(57)【要約】  本発明に係る化合物、例えば式(I)：【化１】2005511621.tif 000041で示される化合物、それらを含む組成物、それらを製造する方法および医学的治療(例えば、温血動物においてCCR5レセプター活性を調節する事)におけるそれらの用途。
2005511621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005511621.tif 000036
[式中、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環｛このヘテロ原子は酸素または硫黄である｝｛所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい｝であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール｛ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである｝またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく；そして、R2が水素でありR4がメチルであり且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物。
【請求項２】
式(I)：
【化２】
2005511621.tif 000037
[式中、この化合物は星印「＊」を付したキラル中心においてS絶対配置を持ち；そして、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環｛このヘテロ原子は酸素または硫黄である｝｛所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい｝であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
R1が、フルオロ、CF3、S(O)2CH3またはNHS(O)2CH3で一置換されたフェニルであり；そしてR3がモノフルオロフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1がNHR8[式中、R8は請求項1または2に記載の通りである]であるか、またはR1がN結合したピペリジニル、N結合したモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたは1ないし6のフッ素原子を有するC1-4フルオロアルキルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
【請求項６】
R3が所望によりハロで置換されていてもよいフェニルである、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
【請求項７】
R4が水素またはメチルである、請求項1、2、3、4、5または6に記載の化合物。
【請求項８】
R5がエチルである、請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の化合物。
【請求項９】
R6が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、 S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり；そしてmが0、1または2である、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の化合物。
【請求項１０】
R7がC1-4アルキルであり、式(I)のS(O)2R7基が式(I)の構造の残部に対してパラ位にある、請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の化合物。
【請求項１１】
表Iの化合物No. 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、33、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132または133、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
a) 式(II)：
【化３】
2005511621.tif 000038
で示される化合物を、適当な溶媒中、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下で式(III): 
【化４】
2005511621.tif 000039
で示される化合物とカップリングさせる；または、
b) 式(IV)：
【化５】
2005511621.tif 000040
で示される化合物を、
i. 適当な溶媒中、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下で、式 R1CO2Hで示される酸と；
ii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式 R1C(O)Clで示される酸塩化物と；
iii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式R1NCOで示されるイソシアナートと；または、
iv. 適当な塩基の存在下で塩化カルバモイルと、
反応させる、
ことを含む、請求項1または2に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物、および薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む、薬用組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１５】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１６】
CCR5仲介疾患状態の処置を必要とする患者に、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む、CCR5仲介疾患状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するヘテロ環誘導体、かかる誘導体を製造する方法、かかるる誘導体を含む薬用組成物、および活性な治療薬としてのかかる誘導体の用途に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体はPCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514およびWO99/04794に開示されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引し、免疫系細胞の成熟にも役割を果たしている、多様な細胞により放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症といった自己免疫病理を包含する様々な疾患および異常において、免疫および炎症反応に重要な役割を果たしている。これらの小さな分泌分子は、保存された4システインモチーフを特徴とする8-14kDaの蛋白の、拡大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す2つの主たるグループ、Cys-X-Cys(C-X-C、またはα)およびCys-Cys(C-C、またはβ)ファミリーに分けることができる。これらはNH近傍のシステイン残基対の間への1個のアミノ酸の挿入および配列類似性に基づいて特徴付けられる。
【０００４】
C-X-Cケモカインは、幾つかの強力な、好中球の化学誘引物質および活性化因子、例えばインターロイキン-8(IL-8)および好中球活性化ペプチド2(NAP-2)を包含する。
【０００５】
C-Cケモカインは、好中球ではなく単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質、例えばヒト単球走化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2およびMCP-3)、RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンならびにマクロファージ炎症蛋白1αおよび1β(MIP-1αおよびMIP-1β)を包含する。
【０００６】
研究は、ケモカインの作用が、G蛋白共役レセプターのサブファミリー(その中にはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と呼ばれるレセプターがある)によって仲介されていることを証明している。これらのレセプターを調節する物質は先に述べたような疾患や異常の治療に有用であることから、これらのレセプターは薬物開発の良好な標的である。
【０００７】
CCR5レセプターは、Tリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよびその他の細胞型で発現される。これらは幾つかのケモカイン、主として“Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted”(RANTES)、マクロファージ炎症蛋白(MIP)MIP-1αおよびMIP-1βならびに単球化学誘引蛋白2(MCP-2)を検出し且つそれらに応答する。
【０００８】
これは、免疫系の細胞の、疾患部位への動員をもたらす。多くの疾患では、組織の損傷に直接または間接的に寄与するのはCCR5を発現する細胞である。したがって、これらの細胞の動員を阻害することは広範囲の疾患において有益である。
【０００９】
CCR5はさらに、HIV-1およびその他のウイルスの共通レセプターであり、これらのウイルスを細胞内に入れさせる。CCR5アンタゴニストによるこのレセプターの遮断またはCCR5アゴニストによるレセプターインターナリゼーションの誘起は、細胞をウイルス感染から防御する。
【００１０】
本発明は、式(I)：
【化１】
2005511621.tif 000003
[式中、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環｛このヘテロ原子は酸素または硫黄である｝｛所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい｝であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール｛ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである｝またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく；そして、R2が水素であり、R4がメチルであり、且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を提供するものである。
【００１１】
本発明に係る幾つかの化合物は異なる異性体型(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体[例えばヘテロアリール環上での、例えばオキソおよびヒドロキシ型間の互変異性])で存在できる。本発明は、このような全ての異性体およびあらゆる比率でのその混合物を包含する。
【００１２】
好適な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩といった酸付加塩；またはこれらに加えてトリフルオロ酢酸塩を包含する。或る態様では、トリフルオロ酢酸または塩酸塩の形の本発明化合物を提供する。
【００１３】
本発明に係る化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明はこのような溶媒和物を全て包含する。
【００１４】
アルキル基および部分は直鎖または分枝鎖であり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００１５】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含するが、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００１６】
シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
N結合した5または6員環非芳香族ヘテロ環は、第二のヘテロ原子(例えばもう一つの窒素原子または酸素もしくは硫黄原子)を含むことができる。例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはチオモルホリニルがある。チオモルホリニルの硫黄はS-オキシドまたはS-ジオキシドに酸化されていてもよい。
【００１８】
ヘテロ原子が酸素または硫黄である非芳香族5または6員環モノヘテロ原子ヘテロ環は、例えばテトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランである。このような基は、所望により、例えば1または2個のC1-4アルキル基で置換されていてもよい。
【００１９】
別途指定の無い限り、ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄を含む群から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む、所望により1またはそれ以上の他の環と融合していてもよい芳香族5または6員環；またはそのN-オキシド、またはそのS-オキシドもしくはS-ジオキシドである。ヘテロアリールは例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]-チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル(ベンズフリルとしても知られる)、ベンズ[b]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[1,2a]ピリジニル)、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル(ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリルとしても知られる)、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(2,1,3-ベンズオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[1,6]ナフチリジニルまたは[1,8]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのN-オキシド、またはそのS-オキシドもしくはS-ジオキシドである。さらにヘテロアリールは、[1,2,3]-チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニルまたはピロロ[2,3-c]ピリジニルである。ヘテロアリールは、例えばピリジニル、ピリミジニルまたはベンズイミダゾリルである。
【００２０】
或る態様では、本発明は、式(I) [式中、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、またはN結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりオルトまたはメタ位においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝であって、
但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール｛ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである｝またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく；そして、R2が水素であり、R4がメチルであり、且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００２１】
R1が、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりハロで置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロで置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロで置換されていてもよい｝、またはN結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環(例えばピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル)であり；R8がC1-6アルキル｛所望によりハロで置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝またはフェニル｛所望によりハロで置換されていてもよい｝である、本発明化合物。ヘテロアリールは例えばピリジニルまたはベンズイミダゾリルである。
【００２２】
さらなる態様では、R1はNHR8｛式中、R8は前記と同意義である(例えばR8はC3-7シクロアルキル、例えばシクロペンチルである)｝であるか、またはR1はN結合したピペリジニル、N結合したモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたは1ないし6のフッ素原子を有するC1-4フルオロアルキルである。
【００２３】
別の態様では、本発明は、R1がNHR8｛式中、R8は前記と同意義である｝である本発明化合物を提供する。R8は、例えばC3-7シクロアルキル、例えばシクロペンチルである。
【００２４】
さらに別の態様では、R1は、フルオロ、CF3、S(O)2CH3またはNHS(O)2CH3で一置換されたフェニルであり；R3はモノフルオロフェニルである。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、R1が、N結合したピペリジニル、N結合したモルホリニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたは1ないし6のフッ素原子を有するC1-4フルオロアルキルである本発明化合物を提供する。さらに別の態様では、R1は、N結合したピペリジニルまたはN結合したモルホリニルである。別の態様では、本発明は、R1がテトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランである化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、R1が、1ないし6、例えば2ないし3のフッ素原子を有するC1-4フルオロアルキルである化合物を提供する。別の態様では、R1は、CF3基を含むC2-4トリフルオロアルキルである。フルオロアルキルは、例えばCF3CH2またはCF3CH2CH2である。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、R2が水素またはC1-4アルキル(例えばメチル)である化合物を提供する。R2は例えば水素である。
【００２７】
或る態様では、R3のフェニルまたはヘテロアリール環は、その環が式(I)の構造に結合している位置に対してオルトまたはメタ位が所望により置換されていてもよい。別の態様では、本発明は、R3が、フェニル｛オルトまたはメタ位がハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されている｝、ヘテロアリール｛所望によりオルトまたはメタ位がハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝またはC5-7シクロアルキルであり; nが0、1または2である本発明化合物を提供する。
【００２８】
R3が、フェニル｛所望によりオルトまたはメタ位(例えばメタ位)がハロ(例えばクロロまたはフルオロ)で置換されていてもよい｝、チエニルまたはシクロヘキシルである本発明化合物。
【００２９】
さらに別の態様では、R3は、所望によりハロ(例えばクロロまたはフルオロ；例えばフルオロ)で置換(例えば非置換またはモノ置換)されていてもよいフェニルである。
本発明の別の態様では、R3はフェニルまたは3-フルオロフェニルである。
【００３０】
さらなる態様では、R3が結合している炭素はS絶対配置を持つ。さらに別の態様では、R3が結合している炭素はR絶対配置を持つ。
【００３１】
R4が水素またはメチルである本発明化合物。本発明のさらなる態様では、R4はメチルである。本発明のさらに別の態様では、R4は水素である。別の態様では、R4がC1-4アルキル (例えばメチル)である時、R4が結合している炭素はR絶対配置を持つ。
R5がエチルである本発明化合物。
【００３２】
本発明のさらに別の態様では、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり；mは前記と同意義である。
【００３３】
R6が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり；mが前記と同意義である、本発明化合物。
R6が水素である、本発明化合物。
【００３４】
R6が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3またはOCF3である、本発明化合物。
【００３５】
R6が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3またはOCF3である、本発明化合物。
【００３６】
R7がC1-4アルキルである本発明化合物。例えばR7はメチルである。式(I)のS(O)2R7基が
式(I)の構造の残部に対してパラ位にある、即ち以下のように示される、本発明化合物。
【化２】
2005511621.tif 000004
変数k、mおよびnは例えば0または2であり、例えばこれらは全て2である。
【００３７】
別の態様では、本発明は、式(I)：
【化３】
2005511621.tif 000005
[式中、この化合物は星印「＊」を付したキラル中心においてS絶対配置を持ち；そして、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりヒドロキシもしくはハロ(例えばフルオロ)または、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、N結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環、または非芳香族5もしくは6員環モノヘテロ原子ヘテロ環｛このヘテロ原子は酸素または硫黄である｝｛所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい｝であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様では、本発明は、式(I)[式中、この化合物は星印「＊」を付したキラル中心においてS絶対配置を持ち；そして、
R1は、NHR8、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、フェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、ヘテロアリール｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝、またはN結合した5もしくは6員環非芳香族ヘテロ環であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
R3はフェニルまたはヘテロアリール｛これらのいずれも所望によりオルトまたはメタ位においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、S(O)n(C1-4アルキル)、ニトロ、シアノまたはCF3で置換されていてもよい｝であるか；またはR3はC5-7シクロアルキルであり;
R4は水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、エチル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3であり;
k、mおよびnは個別に0、1または2であり;
R7はC1-6アルキルであり;
R8は、C1-6アルキル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよいフェニルによって所望により置換されていてもよい｝、C3-7シクロアルキルまたはフェニル｛所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1-4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4アルキル)、S(O)2N(C1-4アルキル)2、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4アルキル)、C(O)N(C1-4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHC(O)(C1-4アルキル)、NHS(O)2(C1-4アルキル)、C(O)(C1-4アルキル)、CF3またはOCF3のうち1またはそれ以上で置換されていてもよい｝である]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、式(Ia)：
【化４】
2005511621.tif 000006
[式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同意義であり；但し、R1が、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール｛ここでヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、フタラジニル、インダニル、オキサジアゾリルまたはベンズチアゾリルである｝またはN結合したピロリジニルであり、且つR2およびR4が共に水素である時、R3は非置換フェニルではなく；そして、R2が水素であり、R4がメチルであり、且つR3が非置換フェニルである時、R1はパラ-クロロフェニルではない]
で示される化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の態様では、本発明は、式(Ia)の化合物[ここでこの式(Ia)の化合物は星印「＊」を付したキラル中心においてS絶対配置を持ち；そして、R1、R2、R3およびR4は前記と同意義である]を提供する。
以下の化合物は本発明を例示するものである。
【００４１】
表I
表Iは式(Ia)の化合物を含む。
【表１】
2005511621.tif 000007
【表２】
2005511621.tif 000008
【００４２】
【表３】
2005511621.tif 000009
【表４】
2005511621.tif 000010
【００４３】
【表５】
2005511621.tif 000011
【００４４】
【表６】
2005511621.tif 000012
【表７】
2005511621.tif 000013
【００４５】
【表８】
2005511621.tif 000014
【００４６】
【表９】
2005511621.tif 000015
【００４７】
別の態様では、本発明は表Iの個別的化合物を提供する。さらなる態様では、本発明は、表Iの化合物No.1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、33、44、45、46、47、48、49、50、51、52もしくは53、またはそれらの薬学上許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、表Iの化合物No.54ないし133、またはそれらの薬学上許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００４８】
本発明化合物は下記のスキーム１ないし３と記したページの方法に示すようにして製造できる。(スキーム１においてAcはアセチルであり；Bocはtert-ブトキシカルボニルであり；Phはフェニルであり；そしてTFAはトリフルオロ酢酸である。好適なカップリング剤はPyBrOP(ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)およびHATUを包含する。)
【００４９】
本発明に係る化合物は、式(II)：
【化５】
2005511621.tif 000016
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記と同意義である]
で示される化合物を式(III)：
【化６】
2005511621.tif 000017
[式中、R6およびR7は前記と同意義である]
で示される化合物と、適当なカップリング剤(例えばPyBrOPまたはHATU)の存在下に適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばN-メチルピロリジノンまたは塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)でカップリングさせることによって製造できる。
【００５０】
別法として、本発明に係る化合物は、式(IV)：
【化７】
2005511621.tif 000018
[式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前記と同意義である]
で示される化合物を、
a) 適当なカップリング剤(例えばPyBrOPまたはHATU)の存在下に適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばN-メチルピロリジノンまたは塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1CO2Hで示される酸と；
b) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えば塩化物溶媒、例えばジクロロメタン)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1C(O)Clで示される酸塩化物と；
(c) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばエステル、例えば酢酸エチル)中、室温(例えば10〜30℃)で、式R1NCOで示されるイソシアナートと；または、
(d) 適当な塩基(例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、塩化カルバモイルと；
反応させることによって製造できる。
【００５１】
全ての方法およびスキームのための出発物質は商業的に入手できるか、または文献の方法によって、文献の方法を適合させることによって、または本明細書に記載の方法に従いもしくはこれを適合させることによって製造できる。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、本発明に係る化合物を製造する方法を提供する。本方法における中間体の多くは新規であり、これらを本発明のさらなる特徴として提供する。
【００５３】
本発明化合物は、医薬として、特にケモカインレセプター(特にCCR5)活性の調節物質(例えばアゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト)としての活性を持ち、自己免疫、炎症、増殖性もしくは過剰増殖性疾患、または免疫学的に仲介される疾患(移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS))の処置に使用できる。
【００５４】
さらに本発明化合物は、標的細胞へのウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(HIV))の侵入の阻害において価値があり、故にウイルス(例えばHIV)感染の防止、ウイルス(例えばHIV)感染の治療、ならびに後天性免疫不全症候群(AIDS)の防止および/または処置において価値がある。
【００５５】
本発明のさらなる特徴によれば、治療(予防を包含する)による温血動物(例えば人間)の処置方法に使用するための、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる特徴によれば、かかる処置を必要とする温血動物、例えば人間におけるケモカインレセプター活性(特にCCR5レセプター活性)を調節する方法であって、当該動物に本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
さらに本発明は、薬剤、特に移植拒絶、呼吸器疾患、乾癬または関節炎(特に関節リウマチ)の処置のための薬剤としての、本発明化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の用途を提供する。[呼吸器疾患とは、例えばCOPD、喘息｛例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を包含する慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を包含する膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を包含する季節性鼻炎、または血管運動性鼻炎｝であり；特に喘息または鼻炎である]。
【００５８】
別の態様では、本発明は、治療(例えば温血動物、例えば人間においてケモカインレセプター活性(特にCCR5レセプター活性(特に関節リウマチ))を調節する)に使用するための薬剤製造における、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の用途を提供する。
【００５９】
さらに本発明は、薬剤、特に関節リウマチの処置用薬剤として使用するための、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、治療(例えば温血動物、例えば人間においてケモカインレセプター活性(特にCCR5レセプター活性(特に関節リウマチ))を調節する)に使用するための薬剤製造における、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物の用途を提供する。
【００６１】
さらに本発明は、温血動物、例えば人間における、
(1) (気道)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆的COPD)；
喘息｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を包含する慢性鼻炎；
クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を包含する膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を包含する季節性鼻炎、または血管運動性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻ポリープ症；
肺線維症または特発性間質性肺炎；
【００６２】
(2) (骨および関節)
関節リウマチ、感染性、自己免疫性、セロネガティブ脊椎関節症を包含する関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００６３】
(3) (皮膚および眼)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、
皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症または春期結膜炎；
【００６４】
(4) (胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹；
【００６５】
(5) (同種移植拒絶)
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；および/または、 
【００６６】
(6) (その他の組織または疾患)
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(AIDS)、
狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、エリテマトーデス、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、
ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい(例えばらい腫らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または
月経周期の異常；
の処置に使用するための薬剤製造における、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩の用途を提供する。
【００６７】
さらに本発明は、温血動物、例えば人間の、ケモカイン仲介疾患状態(特にCCR5仲介疾患状態)を処置する方法であって、係る処置を必要とする哺乳動物に有効量の本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
温血動物、例えば人間の、治療的処置、特にケモカインレセプター(例えばCCR5レセプター)活性を調節するために本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物を使用するためには、通常、該成分を標準的な薬学的常法に従い薬用組成物として調合する。
【００６９】
故に、別の態様では、本発明は、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物(活性成分)、および薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬用組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、活性成分を、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に応じてこの薬用組成物は、好ましくは0.05ないし99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.05ないし80%w、さらに好ましくは0.10ないし70%w、さらに好ましくは0.10ないし50%w(重量パーセントは全て総組成物を基準とする)の活性成分を含む。
【００７０】
本発明に係る薬用組成物は、処置が望まれる疾患状態のための標準方法で、例えば局所的に(例えば肺および/または気道または皮膚に)、経口、直腸内または非経腸投与によって投与できる。これらの目的のため、本発明化合物を、当分野で既知の手段により、例えばエアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水溶液もしくは油性溶液または懸濁液、(液体)乳剤、分散可能粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射用水溶液もしくは油性溶液または懸濁液の剤型に製剤化できる。
【００７１】
本発明に係る好適な薬用組成物は、単位投薬形態、例えば0.1mgおよび1gの間の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の経口投与に好適な組成物である。
【００７２】
別の態様では、本発明に係る薬用組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に好適な組成物である。
【００７３】
それぞれの患者には、例えば静脈内、皮下または筋肉内用量で0.01mgkg-1ないし100mgkg-1の該化合物、好ましくは0.1mgkg-1ないし20mgkg-1の本発明化合物を投与し、この組成物は1日に1ないし4回投与する。この静脈内、皮下および筋肉内用量はボーラス注射によって投与してもよい。別法として静脈内用量は一定時間にわたる連続注入によって投与することもできる。或いは各患者に非経腸日用量にほぼ相当する経口日用量を投与し、この組成物を1日に1ないし4回投与する。
【００７４】
以下に、本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物(以降 化合物Xと称する)を含有する、人間の治療または予防用途のための代表的薬用剤型を例示する。
【００７５】
【表１０】
2005511621.tif 000019
【００７６】
【表１１】
2005511621.tif 000020
【００７７】
【表１２】
2005511621.tif 000021
【００７８】
【表１３】
2005511621.tif 000022
【００７９】
【表１４】
2005511621.tif 000023
【００８０】
製剤化を助けるため、緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールといった薬学上許容し得る共溶媒、またはヒドロキシプロピル β-シクロデキストリンのような複合体形成物質を使用することができる。
【００８１】
上記の製剤は薬学技術において周知の常套的方法によって得られる。錠剤(a)-(c)は、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を提供する常套手段により腸溶被覆することができる。
【００８２】
ここに本発明を以下の非限定的実施例によって例示するが、ここでは別途記載の無い限り、
(i) 温度は摂氏(℃)で表示し；操作は室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で実施する；
(ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発は、60℃までの温度の浴を用いるロータリーエバポレーターを使用し減圧(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)下で実施した；
(iii) 別途記載の無い限り、クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施し；「Bond Elut」カラムに言及する場合、これは粒子径40ミクロンのシリカ10gまたは20gを詰めたカラムを意味し、このシリカは60ml使い捨てシリンジに入っており多孔性ディスクで支持されている。これは、「Mega Bond Elut SI」の名称でVarian, Harbor City, California, USAより取得できる。「Isolute(登録商標) SCXカラム」に言及する場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKより入手できるベンゼンスルホン酸(末端キャップ形成無し)を詰めたカラムを意味する。「Argonaut(登録商標) PS-トリス-アミン捕捉樹脂」に言及する場合、これはArgonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAより入手できるトリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
【００８３】
(iv) 一般に、反応経過はTLCで追跡し、反応時間は例示のためにのみ記載する；
(v) 収率を記載する場合は例示目的に過ぎず、必ずしも入念なプロセスの結果により得られるものではなく；より多くの生成物が必要な場合は製造を反復した；
(vi) 1H NMRデータを記載する場合、別途記載の無い限り、これは主要な診断プロトンについてのδ値の形で引用し、ペルデューテリオDMSO(CD3SOCD3)を溶媒に用いて300MHzで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に比較した百万分率(ppm)で記載する。結合定数(J)はHzで表す；
(vii) 化学記号はそれらの通常の意義を有し；SI単位および記号を使用する；
(viii) 溶媒の比率は体積百分率で記載する；
(ix) 質量スペクトル(MS)は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化(APCI)モードで70電子ボルトの電子エネルギーで実施し；ここで、指示されたイオン化はエレクトロスプレー(ES)によって行い；m/zの値を記載する場合、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、そして別途指摘の無い限り、引用した質量イオンは正の質量イオン -(M+H)+である；
(x) LCMS特性決定は、Gilson 233 XLサンプラーを備えた一対のGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計を用いて実施した。LCは、5ミクロン粒子径の水対称4.6x50カラムC18を含んでいた。溶離液は、A、0.05%蟻酸を含む水、およびB、0.05%蟻酸を含むアセトニトリルであった。溶離液の勾配は、6分間で95%Aから95%Bに至るものとした。イオン化が指示されている場合、これはエレクトロスプレー(ES)によって実施し；m/zの値を記載する場合、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、そして別途指摘の無い限り、引用した質量イオンは正の質量イオン -(M+H)+である。そして、
【００８４】
(xi) 以下の略語を使用する：
【表１５】
2005511621.tif 000024
【実施例】
【００８５】
実施例１
この実施例は (S)-N-[1-(3-フェニル-3-ベンゾイルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.11)の製造を例示するものである。
【００８６】
DCM (5mL) に入れた(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド (方法A; 220mg、0.42mmol) およびDIPEA (0.75mL) の混合物に安息香酸 (100mg、0.82mmol)を加えた。得られた混合物にHATU (300mg)を加えた。混合物を18時間室温に放置し、2M水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで蒸発させた。酢酸エチルから酢酸エチル中20%メタノールに至る溶媒混合物で溶離するBondElutクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(164mg)。
NMR (d6-DMSO、100℃): 1.1 (t, 3H)、1.5 (m, 2H)、1.75 (m, 2H)、2.0 (m, 4H)、2.35 (t, 2H)、2.9 (m, 2H)、3.13 (s, 3H)、3.25 (q, 2H)、3.82 (s, 2H)、3.85 (m, 1H)、5.15 (m, 1H)、7.2 - 7.5 (m, 10H)、7.85 (m, 4H)、8.52 (d, 1H); 
MS: 562。
【００８７】
安息香酸の代わりに異なるカルボン酸(例えば2-クロロイソニコチン酸、インドール-5-カルボン酸)を、または(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリドの代わりに異なるアミン(例えば(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-アミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド (方法 D))を使用して、実施例1に記載の方法を反復できる。
【００８８】
実施例２
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[ピペリジン-1-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.19)の製造を例示するものである。
【００８９】
DCM (10mL)に入れた(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド (方法A; 200mg、0.38mmol) およびトリエチルアミン (0.21mL) の混合物に1-ピペリジンカルボニルクロリド (47μｌ、0.38mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を20gのBondElutカートリッジ中で溶離することにより精製すると標題化合物が得られた(107mg、50%)。
NMR (CDCl3): 1.2 (t, 1H)、1.25 (m, 3H)、1.4 (t, 1H)、1.6 (m, 7H)、1.8 (m, 3H)、1.9 (m, 5H)、2.3 (m, 1H)、2.6 (m, 1H)、3.0 (s, 3H)、3.4 (m, 6H)、3.8 (m, 2H)、4.9 (m, 1H)、6.3 (m, 1H)、7.25 (m, 5H)、7,45 (d, 2H) 7.9 (d, 2H); 
MS: 569。
【００９０】
1-ピペリジンカルボニルクロリドの代わりに異なる塩化カルバモイル(例えば4-モルホリンカルボニルクロリドおよび1-ピロリジンカルボニルクロリド)を、または (S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリドの代わりに異なるアミン(N-[1-(3-[2-チエニル]-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法G))を使用して、実施例2に記載の方法を反復できる。
【００９１】
実施例３
この実施例は、N-[1-(3-フェニル-3-[3-クロロフェニルアミノ-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.29)の製造を例示するものである。
【００９２】
工程1： N-[1-(3-フェニル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
DCM (100mL) およびメタノール (10mL)に入れた3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (4.6mg、18.5mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (6.0g、18.5mmol) の溶液に酢酸1滴を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(3.9g、18.5mmol) を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3 x 100mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：1:1 酢酸エチル/イソヘキサン、次いで酢酸エチル中15%メタノール)で精製すると副題化合物が得られた (11g)。
【００９３】
工程２：N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
N-[1-(3-フェニル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (11g) をトリフルオロ酢酸 (50mL) に溶解し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で処理した。得られた混合物をジエチルエーテル(2 x 30mL)で抽出した。水相を蒸発させ、残留物をメタノール(75mL)に懸濁した。得られた混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。合した洗液および濾液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させると副題化合物が得られた(8.4g)。
【００９４】
工程３：標題化合物の製造
酢酸エチル(5mL)に入れたN-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (230mg、0.50mmol) およびトリエチルアミン (0.50mmol) の溶液に3-クロロフェニルイソシアナート (77mg、0.50mmol) を加え、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラム中で酢酸エチル、続いて酢酸エチル中5%メタノールにより溶出させると標題化合物が得られた(140mg、46%); MS: 611。
【００９５】
3-クロロフェニルイソシアナートの代わりに異なるイソシアナート (例えばフェニルイソシアナート、エチルイソシアナートおよび2-フェニルエチルイソシアナート) を用いて実施例3に記載の方法が反復できる。
【００９６】
実施例４
この実施例は、N-[1-(3-シクロヘキシル-3-[4-クロロベンゾイルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.37)の製造を例示するものである。
【００９７】
DCM (10mL)に入れたN-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法K、250mg、5.4mmol) およびトリエチルアミン (5.4mmol) の溶液に4-クロロベンゾイルクロリド (5.4mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。ポリマー支持したイソシアナート(200mg) およびトリスアミン樹脂 (200mg) を加え、混合物を室温で18時間放置した。混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 20mL)で洗浄し、乾燥し、10g SCXカートリッジ中をDCM、次いでDCM中10%メタノール、次いでメタノール、そして最後にメタノール中0.5Mアンモニアにより溶出させると、ジエチルエーテルによる磨砕後に標題化合物が固体(169mg)で生成した。
NMR: 0.8-2 (m, 25H)、2.2 (m, 2H)、2.85 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、3.8 (m, 3H)、7.25 (m, 4H)、7.8 (m, 4H)、8.05 (d, 1H); 
MS: 602。
【００９８】
4-クロロベンゾイルクロリドの代わりに異なる酸塩化物(例えば塩化ベンゾイル)を、または  N-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドの代わりに異なるアミン(例えばN-[1-(3-フェニル-3-メチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法 P))を使用して、実施例4に記載の方法が反復できる。
【００９９】
実施例５
この実施例は、(S)-N-｛1-[3-(3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (表Iの化合物No.108)の製造を例示するものである。
【０１００】
DCM(1mL)に入れた3,3,3-トリフルオロプロピオン酸 (32mg、0.24mmol) の攪拌溶液に1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン (0.037mL、0.23mmol) を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、DCM (1mL)およびトリエチルアミン (0.1mL、0.65mmol) に入れた(S)-N-｛1-[3-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (方法R、100mg、0.21mmol) の溶液を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し蒸発させ、残留物をBondElutカートリッジ中で溶離(DCMからDCM中5%メタノールに至る勾配溶離)することにより精製すると標題化合物が固体(52mg)で得られた。
NMR: 1.05および1.08 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.25 (t, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.30 (s, 2H)、3.67および4.10 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、4.89 (m, 1H)、7.10 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.70 (dd, 1H);
MS: 586 (MH+)。
【０１０１】
3,3,3-トリフルオロプロピオン酸の代わりに異なるカルボン酸(例えば安息香酸、3-フルオロ安息香酸、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸、または3,3-ジメチル酪酸)を使用して、実施例5に記載の方法が反復できる。
【０１０２】
実施例６
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.91)の製造を例示するものである。
【０１０３】
1:1 DMF/水 (20mL)に入れた(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[チオモルホリン-4-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (実施例7、110mg、0.188mmol) の溶液に、タングステン酸ナトリウム(15mg)、次いで30%過酸化水素水(0.5mL)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥し(MgSO4)蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水洗し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。残留物を20gのBondElutカートリッジ(酢酸エチルから酢酸エチル中40%メタノールに至る勾配溶離)中で溶離することにより精製すると標題化合物が固体(80mg)で得られた。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.52 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)、1.98 (m, 3H)、2.40 (dd, 2H)、2.89 (m, 5H)、2.99 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.31 (q, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.80 (m, 1H)、4.80 (dd, 1H)、6.85 (d, 1H)、7.18 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H); 
MS: 619 (MH+)。
【０１０４】
実施例７
この実施例は、(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[チオモルホリン-4-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.83)の製造を例示するものである。
【０１０５】
DCM (50mL)に入れた(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド (方法A; 1.3g、2.4mmol) およびDIPEA (2.6mL、15mmol) の混合物にアルゴン雰囲気下、0℃でトリホスゲン (0.3g、1.0mmol) を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。この混合物30mLをチオモルホリン (0.15mL、1.5mmol) のDCM(10mL)溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を蒸発させ、残留物を20gのBondElutカートリッジ(酢酸エチルから酢酸エチル中30%メタノールに至る勾配溶離)中で溶離することにより精製すると、標題化合物が得られた(105mg)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.53 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.90 (m, 2H)、1.98 (m, 2H)、2.30 (dd, 2H)、2.50 (m, 4H)、2.89 (m, 2H)、3.14 (s, 3H)、3.31 (q, 2H)、3.66 (m, 4H)、3.80 (s, 2H)、3.80 (m, H)、4.80 (dd, 1H)、6.49 (d, 1H)、7.17 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H); 
MS: 587 (MH+)。
【０１０６】
以下に、本発明に係る若干の化合物についてのNMRデータを示す。
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.81)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.10 (s, 3H)、1.13 (s, 3H)、1.5 (m, 4H)、1.8 (m, 4H)、2.1 (m, 2H)、2.35 (m, 2H)、2.60 (m, 1H)、2.97 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.57 (m, 2H)、3.73および4.13 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.83 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.28 (br s, 1H)。
【０１０７】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-ジフルオロアセチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ヒドロクロリド (表Iの化合物No.84)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.38 (m, 4H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.35 (q, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.89 (s, 2H)、4.21 (m, 1H)、4.98 (dd, 1H)、6.20 (t, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、9.12 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
【０１０８】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルカルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ヒドロクロリド (表Iの化合物No.85)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.15 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.38 (m, 4H)、3.0-3.2 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.88 (s, 2H)、4.21 (m, 1H)、5.13 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.47 (m, 2H)、7.52 (d, 2H)、7.75 (d, 1H)、7.88 (d, 2H)、8.85 (s, 1H)、8.95 (m, 2H)、10.8 (br s, 1H)。
【０１０９】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ヒドロクロリド (表Iの化合物No.86)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)、2.37 (m, 2H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 2H)、3.83 (s, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.95 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.71 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
【０１１０】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[3-シアノベンゾイルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.93)。
NMR: 1.10および1.25 (t, 3H)、1.80 (m, 2H)、2.31 (m, 4H)、3.20 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、3.40 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.90および3.97 (s, 2H)、4.18および4.39 (m, 1H)、5.20 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.42 (m, 2H)、7.55 (m, 3H)、7.78 (m, 1H)、7.90 (d, 2H)、8.10 (d, 1H)、8.28 (dd, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.25 (m, 1H)。
【０１１１】
(3’S)-N-[1-(1-メチル-3-フェニル-3-[テトラヒドロピラン-4-イル-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.95)。
NMR: 0.90 (m, 3H)、1.05および1.19 (t, 3H)、1.5-2.1 (m, 12H)、2.10 (m, 4H)、2.40 (m, 2H)、2.60 (m, 3H)、2.70 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.65および3.98 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.93 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.25 (m, 1H)。
【０１１２】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ヒドロクロリド (表Iの化合物No.96)。
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)、2.37 (m, 2H)、2.50 (m, 4H)、2.9-3.1 (m, 4H)、3.14 (s, 3H)、3.33 (q, 2H)、3.40 (m, 2H)、3.83 (s, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.95 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.35 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.40 (d, 1H)、11.0 (br s, 1H)。
【０１１３】
(S)-N-｛1-[3-ベンゾイルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (表Iの化合物No.103)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、5.10 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.45 (m, 1H)、7.50 (m, 5H)、7.85 (m, 4H)、8.90 (d, 1H)。
【０１１４】
(S)-N-｛1-[3-(3-フルオロベンゾイルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (表Iの化合物No.104)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、5.10 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.55 (m, 3H)、7.70 (m, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.95(d, 1H).
【０１１５】
(S)-N-｛1-[3-(3,3-ジメチルブチリルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド (表Iの化合物No.106)。
NMR: 0.95 (s, 9H)、1.02および1.15 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.70 (m, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、2.00 (ABq, 2H)、2.30 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.07 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、4.85 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、7.15 (m, 3H)、7.35 (m, 1H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.20 (dd, 1H)。
【０１１６】
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[テトラヒドロチオピラン-4-イル-カルボキシアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物No.109)。
NMR: 1.05および1.19 (t, 3H)、1.5-2.1 (m, 12H)、2.30 (m, 2H)、2.65 (m, 4H)、2.90 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.73および4.13 (m, 1H)、3.83および3.88 (s, 2H)、4.83 (m, 1H)、7.21 (m, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.25 (m, 1H)。
【０１１７】
別途指摘の無い限り、全ての最終生成物は、Helv. Chim. Acta. Vol. 80, 1997, 1528-1545に従って製造したテトラヒドロチオピランカルボン酸(表1の化合物No.109)を除いて、実施例1に記載の方法と類似の方法を使用し商業的に入手可能なカルボン酸を用いて製造した。
【０１１８】
出発物質は商業的に入手でき、または文献に記載されており、または文献法を当てはめて製造できる。文献法の例は、P. Richter, Ch. Garbe and G. Wagner, E. Ger. Pharmazie, 1974, 29(4), 256-262; C. Oniscu, D. Nicoara and G. Funieru, "4-(Ureidosulfonyl)phenylacetic acid and its ureide", RO79-966646, (Romanian document); およびM. A. Zahran, M. M. Ali, Y. A. Mohammed and A. A. Shehata, Int. J. Chem., 1993, 4(3), 61を包含する。
【０１１９】
方法A
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド
【０１２０】
工程1：1-フェニルメチル-4-エチルアミノピペリジン ジヒドロクロリドの製造
1-フェニルメチル-4-ピペリドン (25.0g、132mmol) のTHF (250mL) 溶液にエチルアミン ヒドロクロリド (12.0g、147mmol) およびメタノール (50mL) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(4 g、189mmol) を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。2M水酸化ナトリウム溶液 (250mL) を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(K2CO3) 蒸発させると1-フェニルメチル-4-エチルアミノピペリジンが油状物として得られた。これをエタノール(500mL) に溶解し、濃塩酸 (20mL) を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、副題化合物が固体で得られた(38g)。
NMR (CDCl3): 1.10 (t, 3H)、1.40 (m, 2H)、1.83 (m, 2H)、2.02 (m, 2H)、2.65 (q, 2H)、2.85 (m, 2H)、3.50 (s, 2H)、3.75 (m, 1H)、7.2 - 7.4 (m, 5H); MS: 219 (MH+)。
【０１２１】
工程2：N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
1-フェニルメチル-4-エチルアミノピペリジン ジヒドロクロリド (32.0g、110mmol) のDCM (500mL) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (60mL) を、完全な溶解を確実とするため攪拌しながら加えた。4-メタンスルホニルフェニル酢酸 (25.0g、117mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (2.0g) およびジシクロヘキシルカルボジイミド (25.0g、121mmol) を加え、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。沈殿を濾去し、得られた溶液を2N水性HCl、水および1N水性NaOHで連続洗浄し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：10% MeOH/酢酸エチル) で精製すると副題化合物が得られた (35 g、76%)。
NMR: 1.00および1.14 (t, 3H)、1.45および1.70 (m, 2H)、1.95 (br m, 2H)、2.80 (br m, 2H)、3.18 (s, 3H)、3.20および3.33 (q, 2H)、3.45 (s, 2H)、3.80および3.87 (s, 2H)、3.70および4.10 (m, 1H)、7.2 - 7.3 (m, 5H)、7.48 (m, 2H)、7.82 (m, 2H); 
MS: 415 (MH+)。
【０１２２】
工程3：N-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (34g、82mmol) のエタノール (600mL) 溶液に蟻酸アンモニウム (40g)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、炭素上30%Pd (4.2g) を加えた。得られた混合物を還流しつつ4時間攪拌し、次いで放冷し、珪藻土で濾過した。濾液を蒸発させると粘稠な油状物が得られ、これは放置すると固化して副題化合物を生成した(24.9g、94%)。
NMR: 1.02および1.15 (t, 3H)、1.4 -1.6 (br m, 4H)、2.45 (m, 2H)、2.93 (br m, 2H)、3.18 (s, 3H)、3.20および3.32 (q, 2H)、3.72および4.18 (m, 1H)、3.80および3.87 (s, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.85 (m, 2H); 
MS: 325 (MH+)。
【０１２３】
工程4：標題化合物の製造
エタノール (100mL) およびDCM (50mL)に入れた (S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法B、1.4g、5.6mmol) の溶液に、N-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (2.0g、6.2mmol)、氷酢酸 (0.6mL、10mmol) および水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム (2.0g、9.4mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をDCMおよび2M水酸化ナトリウム水溶液(35mL)間に分配し、有機相を水洗し、乾燥、濃縮した。残留物をメタノール(10mL) に懸濁し、濃塩酸 (10mL) を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をエタノールおよびトルエンと共に共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物が固体で得られた(1.3g)。
NMR (d6 DMSO、373K): 1.1 (t, 3H)、1.5 (m, 2H)、1.9 (m, 2H)、2.0 (m, 1H)、2.3 (m, 2H)、3.0 (m, 1H)、3.2 (m, 4H)、3.3 (q, 2H)、3.9 (s, 2H)、4.0 (m, 1H)、4.4 (m, 1H)、7.4 (m, 3H)、7.5 (m, 4H)、7.9 (m, 2H); 
MS: 458。
【０１２４】
方法B
(S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法C、5.52g、17.9mmol) のトルエン (180mL) 溶液に、−20℃で、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (トルエン中65%溶液、35.8mmol) を滴下した。得られた混合物を−15℃で1時間攪拌した。混合物を飽和燐酸二水素ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4) 濃縮すると標題化合物が得られた (5g)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、2.8 (m, 2H)、5.1 (m, 1H)、7.3 (m, 5H)、8.6 (m, 1H)、9.6 (t, 1H)。
【０１２５】
方法C
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド
(S)-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオン酸 (PepTech Corp.(Cambridge, Massachusetts, USA)より入手可能; 4.97g、18.7mmol)のDCM (100mL)溶液に、DIPEA (14.8mL、84.8mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (2.21g、22.7mmol)、続いてHATU (8.44g、84.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、DCMで希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4) 濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン、次いで3:1の酢酸エチル対イソヘキサンで溶離)で精製すると、標題化合物が無色油状物で得られた (5.58g、97%)。
NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H)、2.83 (dd, 1H)、3.01 (m, 1H)、3.08 (s, 3H)、3.52 (s, 3H)、5.10 (m, 1H)、7.28 (m, 5H); 
MS: 309。
【０１２６】
方法D
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-アミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド ジヒドロクロリド
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-Bocアミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法E、194mg、0.339mmol) に、メタノール (5mL) 中の5M HClを加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物が白色固体で得られた(178mg、98%); MS: 472。
【０１２７】
方法E
(4'S)-N-[1-(4-フェニル-4-Bocアミノブタ-2-イル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
THF/1,2-ジクロロエタン (1:1、45mL) に入れた (S)-4-フェニル-4-Boc-アミノブタン-2-オン (方法F、1.25g、4.75mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (1.54g、4.75mmol) の溶液に、チタニウム テトライソプロポキシド (3.1mL、10.45mmol) を室温で加えた。得られた混合物を15分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(1.51g、7.11mmol)を加えた。得られた混合物を18時間攪拌した後、2M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。混合物をDCMで希釈し、Celite(登録商標)で濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4) 濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の1%メタノールと0.05%アンモニアの混合物で溶離するBondElutクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が白色固体で得られた(1.04g); MS: 572。
【０１２８】
方法F
(S)-4-フェニル-4-Boc-アミノブタン-2-オン
(S)-N-メチル-N-メトキシ-3-フェニル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法C、2.02g、6.56mmol) のTHF (70mL) 溶液に、−78℃でメチルマグネシウムクロリド (THF中3M、21.1mmol) を滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌した後、3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、ジエチルエーテル、氷および1M燐酸二水素カリウム水溶液の激しく攪拌した混合物に加えた。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水溶液)およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4) 濃縮すると、標題化合物が白色固体で得られた(1.27g、74%)。
NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H)、2.09 (s, 3H)、2.91 (dd, 1H)、3.03 (m, 1H)、5.08 (m, 1H)、5.37 (br s, 1H)、7.28 (m, 5H); 
MS: 264。
【０１２９】
方法G
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法H、0.90g、1.6mmol) をトリフルオロ酢酸 (10mL) に溶解し、得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をDCM (25mL) に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 x 25mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると、標題化合物が得られた(470mg、63%)。
NMR: 1.0 (m, 3H)、1.4-2 (m, 7H)、2.3 (m, 2H)、2.9 (m, 2H)、3.2 (s, 3H+H2O)、3.3 (m, 2H)、3.9 (m, 2H)、4.1 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.3 (m, 1H)、7.5 (m, 2H)、7.8 (m, 2H)。
【０１３０】
方法H
N-[1-(3-[2-チエニル]-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
DCM (20mL) とエタノール(5mL) に入れた3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法I、1.5g、5.8mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (1.9g、5.8mmol) の混合物に酢酸1滴を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(1.23g、5.83mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。ポリマーで支持したイソシアナート樹脂(1g)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、10gのSCXカートリッジ中を、DCM、次いでメタノール、次いでイソプロパノール/メタノール中0.5Mアンモニアで溶離すると、標題化合物が得られた(0.9g)。
NMR: 1.0-1.1 (m, 3H)、1.4 (s, 9H)、1.4-4 (m, 8H)、2.3 (m, 2H)、2.95 (2m, 2H)、3.3 (s, 3H)、3.9 (d, 2 H)、4.8 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.3 (d, 1H)、7.5 (m, 3H)、7.8 (m, 2H)。
【０１３１】
方法I
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロパン-1-オール (方法J、1.5g、3.9mmol) のDCM (50mL) 溶液にDess-Martin periodinane (2.5g、3.9mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 x 50mL)で洗浄し、乾燥、蒸発させて標題化合物(1.5g)を得、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
【０１３２】
方法J
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロパン-1-オール
3-(2-チエニル)-3-Boc-アミノプロピオン酸 (2.4g、8.85mmol) のTHF (25mL) 溶液にボランTHF複合体 (5.9mL、1.5M、8.85mmol) を滴下した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(3 x 50mL) で抽出し、合した抽出物を乾燥し (MgSO4) 蒸発させると、標題化合物 (1.5g) が得られ、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
【０１３３】
方法K
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (方法L、9.4g、20mmol) をトリフルオロ酢酸 (30mL) に溶解し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。蒸発により標題化合物が得られた(3.6g)。
NMR: 0.8-1.85 (m, 25H)、2.3 (m, 3H)、2.8 (m, 2H)、3.1 (s, 3H+H2O)、3.8 (d, 2H)、7.4 (d, 2H)、7.75 (m, 2H)。
【０１３４】
方法L
N-[1-(3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
DCM (200mL) およびエタノール (20mL) に入れた3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド (方法M、7g、27mmol) およびN-(4-ピペリジニル)-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド (9.6g、27mmol) の混合物に酢酸 (0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(5.8g、27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液(3 x 50mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCM、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノール)で精製すると標題化合物が得られた(9.4g)。
NMR: 0.8-1.1 (m, 5H)、1.18 (s, 9H)、1.2-2 (m, 11H)、2.2 (m, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.3 (s, 3H)、3.8 (d, 2H)、6.5 (d, 1H)、7.5 (m, 2H)、7.8 (m, 2H)。
【０１３５】
方法M
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアルデヒド
N-メチル-N-メトキシ-3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアミド (方法N、9.9g、31mmol) のトルエン(100mL)溶液に、0℃で水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (トルエン中65%溶液、31mmol) を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで温め、濾過した。濾液を2M水酸化ナトリウム水溶液(2 x 20mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると標題化合物 (7g) が得られ、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
【０１３６】
方法N
N-メチル-N-メトキシ-3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオンアミド
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオン酸 (方法O、8.6g、32mmol) およびHBTU (12.3g、32mmol) のDMF溶液にトリエチルアミン (32mmol) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (3.3g、32mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水(3 x 75mL)で洗浄し、乾燥し蒸発させると標題化合物が得られた(9.9g)。
NMR: 0.8-1.2 (m, 6H)、1.6 (m, 5H)、2.4 (m, 1H)、3 (s, 3H)、3.05 (m, 1H)、3.6 (s, 3H)、3.7 (m, 1H)、6.5 (d, 1H)。
【０１３７】
方法O
3-シクロヘキシル-3-Boc-アミノプロピオン酸
3-シクロヘキシル-3-アミノプロピオン酸 (5g、30mmol)、THF (20mL) および2M水酸化ナトリウム水溶液 (30mL、58mmol) の混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート (9.3g、43mmol) を加え、得られた混合物を室温で8時間攪拌した。水(50mL) を加え、混合物をDCM (2 x 50mL)で抽出した。水相をpH2に酸性化し、DCM(5 x 25mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させると標題化合物が得られた(8.6g)。
NMR: 0.8-1.8 (m, 11H)、2.1-2.4 (m, 2H)、3.6 (m, 1H)、6.6 (d, 1H)、11.95 (s, 1H).
【０１３８】
方法P
N-[1-(3-フェニル-3-メチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド
これは、3-シクロヘキシル-3-アミノプロピオン酸からN-[1-(3-シクロヘキシル-3-アミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するために使用した方法と同様の一連の反応(方法O-K) を用いて、3-フェニル-3-メチルアミノプロピオン酸 (方法Q) から製造した。
【０１３９】
方法Q
3-フェニル-3-メチルアミノプロピオン酸
ベンズアルデヒド (10.6g、100mmol) をメチルアミン (50mL、エタノール中30%) に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次いで蒸発させた。このようにして生成したイミンをトルエン(100mL) に溶解し、マロン酸 (10.4g、100mmol) を加えた。得られた混合物を4時間90℃に加熱し、次いで室温まで冷却させた。濾過により固体を集めて標題化合物(11g) を得、これを特性決定せずに次の反応に使用した。
【０１４０】
方法R
(S)-N-｛1-[3-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-N-エチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)アセトアミド
工程1: trans-3-フルオロ桂皮酸 tert-ブチルエステルの製造
【化８】
2005511621.tif 000025
トルエン(40mL)に入れたtrans-3-フルオロ桂皮酸(4.34g、26.1mmol) の攪拌溶液に110℃でN,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール (25mL、104mmol) を30分間かけて滴下した。得られた混合物を還流しつつさらに4時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 100mL) およびブライン (100mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4) 蒸発させた。粗生成物をBond Elut (イソヘキサン、次いでイソヘキサン中2%酢酸エチル)で精製すると標題化合物が液体で得られた(3.7g、64%)。
【０１４１】
工程2：(S)-3-[(R)-ベンジル-(1-フェニル-エチル)-アミノ]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化９】
2005511621.tif 000026
THF(20mL)に入れた(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン (4.0mL、19mmol) の攪拌溶液に−78℃でn-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6M、12.5mL、20mmol) を加え、得られた混合物を10分間かけて室温まで昇温させ、その後再び−78℃に冷却した。trans-3-フルオロ桂皮酸 tert-ブチルエステル (3.74g、16.8mmol) のTHF (20mL) 溶液を加え、得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)の添加によって反応停止させた。室温まで温めた後、有機相を水(2 x 50mL) およびブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4) 蒸発させた。粗生成物をBond Elut (イソヘキサン、次いでイソヘキサン中2%酢酸エチル)で精製すると標題化合物がゴム状物質で得られた(5.85g、80%)。
NMR (400MHz, CDCl3): 1.23 (s, 9H)、1.27 (d, 3H)、2.48 (m, 2H)、3.67 (s, 2H)、3.97 (q, 1H)、4.40 (dd, 1H)、6.93 (ddd, 1H)、7.1-7.4 (m, 13H)。
【０１４２】
工程3：3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１０】
2005511621.tif 000027
エタノール(100mL)に入れた(S)-3-[(R)-ベンジル-(1-フェニル-エチル)-アミノ]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル (5.39g、12.4mmol)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (2.98g、13.7mmol) および炭素上20%水酸化パラジウム (0.59g) の攪拌混合物を、5 Bar、室温で24時間水素化した。エタノールで洗浄しながらCelite(登録商標)板で濾過することにより触媒を除去した。濾液を蒸発させて油状物を得、これを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。粗生成物をBond Elut (イソヘキサン、次いでイソヘキサン中5%酢酸エチルで溶離)で精製すると標題化合物が油状物で得られた(3.63g、86%)。
NMR: 1.33 (s, 18H)、2.63 (m, 2H)、4.90 (m, 1H)、7.06 (ddd, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.37 (dd, 1H)、7.50 (br d, 1H)。
【０１４３】
工程4：(S)-[1-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１１】
2005511621.tif 000028
THF(35mL)に入れた3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル (2.46g、7.25mmol) の攪拌氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、7.50mL、7.50mmol) を20分間かけて滴下した。得られた混合物を室温に温めながら2時間攪拌した。水(0.275mL) で反応停止させ、次いで15%水酸化ナトリウム水溶液(0.275mL)およびさらなる水(0.825mL)を攪拌しながら加えた。得られた沈殿を、THFで洗浄しつつ濾過することにより除去し、濾液を乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。粗生成物をBond Elut (イソヘキサンからイソヘキサン中30%酢酸エチルに至る勾配溶離)で精製すると標題化合物が油状物で得られた(1.26g、65%)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、1.75 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、3.3 (m, 1H)、3.4 (m, 1H)、4.5 (dd, 1H)、4.65 (br m, 1H)、7.1 (m + br s, 3H)、7.35 (m, 2H)。
【０１４４】
工程5：(S)-[1-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１２】
2005511621.tif 000029
(S)-[1-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.85g、3.2mmol) のDCM (70mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下でDess-Martin periodinane (1.48g、3.5mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、2M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。有機層を乾燥し (MgSO4) 蒸発させると標題化合物が得られた(定量的)。
NMR: 1.4 (s, 9H)、2.8 (m, 2H)、5.1 (m, 1H)、7.05 (ddd, 1H)、7.15 (m, 2H)、7.35 (m, 1H)、7.5 (br d, 1H)、9.6 (s, 1H)。
【０１４５】
工程6: (S)-[3-(4-｛エチル-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-アセチル]-アミノ｝-ピペリジン-1-イル)-1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化１３】
2005511621.tif 000030
DCM (70mL) およびN-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド (方法A、1.19g、3.67mmol) に入れた(S)-[1-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.85g、3.12mmol) の溶液に氷酢酸(1滴)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(1.4g、6.4mmol) を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。水で反応停止させ、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和水溶液)および水で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 濃縮した。粗生成物をBond Elut (酢酸エチル、次いで酢酸エチル中8%メタノール)で精製すると標題化合物が固体で得られた(1.00g、55%)。
NMR: 1.0および1.1 (t, 3H)、1.35 (s, 9H)、1.5 (m, 2H)、1.7 (m, 4H)、1.9 (m, 2H)、2.2 (t, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.2 (s, 3H)、3.2および3.3 (q, 2H)、3.6および4.1 (m, 1H)、3.8および3.85 (s, 2H)、4.5 (m, 1H)、7.05 (m, 1H)、7.1 (m, 2H)、7.35 (dd, 1H)、7.5 (br d, 1H)、7.5 (d, 2H)、7.85 (d, 2H); 
LCMS: 576 (MH+)。
【０１４６】
工程7：標題化合物の製造
【化１４】
2005511621.tif 000031
THF(30mL)および水(0.1mL)に入れた(S)-[3-(4-｛エチル-[2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-アセチル]-アミノ｝-ピペリジン-1-イル)-1-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.00g、1.74mmol) の溶液にトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をDCMに溶解した。この溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発させると標題化合物が得られた(0.84g、定量的)。
NMR: 1.05および1.09 (t, 3H)、1.45および1.50 (m, 2H)、1.75 (m, 4H)、1.95 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.25および3.30 (q, 2H)、3.67および4.08 (m, 1H)、3.82および3.89 (s, 2H)、7.00 (m, 1H)、7.15-7.40 (m, 3H)、7.50 (d, 2H)、7.85 (d, 2H)、8.70 (dd, 1H); 
MS: 476 (MH+)。
【０１４７】
実施例８
RANTESの結合を阻害する化合物の能力を、インビトロ放射性リガンド結合検定によって評価した。組換えヒトCCR5レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nMヨウ素化RANTES、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明化合物と共に96ウェルプレートでインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化RANTESの量をシンチレーション計数によって測定した。化合物の競合曲線を取得し、結合したヨウ素化RANTESの50%を置換する化合物の濃度を算出した(IC50)。好ましい式(I)の化合物は50μM未満のIC50を有する。
【０１４８】
実施例９
MIP-1αの結合を阻害する化合物の能力を、インビトロ放射性リガンド結合検定によって評価した。組換えヒトCCR5レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nMヨウ素化MIP-1α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明化合物と共に96ウェルプレートでインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化MIP-1αの量をシンチレーション計数によって測定した。化合物の競合曲線を取得し、結合したヨウ素化MIP-1αの50%を置換する化合物の濃度を算出した(IC50)。好ましい式(I)の化合物は50μM未満のIC50を有する。
【０１４９】
本発明に係る幾つかの化合物についてのこの試験の結果を表IIに示す。表IIにおいて、結果はPic50値で表す。Pic50値はIC50結果の負のlog(底10)であり、よって1μM(即ち1 x 10-6M)のIC50は6というPic50を与える。一つの化合物を2回以上試験した場合、下のデータは証明試験結果の平均値である。
【０１５０】
【表１６】
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【０１５１】
【化１５】
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【０１５２】
【化１６】
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【０１５３】
【化１７】
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【国際調査報告】
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