(57)【要約】  Azabicycloが、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、又はVIであり；Ｗ0が、（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）である式（Ｉ）の化合物を提供する。これら化合物は、薬学的に許容できる塩又は医薬組成物の形態であることができ、純粋なエナンチオマー形成又はラセミ混合物の形態であることができ、そしてα７が関与することことが知られている医薬品に有用である。【化１】2005511574.tif 000065【化２】2005511574.tif 000066
2005511574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005511574.tif 000059
の化合物であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Azabicyclo は、
【化２】
2005511574.tif 000060
であり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
各々のＲ2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はｋ2、ｋ5、又はｋ6が０となってＲ2が存在せず；
ｋ2は、０又は１であり；
ｋ5及びｋ6は、独立に、０、１又は２であり；
Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｗ0は、二環式部分であって、
【化３】
2005511574.tif 000061
であり；
Ｗは、Ｃ(Ｈ)であり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ8)−Ｏ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗは、Ｎであり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4は、各々独立に、Ｎ又はＣ(Ｒ21)である、但し、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4の２以下がＮであり、更に、２を越えるＷ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4がＣ(Ｒ21)であるときは、２以下のＲ21はＨより他のものであり；
Ｊは、Ｎ(Ｒ23)、Ｓ、又はＯであり；
Ｑは、Ｎ(Ｒ19)、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ7、Ｒ9、−Ｎ(Ｒ4)−アリール、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化フェニル、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−ハロゲン化フェニル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−ハロゲン化フェニル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−ハロゲン化ナフチル、−Ｓ−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がＲ15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該Ｃ−１炭素が該二環式部分Ｗ0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記Ｃ−１炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり；
各々のＲ4は、Ｈ又はアルキルであり；
各々のＲ5は、独立に、Ｈ、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ16、−ＳＲ16、又は−Ｎ(Ｒ16)2であり；
Ｒ7は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ19)−、及び−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ7は、５員環と縮合した６員環を有する式：
【化４】
2005511574.tif 000062
（式中、Ａ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ19である。）
【化５】
2005511574.tif 000063
（式中、Ａは、ＣＲ18又はＮであり、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、但し、Ａ2及びＡ3の両方が、同時にＯであることも、同時にＳであることも、同時にＯとＳであることもない。）、又は
【化６】
2005511574.tif 000064
（式中、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、そして、Ａは、ＣＲ18又はＮである。）
の９員縮環部分であって、各々の該９員縮環部分が、Ｒ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の６員環又は５員環のいずれかで結合手となる結合を有し；
各々のＲ8は、独立に、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ9は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ9は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の１０員縮環部分がＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し；
各々のＲ10は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
各々のＲ11は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、又は−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は−ＮＯ2であり；
Ｒ15は、アリール、Ｒ7、又はＲ8であり；
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Ｒ17の１つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり、そして他の２のＲ17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり；
各々のＲ18は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該９員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は１だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、又は−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される０〜３の置換基を有し；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、Ｒ20から選択される１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する置換フェニルであり；
Ｒ20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、又は、アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ21は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ22Ｒ22、−ＯＲ22、又は−ＳＲ22であり；
各々のＲ22は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ7、又はＲ9である
化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、ＸがＯである化合物。
【請求項３】
請求項２の化合物であって、Ｒ1が、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルである化合物。
【請求項４】
請求項３の化合物であって、Ｗ0が（ａ）である化合物。
【請求項５】
請求項４の化合物であって、（ａ）が、１,３−オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−イル、１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−イル、１,３−ベンズオキサゾール−５−イル、１,３−ベンズオキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１,２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１,３−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−イル、１,３−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、又はインダン−５−イルであって、それが、４のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10から選択される１までの置換基であって各々のＲ10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよい化合物。
【請求項６】
請求項５の化合物であって、Azabicyclo がＩ、II、Ｖ、又は VI である化合物。
【請求項７】
請求項６の化合物であって、各々のｋ2、ｋ5、及びｋ6が独立に０又は１である化合物。
【請求項８】
請求項７の化合物であって、Ｒ2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、Ｖ又は VI でありかつｋ2、ｋ5、及びｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項９】
請求項８の化合物であって、Ｒ1がＨ又は低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか又はｋ2、ｋ5若しくはｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項１０】
請求項９の化合物であって、
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。
【請求項１１】
請求項９の化合物であって、
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。
【請求項１２】
請求項９の化合物であって、
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。
【請求項１３】
請求項５の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
【請求項１４】
請求項１３の化合物であって、Ｒ2-3がＨ又はアルキルである化合物。
【請求項１５】
請求項１４の化合物であって、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１６】
請求項３の化合物であって、Ｗ0が（ｂ）である化合物。
【請求項１７】
請求項１６の化合物であって、（ｂ）が、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、２Ｈ−イソインドール−５−イルであって、それが、４のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10から選択される１までの置換基であって各々のＲ10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよい化合物。
【請求項１８】
請求項１７の化合物であって、Azabicyclo がＩ、II、Ｖ、又は VI である化合物。
【請求項１９】
請求項１８の化合物であって、各々のｋ2、ｋ5、及びｋ6が独立に０又は１である化合物。
【請求項２０】
請求項１９の化合物であって、Ｒ2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、Ｖ又は VI でありかつｋ2、ｋ5、及びｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項２１】
請求項２０の化合物であって、Ｒ1がＨ又は低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか又はｋ2、ｋ5若しくはｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項２２】
請求項２１の化合物であって、
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。
【請求項２３】
請求項１７の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
【請求項２４】
請求項２３の化合物であって、Ｒ2-3がＨ又はアルキルである化合物。
【請求項２５】
請求項２４の化合物であって、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２６】
請求項３の化合物であって、Ｗ0が（ｃ）である化合物。
【請求項２７】
請求項２６の化合物であって、（ｃ）が、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、又は１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−イルであって、それが、低級アルキル、低級置換アルキル、又は低級ハロゲン化アルキルで置換されていてもよい化合物。
【請求項２８】
請求項２７の化合物であって、Azabicyclo がＩ、II、Ｖ、又は VI である化合物。
【請求項２９】
請求項２８の化合物であって、各々のｋ2、ｋ5、及びｋ6が独立に０又は１である化合物。
【請求項３０】
請求項２９の化合物であって、Ｒ2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、Ｖ又は VI でありかつｋ2、ｋ5、及びｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項３１】
請求項３０の化合物であって、Ｒ1がＨ又は低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか又はｋ2、ｋ5若しくはｋ6が０となってＲ2が存在しない化合物。
【請求項３２】
請求項３１の化合物であって、
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。
【請求項３３】
請求項２７の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
【請求項３４】
請求項３３の化合物であって、Ｒ2-3がＨ又はアルキルである化合物。
【請求項３５】
請求項３４の化合物であって、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項の化合物、抗精神病薬、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６の医薬組成物であって、前記化合物及び前記抗精神病薬が、治療的に有効な間隔で、独立に、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与される組成物。
【請求項３８】
請求項３６の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で投与される組成物。
【請求項３９】
請求項３６の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で投与される組成物。
【請求項４０】
請求項３６の医薬組成物であって、請求項１〜３５のいずれか１項の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０の医薬組成物であって、前記化合物が、治療的に有効な間隔で、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与される組成物。
【請求項４２】
請求項４０の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で投与される組成物。
【請求項４３】
請求項４０の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で投与される組成物。
【請求項４４】
疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための請求項１〜３５のいずれか１項の化合物の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用。
【請求項４５】
請求項４４の使用であって、該疾患又は状態が、アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状である使用。
【請求項４６】
請求項４４の使用であって、該疾患又は状態が、精神分裂病又は精神病である使用。
【請求項４７】
請求項４６の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及び抗精神病薬の治療的に有効な間隔での投与から症状の軽減を受ける使用。
【請求項４８】
請求項４４の使用であって、該疾患又は状態が、うつ病、不安症、一般的不安障害、又は精神的外傷後ストレス障害である使用。
【請求項４９】
請求項４４の使用であって、該疾患又は状態が、注意欠損障害又は注意欠損活動過剰障害である使用。
【請求項５０】
請求項４４の使用であって、該疾患又は状態が、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状である使用。
【請求項５１】
哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物がα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける方法であり、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜３５のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５２】
請求項５１の方法であって、該疾患又は状態が、アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状である方法。
【請求項５３】
請求項５１の方法であって、該疾患又は状態が、精神分裂病又は精神病である方法。
【請求項５４】
請求項５３の方法であって、該哺乳動物が、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及び抗精神病薬の治療的に有効な間隔での投与から症状の軽減を受ける方法。
【請求項５５】
請求項５１の方法であって、該疾患又は状態が、うつ病、不安症、一般的不安障害、又は精神的外傷後ストレス障害である方法。
【請求項５６】
請求項５１の方法であって、該疾患又は状態が、注意欠損障害又は注意欠損活動過剰障害である方法。
【請求項５７】
請求項５１の方法であって、該疾患又は状態が、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状である方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性において大きな役割を果たしている。特に、それらは、認識、学習、情緒、感情、及び神経保護に関与していることが知られている。幾つかのタイプのニコチン性アセチルコリンレセプターがあり、各々は、ＣＮＳ機能の調節に異なる役割を有していると考えられる。ニコチンは、そのようなレセプター全てに影響を及ぼして種々の活性を有する。不運にも、それら活性の全てが望ましい訳ではない。事実、ニコチンの最も望ましくない特性の１つは、その耽溺性であり、効力と安全性との間の比率は低い。本発明は、α７ｎＡＣｈＲへのより大きな作用を有する分子であって、この大きなリガンド−ゲーテッド（ligand-gated）レセプターファミリーの他の密接に関連するメンバーと比較したときに、そうした作用を有する分子に関する。かくして、本発明は、より少ない副作用しか有しない活性な薬剤分子である化合物を提供する。
【発明の背景】
【０００２】
細胞表面レセプターは、一般に、優れた有効な薬剤標的である。ｎＡＣｈＲは、神経活性と脳機能を制御するリガンド−ゲーテッドイオンチャネルの大きなファミリーを含んでなる。これらレセプターは、５量体構造を有している。哺乳動物では、この遺伝性ファミリーは、９つのαサブユニット及び４つのβサブユニットから構成され、それらは一緒に集まって明瞭に異なる薬理学特性を有する複数のレセプターのサブタイプを形成する。アセチルコリンがこれら全てのサブタイプの内因性調節物質である一方で、ニコチンは全てのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化させる。
【０００３】
α７ｎＡＣｈＲは、試験するのが困難な標的であることが証明されている１つのレセプター系である。天然のα７ｎＡＣｈＲは、殆どの哺乳動物細胞系で型通りには安定的に発現されることができない（Cooper and Millar, J Neurochem., 1997, 68(5):2140-51）。α７ｎＡＣｈＲの機能アッセイを難しくしている別の特徴は、このレセプターが急速に失活することである（１００ミリ秒）。この急速な失活は、チャネル活性を測定するのに使用され得る機能アッセイを大きく制限する。
【０００４】
最近、Eisele et al. は、α７ｎＡＣｈＲのＮ−末端リガンド結合性ドメイン（Eisele et al., Nature, 366 (6454), p 479-83, 1993）と５−ＨＴ3レセプターのＣ−末端ドメインの間で形成されたキメラレセプターが、ニコチン性アゴニスト感受性を保持しながらツメガエル卵母細胞内で十分に発現したことを示した。Eisele et al. は、鳥類（ひよこ）形態のα７ｎＡＣｈＲレセプターのＮ−末端とマウス形態の５−ＨＴ3遺伝子のＣ−末端を使用した。しかしながら、生理学的条件下では、α７ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであるが、５−ＨＴ3Ｒはナトリウム及びカリウムチャネルである。事実、Eisele et al. は、ニワトリα７ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ3Ｒは、孔要素がカルシウムを方向づけるのではなくてカルシウムイオンによって遮断されるという、天然のα７ｎＡＣｈＲとは全く異なる挙動を示すと教示している。ＷＯ００／７３４３１Ａ２は、５−ＨＴ3Ｒにカルシウムを方向づけることができるアッセイ条件に関して報告している。このアッセイは、このレセプターにおけるアゴニスト活性についてスクリーニングするために使用されることができる。
【０００５】
米国特許第６,０５４,４６４号は、治療、特に心理的障害及び知的機能障害の治療又は予防、並びに中間体及び合成における中間体の使用に有用であるカルバミン酸のアザビシクロエステルを開示している。
【０００６】
米国特許第５,９７７,１４４号は、ベンジリデン−及びシンナミリデン−アナバセイン類のための組成物、及びこれら組成物をニコチン性サブタイプ脳レセプターの欠陥又は誤作動を伴う状態を治療するために使用する方法を開示している。これら組成物は、α７レセプターサブタイプを標的にしており、α４β２又は他のレセプターサブタイプを殆ど又は全く活性化させない。
【０００７】
米国特許第５,５９９,９３７号は、ムスカリン様レセプター機能に関係する疾患を治療するのに使用されるヘテロ芳香族キヌクリジンを開示している。
米国特許第５,５６１,１４９号は、単環式又は二環式炭素環カルボン酸、又はヘテロ環カルボン酸、エステル又はアミド又はイミダゾイルカルバゾールの、ストレス関連精神障害の治療に、不眠を増すために、鼻炎又はセロトニン誘発障害の治療に適する医薬品の製造における使用、及び／又はそのバイオアベイラビリティを高めるための別の活性物質との同時投与、又は鼻内投与を開示している。
【０００８】
米国特許第５,５４３,４２６号は、うつ病又は認知障害を治療するための一定の３,７−ジ置換インドール化合物の使用を開示している。
米国特許第５,４３４,１６１号は、セロトニン作動性５−ＨＴ3アンタゴニストとしてのイミダゾピリジン類を開示している。
【０００９】
米国特許第５,３６２,７４０号は、運動障害を除くＣＮＳ障害、及び／又は哺乳動物におけるエミシス（emisis）及び／又は痛み、及び／又は偏頭痛を治療するのに有用なジヒドロベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【００１０】
米国特許第５,３５２,６８５号は、急性又は慢性胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂等のような基礎をなす疾患によって起こる、胸焼け、腹部膨満感、食欲減退、上腹部の不快感、腹痛、吐き気、嘔吐等のような、胃運動機能亢進症によって起こる症状の予防及び治療に有効なチエノ［３,２−ｂ］ピリジン誘導体を開示している。
【００１１】
米国特許第５,３４２,８４５号は、インドール誘導体及び薬剤を開示している。この発明の化合物は、胃腸運動活性調節剤、抗偏頭痛薬、抗精神又は抗不安薬として、及び痴呆症又は起立性低血圧症に効果的であるとして開示されている。
【００１２】
米国特許第５,３２２,９５１号は、５−ＨＴ Ｍ−レセプターアンタゴニスト活性を有する１−（２,３−ジヒドロ）−１−カルボキサミド最終生成物を製造するのに有用な一定の１−（２,３−ジヒドロ−インドール）カルボニル中間体を開示している。
【００１３】
米国特許第５,１７５,１７３号は、制吐薬又は抗精神薬として有用なカルボキサミドを開示している。
米国特許第５,１１４,９４７号は、ベンゾ二環式カルボキサミドを使用して不安症を緩和する方法を開示している。
【００１４】
米国特許第５,０６３,２３１号は、内臓痛の治療方法を開示している。
米国特許第５,０３９,６８０号は、依存症誘発性物質への依存症を予防又は軽減するに際しての５−ＨＴ3アンタゴニストを開示している。
【００１５】
米国特許第５,００１,１３３号は、置換安息香酸ヘテロ環アミド及びエステルをセロトニンＭアンタゴニストであるとして開示している。
米国特許第４,９８５,４３７号は、５−ＨＴ3レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）のアンタゴニストとして働く一定の化合物を注意及び記憶欠損症及び痴呆症状態のような認知障害を治療するために使用することを開示している。
【００１６】
米国特許第４,９８３,６００号は、５−ＨＴ3アンタゴニストとして有用なヘテロ環化合物を開示している。
米国特許第４,９７３,５９４号は、５−ＨＴ3レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）のアンタゴニストとして働く化合物をうつ病の治療に使用することを開示している。
【００１７】
米国特許第４,９３７,２４７号は、５−ＨＴ3アンタゴニスト活性を有するとして開示される１−アシルインダゾールを開示している。
米国特許第４,９３５,５１１号は、あらゆる有意なＤ2レセプター結合親和性の空隙であるＣＮＳ、制吐及び胃プロキネティック（prokinetic）活性を含む、ベンゾキサジン及びベンゾキサゼピンカルボキサミド５−ＨＴ3アンタゴニスト特性を開示している。
【００１８】
米国特許第４,９３３,４４５号は、ＣＮＳ、制吐及び胃プロキネティック活性を含むヘテロアザベンゾ二環式カルボキサミド５−ＨＴ3アンタゴニスト特性を開示している。
米国特許第４,９２１,９８２号は、５−ＨＴ3アンタゴニストの中間体として有用である５−ハロ−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸を開示している。
【００１９】
米国特許第４,９２０,２２７号は、ベンゾ二環式カルボキサミド５−ＨＴ3アンタゴニストを開示している。
米国特許第４,９２０,２１９号は、置換された飽和及び不飽和インドールキノリン及びベンズアゼピンカルボキサミド、及びあらゆる有意なＤ2レセプター結合特性のＣＮＳ及び胃プロキネティック活性空隙を有する５−ＨＴ3アンタゴニストとしてのそれらの価値ある用途を開示している。
【００２０】
米国特許第４，９２０，１２７号は、置換インドール及び５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用を開示している。
米国特許第４，９１０，１９３号は、胃腸障害の治療を開示している。
【００２１】
米国特許第４，８８２，３２７号は、５−ＨＴ3レセプターアンタゴニスト活性を有する一定のヘテロ環Ｎ−置換カルボキサミドを開示している。
米国特許第４，８６３，９１９号は、アリールアミド（及びアリールチオアミド）−アザビシクロアルカンで記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
【００２２】
米国特許第４，８３５，１６２号は、喫煙抑制剤としてのニコチンへのアゴニストとアンタゴニストを開示している。
米国特許第４，８２２，７９５号は、薬学的に有用なエステル及びアミドを開示している。
【００２３】
米国特許第４，８０３，１９９号は、セロトニンＭアンタゴニストとして薬学的に有用なヘテロ環酸エステル及びアミド又はアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
米国特許第４，７９８，８２９号は、胃運動増進活性及び／又は制吐活性及び／又は５−ＨＴレセプターアンタゴニスト活性を有する１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン誘導体を開示している。
【００２４】
米国特許第４，７９７，４０６号は、架橋ピペリジンを含有するアミド及びエステル及びセロトニンＭアンタゴニストとしての使用を開示している。
米国特許第４，７２１，７２０号は、エネミス、不安症及び／又は過敏性腸症候群を治療するための方法を開示している。
【００２５】
米国特許第４，６１２，３１９号は、架橋キノリジニジニルアミド類、それらを含有する組成物、及びそれらの使用方法を開示している。
米国特許第４，６０５，６５２号は、アリールアミド（及びアリールチオアミド）−アザビシクロアルカン、薬学的に許容できるそれらの酸付加塩、水和物及びアルコール和物で記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
【００２６】
ＷＯ０１／７６５７６Ａ１は、急性痛、慢性痛及び／又は神経病性偏頭痛の治療のための医薬組成物を開示している。
ＷＯ０１／６０８２１Ａ１は、新規なアビアリールカルボキサミド及び治療におけるそれらの使用、特に心理的及び知的機能障害状態の治療又は予防における使用を開示している。
【００２７】
ＷＯ０１／３６４１７Ａ１は、Ｎ−アザビシクロアミド誘導体及び治療におけるそれらの使用、特に心理的障害及び知的機能障害の治療又は予防における使用を開示している。
ＷＯ００／７３４３１Ａ２は、α７ｎＡＣｈＲ及び５−ＨＴ3Ｒにおける諸化合物の親和性及び選択性を直接測定するための２種の結合アッセイを開示している。これら機能アッセイと結合アッセイの組み合わせ使用は、α７ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストである化合物を特定するために使用されることができる。
【００２８】
ＷＯ９７／３５８６０は、セロトニン作動性５−ＨＴ3／５−ＨＴ4レセプターに親和性を有する新規なベンズイミダゾール誘導体を開示している。
ＷＯ９６／３３１８６は、５−ＨＴ4アゴニストとしてのジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
【００２９】
ＷＯ９５／２７４９０は、線維筋痛を治療するためのセロトニンアンタゴニスト（５−ＨＴ3）を開示している。
ＷＯ９２／１０４９４は、薬理活性を有する新規な化合物、それらの製造方法、及び医薬品としてのそれらの使用を開示している。
【００３０】
ＷＯ９１／１７１６１は、５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストとしてのイソキノリンアミド及びエステルを開示している。
ＷＯ９１／０９５９３は、吐き気、徐脈又は心筋不安定に伴う低血圧症の治療のための５−ＨＴ3アンタゴニストを開示している。
【００３１】
ＷＯ９０／１４３４７Ａは、Chemical Abstract 1991:143, 158 に手短く纏められているように、制吐薬であるとしてＮ−キヌクリジニルインドールカルボキサミド誘導体を開示している。
【００３２】
ＥＰ５１２３５０Ａ２は、セロトニンへの過剰な又は増進した感受性によって特徴付けられる疾患、例えば、精神病、吐き気、嘔吐、痴呆症又は他の認知障害、偏頭痛、糖尿病を治療するのに有用な３−（インドリル−２−カルボキサミド）キヌクリジンを開示している。この化合物は、不安症、攻撃性、うつ病、及び痛みを制御するのに使用されることができる。これら化合物は、セロトニン作動性５−ＨＴ3アンタゴニストとして開示されている。
【００３３】
ＥＰ４９６０６４Ａ１は、置換ベンゾフラン誘導体の製造方法を開示している。それら化合物は、有用な５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストであるとして開示されている。
ＥＰ４８３８３６Ａ１は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸誘導体、それらの製造方法、及び活性成分としてそれらを含有するセロトニンレセプターアンタゴニストを開示している。
【００３４】
ＥＰ４０３８８２Ａ２は、５−ＨＴアンタゴニストなどのような薬理活性を有するインドール誘導体を開示している。
ＥＰ２７９５１２は、内蔵痛の治療における一定の５−ＨＴ3レセプターアンタゴニストの使用を開示している。
【００３５】
ＤＥ３８１０５５２Ａ１は、インドリル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、ベンゾ［ｂ］フランカルボン酸又は４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸のＮ−ヘテロ環又はＮ−二環式アルコール若しくはアミンとのエステル及びアミドを開示している。開示されたこれら化合物は、痛み、特に偏頭痛に対する活性、抗不整脈剤としての活性、胃腸障害、胃障害、胃潰瘍、胆嚢炎、痙攣性大腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群、種々のタイプの下痢に抗する活性を有している。これら化合物は、胃が空になるのを早め、胃十二指腸及び胃食道の逆流、食道運動の攪乱、裂孔ヘルニア、心不全、低張性の胃、麻痺性イレウス、躁鬱性精神病及び他の精神病を制御するとしても開示されている。これら化合物は、ストレス関連疾患、老人性痴呆症、及び他の物質の鼻吸収、例えば、エメシスの治療における鼻吸収の増進に有用であるとしても開示されている。
【００３６】
Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181 では、脳α７ニコチン性レセプターは、ＧＴＳ−２１として知られるＤＭＸＢＡを使用してアルツハイマー病を治療するための重要な治療標的であり得ると述べられている。
【００３７】
Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1895-1900 では、高度に強力で機能的選択性のムスカリン様Ｍ1アゴニストの発見が議論されている。
Bioorg. & Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695-698 では、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン類及びピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン類を５−ＨＴ3アンタゴニストとして開示している。
【００３８】
Eur. J. med. Chem. 34 (1999) 415-422 では、ベンズイミダゾール−２−カルボン酸アミド及びエステルを新たなクラスの構造の５−ＨＴ3リガンドとして開示している。
【発明の要旨】
【００３９】
本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化１】
2005511574.tif 000003
の化合物であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Azabicyclo は、
【００４１】
【化２】
2005511574.tif 000004
であり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
各々のＲ2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はｋ2、ｋ5、又はｋ6が０となってＲ2が存在せず；
ｋ2は、０又は１であり；
ｋ5及びｋ6は、独立に、０、１又は２であり；
Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｗ0は、二環式部分であって、
【００４２】
【化３】
2005511574.tif 000005
であり；
Ｗは、Ｃ(Ｈ)であり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ8)−Ｏ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗは、Ｎであり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4は、各々独立に、Ｎ又はＣ(Ｒ21)である、但し、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4の２以下がＮであり、更に、２を越えるＷ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4がＣ(Ｒ21)であるときは、２以下のＲ21はＨより他のものであり；
Ｊは、Ｎ(Ｒ23)、Ｓ、又はＯであり；
Ｑは、Ｎ(Ｒ19)、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ7、Ｒ9、−Ｎ(Ｒ4)−アリール、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化フェニル、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−ハロゲン化フェニル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−ハロゲン化フェニル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−ハロゲン化ナフチル、−Ｓ−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がＲ15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該Ｃ−１炭素が該二環式部分Ｗ0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記Ｃ−１炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり；
各々のＲ4は、Ｈ又はアルキルであり；
各々のＲ5は、独立に、Ｈ、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ16、−ＳＲ16、又は−Ｎ(Ｒ16)2であり；
Ｒ7は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ19)−、及び−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ7は、５員環と縮合した６員環を有する式：
【００４３】
【化４】
2005511574.tif 000006
（式中、Ａ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ19である。）
【００４４】
【化５】
2005511574.tif 000007
（式中、Ａは、ＣＲ18又はＮであり、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、但し、Ａ2及びＡ3の両方が、同時にＯであることも、同時にＳであることも、同時にＯとＳであることもない。）、又は
【００４５】
【化６】
2005511574.tif 000008
（式中、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、そして、ＡはＣＲ18又はＮである。）
の９員縮環部分であって、各々の該９員縮環部分が、Ｒ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の６員環又は５員環のいずれかで結合手となる結合を有し；
各々のＲ8は、独立に、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ9は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ9は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の１０員縮環部分がＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し；
各々のＲ10は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
各々のＲ11は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、又は−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は−ＮＯ2であり；
Ｒ15は、アリール、Ｒ7、又はＲ8であり；
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Ｒ17の１つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり、そして他の２のＲ17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり；
各々のＲ18は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該９員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は１だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、又は−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される０〜３の置換基を有し；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、Ｒ20から選択される１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する置換フェニルであり；
Ｒ20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、又は、アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ21は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ22Ｒ22、−ＯＲ22、又は−ＳＲ22であり；
各々のＲ22は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ7、又はＲ9である
化合物、又はそれらの医薬組成物、薬学的に許容できるそれらの塩、ラセミ混合物、又はエナンチオマーを開示する。
【００４６】
本発明の態様は、次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する。
本発明の１つの態様は、疾患又は状態であって、それら疾患、障害及び／又は状態が、次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか１つであるところの、それを治療するために式Ｉの化合物を使用することを提供する：アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
【００４７】
別の側面では、精神分裂病又は精神病を患っている哺乳動物を、抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）と一緒に式Ｉの化合物を投与することにより治療することを含む。本発明の化合物及び抗精神病剤は、同時に又は間隔をあけて投与されることができる。本発明の化合物が投与されるとき、抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に組み入れられることができる。また、２種の別々の組成物、即ち、本発明の化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物、つまりフリー塩基として又は薬学的に許容できる塩としてのその活性化合物と薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
【００４９】
本発明の更なる態様は、治療有効量の本発明の化合物又は前記化合物を含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
ＸがＯである式Ｉの化合物。
【００５０】
ＸがＳである式Ｉの化合物。
Azabicyclo が、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、又は VI のいずれか１又はそれを越えるものである式Ｉの化合物。
【００５１】
Ｗ0が、（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）のいずれか１又はそれを越えるものである式Ｉの化合物。ＷがＣ(Ｈ)であり、そしてＶ−Ｚ−Ｙが次のいずれか１又はそれを越えるものである式Ｉの化合物：Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ8)−Ｏ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2。
【００５２】
ＷがＮであり、そしてＶ−Ｚ−Ｙが次のいずれか１又はそれを越えるものである式Ｉの化合物：Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2。
【００５３】
各々のＲ3が、独立に、次のいずれか１又はそれを越えるものである式Ｉの化合物：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ7、Ｒ9、−Ｎ(Ｒ4)−アリール、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化フェニル、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−ハロゲン化フェニル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−ハロゲン化フェニル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−ハロゲン化ナフチル、−Ｓ−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がＲ15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該Ｃ−１炭素が該二環式部分Ｗ0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記Ｃ−１炭素から隔たっている炭素であるアルキル。
【００５４】
各々のＲ4がＨである式Ｉの化合物。各々のＲ4がアルキルである式Ｉの化合物。１のＲ4がアルキルであり他のものがＨ又はアルキルである式Ｉの化合物。
各々のＲ5が、独立に、Ｈ、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールである式Ｉの化合物。
【００５５】
各々のＲ8が、独立に、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールである式Ｉの化合物。
【００５６】
Ｒ17の１つが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり、そして他の２のＲ17の各々が、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9である式Ｉの化合物。
【００５７】
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗ0が次のいずれか１又はそれを越えるものを包含する化合物を含む：１，３−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、２Ｈ−イソインドール−５−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであって、式Ｉの定義によるように、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、又はＲ17で置換され得るもの。当業者は、挙げた基をＷ0と比較することによって置換がどこで行われるか分かるであろう。
【００５８】
別の態様は、Ｗ0が次のいずれか１又はそれを越えるものを包含する化合物を含む：１，３−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、２Ｈ−イソインドール−５−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであって、４のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10から選択される１までの置換基であって各々のＲ10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよいもの。
【００５９】
別の態様は、Ｗ0が次のいずれか１又はそれを越えるものを包含する化合物を含む：Azabicyclo が II のときの、１，３−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、２Ｈ−イソインドール−５−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル。
【００６０】
Ｑが、Ｎ(Ｒ19)、Ｏ又はＳである式Ｉの化合物。
別の態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4が各々Ｃ(Ｈ) 又はＮである化合物を包含する。別の態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4が各々Ｃ(Ｈ) である化合物を包含する。別の態様は、ＪがＳである化合物を包含する。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物、該活性化合物を含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物も包含する。本医薬組成物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で治療的に有効な間隔で投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で送逹するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で送逹するためにも投与される。
【００６２】
医薬組成物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、抗精神病薬、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる。本医薬組成物は、前記化合物及び前記抗精神病薬を独立に、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で治療的に有効な間隔で投与するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で送逹するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の量で送逹するためにも投与される。
【００６３】
本発明は、疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための式Ｉによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用も包含する。
【００６４】
本発明は、疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための式Ｉによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用であり、その疾患又は状態が、次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか１つである使用も包含する：アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
【００６５】
本発明は、哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物がα７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける方法であり、該哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含んでなる方法も包含する。
【００６６】
本発明は、哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含んでなる方法であり、その疾患又は状態が、次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか１つである方法も包含する：アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
【００６７】
式Ｉの化合物（Azabicyclo がＩである）は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有する。本発明の化合物は、３Ｒ配置を有するキヌクリジンを包含し、ラセミ混合物及び立体化学純度の程度が変動する組成物も包含する。例えば、限定ではなく、式Ｉの化合物は：
【００６８】
【化７】
2005511574.tif 000009
を包含する立体特異性を有する化合物を包含する。
【００６９】
式Ｉの化合物（Azabicyclo が II である）は、［２.２.１］アザビシクロ環上のＣ３及びＣ４で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、endo−４Ｓ、endo−４Ｒ、exo−４Ｓ、exo−４Ｒ：
【００７０】
【化８】
2005511574.tif 000010
である式Ｉのラセミ混合物及び別々の立体異性体を包含する。Endo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ３における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより大きな方に向かって突き出ている異性体である。Exo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ３における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより小さな方に向かって突き出ている異性体である。かくして、４種の別々の異性体が存在できる：exo−４(Ｒ)、exo−４(Ｓ)、endo−４(Ｒ)及び endo−４(Ｓ）。
【００７１】
式Ｉの化合物（Azabicyclo が III である）は、［２.２.１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４及びＣ５で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）：
【００７２】
【化９】
2005511574.tif 000011
である式Ｉのラセミ混合物及び別々の立体異性体を包含する。Endo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ５における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより大きな方に向かって突き出ている異性体である。Exo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ５における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより小さな方に向かって突き出ている異性体である。かくして、４種の別々の異性体が存在できる：exo−(１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、exo−(１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ)、endo−(１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)及び endo−(１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)。
【００７３】
式Ｉの化合物（Azabicyclo が IV である）は、［２.２.１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４及びＣ６で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、exo−(１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ)、exo−(１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ)、endo−(１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ)、及び endo−(１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ)： 
【００７４】
【化１０】
2005511574.tif 000012
である式Ｉのラセミ混合物及び別々の立体異性体を包含する。Endo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ６における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより大きな方に向かって突き出ている異性体である。Exo 異性体は、［２.２.１］アザビシクロ化合物のＣ６における非水素置換基が２つの残りの架橋のうちのより小さな方に向かって突き出ている異性体である。かくして、４種の別々の異性体が存在できる：exo−(１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ)、exo−(１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ)、endo−(１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ)、及び endo−(１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ)。
【００７５】
式Ｉの化合物（Azabicyclo がＶである）は、［３.２.１］アザビシクロ環上のＣ３及びＣ５で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、endo−３Ｓ，５Ｒ、endo−３Ｒ，５Ｓ、exo−３Ｒ，５Ｒ、exo−３Ｓ，５Ｓ：
【００７６】
【化１１】
2005511574.tif 000013
である式Ｉのラセミ混合物及び別々の立体異性体を包含する。
【００７７】
式Ｉの化合物（Azabicyclo が VI である）は、［３.２.２］アザビシクロ環上に光学活性中心を有し、Ｒ2が存在しないときＣ３に１つの中心がある。この発明の範囲は、３（Ｓ）及び３（Ｒ）：
【００７８】
【化１２】
2005511574.tif 000014
である式Ｉのラセミ混合物及び別々の立体異性体を包含する。
【００７９】
特定の立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有するので、変動する置換基についての所与の組の基について、１の異性体が他の諸異性体より好ましいと言える。立体化学純度ができるだけ高いのが望ましいとはいえ、絶対的な純度が要求されることはない。この発明は、Azabicyclo が、アミド／チオアミドだけで又はアミド／チオアミドに加えた置換基で置換されているとき、例えば、ｋが１又は２であるとき、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。この発明は、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。ラセミ混合物と組成物とが言及されるとき、それは、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物を意味する。立体選択的合成を行うこと及び／又はその反応生成物を適切な精製工程に付して実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。特定の異性体の名称を挙げることは、この発明の範囲内ではそれらのラセミ混合物の名称を挙げるを包含する。従って、Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミドの名称を挙げることは、Ｎ−（exo−４（rac）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３(rac)，４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；及びＮ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミドの名称を挙げることを包含する。
【００８０】
立体選択的合成を行い及び／又はその反応生成物を適切な精製工程に付すると、実質的に光学的に純粋な物質が生成する。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。
【００８１】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００８２】
【化１３】
2005511574.tif 000015
ここで、
(i) それら化合物はラセミ混合物であるか、又は
(ii) それら化合物は本明細書に記載のようにＣ−３においてＲ立体化学を有し、そしてＣ−６では立体化学が特定されない。
【００８３】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００８４】
【化１４】
2005511574.tif 000016
ここで、
(i) ｋ2 が０であるか（Ｒ2 は不存在）；
(ii) Ｒ2 が本明細書に記載したいずれかの定義を有するか；
(iii) Ｒ2 が本明細書に記載したいずれかの定義を有するか；又は
(iv) ２.２.１部分が本明細書に記載した通りの exo−４（Ｓ）立体化学を有する。
【００８５】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００８６】
【化１５】
2005511574.tif 000017
ここで、
(i) Ｒ2-3 がＨであるか；
(ii) Ｒ2-3 が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルであるか；又は
(iii) Ｒ2-3 が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルである。
【００８７】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００８８】
【化１６】
2005511574.tif 000018
ここで、
(i) Ｒ2-3 がＨであるか；
(ii) Ｒ2-3 が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルであるか；又は
(iii) Ｒ2-3 が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルである。
【００８９】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００９０】
【化１７】
2005511574.tif 000019
ここで、
(i) ｋ5 が０であるか（Ｒ2 は不存在）；
(ii) Ｒ2 が不存在であり、その際、Azabicyclo が３Ｒ、５Ｒの立体化学を有するか；
(iii) ｋ5 が２であり、その際、Ｒ2-a が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり、そして、Ｒ2-bが、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか；
(iv) ｋ5 が１であり、その際、Ｒ2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか；又は
(v) ｋ5 が１であり、その際、Ｒ2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである。
【００９１】
式Ｉの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する：
【００９２】
【化１８】
2005511574.tif 000020
ここで、
(i) ｋ6 が０であるか（Ｒ2 は不存在）；
(ii) ｋ6 が２であり、その際、Ｒ2-a が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり、そして、Ｒ2-bが、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか；
(iii) ｋ6 が１であり、その際、Ｒ2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか；又は
(iv) ｋ6 が１であり、その際、Ｒ2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである。
【００９３】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（exo−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；又は
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド。
【００９４】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；又は
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００９５】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；又は
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００９６】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；又は
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド。
【００９７】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）インダン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；又は
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００９８】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド；又は
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド。
【００９９】
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の１又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；又は
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド。
【０１００】
本発明の更なる側面及び態様が、実施例及び添付の請求の範囲を併せ考慮して以下の詳細な説明を吟味すれば、当業者に明らかとなる。本発明では種々の形態の態様が可能であるが、以後に記載する本発明の具体的態様が例示的なものとして意図されており、本発明を記載された具体的態様に限定する意図ではないことが理解されよう。
【発明の詳細な説明】
【０１０１】
驚いたことに、本発明者らは、式Ｉ：
【０１０２】
【化１９】
2005511574.tif 000021
の化合物であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Azabicyclo は、
【０１０３】
【化２０】
2005511574.tif 000022
であり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
各々のＲ2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はｋ2、ｋ5、又はｋ6が０となってＲ2が存在せず；
ｋ2は、０又は１であり；
ｋ5及びｋ6は、独立に、０、１又は２であり；
Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｗ0は、二環式部分であって、
【０１０４】
【化２１】
2005511574.tif 000023
であり；
Ｗは、Ｃ(Ｈ)であり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ8)−Ｏ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ17)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ17)、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗは、Ｎであり、その場合、
Ｖ−Ｚ−Ｙは、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｏ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｓ−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｓ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ5)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｎ(Ｒ4)−Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｓ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｏ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｎ−Ｓ、Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｓ、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2、又はＣ(Ｒ5)2−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ5)−Ｃ(Ｒ5)2から選択され；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4は、各々独立に、Ｎ又はＣ(Ｒ21)である、但し、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4の２以下がＮであり、更に、２を越えるＷ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4がＣ(Ｒ21)であるときは、２以下のＲ21はＨより他のものであり；
Ｊは、Ｎ(Ｒ23)、Ｓ、又はＯであり；
Ｑは、Ｎ(Ｒ19)、Ｏ又はＳであり；
各々のＲ3は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ7、Ｒ9、−Ｎ(Ｒ4)−アリール、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化フェニル、−Ｎ(Ｒ4)−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−ハロゲン化フェニル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−ハロゲン化ナフチル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−ハロゲン化フェニル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−ハロゲン化ナフチル、−Ｓ−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がＲ15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該Ｃ−１炭素が該二環式部分Ｗ0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記Ｃ−１炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり；
各々のＲ4は、Ｈ又はアルキルであり；
各々のＲ5は、独立に、Ｈ、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ16、−ＳＲ16、又は−Ｎ(Ｒ16)2であり；
低級アルキルは、１〜４炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖部分の両方であり；
ハロゲン化低級アルキルは、１〜４炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋１）の置換基（ｎはその部分における炭素原子の最大数である）を有するアルキル部分であり；
置換アルキニルは、３〜６炭素原子を有し、かつＦ又はＣｌから独立に選択される０〜３の置換基を有し、更にＲ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＣＮ、フェニル、又は置換フェニルから選択される１の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり；
シクロアルキルは、３〜６炭素原子を有する環状アルキル部分であり；
低級シクロアルキルは、３〜４炭素原子を有する環状アルキル部分であり；
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６炭素原子を有し、かつＦ又はＣｌから独立に選択される１〜４の置換基を有する環状部分であり；
置換シクロアルキルは、３〜６炭素原子を有し、かつＦ又はＣｌから独立に選択される０〜３の置換基を有し、更に−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＮＯ2、フェニル、又は置換フェニルから選択される１の置換基を有する環状部分であり；
ヘテロシクロアルキルは、４〜７原子を有し、その環内の１〜２原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)、又は−Ｏ−である環状部分であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４〜７原子を有し、その環内の１〜２原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)、又は−Ｏ−であり、かつＦ又はＣｌから独立に選択される１〜４の置換基を有する環状部分であり；
置換ヘテロシクロアルキルは、４〜７原子を有し、その環内の１〜２原子が−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ19)、又は−Ｏ−であり、かつＦ又はＣｌから独立に選択される０〜３の置換基を有し、更に、Ｒ7、Ｒ9、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ10、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＯ2、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、又は置換フェニルであって、Ｒ20から選択される１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する置換フェニル、から選択される１の置換基を有する環状部分であり；
ラクタムヘテロシクロアルキルは、１原子だけが窒素である４〜７原子を有し、前記原子を介するそのラクタムヘテロシクロアルキルへの結合が窒素だけであり、前記窒素に隣接する炭素上に＝Ｏを有し、酸素、硫黄、又は窒素である追加の１環員原子を有し、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は結合手が可能であるＲ14から選択される０〜２の置換基を有する環状部分であり；
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、又は置換ナフチルであり；
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される１〜４の置換基を有するか、又はＲ12から選択される１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基とを有するフェニルであり；
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される１〜４の置換基を有するか、又はＲ12から選択される１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基とを有するナフタレン部分であって、それら置換が、独立に、前記ナフタレン部分の一方の環上だけ又は両方の環上であるナフタレン部分であり；
Ｒ7は、５員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ19)−、及び−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ7は、５員環と縮合した６員環を有する式：
【０１０５】
【化２２】
2005511574.tif 000024
（式中、Ａ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ19である。）
【０１０６】
【化２３】
2005511574.tif 000025
（式中、Ａは、ＣＲ18又はＮであり、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、但し、Ａ2及びＡ3の両方が、同時にＯであることも、同時にＳであることも、同時にＯとＳであることもない。）、又は
【０１０７】
【化２４】
2005511574.tif 000026
（式中、Ａ2及びＡ3は、ＣＲ18、(ＣＲ18)2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ19から独立に選択され、そして、ＡはＣＲ18又はＮである。）
の９員縮環部分であって、各々の該９員縮環部分が、Ｒ20から選択される０〜１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の６員環又は５員環のいずれかで結合手となる結合を有し；
各々のＲ8は、独立に、Ｆ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ1、又はアリールであり；
Ｒ9は、６員ヘテロ芳香族単環式部分であって、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を該環内に含有しかつＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する単環式部分であるか、又は、Ｒ9は、１０員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、＝Ｎ−から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の１０員縮環部分がＲ20から選択される０〜１の置換基を有し、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し；
各々のＲ10は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
各々のＲ11は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、又は−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＯＲ11、−ＳＲ11、又は−Ｎ(Ｒ11)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は−ＮＯ2であり；
Ｒ14は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ11、−ＣＮ、−ＮＯ2、又は−ＮＲ10Ｒ10であり；
Ｒ15は、アリール、Ｒ7、又はＲ8であり；
Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
Ｒ17の１つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり、そして他の２のＲ17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−ＳＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アリール、Ｒ7、又はＲ9であり；
各々のＲ18は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ11)2、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ11)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該９員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は１だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、又は−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される０〜３の置換基を有し；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、Ｒ20から選択される１の置換基を有し、更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立に選択される０〜３の置換基を有する置換フェニルであり；
Ｒ20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、又は、アルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ13から独立に選択される１〜４の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ21は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ22Ｒ22、−ＯＲ22、又は−ＳＲ22であり；
各々のＲ22は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ7、又はＲ9である
化合物、又はそれらの医薬組成物、薬学的に許容できるそれらの塩、ラセミ混合物、又は純粋なエナンチオマーが、アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、うつ病、一般的不安性障害、加齢関連黄斑変性、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、精神的外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状のいずれか１つ又は組み合わせを治療するのに有用であることを見出した。
【０１０８】
別の側面では、本発明は、精神分裂病又は精神病を患っている哺乳動物を、抗精神病薬と一緒に式Ｉの化合物を投与することにより治療する方法を包含する。本発明の式Ｉの化合物及び抗精神病剤は、同時に又は間隔をあけて投与されることができる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物と抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に組み入れられることができる。また、２種の別々の組成物、即ち、式Ｉの化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物、活性化合物として含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
当業者に周知である略号が使用され得る（例えば、“Ｐｈ”はフェニル、“Ｍｅ”はメチル、“Ｅｔ”はエチル、“ｈ”又は“ｈｒ”は時間、“ｍｉｎ”は分であり、そして“ｒｔ”は室温である）。
【０１１０】
全ての温度は摂氏である。
室温は、１５〜２５℃の範囲内の温度である。
ＡＣｈＲは、アセチルコリンレセプターのことである。
【０１１１】
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリンレセプターのことである。
初老期痴呆症は、軽い認知障害としても知られている。
５−ＨＴ3Ｒは、セロトニン３型レセプターのことである。
【０１１２】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンのことである。
ＦＬＩＰＲは、高処理量の全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を正確に測定するように設計された Molecular Devices, Inc. によって販売されているデバイスのことである。(Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
【０１１３】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーのことである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーのことである。
ＭｅＯＨは、メタノールのことである。
【０１１４】
ＥｔＯＨは、エタノールのことである。
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールのことである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランのことである。
【０１１５】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドのことである。
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルのことである。
【０１１６】
ＴＭＳは、テトラメチルシランのことである。
ＴＥＡは、トリエチルアミンのことである。
ＤＩＥＡは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことである。
【０１１７】
ＭＬＡは、メチルリカコニチンのことである。
エーテルは、ジエチルエーテルのことである。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートのことである。
【０１１８】
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールのことである。
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのことである。
ＴＰＡＰは、テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネートのことである。
【０１１９】
Ｎａ2ＳＯ4は、硫酸ナトリウムのことである。
Ｋ2ＣＯ3は、炭酸カリウムのことである。
ＭｇＳＯ4は、硫酸マグネシウムのことである。
【０１２０】
Ｎａ2ＳＯ4、Ｋ2ＣＯ3、又はＭｇＳＯ4が乾燥剤として使用されるとき、それは無水物である。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０１２１】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分における炭素原子の最小及び最大の数を表わす接頭語により示される、即ち、Ｃi-j は、整数‘ｉ’から整数‘ｊ’までに含まれる数の炭素原子からなる部分を示す。かくして、例えば、Ｃ1-6は、１〜６炭素原子のアルキルのことである。
【０１２２】
Ｒ7 及び又はＲ9 の定義に入るヘテロアリール化合物の非包括的例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、及びフロピリジニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２３】
ヘテロシクロアルキルの非包括的例には、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２４】
本明細書に記載されるアミン類の幾つかは、望まれる窒素の官能化を確保するためにアミン保護基の使用を必要とする。当業者は、合成スキーム内のどこでそのような保護基を使用するか分かるであろう。アミン保護基には、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるがこれらに限定されない。他の適するアミン保護基の例は当業者に知られており、Theodora Greene 及び Peter Wuts により記述された "Protective Groups in Organic synthesis," 3rd Edition に見出すことができる。
【０１２５】
Ｒ15を有するω炭素であって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該Ｃ−１炭素が該二環式部分Ｗ0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記Ｃ−１炭素から隔たっている炭素：
そのコア分子は、［Azabicyclic−Ｎ−(Ｒ1)−Ｃ(＝Ｘ)−］である。このコア分子への結合はＷ0 とコア分子のＣ（＝Ｘ）との間の結合である。従って、ω炭素を決めるとき、そのＣ−１炭素は、結合手を出してＷ0部分と結合した炭素になり、そのω炭素はＣ−１炭素から最も遠い炭素になるであろう。
【０１２６】
哺乳動物は、ヒトと他の哺乳動物を表わす。
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。
Ｅｑｕは、モル当量を意味する。
【０１２７】
ＩＲは、赤外線スペクトルのことである。
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＨ又は混合無水物を含む、分子内の脱離基のことである。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴スペクトルのことであり、化学シフトがＴＭＳから下がったｐｐｍ（δ）で示される。
【０１２８】
ＭＳは、ｍ／ｅ又は質量／荷電単位として表現される質量スペクトルのことである。ＨＭＲＳは、ｍ／ｅ又は質量／荷電単位として表現される高分解能質量スペクトルのことである。Ｍ＋Ｈ+ は、ペアレント＋水素原子の陽イオンのことである。Ｍ−Ｈ-は、ペアレント−水素原子の陰イオンのことである。Ｍ＋Ｎａ+ は、ペアレント＋ナトリウム原子の陽イオンのことである。Ｍ＋Ｋ+は、ペアレント＋カリウム原子の陽イオンのことである。ＥＩは電子衝撃のことである。ＥＳＩは、電子スプレーイオン化のことである。ＣＩは、化学イオン化のことである。ＦＡＢは、高速原子衝撃のことである。
【０１２９】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態であってもよい。“薬学的に許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を包含する薬学的に許容できる無毒の塩基から調製される塩、及び無機酸及び有機酸から調製される塩のことである。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。薬学的に許容できる有機無毒塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような、第一、第二及び第三アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンの塩が含まれる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜ホスホン酸等の塩が含まれる。薬学的に許容できる有機無毒酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、スクシン酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、及びクエン酸のようなＣ1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、並びに、トルエンスルホン酸等のようなアリール及びアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
【０１３０】
本明細書に与えられる化合物の“有効量”という用語により、無毒であるが望まれる効果を提供するための化合物の十分な量が意味される。以下に指摘するように、要求される正確な量は、対象の種及び一般的状態、治療される疾患の重さ、使用される特定化合物、投与の様式等に依存して、対象ごとに変動する。かくして、正確な“有効量”を特定するのは可能ではない。しかしながら、適切な有効量は、日常的な実験を使用して当業者により決定されることができる。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、Azabicyclo 部分上に光学活性中心を有する。立体化学的純度ができるだけ高いのが望ましいとはいえ、絶対的な純度が要求されることはない。この発明は、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。立体選択的合成を行うこと及び／又はその反応生成物を適切な精製工程に付して実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。
【０１３２】
投与される治療有効化合物の量、並びにこの発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与処方は、対象の年齢、性別及び医療的状態、疾患の重さ、投与のルート及び頻度、及び用いられる特定化合物を包含する種々の要因に依存して変動するので、広範に変動し得る。その組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体及び賦形剤を含有する。本医薬組成物は、活性成分を、成人について約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で含有することができる。１日当たりの全用量が約１〜１０００ｍｇの活性成分であるのが成人にとって適切であり得る。その１日当たり用量は、１〜４回で投与されることができる。
【０１３３】
式Ｉの化合物に加えて、治療用途のための本組成物は、１又はそれを越える無毒で薬学的に許容できる担体物質又は賦形剤を含むこともできる。本明細書における“担体”物質又は“賦形剤”という用語は、それ自体が治療剤ではないあらゆる物質であって、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、又は治療剤を対象に送達するためのビヒクル又は医薬組成物の取り扱い又は保存特性を向上させるためにその医薬組成物に加えられるビヒクル又はその組成物の投与単位を経口投与に適するカプセル剤や錠剤のような分離した物品に形成するのを促進又は容易にするビヒクルとして使用される物質を意味する。賦形剤には、例示として従って限定ではなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、不快な味又は臭いをマスク又は中和するために加えられる物質、フレーバー、染料、フレグランス、及びその組成物の外観を改善するために加えられる物質が含まれる。許容できる賦形剤には、ラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエーテル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールが含まれ、次いで、慣用的な投与のために錠剤化又はカプセル被包される。そのようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中における分散物で、又は当業者に知られている他の方法で提供され得るような、制御放出性配合物を含有することができる。経口投与のためには、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形態であることができる。望ましければ他の活性成分がその組成物中に含められてもよい。
【０１３４】
上記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、あらゆる適するルートによりそのようなルートに適合した医薬組成物の形態で及び意図される治療に有効な用量で投与されることができる。本組成物は、例えば、非経口で、例えば、血管内、腹腔内、皮下、又は筋肉内で投与されることができる。非経口投与のためには、生理食塩水、デキストロース溶液、又は水が適する担体として使用されることができる。非経口投与のための製剤は、水系又は非水系の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形態であることができる。これら溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤での使用について挙げた１又はそれを越える担体又は希釈剤を有する無菌粉末又は顆粒から調製されることができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与様式が、医薬分野で十分にそして広く知られている。
【０１３５】
セロトニン３型レセプター（５−ＨＴ3Ｒ）は、筋肉及び神経ｎＡＣｈＲ、グリシンレセプター、及びγ−アミノ酪酸型Ａレセプターを包含するリガンド−ゲイテッドイオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーである。このレセプタースーパーファミリーの他のメンバーのように、５−ＨＴ3Ｒは、α７ｎＡＣｈＲとの大きな度合いの配列相同性を示すが、機能的にはこれら２種のリガンド−ゲイテッドイオンチャネルは非常に異なる。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、急速に不活性化され、カルシウムに対して透過性であり、そしてアセチルコリン及びニコチンにより活性化される。一方、５−ＨＴ3Ｒは、ゆっくり不活性化され、カルシウムに対して比較的非透過性であり、そしてセロトニンにより活性化される。これら実験は、α７ｎＡＣｈＲ及び５−ＨＴ3Ｒタンパク質がある程度の相同性を有するが、非常に異なって機能することを示唆している。事実、このチャネルの薬理は非常に異なる。例えば、高選択性の５−ＨＴ3Ｒアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α７ｎＡＣｈＲにおいて殆ど活性を持たない。その逆も真実である。例えば、高選択性のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２は、５−ＨＴ3Ｒにおいて殆ど活性を持たない。
【０１３６】
α７ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモ５量体によって形成されるリガンド−ゲイテッドＣａ++チャネルである。α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）がこの５量体α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合すること、及びα７ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方のための高親和性結合部位を有することが、これまでの研究で確立されている。α７ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋領域、及び基底核から視床皮質領域への上行コリン作動性突起部分において高レベルで発現される。α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を増加させて、認知、覚醒、注意、学習及び記憶を増加させる。
【０１３７】
ニコチン性コリン作動性神経経路は、注意、学習及び記憶を含む認知機能の多くの重要な側面を制御するということが、ヒト及び動物の薬理研究で確立されている（Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992；Levin, E.D. and Simon B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998）。例えば、ニコチンがヒトにおける認知及び注意を増加させることは周知である。α４β２及びα７ｎＡＣｈＲを活性化さる化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病及び注意欠損障害の臨床試験において認知及び注意を向上させる（Potter, A. et. al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et. al., Am. J Psychiatry, 156(12):1931-7, Dec. 1999）。ニコチン及び選択的であるが弱いα７ｎＡＣｈＲアゴニストがげっ歯類及び非ヒト霊長類において認知及び注意を増加させることも明らかである。
【０１３８】
精神分裂病は、一群の陽及び陰の症状をもたらす遺伝的及び非遺伝的危険因子によって起こる複雑な多因子病である。陽の症状には妄想及び幻覚が含まれ、陰の症状には感情、注意、認知及び情報処理の欠損が含まれる。この疾患には、優勢な病原となる因子として単一の生物学的要素が顕れることはない。事実、精神分裂病は、多くの低浸透性危険因子の組み合わせによってもたらされる症候群であるらしい。ドーパミンレセプターアンタゴニストが幻覚や妄想のような精神分裂病のあからさまな精神面の特徴（陽の症状）を治療するのに効力があることが、薬理試験によって確認された。“非典型的な”抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽の症状と幾つかの陰の症状の両方を治療するのに効果があるので目新しいものである。薬剤としてのクロザピンの有用性は、その継続使用が顆粒球減少症及び急発作の危険を増加させるので大きく制限される。精神分裂病の陰の症状を治療するのに効果がある他の抗精神病薬はない。認知機能の回復が、精神分裂病患者の臨床的及び機能的成果の最良の兆候なので、このことは意義がある（Green, M.F., Anz J Psychiatry, 153:321-30, 1996）。これを発展させると、精神分裂病の認知障害を有する患者に精神的健康のより良い状態を回復させるために、この疾患を治療するためのより良い薬剤が必要とされていることは明らかである。
【０１３９】
精神分裂病の認知欠損の一側面は、感覚ゲイティング（gating）の聴覚事象関連能力（Ｐ５０）試験を使用することによって測定されることができる。この試験では、海馬の神経活性の脳電図（ＥＥＧ）記録が、一連の聴覚的“クリック”音に対する対象の反応を測定するために使用される（Adler, L.E. et. al., Biol Psychiatry, 46:8-18, 1999）。正常な個体は、第１クリックに第２クリックよりも大きな度合いで反応する。一般に、精神分裂病及び分裂病患者は、両方のクリックに殆ど同じく反応する（Cullum, C.M. et. al., Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993）。これらデータは、精神分裂病患者が重要でない情報を“フィルター”にかけることも無視することもできないことを反映している。感覚ゲイティング欠損は、この疾患の鍵となる病的特徴の一つであると考えられる（Cadenhead, K.S. et. al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000）。複数の研究が、ニコチンが精神分裂病の感覚欠損を正常化するこを示している（Adler, L.E. et. al., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61, 1993）。薬理研究は、感覚ゲイティングへのニコチンの効果がα７ｎＡＣｈＲを介していることを示している（Adler, L.E. et. al., Schizophr. Bull, 24:189-202, 1998）。実際、生化学データは、精神分裂病患者は、海馬において５０％少ないα７ｎＡＣｈＲレセプターしか有さないので、α７ｎＡＣｈＲ機能の部分的損失への論理的根拠を与えている（Freedman, R. et. al., Biol Psychiatry, 38:22-33, 1995）。興味深いことに、遺伝的データは、α７ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多形現象が精神分裂病における感覚ゲイティング欠損に強く関係していることを示している（Freedman, R. et. al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; MyIes-Worsley, M. et. al., Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50, 1999）。これまで、α７ｎＡＣｈＲのコーディング領域における突然変異が確認されたことはない。かくして、精神分裂病患者は、非精神分裂病患者と同じα７ｎＡＣｈＲを発現する。
【０１４０】
選択的α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲでの機能アッセイを使用して見出されることができる（ＷＯ００／７３４３１Ａ２を参照のこと）。ＦＬＩＰＲは、９６又は３８４ウェルプレートの各々からの蛍光シグナルを３０分間までの間に秒の２倍速く読み取るように設計されている。このアッセイは、α７ｎＡＣｈＲ及び５−ＨＴ3Ｒの機能的薬理を正確に測定するのに使用されることができる。そのようなアッセイを行うために、薬剤標的としてα７／５−ＨＴ3チャネル使用してα７ｎＡＣｈＲの機能的形態を発現する細胞株、及び機能的５−ＨＴ3Ｒを発現する細胞株を使用する。両方の場合において、そのリガンド−ゲイテッドイオンチャネルは、ＳＨ−ＥＰＩ細胞内で発現された。両方のイオンチャネルは、そのＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを発することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるので、多種多様な疾患を治療するのに使用されることができる。例えば、それらは、精神分裂病又は精神病を治療するのに使用されることができる。
【０１４２】
精神分裂病は、複数の側面を有する疾患である。現在利用可能な薬剤は、概して、妄想のような精神分裂病の陽の側面を制御することを狙ったものである。一薬剤であるクロザピンは、精神分裂病に伴う広範なスペクトルの症状を狙ったものである。この薬剤は、多くの副作用を有しているので、多くの患者には適していない。かくして、精神分裂病に伴う認知及び注意欠損を治療するための薬剤の必要性が存在している。同様に、分裂情動障害に伴う認知及び注意欠損、又は精神分裂病患者の親族に見られる類似の症状を治療するための薬剤の必要性が存在している。
【０１４３】
精神病は、患者の現実認知作用の甚だしい減損によって特徴付けられる精神障害である。患者は、妄想及び幻覚を患い話が支離滅裂であり得る。彼の行動は、攪乱されており、彼の周囲の人には理解し難いことが多い。過去には、精神病という用語は、上に挙げた厳格な定義に合致しない多くの状態に適用されてきた。例えば、情緒障害は、精神病として呼ばれた。
【０１４４】
種々の抗精神病薬が存在する。慣用的な抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、及びトリフルオペラジンが含まれる。これら薬剤は全て、ドーパミン２レセプターへの親和性を有する。
【０１４５】
これら慣用的な抗精神病薬は、鎮静、体重増加、震え、プロラクチンレベルの高まり、静座不能（運動静止不能）、失調症及び筋肉硬直を含む幾つかの副作用を有する。これら薬剤は、晩発性運動異常症をも起こし得る。不運にも、精神分裂病を有する患者の約７０％しか慣用的な抗精神病薬に反応しない。これら患者には、非典型的抗精神病薬が利用可能である。
【０１４６】
非典型的抗精神病薬は、一般に、陽の精神的症状を軽減すると同時に、慣用的な抗精神病薬よりも大きな度合いでこの精神病の陰の症状をも改善することができる。これら薬剤は、神経的認知欠損を改善することができる。錐体外路（運動）副作用は、非典型的抗精神病薬では起こらないようなので、これら非典型的抗精神病薬は、晩発性運動異常症に低いリスクしか持たない。最後に、これら非典型的抗精神病薬は、プロラクチンの上昇を殆ど又は全く起こさない。不運にも、これら薬剤に副作用がない訳ではない。これら薬剤各々は異なる副作用をもたらすが、それら副作用をグループ分けすると：顆粒球減少症、急発作の高いリスク、体重増加、眠気、めまい、頻脈、射精量の減少、及びＱＴｃ間隔の軽い増加が含まれる。
【０１４７】
精神分裂病のような疾患の複数の症状を治療する組み合わせ療法では、式Ｉの化合物と抗精神病薬が同時に又は間隔をあけて投与されることができる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物と抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に、例えば、医薬組み合わせ療法組成物に組み入れられることができる。また、２種の別々の組成物、即ち、式Ｉの化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。抗精神病薬の例には、上に挙げたものに加えて、ソラジン、メラリル、トリラフォン、ナバン、ステラジン、ペルミチル、プロリキシン、リスペルダル、ジプレキシア、セロクエル、ゼルドックス、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、及びプロマジンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
医薬組み合わせ療法組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物と治療有効量の抗精神病薬を含むことができる。これら組成物は、普通の賦形剤、希釈剤又は担体と共に配合され、そして、慣用的な経口投与のために錠剤に圧縮されてもエリキシル剤に製剤されても、筋肉内静脈内ルートにより投与されてもよい。本化合物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与されても、持続放出性剤形等に製剤されてもよい。
【０１４９】
別々に投与されるとき、式Ｉの化合物と抗精神病薬とを含有する治療有効量の組成物が異なるスケジュールで投与される。２回の投与の間隔が治療的に有効な間隔に収まる限り一方が他方の前に投与されてもよい。治療的に有効な間隔は、(a) 式Ｉの化合物、又は (b) 抗精神病薬のいずれか一方がヒトに投与されたときに始まり、精神分裂病又は精神病の治療における (a) と (b) の組み合わせの有益な効果の限界点で終わる間隔である。式Ｉの化合物及び抗精神病薬の投与方法は変動してもよい。かくして、一方の薬剤でも両方の薬剤でも、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与されることができる。
【０１５０】
説明したように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明の別の側面として、本発明の化合物は、アルツハイマー病、初老期痴呆症（軽い認知障害）、及び老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状を包含する種々の疾患を治療するのに使用されることができる。
【０１５１】
アルツハイマー病は、認知及び注意欠損を包含する多くの側面を有している。現在、これら欠損は、コリンエステラーゼ阻害物質で治療される。これら阻害物質は、アセチルコリンの分解を遅くすることによって、コリン作動性神経系の活性を一般的非特異的に増加させる。これら薬剤は非特異的であるので、それらは多種多様な副作用を有する。かくして、コリン作動経路の一部分を刺激することによって、アルツハイマー病に伴う認知及び注意欠損を、そのコリン作動経路の非特異的刺激によって起こる副作用なしに改善する薬剤の必要性が存在している。
【０１５２】
神経退行は、アルツハイマー病のような疾患に付随する一般的な問題である。現行の薬剤は、この疾患の症状の幾つかを治療するが、それらは、この疾患の基礎をなす病理を制御しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅くすることができる薬剤を提供することが望ましい。
【０１５３】
初老期痴呆症（軽い認知障害）は、注意欠損問題というよりむしろ記憶障害に関連し、別の言い方をすれば、認知機能は害されていない。軽い認知障害は、それが、患者の年齢にしては記憶喪失のより持続性で厄介な問題を含んでいるという点で、老人性痴呆症とは異なる。この疾患が確認されたばかりということもあって、現在、軽い認知障害の治療用に特に確認された医薬品はない。従って、軽い認知障害に付随する記憶問題を治療するための薬剤についての必要性が存在している。
【０１５４】
老人性痴呆症は、単一の疾患状態ではない。しかしながら、この名称で分類される状態に認知及び注意欠損が頻繁に含められる。一般に、これら欠損は治療されない。従って、老人性痴呆症に伴う認知及び注意欠損の改善を提供する薬剤についての必要性が存在している。
【０１５５】
述べたように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療される他の疾患には、認知及び注意欠損、並びに次の１又はそれを越えるもの又はそれらの組合せに付随する神経退行が含まれる：注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常障害、外傷性脳傷害、脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
【０１５６】
注意欠損障害は、一般的には、乱用の可能性があるアンフェタミン様分子であるメチルフェニデートで治療される。従って、注意欠損障害を治療すると同時に、現在使用されている薬剤よりも少ない副作用しか有さない薬剤を提供することが望ましい。
【０１５７】
ＡＤＨＤとしても知られる注意欠損活動過剰障害は、全米の子供の３〜５％を害している神経性行動障害である。ＡＤＨＤは、ヒトが仕事に留まろうとする能力及び年齢相応の抑制を身に着けようと能力を干渉することによって認知行動だけ又は認知行動と振舞いの両方に関連する。幾つかのタイプのＡＤＨＤが存在する：優勢的に不注意なサブタイプ、優勢的に活動過剰で衝動的なサブタイプ、及びそれらが組合わさったサブタイプ。治療には、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、又はペモリンのような、衝動性及び過剰活動性を少なくして注意を高める医薬品が含まれる。ＡＤＨＤの“治癒剤”は現在のところ存在しない。この障害を有する子供達は、それを殆ど脱することができない。従って、適切な医薬品の必要性が存在している。
【０１５８】
うつ病は、通常数カ月から２年を越える変動する期間の、悲しみ、絶望及び落胆を包含する変動する度合いの気分の情緒障害である。ヘテロ環式抗うつ薬（ＨＣＡ）が、現在、最大のクラスの抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害物質（ＭＡＯＩ）が特定のタイプのうつ病に使用されている。諸ＨＣＡからの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する年配患者では、ＨＣＡからの副作用に急発作及び行動性症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用からの主な副作用は、食事と薬剤の相互作用から起こる。従って、副作用の少ない物質が有用である。
【０１５９】
不安障害（目立つことへの不安又は恐怖回避を伴う障害）は、精神病の治療におけるウメット（umet）医療の必要性の分野に該当する。不安症の種々の疾患形態について、Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), pp 393-394 を参照のこと。
【０１６０】
一般的不安障害（ＧＡＤ）は、人が、家庭、健康、又は仕事のような事柄について悩むとき、悩む理由がないとき、及び悩むことができないときに起こる。米国の人口の約３〜４％が年の途中にＧＡＤを有する。ＧＡＤは、幼年期又は青春期の人々を襲うが、成人期にでも始まり得る。それは、男性よりも女性を害することが多い。現在、治療には、認知−行動療法、休養法、及び筋肉の張りを制御するためのバイオフィードバック、及びベンゾジアゼピン類、イミプラミン及びブスピロンのような医薬品使用が含まれる。これら薬剤は効果があるが、全てが副作用のライブラリーを有している。従って、より少ない副作用で症状に対処する医薬の必要性が存在している。
【０１６１】
不安症は、精神的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を包含する。これは、患者を直接に害したか又は患者が目撃した精神的外傷事象の記憶によって始まる形態の不安症である。この障害は、普通、性的暴行、肉体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、航空機事故、人質状況、又は死体収容所を包含する精神的外傷事象の生存者を害する。そうした災難は、航空機事故又は大量銃撃における救助隊員、悲痛な事故を目撃した者又は愛した人を急に失った者をも害し得る。ＰＴＳＤの治療には、認知−行動療法、グループ精神療法、並びに、クロナゼパム、ロラゼパム、及び選択的セロトニン再取り込み阻害物質、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム及びフルボキサミンのような医薬品が含まれる。これら医薬品は、不安症並びにうつ病を抑えるのに役立つ。種々の形態の暴露療法（全身鈍感化及び仮想情動洪水法のようなもの）の全てがＰＴＳＤ患者に使用されている。ＰＴＳＤのための暴露治療には、精神的外傷の始末を容易にすることを狙いとした、制御された条件下でのその精神的外傷の反復追体験が含まれる。従って、精神的外傷後ストレス障害を治療するためのより良い医薬の必要性が存在している。
【０１６２】
情緒及び感情障害は、単極うつ病及び二極情緒障害を包含する大きなグループの疾患に属する。これら疾患は、主要な３つのクラスの化合物で治療される。第１グループは、ヘテロ環式抗うつ薬（ＨＣＡ）である。このグループには、周知の三環式抗うつ薬が含まれる。情緒障害を治療するために使用される第２グループの化合物は、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害物質（ＭＡＯＩ）である。第３の薬剤はリチウムである。諸ＨＣＡからの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する年配患者では、ＨＣＡの副作用に急発作及び行動性症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用からの主な副作用は、食事と薬剤の相互作用から起こる。リチウムの使用からの良性の副作用には、体重増加、吐き気、下痢、多尿症、多渇症、及び震えが含まれるが、これらに限定されない。リチウムからの有毒副作用には、持続性頭痛、心的混乱が含まれ、急発作及び心臓不整脈に及び得る。従って、より少ない副作用しか有さないか又は食物と他の医薬品との相互作用がより少ない物質が有用である。
【０１６３】
二極障害としてはよく知られていないとはいえボーダーラインの人格障害は、より一般的である。ボーダーラインの人格障害を有する人々は、感情調節の障害を患っている。医薬物質は、うつ病又は思考歪曲のような具体的症状を治療するのに使用される。
【０１６４】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染から生じる。このウイルスは、選択された細胞を攻撃して、免疫、神経及び他のシステムの本来の機能を害する。ＨＩＶ感染は、ＡＩＤＳ痴呆症複合症としても知られる思考困難のような他の問題を起こし得る。従って、ＡＩＤＳを有する人々の混乱及び精神的衰退を軽減する薬剤への必要性が存在している。
【０１６５】
Lou Gehrig's 疾患としても知られる筋萎縮性側索硬化症は、脳及び脊髄内の特定の神経細胞が徐々に退行して自発的動きの制御が負に影響を受ける運動ニューロン疾患として知られるクラスの疾患群に属する。現在、患者は幾つかの症状の治療を受けることができ、そしてリルゾールが患者の生存を長らえることが示しているが、筋萎縮性側索硬化症についての治癒法はない。従って、この疾患を治療するための医薬物質についての必要性が存在している。
【０１６６】
外傷性脳傷害は、脳が頭部への物理的急襲から損傷を受けたときに起こる。外傷性脳傷害の症状には、混乱及び他の認知問題が含まれる。従って、混乱及び他の認知問題の症状に対処する必要性が存在している。
【０１６７】
脳腫瘍は、頭蓋の内部に見られる組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状には、行動及び認知問題が含まれる。手術、照射、及び化学療法が腫瘍を治療するのに使用されるが、付随する症状に対処するには他の物質が必要である。従って、行動及び認知問題の症状に対処する必要性が存在している。
【０１６８】
ダウン症候群を有する人々は、全ての又は少なくとも幾つかの細胞内において、２１番染色体の余分で重大な部分を有している。ダウン症候群を有する成人は、アルツハイマータイプの痴呆症のリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群の証明された治療法は存在しない。従って、ダウン症候群に付随する痴呆症に対処する必要性が存在している。
【０１６９】
脳の一定領域における遺伝的にプログラムされた退行がハンチントン病を起こす。ハンチントン病の初期症状には、情緒の振れ又は新たな事柄を学習する際や事実を思い出す際のトラブルが含まれる。ハンチントン病の症状を治療するのに使用される殆どの薬剤は、疲労、静止不能、又は活動過剰のような副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止めるか又は逆戻りする治療法は存在しない。従って、より少ない副作用でこれら症状に対処する医薬物質の必要性が存在している。
【０１７０】
レービー小体を有する痴呆症は、脳の一定領域に見られるレービー小体として知られる異常構造に関連する神経退行性障害である。レービー小体を有する痴呆症の症状には、エピソード錯乱状態を有する動揺性認知障害が含まれるが、これに限定されない。現在、治療は、パーキンソン病及び精神病症状に対処することに関連している。しかしながら、震え又は筋肉の動きを制御するための医薬は、現実には、レービー小体を有する痴呆症の基礎をなす疾患を悪化させ得る。従って、レービー小体を有する痴呆症を治療するための医薬物質の必要性が存在している。
【０１７１】
パーキンソン病は、震え、運動機能低下、及び筋肉硬直によって特徴付けられる神経学的障害である。現在、この疾患の進行を止める治療法は存在しない。従って、パーキンソン病に対処する医薬物質の必要性が存在している。
【０１７２】
晩発性運動異常症は、慣用的な抗精神病薬の使用と関連している。この疾患は、唇や舌を窄め及び／又は腕や脚をよじることにより現れることが最も多い非自発的な動きによって特徴付けられる。晩発性運動異常症の発症率は、慣用的な抗精神病薬を服用している患者の間の薬剤接触者の年約５％である。この疾患を有する人々の約２％では、晩発性運動異常症が重くて醜い。現在、晩発性運動異常症のための一般化した治療法はない。更には、効果を生ずる薬剤を止めるのは、基礎をなす問題に起因して、常に可能であるとは限らない。従って、晩発性運動異常症の症状に対処する医薬物質についての必要性が存在している。
【０１７３】
ピック病は、ゆっくり進行する社会的スキルの悪化や個性の変化から生じ、知力、記憶力、及びことばの障害の症状を呈する。共通の症状には、記憶喪失、自発性の欠如、思考又は集中の困難、及び言語障害が含まれる。現在、ピック病のための具体的な治療法も治癒法もないが、諸症状はコリン作動性抗うつ薬及びセロトニン増進性抗うつ薬で治療されることができる。加えて、抗精神病医薬品は、幻覚又は妄想を経験するＦＴＤ患者の症状を軽減することもできる。従って、社会的スキルの進行性悪化や個性の変化を治療するための及びより少ない副作用でそれら症状に対処するための医薬物質についての必要性が存在している。
【０１７４】
過食症及び神経性食欲不振を含む摂食疾患を伴う食物摂取の調節異常は、神経生理学的経路に関係する。神経性食欲不振は、患者がプログラムに入らなかったり入った後でもそれに留まらないことに起因して治療するのが難しい。現在、重い神経性食欲不振を患っている人々のための効果的な治療法は存在しない。認知行動療法が過食症を患っている患者を助けてきたが、その応答率は僅か約５０％に過ぎず、現行の治療法は感情調節に適切に対処していない。従って、食物摂取の調節異常が基礎をなしている神経生理学的問題に対処するための医薬物質についての必要性が存在している。
【０１７５】
喫煙は、長年の間、公の主要な健康問題として認識されてきた。しかしながら、健康危惧への公の認知にもかかわらず、喫煙習慣は、並外れて持続しており壊すのが難しい。利用可能な多くの治療方法があるが、人々は依然として喫煙し続けている。経皮での又はチューインガムベースでのニコチンの投与が広く知られた治療法である。しかしながら、ニコチンは、体内での多くの働きを有するので、多くの副作用を有する。喫煙者がタバコ消費を少なくするか又は止めるのを助けるための便利で比較的簡単な方法への永年の必要性及び要求が存在するのは明らかである。一定のニコチンレセプターだけを選択的に刺激する薬剤は禁煙プログラムに有用であろう。
【０１７６】
禁煙停止プログラムは、選り抜きの薬剤の経口投与を包含する。薬剤は、錠剤の形態であることができる。しかしながら、毎日の用量を目覚めている間中、一連の漸増する用量で投与するのが好ましい。そのような投与の好ましい方法は、薬剤がその中に分散されたロゼンジ剤、トローチ剤又はチューインガムをゆっくり溶解させることである。ニコチン中毒を治療する別の薬剤は、ザイバンである。これは、ガムやパッチ剤におけるようなニコチン代替物ではない。むしろ、これは、脳の他の領域で作用し、その有効性は、ニコチン願望の制御又は止めようとする人々のタバコ使用についての考えの制御に役立つものである。ザイバンは非常に有効であり、この有効な薬剤は、喫煙者の喫煙を止めたいという願望を援助するのに必要とされる。これら薬剤は、皮膚パッチ剤の使用を介して経皮投与されることができる。一定の場合には、それら薬剤は、特に持続放出性製剤が使用されるなら、皮下注射により投与されることができる。
【０１７７】
薬物使用及び依存症は、単一の定義に包み込むことができない複雑な現象である。異なる薬物は異なる効果を有するので、異なるタイプの依存症を生ずる。薬物依存症は、２つの基本的原因、即ち、耐性及び肉体的依存を有する。耐性は、少ない用量で当初達成された効果をもたらすために漸進的により多くの用量を摂らなければならないときに存在する。肉体的依存は、使用者が薬物への生理学的適合の状態を進展させたときに存在するので、その薬物がもはや摂られなくなったときに禁断症状がある。禁断症状は、薬物が中断されたとき、又はアンタゴニストが細胞表面レセプター上の結合部位からその薬物を追い出したことによりその効果が中和されたときのいずれかに起こる。薬物依存症は、常に肉体的依存を必要とするとは限らない。
【０１７８】
加えて、薬物依存症は、生理学的依存症、即ち、その薬物を摂ったときに快さ又は満足を感じることを包含することが多い。これら感じは、使用者にその薬物経験を繰り返させるか又はその薬物を奪われることの不快感を避けさせる。ニコチン、ヘロイン及びアルコールのような強い肉体的依存をもたらす薬物は乱用されることが多く、依存症のパターンを壊すのは難しい。依存症をもたらす薬物はＣＮＳに作用し、そして、概して、不安と緊張を和らげ；やる気、幸福感、又は他の快い情緒変化をもたらし；使用者に精神的及び肉体的能力が高まった感じを与え；又はある快いやり方で感覚的知覚を変える。中でも、広く乱用されている薬物は、エチルアルコール、アヘン、抗不安薬、催眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミン、及び幻覚誘発剤である。薬物中毒の人々のための現行の治療法は、行動療法と医薬品の組み合わせを包含することが多い。メタドン又はＬＡＡＭ（レボ−α−アセチル−メンタドール）のような医薬品は、麻薬中毒に伴う禁断症状及び薬物切望を抑制するのに効果があるので、不法薬物使用を減らしそして個人が治療し続ける機会を向上させる。麻薬中毒を絶つための一次的医療援助方法は、より軽い禁断症状をもたらす匹敵薬物に患者をスイッチし、次いでその代替薬物を徐々に少なくすることである。最もよく使用される薬物はメタドンであり１日に１回経口投与される。患者は、禁断症状のより重い兆候を阻止する最低用量で始め、次いでその用量が徐々に減らされる。代替薬物は、鎮静剤からの禁断症状のためにも使用されることができる。患者は、ジアゼパム又はフェノバルビタールのような長期作用性鎮静剤にスイッチされ、次いで徐々に減らすことができる。
【０１７９】
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は、遺伝性の神経学的障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な音声と非自発的な動きによって特徴付けられる。それら症状は、一般に年齢が１８歳前の個人に顕れる。この運動障害は、単純なチックで始まり、呼吸及び音声を包含する複数の複雑なチックに進展する。音声チックは、ぶつぶつ言うか又は吠える雑音として始まり強迫的な発声へと進む。汚言（非自発性の猥褻な発声）が患者の５０％に起こる。重いチック及び汚言は、肉体的及び社会的に動作不能にし得る。チックは、ミオクローヌスより複雑となる傾向があるが、舞踏病性動きほど流れるようではないことから、それらは区別されなければならない。患者は、数秒又は数分間それらを自発的に抑えることができる。
【０１８０】
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピン類で治療されることが多い。単純な及び複雑なチックについて、クロニジンが使用されることができる。クロニジンの長期使用は、晩発性運動異常症を起こさない。また、その限定的な逆作用は低血圧である。より重い場合には、ハロペリドールのような抗精神病薬が必要とされ得るが、発声障害、パーキンソン病、静座不能、及び晩発性運動異常症の副作用が、そのような抗精神病薬の使用を制限する。この症候群を治療するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
【０１８１】
加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）は、読書及び自動車運転を包含する“まっすぐ先に進む”活動に要求される鋭くかつ中央に位置する視野をもたらすのに役立つ網膜内の小さな領域である黄斑の一般的な眼病である。ＡＭＤは、湿潤性と乾燥性の２つの形態をとる。乾燥性ＡＭＤでは、黄斑中の光感受性細胞のゆっくりした破壊がある。現在、乾燥性ＡＭＤのための治癒法はない。湿潤性ＡＭＤでは、黄斑の下方で成長する壊れ易い血管が悪化して、これら血管がしばしば血液及び体液を漏らして黄斑に急速な損傷を起こし、これが、乾燥性ＡＭＤのように、中央視野の素早い損失をもたらす。レーザー手術が、湿潤性ＡＭＤの幾つかのケースを治療できるに過ぎない。従って、ＡＭＤに対処するための医薬物質の必要性が存在している。
【０１８２】
緑内障は、視覚盤（optical disk）に病的変化を起こす眼内圧力の増加から起こる一群の疾患であり、視野に負の影響を与える。緑内障を治療する医薬品は、眼内圧力を下げるために、眼に入る体液の量を減少させるか又は眼からの体液の排出を増加するかのいずれかを行う。しかしながら、現行の薬剤は、時間をかけては効かないことや副作用を起こすなどの欠点を有しているので、眼科医は、他の薬剤を処方するか又は使用される薬剤の処方箋に修飾を加えるかしなければならない。緑内障に顕れる問題を処置するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
【０１８３】
緑内障における虚血期間に毒性促進性アミノ酸の放出が起こって酸化窒素シンターゼの誘発性形態（ｉＮＯＳ）を刺激し、これが神経退行をもたらす。α７ニコチン性アゴニストは、高興奮性を抑えるであろうＧＡＢＡのような阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。α７ニコチン性アゴニストは、神経細胞体へ直接に神経保護性でもある。かくして、α７ニコチン性アゴニストは、緑内障において神経保護性である能力を有する。
【０１８４】
痛みに苦しむ人は、痛みを受けることの“恐ろしい三和音”と言われるものを有することが多く、それが不眠及び悲しみをもたらす。それら全ては苦しむ本人やその家族に辛いものである。痛みは、全ての重度の頭痛、腰痛、神経痛、及び他の病気、例えば、関節炎や癌自体の存在又はその放射線治療からの痛みが含まれるがこれらに限定されない種々の形態でそれ自体を顕す。痛みは、慢性（数カ月又は数年の持続性の痛み）又は急性（その人に傷害があり得ること及び処置の必要性を知らせるための短寿命で即座の痛み）のいずれかであり得る。痛みを受けた人は、成功の度合いが変動する個々の治療ごとに異なる反応をする。痛みを治療するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
【０１８５】
最後に、本発明の化合物は、典型的又は非典型的抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）との組み合わせ療法で使用されることができる。本発明内の全ての化合物は、医薬組成物を製造するのに有用であり、また、互いを組み合わせて使用されることもできる。そのような組み合わせ療法は、抗精神病薬の有効量を低下させることにより抗精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実施に使用されることができる幾つかの典型的抗精神病薬にハルドールが含まれる。幾つかの非典型的抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドン、及びクエチアピンが含まれる。
【０１８６】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように製造されることができる。このクラスの化合物の製造における鍵となる工程は、アザビシクロ部分と、必須である、酸クロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合無水物（例えば、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−ＲLvの一般式のアシルオキシ（ＲLvは、フェニル又はｔ−ブチルを含む））又はカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）との、活性化試薬の存在下でのカップリングである。適する活性化試薬は当該技術分野で周知であり、例えば、Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995) を参照すればよく、カルボジイミド類、ホスホニウム及びウロニウム塩（ＨＡＴＵのようなもの）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８７】
【化２５】
2005511574.tif 000027
一般に、殆どの Azabicyclo 部分については、酸がＨＡＴＵを使用して活性化されるか又はＤＰＰＡを使用することによってアシルアジドに転化される。適切なアミン前駆体が適切な無水物又はアジドに加えられて望まれる最終化合物がえられる。ある場合には、エステル（ＬｖがＯＭｅか又はＯＥｔである）が、還流メタノール又はエタノール中でアミン前駆体と直接反応されて、式Ｉの化合物が得られてもよい。
【０１８８】
好ましくは、Azabicyclo Ｖについては、酸は、溶媒としてのＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨＣｌ3中で、ＴＥＡの存在下でのビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルクロリドとの処理によって混合無水物に転化される。得られた無水物溶液は、ニートで添加される１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミンと直接に又は溶媒としてＤＭＦ又は水性ＤＭＦを使用して反応させられる。ある場合には、エステル（ＬｖがＯＭｅか又はＯＥｔである）が、還流メタノール又はエタノール中でそのアミンと直接反応されて、式Ｉの化合物が得られてもよい。
【０１８９】
一定の６−置換［２.２.２］−３−アミン（Azabicyclo Ｉ）は、当該技術分野で周知である。Ｒ2がHより他のものである化合物の製造は、Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981) に記載されている。また、この６−置換［２.２.２］−３−アミンは、対応する６−置換−３−キヌクリジノンのオキシム又はイミンを当業者に知られた方法により還元することによって製造されることができる（J Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)）。また、その６−置換［２.２.２］−３−アミンは、Mitsunobu 反応の後、Synth. Commnun. 1895-1911 (1995) に記載されているように脱保護することによって６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジノンから製造されることができる。また、その６−置換［２.２.２］−３−アミンは、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジノンの対応するメシレート又はトシレートへの転化の後、ナトリウムアジドで置き換えて、J. Med. Chem. 587-593 (1975) に記載されているように還元することによって製造されることができる。
【０１９０】
【化２６】
2005511574.tif 000028
オキシムは、３−キヌクリジノンの塩酸ヒドロキシルアミンとの塩基の存在下での処理により製造されることができる。イミンは、３−キヌクリジノンの第一アミンとの脱水条件下での処理によって製造されることができる。３−ヒドロキシキヌクリジノンは、３−キヌクリジノンの反応によって製造されることができる。６−置換−３−キヌクリジノンは、公知の操作によって製造されることができる（J Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000) を参照のこと）。
【０１９１】
当業者は、未置換３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（Ｒ2＝不存在）の反応について記載された方法が、置換化合物（Ｒ2≠Ｈ）に等しく適用可能であることを認識するであろう。Azabicyclo が II である場合について、Ｒ2がHより他のものである化合物は、適切に置換されたニトロ化合物から、以下に示すように、Tetrahedron (1997), 53, p. 11121 に記載された操作を使用して製造されることができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当該技術分野で周知である（J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p 2608 を参照のこと）。以下のスキームは、これらアミン前駆体をどのように取得するかを示すために本明細書に詳細に記載されているビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）塩としての exo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成に修飾を加えたものである。
【０１９２】
【化２７】
2005511574.tif 000029
Ｒ2がHより他のものである Azabicyclo II の化合物は、本明細書に詳細に記載されているビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）塩としての exo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成において記載した中間体の修飾によって製造されることができる。例えば、Int ６は、アルデヒドに酸化されることができ、そして、Tetrahedron (1999), 55, p 13899 に記載された操作を使用して有機金属試薬と処理すると Int ２０が得られる。Int ２０は、ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）塩としての exo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成について記載した方法を使用してアミンに転化されることができる。アミンが得られると、目的の塩は標準的操作を使用して作られ得る。
【０１９３】
使用されるスキームは、exo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを作るためのものである。しかしながら、説明した修飾が、その endo 異性体を作るのにも適用可能である。
【０１９４】
【化２８】
2005511574.tif 000030
Azabicyclo III 及び Azabicyclo IV のためのアミン前駆体を得ることができる幾つかの方法がある。
【０１９５】
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト）−５−アミン及び６−アミン：
【０１９６】
【化２９】
2005511574.tif 000031
ここで、Ｌｖは、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ(Ｍｅ)Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、又は−ＯＣＨ2Ｐｈであることができる。
【０１９７】
Azabicyclo III 及び Azabicyclo IV のそれぞれのアミン前駆体は、対応するＮ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンのオキシム又はイミンを当業者に知られた方法により還元することによって製造されることができる（J Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)）。オキシムは、Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンの塩酸ヒドロキシルアミンとの塩基の存在下での処理により製造されることができる。イミンは、Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンの第一アミンとの脱水条件下での処理によって製造されることができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンは、公知の操作によって製造されることができる（Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J Med. Chem. 2184-2191 (1992), J Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995) を参照のこと）。
【０１９８】
exo−及び endo−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミンは、１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（Thill, B.R., Aaron, H.S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968)）から Lewin, A.H., et al., J Med. Chem., 988-995 (1998) に記載された一般的操作に従って製造されることができる。
【０１９９】
【化３０】
2005511574.tif 000032
当業者は、未置換１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン又は１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−アミン（Ｒ2＝不存在）の反応について記載された方法が、置換化合物（Ｒ2＝存在）に等しく適用可能であることも認識するであろう。Ｒ2置換基は、標準的アルキル化を介し、当業者に知られている通りに導入されることができる。１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン又は１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−オンをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のようなヒンダード塩基にＴＨＦ又はエーテルのような溶媒中で０℃〜−７８℃で曝してから、アルキル化剤（Ｒ2Ｌｖ，Ｌｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ等）を加えると、約０℃〜室温に温めて水処理をした後に、目的化合物が異性体の混合物として得られる。クロマトグラフィー分離（フラッシュ、ＨＰＬＣ、又はキラルＨＰＬＣ）すると、目的の精製アルキル化ケトンが得られる。そこから、オキシムを形成しそしてその後に還元すると、目的の endo 又は exo 異性体が得られる。
【０２００】
当業者には、必須であるカルボン酸が文献の操作を介するか又はその僅かに修飾したものを介する合成により得られることができることが分かるであろう。
チオアミドは、必須のチオエステルから、そのチオエステルを Azabicyclo のアミノ前駆体で直接置き換えることによって製造されることができる。例えば、スキーム２を参照のこと。チオエステルは、J Organometallic Chem., 95-98 (1987) に記載の通りに製造されることができる。当業者は、前記化合物がこの特許の全体を通して例示されるアミドから Lawesson 試薬（Lawesson et. al. in BulL Soc. Chim. Belg., 229 (1978) を参照のこと）又はＰ4Ｓ1O（Chem. Rev., 45 (1961)）のような試薬での処理によって直接に製造されることを速やかに確認するであろう。また、ジチオカルボン酸エステルを対応するアミノ−アザビシクロ化合物と反応させて同じチオアミドを形成させることができる。
【０２０１】
更には、与えられる実施例は、１つのアミンを使用して行われる。しかしながら、どのようなアミンも、出発アミンが特定されていないことを除いては、大きな変更をすることなしに使用され得る。従って、得られる化合物の立体特異性は示されない。しかし、この発明の範囲は、本明細書に記載の４つの異なる立体異性体、並びにラセミ混合物を包含する。
【０２０２】
２.２.１アミンの調製：
ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）塩としての exo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成：
【０２０３】
【化３１】
2005511574.tif 000033
工程Ａ.    ２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（Int １）の調製
ベンゾイルクロリド（１４.９ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）が、乾燥ベンゼン（１２０ｍＬ）中のニトロエタノール（９.２ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その溶液は２４時間還流され、次いで減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶離で Int １が白色固体として得られる（６８％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
【０２０４】
工程Ｂ.    Ｅ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテン酸エチル（Int ２）の調製
Ｅ−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０ｍＬ，５６ｍｍｏｌ，技術グレード）が、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のベンジルアミン（１６ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で加えられる。その反応混合液は１５分間攪拌されてエーテル（１Ｌ）で希釈される。その混合液は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）及び水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）での溶離で Int ２が透明オイルとして得られる（６２％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
【０２０５】
工程Ｃ.    trans−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Int ３）の調製
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の Int １（６.８１ｇ，３４.９ｍｍｏｌ）と Int ２（７.６５ｇ，３４.９ｍｍｏｌ）の溶液が室温で１５時間攪拌されてから減圧濃縮される。その残渣は、エーテル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈される。有機層が分液され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）での溶離で Int ３が透明オイルとして得られる（７６％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
【０２０６】
工程Ｄ.    trans−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Int ４）の調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の Int ３（３.２８ｇ，１１.２ｍｍｏｌ）及びＲａＮｉ（１.５ｇ）の混合液が Parr びんに入れられ、水素雰囲気下（４６ｐｓｉ）、室温で４時間水素化される。その混合液は、セライトで濾過され、そして溶媒が減圧留去されて、Int ４が透明オイルとして得られる（１００％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
【０２０７】
工程Ｅ.    trans−４−（１,１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Int ５）の調製
ジ−tert−ブチルカーボネート（３.６７ｇ，１６.８ｍｍｏｌ）が、氷浴中で冷却されたＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の Int ４（２.９４ｇ，１１.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その混合液は減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶離で Int ５が白色固体として得られる（７７％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
【０２０８】
工程Ｆ.    Trans（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（Int ６）の調製
ＬｉＡｌＨ4粉末（６２７ｍｇ，１６.５ｍｍｏｌ）が、−５℃浴中の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の Int ５（３.０ｇ，８.３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は、−５℃浴中で２０分間攪拌されてから、水（０.６ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）水性ＮａＯＨ（０.６ｍＬ）及び水（１.８ｍＬ）を順に加えることにより反応を止められる。過剰の無水Ｋ2ＣＯ3が加えら、そしてその混合液が１時間攪拌されてから濾過される。濾液は減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＥｔＯＡｃでの溶離で Int ６が白色固体として得られる（９４％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
【０２０９】
Int ６は、Diacel キラルパックＡＤカラムを使用するクロマトグラフィーを介して分割されることができるラセミ混合物である。こうして得られる２つのエナンチオマーから、［α］25D＋３５（ｃ１.０，ＭｅＯＨ）の（＋）−エナンチオマーが、対応する光学的に純粋な exo−４−Ｓ最終化合物をもたらすのに対して、［α］25D−３４（ｃ０.９８，ＭｅＯＨ）の（−）−エナンチオマーは、光学的に純粋な exo−４−Ｒ最終化合物をもたらす。本明細書に記載された方法は、光学的に純粋な exo−４−Ｓ最終化合物を得るために、Int ６の（＋）−エナンチオマーを使用する。しかしながら、本明細書に与えられる方法は、光学的に純粋な exo−４−Ｒ最終化合物を得るために、その方法に大きな変更を加えることなく、Int ６の（−）−エナンチオマーにも等しく適用可能である。
【０２１０】
工程Ｇ.    exo ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（Int ７）の調製
ＴＥＡ（８.０ｇ，７８.９ｍｍｌ）が、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の Int ６（２.５ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられ、そしてその反応液は、氷水浴中で冷却される。次いで、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（５.５ｇ，４７.８ｍｍｏｌ）が滴下され、そしてその混合液は氷水浴中で１０分間攪拌される。得られた黄色混合液が飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、ＴＬＣにより水層中に生成物が残らないようになるまでＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出される。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、そして減圧濃縮される。残渣は、ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中に溶解されて１６時間還流される。その反応混合液は、室温まで冷やされ、Parr びんに移され、そして１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１.２５ｇ）で処理される。そのびんは、水素雰囲気下（５３ｐｓｉ）に１６時間置かれる。その混合液はセライトで濾過され、そして新しい触媒（１０％ＰｄＣ，１.２５ｇ）が加えられる。水素化が一晩続けられる。このプロセスが、水素化が完結するまでもう３回繰り返される。最終混合液は、セライトで濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９０：９.５：０.５）での溶離で Int ７が白色固体として得られる（４６％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
【０２１１】
工程Ｈ.    exo ３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン・ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）の調製
ｐ−トルエンスルホン酸・1水和物（１.４６ｇ，７.６８ｍｍｏｌ）が、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の Int７（７７０ｍｇ，３.６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その反応混合液は、１０時間還流されてから、室温まで冷却される。析出物が減圧濾過されて冷ＥｔＯＨで洗浄され、exo−［２.２.１］−アミンが白色固体として得られる（８４％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3 -2.2, 1.9-1.8。Int ６を使用して対応するアミン、exo−（４Ｒ）−［２.２.１］−３−アミン及び exo−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンが得られる。
【０２１２】
ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）塩としての endo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成：
【０２１３】
【化３２】
2005511574.tif 000034
工程Ｉ.５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（Int １０）の調製
絶対ＥｔＯＨ（９２.０ｍＬ，１.５８ｍｏｌ）が乾燥トルエン（０.４７０Ｌ）中のカリウムエトキシド（３３.２ｇ，３９５ｍｍｏｌ）の機械攪拌された懸濁液に加えられる。混合液が均質になったとき、２−ピロリジノン（３３.６ｇ，３９５ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで、トルエン（９８ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５３.１ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）が滴下ロートから加えられる。滴下が完了した後、トルエン（１１８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７８ｍＬ）が続けて加えられる。その混合液は、１８時間乾燥される。その混合液は室温まで冷却されてＨＣｌ（１５０ｍＬの６.０Ｍ溶液）が加えられる。その混合液は、１５分間機械的に攪拌される。水層がＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、そして合わされた有機層が、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、黄色残渣が得られる。その残渣は、ＥｔＯＡｃから再結晶されて、Int １０が黄色固体として得られる（３８％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
【０２１４】
工程Ｊ.cis−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（Int １１）の調製
氷酢酸中の Int １０（１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）及び炭素担持５％ロジウム（２.０ｇ）の混合液が水素の雰囲気（５２ｐｓｉ）下に置かれる。その混合液は、７２時間振盪される。その混合液はセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、Int １１が白色固体として得られる（９８％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
【０２１５】
工程Ｋ.cis−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（Int １２）の調製
固体としての Int １１（３.７ｇ，１９.９ｍｍｏｌ）が、氷浴中のＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4（８０ｍＬの１.０Ｍ溶液）の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は室温まで温められ、次いで、その反応液は４８時間還流される。その混合液は氷水浴中で冷却されてから、水（３.０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）が滴下された後、ＮａＯＨ（３.０ｍＬの１５％（ｗ／ｖ）溶液）に続けて水（９.０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）が加えられる。過剰のＫ2ＣＯ3が加えられ、その反応液は激しく１５分間攪拌される。その混合液は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、Int １２が黄色粉末として得られる（７０％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
【０２１６】
工程Ｌ.cis−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Int １３）の調製
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３.０４ｇ，１２.２ｍｍｏｌ）が室温でＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）飽和水溶液中の Int １２（１.６ｇ，１２.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その混合液は１８時間攪拌される。有機層と水層が分液される。水層がエーテル（３×）で抽出される。合わされた有機層が無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int １３が黄色オイルとして得られる（９９％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
【０２１７】
工程Ｍ.cis−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Int １４）の調製
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１.０ｇ，５.３ｍｍｏｌ）が、−１５℃浴中のピリジン（１０ｍＬ）中の Int １３（３.６ｇ，５.３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その混合液は４時間攪拌されてから、ＨＣｌ（４.５ｍｌの６.０Ｍ溶液）が加えられる。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）が加えられる。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int １４が無色オイルとして得られる（７８％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
【０２１８】
工程Ｎ.    exo−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オール（Int １５）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の Int １４（３.６ｇ，８.６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）の混合液が水素の雰囲気下に置かれる。その混合液は１６時間振盪される。その混合液はセライトで濾過される。固体ＮａＨＣＯ3（１.１ｇ，１３ｍｍｏｌ）がその濾液に加えられ、そしてその混合液は油浴中で５０℃で５時間加熱される。溶媒が減圧留去される。残渣がＫ2ＣＯ3飽和水溶液中に溶解される。液−液抽出装置を使用して水層を連続抽出（１８時間）してから、その有機層を無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして溶媒が減圧留去されて、Int １５が白色固体として得られる（９１％収率）：1Ｈ ＮＭＲ δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
【０２１９】
工程Ｏ.    endo−３−アジド−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（Int １６）の調製
氷水浴中のトルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ，３：２）中の Int １５（１.０ｇ，８.９ｍｍｏｌ）及びトリフェニル）ホスフィン（３.０ｇ，１１.５ｍｍｏｌ）の混合液に、トルエン中のヒドラゾ酸の溶液（１５ｍＬの約２Ｍ溶液）及びトルエン（２０ｍＬ）中のアザジカルボン酸ジエチル（１.８ｍＬ，１１.５ｍｍｏｌ）の溶液が続けて加えられる。その混合液は室温まで温められ１８時間攪拌される。その混合液は、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出される。水層がＥｔＯＡｃで抽出され、合わされた有機層が捨てられる。水層のｐＨがＮａＯＨ５０％水溶液で９に調節される。その水層はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９２：７：１）での溶離で Int １６が無色オイルとして得られる（４１％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
【０２２０】
工程Ｐ.    endo−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン・ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の Int １６（２５０ｍｇ，１.８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）の混合液が水素の雰囲気下に置かれる（１５ｐｓｉ）。その混合液は室温で１時間攪拌される。その混合液はセライトで濾過され、濾液が減圧濃縮される。その残渣は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解され、ｐ−トルエンスルホン酸・1水和物（６９０ｍｇ，３.７ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は、３０分間攪拌され、そして析出物が濾取される。濾物は冷ＥｔＯＨ及びエーテルで続けて洗浄される。その析出物が減圧乾燥されて、endo−［２.２.１］−アミンが白色固体として得られる（８５％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
【０２２１】
３.２.１−アミンの調製：
exo−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン・２塩酸塩（exo−［３.２.１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・塩酸塩（２.８０ｇ，１７.３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（１.５６ｇ，２２.４ｍｍｏｌ）の混合液が、酢酸ナトリウム・３水和物（７.０７ｇ，５１.２ｍｍｏｌ）で処理される。その混合液は３時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がＣｌ2Ｃｌ2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られた物質は、１−プロパノール（４５ｍＬ）中に取り込まれて１００℃油浴中で加熱される。その溶液は、金属ナトリウム（６.４ｇを少しずつ）で処理される。３時間加熱を続けて室温まで冷却する。水を注意して加えて有機層が抽出され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濾過され、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）で酸性にされ、そして濃縮される。２−プロパノールが加えられ、得られた固体が濾取され、そして減圧乾燥されて、exo−［３.２.１］−アミンが４９％収率で得られる。Ｃ7Ｈ14Ｎ2・（ＨＣｌ）2についてのＭＳ：（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝１２７。
【０２２２】
endo−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン・２塩酸塩（endo−［３.２.１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・塩酸塩（２.８０ｇ，１７.３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（１.５６ｇ，２２.４ｍｍｏｌ）の混合液が、酢酸ナトリウム・３水和物（７.０７ｇ，５１.２ｍｍｏｌ）で処理される。その混合液は３時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がＣｌ2Ｃｌ2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られたオキシム（３.１ｍｍｏｌ）が酢酸（３０ｍＬ）で処理され、そしてＰｔＯ2で５０ｐｓｉ（５０ｍｇ）で１２時間水素化される。次いで、その混合液が濾過されて濃縮される。残渣が最小量の水（６ｍＬ）中に取り込まれ、そして固体ＮａＯＨを使用してｐＨが＞ｌ２に調節される。次いで、その混合液が酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、エーテル性ＨＣｌで処理され、そして濃縮されて、endo−［３.２.１］−アミンが得られる。
【０２２３】
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン：
３Ｒ，５Ｒ−［３.２.１］−アミンの調製：
このアミンも、次の方法に従って調製されることができる。
【０２２４】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
【０２２５】
【化３３】
2005511574.tif 000035
文献方法（Nielsen et al. J. Med. Chem 1990, 70-77）に従って、イタコン酸（１２３.１７ｇ，９４６.７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２.０ｍＬ，９４６.４ｍｍｏｌ）の混合液が１６０℃油浴中で４時間加熱される（ニート）。冷却して、ＭｅＯＨ（〜２００ｍＬ）が加えられて、生成した固体が濾取される。その固体はＥｔＯＨ（〜７００ｍＬ）で処理されて、残った溶媒が〜４５０ｍＬになるまで蒸気浴を使用して温められる。室温まで冷却した後、その固体が濾取されて乾燥され、８３.２ｇが結晶性固体として得られる：［α］25D＝−８０（ｃ０.９７，ＤＭＳＯ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 12.66, 7.20-7.40, 5.23, 3.40-3.55, 3.10-3.25, 2.40-2.65, 1.45；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ+）。
【０２２６】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
【０２２７】
【化３４】
2005511574.tif 000036
Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２.３０ｇ，３５２.８ｍｍｏｌ）の懸濁液が、Ｅｔ2Ｏ（７００ｍＬ）中のＬｉＡｌ4（１７.４１ｇ，４５８.６ｍｍｏｌ）のスラリーに少しずつ加えられる。添加中にその混合液は還流し始める。懸濁液を含有する滴下ロートがＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で濯がれ、そしてその混合液が５０℃油浴中で更に２時間加熱され、まず室温まで冷やされ、次いで氷浴を使用して更に冷却される。その混合液は、注意してＨ2Ｏ（６２ｍＬ）で処理される。生成する析出物が濾取され、Ｅｔ2Ｏで濯がれ、そして捨てられる。濾液が黄色オイルに濃縮される。そのオイルにＥｔＯＡｃを加えると、固体が形成され始める。次いで、ヘキサンが加えられ、その混合液が濾過され、そしてその固体が乾燥されて、４３.３ｇが得られる。［α］25D＝−７１（ｃ０.９４，ＣＤＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.20-7.45, 3.60-3.70, 3.40-3.60, 3.19, 3.05-3.15, 2.35-2.55, 2.25-2.35, 1.95-2.10, 1.75-1.90, 1.42；Ｃ13Ｈ19ＮＯについて計算されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ＭＨ+）２０６.１５４５，実測値２０６.１５３２。
【０２２８】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
【０２２９】
【化３５】
2005511574.tif 000037
クロロホルム（３５０ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２.７５ｇ，２０８.２３ｍｍｏｌ）の溶液がＮ2気流下で還流される。その溶液に、クロロホルム（４０ｍＬ）中の塩化チオニル（４１.８ｍＬ，５７３ｍｍｏｌ）の溶液が４５分間かけて滴下される。その混合液が更に３０分間攪拌され、冷却され、そして濃縮される。残渣は、Ｈ2Ｏ（〜２００ｍＬ）で希釈され、１Ｎ ＮａＯＨがｐＨ〜８（ｐＨ紙）まで加えられる。少量（〜５０ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ3が加えられ、その塩基性混合液はＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出され、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、４６.５１ｇの（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンが得られる：ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ２２４.２（ＭＨ+）。この塩化物（４６.３５ｇ，２０８.０ｍｍｏｌ）はフラスコに移され、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）が加えられ、そしてその溶液はＮａＣＮ（１７.８４ｇ，３６３.９ｍｍｏｌ）で処理される。その混合液は、１００℃油浴中でＮ2下で一晩加熱されて冷却される。その褐色混合液は、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）中に注がれ、そしてＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ，少しずつ）で抽出される。合わされた有機層は、Ｈ2Ｏ（６×〜５０ｍＬ）、食塩水（〜１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして濃縮されて、４０.６１ｇのオイルが得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.20-7.40, 3.26, 2.70-2.85, 2.40-2.60, 2.27, 2.10-2.20, 1.50-1.70, 1.41；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１５.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３０】
１−［（Ｓ）−１−フェネチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル：
【０２３１】
【化３６】
2005511574.tif 000038
アセチルクロリド（２７０ｍＬ，３.８ｍｏｌ）が冷却した（０℃）メタノール（１１００ｍＬ）を含有するフラスコに加えられる。添加が完了した後、その酸性溶液は４５分間（０℃）攪拌されてから、メタノール（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０.５０ｇ，１８９.０ｍｍｏｌ）が加えられる。氷浴が外され、そしてその混合液は室温で１００時間攪拌される。生成した懸濁液は濃縮される。水（〜６００ｍＬ）が加えられ、４５分間攪拌され、次いで、〜７００ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和水溶液の添加によりｐＨが調節される（塩基性にされる）。その混合液は、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００  ｍＬ）で抽出される。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、セライトで濾過され、そして濃縮されて、３６.８６ｇがオイルとして得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.20-7.40, 3.69, 3.30-3.40, 2.85-2.95, 2.40-2.70, 2.00-2.20, 1.10-1.65；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３２】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・塩酸塩
【０２３３】
【化３７】
2005511574.tif 000039
ＴＨＦ（２６５ｍＬ）中の１−［（Ｓ）−１−フェネチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル（２５.７２ｇ，１０４.０ｍｍｏｌ）の溶液が、Ｎ2気流下、ＣＯ2−アセトン浴中で冷却される。次に、ＩＣＨ2Ｃｌ（２２.７ｍＬ，３１２.０ｍｍｏｌ）が加えられて３０分間攪拌される。２.０Ｍリチウム・ジイソプロピルアミド（ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン，１５６ｍＬ，３１２ｍｍｏｌ）の溶液が３０分間かけてゆっくり加えられる。この添加の間に内温は−４０℃に達した。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）が加えられ、その混合液は室温まで温められる。有機層が分液され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして濃縮される。得られた泡状物はクロマトグラフィー（３００ｇＳｉＯ2，ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（８９：１０：１）のあとＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（３：１））に付される。生成物画分がプールされ、濃縮されて、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタン・クロリド（１０.１２ｇ）が泡状物として得られる（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０.１（Ｍ＋Ｈ+））。この泡状物（１０.１ｇ，３８ｍｍｏｌ）が、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に取り込まれ、１０％ＰｄＣ（３.０ｇ）が加えられ、そしてその混合液が一晩水素化される（４５ｐｓｉ）。その混合液は濾過され、そして再度還元条件（９.１ｇ，１０％ＰｄＣ，５０ｐｓｉ）に付される。５時間後、ＴＬＣで、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタン・クロリドが消費されたことが分かる。その混合液は濾過され、濃縮され、そして磨り潰されて（少量のｉＰｒＯＨ）、３.７３ｇが２回の収量で固体として得られる：［α］25D＝３３（ｃ０.９７，ＤＭＳＯ）；Ｃ7Ｈ11ＮＯについて計算されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ+）１２６.０９１９，実測値１２６.０９３７。
【０２３４】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン・２塩酸塩
【０２３５】
【化３８】
2005511574.tif 000040
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・塩酸塩（３.６４ｇ，２２.６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２.０４ｇ，２９.４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１３０ｍＬ）を含有するフラスコに、酢酸ナトリウム・３水和物（９.２３ｇ，６７.８ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は３時間攪拌されて、濾過され、そして濃縮される。生成した白色固体がｎ−プロパノール（１００ｍＬ）中に取り込まれ、そしてナトリウム（〜１３.６ｇ，６１８ｍｍｏｌ）が２０〜２５分割して加えられる。反応が自発的に始まって還流し、そして反応液は油浴（１００℃）中で加熱される。添加は〜２０分間で完了し、その混合液は〜４０分後に固化する。油浴が外されて、ｎ−プロパノール（２ｘ２５ｍＬ）が加えられ、残存するナトリウム金属を溶解させる。その混合液は、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）滴下により反応を止められる。飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）が加えられて層分離する。有機層が、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、新たに調製されたＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理され、そして濃縮される。得られた固体は、３０ｍＬのＥｔＯＨで磨り潰され、濾取され、減圧乾燥されて、３.５１ｇが白色固体として得られる：［α］25D＝−３（ｃ０.９４，ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 3.60-3.80, 2.95-3.10, 2.65-2.75, 1.90-2.15, 1.70-1.90；Ｃ7Ｈ14Ｎ2について計算されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ+）１２７.１２３５，実測値１２７.１２３５。
【０２３６】
３.２.２アミンの調製：
【０２３７】
【化３９】
2005511574.tif 000041
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（Int １０１）の調製：
水素化ナトリウム（６０％オイル分散物，２.０１ｇ，５０.２ｍｍｏｌ）がペンタン（３×）で洗浄され、そして乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁された。その溶液は、０℃に冷却されてから、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（９.７５ｇ，５０.２ｍｍｏｌ）が滴下された。滴下が完了した後、その溶液は室温まで温められて３０分間攪拌された。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル（５.０ｇ，２５.１ｍｍｏｌ）が１０分間かけて添加されてから、２時間攪拌された。塩化アンモニウムの飽和水溶液が加えられたあとエーテルで希釈された。有機層が水で抽出された。有機層が無水
ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、濃縮され、そして濃縮されて、黄色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ヘキサン−エーテルでの溶離（６０：４０）で４.５ｇ（７５％）の Int １０１が白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
【０２３８】
４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（Int １０２）の調製：
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の Int １０１（４.５ｇ，１９ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（４５０ｍｇ）の混合液が、Parr びんに入れられて５０ｐｓｉで５時間水素化された。その混合液は、セライトで濾過され、そしてその濾液が減圧濃縮されて、４.３ｇ（９４％）の Int １０２が透明オイルとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
【０２３９】
４−（２−ブロモ−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（Int １０３）の調製：
−７８℃浴内のＴＨＦ中のリチウム・ヘキサメチルジシリルアミドの溶液（２０.０ｍＬ，１.０Ｍ）に、クロロトリメチルシラン（１１.０ｍＬ，８６.４ｍｍｏｌ）が滴下された。その混合液は、−７８℃で２０分間攪拌された後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０２（３.２１ｇ，１３.３ｍｍｏｌ）の溶液が滴下された。滴下が完了した後、その混合液は−７８℃で３０分間攪拌された。その混合液は、氷水浴中で０℃まで温められ、そしてフェニルトリメチルアンモニウム・トリブロミド（５.２５ｇ，１４.０ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は、氷浴中で３０分間攪拌された後、水及びエーテルが加えられた。その水層がエーテルで洗浄され、そして合わされた有機層がチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄された。有機層が無水ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、黄色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ヘキサン−エーテルでの溶離（６０：４０）で２.２ｇ（５２％）の Int １０３が淡黄色オイルとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 4..2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
【０２４０】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロアセテート（Int １０４）の調製：
氷水浴中のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の１０３（２.２ｇ，６.９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は、０℃で３０分間攪拌された。揮発分が減圧除去されて、２.０ｇ（８７％）の Int １０４が黄色残渣として得られた：Ｃ8Ｈ15ＢｒＮＯについてのＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｅ２２０。
【０２４１】
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−オン（Int １０５）の調製：
還流温度のアセトニトリル（６８０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１３ｍＬ）の攪拌溶液に、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の Int １０４（２.０ｇ，６.０ｍｍｏｌ）がシリンジポンプから４時間かけて加えられた。その混合液は、一晩還流温度に保たれた。その混合液は減圧濃縮され、残った残渣がＫ2ＣＯ3とＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）に分配された。水層がＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出され、そして合わされた有機層がＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、褐色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９５：４.５：０.５）での溶離で６００ｍｇ（７２％）の Int １０５が透明固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
【０２４２】
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−アミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（［３.２.２］−アミン）の調製：
ＥｔＯＨ（６.０ｍＬ）中の Int １０５（３３０ｍｇ，２.４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム・３水和物（６７０ｍｇ，４.８ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は、室温で１０時間攪拌された。その混合液は濾過され、その濾液が黄色固体に減圧濃縮された。ｎ−プロパノール（３０ｍＬ）中のこの固体（３５０ｍｇ，２.３ｍｍｏｌ）の還流温度の溶液に、金属ナトリウム（２.０ｇ，８７ｍｍｏｌ）が３０分間かけて少しずつ加えられた。還流が２時間続けられた。その溶液は、室温まで冷やされて食塩水が加えられた。その混合液は、ｎ−プロパノールで抽出され、そして合わされた有機層が減圧濃縮された。残渣がＣＨＣｌ3中に取り込まれ、残った固体が濾取された。濾物が無水ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして透明固体に減圧濃縮された。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のこの固体（３２０ｍｇ，２.３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・1水和物（８７５ｍｇ，  ４.６ｍｍｏｌ）が加えられた。その溶液は、水浴中で３０分間かけて４５℃まで温められてから、溶媒が濃縮されて、７１０ｍｇ（６２％）の［３.２.２］−アミンが白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
【０２４３】
立体異性体の分割：
このアミンは、ラセミ混合物としての適切なアミド又はチオアミドを形成するためにカップリングすることができる。次いで、そのラセミ混合物は、当該技術分野で広く知られている技術であるキラルなカラム又はキラルなＨＰＬＣを使用するクロマトグラフィーにより分割され、前記アミド又はチオアミドの必須の分割されたエナンチオマー３（Ｒ）及び３（Ｓ）を提供することができる。
【０２４４】
酸の調製及び適切なアミンへのカップリング：
以下の実施例は例示として供されるもので、この発明の範囲をこれら提供される実施例及び命名された化合物だけに限定することを意図するものではない。また、これら実施例で作られる塩も例示であって、本発明を限定するものではない。あらゆる薬学的に許容できる塩が当業者によって作られ得る。更に、特定の立体異性体の命名は一例であって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、以下の例を純粋な立体異性体でもラセミ混合物としてでも包含する。
【実施例】
【０２４５】
実施例１：  Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド・フマレート：
【０２４６】
【化４０】
2005511574.tif 000042
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１.０ｇ，６.５ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２.０ｍＬ，１８.３ｍｍｏｌ）の混合液が、油浴で１００℃で３０分間加熱される。その混合液は室温まで冷やされ、ＭｅＯＨで希釈される。生成する溶液がセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボン酸が褐色固体として得られる（２９０ｍｇ，２７％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.0, 8.9, 8.3, 8.1, 7.9。
【０２４７】
カップリング：
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボン酸（２９０ｍｇ，１.７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（９２８μＬ，５.３４ｍｍｏｌ）が加えられた後、exo−４（Ｓ）−［２.２.１］−アミン（７４０ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ）が加えられる。その溶液は氷浴で冷やされた後、６７６ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵが加えられる。その溶液が室温まで温まった後１６攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がＫ２ＣＯ3飽和水溶液と９：１クロロホルム−メタノールに分配される。水層が９：１クロロホルム−メタノールで抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、目的物質が黄色固体として得られる（４０１ｍｇ，９６％）：低分解能ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
塩形成：
アセトン（５ｍＬ）中の上記アミド（２３１ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＩＰＡ（２ｍＬ）中のフマル酸（１００ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ）の熱溶液が加えられる。その混合液は５０℃で３０分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、アセトン（５ｍＬ）が加えられる。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体が濾取されてアセトンで洗浄される。その固体は、高真空で一晩乾燥されて、１６０ｍｇ（５０％）の表題の化合物がくすんだ白色固体として得られる：Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ2について計算されたＨＲＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｅ２５８.１２４２，実測値２５８.１２３９。
【０２４９】
実施例２：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド：
【０２５０】
【化４１】
2005511574.tif 000043
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（４８０ｍｇ，３.１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１.０ｍＬ，７.９ｍｍｏｌ）の混合液が、油浴で１０７℃で２時間加熱される。その混合液は室温まで冷やされ、ＭｅＯＨで希釈される。生成する溶液がセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボン酸が橙色固体として得られる（４９０ｍｇ，８８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.0, 8.2, 8.0, 7.8, 2.7。
【０２５１】
カップリング：
２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−［２.２.１］−アミンとカップリングさせて、実施例２（ｉ）を得ることができる。
【０２５２】
実施例３：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド：
【０２５３】
【化４２】
2005511574.tif 000044
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２５０ｍｇ，１.６３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（５００μＬ，４.５７ｍｍｏｌ）の混合液が、油浴で１００℃で２時間加熱される。その混合液は室温まで冷やされ、ＭｅＯＨで希釈される。生成する溶液がセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、１，３−ベンズオキサゾール−６−カルボン酸が褐色固体として得られる（２３７ｍｇ，８９％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.2, 8.9, 8.3, 8.0, 7.9。
【０２５４】
カップリング：
１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−［２.２.１］−アミンとカップリングさせて、実施例３（ｉ）を得ることができる。
【０２５５】
実施例４：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド：
【０２５６】
【化４３】
2005511574.tif 000045
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ，３.７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１.０ｍＬ，７.９ｍｍｏｌ）の混合液が、油浴で１００℃で２時間加熱される。その混合液は室温まで冷やされ、ＭｅＯＨで希釈される。生成する溶液がセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−カルボン酸がくすんだ白色固体として得られる（２６６ｍｇ，４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.1, 8.2, 8.0, 7.7, 2.7。
【０２５７】
カップリング：
２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−［２.２.１］−アミンとカップリングさせて、実施例４（ｉ）を得ることができる。
【０２５８】
実施例５：  Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド・フマレート：
【０２５９】
【化４４】
2005511574.tif 000046
カップリング及び塩形成：
実施例１（ｉ）について概略を示した操作を使用して、１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸を exo−［２.２.１］−アミンとカップリングさせてフマル酸塩を作り、表題の化合物が７５％収率で得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 9.4, 8.6, 8.2, 8.1, 6.7, 4.3, 3.8, 3.5-3.4, 3.3-3.2, 3.1, 2.2, 1.9-1.8。
【０２６０】
実施例６：  Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−インダン−５−カルボキサミド・フマレート：
【０２６１】
【化４５】
2005511574.tif 000047
５５℃の油浴中の６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液に、１−インダン−５−イル−エタノン（１.０ｇ，６.２ｍｍｏｌ）が加えられる。その溶液は５５℃で２時間攪拌された後、室温まで冷やされる。その溶液が澄明になるまで固体重炭酸ナトリウムが加えられる。その混合液は水で希釈された後、塩酸（６.０Ｍ）で希釈される。生成する固体が濾取され、水で数回洗浄される。その固体が高真空下６０℃で５時間乾燥されて、５−インダンカルボン酸が白色固体として得られる（０.９６ｇ，９５％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 8.0, 7.9, 7.3, 3.0, 2.1。
【０２６２】
カップリング：
実施例６（ｉ）のフリー塩基は、実施例１（ｉ）についてのカップリング操作を大した変更もせずに用いて、９９％で得られる。
【０２６３】
塩形成：  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のフリー塩基（１２８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のフマル酸（５８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）の温溶液が加えられる。その混合液は４０℃で１０分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がアセトン（５ｍＬ）で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして一晩減圧乾燥されて、１１３ｍｇ（５９％）の実施例６（ｉ）が白色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 7.72, 7.64, 7.32, 6.71, 4.22-4.19, 3.71-3.66, 3.43-3.36, 3.25-3.19, 3.03, 2.97, 2.20-2.10, 1.86-1.79。
【０２６４】
実施例７：  Ｎ−（exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド・４−メチルベンゼンスルホネート：
【０２６５】
【化４６】
2005511574.tif 000048
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピペロニル酸（１６６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（５３０μＬ，３.０５ｍｍｏｌ）及び exo−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミン（４５６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）が加えられる。その反応混合液は、氷浴中で０℃に冷却され、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）が一度に加えられる。その反応混合液は、室温まで温められて一晩攪拌される。溶媒が減圧留去され、そして残渣がＫ2ＣＯ3飽和水溶液とクロロホルムに分配される。水層がクロロホルム（２×）で抽出される。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（８９：９：１）での溶離で２６０ｍｇ（９９％）の対応するアミドが固体として得られる。
【０２６６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこのアミド（１８２ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｐ−トルエンススルホン酸・1水和物（１３３ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ）の溶液が加えられる。この混合液は５０℃で１０分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、そして残った残渣ががアセトン（１０ｍＬ）で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして高真空で一晩乾燥されて、１９１ｍｇ（６３.５％）の表題の化合物が白色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 7.73-7.12, 7.48-7.45, 7.35, 7.26-7.24, 6.92-6.90, 6.06, 4.22-4.19, 3.75-3.70, 3.48-3.35, 3.30-3.25, 3.05-3.04, 2.39, 2.23-2.14, 1.88-1.81。
【０２６７】
実施例８：  Ｎ−［１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：
【０２６８】
【化４７】
2005511574.tif 000049
酸の調製：
２−クロロ−３−ピリジノール（２０.０ｇ，０.１５４ｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ3（１９.５ｇ，０.２３２ｍｏｌｅ，１.５当量）、及び１５０ｍＬの水がフラスコに入れられる。そのフラスコは、９０℃の油浴に入れられ、そして５分後に３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０.５ｍＬ，０.５４１ｍｏｌｅ，３.５当量）が６回の等しくない量で次の順で加えられる：１２ｍＬ、３ｘ８ｍＬ、次いで２.２ｍＬが全て９０分間隔で、次いで反応液が９０℃で１５時間攪拌した後に最後の２.３ｍＬ。その反応液は、９０℃で更に４時間攪拌された後、そのフラスコを氷浴に入れることにより冷却される。次いで、６Ｎ ＨＣｌを使用して反応液のｐＨが１に調節される。その反応液は、望ましくない固体を形成させるために、氷浴中で１.５時間攪拌される。望ましくない固体が濾去され、濾液が数回ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機抽出液が減圧濃縮され、トルエンがそのフラスコに加えられて水が減圧で共沸除去され、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2が加えられて減圧除去されて、次反応には十分な純度の２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノールが淡黄色固体として得られる（８１％収率）。Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ2についてのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）+。
【０２６９】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（１１.６ｇ，７２.７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（１８.３ｇ，２１８ｍｍｏｌ）が２００ｍＬ水に加えられる。その混合液は、均質になるまで攪拌され、そのフラスコが氷浴に入れられ、ヨウ素（１９.４ｇ，７６.３ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその反応液は室温で週末にわたって攪拌される。その混合液のｐＨが２Ｎ ＮａＨＳＯ4で３に調節され、そしてその混合液は、４ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層が無水ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濾液が黄色固体に減圧濃縮される。その粗製固体は、ＥｔＯＡｃで洗浄されて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノールがくすんだ白色固体として得られ（６２％収率）、濾液が少ない容量にまで濃縮され、そして２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのクロマトグラフィーに付され、２.５：４.５：４：０.１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／酢酸で溶離される。目的画分が合わされて濃縮され、追加の純粋物が得られる（１２％収率）。Ｃ6Ｈ5ＣｌＮＯ2についてのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）+。
【０２７０】
４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｃ１３）は、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｃ１２）のパラジウム触媒下でのベンジルアミンでのアミノ化により生成されることができる。パラジウム触媒下でのベンジルアミンのような第一アミンでのヨウ化アリールのアミノ化は、B.H. Yang and S.L. Buchwald in J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999 に概略的に記載され、そこで引用された文献により詳細に記載されている。
【０２７１】
４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノールは、多種多様な条件下（例えば、ＴＰＡＰ及びＣＨ2Ｃｌ2中でのＮＭＯ）で、４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキサルデヒド（Ｃ１４）に酸化され得る。４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキサルデヒドは、ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中のＮａＣｌＯ2及びＫＨ2ＰＯ4又はＡｇ2Ｏ、又は過酸化水素又は四酸化ルテニウムのような酸化試薬を使用すれば、酸化されて対応するカルボン酸（Ｃ１５）をもたらす。
【０２７２】
この酸（Ｃ１５）のベンジル基及びクロロ基の除去は、Ｐｄ／Ｃ又は他の触媒の存在下で種々の条件及び種々の溶媒中で、水素又は水素源（例えば、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等）を利用することにより達成されることができ、４−アミノ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（酸Ｃ１６）を生成することができる。
【０２７３】
酸Ｃ１６のオルトギ酸トリメチルでの環化縮合は、触媒であるｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行うことができ、［１，３］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（酸Ｃ１７）が生成する。
【０２７４】
［１，３］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸は、実施例８（ｉ）を得るために本明細書で説明した操作を用いて、exo−又は endo−［２.２.１］−アミンとカップリングされることができる。
【０２７５】
実施例９：  Ｎ−［１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド：
【０２７６】
【化４８】
2005511574.tif 000050
酸Ｃ２１は、メチルエステルＣ２０の鹸化によって作られ得、それは、Wynberg, Hans, et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1968) 87(10), 1006-1010 に従って作られ得る。次いで、酸Ｃ２１は、適する塩に作られることができるフリー塩基としての実施例９を提供するために本明細書で説明された方法を使用して、exo−又は endo−［２.２.１］−アミンとカップリングされることができる。
【０２７７】
実施例１０：  Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド・フマレート：
【０２７８】
【化４９】
2005511574.tif 000051
クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−メチル−４−アミノ安息香酸メチル（５.０ｇ，３０.０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２.９４ｇ，３０.０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に無水酢酸（５.６６ｍＬ，６０.０ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合液は室温で３０分間攪拌された後、１８−クラウン−６（１.５８ｇ，６.０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｎ−アミル（７.７８ｇ，６６.０ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合液は、１６時間攪拌された後に室温まで冷却される。この混合液は、重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ）、水及び食塩水で続けて洗浄される。有機層がＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。その粗製生成物は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶離で３.１ｇ（４７％）の１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルが黄色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 8.52-8.50, 8.3, 8.2, 4.0, 2.8。
【０２７９】
メタノール（１０ｍＬ）中の１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１.１６ｇ，５.３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬの６.０Ｍ水溶液）が加えられる。その混合液は、室温で一晩攪拌される。メタノールが減圧留去され、残った水溶液が３０％ＮＨ4ＯＨでｐＨ＝８に塩基性化される。生成した析出物が濾取され、水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、９００ｍｇ（９６％）の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルが淡黄色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.4, 8.5, 8.3, 7.9, 7.6, 3.9。
【０２８０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２.８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍＬの２.５％水溶液）が加えられる。その混合液は、１時間還流された後、メタノールが減圧留去される。残った水溶液がＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄され、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化される。生成した析出物が濾取され、水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、４１０ｍｇ（８９％）の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が黄褐色固体として得られる：ＩＲ（分散反射板） 3290, 3115, 2964, 2954, 2813, 2606, 2557, 2505, 1687, 1627, 1321, 1274, 948, 937, 769 cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.4, 12.7, 8.5, 8.2, 7.9, 7.6。
【０２８１】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６２ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（５３１μＬ，３.０５ｍｍｏｌ）及び exo−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミン（４５６ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は０℃まで冷却され、そしてＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ）が一度に加えられる。その反応混合液は室温まで温められて一晩攪拌される。溶媒が減圧留去され、そして残渣がＫ2ＣＯ3飽和水溶液とクロロホルムに分配される。水層がクロロホルム（４ｘ）で抽出される。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（８９：９：１）での溶離で７０ｍｇ（２７％）のアミド体が白色固体として得られる。
【０２８２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のアミド体（７０ｇ，０.２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のフマル酸（３２ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ）の温溶液が加えられる。その混合液は４０℃で１０分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がアセトン（５ｍＬ）で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして一晩高真空乾燥されて、８２ｍｇ（８１％）の実施例１０（ｉ）が白色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 8.43, 8.35, 8.21, 7.87-7.84, 7.58-7.56, 6.53, 3.81, 3.15, 2.80, 2.70-2.60, 1.75, 1.35。
【０２８３】
実施例１１：  Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド・フマレート・Ｈ2Ｏ：
【０２８４】
【化５０】
2005511574.tif 000052
水性ＨＣｌ（１５ｍＬの濃塩酸ＨＣｌ及び５０ｍＬの水）ｏｆ  ｗａｔｅｒ）の攪拌溶液に、３−アミノ−４−メチル安息香酸（５.０ｇ，３３ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は、アセトン−氷水浴中で冷却された後、水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２.２８ｇ，３３ｍｍｏｌ）の溶液がゆっくり加えられる。その混合液は１０分間攪拌した時点で均一になる。酢酸ナトリウムの飽和水溶液がｐＨ〜６まで加えられる。２−メチルプロパン−２−チオール（１.８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液が１時間攪拌される。生成した析出物が濾取され、水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、３.８５ｇ（９６％）の３−（tert−ブチルチオ）ジアゼニル−４−メチル安息香酸が黄褐色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.2, 7.8, 7.5, 7.3, 2.1, 1.6。
【０２８５】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のカリウム tert−ブトキシド（８.１４ｇ，７２.７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−（tert−ブチルチオ）ジアゼニル−４−メチル安息香酸（１.８５ｇ，７.３４ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は室温で一晩攪拌される。その混合液は氷水で希釈され、１Ｎ ＨＣｌで約５〜６のｐＨまで酸性にされ、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出される。合わされた有機層が、水と食塩水で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして減圧乾燥されて、１.１７ｇ（９８％）の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸が黄褐色固体として得られる：ＩＲ（分散反射板）3171, 3135, 3067, 3014, 2950, 2889, 2865, 1685, 1326, 1308, 1240, 960, 945, 762, 740cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.4, 13.0, 8.2, 8.2, 7.9, 7.7。
【０２８６】
実施例１１（ｉ）は、実施例１０（ｉ）に従う条件に大した変更を行わずに、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を exo−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとカップリングさせることにより８１％収率で得られる。次いで、塩が形成され、カップリングから塩への７７％収率で実施例１１（ｉ）が得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 8.15, 8.10, 7.88, 7.63, 6.71, 4.27-4.25, 3.74-3.69, 3.46-3.36, 3.23-3.21, 3.08, 2.24-2.14, 1.88-1.81。
【０２８７】
実施例１２：  Ｎ−［exo−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：
【０２８８】
【化５１】
2005511574.tif 000053
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［１，３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（Dallacker, F. Z. Naturforsch. 1979, 34b, 1729-1736 を参照のこと）（４６２ｍｇ，２.３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍＬの５％水溶液）が加えられる。その混合液は１.５時間還流された後、室温まで冷却される。エタノールが留去され、そして残った水層が１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性にされ、ＣＨ2Ｃｌ2で連続して２日間抽出される。その有機層が白色固体に濃縮される：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 8.12, 7.52, 6.21。
【０２８９】
氷浴中の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［１，３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｄ１ＥＡ（３１８μＬ，１.８３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−アミン・ビス（ハイドロｐ−トルエンスルホネート）（２７３ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）が続けて加えられる。その混合液は０℃で３０分間攪拌された後、室温まで温められて一晩攪拌される。その混合液は黄色残渣に減圧濃縮される。その残渣は、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）と炭酸カリウムの半飽和水溶液に分配される。水層がＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出され、そして合わされた有機層が食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９０：９：１）での溶離で１５０ｍｇ（９６％）の白色固体が得られる。
【０２９０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこのアミド体（１５０ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にフマル酸（６６ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合液は水浴で４０℃に３０分間温められた後、溶媒が減圧留去される。アセトン（１０ｍＬ）及び水（０.１ｍＬ）が残渣に加えられ、白色析出物が生成する。その固体析出物は、濾過され、アセトンで洗浄され、そして減圧乾燥されて、２０９ｍｇ（９２％）の実施例１２（ｉ）が白色固体として得られる：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 8.61, 8.18, 7.55, 6.54, 6.25, 3.76, 3.06, 2.89-2.79, 2.63-22.58, 2.46, 1.68, 1.30。
【０２９１】
次の実施例は、本明細書に記載されたカップリング操作に従って、本明細書に記載されたアザビシクロアミンと酸とを使用して調節されることができる：
実施例２１：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０２９２】
実施例２２：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
実施例２３：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
【０２９３】
実施例２４：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例２５：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド。
【０２９４】
実施例２６：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド。
実施例２７：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
【０２９５】
実施例２８：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２９：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−ベンズアミド。
【０２９６】
実施例３０：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
実施例３１：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０２９７】
実施例３２：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例４１：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０２９８】
実施例４２：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
実施例４３：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
【０２９９】
実施例４４：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例４５：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド。
【０３００】
実施例４６：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキサミド。
実施例４７：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
【０３０１】
実施例４８：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例４９：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキサミド。
【０３０２】
実施例５０：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
実施例５１：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０３０３】
実施例５２：  Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例６１：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０３０４】
実施例６２：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
実施例６３：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
【０３０５】
実施例６４：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例６５：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド。
【０３０６】
実施例６６：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）インダン−５−カルボキサミド。
実施例６７：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
【０３０７】
実施例６８：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例６９：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキサミド。
【０３０８】
実施例７０：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
実施例７１：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０３０９】
実施例７２：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例８１：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０３１０】
実施例８２：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
実施例８３：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
【０３１１】
実施例８４：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例８５：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド。
【０３１２】
実施例８６：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）インダン−５−カルボキサミド。
実施例８７：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
【０３１３】
実施例８８：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例８９：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキサミド。
【０３１４】
実施例９０：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
実施例９１：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０３１５】
実施例９２：  Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−６−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１０１：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０３１６】
実施例１０２：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
実施例１０３：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
【０３１７】
実施例１０４：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例１０５：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド・フマレート。
【０３１８】
【化５２】
2005511574.tif 000054
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（０.１８２ｇ，１.０２ｍｍｏｌ）、exo−（３Ｒ，５Ｒ）−［３.２.１］−アミン（０.２０９ｇ，１.０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ），ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０.５７ｍＬ，３.３ｍｍｏｌ）の混合液が、Ｎ2気流下で氷浴中で冷却される。次いで、ＨＡＴＵ（０.３８８ｇ，１.０２ｍｍｏｌ）が加えられてその混合液は一晩攪拌される。次いで、その混合液は濃縮され、粗製生成物がクロマトグラフィーにより精製される（Biotage 40S，（１−９−９０）ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）。生成物画分がプールされて濃縮される。残渣がＥｔＯＨとフマル酸（０.９５当量）で処理されて濃縮される。その残渣がＥｔＯＡｃで処理され、濾取された固体がＥｔ2Ｏで洗浄され、そして減圧乾燥されて、０.３３２ｇ（８１％）の表題の化合物が得られる。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ+）。
【０３１９】
実施例１０６：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］インダン−５−カルボキサミド。
実施例１０７：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
【０３２０】
実施例１０８：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１０９：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキサミド。
【０３２１】
実施例１１０：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
実施例１１１：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０３２２】
実施例１１２：  Ｎ−［（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１２１：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−５−カルボキサミド。
【０３２３】
実施例１２２：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンズオキサゾール−６−カルボキサミド。
実施例１２３：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）インダン−５−カルボキサミド。
【０３２４】
実施例１２４：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド。
実施例１２５：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド。
【０３２５】
実施例１２６：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−イル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール中間体は、それぞれスキーム４及びスキーム５に示した方法を使用して調製されることができる。ベンズオキサゾール中間体は、Campaigne, E.; Van Verth, J. E, J Org. Chem., 1958, 23, 1344-1346 に記載された方法を使用して調製されることができ、それによれば、必須のｏ−アミノフェノールがシュウ酸ジエチルで処理される。これら化合物の別の調製法は、Pol. J. Pharm., 1984, 683-688 に記載されたアプローチを利用し、そこでは、ｏ−アミノフェノールがグリコール酸で処理される。次いで、生成したアルコールが、ＫＭｎ4Ｏで酸化され、目的のベンズオキサゾール−２−カルボン酸誘導体が得られる。類似のアプローチに従って目的のベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【０３２６】
【化５３】
2005511574.tif 000055
別法では、イミダゾール上の置換がある：
【０３２７】
【化５４】
2005511574.tif 000056
興味の対象の他の化合物への合成ルートがスキーム４に示される。Ｃ１０１０をニートのシュウ酸ジエチル中で加熱するとＣ１０１１が得られる。また、Ｃ１０１０をニートのグリコール酸中で加熱するとアルコールが得られ、これをＫＭｎ4Ｏで酸化するとＣ１０１２が得られる（Pol. J. Pharm. 1984, 683-688）。本発明の化合物への更に別のアプローチでは、２−ハロニトロアリール又は２−ハロニトロヘテロアリール化合物がアミンにされる。その方法では、文献によく記載されているハロゲン基のｉｐｓｏ−置換が起こってニトロ誘導体を与える。そのニトロ誘導体は、当業者に周知の方法を用いて還元され、Ｃ１０１６になることができる。最後に、先に記載された方法を用いて、Ｃ１０１６が、シュウ酸ジエチルを用いると直接Ｃ１０１３に、又はグリコール酸を用いた後にそのアルコールをカルボン酸に酸化するとＣ１０１７に変換されることができる。
【０３２８】
アザビシクロ部分のカップリングは、スキーム６に示すように、Ｃ１０１２若しくはＣ１０１３のようなカルボン酸、又はＣ１００１、Ｃ１０１１若しくはＣ１０１７のようなエチルエステルのいずれかを用いて起こす。
【０３２９】
【化５５】
2005511574.tif 000057
２−カルボエトキシ誘導体は、エステル又はエタノール中で還流すると、アミノ−アザビシクロ部分へ直接カップリングされることができる。別のルートは、そのエステルを加水分解に付してカルボン酸を提供することを必要とする。次いで、そのカルボン酸は、種々のアミド結合カップリング試薬を使用して、アミノ−アザビシクロ部分へカップリングされることができる。
【０３３０】
実施例１０００：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０３３１】
【化５６】
2005511574.tif 000058
シュウ酸ジエチル（２７.３ｍＬ，０.２ｍｏｌ）中の２−アミノチオフェノール（１０.７ｍＬ，０.１ｍｏｌ）の溶液が４時間還流される。その溶液は室温まで冷却され、水（１５０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）からなる溶液中に注がれる。攪拌しているとそのオイルが溶解して固体が形成される。その溶液は氷浴中で冷やされ、その固体が減圧で濾取され、そしてそれら固体はＥｔＯＨ／水（２５／７５）からなる溶液で洗浄されて、暗色固体が得られる。この物質は、熱（６８℃）リグロインからの結晶化により精製されて、２−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルが得られる（７.５％，３６％）：Ｃ10Ｈ9ＮＯ2Ｓについての元素分析：計算値：Ｃ，５７.９５；Ｈ，４.３８；Ｎ，６.７６。実測値：Ｃ，５７.９９；Ｈ，４.２８；Ｎ，６.７８。
【０３３２】
本明細書に記載された操作を用いて、２−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルと exo−又は endo−［２.２.１］−アミンをカップリングさせて、目的の化合物が得られる。
α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を測定するための材料及び方法
α７ｎＡＣｈＲアゴニストのＥＣ50を測定するための細胞をベースとするアッセイ
α７−５−ＨＴ3レセプターの構築と発現
イオンチャネルのリガンド結合性ドメインを含有するヒトα７ｎＡＣｈＲからのＮ−末端２０１アミノ酸をコードするｃＤＮＡが、マウス５−ＨＴ3レセプターの孔形成領域をコードするｃＤＮＡと、Eisele M, et al., Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2; 366(6454):479-83 に記載された通りに、及び Groppi, et al., ＷＯ００／７３４３１により修飾を加えられた通りにして融合される。このキメラα７−５−ＨＴ3イオンチャネルが、それぞれＧ−４１８及びハイグロマイシンＢについての耐性遺伝子を含有するｐＧＳ１７５及びｐＧＳ１７９の中に挿入される。両方のプラスミドは、ＳＨ−ＥＰ１細胞内に同時に形質移入され、そしてＧ−４１８とハイグロマイシンＢの両方に耐性である細胞株が選択された。キメライオンチャネルを発現する細胞株が、それらの細胞表面上で蛍光性α−ブンガロトキシンに結合するそれらの能力によって特定された。最高の量の蛍光性α−ブンガロトキシン結合を有した細胞が、Fluorescent Activated Cell Sorter（ＦＡＣＳ）を使用して単離された。キメラα７−５−ＨＴ3を安定に発現する細胞株が、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、１００ユニット／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、２５０ｎｇ／ｍｇフュンジゾン（fungizon）、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、及び４００μｇ／ｍｌＧ−４１８を補充された非必須アミノ酸を含有する最少必須培地中、３７℃で６％ＣＯ2の標準的インキュベータ内で、少なくとも４週間の連続培養で、それら細胞を増殖させた後に、蛍光性α−ブンガロトキシン結合を測定することにより特定された。
【０３３３】
キメラα７−５−ＨＴ3レセプターの活性のアッセイ
α７−５ＨＴ3イオンチャネルの活性をアッセイするために、そのチャネルを発現する細胞が９６又は３８４ウェル皿（Coming #3614）のいずれかの各々のウェルに敷かれ、アッセイ前に集密化するまで増殖された。アッセイの当日、細胞に、無水ＤＭＳＯに溶解した２ｍＭカルシウムグリーン１，ＡＭ（Molecular Probes）及び２０％プロロニックＦ−１２７（Molecular Probes）の１：１混合液が負荷された。この溶液は、各々のウェルの増殖培地に直接加えられて最終濃度２μＭにされた。細胞は、その染料と一緒に３７℃で６０分間インキュベートされてから、ＷＯ００／７３４３１に記載されたアール平衡塩類溶液（ＭＭＥＢＳＳ）の修飾版で洗浄された。ＭＭＥＢＳＳのイオン状態は、ＷＯ００／７３４３１に記載された通りに、キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを介するカルシウムイオンのフラックスを最大にするように調節される。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルへの化合物の活性は、ＦＬＩＰＲで分析される。この計器は、５００ミリワットの電力を使用する４８８ナノメーターの励起波長でセットアップされている。蛍光発光は、ノイズ比率への最大シグナルを維持するために、適切なＦ−スポットで５２５ナノメーターを上回って測定される。各々の化合物のアゴニスト活性は、キメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを発現する細胞に化合物を直接加え、そしてそのキメライオンチャネルのアゴニスト誘発活性によって起こる細胞内カルシウムの増加を測定することによって測定される。このアッセイは定量的なので、細胞内カルシウムの濃度依存的増加が、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存的変化として測定される。化合物が細胞内カルシウムの５０％最大増加を起こすのに必要とされる有効濃度は、ＥＣ50と称される。本発明の次の実施例は、約１８０ｎＭ〜約５７００ｎＭのをＥＣ50有する：実施例１、実施例５、実施例６、実施例７、実施例１０、実施例１１、実施例１２、及び実施例１０５。
【０３３４】
結合定数：
α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいて潜在的アゴニストの結合定数を測定することである。α７ｎＡＣｈＲアゴニストについては、薬剤標的としてのキメラα７−５ＨＴ3イオンチャネルを使用する機能的ＥＣ50値と内因性α７ｎＡＣｈＲへの化合物の結合親和性の間に良好な相関関係がある。
【０３３５】
膜調製
雄 Sprague-Dawley ラット（３００−３５０ｇ）が斬首によって犠牲にされ、脳が素早く切除され、計量され、そして、９容量／ｇ湿潤重量の氷冷０.３２Ｍスクロース中で、５０（１０ずつの上昇及び下降）に設定した乳棒を回転させ均質化される。その均質化物は、１，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離される。その上澄み液が集められて２０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離される。得られたペレットは、１〜８ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度になるように再懸濁される。５ｍＬ均質化物のアリコートが、アッセイのために必要とされるまで−８０℃に凍結される。アッセイの当日、アリコートが室温で解凍され、４.１６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、０.４４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５.３６ｍＭ ＫＣｌ、１.２６ｍＭ ＣａＣｌ2、及び０.９８ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する Kreb's−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７.０（室温）で希釈され、試験管当たり２５〜１５０μｇのタンパク質が添加される。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準として使用する Bradford 法（Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976）によって測定される。
【０３３６】
結合アッセイ
飽和検討のために、０.４ｍＬ均質化物が、緩衝液及び種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に加えられ、０.５ｍＬの最終容量で２５℃で１時間インキュベートされる。非特異的結合は、放射性リガンドの前に加えられた１μＭの最終濃度について０.０５ｍｌのＭＬＡの存在下で並行してインキュベートされた組織で測定される。競合検討においては、薬剤が漸増する濃度で諸試験管に加えられた後に、最終濃度３.０〜４.０ｎＭについて０.０５ｍｌの［3Ｈ］−ＭＬＡが加えられる。インキュベーションは、４８ウェル Brandel 細胞ハーベスター上に載せられた Whatman ＧＦ／Ｂガラス濾紙を通しての迅速な減圧濾過によって停止される。濾紙は、５０ｍＭ Tris ＨＣｌ ｐＨ７.０−０.０５％ポリエチレンイミン中で予め浸される。濾紙は、冷０.９％生理食塩水の５ｍＭアリコートで２回素早く洗浄されてから、液体シンチレーション分光計によって放射性について計数される。
【０３３７】
データ分析
競合結合検討において、阻害定数（Ｋｉ）が、Cheng-Prusoff 式（Cheng, Y.C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol, 22, p. 3099-3108, 1973）に従う非線状回帰フィッティングプログラムから得られる［3Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存的阻害から計算される。Hill 係数が、非線状回帰曲線を使用して得られた（種々の傾きを有する GraphPad Prism Ｓ状容量−応答曲線）。
【国際調査報告】
2005511574.tif 000067
2005511574.tif 000068
2005511574.tif 000069
2005511574.tif 000070
2005511574.tif 000071
2005511574.tif 000072