(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そしてＡｒは（ａ）または（ｂ）である）の化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体に関する。これらのプロゲスチンは、異なる標的組織における、特に子宮組織対乳房組織におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するのに適している。したがって本発明のプロゲスチンは、任意にエストロゲンと組合せて、避妊（特に無エストロゲン経口避妊薬中）、ホルモン置換療法および婦人科学的障害の治療のために用いられ得る。本発明はさらに、異なる標的組織または器官におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための方法に関する。
2005526064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式：
【化１】
2005526064.tif 000030
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【化２】
2005526064.tif 000031
である）
の化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体、但し、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを除く。
【請求項２】
（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物が、（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が存在する請求項３または４記載の医薬組成物。
【請求項６】
１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分をさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が存在する請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療に用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項９】
治療に用いるための（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体。
【請求項１０】
受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療に用いるための請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療に用いるための（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療に用いるための請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第２の選択された組織に関して第１の選択された組織におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１５】
第１の選択された組織が子宮組織であり、第２の選択された組織が乳房組織である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
乳房組織中のプロゲステロン媒介性作用に関して子宮組織中のプロゲステロン媒介性作用を選択的に強化するための請求項１４または１５記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療に用いるためである請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
乳房組織の増殖および分化に関して子宮中の抗増殖作用を選択的に強化するための請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物が、（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
薬剤が経口的に投与される請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が存在する請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
薬剤が１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分をさらに含む請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が存在する請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
投与される請求項１記載の化合物および１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分の１日用量が女性月経周期の間互いに独立して変化する請求項２２または２３記載の使用。
【請求項２５】
避妊薬としての請求項１記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
避妊薬が経口的に投与される請求項２５または２６記載の使用。
【請求項２８】
避妊薬が無エストロゲン経口避妊薬である請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が投与される請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物に１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が随伴する請求項２５〜２７および２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が投与される請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
投与される請求項１記載の化合物および１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分の１日用量が女性月経周期の間互いに独立して変化する請求項２５〜２７および２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
プロゲステロン受容体アイソフォームＢ転写に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ転写を選択的に活性化するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
プロゲステロン受容体アイソフォームＢ媒介性作用に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ媒介性作用を選択的に強化するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項３５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（産業上の利用分野）
本発明は、一般式（Ｉ）の非ステロイド系プロゲスチンに、ならびに異なる標的組織中のプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための上記の化合物の使用に、即ち異なる標的組織に関する解離活性プロフィール、好ましくは子宮／乳房解離プロフィールを有するプロゲスチンに関する。本発明はさらに上記化合物の使用に、ならびに乳房組織中のプロゲステロン受容体媒介性作用に関して子宮組織中のプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に強化するための方法に関する。本発明のプロゲスチンの独特の解離活性および選択性プロフィールのために、本発明は特に、受精能制御のための、特に経口避妊薬のための、ホルモン置換療法および婦人科学的障害の治療のための上記化合物の使用に関する。本発明のプロゲスチンは、無エストロゲン経口避妊薬中での使用に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロゲステロンは独特の生殖ホルモンであり、それは女性生殖組織に関する決定的役割を演じる。その主要標的器官は、子宮、卵巣、乳房および視床下部−下垂体軸である。女性用妊娠制御としての一次使用（例えば経口避妊薬（ＯＣ））のほかに、プロゲスチンが、任意にエストロゲンと組合せて、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）に広範に用いられる。プロゲスチンは、ホルモン欠乏または平衡失調により引き起こされるいくつかの婦人科学的障害、例えば月経困難、子宮内膜症および機能不全子宮出血を治療するためにも用いられる。いくつかの用途に望ましくないかまたはプロゲステロン受容体以外の受容体と交差反応性のために、それらの活性プロフィールを改善するためのプロゲスチンの新規の生成の開発は大きな挑戦であった。さらに腫瘍学といったような治療的用途の探索は、新規の活性プロフィールを有するプロゲスチンを要する。
【０００３】
近年、プロゲステロンに対する非常に強い親和性を有するが、しかし付加的アンドロゲン活性を伴う非ステロイドプロゲスチンが、WO 98／54159に開示された。これらのプロゲスチンは、女性の受精能制御（ＦＣ）およびＨＲＴ（任意にエストロゲンと組合せて）に適しているだけでなく、男性ＦＣ、男性ＨＲＴのために、ならびに男性病学的症候群を治療するためにも用いられ得る。
WO 00/32584は、抗炎症活性および代謝作用間の明瞭な解離を示す特定の非ステロイド系糖質コルチコイドを開示し、プロゲステロン受容体に対するそれらの親和性は高いけれども、それらの黄体ホルモン性能力はあまり顕著でない。
【０００４】
最後にDE 100 38 639.3は、関節炎、アレルギー等を含めた疾患を治療するための、糖質コルチコイド受容体に対する強い親和性を示し、したがって抗炎症ならびに付加的抗アレルギー、免疫抑制および抗増殖活性を有する糖質コルチコイドを開示する。
しかしながら特に女性ＦＣおよびＨＲＴの領域では、その他のホルモン受容体に対する低親和性を有するが、しかし代わりに例えば乳房におけるおよび生殖管におけるような異なるＰＲ標的組織または器官間の強力な解離を示すプロゲスチンが強く必要とされている。
【０００５】
特に乳房組織における抗増殖能力を有する解離プロゲスチンの、そして同時に子宮内膜における有益な作用の提供は、特に長期間の使用に関する乳癌出現率と併用経口避妊薬（ＣＯＣ）またはＨＲＴとの間の関係についての多数の疫学的研究が存在するので、望ましいと思われる（例えばK.E. Malone et al., Epidemiologic Reviews 1993, 15, 80-97およびStandford et al., Epidemiologic Reviews 1993, 15, 98-107参照）。危険は相容れないし、論争の余地があるがしかし、ある環境下での長年の摂取は正常乳房上皮細胞の有糸分裂活性を強化し得る、という証拠がある。したがって乳房における有益な、例えば抗増殖性作用の、しかし卵巣および／または子宮における古典的黄体ホルモン性作用を伴う提供に関するプロゲスチンの解離活性プロフィールが望ましい。
【０００６】
近年、組織特異性を示すプロゲステロン受容体リガンドに対するスクリーニングに関する検定が提供された（比較：WO 02/054064）。解離活性プロフィールを用いたプロゲステロン受容体（ＰＲ）リガンドに対するスクリーニングの一アプローチは、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂに対する選択性を有する化合物により互いに独立して活性化され得ると思われる２つの異なるアイソフォーム（ＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂ）中でＰＲが発現される、という事実を基礎にした。
【０００７】
両ＰＲアイソフォームは、今日までに試験された全てのプロゲステロン標的器官（例えば乳房、子宮）中で発現される。しかしながらプロゲステロンに対する応答を媒介するために組織特異的方式でＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂが機能する、という有力な証拠がある。アイソフォーム特異的ノックアウトマウスは、同一標的器官におけるＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂの異なる機能を示す。これらの研究に基づいて、ＰＲ−Ｂは、乳腺増殖および分化に最も関与する受容体であると思われるが、一方、子宮上皮にならびに排卵に及ぼすプロゲスチンの抗増殖作用は、ＰＲ−Ａにより十中八九媒介されると思われる（B. Mulac-Jericevic, Science 2000, 289, 1751-1754; Orla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, June 2000）。
【０００８】
したがってWO 02/054064に開示された発明は、ＰＲ活性のアイソフォーム特異的リガンドがホルモン療法および避妊におけるプロゲスチン活性の組織選択的調整を可能にし得る、という新規の理論を基礎にした。しかしながらWO 02/054064は、潜在的にＰＲ−アイソフォームおよび／または組織特異的ＰＲリガンドを同定するためのツールを提供したが、一方、本発明は、顕著なＰＲアイソフォーム選択性ならびに異なるＰＲ標的器官、特に子宮／乳房解離活性プロフィールに及ぼす意外な解離作用を示す特定の非ステロイド系プロゲスチンを提供する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の目的
上記のように、本発明の一目的は、ＦＣ、ＨＲＴおよび婦人科学的障害の治療に用いるための新規のプロゲスチンを提供することである。別の目的は、無エストロゲン経口避妊薬中に用いるのに適している新規のプロゲスチンを提供することである。特に、ある種のＰＲ標的器官、例えば子宮に及ぼす有益な作用を示し、その他のＰＲ標的器官に及ぼす望ましくない作用、例えば乳房上皮の増殖／分化を強化しない新規のプロゲスチンを提供するのが望ましい。したがって、異なる標的組織または器官に関する解離活性プロフィールを示す新規のプロゲスチン、好ましくは子宮／乳房特異的プロゲスチンを提供するのが望ましい。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、第２の選択された組織、好ましくは乳房組織に関して、第１の選択された組織、好ましくは子宮組織におけるプロゲステロン媒介性作用を選択的に調整するための方法を提供することである。乳房組織における望ましくない作用、例えば増殖および分化を防止しながら、子宮における抗増殖作用を選択的に強化するための方法を提供することが特に望ましい。
【００１１】
本発明の別の目的は、ＰＲアイソフォーム選択的（好ましくはＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂ選択的）プロゲスチンを提供することである。ＰＲアイソフォーム、好ましくはＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に調整するための、ならびにＰＲアイソフォーム、好ましくはＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化する方法を提供することも望ましい。
これらの目的は全て、意外にも、一般式（Ｉ）のプロゲスチンの提供、上記のプロゲスチンの使用、ならびに以下でさらに詳細に説明するような本発明のプロゲステロン媒介性作用の調整方法により達成される。
【００１２】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、下記のように一般式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドである。
第二の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、単独で（例えば無エストロゲン経口避妊薬中に）または任意にさらなる一構成成分として１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲンと組合せて含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
第三の態様では、本発明は、治療に用いるための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
第四の態様では、本発明は、治療に用いるための一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
第五の態様では、本発明は、特に受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療における使用のための、第２の選択された組織、好ましくは乳房組織に関する第１の選択された組織、好ましくは子宮組織におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物または上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００１４】
第六の態様では、本発明は、避妊薬、好ましくは無エストロゲン経口避妊薬、例えば「プロゲステロンオンリーピル」（ＰＯＰ）としての一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
第七の態様では、本発明は、特に受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療に用いるための、第２の選択された組織、好ましくは乳房組織に関する第１の選択された組織、好ましくは子宮組織中のプロゲステロン受容体媒介性作用を選択するための方法であって、一般式（Ｉ）の化合物を個体に投与する過程を包含する方法を提供する。
【００１５】
さらに第八の態様では、本発明は、プロゲステロン受容体アイソフォームＢ転写に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ転写を選択的に活性化するための薬剤の製造のための、ならびにプロゲステロン受容体アイソフォームＢ媒介性作用に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ媒介性作用を選択的に強化するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
第九の態様では、本発明は、プロゲステロン受容体アイソフォームＢ転写に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ転写を選択的に活性化するための、ならびにプロゲステロン受容体アイソフォームＢ媒介性作用に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ媒介性作用を選択的に強化するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2005526064.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【００１９】
【化２】
2005526064.tif 000004
【００２０】
である）
の非ステロイド系黄体ホルモン性化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体を提供し、但し、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを除く。
【００２１】
本発明の目的のために、上記の一般式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容される誘導体または類似体」は、その構造が上記の一般式（Ｉ）の構造に由来するかおよび／またはそれと本質的に同様であり、そしてその生物学的活性（in vitroおよび／またはin vivo）も定性的および／または定量的に一般式（Ｉ）の化合物を用いて達成されるものと本質的に同様である化合物である。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物はステレオジェン中心を示すので、それらは2つの異なる立体異性（エナンチオマー）形態で存在する。したがって本発明の化合物は、ラセミ化合物、即ちエナンチオマー（例えば（±）により同定される）として提供され得る。しかしながら例えばエナンチオ選択系により、または例えば以下の実施例１ａ）において記載されるような標準分離方法により、本発明の化合物は、別個の（＋）または（−）、即ち右旋性または左旋性のエナンチオマーとしても提供され得る。（＋）または（−）エナンチオマーを示すことにより、これらのエナンチオマーの固有の絶対立体配置も示される、と理解されるべきである。
【００２３】
標準分離法は、当業者の理解の範囲内である。例えばラセミ化合物は、光学的に活性な担体（例えばキラルパックCHIRALPAKＡＤTM）上でのクロマトグラフィーにより、純粋異性体に分離され得る。さらに式（Ｉ）の（ラセミ）化合物の遊離ヒドロキシ基を光学活性酸（例えばα−ヒドロキシフェニル酢酸、樟脳スルホン酸または酒石酸）と反応させて、ジアステレオマーエステルを生じ、これは、分別晶出により、またはクロマトグラフィーにより分離され、その後鹸化されて、光学的に純粋なエナンチオマーを生成し得る。
本発明の好ましい化合物は、（＋）エナンチオマーの形態の上記の一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物の例を以下に挙げる：
ラセミ体（＋）および（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（（±）−１）、（（＋）−１）および（（−）−１））、
ラセミ体（＋）および（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（（±）−２）、（（＋）−２）および（（−）−２））、
ラセミ体（＋）および（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（（±）−３）、（（＋）−３）および（（−）−３））、
【００２５】
ラセミ体（＋）および（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（（±）−４）、（（＋）−４）および（（−）−４））、
ラセミ体（＋）および（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（（±）−５）、（（＋）−５）および（（−）−５））、ならびに
ラセミ体（＋）および（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（（±）−６）、（（＋）−６）および（（−）−６））。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物を以下に挙げる：
（（（±）−１）、（（＋）−１）、（（−）−１））
（（（±）−２）、（（＋）−２）、（（−）−２））
（（（±）−３）、（（＋）−３）、（（−）−３））
（（（±）−４）、（（＋）−４）および（（−）−４））。
本発明の最も好ましい化合物は、５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドであり、以後、化合物（１）として示す：
【００２７】
【化３】
2005526064.tif 000005
【００２８】
上記のように、５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドの（＋）エナンチオマーが特に好ましく、（（＋）−１）と呼ばれる。（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）への合成経路ならびにこの化合物の物理的データは、実施例１に略記される。in vivoならびにin vitro試験においてこの化合物に関して得られた実験結果は、実施例２、３、４および５に記載される。
【００２９】
これらの実施例から、本発明の好ましいプロゲスチン（（＋）−１）は理想的in vitroおよびin vivoプロフィールを示す、ということが明らかである。化合物（（＋）−１）のin vitroプロフィールに関して、化合物（（＋）−１）は選択的ＰＲ−Ａアゴニストであり、高ＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂ特異性を示す、ということが以下の実施例５で実証される（本発明の化合物のＰＲアイソフォーム特異性に関する詳細は、下記の本発明の第八および第九の態様に関して示される）。実証されるように、化合物（（＋）−１）はＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化し、したがってＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に強化する。
【００３０】
化合物（（＋）−１）のin vivo活性プロフィールに関して、高度に解離されていると記載されるべきである。特に（（＋）−１）は、妊娠を維持する場合の子宮で非常に高い活性を、そして乳腺でかなり低い活性を示し、即ち（（＋）−１）は、特に妊娠の維持が達成される用量範囲で、乳腺の増殖および分化を活性化しない（ラットに関しては実施例３を比較）。
【００３１】
化合物（（＋）−１）は、これまでにin vivo同定された最も強力なプロゲスチンの1つである。排卵抑制試験（比較：実施例２）では、化合物（（＋）−１）はこの試験において用いられた標準プロゲスチンＲ５０２０（プロメゲストン）ト少なくとも同程度に強力である。ラットにおける妊娠維持試験（比較：実施例３）では、化合物（（＋）−１）はレボノルゲストレル（ＬＮＧ）の約10倍強力である。さらにClauberg試験（ウサギにおける子宮内膜転換；比較：実施例４）では、（（＋）−１）に関する同一黄体ホルモン効力が皮下および経口適用時に記録された。これは、経口投与された場合、（（＋）−１）が非常に活性であることを実証する。
【００３２】
さらに化合物（（＋）−１）はin vivoでのアンドロゲンならびに抗アンドロゲン活性を示さないが、しかしアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する中等度の結合親和性を示す。in vivoでのアンドロゲンならびに抗アンドロゲン活性の非存在は、精巣切除ラットを用いて実施された試験により確証された（前立腺重量のおよび精嚢の変化）。ラットを用いて実施された妊娠維持試験では、妊娠を維持するために必要とされる用量の100倍より高い用量の場合でさえ、化合物（（＋）−１）のアンドロゲン活性に出くわさない。さらに、化合物（（＋）−１）は糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に対する非常に高い親和性を有することが見出されたが、しかし胸腺重量の変化に向けられる実験から推論して、in vivoで任意の糖質コルチコイドまたは任意の抗糖質コルチコイド活性を示すとは思われない。最後に、化合物（（＋）−１）は鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）および極わずかな親和性を有するエストロゲン受容体−α（ＥＲα）とin vitroで結合するため、ＭＲまたはＥＲαホルモン作用がこれらの受容体との相互作用から予測される。
【００３３】
その上記の作用および活性に関して、化合物（（＋）−１）は本発明の一般式（Ｉ）の他の全ての化合物を代表するものであるとみなされる。
本発明の新規のプロゲスチン、特に（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、即ち（（＋）−１）の上記の有益な作用のため、これらのプロゲスチンは、避妊薬中に、特に無エストロゲン経口避妊薬、例えばプロゲスチンオンリーピル（ＰＯＰ）中に用いるのに特に適している。
【００３４】
第二の態様では、上記のような一般式（Ｉ）のプロゲスチンを含む医薬組成物を提供するが、但し、化合物は５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドではない。好ましい医薬組成物は、上記のような好ましい化合物を含むものである。本発明のさらに好ましい医薬組成物は、５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（１）、最も好ましくは（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）を含む。
【００３５】
例えば治療される／影響を受ける症状に関する所望の適用または適用方式によって、本発明の医薬組成物は、無エストロゲン経口避妊薬（本発明のプロゲスチンの好ましい使用の1つである）として用いられない場合、一般式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）のほかに、エストロゲン成分を含む。例えば医薬組成物が（経口）避妊薬のために用いられるよう意図される場合、適切なエストロゲンは複合（経口）避妊薬中に一般的に用いられるものである。任意の天然エストロゲン（特にエストリオールまたはエストラジオール）または合成エストロゲン、ステロイド系または非ステロイド系が用いられ得るが、しかしこの点で、特に経口投与のための、好ましいエストロゲンは、１７α−エチニルエストラジオールならびに１７α−エチニルエストラジオールのエステル、エーテルおよびその他の誘導体である。
【００３６】
さらに、エストラジオールまたはエチニルエストラジオール由来のエストラトリエン−３−アミドスルホネート（WO 96/05216およびWO 96/05217）が、一般式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）と組合せて用いられ得る。エストラン由来の１４α，１５α−メチレンステロイド、特に１４α，１５α−メチレン−１７α−エストラジオールならびに対応する３−アミドスルホネート誘導体も、この点で適している。
ホルモン置換療法（以下でより詳細に説明される）における使用に関しては、本発明の一般式（Ｉ）のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）と任意に組合されるエストロゲンは、好ましくはエストラジオール、吉草酸エストラジオールまたはエストラジオールのその他のエステルならびに共役（天然、例えばウマ）エストロゲンである。
【００３７】
本発明の医薬組成物において、上記の一般式（Ｉ）により限定されるような化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）、および任意に付加的エストロゲン成分、好ましくは１７α−エチニルエストラジオールが、（薬学的）有効量で存在する。投与される量（即ち「（薬学的）有効量」）は広範囲内で変化し、そして治療される症状または任意のその他の所望の用途および投与方式によっている。それは、意図された治療または使用に効率的な任意の量を網羅する。「薬学的有効量」は、当業者の理解の範囲内である。
【００３８】
より精確には、予想される用途のいずれかのための（即ち経口避妊薬（複合経口避妊薬ならびに無エストロゲン経口避妊薬、例えば「プロゲスチンオンリーピル」）、ＨＲＴおよび婦人科学的障害ならびにその他の疾患状態の治療のための）本発明の医薬組成物において、0.01〜2 mgの範囲で個体に投与される一般式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）の1日用量が一般に適切であると思われる。しかしながら特定の用途に特に適した用量は、以下の通りである：
【００３９】
本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）が、上記のようなエストロゲン成分と組合せて、複合経口避妊薬として医薬組成物中に用いられる場合、個体に投与される適切な1日用量は、10 μg〜100 mgである。この点で個体に投与される好ましい1日用量は、10 μg〜1 mgである。
本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）が無エストロゲン経口避妊薬、例えば任意の付加的エストロゲン成分を伴わない「プロゲスチンオンリーピル」（ＰＯＰ）として医薬組成物中に用いられるものである場合、個体に投与される適切な1日用量は、10 μg〜1 mg、好ましくは30 μg〜300 μgまたは10 μg〜100 μgであるが、一方、1 μg〜10 μgという低い範囲も適用可能である。
【００４０】
本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）がＨＲＴのために医薬組成物中に用いられるものである場合、個体に投与される適切な1日用量は、10 μg〜10 mg、好ましくは10 μg〜1 mg（酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）の等効率用量の1/100に対応する）、最も好ましくは10 μg〜100 μgである。
【００４１】
本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）が避妊薬またはＨＲＴ以外の用途のために医薬組成物中に、即ち婦人科学的障害、例えば月経前症候群（それ自体、頭痛、うつ徴候、むくみ等を症状発現する）、月経困難、子宮内膜炎、筋腫または機能不全子宮出血の治療に用いられるものである場合、投与される量は一般に、上記のようなＣＯＣ、ＰＯＰおよびＨＲＴにおける適用の場合と同一範囲であるが、しかしそれは、達成されるよう意図される作用によって、これらの値とは異なることもある。
【００４２】
本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）が、上記のような医薬組成物中でエストロゲン成分、好ましくは１７α−エチニルエストラジオールと併合される場合、個体に投与されるエストロゲン成分の1日用量は、それが0.01〜0.05 mg、好ましくは0.015〜0.03 mgの１７α−エチニルエストラジオールである（かまたはそれと等効率である）。
【００４３】
本発明のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）が、避妊薬として用いるためにエストロゲン成分、好ましくは１７α−エチニルエストラジオールと組合せて、好ましくは複合経口避妊薬（ＣＯＣ）中にまたはＨＲＴにおいて投与される場合、プロゲスチンおよびエストロゲンは、同時的に、例えば一錠剤中に投与され得るが、しかしそれらはある種のレジメンに従って別個に、そして異なる経路によることさえあり、例えば経口的および非経口的にも投与され得る。
【００４４】
避妊薬（例えば無エストロゲン経口避妊薬）中に、ならびにＨＲＴにおいて用いるために、上記のような本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）、および任意に（複合経口避妊薬の場合）上記のようなエストロゲン成分の1日用量は、全女性月経周期を通して同一のままであるか、あるいはそれらは、互いに独立して、女性月経周期の間に、プロゲスチンならびにエストロゲンの両方の濃度が月経周期中の二または多段階において増大する既知の二または多段階製剤において変わり得る。さらに逐次適用では、周期の第一期にエストロゲン成分が単独で投与され、そして周期の第二期にプロゲスチンが付加される、と予見される。
【００４５】
さらに慣用的経口避妊薬の場合と同様に、本発明のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）、および任意に上記のような付加的エストロゲン成分の投与は、28日周期におけるｙ＝28−ｘ日の期間後ｘ日間、遮断される（ここで、ｘは例えば7、6、5、4またはそれ未満であり、したがってｙは、例えば21、22、23、24またはそれ以上である）。無エストロゲン経口避妊薬、例えばＰＯＰの場合、本発明のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）の毎日投与の遮断は予見され得ない。
【００４６】
本発明の医薬組成物の製造は、当該技術分野で既知の方法に従って実施され得るし、そして以下でさらに詳細に説明される。一般的に既知のそして一般的に用いられるアジュバントならびにさらに適切な担体、希釈剤、風味剤等が、意図された投与方式ならびに用いられる活性化合物の特定の特徴、例えば溶解度、生物学的利用能等によって用いられ得る。適切な担体およびアジュバントは、Ullmann’s Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff; H.v. Czetsch-Lindenwald, “Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete”; Pharm. Ind. 2, 1961, p. 72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971において、薬学、化粧品および関連分野に関して推奨されたようなものであり得る。
【００４７】
上記のように、一般式（Ｉ）のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）の、または上記の化合物を、付加的エストロゲン成分、例えば１７α−エチニルエストラジオールを伴わない（例えば無エストロゲン経口避妊薬の場合）でまたは一緒に、含む医薬組成物の適用の好ましい方式は、例えば錠剤、ピル、糖衣丸、ゲルカプセル、顆粒、溶液、乳濁液または懸濁液による経口適用である。経口投与のための医薬組成物の調製のために、上記のような本発明の目的に適した化合物は、一般的に既知の且つ用いられるアジュバントおよび担体、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えばマンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑剤、保存剤、風味剤（例えばエーテル油）または溶解性増強剤（例えば安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）と混合され得る。医薬組成物では、活性成分は微小粒子、例えばナノ粒子組成物中に分散され得る。
【００４８】
しかしながらその他の適用方式、例えば非経口投与、例えば腹腔内、筋肉内（例えば水性、油性またはその他の溶液の注射による、例えばホルモンがデポー剤から血中に徐々に放出され、そしてそこから標的器官、例えば視床下部、下垂体および子宮に運ばれるデポー剤注射による）、皮下または経皮適用も予見される。非経口投与のために、活性作用物質は、可溶化剤、界面活性剤、分散剤または乳化剤とともに、または伴わずに、生理学的に許容可能な希釈剤、例えば油中に溶解または懸濁され得る。油として、例えばオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油（これらに限定されない）が用いられ得る。経皮適用は、任意に特定の透過性増強剤の存在下で、活性作用物質の経皮送達のために特別に意図された、当該技術分野で一般的に既知のような適切なパッチにより成し遂げられ得る。さらに乳液、軟膏、クリームまたはゲルも、経皮送達のために用いられ得る。
【００４９】
別の適用方式は、不活性担体物質、例えば生物学的分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むデポー剤移植片の移殖による。このような移植片は、長期間（例えば3〜5年）に亘って制御方法で活性作用物質を放出するよう意図される。別の適切な投与方式は、膣内装具（例えば膣リング）または長期間に亘る活性作用物質例えば本発明のプロゲスチンおよび／またはエストロゲンの制御放出のための貯蔵所を含有する子宮内システム（ＩＵＳ）によるものである。このようなＩＵＳ（例えばＭＩＲＥＮＡTM）は、5年までの間（またはそのシステムが除去されるまで）それが限定量のホルモンを継続的に放出する子宮腔中に導入される。毎日放出されるプロゲスチンおよび／またはエストロゲンの量は、上記のような1日用量に対応する。
【００５０】
第三の態様において、本発明は、治療に用いるための、一般式（Ｉ）：
【化４】
2005526064.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは以下の：
【００５２】
【化５】
2005526064.tif 000007
【００５３】
である）
の化合物（但し、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドではない）あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体を提供する。
本発明は、第四の態様において、治療に用いるための、上記のような一般式（Ｉ）の化合物であるが、但し、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドではない化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明の第三および第四の態様に従って治療に用いるための好ましい化合物および組成物は、本発明の第一および第二の態様に関してすでに上記したような好ましい化合物および組成物と同一である。好ましくは本発明の化合物および組成物、特に化合物（（＋）−１）または化合物（（＋）−１）を含む医薬組成物は、例えば（複合）経口避妊薬（ＣＯＣ）、無エストロゲン経口避妊薬、例えばプロゲスチンオンリー「ミニピル」（ＰＯＰ）、避妊パッチ、注射、移植片または子宮内システム（ＩＵＳ）として受精能制御に用いるための、あるいはホルモン置換療法または婦人科学的障害、例えば月経困難、子宮内膜炎、筋腫、月経前症候群、機能不全子宮出血等の治療に、任意にエストロゲン、特に１７α−エチニルエストラジオールと組合せて、用いるためのものである。例えば避妊の領域において、治療される症状またはその他の用途に関するさらなる説明は、本発明の第五および第六の態様に関して、以下で考察される。
【００５５】
第五の態様では、本発明は、二次選択標的組織に関して一次選択標的組織におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）：
【００５６】
【化６】
2005526064.tif 000008
【００５７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【００５８】
【化７】
2005526064.tif 000009
【００５９】
である）
の化合物であるが、しかしながら本発明の第一、第二、第三および第四の態様において一般式（Ｉ）の意味から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含む化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体の使用を提供する。
【００６０】
本発明の第五の態様に関しても、上記のような一般式（Ｉ）の同一化合物が、本発明の上記態様に関して、特に第一の態様に関して既述のような本発明の目的のための好ましい化合物である。したがって化合物（１）、特に化合物（（＋）−１）、即ち（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体は、本発明の第五の態様の目的のためにも最も好ましい化合物である。
【００６１】
本発明のこの態様の目的のためのＰＲ媒介性作用の「選択的調整」とは、上記のような一般式（Ｉ）の化合物が、二次選択標的組織における上記のリガンドにより誘導される作用（単数または複数）と比較して異なる種類（例えば抑制、刺激または非作用性）のおよび／または異なる強度（例えばより弱いまたは強いおよび／またはより長くまたはより短く付随する）のものである一次選択標的組織における１つまたは複数の作用（単数または複数）を達成する、ということを意味する。
【００６２】
本発明の利点は、もちろん、一次および二次選択組織それ自体に限定されないが、しかし本発明の第五の態様も、二次選択標的器官に関して一次選択器官におけるＰＲ媒介性作用を選択的に調整するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）により上記のされたような化合物（本発明の第一、第二、第三および第四の態様において一般式（Ｉ）の意味から排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含む）の使用に関する、と理解されるべきである。
【００６３】
本発明の目的のために、一次選択標的器官は好ましくは生殖管、即ち主として子宮であり、そして二次選択標的器官は乳房、特に乳腺である。したがって一次選択標的組織は好ましくは子宮組織であり、そして二次選択標的組織は好ましくは乳房組織である。
したがって本発明の第五の態様の化合物は、一次選択標的組織、好ましくは子宮組織、および二次（即ち異なる）選択標的組織、好ましくは乳房組織に関して、解離性活性プロフィールを示す。
【００６４】
好ましくは本発明の特定の状況における「二次選択標的組織に関して一次選択標的組織におけるＰＲ媒介性作用を選択的に調整する」とは、上記二次選択組織、好ましくは乳房組織におけるＰＲ媒介性作用に関して、上記一次選択組織、好ましくは子宮組織におけるＰＲ媒介性作用を選択的に増強することを意味する。言い換えれば、本発明の使用および方法により、一次選択組織（好ましくは子宮組織）におけるＰＲ媒介性作用は、二次選択組織（好ましくは乳房組織）におけるＰＲ媒介性作用に対して（即ち比較して）選択的に増強される、即ち、上記一次および二次選択標的組織におけるＰＲ媒介性作用に関する解離が観察される。
【００６５】
したがって「二次選択組織におけるＰＲ媒介性作用に関して一次選択標的組織におけるＰＲ媒介性作用を選択的に増強する」という用語は、一次および二次選択組織におけるＰＲ媒介性作用の任意の絶対値に限定されるよう意図されないが、しかし例えば二次選択組織（好ましくは乳房組織）において誘導されるＰＲ媒介性作用が低いかまたは全く検出可能でなく、そして一次選択組織（好ましくは子宮組織）において誘導されるＰＲ媒介性作用が非常に顕著であるかまたは単に中等度であるが、しかし任意の場合、二次選択組織において誘導されるＰＲ媒介性作用に関して増強される、というシナリオを包含する。
【００６６】
最も好ましくは、本発明の第五の態様に関して上記したような本発明の化合物は、生殖管における有益なおよび／または防御的ＰＲ媒介性作用、例えば妊娠の維持を発揮し、そして乳房における望ましくないＰＲ媒介性作用、例えば乳房上皮の増殖／分化に関して、古典的プロゲステロン作用、例えば排卵抑制等も維持する。したがって本発明の化合物は、子宮で非常に高い活性を、乳腺で相対的に低い活性を示す。
【００６７】
したがって本発明は、それらが一プロゲステロン標的器官、例えば子宮において所望の有益な作用を誘導し得るが、一方、別のプロゲステロン標的器官、例えば乳房における望ましくない作用、例えば乳房組織の増殖／分化（これは乳腺における末梢芽状突起の形成増大により明白である）を誘導しないという点で明瞭な解離プロゲスチン活性プロフィールを有する黄体ホルモン性化合物を提供する。しかしながら本発明の利点は解離子宮／乳房組織プロフィールに限定されないが、しかしそれは、プロゲステロン受容体媒介に関与するその他の標的組織組合せのために等しく有用である。
【００６８】
本発明のこの態様に関して上記されたような一般式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）が解離活性（子宮対乳腺）を実際に示していることは、例えば、本発明の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）が妊娠の維持に関して子宮でin vivoで強力なプロゲステロン活性を、そして乳腺における末梢芽状突起の増殖に関して乳房組織においてかなり低いプロゲステロン活性を示す、ということが確証される以下の実施例３において実証される。二次選択組織、好ましくは乳房組織に関して、ある種の化合物が一次選択組織、好ましくは子宮組織におけるＰＲ媒介性作用を実際に選択的に調整するか否かを確定するために用いられるバイオアッセイの詳細な説明は、実施例においても見出され得る。
【００６９】
しかしながら一般的言い方では、ある種の化合物が、別の標的組織に関して限定標的組織における限定ＰＲ媒介性作用を実際に選択的に調整するか否かを確定するために、上記の化合物により誘導される作用の種類（即ち、化合物が上記標的組織におけるＰＲ媒介性作用を抑制するか、影響を及ぼさないか、強化するかまたは維持するか否か）ならびに誘導作用の強度が、好ましくは既知の「標準」ＰＲリガンド、例えば標準プロゲスチンＲ５０２０（プロメゲストン）により誘導される作用と比較して測定される、と言われ得る。
【００７０】
次に、試験化合物を用いて一次および二次標的組織において達成された作用が、好ましくは所望の医学的適応症または意図された用途（例えば受精能制御またはＨＲＴ等）の考察下で、比較され、評価される。一方ではin vivo試験に、そして他方でin vitro試験に、ならびに複合in vitro／in vivo試験に基づいた組織特異的プロゲステロン受容体リガンドに関するスクリーニングに対する検定の詳細な説明は、WO 02/054064に示されている（この点におけるその開示内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【００７１】
例えばある種のプロゲスチンが子宮または卵巣対乳房におけるＰＲ媒介性作用を選択的に誘導するか否かを確定するための適切なin vivo試験は、乳房上皮の増殖／分化に関する齧歯類バイオアッセイ、齧歯類における妊娠維持試験または子宮内膜増殖／分化試験、ならびに齧歯類における排卵抑制試験または過剰排卵試験である。しかしながら上記のように、本発明は子宮／乳房選択的プロゲスチンに限定されず、しかしＰＲ媒介性作用に関与するその他の組織または器官に関して等しく有用である。上記のような好ましい組織以外のある種の望ましい標的組織において上記のような適切なin vivo試験を選択し、実施することは、そして適切な標準プロゲスチンに関してある種の試験プロゲスチンにより誘導される作用を確定することは、確実に熟練者の知識の範囲内である。
【００７２】
異なるプロゲステロン標的器官、特に乳房および生殖管（子宮）におけるＰＲ媒介性作用の調整に関する上記のような一般式（Ｉ）のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）の顕著な解離活性プロフィールのため、本発明の化合物（そして任意に付加的エストロゲン成分）から調製される薬剤は、ある種の婦人科学的障害を治療するのに、ならびにＨＲＴにおける適用に適している。避妊薬としての本発明の化合物の使用は、常に純粋に医学的適応というわけではなく、したがって本発明の第六の態様に属し、したがって下記で考察される。
【００７３】
婦人科学的障害は、例えば子宮内膜炎、筋腫、月経困難、月経前症候群（ＰＭＳ、これは、月経の6〜8日前に多くの女性が経験する多数の症候、例えば下腹痛、頭痛、浮腫、抑うつ、過敏性等に関する集合的用語である）および機能不全子宮出血（ホルモン欠乏または平衡失調により引き起こされる）を含む（しかしこれらに限定されない）と理解されるべきものである。不規則月経周期も、本発明の化合物により制御され得る。ＨＲＴは主に、更年期症候群、例えば閉経期症候群（例えばのぼせ、寝汗）、骨粗鬆症、乾性粘膜ならびに心理学的症候群（例えば抑うつ）を軽減するために用いられる。ＨＲＴが心臓血管性疾患、アルツハイマー病、結腸癌またはその他の疾患の発症を防止する、という有力な証拠さえ存在する。
【００７４】
予見されならびに選択される適用方式、予見されならびに選択される用量、予見されならびに選択される付加的薬剤成分、そして付加的エストロゲン成分の任意の存在に関しては、本発明の第二の態様が参照される。適切な、好ましい、さらに好ましい、そして最も好ましい実施形態に関してどこになされた既述は全て、本発明の第五の態様、即ち、二次選択組織に関して一次選択組織におけるＰＲ媒介性作用を調整するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の、しかしながら本発明の第一、第二、第三および第四の態様において一般式（Ｉ）の範囲から排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めた化合物の使用に等しく当てはまる。本発明のこの態様（ならびに本発明の他の全ての態様）の好ましい実施形態も、本発明の各態様のそれぞれの従属クレーム中に含有される。
【００７５】
本発明の第五の態様は純粋に医学的目的のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関するが、しかし本発明の第六の態様は、一般式（Ｉ）：
【００７６】
【化８】
2005526064.tif 000010
【００７７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【００７８】
【化９】
2005526064.tif 000011
【００７９】
である）
の化合物であるが、但し５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドではない化合物、あるいはその製薬上許容可能な誘導体または類似体の避妊薬としての使用に関する。
【００８０】
概して受精能制御および特に避妊も、ある種の環境下では、純粋に医学的な理由に当てはめられ（したがってこの点で上記の本発明の第五の態様に関連する）得るが、しかし避妊（即ち妊娠の防止）は一般に、ある種の疾患を予防または治癒することを意図されるものではないと理解される。それにもかかわらず、プロゲスチンを単独で（無エストロゲン経口避妊薬に、例えばＰＯＰにおけるように）またはエストロゲンと組合せて（ＣＯＣにおけるように）用いる避妊は、妊娠の抑制を越えた、そしてそれを上回る付加的有益（医学的）作用も有し得る。避妊薬はある種の疾患、例えば月経周期中の異常出血パターンまたは本発明の第五の態様に関して上記で列挙された症候を伴う月経前症候群を治癒し得る。避妊は一般に、皮膚の外観に及ぼす正の影響も有する。さらに避妊薬を使用する女性はしばしば骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）にあまり罹患せず、そして卵巣、子宮内膜および結腸直腸癌の危険が低減される。
【００８１】
上記のように、本発明の新規のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）は、無エストロゲン経口避妊薬中に、例えばプロゲスチンオンリー「ミニピル」（ＰＯＰ）中に有益に用いられる。これらの無エストロゲン経口避妊薬は、ある種のエストロゲン作用のためにエストロゲン−プロゲスチンの組合せを耐容できないが、しかしそれにもかかわらず錠剤形態のホルモン性避妊の利益を享受したい女性のための適切な代替物である。さらに、エストロゲンは乳汁産生を抑制し、したがって複合エストロゲン−プロゲスチン避妊薬の使用はその間は望ましくはないため、無エストロゲン経口避妊薬は、授乳中の女性のための一選択肢でもある。
【００８２】
本発明の新規のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）は、いかなるエストロゲン成分も完全に含有しない経口避妊薬中に用いられるだけでなく、エストロゲンを実質的に含有しない経口避妊薬中にも用いられ得る。「エストロゲンを実質的に含有しない」とは、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬中に通常含有されるものより少ないエストロゲンの量を指すと理解されるべきである。
【００８３】
しかしながらプロゲスチンを単独で（即ち、無エストロゲン経口避妊薬におけるように）またはエストロゲンと組合せて含む避妊薬の上記の利点のほかに、上記のように本発明のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）を含む避妊薬は、本発明のプロゲスチンは特定標識組織または器官（特に子宮）ではプロゲステロン受容体を活性化するだけであるが、しかし任意のその他の望ましくない組織または器官（特に乳腺）では低度に（しかし全くないわけではない）活性化するだけで、したがってこれらの処置を十分に耐容可能にさせ、重篤な副作用または考え得るさらなる健康問題を誘導する危険さえもその傾向を少なくする、という点で既知の避妊薬の考え得る欠点も実際に回避する。
【００８４】
さらにＰＲ媒介性症状および作用の適合調整に関するそれらの能力のために、本発明のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）は、それらの標的組織特異性の結果として、避妊のために（そして本発明の第五の態様に関して考察されたその他の適応症のためにも）用いられる既知のプロゲスチンより大幅に低い用量で投与され得る。避妊薬としてのプロゲスチンの使用のその他の態様は、「”Kontrazeption mit Hormonen” (“Contraception with hormones”) by H.-D. Taubert and H. Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1995」という書物から得られる。
【００８５】
本発明の第六の態様の好ましい実施形態に関しては、一方では特許請求の範囲が、そして他方で、本発明の第二の態様、即ち一般式（Ｉ）のプロゲスチン、好ましくは化合物（（＋）−１）を含む医薬組成物に関して示された説明および既述が参照される。投与方式、用量、成分の組合せに関して（特に任意の付加的エストロゲン成分に関して）そこに述べられた全て、ならびに任意のその他の好ましい実施形態は、等しく本発明の第六の態様、即ち避妊のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に当てはまる。
本発明の第七の態様は、二次選択組織または器官に関して一次選択組織または器官におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための方法に関する。本方法は、有効量の一般式（Ｉ）：
【００８６】
【化１０】
2005526064.tif 000012
【００８７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【００８８】
【化１１】
2005526064.tif 000013
である）
の化合物であって、しかしながら本発明の第一、第二、第三、第四および第六の態様において一般式（Ｉ）の意味から排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めた化合物、あるいはその製薬上許容可能な誘導体または類似体、あるいは一般式（Ｉ）のこのような化合物を含む医薬組成物をプロゲステロン受容体媒介性作用のこのような選択的調整を必要とする個体に投与する過程を包含する。
【００８９】
本発明の第七の態様に関して、例えば二次選択組織に関する一次選択組織におけるプロゲステロン媒介性作用の選択的調整は、−上記の本発明の他の態様の場合と同様に−二次標的組織、好ましくは乳房組織、または標的器官、好ましくは乳腺における望ましくないＰＲ媒介性作用（例えば増殖／分化）に関する一次選択標的組織、好ましくは子宮組織または標的器官、好ましくは子宮における所望のおよび／または防御的作用を選択的に強化することを包含する。しかしながら、本発明は、本発明のプロゲスチンの子宮／乳房解離活性に限定されないが、しかし本発明はＰＲ媒介により影響を及ぼされる任意のその他の選択される一次および二次標的組織に関する解離活性も網羅する、と理解されるべきである。好ましい実施形態ならびに「二次選択組織に関する一次選択組織におけるＰＲ媒介性作用の調整」という適応の詳細な説明に関しては、本発明のその他の態様、特に第五の態様に関して上記でなされた既述が参照される。
【００９０】
本発明の第五の態様に関して、ならびに本発明の第六の態様に関してすでに説明されたように、プロゲステロン媒介性作用のこのような選択的調整を必要とする個体、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトは、例えば妊娠を防止する必要のある（医学的理由のために）またはそうすることを望んでいる女性個体であり得る。したがってすでに前に略記されたように、本発明の第七の態様による方法は、避妊のために用いられ得る。この点で、避妊薬としての本発明のプロゲスチンの使用に関して前に既述されたことは全て、用量、投与レジメン、投与方式、本発明のプロゲスチンとエストロゲン等との任意の組合せに関する好ましい実施形態を含めた本発明の第七の態様による方法に等しく当てはまる。
【００９１】
避妊のほかに、二次組織に関する一次組織におけるＰＲ媒介性作用の調整が有益であるかまたは必要である医学的適応は、例えばホルモン置換療法または婦人科学的障害の治療である。これらの適応は全て、例えば本発明の第五の態様に関してすでに詳細に記載されており、本発明のこの第七の態様に等しく適用可能である。
【００９２】
本発明の第八の態様は、ＰＲ−Ｂ転写に関してＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化するための、そしてＰＲ−Ｂ媒介性作用に関してＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に強化するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）：
【００９３】
【化１２】
2005526064.tif 000014
【００９４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【００９５】
【化１３】
2005526064.tif 000015
【００９６】
である）の化合物であって、しかしながら本発明の第一、第二、第三、第四および第六の態様において一般式（Ｉ）の意味から排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めた化合物、あるいはその製薬上許容可能な誘導体または類似体の使用に関する。
【００９７】
本発明の第八および第九の態様も、ＰＲ−Ｂ転写に関してＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化し、そしてＰＲ−Ｂ媒介性作用に関してＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に強化する方法であって、一般式（Ｉ）：
【００９８】
【化１４】
2005526064.tif 000016
【００９９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【０１００】
【化１５】
2005526064.tif 000017
である）の化合物であって、しかしながら本発明の第一、第二、第三、第四および第六の態様において一般式（Ｉ）の意味から排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めた化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体を、それぞれＰＲ−Ａ転写のそしてＰＲ−Ａ媒介性作用のこのような選択的調整を必要とする個体に投与する過程を包含する方法に関する。
【０１０１】
以下の実施例５で実証されるように、本発明のプロゲスチン、特に化合物（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（（＋）−１））は、ＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化し、したがってＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に誘導するが、一方、好ましくはＰＲ−Ｂ転写に、したがってＰＲ−Ｂ媒介性作用に影響を及ぼさない。
【０１０２】
B. Mulac-JericevicならびにO. Conneelyによる試験に基づいた上記の「発明の背景」の項に記載したように、ＰＲアイソフォームＢは乳腺増殖および分化に最も関与する受容体であると思われ、一方、子宮上皮におよび排卵に及ぼすプロゲスチンの抗増殖作用はほとんどＰＲアイソフォームＡにより媒介されると思われる（B. Mulac-Jericevic, Science 2000, 289, 1751-1754; Orla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, June 2000）。したがって上記のように、プロゲステロンアイソフォームＡに関する選択性を示すプロゲスチン、即ちＰＲ−Ａ転写を活性化し、好ましくは同時にＰＲ−Ｂ転写に影響を及ぼさないプロゲスチンも子宮におけるＰＲ媒介性作用を選択的に強化し、一方、同時に好ましくは乳腺におけるＰＲ媒介性作用に影響を及ぼさない。
【０１０３】
ＰＲアイソフォーム特異性およびＰＲリガンドの組織選択性間のこの関係の立証はすでに、以前の出願WO 02/054064の目的であった。実施例３および５により、本発明はこの原則を再び確証したが、この場合、例えば本発明の好ましい化合物である化合物（（＋）−１）は、選択的且つ非常に強力なＰＲ−Ａアゴニストであり、したがってin vitroでＰＲアイソフォームＡ対Ｂに関して、ならびにin vivoで異なる標的組織に関して強力な解離活性を示して、子宮組織における所望の且つ有益な作用を誘導し、一方、乳房組織における望ましくない作用、例えば乳腺の増殖／分化を誘導しないことが実証されている。
【０１０４】
しかしながら本発明の適用可能性は、子宮対乳房系に制限されず、他のプロゲステロン標的器官系に拡げられ得る。基本的には、ＰＲアイソフォーム媒介性作用に関与する任意の症状は、本発明の第八の態様に従った薬剤の製造による、または本発明の第九の態様に従った上記プロゲスチンの投与を包含する方法による本発明のプロゲスチンの使用により治療され得る。本発明の好ましいプロゲスチン、投与方式、用量および投与レジメン、他の構成成分、例えばエストロゲン等との組合せに関する本発明のその他の態様に関して上記でなされた既述は全て、本明細書中に記載された第八および第九の態様に等しく当てはまる、と理解されるべきである。
【０１０５】
本発明の目的に関しては、ＰＲアイソフォームＢに関するＰＲアイソフォームＡに対する本発明のプロゲスチンの選択性（または特異性。この用語は、本明細書中では選択性の同義語としても用いられる）は、ＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂトランスフェクト化細胞におけるこのプロゲスチンにより誘導される転写効力の差として定義される、ということに留意しなければならない。好ましくはこの差は、10％以上、さらに好ましくは15％以上、最も好ましくは20％以上である。「転写効力」は、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂトランスフェクト化細胞における標準プロゲスチン（例えばＲ５０２０）と比較した場合の限定濃度の試験プロゲスチンを用いて達成される応答と定義される。
【０１０６】
「転写効力」と並んで、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂに関して試験プロゲスチンの選択性を評価するための別の考え得るパラメーターは、「効能」、即ちＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂトランスフェクト化細胞においてin vitroで確定されるＥＣ50値（またはその技術的等価ＥＤ50）である。好ましくは、ＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂトランスフェクト化細胞におけるある種の試験プロゲスチンにより達成される効能の差は、10という換算係数の範囲またはそれ以上であるべきである。転写効力および効能の確定に関するさらなる詳細は、以下の実施例に、ならびに以前の出願WO 02/054064（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。実施例５で以下で実証されるように、本発明の化合物、特に化合物（（＋）−１）は、ＰＲ−Ａに関する選択性を有する強力なアゴニストである。
【０１０７】
ＰＲアイソフォームＡに対するそれらの特異性のために本発明のプロゲスチンに関して上記されたin vivo適用とは別に、ＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化するためのこの顕著な能力は、例えば診断的または科学的目的のために2つのＰＲアイソフォームに関与するin vitro検定のためにも利用され得る。したがって本発明の第八および第九の態様は、純粋に受容体レベルに関するin vitro使用および方法も提供する。例えば本発明の化合物、好ましくは化合物（（＋）−１）は、さらなるＰＲ−リガンドのＰＲアイソフォーム特異性潜在力を評価するための標準として用いられ得る。したがって本発明の化合物は、ＰＲアイソフォーム転写を選択的に活性化するためのその他の化合物の能力を確定するための診断的または科学的キット中に組入れられ得る。本発明の化合物は、ある種の診断または科学的用途に必要とされ得るＰＲアイソフォーム特異的細胞を同定するためにも用いられ得る。
【０１０８】
本明細書中の下記の実施例５で用いられるようなＰＲアイソフォーム特異性を有するプロゲスチンに関するin vitro試験の詳細に関しては、それは、WO 02/054064（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に言及される。WO 02/054064は特に、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ発現プラスミドで安定的にトランスフェクトされた細胞の生成方法、ＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂ転写の検出方法、ならびにＰＲアイソフォーム特異性を示すそれらのＰＲリガンドの同定方法を開示する。さらに、上記のように、WO 02/054064は組織選択的ＰＲリガンドに関するスクリーニング検定も開示する。
【０１０９】
一般式（Ｉ）：
【化１６】
2005526064.tif 000018
【０１１０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【０１１１】
【化１７】
2005526064.tif 000019
【０１１２】
である）
の化合物であって、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含むかまたは含まない化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体の製造方法に関して、このような方法は、そこに記載されたより大きいクラスの化合物を生成するための例えばWO 98/54159に開示された方法と類似する。しかしながら本発明の化合物はWO 98/54159に開示された化合物に関して新規であるため、以下に、本発明のプロゲスチンを生成するためのいくつかの異なる合成経路が略記される。化合物（１）、（２）、（３）および（４）の調製についての詳細な説明は、それぞれ実施例１ａ）、１ｂ）、１ｃ）および１ｄ）に示される。
上記のような一般式（Ｉ）の化合物の生成のための第一の方法は、一般式（ＩＩ）：
【０１１３】
【化１８】
2005526064.tif 000020
【０１１４】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは、一般式（Ｉ）に関して上に説明されたのと同様に定義される）の化合物を用いて開始する。一般式（ＩＩ）の化合物は、触媒の存在下でまたはメチル金属化合物、例えばグリニャール型試薬またはリチウムアルキルを用いて、一般式ＣＦ3−ＳｉＭｅ3またはＣＦ3−Ｓｉ（Ｒx）（式中、ＲxはＣ1〜Ｃ4アルキルである）の化合物と反応されて、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。触媒として、フッ化物塩または塩基性塩、例えばアルカリ炭酸塩が用いられ得る（比較：J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 393）。
【０１１５】
さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2005526064.tif 000021
【０１１６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は一般式（Ｉ）に関して上記で説明されたように定義され、そしてＬＧは脱離基、例えば−Ｃｌまたは−Ｂｒまたはトシレート置換基である）の化合物からも生成され得る。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物Ａｒ−ＮＨ−Ｒ‘（式中、Ａｒは一般式（Ｉ）に関して上記で定義されたのと同様であり、そしてＲ’は水素原子であるかまたはＣ1〜Ｃ5アシル基である）と反応させられる。ある種の環境下では、置換基Ｒ‘は、後に除去されねばならないことがある。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、中間生成物としても生成され、例えばそれは対応する炭酸から中間的に生成される酸塩化物であり得る。
【０１１７】
本発明の一般（式中、）の置換基Ｒ1、Ｒ2および−ＣＦ3を保有するフェニル環での置換パターンは、芳香族環での選択的置換に関して当該技術分野で既知の方法に従って得られる。
以下の実施例により本発明をさらに例証するが、しかしながらそれらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１８】
実施例１．一般式（Ｉ）のプロゲスチンの調製
ａ）（±）−、（＋）−および（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（±）−、（＋）−および（−）−１）の調製：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリル：
−70℃の温度で不活性ガス雰囲気下で10分以内に、8.15 mlのＮ，Ｎ‘−ジメチルイミダゾリジノンを78 mlの2 Mリチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン）に付加する。15分後、10.6 gの（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリルを付加する。
【０１１９】
10分後、−20℃で、20.3 mlの１，２−ジクロロエタンを付加し（注：（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリルを１，２−ジブロモエタンおよびＣｓ2ＣＯ3と反応させることもできる）、混合物を−20℃で2時間、周囲温度で16時間撹拌する。次に氷により混合物を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液ならびに酢酸エチルを付加する。次に酢酸エチル相を飽和塩化アンモニウム溶液で2回、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、Kugelrohr装置により蒸留する。
収量：１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリル8.7 g、沸点140℃／0.04 hPa。
【０１２０】
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒド：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリル8.5 gを60 mlのトルエンに溶解する。−70℃で、トルエンに溶解した1 M水素化ジイソブチルアルミニウム56 mlを45分以内に付加する。4時間後に、−78℃で120 mlの酢酸エチルを滴下する。混合物を放置して周囲温度に暖め、2N硫酸で3回、水で1回洗浄する。次に酢酸相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル：5+1）上でクロマトグラフィー処理する。
収量：１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒド4.5 g。
【０１２１】
３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸：
テトラヒドロフラン40 ml中の5.0 gの２−ジエチルホスホノ−２−エトキシ酢酸エチルエステルの溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／トルエン中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液10 mlを氷冷下で20分以内に付加する。混合物を0℃で30分間撹拌する。30分以内に、テトラヒドロフラン30 ml中の4 gの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドの溶液を0℃で滴下する。周囲温度で20時間後、2N硫酸を混合物に付加し、次にそれを酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗製生成物をエタノール50 mlに溶解し、2Mナトリウムヒドロキシド溶液33 mlで鹸化する。
【０１２２】
収量：酸5.2 g。これを、激しく撹拌しながら数時間、2N硫酸180 mlと一緒に加熱還流する。酢酸エチルで抽出後，水で洗浄し、３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸4.6 gを黄色油として得る。
【０１２３】
５−｛３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−フタリド：
−10℃で、塩化チオニル0.84 mlを15 mlのジメチルアセトアミド中の2.9 gの３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸に付加する。混合物を−10℃で30分間、0℃で1時間撹拌し、次に1.95 gの５−アミノフタリドに付加する（または逆に、５−アミノフタリドを混合物に付加し得る）。周囲温度で16時間後、2M塩酸および酢酸エチルを付加し、有機相を水で洗浄して中性にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル：1＋1）上でクロマトグラフィー処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化した後、2.4 gの５−｛３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−フタリド（融点168℃）を得る。
【０１２４】
（±）−５｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）：
2.7 gの５−｛３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−フタリドを15 mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。氷冷下で、4.25 mlのトリフルオロメチル−トリメチルシランおよび972 gの炭酸セシウムを付加する。
【０１２５】
周囲温度で18時間混合物を撹拌後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液6.5 mlを氷冷下で付加し、その結果生じた混合物を1時間撹拌する。水の完全付加後、それを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮する。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル：3＋2）上でクロマトグラフィー処理後、760 mgの出発物質を分画１として、880 mgの（±）−５｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（±）−１）（融点158℃）を分画２として生成する。
【０１２６】
化合物（（±）−１）のエナンチオマーの分離：
キラル担体（キラルパックＡＤ（商標）、DAICELから入手）および液相としてのヘキサン／エタノール：97＋3上でのクロマトグラフィーにより化合物（（±）−１）のエナンチオマーの混合物を分離し、2.4 gのラセミ化合物を得る：
（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）（第一分画として）：867 mg；融点162〜163℃、αD＝＋114.5°（ｃ＝0.5クロロホルム中）および
（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（−）−１）（第二分画として）：860 mg；融点163〜164℃、αD＝−113.7°（ｃ＝0.5クロロホルム中）。
【０１２７】
ｂ）（±）−、（−）−および（＋）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−、（＋）−および（−）−２）の調製：
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリル：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリルの調製と同様に、（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリルからの調製（比較：実施例１ａ））。沸点120℃／0.04 hPa。
【０１２８】
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒド：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドと同様に、１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリルからの調製（比較：実施例１ａ））。
【０１２９】
３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸：
３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸の調製と同様に、１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドからの調製（比較：実施例１ａ）。融点177℃（分解）。
【０１３０】
６−｛３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
６−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンの調製と同様に、３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸からの調製（比較：実施例１ｃ）。融点117〜118℃。
【０１３１】
（±）−６｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−２）：
実施例１ａ）における化合物（（±）−１））の調製と同様に、６−｛３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから（±）−６｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−２）を生成する。融点200〜201℃。
【０１３２】
化合物（（±）−２）のエナンチオマーの分離：
実施例１ａ）に記載したように、（＋）および（−）エナンチオマーを分離する。分離により以下のものが生成される：
（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（−）−２）（第一分画として）：融点171〜173℃、αD＝−115.2°（ｃ＝0.5クロロホルム中）および
（＋）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（＋）−２）（第二分画として）：融点168〜173℃。
【０１３３】
ｃ）（±）−、（＋）−および（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−、（＋）−および（−）−３）の調製：
６−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
塩化チオニル1.8 mlを、−10℃で60 mlのジメチルアセトアミド中の6.0 gの３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸（WO 98/54159に記載されたように調製）に付加する。
【０１３４】
混合物を−10℃で30分間、0℃で1時間撹拌し、次に5 gの６−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンに混合する。周囲温度で16時間後、水および酢酸エチル間に相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。液相としてヘキサンおよび酢酸エチル（10〜20％）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、6.78 gの６−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（融点136〜139℃）を得る。
【０１３５】
（±）−６｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−３）：
215 mgの６−｛３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを7.5 のドライテトラヒドロフラン中に溶解する。氷冷下で、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液0.32 mlを付加する。0℃で30分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発させる。液相としてヘキサンおよび酢酸エチル（0〜20％）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、80 mgの出発物質を分画１として生成し、そして95 mgの６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（±）−３）（融点75〜76℃）を分画２として生成する。
【０１３６】
化合物（（±）−３）のエナンチオマーの分離：
化合物（（±）−１）に関して実施例１ａ）に記載されたように、（＋）−および（−）−エナンチオマーを分離する。分離により、以下のものが生成される：
（−）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（−）−３）（第一分画として）：融点129〜130℃、αD＝−54.8°（ｃ＝0.5クロロホルム中）および
（＋）−６−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（（＋）−３）（第二分画として）：融点132〜135℃、αD＝＋55.2°（ｃ＝0.5クロロホルム中）。
【０１３７】
ｄ）（±）−、（＋）−および（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（±）−、（＋）−および（−）−４）の調製：
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリル：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボニトリルの調製と同様に、（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリルからの調製（比較：実施例１ａ）。沸点120℃／0.04 hPa。
【０１３８】
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒド：
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドの調製と同様に、１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドからの調製（比較：実施例１ａ）。
【０１３９】
３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸：
３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸の調製と同様に、１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−カルボアルデヒドからの調製（比較：実施例１ａ）。融点177℃（分解）。
【０１４０】
５−｛３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−フタリド：
５−｛３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−フタリドの調製と同様に、３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸からの調製（比較：実施例１ａ））。融点157〜158℃。
【０１４１】
（±）−５｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（±）−４）：
実施例１ａ）における化合物（（±）−１））の調製と同様に、５−｛３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオニルアミノ｝−フタリドから（±）５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（±）−４）を生成する。融点212〜214℃。
【０１４２】
化合物（（±）−４）のエナンチオマーの分離：
化合物（（±）−１）に関して実施例１ａ）に記載したように、（＋）および（−）エナンチオマーを分離する。分離により以下のものが生成される：
（−）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（−）−４）（第一分画として）：融点165〜166℃、αD＝−115.5°（ｃ＝0.5クロロホルム中）および
（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−４）（第二分画として）：融点164〜166℃。
【０１４３】
実施例２．黄体ホルモン活性に関するin vivo試験−排卵抑制
処置を開始する前に、雌ラット（体重：190〜210 g）の2つの月経周期をモニタリングした。通常の4日周期を有する動物のみを、その後の試験に用いる。後発情期に開始して、試験化合物を4日間（1〜4日目）投与し、その後、周期を制御する。
皮下適用のために、試験化合物を安息香酸ベンジル／ヒマシ油（1＋9 v/v）中に溶解し、1日用量を1 ml／体重1kgの容積中で投与する。
経口適用のためには、試験化合物を担体液（0.9％w/vＮａＣｌ溶液100 ml中の85 mgＭｙｒｊR）中に懸濁し、1日用量を2 ml／体重1kgの容積中で投与する。
【０１４４】
評価：
試験化合物の適用後4日目に、発情期または後発情期現象を示す動物を、エーテル麻酔下で片側卵巣切除する。卵管のプレパラートを調製し、顕微鏡により卵子に関して検査する。5日目に、全動物（無傷および一部卵巣切除）を二酸化炭素で殺害し、卵管を保存して、同一方法で分析する。次に、排卵が抑制された動物数をパーセンテージで確定する。
【０１４５】
下記の表１−ａおよび１−ｂは、成体雌ラットにおいて、ＬＨ分泌を抑制することにより、化合物（（＋）−１）が排卵を効率的に抑制する、ということを明瞭に示す。表１−ａは、（（＋）−１）に関するＥＣ50値が45 μg/kgである、ということを実証する。したがってこの化合物は、強力な妊娠直前期活性を有するとみなされるべきである。標準プロゲスチンＲ５０２０（プロメゲストン）との比較は、in vivo化合物（（＋）−１）が1〜2（それ以上）という換算計数だけＲ５０２０と同様／それより有効であるので、これまでに同定された最も強力なプロゲスチンの1つである、ということを明示した（比較：表１−ｂ）。
【０１４６】
【表１】
2005526064.tif 000022
【０１４７】
実施例３．乳房／子宮選択性に関するin vivo試験
ａ）ラット乳房上皮における増殖／分化作用に関するバイオアッセイ
この試験の目的は、乳腺の発達に及ぼす、特にエストロゲン感作ラットにおける乳腺の末梢芽状突起の形成に及ぼすプロゲスチンの作用を評価することである。プロゲスチンは、他のホルモン（プロラクチン、エストロゲン、糖質コルチコイド、成長ホルモン等）と一緒に、乳腺上皮の増殖および分化を誘導する。特にそれらは、乳汁タンパク質産生および腺管腔中への分泌の部位である腺胞および末梢芽状突起の形態形成に関与する。
【０１４８】
乳腺分化および増殖における本発明の試験プロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）の作用を確定するために、処置開始の4〜6日前に、未熟雌ラット（Wistar Han, SPF）を21日齢で卵巣切除する。動物を標準エストロゲン（エストロン（Ｅ１）、70 μg/kg）および試験プロゲスチン（（＋）−１）（適用容積：0.1 ml/体重50 g；ビヒクル：安息香酸ベンジル／ヒマシ油（1＋4 v/v）；皮下）で6日間処置する。対照群は、例えば：ビヒクル、プロゲスチンを伴わないエストロン、既知のプロゲスチン、例えばＲ５０２０（プロメゲストン）を伴うエストラジオール。6日処置後、二酸化炭素で動物を殺害する。
【０１４９】
ホールマウント染色のために、動物の左腹鼠径乳房領域を剃毛し、これを皮膚と一緒に身体から切除する。組織学的／免疫組織化学的分析のために、右腹鼠径乳腺を、それに付着した結合組織とともに身体から切除し、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化生理食塩水；Ｃａ2+／Ｍｇ2+無含有）中の3.7％ホルマリン中で固定する。
【０１５０】
ホールマウント染色
Tellyesniczkyの方法に従って、アルコール−ホルマリン中で一晩、試料を固定する（下記参照）。次に乳腺組織およびそれに付着した皮下組織を皮膚から剥ぎ取り、試料を再び一晩固定する。さらなる過程を以下に示す：70％エタノール：1.5時間；アセトン：3x1.5時間；アセトン：一晩；イソプロパノール：1.5時間；96％エタノール：2時間；ヘマトキシリン−鉄：3時間；ＶＥ水：先ず試料をすすぎ、次に2x0.5時間；70％エタノール：一晩；80％エタノール：1.5時間；96％エタノール：1.5時間；イソプロパノール：1.5時間。次に試料をペトリ皿に移して、トルエン中に約1時間、即ちそれらが浮遊しなくなるまで放置する。次に試料をセダー油（Merck, no. 1.06965）で処理する。上記のインキュベーション時間は最小時間であり、延長可能である。特に固定後の70％エタノール中でのインキュベーションは、少なくとも2.5週間まで延長し得る。
【０１５１】
ホールマウント染色に必要な溶液の調製
ａ）Tellyesniczkyのアルコール−ホルマリン：37％ホルムアルデヒド：81.8 ml、70％エタノール：1636 ml、氷酢酸（使用直前に付加）：81.8 ml（総量：1800 ml）。
ｂ）ヘマトキシリン母液：ヘマトキシリン（Merck, no.15938）：10 g、96％エタノール：100 ml。本溶液は、使用前に37℃で48時間放置しなければならない。それは、ほぼ無期限に暗所に保管可能である。
【０１５２】
ｃ）使用ヘマトキシリン−鉄溶液：ヘマトキシリン母液（濾過済み）：15.2 ml、96％エタノール：1374 ml、ＦｅＣｌ3ｘ６Ｈ2Ｏ（s. 4）：91.1 ml、1 mol/l ＨＣｌ：220 ml（総量：1700 ml）；2 mol/lＮａＯＨでｐＨ1.25に調整。
ｄ）ＦｅＣｌ3ｘ６Ｈ2Ｏ溶液：ＦｅＣｌ3ｘ６Ｈ2Ｏ（Merck, no.1.03943）：1.07 g、ＶＥ水：90.2 ml、ＨＣｌ：37％：0.92 ml（総量：91.1 ml）。
倍率40倍で、乳首付近の末梢芽状突起を尾方向に計数する。検査面積は、約1.8 mm2である必要がある。十分に分化した試料に関しては、この面積は低減してもよく、少なくとも250個の芽を計数する。計数後、芽状突起数／1mm2を算定する。
【０１５３】
評価
末梢および腺胞芽状突起の数を/mm2±標準偏差（ＳＤ）で計数する。試験プロゲスチンの黄体ホルモン作用は、末梢および腺胞芽状突起の形成に関する閾値として（比較：図３）（即ち、有意の黄体ホルモン作用が初めて認識される濃度）か、または0.3 mg/kgの参照化合物プロメゲストン（Ｒ５０２０）と等しい分化を達成するために必要な等効率用量（比較：図１）として確定される。図１に示したデータに関しては、ＡＮＯＶＡ（Dunn法）により種々の試験群の間の差を試験する。図３では、ｔ検定対エストロン対照群により、群間の差を試験する。図１および図３の両方において、星印は有意差を示す。
【０１５４】
ＭＩＢ−５免疫組織化学（C. Gerlach et al., Lab. Invest. 1997, 77(6), 697-698の方法の変法）
乳房上皮の増殖のより詳細な評価のために、以下のように細胞を増殖マーカーＭＩＢ−５で染色する（比較：図２）：乳腺を4％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ中で24時間固定し、パラフィン中に包埋する。4 μm切片をスライドガラス上に広げて、脱パラフィン処理し、クエン酸塩緩衝液ｐＨ6.0中でマイクロ波で10分間処理し、ＰＢＳですすぐ。次にスライドを3％Ｈ2Ｏ2／メタノールで15分間、Blockingkit（Vektor, no. SP-2001）で10分間遮断し、ラット血清をＰＢＳ中で30分間1:2希釈して、非特異的染色を低減し、ＰＢＳ中ですすぐ。
【０１５５】
スライドを、Ｋｉ−６７抗原に特異的なモノクローナル抗体ＭＩＢ−５（Dianova, no. Dia-5055）とともに1時間インキュベートする（ＰＢＳ／0.2％ＢＳＡ中に1:200希釈）。次にスライドをＰＢＳ／0.2％ＴＷＥＥＮ２０中で2回洗浄し、ビオチニル化ラット抗マウス二次抗体（Dianova, no.425-066-100）とともにインキュベートして、ＰＢＳ／0.2％ＴＷＥＥＮ２０中で1時間1:200希釈し、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体（Vecstain Elite ABC Kit no. PK-6100）とともに1時間インキュベーション後、再びＰＢＳ／0.2％ＴＷＥＥＮ２０中で2回洗浄する。染色は、ジアミノベンジジン（Zymed Substrate Kit）により実施する。室温で全過程を実施する。
【０１５６】
評価
試験化合物を特性化するために、ＭＩＢ−５染色乳房上皮細胞のパーセンテージを確定する。図２は、ＭＩＢ−５陽性上皮細胞のパーセンテージ+/-標準偏差（ＳＤ）を示す。ＡＮＯＶＡ（Bonferroniｔ検定）により群間の差を試験する。図２中の星印は、有意差（ｐ＜0.05）を示す。試験結果を以下のｃ）でさらに考察する。
【０１５７】
ｂ）ラットにおける妊娠維持試験
ラットにおいて、去勢は妊娠中絶を誘導する。プロゲスチン（エストロゲンと組合せる）は、去勢動物における妊娠の維持を可能にする。しかしながら去勢ラットにおける妊娠維持の程度は、限定用量範囲においてのみ最適である。したがってそれより高いならびに低い用量は一般に、より弱い作用を誘導する。限定用量のエストロゲン（Ｅ1）を用いた随伴処置は、プロゲスチンの妊娠維持作用を増大する。
【０１５８】
190〜220 gの妊娠ラット（Wistar Han, SPF）（5〜8匹／用量）を妊娠8日目に、最初の物質の投与の2時間後に卵巣切除する。8日目〜14日目に、標準用量のＥ1と組合せた試験プロゲスチンで、ラットを毎日処置する。1日後、動物を二酸化炭素で殺害する。各動物に関して、胎仔の心拍により生存および死亡胎仔数を確定する。子宮が空である場合、10％硫化アンモニウム溶液での染色により着床部位数を確定する。
【０１５９】
試験プロゲスチンおよびエストロンの処方および適用：
s.c.（皮下）適用：試験プロゲスチンを安息香酸ベンジル／ヒマシ油（1＋4 v/v）中に溶解し、1日用量を1 ml／体重1kgの容積中で投与する。
p.o.（経口）適用：試験プロゲスチンを担体液（0.9％w/vＮａＣｌ溶液100 ml中の85 mgＭｙｒｊR）中に懸濁し、1日用量を2 ml／体重1kgの容積中で投与する。
i.p.（腹腔内）適用：試験プロゲスチンをプロピレングリコール中に溶解し、ミニチュア浸透圧ポンプ（２００１型、1.0 μl/時、7日）中に投入し、これをラットの腹腔内に入れる。
エストロンの標準用量は0.005 mg/体重1kg  s.c.であり、安息香酸ベンジル／ヒマシ油（1＋4 v/v）中に溶解する。
【０１６０】
評価
妊娠維持／動物（％）、妊娠維持／用量（単一値の中央値）およびＥＣ50（50％の動物で妊娠が維持される用量；100％は、卵巣切除されていない対照動物に対応する）を確定する。試験の結果を、以下のｃ）でさらに考察する。
【０１６１】
ｃ）（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）に関して得られた結果および結果の考察
標準プロゲスチンＲ５０２０（プロメゲストン）と比較した場合の、本発明の最も好ましい化合物、即ち（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドに関する上記のａ）に記載したラット乳房上皮（ホールマウント染色）における、ならびに上記のｂ）に記載した妊娠維持試験における増殖／分化作用に関するバイオアッセイで、以下の結果を得た（表２）。
【０１６２】
表２は、妊娠維持においてＥＣ50値を達成するために（ラット）体重1kg当たりで必要な試験プロゲスチン（Ｒ５０２０または（（＋）−１））の用量、ならびに乳房上皮の増殖／分化に関するバイオアッセイ（ラット；ホールマウント染色）に必要な用量を示す。「等効率用量」とは、例えば0.3 mg/kgＲ５０２０を用いて達成されるのと同一作用を達成するのに必要な（（＋）−１）の用量を中間欄が示すことを意味する。はるか右の欄は、両試験におけるその活性に関して試験プロゲスチン（（＋）−１）が標準プロゲスチンＲ５０２０と異なる換算計数を示す。値の異なる対は、独立して実施された3つの異なる試験からの乳房上皮基部の分化／増殖に関する試験に入った。単一値の中央値は、約1の換算計数（比較：はるか左の欄）を生じる。
【０１６３】
【表２】
2005526064.tif 000023
【０１６４】
本発明の好ましいプロゲスチンである化合物（（＋）−１）は、末梢および腺胞芽状突起の用量依存性増大を誘導し、0.3mg/kg/日プロメゲストンとの等効率用量は、0.6 mg/kg/日である。
さらに末梢および腺胞芽状突起の誘導のための（（＋）−１）に関する閾値は、100 μg/kg/日である（図３参照）。興味深いことに、（（＋）−１）の濃度増大に伴って、ＭＩＢ−５陽性細胞の用量依存性低減が認められる（図２）。図２はさらに、0.3 mg/kg/日プロメゲストンが〜42％のＭＩＢ−陽性細胞を示し、一方、1 mg/kg/日（（＋）−１）が〜12％のＭＩＢ−陽性細胞を示すことを実証する。
【０１６５】
合わせて考えると、（（＋）−１）は、参照化合物プロメゲストンとほぼ同一の乳腺に及ぼす活性を示す、ということをこれらの結果は示す。最も注目に値するのは、妊娠が完全に維持される用量（比較：表２）では、末梢および腺胞芽状突起形成に及ぼす作用は観察され得ない（図３、表２）ということである。したがって（（＋）−１）は、子宮対乳腺に及ぼす組織選択的活性を示す。子宮親和性活性の換算計数のこの解離は、少なくとも6倍である。さらに、（（＋）−１）の用量と乳腺の増殖誘導との逆相関が認められる。
【０１６６】
上記の結果は、本発明の好ましい化合物である（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド（（＋）−１）は妊娠の維持において非常に強力であるが、一方、乳房上皮に及ぼすその増殖／分化作用は、標準プロゲスチンＲ５０２０と比較した場合、非常に低い、ということを明瞭に示す：Ｒ５０２０と比較して、化合物（（＋）−１）は妊娠の維持に関しては8倍強力であるが、しかし乳腺ではＲ５０２０とほぼ等しい効力である。
【０１６７】
これらの結果は、化合物（（＋）−１）が、乳房、即ち本発明の二次選択標的組織におけるＰＲ媒介性作用（乳腺の増殖／分化）と比較して、子宮、即ち本発明の一次選択標的組織におけるＰＲ媒介性作用（妊娠の維持）を強化するという点で、本発明のＰＲ媒介性作用の選択的モジュレーターである、ということを印象的に実証する。特に、上記のように、妊娠を維持するのに十分である量で化合物（（＋）−１）を投与する場合、乳腺での作用は観察されない（表２および図３参照）。したがってこの化合物は、上記の「発明の詳細な説明」の項に略記したように避妊、ＨＲＴおよび婦人科学的障害の治療に用いるのに特に適している。本発明の好ましいプロゲスチンである化合物（（＋）−１）は、無エストロゲン経口避妊薬中に用いるのに特に適している。
【０１６８】
その子宮／乳房解離活性プロフィールに関して化合物（（＋）−１）に対して得られた上記の結果は、この化合物が「発明の詳細な説明」の項に既述した適応および適用のための本発明の組織特異的プロゲスチンとして非常に適していることを実証するだけでなく、それらはＰＲリガンドのＰＲアイソフォーム特異性がＰＲリガンドの組織特異性に結び付けられるという概念の実行可能性も実証する（比較：WO 02/054064）。さらにその結果は、組織特異的プロゲスチン、特に本発明の子宮／乳房選択的プロゲスチンが、ＰＲアイソフォーム、即ちＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｅ選択性であるプロゲスチンを同定することにより同定され得る、ということを示す。
【０１６９】
上記の結果は特に、下記の実施例５に実証されるようなＰＲアイソフォームＢと比較してＰＲアイソフォームＡに対する選択性を有するプロゲスチンが、妊娠の維持に適した用量で乳房におけるＰＲ媒介性作用に関して子宮におけるＰＲ媒介性作用を選択的に強化する、ということを実証する（比較：上記の表２）。しかしながら、ＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂ選択性（下記の実施例５で実証されるように、本発明のプロゲスチンに関して確定されている）は、子宮／乳房選択性をもっぱら生じる（本発明のプロゲスチンに関して上記で確証されたように）わけでなく、任意のその他のプロゲステロン標的組織選択性およびプロゲステロンアイソフォーム媒介性作用に基づいたＰＲ媒介性作用の任意のその他の選択的調整が包含され得る、と理解されるべきである。
【０１７０】
実施例４．経口黄体ホルモン活性に関するin vivo試験−ウサギにおける子宮内膜転換
幼雌ウサギ（ニュージーランドホワイト、30〜35日齢；Schriever（独）から入手）で試験を実施する。1〜4日目に、子宮内膜の増殖を誘導するために、5.0 g/kg/日の１７α−エストラジオール（s.c.、0.5 ml/kg/日）を用いて、全てのウサギを感作する。7〜10日目に、0.001、0.01および0.1 mg/kg/日の用量で試験化合物を経口適用する。エストラジオール初回刺激後にビヒクルのみを摂取する群を陰性対照として用いる。エストラジオール初回刺激後に子宮内膜分化を誘導するためにプロゲステロンのみを摂取する第二群を、陽性対照として用いる。本発明の最も好ましい化合物である（（＋）−１）の黄体ホルモン活性を調べるために、一処置群には、エストラジオール初回刺激後に化合物（（＋）−１）のみを投与する。
【０１７１】
評価
11日目に剖検を実施する。黄体ホルモン活性の一パラメーターとして、マクファイル指数（即ち分化の程度）を光学顕微鏡により確定する（スコア：1〜4；1＝腺分化なし、4＝最大分化）。
下記の表３に示すように、本発明の好ましい化合物である化合物（（＋）−１）は、ウサギの子宮内膜転換において非常に強力である（クラウベルグ試験）。同一効力は、皮下ならびに経口適用時の（（＋）−１）に関して確定される。したがって化合物（（＋）−１）は、経口投与時に非常に活性であると考える必要がある。
【０１７２】
【表３】
2005526064.tif 000024
【０１７３】
実施例５．ＰＲ−Ａ／ＰＲ−Ｂアイソフォーム特異性に関するin vitro試験
本発明の第八および第九の態様によれば、一般式（Ｉ）の、しかしながら本発明の第一、第二、第三、第四および第六の態様からは排除された化合物５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めたプロゲスチンは、ＰＲ−Ｂ転写に関してＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化するのに有用であり、即ち、本発明のプロゲスチンは好ましくは、ＰＲ−Ｂ転写を活性化しない（ＰＲ−Ａ転写と少なくとも同一程度にではない）。
【０１７４】
したがってこれらのプロゲスチンは、ＰＲ−Ｂ媒介性作用に関して、ＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に活性化するのに有用であり、即ちこれらの化合物は好ましくは、ＰＲ−Ｂ媒介性作用に影響を及ぼさない。下記において、ある種のプロゲスチンがＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ対して選択的であるか否かを確定するためのin vitro試験を記載する。このin vitro試験によれば、本発明の一般式（Ｉ）のプロゲスチンは選択的ＰＲ−Ａアゴニストである、ということも下記で実証する。この検定の遂行に関する、特にＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂトランスフェクト化細胞の調製に関するさらなる詳細は、WO 02/054064に見出され得る（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【０１７５】
ｈＰＲ−Ａ（一次細胞）またはｈＰＲ−Ｂ（二次細胞）およびホルモン応答性ＭＴＶプロモーターに連結されたＬＵＣ受容体遺伝子を発現するプラスミドで安定的にトランスフェクトされた一次および二次ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いて、本発明のＰＲアイソフォーム特異的プロゲスチンに関するスクリーニング方法を実施する。
10％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、ペニシリン100 U/ストレプトマイシン100 μg/ml（Biochrom, no. A2213）、Ｌ−グルタミン4 mmol/l（Gibco BRL, no. 25030-024）、ピルビン酸ナトリウム1 mmol/l（Biochrom, no. L0473）および1x 非必須アミノ酸（Biochrom, no. K0293）を補充したイーグル塩（）を含有する最小必須培地中で、37℃の温度で5％二酸化炭素の雰囲気中で、細胞を培養する。
【０１７６】
転写検定のために、細胞を96ウエル皿（2x 104細胞／皿）上に植え付けて、上記と同様の、但しＦＣＳの代わりに3％チャコール処理ＦＣＳを用いた培地中で培養する。48時間後、細胞を予備希釈試験化合物と接触させる。アゴニスト活性の確定のために、漸増濃度（10-6〜10-11 mol/l）の試験プロゲスチンの存在下で細胞を培養する。レポーター遺伝子誘導のための陽性対照として、10-6〜10-11 mol/lのＲ５０２０（プロメゲストン）を用いて細胞を処理する。レポーター遺伝子誘導のための陰性対照として、細胞を1％エタノール中で培養する。
【０１７７】
試験プロゲスチンとともに24時間インキュベート後、培地を除去し、20 μlの溶解緩衝液（ルシフェラーゼ検定系Ｅ153Ａ；Promega）を用いて、プレートを10分間撹拌しながら、細胞を溶解する。プレート当たり30秒以内にルシフェラーゼ試薬（ルシフェラーゼ検定系Ｅ151Ａ＋152Ａ；Promega）30 μlの付加後、サイクル方式でのMicrolite  ML 3000微小滴定プレートルミノメーター（Dynatech）により、ルシフェラーゼレポーター遺伝子産物の活性を確定する。
【０１７８】
応答の評価は効能（％）を示し、ＥＣ50値の評価は効力（nM）を示す。アゴニスト活性の算定は、以下のように実行する：
測定データ点に関するＬＵＣ活性（％）を、以下のように算定する：
【０１７９】
【数１】
2005526064.tif 000025
【０１８０】
（式中、ＣＩ＝100％刺激（Ｒ５０２０、10-7 mol/l）、そして
ＣＯ＝0％刺激（エタノール1％））。
したがって効能（％）を、下記に従って算定する：
【０１８１】
【数２】
2005526064.tif 000026
効力（nM）、即ちＥＣ50をグラフで確定する。
【０１８２】
本発明の異なるプロゲスチンに関して達成されたいくつかの効能結果を下記の表２に示す．これらの結果は、ＰＲアイソフォームＡに対する本発明のプロゲスチン、特に化合物（（＋）−１）の選択性を明瞭に実証する。したがってこれらのプロゲスチンは、ＰＲ−Ｂ転写に関してＰＲ−Ａ転写を選択的に活性化し得る。さらにまたこれらのプロゲスチンは、ＰＲ−Ｂ媒介性作用に関してＰＲ−Ａ媒介性作用を選択的に強化し得る。したがって従来技術は常により強力なプロゲスチンを得ようと躍起になったが、本発明は、高プロゲステロン受容体アイソフォーム、特にある種の所望の組織または器官を選択的に標的化するのに、好ましくは乳房組織におけるＰＲ媒介性作用に関して子宮組織におけるＰＲ媒介性作用を選択的に活性化するのに適したプロゲステロン受容体Ａアイソフォーム選択的プロゲスチンを提供する。
【０１８３】
【表４】
2005526064.tif 000027
【０１８４】
実施例６．ラットにおける抗子宮親和性活性
エストロゲン活性を有する化合物は子宮成長を誘導して、子宮重量の増大を生じる。それらは、上皮高の増大により示されるような子宮内膜上皮の外観の特徴的変化も誘導する。ＰＲモジュレーターは、子宮重量増および上皮細胞増殖を抑制することにより、エストロゲン活性を無効にする。この作用は、時として、「機能的抗エストロゲン」作用と呼ばれる。
【０１８５】
本発明の最も好ましいプロゲスチン、即ち化合物（（＋）−１）の抗子宮親和性活性に関して試験するために、卵巣切除ラットを0.3 μg/ kg/ 日エストラジオール（Ｅ２）を、漸増用量の（（＋）−１）のほかに用いて、3日間処置する（比較：図４）。図４に示した各試験群は10匹のラットで構成されるが、但し1群（比較：図４、下グラフ、150 μg /kgの（（＋）−１）、「＃」で示す）は9匹で構成される。
【０１８６】
評価
子宮重量、管腔上皮高および細胞増殖の状態の変化、ならびに膣塗沫の角質化を、エストロゲン活性に関するパラメーターとして用いる。（（＋）−１）と組合せて、エストロゲン刺激子宮重量増および管腔上皮高の低減は、抗エストロゲン活性のパラメーターである（比較：図４）。
参照群（エストラジオール（Ｅ２）処置）に関しては、ビヒクル対照と比較した場合の子宮重量および管腔上皮高の刺激を、以下のように算定した：
【０１８７】
【数３】
2005526064.tif 000028
【０１８８】
抗エストロゲン検定において、参照化合物（エストラジオール）を用いて観察される作用と比較した場合の子宮重量または管腔上皮高の抑制を、以下のように算定した：
【数４】
2005526064.tif 000029
【０１８９】
統計学的分析のために、Biostatistical Department of Schering AGが開発したソフトウェアを用いて、95％信頼限界を算定した。星印は、有意差（ｐ＜0.05）を示す。
【０１９０】
考察
（（＋）−１）は、エストラジオールと組合せて投与した場合、図４に示したように、子宮重量増および上皮細胞高の用量依存性抑制に関して強力な機能的抗エストロゲン作用を有する。5 μg/kg/日という用量の（（＋）−１）は、最大下作用を示す。最大作用は、15 μg/kg/日の用量を用いて観察される。
要するに、（（＋）−１）は、強力な機能的抗エストロゲン活性を有するＰＲモジュレーターである。（（＋）−１）の抗子宮親和性活性は、その妊娠維持活性と同一用量範囲で起こる（ＥＣ50値12 μg/kg/日）。これらの結果は、子宮において（（＋）−１）が示す高黄体ホルモン効力を実証する。
乳腺における末梢および腺胞芽状突起の形成は非常に高い（比較：図３および表２）が、一方、子宮に及ぼす作用は（（＋）−１）の極低濃度ですでに観察されており（比較：実施例６および図４）、このことは、乳房対子宮における本発明の化合物の解離作用を実証する。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】図１は、未熟卵巣切除雌ラットにおける皮下適用（0.3 mg/kgＲ５０２０に関して等効率用量の（（＋）−１））後、標準プロゲスチンプロメゲストン（Ｒ５０２０）と比較した、化合物（（＋）−１）により実行された末梢および腺胞芽状突起形成の刺激における差を実証する。
【図２】図２は、ＭＩＢ−５染色による標準プロゲスチンＲ５０２０と比較した場合の化合物（（＋）−１）により実行された未熟卵巣摘出雌ラットの乳腺上皮の増殖の刺激を示す。
【図３】図３は、未熟卵巣切除雌ラットにおける皮下適用（閾値）後のＲ５０２０（標準プロゲスチン）および化合物（（＋）−１）による末梢および腺胞芽状突起形成の刺激に関する。
【図４】図４は、エストラジオールで処置した参照群と比較した場合のラットにおける子宮成長（子宮湿重量および子宮乾燥重量；上皮高）に及ぼす化合物（（＋）−１）の抗エストロゲン活性。
【図１】
2005526064.tif 000032
【図２】
2005526064.tif 000033
【図３】
2005526064.tif 000034
【図４】
2005526064.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月2日(2004.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式：
【化１】
2005526064.tif 000036
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ3は−ＣＨ3または−ＣＦ3であり、そして
Ａｒは：
【化２】
2005526064.tif 000037
である）
の化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体、但し、５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを除く。
【請求項２】
（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物が、（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が存在する請求項３または４記載の医薬組成物。
【請求項６】
１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分をさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が存在する請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療に用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項９】
治療に用いるための（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体。
【請求項１０】
受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害、例えば子宮内膜症の治療に用いるための請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療に用いるための（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリド、あるいはその医薬として許容される誘導体または類似体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害、例えば子宮内膜症の治療に用いるための請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第２の選択された組織に関して第１の選択された組織におけるプロゲステロン受容体媒介性作用を選択的に調整するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１５】
第１の選択された組織が子宮組織であり、第２の選択された組織が乳房組織である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
乳房組織中のプロゲステロン媒介性作用に関して子宮組織中のプロゲステロン媒介性作用を選択的に強化するための請求項１４または１５記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が受精能制御、ホルモン置換療法または婦人科学的障害、例えば子宮内膜症の治療に用いるためである請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
乳房組織の増殖および分化に関して子宮中の抗増殖作用を選択的に強化するための請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物が、（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
薬剤が経口的に投与される請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が存在する請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
薬剤が１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分をさらに含む請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が存在する請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
投与される請求項１記載の化合物および１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分の１日用量が女性月経周期の間互いに独立して変化する請求項２２または２３記載の使用。
【請求項２５】
避妊薬としての請求項１記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
避妊薬が経口的に投与される請求項２５または２６記載の使用。
【請求項２８】
避妊薬が無エストロゲン経口避妊薬である請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
１日用量が0.01〜2 mgであるような量で請求項１記載の化合物が投与される請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物に１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が随伴する請求項２５〜２７および２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
１日用量が0.01〜0.05 mgであるような量で１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分が投与される請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
投与される請求項１記載の化合物および１７α−エチニルエストラジオールまたは別のエストロゲン成分の１日用量が女性月経周期の間互いに独立して変化する請求項２５〜２７および２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
プロゲステロン受容体アイソフォームＢ転写に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ転写を選択的に活性化するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
プロゲステロン受容体アイソフォームＢ媒介性作用に関してプロゲステロン受容体アイソフォームＡ媒介性作用を選択的に強化するための薬剤の製造のための、請求項１から排除された５−［３−｛１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ］−フタリドを含めての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物が（＋）−５−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメチル−プロピオニルアミノ｝−フタリドあるいはその医薬として許容される誘導体または類似体である請求項３５記載の使用。
【国際調査報告】
2005526064.tif 000038
2005526064.tif 000039
2005526064.tif 000040
2005526064.tif 000041
2005526064.tif 000042