(57)【要約】式Ｉ【化１】2005526022.tif 000007の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩が、関節リウマチの処置において用いられ得る。本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の、１またはそれ以上の疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）との組合せにも関する。
2005526022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチの処置用の医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2005526022.tif 000006
の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、医薬的に許容される酸付加塩の形である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドが、モノメタンスルホン酸塩の形である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
深刻な関節リウマチの処置のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ＤＭＡＲＤ抵抗性関節リウマチの処置のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
関節リウマチに罹患しているヒトを処置する方法であって、かかる処置が必要な該ヒトに、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩の用量を投与することを含む、方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物がモノメタンスルホン酸塩の形である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物のモノメタンスルホン酸塩が、式Ｉの化合物の遊離塩基１００から１０００ｍｇに対応する１日用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１日用量が、式Ｉの化合物の遊離塩基２００から８００ｍｇに対応する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与が、異例の３ヶ月間１日１回である、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
関節リウマチに罹患している哺乳類を処置する方法であって、かかる処置が必要な該哺乳類に、
（ａ）関節リウマチに対して有効な用量の、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）治療上有効量の、疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択された第２の薬剤、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
第２の薬剤（ｂ）が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の薬剤（ｂ）が抗炎症性ステロイド剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
第２の薬剤（ｂ）がプレドニゾンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択される、第２の薬剤、
を含む、組合せ。
【請求項１６】
組合せパートナーが相乗的有効量で存在する、請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
（ｂ）がプレドニゾンである、請求項１５または１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
組合せパートナーのモル比（ａ）／（ｂ）が、０．１から１０の間である、請求項１５から１７のいずれかに１項に記載の組合せ。
【請求項１９】
モル比が０．３から３の間である、請求項１８に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、炎症性疾病、特に関節リウマチ（ＲＡ）の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（以下：「化合物Ｉ」）、またはその医薬的に許容される塩の使用、ＲＡの処置での化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の使用、哺乳類、特にＲＡに罹患しているかまたは疑われるヒトを含む温血動物を処置する方法（かかる処置が必要な該動物に、有効用量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与することによる）に関する。
【０００２】
本発明は、哺乳類、特にＲＡを有するかまたは疑われるヒトを含む温血動物を処置するための、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩と１以上の疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）との組合せにも関する。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、寿命に影響する一般的な慢性衰弱性疾病である。ＲＡの臨床経過は変動するが、関節リウマチの結果が、あらかじめ考えられていたものよりずっと悪いものであると明らかになってきた。ＲＡの発症範囲は広範であるが、疾病の始まりは多くの場合が潜行性であり、最初の症状は関節痛、腫脹、および硬直である。ＲＡ特有の特徴は、持続性末梢関節炎であるが、リウマチ結節、血管炎、肺線維症、神経症状、およびフェルティー症候群の様な、様々な関節外症状が見られる。ＲＡは関節の運動性の減少を引き起こし、簡単な仕事を行うことを困難とし得る。持続性炎症が、腎臓に影響を及ぼす続発性アミロイド症の発生を引き起こすと、推定余命はおよそたった４〜５年であると判断される。ＲＡは、コスト、生活の質の低下である身体障害、および生産性の減少という点で、実質的に社会的な影響を有する。ＲＡは集団の約１％に影響し、これは女性と男性の比が３対１である。アメリカ合衆国だけでも、約２００万人がＲＡに罹患している。該疾病はどの年齢でも生じ得るが、ＲＡのうち約８０％の人々が３５〜５０歳の間で診断される。そして発生率は年齢と共に増加する。ＲＡを絶対的に診断できる検査がないため、ＲＡの確定診断が判明し得るまで、数ヶ月の遅延が生じる。
【０００４】
有効な治療剤がないため、ＲＡの管理が主な問題となる。ＲＡの治療上の選択には、疾患修飾性関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が含まれる。該ＤＭＡＲＤは、炎症性症状を改善するか、または関節侵食の進行を遅延させる。しかしながら、それは大抵、部分的にのみ有効であり、かつ長期治療でほとんど耐容されない。該ＤＭＡＲＤの全てが深刻な毒性副作用を有するため、医療関係者は、該医薬品と関係するリスクとその利益とを慎重に比較することが要求される。ＲＡ処置で用いられるメトトレキサート用量は少ない（１週間に１回、７から２０ｍｇ）が、時として、肝線維症または肺炎の様な深刻な副作用と関係する。メトトレキサート処置を受けている患者の５０から８０％が、機能的状態の長期安定を有するにも関わらず、永続的な寛解は報告されていない。さらに、深刻なＲＡはしばしば、毒性を犠牲にした用量で処置され、応答が不十分となる。ＲＡ処置用に新たに承認された薬剤のうち、いわゆる抗腫瘍壊死因子α治療剤（インフリキシマブおよびエタルネセプト（etarnecept））が非常に有効であると示されたが、患者のおよそ３０〜４０％が該治療にさえ応答しない。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害剤（セレコキシブ）は、古典的ＤＭＡＲＤと同様の効果、および比較的安全な特徴を有するが、それはリスクのある患者で心血管事象を発生させ易い。それは、潰瘍既往患者および高齢患者でも、注意して用いられるべきである。
【０００５】
驚くべきことに、ＲＡが化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩、例えば、塩Ｉで十分に処置され得ることが示された。
【０００６】
化合物Ｉは、式Ｉ
【化１】
2005526022.tif 000003
を有する４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドである。
【０００７】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの製造方法は、ＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９に記載されている。化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩（以下「塩Ｉ」）、およびその好ましい結晶形、例えば、β結晶形は、１９９９年１月２８日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／０３８５４号に記載されている。
【０００８】
従って、本発明は、関節リウマチ、例えば、深刻な関節リウマチ、ＤＭＡＲＤ抵抗性関節リウマチの処置用の医薬組成物の製造のための、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０００９】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族スルホン酸の様な脂肪族スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、またはナフタレン−２−スルホン酸との医薬的に許容される酸付加塩である。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、特に深刻な関節リウマチの処置用医薬組成物の製造のための、化合物Ｉの医薬的に許容される酸付加塩、好ましくはモノメタンスルホン酸塩、特に、β結晶形の該塩の使用に関する。
【００１１】
塩Ｉが投与されるが、投与量は、投与された化合物Ｉの遊離塩基の用量として表される。例えば、１００ｍｇの用量に関しては、投与された塩Ｉ１１９．５ｍｇが、化合物Ｉの遊離塩基１００ｍｇに対応する。例えば、投与された塩Ｉ４７８ｍｇとして認識されるべき化合物Ｉ４００ｍｇ用量が、化合物Ｉの遊離塩基４００ｍｇに対応する。
【００１２】
種、年齢、個々の状態、投与方法、および当該臨床状況に依存して、有効用量、例えば、１日用量約１００〜１０００ｍｇ、例えば、２００から８００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇ、特に化合物Ｉ４００ｍｇが、体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。関節リウマチの成体患者には、１日用量４００ｍｇで開始することが勧められる。１日当たり４００ｍｇでの治療に対する応答を評価し、不十分な応答の患者には、用量の段階的拡大が安全に検討され、そして該患者は、該処置から利益を受け、かつ制限的毒性がない限り処置される。
【００１３】
本発明は、関節リウマチ、特に深刻な関節リウマチに罹患しているヒト対象に、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与する方法にも関し、これは、医薬的に有効量の化合物Ｉ、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。本発明は特に、１日用量１００から１０００ｍｇ、２００ｍｇから８００ｍｇ、特に４００ｍｇから６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇの化合物Ｉ、例えば、塩Ｉが投与される、方法に関する。
【００１４】
本発明は、関節リウマチ、特に深刻な関節リウマチに罹患しているヒト対象に、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与する該方法にも関し、これは、医薬的に有効量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を、異例の３ヶ月間、１日１回ヒト対象に投与することを含む。
【００１５】
本発明は、（ａ）化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）抗関節リウマチ薬から選択される治療剤との組合せ、最も好ましくは、組合せパートナーが相乗的に有効な量で存在する、組合せにも関する。
【００１６】
驚くべきことに、本明細書で抗リウマチ効果として定義される、相乗的に有効な組合せは、どちらか一方の組合せパートナーのみで達成され得る効果より大きい（すなわち、本明細書で定義される組合せパートナーの一方のみを用いる単独療法の効果より大きい）と見出された。さらに驚いたことは、別の抗リウマチ薬、特にプレドニゾンと組み合わせた塩Ｉの投与が、組合せにおいて、より低用量の活性化合物が用いられ得るという、驚くべき有益な効果を生じるという発見である。
【００１７】
抗関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、次のうちの１またはそれ以上であり得るが、これらに限られない（このうちほとんどが、市販されている）：
（１）アクタリット、アロクプレイドナトリウム、ブシラミン、クロブザリット、クプロキソリン、ジアセレイン、グルコサミン、ケブゾン、ロベンザリット、メリチン、ミオラール、メトトレキサート、レフルノミド、サイクロスポリン、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロホスファミド、ミノサイクリン
（２）アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナック、テノキシカム、ナプロキセン、またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブの様な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
（３）２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコールタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドノン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバエート、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドの様な抗炎症性ステロイド剤
（４）金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグリカニド、３−アウロチオ−２−プロパノール−１−スルホン酸カルシウム、アウロチオグルコース、オーラノフィンの様な金塩
（５）クロロキン、ヒドロキシクロロキンの様な抗マラリア薬剤、
（６）血管新生阻害剤、接着分子および成長因子に対するモノクローナル抗体、ＩＣＥ阻害剤、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、トロピセトロン、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニストの様なリンフォカインアンタゴニスト、または抗腫瘍壊死因子α、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、組合せパートナー（ｂ）は、抗炎症性ステロイド剤、最も好ましくは、プレドニゾンである。
【００１９】
組合せにおいて利用された組合せパートナーのそれぞれの有効投与量は、医薬化合物パートナーの特定の組合せ、投与経路、疾病の重症度、患者の腎機能および肝機能を含む、様々な因子に大変依存する。組合せパートナーのモル比（ａ）／（ｂ）は、約０．１から１０、最も好ましくは、約０．３から３である。単位剤形は、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩、最も好ましくはβ結晶形を、化合物Ｉの遊離塩基２０から２００ｍｇ、好ましくは５０から１５０ｍｇに対応する用量で含有する。
【００２０】
３０年間、深刻なＲＡを患っている患者の関節の動きは、該疾病の持続のせいで、大幅に制限されていた。彼女は、プレドニゾン（５ｍｇ／日）および塩Ｉ（化合物Ｉの遊離塩基６００ｍｇ、その後４００ｍｇ／日に対応する用量で、経口投与）で処置された。処置の数日後、すぐに彼女は、関節の運動性の改善および手首の腫脹の減少の様な、全般的な状態の改善を伝えた。処置の２ヶ月および５ヶ月後には、さらに主要な改善が示された。
【００２１】
重要なことは、塩Ｉの経口治療の臨床的毒性特徴が、非常に好ましいと示されたことである。塩Ｉは比較的低毒性であり、その安全特徴はメトトレキサートまたは金剤のものに匹敵する。
【００２２】
実施例１：化合物Ｉ、例えば、塩Ｉで処置された１人の患者の所見
同時に関節リウマチ、および肝臓へ転移した消化管腫瘍を有する患者を、化合物Ｉの遊離塩基６００ｍｇに対応する１日用量の塩Ｉで処置した。該患者は約３０年間ＲＡを患っており、金剤、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ、プレドニゾン、および足指、足、および手首の矯正的手術を含む多数の治療法で、以前に該疾病を処置していた。該患者は、１９８８年にメサンギウム増殖性糸球体腎炎と診断され、かつ高血圧症およびクローン病（限局性回腸炎）の診断も受けた。持続性ＲＡのせいで、彼女の関節の動きは大幅に制限されていたが、歩行器なしで歩くことができた。塩Ｉを９日間投与し、１１日間中断し、そして４月１１日に、化合物Ｉの遊離塩基４００ｍｇに対応する１日用量で、塩Ｉ投与を再開した。４月１７日の予定検診（control visit）で、該患者は全般的な状態の改善を伝えた。興味深いことに、彼女は、関節の運動性の改善および特に手首の腫脹の減少を伝えた。これはＲＡ活動性の減少を示している。２００１年６月１４日、該患者はさらに主観的なＲＡの改善を伝えた。例えば、大幅に制限された肩の動作のせいで以前は不可能であった髪をとかすことも、彼女はその時点で可能であった。おそらくリウマチ結節の大きさが小さくなったため、彼女の左足の親指の直立姿勢が水平になり、かつ彼女の手首の浮腫はひき、手首の動きが改善した。興味深いことに、時々発生していた肉眼的血尿は無くなった。これは、ＲＡに関係する糸球体腎炎の改善を示している。該患者は抗リウマチ薬物療法を緩和したにも関わらず、該変化が生じた。彼女は、抗ＲＡ薬物療法として、プレドニゾン１０ｍｇを経口で１日４回、およびイブプロフェン６００ｍｇを１日３回服用していたが、腎臓の問題のため、イブプロフェンは４月４日に中止し、かつ該患者はプレトニゾン用量を５ｍｇ、１日１回に減らした。２００１年９月、彼女のＲＡおよびＧＩＳＴは依然として寛解状態にある。２００３年１月、彼女のＲＡは依然として寛解状態にあり、彼女の現時点での薬物療法は、化合物Ｉ４００ｍｇに対応した１日用量の塩Ｉである。以前のＲＡ投薬は全て中止された（プレドニゾン）。
【００２３】
実施例２：臨床試験
改正アメリカリウマチ学会診断基準（ＡＣＲ、１９８７）による深刻な関節リウマチに罹患している患者を、この概念実証研究で処置する。
【００２４】
薬物療法研究
患者が研究開始時に服用している抗リウマチ薬物療法に、研究対象である薬剤、塩Ｉを加える。しかしながら、塩Ｉと薬剤相互作用することが疑われ得る抗リウマチ薬剤を、研究開始前に中止する。該薬剤の開始用量は、１日に１回、２００ｍｇである（化合物Ｉの遊離塩基２００ｍｇに対応する用量で、塩Ｉを投与する）。深刻な有害事象（ＮＣＩ毒性基準による、重症度３または４）が生じなければ、研究第３週の始めに塩Ｉの用量を３００ｍｇに。続いて第５週の始めに１日１回、４００ｍｇに増やし、この用量を悪性度３から４の毒性に出くわさない限り、研究の最後まで用いる。悪性度３または４の毒性が、用量レベル４００ｍｇ／日で生じたなら、悪性度１未満まで、研究対象の薬物療法を控え、続いて用量３００ｍｇ／日で再開する。そして、該毒性が用量レベル３００ｍｇ／日で生じたなら、用量２００ｍｇ／日で再開する。悪性度３または４の毒性が、用量２００ｍｇ／日で生じたなら、該患者を研究から除外する。
【００２５】
共通するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはＤＭＡＲＤの用量の変更は、疾病が進行しない限りまたは医学的に必要でない限り、塩Ｉ投薬療法中なされない。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。
【００２６】
検診スケジュール
研究を、１２週続ける計画を立てる。この期間、該患者は、スクリーニング検診（ベースライン）、および続いて全部で４回の検診（第２、４、８、および１２週）を受ける。それぞれの検診において、身体検査一式（血圧、心拍数、体重を含む）を行い、かつ次のパラメーターも評価する：
１）腫脹した関節の数（６６関節数中）
２）軟弱な関節の数（６６関節数中）
３）ＶＡＳ（痛みのビジュアル・アナログ・スケール）
４）患者の総合的評価である疾病活動性
５）医師の総合的評価である疾病活動性
６）ＨＡＱ（健康評価の質問表）（０、２、８、１２週）
７）生検由来の関節液の組織学的評価（必要に応じて）
８）付随の薬物療法
９）有害事象（患者は日記を用いる）
【００２７】
血液検査：ベースライン（７日前から０日）および各検診（検診１から４）で、血液検査を行う：
Ａ．血液学（hematologogy）：ヘモグロビン、ＷＢＣ総数、好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球を含む分画
Ｂ．血液化学：クレアチニン、尿酸、アルブミン、総タンパク、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ
Ｃ．ＣＲＰ、ＥＳＲ、および尿検査
Ｄ．リウマチ因子および免疫グロブリンを、ベースライン、および第４、８、および１２週の検診で評価する。
【００２８】
研究の最初の４週間は、血液検査（上記ＡからＣ）を毎週、研究の２ヶ月目（第４から８週）では各週で行い、薬剤安全性をモニターする。
研究対象の血液試料を、ベースライン、および第４および１２週の検診で集め、処置前および処置中、前炎症性および抗炎症性サイトカインレベル（ＩＬ−２、−６、−１０、−１２、ＴＮＦ−α、ＳＣＦ）をモニターする。
【００２９】
塩Ｉを開始する前（７日前から０日）、および処置１２週後、手のＸ線撮影を行う。
関節液吸引。患者が、関節液の吸引を必要とする膝関節の滑膜炎を有している場合、該関節液から試料を採取し、ＳＣＦレベル、肥満細胞トリプターゼレベル、および関節液のメタロプロテイナーゼ活性を測定する。
滑膜生検を、ベースライン（塩Ｉを開始する２週間以内）で行い、そして登録後２から３ヶ月間繰り返す（必要に応じて）。
【００３０】
患者
活動性の深刻な関節リウマチの処置における、塩Ｉの有効性および安全性についての前向きな研究は、非盲検である。該関節リウマチは、糖質コルチコイド、および少なくとも１つの別の疾患修飾性抗関節リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と共に投与される、１週間当たり用量１０ｍｇまたはそれ以上のメトトレキサートで行う以前の治療では、難治性であることが必要である。他の対象患者基準（inclusion criteria）は、腫脹した関節数＞６、および次の３つの所見のうち少なくとも２つを含むことである：１）軟弱な関節数＞６、２）血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベル＞１５ｍｇ／ｌ、または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）＞２８ｍｍ／時間、または３）少なくとも４５分間続く、有意な朝のこわばり。経口の糖質コルチコイド用量は、１５ｍｇ未満のプレトニゾン、または均等物であることを必要とする。塩Ｉと相互作用する可能性があると考えられる細胞増殖抑制剤を、研究開始の少なくとも４週間前に中止する。これは、メトトレキサートおよびシクロホスファミド（患者番号３）を含む。
【００３１】
改正アメリカリウマチ学会診断基準を満たす、ＤＭＡＲＤ抵抗性の深刻なびらん性の血清反応陽性関節リウマチであり、メトトレキサート処置に失敗した１人の男性および２人の女性患者を登録する（Arnett F.C. et al., 1988, Arthritis Rheum. 31:315-24）。彼らの平均年齢は５６歳である（４１から６４歳の範囲）。疾病持続期間の平均は２１年間である（１９から２３年の範囲）。１人の患者（患者番号３）はＨＬＡ−Ｂ２７陽性であり、かつ両側性仙腸骨炎の病歴があるが、活動性脊椎疾病の兆候を示していない。患者は、スペックル型抗核抗体陽性の２次性シェーグレン症候群も有する。
【００３２】
塩Ｉの投与
塩Ｉを、カプセル剤１００ｍｇとして、食物と共に経口投与する（塩Ｉ１１９．５を投与し、これが化合物Ｉの遊離塩基１００ｍｇに対応する）。用量漸増法を用いる。開始用量は１日当たり２００ｍｇであり、２週間１００ｍｇのカプセル剤１つを午前に、そしてさらに１つを午後に投与した。該用量を、研究の第３週および第４週で３００ｍｇ／日まで、さらに、研究の第５週から第１２週で４００ｍｇ／日まで漸増する。該研究持続期間は１２週間とするが、塩Ｉ処置から利益を受けた患者が、１２週間以上処置を続けることが可能なら、該研究プロトコールを後で修正する。米国国立癌研究所／米国国立衛生研究所共通の毒性基準（ＮＣＩ／ＮＩＨ−ＣＴＣ）により定義された、悪性度３または４の毒性に出くわすと、毒性が悪性度１未満に消散するまで塩Ｉを差し控えることが必要であり、続いて塩Ｉを低用量で再開する。
【００３３】
付随の投薬療法
共通するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはＤＭＡＲＤの用量の変更を、研究中許可しない。研究中、患者のうち、１０ｍｇ／日より高いコルチコステロイド（または均等物）を用いたものはいない（プレトニゾンまたは均等物を意味すると想定する）。１人の患者（患者番号１）は、研究開始前は経口サイクロスポリン１５０ｍｇ／日を用いていたが、塩Ｉが血中サイクロスポリン濃度を増加することを心配し、研究開始時に５０ｍｇ／日まで用量を減らした。しかしながら、彼女の血清サイクロスポリン濃度は、単独療法としてサイクロスポリンを用いたときの研究前（１１５ｍｇ／ｌ）より、塩Ｉ処置中低かった（５６μｇ／ｌ）。別の患者（患者番号３）は、塩Ｉと付随してヒドロキシクロロキン（３００ｍｇ／日）を用いた。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。２人の患者は、研究の最初の２ヶ月間、短期作用性の糖質コルチコステロイドの関節内注射を受けた。１人の患者（患者番号２）は６つの関節に、もう１人の患者（患者番号１）は２つの関節に注射した。注射した関節は、有効性の解析から無視した。
【００３４】
結果の測定
第１期効力測定は、６６の可動関節のうち、軟弱および腫瘍した関節数の変化であり、患者は、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて、痛みおよび疾病活動性を評価し、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）および血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルでの変化、および健康評価質問表（ＨＡＱ）スコアでの変化であった。該ＨＡＱスコアは患者機能を反映し（Triggiani M. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5）、高スコアは障害の程度が高いことを示している。研究前、および研究の第２、４、８、および１２週に、血清ＣＲＰおよび血液ＥＳＲを測定する。安全性評価は、最初の１ヶ月間２週毎、続いて月毎にバイタルサインの検査を行う。研究の最初の４週間毎週、そして研究が完了するまで２週毎に、全血液細胞数をカウントし、腎臓および肝臓化学検査を行う。研究の持続期間が比較的短かったため、関節レントゲン撮影を連続して行わなかった。
【００３５】
深刻な関節リウマチの３患者における結果測定での塩Ｉの効果
【表１】
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１３から５週目の間、塩Ｉ処置を中断し、１０週目に中止した；２正常参照範囲＜１０ｍｇ／ｌ；３正常参照範囲＜１４ＩＵ／ｍｌ；Ｃ：ベースライン；ｗ．：週
【００３６】
塩Ｉ療法中に、全測定結果が改善した。腫脹した関節数は全患者で、そして軟弱な関節数は２人の患者で減少した。患者番号１の腫脹した関節数、および軟弱な関節数は、塩Ｉ処置を一時的に中断した研究の第３週から第５週中に増加した。患者は痛みの減少を伝え、ＶＡＳスケールでの疾病活動性は低下した。血清ＣＲＰレベルは２人の患者で減少し、１人の患者では変化せず、利用可能なベースライン値の両患者では、血液ＥＳＲが遅くなった。ＨＡＱスコアは全患者で低下した。このことは機能の改善を示している。血清リウマチ因子レベルは、最初２人の患者で増加した（そのうち１人（患者番号３）は、研究前シクロホスファミドを用いていた）が、その後減少した。
【００３７】
塩Ｉ作用の臨床的開始は比較的早く、治療開始から２週間以内に検出可能である。しかしながら、全患者が、処置の最初の週に関節痛の増加を伝えた。これは、研究の第２週中に、ベースラインレベル以下まで引いた。研究中に朝のこわばりが、患者番号１では４５分からなしに、そして患者番号３では１８０分から７５分に減少した。１人の研究対象（患者番号２）は、研究第１２週までに、アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）診断基準により定義された塩Ｉに対する臨床応答の５０％を示し、別の患者（患者番号１）は、研究からはずれた研究第１０週に、ＡＣＲ２０％診断基準を満たした。患者番号３は、軟弱な関節数の変化を示さなかったため、研究第１２週以内にＡＣＲ２０％診断基準を満たすことができなかった。しかしながら、他の点では好ましい処置応答性のため、彼は１２週間の研究期間後も、１日１回、化合物Ｉの遊離塩基４００ｍｇに対応する用量での塩Ｉ投薬療法を好んで続け、塩Ｉを用いた後合計２４週間で、ＡＣＲ５０％診断基準を満たした。塩Ｉの抗リウマチ効果は、１２週間の研究を完了した２人の患者において、研究期間中持続した。
【００３８】
３人の患者全ての関節リウマチが、塩Ｉ処置に対して好ましく応答した。腫脹した関節数、血清ＣＲＰレベル、および患者が評価した疾病活動性および痛みのレベルが低下し、かつ赤血球沈降速度も改善した。研究期間を完了した両患者は、薬剤１２週間の使用後、好んで塩Ｉを中止しなかった。患者番号３は、塩Ｉを２４週間用い、そして彼の関節リウマチ状態は、腫脹した関節数のさらなる減少（第１２週、１９から、第２４週１５まで）を伴い、改善し続けた。彼はさらに、朝のこわばりの持続時間も減少し（第１２週７５分から、第２４週３０分）、血清リウマチ因子レベルも減少し（第１２週２３７ＩＵ／ｍｌから、第２４週１３９ＩＵ／ｍｌ）、かつ血清ＣＲＰレベルおよび赤血球沈降速度は遅いままであった（第２４週でそれぞれ、９ｍｇ／ｌおよび１７ｍｍ／時間）。
【００３９】
関節リウマチ研究において、比較的大きなプラシーボ効果を一般的に観察した。このことは、疾病活動性の自然に起こる変動による一部だと説明できる。しかしながら、本研究に参加した患者は、メトトレキサートを含むいくつかの種類の抗リウマチ治療に対して抵抗性である、非常に活動性の疾病を有していた。患者番号３の疾病は、インフリキシマブおよびシクロホスファミド共に抵抗性でもあった。要するに、本研究の結果は、塩Ｉが深刻な関節リウマチの処置で有効であり得ると、示している。
【００４０】
実施例３：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドモノメタンスルホン酸塩、β結晶形を有するカプセル剤
化合物Ｉ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する表題化合物１１９．５ｍｇを、活性物質として含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
【００４１】
組成
【表２】
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【００４２】
カプセル剤を、成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填することにより、製造する。
【国際調査報告】
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