(57)【要約】禁煙を促進するための化合物及び方法。該化合物は、様々な別の症状及び疾患状態の治療に使用して良い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2005500975.tif 000144
[式中、A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2であり;または
A1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成し;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法。
【請求項２】
A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2である、請求項１の方法。
【請求項３】
A1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成する、請求項１の方法。
【請求項４】
A1及びA2の一方が-NH2であって、他方がHである、請求項１の方法。
【請求項５】
A1及びA2が、共に=NOHまたは=NOCH3を形成する、請求項１の方法。
【請求項６】
一方のQがNである、請求項１の方法。
【請求項７】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
Rが、H、アルキル、またはベンジルである、請求項１の方法。
【請求項９】
少なくとも１つのXが、アリールである、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、下式（Ｉa）：
【化２】
2005500975.tif 000145
[式中、A1及びA2は、請求項１に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項１に定義される通りであり;更に、
Rは請求項１に定義される通りである]
によって表される、請求項１の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、下式（Ｉb）：
【化３】
2005500975.tif 000146
[式中、A1及びA2は、請求項１に定義される通りであり;
X1、X3、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項１に定義される通りであり;更に、
Rは請求項１に定義される通りである]
によって表される、請求項１の方法。
【請求項１３】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項１の方法。
【請求項１４】
下式（II）：
【化４】
2005500975.tif 000147
[式中、A3は、-R、-N(R)2、C(=NR)N(R)2、または-ORであり;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法。
【請求項１５】
A3が、Hまたはアルキルである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
A3が、Hである、請求項１４の方法。
【請求項１７】
一方のQがNである、請求項１４の方法。
【請求項１８】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項１４の方法。
【請求項１９】
Rが、H、アルキル、またはベンジルである、請求項１４の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つのXが、アリールである、請求項１４の方法。
【請求項２１】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、下式（IIa）：
【化５】
2005500975.tif 000148
[式中、A3は、請求項１４に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項１４に定義される通りであり;更に、
Rは請求項１４に定義される通りである]
によって表される、請求項１４の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、下式（IIb）：
【化６】
2005500975.tif 000149
[式中、A3は、請求項１４に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
各Sは独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであるかまたは、
２つのSが、これらが結合するフェニル基と共に２-ナフチル基を形成し；
Yはハロゲンであり；
cは０、１、２、３、４、または５である]
によって表される、請求項１４の方法。
【請求項２４】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項１４の方法。
【請求項２５】
下式（III）：
【化７】
2005500975.tif 000150
[式中、Zは、-(CH2)m-、-O-、-NR-、-(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-、-(CH2)mN(R)-、-N(R)(CH2)m-、-C(=NR)-、-(CH2)mS-、-(CH2)mCH=CH-、または-(CH2)mC≡C-であり；
mは、1、2、3、または4であり;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法。
【請求項２６】
Zが、-CH2-である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
一方のQがNである、請求項２５の方法。
【請求項２８】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項２５の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つのXが、アリールである、請求項２５の方法。
【請求項３０】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２５の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、下式（IIIa）：
【化８】
2005500975.tif 000151
[式中、Zは請求項２５に定義される通りであり；
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
Rは請求項２５に定義される通りである]
によって表される、請求項２５の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、下式（IIIb）：
【化９】
2005500975.tif 000152
[式中、Zは請求項２５に定義される通りであり；
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
Rは請求項２５に定義される通りである]
によって表される、請求項２５の方法。
【請求項３３】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項２５の方法。
【請求項３４】
下式（Ｉ）：
【化１０】
2005500975.tif 000153
[式中、A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2であり;
A1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成し;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩。
【請求項３５】
A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2である、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
A1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成する、請求項３４の化合物。
【請求項３７】
A1及びA2の一方が-NH2であって、他方がHである、請求項３４の化合物。
【請求項３８】
A1及びA2が、共に=NOHまたは=NOCH3を形成する、請求項３４の化合物。
【請求項３９】
一方のQがNである、請求項３４の化合物。
【請求項４０】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項３４の化合物。
【請求項４１】
Rが、H、アルキル、またはベンジルである、請求項３４の化合物。
【請求項４２】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項３４の化合物。
【請求項４３】
下式（Ｉa）：
【化１１】
2005500975.tif 000154
[式中、A1及びA2は、請求項３４に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項３４に定義される通りであり;更に、
Rは請求項３４に定義される通りである]
によって表される、請求項３４の化合物。
【請求項４４】
少なくとも１つのXがアリールである、請求項３４の化合物。
【請求項４５】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
下式（Ｉb）：
【化１２】
2005500975.tif 000155
[式中、A1及びA2は、請求項３４に定義される通りであり;
X1、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;更に、
Rは請求項３４に定義される通りであり;
Yは請求項３４に定義される通りであり；
各Sは独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであるかまたは、
２つのSが、これらが結合するフェニル基と共に２-ナフチル基を形成し；更に、
cは０、１、２、３、４、または５である]
によって表される、請求項３４の化合物。
【請求項４７】
下式（II）：
【化１３】
2005500975.tif 000156
[式中、A3は、-R、-N(R)2、C(=NR)N(R)2、または-ORであり;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり（少なくとも１つのXがアリールであることを条件とする）;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩。
【請求項４８】
A3が、Hまたはアルキルである、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
A3が、Hである、請求項４７の化合物。
【請求項５０】
一方のQがNである、請求項４７の化合物。
【請求項５１】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項４７の化合物。
【請求項５２】
Rが、H、アルキル、またはベンジルである、請求項４７の化合物。
【請求項５３】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項４７の化合物。
【請求項５４】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項４７の化合物。
【請求項５５】
下式（IIa）：
【化１４】
2005500975.tif 000157
[式中、A3は、請求項４７に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項４７に定義される通りであり;更に、
Rは請求項４７に定義される通りである]
によって表される、請求項４７の化合物。
【請求項５６】
下式（IIb）：
【化１５】
2005500975.tif 000158
[式中、A3は、請求項４７に定義される通りであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Rは請求項４７に定義される通りであり；
Yは請求項４７に定義される通りであり；
各Sは独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであるかまたは、
２つのSが、これらが結合するフェニル基と共に２-ナフチル基を形成し；更に
cは０、１、２、３、４、または５である]
によって表される、請求項４７の化合物。
【請求項５７】
下式（III）：
【化１６】
2005500975.tif 000159
[式中、Zは、-(CH2)m-、-O-、-NR-、-(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-、-(CH2)mN(R)-、-N(R)(CH2)m-、-C(=NR)-、-(CH2)mS-、-(CH2)mCH=CH-、または-(CH2)mC≡C-であり；
mは、1、2、3、または4であり;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩。
【請求項５８】
Zが、-CH2-である、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
一方のQがNである、請求項５７の化合物。
【請求項６０】
各Xが、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、OH、NH2、(CH3)2N、NHAc、CF3SO3、無置換フェニル、及びニトロ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項５７の化合物。
【請求項６１】
少なくとも１つのXが、アリールである、請求項５７の化合物。
【請求項６２】
前記アリールが、無置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
Ｒの定義中の前記アルキル基が、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される、請求項５７の化合物。
【請求項６４】
下式（IIIa）：
【化１７】
2005500975.tif 000160
[式中、Zは請求項５７に定義される通りであり；
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項５７に定義される通りであり;更に、
Rは請求項５７に定義される通りである]
によって表される、請求項５７の化合物。
【請求項６５】
下式（IIIb）：
【化１８】
2005500975.tif 000161
[式中、Zは請求項５７に定義される通りであり；
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yは請求項５７に定義される通りであり;更に、
Rは請求項５７に定義される通りである]
によって表される、請求項５７の化合物。
【請求項６６】
少なくとも１つの標識原子で標識された、請求項３４の化合物。
【請求項６７】
少なくとも１つの標識原子で標識された、請求項４７の化合物。
【請求項６８】
少なくとも１つの標識原子で標識された、請求項５７の化合物。
【請求項６９】
請求項３４の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、鬱病、ツレット症候群、炎症性腸症候群、精神分裂症、不安、てんかん、注意欠陥過活動性障害、潰瘍性大腸炎、及び肥満からなる群より選択される症状の治療方法。
【請求項７０】
請求項４７の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、鬱病、ツレット症候群、炎症性腸症候群、精神分裂症、不安、てんかん、注意欠陥過活動性障害、潰瘍性大腸炎、及び肥満からなる群より選択される症状の治療方法。
【請求項７１】
請求項５７の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、鬱病、ツレット症候群、炎症性腸症候群、精神分裂症、不安、てんかん、注意欠陥過活動性障害、潰瘍性大腸炎、及び肥満からなる群より選択される症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、禁煙を促進するための方法及び試薬に関する。本発明は、喫煙中毒を予防するための方法及び試薬に関する。本発明は更に、ニコチン中毒を治療するための方法及び試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙中毒は、認識強化、心理学的条件付け、ストレス適応、強化特性、及び禁断症状からの免荷を伴うと考えられる、複雑な現象である。したがって、喫煙中毒のための治療処置を提供することは、極めて困難な試みである。
【０００３】
紙巻きタバコ、葉巻タバコ、パイプ、及び無煙タバコを含むタバコ製品は、様々な周知の健康問題を引き起こしうる。公衆衛生の観点から見れば、特に喫煙の形態でのタバコ製品の消費を停止することが望ましい。しかしながら、成功に焦点を絞った試みにも関わらずタバコ製品の喫煙をやめられない個人がいる。禁煙の困難性における１つの主要な要因は、タバコ中のニコチンの存在である。
【０００４】
ニコチンは、無数の行動効果を引き起こしうるし、また、疑いなく最も普及しており、且つ強力な強化剤の１つである。更に、おそらくニコチン送達のために選択される媒体である喫煙は、様々な周知の健康問題を引き起こしうる。これらの理由により、ニコチンの消費を時に中止することが望ましい。しかしながら、成功に焦点を絞った試みにも関わらず、ニコチン消費の停止を達成できない人もいる。
【０００５】
禁煙を補助するための１つの方法は、経時的に消費を低減させることである。複雑な理由により、この方法は常に完全に有効とはいえない。禁煙を補助するための１つの方法は、ニコチンのための代替的な送達媒体を提供することである。こうした送達媒体には、ガム等の経口調剤、皮膚パッチなどの経皮媒体が含まれる。
【０００６】
禁煙を補助するための別の方法は、タバコからのニコチンシグナルを、代用強化剤を用いて置き換えることである。ビュープロピオンが、禁煙促進のために使用され、これは代用強化剤として作用しうる。
【０００７】
ニコチンアンタゴニストは、禁煙に対するアプローチとして考慮されてきた。ニコチンアンタゴニストは、喫煙への中毒を引き起こし且つ維持する、ニコチンからの強化シグナルを遮断するものである。経時的に、喫煙者は、喫煙の身体的及び心理的な局面から関係を絶つことになる。例えば、メカミラミンは禁煙を促進するために使用されているが、これは一般的に単独では効果的ではない。別のアプローチは、ニコチン代替療法と共に、アンタゴニスト、例えばメカミラミンを投与することである。ニコチン代替物として作用し、且つニコチンの効果を遮断する化合物が、好ましい禁煙試薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
喫煙中毒の既知の治療方法にも関わらず、喫煙中毒の治療及び／または予防の、一般的に効果的な手段は依然欠乏している。したがって、喫煙中毒の治療のための方法及び試薬が、依然として強く求められている。
【０００９】
タバコの煙の心理的及び生理学的効果の両方が、ニコチンに帰する。神経ニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChRs)は、脳の幾つかの領域を含む、中枢及び末梢神経系全般に広く分布している。nAChRsの２つの主要なクラス、α4β2及びα7は、ラットとヒトの脳において確認されている。特にニコチン中毒に関連して、特定のサブタイプが特定の機能を仲介するという可能性が存在する。したがって、高い親和性をもって結合する様々なリガンドの利用可能性と各サブタイプについての選択性とが必要とされる。更に、中毒におけるnAChRs  の役割が未知であるため、アゴニストとアンタゴニストとの両方を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
エピバチジンは、その生物学的効果がα4β2nAChRsによって仲介されると考えられる、ニコチン性アゴニストである。α4β2nAChRsに対するエピパチジンの高い有効性のため、この作用剤は、このニコチン性サブタイプの研究のための新たなリガンドの開発のための、非常に有用な先導化合物になっている。こうしたエピバチジン類似物は、α4β2レセプターに対して有効及び／または選択的であり得るし、またニコチン依存症に加えて、疼痛、及び他の神経疾患の治療のための治療剤を提供しうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の目的は、喫煙者が禁煙するためのトレーニング方法を提供することである。
本発明の別の目的は、喫煙者が禁煙するためのトレーニングに使用可能な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、下式（Ｉ）：
【化１９】
2005500975.tif 000002
[式中、A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2であり;
A1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成し;
各Qは、独立にC-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とし;
各Xは、独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであり;
Yはハロゲンであり;更に、
各Rは、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、下式（II）：
【化２０】
2005500975.tif 000003
[式中、A3は、-R、-N(R)2、C(=NR)N(R)2、または-ORであり;
R及びQは以上に定義される通りである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法を提供することである。
【００１４】
更に、本発明の目的は、下式（III）：
【化２１】
2005500975.tif 000004
[式中、Zは、-(CH2)m-、-O-、-NR-、-(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-、-(CH2)mN(R)-、-N(R)(CH2)m-、-C(=NR)-、-(CH2)mS-、-(CH2)mCH=CH-、または-(CH2)mC≡C-であり；
mは、1、2、3、または4であり;
R及びQは以上に定義される通りである]
によって表される化合物またはその製薬品として許容される塩の有効量を、禁煙を要する喫煙者に投与する工程を含む、禁煙するための喫煙者のトレーニング方法を提供することである。
【００１５】
本発明はまた、上記式（Ｉ）及び（III）によって表される化合物にも関する。
本発明はまた、上記式（II）によって表され、該式中、少なくとも１つのQがC-Xであり、ここでXがアリールである化合物にも関する。
【００１６】
本発明及び本発明に付随する多くの利点のより完全な評価は、本発明が下記の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるにつれ、容易に得られるであろう。
【００１７】
式（Ｉ）-（III）によって表される化合物中において、各RまたはXは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルであってよい。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１乃至２０の炭素原子を有して良い。アルケニル及びアルキニル基は、２乃至２０の炭素原子を有して良い。アリール及びアラルキル基は、６乃至２０の炭素原子を有して良い。これらの範囲は、全ての特定値及びその間の小領域、例えば２、４、８、１０、及び１２の炭素原子を含む。好ましいアリール基は、フェニルである。好ましいアラルキル基には、ベンジル及びフェネチル基が含まれる。上記の基は、無置換または置換されていて良い。
【００１８】
RまたはXが、アリールまたはアラルキルである場合、置換基は好ましくは下式：
【化２２】
2005500975.tif 000005
[式中、kは０、１、２、３、または４であり、S及びcは以下に定義される通りである]
によって表される。
【００１９】
本発明の１つの態様においては、R、X、またはSが、式-(CH2)n-Y（式中Ｙはハロゲンであり、nは１乃至８の整数である）によって表される置換アルキル基である。更に、Xはハロゲンであっても良い。適当なハロゲンの例には、-F、-Cl、-Br、及び-Iが含まれる。
【００２０】
各Qは、独立に、C-XまたはNであり、但し少なくとも１つのQがNであって少なくとも１つのQがC-Xであることを条件とする。好ましくは、３つまでのQがNである。更に好ましくは、２つまでのQがNである。最も好ましくは、１つのQがNである。
上記の通り、Nでなければ、QはC-Xである。本発明の好ましい実施態様においては、１つ、２つ、３つのXが、上記のように水素以外であって良い。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様においては、少なくとも１つのXが置換又は無置換のアリール基である。フェニルは、好ましいアリール基である。好適な置換基には、下記の１つ以上の基が含まれる：ハロゲン（例えば-F、-Cl、-Br、及び-I）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CN（ここでRは上記の定義通りである）。アリール基に対して特に好ましい置換基には、ハロゲン、特に-F、及び-Cl、アルキル、特にメチル、及びアルコキシ、特にメトキシが含まれる。置換アリール基は、好ましくは１つまたは２つの置換基を有する。特に好ましい実施態様においては、１つのQがNであり、１つのXが置換または無置換のアリール基である。
【００２２】
当業者が容易に理解するであろう通り、式（Ｉ）−（III）の化合物においては、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子、例えばNまたはOに結合しており、前記ヘテロ原子に直接結合したアルケニルまたはアルキニル基の炭素原子と前記ヘテロ原子との間には、二重結合または三重結合は存在しない。
【００２３】
式（Ｉ）においては、A1及びA2は、それぞれが独立に、H、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2である。好ましくは、少なくとも１つのA1及びA2が、-OH、-N(R)C(=NR)N(R)2、または-N(R)2であるか、あるいはA1及びA2が、共に=O、=NOR、=NR、-O-NR-、-NR-O-、または-NR-NR-を形成する。
【００２４】
該化合物は、式（II）において立体化学が不明確なA2基をもって示されるため、A3基は、環置換基としての架橋窒素の反対側にあっても同一の側にあってもよい。
【００２５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下式（Ia）：
【化２３】
2005500975.tif 000006
[式中、A1及びA2は上記に定義される通りであり、X1、X2、X3、及びX4は、以上にXについて定義される通りである]
によって表される。
【００２６】
式（Ｉ）の更なる好ましい化合物は、下式（Ib）：
【化２４】
2005500975.tif 000007
[式中、A1及びA2は上記に定義される通りであり、X1、X2、X3、及びX4は、以上にXについて定義される通りであり、S及びcは以下に定義される通りである]
によって表される。
【００２７】
式（II）の好ましい化合物は、下式（IIa）：
【化２５】
2005500975.tif 000008
[式中、A3は上記に定義される通りであり、X1、X2、X3、及びX4は、上記Xについて定義される通りである]
によって表される。
【００２８】
式（IIa）の特に好ましい化合物は、式中、X2が置換または無置換のアリール、更に好ましくは置換または無置換のフェニルであるものである。
置換されている場合、フェニル基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、及び-CNからなる群より選択される１つ以上の置換基を有する。特に好ましい置換基には、-NO2及び-OCH3が含まれる。これら化合物においては、X3及びX4がいずれもHであることが好ましい。
【００２９】
式（II）のよりいっそう好ましい化合物は、下式（IIb）：
【化２６】
2005500975.tif 000009
[式中、各Sが、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アラルキル、-OH、-OR、-CH2-CO2R、-CO-R、-CO2R、-N(R)2、-NR-CO-R、-CO-N(R)2、-NRCO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY、または-CNであるかまたは、
２つのSが、これらが結合するフェニル基と共に２-ナフチル基を形成し；
cは０、１、２、３、４、または５であり；
A1、X1、X2、X3、X4、及びRは、以上に定義される通りである]
によって表されるものである。
【００３０】
Sとして好ましいアルケニル及びアルキニル置換基の好ましい例には、CRz=CRzRz、CRzRz-CH=CRzRz、C≡CRz、C(=RzRz)Rz（ここで各Rz は、独立に、H、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、CH2OH、またはC1-6-フェニルである）が含まれる。
【００３１】
上記の通り、cは０であってもよく、この場合はフェニル環は無置換である。フェニル環が置換されている場合は、cは好ましくは１、２、または３である。
このフェニル基は、１つから５つのS置換基によって任意に置換されており、Qの位置によって定義される環の如何なる別の位置に存在してもよい。更に、このフェニル基は、式（I）、（II）、または（III）によって表される化合物のいずれにおいても、Qの位置によって定義される環のあらゆる位置に存在して良い。
【００３２】
式（III）の好ましい化合物は、式（IIIa）または（IIIb）：
【化２７】
2005500975.tif 000010
[式中、Zは以上に定義される通りであり、X1、X2、及びX3は、上記Xについて定義される通りである]
によって表される。
【００３３】
以上に図示される化合物は、単一のエナンチオマー化合物として示されるが、ラセミ混合物のように両方のエナンチオマーが本発明の範囲内である。さらにまた、単一のエナンチオマーにおいて光学添加（enatiomerically enriched）された化合物を投与することは、本発明の特定の範囲内である。本発明の内容に沿えば、単一のエナンチオマーにおける添加には、５５％以上、更にいっそう好ましくは７０％以上、更にいっそう好ましくは８０％以上、更にいっそう好ましくは９０％以上、更にいっそう好ましくは９８％以上の鏡像異性体過剰量（enantiomeric excess）（e.e.）が含まれうる。
【００３４】
光学添加組成物は、当業者に既知の定法により、例えば光学添加出発物質を使用することにより、またはラセミ混合物もしくは光学純度の低い混合物の分割により、調製して良い。分解は、当業者に既知の定法により、例えばキラルクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの生成に次ぐ分離により、またはエナンチオ選択性結晶化により、実行して良い。
【００３５】
該化合物は、アミンと製薬品として許容される酸とのプロトン化を経て、製薬品として許容される塩の形態で使用して良い。該酸は、無機酸または有機酸であってよい。好適な酸には、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、クエン酸、酢酸、及び蟻酸が含まれる。
【００３６】
（化合物の投与）
様々な投与技術を利用して良く、その中では経口、経皮、または非経口技術、例えば皮下、静脈内、大脳内、及び脳室内注射、カテーテル法等を利用して良い。こうした投与の方法は、当業者には周知である。薬剤送達システムの一般的な議論については、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 8, pp. 445-475を参照のこと。
【００３７】
化合物の平均量は、該化合物の結合特性（すなわち親和性、結合の開始及び持続）によって変化してよく、特に有資格医師の推奨及び処方に基づくべきである。
本発明の治療方法の実行において有用な治療用組成物は、製薬品として許容される賦形剤（キャリアー）と、有効成分として、ここに記載される本発明の１つ以上の化合物とを、混合物として含んで良い。
【００３８】
こうした神経活性化合物を有効成分として含む治療用組成物の調製は、当業界では十分理解される。こうした組成物は、経口投与用に、または注射用剤として、液体溶液または懸濁液のいずれとして調製しても良い。しかしながら、注射前に液体中の溶液または懸濁液とするのに好適な固体形態もまた調製することができる。該調製物はまた、乳化させることができる。治療用有効成分は、しばしば、製薬品として許容され、且つ該有効成分と適合性である賦形剤と混合される。こうした賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等、及びこれらの混合物である。さらに、所望であれば、該組成物は、前記有効成分の効果を増大させる少量の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、及びｐH緩衝剤を含有可能である。本発明の化合物は、中和された製薬品として許容される塩の形態として治療用組成物中に処方することができる。
【００３９】
治療法組成物は、従来、例えば単位投与によって経口投与されている。本発明の治療用組成物に関して使用される場合、「単位投与」なる語は、ヒトへの単位投薬量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各単位が、必要とされる希釈剤、すなわちキャリアーまたは媒体を伴って所望の治療効果を生み出すように算出された、有効成分の規定量を含むものである。
【００４０】
該組成物は、投薬量製剤と適合する方式で、且つ治療用として有効な量で投与される。投与すべき量は、治療しようとする患者により、患者の器官内の別のアゴニスト及びアンタゴニストの存在により、及び所望の結合の程度もしくは結合の阻害により、異なる。投与に必要とされる有効成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各個人に固有のものである。しかしながら、好適な投薬量は、一日当たり、患者の体重１キログラムについて、有効成分が約０．０１乃至約１０００、好ましくは約０．２５乃至約５００、更に好ましくは１０乃至５０ミリグラムの範囲であってよく、投与の経路によって異なる。経口投与のためには、一日当たり、患者の体重１キログラムについて、有効成分１乃至約１００ミリグラムが好ましい投与である。しかしながら、正確な投薬量は、胃の中での分解速度、胃からの吸収速度、投与された別の薬剤等に鑑みて決定されねばならない。投与のための適当な摂生もまた様々であるが、最初の投与に次いで、１時間またはそれ以上の間隔を空け、引き続き注射又は別の投与によって繰り返し投薬するのが典型的である。あるいはまた、血中に適当な濃度を維持するために十分な、継続的な静脈注射が考えられる。
【００４１】
本発明は、喫煙中毒の治療に関する。これは、喫煙中毒を断つことを必要とする患者に、本発明の化合物を投与することによって達成されうる。如何なる特定の理論に縛られることも望まない一方で、喫煙中毒は、以下に限定されるものではないが、強化、侵害受容、低体温、薬剤識別、及び運動障害等のニコチンの薬理学的効果の幾つかを遮断する一方で、また喫煙の強化作用をいくらか分離することによって、うまく治療しうると考えられる。本発明の内容に沿えば、喫煙中毒を断つ必要のある患者とは、常に喫煙し、且つ常に喫煙することがやめられないかやめることを望まない人である。喫煙中毒の治療方法は、好ましくは喫煙行動と同時またはこれに先立って、本発明の化合物を記載のように投与することによって実行して良い。この方法では、喫煙中毒の患者は、喫煙の間に該化合物の効果も受けることになり、これは喫煙動作自体と喫煙の強化効果とを分離する作用を及ぼしうる。喫煙行動から喫煙の強化効果を分離するために効果的となるような、投与すべき化合物の量は、患者によって、また患者の喫煙中毒の性質によって相違してよいが、効果的な投与量及び治療スケジュールのの決定は、過度の実験を必要としない、当業者の技術常識のレベル内である。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、喫煙への中毒を予防する方法にも関する。喫煙への中毒を予防する必要のあるヒト（患者）は、非喫煙者または時たま喫煙する人であり、彼らは喫煙への中毒が発生することを心配している。喫煙中毒を予防する方法は、好ましくは喫煙行動に先立って、記載されるように該化合物を投与することによって実行して良い。この方法においては、フェニルトロパン化合物の効果を受けて、患者は、喫煙行動と喫煙の強化効果とに強力な結びつきを発生させないであろう。喫煙行動に由来する喫煙の強化効果の結びつきを予防するために効果的な、投与すべき化合物の量は、患者により、また患者の性質によって異なって良い。しかしながら、効果的な投薬量及び治療スケジュールは、過度の実験を必要とせずに当業者の技術常識のレベル内である。
【００４３】
本発明はまた、ニコチン中毒の治療方法にも関する。これは、本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することによって達成されうる。本発明の内容に沿えば、ニコチン中毒を断つ必要のある患者は、常にニコチンを消費しており、且つ常にニコチンを消費することがやめられないかやめることを望まない人である。ニコチン中毒の治療方法は、好ましくはニコチン消費行動と同時またはこれに先立って、本発明の化合物を記載のように投与することによって実行して良い。この方法では、ニコチン中毒の患者は、喫煙の間にフェニルトロパン化合物の効果も受けることになり、これはニコチン消費の生理学的効果とニコチン消費の動作とを、分離する作用を及ぼしうる。ニコチン消費行動からニコチンの生理学的効果を分離するために効果的となるような、投与すべき化合物の量は、患者によって、また患者のニコチン中毒の性質によって相違してよい。しかしながら、効果的な投与量及び治療スケジュールの決定は、過度の実験を必要としない、当業者の技術常識のレベル内である。
【００４４】
本発明の方法の有効性は、ニコチンの製薬効果の幾らかを遮断するが、全て遮断するのではない能力に認められる。好ましい実施態様において、本発明の方法は、抗侵害受容（antinociception）、発作、及び運動障害の薬理学的な効果を遮断し、一方では体温または薬剤識別に作用しない。
【００４５】
本発明の別の実施態様によれば、喫煙への中毒の予防を必要とする人に、化合物を投与することによる、喫煙への中毒の発生を予防することが可能である。この実施態様においては、患者がそもそも喫煙中毒になることを防止するために、該化合物を予防的に投与することができる。あるいはまた、該化合物は、禁煙の過程にある患者に、再発を避けるために投与することができる。
【００４６】
（本発明の化合物の別の薬理的使用）
上述の禁煙における使用に加えて、本発明の化合物は、ニコチン性リガンドとしての機能を利用して、別の疾患状態を治療するために使用しても良い。こうした症状の例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛（鎮痛活性）、鬱病、ツレット症候群、炎症性腸症候群、精神分裂症、不安、てんかん、注意欠陥過活動性障害、潰瘍性大腸炎、及び肥満が含まれる。このように、本発明の化合物は、これを必要とする人などの患者に、これらの疾患状態の治療に有効な量で投与して良い。容易に認識されるであろう通り、各疾患状態に対して有効となるような、投与すべき化合物の量は、患者及び患者のニコチン中毒の性質によって変化して良い。しかしながら、有効な投薬量及び治療スケジュールの決定は、過度の実験を必要としない、当業者の技術常識のレベル内である。前記投薬量は、投与の経路によるが、患者の体重１kg当たり、１日毎に、該化合物が０．０１乃至１０００、好ましくは約０．２５乃至約５００ミリグラムの範囲であって良い。該化合物は、禁煙について上述したように投与して良い。
【００４７】
（画像化及びトレーサ適用）
式（Ｉ）−（III）によって表される、適切に標識された化合物は、様々な応用に使用して良い。例えば、標識化合物は、PETまたはSPECTによる薬剤及び神経伝達物質の画像化のために使用して良い。標識化合物はまた、リガンド結合測定において使用しても良い。慢性ニコチン曝露の前と後との両方のnAChRsの生体内配置についてほとんど知られていないことから、こうした標識化合物は、nAChRsの研究に非常に有用であろう。本発明の標識化合物は、RETまたはSPECTによって生体内においてニコチン性レセプターを画像化するための、有用な放射標識リガンドでありうる。
【００４８】
画像化及びトレーサ適用のために、本発明の化合物は、如何なる検出可能な標識で標識されていても良い。従って、本発明は、式（Ｉ）−（III）によって表され、少なくとも１つの標識原子で標識された化合物を含む。好ましくは、前記標識は放射性元素である。放射性元素の例には、3H、11C、14C、32P、35S、18F、36Cl、51Cr、57Co、59Fe、90Y、123I、125I、及び131Iが含まれる。.好ましい放射性元素の例には、3H、11C、18F、123Iが含まれる。適当な標識化合物の特定の例は、少なくとも１つのXが18F、123I、125I、または131Iであるか、Xが１つ以上の18F、123I、125I、または131Iで置換されたフェニル基であるものである。当業者であれば、該標識化合物が式（Ｉ）−（III）によって表されてよく、ここでは式中の１つ以上の水素原子が3Hで置換されている、及び／または１つ以上の炭素原子が11C及び／または14Cで置換されている。本発明の標識化合物の特定例は、フッ素-18で標識された２'-フルオロ類似物C1b（以下参照）である。この化合物は、PETによるニコチン性レセプターのマッピングにおいて有用であると判明している。
【００４９】
（化合物の合成）
本発明の範疇に入る化合物の調製のための合成経路は、図1-16に示される合成スキームに示される。合成操作の特定の例は、以下の実施例に提供される。
式（Ｉ）−（III）によって表される化合物は、例えば、 7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン(C4b)から調製して良い。(C4b)の調製は、以下のスキームC1（図１）に示される。
【００５０】
スキームC1に示されるオレフィン（C3a）は、Clayton and Regan, Tetrahedron Letters, vol. 34, no. 46, pp. 7493-7496, 1993（参照のためにここに取り込むこととする）に記載のように、p-トリルスルホニルアセチレン及びN-(メトキシカルボニル)ピロールから二段階で得ることができる。スキームC1（図１）に示されるように、C3aからp-トリルスルホニルを除いてC4aを得ることを、ナトリウムアマルガムを使用して達成した。Clayton及びReganは、2-クロロ-5-ヨードピリジン（C5）の、C4aへのパラジウム触媒還元的付加により、酢酸中の臭化水素での処理によってC1aを生じる、所望の2-エキソ置換化合物C6のみが得られることを報告した。2-アミノ-5-ヨードピリジン(C7)を使用する、C4bの還元的パラジウム触媒付加により、7-(tert-ブトキシカルボニル)-エキソ-2-(2'-アミノ-5'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C8)のみが得られることが判明している(Liang 1997)。重要なことには、この中間体は、本発明の多くの化合物の調製に非常に有用である。エピバチジン(C1a)は、C8のジアゾ化に次ぐ塩酸中における亜塩化銅（cuprous chloride）による処理によって、より優れた全生成収率及び純度にて得られた。C3a及びC3bをそれぞれオレフィンC4a及びC4bに変換するためには、新たに調製されたナトリウムアマルガムが使用されることが好ましい。2.5%のナトリウムアマルガムが、C4bの調製のために使用されたが、10gのC4bを合成するためには2kgより多量に必要であった。
【００５１】
この化合物を大量に提供するために容易にスケールアップできるC4bの高収率合成を、スキームC1 (図1)に示す。2,2'-アザビスイソブチロニトリル(AIBN)を含有するベンゼン中における、C3bへのトリブチルチンヒドリドの付加により、スケール(0.04乃至0.07mol)によって78-91%のC9が得られた。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドでC9を処理することにより、ナトリウムアマルガムを使用して調製される物質(Brieaddy et al 1998)と同一の、93-98%のC4bが得られる。C4bが迅速に入手可能であることにより、本発明の範疇に入る多数の化合物の合成がまかなわれる。
【００５２】
スキームC2(図2)に示されるように、ラセミ体エピバチジン (C1a)並びに化合物C1b-iを調製するために、化合物C8が使用された。亜塩化銅、70%フッ化水素を含有するピリジン、臭素を含有する臭化水素、または炭酸カリウムを含有する酢酸を含む、塩酸中の亜硝酸ナトリウムを使用する、C8のジアゾ化により、エピバチジン(C1a)、2'-フルオロ類似物C1b及び2'-ブロモ類似物C1c、並びにN-tert-ブトキシカルボニル 2'-ヒドロキシ化合物C11が、それぞれ得られた。トリフルオロメタンスルトン酸無水物でC11を処理することにより、2'-トリフラートC12が得られた。ヨウ化水素を含有するヨウ化メチレン中における亜硝酸イソアミルを用いた、C8のジアゾ化により、N-tert-ブチルオキシカルボニル 2'-ヨード化合物C10を得た。ナトリウムシアノボロヒドリドを使用する、ホルムアルデヒドでのC8の還元的メチル化により、N-tert-ブトキシカルボニル 2'-ジメチルアミノ類似物C13を生じた。トリフルオロ酢酸でのC8及びC10-C13の処理により、化合物C1d-hが生じた。C1aの還元的脱ハロゲン化により、無置換の類似物C1iが得られた。化合物C1iはまた、還元的Heck受験下においてC4bに3-ヨードピリジンを加え、次いでトリフルオロ酢酸を用いて処理することによっても調製可能である (図2)。
【００５３】
3-アミノ-2-フルオロ-5-ヨードピリジンと3-アミノ-2-クロロ-5-ヨードピリジとの両方(Woolard et al. 1997)をオレフィンC4bに加えて、それぞれ予期した通りの2-エキソ付加生成物C14及びC15を得た(スキームC3、図3)。C14の還元的脱ハロゲン化により、3-アミノ化合物C16を得た。亜塩化銅を含有する塩酸中において亜硝酸ナトリウムを使用するC14、C15、及びC16のジアゾ化により、それぞれC17、C18、及びC19が生成した。
【００５４】
C8の臭素化により、2-アミノ-3-ブロモ化合物C20が得られた(スキームC4、図4)。トリ-(2-トリル)ホスフィンの存在下、ジメトキシエタン(DME)中においてフェニルボロン酸を用いたC20の酢酸パラジウム触媒反応により、2-アミノ-3-フェニル化合物C21が得られた。臭素を含有する臭化水素中において亜硝酸ナトリウムを使用するC20のジアゾ化により、C22が得られた。亜塩化銅を含有する塩酸中において亜硝酸ナトリウムを使用するC21のジアゾ化により、C23が得られた。ピリジンHF中において亜硝酸ナトリウムを使用するC21のジアゾ化により、C23aが得られた。トリフルオロ酢酸でC21を処理することにより、C24が生じた。
【００５５】
スキームC5(図5) は、エピバチジン中における7-ノルボルナン構造が変性される化合物の合成を示す。C4bについて用いたのと類似の条件を使用して、 7-ヒドロキシノルボルナン(C25)に2-アミノ-5-ヨードピリジンを加えることにより(Story 1961)、エキソ生成物C26が得られた。亜塩化銅を含有する塩酸中において亜硝酸ナトリウムを使用するC26のジアゾ化により、2-クロロ化合物C27が得られた。ピリジン三酸化硫黄複合物とトリエチルアミンとの存在下においてジメチルスルホキシドを使用するC27の酸化により、7-ケト類似物C28が得られた。メタノール中においてベンジルアミンとナトリウムシアノボロヒドリドとを使用するC28の還元的アミノ化によりC29が得られた(該構造は、NOE効果を含む1H NMR法を利用して確認した)。メタノール中において蟻酸アンモニウムと10%のパラジウム担持炭素を使用する還元的脱ベンジル化により、所望のC30を生じた。
【００５６】
本発明の化合物の合成のための中間体には、7-tert-ブチルオキシカルボニル-エキソ-2-(2'-アミノ-5'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C8)、7-tert-ブチルオキシカルボニルエキソ-2-(3'-アミノ-5'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C16)、7-tert-ブチルオキシカルボニル-エキソ-2-(3'-アミノ-2'-クロロ-5'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C14)、7-tert-ブチルオキシカルボニル-エキソ-2-(3'-アミノ-2'フルオロ-5'ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C15)、及び7-tert-ブチルオキシカルボニル-エキソ-2-(2'-アミノ-3'-ブロモ-5'ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C20)が含まれる。C8、C14、C15、C16、及びC20の合成については上述されている。
【００５７】
C16から出発する、3'-置換化合物T2a-hの合成を、スキームD1 (図6)に示す。化合物T1a-e及びT2i-kの下は、スキームD2 (図7)に略図を示す通り、C8またはC16から調製されるであろう。C8のジアゾ化に次ぐ、ナトリウムアジドまたはカリウムシアニドでの処理の下には、それぞれ、2-アジド及び2'-シアノ標的化合物T1a及びT1bが得られた。蟻酸フェニルの酢酸無水物とプロピオン酸無水物でC8またはC16をアシル化することにより、出発アミノ化合物によってそれぞれT1cまたはT2i、T1dまたはT2j、T1eまたはT2kを生じる。
【００５８】
スキームD3(図8)には、C20から出発する、T3a-f、T4a-f、D3.4、D3.5、及びD3.6についての合成経路が示される。 ピリジン−水素フッ化物、亜塩化銅を含有する塩酸、臭素を含有する臭化水素、または炭酸カリウムを含有する酢酸中の、亜硝酸ナトリウムを使用する、C20のジアゾ化により、それぞれT3b-d及び2'-ヒドロキシ化合物D3.2が得られるであろう。ヨウ化水素を含有するヨウ化メチレン中におけるイソアミルニトライトでのC20のジアゾ化により、N-tert-Boc-2'-ヨード化合物D3.1が得られるであろう。トリフルオロ酢酸を用いたC20、D3.1、及びD3.2の処理により、それぞれ標的化合物T3a、T3e、及びT3fが得られる。C20と適当なアリールボロン酸（購入可能であるか直接調製可能である）とのパラジウム触媒カップリングにより、D3.3が得られるであろう。トリフルオロ酢酸でのD3.3 (X=H, Y=NO2)の処理により、D3.4が得られる。亜塩化銅を含有する塩酸、臭素を含有する臭化水素、またはヨウ化メチレンを含有するイソアミルニトレート中における適当なD3.3中間体のジアゾ化は、所望の標的化合物、T4a-j、D3.5、及びD3.6を生じるであろう。
【００５９】
スキームD4 (図9)に示される化合物T3g-nの合成は、類似化合物の調製に使用したのと同一の行程に従う。この場合は、出発中間体は、C14及びC15である。
【００６０】
.
化合物T1f-m及びT2l-mは、同じく置換された3B-フェニルトロパン類似物の調製に使用されたものと類似する操作(Blough et al. 1996; McKean et al. 1987; Knochel and Singer 1993; Sonogashira et al. 1975; Echavarren and Stille 1987; Rossi and Baellina 1997; Haack et al. 1988)によって調製して良い。該方法は、スキームD5(図10)に示される。
【００６１】
スキームD6(図11)は、標的化合物T5-T10を調製する方法を概説する。C26のジアゾ化に次ぐ、塩化水素−亜塩化銅、ピリジン−水素−フッ化物、臭化水素−臭素での処理により、それぞれC27、D6.1、及びD6.2が得られるであろう。ピリジン三酸化硫黄複合物とトリエチルアミンとの存在下におけるジメチルスルホキシドでの酸化により、ケトンC28、D6.3、及びD6.4が生じるであろう。メタノール中のアンモニア及びナトリウムシアノボロヒドリドを使用するこれら中間体の還元的アミノ化に次ぐ、各場合における分離により、標的化合物T5a-c及びT6a-cが得られるであろう。水酸化アンモニウムの存在下におけるヒドロキシルアミン-O-スルホン酸でのC28、D6.3、及びD6.4の処理により、ジアジリジンT8a-cを生じるであろう(Schmitz and Ohme 1965)。オキサジリジンT9a-c及びT10a-cは、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と、それぞれC28、D6.3、及びD6.4との反応に次いで、各場合において分離を行うことによって調製可能である (Schmitz et al 1964)。ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸でのエピバチジン(C1a)、C1b、及びC1cの処理により、ヒドラジンT7a-cが得られるであろう(Gosland and Meuwsen 1963)。
【００６２】
図12(スキーム1)は、このスキーム中に示される環状類似物7、8、及び9の調製に使用される合成方法を概説する。過ヨウ素酸、硫酸、酢酸混合物中のヨウ素を使用する1のヨウ素化により、2-アミノ-5-ヨード-4-ピコリン(2)が得られた。アセトン中におけるmeta-クロロ過安息香酸と2との反応により、N-オキシド3が得られた。3のエーテル溶液を塩化水素を含有する酢酸で処理することにより、4-アセタミド-4-クロロメチル-5-ヨードピリジン(4)が得られ、この4とアザビシクロオレフィン5とのアルキル化によりtert-アミン6が得られた。還元的Heck条件[Pd(OAc)2, KO3CH, Bu4N+Cl, DMF]を使用する6の分子内環化により、環状類似物7を生じた。3Nの塩酸を使用する7の加水分解により、アミノ化合物8が得られ、これは濃塩酸中の亜硝酸ナトリウムで処理するとクロロ類似物9を生じた。化合物15、16、及び17は、2-アミノピコリンから出発する一連の類似の反応によって合成された(図13、スキーム2)。
【００６３】
本発明の化合物の調製のための代表的な合成操作を、図12、13、14、15、及び16にそれぞれ示されるスキーム1、2、3、4、及び5に示した。該操作は、以下の実施例により詳説に説明される。
【００６４】
容易に認識されるであろう通り、図1-16に示される合成経路及び、以下の実施例に明示されるより詳説な手順は、式(I)、(II)、または(III)によって表される別の化合物に容易に適合させることができる。
【実施例１】
【００６５】
本発明を一般的に説明してきたが、特記のない限り詳説のみの目的のためのものであって限定を意図しない、ここに記載される所定の独自の実施例を参照することによって、更なる理解を得ることができる。
以下の表１及び２は、式(I)-(III)によって表される化合物についてのエピバチジン結合測定データを表す。表中に報告される結合測定データは、以下に説明される手順に従って得られた。
【００６６】
（エピバチジン結合測定）
成体のオスのラットの大脳皮質(Pelfreeze Biological, Rogers, Ark)を、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、及び1mMのMgCl2を含有する、39体積の氷温で50 mMのTrisバッファ(pH 7.4、4℃)中にホモジェナイズし、4℃にて10分間に亘り、37,000×gにて沈殿させた。上澄み液を廃棄し、小球を当初体積のバッファ中に再懸濁させ、洗浄操作を更に二度繰り返した。最後の遠心分離の後、ペレットを、当初のホモジェナイズ体積の10分の1の体積中に再懸濁させ、必要となるまで-80℃にて貯蔵した。最終体積0.5mL中に、各測定管は、湿式重量3-6mgのオスのラット大脳皮質ホモジネート（最後に加えた）、0.5-2nMの[3H]エピバチジン(NEN Life Science Products, Wilmington, Del.)、及び、10% DMSOを含有するバッファ(室温にてpH7.4)中に溶解した10-12の異なる濃度のうち一つの試験化合物を含んでいた。全体の及び非特定的な結合を、それぞれ媒体及び300uM(-)ニコチンの存在下において測定した。室温での4時間に亘るインキュべートの後、サンプルを、Brandel 48-wellもしくはPackard MultiMate 96-well harvesterを用いて0.03%ポリエチレンイミン中に予め浸したGF/B濾紙で減圧濾過し、更に3-6mLの氷冷バッファで洗浄した。濾紙上に捕捉された放射能の量を、標準的液体シンチレータ技術により、TriCarb 2200もしくはTopCountシンチレーションカウンタ(いずれもPackard Instruments, Meriden, CT)において、それぞれおよそ50または37%効率で測定した。この結合データは、Prismにおいて非線形回帰分析ルーチン(Graphpad, San Diego, Calif.)を使用しても合致した。試験化合物についてのK1値は、Cheng-Prusoff等式を使用してこれらそれぞれのIC50値から算出した。
【００６７】
【表１Ａ】
2005500975.tif 000011
【表１Ｂ】
2005500975.tif 000012
【表１Ｃ】
2005500975.tif 000013
【表１Ｄ】
2005500975.tif 000014
【表１Ｅ】
2005500975.tif 000015
【００６８】
【表２】
2005500975.tif 000016
【００６９】
（合成実施例）
（図3に示されるスキームC3についての実験操作）
2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン
塩化メチル（3.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（45mg、0.146mmol）溶液を、0℃にて15分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えて室温にて30分間撹拌しておいた。その後反応を1:1のNH2OH:H2Oの溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を溶離剤として90CMAを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（20mg、66%）を無色のオイルとして得た。
【数１】
2005500975.tif 000017
【００７０】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
窒素下及び室温における、1.0mLのDMF中の138mgの7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.704mmol）、157mgの2-フルオロ-5-ヨードピリジン（0.704mg）、196mgのn-Bu4NCl（0.704mmol）、89mgのKO2CH（1.06mmol）の撹拌混合物に、16mgのPd(OAc)2（0.07mmol）を加えた。4日後、反応混合物をヘキサン中25%の酢酸エチル50mLで希釈し、セライトの1インチパッドで濾過し、減圧下で濃縮して150mgの黄色オイルを得た。この物質を、CH2Cl2中10%の（CHCl3:CH3OH:NH4OH/40:9:1）で溶出するクロマタトロンで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（51%）を無色のオイルとして得た。
【数２】
2005500975.tif 000018
【００７１】
2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1b）
窒素下及び0℃における、1mLのCH2Cl2中の60mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.205mmol）の撹拌溶液に、1.0mLのF3CCO2Hを滴下した。0.5時間後、25mLの飽和K2CO3水溶液を加えた。反応混合物を、50mL分のCH2Cl2で２回抽出した。混合有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して43mgの黄色オイルを得た。この物質を、CH2Cl2中50%のCMA80で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、30mgの2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（77%）を無色のオイルとして得た。
【数３】
2005500975.tif 000019
【００７２】
2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1b）
窒素下及び室温における、17mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.058mmol）に、0.02mLのHF-Py（1.5mmol、ピリジン中70%HF）を撹拌しつつ加えた。1時間後、0.2mLのH2O中の、26mgのNaNO2溶液を加えた。0.5時間後、反応混合物を80℃に加温した。2時間後、反応混合物をゆっくりと25mLの50%NH4OH水溶液に注いだ。水相をNaClで飽和させ、25mL分のEt2Oで3回抽出した。混合有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して5.6mgの褐色オイルを得た。この物質を、Et2O中30%のEt3Nで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、4.5mgの2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（46%）を無色のオイルとして得た。
【００７３】
2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1b）
窒素下及び室温における、0.5mLのEt2O中の30mgの2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.157mmol）の撹拌溶液に、0.9mLの、Et2O中1.0MのHCl溶液を滴下した。0.5時間後、得られた白濁反応混合物を、減圧下で濃縮して37mgの白色固体を得た。この物質を、MeOH及びEt2O中で再結晶させ、18mgの2-エキソ-[5'-(2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンヒドロクロライドを無色の結晶として得た。
【数４】
2005500975.tif 000020
【００７４】
2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1d）ジヒドロクロライド
窒素下及び室温における、0.5mLのMeOH中の23mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.079mmol）の撹拌溶液に、2mLの36%HCl水溶液を滴下した。8時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮して25mgの黄色オイルを得た。この物質を、MeOH及びEt2O中で再結晶させ、18mgの2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンジヒドロクロライドを無色の結晶として得た。
【数５】
2005500975.tif 000021
【００７５】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-(3'-ピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
窒素下及び室温における、2.0mLのDMF中の230mgの7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（1.17mmol）、481mgの3-ヨードピリジン（2.34mmol）、82mgのn-Bu4NCl（0.29mmol）、198mgのKO2CH（2.34mmol）の撹拌混合物に、26mgのPd(OAc)2（0.12mmol）を加えた。反応混合物を80℃に加温した。24時間後、該反応混合物を120℃に加温した。1時間後、該反応混合物をヘキサン中25%の酢酸エチル50mLで希釈し、セライトの1インチパッドで濾過し、減圧下で濃縮して500mgの黄色オイルを得た。この物質を、ヘキサン中25%の酢酸エチル、次いでヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出するクロマタトロンで精製し、306mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-(3'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（94%）を無色のオイルとして得た。
【数６】
2005500975.tif 000022
【００７６】
ノルクロロエピバチジンジヒドロクロライド（C1i）
窒素下及び室温における、2.5mLの5:1のEt2O及びMeOH中の45mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-(3'-ピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.162mmol）の撹拌溶液に、エチルエーテル中1MのHCl溶液2mL（過剰量）滴下した。8時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して50mgの白色固体を得た。この物質をMeOH及びEt2O中で再結晶させ、ノルクロロエピバチジンジヒドロクロライドを白色固体として得た。
【数７】
2005500975.tif 000023
対応するアミンについては以下の通り。
【数８】
2005500975.tif 000024
【００７７】
2-エキソ-[5'-(2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1c）
0℃における105mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.358mmol）に、撹拌しつつ、酢酸（3.58mmol）中に48%のHBr溶液0.41mLを加えた。0.5時間後、0.02mLのBr2を滴下し、次いで0.5mLの水中NaNO2の溶液を滴下した。0.5時間後、得られたタール質の反応混合物を25mLの1:1のNH4OH及びH2Oで希釈し、その後CHCl3中10%のMeOH25mL分で3回抽出した。混合有機相を、飽和Na2SO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して120mgの褐色オイルを得た。この物質を、エーテル中20%のトリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、35mgの無色のオイルを得て、これを96:3:1のCHCl3:MeOH:NH4OHの溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで再度精製して、31mgの2-エキソ-[5'-(2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（36%）を無色のオイルとして得た。
【数９】
2005500975.tif 000025
【００７８】
2-エキソ-[5'-(2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1c）ジヒドロクロライド
室温における0.5mLの2:1のEt2O及びMeOH中で、31mgの2-エキソ-[5'-(2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.114mmol）の撹拌溶液に、Et2O（1mmol）中1.0MのHClの溶液1.0mLを滴下した。2時間後、溶媒を減圧下で除き、生じた白色固体をMeOH中に溶解し、濾過してMeOH及びEt2Oから再結晶して、31mgの2-エキソ-[5'-(2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンジヒドロクロライドを白色固体として得た。
【数１０】
2005500975.tif 000026
【００７９】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C1l）
0℃における、1mLのAcOH中の52mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[3'-(6'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（0.18mmol）の撹拌溶液に、1.0mLの水中に62mgのNaNO2（0.86mmol）を加えた。2時間後、NaCO3の飽和水溶液8mLを加え（pHが10以上になるまで）、反応混合物を室温に加温した。1時間後、反応混合物を25mLの1:1のNH4OH及びH2Oに注入し、25mL分のCHCl3で3回抽出した。混合有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して40mgの清浄な7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを無色のオイルとして得た。この物質を、更なる精製なしに使用した。
【００８０】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C12）
室温における、4.0mLのピリジン中の40mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（0.34mmol）の撹拌溶液に、0.5mLのTf2O（3.4mmol）を加えた。8時間後、反応混合物を25mLの1:1のNH4OH及びH2Oに注入し、25mL分のCHCl3で3回抽出した。混合有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して60mgの黄色オイルを得た。この物質を、シリコンゲルの1インチパッドで濾過し、ヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出して、53mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（88%）を無色のオイルとして得た。
【数１１】
2005500975.tif 000027
【００８１】
2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1g）
室温における0.5mLのCH2Cl2中の53mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.12mmol）に、0.5mLのTFAを加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、50mLのCHCl3中に溶解させ、50mLの1:1のNH4OH及びH2Oで洗浄した。水性相を、CHCl325mL分で2回抽出した。混合有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して39mgの2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニルブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンを黄色オイルとして得た（100%）。この物質を、更なる精製なしにHCL塩に変換した。
【数１２】
2005500975.tif 000028
【００８２】
2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン（C1g）ヒドロクロライド
N2下、室温における、0.5mLのEt2O及び0.0015mLのMeOH中の39mgの2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.13mmol）の撹拌溶液に、Et2O中HCl（1.0mmol）の1.0M溶液1.0mLを加えた。2時間後、スターラーを停止し、溶媒をピペットで除いた。生じた白色固体を、Et2O0.5mL分で2回洗浄し、減圧乾燥させ、39mgの2-エキソ-[5'-(2'-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジニルブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンヒドロクロライドを白色固体として得た（90%）。
【数１３】
2005500975.tif 000029
【００８３】
2-エキソ-[5'-(2'-N,N-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(C1h）
N2下、室温における、MeCN中の102mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.348mmol）の撹拌溶液に、H2O（20mmol）中37%のポリホルムアルデヒド溶液1.5mLを加え、次いで固体として450mgのNaBH3CN（6.8mmol）を加えた。2時間後、0.5mLのHOAcを滴下した。0.5時間後、反応混合物を50mLの10%NaOH水溶液に注入し、CHCl350mL分で3回抽出した。混合有機相を、飽和NaCl水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して130mgの白色固体を得た。この物質を、ヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、97mgの2-エキソ-[5'-(2'-N,N-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンを白色固体として得た。
【数１４】
2005500975.tif 000030
【００８４】
2-エキソ-[5'-(2'-N,N-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(C1h）ジヒドロクロリド
室温における、0.5mLのCH2Cl2中の66mgの7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.21mmol）の撹拌溶液に、0.5mLのTFAを加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を50mLのCHCl3に溶解させ、50mLの1:1のNH4OH及びH2Oで洗った。水性相をCHCl325mL分で2回抽出した。混合有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して37mgの2-エキソ-[5'-(2'-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンを黄色オイルとして得た（95%）。この物質を、更なる精製なしにHCL塩に変換し、MeOH及びEt2Oから再結晶して、2-エキソ-[5'-(2'-N,N-ジメチルアミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(C1h）ジヒドロクロリド一水和物を明黄色固体として得た。
【数１５】
2005500975.tif 000031
【００８５】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C14)
脱気したDMF(10mL)を収容する、再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（1.04g、5.12mmol）、2-クロロ-3-アミノ-5-ヨードピリジン（2.4g、10.2mmol）、Pd(OAc)2（67mg、0.30mmol）、n-ブチルアンモニウムクロライド（370mg、1.33mmol）、及び蟻酸カリウム（862mg、10.2mmol）を加えた。反応容器を窒素下で密閉し、105℃のオイルバス中に置き、24時間撹拌しておいた。その後反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、その後有機物を1:1のNH4OH:H2O（150mL）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を1:1のヘキサン、酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（319mg、19%）を無色のオイルとして得た。
【数１６】
2005500975.tif 000032
【００８６】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C14)
DMF(9mL)を収容する再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（1.31g、6.71mmol）、2-クロロ-3-アミノ-5-ヨードピリジン（3.17g、8.41mmol）、Pd(OAc)2（121mg、0.54mmol）、n-ブチルアンモニウムクロライド（470mg、1.69mmol）、及び蟻酸カリウム（1.1g、13.1mmol）を加えた。反応容器を窒素下で密閉し、100℃のオイルバス中に置き、24時間撹拌しておいた。その後反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、その後有機物を1:1のNH4OH:H2O（150mL）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を1:1のヘキサン、酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル-2-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（1.00g、46%）を3:1のエンド：エキソ混合物として得た。
【数１７】
2005500975.tif 000033
【００８７】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C15)
脱気したDMF(5mL)を収容する、再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（0.500g、2.56mmol）、2-フルオロ-3-アミノ-5-ヨードピリジン（788mg、3.36mmol）、Pd(OAc)2（50mg、0.22mmol）、n-ブチルアンモニウムクロライド（116mg、0.417mmol）、及び蟻酸カリウム（288mg、3.42mmol）を加えた。反応容器を窒素下で密閉し、105℃のオイルバス中に置き、2時間撹拌しておいた。その後反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、その後有機物を1:1のNH4OH:H2O（150mL）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を2:1のヘキサン:酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（366mg、46%）を無色のオイルとして得た。
【数１８】
2005500975.tif 000034
【００８８】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C16)
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（218mg、0.673mmol）、10%Pd(OAc)2（230mg）、及びメタノール（4mL）を、窒素下でFisher-Porter管に仕込んだ。フラスコを空にし、40psiの水素ガスで満たし、その後反応物を7時間に亘り振盪しておいた。溶媒除去に次いで、CHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーを行い、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（156mg、79%）を無色固体として得た。
【数１９】
2005500975.tif 000035
【００８９】
2-エキソ-[5'-(3'-クロロ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C18）
濃塩酸（4mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（100mg、0.325mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（570mg、8.3mmol）を加えた。その後塩化銅（1）（570mg、5.8mmol）を少量ずつ加え、撹拌を30分間に亘って0℃にて継続した。その後該混合物を、1:1のNH4OH及びH2O（50mL）の溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-クロロ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（31mg、42%）を無色のオイルとして得た。
【数２０】
2005500975.tif 000036
【００９０】
2-エキソ-[5'-(3'-クロロ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C18）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-クロロ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（31mg、0.137mmol）をエーテル（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を、室温にて30分間に亘って撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-クロロ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン=ヒドロクロライド0.5水和物を、一晩吸引して（34mg、91%）無色固体として得た。
【数２１】
2005500975.tif 000037
【００９１】
（図４に示されるスキームC4についての実験操作）
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C20)
窒素下及び0℃における、塩化メチレン（8mL）及び酢酸（7mL）中の2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（968mg、3.30mmol）の撹拌溶液に、臭素（0.260mL、5.05mmol）を加え、次いでトリエチルアミン（0.260mL）を加えた。反応物を16時間撹拌した後、該混合物を1:1のNH4OH及びH2O溶液（100mL）に注入し、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を4:1でエーテル及びトリエチルアミンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.044g、85%)を無色固体として得た。
【数２２】
2005500975.tif 000038
【００９２】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C21)
窒素下の再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（403mg、1.08mmol）、Pd(OAc)2（25mg、0.011mmol）、P（o-トリル）3（60mg、0.02mmol）、炭酸ナトリウム（230mg、2.17mmol）、フェニルボロン酸（210mg、1.72mmol）、脱気水（0.800mL）、及びDME（4mL）を仕込んだ。反応物を80℃にて1.5時間に亘り加熱した。該混合物を飽和炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を1:2のヘキサン:酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（347mg、88%）を無色固体として得た。
【数２３】
2005500975.tif 000039
【００９３】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C22）
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（230mg、0.622mmol）を濃HBr（3mL）に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム（800mg、11.6mmol）及びCuBr（2g、13.9mmol）を加えた。反応物を、室温にて一晩撹拌しておいた。反応内容物を3:1の水:NH4OH混合物に注入し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロロホルム、メタノール、及びNH4OHの混合物（950:20:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-エキソ-[5'-(2',3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（52mg、25%）を無色のオイルとして得た。
【数２４】
2005500975.tif 000040
【００９４】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C22）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2',3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（43mg、0.130mmol）を塩化メチレン（0.800mL）に溶解した。その後エーテル中1MのHCl溶液（1mL）を滴下した。溶媒を減圧下で除去し、2-エキソ-[5'-(2',3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド（51mg、定量的）を無色固体として得た。
【数２５】
2005500975.tif 000041
【００９５】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C23a）
濃フッ化水素酸／ピリジン（0.6mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（150mg、0.410mmol）の溶液を、プラスチック容器中にて調製した。その後亜硝酸ナトリウム（110mg、1.6mmol）を加え、撹拌を室温にて45分間に亘って継続した。その後反応物を100℃に1時間加熱した。該混合物を、1:1のNH4OH及びH2O（50mL）の溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（91mg、83%）を無色のオイルとして得た。
【数２６】
2005500975.tif 000042
【００９６】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C23a）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（91mg、0.339mmol）を、塩化メチレン（2.5mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1.6mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド1.25水和物を一晩吸引して（90mg、81%）を無色固体として得た。
【数２７】
2005500975.tif 000043
【００９７】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C24）
塩化メチル（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（165mg、0.451mmol）の溶液を、室温にて1時間に亘り撹拌しておいた。反応を飽和NaHCO3溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（116mg、97%）を無色のオイルとして得た。
【数２８】
2005500975.tif 000044
【００９８】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C24）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（96mg、0.362mmol）を、塩化メチレン（1.5mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（3mL）を滴下した。反応物を室温にて1時間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2.5ヒドロクロライド1.25水和物を一晩吸引して（127mg、92%）を無色固体として得た。
【数２９】
2005500975.tif 000045
【００９９】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C23）
濃塩酸（1.5mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(217mg、0.594mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（800mg、11.6mmol）を加えた。その後塩化銅（I）（800mg、8.1mmol）を少量ずつ加え、撹拌を30分間に亘って0℃にて継続した。その後該混合物を、1:1のNH4OH及びH2O（50mL）の溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（100mg、59%）を無色のオイルとして得た。
【数３０】
2005500975.tif 000046
【０１００】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（C23）
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（70mg、0.246mmol）を、エーテル（1.5mL）に溶解させ、その後エーテル中1MのHCl（1.5mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド0.75水和物を一晩吸引して（80mg、97%）を無色固体として得た。
【数３１】
2005500975.tif 000047
【０１０１】
（図６に示されるスキームD1についての実験操作）
2-エキソ-[5'-(3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2b）
0℃のプラスチック容器中において、70%HF-ピリジン（1.5mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-5-25アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(81mg、0.280mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（150mg、2.2mmol）を加えた。撹拌を30分間に亘って継続し、その後100℃に加熱して更に30分間撹拌した。その後反応物を1:1のNH4OH及びH2O（50mL）の溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（36mg、67%）を無色のオイルとして得た。
【数３２】
2005500975.tif 000048
【０１０２】
2-エキソ-[5'-(3'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2c）
濃塩酸（2mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(68mg、0.232mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（400mg、5.8mmol）を加えた。塩化銅（I）（400mg、4.0mmol）を少量ずつ加え、撹拌を0℃にて30分間継続した。その後混合物を1:1のNH4OH及びH2O（50mL）の溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（35mg、72%）を無色のオイルとして得た。
【数３３】
2005500975.tif 000049
【０１０３】
2-エキソ-[5'-(3'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2c）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（35mg、0.168mmol）をエーテル（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl溶液（1mL）を滴下した反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド0.25水和物を一晩吸引して（38mg、90%）無色固体として得た。
【数３４】
2005500975.tif 000050
【０１０４】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(D1.1)
ヨウ化メチレン（3.0mL）及び亜硝酸イソアミル（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（111mg、0.379mmol）の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。その後HI（0.011mL）を添加した。24時間後に、反応を1:1のNH4OH:H2O中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を9:1でヘキサンと酢酸エチルとを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(81mg、53%)を無色オイルとして得た。
【数３５】
2005500975.tif 000051
【０１０５】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2e）
塩化メチレン（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（81mg、0.202mmol）の溶液を、0℃にて15分間撹拌した。その後トリフルオロ酢酸（2.0mL）を加え、室温にて30分間撹拌しておいた。反応物を飽和NaHCO3溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（45mg、74%）を無色のオイルとして得た。
【数３６】
2005500975.tif 000052
【０１０６】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2e）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（45mg、0.150mmol）を、1:1のエーテル：塩化メチル（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1.5mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1.75ヒドロクロライド水和物を吸引して（56mg、98%）を無色のオイルとして得た。
【数３７】
2005500975.tif 000053
【０１０７】
2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2a）
塩化メチレン（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（64mg、0.218mmol）の溶液を、0℃にて15分間撹拌した。その後トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加え、室温にて30分間撹拌しておいた。反応物を1:1のNH4OH:H2O中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（28mg、68%）を無色のオイルとして得た。
【数３８】
2005500975.tif 000054
【０１０８】
2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2a）ジヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（28mg、0.148mmol）を、1:1のエーテル：塩化メチレン（2mL）に溶解した後、エーテル中1MのHCl（1.5mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残った2-エキソ-[5'-(3'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロクロライド0.25水和物0.75メタノールを一晩吸引して（30mg、70%）を無色固体として得た。
【数３９】
2005500975.tif 000055
【０１０９】
（図８に示されるスキームD3についての実験操作）
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T2b）
塩化メチレン（1.4mL）及びトリフルオロ酢酸（1.4mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(112mg、0.303mmol)の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。反応を飽和K2CO3溶液中にデカントし、塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（77mg、95%）を無色のオイルとして得た。
【数４０】
2005500975.tif 000056
【０１１０】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩（T3a）ヒドロクロライド
塩化メチレン（0.500mL）中の2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(37mg、0.138mmol)の撹拌溶液に、エーテル中1MのHCl溶液（1.3mL）を滴下した。反応物を30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を再結晶して2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（26mg、52%）を無色のオイルとして得た。
【数４１】
2005500975.tif 000057
【０１１１】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(D3.1)
亜硝酸イソアミル（1.2mL）及びジヨードメタン（4mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（209mg、0.565mmol）の溶液に、ヨウ化水素酸（0.020mL）を加えた。反応物を一晩撹拌しておいた。その後混合物を1:1のNH4OH:H2O（20mL）中に注入し、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(85mg、31%)を無色固体として得た。
【数４２】
2005500975.tif 000058
【０１１２】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3e）
塩化メチレン（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（85mg、0.177mmol）の溶液を、室温にて30分間撹拌した。その後反応物を飽和K2CO3中にデカントして、塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（55mg、82%）を無色のオイルとして得た。
【数４３】
2005500975.tif 000059
【０１１３】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3e）ヒドロクロライド一水和物
エーテル（0.700mL）及びメタノール（0.300mL）中の2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（53mg、0.140mmol）の溶液に、エーテル中1MのHCl（0.600mL）を滴下した。30分間の撹拌の後に溶媒を減圧下で除去し、2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド１水和物（57mg、98%）を無色固体として得た。
【数４４】
2005500975.tif 000060
【０１１４】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3c）
濃塩酸（2mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（199mg、0.538mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（700mg、10.1mmol）を加えた。反応物を0℃にて15分間撹拌した。塩化銅（Ｉ）（2g、20.2mmol）を少量ずつ加え、撹拌を30分間継続した。混合物を、3:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）に注入し、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（58mg、38%）を無色のオイルとして得た。
【数４５】
2005500975.tif 000061
【０１１５】
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3c）
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（1.065mg、3.63mmol）を、0℃において濃HCl（15mL）中に溶解した。その後亜硝酸ナトリウム（5.0g、72mmol）及びCuCl（5.7g、57.6mmol）をゆっくりと反応物に加えた。室温にて1時間撹拌した後反応内容物を1:1のNH4OH:H2O混合物に注入し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-ブロモ-ピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（400mg、53%）を無色のオイルとして得た。
【数４６】
2005500975.tif 000062
【０１１６】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3c）ヒドロクロライド
エーテル（0.500mL）中の2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(20mg、0.0695mmol)の撹拌溶液に、エーテル中1MのHCl溶液（0.200mL）を滴下した。30分間撹拌した後溶媒を減圧下で除去し、2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド（25mg、99%）を無色固体として得た。
【数４７】
2005500975.tif 000063
【０１１７】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3b）
HF-ピリジン（0.200mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(68mg、0.184mmol)の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（86mg、1.25mmol）及び水（0.600mL）の混合物を加えた。反応物を80℃に加熱して1時間おいた。混合物を1:1のNH4OH:H2O（20mL）中に注入し、クロロホルムで抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(17mg、34%)を無色のオイルとして得た。
【数４８】
2005500975.tif 000064
【０１１８】
2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3b）ヒドロクロライド
メタノール（0.50mL）及びクロロホルム（0.50mL）中の2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(51mg、0.188mmol)の撹拌溶液に、過剰のエーテル中1MのHCl溶液（2mL）を滴下した。30分間撹拌した後溶媒を除去し、固体を再結晶させて2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド（12mg、21%）を無色固体として得た。
【数４９】
2005500975.tif 000065
【０１１９】
2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.2）ヒドロクロライド
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物(82mg、0.185mmol)を、1.4-ジオキサン（2mL）に溶解させる。3MのHCl（0.7mL）の溶液を加えた後、反応物を30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を吸引して2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-3'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド（74mg、定量的）を淡褐色固体として得た。
【数５０】
2005500975.tif 000066
【０１２０】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(D3.3；X=H；Y=NO2)
窒素下の再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-ブロモピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（474mg、1.28mmol）、Pd(OAc)2（23mg、0.102mmol）、P（O-トリル）3（62mg、0.204mmol）、炭酸ナトリウム（275mg、2.59mmol）、3-ニトロフェニルホウ素酸（325mg、1.95mmol）、脱気水（1.30mL）及びDME（6.5mL）を加えた。反応物を80℃に12時間加熱しておいた。混合物を飽和炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を1:2のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（328mg、62%）を無色固体として得た。
【数５１】
2005500975.tif 000067
【０１２１】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.4）
塩化メチレン（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(40mg、0.0975mmol)の溶液を、0℃にて15分間撹拌した。その後トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加え、室温にて30分間撹拌しておいた。その後反応物を1:1のNH2OH:H2Oの溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(23mg、76%)を無色のオイルとして得た。
【数５２】
2005500975.tif 000068
【０１２２】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.4）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(23mg、0.148mmol)を、1:1のエーテル：塩化メチレン（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除き、残った2-エキソ-[5'-（3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2.25ヒドロクロライド1.25水和物を一晩吸引して(32mg、定量的)を無色のオイルとして得た。
【数５３】
2005500975.tif 000069
【０１２３】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-クロロピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T4k）
濃塩酸（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(79mg、0.192mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（230mg、3.33mmol）を加えた。塩化銅（Ｉ）（350mg、3.54mmol）を少量ずつ加え、撹拌を0℃にて30分間継続した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル｝-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(44mg、69%)を無色のオイルとして得た。
【数５４】
2005500975.tif 000070
【０１２４】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-クロロピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T4k）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-クロロピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(44mg、0.133mmol)を1:1のエーテル：塩化メチレン（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除き、残った2-エキソ-[5'-（3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1.5ヒドロクロライド1.75水和物を一晩吸引して(45mg、81%を無色固体として得た。
【数５５】
2005500975.tif 000071
【０１２５】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-ブロモピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.5）
濃臭化水素酸（1.2mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-アミノピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(73mg、0.178mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（250mg、3.33mmol）を加えた。塩化銅（Ｉ）（1000mg、6.96mmol）を少量ずつ加え、撹拌を0℃にて30分間継続した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(23mg、35%)を無色のオイルとして得た。
【数５６】
2005500975.tif 000072
【０１２６】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-ブロモピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.5）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-ブロモピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(23mg、0.0615mmol)を塩化メチレン（1.5mL）に溶解させ、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除き、残った2-エキソ-[5'-（3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-ブロモピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1.5ヒドロクロライド0.5水和物を一晩吸引して(18mg、70%）を無色固体として得た。
【数５７】
2005500975.tif 000073
【０１２７】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ヨウ化メチレン（2.0mL）及び亜硝酸イソアミル（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-アミノピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（101mg、0.246mmol）の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。その後HI（.009mL）を加えた。24時間後に反応物を1:1のNH2OH:H2Oにデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を9:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル｝-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(32mg、25%収率)を無色のオイルとして得た。
【数５８】
2005500975.tif 000074
【０１２８】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-ヨードピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（D3.6）
塩化メチレン（1.5mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-ニトロフェニル）-2'-ヨードピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(32mg、0.202mmol)の溶液を0℃にて15分間撹拌した。その後トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加え、室温にて30分間撹拌しておいた。反応物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液に注入し、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-｛3"-ニトロフェニル｝-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(17mg、66%)を無色のオイルとして得た。
【数５９】
2005500975.tif 000075
【０１２９】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-メトキシフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(D3.3；X=H；Y=CH3O)
窒素下の再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノ-3'-ブロモピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（997mg、2.696mmol）、Pd(OAc)2（55mg、0.245mmol）、P（O-トリル）3（139mg、0.457mmol）、炭酸ナトリウム（275mg、5.47mmol）、3-メトキシフェニルホウ素酸（649mg、4.27mmol）、脱気水（2.6mL）及びDME（13mL）を加えた。反応物を90℃に12時間加熱しておいた。混合物を飽和炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を1:2のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-メトキシフェニル｝-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（959mg、90%）を無色固体として得た。
【数６０】
2005500975.tif 000076
【０１３０】
2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-メトキシフェニル）-2'-クロロピリジニル｝]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T4h）
濃塩酸（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-メトキシフェニル）-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(167mg、0.422mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム（440mg、6.38mmol）を加えた。塩化銅（Ｉ）（630mg、6.36mmol）を少量ずつ加え、撹拌を0℃にて30分間継続した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-｛3'-(3"-メトキシフェニル｝-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(83mg、63%)を無色のオイルとして得た。
【数６１】
2005500975.tif 000077
【０１３１】
（図９に示されるスキームD4についての実験操作）
2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3j）
塩化メチレン（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(130mg、0.401mmol)の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。反応を飽和NaHCO3溶液中にデカントし（この時点で多量の物質がこぼれた）、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を45CMAを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（17mg、19%）を無色のオイルとして得た。
【数６２】
2005500975.tif 000078
【０１３２】
7-tert-ブトキシカルボニル2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ヨウ化メチレン（2.0mL）及び亜硝酸ナトリウム（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(130mg、0.401mmol)の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。その後HI（.012mL）を加えた。3時間後に反応物を1:1のNH2OH:H2Oにデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を9:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-ヨード-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(74mg、42%)を無色のオイルとして得た。
【数６３】
2005500975.tif 000079
【０１３３】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3m）
塩化メチレン（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-クロロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（56mg、0.129mmol）の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。その後反応物をNaHCO3中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-ヨード-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(39mg、91%)を無色のオイルとして得た。
【数６４】
2005500975.tif 000080
【０１３４】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジクロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3h）
濃塩酸（2mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（92mg、0.284mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（600mg、8.7mmol）を加えた。塩化銅（Ｉ）（600mg、6.1mmol）を少量ずつ加え、撹拌を0℃にて30分間継続した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（2',3'-ジクロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(51mg、74%)を無色のオイルとして得た。
【数６５】
2005500975.tif 000081
【０１３５】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジクロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3h）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジクロロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（51mg、0.168mmol）を、エーテル（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（2',3'-ジクロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライドを一晩吸引して(52mg、89%)を無色固体として得た。
【数６６】
2005500975.tif 000082
【０１３６】
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3k）
0℃におけるプラスチック容器内の、70%HF-ピリジン（1.1mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-クロロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（59mg、0.182mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（100mg、1.4mmol）を加えた。撹拌を30分間継続した後に100℃に加熱して更に30分間撹拌した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（2'-クロロ-3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(30mg、73%)を無色のオイルとして得た。
【数６７】
2005500975.tif 000083
【０１３７】
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3k）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（30mg、0.132mmol）をエーテル（2mL）中に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（2'-クロロ-3'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライドを一晩吸引して(31mg、89%)を無色固体として得た。
【数６８】
2005500975.tif 000084
【０１３８】
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2'-クロロ-3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（39mg、0.117mmol）をエーテル／塩化メチレン（1mL＋1mL）中に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（2'-クロロ-3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライドを一晩吸引して(42mg、97%)を無色固体として得た。
【数６９】
2005500975.tif 000085
【０１３９】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジクロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3g）
プラスチック容器内の、70%HF-ピリジン（2mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（69mg、0.224mmol）の溶液を、0℃にて15分間に亘り撹拌しておいた。亜硝酸ナトリウム（160mg、2.32mmol）を少量ずつ加え、撹拌を室温において1時間に亘り継続した。混合物を1:1のNH4OH:H2Oの溶液（50mL）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（2',3'-ジフルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(27mg、57%)を無色のオイルとして得た。
【数７０】
2005500975.tif 000086
【０１４０】
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジフルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3g）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2',3'-ジフルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（27mg、0.128mmol）をエーテル（2mL）中に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（2',3'-ジフルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライドを一晩吸引して(31mg、98%)を無色固体として得た。
【数７１】
2005500975.tif 000087
【０１４１】
7-tert-ブトキシカルボニル2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ヨウ化メチレン（2.0mL）及び亜硝酸ナトリウム（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-アミノ-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(105mg、0.540mmol)の溶液を、室温にて30分間撹拌しておいた。HI（.012mL）を加えた。24時間後に反応物を1:1のNH2OH:H2Oにデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を9:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(49mg、22%)を無色のオイルとして得た。
【数７２】
2005500975.tif 000088
【０１４２】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3i）
塩化メチレン（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（49mg、0.117mmol）の溶液を、0℃にて15分間に亘り撹拌した。その後トリフルオロ酢酸（2.0mL）を加え、室温において30分間に亘って撹拌しておいた。その後反応物を飽和NaHCO3溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣をCHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(33mg、89%)を無色のオイルとして得た。
【数７３】
2005500975.tif 000089
【０１４３】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-フルオロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（T3i）ヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(2'-フルオロ-3'-ヨードピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（33mg、0.128mmol）を、エーテル（2mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて30分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（2'-フルオロ-3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンヒドロクロライドを一晩吸引して(36mg、98%)を無色固体として得た。
【数７４】
2005500975.tif 000090
【０１４４】
（図１２に示されるスキーム1についての実験操作）
2-アミノ-5-ヨード-4-ピコリン(2)
化合物１（27.0g、0.25mol）を過ヨウ素酸（11.4g、0.050mol）、HOAc(150mL)、H2SO4(4.5mL)、及びH2O（30mL）と混合した。ヨウ素（25.4g、0.10mol）を加え、反応混合物を80℃にて4時間撹拌した。混合物を冷却し、40gのNa2S2O3を含有するH2Oに注入した。反応混合物を、赤みを帯びたオイルからデカントし、濾液を50%のNaOHで塩基性化した。生じた固体をジエチルエーテルで抽出した（２×300mL）。エーテル層を分離し、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。固体をEtOH/H2Oから再結晶し、２（41.8g、71%）を黄褐色の固体として得た。
【数７５】
2005500975.tif 000091
【０１４５】
化合物（３）
アセトン（200mL）中の２（29.6g、0.13mol）に、アセトン（100mL）中のメタ-クロロ過安息香酸（50-55%、48.3g）を加えた。反応物を室温にて90分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をCHCl3中に取り出し、撹拌しつつ2MのエーテルHCl（100mL）を加えた。混合物を濾過し、塩をEtOH/ジエチルエーテルから再結晶して３（30.8g、85%）を黄褐色の固体として得た。融点（mp）198-200℃。
【数７６】
2005500975.tif 000092
【０１４６】
2-アセタミド-4-クロロメチル-5-ヨードピリジン（4)
無水酢酸（2.4g、0.023mol）を、３（3.0g、0.0105mol）のジオキサン（50mL）中の均一な混合物に加えた。反応物を17時間還流させた。濃褐色混合物を真空中で濃縮し、残渣を5%のNaHCO3とCH2Cl2とに分割した。有機相を分離し、食塩水で洗い、分離し、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。残渣をEtOAc中に取り出し、シリカゲルの入り口を通過させた。濾液を濃縮して2.9gの黄褐色固体を得た。粗製生成物を75%のヘキサン／アセトンを溶離剤として使用する負ラッククロマトグラフィーで精製して、４（1.81g、56%）を褐色固体として得た。
【数７７】
2005500975.tif 000093
【０１４７】
7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（5)
CHCl3（150mL）中の7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン1(C4b；3.9g、0.02mol）に、ヨードトリメチルシラン（4.84g、0.024mol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をMeOH（3.1g、0.097mol）でクエンチし、濃縮した。残渣をエーテルで湿製して５（3.26g、73%）を黄褐色固体として得た。
【数７８】
2005500975.tif 000094
【０１４８】
化合物（６）
MeOH（50mL）中のNaOMe（0.26g、0.0045mol）に、５（1.0g、0.0045mol）を加え、次いで化合物４（1.29g、0.0044mol）を加えた。反応物を還流させつつ18時間に亘り撹拌し、その後真空流で濃縮した。固体残渣を、ChCl3で湿製し、濾過して濃縮した。固体をEtOAc/ヘキサン（1:1）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６（0.50g、43%）を淡褐色固体として得た。
【数７９】
2005500975.tif 000095
【０１４９】
化合物（７）
密閉した反応容器中のDMF（10mL）に、化合物６（1.60g、0.0043mol）、KO2CH（0.36g、0.0043mol）、テトラブチルアンモニウムクロライド（0.31g、0.0043mol）、及びパラジウム（II）アセテート（0.047g、0.00021mol）を加えた。反応物を90℃にて19時間撹拌し、冷却し、塩水（10mL）及びEtOAc（100mL）を加え、次いでNH4OH（50mL）を加えた。混合物を濾過し、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥（Na2SO4）させて濃縮して固体を得た。固体を80CMA（CHCl3:CH3OH:NH4OH/45:9:1)：ヘキサン：EtOAc（2:1:1）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７（0.45g、45%）を淡褐色固体として得た。
【数８０】
2005500975.tif 000096
【０１５０】
化合物（８）
化合物７（1.10g、0.0045mol）を、3NのHCl（400mL）中において還流温度で7時間に亘り撹拌した。反応物を冷却し、固体NaOHで塩基性化し、CHCl3で抽出し（2×200mL）、塩水で洗い、分離して乾燥させ（Na2SO4）、８（0.82g、90%）をクリーム色固体として得た。
【数８１】
2005500975.tif 000097
【０１５１】
化合物（９）
NaNO2（3.1g、0.045mol）を、氷浴温度の12NのHCl（20mL）中の化合物８（0.65g、0.0032mol）に加えた。反応物を氷温温度で30分間撹拌し、その後室温にて2時間撹拌した。混合物をNH4OH（40mL）に加え、CHCl3で抽出し（2×200mL）、分離し、乾燥させて（Na2SO4）濃縮した。残渣を80CMA（CHCl3:CH3OH:NH4OH/45:9:1)：ヘキサン：EtOAc（2:1:1）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９（0.20g、28%）を淡褐色固体として得た。
【数８２】
2005500975.tif 000098
【０１５２】
（図１３に示されるスキーム2についての実験操作）
2-アミノ-5-ヨード-6-ピコリン（11）
化合物11をスキーム1に示されるように調製して49%収率の固体を得た。
【数８３】
2005500975.tif 000099
【０１５３】
化合物（12）
表題化合物を、スキーム1に示されるのと同様の操作に従って調製し、銅色の固体を得た。NMRは、指定された構造と一致した。
2-アセタミド-6-クロロメチル-5-ヨードピリジン（13）
スキーム1と同様の操作により82%の収率で１３を得た。
【数８４】
2005500975.tif 000100
【０１５４】
化合物（１４）
スキーム1と同様の操作により81%の収率で１４を得た。
【数８５】
2005500975.tif 000101
【０１５５】
化合物（１５）
スキーム1と同様の操作により43%の収率で１５を得た。
【数８６】
2005500975.tif 000102
【０１５６】
化合物（１６）
スキーム1と同様の操作により61%の収率で１６を白色固体として得た。mp.（HCl塩）201-206℃
【数８７】
2005500975.tif 000103
【０１５７】
化合物（１７）
スキーム1と同様の操作により32%の収率で１７を白色固体として得た。
【数８８】
2005500975.tif 000104
【０１５８】
（図１４に示されるスキーム3についての実験操作）
化合物（２０）
密閉した反応容器中のDMF（20mL）に、化合物１８（2.0g、0.018mol）、化合物１９（7.9g、0.036mol）、KO2CH（3.0g、0.036mol）、テトラブチルアンモニウムクロライド（1.3g、0.0045mol）、及びパラジウム（II）アセテート（0.26g、0.0012mol）を加えた。反応物を110℃にて24時間撹拌し、冷却し、塩水（10mL）及びEtOAc（100mL）を加えた。混合物を濾過し、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、橙色オイルを得た。オイルを80CMA：（CHCl3:CH3OH:NH4OH/40:9:1)：ヘキサン：EtOAcを、その後80CMA：EtOAcを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３（3.0g、82%）を白色固体として得た。
【数８９】
2005500975.tif 000105
【０１５９】
化合物（２１）
化合物２０（4.0g、0.019mol）を、表礼した12NのHCl（60mL）に加え、次いでNaNO2（24.3g、0.35mol）を少量ずつ40分間かけて加えた。反応物を氷浴から除き、室温にて1時間撹拌しておき、その後NH4OH（300mL）に加えた。混合物をCHCl3で抽出し、乾燥させて（Na2SO4）、真空中で濃縮して４（3.84g、73%）を橙色オイルとして得た。C、H、N分析試料を、遊離塩基をエーテル中に溶解させ、エーテルHClを加えることにより調製し、明黄色固体を得た。
【数９０】
2005500975.tif 000106
【０１６０】
化合物（２２）
DMSO中のSO3ピリジン複合物（2.2g、0.014mol）に、化合物２１（1.04g、0.0046mol）及びEt3N（1.4g、0.014mol）を水浴中（8-10℃）において加えた。反応物を2.5時間撹拌し、塩水（300mL）に加え、EtOAcで抽出した。EtOAc層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して橙色オイルを得た。オイルを、70%のヘキサン／EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５（0.51g、50%）を白色固体として得た。
【数９１】
2005500975.tif 000107
【０１６１】
化合物（２３）
化合物２２（1.5g、0.0067mol）及びベンジルアミン（0.73g、0.0067mol）をベンゼン（120mL）に溶解し、Dean Starkトラップで68時間に亘り加熱還流した。反応混合物を濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをMeOH（15mL）中に溶解し、その後MeOH（15mL）中のNaCNBH3（0.30g、0.005mol）を加えた。反応物を21時間撹拌して、リトマス紙酸性になるまで6NのHClを加えた。混合物を真空中で濃縮して残渣を5NのNaOH/EtOAcに分割した。橙色層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮してオイルを得て、これを95%のトルエン／EtOAcを溶離剤として使用するクロマトグラフィーにより精製して６（1.17g、55%）を無色オイルとして得た。C、H、N分析試料を、遊離塩基をエーテル中に溶解させ、エーテルHClを加えることにより調製し、固体を得て、これをMeOH/EtOAc混合物から結晶化して白色固体を得た。
【数９２】
2005500975.tif 000108
【０１６２】
化合物（２４）
２３のクロマトグラフィーにおいて、化合物２４（0.070g、4%）もまたオイルとして単離された。オイルをそのHCl塩に変換した。
【数９３】
2005500975.tif 000109
【０１６３】
化合物（２５）
化合物２２（1.96g、0.009mol）、NH2OH HCl（1.0g、0.015mol）及びKO2CO3（2.1g、0.015mol）をEtOH（75mL）中35℃にて17時間に亘り撹拌した。反応物を濃縮して残渣をEtOAc/H2Oに分割した。有機相を分離し、塩水で洗い、分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して固体を得た。固体をMeOH/H2O混合物から再結晶して２５（1.90g、89%）を白色固体として得た。
【数９４】
2005500975.tif 000110
【０１６４】
化合物（２６）
化合物２２（2.0g、0.009mol）、CH3ONH2 HCl（1.2g、0.0145mol）及びKO2CO3（2.0g、0.0145mol）をEtOH（80mL）中40℃にて24時間に亘り撹拌した。反応物を濃縮して残渣をEtOAc/H2Oに分割した。有機相を分離し、塩水で洗い、分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して化合物２６（1.90g、84%）を黄色オイルとして得た。オイルをそのHCl塩に変換した。
【数９５】
2005500975.tif 000111
【０１６５】
化合物（２７）
ジボラン（1M、19.2mL、0.0192mol）を、THF（15mL）中の化合物２６（1.2g、0.0048mol）の氷冷溶液に加えた。添加の後氷浴を除き、反応物を2時間に亘り加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O（5mL）及び25%のNaOH（5mL）を加えた。混合物を1時間還流させ、真空中で濃縮した。残渣を塩水とエーテルとで分割した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して黄色オイルを得た。オイルを90%のCH2Cl2/MeOHを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して２７（0.40g、32%）をオイルとして得た。オイルをそのHCl塩に変換した。
【数９６】
2005500975.tif 000112
【０１６６】
化合物（２８）
化合物２２（1.0g、0.0045mol）をMeOH（15mL）中に溶解し、その後MeOH（15mL）中のNaCNBH3（0.21g、0.0034mol）を加えた。反応物を17時間撹拌して、リトマス紙酸性になるまで6NのHClを加えた。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、橙色オイルを得て、これを5NのNaOH/EtOAcに分割した。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮してオイルを得て、これを70%のヘキサン／EtOAcを溶離剤として使用するクロマトグラフィーにより精製して２８（0.28g、28%）を白色固体として得た。
【数９７】
2005500975.tif 000113
【０１６７】
（図１５に示されるスキーム4についての実験操作）
化合物（２９）
密閉した反応容器中のDMF（10mL）に、化合物２（3.60g、0.015mol）、化合物C4b（1.5g、0.0077mol）、KO2CH（1.30g、0.015mol）、テトラブチルアンモニウムクロライド（0.53g、0.0019mol）、及びパラジウム（II）アセテート（0.194g、0.00042mol）を加えた。反応物を120℃にて17時間撹拌し、冷却し、EtOAc（200mL）を加え、次いでNH4OH（200mL）を加えた。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して固体を得た。該固体を80%のEtOAc/MeOHを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２９（0.25g、11%）を黄褐色固体として得た。NMRは指定された構造と一致した。
【０１６８】
化合物（３０）
NaNO2（5.3g、0.077mol）を、氷浴温度にて12NのHCl（14mL）中の２９（1.30g、0.0043mol）に加えた。反応物を氷温温度で30分間撹拌した後、室温にて2時間撹拌した。混合物をNH4OH（75mL）に加え、CHCl3で抽出し（2×100mL）、分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣を80CMA（CHCl3:CH3OH:NH4OH/40:9:1)：ヘキサン：EtOAc（2:1:1）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３０（0.35g、40%）を橙色オイルとして得た。遊離塩をエーテル中に溶解し、エーテルHClを加えることによって調製して固体を得て、これをMeOH/EtOAc混合物から結晶化して３０を白色固体として得た。
【数９８】
2005500975.tif 000114
【０１６９】
（図１６に示されるスキーム5についての実験操作）
化合物（３２）
化合物３２を、スキーム4（図15）に示したのと同様の操作に従って調製し、３２（３１から31%）を白色固体として得た。
【数９９】
2005500975.tif 000115
【０１７０】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(３３)
DMF（16mL）を収容する再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（796mg、4.08mmol）、2-アミノ-3,5-ジヨードピリジン（2.91g、8.41mmol）、Pd(OAc)2（55mg、0.24mmol）、n-ブチルアンモニウムクロライド（284mg、1.02mmol）、及び蟻酸カリウム（690mg、8.2mmol）を加えた。反応容器を窒素下で密閉し、85℃の油浴中におき、16時間撹拌しておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した後に、有機物を1:1のNH4OH:H2O（150mL）で抽出した。混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を1:9のトリエチルアミン：ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.108g、6%）を無色固体として得た。
【数１００】
2005500975.tif 000116
【０１７１】
2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（３４）
塩化メチレン（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ヨード-2'-アミノピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（85mg、0.205mmol）の溶液を、室温にて30分間に亘り撹拌しておいた。反応物を飽和K2CO3溶液中にデカントし、塩化メチレンで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を（CHCl3:CH3OH:NH4OH/45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-ヨード-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(45mg、70%)を無色固体として得た。
【数１０１】
2005500975.tif 000117
【０１７２】
更なる合成例
7-tert-ブトキシカルボニル2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン
N-tert-ブトキシカルボニル-ピロール（49.79g、298mmol）中のp-トリルスルホニルアセチレン（30.11g、167.1mmol）の撹拌溶液を、窒素下にて75℃に加熱した。5日後にタール状の混合物を、4:1のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して7-tert-ブトキシカルボニル2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン（37.64g、64%）を白色固体として得た。
【数１０２】
2005500975.tif 000118
【０１７３】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（C3b）
エタノール（400mL）中のニッケル（II）アセテート四水和物（161g、647mmol）の撹拌溶液に、エタノール（500mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（24.6g、1.54mmol）の溶液を滴下した。この混合物を0℃に冷却して、THF(300mL)中の7-tert-ブトキシカルボニル2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン（44.49g、128mmol）の溶液を加えた。次いで濃HCl（100mL）を加え、混合物を一晩撹拌しておいた。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした後、混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで数回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後4:1のヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン（32.57g、73%）を無色固体として得た。
【数１０３】
2005500975.tif 000119
【０１７４】
7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（C4b）
2.5%のNaアマルガムを、ナトリウム（15.1g、657mmol）片を水銀（56mL、3.77mol）に加えることによって調製した。このアマルガムを、1:1のtert-ブタノール：酢酸エチルの混合物（100mL）中のNaH2PO4（24.4g、203mmol）及びNa2HPO4（28.9g、203mmol）の激しく撹拌した溶液に少量ずつ加えた。1:1のtert-ブタノール：酢酸エチルの混合物（200mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-2-エン（14.22g、40.7mmol）の溶液を、撹拌混合物に0℃にて加えた。24時間撹拌した後、該混合物を分液漏斗中にデカントし、酢酸エチルで抽出した。残った水銀を、酢酸エチルでよく洗った。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後4:1のヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（3-56g、回収された出発物質に基づいて45%）を無色オイルとして得た。
【数１０４】
2005500975.tif 000120
【０１７５】
5-ヨード-2-アミノピリジン
2-アミノピリジン（47.2g、500mmol）、無水過ヨウ素酸（23.0g、101mmol）、酢酸（300mL）、水（70mL）、及び硫酸（9mL）の混合物に、ヨウ素結晶（51g、201mmol）を加えた。混合物を80℃にて8時間加熱しておいた。反応物Na2S2O3の溶液に注入し、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を希NaOH及び飽和NaClで洗い、炭酸カリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、4:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-2-アミノピリジン（32.6g、29%）を無色固体として得た。
【数１０５】
2005500975.tif 000121
【０１７６】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(C8)
DMF（40mL）を収容する再密封可能な反応容器に、7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン（2.317g、11.87mmol）、2-アミノ-5-ヨードピリジン（5.23g、23.8mmol）、Pd(OAc)2（142mg、0.63mmol）、n-ブチルアンモニウムクロライド（830mg、2.98mmol）、及び蟻酸カリウム（1.96g、23.3mmol）を加えた。反応容器を窒素下で密閉し、80℃の油浴中におき、16時間撹拌しておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した後に、有機物を1:1のNH4OH:H2O（200mL）で抽出した。混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を1:2のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（3.101g、89%）を無色固体として得た。
【数１０６】
2005500975.tif 000122
【０１７７】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
2-エキソ-[5'-(2'-クロロピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（266mg、1.27mmol）、BOC無水物（400mg、1.83mmol）、DMAP（10mg）、トリエチルアミン（0.100mL）、及び塩化メチレン（5mL）を、丸底フラスコに加えた。1時間の撹拌の後、反応物を1MのKHSO4に注入してクロロホルムで抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を3:1のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（245mg、62%）をオイルとして得た。
【数１０７】
2005500975.tif 000123
【０１７８】
5-ヨード-3-ニトロ-2-アミノピリジン
2-アミノ-3-ニトロピリジン（5.0g、35.9mmol）、酢酸（22mL）、水（5mL）、硫酸（0.650mL）、及びHIO4x2H2O（1.7g、7.5mmol）の混合物を90℃にて10分間撹拌しておいた。ヨウ素結晶（3.7g、14.6mmol）を少量ずつ加えた。1時間撹拌した後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を0.1MのNaOHおよび飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて橙色固体を得た（7.5g、収率79%）。
【数１０８】
2005500975.tif 000124
【０１７９】
5-ヨード-2,3-ジアミノピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-アミノピリジン（2.0g、7.55mmol）、エタノール（7mL）、水（2mL）、及び濃HCl（0.10mL）を、25mLの丸底フラスコに加え、撹拌しておいた。鉄（4.8g、85.9mmol）を少量ずつ反応物に加え、次いで100℃にて30分間撹拌しておいた。鉄を除去し、フリッテドフィルター（fritted filter）上でエタノールで洗い、一方ではエタノール洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣を1:2のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-2,3-ジアミノピリジンを淡褐色固体として得た（60%、1.061g）。
【数１０９】
2005500975.tif 000125
【０１８０】
5-ヨード-3-ニトロ-2-クロロピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-アミノピリジン（2.511g、9.48mmol）及び濃HCl（20mL）を室温にて10分間撹拌した。その後亜硝酸ナトリウム（13g、188mmol）を、ゆっくりと加え、次いでCuCl（1.0g、10mmol）を加えた。撹拌を一晩続けた。混合物を、1:1のNH4OH:H2Oに注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮した。粗製の残渣を、9:1のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-3-ニトロ-2-クロロピリジン（984mg、36%）を無色固体として得た。
【数１１０】
2005500975.tif 000126
【０１８１】
5-ヨード-3-アミノ-2-クロロピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-クロロピリジン（230m、0.809mmol）、エタノール（1mL）、水（6滴）、及び濃HCl（0.020mL）を、室温にて10分間撹拌しておいた。その後、鉄（500mg、8.95mmol）を少量ずつ加え、反応丸底フラスコを100℃の油浴中に20分間置いた。鉄を濾過して除去し、エタノールで洗い、混合エタノール層を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、9:1のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-3-アミノ-2-クロロピリジン（190mg、92%）を無色固体として得た。
【数１１１】
2005500975.tif 000127
【０１８２】
2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジン
5-ヨード-3-アミノ-2-クロロピリジン（1.212g、4.76mmol）及び濃HCl（10mL）を室温で10分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（5.3g、76.8mmol）をその後ゆっくりと加え、次いでCuCl（4.0g、40.4mmol）を加えた。撹拌を30分間継続した。該混合物を、1:1のNH4OH：H2Oに注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、95:5のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジン（913mg、70%）を無色固体として得た。
【数１１２】
2005500975.tif 000128
【０１８３】
2-フルオロ-3-ニトロ-5-ヨードピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-クロロピリジン（0.624g、2.19mmol）、KF（265mg、58.1mmol）、及びDMF（3mL）を、120℃にて24時間撹拌した。混合物を、飽和塩水に注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮した。粗製の残渣を4:1のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-3-ニトロ-2-フルオロピリジン（279mg、47%）を無色固体として得た。
【数１１３】
2005500975.tif 000129
【０１８４】
2-ブロモ-3-ニトロ-5-ヨードピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-アミノピリジン（5.6g、21.1mmol）及び濃HBr（60mL）を室温にて10分間撹拌した。その後亜硝酸ナトリウム（11.7g、170mmol）を、ゆっくりと加え、次いでCuBr（3.9g、27.2mmol）を加えた。撹拌を一晩続けた。混合物を、1:1のNH4OH:H2Oに注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮した。粗製の残渣を、9:1のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-3-ニトロ-2-ブロモピリジン（1.618g、23%）を無色固体として得た。
【数１１４】
2005500975.tif 000130
【０１８５】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（3'-ブロモ-2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物
加熱した10mLの丸底フラスコに、無水DMF（1mL）、tert-ブチルニトライト（0.120mL、1.0mmol）、及び7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（3'-ブロモ-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（250mg、0.679mmol）を加えた。撹拌を、64℃にて15分間続けた。反応物をKHSO4の1Mの溶液に注入し、酢酸エチルで2回抽出し、濃縮し、CHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-ブロモ-2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物（237mg、79%）を無色オイルとして得た。
【数１１５】
2005500975.tif 000131
【０１８６】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（2'-ヒドロキシ-3'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物
加熱した10mLの丸底フラスコに、無水DMF（2.5mL）、tert-ブチルニトライト（0.150mL、0.72mmol）、及び7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（176mg、0.482mmol）を加えた。撹拌を、65℃にて15分間続けた。反応物をKHSO4の1Mの溶液に注入し、酢酸エチルで2回抽出し、濃縮し、CHCl3:CH3OH:NH4OH(45:9:1)を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-ヒドロキシピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物（160mg、76%）を無色オイルとして得た。
【数１１６】
2005500975.tif 000132
【０１８７】
2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-3'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（RTI-7527-29）ヒドロクロライド
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-2'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジメチルホルムアミド複合物（85mg、0.194mmol）を、1,4-ジオキサン（3mL）中に溶解した3MのHCl溶液（0.5mL）を加えた後に、反応物を30分間還流させた。その後減圧下で溶媒を除去し、残渣を一晩吸引して、2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシ-3'-フェニルピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1.5ヒドロクロライド1.75水和物（87mg、定量的）を明褐色固体として得た。
【数１１７】
2005500975.tif 000133
【０１８８】
7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ヨウ化メチル（5.0mL）及びt-ブチルニトレート（2.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-2'-アミノピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（264mg、0.722mmol）の溶液を、室温で30分間撹拌しておいた。その後HI（.030mL）を加えた。24時間後に反応物を1:1のNH2OH:H2O中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を9:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(61mg、18%)を無色のオイルとして得た。
【数１１８】
2005500975.tif 000134
【０１８９】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（RTI-7527-27）
塩化メチレン（1.0mL）及びトリフルオロ酢酸（1.0mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（53mg、0.111mmol）の溶液を、室温にて30分間に亘り撹拌しておいた。その後反応物を飽和NaHCO3溶液中にデカントし、クロロホルムで3回抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後残渣を90CMAを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-2-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(42mg、99%)を無色のオイルとして得た。
【数１１９】
2005500975.tif 000135
【０１９０】
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（RTI-7527-27）モノヒドロクロライド
2-エキソ-[5'-(3'-フェニル-2'-ヨードピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（37mg、0.098mmol）を、エーテル（1mL）に溶解し、その後エーテル中1MのHCl（1mL）を滴下した。反応物を室温にて15分間撹拌しておいた。溶媒を減圧下で除去して残った2-エキソ-[5'-（3'-フェニル-3'-ヨードピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンヒドロクロライドジヒドレートを一晩吸引して(41mg、93%)を無色固体として得た。
【数１２０】
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【０１９１】
2-フルオロ-5-ヨード-3-アミノピリジン
5-ヨード-3-ニトロ-2-フルオロピリジン（1.739g、6.49mmol）、エタノール（13mL）、水（2mL）、及び濃HCl（0.20mL）を、25mLの丸底フラスコに加えて撹拌しておいた。鉄（3.6g、64.4mmol）を反応物に少量ずつ加えて、次いで80℃にて30分間加熱した。鉄を除去してフリッテドフィルター上でエタノールで洗い、一方ではエタノール洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣を1:2のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ヨード-2-フルオロ-3-アミノピリジンを無色固体として得た（53%、0.821g）。
【数１２１】
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【０１９２】
2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-メトキシフェニル｝-ピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（RTI-7527-46）
2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-メトキシフェニル｝-2'-クロロピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（80mg、0.254mmol）を、厚肉ガラス管内でメタノール（4mL）に溶解した。その後黒色10%Pd/C（130mg）を加え、40psiの水素を溶液上に維持した。3日後に溶媒を減圧下で除去し、残渣を90CMAを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-エキソ-[5'-(3'-｛3"-メトキシフェニル｝-ピリジニル)]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（28mg、収率39%）を無色オイルとして得た。
【数１２２】
2005500975.tif 000138
【０１９３】
ＲＴＩ−７５２７−１１
エピバチジン（0.70g、0.0034mol）及びパラホルムアルデヒド（3.5g）を蟻酸（20mL）中で混合し、密閉ガラス容器中に、110℃にて5時間に亘っておいた。反応物を冷却し、水（200mL）で希釈し、50%のNaOHで塩基性化してCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、乾燥（NaSO4）させ、濃縮して固体を得た。遊離の塩基をそのHCl塩（エーテル／エーテルHCl）に変換して、１（0.23g、23%）を白色固体として得た。
【数１２３】
2005500975.tif 000139
【０１９４】
ＲＴＩ−７５２７−５４
密閉した反応容器中のDMF（10mL）に、ノルボルニレン（1.70g、0.018mol）、2-アミノ-5-ヨード-ピリジン（7.9g、0.036mol）、KO2CH（3.0g、0.036mol）、テトラブチルアンモニウムクロライド（1.3g、0.0045mol）、及びパラジウム（II）アセテート（0.26g、0.0012mol）を加えた。反応物を、105℃にて64時間撹拌し、冷却し、EtOAc（300mL）を加え、次いでNH4OH（200mL）を加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（NaSO4）させ、濃縮してオイルを得た。オイルをEtOAcを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＲＴＩ−７５２７−５４（1.8g、53%）をオイルとして得た。遊離の塩基をエーテル中に溶解し、更にエーテルHClを添加することによって、HCl塩を調製したが、得られた固体をMeOH/EtOAc混合物から再結晶して白色固体を得た。
【数１２４】
2005500975.tif 000140
【０１９５】
ＲＴＩ−７５２７−４９
ＲＴＩ−７５２７−５４のHCl塩（1.36g、0.0061mol）を、氷浴中において12NのHCl（22mL）に加えた。反応物を氷浴温度にて15分間撹拌し、その後室温にて70分間撹拌した。混合物を、NH4OH（100mL）及びCHCl3（100mL）に加えた。有機相を分離し、乾燥させ（NaSO4）、濃縮してオイルを得た。オイルを80CMA/EtOAc（1:1）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＲＴＩ−７５２７−４９（0.30g、26%）を淡褐色固体として得た。mp.123-124℃。CHN試料を、エーテル中に遊離塩を溶解し、更にエーテルHClを添加することによって調製し、淡褐色固体を得た。
【数１２５】
2005500975.tif 000141
【０１９６】
ＲＴＩ−７５２７−１８
トリフルオロ酢酸（2.0mL、0.026mol）を、CH2Cl2（5mL）中の7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[5'-(2'-ヒドロキシピリジニル）]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（0.45g、0.0015mol）の溶液に加えた。反応物を室温にて1時間撹拌して、真空中で濃縮した。残渣を80CMAを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ＲＴＩ−７５２７−１８（0.24g、84%）をオイルとして得た。HCl塩を、エーテル中に遊離塩を溶解し、更にエーテルHClを添加することによって調製して固体を得て、これをMeOH/EtOAc混合物から結晶化して淡褐色固体を得た。
【数１２６】
2005500975.tif 000142
【０１９７】
ＲＴＩ−７５２７−５５
化合物２３（スキーム3、図14）（0.60g、0.0019mol）及び蟻酸アンモニウム（0.036g、0.0057mol）を、MeOH（30mL）に加えた。混合物をN2で脱気し、10%のPd/C（0.44g）を加え、反応物を還流温度で1時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過して真空中で濃縮した。残渣をそのHCl塩に変換し（MeOH/エーテルHCl）及びMeOH/EtOAcから再結晶して１２（0.25g、50%）を白色固体として得た。
【数１２７】
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【０１９８】
明らかに、本発明の多数の変更および変形が、上記の教示から可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内においては、ここに特に開示したもの以外でも本発明を実施しうることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１９９】
【図１】合成スキームＣ１を示す図である。
【図２】合成スキームＣ２を示す図である。
【図３】合成スキームＣ３を示す図である。
【図４】合成スキームＣ４を示す図である。
【図５】合成スキームＣ５を示す図である。
【図６】合成スキームＤ１を示す図である。
【図７】合成スキームＤ２を示す図である。
【図８】合成スキームＤ３を示す図である。
【図９】合成スキームＤ４を示す図である。
【図１０】合成スキームＤ５を示す図である。
【図１１】合成スキームＤ６を示す図である。
【図１２】合成スキーム１を示す図である。
【図１３】合成スキーム２を示す図である。
【図１４】合成スキーム３を示す図である。
【図１５】合成スキーム４を示す図である。
【図１６】合成スキーム５を示す図である。
【国際公開パンフレット】
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2005500975.tif 000275
2005500975.tif 000276
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500975.tif 000277
【国際調査報告】
2005500975.tif 000278
2005500975.tif 000279
2005500975.tif 000280