(57)【要約】  式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩は、疼痛を緩和する上で有用なＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬として有効である。
2005511478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005511478.tif 000308
［式中、
ＮｏｎＡｒは、ａ）窒素環原子１個、ｂ）窒素環原子２個、ｃ）窒素環原子１個および酸素環原子１個、またはｄ）窒素環原子１個および硫黄環原子１個を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系５〜７員環であり；
Ａは、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａは、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または隣接する結合と一体となった前記置換基が＝Ｏであり；あるいは
Ａは、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基、によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂは、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２、ヘテロアリール（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルによって置換されていても良く；あるいは
Ｂは
【化２】
2005511478.tif 000309
であり；その場合のフェニルは、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである。］
【請求項２】
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；または前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系５員環である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良い請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＮｏｎＡｒが、２個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良い請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良い請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2005511478.tif 000310
2005511478.tif 000311
2005511478.tif 000312
【請求項１４】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表２】
2005511478.tif 000313
2005511478.tif 000314
2005511478.tif 000315
2005511478.tif 000316
2005511478.tif 000317
【請求項１５】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表３】
2005511478.tif 000318
2005511478.tif 000319
2005511478.tif 000320
2005511478.tif 000321
【請求項１６】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表４】
2005511478.tif 000322
【請求項１７】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2005511478.tif 000323
【請求項１８】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表５】
2005511478.tif 000324
【請求項１９】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表６】
2005511478.tif 000325
【請求項２０】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表７】
2005511478.tif 000326
【請求項２１】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表８】
2005511478.tif 000327
2005511478.tif 000328
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【請求項２２】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
疼痛治療に有用な請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
片頭痛、抑鬱、不安、精神分裂病、パーキンソン病または卒中の治療に有用な請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
疼痛の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
片頭痛、抑鬱、不安、精神分裂病、パーキンソン病または卒中の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
緑内障または耳鳴りの治療方法であって、そのような治療を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換非アリール複素環アミジル化合物に関するものである。詳細には本発明は、疼痛緩和に有用なＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬として有効であるＮ−置換非アリール複素環アミジル化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸イオンなどのイオンは、主としてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体を介して作用することで、慢性疼痛および疼痛関連神経毒性に関係するプロセスにおいて非常に重要な役割を果たす。そこで、イオンチャンネル拮抗薬、特にＮＭＤＡ拮抗薬を用いることによるそのような作用の阻害は、疼痛の治療および抑制において有用となり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
公知のＮＭＤＡ拮抗薬には、ケタミン、デキストロモファン（dextromophan）および３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸（「ＣＰＰ」）などがある。これらの化合物は、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢性疼痛および幻肢痛などの多くの神経障害で症状緩和を生じることが報告されているが（J. D. Kristensen, et al., Pain, 51: 249-253 (1992); K. Eide, et al., Pain, 61: 221-228 (1995); D. J. Knox, et al., Anaesth. Intensive Care 23: 620-622 (1995); and M. B. Max, et al., Clin. Neuropharmacol. 18: 360-368 (1995)）、これら化合物には望ましくない副作用があるために、広く使用することができない状況である。鎮痛用量でのそのような副作用には、眩暈、頭痛、幻覚、不快などの精神異常発現効果、ならびに認識機能および運動機能の障害などがある。さらに、鎮痛用量よりごくわずかに高い用量で、さらに重度の幻覚、鎮静および運動失調が生じる。そこで、望ましくない副作用がないか、あるいは生じる副作用が比較的少ないかないしは軽いものである新規なＮＭＤＡ拮抗薬を提供することが望ましいものと考えられる。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、サブユニットのヘテロメリック集合体であり、そのうちのＮＲ１およびＮＲ２と称される主要な２種類のサブユニットファミリーがクローニングされている。理論に拘束されるものではないが、哺乳動物中枢神経系（「ＣＮＳ」）における各種機能性ＮＭＤＡ受容体は、それぞれグリシンおよびグルタミン酸認識部位を発現するＮＲ１サブユニットとＮＲ２サブユニットの組み合わせによってのみ形成されると一般に考えられている。そしてＮＲ２サブユニットファミリーは、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄという４種類の個々のサブユニット型に分類される。文献（T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993), and D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51: 23-32 (1997)）に、各種の得られる組み合わせが、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理プロファイルなどの生理的および薬理的特性ならびに解剖学的分布が異なる多様なＮＭＤＡ受容体をどのように形成するかが報告されている。
【０００５】
例えば、ＮＲ１は脳全体に認められるが、ＮＲ２サブユニットは異なった分布を示す。詳細には、ＮＲ２Ｂについての分布マップが、疼痛緩和を行いながら副作用の確率を低下させるものと考えられている。ボイスらの報告（S. Boyce, et al., Neuropharmacology, 38: 611-623 (1999)）には、選択的ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬が疼痛に対して効果を有し、しかも副作用が少ないことが報告されている。従って、ＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規なＮＭＤＡ拮抗薬を提供することが望ましいものと考えられる。そのような拮抗薬は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の阻害によって改善し得る疼痛、片頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パーキンソン病、卒中、緑内障または耳鳴り（tinitis）の病気の治療において有用であると考えられる。
【０００６】
米国特許第６０２０３４７号および国際特許公開ＷＯ９９／２５６８５には、ＶＬＡ−４（「超後期抗原−４」）の拮抗薬である４−置換−４−ピペリジンカルボキサミド誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ０１／００２０７には、チロシンキナーゼの阻害薬である置換ピリミジン化合物が記載されている。国際特許公開ＷＯ００／６１５５１には、インテグリン受容体リガンドであるオキソピリミジンアルカン酸化合物が記載されている。国際特許公開ＥＰ６０４８００には、血小板凝集阻害薬であるカルボキシアルキル−フェニルアミノカルボニル−フェニル−ピペリジン化合物が記載されている。国際特許公開ＥＰ６１１６６０には、組織凝集阻害薬としてのベンズイミダゾール類、キサンチン類および類縁体が記載されている。国際特許公開ＥＰ７７１７９９および米国特許第５８６１３９６号には、心血管および泌尿性器疾患の治療用のプリン−６−オン誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ９４／２１６１５には、ドーパミンＤ４拮抗薬として利用されるベンズイミダゾール−ピペリジン化合物が記載されている。ドイツ特許第ＤＥ４２４１６３２号には、細胞凝集を阻害する置換フェニルまたはシクロヘキシル−カルボン酸誘導体が記載されている。
【０００７】
国際特許公開ＷＯ  ００／２５７８６には、複素環カリウムチャンネル阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ００／０８０１５には、不妊治療用の卵胞刺激ホルモン作働薬である非ペプチド系アミノ誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９８／４６５８９には、セロトニン作働性剤としてのインダゾールアミド化合物が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９８／０５３３６には、システインプロテアーゼの阻害薬である化合物が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９８／０４９１３には、インテグリンＶＬＡ−４阻害薬のファーマコフォアモデルが記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９７／４５１１９には、対人恐怖治療におけるサブスタンスＰ拮抗薬の使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９７／２８１４１には、置換シクロアザン類から誘導される芳香族ピペラジン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９７／２８１３９には、置換シクロアザン類から誘導されるナフチルピペラジン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９６／３４８５６には、２−ウレイド−ベンゾアミド誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９６／１００３５には、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９４／２００６２には、フジツボ類が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９４／１４７７６には、二環式フィブリノゲン拮抗薬が記載されている。国際特許公開ＥＰ５３２４５６には、サブスタンスＰ拮抗薬として使用される１−アシルピペリジン誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ／１９７０９には、イミダゾリルベンゾイル置換複素環が記載されている。日本特許公開ＪＰ１０１２０６４４には、ＡＣＡＴ関連疾患治療用の２−ウレイド−ベンゾアミド誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ００／１１００２には、９−ジアルキルアミノプリノン誘導体が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９８／３１６６９には、ピペリジンから誘導されるアリールピペラジン系抗鬱薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ  ９８／３１６７７には、環状アミンから誘導される芳香族アミンが記載されている。クラークらの報告（R. D. Clark et al., J. Med. Chem., 26: 855-861 (1983)）には、抗高血圧剤である９−置換１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン類が記載されている。
【０００８】
ＮＭＤＡ拮抗薬として記載されているフェノール化合物が、米国特許第５３０６７２３号および同５４３６２５５号ならびに国際特許公開ＷＯ９１／１７１５６、ＷＯ９２／１９５０２、ＷＯ９３／０２０５２、ＷＯ９６／３７２２６およびＥＰ４４１５０６に記載されている。フェノールまたはイミダゾールで置換されたベンジルピペリジンが、報告されている（Z.-L. Zhou, et al., J. Medicinal Chemistry, 42: 2993-3000 (1999); T. F. Gregory, et al., Poster #94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, August 22- 26, 1999）。他のＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的化合物が欧州特許公開ＥＰ７８７４９３およびキューらの報告（J. N. C. Kew et al., British J. Pharmacol., 123: 463 (1998)）に記載されている。しかしながら、現在もなおＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規なＮＭＤＡ拮抗薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2005511478.tif 000003
によって表されるＮ−置換非アリール複素環化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。本発明はまた、その化合物を利用する医薬組成物をも形成する。さらに本発明は、その化合物を利用することで疼痛を治療する新規な方法を包含するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩である。
【００１２】
【化２】
2005511478.tif 000004
式中、
ＮｏｎＡｒは、ａ）窒素環原子１個、ｂ）窒素環原子２個、ｃ）窒素環原子１個および酸素環原子１個、またはｄ）窒素環原子１個および硫黄環原子１個を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系５〜７員環であり；
Ａは、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａは、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または隣接する結合と一体となった前記置換基が＝Ｏであり；あるいは
Ａは、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基、によって置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂは、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２、ヘテロアリール（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルによって置換されていても良く；あるいは
Ｂは
【００１３】
【化３】
2005511478.tif 000005
であり；その場合のフェニルは、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである。
【００１４】
１態様において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏであり；あるいは
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基は独立が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり；または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）もＣ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００１５】
【化４】
2005511478.tif 000006
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
ＸがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００１６】
第１の態様の１実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり；または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００１７】
【化５】
2005511478.tif 000007
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００１８】
第１の態様の別の態様において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり；または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルによって置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００１９】
【化６】
2005511478.tif 000008
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２０】
第１の態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３、アリール（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００２１】
【化７】
2005511478.tif 000009
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２２】
第１の態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００２３】
【化８】
2005511478.tif 000010
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２４】
第２の態様において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系５員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏであり；あるいは
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００２５】
【化９】
2005511478.tif 000011
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２６】
第２の態様の１実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系５員環するであり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００２７】
【化１０】
2005511478.tif 000012
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２８】
第３の態様において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、２個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏであり；あるいは
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００２９】
【化１１】
2005511478.tif 000013
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３０】
第３の態様の１実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、２個の窒素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００３１】
【化１２】
2005511478.tif 000014
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３２】
第４の態様において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり；それぞれが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルコキシル、フェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり；あるいは
Ａが、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、ピロリジニル、アゼパニル、−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｃ１−４アルコキシル）０−３、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ０−４アルキルチアフェニル、ジメトキシフェニル−ＣＨ２−ＮＨ−であり；いずれのフェニルも、１〜５個の−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されていても良く；いずれのアルキルも、１〜５個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；または、前記置換基が隣接する結合と一体となって＝Ｏであり；あるいは
Ａが、ピロロフェニル、イミダゾロフェニル、ピラゾロフェニル、トリアゾロフェニル、ピリジノイミダゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロシクロペントピラゾリル、キノリニル、ピリミジノピラゾロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾロニル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、インドリノニル、オキサジヒドロキノリニル、オキサテトラヒドロキノリニルまたはプリニルであり；それぞれが、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリールシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００３３】
【化１３】
2005511478.tif 000015
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３４】
第４の態様の１実施形態において本発明の化合物は、
ＮｏｎＡｒが、１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族系６員環であり；
Ａが、１〜５個の置換基によって置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキルフェニル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニルまたはヒドロキシイミノエチルであり；いずれのアルキルも、１〜６個の−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く；
Ｂが、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−、ヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（ＮＣＮ）−、アリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−、アリール（ＣＨ２）０−３−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２−であり；いずれのアリールまたはヘテロアリールも、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルフェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、臭素、フッ素、塩素であり、または２個の置換基が一体となってメチレンジオキシを形成しており；いずれの（ＣＨ２）も、Ｃ１−２アルキルで置換されていても良く；あるいは
Ｂが、
【００３５】
【化１４】
2005511478.tif 000016
であり；その場合にフェニルが、１〜３個の置換基によって置換されていても良く；各置換基が独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、臭素、フッ素または塩素であり；
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ０−５アルキル）（Ｃ０−５アルキル）、フェニルまたは＝Ｏである式（Ｉ）によって表される化合物であるか、あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環を形成するベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」は、複素環を持たず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類を含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００３７】
別段の断りがない限り「シクロアルキルオキシ」という用語は、オキシ連結原子に結合したシクロアルキル基を含むものである。
【００３８】
別段の断りがない限り「アルコキシ」という用語は、オキシ連結原子に結合したアルキル基を含むものである。
【００３９】
別段の断りがない限り「アリール」という用語は、例えば、フェニルまたはナフチルのように、多環系ならびに単環系を含むものである。
【００４０】
別段の断りがない限り「アリールオキシ」という用語は、連結部位にオキシ連結原子を介して連結されたフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含むものである。
【００４１】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルは、そのアルキルが末端部分である場合には水素原子置換基である。炭素原子を持たないアルキルは、そのアルキルが架橋部分である場合には直接結合である。
【００４２】
別段の断りがない限り「ヘテロ」という用語は、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環中にＯ、ＳまたはＮ原子を有し、そのような原子の混合体を含めた環系が包含される。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わるものである。そこで例えば、複素環Ｃ５アルキルは、炭素原子数０〜５個の５員環である。
【００４３】
ヘテロアリールの例には例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００４４】
別段の断りがない限り「ヘテロアリールオキシ」という用語は、連結部位にオキシ連結原子を介して連結したヘテロアリール基を指す。
【００４５】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルには、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがある。
【００４６】
複素環Ｃ３−７アルキルの例には例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００４７】
「Ｎ−複素環Ｃ４−７アルキル」という用語は、その環を形成する３〜６個の炭素原子および１個の窒素原子を有する非アリール系複素環化合物を説明するものである。例としては、アゼチジニル、プロリジニル、ピペリジニルおよびパーヒドロアゼピニルなどがある。
【００４８】
アリール（Ｃ１−６）アルキルの例には例えば、フェニル（Ｃ１−６）アルキルおよびナフチル（Ｃ１−６）アルキルなどがある。
【００４９】
複素環Ｃ３−７アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルには例えば、アゼチジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルなどがある。
【００５０】
別段の断りがない限り「アミン」という用語には、１級、２級および３級アミンが含まれる。
【００５１】
別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含めるのに使用される。
【００５２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子などがある。
【００５３】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで例えば、置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに、置換はいずれの基でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルには、アリール基での置換ならびにアルキル基での置換が含まれる。
【００５４】
ヘテロアリール基の「オキサイド」という用語は、通常公知の化学的意味で用いられ、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキサイドなどがある。
【００５５】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明には、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。上記の式Ｉは、ある位置で明瞭な立体化学を表示せずに示されている。本発明には、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された個別の立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に用いられる合成手順の途中で、あるいは当業者には公知のラセミ化もしくはエピマー化法を用いる際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００５６】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミンならびに環状アミン、そして天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分または補助剤を含む。組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与）に好適な組成物などがある。ただし、ある症例で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は簡便には、単位制剤で提供され、調剤の分野で公知の方法によって製造される。
【００５９】
実際に、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は有効成分として、従来の医薬配合法に従い、医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望まれる製剤形態によって決まる非常に多様な形態を取ることができる。そこで本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液剤として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記に記載の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれかの調剤法によって製造することができる。通常そのような方法には、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階がある。組成物は、有効成分と液体担体または微粉砕固体担体とを、あるいはその両方とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に、生成物を簡便に成形して、所望の形態とすることができる。
【００６０】
従って本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物または製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００６１】
使用される医薬担体には例えば、固体、液体または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【００６２】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合には固体の医薬担体を用いる。場合により、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。
【００６３】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助成分または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００６４】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中での活性化合物の液剤または懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどがあり得る。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物で製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００６５】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらにその組成物は、そのような無菌注射液または分散液を即時調製するための無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も最終的な注射剤は無菌でなければならず、注射が容易に行えるように、有効な流動性を有するものでなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに、その組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型であることができる。そのような製剤は、従来の加工法によって、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて製造することができる。例としてクリームまたは軟膏の製造は、その化合物約５重量％〜約１０重量％と親水性材料および水を混合することで所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を形成することによって行うことができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型であることができる。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび他の当業界で一般的に使用される材料などがある。坐剤は簡便には、最初に組成物を軟化または溶融させた担体と混合し、次に鋳型で冷却および成形することで形成することができる。
【００６８】
上記の担体成分以外に上記医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、製剤を所期の被投与者の血液と等張とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００６９】
実験プロトコール
特定化合物がＮＲ１Ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体活性化を阻害する活性の評価（ＦＬＩＰＲアッセイ）
ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体介在Ｃａ２＋流入として測定される特定化合物がＮＲ１Ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体活性化を阻害する活性を、以下の手順によって評価する。ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体トランスフェクションＬ（ｔｋ）細胞を、細胞３×１０６個／プレートで９６ウェル方式で接種し、通常の成長培地（ピルビン酸Ｎａ、４５００ｍｇグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン、グルタミン、１０％ＦＣＳおよび０．５ｍｇ／ｍＬゲネチシン（geneticin）を加えたダルベッコのＭＥＭ）で１〜２日間増殖させる。５００μＭケタミン存在下に４ｎＭデキサメタゾンを加えることで、１６〜２４時間にわたって、これらの細胞におけるＮＲ１Ａ／２Ｂ発現を誘発する。受容体誘発後、細胞をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２および２５０μＭプロベネシド（probenecid）を含むハンクス液（Ｍｇ＋＋を含まないＨＢＳＳ））で２回、ラブシステム細胞洗浄装置（Labsystem Cellwasher）を用いて洗浄する。各９６ウェル細胞プレートの細胞に、０．５％ＦＢＳおよび０．０４％プルロニック（pluronic）Ｆ−１２７（Molecular Probes, Inc.）を含むアッセイ緩衝液中３７℃で遮光しながら１時間にわたり、４μＭにてＣａ＋＋感受性色素フルオ−３（Fluo-3；Molecular Probes, Inc.）を負荷する。次に、細胞を細胞洗浄装置でアッセイ緩衝液を用いて４回洗浄して、細胞が緩衝液１００ｍＬ中に入っているようにする。被験化合物溶液をＦＬＩＰＲ（蛍光画像形成プレート読取装置）によって各試験ウェルにピペット注入して、２分間の前処理を行う。この間に、蛍光強度を記録する（４８８ｎｍで励起、５３０ｎｍで発光）。すでに緩衝液（被験化合物または媒体を含有）１５０μＬが入っている各ウェルに、ＦＬＩＰＲによってグルタミン酸／グリシン５０μＬ作働薬溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）を加え、蛍光を連続的にモニタリングする。媒体単独の場合の作働薬刺激シグナルおよび各濃度の被験化合物とインキュベートした細動での作働薬刺激シグナルを比較しながら、エンドポイントでの蛍光値を用いＩＣ５０値を求める。
【００７０】
ヒトＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ受容体における化合物の見かけの解離定数（Ｋｉ）の測定（結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、１５０μＭ  ＮａＣｌを含む２０μＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中１．０ｍＬの最終アッセイ容量で、９６ウェル微量定量プレートにて室温で行う。被験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して、濃度が３倍異なる１０種類の溶液それぞれを２０μＬ得た。熱ＡＭＤ−１（１０μＭ最終濃度）を用いて非特異的結合（ＮＳＢ）を得て、ＤＭＳＯ（最終濃度２％）を用いることで総結合（ＴＢ）を得た。ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ受容体（最終濃度４０ｐＭ）およびトリチウム化ＡＭＤ−２（最終濃度１ｎＭ）の溶液を被験化合物に加えた。室温で３時間インキュベーションした後、サンプルをパッカード（Packard）のＧＦ／Ｂフィルター（０．０５％ＰＥＩ、ポリエチレンイミンシグマ（Sigma）Ｐ−３１４３に前浸漬したもの）で濾過し、１回当たり冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液１ｍＬで１０回洗浄した。フィルタープレートを真空乾燥した後、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０（４０μＬ）を加え、パッカード・トップカウント（TopCount）で結合放射能を測定した。見かけの解離定数（Ｋｉ）、最大阻害パーセント（％Ｉｍａｘ）、最小阻害パーセント（％Ｉｍｉｎ）および丘陵部勾配（ｎＨ）を、結合ＣＰＭデータを下記の式＃１に非線形自乗適合させることで求めた。
【００７１】
【数１】
2005511478.tif 000017
式中、ＫＤは熱飽和によって測定された放射リガンドについての見かけの解離定数であり；ＳＢはＴＢおよびＮＳＢの差から求めた特異的結合ＣＰＭである。
【００７２】
【化１５】
2005511478.tif 000018
2005511478.tif 000019
化合物ＡＭＤ−１およびＡＭＤ−２は、下記の一般的反応図式に従って合成することができる。
【００７３】
【化１６】
2005511478.tif 000020
【００７４】
図式１に従って、適切に置換されたベンゾニトリル１のメタノール溶液に室温で、塩化水素を吹き込む。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルで磨砕し、濾過して所望のイミデート２を得る。イミデート２を室温でメタノールに溶かし、室温にてアミン３で処理し、アルゴン下に撹拌する。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣまたはエーテルでの磨砕によって精製して、アミジンＩａを得る。
【００７５】
【化１７】
2005511478.tif 000021
【００７６】
図式２に従って、室温でアルゴン下に、アミン３ａをエーテルに溶かし、１Ｍ塩化水素のエーテル溶液（１当量）を１回で加えた。得られた沈殿物を１０分間高撹拌する。揮発分を減圧下に除去する。残留物をトルエンに懸濁させ、アルゴン下に冷却して０℃とし、２．０Ｍトリメチルアルミニウム（１．０５当量）を滴下し、室温で４５分間撹拌して中間体６（単離せず）を得る。化合物６を、ニトリル１のトルエン溶液に加える。封管中にて反応液を撹拌せずに加熱して８０℃として１８時間経過させ、冷却して室温とし、シリカゲルカラムに投入し、メタノール／塩化メチレンで溶離してアミジン４を得る。
【００７７】
［１２５Ｉ］ＡＭＤ−１の製造
【００７８】
【化１８】
2005511478.tif 000022
【００７９】
トリチウム化ＡＭＤ−１を下記の手順によって製造した。トリエチルアミン（４μＬ）を含むＡＭＤ−１塩酸塩（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）中混合物をヘキサメチルジスズ（５μＬ）、触媒量のパラジウム触媒で処理し、１００℃で４５分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ガラスウール層で濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に濃縮して褐色油状物１０．７ｍｇを得た。油状物を塩化メチレンに溶かし、塩化メチレンと次に５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として短いシリカカラムに通した。トリメチルスタンナン（１０％メタノール／塩化メチレンでＲｆ０．２６）を含む分画を回収し、減圧下に濃縮してトリメチルスタンナンを透明無色油状物として得た。この取得物をＨＰＬＣによってさらに精製して（Ｃ１８エコノジル（Econosil）、１０×２５０ｍｍ、２０分の直線勾配、３０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮ、３ｍＬ／分、２５４ｎｍ、保持時間１５分間）、トリメチルスタンナンを得た。
【００８０】
Ｎａ１２５Ｉ運搬バイアル（１０ｍＣｉ、Amersham）に、撹拌子、ヨードビーズ、メタノール５０μＬを入れ、室温で５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸５μＬを含むトリメチルスタンナン（０．１ｍｇ）のメタノール（５０μＬ）溶液を加え、反応液を５分間撹拌した。水酸化アンモニウム５０μＬで反応停止し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８バイダック（Vydac）蛋白およびペプチドカラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分の直線勾配、３０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、保持時間１分）によって精製した。放射性生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して、２７２ｎｍでのＵＶ吸光度によって測定される比放射能８９８Ｃｉ／ｍｍｏｌを有する９８９μＣｉの［１２５Ｉ］ＡＭＤ−１を得た。
【００８１】
トリチウム化ＡＭＤ−２の合成
トリチウム化ＡＭＤ−２を下記の手順によって製造した。ＡＭＤ−２のフェノール（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）および炭酸カリウム（１．２ｍｇ）に１時間溶かした。高比放射能トリチウム化ヨウ化メチル（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン１ｍＬ中、American Radolabeled Chemicals）室温でを加え、２時間撹拌した。反応混合物をワットマン（Whatman）ＰＴＦＥ０．４５μｍシリンジレス（syringeless）フィルター装置を用いて濾過して、不溶性の炭酸カリウムを除去し、純粋エタノール（２ｍＬ、Pharmaco）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレータを用いて室温で濃縮乾固させた。それによって未反応のトリチウム化ヨウ化メチルも除去した。残留物を２０分間での０．１％トリフルオロ酢酸含有２０／８０アセトニトリル／水から０．１％トリフルオロ酢酸含有１００％アセトニトリルの勾配系を用いるフェノメンクス・ルナ（Phenomenx Luna）Ｃ８半分取カラム（ルナ（Luna）５ミクロＣ８（２）、２５０×１０．０ｍｍ）でのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。生成物の総放射能は８ｍＣｉであった。ウォーターズ（Waters）Ｃ−１８セプ−パック（Sep−pak）カラム（ウォーターズセプ−パックＰＬＵＳ  Ｃ１８）への吸収と水およびそれに続く純粋エタノールでの溶離によって、さらなる精製を行った。生成物を純粋生成物を純粋エタノール（１０ｍＬ）で希釈してから、最終分析に供した。
【００８２】
本発明の化合物は、ＦＬＩＰＲおよび結合アッセイで５０μＭ未満のＩＣ５０を示す。そこで本発明の化合物および医薬組成物は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬としての生理活性を示すことが認められた。有利にはＩＣ５０は、ＦＬＩＰＲおよび結合アッセイにおいて１μＭ未満であるべきである。さらに有利にはＩＣ５０は、ＦＬＩＰＲおよび結合アッセイにおいて０．１μＭ未満であるべきである。従って本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の阻害によって改善され得る疼痛、片頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パーキンソン病または卒中疾病の治療である。さらに、本発明の別の態様は、有功量の本発明の化合物を投与することによる、やはりＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の阻害によって改善することができる緑内障および耳鳴りの病気の治療である。
【００８３】
本明細書で使用される略称は、別段の断りがない限り下記の意味を有する。
【００８４】
ＢＨ３・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン／ボラン錯体
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ：無水ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ
ＣＢＺ−Ｃｌ：カルボベンジルクロライド
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ：ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：３−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｈ：時間
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＩＰＡ：イソプロパノール
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ｍｉｎ：分
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒ．ｔ．またはｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００８５】
下記の実施例は本発明についてより詳細に説明するために提供されるものであり、いかなる形でも特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８６】
本発明の化合物は、下記に示した手順によって製造することができる。
【００８７】
中間体
中間体１ａ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−メチル−ベンジルエステル
【００８８】
【化１９】
2005511478.tif 000023
【００８９】
炭酸ジスクシニミジル（５．０３ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を４−メチルベンジルアルコール（２．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と次にＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた白濁反応混合物を室温で終夜撹拌し、水１００ｍＬに投入し、分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。そうして得られた固体をエーテル約２５ｍＬとともに撹拌し、濾過し、得られた生成物を少量のエーテルで洗浄し、乾燥した。
【００９０】
参考文献（Chem. Pharm. Bull., 38(1): 110-115 (1990)）。
【００９１】
中間体１ａについて前述した方法と同様にして、下記の化合物を製造した。
【００９２】
中間体１ｂ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−クロロ−ベンジルエステル
中間体１ｃ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−フルオロ−ベンジルエステル
中間体１ｄ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−エチル−ベンジルエステル
中間体１ｅ：
炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル４−イソプロピル−ベンジルエステル。
【００９３】
中間体１ａ〜１ｅについて前述した炭酸誘導体を用い、実施例１５段階１で後述する手順に従って、下記の中間体２ａ〜２ｅを得た。
【００９４】
【化２０】
2005511478.tif 000024
【００９５】
中間体２ａ：
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
中間体２ｂ：
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロベンジル
中間体２ｃ：
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロベンジル
中間体２ｄ：
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−エチルベンジル
中間体２ｅ：
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピルベンジル
カップリング段階で用いたカルボン酸は、市販されていたか、下記の参考文献に従って製造した。
【００９６】
【表１】
2005511478.tif 000025
2005511478.tif 000026
2005511478.tif 000027
2005511478.tif 000028
2005511478.tif 000029
2005511478.tif 000030
2005511478.tif 000031
2005511478.tif 000032
2005511478.tif 000033
【００９７】
［実施例１］
４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【００９８】
【化２１】
2005511478.tif 000034
【００９９】
段階１
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０１００】
【化２２】
2005511478.tif 000035
【０１０１】
４−アミノメチルピペリジン（４０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（３７．３ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液をディーン・スターク条件下に２時間加熱還流した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレン５００ｍＬを加えた。得られた溶液を冷却して５℃とし、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（９１．７ｇ、３６８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、冷却浴を外し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をＴＨＦ  ４００ｍＬおよび２ＭＨＣｌ  ４００ｍＬとともに１時間撹拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、エーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。水相を５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを油状物として得た。
【０１０２】
【化２３】
2005511478.tif 000036
【０１０３】
段階２
４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０１０４】
【化２４】
2005511478.tif 000037
【０１０５】
４−ヒドロキシ安息香酸（２．５ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３３ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．５ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３ｍＬ、０．０２１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に投入して反応停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について１０％から２０％アセトン／塩化メチレンを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．３ｇを泡状物として得た。得られた泡状物を熱酢酸イソプロピル（１２５ｍＬ）に溶かし、濾過し、放冷して結晶化させた。反応液の容量を減圧下に減らして５０ｍＬとし、室温で終夜撹拌し、濾過した。得られた固体を真空乾燥して（５０℃）、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０１０６】
【化２５】
2005511478.tif 000038
【０１０７】
４−ヒドロキシ安息香酸に代えて適切な酸を用い、４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造について上記で用いた方法と同様にして、下記の化合物を製造した。市販されていない酸の製造については、参考文献または実験手順を示してある。文献（Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(1), 110-115）に既報の方法に従って製造した必要なＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド類を用い、実施例１段階１で前述の方法と同様にして、適切に置換された４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを製造した。
【０１０８】
【表２】
2005511478.tif 000039
2005511478.tif 000040
2005511478.tif 000041
2005511478.tif 000042
2005511478.tif 000043
2005511478.tif 000044
2005511478.tif 000045
2005511478.tif 000046
2005511478.tif 000047
2005511478.tif 000048
2005511478.tif 000049
2005511478.tif 000050
2005511478.tif 000051
2005511478.tif 000052
2005511478.tif 000053
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2005511478.tif 000055
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2005511478.tif 000058
2005511478.tif 000059
2005511478.tif 000060
2005511478.tif 000061
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2005511478.tif 000071
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2005511478.tif 000080
2005511478.tif 000081
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2005511478.tif 000090
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2005511478.tif 000093
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2005511478.tif 000099
2005511478.tif 000100
2005511478.tif 000101
2005511478.tif 000102
2005511478.tif 000103
2005511478.tif 000104
2005511478.tif 000105
2005511478.tif 000106
【０１０９】
［実施例１３７］
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０１１０】
【化２６】
2005511478.tif 000107
【０１１１】
段階１
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド
【０１１２】
【化２７】
2005511478.tif 000108
【０１１３】
４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例３４）（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）およびエタノール（１５ｍＬ）をパールのジャーで混合し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２４時間水素化した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色泡状物として得た。
【０１１４】
段階２
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０１１５】
【化２８】
2005511478.tif 000109
【０１１６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（３５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナモイルクロライド（５０３μＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９４μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を窒素下に混合し、２５℃で２４時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２Ｎ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水を加え、反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に除去し、残った残留物をＩＳＣＯ（登録商標）順相シリカクロマトグラフィーシステム（ＣＨ２Ｃｌ２（１００％）からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９０：１０：１）を用いて精製した。所望の生成物を含む分画を混合し、溶媒を減圧下に除去して無色油状物を得た。ＥｔＯＡｃを加え、次に１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えることで、生成物を白色固体として得た。
【０１１７】
【化２９】
2005511478.tif 000110
【０１１８】
上記の手順でヒドロシンナモイルクロライドに代えて適切な酸塩化物を用いることで、下記の化合物を製造した。
【０１１９】
【表３】
2005511478.tif 000111
【０１２０】
実施例１段階２に記載の方法に従って、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミドから下記の実施例化合物を製造した。
【０１２１】
【表４】
2005511478.tif 000112
2005511478.tif 000113
2005511478.tif 000114
【０１２２】
塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸によって処理することで、それぞれ実施例１４０および１４１の化合物から、下記の２つの化合物を製造した。
【０１２３】
【表５】
2005511478.tif 000115
【０１２４】
［実施例１４８］
トランス１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０１２５】
【化３０】
2005511478.tif 000116
【０１２６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（２９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド（２２４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５９０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を加熱して５０℃とし、１時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２から８０：２０：２ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、トランス１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド生成物を得た。
【０１２７】
【化３１】
2005511478.tif 000117
【０１２８】
トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドに代えて適切なアルデヒドを用いた以外、実施例１４８について前述した手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０１２９】
【表６】
2005511478.tif 000118
2005511478.tif 000119
2005511478.tif 000120
【０１３０】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミドを、例えば実施例１３７段階１に記載の方法に従って４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから製造した４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミドに代えた以外、実施例１４８について前述した方法に従って、下記の化合物を製造した。
【０１３１】
【表７】
2005511478.tif 000121
2005511478.tif 000122
【０１３２】
［実施例１５６］
４−｛［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
【０１３３】
【化３２】
2005511478.tif 000123
【０１３４】
段階１
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル
【０１３５】
【化３３】
2005511478.tif 000124
【０１３６】
三塩化インジウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を窒素下に混合し、冷却して−７０℃とした。反応温度を≦−６０℃に維持しながら、シクロプロピルマグネシウムブロマイド溶液（３３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、０．９２Ｍ）を滴下した。滴下完了後、反応液を冷却しながら０．５時間、次に冷却浴を外して０．５時間撹拌した。得られた溶液をカニューレを用いて、４−ヨウ化安息香酸エチル（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の還流溶液に窒素下で加えた。２４時間後、反応フラスコの内容物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。水（１００ｍＬ）および５％ＫＨＳＯ４を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に除去し、残った残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製して、４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステルを橙赤色油状物として得た。
【０１３７】
段階２
（４−シクロプロピル−フェニル）−メタノール
【０１３８】
【化３４】
2005511478.tif 000125
【０１３９】
４−シクロプロピル−安息香酸エチルエステル（２．４６ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を窒素下に混合し、ＩＰＡ／ドライアイス浴で冷却して−７０℃とした。水素化リチウムアルミニウム溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下した。２時間後、ＥｔＯＡｃを滴下することで過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。反応液を昇温させて２５℃とし、溶媒を減圧下に除去した。水（２００ｍＬ）および数滴のＨＣｌ（６Ｎ水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に除去し、残った残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４０：６０）によって精製して、（４−シクロプロピル−フェニル）−メタノールを無色油状物として得た。
【０１４０】
段階３
炭酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【０１４１】
【化３５】
2005511478.tif 000126
【０１４２】
類似の化合物について記載の方法に従って（Chem. Pharm. Bull. 38(1): 110-115 (1990)）、標題化合物を（４−シクロプロピル−フェニル）メタノールから製造した。
【０１４３】
段階４
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
【０１４４】
【化３６】
2005511478.tif 000127
【０１４５】
実施例１段階１に記載の方法に従って、標題化合物を炭酸４−シクロプロピルベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから製造した。
【０１４６】
段階５
４−｛［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
【０１４７】
【化３７】
2005511478.tif 000128
【０１４８】
実施例１段階２で前述した方法に従って、標題化合物を４−アミノメチル−ピペリジン−１カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステルから製造した。
【０１４９】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３９４。
【０１５０】
実施例１段階２で前述した方法に従って、４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステルから下記の化合物を製造した。
【０１５１】
【表８】
2005511478.tif 000129
2005511478.tif 000130
【０１５２】
実施例１段階２に記載の方法に従って、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン４−イルメチル−ベンズアミド（実施例１３７段階１に記載の方法に従って４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから製造）から、下記の化合物を製造した。
【０１５３】
【表９】
2005511478.tif 000131
【０１５４】
［実施例１６２］
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ベンジルチオカルバモイル−ピペリジン４−イルメチル）−アミド
【０１５５】
【化３８】
2005511478.tif 000132
【０１５６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（実施例１３７段階１）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオチアネート（３５μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、窒素下に１時間撹拌した。反応フラスコの内容物を水に投入し、水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２Ｎ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾液を減圧下に除去し、残った残留物をギルソン（Gilson；登録商標）逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を減圧下に溶媒留去して、無色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨでの磨砕によって、実施例１６２の化合物を白色固体として得た。
【０１５７】
【化３９】
2005511478.tif 000133
【０１５８】
［実施例１６３］
４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルアミド
【０１５９】
【化４０】
2005511478.tif 000134
【０１６０】
ベンジルイソチオシアネートに代えてベンジルイソシアネートを用いた以外、実施例１６２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１６１】
【化４１】
2005511478.tif 000135
【０１６２】
［実施例１６４］
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０１６３】
【化４２】
2005511478.tif 000136
【０１６４】
２−ベンジルオキシラン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（実施例１３７段階１）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を脱水し、溶媒留去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミドを得た。
【０１６５】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３４３。
【０１６６】
［実施例１６５］
４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１６７】
【化４３】
2005511478.tif 000137
【０１６８】
４−｛［（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１１５）（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（４０ｍｇ）。粗取得物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウム（４０ｍｇ）で０．５時間処理した。反応液の濃縮および重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）からの塩化メチレン（２０ｍＬ）での抽出、次に濃縮およびエーテルからの固体の沈殿によって、４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０１６９】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０。
【０１７０】
［実施例１６６］
４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１７１】
【化４４】
2005511478.tif 000138
【０１７２】
段階１
２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルの製造
【０１７３】
【化４５】
2005511478.tif 000139
【０１７４】
２，４−ピリジンジカルボン酸（２３ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物に、無水塩化水素ガスを６時間かけて吹き込んだ。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）から塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルを油状物として得た。
【０１７５】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２４。
【０１７６】
段階２
２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステルの製造
【０１７７】
【化４６】
2005511478.tif 000140
【０１７８】
２，４−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（２５ｇ、０．１１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１リットル）溶液に−７８℃および窒素下にて、を１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）ゆっくり加えた。反応液を−７８℃で５時間撹拌し、テトラヒドロフラン−酢酸−水の溶液（１７４ｍＬ、６２ｍＬ、１５ｍＬ）を加えることで反応停止し、反応液を昇温させて室温とした。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）および１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１リットル）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。エーテル層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮して油状物を得た。それを、溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステルを油状物として得た。
【０１７９】
ＭＳ（Ｍ＋１）：１８０。
【０１８０】
段階３
２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステルの製造
【０１８１】
【化４７】
2005511478.tif 000141
【０１８２】
２−ホルミル−イソニコチン酸エチルエステル（５．Ｏｇ、０．０２７ｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（６．２ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）および次に６Ｎ塩酸のエタノール溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃（還流）で１．５時間加熱し、冷却して室温とし、固体炭酸カリウム（１．８０ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再度溶かした。反応液をシリカで濾過し、得られたケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステルを油状物として得た。
【０１８３】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５４。
【０１８４】
段階４
２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸の製造
【０１８５】
【化４８】
2005511478.tif 000142
【０１８６】
２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、２−ジエトキシメチル−イソニコチン酸のペースト状固体を得た。それをそのまま次の段階で用いた。
【０１８７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２６。
【０１８８】
段階５
４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０１８９】
【化４９】
2005511478.tif 000143
【０１９０】
４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、実施例１段階２に記載の方法と同様にして製造した。
【０１９１】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。
【０１９２】
段階６
４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０１９３】
【化５０】
2005511478.tif 000144
【０１９４】
４−｛［（２−ジエトキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて５０℃として、１．５時間経過させた。反応液を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、十分に撹拌した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得た。
【０１９５】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２。
【０１９６】
段階７
４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０１９７】
【化５１】
2005511478.tif 000145
【０１９８】
４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（７２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー精製して（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いる逆相Ｃ−１８）、減圧下に濃縮して、４−｛［（２−メチルアミノメチルピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１９９】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３９７。
【０２００】
実施例１６６段階７でメチルアミンに代えて適切なアミンを用いて、４−｛［（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルについて前述の方法に従って、下記の化合物を製造した。
【０２０１】
【表１０】
2005511478.tif 000146
2005511478.tif 000147
【０２０２】
［実施例１６９］
４−｛［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２０３】
【化５２】
2005511478.tif 000148
【０２０４】
４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１６６段階６）（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。反応液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮し、クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いる逆相Ｃ−１８）を行って、減圧下に濃縮後に、４−｛［（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０５】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４。
【０２０６】
［実施例１７０］
４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２０７】
【化５３】
2005511478.tif 000149
【０２０８】
４−｛［（２−ホルミル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１６６段階６）（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、３．０Ｍメチルマグネシウムクロライド（４５μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、昇温させて室温とした。反応液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮し、１００％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（９５／５）を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０２０９】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３９８。
【０２１０】
［実施例１７１］
４−（｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２１１】
【化５４】
2005511478.tif 000150
【０２１２】
４−｛［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５）（３１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、ｐＨ５．２クエン酸緩衝液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。それをシリカでのクロマトグラフィー（１：１ヘキサンＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（｛［２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０２１３】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）５１９。
【０２１４】
［実施例１７２］
４−｛［（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２１５】
【化５５】
2005511478.tif 000151
【０２１６】
４−（｛［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１７１）（１２４ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと希重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。それをエーテル（３ｍＬ）とともに撹拌し、濾過して４−｛［（２−アミノ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０２１７】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）３６９。
【０２１８】
［実施例１７３］
４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２１９】
【化５６】
2005511478.tif 000152
【０２２０】
４−｛［（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６５）（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２２１】
ＭＳ（Ｍ＋＋１）４４０。
【０２２２】
［実施例１７４］
Ｎ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−イソニコチンアミド
【０２２３】
【化５７】
2005511478.tif 000153
【０２２４】
段階１
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２５】
【化５８】
2005511478.tif 000154
【０２２６】
４−アミノメチルピペリジン１５ｇの脱水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中混合物を冷却して−７８℃とし、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−カーボネート２４ｇの脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を濃縮してほぼ乾固させ、１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで希釈した。混合物をエーテル１００ｍＬで３回抽出し、水酸化ナトリウムペレットで塩基性とし、クロロホルム２００ｍＬで３回抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた油状物は、ＴＬＣ（展開液：９０：１０アンモニア飽和クロロホルム：メタノール）で均一であった。
【０２２７】
【化５９】
2005511478.tif 000155
【０２２８】
段階２
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２９】
【化６０】
2005511478.tif 000156
【０２３０】
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１ｇの酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに飽和炭酸ナトリウム１００ｍＬおよびクロルギ酸ベンジル１７ｇを加えた。溶液を３時間撹拌し、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物を油状物として得た。
【０２３１】
【化６１】
2005511478.tif 000157
【０２３２】
段階３
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２３３】
【化６２】
2005511478.tif 000158
【０２３４】
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５ｇおよび４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５０ｍＬの混合物を室温で３時間撹拌し、エーテル２００ｍＬで希釈し、濾過した。ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩を白色羽毛状固体として得た。塩酸塩をクロロホルム５０ｍＬと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬとの間で分配することで、遊離塩基を得た。
【０２３５】
【化６３】
2005511478.tif 000159
【０２３６】
段階４
［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２３７】
【化６４】
2005511478.tif 000160
【０２３８】
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩２ｇ、塩化メチレン２５ｍＬ、トランス−２−スチレンスルホニルクロライド１．５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３ｍＬの混合物を室温で終夜撹拌し、クロロホルム２００ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０２３９】
【化６５】
2005511478.tif 000161
【０２４０】
段階５
Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
【０２４１】
【化６６】
2005511478.tif 000162
【０２４２】
［１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル２．５ｇ、２０％水酸化パラジウム／炭素１ｇ、メタノール２００ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に室温で２日間振盪した。触媒を濾去し、メタノール２５０ｍＬで洗浄した。減圧下に濃縮することで、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンを白色固体として得た。
【０２４３】
【化６７】
2005511478.tif 000163
【０２４４】
段階６
Ｎ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−イソニコチンアミド
【０２４５】
【化６８】
2005511478.tif 000164
【０２４６】
実施例１段階２で前述した方法に従って、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンおよびイソニコチン酸からＮ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−イソニコチンアミドを製造した。
【０２４７】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３８８。
【０２４８】
［実施例１７５］
Ｎ−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２４９】
【化６９】
2005511478.tif 000165
【０２５０】
段階１
１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン
【０２５１】
【化７０】
2005511478.tif 000166
【０２５２】
２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール７ｇ、クロロベンゼン２５ｍＬ、３７％ＨＣｌ４２ｍＬおよびアリクアット（Aliquat；登録商標）３３６（トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド）０．９ｇの混合物を３日間加熱還流し、冷却し、ヘキサン１００ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた油状物は、１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼンの粗生成物であった。
【０２５３】
【化７１】
2005511478.tif 000167
【０２５４】
段階２
チオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］エステル
【０２５５】
【化７２】
2005511478.tif 000168
【０２５６】
１−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン２．４ｇ、ＤＭＦ３０ｍＬおよびチオ酢酸カリウム２．５ｇの混合物を窒素下に２４時間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物を油状物として得た。
【０２５７】
【化７３】
2005511478.tif 000169
【０２５８】
段階３
２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニルクロライド
【０２５９】
【化７４】
2005511478.tif 000170
【０２６０】
チオ酢酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］エステル２．５ｇ、塩化メチレン３０ｍＬおよび水３０ｍＬの混合物を氷冷下に撹拌しながら、１時間かけて塩素ガス気流を分散させた。混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、振盪し、分液した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ヘキサンでの磨砕によって、白色固体を得た。
【０２６１】
【化７５】
2005511478.tif 000171
【０２６２】
段階４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２６３】
【化７６】
2005511478.tif 000172
【０２６４】
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２１ｇの塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を氷冷下に撹拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１８ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。終夜撹拌後、混合物を濃縮乾固した。ヘキサンでの磨砕によって、白色固体を得た。
【０２６５】
【化７７】
2005511478.tif 000173
【０２６６】
段階５
ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６７】
【化７８】
2005511478.tif 000174
【０２６８】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２８ｇ、１０％パラジウム／炭素１ｇ、ＴＨＦ１００ｍＬおよびメタノール２００ｍＬの混合物を、水素雰囲気下に２日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、白色固体を得た。
【０２６９】
【化７９】
2005511478.tif 000175
【０２７０】
段階６
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７１】
【化８０】
2005511478.tif 000176
【０２７２】
ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を氷冷下に撹拌しながら、それに２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニルクロライド０．３ｇを加えた。終夜撹拌後、混合物をクロロホルム５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。ヘキサンでの磨砕によって、白色固体を得た。
【０２７３】
【化８１】
2005511478.tif 000177
【０２７４】
段階７
Ｃ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン
【０２７５】
【化８２】
2005511478.tif 000178
【０２７６】
｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇおよび４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５ｍＬの混合物を室温で３時間撹拌し、クロロホルム５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。生成物は白色固体であった。
【０２７７】
【化８３】
2005511478.tif 000179
【０２７８】
段階８
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０２７９】
【化８４】
2005511478.tif 000180
【０２８０】
実施例１段階２で前述した方法に従って、Ｃ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミンおよび４−ヒドロキシ安息香酸からＮ−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを製造した。
【０２８１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４２１。
【０２８２】
段階１で４−フルオロフェネチルアルコールに代えて適切に置換されたフェネチルアルコールを用い、段階８で適切なカルボン酸を用いた以外、実施例１７５に記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
【０２８３】
【表１１】
2005511478.tif 000181
2005511478.tif 000182
2005511478.tif 000183
2005511478.tif 000184
2005511478.tif 000185
2005511478.tif 000186
2005511478.tif 000187
2005511478.tif 000188
【０２８４】
［実施例１９０］
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２８５】
【化８５】
2005511478.tif 000189
【０２８６】
段階１
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
【０２８７】
【化８６】
2005511478.tif 000190
【０２８８】
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（M. J. Kornet et al., J. Org. Chem. 33: 3637-36329 (1968)）４．４ｇおよびホルムアミド３ｇの脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、それにメタノールに溶解させたナトリウム０．３３ｇからのナトリウムメトキシド溶液を２０分間かけて滴下した。１００℃で１時間撹拌後、混合物を放冷し、イソプロパノール１００ｍＬに加えた。混合物を濃縮乾固した。得られた残留物をクロロホルム２００ｍＬで磨砕し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた油状物は、ＴＬＣ（展開液：９０：１０アンモニア飽和クロロホルム：メタノール）によりかなり均一であった。
【０２８９】
【化８７】
2005511478.tif 000191
【０２９０】
段階２
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２９１】
【化８８】
2005511478.tif 000192
【０２９２】
１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド４．５ｇ、ＴＨＦ２００ｍＬ、メタノール２０ｍＬおよび２０％水酸化パラジウム／炭素１ｇの混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に１２時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、油状物３ｇを得た。粗残留物のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド５．５ｇおよびトリエチルアミン２．２ｍＬを加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固した。９０：１０酢酸エチル：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、生成物を樹脂状物として得た。
【０２９３】
【化８９】
2005511478.tif 000193
【０２９４】
段階３
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２９５】
【化９０】
2005511478.tif 000194
【０２９６】
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１ｇおよび１Ｍボラン−ＴＨＦ２４ｍＬの混合物を室温で２４時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、次にクロロホルム５０ｍＬと飽和炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬとの間で分配した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水後に濃縮して、生成物を樹脂状物として得た。
【０２９７】
【化９１】
2005511478.tif 000195
【０２９８】
段階４
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２９９】
【化９２】
2005511478.tif 000196
【０３００】
実施例１段階２で前述した方法に従って、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４−ヒドロキシ安息香酸から（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを製造した。
【０３０１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９５。
【０３０２】
［実施例１９１］
（Ｒ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３０３】
【化９３】
2005511478.tif 000197
【０３０４】
（Ｒ，Ｓ）３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９０）の分割を、キラルパック（Chirapak；登録商標）分取キラルＨＰＬＣカラムで行った。
【０３０５】
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９５。
【０３０６】
［実施例１９２］
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０３０７】
【化９４】
2005511478.tif 000198
【０３０８】
段階１
（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０９】
【化９５】
2005511478.tif 000199
【０３１０】
実施例１段階２に記載の方法に従って、Ｃ−［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸（アセトニトリル中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび４−ジメチルアミノピリジンを用いて２−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸エチル［P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem., 27: 295-305 (1990)に記載の方法に従って製造］をＢＯＣ保護し、次に水酸化ナトリウムでケン化し、希ＨＣｌ水溶液で中和することで製造）から、（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０３１１】
ＭＳ（ｍ＋１）＝５０４。
【０３１２】
段階２
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０３１３】
【化９６】
2005511478.tif 000200
【０３１４】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液中で室温にて３時間撹拌することで、２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミドを、（５−｛［１−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。生成物をエーテルで希釈することで塩酸塩として沈殿させ、濾過した。
【０３１５】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４０４。
【０３１６】
［実施例１９３］
２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（２−ｐ−トリル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド
【０３１７】
【化９７】
2005511478.tif 000201
【０３１８】
実施例１９２に記載の方法に従って、Ｃ−［１−（２−ｐ−トリル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリミジン−５−カルボン酸から標題化合物を製造し、次に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。
【０３１９】
ＭＳ（ｍ＋１）＝４１８。
【０３２０】
実施例１段階２に記載の方法に従って、４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１段階１）を適切な酸とカップリングさせることで、下記の化合物を製造した。
【０３２１】
【表１２】
2005511478.tif 000202
2005511478.tif 000203
【０３２２】
［実施例１９７］
３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３２３】
【化９８】
2005511478.tif 000204
【０３２４】
段階１
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール
【０３２５】
【化９９】
2005511478.tif 000205
【０３２６】
Ｎ−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩のメタノール（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに２時間かけて水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ）を少量ずつ加えた。水（３００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を１５分間撹拌し、次に有機層を溶媒留去した。得られた残留物をＤＣＭと水との間で分配し（３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して生成物をシス／トランス混合物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２２。
【０３２８】
段階２
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３２９】
【化１００】
2005511478.tif 000206
【０３３０】
上記の段階１からの１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（１３．５ｇ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液を、３バッチで４８時間にわたり、２０％水酸化パラジウム／活性炭（１０ｇ）で約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）にて水素化した。合わせた反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して油状物を得た。その油状物を水（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とし、クロルギ酸ベンジル（７．８ｍＬ）をゆっくり加えた。１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨを１０〜１１に維持した。３０分後、冷却浴を外し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去してシスおよびトランス生成物の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒｆが高い方のシス異性体およびＲｆが低い方のトランス異性体を得た。
【０３３１】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６。
【０３３２】
段階３
シス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３３３】
【化１０１】
2005511478.tif 000207
【０３３４】
上記段階２からの３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルジオール（７．６５ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液をピリジン（２．６ｍＬ）および４−トルエンスルホニルクロライド（６．０５ｇ）で処理し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。追加のピリジン（０．８５ｍＬ）および４−トルエンスルホニルクロライド（２．０ｇ）を、冷却した反応液に加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を冷却して室温とし、１０％クエン酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、フラッシュカラムクロマトグラフィー後にシス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０３３５】
段階４
シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３３６】
【化１０２】
2005511478.tif 000208
【０３３７】
上記段階３からのシス３−ヒドロキシ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．８０ｇ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（３．１６ｇ）で処理した。反応混合物を５０℃で４８時間加熱し、冷却して室温とし、希重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去してアジドを得た。それをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１４．０７ｇ）および水（３．２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発分を留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから８０／２０／２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得た。
【０３３８】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２６５。
【０３３９】
段階４
３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３４０】
【化１０３】
2005511478.tif 000209
【０３４１】
実施例１段階２に記載の方法に従って、シス４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（上記段階３）および４−ヒドロキシ安息香酸から３−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを製造した。
【０３４２】
［実施例１９８］
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３４３】
【化１０４】
2005511478.tif 000210
【０３４４】
段階１
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
【０３４５】
【化１０５】
2005511478.tif 000211
【０３４６】
実施例１段階２に記載の方法に従って、３−（２−アミノメチル）ピリジンおよび４−ヒドロキシ安息香酸から４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミドを製造した。
【０３４７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９。
【０３４８】
段階２
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
【０３４９】
【化１０６】
2005511478.tif 000212
【０３５０】
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（２．０ｇ、０．００８８ｍｏｌ）の酢酸（１３５ｍＬ）溶液に、酸化白金（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素下に３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。
【０３５１】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２３５。
【０３５２】
段階３
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３５３】
【化１０７】
2005511478.tif 000213
【０３５４】
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（１００μＬ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸アミド（１４４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを泡状物として得た。
【０３５５】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９。
【０３５６】
［実施例１９９］
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３５７】
【化１０８】
2005511478.tif 000214
【０３５８】
段階１
１，４−ジベンジル−２−クロロメチル−ピペラジン
【０３５９】
【化１０９】
2005511478.tif 000215
【０３６０】
上記化合物を、ビーハンらの報告（Bihan, G. et al., J. Med. Chem., 42, 1587-1603 (1999)）に記載の手順に従って製造した。
【０３６１】
段階２
２−アジドメチル−１，４−ジベンジル−ピペラジン
【０３６２】
【化１１０】
2005511478.tif 000216
【０３６３】
１，４−ジベンジル−２−クロロメチル−ピペラジン（８．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）溶液に窒素下で、アジ化ナトリウム（５．５ｇ）を加え、反応液を５０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機抽出液を１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物を得た。
【０３６４】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２。
【０３６５】
段階３
Ｃ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−メチルアミン
【０３６６】
【化１１１】
2005511478.tif 000217
【０３６７】
２−アジドメチル−１，４−ジベンジル−ピペラジン（９．０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２２．３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応液を濃縮して油状物を得て、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで洗浄した（１００ｍＬで２回）。酸性水層を冷却して０℃とし、ｐＨを３Ｎ水酸化ナトリウムで８．５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物を得た。
【０３６８】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２９６。
【０３６９】
段階４
Ｎ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０３７０】
【化１１２】
2005511478.tif 000218
【０３７１】
実施例１段階２に記載の方法に従って、Ｃ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−メチルアミンおよび４−ヒドロキシ安息香酸からＮ−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを製造した。
【０３７２】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４１６。
【０３７３】
段階５
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミド
【０３７４】
【化１１３】
2005511478.tif 000219
【０３７５】
実施例１９８段階２に記載の手順に従って、５０℃で５時間にわたり、エタノール／１２Ｎ  ＨＣｌ中、触媒として１０％パラジウム／炭素を用いて、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミドを製造した。
【０３７６】
ＭＳ（Ｍ＋１）：２３６。
【０３７７】
段階６
３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３７８】
【化１１４】
2005511478.tif 000220
【０３７９】
実施例１９８段階３に記載の手順に従って、３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを製造した。反応液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に濃縮し、９５／５／１から９０／１０／２（塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを固体として得た。
【０３８０】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０。
【０３８１】
［実施例２００］
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０３８２】
【化１１５】
2005511478.tif 000221
【０３８３】
実施例１段階２に記載の方法と同様にして、４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミドおよび４−ヒドロキシ安息香酸から標題化合物を製造した。
【０３８４】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８。
【０３８５】
［実施例２０１］
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０３８６】
【化１１６】
2005511478.tif 000222
【０３８７】
実施例１４８段階１に記載の方法と同様にして、溶媒としてのジクロロエタン中４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペラジン−２−イルメチル−ベンズアミドおよびプロピオンアルデヒドから標題化合物を製造した。
【０３８８】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５４。
【０３８９】
［実施例２０２］
２−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル
【０３９０】
【化１１７】
2005511478.tif 000223
【０３９１】
段階１
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０３９２】
【化１１８】
2005511478.tif 000224
【０３９３】
実施例１段階２に記載の手順と同様にして、Ｃ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−メチルアミン（S. Kato et al., J. Med. Chem., 33: 1406 (1990)）からＮ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドを製造した。
【０３９４】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３２７。
【０３９５】
段階２
【０３９６】
【化１１９】
2005511478.tif 000225
【０３９７】
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（上記段階１）（３２０ｍｇ）の溶液をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）で１８時間にわたり１気圧で水素化した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄し、濾液を溶媒留去して固体を得た。その取得物の一部（２１ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２７ｍｇ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、水１滴を加え、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−［（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル化合物を得た。
【０３９８】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１。
【０３９９】
［実施例２０３］
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）−モルホリン−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０４００】
【化１２０】
2005511478.tif 000226
【０４０１】
Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例２０２段階１）（５５ｍｇ）の溶液を酢酸（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で１８時間にわたり１気圧で水素化した。触媒を濾去し、酢酸で洗浄し、濾液を溶媒留去して油状物を得た。その油状物の一部（２１ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、フェニルプロピオンアルデヒド（２４ｍｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）で処理した。得られた反応液を１５分間撹拌し、粗反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェニル−プロピル）−モルホリン−２−イルメチル］−ベンズアミド化合物を得た。
【０４０２】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５５。
【０４０３】
酸中間体
４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸
【０４０４】
【化１２１】
2005511478.tif 000227
【０４０５】
４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とし、１時間撹拌した。冷却後、反応液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４０６】
４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸
【０４０７】
【化１２２】
2005511478.tif 000228
【０４０８】
ニトリル０．５ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍＬの溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ７ｍＬを加えた。溶液を９８℃で１８時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留油状物を、ＥｔＯＡｃおよび重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。有機層を廃棄した。水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、留去してヒドロキシ酸を白色固体として得た。
【０４０９】
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸
【０４１０】
【化１２３】
2005511478.tif 000229
【０４１１】
４−カルボキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）に、アンモニアガスを１０分間吹き込んだ。透明溶液に、グリオキサール（２．９ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を１５分間滴下し、反応混合物を３時間撹拌した。溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、濾過して白色ペーストを得た。アセトンでの磨砕と溶媒留去によって、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸を白色固体として得た。
【０４１２】
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０４１３】
【化１２４】
2005511478.tif 000230
【０４１４】
段階１
２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の製造
【０４１５】
【化１２５】
2005511478.tif 000231
【０４１６】
ブロモピルビン酸（０．３７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（０．４１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブス（２ｇ）を加えた。１５時間撹拌後、塩化メチレン２０ｍＬを加えた。混合物を５分間撹拌し、濾過して生成物を黄色固体として得た。
【０４１７】
段階２
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の製造
【０４１８】
【化１２６】
2005511478.tif 000232
【０４１９】
保護アルコール酸（０．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。メタノールを減圧下に除去し、残った水系反応混合物を熱ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物を得た。
【０４２０】
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を傾斜法で液体除去し、真空乾燥して生成物を褐色粉末として得た。
【０４２１】
［実施例２０４］
４−（｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４２２】
【化１２７】
2005511478.tif 000233
【０４２３】
４−（｛［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル（実施例５３８）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃とし、それにメチルマグネシウムブロマイド（０．３９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（勾配溶離：２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）、４−（｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルを得た。
【０４２４】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．５。
【０４２５】
［実施例２０５］
４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４２６】
【化１２８】
2005511478.tif 000234
【０４２７】
４−（｛［３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル（実施例５４０）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃ１（水溶液）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（勾配溶離：２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）、４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルを得た。
【０４２８】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．５。
【０４２９】
［実施例２０６］
【化１２９】
2005511478.tif 000235
【０４３０】
４−［（｛［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
５−（｛［（１−｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（勾配溶離：ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、４−［（｛［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジルを得た。
【０４３１】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．５。
【０４３２】
［実施例２０７］
４−（｛［（２−アミノピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４３３】
【化１３０】
2005511478.tif 000236
【０４３４】
段階１
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０４３５】
【化１３１】
2005511478.tif 000237
【０４３６】
ムコ臭素酸（２８．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−チオイソ尿素硫酸塩（２１．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下に撹拌しながら、それにシリンジポンプ（約３ｍＬ／時）を用いてトリエチルアミン（４５．６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）を暗褐色溶液に加え、３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥して褐色固体を得た。固体を水４００ｍＬに溶かし、固体重炭酸ナトリウムでｐＨをゆっくり約８に調節することで溶液を形成した。その溶液に、ノーライト脱色活性炭１０ｇを加え、懸濁液を１００℃で２５時間加熱し、冷却し、セライト層で濾過した。濃ＨＣｌで溶液のｐＨを約０．３に調節し、氷浴で３０分間撹拌し、濾過して、風乾後に黄色固体１６．０ｇを得た。
【０４３７】
段階２
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０４３８】
【化１３２】
2005511478.tif 000238
【０４３９】
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）溶液を、パールの水素化ジャーに移し入れた。溶液を窒素ガスでパージした後、５％Ｐｄ／硫酸バリウム（３．９３ｇ）を加え、パールの水素化装置で、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）にて２時間水素化した。混合物をセライト層で濾過した。得られた黄色溶液を溶媒留去して約３０ｍＬとし、濃ＨＣｌを加えてｐＨ約０．３として、濾過および風乾後に黄色固体カルボン酸を得た。
【０４４０】
段階３
２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０４４１】
【化１３３】
2005511478.tif 000239
【０４４２】
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１．８８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、オキソン（２０．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を加えた。懸濁液を２４時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。得られた白色ペーストをＥｔＯＡｃおよび５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで５回抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、スルホンを白色固体として得た。
【０４４３】
段階４
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０４４４】
【化１３４】
2005511478.tif 000240
【０４４５】
実施例１における手順に従って、２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸を４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルにカップリングさせた。
【０４４６】
段階５
４−（｛［（２−アミノピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０４４７】
【化１３５】
2005511478.tif 000241
【０４４８】
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０７、段階４）（１．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液に、アンモニアガスを１０分間吹き込んだ。得られた溶液を密閉圧力管中６５℃で１８時間加熱した。白色懸濁液を減圧下に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ約２０ｍＬおよび最少量のＭｅＯＨを用いて再結晶して、実施例２０７の化合物を白色固体として得た。
【０４４９】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．４。
【０４５０】
［実施例２０８］
４−［（１−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４５１】
【化１３６】
2005511478.tif 000242
【０４５２】
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０７段階４）（０．９０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン水溶液（０．４５ｇ）を加えた。得られた溶液を６５℃で１８時間加熱し、溶媒留去して乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例２０８の化合物を黄色ガム状物として得た。
【０４５３】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．３。
【０４５４】
［実施例２０９］
４−［（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４５５】
【化１３７】
2005511478.tif 000243
【０４５６】
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０７段階４）（４３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１８時間加熱し、溶媒留去して乾固させた。酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例２０９の化合物を白色泡状物として得た。
【０４５７】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．３。
【０４５８】
［実施例２１０］
４−（｛［（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４５９】
【化１３８】
2005511478.tif 000244
【０４６０】
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０７段階４）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状物を得た。９５：５：０．５から９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、実施例２１０の化合物を白色固体として得た。
【０４６１】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．４。
【０４６２】
［実施例２１１］
４−（｛［（２−メトキシピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４６３】
【化１３９】
2005511478.tif 000245
【０４６４】
４−［（｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０７段階４）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、６０℃で１８時間加熱した。溶液を溶媒留去し、水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状物を得た。９５：５：０．５から９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、実施例２１１の化合物を白色固体として得た。
【０４６５】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．４。
【０４６６】
［実施例２１２］
４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロ−１ヒドロキシエチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４６７】
【化１４０】
2005511478.tif 000246
【０４６８】
４−（｛［４−（トリフルオロアセチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル（実施例５４３）（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１０ｍＬ）を加え、有機層を溶媒留去した。水系懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、留去して透明油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって、実施例２１２の化合物を白色泡状物として得た。
【０４６９】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．４。
【０４７０】
［実施例２１３］
４−（｛［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４７１】
【化１４１】
2005511478.tif 000247
【０４７２】
４−｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル（実施例５４４）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＨＣｌガスを１０分間吹き込んだ。３０分後、混合物を溶媒留去して、実施例２１３の化合物の塩酸塩の白色微粉末を得た。
【０４７３】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．４。
【０４７４】
［実施例２１４］
４−［（｛４−［（アセチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４７５】
【化１４２】
2005511478.tif 000248
【０４７６】
実施例２１３の化合物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７．２μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒留去によって、実施例２１４の化合物を白色固体として得た。
【０４７７】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．３。
【０４７８】
［実施例２１５］
４−｛［（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル
【０４７９】
【化１４３】
2005511478.tif 000249
【０４８０】
実施例２１３の化合物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９．３μＬ）およびクロルギ酸メチル（５．３μＬ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。水および飽和重炭酸ナトリウムを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサンから９５：５：０．５酢酸エチル：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、実施例２１５の化合物を白色固体として得た。
【０４８１】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．４。
【０４８２】
［実施例２１６］
４−フルオロ−４−｛［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４８３】
【化１４４】
2005511478.tif 000250
【０４８４】
段階１
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４８５】
【化１４５】
2005511478.tif 000251
【０４８６】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、６ｍＬ）溶液に６０℃で、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．５８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの精製（３：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物として得た。それは静置していると固化した。
【０４８７】
段階２
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４８８】
【化１４６】
2005511478.tif 000252
【０４８９】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液に−１０℃で、ＨＦ−ピリジン（１１．６ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。１６時間撹拌後、ＮａＣＯ３水溶液で注意深く反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃縮して白色ペーストを得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。ＢＯＣＯＳ（８．２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの精製（１０：１から１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを透明油状物として得た。
【０４９０】
段階３
４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４９１】
【化１４７】
2005511478.tif 000253
【０４９２】
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＭｓＣｌ（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（１０：１から１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４９３】
段階４
４−（アジドメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０４９４】
【化１４８】
2005511478.tif 000254
【０４９５】
４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＮ３（２．４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１１０℃とし、６０時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（１０：１から１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、４−（アジドメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４９６】
段階５
４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４９７】
【化１４９】
2005511478.tif 000255
【０４９８】
４−（アジドメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、水（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０時間撹拌し、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏで４回抽出した。水層をｐＨ１１の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（ＣＨ２Ｃｌ２から８０：２０：２ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
【０４９９】
段階６
４−フルオロ−４−｛［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］メチル｝ピペリジン１−カルボン酸ベンジル
【０５００】
【化１５０】
2005511478.tif 000256
【０５０１】
実施例１における手順に従って、４−ヒドロキシ安息香酸を４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルにカップリングさせた。
【０５０２】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．３。
【０５０３】
［実施例２１７］
４−（｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５０４】
【化１５１】
2005511478.tif 000257
【０５０５】
段階１
２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
【０５０６】
【化１５２】
2005511478.tif 000258
【０５０７】
β−エトキシアクリル酸エチルエステル（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の１：１ジオキサン／水（１５ｍＬ）中混合物に−１０℃で、ＮＢＳ（２．７２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。チオ尿素（１．０６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃とし、１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和水酸化アンモニウム５ｍＬを加えた。１５分以内に沈殿が生成した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、明橙赤色固体を得た。
【０５０８】
段階２
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
【０５０９】
【化１５３】
2005511478.tif 000259
【０５１０】
２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１６．４ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られたペーストを酢酸エチルと水との間で分配し、分液を行い、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物を得た。生成物をシリカゲルに前吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体３ｇを得た。その固体を、水酸化リチウム（０．５ｇ）の水／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４５℃で３日間加熱した。有機層を溶媒留去し、生成物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４の酸性とし、濾過してオフホワイト固体を得た。
【０５１１】
段階３
４−｛［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【０５１２】
【化１５４】
2005511478.tif 000260
【０５１３】
実施例１における手順に従って、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルにカップリングさせた。
【０５１４】
段階４
４−（｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５１５】
【化１５５】
2005511478.tif 000261
【０５１６】
実施例１７４段階３における手順を用いて、４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、実施例２１７の化合物を製造した。
【０５１７】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．３。
【０５１８】
［実施例２１８］
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
【０５１９】
【化１５６】
2005511478.tif 000262
【０５２０】
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（実施例１５４段階１）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、４−メチルベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５２１】
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２。
【０５２２】
上記の実施例からの適切な手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
【０５２３】
【表１３】
2005511478.tif 000263
2005511478.tif 000264
2005511478.tif 000265
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【国際調査報告】
2005511478.tif 000344
2005511478.tif 000345
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