(57)【要約】キャニスターおよび薬剤投与バルブを有してなる医薬投与器であって、該キャニスターおよび／またはバルブの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有している医薬投与器において、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合に関連する方法により発生させられたものではないことを特徴とする医薬投与器が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャニスターおよび薬剤投与バルブを有してなる医薬投与器であって、該キャニスターおよび／またはバルブの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有している医薬投与器において、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合を含む方法により発生させられたものではないことを特徴とする上記医薬投与器。
【請求項２】
前記方法がプラズマ法である請求項１に記載の医薬投与器。
【請求項３】
前記フッ素含有ラジカル種がマイクロ波プラズマ法により発生させられたものである請求項１または２に記載の医薬投与器。
【請求項４】
前記フッ素含有ラジカル種がパルス波プラズマ法により発生させられたものである請求項１または２に記載の医薬投与器。
【請求項５】
前記フッ素含有ラジカル種がフッ素化ガスから生成させられたものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬投与器。
【請求項６】
前記ガスが不活性ガスである請求項５に記載の医薬投与器。
【請求項７】
前記ガスがフッ素ガスである請求項５または６に記載の医薬投与器。
【請求項８】
前記フッ素含有ラジカル種が、フッ素成分および非フッ素成分を含有するガス混合物から生成させられたものである請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬投与器。
【請求項９】
前記ガス中のフッ素成分対非フッ素成分の比が前記方法の間中で変えられる請求項８に記載の医薬投与器。
【請求項１０】
前記ガス中のフッ素成分対非フッ素成分の比が前記方法の間中で一定に維持される、または実質的に一定に維持される請求項８に記載の医薬投与器。
【請求項１１】
前記フッ素コーティングが70度より大きい接触角を与える請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬投与器。
【請求項１２】
前記投与器がさらに水分吸収手段を有している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬投与器。
【請求項１３】
前記キャニスターおよび／またはバルブが部分的または全体的に水分吸収手段からつくられているまたはそれが組み込まれている請求項１２に記載の医薬投与器。
【請求項１４】
医薬を収容するためのキャニスターであって、該キャニスターの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有しているキャニスターにおいて、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合を含む方法により発生させられたものではないことを特徴とする上記キャニスター。
【請求項１５】
流体推進剤中の医薬を投薬するための投与器で使用される薬剤投与バルブであって、該バルブの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有しているバルブにおいて、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合を含む方法により発生させられたものではないことを特徴とする上記バルブ。
【請求項１６】
前記薬剤投与バルブが薬剤計量バルブである請求項１５に記載の薬剤投与バルブ。
【請求項１７】
前記フッ素コーティングが、計量チャンバー、バルブステム、上側ステムシール、下側ステムシール、首部ガスケット、バネおよび本体からなる群から選択される１以上のバルブ構成部品上に施されている請求項１５または１６に記載の薬剤投与バルブ。
【請求項１８】
前記フッ素コーティングが計量チャンバーの１以上の表面に施されている請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の薬剤投与バルブ。
【請求項１９】
計量チャンバーであって、それの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有している計量チャンバーにおいて、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合を含む方法により発生させられたものではないことを特徴とする上記計量チャンバー。
【請求項２０】
バルブステムであって、それの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されるフッ素コーティングを有しているバルブステムにおいて、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ重合を含む方法により発生させられたものではないことを特徴とする上記バルブステム。
【請求項２１】
前記１以上の表面に、前記フッ素コーティングが施される前に予備処理工程が施されて表面汚染が除去されたおよび／または表面が活性化された請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬投与器、請求項１４に記載のキャニスター、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のバルブ、請求項１９に記載の計量チャンバー、または請求項２０に記載のバルブステム。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の投与器、および医薬チャネリング装置を有してなる、流体推進剤中の医薬を投与するための計量吸入器。
【請求項２３】
１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させる工程、および該ラジカルを該１以上の表面で重合させる工程を有してなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬投与器、請求項１４に記載のキャニスター、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のバルブ、請求項１９に記載の計量チャンバー、または請求項２０に記載のバルブステムの製造方法において、ラジカル種を連続波無線周波数プラズマ法では発生させないことを特徴とする上記方法。
【請求項２４】
呼吸器疾患を治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬投与器または請求項２２に記載の計量吸入器の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の投与器または請求項２２に記載の計量吸入器から流体推進剤中の医薬の有効量を吸入により投与することを含んでなる呼吸器疾患の治療方法。
【請求項２６】
医薬の全身性循環を必要とする病態を治療するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬投与器または請求項２２に記載の計量吸入器の使用。
【請求項２７】
医薬の全身性循環を必要とする病態の治療方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の投与器または請求項２２に記載の計量吸入器から流体推進剤中の医薬の有効量を吸入により投与することを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬投与器、計量吸入器およびそれらの構成部品に関する。より詳しくは、本発明は医薬の所定用量を安定して投与するための医薬投与器および計量吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患や鼻腔疾患を治療するための薬剤は、多くの場合口または鼻を通してのエアロゾル製剤で投与される。そのようなエアロゾル医薬製剤を投与するための一つの広く用いられている方法では、医薬は液化ガス推進剤中の懸濁液または溶液として調剤される。懸濁液/溶液は、推進剤を液体として維持するのに必要とされる圧力に耐えることができる密封キャニスター中に貯蔵される。懸濁液/溶液は、キャニスターに取り付けられた用量計量バルブを作動させることにより分散させられる。
【０００３】
計量バルブは一般に、規定容積を有し、医薬の正確な所定用量を１回の起動毎に投与するように設計された計量チャンバーを有している。懸濁液/溶液は起動と同時に推進剤の高い蒸気圧により用量計量バルブから押し出される。推進剤は急速に蒸発し、医薬製剤の非常に細かい粒子の雲があとに残る。この粒子の雲は、例えば円筒状円錐または開口円錐などのチャネリング装置により患者の鼻または口の中に向けられる。エアロゾル用量計量バルブの起動と並行して、患者は医薬粒子を肺または鼻腔の中に吸入する。このようにして薬剤を投与するシステムは「計量吸入器[metered dose inhaler]」(MDI)と呼ばれる。この方式の療法に関する一般的な背景については、Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990)を参照されたい。
【０００４】
衰弱性であり時には生命を脅かすことさえある呼吸器の疾患を素早く治療するためには、患者は多くの場合MDIにより投与される医薬に頼ることになる。それゆえ、患者に投与されるエアロゾル治療薬剤の所定用量が安定して、製造者により設定されているスペックを満たし、FDAや他の規制当局の要求事項に適合することが必須である。すなわち、MDIから投与される各用量は、非常に厳しく管理されるスペック範囲の中に入らなければならない。
【０００５】
MDIのような薬剤投与装置に関して存在する問題の１つは、医薬、または液体推進剤中の粒子状薬剤懸濁液の固体成分が装置の内部表面に付くことで、これは製造直後あるいは何回も使った後および／または保存の後のいずれでも起る。薬剤の付着は、患者に投与されるのに利用可能な活性薬剤の量を減らすのでまた装置の使用期間中における投与される用量の均一性を低下させることもあるので、これは装置効率ひいては得られる治療効率の低下につながることがある。
【０００６】
薬剤の付着および用量の不均一性の問題は、ヒドロフルオロアルカン推進剤、例えばP11、P114およびP12などのクロロフルオロカーボン推進剤に代わりオゾンに優しい代替品としてこれまでに開発された1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）および1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパン（HFA227）を含む懸濁液製剤の場合はさらに大きいことがある。
【０００７】
一部の在来の装置では、付着した粒子を取り除かんがために投与器を振盪してその中の液体推進剤と薬剤の混合物を撹拌することを頼りとしている。しかしながら、一部の場合においてはこの救済策は薬剤キャニスター自体の缶体内では効果的であることがあるが、計量バルブなどの他のMDI構成部品の内面に付いた粒子に対しては効果的でないこともある。
【０００８】
この問題に対する１つの解決策が、バルブまたはキャニスターの医薬と接触する内部表面に、薬剤の付着を防ぐコーティングを設けることであり、本発明の場合はそのコーティングがフッ素ポリマー（例えばPTFE）である。そのようなコーティングを設けるのに今日まで用いられている方法は連続波無線周波数プラズマ法、例えば冷プラズマ無線周波数法であり、これは理論上は2MHz〜200MHzのエネルギー範囲において動作させるものであるが、実際には13.56MHz、27.12MHzおよび40.68MHzのエネルギーでのみ動作させることができるもので、その理由はこれらが無制限の出力での産業用と指定されている数少ない周波数であるからである。しかしながら、このような連続波無線周波数プラズマ法を用いることに関しては以下のような問題がある：基体および／またはモノマーがこの特定のエネルギーおよび周波数の連続波の使用により損傷を受けることがある；入り組んだ形状の内部はコーティングされないまたは不十分にコーティングされると思われる；コーティングの一部が剥がれてキャニスター中に入って医薬製剤と一緒になる可能性もある；コーティングが特性を決定することが難しいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って本発明の目的は、医薬用投与器において、その１以上の表面が、上記した問題を生じない方法により設けられたフッ素コーティングを有している医薬用投与器を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、医薬エアロゾル製剤中への水分侵入を減らす、基体（例えばゴムでできたもの）中への薬剤の吸収を減らす、吸入装置における可動部品間の摩擦を減らすコーティングを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様では、キャニスターおよび薬剤投与バルブを有してなる医薬投与器であって、該キャニスターおよび／またはバルブの１以上の表面が、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなる方法により施されたフッ素コーティングを有している医薬投与器において、ラジカルが連続波無線周波数プラズマ法により発生させられたものではないことを特徴とする医薬投与器が提供される。
【００１２】
本発明はまた本明細書に記載される医薬投与器の製造方法を提供するものであり、その方法は、１以上のフッ素含有ラジカル種を発生させることおよび該ラジカルを該１以上の表面で重合させることを含んでなり、その際ラジカル種を連続波無線周波数プラズマ法では発生させないことを特徴としている。ラジカルの重合はラジカルを発生させた後で行なってもよいし、あるいはさらなるラジカルを発生させている間に重合を始めてもよい。
【００１３】
そのような方法で用いられるラジカルはいくつかの方法例えば、限定するものではないが、マイクロ波プラズマ法またはパルス波プラズマ法などの連続波無線周波数（RF）プラズマ法ではないプラズマ法により発生させることができる。
【００１４】
マイクロ波プラズマ法は300MHz〜300GHzのエネルギー範囲例えば2.45GHzのエネルギーで連続式またはパルス式で行なうことができる。マイクロ波法は従来から使われている連続RF法よりはるかに効率的な方法であり、その結果同じコーティングを施すのに必要とされるモノマーガスの量が少ない。さらに、必要とされるコーティング時間は、連続RF誘導プラズマ法が分さらには時間の台であるのに対して秒の台である。従って、基体への損傷の可能性は著しく低減される。フッ素化モノマーに追加して非フッ素化モノマーを使用することもでき、非フッ素化対フッ素化の比は本方法を通して一定であってもよいし変化するものであってもよい。好適には、比は方法の始めでは高く、終りでは低くする。好ましくは、方法の始めでは純粋の非フッ素化モノマーを用い、工程の終りでは純粋のフッ素化モノマーを用いる。言い換えると、フッ素含有ラジカル種を孤立してかまたは非フッ素化モノマーガスと混ぜて（混合モノマーガス）発生させる媒体としてフッ素化モノマーガス（例えばフッ素ガス）を用いることができる。混合モノマーガスについては、既に上記で述べたようにモノマーの相対量は方法の中で固定しておくこともできるしまた変えることもできる。
【００１５】
従来から用いられている連続RFプラズマ法に対してパルス波プラズマ法は優位点をもつ。パルス法は平均エネルギーが低いのでより制御し易い。これにより基体に対する損傷が少なくなりまたラジカル重合の制御がやり易くなる。パルスは間欠間隔で断続的にかけられ、好ましくは「オフ」の時間を「オン」の時間よりも長くする。好適には、「オフ」の時間対「オン」の時間の比は、印加される平均電力が10ワットより低い、好ましくは1 Wより低いものとなるようにする。例えば、電力を20 μS(マイクロ秒)間かけ、そのあと10000μS〜20000 μS間電力をかけないということでもよい。さらに、「オフ」の時間は、ラジカルが入り組んだ基体の中に入っていきより入り組んだ基体に改良されたコーティングを施すことを可能とする。印加されるエネルギーはマイクロ波またはRF波の範囲のものであると思われる。
【００１６】
通常、コーティングすべき表面は、例えば投与器が流体推進剤中の医薬で充填される場合などの、投与器の使用中に医薬と接触する表面である。
【００１７】
上記したコーティング方法を用いることの１つの利点は、入り組んだ形状でもコーティングできることで、またコーティングできるのが「視野方向」に限定されないことである。すなわち、簡単には目で見ることができない構成部品内部をコーティングすることもできる。
【００１８】
好適には、本発明で得られるコーティングの表面エネルギーは70度よりも大きい、好ましくは90度よりも大きい、より好ましくは110℃よりも大きい接触角を与える。用語「接触角」とは、周囲条件、すなわち温度20℃（± 5℃）相対湿度50%（± 20%）で測定した液体/固体境界面における水液滴と、キャニスター/バルブのコーティング表面との角度である。接触角は、本発明の方法に従って平坦なポリブチレンテレフタレート（PBT）基体表面上に付けられたコーティング上で測定することができる。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明の投与器は水分吸収手段をさらに含む。水分吸収手段は通常乾燥力のある物質からなる。
【００２０】
１つの実施形態では、水分吸収手段はキャニスター内に収容されている。好ましくは、水分吸収手段は粒子状物質とし、粒子は肺の中には吸入されない大きさとし、例えば100μmより大きい平均径（例えば質量平均直径 MMD）とする。この実施形態のもう１つの態様では、好ましくは水分吸収手段は、例えばその大きさのためにバルブの中を通過することができない（例えば、バルブの計量チャンバーに入ることができない）ものとする。この構成の１つの実施例では、水分吸収手段はキャニスター中にタブレットまたはビーズとして存在している。もう１つの態様では、水分吸収手段は、それがキャニスターに取り付けられているがためバルブの中を通過することができなくなっている。
【００２１】
使用するのに好適な水分吸収手段の例としてはナイロンが挙げられる。もう１つの例がシリカゲルである。他の水分吸収手段の例としてはゼオライト、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、水吸収性粘土、活性化ベントナイト粘土、モレキュラーシーブ、その他の類似の物質などの無機物質が挙げられる。ナイロンを用いる場合は、より高い水分吸収能をもつ他の乾燥剤物質（例えば上記した無機物質のうちの１つ）を用いてそれを補うのが好ましい。
【００２２】
水分吸収手段は望ましくない水分を吸収するのに十分な量で存在させるべきで、典型的には20〜50重量パーセントの水吸収能力をもつものとする。典型的には100μg〜5g、例えば1mg〜5g、例えば100mg〜500mg、例えば約100mg〜250mgの水分吸収物質が典型的な計量吸入器に対して十分であるはずである。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態では、キャニスターおよび／またはバルブが部分的にまたは全体的に水分吸収手段、好適には乾燥力のある物質からつくられるかまたはそれが組み込まれる。好ましくは、キャニスターおよび／またはバルブがつくられる材料に少なくとも5重量%の水分吸収手段、より好ましくは10〜80重量%、特には20〜60重量%の水分吸収手段を組み込む。モレキュラーシーブの乾燥剤物質が組み込まれたアセタールのバルブは１つの実施形態である。
【００２４】
本明細書で使用される場合の組み込みとはコーティングおよび／またはライニングを含むと理解する。しかしながら、組み込まれる乾燥剤は少なくとも一部が、構成部品がつくられる材料中に吸着されていてもよい。
【００２５】
好ましくは、水分吸収手段はキャニスター内というよりもバルブ内に組み込まれる。
【００２６】
バルブが、計量チャンバーを画定するバルブ本体を含んでいる計量バルブである場合、水分吸収手段は、例えばバルブの計量チャンバー内に組み込まれていてもよい。例えば、計量チャンバーは、天然の乾燥剤物質であるナイロンから部分的、または全体的につくられていてもよい。あるいは、計量チャンバーは水分吸収手段でコーティングされていてもよい。
【００２７】
水分吸収手段は、代わりに（または加えて）１以上のバルブシール内に組み込んでもよい。本明細書で用いる「バルブシール」には、シール(密封)目的で用いられる、通常エラストマー材料から構成される下側ステムシールおよび／または上側ステムシールおよびガスケットシールが含まれる。
【００２８】
水分吸収手段（例えば乾燥剤）と組み合せて、水分吸収特性の効率を増大/最適化させるために別の化合物を加えて経路/チャネリング作用物質として作用させることもできる。そのような物質としてはポリエチレングリコールなどの化合物を挙げることができる。
【００２９】
医薬エアロゾル懸濁液と接触するキャニスターおよび／またはバルブのどの部分でも本発明のフッ素コーティングでコーティングすることができる。そのようなコーティングは、医薬粒子がそれらの上に付着または沈着する傾向を減らすまたはなくす。バルブの部品が動くもの（例えばバルブステム）である場合、コーティングはまたその部品と、バルブの他の部品（例えばステムのシール）の間の摩擦も減らす。従って、本発明のさらなる態様により、医薬を収容するためのキャニスター、および薬剤投与バルブを有する、推進剤中の医薬を投与するための投与器中での薬剤付着を防止する方法が提供され、その方法は上記に記載した投与器を使用することを含んでなる。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は医薬を収容するためのキャニスターを提供し、この場合該キャニスターの１以上の表面がフッ素コーティングを有していることを特徴とし、その場合該コーティングは上記した方法により調製されることを特徴としている。
【００３１】
典型的には、キャニスターは、医薬およびフルオロカーボン推進剤を含む医薬エアロゾル製剤を収容する。
【００３２】
もう１つの態様では、本発明は流体推進剤中の医薬を投与するための投与器で使用されるための薬剤投与バルブを提供し、この場合該バルブの１以上の表面が、上記に記載した方法により調製されたフッ素コーティングを有していることを特徴としている。
【００３３】
典型的には、薬剤投与バルブは薬剤計量バルブである。
【００３４】
バルブは好適には、当技術分野で知られているいくつかの構成要素または部品を有している。いずれも、他の構成要素とは独立して上に記載したフッ素コーティングでコーティングすることができる。コーティングしてもよい構成部品としては、限定するものではないが、計量チャンバー、バルブステム、上側および下側ステムシール、首部ガスケット、バネ、および本体が挙げられる。好適には、バルブは計量バルブとする。
【００３５】
従って本発明のもう１つの態様では計量チャンバーが提供され、その場合それの１以上の表面が本発明によるフッ素コーティングを有している。
【００３６】
本発明のさらなる態様では本発明によるフッ素コーティングでコーティングされたバルブステムが提供される。バルブステムのそのようなコーティングはその摩擦接触特性を下げる可能性があり、例えばシリコンオイルなどのさらなるステム潤滑剤の必要性が減るまたはなくなる。摩擦接触を減らすということは、バルブを懸濁医薬製剤および溶液医薬製剤の両方のための投与器で用いる場合には特に有利であることがある。
【００３７】
フッ素コーティングの１以上の表面への接着をよくするために、コーティングされるべき表面を予備処理工程に付して表面汚染を除去するおよび／または表面を活性化させてもよい。従って、本発明のさらなる態様では、医薬を収容するためのキャニスター、および薬剤投与バルブを有してなる投与器が提供され、その場合キャニスターおよび／またはバルブの内部表面の１以上が、上記で記載の方法により調製されたフッ素コーティングを有しており、その場合キャニスターおよび／またはバルブの内部表面の１以上に予備処理工程が施されて表面汚染が除去されているおよび／または表面が活性化されていることを特徴としている。さらに、上記に記載した医薬投与器の調製方法が提供され、その方法は、キャニスターおよび／またはバルブの内部表面の１以上に予備処理工程を施して表面汚染を除去するおよび／または表面を活性化させること、次にキャニスターおよび／またはバルブの１以上の内部表面にフッ素コーティングを施すことを含んでなり、その場合コーティングを上記に記載した方法により調製することを特徴としている。
【００３８】
フッ素コーティングを、フッ素含有ラジカルを生成させてそれを重合させることにより調製する場合は、予備処理を、例えば酸素またはアルゴンなどのエッチングガスで構成部品を処理することにより行なってもよい。好ましくは、エッチングガスは酸素とする。この方法では、ラジカルはプラスティックまたは金属の基体と反応する。例えば構成部品を低圧酸素プラズマ環境にさらすと、これが構成部品の表面に極性基を発生させ、これが施されるべきコーティングとの結合にとって助けとなるのである。
【００３９】
予備処理工程（例えば酸素による）は、ある範囲の条件および時間の下で行うことができると考えられる。しかしながら、本発明者は以下に記載する条件が満足のいく予備処理を与えることを見出した：運転時間120秒；電力400W；ガス圧力300mトール；ガス流量80cc/分；タンブラースピード35rpm。しかしながら、本発明はこれらの条件に限定されないこと、また予備処理工程に用いられるどのような条件のセットも本発明の範囲内となることを注記しておきたい。
【００４０】
上記に記載した投与器は好適には「計量吸入器」または「MDI」の部品として組み込まれる。用語「計量吸入器」または「MDI」とは、キャニスター、キャニスターの口部を覆う（典型的には圧接される）キャップ（フェルール）、キャップ内に位置している薬剤計量バルブ、計量チャンバー、および、キャニスターが組み込まれる適切なチャネリング装置（起動装置）を有している装置を意味する。用語「薬剤計量バルブ」または「MDIバルブ」とは、各起動毎にMDIから医薬製剤の所定量を送達するバルブとその関連機構を意味する。チャネリング装置は、例えば、バルブの起動装置、および、医薬が充填MDI缶からMDIバルブを通って患者の鼻または口に送達されるようになっていてもよいシリンダー状またはコーン(円錐)状通路を有していてもよい（例えば、マウスピース型起動装置）。典型的なMDIの部品の関係が米国特許第5,261,538号に説明されており、その内容をここで参照により本明細書に組み込むこととする。計量吸入器は当技術分野の方法（例えば、Byronの上記および米国特許第5,345,980号を参照されたく、それらの内容はここで参照により本明細書に組み込むこととする）により調製することができる。
【００４１】
このように、もう１つの態様では、本発明は、上記に記載した投与器、および起動装置のような医薬チャネリング装置を有してなる、流体推進剤中の医薬を投与するための計量吸入器を提供する。
【００４２】
キャニスターおよびバルブに本発明のフッ素コーティングを施すことに加えて、MDIの他の構成部品にもまたそのようなコーティングを施してもよい。従って、本発明のさらなる態様では、表面の１以上に本発明のフッ素コーティングが施されたフェルールが提供される。なおさらなる態様では、表面の１以上に本発明のフッ素コーティングが施された起動装置が提供される。
【００４３】
好適には、バルブ全体またはバルブ構成部品の１以上を非金属材料からつくる。バルブに使用するのに好適な非金属としては、薬理学的に適性のあるポリマー例えばアセタール、ポリアミド（例えば、Nylon(登録商標)）、ポリカーボネート、ポリエステル（例えば、ポリブチルテレフタレート(PBT)）、フルオロカーボンポリマー（例えば、Teflon(登録商標)）またはこれらの材料の組み合せが挙げられる。さらには、各種材料（例えば、ニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマー）、あるいは他のエラストマー材料からつくられたシールおよび「O」リングがバルブの中および周りで用いられる。別の方法としては、バルブは金属例えばステンレス鋼、アルミニウム、銅、錫板およびこれらの合金からつくる。
【００４４】
バルブは適切であればどのような構造であってもよい。金属部品と非金属部品を組み合せてバルブの性能を最適化することもできる。
【００４５】
現状では、MDIで使用されるキャニスターおよびキャップはアルミニウムまたはアルミニウムの合金からつくられているが、医薬製剤により影響を受けない他の金属、例えばステンレス鋼、銅の合金、または錫板を使用してもよい。MDIキャニスターをガラスまたはプラスティックから製作してもよい。しかしながら、好ましくは、本発明で用いられるMDIキャニスターおよびキャップはアルミニウムまたはそれの合金からつくる。
【００４６】
キャニスターは好ましくは、中に計量バルブが配置されたアルミニウム金属バイアルからなる加圧容器とする。加圧容器は好ましくは計量バルブを中に含むが、他のバルブシステムも本発明の範囲を逸脱するものではない。他のバルブシステムとしては、限定するものではないが、ウェッジ[楔型]ゲート[仕切り]バルブ[弁]システム、ダブルディスクゲートバルブシステム、グローブ[玉]アンドアングルバルブシステム、スイングチェック[逆止]バルブシステム、エンドコックバルブシステム、および当技術分野で公知の他の同様なバルブシステムが挙げられる。加圧容器は好ましくはMDIの一部分とするので、バルブの設計は典型的には、加圧容器内に入っている薬剤の所定の用量または量を使用者に提供するということによって決められる。
【００４７】
バルブは典型的には、バルブ本体であって、該バルブ本体に医薬エアロゾル製剤が入ってくることができるようになっている吸気口、該バルブ本体から医薬エアロゾル製剤が出て行くことができるようになっている排気口、および該排気口を通る流れを制御することができる開/閉機構を有しているバルブ本体を有している。
【００４８】
バルブはスライド式バルブであってもよく、この場合開/閉機構は、シール用リングと、シール用リングで受けられるようになっている投与用通路を有しているバルブステムを有してなり、バルブステムはリング内をバルブ閉位置からバルブ開位置にスライド式に移動可能となっており、この場合バルブ本体の内側はバルブ本体の外側と投与用通路を介して連通状態となっている。
【００４９】
バルブは計量バルブであってもよく、この場合バルブ本体は計量チャンバー、サンプリングチャンバー、およびそれらの間にあってステムが内部をスライド式に移動可能となっている第２のシール用リングを有しており、バルブステムは、バルブ閉位置では投与用通路が計量チャンバーから隔絶され且つ計量チャンバーがサンプリングチャンバーと移動用通路を介して連通状態となり、またバルブ開位置では投与用通路が計量チャンバーと連通状態となり且つ移動用通路が計量チャンバーから隔絶されるような移動用通路を有している。計量容量は典型的には50〜100μL、例えば50μLまたは63μLである。
【００５０】
バルブはまた、チャンバー、およびそのチャンバーの中に延び、投与位置と非投与位置との間でチャンバーとの関係において移動可能となっているバルブステムを有する「自由流動エアロゾルバルブ」からなっていてもよい。このバルブステムは以下のようになっている構造を有しており、そのチャンバーは以下のようになっている内部構造を有している。すなわちそれらの間で計量容量が画定され、その非投与位置と投与位置との間の移動の間にバルブステムが順次(i)チャンバーの中へのエアロゾル製剤の自由流動を可能ならしめ、(ii)バルブステムの外側表面とチャンバーの内側表面の間で加圧エアロゾル製剤用の密閉計量容量を画定し、(iii)密閉計量容量の容積を減らすことなくチャンバー内を密閉計量容量と一緒に計量容量が排気用通路と連通状態となるまで移動し、それによって加圧エアロゾル製剤の計量容量が投与されることを可能とするようになっている。このタイプのバルブは米国特許第5,772,085号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられることとする。
【００５１】
バルブはまた欧州特許出願EP-A-870,699およびPCT特許出願WO99/36334に記載されているエアロゾルバルブと同様の構造および動作を有しているものであってもよい。これらの文献の内容は参照により本明細書に組み入れられることとする。
【００５２】
首部ガスケット（シール用リング）は適切な材料のシートからリングを切り出すことにより形成することができる。あるいは、首部ガスケットは、例えば射出成形法、圧縮成形法またはトランスファー成形法などの成形法により成形することもできる。
【００５３】
典型的には、首部ガスケットはエラストマー材料からなる。リングは典型的には弾性変形可能なものとする。
【００５４】
エラストマー材料は、場合によっては架橋されていてもよい熱可塑性エラストマー(TPE)または熱硬化性エラストマーからなることができる。シール用リングはまた、エラストマー材料が熱可塑性基材中に分散されている熱可塑性エラストマーブレンドまたはアロイであってもよい。エラストマーは場合によってはさらに通常のポリマー添加剤例えば加工助剤、着色剤、粘着付与剤、潤滑剤、シリカ、タルク、またはミネラルオイルなどの加工油剤を適切量含有していてもよい。
【００５５】
好適な熱硬化性ゴムとしては、ブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ニトリルゴム、シリコンゴム、フルオロシリコンゴム、フルオロシリコンゴム、フルオロカーボンゴム、ポリサルファイドゴム、ポリプロピレンオキサイドゴム、イソプレンゴム、イソプレン-イソブテンゴム、イソブチレンゴムまたはネオプレン（ポリクロロプレン）ゴムが挙げられる。
【００５６】
好適な熱可塑性エラストマーは当技術分野では公知となっているように、約80〜約95モルパーセントのエチレンと、全部で約5〜20モルパーセントの、1-ブテン、1-ヘキセン、および1-オクテンからなる群から選択される１以上のコモノマーとのコポリマーからなる。そのようなコポリマーの２つ以上を一緒にブレンドして熱可塑性ポリマーブレンドをつくってもよい。
【００５７】
もう１つの熱可塑性エラストマーの好適な類がスチレン-エチレン/ブチレン-スチレンブロックコポリマーである。これらのコポリマーはさらにポリオレフィン（例えば、ポリプロピレン）およびシロキサンを含んでいてもよい。
【００５８】
熱可塑性エラストマー材料はまた以下の１以上から選択するということでもよい：ポリエステルゴム、ポリウレタンゴム、エチレン酢酸ビニルゴム、スチレンブタジエンゴム、コポリエーテルエステルTPE、オレフィンTPE、ポリエステルアミドTPEおよびポリエーテルアミドTPE。
【００５９】
他の好適なエラストマーとしてはエチレンプロピレンジエンゴム(EPDM)が挙げられる。EPDMはそのままで存在していてもよいし、または、例えば連続熱可塑性基材（例えば、ポリプロピレンまたはポリエチレン）中に実質的に均一に分散している粒子の形態で熱可塑性エラストマーブレンドもしくはアロイの一部として存在していてもよい。市販されている熱可塑性エラストマーブレンドおよびアロイとしてはSANTOPRENE (商標)エラストマーが挙げられる。その他の好適な熱可塑性エラストマーブレンドとしてはブチル-ポリエチレン（例えば、約2:3〜約3:2の比の）およびブチル-ポリプロピレンが挙げられる。
【００６０】
典型的には、ステムガスケットはさらに潤滑性材料を含むおよび/またはそれでコーティングされている。
【００６１】
さらに、ステムはまた潤滑性材料を含んでいてもよい。好適には、バルブステムは最大30重量%、好ましくは5〜20重量%の潤滑性材料を含む。
【００６２】
用語「潤滑剤」とは本明細書ではバルブステムとシールの間の摩擦を減らす物質を意味する。好適な潤滑剤としてはシリコンオイルまたは、ポリテトラフルオロエタン（PTFE）またはフルオロエチレンプロピレン（FEP)などのフルオロカーボンポリマーが挙げられる。
【００６３】
潤滑剤はステム、あるいはステムガスケットに、例えば注入法または填塞法によるコーティングや含浸などの好適な方法により施すことができる。
【００６４】
医用使用では本発明のキャニスターが、医薬およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン推進剤を含んでなる医薬エアロゾル製剤を収容することができる。
【００６５】
好適な推進剤としては、例えばC1-4水素含有クロロフルオロカーボン類例えばCH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2ClおよびCClF2CH3；C1-4水素含有フルオロカーボン類例えばCHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3およびCF3CHFCF3;およびペルフルオロカーボン類例えばCF3CF3およびCF3CF2CF3が挙げられる。
【００６６】
フルオロカーボン類または水素含有クロロフルオロカーボン類の混合物を用いる場合は、それらは上記した化合物の混合物、または他のフルオロカーボン類または水素含有クロロフルオロカーボン類例えばCHClF2、CH2F2およびCF3CH3との混合物、好ましくは二成分混合物であってもよい。好ましくは推進剤としては単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを用いる。推進剤として特に好ましいのは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（CF3CH2F）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（CF3CHFCF3）またはこれらの混合物などのC1-4水素含有フルオロカーボン類である。
【００６７】
本発明のキャニスター中で使用される医薬製剤は、成層圏オゾンの分解を引き起こす成分は含有しない。特に製剤にはCCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3などのクロロフルオロカーボン類が実質的に入っていない。
【００６８】
推進剤にはさらに揮発性助剤例えば飽和炭化水素（例えばプロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタン）またはジアルキルエーテル（例えばジメチルエーテル）が入っていてもよい。通常、推進剤の最大50重量%、例えば1〜30重量%が揮発性炭化水素であってもよい。しかしながら、揮発性助剤が入っていないまたは実質的に入っていない製剤が好ましい。一部の場合は、適切な量の水を含ませることが望ましい場合があり、この水は推進剤の誘電特性を変えるのに有利であることがある。
【００６９】
本発明は、P11、P114および／またはP12よりもより吸湿性である推進剤（推進剤混合物を含めて）例えばHFA-134aおよびHFA-227を用いる場合特に有利である。
【００７０】
極性の共溶媒例えばC2-6脂肪族アルコールおよびポリオール（例えばエタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコール、好ましくはエタノール）を、唯一の添加剤としてかまたは界面活性剤などの他の添加剤に加えて医薬製剤中に所望量で入れて製剤の分散をよくすることもできる。好適には、医薬製剤は、極性共溶媒例えばエタノールを推進剤を基準として0.01〜30重量%、好ましくは0.1〜20重量%例えば約0.1〜15重量%を含有していてもよい。この場合の態様では、溶媒は、医薬成分の一部または全部を溶解させるのに十分な量で加えられ、そのような製剤は一般に溶液製剤と呼ばれる。
【００７１】
本エアロゾル製剤には界面活性剤を用いることもできる。在来の界面活性剤の例がEP-A-372,777に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み入れることとする。用いる界面活性剤の量は望ましくは医薬に対して0.0001%〜50%の重量対重量比、特に0.05〜5%重量対重量比である。
【００７２】
最終エアロゾル製剤は望ましくは医薬を製剤の全重量に対して0.005-10重量%、好ましくは0.005〜5重量%、特には0.01〜1.0重量%含有する。
【００７３】
エアロゾル製剤で投与してもよい医薬としては吸入療法において有用である薬剤が挙げられる。本発明の投与器は１つの態様においては、喘息や慢性閉塞性肺疾患[chronic obstructive pulmonary disorder] (COPD)などの肺および気管支の疾患のような呼吸器疾患を治療するための医薬を投与するのに好適である。もう１つの態様では、本発明は、医薬の全身性循環による治療を必要とする病態、例えば片頭痛、糖尿病、鎮痛（例えば、吸入モルヒネによる）を治療するための医薬を投与するのに好適である。
【００７４】
従って、本発明の１つの態様では、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患を治療するための本発明による投与器またはMDIの使用が提供される。さらには、本発明は、例えば喘息やCOPDなどの呼吸器障害を治療する方法を提供するもので、その方法は、本発明の投与器またはMDIから、本明細書に記載したエアロゾル製剤の有効量を吸入により投与することを含んでなる。
【００７５】
本発明のさらなる態様では、医薬の全身性循環を必要とする病態、例えば片頭痛、糖尿病、慢性疼痛などを治療するための本発明による投与器またはMDIの使用が提供される。
【００７６】
本発明はまた、医薬の全身性循環を必要とする病態、例えば片頭痛、糖尿病および慢性疼痛を治療する方法を提供するもので、その方法は、本発明の投与器またはMDIから本明細書に記載のエアロゾル製剤の有効量を吸入により投与することを含んでなる。
【００７７】
適切な医薬は従って例えば以下から選択してもよい：コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル、モルフィンなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェン、ネドクロミル（例えばナトリウム塩として）などの抗アレルギー症薬；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジンなどの抗感染症薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えばフロン酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）、あるいは6α、9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルなどの抗炎症薬；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマール酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、あるいは4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]-アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；2R,3R,4S,5R]-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール（例えばマレイン酸エステルとして）などのアデノシン2aアゴニスト；(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノニル)アミノ]プロパン酸（例えば遊離の酸またはカリウム塩として）などのα4インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム、アトロピン、あるいはオキシトロピウムなどの抗コリン作用薬；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、あるいはプレドニゾロンなどのホルモン；アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リシン、あるいはテオフィリンなどのキサンチン類；インスリン、グルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬、および遺伝子療法薬。適切な場合は、医薬を塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてあるいは酸付加塩として）またはエステルとして（例えば低級アルキルエステル類）あるいは溶媒和物として（例えば、水和物）用いて医薬の活性および／または安定性を最適化してもよいことは当業者には明らかなことである。
【００７８】
好ましい医薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの塩または溶媒和物、例えばアルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩から選択される。
【００７９】
医薬はまた組み合せで投与することもできる。活性成分の組み合せを含有する好ましい製剤は、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）を、抗炎症ステロイド例えばベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオン酸エステル）またはフルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸エステル）またはブデゾニドとの組み合せで含有する。特に好ましい組み合せはプロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはその塩（特にキシナホ酸塩）との組み合せである。特に興味あるさらなる組み合せはブデゾニドとホルモテロール（例えば、フマル酸エステルとして）である。
【００８０】
本発明のキャニスターで使用するための特に好ましい製剤は、医薬と、推進剤としてC1-4ヒドロフルオロアルカン特に1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパンまたはこれらの混合物を含む。
【００８１】
充填キャニスターの商業生産のための大規模バッチの調製には医薬エアロゾル製造の技術分野の当業者には周知となっている在来の大量生産方法および装置を用いることができる。従って、例えば、１つの大量生産方法では、計量バルブが缶上に圧接されて空のキャニスターが形成される。粒子状医薬が仕込み用容器に加えられ、液化推進剤がこの仕込み用容器を通って生産用容器の中に加圧充填される。薬剤懸濁液は混合され、そのあと充填用装置に再循環され、薬剤懸濁液のアリコートがこのあと計量バルブを通ってキャニスターの中に充填される。典型的には、医薬用途向けに調製されるバッチにおいては、各充填されたキャニスターは、重量チェックがなされ、バッチ番号が付けられ、保管用トレイの中に詰められ、そのあと出荷試験が行われる。
【００８２】
各充填キャニスターは、使用の前に適切なチャネリング装置の中に簡便に取り付けられて、患者の肺または鼻腔の中に医薬を投与するための計量吸入器が形成される。好適なチャネリング装置は、例えばバルブ起動装置と、医薬を充填キャニスターから計量バルブを通って患者の鼻または口に送達することができるシリンダー状またはコーン状通路を有している（例えばマウスピース型起動装置）。計量吸入器は、１回の起動または「パフ」当たり医薬の一定単位用量、例えば１回のパフ当たり医薬2〜5000マイクログラムを送達するように設計する。
【００８３】
軽度、中度または重度の急性または慢性症状を治療するためにあるいは予防的な治療のために医薬の投与は指示されてもよい。投与される正確な用量は、患者の年齢および健康状態、用いる特定の粒子状医薬、および投与の頻度によって決まること、そして最終的には担当の医師の判断に委ねられるものであることは理解されよう。医薬の組み合せが用いられる場合は、その組み合せの各成分の用量は一般に、各成分について単独で用いられる場合に用いられる用量である。典型的には、投与は、１日当たり１回以上、例えば1〜8回で、各回例えば1、2、3または4パフ与える。１回のバルブ起動は、例えば5 μg、50 μg、100 μg、200 μgまたは250 μgの医薬を送達してもよい。典型的には、計量吸入器で使用されるための充填キャニスターそれぞれは60、100、120または200回分の計量用量またはパフの医薬を含んでいる。それぞれの医薬の用量は分かっているかまたは当業者なら容易に確かめられるものである。
【００８４】
本明細書による開示は説明のためだけであり、当業者が行えるような範囲の、本発明に対する改変、変形および改善にも本発明は及ぶことは理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005502436.tif 000029