(57)【要約】医療器具本体と、この医療器具本体に酵素的に活性な表面を提供するよう医療器具本体の表面又は表面近傍に配設された酵素とを備える酵素的に活性な医療器具を提供する。酵素は、好ましくは、プロテアーゼ酵素類、グリコシダーゼ酵素類、コレステロールエステルを分解する酵素類、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素類、シュウ酸を分解する酵素類、アルギニンからＮＯを生成する酵素類からなるグループから選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療器具本体と、
プロテアーゼ酵素類、グリコシダーゼ酵素類、コレステロールエステルを分解する酵素類、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素類、シュウ酸を分解する酵素類、アルギニンからＮＯを生成する酵素類からなるグループから選択され、上記医療器具本体に酵素的に活性な表面を提供するよう上記医療器具本体の表面又は表面近傍に配設された酵素とを備える酵素的に活性な医療器具。
【請求項２】
上記酵素は、プロテアーゼ酵素であることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項３】
上記酵素は、コレステロールエステルを分解する酵素であることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項４】
上記酵素は、コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼから選択されることを特徴とする請求項３記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項５】
上記酵素は、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素であることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項６】
上記酵素は、ヒドロコルチゾンエステラーゼ酵素であることを特徴とする請求項５記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項７】
上記酵素は、グリコシダーゼ酵素であることを特徴とする請求項５記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項８】
上記酵素は、α−ガラクトシダーゼ酵素であることを特徴とする請求項７記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項９】
上記酵素は、β−ガラクトシダーゼ酵素であることを特徴とする請求項７記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１０】
上記酵素は、β−グルコシダーゼ酵素であることを特徴とする請求項７記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１１】
上記酵素は、アルギニンからＮＯを生成する酵素であることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１２】
上記酵素は、一酸化窒素合成酵素であることを特徴とする請求項１１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１３】
上記酵素は、上記医療器具上に形成された生体適合性及び生体安定性を有するマトリックスコーティング内に配設されることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１４】
上記酵素は、上記医療器具の表面に付着されることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１５】
上記酵素は、上記医療器具の表面に共有結合されることを特徴とする請求項１４記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１６】
上記酵素は、イオン交換力によって上記医療器具の上記表面に付着されることを特徴とする請求項１４記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１７】
上記酵素は、抗体抗原相互作用によって上記医療器具の上記表面に付着されることを特徴とする請求項１４記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１８】
上記酵素は、核酸のハイブリダイゼーションによって上記医療器具の上記表面に付着されることを特徴とする請求項１４記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項１９】
上記酵素は、上記医療器具において、表面コーティングに付着されることを特徴とする請求項１４記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項２０】
上記酵素上に形成され、該酵素を免疫監視機構から隠す無酵素コーティング層（enzyme-free coating layer）を更に備える請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項２１】
上記医療器具本体は、血管用医療器具であることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項２２】
上記医療器具本体は、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、ステントグラフト、脳動脈瘤フィラ、血管グラフト、心臓弁、包帯及び充填剤から選択されることを特徴とする請求項１記載の酵素的に活性な医療器具。
【請求項２３】
請求項１記載の酵素的に活性な医療器具を準備するステップと、
上記医療器具を患者に適用するステップとを有する治療方法。
【請求項２４】
上記医療器具本体は、血管用医療器具であることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項２５】
上記医療器具本体は、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、ステントグラフト、脳動脈瘤フィラ、血管グラフト、心臓弁、包帯及び充填剤から選択されることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項２６】
上記酵素は、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素であり、上記医療器具は、炎症部位に適用されることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項２７】
上記酵素は、アルギニンからＮＯを生成する酵素であり、上記医療器具は、血管内の部位に適用されて再狭窄を防ぐことを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項２８】
上記酵素は、コレステロールエステルに作用する酵素であり、上記医療器具は、血管内の動脈硬化プラークに隣接して配置され、上記動脈硬化プラーク内のコレステロールエステル堆積物を分解することを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項２９】
上記酵素は、ファブリー病の治療においてセラミドトリヘキソシドを分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、上記医療器具は、血液に接触する器具であることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項３０】
上記酵素は、ゴーシェ病の治療においてグルコセレブロシドを分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、上記医療器具は、血液に接触する器具であることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項３１】
上記酵素は、テイ−サックス病の治療においてガングリオシドＧＭ２を分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、上記医療器具は頭蓋内に移植されることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【請求項３２】
上記酵素はシュウ酸酸化酵素であり上記医療器具は尿道カテーテルであることを特徴とする請求項２３記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的治療のための構成体及び技術に関する。詳しくは、本発明は、酵素的に活性な表面を有する局所的治療のための医療器具及びこれを用いた療法方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、１以上の治療薬の全身的送達又は好ましくない化学的物質の全身的除去を含む様々な治療法が存在している。しかしながら、全身的治療又は全身的除去は、全ての治療に適するわけではない。
【０００３】
例えば、全身的治療では、目的の部位以外の部位も治療薬に晒される。実際、所望の部位において所望の効果を得るためには、大量の治療薬を全身に投与する必要がある場合が多い。この結果、目的の部位における治療薬濃度は、目的の部位以外の部位における好ましくない作用によって制限される場合が多い。
【０００４】
また、全身的送達では、目的の部位以外の組織において治療薬が劣化又は消滅してしまうという問題もある。
【０００５】
また、全身的除去では、除去される好ましくない化学的物質が、ある特定の部位では有効であり、又は他の部位では必要であるために、全身的除去が望まれないことも多い。
【０００６】
上述の問題は、治療薬を目的の部位に局所的に送達する技術又は好ましくない化学的物質を目的の部位のみから局所的に除去する技術によって回避することができる。
【０００７】
このような観点から、治療薬の生体組織への局所的な送達のための技術及び器具及び好ましくない化学的物質の局所的な除去のための技術及び器具が開発されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、生体への様々な治療薬の局所的な投与又は除去のための新規な構成及び技術を提供する。
【０００９】
本発明は、医療器具本体と、この医療器具本体に酵素的に活性な表面を提供するよう医療器具本体の表面又は表面近傍に配設された酵素とを備える酵素的に活性な医療器具を提供する。酵素は、好ましくは、プロテアーゼ酵素類、グリコシダーゼ酵素類、コレステロールエステルを分解する酵素類、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素類、シュウ酸を分解する酵素類、アルギニンからＮＯを生成する酵素類からなるグループから選択される。
【００１０】
幾つかの実施例では、酵素は、医療器具上に形成された生体適合性及び生体安定性を有するマトリックスコーティング内に配設される。他の実施例においては、酵素は、医療器具の表面に付着させる。例えば、酵素は、（ａ）医療器具の表面に共有結合させてもよく、（ｂ）イオン交換力によって医療器具の表面に付着させてもよく、（ｃ）抗体抗原相互作用によって医療器具の表面に付着させてもよく、（ｄ）核酸のハイブリダイゼーションによって医療器具の表面に付着させてもよい。幾つかの実施例では、医療器具は、更に、これらの酵素を患者の免疫監視機構から隠す無酵素コーティング層（enzyme-free coating layer）を備える。
【００１１】
医療器具本体は、例えば、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、ステントグラフト、脳動脈瘤フィラ、血管グラフト、心臓弁、包帯及び充填剤等であってもよい。幾つかの好ましい実施例では、医療器具本体は、血管用医療器具である。
【００１２】
他の実施例においては、上述した酵素的に活性な医療器具は、好ましくは脊髄動物、より好ましくはほ乳類、最も好ましくはヒトである患者に適用される。
【００１３】
特定の実施例としては次のようなものがある。（１）酵素は、ヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換する酵素であり、医療器具は、炎症部位に適用される。（２）酵素は、アルギニンからＮＯを生成する酵素であり、医療器具は、血管内の部位に適用されて再狭窄を防ぐ。（３）酵素は、コレステロールエステルに作用する酵素であり、医療器具は、血管内の動脈硬化プラークに隣接して配置され、動脈硬化プラーク内のコレステロールエステル堆積物を分解する。（４）酵素は、ファブリー病の治療においてセラミドトリヘキソシドを分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、医療器具は、血液に接触する器具である。（５）酵素は、ゴーシェ病の治療においてグルコセレブロシドを分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、医療器具は、血液に接触する器具である。（６）酵素は、テイ−サックス病の治療においてガングリオシドＧＭ２を分解するのに有効なグリコシダーゼ酵素であり、医療器具は頭蓋内に移植される。
【００１４】
本発明により、治療薬を目的の部位に局所的に投与でき、及び好ましくない化学物質を目的の部位から局所的に除去できる。
【００１５】
更に、本発明により、送達部位から離れた部位において治療薬の濃度を著しく高めることなく、目的の部位に治療薬を投与することができる。
【００１６】
更に、本発明により、自己洗浄医療器具（self- cleaning medical article）を提供できる。
【００１７】
更に、本発明により、局所的な部位において、治療効果を全く又は殆ど有さない基質分子を治療学的に有効な分子に変換できる。
【００１８】
また、本発明により、有害な他は有害性を有する可能性がある基質を有害性が低い物質に変換できる。
【００１９】
本発明のこれらの及びこの他の実施の形態及び利点は、本発明の特徴を例示的に示す以下の説明及び添付の図面から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の一実施例では、酵素表面（enzymatic surface）を医療器具に設け、これにより、医療器具の表面に触媒活性を与える。
【００２１】
本発明に適用される医療器具は、本質的には、生体組織及び体液に晒されるいかなる医療器具であってもよい。これらの器具としては、血管用及び非血管用医療器具が含まれる。好適な非血管用医療器具としては、充填剤、包帯及びラップ（wraps）等がある。また、好ましい血管用医療器具としては、例えば血管カテーテル（例えば、コーティングされたバルーンカテーテル、注射カテーテル、注入カテーテル）、コーティングされた又はコーティングされていないステント（血管ステント及び大脳ステントを含む）、ステントグラフト、血管グラフト、シャント、動脈瘤フィラ（ＧＤＣ（Guglilmi detachable coil）を含む）、血管内ペービング装置、ガイドワイヤ、心臓弁、バルーン、塞栓剤（例えば、ポリマ粒子、スフィア（sphere）、液体塞栓物質）、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）等が含まれる。
【００２２】
医療器具が用いられる好適な部位としては、皮膚（例えば、皮膚の外傷又は裂傷）、冠状脈、末梢血管、食道、気管、結腸、胃腸管、胆管、尿道、前立腺、脳、及びこの他の外科的部位がある。
【００２３】
様々な手法により、医療器具に触媒作用を有する表面を設けることができる。例えば、器具の表面の表面又は近傍に酵素を設けるための手法としては、（ａ）医療器具の表面領域への酵素の付着、及び（ｂ）器具に関連しているポリママトリックス内への酵素の配置が含まれる。
【００２４】
付着技術には、共有結合法、非共有結合法、イオン交換法、抗体抗原法等が含まれる。
【００２５】
共有結合による付着は、様々な手法で行うことができる。例えば器具の表面に化学的に反応基を形成させる試薬で医療器具の表面を処理してもよい。これらの反応基は、多くの酵素類が有する例えばアミン類や、アルコール類や、カルボン酸や、チオールなどの反応基と反応する。
【００２６】
他の手法として、目的の官能基を提供するコーティングを医療器具に施してもよい。例えば、米国特許第６，０２４，９１８号「医療器具の表面に生物分子を付着させる方法（Method for Attachment of Biomolecules to surfaces of medical articles）」には、基板表面をアミノ官能化ポリシロキサン（amino- functional polysiloxane）でコーティングした後、生物分子に晒す手法が開示されている。米国特許第６，０３３，７１９号「医療器具の表面に生体分子を共有結合させる方法（Method for covalent attachment of biomolecules to surfaces of medical articles）」には、生体分子を固定するために、１，２ジカルボニル部位（1,2 dicarbonyl moiety）を含む生体分子をグアニジン部位を有する物質に結合する手法が開示されている。
【００２７】
また、医療器具の表面に酵素を付着させる非共有結合法は、例えば、米国特許第４，５２５，４５６号「支持マトリックス及び固定化酵素システム（Support Matrix and immobilized enzyme system）」に開示されており、ここでは、後に、イオン交換力によって酵素を固定化するために用いられる非水溶性、官能化ポリエチレンイミンを支持体（support）に配置している。
【００２８】
非共有結合の他の技術としては、タンパク質に基づく手法（protein-based techniques）（例えば、抗体抗原相互作用）や核酸ハイブリダイゼーションに基づく手法（例えば、酵素ＲＮＡ（enzymatic RNA））等があり、いずれの手法も当分野において周知の手法である。例えば、この種のタンパク質に基づく処理を用いてヘパリンによって医療器具をコーティングする技術が当分野において知られている。付着技術の他の好ましいグループとしては、アビジンに基づく手法がある。
【００２９】
酵素が医療器具に関連するポリママトリックス内に配置される具体例では、酵素は、マトリックスから放出されず、マトリックス内に保持されることが望ましい。したがって、好適なマトリックスは、適切な位置に酵素を保持するとともに、マトリックスへの基質（substrates）の拡散及びマトリックスからの生成物の拡散を可能とする生体適合性及び生体安定性を有するマトリックスである。ここで、「生体安定性を有する」とは、実質的に生体内で分解しないポリマを意味する。したがって、生体安定性を有するポリマとは、構造的完全性を維持するポリマであり、すなわち、生理的な環境があるとき実質的に不活性なポリマである。
【００３０】
１又は複数のマトリックスは、例えば医療器具全体を構成してもよく、医療器具の一部（例えば、独立した器具部品、器具部品の一部、器具表面のコーティング等）を構成してもよい。
【００３１】
生体適合性及び生体安定性を有する好適なポリマには、当分野において周知の様々な熱可塑性及びエラストマポリマ材料が含まれる。メタロセン触媒を用いたポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン等のポリオレフィン並びにこれらのコポリマ、ポリスチレン等のエチレンポリマ、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ブタジエン−スチレンコポリマ、及びアクリル酸及びメタクリル酸を含むエチレンのコポリマ等のエチレンコポリマ、ポリアセタール、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等のフッ化ポリマ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等のポリエステル、ポリエステル−エーテル、ポリスルホン、ナイロン６及びナイロン６，６等のポリアミド、ポリエーテルブロックアミド等のポリアミドエーテル、ポリエーテル、弾性ポリウレタン及びポリウレタンコポリマ等のエラストマ、シリコーン、ポリカーボネート、並びにこれらの材料の混合物、これらのブロック又は任意のコポリマは、本発明に基づく医療器具の製造に用いることができる生体適合性を有するポリマの非制限的な具体例である。
【００３２】
引用により本願に援用される米国特許第６，１５３，２５２号には、生体安定性を有する更なる好ましいポリマが開示されており、これらは、上の段落に列挙したポリマと必ずしも排他的な関係を有するわけではない。これらのポリマとしては、ポリウレタン、シリコーン、ポリ（メチル）アクリレート（poly （meth） acrylates）、ポリエステル、ポリエチレンオキシドや、ポリビニルアルコールや、ポリエチレングリコールや、ポリビニルピロリドンなどのポリアルキレンオキシド、架橋されたポリビニルピロリジノンから形成されたヒドロゲル、及びポリエステル等が含まれる。この他のポリマとしては、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマ、アクリルポリマ（メタクリルポリマを含む）及びコポリマ、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマ及びコポリマ、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリビニリデンハロゲン化物、ポリアクリロニトリルやポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、ビニルモノマ同士のコポリマ、及びエチレンメタクリル酸メチルコポリマや、アクリロニトリルースチレンコポリマや、ＡＢＳコポリマ樹脂やエチレンビニルアセテートコポリマなどのオレフィンのコポリマ、ナイロン６，６やポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル（すなわち、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース）、及びこれらの組合せがある。また、本発明に適用できるポリアミドは、ｎを６から１３の整数とし、ｘを６から１２の整数とし、ｙを４から１６の整数として、−−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−及びＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯで表されるポリアミドを含んでいてもよい。また、上述したいずれかの混合物及びブロックコポリマ又はランダムコポリマも本発明に好適に適用できる。
【００３３】
より好適な生体安定性を有するポリマ材料としては、ポリオレフィン、ポリスチレン−ポリイソブチレンコポリマとポリブタジエン−スチレンコポリマを含むポリオレフィン−ポリビニル芳香族コポリマ、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマ及びエチレンとアクリル酸又はメタクリル酸とのコポリマを含むエチレンコポリマ、エラストマポリウレタン及びポリウレタンコポリマ、メタロセン触媒を用いたポリエチレン（ｍＰＥ）、ｍＰＥコポリマ、イオノマ、ポリエステル−エーテル、ポリアミド−エーテル、シリコーン、並びにこれらの混合物及びコポリマがある。
【００３４】
生体安定性を有するより好ましいポリマ材料は、少なくとも２つのポリマブロックＡ及びＢを有するブロックコポリマである。このようなブロックコポリマには、次のようなものが含まれる。（ａ）ＢＡ（線形ブロック）（ｂ）ＢＡＢ又はＡＢＡ（直鎖状３元ブロック）（ｃ）Ｂ（ＡＢ）ｎ又はＡ（ＢＡ）ｎ（直鎖状交互ブロック）（ｄ）Ｘ−（ＡＢ）ｎ又はＸ−（ＢＡ）ｎ（２元ブロック、３元ブロック、及び他の放射状ブロックコポリマを含む）。ここでｎは正の自然数を表し、Ｘは開始シード分子を表す。最も好ましい構造は、Ｘ−（ＡＢ）ｎであり、これは、ｎ＝１の場合２元ブロックコポリマであり、ｎ＝２の場合３元ブロックコポリマである（この用語では、開始シード分子の存在を無視している。例えば、Ａ−Ｘ−Ａを３元ブロックを有する単一のＡブロックとして扱い、したがってＢＡＢと表す）。ここで、ｎが３以上の場合、これらの構造は、星形ブロックコポリマと呼ばれる。
【００３５】
Ａブロックは、好ましくは、１以上のポリオレフィンに基づく軟質のエラストマ成分であり、より好ましくは、一般式−（ＣＲＲ’−ＣＨ２）ｎ−で表される交互に第２級及び第４級炭素を有するポリオレフィンブロックである。ここで、Ｒ及びＲ’は、置換された又は置換されていないメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖状又は分岐状脂肪族基、又はシクロヘキサン、シクロペンタン等の環状脂肪族基を表し、これらは、懸垂（pendant）基を有していてもよく、有していなくてもよい。ここで、以下に示すような、イソブチレンのポリマ（すなわち、Ｒ及びＲ’が同じメチル基であるポリマ）が最も好ましい。
【００３６】
【化１】
2005532840.tif 000002
【００３７】
Ｂブロックは、好ましくは、硬い熱可塑性ブロックであり、軟らかいＡブロックと組み合わされ、特に、最終的に構成されるコポリマの硬度を変更又は調整し、所望の質の組合せを実現する。Ｂブロックの好ましい材料は、メタクリル酸ポリマ又はビニル芳香族ポリマである。より好ましくは、Ｂブロックは、（ａ）以下に示すスチレンのモノマ、
【００３８】
【化２】
2005532840.tif 000003
【００３９】
スチレン誘導体（例えば、α−メチルスチレン、環状アルキル化スチレン、環状ハロゲン化スチレン）、又はこれらの混合物、又は（ｂ）メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、又はこれらの混合物である。
【００４０】
好適なシード分子は当分野で知られているいかなる分子を用いてもよく、これらには、ｅｒｔ−エステル、ｔｅｒｔ−エーテル、ｔｅｒｔ−ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ハロゲンを含む化合物、及びより一般的には、炭化水素酸のクミル（cumyl）エステル、アルキルクミルエーテル、クミルハロゲン化物及びクミルヒドロキシル化合物、並びにこれらの化合物の干渉された（hindered）バージョン等がある。
【００４１】
この範疇に含まれる好ましいポリマとしては、ポリイソブチレンと、ポリスチレン又はポリメチルスチレンとのコポリマ、より好ましくは、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン三元コポリマがある。これらのポリマは、例えば、それぞれが引用により本願に援用される米国特許第５，７４１，３３１号、米国特許第４，９４６，８９９号及び米国特許出願第０９／７３４，６３９に開示されている。
【００４２】
ある用途では、生体の免疫監視機構から表面酵素を保護（hide）することが有益である場合がある。このような状況では、例えばヒドロゲルコーティング等の追加的なコーティングを酵素上に施すとよい。
【００４３】
本発明には、多数の実施例が想到される。幾つかの実施例では、医療器具の表面に酵素を設ける技術により、自己洗浄器具（self-cleaning article）を提供することができる。例えば、器具の表面にプロテアーゼを設けることにより、表面に付着したタンパク質を洗浄することができる。
【００４４】
他の実施例では、酵素は、血液、尿、涙、胃腸液、唾液、胆汁又はリンパなど体液内若しくは生体組織内又は生体組織上の基質に作用する。
【００４５】
これらの実施例の幾つかでは、治療効果を全く又は殆ど有さない基質分子が、治療学的に有効な分子に変換される。例えば、本発明の幾つかの実施例では、血流の中のプロドラッグが、目的の特定部位において、活性を有する薬物に変換する。特定の実施例として、エステラーゼ酵素を使用することでヒドロコルチゾンをコルチゾンに変換でき、これにより、酵素に隣接する又は酵素の上流にある治療部位が高水準の活性物質に晒されることを確実にすることができる。
【００４６】
別の実施例では、アルギニンからＮＯを生成する１以上の酵素、例えば一酸化窒素合成酵素を医療器具の表面に又はこの近傍に配設する。このような酵素は、好ましくは、例えば上に列挙したような、血管用医療器具に関して用いるとよい。このような器具は、目的の部位に配置されて、血液内のアルギニンからＮＯを生成する。ＮＯは、例えば、再狭窄防止（例えば、損傷した血管内の血管平滑筋の増殖を阻害することによる）や、血管平滑筋を弛緩させ及び酸素を豊富に含んでいない組織の潅流を向上する等の治療効果が知られている。このようにして生成されたＮＯは、局所的に、器具からの下流に提供され、有益な作用をもたらす。
【００４７】
他の実施例では、有害であるか潜在的に有害である基質を有害性が低められた物質に変換する。例えば、尿道カテーテルの表面にシュウ酸（シュウ酸カルシウム結晶、したがって腎臓結石が形成されるのを防ぐ）を分解させる酵素を設けてもよい。そのような酵素は、例えば、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）カタログ番号０４８７８から入手できる。また、文献「FEBS Lett. 1986 Jan. 20; 195 (1-2); 101-5」には、ラットにおいて、シュウ酸及びそのグリオキシル酸前駆体を腹腔内で代謝するための固定化されたシュウ酸酸化酵素を含む透析膜カプセル剤が開示されている。
【００４８】
他の実施例としてα−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ又はβ−グルコシダーゼなどのグリコシダーゼ酵素をフィルタ又はこの他の血液に接触する器具に配設し、この酵素を血液のフローに晒し（又は例えばテイ−サックス病の場合における脳などの脂質が蓄積される部位に晒し）、これにより例えば、先天代謝異常に関連している物質を分解させてもよい。例えば、ファブリー病の治療に関しては、セラミドトリヘキソシドを分解し、ゴーシェ病の治療に関しては、グルコセレブロシドを分解し、テイ−サックス病の治療に関しては、ガングリオシドＧＭ２を分解する。
【００４９】
他の実施例として疾患組織を含む固体組織に見出される基質に作用する酵素を用いてもよい。例えば、血管内に導入される医療器具上又は医療器具内に酵素を設け、動脈硬化プラーク内に見出されるコレステロールエステル堆積物を分解してもよい。ここで用いることができる具体的な酵素としては、コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼ等がある。
【００５０】
以上、本発明の特定の具体例を例示的に説明したが、ここに開示された具体例を様々に変形若しくは変更することができ、これらの変形若しくは変更は、本発明の思想及び意図された範囲から逸脱することなく、添付の請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2005532840.tif 000004
2005532840.tif 000005
2005532840.tif 000006
2005532840.tif 000007
2005532840.tif 000008