(57)【要約】カテプシンＫ阻害剤として有用である式(I)の複素環置換ケトアミド誘導体（式中、A、D、ZおよびRの各置換基は請求項１に定義される通りである）が本明細書中に記載される。記載される発明にはまた、そのような複素環置換ケトアミド誘導体を作製する方法、ならびに、骨折を最終的には生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害（骨粗鬆症を含む）を治療するための医薬品を製造する際にそのような複素環置換ケトアミド誘導体を使用する方法も包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(I)を有する化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【化１】
2005532290.tif 000170
〔式中、
Aは、(Q4)p-(Q3)n-(Q2)m-(Q1)-によって定義される基であり、この場合、
Q1はヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、
Q2は、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、C(O)N(H)C(O)、S(O)2N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2であり、かつ、mは0または1であり、
Q3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アラルキル、アラルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、かつ、nは0または1であり、そして
Q4は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロまたはシアノであり、かつ、pは、0、1または2であり；
DはOまたはSであり；
Rは水素または-N(R1)-R2-R3であり；
R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R2は、C(O)、C(O)O、C(O)N(H)、SO2またはSO2N(H)であり；
R3は水素またはC1〜C6アルキルであり；
Zは、-(X)m-(X1)によって定義される基であり、この場合、
XはC(R')(R'')（式中、R'は水素またはC1〜C6アルキルであり、R''は水素またはC1〜C6アルキルであり、かつ、mは、0、1または2である）であり；そして
X1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。〕
【請求項２】
下記の式(II)を有する化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【化２】
2005532290.tif 000171
〔式中、
A'は、(Q4)p-(Q3)n-(Q2)m-によって定義される基であり、この場合、
Q2は、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、C(O)N(H)C(O)、S(O)2N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2であり、かつ、mは0または1であり、
Q3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アラルキル、アラルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、かつ、nは0または1であり、そして
Q4は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロまたはシアノであり、かつ、pは、0、1または2であり；
Raは水素またはオキソであり；
Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり；
Rcは水素またはC1〜C6アルキルであり；
Rは水素または-N(R1)-R2-R3であり；
R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R2は、C(O)、C(O)O、C(O)N(H)、SO2またはSO2N(H)であり；
R3は水素またはC1〜C6アルキルであり；
Zは、-(X)m-(X1)によって定義される基であり、この場合、
XはC(R')(R'')（式中、R'は水素またはC1〜C6アルキルであり、R''は水素またはC1〜C6アルキルであり、かつ、mは、0、1または2である）であり；そして
X1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。〕
【請求項３】
mが0であり、nが0であり、pが0であり、Aが(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
nが0であり、pが0であり、Aが(Q2)m-(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
pが0であり、Aが(Q3)n-(Q2)m-(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
mが0であり、nが1であり、pが、0、1または2であり、Aが(Q4)p-(Q3)-(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Q1がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Q1がヘテロシクリレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Q1が、下記の基：
【化３】
2005532290.tif 000172
（式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Q1が、下記の基：
【化４】
2005532290.tif 000173
（式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Q1が、下記の基：
【化５】
2005532290.tif 000174
（式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Q1が、下記の基：
【化６】
2005532290.tif 000175
（式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Q1が、下記の基：
【化７】
2005532290.tif 000176
（式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
mが1であり、Q2が、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
mが1であり、Q2がOC(O)またはC(O)である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
mが1であり、Q2がC(O)である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
mが1であり、Q2がN(H)C(O)である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
mが1であり、Q2がS(O)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
nが1であり、Q3が、アリールまたはアリーレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレン、あるいはアラルキルまたはアラルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Q3がアリールまたはアリーレンある、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
Q3が、下記の基：
【化８】
2005532290.tif 000177
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
Q3が、下記の基：
【化９】
2005532290.tif 000178
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Q3がアラルキルまたはアラルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
Q3が、下記の基：
【化１０】
2005532290.tif 000179
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２５】
Q3が、下記の基：
【化１１】
2005532290.tif 000180
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２６】
Q3が、下記の基：
【化１２】
2005532290.tif 000181
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Q3がヘテロアリールまたはヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２８】
Q3が、下記の基：
【化１３】
2005532290.tif 000182
2005532290.tif 000183
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２９】
Q3がヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３０】
Q3が、下記の基：
【化１４】
2005532290.tif 000184
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３１】
Q4が、メチル、tert-ブチル、-CF3、フェニル、フェノキシ、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラジニル、フルオロ、クロロ、シアノであり、かつ、pが1または2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３２】
Q4が、メチル、tert-ブチル、-CF3、フェニル、フェノキシおよびフルオロであり、かつ、pが1または2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３３】
Q4がメチルであり、かつ、pが1である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３４】
DがOである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３５】
Rが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３６】
mが0であり、かつ、Zが-(X1)である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３７】
XがCHR''であり、R''が水素であり、かつ、mが、0、1または2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３８】
XがCHR''であり、R''が-CH3であり、かつ、mが1である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３９】
X1がアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４０】
X1が、下記の基：
【化１５】
2005532290.tif 000185
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４１】
X1がヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４２】
X1が、下記の基：
【化１６】
2005532290.tif 000186
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４３】
下記の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体：
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
ベンジル4,4-ジメチル-2-オキソ-3-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3S)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート；
(3R)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート；
1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-ベンゾイル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-アセチル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルアセチル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(5-イソオキサゾリルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(2-ナフトイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インドル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(1-メチル-1H-インドル-2-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-キノリニルカルボニル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(2-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インドル-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルアセチル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]アセチル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-2-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3-チエニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
ベンジル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-フェニルエチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(1-フェニル-1H-1,2,3-チアゾル-4-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-3-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[3-メチル-5-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル)-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-(4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチル-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(2-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[1,1'-ビフェニル]-4-イル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
4-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-ナフチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
フェニル3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(ベンジルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)アミノ]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(5-フルオロ-2-メチルアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(ベンゾイルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(ベンジルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；および
(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量と、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
骨折を最終的には生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間の不均衡によって特徴づけられる哺乳動物における障害を治療する方法であって、請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４６】
骨喪失によって特徴づけられる哺乳動物における障害を治療する方法であって、請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４７】
治療において使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項４８】
骨減少によって特徴づけられる障害の治療において使用するための医薬品を調製する際の、請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項４９】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症を治療する方法。
【請求項５０】
(i)請求項１〜４３のいずれか１項に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、および(ii)少なくとも１種の骨構築剤の各治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環置換ケトアミド誘導体、複素環置換ケトアミド誘導体を含有する組成物および医薬品、ならびに、そのような化合物、組成物および医薬品を調製および使用するための方法に関する。そのようなケトアミド誘導体はセリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの阻害剤である。特に、そのようなケトアミド誘導体はパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。より詳細には、本発明のケトアミド類は、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ（例えば、カテプシンＫなど）の阻害剤である。さらに、そのようなケトアミド誘導体は、セリンプロテアーゼ活性およびシステインプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療において、より詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼに関連する疾患の治療において、例えば、カテプシンＫ活性に関連する疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
破骨細胞は造血系譜の多核細胞であり、骨吸収の過程で機能している。典型的には、破骨細胞が骨表面に付着し、密着域を形成する。この活動の後、破骨細胞の表面における広範囲にわたる膜の波打ちが生じる。そのような作用により、囲まれた細胞外区画が骨表面に形成され、この区画は、波打った膜に存在するプロトンポンプにより酸性化され、その中に、破骨細胞はタンパク質分解酵素を分泌する。この区画の低いpHにより、ヒドロキシアパタイト結晶が骨表面で溶解され、その一方で、タンパク質分解酵素により、タンパク質マトリックスが消化される。このようにして、吸収のための小窩が形成され、その後、破骨細胞は骨の表面から離れる。このサイクルが完了したとき、骨芽細胞が骨を再構築する。すなわち、骨芽細胞が、この域において、新しいタンパク質マトリックスを沈着させ、このタンパク質マトリックスが続いて無機化される。
【０００３】
通常、再構築時の骨吸収および新しい骨形成の過程の間には均衡が存在する。骨吸収および骨形成のこの正常な均衡が乱されることがあり、この結果、骨の正味の喪失が再構築の各サイクルにおいて生じる。そのような正味の骨喪失は骨粗鬆症を生じさせることがある。骨粗鬆症は、低下した骨量、および骨の微小構造における破壊によって特徴づけられる。これらの特徴は、些細な外傷から生じ得る骨折を生じさせることがある。典型的な骨折部位には、椎体、遠位橈骨および近位大腿骨が含まれる。しかしながら、骨粗鬆症罹患者は全身の骨格が弱くなっているので、骨折が他のところで生じることがある。
【０００４】
骨粗鬆症は、骨形成に対する骨吸収の増大によって特徴づけられるので、骨吸収を抑制する治療剤は、骨粗鬆症に対する好適な治療を提供することが期待される。エストロゲン類またはカルシトニンの投与は、典型的に用いられる骨吸収抑制治療である。しかしながら、これらの治療は、所望される効果を必ずしも常に達成していない。従って、そのような弱化を必要としている被験体において骨吸収を弱める治療剤が引き続き求められている。
【０００５】
カテプシンＫは、カテプシンＯ、カテプシンO2およびカテプシンＸとも呼ばれており、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部であるシステインカテプシンファミリーの酵素の１つである。システインプロテアーゼの他の異なるカテプシンは、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＶ（これはまたL2とも呼ばれる）、カテプシンＷおよびカテプシンＺ（これはまたカテプシンＸとも呼ばれる）と称されるが、これらもまた文献には記載されている。カテプシンＫポリペプチドおよびそのようなポリペプチドをコードするcDNAが、米国特許第5,501,969号に開示されている。カテプシンＫに対する結晶構造もまた、PCT特許出願公開WO97/16177（1997年5月9日公開）に開示されている。カテプシンＫは、正常な条件のもとでは破骨細胞で多く発現し、これらの細胞に存在する主要なシステインプロテアーゼであり得ることが報告されている（Tezukaら、J. Biol. Chem.、1994、269、1106；Inaokaら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1995、206、89；Shiら、FEBS Lett.、1995、357、129を参照のこと）。破骨細胞におけるカテプシンＫのこの大量の選択的発現は、この酵素が骨吸収のためには不可欠であることを示唆している。従って、カテプシンＫの選択的阻害は、骨粗鬆症などの、過度な骨喪失の疾患に対する効果的な治療を提供し得る。
【０００６】
カテプシンＫの選択的阻害はまた、他の疾患を治療する際にも有用であり得る。そのような疾患には、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチなど）、変形性関節症、新生物疾患、寄生虫疾患およびアテローム性動脈硬化が含まれる。例えば、カテプシンＫは慢性関節リウマチ患者の滑膜および滑膜骨破壊部位で発現している。（Votta, B. J.ら、J. Bone Miner. Res.、1997、12、1396；Hummel, K. M.ら、J. Rheumatol.、1998、25、1887；Nakagawa, T. Y.ら、Immunity、1999、10、207；Otsuka, Tら、S. J. Antibiot.、1999、52、542；Li, Z.ら、Biochemistry、2000、39、529；Diaz, A.ら、Mol. Med、2000、6、648；Moran, M. T.ら、Blood、2000、96、1969を参照のこと）。カテプシンＫのレベルは変形性関節症滑膜の軟骨吸収細胞で上昇している（Dodds, R. A.ら、Arthritis Rheum.、1999、42、1588；Lang, A.ら、J. Rheumatol.、2000、27、1970を参照のこと）。新生物細胞もまたカテプシンＫを発現することが示されている（Littlewood-Evans, A. J.ら、J. A. Cancer Res.、1997、57、5386；Komarova, E. A.ら、Oncogene、1998、17、1089；Santamaria, I.ら、Cancer Res.、1998、58、1624；Blagosklonny, M. V.ら、Oncogene、1999、18、6460；Kirschke, H.ら、Eur. J. Cancer、2000、36、787；Zhu, D.-M.ら、Clin. Cancer Res.、2000、6、2064を参照のこと）。システインプロテアーゼ阻害剤が、寄生虫疾患に対する化学療法として提案されている（McKerrow, J. H.、Int. J. Parasitol.、1999、29、833；Selzer, P. M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、1999、96、11015；Caffrey, C. R.ら、Curr. Drug Targets、2000、1、155；Du, X.ら、Chem. Biol.、2000、7、733；Hanspal, M.、Biochim. Biophys. Acta、2000、1493、242；Werbovetz, K. A.、Curr. Med. Chem.、2000、7、835を参照のこと）。弾性繊維溶解性のカテプシンＳおよびカテプシンＫがヒトアテロームで発現していることが示されている（Sukhova, G. K.ら、J. Clin. Invest.、1998、102、576-583；Parks, W. C.、J. Clin. Invest.、1999、104、1167；Shi, G.-P.ら、J. Clin. Invest.、1999、104、1191；Cao, H.ら、J. Hum. Genet.、2000、45、94を参照のこと）。
【０００７】
本発明者らは、今回、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの活性の阻害剤、より具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ活性の阻害剤、最も具体的にはカテプシンＫ活性の阻害剤である新規な複素環置換ケトアミド誘導体化合物を発見している。そのようなケトアミド誘導体は、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、代謝性骨疾患、変形性関節症、慢性関節リウマチ、歯周炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化、および、カテプシンＫ活性に関連する新生物疾患を含む、セリンプロテアーゼ活性およびシステインプロテアーゼ活性に関連する様々な障害を治療することにおいて有用である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の第１の態様において、下記の式(I)を有する化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される：
【化１】
2005532290.tif 000002
【０００９】
式中、
Aは、(Q4)p-(Q3)n-(Q2)m-(Q1)-によって定義される基であり、この場合、
Q1はヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、
Q2は、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、C(O)N(H)C(O)、S(O)2N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2であり、かつ、mは0または1であり、
Q3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アラルキル、アラルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、かつ、nは0または1であり、そして
Q4は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロまたはシアノであり、かつ、pは、0、1または2であり；
DはOまたはSであり；
Rは水素または-N(R1)-R2-R3であり；
R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R2は、C(O)、C(O)O、C(O)N(H)、SO2またはSO2N(H)であり；
R3は水素またはC1〜C6アルキルであり；
Zは、-(X)m-(X1)によって定義される基であり、この場合、
XはC(R')(R'')（式中、R'は水素またはC1〜C6アルキルであり、R''は水素またはC1〜C6アルキルであり、かつ、mは、0、1または2である）であり；そして
X1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００１０】
本発明の第２の態様において、下記の式IIを有する化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される：
【化２】
2005532290.tif 000003
【００１１】
式中、
A'は、(Q4)p-(Q3)n-(Q2)m-によって定義される基であり、この場合、
Q2は、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、C(O)N(H)C(O)、S(O)2N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2であり、かつ、mは0または1であり、
Q3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アラルキル、アラルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、かつ、nは0または1であり、そして
Q4は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロまたはシアノであり、かつ、pは、0、1または2であり；
Raは水素またはオキソであり；
Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり；
Rcは水素またはC1〜C6アルキルであり；
Rは水素または-N(R1)-R2-R3であり；
R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R2は、C(O)、C(O)O、C(O)N(H)、SO2またはSO2N(H)であり；
R3は水素またはC1〜C6アルキルであり；
Zは、-(X)m-(X1)によって定義される基であり、この場合、
XはC(R')(R'')（式中、R'は水素またはC1〜C6アルキルであり、R''は水素またはC1〜C6アルキルであり、かつ、mは、0、1または2である）であり；そして
X1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００１２】
本発明の第３の態様において、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量と、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の第４の態様において、骨喪失によって特徴づけられる哺乳動物における障害を治療する方法であって、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の第５の態様において、治療において使用される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１５】
本発明の第６の態様において、骨喪失によって特徴づけられる障害の治療において使用される医薬品を調製する際の、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【００１６】
本発明の第７の態様において、骨粗鬆症を治療する方法であって、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の第８の態様において、骨粗鬆症を治療する方法であって、(i)式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、および(ii)少なくとも１つの骨構築剤(bone building agent)（例えば、副甲状腺ホルモン(PTH)など）の各治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書中で使用される用語「効果的な量（有効量）」は、例えば、研究者または臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発させる薬物または医薬用因子のそのような量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、当該量を受けていない対応する被験体と比較した場合、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは、疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内において、正常な生理学的機能を高めるために効果的な量を含む。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「低級」は、1個〜6個の炭素を有する基を示す。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、1個〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素であって、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、ニトロまたは低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されるそのような炭化水素（この場合、多置換度が可能である）を示す。本明細書中で使用される「アルキル」の例には、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「C1〜C6アルキル」は、少なくとも1個の炭素原子、最大でも6個の炭素原子を含有する上記で定義されたようなアルキル基を示す。本発明において有用な「C1〜C6アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチルおよびイソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、1個〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基であって、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されるそのような二価炭化水素基（この場合、多置換度が可能である）を示す。本明細書中で使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「C1〜C3アルキレン」および用語「C1〜C4アルキレン」は、少なくとも1個の炭素原子、最大でも3個または4個の炭素原子をそれぞれ含有する上記で定義されたようなアルキレン基を示す。本発明において有用な「C1〜C3アルキレン」基の例には、メチレン、エチレンおよびn-プロピレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、用語「ハロ」は、フルオロ（-F）、クロロ（-Cl）、ブロモ(-Br)またはヨード（-I）を示す。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個のハロ（ハロは本明細書中で定義される通りである）で置換された本明細書中で定義されるようなアルキル基を示す。本発明において有用な分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基の例には、１つまたは複数のハロ基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）で独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「C1〜C6ハロアルキル」は、少なくとも1個の炭素原子、最大でも6個の炭素原子を含有し、少なくとも1個のハロ基（ハロは本明細書中で定義される通りである）で置換されている上記で定義されたようなハロアルキル基を示す。本発明において有用な分枝鎖または直鎖の「C1〜C6ハロアルキル」基の例には、１つまたは複数のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）で独立して置換されたメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される用語「C3〜C7シクロアルキル」は、3個〜7個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環であって、この基がそれを介して結合し得るC1〜C4アルキレンリンカーを場合により含むそのような非芳香族環状炭化水素環を示す。例示的な「C3〜C7シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される用語「C3〜C7シクロアルキレン」は、3個〜7個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素基であって、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で場合により置換されるそのような非芳香族脂環式二価炭化水素基（この場合、多置換度が可能である）を示す。本発明で使用される「シクロアルキレン」の例には、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイルまたはシクロオクチル-1,5-ジイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、場合により置換されたベンゼン環系、または、１つ以上の場合により置換されたベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系またはナフタレン環系を形成する、場合により置換されたベンゼン環系を示す。場合により使用される例示的な置換基には、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが含まれ、この場合、多置換度が可能である。「アリール」基の例には、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチルおよびビフェニル、ならびにそれらの置換された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「アリーレン」は、ベンゼン環二価基、または、場合により置換された１つまたは複数のベンゼン環に縮合したベンゼン環系二価基であって、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基で場合により置換されるそのような二価基（この場合、多置換度が可能である）を示す。「アリーレン」の例には、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、アントラセン-1,4-ジイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「アラルキル」は、低級アルキレンリンカーを介して結合する本明細書中で定義されるようなアリール基またはヘテロアリール基を示し、この場合、低級アルキレンリンカーは本明細書中で定義される通りである。「アラルキル」の例には、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチルおよび2-イミダゾリルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「アラルキレン」は、低級アルキレンリンカーを介した１つの結合を有する本明細書中で定義されるようなアリーレン基またはヘテロアリーレン基を示し、この場合、低級アルキレンリンカーは本明細書中で定義される通りである。「アラルキレン」の例には、ベンジレン、フェニルプロピレン、2-ピリジルメチレン、3-イソオキサゾリルメチレン、５−メチル-3-イソオキサゾリルメチレンおよび2-イミダゾリルエチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、5員〜7員の単環芳香族環、または２つのそのような5員〜7員の単環芳香族環を含む縮合二環芳香族環系を示す。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素原子、イオウ原子および／または酸素原子（この場合、N-オキシドならびにイオウのオキシドおよびジオキシドは許容され得るヘテロ原子置換である）を含有し、そして、低級アルキル、低級ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される3個までの置換基で場合により置換されることがあり、この場合、多置換度が可能である。本発明で使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびそれらの置換された形態が含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリーレン」は、5員〜7員の芳香族環二価基、または、窒素、酸素もしくはイオウのヘテロ原子（この場合、N-オキシドならびにイオウのオキシドおよびジオキシドは許容され得るヘテロ原子置換である）を１つ以上含有する多環式複素環芳香族環二価基であって、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを含む群から選択される置換基で場合により置換されるそのような二価基（この場合、多置換度が可能である）を示す。多環式芳香族環系二価基の場合、環の１つまたは複数が１つ以上のヘテロ原子を含有することができる。本発明で使用される「ヘテロアリーレン」の例には、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイルなどがある。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」は、飽和しているか、または１以上の不飽和度を有する3員〜12員の非芳香族複素環式環であって、S、S(O)、S(O)2、OまたはNから選択される１つ以上のヘテロ原子置換を含有し、そして、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたは低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されるそのような非芳香族複素環式環（この場合、多置換度が可能である）を示す。そのような環は、別の「複素環式」環またはシクロアルキル環の１つまたは複数に場合により縮合していてもよい。さらに、そのようなヘテロシクリル基は、基がそれを介して結合し得るC1〜C4アルキレンリンカーを場合により含む。「複素環式」の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリレン」は、不飽和であるか、または１以上の不飽和度を有する3員〜12員の非芳香族複素環式環二価基であって、S、SO、S(O)2、OまたはNから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、そして、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されるアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されるカルバモイル、アルキルにより場合により置換されるアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1〜C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されるそのような非芳香族複素環式環二価基（この場合、多置換度が可能である）を示す。そのような環は、１つまたは複数のベンゼン環に、あるいは、別の「複素環式」環またはシクロアルキル環の１つまたは複数に場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例には、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は基RaO-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキルである）を示す。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「アラルコキシ」は基RbRaO-（式中、Raはアルキレンであり、Rbはアリールであり、両者は上記で定義される通りである）を示す。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルファニル」は基RaS-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキルである）を示す。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルフェニル」は基RaS(O)-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキルである）を示す。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「アルキルスルホニル」は基RaS(O)2-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキルである）を示す。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「オキソ」は基=Oを示す。
【００４３】
本明細書中で使用される用語「メルカプト」は基-SHを示す。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「カルボキシ」は基-COO-を示す。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「シアノ」は基-CNを示す。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「シアノアルキル」は基-RaCN（式中、Raは、上記で定義されるようなC1〜C3アルキレンである）を示す。本発明において有用な例示的な「シアノアルキル」基には、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「アミノスルホニル」は基-S(O)2NH2を示す。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「カルバモイル」は基-C(O)N(Ra)-（式中、Raは任意の好適な置換基である）を示す。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「スルファニル」は基-S-を示すものとする。
【００５０】
本明細書中で使用される用語「スルフェニル」は基-S(O)-を示すものとする。
【００５１】
本明細書中で使用される用語「スルホニル」は基-S(O)2-を示すものとする。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「アシル」は基RaC(O)-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を示す。
【００５３】
本明細書中で使用される用語「アロイル」は基RaC(O)-（式中、Raは、上記で定義されるようなアリールである）を示す。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアロイル」は基RaC(O)-（式中、Raは、上記で定義されるようなヘテロアリールである）を示す。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「アルコキシカルボニル」は基RaOC(O)-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキルである）を示す。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「アシルオキシ」は基RaC(O)O-（式中、Raは、上記で定義されるようなアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を示す。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「アロイルオキシ」は基RaC(O)O-（式中、Raは、上記で定義されるようなアリールである）を示す。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアロイルオキシ」は基RaC(O)O-（式中、Raは、上記で定義されるようなヘテロアリールである）を示す。
【００５９】
本明細書中で使用される用語「場合により」は、続いて記載された事象が生じてもよく、または生じなくてもよく、そして、生じる事象および生じない事象の両方を含むことを意味する。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたとき、本発明の化合物またはその活性な代謝物を（直接的または間接的に）提供することができる本発明の化合物の任意の製薬上許容される誘導体（例えば、エステルまたはアミド）を示す。そのような誘導体は、過度な実験を用いることなく、また、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery（第5版、第1巻：Princples and Practice；これは、それが生理学的に機能的な誘導体を教示する程度に参照により本明細書中に組み込まれる）の教示を参照して当業者には明らかである。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式(I)の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００６２】
式(I)の化合物は、多形として知られている特徴である２つ以上の形態で結晶化することができる。そのような多形形態（「多形体」）は式(I)の範囲に含まれることが理解される。多形は、一般には、温度または圧力または両者の変化に対する応答として生じことがあり、また、結晶化プロセスにおける変動から生じることがある。多形体は、Ｘ腺回折パターン、溶解度および融点などの、当技術分野で知られている様々な物理的特性によって区別することができる。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「置換された（された）」は、指定された置換基（１つまたは複数）による置換を示し、この場合、別途言及されない限り、多置換度が可能である。
【００６４】
本明細書中に記載される化合物のいくつかは１つまたは複数のキラル中心を含むか、あるいは、それ以外の点で、多数の立体異性体として存在し得る場合がある。本発明の化合物には、精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマーもしくはジステレオマーが濃縮された混合物だけでなく、立体異性体の混合物が含まれる。本発明の範囲内にはまた、上記の式(I)によって表される化合物の個々の異性体、ならびに、それらの完全または部分的に平衡化した任意の混合物も含まれる。本発明はまた、上記の式によって表される化合物の個々の異性体を、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物として包含する。
【００６５】
下記の実施形態は、それぞれの式の定義によって具体的に限定されない限り、または別途具体的に限定されない限り、上記で定義されたような式(I)および式(II)の両方の範囲に含まれる化合物を参照することを理解しなければならない。本明細書中に記載される本発明の実施形態は、使用および組成物を含めて、式(I)を参照して記載されるが、式(I)および式(II)の両方に対して適用可能であることもまた理解される。
【００６６】
上記に示されているように、Aは、(Q4)p-(Q3)n-(Q2)m-(Q1)-により定義される基である。１つの実施形態において、mは0であり、nは0であり、pは0であり、Aは(Q1)-である。別の実施形態において、nは0であり、pは0であり、Aは(Q2)m-(Q1)-である。さらなる実施形態において、pは0であり、Aは(Q3)n-(Q2)m-(Q1)-である。別の実施形態において、mは0であり、nは1であり、pは、0、1または2であり、Aは(Q4)p-(Q3)n-(Q1)-である。
【００６７】
１つの実施形態において、式(I)の化合物は下記の式(II)の化合物である：
【化３】
2005532290.tif 000004
【００６８】
式中、Raは水素またはオキソであり、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである。
【００６９】
１つの実施形態において、Q1はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Q1はヘテロシクリレンである。
【００７０】
１つの実施形態において、Q1は下記の基から選択される：
【化４】
2005532290.tif 000005
【００７１】
式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである。
【００７２】
別の実施形態において、Q1は下記の基から選択される：
【化５】
2005532290.tif 000006
【００７３】
式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである。
【００７４】
別の実施形態において、Q1は下記の基から選択される：
【化６】
2005532290.tif 000007
【００７５】
式中、Rbは水素またはC1〜C6アルキルであり、Rcは水素またはC1〜C6アルキルである。
【００７６】
１つの実施形態において、mは1であり、Q2は、OC(O)、C(O)、N(H)C(O)、S(O)2またはN(H)S(O)2である。別の実施形態において、mは1であり、Q2はOC(O)またはC(O)であり、好ましくはOC(O)である。代わりの実施形態において、mは1であり、Q2はN(H)C(O)である。別の代わりの実施形態において、mは1であり、Q2はS(O)2である。
【００７７】
１つの実施形態において、nは1であり、Q3は、アリールまたはアリーレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレン、あるいはアラルキルまたはアラルキレンである。
【００７８】
１つの実施形態において、Q3はアリールまたはアリーレンであり、好ましくは、下記の基から選択される：
【化７】
2005532290.tif 000008
【００７９】
１つの実施形態において、Q3はアラルキルまたはアラルキレンであり、好ましくは、下記の基から選択される：
【化８】
2005532290.tif 000009
【００８０】
2005532290.tif 000010
【００８１】
別の実施形態において、Q3はヘテロアリールまたはヘテロアリーレンであり、好ましくは、下記の基から選択される：
【化９】
2005532290.tif 000011
【００８２】
さらなる実施形態において、Q3はヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり、好ましくは、下記の基から選択される：
【化１０】
2005532290.tif 000012
【００８３】
１つの実施形態において、Q4は、メチル、tert-ブチル、-CF3、フェニル、フェノキシ、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラジニル、フルオロ、クロロ、シアノであり、pは1または2である。好ましい実施形態において、Q4は、メチル、tert-ブチル、-CF3、フェニル、フェノキシおよびフルオロであり、pは1または2である。より好ましい実施形態において、Q4はメチルであり、pは1である。
【００８４】
Q1、Q2、Q3およびQ4、ならびに下記のX1は、Q1、Q2、Q3およびQ4の結合（１つまたは複数）を介して式(I)または式(II)の示された連結基に結合し、この場合、X1は、満たされていない原子価を有するか、または
【化１１】
2005532290.tif 000013
【００８５】
によって示されることが理解される。適切な結合は、下記に示される実施例においてさらに例示される。
【００８６】
上記に示されているように、DはOまたはSである。１つの実施形態において、DはSである。好ましい実施形態において、DはOである。
【００８７】
好ましい実施形態において、Rは水素である。
【００８８】
上記に示されているように、Zは、-(X)m-(X1)により定義される基である。１つの実施形態において、mは0であり、Zは-(X1)である。別の実施形態において、mは1であり、Zは、-(X)m-(X1)により定義される基である。
【００８９】
１つの実施形態において、XはC(R'')(R''')（式中、R'は水素またはC1〜C6アルキルであり、R'''は水素またはC1〜C6アルキルである）であり、mは、0、1または2である。別の実施形態において、XはC(H)(R'')（式中、R''は水素である）であり、mは、0、1または2であり、好ましくは、mは0または1であり、より好ましくは、mは0である。別の実施形態において、XはC(H)(R'')（式中、R''は-CH3である）であり、mは1である。
【００９０】
１つの実施形態において、X1はアリールである。好ましい実施形態において、X1は下記の基である：
【化１２】
2005532290.tif 000014
【００９１】
１つの実施形態において、X1はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。好ましい実施形態において、X1は下記の基から選択される：
【化１３】
2005532290.tif 000015
【００９２】
本発明の化合物の具体的な例には、下記の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が含まれる：
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
ベンジル4,4-ジメチル-2-オキソ-3-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3S)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート；
(3R)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート；
1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-ベンゾイル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-アセチル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルアセチル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(5-イソオキサゾリルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(2-ナフトイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インドル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(1-メチル-1H-インドル-2-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-キノリニルカルボニル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(2-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インドル-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルアセチル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]アセチル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)アミノカルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシレート；
[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-2-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3-チエニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
ベンジル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-フェニルエチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(1-フェニル-1H-1,2,3-チアゾル-4-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
テトラヒドロ-3-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[3-メチル-5-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル)-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-(4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチル-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(2-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
[1,1'-ビフェニル]-4-イル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
4-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
3-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
2-ナフチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
フェニル3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート；
(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(ベンジルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)アミノ]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(5-フルオロ-2-メチルアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-[(ベンゾイルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(ベンジルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート；
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；
(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート；および
(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート。
【００９３】
典型的には、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は本発明の化合物の非毒性塩を示す。本発明の化合物の塩には、式(I)または式(II)の化合物における置換基上の窒素に由来する酸付加塩が含まれ得る。代表的な例には、下記の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸炎、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。他の塩は、製薬上許容されないが、本発明の化合物の調製において有用であり得る。これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【００９４】
治療において使用される場合、治療有効量の式(I)または式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が未加工の化学物質として投与され得ることが可能であるが、医薬組成物として有効成分を与えることが可能である。従って、本発明はさらに、式(I)または式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体の治療有効量と、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式(I)または式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、上記に記載される通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のそれ以外の成分との適合性を有し、かつ、その受容者に対して有害でないという意味で受容可能でなければならない。本発明の別の実施形態によれば、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の調製方法もまた提供される。
【００９５】
医薬製剤は、単位服用量あたり所定量の有効成分を含有する単位投薬剤形で提供され得る。そのような単位剤形は、治療される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、0.5mg〜1g（好ましくは1mg〜700mg）の式(I)または式(II)の化合物を含有することができる。好ましい単位投薬製剤は、有効成分の1日量もしくはほぼ1日量（これは本明細書中上記に示された通りである）またはその適切な分割量を含有する製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬業界で広く知られている様々な方法のいずれかによって調製することができる。
【００９６】
医薬製剤は、任意の適切な経路による投与のために、例えば、経口経路（口内経路または舌下経路を含む）、直腸経路、鼻腔経路、局所経路（口内経路、舌下経路または経皮経路を含む）、膣経路、または非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または皮内経路を含む）による投与のために合わせることができる。そのような製剤は、製薬業界で広く知られている任意の方法によって調製することができ、例えば、有効成分を担体または賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。
【００９７】
経口投与のために適合した医薬製剤は、カプセルまたは錠剤などの個別単位物；粉末剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体における溶液剤または懸濁物；食用のフォームまたはホイップ；あるいは水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションとして提供され得る。
【００９８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性な薬物成分は、非毒性の製薬上許容される経口用の不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を好適な細かいサイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体（例えば、食用の炭水化物など、例えば、デンプンまたはマンニトール）と混合することによって調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散化剤および着色剤もまた存在させることができる。
【００９９】
カプセルは、粉末混合物を上記に記載されたように調製し、形成されたゼラチン外被に充填することによって調製される。グリダント（glidant）および滑剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどを充填操作前の粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどもまた、カプセルが摂取されたときの医薬品の利用性を改善するために添加することができる。
【０１００】
さらに、所望されるときまたは必要なときには、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に配合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ-ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態物において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラギング（slugging）を行い、滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって作製される。粉末混合物は、好適には粉砕された化合物を希釈剤または基剤と、そして場合により、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することによって上記に記載されたように調製される。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカジア（acadia）粘液、または、セルロース系物質もしくはポリマー物質の溶液など）で湿らし、ふるいに押し通すことによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物は錠剤機で処理することができ、その結果は、顆粒に壊れる不完全に形成された団粒（slug）である。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイに付着することを防止するために潤滑され得る。潤滑された混合物は、その後、錠剤に圧縮成形される。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と一緒にして、造粒工程またはスラギング工程を経ることなく直接、錠剤に圧縮成形することができる。シェラックのシール被膜からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングを施すことができる。色素を、種々の単位投薬物を識別するためにこれらのコーティングに加えることができる。
【０１０１】
溶液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口用流体を投薬単位剤形で調製することができ、その結果、所与の分量には化合物の所定量が含有される。シロップは、化合物を好適に味付けられた水性溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁物は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって作製することができる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、風味添加剤（ペパーミントオイル、または天然甘味料、サッッカリンもしくは他の人工甘味料など）およびその他もまた加えることができる。
【０１０２】
適する場合、経口投与される投薬単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマーもしくはワックスなどでコーティングすることによって、または、粒子状物質をポリマーもしくはワックスなどに埋め込むことによって、その放出を長くするか、または持続させるために調製することができる。
【０１０３】
式(I)または式(II)の化合物、ならびに、その塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、小さい単層ビヒクル、大きい単層ビヒクルおよび多層ビヒクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１０４】
式(I)または式(II)の化合物、ならびに、その塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子が結合させられる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することができる。化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性のポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、化合物は、薬物の制御された放出を達成することにおいて有用な種類の生分解性ポリマーに結合させることができ、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋ブロック共重合体または両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１０５】
経皮投与のために適合した医薬製剤は、長期間にわたって被投与体の表皮との十分接触状態に置かれるために意図された個別パッチとして提供され得る。例えば、有効成分は、Pharmaceutical research、3(6)、318(1986)に一般的に記載されるようなイオン導入によってパッチから送達され得る。
【０１０６】
局所投与のために適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁物、ローション、粉末剤、溶液剤、ペースト、ゲル、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化され得る。
【０１０７】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）を処置する場合、製剤は、好ましくは、局所用の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化されるとき、有効成分は、パラフィン性の軟膏基剤または水混和性の軟膏基剤のいずれかと用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油型のクリーム基剤または油中水型の基剤とともにクリームに製剤化することができる。
【０１０８】
眼への局所投与のために適合した医薬製剤には、有効成分が好適な担体（特に水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼薬が含まれる。
【０１０９】
口内での局所投与のために適合した医薬製剤には、トローチ剤、香錠（pastille）および口内洗浄薬が含まれる。
【０１１０】
直腸投与のために適合した医薬製剤は坐薬または浣腸剤として提供され得る。
【０１１１】
担体が固体である鼻腔投与のために適合した医薬製剤は、例えば、粒子サイズが20ミクロン〜500ミクロンの範囲にある粗い粉末を含み、これは、かぎ薬が服用される様式で、すなわち、鼻の近くにまで保持された粉末剤の容器から鼻腔経路による迅速な吸入によって投与される。鼻腔スプレー剤または点鼻剤として投与される、担体が液体である好適な製剤には、有効成分の水溶液またはオイル溶液が含まれる。
【０１１２】
吸入による投与のために適合した医薬製剤には、様々なタイプの計量された用量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微粒子のダスト剤またはミスト剤が含まれる。
【０１１３】
膣投与のために適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡剤またはスプレー製剤として提供され得る。
【０１１４】
非経口投与のために適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を意図された被投与者の血液と等張性にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁物が含まれる。製剤は、単位用量容器または多回用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）において提供することができ、また、使用直前に無菌の液体担体（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。必要に応じて調合される注射用の溶液および懸濁物を、無菌の粉末剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１５】
上記で特に述べられた成分に加えて、製剤は、問題としている配合のタイプを考慮して、当技術分野における従来からの他の薬剤を含み得ることを理解しなければならない。例えば、経口投与のために好適な製剤は矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１１６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む数多くの要因に依存し、最終的には主治医または担当獣医の判断による。しかしながら、骨粗鬆症を治療するための式(I)または式(II)の化合物の有効量は、一般には、1日につき被投与者（哺乳動物）の体重1kgあたり0.1mg〜100mgの範囲であり、より通常的には、1日につき1mg/kg体重〜10mg/kg体重の範囲である。従って、70kgの成体哺乳動物の場合、1日あたりの実際の量は通常的には70mg〜700mgである。この量は、1日あたり単回投与で、または、より通常的には、1日の総用量が同じであるように、1日あたり多数回（2回、3回、4回、5回または6回）の部分投与で与えることができる。塩または溶媒和物あるいはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式(I)または式(II)の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。類似する投薬量が、上記で言及されたそれ以外の状態を処置するために適当であることが予想される。
【０１１７】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、そしてそれらの生理学的に機能的な誘導体は、上記の状態を処置するために、単独で、または他の治療剤との組合せで用いることができる。実際、骨粗鬆症の治療では、他の骨粗鬆症治療剤との組合せが予想される。従って、本発明による混合治療では、式(I)または式(II)の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも１つの他の骨粗鬆症治療方法の使用とが含まれる。好ましくは、本発明による混合治療は、式(I)または式(II)の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体、および少なくとも１種の他の骨粗鬆症治療剤（好ましくは、骨構築剤）を投与することを含む。式(I)または式(II)の化合物およびそれ以外の医薬的に活性な薬剤は一緒または別個に投与することができ、そして、別個で投与されるとき、これは、同時に、または任意の順序で連続して行うことができる。式(I)または式(II)の化合物およびそれ以外の医薬的に活性な薬剤の量、ならびに相対的な投与時期は、所望される組み合わせられた治療作用を達成するために選択される。式(I)または式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を他の骨粗鬆症治療剤と組み合わせて投与することは、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、または(2)化合物の１つをそれぞれが含む別個の医薬組成物で同時に投与することによる本発明に従った組合せにおいてであり得る。あるいは、組合せは、１つの骨粗鬆症治療剤が最初に投与され、もう一方が次に投与されるか、またはその逆である連続した様式で別個に投与することができる。そのような連続した投与は、時間的に近くてもよく、または時間的に離れていてもよい。
【０１１８】
好ましいさらなる骨粗鬆症治療剤は骨構築（同化）剤である。骨構築剤は、抗吸収剤で達成され得る増大よりも大きい、パラメーター（例えば、骨無機密度など）の増大を生じさせることができる。一部の場合では、そのような同化剤は小柱の結合性を増大させることができ、それにより、骨のより大きい構造的一体性を生じさせることができる。抗吸収薬（例えば、カテプシンＫ阻害剤など）とともに骨形成剤から構成される混合治療は、いずれかの薬剤の単独による治療よりもさらに大きい効力をもたらし得る。
【０１１９】
本発明は、最終的には骨折を生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間での不均衡に関連づけられる障害を予防および／または治療するために、カテプシンＫを調整、調節または阻害する方法に関する。実際、本発明の化合物はまた、骨粗鬆症の治療において使用することができる。さらに、本発明の化合物は、相加的作用または相乗的作用を既存の骨粗鬆症治療に提供するために使用することができる。
【０１２０】
従って、本発明はまた、医学的治療において、特に、最終的には骨折を生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間での不均衡により媒介される障害の治療おいて使用される式(I)または式(II)の化合物およびその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、医学的治療において、特に、骨喪失により特徴づけられる障害、または、過度な軟骨分解もしくはマトリックス分解により特徴づけられる障害の治療おいて使用される式(I)または式(II)の化合物およびその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、変形性関節症、新生物疾患、寄生虫疾患およびアテローム性動脈硬化におけるカテプシンＫの潜在的な関与により特徴づけられる１つ以上の疾患で苦しんでいる哺乳動物を治療する際に有用である。
【０１２３】
本発明のさらなる態様により、最終的には骨折を生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間での不均衡によって媒介される障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の効果的な量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる態様により、骨喪失により特徴づけられる障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の効果的な量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。好ましい実施形態において、障害は骨粗鬆症である。
【０１２５】
本発明のさらなる態様により、骨粗鬆症に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体の効果的な量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる態様により、最終的には骨折を生じさせ得る、骨吸収と骨形成との間での不均衡によって媒介される障害を治療するための医薬品を調製する際の、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。好ましい実施形態において、障害は骨粗鬆症である。
【０１２７】
本発明のさらなる態様により、骨喪失により特徴づけられる障害を治療するための医薬品を調製する際の、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。好ましい実施形態において、障害は骨粗鬆症である。
【０１２８】
本発明のさらなる態様により、骨粗鬆症を治療するための医薬品を調製する際の、式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体の使用が提供される。
【０１２９】
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は典型的にはヒトである。
【０１３０】
別の実施形態において、治療有効量の式(I)または式(II)の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体、および少なくとも１つの骨構築剤が、骨粗鬆症の治療のために哺乳動物に組み合わせて投与され得る。
【０１３１】
本発明の化合物は、標準的な合成方法を含む様々な方法により作製することができる。前記で定義された変数はどれも、別途示されない限り、前記で定義された意味を引き続き有する。例示的な一般的な合成方法が下記に示され、その後、本発明の具体的な化合物が実施例において調製される。
【０１３２】
一般式(I)または一般式(II)の化合物は、一部が下記の合成スキームにより示されるような有機合成の技術分野で知られている様々な方法によって調製することができる。一般に、下記のスキームは、式(II)の化合物を使用して例示されているが、そのようなスキームは、式(I)の他の化合物を調製するために当業者によって容易に適用できることが認識される。下記に記載されるスキームのすべてにおいて、影響を受けやすい基または反応性の基に対する保護基が、合成化学の一般的な原理に従って必要な場合には用いられることが十分に理解されることもまた認識される。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts (1991)、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons）。このような保護基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して化合物合成の都合のよい段階で除かれる。プロセスの選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式(I)または式(II)の化合物の調製と一致するはずである。当業者は、立体異性体が式(I)または式(II)の化合物に存在するかどうかを認識する。従って、本発明には、すべての可能な立体異性体が含まれ、従って、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーもまた同様に含まれる。化合物が単一のエナンチオマーとして所望されるとき、そのようなエナンチオマーは、立体特異的な合成によって、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で知られている任意の好適な方法によって行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds（E. L. Eliel、S. H. WilenおよびL. N. Mander編、Wiley-Interscience、1994）を参照のこと。
【０１３３】
式(I)および式(II)の化合物は、スキームI、スキームIIおよびスキームIIIに示される合成系列に従って調製することができ、これらのスキームは下記の実施例の節においてさらに詳述される。
【化１４】
2005532290.tif 000016
【０１３４】
a)iPrOCOCl、NEt3、THF、0℃；NaBH4、THF、H2O、0℃〜rt；b)ピリジン・SO3、NEt3、DMSO、CH2Cl2、-10℃〜rt；c)イソニトリル、PhCOOH、CH2Cl2；d)NaOH、ジオキサン、H2O、100℃；e)クロロギ酸エステル、DMF；iPr2NEt；f)TEMPO、次亜塩素酸ナトリウム、水、ジクロロメタン；または、Dess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2；g)H2、Pd/C、エタノール；h)クロロギ酸エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたはカルバモイルクロリド；iPr2NEt、CH2Cl2。
【化１５】
2005532290.tif 000017
【０１３５】
a)1-メチルピペリジン、CH2Cl2、-40℃；EtOCOCl、CH2Cl2、-40℃；MeONHMe・HCL、1-メチルピペリジン、CH2Cl2、-40℃〜rt；b)[(MeOCH2CH2O)2AlH2]Na、MePh、-20℃；c)アセトンシアノヒドリン、KCN、nBu4NI、MePh、H2O；d)濃HCl、110℃；e)1N NaOH；Boc2O、THF；f)1-メチルピペリジン、CH2Cl2、-40℃；EtOCOCl、CH2Cl2、-40℃；N,N'-カルボニルジイミダゾール；アミン；K2CO3、MeOH、H2O；g)4N HClを含むジオキサン、ジオキサン；h)カルボナートまたはクロロギ酸エステル、DMF；iPr2NEt；Dess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2。
【化１６】
2005532290.tif 000018
【０１３６】
a)iPrOCOCl、NEt3、THF、0℃；NaBH4、THF、H2O、0℃〜rt；b)ピリジン・SO3、NEt3、DMSO、CH2Cl2、-10℃〜rt；c)イソニトリル、PhCOOH、CH2Cl2；d)LiOH、ジオキサン、H2O；e)H2、Pd/C、エタノール；f)イソシアン酸エステル；g)4N塩化水素を含むジオキサン；h)クロロギ酸エステル、DMF；iPr2NEt；i)Swern酸化。
【０１３７】
次に、本発明のいくつかの実施形態が例としてだけで例示される。例示された化合物について示された物理的データは、そのような化合物の帰属された構造と一致している。
【実施例】
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、最新の科学文献（例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）で使用されている記号および慣例と一致する。標準的な一文字略号または三文字略号が、アミノ酸残基を示すために一般に使用され、この場合、アミノ酸残基は、別途示されない限り、L-形態であるとする。別途示されない限り、すべての出発物質は市販の供給者から得られ、さらに精製することなく使用された。特に、下記の略号が実施例および本明細書中で使用され得る：
g（グラム）；                        mg（ミリグラム）；
L（リットル）；                      mL（ミリリットル）；
μL（マイクロリットル）；            psi（ポンド/平方インチ）；
M（モル濃度）；                      mM（ミリモル濃度）；
h（時間）；                          Hz（ヘルツ）；
MHz（メガヘルツ）；                  mol（モル）；
mmol（ミリモル）；                   RT（室温）；
min（分）；
mp（融点）；                         TLC（薄層クロマトグラフィー）；
Tr（保持時間）；                     RP（逆相）；
MeOH（メタノール）；                 i-PrOH（イソプロパノール）；
TEA（トリエチルアミン）；            TFA（トリフルオロ酢酸）；
TFAA（無水トリフルオロ酢酸）；       THF（テトラヒドロフラン）；
DMSO（ジメチルスルホキシド）；       EtOAc（酢酸エチル）；
DME（1,2-ジメトキシエタン）；        DCM（ジクロロメタン）；
DCE（ジクロロエタン）；              DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；
DMPU（N,N'-ジメチルプロピレンウレア）；  CDI（1,1-カルボニルジイミダゾール）；
IBCF（クロロギ酸イソブチル）；        HOAc（酢酸）；
HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）    HOBT（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
mCPBA（メタ-クロロ過安息香酸）        EDC（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
BOC（tert-ブチルオキシカルボニル）    FMOC（9-フルオレニルメトキシカルボニル）；
DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；  CBZ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ac（アセチル）；                      atm（気圧）；
TMSE（2-(トリメチルシリル)エチル）：  TMS（トリメチルシリル）；
TIPS（トリイソプロピルシリル）；      TBS（t-ブトキシジメチルシリル）；
DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）；    Me（メチル）；
HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）；
BOP（ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド）；
TBAF（テトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物）；
Et（エチル）；                        tBu（tert-ブチル）。
【０１３９】
エーテルに対する参照はすべてジエチルエーテルに対してである；ブラインはNaClの飽和水溶液を示す。別途示されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。すべての反応は、別途示されない限り、室温において不活性な雰囲気のもとで行われた。
【０１４０】
1H-NMRスペクトルが、Varian VXR-300装置、Varian Unity-300装置、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300で記録された。化学シフトは百万分の１単位（ppm、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Hz）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記載しており、s（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、br（広い）として示される。
【０１４１】
低分解能質量スペクトル（MS）が、JOEL JMS-AX505HA分光計、JOEL SX-102分光計またはSCIEX-APIiii分光計で記録され、高分解能MSが、JOEL SX-102A分光計を使用して得られた。すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ESI）法、化学的イオン化（CI）法もしくは電子衝撃（EI）法のもとで、または高速原子衝撃（FAB）法によって得られた。赤外（IR）スペクトルが、1mmのNaClセルを使用してNicolet 510 FT-IR分光計で得られた。すべての反応が0.25mmのE. Merckシリカゲルプレート（60F-254）での薄層クロマトグラフィーによってモニターされ、UV光、5％エタノール性リンモリブデン酸、ヨウ素、ヨード白金酸塩（カリウム）、過マンガン酸塩（カリウム）またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化された。フラッシュカラムクロマトグラフィーがシリカゲル（200〜400メッシュ、Merck）で行われた。融点は、Mel-Temp II装置を使用して測定され、補正されていない。
【０１４２】
下記の実施例では、式(I)および式(II)の化合物の合成、ならびに式(I)および式(II)の化合物の合成において特に有用な中間体の合成が例示される。
【０１４３】
実施例１：
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１７】
2005532290.tif 000019
【０１４４】
実施例１ａ：(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバミン酸ベンジルの調製
【化１８】
2005532290.tif 000020
【０１４５】
1Mクロロギ酸イソプロピルのトルエン溶液の95.0mL（95.0mmol）を、窒素下、0℃で、13.2mL（95.0mmol）のトリエチルアミンおよび25.16g（95.0mmol）の(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸を200mLの無水テトラヒドロフランに含む溶液に滴下して加えた。2時間後、得られた混合物をろ過して、7.2g（190mmol）のホウ水素化ナトリウムを200mLの水に含む溶液に直接加えた。得られた混合物を18時間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。油状の固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、4:6の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより、9.63g（40％）の(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.62 (br s, 1H), 3.46-3.23 (水のピーク下でのm、3H), 1.53 (m, 1H), 1.26 (m, 5H), 0.87 (t, J = 6 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 274 (M+Na)。
【０１４６】
実施例１ｂ：(1S)-1-ホルミルペンチルカルバミン酸ベンジルの調製
【化１９】
2005532290.tif 000021
【０１４７】
16.38g（103mmol）の三酸化イオウ・ピリジン錯体を130mLのジメチルスルホキシドに含む溶液を、-10℃で、8.64g（34.4mmol）の(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバマートおよび14.4mL（103mmol）のトリエチルアミンを130mLのジクロロメタンに含む溶液に加えた。1時間後、冷却浴を除き、反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を氷および飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物にゆっくり注いだ。得られた混合物をエーテルで抽出した。その後、エーテル抽出液を5％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発物を真空下で除き、7.27g（85％）の(1S)-1-ホルミルペンチルカルバミン酸ベンジルを得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.27-1.18 (m 4H), 0.79 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 248 (M-H)。
【０１４８】
実施例１ｃ：(1R)-α-メチルベンジルイソニトリルの調製
【化２０】
2005532290.tif 000022
【０１４９】
50％（w/w）水酸化ナトリウム水溶液の50mLを、17.5mL（132mmol）の(1R)-1-フェニルエタンアミン、10.8mL（136mmol）のクロロホルムおよび0.5g（2.2mmol）のベンジルトリエチルアンモニウム塩化物を50mLのジクロロメタンに含む溶液に加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、その後、100mLの水で希釈し、150mLのジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を一緒にして、50mLの水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黒っぽい液体を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。ジクロロメタンで溶出することにより、9.86g（55％）の(1R)-α-メチルベンジルイソニトリルを得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 1.53 (m, 3H)。
【０１５０】
実施例１ｄ：(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアートの調製
【化２１】
2005532290.tif 000023
【０１５１】
7.27g（29.0mmol）の(1S)-1-ホルミルペンチルカルバミン酸ベンジルを300mLのジクロロメタンに含む溶液に、3.8g（29mmol）の(1R)-α-メチルベンジルイソニトリルおよび3.54g（29.0mmol）の安息香酸を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、多量のヘキサン（hexanes）で希釈した。沈殿物をろ過により集め、ろ液をシリカの詰め物に通し、1:9のエチルエーテル：ジクロロメタンを通した。溶出液を濃縮し、残渣を集められた沈殿物と一緒にして、8.7g（60％）の(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアートを得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.07 (m, 11H), 4.96 (m, 3H), 4.85 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 1.45-1.05 (m, 9H), 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 525 (M+Na)。
【０１５２】
実施例１ｅ：(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドの調製
【化２２】
2005532290.tif 000024
【０１５３】
8.75g（17.4mmol）の(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアートおよび6.97g（174mmol）の水酸化ナトリウムの混合物を、175mLのジオキサンおよび75mLの水において、3時間、加熱還流した。室温にまで冷却されたとき、反応混合物を100mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒にして、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して、4.38g（95％）の(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドを白色の固体として得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.71 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.50-1.05 (m, 9H), 0.87 (t, 3H).  ES-LCMS m/z 265 (M+H)。
【０１５４】
実施例１ｆ：(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化２３】
2005532290.tif 000025
【０１５５】
ホスゲン（1.04mL、1.93M、2.00mmol）を、窒素下、0℃で、(S)-(+)-ペントラクトン（130mg、1.00mmol）およびキノリン（0.241mL、2.00mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（3mL）に含む溶液に滴下して加えた。冷却浴を除き、混合物を室温で18時間撹拌した。その後、揮発物を真空下で除き、得られた固体を窒素下で無水テトラヒドロフラン(4mL)でスラリーにした。トリエチルアミン（0.153mL、1.10mmol）および(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド（264mg、1.00mmol）を無水テトラヒドロフランに含む溶液を加えた。得られた混合物を18時間撹拌し、その後、酢酸エチル（70mL）と1N塩酸（35mL）との間で分配した。酢酸エチル層をさらに35mLの1N塩酸で2回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（35mL）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発物を除いて、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ−2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを黄褐色のオイルとして得た（358mg、85％）。
【０１５６】
上記から得られた黄褐色オイル（358mg、0.850mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解した。TEMPO（3mg、0.02mmol）、臭化カリウム（10.0mg、0.085mmol）および水（0.1mL）を加え、得られた混合物を0℃に冷却した。その後、重炭酸ナトリウム（60mg）を含有する5.25％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（5mL）を滴下して加えた。1.3時間後、反応混合物を酢酸エチル（70mL）で希釈して、30mLの1N塩酸で2回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム（30mL）で洗浄した。その後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。25％酢酸エチルを含むヘキサン（hexanes）で溶出することにより、無色のオイルが得られ、このオイルから、5mLのエーテルが3回留去された。真空下で乾燥することにより、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートが無色のガムとして得られた（150mg、42％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 5.00 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 4.05 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (s, 31H), 1.04 (s, 3H).  ES-LCMS m/z 419 (M+H) HRMS C22H30N2O6 m/z 441.2002 (M+Na)Cal. 441.2013 (M+Na)Obs.。
【０１５７】
実施例２：
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化２４】
2005532290.tif 000026
【０１５８】
実施例２ａ：(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルの調製
1Mクロロギ酸イソプロピルのトルエン溶液の150.0mL（150.0mmol）を、窒素下、0℃で、20.9mL（150.0mmol）のトリエチルアミンおよび57.06g（150.0mmol）の(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸を500mLの無水テトラヒドロフランに含む溶液に滴下して加えた。2時間後、得られた混合物をろ過して、固体を除き、無水テトラヒドロフラン（100mL）で洗浄した。その後、ろ液を、11.35g（300.0mmol）のホウ水素化ナトリウムを500mLの水に含み、氷浴で冷却された撹拌溶液に滴下して加えた。冷却浴を除き、得られた混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（800mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（300mL）で希釈した。２つの層を分離して、水層を250mLの酢酸エチルで2回抽出し、抽出液を最初の酢酸エチル層と一緒にした。一緒にされた酢酸エチル相を100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。黄色のオイルをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、4:1の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより、37.70g（68％）の(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.43-7.30 (m, 5H), 7.25 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.57 (br s, 1H), 3.35-3.29 (水のピークと重なるm、2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.16 (m, 6H). ES-LCMS m/z 389 (M+Na)。
【０１５９】
実施例２ｂ：(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナールの調製
【化２５】
2005532290.tif 000027
【０１６０】
三酸化イオウ・ピリジン錯体（53.0g、333mmol）をジメチルスルホキシド（300mL）に含む溶液を、0℃で、(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジル（8.64g、34.4mmol）およびトリエチルアミン（14.4mL、103mmol）をジクロロメタン（130mL）に含む溶液に加えた。冷却浴を除き、反応混合物を23時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和塩化ナトリウム水溶液（1000mL）の混合物にゆっくり注いだ。得られた混合物を600mLのエーテルで3回抽出した。その後、エーテル抽出液を一緒にして、150mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、1200mLに濃縮した。濃縮されたエーテル相を200mLの5％クエン酸水溶液で3回洗浄し、次いで200mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発物を真空下で除き、(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナール（37.58g、93％）を得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.56-1.23 (m, 5H),1.41 (s, 9H)。
【０１６１】
実施例２ｃ：(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアートの調製
【化２６】
2005532290.tif 000028
【０１６２】
(1R)-α-メチルベンジルイソニトリル（9.6g、73mmol）をジクロロメタン（200mL）に含む溶液を、(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナールのジクロロメタン溶液（355mL、0,206M、73.0mmol）に加えた。その後、安息香酸（8.9g、73mL）を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。その後、揮発物を真空下で除き、得られた黄色の固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。ジクロロメタンにおける5％〜15％のエーテルのグラジエントで溶出することにより、オイルが得られ、これは、ヘキサンを用いて熱エーテルから沈殿させられ、(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアートが真空乾燥後に白色の固体として得られた（28.03g、62％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8 Hz) および 8.58 (d, J = 8 Hz) total 1H; 8.15 (d, J = 7 Hz), 8.09 (d, J = 8 Hz), および 7.97 (d, J = 7 Hz) total 2H; 7.72-7.67 (m, 1H); 7.68-7.60 (m, 2H); 7.44-7.18 (m, 10H); 6.86 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.08-4.89 (m, 3H); 4.11-3.98 (m, 1H); 3.04-2.89 (m, 2H); 1.50-1.13 (m, 18H).  ES-LCMS m/z 618 (M+H)。
【０１６３】
実施例２ｄ：(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化２７】
2005532290.tif 000029
【０１６４】
(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシルベンゾアート（28.0g、45.0mmol）をジオキサン（200mL）に溶解し、水酸化リチウム（2.47g、174mmol）を水（100mL）に含む溶液を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（500mL）で希釈し、1N塩酸（300mL）で洗浄した。水層を100mLの酢酸エチルで2回逆抽出した。その後、抽出液を最初の酢酸エチル層と一緒にし、200mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、揮発物を真空下で除き、(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチルをワックス状の明黄色の固体として得た（25.61g、定量的な粗収率）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.88 (m, 1H); 7.68-7.63 (m) および 7.49-7.42 (m) total 1H; 7.35-7.10 (m, 10H); 6.31 (d, J = 9 Hz) および 6.02 (d, J = 9 Hz) total 1H; 5.62-5.53 (br s) および 5.53-5.42 (br s) total 1H; 4.94 (s, 2H), 4.91-4.83 (m, 1H); 3.87 (br s) および 3.79 (br s) total 1H; 3.72-3.58 (m, 1H); 2.99-2.76 (m, 2H); 1.47-1.10 (m, 18H).  ES-LCMS m/z 514 (M+H)。
【０１６５】
実施例２ｅ：(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化２８】
2005532290.tif 000030
【０１６６】
水（3mL）におけるパラジウム担持炭素（1.5g、10％w/w）のスラリーを、(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチル（15.28g、29.70mmol）をエタノール（200mL）に含む溶液に加えた。得られたスラリーを、水素雰囲気（45psi）下、50℃で18時間、激しく撹拌した。その後、触媒をろ過して除き、エタノール（400mL）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチルを、真空下で放置したときに結晶化した無色のオイルとして得た（10.52g、93％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8 Hz) および 8.08 (d, J = 8 Hz) total 1H; 7.90-7.87 (m, ca 1H); 7.87-7.28 (m, 4H); 7.25-7.20 (m, 1H); 6.51 (d, J = 9 Hz) および 6.17 (d, J = 9 Hz) total 1H; 4.99-4.92 (m, 1H); 3.96 (d, J = 4 Hz) および 3.90 (d, J = 3 Hz) total 1H; 3.80-3.69 (m, 1H); 2.68-2.64 (m) および 2.53-2.57 (m) total 1H; 1.53-1.23 (m, 18H). ES-LCMS m/z 380 (M+H)。
【０１６７】
実施例２ｆ：(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化２９】
2005532290.tif 000031
【０１６８】
イソシアン酸メチル（0.472mL、8.00mmol）を、窒素下、(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバミン酸tert-ブチル（3.03g、8.00mmol）を無水テトラヒドロフラン（60mL）に含む0℃のスラリーに加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。その間にすべての固体が溶解した。その後、冷却浴を除き、溶液を一晩撹拌した。揮発物を真空下で除き、得られた泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。ヘキサンにおける50％〜75％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバミン酸tert-ブチルを真空乾燥後に白色の固体として得た（3.00g、86％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.01 (m, 1H); 7.38-7.18 (m, 5H); 6.40 (d, J = 10 Hz) および 6.08 (d, J = 9 Hz) total 1H; 5.86-5.75 (m, 1H); 5.71-5.51 (m, 2H); 5.01-4.91 (m, 1H); 3.94 (br s) および 3.87 (br s) total 1H; 3.79-3.64 (m, 1H); 3.01-2.81 (m, 2H); 2.54 (d, J = 5 Hz, 3H); 1.52-1.16 (m, 18H). ES-LCMS m/z 437 (M+H)。
【０１６９】
実施例２ｇ：(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩の調製
【化３０】
2005532290.tif 000032
【０１７０】
(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバミン酸tert-ブチル（2.86g、6.55mmol）を酢酸エチル（200mL）およびメタノール（50mL）に含む溶液を0℃に冷却し、無水塩化水素を7分間吹き込むことによって塩化水素を飽和させた。得られた溶液を1.5時間撹拌した。その後、揮発物を除き、得られたオイルを真空下でさらに乾燥して、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩を、エタノール（1H-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.53eq）を含有する固体の泡状物として得た（2.74g、定量的収率）。  
1H NMR spectrum). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8 Hz) および 8.45 (d, J = 8 Hz) total 1H; 8.14 (br s) および 7.95 (br s) total 3H; 7.39-7.18 (m, 5H); 7.16-6.50 (br s, ca 3H); 5.02-4.91 (m, 1H); 4.30 (br s) および 4.09 (d, J = 5 Hz) total 1H; 3.38-3.17 (m, 1H); 3.02-2.82 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.63-1.15 (m, 6H); 1.44 (s, 3H). ES-LCMS m/z 337 (M+H)。
【０１７１】
実施例２ｈ：(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニルクロリドカルボナートの調製
【化３１】
2005532290.tif 000033
【０１７２】
(S)-(+)-パントラクトン（651mg、5.00mmol）および2,6-ルチジン（0.641mL、5.50mmol）をエーテル（15mL）に含む溶液を、加熱乾燥されたフラスコにおいて、窒素下、粉末化4Aモレキュラーシーブの存在下で撹拌した。30分後、混合物を静置し、上清を、窒素下、0℃で、ホスゲンのトルエン溶液（15.5mL、1.93M、30.0mmol）にカニューレにより移した。得られた混合物を2時間撹拌し、その後、窒素下においてセライトでろ過した。揮発物を真空下で除き、それぞれが15mLの無水エーテルを真空下で残渣から2回留去して、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニルクロリドカルボナートを黄色のオイルとして得た。その少量がNMRによって特徴づけられた。残りをジクロロメタン（5mL）に溶解して、1M溶液を作製した。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21 (s, 1H), 4.03 (1/2Abq, J = 9 Hz, 1H), 3.97 (1/2Abq, J = 9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.90 (C), 150.70 (C), 81.23 (CH), 76.04 (CH2), 40.35 (C), 22.91 (CH3), 19.72 (CH3)。
【０１７３】
実施例２ｉ：(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバマートの調製
【化３２】
2005532290.tif 000034
【０１７４】
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩（198mg、0.500mmol）をメタノール（5mL）に含む溶液を窒素下で0℃に冷却した。その後、トリエチルアミン（0.153mL、1.10mmol）を加え、続いて、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニルクロリドカルボナートのジクロロメタン溶液（0.60mL、1M、0.60mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温して、15時間撹拌した。揮発物を真空下で除き、得られたオイルを酢酸エチル（50mL）に溶解した。この溶液を15mLの1N塩酸で3回洗浄し、洗浄液を35mLの酢酸エチルで3回逆抽出した。抽出液を最初の酢酸エチル溶液と一緒にして、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下での濃縮により、ガム状の固体が得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。7％メタノールを含むクロロホルムで溶出することにより、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバマートを無色のガラス状物として得た（180mg、73％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.41-7.22 (m, 5H); 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.89-5.74 (m, 1H); 5.39 (s) および 5.36 (s) total 1H; 4.99-4.90 (m, 1H); 4.14 (1/2Abq, J = 9 Hz, 1H); 4.03 (1/2Abq, J = 9 Hz, 1H); 3.95-3.90 (m, 1H); 3.86-3.73 (m, 1H); 3.01-2.85 (m, 2H); 2.55 (dの一部がDMSOと重なる、3H); 1.52-1.17 (m, 9H); 1.12 (s) および 1.09 (s) total 1H; 1.01 (s) および 0.99 (s) total 1H. ES-LCMS m/z 493 (M+H)。
【０１７５】
実施例２ｊ：(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化３３】
2005532290.tif 000035
【０１７６】
オキサリルクロリド（0.058mL、0.67mmol）を無水ジクロロメタン（2mL）に含む溶液を窒素下で-60℃に冷却した。その後、無水ジメチルスルホキシド（0.095mL、1.34mmol）を滴下して加え、得られた溶液を10分間撹拌した。その後、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバマート（150mg、0.30mmol）をジクロロメタン（3mL）に含む溶液を加えた。15分後、トリエチルアミン（0.212mL、1.52mmol）を、2分間冷却された反応混合物に加え、その後、反応混合物は室温に加温された。40分後、反応混合物をそのままシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。10％アセトンを含む酢酸エチルで溶出することにより、(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後に無色のガムとして得た（82mg、56％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.40-7.33 (m, 4H); 7.31-7.23 (m, 1H); 5.92-5.84 (m, 1H); 5.71-5.63 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.08-4.96 (m, 1H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.16 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H); 4.06 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H); 3.04-2.91 (m, 2H); 2.55 (dの一部がDMSOと重なる、3H); 1.74-1.61 (m, 1H); 1.46 (d, J = 7 Hz, 1H); 1.45-1.29 (m, 5H); 1.12 (s, 1H); 1.05 (s, 1H). ES-LCMS m/z 493 (M+H) HRMS C24H34N4O7 m/z 491.2505 (M+H)Cal. 491.2490 (M+H)Obs.。
【０１７７】
実施例３：
(4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化３４】
2005532290.tif 000036
【０１７８】
実施例３ａ：(2R,3S)-2-エチル-3-ヒドロキシメチルブタン二酸ジメチルの調製
【化３５】
2005532290.tif 000037
【０１７９】
9.09mL（65mmol）のジイソプロピルアミンを100mLのテトラヒドロフランに含む-78℃の溶液に、ヘキサン（hexanes）における1.6Mのn-ブチルリチウムの40.5mL（65mmol）を滴下して加えた。溶液をしばらく0℃に加温し、その後、-78℃に冷却した。この溶液に4.09mL（30.9mmol）の(S)-(-)-リンゴ酸ジメチルを滴下して加え、得られた溶液を室温に加温した。室温で30分後、溶液を-78℃に冷却し、その後、2.3mL（37.1mmol）のヨウ化メチルを滴下して加えた。溶液を室温に加温して、18時間撹拌した。その後、溶液を、エーテル、氷水および9.27mLの酢酸の混合物に注いだ。得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出液を一緒にして、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、3:7の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出することにより、1.04g（5.9mmmol）の(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン二酸ジメチルを得た。
【０１８０】
1.74mL（12.4mmol）のイソプロピルアミンを20mLのテトラヒドロフランに含む溶液を-78℃に冷却し、その後、ヘキサン（hexanes）における1.6Mのn-ブチルリチウムの7.75mL（12.4mmol）を滴下して加えた。溶液をしばらく0℃に加温し、その後、-78℃に冷却した。その後、(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン二酸ジメチルを1mLのテトラヒドロフランに含む溶液を滴下して加えた。反応混合物を-10℃に加温し、45分間撹拌し、その後、-78℃に冷却した。この反応混合物に0.52mL（6.5mmol）のヨウ化エチルを滴下して加えた。その後、反応混合物を1時間撹拌して、室温に加温した。18時間後、反応混合物を、エーテル、氷水および1.8mLの酢酸の混合物に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、抽出液を一緒にして、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、3:7の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出することにより、430mg（6.8％）の(2R,3S)-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルブタン二酸ジメチルを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０１８１】
実施例３ｂ：(3S,4S)-4-エチル-3-ヒドロキシ-4-メチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの調製
【化３６】
2005532290.tif 000038
【０１８２】
430mg（2.1mmol）の(2R,3S)-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルブタン二酸ジメチルを5mLのメタノールに含む溶液に、0.29g（4.4mmol）の水酸化カリウム（>85％）を0.5mLの水および1mLのメタノールに含む溶液を加えた。反応混合物を96時間撹拌し、エーテルで希釈した。エーテル層を除き、水相をエーテルで洗浄した。その後、水相を1N HClでpH=2に酸性化して、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、310mg（1.6mmol）のオイルが残った。このオイルを15mLのテトラヒドロフランに溶解して、溶液を-40℃に冷却し、テトラヒドロフランにおける1Mトリエチルホウ水素化リチウムの8.8mL（8.8mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。その後、反応混合物を-10℃に冷却し、5滴の水を加えた。この混合物をエーテルで希釈し、1N HClを、水層のpHが2の値に達するまで加えた。混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を一緒にして、トルエンで希釈し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、4:6の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出した。適切な画分を減圧下で濃縮し、残渣をシリカの詰め物に通し、エーテルを通した。ろ液を減圧下で濃縮して、120mg（40％）の(3S,4S)-4-エチル-3-ヒドロキシ-4-メチルジヒドロ-2(3H)-フラノンを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 145 (M+H)。
【０１８３】
実施例３ｃ：(3S,4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化３７】
2005532290.tif 000039
【０１８４】
120mg（0.83mmol）の(3S,4S)-4-エチル-3-ヒドロキシ-4-メチルジヒドロ-2(3H)-フラノンおよび0.11mL（0.92mmol）の2,6-ルチジンを3mLのエーテルに含む溶液に、180mgの4Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を45分間撹拌して、30分間静置させた。上清を、0℃で、ホスゲン（2.6mL、1.93Mのトルエン溶液、5.0mmol）を10mLのエーテルに含む溶液にカニューレにより移した。30分後、反応混合物を室温に加温した。反応混合物を2時間撹拌して、セライトの詰め物に通し、エーテルを通した。ろ液を1mLに濃縮して、220mg（0.83mmol）の(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドおよび0.13mL（0.91mmol）のトリエチルアミンを2mLのテトラヒドロフランに含む溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、1:1の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出することにより、170mg（47％）の(3S,4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8  Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.15-1.55 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.76-0.81 (m, 6H). ES-LCMS m/z 435 (M+H)。
【０１８５】
実施例３ｄ：(4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化３８】
2005532290.tif 000040
【０１８６】
0.062mL（0.71mmol）のオキサリルクロリドを1mLのジクロロメタンに含む-60℃の溶液に、0.10mL（1.4mmol）のジメチルスルホキシドを滴下して加えた。2分後、1４0mg（0.32mmol）の(3S,4S)-4-エチル-4-メチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを1mLのジクロロメタンに含む溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、0.22mL（1.6mmol）のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温に加温して、15分間撹拌し、その後、シリカゲルカラムにそのまま注いだ。カラムを2:3の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出して、111mg（80％）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.95 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 1H), 5.36 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 1.23-1.88 (m, 11H), 1.10 (s, 1H), 0.89 (m, 6 H). ES-LCMS m/z 433 (M+H); HRMS C23H32N2O6 m/z 487.2420 (M+Na+MeOH)+Cal; 487.2411 (M+Na+MeOH)+Obs.。
【０１８７】
実施例４：
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化３９】
2005532290.tif 000041
【０１８８】
実施例４ａ：1-ベンジル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンの調製
【化４０】
2005532290.tif 000042
【０１８９】
(S)-(+)-パントラクトン（2.60g、20.0mmol）およびベンジルアミン塩酸塩（10g、70mmol）をベンジルアミン（60.0mL、550mmol）に含む溶液を180℃で3日間撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタン（200mL）に注いだ。得られた混合物をろ過し、ろ液を150mLの1N塩酸で3回洗浄し、続いて100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を黄褐色の結晶性固体に濃縮し、これをシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。クロロホルムにおける3％〜5％のメタノールのグラジエントで溶出することにより、所望する生成物が中間体のN-ベンジル-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミドから分離され、中間体は無色のオイルとして単離された（1.28g、27％）。所望する生成物はシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製され、2:1〜1:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出することにより、1-ベンジル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンを白色の結晶性固体として得た（1.501g、34％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.12 (m, 5H), 5.52 (br s, 1H), 4.39 (1/2Abq, J = 15 Hz, 1H), 4.25 (1/2Abq, J = 15 Hz, 1H),  3.78 (br s, 1H), 2.89 (1/2Abq, J = 10 Hz, 1H), 2.80 (1/2Abq, J = 9 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). ES-LCMS m/z 220 (M+H)。
【０１９０】
実施例４ｂ：1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニルクロリドカルボナートの調製
【化４１】
2005532290.tif 000043
【０１９１】
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニルクロリドカルボナート（281mg、定量的収率）を、実施例２ｈに概略される手順に従って、1-ベンジル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノン（219mg、1.00mmol）からオイルとして得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.15 (m, 5H), 5.12 (s, 1H), 4.46 (1/2Abq, J = 14 Hz, 1H), 4.34 (1/2Abq, J = 15 Hz, 1H), 2.95 (1/2Abq, J = 10 Hz, 1H), 2.89 (1/2Abq, J = 10 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.58 (C), 151.05 (C), 135.39 (C), 129.08 (CH), 128.24 (CH), 84.92 (CH), 56.48 (CH2), 47.22 (CH2), 37.88 (C), 25.24 (CH3), 21.12 (CH3)。
【０１９２】
実施例４ｃ：1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルボナートの調製
【化４２】
2005532290.tif 000044
【０１９３】
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルボナートを、反応混合物が0℃に冷却されなったことを除いて、実施例２ｉに概略される手順に従って、1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニルクロリドカルボナート（98mg、0.40mmol）および(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド（82mg、0.31mmol）から無色の薄膜として得た。表題化合物は、クロロホルムにおける3％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製された。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (m, 1H); 7.41-7.24 (m, 10H); 6.80 (m, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.07 (s), 5.05 (s), および 5.04 (s) total 1H; 4.97 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.12-3.06 (m, 1H); 2.92-2.85 (m, 1H); 1.60-1.20 (m, 12H); 1.08 (s) および 1.06 (s) total 3H; 0.90-0.73 (m, 6H). ES-LCMS m/z 510 (M+H)。
【０１９４】
実施例４ｄ：1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化４３】
2005532290.tif 000045
【０１９５】
1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを実施例２ｊに概略される手順に従って、1-ベンジル-4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルボナート（133mg、0.260mmol）から、酢酸エチル（1H-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.67eq）を含有する濁ったガムとして得た（105mg、71％）。表題化合物は、ヘキサンにおける33％〜40％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製された。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (m, 1H); 7.86 (d, J = 8 Hz) および 7.76 (d, J = 7 Hz) total 1H; 7.32-7.15 (m, 10H); 4.98 (s) および 4.96 (s) total 1H; 4.95-4.88 (m, 1H); 4.82-4.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 1.64-1.52 (m, 1H); 1.40-1.09 (m, 8H); 1.03 (s), 1.01 (s), および 0.99 (s) total 3H; 0.84-0.72 (m, 6H). ES-LCMS m/z 508 (M+H) HRMS C29H37N3O5 m/z 508.2811 (M+H)Cal. 508.2827 (M+H)Obs.。
【０１９６】
実施例５：
4,4-ジメチル-2-オキソ-3-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル
【化４４】
2005532290.tif 000046
【０１９７】
実施例５ａ：3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンの調製
【化４５】
2005532290.tif 000047
【０１９８】
(S)-(+)-パントラクトン（1.30g、10.0mmol）を水酸化アンモニウム（50mL、28％）およびエタノール（40mL）に含む溶液を、密閉された加圧反応装置において230℃で23時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（60mL）および水（30mL）で希釈した。1N HClを、水層のpHが2の値に達するまで加えて、２つの層を分離した。水層を30mLのジクロロメタンで3回抽出して、ジクロロメタン層を一緒にした。その後、ジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、不純物含有生成物を得た（152mg）。その後、水層を5N水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中性にし、揮発物を真空下で除いた。残渣を、10％メタノールを含むクロロホルムでスラリーにして、短いシリカゲルカラムに通し、同じ系で溶出した。ろ液を濃縮して、残渣を、水層の抽出から得られた不純物含有生成物と一緒にした。この不純物含有生成物をシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。10％メタノールを含むクロロホルムで溶出することにより、3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンを真空乾燥後に白色の結晶性固体として得た（0.670g、52％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br s, 1H), 5.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). ES-LCMS m/z 130 (M+H)。
【０１９９】
実施例５ｂ：3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンの調製
【化４６】
2005532290.tif 000048
【０２００】
tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（0.810mL、3.45mmol）を、窒素下、0℃で、無水ジクロロメタン（20mL）における3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-ピロリジノン（405mg、3.1mmol）およびトリエチルアミン（0.481mL、3.45mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、混合物を5時間撹拌した。その後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.470mL、3.13mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（0.360mL、1.61mmol）を加えた。さらに16時間後、3回目のtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを加えた（0.360mL、1.61mmol）。その後、反応混合物をさらに7.5時間撹拌し、ジクロロメタン（75mL）で希釈した。その後、反応混合物を30mLの1N塩酸で2回洗浄した。洗浄液を一緒にして、ジクロロメタン（30mL）で逆抽出した。その後、ジクロロメタン層を一緒にして、飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄褐色のオイルにした。このオイルをシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、ヘキサンにおける20％〜50％の酢酸エチルのグラジエントで溶出することにより、3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-ピロリジノンを、静置時に結晶化した無色のオイルとして得た（362mg、48％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (br s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H). ES-LCMS m/z 244 (M+H)。
【０２０１】
実施例５ｃ：3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルの調製
【化４７】
2005532290.tif 000049
【０２０２】
水素化ナトリウム（39mg、0.97mmol）を、窒素下、0℃で、3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-ピロリジノン（214mg、0.880mmol）を無水テトラヒドロ分（6mL）に含む溶液に加えた。10分後、クロロギ酸ベンジル（0.200mL、1.32mmol）を加えて、混合物を室温に加温した。24時間後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（30mL）およびジクロロメタン（30mL）で希釈した。その後、塩酸（10mL、1N）を加えて、２つの相を分離した。水層をジクロロメタン（35mL）で抽出して、ジクロロメタン層を一緒にした。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄褐色のオイルにした。このオイルをシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。10:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出することにより、3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルを無色のオイルとして得た（312mg、94％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.34 (m, 5H), 5.27 (1/2Abq, J = 13 Hz, 1H), 5.21 (1/2Abq, J = 13 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.50 (1/2Abq, J = 11 Hz, 1H), 3.38 (1/2Abq, J = 11 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H). ES-LCMS m/z 378 (M+H)。
【０２０３】
実施例５ｄ：3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルの調製
【化４８】
2005532290.tif 000050
【０２０４】
テトラブチルアンモニウムフッ化物の無水テトラヒドロフラン溶液（1.1mL、1M、1.1mmol）を、窒素下、3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボキシラート（202mg、0.54mmol）を無水テトラヒドロフラン（2mL）に含む溶液に加えた。45分後、反応混合物をそのままカラムクロマトグラフィーに供した。50％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出することにより、3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルを、静置時に固化したオイルとして得た（133mg、94％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 5.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.48 (1/2Abq, J = 10 Hz, 1H), 3.35 (1/2Abq, J = 10 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). ES-LCMS m/z 378 (M+H)。
【０２０５】
実施例５ｅ：3-[({[(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルの調製
【化４９】
2005532290.tif 000051
【０２０６】
3-[({[(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルを、実施例３ｃに概略される手順に従って、3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルおよび(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドから調製した（56％の収率）。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (m, 1H), 7.07-7.40 (m, 10H), 5.17 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 0.75-1.45 (m, 18H). ES-LCMS m/z 554 (M+H)。
【０２０７】
実施例５ｆ：4,4-ジメチル-2-オキソ-3-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルの調製
【化５０】
2005532290.tif 000052
【０２０８】
4,4-ジメチル-2-オキソ-3-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルを、実施例３ｄに概略される手順に従って、3-[({[(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルから調製した（45％の収率）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.15-7.43 (m, 10H), 5.21 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25 under water peak (m, 1H), 0.75-1.80 (m, 18 H). ES-LCMS m/z 574 (M+Na); HRMS C30H37N3O7 m/z 574.2529 (M+Na)+Cal; 574.2516 (M+Na)+Obs.。
【０２０９】
実施例６：
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび(3R)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート
【化５１】
2005532290.tif 000053
【０２１０】
実施例６ａ：4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化５２】
2005532290.tif 000054
【０２１１】
120mg（0.22mmol）の3-[({[(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-4,4-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボン酸ベンジルを5mLのテトラヒドロフランに含む溶液を、水素雰囲気（50psi）下、15mgの10％Pd/Cの存在下で18時間撹拌した。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、3:2のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、60mg（66％）の4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを得た。ES-LCMS m/z 420 (M+H)。
【０２１２】
実施例６ｂ：(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび(3R)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製および分離
【化５３】
2005532290.tif 000055
【０２１３】
(3S)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび(3R)-4,4-ジメチル-2-オキソピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを、実施例３ｄに概略される手順に従って、4,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートから調製した。ジアステレオマーを、ジクロロメタンにおける15％〜25％のアセトンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。ジアステレオマーの2-ピロリジノン環の3位におけるキラル中心の立体配置は決定されなかった。ジアステレオマーは、シリカゲルでの溶出順序に基づいてジアステレオマー１およびジアステレオマー２と名付けられている。ジアステレオマー１：Rf=0.51、25％のアセトンを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルTLCについて；
1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.22-7.39 (m, 5H), 5.01 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 10 Hz, J = 32 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 418 (M+H) HRMS C22H31N3O5 m/z 440.2161 (M+Na)+Cal. 440.2180 (M+Na)+Obs.。
【０２１４】
ジアステレオマー２：Rf=0.49、25％のアセトンを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルTLCについて；
1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.93 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.22-7.39 (m, 5H), 5.01 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 10 Hz, J = 33 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 418 (M+H) HRMS C22H31N3O5 m/z 472.2424 (M+Na+MeOH)+Cal. 472.2430 (M+Na+MeOH)+Obs.。
【０２１５】
実施例７：
1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化５４】
2005532290.tif 000056
【０２１６】
実施例７ａ：3-ヒドロキシ-1,4,4-トリメチル-2-ピロリジノンの調製
【化５５】
2005532290.tif 000057
【０２１７】
700mg（2.9mmol）の3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,4,4-トリメチル-2-ピロリジノンを10mLのテトラヒドロフランに含む0℃の溶液に、130mg（3.2mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％）を加え、反応混合物を10分間撹拌し、その後、0.27mL（4.4mmol）のヨウ化メチルを滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌して、室温に加温した。4時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、550mgの黒っぽいオイルを得た。このオイルを15mLのテトラヒドロフランに溶解して、0℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフッ化物のテトラヒドロフラン溶液（4.3mL、1M、4.3mmol）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、1:9のメタノール：酢酸エチルで溶出することにより、250mg（82％）の3-ヒドロキシ-1,4,4-トリメチル-2-ピロリジノンを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.44 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). ES-LCMS m/z 144 (M+H)。
【０２１８】
実施例７ｂ：1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化５６】
2005532290.tif 000058
【０２１９】
1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを、実施例３ｃに概略される手順に従って、3-ヒドロキシ-1,4,4-トリメチル-2-ピロリジノンおよび(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドから調製した（57％の収率）。  
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.41 (m, 6H), 5.52 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.91 および 4.21 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.91 (m, 3H). ES-LCMS m/z 434 (M+H)。
【０２２０】
実施例７ｃ：1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化５７】
2005532290.tif 000059
【０２２１】
1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、実施例３ｄに概略される手順に従って、1,4,4-トリメチル-2-オキソ-3-ピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートから調製した（77％の収率）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (m, 1H), 7.25 および 7.35 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 4.89-5.05 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.21-1.55 (m, 7H), 0.80-1.12 (m, 9H). ES-LCMS m/z 432 (M+H) HRMS C23H33N3O5 m/z 454.2318 (M+Na)+Cal. 454.2311 (M+Na)+Obs.。
【０２２２】
実施例８：
(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化５８】
2005532290.tif 000060
【０２２３】
実施例８ａ：(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオールの調製
【化５９】
2005532290.tif 000061
【０２２４】
5.01g（38.5mmol）の(S)-(+)-パントラクトンを150mLのメタノールに含む0℃の溶液に、3.72g（98.5mmol）のホウ水素化ナトリウムを慎重に加えた。ガス発生が鎮まった後、氷浴を除き、そして、ガス発生が激しくなったときには必要に応じて氷浴で0℃に冷却しながら、反応を念入りにモニターした。氷水浴を除き、反応混合物を室温で4時間撹拌した。Dowex 50Wx4-400(H+)樹脂を、湿ったpH試験紙により示されるように、7のpHが達成されるまで溶液に加えた。樹脂をろ過して除き、ろ液を減圧下でエバポレーションした。一部のメタノールおよびトルエンを得られたオイルから留去し、その後、オイルを高真空下で乾燥して、5.16g（定量的収率）の(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオールを得た。  
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.82 (m, 5H), 3.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 6H)。
【０２２５】
実施例８ｂ：(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチルメタンスルホナートの調製
【化６０】
2005532290.tif 000062
【０２２６】
25.3g（189mmol）の(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオールを170mLのピリジンに含む0℃の溶液に、29.1mL（378mmol）のメタンスルホニルクロリドを滴下して加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温して、18時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。この混合物に200mLの1N塩酸を加え、続いて、濃塩酸を、水相のpHが2の値になるまで加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした抽出液をブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、10％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、21.75g（52.1％）の(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチルメタンスルホナートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.91-4.05 (m, 3H), 3.16 (d, J = 4 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 13 Hz, 6H)。
【０２２７】
実施例８ｃ：(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールの調製
【化６１】
2005532290.tif 000063
【０２２８】
21.7g（75mmol）の(2S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-[(メチルスルホニル)オキシ]ブチルメタンスルホナートおよび24.4mL（228mmol）のベンジルアミンを200mLのエタノールに含む溶液を、400mL容量のボンベにおいて120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ボンベを通気して、反応混合物を減圧下で100mLに濃縮した。反応液を50mLの水で希釈し、濃塩酸で酸性にした。その後、水相をエーテルで洗浄し、5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、0.25:9.75の2Mアンモニア含有メタノール：酢酸エチルで溶出して、13.8g（90％）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールを得た。  
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.36 (m, 5H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 1 Hz, 6H)。
【０２２９】
実施例８ｄ：(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化６２】
2005532290.tif 000064
【０２３０】
110mg（0.54mmol）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールを3mLのジクロロメタンに含む-20℃の溶液に、トルエンにおける1.93Mホスゲンの0.58mL（1.1mmol）を加えた。混合物を3分間撹拌し、その後、0.05mL（0.59mmol）のピリジンを滴下して加えた。反応混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。その後、窒素流を溶液に15分間吹き込み、残渣を1mLのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、140mg（0.54mmol）の(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-フェニルエチル]ヘプタンアミドおよび0.15mL（1.1mmol）のトリエチルアミンをテトラヒドロフランに含む溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、25％アセトンを含むヘキサン（hexanes）で溶出することにより、110mg（41％）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d,  J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 10H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.92 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 10 Hz, J = 7 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.58-0.81 (m, 18H). ES-LCMS m/z 496 (M+H)。
【０２３１】
実施例８ｅ：(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化６３】
2005532290.tif 000065
【０２３２】
0.029mL（0.33mmol）のオキサリルクロリドを2mLのジクロロメタンに含む-60℃の溶液に、0.047mL（0.67mmol）のジメチルスルホキシドを滴下して加えた。3分後、75mg（0.15mmol）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを2mLのジクロロメタンに含む溶液を加えて、混合物を10分間撹拌し、その後、0.11mL（0.76mmol）のトリエチルアミンを加えた。その後、反応混合物を室温に加温して、15分間撹拌し、その後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにそのまま供した。10％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、50mg（66％）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, 温度=80℃, DMSO-d6) δ 8.90 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 10H), 5.00 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.25-3.00 under water peak (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.85-0.65 (m, 18). ES-LCMS m/z 494 (M+H); HRMS C29H39N3O4 m/z 494.3019 (M+Na)+Cal 494.3032 (M+Na)+Obs。
【０２３３】
実施例９：
(3S)-1-ベンゾイル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化６４】
2005532290.tif 000066
【０２３４】
実施例９ａ：(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化６５】
2005532290.tif 000067
【０２３５】
8.0g（16mmol）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを100mLのエタノールに含む溶液を、0.70gの10％Pd/Cの存在下、水素（50psi）下で撹拌した。72時間後、100mgの新たな触媒を加え、混合物を水素（50psi）下でさらに4時間撹拌した。そのとき、800mgの新たな触媒を加えて、混合物を水素（50psi）下でさらに18時間撹拌した。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、1:5の2Mアンモニア含有メタノール：ジクロロメタンで溶出することにより、4.87g（75％）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを淡黄色のガラス状物として得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.19-7.40 (m, 5H); 6.56 (d, J = 9 Hz) および 6.39 (d, J = 9 Hz) total 1H; 5.73 (m, 1H); 4.95 (qnt, J = 8 Hz, 1H); 4.51 (m, 1H); 3.89 (m) および 3.96 (m) total1H); 3.76 (m, 1H); 3.27 (m, 4H); 2.61 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H); 1.60-0.71 (m, 18H). ES-LCMS m/z 406 (M+H)。
【０２３６】
実施例９ｂ：(3S)-1-ベンゾイル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化６６】
2005532290.tif 000068
【０２３７】
ベンゾイルクロリド（0.032mL、0.28mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（101mg、0.25mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（280mg、1.8mmol/g、0.50mmol）の存在下でジクロロメタン（4mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで1.5時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（103mg、2.43mmol/g、0.25mmol）を加えて、混合物をさらに4時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、2mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にし、濃縮して、白色の薄膜を得た（138mg、定量的収率）。この薄膜をジクロロメタン（2.5mL）に溶解して、Dess-Martinペルヨージナン（118mg、0.310mmol）を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、(3S)-1-ベンゾイル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後にガムとして得た（112mg、79％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.16 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 4.06 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.55 (dの一部がDMSOと重なる、3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 1.45-1.29 (m, 5H), 1.12 (s, 1H), 1.05 (s, 1H). ES-LCMS m/z 493 (M+H) HRMS C24H34N4O7 m/z 491.2505 (M+H)Cal. 491.2490 (M+H)Obs.。
【０２３８】
実施例１０：
(3S)-1-アセチル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化６７】
2005532290.tif 000069
【０２３９】
アセチルクロリド（0.0094mL、0.13mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（133mg、1.8mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。さらにアセチルクロリド（0.004mL、0.08mmol）を加えて、混合物を1時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（52mg、2.43mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに5時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで4回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、4mLの体積に濃縮した。重炭酸ナトリウム（15mg、0.18mmol）およびDess-Martinペルヨージナン（66mg、0.18mmol）を加えた。得られた混合物を800Hzで30分間振とうした。さらにDess-Martinペルヨージナン（30mg、0.08mmol）を加えて、混合物を15分間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜20％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物を得た。この不純物含有生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。10％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、(3S)-1-アセチル-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、ジクロロメタンおよびアセトン（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいてそれぞれ0.16eq.および0.11eq.）を含有する固体の白色泡状物として得た（26mg、46％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 100°C) δ 8.82-8.72 (m, 1H); 7.40-7.20 (m, 6H); 5.06-4.96 (m, 1H); 4.86-4.78 (m, 1H); 4.78-4.66 (m, 1H); 3.88-3.82 (m, 1H); 3.76-3.63 (m, 1H); 3.40-3.25 (m, 1H); 1.95 (s) および 1.94 (s) total 3H; 1.78-1.64 (m, 1H); 1.62-1.51 (m, 1H); 1.49 (d, J = 7 Hz, 1H); 1.40-1.20 (m, 4H); 1.05 (br s, 6H); 0.85 (m, 3H). ES-LCMS m/z 446 (M+H) HRMS C24H35N3O5 m/z 446.2644 (M+H)Cal. 446.2632 (M+H)Obs.。
【０２４０】
実施例１１：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルアセチル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化６８】
2005532290.tif 000070
【０２４１】
フェニルアセチルクロリド（0.0178mL、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（133mg、1.8mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（52mg、2.43mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで4回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、4mLの体積に濃縮した。重炭酸ナトリウム（15mg、0.18mmol）およびDess-Martinペルヨージナン（66mg、0.18mmol）を加えた。得られた混合物を800Hzで30分間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。10％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、同じ条件下でのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。このようにして、(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルアセチル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後に固体の白色泡状物として得た（23mg、37％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度 = 100°C) δ 8.78 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 11H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.84-4.68 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (m, 3H). ES-LCMS m/z 522 (M+H) HRMS C30H39N3O5 m/z 522.2968 (M+H)Cal. 522.2971 (M+H)Obs.。
【０２４２】
実施例１２：
(3S)-1-(5-イソオキサゾリルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化６９】
2005532290.tif 000071
【０２４３】
5-イソオキサゾールカルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに5-イソオキサゾールカルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.132mL、0.500M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（0.75mL、0.20M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、(3S)-1-(5-イソオキサゾリルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後に固体の白色泡状物として得た（33mg、55％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (m) および 9.01 (m) total 1H; 8.77 (d, J = 2 Hz) および 8.76 (d, J = 2 Hz) total 1H; 7.68 (m, 1H); 7.35-7.17 (m, 5H); 7.07-7.00 (m, 1H); 5.01-4.63 (m, 3H); 4.25-4.19 (m) および 3.95-3.89 (m) total 1H; 3.70-3.43 (m, 3H); 1.67-1.53 (m, 1H); 1.48-1.35 (m, 4H); 1.31-1.11 (m, 4H); 1.05 (s), 1.04 (s), および 1.01 (s) total 6H;  0.82-0.73 (m, 3H). ES-LCMS m/z 499 (M+H) HRMS C26H34N4O6 m/z 499.2557 (M+H)Cal. 499.2530 (M+H)Obs.。
【０２４４】
実施例１３：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７０】
2005532290.tif 000072
【０２４５】
4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで振とうした。さらに4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.132mL、0.500M、0.064mmol）を2時間後に加え、そして3回目（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を4時間後に加えた。混合物をさらに18時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（0.75mL、0.20M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、表題化合物がガムとして得られた。このガムから、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-4,4-ジメチル-1-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートが、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.4eq.）を含有する無色のガムとして得られた（32mg、48％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29-9.07 (m, 1H); 7.71-7.67 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H); 5.01-4.57 (m, 3H); 3.98-3.69 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.18-3.05 (m, 2H); 2.67 (s) および 2.65 (s) total 3H; 1.67-1.55 (m, 1H); 1.44-1.34 (m, 4H); 1.32-1.12 (m, 4H); 1.08-0.91 (m, 6H);  0.85-0.73 (m, 3H). ES-LCMS m/z 530 (M+H) HRMS C26H35N5O5S m/z 530.2437 (M+H)Cal. 530.2462 (M+H)Obs.。
【０２４６】
実施例１４：
(3S)-1-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７１】
2005532290.tif 000073
【０２４７】
3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.132mL、0.500M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（0.75mL、0.20M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。さらにDess-Martinペルヨージナン（21mg、0.06mmol）を加えて、混合物を15分間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、表題化合物が固体として得られた。この固体から、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-1-[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後に白色の固体として得た（36mg、53％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.80-8.73 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 6H), 6.44 (br s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 4H), 1.08 (br s, 6H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 568 (M+H) HRMS C31H45N5O5 m/z 568.3499 (M+H)Cal. 568.3503(M+H)Obs.。
【０２４８】
実施例１５：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７２】
2005532290.tif 000074
【０２４９】
5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.264mL、0.500M、0.132mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。その後、さらに5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニルクロリドのジクロロメタン溶液（0.132mL、0.500M、0.064mmol）を加えて、混合物を18時間振とうした。トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（0.75mL、0.20M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。その後、反応混合物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、表題化合物がガムとして得られた。このガムから、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.65eq.）を含有する無色のガムとして得た（25mg、33％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.14 (m); 9.10 (d, J = 8 Hz) および 8.94 (d, J = 9 Hz) total 1H; 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.69-7.66 (m, 1H); 7.61-7.54 (m, 2H); 7.48-7.41 (m, 1H); 7.35-7.06 (m, 5H); 5.01-4.64 (m, 3H); 4.36-4.28 (m) および 3.97-3.92 (m) total 1H; 3.93-3.89 (m, 1H); 3.80-3.64 (m, 1H); 3.60-3.43 (m, 1H); 1.66-1.52 (m, 1H); 1.46-1.35 (m, 1H); 1.31-1.12 (m, 4H); 1.10 (s), 1.07 (s), 1.05 (s), および 1.02 (s) total 6H; 0.89-0.68 (m, 3H). ES-LCMS m/z 589 (M+H) HRMS C32H40N6O5 m/z 589.3138 (M+H)Cal. 589.3137(M+H)Obs.。
【０２５０】
実施例１６：
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７３】
2005532290.tif 000075
【０２５１】
1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニルクロリドの溶液（0.528mL、0.250M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける3-ベンゾジオキソール-5-カルボニルクロリドの溶液（0.264mL、0.250M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（1.00mL、0.15M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。さらにDess-Martinペルヨージナン（15mg、0.04mmol）を加え、得られた混合物を15分間振とうした。その後、重炭酸ナトリウム（15mg、0.18mmol）を加えて、混合物をろ過し、ろ液をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを真空乾燥後に固体の白色泡状物として得た（42mg、63％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.82-8.74 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.94 (dd, J = 13 Hz, 5 Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.05 (br s, 6H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 552 (M+H) HRMS C30H37N3O7 m/z 552.2710 (M+H)Cal. 552.2714 (M+H)Obs.。
【０２５２】
実施例１７：
(3S)-1-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７４】
2005532290.tif 000076
【０２５３】
1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける1-ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリドの溶液（0.528mL、0.250M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける1-ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリドの溶液（0.264mL、0.250M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（1.00mL、0.15M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。さらにDess-Martinペルヨージナン（15mg、0.04mmol）を加え、得られた混合物を15分間振とうした。その後、重炭酸ナトリウム（15mg、0.18mmol）を加え、混合物をろ過して、ろ液をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、表題化合物が固体として得られた。この固体から、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-1-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.36eq.）を含有する白色の固体として得た（45mg、64％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.13 (m, 1H); 8.04-7.88 (m, 3H); 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.49-7.38 (m, 2H); 7.37-7.11 (m, 5H); 5.01-4.87 (m, 1H); 4.85-4.66 (m, 2H); 4.36 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz) および 3.96 (dd, J = 13 Hz, 5 Hz) total 1H;  3.86-3.62 (m, 2H); 3.53-3.38 (m, 1H);  1.67-1.51 (m, 1H); 1.48-1.34 (m, 4H); 1.32-1.13 (m, 4H); 1.10 (s), 1.09 (s), 1.07 (s), 1.05 (s), 1.02 (s), および 1.00 (s) total 6H; 0.86-0.68 (m, 3H). ES-LCMS m/z 564 (M+H) HRMS C31H37N3O5S m/z 564.2532 (M+H)Cal. 564.2522 (M+H)Obs.。
【０２５４】
実施例１８：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(2-ナフトイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７５】
2005532290.tif 000077
【０２５５】
1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける2-ナフトイルクロリドの溶液（0.528mL、0.250M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。その後、さらに1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける2-ナフトイルクロリドの溶液（0.264mL、0.250M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに2時間振とうした。さらに2-ナフトイルクロリドの溶液（0.528mL、0.250M、0.132mmol）を加えて、混合物を18時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナンのジクロロメタン溶液（1.00mL、0.15M、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。さらにDess-Martinペルヨージナン（15mg、0.04mmol）を加え、混合物を15分間振とうした。その後、重炭酸ナトリウム（15mg、0.18mmol）を加え、混合物をろ過して、ろ液をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜10％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、表題化合物がガムとして得られた。このガムから、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-4,4-ジメチル-1-(2-ナフトイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.6eq.）を含有する白色の固体として得た（45mg、62％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 8 Hz, 1H); 9.17 (d, J = 8 Hz), 9.10 (d, J = 8 Hz) および 9.02 (d, J = 9 Hz) total 1H; 8.15-7.92 (m, 4H); 7.72-7.54 (m, 4H); 7.44-7.15 (m, 5H); 5.02-4.51 (m, 3H); 4.12-3.89 (m, 1H); 3.48-3.35 (m, 3H); 1.70-1.04 (m, 12H); 0.95 (s), 0.93 (s), および 0.91 (s) total 3H; 0.82-0.67 (m, 3H). ES-LCMS m/z 558 (M+H) HRMS C33H39N3O5 m/z 558.2968 (M+H)Cal. 558.2967 (M+H)Obs.。
【０２５６】
実施例１９：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７６】
2005532290.tif 000078
【０２５７】
1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける推定5-メチル-3-イソオキサゾールカルボニルクロリドの溶液（0.528mL、0.250M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。その後、1:1のアセトニトリル：ジクロロメタンにおける推定5-メチル-3-イソオキサゾールカルボニルクロリドの溶液（0.264mL、0.250M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。LC-MSによるろ液の分析により、未反応の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび5-メチル-3-イソオキサゾールカルボン酸の存在が示された。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチルポリスチレン（350mg、1〜1.5mmol/g、0.35〜0.52mmol）を加え、続いて、20％N,N-ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタンにおける1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液（1.2mL、120mM、0.14mmol）を加えた。得られた混合物を800Hzで4.5時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、2mLの体積に濃縮した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナン（55mg、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（2mL）で洗浄し、水相を1mLのジクロロメタンで2回逆抽出した。ジクロロメタン層を一緒にして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。40％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出することにより、表題化合物がガムとして得られた。このガムから、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.32eq.）を含有する無色のガムとして得た（35mg、54％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76 (m, 1H); 7.38-7.22 (m, 6H); 6.47 (s, 1H); 5.05-4.94 (m, 1H); 4.88-4.74 (m, 2H); 4.16-4.07 (m) および 3.98-3.90 (m) total 1H; 3.72-3.38 (m, 3H); 2.48 (s, 3H); 1.76-1.63 (m, 1H); 1.60-1.45 (m, 1H); 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.38-1.22 (m, 4H); 1.10 (s) および 1.09 (s) total 3H; 1.06 (s) および 1.06 (s) total 3H; 0.89-0.80 (m, 3H). ES-LCMS m/z 513 (M+H) HRMS C27H36N4O6 m/z 535.2533 (M+Na)Cal. 535.2537 (M+Na)Obs.。
【０２５８】
実施例２０：
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７７】
2005532290.tif 000079
【０２５９】
1:1:0.5のアセトニトリル：ジクロロメタン：N,N-ジメチルホルムアミドにおける推定[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニルクロリドの溶液（0.660mL、0.200M、0.132mmol）を、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（49mg、0.12mmol）を3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（118mg、2.03mmol/g、0.24mmol）の存在下でジクロロメタン（2mL）に含む溶液に加えた。得られた混合物を800Hzで2時間振とうした。さらに、1:1:0.5のアセトニトリル：ジクロロメタン：N,N-ジメチルホルムアミドにおける推定[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニルクロリドの溶液（0.330mL、0.200M、0.064mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに6時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。LC-MSによるろ液の分析により、未反応の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の存在が示された。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチルポリスチレン（350mg、1〜1.5mmol/g、0.35〜0.52mmol）を加え、続いて、20％N,N-ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタンにおける1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液（1.2mL、120mM、0.14mmol）を加えた。得られた混合物を800Hzで4.5時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（29mg、4.08mmol/g、0.12mmol）を加えて、混合物をさらに18時間振とうした。固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、2mLの体積に濃縮した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナン（55mg、0.15mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1時間振とうした。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（2mL）で洗浄した。水相を1mLのジクロロメタンで2回逆抽出した。ジクロロメタン層を一緒にして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。5％アセトンを含むジクロロメタンで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。40％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出することにより、表題化合物が泡状物として得られた。この泡状物から、2mLのエーテルが3回留去された。このようにして、(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、エーテル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.17eq.）を含有する無色の泡状物として得た（27mg、38％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.80-8.72 (m, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.45-7.22 (m, 7H), 6.47 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.87-4.71 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 13 Hz, 6 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.07 (br s, 6H), 0.86-0.82 (m, 3H). ES-LCMS m/z 584 (M+H) HRMS C35H41N3O5 m/z 584.3124 (M+H)Cal. 584.3104 (M+H)Obs.。
【０２６０】
実施例２１：
(3S)-1-(1H-インドル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７８】
2005532290.tif 000080
【０２６１】
20％N,N-ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタンにおける1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液（1.2mL、120M、0.14mmol）を、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチルポリスチレン（350mg、1〜1.5mmol/g、0.35〜0.52mmol）の存在下でのジクロロメタン（1.0mL）における1H-インドール-5-カルボン酸（21mg、0.13mmol）のスラリーに加えた。得られた混合物を800Hzで20分間振とうした。(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートのジクロロメタン溶液（1.0mL、120mM、0.12mmol）を加え、反応混合物を800Hzで16時間振とうした。その後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン（50mg、4.08mmol/g、0.20mmol）を加えて、混合物をさらに24時間振とうした。その後、固体をろ過によって除き、1mLのジクロロメタンで5回洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にして、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタン（2mL）に再溶解した。重炭酸ナトリウム（13mg、0.16mmol）およびDess-Martinペルヨージナン溶液（1.0mL、180mM、0.18mmol）を加え、得られた混合物を800Hzで1.5時間振とうした。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（2mL）を加え、混合物を800Hzで30分間振とうした。層を分離し、水洗浄液をジクロロメタン（1mL）で逆抽出した。ジクロロメタン層を一緒にして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。ジクロロメタンにおける5％〜50％のアセトンのグラジエントで溶出することにより、不純物を含有する生成物が得られた。この不純物含有生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。50％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出することにより、(3S)-1-(1H-インドル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、真空乾燥後、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.28eq.）を含有する無色のガラス状物として得た（23mg、34％）。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 11.03 (br s, 1H), 8.72 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42-7.18 (m, 9H), 6.49 (br s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.95 (dd, J = 13 Hz, 6 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.01 (br s, 6H), 0.79 (t, J = 6 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 547 (M+H) HRMS C31H38N4O5 m/z 547.2920 (M+H)Cal. 547.2920 (M+H)Obs.。
【０２６２】
実施例２２：
(3S)-1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化７９】
2005532290.tif 000081
【０２６３】
(3S)-1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（5mg、6％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸（22mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.18eq.）を含有する白色の固体として得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.68 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.85-4.67 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 13 Hz, 6 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.02 (br s, 6H), 0.87-0.74 (m, 3H). ES-LCMS m/z 549 (M+H) HRMS C29H36N6O5 m/z 549.2825 (M+H)Cal. 549.2819 (M+H)Obs.。
【０２６４】
実施例２３：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８０】
2005532290.tif 000082
【０２６５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（41mg、53％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および(3-フェノキシフェニル)酢酸（30mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.4eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.78-8.68 (m, 1H); 8.07-7.99 (m, 1H); 7.39-7.21 (m, 9H); 7.11 (m, 1H); 7.03-6.97 (m, 3H); 6.90 (br s, 1H); 6.86 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.01-4.91 (m, 1H); 4.81-4.63 (m, 2H); 3.91-3.83 (m) および 3.72-3.64 (m) total 1H; 3.59 (br s, 2H); 3.39-3.10 (m, 3H); 1.71-1.59 (m, 1H); 1.55-1.43 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.34-1.17 (m, 4H); 0.99 (br s, 3H); 0.96 (s, 3H); 0.82-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 614 (M+H) HRMS C36H43N3O6 m/z 614.3230 (M+H)Cal. 614.3239 (M+H)Obs.。
【０２６６】
実施例２４：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８１】
2005532290.tif 000083
【０２６７】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（46mg、67％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および4-フェニルブタン酸（22mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.26eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.67 (m, 1H); 7.34-7.13 (m, 11H); 5.01-4.91 (m, 1H); 4.82-4.72 (m, 1H); 4.72-4.62 (m, 1H); 3.84-3.75 (m) および 3.71-3.60 (m) total 1H; 3.31-3.10 (m, 3H); 2.64-2.58 (m, 2H); 2.26-2.16 (m, 2H); 1.88-1.78 (m, 2H); 1.73-1.59 (m, 1H); 1.57-1.44 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.35-1.17 (m, 4H); 1.00 (br s, 36H); 0.99 (s, 3H); 0.83-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 550 (M+H) HRMS C32H43N3O5 m/z 550.3281 (M+H)Cal. 550.3274 (M+H)Obs.。
【０２６８】
実施例２５：
(3S)-1-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８２】
2005532290.tif 000084
【０２６９】
(3S)-1-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（34mg、46％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および(4-tert-ブチルフェニル)酢酸（25mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.4eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.75-8.67 (m, 1H); 7.35-7.103 (m, 10H); 5.01-4.91 (m, 1H); 4.81-4.64 (m, 2H); 3.99-3.87 (m) および 3.77-3.65 (m) total 1H; 3.54 (m, 2H); 3.45-3.12 (m, 3H); 1.73-1.60 (m, 1H); 1.55-1.44 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.35-1.18 (m, 4H); 1.27 (s, 9H); 1.00 (br s, 36H); 0.97 (s, 3H); 0.85-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 578 (M+H) HRMS C34H47N3O5 m/z 578.3594 (M+H)Cal. 578.3580 (M+H)Obs.。
【０２７０】
実施例２６：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８３】
2005532290.tif 000085
【０２７１】
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（9mg、10％）を、最後のクロマトグラフィー精製のために使用された溶出液が15％アセトン/ジクロロメタンであることを除いて実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（27mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.43eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.72-8.62 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.37-7.15 (m, 6H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 2H), 4.42-4.21 (m, 1H), 4.05-3.32 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.16 (m, 4H), 1.07 (br s, 6H), 0.89-0.73 (m, 3H). ES-LCMS m/z 592 (M+H) HRMS C31H37N5O5S m/z 592.2593 (M+H)Cal. 592.2607 (M+H)Obs.。
【０２７２】
実施例２７：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８４】
2005532290.tif 000086
【０２７３】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（17mg、23％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾールカルボン酢酸（27mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.3eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.64 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.71-7.35 (m, 6H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.82-4.52 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.56-3.20 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.34-1.14 (m, 4H), 1.06-0.75 (m, 9H). ES-LCMS m/z 589 (M+H) HRMS C33H40N4O6 m/z 589.3026 (M+H)Cal. 589.3036 (M+H)Obs.。
【０２７４】
実施例２８：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(1-メチル-1H-インドル-2-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８５】
2005532290.tif 000087
【０２７５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(1-メチル-1H-インドル-2-イル)カルボニル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（34mg、47％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酢酸（23mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.5eq.）を含有する黄色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02-2.86 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.82-0.77 (m, 3H). ES-LCMS m/z 561 (M+H) HRMS C32H40N4O5 m/z 561.3077 (M+H)Cal. 561.3096 (M+H)Obs.。
【０２７６】
実施例２９：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-キノリニルカルボニル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８６】
2005532290.tif 000088
【０２７７】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-キノリニルカルボニル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（36mg、54％）を、最後のクロマトグラフィー精製のために使用された溶出液が15％アセトン/ジクロロメタンであることを除いて実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および3-キノリンカルボン酢酸（23mg、0.13mmol）から２工程で無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.76-8.66 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 6H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 13 Hz, 5 Hz, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 6H), 0.84-0.74 (m, 3H). ES-LCMS m/z 559 (M+H) HRMS C32H38N4O5 m/z 559.2920 (M+H)Cal. 559.2931 (M+H)Obs.。
【０２７８】
実施例３０
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８７】
2005532290.tif 000089
【０２７９】
(3S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルアセチル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（46mg、60％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および[1,1'-ビフェニル]-4-イル酢酸（28mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチルおよび酢酸（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいてそれぞれ0.36eq.および0.16eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.67 (m, 1H); 7.63-7.56 (m, 2H); 7.43 (m, 2H); 7.36-7.17 (m, 9H); 5.02-4.92 (m, 1H); 4.82-4.65 (m, 2H); 3.99-3.90 (m) および 3.76-3.69 (m) total 1H; 3.64 (br s, 2H); 3.50-3.18 (m, 3H); 1.73-1.58 (m, 1H); 1.56-1.44 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.33-1.17 (m, 4H); 1.01 (s, 3H); 0.99 (s, 3H); 0.82-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 598 (M+H) HRMS C36H43N3O5 m/z 598.3281 (M+H)Cal. 598.3281 (M+H)Obs.。
【０２８０】
実施例３１
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(2-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８８】
2005532290.tif 000090
【０２８１】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(2-フェノキシフェニル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（25mg、32％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および(2-フェノキシフェニル)酢酸（0.030g、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチルおよび酢酸（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいてそれぞれ0.2eq.）を含有する無色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.66 (m, H); 7.37-7.05 (m, 12H); 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.84 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.02-4.92 (m, 1H); 4.81-4.71 (m, 1H); 4.70-4.59 (m, 1H); 3.88-3.77 (m) および 3.70-3.48 (m) total 3H; 3.39-3.08 (m, 3H); 1.71-1.59 (m, 1H); 1.56-1.44 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.33-1.17 (m, 4H); 0.96 (s, 3H); 0.92 (s, 3H); 0.83-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 614 (M+H) HRMS C36H43N3O6 m/z 614.3230 (M+H)Cal. 614.3231 (M+H)Obs.。
【０２８２】
実施例３２
(3S)-1-(1H-インドル-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化８９】
2005532290.tif 000091
【０２８３】
(3S)-1-(1H-インドル-2-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（10mg、14％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および1H-インドール-2-カルボン酸（21mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチルおよび酢酸（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいてそれぞれ0.07eq.および0.34eq.）を含有する黄色のガムとして得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 11.21 (br s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 7.62 (d J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d J = 9 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.81-0.77 (m, 3H). ES-LCMS m/z 547 (M+H) HRMS C31H38N4O5 m/z 547.2920 (M+H)Cal. 547.2922 (M+H)Obs.。
【０２８４】
実施例３３
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルアセチル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９０】
2005532290.tif 000092
【０２８５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルアセチル)ピロリジニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（31mg、47％）を、3-(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド（50mg、2.03mmol/g、0.10mmol）が1-ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液の添加前に酸に添加されたことを除いて実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および3-ピリジニル酢酸塩酸塩（23mg、0.13mmol）から２工程で、酢酸エチル（1N-NMRスペクトルにおけるシグナルの積分に基づいて0.35eq.）を含有する無色のガムとして得た。30％アセトンを含むジクロロメタン溶液が最後のクロマトグラフィー精製における溶出液として使用された。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76-8.68 (m, H); 8.42 (br s, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.37-7.15 (m, 7H); 5.02-4.91 (m, 1H); 4.86-4.63 (m, 2H); 4.01-3.91 (m) および 3.78-3.66 (m) total 3H; 3.50-3.10 (m, 3H); 1.79-1.61 (m, 1H); 1.56-1.44 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.38-1.15 (m, 4H); 1.02 (s) 1.00 (s), および 0.98 (s) total 3H; 0.90-0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 523 (M+H) HRMS C29H38N4O5 m/z 523.2920 (M+H)Cal. 523.2924 (M+H)Obs.。
【０２８６】
実施例３４：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９１】
2005532290.tif 000093
【０２８７】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（20mg、30％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（0.014g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.71 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 4.96 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.83-4.39 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (m, 4H), 1.03 (m, 6H), 0.79 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 499 (M+H) HRMS C25H34N6O5 m/z 521.2488 (M+Na)Cal. 521.2501 (M+Na)Obs.。
【０２８８】
実施例３５：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９２】
2005532290.tif 000094
【０２８９】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アセチル]ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（18mg、26％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および(3-メチル-5-イソオキサゾリル)酢酸（0.017g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.72 (m, 1H), 7.38-7.18 (m, 6H), 3.16 (s, 1H), 4.97 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.85-4.60 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.55-3.20 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 549 (M+H) HRMS C28H38N4O6 m/z 549.2689 (M+Na)Cal. 549.2697 (M+H)Obs.。
【０２９０】
実施例３６：
(3S)-1-(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９３】
2005532290.tif 000095
【０２９１】
(3S)-1-(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（25mg、35％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および1H-インダゾール-3-カルボン酸（0.019g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 13.27 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 6H), 4.94 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.07 (m, 6H), 0.78 (m, 3H); ES-LCMS m/z 570 (M+Na) HRMS C30H37N5O5 m/z 548.2873 (M+H)Cal. 548.2867 (M+H)Obs.。
【０２９２】
実施例３７：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９４】
2005532290.tif 000096
【０２９３】
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)-1,3-チアゾル-4-イル]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（25mg、35％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（0.027g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.69 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.37-7.15 (m, 6H), 4.95 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H) 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.06 (m, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 635 (M+Na) HRMS C36H43N3O6 m/z 635.2086 (M+H)Cal. 635.2106 (M+H)Obs.。
【０２９４】
実施例３８：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]アセチル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９５】
2005532290.tif 000097
【０２９５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]アセチル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（17mg、21％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および[2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾル-4-イル]酢酸（0.027g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 9.24 (s, 1H), 8.67 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 6H), 4.97 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.83-4.65 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.03 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 629 (M+Na) HRMS C31H38N6O5S1 m/z 607.2703 (M+H)Cal. 607.2723 (M+H)Obs.。
【０２９６】
実施例３９：
(3S)-1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化９６】
2005532290.tif 000098
【０２９７】
(3S)-1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（16mg、22％）を、実施例２１に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（1.0mL、ジクロロメタンにおける120mM、0.12mmol）および(4-フルオロフェニル)酢酸（0.018g、0.13mmol）から２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.70 (m, 1H); 7.35-7.18 (m, 8H); 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H); 4.97 (qnt, J = 8 Hz, 1H); 4.82-4.60 (m, 2H); 3.87 (m) および 3.66 (m) total 1H; 3.58 (s, 2H); 3.45-3.10 (m, 3H); 1.64 (m, 1H);, 1.50 (m, 1H); 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.26 (m, 4H); 0.99 (d, J = 6 Hz, 6H); 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H). CI-LCMS m/z 540 (M+H) HRMS C30H38N3O5 m/z 540.2874 (M+H)Cal. 540.2874 (M+H)Obs.。
【０２９８】
実施例４０：
[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化９７】
2005532290.tif 000099
【０２９９】
トルエンにおける1.93Mホスゲンの0.14mL（0.27mmol）を1mLのジクロロメタンに含む溶液に、25mg（0.14mmol）の4-ビフェニルメタノールを加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌した。10分間にわたって窒素流を反応混合物に通じ、その後、この反応混合物を、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび0.038mg（0.27mmol）のトリエチルアミンを2mLのジクロロメタンに含む溶液に加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、その後、25mgのトリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレンを加えた。その後、得られた混合物を2時間振とうした。Dowex 50Wx4(H+)樹脂（1.0g）を加えて、混合物を1時間振とうした。固体をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を2mLのジクロロメタンに溶解し、その後、19mg（0.23mmol）の重炭酸ナトリウムおよび97mg（0.23mmol）のDess-Martinペルヨージナンを加えた。反応混合物を20分間撹拌して、そのままシルカゲルのカラムクロマトグラフィーに供した。0.5:9.5のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、60mg（79％）の[1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=80℃) δ 8.87 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.41-7.20 (m, 9 H), 5.15 (s, 2H), 4.99 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.24 (m, 3), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 614 (M+H) HRMS C36H43N3O6 m/z 668.3312 (M+Na+MeOH)Cal. 668.3312 (M+Na+MeOH)Obs.。
【０３００】
実施例４１：テトラヒドロ-2-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化９８】
2005532290.tif 000100
【０３０１】
テトラヒドロ-2-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（16mg、22％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび14mg（0.14mmol）のテトラヒドロフルフリルアルコールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.76 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 6H), 5.01 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.83-3.64 (m, 3H), 3.32-3.15 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 3H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.04 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H).  ES-LCMS m/z 532 (M+H) HRMS C28H41N3O7 m/z 532.3023 (M+H)Cal. 532.3023 (M+H)Obs.。
【０３０２】
実施例４２：
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸3-チエニルメチル
【化９９】
2005532290.tif 000101
【０３０３】
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸3-チエニルメチル（35mg、52％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび16mg（0.14mmol）の3-チエニルメタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.45-1.13 (m, 8H), 0.97 (s, 6H), 0.77 (m, 3H). ES-LCMS m/z 544 (M+H) HRMS C28H37N3O6S1 m/z 566.2301 (M+Na)Cal. 566.2300 (M+Na)Obs.。
【０３０４】
実施例４３：
(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１００】
2005532290.tif 000102
【０３０５】
(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（35mg、55％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび12mg（0.14mmol）の(3S)-テトラヒドロ-3-フラノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 9.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 5.09 (m, 1H), 4.96 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 5H), 3.25-3.02 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 0.96 (s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 518 (M+H) HRMS C27H39N3O7 m/z 518.2866 (M+H)Cal. 518.2863 (M+H)Obs.。
【０３０６】
実施例４４：
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル
【化１０１】
2005532290.tif 000103
【０３０７】
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル（27mg、41％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび25mg（0.15mmol）のベンジルオキシクロロホルマートから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38-7.14 (m, 10H), 5.00 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (m, 4H), 0.94 (m, 6H), 0.73 (m, 3H). ES-LCMS m/z 538 (M+H) HRMS C30H39N3O6 m/z 538.2917 (M+H)Cal. 538.2935 (M+H)Obs.。
【０３０８】
実施例４５：
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸2-フェニルエチル
【化１０２】
2005532290.tif 000104
【０３０９】
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸2-フェニルエチル（12mg、17％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび18mg（0.14mmol）の2-フェニルエタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 8.74 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 11H), 5.02 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.25-2.90 (水のピークと重なるm、5H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.01 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H). CI-LCMS m/z 552 (M+H); HRMS C31H41N3O6 m/z 574.2893 (M+Na)Cal. 574.2897 (M+H)Obs.。
【０３１０】
実施例４６：
(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０３】
2005532290.tif 000105
【０３１１】
(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（20mg、27％）を、Dowex 50Wx4(H+)樹脂が使用されないことを除いて実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび24mg（0.14mmol）の(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メタノールから２工程で得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.40-3.06 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 4H), 1.18 (m, 4H), 0.94 (m, 6H), 0.73 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 605 (M+H) HRMS C32H40N6O6 m/z 605.3087 (M+H)Cal. 605.3083 (M+H)Obs.。
【０３１２】
実施例４７：
2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０４】
2005532290.tif 000106
【０３１３】
2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（30mg、44％）を、Dowex 50Wx4(H+)樹脂が使用されないことを除いて実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび18mg（0.14mmol）の1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノンから２工程で得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H), 4.90 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.25 (水のピークと重なるm、4H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.19 (m, 4H), 0.93 (s, 6H), 0.74 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 559 (M+H) HRMS C29H42N4O7 m/z 559.3132 (M+H)Cal. 559.3151 (M+H)Obs.。
【０３１４】
実施例４８：
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０５】
2005532290.tif 000107
【０３１５】
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（12mg、24％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび17mg（0.14mmol）のテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.25 under water peak (m, 3H), 3.20 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.50 (m, 10H), 1.26 (m, 4H), 1.02 (m, 6H), 0.83 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 546 (M+H) HRMS C29H43N3O7 m/z 546.3179 (M+H)Cal. 546.3169 (M+H)Obs.。
【０３１６】
実施例４９：
テトラヒドロ-3-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０６】
2005532290.tif 000108
【０３１７】
テトラヒドロ-3-フラニルメチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（8mg、12％）を、実施例４０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび15mg（0.14mmol）のテトラヒドロ-3-フラニルメタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.96 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.67 (m, 5H), 3.25 (水のピークと重なるm、3H), 1.92 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (m, 4H), 0.99 (s, 6H), 0.82 (m, 3H). CI-LCMS m/z 532 (M+H)。
【０３１８】
実施例５０：
[3-メチル-5-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル)-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０７】
2005532290.tif 000109
【０３１９】
26mg（0.14mmol）の［3-メチル-5-(5-メチル-3-イソオキサゾリル)-4-イソオキサゾリル］メタノールを1mLのテトラヒドロフランに含む溶液に、0.28mLのホスゲン（トルエンにおける1.93M、0.54mmol）を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。窒素流を、15分間、反応液に通じ、その後、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび0.076mL（0.54mmol）のトリエチルアミンを2mLのテトラヒドロフランに含む溶液を加えた。反応混合物を18時間振とうして、ろ過した。Dowex 50Wx4(H+)樹脂（1.0g）をろ液に加え、混合物を1時間振とうした。固体をろ過して除き、ろ液を窒素流のもとで濃縮した。残渣を2mLのジクロロメタンに溶解して、50.0mg（0.59mmol）の重炭酸ナトリウムおよび100mg（0.23mmol）のDess-Martinペルヨージナンを加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、2mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、残渣をシルカゲルカラムによって精製し、1.5:8.5のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、15mg（18％）の[3-メチル-5-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル)-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=80℃) δ 9.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 7.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 3H), 2.68 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.65-1.30 (m, 8H), 1.40 (m, 6H), 0.96 (m, 3H). ES-LCMS m/z 624 (M+H) HRMS C32H41N5O8 m/z 646.2853 (M+Na)Cal. 646.2853 (M+H)Obs.。
【０３２０】
実施例５１：
2-(4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０８】
2005532290.tif 000110
【０３２１】
2-(4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)エチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（8mg、11％）を、実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび26mg（0.14mmol）の2-(4-メチル-1,3-チアゾル-5-イル)エタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.14 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.65-1.30 (m, 8H), 1.16 (m, 6H), 0.97 (m, 3H). ES-LCMS m/z 573 (M+H)  HRMS C29H40N4O6S1 m/z 573.2747 (M+H)Cal. 573.2731 (M+Na)Obs.。
【０３２２】
実施例５２：
(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１０９】
2005532290.tif 000111
【０３２３】
(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（42mg、57％）を、実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび15mg（0.14mmol）の(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.65-1.30 (m, 8H), 1.17 (s, 6H), 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 543 (M+H) HRMS C28H38N4O7 m/z 565.2638 (M+H)Cal. 565.2638 (M+Na)Obs.。
【０３２４】
実施例５３：
[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチル-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１０】
2005532290.tif 000112
【０３２５】
[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチル-4-イソオキサゾリル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（59mg、70％）を、実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび35mg（0.14mmol）の[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチル-4-イソオキサゾリル]メタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 4H), 7.51-7.36 (m, 5H), 5.12 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.94 (m, 3H), 4.74 (t, J = 5 Hz, 1H), 3.77 (m. 1H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.62-1.30 (m, 8H), 1.10 (m, 6H), 0.96 (m, 3H). ES-LCMS m/z 709 (M+Na)  HRMS C34H40N4O7Cl2 m/z 701.2172 (M+H)Cal. 701.2173 (M+Na)Obs.。
【０３２６】
実施例５４：
(2-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１１】
2005532290.tif 000113
【０３２７】
(2-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（42mg、55％）を、実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび27mg（0.14mmol）の(2-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.47-7.12 (m, 13H), 5.12 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.43-1.10 (m, 8H), 0.99 (s, 6H), 0.77 (t, J = 7 Hz, 3H).  ES-LCMS m/z 650 (M+Na) HRMS C37H45N3O6 m/z 650.3206 (M+Na)Cal. 650.3207 (M+Na)Obs.。
【０３２８】
実施例５５：
[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１２】
2005532290.tif 000114
【０３２９】
[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（40mg、51％）を、[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メタノール溶液が0℃に冷却され、その後、ホスゲンが添加され、次いで室温に加温されたことを除いて実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび25mg（0.14mmol）の[5-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メタノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 5.25 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.01 (s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 612 (M+H) HRMS C30H37N5O7S1 m/z 634.2311 (M+Na)Cal. 634.2317 (M+Na)Obs.。
【０３３０】
実施例５６：
(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１３】
2005532290.tif 000115
【０３３１】
(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（28mg、44％）を、(3R)-テトラヒドロ-3-フラノール溶液が0℃に冷却され、その後、ホスゲンが添加され、次いで室温に加温されたことを除いて実施例５０に概略される手順に従って、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび12mg（0.14mmol）の(3R)-テトラヒドロ-3-フラノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.37-7.19 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 4.96 (qnt, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.81-3.60 (m, 5H), 3.25-3.02 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.21 (m, 5H), 0.99 (s, 6H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H).  ES-LCMS m/z 518 (M+H) HRMS C27H39N3O7 m/z 540.2686 (M+Na)Cal. 540.2665 (M+Na)Obs.。
【０３３２】
実施例５７：
[1,1'-ビフェニル]-4-イル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１４】
2005532290.tif 000116
【０３３３】
0.28mLのホスゲン（トルエンにおける1.93M、0.54mmol）を1mLのジクロロメタンに含む溶液に、23mg（0.14mmol）の4-フェニルフェノールを加えた。溶液を氷浴で冷却して、0.18mL（0.14mL）のN,N-ジメチルアニリンを滴下して加えた。反応混合物を室温に加温して、18時間撹拌した。その後、窒素流を、10分間、反応混合物に通じ、その後、50mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび0.038mL（0.27mmol）のトリエチルアミンを2mLのテトラヒドロフランに含む溶液を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、その後、50mgのトリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレンおよび1.0gのDowex 50Wx4(H+)樹脂を加えた。混合物を2.5時間振とうした。固体をろ過して除き、ろ液を窒素流のもとで濃縮した。残渣を1mLのジクロロメタンに溶解して、21mg（0.25mmol）の重炭酸ナトリウムおよび100mg（0.25mmol）のDess-Martinペルヨージナンを加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、2mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、残渣をシルカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.5:8.5のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、15mg（18％）の[1,1'-ビフェニル]-4-イル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=80℃) δ 9.17 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.75-7.62 (m, 5H); 7.45 (t, J = 8 Hz, 2H); 7.34-7.19 (m, 8H); 4.96 (qnt, J = 7 Hz, 1H); 4.74 (m, 1H); 3.97 (m) および 3.80 (m) total 1H; 3.55-3.17 (m, 3H); 1.61 (m, 1H); 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.27 (m, 5H); 1.06 (m, 6H); 0.80 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 600 (M+H) HRMS C35H41N3O6 m/z 622.2893 (M+Na)Cal. 622.2889 (M+Na)Obs.。
【０３３４】
実施例５８：
4-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１５】
2005532290.tif 000117
【０３３５】
4-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（42mg、55％）を、実施例５７に概略される手順に従って、50.0mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび25mg（0.14mmol）の4-フェノキシフェノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 4H), 4.95 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.04 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H).  CI-LCMS m/z 638 (M+Na) HRMS C35H41N3O7 m/z 638.2842 (M+Na)Cal. 638.2821 (M+Na)Obs.。
【０３３６】
実施例５９：
3-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１６】
2005532290.tif 000118
【０３３７】
3-フェノキシフェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（20mg、26％）を、実施例５７に概略される手順に従って、50.0mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび25mg（0.14mmol）の3-フェノキシフェノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.43-7.12 (m, 9H); 7.03 (m, 2H); 6.91-6.75 (m, 3H); 4.99 (m, 1H); 4.71 (m, 2H); 3.90 (m) および 3.75 (m) total1H; 3.45-3.15 (m, 3H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.23 (m, 5H); 1.02 (m, 6H); 0.78 (m, 3H).  ES-LCMS m/z 638 (M+Na) HRMS C35H41N3O7 m/z 638.2842 (M+Na)Cal. 638.2859 (M+Na)Obs.。
【０３３８】
実施例６０：
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸2-ナフチル
【化１１７】
2005532290.tif 000119
【０３３９】
(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸2-ナフチル（18mg、25％）を、実施例５７に概略される手順に従って、50.0mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび25mg（0.14mmol）の2-ナフトールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.95-7.85 (m, 3H); 7.77-7.65 (m, 2H); 7.50 (qnt, J = 6 Hz, 2H); 7.34-7.18 (m, 6H); 4.94 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 4.00 (m) および 3.81 (m) total 1H; 3.45-3.15 (m, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.43-1.15 (m, 8H); 1.08 (m, 6H); 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H).  ES-LCMS m/z 574 (M+H). HRMS C33H39N3O6 m/z 596.2737 (M+H)Cal. 596.2757 (M+Na)Obs.。
【０３４０】
実施例６１：
4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート
【化１１８】
2005532290.tif 000120
【０３４１】
3-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル(4S)-3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボキシラート（4mg、5％）を、実施例５７に概略される手順に従って、50.0mg（0.12mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび24mg（0.14mmol）の4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェノールから２工程で得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (d, J = 4 Hz, 1H); 9.36 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 7 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.91 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.52-7.35 (m, 6H); 5.15 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.19 (m) および 4.00 (m) total 1H; 3.88-3.38 (m, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.65-1.20 (m, 14H); 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 630 (M+Na)。
【０３４２】
実施例６２：
3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸フェニル
【化１１９】
2005532290.tif 000121
【０３４３】
28mg（0.30mmol）のフェノールを1mLのジクロロメタンに含む0℃の溶液に、0.32mLのホスゲン（トルエンにおける1.93M、0.63mmol）を2mLのジクロロメタンに含む溶液を加えた。得られた溶液に、0.024mL（0.30mmol）のピリジンを滴下して加え、反応混合物を室温に加温した。18時間後、窒素流を、15分間、混合物に通じ、その後、110mg（0.27mmol）の(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートおよび0.048mL（0.6mmol）のピリジンを1mLのジクロロメタンに含む溶液に加えた。混合物を4時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を4mLのジクロロメタンに溶解して、22mg（0.26mmol）の重炭酸ナトリウムおよび95mg（0.26mmol）のDess-Martinペルヨージナンを溶液に加えた。反応混合物を20分間撹拌し、その後、そのままシルカゲルカラムに加えた。1:9のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、80mg（73％）の3,3-ジメチル-4-[({[(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチル]アミノ}カルボニル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸フェニルを白色の泡状物として得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.13 (m, 11H), 4.99 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.03-3.75 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 3H), 1.75-1.20 (m, 9H), 1.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-LCMS m/z 524 (M+H) HRMS C29H37N3O6 m/z 546.2580 (M+Na)+Cal. 546.2587 (M+Na)+Obs. C29H37N3O6・0.1 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 66.29; H, 7.14; N, 8.00. 実測値: C, 65.94; H, 7.16; N, 7.91。
【０３４４】
実施例６３：
(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２０】
2005532290.tif 000122
【０３４５】
実施例６３ａ：(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化１２１】
2005532290.tif 000123
【０３４６】
(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.10g、0.24mmol）を無水アセトニトリル（2mL）に含む溶液に、イソシアン酸フェニル（0.033g、0.03mL、0.27mmol）を加え、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン（hexanes）/酢酸エチル、2:3）によって精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た（0.087g、固体の泡状物、78％）。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 7H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.88 (sextuplet, J = 7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.0 (m, 13H), 0.7 (m, 3H). ES-LCMS C29H40N4O5 m/z 525.26 (M+H)。
【０３４７】
実施例６３ｂ：(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化１２２】
2005532290.tif 000124
【０３４８】
(3S)-1-(アニリノカルボニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.085g、0.162mol）を無水ジクロロメタン（3mL）に含む溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（0.085g、0.2mmol）を加えた。周囲温度で20分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、5％チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム/水で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、97:3）によって精製して、表題化合物を固体の泡状物として得た（0.045g、53％）。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.3-7.1 (m, 7H), 6.87 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.0-4.8 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 3H), 1.6 (br s, 1H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.30-0.95 (m, 11H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS m/z 523.19 (M+H). C29H38N4O5 ・ 0.5 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 65.52; H, 7.39; N, 10.54. 実測値: C, 65.40; H, 7.30; N, 10.39。
【０３４９】
実施例６４：
(3S)-1-[(ベンジルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２３】
2005532290.tif 000125
【０３５０】
(3S)-1-[(ベンジルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.065g、65％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.08g、0.19mmol）およびイソシアン酸ベンジル（0.027g、0.2mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.084g、0.2mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 10H), 6.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.16 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 1.6 (br s, 1H), 1.4 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 5H), 0.95 (2s, 6H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS m/z 537.2 (M+H). C30H40N4O5・0.66 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 65.69; H, 7.59; N, 10.21. 実測値: C, 65.59; H, 7.44; N, 9.93。
【０３５１】
実施例６５：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２４】
2005532290.tif 000126
【０３５２】
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.107g、66％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.12g、0.29mmol）およびイソシアン酸フェネチル（0.045g、0.29mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.125g、0.29mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.3-7.1 (m, 10H), 6.2-6.15 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.2-2.9 (m, 5H), 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.6 (br s, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.30-1.15 (m, 5H), 0.94 (2s, 6H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS m/z 551.19 (M+H). C31H42N4O5 ・ 1 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 65.47; H, 7.80; N, 9.85. 実測値: C, 65.28; H, 7.47; N, 9.54。
【０３５３】
実施例６６：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２５】
2005532290.tif 000127
【０３５４】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(3-ピリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.077g、51％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.12g、0.29mmol）およびニコチノイルクロリド（0.039g、0.22mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.125g、0.29mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.2-9.1 (m, 1H), 8.7-8.6 (m, 2H), 8.0-7.2 (m, 8H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.4-3.15 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.4-0.7 (m, 17H). ES-LCMS C28H36N4O5 m/z 509.18 (M+H)。
【０３５５】
実施例６７：
(3S)-1-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)アミノ]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２６】
2005532290.tif 000128
【０３５６】
(3S)-1-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)アミノ]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.188g、74％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.12g、0.290mmol）および3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルイソシアナート（0.041g、0.30mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.125g、0.290mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.8-3.7 (m 1H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.98 (s, 6H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS C28H39N5O6 m/z 542.15 (M+H)。
【０３５７】
実施例６８：
(3S)-1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２７】
2005532290.tif 000129
【０３５８】
(3S)-1-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.125g、96％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.10g、0.24mmol）およびイソシアン酸シクロヘキシル（0.031g、0.24mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.111g、0.260mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 6H), 5.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.17 ( d, J = 12 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 5H), 1.37 ( d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.0 (m, 11H), 0.98 (2s, 6H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS m/z 529.20 (M+H). C29H44N4O5 ・ 0.61 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 64.54; H, 8.45; N, 10.38. 実測値: C, 64.44; H, 8.21; N, 9.84。
【０３５９】
実施例６９：
(3S)-1-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２８】
2005532290.tif 000130
【０３６０】
(3S)-1-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.070g、70％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.074g、0.18mmol）および4-シアノフェニルイソシアナアート（0.027g、0.18mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.080g、0.18mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.8-7.6 (m, 5H), 7.30-7.15 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 3H), 1.6 (br s, 1H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 1.00, 0.99 (2s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 548.11 (M+H). C30H37N5O5 ・ 0.36 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 65.02; H, 6.86; N, 12.64. 実測値: C, 65.03; H, 6.75; N, 12.72。
【０３６１】
実施例７０：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１２９】
2005532290.tif 000131
【０３６２】
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.050g、47％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.074g、0.18mmol）およびα,α,α-トリフルオロ-p-トリルイソシアナアート（0.034g、0.18mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.080g、0.18mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.8-7.6 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 3H), 1.6 (br s ,1H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 1.0, 0.98 (2s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 591.1 (M+H). C30H37F3N4O5 ・ 0.3 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 60.45; H, 6.36; N, 9.40. 実測値: C, 60.46; H, 6.25; N, 9.26。
【０３６３】
実施例７１：
(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート
【化１３０】
2005532290.tif 000132
【０３６４】
実施例７１ａ：(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩の調製
【化１３１】
2005532290.tif 000133
【０３６５】
6.34g（41.7mmol）の(3S)-1-ベンジル-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールを250mLのエタノールおよび50mLの1N塩酸に含む溶液を、300mgの10％Pd/Cの存在下、水素（40psi）下で18時間撹拌し、その後、10％Pd/Cの量を倍にして、2mLの濃塩酸を加えた。混合物を水素（40psi）下でさらに72時間撹拌し、その後、10％Pd/Cをセライトでろ過して除いた。ろ液を濃縮し、数回に分けてトルエンを残渣から留去し、その後、残渣を高真空下で乾燥して、4.74g（定量的収率）の(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩を得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
【０３６６】
実施例７１ｂ：(4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピロリジンカルボキサミドの調製
【化１３２】
2005532290.tif 000134
【０３６７】
200mg（1.3mmol）の(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩および0.25mL（1.3mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む4mLのジクロロメタンに、0.19mL（1.3mmol）の1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を1N塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、390mg（定量的収率）の(4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピロリジンカルボキサミドを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.74-3.55 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).  CI-LCMS m/z 303 (M+H)。
【０３６８】
実施例７１ｃ：(1S)-1-{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３３】
2005532290.tif 000135
【０３６９】
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸（27.8g、120.0mmol）をジクロロメタン（150mL）に含む撹拌された-40℃の溶液に、1-メチルピペリジン（18.4mL、151.5mmol）をジクロロメタン（40mL）に含む溶液を20分かけて加えた。その後、クロロギ酸エチル（13.9mL、145.5mmol）を含むジクロロメタン（40mL）を30分かけて加え、反応混合物を-40℃で2.5時間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（14.2g、145.5mmol）および1-メチルピペリジン（18.4mL、151.5mmol）をジクロロメタン（90mL）に含む溶液を45分かけて加え、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温した。反応混合物を18時間撹拌し、その後、水（100mL）、1％塩酸（100mLで2回）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、所望する表題化合物を粘稠なオイルとして得た（35.0g、106％）。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.30-1.14 (m, 4H), 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０３７０】
実施例７１ｄ：(1S)-1-ホルミルペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３４】
2005532290.tif 000136
【０３７１】
ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド（54.0mL、トルエンにおける65重量％、180.0mmol）をトルエン（100mL）に含む撹拌された-20℃の溶液に、(1S)-1-{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}ペンチルカルバミン酸tert-ブチル（35.0g、120.0mmol）をトルエン（100mL）に含む溶液を30分かけて加えた。-20℃で3時間後、3M塩化ナトリウム（300mL）を滴下して加え、層を分離した。トルエン部を、1N塩酸（100mLで2回）、0.1N水酸化ナトリウム（50mLで2回）、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、約200mLに濃縮した。このアルデヒドは溶液で直ちに使用された。溶液の一部を取り出し、濃縮して、アルデヒドが直ちに分析された。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.70-1.08 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０３７２】
実施例７１ｅ：(1S)-1-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３５】
2005532290.tif 000137
【０３７３】
トルエンにおける(1S)-1-ホルミルペンチルカルバミン酸tert-ブチルの撹拌された溶液に、水（50mL）、アセトンシアンヒドリン（16.4mL、180.0mmol）、シアン化カリウム（250mg）およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物（300mg）を加えた。混合物を周囲温度で20時間撹拌して、層を分離した。有機層を水（60mLで5回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥して、表題化合物（26.7g、92％）を粘稠なオイルとして得た。1H-NMRスペクトルは、ジアステレオマーのほぼ等量の混合物であることを示していた。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.91,6.83 (2d, J = 8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6.54, 6.47 (2d, J = 7 Hz, J = 6 Hz, 1H), 4.44, 4.17 (2t, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 1.65-1.10 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０３７４】
実施例７１ｆ：(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプタン酸の調製
【化１３６】
2005532290.tif 000138
【０３７５】
(1S)-1-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]ペンチルカルバミン酸tert-ブチル（26.7g、110.0mmol）および濃塩酸（200mL）の混合物を110℃で6時間加熱し、その後、周囲温度で18時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮して、トルエン（200mL）を加え、溶液を再び濃縮して、粗製の表題化合物（25.6g、定量的な粗収率）が白色のペーストとして得られた。1H-NMRスペクトルは、この物質が、塩化アンモニウムを含有するジアステレオマーのほぼ等量の混合物であることを示していた。この物質は、さらに精製することなく使用された。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.25, 8.02 (2br s, 3H), 4.38, 4.05 (2d, J = 5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 3.35-3.10 (m, 1H), 1.70-1.10 (m, 6H), 0.80 (2t, J = 6 Hz, 3H)。
【０３７６】
実施例７１ｇ：(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシヘプタン酸の調製
【化１３７】
2005532290.tif 000139
【０３７７】
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘプタン酸塩酸塩（25.6gの粗製物、110.0mmol）を1N水酸化ナトリウム（300mL）に含む撹拌された溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（26.4g、121.2mmol）をテトラヒドロフラン（75mL）に含む溶液を30分かけて加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（100mL）で希釈して、層を分離した。水層を氷浴で冷却して、濃塩酸でpH2に酸性化し、ジクロロメタン（150mLで2回）で抽出した。ジクロロメタン層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（21.7g、２工程で75％）を粘稠なペーストとして得た。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (broad, 1H), 6.45, 6.15 (2d, J = 9 Hz, J = 10 Hz, 1H), 5.20, 4.98 (2br, 1H), 3.89 (2d, J = 12 Hz, J = 10 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 1.46-1.08 (m, 6H), 1.32, 1.31 (2s, 9H), 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H)。
【０３７８】
実施例７１ｈ：(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバミン酸tert-ブチルの調製
【化１３８】
2005532290.tif 000140
【０３７９】
(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシヘプタン酸（5.0g、19.1mmol）および1-メチルピペリジン（3.5mL、28.7mmol）をジクロロメタン（40mL）に含む撹拌された-40℃の溶液に、クロロギ酸エチル（2.0mL、21.0mmol）をジクロロメタン（20mL）に含む溶液を20分かけて加えた。反応混合物を-40℃で10分間撹拌して、5℃に30分かけて加温した。N,N'-カルボニルジイミダゾール（3.4g、21.0mmol）を加えた。1時間後、3-アミノピラゾール（4.5g、54.2mmol）を加え、反応混合物を周囲温度に加温した。反応混合物をトルエン（60mL）で希釈して、温度を110℃にゆっくり上昇させながらジクロロメタンを留去した。混合物をその温度で20時間撹拌した。その後、トルエンを真空下で除き、残渣をエーテル（150mL）に溶解した。溶液を水（50mLで3回）で洗浄して、真空下で濃縮した。得られた泡状物をメタノール（75mL）に溶解し、10％炭酸カリウム水溶液（150mL）を加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。メタノールを真空下で除き、エーテル（150mL）を加えた。エーテル層を水（50mLで3回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（4.8g、77％）を灰白色の固体として得た。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (br s, 1H), 9.73, 9.50 (2br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.42, 6.15 (2d, J = 7 Hz, J = 9 Hz, 1H), 5.87, 5.57 (2br s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 1.47-1.09 (m, 6H), 1.31, 1.25 (2s, 9H), 0.81, 0.76 (2t, J = 6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 327 (M+H)。
【０３８０】
実施例７１ｉ：(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１３９】
2005532290.tif 000141
【０３８１】
390mg（1.3mmol）の(4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピロリジンカルボキサミドを4mLのジクロロメタンに含む0℃の懸濁物に、260mg（1.3mmol）の4-ニトロフェニルクロロホルマートを加えた。ピリジン（0.11mL、1.3mmol）を滴下して加えて、反応混合物を室温に加温した。反応混合物を18時間撹拌し、濃縮して、カルボナートをオイルとして得た。別のフラスコにおいて、ジオキサンにおける4M塩酸の5mLを、480mg（1.3mmol）の(1S)-1-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバミン酸tert-ブチル＆(1S)-1-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバミン酸tert-ブチルを1mLのジオキサンに含む懸濁物に加えた。反応混合物を1時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を8mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0.69mL（4.0mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加え、その後、上記カルボナートを加えた。反応混合物を18時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、240mg（33％）の(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (m, 1H); 9.74 (m) および 9.52 (m) total 1H; 8.52 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.55 (m, 3H); 7.03 (d, J = 9 Hz) および 6.77 (d, J = 9 Hz) total 1H; 6.45 (m, 1H); 5.94 (m) および 5.59 (m) total 1H; 4.67 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.44-3.05 (m, 3H); 1.60-0.75 (m, 15H).  CI-LCMS m/z 555 (M+H)。
【０３８２】
実施例７１ｊ：(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１４０】
2005532290.tif 000142
【０３８３】
220mg（0.40mg）の(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマートを4mLのジクロロメタンに含む溶液に、210mg（0.49mmol）のDess-Martinペルヨージナンを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、セライトの詰め物でろ過した。ろ液を濃縮して、残渣をシルカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、3:7のアセトン：ジクロロメタンで溶出することにより、110mg（50％）の(3S)-4,4-ジメチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボニル}ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマートを得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (m, 1H), 10.89 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.45 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.47-3.10 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.55-1.18 (m, 5H), 1.03 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H).  CI-LCMS m/z 553 (M+H) HRMS C25H31N6O5F3 m/z 553.2386 (M+H)Cal. 553.2408 (M+H)Obs.。
【０３８４】
実施例７２：
(3S)-1-[(5-フルオロ-2-メチルアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４１】
2005532290.tif 000143
【０３８５】
(3S)-1-[(5-フルオロ-2-メチルアニリノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.050g、50％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.074g、0.18mmol）および5-フルオロ-2-メチルフェニルイソシアナアート（0.027g、0.18mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.080g、0.18mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.6 (br s, 1H), 1.38 (d, J = 7Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 1.00, 0.99 (2s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 555.2 (M+H). C30H39FN4O5 ・ 0.35 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 64.23; H, 7.13; N, 9.99. 実測値: C, 64.24; H, 7.06; N, 10.12。
【０３８６】
実施例７３：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４２】
2005532290.tif 000144
【０３８７】
(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.074g、0.18mmol）およびトリエチルアミン（0.036g、0.05mL、0.36mmol）を無水ジクロロメタン（2.5mL）に含む0℃の溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド（0.027g、0.021mL、0.18mmol）を加えて、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム/水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、濃縮した。残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解して、Dess-Martinペルヨージナン（0.076g、0.18mmol）を加えた。周囲温度で1時間後、ジクロロメタンを加えて、混合物を、5％チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム/水とともに撹拌した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン（hexanes）/酢酸エチル、2:3）によって精製して、表題化合物を固体の泡状物として得た（0.061g、60％）。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.8 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.6-3.5 (m, 4H), 3.2-3.0 (m, 7H), 1.6 (br s, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.94, 0.90 (2s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 517.2 (M+H). C27H40N4O6 ・ 0.19 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 62.36; H, 7.83; N, 10.77. 実測値: C, 62.35; H, 7.77; N, 10.55。
【０３８８】
実施例７４：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４３】
2005532290.tif 000145
【０３８９】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.057g、66％）を、実施例７３に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.070g、0.17mmol）およびピロリジンカルボニルクロリド（0.023g、0.17mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.080g、0.18mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.6 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 3.4-3.0 (m, 7H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.55 (br s, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35-1.15 (m, 5H), 0.94, 0.92 (2s, 6H), 0.8 (m, 3H). ES-LCMS C27H40N4O5 m/z 501.21 (M+H)。
【０３９０】
実施例７５：
(3S)-1-[(ベンゾイルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４４】
2005532290.tif 000146
【０３９１】
(3S)-1-[(ベンゾイルアミノ)カルボニル]-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.060g、63％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.071g、0.17mmol）およびベンゾイルイソシアナート（90％の純度、0.029g、0.17mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.074g、0.17mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.17, 10.12 (2s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 7.8 (br s, 2H), 7.7 (br s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 3H), 1.6 (br s, 1H), 1.4-1.1 (m, 8H), 1.0, 0.97 (2s, 6H), 0.8-0.7 (m, 3H). ES-LCMS m/z 551.11 (M+H). C30H38N4O6 ・ 0.23 H2Oとしての元素分析；計算値: C, 64.95; H, 6.99; N, 10.10. 実測値: C, 64.94; H, 6.96; N, 9.95。
【０３９２】
実施例７６：
(3S)-4,4-ジメチル-1-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４５】
2005532290.tif 000147
【０３９３】
(3S)-4,4-ジメチル-1-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.056g、54％）を、実施例６３ａおよび実施例６３ｂにそれぞれ概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.071g、0.17mmol）およびp-トルエンスルホニルイソシアナート（0.034g、0.17mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.074g、0.17mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.3-7.2 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.5 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.92 (s, 6H), 0.8-.7 (m, 3H). ES-LCMS C30H40N4O7S m/z 601.09 (M+H)。
【０３９４】
実施例７７：
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４６】
2005532290.tif 000148
【０３９５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)ピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.087g、81％）を、実施例７３に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.080g、0.20mmol）およびベンゼンスルホニルクロリド（0.037g、0.21mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.089g、0.21mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.8-7.5 (m, 6H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.5 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.5 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.0 (d, J = 10 Hz, 1H), 1.6 (br s, 1H), 1.36 (d J = 7 Hz, 3H), 1.40-1.15 (m, 5H), 0.83 (s, 3H), 0.77 (m, 3H), 0.62 (s, 3H). ES-LCMS m/z 544.11 (M+H). C28H37N3O6Sとしての元素分析；計算値: C, 61.86; H, 6.86; N, 7.73. 実測値: C, 61.58; H, 6.87; N, 7.62。
【０３９６】
実施例７８：
(3S)-1-(ベンジルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４７】
2005532290.tif 000149
【０３９７】
(3S)-1-(ベンジルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（0.053g、55％）を、実施例７３に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマート（0.070g、0.17mmol）およびα-トルエンスルホニルクロリド（0.035g、0.18mmol）から、Dess-Martinペルヨージナン（0.068g、0.16mmol）による酸化を伴って、固体の泡状物として得た。  
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.4-7.1 (m, 10H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.6 (dd, J = 12 Hz, 5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.6 (br s, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.95 (s, 6H), 0.78 (m, 3H). ES-LCMS m/z 558.13 (M+H). C29H39N3O6Sとしての元素分析；計算値: C, 62.46; H, 7.05; N, 7.53. 実測値: C, 62.25; H, 7.04; N, 7.37。
【０３９８】
実施例７９：
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４８】
2005532290.tif 000150
【０３９９】
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（66mg、57％）を、実施例７３に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}プロピルカルバマート（80mg、0.20mmol）および1,3-ベンゾジオキソール-5-スルホニルクロリド（46mg、0.21mmol）から２工程で白色の泡状物として得た。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.31-7.06 (m, 8H), 6.13 (d, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 1.70-1.11 (m, 6H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). ES-LCMS C29H37N3O8S1 m/z 588 (M+H)。
【０４００】
実施例８０：
(3S)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１４９】
2005532290.tif 000151
【０４０１】
(3S)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート（78mg、66％）を、実施例７３に概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルピロリジニル2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}プロピルカルバマート（80.0mg、0.20mmol）および2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-スルホニルクロリド（49mg、0.21mmol）から２工程で白色の泡状物として得た。  
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.29-7.01 (m, 8H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 3H), 1.70-1.13 (m, 6H), 1.36 (d, J=7Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H).  ES-LCMS C30H39N3O8S1 m/z 602 (M+H)。
【０４０２】
実施例８１：
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート
【化１５０】
2005532290.tif 000152
【０４０３】
実施例８１ａ：(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールの調製
【化１５１】
2005532290.tif 000153
【０４０４】
600mg（4mmol）の(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩および670mg（4mmol）の2-クロロベンゾトリアゾールのスラリーに、1.0g（12mmol）の重炭酸ナトリウムを水に含む溶液を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌して、水で希釈し、酢酸エチルで希釈した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、950mg（96％）の(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノールを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 3H) 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).  CI-LCMS m/z 249 (M+H)。
【０４０５】
実施例８１ｂ：(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１５２】
2005532290.tif 000154
【０４０６】
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマート（95mg、20％）を、実施例７１ｉに概略される手順に従って、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール（230mg、0.93mmol）から得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (m, 1H); 9.74 (m) および 9.55 (m) total1H; 7.75 (d, J = 7 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H); 6.47 (m, 1H); 5.94 (m) および 5.59 (m) total 1H; 4.80 (m, 1H); 4.06-3.85 (m, 4H); 3.40 (水のピークと重なるm、3H) 1.55-0.75 (m, 15H). CI-LCMS m/z 501 (M+H)。
【０４０７】
実施例８１ｃ：(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１５３】
2005532290.tif 000155
【０４０８】
(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート（60mg、67％）を、実施例７１ｊに概略される手順に従って、(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマート（90mg、0.18mmol）から得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.53-1.20 (m, 5H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H).  ES-LCMS m/z 499 (M+H) HRMS C24H30N6O4S1 m/z 499.2128 (M+H)Cal. 499.2141 (M+H)Obs.。
【０４０９】
実施例８２：
(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート
【化１５４】
2005532290.tif 000156
【０４１０】
実施例８２ａ：(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]-3-ピロリジノールの調製
【化１５５】
2005532290.tif 000157
【０４１１】
3mLの48％HBr水溶液に、撹拌下、1.0g（5.9mmol）の5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンを加えた。混合物を塩氷水浴で冷却して、2.27mL（44mmol）の臭素をゆっくり滴下して加えた。塩氷水浴を氷水浴と置き換え、1.05g（15mmol）の亜硝酸ナトリウムを1.5mLの水に含む溶液をゆっくり滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌して、室温に加温した。混合物を5M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生じた沈殿物をろ過して除いた。ろ液をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濃縮して、750mg（54％）の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾールを得た。そのうちの330mg（1.4mmol）を、240mg（1.6mmol）の(3S)-4,4-ジメチル-3-ピロリジノール塩酸塩および0.73mL（4.2mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを5mLのイソプロパノールに含む溶液に加えた。反応混合物を、2時間、加熱還流して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、0.3:9.7のメタノール：ジクロロメタンで溶出することにより、328mg（88％）の(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]-3-ピロリジノールを得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.40-3.22 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). CI-LCMS m/z 268 (M+H)。
【０４１２】
実施例８２ｂ：(3S)-1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１５６】
2005532290.tif 000158
【０４１３】
(3S) -1-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-4,4-ジメチルピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマート（30mg、21％）を、実施例７１ｉに概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]-3-ピロリジノール（330mg、1.2mmol）から得た。CI-LCMS m/z 520 (M+H)。
【０４１４】
実施例８２ｃ：(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマートの調製
【化１５７】
2005532290.tif 000159
【０４１５】
(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバマート（25mg、84％）を、実施例７１ｊに概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]ピロリジニル(1S)-1-[1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-(1H-ピラゾル-5-イルアミノ)エチル]ペンチルカルバマート（30mg、0.058mmol）から得た。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 温度=100℃) δ 10.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 1.10 (m, 6H), 0.85 (m, 3H). CI-LCMS m/z 518 (M+H) HRMS C20H26N7O4S1F3 m/z 518.1797 (M+H)Cal. 518.1805 (M+H)Obs.。
【０４１６】
実施例８３：
(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマート
【化１５８】
2005532290.tif 000160
【０４１７】
実施例８３ａ：2-[(4S)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
【化１５９】
2005532290.tif 000161
【０４１８】
670mg（5.0mmol）の(2S)-3,3-ジメチル-1,2,4-ブタントリオールを10mLのテトラヒドロフランおよび5mLの3-ペンタノンに含む溶液に、40mgのp-トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、3:7のエーテル：ヘキサン（hexanes）で溶出することにより、880mgの液体を得た。この液体を5mLのピリジンに溶解して、0℃に冷却し、その後、1.6g（8.7mmol）のp-トルエンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌し、その後、4℃で72時間放置した。その後、反応混合物を水で希釈して、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、2.5:7.5のエーテル：ジクロロメタンで溶出することにより、930mg（52％）の2-[(4S)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホナートを得た。  
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 13 Hz, J = 8 Hz, 4H), 3.81-3.97 (m, 4H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 4H), 0.93 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.87 (dt, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 6H). CI-GCMS m/z 357 (M+H)。
【０４１９】
実施例８３ｂ：(3S)-テトラヒドロ-3-フラノールの調製
【化１６０】
2005532290.tif 000162
【０４２０】
540mg（1.5mmol）の2-[(4S)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホナートを2mLの1N塩酸および4mLのテトラヒドロフランに含む溶液を、室温で5日間撹拌した。固体の塩化ナトリウムを反応混合物に加え、その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、1:1の酢酸エチル：ヘキサン（hexanes）で溶出することにより、120mg（69％）の(3S)-テトラヒドロ-3-フラノールを得た。  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.83 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 5 Hz, J = 3 Hz), 3.38 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3.36 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 3.28 (1/2Abq, J = 8 Hz, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
【０４２１】
実施例８３ｃ：(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートの調製
【化１６１】
2005532290.tif 000163
【０４２２】
(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートを、実施例３ｃに概略される手順に従って、3-(3S)-テトラヒドロ-3-フラノールおよび3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドから47％の収率で調製した。  
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.15 (qnt, J = 14 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11 Hz, J = 2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.53 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 3H). ES-LCMS m/z 407 (M+H)。
【０４２３】
実施例８３ｄ：(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートの調製
【化１６２】
2005532290.tif 000164
【０４２４】
(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバマートを、実施例３ｄに概略される手順に従って、(3S)-4,4-ジメチルテトラヒドロ-3-フラニル1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバマートから53％の収率で調製した。  
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 4.99 (qnt, J = 7 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 1.80-1.18 (m, 9H), 1.04-0.79 (m, 9H). ES-LCMS m/z 405 (M。
【０４２５】
生物学的データ
本発明の化合物は重要かつ測定可能な薬理学的応答を誘発する。実施例の節で例示された化合物はそれぞれが、下記に示されるカテプシンＫアッセイにより記載されるように、カテプシンＫ酵素に対して大きい親和性（IC50 <10μM）で結合する。
【０４２６】
カテプシンＫに対するアッセイはすべて、ヒト組換え酵素およびラット組換え酵素を用いて行った。カテプシンＳおよびカテプシンＶに対するアッセイはまた、ヒト組換え酵素を用いて行った。ヒトカテプシンＢ、ＨおよびＬに対するアッセイは、Athens Research and Technology, Inc.から購入された酵素、ヒト肝臓組織から調製された酵素を用いて行った。速度定数を決定するための標準的なアッセイ条件では、発蛍光性のペプチド基質、典型的には、(5S,8S)-13-アミノ-5-ベンジル-13-イミノ-3-メチレン-N-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)-6-オキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,7,12-トリアザトリデカン-8-カルボキサミド（Cbz-Phe-Arg-AMC）を使用し、10mMジチオスレイトールおよび120mM塩化ナトリウムを含有する100mM酢酸ナトリウム（pH5.5）において測定を行った。Cbz-Phe-Arg-AMCのストック基質溶液をジメチルスルホキシド中50mMの濃度で調製した。この基質を、ラットカテプシンＫ、ヒトカテプシンＫおよびヒトカテプシンＬの各アッセイにおいて10μMの最終基質濃度となるように希釈し、また、ヒトカテプシンＶアッセイにおいて2μMの最終基質濃度となるように希釈した。
【０４２７】
ベンジル(1S)-1-{[((1S)-1-{[((1S)-4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-1-{[(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ]カルボニル}ブチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピルカルバマート（Cbz-Val-Val-Arg-AMC）のストック基質溶液をジメチルスルホキシド中10mMの濃度で調製した。この基質を、ヒトカテプシンＳアッセイにおいて10μMの最終基質濃度になるように希釈した。
【０４２８】
(2S)-2-アミノ-5-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-N-(2-ナフチル)ペンタンアミド塩酸（L-Arg-β-ナフタルアミド・HCl）のストック基質溶液をジメチルスルホキシド中10mMの濃度に調製した。この基質は、カテプシンＨアッセイにおける50μMの最終基質濃度のためにアッセイに希釈された。
【０４２９】
アッセイ系にはすべて、10％のジメチルスルホキシドを含有させた。独立した実験により、このレベルのジメチルスルホキシドは速度論的酵素定数に全く影響しないことが判明した。すべてのアッセイを30℃で行った。生成物の蛍光（360nmでの励起；440nmでの放射、（340nmでの励起、420nmでの放射が使用されたカテプシンＨを除く））をPerSeptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーでモニターした。生成物推移曲線を、7-アミノ-4-メチルクマリン生成物（または、カテプシンＨについてはβ-ナフタルアミド）の形成をモニターして2.3時間かけて得た。
【０４３０】
ヒトおよびラットのカテプシンＫ：
スケールアップおよび発酵：O'Reillyら（1994）の方法を、下記に詳しく記載されるように、バキュロウイルス発現のために使用した。2リットルのSpodoptera frugiperda（Sf-9）細胞（ATCC）を、2g/Lのグルコース、10％のウシ胎児血清（Hyclone）および0.1％のプルロニックF-68（Life Technologies）が補充されたグレース補充培地（Life Technologies）で増殖させた。細胞を、28℃で24時間、6Lの振とうフラスコにおいて150RPMで106細胞/mLの密度に増殖させ、その後、0.1の感染多重度（MOI）で感染させた。細胞を、感染後72時間、引き続き増殖させ、その後、ウイルスを1400xgで30分間の遠心分離によって集めた。ウイルスについて、記載されるように力価測定した（SummersおよびSmith、1987）。
【０４３１】
1.5リットルのTrichoplusia ni（T. ni）High Five(TM)細胞［JRH Biosciences、Woodland、CA（これは懸濁および無血清での培養に適合させられている）］を、50ug/mLのゲンタマイシン（Life Technologies）を含むExcell 405(TM)培地（JRH Biosciences）で増殖させて、15Lの撹拌型タンク反応槽（Quark Enterprises, Inc.）に約0.5x106細胞/mLの密度で加えた。細胞を、28℃で24時間、50RPMおよび50％の溶存酸素で増殖させた。その後、細胞を1のMOIにより約106細胞/mLの密度で感染させ、感染後48時間、増殖させた。培地を、200xgで操作されるCentritech 100(TM)連続流動遠心分離（Dupont）を使用して1L/分の速度で細胞から分離した。
【０４３２】
タンパク質精製：培地（ヒトおよびラット）をWhatman3フィルターでろ過し、その後、25mM酢酸ナトリウム（pH5.5）（平衡化緩衝液）で平衡化させた25mLのPoros HS II（26mmx47mm）カチオン交換カラムに負荷した。カラムを、吸収がベースライン値に達するまで洗浄し、その後、タンパク質を平衡化緩衝液における0〜2Mの塩化ナトリウムの直線グラジエントで溶出した。カラム画分を、SDS-PAGE、Ｎ末端配列決定および質量分析によって分析した。カテプシンＫのプロ形態を含有する画分をプールし、-80℃で凍結した。プロ形態をAmicon Centriprep 10で濃縮し、400mM塩化ナトリウム、25mM酢酸ナトリウム（pH5.5）で平衡化されたSuperdex 75カラム（26mmx600mm、Pharmacia）で分画した。
【０４３３】
カテプシンＫの活性化：カテプシンＫのプロ形態を、5mMのL-システインの存在下でpH4にしばらくさらすことによって成熟型カテプシンＫに変換した。典型的には、5mMのL-システインを約1mg/mLのプロカテプシンＫの10mLに添加した。この溶液の1mLを、5mMのL-システインを含有する450mM酢酸ナトリウム（pH4.0）で10倍に希釈した。この溶液を23℃で2分間反応させ、その後、2mLの1.8M酢酸ナトリウム（pH6.0）で中和した。中和されたサンプルを、残る9mLのプロカテプシンＫに加えた。混合物を4℃で2日〜3日にわたってインキュベーションした。活性化されたカテプシンＫを、上記に記載されたようにPoros HS IIカラムでクロマトグラフィー処理した。
【０４３４】
阻害研究
阻害剤である可能性を推移曲線法(progress curve method)を使用して評価した。アッセイを様々な濃度の試験化合物の存在下で行った。反応は、阻害剤および基質の緩衝化溶液を酵素に加えることによって開始させた。データ解析を、阻害剤の存在下での推移曲線の形に依存して２つの手法のいずれかに従って行った。推移曲線が直線である化合物については、酵素活性（RATE）を、ゼロの阻害剤濃度（[I]=0）を含めて、試験化合物の濃度に対してプロットし、IC50を、データに式１を適合させることによって決定した：
【数１】
2005532290.tif 000165
【０４３５】
（式中、Vmaxは最大酵素活性の最良近似推定値(best fit estimate)である）。Ki値を、競合モデルを仮定する式２を使用してIC50値から計算した。
【数２】
2005532290.tif 000166
【０４３６】
推移曲線が時間依存的な阻害に特徴的な下向きの湾曲を示す化合物について、個々の組から得られたデータを、下記の速度論機構に従ったKi値を得るためにコンピュータープログラムDynaFit（Kuzmic, P.、Anal. Biochem.、1996、237、260〜273）を使用して分析した：
表１＝カテプシンＫの阻害（IC50、nM）
カテプシン阻害活性
【０４３７】
【表１】
2005532290.tif 000167
2005532290.tif 000168
+      阻害剤（1,000〜100nM）
++     強力な阻害剤（100〜10nM）
+++    より強力な阻害剤（10〜1nM）
++++   非常に強力な阻害剤（1〜0.1nM）
表２＝カテプシンB、H、K、L、SおよびVの阻害（IC50、nM）
【０４３８】
【表２】
2005532290.tif 000169
+      阻害剤（1,000〜100nM）
++     強力な阻害剤（100〜10nM）
+++    より強力な阻害剤（10〜1nM）
++++   非常に強力な阻害剤（1〜0.1nM）
【国際調査報告】
2005532290.tif 000187
2005532290.tif 000188
2005532290.tif 000189
2005532290.tif 000190
2005532290.tif 000191