(57)【要約】  本発明は、1種以上のRXRのアイソマー、すなわちRXRα、RXRβ、またはRXRγに対するRXRアゴニストとしての選択性を有する新規のレチノイド化合物を包含する。従って、本発明の化合物、およびそれらの化合物を含んでいる医薬組成物は、RXRで媒介される疾病の治療に有効である。本発明の化合物は、他にも各種の生理学的応答を示すが、これらの化合物は血糖値を下げ体重を維持するので糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)および肥満症の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005511516.tif 000047
［式中、
破線は任意の二重結合を示し；
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり;
MはN、C、またはCR2であり、
MがNである場合は、A環は芳香環ではなく；
MがCである場合には、A環は芳香環であり；
MがCR2である場合にはR2はHまたはY(CH2)nR6であってA環は芳香環でなく;
YはOまたはCH2であり；
nが0から6の場合には、R6はH、アルキル、またはCF3であり；
nが2から5の場合には、R6はH、アルキル、CF3、SO2NHR23、NHSO2R23、またはNR23R24であり、
ここでR23はアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールであるか、
またはR24と3〜7原子の環を形成し；および
R24はH、アルキル、シクロアルキルであるか、またはR23と3〜7原子の環を形成し；
GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または
【化２】
2005511516.tif 000048
（式中、破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；
R7はHまたはアルキルであり；
R8およびR9は独立にH、ハロゲン、アルキル、またはCF3であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であり、
QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはアルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；
R10はアルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；
R11とR12は独立にアルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は
【化３】
2005511516.tif 000049
（式中、
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R25はHまたはアルキルである）であるか、
またはR3は
【化４】
2005511516.tif 000050
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化５】
2005511516.tif 000051
（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている任意の二重結合は存在し；
R19の各々は独立にHまたはアルキルであり；
yとzは上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化６】
2005511516.tif 000052
（式中、R18 は各々独立に上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）である］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
R4もしくはR5のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5 アルキルであり；
R6がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；
R7がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;
R8もしくはR9のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；
R10がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり;
R11もしくはR12のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;
R13もしくはR14 のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；
R15がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり;
R16もしくはR17のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R18がアルケニルである場合には、該アルケニルはC1-4アルケニルであり；
R18がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R19がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R23がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；
R24がアルキルである場合には、該アルキルはC1-7アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ZがOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
QがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
MがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Gは
【化７】
2005511516.tif 000053
であり；
JはCO2Hであり；
yとzはそれぞれ1であり；
R8とR9はHであり；
オレフィンの立体配置はトランスである、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R3は
【化８】
2005511516.tif 000054
であり；
DはCR13R14であり；
R13、R14、R16、R17はそれぞれがメチルであり；
R18はHである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペン酸；
(2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸；
(2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸；
(2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパ-2-エン酸；ならびに
これらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式II：
【化９】
2005511516.tif 000055
［式中、
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり；
GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または、
【化１０】
2005511516.tif 000056
（式中、
破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；
R7はHまたはC1-5アルキルであり；
R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-3アルキル、またはCF3であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であるか、
R3は、
【化１１】
2005511516.tif 000057
（式中、
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R11はC1-5アルキルもしくはシクロアルキルである）であるか、または、R3は
【化１２】
2005511516.tif 000058
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は、
【化１３】
2005511516.tif 000059
（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている任意の二重結合は存在し；
R19はHもしくはC1-4アルキルである）であるか、
または、R3は、
【化１４】
2005511516.tif 000060
（式中、R18 は上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、
M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）であり；
R20はHもしくはC1-4アルキルであり;
R21はH、OR6であり、ここでR6は式Iで定義したとおりであるか、またはR22と結合してカルボニルを形成してもよく；および
R22はHであるか、またはR21と結合してカルボニルを形成してもよい］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１２】
XがCである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がHである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ZがOである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
R20が-CH3である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
R21およびR22がそれぞれHである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Gは
【化１５】
2005511516.tif 000061
であり；
JはCO2Hであり；
R8とR9はHであり；
yとzはそれぞれ1であり；および
オレフィンの立体配置はトランスである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
R3は
【化１６】
2005511516.tif 000062
であり；
DはCR13R14であり；
R13、R14、R16、およびR17はそれぞれがメチルであり；および
R18はHである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；ならびに
それらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物；および
1種以上の薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類の障害を治療するための方法であって、その障害がレチノイド療法を必要とすることを特徴とし：
該哺乳類に、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該方法。
【請求項２２】
レチノイド療法を必要とすることを特徴とする障害が、代謝性疾患および障害、皮膚疾患、癌および前癌状態、甲状腺機能亢進症、脂質異常症、および高血圧からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該障害が糖尿病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該障害が肥満症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
活性のある治療用物質として使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
レチノイド療法に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
糖尿病の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
肥満症の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
レチノイド療法に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
糖尿病の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肥満症の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
実質的に実施例のいずれかにおいて前述したとおりのものである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
レチノイドを製造する方法であって：
a)式III、式IV、式IIIとIVの組み合わせ、または式XVIIの化合物を、式V、VI、またはVIIの化合物のうちの一種と反応させ：
【化１７】
2005511516.tif 000063
［式中、
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり;
QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはC1-5アルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；
R10はC1-6アルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；
R11とR12は独立にC1-5アルキルまたはシクロアルキルであり；
EはBrまたはIであり；
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
R19はHまたはアルキルであり；
mは0または1であり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］；
b)ステップa)の生成物からグリニャール反応または金属ハロゲン交換反応で有機金属種を作成し；
c)ステップb)で作成した有機金属種を縮合し；
d)ステップc)で作成した縮合生成物を還元または酸化し；
e)ステップd)の生成物を有機リチウムで脱プロトン化し；
f)ステップe)で作成した脱プロトン化生成物をホルミル化し；
g)そのホルミル化生成物を、安定化したWittig試薬で処理した後、水性塩基性加水分解を行ってレチノイド受容体に対する活性を有する化合物を形成させる、
ことを含む該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレチノイド結合タンパク質と相互作用する化合物、より具体的には、レチノイドX受容体("RXR")と選択的に相互作用する化合物、ならびにそのような化合物の作成および治療的使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイドには天然のものと合成のものがあるが、それらはビタミンAの誘導体である。レチノイドは広いスペクトルの生物学的作用を誘導することが知られている。従って、レチノイドによる治療は、挫瘡や乾癬などの皮膚疾患の治療から代謝障害の治療までの範囲に及ぶ。さらに、RXR選択的化合物は、皮膚疾患、光線角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性挫瘡、乾癬、魚鱗癬、角質化性及び過増殖性皮膚障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、Darrier病、扁平苔癬、ステロイド性萎縮、局所微生物感染、皮膚の光損傷、II型糖尿病、眼疾患、網膜剥離、ドライアイ、角膜症、心血管疾患、異常脂質症、血管形成術後の再閉塞、HPV感染、陰部疣贅、炎症性疾患、回腸炎、大腸炎、クローン病、神経変性性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、下垂体機能不全、成長ホルモン欠損症、脱毛症、移植臓器拒絶、免疫疾患、創傷、ならびに種々の癌および前癌状態、例えば、急性前骨髄球性白血病、皮膚T-細胞リンパ腫、上皮癌、扁平上皮癌、および乳癌、ならびに甲状腺機能亢進症、脂質異常症、および高血圧の治療および予防に有用であると考えられている。例えば、WO 9712853、WO 0026173、WO 9321146、WO 9504036、WO 0020397、WO 0020370、WO 9845242、EP 0790228、EP 0933350、WO 9908992、WO 9420093、WO 9417796、WO 9639374、EP 0933350、WO 9710819、WO 9963980、WO 9958487、WO 995848、WO 0001679およびVuligondaら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:589-594(1999)を参照せよ。
【０００３】
レチノイドは、2つの別々の核受容体ファミリーであるレチノイン酸受容体("RAR")、およびレチノイドX受容体("RXR")の活性を調節する。RARサブファミリー(現在のところα、β、およびγアイソフォームが含まれる)の場合と同様に、RXRサブファミリー(現在のところα、β、およびγアイソフォームが含まれる)は、リガンドで誘導される転写因子と考えられている。それにもかかわらず、RARとRXRはその一次構造がかなり異なるものであり、それらのリガンド結合ドメインではその相同性は27%にすぎない。従って、これらの構造的な相異によって種々のレチノイドでその応答性に相異が見られる。例えば、RXRに対しては選択的結合性を示すが、RARに対しては弱いアフィニティーしか示さないレチノイドが同定されている。例えば、Lalaら, Nature, 83, 450-453(1996)を参照せよ。さらに、RARとRXRはその組織分布に明確な相異がある。RARは一般内臓組織(visceral tissues)で高レベルで発現されるが、RXRαは肝臓、腎臓、肺、筋肉、および腸に最も豊富に認められる。従って、サブファミリー同士には関連性があるが、それらの各々は他のものとは異なる別個の生理学的応答を引き出す。従って、RARまたはRXRのどちらかに選択的なレチノイドは、特定の受容体によって媒介される生理学的応答を独立に制御するであろう。さらに、RXRは多数の核受容体(例えば、RAR、LXR、VDR、FXR、PPAR、およびTR)と二量体化し、またはそれ自体で二量体化してホモ二量体を形成する。従って、RXRに優先的に影響を及ぼすレチノイドはさらに特定のヘテロダイマーペアにも選択性を示す可能性がある。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、1種以上のRXRのアイソフォーム、すなわちRXRα、RXRβ、またはRXRγに対するRXRアゴニストとしての選択性を有する新規のレチノイド化合物を含んでいる。従って、本発明の化合物、およびそれらの化合物を含んでいる医薬組成物は、RXRで媒介される症状の治療に有効である。本発明の化合物は、他にも各種の生理学的応答を示すが、これらの化合物は血糖値を下げ体重を維持するので糖尿病(特にII型糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病)および肥満症の治療に有用である。本発明はまた、該化合物の製造方法、ならびにこれらの新規のレチノイドおよびそれらを含む医薬組成物の治療用途での使用方法をも含む。
【０００５】
本発明には、式I：
【化１】
2005511516.tif 000002
【０００６】
［式中、破線は任意の二重結合を示し；XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；ZはO、S、またはNHであり; MはN、C、またはCR2であり、MがNである場合は、A環は芳香環ではなく、MがCである場合には、A環は芳香環であり、MがCR2である場合にはR2はHまたはY(CH2)nR6であってA環は芳香環でなく; YはOまたはCH2であり；nが0から6の場合には、R6はH、アルキル、またはCF3であるが、nが2から5の場合には、R6はH、アルキル、CF3、SO2NHR23、NHSO2R23、またはNR23R24であり、ここでR23はアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、またはR24と3〜7原子の環を形成し；およびR24はH、アルキル、シクロアルキルであるか、またはR23と3〜7原子の環を形成し；GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または
【化２】
2005511516.tif 000003
【０００７】
（式中、破線は任意の二重結合を示し；JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；R7はHまたはアルキルであり；R8およびR9は独立にH、ハロゲン、アルキル、またはCF3であり；yとzはそれぞれ0、1、または2であり; QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはアルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；R10はアルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；R11とR12は独立にアルキルまたはシクロアルキルである）であり、
R3は
【化３】
2005511516.tif 000004
【０００８】
（式中、DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、アルキル、またはシクロアルキルであり; R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；mは0または1である）であるか、
または、R3は
【化４】
2005511516.tif 000005
【０００９】
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化５】
2005511516.tif 000006
【００１０】
（式中、M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている任意の二重結合は存在し；R19の各々は独立にHまたはアルキルであり；yとzは上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化６】
2005511516.tif 000007
【００１１】
（式中、R18 は各々独立に上記で定義したとおりであり；およびM3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）である］
の化合物、その塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体が包含される。
【００１２】
好ましくは、R4もしくはR5のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5 アルキルであり；R6がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；R7がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;R8もしくはR9のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；R10がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり;R11もしくはR12のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;R13もしくはR14 のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；R15がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり;R16もしくはR17のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；R18がアルケニルである場合には、該アルケニルはC1-4アルケニルであり；R18がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；R19がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；R23がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；R24がアルキルである場合には、該アルキルはC1-7アルキルである。
【００１３】
好ましくは、XはCHであり、ZはOであり、QはCH2であり、MはCHであり、Gは
【化７】
2005511516.tif 000008
【００１４】
であり；
JはCO2Hであり、yとzはそれぞれ1であり、R8とR9はHであり；二重結合は存在し、オレフィンの立体配置はトランスである。
【００１５】
1実施形態においては、R3は
【化８】
2005511516.tif 000009
【００１６】
であり；
式中、DはCR13R14であり； R13、R14、R16、およびR17はそのそれぞれがメチルであり；R18はHである。
【００１７】
式(I)の特に好ましい化合物としては：
(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペン酸；
(2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸；
(2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸；
(2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル] プロパ-2-エン酸；および
これらの塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体が含まれる。
【００１８】
本発明には、式II：
【化９】
2005511516.tif 000010
［式中、XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；ZはO、S、またはNHであり；GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または
【化１０】
2005511516.tif 000011
【００１９】
（式中、破線は任意の二重結合を示し；JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；R7はHまたはC1-5アルキルであり；R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-3アルキル、またはCF3であり；yとzはそれぞれ0、1、または2である）であり；
R3は
【化１１】
2005511516.tif 000012
【００２０】
（式中、DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり; R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；mは0または1であり；R11はC1-5アルキルもしくはシクロアルキルである）であるか、
または、R3は
【化１２】
2005511516.tif 000013
【００２１】
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化１３】
2005511516.tif 000014
【００２２】
（式中、M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている任意で二重結合とすることのできる結合は存在し；R19はHもしくはC1-4アルキルである）であるかまたは、R3は
【化１４】
2005511516.tif 000015
【００２３】
（式中、R18 は上記で定義したとおりであり；およびM3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）であり；
R20はHもしくはC1-4アルキルであり; R21はH、OR6、ここでR6は式Iで定義したとおりであるか、またはR22と結合してカルボニルを形成してもよく；およびR22はH、またはR21と結合してカルボニルを形成してもよい］
の化合物、その塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体が含まれる。
【００２４】
好ましくは、XはC、R1はHであり、ZはOであり、R20は-CH3であり、R21とR22はそれぞれHであり、Gは
【化１５】
2005511516.tif 000016
【００２５】
であり；
JはCO2Hであり、R8とR9はそれぞれHであり、yとzはそれぞれ1であり；二重結合は存在し、オレフィンの立体配置はトランスである。
【００２６】
1実施形態においては、好ましくはR3は
【化１６】
2005511516.tif 000017
【００２７】
であり；
式中、DはCR13R14であり； R13、R14、R16、およびR17はそのそれぞれがメチルであり；R18はHである。
【００２８】
式IIの特に好ましい化合物としては：
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；および
それらの塩、溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体が含まれる。
【００２９】
本発明の別の1態様は、式IまたはIIの化合物を、1種以上の薬学上許容される担体と共に含有する医薬組成物が含まれる。
【００３０】
本発明の別の1態様は、哺乳類の障害に対して治療と予防を含む処置を行うための方法を含むが、その障害は該哺乳類に式IまたはIIの化合物の有効量を投与することによるレチノイド療法を必要とするものであることを特徴とする。レチノイド療法を必要とすることを特徴とする障害であって、それ故に本発明に含まれるものである障害としては代謝の症状および障害、皮膚の症状、癌および前癌症状、甲状腺機能亢進症、異常脂質症、ならびに高血圧が含まれるが、その他のものを排除するものではない。好ましくは、該障害は糖尿病または肥満症である。
【００３１】
本発明の別の1態様は、有効な治療用物質として使用するための式IまたはIIの化合物を含む。好ましくはそのような使用はレチノイド療法である。
【００３２】
本発明の別の1態様は、糖尿病または肥満症の治療または予防に用いるための式IまたはIIの化合物を含む。
【００３３】
本発明の別の1態様は、レチノイド療法、好ましくは糖尿病または肥満症の治療または予防で用いるための医薬品の製造における式IまたはIIの化合物の使用を含む。における使用である。
【００３４】
本発明の別の1態様は、実質的に本明細書の実施例のいずれかで述べたとおりの、式IまたはIIの化合物を含む。
【００３５】
本発明の別の1態様は、レチノイドを製造するための方法を含み、その方法は下記を含んでなる：
a)式III、式IV、式IIIとIVの組み合わせ、または式XVIIの化合物を、式V、VI、またはVIIの化合物のうちの一種と反応させ：
【化１７】
2005511516.tif 000018
【化１８】
2005511516.tif 000019
【化１９】
2005511516.tif 000020
【化２０】
2005511516.tif 000021
【化２１】
2005511516.tif 000022
【化２２】
2005511516.tif 000023
【００３６】
［式中、XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；ZはO、S、またはNHであり; QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはC1-5アルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；R10はC1-6アルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；R11とR12は独立にC1-5アルキルまたはシクロアルキルであり；EはBrまたはIであり；DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり; R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；R19はHまたはアルキルであり；mは0または1であり；およびM3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］；
b)ステップa)の生成物からグリニャール反応または金属ハロゲン交換反応で有機金属種を作成し；
c)ステップb)で作成した有機金属種を縮合し；
d)ステップc)で作成した縮合生成物を還元または酸化し；
e)ステップd)の生成物を有機リチウムで脱プロトン化し；
f)ステップe)で作成した脱プロトン化生成物をホルミル化し；および
g)そのホルミル化生成物を、安定化したWittig試薬で処理した後、塩基性加水分解を行ってレチノイド受容体に対する活性を有する化合物を形成させる。
【００３７】
好ましい実施形態の簡単な説明
「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝したアルキル基を意味し、好ましくは、特定の数の炭素原子を有するものである。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、および類似のものが含まれる。
【００３８】
「アルケニル」という用語はオレフィンの形の不飽和で分枝したまたは直鎖状の、特定の数の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を有する基を示している。そのような基の例としては、限定はされないが、ビニル、1-プロペニル、アリル、1-ブテニル、ヘキセニル、および類似のものが含まれる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、環を形成している飽和炭素鎖を示し、そのようなものとしては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および類似のものが含まれる。
【００４０】
「炭素環」という用語は、同素環式炭素環系を示し、例えば、ベンゼン環またはナフタレン環が挙げられる。
【００４１】
「アリール」という用語は、1個以上のヘテロ原子を含むことのできる環状の芳香族基を示し、例えば、限定はされないが、フェニル、ピリジル、フラニル、および類似のものなどである。
【００４２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が含まれる。
【００４３】
「カルボニル」という用語は、-C(O)-基を意味する。本発明でR21とR22とが結合してカルボニルを形成する場合には、下記の例の化合物を意味する：
【化２３】
2005511516.tif 000024
【００４４】
「チアゾリジンジオン」という用語は、JがR6と結合している場合には、次のものを意味する：
【化２４】
2005511516.tif 000025
【００４５】
本発明の化合物のうちのいくつかは、1個以上のキラル中心を含んだものとすることができ、従って鏡像異性体の形、またはジアステレオマーの形で存在することができる。本発明の特に好ましい化合物には立体化学的に定義されたものが含まれてはいるが、本発明の範囲としては全ての異性体自体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および鏡像異性体のラセミ混合物をも包含することを意図している。
【００４６】
本明細書では、本発明の化合物には式(I)および式(II)の各式の定義によって特別に限定しない限り、またはそれ以外に特に限定しない限りは、上記で定義した式(I)および式(II)の双方の範囲内の化合物が含まれる。本明細書に記載の本発明の好ましい実施形態、それらには、適用可能であれば使用法および組成物が含まれるが、それらの実施形態は式(I)および式(II)の双方に適用される。
【００４７】
上述のとおり、本発明には、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体が含まれる。塩としては、付加塩、金属塩、または任意でアルキル化されたアンモニウム塩が含まれ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、および類似のものなどが挙げられる。塩としては、また、Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2、これは本明細書中に参照により組み入れるが、この文献に列挙されている酸に関連する塩が含まれる。さらに許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、および類似のものの塩が含まれる。
【００４８】
本明細書で用いている「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式IもしくはIIの化合物、またはそれの塩もしくは生理学的に機能性の誘導体)および溶媒によって形成される、不定の化学量論比を有する複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明に用いるものとしては、溶質の生物活性を妨害するものであってはならない。適切な溶媒の例としては、限定はされないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれる。好ましくは、用いる溶媒は薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される適切な溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、および酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。
【００４９】
本明細書で用いている「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、本発明の化合物の薬学上許容される誘導体のいかなるものをも意味する；例えば、エステルまたはアミド、これらは哺乳類に投与すると本発明の化合物またはそれの活性を有する代謝物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできるものである。そのような誘導体は当業者であれば、不適当な実験を行うことなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, 第1巻: 「原理と実際」"Principles and Practice"、この文献は本明細書中にこれが生理学的に機能性の誘導体に関して記載している範囲に関して参照することにより組み入れるが、この文献の記載を参照することによって明白なものとなろう。
【００５０】
本明細書で用いている「有効量」という用語は、例えば、研究者または医師によって探索される、組織、系、動物、またはヒトの生理学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品製剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」とは、そのような量の投与を受けなかった対応する被験者と比較したときに、疾患、障害、もしくは副作用の、治療、治癒、予防の向上、もしくは改善をもたらすような量、または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらすような量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を亢進させるために有効な量をも含んでいる。本発明の化合物の治療上有効な量は、多数の要素に依存して変わり、そのような要素としては、例えば、該動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な病状、およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路が含まれる。治療上の有効性は究極的には担当の医師または獣医師の独自の判断によることとなる。しかし、通常は、式(I)または(II)の化合物のRXRが媒介する疾患および症状に対しての有効量は、１日あたりレシピエント(哺乳類、好ましくはヒト)の体重あたり約0.1から100mg/kgである。好ましくは、有効量は1日あたり0.5から10mg/kg体重の範囲である。より好ましくは、1日あたり約1から5mg/kg体重の範囲である。該化合物の塩もしくは溶媒和物、または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、式(I)または(II)の化合物自体の有効量との比率において決定することができる。
【００５１】
前述のとおり、RXRに選択的なリガンドは種々の疾患および状態に有用であると考えられており、そのような疾患および症状としては、限定はされないが、代謝症状および障害の治療、挫瘡および乾癬などの皮膚の症状の治療、急性前骨髄性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、上皮癌、扁平上皮癌、および乳癌などの種々の癌および前癌症状の治療と予防、ならびに甲状腺亢進症、脂質異常症、および高血圧の治療が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物をそのまま治療的に投与することも可能ではあるが、有効成分を医薬品製剤として提示することが好ましい。従って、本発明の範囲にはさらに、式Iもしくは式IIの化合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、1種以上の薬学上許容される担体と共に含有する医薬品製剤をも含んでいる。任意で、その他の治療的および/または予防的に用いる成分をそれらの医薬品製剤のいずれのものにも含有させることができる。
【００５３】
本発明の製剤としては、経口、バッカル、非経口、経皮、吸入、経鼻、経粘膜、インプラント、または直腸投与用に特別に製剤化したものを含む。投与方法は種々のものがあるが、そのうちで経口投与が一般的には好ましい。バッカルでの投与には、製剤は従来法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。経口投与には、錠剤、カプセル、およびキャプレットは従来から用いられている添加剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、および/または湿潤剤などを含有させることができる。結合剤の例としては限定はされないが、糖蜜(syrup)、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、またはポリビニルピロリドンが含まれる。充填剤の例としては限定はされないが、例えば、乳糖、砂糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトールが含まれる。滑沢剤の例としては限定はされないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカが含まれる。崩壊剤の例としては限定されないが、例えば、バレイショデンプン、またはグリコール酸ナトリウムデンプンが含まれる。湿潤剤の例としては限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。錠剤はさらに当業界で既知の方法に従って被覆することができる。
【００５４】
あるいはまた、本発明の化合物は、経口用の液体製剤、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルなどの中に組み入れることができる。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、水またはその他の適切なビヒクルで使用前に溶解させる乾燥製剤とすることができる。液状製剤には、従来から用いられている添加剤を含有させることができる。そのような添加剤としては限定はされないが、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖/砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪などの懸濁剤が含まれる。さらに、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、分画したココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル(それには食用油を含めることができる)を含有させることができる。さらに、メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸などの保存剤を製剤中に組み入れることができる。その製剤はまた、坐剤として、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来から用いられている坐剤の基剤を含有させて製剤化することもできる。
【００５５】
さらに、本発明の製剤は、注射または持続輸注による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、油性または水性のビヒクル中に入れて懸濁液、溶液、または乳剤などの形態とすることができ、製剤化用剤例えば、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などを含有させることができる。あるいはまた、該有効成分を、適切なビヒクル、例えば、滅菌済で発熱性物質を含まない水を用いて、使用前に溶解して用いるための粉末の形態とすることができる。
【００５６】
本発明の製剤はまた、デポ製剤として製剤化することもできる。そのような長期持続性製剤はインプラント、例えば皮下もしくは筋肉内へのインプラントによって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物は、適切なポリマー性、または疎水性の材料、例えば、許容しうる油中の乳剤、イオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩などとともに製剤化することができる。
【００５７】
本発明の製剤には、有効成分を約0.1から約99%含有させることができる。医薬品製剤は、単位用量あたりあらかじめ定めた有効成分の量を含有する単位剤形の形態で提示することができる。そのような1単位には、治療しようとする疾病、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および疾病に依存して、式(I)の化合物の特定の量を含有させることができる。好ましい単位用量製剤は、有効成分の1日量、またはそれをいくつかに適切に分けたものを含有するものである。そのような医薬品製剤は医薬品業界では既知の方法のいずれかを用いて調製することができる。
【００５８】
一般的合成方法
本発明では、式Iの化合物は、式IIIおよび/または式IVの化合物を、下記に示すとおり所望するR3に依存して、式V、VI、またはVIIの化合物と、反応させることによって調製することができる：
【化２５】
2005511516.tif 000026
【化２６】
2005511516.tif 000027
【００５９】
（式中、この説明を通じて関連しているが、X、Z、およびQは上述の式Iで定義したとおりの意味を有する）；
【化２７】
2005511516.tif 000028
【化２８】
2005511516.tif 000029
【化２９】
2005511516.tif 000030
【００６０】
（式中、Eは、好ましくは臭素、またはヨウ素のいずれかであり、それはこの説明全体を通じて関連しており、ここでD、M3、R16、R17、およびR18は上記の式Iで定義したとおりである）。
【００６１】
有機金属種の、グリニャール反応または金属ハロゲン交換反応を介して行われる式IIIまたは式IVとの縮合によって、下記の式VIII、IX、またはXのヒドロキシ化合物が生成する：
【化３０】
2005511516.tif 000031
【化３１】
2005511516.tif 000032
【化３２】
2005511516.tif 000033
【００６２】
式中、KはHまたはCH3である。還元条件(好ましくは、NaBH4、BF3・Et2OまたはEt3SiH、TFA)によって、下記に示す式XI、XII、またはXIIIの還元化合物が生成する：
【化３３】
2005511516.tif 000034
【化３４】
2005511516.tif 000035
【化３５】
2005511516.tif 000036
【００６３】
あるいはまた、酸化条件(好ましくはDDQ、ジオキサン、100℃)によって、式XI、XII、およびXIIIの化合物が生成し、これによって式Iで定義したとおり、A環は芳香環となる。有機リチウム(好ましくはn-ブチルリチウム)を介する脱プロトン化の後、ホルミル化、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドを用いてのホルミル化によって、下記に示す式XIV、XV、またはXVIの化合物が生成する：
【化３６】
2005511516.tif 000037
【化３７】
2005511516.tif 000038
【化３８】
2005511516.tif 000039
【００６４】
これらの化合物の、安定化Wittig試薬、好ましくはトリエチルホスホノアセテートでの処理の後に水性塩基性加水分解を行うと、式Iの化合物が得られる。
【００６５】
あるいはまた、Kがメチルである場合には、式XIの化合物を臭素化条件(好ましくはNBS、AlBN、CCl4)下で処理した後、SN2 置換、好ましくは酢酸カリウムでの置換を行うことによって、アセトキシ化合物が生成する。塩基性加水分解(好ましくは、K2CO3、H2O、MeOH)および酸化(好ましくはTPAP、NMO、CH3CN)によって式XIVの化合物が作られ、ついでそれを上述の式Iの化合物に変換することができる。
【００６６】
式IIの化合物は、式XVIIの化合物（ここでX、Z、およびR20は上記で定義されたとおりである）を上記の式V、VI、またはVIIの化合物（ここでEは上記で定義したとおりである）と反応させることによって調製することができる。
【化３９】
2005511516.tif 000040
【００６７】
式中、LはCHO；CONMeOMeである。適切な有機金属種の、式XVIIの化合物との、グリニャール反応もしくは金属ハロゲン交換反応を介して行われる縮合によって、下記にそれぞれ示す式XVIIIのヒドロキシ化合物または式XIXのケトン（ここでR3は上記で定義したとおりであり式V、VI、およびVIIのいずれを選択するかによってそれぞれ決定される）が生成する：
【化４０】
2005511516.tif 000041
【化４１】
2005511516.tif 000042
【００６８】
その後に還元(好ましくは、NaBH4、BF3・Et2O またはEt3SiH、TFA)を行い、その後に有機金属、好ましくはn-ブチルリチウムでの脱プロトン化、および好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドでホルミル化を行うと式XXの化合物が生成する。
【化４２】
2005511516.tif 000043
【００６９】
これらの化合物の、安定化Wittig試薬(好ましくはトリエチルホスホノアセテート)での処理の後に水性塩基性加水分解を行うと、式IIの化合物が得られる。
【００７０】
R3が次のものである化合物については、
【化４３】
2005511516.tif 000044
【００７１】
下記の実施例9および12で特にそれらの製造について示している、例えば、実施例9では次のとおりであり：
【化４４】
2005511516.tif 000045
【００７２】
または、実施例12では次のとおりである：
【化４５】
2005511516.tif 000046
【００７３】
下記の実施例は本発明の方法をより特定して示したものである。
【００７４】
実施例
下記の実施例は本発明を説明するものであるが限定するものと見なすべきではない。これらの実施例中で用いられている略号、シンボル、および約束ごとは現代の化学文献、たとえばJournal of American Chemical Society中で用いられているものと同じであり、例えば：
THF: テトラヒドロフラン                     CDCl3: 重水化クロロホルム
Rt: 室温                                    Min: 分
Hr: 時間                                    DME: ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド               EtOAc: 酢酸エチル
TPAP: tetrapropylammonium peruthenate       NaOH: 水酸化ナトリウム
Et2O: ジエチルエーテル                       MgSO4: 硫酸マグネシウム
DDQ: ジクロロジシアノヒドロキノン            CH2Cl2: ジクロロメタン
MeOH: メタノール                             CH3CN: アセトニトリル
CCl4: 四塩化炭素                             NBS: N-ブロモスクシンイミド
AIBN: アゾビスイソブチロニトリル             HCl: 塩酸
NMO: N-メチルホルホリン N-オキシド           K2CO3: 炭酸カリウム
n-BuLi: n-ブチルリチウム                     EtOAc: 酢酸エチル
【実施例１】
【００７５】
(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール
-78℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(43.2 g、161.8ミリモル)を含有するTHF溶液(200 mL)に、n-BuLi(170.0ミリモル)含有の2.5M ヘキサン溶液68.0mLを添加した。この結果得られた赤橙色の溶液を30分間撹拌し、100mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(20.0g、147.0ミリモル)を添加した。45分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。加温した後、その溶液をさらに別の水中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を真空中で除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(7:1))で精製して40.9g(126.2ミリモル、収率86%)の化合物Aを融点が55〜57℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.3 & 2.1 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) ppm。
【００７６】
B. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(12.2 g, 324ミリモル) を含有するTHF溶液(100 mL)にBF3・Et2O(69.0g, 486ミリモル)を添加した。その結果得られた白色のスラリーを10分間撹拌した後、200mLのTHF中の化合物A(上述)(10.5g, 32.4ミリモル)を添加した。10分後にその反応混液を非常に注意深く飽和NaHCO3中に注ぎ入れた。その溶液をさらに別の飽和NaHCO3中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(19:1))で精製して8.18 g (26.6ミリモル、収率82%)の化合物Bを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  7.26 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.8 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.81 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 5H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm。
【００７７】
C. [4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-カルボキシアルデヒド
0℃に冷却した化合物B(30.4 g, 98.7ミリモル)を含有するTHF溶液(380 mL)に、n-BuLi (103.6ミリモル)の2.5 M ヘキサン溶液41.1mLを添加した。その黄橙色の溶液を15分間撹拌した後、DMF(10.8 g, 148.0ミリモル)を添加するとその溶液はほとんど無色となった。10分後、その反応を飽和NaHSO4で停止させ、さらに別の飽和NaHSO4中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(9:1))で精製して29.3 g (87.2ミリモル, 収率88% )の化合物Cを融点が91〜94℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  9.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H, J = 8.2 & 2.0 Hz), 3.84 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 5H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm。
【００７８】
D. エチル(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(5.23 g, 130.8ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME溶液(300 mL)に、トリエチルホスホノアセテート(29.3 g, 130.8ミリモル)を室温で添加した。その結果得られた溶液に、100mLのDME中の化合物C(29.3 g, 87.2ミリモル)を添加した。その反応液を20分間撹拌した後、水で反応を停止させた。その溶液をEt2Oで希釈し、有機層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、次いで有機層を合わせ、 MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して32.3 g(80.7ミリモル, 収率92%)の化合物Dを融点が47〜49℃の淡黄色の泡状物質として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  7.32 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.0 & 1.9 Hz), 6.28 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 5H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm。
【００７９】
鏡像異性体はchiralpak-ASカラムを用いた超臨界流体クロマトグラフィーで、CO2/10%MeOH (0.2% イソプロピルアミン含有)で溶出することにより分離した。分離した対掌体を下記に示すエステル加水分解のステップに直接用いた。
【００８０】
E. (2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物D(30.5 g, 75.0ミリモル)を含有するジオキサン溶液 (200 mL)に、水酸化リチウム水和物(31.5 g, 750ミリモル)を添加し、その後、60mLのH2Oを添加した。一晩撹拌した後のTLCで出発材料の残存がいくらか認められたので、その溶液を60℃で3時間加熱した。その溶液を飽和NaHSO4で酸性化し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥した。有機物をDarcoで加熱し、その溶液をセライトのベッドを通過させてろ過したが、そのセライトはEtOAcで十分に洗ったものである。真空中で溶媒を除去し、残存する淡黄色の固形物をヘキサンで破砕し、真空ろ過で集めて24.5 g (64.8ミリモル, 収率86% )の融点210〜213℃で分解する淡黄色固形物である化合物Eを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.39 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.2 & 1.8 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.82-3.79 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.67 (s(br), 5H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm。
【００８１】
分離したエチルエステルの鏡像異性体(上記参照)を、上述の条件を用いて加水分解して、ラセミ混合物とすべての点で同一な(+)および(-)の鏡像異性体、(+)-(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸および (-)-(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸を得た。
【実施例２】
【００８２】
(2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール
-78 ℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4,7-ペンタメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (2.48 g, 8.82ミリモル)を含有するTHF溶液(15 mL)に、n-BuLi (9.70ミリモル)の2.5 M ヘキサン溶液3.88 mLを添加した。10分後、5 mLのTHF中の6,7 -ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(1.0 g, 7.35ミリモル)を滴下して添加した。得られた黄褐色の溶液を30分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。その溶液を加温してH2O 中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して1.32 g(3.91ミリモル, 収率53%)の化合物Aを融点122〜124℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 2.73 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.22 (s, 6H) ppm。
【００８３】
B. 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(749 mg, 19.8ミリモル)を含有するTHF溶液 (10 mL)に、BF3・Et2O (4.22 g, 29.7ミリモル)を添加した。この結果得られた白色のスラリーを0℃で30分間撹拌した後、10mLのTHF中の化合物A(668 mg, 1.98ミリモル)を添加した。10分後に、その反応混液を飽和NaHCO3中に注意深く注いだ。2相となった溶液をさらに別の飽和NaHCO3中に注ぎ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製して、383mg(1.19ミリモル, 収率60%)の化合物Bを融点68〜71℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ppm。
【００８４】
C. 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物B(813 mg, 2.32ミリモル)を含有するEt2O溶液(10 mL)に、 t-BuLi (4.18ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液2.46mLを添加した。この結果得られた溶液を10分間撹拌した後、DMF(340 mg, 4.65ミリモル)を添加した。-20℃に加温し(〜10分間)、その反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残存する半固形物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して、508 mg(1.45ミリモル)の化合物Cを融点126〜128℃の白色の固形物として、さらにそれに加えて209mg(0.65ミリモル) の未反応の化合物B(未反応の出発材料に基づけば、収率87%)を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.46 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 5H), 1.28 (s(br), 6H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) ppm。
【００８５】
D. エチル (2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]2-プロペノエート
水素化ナトリウム(86 mg, 2.16ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(5mL)に、トリエチルホスホノアセテート(484mg, 2.16ミリモル)を添加した。10分後に5mLのDME中の化合物C(504 mg, 1.44ミリモル)を添加した。10分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。次いでその溶液をさらにH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製して541mg(1.29ミリモル, 収率89%)の化合物Dを、融点59〜61℃の、静置すれば固化する澄明な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.32 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.27 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) ppm。
【００８６】
E. (2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物D ( 527 mg, 1.26ミリモル)を含有するジオキサン溶液 (9 mL)に、水酸化リチウム水和物(264 mg, 6.28ミリモル)を添加し、次いで3mLのH2Oを添加した。その反応液を一晩撹拌し、飽和NaHSO4で酸性化した。有機物をEtOAc (2X)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する油をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して477mgの黄色の泡状物質を得て、それをヘキサンで破砕し、真空ろ過して集め、398 mg(1.02ミリモル, 収率80%)の化合物Eを融点220〜225℃の淡黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.40 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.00 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) ppm。
【実施例３】
【００８７】
(2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール
-78℃に冷却した6-ブロモ-7-メトキシ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(10.0 g, 33.7ミリモル)を含有するTHF溶液(80 mL)に、n-BuLi(37.0ミリモル)の2.4Mヘキサン溶液15.4 mLを添加した。その結果得られた溶液を30分間撹拌した後、20mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(4.35 g, 32.0ミリモル)を添加した。30分後に、その反応をH2Oで停止させた。その溶液を加温してさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥したのち、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して5.41 g (15.3ミリモル, 収率48%)の化合物Aを融点124〜127℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H) ppm。
【００８８】
B. 4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(3.55 g, 93.8ミリモル)を含有するTHF溶液 にBF3・Et2O(20.0 g, 140.7ミリモル)を添加した。この結果得られた白色のスラリーを5分間撹拌した後、60mLのTHF中の化合物A (3.32 g, 9.38ミリモル)を添加した。その反応液を0℃で10分間撹拌した後、飽和NaHCO3中に注意深く注ぎ入れた。次いでこの溶液をEt2O中に注ぎ入れ、有機層を分離した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製して2.65 g (7.84ミリモル, 収率84%)の化合物Bを融点94〜96℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.24 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ppm。
【００８９】
C. 4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物B(2.77g, 8.19ミリモル)を含有するEt2O溶液(20 mL)に、t-BuLi(20.5ミリモル)の1.7 Mペンタン溶液12.0mLを添加した。この結果得られた黄色溶液を30分間撹拌した後、DMF(1.50 g, 20.5ミリモル)を添加した。その反応液を-20 ℃まで徐々に加温し、反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して1.64 g(4.48ミリモル, 収率55%)の化合物Cを融点58〜60℃の、静置すれば固化する粘稠な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.45 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.26 (s, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ppm。
【００９０】
D. エチル (2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(269 mg, 6.72ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(10mL)に、トリエチルホスホノアセテート(1.51 g, 6.72ミリモル)を添加した。5分後に10mLのDME中の化合物C(1.64 g, 4.48ミリモル)を添加した。15分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(3% EtOAc/ヘキサン)で精製して1.40 g(3.20ミリモル, 収率71%)の化合物Dを、融点67〜69℃の、静置すれば固化する油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  7.32 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.23-4.18 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.31-1.27 (m, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ppm。
【００９１】
E. (2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物D(1.32 g, 3.04ミリモル)を含有するジオキサン溶液 (10 mL)に、室温で3 mLのH2Oおよび水酸化リチウム水和物(1.28 g, 30.4ミリモル)を添加した。2日後に、その反応液を飽和NaHSO4で酸性化し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥したのち、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して922 mg(2.26ミリモル, 収率74%, ヘキサンから再結晶させたもの)の化合物Eを融点231〜233℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.42 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ppm。
【実施例４】
【００９２】
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール
-78 ℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(4.29 g, 13.2ミリモル)を含有するTHF溶液(50 mL)に、n-BuLi(13.9ミリモル)の2.6 M ヘプタン溶液5.3mLを添加した。30分後、12mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(1.62g, 11.9ミリモル)を添加した。この結果得られた溶液を1時間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させ、さらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (6:1))で精製して2.1g(5.50ミリモル, 収率46%)の化合物Aを融点139〜142℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3)  δ 7.30 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.81 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 6H) ppm。
【００９３】
B. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(1.76 g, 46.7ミリモル)を含有するTHF溶液(20 mL)に、BF3・Et2O(9.94 g, 70.0ミリモル)を添加した。この結果得られた白色のスラリーに、25mLのTHF中の化合物A(1.78 g, 4.67ミリモル)を添加した。10分後に、その溶液を飽和NaHCO3中に注意深く注いだ。2相となった溶液をさらに別の飽和NaHCO3中に注ぎ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)で精製して、1.56 g(4.26ミリモル, 収率91%)の化合物Bを澄明な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.23 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.05 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【００９４】
C. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-30℃に冷却した化合物B(1.41 g, 3.86ミリモル)を含有するEt2O溶液(10 mL)に、t-BuLi(5.79ミリモル)の1.7 Mペンタン溶液3.4mLを添加した。30分後、DMF(423 mg, 5.79ミリモル)を添加した。その反応液を徐々に加温し、さらに30分置いた後、反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して1.13 g(2.86ミリモル, 収率74%)の化合物Cを澄明な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.43 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【００９５】
D. エチル (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(156 mg, 3.89ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(10mL)に、トリエチルホスホノアセテート(872 mg, 3.89ミリモル)を添加し、その後10mLのDME中の化合物C(1.02 g, 2.59ミリモル)を添加した。15分後、その反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製して748 mg(1.61ミリモル, 収率62%)の化合物Dを、融点52〜54℃の、静置すれば固化する油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.31 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.23-4.17 (m, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 6H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【００９６】
E. (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物D (1.02 g, 2.20ミリモル)を含有するジオキサン溶液 (15 mL)に、水酸化リチウム水和物(924 mg, 22.0ミリモル)を添加し、次いで5mLのH2Oを添加した。その反応液を２日間撹拌した後、飽和NaHSO4で酸性化した。有機物をEtOAc(2X)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する物質をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して921 mg (2.11ミリモル, 収率96%, ヘキサンから再結晶させたもの)の化合物Eを融点195〜196℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.42 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ppm。
【実施例５】
【００９７】
(2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸
A. エチル 4-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,7-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシレート
-78 ℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (3.82 g, 14.3ミリモル)を含有するTHF溶液(40 mL)に、n-BuLi(15.0ミリモル)の2.5 M ヘキサン溶液6.0mLを添加した。-78℃で30分経過後、40mLのTHF中のエチル 4-オキソ-4,7-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシレート(2.71 g, 13.0ミリモル)を添加した。暗橙色の溶液を1時間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。この溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (7:3))で精製して2.56 g (6.45ミリモル, 収率50%)の化合物Aを融点56〜57℃のロウ状の固形物として得た。  
1H NMR シグナルはrotomerのために非常にブロードであったが、GC-MSではピークは1つであった。
【００９８】
B. エチル 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,7-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(297 mg, 7.86ミリモル)を含有するTHF溶液 (3 mL)に、BF3・Et2O (1.67 g, 11.8ミリモル)を室温で添加した。この結果得られた白色のスラリーを5分間撹拌した後、4mLのTHF中の化合物A(323 mg, 0.79ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、その溶液を飽和NaHCO3中に注いだ。有機物をEt2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する泡状物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して、149 mg (0.38ミリモル, 収率48%)の化合物Bを融点92〜94℃の白色固形物として得た。  
1H NMR シグナルはrotomerのために非常にブロードであったが、GC-MSでは単一のピークEI+ m/z 382を示した。
【００９９】
C. 6-メチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7テトラヒドロフロ[2,3-c]ピリジン
化合物B(528 mg, 1.39ミリモル)を含有するTHF溶液 (10 mL)に、LiAlH4 (3.5ミリモル)の1.0M Et2O溶液3.5mLを室温で添加した。この結果得られた溶液を還流しつつ30分間加熱した。室温まで冷却して、その反応を1 mLの2.0 M NaOHで注意深く停止させた。次いでその不均一な溶液にMgSO4を添加し、Et2Oで希釈した。そのスラリーをセライトのベッドを通過させてろ過し、Et2Oで十分洗った。そのろ液を2.0 M NaOHで洗い、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (1:1))で精製して353 mg (1.10ミリモル, 収率79%)の化合物Cを澄明な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.25 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.69 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 14.3 & 2.4 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 11.6 & 5.1 Hz), 2.45 (2, 3H), 2.34 (dd, 1H, J = 11.6 & 9.2 Hz), 1.65 (s, 4H), 1.24-1.22 (m, 12H) ppm。
【０１００】
D. 6-メチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7テトラヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物C (350 mg, 1.08ミリモル)を含有するEt2O溶液(8 mL)に、t-BuLi (3.25ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液1.9 mLを添加した。その黄色の溶液を-30℃まで加温してそのまま保持し、30分後、DMF(237 mg, 3.24ミリモル)を添加した。その反応液を徐々に加温し、15分後にH2Oで反応を停止した。その橙色の溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン (3:2))で精製して194 mg(0.55ミリモル, 収率51%)の化合物Dを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.47 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.0 & 1.9 Hz), 4.0 (m, 1H), 3.78 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 16.0 & 2.1 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 12.0 & 5.3 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H, J = 12.0 & 9.1 Hz), 1.67 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 12H) ppm。
【０１０１】
E. エチル (2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(33 mg, 0.83ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME溶液(2mL)に、トリエチルホスホノアセテート(186 mg, 0.83ミリモル)を室温で添加した。5分後に2mLのDME中の化合物D(194 mg, 0.55ミリモル)を添加した。その反応液を20分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (3:2))で精製して169 mg (0.30ミリモル, 収率71%)の化合物Eを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.31 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.2 & 1.7 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.95 (m, 1H), 3.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 15.4 & 2.2 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 11.8 & 5.3 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.36 (dd, 1H, J = 11.8 & 9.4 Hz), 1.64 (s, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.24-1.21 (m, 12H) ppm。
【０１０２】
F. (2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物E(169 mg, 0.39ミリモル)を含有するジオキサン溶液(2 mL)に、水酸化リチウム水和物(164 mg, 3.92ミリモル)を添加し、その後0.7 mLのH2Oを添加した。この反応を室温で24時間続けた後、702 mgのNaHSO4をH2OおよびEtOAcとともに添加した。10分間撹拌した後、その溶液をさらに別のH2Oに注ぎ入れ、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存物質をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (9:1))で精製して101 mg(0.26ミリモル, 収率66%)の化合物Fを融点128〜130℃で分解する黄白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.32 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 & 1.6 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 12.2 & 5.4 Hz), 3.13 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.98 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.26-1.22 (m, 12H) ppm。
【実施例６】
【０１０３】
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(実施例１のパートAで合成したもの)(985 mg, 3.04ミリモル)を含有するジオキサン溶液 (25 mL)にDDQ (1.73 g, 7.60ミリモル)を添加した。次いでその溶液を100℃で4時間加熱した後、その暗色の溶液をセライトのベッドを通過させてろ過した。そのセライトをEt2Oで十分に洗った後、そのろ液をH2O(2X)で洗い、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残存する暗色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/2% EtOAc)で精製し、温MeOHで破砕しろ過して430 mg(1.42ミリモル, 収率47%)の化合物Aを融点153〜154℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.69 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.52-7.35 (m, 5H), 6.99 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 1.78 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.38 (s, 6H) ppm。
【０１０４】
B. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物A (2.43 g, 7.99ミリモル)を含有するEt2O溶液(20 mL)に、 t-BuLi (11.9ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液7.0mLを添加した。この橙色の溶液を30分間撹拌した後、DMF(876 mg, 12.0ミリモル)を添加した。0℃まで徐々に1時間かけて加温し、その反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の固形物をカラムクロマトグラフィー(3% ヘキサン/EtOAc)で精製して1.98 g(5.97ミリモル, 収率75%)の化合物Bを融点122〜124℃の白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 6H), 1.73 (s, 4H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H) ppm。
【０１０５】
C. エチル (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(358 mg, 8.96ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(10mL)に、トリエチルホスホノアセテート(2.01 g, 8.96ミリモル)を室温で添加した。5分後に20mLのDME中の化合物B(1.98 g, 5.97ミリモル)を添加した。その結果得られた橙色の溶液を30分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3%)で精製して2.12 g (5.28ミリモル, 収率88%)の化合物Cを融点119〜121℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.29 (dd, 1H, J = 6.6 & 1.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.72 (s, 4H), 1.34-1.30 (m, 15H) ppm。
【０１０６】
D. (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物C(88 mg, 0.22ミリモル)を含有するジオキサン溶液(2 mL)に、水酸化リチウム水和物(46 mg, 1.09ミリモル)および0.5mLのH2Oを室温で添加した。2日後にこの溶液を飽和NaHSO4で酸性化し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する液体をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して63 mg (0.17ミリモル, 収率76%)の化合物Dを融点216〜219℃で分解する白色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.63 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 1.75 (s, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 6H) ppm。
【実施例７】
【０１０７】
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-4-オール
-78℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (1.04 g, 3.90ミリモル)を含有するTHF溶液(10 mL)に、n-BuLi(4.09ミリモル)の2.4M ヘキサン溶液1.7mLを添加した。その溶液を45分間撹拌した後、10mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-4(5H)-オン(563 mg, 3.70ミリモル)を添加した。-78℃で45分間置いた後、その反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して564 mg (1.66ミリモル, 収率45%)の化合物Aを、融点42〜44℃の静置すると固化する油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.2 & 2.0 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.29-1.19 M, 9H), 0.86 (s, 3H) ppm。
【０１０８】
B. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン
化合物A(654 mg, 1.92ミリモル)およびトリエチルシラン(671 mg, 5.77ミリモル)を含有するCH2Cl2溶液(10 mL)に-40℃でTFA(680 mg, 5.96ミリモル)を添加した。30分後に、その反応を希NaHCO3で停止させた。2相となった溶液をさらに別の飽和NaHCO3中に注ぎ入れ、有機物をCH2Cl2で抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製し557 mg(1.72ミリモル, 収率90%)の化合物Bを融点79〜81℃の白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.0 & 1.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.26-1.25 (m, 9H), 1.21 (s, 3H) ppm。
【０１０９】
C. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
-20℃に冷却した化合物B(6.40 g, 19.8ミリモル)を含有するEt2O溶液(50 mL)に、 t-BuLi (59.4ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液34.9mLを添加した。この結果得られた黄色の溶液を-20℃で30分間撹拌した後、DMF(2.17 g, 29.7ミリモル)を添加した。30分後に-10℃まで加温し、その反応をH2Oで停止させた。次いでその溶液を飽和NaHSO4中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去した。残存する黄色の固形物をMeOH中に溶解し、少量のEt2Oを添加した。フリーザー中に一晩保存した後、沈殿した固形物を真空ろ過で集めて6.73g(19.1ミリモル, 収率96%)の化合物Cを融点142〜145℃の淡橙色の固形物を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.71 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.0 & 2.0 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ppm。
【０１１０】
D. エチル (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(523 mg, 13.1ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(20 mL)に、トリエチルホスホノアセテート(2.94 g, 13.1ミリモル)を添加した。この溶液に、20mLのDME中の化合物C(3.07 g, 8.72ミリモル)を添加した。その反応を30分間続けた後、H2Oで反応を停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (19:1))で精製して3.51g(8.32ミリモル, 収率95%)の化合物Dを融点52〜55℃の静置すれば固化する油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.59 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (s(br), 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.86 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.29-1.25 (m, 12H), 1.20 (s, 3H) ppm。
【０１１１】
E. (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物D(286 mg, 0.68ミリモル)を含有するジオキサン溶液(4 mL)に、水酸化リチウム水和物(142 mg, 3.39ミリモル)および1 mLのH2Oを添加した。30時間後、その不均一な溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHSO4で酸性化した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する油をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1)) で精製して泡状物質を得て、それをEt2O/ヘキサンで破砕した。この結果得られた沈殿を真空ろ過で集めて202 mg(0.51ミリモル, 収率75%)の化合物Eを融点225〜229℃で分解する白色固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.0 & 1.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.88 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm。
【実施例８】
【０１１２】
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸
A. 2-メチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-4-オール
-78℃に冷却した6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(5.21 g, 19.5ミリモル)を含有するTHF溶液(50 mL)に、n-BuLi(20.5ミリモル)の2.4 M ヘキサン溶液8.5mLを添加した。この結果得られた橙色の溶液を30分間撹拌した後、50mLのTHF中の2-メチル-6,7-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-4(5H)-オン(2.68 g, 17.7ミリモル)を添加した。この暗色の溶液を-78℃に45分間置き、次いでその反応をH2Oで停止させた。加温した後その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2O (2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (3:2))で精製して4.0 g(11.8ミリモル, 収率67%)の化合物Aを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2 & 2.0 Hz), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.53 (s, 1H, -OH), 2.40 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.63 (s, 4H), 1.25-1.21 (m, 12H) ppm。
【０１１３】
B. 2-メチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(4.46 g, 118.0ミリモル)を含有するTHF溶液(40 mL)に、BF3/Et2O(25.1 g, 178ミリモル)を添加した。この結果得られた白色のスラリーに75mLのTHF中の化合物A(4.0 g, 11.8ミリモル)を添加した。15分後、その反応を飽和NaHCO3中に注意深く注ぎ入れることによって停止させた。発泡が静まった後、有機物をEt2O(2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して1.44 g(4.47ミリモル, 収率38%)の化合物Bを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.1 & 2.0 Hz), 3.83 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.20 (s, 9H), 1.19 (s, 3H) ppm。
【０１１４】
C. 2-(ブロモメチル)-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール
化合物B(4.79 g, 14.8ミリモル)を含有するCCl4溶液(60 mL)に、AIBN(24 mg, 0.15ミリモル, 1モル%)およびNBS(3.16 g, 17.8ミリモル)を添加した。次いでその溶液をあらかじめ90℃に加温した油浴中に浸漬した。30分後にその溶液を室温まで冷却し、沈殿したスクシンイミドをろ過して除いた。真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (15:1))で精製して2.23 g(5.55ミリモル, 収率37%)の化合物Cを白色の泡状物質として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 4.41 (s, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.21 (s, 12H) ppm。
【０１１５】
D. [4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]メチルアセテート
化合物C(2.0 g, 4.98ミリモル)を含有するCH3CN溶液(50 mL)に、室温で酢酸カリウム (978 mg, 9.96ミリモル)を添加した。この結果得られたスラリーを24時間撹拌した後、H2Oで希釈し、有機物をEtOAc(2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して1.54 g(4.04ミリモル, 収率81%)の化合物Dを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.21 (s, 6H), 1.20 (s, 6H) ppm。
【０１１６】
E. [4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]メタノール
化合物D (1.62 g, 4.24ミリモル)を含有するMeOH溶液(50 mL)に、室温で75 mLのH2Oおよび炭酸カリウム(1.17 g, 8.48ミリモル)を添加した。15分後、その溶液をH2Oで希釈し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去して1.33 g (3.92ミリモル, 収率92%)の化合物Eを白色の固形物として得たが、これはその後の反応に続けて用いるために十分な純度のものであった。
【０１１７】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.6 Hz), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.48 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) ppm。
【０１１８】
F. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-カルバルデヒド
化合物E(1.43 g, 4.23ミリモル)、NMO(743 mg, 6.34ミリモル)および2.1 gの4A 分子ふるい粉末を含有するCH2Cl2溶液(30 mL)に、TPAP(74 mg, 0.21ミリモル, 5 モル%)を添加した。室温で30分間撹拌した後、暗色のスラリーをセライトのベッドを通過させてろ過した。そのセライトをCH2Cl2で十分に洗った後、真空中で溶媒を除去した。残存する暗色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して671 mg(1.99ミリモル, 収率47%)の化合物Fを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 4.00 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) ppm。
【０１１９】
G. エチル (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペノエート  水素化ナトリウム(121 mg, 3.03ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液 (10 mL)に、室温でトリエチルホスホノアセテート(679 mg, 3.03ミリモル)を添加した。この溶液に、10mLのDMEの化合物F(682 mg, 2.02ミリモル)を添加した。15分後、この反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して648 mg(1.59ミリモル, 収率79%)の化合物Gを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.36 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.93 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21 (s, 6H), 1.20 (s, 6H) ppm。
【０１２０】
H. (2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸
化合物G(645 mg, 1.58ミリモル)を含有するジオキサン溶液(12 mL)に、3mLのH2Oを添加した後、水酸化リチウム水和物(664 mg, 15.8ミリモル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応液を飽和NaHSO4で酸性化し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存物質をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (9:1))で精製して599 mg(1.58ミリモル, 収率100%)の化合物Hを融点176〜178℃の黄白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.44 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.1 & 1.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.95 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H) ppm。
【実施例９】
【０１２１】
(2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペン酸
A. N-[2-ホルミル-3-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
1-(トリメチルアセトアミド)-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(17.314 g, 73.0ミリモル)をTHF(200 mL)中に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。BuLi(ヘキサン中の2.5 M溶液, 58.5 mL, 146ミリモル)を添加し、その混合液を0℃で2時間撹拌した後、DMF(6.20 mL, 80.4ミリモル)を添加した。この結果得られた混合液を室温まで加温し、3時間撹拌した。飽和KH2PO4水溶液(100 mL)および水(100 mL)を添加した。2相となった液を分離し、水相をEt2O(2 x 50 mL)で抽出した。有機相を併せ、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して15.0 gの化合物A(56.5ミリモル, 収率77%)を淡黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 11.79 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.26 (s, 9H) ppm。
【０１２２】
B. N-(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
化合物A(15.0g, 56.5ミリモル)をメタノール(120mL)中に溶解した。4-トルエンスルホン酸1水和物(12.956 g, 68.0ミリモル)を添加し、その溶液を室温で18時間撹拌した後、濃縮した。残査をEt2O/CH2Cl2(125 mL, 4:1)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(3 x 50 mL)で洗った。有機物をNa2SO4上で乾燥し濃縮して12.2 g(55.3ミリモル, 収率98%)の化合物Bを黄色の固形物として得て、それ以上精製することなく用いた。
【０１２３】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 10.26 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.33 (s, 9H) ppm。
【０１２４】
C. メチル {3-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ホルミルフェノキシ}酢酸塩
化合物B (12.2 g, 55.3ミリモル)をDMF(100 mL)中に溶解した。K2CO3(7.664 g, 55.5ミリモル)を添加した後、ブロモ酢酸メチル(5.25 mL, 55.5ミリモル)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した後、ろ過した。1.0 N HCl水溶液(100 mL)を添加しその混合液をEt2O(4 x 25 mL)で抽出した。有機相を併せ、Na2SO4上で乾燥して濃縮し、粗残査をEt2O/ヘキサン(9:1)から再結晶させて9.44 g(32.2ミリモル, 収率58%)の化合物Cを黄褐色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 11.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm。
【０１２５】
D. メチル 4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]ベンゾフラン-2-カルボキシレート
化合物C(9.44 g, 32.2ミリモル)をDMF(100 mL)中に溶解した。K2CO3(17.793 g, 129ミリモル)を添加し、その混合物を120℃で5時間加熱した。その混合物を室温まで冷却してろ過した。そのろ液に1.0 N HCl(200 mL)を添加し、その混合液をEtOAc(4 x 50 mL)で抽出した。有機相を併せ、MgSO4上で乾燥して濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して3.61 g(13.2ミリモル, 収率41%)の化合物Dを綿上の白色固形物として、脱炭酸された物質(白色固形物, 1.21 g, 収率17%)とともに得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm。
【０１２６】
E. N-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-4-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
LiBH4(0.1095 g, 5.03ミリモル)をTHF(5 mL)中に懸濁した。THF(6mL)中の化合物D(0.996 g, 3.62ミリモル)を緩徐に添加し(気体の発生が起こった)、その混合液を還流しつつ3時間加熱した。その混合液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で処理した。その混合液をEt2O(4 x 10 mL)で抽出した。有機相を併せ、MgSO4上で乾燥し濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.53 g(2.14ミリモル, 収率59%)の化合物Eを白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.68 (s, 3H), 2.43 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H) ppm。
【０１２７】
F. (4-アミノベンゾフラン-2-イル)メタノール
化合物E(2.29 g, 9.28ミリモル)および5.0 N NaOH(50 mL)を110℃で3日間加熱した。その混合液を室温まで冷却し、Et2O(4 x 25 mL)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.47 g (2.88ミリモル, 収率31%)の化合物Fを黄色の固形物として、回収した出発材料(0.65g)と共に得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.06 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.71 (s, 2H) ppm。
【０１２８】
G. Tert-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-4-イルカルバメート
化合物F(0.47 g, 2.88ミリモル)をTHF(5 mL)中に溶解した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(0.627 g, 2.87ミリモル)を添加し、その溶液を還流しつつ18時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.65 g(2.49ミリモル, 収率86%)の化合物Gを淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.85 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H) ppm。
【０１２９】
H. Tert-ブチル-2-ホルミルベンゾフラン-4-イルカルバメート
化合物G(0.65 g, 2.49ミリモル)をCH2Cl2(24 mL)中に溶解した。Dess-Martin ペリオジナン(1.179 g, 2.78ミリモル)を添加し、その混合液を室温で2時間撹拌した。その混合液を濃縮し、粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.53 g(2.02ミリモル, 収率81%)の化合物Hを黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  9.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (br s, 1H), 1.53 (s, 9H) ppm。
【０１３０】
I. メチル(2E)-3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペノエート
化合物H(0.53 g, 2.02ミリモル)をCH2Cl2(4 mL)中に溶解した。メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.751 g, 2.25ミリモル)を添加し、その溶液を室温で16時間撹拌した。その混合液を濃縮し、粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー (3:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.50 g (1.58ミリモル, 収率78%)の化合物Iを淡黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) ppm。
【０１３１】
J. メチル(2E)-3-(4-アミノベンゾフラン-2-イル)-2-プロペノエート
化合物I(0.50 g, 1.58ミリモル)をCH2Cl2(1.5 mL)とトリフルオロ酢酸(1.5 mL)中に溶解した。その溶液を室温で45分間撹拌した。その溶液をCH2Cl2(10 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、その溶液のpHが8となるまで徐々に添加した。2層となった液を分離し、水層をCH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し濃縮して 0.24 g(1.11ミリモル, 収率70%)の化合物Jを黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.49 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.79 (s, 3H) ppm。
【０１３２】
K. メチル (2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペノエート
化合物J(0.048 g, 0.221ミリモル)をアセトン(0.50 mL)中に溶解した。K2CO3(0.0374 g, 0.271ミリモル)を添加した後、アセトン(0.50 mL)中の2-(ブロモメチル)-1,3,3-トリメチル-1-シクロヘキセン(0.049 g, 0.224ミリモル)を添加した。その混合物を室温で2.5日間撹拌した。飽和KH2PO4水溶液(15 mL)を添加し、その混合物をEtOAc (3 x 7 mL)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.041 g(0.12ミリモル , 収率52%)の化合物Kを黄色の油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.46 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 1.66 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) ppm。
【０１３３】
L. (2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)2-プロペン酸
化合物K(0.0409 g, 0.116ミリモル)をTHF/MeOH/H2O(4:1:1, 1.5 mL)中に溶解した。水酸化リチウム(0.0164 g, 0.391ミリモル)を添加し、その溶液を室温で7時間撹拌した。飽和KH2PO4水溶液(15 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し濃縮した。粗残査をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して0.0271 g(0.080ミリモル, 収率69%)の化合物Lを融点202℃(分解)の黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CD3OD) 400 MHz δ 7.47 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.02 (app t, 1H, J = 8.1 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) ppm。
【実施例１０】
【０１３４】
(2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
A. 4-ブロモ-1-ナフトール
1-ナフトール(10 g, 69ミリモル)を含有するアセトニトリル溶液(275 mL)に、室温で N-ブロモスクシンイミド(1 eq, 12.35 g, 69ミリモル)を10分間かけて添加した。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、エーテル(100mL)で希釈した。その混合液を水(100mL)に注ぎ入れ、エーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を併せ、MgSO4上で乾燥し減圧下で濃縮して15.0 gの褐色の固形物を得たが、それは融点125〜127℃の4-ブロモ-1-ナフトールと同定された。
【０１３５】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 8.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (ddd, 1H, J = 1.6, 6.7, 8.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1.3, 7.0, 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.25 (s, 1H) ppm。
【０１３６】
B. 4-イソプロポキシ1-ブロモナフタレン
下記の方法は、Bringmannの方法を改変したものである。DMF中に4-ブロモ-1-ナフトール(10.0 g, 0.045モル)、炭酸カリウム(31 g, 0.224モル)、および2-ブロモプロパン(27.6 g, 0.224モル)を含む溶液を還流しつつ窒素雰囲気下で1時間加熱した。その混合液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。この結果得られた残査を50% 酢酸エチル-ヘキサン混合液を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4-イソプロポキシ1-ブロモナフタレンを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 8.26 (d,1H, J = 7.9 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J = 1.5, 6.8, 8.3 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.8, 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.68 (sept, 1H, J = 5.8 Hz), 1.41 (d, 6H, J = 6.1 Hz) ppm。
【０１３７】
C. 4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール
-78℃に冷却した4-イソプロポキシ1-ブロモナフタレン(4.0 g, 15.1ミリモル)を含有するTHF溶液(30 mL)に、n-BuLi (14.3ミリモル)の1.54 M ヘキサン溶液9.3mLを添加した。この結果得られた溶液を10分間撹拌した後、10mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(1.87 g, 13.7ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。 その溶液を加温してさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (5:1))で精製して3.6 g(11.2ミリモル, 収率78%)の化合物Cを得た。  
1H NMR (アセトン-d6) 400 MHz δ 8.23-8.35 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.35 (ddd, 1H, J = 1.5, 6.8, 8.3 Hz), 7.28-7.33 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.79 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.42 (s, 1H), 2.81 (bs, 1H), 2.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.00-2.51 (m, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 2.7 Hz) ppm。
【０１３８】
D. 4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
0℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム(3.75 g, 99ミリモル)を含有するTHF溶液(100 mL)に、BF3・Et2O(69.0 g, 486ミリモル)を添加した。この結果得られた白色のスラリーを15分間撹拌した後、65mLのTHF中の化合物C(上述)( 3.20 g, 9.9ミリモル)を添加した。15分後、その反応混液を飽和NaHCO3中に注意深く注ぎ入れた。次いでその溶液を水に注ぎ入れ、その混合液をエーテルで抽出した。有機層を併せ、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、残存する黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (49:1))で精製して2.33 g(7.6ミリモル, 収率77%)の化合物Dを無色のガラス状物質として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 8.34 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H, J = 0.8, 1.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 4.67 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.60-4.65 (m, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.72-1.92 (m, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.1 Hz) ppm。
【０１３９】
E. [4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-カルボキシアルデヒド
0℃に冷却した化合物D (0.500 g, 1.63ミリモル)を含有するTHF溶液(6 mL)に、n-BuLi (1.63ミリモル)の1.54 M ヘキサン溶液1.06mLを添加した。その青色の溶液を15分間撹拌した後、DMF(0.2mL)を添加するとその溶液は黄色に変化した。15分後、その反応を飽和NaHSO4で停止させ、水に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。有機層を併せ、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、残存する褐色のゴム状物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (85/15))で精製して0.444 g(1.33ミリモル, 収率81%)の化合物Eを黄色の泡状物質として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.44 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 1.1, 8.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43-7.58 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.69 (sept, 1H, J = 6.0 Hz), 4.62-4.68 (bs, 1H), 2.71-2.90 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.41 (d, 6H, J = 6.1 Hz) ppm。
【０１４０】
F. エチル (2E)-3-[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(0.080g, 1.99ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(5 mL)に、トリエチルホスホノアセテート(0.446 g, 1.99ミリモル)を室温で添加した。その結果得られた溶液に、5mLのDME中の化合物E (0.444 g, 1.33ミリモル)を添加した。その反応液を25分間撹拌した後、H2Oで停止させた。その溶液をEt2Oで希釈し、有機層を分離した。水層をEt2Oで抽出した後、有機層を併せ、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して0.475 g(1.17ミリモル, 収率87%)の化合物Fを淡黄色の泡状物質として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 8.33 (dd, 1H, J = 1.5, 8.2 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, J = 7.9 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.67 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.59 (bs, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 3H), 1.41 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ppm。
【０１４１】
G. (2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸
化合物F(0.475 g, 1.17ミリモル)を含有するジオキサン溶液(200 mL)に、水酸化リチウム水和物(0.49 g, 11.7ミリモル)を添加した後、1.5mLの水を添加した。14時間撹拌した後、TLCでは出発材料の残存がいくらか認められたので、その溶液をさらに1mLのH2Oで希釈し、さらに22時間撹拌した。その溶液を飽和NaHSO4で酸性化し、EtOAcで抽出しMgSO4上で乾燥した。この粗製の酸を、2% メタノール-ジクロロメタン混合液を溶出液として用いて精製し、融点179〜181℃(分解)の0.374 gの生成物(0.99ミリモル, 収率85%)を得た。  
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 11.90-12.50 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.90 (d, 1H, 7.9 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.70 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.60 (bs, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.1 Hz) ppm。
【実施例１１】
【０１４２】
(2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸
A. 4-ブロモ-2-エチル-N,N-ジメチルアニリン
126 mLの3.0 M 硫酸溶液(378ミリモル)を含有する37% ホルムアルデヒド水溶液(158 mL)に、0 ℃で4-ブロモ-2-エチルアニリン(10.0 g, 50ミリモル)および水素化ホウ素ナトリウム(47.4 g, 1.25 mol)を含有するTHF溶液(800 mL)を少しずつ添加した。完全に添加した後、冷浴を取り除き、さらに2.5時間撹拌した。その反応をH2OとMeOHで停止させ、THFの大部分を真空中で除去した。残存物質を2.0 N NaOHで塩基性化し有機物をEtOAc (2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)で精製して5.46 g(23.9ミリモル)の化合物Aと未反応の出発材料を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.64 (s, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ppm。
【０１４３】
B. N-[2-エチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)フェニル]-N,N-ジメチルアミン
-78℃に冷却した化合物A(648 mg, 2.84ミリモル)を含有するTHF溶液(6 mL)に、n-BuLi (2.98ミリモル)の2.5 M ヘキサン溶液1.2mLを添加した。30分後に-78℃で5mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(367 mg, 2.70ミリモル)を添加した。その反応液を3時間撹拌した後、H2Oで反応を停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する油を15mLのTHF中に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム(1.02 g, 27.0ミリモル)およびBF3・Et2O (5.7 g, 40.5ミリモル)を含有するTHF溶液(10mL)に0℃で滴下して添加した。その反応液を10分間撹拌した後、飽和NaHCO3で注意深くその反応を停止させた。2相をなした溶液を2.0 N NaOH中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (15:1))で精製して456 mg(1.70ミリモル, 収率は2ステップで63%)の化合物Bを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.23 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.1 & 2.2 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.79 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 10H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.6 Hz) ppm。
【０１４４】
C. 4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物B (1.73 g, 6.44ミリモル)を含有するEt2O溶液(20 mL)に、 t-BuLi(11.6ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液6.8mLを添加した。この結果得られた橙色の溶液を30分間撹拌した後、DMF (848 mg, 11.6ミリモル)を添加した。その反応をさらに20分間続け、H2Oで停止させた。2相をなした溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、Et2O (2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して1.32 g(4.45ミリモル, 収率69%)の化合物Cを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.42 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 10H), 2.09 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz) ppm。
【０１４５】
D. エチル(2E)-3-{4-[4-(ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペノエート
水素化ナトリウム(284 mg, 7.10ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(14 mL)に、トリエチルホスホノアセテート(1.59 g, 7.10ミリモル)を室温で添加した。5分後に20mLのDME中の化合物C(1.41 g, 4.73ミリモル)を添加した。さらに20分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して1.34 g(3.65ミリモル, 収率77%)の化合物Dを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.29 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.87 (d(br), 1H, J = 8.1 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.77 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 10H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz) ppm。
【０１４６】
E. (2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸
化合物D(1.49 g, 4.05ミリモル)を含有するジオキサン(15 mL)/H2O(4 mL)溶液に、室温で水酸化リチウム水和物(1.70 g, 40.5ミリモル)を添加した。その反応液を一晩撹拌した後、飽和NaHSO4で酸性化し、有機物をEtOAc(2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、残存する黄色の油をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して708 mg(2.09ミリモル, 収率52%)の化合物Eを融点75〜78℃の黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.32 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.2 & 2.2 Hz), 6.30 (s, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.77 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 10H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ppm。
【実施例１２】
【０１４７】
(2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸
A. 1-ベンゾフラン-4-イルメタノール
-78℃に冷却したメチル-1-ベンゾフラン-4-カルボキシレート(1 g, 5.68ミリモル)を含有するCH2Cl2溶液(15 mL)に、ジイソブチルアルミニウム水和物を滴下して添加した。30分間撹拌した後、その反応をMeOHを緩徐に添加することによって停止させた。加温して白色沈殿をセライトのベッドを通過させてろ過し、EtOAcで十分に洗った。そのEtOAc層を飽和NaHSO4およびH2Oで洗った。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去して0.75 g(5.13ミリモル, 収率94%)の化合物Aを白色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.63 (s, 1H), ), 7.45 (d, 1H, J=8 Hz), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.92 (d, 2H, J=5.6 Hz), 1.66 (t, 1H, J=6 Hz) ppm。
【０１４８】
B. 1-ベンゾフラン-4-カルボキシアルデヒド
化合物A(0.5 g, 3.42ミリモル)を含有するCHCl3溶液(10 mL)に、室温で二酸化マンガン (5.95g, 68.4ミリモル)を添加した。その反応液を一晩撹拌した後、黒色のスラリーをセライトのベッドを通過させてろ過し、CHCl3で十分に洗った。真空中で溶媒を除去して、0.41 g(2.86ミリモル, 収率83%)の化合物Bを澄明な液体として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 10.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.69 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (t, 1H, J= 8 Hz) ppm。
【０１４９】
C. 4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン
-78℃に冷却したジメチル(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)メチルホスホネート(2.18 g, 4.55ミリモル)を含有するTHF溶液(15 mL)に、n-ブチルリチウム(1.9 mL, 4.77ミリモル)を滴下して添加した。2時間撹拌後、THF(5mL)中に化合物B(0.44 g, 3.03ミリモル)を含む溶液を滴下して添加した。さらに室温で3時間撹拌した後、その溶液の反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。Et2O層をH2Oで洗い、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残存する褐色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して90 mg(0.34ミリモル, 収率8%)の化合物Cを澄明な油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.62 (s, 1H), 7.36-7.26 ((m, 2H), 7.24 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 8 Hz), 2.06 (t, 2H, J= 8 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.08 (s, 6H) ppm。
【０１５０】
D. 4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
-40℃に冷却した化合物C(90 mg, 0.34ミリモル)を含有するEt2O溶液(1.5 mL)にt-ブチルリチウム(0.5 mL, 0.845ミリモル)を滴下して添加した。30分間撹拌した後、DMF(65 μL, 0.84ミリモル)を滴下して添加した。さらに30分間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させた。有機物をEt2Oで抽出しH2Oで洗った。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去して80 mg(0.27ミリモル, 収率88%)の化合物Dを黄色の油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.65 (d, 1H, J= 16 Hz), 2.07 (t, 2H, J= 8 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.08 (s, 6H) ppm。
【０１５１】
E. エチル (2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペノエート
NaH(16.3 mg, 0.41ミリモル)とトリエチルホスホノアセテート(81 μL, 0.41ミリモル)を含有するDME 溶液(1 mL)に、1mLのDME中の化合物Dを滴下して添加した。3時間撹拌した後、その反応をH2Oで停止させ、有機物をEt2Oで抽出した。そのEt2O層をH2Oで洗い、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去して65 mg(0.18ミリモル, 収率66%)の化合物Eを黄色の油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.55 (d, 1H, J= 16 Hz), 7.3 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.6-6.5 (dd, 2H, J= 16, 12 Hz), 4.27 (q, 2H, J= 8 Hz), 2.06 (t, 2H, J= 8 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J= 8 Hz), 1.07 (s, 6H) ppm。
【０１５２】
F. (2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸
化合物E(65 mg, 0.18ミリモル)を含有するジオキサン溶液(1 mL)に、室温で水酸化リチウム1水和物(74 mg, 1.78ミリモル)を添加した後150μLのH2Oを添加した。12時間撹拌した後、その反応液をH2Oで希釈し、飽和NaHSO4で酸性化し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の固形物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1)で精製して0.044 g (0.13ミリモル, 収率73%)の化合物Fを黄色の固形物として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.63 (d, 1H, J= 16 Hz), 7.32 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.60-6.53 (dd, 2H, J= 12, 12 Hz), 2.06 (t, 2H, J= 8 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.074 (s, 6H) ppm。
【実施例１３】
【０１５３】
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
メタノール溶液(20 mL)を4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-カルバルデヒド(100 mg, 0.30ミリモル, このものの調製は実施例１のパートCを参照せよ)、5.0 N NaOH(10 mL)、およびAg2O(138 mg, 0.59ミリモル)と混合した。得られた黒色の不均一な反応混液を室温で17時間撹拌した。この反応混液を水で希釈しエチルエーテルで洗った。エーテルの洗液を棄て、水性混合液を濃HClを用いて酸性化(pH 3.0)した。得られた混合液をエーテルで抽出しMgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させて73mgの純粋な固形物を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.8 (s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 5H), 1.38-1.20 (m, 12H) ppm。
【実施例１４】
【０１５４】
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)
A. [4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)
トルエン溶液(10 mL)を4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-カルボキシアルデヒド(100 mg, 0.30ミリモル)、2,5-チアゾリジンジオン(62 mg, 0.53ミリモル)、モルホリン(200 mg, 2.3ミリモル)、分子ふるい、および10 mLの無水トルエンと混合した。その反応混液を還流しつつ4.0時間撹拌した後、0〜5℃に冷却した。この結果得られた黄色の固形物を真空ろ過し、10mLの冷トルエンで洗った。この結果得られた固形物を真空中で17時間乾燥して34 mgの純粋な固形物を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.95 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.82 (t, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 12H) ppm。
【実施例１５】
【０１５５】
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸
A. [4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸
EtOAc(20 mL)、[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-trans-プロペン酸(200 mg, 0.51ミリモル)、およびPearlman触媒(50 mg)を含有する溶液を作成した。その反応混液を真空中で脱気し、水素雰囲気下(1気圧)で2.0時間撹拌した。その反応混液を脱気し、真空でセライトでろ過した。得られた溶液を真空中で濃縮して乾燥状態とした。得られた油をEt2O中に溶解し、飽和NaClで洗った。有機物をMgSO4上で乾燥し濃縮して176mgの所望の酸を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  7.20 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 6H), 1.30-1.17 (m, 12H) ppm。
【実施例１６】
【０１５６】
4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸
A. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-アセトフェノン
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-カルボキシアルデヒド(500 mg, 1.6ミリモル)および無水エーテル(25 mL)を、火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れた。この溶液を窒素ブランケットを付けて撹拌しつつ-70℃に冷却した。この溶液に2.5 M t-ブチルリチウム(1.0 mL, 2.4ミリモル)を添加した。この反応混液を30分間撹拌した後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(330 mg, 3.2ミリモル)を添加して反応を停止させた。その反応液を室温まで加温し、4時間撹拌した後、1.0 N HCl(20 mL)を添加して反応を停止させた。その反応混液をエーテルを用いて抽出した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥したのち、濃縮して乾燥状態とした。得られた油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(90%ヘキサン/10% 酢酸エチル)、487mgの純粋な油を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.30 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 12H) ppm。
【０１５７】
B. 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸
水素化ナトリウム(138 mg, 5.5ミリモル, 95%)を含有するTHF溶液(20 mL)に、0〜5℃でトリエチルホスホノアセテート (245 mg, 2.1ミリモル)を添加した。この反応混液に4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-アセトフェノン(480 mg, 1.4ミリモル)を添加し、その混合液を室温まで加温した。その反応混液を室温で1.0時間撹拌した後、水(30mL)を添加して反応を停止させた。その混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を3.0 N HClを用いて酸性化した。その反応混液をエーテルで抽出し、MgSO4上で乾燥した。その混合液を濃縮して乾燥状態とし、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(80%ヘキサン/ 20%EtOAc)、45mgの純粋な酸を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.20 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.82(m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 12H) ppm。
【実施例１７】
【０１５８】
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
A. 2-(4-ブロモ-2-フリル)-1,3-ジオキソラン
p-トルエンスルホン酸1水和物 (100 mg, 0.52ミリモル)、4-ブロモ-2-フルアルデヒド (5.0 g, 28.6ミリモル)、およびエチレングリコール(1.7 g, 28.6ミリモル)を含有するトルエン溶液(100 mL)を還流しつつ4時間加熱した。反応フラスコをDean-Starkトラップに取り付けて水を集めた。4時間後その反応混液を濃縮して乾燥状態とし、飽和NaHCO3 とエチルエーテルに分配した。その溶媒をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して乾燥状態とし合計4.9g(収率79%)の化合物Aを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.17-3.98 (m, 4H) ppm。
【０１５９】
B. 5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルバルデヒド
6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(10 g, 37ミリモル) および無水THF (100mL)を、火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れた。この溶液を窒素ブランケットを付けて撹拌しつつ-70℃に冷却した。この溶液に2.5 M n-ブチルリチウム(14.9 mL, 37ミリモル)を添加した。この反応混液を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(5.0mL)を添加して反応を停止させた。その反応液を室温まで加温し、17時間撹拌した。1.0 N HCl(100 mL)を添加して反応を停止させた。その反応混液をエーテルを用いて抽出した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥したのち、濃縮して乾燥状態とした。得られた油を高真空下で乾燥して合計8.2g(収率100%)の粗製油を得た。その生成物をそれ以上精製することなく用いた。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.41-1.20 (m, 12H) ppm。
【０１６０】
C. [5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フリル](5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール
2-(4-ブロモ-2-フリル)-1,3-ジオキソラン(2.4 g, 11ミリモル)および無水THF(30 mL)の混合液を火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れて-70℃に冷却した。この混合液に、2.5 M n-ブチルリチウム(4.9 mL, 12.3ミリモル)を添加し、その混合液を-70℃で1.0時間撹拌した。この混合液に、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルバルデヒド (2.4 g, 11ミリモル)を添加し、その反応液を0℃で3.0時間撹拌した。その反応混液を0℃で1.0 N HClと混合し、エーテルで分配した。エーテルを分離し、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗製の油を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(95% ヘキサン/5% EtOAc)、1.1gの化合物Cを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.36-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.17-3.98 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.25 (s, 12H) ppm。
【０１６１】
D. 2-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-1,3-ジオキソラン
[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フリル](5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール(1.1g, 3.1ミリモル)、フェニルクロロチオノホルメート (586 mg, 3.4ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(25 mg, 0.205ミリモル)、および無水CH2Cl2(25 mL)をフラスコ中で混合した。この溶液を室温で1.0時間撹拌し濃縮して乾燥状態とした。この粗反応混合物をトルエン(50mL)中に溶解した。このトルエン溶液をBu3SnH(2.7g, 9.3ミリモル)およびAIBN(10 mg, 0.061ミリモル)と混合した。この溶液を還流しつつ4.0時間撹拌し、濃縮して乾燥状態とした。得られた粗製物を飽和NaHCO3とCH2Cl2に分配した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製の油を得た。この油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(95%ヘキサン/5%EtOAc)、246 mgの化合物Dを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.22-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.17-3.98 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.25 (s, 12H) ppm。
【０１６２】
E. 4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド
2-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-1,3-ジオキソラン(246 mg, 0.72ミリモル)、 3.0 N HCl(10 mL)、およびTHF (20 mL)を丸底フラスコ中で混合した。この反応混液を室温で16時間撹拌した後、半量まで濃縮した。得られた混合液を飽和NaClとエーテルに分配した。エーテル層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とした。得られた油にはTLCで分離し得ない不純物が認められたが、それ以上精製することなくその生成物を用いた。
【０１６３】
F. エチル (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロぺノエート
無水THF (15mL)と水素化ナトリウム(3.4 mg, 1.4ミリモル)を、火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れた。その溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(314 mg, 1.4ミリモル)と混合した。その反応液を0〜5℃で30分間撹拌した。この混合液に4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド(222 mg, 0.71ミリモル) を添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を水で停止させ、1.0 N HClを用いて酸性化した。この反応混液を水と酢酸エチルに分配し、有機物をMgSO4上で乾燥した。有機物を濃縮して得られた油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた(95%ヘキサン/5%EtOAc)。得られた純粋な化合物F(76 mg)はそれ以上精製することなく用いた。
【０１６４】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.37 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.38-1.18 (m, 9H) ppm。
【０１６５】
G. (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
エチル(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペノエート(76 mg, 0.21ミリモル)、メタノール(1.0mL)、THF(2.0mL)、および5.0 N NaOH(5.0mL)を含有する混合液を室温で16時間撹拌した。その反応混液を0〜5℃に冷却し、濃HClで酸性化した(pH 3.5)。その混合液をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とし粗製固形物を得た。得られた固形物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(90%ヘキサン/10%EtOAc)、15mgの化合物Gを得た。  
1H NMR (d6-アセトン) 400 MHz δ 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.22 (m, 12H) ppm。
【実施例１８】
【０１６６】
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸
A. 2-(4-ブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン
p-トルエンスルホン酸1水和物(500 mg, 2.63ミリモル)、4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(7.5 g, 40ミリモル)、およびエチレングリコール(12.1g, 0.20 mol)を含有するトルエン溶液(75mL)を、還流しつつ4.0時間加熱した。その反応フラスコにDean-Starkトラップを取り付け水を集めた。4時間後にその反応混液を濃縮して乾燥状態とし、飽和NaHCO3とCH2Cl2に分配した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とし、合計9.1g(収率98%)の化合物Aを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H) ppm。
【０１６７】
B. [5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-チエニル](5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール
2-(4-ブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン(8.9 g, 38ミリモル)および無水THF(100 mL)を火炎で乾燥させた丸底フラスコに入れ、-70℃に冷却した。この混合液に2.5 M n-ブチルリチウム(16.8 mL, 45ミリモル) を添加し、その混合液を-70℃で1.0時間撹拌した。この混合液に5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルバルデヒド(8.2 g, 38ミリモル)を添加し、この反応液を0℃で16時間撹拌した。この反応混液を0℃で6.0 N HCl(pH  7.0)と混合し、エーテルで分配した。エーテルを分離し、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させて粗製の油を得て、その油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて (90%ヘキサン/10%EtOAc)、5.8 gの化合物Bを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.02 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.24 (s, 12H) ppm。
【０１６８】
C. 2-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-1,3-ジオキソラン
[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-チエニル](5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール (4.0 g, 11ミリモル)、フェニルクロロチオノホルメート(2.4 g, 17ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(2.7 g, 22ミリモル)、および無水CH2Cl2(40mL)をフラスコに入れ混合した。この溶液を室温で17時間撹拌し、濃縮して乾燥状態とした。この粗混合液を飽和NaHCO3とエーテルに分配した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とし、9.8gの粗製の油を得た。その粗固形物をトルエン(100mL)中に溶解した。このトルエン溶液をBu3SnH(10 mL, 37.1ミリモル)およびAIBN(100 mg, 0.61ミリモル)と混合した。この溶液を80℃で5.0時間撹拌し、室温まで冷却した。その溶液に3% NH4OHを添加し、室温で1.0時間撹拌した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製油を得た。この油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(95%ヘキサン/5%EtOAc)、5.1gの化合物Cを得た(この化合物は分離不可能な不純物を含有していたが、LCMSによって化合物Cであることを確認した)。
【０１６９】
D. 4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チオフェンカルバルデヒド
2-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-1,3-ジオキソラン(5.1 g, 14.3ミリモル)、3.0 N HCl(50 mL)、メタノール(20 mL)、およびTHF(30 mL)を丸底フラスコ中に入れ、混合した。この反応混液を室温で6時間撹拌し、半量まで濃縮した。得られた混合液を水とエーテルに分配させた。エーテル層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とした。得られた油にはTLCで出発材料由来の分離不可能な不純物が認められた。この生成物をそれ以上精製することなく用いた(2.7g)。
【０１７０】
E. (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸
無水THF(25 mL)と水素化ナトリウム(192 mg, 4.8ミリモル)を火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れた。その溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(1.1 g, 4.8ミリモル)と混合し、その反応液を0〜5℃で30分間撹拌した。この混合液に4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チオフェンカルバルデヒド (500 mg, 1.6ミリモル)を添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を0℃で水を用いて停止させ、その混合液を10mLの2.5 N NaOHおよび3.0 mLのメタノールと混合した。この反応混液を室温でさらに2.0時間撹拌し、1.0 N HClを用いて酸性化した。この混合液をエーテル中に抽出し、MgSO4上で乾燥した。この有機物を濃縮し、得られた油をエーテル/ヘキサン中で破砕した。得られた固形物をろ過し、真空中で乾燥して281 mgの化合物Eを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ  7.80 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.27 (s, 12H) ppm。
【実施例１９】
【０１７１】
(2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
A. 3-フリル(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (5.0 g, 17ミリモル)および無水THF(100 mL)を 火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れ、-70℃に冷却した。この混合液に2.7 M n-ブチルリチウム(6.9 mL, 18.5ミリモル)を添加し、その混合液を-70℃で1.0時間撹拌した。この混合液に3-フルアルデヒド(1.61 g, 17ミリモル)を添加し、その反応液を0℃で4.0時間撹拌した。この反応混液を0℃で1.0 N HCl(pH  4.0)と混合し、エーテルで分配した。エーテルを分離し、MgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し粗製の油を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(90%ヘキサン/10%EtOAc)、3.4 gの化合物Aを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 12H) ppm。
【０１７２】
B. 4-[ヒドロキシ(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド
無水エーテル(50 mL)および3-フリル(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール(3.4 g, 10.8ミリモル)を含有する溶液を窒素雰囲気下で撹拌しつつ-70℃に冷却した。この混合液に、2.7 M t-ブチルリチウム(12.0 mL, 32.4ミリモル)を添加した。この反応混液を-40℃で30分間撹拌した後、DMF(1.2 g, 16.2ミリモル)を添加した。この反応液を30分間かけて撹拌しつつ-20℃から0℃とし、反応を1.0 N HClを用いて停止させた。この反応液をエーテルを用いて抽出した後、MgSO4上で乾燥した。有機物を真空中で濃縮して粗製の油を得た。その油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(90%ヘキサン/10%EtOAc)、2.9 gの化合物Bを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.65 (s, 4H), 1.31-1.19 (m, 12H) ppm。
【０１７３】
C. 4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド
4-[ヒドロキシ(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド (2.9 g, 8.5ミリモル)、トリエチルシラン(2.9 g, 25.4ミリモル)、および無水塩化メチレン(40 mL) を含有する溶液を0℃に冷却した。この混合液にトリフルオロ酢酸(〜1.0 mL, 8.5ミリモル)を添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO3で停止させ、有機物を分離しMgSO4上で乾燥した。 得られた油(2.5g)をそれ以上精製することなく用いた。
【０１７４】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (s, 6H) ppm。
【０１７５】
D. (2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
無水THF(25 mL)および水素化ナトリウム(276 mg, 11.5ミリモル)を 火炎で乾燥させた丸底フラスコ中に入れた。その溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(2.6 g, 11.5ミリモル)と混合し、その反応液を0〜5℃で30分間撹拌した。この混合液に4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド(2.5 g, 7.65ミリモル)を添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を0℃で水を用いて停止させ、その混合液を2.5 N NaOHおよびメタノールと混合した。その反応混液を室温でさらに2.0時間撹拌し、1.0 N HClで酸性化した。この混合液をエーテル中に抽出し、MgSO4上で乾燥した。有機物を濃縮し得られた油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた(90%ヘキサン/10% EtOAc)。得られた固形物をろ過し、真空中で乾燥して1.9gのエチルエステルを油として得ると共に、238mgの化合物Dを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.76 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.80 (s, 5H), 1.64 (s, 4H), 1.28-1.19 (d, 12H) ppm。
【実施例２０】
【０１７６】
(2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
A. N-メトキシ-N-2-ジメチル-3-フルアミド
2-メチル-3-フロ酸(20 g, 159ミリモル)、HOBt(23.5 g, 174ミリモル)、N-メチル-O-メトキシアミン塩酸塩(17 g, 174ミリモル)、およびEDC(30 g, 174ミリモル)を含有するCH2Cl2 (200 mL)溶液を温度を15℃未満に維持しつつトリエチルアミン(17.6 g, 174ミリモル)と混合した。その反応液を室温で17時間撹拌した後、濃縮して乾燥状態とした。その粗反応液をCH2Cl2と飽和NaHCO3に分配した。有機物を0.5 N HClおよび飽和NaClで洗った。その有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とした。得られた固形物をそれ以上精製することなく用いた。
【０１７７】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm。
【０１７８】
B. (2-メチル-3-フリル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノン
6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(10.0 g, 37ミリモル)およびTHF(100 mL)を含有する溶液を-70℃に冷却した。その反応液を2.7 M n-ブチルリチウム(15.2 mL, 41ミリモル)と混合し、その反応混液を-70℃で30分間撹拌した。この溶液をN-メトキシ-N-2-ジメチル-3-フルアミド(7.0 g, 41ミリモル)と混合し、17時間かけて室温まで徐々に加温した。その反応混液を0℃で1.0 N HClを用いて反応を停止させた後、エーテルで抽出した。有機物を飽和NaClで洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。その粗製油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(90%ヘキサン/10% EtOAc)、8.1gの化合物Bを油として得たが、それはNMRではほぼ純粋であった。
【０１７９】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.65 (s, 4H), 1.32 (s, 12H) ppm。
【０１８０】
C. (2-メチル-3-フリル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール
(2-メチル-3-フリル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール(8.0 g, 27ミリモル)および無水メタノール(100 mL)を含有する溶液を、氷浴を用いて0〜5℃に冷却した。その反応液をNaBH4(2.0 g, 54ミリモル)と混合し、室温で16時間撹拌した。その反応混液を濃HClを用いて緩徐に酸性化した。得られた反応混液をエーテルと水に分配した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して乾燥状態とした。その粗製油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(90%ヘキサン/10% EtOAc)、6.6 gの化合物Cを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (s, 12H) ppm。
【０１８１】
D. 4-[ヒドロキシ(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-5-メチル-2-フルアルデヒド
無水エーテル(70 mL)および(2-メチル-3-フリル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メタノール(6.6 g, 22ミリモル)を含有する溶液を窒素雰囲気下で撹拌しつつ-70℃に冷却した。この混合液に2.7 M t-ブチルリチウム(20 mL, 54ミリモル)を添加した。その反応混液を-70℃で30分間撹拌した後、DMF(2.4 g, 33ミリモル)を添加した。その反応液を0 oCで1.0時間撹拌し、その反応を1.0 N HClを用いて停止させた。その反応液をエーテルで抽出した後、MgSO4上で乾燥した。有機物を真空中で乾燥し粗製油を得た。その油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(90%ヘキサン/10%EtOAc)、4.1 gの化合物Dを油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.45 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.27 (s, 12H) ppm。
【０１８２】
E. 5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド
4-[ヒドロキシ-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-5-メチル-2-フルアルデヒド(3.6 g, 11ミリモル)、トリエチルシラン(3.8 g, 33.1ミリモル)、および無水塩化メチレン(50 mL)を含有する溶液を0℃に冷却した。この混合液にトリフルオロ酢酸(〜1.3 g, 11.4ミリモル)を添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO3で停止させ、有機物を分離し、MgSO4上で乾燥した。得られた油はそれ以上精製することなく用いた(この生成物は急速に分解するものと思われる)。
【０１８３】
F. (2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸
無水THF(20 mL)および水素化ナトリウム(772 mg, 32.2ミリモル)を、火炎で乾燥させた丸底フラスコに入れた。その溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(794 mg, 35.2ミリモル)と混合し、その反応液を0〜5℃で30分間撹拌した。この混合液に、5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フルアルデヒド(1.0 g, 32.2ミリモル)を添加し、反応液を室温で4時間撹拌した。その反応を、温度を15℃未満に維持しつつ、0℃の水を用いて停止させ、この混合液を室温で一晩撹拌した。この反応混液を濃HClを用いて酸性化した。この混合液をエーテルと水に分配し、MgSO4上で乾燥した。この油性の固形物をヘキサンで破砕し、得られた固形物をろ過し、真空中で乾燥して254 mgの化合物Eを得た。  
1H NMR (d6 -アセトン) 400 MHz δ 7.32 (d, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.22 (s, 12H) ppm。
【実施例２１】
【０１８４】
(2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸
A. 5-ブロモインドール-7-アミン
5-ブロモ-7-ニトロインドリン(5.44 g, 22.4ミリモル)および塩化スズ(II)2水和物(25.2 g, 111.9ミリモル)を含有するEtOH溶液(300 mL)をあらかじめ70℃に加熱しておいた油浴中に浸漬した。得られた橙色の溶液は22時間の撹拌の開始から15分以内に黒色に変わった。次いでその液を飽和NaHCO3およびH2Oで希釈した。有機物をEtOAc(3X)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた暗色の固形物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (19:1))で精製して3.99 g(18.7ミリモル, 収率84%)の化合物Aを得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 6.76 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 3.52 (s(br), 3H), 3.01 (t, 2H, J = 8.5 Hz) ppm。
【０１８５】
B. 5-ブロモ-N,N 1-トリメチルインドリン-7-アミン
0℃に冷却した21.0 mLの3.0 M H2SO4水溶液(63ミリモル)を含有する37%ホルムアルデヒド水溶液(26.2 mL)に、ピペットで、化合物A(1.18 g, 5.54ミリモル)および水素化ホウ素ナトリウム(8.81 g, 236ミリモル)を含有するTHF溶液(90 mL)を少しずつ添加した(注意：急速な気体の発生が起こる)。添加完了後、反応液を室温で1時間撹拌した。その反応をMeOHとH2Oで停止させた。得られた溶液を2.0 M NaOHで塩基性化し、有機物をEtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥したのち、真空中で溶媒を除去し、残った暗色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (9:1))で精製して850 mg(3.33ミリモル, 収率60%)の化合物Bを澄明な液体として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 6.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.27 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.61 (s, 6H) ppm。
【０１８６】
C. N,N 1-トリメチル-5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)インドリン-7-アミン
-78℃に冷却した化合物B(1.96 g, 7.70ミリモル)を含有するTHF溶液(20 mL)に、n-BuLi(8.31ミリモル)の2.5 M ヘキサン溶液3.3mLを添加した。得られた溶液を20分間撹拌した後、10mLのTHF中の6,7-ジヒドロ-4(5H)-ベンゾフラノン(1.42 g, 10.5ミリモル)を添加した。その反応液をさらに45分間撹拌した後、H2Oで反応を停止させた。その溶液を加温して、さらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する黄色の油をTHF(5mL)中に溶解した。次いでこの溶液を0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.97 g, 105ミリモル)およびBF3・Et2O(22.4 g, 157.5ミリモル)を含有するTHF溶液(40 mL)に添加した。5分後に白色のスラリーを飽和NaHCO3中に注意深く注ぎ入れた。次いで2相をなした溶液をEt2O(2X)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する橙色の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (15:1))で精製して、出発材料から臭素のはずれたものと思われる物質と混合された、1.29 gの化合物Cを得た。この混合物はそのまま次のステップに用いた。
【０１８７】
D. 4-[7-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド
-40℃に冷却した化合物C(〜1.3 g, 4.39ミリモル)を含有するEt2O溶液(15 mL)に、t-BuLi(7.91ミリモル)の1.7 M ペンタン溶液4.65mLを添加した。得られた橙色の溶液を30分間撹拌した後、DMF(578 mg, 7.90ミリモル)を添加した。この反応液を30分間かけて-20℃まで緩徐に加温した後、H2Oで反応を停止させた。この溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2O(2X)で抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (4:1))で精製して620 mg(1.92ミリモル)の化合物Dを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9.43 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 5H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H) ppm。
【０１８８】
E. エチル (2E)-3-{4-[7-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エノエート
水素化ナトリウム(113 mg, 2.84ミリモル, 鉱油中に60%に分散させたもの)を含有するDME 溶液(5 mL)に、トリエチルホスホノアセテート(636 mg, 2.84ミリモル)を室温で添加した。5分後に、6mLのDME中の化合物D(612 mg, 1.89ミリモル)を添加した。その黄色の反応液を室温で30分間撹拌した後、H2Oで反応を停止させた。その溶液をさらに別のH2O中に注ぎ入れ、有機物をEt2Oで抽出した。MgSO4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除去し、残存する油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (8:1))で精製して578 mg(1.47ミリモル, 収率78%)の化合物Eを黄色の固形物として得て、それを直ちに次のステップに用いた。
【０１８９】
F. (2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸
化合物E(570 mg, 1.45ミリモル)と3 mLのH2Oを含有するジオキサン溶液(7mL)に、水酸化リチウム水和物(608 mg, 14.5ミリモル)を室温で添加した。得られた溶液を24時間撹拌した後、飽和NaHSO4で反応を停止させた。有機物をEtOAcで抽出し、水層をpH７まで塩基性化した。その溶液をEtOAcで抽出し、有機層を併せ、それをMgSO4上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH (15:1))で精製して462 mg(1.26ミリモル, 収率87%)の融点105〜108℃の化合物Fを得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.37 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.52 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 5H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H) ppm。
【実施例２２】
【０１９０】
(2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパ-2-エン酸
A. N-メトキシ-N-メチルペンタンアミド
N-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩(8.09 g, 82.9ミリモル)およびEt3N(12.6 g, 124ミリモル)を含有するCH2Cl2溶液(200 mL)に、塩化バレリル(10 g, 82.9ミリモル)を室温で滴下して添加した。得られた溶液を激しく発泡させ、2時間撹拌した後、その反応をH2Oで注意深く停止させた。有機層を分離し、2.0 N NaOHで洗った。有機物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた無色の油をそれ以上精製することなく用いた。
【０１９１】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 3.62 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.8 Hz) ppm。
【０１９２】
B. 1-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ペンタン-1-オン
-78℃に冷却した5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ブロモナフタレン(8.87 g, 33.2ミリモル)を含有するTHF溶液(30 mL)にn-BuLi(14.7 mL, 39.8ミリモル)を滴下して添加した。-78℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中の化合物A(3.7 g, 25.5ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その反応を一晩続け、H2Oを滴下して停止させた。有機物をEt2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残存する褐色の油をカラムクロマトグラフィー(4% EtOAc/ヘキサン)で精製して1.12 g(4.30ミリモル, 収率17%)の化合物Bを無色の油として得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.72-1.64 (m, 6H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 12H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【０１９３】
C. 1-(2-フリル)-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オクタン-4-オール
乾燥させた丸底フラスコに無水THF(50 mL)、マグネシウムターニングス（turnings）(1.0 g, 0.0417モル)、および2-(3-ブロモプロピル)フラン(2.8 g, 0.0148モル; J. Org. Chem. 1994, 59, 23に記載のとおり調製、この文献はその調製法に関連するものであるので本明細書中に参照により組み入れる)を入れた。この溶液を氷浴を用いて0〜5℃に冷却し、その反応混液をNaH(1.8 g, 0.074モル)と混合した。マグネシウムターニングスをグリニャール塩が形成され始めるまで撹拌した。その形成を1.0時間続けた。その時点で反応混液を、化合物B(3.5 g, 0.0129モル)のTHF溶液(25mL)と混合した。その反応液を1時間かけて室温まで加温した後、0〜5℃に冷却した。その反応を水で徐々に停止させた。その水性混合液を希HClで中和し(pH7.0)、エーテルで抽出した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィー(90%ヘキサン/10% EtOAc)で精製して合計2.6 gの純粋な油を得た(収率53%)。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 2.59-2.48 (m, 2H), 1.86-1.38 (m, 12H), 1.31-0.99 (m, 14H), 0.85 (t, 3H, J = 7.8 Hz) ppm。
【０１９４】
D. 4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン
丸底フラスコに無水CH2Cl2(50 mL)および化合物C(2.6 g, 0.0068モル)を入れた。この溶液を氷浴を用いて0〜5℃に冷却し、その反応混液にTFA(852 μL, 0.074モル)を滴下して混合した。その反応液を0〜5℃で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3で反応を停止させた。その反応をNaHCO3で洗い、有機物をMgSO4上で乾燥した。その有機物を濃縮して乾燥状態とし、粗製油を得た。その油をシリカゲルクロマトグラフィー(90%ヘキサン/10% EtOAc)で精製して合計2.6 gの純粋な油を得た(収率56%)。
【０１９５】
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (s, 1H, J = 1.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.36-1.03 (m, 14H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【０１９６】
E. 4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
無水エーテル(50 mL)と化合物D(2.6 g, 0.0071モル)を含有する溶液を窒素雰囲気下で撹拌しつつ-70℃に冷却した。この混合液に2.7 M t-BuLi(7.1 mL, 0.0178モル)を添加した。この反応混液を30分間撹拌して-70℃から-40℃とした後、DMF(1.2 g, 0.0162モル)と混合した。この反応液を1時間かけて撹拌して-20℃から0℃とし、1.0 N HClでその反応を停止させた。その反応液をエーテルで抽出した後、MgSO4上で乾燥した。有機物を真空中で濃縮して粗製油を得た。その油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(90%ヘキサン/10%EtOAc)、2.9gの油を得た。この生成物はTLCでは、分離不可能な不純物を含んでいることが示され、この生成物をそれ以上精製することなく用いた。
【０１９７】
F. (2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパ-2-エン酸
水素化ナトリウム(239 mg, 0.0095モル, 95%)を含有するTHF溶液(20 mL)に、0〜5℃でトリエチルホスホノアセテート(424 mg, 0.00189モル)を添加した。この反応混液に化合物E(500 mg, 0.00126モル)を添加して、その混合液を室温まで加温した。その反応混液を室温で1.0時間撹拌した後、水を添加して反応を停止させた(30mL)。その反応液をNaOH(25 mL)と混合し、室温で16時間撹拌した。得られた混合液を3.0 N HClを用いて酸性化した。その反応混液をエーテル中に抽出し、MgSO4上で乾燥した。その混合液を濃縮して乾燥状態とし、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて(80% ヘキサン/ 20% EtOAc)、51mgの純粋な酸を得た。  
1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.46 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.63-1.51 (m, 5H), 1.33-1.03 (m, 14H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm。
【０１９８】
実験
上記で言及した実施例での生成物を下記のアッセイにかけて、本発明の化合物の阻害と選択性を調べた。その結果は下記に詳述するとおりである：
結合アッセイ
該化合物を、当業界では既知のシンチレーションプロキシミティーアッセイ(SPA)を用いてhRXRαに対する結合能について調べた。大腸菌(E.coli)でRXRαリガンド結合ドメイン(LBD)をアミノ末端にポリヒスチジンタグを付した融合タンパク質として発現させた。次いでそのLBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーションプロキシミティー ビーズ上に固定化した。
【０１９９】
9-cis[3H]-レチノイン酸(9-cis)はこのアッセイで用いた放射性リガンドである。アッセイしようとする各ウエルに、あらかじめ受容体をコートしたSPAビーズスラリーとインキュベートした、所望の濃度の、あらかじめ調製した9-cisの溶液を添加した。そのプレートを室温で少なくとも1時間インキュベートし、各ウエルに結合した放射能をWallac 1450 Microbeta カウンターで測定した。
【０２００】
この測定の仕様においては、pKi=供試化合物の濃度の-log、であって、その濃度は、下記の式で求められる見かけのKiを達成するために必要な濃度であり、
Ki = IC50/1 + [L]/Kd
式中、IC50は放射性リガンドの特異的結合を50%阻害するために必要な供試化合物の濃度であり、[L]は用いた放射性リガンドの濃度であり、Kdは放射性リガンドの受容体における解離定数である。
【０２０１】
見かけのpKi値は、実施例13、18、および19では<6.0であったがそれらを除く他の全ての実施例の化合物では>6.0であった。
【０２０２】
一過性トランスフェクションアッセイ
該化合物の転写活性をサル腎臓細胞系統(CV-1)で測定した。これらの細胞を、完全長のヒトRXRαおよびnatural response element、レポーター遺伝子構築物中に入れた細胞性レチノール結合タンパク質タイプII(CRBP II-tk-SPAP)(これはHSV tk プロモーターで構成されている)、ならびに分泌性胎盤アルカリホスファターゼレポーター遺伝子でトランスフェクトした。CV-1細胞を1ウエルあたり24,000個の細胞密度で、10%活性炭/デキストラン処理FBSを添加した高ブドウ糖DMEM中に蒔いた。トランスフェクションミックスは、4ngの受容体発現ベクター、8ngのレポータープラスミド、25ngのβ-ガラクトシダーゼ発現ベクター(内部コントロールのために用いた)、および43ngのキャリアプラスミドを含んだものとした。トランスフェクションは、リポフェクトアミンを製造者の使用説明書に従って用いて行った。薬剤の希釈はフェノールレッド不含のDMEM/F-12中に10%活性炭で処理し脱脂した仔牛血清を添加した15mM HEPESを用いて調製した。細胞を薬剤の存在下で24時間インキュベートした後、培地のサンプルを採取してSPAP活性をアッセイした。
【０２０３】
β-ガラクトシダーゼ（これはトランスフェクション効率を測定するものである）を、0.13% Triton X-100を含有する0.1 M リン酸ナトリウムバッファーpH 7.2中の3.6mMのo-ニトロフェニル-D-ガラクトピラノシドを基質として用いて測定した。プレートをMoleculara Devices Vmax Spectrophotometerで、405nmでの エンドポイントで読み取った。データはRoboFitを用いて換算した。
【０２０４】
結果は次の式で計算した最大値に対するパーセント、または何倍活性化されたかで表現した：活性化倍数=(((SPAP−SPAP基質ブランクの平均値)/(β-gal−β-gal基質ブランクの平均値))-DMSOビヒクルでの平均値)/DMSOビヒクルでの平均値、および% max = (未知物質の活性化倍数/陽性対照での活性化倍数の平均値) x 100。これらのデータからRoboFitを用いて曲線を描き、次の式を用いてEC50を求めた：Y = ((Vmax*x)/(K+x))+Y2。
【０２０５】
pEC50値は実施例13、18、および19ではそれぞれ<6.0であったが、それらを除いては他の全ての実施例の生成物で>6.0であった。
【０２０６】
本発明の特定の実施形態について詳細に説明してきたが、本発明はそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。好ましい実施形態に関する上述の詳細な説明は例示としてのみ提示したものであり、本発明の限定となるものと解釈すべきではない。改変については当業者であれば明白であろうし、本発明の精神から乖離することのない改変は付属の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2005511516.tif 000064
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