(57)【要約】下記式(Ｉ)：  【化１】2005527466.tif 000054で示される新規なクラスの三環式化合物ならびに敗血性ショックなどの炎症性疾患の治療のためのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する化合物の使用を開示する。
2005527466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005527466.tif 000044
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素などの非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ１０は、式：
【化２】
2005527466.tif 000045
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｏ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、−Ｓ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＳＯ3である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ２が独立して、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｏ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、−Ｓ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−ＣＦ3またはハロから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０に関して、ＲａまたはＲａ'が水素であり、ｎが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、式：
【化３】
2005527466.tif 000046
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、式：
【化４】
2005527466.tif 000047
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、式：
【化５】
2005527466.tif 000048
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２またはＲ３またはＲ４非妨害性置換基が独立して、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、(Ｃ7−Ｃ12)アリールアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ベンジル、ビフェニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキル、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルチオカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルフィニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ8)ハロアルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ8)ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ((Ｃ１−Ｃ8)アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル(ここで、ｎは１〜８；およびＲは(Ｃ1−Ｃ４)アルキル、フェニルまたは(Ｃ7−Ｃ1２)アリールである)から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステル、および
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステルから選ばれる化合物。
【請求項１０】
プロドラッグが、メチルまたはエチルまたはＮ−メチルモルホリノエステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−(Ｌa)−(酸性基)であり、(酸性基)が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１に関して、酸リンカー−(Ｌa)−が、[ＯＣＨ２]基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式(Ｃ１)、(Ｃ２)または(Ｃ３)：
【化６】
2005527466.tif 000049
で示される三環式化合物。
【請求項１４】
式(Ｉ)の三環式化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬製剤。
【請求項１５】
ｓＰＬＡ2を治療有効量の式(Ｉ)の三環式化合物と接触させることを含むｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
【請求項１６】
炎症性疾患の病理学的作用を軽減するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の三環式化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療および／または改善に有用な治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１８】
ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１９】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の式(Ｉ)のｓＰＬＡ2インヒビター化合物を含む医薬組成物の使用。
【請求項２０】
治療有効量の式(Ｉ)：
【化７】
2005527466.tif 000050
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素などの非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ１０は、式：
【化８】
2005527466.tif 000051
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示される三環式化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式(Ｉ)の三環式化合物の使用。
【請求項２１】
治療有効量の式(Ｃ１)、(Ｃ２)または(Ｃ３)：
【化９】
2005527466.tif 000052
【化１０】
2005527466.tif 000053
で示される三環式化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規な三環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ２(以下、「ｓＰＬＡ２」と呼ぶ)の構造および物理的な性質が、以下の２つの刊行物において十分に記載されている(Seilhamer, Jeffrey J.；Pruzanski, Waldemar；Vadas Peter, Plant, Shelley；Miller；Judy A.；Kloss, Jean；およびJohnson, Lorin K.による「Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4月5日発行, pp. 5335-5338, 1989；並びに、Kramer, Ruth M.；Hession, Catherine；Johansen, Berit；Hayes, Gretchen；McGray, Paula；Chow, E. Pingchang；Tizard, Richard；およびPepinsky, R. Blakeによる「Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2」, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4月5日発行, pp. 5768-5775,1989(これらは全体を参考文献として本発明に援用される))。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。したがって、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸(たとえば、アラキドン酸)の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症および痛みなどのｓＰＬＡ２の過剰産生によって誘発されたりおよび／または維持される病気の一般的な治療において価値があるであろう。敗血症の治療は、たとえば、本発明化合物を用いることができるまだ対処されていない医学的需要を意味する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、炎症性疾患の治療または予防に有用な、式(Ｉ)：
【化１】
2005527466.tif 000003
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素などの非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ１０は、式：
【化２】
2005527466.tif 000004
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００５】
本発明は、哺乳動物ｓＰＬＡ2のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する式(Ｉ)で示される新規な三環式化合物を提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療および／または予防に有用な式(Ｉ)で示される新規な三環式化合物の使用に関する。
本発明はさらに、哺乳類のｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための式(Ｉ)で示される新規な三環式化合物の使用に関する。
本発明はさらに、本発明の三環式化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、敗血症の治療または予防のための式(Ｉ)で示される化合物および担体または希釈剤を含む製剤の使用に関する。
本発明は、炎症性疾患の治療用医薬の製造のための治療有効量の式(Ｉ)で示されるｓＰＬＡ2インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０００６】
本発明は、炎症性疾患の予防または治療用医薬の製造のための式(Ｉ)で示される三環式化合物の使用であって、治療有効量の式(Ｉ)：
【化３】
2005527466.tif 000005
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素などの非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または１〜１０個の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含有する基であり；
Ｒ１０は、式：
【化４】
2005527466.tif 000006
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む使用に関する。
【０００７】
本発明は、炎症性疾患の予防または治療用医薬の製造のための式(Ｉ)で示される三環式化合物の使用であって、治療有効量の式(Ｃ１)、(Ｃ２)または(Ｃ３)：
【化５】
2005527466.tif 000007
【化６】
2005527466.tif 000008
で示される三環式化合物を投与することを含む使用に関する。
【０００８】
Ｉ．定義：
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜四肢動物が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、疲弊ガン、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式(Ｉ)で示される化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸遊離を阻害するに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【０００９】
本明細書に用いられる用語「三環式」または「三環式核」は、式(Ｘ)：
【化７】
2005527466.tif 000009
を有する核(番号付けされた位置を有する)を意味する。
【００１０】
本発明の三環式化合物には、以下の特定の定義を有する用語を用いる。
【００１１】
それ自体または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の１価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチルおよび種々のブテニル異性体などの基に代表される。
用語、「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１２】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、５〜１４環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル(pyrrolodinyl)、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ(ｂ)チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル(norharmanyl)、アザベンゾ(ｂ)チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(１.２−A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル(phthalazinyl)、キナゾリニル(quinazolinyl)、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル(oxacanyl)、１,３−ジオキソラニル(dioxolanyl)、１,３−ジオキサニル(dioxanyl)、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル(pentamethylenesulfadyl)、１,３−ジチアニル、１,４−ジチアニル、１,４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１３】
用語、「(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル」、「(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル」または「(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式」は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘテロ環式基にそれぞれ結合した(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基を意味する(ここで、全体の基は、アルキル末端において三環式核(Ｘ)に結合される。したがって、全体の基の質量は、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル基プラスそれに結合するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはヘテロ環式基の質量である。
【００１４】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、(水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル(acenaphthylenyl)およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル(dibenzylyl)および以下の式(ａ)：
【化８】
2005527466.tif 000010
(式中、ｎ’は１〜８の数である)
により表される関連のジベンジルイル同族体である。
【００１５】
用語、「非妨害性置換基(non−interfereing substituent)」とは、三環式核の１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基(式(Ｉ)に関して後述するように)、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、(Ｃ7−Ｃ12)アリールアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキル、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルチオカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルフィニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ8)ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ((Ｃ２−Ｃ8)アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８およびＲは(Ｃ1−Ｃ8)アルキルを表す。
【００１６】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、アリール、(Ｃ7−Ｃ14)アリールアルキルキル、(Ｃ7−Ｃ14)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、(Ｃ２−Ｃ8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。
用語「置換基」は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【００１７】
本明細書において用いられる「基(group)」、「ラジカル(radical)」または「フラグメント(fragment)」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表すことを意図する。たとえば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。三環式核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。すなわち、以下の基
【化９】
2005527466.tif 000011
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示している。
【００１８】
用語、「(酸性基)」とは、適切な連結基(以下、「酸リンカー」と称する)を介して４位で三環式核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合しうる有機基を意味する。(酸性基)の例は、以下の式：
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ3Ｈ、
【化１０】
2005527466.tif 000012
である。
【００１９】
用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−を意味する。
【００２０】
用語、「酸リンカー長」とは、三環式核を酸性基と直接つないでいる基または原始の数を意味する。
【００２１】
用語、「１〜１０個の水素でない原子を含有する基」は、三環式核の所定の位置に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい［たとえば、(ｉ)４個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基(たとえば、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＯ3；ならびに(ｉｉ)４個未満の水素以外の基を含有する水素原子を有する基(たとえば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5および−ＣＨ＝ＣＨ2)］。
【００２２】
用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：
【化１１】
2005527466.tif 000013
により表される基を意味する。
【００２３】
ＩＩ．本発明の三環式化合物：
本発明は、ｓＰＬＡ2インヒビターとして有用な、炎症性疾患にともなう炎症の治療および／または予防のための新規なクラスの三環式化合物を提供す
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化１２】
2005527466.tif 000014
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、−(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素などの非妨害性置換基から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または１〜１０個の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含有する基であり；
Ｒ１０は、式：
【化１３】
2005527466.tif 000015
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示され、その医薬的に許容しうる塩またはエナンチオマーまたは溶媒和物を包含する。
【００２４】
式(Ｉ)で示される化合物の好ましいサブグループ：
好ましいＲ１置換基：
Ｒ1の好ましいサブグループは、−(Ｌa)−(酸性基)であり、ここで−(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである；
−(Ｌa)−が、
【化１４】
2005527466.tif 000016
から選ばれる酸リンカーである式(Ｉ)で示される化合物のサブクラスも好ましい。
Ｒ1の最も好ましいサブグループは、−(Ｌa)−が、酸リンカー：[ＯＣＨ２]である−(Ｌa)−(酸性基)である；
【００２５】
好ましいＲ２、Ｒ３およびＲ４：
特に好ましいＲ２またはＲ３またはＲ４基は、水素、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ハロゲン、フェニルおよびフェノキシから独立して選ばれる基である。
【００２６】
好ましいＲ５置換基：
Ｒ５として好ましい基は、(Ｃ５−Ｃ１４)シクロアルキル、(Ｃ５−Ｃ１４)シクロアルケニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、メチルナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、ならびに式(ａ)：
【化１５】
2005527466.tif 000017
［式中、ｎ'は１〜８の数である］
によって示される関連ビベンジリル同族体から選ばれる、置換または非置換の基である。
Ｒ５として最も好ましい基は、メチル、エチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、メチルナフチル、フェニルおよびベンジルから選ばれる基である。
【００２７】
好ましいＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９置換基：
好ましくはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｏ−((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)、−Ｓ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＯ3から選ばれる。特に好ましいＲ７基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ3から選ばれる。
【００２８】
好ましいＲ１０置換基：
好ましいＲ１０は、式：
【化１６】
2005527466.tif 000018
(ここで、Ｘは、酸素であり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素および(Ｃ１−Ｃ８)アルキルから選ばれ；Ｒａ''は、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールであり；およびｎは０または１である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる。
【００２９】
式(Ｉ)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｒ１０に関して、Ｘが酸素である化合物である。
別の式(Ｉ)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Ｒ１０が、
【化１７】
2005527466.tif 000019
で示されるアミド基である化合物である。
【００３０】
好ましい本発明化合物は：
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステルおよび
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステルから選ばれる化合物である。
【００３１】
より好ましい本発明化合物は、式(Ｃ１)、(Ｃ２)および(Ｃ３)：
【化１８】
2005527466.tif 000020
【化１９】
2005527466.tif 000021
で示される。
【００３２】
式(Ｉ)で示される三環式化合物の塩は、本発明の別の態様である。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、かつ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、たとえばアルカリおよびアルカリ土類(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【００３３】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、たとえば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む(たとえば、S．M．Bergeらによる「Pharmaceutical Salts」, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)を参照)。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート(malseate)、マンデル酸塩、メシレート(メタンスルホン酸塩)、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレール酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート(トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【００３４】
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心を有しうる。従って、このものは光学的に活性な形態で存在しうる。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該Ｒ−およびＳ−異性体、ならびにその混合物(このものは、ラセミ混合物、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む)は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基(たとえば、アルキル基)に存在することができる。該異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く周知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法(たとえば、結晶化)によって分離することができる。
【００３５】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い(たとえば、Bundgard, H.によるDesign of Prodrugs，7-9, 21-24頁, エルゼビア、アムステルダム, 1985を参照)。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、たとえばエステル(これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される)、またはアミド(これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される)を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。たとえば、二重エステルタイプのプロドラッグ(たとえば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アシルオキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル)を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００３６】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(Ｉ)の化合物のナトリウム塩を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド(このものは、アルドリッチ社(Aldrich Chemical Co.)、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号２５，０９９−６)と反応(たとえば、ジメチルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【００３７】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式(Ｉ)の化合物のナトリウム塩を、４−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩(このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号Ｃ４，２２０−３)と反応(たとえば、ジメチルホルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【００３８】
ＩＩＩ．三環式−３−グリオキシルアミド化合物の製造方法：
三環式３−アミド化合物は、以下の反応工程式１の手順にしたがって製造する：
反応工程式１
【化２０】
2005527466.tif 000022
反応工程式１は、６−クロロ−ｍ−アニシジン(１)(Aldrich Chemical Co. Milwaukee Ｕ.Ｓ.Aおよび他の精製化学製品供給業者から入手可能)またはその置換類縁体から出発する本発明の三環式化合物を製造するための手順を表す。還元剤として塩化亜鉛とシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ベンズアルデヒドで出発物質(１)を還元的にアミノ化して、化合物(２)を形成する。当業者であれば、(２)を製造するための反応が、ＮａＢＨ4、ＨＣｌ／ＺｎおよびＮａＣＮＢＨ3などの他の還元剤(これらに限定されるものではない)で達成してもよいことを認識する。化合物(１)と還元的にアミノ化されるアルデヒドまたはケトンの選択が、式(Ｉ)のＲ５基の構造を決定する。たとえば、還元的アミノ化ステップにおけるホルムアルデヒドを使用すると、化合物(２)のＮ−メチル類縁体、最終的には、Ｒ５がメチルである式(Ｉ)の化合物が形成される。同様に、還元的アミノ化においてシクロヘキシルアセトアルデヒドを使用すると、Ｒ５がシクロヘキシルメチルである式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００３９】
別法として、求電子物質源および酸を中和し、初期の遊離アミンを脱プロトン化するのに十分な塩基を用いて、塩酸塩などの出発物質(１)の塩をＮ−アルキル化することによって(すなわち、２〜３モル当量の塩基を使用することによって)、化合物(２)またはその類縁体を製造してもよい。たとえば、ベンジル類縁体(２)の製造において、約３モル当量の適当な塩基、すなわち、炭酸カリウムの存在下、化合物(１)を臭化ベンジルと反応させる。化合物(１)の約０.１〜０.５モル溶液を形成するのに十分な適当な溶媒（ジメチルホルムアミドが好ましい）中で反応を行う。反応混合物を約１０〜４０℃、好ましくは周囲温度で、約６〜８時間攪拌した後、反応混合物を濾過する。有機溶媒で反応混合物を希釈し、水性抽出を行って、濾液を処理する。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付して、実験セクションに詳述するように所望生成物を得る。化合物(２)の溶液を窒素中、塩基を用いて、脱プロトン化して、求核物質を形成し、２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンを加える。１および／または３位において置換が望まれる場合、適当に置換された２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンの類縁体を用いる。２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンと(２)の反応により、第３級アミン置換生成物(化合物(３))を得る。Marxらの J. Org. Chem. 1972、37、4489に報告された方法と同様の方法によって、２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンおよびその類縁体を製造することができる。ベンジルアミン化合物(２)の脱プロトン化には、強塩基が好ましい。最も好ましい塩基は、カリウム(ビストリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドおよびn−ブチルリチウムから選ばれる塩基である。約−６０〜−１０℃にて(２)に最初の塩基添加を行った後、周囲温度にて約４〜２４時間反応を行うのが好ましい。酢酸エチルなどの有機溶媒からの水性処理および抽出によって生成物(３)を単離する。生成物(３)を直接用いるか、または当業者に公知の方法によるクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって、さらに精製する。トルエンなどの適当な溶媒に溶解した化合物(３)を塩化亜鉛とともに１０〜６０時間、好ましくは約４８時間加熱還流して、反応生成物をクロマトグラフィーなどによって精製して、中間体三環式化合物(４)を得る。触媒としてＰｄ／Ｃを用いる水素添加によって化合物(４)の脱ハロゲン化を行う。低沸点アルコール、すなわち、メタノール中、酸スカベンジャーとしてトリエチルアミンを用いて水素添加を行うのが好ましい。他の還元触媒を用いてもよいが、１０％パラジウム／炭素が好ましい。使用前に触媒をプロトン性の低沸点アルコールで湿らせるのもこのましい。シリカゲルまたはセライトなどの吸着剤を通して濾過して生成物(５)を得る。水性および／またはクロマトグラフィー分離方法によって、生成物(５)をさらに精製する。
【００４０】
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドとの反応によって、化合物(５)を脱メチル化する。完全な脱メチル化を達成するのに十分な三臭化ホウ素の代表的な量は、約１.０〜１２.０当量である。脱メチル化反応温度は約−１２℃〜約１０℃である。メチルアルコールまたは他の適当なプロトン性溶媒とともに攪拌することによって処理を開始する。メチルアルコール中で攪拌した後、重炭酸ナトリウムなどの塩基で混合物を中和する。中和を行った後、当業者に公知の方法によって有機相の抽出および精製を行う。
【００４１】
水酸化アンモニウムの形体の過剰のアンモニアの使用によるメチルエステルの置換を含む処理によって、生成物(６)をアンモニア化して、求核置換により１０位にアミド官能基を形成する。アミドへのエステルの変換のための他の方法は、当業者には公知であり、一般的参考テキストに見出すことができる(J. March、Advanced Organic Chemistry、3rd ed.、Wiley Interscience Publishers、New York、NY、1985を参照)。次いで、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒に生成物(７)を溶解し、次いで、わずかに過剰((５)に対して約1.05モル当量)のTRITON−B(登録商標)(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、USA)、炭酸セシウムまたは他のマイルド塩基およびブロモ酢酸メチルを加える。混合物を周囲温度にて攪拌して、約１〜６時間反応させた後、化合物(８)を得る。たとえば、水性洗浄および有機相のクロマトグラフィーによって、化合物(８)を単離する。他の２−置換ハロ酢酸塩、すなわち、ブロモ酢酸ベンジルを用いて、たとえば、(８)のベンジル類縁体を製造することもできる。
【００４２】
(８)の鹸化生成物またはたとえば、水酸化カリウムまたはリチウムなどの加水分解から得られる他の塩基性化反応生成物を酸性化することによって、遊離酸(９)を得る。ほとんどの無機酸が、典型的に、前述の酸性化に適している。しかし、希塩酸の使用が好ましい。可溶性であれば、遊離酸(９)を無機相に抽出し、通例の実験室方法により乾燥するか、または水性相からの水分の除去により乾燥する。別法として、鹸化反応((８)との水酸化ナトリウム反応)生成物(９ａ)(それ自体、本発明化合物である)を単離してもよい。
【００４３】
下記の反応工程式２、３もしくは４またはそれらの変法などの手順にしたがって、Ｒ１０に関して、nが１または２である式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
反応工程式２
【化２１】
2005527466.tif 000023
Ｒ１０に関して、nが２である式(Ｉ)の化合物、すなわち、プロパンアミドを製造するには、メチルエステル化合物(４)を還元して、対応するアルコールを得る。別法として、および好ましくは、反応工程式１の化合物(５)を直接還元して、化合物(１０)を得る。得られるアルコール(１０)を変換して、ハライド、好ましくは塩化物(１１)または臭化物を得る。ハロゲン化剤、すなわち、塩化チオニルの使用または当業者に公知の他の方法によって、アルコール(１０)のハロゲン化を達成してもよい。たとえば、n−ブチルリチウムを用いるハロゲン−金属交換反応によってはライド(１１)を活性化してもよい。次いで、反応工程式に示すように、活性化(オルガノリチウム)中間体を酸化エチレンなどと反応させて、末端アルコール化合物(１２)を得る。
【００４４】
たとえば、緩衝ｔ−ブタノール中、次亜塩素酸ナトリウムを用いるアルコール(１２)の酸化および初期酸のエステル(１３)へのエステル化により、中間体を介して、アルコール(１２)をエステルに変換する。酸をエステルに変換する方法は、当業者に公知であり、前述の一般的参考テキストに見出すことができる。次いで、過剰の水性アンモニアを用いることによって、エステル(１３)を対応するアミド(１４)に変換する。(１３)のエステル誘導体を対応するアミド誘導体(１４)に変換するか、またはベンゼンまたは他の適当な溶媒もしくは溶媒混合物中、(１３)のエステル誘導体をメチルクロロアルミニウムアミドとの反応により、他の置換アミド化合物に変換してもよい(Levin、J.I.；Turos、E.；Weinreb、S.M. An alternative procedure for the aluminum−mediated conversion of esters to amides  Syn.Comm.、1982、12、989−993を参照)。次いで、前述のように三臭化ホウ素を用いることによって、１位においてアミド(１４)を脱保護して、化合物(１５)を得る。オキシ酢酸エステル(１６)、オキシ酢酸(１７)またはナトリウム塩(１７ａ)への化合物(１５)の変換は、前述の反応工程式１に記載したように達成される。
【００４５】
下記の反応工程式３は、Ｒ１０に関して、nが２である式(Ｉ)の化合物、すなわち、プロパンアミド化合物を製造するための別の好ましい反応工程式を表す。
反応工程式３
【化２２】
2005527466.tif 000024
反応工程式３にしたがって、反応工程式で記載したように、エステル(５)を還元してアルコール(１０)を得る。次いで、アルコール(１０)を酸化して、アルデヒド(１１ａ)を得る。たとえば、緩衝ｔ−ブタノール中での次亜塩素酸ナトリウムの使用またはジメチルスルホキシド溶媒中での塩基としてのジイソプロピルアミンおよびピリジニウム三酸化イオウ複合体の使用によって、アルデヒド(１１ａ)へのアルコール(１０)の酸化を達成することができる(Tetrahedron Letters、28、1603(1987)を参照)。次いで、アルデヒド(１１ａ)をウィッティッヒ反応のホーナー−エモンズ変法に付して、α,β−不飽和エステル(１２ａ)を得る。好ましくは、α,β−不飽和メチルエステル(すなわち、トリメチルホスホノアセテート)を形成するための試薬を用いて、塩基の存在下、アルデヒド(１１ａ)と反応させる。ホーナー−エモンズ反応のための好ましい塩基として、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムおよびナトリウムエトキシドが挙げられる。α,β−不飽和メチルエステルのＥ−位置異性体またはＥ−位置異性体の優勢体物が得られる。ウィッティッヒ反応および変法ウィッティッヒ反応の一般的概説がChem. Rev.、89 863(1989)に記載されている。次いで、たとえば、パラジウム／炭素触媒および水素の使用などの水素添加方法を用いて、エステル(１２ａ)を還元して、還元エステル(１３)を得る。前述および反応工程式３に示したように、エステル(１３)を所望のオキシ酢酸エステル誘導体(１７)または(１７ａ)に変換する。
【００４６】
下記の反応工程式４に示すように、Ｒ１０に関して、nが１である式(Ｉ)の化合物、すなわち、アセタミド誘導体を製造することができる。
【化２３】
2005527466.tif 000025
たとえば、シアン化ナトリウムを用いて、反応工程式２にしたがって製造したハライド(１１)をシアノ化して、シアノ化合物(１２ｂ)を得る。シアノ化合物(１２ｂ)を加水分解して、アミド化合物(１４)を得る。(１２ｂ)の(１４)への変換の好ましい手順は、ジメチルスルホキシド溶媒中での過酸化水素／炭酸カリウム混合物の使用である。典型的には、反応を周囲温度で行い、生成物を酸性水性処理して反応を停止し、次いで抽出する。前述のように、アミド(１４)を(１７)または(１７ａ)に変換する。アミド基へのシアノ基の変換のための他の手順は、前述の一般的参考テキストに見出すことができる。Ｒ５がハロ置換基、すなわち、ハロ基がクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであるハロ置換ベンジルまたは(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキルである式(Ｉ)の化合物を製造するために、下記の反応工程式５に示す方法を用いる。
反応工程式５
【化２４】
2005527466.tif 000026
式(Ｉ)の化合物の製造における有用性に加えて、反応工程式５は、三環の形成後に、三環式窒素(三環式核の５位)をハロアルキル、ハロアルキルアリールまたはハロアリール基によってアルキル化させて、反応工程式１の手順にしたがって得られるこのような基の脱ハロゲン化を回避するという利点も提供する。反応工程式５にしたがって、ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物(ＢＯＣ無水物)(aldrich Chemical Company、Milaukee、USA)または他の保護基を用いて、６−クロロ−m−アニシジンをＢＯＣ−保護して、化合物(１９)を形成する。次いで、反応工程式１で記載したように、塩基を用いて、化合物(１９)の窒素原子を２-カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンで置換して、化合物(２０)を形成する。適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて生成物(２０)を脱保護して、中間体化合物を得、次いで、トルエンなどの適当な溶媒中、還流しながら塩化亜鉛を用いて還元的に環化して、化合物(２１)を得る。反応工程式１の手順と同様にして、１０％パラジウム／炭素を用いて化合物(２１)を脱ハロゲン化して、化合物(２２)を得る。次いで、適当な塩基(触媒の不在または存在下)および適当にハロ置換されたアリールハライドまたはアルキルハライドを用い、脱ハロゲン化生成物(２２)を三環式窒素にてアリール化またはアルキル化する。たとえば、Watanabe、M.；Nishiyama、M.；Yamamoto、T.；Koie、Y.；Tetrahedron Lett 2000、41(4)、481−483；Wolfe、J. P.；Buchwald、S. L.；J. Org. Chem. 1996、61、1133；Morita、S.；Kitano、K.；Matsubara、J.；Ohtani、T.；Kawano、Y.；Otsubo、K.；Uchida、M.；Tetrahedron [TETRAB] 1998、54(19)、4811−4818；Smith W. J.、Sawyer J. S.、Tetrahedron Lett 37(3)、299−302(1996)；および関連文献に記載の一般的手順にしたがって、アミンのアリール化は、広範な公知の方法および触媒によって達成することができ、当業者にとって公知であり、一般的参照テキスト(March's Advanced Organic Chemistry、5th ed.、Wiley Interscience Publishers、New York、NY、2001、page 501−502を参照)に見出すことができる。得られるハロアリールまたはハロアルキル化合物(２３)を反応工程式１と同様の手順に付して(すなわち、反応工程式１の化合物(４))、ハロ置換化合物(２４)を得る。
【００４７】
ＩＶ．本発明化合物の使用法：
本明細書に記載する三環式化合物は、主に哺乳動物(ヒトを含む)ｓＰＬＡ２の直接的な阻害によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード(たとえば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど)におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療的な作用を与えると考える。
【００４８】
ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための本発明の方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ２を、治療有効量の本明細書に記載の式(Ｉ)の三環式化合物(これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む)と接触させることを含む。
【００４９】
本発明の別の態様は、炎症性疾患(たとえば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、骨関節炎ならびに関連疾患を治療するための方法であって、哺乳動物(ヒトを含む)に治療有効量の本発明の三環式化合物を投与することを含む。
【００５０】
上記の通り、本発明化合物は、アラキドン酸などのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害すること」とは、本発明の化合物によって、ｓＰＬＡ２開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず、レシピエントにとって有害でないことを意味する。
【００５１】
当然に、治療または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境(たとえば、投与する化合物、投与経路および治療中の病気を含む)によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【００５２】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形であることが好ましい。単位用量剤形は、１つのカプセル剤または錠剤のそのものであるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることが可能である。単位用量の組成物における有効成分の量は、関与している特定の治療に従って、約０．１〜約１０００ｍｇ以上にまで変えたり、または調節することができる。当然のことながら、患者の年齢および症状に応じて、用量について日常的変更を行うことが必要である。用量はまた、投与の経路にも従属する。
【００５３】
化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の三環式化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に組み合わせる(たとえば、混合する)ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、周知であり、容易に入手することができる成分を用いる周知の方法によって製造される。
【００５４】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体(これは、ビヒクルとなる)であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(これは、固体として、あるいは液体媒質中で)もしくは軟膏(たとえば、活性化合物の１０重量％までを含有する)の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【００５５】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が２ｍｇ／ｍＬで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く１つ以上の物質である。
【００５６】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤(たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム)を崩壊剤(たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸)および／または結合剤(たとえば、ゼラチンまたはアカシア)および滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【００５７】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【００５８】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体(たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液)に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒(たとえば、プロピレングリコール水溶液)に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【００５９】
以下の医薬製剤例１〜８は単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「有効成分」とは、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、ラセミ体もしくはエナンチオマーを意味する。
【００６０】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
2005527466.tif 000027
【００６１】
製剤例２
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表２】
2005527466.tif 000028
【００６２】
成分を混合し、圧縮して各々、６６５ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００６３】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表３】
2005527466.tif 000029
【００６４】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【００６５】
製剤例４
各々有効成分の６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表４】
2005527466.tif 000030
【００６６】
有効成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を１４番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過する。次いで、予め６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００６７】
製剤例５
各々有効成分の８０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
【表５】
2005527466.tif 000031
【００６８】
予め４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを２００ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【００６９】
製剤例６
各々、有効成分の２２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。
【表６】
2005527466.tif 000032
【００７０】
有効成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上２ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【００７１】
製剤例７
５ｍＬの用量当たり、各々有効成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
【表７】
2005527466.tif 000033
【００７２】
有効成分を予め４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【００７３】
製剤例８
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
【表８】
2005527466.tif 000034
上記の成分の溶液は通常、毎分１ｍＬの速度で被験者に静脈内投与する。
【００７４】
アッセイ
以下のクロモジェニックアッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、９６ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献：「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles : Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」,Laure J. Reynolds, Lori L. HughesおよびEdward A Dennisによる Analytical Biochemistry, 204, 190-197頁, 1992(これは、本明細書の一部を構成する)に見出される。
【００７５】
試薬：
反応緩衝液
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ                              (１．４７ｇ／Ｌ)
ＫＣｌ                                          (７．４５５ｇ／Ｌ)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸なし)                (１ｇ／Ｌ)
(シグマＡ−７０３０、シグマ(Sigma Chemical Co.)
(セントルイスＭＯ、米国)社の製品)
トリスＨＣｌ                                    (３．９４ｇ／Ｌ)
ｐＨ  ７．５(ＮａＯＨを用いて調節)
【００７６】
酵素緩衝液
０．０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ｐＨ  ４．５
０．２  ＨＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５に調節する。
ＤＴＮＢ  −  ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
【００７７】
ラセミのジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミの１，２−ビス(ヘプタノイルチオ)−１，２−ビス−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００(登録商標)(１０μＭと等しい反応緩衝液中で６．２４９ｍｇ／ｍＬで製造する)
【００７８】
反応混合物
濃度１００ｍｇ／ｍＬでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオＰＣを乾固して、１０ミルモルのトリトンＸ−１００(登録商標)非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、ＤＴＮＢを加えて、反応混合物を得る。
このようにして得られた反応混合物は、ｐＨ７．５の緩衝水溶液中に、１ｍＭのジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｎｍのトリトンＸ−１００(登録商標)界面活性剤および０．１２ｍｍのＤＴＭＢを含む。
【００７９】
アッセイ手順：
１．全てのウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。
２．適当なウェルに、試験化合物(または溶媒ブランク)１０μＬを加えて、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ２５０ナノグラム(１０μＬ)を適当なウェルに加える。
４．４０℃にて３０分間、プレートをインキュベートする。
５．自動プレート読み取り機を用いて４０５ｎｍにおけるウェルの吸光度を読み取る。
【００８０】
試験を３回行った。代表的には、化合物を最終濃度５μｇ／ｍＬで試験した。４０５ｎｍで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して４０％以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。４０５ｎｍにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、ＩＣ５０値を測定した。代表的には、ＩＣ５０値(たとえば、下記表Ｉを参照)は、反応液中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍＬの範囲となるように試験化合物を連続的に２倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる４０５ｎｍで測定した阻害％を測定した。各々の試料を３回滴定し、結果の値をプロット作成およびＩＣ５０値の算出のために平均化した。ＩＣ５０値は、ログ濃度と１０〜９０％阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
【００８１】
結果
【表９】
2005527466.tif 000035
【００８２】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【００８３】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【実施例】
【００８４】
実施例１
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸の製造
【化２５】
2005527466.tif 000036
パートA．N−ベンジル−2−クロロ−5−メトキシアニリン
【化２６】
2005527466.tif 000037
手順A：
200 mLのMeOHA中の6−クロロ−m−アニシジン(9.80 g；62.2 mmol)、ベンズアルデヒド(7.60 mL；74.62 mmol)およびZnCl2(10.20 g；74.62 mmol)の溶液を0.5 gずつのNaCNBH3(4.70 g；74.62 mmol)で処理する。反応物を2時間過熱還流し、放冷し、さらにNaCNBH3(1.95 g；31.03 mmol)を加える。混合物を周囲温度で72時間攪拌し、水性1N NaOH(400 mL)を注ぎ、Et2O(合計1 L)で複数回抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。黒色固体をMPLC(1.25 ％ EtOAc／ヘキサン)によって精製して、標記化合物(8.46 g；32.89 mmol；55％)を油状物で得る。1H NMR(CDCl3)δ 7.44−7.27(m、5H)、7.20−7.14(m、1H)、6.26−6.18(m、2H)、4.72(br s、1H)、4.38(d、J=5.6 Hz、2H)、3.71(s、3H)；IR(CHCl3)1604、1583、1513、1466、1453、1318、1173、1027 cm−1；FDMS 248(M+1)；元素分析：計算値：C１4H14NOCl：C、67.88；H、5.70；N、5.65。実測値：C、68.05；H、5.64；N、5.72。
【００８５】
手順B：
500 mLのDMF中の6−クロロ−m−アニシジン・塩酸塩(25 g；128.8 mmol)、ベンジルブロミド(15 mL；128.8 mmol)およびK2CO3(53.4 g；386.4mmol)のスラリーを周囲温度で3日間攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過して、固体のK2CO3を除去する。濾液にEtOAcおよび水(各500 mL)を加える。得られるエマルジョンを壊すのに十分な食塩水を加えながら、得られる有機層を水(3 x 500 mL)で洗浄する。もとの水層をEtOAc(200 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。黒い油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5 ％ EtOAc／ヘキサン)によって精製し、Et2Oおよびヘキサンでトリチュレートして、白色結晶固体(17.5 g；70.6 mmol；55％)を得る。FDMS 247(M+)。
【００８６】
パートB．2−カルボメトキシ−5−ブロモシクロヘプタノン
【化２７】
2005527466.tif 000038
MarxらのJ. Org. Chem. 1972、37、4489に記載の方法と同様にして、CHCl3中の2−オキソ−1−シクロヘプタノンカルボン酸メチル(10.9 g；64 mmol)の溶液を0℃にて、臭素(3.3 mL、64 mmol)で滴下処理する。０℃にて2時間攪拌した後、冷凍庫に一夜静置し、反応混合物を減圧濃縮する。残渣の油状物を250 mLのCH2Cl2に溶解する。有機溶液をH2O(2 x 250 mL)および飽和NaHCO3溶液(250 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。残渣の油状物を減圧蒸留(0.1 mmHg；150℃)して、14.46 g (58 mmol；91 ％)の標記化合物を得る。ES−MS：249、251(M+1)+；元素分析：計算値：C９H13O3Br：C、43.39；H、5.26。実測値：C、45.94；H、5.72。
【００８７】
パートC．5−ベンジル−4−クロロ−1−メトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−10−カルボン酸・メチルエステル
【化２８】
2005527466.tif 000039
約0℃に冷却した300 mLのTHF中のN−ベンジル−2−クロロ−5−メトキシアニリン(15.9 g；64.2 mmol)の溶液をカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5 M トルエン溶液；270 mL；134.8 mmol)で滴下処理する。0℃にて30分間攪拌した後、65 mLのTHF中の2−カルボメトキシ−5−ブロモシクロヘプタノン(パートB；17.6 g；70.6 mmol)の溶液を滴下する。反応物を周囲温度で一夜攪拌し、水性NH4Cl(500 mL)を加えて反応を停止する。２層を分離し、水性相をEtOAcで２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(0％〜5％〜10％ EtOAc／ヘキサンの勾配)により精製して、17.1 g (41.1 mmol；64％)の中間体非環化エノールを得る[ES−MS：416(M+1)+]。次いで、この中間体を200 mLのトルエンに溶解し、ZnCl2の1M Et2O溶液(165 mL；164 mmol)で処理し、65℃(還流条件)にて加熱する。1時間後、白色沈殿が形成した。さらに、300 mLのトルエンおよび165 mLの1M ZnCl2／Et2Oを加え、反応混合物を3日間加熱する。混合物を冷却し、濾過する。有機濾液を水(250 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。Waters Prep500(SiO2カートリッジ、0％〜5％ EtOAc／ヘキサンの勾配)にてクロマトグラフィーに付し、9.37 g(23.5 mmol；58％)の標記環化生成物を黄色泡状物で得る。ES−MS：398(M+1)+；元素分析：計算値：C２3H24NO3Cl：C、69.43；H、6.08；N、3.52。実測値：C、69.56；H、6.11；N、3.63。
【００８８】
パートD．5−ベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−10−カルボン酸・メチルエステル
【化２９】
2005527466.tif 000040
5 mLのTEA、50 mLのMeOHおよび50 mLのTHF中の上述の三環式生成物(4.3 g；10.8 mmol)の溶液をMeOHで予め湿らせた10％ Pd−C(500 mg)で処理する。混合物を大気圧で16時間水素添加する。触媒を濾過し、母液を減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0％〜15％ EtOAc／ヘキサンの5％段階勾配)により精製して、標記化合物(2.2 g；6.05 mmol；56％)を得る。ES−MS：364(M+1)+；元素分析：計算値：C２3H25NO3：C、76.01；H、6.93；N、3.85。実測値：C、76.01；H、7.00；N、3.81。
【００８９】
パートE．5−ベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−10−カルボン酸・メチルエステル
【化３０】
2005527466.tif 000041
25 mLのCH2Cl2中の5−ベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]−インドール−10−カルボン酸・メチルエステル(パートD；2.1 g；5.78 mmol)の−10℃溶液を非希釈(neat)BBr3(1.1 mL；11.6 mmol)で滴下処理する。2.5時間後、反応物にMeOHを加えて反応を停止し、周囲温度に暖め、さらに2時間攪拌する。反応混合物に食塩水(50 mL)を加える。水(50 mL)を加え、層を分離し、水性層をCHCl3(3 x 50 mL)で抽出する。有機層をあわせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して暗色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(10％〜50％ EtOAc／ヘキサンの10％段階勾配)により精製して、743 mg(2.13 mmol；37％)の標記ヒドロキシ化合物を得る。ES−MS：350(M+1)+；元素分析：計算値：C２2H23NO3：C、75.62；H、6.63；N、4.01。実測値：C、75.42；H、6.61；N、3.91。
【００９０】
パートF．5−ベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−10−カルボン酸アミド
【化３１】
2005527466.tif 000042
圧力管内で、10 mLのTHF中のパートEからのメチルエステル(700 mg；2.0 mmol)の−78℃溶液に、アンモニアガス(約10 mL)を濃縮する。次いで、管を密封し、周囲温度で2日間静置し、50℃にて1日間加熱する。反応物を冷却し、濃縮する。粗残渣をCH2Cl2でトリチュレートして、321 mgの黄褐色粉末(0.96 mmol；46％)を得、さらに精製することなく用いる。ES−MS：335(M+1)+；元素分析：計算値：C２1H22N2O20.1H2O：C、75.02；H、6.66；N、8.33。実測値：C、74.85；H、6.71；N、8.11。
【００９１】
パートG．(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−1−イルオキシ)酢酸メチルエステル
【化３２】
2005527466.tif 000043
8 mLのDMF中の5−ベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−10−カルボン酸アミド(パートF；275 mg；0.822 mmol)およびCs2CO3(670 mg；2.06 mmol)のスラリーをブロモ酢酸メチル(0.100 mL；1.07 mmol)で処理する。周囲温度で一夜攪拌後、反応混合物に水およびEtOAc(各20 mL)を加える。層を分離し、有機相を水(3 x 20 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。ラジアルクロマトグラフィー(CHCl3)により精製して、205 mg(0.504 mmol；61％)の標記エステルを白色泡状物で得る。ES−MS：407(M+1)+。
【００９２】
パートH．(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]インドール−1−イルオキシ)酢酸
0.3 mLのTHFおよび0.9 mLのMeOH中のパートGからのメチルエステル(60 mg；0.148 mmol)のスラリーを1N 水性LiOH(0.3 mL)で処理する。混合物を2時間攪拌し、次いで、0.2 N HClで酸性化する。得られる沈殿を濾過し、減圧乾燥して、43 mg(0.11 mmol；74％)の標記酸を白色固体で得る。ES−MS：393(M+1)+；元素分析：計算値：C２3H24N2O40.7H2O：C、68.20；H、6.32；N、6.92。実測値：C、68.32；H、6.22；N、6.77。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月30日(2005.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005527466.tif 000055
［式中、Ｒ１は、−(Ｌa)−(酸性基)で示される基であり、ここで、(Ｌa)−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、(Ｃ7−Ｃ12)アリールアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ベンジル、ビフェニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキル、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルチオカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルフィニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ8)ハロアルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ8)ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ((Ｃ１−Ｃ8)アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル(ここで、ｎは１〜８；およびＲは(Ｃ1−Ｃ４)アルキル、フェニルまたは(Ｃ7−Ｃ1２)アリールである)から選ばれ；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、(Ｃ１−Ｃ２０)ハロアルキル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアリール、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロペンチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、メチルナフチル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルヘテロ環式、炭素環式基もしくはヘテロ環式基またはアリール基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、(Ｃ7−Ｃ12)アリールアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ベンジル、ビフェニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキル、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアルキルオキシ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノ、(Ｃ2−Ｃ12)アルコキシアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ12)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ、(Ｃ2−Ｃ12)アルキルチオカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルフィニル、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルコキシ、(Ｃ１−Ｃ8)ハロアルキルスルホニル、(Ｃ2−Ｃ8)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ8)ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ((Ｃ１−Ｃ8)アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル(ここで、ｎは１〜８；およびＲは(Ｃ1−Ｃ４)アルキル、フェニルまたは(Ｃ7−Ｃ1２)アリールである)から選ばれ；
Ｒ１０は、式：
【化２】
2005527466.tif 000056
(ここで、Ｘは、酸素またはイオウであり、ＲａおよびＲａ'は独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたはアリール；Ｒａ''は、水素、ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールまたはアリールアルキルから選ばれ；およびｎは０、１または２である)で示されるアミドまたはチオアミド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｏ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、−Ｓ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＳＯ3である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ２が独立して、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｏ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、−Ｓ−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−ＣＦ3またはハロから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０に関して、ＲａまたはＲａ'が水素であり、ｎが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、式：
【化３】
2005527466.tif 000057
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、式：
【化４】
2005527466.tif 000058
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、式：
【化５】
2005527466.tif 000059
で示される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２またはＲ３またはＲ４について、非妨害性置換基が独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、(Ｃ7−Ｃ12)アリールアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)アルキルアリール、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ベンジル、ビフェニルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸、
(5−ベンジル−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−クロロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ブロモフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−インドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−アセタミドフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロプロピルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロブチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロペンチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(シクロヘプチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−エトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−シアノフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ピリジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フリル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−チエニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−ベンジル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(4−フェニルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(1−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2−ナフチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,6−ジフルオロフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・メチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・モルホリノエチルエステル、
(5−[(フェニル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステル、
(5−[(シクロヘキシル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステル、および
(5−[(シクロペンチル)メチル]−10−カルバモイル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−シクロヘプト[b]インドール−1−イルオキシ)−酢酸・N,N−ジエチルアセタミドエステルから選ばれる化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−(Ｌa)−(酸性基)であり、(酸性基)が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１に関して、酸リンカー−(Ｌa)−が、[ＯＣＨ２]基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式(Ｃ１)、(Ｃ２)または(Ｃ３)：
【化６】
2005527466.tif 000060
で示される三環式化合物。
【請求項１３】
式(Ｉ)の三環式化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬製剤。
【請求項１４】
ｓＰＬＡ2を治療有効量の式(Ｉ)の三環式化合物と接触させることを含むｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療および／または改善に有用な治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１６】
ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の式(Ｉ)のｓＰＬＡ2インヒビター化合物を含む医薬組成物の使用。
【請求項１８】
治療有効量の式(Ｃ１)、(Ｃ２)または(Ｃ３)：
【化７】
2005527466.tif 000061
で示される三環式化合物を含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005527466.tif 000062
2005527466.tif 000063
2005527466.tif 000064