-(4-ニトロ-ベンジルスルファニル)-3-b-D-リボフラノシル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (61)。5 mLの DMF 中に57 (75 mg, 0.17 mmol), p-ニトロ-ベンジルチオール (0.85 g, 0.5 mmol) 及び0.1 mLの Et3N を有する混合物を、室温 で18 時間N2 雰囲気下で攪拌する。溶液をエーテルで抽出し、乾燥させ、フラッシュ クロマトグラフィー(PE/EA. 1:1)によって精製して、72 mg の5-クロロ-7-(4-ニトロベンジルスルファニル)-3-(2’, 3’, 5’-トリ-O-アセチル-b-D-リボフラノシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 59 (75%)を生じる。 1H NMR (CDCl3): d 8.19 (d, 2h, J= 8.0), 8.15(s, 1H), 7.60(s, 1H), 755 (d, 2h, J= 8.0, 2h), 6.21 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.83 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 5.64 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.63 (s, 2h), 4.38 (m, 2h), 2.14, 2.12, 2.08 (3x s, 3H). メタノール中でアンモニア飽和溶液で59を0 °Cで18 時間、脱保護して、50 mg の61 (88 %)を生じる。 1H NMR (CDCl3): d 8.74 (s, 1H), 8.14 (d, 2h, J= 8.0), 7.66 (d, 2h, J= 8.0, 2h), 7.18(s, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.89 (s, 2h), 4.69 (dd, 1H, J = 5.1, 5.9 Hz), 4.43 (m 1H), 3.88-3.78 (m, 2h). 13C NMR (CD3OD): 147.15, 145.80, 145.101, 144.324, 137.180, 130.02, 129.78, 128.75, 115.495, 90.91, 87.49, 75.46, 72.16, 63.13, 36.07; 融点: 162-165 °C; HRMS C18H18N4O6ClSに対する計算値  m/z = 453.0635 (M+H), 測定値 453.0614。
【０２１１】
赤血球及び膜調製。ヒト全血(血液銀行, ライデン大学医療センター) を溶解緩衝液 (1/2 v/v, 10 mM トリスHCl中に10 mM MgCl2, 25 oCでpH 8.0) 中で1 時間攪拌する。均質化後、これを50 分間19,000 rpmで遠心分離する。上澄みを除去し、ペレットを氷冷水に溶解させ、50 分間再度遠心分離する。この操作をもう２回繰り返す。最後の上澄みの除去後、25 mLの 緩衝液 (50 mM トリスHCl, 25 oC でpH 7.4)を最終ピンクペレットに添加する。この上澄みを均質化し、ゴースト（形骸）を集める。アリコートを、次に使用するまで -80 °Cで保存する。 
[3H]NBTI 結合アッセイ。ヒト赤血球 (ゴースト)から調製された膜に結合する、飽和及び置換平衡NBTIを、上述の方法iii  に基づいて25 °Cで測定する。
文献：
【０２１２】
【数１】
2005526106.tif 000067
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月18日(2004.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの形に、又はあらゆる適する割合でのその立体異性体、特にその対掌体又はそのジアステレオマーの混合物の形に；示した形に又は酸又は塩基の形に又は塩、特に生理学的に許容し得る塩の形に、又は溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I 
【化１】
2005526106.tif 000069
｛式中、
X はC 又はNから選ばれる;
Y はH、 OH、 SH、F、Cl、Br、 I、 -CF３、 -CHF２、 -CH２F、 -OCH３、-OC２H５、 -CH３、 -C２H５から選ばれる;
Rはヘテロアリールと縮合したフェニル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる;
R' は１回又は多数回置換されているか又は置換されていないリボース; 飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないC１−６アルキル; C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; フェニル又はベンジル, （これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）; あるいは
C 1-6-アルキル-O-R" 
[式中、アルキルは、飽和又は不飽和の、１回又は多数回置換されているか又は置換されていないアルキルであって、そしてR"はフェニル, ヘテロアリール、 C３−８-シクロアルキル、又は環中にS, O 又はNから選ばれた1 又は2個のヘテロ原子を含むC３−８-シクロアルキル（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる]
から選ばれる。｝
で表わされるニトロベンジルチオイノシン誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
R がヘテロアリールと縮合したフェニル（これは置換されていないか
又はOH、 F、Cl、Br、I、-CF３、 -OCH３, -OC2H5, -CH３, -C2H5によって１回又は２回置換されている。）から選ばれ、
好ましくは置換されていないか又はClによって１回置換された、=N-O-N=, =N-O-CH=, =N-S-CH=、=N-S-CBr=、-N=CH-NH- 又は-N=CH-S-と縮合したフェニルから選ばれる、請求項１記載の誘導体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
次の群：
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(5-クロロ-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソオキサゾール-7-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(3H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
2-[6-(ベンゾチオゾール-6-イルメチルスルファニル)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
6-(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-４-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
6-(3-ブロモ-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イルメチルスルファニル)-9-ブチル-9H-プリン 
2-(7-ベンジルスルファニル-5-クロロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール 
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の誘導体。
【国際調査報告】
2005526106.tif 000070
2005526106.tif 000071
2005526106.tif 000072
2005526106.tif 000073
2005526106.tif 000074
2005526106.tif 000075