(57)【要約】本発明は、式（ＩＶ）の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物とコバルト（ＩＩ）酸化剤を、弱塩基及び、共酸化剤としての空気もしくは酸素の存在下で反応させることを含む前記方法に関する［式中、Ｒ１は、場合により１以上の塩素で置換されている（１Ｃ−７Ｃ）アルキル、ブテニル、ビニル、ベンジル、フェニル又はナフチルであり、及び、Ｒ２は、ベンジル、又は、１以上の（１Ｃ−６Ｃ）アルコキシ基で置換されたベンジル、又は、１以上のハロゲンで置換されたベンジルである。］。本方法は、ノルオキシモルフォンの生産に非常に適した方法である。
2005502670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
2005502670.tif 000014
の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法であって、
式ＩＩＩ
【化２】
2005502670.tif 000015
の化合物とコバルト（ＩＩ）酸化剤を、弱塩基、及び共酸化剤としての空気もしくは酸素の存在下で反応させることを含む前記方法［式中、Ｒ１は、場合により１以上の塩素で置換されている（１Ｃ−７Ｃ）アルキル、ブテニル、ビニル、ベンジル、フェニル又はナフチルであり、及び、Ｒ２は、ベンジル、又は、１以上の（１Ｃ−６Ｃ）アルコキシ基で置換されたベンジル、又は、１以上のハロゲンで置換されたベンジルである。］。
【請求項２】
酸化剤がＣｏ（ＯＡｃ）２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
共酸化剤が酸素である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
弱塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、又はリン酸カリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
弱塩基が酢酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が（１−７Ｃ）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がベンジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に示される式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、請求項９に記載の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がベンジルである、請求項９又は１０に記載の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１２】
請求項１に示される式ＩＩＩのモルフィノン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１がエチルである、請求項１２に記載のモルフィノン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ２がベンジルである、請求項１２又は１３に記載のモルフィノン誘導体。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、式ＩＩ
【化３】
2005502670.tif 000016
のモルフィン誘導体と、アリル型ヒドロキシ基を酸化してケト基を形成するのに有効な酸化剤を接触させて、請求項１に示される式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義されるものである。）を調製することを含む前記方法。
【請求項１６】
酸化剤が重クロム酸ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がエチルでありＲ２がベンジルである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５に示される式ＩＩのモルフィン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１がエチルである、請求項１８に記載のモルフィン誘導体。
【請求項２０】
Ｒ２がベンジルである、請求項１７又は１８に記載のモルフィン誘導体。
【請求項２１】
式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を酸化して、請求項１に示される式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体にする反応ステップを含む、ノルオキシモルフォンの生産方法。
【請求項２２】
請求項１５に定義される式ＩＩの化合物を酸化して、請求項１に定義される式のモルフィノン誘導体を形成することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、
（ａ）式Ｉ
【化４】
2005502670.tif 000017
のモルフィンを、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（式中、Ｒ１は前に定義されるものであり、Ｘはハロゲンである。）のハロホルメートエステルと反応させて、その後、Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘ及びＲ２は前に定義されるものである。）と反応させることにより変換して、請求項１５に定義される式ＩＩのモルフィン誘導体を形成する；
（ｂ）請求項１５に示される方法に従って、前記式ＩＩのモルフィンを酸化して式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を形成する；
（ｃ）請求項１に示される方法に従って、前記式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を酸化して式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成する；
（ｄ）前記式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の３位を脱保護し、及び７，８位の二重結合を還元して、式Ｖ
【化５】
2005502670.tif 000018
の３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成する；
（ｅ）及び、前記式Ｖの３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を加水分解して、式ＶＩ
【化６】
2005502670.tif 000019
のノルオキシモルフォンにすることを含む、モルフィンをノルオキシモルフォンに変換する前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の生産方法、ノルオキシモルフォンの生産のための新規合成経路、及び前記経路における新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルオキシモルフォンは、ナルトレキソン及びナロキソンといった重要な医薬のオピオイドの生産の鍵となる中間体である。これらのオピオイドの生産における一般的な出発原料は、これらのオピオイドが容易に合成されるテバインである。しかしながら、テバインは、自然界においてケシの頭部及びアヘン中にわずかに存在するのみである。テバインの供給が限られている一方で需要は増加していることから、１４−ヒドロキシモルフィン誘導体の調製のために多くの代替手段が考え出されてきた。欧州特許第０，１５８，４７６号、米国特許第５，９２２，８７６号、及びそれらの中で引用されている文献を参照されたい。
【０００３】
さらに、テバイン（の調製）の必要性を除く目的で、Ｃｏｏｐ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９），１１４２９−１１４３６；ＷＯ００／６６５８８）は、近年、酢酸中、室温で、金属酸化剤としてＣｏ（ＯＡｃ）３を用いて、コデイノンから５１％の収率で得られる、１４−ヒドロキシコデイノンの生産のための酸化的方法を開示した。他の条件下すなわちＦｅＣｌ３下でのＣｏ（ＯＡｃ）３、いくつかの共酸化剤すなわちＲｕＯ４、Ｍｎ（ＯＡｃ）３、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等と組み合わせたＣｏ（ＯＡｃ）３のような金属酸化剤を用いた他の酸化的条件は、それほど有用ではないことが、Ｃｏｏｐによって証明された。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、Ｃｏｏｐの発見にもかかわらず、式ＩＩＩの化合物からの式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の生産において、反応が弱塩基の存在下で行われ、及び酸素もしくは空気が共酸化剤として使用される場合に、コバルト（ＩＩ）塩が有効な酸化剤として使用され得ることが今日見出された。従って、本発明は、式ＩＶ
【０００５】
【化１】
2005502670.tif 000003
の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法であって、式ＩＩＩ
【０００６】
【化２】
2005502670.tif 000004
の化合物とコバルト（ＩＩ）酸化剤を、弱塩基、及び共酸化剤としての空気もしくは酸素の存在下で反応させることを含む方法に関する［式中、Ｒ１は、場合により１以上の塩素で置換されている（１−７Ｃ）アルキル（例えば１，１，１−トリクロロエチル）、ブテニル、ビニル、ベンジル、フェニル又はナフチルであり、及び、Ｒ２は、ベンジル、又は、１以上の（１−６Ｃ）アルコキシ基で置換されたベンジル、又は、１以上のハロゲンで置換されたベンジルである。］。
【０００７】
本発明の酸化方法は、Ｃｏｏｐ等によって開示された方法と比較して著しく改良された、高い収率を得られる有効な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のコバルト（ＩＩ）酸化剤は、ＣｏＦ２、ＣｏＣｌ２、ＣｏＢｒ２、Ｃｏ（ＩＩ）スルフェート、Ｃｏ（ＩＩ）ニトレート、Ｃｏ（ＩＩ）アセテート、Ｃｏ（ＩＩ）プロピオネート等、及びこれらの混合物といった、コバルト（ＩＩ）塩の中から選択されてもよい。本発明の方法の好ましい酸化剤はＣｏ（ＯＡｃ）２であり、好ましい共酸化剤は空気である。本酸化方法の反応混合物は多相系であり、すなわち酸化剤が使用される有機溶媒にわずかに溶解する。コバルト（ＩＩ）塩の量は、系が多相である限りはそれほど重要ではなく、当業者は、それらの十分な量を選択することを理解するであろう。共酸化剤は、攪拌しながら溶液中に気泡を吹き込むことによって、反応混合物中に導入される。
【０００９】
当業者は弱塩基という用語がいかなる種類の塩基を意味するのかを理解するが、好ましい塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸カリウムである。最も好ましくは酢酸ナトリウムである。
【００１０】
好ましいＲ１は、（１−７Ｃ）アルキルであり、最も好ましくはエチルである。Ｒ2としては、ベンジルが最も好ましい。
【００１１】
本発明の酸化方法は、この種類の化合物の溶解に適した有機溶媒中、好ましくは（１−４Ｃ）アルコール又はそれらの混合物中で行われる。好ましくはエタノールである。
【００１２】
反応温度は、通常は室温より高い温度であり、使用される溶媒の沸点に依存して選択されてもよい。しかしながら、温度は、酸素を溶液中に十分に保つために、約１００℃より高くするべきではない。
【００１３】
（１−７Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルコールという用語において、アルキル基は、それぞれ、１から７、１から６、又は１から４の炭素原子を持つ分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、へプチル等である。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物は、当該技術分野において既知の方法を用いて適切に調製され得る。好ましくは、式ＩＩＩの化合物の調製方法は、式ＩＩ
【００１５】
【化３】
2005502670.tif 000005
のモルフィン誘導体と、アリル型ヒドロキシ基を酸化してケト基を形成するのに有効な酸化剤を接触させて、式ＩＩＩのモルフィノン化合物を調製することを含む。好ましくは、酸化剤は重クロム酸ナトリウムである。好ましくは、Ｒ１はエチルである。Ｒ２としてはベンジルが最も好ましい。
【００１６】
本発明の新規方法は、ノルオキシモルフォンの生産において有利に使用され得る。従って、本発明の他の形態は、式ＩＩＩのモルフィノン化合物を酸化して、式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体にする反応ステップを含む、ノルオキシモルフォンの生産方法である。特に、式ＩＩのモルフィン誘導体を酸化して前記式ＩＩＩの化合物にすることをさらに含む方法が好ましい。
【００１７】
特に好ましくは、ノルオキシモルフォンの生産方法であって、下記：
（ａ）式Ｉ
【００１８】
【化４】
2005502670.tif 000006
のモルフィンを、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１［式中、Ｒ１は前に定義されるものであり、Ｘはハロゲン（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、好ましくは塩素）である。］のハロホルメートエステルと反応させて、その後、Ｒ２−Ｘ［式中、Ｘ（好ましくは塩素）及びＲ２は前に定義されるものである。］と反応させることにより変換して、式ＩＩのモルフィン誘導体を形成するステップ；
（ｂ）前に示される方法に従って、前記式ＩＩのモルフィンを酸化して式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を形成するステップ；
（ｃ）前に示される方法に従って、前記式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を酸化して式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成するステップ；
（ｄ）例えば触媒として水素及びパラジウムカーボンを用いるといった、このような種類の反応において当該技術分野で既知の方法を用いて、前記式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の３位を脱保護し、及び（同時に）７，８位の二重結合を還元して、式Ｖ
【００１９】
【化５】
2005502670.tif 000007
の３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成するステップ；
（ｅ）及び、例えば硫酸を用いるといった、このような種類の加水分解において当該技術分野で既知の方法を用いて、前記式Ｖの３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を加水分解して、式ＶＩ
【００２０】
【化６】
2005502670.tif 000008
のノルオキシモルフォンにするステップを含む前記方法である。
【００２１】
ノルオキシモルフォンの生産方法において、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの新規中間体は、本発明のそれぞれ他の形態を形成する。Ｒ１がエチルである式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体が、特に好ましい。Ｒ２がベンジルである式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体もまた好ましい。Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がベンジルである式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体が最も好ましい。
【００２２】
本発明は、以下の実施例によりさらに例証される。
【実施例１】
【００２３】
アンダーラインの数字は、スキームＩの構造の番号を指す。（Ｂｎ＝ベンジル）。
【００２４】
（５α，６α）−３−（ベンジルオキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシモルフィナン−１７−カルボン酸エチルエステル（２）
モルフィン（１，８ｇ）を８０ｍｌのトルエンに溶解して、溶液を、水の共沸蒸留により乾燥した。炭酸ナトリウム（１５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（６ｇ）を添加して、溶液を、再び共沸蒸留により乾燥した。エチルクロロホルメート（３０ｇ）を、７８℃で約４時間をかけて、ゆっくりと、分割して添加した。反応の終了をＴＬＣで確認した。過剰の試薬及び塩を、水を添加することにより溶解した。相を分離して、及びトルエン相を水洗した。トルエン溶液を蒸発させて乾燥して、残留物を７０ｍｌのエタノールに溶解した。３−カルボン酸エチルエステル基を、（１８ｍｌのエタノール中に溶解した）６ｇの水酸化カリウム、及び５ｇの炭酸カリウムで、５５℃で鹸化した。（水で１：１に希釈して）ｐＨを測定し、これは１１より高かった。この塩基性溶液に、５ｇの塩化ベンジルを添加して、７５℃で４時間で反応を行った。生成物を、水（７０ｍｌ）を添加して沈殿させて、濾過し、水洗して乾燥した。生成物（２）の収量は１０ｇであった。
【００２５】
【化７】
2005502670.tif 000009
【００２６】
（５α）−３−（ベンジルオキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−６−オキソモルフィナン−１７−カルボン酸エチルエステル（３）
７．５ｇの重クロム酸ナトリウム２Ｈ２Ｏを、２２ｍｌの水及び６ｍｌの硫酸に溶解して、Ｊｏｎｅｓ試薬の溶液を調製した。化合物（２）（７．５ｇ）を６０ｍｌのトリクロロエチレンに溶解して、２８ｍｌの水を添加した。硫酸でｐＨを５に調整した。混合物を環流下で加熱し、Ｊｏｎｅｓ試薬を１時間かけてゆっくりと添加した。環流下でさらに１．５時間酸化を続けた。過剰の酸化剤を６ｍｌの２−プロパノールで無効にした。相を分離して、有機相を１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を蒸発させて乾燥して、残留物をエタノールに溶解した。収量：〜９ｇの生成物（３）。
【００２７】
【化８】
2005502670.tif 000010
【００２８】
（５α）−３−（ベンジルオキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ６−オキソモルフィナン−１７−カルボン酸エチルエステル（４）
生成物（３）のエタノール溶液（９ｇ、１３５ｍｌ中）を６０℃に加熱し、２．６ｇのコバルト（ＩＩ）アセテート及び０．５ｇの酢酸ナトリウムを添加して、空気を、強力に撹拌しながら気泡にして溶液中を通過させた。反応の後にＴＬＣを行った。反応の終了後、溶液を、炭（０．３ｇ）で処理して濾過した。溶液を蒸留して容量を減らして、この濃縮した溶液（６．３ｇの（４）、５３ｍｌのエタノール中）を、次のステップに移した。
【００２９】
【化９】
2005502670.tif 000011
【００３０】
（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ６−オキソモルフィナン−１７−カルボン酸エチルエステル（５）
前記ステップの溶液に、６ｍｌの酢酸を添加した。生成物（４）を、２０℃で常圧で、水素及び触媒としてパラジウムカーボン（５％）（０．９ｇ）を用いて還元した。濾過してエタノールを蒸発させた後、５．４ｇの未精製の組成物（５）を得た。生成物を、２倍（ｗ／ｖ）の酢酸エチルから再結晶して、４．７ｇの生成物（５）を得た。
【００３１】
（５α）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（ノルオキシモルフォン）（６）
生成物（５）（４．７ｇ）を、２８ｍｌの水及び５．６ｍｌの硫酸に溶解して、約２４時間環流した。生成物を、水で希釈してｐＨ＝９で沈殿させて、濾過して乾燥させた後に、４．６ｇの未精製の生成物（６）を得た。生成物を、エタノールに溶解して、ｐＨ＝２でこの溶媒から沈殿させて、水に溶解し、炭で処理して、ｐＨ＝９で沈殿させることにより精製した。
【００３２】
【化１０】
2005502670.tif 000012
【００３３】
【化１１】
2005502670.tif 000013
【国際公開パンフレット】
2005502670.tif 000020
2005502670.tif 000021
2005502670.tif 000022
2005502670.tif 000023
2005502670.tif 000024
2005502670.tif 000025
2005502670.tif 000026
2005502670.tif 000027
2005502670.tif 000028
2005502670.tif 000029
2005502670.tif 000030
2005502670.tif 000031
2005502670.tif 000032
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502670.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502670.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月12日(2003.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
2005502670.tif 000035
の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法であって、
式ＩＩＩ
【化２】
2005502670.tif 000036
の化合物とコバルト（ＩＩ）酸化剤を、弱塩基、及び共酸化剤としての空気もしくは酸素の存在下で反応させることを含む前記方法［式中、Ｒ１は、場合により１以上の塩素で置換されている（１Ｃ−７Ｃ）アルキル、ブテニル、ビニル、ベンジル、フェニル又はナフチルであり、及び、Ｒ２は、ベンジル、又は、１以上の（１Ｃ−６Ｃ）アルコキシ基で置換されたベンジル、又は、１以上のハロゲンで置換されたベンジルである。］。
【請求項２】
酸化剤がＣｏ（ＯＡｃ）２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
共酸化剤が酸素である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
弱塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、又はリン酸カリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
弱塩基が酢酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が（１−７Ｃ）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がエチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がベンジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に示される式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、請求項９に記載の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がベンジルである、請求項９又は１０に記載の１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体。
【請求項１２】
請求項１に示される式ＩＩＩのモルフィノン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１がエチルである、請求項１２に記載のモルフィノン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ２がベンジルである、請求項１２又は１３に記載のモルフィノン誘導体。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、式ＩＩ
【化３】
2005502670.tif 000037
のモルフィン誘導体と、アリル型ヒドロキシ基を酸化してケト基を形成するのに有効な酸化剤を接触させて、請求項１に示される式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義されるものである。）を調製することを含む前記方法。
【請求項１６】
酸化剤が重クロム酸ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がエチルでありＲ２がベンジルである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５に示される式ＩＩのモルフィン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１がエチルである、請求項１８に記載のモルフィン誘導体。
【請求項２０】
Ｒ２がベンジルである、請求項１８又は１９に記載のモルフィン誘導体。
【請求項２１】
式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を酸化して、請求項１に示される式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体にする反応ステップを含む、ノルオキシモルフォンの生産方法。
【請求項２２】
請求項１５に定義される式ＩＩの化合物を酸化して、請求項１に定義される式のモルフィノン誘導体を形成することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、
（ａ）式Ｉ
【化４】
2005502670.tif 000038
のモルフィンを、式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（式中、Ｒ１は前に定義されるものであり、Ｘはハロゲンである。）のハロホルメートエステルと反応させて、その後、Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘ及びＲ２は前に定義されるものである。）と反応させることにより変換して、請求項１５に定義される式ＩＩのモルフィン誘導体を形成する；
（ｂ）請求項１５に示される方法に従って、前記式ＩＩのモルフィンを酸化して式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を形成する；
（ｃ）請求項１に示される方法に従って、前記式ＩＩＩのモルフィノン誘導体を酸化して式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成する；
（ｄ）前記式ＩＶの１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の３位を脱保護し、及び７，８位の二重結合を還元して、式Ｖ
【化５】
2005502670.tif 000039
の３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を形成する；
（ｅ）及び、前記式Ｖの３，１４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体を加水分解して、式ＶＩ
【化６】
2005502670.tif 000040
のノルオキシモルフォンにすることを含む、モルフィンをノルオキシモルフォンに変換する前記方法。
【国際調査報告】
2005502670.tif 000041
2005502670.tif 000042