(57)【要約】本発明は、式：    【化１】2005533031.tif 000043［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３−Ｒ１２、及びＹの置換基が明細書で示される］の化合物及びこれを含む医薬組成物に関する。
2005533031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005533031.tif 000037
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、又は７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、１−１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、２−１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、１−８個の炭素原子のシアノアルキル、２−１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４−２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ３−Ｒ４は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、２−７個の炭素原子のアルキニルであり、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、２−７個の炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、７−１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１−８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１−６個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１−８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１−６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルであり；
Ｒ１１−Ｒ１２は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであるか、又はＲ２及びＹは、これらが接続している環の炭素原子と一緒になって、さらに３−８個の炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を形成してもよい］
の化合物；又は
その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩；及び
薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
式：
【化２】
2005533031.tif 000038
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、又は７−１２個の炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、１−１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素元素のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、２−１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ３−Ｒ６は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、２−７個の炭素原子のアルキニルであり、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している環の炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、２−７個の炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、７−１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１−６個の炭素原子のアシル、カルボキシ基、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１−６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１−６個の炭素原子のアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１−Ｒ１２は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はアリールである］
の化合物；又は
その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩；及び
薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式の化合物が１００％の異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物の化合物が、少なくとも約９：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物の化合物が、少なくとも約８：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物の化合物が、少なくとも約７：１の異性体Ａと異性体Ｂの比を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物の異性体Ａが：
［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；
［（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；
［（Ｒ）−５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；及び
［（Ｒ）−５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｎ−プロピル、（ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、又はシクロブリルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式：
【化３】
2005533031.tif 000039
［ここで、Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、又は１−４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ３−Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−３個の炭素の直鎖アルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
ＹはＣＨ２である］
の化合物；又は
その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩；及び
薬学的に受容可能な担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式：
【化４】
2005533031.tif 000040
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、又は７−１２個の炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、１−１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素元素のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、２−１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、４−２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ３−Ｒ６は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、２−７個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、２−７個の炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、７−１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１−６個の炭素原子のアシル、カルボキシ基、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１−６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１−６個の炭素原子のアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１−Ｒ１２は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールである］
の化合物；又は
その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
前記式：
【化５】
2005533031.tif 000041
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、又は７−１２個の炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、１−１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素元素のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、２−１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ３−Ｒ６は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、２−７個の炭素原子のアルキニルであり、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している環の炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換されていないアリール若しくは１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル、２−７個の炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、７−１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１−６個の炭素原子のアシル、カルボキシ基、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１−６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１−６個の炭素原子のアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１−Ｒ１２は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１０個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１０個の炭素原子のシクロアルキル、１ないし４個の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール若しくは１ないし３個の基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はアリールである］
の請求項１０に記載の化合物；又は
その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；
［（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；
［（Ｒ）−５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；及び
［（Ｒ）−５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、ｎ−プロピル、（ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、又はシクロブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式：
【化６】
2005533031.tif 000042
［ここで、Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、１−４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ３−Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−３個の炭素原子の直鎖アルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
Ｙは、ＣＨ２である］
の請求項１０に記載の化合物、又は
その結晶質の形態；又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１０に記載の化合物を得るための方法であって、
ａ．キラルアミンを有する化合物のラセミ混合物を加熱して溶解し、溶液を得ること；
ｂ．工程（ａ）の溶液を攪拌及び冷却し、第一の固体及び液体を得ること；
ｃ．工程（ｂ）の液体から工程（ｂ）の固体を分離すること；
ｄ．工程（ｃ）から得られる固体を洗浄及び乾燥すること；
ｅ．工程（ｃ）の液体に対して工程（ｂ）を繰返し、第二の固体を得ること；
ｆ．第一及び第二の固体を合わせ、合わせた固体をＨＣｌ及び酢酸エチルで処理し、酢酸エチル層と液層を得ること；
ｇ．工程（ｆ）の酢酸層を洗浄し、液層を得ること；
ｈ．工程（ｆ）及び工程（ｇ）から得られる液層を合わせること；
ｉ．工程（ｈ）から得られる合わせた液層を酢酸エチルで抽出すること；
ｊ．工程（ｉ）から得られる酢酸エチル層を水で洗浄すること；
ｋ．酢酸エチル層を乾燥、ろ過、及び濃縮し、固体を得ること；
ｌ．工程（ｋ）の固体を粉砕し、沈殿物と液体を得ること；
ｍ．工程（ｇ）において得られる沈殿物を乾燥し、請求項１０に記載の化合物を得ること；そして
ｎ．工程（ｌ）の液体に対して工程（ｋ）及び（ｌ）を繰返し、請求項１０の追加の化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項１６】
キラルアミンがエフェドリン半水和物又はシンコミン（ｃｉｎｃｈｏｍｉｎｅ）を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
［０００１］本発明は、ピラノインドール誘導体の立体異性体を含む医薬組成物、及びそれらを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連する背景技術
［０００２］Ｃ型肝炎は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全、及び肝細胞癌腫の原因となることができる普通のウイルス感染である。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は、少なくとも８５％の場合、慢性肝炎の原因となり、肝臓移植の主要な理由であり、そして米国内の年間少なくとも１０，０００人の死者の原因となっている（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），２Ｓ−１０Ｓ）。
【０００３】
［０００３］Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ科の一員であり、そしてＨＣＶのゲノムは、ポジティブセンスの一本鎖の直鎖ＲＮＡである（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２６（Ｓｕｐｐｌ．１），１１Ｓ−１４Ｓ）。ＨＣＶは、広範囲な遺伝子的不均一性を示し；少なくとも６種の遺伝子型及び５０種より多いサブタイプが同定されている。
【０００４】
［０００４］ＨＣＶ感染を予防するための有効なワクチンは存在しない。現時点で利用可能な唯一の療法は、インターフェロン−α（ＩＮＦ−α）又はＩＮＦ−αとヌクレオシド類似体リバビリンとの組合わせ療法（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９７，８，２８１−３０１）による治療である。しかしながら、治療された患者の約４０％が継続した反応を発現するのみで、従って、更に有効な抗ＨＣＶ治療剤に対する必要性が存在する。
【０００５】
［０００５］ＨＣＶのゲノムは、多くの非構造的タンパク質：ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂ（Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０００，８１，１６３１−１６４８）を含有する。ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、これは、ウイルスの複製に必須であり、そして従って、ＮＳ５Ｂの阻害は、治療剤の開発のために適した標的である。
【０００６】
［０００６］次の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物が抗鬱及び抗潰瘍活性を有すると記述されている：第３，８８０，８５３号（４／２９／７５）、第４，１１８，３９４号（１０／３／７８）。米国特許第４，１７９，５０３号（１２／１８／７９）において、ピラノインドールが開示され、そして利尿活性を有すると記述されている。次の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物が抗炎症、鎮痛、抗微生物、及び抗真菌活性を有すると記述されている：第３，８４３，６８１号（１０／２２／７４）、第３，９３９，１７８号（２／１７／７６）、第３，９７４，１７９号（８／１０／７６）、第４，０７０，３７１号（１／２４／７９）、第４，０７６，８３１号（２／２８／７８）。次の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物が抗炎症及び鎮痛活性を有すると記述されている：第４，６７０，４６２号（６／２／８７）、第４，６８６，２１３号（８／１１／８７）、第４，７８５，０１５号（１１／１５／８８）、第４，８１０，６９９号（３／７／８９）、第４，８２２，７８１号（４／１８／８９）、第４，９６０，９０２号（１０／２／９０）。米国特許第５，７７６，９６７号（７／７／９８）及び米国特許第５，８３０，９１１号（１１／３／９８）において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物がシクロオキシゲナーゼ−２を阻害し、そして関節炎性疾患、結腸直腸癌、及びアルツハイマー病を治療するために有用であると記述されている。
【０００７】
［０００７］更に、次の米国特許において、ピラノインドール誘導体を調製するための方法が開示されている：第４，０１２，４１７号（３／１５／７７）、第４，０３６，８４２号（７／１９／７７）、第４，５８５，８７７号（４／２９／８６）、第４，８２２，８９３号（４／１８／８９）。ラセミピラノインドール誘導体の分割のための方法は、次の米国特許において開示されている：第４，５０１，８９９号（２／２６／８５）、第４，５１５，９６１号（５／７／８５）、第４，５２０，２０３号（５／２８／８５）、第４，５４４，７５７号（１０／１／８５）。
【０００８】
［０００８］米国仮特許出願第６０／３８２，１４８号（２００２年５月２１日出願）は、本明細書においてその全体において参照によって援用され、化合物の他の例を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の簡単な概要
［０００９］本発明はピラノインドール誘導体の立体異性体を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関し、およびＣ型肝炎ウイルス感染の治療におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
［００１０］本発明によれば、式（Ａ）：
【００１１】
【化１】
2005533031.tif 000003
【００１２】
によって表される化合物を含む医薬組成物、
式中、
［００１１］Ｒ１は、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、又は７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリールであり；
［００１２］Ｒ２は、Ｈ、１−１２個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素元素のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、２−７個の炭素原子のアルキニル、２−１２個の炭素原子のアルコキシアルキル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、１−８個の炭素原子のシアノアルキル、２−１６個の炭素原子のアルキルチオアルキル、４−２４個の炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又はヘテロアリールであり；
［００１３］Ｒ３−Ｒ６は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、２−７個の炭素原子のアルキニルであり、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している環の炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
［００１４］Ｒ７−Ｒ１０は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、２−７個の炭素原子のアルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、フラニルメチル、７−１２個の炭素原子のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、２−７個の炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１−８個の炭素原子のアルコキシ、７−１２個の炭素原子のアリールアルコキシ、１−８個の炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１−７個の炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、１−８個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１−６個の炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルであり；
［００１５］Ｒ１１−Ｒ１２は、独立して、Ｈ、１−８個の炭素原子の直鎖アルキル、３−１２個の炭素原子の分枝鎖アルキル、３−１２個の炭素原子のシクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又はヘテロアリールであり；
［００１６］Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、アリールであり、又はＲ２及びＹは、これらが接続している環の炭素原子と一緒になって、さらに３−８個の炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を形成してもよい］
の化合物；又は
［００１７］その結晶質の形態若しくは薬学的に受容可能な塩；及び
［００１８］薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
［００１９］本発明の一つの態様において、医薬組成物は、［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；［（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；［（Ｒ）−５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸；又は［（Ｒ）−５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸を含む。
【００１４】
［００２０］本発明の目的のために、用語「アルキル」は、直鎖アルキル残基及び分枝鎖アルキル部分の両方を含有し、好ましくは１−８個の炭素原子である。用語「アルキニル」は、１つの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、２−７個の炭素原子の直鎖及び分枝アルケニル部分の両方を含有する。このようなアルケニル部分は、Ｅ又はＺ立体配置において存在し得る；本発明の化合物は両方の立体配置を含む。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２−７個の炭素原子を含む直鎖及び分枝部分の両方を含む。用語「シクロアルキル」は、３−１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を意味し、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、又はアダマンチルを含む。本発明の目的のために、用語「アリール」は、脂肪族炭化水素部分として定義され、置換され又は置換されていなくてもよい。アリールは、限定されないが、基：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナルチル、フェニルアントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニルエニル、アセナフトエニル、アセナフチルエニル、又はフェナントレニル基から選択し得る。一態様において、置換されたアリールは、限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨアルキル、及び−ＣＯ２（アルキル）２から成る群から選択される置換基で、場合により、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換されてもよい。アリール及びヘテロアリールの好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、及びアルキルアリールを含む。
【００１５】
［００２１］本発明の目的のために、用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環系（単環又は二環式）として定義され、ここでヘテロアリール部分は、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の環であり、そして限定されるものではないが：（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、ピロリジニル；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が：（ｉ）１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合した；（ｉｉ）２つの窒素原子を有する５又は６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合した；（ｉｉｉ）１つの酸素又は１つの硫黄原子のいずれかといっしょの１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合した；或いは（ｉｖ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合した、二環式芳香族複素環を含む。
【００１６】
［００２２］本発明の目的のために、用語「アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｏ−として定義され；用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−として定義され；用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−として定義され；ここにおいてアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、上記で定義したとおりである。
【００１７】
［００２３］本発明の目的のために、用語「アリールアルキル」は、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−として定義され；アリールアルキル部分は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
【００１８】
［００２４］本発明の目的のために、用語「アルキルアリール」はＣ１−Ｃ６−アルキル−アリール−として定義される。
［００２５］本発明の目的のために、用語「アルキルチオ」はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−として定義される。
【００１９】
［００２６］本発明の目的のために、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキル−アルキル」、「アルキルチオアルキル」、「アリールオキシアルキル」、及び「ヘテロアリールオキシアルキル」は、上記で定義したアルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基で更に置換された上記で定義したとおりのアルキル基を意味する。
【００２０】
［００２７］本発明の目的のために、「アリールアルコキシ」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシチオアルコキシ」、及び「ヘテロアリールアルコキシ」は、上記で定義したとおりのアリール、アルコキシ、フルオロ、アルキルチオ、又はヘテロアリール基で更に置換された上記で定義したとおりのアルコキシ基を意味する。
【００２１】
［００２８］本発明の目的のために、「アリールチオ」及び「ヘテロアリールチオ」は、上記で定義したとおりのアリール又はヘテロアリール基で更に置換されたチオ基を意味する。
【００２２】
［００２９］本発明の目的のために、「アリールチオアルキル」及び「ヘテロアリールチオアルキル」は、上記で定義したとおりのアリールチオ又はヘテロアリールチオ基で更に置換された上記で定義したとおりのアルキルを意味する。
【００２３】
［００３０］本発明の目的のために、「アリールアルキルチオ」は、アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｓ−として定義され；「ヘテロアリールアルキルチオ」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｓ−として定義され、ここで、アリール及びヘテロアリールは上記で定義される通りである。
【００２４】
［００３１］本発明の目的のために、「アリールオキシアルキルチオ」は、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｓ−として定義され；「ヘテロアリールオキシアルキルチオ」は、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｓ−として定義され、ここで、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びアルキルは上記で定義される。
【００２５】
［００３２］本発明の目的のために、「フェニルアルキニル」は、さらにフェニル基で置換されるアルキニル基である。
［００３３］本発明の最も好ましい態様において、置換されるメチルは、例えばフラニル基でさらに置換されるメチル置換基を含む。本発明の別の態様において、フラニル置換基はさらにメチル基で置換される。
【００２６】
［００３４］本発明の好ましい態様では、トリフルオロメトキシは、限定されないが、ＣＦ３Ｏ−を含む。本発明の別の態様において、トリフルオロメチルチオは、限定されないが、ＣＦ３Ｓ−を含む。
【００２７】
［００３５］本発明の一態様において、トリフルオロエトキシは、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−である。本発明の別の態様において、トリフルオロエチルチオは、ＣＦ３ＣＨ２Ｓ−である。
【００２８】
［００３６］用語「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、１個又は２個のアルキル基を有する部分を指し、ここで、アルキル鎖は、１−８個の炭素であり、前記基は同一でも相違してもよい。用語モノアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルは、窒素原子に接続した１個又は２個のアルキル基（同一又は異なる）を伴う、１−８個の炭素原子のアルキル基に接続したモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分を意味する。
【００２９】
［００３７］「アシル」は式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ペルフルオロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキルラジカル又はペルフルオロアルキルラジカルは、１−７個の炭素原子であり；好ましい例は、限定されないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルを含む。
【００３０】
［００３８］本発明の目的のために、アルキルスルフィニルは、Ｒ’ＳＯ−ラジカルであり、ここで、Ｒ’は１−８個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルホニルは、Ｒ’ＳＯ２−ラジカルであり、ここで、Ｒ’は１−８個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ’ＳＯ２ＮＨ−ラジカルであり、Ｒ’は、それぞれ１−８個の炭素原子のアルキルラジカル、２−８個の炭素原子のアルケニルラジカル、又は２−８個の炭素原子のアルキニルラジカルである。
【００３１】
［００３９］飽和の又は部分的に飽和のヘテロアリール基は、本発明において、限定されるものではないが：アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキニリニルの部分から選択される複素環式環として定義される。
【００３２】
［００４０］本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含み、即ち、立体異性体、例えば鏡像異性体やジアステレオ異性体を与えることができる。本発明の立体異性体は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規約系に従って命名さえる。式（Ａ）のＣ１炭素が特定される場合、本発明は、全ての個々の可能な立体異性体；並びにラセミ混合物及びＲ及びＳ立体異性体の他の混合物（鏡像異性体の等しくない量の混合物であるスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）並びにこれらの医薬的に受容可能な塩を含む。しかしながら、キラル中心において同じ相対的配置を有する本発明の立体異性体が、示されたキラル中心における置換によっては異なったＲ及びＳ呼称を有することができることは注意すべきである。
【００３３】
［００４１］２つのキラル中心を含有する本発明の化合物において、４つの可能な立体異性体が可能であり；これらの４つの立体異性体は、ジアステレオ異性体の２つのラセミ対に分類される。これらの本発明の化合物は、１９９７  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）に記載された規約に従って指定されるものであるラセミジアステレオ異性体として存在することができ、最初に引用されたキラル原子はＲ＊と指定され、そして次に引用されるキラル原子は、最初に引用された立体中心と同じキラリティーを保有する場合、Ｒ＊指定されるか、或いは最初に引用された立体中心と反対のキラリティーを保有する場合、Ｓ＊と指定される。別の方法として、これらの本発明の化合物は、前もって定義された立体中心の存在のために、２つのジアステレオ異性体の非ラセミ混合物として存在することができる。この場合、前もって定義される立体中心は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規約系に基づいて指定され、そして定義されていない立体中心は、この中心におけるＲ及びＳ立体異性体の両方の混合物を意味するために、Ｒ＊と指定される。２つのキラル中心を保有するが、しかし単一の立体異性体として存在する本発明の化合物は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規約系を使用して記載される。
【００３４】
［００４２］Ｃ１炭素の位置におけるキラル中心に基づけば、本発明の好ましい態様は、以下に示す式Ａ（ａ）：
【００３５】
【化２】
2005533031.tif 000004
【００３６】
の化合物である。
［００４３］本発明の目的のために、式Ａ（ａ）におけるＣ１での立体配置は、「異性体Ａ」とも呼ばれ、及びＣ１での反対の立体配置は、本明細書において「異性体Ｂ」として定義され、以下に示す式Ａ（ｂ）：
【００３７】
【化３】
2005533031.tif 000005
【００３８】
を有する。
［００４４］本発明の一態様において、本発明の化合物は、１：１より大きい異性体Ａと異性体Ｂの比から構成される。最も好ましい態様において、化合物は、１００％の異性体Ａから構成される。更なる態様において、化合物は、少なくとも約９：１の異性体Ａと異性体Ｂの比から構成される。もう１つの態様において、化合物は、少なくとも約８：１の異性体Ａと異性体Ｂの比から構成される。更に、化合物は、少なくとも約７：１の比から構成される。
【００３９】
［００４５］Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０において酸性の部分を有する式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩は、有機及び無機塩基から形成することができる。例えばアルカリ金属塩：ナトリウム、リチウム、又はカリウム、及びＮ−テトラブチルアンモニウム塩のようなＮ−テトラアルキルアンモニウム塩。同様に、本発明の化合物がＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、又はＲ１０において塩基性の部分を含有する場合、塩は、有機及び無機酸から形成することができる。例えば塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリン酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、及び同様な既知の受容可能な酸から形成することができる。
【００４０】
［００４６］化合物は、好ましくは、経口又は皮下に提供される。化合物は、病巣内、腹腔内、筋肉内、又は静脈内注射；注入；リポソーム仲介放出；局所、鼻腔、肛門、膣、舌下、尿管、経皮、くも膜下腔内、眼球又は耳内放出によって供給することができる。本発明の化合物の供給の一貫性を得るために、本発明の化合物が単位投与量の形態であることが好ましい。適した単位剤形は、錠剤、カプセル及びサッシェ又はガラス瓶中の散薬を含む。このような単位剤形は、０．１ないし１００ｍｇ、そして好ましくは２ないし５０ｍｇの本発明の化合物を含有することができる。なお更に好ましい単位剤形は、５ないし２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、経口的に約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲又は好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲で投与することができる。このような化合物は、一日１ないし６回、更に普通には一日１ないし４回投与することができる。有効な量は、当業者にとって既知であるものであり；これは更に化合物の形態にも依存するものである。当業者は、化合物の生理活性を決定するための経験的活性試験を日常的なバイオアッセイで行い、そして従っていかなる投与量を投与するかを決定することができる。
【００４１】
［００４７］本発明の化合物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、芳香剤、色素添加剤、又は担体のような慣用的な賦形剤と処方することができる。担体は、例えば希釈剤、エアゾール、局所用担体、水溶液、非水溶液又は固体の担体であることができる。担体は、ポリマー又は練り歯磨きであることができる。本発明の担体は、リン酸緩衝生理食塩溶液、酢酸緩衝整理食塩溶液、水、油／水乳剤又はトリグリセリド乳剤のような乳剤、各種の湿潤剤、錠剤、被覆錠剤及びカプセルのような標準的な薬学的に受容可能な担体のいずれもを含む。
【００４２】
［００４８］経口的又は局所的に供給される場合、このような化合物は、異なった担体中で放出することによって患者に供給されるものである。典型的には、このような担体は、デンプン、牛乳、砂糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油又は脂肪、ゴム、或いはグリコールのような賦形剤を含有する。具体的な担体は、所望する放出の方法に基づいて選択される必要があるものであり、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、静脈又は全身放出に使用することができ、そして植物性脂肪、クリーム、塗剤、軟膏又はゲルは、局所放出に使用することができる。
【００４３】
［００４９］本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な、適した希釈剤、保存剤、安定剤、乳化剤、アジュバント及び／又は担体といっしょに放出することができる。このような組成物は、液体或いは凍結乾燥又は他の乾燥製剤であり、そして各種の緩衝液含有率（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）の希釈剤、ｐＨ及びイオン強度、表面への吸収を防止するためのアルブミン又はゼラチンのような添加剤、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６０、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセリン、ポリエチレングリセリン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、増量物質又は等張性改良剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールのようなポリマーの共有結合的付着物、金属イオンとの錯体化、或いはヒドロゲル又はリポソーム、マイクロ乳剤、ミセル、単層若しくは多層ベシクル、赤血球形骸、或いはスフェロプラストの粒状製剤中又はその上への化合物の組込みを含む。このような組成物は、化合物又は組成物の物理的状態、溶解度、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏの放出速度、及びｉｎ  ｖｉｖｏのクリアランスに影響するものである。組成物の選択は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防することが可能な化合物の物理的及び化学的特性に依存するものである。
【００４４】
［００５０］本発明の化合物は、化合物の長期にわたる継続放出を可能にするカプセルによって局所的に放出することができる。制御又は継続放出組成物は、親油性デポー製剤（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。
【００４５】
［００５１］本発明の目的のために、キラルアミンは、非共有電子対を有する他の原子に連結した３員環における窒素原子を含み、及び、限定されないが、エフェドリン半水和物又はシンコミン（ｃｉｎｃｈｏｍｉｎｅ）であってもよい。
【００４６】
［００５２］本発明のもう１つの態様は、式（Ａ）のＲ２がｓｅｃ−ブチル基であるものである。好ましい態様において、ｓｅｃ−ブチル基のキラル炭素は、１：１のＳとＲ配置の比を有する。更なる態様において、ｓｅｃ−ブチル基のキラル炭素は、少なくとも７：１、少なくとも８：１及び少なくとも９：１からなる群から選択されるＳとＲ配置の比を有する。本発明の最も好ましい態様において、ｓｅｃ−ブチル基のキラル炭素は、１００％のＳ配置を有する。
【００４７】
［００５３］以下の実験的詳細は、本発明の理解を補助するために記載され、そして特許請求項に記載される本発明をいかなる意味でも限定することを意図するものではなく、そしてそのように解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
発明の詳細な説明
［００５４］本発明の化合物及び組成物は、次の反応スキーム及びその改良に従って容易に調製することができる。これらの工程の改変を利用することも可能であり、それ自身において、薬剤師にとって及びその調製分野内で良く知られている。光学的に活性な異性体は、例えば、ラセミ誘導体を分割し、又は不斉合成によって調製してもよい。分割は、当業者にとって既知の方法、例えば、分割試薬の存在下、クロマトグラフィー、又はその組合せによって実行することができる。
【００４９】
［００５５］本発明の化合物は、下記のスキーム（スキーム１−４）に記載するように合成することができる。
【００５０】
【化４】
2005533031.tif 000006
【００５１】
【化５】
2005533031.tif 000007
【００５２】
【化６】
2005533031.tif 000008
【００５３】
【化７】
2005533031.tif 000009
【００５４】
［００５６］Ｃ型肝炎ポリメラーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実験手順によって確立された。
［００５７］ＢＫ系からのＮＳ５Ｂ（１ｂサブタイプ）を、２１Ｃ末端のアミノ酸が短いリンカー及びヘキサヒスチジン標識（ＧＳＨＨＨＨＨＨ）で置換されたタンパク質としてのＥ．ｃｏｌｉ中で発現させる。精製されたタンパク質を放射性ヌクレオチドと混合し、そして内因性の短ヘアピンによって初回刺激されたヘテロ多量体のＲＮＡ基質を複製することを可能にし、概略７６０ｎｔの産物を得る。放射性産物をフィルターで捕獲し、そして組込まれなかったヌクレオチドを除去後、定量する。
試薬：
１０ｍＭ  ウリジン５’−三リン酸（ＵＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１６Ｂ）
１０ｍＭ  アデニン５’−三リン酸（ＡＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１３Ｂ）
１０ｍＭ  シチジン５’−三リン酸（ＣＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１４Ｂ）
１０ｍＭ  グアニン５’−三リン酸（ＧＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃ｐ１１５Ｂ）
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１０ｍｇ／ｍｌ  ＮＥＢ（１０ｍｇ／ｍｌで１００Ｘ）＃００７−ＢＳＡ
ＲＮａｓｅｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｎ２５１Ｘ）４０Ｕ／μｌ
３３Ｐ−ＧＴＰ（ＮＥＮ−ｅａｓｙｔｉｄｅｓ  ＮＥＧ／６０６Ｈ  ３０００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３７０  ＭＢｑ／ｍｌ，１０ｍＣｉ／ｍｌ）
Ｆａｌｃｏｎポリプロピレン９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＃３５１１９０）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎアッセイ装置−９６ウェル−濾過プレート  ＃ＭＡＤＥ  ＮＯＢ  ５０
Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｗａｌｌａｃ）Ｆｉｓｈｅｒにより処方
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎライナー、マイクロベータ１４５０−１０６カセットで使用するため（Ｗａｌｌａｃ）Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃１４５０−４３３
１Ｍ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３  Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃ（ＵＳ１６９２４−５００ｍｌ）
１Ｍ  ＭｇＣｌ２（ＳＩＧＭＡ  ＃Ｍ１０２８）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）（固体）（ＳＩＧＭＡ  ＃Ｄ９７７９）
ＲＮアーゼを含まない水（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ  ＃１０９７７−０２３）
ジメチルスルホキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２７６８５−５）
Ｂａｓｉｌｅｎ  Ｂｌｕｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｂ５５２０）
０．５Ｍ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ），ｐＨ８（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ  ＃１５５７５−０２０）
二塩基性リン酸ナトリウム７水塩（Ｎａ２ＨＰＯ４／７Ｈ２Ｏ；Ｂａｋｅｒ＃３８２４−０７）
リン酸（Ｂａｋｅｒ，＃０２６２．０２）
［００５８］更なる試薬調製：
０．５Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液。１リットルあたり、１３４グラムのＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏを秤量し、水を添加し９００ｍｌにする。リン酸でｐＨを７．０に合わせる。水で１Ｌにする。ヌクレオチドを、１：１０００で１０μＭに（ＧＴＰ及びＣＴＰ）又は１：１００で１００μＭに（ＡＴＰ及びＵＴＰ）ＲＮａｓｅを含まない水中に希釈する。
【００５５】
［００５９］手順：
（１）化合物、１５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０μｇ／ｍｌで１０μｌ。
１％のＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｍｌの化合物の原液から出発する場合：
ウェル当り５μｌの３０％のＤＭＳＯを加え
ウェル当り５μｌの化合物（１００μｇ／ｍｌ）を加える。
１５％のＤＭＳＯ中の５０μｇ／ｍｌの化合物の原液から出発する場合：
ウェル当り１０μｌの化合物を加える。
（２）酵素の混合物：
【００５６】
【表１】
2005533031.tif 000010
【００５７】
２０μｌの酵素混合物をアッセイプレートのそれぞれのウェルに加える。化合物及び酵素を室温で１５分間インキュベートする。。
（３）テンプレート混合物−前もって調製する
［００６０］マイクロ遠心機中のＲＮＡ（７５％エタノール及び０．３Ｍの酢酸ナトリウム中で保存された５μｇ／試験管）の試験管を２０分間４℃で遠心する。１つの試験管は１−１．５のプレートに十分である。試験管を逆さにすることによって、試験管からできるだけ多くのエタノールを除去する。ペレットのＲＮＡが試験管に付着していないことがあるので、静かに行う。ＲＮＡを真空乾燥する。１ｍｌのＤＥＰＣ水を加えることによってＲＮＡを再懸濁し、試験管の蓋をきつく閉める。ＲＮＡを溶解するために、ＲＮＡ溶液を氷上で約６０分間インキュベートし、そして静かに撹拌する。全てのＲＮＡ溶液が試験管の底に落ちていることを確実にするために簡単に遠心してから、蓋を開ける。ＲＮＡ溶液を５ｍｌの大きい試験管に静かに移す。更に３ｍｌのＤＥＰＣ水を加える（合計４ｍｌの体積）。
以下の体積の試薬を加える。
【００５８】
【表２】
2005533031.tif 000011
【００５９】
反応物当り２０μｌのテンプレート混合物を加える（即ち、反応物当り２０ｎｇのｐＯＦ又は約３ｎＭ）。
（４）反応物を室温（２２−２５℃）で２時間インキュベートする。
（５）５０μｌの１７０ｍＭのＥＤＴＡを加えることによって反応を停止する。
ＥＤＴＡの最終濃度は８５ｍＭである。
（６）ｐＨ７．０の２００μｌの０．５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液をそれぞれのウェルに加えることによって、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーンアッセイプレートのフィルターを前もって湿らせる。室温で２−３分間静置する。
（７）マルチスクリーンフィルタープレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍａｎｉｆｏｌｄに入れ、そして吸引を開始して、緩衝液を流れさせる。吸引を切る。８０μｌの反応産物をフィルタープレートのそれぞれのウェルに移す。２−３分間静置する。吸引を開始して、反応産物を濾過する。
（８）吸引を切る。ｐＨ７．０の２００μｌの０．５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液をそれぞれのウェルに加えて、フィルターを洗浄する。吸引を開始する。
工程（８）を更に３回繰り返す。
（９）ポリプロピレンの底部を除去する。底部の乾燥したフィルターを紙タオルで取り出す。フィルタープレートを実験台上で１時間空気乾燥する。４０μｌのＳｕｐｅｒ  Ｍｉｘシンチラントを加える。プレートの上部をテープで密閉する。プレートをＰａｃｋａｒｄキャリヤー又はマイクロ−ベータキャリヤーに入れる。
（１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ又はマイクロ−ベータ計数器を使用してプレートを計数する。Ｔｏｐｃｏｕｎｔの３３Ｐ、又はマイクロ−ベータの３３Ｐプログラムで計数する。
【００６０】
［００６１］阻害パーセントを、バックグラウンドを差し引いた後、正の対照（負の対照を除くプレートの平均値）に対する活性の減少のパーセントとして計算する。第１次のスクリーニングの適合に対して、≧７５％の阻害を示すものとして選択した。
【００６１】
［００６２］Ｆｅｒｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９．Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３：１６４９−１６５４：“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ａｎｄ  Ｔａｋａｍｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ  １９９１”及びＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ６５：１１０５−１１１３：“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｏｍｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｒｉｅｒｓ”を参照されたく、両方の参考文献は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００６２】
［００６３］本発明の化合物は、表１に要約するように、Ｃ型肝炎のポリメラーゼを阻害した：
【００６３】
【表３】
2005533031.tif 000012
【００６４】
［００６４］ヒト肝細胞株において構築的に発現したＣ型肝炎ウイルスレプリコンを阻害する本発明の化合物の能力は、下記の実験手順によって確立された：
［００６５］クローンＡ細胞（Ａｐａｔｈ，ＬＬＣから特許使用許可を受けた）をＨｕｈ−７細胞（ヒト肝癌細胞株）から誘導し、そしてＨＣＶレプリコン（１ｂ）ゲノムの随伴的増幅を伴うＨＣＶ複製タンパク質を構成的に発現させる。細胞を維持し、そしてＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ／１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏから入手のＧｅｎｅｔｉｃｉｎ  ＃１１８１１−０２３；他の培地の成分は、以下の“Ｅｌｉｓａ培地”中に記載されている）中で経代培養する。３−４日ごとの１：３又は１：４の経代によってサブコンフルエントの状態の細胞の単層を維持するために注意を払わなければならない。レプリコンは、細胞の代謝／増殖状態に対して極めて敏感であり、そしてレプリコンのコピーの数は、コンフルエント単層（休止細胞）中で急速に減少するものである。理想的な条件下で、それぞれの細胞は、平均１０００コピーのＨＣＶレプリコン遺伝子を有する。
試薬：
［００６６］
Ｅｌｉｓａ培地：
Ｄｕｌｂｅｃｃｏの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ  ＃１２４３０−０４７）
２％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３００７０．０３）
１Ｘ  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２）
１Ｘ  非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１１４０−０５０）
Ｇ４１８なし
グルタルアルデヒド（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃０２９５７−４）
ＴＷＥＥＮ−２０，１０％（Ｒｏｃｈｅ  ＃１３３２４６５）
ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ−８７８７）
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃３７５１５）
ＮＳ５ａモノクローナル抗体（Ｖｉｒｏｓｔａｔ  ＃１８７３）
ヤギ抗マウス−ＨＲＰモノクローナル抗体（ＢｉｏＲａｄ  ＃１７２−１０１１）
３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ−０４４０）。
【００６５】
［００６７］化合物の希釈／細胞のプレート装填：
薬物プレートの用意（母プレート）
１０μｌの化合物（ＤＭＳＯ中）を母プレートのカラム３に加える。５μｌのＤＭＳＯを残りのカラムに加える。母プレートは、一連の希釈を行う準備ができるまでそのままにしておく。
対照薬物
［００６８］薬物及び細胞の添加：
［００６９］それぞれのプレートに対する方法は、以下を含む：
５２μｌのＥｌｉｓａ培地をそれぞれのウェルに加えることによって細胞プレート（娘プレート）を調製する。
母プレートにおいて、５０μｌ／ウェルをカラム３ないしカラム１２に連続的に移す。
８μｌを母プレートから娘プレートへ移す（９６ウェルの全て）。
細胞が用意されるまで娘プレートをインキュベーターに入れる。
クローンＡ細胞を回収し、娘プレートに０．７×１０５細胞／ｍｌ、１００μｌ／ウェルで直接装填する。
全てのプレートを３７℃で５％のＣＯ２中で３日間インキュベートする。
【００６６】
［００７０］Ｅｌｉｓａアッセイ：
培地を、９６ウェルプレートからシンクに振り出すことによって除去する（細胞は約８０％コンフルエントでなければならない）。
１３０μｌ／ウェルの１Ｘ  ＰＢＳ＋０．０５％のグルタルアルデヒドを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回、それぞれの洗浄を５分間震盪して洗浄する。シンクに振り出すことによって除去する。
１３０μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０５％のＴＷＥＥＮ−２０＋０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００を加える。
３７℃で１０分間インキュベートする。
シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳ中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回、それぞれの洗浄を５分間震盪して洗浄する。シンクに振り出すことによって除去する。
最後の洗浄中に、ＮＳ５ａモノクローナル−抗体（Ｍａｂ）のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０中の１：１００の希釈を行なう。
最後の洗浄後、５０μｌ／ウェルの希釈Ｍａｂを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０で３回、それぞれの洗浄を５分間震盪して洗浄する。
シンクに振り出すことによって除去する。
最後の洗浄中に、ヤギ抗マウス−ＨＲＰ  ＭａｂのＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０中の１：５００の希釈を行なう。
最後の洗浄後、５０μｌ／ウェルの希釈Ｍａｂを加える。
３７℃で１時間インキュベートする。
シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０で５回、それぞれの洗浄を５分間震盪して洗浄する。シンクに振り出すことによって除去する。
３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回、それぞれの洗浄を５分間震盪して洗浄する。シンクに振り出すことによって除去する。
最後の洗浄後、１３０μｌ／ウェルの室温のＴＭＢ基質を加える。
青の色が発色するまでインキュベートする。
１３０μｌ／ウェルの１ＮのＨＣｌを加えて、反応を停止する（色は青から黄色に変わる）。
プレートをＯ．Ｄ．４５０のフィルターで読取る。
結果の分析：ＩＣ５０（μＭ）；ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）；阻害％
参照化合物：インターフェロン−ａ２；４−３０Ｕ／ｍｌのＩＣ５０。
【実施例】
【００６７】
［００７１］以下の非限定的な具体的な実施例を、式（Ａ）の化合物を調製するために使用した合成手順を例示するために含める。これらの実施例において、全ての化学薬品及び中間体は、商業的に入手可能であるか、又は文献中に見出されるか又は有機合成の当業者にとって既知である標準的な手順によって調製することができるかのいずれかである。
【００６８】
実施例１
［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
５−ブロモ−２−メチルアニリン
［００７２］鉄粉末（９．３１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．４８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の混合物を、３０分間還流した。この熱混合物に、４−ブロモ−２−ニトロトルエン（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして次いで反応混合物を４８時間還流した。混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７．９ｇ（９２％）の表題化合物を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）（ＣＤＣｌ３）：
【００６９】
【化８】
2005533031.tif 000013
【００７０】
５−ブロモ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩
［００７３］５−ブロモ−２−メチルアニリン（４．８０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を３０分かけて０℃で滴下により加えた。混合物に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１７．４６ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の溶液を５０分かけて滴下により加えた。１時間０℃で撹拌した後、反応混合物を５０％のＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性にした。混合物を水（２０ｍＬ）で更に希釈し、そして更なる５０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）、そして次いで砕氷（１００ｇ）で処理した。反応混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液をエーテル中のＨＣｌの無水の溶液（エーテル中の１Ｎ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えることによって酸性化した。沈殿物を収集し、そして減圧下で乾燥して、４．５７ｇ（７５％）の表題化合物を、白色の非晶質の固体として得た。
【００７１】
【化９】
2005533031.tif 000014
【００７２】
４−ブロモ−７−メチルトリプトホール
［００７４］５−ブロモ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の３０％水溶液（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（１．６０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。０℃で２時間、そして室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をエチレングリコール（３０ｍＬ）中に溶解し、ＺｎＣｌ２（５．７６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１７０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．２２ｇ（２５％）の表題化合物を、明るい褐色の油状物として得た。
【００７３】
【化１０】
2005533031.tif 000015
【００７４】
５−ブロモ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［００７５］４−ブロモ−７−メチルトリプトフォール（１．１２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びブチリル酢酸エチル（０．７１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．５６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下により加えた。溶液を２時間撹拌し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。フィルターケークを更なるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして混合した有機層を蒸発して、１．６２ｇ（９３％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
【００７５】
【化１１】
2005533031.tif 000016
【００７６】
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［００７６］５−ブロモ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル（１．２７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（０．４３３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を４つのマイクロ波反応容器（それぞれ３．７５ｍＬ）に分割した。反応容器をマイクロ波で２２０℃で１５分間加熱した。４つの反応容器中の反応混合物を混合し、そして次いで水（３０ｍＬ）で希釈した。粗製物の混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．９５９ｇ（８８％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
【００７７】
【化１２】
2005533031.tif 000017
【００７８】
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸
［００７７］５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル（０．９５９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ／１５ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。殆んどのＴＨＦ／ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．８６８ｇ（９９％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
【００７９】
【化１３】
2005533031.tif 000018
【００８０】
［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
［００７８］ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ（２５０×２０ｍｍ）及び溶出剤としてのヘプタン中の１０％のイソプロピルアルコール（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を使用した分離用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体を、白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３１３．１５４７、実測値３１３．１５４５（Ｒ鏡像異性体）及び３１３．１５４７（Ｓ鏡像異性体）；キラルＨＰＬＣ  スパイダーリンクＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ、２５０×４．６ｍｍを伴うＨＰ１１００、０．１％のＴＦＡを含有するイソプロピルアルコール／ヘプタン（１０：９０）、１．０ｍＬ／分、ＤＡＤ  ２１５ｎｍ；ｔＲ＝６．９８分（Ｒ鏡像異性体）、９．３７分（Ｓ鏡像異性体）。
【００８１】
［００７９］別の方法として、［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸は、次の手順によってシンコニンによる分割によって得ることができる。（±）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（６．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びシンコニン（５．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に加熱しながら溶解した。透明な溶液を撹拌し、そして室温で一晩冷却させた。得られた固体を単離し、１０ｍＬの２−ブタノンで洗浄し、そして乾燥して、２．４ｇ（２０％収率、＞９８％ｅ．ｅ．）を得た。母液を濃縮し、そして再び２−ブタノン（１００ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中に加熱しながら溶解した。溶液を撹拌し、室温まで一晩冷却させた。得られた固体を単離し、１０ｍＬの２−ブタノンで洗浄し、そして乾燥して、塩の第２の収穫を得た：２．３ｇ（１８％収率、＞９８％ｅ．ｅ．）。二つの収穫（合計４．７ｇ）を混合し、そして５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬの酢酸エチルで処理した。酢酸エチル層を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を混合し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して２．２５ｇを得た。この物質を１０ｍＬの酢酸エチルで摩砕し、そして沈殿物を収集し、５ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、１．２７ｇ（ｅ．ｅ．＞９８％）を得た。母液を５ｍＬの体積まで濃縮し、そして新しく形成された沈殿を収集し、２ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。０．４ｇの第２の収穫を＞９９％ｅ．ｅ．で得た。母液を濃縮し、そして０．５ｇの第３の収穫を＞９９％ｅ．ｅ．で得た。
【００８２】
［００８０］実施例１の化合物の絶対的な立体配置を、以下に記載するように調製した４−ブロモベンジルアミド誘導体の単結晶Ｘ線結晶解析によって決定した。
１−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−アセトアミド
［００８１］１−（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（２０．０ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、続いて４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１７．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２０時間周囲温度で撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２７ｍｇ（８８％）の表題化合物を、白色の固体として得た。固体をＸ線結晶解析のためにＥｔＯＡｃから結晶化した。
【００８３】
【化１４】
2005533031.tif 000019
【００８４】
実施例２
［（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
５−ブロモ−２−フルオロアニリン
［００８２］鉄粉末（９．３ｇ、０．１６６ｍＭ）及び塩化アンモニウム（１．７ｇ、０．０３２ｍＭ）を、水（４２ｍｌ）中で１００℃で３０分間撹拌した。商業的に入手可能な２−ニトロ４−ブロモフルオロベンゼン（９．２ｇ、０．４２ｍＭ）を、上記の溶液に４５分かけて滴下により加えた。反応物を１００℃で更に５時間撹拌した。水を真空中で除去した。得られた粗製溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で２０分間撹拌し、そして有機溶液をデカントして除去した。この洗浄を更に２回繰り返した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ＳｉＯ２のプラグを通過させ、そして濃縮して、４．２ｇ（５３％収率）の所望の生成物を赤色の油状物として得た。生成物を更に精製せずに使用した。
【００８５】
【化１５】
2005533031.tif 000020
【００８６】
［００８３］本明細書中に参考文献として援用される、Ｃｏｕｒｔｉｎ，Ａ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．６６，１，（１９８３）を参照されたい。
５−ブロモ−２−フルオロフェニルヒドラジン
［００８４］硝酸ナトリウム（０．４９ｇ、０．００７ｍＭ）の水（１．５ｍｌ）中の溶液を、５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．４ｇ）の濃ＨＣｌ（水溶液）（３．５ｍｌ）中の激しく撹拌された不均質な溶液に、３０分かけて０℃で滴下により加えた。濃ＨＣｌ（水溶液）（３．５ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水塩（４．５ｇ、０．０２ｍＭ）を、上記の溶液に３０分かけて滴下により加えた。添加後、溶液を０℃で１時間撹拌させた。反応溶液を、５０％のＮａＯＨ水溶液を反応混合物にゆっくりと加えることによって塩基性（ｐＨ＞７）にした。水層をジエチルエーテル（３×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られた固体をヘキサンで入念に洗浄した。未溶解の固体をフィルターで捕獲し、そして更にヘキサンで洗浄して、０．８１ｇ（５４％収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【００８７】
【化１６】
2005533031.tif 000021
【００８８】
［００８５］本明細書中に参考文献として援用される、ＭｃＫｉｔｔｒｉｃｋ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２７，２１５１（１９９０）を参照されたい。
【００８９】
４−ブロモ−７−フルオロトリプトホール
［００８６］２，３−ジヒドロフラン（２．０ｍｌ、０．０２６ｍＭ）を、５−ブロモ−２−フルオロフェニルヒドラジン（４．４３ｇ、０．２１ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。濃ＨＣｌ（水溶液）（２．０ｍｌ）を混合物に加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。粗製の残留物を水中に取込み、そして酢酸エチル（３×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、４．２ｇのモノ及びジ付加体の混合物を赤色の油状物として得た。この粗製混合物を更に精製せずに次の工程で使用した。
【００９０】
［００８７］塩化亜鉛（５．４ｇ、０．３９ｍＭ）及び粗製混合物をエチレングリコール中で１６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、そして１０％のＨＣｌ（水溶液）（５０ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：３：２／ヘキサン：酢酸エチル）を使用することによって精製して、１．２ｇ（収率：２１％）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【００９１】
【化１７】
2005533031.tif 000022
【００９２】
５−ブロモ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［００８８］ＢＦ３−エーテラート（０．７４ｍｌ、０．００５９ｍＭ）を、４−ブロモ−７−フルオロトリプトホール（１．０ｇ、０．００３９ｍＭ）及びブチリル酢酸エチル（０．９３ｍｌ、０．００５９ｍＭ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に加えた。この反応物を３時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍｌ）を加えて、反応をクエンチした。溶液をＤＣＭ（２×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ＳｉＯ２のプラグを通過させ、そして濃縮して、１．０２ｇ（６６％収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【００９３】
【化１８】
2005533031.tif 000023
【００９４】
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［００８９］上記のエステル（１．０２ｇ、０．０２６ｍＭ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１２ｍｌ）中に溶解した。この溶液を４つのＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのマイクロ波反応容器に等分に分配した。ＣｕＣＮ（０．０８５ｇ、０．００９６ｍＭ）をそれぞれの反応容器に添加した。反応容器をマイクロ波条件下で２２０℃で１５分間加熱した。反応溶液を混合し、そして水（３０ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．８１ｇ（９２％収率）の所望の生成物を、オフホワイト色の固体として得た。
【００９５】
【化１９】
2005533031.tif 000024
【００９６】
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸
［００９０］１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（４．６ｍｌ）を、上記のエステル（０．８ｇ、０．００２３ｍＭ）の１：１／ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に加え、そして室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを真空中で除去した。残留物を食塩水（１０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌ（水溶液）で酸性（ｐＨ＜２）にし、そして酢酸エチル（３×）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、０．６１ｇ（８２％収率）の所望の生成物を、白色の固体として得た。
【００９７】
【化２０】
2005533031.tif 000025
【００９８】
［（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
［００９１］ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ（２５０×２０ｍｍ）及び溶出剤としてのヘプタン中の１０％のイソプロピルアルコール（０．１％ＴＦＡ）を使用した分離用ＨＰＬＣにより、５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体を、白色の固体として得た。スパイダーリンクＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ、２５０×４．６ｍｍを伴うキラルＨＰＬＣ  ＨＰ１１００、０．１％のＴＦＡを含有するイソプロピルアルコール／ヘプタン（１０：９０）、１．０ｍＬ／分、ＤＡＤ  ２１５ｎｍ；ｔＲ＝６．１分（Ｒ鏡像異性体）、８．３分（Ｓ鏡像異性体）。
【００９９】
［００９２］実施例２の化合物の絶対的な立体配置を、４−ブロモベンジルアミド誘導体の単結晶Ｘ線結晶解析によって決定した。
１−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−アセトアミド
［００９３］１−（Ｒ）−５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸から出発して、実施例３のために記載した手順に従った。
【０１００】
【化２１】
2005533031.tif 000026
【０１０１】
実施例３
［（Ｒ）−５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
４，７−ジクロロ−トリプトホール
［００９４］２，５−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．４ｇ  ０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の０℃の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（１０．５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を滴下により加えた。４時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をエチレングリコール（６０ｍＬ）中に溶解し、ＺｎＣｌ２（３４．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）で処理し、そして１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして１０％のＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、そして食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：１）で精製して、１０．４ｇ（３９％）の表題化合物を明るい褐色の油状物として得た。
【０１０２】
【化２２】
2005533031.tif 000027
【０１０３】
５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［００９５］５，８−ジクロロトリプトホール（４．２５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）及びブチリル酢酸エチル（４．３７ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３ｘＯＥｔ２（３．５０ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下により加えた。溶液を２時間撹拌し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そして濃縮した。次いで油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４：１）によって精製して、１．５ｇ（３２％）を得た。
【０１０４】
【化２３】
2005533031.tif 000028
【０１０５】
５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸
［００９６］５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。殆んどのＥｔＯＨ／ＮａＯＨを減圧下で除去し、そして得られた混合物をＨＰＣＬで精製して、白色の固体を０．７３０ｇ（６６％）得た。
【０１０６】
【化２４】
2005533031.tif 000029
【０１０７】
［（Ｒ）−５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
［００９７］ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ）及び溶出剤としてのヘプタン中の３％のイソプロピルアルコール（０．１％ＴＦＡ）を使用した分離用ＨＰＬＣにより、５，８−ジクロロ−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体を、白色の固体として得た。スパイダーリンクを伴うキラルＨＰＬＣ−ＨＰ１１００；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ，２５０×４．６ｍｍ、イソプロピルアルコール／ヘプタン（０．１％ＴＦＡを含有）＝３：９７、１．０ｍＬ／分、ＤＡＤ２１５ｎｍ；ｔＲ＝１０．２分（Ｓ鏡像異性体）、１５．７分（Ｒ鏡像異性体）。
【０１０８】
実施例４
［（Ｒ）−５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１イル］酢酸
４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロトルエン
［００９８］４−ブロモ−３−フルオロトルエン（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）の撹拌された溶液に、ＫＮＯ３（５．３４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を氷（２００ｇ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、１２．３５ｇ（１００％）の表題化合物を、淡黄色の油状物として得た。
【０１０９】
【化２５】
2005533031.tif 000030
【０１１０】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン
［００９９］鉄粉末（１７．８ｇ、３１８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５．１０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の混合物を、３０分間還流した。この熱混合物に、４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロトルエン（１８．６ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして次いで反応混合物を４８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１．７ｇ（７２％）の表題化合物を、淡黄色の固体として得た。
【０１１１】
【化２６】
2005533031.tif 000031
【０１１２】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩
［０１００］５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（１１．２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（４．１７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を、３０分かけて０℃で滴下により加えた。混合物にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３７．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４５ｍＬ）中の溶液を１時間かけて滴下により加えた。２時間０℃で撹拌した後、反応混合物を５０％のＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にした。混合物を更に水（５０ｍＬ）で希釈し、そして更なる５０％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）、そして次いで砕氷（２００ｇ）で処理した。反応混合物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液をエーテル中のＨＣｌの無水の溶液（エーテル中の２Ｎ、４２ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加えることによって酸性にした。沈殿物を収集し、そして減圧下で乾燥して、９．９２ｇ（７１％）の表題化合物を、淡黄色の固体として得た。
【０１１３】
【化２７】
2005533031.tif 000032
【０１１４】
４−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルトリプトホール
［０１０１］５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（４．７５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の２０％のＴＨＦ水溶液（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（１．５５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。２時間０℃で、そして１２時間室温で撹拌した後、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。
【０１１５】
［０１０２］有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をエチレングリコール（５０ｍＬ）中に溶解し、ＺｎＣｌ２（５．５８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１７０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．５２ｇ（３０％）の分離不可能な不純物（＜２０％）を含有する表題化合物を、明るい褐色の油状物として得た。
【０１１６】
【化２８】
2005533031.tif 000033
【０１１７】
５−ブロモ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［０１０３］４−ブロモ−７−メチルトリプトホール（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びブチリル酢酸エチル（０．２８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴下により加えた。溶液を２時間撹拌し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４９６ｍｇ（８２％）の表題化合物を、淡黄色の固体として得た。
【０１１８】
【化２９】
2005533031.tif 000034
【０１１９】
５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル
［０１０４］５−ブロモ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル（４９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（１６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を二つのマイクロ波反応容器に分割（それぞれ３．０ｍＬ）した。反応容器をマイクロ波中で２２０℃で１５分間加熱した。二つの容器中の反応混合物を混合し、そして次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４０４ｍｇ（９４％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
【０１２０】
【化３０】
2005533031.tif 000035
【０１２１】
５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸
［０１０５］５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸エチルエステル（４０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。殆んどのＴＨＦ／ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３４１ｍｇ（９１％）の表題化合物を、白色の固体として得た。
【０１２２】
【化３１】
2005533031.tif 000036
【０１２３】
［（Ｒ）−５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸
［０１０６］ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ（２５０×２０ｍｍ）及び溶出剤としてのヘプタン中の１０％のイソプロピルアルコール（０．１％ＴＦＡ）を使用した分離用ＨＰＬＣにより、５−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体を、白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３３１．１４５３、実測値３３１．１４４７（Ｒ鏡像異性体）及び３３１．１４５２（Ｓ鏡像異性体）；スパイダーリンクＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ−ＡＤ、２５０×４．６ｍｍを伴うキラルＨＰＬＣ  ＨＰ１１００、０．１％のＴＦＡを含有するイソプロピルアルコール／ヘプタン（１０：９０）、１．０ｍＬ／分、ＤＡＤ２１５ｎｍ；ｔＲ＝７．１９分（Ｒ鏡像異性体）、９．２７分（Ｓ鏡像異性体）。
【０１２４】
［０１０７］別の方法として、［（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル］酢酸は、実施例１のために記載した手順によってシンコニンによる分割によって得ることができる。
【国際調査報告】
2005533031.tif 000044
2005533031.tif 000045
2005533031.tif 000046