(57)【要約】本発明は式(I)の新規な抗糖尿病性、低脂血性、抗肥満性および低コレステロール血性化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容される組成物、ならびにこのような化合物を製造する方法に関する。より詳しくは、本発明は、新規なアルキルカルボン酸全般、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容される組成物、ならびにこのような化合物を製造する方法に関する。本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法、新規な中間体、それらの製造方法、上記化合物の製造におけるそれらの使用、ならびに抗糖尿病性、低脂血性、抗肥満性および低コレステロール血性化合物としてのそれらの使用に関する。【化１】2005527480.tif 000158
2005527480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005527480.tif 000138
の新規な化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表し；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される置換もしくは非置換基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；WはNRl2、-C(=O)-(CR10R11)o-NR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12(ここで、Rl2は水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；oは0〜6の範囲の整数を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換の基を表す)を表し；Arは二価フェニレン、ナフチレン、ピロリル、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラネール、ジヒドロベンゾピラネール、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基から選択される置換または非置換の二価の単独または縮合芳香族基または複素環式基を表し；R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換もしくは非置換アラルキル基を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル基、アシル、置換もしくは非置換アラルキルを表すか、またはR6はR5とともに結合を形成し；R7は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ���カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；R8は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；Yは酸素、硫黄またはNR9(ここで、R9は水素、またはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表すか、またはNR9はキラルアミン、キラルアミノ酸由来のキラルアミンアルコールを表す)を表し；またはR8およびR9はともに炭素原子を含む置換もしくは非置換5もしくは6員環式構造を形成し、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよく；mおよびnは0〜6の範囲の整数である]。
【請求項２】
R1〜R4上の置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオ；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルチオ基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される非置換もしくは置換基から選択され；R7上の置換基がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2およびR3、R4が、炭素原子と結合している場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはアルキルを表し；R3およびR4の一方または双方がそれらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表し；R3およびR4が窒素原子と結合している場合には水素またはアルキルを表し；R5が水素原子を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6が水素を表すか、またはR5とともに結合を形成し；R7が水素、または置換もしくは非置換アルキル、アリールもしくはを表し；R8が水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される置換もしくは非置換基を表し；mおよびnが0〜2の範囲の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
(±)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニルプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチルフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロピオン酸およびその塩；
(±)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(+)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(-)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチルおよびその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩
から選択される、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
医薬上許容される塩がLi、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn；N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、N, N'-ジフェニルエチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、スペルミジン；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノール；グリシン、アラネーン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、トレオニン、フェニルアラネーン；非天然アミノ酸；D-異性体または置換アミノ酸；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジン；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエ酸塩（palmoate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩またはアルミニウム塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１で定義されたような式(I)
【化２】
2005527480.tif 000139
の化合物の製造方法であって、
式(IIIa)
【化３】
2005527480.tif 000140
[式中、L1は脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIIb)
【化４】
2005527480.tif 000141
[式中、WはNR12または-O-アリール-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させて上記で定義された式(I)の化合物を得るか；
b.式(IIIc)
【化５】
2005527480.tif 000142
[記号は全て上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIId)
【化６】
2005527480.tif 000143
[式中、L1は脱離基であり、WはNR12または-O-アリール-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させて式(I)の化合物を得るか；
c.式(IIIe)
【化７】
2005527480.tif 000144
[式中、WはNR12または-O-アリール-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と式(IIIf)
【化８】
2005527480.tif 000145
[式中、R13は(C1-C6)アルキルを表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである] 
の化合物を反応させて上記で定義された式(I)の化合物を得；
さらに所望により、上記の方法のいずれかで得られた式(I)の化合物を医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物へ変換するか；または、
d.請求項５に記載のいずれかの方法に従って製造された、R5およびR6がともに結合を表し、Yが酸素原子を表し、他の全ての記号が上記で定義された通りである式(I)の化合物を表す式(I)の化合物を表す式(IVa)
【化９】
2005527480.tif 000146
の化合物を還元して、R5およびR6が各々水素原子を表し、他の全ての記号が上記で定義された通りである式(I)の化合物を得るか；または、
e.式(IIIe)
【化１０】
2005527480.tif 000147
[式中、WはNR12または-O-アリール-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式(IVb)
【化１１】
2005527480.tif 000148
[式中、R5は水素を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させて上記で定義された式(I)の化合物を得るか；または、
f.式(IIIg)
【化１２】
2005527480.tif 000149
[式中、L1は脱離基であり、nおよびoは0〜6の範囲の整数であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIIb)
【化１３】
2005527480.tif 000150
[式中、WはNR12であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させて、Wが-C(=O)-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号が上記で定義された通りである式(I)の化合物を得るか；または、
g.式(IIIi)
【化１４】
2005527480.tif 000151
[式中、nおよびpは0〜6の範囲の整数であり、G1はCHOまたはNH2であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIIh)
【化１５】
2005527480.tif 000152
[式中、qは0〜6の範囲の整数であり、G2はCHOまたはNH2であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させて、Wが-O-アリール-(CR10R11)o-NR12を表し、他の全ての記号が上記で定義された通りである式(I)の化合物を得るか；または、
h.i.式(I)
【化１６】
2005527480.tif 000153
[記号は全て上記で定義された通りであり、Yは酸素を表すか、またはYR8はハロゲン原子を表すか、またはCOYR8は混成無水基を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式NHR8R9(式中、R8およびR9は上記で定義された通りである)と反応させ、さらに所望により、
ii.上記で得られた式(I)の化合物を立体異性体へ分割するか、または
i.式(I)
【化１７】
2005527480.tif 000154
[式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基から選択される非置換または置換基を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を、R8が水素を表す式(I)の化合物へと加水分解し、
所望により上記の方法のいずれかで得られた式(I)の化合物を医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物へ変換することを含んでなる、方法。
【請求項７】
式(IIId)
【化１８】
2005527480.tif 000155
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸機、リン酸基または水酸基のような脱離基であり、WはNR12、-C(=O)-(CR10R11)o-NR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12(ここで、R12は水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；Oは0〜4の範囲の整数であり；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキルから選択される置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換または非置換の二価の単独または縮合芳香族基または複素環式基を表し；R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換もしくは非置換アラルキル基を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、置換もしくは非置換アラルキルを表すか、またはR6はR5とともに結合を形成し；R7は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換を表し；R8は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；Yは酸素、硫黄またはNR9(ここで、R9は水素、またはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換を表す)を表し；またはR8およびR9はともに炭素原子を含む置換もしくは非置換5または6員環式構造を形成し、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよく；mおよびnは0〜6の範囲の整数である]。
【請求項８】
式(IIIg)
【化１９】
2005527480.tif 000156
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表し；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される、所望により置換されていてもよい基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸機、リン酸基または水酸基のような脱離基であり；nおよびoは0〜6の範囲の整数である]。
【請求項９】
式(IIIi)
【化２０】
2005527480.tif 000157
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表し；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される、所望により置換されていてもよい基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；G1はCHOまたはNH2であり；nおよびpは0〜6の範囲の整数である]。
【請求項１０】
請求項１〜５で定義される式(I)の化合物と医薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜５で定義される式(I)の化合物とHMG CoAレダクターゼ阻害剤；フィブレート；ニコチン酸；コレスチルアミン；コレスチポール；プロブコールまたはそれらの組合せおよび医薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜５で定義される式(I)の化合物または請求項１０または１１に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満症、耐糖能障害、アテローム性動脈硬化症、レプチン耐性、インスリン耐性、またはインスリン耐性が潜在的病態生理学的機構である疾病を予防または治療する方法。
【請求項１４】
疾病がII型糖尿病、耐糖能障害、異脂肪血症、シンドロームX関連疾患(高血圧症、肥満症、インスリン耐性、冠状動脈性疾患その他を含む)、心血管性疾患、腎疾患(糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む)、網膜症、腎症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病性合併症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌もしくは骨粗鬆症、または炎症性病原体として（as inflammatory agents）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
シンドロームX関連疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜５で定義されたような式(I)のPPARαおよび／またはPPARγのアゴニストまたは請求項１０または１１に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜５で定義されたような式(I)の化合物または請求項１０または１１に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、総コレステロール、体重、血漿グルコース、トリグリセリド、LDL、VLDLまたは遊離酸を減少させる、または血漿中のHDLを増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な抗糖尿病性、低脂血性、抗肥満性および低コレステロール血性化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容される組成物、ならびにこのような化合物を製造する方法に関する。より詳しくは、本発明は、新規なアルキルカルボン酸全般、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容される組成物、ならびにこのような化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、新規な中間体、それらの製造方法、上記化合物の製造におけるそれらの使用、ならびに抗糖尿病性、低脂血性、抗肥満性および低コレステロール血性化合物としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
本発明の化合物はは血漿グルコース、トリグリセリドを減少させ、総コレステロール(TC)を減少させ、高密度リポタンパク質(HDL)を増加させ、低密度リポタンパク質(LDL)を減少させ、冠状動脈性心疾患やアテローム性動脈硬化症に対して有益な作用を持つ。
【０００４】
本発明の化合物は体重の低下、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患および関連の疾患のような疾病の治療および／または予防に有用である。これらの化合物は高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症の治療、アテローム原性リポタンパク質、VLDL(超低密度リポタンパク質)およびLDLの低下に有用である。本発明の化合物は糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および腎症をはじめとする特定の腎疾患の治療に使用できる。これらの化合物はまた、レプチン耐性、耐糖能障害、シンドロームX関連疾患(高血圧症、肥満症、インスリン耐性、冠状動脈性心疾患およびその他の心血管性疾患など)の治療および／または予防にも有用である。これらの化合物はまた、痴呆における認知機構の改善、糖尿病性合併症、内皮細胞の活性に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症の治療、および癌の治療のためのアルドースレダクターゼ組成物としても有用である。本発明の化合物はまた、1以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤、低脂血／低リポタンパク質血剤(フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチルアミン、コレスチポールおよびプロブコールなど)、インスリン、スルホニル尿素、メトホルミンと組合せた／併用した上記疾病の治療および／または予防にも有用である。
【背景技術】
【０００５】
アテローム性動脈硬化症およびその他の末梢血管疾患は何百万人という人々の生活の質に影響を及ぼしている。よって、高コレステロール血症および高脂血症の病因の理解、ならびに有効な治療戦略へ多大な関心が寄せられてきた。
【０００６】
高コレステロール血症は「正常」レベルと呼ばれる任意の規定値を超える血漿コレステロールレベルと定義されている。最近、「理想的な」血漿コレステロールレベルは一般集団の「正常な」コレステロールレベルよりもずっと低く、コレステロールレベル「最適」(または「理想的」)な値を超えると冠状動脈性疾患(CAD)のリスクが高まるものと考えられてきている。特に複数のリスク因子を有する人では、高コレステロール血症とCADの明確な原因と、その間の作用関係が明らかである。大部分のコレステロールは、低密度リポタンパク質(LDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、一部は超低密度リポタンパク質(VLDL)のような種々のリポタンパク質を伴ってエステル化された形態で存在している。研究によれば、CADおよびアテローム性動脈硬化症と血清HDL-コレステロール濃度との間には逆の相関関係があり(Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325 (1991), 373-381)、CADのリスクはLDLとVLDLのレベルが高まるとともに上昇することが示されている。
【０００７】
CADでは、一般に、頸動脈、冠状動脈および脳動脈に「脂肪線条」が見られ、これは主として遊離型およびエステル化型のコレステロールである。Miller etm al., (Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744)は、ヒトの冠状動脈においてHDL粒子が増加すると狭窄部位が減少し得ること、また、高レベルのHDL-コレステロールはアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得ることを示している。Picardo et al., Arteronsclerosis 6 (1986) 434-441は、in vitroにおける実験により、HDLが細胞からコレステロールを除去し得ることを示している。彼らは、HDLが過剰な遊離コレステロールの組織を枯渇させ、それを肝臓へ送る(コレステロールの逆輸送として知られる)ことを示唆している(Macikinnon et al., J. Biol. chem. 261 (1986), 2548-2552)。よって、HDLコレステロールを増加させる薬剤は高コレステロール血症および冠状動脈性心疾患(CHD)の治療にとって治療上の意義を持つ。
【０００８】
肥満症は富裕社会および発展途上国で極めて多い疾病であり、罹患率および死亡率の主な原因となっている。これは体脂肪が過剰に蓄積した状態である。肥満症の原因はまだ明ではない。遺伝子起源であるか、または遺伝子型と環境の相互作用によって促進されると考えられている。原因によらず、その結果はエネルギー摂取とエネルギー消費の不均衡による脂肪の堆積である。食事療法、運動および食欲抑制が肥満治療の一環となっている。肥満症は冠状動脈性心疾患、糖尿病、卒中、高脂血症、痛風、骨関節症、不妊およびその他多くの心理学的・社会的問題につながり得ることから、この疾病と闘う有効な治療法が必要である。
【０００９】
世界で多くの人々の生活の質に重大な影響を及ぼしているもう1つの疾病が糖尿病およびインスリン耐性である。インスリン耐性は、広範な濃度にわたってその生体作用を発揮するインスリンの能力が低下したものである。インスリン耐性では、この欠陥、すなわちそれができないことを補うために体が異常に高い量のインスリンを分泌し、必然的に血漿グルコース濃度が上昇し、糖尿病へと進展する。先進国では、真性糖尿病が共通の問題となっており、肥満症、高血圧症、高脂血症(J. Clin. Invest., 75 (1985) 809-817; N. Engl. J. Med 317 (1987) 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., 66 (1988) 580-583; J.Clin. Invest, 68 (1975) 957-969)、およびその他の腎合併症(特許公開番号WO 95/21608)をはじめとする種々の異常が付随する。今やますます、インスリン耐性および相対的高インスリン血症は肥満症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および2型真性糖尿病に寄与的な役割を持つものと認識されてきている。インスリン耐性と肥満症、高血圧症および狭心症との関連は中枢的病因に関連するシンドロームXとしてのインスリン耐性を有する症候群として記載されている。
【００１０】
高脂血症は心血管(CVD)およびその他の末梢血管疾患の主要な原因である。CVDの高いリスクは高脂血症で見られるより高いLDL(低密度リポタンパク質)およびVLDL(超低密度リポタンパク質に関連している。高脂血症に加えてグルコース不耐症／インスリン耐性を有する患者はCVDのリスクがさらに高い。過去の多くの研究では、血漿トリグリセリドおよび総コレステロール、特にLDLおよびVLDLを低下させること、また、HDLコレステロールを増加させることは心血管疾患の予防の助けとなることが示されている。
【００１１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は核受容体スーパーファミリーのメンバーである。γイソ型のPPAR(PPARγ)は含脂肪細胞の分化の調節(Endocrinology, 135 (1994) 798-800)およびエネルギー恒常性(Cell, 83 (1995) 803-812)に関連づけられているが、αイソ型のPPAR(PPARα)は脂肪酸の酸化を媒介し(Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) 291-296)、それにより血漿中の遊離脂肪酸の循環の減少をもたらす(Current Biol. 5 (1995) 618-621)。PPARαアゴニストは肥満症の治療に有用であることがわかっている(WO 97/36579)。最近、PPARαとPPARγ双方のアゴニストである化合物はシンドロームXの治療に有用であると示唆されることが開示されている(WO 97/25042)。インスリン増感剤(PPARγアゴニスト)とHMG CoAレダクターゼ阻害剤の間でも同様の作用が認められ、アテローム性動脈硬化症および黄色腫の治療に有用であり得る(EP 0 753 298)。
【００１２】
PPARγは含脂肪の分化に重要な役割を果たすことが知られている(Cell, 87 (1996) 377-389)。PPARのリガンド活性化は、細胞周期の退避をはじめとする完全終端分化を引き起こすのに十分である(Cell, 79 (1994) 1147-1156)。PPARγは特定の細胞で一貫して発現し、この核受容体のPPARγアゴニストの活性化は含脂肪細胞前駆体の終端分化を刺激し、さらに分化の進んだ悪性度の低い状態に特徴的な形態学的および分子的変化(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., 94 (1997) 237-241)、ならびに前立腺癌組織の発現の阻害(Carcer Research 58 (1998) 3344-3352)を引き起こす。これは、PPARγを発現するある種の癌の治療に有用であり、全く無害な化学療法をもたらしうる。
【００１３】
レプチン耐性は、標的細胞はレプチンシグナルに応答できなくなる状態である。これは食物の過剰摂取およびエネルギー消費の低下のために肥満を引き起こし、耐糖能障害、2型糖尿病、心血管疾患および他のこのような関連合併症を引き起こし得る。Kallen et al (Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796)は、おそらくはPPARアゴニスト発現のために血漿レプチン濃度を低下させるインスリン増感剤を報告している。しかし、最近、インスリン増感特性を有する化合物もレプチン増感活性を有することが開示されている。それらはレプチンに対する標的細胞応答を向上させることにより、循環血漿レプチン濃度を低下させる(WO 98/02159)。
【先行技術】
【００１４】
いくつかのアルキルカルボン酸、それらの誘導体およびそれらの類似体は高血糖症および高コレステロール血症の治療に有用であることが報告されている。先行技術に記載されているこのような化合物のいくつかについて次に概略を述べる。
【００１５】
i)発明者らの国際公開番号WO 99/08501で、発明者らは一般式(IIa)
【化２１】
2005527480.tif 000003
【００１６】
[式中、R1、R2、R3、R4基ならびにR5およびR6基は、炭素原子と結合している場合には、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；または、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される非置換もしくは置換基であってよく；R5およびR6の一方または双方はまた、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソ基を表してもよく；R5およびR6は、窒素原子と結合している場合には、水素、ヒドロキシ、ホルミル；または、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルチオ、カルボン酸誘導体、またはスルホン酸誘導体から選択される非置換もしくは置換基を表し；Xは酸素、硫黄またはNR11(ここで、R11は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニルから選択される非置換もしくは置換基を表す)から選択されるヘテロ原子を表し；Arは非置換または置換の二価の単独または縮合芳香族基または複素環式基を表し；R7は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換アラルキル基を表すか、または隣接するR8基とともに結合を形成し；R8は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、非置換もしくは置換アラルキルを表すか、またはR8はR7とともに結合を形成し；R9は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される非置換もしくは置換基を表し；R10は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される非置換もしくは置換基を表し；Yは酸素、またはNR12(ここで、R12は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基を表す)を表し；R10およびR12はともに炭素原子、少なくとも1つの窒素原子を含み、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上の付加的ヘテロ原子を含んでもよい5または6員環式構造を形成してもよく、-(CH2)n-(O)m-で表される架橋基は窒素原子または炭素源のいずれかを介して結合していてよく；nは1〜4の範囲の整数であり、mは0または1の整数である]
の化合物を開示した。
【００１７】
これらの化合物の例は式(IIb)
【化２２】
2005527480.tif 000004
【００１８】
で示される。
【００１９】
ii)国際公開番号WO 00/64888は一般式(IIc)
【化２３】
2005527480.tif 000005
【００２０】
[式中、Ar1およびAr2は独立にアリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロシクリルであり；AはO、S、SO、SO2、NR13、C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、NR14C(O)N(R15)、C(R14)=N、化学結合などであり；BはO、S、NR19、化学結合、C(O)、N(R20)C(O)またはC(O)N(R20)であり；Eは化学結合またはエチレン基であり；aは0〜6であり；bは0〜4であり；cは0〜4であり；dは0〜6であり；gは1〜5であり；hは1〜4であり；R1、R3、R5およびR7は独立に水素、ハロゲン、アルキル、カルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであり；R2、R4、R6およびR8は独立に-(CH2)q-Xであり；qは0〜3であり；Xは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルHNSO2などであり；ZはR21O2C、R21OC、シクロ-イミド、CN、R21O2SHNCO、R21O2SNH、R21NCO、R21O-2,4-チアゾリジノニルまたはテトラゾリルである]
の化合物を開示している。
【００２１】
これらの化合物の例は式(IId)
【化２４】
2005527480.tif 000006
【００２２】
で示される。
【００２３】
iii)国際公開番号WO 95/03038およびWO 96/04260は式(IIe)
【化２５】
2005527480.tif 000007
【００２４】
[式中、Raは2-ベンゾキサゾリルまたは2-ピリジルを表し、RbはCF3、CH2OCH3またはCH3を表す]
の化合物を開示している。典型的な例は(S)-3-[4-[2-[N-(2-ベンゾキサゾリル)N-メチルアミノ]エトキシ]フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン酸(IIf)である。
【化２６】
2005527480.tif 000008
【００２５】
iv)国際公開番号WO 94/13650、WO 94/01420およびWO 95/17394は一般式(IIg)
A1−X−(CH2)n−O−A2−A3−Y R2            (IIg)
[式中、A1は芳香族複素環を表し、A2は置換ベンゼン環を表し、A3は式(CH2)m-CH-(OR1)(ここで、R1はアルキル基を表し、mは1〜5の範囲の整数である)の部分を表し、Xは置換または非置換Nであり、YはC=OまたはC=Sを表し、R2はOR3(ここで、R3は水素、アルキル、アラルキルまたはアリール基であり得る)を表し、nは2〜6の整数である]
の化合物を開示している。
【００２６】
これらの化合物の例は式(IIh)
【化２７】
2005527480.tif 000009
【００２７】
で示される。
【００２８】
v)国際公開番号WO 00/49005は一般式(IIi)
【化２８】
2005527480.tif 000010
【００２９】
[式中、Hetは所望により置換されていてもよい、部分飽和または完全飽和の8〜10員二環であり、R1は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、R2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、L1は-R3-R4結合(ここで、R3はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、R4は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールイジニル、-C(=Z2)-NR5、NR5-C(=Z2)、-Z2-、-C(=O)、-C(=NOR5)-、-NR5-、NR5-C(=Z2)-NR5、SO2-NR5、NR5-SO2、-O-C(=O)-、-C(=O)-O、-O-C(=O)-NR5、-NR5-C(=O)-O-である)であり、L2は所望により置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンであり、Yはカルボキシまたはバイオイソステレであり、Z1はNR5および対応するN-オキシドである]
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグおよび医薬上許容される塩および溶媒和物を開示している。
【００３０】
これらの化合物の例は式(IIj)
【化２９】
2005527480.tif 000011
【００３１】
で示される。
【００３２】
vi)国際公開番号WO 94/12181は一般式(IIk)
X−Y−Z−アリール−A−B             (IIk)
[式中、アリールは0、1、2または3個の窒素原子を含み、置換されていないか、R8およびR9で置換されている6員芳香環であり、XはNH2、NH-C(=NH)-などであるか、または4〜10員単環または多環芳香環または非芳香環構造を表し、置換されていなくとも置換されていてもよいN、OまたはSから選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、YはC0-8アルキル、C4-10シクロアルキル、C0-8アルキル-NR3-CO-C0-8アルキル、C0-8アルキル-CONR3-C0-8アルキル、C0-8アルキル-O-C0-8アルキル、C0-8アルキル-S(O)n-C0-8アルキル、(CH2)0-8アリール-(CH2)0-8、(CH2)0-6アリール-SOn-、(CH2)0-8アリール-CO-(CH2)0-8、(CH2)0-6アリール-SO2-(CH2)0-6-、(CH2)0-6NR3-(CH2)0-6-、(CH2)0-6アリール-CH(OH)-(CH2)0-6-、(CH2)0-8-CONH-(CH2)0-8-、C0-8アルキル-SO2-NR3-C0-8アルキル、C0-8アルキル-CO-C0-8アルキル、C0-8アルキル-CH(OH)-C0-8アルキル(ここで、nは0〜2の整数である)から選択され、ZおよびAは(CH2)m、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)mNR3(CH2)n、(CH2)mNR3(CH2)n、(CH2)mCONR11(CH2)n、(CH2)mCO(CH2)n、(CH2)mCS(CH2)n、(CH2)mSO2(CH2)n、(CH2)mS(CH2)n、(CH2)mSO2(CH2)n、(CH2)mSO(CH2)n、(CH2)mSO2NR3(CH2)n、(CH2)mNR3SO2(CH2)n、(CH2)mCR3=CR4(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH(OH)(CH2)n(ここで、mおよびnは各々独立に0〜6の整数である)から独立に選択され、アリールは0、1、2、3または4個のN原子を含み、置換されていないか、R5で置換されている6員芳香環構造であり(ただし、Aが(CH2)mであるとき、ZおよびAが結合したアリール環は少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいなければならない)、Bは
【化３０】
2005527480.tif 000012
【００３３】
[式中、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は水素、フッ素、(C1-8)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、カルボキシ(C0-6)アルキル、(C1-6)アルキルオキシ、アリール(C0-6)アルキルオキシ、(C3-8)シクロアルキル、アリール(C0-6)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニルオキシ、(C0-6)アルキルアミノ(C0-6) アルキルなどから独立に選択され、R12はヒドロキシ、(C1-8)アルキルオキシ、アリール(C0-6)アルキルなどから選択される]
の化合物を開示している。
【００３４】
これらの化合物の例は式(II l)
【化３１】
2005527480.tif 000013
【００３５】
で示される。
【００３６】
vii)国際公開番号WO 93/16697および米国特許第5,227,490号は一般式(IIm)
【化３２】
2005527480.tif 000014
【００３７】
[式中、R1は水素、C1-6アルキル、アリールC4-10アルキル、アリール、カルボキシ、C1-6アルキルオキシ、カルボキシC0-6アルキル、カルボキシC1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC0-6アルキル、C1-4アルキルスルホニルC0-6アルキル、C0-4アルキルアミノC0-6アルキル、アリールC0-10アルキルアミノC0-6アルキル、C2-10アシルアミノC0-6アルキル、C1-4カルボアルコキシC0-6アルキルハロゲンから選択され、R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル(ここで、アルキル基は置換されていても置換されていなくともよい)、C1-6アルキルオキシ、アリールC0-4アルキル、アリールC0-6アルキルオキシなどから独立に選択され、R3は水素、C1-6アルキル、アリールC1-10アルキルであり、ZはNR4R5、またはN、OもしくはSから選択され、置換されていなくとも置換されていてもよい4〜9員の単環もしくは多環構造であり、Yは置換されていなくとも置換されていてもよいC1-6アルキル、C4-8シクロアルキル、アリール、-C(=O)NH-、-NH(C=O)-などであり、XはO、SO、SO2、S、CO、-NR4CO-、CONR4-、CH2などである]
の化合物を開示している。
【００３８】
これらの化合物の例は式(IIn)
【化３３】
2005527480.tif 000015
【００３９】
で示される。
【００４０】
いくつかのβ-フェニルα-ヒドロキシ置換プロピオン酸誘導体が報告されており、これらは標的分子の合成のための中間体として用いられている。先行技術に記載のこのような化合物のいくつかについて次に概略を示す。
【００４１】
i)欧州特許出願EP0816316は式(IIo)
【化３４】
2005527480.tif 000016
【００４２】
の化合物を開示している。
【００４３】
式(va)の化合物はさらに式(IIp)
【化３５】
2005527480.tif 000017
【００４４】
の1,2-エタンジアオール誘導体へと変換されている。
【００４５】
これらの1,2-エタンジアオール誘導体は医薬および農薬の有用な中間体である。
【００４６】
ii)日本国特許出願JP 10017540は式(IIq)
【化３６】
2005527480.tif 000018
【００４７】
の化合物を開示している。
【００４８】
式(IIr)の化合物はさらに式(vd)
【化３７】
2005527480.tif 000019
【００４９】
の化合物へと変換されている。
【発明の概要】
【００５０】
高レベルの脂質に関連する疾病の治療および／または予防のため、特に高トリグリセリド血症の治療および遊離脂肪酸の低下のため、高脂血症、高インスリン血症、肥満症、インスリン耐性、2型糖尿病およびその糖尿病性合併症につながるインスリン耐性をはじめとするシンドロームXとして記載される疾病の治療および／または予防のため、インスリン耐性が病態生理学的機構である疾病の治療のため、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性疾患の治療のための、より有効、強力で、毒性の低い新規な化合物を開発する目的で、発明者らは上記疾病の治療に有効な新規化合物を開発するために研究を集中した。
【００５１】
よって、本発明の主要な目的は、新規なβ-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、ならびにそれら、またはそれらの混合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００５２】
本発明のもう1つの目的は、PPARαおよび／またはPPARγに対してアゴニスト活性を有し、所望によりPPARαおよび／またはPPARγに対するアゴニスト活性に加えて、HMG CoAレダクターゼを阻害し得る、新規なβ-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれら、またはそれらの混合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００５３】
本発明のもう1つの目的は、活性が向上し、毒性作用がないか、または毒性作用が軽減された、新規なβ-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、およびそれらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、およびそれら、またはそれらの混合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００５４】
本発明のさらにもう1つの目的は、β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、およびそれらの医薬上許容される溶媒和物の製造方法を提供することである。
【００５５】
本発明のなおさらにもう1つの目的は、β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの類似体、それらの誘導体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの塩、溶媒和物またはそれらの混合物を、好適な担体、溶媒、希釈剤およびこのような組成物を製造する際に通常用いられるその他の媒体と組合せた医薬組成物を提供することである。
【００５６】
本発明のもう1つの目的は、新規な中間体、それらの製造方法、およびβ-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの塩および医薬上許容される溶媒和物の製造方法におけるそれら中間体の使用、および高糖尿病性、低脂血性、抗肥満性および低コレステロール血性化合物としてのそれらの使用を提供することである。
【発明の詳細な説明】
【００５７】
一般式(I)
【化３８】
2005527480.tif 000020
【００５８】
を有する本発明のβ-アリール-α-オキシ置換プロピオン酸、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表してよく；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される置換もしくは非置換基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；WはNRl2、-C(=O)-(CR10R11)o-NR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12(ここで、Rl2は水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；oは0〜6の範囲の整数を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される非置換もしくは置換基を表す)を表し；Arは置換または非置換の二価の単独または縮合芳香族基または複素環式基を表し；R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換もしくは非置換アラルキル基を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル基、アシル、置換もしくは非置換アラルキルを表すか、またはR6はR5とともに結合を形成し；R7は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基であってよく；R8は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ��ルもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基であってよく；Yは酸素、硫黄またはNR9(ここで、R9は水素、またはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表すか、またはNR9はキラルアミン、キラルアミノ酸由来のキラルアミンアルコールを表す)を表し；またはR8およびR9はともに炭素原子を含む置換もしくは非置換5もしくは6員環式構造を形成してもよく、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよく；mおよびnは0〜6の範囲の整数である]。
【００５９】
R1、R2、R3、R4で表される好適な基としては、水素、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など)、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換(C1-C12)アルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのような直鎖または分枝鎖(C1-C10)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのようなシクロ(C3-C6)アルキル基(このシクロアルキル基は置換されていてもよい)；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシなどのような(C1-C6)(置換されていてもよい)；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどのようなシクロ(C3-C6)アルコキシ基(このシクロアルキル基は置換されていてもよい)；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基(このアリール基は置換されていてもよい)；フェノキシ、ナフチルオキシなどのようなアリールオキシ基(このアリールオキシ基は置換されていてもよい)；ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチルなどのようなアラルキル(このアラルキル基は置換されていてもよい)；ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなどのようなアラルコキシ基(このアラルコキシ基は置換されていてもよい)；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどのようなヘテロシクリル基(このヘテロシクリル基は置換されていてもよい)；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラネール、ベンゾフリルなどのようなヘテロアリール基(このヘテロアリール基は置換されていてもよい)；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのようなヘテロアラルキル基(このヘテロアラルキル基は置換されていてもよい)；ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ(ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル部分は先の定義の通りであり、置換されていてもよい)；アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどのようなアシル基(このアシル基は置換されていてもよい)；OOCMe、OOCEt、OOCPhなどのようなアシルオキシ基(置換されていてもよい)；NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5などのアシルアミノ基(置換されていてもよい)；NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13などのようなモノアルキルアミノ基(置換されていてもよい)；N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2などのようなジアルキルアミノ基(置換されていてもよい)；HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Halなどのようなアリールアミノ基(置換されていてもよい)；C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3などのようなアラルキルアミノ基(置換されていてもよい)；アミノ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル基(置換されていてもよい)；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどのようなアリールオキシカルボニル基(このアリールオキシカルボニル基は置換されていてもよい)；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなどのようなアラルコキシカルボニル基(置換されてい��もよい)；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのようなアルコキシアルキル基(このアルコキシアルキル基は置換されていてもよい)；C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、ナフチルオキシメチルなどのようなアリールオキシアルキル基(置換されていてもよい)；C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2などのようなアラルコキシアルキル基(置換されていてもよい)；ヒドロキシ(C1-C6)アルキル(置換されていてもよい)；チオ(C1-C6)アルキル(置換されていてもよい)；(C1-C6)アルキルチオ(置換されていてもよい)；NHCOOC2H5、NHCOOCH3などのようなアルコキシカルボニルアミノ基(置換されていてもよい)；NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3などのようなアリールオキシカルボニルアミノ基(置換されていてもよい)；NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3などのようなアラルコキシカルボニルアミノ基(置換されていてもよい)；CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPhなどのようなカルボン酸、またはアミドのようなその誘導体(このカルボン酸誘導体は置換されていてもよい)；SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3などのようなスルホン酸またはその誘導体(このスルホン酸誘導体は置換されていてもよい)から選択され得る。
【００６０】
R1〜R4で表される基が置換されている場合、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオ；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルチオ基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される非置換もしくは置換から選択され得る。これらの基は上記で定義された通りである。
【００６１】
R1〜R4上の置換基がフッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチルのようなアルキル基；シクロプロピルのようなシクロアルキル基；フェニルのようなアリール基；ベンジルのようなアラルキル基；(C1-C3)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、アシルまたはアシルオキシ基を表すことが好ましい。
【００６２】
Xで表される好適な基は酸素または硫黄から選択され得る。
【００６３】
Arで表される好適な基は二価フェニレン、ナフチレン、ピロール、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラネール、ジヒドロベンゾピラネール、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルなどから選択される置換または非置換基から選択され得る。Arで表される基上の置換基は直鎖または分枝鎖状の、所望によりハロゲン化されていてもよい(C1-C6)アルキル、所望によりハロゲン化されていてもよい(C1-C3)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボキン酸もしくはスルホン酸およびそれらの誘導体から選択され得る。これらの置換基はR1〜R4に関する場合と同様に定義される。
【００６４】
Arが置換または非置換二価の、フェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基を表すことがより好ましい。
【００６５】
R5で表される好適な基は水素、ヒドロキシ；メチル、エチル、プロピルなどのような(C1-C3)アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのような(C1-C3)アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子；ベンジル、フェネチルなどのようなアラルキル(置換されていなくとも置換されていてもよい)から選択され得るか、あるいはR5はR6とともに結合を表す。これらの置換基はハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基から選択される。
【００６６】
好適なR6としては、水素、ヒドロキシ；メチル、エチル、プロピルなどのような(C1-C6)アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのような(C1-C3)アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイルなどのような(C2-C10)アシル基；ベンジル、フェネチルなどのようなアラルキル(置換されていなくとも置換されていてもよい)から選択され得るか、あるいはR6はR5とともに結合を形成する。これらの置換基はハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基から選択される。
【００６７】
R7で表される好ましい基は水素、直鎖または分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのような(C1-C12)アルキル基(このアルキル基は置換されていてもよい)；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような(C3-C7)シクロアルキル基(このシクロアルキル基は置換されていてもよい)；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基(このアリール基は置換されていてもよい)；ベンジル、フェネチルなどのようなアラルキル基(このアルキル部分(C1-C6)原子を含んでもよく、アリール部分は置換されていてもよい)；ピリジル、チエニル、ピロリル、フリルなどのようなヘテロアリール基(このヘテロアリール基は置換されていてもよい)；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのようなヘテロアラルキル基(このヘテロアラルキル基は置換されていてもよい)；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどのようなヘテロシクリル基(このヘテロシクリル基は置換されていてもよい)；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、オクタノイル、デカノイルなどのような直鎖または分枝鎖(C2-C16)アシル基(置換されていてもよい)；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのような(C1-C6)アルコキシカルボニル基(このアルコキシカルボニル基は置換されていてもよい)；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどのようなアリールオキシカルボニル基(このアリール基は置換されていてもよい)；(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(このアルキル基は置換されていてもよい)；PhNHCO、ナフチルアミノカルボニルなどのようなアリールアミノカルボニル(このアリール部分は置換されていてもよい)から選択され得る。これらの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される非置換もしくは置換基から選択され得る。これらの置換基は上記で定義された通りである。
【００６８】
R8で表される好ましい基は水素、直鎖または分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのような(C1-C12)アルキル基(このアルキル基は置換されていてもよい)；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような(C3-C7)シクロアルキル基(このシクロアルキル基は置換されていてもよい)；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基(このアリール基は置換されていてもよい)；ピリジル、チエニル、ピロリル、フリルなどのようなヘテロアリール基(このヘテロアリール基は置換されていてもよい)；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのようなヘテロアラルキル基(このヘテロアラルキル基は置換されていてもよい)；ベンジル、フェネチルなどのようなアラルキル基(このアラルキル基は置換されていてもよい)；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどのようなヘテロシクリル基(このヘテロシクリル基は置換されていてもよい)から選択され得る。R8上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される非置換もしくは置換基から選択され得る。これらの置換基は上記で定義された通りである。
【００６９】
R9で表される好ましい基は水素、直鎖または分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのような(C1-C12)アルキル基；ヒドロキシ(C1-C6)アルキル；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基；ベンジル、フェネチルなどのようなアラルキル基；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどのようなヘテロシクリル基；ピリジル、チエニル、ピロリル、フリルなどのようなヘテロアリール基；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのようなヘテロアラルキル基から選択され得る。これらの置換基は上記で定義された通りである。
【００７０】
NR9で表される好適なキラルアミンはR(+)-α-エチルフェニルアミン、ナフチルエチルアミン、S(+)フェニルグリシノール、シンコニジン、エフェドリン、N-オクチルグルカラミン、N-メチルグルカラミンなど；フェニルグリシノール、バリン、tert-ロイシンなどのようなキラルアミンアルコールから選択され得る。
【００７１】
R8およびR9双方により形成される好適な環構造はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどから選択され得る。
【００７２】
R10およびR11で表される好適な基は水素、またはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような置換または非置換、直鎖または分枝鎖(C1-C12)アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシなどのような(C1-C6)アルコキシ(置換されていてもよい)；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基(このアリール基は置換されていてもよい)；ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチルなどのようなアラルキルから選択され得る。これらの置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノから選択され得る。
【００７３】
R12で表される好適な基は水素、またはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような置換または非置換、直鎖または分枝鎖(C1-C12)アルキル基；フェニル、ナフチルなどのようなアリール基(このアリール基は置換されていてもよい)；ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチルなどのようなアラルキルから選択され得る。これらの置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノから選択され得る。
【００７４】
好適なnは0〜6の範囲の整数である。
【００７５】
好適なmは0〜6の範囲の整数である。
【００７６】
本発明の一部をなす医薬上許容される塩としては、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mnのような無機塩基から誘導される塩；N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、グリシノール、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、アダメンチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、N, N'-ジフェニルエチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、スペルミジンなどのような有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、フェニルグリシノールなどのようなキラル塩基；グリシン、アラネーン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、トレオニン、フェニルアラネーンのような天然アミノ酸の塩；D-異性体または置換アミノ酸のような非天然アミノ酸；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。塩としては、適当であれば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエ酸塩（palmoate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩のような酸付加塩も挙げられる。医薬上許容される溶媒和物としては水和物であってもよく、あるいはアルコールのような結晶化のその他の溶媒を含み得る。
【００７７】
本発明の特に好ましい化合物としては、
(±)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニルプロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル；
(+)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチルフェニル]プロパン酸メチル；
(-)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル；
(±)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(+)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(-)2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩
(+)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸またはその塩；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその塩；
(±)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(±)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(+)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(-)3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロピオン酸およびその塩；
(±)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(+)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(-)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル；
(±)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(+)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(-)2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸およびその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチルおよびその塩；
(±)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(+)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
(-)3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸およびその塩；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド；
[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩；
[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩
が挙げられる。
【００７８】
本発明のもう1つの実施形態によれば、R5とR6がともに結合を表し；Yが酸素または硫黄を表し；WがNR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12-を表し；他の全ての記号が上記で定義された通りである一般式(I)の化合物は以下のスキームIで示される1以上の方法によって製造され得る。
【化３９】
2005527480.tif 000021
【００７９】
ルート(1)：一般式(I)(記号は全て上記で定義された通りである)の化合物を得るための、一般式(IIIa)[式中、L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸基、リン酸基、水酸基のような脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物と、式(IIIb)[式中、WはNR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12-であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]との反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムのような金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウムなどのような金属重炭酸塩；NaHまたはKHのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウムなどのような金属水酸化物；NaOMe、NaOEt、K+BuO-などのようなアルコキシド；グアニジン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどのような有機塩基といった塩基、またはそれらの混合物の存在化で行える。この反応はTHF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物または水酸化物のような相遷移触媒を用いてよい。反応温度は0℃〜150℃の範囲、好ましくは10℃〜120℃の範囲の温度であり得る。L1が水酸基を表す場合、反応はまた、DEAD、DIADなどのような試薬を用い、ミツノブ条件を用いて行ってもよい。式(IIIa)の化合物は式(IVc)
【化４０】
2005527480.tif 000022
【００８０】
(記号は全て上記で定義された通りである)
化合物を式(IVd)
L1−(CR10R11)n−L1        (IVd)
(式中、L1およびその他の記号は全て上記で定義された通りである)
の化合物と反応させることにより得られた。
【００８１】
ルート(2) ：一般式(I)[記号は全て上記で定義された通りである]の化合物を得るための、一般式(IIIc)(記号は全て上記で定義された通りである)の化合物と、 一般式(IIId)[L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸基、リン酸基、水酸基のような脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物との反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムのような金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウムなどのような金属重炭酸塩；NaHまたはKHのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウムなどのような金属水酸化物；NaOMe、NaOEt、K+BuO-などのようなアルコキシド；グアニジン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどのような有機塩基といった塩基、またはそれらの混合物の存在化で行える。この反応はTHF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物または水酸化物のような相遷移触媒を用いてよい。反応温度は0℃〜150℃の範囲、好ましくは10℃〜100℃の範囲の温度であり得る。L1が水酸基を表す場合、反応はまた、DEAD、DIADなどのような試薬を用い、ミツノブ条件を用いて行ってもよい。
【００８２】
ルート(3)：一般式(I)[式中、R5およびR6はともに結合を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物を得るための、一般式(IIIe)[記号は全て上記で定義された通りである]の化合物と、式(IIIf)[式中、R13は(C1-C6)アルキル基を表し、他の全ての記号は先に定義された通りである]との反応は、NaHまたはKHのような金属ハロゲン化物；CH3Li、BuLiなどのようなオルガノリチウム；NaOMe、NaOEt、K+BuO-などのようなアルコキシドといった塩基、またはそれらの混合物の存在下で行える。この反応はジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、ジメチルアセトアミドなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。補助溶媒としてHMPAを用いてもよい。反応温度は-78℃〜50℃の範囲、好ましくは-10℃〜30℃の範囲の温度であり得る。この反応は無水条件下でより有効である。一般式(IIIf)の化合物は文献に記載の手順に従って製造し得る(Annalen. Chemie, (1996) 53,699)。
【００８３】
本発明のもう1つの実施形態によれば、一般式(I)[式中、R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換または非置換アラルキル基を表し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル基、アシル、置換または非置換アラルキル；Yは酸素を表し、WはNR12、-O-アリール-(CR10R11)O-NRl2-を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物は以下のスキームIIで示される1以上の方法により製造され得る。
【化４１】
2005527480.tif 000023
【００８４】
ルート(4)：一般式(I)[式中、R5およびR6は各々水素原子を表し、全ての記号は先に定義された通りである]の化合物を得るための、先にスキーム-Iで記載したように得た、R5およびR6が結合を表し、Yが酸素原子を表し、他の全ての記号が上記で定義された通りである式(I)の化合物を表す式(IVa)の化合物の還元は、水素ガス、およびPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルのような触媒の存在下で行える。触媒の混合物を用いてもよい。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような溶媒の存在下でも行える。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。高圧を用いて反応時間を短縮してもよい。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。この反応はまた、マグネシウム、アルコール中のサマリウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で水素化を行って光学的に活性な形態で式(I)の化合物を得てもよい。金属触媒としてはロジウム、ルテニウムなどを含んでもよい。キラルリガンドは好ましくは(2S,3S)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2-ビス(2-メトキシフェニルフェニルホスフィノ)エタン、(-)-2,3-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどのようなキラルホスフィンであり得る。必要な光学的純度の生成物(I)が得られるならばいずれの好適なキラル触媒を用いてもよい。
【００８５】
ルート(5)：一般式(I)[式中、R5およびR6は水素原子を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物を得るための、一般式(IIIe)[式中、L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸基、リン酸基、水酸基のような脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物と、式(IVb)[式中、R5は水素を表し、他の全ての記号は先に定義された通りである]の化合物との反応は、NaHまたはKHのような金属ハロゲン化物；CH3Li、LiN(iPr)2、LiHMDS、LiN(Et)2、NaHMDS、KHMDS、BuLiなどのようなオルガノリチウム；NaOMe、NaOEt、t-BuOK+などのようなアルコキシドといった塩基、またはそれらの混合物の存在下で行える。この反応はジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、ジメチルアセトアミドなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。補助溶媒としてHMPAを用いてもよい。反応温度は-78℃〜50℃の範囲、好ましくは-10℃〜30℃の範囲の温度であり得る。この反応は無水条件下でより有効である。
【００８６】
本発明のもう1つの実施形態によれば、一般式(I)[式中、Yは酸素または硫黄を表し、Wは-C(=O)-(CR10R11)o-NR12(ここで、oは0〜6の範囲の整数である)を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物、式(IIIg)
【化４２】
2005527480.tif 000024
【００８７】
[式中、L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸基、リン酸基、水酸基のような脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである」
の化合物を式(IIIb)
【化４３】
2005527480.tif 000025
【００８８】
[式中、WはNR12を表し、R12は水素を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなどのような金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウムなどのような金属重炭酸塩；NaHまたはKHのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウムなどのような金属水酸化物；NaOMe、NaOEt、K+BuO-などのようなアルコキシド；グアニジン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどのような有機塩基といった塩基、またはそれらの混合物の存在化で反応させることを含んでなる製造され得る。この反応はTHF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物または水酸化物のような相遷移触媒を用いてよい。反応温度は0℃〜150℃の範囲、好ましくは10℃〜120℃の範囲の温度であり得る。L1が水酸基を表す場合、反応はまた、DEAD、DIADなどのような試薬を用いてミツノブ条件を用い行ってもよい。
【００８９】
本発明のさらにもう1つの実施形態によれば、一般式(I)[式中、Yは酸素を表し、Wは-O-アリール-(CR10R11)o-NR12-を表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物は、式式(IIIi)
【化４４】
2005527480.tif 000026
【００９０】
[式中、nおよびpは0〜6の範囲の整数であり、G1はNH2またはホルミルを表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIIh)
【化４５】
2005527480.tif 000027
【００９１】
[式中、qは0〜6の範囲の整数であり、G2はNH2またはホルミルを表し、他の全ての記号は上記で定義された通りである] 
の化合物と、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2などのような触媒の存在下、CH2Cl2、CHCl3、クロロベンゼン、ベンゼン、THFのような溶媒を用いて反応させることを含んでなる。この反応はまた、活性化モレキュラー・シーブスを用いて行ってもよい。反応温度は10℃〜100℃の範囲、好ましくは10℃〜60℃の範囲の温度であり得る。イミン生成物の最初の生成は、メタノール、エタノールなどのような溶媒中で、Na(CN)BH3-HCl(Hutchins, R. O. et al. J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428参照)、H2-Pd/C、H2-Pt/C、H2-Ph/Cなどを用いた還元であり得る。
【００９２】
R8が水素原子を表す式(I)の化合物は、常法を用いて、R8が先に定義された水素以外のあらゆる表す式(I)の化合物を加水分解することにより製造し得る。この加水分解はNa2CO3のような塩基、およびメタノール、エタノールなどのような好適な溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。この反応は20℃〜40℃の範囲の温度、好ましくは25℃〜30℃で行える。反応時間は2〜12時間、好ましくは4〜8時間の範囲であり得る。
【００９３】
Yが酸素を表し、R8が水素または低級アルキル基を表す一般式(I)の化合物は、式NHR8R9(ここで、R8およびR9は先に定義された通りである)の適当なアミンと反応させることにより、
YがNR9を表す式(I)の化合物へと変換させて、YがNR9を表し、他の全ての記号が先に定義された通りである式(I)の化合物を得ることができる。あるいは、YR8がOHを表す式(I)の化合物を、塩化オキサリル、塩化チオニルなどのような適当な試薬と反応させた後に、式NHR8R9(ここで、R8およびR9は先に定義された通りである)のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物、好ましくはYR8=Clへと変換させることもできる。あるいは、YR8がOHを表し、他の全ての記号が先に定義された通りである式(I)の化合物から、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイルなどのような酸ハロゲン化物で処理することにより混合無水物を得ることもできる。この反応はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で行える。CHC13またはCH2Cl2のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素といった溶媒を用い得る。この反応は-40℃〜40℃の範囲の温度、好ましくは0℃〜20℃の範囲の温度で行える。このようにして製造した酸ハロゲン化物または混合無水物をさらに、式NHR8R9(ここで、R8およびR9は先に定義された通りである)の好適なアミンで処理して、YがNR9であり、他の全ての記号が先に定義された通りである式(I)の化合物を得てもよい。 
本発明のなおさらにもう1つの実施形態では、式(IIIb)
【化４６】
2005527480.tif 000028
【００９４】
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの塩、それらの溶媒和物が提供される
[式中、WはNR12を表し、R12は水素を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキルから選択される置換もしくは非置換基を表し；Arは置換または非置換二価の単独または縮合芳香族または複素環式基を表し；R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換もしくは非置換アラルキル基を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、置換もしくは非置換アラルキルを表すか、またはR6はR5とともに結合を形成し；R7は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表し；R8は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基であってよく；Yは酸素、硫黄またはNR13(ここで、R13は水素、またはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；R8およびR13はともに炭素原子を含有する置換もしくは非置換5または6員環式構造を形成してもよく(これは所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよい)；mおよびnは0〜6の整数である]。
【００９５】
式(IIIb)[mは0であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の新規な中間体は式(IIIj)
【化４７】
2005527480.tif 000029
【００９６】
[式中、R7、R8およびArは上記で定義された通りである]
の化合物を、水素ガスおよびPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で還元することにより製造し得る。触媒混合物を用いてもよい。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で行ってもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。この反応はまた、マグネシウム、鉄、錫、アルコール中のサマリウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で水素化を行って光学的に活性な形態で式(I)の化合物を得てもよい。金属触媒としてはロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含んでもよい。キラルリガンドは好ましくは(2S,3S)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2-ビス(2-メトキシフェニルフェニルホスフィノ)エタン、(-)-2,3-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどのようなキラルホスフィンであり得る(Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J. E.参照)。
【００９７】
式(IIIj)の化合物は、式(IIIm)
O2N−Ar−CHO              （IIIｍ）
[Arは上記で定義された通りである]
の化合物を式(IIIf)
【化４８】
2005527480.tif 000030
【００９８】
[式中、R13は(C1-C6)アルキル基を表し、他の全ての記号は先に定義された通りである]
の化合物と、NaHまたはKHのような金属ハロゲン化物；CH3Li、BuLiなどのようなオルガノリチウム；NaOMe、NaOEt、K+BuO-などのようなアルコキシドといった塩基、またはそれらの混合物の存在下で反応させることにより製造し得る。この反応はジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、ジメチルアセトアミドなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。補助溶媒としてHMPAを用いてもよい。反応温度は-78℃〜50℃の範囲、好ましくは-10℃〜30℃の範囲の温度であり得る。この反応は無水条件下でより有効である。一般式(IIIb)の化合物は文献に記載の手順に従って製造し得る(Annalen. Chemie, (1996) 53, 699)。
【００９９】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、式(IIIb)[式中、mはOであり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物は、式(IIIk)の化合物を式(IIIl)の化合物へとジアゾ化し、この式(IIIl)の化合物を還元して式(IIIb)の化合物を得ることで製造し得る。反応は以下のスキーム-IIIで示される。
【化４９】
2005527480.tif 000031
【０１００】
式(IIIl)の化合物を得るための式(IIIk)の化合物のジアゾ化は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール；1,4-ジオキサン、THF、アセトンなどのような有機溶媒中、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いる酸性条件下で、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて行える。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのようなアルカリ塩基中、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素、またはDMF、DMSO、アセトニトリル、THF、メチルイソブチルケトン(MIBK)などのような溶媒の存在下で、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのような硫酸アルキル、またはヨウ化エチル、ヨウ化メチルなどのようなアルキルハロゲン化物を用いて行える。
【０１０１】
一般式(IIIb)の化合物を得るための式(IIIl)の化合物の還元は、水素ガスおよびPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物を用いてもよい。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で行ってもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。この反応はまた、マグネシウム、鉄、錫、アルコール中のサマリウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で水素化を行って光学的に活性な形態で式(I)の化合物を得てもよい。金属触媒としてはロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含んでもよい。キラルリガンドは好ましくは(2S,3S)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2-ビス(2-メトキシフェニルフェニルホスフィノ)エタン、(-)-2,3-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどのようなキラルホスフィンであり得る(Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J. E.参照)。
【０１０２】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、式(IIIb)の化合物[式中、mは0〜6であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物は以下のスキーム-IVに記載の方法に従って製造し得る。
【化５０】
2005527480.tif 000032
【０１０３】
式(IIIo)の化合物を得るための、上記で定義される一般式(IIIf)の化合物と式(IIIn)の化合物との反応は、NaHまたはKHのような金属ハロゲン化物；CH3Li、BuLiなどのようなオルガノリチウム；NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+などのようなアルコキシドといった塩基、またはそれらの混合物の存在下で行える。この反応はジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、ジメチルアセトアミドなどのような溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行える。補助溶媒としてHMPAを用いてもよい。反応温度は-78℃〜50℃の範囲、好ましくは-10℃〜30℃の範囲の温度であり得る。
【０１０４】
式(IIIp)の化合物を得るための式(IIIo)の化合物の還元は、水素ガスおよびPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物を用いてもよい。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で行ってもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。この反応はまた、マグネシウム、鉄、錫、アルコール中のサマリウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で水素化を行って光学的に活性な形態で式(I)の化合物を得てもよい。金属触媒としてはロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含んでもよい。キラルリガンドは好ましくは(2S,3S)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2-ビス(2-メトキシフェニルフェニルホスフィノ)エタン、(-)-2,3-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどのようなキラルホスフィンであり得る。
【０１０５】
一般式(IIIp)の化合物と式(IIIq)の化合物の反応は、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2などのような触媒の存在下、CH2Cl2、CHCl3、クロロベンゼン、ベンゼン、THFのような溶媒を用いて行える。この反応はまた、活性化モレキュラー・シーブスを用いて行ってもよい。反応温度は10℃〜100℃の範囲、好ましくは10℃〜60℃の範囲の温度であり得る。イミン生成物の最初の生成は、メタノール、エタノールなどのような溶媒中で、Na(CN)BH3-HCl(Hutchins, R. O. et al. J. Org. Chem. 1983, vol. 48, 3433-3428参照)、H2-Pd/C、H2-Pt/C、H2-Ph/Cなどを用いた還元であり得る。
【０１０６】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、式(IIIb)[式中、mは0または1であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物は式(IIIk)の化合物を式(Va)の化合物へとジアゾ化し、R7OHのようなアルコールの存在下で式(Va)の化合物を式(IIIl)の化合物へと分解し、式(IIIl)の化合物を還元して式(IIIb)の化合物を得ることにより製造し得る。この反応手順は以下のスキーム-Vで示される。
【化５１】
2005527480.tif 000033
【０１０７】
式(Va)の化合物を得るための、式(IIIk)[式中、R6は水素であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物のジアゾ化は、室温から用いる溶媒の還流までの温度で、0.5〜16時間の範囲の時間、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロエタンなどのような好適な溶媒、またはそれらの混合物中、触媒量のカルボン酸(酢酸、プロピオン酸など)の存在下で、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて行える。
【０１０８】
式(IIIl)[式中、R7が水素以外の先に定義された通りであり、他の全ての記号が先に定義された通りである]の化合物を得るための、式(Va)の酢酸アリールジアゾの分解は、式R7OHのアルコールの存在下の、酢酸Rh(II)、Cu(I)またはRh(II)の塩／錯体などのような好適な触媒によって促進され得る(Bio. Org. Med. Chem. 77l. Lett., 1996, 2121-2126)。
【０１０９】
一般式(IIIb)[式中、全ての記号は先に定義された通りである]の化合物を得るための式(IIIlの化合物の還元は、水素ガスおよびPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物を用いてもよい。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で行ってもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。この反応はまた、マグネシウム、鉄、錫、アルコール中のサマリウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。この水素化はまた、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどのような溶媒を用いるpd/c条件下で、蟻酸アンモニウム、シクロヘクス-1,4-ジエン型の水素供与体を用いて行ってもよい。
【０１１０】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、鏡像異性体的に純粋な形態の式(IIIb)の化合物[式中、mは0であり、R5=R6=Hであり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]は以下のスキーム-VIに記載の方法に従って製造し得る。
【化５２】
2005527480.tif 000034
【０１１１】
式(VIb)の化合物を得るための、式(VIa)[式中、全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物のジアゾ化は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール、1,4-ジオキサン、THF、アセトンなどといった有機溶媒中、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いた酸性条件下、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて行える。
【０１１２】
一般式(VIb)の化合物と一般式(VIc)への1ポットエステル化およびエーテル化は、まず、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、THF、DMF、DME HMPAなどのような好適な溶媒中、NaH、KH、KOHなどのような好適な塩基を用いて(VIb)を脱プロトン化し、その後、ヨウ化エチルまたはヨウ化メチルなどのようなハロゲン化アルキルで処理することにより行える。Et3O+BF4-、Me3O+BF4-、硫酸ジアルキルのような他のアルキル化剤を用いてもよい。反応温度は0℃〜100℃まで可変である。
【０１１３】
式(VIc)の化合物の式(VId)[式中、nは0であり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物へのニトロ化は、溶媒の存在下、または無溶媒条件下、-10℃から室温の範囲の温度で、0.5〜4時間の間、範囲発煙硝酸、N2O5、濃硝酸と濃硫酸の混合物、または硝酸と無水酢酸の混合物のようなニトロ化剤を用いて行える(Org. Synth. Col. Vol.I, 396参照)。
【０１１４】
式(VId)の化合物の式(IIIb)の化合物への還元は、水素ガス、または蟻酸アンモニウム、シクロヘクス-1,4-ジエンなどのような水素供与体、およびをPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物をメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で用いてもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。あるいはこの反応は、マグネシウム、鉄、錫、サマリウム、インジウム、アルコール、またはその他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。
【０１１５】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、鏡像異性体的に純粋な形態の式(IIIb)の化合物[式中、mは0であり、R5=R6=Hであり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]は以下のスキーム-VIIに記載の方法に従って製造し得る。
【化５３】
2005527480.tif 000035
【０１１６】
式(VIIb)の化合物を得るための、式(VIIa)[式中、全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物のジアゾ化は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール；または1,4-ジオキサン、THFなどのようなエーテル；またはアセトン、メチルエチルケトンなどのようなケトンといった任意の補助溶媒の存在下、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いた水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて行える。
【０１１７】
式(VIIb)の化合物の式(VIIc)の化合物へのエステル化は、濃硫酸、乾燥塩酸、BF3-OEt2などのような好適な触媒の存在下、式R8-OH[式中、R8はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチルなどのような低級アルキル基を表す]の適当なアルコールを用いて行える。この反応は用いるアルコールの還流温度で行える。あるいは、エステル化にはジアゾメタンまたはEt3O+BF4-もしくはMe3O+BF4-などのような試薬を用いてもよい。
【０１１８】
式(VIIc)の化合物の式(VIId)の化合物への選択的O-アルキル化は、モレキュラー・シーブス、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのようなアルカリ塩基の存在下、トルエン、ベンゼンのような炭化水素、またはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのような硫酸アルキル、またはヨウ化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化n-プロピル、臭化n-プロピル、ヨウ化イソプロピルなどのようなハロゲン化アルキルを用いて行える。アルキル化試薬としてハロゲン化アルキルを用いる場合、アルキル化を行うためにAg2O、PbO、HgOなどのような重金属酸化物を特に使用してもよい。また、水酸化テトラアルキルアンモニウム、または塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどの相遷移触媒を用いてもよい。
【０１１９】
式(VIId)の化合物の式(IIIb)の化合物への還元は、水素ガス、または蟻酸アンモニウム、シクロヘクス-1,4-ジエンなどのような水素供与体、およびをPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物をメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で用いてもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。あるいはこの反応は、マグネシウム、鉄、錫、サマリウム、インジウム、アルコール、またはその他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。
【０１２０】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、鏡像異性体的に純粋な形態の式(IIIb)の化合物[式中、mは0であり、R5=R6=Hであり、他の全ての記号は上記で定義された通りである]は以下のスキーム-VIIIに記載の方法に従って製造し得る。
【化５４】
2005527480.tif 000036
【０１２１】
式(VIIb)の化合物を得るための、式(VIIa)[式中、全ての記号は上記で定義された通りである]の化合物のジアゾ化は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール；または1,4-ジオキサン、THFなどのようなエーテル；またはアセトン、メチルエチルケトンなどのようなケトンといった任意の補助溶媒の存在下、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いた水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて行える。
【０１２２】
式(VIIIb)の化合物の式(VIIIc)の化合物へのエステル化は、濃硫酸、乾燥塩酸、BF3-OEt2などのような好適な触媒の存在下、式R8-OH[式中、R8はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチルなどのような低級アルキル基を表す]の適当なアルコールを用いて行える。この反応は用いるアルコールの還流温度で行える。あるいは、エステル化にはジアゾメタンまたはEt3O+BF4-もしくはMe3O+BF4-などのような試薬を用いてもよい。
【０１２３】
式(VIIc)の化合物の式(IIIa)の化合物への還元は、水素ガス、または蟻酸アンモニウム、シクロヘクス-1,4-ジエンなどのような水素供与体、およびをPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物をメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で用いてもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。あるいはこの反応は、マグネシウム、鉄、錫、サマリウム、インジウム、アルコール、またはその他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで行ってもよい。
【０１２４】
式(VIIIa)の化合物の式(VIIIb)の化合物へのN,N-ジベンジル化は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのようなアルカリ塩基の存在下、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素、またはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中、臭化ベンジル、塩化ベンジルなどのようなハロゲン化ベンジルを用いて行える。また、水酸化テトラアルキルアンモニウム、または塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどの相遷移触媒を用いてもよい。この反応は室温から用いる溶媒の還流温度の範囲で行える。
【０１２５】
式(VIIIb)の化合物の式(VIIIc)の化合物への加水分解は、メタノール、エタノール、THFなどのような好適な補助溶媒、またはそれらの混合物中、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのような水性アルカリ金属塩基を用いて行える。反応時間は0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜3-4時間の範囲であり得、反応温度は0℃〜80℃の範囲であり得る。
【０１２６】
式(VIIIc)の化合物の式(VIIId)[式中、R5=R6である]の化合物への1ポットエステル化およびエーテル化は、トルエン、ベンゼン炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのようなジアルキルエーテル、またはジメチルホルムアミド、HMPAといった溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような塩基で処理した後、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、臭化n-プロピル、臭化n-プロピル、ヨウ化イソプロピルなどのようなハロゲン化アルキル、または硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのような硫酸アルキル、またはEt3O+BF4-、Me3O+BF4-などのようなアルキル化剤で処理することにより行える。反応時間は2時間〜20時間の範囲であり得、反応温度は0℃〜80℃の範囲であり得る。
【０１２７】
式(VIIId)の化合物の式(IIIb)の化合物への脱ベンジル化は、水素ガス、または蟻酸アンモニウム、シクロヘクス-1,4-ジエンなどのような水素供与体、およびをPd/C、Rh/C、Pt/C、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行える。触媒混合物をメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどのような溶媒の存在下で用いてもよい。大気圧から80psiの間の圧力を用い得る。触媒は好ましくは5〜10% Pd/Cであり得、用いる触媒の量は1〜50% w/wの範囲であり得る。
【０１２８】
本願と同日に出願した「新規なβ-フェニル-α-オキシ置換プロピオン酸誘導体、その製造方法および医薬上重要な化合物の製造におけるそれらの使用」の名称の本発明者らのPCT出願で、本発明の化合物を製造するために使用できる中間体(IIIb)式(IIIb)[式中、WはNR12を表し、R12は水素を表す]の新規な中間体、およびその中間体(IIIb)の製造方法が記載ならびに請求されている。
【０１２９】
本発明のなおさらにもう1つの実施形態では、式(IIId)
【化５５】
2005527480.tif 000037
【０１３０】
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸機、リン酸基または水酸基のような脱離基であり、WはNR12、-C(=O)-(CR10R11)o-NR12、-O-アリール-(CR10R11)o-NR12(ここで、R12は水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；Oは0〜4の範囲の整数であり；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキルから選択される置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換または非置換の二価の単独または縮合芳香族基または複素環式基を表し；R5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換もしくは非置換アラルキル基を表すか、または隣接するR6基とともに結合を形成し；R6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、置換もしくは非置換アラルキルを表すか、またはR6はR5とともに結合を形成し；R7は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換であってよく；R8は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基であってよく；Yは酸素、硫黄またはNR9(ここで、R9は水素、またはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは非置換を表す)を表し；またはR8およびR9はともに炭素原子を含む置換もしくは非置換5または6員環式構造を形成し、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよく；mおよびnは0〜6の範囲の整数である]
が提供される。
【０１３１】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、式(IIIg)
【化５６】
2005527480.tif 000038
【０１３２】
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表してよく；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される、所望により置換されていてもよい基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；L1はハロゲン原子、メタンスルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、p-トルエンスルホン酸基、p-ニトロベンゼンスルホン酸基、酢酸基、硫酸機、リン酸基または水酸基のような脱離基であり；nおよびoは0〜6の範囲の整数である]
が提供される。
【０１３３】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、式(IIIi)
【化５７】
2005527480.tif 000039
【０１３４】
の新規な中間体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物
[式中、R1、R2およびR3、R4は炭素原子と結合している場合は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換または非置換基を表し；R3およびR4の一方または双方は、それらが炭素原子と結合している場合にはオキソまたはチオキソ基を表してもよく；R3およびR4は窒素原子と結合している場合は、水素、ヒドロキシ、ホルミル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、もしくはスルホン酸誘導体から選択される、所望により置換されていてもよい基を表し；Xは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し；R10およびR11は同じであっても異なっていてもよく、水素、またはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換もしくは非置換基を表す)を表し；G1はCHOまたはNH2であり；nおよびpは0〜6の範囲の整数である]
が提供される。
【０１３５】
上記反応のいずれにおいても、基体分子の反応性基はいずれも通常の化学法に従って保護することができると考えられる。上記反応のいずれにおいても好適な保護基としては、水酸基の保護のための第三級ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリドなど；アミノ基の保護のためのN-Boc、N-Cbz、N-Fmocなど；アルデヒドのためのアセタール保護；ケトンのためのケタール保護などがある。このような保護基の形成および除去の方法は保護する分子に適当な常法である。
【０１３６】
医薬上許容される塩は式(I)の化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどような塩基1〜4当量と、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、トルエンなどのような溶媒中で反応させることにより得られる。溶媒混合物を用いてもよい。また、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、アダメンチルアミンおよびそれらの誘導体などのような有機塩基を用いてもよい。あるいは、適当であれば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサンなどのような溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸のような酸で処理することにより酸付加塩が製造される。また、溶媒混合物を用いてもよい。
【０１３７】
本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能であれば、その方法においてそれらの単一の鏡像異性体の反応体を用いることで、あるいは試薬または触媒の存在下でそれらの単一の鏡像異性体で反応を行うか、または立体異性体混合物を常法により分割することで製造し得る。いくつかの好ましい方法では、適当であれば、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などのようなキラル酸、またはブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体などのようなキラル塩基によって形成されたジアステレオ異性体塩を分割する微生物分解の使用を含む。通常用いられる方法は、Jaques et alが"Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)で編纂している。より詳しくは、YR8がOHである式(I)の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオ異性体アミドの1:1混合物へと変換することができ、酸をアミドへ変換するには通常の反応条件を用いてよく、このジアステレオ異性体は、分別結晶化かクロマトグラフィーのいずれかで分離でき、式(I)の化合物の立体異性体はこの純粋なジアステレオ異性体アミドを加水分解することにより製造し得る。
【０１３８】
本発明の一部をなす式(I)の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、水、メタノール、エタノールなどのような溶媒、好ましくは水に式(I)の化合物を溶解し、異なる結晶化技術を用いて再結晶させるなどの常法によって製造し得る。
【０１３９】
本発明の一部をなす一般式(I)の化合物の種々の結晶多形は、異なる条件下で式(I)の化合物を結晶化させることにより製造し得る。例えば、再結晶化に通常用いられる異なる溶媒またはそれらの混合物を用いること、異なる温度での結晶化、結晶化の際に超急速〜超低速冷却までの範囲の異なる冷却様式を用いることが挙げられる。結晶多形はまた、化合物を加熱または融解した後、低速または急速冷却することによっても得られる。結晶多形の存在は固相探針NMR分光光度法、IR分光光度法、示差走査熱量測定法、粉末X線回折、またはこのような他の技術によって判定し得る。
【０１４０】
本発明は、高血圧症、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患および関連の疾患のような疾病の治療および／または予防に有用な、上記で定義されるような一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を、通常の医薬上用いられる担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。これらの化合物は高脂血症、高血糖症、家族性高コレステロール血症の治療、アテローム原性リポタンパク質、VLDLおよびLDLの低下に有用である。本発明の化合物は糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および腎症をはじめとする特定の腎疾患の治療に使用できる。一般式(I)の化合物はまた、インスリン耐性(II型糖尿病)、レプチン耐性、耐糖能障害、シンドロームX関連疾患(高血圧症、肥満症、インスリン耐性、冠状動脈性心疾患およびその他の心血管性疾患など)の治療／予防にも有用である。これらの化合物はまた、痴呆における認知機構の改善、糖尿病性合併症、内皮細胞の活性に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫、炎症の治療、および癌の治療のためのアルドースレダクターゼ組成物としても有用であり得る。本発明の化合物は、1以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、抗糖尿病薬、リポタンパク質性疾患治療薬、低血糖薬、インスリン、ビグアニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、二価PPARαおよびγ、またはそれらの混合物と組合せた／併用した上記疾病の治療および／または予防にも有用である。HMG CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、抗糖尿病薬、低血糖薬と組み合わせた本発明の化合物は、相乗作用を得るためのともに、または一定の期間内に投与することができる。
【０１４１】
本発明はまた、上記で定義されるような一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体、それらの立体異性体、それらの結晶多形、それらの医薬上許容される塩またはそれらの医薬上許容される溶媒和物、ならびに1以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、抗糖尿病薬、リポタンパク質性疾患治療薬、低血糖薬、インスリン、ビグアニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、二価PPARαおよびγ、またはそれらの混合物を、通常の医薬上用いられる担体、希釈剤などと組合せて含有する医薬組成物も提供する。
【０１４２】
この医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などのような通常用いられる形態であってよく、好適な固体もしくは液体担体もしくは希釈剤中、または注射液剤または懸濁剤を形成するのに好適な滅菌媒体中に香味剤、甘味剤などを含んでもよい。このような組成物は典型的には、1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%の有効化合物を含み、この組成物の残部は医薬上許容される担体、希釈剤または溶媒である。
【０１４３】
好適な医薬上許容される担体としては、固体増量剤または希釈液、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。有効成分は、上記の範囲内で所望する用量を提供するに十分な量でこのような医薬組成物中に提供する。従って、経口投与には、式(I)の化合物を好適な固体または液体の担体または希釈液と組み合わせてカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを形成することができる。この医薬組成物には、所望により香味剤、甘味料、賦形剤などのような付加的成分を含めてもよい。非経口投与には、結晶多形を、滅菌水性または有機性媒体と組み合わせて注射液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナツ油中の溶液、プロピレングリコール水溶液など、ならびに医薬上許容される水溶性の酸付加塩またはこの化合物の塩基との塩の水溶液を用いることができる。ポリヒドロキシル化したヒマシ油に溶解した有効成分を含む水溶液も注射剤に用いてよい。このようにして調製した注射剤は、その後、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与でき、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【０１４４】
鼻腔投与には、この製剤にエアゾール用に液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁させた本発明の結晶多形を含めてよい。担体にはプロピレングリコールなどの可溶化剤、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリンなどの吸収促進剤、またはパラベンなどの保存剤といった添加剤を含めてもよい。
【０１４５】
タルクおよび／または炭水化物により担持されら結合剤などを含む錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は、いずれの経口用にも特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプセル剤の担体としては、ラクトース、コーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンが好ましい。加糖ビヒクルが使用できる場合にはシロップ剤またはエリキシル剤を用いることもできる。
【０１４６】
典型的な錠剤製造法を以下に例示する。
【０１４７】
錠剤製造例
a)1) 有効成分                        30g
2) ラクトース                      95g
3) コーンスターチ                  30g
4) カルボキシメチルセルロース      44g
5) ステアリン酸マグネシウム        1g
1000 錠に対して200g
成分1〜3を均一に水と混合し、減圧下で乾燥させた後、造粒した。成分4および5をこの顆粒とよく混合し、打錠機で圧縮して有効成分各30mgを含有する錠剤1000錠を製造した。
【０１４８】
a)1) 有効成分                        30g
2) リン酸カルシウム                90g
3) ラクトース                      40g
4) コーンスターチ                  35g
5) ポリビニルピロリドン             3.5g
6) ステアリン酸マグネシウム         1.5g
1000 錠に対して200g
成分1〜4を5の水溶液で均一に湿らせ、減圧下で乾燥させた後、造粒した。成分6を加え、顆粒を打錠機で圧縮して成分1各30mgを含有する錠剤1000錠を製造した。
【０１４９】
上記のように式(I)の化合物はヒトを含む哺乳類へ経口、鼻腔、肺、経皮または非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼用溶液または軟膏のいずれかにより臨床投与される。経口投与がより簡便で、注射によって起こり得る痛みや刺激が避けられるので好ましい。しかし、疾病またはその他の異常によるなど、患者が薬剤を飲み込むことができない、または経口投与後の吸収力が低下している状況においては、この薬剤を非経口投与することが必須である。いずれのルートによっても、用量は1日あたり約0.01〜約100mg/被験体体重kgの範囲、または好ましくは1日あたり約0.01〜約30mg/体重kgを一回または分割量で投与する。しかし、治療される個々の被験体に対する最適な用量は治療を担当する者が決定し、一般には、最初に少量を投与した後、増加させて最も適した用量を決定する。
【０１５０】
以下、例によって本発明を詳細に説明するが、これらは例示としてのみ提示されるに過ぎず、従って本発明の範囲がこれらに限定されると解釈されるべきではない。
【０１５１】
調製１  2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル
【化５８】
2005527480.tif 000040
【０１５２】
工程(i)  2-エトキシホスホノ酢酸トリエチルからのウィッティッヒ塩(26.5g，1.5当量，99.3mmol)およびNaH(油中に50％)(5.3g，2当量，132.4mmol)をTHF(350mL)中で０℃で調製した。これに、固体4-ニトロベンズアルデヒド(10g，1当量，66.2mmol)を数回に分けて０℃で添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、NH4Cl水溶液を用いて洗浄した。粗成物は、ＺおよびＥ立体異性体の双方で4-ニトロ-2-エトキシ桂皮酸エチルを含む(11g)。
【０１５３】
工程(ii)  工程(i)で得た4-ニトロ-2-エトキシ桂皮酸エチルを、酢酸エチル(150mL)中のPd(10％)/C-H2(60psi)(11g)を用いて室温で水素化し、酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある油状物で得た(9.41g，収率60％)。
【０１５４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3372，1738。質量 m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5)。
【０１５５】
調製２  臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル
【化５９】
2005527480.tif 000041
【０１５６】
乾燥DMF(200mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(3.0g，1当量，22.2mmol)、1,3-ジブロモプロパン(22.5mL，10当量，222mmol)および無水炭酸ナトリウム(7.05g，3当量，66.6mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を液塊で得た(2.6g，47％)。
【０１５７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香族，4H)。質量 m/z(CI)：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(Br81))，258(M(Br81)+1)。
【０１５８】
調製３  2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2'-ブロモエチル)}アミノフェニル]プロパン酸エチル
【化６０】
2005527480.tif 000042
【０１５９】
工程(i)  調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(5g，1当量，21mmol)、臭化ヘプチル(18.8g，5当量，105mmol)、および無水K2CO3(14.5g，5当量，105mmol)の混合物を70℃でDMF(100mL)中で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を溶出剤として用いるクロマトグラフィにかけ、モノヘプチル化された生成物を濃い液体で得た(3.85gm，収率55％)。
【０１６０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，15H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-2.42(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3396，1747。質量 m/z(CI)：335(M+1)，290(M-OC2H5)。
【０１６１】
工程(ii)  工程(i)で得たモノヘプチル化された生成物(3g，1当量，8.98mmol)を、過剰のジブロモエタン(10当量)、無水K2CO3(3.72g，3当量，27mmol)の存在下で、DMF(40mL)中でを用いて処理し、70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を溶出剤として用いるクロマトグラフィにかけて2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2'-ブロモエチル)}アミノフェニル]プロパン酸エチルを濃い液体で得た(1.98g，収率50％)。
【０１６２】
1H NMR(20MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：1747。質量 m/z(CI)：442(M(79Br)+1)，444(M(Br81)+1)。
【０１６３】
調製４  塩化2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)カルボキシメチル
【化６１】
2005527480.tif 000043
【０１６４】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.52g，1当量，11.3mmol)、トリエチルアミン(4.73mL，3当量，33.9mmol)および触媒量のDMAPを乾燥DCM(50mL)中に取り出した。この混合物に塩化2-クロロアセチル(1.8mL，2当量，22.6mmol)を0℃で添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をDCMを用いて希釈し、HClの希釈水溶液希釈水溶液、続いてNaHCO3および塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。粗製化合物を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけ、標題化合物をワックス状の固体で得た(1.54g，収率65％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.98(t，J＝4.4Hz，2H)，4.25-4.40(m，4H)，6.90-7.20(芳香族，4H)。IR(ニート)cm-1：1655。質量 m/z(CI)：212(M(35Cl)+1)，214(M(Cl37)+1)。
【０１６５】
調製５  3-[4-ホルミルフェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル
【化６２】
2005527480.tif 000044
【０１６６】
工程(i)  2-エトキシホスホノ酢酸トリエチルからのウィッティッヒ塩(25.6g，2.0当量，96mmol)およびNaH(3.84g，2当量，96mmol)をTHF(240mL)中で０℃で調製した。これに、テレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール(10g，1当量，48mmol)を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、NH4Cl水溶液を用いて洗浄した。残渣をクロマトグラフィ(酢酸エチルおよびヘキサン)にかけて、4'-(ジエトキシメチル)-2-エトキシ桂皮酸エチルをＺおよびＥ双方の立体異性体で得た(13.9g，90％収率)。
【０１６７】
工程(ii)  工程(i)で得た4'-(ジエトキシメチル)-2-エトキシ桂皮酸エチル(5g，1当量，15.5mmol)の乾燥メタノール(20mL)溶液を、活性化されたマグネシウム削り屑(7.44g，20当量，310mmol)を含んだ乾燥メタノール(60mL)に添加し、撹拌させた。最終的に反応混合物は激しく沸騰して還流コンデンサを必要とする。一度マグネシウムが消費されMg(OMe)Zが得られたら(3-4時間かかる)、これを室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濃HClを用いて注意して酸性にし、２時間室温で撹拌した。最後に酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水を用いて完全に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。残渣をクロマトグラフィにかけて(EtOAc/ヘキサン)、標題化合物を粘性のある油状物で得た(2.92g，収率80％)。
【０１６８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.73(s，3H)，4.06(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，9.99(s，1H)。IR(ニート)cm-1：1751，1701。質量 m/z(CI)：237[M+1]。
【０１６９】
調製６  2-エトキシ-3-[4-(N-ヘプチルアミノメチル)フェニル]プロパン酸メチル
【化６３】
2005527480.tif 000045
【０１７０】
工程(i)  調製５で得た3-[4-ホルミルフェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル(2g，1当量，8.51mmol)、ヘプチルアミン(978mg，1当量，8.51mmol)および触媒量のp-TsOH.H2Oを、若干の活性化された分子篩(4A)とともにDCM(40mL)中に取り出した。この反応混合物を24時間後に室温でセライトを介して濾過し、濾液をDCMを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて粗製の2-エトキシ-3-[4-(N-ヘプチルイミノメチル)フェニル]プロパン酸メチルを得た。
【０１７１】
工程(ii)  上記工程(i)で得た粗製の2-エトキシ-3-[4-(N-ヘプチルイミノメチル)フェニル]プロパン酸メチル(2.95g)をメタノール(40mL)中に溶解させ、濃HCl(850μL，1当量，8.51mmol)およびシアノホウ化水素ナトリウム(535mg，1当量，8.51mmol)を用いて０℃で処理した。反応の進行をTLCにより観測した。2-3時間後、この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、メタノールおよびクロロホルムを用いるクロマトグラフィにかけて標題化合物(1.71g，収率60％)を粘性のある液体で得た。
【０１７２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.50-1.70(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2HA，2.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3500(br)，1748。質量 m/z(CI)：336[M+1]。
【０１７３】
調製７  2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メチル
【化６４】
2005527480.tif 000046
【０１７４】
調製１の工程(i)で得た4-ニトロ-2-エトキシ桂皮酸エチル(10g，1当量，37.7mmol)を、乾燥メタノール(400mL)中の活性化されたマグネシウム削り屑(18g，20当量，754mmol)を用いて処理した。この反応混合物を2-3時間還流させ、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、低温の塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止させた。有機層を水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を液体で得た(6g，収率72％)。
【０１７５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.64(t，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3350(br)，1735。質量 m/z(CI)：224[M+1]。
【０１７６】
調製８  臭化5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチル
【化６５】
2005527480.tif 000047
【０１７７】
工程(i)  ヘキサン(5mL)中の5-ブロモペンタン酸(4.63g，1当量，25.6mmol)およびオキサリル塩化(11.2mL，5当量，128mmol)の混合物に、DMF(10nul)を添加し、この反応混合物を70℃で3時間加熱した。過剰のオキサリル塩化およびヘキサンを蒸留により除去し、残渣を高真空下で希釈して、塩化5-ブロモペンタノイルを薄黄色の液体で得た(2.1g，収率41％)。
【０１７８】
工程(ii)  乾燥DCM(20mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン(500mg，１l当量，3.7mmol)、トリエチルアミン(1.54.mL，3当量，11.1mmol)および触媒量のDMAPの溶液に、塩化5-ブロモペンタノイル(870μL，2当量，7.40mmol)を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で4時間撹拌し、次いで過剰の酢酸エチルを用いて希釈した。酢酸エチル層を、希釈HCl、水、次いで塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(535mg，収率53％)。
【０１７９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.70-2.00(m，4H)，2.63(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.39(t，J＝5.8Hz，主要な回転異性体1.2H)，3.53(t，J＝6.3Hz，副次的な回転異性体 0.8H)，3.94(t，J＝4.4Hz，2H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，6.80-7.20(芳香族，4H)。IR(ニート)cm-1：2936，1660。質量 m/z(CI)：298[M(79Br)+1]，300[M(81Br)+1]。
【０１８０】
調製９  2-エトキシ-3-(3-アミノフェニル)プロパン酸メチル
【化６６】
2005527480.tif 000048
【０１８１】
工程(i)  2-エトキシホスホノ酢酸トリエチルからのウィッティッヒ塩(34.3mL，2当量，132mmol)およびNaH(50％油中に)(6.28g，2当量，132mmol)をTHF(350mL)中で０℃で調製した。これに、固体の3-ニトロベンズアルデヒド(10g，1当量，66mmol)を数回に分けて０℃で添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、NH4Cl水溶液を用いて洗浄した。4-ニトロ-2-エトキシ桂皮酸エチルを含んだ粗成物をＺおよびＥ双方の立体異性体で得た(15g，収率86％)。
【０１８２】
工程(ii)  工程(i)で得た粗製化合物(15g，1当量，56.6mmol)をメタノール(250mL)中に溶解させた。これに、蟻酸アンモニウム(35.6g，10当量，566mmol)および10％Pd/C(40g)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールを回転蒸発で濃縮した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣をクロマトグラフィにかけて2-エトキシメタアミノ桂皮酸メチルを(E)および(Z)異性体として得た(10g，収率75％)。
【０１８３】
工程(iii)  工程(ii)で得た2-エトキシメタアミノ桂皮酸メチル(10g，1当量，42.5mmol)を、マグネシウム(20.4g，20当量，850mmol)および乾燥メタノール(500mL)を用いて処理した。この反応混合物を2-3時間還流させ、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、冷却した塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止させた。有機層を水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(8.06g，収率80％)。
【０１８４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，2.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.50-6.62(芳香族，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)。IR(ニート)cm-1：3360，1738。質量 m/z(CI)：224(M+1)。
【０１８５】
調製10  臭化3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル
【化６７】
2005527480.tif 000049
【０１８６】
工程(i)  乾燥アセトン(160mL)中の2-ニトロ-5-フルオロフェノール(5g，1当量，31.6mmol)および2-ブロモ酢酸エチル(3.8mL，1.1当量，34.8mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(8.7g，2当量，63.2mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、次いで回転蒸発で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄して、粗製の化合物(6g，収率78％)を得、これを工程(ii)で用いた。
【０１８７】
工程(ii)  工程(i)で得た粗製化合物(6g，1当量，28.8mmol)を乾燥メタノール(150mL)中に取り出した。これに、鉄分(8.06g，5当量，144mmol)および氷酢酸(25mL，15当量，432mmol)を添加し、110℃で４時間加熱した。溶媒を反応混合物から除去し、酢酸エチルを用いて希釈した。酢酸エチル層を、塩化アンモニウム水溶液、水および塩水を用いて洗浄した。残渣をクロマトグラフィにかけて、3-オキソ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを固体で得た(2.2g，融点：204-206℃，収率46％)。
【０１８８】
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ：4.52(s，2H)，6.60-6.70(m，2H)，6.88(dd，J＝8.3 および5.8Hz，1H)，10.63(bs，1H)。IR(KBr)cm-1：1677，1622。質量 m/z(CI)：168(M+1)。
【０１８９】
工程(iii)  乾燥THF(10mL)中の工程(ii)で得た3-オキソ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.2g，1当量，13.1mmol)を、LAH(1.5g，3当量，39.5mmol)を含んだ還流するTHF(60mL)に滴下添加した。これを３時間さらに還流させ、酢酸エチルを用いて反応を停止させた。これに、水(1.5mL)、15％水酸化ナトリウム(1.5mL)および水(4.5mL)を連続して添加した。一度Al(OH)3.H2Oが析出した後、セライトを介して濾過した。濾液を回転蒸発で濃縮し、クロマトグラフィ(酢酸エチルおよびヘキサン)にかけて7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.3g，収率65％)を黄色の油状物で得た。
【０１９０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.80(bs，1H)，3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.48-6.56(芳香族，3H)。IR(ニート)cm-1：3395(br)，2957，1606。質量 m/z(CI)：154(M+1)。
【０１９１】
工程(iv)  上記工程(iii)で得た乾燥DMF(85mL)中の7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.3g，1当量，8.49mmol)、1,3-ジブロモプロパン(8.6mL，10当量，84.9mmol)および無水炭酸ナトリウム(2.7g，3当量，25.4mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(1.1g，収率47％)を粘性のある油状物で得た。
【０１９２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.28(m，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H),6.50-6.70(芳香族，3H)。質量 m/z(CI)：274[M(79Br)+1]，276[M(81Br)+1]。
【０１９３】
調製11  N-{(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)プロピル}ベンジルアミン
【化６８】
2005527480.tif 000050
【０１９４】
水酸化セシウム一水化物(288mg，1.1当量，1.72mmol)、および粉砕した分子篩4A(500mg)を室温で乾燥DMF(7mL)中で15分撹拌した。これに、ベンジルアミン(510μL，3当量，4.68mmol)を添加し、続いてさらに30分撹拌した。最後にDMF(3mL)中の、調製2で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(400mg，1当量，1.50mmol)を添加した。16時間室温で撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、クロロホルム／メタノールを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(307mg，収率70％)。
【０１９５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.77(q，J＝6.8Hz，2H)，2.00(bs，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.76(s，2H)，4.16(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.82(芳香族，4H)，7.18-7.38(芳香族,5H)。IR(ニート)cm-1：3311(br)，2931，1669。質量 m/z(CI)：283(M+1)。
【０１９６】
調製12  2-エトキシ-3-{4-(4-ヒドロキシベンジル)アミノフェニル}プロパン酸メチル
【化６９】
2005527480.tif 000051
【０１９７】
調製7で得た2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メチル(500mg，1当量，2.24mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(273mg，1当量，2.24mmol)、および触媒量のp-TsOHを、若干の分子篩(4A)とともにDCM(5mL)中に取り出した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、過剰量の酢酸エチルを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発で濃縮した。粗成物をメタノール(10mL)中に溶解させ、濃HCl(220mL)の存在下で０℃でNa(CN)BH3(166mg，1.2当量，2.64mmol)を用いて処理し、2時間撹拌した。この反応混合物を過剰量の酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて標題化合物固体の塊で得た(405mg，収率55％，融点：109-110℃)。
【０１９８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70(bs，5H，CO2Me，-OH，-NH-)，3.98(t，J＝6.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3369，1680。質量 m/z(CI)：330[M+1]。
【０１９９】
調製13  2-エトキシ-3-{3-(4-ヒドロキシベンジル)アミノフェニル}プロパン酸メチル
【化７０】
2005527480.tif 000052
【０２００】
調製9で得た2-エトキシ-3-(3-アミノフェニル)プロパン酸メチル(1.0mg，1当量，4.4mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(547mg，1当量，4.4mmol)、および触媒量のp-TsOHを、若干の活性化された分子篩(4A)とともにCH2Cl2(25mL)中に取り出した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで過剰量の酢酸エチルを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発で濃縮した。粗成物をMeOH(20mL)中に溶解させ、濃HCl(528mL)の存在下で０℃でNa(CN)BH3(415mg，1.5当量，6.6mmol)を用いて処理した。2時間撹拌した後、この反応混合物を再度過剰量の酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて標題化合物(450mg，30％収率)を粘性のある液体で得た。
【０２０１】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(s，1H，N-H)，2.96(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30-3.50(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.73(bs，3H)，4.07(t，J＝6.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，6.50-6.70(m，3H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(s，1H,-OH)。IR(ニート)cm-1：3391，1738，1607。質量 m/z(CI)：330[M+1]。
【０２０２】
調製14  臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピル
【化７１】
2005527480.tif 000053
【０２０３】
乾燥DMF(130mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン(2.0g，1.0当量，13.24mmol)、1,3-ジブロモプロパン(14mL，10当量，132.4mmol)および無水Na2CO3(4.21g，3.0当量，39.7mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し(200mL)、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を黄色の油状物で得た(2.13g，59％収率)。
【０２０４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.11-2.25(m，2H)，3.02(t，J＝4.4Hz，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.62(t，J＝4.4Hz，2H)，6.60-6.72(芳香族，2H)，6.90-7.20(芳香族，2H)。質量 m/z(CI)：271[M(79Br)],272(79(79Br)+1]，273[M(81Br)]，271[M(81Br)+1]。
【０２０５】
調製15  臭化2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチル
【化７２】
2005527480.tif 000054
【０２０６】
乾燥DMF(110mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.5g，1.0当量，11.12mmol)、1,3-ジブロモエタン(10mL，10当量，111.2mmol)および無水K2CO3(4.6g，3.0当量，33.36mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し(200mL)、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を黄色の油状物で得た(940g，34％)。
【０２０７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.45(t，J＝4.4Hz，2H)，3.50-3.72(m，4H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.65(t，J＝7.8Hz，2H)，6.78-6.90(芳香族，2H)。質量 m/z(CI)：241[M(79Br)]，242[M(79Br)+1]，243[M(81Br)]，244[M(81Br)+1]。
【０２０８】
調製16  4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}アニリン
【化７３】
2005527480.tif 000055
【０２０９】
工程(i)  乾燥アセトン(12mL)中の、調製15で得た臭化2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチル(500mg，1.0当量，2.07mmol)、4-ニトロフェノール(288mg，1当量，2.07mmol)および無水K2CO3(857mg，3.0当量，6.21mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し(200mL)、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の塊を工程(ii)で用いた。
【０２１０】
工程(ii)  工程(i)で得た粗成物(600mg，1当量，2.0mmol)のメタノール溶液(10mL)を、蟻酸アンモニウム(2.6g，20当量，40mmol)および10％ Pd/Cを触媒(500mg)として用いて室温で大気圧下で水素化した。
【０２１１】
６時間撹拌した後、TLCは出発物質の不在を示した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(355mg，66％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：3.40(bs，-NH2)，3.51(t，J＝4.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.90(芳香族，4H)。質量m/z(CI)：270[M]，271[M+1]。
【０２１２】
調製17  臭化3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル
【化７４】
2005527480.tif 000056
【０２１３】
工程(i)  乾燥アセトン(32mL)中の2-ニトロ-5-フルオロフェノール(1.0g，1当量，6.36mmol)および2-ブロモプロピオン酸エチル(0.91mL，1.1当量，6.99mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(2.63g，3当量，19.08mmol)を添加し、この反応混合物を16時間還流させた。この反応混合物をセライトを介して濾過し、次いで回転蒸発で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄して、2-(2-ニトロ-5-フルオロフェノキシ)プロパン酸エチルを粗製の化合物で得(1.6g，収率98％)、これを工程(ii)で用いた。
【０２１４】
工程(ii)  工程(i)で得た粗製化合物(1.6g，1当量，6.22mmol)を乾燥メタノール(150mL)中に取り出した。これに、鉄粉(5.23g，15当量，93.37mmol)および氷酢酸(5.6mL，15当量，93.37mmol)を添加し、110℃で4時間加熱した。溶媒を反応混合物から除去し、酢酸エチルを用いて希釈した。酢酸エチル層を、塩化アンモニウム水溶液、水および塩水を用いて洗浄した。残渣をクロマトグラフィにかけて2-メチル-3-オキソ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを固体で得た(1.0g，収率88％)。融点:166-168℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.59(d，J＝6.9Hz，3H)；4.67(q，J＝6.9Hz，1H)，6.60-6.80(芳香族，3H)，8.61(bs，1H)。IR(KBr)cm-1：1677，1610。質量 m/z(Cl)：182(M+1)。
【０２１５】
工程(iii)  乾燥THF(60mL)中の工程(ii)で得た2-メチル-3-オキソ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.8g，1当量，26.5mmol)を、LAH(6.05g，6当量，159.1mmol)を含んだ還流するTHF(200mL)に滴下添加した。これをさらに３時間還流させ、酢酸エチルを用いて反応を停止させ、硫酸ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解した。一度A1(OH)3.H2Oが析出した後、セライトを介して濾過した。濾液を回転蒸発で濃縮し、クロマトグラフィ(酢酸エチルおよびヘキサン)にかけて、2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.3g，収率97％)を黄色の油状物で得た。この粗成物を次の反応に用いた。
【０２１６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.36(d，J＝6.5Hz，3H)；3.05(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)；3.32(d，J＝11.8Hz，1H)；3.60(bs，1H，N-H)；4.18-4.30(m，1H)，6.40-6.60(芳香族，3H)。IR(KBr)cm-1：3387，2977，2933，1605，1510。質量 m/z(CI)：168(M+1)。
【０２１７】
工程(iv)  乾燥DMF(260mL)中の2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.3g，1当量，25.74mmol)、上記工程(iii)で得た1,3-ジブロモプロパン(26.1mL，10当量，257mmol)および無水炭酸ナトリウム(8.2g，3当量，77.2mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(3.5g，収率48％)を粘性のある油状物で得た。
【０２１８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ:1.35(d，J＝6.7Hz，3H)；2.02-2.22(m，2H)；3.01(dd，J＝11.3，8.3Hz，1H)；3.32(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)；3.22-3.58(m，4H)；4.18-4.35(m，1H)，6.42-6.62(芳香族，3H)。質量 m/z(CI)：288[M(79Br)+1]，290[M(81Br)+1]。
【０２１９】
調製18  臭化3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル
【化７５】
2005527480.tif 000057
【０２２０】
工程(i)  2-ニトロフェノール(10g，1当量，71.9mmol)および2-ブロモプロピオン酸エチル(10.2mL，1.1当量，79.09mmol)から出発して調製17工程(i)の手順に従い、2-(2-ニトロフェノキシ)プロパン酸エチルを粗製の状態で得(16g)、これを工程(ii)で用いた。
【０２２１】
工程(ii)  工程(i)で得た粗製化合物(16g，1当量，62.2mmol)を、調製17工程(ii)の手順に従い、2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに固体として変換した(10.0g，収率98％)。融点:164-166℃。
【０２２２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.59(d，J＝6.7Hz，3H)；4.67(q，J＝6.7Hz，1H)，6.80-7.00(芳香族，4H)，9.45(bs，1H)。IR(KBr)cm-1：3500，3198，2917，1675，1608，1501。質量 m/z(CI)：164(M+1)。
【０２２３】
工程(iii)  工程(ii)で得た2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(5.0g，1当量，30.6mmol)を、調製17工程(iii)の手順に従い、2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.3g，収率90％)に黄色の油状物として還元した。
【０２２４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(d，J＝6.1Hz，3H)；3.10(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)；3.34(d，J＝11.6，2.5Hz，1H)；3.60(bs，1H，N-H)；4.18-4.30(m，1H)，6.50-6.80(芳香族，4H)。IR(KBr)cm-1：3389，2977，2976，1608，1503。質量 m/z(CI)：150(M+1)。
【０２２５】
工程(iv)  上記工程(iii)で得た2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.5g，1当量，30.2mmol)、および1,3-ジブロモプロパン(30mL，10当量，300mmol)から、調製17工程(iv)の手順に従い、標題化合物(3.5g，収率48％)を粘性のある油状物で得た。
【０２２６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)S：1.29(d，J＝6.4Hz，3H)；2.05-2.25(m，2H)；3.07(dd，J＝11.3，8.3Hz，1H)；3.24(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)；3.30-3.58(m，4H)；4.18-4.35(m，1H)，6.50-6.82(芳香族，4H)。質量 m/z(CI)：270[M(79Br)+1]，272[M(81Br)+1]。
【０２２７】
調製19  臭化3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル
【化７６】
2005527480.tif 000058
【０２２８】
工程(i)  2-ニトロフェノール(1.0g，1当量，7.19mmol)および2-ブロモペンタン酸エチル(2.97mL，3.0当量，21.54mmol)から出発し、調製17工程(i)の手順に従って2-(2-ニトロフェノキシ)ペンタン酸エチル(2.0g)を粗製で得、これを工程(ii)で用いた。
【０２２９】
工程(ii)  工程(i)で得た粗製化合物(1.7g，1当量；6.36mmol)を、調製17工程(ii)の手順に従い、2-プロピル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに固体として変化した(1.2g，２工程にわたり収率87％)。融点:172-174℃。
【０２３０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.98(d，J＝7.0Hz，3H)；1.40-1.70(m，2H)；1.70-1.98(m，2H)；4.59(t，J＝6.4Hz，1H)；6.84-7.00(芳香族，4H)，9.00(bs，1H)。IR(KBr)cm-1：3198，2917，1677，1611，1502。質量 m/z(CI)：192(M+1)。
【０２３１】
工程(iii)  工程(ii)で得た2-プロピル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.0g，1当量，10.4mmol)を、次の工程のために調製17工程(iii)の手順に従い、2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.65g，収率90％)に粗製物で還元した。質量 m/z(CI)：178(M+1)。
【０２３２】
工程(iv)  上記工程(iii)で得た2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.65g，1当量，9.3mmol)および1,3-ジブロモプロパン(9.4mL，10当量，93mmol)から、調製17工程(iv)の手順に従い、標題化合物(915mg，収率33％)を粘性のある油状物で得た。
【０２３３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；2.00-2.25(m，2H)；3.10(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)；3.27(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)；3.35-3.58(m，4H)；4.00-4.18(m，1H)，6.50-6.90(芳香族，4H)。質量 m/z(CI)：298[M(79Br)+1]，300[M(81Br)+1]。
【０２３４】
調製20  2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(S)-エチル
【化７７】
2005527480.tif 000059
【０２３５】
工程(i)  水(50mL)、H2SO4(1M，60mL)およびアセトン(150mL)の混合物中の(S)-(4-ニトロフェニル)アラニン(lOg，47.6mmol)の溶液に、−5℃で、水(40mL)中の亜硝酸ナトリウム(9.85g，142.8mmol)の溶液を撹拌しながら30分間にわたり滴下添加した。この反応混合物を−５〜０℃でさらに1.5時間撹拌し、続いて室温で16時間撹拌した。アセトンを除去し、次いでこの反応混合物を500mL 酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製の塊を、酢酸イソプロピルからの結晶化により精製した(9.0g，96％)。融点:134-136℃。[α]D：-25゜(c 1.0，MeOH)。
【０２３６】
1H NMR(CDCl3)δ：3.04(dd，J＝14，7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，4，Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3485，3180，2927，1715，1515，1343。質量 m/z(CI)：212(M+1)。
【０２３７】
工程(ii)  上記工程(i)から得られた(S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸(9.0g，42.6mmol)を乾燥EtOH(300mL)中に溶解させた。この溶液に、濃H2SO4(326mL，5.9mmol)添加し、5〜6時間還流させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。エタノールを回転蒸発で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水を用いて洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。所望の生成物を、粗製の塊をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより得た(8.0g，78.5％)。融点:74-76℃。[α]D：-13゜(c 1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝14，7，Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，4.3，Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，4.25(dd，J＝7，4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3432，2924，1736，1518，1347。質量 m/z(CI)：240(M+1)。
【０２３８】
工程(iii)  乾燥アセトニトリル(100mL)中の上記工程(ii)で得た2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸(S)-エチル(4.77g，19.95mmol)、分子篩(4A)(5.0g)および粉末のAg2O(13.8g，59.8mmol)の混合物に、ヨウ化エチル(6.4mL，79.8mmol)を室温で添加した。この反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。粗成物塊を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を粘性のある液体で得た(3.5g，67％ 分離収率)。無反応の出発物質を回収し(900mg)、再利用できた。
【０２３９】
[α]D：-26゜(c 1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.10(d，J＝3.8Hz，1H)；3.13(s，1H)；3.16-3.35(m，1H)；3.45-3.65(m，1H)；4.03(dd，J＝7.5，5.4Hz，1H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.6Hz，2H)；8.15(d，J＝8.6Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：2980，1747，1604，1521，1347。質量 m/z(CI)：268(M+1)。
【０２４０】
工程(iv)  上記工程(iii)で得た2-エトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸(S)-エチル(6.0，25.3mmol)を、乾燥メタノール(100mL)中に溶解させた。この溶液に10％ Pd/C(2.0g)を添加し、水素ガス(20psi)を用いて3-4時間水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮してシロップ状の塊を得た。生成物を定量的な収率で得た。[α]D：-14.2゜(c 1.0，MeOH)。キラルHPLC：＞98％ee。
【０２４１】
1H NMR(CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.24-3.42(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3372，1738。質量 m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2Hs)。
【０２４２】
調製21  2-メトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(S)-エチル
【化７８】
2005527480.tif 000060
【０２４３】
工程(i)  乾燥アセトニトリル(260mL)中の、調製20の工程(ii)で得た2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸(S)-エチル(12.5g，52.3mmol)、および粉末のAg2O(36.3g，157mmol)の混合物に、ヨウ化メチル(13mL，209.2mmol)を室温で添加した。活性化された分子篩(4A)(12.5g)を添加し、次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。粗成物塊を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を粘性のある液体で得た(10.0g，75％)。[α]D：-30.1゜(c 1.0，MeOH)。
【０２４４】
1H NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；3.09(d，J＝5.4Hz，1H)；3.12(d，J＝2.7Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.96(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)；4.19(q，J＝7.1Hz，2H)；7.39(d，J＝8.6Hz，2H)；8.13(d，J＝8.6Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：2995，1747，1604，1521，1343。質量 m/z(CI)：254(M+1)。
【０２４５】
工程(ii)  上記工程(i)で得た2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸(S)-エチル(8.0，31.6mmol)を乾燥メタノール(200mL)中に溶解させた。この溶液に、10％ Pd/C(2.5g)を添加し、水素ガス(20psi)を用いて3-4時間水素化した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、シロップ状の塊になるまで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィ後、所望の生成物を濃い液体で分離した(7.0g，定量)。[α]D：-14.1゜(c 1.0，MEOH)。キラルHPLC：＞98％ee。
【０２４６】
1H NMR(CDCl3)δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.91(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(bs，2H,NH2)，3.34(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3372，2985，2932，1739，1627，1519。質量 m/z(CI)：223(M)，234(M+1)，192(M-OMe)。
【０２４７】
調製22  2-イソプロポキシ-3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸エチル
【化７９】
2005527480.tif 000061
【０２４８】
工程(i)：4-ニトロフェニルアラニン(5g，1当量，mmol)を、乾燥エタノール(mL)および塩化チオニル(mL)の溶液に−５℃で数回に分けて添加した。これを同温でさらに１時間撹拌し、続いて室温で16時間撹拌した。この反応混合物を回転蒸発で濃縮し、トルエンを用いて供沸させ、次いで高真空で乾燥させて、4-ニトロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を白色の固体で得た(定量的収率)。
【０２４９】
工程(ii)：工程(i)で得た4-ニトロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(2g，1.0当量，7.28mmol)を酢酸エチル(150mL)中に溶解させた。これにNa2CO3(386mg，0.5当量，3.64mmol)を添加し、15分撹拌した。この反応混合物をNaHCO3水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4-ニトロフェニルアラニンエチルエステルを濃い油状物で得た(1.55g，89％)。
【０２５０】
工程(iii)：上記工程(ii)で得た4-ニトロフェニルアラニンエチルエステル(1.55g，1.0当量，6.51mmol)をクロロホルム(33mL)中に溶解させた。これに、氷酢酸(20μL，0.05当量，0.33mmol)、および亜硝酸イソアミル(958μL，1.1当量，7.16mmol)を添加し、この反応混合物を還流で30分加熱した。この反応混合物をクロロホルムを用いて希釈し、NaHCO3水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、黄色がかった液体になるまで濃縮した(注意！)。
【０２５１】
工程(iv)：工程(iii)から得た液体(1.54g，1.0当量，6.18mmol)を乾燥イソプロパノール(31mL)中に溶解させ、これに触媒量のRh2(OAc)4.2H2O(38mg，0.02当量，0.12mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。イソプロパノールを濃縮し、この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を水および塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより、所望の2-イソプロポキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル(1.25g，全体で61％)を得た。
【０２５２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.92(d，J＝5.8Hz，3H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.52(quintet，1H)；4.08(dd，J＝8.7および4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：2975，1747，1602，1522，1347。質量 m/z(CI)：282[M+1]。
【０２５３】
工程(v)：工程(v)で得た2-イソプロポキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル(1.52g，5.4mmol)を、10psi圧の分子状水素下にて、酢酸エチル(200mL)中で室温で3-4時間、10％ Pd/C(700mg)を触媒として用いて水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を遠心分離した後、所望の生成物を得た。粗製の塊を酢酸エチルおよびヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィにかけ、所望の化合物2-イソプロポキシ-3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸エチル(1.16g，全体で86％)を得た。
【０２５４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(d，J＝5.8Hz，3H)，1.15(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-2.95(m，2H)，3.49(quintet，1H)；3.98(dd，J＝8.1および5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3455，3371，2975，2929，1737，1626，1519。質量 m/z(CI)：252[M+1]。
【０２５５】
例１  3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化８０】
2005527480.tif 000062
【０２５６】
調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(2g，1当量，8.4mmol)、調製２で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(2.36g，1.1当量，9.3mmol)、および無水K2CO3(3.5g，3当量，25mmol)を70℃でDMF(40mL)中で24時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶出剤として用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(1.04g，収率30％)。
【０２５７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.37(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3396(br)，1740。質量 m/z(CI)：413(M+1)。
【０２５８】
例２  3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化８１】
2005527480.tif 000063
【０２５９】
例１で得た3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(700mg，0.98mmol)を、一水化水酸化リチウム(123mg，2.9mmol)を用い、メタノール-水中で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)室温で加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希HClを用いて酸性西pHを-4-5に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を、Na2SO4上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、メタノールおよびクロロホルムを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(256mg，収率68％)。
【０２６０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0および7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0および4.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3500，1725。質量 m/z(CI)：385(M+1)。
【０２６１】
例３  3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化８２】
2005527480.tif 000064
【０２６２】
乾燥メタノール：ジクロロエタン(10：1)(5mL)中の例２で得た3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(200mg，1当量，0.52mmol)の溶液に、L-アルギニン(90.5mg，1当量，0.52mmol)を添加し、3-4時間撹拌した。溶媒を回転蒸発、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)、融点：92-94℃。DSC：吸熱性(弱く広い)：66.6℃。XRD：非晶質。
【０２６３】
例４  3-[4-N-ヘプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化８３】
2005527480.tif 000065
【０２６４】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(185mg，1.24mmol)、調製３で得た2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2'-ブロモエチル)}アミノフェニル]プロパン酸エチル(500mg，1当量，1.13mmol)、および無水K2CO3(468mg，3当量，3.39mmol)を70℃でDMF(6mL)中で16時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を溶出剤として用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を濃い液体で得た(363mg，収率63％)。
【０２６５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.50-3.70(m，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：1747。質量 m/z(CI)：511(M+1)。
【０２６６】
例５  3-[4-N-へプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化８４】
2005527480.tif 000066
【０２６７】
例４で得た3-[4-N-へプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸塩(350mg，1当量，0.68mmol)を、メタノール-水中で、室温で、一水化水酸化リチウム(86mg，3当量，2.04mmol)を用いて、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希HClを用いてpH2-3にまで酸性にし、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を、Na2SO4上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルムを用いたクロマトグラフィにかけ、標題化合物をガム状の塊で得た(197mg，収率60％)。
【０２６８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，11H)，1.42-1.68(m，2H)，2.82-3.10(m，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.98-4.15(m，3H)，4.56(s，2H)，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3500(br),1687。質量 m/z(CI)：483(M+1)。
【０２６９】
例６  3-[4-N-へプチル-N-{2-A3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化８５】
2005527480.tif 000067
【０２７０】
例５で得た3-[4-N-へプチル-N-{2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(150mg，1当量，0.31mmol)、およびL-アルギニン(54mg，1当量，0.31mmol)を乾燥メタノール(2mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)、融点：118-120℃。
【０２７１】
例７  2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル
【化８６】
2005527480.tif 000068
【０２７２】
アセトニトリル(5mL)中の、調製４で得た塩化2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)カルボキシメチル(208mg，1当量，0.98mmol)、調製6で得た2-エトキシ-3-[4-(N-ヘプチルアミノメチル)フェニル]プロパン酸メチル(300mg，1当量，0.89mmol)を、無水炭酸ナトリウム(285mg，3当量，2.68mmol)を用いて処理した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。TLCが出発物質の不在を示した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(250mg，収率55％)を粘性のある液体で得た。
【０２７３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，8H)，1.50-1.70(m，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(d，J＝6Hz，2H)，3.22-4.40(m，11H)，3.67(s，3H)，6.80-7.26(芳香族，8H)。IR(ニート)cm-1：1752，1683。質量 m/z(CI)：511[M+1]。
【０２７４】
例８  2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸
【化８７】
2005527480.tif 000069
【０２７５】
例７で得た2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸メチル(240mg，1当量，0.47mmol)を、メタノール-水中で室温で、一水化水酸化リチウム(99mg，5当量，2.35mmol)を用いて加水分解した(4-5時間かかる)。この反応混合物をHCl水溶液を用いて酸性にし、有機層を、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけ(酢酸エチルおよびヘキサン-メタノール／クロロホルム)、標題化合物(130mg，収率56％)を粘性のある液体で得た。
【０２７６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.10-1.40(m，11H)，1.40-1.60(m，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90-4.22(m，13H)，6.80-7.26(芳香族，8H)。質量 m/z(CI)：497[M+1]。
【０２７７】
例９  2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化８８】
2005527480.tif 000070
【０２７８】
例８で得た2-エトキシ-3-[4-{N-ヘプチル-N-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキサジン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノメチル}フェニル]プロパン酸(90mg，0.18mmol)、およびL-アルギニン(32mg，0.18mmol)を乾燥メタノール(2mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)、融点：118-120℃。
【０２７９】
例10  3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル
【化８９】
2005527480.tif 000071
【０２８０】
DMF(6mL)中の、調製7で得た2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メチル(337mg，1当量，1.51mmol)、調製8で得た臭化5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチル(450mg，1当量，1.51mmol)を、無水炭酸カリウム(627mg，3当量，4.54mmol)を用いて処理し、この反応混合物を70℃で6時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(179mg，収率27％)。
【０２８１】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(d，J＝6.9Hz，2H)，3.08(t，J＝6.7Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.88-4.00(m，3H)，4.26(t，J＝4.8，2H)，6.50(d，J＝7.8Hz，2H，芳香族)，6.82-7.10(芳香族，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H，芳香族)。IR(KBr)cm-1：3408，1739，1683。質量 m/z(CI)：441[M+1]。
【０２８２】
例11  3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル-2-エトキシプロパン酸
【化９０】
2005527480.tif 000072
【０２８３】
例10で得た3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル(211mg，1当量，0.48mmol)を、一水化水酸化リチウム(60mg，3当量，1.44mmol)用いてメタノール-水で室温で(4-5時間かかる)加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、HCl水溶液を用いて酸性にし(pH 3-4)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけ(酢酸エチルおよびヘキサン-メタノール／クロロホルム)、標題化合物(139mg，収率68％)を粘性のある液体で得た。
【０２８４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.90(m，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80-3.15(m，4H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.62(m，1H)，3.82-4.00(m，3H)，4.25(t，J＝4.9，2H)，6.40-7.30(br shoulder，N-H，CO2H)，6.55(d，J＝7.8Hz，2H，芳香族)，6.82-7.10(芳香族，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H，芳香族)。IR(KBr)cm-1：3408，1719，1680。質量 m/z(CI)：427[M+1]。
【０２８５】
例12  3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化９１】
2005527480.tif 000073
【０２８６】
例11で得た3-[4-{5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-5-オキソペンチルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(120mg，1当量，0.28mmol)、L-アルギニン(49mg，1当量，0.28mmol)を乾燥メタノール(3mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)、融点：137-139℃。
【０２８７】
例13  3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル
【化９２】
2005527480.tif 000074
【０２８８】
調製９で得た2-エトキシ-3-(3-アミノフェニル)プロパン酸メチル(200mg，1当量，0.89mmol)、調製2で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(253mg，1.1当量，0.98mmol)、および無水Na2CO3(285mg，3当量，2.68mmol)70℃でDMF(5mL)中で24時間を加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(304mg，収率86％)を粘性のある液体で得た。
【０２８９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.98(q，J＝7Hz，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，6.40-6.82(m，芳香族，6H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)。IR(ニート)cm-1：3380(br)，1743，1680。質量 m/z(CI)：399(M+1)。
【０２９０】
例14  3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化９３】
2005527480.tif 000075
【０２９１】
例13で得た3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル(350mg，1当量，0.87mmol)を、一水化水酸化リチウム(110mg，3当量，2.64mmol)用いて、メタノール-水中で室温で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希HClを用いて酸性にし(pH-4-5)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルムを用いたクロマトグラフィにかけて、標題化合物(203mg，収率61％)を粘性のある油状物で得た。
【０２９２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.60(m，10H)，4.00-4.17(m，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，4.95(bs，NH，COzH)，6.42-7.20(芳香族，8H)。IR(ニート)cm-3500(br)，1727。質量 m/z(CI)：385(M+1)。
【０２９３】
例15  3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化９４】
2005527480.tif 000076
【０２９４】
例14で得た3-[3-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(90mg，1当量，0.23mmol)、およびL-アルギニン(40.8mg，1当量，0.23mmol)を乾燥メタノール(5mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)、融点：178-180℃。
【０２９５】
例16  3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル
【化９５】
2005527480.tif 000077
【０２９６】
調製7で得た2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メチル(405.8mg，1当量，1.82mmol)、調製10で得た臭化3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(500mg，1当量，1.82mmol)、および無水Na2CO3(572mg，3当量，5.4mmol)、70℃でアセトニトリル中で24時間を加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(333mg，収率44％)を粘性のある液体で得た。
【０２９７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.88(q，J＝7Hz，2H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.98(t，J＝6.3Hz，1H)，4.22(t，J＝3.9Hz，2H)，6.40-6.70(m，芳香族，5H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1；3382(br)，1746，1616。質量 m/z(CI)：417(M+1)。
【０２９８】
例17  3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化９６】
2005527480.tif 000078
【０２９９】
例16で得た3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸メチル(180mg，1当量，0.43mmol)一水化水酸化リチウム(55mg，3当量，1.2mmol)を用いて、メタノール-水中で室温で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希HClを用いて酸性にし(pH-4-5)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン→メタノールおよびクロロホルムを用いた用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(121mg，収率70％)を粘性のある液体で得た。
【０３００】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，6H)，3.40-3.70(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，6.20(bs，COzH)，6.42-6.70(m，芳香族，5H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)。
【０３０１】
IR(KBr)cm-：3394，1725，1619。質量 m/z(CI)：403(M+1)。
【０３０２】
例18  3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化９７】
2005527480.tif 000079
【０３０３】
例17で得た3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(120mg，1当量，0.298mmol)およびL-アルギニン(52mg，1当量，0.298mmol)を乾燥メタノール(2mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で、続いてベンゼン供沸で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)。融点：158-160℃。
【０３０４】
例19  2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル
【化９８】
2005527480.tif 000080
【０３０５】
DMF(10mL)中の調製12で得た2-エトキシ-3-{4-(4-ヒドロキシベンジル)アミノフェニル}プロパン酸メチル(600mg，1当量，1.82mmol、調製2で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(467mg，1当量，1.82mmol、および無水K2CO3(755mg，3当量，5.46mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(520mg，56％収率)を濃い液体で得た。
【０３０６】
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30-3.60(m，6H)，3.70(bs，3H)，3.80-4.10(m，3H+NH)，4.10-4.25(m，4H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，6H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3401(br)，1742，1614。質量 m/z(CI)：504[M]，505[M+1]。
【０３０７】
例20  2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル
【化９９】
2005527480.tif 000081
【０３０８】
調製13で得た2-エトキシ-3-{3-(4-ヒドロキシベンジル)アミノフェニル}プロパン酸メチル(250mg，1当量，0.75mmol)、および調製2で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(192mg，1当量，0.75mmol)の混合物から、例19の記載と同様の手順に従って、標題化合物(340mg，収率90％)を粘性のある液体で得た。
【０３０９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95-2.18(m，2H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.60(m，6H)，3.70(bs，3H)，3.90-4.10(m，3H)，4.10-4.25(m，4H)，6.42-6.90(芳香族，8H)，7.05(t，J＝7.8，1H)，7.20-7.30(m，芳香族，3H)。IR(ニート)cm-3407(br)，1742，1607。質量 m/z(CI)：504[M]，505[M+1]。
【０３１０】
例21  2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸
【化１００】
2005527480.tif 000082
【０３１１】
例19で得た2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル(510mg，1当量，1.01mmol)を、一水化水酸化リチウム(127mg，3当量，3.03mmol)を用いて、メタノール-水中で、室温で、出発物質が消費されるまで(4〜5時間)加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希HClを用いて酸性にし(pH3-4)、次いでEtOAcを用いて抽出した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いたクロマトグラフィにかけ、標題化合物を粘着性の(sticky)液体で得た(250mg，51％)。
【０３１２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，1H，N-H)，1.98-2.18(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1，7.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.1,4.4Hz，1H)，3.35(t，J＝4.2Hz，2H)，3.40-3.64(m，4H)，3.95-4.10(m，3H)；4.10-4.25(m，4H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.82(m，4H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-3407，1723，1610。質量 m/z(CI)：490[M]，491[M+1]。
【０３１３】
例22  2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸
【化１０１】
2005527480.tif 000083
【０３１４】
例20で得た2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸メチル(420mg，0.83mmol)から、例21の記載と同様の手順に従い、標題化合物を調製した(220mg，収率53％)。
【０３１５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，1H，N-H)，1.98-2.18(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1，7.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.30-3.60(m，6H)，3.70(bs，3H)，4.00-4.10(m，3H)，4.10-4.25(m，4H)，6.42-6.90(m，芳香族，8H)，7.09(t，J＝7.8，1H)，7.20-7.30(m，芳香族，3H)。IR(ニート)cm-1，3407(br)，1725，1606。質量 m/z(CI)：491[M+1]。
【０３１６】
例23  2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化１０２】
2005527480.tif 000084
【０３１７】
例21で得た2-エトキシ-3-[4-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸(250mg，1当量，0.5mmol)、およびL-アルギニン(88.7mg，1当量，0.51mmol)を乾燥メタノール(3mL)中で3-4時間室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発で濃縮し、続いてベンゼン供沸。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物をa固体で得た(収率100％)、融点：141-142℃。
【０３１８】
例24  2-エトキシ-3-[3-4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化１０３】
2005527480.tif 000085
【０３１９】
例22で得た2-エトキシ-3-[3-{4-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルオキシ)ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸(140mg，1当量，0.28mmol)、および L-アルギニン(50mg，1当量，0.28mmol)を乾燥メタノール(3mL)中で3-4時間室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発で、続いてベンゼン供沸で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を固体で得た(収率100％)、融点：152-154℃。
【０３２０】
例25  2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル
【化１０４】
2005527480.tif 000086
【０３２１】
乾燥DMF(30mL)中の、調製14で得た臭化3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピル(1.76g，1.1当量，6.5mmol)、調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(1.4g，1.0当量，5.9mmol)、および無水K2CO3(2.45g，3.0当量，17.7mmol)の混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し(100mL)、水および塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を粘性のある液体で得た(500mg，20％収率)。
【０３２２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27(bs，1H，N-H)，1.94(quintet，6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.9Hz，2H)，3.03(t，J＝4.8Hz，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.45(m，3H)，3.45-3.64(m，3H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，6.50-6.72(芳香族，4H)，6.90-7.10(芳香族，4H)。IR(ニート)cm-1；3398，2926，1742，1616。質量 m/z(CI)：428[M]，429[M+1]。
【０３２３】
例26  2-エトキシ-3-[4-3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸
【化１０５】
2005527480.tif 000087
【０３２４】
例25で得た2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル(250mg，1.0当量，0.58mmol)を、MeOH-THF-水溶媒混合物中のLiOH.H2O(74mg，3当量，1.75mmol)を用いてで室温で3-4時間処理することにより加水分解した。この反応混合物を濃縮し、水を用いて希釈し、HCl水溶液を用いて酸性(pH4に)にした。最後に粗製の酸を、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、MeOHおよびCHCl3 を溶出剤として用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を濃い液体で得た(152mg，68％収率)。
【０３２５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(bs，1H，N-H)；1.93(quintet，6.9Hz，2H)，2.85-3.10(m，4H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.65(m，4H)，4.02(dd，J＝6.9，4.4Hz，1H)，4.70(bs，1H，COzH)，6.50-6.72(芳香族，4H)，6.90-7.10(芳香族，4H)。IR(ニート)cm-l3411，2929，1726，1616。質量 m/z(CI)：400[M]，401[M+1]。
【０３２６】
例27  2-エトキシ-3-[4-3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化１０６】
2005527480.tif 000088
【０３２７】
乾燥MeOH(2.0mL)中に取り出した、例26で得た2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸(110mg，1当量，0.27mmol)、およびL-アルギニン(47.9mg，1当量，0.27mmol)の混合物を室温で2時間撹拌して透明な溶液を得た。溶媒を濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンを用いて供沸させ、真空ポンプ上で乾燥させて、標題化合物を固体の塊で得た(100％収率)，融点：142-144℃。
【０３２８】
例28  2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル
【化１０７】
2005527480.tif 000089
【０３２９】
乾燥トルエン(20mL)中の、調製15で得た臭化2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチル(940mg，1当量，3.8mmol)、調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(1.0g，1.1当量，4.2mmol)、無水K2CO3(1.6g，3当量，10.8mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(265mg，0.2当量，0.8mmol)の混合物を、90℃で24時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶出剤として用いたクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を濃い液体で得た(960mg，60％)。
【０３３０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27(bs，1H，N-H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.65(m，8H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.25(m，4H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.85(芳香族，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-l3395，2977，1740，1616。質量 m/z(CI)：398[M]，399[M+1]。
【０３３１】
例29  2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸
【化１０８】
2005527480.tif 000090
【０３３２】
例28で得た2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル(960mg，1.0当量，2.41mmol)を、MeOH-THF-水溶媒混合物中で室温で3-4時間、LiOH.H2O(350mg，3当量，7.2mmol)を用いて処理することにより加水分解した。この反応混合物を濃縮し、水を用いて希釈し、HCl水溶液を用いて酸性にした(pH4-5)。最後に粗製の酸を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、MeOHおよびCHCl3を溶出剤として用いたクロマトグラフィにかけ、所望の化合物を濃い液体で得た(370mg，42％)。
【０３３３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21(bs，1H，N-H)，2.90(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.03(dd，J＝14，4.3Hz，1H)，3.20-3.65(m，8H)，4.02(dd，J＝6.49，4.4Hz，1H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，5.00(bs，CO2H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60-6.85(芳香族，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3383(br)，2927，1727，1607。質量 m/z(CI):371[M+1]。
【０３３４】
例30  2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化１０９】
2005527480.tif 000091
【０３３５】
例29で得た2-エトキシ-3-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エチルアミノ}フェニル]プロパン酸、およびL-アルギニンから、例27の記載と同様の手順に従って、標題化合物を自由流動固体で得た(融点：142-144℃)。
【０３３６】
例31  2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル
【化１１０】
2005527480.tif 000092
【０３３７】
乾燥DCM(4mL)中の、調製16で得た4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}アニリン(305mg，1当量，1.13mmol)、調製5で得た2-エトキシ-3-(4-ホルミルフェニル)プロパン酸メチル(267mg，1当量，1.13mmol)、活性化された分子篩(4A)、およびp-TsOH(21mg，0.1当量，0.11mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗成物塊(mass)乾燥メタノール(6mL)を中に溶解させ、濃HCl(125μL)を０℃で添加し、続いてNaB(CN)H3(118mg，1.5当量，1.87mmol)を数回に分けて添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、酢酸エチルを用いて希釈した(100mL)。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物を濃い油状物で得た(525mg，85％)。
【０３３８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25(bs，-NH-)，3.00(d，J＝6.8，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.49(t，J＝4.4Hz，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.71(s，3H)，3.99-4.12(m，3H)，4.15-4.24(m，4H)，6.50-6.90(芳香族，8H)，7.19(d，J＝7.8，2H)，7.28(d，J＝8.0，2H)。IR(ニート)cm-1：3405(br)，2927，1746，1606。質量 m/z(CI)：490[M]，491[M+1]。
【０３３９】
例32  2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸
【化１１１】
2005527480.tif 000093
【０３４０】
例31で得た2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸メチル(520mg，1.0当量，1.06mmol)を、MeOH-THF-水の溶媒混合物中で室温で3-4時間、LiOH.H2O(134mg，3当量，3.18mmol)を用いて処理することにより加水分解した。この反応混合物を濃縮し、水を用いて希釈し、HCl水溶液を用いて酸性にした(pH4)。最後に粗製の酸を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、MeOHおよびCHCl3を溶出剤として用いたクロマトグラフィにかけて、所望の化合物を濃い液体で得た(150mg，30％)。
【０３４１】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(bs,-NH-)，2.90-3.20(m，-2H)，3.22-3.75(m，6H)，4.00-4.18(m，3H)，4.20-4.25(m，4H)，6.00(bs，CO2H)，6.60-6.90(芳香族，8H)，7.24(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.3，2H)。IR(ニート)cm-1：3390(br)，2927，1725，1605。質量 m/z(CI)：476[M]，477[M+1]。
【０３４２】
例33  2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸アルギニン塩
【化１１２】
2005527480.tif 000094
【０３４３】
乾燥MeOH(2mL)中に取り出した、例32で得た2-エトキシ-3-[4-[4-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エトキシ}フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸(110mg，1当量，0.23mmol)、およびL-アルギニン(40mg，1当量，0.23mmol)の混合物を室温で２時間撹拌して透明な溶液を得た。溶媒を濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンを用いて供沸させ、真空ポンプで乾燥させて固体の塊を得た(100％収率)，融点：154-156℃。
【０３４４】
例34  [2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド
【化１１３】
2005527480.tif 000095
【０３４５】
DCM(26mL)および トリエチルアミン(3.61mL，5当量，26mmol)中の、例２で得たラセミ化合物の(racemic)2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸(2.0g，1.0当量，5.20mmol)の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル(1.35mL，2当量，10.4mmol)を０℃で滴下添加した。この反応混合物を室温で30分撹拌し、続いて(R)-フェニルグリシノール(1.42g，2当量，10.4mmol)を添加した。この反応混合物をさらに室温で16時間撹拌し、次いでDCMを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物をより速く移動する(faster moving)(S,R)-ジアステレオマー(620mg，23.7％収率)、続いて比較的遅く移動する(R,R)-ジアステレオマー(630mg，24％収率)の双方の粘性のある液体で得た。(R,R)-ジアステレオマーの特徴付けは例35に記載される。
【０３４６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，1H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.90(dd，J＝12および5.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝12 and 3.9Hz，1H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.60-3.70(m，2H)，3.97(dd，J＝5.8 and 3.9Hz，1H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.00(m，1H)，6.50-7.40(芳香族およびアミド-NH，14H)。IR(ニート)cm-1：3393(br)，2927，1660。質量 m/z(CI)：503[M]，504[M+1]。
【０３４７】
例35  [2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド
【化１１４】
2005527480.tif 000096
【０３４８】
標題化合物を、例34の記載と同様の手順により得る。
【０３４９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，1H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.80(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14，3.9Hz，1H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.78-3.90(m，2H)，3.89(dd，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.00(m，1H)，6.45-7.35(芳香族およびアミド-NH，14H)。IR(ニート)cm-1：3399(br)，2927，1660。質量 m/z(CI)：503[M]，504[M+1]。
【０３５０】
例36  [2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩の塩
【化１１５】
2005527480.tif 000097
【０３５１】
乾燥メタノールHCl溶液(2mL)に、例34で得た[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド(95mg，0.19mmol)を添加し、この混合物を室温で5分撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、乾燥ベンゼンを用いて回転蒸発で供沸させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を茶色の固体の塊で得た(100％収率，融点：74-75℃)。
【０３５２】
例37  [2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩の塩
【化１１６】
2005527480.tif 000098
【０３５３】
乾燥メタノールHCl溶液(2mL)に、例35で得た[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド(95mg，0.19mmol)を添加し、この混合物を室温で5分撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、乾燥ベンゼンを用いて回転蒸発で供沸させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を茶色の固体の塊で得た(100％収率，融点：69-70℃)。
【０３５４】
例38  2-エトキシ-3-[4-3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸マグネシウム塩
【化１１７】
2005527480.tif 000099
【０３５５】
例２で得た2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸(75mg，1当量，0.19mmol)のメタノール溶液(2mL)および水酸化マグネシウム(5.6mg，0.5当量，0.095mmol)の混合物を50℃で5時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、ベンゼンを用いて供沸させ、次いで最後に高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(100％収率，融点：132-134℃)。
【０３５６】
例39  [2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド
【化１１８】
2005527480.tif 000100
【０３５７】
DCM(25mL)およびトリエチルアミン(2.49mL，4当量，17.92mmol)中の例17で調製したラセミ体の2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸(1.8g，1.0当量，4.48mmol)の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル(875μL，1.5当量，6.72mmol)を０℃で滴下添加した。この反応混合物を室温で30分撹拌し、続いて(R)-フェニルグリシノール(1.23g，2当量，8.96mmol)を添加した。この反応混合物をさらに室温で16時間撹拌し、次いでDCMを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物をより速く移動する(S,R)ジアステレオマー(370mg，32％収率)で、続いて比較的遅く移動する(R,R)ジアステレオマー(370mg，32％収率)の双方で、粘性のある液体で得た。(R,R)-ジアステレオマーの特徴付けは例40(次の例)に記載する。[α]D：-7.0゜(c，1.0 CHCl3)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.92(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝14，5.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝14，3.5Hz，1H)，3.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.40(m，4H)，3.40-3.80(m，4H)，3.99(t，J＝5.2Hz，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，4.88-5.02(m，1H)，6.40-6.60および6.90-7.40(芳香族およびアミド-NH，13H)。IR(ニート)cm-1：3405(br)，2933，1660，1615，1514。質量 m/z(CI)：521[M]，522[M+1]。
【０３５８】
例40  [2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド
【化１１９】
2005527480.tif 000101
【０３５９】
標題化合物を、例39の合成の間に、別のジアステレオマー(R,R)として得た。
【０３６０】
[α]D：17.4゜(c，1.0 CHCl3)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.91(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.51(bs，NH，OH)；2.82(dd，J＝14.2および7.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.2および3.4Hz，1H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.40(m，4H)，3.42-3.70(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)；3.98(dd，J＝7.3および4.0Hz，1H)，4.24(t，J＝4.8Hz，2H)，4.88-5.2(m，1H)，6.4-6.60および7.00-7.40(芳香族およびアミド-NH，13H)。IR(ニート)cm-1：3398(br)，2929，1660，1616，1513。質量 m/z(CI)：521[M]，522[M+1]。
【０３６１】
例41  [2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩の塩
【化１２０】
2005527480.tif 000102
【０３６２】
乾燥メタノールHCl溶液(2mL)に、例34で得た[2S,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド(95mg，0.19mmol)を添加し、この混合物を室温で5分撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、乾燥ベンゼンを用いて回転蒸発で供沸させた。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を茶色の固体の塊で得た(100％収率，融点：74-75℃)。
【０３６３】
例42  [2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド塩酸塩の塩
【化１２１】
2005527480.tif 000103
【０３６４】
HCl溶液(2mL)中の乾燥メタノール溶液に、例35で得た[2R,N(1R)]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-エトキシ-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパンアミド(95mg，0.19mmol)を添加し、この混合物を室温で5分撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、乾燥ベンゼンを用いて回転蒸発で供沸た。残渣を高真空で乾燥させて、標題化合物を茶色の固体の塊で得た(100％収率，融点：69-70℃)。
【０３６５】
例43  (-)-(S)-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１２２】
2005527480.tif 000104
【０３６６】
[α]D：-17゜(c，1.0 MeOH)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0および7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0および4.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3500，1725。質量 m/z(CI)：385(M+1)。
【０３６７】
例44  (+)-(R)-3-[4-{3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１２３】
2005527480.tif 000105
【０３６８】
[α]D：16.8゜(c，1.0 MeOH)。
【０３６９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝14.0および7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0および4.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，5H)，3.40-3.62(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3500，1725。質量 m/z(CI)：385(M+1)。
【０３７０】
例45  3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化１２４】
2005527480.tif 000106
【０３７１】
調製20で得た(6)-2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(2.20g，1当量，9.28mmol)、調製10で得た臭化3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(3.30g，1.3当量，12.06mmol)および無水K2CO3(3.84g，3当量，27.84mmol)、および臭化テトラブチルアンモニウム(597mg，0.2当量，1.85mmol)を90℃で乾燥トルエン(47mL)中で20時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(1.78g，収率44.5％)を粘性のある液体で得た。
【０３７２】
[α]D：-9.2゜(c 1.0，MeOH)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.89(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香族，5H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3394(br)，2978，1740，1617，1514。質量 m/z(CI)：431(M+1)。
【０３７３】
例46  (S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１２５】
2005527480.tif 000107
【０３７４】
例45で得た3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(S)エチル(1.7g，1当量，3.95mmol)を、メタノール-THF-水中で室温で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)一水化水酸化リチウム(249mg，1.5当量，5.93mmol)を用いて加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希釈HClを用いて酸性にし(pH-4-5)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン→メタノールおよびクロロホルムを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(1.5g，収率94％)を粘性のある液体で得た。
【０３７５】
[α]D：-16.1゜(c 1.0，MeOH)。キラルHPLC：＞98％ee。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，6H)，3.40-3.70(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，6.20(bs，NH，COzH)，6.42-6.70(m，芳香族，5H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3394，1725，1619。質量 m/z(CI)：403(M+1)。
【０３７６】
例47  (S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸 L-アルギニン塩
【化１２６】
2005527480.tif 000108
【０３７７】
例46で得た(S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(300mg，1当量，0.74mmol)、およびL-アルギニン(130mg，1当量，0.74mmol)を乾燥メタノール(4mL)中に取り出し、室温で2-3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、続いてベンゼン供沸させた。残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を自由流動固体で得た(収率100％)。融点:114-116℃。
【０３７８】
例48  (S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１２７】
2005527480.tif 000109
【０３７９】
乾燥メタノール(15mL)中の、例46で得た(S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(1.13g，1.0当量，2.81mmol)をMg(OMe)2(121mg，0.5当量，1.4mmol)を用いて処理した。得られた混合物を55-60℃で7-8時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発で濃縮し、ベンゼンを用いて供沸させ、最後に高真空下で乾燥させた。粘りけのある塊をヘキサンを用いて粉砕し、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:240-242℃(dec.)。
【０３８０】
例49  3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル
【化１２８】
2005527480.tif 000110
【０３８１】
調製21で得た2-メトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸(S)-エチル(800mg，1.0当量，3.58mmol)、調製10で得た臭化3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(1.27g，1.3当量，4.65mmol)、および無水K2CO3(1.48g，3当量，10.79mmol)、および臭化テトラブチルアンモニウム(576mg，0.5当量，1.79mmol)を90℃で乾燥トルエン(20mL)中で9時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(1.1g，収率73％)を粘性のある液体で得た。[α]D：-4.0゜(c 1.0，MeOH)。
【０３８２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89(q，J＝7.0Hz，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，2H)，3.05-3.42(m，6H)，3.36(s，3H)；3.90(t，J＝6.4Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香族，5H)，7.05(芳香族，2H)。IR(ニート)cm-1：3385(br)，2934，1741，1617，1514。質量 m/z(CI)：417(M+1)。
【０３８３】
例50  (S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸
【化１２９】
2005527480.tif 000111
【０３８４】
例49で得た3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸(S)-エチル(1.0g，1当量，2.4mmol)を、メタノール-THF-水中で室温で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)一水化水酸化リチウム(151mg，1.5当量，3.6mmol)を用いて加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希釈HClを用いて酸性にし(pH4-5)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン→メタノールおよびクロロホルムを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(650mg，収率70％)を粘性のある液体で得た。
【０３８５】
[α]D：-14.2゜(c 1.0，MeOH)。キラルHPLC：＞98％ee。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.9(quintet，J＝7.4Hz，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.38(m，6H)，3.40(s，3H)；3.90-4.05(m，1H)；4.24(t，J＝4.2Hz，2H)；6.42-6.70(m，芳香族，5H)；7.05(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3396，2936，1727，1614，1513。質量 m/z(CI)：389(M+1)。
【０３８６】
例51  (S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１３０】
2005527480.tif 000112
【０３８７】
乾燥メタノール(5mL)中の、例50で得た(S)-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸(400mg，1.0当量，1.03mmol)を、Mg(OMe)2(44.3mg，0.5当量，0.51mmol)を用いて処理した。得られた混合物を55-60℃で7-8時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発で濃縮し、ベンゼンを用いて供沸させ、最後に高真空下で乾燥させた。粘りけのある塊をヘキサンを用いて粉砕し、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:210-212℃(dec.)。
【０３８８】
例52  3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化１３１】
2005527480.tif 000113
【０３８９】
調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(500mg，1当量，2.11mmol)、調製17で得た臭化3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(670mg，1.1当量，2.32mmol)、および無水KzCO3(875mg，3当量，6.33mmol)、および臭化テトラブチルアンモニウム(340mg，0.5当量，1.05mmol)を90℃で乾燥トルエン(11mL)中で12時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水および塩水を用いて洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィにかけて、標題化合物(320mg，収率32％)をジアステレオマー混合物の形態の粘性のある液体で得た。
【０３９０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.10-1.25(m，9H)，1.80-2.00(m，2H)，2.82-3.02(m，2H)，3.10-3.50(m，2H)，3.28-3.44(m，3H)，3.50-3.65(m，1H)；3.90-4.00(m，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.40-6.80(芳香族,SH)，7.00-7.20(芳香族，2H)。IR(ニート)cm-1：3389(br)，2929，1740，1617，1515。質量 m/z(CI)：445(M+1)。
【０３９１】
例53  3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１３２】
2005527480.tif 000114
【０３９２】
例52で得た3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(320mg，1当量，0.72mmol)を、メタノール-THF-水中で、室温で、全ての出発物質が消費されるまで(4〜5時間)、一水化水酸化リチウム(46mg，1.5当量，1.08mmol)を用いて加水分解した。この反応混合物を水を用いて希釈し、希釈HClを用いて酸性にし(pH-4-5)、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を、メタノールおよびクロロホルムを用いたクロマトグラフィにかけて、標題化合物(190mg，収率64％)を粘性のある液体で得た。
【０３９３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.92(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.10-3.40(m，6H)，3.42-3.60(m，2H)；4.06(dd，J＝6.8，3.9Hz，1H)，4.20-4.35(m，1H)；6.50-6.62(芳香族，5H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3387，2927，1726，1615，1514。質量 m/z(CI)：417(M+1)。
【０３９４】
例54  3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１３３】
2005527480.tif 000115
【０３９５】
乾燥メタノール(5mL)中の、例53で得た3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(170mg，1.0当量，0.41mmol)を、Mg(OMe)2(17.6mg，0.5当量，0.21mmol)を用いて処理した。得られた混合物を55-60℃で7-8時間加熱した。この反応混合物を回転蒸発で濃縮し、ベンゼンを用いて供沸させ、最後に高真空ポンプで乾燥させた。粘りけのある塊をヘキサンを用いて粉砕して、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:110-112℃。
【０３９６】
例55  3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化１３４】
2005527480.tif 000116
【０３９７】
調製１で得られた2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(438mg，1当量，1.85mmol)、および調製18で得た臭化3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(550mg，1.1当量，2.32mmol)から出発し、例52の手順に従い、ジアステレオマーの混合物の形態の標題化合物(300mg，収率35％)を粘性のある液体で得た。
【０３９８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；1.35(d，J＝6.4Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.91(d，J＝6.7Hz，2H)；3.00-3.42(m，7H)；3.45-3.65(m，1H)；3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)；6.65(t，J＝7.8Hz，2H)；6.79(d，J＝7.8Hz，2H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-3400(br)，2976，1741，1616，1520。質量 m/z(CI)：427(M+1)。
【０３９９】
例56  3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１３５】
2005527480.tif 000117
【０４００】
例55で得た3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(300mg，1当量，0.72mmol)を、例53の手順に従って加水分解して、標題化合物(170mg，収率61％)を粘性のある液体で得た。
【０４０１】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；1.34(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.80-3.70(m，10H)；4.02(dd，J＝7.3，4.5Hz，1H)，4.10-4.30(m，1H)，5.6(bs，2H，CO2H，NH)；6.55(d，J＝8.3Hz，2H)；6.64(t，J＝7.8Hz，2H)；6.79(d，J＝7.8Hz，2H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3393，2974，1726，1617，1503。質量 m/z(CI)：399(M+1)。
【０４０２】
例57  3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１３６】
2005527480.tif 000118
【０４０３】
例56で得た3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(155mg，1.0当量，0.39mmol)およびMg(OMe)2(16.5mg，0.5当量，0.20mmol)から、例54の手順に従い、所望の塩を粉末の固体で得た(定量収率)。融点:102-104℃。
【０４０４】
例58  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル
【化１３７】
2005527480.tif 000119
【０４０５】
調製21で得た(S)-2-メトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(500mg，1当量，2.24mmol)および調製18で得た臭化3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(666mg，1.1当量，2.47mmol)から出発し、例52の手順に従って、ジアステレオマーの混合物の形態の標題化合物(340mg，収率38％)を粘性のある液体で得た。
【０４０６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；1.36(d，J＝6.4Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.92(d，J＝6.2Hz，2H)；3.02-3.50(m，9H)；3.90(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)；6.65(t，J＝7.2Hz，2H)；6.80(d，J＝7.2Hz，2H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3398(br)，2928，1741，1613，1520。質量 m/z(CI)：413(M+1)。
【０４０７】
例59  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸
【化１３８】
2005527480.tif 000120
【０４０８】
例58で得た(2S)-3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル(170mg，1当量，0.413mmol)を例53の手順に従って加水分解して、標題化合物(100mg，収率63％)を粘性のある液体で得た。
【０４０９】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(d，J＝6.5Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.85-3.60(m，11H)；3.98(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，4.15-4.30(m，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)；6.65(t，J＝7.2Hz，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3391，2930，1727，1608，1506。質量 m/z(CI)：385(M+1)。
【０４１０】
例60  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１３９】
2005527480.tif 000121
【０４１１】
例59で得た(2S)-3-[4-{3-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(90mg，1.0当量，0.23mmol)、およびMg(OMe)2(10.1mg，0.5当量，0.12mmol)から、例54の手順に従い、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:160-162℃。
【０４１２】
例61  3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化１４０】
2005527480.tif 000122
【０４１３】
調製１で得た2-エトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(325mg，1当量，1.37mmol)および調製19で得た臭化3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(450mg，1.1当量，1.51mmol)から出発し、例52の手順に従って、ジアステレオマーの混合物の形態の標題化合物(343mg，収率69％)を粘性のある液体で得た。
【０４１４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；1.22(t，J＝7.3Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；1.91(quintet，J＝6.7Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)；3.00-3.42(m，7H)；3.45-3.65(m，1H)；3.94(t，J＝6.4Hz，1H)，4.00-4.22(m，3H)，6.52(d，J＝8.3Hz，2H)；6.64(t，J＝7.0Hz，2H)；6.78(d，J＝7.2Hz，2H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3400(br)，2959，1741，1616，1520。質量 m/z(CI)：455(M+1)。
【０４１５】
例62  3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化１４１】
2005527480.tif 000123
【０４１６】
例61で得た3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(305mg，1当量，0.67mmol)を例53の手順に従って加水分解して、標題化合物(177mg，収率62％)を粘性のある液体で得た。
【０４１７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；1.40-1.80(m，4H)；1.92(quintet，J＝6.7Hz，2H)，2.80-3.62(m，10 H)；3.95-4.15(m，2H)；4.60(bs，2H)；6.55(d，J＝8.3Hz，2H)；6.64(t，J＝7.0Hz，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3500，2931，1724，1606，1504。質量 m/z(ES)：427(M+1)，853(M2+1)。
【０４１８】
例63  3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１４２】
2005527480.tif 000124
【０４１９】
例62で得た3-[4-{3-(2-プロピル-7-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(164mg，1.0当量，0.39mmol)およびMg(OMe)2(16.5mg，0.5当量，0.20mmol)から、例54の手順に従い、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:104-106℃。
【０４２０】
例64  (2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル
【化１４３】
2005527480.tif 000125
【０４２１】
調製21で得た(S)-2-メトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(312mg，1当量，1.1.40mmol)および調製19で得た臭化3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(460mg，1.1当量，1.54mmol)から出発し、例52の手順に従って、標題化合物(255mg，収率69％)をジアステレオマーの混合物の形態で粘性のある液体で得た。
【０４２２】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(t，J＝6.8Hz，3H)；1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；1.47-1.61(m，3H)；1.69-1.74(m，1H)；1.89-1.97(m，2H)，2.92(d，J＝4.0Hz，1H)；2.93(d，J＝2.0Hz，1H)；3.09(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H)；3.18-3.30(m，3H)；3.36(s，3H)；3.31-3.48(m，2H)；3.90(t，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；6.54(d，J＝8.8Hz，2H)；6.55-6.65(芳香族，2H)；6.79(d，J＝7.2Hz，2H)；7.04(d，J＝8.8Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3396(br)，2930，1741，1613，1518。質量 m/z(CI)：441(M+1)。
【０４２３】
例65  (2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸
【化１４４】
2005527480.tif 000126
【０４２４】
例64で得た(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル(240mg，1当量，0.55mmol)を、例53の手順にしたがって加水分解して、標題化合物(164mg，収率73％)を粘性のある液体で得た。
【０４２５】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；1.44-1.67(m，4H)；1.91(quintet，J＝7.0Hz，2H)，2.90-3.33(m，8 H)；3.38(s，3H)；3.92-4.06(m，2H)；4.60(bs，2H)；6.55-6.66(芳香族，4H)；6.78(d，J＝7.4Hz，2H)；7.06(d，J＝8.2Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3397，2930，1727，1606，1504。質量 m/z(ES)：413(M+1)，825(M2+1),1237(M3+1)。
【０４２６】
例66  (S)-3-[4-{3-(2-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１４５】
2005527480.tif 000127
【０４２７】
例65で得た(2S)-3-[4-{3-(2-プロピル-7-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(140mg，1.0当量，0.34mmol)、およびMg(OMe)2(14.5mg，0.5当量，0.17mmol)から、例54の手順に従い、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点:172-174℃。
【０４２８】
例67  2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル
【化１４６】
2005527480.tif 000128
【０４２９】
調製22で得た2-イソプロポキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル(650mg，1当量，2.59mmol)および調製10で得た臭化3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(781mg，1.1当量，2.85mmol)から、例52の手順に従い、標題化合物(700mg，収率61％)を粘性のある液体で得た。
【０４３０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.98(d，J＝6.2Hz，3H)；1.16(d，J＝6.2Hz，3H)；1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；1.81-1.88(m，2H)；2.85-2.89(m，2H)；3.17-3.24(m，4H)；3.33(t，J＝7.3Hz，2H)；3.40-3.60(m，1H)；3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，4.11-4.23(m，4H)，6.48-6.55(芳香族，3H)；6.63(d，J＝8.3Hz，2H)；7.08(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3396(br)，2939，1729，1615，1514。質量 m/z(CI)：445(M+1)。
【０４３１】
例68  2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸
【化１４７】
2005527480.tif 000129
【０４３２】
例67で得た2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸エチル(600mg，1当量，1.35mmol)を例53の手順に従って加水分解して、標題化合物(240mg，収率43％)を粘性のある液体で得た。
【０４３３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.01(d，J＝6.2Hz，3H)；1.16(d，J＝6.2Hz，3H)；1.91(quintet，J＝6.7Hz，2H)；2.84(dd，J＝14，8.1Hz，1H)；3.00(dd，J＝14，4.2Hz，1H)；3.16-3.34(m，6H)；3.42-3.60(m，1H)；4.06(dd，J＝8.1,4.2Hz，1H)，4.20-4.25(m，2H)，6.09(bs，2H)；6.47-6.58(芳香族，5H)；7.06(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3388(br)，2932，1722，1616，1513。質量 m/z(CI)：417(M+1)。
【０４３４】
例69  2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸マグネシウム塩
【化１４８】
2005527480.tif 000130
【０４３５】
例68から得た2-イソプロポキシ-3-[4-{3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸(240mg，1.0当量，0.57mmol)、およびMg(OMe)2(25mg，0.5当量，0.29mmol)から、例54の手順に従い所望の塩を粉末の固体で得た(定量収率)。融点：110℃。
【０４３６】
例70  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル
【化１４９】
2005527480.tif 000131
【０４３７】
調製21で得た(S)-2-メトキシ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エチル
(500mg，1当量，2.24mmol)および調製17で得た臭化3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピル(711mg，1.1当量，2.47mmol)から、例52の手順に従い、標題化合物(380mg，収率40％)を、ジアステレオマーの混合物の形態で粘性のある液体で得た。
【０４３８】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.20-1.40(m，6H)；1.80-2.00(m，2H)，2.90-3.02(m，2H)；3.02-3.40(m，9H)；3.90(t，J＝6.3Hz，1H)，4.10-4.30(m，3H)，6.40-6.60(芳香族，5H)；7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。IR(ニート)cm-1：3450(br)，2926，1740，1617，1515。質量 m/z(CI)：431(M+1)。
【０４３９】
例71  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸
【化１５０】
2005527480.tif 000132
【０４４０】
例70で得た(2S)-3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸エチル(380mg，1当量，0.88mmol)を、例53の手順に従って加水分解して、標題化合物(150mg，収率43％)を粘性のある液体で得た。
【０４４１】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(d，J＝6.2Hz，3H)；1.80-2.00(m，2H)，2.90-3.60(m，13H)；3.98(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，4.18-4.35(m，1H)，6.55-6.70(芳香族，5H)；7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。IR(KBr)cm-1：3400(br)，2930，1729，1614，1513。質量 m/z(ES)：403.3(M+1)，805.5(M2+1)。
【０４４２】
例72  (2S)-3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-メトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化１５１】
2005527480.tif 000133
【０４４３】
例71で得た(2S)-3-[4-{3-(2-メチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロピルアミノ}フェニル]-2-エトキシプロパン酸(150mg，1.0当量，0.37mmol)、およびMg(OMe)2(16mg，0.5当量，0.185mmol)から、例54の手順に従い、所望の塩を粉末の固体(定量収率)で得た。融点：208-210℃。
【０４４４】
本発明の化合物は、血糖値レベル、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLをランダムに低下させ、またHDLを増加させた。これは、in vito実験並びにin vivo実験によって証明された。
【０４４５】
化合物の有効性の証明
A)in vitro：
a)hPPARα活性の測定
hPPARaのリガンド結合ドメインを真核生物発現ベクター中の酵母転写因子Gal 4のDNA結合ドメインと融合させる。Superfect(Qiagen, Germany)をトランスフェクション試薬として用い、HEK-293細胞をこのプラスミドおよびGAL4 特異的プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を担持するリポータープラスミドでトランスフェクトする。化合物を異なる濃度でトランスフェクションの42時間後に加え、一晩インキュベートすればよい。ルシフェラーゼ活性をPPARαの化合物結合／活性化能の関数としてTop CountにてPackard Luclite kit (Packard, USA)を用いて測定する(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992.118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Qiagen, Germany)。
【０４４６】
b)hPPARγ活性の測定
hPPARγ1のリガンド結合ドメインを真核生物発現ベクター中の酵母転写因子Gal 4のDNA結合ドメインと融合させる。リポフェクタミン(Gibco BRL, USA)をトランスフェクション試薬として用い、このプラスミドおよびGAL4 特異的プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を担持するリポータープラスミドでトランスフェクトする。化合物をトランスフェクションの48時間後に1μMの濃度で加え、一晩インキュベートすればよい。ルシフェラーゼ活性をPPARγ1の薬剤結合／活性化能の関数としてPackard Top CountにてPackard Luclite kit (Packard, USA)を用いて測定する(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)。
【表１】
2005527480.tif 000134
【０４４７】
c)HMG CoAレダクターゼ阻害活性の測定
肝臓ミクロソームに結合したレダクターゼを、2%コレスチラミンを与えたラットから暗期の半ばに調製した。100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoAおよび125μgの肝臓ミクロソーム酵素において分光光度アッセイを行う。総反応混合物量を1mlとして維持した。HMG CoAを添加して反応を開始させた。反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、340nmでの吸光度の減少を記録した。基質を含まない反応混合物をブランクとして用いた(Goldstein, J. L and Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461)。この試験化合物はHMG CoAレダクターゼ酵素を阻害する。
【０４４８】
B)in vivo
a)遺伝モデルでの有効性
実験動物群における突然変異および食餌管理に対する種々の感受性から、非インスリン依存性糖尿病および肥満に関連する高脂血症、および可能性としてインスリン耐性を有する動物モデルが開発されている。疾病の病態生理学の理解および新規な抗糖尿病性化合物の有効性の試験のため、db/dbおよびob/ob(Diabetes, (1982) 31(1):1-6)マウスならびにzucker fa/faラットなどの遺伝モデルが種々の研究所で開発されている(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57)。Jackson Laboratory, USで開発された同系接合動物であるC57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満、高血糖性、高インスリン血性、ならびにインスリン耐性であるが(J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967)、異系接合体は痩せていて正常血糖である。db/dbモデルでは、マウスは加齢に伴って徐々にインスリン減少症を発症し、これは血糖レベルが十分に調節されないヒトII型糖尿病の後期に一般に認められる特徴である。膵臓の状態およびその進行はモデルによって異なる。このモデルがII型真性糖尿病型に類似することから、本発明の化合物を血糖およびトリグリセリド低下活性について試験する。
【０４４９】
Dr. Reddy's Research Foundation (DRF)動物舎で飼育された体重35〜60gの8〜14週齢の雄C57BL/KsJ-db/dbマウスを実験に用いた。マウスには標準飼料(国立栄養研究所(NIN), Hyderabad, India)および酸性水を自由に与えた。血糖350 mg/dlを越える動物を試験に用いる。各群の動物の数は4匹であった。
【０４５０】
試験化合物を0.25% カルボキシメチルセルロースに懸濁し、試験群へ経口胃管栄養法によって毎日0.1mg〜30mg/kgの用量で6日間投与する。対照群にはビヒクルを与えた(用量10ml/kg)。生物活性を評価するため、6日目に試験化合物／ビヒクルの投与1時間後に血液サンプルを採取する。
【０４５１】
無作為の血糖およびトリグリセリドレベルは、血漿を得るために遠心分離したEDTAを含むチューブ内のヘパリン処理した毛細管を用いて、眼窩より血液(100μl)を採取することで測定できる。血漿グルコースおよびトリグリセリドレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素(Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India)を用いて分光光度法により測定できる。
【０４５２】
試験化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性を、式に従って計算する。
【０４５３】
上の試験では、記載した本発明のいずれの化合物にも副作用は認められなかった。
【表２】
2005527480.tif 000135
【０４５４】
5 週齢のob/obマウスをBomholtgard, Denmarkより入手し、8週齢で用いた。Zucker fa/fa肥満ラットをIffaCredo, Franceより10週齢で入手し、13週齢で用いた。これらの動物を12時間の明暗周期下、25±1℃で維持した。動物には標準実験動物飼料(NIN, Hyderabad, India)および水を自由に与えた(Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, I., Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988. 37: 1549-1558)。
【０４５５】
試験化合物を0.1〜30mg/kgの用量で9日間投与した。対照動物には経口胃管栄養法によってビヒクル(0.25%カルボキシメチルセルロース、用量10mL/kg)を与えた。
【０４５６】
処置0日目および9日目に薬剤投与1時間後の摂食した状態で血液サンプルを採取した。この血液は、EDTAを含むチューブ内のヘパリン処理した毛細管を経由して眼窩後方から採取した。遠心分離後、血漿サンプルをトリグリセリド、グルコース、遊離脂肪酸、総コレステロールおよびインスリン評価用に分けた。血漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測定は市販のキット(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて行った。血漿遊離脂肪酸はBoehringer Mannheim, Germanyより入手した市販のキットを用いて測定した。血漿インスリンはRIA kit (BARC, India)を用いて測定した。試験した種々のパラメーターの低下は下記の式に従って計算する。
【０４５７】
ob/obマウスにおける経口グルコース耐性試験を処置9日後に実施した。マウスを5時間絶食させ、経口から3gm/kgのグルコースを投与した。血漿グルコースレベルの評価のため0、15、30、60および120分に血液サンプルを採取した。
【０４５８】
db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker fa/faラットから得られた実験結果から、本発明の新規化合物はまた糖尿病、肥満症；高血圧症、高脂血症およびその他疾病などの心血管疾患の予防または通常処置にも治療上の有効性を持つことが示唆される(文献より公知のように、このような疾病は相互に関連がある)。
【０４５９】
血中グルコースレベルおよびトリグリセリドも10mg/kgより大きい用量で低下した。通常、低下量は用量に依存し、ある用量で水平状態になる。
【０４６０】
b)高コレステロール血症ラットモデルにおける血漿トリグリセリドおよびコレステロール低下活性
雄Sprague Dawleyラット(NIN保有)をDRF動物舎で飼育されたものであった。動物は25±1℃で12時間の明暗周期で維持した。体重180〜200gのラットを実験に用いた。動物に2%コレステロールおよび1%コール酸ナトリウムを標準実験動物飼料[National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India]と混合して6日間与えて、高コレステロール血症にした。実験期間を通して動物を同じ食餌で維持した(Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo-and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74:215-225)。
【０４６１】
試験化合物は用量0.1〜30 mg/kg/日で3日間経口投与すればよい。対照群はビヒクル (0.25%カルボキシメチルセルロース;用量10ml/kg)単独で処置した。
【０４６２】
血液サンプルを化合物処置0および3日目に薬剤投与1時間後の摂食した状態で採取した。この血液は、EDTAを含むチューブ内のヘパリン処理毛細管を経由して眼窩後方から採取した。遠心分離後、血漿サンプルを、総コレステロール、HDLおよびトリグリセリド評価用に分けた。血漿トリグリセリド、総コレステロールおよびHDLの測定は市販のキット(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて行った。LDLおよびVLDLコレステロールを、総コレステロール、HDLおよびトリグリセリドから得たデータより計算した。試験した種々のパラメーターの低下を式に従って計算する。
【表３】
2005527480.tif 000136
【０４６３】
c)Swissアルビノマウスおよびモルモットにおける血漿トリグリセリドおよび総コレステロール低下活性
雄Swissアルビノマウス(SAM)および雄モルモットをNINより入手し、DRF動物舎で飼育した。これらの動物は全て12時間の明暗周期下、25±1℃で維持した。これらの動物には標準実験動物飼料(NIN, Hyderabad, India)および水を自由に与えた。体重20〜25gのSAMと体重500〜700gのモルモットを用いた(Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemicmice. Atherosclerosis. 1988. 70: 107-114)。
【０４６４】
試験化合物を、Swissアルビノマウスへ用量0.3〜30mg/kg/日で6日間経口投与した。対照マウスはビヒクル(0.25%カルボキシメチルセルロース;用量10ml/kg)で処置した。試験化合物を、モルモットへ用量0.3〜30mg/kg/日で6日間経口投与する。対照動物はビヒクル(0.25%カルボキシメチルセルロース;用量5ml/kg)で処置する。
【０４６５】
血液サンプルを処置0および6日目に薬剤投与1時間後の摂食した状態で採取した。この血液は、EDTAを含むチューブ内のヘパリン処理毛細管を経由して眼窩後方から採取した。遠心分離後、血漿サンプルを、トリグリセリドおよび総コレステロール用に分けた(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. O., Ed., 1963. 211- 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27)。血漿トリグリセリドの測定は市販のキット(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Hyderabad, India)を用いて行った。
【表４】
2005527480.tif 000137
【０４６６】
d)コレステロールを摂取したハムスターにおける体重減少効果
雄SyrianハムスターをNIN, Hyderabad, Indiaより入手した。これらの動物をDRF動物舎で12時間の明暗周期下、25±1℃で自由に食物と水を得られるようにして飼育した。処置当日から、動物を1% コレステロールを含む標準実験動物飼料(NIN)で維持する。
【０４６７】
試験化合物は用量1〜30 mg/kg/日で15日間経口投与すればよい。対照群の動物はビヒクル (Mill Q水、用量10ml/kg/日)で処置した。体重を3日毎に測定する。
【０４６８】
計算式：
1.血糖／トリグリセリド／総コレステロールにおける減少率は次式によって計算できる。
【０４６９】
減少率(%)=[1-  TT/OT  /  TC/OC] X 100
OC = 0日の対照群の値
OT = 0日の処置群の値
TC = 試験日の対照群の値
TT = 試験日の処置群の値
2.LDLおよびVLDLコレステロールレベルは次式によって計算できる。
【０４７０】
LDLコレステロール(mg/dl)=[総コレステロール-HDLコレステロール-(トリグリセリド/5)]mg/dl
VLDLコレステロール(mg/dl)=[総コレステロール-HDLコレステロール-LDLコレステロール]mg/dl
【国際調査報告】
2005527480.tif 000159
2005527480.tif 000160
2005527480.tif 000161