(57)【要約】式（Ｉ）［式中：Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；Ｒ６とＲ７は、例えば、水素、ハロ、及びＣ１−４アルキルより独立して選択され；Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、例えば、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシであり；Ｒ３は、例えば、水素、ヒドロキシ、アリール、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；Ｒ８は、例えば、ヒドロキシ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より選択され；Ｒ９及びＲ１０は、例えば、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ１３により随意に置換される）より選択され；Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択される］の複素環式アミド、又はその製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、故に、増加したグリコゲンホスホリラーゼ活性に関連した病態の治療に有用である。
2005526058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526058.tif 000136
［式中：
【化２】
2005526058.tif 000137
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルカノイルより独立して選択され；
Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−４アルキル（ここでｂは、０、１、又は２である）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより独立して選択されるか；
又は、ｎが２であるとき、２つのＲ１基は、それらが付くＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を随意に含有し、そして１又は２のメチル基により随意に置換される、４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基で随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）、及び、式Ｂ及びＢ’：
【化３】
2005526058.tif 000138
｛式中：ｙは、０又は１であり、ｔは、０、１、２又は３であり、ｕは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、５及び６員の環式アセタールとそのモノ及びジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ１３により随意に置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、トリハロ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、Ｃ１−４アルコキシ及びヘテロシクリルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか；又は、該環は、２つの隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていても）；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより独立して選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又はプロドラッグ［但し、式（１）の化合物は：
（ｉ）２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（ｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
（ｉｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【請求項２】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基で随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、及び１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ９とＲ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ１３基により随意に置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、トリハロＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０が、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル及びＣ１−４アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか；又は、該環は、２つの隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、５及び６員の環式アセタールとそのモノ及びジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より独立して選択され；  Ｒ１３が、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択され；  Ｒ１１が、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される、請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル［但し、式（１）の化合物は：
（ｉ）２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（ｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
（ｉｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【請求項３】
Ｒ３が、シアノＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｒ１３で随意に置換されるＣ１−４アルキル（ここでＲ１３は、Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシである）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０が、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、１又は２のヒドロキシ基又はカルボキシ基により炭素上で随意に置換されるか；又は、該環は、２つの隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよい（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルにより置き換えてよい）、請求項１又は請求項２に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル［但し、式（１）の化合物は：
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【請求項４】
Ｒ３が、シアノＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｒ１３で随意に置換されるＣ１−４アルキル（ここでＲ１３は、Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシである）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０が、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、及び３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル［但し、式（１）の化合物は：
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【請求項５】
Ｒ４とＲ５が一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
Ｒ４とＲ５が一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
ＸがＣＨである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
Ａがフェニレンである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
Ａがヘテロアリーレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１１】
【化４】
2005526058.tif 000139
が単結合である、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１２】
２−クロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（カルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イルカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ）−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（３ａ，６ａ−ｃｉｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メトキシ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；  ２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（２−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（６Ｓ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；及び
Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
のいずれか１つである、請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物の療法による治療の方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血又は肥満の治療に医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血又は肥満の治療に使用の医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの使用。
【請求項１８】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病の治療に使用の医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（１）の化合物の製造の方法であって、式（２）：
【化５】
2005526058.tif 000140
の酸又はその活性化誘導体を式（３）：
【化６】
2005526058.tif 000141
のアミンと反応させること；
を含み、その後必要ならば、
ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルとすること；
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、その製剤的に許容される塩と in vivo 加水分解可能エステルに関する。これらの複素環式アミドは、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、それ故に、増加したホスホリラーゼ活性に関連する病態の治療に有用であり、従って、ヒトのような温血動物の治療の方法に潜在的に有用である。本発明はまた、前記複素環式アミド誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、ヒトのような温血動物においてグリコゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、血糖を吸収後の状態において調節する主要臓器である。さらに、食後血糖レベルへの貢献においてはより小さな役割を担うものの、血漿グルコースの外来供給源に対する肝臓の応答は、正常血糖を維持する能力にとって重要である。肝性グルコース産生量（ＨＧＯ）の増加は、２型糖尿病患者、特にＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）の患者に見られる上昇した絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルを維持するのに重要な役割を担うと考えられている（Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13）。
【０００３】
現行の経口の抗糖尿病治療薬はＦＰＧレベルを正常な非糖尿病の範囲内へもってゆくことができないので、そして、上昇したＦＰＧ（及びｇｌｙｃＨｂＡ１ｃ）レベルは、大血管系疾患（Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39）と微小血管系疾患（DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986）の両方の危険因子であるので、上昇したＦＲＧレベルを低下させること及び正常化することは、依然として２型ＤＭの治療目標となっている。
【０００４】
一晩の絶食の後では、７４％のＨＧＯがグリコゲン分解に由来し、残りが糖新生前駆体に由来すると評価された（Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163）。グリコゲンホスホリラーゼは、グルコース−１−リン酸（従って肝臓中や筋肉及び神経組織のような他の組織中のグルコース）のグリコゲン分解による産生の主要酵素である。
【０００５】
肝臓グリコゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウス及びｆａ／ｆａラットを含む糖尿病動物モデルにおいて上昇している（Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597）。
【０００６】
肝性グリコゲンホスホリラーゼのクロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９及びＣＰ３２０６２６）での阻害は、グルカゴン刺激グリコゲン分解と肝細胞中のグルコース産出をともに抑制することが示されている（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81)。さらに、ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウスでは、これらの化合物での処置の後で血漿グルコース濃度が用量に関連して低下する。
【０００７】
別のグリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、Ｂａｙ  Ｋ  ３４０１の非存在及び存在下にグルカゴンチャレンジした意識下のイヌの試験も、１型及び２型糖尿病の両方におけるようにグルカゴンの循環レベルが上昇している場合は、こういった薬剤が潜在的に有用であることを示している。Ｂａｙ  Ｒ  ３４０１の存在下では、グルカゴンチャレンジ後に肝性グルコース産生量と動脈血漿グルコースが有意に低下した（Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の複素環式アミドは、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、それ故に、２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、及び肥満、特に２型糖尿病の治療に有用であることが期待されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2005526058.tif 000003
【００１１】
［式中：
【００１２】
【化２】
2005526058.tif 000004
【００１３】
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルカノイルより独立して選択され；
Ａは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−４アルキル（ここでｂは、０、１、又は２である）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより独立して選択されるか；
又は、ｎが２であるとき、２のＲ１基は、それらが付くＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を随意に含有し、そして１又は２のメチル基により随意に置換される、４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基で随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）、及び、式Ｂ及びＢ’：
【００１４】
【化３】
2005526058.tif 000005
【００１５】
｛式中：ｙは、０又は１であり、ｔは、０、１、２又は３であり、ｕは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、５及び６員の環式アセタールとそのモノ及びジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ１３により随意に置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、トリハロ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、Ｃ１−４アルコキシ及びヘテロシクリルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか；又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく、ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えてよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより独立して選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又はプロドラッグが提供される［但し、式（１）の化合物は：
（ｉ）２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（ｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
（ｉｉｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【００１６】
別の側面において、式（１）：
［式中：
【００１７】
【化４】
2005526058.tif 000006
【００１８】
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
ここでＲ６とＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノより独立して選択され；
ここでＡは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ここでＲ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、スルフィノ、スルホ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、そして
Ｒ１は、式Ａ’又はＡ”：
【００１９】
【化５】
2005526058.tif 000007
【００２０】
｛式中、ｘは、０又は１であり、ｒは、０、１、２又は３であり、ｓは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、Ｃ５−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基で随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、４−ブタノリジニル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により置換される（但し、２のＲ８基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない））、及び、式Ｂ及びＢ’｛ここでｙは、０又は１であり、ｔは、０、１、２又は３であり、ｕは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基より選択され；
ここでＲ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルカンスルホニル、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣＯ−、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より独立して選択され；
ここでＲ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、Ｃ５−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、４−ブタノリジニル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、及びＲ１３により置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
｛ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルカンスルホニル、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＣＯ−、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−より選択され；ここでＲ１１とＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）より独立して選択される｝
Ｒ９とＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４）２アルキルアミノ、カルボニル、スルホ、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルカンスルホニル、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＣＯ−、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−より独立して選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換される（ここでＲ１１とＲ１２は、上記に定義される通りである）；
但し、Ｒ１が式Ａ’又はＡ”であるとき、Ｒ３は、式Ｂ又はＢ’の基を含有せず、そしてＲ３が式Ｂ又はＢ’であるとき、Ｒ１は、式Ａ’又はＡ”の基を含有しない］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される［但し、式（１）の化合物は：
（ｉｖ）２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（ｖ）２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
（ｖｉ）２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【００２１】
Ａがヘテロアリーレンであるとき、環Ａをピペリジノン環へ結合させる橋頭原子は、ヘテロ原子であってよいと理解されたい。故に、例えば、
【００２２】
【化６】
2005526058.tif 000008
【００２３】
（Ａがヘテロアリーレンであるとき）の定義には、構造：
【００２４】
【化７】
2005526058.tif 000009
【００２５】
が含まれる。
Ｒ３、Ｒ９及びＲ１０（上記又は下記に定義される）中のアルキル又はシクロアルキル基での随意の置換がこのアルキル又はシクロアルキル基での２のヒドロキシ置換基、又は１のヒドロキシ置換基とヘテロ原子により連結した第二の置換基（例えば、アルコキシ）を可能にする場合、これら２の置換基は、このアルキル又はシクロアルキル基の同じ炭素原子上の置換基ではないと理解されたい。
【００２６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（１）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（１）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルである。故に、別の側面において、本発明は、上記に定義される式（１）の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステルに関する。
【００２７】
上記に定義される式（１）の化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子によって光学活性又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する、あらゆるそうした光学活性又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行ってよい。同様に、上記に述べた活性も、以下に言及する標準の実験技術を使用して評価してよい。
【００２８】
本発明では、式（１）の化合物又はその塩が互変異性の現象を示す場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つのみを示し得ると理解されたい。本発明には、グリコゲン阻害活性を有するあらゆる互変異性型が含まれ、式図内で利用されるどの互変異性型だけにも限定されないことを理解されたい。本明細書内の式図は可能な互変異性型の１つのみを表すことができて、本発明には、本明細書において図示することが可能である型だけではない、すべての可能な互変異性体の形態が含まれることを理解されたい。
【００２９】
また、式（１）のある化合物とその塩は、非溶媒和型だけではなく、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００３０】
また、式（１）のある化合物が多型を明示する場合があることと、本発明にはグリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有するすべてのそうした型が含まれることも理解されたい。
【００３１】
本発明は、上記に定義される式（１）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は製剤的に許容される塩であろうが、他の塩も式（１）の化合物とその製剤的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、酸付加塩を生じるのに十分塩基性である、上記に定義される式（１）の化合物のそのような塩が含まれる。そうした酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸又は臭酸で、このうち塩酸が特に好ましい）と、又は硫酸又はリン酸と、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸とのような、製剤的に許容されるアニオンを提供する無機酸又は有機酸との塩が含まれる。好適な塩には、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩が含まれる。さらに、式（１）の化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機又は有機の塩基とともに形成される場合がある。無機又は有機塩基とのそうした塩には、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して本発明の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００３３】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られていて、例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design 及び Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００３４】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（１）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸又はアルコールを産生する製剤的に許容されるエステルである。
【００３５】
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル，Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されもよい。
【００３６】
ヒドロキシに適した製剤的に許容されるエステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、例えばエトキシカルボニル；ジＣ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、（Ｃ１−４）アルキルアミノメチル、及びジ（（Ｃ１−４）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の３若しくは４位へメチレン連結基により連結したモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ−（ここで、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−（Ｃ１−４）アルキル、又はフェニルである）が含まれる。こうしたエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（Ｃ１−４）ピペラジノ−（Ｃ１−４）アルキル、ピペラジノ−（Ｃ１−４）アルキル、及びモルホリノ−（Ｃ１−４）アルキルが含まれる。
【００３７】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖型だけに特別であり、ｔ−ブチルのような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型だけに特別である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれ、「Ｃ１−６アルキル」の例には、「Ｃ１−４アルキル」の例と、追加的に、ペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシルが含まれる。類似の慣例が他の一般用語に適用され、例えば「Ｃ２−４アルケニル」には、ビニル、アリル及び１−プロペニルが含まれ、「Ｃ２−６アルケニル」の例には、「Ｃ２−４アルケニル」の例と、追加的に、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキセニルが含まれる。「Ｃ２−４アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、「Ｃ２−６アルキニル」の例には、「Ｃ２−４アルキニル」の例と、追加的に、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−メチルペント−２−イニルが含まれる。
【００３８】
用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル及びヒドロキシブチルが含まれる。用語「ヒドロキシエチル」には、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。用語「ヒドロキシプロピル」には、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルが含まれ、類似の慣例がヒドロキシブチルのような用語に適用される。用語「ジヒドロキシＣ１−４アルキル」には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシソプロピル及びジヒドロキシブチルが含まれる。用語「ジヒドロキシプロピル」には、１，２−ジヒドロキシプロピル及び１，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。類似の慣例がジヒドロキシソプロピル及びジヒドロキシブチルのような用語に適用される。
【００３９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語「ジハロＣ１−４アルキル」には、ジフルオロメチル及びジクロロメチルが含まれる。用語「トリハロＣ１−４アルキル」には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４０】
「５及び６員の環式アセタールとそのモノ及びジメチル誘導体」の例は：
１，３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル；１，３−ジオキサン−２−イルである。
【００４１】
「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、「Ｃ１−４アルコキシ」の例と、追加的に、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシ及び１，２−（メチル）２プロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、ホルミル、アセチル及びプロピオニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、「Ｃ１−４アルカノイル」の例と、追加的に、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル及び１，２−（メチル）２プロピオニルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、ホルミルオキシ、アセトキシ及びプロピオノキシである。「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例には、「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例と、追加的に、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ及び１，２−（メチル）２プロピオニルオキシが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例と、追加的に、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及び３−メチルブチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−（メチル）２アミノ、Ｎ，Ｎ−（エチル）２アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例と、追加的に、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ及びＮ，Ｎ−（ペンチル）２アミノが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」と、追加的に、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル及び１，２−（メチル）２プロピルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２カルバモイル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例と、追加的に、Ｎ，Ｎ−（ペンチル）２カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル及びＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例と、追加的に、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル及び１，２−（メチル）２プロピルスルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例と、追加的に、Ｎ，Ｎ−（ペンチル）２スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルスルファモイル及びＮ−エチル−Ｎ−ヘキシルスルファモイルである。
【００４２】
「シアノ（Ｃ１−４）アルキル」の例は、シアノメチル、シアノエチル及びシアノプロピルである。「Ｃ５−７シクロアルキル」の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。「Ｃ３−８シクロアルキル」及び「Ｃ３−７シクロアルキル」の例には、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロオクチルが含まれる。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００４３】
用語「アミノＣ１−４アルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル及びアミノブチルが含まれる。用語「アミノエチル」には、１−アミノエチル及び２−アミノエチルが含まれる。用語「アミノプロピル」には、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル及び３−アミノプロピルが含まれ、類似の慣例がアミノエチル及びアミノブチルのような用語に適用される。
【００４４】
用語「スルホ」は、ＨＯＳＯ２−を意味する。用語「スルフィノ」は、ＨＯ２Ｓ−を意味する。
「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ペンタンスルホニル及びヘキサンスルホニルが含まれる。
【００４５】
「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）」には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル及びイソプロパンスルホニルが含まれる。
【００４６】
「Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）」の例には、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニル及びシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００４７】
「アリールＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）」の例には、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルが含まれる。「ベンジルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）」の例には、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル及びベンジルスルホニルが含まれる。「ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）」の例には、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニル及びピペリジルスルホニルが含まれる。
【００４８】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ及びプロピルスルホニル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ及びプロピルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれる。
【００４９】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ」の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ及びメトキシエトキシである。「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」の例は、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシである。「ヒドロキシプロポキシ」の例は、１−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシである。
【００５０】
随意の置換基が「０、１、２又は３の」基より選択される場合、この定義には、特定された基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定された基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。類似の慣例が「０、１又は２の」基と「１又は２の」基より選択される置換基に適用される。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、５〜７の原子（このうち１、２、３又は４つの環原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択される）を含有する、飽和、一部飽和又は不飽和の随意に置換される単環式の環であり、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えてよく、環イオウ原子は随意に酸化されてＳ−オキシドを生じてよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−オキソピラゾリン−５−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、及びオキサジアゾリルである。
【００５２】
好適には、「ヘテロシクリル」は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、及び１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００５３】
簡便には、「ヘテロシクリル」は、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、及びピペラジニルである。
【００５４】
飽和又は一部飽和した環としての「ヘテロシクリル」に適した随意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）より独立して選択される、１、２又は３の置換基である。飽和又は一部飽和した環としての「ヘテロシクリル」にさらに適した随意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。
【００５５】
不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適した随意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。不飽和環としての「ヘテロシクリル」に適した随意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。
【００５６】
「（ヘテロシクリル）Ｃ１−４アルキル」の例は、モルホリノメチル、モルホリンエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル及びピペラジニルエチルである。
【００５７】
「アリール」の例は、随意に置換されるフェニル及びナフチルである。
「アリール（Ｃ１−４）アルキル」の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチルである。
【００５８】
「アリール」基に適した随意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。「アリール」基にさらに適した随意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。
【００５９】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基のジラジカルである。ヘテロアリール基は、５〜７の原子（このうち１、２、３又は４の環原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択される）を含有するアリールの単環式環である。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレン及びフリレンである。
【００６０】
ヘテロアリール基に適した随意の置換基は、他に定義されなければ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。「ヘテロアリール」基にさらに適した随意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより独立して選択される、１、２又は３の置換基である。
【００６１】
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎの好ましい意義は、以下の通りである。こうした意義は、上記又は下記に記載される定義、特許請求項、側面又は態様のいずれでも適宜使用することができる。
【００６２】
本発明の１つの態様において式（１）の化合物が提供され、代わりの態様において式（１）の化合物の製剤的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式（１）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において、式（１）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が提供される。
【００６３】
本発明の１つの側面において、Ｒ４及びＲ５が一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−となる、上記に記載のような式（１）の化合物が提供される。
本発明の別の側面において、Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−である。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルより独立して選択される。
好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、水素、クロロ、ブロモ又はメチルより独立して選択される。
【００６５】
特別には、Ｒ６及びＲ７は、水素又はクロロより独立して選択される。
より特別には、Ｒ６及びＲ７の１つは、クロロである。
１つの態様において、Ｒ６及びＲ７の一方はクロロであり、他方は水素である。
【００６６】
別の態様において、Ｒ６及びＲ７の両方がクロロである。
本発明の１つの側面において、Ａは、フェニレンである。
本発明の別の側面において、Ａは、ヘテロアリーレンである。
【００６７】
好ましくは、Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレン及びフリレンより選択される。
【００６８】
本発明の１つの側面において、ｎは０又は１である。
１つの側面において、好ましくは、ｎは１である。
別の側面において、好ましくは、ｎは０である。
【００６９】
ｎが２であり、２のＲ１基が、それらが付くＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１又は２のヘテロ原子を随意に含有する、４〜７員環を形成するとき、簡便には、そうした環は、２のＯ原子を含有する５若しくは６員環（即ち、環式アセタール）である。２のＲ１基が一緒にそうした環式アセタールを形成するとき、好ましくは、それは置換されない。最も好ましくは、この２のＲ１基は、一緒に、基：−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−となる。
【００７０】
本発明の別の側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択される。
さらなる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＣ１−４アルキル（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシより選択される。
【００７１】
さらなる側面において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＭｅ（ここでｂは、０、１又は２である）、メチル及びメトキシより選択される。
【００７２】
さらなる側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１は、ハロ及びＣ１−４アルコキシより選択される。
別の態様において、好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−より選択される。
【００７３】
本発明の１つの側面において、
【００７４】
【化８】
2005526058.tif 000010
【００７５】
は、単結合である。
本発明の別の側面において、
【００７６】
【化９】
2005526058.tif 000011
【００７７】
は、二重結合である。
本発明の１つの側面において、Ｒ２は水素である。本発明の別の側面において、Ｒ２はカルボキシである。本発明の別の側面において、Ｒ２はヒドロキシである。
【００７８】
好ましくは、Ｒ２は水素である。
ヘテロシクリルとしてのＲ３に適した意義は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、及び１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
【００７９】
ヘテロシクリルとしてのＲ３により適した意義は、ピリジル、ピリミジニル及びイミダゾリルである。
ヘテロシクリルとしてのＲ３にさらに適した意義は、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。      
【００８０】
本発明の１つの側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基で随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され； 
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ１３基により随意に置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）、シアノ（Ｃ１−４）アルキル、トリハロＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、５及び６員の環式アセタールとその及びモノ及びジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ベンジルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−ＣＯＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−及び−ＣＯＯＲ９より独立して選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシより選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される。
【００８１】
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシである）で随意に置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成し、ここで該環は、１又は２のヒドロキシ基又はカルボキシ基により炭素上で随意に置換されるか、又は該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよい（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）。
【００８２】
本発明のさらなる側面において、Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され； 
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシである）で随意に置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン及び、３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する。
【００８３】
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ３は、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル、シアノメチル、ブタノイル、メトキシエチル、（３−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（５−オキソ）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（２−アミノ）−１，３，４−オキサジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、（３，４−ジヒドロキシピロリジニル）カルボニルメチル、［（３，４−ジヒドロキシピロリジニル）カルボニルメチル］ジメチルアセタール、メチルチオエチル、メタンスルフィニルエチル、メタンスルホニルエチル、Ｎ−メタンスルホンアミドカルボニルメチル、Ｎ−メタンスルホンアミドカルボニルエチル、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノ）プロピル、アミノ（Ｎ−ヒドロキシ）イミノメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、（ジメチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）エチル、（ヒドロキシカルバモイル）メチル、（ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル、（メトキシエチルカルバモイル）メチル、アセチルアミノエチル、トリフルオロアセチルアミノエチル、Ｎ−（ピリド−４−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（３−メチル−ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−メチル−ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−フルオロ−ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−ブロモ−ピリド−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−フルオロ−ピリド−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−クロロ−ピリド−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（Ｎ−メチル−イミダゾール−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイルメチル、Ｎ−（テトラゾール−５−イルメチル）カルバモイルメチル、Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（４−シアノ−ピリダジン−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（２，４−ジメチル２Ｈ−ピリダジン−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイルメチル、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）カルバモイルメチル、Ｎ−（５−エチルピラゾール−３−イル）カルバモイルメチル及びＮ−（５−オキソ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイルメチルより選択される。
【００８４】
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル、２、３−ジヒドロキシプロピル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル、シアノメチル、ブタノイル、メトキシエチル、（３−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（５−オキソ）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル、（２−アミノ）−１，３，４−オキサジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、（３，４−ジヒドロキシピロリジニル）カルボニルメチル、［（３，４−ジヒドロキシピロリジニル）カルボニルメチル］ジメチルアセタール、メチルチオエチル、メタンスルフィニルエチル、メタンスルホニルエチル、Ｎ−メタンスルホンアミドカルボニルメチル、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノ）プロピル、アミノ（Ｎ−ヒドロキシ）イミノメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、（ジメチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）エチル、（ヒドロキシカルバモイル）メチル、（ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル、及び（メトキシエチルカルバモイル）メチルより選択される。
【００８５】
本発明のなおあらなる側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルバモイルメチル、（ジメチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）メチル、（メチルカルバモイル）エチル、（ヒドロキシカルバモイル）メチル、（ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル、（メトキシエチルカルバモイル）メチル、アミノ（Ｎ−ヒドロキシ）イミノメチル、メタンスルフィニルエチル、及びメタンスルホニルエチルより選択される。
【００８６】
１つの側面において、Ｒ９及びＲ１０の一方は水素であり、他方はヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）より選択される。簡便には、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）としてのＲ９又はＲ１０は、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル．モルホリノメチル、モルホリンエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル及びピペラジニルエチルより選択され；
ここで、この複素環式環は、利用可能な原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは、０、１又は２である）より選択される１、２又は３の置換基により随意に置換され、追加的に、このヘテロシクリル環がヘテロアリール環であるとき、さらに好適な随意の置換基は、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択される、及び／又はどの複素環式環も、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−に置き換わる、及び／又は環イオウ原子が酸化されてＳ−オキシドを生じるように、随意に酸化される。  好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【００８７】
【化１０】
2005526058.tif 000012
【００８８】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
ｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【００８９】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【００９０】
【化１１】
2005526058.tif 000013
【００９１】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、及び３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：  ｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【００９２】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【００９３】
【化１２】
2005526058.tif 000014
【００９４】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−又は−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、水素又はクロロであり；
Ｒ７は、水素又はクロロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）、及びＣ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
ｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【００９５】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【００９６】
【化１３】
2005526058.tif 000015
【００９７】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式Ｂ及びＢ’：
【００９８】
【化１４】
2005526058.tif 000016
【００９９】
｛式中：ｙは、０又は１であり、ｔは、０、１、２又は３であり、ｕは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基より選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１００】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１０１】
【化１５】
2005526058.tif 000017
【０１０２】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及びＣ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか；又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１０３】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１０４】
【化１６】
2005526058.tif 000018
【０１０５】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、クロロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、及び３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１０６】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１０７】
【化１７】
2005526058.tif 000019
【０１０８】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、クロロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式Ｂ及びＢ’：
【０１０９】
【化１８】
2005526058.tif 000020
【０１１０】
｛式中：ｙは、０又は１であり、ｔは、０、１、２又は３であり、ｕは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝の基より選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１１１】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１１２】
【化１９】
2005526058.tif 000021
【０１１３】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）より選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
ｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【０１１４】
さらに好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１１５】
【化２０】
2005526058.tif 000022
【０１１６】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＲ８により置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、及び３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１１７】
別の化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１１８】
【化２１】
2005526058.tif 000023
【０１１９】
は、二重結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−又は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１２０】
さらなる化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１２１】
【化２２】
2005526058.tif 000024
【０１２２】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−又は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１２３】
なお別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１２４】
【化２３】
2005526058.tif 000025
【０１２５】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１２６】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１２７】
【化２４】
2005526058.tif 000026
【０１２８】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよい（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１２９】
別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１３０】
【化２５】
2005526058.tif 000027
【０１３１】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよい（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１３２】
さらに好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１３３】
【化２６】
2005526058.tif 000028
【０１３４】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）より選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１３５】
さらに好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１３６】
【化２７】
2005526058.tif 000029
【０１３７】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノＣ１−４アルキル、及びＲ８により置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）より独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン及び、３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールより選択される４〜６員環を形成する］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１３８】
別の化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１３９】
【化２８】
2005526058.tif 000030
【０１４０】
は、二重結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−又は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１４１】
さらなる化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１４２】
【化２９】
2005526058.tif 000031
【０１４３】
は、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−又は−Ｓ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＭｅ、−ＳＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ及び、（ｎが２であるとき）メチレンジオキシより独立して選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される）より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びテトラヒドロチエニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、Ｃ３−６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、アリールＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−ＣＯＣＯＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ９より独立して選択され；；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換される）及び、Ｃ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換されるか、又は、該環は、２の隣接炭素上で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により随意に置換されて環式アセタールを形成していてもよく（ここで−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基の水素の一方又は両方は、メチルに置き換えられていてもよい）；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物；又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１４４】
本発明の別の側面において、好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１４５】
【化３０】
2005526058.tif 000032
【０１４６】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、そして
Ｒ１は、式Ａ’又はＡ”：
【０１４７】
【化３１】
2005526058.tif 000033
【０１４８】
｛式中、ｘは、０又は１であり、ｒは、０、１、２又は３であり、ｓは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される（但し、２のＲ８基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない））より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルカンスルホニル、−ＣＯＣＯＯＲ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルより独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）及びＣ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
ｉｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
ｉｉｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。  
【０１４９】
本発明の別の側面において、別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１５０】
【化３２】
2005526058.tif 000034
【０１５１】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−であり；
Ｒ６は、クロロであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、そして
Ｒ１は、式Ａ’又はＡ”：
【０１５２】
【化３３】
2005526058.tif 000035
【０１５３】
｛式中、ｘは、０又は１であり、ｒは、０、１、２又は３であり、ｓは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される（但し、２のＲ８基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない））より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯＣＯＯＲ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルより独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）及びＣ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
ｉｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；又は
ｉｉｉ．２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールではない］。
【０１５４】
本発明の別の側面において、別の好ましい化合物のクラスは、式（１）：［ここで、
【０１５５】
【化３４】
2005526058.tif 000036
【０１５６】
は、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒に−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はハロであり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシより独立して選択され、そして
Ｒ１は、式Ａ’又はＡ”：
【０１５７】
【化３５】
2005526058.tif 000037
【０１５８】
｛式中、ｘは、０又は１であり、ｒは、０、１、２又は３であり、ｓは、１又は２である；但し、このヒドロキシ基は、環酸素へ隣接する環炭素上の置換基ではない｝であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）、シアノＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルキル（１又は２のＲ８基により随意に置換される（但し、２のＲ８基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない））より選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカンスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯＣＯＯＲ９、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＯＲ１１、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ９及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルより独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（１又は２のヒドロキシ基により随意に置換されるが、２のヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない）及びＣ１−４アルコキシにより置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここでＲ９及びＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に４〜６員環を形成してもよく、ここで該環は、ヒドロキシ又はカルボキシより選択される１又は２の置換基により炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシＣ１−４アルキルより選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである［但し、式（１）の化合物は：
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールではない］。
【０１５９】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は：
２−クロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（カルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イルカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ）−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（３ａ，６ａ−ｃｉｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メトキシ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；  ２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（２−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（６Ｓ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；及び
Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドのいずれか１つ、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１６０】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は：
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イルカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（３ａ，６ａ−ｃｉｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−ピロール−５−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；及び
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドのいずれか１つ、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１６１】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は：
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イルカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド；及び
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドのいずれか１つ、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【０１６２】
本発明の別の側面は、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供し、該方法（ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及び----は、他に特定しなければ、式（１）に定義される通りである）は：
ａ）式（２）：
【０１６３】
【化３６】
2005526058.tif 000038
【０１６４】
の酸又はその活性化誘導体を式（３）： 
【０１６５】
【化３７】
2005526058.tif 000039
【０１６６】
のアミンと反応させることを含み、その後必要ならば、
ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルとすること；
を含む。
【０１６７】
上記の反応に特定の反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（２）の酸と式（３）のアミンは、好適なカップリング試薬の存在下に一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られている標準のペプチドカップリング試薬、又は、例えばカルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、随意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下、随意に塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ジアルキルピリジン（２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような）の存在下に好適なカップリング試薬として利用してよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１６８】
好適な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物と活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記のような塩基の存在下に、そして上記のような好適な溶媒において反応させることができる。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１６９】
式（１）のＲ３がエステル基を含有する場合、式（１）のある化合物の式（１）の別の化合物への変換は、エステル基の加水分解、例えば、水酸化リチウムを例えば使用する酸又は塩基加水分解を伴う。この種の反応は、当該技術分野でよく知られている。
【０１７０】
Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である置換アミドは、カップリング試薬（例えばＥＤＣＩ）の存在下に適切なアミンを使用するカップリング反応によって、対応する酸より製造することができる。あるいは、この酸をはじめに、例えばクロロギ酸エチルとの反応により混合無水物へ変換してもよく、これを適切なアミンと反応させて置換アミドを生成する。Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９である置換スルホンアミドも、同様に、例えばＲ３がＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物をカップリング試薬（例えばＥＤＣＩ）の存在下に適切な置換スルホンアミドとカップリングさせることによって製造することができる。
【０１７１】
Ｒ３が２−ヒドロキシエチルである式（１）の化合物は、上記の混合無水物の例えば水素化ホウ素リチウムでの還元によって製造することができる。Ｒ３がオキサジアゾール−５−イルメチル基である式（１）の化合物は、上記の混合無水物の、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下での、適切に置換されたヒドロキシアミジン（例えばＮ’−ヒドロキシエタンイミダジド）との反応によって製造することができる。
【０１７２】
Ｒ３がテトラゾール−５−イルメチル基である式（１）の化合物は、Ｒ３がシアノメチル基である対応化合物の、アミン塩、例えば塩酸トリエチルアミンの存在下での、アジド、例えばアジ化ナトリウムとの反応によって製造することができる。Ｒ３が２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチルである式（１）の化合物は、Ｒ３がシアノメチルである化合物の、塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造することができる。
【０１７３】
Ｒ３が２−（メチルスルホニル）エチル又は２−（メチルスルフィニル）エチル基である式（１）の化合物は、Ｒ３が２−メチルチオエチルである対応化合物の酸化剤、例えばオキソンとの反応によって製造することができる。
【０１７４】
Ｒ３がジヒドロキシアルキル基、例えば２，３−ジヒドロキシプロピル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルである式（１）の化合物は、Ｒ３が保護化ジヒドロアルキル基、例えば（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）又は（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イル）メチルである式（１）の対応化合物の酸加水分解によって製造することができる。
【０１７５】
ＸがＣＨである式（２）の酸は、スキーム１：
【０１７６】
【化３８】
2005526058.tif 000040
【０１７７】
に従って製造することができる。
式（２ａ）の化合物は、市販されているか、又はそれらは既知の化合物であるか、又はそれらは当該技術分野で知られた方法によって製造する。
【０１７８】
ＸがＮである式（２）の酸は、式（６）：
【０１７９】
【化３９】
2005526058.tif 000041
【０１８０】
の化合物より、はじめにジクロロメタンのような不活性有機溶媒中、周囲温度〜還流の温度範囲において、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３のようなハロゲン化剤でオキソ基を塩素又は臭素へ変換すること（例えば、Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6 を参照のこと)、次いで、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような不活性有機溶媒中、随意に１８−クラウン−６のような触媒の存在下にシアン化カリウムのようなシアン化物の塩を使用して、この塩素又は臭素基をシアン化物に置き換えること（例えば、J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126 を参照のこと）そして最後に、例えば、水性塩酸のような水性の酸でこのシアノ基をカルボキシ基へ加水分解すること（例えば、Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635-43 を参照のこと）によって製造することができる。
【０１８１】
あるいは、ＸがＮである式（２）の化合物は、塩化マグネシウムの存在下にＣｌ３ＣＣＯ２Ｈを溶媒として使用して、式（６）の化合物を（Ｃｌ３ＣＣＯ）２Ｏ及びＣｌ３ＣＣＯ２Ｈと反応させることによって式（７）：
【０１８２】
【化４０】
2005526058.tif 000042
【０１８３】
の化合物を生成し、次いで、例えば、周囲温度〜還流の温度範囲で水性水酸化ナトリウムを使用して、式（７）の化合物を加水分解することによって生成してよい（例えば、J. Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2 を参照のこと）。
【０１８４】
式（６）の化合物は、式（１２）及び（１３）の化合物より、クルチウス転位（Tetrahedron, 1999, 55, 6167）について知られている条件を使用して製造することができる。
【０１８５】
【化４１】
2005526058.tif 000043
【０１８６】
式（１０）及び（１１）：
【０１８７】
【化４２】
2005526058.tif 000044
【０１８８】
の化合物は、それぞれ式（１２）及び（１３）の化合物へ変換される。この変換は、自発的に起こるか、又は、酸又は塩基で誘導してよい。
式（１０）及び（１１）の化合物は、カルボキシ基を式（８）又は（９）：
【０１８９】
【化４３】
2005526058.tif 000045
【０１９０】
（式中、Ｐ’は、ブトキシカルボニルのようなアミノ保護基である）の化合物へ導入することによって製造することができる。
ＴＨＦのような不活性有機溶媒中、低温、例えば−１０℃〜−７８℃の範囲で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬を反応させること、次いで、
ａ）生じた化合物を二酸化炭素と反応させること；又は
ｂ）−１０℃〜周囲温度の温度範囲でＤＭＦと反応させて対応するアルデヒドを生成し、そのアルデヒドを標準試薬でカルボキシへ酸化することのいずれかによって式（１０）又は（１１）の化合物を適宜生成することによって式（８）又は（９）の化合物へカルボキシ基を導入し、式（１０）又は（１１）の化合物を得る。
【０１９１】
式（８）及び（９）の化合物は、式（１４）及び（１５）：
【０１９２】
【化４４】
2005526058.tif 000046
【０１９３】
の化合物より、クルチウス反応について知られた条件を使用して製造することができる。
式（１４）及び（１５）の化合物は、マンガン酸カリウム又は過ヨウ素酸ナトリウムのような標準の酸化試薬を使用して対応のアルデヒドを酸化することによって製造することができる。
【０１９４】
式（１４）又は（１５）の化合物のアルデヒド前駆体は、当該技術分野で知られる標準技術を使用して製造することができる。例えば、式（１４）又は（１５）の多くの化合物は、適切なＲ６及びＲ７を式（１６）又は（１７）の化合物へ適宜導入することによって製造することができる。
【０１９５】
【化４５】
2005526058.tif 000047
【０１９６】
例えば、Ｒ６とＲ７がいずれもクロロであるとき、式（１６）又は（１７）の化合物を、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような不活性の有機塩素化溶媒において、塩化アルミニウム又は塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下に塩素のような塩素化剤で塩素化してもよく、続いて、水性の水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理する。モノ塩素化化合物も同じやり方で生成することができる。
【０１９７】
式（３）の化合物は、好適な溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、式（４）：
【０１９８】
【化４６】
2005526058.tif 000048
【０１９９】
のアミンをＲ３−Ｌ（ここでＬは、好適な脱離基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードである）と反応させることによって製造することができる。
Ａがフェニレンであり、そして
【０２００】
【化４７】
2005526058.tif 000049
【０２０１】
が単結合である、式（４）の化合物は、３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン塩酸塩より作製することができる（J. Med. Chem., 28, 1985, 1511-16）。Ａがフェニレンであり、そして
【０２０２】
【化４８】
2005526058.tif 000050
【０２０３】
が二重結合である、式（４）の化合物は、例えば塩化スズ（ＩＩ）を塩酸中で使用する、式（１８）の化合物の還元環化に続く、例えばトリフルオロ酢酸を使用するＢｏｃ保護基の除去によって製造することができる。式（１８）の化合物は、塩基、例えばテトラメチルグアニジンの存在下での、式（１９）の化合物の式（２０）の化合物との反応により製造することができる。式（１９）の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている。
【０２０４】
【化４９】
2005526058.tif 000051
【０２０５】
Ａがヘテロシクリレン（heterocyclylene）である式（４）の化合物は、好適に官能化された複素環の環化より製造することができる。例えば、Ａがピリジンであるとき、
【０２０６】
【化５０】
2005526058.tif 000052
【０２０７】
式（４ａ）及び（４ｂ）の化合物は、スキーム２及び３に従って、適切に置換されたニトロ−メチルピリジン又はアミノ−ピリジンより製造することができる：
【０２０８】
【化５１】
2005526058.tif 000053
【０２０９】
工程１及び２は、Tetrahedron 1998, 54(23), 6311-6318 に記載の方法によって行なうことができる。
工程３は、Synthesis 1992(5), 487 に記載の方法によって行なうことができる。
【０２１０】
工程４に示すようなオレフィンの不斉水素化反応は、よく知られていて（例えば、JACS 1993, 115, 10125-10138 を参照のこと）、ホモキラルの最終生成物をもたらす。あるいは、工程５は、このエステルを加水分解して生じる酸をＥＤＣＩ又はＤＣＣＩのようなカルボジイミドで活性化することによって、又は酸塩化物、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステルを製造することによって行ってよい。好適な塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基である。
【０２１１】
工程６において、Ｘは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メシルである。工程７においては、ジクロロメタンのような代わりの溶媒、又はトリフルオロ酢酸のような他の酸を使用してよい。
【０２１２】
【化５２】
2005526058.tif 000054
【０２１３】
工程１、２、３及び４は、JOC 1983, 48, 3401-3408 に記載されている。
上記に記載してスキーム２及び３に示した方法は、他の異性体のピリジンや、１以上の窒素を含有する６員の複素環へも適用することができる。
【０２１４】
Ａがヘテロアリーレンであって、橋頭窒素が存在する、式（４）の化合物、例えば式（４ｃ）：
【０２１５】
【化５３】
2005526058.tif 000055
【０２１６】
の化合物は、式（２１）：
【０２１７】
【化５４】
2005526058.tif 000056
【０２１８】
（式中、Ｐは、トリフェニルメチルのようなアミノ保護基である）の化合物の環化によって製造することができる。この変換は、式（２１）の化合物を溶媒、例えばエタノール中で還流まで加熱することによって誘導する。
【０２１９】
式（２１）の化合物は、式（２２）の化合物より、Ｐｄ／Ｃのような触媒を周囲温度で使用する水素化によって製造することができる。
【０２２０】
【化５５】
2005526058.tif 000057
【０２２１】
式（２２）の化合物は、式（２３）及び（２４）：
【０２２２】
【化５６】
2005526058.tif 000058
【０２２３】
の化合物より、光延反応について知られた条件（Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380）を使用して、製造することができる。式（２３）及び（２４）の化合物は、市販されている。
【０２２４】
式（２ｂ）の化合物も、スキーム４に例示されるように製造することができる：
【０２２５】
【化５７】
2005526058.tif 000059
【０２２６】
式（８）の化合物の式（２５）の化合物への変換は、例えば、ｎ−ブチルリチウムと（ＣＨＯ）Ｎ（アルキル）２を用いた、オルト指向リチウム化（directed ortho lithiation）反応（J. Org. Chem, 2001, 66巻, 3662-3670）によって行なうことができる。式（８）の化合物中の保護基Ｐ’は、この反応に適した指向基（directing group）でなければならず、例えば−ＣＯ２ｔＢｕであり得る。標準法に従った、式（２５）の化合物のＬＣＨ２ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｌは脱離基である）との反応と、保護基Ｐ’の代わりのＰ’’（例えば、−ＣＯアルキル）での置き換えにより、式（２６）の化合物を得る。塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドを使用してこれを環化してよい。
【０２２７】
Ａがヘテロアリーレンであって、橋頭ヘテロ原子が存在する、式（４）の化合物、例えば式（４ｄ）の化合物は、式（４ｃ）の化合物を作製するのに示したのと類似の化学反応によって作製することができる。
【０２２８】
【化５８】
2005526058.tif 000060
【０２２９】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるもの、例えばＲ１は、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は慣用の官能基修飾によって産生してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０２３０】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用することができる（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年、を参照のこと）。このように、反応体に、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかにおいては該基を保護することが望ましい場合がある。
【０２３１】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してもよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０２３２】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０２３３】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０２３４】
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
式（１）の化合物の製造におけるある種の中間体は新規であり、本発明の別の側面を構成する。
【０２３５】
上記に述べたように、本発明において定義される化合物は、グリコゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する。この特性は、例えば、以下に説明する手順を使用して評価することができる。
【０２３６】
アッセイ
本化合物の活性を、ＥＰ  ０８４６４６４  Ａ２に記載のように、グリコゲン合成の方向、つまり無機リン酸の放出を伴うグルコース−１−リン酸のグリコゲンへの変換において本化合物の阻害効果を測定することによって決定する。この反応物は、９６穴マイクロプレートフォーマットにおいて、１００μｌの容量であった。無機リン酸の形成による光学濃度の変化をＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ  ｉＥＭＳ  Ｒｅａｄｅｒ  ＭＦにおいて、（Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625）の一般法によって６０２ｎＭで測定した。反応は、０．１ｍｇ  ＩＩＩ型グリコゲン、０．１５μｇグリコゲンホスホリラーゼａ（ＧＰａ）（ウサギ筋肉由来）、及び０．５ｍＭグルコース−１−リン酸とともに、アッセイ緩衝溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）；４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．２５ｍＭエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコース（ｐＨ７．２）（０．５ｍＭジチオスレイトール含有））中で行う。ＧＰａをアッセイ緩衝溶液中でＩＩＩ型グリコゲンと２．５ｍｇ／ｍｌで３０分間プレインキュベートする。２５μｌのアッセイ緩衝溶液へ４０μｌの酵素溶液を加え、２５μｌの２ｍＭグルコース−１−リン酸を加えてこの反応を開始した。試験する化合物は、アッセイ緩衝溶液中１０％  ＤＭＳＯの１０μｌにおいて調製し、アッセイにおいては１％  ＤＭＳＯの最終濃度とする。ＧＰａの非阻害活性（阻害のない状態での活性）をアッセイ緩衝溶液中１０μｌ  １０％  ＤＭＳＯの存在下に測定し、最大阻害を３０μＭ  ＣＰ３２０６２６（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）の存在下に測定する。３０分後に、５０μｌの酸性モリブデン酸アンモニウム溶液（１％ラウリル硫酸ナトリウム及び１０μｇｍｌ−１アスコルビン酸入りの３．４８％  Ｈ２ＳＯ４中１２μｇｍｌ−１）を加えてこの反応を止める。室温で３０分後、６２０ｎｍでの吸光度を測定する。
【０２３７】
本アッセイを１０μＭ又は１００μＭの阻害剤の試験濃度で実施する。これらの濃度の一方又は両方で有意な阻害を明示する化合物について、阻害剤のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価して、ＩＣ５０（酵素反応を５０％阻害することが予測される濃度）を決定することができる。
【０２３８】
活性は、以下のように算出する：
％阻害＝（１−（化合物ＯＤ６２０−完全阻害ＯＤ６２０）／（非阻害率ＯＤ６２０−完全阻害ＯＤ６２０））ｘ１００。
【０２３９】
ＯＤ６２０＝６２０ｎＭでの光学濃度。
上記のアッセイにおいて試験したときの本発明の化合物に典型的なＩＣ５０値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲にある。
【０２４０】
あるいは、本化合物の活性は、ＥＰ  ０８４６４６４  Ａ２，Pesce et al（Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F  (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717）の一般法に記載されるように、グリコゲン分解、即ちグルコース−１−リン酸のグリコゲンからの産生に対する本化合物の阻害効果を測定することによって決定する。この反応物は、３８４穴マイクロプレートフォーマットにおいて、５０μｌの容量であった。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒにおいて、３４０ｎｍ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。反応物は、アッセイ緩衝溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭ  ＫＣｌ、８ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコース（ｐＨ７．２）、０．５ｍＭジチオスレイトール含有）中にある。ヒト組換え肝臓グリコゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌＧＰａ）２０ｎＭを、アッセイ緩衝溶液において、６．２５ｍＭ  ＮＡＤ、１．２５ｍｇ  ＩＩＩ型グリコゲン（１．２５ｍｇ／ｍｌ  試薬緩衝液）とともに３０分間プレインキュベートする。共役酵素のホスホグルコムターゼ及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を試薬緩衝液において調製し、最終濃度を０．２５ユニット／ウェルとする。１０μｌの化合物溶液へ２０μｌのｈｒｌＧＰａ溶液を加え、２０μｌの共役酵素溶液の添加で反応を開始する。試験する化合物は、アッセイ緩衝溶液中５％  ＤＭＳＯの１０μｌにおいて調製し、アッセイにおいては１％  ＤＭＳＯの最終濃度とする。ＧＰａの非阻害活性をアッセイ緩衝溶液中１０μｌ  ５％  ＤＭＳＯの存在下に測定し、最大阻害を５ｍｇ／ｍｌのＮ−エチルマレイミドの存在下に測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（ＲＦＵ）を３４０ｎｍ励起、４６５ｎｍ発光で測定する。
【０２４１】
本アッセイを１０μＭ又は１００μＭの阻害剤の試験濃度で実施する。これらの濃度の一方又は両方で有意な阻害を明示する化合物について、阻害剤のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価して、ＩＣ５０（酵素反応を５０％阻害することが予測される濃度）を決定することができる。
【０２４２】
活性は、以下のように算出する：
％阻害＝（１−（化合物ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ）／（非阻害率ＲＦＵ−完全阻害ＲＦＵ））ｘ１００。
【０２４３】
上記のアッセイにおいて試験したときの本発明の化合物に典型的なＩＣ５０値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲にある。例えば、実施例１４は、２．７μＭのＩＣ５０値を与えた。
【０２４４】
本化合物の阻害活性をラット一次肝細胞においてさらに試験した。コラゲナーゼ灌流技術、Ｓｅｇｌｅｎの一般法（P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83）によって、ラット肝細胞を単離した。Ｎｕｎｃｌｏｎ  ６穴培養プレートで１０％胎仔ウシ血清、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００ユニット／１００μｇ）／ｍｌ）を含有する高レベルのグルコース入りのＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地）において細胞を４〜６時間培養した。次いで、この肝細胞を、胎仔ウシ血清を含まずに１０ｎＭインスリンと１０ｎＭデキサメタゾンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。１８〜２０時間の培養後に細胞を洗浄して、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２及び１％ゼラチンを含有Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ重炭酸塩緩衝液を加えることによって実験を開始した。試験化合物を加え、５分後に細胞を２５ｎＭグルカゴンでチャレンジした。３７ｏＣ，９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２で６０分のインキュベーション後にＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を除去し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液のグルコース濃度を測定した。
【０２４５】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルを製剤的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０２４６】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は、水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微細粉末として）、又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【０２４７】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２４８】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０２４９】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤のような形態であってもよい。
【０２５０】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０２５１】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
【０２５２】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０２５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０２５４】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してもよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０２５５】
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液剤であってよい。
【０２５６】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体飛沫として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してもよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０２５７】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０２５８】
単一の剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分と、それに複合した適正で簡便な量の賦形剤（全組成物の約５〜約９８重量パーセントを変動してもよい）を概して含有する。単位剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０２５９】
式（１）の化合物は、温血動物へ、動物の体表面積（平方メートル）あたり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量で、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで通常投与され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。故に、最適投与量は、特定の患者を治療する実施者により決定されてよい。
【０２６０】
本明細書に記載のグリコゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独療法として適用しても、又は、本発明の主題に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は別個投与により達成することができる。同時治療は、単一の錠剤でも別個の錠剤においてでもよい。例えば、糖尿病の治療では、化学療法に以下の主要な治療薬カテゴリーが含まれてもよい：
１）インスリンとインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）及び食事グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を含む、インスリン分泌促進剤；
３）ＰＰＡＲｇアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含む、インスリン増感剤；
４）肝グルコース産出を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；
７）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
８）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えばジェムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、及びニコチン酸及び類似体（ナイアシンと徐放性製剤）のような抗脂質異常症剤；
９）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）；αアンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような降圧剤；
１０）抗血栓剤、フィブリン溶解のアクチベータと抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドゲル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような止血変調剤；並びに
１１）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コーチゾン）のような抗炎症剤。
【０２６１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法に使用の、上記に定義されるような、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０２６２】
本発明の追加の側面によれば、医薬品として使用の、上記に定義されるような、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０２６３】
本発明の追加の側面によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血又は肥満の治療に医薬品として使用するための、上記に定義されるような、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０２６４】
本発明のこの別の側面によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血又は肥満の治療に使用する医薬品の製造における、上記に定義されるような、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの使用が提供される。
【０２６５】
本発明のこの別の側面によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病の治療に使用する医薬品の製造における、上記に定義されるような、式（１）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの使用が提供される。
【０２６６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、グリコゲンホスホリラーゼ阻害効果をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において生じさせる方法が提供され、該方法は、式（１）の化合物の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２６７】
本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、２型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血又は肥満を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、式（１）の化合物の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２６８】
本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、２型糖尿病を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、式（１）の化合物の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２６９】
上記のように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に求められる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０２７０】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（１）の化合物とその製剤的に許容される塩はまた、新規治療薬剤の探索の一環としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０２７１】
上記の他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においても、本明細書に記載の本発明の化合物の代替的で好ましい態様が適用される。
各実施例は、本発明のさらなる側面として独立して提供される。
【実施例】
【０２７２】
これから、本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で、アルゴンのような不活性気体の雰囲気下に行なった；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に、６０℃までの浴温で、ロータリーエバポレーターを使用して行なった；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行なった；Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムについて言及される場合、これは、６０ｍｌの使い捨てシリンジ中に含まれて多孔性ディスクにより支持される、４０ミクロンの粒子サイズのシリカを１０ｇ又は２０ｇ又は５０ｇ含有するカラムを意味し、Ｖａｒｉａｎ（ハーバーシティ、カリフォルニア州、アメリカ）より、「Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＩ」の名称で入手される；「Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ」は商標である；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジについて言及される場合、これは、ＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカ、６０μ，粒子サイズ３２〜６３ｍＭを含有するカートリッジを意味し、この供給元は、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐの事業部（１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，シャーロッテビル、バージニア州２２９０２，アメリカ）である。
【０２７３】
（ｉｖ）全般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚで決定した。他の溶媒には（本文中に示す場合）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）が含まれる；
（ｖｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）減圧は、絶対気圧としてパスカル（Ｐａ）で示す；上昇圧は、ゲージ圧としてバールで示す；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；適用される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行なった；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すオンのみを報告し、他に述べなければ、引用値は、（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｘｉ）以下の略号を使用する：
ＳＭ                出発材料；
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル；
ＭｅＯＨ            メタノール；
ＥｔＯＴ            エタノール；
ＤＣＭ              ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩；
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル；
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＢＡＦ            フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
下記に記載される、本発明の範囲内のある種の中間体も有用な活性を保有する場合があり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２７４】
実施例１：２−クロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２７５】
【化５９】
2005526058.tif 000061
【０２７６】
３−アミノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（方法１；５．８９ｇ，２５．２ミリモル）へ５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法９；５．０７ｇ，２５．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．４０ｇ，２５．２ミリモル）、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）、そして最後にＥＤＣＩ（４．８２ｇ，２５．２ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。次いで、この反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間激しく撹拌した。生じた沈殿を濾過し、水（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。採取した固形物を高真空でさらに６時間乾燥させて、表題化合物（８．００ｇ，７６％）を薄黄色の固形物として得た。
【０２７７】
1H NMR 3.15 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.74 (m, 3H), 7.18 (m, 6H), 8.58 (d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 418, 420。
【０２７８】
実施例２：Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２７９】
【化６０】
2005526058.tif 000062
【０２８０】
ＴＨＦ（８８ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１；７．００ｇ，１６．８ミリモル）の撹拌溶液へＨ２Ｏ（１６．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．４１ｇ，３３．６ミリモル）を加え、この反応物を２時間撹拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えてこの反応物を冷やし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。生じた白いフォームを温Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、冷やし、濾過し、乾燥させて、表題化合物（６．００ｇ，８９％）を白い固形物として得た。
【０２８１】
1H NMR 3.14 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.89 (br. s, 1H); MS m/z MH+ 404, 406。
【０２８２】
実施例３：２−クロロ−Ｎ−［１−（カルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２８３】
【化６１】
2005526058.tif 000063
【０２８４】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２；１００ｍｇ，０．２５ミリモル）へ０℃でトリエチルアミン（３８μＬ，０．２７ミリモル）に次いでクロロギ酸エチル（２６．１μＬ，０．２７ミリモル）を加え、続いて１時間撹拌した。濃ＮＨ３水（１ｍＬ）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た。
【０２８５】
1H NMR 3.15 (m, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 403, 405。
【０２８６】
実施例４〜７
以下の実施例は、実施例３に類似した方法によって合成した：
実施例４：２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例５：２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例６：２−クロロ−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例７：２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２８７】
【化６２】
2005526058.tif 000064
【０２８８】
【表１】
2005526058.tif 000065
【０２８９】
実施例８：２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イルカルボキサミド
【０２９０】
【化６３】
2005526058.tif 000066
【０２９１】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２；２．０ｇ，４．９７ミリモル）へトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４７ミリモル）に次いでクロロギ酸エチル（０．５２ｍＬ，５．４７ミリモル）を０℃で加え、続いて１時間撹拌した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．１ｍＬ，６．２１ミリモル）をゆっくり加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で慎重に冷やし、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣を還流Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で摩砕し、冷やした後で固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（１．７０ｇ，８８％）を白い固形物として得た。
【０２９２】
1H NMR 3.04 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.18 (m, 6H), 8.48 (d, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z MH+390, 392。
【０２９３】
実施例９：２−クロロ−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２９４】
【化６４】
2005526058.tif 000067
【０２９５】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＮ−｛１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（方法３；３４０ｍｇ，７．４５ミリモル）へ６Ｍ水性ＨＣｌ（１．４７ｍＬ）を加え、この反応物を４時間撹拌した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ）の添加によりこの反応物を冷やしてから、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣を温Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、冷やした後で濾過し、乾燥させて、表題化合物（２６０ｍｇ，８３％）を白い固形物として得た。
【０２９６】
1H NMR 3.07 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.71 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 8.45 (app. d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 420, 422。
【０２９７】
実施例１０：２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０２９８】
【化６５】
2005526058.tif 000068
【０２９９】
方法２の記載のように、メタンスルホン酸［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル（J. Med. Chem., 26, 1983, 950-57）を使用し、続いて方法３のカップリング法によって表題化合物を製造した。
【０３００】
1H NMR 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.78 (app. t, 1H), 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 10.94 (br. s, 1H); MS m/z MNa+ 482, 484。
【０３０１】
実施例１１：２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３０２】
【化６６】
2005526058.tif 000069
【０３０３】
実施例９の記載のように、２−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１０）から出発して、酸加水分解によって表題化合物を（ジアステレオ異性体の混合物として）製造した。
【０３０４】
1H NMR 3.07 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.71 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 8.45 (app. d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 420, 422。
【０３０５】
生成物のＨＰＬＣによる精製によって、２つの個別のジアステレオ異性体：
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、及び
２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを白い固形物として得た（立体化学を帰属せず）。
【０３０６】
第一の溶出：
1H NMR 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.69 (q, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 11.93 (s, 1H); MS m/z 420。
【０３０７】
第二の溶出：
1H NMR 2.98 (dd, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 420。
【０３０８】
実施例１２：２−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ）−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３０９】
【化６７】
2005526058.tif 000070
【０３１０】
方法２の記載のように、メタンスルホン酸［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル（J. Med. Chem., 64, 1999, 6782-6790）を使用し、続いて方法３のカップリング法によって表題化合物を製造した。
【０３１１】
1H NMR 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.78 (app. t, 1H), 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 10.94 (br. s, 1H); MS m/z MNa+ 482, 484。
【０３１２】
実施例１３：２−クロロ−Ｎ−［１−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３１３】
【化６８】
2005526058.tif 000071
【０３１４】
実施例９の記載のように、２−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｒ）−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３（Ｒ，Ｓ）−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１２）から出発して、酸加水分解によって表題化合物を製造した。
【０３１５】
1H NMR 3.07 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.71 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 8.45 (app. d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 420, 422。
【０３１６】
生成物のＨＰＬＣによる精製によって、２つの個別のジアステレオ異性体：
２−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、及び
２−クロロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを白い固形物として得た（立体化学を帰属せず）。
【０３１７】
第一の溶出：
1H NMR 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.69 (q, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 11.93 (s, 1H); MS m/z 420。
【０３１８】
第二の溶出：
1H NMR 2.98 (dd, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 420, 422。
【０３１９】
実施例１４：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化６９】
2005526058.tif 000072
【０３２１】
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２；１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）及びＥＤＣＩ（７９ｍｇ，０．４１ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液へ不活性気体下に４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０３８ミリモル）及び４−ヒドロキシピペリジン（４２ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）へ注いだ後で、生じた固形物を濾過して取り、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）及び水で洗浄した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）の溶出勾配液）により、表題化合物（１０９ｍｇ，５９％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３２２】
1H NMR (400MHz) 1.20-1.52 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.64 (dd, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.96 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.93 (s, 1H); MS m/z MH+ 487, 489。
【０３２３】
実施例１５〜１７
以下の実施例は、実施例１４に類似した方法によって合成した：
実施例１５：２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例１６：２−クロロ−Ｎ−｛１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
実施例１７：２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（３ａ，６ａ−ｃｉｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２４】
【化７０】
2005526058.tif 000073
【０３２５】
【表２】
2005526058.tif 000074
【０３２６】
実施例１８：２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２７】
【化７１】
2005526058.tif 000075
【０３２８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（３ａ，６ａ−ｃｉｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例１７；２００ｍｇ，０．３８ミリモル）へ１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（０．４６ｍＬ，０．４６ミリモル）を加え、７０℃まで３時間加熱した。２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、この混合物を７０℃まで１８時間加熱した。冷やした後で、すべての揮発物質を減圧で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＴＨＦの溶出勾配液）と生じた固形物のＥｔ２Ｏに次ぐヘキサンでの洗浄によって、表題化合物（１７０ｍｇ，９２％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３２９】
1H NMR (400MHz) 3.05 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 11.94 (s, 1H); MS m/z MH+489, 491。
【０３３０】
実施例１９：実施例番号１９はない。
実施例２０：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３１】
【化７２】
2005526058.tif 000076
【０３３２】
３−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１０，１００ｍｇ，０．４２７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６９ｇ，０．５１ミリモル）に続き、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９，８６ｍｇ，０．４２ミリモル）とＥＤＣＩ（０．９８ｇ，０．５１ミリモル）を加えた。この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １：９）による精製によって、表題化合物（７０ｍｇ，５６％）を黄色い固形物として得た。
【０３３３】
1H NMR 2.70 (s, 6H), 3.20 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 8.57 (d, 1H), 12.94 (s, 1H); MS m/z 417, 419。
【０３３４】
実施例２１：２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３５】
【化７３】
2005526058.tif 000077
【０３３６】
方法３の手順に従って、３−アミノ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１１）及び２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９）を使用して、表題化合物（８３％）を白い固形物として得た。
【０３３７】
1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.98 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 10.50 (br, 1H); MS m/z 496, 498。
【０３３８】
実施例２２：２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３９】
【化７４】
2005526058.tif 000078
【０３４０】
実施例９に記載の手順に従って、実施例２１のアセトニド基の酸触媒加水分解により表題化合物（９０％）を白い固形物として得た。
1H NMR 1.90 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 11.92 (s, 1H); MS m/z 516, 518。
【０３４１】
実施例２３：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４２】
【化７５】
2005526058.tif 000079
【０３４３】
方法３の手順に従って、３−アミノ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１１）及び２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法８）を使用して、表題化合物（８５％）を白い固形物として得た。
【０３４４】
1H NMR 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 4.18 (dd, 1H), 4.72 (quin, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 12.52 (s, 1H); MS m/z (M-H)- 506, 508。
【０３４５】
実施例２４：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４６】
【化７６】
2005526058.tif 000080
【０３４７】
実施例９の合成と正確に同じやり方で、実施例２３のアセトニドの酸触媒加水分解により、表題化合物（９１％）を白い固形物として得た。
1H NMR 1.90 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 12.49 (s, 1H); MS m/z 468。
【０３４８】
実施例２５：２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３４９】
【化７７】
2005526058.tif 000081
【０３５０】
実施例３に類似したやり方で、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９）をカルボン酸として、そして３−アミノプロパン−１，２−ジオールをアミンとして使用して、表題化合物（４７％）を固形物として製造した。
【０３５１】
1H NMR: 3.03 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.93 (s, 1H); m/z 477, 479。
【０３５２】
実施例２６：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メトキシ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３５３】
【化７８】
2005526058.tif 000082
【０３５４】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法９，２３４ｍｇ，１．０６ミリモル）及び３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１２；２１５ｍｇ，１．０６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液へＥＤＣＩ（２２５ｍｇ，１．１７ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分画した。次いで、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１））により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ，４２％）を黄色い固形物として得た。
【０３５５】
1H NMR (CDCl3) 2.89 (app. t, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 4.10 (dt, 1H), 4.28 (dt, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.28 (m, 5H), 10.78 (br. s, 1H); MS m/z (M+Na)+ 426, 428。
【０３５６】
実施例２７：２−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３５７】
【化７９】
2005526058.tif 000083
【０３５８】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法９，１．０４ｇ，５．１３ミリモル）及び（３−アミノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル（方法１３；１．２９ｇ，５．１３ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液へＥＤＣＩ（１．０９ｇ，５．６５ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（１００ｍＬ）とＫ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間に分画した。次いで、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１））により精製して、褐色の固形物を得た。この固形物を還流Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に次いでヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（４１４ｍｇ，２１％）を薄褐色の固形物として得た。
【０３５９】
1H NMR 3.08 (dd, 1H), 3.23 (app. t, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 11.99 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 383, 385。
【０３６０】
実施例２８：２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３６１】
【化８０】
2005526058.tif 000084
【０３６２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２；４３１ｍｇ，１．０７ミリモル）へ０℃でＮ−メチルモルホリン（１１８μＬ，１．０７ミリモル）に次いでクロロギ酸エチル（１０３μＬ，１．０７ミリモル）を加えた。２０分後、Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミド（１１９ｍｇ，１．６１ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で３日間、次いで還流で５時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣を１，４−ジオキサンに懸濁し、１８時間還流した。冷やしてすぐに、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１））により精製して黄色い固形物を得て、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）（１００ｍＬ）に溶かし、マクロ多孔性ケイ酸塩−炭酸塩スキャベンジャー樹脂（３００ｍｇ）とともに振り混ぜた。濾過に次ぐ蒸発により、表題化合物（２９１ｍｇ，６１％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３６３】
1H NMR 2.35 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.30 (app. t, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 11.98 (br. s, 1H);  MS m/z (M+Na)+ 442, 444。
【０３６４】
実施例２９：２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３６５】
【化８１】
2005526058.tif 000085
【０３６６】
１−メチル−２−ピロリジノン（７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２７；３００ｍｇ，０．７８ミリモル）へアジ化ナトリウム（１７８ｍｇ，２．７３ミリモル）とトリエチルアミン塩酸塩（３５６ｍｇ，２．５９ミリモル）を加えてから、１５０℃で３時間撹拌した。冷やしてすぐに、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸で酸性化し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）（１０ｍＬ）中１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２カラムへこの材料をかけて、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）（６ｘ１０ｍＬ）で溶出させることによって、残渣を精製した。このカラムをＥｔ２Ｏ：ＤＣＭ（５：４：４５）（６ｘ１０ｍＬ）中のＭｅＯＨ：２Ｍ  ＨＣｌで溶出させ、適切な分画を蒸発させて、表題生成物（２４６ｍｇ，７４％）を薄ピンク色の粉末として得た。
【０３６７】
1H NMR 3.09 (dd, 1H), 3.26 (app. t, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 11.95 (br. s, 1H); MS m/z 450, 452。
【０３６８】
実施例３０：２−クロロ−Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３６９】
【化８２】
2005526058.tif 000086
【０３７０】
Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２；３１５ｍｇ，０．７８ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液へメタンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．９４ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８７ｍｇ，２．３５ミリモル）及びＥＤＣＩ（２２５ｍｇ，１．１７ミリモル）を加え、２日間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９）（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）（１０ｍＬ）中１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２カラムへ材料をかけることによって残渣を精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）（６ｘ１０ｍＬ）に次いでＭｅＯＨ：２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ：ＤＣＭ（５：４：４５）（６ｘ１０ｍＬ）で溶出させ、適切な分画を蒸発させて薄ピンク色のゴムを得て、これを還流Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、冷やした後で、表題生成物（２０６ｍｇ，５５％）を濾過により薄ピンク色の粉末として採取した。
【０３７１】
1H NMR 3.06 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 4.45-4.87 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 11.95 (br. s, 1H), 12.17 (br. s, 1H);  MS m/z (M+Na)+503, 505。
【０３７２】
実施例３１：Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３７３】
【化８３】
2005526058.tif 000087
【０３７４】
ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１０．２０ｍＬ，０．２５Ｍ）溶液へ不活性気体下にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１８１ｍｇ，２．６０ミリモル）に続き、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２７；５００ｍｇ，１．３０ミリモル）を加えてから、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、表題生成物（５５０ｍｇ，１００％）を薄褐色の固形物として得た。
【０３７５】
1H NMR 3.04 (dd, 1H), 3.19 (app. t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.39 (br. s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.17 (br. s, 1H), 11.95 (br. s, 1H), 12.05 (br. s, 1H);  MS m/z 418, 420。
【０３７６】
実施例３２：２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３７７】
【化８４】
2005526058.tif 000088
【０３７８】
Ｎ−［１−（（２Ｚ）−２−アミノ−２−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（方法１４）を１，４−ジオキサンに溶かし、溶媒を油浴温度、１４０℃で蒸留して除いた。残留固形物を還流Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、冷やした後で濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、表題生成物（１８４ｍｇ，８７％（２工程））を薄褐色の固形物として得た。
【０３７９】
1H NMR 3.04 (dd, 1H), 3.22 (app. t, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.26-7.35 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 11.92 (br. s, 1H), 12.54 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 442, 444。
【０３８０】
実施例３３：Ｎ−｛１−［（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３８１】
【化８５】
2005526058.tif 000089
【０３８２】
Ｎａ２ＣＯ３（７７ｍｇ，０．７２ミリモル）のＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）溶液へ１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（方法１５；３００ｍｇ，０．７２ミリモル）、臭化シアン（８０ｍｇ，０．７５ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固形物を得た。これを還流Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に次いでヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（６３ｍｇ，２０％）を褐色の粉末として得た。
【０３８３】
1H NMR 2.94 (app. t, 1H), 3.31 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 441, 443。
【０３８４】
実施例３４：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３８５】
【化８６】
2005526058.tif 000090
【０３８６】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（８０１ｍｇ，３．９７ミリモル）、３−アミノ−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１６；１．４０ｇ，３．９７ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３７ｍｇ，３．９７ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）懸濁液へＥＤＣＩ（９１５ｍｇ，４．７７ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分画した。次いで、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（９：１））により精製して、表題化合物（６６０ｍｇ，４０％）を白い固形物として得た。
【０３８７】
1H NMR 2.13 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.02 (dd, 1H), 3.13 (app. t, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 11.92 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)-418, 420。
【０３８８】
実施例３５：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド及び
実施例３６：２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３８９】
【化８７】
2005526058.tif 000091
【０３９０】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３４；４６２ｍｇ，１．１０ミリモル）へＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中のオキソン（７０１ｍｇ，１．１４ミリモル）を加え、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＴＨＦ（３：２）に次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１））により精製して、２つの黄色い固形物を得た。各固形物を還流Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で別々に摩砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に次いでヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（実施例３５，１０４ｍｇ，２２％、及び実施例３６，２３０ｍｇ，４６％）を固形物として得た。
【０３９１】
実施例３５：
1H NMR 2.62 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 8.52 (dd, 1H), 11.93 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 434, 436。
【０３９２】
実施例３６：
1H NMR 3.03 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.16 (app. t, 1H), 3.38-3.52 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 3H), 8.52 (dd, 1H), 11.94 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 450, 452。
【０３９３】
実施例３７：２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３９４】
【化８８】
2005526058.tif 000092
【０３９５】
（３−アミノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（方法１，５９０ｍｇ，２．５２ミリモル）へ５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法８；５９５ｍｇ，２．５２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３４０ｍｇ，２．５２ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、そして最後にＥＤＣＩ（４８３ｍｇ，２．５２ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。次いで、この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間激しく撹拌した。生じた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾過の後で、生じた固形物を還流Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、冷やした後で、表題化合物（５２８ｍｇ，４６％）を再び濾過によって白い固形物として採取した。
【０３９６】
1H NMR 3.10 (dd, 1H), 3.21 (app. t, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.67 (d, 1H), 4.81 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 12.51 (s, 1H); MS m/z 452, 454。
【０３９７】
実施例３８：Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３９８】
【化８９】
2005526058.tif 000093
【０３９９】
実施例２に記載の方法によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３７）を出発材料として使用して、表題化合物を製造した。
【０４００】
1H NMR 3.15 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.78 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.52 (s, 1H), 12.94 (br, 1H); MS m/z 438, 440。
【０４０１】
実施例３９：２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４０２】
【化９０】
2005526058.tif 000094
【０４０３】
実施例８に記載の方法によって、Ｎ−［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３８）を出発材料として使用して、表題化合物を製造した。
【０４０４】
1H NMR 3.10 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 12.49 (s, 1H); MS m/z 424。
【０４０５】
実施例４０：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４０６】
【化９１】
2005526058.tif 000095
【０４０７】
実施例９に記載の手順に従って、２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（方法７）の酸触媒加水分解により、表題化合物（９２％）を白い固形物として得た。
【０４０８】
1H NMR 3.06 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.85 (m, 3H), 4.70 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 8.58 (2 x d, 1H), 12.49 (s, 1H); MS m/z 454, 456。
【０４０９】
実施例４１：２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４１０】
【化９２】
2005526058.tif 000096
【０４１１】
表題化合物は、２工程のカップリング−エポキシド開列により製造した。３−アミノ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１９）をアミンとして、そして２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９）を酸成分として使用すること以外は、方法３に類似した標準的なアミド結合形成によって表題化合物を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この粗製アミド生成物（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、続いてＥｔＯＨ中のジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．０〜６．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加え、この反応物をアルゴン下に一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２：９）による精製により、表題化合物（４１ｍｇ）を黄色い固形物として得た。
【０４１２】
1H NMR 1.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (br, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.15 (m, 6H), 8.48 (d, 1H), 12.00 (s, 1H); MS m/z 447。
【０４１３】
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−１−［（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４１４】
【化９３】
2005526058.tif 000097
【０４１５】
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２２；２５０ｍｇ，０．５８ミリモル）へカルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ，０．８８ミリモル）に続きＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加え、この反応物を５０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりこの反応物を冷やし、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）、及び塩水でさらに洗浄した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。温Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）での摩砕、冷却、及び濾過により、表題化合物（１８２ｍｇ，０．４０ミリモル，６８％）を白い固形物として得た。
【０４１６】
1H NMR 3.07 (dd, 1H), 3.21 (t, 1H), 4.22 (m, 5H), 4.45 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 8.50 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 460, 462。
【０４１７】
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４１８】
【化９４】
2005526058.tif 000098
【０４１９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（方法２０，１．８４ｇ，３．５６ミリモル）へＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．９２ｍＬ，４．９２ミリモル）を加え、この反応物を４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（水性）（２０ｍＬ）の添加によりこの反応物を冷やし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１．２４ｇ，３．０８ミリモル，８６％）を白い固形物として得た。
【０４２０】
1H NMR 1.79 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.73 (quin, 1H), 7.20 (m, 6H), 8.53 (d, 1H), 11.96 (s, 1H); MS m/z 404。
【０４２１】
実施例４４：２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４２２】
【化９５】
2005526058.tif 000099
【０４２３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４３；１００ｍｇ，０．２４８ミリモル）へ二クロム酸ピリジニウム（３２９ｍｇ，０．８８ミリモル）を加え、この反応物を２４時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（水性）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて粗製の酸を得て、これを精製せずに使用した。メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）をアミンとして使用すること以外は方法３に類似した標準的なアミド結合形成により、表題化合物（６５ｍｇ，２工程で６１％）を白い固形物として得た。
【０４２４】
1H NMR 2.43 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 11,92 (s, 1H); MS m/z 431。
【０４２５】
実施例４５：２−クロロ−Ｎ−［２−オキソ−１−（２−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４２６】
【化９６】
2005526058.tif 000100
【０４２７】
３−アミノ−１−（２−オキソブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法２２）をアミンとして、そして２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９）を酸成分として使用する、方法３に類似した標準的なアミド結合形成により、表題化合物（５６％）を白い固形物として得た。
【０４２８】
1H NMR 0.95 (t, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.19 (t, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z 416, 418。
【０４２９】
実施例４６：２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４３０】
【化９７】
2005526058.tif 000101
【０４３１】
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例４５，１００ｍｇ，０．２４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｍｇ，０．３６ミリモル）を加え、この反応物を１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の添加によりこの反応物を冷やし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗製の固形物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕し、生成物（７５ｍｇ，７５％）を濾過により採取し、ジアステレオマーの２：１混合物として単離した。
【０４３２】
1H NMR 0.90 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 418。
【０４３３】
実施例４７：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（６Ｓ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４３４】
【化９８】
2005526058.tif 000102
【０４３５】
（６Ｓ）−６−（トリチルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（方法２３，４００ｍｇ，１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物質を減圧での蒸発により除去して（６Ｓ）−６−アミノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得て、これを粗製のまま次の工程に使用した。
【０４３６】
２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル−２−カルボン酸（方法８；２３６ｍｇ，１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ，３ミリモル）の溶液へＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，１ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ，１．１ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して黄色い固形物を得て、これをメタノールで洗浄して、表題化合物（２０２ｍｇ，５５％）を薄黄色の固形物として得た。
【０４３７】
1H NMR 3.97 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.21 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H); MS m/z 370。
【０４３８】
実施例４８：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４３９】
【化９９】
2005526058.tif 000103
【０４４０】
トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４８．５ｍｇ，１．１ミリモル）、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法８，２３４ｍｇ，１．０ミリモル）及び３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（方法２５，２３４ｍｇ，１．０ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。次いで、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ，１．１ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を少量へ濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿を濾過により採取し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）及びエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（２３７ｍｇ，７１％）を得た。
【０４４１】
1H NMR 3.1-3.4 (m, 2H); 4.85 (m, 1H); 7.2 (m, 3H); 8.1 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 10.44 (s, 1H); 12.48 (s, 1H); MS m/z 379。
【０４４２】
実施例４９：２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４４３】
【化１００】
2005526058.tif 000104
【０４４４】
ＤＩＰＥＡ（２９７ｍｇ，２．３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１２８ｍｇ，０．９５ミリモル）、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９，１５４ｍｇ，０．７６７ミリモル）及び３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（方法２８，３００ｍｇ，０．７６７ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ＥＤＣＩ（１８３ｍｇ，０．９５ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で蒸発させて明褐色の固形物を得て、これをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ，１７％）を得た。
【０４４５】
実施例５０：Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４４６】
【化１０１】
2005526058.tif 000105
【０４４７】
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１３３ｍｇ，０．６６ミリモル）の無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（１８４μＬ，１．３２ミリモル）、ＨＯＢＴ（８９ｍｇ，０．６６ミリモル）、３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：８２４２０−５４−０）（１４３ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＥＤＡＣ（１２７ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度でほぼ１６時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）へ注いだ。これを約１０分間激しく撹拌し、濾過した。採取した沈殿を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（２０３ｍｇ，８４％）を非結晶性の固形物として得た。
【０４４８】
1H NMR 3.12 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.10 (s.1H), 7.13 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z  364, 366。
【０４４９】
実施例５１：Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４５０】
【化１０２】
2005526058.tif 000106
【０４５１】
本実施例は、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：３５２８７−３８−８）と２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（方法９）を使用して、実施例５０の方法によって作製した。
【０４５２】
1H NMR 3.03 (dd, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.92 (s, 1H); MS m/z 376,378。
【０４５３】
方法
方法１
（３−アミノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
【０４５４】
【化１０３】
2005526058.tif 000107
【０４５５】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（J. Med. Chem., 28, 1985, 1511-16；５．０ｇ，２５．２ミリモル）へ、０℃で５分間にわたり内部温度を＜１０℃に保ちながら、水素化ナトリウム（オイル中６０％，２．５２ｇ，６３．０ミリモル）を加えた。この反応物をさらに３０分間撹拌した後で、ブロモ酢酸メチル（２．８５ｍＬ，３０．２ミリモル）を加えてから、さらに６０分間撹拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加によりこの反応物を冷やし、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（５．８９ｇ，２５．２ミリモル）を黄色いペーストとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５６】
1H NMR 2.21 (br. s, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z MH+235。
【０４５７】
方法２
３−アミノ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４５８】
【化１０４】
2005526058.tif 000108
【０４５９】
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16，４５０ｍｇ，２．２７ミリモル）へ、０℃で５分間にわたり内部温度を＜１０℃に保ちながら、水素化ナトリウム（オイル中６０％，１９１ｍｇ，４．７０ミリモル）を加えた。この反応物をさらに３０分間撹拌した後で、メタンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（J. Med. Chem. 35, 1992, 1650-62；５２８ｍｇ，２．５０ミリモル）を加えてから、この反応物を８０℃まで５時間の間加熱した。次いで、この反応物を冷やし、蒸発させた後で、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １：１９）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ，５３％）を無色のオイルとして得た。
【０４６０】
1H NMR 1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 1.96 (br. s, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.82 (m 1.5H), 4.08 (m, 1.5H), 4.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (m, 3H); MS m/z MH+ 277。
【０４６１】
方法３
Ｎ−｛１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド）
【０４６２】
【化１０５】
2005526058.tif 000109
【０４６３】
３−アミノ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法２，３３０ｍｇ，１．２０ミリモル）へ５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法９；２４３ｍｇ，１．２０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７８ｍｇ，１．３２ミリモル）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、そして最後にＥＤＣＩ（２５２ｍｇ，１．３２ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２）により精製して、表題化合物（３８２ｍｇ，６９％）を白い固形物として得た。
【０４６４】
1H NMR 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.78 (app. t, 1H), 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 10.94 (br. s, 1H); MS m/z MNa+ 482, 484。
【０４６５】
方法４
３−クロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０４６６】
【化１０６】
2005526058.tif 000110
【０４６７】
メタノール性ナトリウムメトキシド溶液（２８％）（５ｍｌ，２５．９ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、窒素下に−２５℃へ冷やした。４−クロロ−２−チエニルカルボキサルデヒド（J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393；１．１ｇ，７．５ミリモル）及びアジド酢酸メチル（３．０ｇ，２６．１ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、温度を−２５℃に維持しながら滴下した。添加の完了後、この溶液をほぼ１６時間の間にわたり５℃へ温めた。この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）へ加え、ＤＣＭを使用してこの混合物を抽出した。合わせた有機層を０℃で濃縮した。残渣をキシレン（３０ｍｌ）に取り、この溶液を還流下にキシレン（１２０ｍｌ）へ滴下した。この溶液を還流下に３０分間加熱した後で、冷やして濃縮した。結晶化（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）とイソヘキサン中５〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配溶媒で溶出させるＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムのクロマトグラフィーの組合せ（mixture）により表題化合物（６４０ｍｇ，４０％）を精製した。
【０４６８】
NMR (CDCl3) 9.1 (1H, br), 7.1 (2H, s), 3.9 (3H, s); m/z 214.3。
【０４６９】
以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、「方法４」の方法によって作製した。
【０４７０】
【表３】
2005526058.tif 000111
【０４７１】
1 Aldehyde: DE 2814798
2 Aldehyde: Gronowitz et al.  Tetrahedron Vol.32 1976  p.1403。
【０４７２】
方法７
５−カルボキシ−３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０４７３】
【化１０７】
2005526058.tif 000112
【０４７４】
３−クロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法４；０．６１ｇ，２．８３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に取り、還流下に加熱した。水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ，３．０ｍｌ，６．０ミリモル）を４５分にわたり滴下した。この混合物を還流下に３０分間加熱した後で、冷やして濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、水性塩酸（２．０Ｍ，３．０ｍｌ）を使用してこの溶液を中和した。ＥｔＯＡｃを使用してこの溶液を抽出し、合わせた有機層を濃縮して、表題化合物（０．５７ｇ，１００％）を黄色い固形物として得た。
【０４７５】
NMR: 12.4 (1H, br), 7.4 (1H, s), 7.0 (1H, s); m/z 200.3。
【０４７６】
方法８及び９
以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、「方法７」の方法によって作製した。
【０４７７】
【表４】
2005526058.tif 000113
【０４７８】
方法１０
３−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７９】
【化１０８】
2005526058.tif 000114
【０４８０】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５０ミリモル）へ０℃で５分の間にわたり水素化ナトリウム（オイル中６０％，７０．５ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。この反応物をさらに３０分間撹拌した後で、２−（ジメチルアミノエチル）クロリド塩酸塩（８０ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えてから、この反応物を８０℃まで５時間の間加熱した。次いで、この反応物を冷やし、蒸発させた後で、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、残渣をさらに精製せずに使用した。
【０４８１】
1H NMR 1.25 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 4.08 (m, 2H), 7.15 (m, 4H); MS m/z 234。
【０４８２】
方法１１
３−アミノ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４８３】
【化１０９】
2005526058.tif 000115
【０４８４】
「方法１０」に類似の方法において、メタンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル［ＣＡＳ登録番号：１３１３７２−６４−０］を求電子試薬として使用して、表題化合物を製造した。
【０４８５】
1H NMR 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H); MS m/z 291。
【０４８６】
方法１２
３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４８７】
【化１１０】
2005526058.tif 000116
【０４８８】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16；７５９ｍｇ，３．８２ミリモル）へ０℃で５分間にわたり水素化ナトリウム（オイル中６０％，３２１ｍｇ，８．０３ミリモル）を加えた。１時間後、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．４０ｍＬ，４．２０ミリモル）を加え、撹拌を１８時間続けた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１））により精製して、表題化合物（６５４ｍｇ，７８％）を褐色のオイルとして得た。
【０４８９】
1H NMR (CDCl3) 1.82 (br. s, 2H), 2.85 (app. t, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.61 (m, 3H), 4.02 (dt, 1H), 4.24 (dt, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.27 (t, 1H)。
【０４９０】
方法１３
３−アミノ−１−（２−シアノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４９１】
【化１１１】
2005526058.tif 000117
【０４９２】
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16；６．４７ｇ，３２．６ミリモル）へ０℃で５分間にわたり水素化ナトリウム（オイル中６０％，２．７４ｇ，６８．５ミリモル）を加えた。１時間後、この混合物を周囲温度へ温め、２時間撹拌してから氷浴に冷やした後で、ブロモアセトニトリル（２．２８ｍＬ，３２．６８ミリモル）を加えた。この混合物を再び周囲温度へ温めて、１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１））により精製して、表題化合物（５．２８ｇ，８１％）を褐色のオイルとして得た。
【０４９３】
1H NMR (CDCl3) 1.79 (br. s, 2H), 2.90 (app. t, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H); MS m/z 202。
【０４９４】
方法１４
Ｎ−［１−（（２Ｚ）−２−アミノ−２−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ｝エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４９５】
【化１１２】
2005526058.tif 000118
【０４９６】
Ｎ−｛１−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例３１；２００ｍｇ，０．４８ミリモル）の乾燥ピリジン（１ｍＬ）懸濁液へ不活性気体下にクロロギ酸エチル（６０μＬ，０．６３ミリモル）を加えてから、１００℃まで３０分間加熱した。冷やしてすぐに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に続き、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２０ｍＬ）を加えた。この有機物を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて明橙色のオイルを得た。これを特性決定と精製をせずに次の段階に使用した。
【０４９７】
方法１５
２−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０４９８】
【化１１３】
2005526058.tif 000119
【０４９９】
［３−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（実施例１；２２１ｍｇ，０．５３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液へヒドラジン一水和物（１ｍＬ，２０．６ミリモル）を加え、還流まで２０時間加熱した。冷やしてすぐに、この混合物を減圧で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、白い沈殿を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題生成物（１６９ｍｇ，７６％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０５００】
1H NMR 3.04 (dd, 1H), 3.18 (app. t, 1H), 4.25 (br. s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 11.67 (br. s, 1H); MS m/z 418, 420。
【０５０１】
方法１６
３−アミノ−１−［２−（メチルチオ）エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５０２】
【化１１４】
2005526058.tif 000120
【０５０３】
２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに２−クロロエチルメチルスルフィドを使用して、３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１２）に類似した方法によって製造し、表題生成物を明褐色のゴムとして得た。
【０５０４】
1H NMR 2.13 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.73 (app. t, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 4.09 (t, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (m, 2H)。
【０５０５】
方法１７
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０５０６】
【化１１５】
2005526058.tif 000121
【０５０７】
３−アミノ−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１８）をアミンとして、そして２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を酸成分として使用すること以外は「方法３」に類似した標準的なアミド結合形成により、表題化合物を白い固形物として得た。
【０５０８】
1H NMR 1.23 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 12.49 (s, 1H); MS m/z 456。
【０５０９】
方法１８
３−アミノ−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５１０】
【化１１６】
2005526058.tif 000122
【０５１１】
メタンスルホン酸［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル（J. Org. Chem, 64, 1999 6782-6790）を使用して「方法２」に従って製造して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。
【０５１２】
1H NMR (CDCl3) 1.42 (m, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.83 (m, 1.5H), 4.11 (m, 1.5H), 4.38 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (d, 3H)。
【０５１３】
方法１９
３−アミノ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
グリシジルトシレートを求電子試薬として使用して、「方法１」に類似した方法で表題化合物を製造した。
【０５１４】
【化１１７】
2005526058.tif 000123
【０５１５】
1H NMR 2.70 (m, 1.5H), 3.25 (m, 4 H), 4.12 (dd, 0.5 H), 4.32 (dd, 0.5H), 4.70 (dd, 0.5H), 7.20 (m, 4H); MS m/z 219。
【０５１６】
方法２０
Ｎ−［１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０５１７】
【化１１８】
2005526058.tif 000124
【０５１８】
３−アミノ−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法２１）をアミンとして、そして２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を酸成分として使用すること以外は「方法３」に類似した標準的なアミド結合形成によって、表題化合物を白い固形物として得た。
【０５１９】
1H NMR 0.00 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.85 (m, 2H), 2.79 (t, 1H), 3.60 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.20 (m, 4H), 10.47 (s, 1H); MS m/z 518。
【０５２０】
方法２１
３−アミノ−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５２１】
【化１１９】
2005526058.tif 000125
【０５２２】
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを求電子試薬として使用して、「方法１」に類似した方法で表題化合物を製造した。
1H NMR 0.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.75 (s, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.16 (m, 3H); MS m/z 335。
【０５２３】
方法２２
３−アミノ−１−（２−オキソブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５２４】
【化１２０】
2005526058.tif 000126
【０５２５】
１−ブロモ−２−ブタノンを求電子試薬として使用して、「方法１」に類似した方法で表題化合物を製造した。
1H NMR 1.14 (t, 1H), 1.84 (br, 2H), 2.55 (q, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.20 (t, 2H); MS m/z 233。
【０５２６】
方法２３
（６Ｓ）−６−（トリチルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０５２７】
【化１２１】
2005526058.tif 000127
【０５２８】
３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−アラニン酸メチル（方法２４，１．２ｇ，２．６ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を加え、この反応物を水素の気体下に２時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を還流でほぼ２時間加熱した。冷やしてすぐに、揮発物質を減圧での蒸発により除去して、表題化合物（１．０４ｇ，１００％）を白い固形物として得た。
【０５２９】
1H NMR 2.63 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.58 (dd, 1H), 4.13 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.23 (m, 9H), 7.35 (m, 6H); MS m/z 395。
【０５３０】
方法２４
３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−アラニン酸メチル
【０５３１】
【化１２２】
2005526058.tif 000128
【０５３２】
２−ニトロイミダゾール（１．０ｇ，９ミリモル）、Ｎ−トリチル−Ｌ−セリンメチルエステル（２．０ｇ，６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３ｍＬ，６．６ミリモル）を滴下した。この反応物を周囲温度でほぼ５時間撹拌した。揮発物質を減圧での蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン  １：１９）により残渣を精製して、表題化合物（１．２ｇ，４４％）を白い固形物として得た。
【０５３３】
1H NMR 3.08 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.15 (m, 15H), 7.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H); MS m/z (M+NH4)+479。
【０５３４】
方法２５
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０５３５】
【化１２３】
2005526058.tif 000129
【０５３６】
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法２６，２６３ｍｇ，１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後で、この反応混合物を減圧で蒸発させて、残渣をエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して白い固形物を得て、これを濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（２３４ｍｇ，１００％）。
【０５３７】
1H NMR 3.4 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 8.3 (d, 1H); 8.75 (bs, 3H); 11.18 (s, 1H); MS m/z 164。
【０５３８】
方法２６
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３９】
【化１２４】
2005526058.tif 000130
【０５４０】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸メチル（Ｚ／Ｅ異性体の４：１混合物）（方法２７，１．１ｇ，３．４ミリモル）をエタノールに溶かし、１０％パラジウム担持カーボン触媒（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を１気圧の水素下に周囲温度で１２時間撹拌した。セライトに通した濾過により触媒を除去した後で、濾液を減圧で濃縮して黄色いオイルを得た。このオイルをメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（８ｍＬ）で処理した。周囲温度４時間撹拌した後で、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で蒸発させて、白い固形物（５２８ｍｇ，５９％）を得た。
【０５４１】
1H NMR 1.4 (s, 9H); 3.1 (m, 2H); 4.3 (m, 1H); 7.0 (bd, 1H); 7.2 (m, 2 H); 8.1 (t, 1H); 10.26 (s, 1H); MS m/z 208。
【０５４２】
方法２７
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸メチル
【０５４３】
【化１２５】
2005526058.tif 000131
【０５４４】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．３３ｇ，４．４６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃へ冷やした。テトラメチルグアニジン（４９０ｍｇ，４．２６ミリモル）を加え、この溶液を−７８℃でさらに１０分間撹拌した。３−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド（Tetrahedron vol.54 (1998) p6311)（６１８ｍｇ，４．０６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した後で、これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で蒸発させて黄色いオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ，８４％）をＺ／Ｅ異性体の４：１混合物として得た。
【０５４５】
1H NMR 1.4 (s, 11.25H); 3.6 (s, 0.75H); 3.8 (s, 3H); 6.7 (s, 1H); 6.9 (s, 0.25H); 7.45 (m, 0.25H), 7.6 (m, 1H); 8.37 (d, 0.25H); 8.5 (d, 1H); 8.7 (d, 0.25H); 8.9 (d, 1H); 9.8 (s, 0.25H); 10.3 (s, 1H); MS m/z  322。
【０５４６】
方法２８
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５４７】
【化１２６】
2005526058.tif 000132
【０５４８】
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法２９，２８４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後で、この反応混合物を減圧で蒸発させて、残渣をエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して明褐色の固形物を得て、これを濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３４６ｍｇ，８２％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５４９】
1H NMR 3.2 (m, 2H); 4.3 (m, 1H), 7.4 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.6 (b, 3H); 11.0 (s, 1H)。
【０５５０】
方法２９
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５１】
【化１２７】
2005526058.tif 000133
【０５５２】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３ニトロピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（Ｚ／Ｅ異性体の１０：１混合物）（方法３０，１．５７ｇ，４．８３ミリモル）をエタノールに溶かし、１０％パラジウム担持カーボン触媒（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を１気圧の水素下に周囲温度で６時間撹拌した。セライトに通した濾過により触媒を除去した後で、濾液を減圧で濃縮して黄色いオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％勾配液）により精製して、表題化合物（２８４ｍｇ，２２％）を得た。
【０５５３】
1H NMR 1.4 (s, 9H); 3.0 (m, 2H); 4.2 (m, 1H); 7.0 (d , 1H); 7.2 (d,1H); 8.1 (m, 2H); 10.36 (s, 1H); MS m/z 264。
【０５５４】
方法３０
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３ニトロピリジン−４−イル）アクリル酸メチル
【０５５５】
【化１２８】
2005526058.tif 000134
【０５５６】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．７３ｇ，５．８２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃へ冷やした。テトラメチルグアニジン（６３８ｍｇ，５．５５ミリモル）を加え、この溶液を−７８℃でさらに１０分間撹拌した。３−ニトロイソニコチンアルデヒド（方法３１，８０４ｍｇ，５．２９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。生じた深赤色の溶液を−７８℃で２時間撹拌してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物へ注いだ。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で蒸発させて黄色いオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン  １：１）により精製して、表題化合物（１．５７ｇ，９２％）をＺ／Ｅ異性体の１０：１混合物として得た。
【０５５７】
1H NMR 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 0.9H); 3.55 (s, 0.3H); 3.8 (s, 3H); 6.6 (s, 0.1H); 7.2 (s, 1H); 7.25(d, 0.1H); 7.5 (d, 1H); 8.75 (d, 0.1H); 8.8 (s, 1.1H); 8.85 (d, 1H); 9.2 (s, 0.1H); 9.25 (s, 1H); MS m/z 322。
【０５５８】
方法３１
３−ニトロイソニコチンアルデヒド
【０５５９】
【化１２９】
2005526058.tif 000135
【０５６０】
４−メチル−ニトロピリジン（１．４３ｇ，１０．３６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０ｇ，１６．８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に１４０℃で２時間加熱し、減圧で蒸発させて、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−４−イル）エチレンアミンを暗赤色の固形物として得た。これを、ＴＨＦ／水（１：１）（１００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（６．６１ｇ，３１ミリモル）の撹拌溶液へ周囲温度にて１分量で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、この反応混合物を濾過し、固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。洗液を濾液と合わせ、有機層を分離した。水性部分を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で蒸発させて褐色の固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（９６０ｍｇ，６１％）を得た。
【０５６１】
1H NMR  7.8 (d, 1H); 9.15 (d, 1H); 9.4(s, 1H); 10.4 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2005526058.tif 000142
2005526058.tif 000143