(57)【要約】  式（Ｉ）のＮ−置換５−ヒドロキシピリミジン−６−オン−４−カルボキサミドが、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であると記載する。式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通りである。これらの化合物は、ＨＩＶ感染の予防および治療ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。これらの化合物は、化合物自体で、あるいは製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して用いられる。これら化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用で、医薬組成物において成分として用いることができる。ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法ならびにＨＩＶの予防または治療方法も記載されている。    【化１】2005511543.tif 000159
2005511543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005511543.tif 000152
［式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【化２】
2005511543.tif 000153
または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である］；
（３）−Ｒｋ；
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ；
（ｉ）前記アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−６アルキル−ＯＨであり、ただし前記−ＯＨはＮ（Ｒａ）のα位の炭素に結合していなく；および
（ｉｉ）前記アルキルは、−Ｒｓ、−Ｃ１−６アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓでモノ置換されていても良く；
Ｒｓは、
（ａ）１以上の置換基で置換されていても良いアリール［各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはアリールである］；
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員飽和複素環［前記飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである］；または
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたはアリールである］
であり；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、または
（１７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ
であり；
Ｒ２は、１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（１８）アリール［該アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、
前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である］、または
（１９）５〜８員単環式複素環［その複素環は飽和または不飽和であり、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；該複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニルまたはナフチルである］
であり；
ただし、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏの置換基が、環窒素に結合した−Ｃ１−６アルキル基の炭素原子に結合していなく；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂである］、
（３）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨまたはＯ−Ｃ１−４アルキルである、１個もしくは２個の置換基で置換されており、その各置換基は独立に、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）少なくとも１個の環が芳香環である、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員または１０員縮合二環式複素環
である］、
（４）アリールで置換されていても良いＣ２−５アルキニル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（８）独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（９）独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、あるいは
（１０）少なくとも１個の環が芳香族である、独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環
であり；
（３）（ｉｉ）における各アリールまたはアリール（４）、（５）もしくは（６）におけるアリールまたは（３）（ｉｉｉ）における各縮合炭素環または（７）における縮合炭素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１以上の置換基で置換されていても良く、その各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（３）（ｉｖ）における各飽和複素環または（８）における飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（３）（ｖ）における各ヘテロ芳香環または（９）におけるヘテロ芳香環または（３）（ｖｉ）における各縮合二環式複素環または（１０）における縮合二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４がその両方が結合しているＮと一体となって、１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−７アザシクロアルキルを形成しており；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキルまたはオキソであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｋは、炭素環または複素環であり；その炭素環または複素環は１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（５）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（６）−ＮＯ２、
（７）オキソ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１９）−Ｒｍ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒａ、または
（３４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ
であり；
Ｒｋにおける炭素環は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式飽和もしくは不飽和環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；
Ｒｋにおける複素環は、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有し、残りは炭素原子であり；前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原紙のいずれか１以上は４級化されていても良く；
各Ｒｍは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式複素環；または飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環であり；前記複素環もしくは二環式複素環における前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
Ｒｍで定義の前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
Ｒｍで定義の前記単環式または二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル−アリール、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、あるいは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。］
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【化３】
2005511543.tif 000154
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）である］、
（３）−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、但し、
（ｉ）前記アルキルは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨであり；
（ｉｉ）前記アルキルは、−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓ、−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓでモノ置換されていても良く； 
Ｒｓが、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはフェニルである］、
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルである］；または
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、オキソまたはフェニルである］
であり、または
（５）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（３）−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋ、但し、
（ｉ）前記−（ＣＨ２）１−４−部分は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｉｉ）前記−（ＣＨ２）１−４−部分は、−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｓでモノ置換されていても良く；
Ｒｓが、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＣＯ２Ｒａである］
であり、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（７）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（８）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）
である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
ＲｋがＣ３−８シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２３）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、または
（２８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
各Ｒｍが独立に、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［いずれかのＮは酸化されてＮ−オキサイドを形成していても良い］；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
Ｒｍで定義の前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；
Ｒｍで定義の前記飽和複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニル、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒｍで定義の前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒｋがフェニル；１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または１個もしくは２個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
（ａ）前記フェニル、前記飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）臭素、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＦ３、
（６）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）である］、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１７）−Ｒａ
であり；
（ｂ）前記フェニルは、
（１）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
でモノ置換されていても良く；
（ｃ）前記飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、
（１）オキソ、
（２）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（４）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
でモノ置換もしくはジ置換されていても良い請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
各Ｒｍが独立に、シクロプロピル；フェニル；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；またはチエニル、Ｎ−オキサイドの形であって良いピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記シクロプロピルは未置換であり；
前記フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−ＣＨ２−フェニルであり；
前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキル［ただし、−Ｎ（ＲａＲｂ）は、環窒素に結合している−Ｃ１−６アルキルの炭素原子には結合していない］、
（３）フェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル［そのフェニルは、
（ａ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−４アルキルでモノ置換されていても良く；
前記複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である］、
（４）−ＯＨで置換されていても良く、１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［前記複素環は１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルである］、または
（５）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルである］
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がメチルである請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｈまたはメチルである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｈである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４がアリールで置換されたＣ１−４アルキルであり；そのアリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ，−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；
ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４がｐ−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルである請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋがフェニルであり；そのフェニルは、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に
（１）ハロゲン、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）
であり；
（ｂ）
（１）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、または
（２）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
でモノ置換されていても良く；
Ｒｍが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒｍで定義の前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
Ｒｍで定義の前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環でモノ置換されていても良く；
Ｒｍで定義の前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、
（１）−ＣＨ２−フェニル［そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルである］；または
（２）下記のものから選択される縮合二環式炭素環
【化４】
2005511543.tif 000155
［式中、Ｚ１は−Ｈまたは−ＯＨである］
であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４が４−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルである請求項１８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
下記式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2005511543.tif 000156
［式中、
Ｑは、
（１）１個もしくは２個の−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良いメチル、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはフェニルである］、または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環［その飽和複素環は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、オキソ、フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルである］
であり；
Ｔは、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良いメチルまたはエチル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
（７）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（８）−ＮＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｒｓ、
（１０）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｓ、または
（１１）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓ
であり；
Ｒｓは、
（１）１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（２）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１〜４個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員飽和複素環[各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである］、または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１〜４個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員ヘテロ芳香環［各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである］
であり；
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−４アルキル［ただし、−Ｎ（ＲａＲｂ）は、環窒素に結合した−Ｃ１−４アルキル基の炭素原子には結合していない］、または
（３）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキル［その飽和複素環は１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−フェニルであり：そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
ｓは０、１または２に等しい整数である。］
【請求項２１】
Ｑが、フェニルであり；
Ｔが、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員飽和複素環［各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである］、または
（４）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−ヘテロ芳香環［そのヘテロ芳香環は１個もしくは２個のＮ原子を有する５員もしくは６員環である］
であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
ｓが、０または１に等しい整数である請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、
（ｉ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または
（ｉｉ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環
であり；
その飽和複素環または二環式複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＲａ、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＳＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ［前記アルキルは、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍであり；
各Ｒｍが独立に、−Ｃ３−６シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［Ｎは酸化されてＮ−オキサイドを形成していても良い］；
前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が下記のもの：
【化６】
2005511543.tif 000157
であり；
Ｒ８が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲｂ）である］、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｒａ、
（８）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（９）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
Ｒ１０が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであり；
Ｒ１２が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（６）−ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2005511543.tif 000158
［式中、
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキル［ただし、−Ｎ（ＲａＲｂ）は環窒素に結合した−Ｃ１−６アルキル基の炭素原子には結合していない］、
（３）フェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル；但し、
（ａ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−４アルキルでモノ置換されていても良く；
前記複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり、
（４）−ＯＨで置換されていても良く、１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［前記複素環は１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルである］、または
（５）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環で置換された−Ｃ１−６アルキル［前記ヘテロ芳香環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルである］、
である。］
【請求項２５】
Ｒ２が、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり；そのフェニルは、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環である−（ＣＨ２）１−３−飽和複素環でモノ置換されていても良く；前記複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキルまたはピリジルであり、
（４）−（ＣＨ２）１−３−飽和複素環［前記−（ＣＨ２）１−３−部分は、−ＯＨで置換されていても良く；前記飽和複素環は１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環であり；前記複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキルである］、または
（５）−（ＣＨ２）１−３−ピリジル
であり；
Ｒ３が、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項２４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋであり；
Ｒｋが、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項２６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛フェニル［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ピロリジン−２−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アニリノカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−エチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−オキシドピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルチオモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アセチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−４−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−ベンゾイル−４−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンゾイル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（ベンジルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピペラジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−｛１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド；
２−（４−アセチル−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリミジン−５−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−メチル−１−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−１−メチルエチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−メトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［４−（イソプロピルスルホニル）−１−メチルピペラジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１，２−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−４−エトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリダジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−［（メチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピリダジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（３−クロロ４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
処置を必要とする被験者でのＨＴＶインテグラーゼの阻害方法であって、該被験者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
処置を必要とする被験者でのＨＴＶ感染の予防もしくは治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法であって、該被験者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される製造物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩と治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＴＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬とである、ＨＩＶ感染の治療または予防あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩；それらの合成；ならびにそれのＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療または発症遅延において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。in vitroでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのin vitroでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、新規なヒドロキシピリミジノン カルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【０００６】
【化１】
2005511543.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例：場合により１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）であって、各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【０００７】
【化２】
2005511543.tif 000004
または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの；
（３）−Ｒｋ；
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋであって；
（ｉ）前記アルキルは、１以上の置換基（例：場合により１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−６アルキル−ＯＨであり、ただし前記−ＯＨはＮ（Ｒａ）のα位の炭素に結合していなく；ならびに
（ｉｉ）前記アルキルは、−Ｒｓ、−Ｃ１−６アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｓでモノ置換されていても良く；
Ｒｓは、
（ａ）１以上の置換基（例：場合により１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）で置換されていても良いアリール［各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはアリールである］；
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員飽和複素環［前記飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合によって１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである］；または
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合によって、１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基が独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたはアリールである］
であり；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、または
（１７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ
であり；
Ｒ２は、１以上の置換基で置換されていても良い（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（１８）アリール［該アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、
前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である］、または
（１９）５〜８員単環式複素環［その複素環は飽和または不飽和であり、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；該複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニルまたはナフチルである］
であり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個しくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）であって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂであるもの、
（３）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）であって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨまたはＯ−Ｃ１−４アルキルである、１個もしくは２個の置換基で置換されており、その各置換基が独立に、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）少なくとも１個の環が芳香環である、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員または１０員縮合二環式複素環
であるもの；
（４）アリールで置換されていても良いＣ２−５アルキニル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（８）独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（９）独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、あるいは
（１０）少なくとも１個の環が芳香族である、独立にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環
であり；
（３）（ｉｉ）における各アリールまたはアリール（４）、（５）もしくは（６）におけるアリールまたは（３）（ｉｉｉ）における各縮合炭素環または（７）における縮合炭素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、その各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（３）（ｉｖ）における各飽和複素環または（８）における飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（３）（ｖ）における各ヘテロ芳香環または（９）におけるヘテロ芳香環または（３）（ｖｉ）における各縮合二環式複素環または（１０）における縮合二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４がその両方が結合しているＮと一体となって、１以上の置換基で置換されていても良い（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）Ｃ３−７アザシクロアルキルを形成しており；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキルまたはオキソであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｋは、炭素環または複素環であり；その炭素環または複素環は１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜７個、または１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）１以上の置換基で置換されていても良い（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（５）１以上の置換基で置換されていても良い（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（６）−ＮＯ２、
（７）オキソ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１９）−Ｒｍ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２１）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒａ、または
（３４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ
であり；
Ｒｋにおける炭素環は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式飽和もしくは不飽和環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；
Ｒｋにおける複素環は、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有し、残りは炭素原子であり；前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原紙のいずれか１以上は４級化されていても良く；
各Ｒｍは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式複素環；または飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環であり；前記複素環もしくは二環式複素環における前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
Ｒｍで定義の前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
Ｒｍで定義の前記単環式または二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル−アリール、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、あるいは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も含む。
【０００９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、上記式（Ｉ）のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミドを含む。この化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００１１】
本発明の１実施形態は、Ｒｋの定義において、Ｒｋが１以上の置換基で置換されていても良く、その各置換基が独立に置換基（１）〜（１８）のいずれかであり、（１９）〜（３４）のいずれかによってモノ置換されていても良い以外は、前記で定義の通りの式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２の定義がハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏという適宜置換基のいずれでもよい、環窒素に結合したＣ１−６アルキル基における炭素原子に結合していないという条件を含む以外は、上記で最初に定義された式（Ｉ）の化合物である。別の表現をすれば、これら置換基のいずれも、環窒素に対してα位にある炭素原子に結合していない。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１の定義において、Ｒ１が置換基（１）〜（１６）のいずれかであり；Ｒｋの定義において、Ｒｋが１以上の置換基で置換されていても良く（例：場合により、１〜７個、または１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１個もしくは２個の置換基；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基が独立に、置換基（１）〜（３１）のいずれかである以外は、上記で最初に定義された式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【００１５】
【化３】
2005511543.tif 000005
または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋであって；
（ｉ）前記−（ＣＨ２）１−３−部分が、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＨであり、ただし前記−ＯＨはＮ（Ｒａ）に対してα位の炭素には結合しておらず；
（ｉｉ）前記−（ＣＨ２）１−３−部分は、−Ｒｓ、−Ｃ１−６アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓでモノ置換されていても良く；Ｒｓが、
（ａ）１以上の置換基で置換されていても良いアリール［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはアリールである］、
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員飽和複素環［前記飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ、アリールまたは−（ＣＨ２）１−３−アリールである］；または
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたはアリールである］
であるもの；
（５）−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−（ＣＨ２）０−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（７）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１０）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１１）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１３）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１５）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００１６】
この実施形態の１態様において、Ｒ１は、基（１）〜（１６）のいずれかである。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【００１８】
【化４】
2005511543.tif 000006
または−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋであって；
（ｉ）前記アルキルが、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨであり；
（ｉｉ）前記アルキルは、−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓ、−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｓでモノ置換されていても良く；
Ｒｓが、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはフェニルである］、
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルである］；または
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、オキソまたはフェニルである］
であるもの；
（５）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（７）−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（８）−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００１９】
本実施形態の１態様において、Ｒ１は基（１）〜（５）のいずれかである。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋであって；
（ｉ）前記−（ＣＨ２）１−４−部分が、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｉｉ）前記−（ＣＨ２）１−４−部分は、−Ｒｓまたは−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｓでモノ置換されていても良く；
Ｒｓが、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］
（ｃ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＣＯ２Ｒａである］；
であるもの；
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（７）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（８）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２１】
この実施形態の１態様において、Ｒ１は、基（１）〜（５）のいずれかである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
ＲｋがＣ３−８シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２３）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、または
（２８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
他の変数がいずれも最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２３】
本実施形態の１態様において、前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に基（１）〜（２７）から選択される。
【００２４】
本実施形態の１態様において、Ｒｋ（すなわち、前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環）は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に置換基（１）〜（１９）のいずれかであり、置換基（２０）〜（２８）のいずれかでモノ置換されていても良い。この態様の１形態において、Ｒｋは１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に置換基（１）〜（１９）のいずれかであり、置換基（２０）〜（２８）のいずれかでモノ置換されている。
【００２５】
この実施形態の別の態様において、各Ｒｍは独立に、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であって、いずれかのＮが酸化されてＮ−オキサイドを形成していても良いもの；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
Ｒｍで定義の前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；
Ｒｍで定義の前記飽和複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニル、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒｍで定義の前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｒｋがフェニル；１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または１個もしくは２個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
他のいずれの変数も最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２７】
本実施形態の１態様において、
（ａ）前記フェニル、前記飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）臭素、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＦ３、
（６）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）であるもの、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１７）−Ｒａ
であり；
（ｂ）前記フェニルは、
（１）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
でモノ置換されていても良く；
（ｃ）前記飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、
（１）オキソ、
（２）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（４）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
でモノ置換もしくはジ置換されていても良い。
【００２８】
前記態様の１形態において、各Ｒｍは独立に、シクロプロピル；フェニル；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；またはチエニル、Ｎ−オキサイドの形であっても良いピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記シクロプロピルは未置換であり；
前記フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−ＣＨ２−フェニルであり；
前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ２が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルで置換された−Ｃ１−６アルキルであって；そのフェニルが、
（ａ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−４アルキルでモノ置換されていても良く；
前記複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であるもの、あるいは
（４）−ＯＨで置換されていても良く、１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；前記複素環は１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの；あるいは
（５）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環で置換された−Ｃ１−６アルキルであって；前記ヘテロ芳香環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの
であり；
他の変数はいずれも最初に上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキルである場合には、−Ｎ（ＲａＲｂ）が環窒素に結合した−Ｃ１−６アルキルの炭素原子には結合していない（すなわち、−Ｎ（ＲａＲｂ）基は前記環窒素のα位の炭素原子には結合していない）点以外は、直前に記載の実施形態で定義の通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ２がメチルであり；
他の変数がいずれも最初に上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも最初に上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３３】
本実施形態の１態様において、Ｒ３は−Ｈまたはメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は−Ｈである。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４がアリールで置換されたＣ１−４アルキルであり；そのアリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ，−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；
ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３６】
前記実施形態の１態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルである。前記実施形態の別の態様において、Ｒ４はｐ−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルである。
【００３７】
前記実施形態の別の態様において、前記フェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである。
【００３８】
前記実施形態の１態様において、前記フェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルである。前記実施形態の別の態様において、Ｒ４はｐ−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルである。
【００３９】
本発明の化合物の１群には、
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋがフェニルであり；そのフェニルは、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に
（１）ハロゲン、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）
であり；
（ｂ）
（１）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、または
（２）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
でモノ置換されていても良く；
Ｒｍは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒｍで定義の前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
Ｒｍで定義の前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環でモノ置換されていても良く；
Ｒｍで定義の前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の前記群の１小群には、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、
（１）−ＣＨ２−フェニル［そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルである］；または
（２）下記のものから選択される縮合二環式炭素環
【００４１】
【化５】
2005511543.tif 000007
［式中、Ｚ１は−Ｈまたは−ＯＨである］
であり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他のいずれの変数もその群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ４が４−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルであり；
他のいずれの変数もその群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物の前記群のさらに別の小群には、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が４−フルオロベンジルまたは２，３−ジメトキシベンジルであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他のいずれの変数もその群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４４】
本発明の別の群には、下記式（ＩＩ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩などがある。
【００４５】
【化６】
2005511543.tif 000008
式中、
Ｑは、
（１）１個もしくは２個の−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良いメチル、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであって；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシまたはフェニルであるもの、または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環であって；その飽和複素環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、オキソ、フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであるもの
であり；
Ｔは、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良いメチルまたはエチル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
（７）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（８）−ＮＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｒｓ、
（１０）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｓ、または
（１１）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｓ
であり；
Ｒｓは、
（１）１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの；
（２）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１〜４個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員飽和複素環であって；各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルであるもの；または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１〜４個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員ヘテロ芳香環であって；各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソであるもの
であり；
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−４アルキル、または
（３）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換された−Ｃ１−４アルキルであって；その飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキルであるもの
であり；
Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−フェニルであり：そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｓは０、１または２に等しい整数である。
【００４６】
この群の１態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである。
【００４７】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒ２が−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−４アルキルである場合には、−Ｎ（ＲａＲｂ）が、環窒素に結合した−Ｃ１−４アルキル基の炭素原子には結合していない（すなわち、前記−Ｎ（ＲａＲｂ）基は、環窒素に対してα位の炭素原子に結合していない）点以外は、前記群で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｑが、フェニルであり；
Ｔが、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員飽和複素環であって；各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであるもの、または
（４）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−ヘテロ芳香環であって；そのヘテロ芳香環が、１個もしくは２個のＮ原子を有する５員もしくは６員環であるもの
であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
ｓが、０または１に等しい整数である式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００４９】
この小群の１態様では、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＦ３である。
【００５０】
本発明の化合物の別の群には、
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、
（ｉ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または
（ｉｉ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環
であり；
その飽和複素環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）１〜４個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＲａ、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＳＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍであり；
各Ｒｍが独立に、−Ｃ３−６シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であって、Ｎが酸化されてＮ−オキサイドを形成していても良いものであり；
前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環は、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００５１】
本発明の化合物の前記群の１小群には、
Ｒ１が下記のもの：
【００５２】
【化７】
2005511543.tif 000009
であり；
Ｒ８が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｒａ、
（８）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（９）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
Ｒ１０が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであり；
Ｒ１２が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（６）−ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００５３】
この小群の１態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである。
【００５４】
本発明の別の群には、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００５５】
【化８】
2005511543.tif 000010
式中、
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルで置換された−Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−４アルキルでモノ置換されていても良く；
前記複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であるもの、
（４）−ＯＨで置換されていても良く、１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；前記複素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの、または
（５）１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環で置換された−Ｃ１−６アルキルであって；前記ヘテロ芳香環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの
であり；
他の変数はいずれも上記で最初に定義の通りである。
【００５６】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒ２が−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換された−Ｃ１−６アルキルである場合、−Ｎ（ＲａＲｂ）が環窒素に結合した−Ｃ１−６アルキルの炭素原子に結合していない（すなわち、前記−Ｎ（ＲａＲｂ）基が環窒素のα位の炭素原子に結合していない）点以外は、前記の群で定義の通りである式（ＩＩＩ）の化合物がある。
【００５７】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ２が、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）−（ＣＨ２）１−３−フェニルであって；そのフェニルは、
（ａ）１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
（ｂ）１個もしくは２個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環である−（ＣＨ２）１−３−飽和複素環でモノ置換されていても良く；前記複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキルまたはピリジルであるもの、
（４）−（ＣＨ２）１−３−飽和複素環であって；前記−（ＣＨ２）１−３−部分が、−ＯＨで置換されていても良く；前記飽和複素環が、１〜３個のＮ原子、０個もしくは１個のＯ原子および０個もしくは１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環であり；前記複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキルであるもの、または
（５）−（ＣＨ２）１−３−ピリジル
であり；
Ｒ３が、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００５８】
この小群の１態様では、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである。
【００５９】
本発明の化合物の別の群には、
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋであり；
Ｒｋが、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００６０】
本発明の化合物の前記群の１小群には、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋであり；
Ｒｋが、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００６１】
この小群の１態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−フェニルであり；そのフェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＯ２またはフェニルである。
【００６２】
理解すべき点として、本発明の別の実施形態には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｋおよびＲｍのうちの２個もしくは３個またはそれ以上のそれぞれが独立に、上記のいずれかの実施形態またはそれの態様でのそれの定義に従って、あるいは上記で記載のいずれかの前記群またはそれの小群もしくは形態に従って定義される式Ｉの化合物などがあるが、それに限定されるものではない。式Ｉにおけるこれら変数のいずれかおよび可能な全ての組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態である。
【００６３】
本発明の１態様は、
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛フェニル［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−｛２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ピロリジン−２−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アニリノカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−エチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−オキシドピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルチオモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アセチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−４−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−ベンゾイル−４−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンゾイル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（ベンジルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピペラジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−｛１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド；
２−（４−アセチル−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリミジン−５−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−メチル−１−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−１−メチルエチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−メトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［４−（イソプロピルスルホニル）−１−メチルピペラジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１，２−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−４−エトキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリダジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−［（メチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピリダジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタンジアミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［１−（４−｛［（３−クロロ４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド
からなる群から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明の別の態様は、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−オキシドピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（エチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−エチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００６５】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００６６】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００６７】
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を組み合わせる（例：混和）ことで製造される生成物を含む医薬組成物。
【００６８】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
【００６９】
（ｄ）前記ＨＴＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＴＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＴＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【００７０】
（ｅ）ＨＴＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせ剤であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である組み合わせ剤。
【００７１】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＴＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【００７２】
（ｇ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００７３】
（ｈ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００７４】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＴＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｈ）の方法。
【００７５】
（ｊ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００７６】
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＴＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｊ）の方法。
【００７７】
（ｌ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００７８】
（ｍ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染を予防または治療する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００７９】
（ｎ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【００８０】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、または（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延を行う上での、（ｉ）使用、（ｉｉ）医薬としての使用、または（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための本発明の化合物も含むものである。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用することもできる。
【００８１】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が、上記の化合物の実施形態、態様、群、小群または形態のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法ならびに前段落に記載の使用などがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００８３】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。例えば、化合物ＩにおけるＲ１が−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋである場合、両方のアルキル基がＣ０アルキルであるとＲ１は−Ｏ−Ｒｋとなる。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しい場合、それはそれに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば式（ＩＩ）の化合物は、ピリミジノン環の２位における置換基として
【００８４】
【化９】
2005511543.tif 000011
を有し、その場合のｓは、ゼロ、１または２に等しい整数である。ｓがゼロの場合、置換基は下記の構造を有する。
【００８５】
【化１０】
2005511543.tif 000012
「−Ｃ１−６アルキル−」という用語は、２価である直前に定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基を指す。これは、「Ｃ１−６アルキレン」または「Ｃ１−６アルカンジイル」についてもいえる。本発明に関して特に興味深いある種のアルキレンは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い小群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−がある。
【００８６】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【００８７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、同様の意味を有する。
【００８８】
「Ｃ３−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および３〜７個の炭素原子からなる飽和シクロ環（すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル）を意味する。
【００８９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素および要素（別の呼称ではフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００９０】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（別の呼称で、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、同様の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【００９１】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、あるいは（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６三環式環系を指し、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は他の環または複数環に対して独立であるかそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０の二環式環系を指す。縮合三環式炭素環は類似の意味を有する。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【００９２】
【化１１】
2005511543.tif 000013
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか、あるいは単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがある。
【００９３】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系を指し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環または複数環に対して独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環、二環式環系または三環式環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例：１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を有し、環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を有する）を有し；窒素および硫黄のヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、いずれか１以上の窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良いが、ただし結合によって安定な構造が形成される場合である。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、安定な化学構造が得られるのであれば、ヘテロ原子および炭素原子を問わず環のいずれの原子にも結合することができることは明らかである。
【００９４】
飽和複素環は、複素環の１小群を形成するものである。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４〜８員飽和単環式環を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。
【００９５】
ヘテロ芳香環は、複素環の別の小群を形成する。すなわち、「ヘテロ芳香環」（別称として「ヘテロアリール」）は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５員もしくは６員単環式芳香環を指す。ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００９６】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル
【００９７】
【化１２】
2005511543.tif 000014
イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール
【００９８】
【化１３】
2005511543.tif 000015
およびベンゾ−１，３−ジオキソリル
【００９９】
【化１４】
2005511543.tif 000016
などがある。本明細書のある文脈においては、
【０１００】
【化１５】
2005511543.tif 000017
は別称で、２個の隣接する炭素原子結合した置換基としてメチレンジオキシを有するフェニルとも称される。
【０１０１】
三環式複素環の代表的な例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルなどがある。
【０１０２】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、「不飽和」環とは、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【０１０３】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、本明細書で引用した範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有するものと記載された複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味する。
【０１０４】
いずれかの変数（例：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｋなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【０１０５】
「置換」（例：「１以上の置換基によって置換されていても良いアリール．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一部位での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載がある場合を除き、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーとして、あるいはエナンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。
【０１０７】
本発明のＮ−置換ヒドロキシピリミジノン化合物は、それの互変異体として得られる場合もある。本発明が、単独および混合物の両方の場合での、式Ｉのヒドロキシピリミジノン化合物の全ての互変異体を含むことは明らかである。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療およびＡＩＤＳなどの結果的な病的状態の予防、治療または発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防もしくは治療は、症候性および無症候性の両方の広範囲のＨＩＶ感染状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）ならびにＨＩＶに対する実際の曝露または可能な曝露の治療を含む（これらに限定されるものではない）ものと定義される。例えば本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１０９】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１１０】
本発明の代表的化合物について、インテグラーゼの鎖転移活性に関するアッセイで阻害を調べた。このアッセイは、（ｉ）アッセイにおいて予め組み立てたインテグラーゼ鎖転移複合体を用い；（ｉｉ）鎖転移反応を２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で阻害薬存在下に、ＷＯ  ０２／３０９３０に記載の０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡを用いて行い；（ｉｉｉ）鎖転移産物をアルカリホスファターゼ結合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光性アルカリホスファターゼ基質を用いて検出する以外は、組換えインテグラーゼに関するウォルフェらの報告（Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432）に従って行うものである。インテグラーゼアッセイで調べた代表的な化合物（例：下記の表１に示した化合物）は、約５０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０１１１】
予め組み立てた複合体を用いるアッセイの実施に関するさらに別の記載が、他の文献にある（Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。 
本発明の代表的なある種の化合物については、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096）に従って行われるＴ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイでも調べた。これらの化合物は、約２０μＭ以下のＩＣ９５値を示した。
【０１１２】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他で望ましいものではない（例えば、被投与者に対して毒性も他の形態での有害性もない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【０１１３】
ＨＩＶ感染の予防もしくは治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で経口投与、非経口投与（皮下、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など）、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１１６】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、その組成物の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１１７】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１８】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基に対するものである。
【０１１９】
この医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。これら組成物は、当業界で公知である方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、レミングトンの著作に記載されている（Remignton′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０１２０】
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例：ヒト）／日の用量範囲で経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口にて、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口にて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合に組成物は、投与を受ける患者に対して、用量を症状に応じて調節するために、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まる。
【０１２１】
上記のように本発明は、ＨＴＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤とともに本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物を使用することに関するものでもある．例えば本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの期間であるかとは無関係に、有効量の１以上のＨＴＶ感染またはＡＩＤＳ治療上有用なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用で、効果的に投与することができる。好適な抗ウィルス薬が、下記の表に挙げてある。
【０１２２】
【表１】
2005511543.tif 000018
2005511543.tif 000019
2005511543.tif 000020
2005511543.tif 000021
【０１２３】
本発明の化合物は、ＷＯ  ９９／６２５１３、ＷＯ  ９９／６２５２０またはＷＯ  ９９／６２８９７に記載の化合物などの別のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬との併用で投与することもできる。本発明の化合物はまた、ＷＯ  ９９／０４７９４、ＷＯ  ９９／０９９８４、ＷＯ  ９９／３８５１４、ＷＯ  ００／５９４９７、ＷＯ  ００／５９４９８、ＷＯ  ００／５９５０２、ＷＯ  ００／５９５０３、ＷＯ  ００／７６５１１、ＷＯ  ００／７６５１２、ＷＯ  ００／７６５１３、ＷＯ  ００／７６５１４、ＷＯ  ００／７６７９２またはＷＯ  ００／７６７９３に記載の化合物などのＣＣＲ５受容体拮抗薬との併用で投与することもできる。本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの期間であるかを問わず、ＷＯ  ０１／３８３３２（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）における表に開示のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療する上で有用な有効量の１以上のＨＴＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用で有効に投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記で挙げたものあるいはＷＯ  ０１／３８３３２における前記で引用の表に挙げられたものに限定されるものではなく、原則的に、ＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Medical Economics Company, 2000）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１２５】
本明細書、特には図式および実施例で使用される略称には、下記のものなどがある。
【０１２６】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｎ＝ベンジル、
Ｂｚ＝ベンゾイル、
ＣＢＺまたはＣｂｚ＝カルボベンゾキシ（別称として、ベンジルオキシカルボニル）、
ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｅｔ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＦＩＡ−ＭＳ＝フローインジェクション分析質量分析、
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
Ｍｅ＝メチル、
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
Ｐｈ＝フェニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２７】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料および試薬を用い、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、当業者には公知である別形態を用いることも可能であるが、ここではあまり詳細には言及しない。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮することで、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、変数はいずれも上記で定義の通りである。
【０１２８】
本発明の化合物は、図式１に示した方法に従って、１−アルキル−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン−４−カルボン酸の好適な置換アルキルエステル（またはカルボン酸またはハロゲン化物）を適切なアミンとカップリングさせることで製造することができる。この図式において、ＰはＨまたは保護基、代表的にはメチルエステルをアミドに変換するのに用いられる条件下で通常脱離されるエステル（例：安息香酸エステルまたはピバリン酸エステル）である。エステル保護基は代表的には、未保護生成物を反応粗取得物から結晶化できない場合に、ないしは合成上に理由で、合成後に２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エステルを精製するのに用いられる。
【０１２９】
【化１６】
2005511543.tif 000022
【０１３０】
カルボン酸誘導体をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は例えば、ジェリー・マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376）に記載されている。式１−１のアミンは、リチャード・ラロックの著作（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438）に記載の方法またはそれらの通常の変法によって製造することができる。
【０１３１】
式１−２の１−アルキル−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン−４−カルボン酸メチルは図式２に示した方法に従って製造することができ、その方法においてはアミドキシム２−１を適切な溶媒中、好適な温度でＤＭＡＤと反応させて、中間体ジヒドロキシピリミジン２−２を得て、次に２−２の５−ヒドロキシ基を安息香酸エステルまたはピバリン酸エステルなどの好適な保護基で保護して２−３を得て、次に窒素−１のアルキル化によって１−２を得ることができる。この手順は文献に記載されている［Culbertson et al., J Heterocycl. Chem. 1979, 16(7): 1423-24］。ジヒドロキシピリミジン２−２を単離するか直接保護して２−３を得ることができる。前記アルキル基を、無機塩基（例：炭酸セシウム）存在下でアルキル化剤と２−３を反応させることで、Ｎ１に導入することができる。Ｎ−およびＯ−アルキル化誘導体の混合物が得られる場合、所望のＮ−アルキル化生成物１−２はフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。図式２は、実施例１に例示している。
【０１３２】
【化１７】
2005511543.tif 000023
式１−２の１−アルキル−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン−４−カルボン酸メチルは、図式３に示した方法に従って製造することができ、その図式においてＮ−アルキルアミドキシム３−１をジメチルアセチレンジカーボネートと反応させて、未保護１−２（Ｐ＝Ｈ）を得ることができる。未保護化合物はそのまま単離することができるか、あるいは好適な保護基との反応によってそれを１−２に変換することができる。図式３は、実施例２に例示している。
【０１３３】
【化１８】
2005511543.tif 000024
【０１３４】
アミドキシム２−１および３−１は、本明細書に記載の化学によって相当するニトリルから製造される（実施例１段階１および実施例２段階２参照）。ニトリルは、例えばポズネフの報告（Pozdnev, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193）の手順によるカルボキサミドへの変換（実施例６段階２も参照）およびワルドマンの手順（Waldmann, Tetrahedron 1994, 50: 11865）によるアミドの脱水（実施例６段階３も参照）など、当業界で公知の各種手順によってカルボン酸から製造することができる。
【０１３５】
一般式３−３または３−６の本発明の化合物は、図式３パート１および２に従って製造することができ、その図式では好適な基質の臭素化または塩素化によって−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＢｒ−または−ＣＨＣｌ−基を形成することでハロ誘導体３−１または３−４を合成し、次にハロゲンをアミン、チオールまたはアルコレートなどの求核剤（「Ｎｕ」）で置き換えることで、求核剤置換メチルエステル中間体３−２または３−５を得ることができ、それは単離する必要はない。メチルエステル官能基をカルボキサミドとすることで、最終生成物３−３または３−６が得られる。図式３は実施例５に例示されている。
【０１３６】
【化１９】
2005511543.tif 000025
図式４には、２位の置換基にアルキル化脂肪族アミンを有する本発明の化合物の製造を示してある。窒素アルキル化は、還元的アミノ化またはアルキル化によって行われる。窒素アルキル化は、基質に応じてアミド形成前（４−３を介して）またはアミド形成後（４−２を介して）に行うことができ、必要に応じて好適な脱保護を行う。図式４は下記の実施例６または８に例示している。
【０１３７】
【化２０】
2005511543.tif 000026
アシル化窒素またはスルホニル化窒素を２位の置換基に有する一般式５−３の本発明の化合物は、図式５に従って製造することができる。ピリミジン核の２−置換基における窒素のアシル化またはスルホニル化によって化合物５−２が得られ、それを極性溶媒中での好適なアミンの反応によって最終アミド５−３とすることができる。図式５は、下記の実施例９〜１２に例示している。
【０１３８】
【化２１】
2005511543.tif 000027
ピリミジン核の２位におけるカルボキサミドを特徴とする化合物の製造は図式６に示した方法に従って行うことができ、その図式では２−エチルおよび４−メチルカルボン酸官能基を有する原料（６−１）を用いる。この戦略によって、好適なアミンとの反応により、４−メチルエステルをカルボキサミドとすることができる。そして、２位における他のエステル結合をさらに変換することができる。図式６は、下記の実施例１３に例示している。
【０１３９】
【化２２】
2005511543.tif 000028
式７−２の本発明の化合物は、図式７に示した方法に従って、還元的アルキル化条件下で、アルデヒドまたはケトン７−１を好適なアミンと反応させることで製造することができる。図式７は、下記の実施例１４に例示している。
【０１４０】
【化２３】
2005511543.tif 000029
【０１４１】
前記の図式で説明し、下記の実施例で例示される本発明の化合物の製造方法において、各種の部分および置換基における官能基は、使用される反応条件下および／または使用される試薬の存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低下させるか、あるいはそれが形成されないようにする場合すらあり得る。従って、対象分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973）およびグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。例えば、本発明の化合物の製造において、１以上のアミノ基（例：ピリミジノン環の２位にある置換基に存在するアミノ基）を例えばＢｏｃ基またはＣｂｚ基で保護したり、あるいは水酸基（例：ピリミジノン環上の５−水酸基）を例えばベンゾイル基またはベンジル基で保護する必要がある場合がある。Ｂｏｃ基は、ピリミジノン核のＣ−６における最終的なアミドの形成の前または後に、酸で処理することで（例：ＴＦＡ）脱離させることができる。Ｃｂｚ基およびベンジル基は代表的には、最終的なアミド形成の前または後に、接触水素化によってまたは強酸条件下で脱離させる。ベンゾイル基は、最終アミド形成と同時に脱離させることができる。下記の実施例６および１２には、本発明の化合物の製造におけるＢｏｃ保護基ならびにＢｏｃ、ベンゾイルおよびベンジル保護基の使用を示してある。
【０１４２】
【化２４】
2005511543.tif 000030
【０１４３】
ピリミジン核の２位におけるビスオキサルアミドを特徴とする化合物の製造は、図式８に示した方法に従って行うことができ、その図式では、ピリミジンカルボキサミドの２位に塩基性窒素を有する原料（８−１）を用いる。この戦略により、２つの可能な手順に従って、すなわちモノアミドシュウ酸のアミン（８−１）への単純なカップリングによって、あるいは（８−１）の塩基性窒素をシュウ酸ジメチルでアシル化してエステル中間体（８−２）を得て、それを適切な溶媒中アミン存在下で加熱することで最終化合物に変換することによって、最終化合物（８−３）を得ることができる。図式８は、下記の実施例１７、１８および２０に例示している。
【０１４４】
下記の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。そこでこれら実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定であると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１４５】
（実施例１）
５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０１４６】
【化２５】
2005511543.tif 000031
【０１４７】
段階１：２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４８】
【化２６】
2005511543.tif 000032
【０１４９】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液を０℃で、ＫＯＨ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に加えた。得られた反応混合物を濾過し、２−シアノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のメタノール溶液に加え、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル１：１混合液で洗浄して、標題化合物をＮＭＲにより回転異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ、０．５Ｈ）、４．１０（ｓ、０．５Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、４．５Ｈ）、１．３５（ｓ、４．５Ｈ）、１個のシグナルが水によって不明瞭化。
【０１５１】
段階２：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０１５２】
【化２７】
2005511543.tif 000033
【０１５３】
段階１の生成物（１．０当量）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０５当量）のＣＨＣｌ３溶液を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をキシレンに溶かし、２４時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をピリジンに溶かした。無水安息香酸を加えた（１．５当量）。室温で原料がＭＳ分析による測定で消費されるまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機溶媒留去後に得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
段階３：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
段階２の生成物（１．０当量）のＴＨＦ溶液を撹拌しながら、それにＣｓ２ＣＯ３を加え（１．２当量）、次にＣＨ３Ｉ（２．０当量）を加えた。原料がＭＳ分析による測定で消費されるまで、反応液を４０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応物は、Ｎ（所望生成物）−Ｏメチル化比３．４：１を示した。標題生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製し、ＮＭＲにより回転異性体の１：１混合物として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７〜４．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．８７〜４．８３（ｍ、０．５Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．７２（ｓ、１．５Ｈ）、３．６３（ｓ、１．５Ｈ）、３．５９（ｓ、１．５Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ、５Ｈ）、１．４１（ｓ、４．５Ｈ）、１．２５（ｓ、４．５Ｈ）。
【０１５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
下記式のＯ−メチル化化合物も、ＮＭＲによる回転異性体混合物として得られた。
【０１５９】
【化２８】
2005511543.tif 000034
【０１６０】
回転異性体の混合物として、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０〜５．０５（ｍ、０．３Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ、０．７Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、２．７Ｈ）、１．４０（ｓ、６．３Ｈ）。
【０１６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例２）
２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸ベンジル
【０１６３】
【化２９】
2005511543.tif 000035
【０１６４】
段階１：２−［［ヒドロキシ（メチル）アミノ］（イミノ）メチル］インドリン−１−カルボン酸ベンジル
【０１６５】
【化３０】
2005511543.tif 000036
【０１６６】
１−ベンジルオキシカルボニル−２−シアノインドリンを、トリエチルアミン（２当量）およびＭｅＮＨＯＨ・ＨＣｌ（２当量）のＥｔＯＨ溶液に加えた。終夜撹拌後、反応混合物を溶媒留去し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５，１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
段階２：２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジ−２−イル］インドリン−１−カルボン酸ベンジル
段階１の生成物をＣＨＣｌ３に溶かし、アセチレンジカルボン酸ジメチルを室温で滴下した（１．２当量）。４時間後、混合物を溶媒留去し、残留物をキシレンに溶かし、１６０℃で２日間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をピリジンに溶かし、その後（ＰｈＣＯ）２Ｏ（２当量）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。留去後、得られた粗油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）、標題生成物を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例３）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０１７３】
【化３１】
2005511543.tif 000037
【０１７４】
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例２または３に記載のものと同様の手順によって４−メチルベンゾニトリルから製造）のＤＭＦ溶液を撹拌しながら、それに３当量の４−フルオロベンジルアミンを加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えた後に、冷却した反応混合物から標題生成物が沈殿し、それを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０１７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例４）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０１７８】
【化３２】
2005511543.tif 000038
【０１７９】
段階１：４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−カルボン酸
【０１８０】
【化３３】
2005511543.tif 000039
【０１８１】
２−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン［実施例１に記載のものと同様の手順によってアミノ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（Branco, P. S. et al., Tetrahedron 1992, 40: 6335）から得たもの］をジオキサン／ＴＨＦ２：１に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。２０分後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性とし、濃縮し、濾過して標題生成物を得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ２１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
段階２：５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０１８５】
【化３４】
2005511543.tif 000040
【０１８６】
段階１の生成物のＨＣｌ  １Ｎ溶液中の溶液を、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。濾液の溶媒留去によって、標題生成物を固体として得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１６５．６６、１５８．２０、１４７．１４、１３９．００、１２７．８５、５２．１６。
【０１８８】
段階３：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０１８９】
【化３５】
2005511543.tif 000041
【０１９０】
ピバロイルクロライド１．１当量を段階２の生成物のピリジン溶液に加え、混合物を４０℃で１０分間加熱した。ＨＰＬＣでは、原料が完全に変換されていることが示された。反応混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相の留去およびジエチルエーテルでの磨砕後に、標題生成物を褐色固体として得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０１９２】
段階４：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０１９３】
【化３６】
2005511543.tif 000042
【０１９４】
硫酸ジメチル（１．５当量）を、炭酸セシウム（１．５当量）を含有する段階３の生成物（１当量）のＴＨＦ溶液に加えた。反応を５０℃で３０分間行った。溶媒を留去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。粗標題化合物を黄色固体として回収し、精製せずに次の段階で用いた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０１９６】
段階５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階４の粗生成物のＤＭＦ溶液に４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルで溶離）によって標題化合物を得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．２，８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ２７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９９】
（実施例５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２００】
【化３７】
2005511543.tif 000043
【０２０１】
段階１：２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０２０２】
【化３８】
2005511543.tif 000044
【０２０３】
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルの四塩化炭素溶液を激しく沸騰させながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１当量）および過酸化ベンゾイル（０．０５当量）を乾燥粉末として加えた。４時間後、混合物を室温とさせ、沈殿したコハク酸イミドを濾去した。濾液を減圧下に溶媒留去し、固体残留物をそのまま用いた。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６８〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０２０５】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルのＴＨＦ溶液を、４当量のモルホリンと室温で０．５時間反応させた。揮発分の留去後、油状残留物をＤＭＦに取り、９０℃で２時間にわたり３当量の４−フルオロベンジルアミンで処理した。標題生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として１％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によってそれのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１０（ｂｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｔ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４〜４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ、２Ｈ）、３．９〜３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２〜３．１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例６）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２０９】
【化３９】
2005511543.tif 000045
【０２１０】
段階１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸
【０２１１】
【化４０】
2005511543.tif 000046
【０２１２】
３−モルホリンカルボン酸およびトリエチルアミン（１．１１当量）のＭｅＯＨ（１．４Ｍ）溶液を５０℃で高撹拌しながら、それにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２当量）を加えた。撹拌を５０℃で５分間、室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮して油状残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）との間で懸濁させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬで２回）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を３Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０とし、ＥｔＯＡｃで直ちに抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を希ＨＣｌで洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を淡黄色油状物として得た。それは、ＮＭＲによって回転異性体の１：１混合物であった。δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、０．５Ｈ）、４．２９（ｓ、０．５Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．４０（ｓ、４．５Ｈ）、１．３６（ｓ、４．５Ｈ）。
【０２１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
段階２：３−（アミノカルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１５】
【化４１】
2005511543.tif 000047
【０２１６】
段階１で製造した化合物（１当量）、ピリジン（０．６当量）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３当量）のジオキサン（０．６Ｍ）溶液を撹拌しながら、それにＮＨ４ＨＣＯ３（１．２６当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題生成物を油状物として得た。それは室温で結晶化した。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２１８】
ＭＳ  ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
段階３：３−シアノモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２０】
【化４２】
2005511543.tif 000048
【０２２１】
段階２の生成物（１当量）およびトリエチルアミン（２．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）溶液を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を窒素下に滴下した。室温で撹拌をさらに３．５時間続け、揮発分を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃに取った残留物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって標題化合物を褐色固体として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ５．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ＝１１．９，２．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
段階４：３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２５】
【化４３】
2005511543.tif 000049
【０２２６】
段階３の生成物（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４当量）およびトリエチルアミン（１．７当量）のＥｔＯＨ（０．５Ｍ）溶液を、窒素下に５時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を黄色固体として得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｂｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２８】
ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
段階５：ジメチル−２−（｛２−アミノ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル］エテニル｝オキシ）ブト−２−エンジオエート
【０２３０】
【化４４】
2005511543.tif 000050
【０２３１】
段階４の生成物（１当量）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．２当量）のＣＨＣｌ３溶液を、窒素下に１時間還流し、溶液を濃縮した。残留物を、溶離液を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ７：３から１：１とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を２種類の異性体Ｅ／Ｚ体（７６：１４）の混合物として得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ６．６０および６．２０（２ｂｓ、２Ｈ）、５．５８および５．４１（２ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６および３．７２（２ｓ、３Ｈ）、３．６３および３．５８（２ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
段階６：３−［４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３５】
【化４５】
2005511543.tif 000051
【０２３６】
段階５の付加物を、キシレン中で２４時間還流した。次に、反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。固体が沈殿するまでエチルエーテルを加え、その固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題ピリミジンを橙赤色固体として得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０２３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
段階７：３−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４０】
【化４６】
2005511543.tif 000052
【０２４１】
段階６からのピリミジンの脱水ピリジン（０．２Ｍ）を、室温にて無水安息香酸（２当量）で終夜処理した。混合物を溶媒留去し、ＥｔＯＡｃに取り、ＨＣｌ  １Ｎ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、溶離液をＥｔＯＡｃ／石油エーテル：７／３とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ１３．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄ、Ｊ＝１０．７，３．６，１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
ＭＳ  ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
段階８：アルキル化誘導体８Ａおよび８Ｂ
【０２４５】
【化４７】
2005511543.tif 000053
【０２４６】
段階７のピリミジン生成物の脱水ＴＨＦ溶液（０．６Ｍ）を、炭酸セシウム（１．５当量）および硫酸ジメチル（１．５当量）で５０℃にて１時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：３／７）によって精製して、２種類の化合物８Ａおよび８Ｂ（比８Ａ／８Ｂ：１／０．８５）を分離した。
【０２４７】
下記のようにして、別経路も用いた。段階７のピリミジン生成物を、ＬｉＨ（１．１当量）のジオキサン懸濁液に室温で加えた。混合物を３８℃で４５分間熟成させ、冷却して室温とした。硫酸ジメチル（３当量）を加え、混合物を昇温させて３８℃（４時間）および５６℃（４時間）とした。反応混合物を冷却して１６℃とし、氷酢酸（０．１当量）を加え、次に水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層を分液し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物とした。それを５０％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、化合物８Ａを８Ｂから分離した。それらの分画を溶媒留去して泡状固体を得た。その固体をエーテルに溶かし、再度溶媒留去して泡状固体を得たが、それは容易に掻き取ることができた。その固体を真空乾燥機で４０℃にて乾燥させて、８Ｂを淡黄色固体として得た。８Ａ／８Ｂの比は、この経路では１：４〜１：１２の範囲で変動し得る。
【０２４８】
３−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３３０Ｋ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｂｓ、９Ｈ）。
【０２４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
３−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０２５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
段階９：３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５３】
【化４８】
2005511543.tif 000054
【０２５４】
メチルエステル８Ｂの脱水ＭｅＯＨ溶液を、還流下に２時間にわたり４−フルオロベンジルアミン（２．５当量）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して標題生成物を得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３２０Ｋ）δ１１．９５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．２５，２．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
段階１０：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−３−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２５８】
【化４９】
2005511543.tif 000055
【０２５９】
段階９からの化合物を、室温で１時間にわたり、塩化メチレン／ＴＦＡ（２／１）の混合液で処理した。有機溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０２６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
段階１１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階１０からの化合物をＭｅＯＨに溶かし、トリエチルアミン（１当量）、酢酸ナトリウム（１．６当量）、ホルムアルデヒド３７重量％水溶液（３当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１．４３当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルで溶離）によってそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ１２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｓ、１Ｈ）、９．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
下記の条件を用いる半分取キラルＨＰＬＣによって、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドをそれのエナンチオマーに分割した。
【０２６６】
溶媒：０．２％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨの１：１混合液
カラム：キラルパック（chiralpak）ＡＳカラム、２５０×４６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分、２６０ｎＭｄでの吸収によって回収。
【０２６７】
最初の溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２４、２５℃）：［α］Ｄ＝（＋）５５．４２である。
【０２６８】
第２の溶出物は、（−）エナンチオマー（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２１５、２５℃）［α］Ｄ＝（−）５１．６３である。
【０２６９】
（実施例７）
２−（４−エチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２７０】
【化５０】
2005511543.tif 000056
【０２７１】
段階１：１−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−イル））−５−ベンゾイルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０２７２】
【化５１】
2005511543.tif 000057
【０２７３】
１−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−イル））−５−ベンゾイルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（脱保護段階と組み合わせて実施例２または３に記載のものと同様の手順によって、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Bigge et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193）から製造）をＭｅＯＨに溶かし、大気圧にて１０％Ｐｄ／Ｃで１時間水素化した。濾過および留去後に、粗標題生成物を得た。
【０２７４】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）１−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−イル））−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２７５】
【化５２】
2005511543.tif 000058
【０２７６】
段階１からの粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３．５当量）を加えた。終夜還流後、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して標題生成物を得た。
【０２７７】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）１−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２−イル））−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２７８】
【化５３】
2005511543.tif 000059
【０２７９】
段階２からの固体生成物をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＣＮＢＨ３（１．４当量）、ＡｃＯＮａ（１．６当量）、ＨＣＨＯ３７％（１当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒留去して粗標題生成物を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
段階４：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２８２】
【化５４】
2005511543.tif 000060
【０２８３】
段階３からの粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１）中で２時間撹拌して、ピペラジニル窒素からＢｏｃ保護基を脱離させた。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６２〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
段階５：２−（４−エチル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２８７】
トリエチルアミン（２当量）、ＮａＣＮＢＨ３（１．４当量）、ＡｃＯＮａ（１．６当量）およびＣＨ３ＣＨＯ（１当量）を、段階４で得られた粗生成物のメタノール溶液に加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。標題生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によってそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ）δ９．４０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例７Ｂ）
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［４−（イソプロピルスルホニル）−１−メチルピペラジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２９１】
【化５５】
2005511543.tif 000061
【０２９２】
実施例７段階４における化合物の製造時に得られた２−（１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジルをに、ＴＨＦ／ＮａＯＨ２Ｎ（１：１）に溶かし、次にｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（４当量）を加えた。室温で終夜撹拌後、ｉＰｒＳＯ２Ｃｌ（２．４当量）およびＮａＯＨ２Ｎ（２．４当量）を追加して反応を完結させた。３時間後、ＮａＯＨ２Ｎ（１０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。標題生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムＣ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ、３００Ｋ、３００ＭＨｚ）δ９．４８（ｂｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７．２２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例８）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０２９６】
【化５６】
2005511543.tif 000062
【０２９７】
５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン−２−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（脱保護段階と組み合わせて実施例１または２に記載のものと同様の手順によって１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から製造）をＴＨＦに懸濁させ、３当量のトリエチルアミンおよび３当量のヨウ化メチルで４０℃にて処理した。５時間撹拌後、ＴＨＦを留去し、残留物をＥｔＯＡｃに投入し、ブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。油状残留物をＥｔＯＡｃに取り、３当量の４−フルオロベンジルアミンで９０℃にて０．５時間処理した。標題生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶離液として０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水）によってそれのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｔ、１Ｈ）、９．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８〜４．６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｂｓ、３Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．４６（ｍ、５Ｈ）。
【０２９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例９）
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３０１】
【化５７】
2005511543.tif 000063
【０３０２】
段階１：５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−ピロリジン−２−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３０３】
【化５８】
2005511543.tif 000064
【０３０４】
５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルを０℃で、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：７）で処理した。溶液を昇温させて室温とし、反応の進行をＭＳ分析によってモニタリングした。１時間後、反応が完結し、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を減圧下に除去した。標題生成物をＥｔ２Ｏで沈殿させ、濾取した。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．００（ｍ、３Ｈ）。
【０３０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
段階２：２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階１の生成物（１．０当量）のＣＨＣｌ３溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（３．０当量）を加え、次に塩化アセチル（１．５当量）を加えた。原料がＭＳ分析による測定で消費されるまで、反応液を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。上記からの粗生成物（１．０当量）のＮＭＰ溶液を、４−フルオロベンジルアミン（２．０当量）で処理した。ＭＳ分析による測定で反応物が消費されるまで、溶液を撹拌還流した。ＲＰＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水およびアセトニトリルで溶離）によって、標題化合物をＮＭＲにより回転異性体の４：１混合物として得た。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．１１（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、０．８Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、０．２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ、０．２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ、０．８Ｈ）、４．６０〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、０．８Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、０．２Ｈ）、３．５９〜３．５７（ｍ、０．８Ｈ）、３．５５（ｓ、２．４Ｈ）、３．５２（ｓ、０．６Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ、０．２Ｈ）、２．４０〜１．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｓ、２．４Ｈ）、１．７５（ｓ、０．８Ｈ）。
【０３０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例１０）
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３１１】
【化５９】
2005511543.tif 000065
【０３１２】
段階１：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−５−ベンゾイルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３１３】
【化６０】
2005511543.tif 000066
【０３１４】
２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジ−２−イル］インドリン−１−カルボン酸ベンジルをＥｔＯＡｃに溶かし、大気圧下で１０％Ｐｄ／Ｃで終夜水素化した。濾過および溶媒留去後に、粗標題生成物を得た。
【０３１５】
段階２：２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３１６】
【化６１】
2005511543.tif 000067
【０３１７】
段階１の粗生成物にＴＨＦを加え、次にピリジン（２当量）およびＰｈＣＯＣｌ（１当量）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を溶媒留去して、粗標題生成物を得た。
【０３１８】
段階３：２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階２の粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３．５当量）を加えた。溶液を６０℃で終夜撹拌した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって、標題生成物を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ７．７５〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜６．９７（ｍ、１３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（実施例１１）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３２２】
【化６２】
2005511543.tif 000068
【０３２３】
段階１：２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１−メチル−５−ベンゾイルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３２４】
【化６３】
2005511543.tif 000069
【０３２５】
２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジ−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ベンジル（窒素の保護と脱保護段階を組み合わせた実施例１または２に記載のものと同様の手順に従って、テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（Robl et al., Tetrahedron Letters 1995, 36: 1593）から製造）をＥｔＯＡｃに溶かし、大気圧下で１０％Ｐｄ／Ｃにて室温で終夜水素化した。濾過および有機溶媒留去後に、標題生成物を残留物として得た。
【０３２６】
段階２：５−ベンゾイルオキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３２７】
【化６４】
2005511543.tif 000070
【０３２８】
段階１の残留物を塩化メチレンに溶かした。ピリジン、ピコリノイルクロライド塩酸塩および触媒量のＤＭＡＰを加えた。２時間後、反応物をさらに追加した。溶媒留去後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して標題生成物を得た。
【０３２９】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階２の残留物をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。標題化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、それのトリフルオロ酢酸塩として単離した（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例１２）
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３３３】
【化６５】
2005511543.tif 000071
【０３３４】
段階１：２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３３５】
【化６６】
2005511543.tif 000072
【０３３６】
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル［実施例１または２に記載のものと同様の化学を用いてＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシプロリンから得たもの；段階１〜３の生成物の立体化学は原料のものに基づいている］を塩化メチレンに溶かし（０．０３Ｍ）、次に過剰のＴＦＡを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。ピリジンに溶かした残留物に、無水安息香酸（２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去し、ＥｔＯＡｃに溶かした残留物をＨＣｌ（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題生成物を黄色固体として得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．４７（ｂｔ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｓ、１Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０３３８】
段階２：２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３３９】
【化６７】
2005511543.tif 000073
【０３４０】
段階１の化合物をメタノールに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（５当量）を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、反応混合物を濾過し、エチルエーテルで洗浄して標題生成物を白色固体として得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１２．１５（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４１〜７．２０（ｍ、１０Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｂｓ、１Ｈ）４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０３４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
段階３：２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階２の標題化合物をＡｃＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を加えた。混合物を大気圧のＨ２下で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、ＡｃＯＨを減圧下に留去し、得られた標題化合物をメタノールで洗浄した。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．１（ｓ、１Ｈ）、９（ｂｔ、１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ、４Ｈ）７．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．１（ｍ、１Ｈ）。
【０３４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例１３）
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボキサミド
【０３４７】
【化６８】
2005511543.tif 000074
【０３４８】
４−メチル５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２，４−ジカルボン酸２−エチル（実施例１または２に記載のものと同様の手順を用いて実施例４段階１の原料の保護およびアルキル化によって製造）をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３．１当量）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−エトキシカルボニル−１−メチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを得た。その粗生成物に２−ピコリルアミン（８当量）を加え、反応液を９０℃で終夜撹拌した。標題生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって、それのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５〜９．６５（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．２，２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０３５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
（実施例１４）
２−［２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３５２】
【化６９】
2005511543.tif 000075
【０３５３】
段階１：２−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３５４】
【化７０】
2005511543.tif 000076
【０３５５】
２−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０当量）（実施例１または２に記載のものと同様の手順によって３，３−ジメトキシプロピオニトリルから製造）の脱水ＭｅＯＨ溶液を、還流下に２時間にわたって４−フルオロベンジルアミン（２．５当量）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、標題生成物を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ：９．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５７】
ＭＳ：ｍ／ｚ３６６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３５８】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３５９】
【化７１】
2005511543.tif 000077
【０３６０】
段階１の生成物を、ＨＣｌ  １Ｎ／ＴＨＦの混合液で４０℃にて１時間処理した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を泡状物として得た。それを直ちに、次の還元的アミノ化で反応させた。
【０３６１】
ＭＳ：ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
段階３：２−［２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
段階２の生成物をＭｅＯＨに溶かし、酢酸ナトリウム（１．６当量）、１−ベンゾイルピペラジン（２当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１．４３当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルで溶離）によって標題化合物を得た。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ、２７３Ｋ、６００ＭＨｚ）δ：１０．４３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（２Ｈ、ＣＨＣｌ３と重なり）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０３６４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
（実施例１５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３６６】
【化７２】
2005511543.tif 000078
【０３６７】
段階１：１−アリル−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０３６８】
【化７３】
2005511543.tif 000079
【０３６９】
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例４段階３参照）をＴＨＦに溶かし、臭化アリル（２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２当量）を加えた。反応混合物を２時間還流し、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９９〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０３７１】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
２ａ．段階１の化合物をジクロロエタンに溶かし、ｍ−ＣＰＢＡを加えた（５当量）。原料が完全に消費されるまで反応混合物を還流し、溶媒留去した。ＭＳ  ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
２ｂ．段階２ａからの粗取得物をＭｅＯＨに溶かし、モルホリン（６当量）を加えた。反応混合物を３時間還流し、溶媒留去した。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
２ｃ．段階２ｂからの粗取得物をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって、標題化合物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ９．２７（ｂｔ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０〜４．３６、（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．３４〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例１６）
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０３７７】
【化７４】
2005511543.tif 000080
【０３７８】
段階１：１−ベンジル−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０３７９】
【化７５】
2005511543.tif 000081
【０３８０】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄・トリフルオリド（１．０当量）の塩化メチレン溶液を予め−７８℃まで冷却し、それに１−ベンジル−２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を撹拌しながら、昇温させて２５℃とした。溶媒を減圧下に濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、標題化合物を得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３５〜５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９９〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、１．５Ｈ）、３．６８（ｓ、１．５Ｈ）、２．６２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０３８２】
ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
段階２：（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリン
【０３８４】
【化７６】
2005511543.tif 000082
【０３８５】
メタノールに溶かした１−ベンジル−２−メチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを、ＮａＯＨ  １Ｎ（２当量）で処理し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒濃縮後、ｐＨ＝１となるまでＨＣｌ  １Ｎを加え、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮後に標題化合物を得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３３〜５．１８（ｍ、３Ｈ）、４．７０〜４．６０（ｂｍ、１Ｈ）、４．００〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０３８７】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
段階３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３８９】
【化７７】
2005511543.tif 000083
【０３９０】
（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジオキサン溶液を撹拌しながら、ピリジン（０．７当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．３当量）で処理し、次に重炭酸アンモニウム（１．２６当量）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ジオキサンを濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過および濃縮後に、標題化合物を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ７．４０〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｄｔ、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０３９２】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
段階４：（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３９４】
【化７８】
2005511543.tif 000084
【０３９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの塩化メチレン溶液を、０℃にてＥｔ３Ｎ（２．１当量）で処理し、無水トリフルオロ酢酸を滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間、室温で１０分間撹拌した。次にそれを、塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮後に標題化合物を得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ７．４２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｄｂｔ、ＪＨ−Ｆ＝５２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０３９７】
ＭＳ：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
段階５：（２Ｓ，４Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３９９】
【化７９】
2005511543.tif 000085
【０４００】
純粋エタノールに溶かした（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、トリエチルアミン（１．５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物を水と塩化メチレンとの間で分配し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濃縮によって得られた固体をＭｅＯＨから再結晶して、標題化合物を得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ９．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．３５〜５．１５（ｍ、３Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０４０２】
ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
段階６：ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート
【０４０４】
【化８０】
2005511543.tif 000086
【０４０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルのクロロホルム溶液を、６０℃で３時間にわたりアセチレンジカルボン酸ジメチルで処理した。クロロホルムを濃縮して、標題化合物を異性体の８：２混合物として得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．５１（ｂｓ、１．６Ｈ）、６．１４（ｂｓ、０．４Ｈ）、５．６４（ｓ、０．８Ｈ）、５．６１（ｓ、０．２Ｈ）、５．３０（ｄｔ、ＪＨ−Ｆ＝５３．９Ｈｚ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、４．４４（ｂｔ、０．４Ｈ）、３．８５〜３．４８（ｍ、８Ｈ）、２．６７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０４０７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
段階７：２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４０９】
【化８１】
2005511543.tif 000087
【０４１０】
ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエートを、オルト−キシレン中で６時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、石油エーテルを加えた。明褐色固体が沈殿して、濾過後に標題化合物が得られ、それはそれ以上精製せずに、次の段階でそのまま用いた。
【０４１１】
段階８：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４１２】
【化８２】
2005511543.tif 000088
【０４１３】
２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−５、６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルのピリジン溶液を、無水安息香酸（１．３当量）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ピリジンを濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮後に粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１３．５０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｄｂｔ、ＪＨ−Ｆ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．０２〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０４１５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
段階９：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４１７】
【化８３】
2005511543.tif 000089
【０４１８】
脱水ジオキサンに溶かした５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルを、水素化リチウム（１．２当量）の脱水ジオキサン懸濁液に加えた。反応混合物を３８℃で４５分間撹拌し、冷却して室温とした。硫酸ジメチル（１．３当量）を加え、混合物を加熱して５８℃とし、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷酢酸（０．２当量）を加え、次に水および酢酸エチルを加えた。水層を分液し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮後に粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル４：６から２：８）、標題化合物をＮＭＲにより回転異性体の４．６：５．４混合物として得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．４８〜５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．４６Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、０．５４Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、０．５４Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．４６Ｈ）、４．００〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、１．６Ｈ）、３．５２（ｓ、１．４Ｈ）、２．９０〜２．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０４２０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
段階１０：２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４２２】
【化８４】
2005511543.tif 000090
【０４２３】
酢酸エチルに溶かした５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルを、Ｐｄ／Ｃ１０％（１０重量％）および無水酢酸（１当量）で処理し、室温でＨ２雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、懸濁液をセライト濾過して、標題化合物をＮＭＲにより回転異性体の７：３混合物として得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、５．７５〜５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．７９〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、２．１Ｈ）、１．８７（ｓ、０．９Ｈ）。
【０４２５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
段階１１：２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フルオロピロリジン−２−イル］−５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルをＭｅＯＨに溶かし（０．１２Ｎ）、封管中４−Ｆ−ベンジルアミン（３当量）で処理した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次に冷却した。溶媒を留去し、残留物をエチルエーテルで７回洗浄して固体を得て、それをエタノールから再結晶し、エチルエーテルで再度洗浄して、標題化合物をＮＭＲにより回転異性体の７．３：２．７混合物として得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１２．０１（ｂｓ、１Ｈ）、８．５２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、０．７Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、０．３Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄｂｔ、ＪＨ−Ｆ＝５４．３Ｈｚ、０．７Ｈ）、５．２９（ｄｔ、ＪＨ−Ｆ＝５４．２Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．３Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、０．３Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１．６Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．５５〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２．１Ｈ）、３．５０（ｓ、０．９Ｈ）、２．７５〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、２．１Ｈ）、１．８１（ｓ、０．９Ｈ）。
【０４２８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（実施例１７）
２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０４３０】
【化８５】
2005511543.tif 000091
【０４３１】
段階１：（４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−Ｌ−プロリン
【０４３２】
【化８６】
2005511543.tif 000092
【０４３３】
文献（Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 875-885）に報告の手順に従って合成した。
【０４３４】
段階２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４３５】
【化８７】
2005511543.tif 000093
【０４３６】
ジオキサンに溶かした化合物（４Ｒ）−１−［（ベンジルオキし）カルボニル］−４−メトキシ−Ｌ−プロリンに、無水Ｂｏｃ（１．３当量）、ＮＨ４ＨＣＯ３（１．２６当量）およびピリジンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して１級アミドを得た。粗生成物を塩化メチレンに溶かし、トリエチルアミン（２．１当量）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を加えた。１時間後、塩化メチレン溶液を希釈し、ＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝２０％：８０％）、ＮＭＲにより回転異性体の４：６混合物として精製した。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１４（ｓ、１．２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、３．６〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．４０（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０４３８】
段階３：（２Ｓ，４Ｒ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４３９】
【化８８】
2005511543.tif 000094
【０４４０】
エタノールに溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４Ｍ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。混合物を４０℃で４時間、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ９．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｂｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）２．３〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
段階４：ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート
【０４４３】
【化８９】
2005511543.tif 000095
【０４４４】
クロロホルムに溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルに、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．１当量）を加えた。混合物を１時間還流し、４０℃で終夜撹拌した。クロロホルムを減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝４０：６０）によって精製した。２種類の異性体が７：３の比で存在していた。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４０〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７〜６．５５（２ｂｓ、１．４Ｈ）、６．３５〜６．２（ｂｓ、０．６Ｈ）、５．６１（ｓ、０．７Ｈ）、５．５９（ｓ、０．３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０．７Ｈ）、５．０８（ｓ、０．６Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０．７Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２．１Ｈ）、３．７３（ｓ、０．９Ｈ）、３．６２（ｓ、０．９Ｈ）、３．５９（ｓ、２．１Ｈ）、３．６５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０４４６】
段階５：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４４７】
【化９０】
2005511543.tif 000096
【０４４８】
ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエートをキシレンに溶かし、溶液を１５０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。キシレンを減圧下に濃縮した。粗化合物をピリジンに溶かし、それに無水安息香酸（１．３当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、粗取得物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１０：９０）によって精製したところ、ＮＭＲにより回転異性体の１：１混合物であることが示された。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１３．５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．２および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．４０（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０４５０】
段階６：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４５１】
【化９１】
2005511543.tif 000097
【０４５２】
５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルをジオキサンに溶かし、それにＬｉＨ（１．４当量）を加え、反応混合物を３８℃で４０分間撹拌した。昇温させて６０℃とし、硫酸ジメチル（１．３当量）を滴下した。２時間後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＨＣｌ  １Ｎを加えて反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。所望生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝３０：７０）によって、ＮＭＲにより回転異性体の１：１混合物として単離した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．０８（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．０８〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１．５Ｈ）、３．４４（ｓ、１．５Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．５２（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０４５４】
ＭＳ：ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
段階７：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４５６】
【化９２】
2005511543.tif 000098
【０４５７】
５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをメタノールに溶かし、それに４−Ｆ−ベンジルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を終夜還流撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留物をエチルエーテルで磨砕して、標題生成物をＮＭＲにより回転異性体の４：６混合物として得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１４．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、８．７３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．５２〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜４．０６（ｂｍ、０．４Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｂｍ、０．６Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５および４．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２および２．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１．２Ｈ）、３．４１（ｓ、１．８Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．４０（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０４５９】
ＭＳ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
段階８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０４６１】
【化９３】
2005511543.tif 000099
【０４６２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをメタノールに溶かし、Ｐｄ／Ｃ１０重量％（１４重量％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濾過し、メタノールを減圧下に除去して標題化合物を得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１２．５８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｓ、１Ｈ）、９．７４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５および５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７，１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｂｓ、１Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０４６４】
ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
段階９：２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドに、トリエチルアミン（１当量）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、クロロオキソ酢酸メチル（３当量）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、大過剰のジメチルアミン２ＭのＴＨＦ溶液（３０当量）を加えた。反応混合物を濃縮し、所望の化合物を、ＨＰＬＣ精製（ウォーターズ（Waters）、シンメトリー（Symmetry）Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ、０．１％トリフルオロ酢酸含有の水およびおよびアセトニトリルで溶離）によって、ＮＭＲにより回転異性体の２：８混合物として単離した。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ１１．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｓ、０．８Ｈ）、８．８５（ｂｓ、０．２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．９および６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９および６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６および４．６Ｈｚ、０．２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２および４．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２．４Ｈ）、３．４８（ｓ、０．６Ｈ）、３．２９（ｓ、０．６Ｈ）、３．２７（ｓ、２．４Ｈ）、２．８７（ｓ、２．４Ｈ）、２．８１（ｓ、２．４Ｈ）、２．６４（ｓ、０．６Ｈ）、２．５７（ｓ、０．６Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ、０．８Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、０．２Ｈ）。
【０４６７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
（実施例１８）
Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド（１１）
【０４６９】
【化９４】
2005511543.tif 000100
【０４７０】
段階１：２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル
【０４７１】
【化９５】
2005511543.tif 000101
【０４７２】
文献（Organic Synthesis Coll. Vol. II, p.29）。
【０４７３】
アセトンシアノヒドリンをＭｅＯＨで希釈した（約３ｍｍｏｌ／ｍＬ）。溶液を冷却し、アンモニアガスで飽和させ、反応混合物を１日放置した。過剰のアンモニアおよびメチルアルコールをロータリーエバポレータによって留去した。残留物は標題生成物であった。
【０４７４】
段階２：ベンジル１−シアノ−１−メチルエチルカーバメート
【０４７５】
【化９６】
2005511543.tif 000102
【０４７６】
２−アミノ−２−メチルプロパンニトリルの水懸濁液に、外部冷却しながら等モル量のＮａ２ＣＯ３および小過剰の（１．１当量）クロルギ酸ベンジルを加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３ｓｓで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を白色固体として得た。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．３３（ｂｓ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５３．３３、１３．８１、１２７．８１、１２７．６３、１２７．５５、１２０．６４、６６．５６、４６．１９、２６．６７；
ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２１９。
【０４７８】
段階３：ベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１、１−ジメチルエチルカーバメート
【０４７９】
【化９７】
2005511543.tif 000103
【０４８０】
等モル量の水酸化カリウムのメタノール溶液を撹拌しながら、それにヒドロキシルアミン塩酸塩のメタノール溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、沈殿した塩化カリウムを濾去した。濾液を等モル量のニトリルに加え、溶液を４０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、濃縮した。得られた残留物を水で磨砕し、真空乾燥後に標題生成物を主成分とする白色固体を得た。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、５Ｈ）、７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、５．３３（ｂｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２５２。
【０４８２】
段階４：２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４８３】
【化９８】
2005511543.tif 000104
【０４８４】
ベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１，１−ジメチルエチルカーバメートをクロロホルムに懸濁させ、１．２当量のアセチレンジカルボン酸ジメチルで処理し、反応液を終夜還流した。室温で冷却後、揮発分を留去し、残留物をキシレンに取り、１４５℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温で終夜撹拌して、生成物（５）を明褐色固体として沈殿させた。その固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｓ、５Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ３６２。
【０４８６】
段階５：５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４８７】
【化９９】
2005511543.tif 000105
【０４８８】
２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルのピリジン溶液を撹拌しながら、それに１．１当量の無水安息香酸を加え、撹拌を室温で終夜続けた。ピリジンを留去し、残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を分液し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル６０／４０（体積比））によって精製した。回収および適切な分画の溶媒留去によって、標題生成物を得た。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｂｓ、５Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４６６。
【０４９０】
段階６：５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４９１】
【化１００】
2005511543.tif 000106
【０４９２】
ＬｉＨ（１．１当量）のジオキサン溶液を撹拌しながら、それに５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルを加え、混合物を３８℃で４５分間撹拌した。冷却して室温とした後、硫酸ジメチル（１．３当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ジオキサンを留去し、残留物を６５／５５（体積比）石油エーテル／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収および適切な分画の溶媒留去によって、標題生成物を得た。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｂｓ、５Ｈ）、５．６３（ｂｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｂｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４８０。
【０４９４】
段階８：ベンジル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカーバメート
【０４９５】
【化１０１】
2005511543.tif 000107
【０４９６】
５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、ｐ−フルオロベンジルアミン（３当量）を加え、混合物を終夜還流した。メタノール留去後、残留物をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して標題生成物を得た。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｔ、１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｂｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４６９。
【０４９８】
段階９：２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０４９９】
【化１０２】
2005511543.tif 000108
【０５００】
ベンジル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカーバメートのメタノール溶液を、触媒の１０％Ｐｄ／Ｃ存在下に水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。エチルエーテルでの磨砕によって生成物を得た。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｂｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｂｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ３３５。
【０５０２】
段階１０：｛［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝（オキソ）酢酸メチル
【０５０３】
【化１０３】
2005511543.tif 000109
【０５０４】
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（４）およびトリエチルアミン（３当量）のクロロホルム中混合物を撹拌しながら、それにクロロオキソ酢酸メチル（１．５当量）を外部冷却しながら加えた。添加終了後、氷浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題生成物を得た。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４２１。
【０５０６】
段階１１：Ｎ１−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタンジアミド（１１）
｛［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝（オキソ）酢酸メチルを、過剰量のジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液中で２時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒留去し、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル）によって精製した。回収および適切な分画の凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１６８．２３、１６３．７６、１６３．０９、１６１．２０（ｄ、Ｊ＝９６．４Ｈｚ）、１５８．４６、１５１．９０、１４５．４９、１３４．７７、１２９．４０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１２４．２９、１１５．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５６．５０、４１．５１、３５．４６、３３．４２、３２．６８、２６．８５；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４３４；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４３４。
【０５０８】
（実施例１９）
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０５０９】
【化１０４】
2005511543.tif 000110
【０５１０】
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸の溶液を、１．９当量のオキサリルクロライドおよび数滴の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンで磨砕し、等モル量の２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１８段階９に記載）のアセトニトリル溶液に直接加えた。トリエチルアミン（３当量）を混合物に加え、反応液を室温で終夜撹拌した。標題生成物を、分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によって単離した。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、１個のメチルシグナルが水によって不明瞭になっている；ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４４５。
【０５１２】
（実施例２０）
２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０５１３】
【化１０５】
2005511543.tif 000111
【０５１４】
段階１：１−ベンジル−２−メチル−（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０５１５】
【化１０６】
2005511543.tif 000112
【０５１６】
オキサリルクロライド（１．０１当量）の脱水塩化メチレン溶液（１．２５Ｎ）をＮ２雰囲気下に−７８℃で撹拌しながら、それにジメチルスルホキシド（２．１当量）の脱水塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、市販の１−ベンジル−２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの脱水塩化メチレン溶液をゆっくり加え、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。トリエチルアミン（５当量）を加えた後、混合物を徐々に昇温させて室温とした。混合物を水で反応停止し、水層を分液し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に濃縮することで残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ７．４０〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．２０〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１８．７および１０．６、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１８．７および２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１８】
ＭＳ：ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
段階２：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０５２０】
【化１０７】
2005511543.tif 000113
【０５２１】
ジエチルアミノ硫黄・フルオライドの塩化メチレン溶液を予め−７８℃まで冷却し、それに１−ベンジル−２−メチル−（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの塩化メチレン溶液をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、冷水と混合した。有機層を分液し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を黄色油状物として得た。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ７．４０〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１６〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４５（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）。
【０５２３】
１９ＦＮＭＲ１Ｈ−１９Ｆｄｅｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ−９８．１３（ｄ、Ｊ＝２２３．７Ｈｚ）＋−９８．７２（ｄ、Ｊ＝２２３．６Ｈｚ）（回転異性体ａ）、−１０１．３８（ｄ、Ｊ＝１９０．７Ｈｚ）＋−１０２．００（ｄ、Ｊ＝１９１．３Ｈｚ）（回転異性体ｂ）（２Ｆ）。
【０５２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
段階３：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン
【０５２６】
【化１０８】
2005511543.tif 000114
【０５２７】
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートのメタノール溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（２当量）とともに２時間還流させた。メタノールを除去し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に調節して懸濁液を得て、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題生成物を暗褐色油状物として得た。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ１２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４１（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）。
【０５２９】
ＭＳ：ｍ／ｚ２８４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５３０】
段階４：（２Ｓ）−２−アミノカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５３１】
【化１０９】
2005511543.tif 000115
【０５３２】
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン、ピリジン（０．６当量）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３当量）のジオキサン溶液を撹拌しながら、それに重炭酸アンモニウム（１．２６当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。ジオキサンを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して黄色油状物を得た。
【０５３３】
２組のシグナル、２種類の配座異性体（比１：１）が存在した。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．３および４．７、０．５Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９２〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０５３５】
ＭＳ：ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
段階５：（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５３７】
【化１１０】
2005511543.tif 000116
【０５３８】
（２Ｓ）−２−アミノカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルおよびトリエチルアミン（２．１当量）の塩化メチレン溶液を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を窒素下に滴下した。撹拌を１時間続けて、混合物を室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を褐色油状物として得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ７．４０〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２０〜５．０３（ｍ、３Ｈ）、３．９９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜２．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０５４０】
段階６：（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５４１】
【化１１１】
2005511543.tif 000117
【０５４２】
（２Ｓ）−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４当量）およびトリエチルアミン（１．７当量）のエタノール溶液を、窒素下に５時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を泡状物として得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｂｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）＋５．０９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．５１（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）。
【０５４４】
ＭＳ：ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
段階７：ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート
【０５４６】
【化１１２】
2005511543.tif 000118
【０５４７】
（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルおよびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．２当量）のクロロホルム溶液を窒素下に１時間還流し、溶液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７．５：２．５）によって精製して、所望の生成物を１Ｈ  ＮＭＲにより２種類の異性体の３：１混合物として得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ７．４５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｂｓ、１．５Ｈ）、６．３０（ｂｓ、０．５Ｈ）、５．６２（ｓ、０．７５Ｈ）、５．６０（ｓ、０．２５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．１および４．９Ｈｚ）＋４．５７（ｄｄ、一部重複）（１Ｈ）、３．９６〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２．２Ｈ）、３．７４（ｓ、０．８Ｈ）、３．６６（ｓ、０．８Ｈ）、３．６１（ｓ、２．２Ｈ）、２．９３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４３（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）。
【０５４９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
段階８：２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０５５１】
【化１１３】
2005511543.tif 000119
【０５５２】
ジメチル−２−｛［（アミノ−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエートのｏ−キシレン溶液を６時間還流した。次に、反応液を冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮した。固体が沈殿するまでエチルエーテルを加え、その固体を濾過し、別のエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題ピリミジンを褐色固体として得た。
【０５５３】
２組のシグナル、２種類の回転異性体（比１：１）が存在していた。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ、１Ｈ）；７．１０〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８６〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．５３（一部がＤＭＳＯの下）（ｍ、１Ｈ）。
【０５５５】
ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
段階９：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０５５７】
【化１１４】
2005511543.tif 000120
【０５５８】
２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルの脱水ピリジン溶液を、室温にて終夜にわたり無水安息香酸（２当量）で処理した。混合物を溶媒留去し、酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）によって精製してた。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ１３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０２〜２．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０５６０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
段階１０：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０５６２】
【化１１５】
2005511543.tif 000121
【０５６３】
脱水１，４−ジオキサンに溶かした５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルを、ＬｉＨ（１．４当量）のジオキサン懸濁液に加えた。混合物を３８℃で４５分間撹拌し、冷却して室温とした。硫酸ジメチル（１．３当量）を加え、混合物を昇温させて５８℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して１６℃とし、氷酢酸（０．１当量）を加え、次に水および酢酸エチルを加えた。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物を得た。それを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）によって精製して、所望の化合物を１Ｈ  ＮＭＲによる回転異性体の１：１混合物として得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．１１〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１４〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１６〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、１．５Ｈ）、３．４５（ｓ、１．５Ｈ）、３．２５〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０５６５】
ＭＳ：ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
段階１１：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５６７】
【化１１６】
2005511543.tif 000122
【０５６８】
５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルの脱水ＭｅＯＨ溶液を、４−フルオロベンジルアミン（２．５当量）で還流下に２時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾液を減圧下に濃縮し、エチルエーテルで磨砕して、標題化合物をＮＭＲにより２種類の回転異性体の１．５：１混合物として得た。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ８．９２（ｂｔ、０．４Ｈ）、８．６９（ｂｔ、０．６Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．０７〜４．９９（ｍ、１．２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１．２Ｈ）、３．４８（ｓ、１．８Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０５７０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
段階１２：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
【０５７２】
【化１１７】
2005511543.tif 000123
【０５７３】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルのＭｅＯＨ溶液を、Ｈ２雰囲気下に室温で３時間にわたりＰｄ／Ｃ１０重量％（１０重量％）で処理した。混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０当量）で処理した。過剰の酸を減圧下に除去して、エチルエーテルで磨砕した後に標題生成物を淡黄色固体として得た。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ９．６０（ｂｔ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３および６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２および６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜２．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０５７５】
ＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
段階１３：２−｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸塩のクロロホルムおよびトリエチルアミン（１．０１当量）溶液を、０℃でクロロオキシ酢酸メチル（２当量）で処理した。混合物を室温として２時間経過させた。ジメチルアミン（３０当量）を室温で加え、混合物を終夜放置した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、溶離液：０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルおよび水）によって精製して、標題生成物を得た。２種類の回転異性体（比４：１）が１Ｈ  ＮＭＲで認められた。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ９．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、９．１０（ｂｔ、０．２Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．９および５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．０および６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０２（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２．４Ｈ）、３．４５（ｓ、０．６Ｈ）、３．１５〜３．０４（ｍ、１．６Ｈ）、２．８４（ｓ、２．４Ｈ）、２．８０（ｓ、２．４Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ、０．４Ｈ）、２．６３（ｓ、０．６Ｈ）、２．５７（ｓ、０．６Ｈ）。
【０５７８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
（実施例２１）
２−［１，２−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
【０５８０】
【化１１８】
2005511543.tif 000124
【０５８１】
段階１：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５８２】
【化１１９】
2005511543.tif 000125
【０５８３】
ＬＤＡの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ（１．５当量）溶液のＴＨＦ溶液を冷却しながら（−７５℃）、それに１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193）のＴＨＦ溶液を−７５℃で滴下した。−７５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（１．５当量）を加えた。−７５℃で２時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、溶媒留去し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、８５：１５）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）δ７．４５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ＡＡ′系、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５８５】
ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
段階２：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（Ｚ）−アミノ（｛［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エンイル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５８７】
【化１２０】
2005511543.tif 000126
【０５８８】
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートのＥｔＯＨ溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３．２当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３当量）のＥｔＯＨ溶液に加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をさらにクロロホルムに溶かし、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．５当量）を撹拌溶液に加えた。反応液を終夜還流した。混合物を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、６５：３５）によって精製して、標題化合物を比率３．５：１の異性体混合物として得た。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）。幾何異性体の存在のために、２組のシグナルが認められた：δ７．４８〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．３１（ｂｓ、１．５６Ｈ）、６．０１（ｂｓ、０．４４Ｈ）、５．６３（ｓ、０．７８Ｈ）、５．５５（ｓ、０．２２Ｈ）、５．１２〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．６０（ｍ、９Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、２．４Ｈ）、１．４５（ｓ、０．６６Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０５９０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
段階３：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９２】
【化１２１】
2005511543.tif 000127
【０５９３】
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（Ｚ）−アミノ（｛［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エンイル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを、キシレンに溶かし、１５５℃で８時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をピリジンに溶かし、無水安息香酸（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ピリジンを溶媒留去した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相をＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。標題生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ７０／３０）によって得た。
【０５９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ１＝１３．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．５２（ｍ、７Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０５９５】
ＭＳ：ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
段階４：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９７】
【化１２２】
2005511543.tif 000128
【０５９８】
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを、ＬｉＨ（１．１当量）のジオキサン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液に室温で加えた。混合物を４０℃で４５分間撹拌し、硫酸ジメチル（１．３当量）を加え、昇温させて６０℃とした。１時間後、反応混合物に氷酢酸（０．１当量）を加え、次に水（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。水層を分液し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物ＡをＢから分離した（比率Ａ／Ｂ１．３／１）．
Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、３２０Ｋ、３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ＡＡ′系、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．４６（ｍ、５Ｈ、３．５８に（ｓ））、３．４０〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０５９９】
ＭＳ：ｍ／ｚ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
段階５：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０６０１】
【化１２３】
2005511543.tif 000129
【０６０２】
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートをＡｃＯＥｔに溶かし（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、大気圧下で１０％（重量比）Ｐｄ／Ｃにて終夜水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を留去して粗生成物を得た。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．５０（ｍ、１０Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０６０４】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
段階６：２−［１，２−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
粗５−（ベンゾイルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをＭｅＯＨに溶かし、ｐ−フルオロベンジルアミン（３．０当量）を加え、混合物を終夜還流した。溶媒留去によって粗生成物を得た。
【０６０６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
前段階で得られた粗取得物をＭｅＯＨに溶かし（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（２．８当量）、ＡｃＯＮａ（３．２当量）およびＨＣＨＯ３７％のＨ２Ｏ溶液（４当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒留去し、粗固体（２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル）を得て、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。
【０６０８】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で１時間にわたりＢｏｃ基の脱保護を行った。
【０６１０】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物をＤＣＭに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３．３当量）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（２．６当量）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製して、標題生成物を得た。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ＋ＴＦＡ、３２０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１４．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、Ｊ１＝１３．６Ｈｚ、Ｊ２＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）３．４２〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０６１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
下記の表１および２に、製造した本発明の化合物を挙げてある。これらの表には、各化合物の構造および名称、それのＦＩＡ−ＭＳで測定した分子イオン＋１（Ｍ＋）または分子イオン−１（Ｍ−）の質量、化合物の製造に用いた合成図式を示してある。化合物を塩として製造した場合、その塩の名称を化合物名に含めてある。表１で「１＊」として識別される合成図式は、ピリミジノン環における２−置換基に存在するＢｏｃ、Ｃｂｚまたはベンジルを除去するための追加の脱保護段階を除いて、上記の図式１と同じである。
【０６１４】
【表２】
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【０６１５】
【表３】
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【０６１６】
以上の明細書には、例示を目的として提供された実施例によって本発明の原理について記載されているが、本発明の実務は、添付の特許請求の範囲内にある全ての通常の変更、調整および／または修正を包含するものである。
【国際調査報告】
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