(57)【要約】本発明は、インターロイキン２阻害剤と抗菌剤とをその有効成分として含む局所投与用の組成物を提供し、ここで該インターロイキン２阻害剤は一般式（Ｉ）で表わされるトリシクロ化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む。本発明はさらに、炎症および／または感染症の処置を必要とする対象にインターロイキン２阻害剤および抗菌剤の有効量を局所投与することを含む、炎症および／または感染症を治療するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン２阻害剤と抗菌剤をその有効成分として含む局所投与用組成物。
【請求項２】
インターロイキン２阻害剤が、マクロライド化合物あるいはシクロスポリンである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
マクロライド化合物が、下記一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求項２記載の組成物；
【化１】
2005502621.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６の隣接する対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、Ｒ２は任意にアルキルであり、または
ｂ）該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ１と共になってオキソを形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし；
Ｒ２４は、置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環であり；および
ｎは１または２を表わす、
ここで、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシによって置換されたアルキルから選ばれる１以上の基によって任意に置換されていてもよい）。
【請求項４】
トリシクロ化合物がＦＫ５０６である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
抗菌剤がキノロン系の抗菌剤である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
キノロン系抗菌剤が、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、エンロフロキサシンおよびエノキサシン又はこれらの混合物である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
キノロン系抗菌剤が、オフロキサシンである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
炎症および/または感染症の処置を必要とする対象に対して、有効量のインターロイキン２阻害剤と抗菌剤とを局所投与することを含む、炎症および／または感染症の処置方法。
【請求項９】
炎症および/または感染症の処置のための局所投与用組成物の製造のためのインターロイキン２阻害剤と抗菌剤の使用。
【請求項１０】
インターロイキン２阻害剤が、マクロライド化合物あるいはシクロスポリンである、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
マクロライド化合物が、下記一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求項１０記載の使用；
【化２】
2005502621.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６の隣接する対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、Ｒ２は任意にアルキルであり、または
ｂ）該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ１と共になってオキソを形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし；
Ｒ２４は、置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環であり；および
ｎは１または２を表わす、
ここで、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシによって置換されたアルキルから選ばれる１以上の基によって任意に置換されていてもよい）。
【請求項１２】
トリシクロ化合物がＦＫ５０６である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
抗菌剤がキノロン系の抗菌剤である請求項９〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
キノロン系抗菌剤が、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、エンロフロキサシンおよびエノキサシン又はこれらの混合物である請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
キノロン系抗菌剤が、オフロキサシンである請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インターロイキン２阻害剤と抗菌剤とをその有効成分として含む局所投与用組成物に関する。特に、本発明は、インターロイキン２阻害剤と抗菌剤とをその有効成分として含む炎症および／または感染症の処置のための局所投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
インターロイキン２阻害剤は、インターロイキン２阻害活性を有する物質である。そのような物質の例として、インターロイキン２産生阻害物質やインターロイキン２シグナル伝達阻害物質等が知られている。Ｔ細胞が活性化し増殖するためにはインターロイキン２が必須であるが、インターロイキン２阻害剤は、Ｔ細胞活性化機構を介して免疫抑制作用を示す。
【０００３】
近年、インターロイキン２阻害剤を種々の炎症あるいは炎症を伴う疾患の処置に使用することが試みられており、例えば、ＦＫ５０６等のマクロライド化合物やシクロスポリン類がアレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎等の処置に有効であることが知られている（米国特許第５，５１４，６８６号、米国特許第５，３８５，９０７号等）。また、本発明者は、先に、ＦＫ５０６等のマクロライド化合物を含むインターロイキン２阻害剤がドライアイの処置（ＷＯ００／６６１２２）および眼炎症の眼局所処置（米国仮出願番号６０／２８３，１６９、現在ＰＣＴ／ＪＰ０２／０３６６４）に有効であることを報告している。
【０００４】
しかしながら、インターロイキン２阻害剤を用いる種々の炎症の局所処置において、インターロイキン２阻害剤に起因する免疫抑制効果の結果として、感染症等の副作用が発現する場合があり、インターロイキン２阻害剤の主作用に悪影響を及ぼすことなくそのような副作用の低減された抗炎症剤の開発が望まれている。
【０００５】
一方、抗菌剤は、従来から、眼や皮膚等の感染症および術後の感染予防等に対して使用されている。また、感染症の治療においては、病変部位における微生物等の増殖や繁殖を阻止することが極めて重要である。同様に、付随する炎症あるいは感染防御に伴う過度の免疫性炎症反応を抑制することが極めて重要である。このような要求にかなうべく追加的な抗炎症剤として主にステロイド剤が使用されている。しかしながら、ステロイド剤の使用は、病変部位における微生物等による感染性の亢進、皮膚の菲薄化、毛胞脂腺上の異常活性化、気道や鼻腔における血管壁の脆弱化、眼におけるステロイド緑内障等の副作用を惹起する恐れがある。従って感染症およびそれに付随する炎症あるいは感染防御に伴う過度の免疫性炎症反応を呈する感染症に対して、安全かつ有効な抗菌剤の開発が望まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、炎症および／または感染症の局所処置において、インターロイキン２（以下、単にＩＬ−２と称することもある）阻害剤と抗菌剤を組み合わせることによって、それぞれの薬剤の主作用に悪影響を及ぼすことなく、炎症および／または感染症が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
従って、本発明は、以下のものを提供する。
（１）インターロイキン２阻害剤と抗菌剤をその有効成分として含む局所投与用組成物。
（２）インターロイキン２阻害剤が、マクロライド化合物あるいはシクロスポリンである、（１）記載の組成物。
（３）マクロライド化合物が、下記一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬上許容され得る塩である、（２）記載の組成物；
【０００８】
【化１】
2005502621.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６の隣接する対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、Ｒ２は任意にアルキルであり、または
ｂ）該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ１と共になってオキソを形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし；
Ｒ２４は、置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環であり；および
ｎは１または２を表わす、
ここで、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシによって置換されたアルキルから選ばれる１以上の基によって任意に置換されていてもよい）。
（４）トリシクロ化合物がＦＫ５０６である（３）記載の組成物。
【００１０】
（５）抗菌剤がキノロン系の抗菌剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）キノロン系抗菌剤が、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、エンロフロキサシンおよびエノキサシン又はこれらの混合物である（５）記載の組成物。
（７）キノロン系抗菌剤が、オフロキサシンである（６）記載の組成物。
（８）炎症および／または感染症の処置を必要とする対象に対して、有効量のインターロイキン２阻害剤と抗菌剤とを局所投与することを含む、炎症および／または感染症の処置方法。
（９）炎症および／または感染症の処置のための局所投与用組成物の製造のためのインターロイキン２阻害剤と抗菌剤の使用。
（１０）インターロイキン２阻害剤が、マクロライド化合物あるいはシクロスポリン類である、（９）記載の使用。
【００１１】
（１１）マクロライド化合物が、一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬上許容され得る塩である、（１０）記載の使用。
（１２）トリシクロ化合物がＦＫ５０６である（１１）記載の使用。
（１３）抗菌剤がキノロン系の抗菌剤である（９）〜（１２）のいずれかに記載の使用。
（１４）キノロン系抗菌剤が、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、エンロフロキサシンおよびエノキサシン又はこれらの混合物である（１３）記載の使用。
（１５）キノロン系抗菌剤が、オフロキサシンである（１４）記載の使用。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明はインターロイキン２阻害剤と抗菌剤とをその有効成分として含む局所投与用組成物に関する。
【００１３】
また、本発明は、炎症および／または感染症の処置を必要とする対象に対して、有効量のインターロイキン２阻害剤と抗菌剤を局所投与することを含む、炎症および／または感染症の処置方法に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、炎症および／または感染症の処置のための局所投与用組成物の製造のためのインターロイキン２阻害剤と抗菌剤の使用に関する。
【００１５】
本発明のＩＬ−２阻害剤は、ＩＬ−２阻害活性を有するものである限り特に限定されない。そのような薬剤の具体例としては、ＩＬ−２産生阻害物質が挙げられる。また、他の具体例としては、ＩＬ−２シグナル伝達阻害物質が挙げられる。上記の好ましい具体例としては、ＦＫ５０６、アスコマイシン誘導体、ラパマイシン誘導体等のマクロライド化合物やシクロスポリン類等が挙げられる。ＩＬ−２阻害剤は１種でも２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
本発明は、ＩＬ−２阻害剤と抗菌剤とを単一の医薬製剤に含める態様、それぞれを別の医薬製剤とし、同時に局所投与する態様（いわゆる併用）を包含する。
【００１７】
具体的なマクロライド化合物の例示としては、例えば下記一般式（Ｉ）で表されるトリシクロ化合物、またはその医薬上許容され得る塩が挙げられる。
【００１８】
【化２】
2005502621.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６の隣接する対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、Ｒ２は任意にアルキルであり、または
ｂ）該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ１と共になってオキソを形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、１以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり；
Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基であり；
Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で表わされる基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし；
Ｒ２４は、置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環であり；および
ｎは１または２を表わす、
上記の意味に加え、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、および１以上のヒドロキシによって置換されたアルキルから選ばれる１以上の基によって任意に置換されていてもよい）
またはその医薬上許容され得る塩。
【００２０】
一般式（Ｉ）において、好ましいＲ２４は、例えば以下のような適当な置換基を有していてもよいシクロ（Ｃ５−７）アルキルである。
（ａ）３，４−ジオキソシクロヘキシル；
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル（その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルキルオキシ、または−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＲ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されたアミノ、およびＲ２６は水素原子またはメチル、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）；または
（ｃ）シクロペンチルであって、そのシクロペンチルは、メトキシメチル、所望により任意に保護されていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、４級化されていてもよいジメチルアミノまたはエステル化されていてもよいカルボキシ）、１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例としては、２−ホルミルシクロペンチルが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）において使用されている各記号の定義、その具体例、およびその好ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
【００２２】
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニルが挙げられる。
「アリール」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００２３】
「保護されたヒドロキシ」および「保護されたアミノ」における保護基の好ましい例としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチルのような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル、さらに好ましいものとしてＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチル、最も好ましいものとしてメチルチオメチル；
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等の低級アルキルジアリールシリル等のようなトリ置換シリル、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルジフェニルシリル、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリルおよび第三級ブチルジフェニルシリル；
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル、芳香族アシルおよび芳香族基で置換された脂肪族アシルのようなアシル；等が挙げられる。
【００２４】
脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル；
カンファースルホニル；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、および例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ等のような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイルが挙げられる。
【００２５】
芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル；
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル等が挙げられる。
【００２６】
芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、例えば低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキル等の適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル等であってもよく、ここで具体例としては、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等が挙げられる。
上記アシル中、さらに好ましいアシルとしては、カルボキシを有してもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル、シクロアルキル部分に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、カンファースルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシとトリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを有するフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルが挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル等が挙げられる。
【００２７】
「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル、テトラヒドロフリル等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリール部分」とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式Ｉの化合物の基Ｒ１として例示のものが挙げられるが、１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。これらの文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２８】
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）は、ＥＰ−Ａ−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に記載されており、これらの文献の開示は引用により本明細書の一部とする。
【００２９】
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（旧名称：通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所）、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（ＥＰ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、下記構造式で示される化合物、ＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００３０】
【化３】
2005502621.tif 000004
【００３１】
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対が、当該対のそれぞれが結合している炭素原子どうしの間に独立してもう一つの結合を形成してもよく、
Ｒ８とＲ２３は独立して水素原子を示し、
Ｒ９はヒドロキシであり、
Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり、
Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソであり、
Ｙはオキソであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９とＲ２２はそれぞれ独立してメチルを示し、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシルであり（その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルキルオキシ、または−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＲ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有するヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されたアミノ、およびＲ２６は水素原子またはメチル）であり、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し）、そして
ｎは１または２で示される化合物である。
【００３２】
特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ−Ａ−４２７６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ  アスコマイシン等のハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げられる。
【００３３】
他の好ましいＩＬ−２阻害剤（マクロライド化合物）としては、メルクインデックス（ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ）（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載されるラパマイシンおよびその誘導体が挙げられる。その好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の第１頁に記載される、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチルラパマイシンおよび４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）ラパマイシン等のＯ−置換された誘導体、式Ａ〔ここで４０位のヒドロキシは−ＯＲ１（式中、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル）である〕。これらのＯ−置換された誘導体は適当な条件下で、ラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン）と脱離基を結合している有機ラジカル（例えばＲＸ（式中、Ｒは、アルキル、アリルおよびベンジル部分などのＯ−置換基として望まれる有機ラジカルであり、ＸはＣＣｌ３Ｃ（ＮＨ）ＯおよびＣＦ３ＳＯ３等の脱離基である）とを反応させることによって製造することができる。条件は以下であり得る：ＸがＣＣｌ３Ｃ（ＮＨ）Ｏの場合、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらに対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下などのような酸性または中性条件、ＸがＣＦ３ＳＯ３の場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンおよびペンタメチルピペリジン等の塩基の存在下。最も好ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に開示されている４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンであり、引用することによって明細書記載の一部とする。
【００３４】
トリシクロ化合物（Ｉ）、ラパマイシンおよびそれらの誘導体の医薬上許容され得る塩は、無毒の、医薬として許容され得る慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００３５】
本発明のＩＬ−２阻害剤、特にマクロライド化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。また、マクロライド化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００３６】
他のＩＬ−２阻害剤としては、メルクインデックス（ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ）（１２版）Ｎｏ．２８２１、米国特許４，１１７，１１８、４，２１５，１９９、４，２８８，４３１、４，３８８，３０７、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ６０，１５６８（１９７７）及び６５，１６５５（１９８２）やＴｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１７，１３６２（１９８５）等より公知である。具体的にはシクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇのようなシクロスポリン類もしくはその誘導体である。中でも好ましくは、シクロスポリンＡである。これらの刊行物の開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００３７】
トリシクロ化合物（Ｉ）、医薬上許容され得る塩、シクロスポリン類もしくはそれらの誘導体は、ＩＬ−２の産生を阻害する「ＩＬ−２産生阻害剤」と分類することが出来、ラパマイシンもしくはその誘導体は、ＩＬ−２シグナルの伝達を阻害する「ＩＬ−２シグナル伝達阻害剤」と分類することも出来る。
【００３８】
トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩とは、無毒の、医薬として許容され得る慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００３９】
本発明のトリシクロ化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。また、トリシクロ化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００４０】
本発明において用いられる抗菌剤とは、ＩＬ−２阻害剤のＩＬ−２阻害活性に不利な影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、好ましくはＩＬ−２阻害作用を有さない抗菌剤である。また、マクロライド化合物（特に式（Ｉ）で表される化合物）やシクロスポリン類とは異なる構造を有する抗菌剤が好ましい。例えば、ベンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、ヘタシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、バカンピシリン、アモキシリン、チカルシリン、ピペラシリンおよびアスポキシシリン等のペニシリン系、セファロチン、セファゾリン、セフォチアム、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾムキシム、セフメノキシム、セフピラミド、セフタジジム、セフォジジム、セフェピオム、セフェピム、セフォゾプラン、セフスロジンおよびセフォセリス等のセファロスポリン系、セフォキシチン、セフメタゾールおよびセフミノックス等のセファマイシン系、ラタモキセフ、フロモキセフ等のオキサセフェム系、アズトレオナム等のモノバクタム系、メロペネム等のカルバペネム系、ファロペネム等のペネム系、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、アルベカシン、ゲンタミシンおよびイセパミシン等のアミノグリコシド系、リンコマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン系、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン系、クロラムフェニコール、チアンフェニコール等のクロラムフェニコール系、ナリジクス酸、ピペミド酸、ピロミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパフロキサシン、エンロフロキサシンおよびエノキサシン等のキノロン系、バンコマイシンおよびティコプラニン等のグリコペプチド系の抗菌剤が挙げられる。好ましくは、キノロン系の抗菌剤、特にオフロキサシンが好ましい。抗菌剤は１種または２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００４１】
本発明にいう処置には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００４２】
本発明の組成物は、眼、皮膚、気道、鼻腔、口唇、陰部および外陰部等に局所的に投与される。
【００４３】
製剤化して投与する場合には、常套手段に従って製造した製剤として投与することができる。その形態としては、点眼剤、眼軟膏剤等眼科の分野で用いられる全ての眼局所投与用製剤、軟膏剤、クリーム、ローション、スプレー等皮膚、耳鼻咽喉科の分野等で用いられる全ての外用製剤を含む。
【００４４】
点眼剤は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは使用前に溶解されるべく粉末の組成物と組み合わせて作られる。例えば、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１に記載のような点眼剤が好ましい。所望により点眼剤に通常用いられる添加物を加えることができる。そのような添加物としては、等張化剤（例えば塩化ナトリウム等）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトースなどの糖、例えばヒアルロル酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩等）が挙げられる。前記刊行物の開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００４５】
軟膏（眼軟膏を含む）は、基剤に有効成分を混合して作られる。かかる製剤は、常套手段に従って調製することができる。例えば、通常軟膏用に用いられる基剤中に有効成分を混和し、常法に従って製剤化することによって無菌的に軟膏を調製することができる。軟膏の基剤としては、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等が例示されるが、これらに限定されない。更に親水性を高めることを目的として界面活性剤を加えることができる。また、軟膏についても必要に応じて前記の例えば保存剤等の添加剤を配合することもできる。
【００４６】
本発明の組成物は、保存剤を含まない無菌のユニット・ドーズ・タイプとして製剤化することも可能である。
【００４７】
本発明に用いられる有効成分の投与量および投与回数は、患者の性別、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与ルート、処置期間等により変化するが、通常、成人に対し点眼剤として使用する場合、ＩＬ−２阻害剤を０．０００１〜１０．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜５．０Ｗ／Ｖ％、および抗菌剤を０．０００１〜５０．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１０．０Ｗ／Ｖ％含有する製剤を、１日１眼あたり数回、好ましくは１〜６回、より好ましくは１〜４回、１回数滴、好ましくは１〜４滴投与し得る。軟膏剤、クリーム、ローション、スプレーとして使用するのであれば、ＩＬ−２阻害剤を０．０００１〜１０．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜５．０Ｗ／Ｖ％、および抗菌剤を０．０００１〜５０．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１０．０Ｗ／Ｖ％含有する製剤を、一日あたり数回、好ましくは１〜６回、より好ましくは１〜４回塗布または噴霧すればよい。また、各成分の配合比率は、炎症や感染症の程度により、適宜増減することができる。
【００４８】
本発明においては、その有効成分であるＩＬ−２阻害剤および抗菌剤はそれぞれ１種を含めることができ、あるいはこれらの薬剤を２種類以上を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
【００４９】
本発明によれば、ＩＬ−２阻害剤および抗菌剤を別々に医薬製剤に製し、同時に局所投与する場合には、有効成分の投与量および投与回数は、患者の性別、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与ルート、処置期間等により決定される。
【００５０】
更に、本発明製剤においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００５１】
本発明において炎症および／または感染症とは、眼、皮膚、気道、鼻腔、口唇、陰部および外陰部等に局所的に処置されるものであれば特に限定的ではない。そのような疾患の例は以下のとおり。細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、連鎖球菌、淋菌、梅毒菌等）や真菌（例えば、白癬菌、マラセチア菌、カンジダ菌等）等の微生物による感染症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎等の皮膚炎と総称される疾患、ブドウ膜炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、後球視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、角膜潰瘍および結膜潰瘍等の眼炎症を伴う疾患、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等の鼻炎と総称される疾患、気管支喘息、小児喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎等の気道の炎症を伴う疾患。また、眼科手術（白内障の手術等）や外科手術をうけた部位の炎症および／または感染症等も本発明に含まれる。
【００５２】
本発明によれば、インターロイキン２阻害剤と抗菌剤を組み合わせて局所処置することによって、各成分の主作用に悪影響を及ぼすことなく、炎症および／または感染症を抑制することが可能となる。また、各成分を単独で使用する場合と比較して、その有効成分の使用量を低減することを可能とすると共に、少用量で強い抗炎症および／または抗菌活性が得られ、副作用が少ない薬剤を提供することが可能となる。したがって、本発明の組成物は、感染症および付随する炎症あるいは感染防御に伴う過度の免疫性炎症反応を呈する対象の感染症の処置に効果的である。さらにＩＬ−２阻害剤に起因する免疫抑制効果の結果として、あるいはＩＬ−２阻害剤以外の要因（けがや手術）による感染症の兆候あるいは感染症が広がる兆候にある対象の炎症の処置に対して、有効かつ安全に投与することができる。
【００５３】
本発明は以下の実施例を参照してさらに詳細に説明されるであろうが、これはこの発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
本発明の局所処置用医薬組成物を調製した。
【００５５】
【数１】
2005502621.tif 000005
【００５６】
試験例１（抗菌試験）
ＮＡＣ寒天プレート上の緑膿菌ＩＩＤ−１２１０（日本国、横浜市立大学医学部、眼科学教室より供与）の単一コロニー分離株を２ｍＬのハート−インフュージョン−ブロス中に植菌し、一晩３７℃に保った。一晩培養した培養物１００μＬを１０ｍＬのハート−インフュージョン−ブロス中に植菌し、ついで撹拌しながら３７℃で１２時間増殖させた。
１２羽の日本白色ウサギ（１３週齢、Ｓｔｄ：ＪＷ／ＣＳＫ，Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ，Ｉｎｃ．）をペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与によって麻酔し、ついで０．４％のオキシブプロカイン塩酸塩の両眼への点眼によって局所麻酔した。Ｈａｔａｎｏ  Ｈ  ら(Japanese Review of Clinical Ophthalmology 79: 1153, 1985)によって記載された方法によって６ｍｍの冠状のこと２７ゲージ針を用いて左右相称に角膜を損傷させた。上記で調製した菌懸濁液４０μＬを損傷した角膜上に２回点眼した（Ｄａｙ１，２１：００）。植菌後、これらのウサギを４つの群に分けた（ウサギ３羽−６眼／群）。各試験物質あるいはベヒクル５０μＬを、植菌して１２時間後に１回、各動物の両眼に局所投与した（Ｄａｙ２，９：００）。
試験物質としては、０．０６％ＦＫ−５０６（グループ２）、０．０３％オフロキサシン（グループ３）、０．０６％ＦＫ−５０６と０．０３％オフロキサシンとを含む混合物（グループ４）およびベヒクル（グループ１）を用いた。
試験物質を投与して４時間後、ペントバルビタールナトリウムを静脈内に過剰に投与して動物を供死し眼を取り出して角膜を６ｍｍの冠状のこを用いて切断した。重量を測ったのち、各角膜を１ｍＬの滅菌生理食塩水中でホモジナイズした。各ホモジネートのアリコート（０．１ｍＬ）をＮＡＣ寒天上に置き、３７℃で２４時間インキュベートした。コロニーをカウントした。各角膜について全ての定量的培養を３つ一組で実施し、３つの測定値の相加平均を決定した。結果を角膜重量グラムあたりの生命体の数（コロニー形成単位［ＣＦＵ］の測定によって決定される）として表した。
表１に各群のコロニー形成単位を示す。０．０６％ＦＫ−５０６で処置することによりベヒクルで処置した場合に比べて生存しているシュードモナスの数は減少したが、それは顕著なものではなかった。０．３％オフロキサシンで処置することにより細菌が排除された。０．０６％ＦＫ−５０６と０．３％オフロキサシンを含有する混合物で処置することによってもまた細菌を排除した。この結果は、ＦＫ−５０６はオフロキサシンの感染阻害に影響しないことを示している。
オフロキサシン等の抗菌剤との併用が、ＦＫ−５０６等の免疫抑制活性を有するＩＬ−２阻害剤の単独投与に伴う細菌感染のリスクを取り除くということもまた明らかとなった。
【００５７】
【表１】
2005502621.tif 000006
【００５８】
ａ）ｐ＜０．０５  グループ１からの有意差（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）
ｂ）ｐ＜０．０１  グループ２からの有意差（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）
【００５９】
試験例２（抗炎症試験）
試験例１に記載されるようにして１２羽の日本白色ウサギ（１３週齢、Ｓｔｄ：ＪＷ／ＣＳＫ）に実験的にシュードモナス性角膜炎を引き起こした。植菌後、ウサギを４つの群にわけた（ウサギ３羽−６眼／群）。各試験物質あるいはベヒクル５０μＬを、植菌して１２時間後から開始して４時間間隔で１日４回各動物の両眼に局所投与した。試験物質およびベヒクルは試験例１で用いたのと同じものを用いた。
ウサギをスリットランプ生体顕微鏡を用いて調べ、植菌後４８時間での結膜の炎症の深刻度ならびに植菌後６０時間での角膜の炎症の深刻度をＫｕｒｉｙａｍａ  Ｈらが記載した方法に基づいて以下の徴候に数値評価を付した。角膜の炎症は、角膜の不透明度（スコア０−８）および角膜の潰瘍（スコア０−３）のスコアの合計で評価した。結膜の炎症は、眼瞼結膜炎症の発赤（スコア０−４）、眼瞼結膜の浮腫（スコア０−４）、瞬膜の状態（スコア０−３）および分泌物（スコア０−３）のスコアの合計で評価した。
表２に示すように、０．０６％ＦＫ−５０６または０．３％オフロキサシンで処置することにより結膜の炎症を低減する傾向にあった。０．０６％ＦＫ−５０６と０．３％オフロキサシンとを含む混合物で処置すると、ベヒクル処置に比べて顕著に結膜の炎症が低減した。
【００６０】
【表２】
2005502621.tif 000007
【００６１】
ａ）ｐ＜０．０５  グループ１からの有意差（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）
【００６２】
表３に示すように、０．０６％ＦＫ−５０６で処置することにより角膜の炎症が低減する傾向にあった。０．３％オフロキサシンあるいは０．０６％ＦＫ−５０６と０．３％オフロキサシンとを含む混合物で処置することによりベヒクル処置に比べて角膜の炎症が顕著に減じた。０．０６％ＦＫ−５０６と０．３％オフロキサシンとを含む混合物で処置することにより０．０６％ＦＫ−５０６で処置した場合に比べて顕著に角膜の炎症が減じた。
【００６３】
【表３】
2005502621.tif 000008
【００６４】
ａ）ｐ＜０．０１  グループ１からの有意差（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）
ｂ）ｐ＜０．０５  グループ２からの有意差（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）
【００６５】
上記結果は、ＦＫ−５０６とオフロキサシンとのコンビネーションを用いた局所処置が各有効成分の主作用に悪影響を及ぼすことなく炎症および／または感染を阻害したことを示した。さらにこの結果は、ＦＫ−５０６およびオフロキサシンを組み合わせて用いた場合に炎症に対して相加効果および／または相乗効果を示したことを示している。
【００６６】
産業上の利用可能性
有効成分としてインターロイキン２阻害剤と抗菌剤とを含む局所投与用組成物は、感染症等の副作用を抑えつつ抗炎症効果を示す。本発明の局所投与用組成物は、感染症、それに伴う炎症あるいは感染防御に伴う過度の免疫性炎症反応を呈する感染症の予防または処置を提供する。従って本発明の局所投与用組成物は、炎症および／または感染症の処置に有用である。
【００６７】
本出願は、米国で出願された出願番号第６０／３０３，１４８号を基礎としておりそれらの内容は引用により本明細書に包含される。
【国際公開パンフレット】
2005502621.tif 000011
2005502621.tif 000012
2005502621.tif 000013
2005502621.tif 000014
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2005502621.tif 000038
2005502621.tif 000039
2005502621.tif 000040
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005502621.tif 000041
【国際調査報告】
2005502621.tif 000042
2005502621.tif 000043
2005502621.tif 000044
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2005502621.tif 000046