(57)【要約】次の式(I)で表わされる化合物【化１】2005529094.tif 000046［式中、R1は置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表わし；Yは -(CRnaRnb)n-を表わし；RnaおよびRnbはそれぞれ独立に水素またはC1-6アルキルであり；nは1〜5の整数であり；R2は無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；R3は水素またはC1-6アルキルを表わす］ならびにその塩および溶媒和物はCCR-3拮抗薬であり、従って治療において有用であると指示される。
2005529094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(I)で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物。
【化１】
2005529094.tif 000038
上記式中：
R1は、置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表わし；
Yは、-(CRnaRnb)n-を表わし；
RnaおよびRnbは、それぞれ独立に水素またはC1-6アルキルを表わし；
nは、1〜5の整数であり；
R2は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わす。
但し、以下の化合物は除外する：
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセトアミド。
【請求項２】
R1が、無置換もしくは置換ピランジオニル、無置換もしくは置換ウラシリル、無置換もしくは置換ピペリジニル、無置換もしくは置換ヒダントイニル、または無置換もしくは置換ピペラジニルである請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項３】
R1が、ピラン-3,4-ジオン-6-イル、4-メチルウラシル-6-イル、1-(メチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジン-1-イル、4-(メチルカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-((ジエチル)アミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、
【化２】
2005529094.tif 000039
である、請求項１または２に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項４】
RnaおよびRnbが、いずれも水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項５】
nが1または2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項６】
R3が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項７】
R2が、無置換もしくは置換フェニルまたは無置換もしくは置換チオフェニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項８】
R2が、クロロで置換されたフェニルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項９】
R2が、3,4-ジクロロフェニルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項１０】
本明細書の実施例から選択される、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項１１】
実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、19、および20から選択される、請求項１０に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項１２】
実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される、請求項１０に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項１３】
実施例1、2、および3から選択される、請求項１０に記載の式(I)で表わされる化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物の調製方法であって、
塩基および活性化剤ならびに場合によってはペプチドカップリング剤の存在下に次の式(II)で表わされる化合物と式(III)で表わされる化合物を反応させること
【化３】
2005529094.tif 000040
［上記式中、R1、Y、R3、およびR2は、請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］；および、
この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；
を含む上記方法。
【請求項１５】
Yが-CH2-であり、R1が無置換もしくは置換N-結合ヘテロシクリル基である請求項１に記載の式(I)の化合物、すなわち次の式(XI)で表わされる化合物の調製方法であって、
【化４】
2005529094.tif 000041
次の式(XII)で表わされる化合物と式(XIII)で表わされる化合物を反応させること
【化５】
2005529094.tif 000042
［上記式中、(XII)は無置換もしくは置換ヘテロシクリル基であり、L2は脱離基であり、またR3およびR2は、請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］；および、
この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；
を含む上記方法。
【請求項１６】
次の式(IIIBR)で表わされる化合物。
【化６】
2005529094.tif 000043
［上記式中、Aは保護されたアミノ基であり、R2は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
【請求項１７】
次の式(IIIBE)で表わされる化合物。
【化７】
2005529094.tif 000044
［上記式中、Aは保護されたアミノ基であり、R2は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
【請求項１８】
次の式(XIII)で表わされる化合物。
【化８】
2005529094.tif 000045
［上記式中、L2は脱離基であり、R２およびR３は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
【請求項１９】
有効治療薬として使用するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
炎症状態例えば喘息または鼻炎の治療で使用するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
炎症状態例えば喘息または鼻炎の治療用医薬を製造するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
炎症状態例えば喘息または鼻炎を病むまたは感染しやすいヒトまたは動物被験体の治療方法であって、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む上記方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、場合によっては１以上の生理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は組織損傷または微生物進入に対する一次応答であり、白血球の内皮細胞付着、血管外遊走、および組織内活性化を特徴としている。白血球活性化は毒性酸素種（例えばスーパーオキシドアニオン）の生成、ならびに顆粒状産物（例えばペルオキシダーゼやプロテアーゼ）の放出を引き起こし得る。循環白血球としては好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。異なる形態の炎症には異なるタイプの浸潤白血球が関与し、その特定のプロフィールは、その組織内の接着分子、サイトカイン、および化学遊走因子発現のプロフィールにより調節されている。
【０００３】
白血球の主要な機能は、その宿主を、細菌や寄生生物などの侵入微生物から守ることである。一旦ある組織が損傷または感染すると、循環系からその病変組織への白血球の局所的漸増を引き起こす一連の出来事が起る。白血球漸増は制御されていて、異種細胞または死滅細胞の秩序ある破壊とファゴサイトーシス（食作用）、その後の組織修復と炎症性侵入物の融解を可能とする。しかしながら慢性炎症状態では、漸増は多くの場合不適切であり、融解は十分に制御されておらず、その結果炎症反応は組織破壊を引き起こす。
【０００４】
喘息に特徴的である気管支炎症が、T-ヘルパー2（Th2）リンパ球により放出されるIL-4やIL-5などのサイトカイン産物が顆粒球、特に好酸球と程度は低いが好塩基球の蓄積や活性化を調整している細胞媒介性免疫の特殊な形態であるという証拠が増加している。細胞毒性塩基性タンパク、炎症促進媒介物質、および酸素ラジカルの放出を通して、好酸球は粘膜損傷を引き起こし、気管支過敏症を引き起こす機序を開始する。従って、Th2細胞および好酸球の漸増および活性化を妨げると、喘息において抗炎症効果がありそうに思われる。加えるに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生生物感染症などの他の種類の疾病にも関係していることがこれまでに示されている。
【０００５】
ケモカインは、白血球の輸送と漸増に関与する小タンパク質の１つの大きなファミリーである［概説については、Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445（1998）を参照されたい］。ケモカインは広範な種類の細胞によって放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球などの様々な細胞種を引きつけ、活性化させる作用を有する。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端の近くにある２個の保存システイン残基の間隔によって分類される２つの大きなケモカインファミリー、CXC-(α)ケモカインおよびCC-(β)ケモカイン、がある。ケモカインは、G-タンパク-結合７回膜貫通-ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合する（概説については、Luster、1998を参照されたい）。ケモカイン受容体の活性化は、応答の中でも、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着分子発現の増加、脱顆粒、および細胞移動の促進（ケモタキシス）を生じる。
【０００６】
今日までに多数のCCケモカイン受容体が明らかにされているが、本発明に特に重要なのはCC-ケモカイン受容体-3（CCR-3）であり、これは主に好酸球ならびに好塩基球、マスト細胞およびTh2細胞上に発現する。RANTES、MCP-3、MCP-4などのCCR-3のところで作用するケモカインは好酸球を漸増および活性化することが知られている。特に興味あるのはエオタキシン[eotaxin]とエオタキシン-2[eotaxin-2]であり、これらはCCR-3に特異的に結合する。CCR-3ケモカインの局在性と機能は、ケモカインが喘息などのアレルギー性疾患の発生において中心的な役割を演じていることを示している。つまり、CCR-3は、炎症性アレルギー反応に関与している全ての主要な細胞種上で特異的に発現している。CCR-3のところで作用するケモカインは炎症性の刺激に応答してつくられ、これらの細胞種を炎症の部位に集めるよう作用し、そこでその活性化を起こす［例えば、Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887（1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273（2000)など］。また、抗CCR-3モノクロナル抗体は、エオタキシンの好酸球との相互作用を完全に阻害し［Heath, H. et al., J. Clin. Invest. 99（2), 178-184（1997)］、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンの抗体は、喘息の動物モデルにおいて気管支過敏症および肺好酸球増加症の両方を軽減させた［Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167（1998)］。つまり、多数の証拠の流れが、CCR-3のところにおける拮抗物質が、種々の炎症状態の治療に、治療用として使えそうであることを示している。
【０００７】
炎症性疾患における主要な役割に加えて、ケモカインおよびその受容体はまた感染症においても役割を演じる。哺乳動物のサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスはケモカイン受容体の相同器官を発現するが、これはRANTES受容体やMCP-3受容体などのヒトCCケモカインにより活性化され得る［概説として、Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照されたい］。さらに、CXCR-4、CCR-5、CCR-3などのヒトケモカイン受容体は、ヒト免疫欠損ウイルス（HIV）などの微生物による哺乳動物細胞の感染の際のコレセプターとして作用し得る。つまり、CCR-3拮抗物質などのケモカイン受容体拮抗物質は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断する上で、あるいはサイトメガロウイルスなどのウイルスによる免疫細胞応答の操作を防ぐ上で有用であり得る。
【０００８】
国際特許出願公開第WO 01/24786号（Shionogi & Co. Ltd.）には糖尿病を治療するための特定のアリールおよびヘテロアリール誘導体が開示されている。WO 00/69830（Torrey Pines Institute for Molecular Studies）には、生物学的スクリーニングを行うための特定のジアザ環式化合物およびそれらを含有するライブラリーが開示されている。WO 00/18767（Neurogen Corporation）には、ドーパミンD4受容体拮抗薬としての特定のピペラジン誘導体が開示されている。米国特許第6,031,097号およびWO 99/21848（Neurogen Corporation）には、ドーパミン受容体リガンドとしての特定のアミノイソキノリン誘導体が開示されている。WO 99/06384（Recordati Industria Chimica）には、下部尿路神経筋機能障害の治療に有用なピペラジン誘導体が開示されている。WO 98/56771（Schering Aktiengesellschaft）には抗炎症薬としての特定のピペラジン誘導体が開示されている。WO 97/47601（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.）には、ドーパミンD-受容体遮断薬としての特定の縮合へテロ環式化合物が開示されている。WO 96/39386（Schering Corporation）には、ニューロキニン拮抗薬としての特定のピペリジン誘導体が開示されている。WO 96/02534（Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH）には、ヘリコバクター細菌の制御に有用である特定のピペラジンチオピリジンが開示されている。WO 95/32196（Merck Sharp & Dohme Limited）には、5-HT1D-α拮抗薬としての特定のピペラジン誘導体、ピペリジン誘導体、およびテトラヒドロピリジン誘導体が開示されている。米国特許第5,389,635号（E.I. Du Pont de Nemours and Company）には、アンギオテンシン-II拮抗物質としての特定の置換イミダゾールが開示されている。欧州特許出願公開第0 306 440号（Schering Aktiengesellschaft）には、心血管作動薬としての特定のイミダゾール誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【０００９】
CCR-3の拮抗物質である新規な化合物の群を見出した。これらの化合物は好酸球の移動/化学遊走を遮断する、つまり抗炎症効果を有する。これらの化合物は従って、特に、好酸球、好塩基球、マスト細胞、Th-2細胞のような細胞種が関係していると分っている疾患、特に、限定するものではないが、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患において、好酸球、好塩基球、マスト細胞、およびTh-2細胞誘発組織損傷を防ぐ上で、治療効果を有している。
【００１０】
従って、本発明の第１の態様により、次の式(I)で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。
【化１】
2005529094.tif 000003
【００１１】
上記式中：
R1は、置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表わし；
Yは、-(CRnaRnb)n-を表わし；
RnaおよびRnbは、それぞれ独立に水素またはC1-6アルキルを表わし；
nは、1〜5の整数であり；
R2は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わす。
【００１２】
但し、以下の化合物は除外する：
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセトアミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ヘテロシクリル基、R1、の例としては、ウラシリル、ピランジオニル、ピペラジニル、ヒダントイニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００１４】
R1が置換ヘテロシクリルである場合は、好適な置換基としては、アミノカルボニル、C3-8シクロアルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、およびC1-6アルキルが挙げられる。
【００１５】
好適には、R1は、無置換もしくは置換ピランジオニル、無置換もしくは置換ウラシリル、無置換もしくは置換ピペリジニル、無置換もしくは置換ヒダントイニル、または無置換もしくは置換ピペラジニルである。
【００１６】
R1が置換ピペリジニルである場合、好適な置換基としては、アミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキルカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、およびC1-6アルキルスルホニルが挙げられる。
【００１７】
R1が置換ウラシリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルキルが挙げられる。
【００１８】
より好適には、R1は、ピラン-3,4-ジオン-6-イル、4-メチルウラシル-6-イル、1-(メチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジン-1-イル、4-(メチルカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-((ジエチル)アミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、
【化２】
2005529094.tif 000004
【００１９】
である。
【００２０】
好適には、RnaおよびRnbは、いずれも水素である。
【００２１】
好適には、nは、1または2である。
【００２２】
好適には、R3は、水素である。
【００２３】
R2がアリールである場合、例としては、フェニルが挙げられる。
【００２４】
R2が置換アリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC1-6アルキル、アミド、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノ、およびC1-6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２５】
R2がヘテロアリールである場合、例としてはチオフェニルが挙げられる。
【００２６】
R2が置換ヘテロアリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC1-6アルキル、アミド、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノ、およびC1-6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２７】
好適には、R2は、無置換もしくは置換フェニルまたは無置換もしくは置換チオフェニルである。
【００２８】
R2が置換フェニルである場合、好適な置換基としてはハロが挙げられる。
【００２９】
より好適には、R2はクロロで置換されたフェニルである。
【００３０】
好ましくは、R2は3,4-ジクロロフェニルである。
【００３１】
本発明の好適な化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、19、および20である。
【００３２】
本発明の好ましい化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11である。
【００３３】
本発明のより好ましい化合物は、実施例1、2、および3である。
【００３４】
式(I)の化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、および、生理学的に許容されないが式(I)の化合物およびその生理学的に許容される塩の調製に有用である塩が挙げられる。適切ならば、酸付加塩を無機もしくは有機酸から誘導することができ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、パルモ酸塩[palmoates]、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００３５】
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００３６】
次の式(I')で表わされる化合物は、式(I)の化合物の好ましいサブグループである。
【化３】
2005529094.tif 000005
【００３７】
上記式中、
R1'は、無置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
R2'は、ハロで置換されたフェニルである。
【００３８】
ヘテロシクリル基、R1'、の例としては、ヒダントイニル、ピペラジニル、およびピペリジニルが挙げられる。
【００３９】
好適には、R1'は、無置換ヒダントイニルもしくはC1-6アルキルで置換されたヒダントイニル、C1-6アルキルで置換されたピペラジニル、無置換ピペリジニルもしくは、C3-8シクロアルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノ-またはジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、アミド、C3-8シクロアルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、またはC1-6アルキルカルボニルアミノで置換されたピペリジニルである。
【００４０】
好ましくは、R1'は、1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル、1-(ジエチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メチルカルボニル)ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-(アミド)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジン-4-イル、または1-(メチルカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イルである。
【００４１】
好適には、R2'は、クロロまたはフルオロで置換されたフェニルである。
【００４２】
好ましくは、R2'は3,4-ジクロロフェニルである。
【００４３】
好適には、「*」と印されている位置における立体化学は(S)である。
【００４４】
従って、式(I')で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４５】
式(I)の化合物のなかにはキラル(chiral)原子および／または多重結合を有するものがあり、従って１以上の立体異性形体で存在し得る。本発明には、個々の立体異性体であれ、あるいはラセミ変性体も含めたそれらの混合物であれ、幾何異性体や光学異性体などの全ての式(I)の化合物の立体異性体が包含される。
【００４６】
一般に、式(I)の化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形体にあるのが好ましい。
【００４７】
式(I)の化合物のなかには、いくつかある互変異性形体のうちの１つの形体で存在するものもある。本発明には、個々の互変異性体であれあるいはその混合物であれ、全ての式(I)の化合物の互変異性体が包含される。
【００４８】
「アリール」とは、単環および二環炭素環式芳香族環を意味し、例えばナフチルおよびフェニル、特にフェニルである。
【００４９】
アリール基に対する好適な置換基としては、シアノ、ペルハロアルキル、アミド、ハロ、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなるリストから選択される1〜5、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環へテロ環式芳香族環を意味する。ヘテロ環式芳香環の例としては、チオフェニルが挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリール基に対する好適な置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、ハロ、シアノ、ペルハロアルキル、アミド、ハロ、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなるリストから選択される1〜5、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。
【００５２】
「アルキル」とは、好適には最大６個の炭素原子を含むアルキルの対応する直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体を意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」とは、好適には3〜8個の炭素原子を含む飽和脂環式環を意味する。
【００５４】
シクロアルキル基に対する好適な置換基としては、アルキル、ハロ、およびヒドロキシが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクリル」とは、2〜6個、好適には3〜5個の炭素原子、および、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環へテロ環式脂肪族環を意味する。ヘテロ環式環の例としては、ピペリジニル、ウラシリル、およびピランジオニルが挙げられる。
【００５６】
ヘテロシクリル基に対する好適な置換基としては、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、およびアルキルが挙げられる。
【００５７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、特にフルオロおよびクロロを意味する。
【００５８】
式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和物は以下に記載する方法により調製することができるが、これは本発明のさらなる態様を形成する。
【００５９】
従って、式(I)の化合物の調製方法が提供されるが、その方法は、塩基および活性化剤ならびに場合によってはペプチドカップリング剤の存在下に次の式(II)で表わされる化合物と式(III)で表わされる化合物を反応させること
【化４】
2005529094.tif 000006
【００６０】
［上記式中、R1、Y、R3、およびR2は、これまでに式(I)のところで定義したとおりである］；および、この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；を含んでなる。
【００６１】
好適には、上記活性化剤は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N1,N1-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００６２】
ペプチドカップリング剤の例は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、またはその塩；である。好適には、ペプチドカップリング剤は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【００６３】
典型的には、極性有機溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にある式(III)の化合物を、第３級アミン例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基、および、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N1,N1-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートのような活性化剤、その後式(II)の化合物で処理する。好適には反応は室温、例えば18〜25℃で、適切な時間例えば12〜20時間行う。
【００６４】
R3が水素である式(III)の化合物は、反応(a)または反応(c)のどちらかで調製することができる。式(III)の化合物のS-鏡像異性体は反応(b)により調製することができる。
【００６５】
反応(a)：次の式(IV)で表わされる化合物と、式(V)で表わされる化合物を反応させ
【化５】
2005529094.tif 000007
【００６６】
［式中、R2はこれまでに式(I)に対して定義したとおりであり、Aは保護されたアミノ基、好適にはフタルイミドである］、その後そのアミノ基を脱保護して、R3が水素である式(III)の化合物、すなわち次の式(IIIR)で表わされる化合物
【化６】
2005529094.tif 000008
【００６７】
［式中、R2はこれまでに定義したとおりである］を得、場合によっては得られた式(IIIR)の化合物の鏡像異性体を分割させる；または、
反応(b)：これまでに定義した式(IV)で表わされる化合物と、次の式(VA)で表わされる化合物を反応させ
【化７】
2005529094.tif 000009
【００６８】
［式中、Aはこれまでに式(V)に対して定義したとおりである］、その後そのアミノ基を脱保護して、R3が水素である式(III)の化合物の対応する鏡像異性体、すなわち次の式(IIIE)で表わされる化合物
【化８】
2005529094.tif 000010
【００６９】
［式中、R2はこれまでに定義したとおりである］を得る。
【００７０】
反応(c)：次の式(VI)で表わされる化合物を加水分解させ；
【化９】
2005529094.tif 000011
【００７１】
［式中、Tはトリフルオロアセチルであり、R3およびR2はこれまでに定義したとおりである」、場合によっては得られた式(III)の化合物の鏡像異性体を分割させる。
【００７２】
反応(a)および反応(b)のいずれに対しても、式(IV)の化合物と式(V)または(VA)の化合物との間の反応における中間体ジオール(IIIBR)および(IIIBE)の環化は、典型的には以下に記すMitsunobu条件の下で行う。
【００７３】
典型的には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にある式(IV)の化合物と式(V)または式(VA)の化合物の混合物を、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な温度、好適には溶媒の還流温度において、好適には20〜24時間撹拌する。次にさらなる溶媒を加え、その混合物を、好適には0〜5℃に冷却する。適切なホスフィン、好適にはトリフェニルホスフィンを加え、その混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌する。次に適切なアゾ化合物、好適にはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、温度を＜7℃に維持しながらある時間、好適には10〜15分かけて加える。混合物をある時間、好適には2〜3時間静置し、次に好適には20〜25℃に加温する。さらなる時間、好適には4〜6時間静置した後、さらなるホスフィンおよびアゾ化合物を加える。さらなる時間、好適には20〜24時間静置した後、反応混合物を乾燥近くまで濃縮する。適切なアルコール、好適にはプロパン-2-オールを加え、上記の濃縮工程を繰り返す；その後アルコール添加と濃縮工程を繰り返す。次にさらなるアルコールを加え、その混合物を好適には65〜75℃の温度に加熱する。適切な時間、好適には20〜45分の後、得られたスラリーを、好適には20〜25℃に冷却し、その後好適には1.5〜3時間静置し、この後得られた生成物を濾過により単離する。このフィルター床を多量のアルコールで洗い、その後35〜45℃の真空中で乾燥させて、式(IIIR)または式(IIIE)の保護形体をそれぞれ得る。
【００７４】
生成物からの保護基の除去は典型的には次のように行う。適切な極性溶媒、好適には水の中にあるの保護形体のスラリーを、高温、好適には70〜75℃に加熱し、その後濃無機酸、好適には濃硫酸で滴下で処理する。この混合物を次に高温、好適には溶媒の還流温度で、適切な時間、好適には20〜24時間加熱し、この後反応混合物を20〜25℃に冷却し、その後適切な非極性溶媒、好適にはジクロロメタンで処理する。次に、塩基、好適には0.880アンモニア溶液を、温度を20〜25℃に維持しながら、滴下で加える。次にさらなる非極性溶媒を加え、次にその水相を分離し、さらなる非極性溶媒で抽出する。これの合わせた有機相を水で洗い、その後乾燥まで蒸発させる。得られた残留物をその非極性溶媒から再蒸発させて式(IIIR)または式(IIIE)の化合物を得る。
【００７５】
上記した式(IIIR)または式(IIIE)の化合物の保護形体の調製方法は、次の式(IIIBR)で表わされる中間体化合物または式(IIIBE)で表わされる中間体化合物それぞれ
【化１０】
2005529094.tif 000012
【００７６】
［式中、Aは、これまでに式(V)および(VA)に対して定義したとおりであり、R2は、これまでに式(I)に対して定義したとおりである］を単離する２段階で行うこともできる。
【００７７】
典型的には、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にある式(IV)の化合物と式(V)または式(VA)の化合物の混合物を、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な温度、好適には溶媒の還流温度で、好適には20〜24時間撹拌する。さらなる式(IV)の化合物を加え、その混合物を適切な温度、好適には溶媒の還流温度で、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な時間、好適には3〜6時間加熱する。この反応混合物をこの後好適には20〜25℃に冷却し、得られた化合物を、適切な共溶媒、好適にはジイソプロピルエーテルを加えることにより沈殿させる。式(IIIBR)または式(IIIBE)の化合物それぞれを濾過により単離し、さらなる共溶媒で洗い、真空中で乾燥させる。
【００７８】
式(IIIR)または式(IIIE)の化合物の保護形体はこの後式(IIIBR)または式(IIIBE)の化合物から、これまでに記載した式(IV)の化合物と式(V)または(VA)の化合物との反応の条件と同様の条件だが、ホスフィンおよびアゾ化合物の添加の前の還流の時間を抜かした条件下で行うことができる。
【００７９】
反応(c)は典型的には、適切な溶媒、例えばメタノールと水の混合物中にある式(VI)の化合物の溶液を撹拌し、適切な塩基、例えば炭酸カリウムを加えることにより行う。この混合物を、適切な温度、例えば20〜25℃にある温度で、適切な時間、例えば16〜20時間撹拌し、その後その有機溶媒を真空中で除去する。次に水を加え、その混合物を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。これの合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、その後適切な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粗生成物をこの後フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００８０】
ラセミ生成物、すなわち式(IIIR)の化合物から式(IIIE)の化合物の分割は、当業者に周知の手法、例えば分取キラル高性能液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）を用いて、あるいはジアステレオ異性体の塩の分別結晶により行うことができる。
【００８１】
式(VI)の化合物は、次の式(VII)で表わされる化合物と式(VIII)で表わされる化合物
【化１１】
2005529094.tif 000013
【００８２】
［式中、T、R3およびR2は、これまでに定義したとおりであり、L2は脱離基である］を反応させることで調製することもできる。好適な脱離基、L2は、ハロ基、例えばクロロである。
【００８３】
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応は典型的には、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中にあるの化合物の溶液を、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、および適切な活性化剤例えばヨウ化ナトリウムを加えて撹拌することで行う。この混合物に、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中にある式(VIII)の化合物の溶液を滴下で加える。この混合物を次に適切な温度、例えば20〜25℃の温度で、適切な時間、例えば16〜20時間撹拌し、その後その揮発性成分を真空中で除去する。得られた残留物を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンと、飽和塩基水溶液、例えば飽和炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させる。これの有機相を次にさらなる飽和塩基水溶液と水で洗い、その後適切な乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、目的粗生成物を得る。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００８４】
式(VII)の化合物は、次の式(IX)で表わされる化合物と、式(X)で表わされる化合物
【化１２】
2005529094.tif 000014
【００８５】
［式中、R3およびTは、これまでに定義したとおりであり、RXは、アルキル基、好適にはエチルである］を反応させることで調製することもできる。
【００８６】
式(IX)の化合物と式(X)の化合物との反応は典型的には、適切な有機溶媒、例えばメタノール中の式(IX)の化合物の溶液を、不活性雰囲気、例えば大気窒素下で撹拌し、次に適切な有機溶媒、例えばエーテル中の式(X)の化合物の溶液を加えることで行う。次にこの混合物を、適切な温度、例えば20〜25℃の温度で適切な時間、例えば20〜40分撹拌し、その後揮発性成分を真空中で除去する。得られた残留物を次に適切な溶媒、例えばメタノール中に溶解させ、その揮発性成分を真空中で除去する。
【００８７】
次に、さらなる態様において、Yが-CH2-であり、R1が無置換もしくは置換N-結合ヘテロアリール基である式(I)の化合物、すなわち次の式(XI)で表わされる化合物は、
【化１３】
2005529094.tif 000015
【００８８】
次の式(XII)で表わされる化合物と式(XIII)で表わされる化合物を反応させること
【化１４】
2005529094.tif 000016
【００８９】
［上記式中、(XII)は無置換もしくは置換ヘテロシクリル基であり、L2は脱離基であり、またR3およびR2は、本明細書中でこれまでに式(I)のところで定義したとおりである］；および、この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；
によって調製することができる。
【００９０】
好適な脱離基はハロ基、好ましくはブロモである。
【００９１】
典型的には、式(XII)の化合物と式(XIII)の化合物との反応は、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、これらの混合物中で、好適には雰囲気温度、例えば18〜25℃において、適切な時間、例えば4〜10時間行う。アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基をこの後加える。
【００９２】
式(XIII)の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、式(III)の化合物と、次の式(XIV)で表わされる化合物
L2CH2COL3  (XIV)
［式中、L2はこれまでに式(XIII)のところで定義したとおりであり、L3は、L2より脱離しやすい脱離基である］を反応させることにより調製することができる。脱離基、L3の
例としてはハロが挙げられる。好適には、L2およびL3のいずれもはブロモである。
【００９３】
典型的には、式(III)の化合物と式(XIV)の化合物との反応は、低温、例えば0〜5℃において、ハロアルカン、例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で、適切な時間、例えば20〜60分行う。
【００９４】
式(II)の化合物、式(III)の化合物の一部、式(IV)、(V)の化合物の一部、式(VI)の化合物の一部、式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、および(XIV)の化合物の一部は公知であり、市販されている化合物でもあり、また公知の方法、例えば、J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition（1985), Wiley Interscience のような合成方法の標準的な書物に開示されている方法と同様にして調製することができる。
【００９５】
式(IIIBR)、(IIIBE)、および(XIII)の化合物は新規であると考えられる。
【００９６】
従って、式(IIIBR)の化合物が提供される。
【００９７】
また式(IIIBE)の化合物も提供される。
【００９８】
さらに式(XIII)の化合物も提供される。
【００９９】
式(I)の化合物の別の式(I)の化合物への上記した変換には、通常の方法を用いて行い得る変換が含まれるが、特に上記変換には、１つの基R1をもう１つの基R1に変換することが含まれる。
【０１００】
上記した変換は、その選ばれた特定の基により決定される条件の下に適切な方法を用いて行うことができる。つまり、１つの基R1のもう１つの基R1への適切な変換には以下のものが挙げられる。
【０１０１】
(a）アルコキシカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1の、無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常の脱保護法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を好適な無機酸で加水分解することにより行うことができる。
【０１０２】
(b）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アルキルカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わすR1への変換：このような変換は、適切な通常のアシル化法、例えば好適な塩基の存在下に適切に保護された式(I)の化合物を好適なアシルハロゲン化物で処理することにより行うことができる。
【０１０３】
(c）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アルキルスルホニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常のスルホニル化法、例えば塩基の存在下に適切に保護された式(I)の化合物を好適なハロゲン化アルキルスルホニルで処理することにより行うことができる。
【０１０４】
(d）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常の尿素形成法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を好適なイソシアネートまたはカルバメート、またはハロゲン化カルバミルで処理することにより行うことができる。
【０１０５】
(e）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アルコキシカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常のカルバメート形成法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を好適なクロロギ酸エステルで処理することにより行うことができる。
【０１０６】
(f）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アミノカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常の尿素形成法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を1,1'-カルボニルジイミダゾールで、その後アンモニアで処理することにより行うことができる。
【０１０７】
(g）無置換ヘテロシクリル基を表わす基R1の、アルキル基で置換されたヘテロシクリル基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常のアルキル化法、例えばポリスチレン担持2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン（BEMPレジン）の存在下に適切に保護された式(I)の化合物をハロゲン化アルキルで処理することにより行うことができる。
【０１０８】
上記した変換は、本明細書に記載した全ての中間体化合物に関しても適宜に行うことができる。
【０１０９】
上記した反応における好適な保護基は、当技術分野で通常に使用されるものである。そのような保護基の形成方法および除去方法は、目的分子を保護するのに適切である通常の方法、例えば標準的な合成方法の書物例えば、P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme に説明されている方法のようなものである。
【０１１０】
これまでに記載した反応あるいは方法の全てに対して、通常の加熱法および冷却法を用いることができ、例えば、それぞれ、電気加熱マントルおよび氷/塩浴である。通常の精製方法、例えば結晶化およびカラムクロマトグラフィーを、必要に応じて用いることができる。
【０１１１】
適切な場合は、式（I)の化合物の個々の異性形体を、通常の方法、例えばジアステレオ異性誘導体の分別結晶化またはキラル高性能液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）を用いて、個々の異性体として調製することもできる。
【０１１２】
化合物の絶対立体化学は、X-線結晶解析のような通常の方法を用いて決定することができる。
【０１１３】
式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、通常の方法に従って調製および単離することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、以下のアッセイによりin vitro生物学的活性について試験することができる。
【０１１５】
(a)  CCR-3結合アッセイ
CCR-3競合結合SPA（シンチレーションプロキシミティアッセイ）を用いて本新規化合物のCCR-3に対する結合性を評価した。安定してCCR-3を発現しているK5672細胞から調製された膜（2.5μg/ウェル）を0.25mg/ウェルの麦芽凝集素SPAビーズ（Amersham）と混ぜ、結合用緩衝液（HEPES 50 mM、CaCl2 1 mM、MgCl2 5 mM、0.5%BSA）中で4℃において1.5時間インキュベートした。インキュベートの後、[125I]エオタキシン（Amersham）20 pMおよび化合物の逓増濃度（1pM〜30μM）を加え、22℃で2時間96ウェルプレート中でインキュベートし、その後Microbetaプレートカウンターでカウントした。全アッセイ容量は100μLであった。競合結合データの解析は、データを４パラメーター統計学方程式で近似することにより行った。データは、少なくとも２つの実験の平均pIC50値（[125I]エオタキシン結合を50%阻害する化合物の濃度の負の対数）として提示した。
【０１１６】
(b） 好酸球化学遊走アッセイ
化合物を、好酸球化学遊走に対するその阻害効果について評価した。好酸球を、ヒト末梢血から、以前に報告されている［Motegi & Kita, 1998；J.Immunology. 161:4340-6］Miltenyi細胞分離カラムおよび磁性Super Macsマグネットを用いる標準CD16細胞除去により精製した。細胞をRPMI 1640/10%FCS溶液中に再懸濁させ、カルセイン-AM（蛍光色素；Molecular Probes）と一緒に37℃で30分インキュベートした。インキュベートの後、この好酸球を400gで5分遠心し、RPMI/FCS中に2.2百万/mLで再懸濁させた。細胞をこの後逓増濃度の化合物（1 pM〜30 μM）の存在下に37℃で30分インキュベートした。対照用の応答には、細胞をRPMI/FCSのみでインキュベートした。作動薬エオタキシン（EC80濃度）を96ウェル化学遊走プレート（5μmフィルター；Receptor Technologies）の下側チャンバーに加えた。このフィルタープレートの最上チャンバーに好酸球（2百万/mLの50μLの細胞）を加え、37℃で45分インキュベートした。この化学遊走フィルターの最上部上に残っている細胞を取り出し、移動した好酸球の数は、このプレートを蛍光プレートリーダーで読み取ることにより定量化した。好酸球化学遊走に対する化合物の効果についての阻害曲線の解析は、データを４パラメーター統計学方程式で近似することにより行った。機能的pKi値（fpKi）を、以下の式［Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109：1110-9］を用いて求めた。
【化１５】
2005529094.tif 000017
【０１１７】
各実施例の化合物をCCR-3結合および／または好酸球化学遊走アッセイ（アッセイ(a)および(b)）で試験した。CCR-3結合アッセイで評価した各実施例の化合物は6.6〜9.1のpIC50値を有していた。CCR-3好酸球化学遊走アッセイで試験した各実施例の化合物は、以下の表に示すようなfpKi値を有していた。
【０１１８】
実施例番号 fpKi
1          8.2
本発明の化合物が有効な抗炎症効果をもつ疾患状態の例としては、気管支炎（慢性気管支炎を含めて）、気管支拡張症、喘息（アレルゲン誘発喘息反応を含めて）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、鼻炎などの呼吸器路の疾患が挙げられる。また、炎症性腸疾患（例えばクローン病または潰瘍性大腸炎）および、放射線曝露またはアレルゲン曝露に二次的な腸炎症性疾患などの胃腸管路疾患も挙げられる。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、腎炎；乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、過敏性反応などの皮膚疾患；炎症性要素のある中枢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症）、HIV痴呆およびAIDS痴呆を治療するのに用いることもできる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、鼻ポリープ症、結膜炎、あるいはそう痒症の治療に使用することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物が有効な効果を有している疾患状態のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症、抹消血管疾患、特発性高好酸球症候群などの心血管の病態が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用である可能性があり、従って、移殖の後の同種移殖拒絶、リューマチ性関節炎、糖尿病などの自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、転移を防ぐのにも有用である。
【０１２４】
主要な対象の疾患としては、喘息、COPD、および、季節性および通年性鼻炎などの上部呼吸器路の炎症疾患が挙げられる。
【０１２５】
本明細書に記載した治療または療法の例は、予防ならびに確立病態の治療にも及ぶことは、当業者には理解されるところである。
【０１２６】
上記したとおり、式(I)の化合物は治療薬として有用である。
【０１２７】
つまり本発明のさらなる態様として、有効治療薬として使用するための式（I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１２８】
従ってまた、炎症状態、例えば喘息または鼻炎の治療で使用するための式（I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。
【０１２９】
本発明のもう１つの態様により、炎症状態、例えば喘息または鼻炎の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【０１３０】
さらなる別の態様では、炎症状態、例えば喘息または鼻炎を病むまたはそれに罹り易いヒトまたは動物被験体の治療方法が提供され、その方法は、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【０１３１】
本発明の化合物は、都合のよい方法で、投与用に製剤化することができる。
【０１３２】
つまり、式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、場合によっては１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物がさらに提供される。
【０１３３】
またそのような医薬製剤の調製方法も提供され、その方法は、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体を混和することを含む。
【０１３４】
本発明による化合物は、例えば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、口腔内投与、非経口投与、あるいは直腸投与用、好ましくは経口投与用に製剤化することができる。
【０１３５】
経口投与用のタブレット剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤を含み得る、通常の賦形剤としては、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、セルロース、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば乳糖、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；などがある。タブレット剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを行ってもよい。
【０１３６】
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルであり得、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで再生される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は通常の添加剤を含有することができ、通常の添加剤としては、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ-オレエート、またはアカシア；モノ-水性ビヒクル（食用油がこれに含まれる）、例えばアーモンドオイル、精製ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸；などがある。製剤はまた、緩衝用塩、香味、着色および／または甘味剤（例えば蔗糖）を適宜含み得る。
【０１３７】
口腔内投与には、本組成物は、通常の方法で製剤化されたタブレット剤あるいはトローチ剤の形体をとり得る。
【０１３８】
本化合物はまた、例えばカカオバターや他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
【０１３９】
本発明による化合物はまたボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することもでき、単位用量形体で、例えばアンプル、バイアル、小容量注入、または予充填注射として、あるいは保存剤が入った複数用量容器で提供することができる。本組成物は、溶液剤、懸濁剤、または水性ビヒクルもしくは非水性ビヒクル中の乳液剤などの形体をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤および／または等張性調節剤のような製剤用添加剤を含有し得る。あるいは、本活性成分は、使用の前に適切なビヒクル、例えば滅菌、発熱物質無しの水で再生される粉末形体であってもよい。この乾燥固体形体は、滅菌粉末を個々の滅菌容器の中に無菌で充填することにより、あるいは滅菌溶液を各容器の中に無菌で充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
【０１４０】
本発明による化合物および医薬組成物はまた他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。そのような他の治療薬は、例えば抗ヒスタミン薬、抗コリン薬、コルチコステロイド例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、またはブデゾニドなどの抗炎症薬；または非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）例えばナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、iNOS阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ-2インテグリン拮抗薬およびアデノシン2a作動薬；またはサルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩などのベータアドレナリン作用薬；または抗感染薬例えば抗生物質および抗ウイルス薬；である。本発明の化合物を、通常吸入または鼻腔経路により投与される他の治療薬と組み合わせて投与する場合は、その得られる医薬組成物は吸入または鼻腔経路により投与され得ることは理解されるところである。
【０１４１】
本発明の化合物は都合よくは例えば0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、より好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で、適切な回数、例えば１日当たり1〜4回投与することができる。正確な投与治療プログラムは当然、治療症状、患者の年齢および状態、ならびに選ばれたその特定の投与経路に影響される。
【０１４２】
本明細書および添付の特許請求の範囲をとおして、特に断らないかぎり、用語「含む」、ならびに「からなる」および「含んでなる」などの変形は、記載する単体またはステップあるいは単体の群の包含を意味し、他の単体またはステップあるいは単体またはステップの群の除外を意味するものではないと理解する。
【実施例】
【０１４３】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【０１４４】
疑念を避けるために記すが、以下の表に示されているR1基上の遊離結合は、その分子の残基へのR1基の結合位置を意味する。
【０１４５】
明確にするために記すが、「関係例」の化合物および「実施例」の化合物には番号が付けられており、例えば「関係例 3」および「実施例 5」のようである。このように番号が付けられた化合物の構造は、実施例については表 1に、関係例については表 2に示されている。
【０１４６】
共通する実験項目の詳細
質量誘導自動分取HPLCカラム、条件、および溶離液
質量誘導[mass directed]自動分取高性能液体クロマトグラフィーを、LCABZ+5μm（5cm×内径10mm）カラムを使用して、２つの溶媒系、すなわち(A）ギ酸0.1%の水溶液、および(B）アセトニトリル95%およびギ酸0.5%の水溶液を使用する勾配溶離により、流量8mL分-1で行った。質量分析は、HP1100 Diode Array DetectorとAccurate Flow Splitterが付いたVG Platform Mass Spectrometerを使用して行った。
【０１４７】
LC/MSシステム
このシステムは、3μm ABZ+PLUS（3.3cm×内径4.6mm）カラムを使用し、溶媒：A−ギ酸0.1%v/v + 酢酸アンモニウム0.077%w/vの水溶液；およびB−アセトニトリル:水 95:5 + ギ酸0.05%v/vで、１分間あたり3mLの流量で溶離するものである。勾配プロトコルは、A 100%を0.7分；A+Bの混合物は、勾配プロフィールB 0〜100%を3.5分かけて；B 100%に1.1分保持；A 100%に0.2分かけて戻る；を使用した。
【０１４８】
上記LC/MSシステムは、エレクトロスプレーイオン化モード、プラスとマイナスイオン切り替えの付いた、質量範囲80〜1000 a.m.uの微量質量分析器を用いるものである。
【０１４９】
サーモスプレーマススペクトル
サーモスプレーマススペクトルは、HP 5989Aエンジン質量分析器で、＋のサーモスプレー、熱源温度250℃、プローブ温度120℃（ステム）と190℃（先端）、検出質量範囲を100〜850 a.m.u.にして求めた。化合物は、メタノール65%と0.05M酢酸アンモニウム水溶液35%からなる溶媒混合物10μL中に入れて、流量0.7mL/分で注入した。
【０１５０】
固相抽出（イオン交換）
「SCX」とは、Isolute Flash SCX-2のスルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
【０１５１】
全ての温度の単位は℃である。
【０１５２】
関係例
関係例 1：2,2,2-トリフルオロ-N-(モルホリン-2-イルメチル)アセトアミド
窒素下にあるモルホリン-2-イルメチルアミン（3.1g）のメタノール（70mL）撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗い、乾燥してあるエチル-α,α,α-トリフルオロアセテートのエーテル溶液（エーテル20mLに5mL）を加えた。この混合物を22℃で30分撹拌し、その後全ての揮発分を真空中で除去した。この残留物をメタノール（10mL）に溶解して、その揮発分を再度真空中で除去して標題化合物をもろい白色泡状物（4.9g）として得た。
【０１５３】
サーモスプレーマススペクトル m/z 213 [MH+]。
【０１５４】
関係例 2：N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
窒素下にある関係例 1（3.3g）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）撹拌溶液に炭酸カリウム（2.46g)およびヨウ化ナトリウム（2.12g）を加えた。この混合物に3,4-ジクロロベンジルクロリド（2mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を滴下で加えた。この混合物を22℃で18時間撹拌し、その後その揮発分を真空中で除去した。この残留物をジクロロメタン（100mL）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（50mL）との間で分配させた。これの有機相をこの後さらなる炭酸ナトリウム飽和水溶液（2×50mL）および水（50mL）で洗い、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。この油状物を、90gのシリカカートリッジ上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、標題化合物を無色の油状物（2.97g）として得た。
【０１５５】
LC/MS 保持時間 2.63分、マススペクトル m/z 371 [MH+]。
【０１５６】
関係例 3：[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
関係例 2（2.97g）のメタノール（15mL）および水（5mL）撹拌溶液に炭酸カリウム（5.53g）を加えた。この混合物を22℃で18時間撹拌し、その後メタノールを真空中で除去した。水（25mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。これの合わせた有機相を水（5mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（10mL）で洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させて、薄黄色油状物を得た。この油状物を、90gのシリカカートリッジ上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニウム溶液 75:8:1で溶離して精製した。必要な分画を合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（1.85g）として得た。
【０１５７】
LC/MS 保持時間 1.77分、マススペクトル m/z 275 [MH+]。
【０１５８】
関係例 4：[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン（別法による合成)
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール（Chem Abs No. 40172-06-3、0.980g）と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（1.10g）の混合物を窒素下80℃で3時間加熱した。得られた固体塊を濃硫酸（1.5mL）で処理し、その後150℃で24時間撹拌した。この混合物を水（100mL）で処理し、その後酢酸エチル（2×100mL）で洗った。これの暗色水相を、5Mの水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH約12に塩基性化し、その後酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。これの合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の油状物（1.02g）として得た。
【０１５９】
マススペクトル m/z 275（MH+)。
【０１６０】
関係例 5：1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
関係例 3（ラセミ混合物、8g）を、分取キラル-HPLCによりその単一の鏡像異性体に分離した。この分離は、2"×22cm Chiralpak AD 20μmカラム、MerckセルフパックDACシステムを使用して、ヘプタン:無水エタノール:ジエチルアミン 95:5:0.1(v/v)（流量：55mL/分で40分、UV検出225nm）；サンプル負荷調製：無水エタノール:システム溶離液 3:2(v/v）20mL中サンプル400mg；で溶離して行った。
【０１６１】
関係例 5（別法）
関係例 7（1.00g）の水（8.5mL）中スラリーを75℃まで加熱し、次に濃硫酸（2.5mL）で滴下で処理した。この混合物を次に還流で加熱した。23時間後、この反応混合物を22℃まで冷却し、その後でジクロロメタン（6mL）処理した。次に880アンモニア水溶液（7mL）を冷却しながら滴下で加えた。さらなるジクロロメタン（10mL）を加えた。これの水相を分離し、さらなるジクロロメタン（10mL）で抽出した。これの合わせた有機相を水（5mL）で洗い、その後乾燥するまで蒸発させた。この残留物をジクロロメタン中に再溶解させ、その溶媒を再蒸発させて、目的生成物を油状物（662mg）として得た。
【０１６２】
関係例 6：1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸の1:1塩
関係例 3（0.613g）をメタノール（12.3mL）に溶解させた。D-酒石酸（0.335g）を加え、得られたスラリーを還流で50分加熱した。この混合物を0〜5℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により単離して、標題化合物を白色固形物（0.4g）として得た。
【０１６３】
ee：76%ee
キラル分析のHPLC（Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶離液 MeOH:EtOH:ブチルアミン 50:50:0.1、流量0.5mL/分、220nmでUV検出）、保持時間8.9分。
【０１６４】
関係例 7：2-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-モルホリン-2-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオン
テトラヒドロフラン（3.3mL）中の2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール（2.038g）と(S)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（2.032g）の混合物を撹拌し、窒素下に還流で加熱した。21.5時間後、さらなるテトラヒドロフラン（12.5mL）を加え、得られた混合物を3℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（2.793g）を加え、得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.1mL）を、温度を＜7℃に維持しながら12分かけて加えた。2.25時間後、得られた混合物を22℃まで加温した。5.3時間後、さらなるトリフェニルホスフィン（121mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.09mL）を加えた。22.5時間後、得られた反応混合物をほぼ乾燥にまで濃縮した。プロパン-2-オール（12mL）を加え、濃縮を繰り返し、これをもう一度繰り返した。さらなるプロパン-2-オール（12mL）を加え、得られた混合物を70℃に加熱した。0.5時間後、得られたスラリーを22℃に冷却し、次にさらに2時間後目的生成物を回収した。クロマトグラフィーのベッドをプロパン-2-オール（2×4mL）で洗い、次に40℃の真空中で乾燥させて、目的生成物（2.622g）を得た。
【０１６５】
関係例 8：3-(4-エチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)プロピオン酸t-ブチルエステル
【化１６】
2005529094.tif 000018
【０１６６】
ポリスチレン担持2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン（BEMPレジン、2.3ミリモル/gの負荷、0.54g）のアセトニトリル（3mL）懸濁液を1-エチル-ピペラジン-2,3-ジオン（0.071g）およびt-ブチル-3-ブロモプロピオネート（0.125g）で処理し、得られた混合物を22℃で16時間振盪した。レジンを濾過分離し、アセトニトリルで洗い、濾液と洗液を合わせ、真空中で蒸発させて、白色固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム中シリカゲルカートリッジ（Varian Bond Elut、2g）に投入し、順次クロロホルム、エーテル、酢酸エチルおよびアセトンで溶離した。これのアセトン分画を蒸発させて関係例 8を白色の固形物（0.104g）として得た。
【０１６７】
関係例 9：3-(4-エチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)プロピオン酸
【化１７】
2005529094.tif 000019
【０１６８】
関係例 8（0.104g）を1,4-ジオキサン（3mL）に溶解させ、1,4-ジオキサン（3mL）中4M塩化水素で処理した。得られた混合物を22℃で18時間撹拌し、真空中で蒸発させて関係例 9を無色のガム状物（0.078g）として得た。
【０１６９】
サーモスプレーマススペクトル m/z 232 [MNH4+]。
【０１７０】
関係例 10：(5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)酢酸
【化１８】
2005529094.tif 000020
【０１７１】
(5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)アセトニトリル（3.0g）［調製の詳細については、Journal of Medicinal Chemistry（1979), 22(1), p99-106を参照されたい］の濃塩酸（15mL）溶液を20℃で72時間撹拌した。得られた混合物を氷（約45g）上に注ぎ、エーテル（4x25mL）で抽出した。これの水相を真空中で濃縮して、得られた残留物を1,4-ジオキサン（20mL）で粉砕した。これの固形物を濾過により除去し、母液を真空中で濃縮して固形物を得、これを酢酸エチル（10mL)/1,4-ジオキサン（10mL）で再結晶させて、標題化合物を皮色をした微結晶（0.74g）として得た。
【０１７２】
融点 132-135℃。
【０１７３】
TLC（シリカプレート、酢酸エチル100%）Rf = 0.30（ベースラインに縞）、U.V.により可視化、KMnO4スプレー。
【０１７４】
実施例
合成方法 A
実施例 26
【化１９】
2005529094.tif 000021
【０１７５】
4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル［J. Med. Chem.（1998), 41(14), 2492-2502］（0.462g）のN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.627mL）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（0.684g）で、その後関係例 5（0.495g）で処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。得られた溶液から溶媒のほとんどを除去して濃縮し、ジクロロメタン（25mL）を加え、この溶液を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 x 25mL）、希塩化ナトリウム水溶液（25mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（25mL）で洗った。溶液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによりBiotageシリカゲルカートリッジを使用し、80〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、その後1%メタノール/酢酸エチルで溶離して精製した。適切分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物（0.485g）を透明な油状物として得た。
【０１７６】
LC-MS：保持時間 2.89分、マススペクトル m/z 514 [MH+]。
【０１７７】
実施例 13（HCl塩）
【化２０】
2005529094.tif 000022
【０１７８】
実施例 26（0.380g）の1,4-ジオキサン（2mL）溶液を1,4-ジオキサン中の塩化水素（4M、4mL）で処理し、得られた溶液を窒素下で２時間室温にて撹拌し、その後真空中で濃縮して薄黄色の固形物を得た。これをジクロロメタン（10mL）で共沸させ、エーテル（10mL）で粉砕させ、真空中で濃縮して、標題化合物（0.342g）を薄黄色の固形物として得た。
【０１７９】
LC-MS：保持時間 1.91分、マススペクトル m/z 414 [MH+]。
【０１８０】
実施例 13（遊離塩基）
実施例 26（0.167g）の1,4-ジオキサン（1mL）溶液を1,4-ジオキサン中の塩化水素（4M、3mL）で処理し、得られた溶液を窒素下で１８時間室温にて撹拌し、その後２日間静置した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をメタノール、その後ジクロロメタンで共沸させた。得られた生成物をメタノールに溶解させ、メタノールで予め処理してあるSCX（5g）イオン交換カートリッジ上に投入し、次いでメタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。得られた塩基性分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（0.127g）を得た。
【０１８１】
LC-MS：保持時間 1.85分、マススペクトル m/z 414 [MH+]。
【０１８２】
実施例 12
【化２１】
2005529094.tif 000023
【０１８３】
実施例 13（HCl塩、0.055g）のジクロロメタン（2mL）溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.06mL）、その後塩化アセチル（0.010mL）で処理し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。これの溶媒を次に窒素下で乾燥まで蒸発させ、得られた残留物をメタノールに溶解させ、メタノールで予め処理してあるSCX（1g）イオン交換カートリッジ上に投入し、次いでメタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。得られた塩基性分画を合わせ、濃縮して残留物を得、これをさらにシリカゲル（Varian Bond Elute Cartridge、1g）上のクロマトグラフィーにより、0.5%メタノール/酢酸エチルで溶離して精製した。適切分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（0.014g）を透明ガム状物として得た。
【０１８４】
LC-MS：保持時間 2.29分、マススペクトル m/z 456 [MH+]。
【０１８５】
合成方法 B
実施例 10
【化２２】
2005529094.tif 000024
【０１８６】
実施例 13（HCl塩、0.055g）のジクロロメタン（2mL）溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.06mL）、その後メタンスルホニルクロリド（0.010mL）で処理し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。これの溶媒を次に窒素下で乾燥まで蒸発させ、得られた残留物をメタノールに溶解させ、メタノールで予め処理してあるSCX（2g）イオン交換カートリッジ上に投入し、次いでメタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。塩基性分画を合わせ、濃縮して残留物を得、これをさらにシリカゲル（Varian Bond Elut Cartridge、1g）上のクロマトグラフィーにより、90-100%酢酸エチル/シクロヘキサン、その後1-2%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適切分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（0.026g）を得た。
【０１８７】
LC-MS：保持時間 2.42分、マススペクトル m/z 492 [MH+]。
【０１８８】
合成方法 C
実施例 11
【化２３】
2005529094.tif 000025
【０１８９】
実施例 26（0.015g）の1,4-ジオキサン（0.5mL）溶液を1,4-ジオキサン中の塩化水素（4M、1mL）で処理し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、その後溶媒を窒素下で乾燥まで蒸発させた。得られた黄色の固形物をジクロロメタン（1.5mL）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.2mL）、その後ジエチルカルバミルクロリド（0.010mL）で処理した。室温にて窒素下で３時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物をメタノールに溶解させた。この溶液を、SCX（1g）イオン交換カートリッジ上に投入し、次いでメタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。塩基性分画を合わせ、濃縮して標題化合物（0.010g）を透明な油状物として得た。
【０１９０】
LC/MS 保持時間 2.65分、マススペクトル m/z 513 [MH+]。
【０１９１】
合成方法 D
実施例 14
【化２４】
2005529094.tif 000026
【０１９２】
実施例 13（遊離塩基、0.127g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液を1,1-カルボニルジイミダゾールのN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に滴下で加え、得られた混合物を室温にて窒素下で５時間撹拌した。得られた溶液をこの後真空中で約2mLまで濃縮し、0.880アンモニア溶液（4mL）を加えた。室温にて窒素下で１６時間撹拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド（0.75mL）に再溶解させ、0.880アンモニア溶液（4mL）を加えた。この混合物を厚壁密封バイアル（リアクチ-バイアル[Reacti-vial](商標)）に入れて50℃で３時間加熱し、その後冷却させた。溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物をメタノールに溶解させた。得られた溶液を、メタノールで予め処理してあるSCX（2g）イオン交換カートリッジ上に投入し、次いでメタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。これの塩基性分画を合わせ、濃縮して残留物を得、これをさらにシリカゲル（Biotageカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより、95:5.5:0.5、その後92:8:1のジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニアで溶離して精製した。適切分画を合わせ、蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチル（25mL）に溶解させて、水（5 x 25mL）で洗った。これの有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて、標題化合物（0.018g）を透明なガム状物として得た。
【０１９３】
LC/MS 保持時間 2.15分、マススペクトル m/z 457 [MH+]。
【０１９４】
合成方法 E
【化２５】
2005529094.tif 000027
【０１９５】
実施例 2
実施例 13（遊離塩基）（0.037g）のジクロロメタン（2mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.2mL）溶液をエチルイソシアネート（0.008mL）で処理し、得られた混合物を室温にて窒素下で16時間撹拌した。得られた混合物を直接Isolute SCXイオン交換カートリッジ（2g）上に投入し、メタノール、その後メタノール中10% 0.880アンモニアで溶離した。これのメタノール/アンモニア分画を蒸発させてガム状物（0.022g）を得、これを質量誘導分取HPLC[mass directed preparative HPLC]により精製して、標題化合物を無色のガム状物（0.0088g）として得た。
【０１９６】
LC/MS 保持時間 2.28分、マススペクトル m/z 485 [MH+]。
【０１９７】
合成方法 F
実施例 9
【化２６】
2005529094.tif 000028
【０１９８】
4-ニトロフェニルN-メチルカルバメート（0.0195g）のジクロロメタン（1mL）溶液を、実施例 13（遊離塩基）（0.037g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL）のジクロロメタン（2mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.07mL）撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この混合物を直接Isolute SCXイオン交換カートリッジ（2g）に投入し、メタノール、その後メタノール中10% 0.880アンモニアで溶離した。このメタノール/アンモニア分画を蒸発させてガム状物（0.025g）を得、これを質量誘導分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色のガム状物（0.0186g）として得た。
【０１９９】
LC/MS 保持時間 2.26分、マススペクトル m/z 471 [MH+]。
【０２００】
合成方法 G
実施例 6
【化２７】
2005529094.tif 000029
【０２０１】
メチルクロロホルメート（0.0077mL）を、実施例 13（遊離塩基）（0.037g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL）のジクロロメタン（2mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.07mL）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この混合物を直接Isolute SCXイオン交換カートリッジ（2g）上に投入し、メタノール、その後メタノール中10% 0.880アンモニアで溶離した。これのメタノール/アンモニア分画を蒸発させてガム状物を得、これを質量誘導分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色のガム状物（0.0129g）として得た。
【０２０２】
LC/MS 保持時間 2.50分、マススペクトル m/z 472 [MH+]。
【０２０３】
合成方法 H
実施例 18
【化２８】
2005529094.tif 000030
【０２０４】
氷浴中で冷却されている関係例 5（0.0315g）のジクロロメタン（2mL）撹拌溶液にブロモアセチルブロミド（0.01mL）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、その後20℃まで昇温させた。この混合物にN-ピペリジン-4-イル-アセトアミド塩酸塩[U.S. 5,563,141］（0.0225g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液を加え、次いでさらに5時間撹拌した。炭酸カリウム（0.0158mg）を加え、20℃にてさらに16.5時間撹拌を続けた。次の74.5時間の間に、炭酸カリウムのさらなる部分（0.0158mgおよび0.0475g）を加え、20℃で撹拌を続けた。さらに48時間撹拌した後、混合物をメタノール（約2mL）で希釈し、メタノールで予め処理してある5gのSCXイオン交換カートリッジ上に投入した。カートリッジをメタノールおよびメタノール中10% 0.880アンモニア溶液で溶離した。これの最初のアンモニア分画を真空中で蒸発させて、得られた残留物をさらにBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、150:8:1のジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶離して精製した。必要分画を合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これをさらにジクロロメタン（2mL）に溶解して、ジクロロメタンで予め処理してある1gのシリカゲルカートリッジ（Varian Bond Elut）に投入した。カートリッジを順次ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトンおよびメタノールで溶離した。これのアセトン分画を真空中で蒸発させて、標題化合物（0.0083g）を無色のガラス状物として得た。
【０２０５】
LC/MS：保持時間 = 1.84分、m/z 457,459 [MH+]。
【０２０６】
合成方法 I
実施例 19
【化２９】
2005529094.tif 000031
【０２０７】
実施例 24（0.039g）のアセトニトリル（2mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を、ポリスチレン担持の2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン（BEMP レジン、0.104g）に加え、得られた混合物を室温で0.5時間振盪した。ヨードメタン（0.007mL）のアセトニトリル（0.1mL）溶液を加え、得られた混合物を22℃で16時間振盪した。レジンを濾過除去し、アセトニトリル（3x2mL）、メタノール（3x2mL）で洗った。濾液および洗液をIsolute SCXイオン交換カートリッジ（1g）に投入し、メタノール、次いでメタノール中10% 880アンモニアで溶離した。これのメタノール/アンモニア分画を蒸発させてガム状物（0.034g）を得、これを質量誘導分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色のガム状物（0.0234g）として得た。
【０２０８】
LC/MS 保持時間 2.17分、マススペクトル m/z 429 [MH+]。
【０２０９】
方法 H
実施例 27：N-[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-(5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート
【化３０】
2005529094.tif 000032
【０２１０】
アセトニトリル（1mL）中の関係例 10（0.034g）に関係例 9（0.281g）のアセトニトリル（1.1mL）溶液の一部（0.25mL）を加えた。この混合物に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.058g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.035g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL）を加えた。さらにアセトニトリル（2mL）を加え、得られた混合物を20℃で4日間撹拌した。得られた混合物を質量誘導自動分取装置により精製し、それの必要分画を合わせ、トリフルオロ酢酸を加え、それの揮発分を蒸発させて標題化合物（0.031g）を得た。
【０２１１】
LCMS 保持時間 2.19分、m/z 427 [MH+]。
【表１】
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【表２】
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【国際調査報告】
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