(57)【要約】      （修正有）【課題】機能性ポリマー分散液でカプセルシェル及びカプセルを製造する際に使用する水性組成物の提供。【解決手段】カプセルシェルの製造の為の水性組成物であって、機能性ポリマーの水性分散液、ここで該ポリマーが、該水性組成物の総質量の約５〜約５０質量％の量で存在し、水性組成物の総質量の約０．５〜約２０質量％の量の少なくとも一つの加工助剤及び水を含んでなり、少なくとも一つの加工助剤が、水性組成物の総質量の約６〜約２０質量％の量の可塑剤である、水性組成物。更に少なくとも一つの加工助剤が、水性組成物の総質量の約０．１〜約１０質量％、好ましくは約０．５〜約１０質量％の凝集助剤である、組成物。機能性ポリマーが結腸送達用ポリマーであり、腸溶性ポリマーで、防湿性を備えた、改良された放出特性を有する、ポリマーである、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェルの製造のための水性組成物であって：
機能性ポリマーの水性分散液、ここで該ポリマーは、該水性組成物の総質量の約５〜約５０質量％の範囲の量で存在する；
上記水性組成物の総質量の約０．５〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤；及び
水；
を含んでなる、上記水性組成物。
【請求項２】
少なくとも一つの加工助剤が、前記水性組成物の総質量の約６〜約２０質量％の範囲の量で存在する可塑剤である、請求項１に記述の組成物。
【請求項３】
少なくとも一つの加工助剤が、前記水性組成物の総質量の約０．１〜約１０質量％の範囲の量で存在する凝集助剤である、請求項１に記述の組成物。
【請求項４】
更に、前記水性組成物の総質量の約０．５〜約１０質量％の範囲の量で存在する凝集助剤を含んでなる、請求項２に記述の組成物。
【請求項５】
機能性ポリマーが腸溶性ポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項６】
機能性ポリマーが結腸送達用ポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項７】
機能性ポリマーが改良された放出特性を備えたポリマーである、請求項１〜６のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項８】
機能性ポリマーが防湿性を備えたポリマーである、請求項１〜７のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項９】
機能性ポリマーが、孔形成剤有り又は無しで、ポリメタクリレート（メタクリル酸とメタクリル酸メチル又はアクリル酸エチルとのコポリマー）（オイドラギット）、セルロース系ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ）、又はポリビニル誘導体、例えば、ポリビニルアセテートフタレート（ＣＯＡＴＥＲＩＣ）；オイドラギットＬ１００、Ｓ１００、ＲＳ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテート等；ＰＬＡ／ＰＧＡ誘導体から成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１０】
機能性ポリマーが、セルロース誘導体ポリマー、ポリビニルアセテートコポリマー、及びポリメタクリレートポリマーから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１１】
機能性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣＮａ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及びその混合物から成る群から選択されるセルロース誘導体ポリマーである、請求項１〜１０のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１２】
機能性ポリマーが、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビドンアセテート、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、及びその混合物から成る群から選択されるポリビニルアセテートコポリマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１３】
放出制御ポリマーが、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メタクリル酸アンモニオコポリマ−、アクリル酸エチル／メタクリレートコポリマー、及びその混合物又は同等物から成る群から選択されるポリメタクリレートポリマーである、請求項１〜１２のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１４】
水性組成物中の機能性ポリマー粒子が、約０．１〜約１０ミクロンの範囲の平均直径を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１５】
少なくとも一つの加工助剤は、１０００〜約２００００の範囲の平均分子量、及び約１０〜約８５％の範囲のポリオキシエチレン比率を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン・トリブロックポリマー又はその混合物から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つの加工助剤がポロキサマー又はその混合物から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１７】
更に、少なくとも一つの薬学的に許容される又は食品に許容される着色剤を含んでなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１８】
更に、少なくとも一つのフィルム形成助剤を含んでなる、請求項１〜１７のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項１９】
少なくとも一つのフィルム形成助剤が、増粘剤、構造化剤、界面活性剤、及び可塑剤から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項２０】
少なくとも一つのフィルム形成助剤が、ハイプロメロース；アルキルセルロース及び他のセルロース誘導体；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；多糖類；グリセリルエステル；グリコールエステル；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル；グリセロール；ポリエチレングリコール；ポリオール；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；ＳＬＳ；トリエチルシトレート（ＴＥＣ）；アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）；トリアセチン；アルキルフタレート；及びその混合物から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項２１】
前記組成物がハードカプセルシェルの製造のために使用される、請求項１〜２０のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項２２】
前記組成物がソフトカプセルシェルの製造のために使用される、請求項１〜２１のいずれか１項に記述の組成物。
【請求項２３】
カプセルシェルが：
非塩化機能性ポリマー、ここで該ポリマーは、シェルの総質量の約５０〜約７５質量％の範囲の量で存在し；
シェルの総質量の約０．５〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤；及び
シェルの総質量の約１〜約２０質量％の範囲の量で存在する水；
を含んでなる、上記カプセルシェル。
【請求項２４】
前記カプセルシェルが、ハードカプセルシェルである、請求項２３に記述のカプセルシェル。
【請求項２５】
前記カプセルシェルが、ソフトカプセルシェルである、請求項２３に記述のカプセルシェル。
【請求項２６】
加工助剤が、シェルの総質量の約８〜約４０質量％の範囲の量で存在する可塑剤である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項２７】
加工助剤が、シェルの総質量の約１〜約２０質量％の範囲の量で存在する凝集助剤である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項２８】
更に、少なくとも一つのカプセル化された活性成分を含んでなる、請求項２３〜２７のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項２９】
水の量が、外気の相対湿度と平衡するように、カプセルシェルの総質量の約２〜約２０質量％の範囲である、請求項２３〜２８のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項３０】
少なくとも一つの活性成分が、固体の、半固体の、又は液体の形態である、請求項２３〜２９のいずれか１項のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項３１】
前記カプセルシェルが、請求項１に記述の組成物で製造される、請求項２３〜３０のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項３２】
ハードカプセルシェルの製造のための浸漬成形プロセスであって：
機能性ポリマーの水性分散液、ここで、前記ポリマーが前記水性組成物の総質量の約５〜約３０質量％の範囲の量で存在し；
前記水性組成物の総質量の約０．１〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤、及び
水、
を含んでなる水性組成物を提供すること；
前記水性組成物を、約５〜約４０℃の範囲の温度（Ｔ１）に調整すること；
成形ピンを、上記温度（Ｔ１）より高い約１５〜約７０℃の範囲の浸漬温度（Ｔ２）に予熱すること；
予熱した成形ピンを水性組成物内に浸漬すること；
上記水性組成物から上記ピンを引き出すことによって上記成形ピン上にフィルムを形成すること；及び
ハードカプセルシェルを形成するために上記成形ピン上のフィルムを乾燥すること；
を含んでなる、上記成形法。
【請求項３３】
Ｔ１が約１５〜約２５℃の範囲である、請求項３２に記述の方法。
【請求項３４】
Ｔ２が前記Ｔ１より高い、約３０〜約６０℃の範囲である、請求項３２に記述の方法。
【請求項３５】
ピンが一液浸漬される、請求項２９〜３４のいずれか１項に記述の方法。
【請求項３６】
更に、前記ハードカプセルシェルを少なくとも一つの活性成分で充填することを含んでなる、請求項２９〜３５のいずれか１項に記述の方法。
【請求項３７】
カプセルシェルの製造のための水性組成物を含むソフトカプセルシェルの製造方法であって：
機能性ポリマーの水性分散液、ここで該ポリマーは上記水性組成物の総質量の約５〜約３０質量％の範囲の量で存在し；
上記水性組成物の総質量の約０．１〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤；及び
水；
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項３８】
更に、少なくとも一つのカプセル化された活性成分製剤を含んでなる、請求項２３〜２７のいずれか１項に記述のカプセルシェル。
【請求項３９】
更に、前記ハードカプセルシェルを少なくとも一つの活性成分製剤で充填することを含んでなる、請求項２９〜３５のいずれか１項に記述の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年５月２日に出願した米国特許仮出願６１／６４１，５０５、及び２０１２年５月２日に出願した米国特許仮出願６１／６４１，４８５に優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、機能性ポリマーでカプセルシェル及びカプセルを製造する際に使用する水性組成物に関する。本開示は、放出制御（controlled release）性を賦与されたカプセルシェルを製造する際に使用する水性組成物に関する。本開示はまた、防湿性（moisture barrier properties）を賦与されたカプセルシェル及びカプセルを製造する際に使用する水
性組成物に関する。本開示はまた、部分的に、該製造プロセスの実施のために適した水性分散液、及びそれを用いて得られたカプセルシェル及びカプセルに関する。
【背景技術】
【０００３】
カプセルは、通常一つ又はそれ以上の特定物質で充填されたシェルから成る公知の剤形（dosage form）である。シェルそれ自身は、ソフト又はハードな安定したシェルであっ
てもよい。ハードカプセルシェルは一般的に、浸漬成形プロセス（dip moulding processes）を用いて製造され、それは二つの代替手順に区別できる。第一の手順において、カプセルは、場合により一つ又はそれ以上のゲル化剤（例えば、カラギーナン）及び共ゲル化剤（例えば、無機のカチオン）を含むポリマー溶液内に、ステンレス鋼製の金型ピン（mould pin）を浸漬することにより調製される。次いで、金型ピンを取り外し、反転しそし
て乾燥させて表面にフィルムを形成する。次いで、乾燥したカプセルフィルムを金型から取り外し、所望の長さに切断し、そして次いで、キャップと本体を組み立て、印刷し、包装する。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照されたい。第二の手順においては、ゲル化剤又は共ゲル化剤を全く使用せず、そして金型ピン上でのフィルム形成ポリマー溶液のゲル化は、予熱された金型ピンをポリマー溶液に浸漬することにより、熱的に引き起こされる。この第二のプロセスは、一般的に、熱ゲル化、又は熱ゲル化浸漬成形と呼ばれる。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、及び特許文献９を参照されたい。前述の製造プロセスは、カプセルシェルを作るために必要な、異なった成分の溶液の使用を含む。
【０００４】
ソフトカプセルシェルの製造方法はまた、当技術分野で公知である。生産スケールでのソフトカプセルシェルの製造は、ロータリーダイのカプセル化機の発明と共に、１９３３年にRobert Pauli Schererにより紹介された。ロータリーダイプロセスは、充填液の各カプセル内への注入と同時にゼラチンの二つのリボン間のヒートシールの連続形成を含む。製造プロセスのスピード及び効率は、最近大きく改良されたが、基礎的な製造原理は、本質的に不変のままである。カプセル化プロセスが起こる前に、二つのサブプロセスが、しばしば、同時に行われ、ソフトカプセルの二つの成分：（ａ）ソフトカプセルシェルを提供するゲル塊（gel mass）、及び（ｂ）ソフトカプセルの内容物用の充填マトリックスを生成する。
【０００５】
ゲル塊は、約８０℃、真空下で、ゼラチンを水中に溶解し、次いで、可塑剤、例えば、グリセロールを添加することにより調製される。一旦ゼラチンが完全に溶解すると、次いで、着色料、乳白剤、香味料、及び保存剤などの他の構成成分を加えてもよい。熱いゲル塊は次いで、各々約１５０ｍｍ幅の二つの別々のゼラチンリボンを形成するキャスティング法により加熱された移送パイプを通してカプセル化機に供給される。キャスティングプロセスの間、ゼラチンは、ゾル−ゲル転移を通過し、そして各々のゲルリボンの厚さは、０．５〜１．５ｍｍの範囲で、±０．１ｍｍに制御される。ゲルリボンの厚さは、製造プ
ロセスの間、定期的にチェックされる。二つのゲルリボンは次いで、しばしば、少量の野菜油潤滑剤で潤滑されたローラーを通して、ロータリーダイのカプセル化機に向かって運ばれる。各々のゲルリボンは、ソフトゲルの半分を提供する。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００６】
一旦カプセルが形成されると、いろいろな技術が、ハード又はソフトカプセルシェルに対して放出制御性を与えるために用いられてきた。そのような技術の一つとして、予め製造されたカプセルの表面を、腸溶性（enteric properties）を与えるために知られている物質又は組成物の一つ又はそれ以上の層で表面を処理すること（例えば、既に製造されたカプセルにスプレーすること、又はフィルムコーティングすること）が挙げられる。しかしながら、この技術は、時間がかかり、複雑であり、そして高価な多段階のプロセスから成る。また、このプロセスで作られたハードカプセルシェルは、表面を処理する前に、一般的に、プレフィルドし、シールし、又はバンド掛けする（band）必要がある。結果として、事前にロックされた状態でハードカプセルシェルを作るか、又は商品化するために、この方法を使用することは可能ではない。それ故、適切な充填パラメータの決定は、最終使用者に託される。ソフトカプセル用については、後処理は一般的に、脆くて取り扱うのにハードシェルをもたらす。
【０００７】
これらの欠点を克服しようとして、ハード又はソフトカプセルシェルに対して放出制御を与えるために使用される別の技術は、放出制御ポリマー（例えば、酸不溶性ポリマー）の直接使用を含む。ハードカプセルシェルの製造においてこの技術を使用することは、例えば、既に形成されたカプセルを処理することとは対照的に、製造プロセス中に腸溶性の付与が起こるのを可能にし得る。しかしながら、商品化のために必要な物性に合致するハードカプセルシェルの製造にこの方法を用いることは、大量の腸溶性ポリマーの使用を必要とする。必要とする大きな量では、腸溶性ポリマーは、水には殆ど溶解せず又は完全に不溶性であり、したがって商品化スケールで使用するためには、プロセスを実施不可能にする。また、コーティングのこの方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）カプセル用の小スケールでうまく働くが、ゼラチンカプセルの場合には、滑らかなゼラチン表面へのコーティングの接着不良は、カプセルに脆性をもたらし得る。例えば、非特許文献２、非特許文献３、及び非特許文献４を参照されたい。
【０００８】
上記で議論した欠点を克服するための試みには：
（ｉ）多量の従来のフィルム形成ポリマーと組み合わせて、低い水溶性量の酸不溶性のポリマーを使用すること；
（ｉｉ）水溶性誘導体を得るために、水不溶性ポリマーを塩化（salify）すること；
（ｉｉｉ）水性の溶液の代わりに溶媒をベースとする浸漬溶液を用いること；及び
（ｉｖ）射出成形などポリマーの可溶化を必要としない代替技術を用いること；
が挙げられる。例えば、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、及び非特許文献５、非特許文献６を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ５，２６４，２２３
【特許文献２】ＵＳ５，７５６，１２３
【特許文献３】ＵＳ５，７５６，１２３
【特許文献４】ＥＰ０４０１８３２
【特許文献５】ＵＳ３，４９３，４０７
【特許文献６】ＵＳ４，００１，２１１
【特許文献７】ＧＢ１３１０６９７
【特許文献８】ＵＳ３，６１７，５８８
【特許文献９】ＷＯ２００８／０５０２０９
【特許文献１０】ＷＯ２００４／０３０６５８
【特許文献１１】ＷＯ２００８／１１９９４３
【特許文献１２】ＥＰ１４４７０８２
【特許文献１３】ＵＳ４，１３８，０１３
【特許文献１４】ＵＳ２，７１８，６６７
【特許文献１５】ＥＰ２２３６８５Ａ１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Aulton, M.  Aulton's Pharmaceutics: The Design & Manufacture of Medicines, 527-533 (Kevin M G Taylor ed., 3rd ed. 2001)
【非特許文献２】Huyghebaert et al., Eur J Pharm Sci 2004, 21, 617623
【非特許文献３】Felton et al., Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320
【非特許文献４】Thoma et al., Capsugel Technical Bulletin 1986, 1-16
【非特許文献５】Han et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 8, August 2009
【非特許文献６】Kirilmaz L., S.T.P. Pharma Sciences, November 10, 1993, 3/5 (374-378)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
最適な化学的、及び機械的性質を維持するが、従来の酸不溶性ポリマー及び／又は非水媒体に対する必要性がなく、及び、更なる加工方法、例えば、機能性ポリマーでのコーティング又は二重浸漬を必要とせずに、例えば、放出制御性を表示するカプセルシェルを生成するための、迅速で、安全で、経済的な方法を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本開示の一つの態様は、カプセルシェルを作るための水性組成物、並びに同組成物を用いてカプセルシェルを製造する方法を提供することである。高い固形分にも関わらず、本明細書に記述した水性組成物は、放出制御ポリマーが分散状態にあり、溶液ではないとき低粘度である。水性組成物の低粘度は、有利な製造プロセスをもたらす。
【００１３】
本開示の別の態様は、ハード及びソフトカプセルシェルの製造に使用する、適切な固形分、室温での粘度、硬化性（setting properties）、フィルム形成性及びレオロジー的挙動を表示するセルロース誘導体ポリマー、ポリビニルアセテートコポリマー、及びポリメタクリレートポリマーを含む水ベースの組成物を提供する。本開示の別の態様は、ラテックス及び疑似ラテックスとして知られるある種のポリマーの乳化重合技術又は直接乳化で得られる、無溶媒型システムを提供する。別の態様において、本開示は前述した水ベースの組成物から得られるフィルム及びカプセルシェルに関し、ここで、フィルム及び／又はカプセルシェルは、放出制御性を示し、及び最適な化学的及び機械的性質、例えば、崩壊プロフィール、溶解プロフィール、フィルム厚さ、引張り強度値を示す。
【００１４】
別の態様において、本開示は、フィルム並びに非水媒体／溶媒が無い放出制御性を表示するハード及びソフトカプセルシェルを提供する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、放出制御性を表示するカプセルシェル製造のために、実現するのに、迅速で、経済的で、安全及び容易である浸漬成形法（dip-moulding process）を提供する。別の態様において、本開示は、ハードカプセルシェル製造のために、「１工程（one step）」又は「一液浸漬（single dip）」による浸漬成形法を実現するのに、迅速で、経済的で、安全で、及び容易な浸漬成形法を提供し、ここで、従来のフィルム形
成性を有し、非腸溶性のポリマーの共存在は、もはや必要ではない。さらに別の態様において、本開示は、ソフトカプセルシェル及びソフトカプセル製造のために、迅速で、経済的で、安全で及び実現するのに容易である方法を提供し、ここで、放出制御性は、ポリマーの水分散を通して付与される。別の態様において、本開示は、カプセル及びカプセルシェル製造のためのプロセスを提供し、ここで、分散層から、水の大量の蒸発が発生し、一方、ポリマー粒子は凝集し（flocculate）（圧密し（pack together））、次いで、継続
する蒸発と粒子の圧密（compaction）により、水で満たされた隙間に最密充填し、ポリマーフィルムが、圧密した（変形した）粒子で形成し始め、等方性フィルムを生成させるポリマー分子の粒子間拡散（融合（coalescence））につながる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本開示の少なくとも一つの実施態様の組成物及び方法に従って製造されたカプセルシェルの溶解及び崩壊プロフィールを示す。
【図２】幾つかの市販の水性ポリマー分散液を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示で使用するとき、次の言葉、句、及び記号は、一般的に、それらが使用される文脈は、別の意味を指示する範囲（extent）を除き、下記の意味を有すると意図される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、「任意の（optional）」又は「場合により（optionally）」は、次いで記述する出来事（event）又は状況が発生するかもしれないか、又は発生しな
いかもしれないことを意味し、そして記述は、出来事又は状況が発生する例、及びそれが発生しない例を含むことを意味する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「ｗ／ｗ  ％」は、総質量のパーセンテージとしての質量％を意味する。
【００２０】
用語「約（about）」は、おおよそ（approximately）、の近くで（in the region of）、大まかに（roughly）、又は大体（around）を意味することを意図する。用語「約」が
、数値範囲と関連して使用されるとき、それは、記述した数値の上下に境界を広げることによって、その範囲を修正する。特に指示のない限り、以下の明細書、及び添付の特許請求範囲に記述した数値パラメータは、近似値であることを理解すべきであろう。控えめに言っても、数値パラメータは、特許請求範囲に対して同等物の原理の適用を制限する試みとしてではなく、報告された有意差のある桁数及び通常の四捨五入技法の適用の観点より読み取るべきであろう。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「放出制御性」は、本明細書で記述するカプセルシェルが、胃腸管内の異なったｐＨレベルで溶解し、又は崩壊し、そして分散液中に使用されるポリマーが、所望のプロフィールの放出に依存して選択されることを意味する。例えば、Wen,
Hong, Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, (Kinam Park ed., 2010)を参照されたい。用語「ポリマー」、「放出制御ポリ
マー」、又は「機能性ポリマー」は、セルロース誘導体の性質を付与されたポリマー、ポリ酢酸ビニルコポリマー及びポリメタクリレートポリマーである。
【００２２】
「セルロース誘導体ポリマー」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  （ＨＰＭＣ）、ヒドロキシ−エチル−セルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシ−プロピル−セルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣＮａ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びその混合物又はその同等物を
言う。
【００２３】
「ポリ酢酸ビニルコポリマー」は、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビドンアセテート、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、及びその混合物又はその同等物を言う。
【００２４】
「ポリメタクリレートポリマー」は、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メタリル酸アンモニオコポリマー、アクリル酸エチル／メタクリル酸エチルコポリマー、及びその混合物又は同等物を言う。
【００２５】
一つの実施態様において、放出制御ポリマーは、ポリメタクリレート（メタクリル酸と、メタクリル酸メチル又はアクリル酸エチルのコポリマー）（オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標））、セルロースベースのポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ）、又はポリビニル誘導体、例えば、ポリビニルアセテートフタレート（Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標））のような腸溶性ポリマーである
【００２６】
一つの実施態様において、放出制御ポリマーは、孔形成剤（pore formers）有り又は無しの、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００、Ｓ１００、ＲＳ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテート等、ＰＬＡ／ＰＧＡ誘導体、を含むｐＨ感受性コーティングの使用により長年に亘って実施されている上腸への部位特異的な送達である、遅延放出の、パルス状の、改良放出型ポリマーである。一つの実施態様において、機能性ポリマーは、結腸送達に好適である。
【００２７】
用語「分散液」は、一つの相が、しばしば、コロイドサイズの範囲で、バルク物質を通して全体に分布した微細粒子から成る二つの相システムを言う。カプセルの生成中に使用される型又はピン内への分散層の適用時に、コロイド粒子は、互いに直接接触し、そして、水の蒸発及び水とポリマー間の界面張力に起因して最密配列（close-packed arrays）
を形成する。ある実施態様では、水性分散液中のポリマーは、水性組成物において所望の放出制御性を示す唯一のポリマーである。本開示の他の実施態様は、好適なポリマーブレンド、例えば、不活性ポリマーの分散液を含むブレンド、防湿性を備えたポリマーなどの他の機能性ポリマーとのブレンド、又は放出制御性を備えた種々のポリマーブレンドを包含し得る。
【００２８】
特に指示のない限り、「非塩化ポリマー」は、ポリマーの遊離酸残基が塩化されていないことを意味する。例えば、周期律表のＩ族及びＩＩ族の元素の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸水素塩及び水酸化物との塩化、又は窒素含有塩基化合物（例えば、アンモニア又は第一級、第二級又は第三級の有機アミン若しくはアミン誘導体）との塩化は、除外される。ポリマーは、本明細書で記述する通り、カプセルシェル及びカプセルの製造方法のいずれか一つにおいて、非塩化であり得る。それにも拘わらず、ポリマーの技術的に関連性のない量の望ましくない塩化は、カプセルシェル及びカプセルの製造プロセスにおいて使用される他の成分中において塩化する塩基性不純物が存在する結果として許容され得る。同様に、購入した非塩化ポリマー中における塩化ポリマーを構成する不純物の存在は、本開示によると許容可能である。更にそのうえ、幾つかの例において、塩化ポリマーの痕跡又は不純物は、本開示の水性組成物、カプセルシェル又はカプセル中に存在してもよい。ほとんどの実施態様において、塩化ポリマーの痕跡又は不純物は、例えば、存在する全ポリマーの質量当たり、１質量％以下であり得る。
【００２９】
特に指示のない限り、この開示で使用されるポリマーは、本明細書に記述した水性組成
物において分散状態で存在する。それ故、水性組成物は、平均直径が約０．１〜約１０ミクロンの範囲にある細かく分割された非塩化ポリマー固体粒子を含む。本明細書で記述した水性組成物中の他の成分、例えば、加工助剤は、他の成分の溶解性に依存して、溶解状態、分散状態、又はそれらの混合物中に存在してもよいことが理解されるであろう。
【００３０】
用語「固形分」は、本明細書に記述した水性組成物、カプセルシェル、及びカプセル中に存在する少なくとも全ての非水性成分を含む。例えば、固形分は、市販製品中に事前製剤された（pre-formulated）全ての非水性成分を含む。幾つかの市販の水性分散液を、図２に表す。
【００３１】
特に指示のない限り、本明細書に記述したカプセルは、ヒト又は動物の対象（subject
）への経口投与を意図した市販の、従来カプセルと同一又は類似の形状を有する。本明細書に記述したハードカプセルは、異なったプロセスを用いて、並びに従来の装置を用いて、製造することができる。例えば、ハードカプセルシェル及びカプセルは、一般的に、ピンの金型を水性ベースのフィルム形成組成物内に浸漬し、そして次いで、組成物からピンを引き出すことにより製造し得る。金型ピン表面上に形成されるフィルムは、次いで、乾燥し、ピンから引きはがし、そして所望の長さに切断することができ、それにより、カプセルキャップ及び本体を得る。通常、キャップ及び本体は、側壁、開放端及び閉鎖端を有する。前記部分の各々の側壁の長さは、一般的にカプセルの直径より大きい。カプセルキャップ及び本体は、それらの側壁を部分的に重ね、そしてハードカプセルシェルを得るように、伸縮自在に接合してもよい。
【００３２】
本明細書に記述したソフトカプセルは、異なった加工方法及び従来の装置を用いて製造することができ、そして市販のソフトカプセルと同一又は類似の形状を有する。例えば、ソフトカプセルは、好適な温度で、水中でポリマーの水性ゲル塊（gel mass）を調製し、次いで可塑剤の添加により製造し得る。着色剤、乳白剤、香味剤、及び保存剤などの他の成分を加えてもよい。生成したゲルリボンは、次いで、ロータリーダイプロセスを受ける。
【００３３】
本明細書で記述の通り、用語「部分的に重なる（partially overlap）」は、キャップ
及び本体が伸縮自在に接合する（join）とき、前記キャップの側壁は、前記本体の全側壁を包む（encase）ように、同一又は類似の長さを有するキャップ及び本体の側壁を包含することを意図する。
【００３４】
特に指示のない限り、「カプセル」は、充填されたカプセルシェルを言い、一方「シェル」は、具体的には、空のカプセルを言う。本開示は、明確に又は暗示的に指示されない限り、ハード及びソフトカプセル及びカプセルシェルを包含する。例えば、方法が記述され、そして該方法が、一タイプのカプセルの製造に占有的に使用されることが当業者に公知である場合、関連する開示は、その文脈内にあると理解されるべきである。
【００３５】
本明細書で記述のハードカプセルシェルは、液体形状の物質で充填できるので、ハードカプセルは、従来技術に従ってシールし、又はバンド掛けしてもよい。あるいは、ハードカプセルシェルは、従来技術より優れたある利点、例えば、空のキャップ及び本体を事前にロックし、又は異なった位置で、又は特定時間に充填方法を完了する能力を供給するハードカプセルシェルシェルデザインを有するように製造することができる。そのようなデザインの例は、ＷＯ２００９／１３８９２０、及びＷＯ２００９／０５０６４６に見出し得る。
【００３６】
用語「活性成分（active ingredient）」又は「活性薬学的成分(active pharmaceutical ingredient)」ＡＰＩは、薬学的に又は生理学的に活性な本明細書に記述の組成物、カ
プセルシェル及びカプセルの構成成分を表示するために使用される。薬学的に、又は生理学的に活性な、又は放出制御の利点を享受し得るいかなる化合物も活性成分と考えられる。本開示内で使用する通り、用語「活性成分製剤(active ingredient formulation)」又
は「ＡＰＩ製剤(API formulation)」は、少なくとも一つの活性成分、及び、場合により
、賦形剤、添加剤などのその他の不活性の構成成分を含む組成物又は製剤を言う。
【００３７】
一つの実施態様において、本開示は、ハードカプセルシェルの製造のために水性組成物を提供し、該組成物は、上記水性組成物の総質量の約５〜約５０質量％の範囲の量で存在する非塩化の放出制御ポリマーの水性分散液；上記水性組成物の総質量の約０．１〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤、及び水を含む。
【００３８】
一つの実施態様において、放出制御ポリマーは、水性組成物、又は本開示の記述されたカプセルシェル又はカプセル内に存在する唯一の機能性ポリマーである。
【００３９】
一つの実施態様において、本開示は、前記水性組成物の総質量の約５〜約５０質量％の範囲の量で存在する非塩化の放出制御ポリマーの水性分散液；前記水性組成物の総質量の約６〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの可塑剤；前記水性組成物の総質量の約０．１〜約１０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの凝集助剤；及び前記水性組成物の総質量の約５０〜約８５質量％の範囲の量で存在する水、を含む組成物で製造されたシェルを提供する。一つの実施態様において、生じたシェルは、約５０％〜約７５質量％の非塩化の放出制御ポリマー、約１０％〜約４０質量％の可塑剤、約１％〜約２０質量％の凝集助剤、及び約０．５％〜約２０質量％の水、の組成物を有する。
【００４０】
本明細書の水性組成物の利点は、例えば、浸漬成形法を用いて、一般的に、ハードカプセルシェル用のベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されているその他の一つ又は複数のフィルム形成ポリマーを組み込む必要なく、記述された量のポリマーが、例えば、ハードカプセルシェルの製造を可能にすることである。換言すれば、本開示の水性分散液及びポリマーは、熱的性質（Ｔｇ、ＤＳＣ及びＭＦＴ）、熱レオロジー性及び機械的性質（例えば、ヤング率、及び脆性）など、十分なフィルム形成性を備えたフィルムを提供する量の加工助剤と共に使用することができる。従って、一つの実施態様において、水性組成物は、シェルの質量当たり約５質量％未満の、例えば、約１％未満の量のハードカプセルシェル用ベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されている一つ又は複数のフィルム形成ポリマーを含んでもよい。或いは、一つの実施態様において、水性組成物は、ハードカプセルシェル用ベースフィルム形成ポリマーとして従来使用されているフィルム形成ポリマーを含まない。この開示に記述された水性組成物の別の利点は、例えば、放出制御性を備えた乾燥したソフトカプセルをコーティングする従来の後処理方法なしで、例えば、放出制御性を備えたソフトカプセルの製造を可能にすることである。
【００４１】
ハードカプセルシェル用のベースフィルム形成用のポリマーとして従来使用されているフィルム形成ポリマーの例としては、例えば、ＨＰＭＣなどのセルロースの非腸溶性誘導体（例えば、米国薬局方３０−国民医薬品２５（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）で定義される、ＨＰＭＣタイプの２９１０、２９０６及び／又は２２０８）、ゼラチン、プルラン、ＰＶＡ、及びヒドロキシプロピルデンプンのような非腸溶性デンプン誘導体が挙げられる。
【００４２】
一つの実施態様において、本開示に記述された水性組成物は、更に、加工助剤を含む。一つの実施態様において、加工助剤は、ポロキサマー（poloxamer）又はその混合物から
選択される。一つの実施態様において、加工助剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーを含む。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマーは、ポロキサマー１２４（また、本明細書でＰ１２４と参照される）（ＢＡＳＦ社からＫＯＬＬＩＳＯＬＶ（登録商標）及び
ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｌ４４として市販されている）、ポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ社からプルロニク（登録商標）Ｆ６８ＮＦとして市販されている）、ポロキサマー１２４と１８８の混合物を含んでもよい。一つの実施態様において、混合物中におけるポロキサマー１８８のポロキサマー１２４に対する比率は、約０．２〜約０．９及び約０．７〜約０．９など、０〜約０．９の範囲である。一つの実施態様において、加工助剤は、約１０００〜約２００００の範囲の平均分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマーを含む。
【００４３】
一つの実施態様において、加工助剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマーの混合物を含み、混合物中の各ポリマーは、約１０００〜約２００００の範囲の平均分子量を有する。
【００４４】
ある実施態様において、本明細書で記述の水性組成物は、水性組成物の総質量当たり、約４〜約１５質量％、及び約５〜約１１質量％など、約０．１〜約２０質量％の範囲の量で存在する上記で定義した加工助剤を含む。ある実施態様において、本開示に従って作成されたカプセルシェルは、カプセルシェルの総質量の約０．５〜約４０質量％の範囲の量で存在する加工助剤を含む。
【００４５】
一つの実施態様において、水性組成物は、組成物の総質量の約２０〜約５０質量％、及び約２５〜約４０質量％の範囲の全固形分の量を含む。
【００４６】
例えば、一つの実施態様において、バルクの腸溶性カプセルシェルは、腸溶性ポリマーが、水性組成物の総質量の約１０〜約４０質量％、例えば、約１０〜約３０質量％、約１５〜約２５質量％、及び約１５〜約２０質量％の範囲の量で存在する、ポリマー組成物で製造される。
【００４７】
一つの実施態様において、本明細書で記述の水性組成物は、一つ又はそれ以上の薬学的に許容される作用物質（agent）、食品に許容される着色剤、又はその混合物を含んでも
よい。前記作用物質は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−、又はインジゴイド系染料；酸化鉄又は水酸化鉄；二酸化チタン；又は天然染料及びその混合物から選択してもよい。追加の例としては、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマラント、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン、及びＣａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）真珠箔顔料が挙げられる。Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社，ダルムシュタット、ドイツ、で製造、販売され、そして二酸化チタン及び／又は酸化鉄−多くの国で承認された食品及び医薬品用着色剤−、及びカラーキャリヤーとしてのケイ酸カリウムアルミニウムから構成される。後者は天然物であり、また広く認可され、「マイカ」の名前で知られたシリケートである。
【００４８】
一つの実施態様において、薬学的に許容される作用物質、食品に許容される着色剤、又はその混合物は、発明の水性組成物の総質量の約５質量％までの量、例えば、約０〜約２．５質量％、及び約０〜約１．５質量％の量で存在する。一つの実施態様において、薬学的に許容される作用物質、食品に許容される着色剤、又はその混合物は、生じるカプセルシェル中、約１０質量％までの量で存在する。
【００４９】
一つの実施態様において、本明細書で記述の水性組成物は、更に、少なくとも一つのフィルム形成助剤(film forming aid)を含む。
【００５０】
一つの実施態様において、「フィルム形成助剤」は、カプセルシェルの製造に従来用いられている可塑剤、及び粘度増強剤を含む。可塑性を示すフィルム形成助剤の例としては：フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジイソプロピル、及びジオクチル）；クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、トリブチル、アセチルトリエチル、及びアセチルトリブチル）；リン酸エステル（例えば、リン酸トリエチル、トリクレジル、トリフェニル）；乳酸アルキル；グリセロール及びグリセロールエステル；油脂酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル；トリブチリン；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）；及びその混合物が挙げられる。
【００５１】
一つの実施態様において、粘度増強性を示し、又は凝集助剤として機能するフィルム形成助剤は：グアーゴム、キサンタン、カラギーナン、ゲランゴム、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルキルセルロース、多糖類、及びその混合物から選択される。
【００５２】
一つの実施態様において、可塑性と粘度増強性を示すフィルム形成助剤は、グリセリルエステル（例えば、グリセリルモノオレエート及びモノリノレアート、中鎖のトリグリセリド−即ち、グリセロールのＣ6〜Ｃ12脂肪酸エステル）；グリコールエステル（例えば
、プロピレングリコールジカプリロカプレート及びモノラウレート）；ソルビタンモノエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート及びモノオレエート）；ソルビタンポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート及びモノオレエート）；ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル（例えば、ポリエチレングリコールドデシルエーテル）；グリセロール；ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００、ＰＧ６０００）；グリセロールポリエチレングリコールリシノレート；リノレオイルマクロゴールグリセリド；及びその混合物から選択される。
【００５３】
一つの実施態様において、フィルム形成助剤は、増粘剤、構造化剤、界面活性剤、及び可塑剤、例えば、ヒプロメロース；アルキルセルロース及びその他のセルロース誘導体；ポリ酢酸ビニル誘導体（ＰＶＡＰ）；多糖類；グリセリルエステル；グリコールエステル；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル；グリセロール；ポリエチレングリコール；ポリオール；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；ＳＬＳ；トリエチルシトレート（ＴＥＣ）；アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）；トリアセチン；アルキルフタレート：及びその混合物から選択される。
【００５４】
一つの実施態様において、フィルム形成助剤は：ソルビタンモノエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート及びモノオレエート）；ソルビタンポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、及びモノオレエート）；ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル（例えば、ポリエチレングリコールドデシシルエーテル）；グリセロール；ポリ酢酸ビニル誘導体（ＰＶＡＰ）、セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＥＣ、ＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ）及びその混合物から選択される。
【００５５】
一つの実施態様において、フィルム形成助剤は、水性組成物の総質量当たり、約０〜約１０質量％、約０〜約８質量％など、約０〜１５質量％の範囲の量で水性組成物中に存在する。
【００５６】
一つの実施態様において、可塑剤は、水性組成物の総質量の約６〜約２０質量％の範囲の量で水性分散液中に存在する。一つの実施態様において、凝集助剤は、水性組成物の総質量の０．１〜約１０質量％の範囲の量で水性組成物中に存在する。可塑剤及び／又は凝集助剤の適切な量は、本開示の水性組成物に使用されるポリマーのタイプに依存する。
【００５７】
一つの実施態様において、本開示のカプセルシェルは、カプセルシェルの総質量の約１０〜約４０質量％の範囲の量で可塑剤を含む。一つの実施態様において、本開示のカプセルシェルは、カプセルシェルの総質量の約１〜約３０質量％の範囲の量で可塑剤を含む。
【００５８】
一つの実施態様において、水は、ＵＳＰ３２及びＵＳＰ３４−ＮＦ２９での精製水の対する米国薬局方（ＵＳＰ）基準の元で定義されるように、医薬用途に対して許容される方法で精製される。本明細書で記述の水性組成物は、微量の非水溶媒の存在が許されることは理解されるであろう。一般的な非水溶媒は、例えば、エタノール、又は溶媒として従来使用されているその他の低分子量のアルコール、塩素化溶媒、エーテルである。
【００５９】
一つの実施態様において、水性組成物は、非塩化放出制御ポリマーの水性分散液を含み、ここで、水は前記水性組成物の総質量の約５０〜約８５質量％の範囲の量で存在する。一つの実施態様において、本開示に従って作成されたカプセルシェルは、カプセルシェルの総質量の約１〜約２０％の範囲の量の水を含む。
【００６０】
別の実施態様において、水性組成物は、前記水性組成物の総質量の約１０〜約５０質量％の範囲の量で存在する、非塩化放出制御ポリマーの水性分散液；前記水性組成物の総質量の約０．１〜約２０質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤；水；一つ又はそれ以上の薬学的に許容される作用物質、食品に許容される着色剤、又はその混合物；及びフィルム形成助剤を含む。
【００６１】
一つの実施態様において、本開示は、また、例えば、バルクの腸溶性ハードカプセルシェルとして、本明細書に記述の水性組成物を含むカプセルシェルを提供する。一つの実施態様において、ハードカプセルシェルは、上記で開示した水性組成物及び以下で開示する加工法、例えば、浸漬成形を用いて入手できる。
【００６２】
一つの実施態様において、記述したハードカプセルシェルは、約２５０μｍより低い、例えば、約１５０μｍ、及び約７０μｍ（シェルの水分含量を、シェルの質量当たり６質量％以下にするために乾燥した後）、シェル厚さを含む。それ故、一つの実施態様において、シェルの厚さは、約７０〜約１５０μｍの範囲であってもよい。一つの実施態様において、本開示のソフトカプセルシェルは、約１４０〜約３００μｍの範囲のシェル厚さを有してもよい。
【００６３】
一つの実施態様において、シェルは、追加の一つ又はそれ以上のポリマー層で外部をコートされてもよい。或いは、シュルは、単層であり、即ち、外部の追加ポリマー層は存在しない。それ故、一つの実施態様において、追加の機能性ポリマー層は存在しない。
【００６４】
特に指示のない限り、「機能性ポリマー層」は、特別な機械的又は化学的性質をシェルに与える機能性ポリマーを含む層を意味する。カプセルのバンド掛け又はシールは、現在、追加の外部層に適用することは考えられていない、それ故、バンド掛け又はシールしたカプセルシェル及びカプセルは、本開示の範囲に十分入る。
【００６５】
一つの実施態様において、本開示は、前記カプセルシェルの総質量の約４０〜約７５質量％の範囲の量で存在する放出制御ポリマー；前記カプセルシェルの総質量の約１５〜約４９質量％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤ここで、前記少なくとも一つ
の加工助剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックポリマー又はその混合物から選択され、その平均分子量が約１０００〜約２００００の範囲であり、そしてポリオキシエチレン比が約１０〜約８０％の範囲である；及び水、を含むカプセルシェルを提供する。
【００６６】
一つの実施態様において、放出制御ポリマーは、シェルの総質量当たり、約５０〜約７５質量％の範囲の量で存在する。
【００６７】
一つの実施態様において、加工助剤は、組成物の質量当たり約２〜約４０質量％の範囲の量で存在する。別の実施態様において、加工助剤は、前記組成物及びシェルのそれぞれにおいて前記放出制御ポリマーの総質量当たり、約８〜約４０質量％の範囲の量で存在する。
【００６８】
シェルは、水性組成物と関連して上記で議論したいずれか一つの加工助剤、又は加工助剤の混合物を含み得る。一つの実施態様において、加工助剤は、シェルの総質量当たり、約８〜約４０質量％の範囲の量で存在する可塑剤であってもよい。一つの実施態様において、加工助剤は、シェルの総質量の約０．５〜約２０質量％の範囲の量で存在する凝集助剤又は粘度強化剤であってもよい。
【００６９】
水の一般的な量は、シェルの全量量当たり、約１０質量％以下、約８質量％以下、及び約６質量％以下など、シェルの総質量当たり、約２０質量％以下である。  一つの実施態様において、水の量は、外気の相対湿度と平衡するように、カプセルシェルの総質量の約２〜約２０質量％の範囲である。
【００７０】
一つの実施態様において、カプセルシェルは、更に、少なくとも一つのカプセル化された活性成分を含む。それ故、カプセルは、一つ又はそれ以上の酸に不安定な物質、及び／又は、一つ又はそれ以上のヒト及び／又は動物における胃の副作用に関連する物質を充填してもよい。
【００７１】
一つの実施態様において、酸に不安定な物質は、対象の胃内に存在する酸環境において、化学分解又は変化を受ける天然又は合成物質である。一つの実施態様において、胃の副作用に関連する物質は、ヒト又は動物への経口投与を意図した医薬品又は組成物であり、ヒト又は動物への経口投与時に胃の内部へのその放出が、胃液の逆流、又は胃粘膜の生理的及び／又は構造的完全性（structural integrity）の障害（例えば、胃潰瘍）などの、胃の副作用に関連する。
【００７２】
一つの実施態様において、少なくとも一つの活性成分は、固体、半固体、又は液体形体を含む。
【００７３】
一つの実施態様において、シェルは、更に、上記で定義した通り、一つ又はそれ以上の薬学的に、又は食品に許容される着色剤を含む。一つ又はそれ以上の薬学的に許容される作用物質、又は食品に許容される着色剤は、シュルの総質量当たり、約０〜約１０質量％、及び約０〜約８質量％など、約０〜約１５質量％の範囲の量で存在する。
【００７４】
一つの実施態様において、シェルは、更に、上記で定義したフィルム形成助剤を含む。フィルム形成助剤は、シェルの総質量当たり、約０〜約３０質量％及び約０〜約２５質量％など約０〜約４０質量％の範囲の量で存在し得る。
【００７５】
一つの実施態様において、本開示の組成物及び方法に記述されたカプセルシェルは、図１と一致する溶解及び崩壊プロフィールを有する。これらの崩壊及び溶解プロフィールは、
少量の放出制御ポリマーを含む従来の水ベースの溶液を用いて得られるカプセルシェルで達成するのは困難であるかもしれない。
【００７６】
記述した充填カプセルは、適切なシール、バンド掛け技術を用いて、又は当業者に公知の他の技術を用いて改ざん防止（tamper-proof）で作成し得る。なお、幾つかの従来からあるバンド掛け及び／又はシール手段（practice）は、水／エタノール又は水／イソプロパノール溶液でのポリマー溶液を使用する。それ故、シェル部分にある成分と、次いで適用されるバンド又はシールの部分にある成分を区分けすることなく、元素分析が、シール又はバンド掛けされたカプセルに関して実施される場合、そのような微量の非水溶媒が見出され得る。本開示の組成物及び方法に基づいて作られたが、前記シール又はバンド掛けに由来する微量の溶媒を含むカプセルは、本開示に包含される。
【００７７】
一つの実施態様において、本開示は、本明細書に記述された水性組成物を含むカプセルシェル及びカプセルを作るプロセス（process）及び方法に向けられる。高固形分にも関
わらず、本明細書に記述した水性組成物は、放出制御ポリマーが分散状態であり、溶液でないときは、低粘度である。水溶液の低粘度は、カプセル製造方法の改良をもたらす。
【００７８】
本明細書に記述の組成物の粘度は、当業者に公知の方法及び機器で測定し得る。一つの実施態様において、本明細書で記述したハードカプセルの製造のために使用される水性組成物の粘度は、スピンドル２７を装備したブルックフィールッド（Brookfield）粘度計を用いて、２１℃、１０ＲＰＭのスピードで測定するとき、約１ｃＰ〜約５０００ｃＰ、例えば、約５００ｃＰ〜約３０００ｃＰ、及び約１０００ｃＰ〜約２５００ｃＰの範囲である。粘度計のスピンドル又は回転スピードは、本開示に記述された組成物の粘度をより適切に読み取るために必要なように調整してもよい。
【００７９】
一つの実施態様において、本明細書に記述されたソフトカプセルの製造のために使用される水性組成物の粘度は、約１４０００ｃＰ〜約５００００ｃＰの範囲である。
【００８０】
一つの実施態様において、以下に記述する製造プロセスの関連で（in the context of
）使用される水性組成物は、上記で論じた水性組成物である。従って、水性組成物と関連して議論されるいかなる考察及び実施態様も、技術的に可能な範囲で本明細書に記述されたプロセス及び方法に適用される。
【００８１】
従って、一つの実施態様において、本開示は、ハードカプセルシェルの製造のための浸漬成形プロセスを提供し、ここで、プロセスは、放出制御ポリマーの水性分散液、該ポリマーは、前記水性組成物の総質量の約１０〜約４０質量％の範囲の量で存在し；前記水性組成物の総質量の約０．５％〜約２０％の範囲の量で存在する少なくとも一つの加工助剤及び水；を含む水性組成物を供すること；前記水性組成物を、約５℃からフィルム形成温度（ＭＦＦＴ）より低い温度の範囲の温度（Ｔ１）に調整すること；成形ピンを前記温度Ｔ１より高い約１５〜約７０℃の範囲の浸漬温度（Ｔ２）に予熱すること；予熱された成形ピンを前記水性組成物内に浸漬すること；前記ピンを前記水性組成物から引き出すことにより前記成形ピン上にフィルムを形成すること；及びバルクの腸溶性ハードカプセルシェルを形成するために前記成形ピン上のフィルムを乾燥すること、を含む。
【００８２】
一つの実施態様において、水性組成物は、例えば、約１５℃〜約３５℃、及び約１５℃〜約３０℃など、約５℃〜約４０℃の範囲の温度（Ｔ１）に保持される。
【００８３】
一つの実施態様において、ピンは、第二段階における水性組成物の温度（Ｔ１）より高い、約１５〜約７０℃の範囲の温度で予熱され、浸漬される。例えば、温度は、第二段階における水性組成物の温度より高い、約１５〜約５０℃、及び約２５〜約５０℃の範囲で
あり得る。一つの実施態様において、ピンは約４５〜約９０℃の範囲の温度に予熱される。
【００８４】
一つの実施態様において、ピンは一度浸漬されるのみである。換言すれば、  ピンの多数回浸漬は、所望の機械的性質を付与されたフィルムを得るために十分なピン表面上への材料のピックアップを得るために必要ではない。
【００８５】
理論に束縛されるものではないが、温度Ｔ２は、水性組成物における融合を誘導するのに十分高いと信じられる。水性組成物が融合する温度は、また、最低フィルム形成温度（ＭＦＦＴ）より高く、硬化温度（setting temperature）と呼び得る。硬化温度は、当業
者に公知のハードカプセルを製造するのに使用される水性組成物のパラメータである。硬化温度を特定する従来法（例えば、ＨＰＭＣのようなセルロース誘導体を用いたハードカプセルシェルの製造に対する公知の熱ゲル化（thermogelling）浸漬成形法）は、組成物
のゲル化で特定され、一方、本開示は、組成物の融合に対する硬化温度に関する。
【００８６】
一つの実施態様において、ピンは、ハードカプセル分野で一般的に適用され、そして当業者に公知のる乾燥技術に従って乾燥される。該技術は、この目的のために当業者に公知の装置を用いて実施し得る。一つの実施態様において、乾燥は、例えば。オーブン内にピンを置くことにより実施することができる。一つの実施態様において、乾燥方法は約２０℃〜約９０℃の範囲の温度で実施される。
【００８７】
一つの実施態様において、成形法は、更に、上記で開示された一つ又はそれ以上の物質でハードカプセルシェルを充填することを含む。尚、別の実施態様において、成形法は、更に、本明細書で開示された方法に従って製造された、充填されたハードカプセルをシール及び／又はバンド掛けにより改ざん防止にすることを含む。
【００８８】
別の実施態様において、本開示は、また、本明細書で開示された水性分散液でソフトカプセルを製造する方法に向けられる。本開示のある実施態様において、ドラム温度は、従来法のそれとは異なる。ある実施態様において、ドラムは、約２５〜７５℃の範囲の温度に加熱される。
【００８９】
次の非限定の実施例は、本開示を更に明確にするために提供される。
【実施例】
【００９０】
（試験手順）
シェル（及びカプセル）の崩壊性を試験する適切な試験手順は次の通りである。米国薬局方（ＵＳＰ）装置のバスケット−ラックの組み合わせは、６個の開放端を有する透明チューブから成り、各チューブは、ディスクを備えている；崩壊媒体：ＮａＣｌと一緒にｐＨ１．２の疑似胃液で２時間、次いで、ＫＨ2ＰＯ4＋ＮａＯＨでｐＨ６．８の疑似腸液；試験条件：流体を３７℃に保持し；振動周波数は３０／ｍｉｎ；溶解媒体の容積８００ｍｌ；試験サンプル数６個。試験用シェル＃０に、ラクトース＋０．１％Ｂ２（インジゴブルー）の混合物（４５０ｍｇ）をプレフィルドする。カプセルをチューブ内に置かき、ディスクをその上に押し付けた（imposed）。バスケットを次いで、疑似胃液内に２時間置
き、次いで、疑似腸液内に移した。
【００９１】
シェル（及びカプセル）の溶解性についての適切な試験手順は、以下の通りである：米国薬局方（ＵＳＰ）の溶解装置２（パドル）、溶解媒体：０．１ＮのＨＣｌと一緒にｐＨ１．２の疑似胃液で２時間、次いで、Ｎａ3ＰＯ4と一緒にｐＨ６．８の疑似腸液；試験条件：流体を３７℃に保持し、球状端を備えた円筒形のパドルベッセル（ＵＳＰ／ＮＦ）；回転スピードを５０ｒｐｍにし、溶解液体の容積を７５０ｍｌとし、サンプル数６とした
。試験シェル＃０に、アセトアミノフェン（３８０ｍｇ）を充填する。カプセルを次いでベッセル内に置き、それを疑似胃液内に２時間置いた。次いで、０．２０Ｍの三塩基性のリン酸ナトリウム（２５０ｍｌ）を疑似腸液に加えｐＨ６．８にした。ＵＶ（λ＝３００ｎｍ）を使用して溶解媒体中の溶解アセトアミノフェン（充填量％として）を定量した。測定は、疑似胃液内のときは１５分毎、及び疑似腸液内で３分毎行った。
【００９２】
遅延放出剤形に対して、ＵＳＰ３２−ＮＦ２７モノグラフ＜７０１＞及び＜７１１＞に従って試験するとき、それぞれ、アセトアミノフェンを一度充填したカプセルシェルは、少なくとも以下のプロフィールを示した：
崩壊：ｐＨ１．２で２時間後、全てのカプセル化されたアセトアミノフェンの１０％未満を放出する。及び
溶解：ｐＨ１．２で２時間後、全てのカプセル化されたアセトアミノフェンの１０％未満を放出し、ここで、８０％のアセトアミノフェンは、ｐＨ６．８で４５分後に放出した。
【００９３】
（試験プロトコルの記述）
水性分散液が連続フィルムを形成する能力の決定：調製した水性分散液を、Ｃａｐｓｕｇｅｌフィルムキャスト装置（ＣＡＭＡＧ製の改良型の電動式薄層クロマトグラフィーのプレートコータユニット）又はいかなるその他の従来のドローダウンコーティング装置を用いて、ホット（６０℃）ガラスプレート上にキャストし、約１００μｍの乾燥厚さを有する均一な薄膜を作る。ガラスプレート上にキャストされたフィルムは、６０℃、１時間オーブン内に保持し、そして次いで、室温及び５０％ＲＨで少なくとも２時間保存し、完全乾燥させた。一旦乾燥すると、得られたフィルムをガラスプレートから取り外し、そして視覚的、物理的及び熱的性質（フィルム及びコーティング評価用の標準的操作手順に従って、ＤＳＣ及び最低のフィルム形成温度（ＭＦＦＴ）を含む）を評価した。
【００９４】
水性分散液の硬化性の評価：カプセルディッピングプロセスを再現するために、ピンラボジッパー（Pin Lab Dipper）と呼ばれる簡略化したラボスケールの装置を開発し、溶液中へのピンの浸漬を模倣した。このデバイスは電子的に支援されたモジュールで装備されていて、ピン浸漬プロフィール及び引き出しプロフィールを制御した。それは、また、直立位置へのピンの回転を確実にし、そしてピン温度を調節した。浸漬工程に続いて、適切な熱風による乾燥シーケンスを行った。この試験は、浸漬成形プロセスによりステンレス鋼のピン上に連続した均一なフィルムを形成することが可能か否かを、試験する溶液の潜在的な硬化性を評価した。
【００９５】
下記実施例１の硬化条件：２１℃で皿容器を浸漬し、７０℃でピンを予熱し、室内相対湿度で６０℃で乾燥した。可能性のある欠陥についてのカプセルシェルの視覚調節、質量及び厚さ測定（上壁、側壁及び／又はショルダー）。
【００９６】
組成物のフィルム形成能力の評価：ベンチピックアップ（ＢＰＵ）試験は、製剤に加熱されたピンを浸漬するとき、製剤のフィルム形成能力の評価を可能にする。ピンはオーブン内で所望の温度に加熱され、次いで、所定の温度にある製剤内に浸漬した。ピックアップと硬化性を評価した。ピンは、次いで、所望の温度でオーブン内において乾燥させられ、そして乾燥フィルムを観察した。
【００９７】
〔実施例１〕
リアクター（３００ｍＬ）内で、ポロキサマー（６０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４：ＢＡＳＦ社製）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１４０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、ＦＭＣ社のＡｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、２１℃で１２時
間一晩撹拌した。通常、製剤の粘度は、この熟成段階の間、ミルクから液体クリームに僅かに上昇した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
【００９８】
〔実施例２〕
リアクター（２００ｍＬ）内で、ポロキサマー１２４（４５ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４：ＢＡＳＦ社製）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１０５ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために２１℃で１２時間一晩撹拌した（実施例２）。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
【００９９】
〔実施例３〕
リアクター（１５０ｍＬ）内で、ポロキサマー１２４（３０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（７０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含む２リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、２１℃で１２時間一晩撹拌した（実施例３）。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
【０１００】
結果：
【表１】
2018058870.tif 000002
【０１０１】
〔実施例４〕〜〔実施例１０〕
実施例４〜１０の水性分散液を、実施例１に記述されたプロトコルに従って様々なグレードのポロキサマー（プルロニク（Pluronic）：ＢＡＳＦ社製）を、同一の割合：１／５（ｗ／ｗ）＝ポロキサマー（３０％溶液）／ＣＡＰ（３０％分散液）比率で、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４の代わりにそれぞれ、プルロニク  Ｆ１０８、プルロニク  Ｆ１２７、プルロニク  Ｆ６８、プルロニク  Ｆ８７、プルロニク  Ｌ３５、プルロニク  Ｌ４３、プルロニク  Ｌ６２を比較するために調製した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
【０１０２】
結果：
【表２】
2018058870.tif 000003
【０１０３】
〔実施例１１〕
リアクター（３００ｍＬ）内で、ポロキサマー１２４（６０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１４０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）及び２０％のＨＰＭＣ溶液（６００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、２１℃で１２時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
【０１０４】
〔実施例１２〕
リアクター（３００ｍＬ）内で、ポロキサマー１２４（６０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１４０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、２１℃で１２時間一晩撹拌した。熟成後、二酸化チタンスラリーを、２１℃で完全に均質化するまで、５／９５の比率（Ｗ／Ｗ：スラリー／分散液）で穏やかに撹拌しながら得られた分散液に加えた。二酸化チタンスラリーは、ＴｉＯ2（２１．８％）、２０％ＨＰＭＣ溶液（１９．４％）、ｐＨ４の水
（５８．１％）、キトサンなどのカチオン性化合物（０．７％）を含む。キトサンを、先ず、ｐＨ４の水中で予備分散し、溶液の脱泡を一晩行った。次いで、ＴｉＯ2を加え、そ
してＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘなどの高速のホモジナイザーを用いて、３×２分間、Ｖｍａｘで分散させた。次いで、ＨＰＭＣ溶液を加え、高速のホモジナイザーで１２００ＲＰＭ、３分間撹拌した。また、最少の水に分散した２％の顔料パテントブルー（Patent4d Blue）を、場合により、穏やかに撹拌しながら最終の調製物に混和し（incorporate）、不透明の青色フィルム及びカプセルシェルを得た。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、上記で記述したプロトコルに従って評価した。
【０１０５】
〔実施例１３〕
リアクター（２００ｍＬ）内で、ポロキサマー１２４（４５ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４：ＢＡＳＦ社製）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１０５ｍＬ）と混合した。別のビーカー（１００ｍＬ）において、真空下で３０分間の脱泡段階の前に、例えば、Ｕｌｔ
ｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて２０分間、カルボキシメチルセルロース（３ｇ：Ｂｌａｎｏｓｅ ７ＭＦ−ＰＨ：Ａｓｈｌａｎｄ社製）を高速均質化で精製水（７２
ｍＬ）に加えた。得られたポロキサマー及びＢｌａｎｏｓｅ溶液の両方を、室温で、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクターに注ぎ、そして完全に均質化するために、２１℃で、１２時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルは、この分散液から製造し、そしてａ）＆ｂ）の元で、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
【０１０６】
〔実施例１４〕
リアクター（３００ｍＬ）で、ポリオキシエチレン（６０ｇ、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ１０：Ｄｏｗ社製）を、一晩、８０℃で、穏やかな撹拌（１５０ＲＰＭ）下で精製水（１４０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を、水で、室温に冷却し、そして非塩化ＣＡＰ（２３％）及びポロキサマー（約７％）を含むＡｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に注ぎ；混合物を２１℃で完全に均質化するために、一晩２００ＲＰＭで撹拌した。フィルム及びカプセルシェルを、この分散液から製造し、そして、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
【０１０７】
〔実施例１５〕
リアクター（３００ｍＬ）で、カラギーナン（１．４ｇ：Ｓａｔｉａｇｕｍ  ＵＴＣ  １０：グレードラムダ：Ｃａｒｇｉｌｌ社製）を３０分間穏やかな撹拌下で精製水（１４０ｍＬ）と混合した。次いで、ポロキサマー１２４（６０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４）を３０分間穏やかな撹拌下でこの溶液に加えた。得られた溶液を、室温で、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（１０００ｇ）を含有する２リットルのリアクター内に注ぎ、２１℃で完全な均質化のために、１２時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルは、この分散液から調製し、そして、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
【０１０８】
結果：
【表３】
2018058870.tif 000004
【０１０９】
〔実施例１６〕〜〔実施例１８〕
ＰＬＤ−分散温度に関する様々なプロセス条件の評価：ＣＡＰ及びポロキサマーの水性分散液を実施例１に従って調製した。それを次いで、電子的に支援されたピンラボジッパー（Pin Lab Dipper）の浸漬皿容器内に注ぎ、ここで、予め決められたシーケンスに従っ
て、７０℃の自動化された（robotized）ホットピンを浸漬しそして６０℃で乾燥する前
に引き出した。浸漬皿容器の温度を、それぞれ、実施例１６、１７及び１８に対して、１４℃、１８℃及び２４℃に設定した。
【０１１０】
〔実施例１９〕及び〔実施例２０〕
ＰＬＤ−ピン温度に関する様々なプロセス条件の評価：ＣＡＰ及びポロキサマーの水性分散液を実施例１に従って調製した。次いで、それを電子的に支援されたピンラボジッパーの２１℃の浸漬皿容器内に注ぎ、ここで、予め決められたシーケンスに従って、自動化したホットピンをそして６０℃で乾燥する前に引き出した。ピン温度を、それぞれ、実施例１９及び２０に対して、６７℃及び７３℃に設定した。
結果：
【表４】
2018058870.tif 000005
【０１１１】
〔実施例２１〕
パイロットカプセル機に対する水性分散液の評価：１Ｌのリアクターで、ポロキサマー（２４０ｇ：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４：ＢＡＳＦ社製）を３０分間穏やかな撹拌下で精製水（５６０ｍｌ）と混合した。得られた溶液を、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（４０００ｇ）を含有する５リットルのリアクター内に室温で注ぎ、２１℃、完全な均質化のために、１２時間一晩撹拌した。通常、製剤の粘度は、この熟成方法の間、ミルクから液体クリームに僅かに上昇した。
【０１１２】
パイロット機によるカプセルの製造：定義した水性分散液を、従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内へ移した。浸漬溶液を２１℃に保持しながら、７０℃のサイズ０のホットステンレス鋼（ピン本体又はキャップを、パイロット機の対応するセクションにおいて７０℃で予熱した）を、従来のハードカプセルと同一の寸法規格を備えたカプセル（本体又はキャップ）を製造しようとして、十分に定義された浸漬プロフィールに従って水性分散液中に浸漬した。引き出した後、浸漬したピンを乾燥セクションに移し、そこでそれらを、定義されたスピード、温度、及び湿度で熱風にかけた。乾燥すると、得られた本体又はキャップカプセル部品をピンから取り外し、視覚的制御並びに質量、寸法評価、及び溶解／崩壊試験を含む及び物理的性質の測定のために切断し組立てた。
【０１１３】
〔実施例２２〕及び〔実施例２３〕
水性分散液は実施例２１に従って調製した。次いで、それを従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移し、実施例２１に対して記述のものと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。ホットステンレス鋼ピンを７０℃で加熱した。浸漬溶液及び浸漬皿容器は、それぞれの実施例２２及び２３に対して１９℃及び２３℃に保持した
。
【０１１４】
〔実施例２４〕及び〔実施例２５〕
水性分散液を実施例２１に従って調製した。次いで、それを従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移し、実施例２１に記述のものと同一プロトコルに従ってカプセルを製造した。浸漬溶液及び浸漬皿容器は、２１℃に保持した。ホットステンレス鋼ピンは、実施例２４及び２５に対して６０℃及び６５℃に加熱した。
【０１１５】
〔実施例２６〕
リアクター（１Ｌ）で、ポロキサマー１２４（２４０ｇ、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４）を３０分間穏やかな撹拌下で精製水（５６０ｍｌ）と混合した。得られた溶液を、室温で、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（４０００ｇ）を含有する５リットルのリアクター内に注ぎ、そして２１℃で完全な均質化のために、１２時間一晩撹拌した。熟成した後、二酸化チタンスラリーを２１℃で完全な均質化まで、穏やかな撹拌下で、５／９５（ｗ／ｗ；スラリー／分散液）の比率で加えた。二酸化チタンスラリーは、ＴｉＯ2（２１．
８％）、２０％のＨＰＭＣ溶液（１９．４％）、ｐＨ４の水（５８．１％）及びキトサンなどのカチオン性化合物（０．７％）を含む。キトサンは先ず、ｐＨ４の水で予備分散させ、そして溶液を、一晩脱泡した。次いで、ＴｉＯ2を加え、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ
などの高速ホモジナイザーを用いてＶｍａｘで３×２分間、分散させた。次いで、ＨＰＭＣ溶液を加え、そして高速ホモジナイザーを用いて１２００ＲＰＭで３分間撹拌した。また、最少量の水に分散したピグメントイエロー６（０．２５％）を、場合により、２１℃で穏やかな撹拌下で、最終調製物に混和し、不透明なオレンジ色のカプセルシェルを得た。
【０１１６】
定義された水性分散液を、従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移した。浸漬容器を２１℃に保持している間、７０℃のホットステンレス鋼ピンサイズ０（ピン本体又はキャップを、パイロット機の対応するセクションにおいて７０℃で予熱する）を、従来のハードカプセルと同じ寸法規格を備えたカプセル（本体又はキャップ）を製造しようとして十分に定義された浸漬プロフィールに従って、水性分散液内に浸漬した。引き出した後、浸漬したピンを乾燥セクションに移し、そこでそれらを、定義されたスピード、温度、及び湿度で熱風にかけた。乾燥すると、得られた本体又はキャップカプセルを、ピンから取り外し、視覚的調整並びに質量、寸法評価、及び溶解／崩壊試験を含む物理的性質の測定のため切断し、組み立てた。
【０１１７】
〔実施例２７〕
リアクター（１Ｌ）で、ポロキサマー１２４（２４０ｇ、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｌ４４）を、３０分間穏やかな撹拌下で精製水（５６０ｍｌ）と混合した。得られた溶液を、室温で、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０の分散液（４０００ｇ）及びＨＰＭＣ２０％溶液（２４００ｇ）を含有する５リットルのリアクター内に注ぎ、そして、２１℃で完全な均質化のために、１２時間一晩撹拌した
【０１１８】
定義された水性分散液を、従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移した。２１℃に浸漬容器を保持している間、７０℃のホットステンレス鋼ピンサイズ０（ピン本体又はキャップを、パイロット機の対応する部分で、７０℃に予熱する）を、従来のハードカプセルと同じ寸法規格でカプセル（本体又はキャップ）を製造しようとして十分に定義された浸漬プロフィールに従って、水性分散液内に浸漬した。引き出した後、浸漬したピンを乾燥セクションに移し、そこでそれらを、定義されたスピード、温度、及び湿度で熱風にかけた。乾燥すると、得られた本体又はキャップカプセルをピンから取り外し、視覚的調整並びに質量、寸法評価、及び溶解／崩壊試験を含む物理的性質の測定のために切断し、組み立てた。
【０１１９】
結果：
【表５】
2018058870.tif 000006
アセトアミノフェンを含有するカプセルシェルの溶解プロフィール。ＵＶ−滴定（３００ｎｍ）
【表６】
2018058870.tif 000007
【０１２０】
〔実施例２８〕
ポロキサマー１４４（プルロニク  Ｌ４４、ＢＡＳＦ社製）の３０％分散液を調製した：脱塩水（demi-water）（７０ｇ）を８０℃に加熱し、ポロキサマーのフレーク（３０ｇ）を分散させ、完全溶解まで激しく撹拌した。溶液を適度な撹拌下で（３５０ｒｐｍ）室温に戻した。ＣＡＰの水分散液（１００ｇ、３０％：固形分、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ−３０、ＦＭＣ社製）を、２５０μｍのシーブで濾過し、３５０ｒｐｍで適度に撹拌した。ポロキサマー溶液（１０ｇ）を１０分内の穏やかな撹拌下で滴下しながら加えた。更なる撹拌を３０分間続けた。
【０１２１】
得られた分散液を、浸漬成形が起こるベッセル中に注いだ。ピンを５０℃で１時間加熱し、周囲の環境と安定化させ、離型剤で潤滑した。加熱されたピンを、室温で分散液に浸漬し、そして正確なスピードで引き出し、フィルムのプロフィール及びピックアップされた物質の量を調整した。フィルムを１５分間５０℃で、ピン上で乾燥し、それを引きはが
し、製造された部分に依存して適切な長さに切断した。キャップ及び本体を製造するとき、二片のカプセルを組み立てた。フィルムの厚さを、上部、ショルダー、サイドで測定し、そしてハードゼラチンカプセルの技術参照ファイル（technical reference file）と比較した。目標とした厚さは約１００μｍであった。得られたカプセルをＡＰＡＰで充填し、閉じ、エタノール／水の混合物でシールした。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記の溶解プロトコルに従って評価した。
【０１２２】
〔実施例２９〕及び〔実施例３０〕
実施例２８と同一プロトコルを、ポロキサマー１４４をＰＥＧ６０００及びＰｏｌｙｏｘＮ１０（１０００００ｇ／ｍｏｌ）にそれぞれ置き替えた組成物に適用した。フィルム及びカプセルシェルをこれらの分散液から調製し、そして上記の溶解プロトコルに従って評価した。
【０１２３】
〔実施例３１〕
ＨＰＭＣＡＳ（Ａｑｕｏａｔ：信越化学工業社製）の分散液（１００ｇ）を、固形分１４％で分散を行うために信越化学工業社のプロトコルに従って製造した。ＴＥＣ（２０％）を分散液に滴下しながら加え、そして使用する前に、室温で２時間撹拌した。ピンを５０℃に加熱したとき、それをベッセル内に浸漬し、ポリマーが凝集するが、フィルムが急速に崩壊し、流動する。
【０１２４】
１４％の固形分を備えた分散液を得るために、Colorcon社によって提供されるポリビニルアセテートフタレート（Ｏｐａｄｒｙ）（１００ｇ）を、供給者プロトコルに従って調製し、ＴＥＣ（２０％）を分散液に滴下しながら加え、そして室温で２時間撹拌した。
【０１２５】
〔実施例３３〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；Ｐ１２４（３．３７ｇ）を室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、二酸化チタンスラリー（４．２０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら加えた。二酸化チタンスラリーは、ｐＨ４の水（５６．８５質量％）、ＴｉＯ2（２１．７５％）、オイドラギット  Ｅ  ＰＯ（２．０質量％）及び２０
％のＨＰＭＣ溶液（１９．４質量％）を含んでいた。ＴｉＯ2及びオイドラギット  Ｅ  
ＰＯを、先ず、ｐＨ４の水に予備分散し、そして少なくとも３０分間、７００ｒｐｍで磁気撹拌した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて３×２分、１３０００ｒｐｍで分散を実施した。２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、そして１２００ｒｐｍ（磁気撹拌子）で３分間撹拌した。製剤は、室温、８０ｒｐｍの磁気撹拌で一晩熟成させた。
【０１２６】
〔実施例３４〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；Ｐ１２４（１６．０５ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、二酸化チタンスラリー（６．７０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌して加えた。二酸化チタンスラリーは、ｐＨ４の水（５６．８５質量％）、ＴｉＯ2（２１．７５％）、オイドラギット  Ｅ  ＰＯ（２．００質量％）及び
２０％のＨＰＭＣ溶液（１９．４質量％）を含んでいた。ＴｉＯ2及びオイドラギット  
Ｅ  ＰＯを、先ず、ｐＨ４の水に予備分散させ、少なくとも３０分間、７００ｒｐｍで磁気撹拌した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて３×２分、１３０００ｒｐｍで分散を実施した。２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、そして１２００ｒｐｍ（磁気撹拌子）で３分間撹拌した。製剤は、室温、８０ｒｐｍの磁気撹拌で一晩熟成させた。
【０１２７】
結果：
ＢＰＵ試験条件：６０℃；製剤温度：２８℃、ＢＰＵ試験の前に１時間加熱し；オーブ
ン内で６０℃、３０分間乾燥した。
【表７】
2018058870.tif 000008
〔実施例３５〕
【０１２８】
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；２０％のＨＰＭＣ（９ｇ）溶液を室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、Ｐ１２４（１．８０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌して加えた。２時間経過して磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１２９】
〔実施例３６〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；次いで、酢酸カルシウム溶液（０．９５ｍｌ）を、１．８ｍｏｌ／ｌで加えた。３０分後、２０％のＨＰＭＣ溶液（９ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、Ｐ１２４（１．８０ｇ）を室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間経過して磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１３０】
〔実施例３７〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ｐ１２４（９ｇ）を、２００ｒｐｍの磁気回転しながら脱塩水（２１ｇ）に導入して３０％溶液を得た。ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（１２０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；次いで、酢酸カルシウム溶液（１．９０ｍｌ）を、１．８ｍｏｌ／ｌで加えた。３０分後、２０％のＨＰＭＣ溶液（１８ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、Ｐ１２４（１２ｇ）を室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１３１】
結果：
ＢＰＵ試験条件：ピン温度：６０℃；製剤温度：２８℃；ＢＰＵ試験の前に１時間加熱する；オーブン内で６０℃、３０分乾燥する。
【表８】
2018058870.tif 000009
【０１３２】
〔実施例３８〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた；３０分後、Ｐ１２４（１．８０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、ＨＰＭＣＡＳスラリー（８．６７ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６％）及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、次いで、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水中に予備分散させ、少なくとも３０分間、これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーは使用するまで、４００ｒｐｍ、磁気撹拌下で脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１３３】
結果
【表９】
2018058870.tif 000010
【０１３４】
〔実施例３９〕
ビーカ（１Ｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで３０分間撹拌（アンカー撹拌子）しながら入れた。次いで、Ｐ１２４（１５ｇ）を加え、全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌させた。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７５．５５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７４．９９％）、ＨＰＭＣＡＳ（１９．８５％）、オイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．７９％）、及び２０％のＨＰＭＣ溶液（４．３７％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、そして次いで、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そして少なくとも３０分間これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーは、４００ｒｐｍ、３０分間磁気撹拌下で脱泡させた。２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、そして１２００ｒｐｍで３分間、磁気撹拌子で混合した。スラリーを使用するまで４００ｒｐｍ、撹拌下で保持した。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１３５】
結果：
【表１０】
2018058870.tif 000011
【０１３６】
ＰＬＤ上での種々のプロセス条件の評価。製剤を実施例３９に従って調製し，そして電子的に支援されたピンラボジッパーの浸漬皿容器内に注いだ、ここで、自動化したホットピンを６０℃で乾燥する前に、事前に確立した順序に従って浸漬し、引き出した。パラメータを以下の表で詳述する。
【０１３７】
結果：
【表１１】
2018058870.tif 000012
【０１３８】
〔実施例４０〕
２１℃に維持した５Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（４５００ｇ）を２時間、１９０ｒｐｍ（アンカパドルを用いて）で撹拌しながら入れた。次いで、Ｐ１２４（１３５ｇ）を加え、全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳの分散液（６１３．１４ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳの分散液は、脱塩水（７６．７％）、Ｔｗｅｅｎ８０（１．３質量％）及びＨＰＭＣＡＳ（２２％）を含んでいた。脱塩水を、２００ｒｐｍで二重撹拌（三つのブレードプロペラ及び磁気撹拌子）しながら入れた、そしてＴｗｅｅｎ８０を加えた。ＨＰＭＣＡＳを、Ｔｗｅｅｎ８０を含有する脱塩水中に、６０分間加えた。ＨＰＭＣＡＳ分散液を、使用前、少なくとも３０分間２００ｒｐｍで撹拌しながら保持した。ＨＰＭＣＡＳ分散液を加え、２時間経過して室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１３９】
〔実施例４１〕
実施例４０と同一の製剤を調製した。二酸化チタンスラリーを加え、白色不透明のカプセルを得た。二酸化チタンスラリー（１６５．８４ｇ）を、実施例Ｅ６からの製剤（４０７５ｇ）に加え、スパチュラで混合した。二酸化チタンスラリーは、ｐＨ４の水（４２、７％）、ＴｉＯ2（１６．３％）、オイドラギット  Ｅ  ＰＯ（１．５％）、２０％のＨ
ＰＭＣ溶液（１４．５％）、脱塩水（２５．０％）を含んでいた。ＴｉＯ2及びオイドラ
ギット  Ｅ  ＰＯを混合し、解凝集器を用いて７００ｒｐｍの撹拌速度で、ｐＨ４の水に加えた。次いで、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘのような高速ホモジナイザーを用いて１６０００ｒｐｍで３×２分の分散を実施した。少なくとも３０分間、撹拌下でスラリーを保持して泡を取り除いた。２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、スパチュラで混合した。スラリーを、使用するまで、２００ｒｐｍで磁気撹拌しながら保持した。一旦二酸化チタンを製剤に加えて、撹拌を７０ｒｐｍで４５分間させ、そして次いで、撹拌を２１℃で一晩熟成するために、５０ｒｐｍに下げた。
【０１４０】
〔実施例４２〕
２１℃に維持した５Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（４５００ｇ）を、１時間１９０ｒｐｍ（アンカパドルを用いて）で撹拌しながらいれた。次いで、Ｐ１２４（１３５ｇ）を加え、全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳのスラリー（６８０ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳのスラリーは、ｐＨ４の水（７４．９９％）、ＨＰＭＣＡＳ（１９．８５％）、オイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．７９％）、及び２０％ＨＰＭＣ溶液（４．３７％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、そして次いで、三つのブレードのプロペラを用いて７００ｒｐｍで撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、少なくとも３０分間、これらの条件下で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを３０分間、撹拌下で脱泡させた。２０％のＨＰＭＣ溶液を加えて、１２００ｒｐｍで３分間、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて混合した。スラリーを
、使用前、４００ｒｐｍの撹拌下で保持した。ＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、２１℃で一晩熟成するために、７０ｒｐｍに下げた。
【０１４１】
実施例４０及び４１からの水性分散液を、以前に開示した通り、カプセルを製造するために、従来のハードカプセル製造装置（ＮＭＤ）のパイロット機の浸漬皿内に移した。皿温度及びピン温度を、結果の表に示した。
【０１４２】
結果：
【表１２】
2018058870.tif 000013
【０１４３】
〔実施例４３〕
２１℃に維持した２Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで撹拌（アンカパドル）しながら入れた。次いで、ＴＥＣ（１５ｇ）を加え、そして全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７２．２５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６ｇ）、及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも３０分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを少なくとも１時間、２５０〜３００ｒｐｍでの磁気撹拌下で、脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを添加２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために８０ｒｐｍに下げた。
【０１４４】
〔実施例４４〕
２１℃に維持した２Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで撹拌（アンカパドル）しながら入れた。次いで、ＴＥＣ（７．５ｇ）を加え、そして全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７２．２５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６ｇ）、及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも３０分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを少なくとも１時間、２５０〜３００ｒｐｍで磁気撹拌しながら脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを添加２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために８０ｒｐｍに下げた。
【０１４５】
〔実施例４５〕
２１℃に維持した２Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで撹拌（アンカパドル）しながら入れた。次いで、ＴＥＣ（１．５ｇ）を加え、そして全体を２時間１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７２．２５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６ｇ）、及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも３０分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを少なくとも１時間、２５０〜３００ｒｐｍで磁気撹拌しながら脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを添加２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために８０ｒｐｍに下げた。
【０１４６】
結果：
【表１３】
2018058870.tif 000014
【０１４７】
ＰＬＤ上での様々なプロセス条件の評価。実施例４４に従って調製された製剤を、電子的に支援されたピンラボジッパーの浸漬皿容器内に注いだ、ここで、自動化したホットピンを、６０℃で乾燥する前に、事前に確立したシーケンスに従って浸漬し、引き出した。パラメータは、以下の表に詳述する。
【表１４】
2018058870.tif 000015
【０１４８】
〔実施例４６〕
２１℃に維持した２Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで撹拌（アンカパドル）しながら入れた。次いで、ＡＴＥＣ（１．５
ｇ）を加え、そして全体を２時間１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７２．２５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６ｇ）、及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも３０分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを少なくとも１時間、２５０〜３００ｒｐｍで磁気撹拌下で脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを添加２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために８０ｒｐｍに下げた。
【０１４９】
〔実施例４７〕
２１℃に維持した２Ｌのリアクター内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（５００ｇ）を、１９０ｒｐｍで撹拌（アンカパドルを用いて）しながら入れた。次いで、ＡＴＥＣ（７．５ｇ）を加え、そして全体を２時間、１９０ｒｐｍで撹拌しながら放置した。次いで、ＨＰＭＣＡＳスラリー（７２．２５ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４２％）、ＨＰＭＣＡＳ（２０．７６ｇ）、及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８２％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも３０分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを少なくとも１時間、２５０〜３００ｒｐｍで磁気撹拌下で、脱泡させた。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを添加２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために８０ｒｐｍに下げた。
【０１５０】
結果：
ＢＰＵ試験条件：
ピン温度：６０℃；製剤温度：２１℃：オーブン内で６０℃３０分間乾燥；
【表１５】
2018058870.tif 000016
【０１５１】
〔実施例４８〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた。３０分後、ＡＴＢＣ（１．４０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで加えた。２時間後、ＨＰＭＣＡＳスラリー（８．６７ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４３％）、ＨＰＭＣＡＳ（１６．１５％）及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８１％）及び２０％のＨＰＭＣ（４．６１％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水中に予備分散させ、少なくとも３０分間、これらの条件で放置した。高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。３０分間、４００ｒｐｍで磁気撹拌下で脱泡させた。次いで、２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、３分間、１２００ｒｐｍで磁気撹拌子で混合した。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１５２】
結果
【表１６】
2018058870.tif 000017
【０１５３】
〔実施例４９〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた。３０分後、ＤＥＰ（１．４０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、ＨＰＭＣＡＳスラリー（８．６７ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳスラリーは、ｐＨ４の水（７８．４３％）、ＨＰＭＣＡＳ（１６．１５％）及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．８１％）及び２０％のＨＰＭＣ（４．６１％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、少なくとも３０分間、これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを、４００ｒｐｍで、３０分間磁気撹拌下で、脱泡させた。次いで、２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、３分間１２００ｒｐｍで、磁気撹拌子を用いて混合した。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１５４】
〔実施例５０〕
ビーカ（４００ｍｌ）内に、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０（６０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで磁気撹拌しながら入れた。３０分後、ＤＥＰ（１．４０ｇ）を、室温、１５０ｒｐｍで撹拌しながら加えた。２時間後、ＨＰＭＣＡＳ／ＴｉＯ2スラリー（９．１１
ｇ）を加えた。ＨＰＭＣＡＳ／ＴｉＯ2スラリーは、ｐＨ４の水（７４．６４％）、ＨＰ
ＭＣＡＳ（１５．３７％）及びオイドラギット  Ｅ  ＰＯ（０．７７％）及び２０％のＨＰＭＣ溶液（４．３９％）を含んでいた。ＨＰＭＣＡＳ、ＴｉＯ2及びオイドラギット  
Ｅ  ＰＯを混合し、７００ｒｐｍで磁気撹拌しながら、ｐＨ４の水に予備分散させ、少なくとも３０分間、これらの条件下に放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて１３０００ｒｐｍで、３×２分の分散を実施した。スラリーを３０分間、４００ｒｐｍで磁気撹拌下で、脱泡させた。次いで、２０％のＨＰＭＣ溶液を加え、３分間１２００ｒｐｍで磁気撹拌子を用いて混合した。製剤にＨＰＭＣＡＳスラリーを加えた２時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、８０ｒｐｍに下げた。
【０１５５】
結果：
ＢＰＵ試験条件：ピン温度：６０℃；製剤温度：２１℃：オーブン内で６０℃、３０分間乾燥；
【表１７】
2018058870.tif 000018
【０１５６】
上記で議論した通り、放出制御性を備えたハードカプセルを得るための既存のプロセス、例えば、ダブル浸漬技術及び製造後技術は、本開示と相容れない、多重工程の使用を必要とする。理論に束縛されるものではないが、本明細書で記述されるプロセスは、高温で熱的に可逆なゲルを形成することができる加工助剤の使用の故に、熱ゲル化現象で支援される、従来のピンの表面上での水性組成物の融合を伴うと信じられている。それ故、ポリマーの分散した粒子間の境界が消え、粒子が最密充填し、均一な相ドメインにつながる（lead to）間、水の蒸発が起こる。継続する蒸発と粒子の圧密で、ポリマーフィルムは、
圧密された放出制御ポリマー粒子を形成し始め、等方性ポリマーフィルムを生成する放出制御ポリマーの粒子間拡散につながる。それ故、本開示は、例えば、バルク腸溶性を示すか、又は繰り返し（例えば、ダブルに）ピンを浸漬するか又は、更に、既に製造されたシェルに対して、外部からの腸溶性のコーティングを適用する必要なく、他の放出制御を示すハードカプセルシェルを得ることができる、プロセスを提供する。
【０１５７】
さらにその上、本開示は、また、部分的に、放出制御ポリマーの水性分散液を含む水性組成物の使用；加工助剤と一緒に、非水性（又は溶媒ベースの）ポリマー溶液とは対照的に水性組成物の使用；ポリマーのゲル化と対照的に放出制御ポリマー分散粒子の融合を誘導することによる成形ピン表面でのフィルムの形成；高含量の放出制御ポリマーを使用する能力；及び本開示の範囲外である異なった方法ではさもないと達成不可能である本明細書に記述の水性組成物の粘度上昇を含む。
【０１５８】
更なる利点及び改変は、当業者には容易に思い浮かぶであろう。従って、その広い態様における本開示は、本開示で示され及び記述された特定の細目、及び代表的な実施態様に制限されない。それ故、様々な改変は、添付の特許請求範囲及び同等物で定義される一般的な発明概念の精神又は範囲から離れることなくなされ得る。
【図１】
2018058870.tif 000019
【図２】
2018058870.tif 000020
【外国語明細書】
2018058870000001.pdf