(57)【要約】【課題】生分解性または生体吸収性の構成要素を含む、改良された薬物溶出製品を提供すること。【解決手段】少なくとも部分的に生体吸収性の要素と、生体吸収性の要素の生分解中に活性薬剤が溶解し続けるように選択された、形態、溶解度、および平均粒径を有する活性薬剤と、を含む薬物溶出製品が開示される。この形態は、結晶形態、半結晶形態、または非晶質形態であり、溶解度は１００μｇ／ｍｌ未満であり、平均粒径は約１００ｎｍより大きい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的に生体吸収性の要素と活性薬剤とを含む薬物溶出製品であって、
前記活性薬剤は、前記活性薬剤が前記生体吸収性の要素の生分解中に溶解し続けるように選択された、形態、溶解度、および平均粒径を有し、前記形態は、結晶形態、半結晶形態、または非晶質形態を含み、前記溶解度は１００μｇ／ｍｌ未満の溶解度であり、前記平均粒径は約１００ｎｍより大きい、薬物溶出製品。
【請求項２】
前記活性薬剤が、約１〜１０μの平均粒径を有する、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項３】
前記活性薬剤が、約７５μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項４】
前記活性薬剤が、約１〜４μの粒径を有する前記活性薬剤の第１の部分と、約２〜１０μの粒径を有する前記活性薬剤の第２の部分とを含む、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項５】
薬物溶出ステントを含む、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項６】
前記活性薬剤が、少なくとも約３か月間溶解し続ける、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項７】
前記活性薬剤が、少なくとも約６か月間溶解し続ける、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項８】
前記活性薬剤が、少なくとも約９か月間溶解し続ける、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項９】
前記活性薬剤が、少なくとも約１２か月間溶解し続ける、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項１０】
前記活性薬剤が、少なくとも約１８か月間溶解し続ける、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項１１】
前記薬物溶出製品が、分解性の構成要素および前記分解性の構成要素上に配置されたポリマーコーティングを含み、前記少なくとも部分的に生体吸収性の要素が、前記分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーコーティングを含む、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項１２】
前記少なくとも部分的に生体吸収性の要素が、前記分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーを含み、前記分解性の構成要素が生体吸収性の基体を含む、請求項１１に記載の薬物溶出製品。
【請求項１３】
前記活性薬剤が、第１の活性薬剤を含み、前記分解性の構成要素と結合した第２の活性薬剤を含む、請求項１２に記載の薬物溶出製品。
【請求項１４】
前記第１の活性薬剤と第２の活性薬剤とが異なる活性薬剤を含む、請求項１３に記載の薬物溶出製品。
【請求項１５】
前記第１の活性薬剤が、第１の薬物溶出プロファイルを有し、前記第２の活性薬剤が、第２の薬物溶出プロファイルを有する、請求項１４に記載の薬物溶出製品。
【請求項１６】
前記第１の薬物溶出プロファイルが、前記第２の薬物溶出プロファイルよりも短い、請求項１５に記載の薬物溶出製品。
【請求項１７】
前記生体吸収性の基体が、生体吸収性ポリマーまたは金属を含む、請求項１２に記載の薬物溶出製品。
【請求項１８】
前記分解性の構成要素が、生体吸収性ポリマー、生体吸収性の金属、分解性の担体、賦形剤、または丸剤コアを含む、請求項１に記載の薬物溶出製品。
【請求項１９】
薬物溶出製品を調製する方法であって、
少なくとも部分的に生体吸収性の要素を提供する工程と、
活性薬剤を前記少なくとも部分的に生体吸収性の要素に含める工程であって、前記活性薬剤が、前記生分解性の要素の生分解中ずっと前記活性薬剤が溶解し続けるように選択された、形態、溶解度、および既定の外形を有し、前記形態が、結晶形態、非晶質形態、または半結晶形態を含み、前記溶解度が１００μｇ／ｍｌ未満の溶解度であり、前記既定の外形が、前記活性薬剤を約１年間を超える期間にわたり溶解させ続けるのに十分な大きさの、可溶性をもたらす粒径を含む工程と
を含む、方法。
【請求項２０】
前記生分解性の要素の生分解中に溶解し続けるのに十分な大きさの平均粒径を有する活性薬剤を選択する工程を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性薬剤が、約０．５ミクロンより大きい平均粒径を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性薬剤が、約１〜１０ミクロンの平均粒径を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性薬剤が、約０．５〜１０ミクロンの粒径を有する前記活性薬剤の第１の部分と、約０．５〜１００ミクロンの粒径を有する前記活性薬剤の第２の部分とを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記活性薬剤の前記第２の部分が、前記活性薬剤の前記第１の部分よりも大きい粒径を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬物溶出製品が、薬物溶出ステントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬物溶出製品が、基体および前記基体上に配置されたポリマーコーティングを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも部分的に生分解性の要素が、前記基体上に配置された生分解性ポリマーコーティングを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも部分的に生分解性の要素が、前記基体上に配置された生分解性ポリマーコーティングを含み、前記基体が、生分解性の基体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記生分解性の基体が、生体吸収性ポリマーまたは金属を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
約１００日間を超える既定の分解期間を有する分解性の構成要素を含み、かつ活性薬剤を含む薬物溶出製品であって、前記活性薬剤は、前記活性薬剤が前記分解性の構成要素の既定の分解期間にわたりずっと放出されるような、形態、溶解度、および粒径分布を有し、前記形態は、結晶形態、非晶質形態、または半結晶形態を含み、前記溶解度は１００μｇ／ｍｌ未満の溶解度であり、前記粒径分布は約０．５μｍ超を含む、薬物溶出製品。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、前記分解性の構成要素の前記既定の分解期間にわたり実質的に連続的に放出される、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３２】
前記分解性の構成要素が、生体吸収性ポリマー、生体吸収性の金属、分解性の担体、または賦形剤を含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３３】
前記薬物溶出製品が、インプラント、経口薬剤、注射剤、経粘膜剤、吸入剤、または外用剤を含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３４】
薬物溶出ステントを含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３５】
前記基体が、生体吸収性ポリマーまたは生体吸収性の金属を含む、請求項３４に記載の薬物溶出製品。
【請求項３６】
前記活性薬剤が、約０．５μｍ〜１００μｍの平均粒径を有する、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３７】
前記活性薬剤が、約１００ｎｍより大きい平均粒径を有する、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３８】
前記活性薬剤が、約１〜４ミクロンの粒径を有する前記活性薬剤の第１の部分と、約２〜１０ミクロンの粒径を有する前記活性薬剤の第２の部分とを含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項３９】
前記分解性の構成要素上に配置されたポリマーコーティングを含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項４０】
前記ポリマーコーティングが、生体吸収性ポリマーを含む、請求項３９に記載の薬物溶出製品。
【請求項４１】
前記基体が、少なくとも部分的に生体吸収性のポリマーを含む、請求項３０に記載の薬物溶出製品。
【請求項４２】
前記生体吸収性ポリマーが、前記分解性の構成要素上に配置されている、請求項４１に記載の薬物溶出製品。
【請求項４３】
前記生体吸収性ポリマーが、前記分解性の構成要素と混合されている、請求項４１に記載の薬物溶出製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物溶出ステント(drug-eluting stents)を含む薬物溶出製品(drug-eluting products)に関する。より詳細には、本発明は、生体吸収性の構成要素(bioabsorbable components)を含む薬物溶出製品、例えば、全身または局所的な薬物送達(local drug delivery)のための埋め込み型薬物送達デポ剤、および生体吸収性ポリマー構成要素もしくはコーティングおよび／または生体吸収性ステント基体自体を含む、薬物溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな身体障害の処置には、特定の身体障害を処置するための生理活性または活性薬剤または薬物の局所的な送達、あるいは介入手技が利用されることが多い。このような薬剤または薬物は、非治療的化学物質、典型的には、生体吸収性ポリマーまたは容易に代謝可能な賦形剤と調合されることが多い。このような薬剤または薬物は、このような目的で使用される装置にさまざまな方式で組み込んで、埋め込み領域またはその隣接領域で患部に直接送達することができる。
【０００３】
さらに、このような処置状況の多くでは、非治療的化学物質または装置の存在は、限られた期間にのみ必要とされる。したがって、このような材料または装置は、処置レジメンが完了するまでに、体内の条件に暴露されることによって分解、吸収、浸食、崩壊、または代謝される材料から全体的または部分的になっていてもよい。このような装置の例としては、身体の管腔内に埋め込むことができる拡張型内部人工器官、生体吸収性の整形外科用装置、生体吸収性の外科用補助器具（縫合糸等）などが挙げられる。拡張型内部人工器官の場合、これらは体内に設置された人工装置に該当し、管腔は体腔または管状器官、例えば血管であってもよい。
【０００４】
このような装置の特定の一例としてはステントが挙げられるが、これは一般に血管または他の解剖学的管腔、例えば尿路および胆管の拡張された区分を広げたまま保持する機能を果たす。ステントは、例えば、血管におけるアテローム硬化性狭窄の処置にしばしば使用される。このような狭窄は、血管または他の開口部の直径が狭まる、または収縮することを指す。このような処置では、ステントは一般にこれらの血管を広げたまま保持するか、または補強して、血管系における血管形成術後の再狭窄を防ぐ。再狭窄は、処置の明白な成功後の血管または心臓弁における狭窄の再発に関連する。
【０００５】
したがって、このような生物医学的インプラントをコーティングして、薬剤または生物剤の局所的な送達を提供し、体内の特定の位置を治療上または予防上の利益の標的にすることが有用であることが明らかになっている。特に興味深いことに、薬物溶出ステントは、このような目的で人気が高まっている。典型的には、これらの薬剤または生物剤は、ポリマーと共沈着される。このようなステントのコーティングは、そのようにして薬剤または生物剤の長期放出または除放を含む制御放出を提供して、ステントを留置した管腔に局所な治療効果をもたらすことができる。このようなコーティングされたステントの例としては、本願譲受人の米国特許第８２９８５６５号明細書および同第８８５２６２５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１０／０２５６７４８号明細書および同第２００７／０００８５６４号明細書に開示されているものが挙げられる。このような製品は、例えば、生体吸収性、分解性、浸食性、および／または再吸収性（これらの用語は、一般に互換的に使用される）のポリマーを含んでもよい。ステント自体は、一般に、相互接続構造要素またはストラットのパターンまたは網目を含むスキャフォールドから構成され、これは円筒形のワイヤ、チューブ、またはシート材料から形成することができる。典型的には、このようなステントは、カテーテル上に圧縮またはクリンプすることが可能であり、それによりステントの処置部位への送達または処置部位での展開が可能になる。多くの適用例では、ステントの存在は限られた期間にのみ必要であり、その後ステントは、異物の存在、治癒不良、および／または血管の血管運動への復帰の妨害による不利益をもたらすため、生体再吸収性スキャフォールドステントの開発が実現された。これにより、血管内の永久インプラント、例えば金属ステント基体などの必要性が排除される。したがって、ステントは、生分解性、生体吸収性、および／または生体浸食性の材料、例えば生体吸収性ポリマーおよび生体吸収性の金属(bioabsorbable metals)から作られており、これらはある期間後、その臨床的必要性がなくなったあと完全に浸食されるように設計できる。このようなステントスキャフォールドの開発についての考察は、“Ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ；ｔｈｅ  Ａｄｖｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ？“Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｎｕｍａ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２，２０１１；１２３：７７９−７９７に記載されており、その開示は、引用することによりその全てが本明細書の一部をなすものとする。
【０００６】
薬物送達組成物、および特に生分解性の構成要素(biodegradable components)、例えば生分解性ポリマーおよび／または基体構造体自体を含む薬物溶出ステントの問題の１つは、残存物、より具体的には生分解性部分(biodegradable portions)の生体吸収性の材料(bioabsorbable material)が分解する過程で作り出される化学種が、関連する身体構造または血管における局所的な炎症反応を引き起こす傾向にあるということである。このため、生分解性または生体吸収性の構成要素を含む改良された薬物溶出製品の研究が続けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８２９８５６５号明細書
【特許文献２】米国特許第８８５２６２５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／０２５６７４８号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０００８５６４号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ；ｔｈｅ  Ａｄｖｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ？“Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｎｕｍａ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２，２０１１；１２３：７７９−７９７
【発明の概要】
【０００９】
本発明によると、既定の分解期間を有する分解性の構成要素と、活性薬剤とを含む薬物溶出製品であって、活性薬剤は、活性薬剤が分解性の構成要素の既定の分解期間にわたりずっと放出されるように、好ましくはこの期間にわたりずっと実質的に連続的に放出されるように選択された、あらかじめ選択された粒径範囲を含む粒径分布を有する、薬物溶出製品が発見された。詳細には、この活性薬剤は、分解性の構成要素の分解期間を超える期間、最も好ましくは合計少なくとも約３か月間、好ましくは少なくとも約６か月間、より好ましくは少なくとも約９か月間、例えば少なくとも約１２か月間、最も好ましくは少なくとも約１８か月間放出される。このような結果の達成には、薬物放出の速度および期間を延長および選択的に変更するために使用することができるいくつかの他の因子を利用してもよい。これには、主として結晶状態または半結晶状態にある薬物の形態、および薬物が体内で遭遇する水性環境での薬物の難溶性が含まれる。好ましくは、このような薬物は、約１００μｇ／ｍｌ未満、さらに好ましくは約７５μｇ／ｍｌ未満、さらに好ましくは約５０μｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。好ましくは、分解性の構成要素は、生体吸収性ポリマー、生体吸収性の金属、分解性の担体(degradable carrier)、賦形剤等を含む。
【００１０】
本発明に係る薬物溶出製品の一実施形態では、製品自体は、全身送達もしくは局所的な送達のためのステント等のインプラント；または丸剤、カプセル剤、錠剤、およびトローチ剤を含む経口薬剤；注射剤；経粘膜剤；吸入製剤；および経皮剤等の外用製剤等の形状である。
【００１１】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、薬物溶出製品は、好ましくは薬物溶出ステントを含む。好ましくは、分解性の構成要素は、生体吸収性ポリマー、より好ましくは長期間、例えば約１０日間を超える期間、好ましくは約６か月間を超える期間、最も好ましくは約１年間を超える期間にわたり分解し続ける生体吸収性ポリマーを含む。
【００１２】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、その活性薬剤は、約１００ｎｍより大きい粒径を有し、好適な実施形態では、約０．５ミクロンより大きい粒径を有する。
【００１３】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、活性薬剤は、粒径約１〜４ミクロンを有する活性薬剤の第１の部分と、粒径約２〜１０ミクロンを有する活性薬剤の第２の部分とを含む。
【００１４】
本発明に係る薬物溶出製品の一実施形態では、分解性の構成要素は、ポリマーコーティングを含む基体(substrate)を含み、好ましくは、ポリマーコーティングは、生体吸収性ポリマーコーティングを含む。
【００１５】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、薬物溶出製品は、生体吸収性ポリマーを含む。好ましくは、生体吸収性ポリマーは、分解性の構成要素上に配置されているか、または分解性の構成要素と混合されている。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、少なくとも部分的に生体吸収性の要素(bioabsorbable elements)を含み、活性薬剤が生体吸収性の要素の生分解中に溶解し続けるのに十分な大きさの平均粒径を有する活性薬剤を含む、薬物溶出製品が発見された。
【００１７】
本発明の好適な実施形態では、活性薬剤は、約０．５ミクロンより大きい平均粒径を有する。別の実施形態では、活性薬剤は、特に経口薬剤の場合、約０．５〜１００ミクロンの平均粒径を有する。
【００１８】
本発明の一態様では、活性薬剤は、好ましくは、粒径約０．５〜１０ミクロンを有する活性薬剤の第１の部分と、粒径約１〜１００ミクロンを有する活性薬剤の第２の部分とを含むが、より好ましくは、活性薬剤の第２の部分は、薬剤の第１の部分よりも大きい粒径である。
【００１９】
本発明に係る薬物溶出製品の一実施形態では、薬物溶出製品は薬物溶出ステントを含む。
【００２０】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、薬物溶出製品は、基体等の分解性の構成要素と、分解性の構成要素上に配置されたポリマーコーティングとを含む。好適な実施形態では、少なくとも部分的に生体吸収性の要素は、分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーコーティングを含む。別の実施形態では、少なくとも部分的に生体吸収性の要素は、分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーコーティングを含み、分解性の構成要素は生体吸収性の基体(bioabsorbable substrate)を含む。好適な実施形態では、生体吸収性の要素は、再吸収性ポリマーまたは金属を含む。さらに本実施形態では、活性薬剤に、生体吸収性ポリマーおよび／または分解性の構成要素を組み込むことができる。例えば、同じまたは２つの異なる活性薬剤を生体吸収性ポリマーおよび分解性の構成要素に組み込むことができる。例として、より短期間で溶解する薬物をこれらの構成要素のうちの一方、例えば生分解性ポリマーに組み込み、より長期間で溶解する薬物を他方の構成要素、例えば分解性の構成要素に組み込むことができる。
【００２１】
本発明に係る薬物溶出製品の別の実施形態では、分解性の構成要素は、生体吸収性ポリマー、生体吸収性の金属、分解性の担体、賦形剤、または丸剤コアである。
【００２２】
本発明によると、薬物溶出製品を調製する方法であって、少なくとも部分的に生体吸収性の要素を提供する工程と、活性薬剤を少なくとも部分的に生体吸収性の要素に含める工程であって、活性薬剤が、生体吸収性の要素の生分解中に活性薬剤が溶解し続けるのに十分な大きさの平均粒径を有する工程とを含む、方法が発見された。
【００２３】
本発明に係る方法の好適な実施形態では、活性薬剤は、約２ミクロンより大きい平均粒径を有する。別の実施形態では、活性薬剤は、約２〜１０ミクロンの平均粒径を有する。
【００２４】
本発明に係る方法の別の実施形態では、活性薬剤は、平均粒径約１〜４ミクロンを有する活性薬剤の第１の部分と、平均粒径約２〜１００ミクロン、好ましくは約１０〜１００ミクロンを有する活性薬剤の第２の部分を含み、この場合も、好ましくは活性薬剤の第２の部分が、第１の活性薬剤よりも大きい粒径を有する。
【００２５】
本発明に係る方法の別の実施形態では、薬物溶出製品は薬物溶出ステントを含む。
【００２６】
本発明に係る方法の別の実施形態では、薬物溶出製品は、分解性の基体(degradable substrate)等の分解性の構成要素と、分解性の構成要素上に配置されたポリマーコーティングとを含む。
【００２７】
本発明の一実施形態では、少なくとも部分的に生体吸収性の要素は、分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーコーティングを含む。別の実施形態では、少なくとも部分的に生体吸収性の要素は、分解性の構成要素上に配置された生体吸収性ポリマーコーティングを含み、これは好ましくは、生体吸収性の基体を含む。好適な実施形態では、生体吸収性の基体は、生体吸収性ポリマーも含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、生体吸収性ポリマーの分解、および異なる粒径の薬物サンプルのそこからの溶出の動態のグラフである。
【図２】図２は、大粒径薬物と小粒径薬物との双方を含む生体吸収性インプラント、および小粒径薬物のみを含む生体吸収性インプラントで得られた炎症のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に本発明を詳述する。この発明を実施するための形態は、本発明を実施することができるすべてのさまざまな方法、または本発明に追加することができるすべての特徴を詳細に列挙することを意図していない。例えば、一実施形態に関して例示されている特徴を他の実施形態に組み込んでもよく、特定の実施形態に関して例示されている特徴をその実施形態から削除してもよい。さらに、本発明から逸脱しない、本明細書において提案されるさまざまな実施形態に対する多数の変形例および追加例が、本開示に照らして当業者に明らかとなる。したがって、以下の明細書は、本発明のある特定の実施形態を例示することを意図しており、そのすべての変更例、組み合わせ例、および変形例を包括的に含むことは意図していない。
【００３０】
最も広義には、本発明は、一定の薬物を種々の目的で体内のさまざまな位置に送達するためのプラットフォームを提供する。本発明に係るこれら実施形態の各々において、薬物自体の性質およびその粒径は極めて重要である。薬物は、一般に、体内で遭遇する水溶液に難溶性または不溶性であり、また、好ましくは本質的に結晶性または半結晶性の形態を有するが、標的の病気が炎症であっても、細胞増殖であっても、または他の何らかの処置可能な状態であっても、その病気に対する最大の効果を得ることが意図される既定の粒径分布を有するものが使用される。一態様において、本発明によれば、薬物を送達したプラットフォームまたは分解性の構成要素が残留している限り、その薬物が実質的に連続的に放出される、薬物製剤が提供される。別の実施形態では、プラットフォーム自体は、例えばステントまたは他の埋め込み型装置としての使用時に、分解して炎症または他の問題を引き起こす。すなわち、生体吸収性の材料の分解によって誘発される炎症、またはより具体的には細胞増殖が生じる。したがって、本実施形態では、活性医薬成分または薬物は、プラットフォーム自体が完全に分解していない限り存在し、薬物溶出製品から連続的または非連続的に放出されるような形態、溶解度、および粒径分布を有するように配合される。したがって、例として、図１は、分解に伴う生体吸収性の材料からの質量損失の期間にわたる、異なる粒径の同じ薬物（エベロリムス）からの薬物送達のグラフを示している。
【００３１】
このような生体吸収性の材料およびその分解生成物を表すために過去に他の用語が使用されていることを理解されたい。そういった用語には、生体再吸収性、生体吸収性、生分解性、および生体浸食性が含まれ、これらはすべて生体吸収性の材料およびその分解生成物の範囲に含まれるものとする。
【００３２】
したがって、プラットフォーム自体が、活性医薬成分の送達のためのビヒクルを提供することができ、これは分解性の担体および従来の薬物賦形剤から、生体吸収性ポリマー、生体吸収性ポリマーコーティング、および生体吸収性の金属構成要素(bioabsorbable metal components)に及ぶ。しかしながら、別の態様では、プラットフォームは、活性医薬成分でコーティングされたステントなどを含んでもよい。したがって、ステントが生体吸収性ポリマー層を含むか、またはステント自体が生体吸収性ポリマーから調製されて、それにより生体吸収性ポリマーコーティングおよび／または生体吸収性ポリマーステント自体の分解時に、活性医薬成分が依然として存在して、プラットフォームのこのような部分の分解に起因する炎症または増殖を処置できるようにしてもよい。
【００３３】
本発明の一態様では、生体吸収性の要素を含むだけでなく、薬物送達の経時変化が明確に制御されて、それにより装置の生体吸収性の要素の分解と同時に治療レベルの薬物を提供するように構成された、薬物溶出ステントなどの改良された薬物溶出製品が提供される。この制御は、基本的に、使用する薬物の形態、溶解度、および粒径を特定することによる影響を受ける。
【００３４】
本発明の別の態様では、活性薬剤のプラットフォーム、ならびに少なくとも部分的に生体吸収性の構成要素の性質に関係なく、活性薬剤自体は、少なくとも約３か月間、好ましくは少なくとも約６か月間、より好ましくは少なくとも約９か月間、さらに好ましくは少なくとも約１年間、最も好ましくは少なくとも約１８か月間の長期間にわたって放出されるような持続性溶出を示すように構成される。例えば、薬物溶出ステントの場合、活性薬剤を生分解性ポリマーコーティングと一緒に、それ自体は生分解性でないステントに適用してもよく、この活性薬剤は、それでもなお、このような長期間にわたり放出される。
【００３５】
本発明の特定の好適な実施形態では、生体吸収性スキャフォールドを有し、かつそのスキャフォールド上に生体吸収性コーティングを含むステントが使用される。炎症／増殖の発生に関する２つの主な問題点は、ステント自体の適用に関連する一次炎症／増殖、および生体吸収性スキャフォールドの場合、スキャフォールド再吸収に関連する遅発型炎症／増殖に関する。本発明によれば、これらの潜在的問題の双方に対処することが可能となる。具体的には、これは、結晶または半結晶形態、所望の程度の不溶性を有し、これら２つの課題の双方に対処するように特別に選ばれた薬物粒径範囲を含む生体吸収性コーティングをステント上に使用することによって達成される。言い換えると、これは、ステント留置自体の早期、最中、およびあとに生じる炎症および／または増殖を共に考慮に入れ、生体吸収性スキャフォールドが再吸収される、または最終的に溶解されると予想される期間に影響を与える生体吸収性スキャフォールド自体を理解することにより、遅延型増殖の予想期間を計算することによって達成される。したがって、再吸収の時間を増加または減少させるために、さまざまなパラメータを選択することができる。ポリマースキャフォールドでは、ステント要素の厚さ、使用するポリマーの組成、使用するポリマーの結晶化度などを含む因子、また金属ステントの場合には、金属の性質、金属の厚さなどのすべてが、ステントの予想寿命に関係しうる。これを踏まえて、本発明によれば、スキャフォールド上に設置される生体吸収性コーティング中に使用される１つまたは複数の薬物は、その薬物が最初に存在するだけでなく、再吸収期間を通して、すなわち少なくともスキャフォールド全体が再吸収されてしまうまで存在して、その全期間にわたり炎症および／または増殖の問題に対処するように、特別に選択することができる。これは、最も主としては、関連する特定の薬物の粒径範囲の選択によって達成される。好ましくは、使用される１つまたは複数の薬物のそれぞれ異なる粒径範囲を有する２つ以上の異なる部分を使用することができる。このように、ステント上の生体吸収性コーティング中に使用する特定の薬物製剤は、関連する特定のステント用に特別に選択することができる。しかしながら、別の実施形態では、１つまたは複数の薬物は、ポリマーまたは金属スキャフォールド自体と一緒に使用してもよく、この場合も、既定の期間存在するように特別に選択することができ、また、１つまたは複数の薬物がスキャフォールド上の生体吸収性コーティングにも含まれる場合、ポリマーまたは金属スキャフォールドと一緒に使用されるこの１つまたは複数の薬物は、生体吸収性コーティング中の１つまたは複数の薬物と同じであってもよく、異なってもよい。例えば、溶解期間がより短い薬物を生体吸収性ポリマーコーティングに組み込んでもよく、溶解期間がより長い、例えば少なくとも６０日間、または少なくとも１か月間、または少なくとも９か月間もしくは１２か月間の異なる薬物をポリマーまたは金属スキャフォールド自体に組み込んでもよい。
【００３６】
本発明に係る薬物溶出要素(drug-eluting elements)は、薬物溶出ステントを含むことができ、ヒトまたは動物対象の体内への挿入を意図した他の種類の医療用インプラントも含むことができる。したがって、血管ステントを含むステントに加えて、本発明に係る薬物溶出要素は、電極、カテーテル、リード、埋め込み型ペースメーカー、電気除細動器または細動除去器ハウジング、関節、ネジ、ロッド、眼科用インプラント、大腿ネイル、骨プレート、記録計、および吻合装置、血管周囲ラップ、縫合糸、ステープル、水頭症用シャント、透析グラフト、人工肛門バッグ装着装置、耳排液チューブ、ペースメーカーおよび埋め込み型電気除細動器および細動除去器用のリード、椎間板、骨ネイル、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、ネジ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤およびシーラント、組織スキャフォールド、各種ドレッシング材（例えば、創傷ドレッシング材）、骨代用材、腔内装置、血管支持材、ステント記録計、ならびに膜ベースのインプラント、例えばヘルニアパッチも含むことができる。分解性の構成要素または基体を含む本発明に係る医療用インプラントの基本構造体、例えばステント構造体自体は、耐久性ポリマーもしくは生体吸収性ポリマー、または他の生体吸収性の材料、例えば生体吸収性の金属構成要素から作成することができる。このような基体を製造することができる耐久性ポリマーとしては、さまざまなポリマーまたはポリマーの組み合わせを挙げることができる。本発明において使用することができるポリマーの例としては、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、タンパク質、ポリペプチド、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、細菌ポリエステル（ＰＨＢ、ＰＨＶ）、ポリウレタン、ポリスチレン、コポリマー、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ビニルモノマーのコポリマー、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアリド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｒｉｄｅ）、ポリエーテル、ポリウレタン分散体、ポリアクリレート、アクリルラテックス分散体、ポリアクリル酸、それらの混合物およびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係るポリマーは、天然起源であっても合成起源であってもよく、これにはゼラチン、キトサン、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ（ウレタン）、ポリ（シロキサン）またはシリコーン、ポリ（アクリレート）、例えばポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、およびポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）ポリ（オレフィン）、例えばポリ（エチレン）、ポリ（イソプレン）、ハロゲン化ポリマー、例えばポリ（テトラフルオロエチレン）、ならびに誘導体およびコポリマー、例えばＴｅｆｌｏｎ．ＲＴＭ．製品として一般に販売されているもの、ポリ（ビニリジンフルオライド）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレン���ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（ジメチル）−シロキサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＰＥＶＡ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）（ＳＩＢＢＳ）、ホスホリルコリン（ＰＣ）、スチレン−イソブチレン、フッ素化ポリマー、ポリキシレン（ＰＡＲＹＬＥＮＥ）、チロシン系ポリカーボネート、チロシン系ポリアリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ヘキサフルオロプロピレン、フッ化ビニリデン、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、ビニルピロリジノン、酢酸ビニルなどが含まれる。
【００３７】
このような基体、例えば本発明に係るステントに使用できる生体吸収性および／または再吸収性ポリマーには、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＤＬＡ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリ（ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシバレレート）（ＰＨＶ）、およびポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＯＶ）、ポリラクトン、例えばポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリリン酸エステル、ポリアクリレート、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ポリ（１−アスパルタミド）、ポリエチレンオキシド／ポリブチレンテレフタレートコポリマー、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＯ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ−ＴＭＣ））、ポリ無水物、ポリ（プロピレンフマレート）、ならびにポリジオキサノン、またそれらの組み合わせ、コポリマー、および誘導体が含まれる。
【００３８】
使用する基体の性質に関係なく、さらに様々な金属が、このようなステントと一緒に使用する場合に生体安定性または生体浸食性であると考えられる。これらの金属は、埋め込み時または体液への暴露時に、比較的迅速に浸食または腐食する傾向にあるため、生体浸食性であると考えられる。埋め込み型医療装置を作るために使用できる生分解性金属の代表例としては、マグネシウム、亜鉛、および鉄を挙げることができるが、これらに限定されない。さらに、他のこのような金属としては、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、ケイ素、およびそれらの例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムとの合金を挙げることができる。例として、浸食性金属ステントの浸食の時間枠は、約１週間〜約３か月間、またはより厳密には約１か月間〜約２か月間で完全な浸食をもたらしうる。さらに、１年間またはそれ以上など、より長い残留期間のために、浸食性金属または金属合金、例えば特にマグネシウム合金を選択することもできる。このような基体のうちの一部によって生じる炎症／増殖に加え、このような金属では、分解後に発生しうる石灰化の可能性も指摘されており、このような石灰化に対抗しうる活性薬剤の使用も本発明と関連して考慮すべきである。
【００３９】
このような分解性の構成要素または基体、例えばこのようなステント構造体へのポリマーコーティングの適用は、浸漬、噴霧、蒸着、プラズマ重合、および電着などの方法により、従来実施されている。このような方法には、溶媒などの使用を含め、いくつかの問題がある。これを踏まえて、本願譲受人による米国特許第８２９８５６５号明細書に示されるものなどの方法および製品が開発されたが、上記特許では、このような製品をポリマーコーティングと組み合わせて、活性医薬成分、例えばラパマイシンでコーティングするための具体的な方法であり、ラパマイシンが結晶または半結晶形状である方法が開発されている。このような方法は、一般に、乾燥粉末形状の薬剤を基体上に沈着させる工程と、乾燥粉末形状の少なくとも１つのポリマーを基体上に沈着させる工程と、固体医薬用ポリマー粒子の形態が実質的に変更されないような条件下で、コーティングを焼結する工程とを含む。これに関連して、米国特許第８２９８５６５号明細書の開示全体が、参照することによって本明細書の一部をなすものとする。
【００４０】
本発明は、耐久性金属ステントまたは基体が使用され、そしてそれがポリマー組成物でコーティングされる、一実施形態にも適用することができる。生体吸収性ポリマーコーティングの本発明に係る活性薬剤との併用については上述した。別の実施形態は、耐久性または永久ポリマー組成物でコーティングされた耐久性金属またはポリマーステントを含むことになる。したがって、この特定の製品は生分解性の構成要素を含まないものの、それでもなお、この製品の本発明に係る活性薬剤との併用もまた重要な有用性を有しうる。すなわち、さらに活性薬剤の粒径を選択して、系への薬物送達時間を延長することができる。これは、ステントを留置した動脈自体を開く性質の長期的維持に役立ちうる。本発明の本実施形態に関連して有用であると考えられる特定の薬物としては、抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、およびそれらの類似体；抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／抗有糸分裂剤、例えばパクロタキシル（ｐａｃｌｏｔａｘｃｉｌ）、５−フルオルウロシル（ｆｌｕｏｒ  ｕｒｏｓｉｌ）；シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、およびそれらの類似体、ならびに好ましくはマクロライド免疫抑制（リムス）薬、例えばラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシン類似体、タクロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはその誘導体、異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル、もしくは他の類似体を挙げることができ、詳細には、１００ミクロンに近い（または、ステントのストラットもしくはこの基体のサイズに近い）粒径を有するこれらの薬物の使用は、本実施形態において特に有用となりうる。
【００４１】
本発明のまた別の実施形態では、耐久性金属および／またはポリマーステントと関連して、基体またはステント自体は、リザーバー、溝、細孔、ナノスケール構造体などを含んでいてもよい。したがって、活性薬剤は、薬物送達の目的で、このようなリザーバー、溝、細孔、およびナノスケール構造体内に設置することによって、基体に組み込むことができる。この場合も、ポリマー、好ましくは生体吸収性ポリマーを使用することによって、活性薬剤をこのようなリザーバーまたは溝に組み込んで、それにより活性薬剤をその中に維持し、その溶出プロファイルをさらに制御することができる。
【００４２】
本発明の別の適用例は、末梢動脈および血管に関する。したがって、自己拡張型ステントを末梢に使用してもよく、そこに生体吸収性の構成要素および活性医薬成分を含む本発明に係る要素を組み込むことができる。本発明のまた別の適用例は、ステントグラフトなどに関する。これはステント、最も一般的には自己拡張型ニチノールステントであって、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレート（Ｄａｃｒｏｎ（登録商標））、およびポリウレタンなどの生体安定性ポリマーで編んだ布材料で覆われている。そしてこれらは、薬物粒子を含むポリマーコーティングでコーティングすることができる。
【００４３】
上述したように、本発明に係る薬物溶出要素は、膜ベースのインプラント、例えばヘルニアパッチ等も含むことができる。これらの実施形態では、この場合も、活性薬剤を生体吸収性ポリマー材料と共に使用することで、本発明の利点が大いに活かされる。このような環境では、インプラントまたはパッチの表面に活性薬剤を固定するために生体吸収性ポリマーを使用する場合、長期間にわたり生体吸収性ポリマーの分解により引き起こされる潜在的な炎症または感染症を防ぐために、活性薬剤の粒径を選択することができる。
【００４４】
本発明との関連で使用できる活性薬剤には、疾患を予防または処置するため（すなわち、疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状が発症しないようにすること、疾患の抑制、すなわち臨床症状の進行を止めること、および／または疾患の軽減、すなわち臨床症状を逆行させることを含む、哺乳動物における疾患のあらゆる処置）に、活性物質として使用できるさまざまな薬物または医薬化合物がいずれも含まれる。本発明に係る薬剤が２つ以上の薬物または医薬化合物を含んでいてもよいこともある。薬剤としては、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、降圧薬、向精神薬、精神安定剤、制吐薬、筋弛緩剤、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝固薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心配糖体、免疫療法薬およびサイトカイン、下剤、脂質低下薬、片頭痛治療薬、鉱物製品、耳鼻科用薬、抗パーキンソン病薬、甲状腺治療薬、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤、植物薬、化学療法剤、およびアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な活性成分の例には、アカルボース、抗原、β受容体遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬｛ＮＳＡＩＤＳ｝、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス増殖抑制剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−およびβ−交感神経作動薬（ドメプラゾール（ｄｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィンメサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、グリコシド系抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗剤、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド系抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラマート、マクロライド系抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、セイヨウオトギリソウ、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリチル酸、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリノロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリ、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン剤、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン（ｔｒｏｐａｌｐｉｎ）、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファクシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル（ｖｉｑｕｉｄｉｌ）、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン（ｚｏｐｌｉｃｏｎｅ）、ゾテピンなどがある。例えば、米国特許第６８９７２０５号明細書を参照されたい。また、米国特許第６８３８５２８号明細書および同第６４９７７２９号明細書も参照されたい。
【００４５】
本発明と併せて使用される治療薬の例には、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、４Ｏ−−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセタミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−エチル−イミダゾ−２’−イカルベトキサミド）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）がある。
【００４６】
これらのリムス薬は、その難溶性および結晶形態での利用能により本発明に特に適しているが、これらの両因子は、薬物送達の経時変化において、薬物の溶解が律速因子になることを可能にする。この溶解が制御された薬物送達(dissolution-controlled drug delivery)は、本発明に係る具体的な粒径および／または粒径分布の選択によって、さらに制御される。本発明によってこのように使用できる他の薬物には、例えば、副腎皮質ステロイド薬、例えば一般的な天然ホルモン、例えばコルチコステロン、コルチゾン、およびアルドステロンがある。これには、第１世代副腎皮質ステロイド薬、例えばコルチゾール、プレドニゾン、およびデキサメタゾン、ならびに第２世代副腎皮質ステロイド薬、例えばトリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンも含まれる。さらに、一定の非ステロイド性抗炎症薬、例えばかなり不溶性でもあるｃｏｘ−２阻害剤も本発明と関連して使用することができるが、これにはセレコキシブおよびロフェコキシブ、ならびにエトリコキシブが含まれる。実際に、これらの薬物の局所的な送達は、副作用を軽減し、効力を向上させるだけでなく、これらの薬物のうちの一部の全身毒性を改善する可能性により、極めて有益となりうる。さらに、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα（ペルオキシソーム増殖活性化受容体）作動薬、例えばピオグリタゾンは、本発明により有用である。α作動薬は、主としてフィブラート薬、例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、スプロフィブラート（ｓｕｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、およびフェノフィブラートである。ＰＰＡＲγ作動薬には、チアゾリジンジオンが含まれる。
【００４７】
活性成分は、所望であれば、その薬学的に許容される塩または誘導体（すなわち、本発明に係る化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたは他の形で望ましくないものでない塩）の形態で使用することもでき、キラル活性成分に場合には、光学活性異性体およびラセミ体の双方、またはジアステレオ異性体の混合物を使用することが可能である。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、本発明の文脈の範囲内で、複数の薬物および薬物の組み合わせを使用することができる。例えば、比較的短い期間に初期溶出プロファイルを有する１つの薬物を使用してもよく、薬物が長期間、例えば当該の特定の製品に使用される生体吸収性の材料からの分解生成物が除去されてしまう時点まで、またはそれを超えて持続するような溶出プロファイルを有するように、本発明により選択された粒径を有する、第２のまたは複数の他の薬物を使用してもよい。例として、小粒子を含んでもよい最初の薬物は、リムス系薬物、例えばシロリムスであってもよく、これは埋め込みの早期段階で、例えば埋め込みの４〜１２週間後まで抗再狭窄効果をもたらす。より大きい粒径を有する追加の１つまたは複数の薬物は、過程のずっとあとの方で、最も詳細には生体吸収性の材料が分解過程にあるときに局所的な治療効果をもたらすように、上述したような抗炎症薬を含み、それによって前述のようにこれらの分解生成物の炎症促進傾向を防ぎ、ひいては局所的な組織においてこれらの分解生成物によって引き起こされる有害な反応の可能性を回避することができる。当然ながら、このような結果を達成できる、具体的な薬物および薬物粒径の組み合わせは多数ある。実際に、これには２つの異なる粒径の同じ薬物、または初期溶出で使用される薬物よりも組織半減期が長い異なるマクロライド系抗生物質等の第２の薬物を含むことができる。溶出プロファイルの後半で使用される１つまたは複数の薬物は、大きいまたはより大きい粒径だけでなく、選択された粒径と抗炎症性ステロイドや非ステロイド性抗炎症薬などの他の薬物との組み合わせに基づいた、より長い薬物放出プロファイルを有することができる。一般に、第２またはそれ以降の薬物が結晶構造を有する場合、それらはその微細化粒子での長期滞留を可能にするのに十分な安定性を有するように選択することができる。したがって、溶出プロファイルの後半に使用される薬物のより大きいサイズは、一因子ではあるが、溶出プロファイルの初期段階に使用される第１の薬物の粒径に対して必ずしもそうであるとは限らない。これらの因子すべての組み合わせが、問題の特定のステントに必要なだけの期間にわたる炎症および増殖の予防を含め、本明細書に記載の結果のすべてを薬物溶出プロファイルが達成する製品をもたらす。
【００４９】
結晶性ラパマイシン等の結晶性の薬物の使用は、本発明の重要な実施形態であるものの、本発明は、ずっと幅広い種類の薬物形態に適用可能である。すなわち、薬物自体は、結晶、非晶質、または半結晶の形状であってもよく、薬物送達の経時変化の制御における重要な要素は、粒径およびこれら薬物構成要素(drug components)の溶解動態である。これに関連して、所与の粒子からの解離は、薬物が結晶性であるか非晶質であるかにかかわらず、薬物利用能の律速となりうる。解離速度は、結晶性と非晶質とで異なる場合がある、またおそらく異なるが、小粒子がより大きい粒子よりも短時間により速く放出するという基本的概念は変わらない。しかしながら、比較的低い溶解度を有する非晶質薬物の場合、制御の程度がずっと低くなり、これは結晶性または半結晶性の薬物にも当てはまる。さらに、半結晶性の薬物に関しては、粒径との関係は、所与の形態の薬物の溶解度の動態および熱力学に依存する。一般に、粒径が大きいほど、実現される薬物送達の持続性は、特に類似する溶解特性を有する薬物のより小さい粒径と比較したときに、高くなる。したがって、本発明に係る製品を製造する際、その製品に使用される、生体吸収性ポリマーコーティングおよび／または生体吸収性の基体自体である生体吸収性の要素の特定の性質に基づいて、それらの要素の特定の総再吸収時間を決定し、それによってそれらの生体吸収性の要素の分解生成物が血流中に残留する時間を計算することができ、それから少なくともその期間にこれらの活性薬剤を血流中に維持するように、特定の粒径または粒径分布を選択することができる。一般に、使用できる粒径範囲はさまざまであってよい。例えば、２０ナノメートルから約１００ミクロンまでである。その範囲内で、特定の製品の特定の粒径は、例えば、２０〜１００ナノメートル、１００ナノメートル〜１ミクロン、１〜１０ミクロン、１０〜５０ミクロン、５０〜１００ミクロンの範囲であってもよく、これはステントストラット自体の寸法に近い数値である。
【００５０】
同様に、本発明に係る活性薬剤の難溶性は、特定の適応症に対する特定の製品を調製する際に考慮することができるまた別の因子である。したがって、薬物の溶解度は、その溶解時間に直接影響する。薬物がより難溶性であるほど、このような溶解にかかる時間が長くなり、上述したこれらの薬物の結晶性の性質に関して同様に、これは当該の特定の薬物の相対的不溶性に関しても当てはまる。
【００５１】
本発明と関連して使用することができる別の種類の薬物は、平滑筋細胞または内皮細胞の形成を誘発する、または助ける、いわゆる治癒促進性薬物または活性物質である。これは一般に、タンパク質、ペプチド、または酵素を含む。
【００５２】
本発明に関連して有用な別の具体的な薬物は、パクリタキセルである。パクリタキセルの粒子は、結晶性であるか非晶質であるかにかかわらず、極めてゆっくりと解離する。実際に、この解離はゆっくりすぎて、パクリタキセルの放出を促すために、より速く溶解する構成要素との複合粒子を使用する必要がある場合がある。いずれにしても、パクリタキセルの使用は、上述した他の薬物と同様に、本明細書にて述べたように粒径分布を選択することによって、特定の用途を見出すことができる。
【００５３】
これらのパラメータを用いて、特異的な薬物溶出プロファイルのために、より狭い粒径分布を選択することも可能である。すなわち、より狭い粒径分布は、薬物放出または送達のより狭い「窓(windows)」を提供することができる。これは、早期放出期間および後期放出期間の双方でこのような狭い窓を提供するための、薬物溶出プロファイルの初期部分に関与する粒子および薬物溶出プロファイルの後期部分に関与する粒子の双方への狭い粒子分布の使用にも適用できる。このような放出期間は、類似する薬物が使用される場合、より小さいまたはより大きい粒径分布の使用に関連しうるが、他の関連因子、例えば薬物の結晶化度もしくは他の形態、または薬物の相対的不溶性に関連して上述したように、必ずしもその限りではない。実際には、これは時間が経過する中で、薬物送達のスパイクを提供する方法である。これは、例えば、薬物および／または徐放薬物製剤を非常に短い期間で動脈組織内に送達する必要がある場合に、特定の短期持続製品、例えば薬物をコーティングしたバルーンにも適用することができる。
【００５４】
しかしながら、一般に、より広い粒径分布は、適用の可能性がより大きいと考えられ、またより一様な溶出速度をもたらすことができる。このような広い粒径分布を使用することで、長期間にわたり、より平坦または連続的な薬物送達プロファイルを達成することができる。特定の適用例には、上述したもの、例えば自己拡張型末梢ステントまたは生体吸収性スキャフォールドを用いるものが含まれ、これらは例えば上述した生分解性スキャフォールドの場合など、連続的な長期持続薬物利用能および／または早期および後期双方の薬物適用を要するものである。
【００５５】
さらに、異なる粒径の混合物を単一の製品に含めることもできる。したがって、より小さい粒子を含めて早期に薬物を提供することができ、一方、より大きい粒径は、後期に薬物を提供することができる。少なくとも２つの粒径範囲が用いられる好適な実施形態では、約１００ｎｍ〜１０ミクロン、好ましくは１〜４μの第１の粒径範囲またはより小さい粒径範囲を、好ましくは１〜１００μ、好ましくは２〜１０μのより大きい粒径範囲と一緒に使用することができる。
【実施例】
【００５６】
本発明は、以下の実施例を参照することでより十分に理解されるであろう。
【００５７】
［実施例１］
本発明によれば、薬物送達インプラントは、シロリムスなどの薬物の２つの異なる局所的な放出期間を可能にするように形成される。ラパマイシンとしても公知のシロリムスを原薬粉末としてＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手した。このシロリムスをジェットミルで平均粒径８０μｍに微細化した（大粒子薬物とする）。エベロリムスを原薬粉末としてＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手し、ジェットミルで平均粒径２μｍに微細化した（小粒子薬物とした）。モル比８５：１５のＰＬＧＡをＬａｃｔｅｌ  Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社から入手した（標準製品番号：Ｂ６００６−１）。このＰＬＧＡと大粒子薬物と小粒子薬物とを５：１：１の比率で混合し、それから押し出しにより直径２ｍｍのロッドを形成した。このロッドを長さ１０ｍｍの切片に切断し、エチレンオキシドに暴露して滅菌することにより、薬物送達インプラントを調製した。
【００５８】
得られたロッドを家畜ブタの筋肉内に外科的に埋め込んだ。インプラントおよび周囲の約１０ｍｍの組織を採取し、インプラントのあらゆる残留物を分離し、クロマトグラフ法により組織を分析して、薬物の量を評価することによって、薬物送達の生体内薬物動態をさまざまな時点でモニターした。定量化した組織中の薬物の量を元のインプラントに添加した量の％として記録し、連続３回の分析後、１００％に正規化して、その（最大）値＋／−１０％を記録した。組織サンプルおよびインプラントのあらゆる残留部分をクロロホルムで抽出した後、重量測定法で定量化することにより、ポリマーの量を評価する。元のインプラントの質量に対する残留％として結果を記録した。図１に、結果を示すグラフを図示する。
【００５９】
［実施例２］
実施例１の材料（ＰＬＧＡ、大粒子薬物、および小粒子薬物）を使用してサンプルを調製し、生体内組織反応を評価した。２ｍｍ×１０ｍｍのロッドを以下のように調製した。
１．試験装置：比率５：１：１、実施例１と同様
２．対照装置Ａ：大粒子薬物を除き同じ組成（例えば、比率５：１のＰＬＧＡと小粒子薬物）
【００６０】
実施例１と同じ動物モデルで、炎症の程度を認定する病理組織評価により、これらのインプラントに対する組織反応を評価した。炎症を０〜４点で採点し、本質的に炎症がない場合を０とし、病理組織サンプルに過度な炎症が観察された場合を４とした。図２に結果を示す。
【００６１】
これらの結果は、この例では生体内動態の点から極めて低い溶解度を有する結晶性の薬物に関連した、小粒径の使用、およびポリマー分解後の薬物溶出の継続の重要性を示している。結果は、大粒径薬物と小粒径薬物との組み合わせと比較して、小粒径薬物の使用に関連してはるかに優れていることが認められる炎症によってもこれらの結果を示している。
【００６２】
以上の説明は、開示される薬物溶出製品のさまざまな特徴および機能ならびにその製造方法を示している。さまざまな実施形態が本明細書に開示されているものの、他の態様および実施形態は当業者にとって明らかである。本明細書にて開示されるさまざまな態様および実施形態は、例示を目的とし、限定することは意図せず、真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲により理解されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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