(57)【要約】本発明は、有機酸の塩、特にナテグリニドの塩、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩および、所望により１種またはそれ以上の追加的成分を含んでなる組合せ調製物、ならびに糖尿病、心血管疾患またはそれらに伴う病状を予防または処置するための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０〜３００℃の範囲の融点を有するナテグリニドの塩。
【請求項２】
５０〜１２５℃の範囲の融点を有する、請求項１に記載のナテグリニドの塩。
【請求項３】
１５０〜３００℃の範囲の融点を有する、請求項１に記載のナテグリニドの塩。
【請求項４】
少なくとも０.１８ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するナテグリニドの塩。
【請求項５】
少なくとも０.４ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、請求項４に記載のナテグリニドの塩。
【請求項６】
少なくとも４０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する、請求項５に記載のナテグリニドの塩。
【請求項７】
表ＩＶに示した反射極大値の組合せを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩。
【請求項８】
アモルファスの形態で存在する、請求項７に記載のナテグリニドの塩。
【請求項９】
結晶の形態で存在する、請求項７に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１０】
アモルファスの形態および結晶の形態の混合物として存在する、請求項７に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１１】
カチオンが、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのプロトン化された形態、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのプロトン化された形態およびリジンのプロトン化された形態からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１２】
ナテグリニドアニオンとカチオンの比が１：１である、請求項１１に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１３】
ナテグリニドアニオンとカチオンの比が２：１である、請求項１１に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１４】
加熱すると重量の０.１〜１４％を失う、請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１５】
加熱すると重量の０.１〜９％を失う、請求項１４に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１６】
０.１〜０.６ｇ／ｃｍ３のバルク密度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩を含んでなる、組成物。
【請求項１８】
ビタミン、栄養補強品および医薬活性物質からなる群から選択される１またはそれ以上の追加的成分を含んでなる請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
追加的成分としてナテグリニドまたはレパグリニドを含んでなる請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
医薬活性物質が、インスリン増感剤、インスリン分泌促進剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、ＡＣＥインヒビターおよびアンギオテンシンＩＩインヒビターからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
組合せ調製物または医薬組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状を処置するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類への、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のナテグリニドの塩の投与を含んでなる方法。
【請求項２４】
心血管疾患またはそれらに伴う病状が、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗症、グルコース代謝障害、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、勃起障害、月経前症候群、血管再狭窄、潰瘍性大腸炎、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、皮膚および結合組織障害、下肢潰瘍、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）および耐糖能異常からなる群から選択される、請求項２３に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナテグリニドの塩、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩および、所望により、１種またはそれ以上の追加的成分を含んでなる組合せ調製物（combined preparation）、ならびに糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状を予防または処置するための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ナテグリニドとしても知られている、Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンは、式（Ｉ）：
【化１】
2005519949.tif 000002
を有する。
【０００３】
ナテグリニドは、米国特許第４,８１６,４８４号および欧州特許第０ １９６ ２２２号において開示されている。ナテグリニドは、いくつかの結晶形、たとえばＢ型およびＨ型結晶を有することが知られている。Ｈ型結晶およびそれらの製造方法は、米国特許第５,４６３,１１６号および欧州特許第ＥＰ ０ ５２６ １７１号に記載されている。ナテグリニドを含有する組成物は、たとえばノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標）の商標名で商品として入手可能である。ナテグリニドは、膵臓からのインスリン分泌を刺激することにより血中グルコースレベルを低下させることにおいて治療的有用性を有し、したがって、糖尿病の処置において使用されてきた。
【０００４】
しかしながら、水系（aqueous system）におけるナテグリニドの溶解度を改善し、ナテグリニドの吸収を増加させ、そしてガレヌス製剤におけるナテグリニドの安定性を増大させるという要求が残っている。
【０００５】
発明の要約
本発明は、ナテグリニドの塩、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩および、所望により、１種またはそれ以上の追加的成分を含んでなる組合せ調製物、ならびに糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状を予防または処置するための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンおよびリジンからなる群から選択される適当なカチオンを有するナテグリニドのアニオンの塩に関する。
【０００６】
１つの態様にしたがって、５０〜３００℃の範囲の融点を有するナテグリニドの塩が提供される。１つの好適な態様において、本発明のナテグリニドの塩の融点は、１５０〜３００℃の範囲の融点を有する。別の好適な態様において、本発明のナテグリニドの塩は、５５〜１２５℃の範囲の融点を有する。
【０００７】
本発明の別の態様において、少なくとも０.１８ｍｇ／ｍｌの水溶性を有するナテグリニドの塩が提供される。さらに好適な態様において、本発明のナテグリニドの塩は、少なくとも０.４ｍｇ／ｍｌの水溶性を有し、そして最も好適な態様において、本発明のナテグリニドの塩は、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。
【０００８】
本発明のナテグリニドの塩は、一般に、水中で比較的高い解離度を、したがって、実質的に改善された水溶性を有する。さらに、より高い水溶性は、一定の条件下で、固体投与形態の場合において塩、塩水和物または塩アニオン（salt anion）の生物学的利用能の増大をもたらす。このことは患者にとって有益である。さらに、本発明の塩のいくつか、特にアルカリ土類塩は、非常に物理的に安定であることが証明された。室温、およびまたやや高温での異なる相対湿度に関して、本発明の塩（塩水和物を含む）は、カリウムおよびカルシウム塩を除いて、広範囲の湿度で、数時間、たとえば４時間、水の吸着または水の喪失を示さない。また、たとえば、本発明の塩の融点は、吸湿性または中程度に吸湿性である塩の融点を除いて、異なる相対湿度下での貯蔵により変化しない。
【０００９】
本発明の別の態様は、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩を含んでなる組成物に関する。好適な態様において、かかる組成物は、組合せ調製物または医薬組成物である。さらに好適には、かかる医薬組成物は、糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状を処置するためのものである。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状の処置用薬物の製造のための、本発明のナテグリニドの塩の使用に関する。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状の処置方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類への、有効量の本発明のナテグリニドの塩、またはそれを含む組合せ剤または医薬組成物の投与を含んでなる方法に関する。
【００１２】
本明細書において使用されるように、「ナテグリニドの塩を含む組合せ剤」および「ナテグリニドの塩を含む医薬組成物」なる用語は、１より多いナテグリニドの塩、たとえば２つの異なるナテグリニドの塩を含有する組合せ剤または医薬組成物を含むことを意味する。
【００１３】
さらに、本発明は、ナテグリニドの溶液を適当な塩基性反応剤（base reactant）で処理することによる、ナテグリニドの塩の製造方法に関する。
【００１４】
また、本発明の態様は、適当な溶媒中での、ナテグリニドのナトリウムまたはカリウム塩の溶液への、カルシウムの塩またはマグネシウムの塩の溶液の添加を含んでなるナテグリニドの塩の製造方法に関する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明のナテグリニドの塩を製造する反応において使用される、いわゆるナテグリニドのＨ型は、示差熱分析（ＤＴＡ）により測定されるように１４０℃の融点を有し、そして、当業者に既知の方法にしたがって製造され得、これらはまた、過去に、たとえばＥＰ ０ ５２６ １７１において開示された。
【００１６】
本発明のナテグリニドの塩としては、結晶、半結晶、およびアモルファスのナテグリニドの塩が挙げられる。本明細書において使用されるように、「半結晶（semi-crystalline）」なる用語は、さまざまな比率の本発明のナテグリニドの塩のアモルファスおよび結晶部分をそれぞれ明示的に含む。医薬上許容される溶媒から形成された溶媒和物、たとえば水和物、およびナテグリニド塩の多形も、本明細書において使用される「ナテグリニドの塩（salt of nateglinide）」または「ナテグリニドの塩（salts of nateglinide）」なる用語の範囲内である。ナテグリニド塩の溶媒和物およびとりわけ水和物は、それぞれ、たとえば、ヘミ−、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−溶媒和物または水和物として存在し得る。結晶化のために使用された溶媒、たとえばアルコール、とりわけエタノール、ケトン、とりわけアセトン、エステル、たとえば酢酸エチルが結晶格子に組み込まれてもよい。
【００１７】
本発明の１つの実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのナトリウム塩である。当該ナトリウム塩は、４つの異なる水和物形態、すなわちヘミ水和物、水和物、セスキ水和物および三水和物の形態で製造される。これらの形態はすべて結晶である。当該ナトリウム塩は、それらの水溶性を考慮すると非常に有利である。ナテグリニドのナトリウム塩の水溶性は、４０ｍｇ／ｍｌを超える。このことは、特に、所望のプロフィールの効果または作用を有する製剤を確立するために、ナテグリニドおよび１種またはそれ以上の異なる溶解度を有するその塩の組合せ剤を含有する組合せ調製物または医薬組成物において、該物質のより大きいそしてより速いバイオアベイラビリティーを提供し得る。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのカリウム塩である。４つの異なる塩の形態、すなわち１つの無水和物形態および３つの水和物形態のナテグリニドのカリウム塩が製造され、そして特徴づけられている。１つの水和物形態は、非常に吸湿性であり、そして８４％の相対湿度の雰囲気において二水和物を形成する。本発明のカリウム塩は、また、４０ｍｇ／ｍｌを超えるそれらの高い水溶性ゆえに非常に有利である。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのカルシウム塩である。本発明者らは、ナテグリニドのカルシウム塩の２つの多型性水和物形態を製造し、これらの１つはやや吸湿性であるが、他の方は全く吸湿性でない。カルシウム塩の容積密度は、たとえばナトリウム塩より高く、それゆえ改善されている。ナテグリニドのカルシウム塩の水溶性は、ナテグリニドの遊離酸のそれよりもずっと高い。
【００２０】
ナテグリニドのマグネシウム塩も製造された。製造された塩は、そのカルシウムアナログと比べて、有利なバルク密度および水溶性を有する非吸湿性一水和物として結晶化する。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのアンモニウム塩である。この塩は、さまざまな無水物形態へと結晶化する。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である。ナテグリニドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩は、ナテグリニドのアルカリ金属塩に匹敵するバルク密度を有する、非吸湿性、無水物の物質である。この塩の水溶性は、ナテグリニドのアルカリ金属塩の水溶性よりも低いが、それでも、ナテグリニドのアルカリ土類金属塩の水溶性よりも群を抜いて高い。
【００２３】
本発明のさらに別の実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンの塩である。この塩は、明確な桿状体（rod）として存在する。しかしながら、この塩がヘミ水和物であるのかまたは二水和物であるのかについては現在のところ明らかではない。脱水により、この塩はアモルファスになった。
【００２４】
驚くべきことに、この塩のバルク密度も比較的高い。それは、ナテグリニドのリジン塩のバルク密度とほとんど同じであり、したがって、たとえば遊離酸のバルク密度よりもかなりの改善を提供する。ナテグリニドのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンの塩は、また、４０ｍｇ／ｍｌを超える高い水溶性を有する。
【００２５】
本発明のさらに別の実施態様において、ナテグリニドの塩は、ナテグリニドのリジン塩である。この塩の３つの異なる形態、すなわち、１つの無水和物形態、セスキ水和物形態および二水和物形態が製造された。セスキ水和物は中程度に吸湿性であることが判明した。さらに、ナテグリニドのリジン塩のバルク密度が、遊離酸および本明細書において前記した他のナテグリニドの塩のバルク密度と比べて顕著に改善されていることを見いだしたことは、全く予期せぬことであった。そのリジン塩の水溶性は、ナテグリニドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の水溶性に匹敵し、したがって、遊離酸の水溶性よりもかなり高い。
【００２６】
ナテグリニドの塩は、ナテグリニドが周囲温度で溶解する溶媒中でナテグリニドの溶液を形成させることにより、そして同じまたは異なる溶媒中で塩基性反応剤の溶液を添加することにより製造される。所望により、溶液の冷却、または、別の溶媒、たとえば得られるナテグリニドの塩に関してより低い溶解性を有する溶媒の添加により、ナテグリニドの塩の沈澱が促進され得る。次いで、沈澱したナテグリニドの塩を、たとえば濾過により単離し、そして乾燥する。
【００２７】
溶媒、好ましくは医薬上許容される溶媒の例は、アセトニトリル、エステル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチルおよび水、ならびにトルエンなどである。アセトニトリルおよび酢酸エチルが特に有効である。好適な混合溶媒としては、極性溶媒、たとえばアセトニトリル、アセトンおよび低級アルコール、たとえばエタノールおよびイソプロパノールと水との混合物が挙げられる。周囲温度、すなわち溶解の温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点付近、そしてさらに好ましくは室温から８０℃の範囲である。溶媒中のナテグリニドの量は、好ましくは、得られる混合物の１〜５０重量％の範囲である。他方、それは、１重量％未満のナテグリニドを使用することは、必要とされる溶媒の量の点で効率的ではない。製造されたナテグリニド塩の溶液が冷却されて、所望のナテグリニドの結晶形態の沈澱を誘導または促進することができる低温の範囲は、好ましくは室温から約−１５℃、およびさらに好ましくは約５〜約０℃である。さらに結晶化を促進するために、溶液に種晶（seed crystal）を添加することも有益であり得る。次いで、得られる混合物は、当該低温で、ナテグリニドの塩の所望の形態の完全な沈澱形成を保証するのに十分な時間維持され得る。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、カルシウムまたはマグネシウム塩は、それぞれ、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムの溶液の添加により、ナテグリニドのナトリウム塩の溶液から沈澱する。
【００２９】
結晶塩の形状に関して、得られるナテグリニドの塩のより高いバルク密度をもたらす形状が一般に好適である。かくして、桿状は、たとえば針状よりも好ましい。というのは、針状体は桿状体よりも低いバルク密度を有することが決定されたからである。
【００３０】
本発明のナテグリニドの塩は、好ましくは本質的に純粋な形態、たとえば＞９５％、さらに好ましくは＞９８％、最も好ましくは＞９９％の純度で存在する。
【００３１】
本発明のナテグリニドの塩は、好ましくは、追加的成分を含んでなる組合せ調製物または医薬組成物の形態で投与される。追加的成分としては、天然および／または人工成分が挙げられ、これらは、通常、医薬組成物を製造するために使用されるものである。かかる成分は、当業者に既知である。好ましくは、追加的成分は、本発明の組成物において、米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）、環境保護庁（Environmental Protection Agency）、米国農務省（United States Department of Agriculture）または他の同様の規制当局により安全かつ有効として一般に認められた量に相当する量で使用される。規制当局の認可が得られていない追加的成分に関しては、当分野において安全かつ有効と一般に受け入れられている量が好適である。
【００３２】
さらに、１種またはそれ以上の本発明のナテグリニドの塩は、１種またはそれ以上の追加的な医薬活性物質を含んでなる、本明細書において前記した組合せ調製物または医薬組成物の形態で投与される。
【００３３】
特に好適な実施態様において、追加的な医薬活性物質は、抗糖尿病薬である。この成分がインスリン分泌促進剤（insulin secretion enhancer）またはインスリン増感剤（insulin sensitizer）であることは、さらに好適である。別の実施態様において、少なくとも１つのさらなる活性成分は、非糖尿病状態の処置において使用される物質からなる群から選択される。
【００３４】
別の特に好適な実施態様において、追加的医薬活性物質は、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩインヒビターであり、後者は、また、ＡＴ１−レセプターアンタゴニストとも命名される。
【００３５】
「抗糖尿病」なる用語は、一般に、１型および２型糖尿病の処置において使用される通常の技量を有するものに既知の化合物、物質および組成物を含んでなる。この用語は、特に、インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）アンタゴニストを含んでなる。
【００３６】
インスリン分泌促進剤は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する特性を有する薬理活性化合物である。インスリン分泌促進剤の例としては、ナテグリニド、レパグリニド（repaglinide）、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、スルホニルウレア誘導体、インクレチンホルモン、とりわけグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１アゴニスト、β細胞イミダゾリンレセプターアンタゴニスト、およびT. Pageらにより、Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468.において記載されたＢＴＳ ６７５８２が挙げられる。
【００３７】
レパグリニドは、たとえばＮｏｖｏＮｏｒｍ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。
【００３８】
本明細書で使用されている「グルカゴンレセプターアンタゴニスト」の語は、特に、国際公開第ＷＯ ９８／０４５２８号に記載された化合物、とりわけＢＡＹ２７−９９５５、およびBioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918に開示されたもの、とりわけＣＰ−９９,７１１、J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157に開示されたもの、とりわけＮＮＣ ９２−１６８７、およびJ. Biol Chem.1999, 274；8694-8697に開示されたもの、とりわけＬ−１６８,０４９および米国特許第５,８８０,１３９号、国際公開第ＷＯ ９９／０１４２３号、米国特許第５,７７６,９５４号、国際公開第ＷＯ ９８／２２１０９号、国際公開第ＷＯ ９８／２２１０８号、国際公開第ＷＯ ９８／２１９５７号および国際公開第ＷＯ ９７／１６４４２号に開示された化合物に関する。
【００３９】
スルホニルウレア誘導体は、たとえば、グリソキセピド（glisoxepid）、グリブリド（glyburide）、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボンウリド（glibornuride）、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド（carbutamide）、グリキドン（gliquidone）、グリヘキサミド（glyhexamide）、フェンブタミド（phenbutamide）またはトルシクラミド（tolcyclamide）；および好ましくは、グリメピリドまたはグリクラジドである。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボンウリド、グリキドン、グリソキセピドおよびグリメピリドは、たとえば、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）ＡＭＡＲＹＬ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。
【００４０】
ＧＬＰ−１は、たとえば W.E. Schmidtらにより、Diabetologia 28, 1985, 704-707において、および米国特許第５,７０５,４８３号に記載されたインシュリン分泌性のタンパク質である。本明細書で用いられる「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は、特に米国特許第５,１２０,７１２号、米国特許第５,１１８,６６６号、米国特許第５,５１２,５４９号、国際公開第ＷＯ ９１／１１４５７号およびC. OrskovらによりJ. Biol. Chem. 264（1989）12826において開示されたＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２のバリアントおよびアナログを意味する。
【００４１】
「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語には、とりわけ、化合物中、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されたＧＬＰ−１（７−３７）様の化合物、およびそのバリアントおよびアナログ（ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む）が含まれる。特に好ましくは、グレイグら（Greig et al）によりDiabetologia 1999, 42, 45-50において記載されたＧＬＰアゴニストアナログであるエキセンジン−４（exendin-4）もまた挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用される「β細胞イミダゾリンレセプターアンタゴニスト」なる用語は、国際公開第ＷＯ ００／７８７２６号およびワンら（Wang et al）によりJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89において記載された化合物、たとえばＰＭＳ ８１２を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される「インスリン増感剤」なる用語は、インスリンに対する組織感受性を増大させる任意かつすべての薬理活性化合物を意味する。インスリン感受性エンハンサーとしては、たとえば、ＧＳＫ−３のインヒビター、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ−３ ＡＲのアゴニスト、ＵＣＰのアゴニスト、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、デュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびビグアニド、たとえばメトホルミンが挙げられる。
【００４４】
インスリン感受性エンハンサーは、好ましくは、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびメトホルミンよりなる群から選択される。
【００４５】
「ＧＳＫ−３のインヒビター」の例としては、国際公開第ＷＯ ００／２１９２７号および国際公開第ＷＯ ９７／４１８５４号において開示されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
「ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲホモ二量体またはヘテロ二量体と組み合わせた場合に、ＲＸＲの転写調節活性を増大させる化合物または組成物を意味する。この活性は、米国特許第４,９８１,７８４、５,０７１,７７３、５,２９８,４２９、５,５０６,１０２号、国際公開第ＷＯ ８９／０５３５５号、国際公開第ＷＯ ９１／０６６７７号、国際公開第ＷＯ ９２／０５４４７号、国際公開第ＷＯ ９３／１１２３５号、国際公開第ＷＯ ９５／１８３８０号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４３９９、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０３７９５、ＣＡ ２,０３４,２２０（これらを、出典明示により本明細書の一部とする。）に記載または開示された「共トランスフェクション」または「シス−トランス」アッセイを含むが、これらに限定されるわけではない、当業者に既知のアッセイにより測定される。これは、ＲＡＲよりもＲＸＲを優先的に活性化する化合物（すなわち、ＲＸＲ特異的アゴニスト）、ならびにＲＸＲおよびＲＡＲの両者を活性化する化合物（すなわち、汎アゴニスト）を含むが、これらに限定されるわけではない。これは、また、ある種の細胞内容でのみＲＸＲを活性化する化合物（すなわち、部分的アゴニスト）を含む。
【００４７】
下記の文献、特許、特許出願に開示または記載された、ＲＸＲアゴニスト活性を有する化合物を、出典明示により本明細書に組み込む：米国特許第５,３９９,５８６および５,４６６,８６１号、国際公開第ＷＯ ９６／０５１６５号、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６８４２、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６６９５、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１００９４、国際公開第ＷＯ ９４／１５９０１号、ＰＣＴ／ＵＳ９２／１１２１４、国際公開第ＷＯ ９３／１１７５５号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０１６６、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０２０４、国際公開第ＷＯ ９４／１５９０２号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３９４４、国際公開第ＷＯ ９３／２１１４６号、仮出願 ６０,００４,８９７および６０,００９,８８４、Boehm, et al. J. Med. Chem. 38(16): 3146-3155, 1994, Boehm, et al. J. Med. Chem. 37(18): 2930-2941, 1994, Antras et al., J. Biol. Chem. 266: 1157-1161 (1991), Salazar-Olivo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 204: 157-263 (1994)およびSafanova, Mol. Cell. Endocrin. 104: 201-211 (1994)。ＲＸＲ特異的アゴニストは、ＬＧ １００２６８（すなわち、２−［１−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル］−ピリジン−５−カルボン酸）、ＬＧＤ １０６９（すなわち、４−［（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル］−安息香酸）、およびそれらのアナログ、誘導体、医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されるわけではない。ＬＧ １００２６８およびＬＧＤ １０６９の構造および合成は、Boehm, et al. J. Med. Chem. 38(16): 3146-3155, 1994 （この文献を、出典明示により本明細書の一部とする。）において開示されている。汎アゴニストは、ＡＬＲＴ １０５７（すなわち、９−ｃｉｓ レチノン酸）およびそのアナログ、誘導体、医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
「ベータ−３ ＡＲのアゴニスト」の例としては、ＣＬ−３１６,２４３（Lederle Laboratories）、ならびに国際公開第ＷＯ ９９／２９６７２号、国際公開第ＷＯ ９８／３２７５３号、国際公開第ＷＯ ９８／２０００５号、国際公開第ＷＯ ９８／０９６２５号、国際公開第ＷＯ ９７／４６５５６号、国際公開第ＷＯ ９７／３７６４６号および米国特許第５,７０５,５１５号において開示されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
本明細書において使用される「ＵＣＰのアゴニスト」なる語は、ＵＣＰ−１、好ましくはＵＣＰ−２およびいっそうさらに好ましくはＵＣＰ−３のアゴニストを意味する。ＵＣＰは、Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997) において開示されている。かかるアゴニストは、ＵＣＰの活性を増大させる化合物または組成物である。
【００５０】
抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）は、たとえば、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン（englitazone））、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン（darglitazone））、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン（ciglitazone））、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン（rosiglitazone））、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン（pioglitazone））、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン（troglitazone））、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。
【００５１】
さらに好ましくは、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン）および５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン）、ＭＣＣ５５５、Ｔ−１７４およびＫＲＰ２９７、とりわけロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン、または医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００５２】
グリタゾン ５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン、ＥＰ ０ １９３ ２５６ Ａ１）、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン、ＥＰ ０ ３０６ ２２８ Ａ１）、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン、ＥＰ ０ １３９ ４２１）、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン、ＥＰ ０ ２０７ ６０５ Ｂ１）、５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７、ＪＰ １００８７６４１−Ａ）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５、ＥＰ ０ ６０４ ９８３ Ｂ１）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン、ＥＰ ０ ３３２ ３３２）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７、ＵＳ ４,９９７,９４８）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン、ＵＳ ４,２８７,２００）は、それぞれの場合において、各物質についてカッコ内に示した文献において、特に、それぞれの場合において、化合物クレームおよび作業実施例の最終生成物において包括的かつ具体的に開示されており、最終生成物、医薬調製物およびクレームの内容を、これらの文献の出典明示により本願の一部とする。ＤＲＦ２１８９および５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオンの製造は、B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630；１６２７および１６２８頁の実施例２ｄおよび３ｇに記載されている。５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン、および本明細書において記載したＡがフェニルエチニルである他の化合物の製造は、J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.において記載された方法にしたがって行われ得る。
【００５３】
特に、ＭＣＣ５５５は、ＥＰ ０ ６０４ ９８３ Ｂ１の４９頁、３０〜４５行に開示されたように製剤化され得；エングリタゾンは、ＥＰ ０ ２０７ ６０５ Ｂ１の６頁５２行から７頁６行に開示されたように、あるいは２４頁の実施例２７または２８と同様に製剤化され得；そしてダルグリタゾンおよび５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）は、ＥＰ ０ ３３２ ３３２ Ｂ１の８頁４２〜５４行に開示されたように製剤化され得る。ＡＹ−３１６３７は、ＵＳ ４,９９７,９４８の第４欄、３２〜５１行に開示されたように投与され得、そしてロシグリタゾンは、ＥＰ ０ ３０６ ２２８ Ａ１の９頁の３２〜４０行に開示されたように投与され得、後者は、好ましくはそのマレイン酸塩として投与される。ロシグリタゾンは、たとえばＡＶＡＮＤＩＡ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。トログリタゾンは、たとえばＲｅＺｕｌｉｎ（商標）、ＰＲＥＬＡＹ（商標）、ＲＯＭＯＺＩＮ（商標）（英国内）またはＮＯＳＣＡＬ（商標）（日本国内）の商標で市販されている形態で投与され得る。ピオグリタゾンは、ＥＰ ０ １９３ ２５６ Ａ１の実施例２において開示されているように、好ましくはモノ塩酸塩の形態で投与され得る。個々の患者の要求に対応して、たとえばＡＣＴＯＳ（商標）の商標で市販されている形態のピオグリタゾンを投与することも可能であり得る。シグリタゾンは、たとえば、ＵＳ ４,２８７,２００の実施例１３において開示されたように製剤化され得る。
【００５４】
非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニストは、とりわけＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、たとえばＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１である。
【００５５】
本明細書において使用される「デュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト」なる用語は、同時にＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαアゴニストである化合物を意味する。好適なデュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストは、とりわけω−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエートおよびそれらのアナログであるか、またはさらにとりわけ国際公開第ＷＯ ９９／２０６１４号において記載された式（ＩＩ）：
【化２】
2005519949.tif 000003
で示される化合物、および、フクイ（Fukui）によりDiabetes 2000, 49(5), 759-767において記載された化合物ＮＣ−２１００である。
【００５６】
好ましくは、「抗糖尿病性バナジウム含有化合物」は、二座配位モノプロトンキレート体（chelant）の生理学的に認容されるバナジウム錯体であり、当該キレート体は、α−ヒドロキシピロンまたはα−ヒドロキシピリジノン、とりわけ米国特許第５,８６６,５６３号（その作業実施例を、出典明示により本明細書の一部とする。）の実施例において開示されたもの、または医薬上許容されるそれらの塩である。
【００５７】
さらに好適な実施態様において、インスリン増感剤はメトホルミンである。
【００５８】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩の製造は、従来技術であり、そして、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794により最初に開示された。メトホルミンは、たとえばＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。メトホルミンは、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在し得、そして対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形（crystal modification）、たとえば溶媒和物および結晶多形を含む。好ましくは、メトホルミンは塩酸メトホルミンである。
【００５９】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶアンタゴニスト」または「ＤＰＰ ＩＶアンタゴニスト」なる用語は、国際公開第ＷＯ ９７／４０８３２号において定義されそして具体的に命名された酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶのすべての活性を減少させるエフェクター、たとえばイソロイシル−チアゾリジド（thiazolidid）、およびまた、下記の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化３】
2005519949.tif 000004
で示される化合物またはこれらの化合物の医薬上許容される塩、特に式（ＩＶ）の化合物のジ塩酸塩を含む。式（ＩＩＩ）の化合物およびその製造は、国際公開第ＷＯ ００／３４２４１号において記載されているが、式（ＩＶ）の化合物、そのジ塩酸塩およびその製造は、国際公開第ＷＯ ９８／１９９９８号において記載されている。これらの文献の内容を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６０】
本発明において好適に使用されるレニンインヒビターは、式（Ｖ）：
【化４】
2005519949.tif 000005
で示される化合物または医薬上許容されるその塩である。２（Ｓ）,４（Ｓ）,５（Ｓ）,７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２,７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと化学的に定義される式（Ｉ）のレニンインヒビターは、ＥＰ ６７８５０３ Ａにおいて具体的に開示されている。そのヘミフマル酸塩が特に好適である。
【００６１】
ＡＣＥインヒビターのクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。たとえば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート（enaprilat）、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル（spirapril）、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、それぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物を言及し得る。
【００６２】
好適なＡＣＥインヒビターは、市販されている薬剤であり、ベナゼプリルおよびエナラプリルが最も好適である。
【００６３】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト（アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはアンギオテンシンインヒビターとも呼ばれる）は、アンギオテンシンＩＩレセプターのＡＴ１−レセプターサブタイプに結合するが、当該レセプターの活性化をもたらさない活性成分であると理解される。ＡＴ１−レセプターの阻害と結果として、これらのアンタゴニストは、たとえば抗高血圧薬として使用されるか、または、鬱血性心不全を処置するために使用され得る。
【００６４】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストのクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、非ペプチド性の化合物が本質的に好適である。たとえば、バルサルタン（ＥＰ ４４３９８３と比較せよ）、ロサルタン（ＥＰ２５３３１０と比較せよ）、カンデサルタン（４５９１３６と比較せよ）、エプロサルタン（ＥＰ ４０３１５９と比較せよ）、イルベサルタン（ＥＰ４５４５１１と比較せよ）、オルメサルタン（ＥＰ ５０３７８５と比較せよ）、タソサルタン（ＥＰ５３９０８６と比較せよ）、テルミサルタン（ＥＰ ５２２３１４と比較せよ）、下記の式（ＶＩ）：
【化５】
2005519949.tif 000006
で示されるＥ−１４７７なる名称を有する化合物、下記の式（ＶＩＩ）：
【化６】
2005519949.tif 000007
で示されるＳＣ−５２４５８なる名称を有する化合物、および下記の式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2005519949.tif 000008
で示されるＺＤ−８７３１なる名称を有する化合物、
またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物を言及し得る。
【００６５】
好適なＡＴ１−レセプターアンタゴニストは、市販されている薬剤であり、バルサルタンまたは医薬上許容されるその塩が最も好適である。
【００６６】
同時的、個別的または逐次的に使用するための、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩および少なくとも１つの他の成分および所望により少なくとも１種、すなわち、１種またはそれ以上、たとえば２種の、医薬上許容される担体を含んでなる医薬調製物は、とりわけナテグリニドの塩またはナテグリニドの塩の組合せおよび１種またはそれ以上のさらなる医薬活性成分が、独立して投与され得る、あるいは異なる時点または同時的に個別量の成分を含む異なる所定の組合せ剤の使用により投与され得るという意味で「パーツのキット（kit of parts）」である。そして「パーツのキット」のパーツは、たとえば、同時的に、または時間をずらして、つまり異なる時点で、または「パーツのキット」のいずれのパーツについても等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾患または病状に対する効果がこれらの成分のいずれか１つのみを用いる場合に得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、たとえばナテグリニドの１種またはそれ以上の塩および少なくとも１つのさらなる医薬活性成分の効果の相互増強、付加的な有利な効果、副作用の減少、たとえば単剤療法においてはそうではない場合における、複数の成分の１つまたはそれぞれの非有効用量においての併用治療効果、とりわけ当該物質と、組合せに関して本明細書において開示した化合物との間の相乗効果、たとえば相加効果を超える効果が存在する。
【００６７】
本発明は、また、同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、所望により１種またはそれ以上の異なるナテグリニドの塩または本明細書において前記した他の化合物もしくは物質と組み合わせて、本発明のナテグリニドの塩を含んでなる市販用パッケージ（commercial package）に関する。
【００６８】
本発明にしたがって、１種またはそれ以上のナテグリニドの塩および、所望により、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン誘導体、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩、または組合せ剤のために本明細書において前記した他の化合物の少なくとも１つを含んでなる群から選択される、少なくとも１種またはそれ以上の医薬活性成分の組合せ剤が本明細書において前記した疾患および病状のさらに有効な処置をもたらすことが、確立された試験モデル、およびとりわけ本明細書において記載した試験モデルにより示され得る。
【００６９】
組合せ処置に由来するさらなる利点は、驚くべき効果の延長、治療効果の多様化、および副作用の減少である。
【００７０】
また、ヒト患者に関して、２つの錠剤を同時に、たとえば食前に服用することを思い出すことは、時間をずらして、すなわちさらに複雑な処置スケジュールにしたがうことよりも簡便および容易である。さらに好ましくは、活性成分は、本明細書において記載したすべての場合において、固定された組合せ剤として、すなわち単一の錠剤として投与される。単一の錠剤を服用することは、２個またはそれ以上の錠剤を同時に服用することよりも処置がさらに容易である。さらに、パッケージングを、より少ない労力で達成し得る。
【００７１】
このことは、一般に、単独で投与される場合の当該成分の投与量に比べて、比較的少量の少なくとも１つのさらなる活性成分を有する医薬組成物の投与を可能にする。それにもかかわらず、効果をかなり促進するために、成分が単独で投与される量で、少なくとも１つの医薬活性成分を用いることが望ましいこともあり得る。
【００７２】
しかしながら、一般に、可能な限り少量の、すなわち１種またはそれ以上のナテグリニドの塩と組み合わせて、所望の治療効果を引き出す量の、少なくとも１つの追加的医薬活性成分を使用することが好適である。このことは、当該少なくとも１つのさらなる活性成分のあり得る副作用を最小に、したがって、少なくともさらに許容される範囲に維持するという利点をもたらす。他方、当該少なくとも１つのさらなる活性成分の効力を増大させ、そしてそれにより、処置の成功に必要な期間を短縮することも可能である。
【００７３】
当業者は、本明細書において前記および後記した治療適応および有利な効果を証明するために、適当な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理活性は、たとえば、後記のようなマウスまたは臨床試験におけるインビボ試験手順に本質的にしたがって実証され得る。
【００７４】
血中グルコース制御についてのマウスにおけるインビボ試験
ＩＣＲ−ＣＤＩマウス（雌性、５週齢、体重：約２０ｇ）を１８時間絶食させ、次いで試験対象として使用する。本発明の組成物、たとえば組合せ調製物または医薬組成物を、０.５％ＣＭＣ−０.１４Ｍ塩化ナトリウムバッファー溶液（ｐＨ７.４）中に懸濁させるか、または０.５重量パーセントで懸濁させる。かくして得られた溶液または懸濁液を、固定された用量で、試験対象に経口投与する。予め決めた時間の後、コントロール群に対する血中グルコースの減少のパーセンテージを測定する。
【００７５】
ＨｂＡ１ｃについてのインビボ試験
たとえば、血液試料を採取するために、以下の手順にしたがい得る：対象に、試験医薬の朝の用量を服用せず、そして予定された試験訪問日に朝食を摂らないように知らせる。朝の用量を、すべての空腹時検査試料の収集およびすべての試験手順の完了後に、現場の職員（site personnel）により投与する。訪問は、期間Ｉ（Period I）の間は２週間の間隔、そして期間ＩＩ（Period II）の間は４〜８週間の間隔で行われるように計画される。対象を、それぞれの訪問時に少なくとも７時間絶食させた。検査評価のためのすべての血液試料を、午前７：００〜午前１０：００の間に採取する。すべての試験を、当分野において既知の手順にしたがうＧＬＰ（Good Laboratory Practice）の指針にしたがって行う。
【００７６】
ＨｂＡ１ｃを、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｄｉａｍａｔアナライザーでのイオン交換法を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定する。ヘモグロビンバリアントまたはヘモグロビン分解ピークが観察される場合、バックアップアフィニティー法（back-up affinity method）が使用される。
測定されるべきさらなるパラメーターは、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、空腹時脂質（総合、ＨＤＬ（高密度リポプロテイン）−およびＬＤＬ（低密度リポプロテイン）−コレステロール、およびトリグリセライド）ならびに体重である。ＦＰＧはヘキソキナーゼ法を用いて測定され、そしてＬＤＬ−コレステロールは、トリグリセライドが＜４００ｍｇ／ｄＬ（４.５ｍｍｏｌ／ｌ）である場合に、フリーデバルド（Friedewald）式を用いて計算される。
【００７７】
ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、総および差白血球数（好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、分節核球および総好中球）；アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、血中尿素窒素または尿素、重炭酸塩、カルシウム、塩素、総クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、クレアチンホスホキナーゼ筋−脳フラクションイソ酵素（ＣＰＫが上昇している場合）、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質および血中尿酸；およびビリルビン、グルコース、ケトン、ｐＨ、タンパク質、および対象の尿の比重を、検査分析により測定する。さらに、体重、血圧（収縮期および拡張期、着席３分後）および橈骨動脈拍動（着席３分後）を訪問中に測定する。
【００７８】
これらの結果は、明らかに、本発明のナテグリニドの塩が代謝障害、および特に、糖尿病、心血管障害、またはそれらに伴う病状の処置に使用され得ることを示す。
【００７９】
１種またはそれ以上のナテグリニドの塩、ならびに、所望により、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、スルホニルウレア、およびチアゾリジンジオンを含んでなる群から選択される少なくとも１つのさらなる医薬活性成分の投与は、本明細書において開示された組合せ剤において使用される医薬活性化合物の１種のみを適用する単剤療法と比べて、とりわけ２型糖尿病に対する、有利かつ相加以上の、とりわけ相乗または増強的治療効果を、そしてまた、驚くべき薬物の効果の延長、治療的処置の多様化、追加的な利点、たとえば患者における良好な初期血中グルコース制御、空腹時血漿グルコースレベルの中程度の変化、およびたとえば体重減少、胃腸管の副作用の減少または改善された安全性プロフィールを含むさらなる驚くべき有利な効果の提供をもたらす。特に、さらなる驚くべき有利な効果は、糖尿病、心血管疾患の処置の間およびそれらに伴う病状の処置の間に観察され得る。さらなる利点は、本発明にしたがって組み合わせられるべき個々の薬物のより少ない用量（たとえば、当該用量は、少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用（たとえば貧血、浮腫、頭痛）の発生を減らし得る）が、用量を減らすために使用され得る。
【００８０】
さらに、本明細書において開示された数多くの組合せ剤において、成分の１つで観察された副作用が組合せ剤の適用で蓄積しない。
【００８１】
有利な治療効果、追加的効果およびとりわけ驚くべき有利な効果は、特にナテグリニドで観察される。非常によい結果が、ナテグリニドの塩およびメトホルミンまたは塩酸メトホルミンの組合せで得られた。
【００８２】
上記の試験モデルを用いて、糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状に関する独創的な（inventive）組合せ調製物または医薬組成物の適用を評価することもできる。
【００８３】
さらなる剤は、当分野において周知の、本明細書において前記した組合せ調製物または医薬組成物の形成において使用され得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物における追加的成分の総量は、好ましくは組成物の総重量に基づいて、約３０〜約７５重量パーセントである。さらに好ましくは、追加的成分の総量は、医薬組成物の総重量に基づいて、約５０〜約７０重量パーセント、最も好ましくは約５３〜約６７重量パーセントである。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、カプセル剤、サシェ剤、錠剤およびそれらの組合せであり得る。組成物は、好ましくは食事の約１〜約６０分前に投与される。さらに好ましくは、組成物は、食事の約１〜約３０分前に投与される。最も好ましくは、組成物は、食事の約１〜約５分前に投与される。
【００８６】
本発明の組成物の有効な投与単位は、ナテグリニド塩の濃度、投与様式、処置される病状および処置される病状の重度に依存して変動し得る。好適な投与単位は、それぞれ、４０、６０、１２０および１８０ｍｇのナテグリニドの遊離酸に相当するナテグリニドの塩の量を含有する。
【００８７】
さらに、さまざまな要因、たとえば人種、年齢、体重および性別が処置される患者に特異的なものである。本発明の好適な実施態様において、組成物は、約５０〜約１２００ｍｇ／日、さらに好ましくは約９０〜約５４０ｍｇ／日の範囲の、ナテグリニドの遊離酸に相当する用量で、成人患者に投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、少なくとも１つの本発明のナテグリニドの塩を含んでなる医薬組成物は、水の存在下で造粒して顆粒を形成させ、顆粒を乾燥させ、そして所望により、顆粒を、たとえばワイヤーメッシュのふるいにかけることを含む方法により製造される。組成物のすべての成分を、造粒前または造粒中に添加してもよい。あるいは、１種またはそれ以上の成分の全部または一部は、造粒工程の終了後に添加されてもよい。たとえば、抗付着剤（たとえば、シリカ）の全部または一部、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）の全部または一部、および／または崩壊剤（たとえば、クロスカルメロースまたは任意のその塩）の全部または一部を、造粒後に添加してもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、心血管疾患およびそれらに伴う病状を予防または処置するために使用され得る。明細書全体および特許請求の範囲を通して使用されているように、「心血管疾患およびそれに伴う病状」なる用語は、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗症（insulin resistance）、グルコース代謝障害、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、勃起障害、月経前症候群、血管再狭窄、潰瘍性大腸炎、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、皮膚および結合組織障害、下肢潰瘍（foot ulceration）、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）および耐糖能異常を含んでなる。本明細書において使用されるように、「予防（preventing）」は、本明細書においてに記載した疾患および病状の発生を予防するために、健常者または糖尿状の前段階の患者への、当該組成物の予防的投与（prophylactic administration）を意味する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、また、患者の体重を減少させることによる肥満の処置のために使用され得る。それ故に、本発明は、また、哺乳類の身体的外観（bodily appearance）の改善方法であって、当該哺乳類に本明細書において開示したナテグリニドの塩を経口投与することを含んでなる方法に関する。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、糖尿病、心血管疾患、またはそれらに伴う病状の処置方法に関する。かかる処置方法は、かかる処置を必要としている哺乳類、とりわけヒトへの、本発明のナテグリニドの塩、または前記の他の物質または化合物との組合せ剤の有効量の投与を含んでなる。
以下の非限定的実施例は、本発明のさらなる態様を説明する。
【００９２】
実施例１：ナテグリニドのナトリウム塩の製造
化合物１
７００ｍｌのイソプロピルアルコール中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして１２.５ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムの水溶液を添加する。混合物を、室温にて１.５〜２時間撹拌する。得られる固体を、吸引濾過により単離し、そして５０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄する。次いで、固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。カール・フィッシャー（Karl Fischer）にしたがって測定される、得られた固体の含水率は、２.６７％である。
【００９３】
化合物２
３５ｍｌのイソプロピルアルコール中の３.１７ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして、１.７ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムの滴下により処理する。混合物を１時間撹拌し、そして固体が現れた後に、さらに、３５ｍｌのイソプロピルアルコールを室温にて添加する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そしてＩＰＡで洗浄する。固体を、５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。
【００９４】
化合物３
１ｍｌのエタノールあたり０.０６５１ｍｍｏｌのナテグリニドを有する溶液を与える、５０ｍｌのエタノール中の１０３３ｍｇのナテグリニドのストック溶液を製造する。
１０.６７８ｍｇの酢酸ナトリウムを２ｍｌの上記ストック溶液に添加し、そして４０℃にて３０分間撹拌する。溶液を蒸発乾固させ、そして固体の残渣を回収する。
【００９５】
化合物４
１ｍｌのエタノール中の３１７.４ｍｇのナテグリニドの溶液を製造する。この溶液に、１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを、０.５ｍｌずつ２回添加する。沈澱を、ワットマン濾紙（whatman filter paper）を用いて濾取する。残った固体を真空中（２７ｍｍＨｇ）で５０℃にて１６時間乾燥する。
【００９６】
実施例２：ナテグリニドのカリウム塩の製造
化合物５
７００ｍｌのイソプロピルアルコール中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして１２.６ｍｌの６Ｎ水酸化カリウムの滴下により処理する。混合物を室温にて１時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして１５０ｍｌの２：１のイソ−プロピルアルコール／酢酸エチルで洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。カール・フィッシャーにしたがって測定される、得られる固体の含水率は、２.１２％である。
【００９７】
化合物６
５０ｍｌのイソプロピルアルコール中の３.１７ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして２.０ｍｌの５Ｎ水酸化カリウムの滴下により処理する。混合物を室温にて１.５時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そしてイソプロピルアルコールで２回洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。
【００９８】
化合物７
化合物５を、８４％相対湿度の恒湿チャンバー（humidity chamber）で維持すると、化合物７を得る。
【００９９】
化合物８
１.５ｍｌのエタノール中の３０９.１７ｍｇのナテグリニドの溶液に、１.５ｍｌの１Ｎ水酸化カリウムを添加する。溶液を１６時間撹拌し、得られるスラリーを４℃に冷却し、そしてワットマン濾紙を用いて濾過する。残った固体を、真空オーブン（vacuum oven）中で５０℃にて１６時間乾燥する。
【０１００】
実施例３：ナテグリニドのカルシウム塩の製造
化合物９
１０００ｍｌの脱イオン水中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして７５.０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により処理する。混合物を６０〜６５℃に２５分間加熱すると溶液を得る。溶液を５０℃に冷却し、そして濾過する。１００ｍｌの脱イオン水中の１１.０３ｇの塩化カルシウム二水和物の溶液を１.５時間かけて滴下する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして２５０〜３００ｍｌの脱イオン水で洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。
【０１０１】
化合物１０
７００ｍｌのイソプロピルアルコール中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして７７.５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの滴下により処理する。混合物を５５〜６０℃に１５分間加熱すると溶液を得る。溶液を２５℃に冷却し、そして５０ｍｌの水中の６.０６ｇの塩化カルシウム二水和物の溶液を滴下する。添加後、２５０ｍｌの水を添加し、そしてスラリーを室温にて１８時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして水で洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。カール・フィッシャーにしたがって測定される、得られる固体の含水率は、０.５８％である。
【０１０２】
実施例４：ナテグリニドのマグネシウム塩の製造
化合物１１
１５０ｍｌの脱イオン水および４〜５ｍｌのイソプロピルアルコール中の３.１７ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして１０.５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの滴下により処理する。混合物を８０℃に加熱すると溶液を得る。溶液を２８℃以下に冷却する。１５ｍｌの脱イオン水中の２.０３ｇの塩化マグネシウム六水和物の溶液を滴下する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして脱イオン水で洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。
【０１０３】
実施例５：ナテグリニドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造
化合物１２
３５０ｍｌのメタノール中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして７５ｍｌの１：１のメタノール／水中の１４.７９ｇのＮ−メチル Ｄ−グルカミンの溶液の滴下により処理する。混合物を室温にて３５分間撹拌し、次いで、一夜放置する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そしてメタノールで洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。カール・フィッシャーにしたがって測定される、得られる固体の含水率は、＜０.１％である。
【０１０４】
実施例６：ナテグリニドのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンの塩の製造
化合物１３
４０ｍｌのイソプロピルアルコール中の６.００ｇのナテグリニドの溶液を製造する。この溶液に、２.２８ｇのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンを添加する。得られる溶液を４０℃にて数時間撹拌する。次いで、温度を撹拌しながら５５℃に上げて、過剰の溶媒を蒸発させる。残渣を風乾し、残った物質をヘプタンでトリチュレートし、次いで濾過する。固体を風乾により乾燥する。
【０１０５】
実施例７：ナテグリニドのリジン塩の製造
化合物１４
６.００ｇのナテグリニドを２１ｍｌのイソプロピルアルコールに溶かす。それに、１２ｍｌの水中の２.７６ｇのリジンの溶液を添加する。得られる溶液を数分間撹拌し、そして氷浴に入れる。固体が形成されるまで撹拌を継続する。
【０１０６】
化合物１５
３ｍｌのアセトン（９３％；残り：水）および３ｍｌの水の混合物を４０℃に加熱し、そして１.３４ｇのナテグリニドをその中に溶かす。この溶液に、０.６２ｇのリジンを添加し、そして溶かす。種晶を、０.５３ｇのナテグリニドをアセトン（９７％；残り：水）に溶かすこと、および０.２５ｇのリジンの添加により製造する。約３０〜５０ｍｇの種晶を溶液に添加する。ゲル様の物質を風乾により乾燥する。
【０１０７】
化合物１６
ナテグリニドのストック溶液を、１ｍｌのエタノールあたりに０.０６５１ｍｍｏｌのナテグリニドを有する溶液を与える、５０ｍｌのエタノール中の１０３３ｍｇのナテグリニドを溶かすことにより製造する。５ｍｌのストック溶液に、４７.５ｍｇのリジンを添加し、そしてスラリーを４０℃にて数分間撹拌し、リジンを溶かす。同じ温度にて撹拌を１６時間継続する。溶液を冷蔵庫中で４℃に数週間冷却する。その後、風乾により乾燥させる。５ｍｌのイソプロピルアルコールを残りの残渣に添加する。過剰の溶媒を風乾により蒸発させる。得られる固体を回収する。
【０１０８】
実施例８：ナテグリニドのアンモニウム塩の製造
化合物１７
７００ｍｌのイソプロピルアルコール中の２３.８１ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして１０.５ｍｌの濃水酸化アンモニウムの滴下により処理する。２０分後、１５０ｍｌの酢酸エチルを添加する。混合物を室温にて１.７５時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして１５０ｍｌの２：１のイソプロピルアルコール／酢酸エチルで洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。収率は、８.９４ｇである。カール・フィッシャーにしたがって測定される含水率は、＜０.１％である。
【０１０９】
化合物１８
５０ｍｌのイソプロピルアルコール中の３.１７ｇのナテグリニドの溶液を撹拌し、そして１.４ｍｌの濃水酸化アンモニウムの滴下により処理する。次いで、４０ｍｌの酢酸エチルを添加する。混合物を室温にて１時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過により単離し、そして酢酸エチルで洗浄する。固体を５５℃にて真空下（２０ｍｍＨｇ）で一夜乾燥する。
【０１１０】
化合物１９
２０ｍｌのエタノール中の１０.０２ｇのナテグリニドの溶液に、１.１ｍｌの濃水酸化アンモニウムを添加する。溶液を３５℃にて撹拌し、そして１００ｍｌのアセトニトリルを添加する。撹拌を数分間継続する。固体を、ワットマン濾紙を用いる濾過により回収し、そして風乾によりさらに乾燥する。
【０１１１】
実施例９
実施例１〜８において製造されたナテグリニドの塩を含んでなる医薬組成物
【表１】
2005519949.tif 000009
【０１１２】
微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナテグリニドの塩、たとえばナテグリニドのナトリウム塩、およびラクトースを高度剪断ミキサー中で混合し、その後、精製水を用いて造粒した。湿った顆粒を流動床乾燥機中で乾燥し、そしてスクリーンを通過させた。コロイド状二酸化ケイ素を混合し、スクリーンを通過させ、そしてＶ型ブレンダー中で乾燥顆粒と混和した。ステアリン酸マグネシウムを、スクリーンを通過させ、Ｖ型ブレンダーからの混和物と混和し、その後、総混合物を錠剤に圧縮した。オパドライイエロー（Opadry yellow）を精製水中で懸濁させ、そして錠剤をコーティング懸濁液で被覆した。
【０１１３】
本発明のナテグリニドの塩は、水中で高い解離度、したがって、実質的に改善された水溶性を有する。これらの特性は有利である。というのは、溶解プロセスがより迅速となり、そしてより少量の水が、かかる塩を含有する溶液を製造するのに必要とされるからである。さらに、一定の条件下でのより高い水溶性は、患者に有益な固体投与形態の場合において当該塩または塩水和物の生物学的利用の増大をもたらし得る。
【０１１４】
以下において、表Ｉ〜ＩＶの選択された分析データが示される。表ＩＶは、本発明のナテグリニドの塩のＸＲＰＤパターンの反射極大値の選択された特徴的ピークを表す。これらの表において、それぞれ、化合物番号１〜４はナテグリニドのナトリウム塩であり、化合物５〜８はカリウム塩であり、化合物９および１０はカルシウム塩であり、化合物１１はマグネシウム塩であり、化合物１２はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩であり、化合物１３はトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩であり、化合物１４〜１６はリジン塩であり、そして化合物１７〜１９はナテグリニドのアンモニウム塩である。
【０１１５】
【表２】
2005519949.tif 000010
【表３】
2005519949.tif 000011
【０１１６】
【表４】
2005519949.tif 000012
【０１１７】
表ＩＩのデータは、ミネラル、Ｎ−メチルグルカミンおよびトリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）塩についての理論値および実験値が一致していることを示す。このデータは、また、アンモニウムおよびリジン塩で不一致が存在することも示す。
【０１１８】
アンモニウム塩の酸塩基比は確立されていない。元素分析は、４：１の比の可能性を示唆している；しかしながら、固体は、分析前に一定重量まで加熱（約１００℃）される。乾燥手順において、ある程度のアンモニウムの喪失はあり得るが、１１０℃までは有意な喪失は起こらない（図１０）。
【０１１９】
【表５】
2005519949.tif 000013
【０１２０】
【表６】
2005519949.tif 000014
【０１２１】
以下の表において、Ｘ線粉末回折測定において得られたそれらの対応する相対強度とともに、反射極大値（度数表記）は、化合物１〜１９に関して与えられる。
【表７】
2005519949.tif 000015
【０１２２】
【表８】
2005519949.tif 000016
【０１２３】
【表９】
2005519949.tif 000017
【０１２４】
【表１０】
2005519949.tif 000018
【表１１】
2005519949.tif 000019
【表１２】
2005519949.tif 000020
【０１２５】
【表１３】
2005519949.tif 000021
【０１２６】
【表１４】
2005519949.tif 000022
【国際調査報告】
2005519949.tif 000023
2005519949.tif 000024
2005519949.tif 000025