(57)【要約】本発明は、複素環置換アデノシン誘導体の改良された製造方法に関する。より具体的には、本発明は、特定の物質形の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをトリフルオロ酢酸／水と反応させること；次に
ｂ）メタノール性アンモニア水溶液により、２５〜５０℃で少なくとも１時間中和すること；次に
ｃ）０〜５℃まで冷却させ、必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相Ｉとして製造する方法。
【請求項２】
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２．５：１から１．５：１の範囲にあり、そして希釈は、少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を２５℃未満に調整すること；または
温度を３０℃未満に調整し、多形相Ｉの種晶を加えることにより、結晶化を開始させること；次に
ｃ）必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相Ｉとして製造する方法。
【請求項３】
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２：１から１：２の範囲にあり、そして希釈は少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を３５℃より高く調整し、必要に応じて、多形相ＩＩの種晶を加えることにより、結晶化を開始させること；次に
ｃ）必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相ＩＩとして製造する方法。
【請求項４】
球状化晶相の多形相Ｉとしての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【請求項５】
請求項１または２に記載の方法により得られる晶相の多形相Ｉとしての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【請求項６】
球状化晶相の多形相ＩＩとしての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【請求項７】
請求項３に記載の方法により得られる晶相の多形相ＩＩとしての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【請求項８】
請求項４または５に記載の晶相の多形相Ｉ、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項６または７に記載の晶相の多形相ＩＩ、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸を処置する際に使用するための請求項４または５に記載の晶相の多形相Ｉ。
【請求項１１】
血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸を処置する際に使用するための請求項６または７に記載の晶相の多形相ＩＩ。
【請求項１２】
請求項４または５に記載の晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを治療上有効量投与することを含む、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際、または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置、あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法。
【請求項１３】
請求項６または７に記載の晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを治療上有効量投与することを含む、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際、または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置、あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法。
【請求項１４】
血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸を処置する際に使用するための医薬の製造における、請求項４または５に記載の晶相の多形相Ｉの使用。
【請求項１５】
血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸を処置する際に使用するための医薬の製造における、請求項６または７に記載の晶相の多形相ＩＩの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環置換アデノシン誘導体の改良された製造方法に関する。より具体的には、本発明は、特定の物質形の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの製造、その医薬組成物、および治療でのその使用に関する。
【０００２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールは、アデノシンＡ１受容体での活性を有する。
【０００３】
ＷＯ９９／６７２６２（Glaxo Group Limited）は、その実施例において、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを含む、ある種の複素環アデノシン誘導体を開示し、その構造は、以下で式（Ａ）
【化１】
2005533792.tif 000002
の化合物として示される。
【０００４】
式（Ａ）の化合物（本明細書において以下、化合物Ａと呼ばれる）の製造は、ＷＯ９９／６７２６２に記載されている。化合物Ａは、必要に応じて、高温の溶媒の存在下で、４−クロロ−２−フルオロアニリンをプリン環の６位に適切な脱離基を有する適当なプリニル誘導体と反応させることにより、製造される。あるいは、化合物Ａは、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをトリフルオロ酢酸で処理し、次に、重炭酸ナトリウムで処理することにより、製造される。生成物を酢酸エチルに抽出し、次に真空下で蒸発させることにより、化合物Ａを淡黄色固体として供給する。
【０００５】
化合物Ａは、多形相で得られ得る。
化合物Ａは、ある種の条件下での結晶化により、多形相Ｉの形（本明細書において以下、多形相Ｉ）で得られる。
化合物Ａはまた、多形相ＩＩの形（本明細書において以下、多形相ＩＩ）で結晶化されることも見出された。
【０００６】
多形相Ｉは、周囲温度、例えば、１５〜２０℃において、多形相ＩＩより増強された安定性を示す。
多形相ＩＩは、高温、例えば、７０℃を超える温度において、多形相Ｉより増強された安定性を示す。
多形相Ｉおよび多形相ＩＩは、医薬製剤の製造において有用である。
【０００７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、適当な条件下での化合物の結晶化により、多形相として製造される。
【０００８】
一般に、多形相Ｉの形の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、溶解をもたらすのに十分な温度、例えば、７０〜９０℃で加熱すること、および濁りが生じるまで、水を制御して添加することにより、結晶化を開始させること、および周囲温度、例えば、１５〜２５℃まで冷却させることによる、化合物の結晶化により得られる。
【０００９】
または、多形相Ｉの形の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをトリフルオロ酢酸／水と反応させること、メタノール性アンモニア水溶液により、２５〜５０℃で少なくとも１時間、次に０〜５℃に冷却して、中和することにより、得られる。
【００１０】
一般に、多形相ＩＩの形の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、メチルイソブチルケトン中で還流しながら加熱すること（１１７〜１１８℃）、および周囲温度、例えば、１５〜２５℃まで冷却させることによる、化合物の結晶化により得られる。
【００１１】
多形相Ｉおよび多形相ＩＩは、図１および図２で示されるように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究およびラマン分光法により、特徴決定された。
多形相Ｉは、そのラマンスペクトルにおいて、３４２９、３４１４、および７６ｃｍ−１、特に３１４１、および７６ｃｍ−１にピークを有することを特徴とする。
多形相ＩＩは、そのラマンスペクトルにおいて、３４２４、１６１５、および９２ｃｍ−１にピークを有することを特徴とする。
ラマンピークは、最も近いｃｍ−１が引用されている。
【００１２】
多形相Ｉは、４．３２、４．９９、６．２３、６．９７、８．６４、１０．０４、１２．５３、および１４．４７のシグナルを伴うＸＲＰＤパターン（角度２θ）を有することを特徴とする。
多形相ＩＩは、４．７４、５．３４、６．６３、７．８７、８．３１、８．９３、１０．７１、および１３．９８のシグナルを伴うＸＲＰＤパターン（角度２θ）を有することを特徴とする。
【００１３】
当業者は、ＸＲＰＤのピーク位置が試料の高さの違いにより影響されることを理解するだろう。従って、本明細書において引用されるピーク位置は、±０．１５の変動（角度２θ）を受けやすい。
【００１４】
上記の既知の方法を用いて製造される場合、多形相Ｉおよび多形相ＩＩの結晶は、該物質を処理し難くくする、高度の糸状晶相で得られる。さらに、単離された生成物の多形相を制御する際に、困難に直面する。
【００１５】
本発明は、扱い易い晶相の多形相Ｉの製造方法を提供し、かつ多形相の制御を提供する。
【００１６】
従って、第１の態様において、本発明は、
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２．５：１から１．５：１の範囲にあり、そして希釈は、少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を２５℃未満に調整すること；または
温度を３０℃未満に調整し、多形相Ｉの種晶を加えることにより、結晶化を開始させること；次に
ｃ）必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相Ｉとして製造する方法を提供する。
【００１７】
好ましい態様において、化合物Ａ溶液は、脱色剤である炭で処理され、温度を調整される。
好ましくは、結晶化中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２．２：１から１．８：１の範囲にあり、より好ましくは、比は２：１である。
好ましくは、多形相Ｉの結晶化前の溶液の希釈は、１５から４０容量、より好ましくは、１５から３０容量である。
【００１８】
好ましくは、化合物Ａ溶液は、２０〜２９℃、より好ましくは、２５〜２８℃まで冷却され、種晶を加えられる。
トルエンが多形相Ｉの製造中に添加される場合、好ましくは、それは、１から５容量、より好ましくは、１から２容量の範囲量で添加される。
【００１９】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２．５：１から１．５：１の範囲にあり、そして希釈は、少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を２５℃未満に調整し、多形相Ｉの種晶を加えることにより、結晶化を開始させること；次に
ｃ）トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相Ｉとして製造する方法を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、
ａ）９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをトリフルオロ酢酸／水と反応させること；次に
ｂ）メタノール性アンモニア水溶液により、２５〜５０℃で少なくとも１時間中和すること；次に
ｃ）０〜５℃まで冷却させ、必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相Ｉとして製造する方法を提供する。
【００２１】
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのトリフルオロ酢酸／水との反応に適した温度は、周囲温度、例えば、１５〜２５℃を含む。適切には、ＴＦＡ／水の比は、２０：１から５：１ｖ／ｖ、好ましくは、１２：１から７：１ｖ／ｖである。
【００２２】
適切には、中和段階は１〜２時間行われる。好ましくは、反応温度は、中和を通じて３５〜４５℃の温度で維持される。
適切には、反応混合物は、０〜５℃まで、少なくとも１時間、好ましくは、１から２時間冷却される。
好ましい実施態様において、トルエンが反応混合物に添加される。
【００２３】
本発明に従い製造される多形相Ｉの晶相は、図３の写真画像に示される、球状化（spheronised）晶相のものである。
従って、本発明は、球状化晶相の多形相Ｉをさらに提供する。本発明は、別の晶相を実質的に含まない、球状化晶相の多形相Ｉも提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明の方法により得られる晶相の多形相Ｉである。
【００２４】
本発明は、扱い易い晶相の多形相ＩＩの製造方法を提供し、かつ多形相の制御を提供する。
【００２５】
従って、本発明は、
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、２：１から１：２の範囲にあり、そして希釈は、少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を３５℃より高く調整し、必要に応じて、多形相ＩＩの種晶を加えること、
により、結晶化を開始させること；次に
ｃ）必要に応じて、トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相ＩＩとして製造する方法をさらに提供する。
【００２６】
好ましい態様において、化合物Ａ溶液は、脱色剤である炭で処理され、温度を調整され、そして種晶を加えられる。
好ましくは、多形相ＩＩの結晶化中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、１．８：１から１．２：１の範囲、より好ましくは、１．５：１から１．３：１の範囲、なおより好ましくは、１．４：１である。
好ましくは、多形相ＩＩの結晶化前の溶液の希釈は、１５から４０容量、好ましくは、１５から３０容量である。
【００２７】
好ましくは、化合物Ａ溶液の温度は、３５〜１２０℃、より好ましくは、５０〜７０℃、なおより好ましくは、５０〜５５℃に調整され、多形相ＩＩが結晶化される。
トルエンが多形相ＩＩの製造中に添加される場合、好ましくは、それは、１から５容量、より好ましくは、１から２容量の範囲量で添加される。
【００２８】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）化合物ＡをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解すること（ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、１．５：１から１．３：１の範囲にあり、そして希釈は、少なくとも１５容量である）；次に
ｂ）温度を３５℃より高く調整し、多形相ＩＩの種晶を加えることにより、結晶化を開始させること；次に
ｃ）トルエンを添加すること、
を含む、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を多形相ＩＩとして製造する方法をさらに提供する。
【００２９】
好ましくは、多形相ＩＩの結晶化中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の比は、１．４：１である。
本発明に従い製造される多形相ＩＩの晶相は、図３の写真画像に示される、球状化晶相のものである。
【００３０】
従って、本発明は、球状化晶相の多形相ＩＩをさらに提供する。本発明はまた、別の晶相を実質的に含まない、球状化晶相の多形相ＩＩを提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明の方法により得られる晶相の多形相ＩＩである。
【００３１】
「実質的に含まない」は、別の晶相を１０％未満、好ましくは、５％未満、より好ましくは２％未満含有することを意味する。
【００３２】
本明細書において用いられる場合、希釈用語「容量」は、化合物Ａ  １ｇ当たりの溶媒のミリリットル（ｍＬ）を意味する。例えば、１０容量は、化合物Ａ  １ｇ当たり溶媒１０ｍＬを意味する。
【００３３】
本発明は、本発明の方法により得られる晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、球状化晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３５】
本発明はまた、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際、または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置方法、あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法を提供し、該方法は、治療上有効量の、本発明の方法により得られる晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを投与することを含む。
【００３６】
本発明はまた、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際、または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置方法、あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法を提供し、該方法は、治療上有効量の、球状化晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを投与することを含む。
【００３７】
本発明の方法により得られる晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させるため；または心拍数を減少させるため；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置するために用いられてもよい。
【００３８】
球状化晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させるため；または心拍数を減少させるため；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置するために用いられてもよい。
【００３９】
本発明の方法により得られる晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置する際に使用するための医薬の製造において用いられてもよい。
【００４０】
球状化晶相の多形相Ｉの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置する際に使用するための医薬の製造において用いられてもよい。
【００４１】
本発明は、本発明の方法により得られる晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４２】
本発明は、球状化晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４３】
本発明はまた、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置方法；あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法を提供し、該方法は、治療上有効量の、本発明の方法により得られる晶相の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの多形相ＩＩを投与することを含む。
【００４４】
本発明はまた、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際に利点のある症状に罹患している患者の処置方法；あるいは虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者の処置方法を提供し、該方法は、治療上有効量の、球状化晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを投与することを含む。
【００４５】
本発明の方法により得られる晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させるため；または心拍数を減少させるため；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置するために用いられてもい。
【００４６】
球状化晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させるため；または心拍数を減少させるため；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置するために用いられてもい。
【００４７】
本発明の方法により得られる晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置する際に使用するための医薬の製造において用いられてもよい。
【００４８】
球状化晶相の多形相ＩＩの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、ＷＯ９９／６７２６２に記載されるように、血漿遊離脂肪酸濃度を低下させる際；または心拍数を減少させる際；または虚血性心疾患、末梢血管疾患、発作、疼痛、ＣＮＳ疾患、または睡眠時無呼吸に罹患している患者を処置する際に使用するための医薬の製造において用いられてもよい。
【００４９】
適当な医薬的に許容される担体および賦形剤は、ＷＯ９９／９６７２６２に記載されている。
ＷＯ９９／６７２６２（Glaxo Group Limited）は、十分に説明するかのように、本明細書に引用により取り込まれる。
【００５０】
次の実施例は、本発明を説明するが、その制限として意図されていない。
次の実施例は、本発明の態様を説明するが、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されてはならない。
【００５１】
実施例
別に示さない限り、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）を、ＷＯ９９／６７２６２に記載の方法に従い製造した。
【化２】
2005533792.tif 000003
【００５２】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）
多形相Ｉ
化合物Ａ（３３７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３．３７Ｌ）および水（１．１２Ｌ）の熱混合物に溶解した。脱色剤である炭（８４．２ｇ）を添加し、懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。該炭を濾去し、濾過器をＤＭＦ（１．１２Ｌ）および水（３７４ｍＬ）の混合物で洗浄した。次に、合併した濾液および洗浄液を２５〜２８℃に冷却した。水（７４０ｍＬ）を添加し、該溶液に化合物Ａ（多形相Ｉ）の種晶を加えた。次に生じた懸濁液を２０〜２５℃で一晩攪拌した。水（２．２５Ｌ）を添加し、懸濁液を２時間攪拌した。トルエン（４７２ｍＬ）を添加し、生成物を濾取し、１：１の水性ＤＭＦ（８４０ｍＬ）および水（８．４Ｌ）で洗浄し、次に真空下、４０〜４５℃で乾燥させ、化合物Ａ（多形相Ｉ）をオフホワイトの固体として得た（２７７．５ｇ、収率８２％）。
【００５３】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）
多形相ＩＩ
化合物Ａ（２０ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の熱混合物に溶解した。脱色剤である炭（５．０ｇ）を添加し、懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。該炭を濾去し、濾過器をＤＭＦ（６６．６ｍＬ）および水（３３．３ｍＬ）の混合物で洗浄した。合併した濾液および洗浄液の温度を５０〜５５℃に調整し、水（５３．４ｍＬ）を添加し、そして該溶液に化合物Ａ（多形相ＩＩ）の種晶を加えた。次に、生じた懸濁液を５０〜５５℃で一晩攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間攪拌した。次に、該混合物を２０〜２５℃まで冷却し、この温度で１時間攪拌した。トルエン（２８ｍＬ）を添加し、生成物を濾取し、１：１の水性ＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、次に、真空下、４０〜４５℃で乾燥させ、化合物Ａ（多形相ＩＩ）をオフホワイトの固体として得た（１７．０ｇ、収率８５％）。
【００５４】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（化合物Ａ）
多形相Ｉ（別法）
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体Ｘ）を、ＷＯ９９／６７２６２（１２２ページの中間体６３）に記載の方法に従い、製造する。
【化３】
2005533792.tif 000004
【００５５】
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体Ｘ、１０ｇ）を、少しずつ、９：１ｖ／ｖのＴＦＡ／水（３８ｍｌ）に２０℃で添加し、混合物を２０〜２５℃で３〜６時間攪拌した。次に、８８０  アンモニア（２８ｍｌ）、水（８５ｍｌ）、およびメタノール（１２７ｍｌ）溶液に３５〜４５℃で１〜１．５時間かけて添加することにより、該反応混合物を中和する。次に、混合物を０〜５℃まで１時間かけて冷却し、さらに０．５時間、０〜５℃＊で攪拌した。生成物を濾取し、水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、真空下、５０℃で一定重量まで乾燥させ、生成物を白色固体として得た（８．４２ｇ、収率９０．９％）。
＊トルエン（１０ｍｌ）を、生成物を早く濾取するためにこの点で加えても良い。
【００５６】
Ｘ線粉末回折
試料の調製および取得条件は次の通りであった。
試料を軽くすりつぶし、１２ｍｍ（直径）×０．５ｍｍの穴を有するシリコンカップに充填した。銅陽極、第１および第２のソーラースリット、第２のモノクロメーター、およびシンチレーションカウンターで構成した、Bruker D8 AdvanceＸ線回折計を用いて、データを取得した。発生装置を４０ｋＶ、４０ｍＡで作動させた。可変式の発散スリットおよび非散乱スリットを照射範囲１２ｍｍに設定し、そして検出スリットを０．１ｍｍに設定した。２θ０．０２度のステップでのロック・カップルド・ステップ（locked coupled step）スキャンを用いた。試料を回転させた。
多形相Ｉおよび多形相ＩＩについて得たデータを、図１に示す。
【００５７】
ラマン分光法
ラマンスペクトルをNicolet 960 ESP ＦＴ−ラマン分光計を用いて取得した。試料をガラスビンに入れ、試料上の５つの異なる点でのスペクトルを平均した。データ収集のパラメーターは：レーザー出力：４００ｍＷ、解像度：４ｃｍ−１、試料ゲイン：１．０、検出器：ＩｎＧａＡｓ、ビームスプリッター：ＣａＦ２、回収：なし、ゼロ充填：なし、アポディゼーション：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ、位相補正：パワースペクトルを含む。
多形相Ｉおよび多形相ＩＩのラマンスペクトルを図２に示す。
【００５８】
球状化晶相の多形相Ｉおよび多形相ＩＩの写真画像を図３に示す。既知の方法を用いて得た糸状晶相の多形相ＩおよびＩＩの画像を、比較のために示す。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、多形相Ｉおよび多形相ＩＩについて得たデータを示す。
【図２】図２は、多形相Ｉおよび多形相ＩＩのラマンスペクトルに示す。
【図３】図３は、球状化晶相の多形相Ｉおよび多形相ＩＩの写真画像を示す。
【図１】
2005533792.tif 000005
【図２】
2005533792.tif 000006
【図３】
2005533792.tif 000007
【国際調査報告】
2005533792.tif 000008
2005533792.tif 000009
2005533792.tif 000010