(57)【要約】  本発明は、特定のイミダゾール誘導体を投与することによって嚢胞性繊維症を治療する方法及び化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被検体における嚢胞性繊維症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被検体に対し、治療上効果的な量の下記式で表される化合物、又はその薬学上許容できる塩、そのプロドラッグの形態又はその医薬組成物を投与することを含む方法：
2005511616.tif 000026
ただし、
2005511616.tif 000027
は単結合又は二重結合を表し；
一方のＺ２はＣＡ又はＣＲ８Ａであり、他方のそれはＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであり、それぞれのＲ１、Ｒ６及びＲ８は独立して水素原子又は非干渉置換基であり；
Ａは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ＹはＣＯＲ２又はその等配電子体であり、Ｒ２は水素原子又は非干渉置換基であり、Ｗ及びＸのそれぞれは２−６Åのスペーサーであり、ｉ及びｊのそれぞれは独立して０又は１であり；
Ｚ３はＮＲ７又はＯであり；
Ｒ７は非干渉置換基であり；
それぞれのＲ３は独立して非干渉置換基であり；
ｎは０−３であり；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれはリンカーであり；
それぞれのＲ４は独立して非干渉置換基であり；
ｍは０−４であり；
Ｚ１はＣＲ５又はＮであり、Ｒ５は水素原子又は非干渉置換基であり；
ｌ及びｋのそれぞれは０−２の整数であり、ｌ及びｋの合計は０−３であり；
Ａｒは０−５非干渉置換基と置換されるアリール基であり、二つの非干渉置換基は縮合環を形成することができ；並びに
Ｌ２と結合するＡｒの原子とα環の中心との間の距離は、４．５−２４Åである。
【請求項２】
Ａは、ＣＯＸｊＣＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈであり、又はそれぞれ任意にハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、若しくはＲ３Ｓｉと置換される、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである形態であり、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態であり、
或いはＲ２は、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態であり、同一の原子と結合される二つのＲは、３−８員環を形成してもよく、前記環は更に、それぞれ任意にハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉと置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルにより置換されてもよく、それぞれのＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態であり、同一の原子と結合される二つのＲは、前記定義したように任意に置換される、３−８員環を形成してもよく；並びに
存在する場合には、Ｘはアルキレンである請求項１の方法。
【請求項３】
Ｙは、ＣＯＲ２の等配電子体である請求項１の方法。
【請求項４】
Ｙは、テトラゾール；１，２，３−トリアゾール；１，２，４−トリアゾール；又はイミダゾールである請求項３の方法。
【請求項５】
ｉ及びｊのそれぞれは、０である請求項１の方法。
【請求項６】
ｊは、０である請求項２の方法。
【請求項７】
Ｚ３は、ＮＲ７である請求項１の方法。
【請求項８】
Ｒ７は、Ｈであり、又は任意に置換したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキルアリール、或いはＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル−ＳＲ、アルキル−ＳＯＲ、アルキル−ＳＯ２Ｒ、アルキル−ＯＣＯＲ、アルキル−ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＮ、アルキル−ＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉであり、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ７は、Ｈであり、又は任意に置換したアルキル若しくはアシルである請求項８の方法。
【請求項１０】
ｋ及びｌの両方が、１である請求項１の方法。
【請求項１１】
Ｌ１は、ＣＯ、ＣＨＯＨ又はＣＨ２である請求項１の方法。
【請求項１２】
Ｌ１は、ＣＯである請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ｚ１は、Ｎである請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｚ１は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ又はハロであり、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態である請求項１の方法。
【請求項１５】
Ｌ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択される成分と任意に置換されるアルキレン（１−４Ｃ）又はアルケニレン（１−４Ｃ）であり、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、Ｌ２における二つの置換基は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり３から８員を含む０−３ヘテロ原子を含む芳香族でない飽和又は不飽和の環を形成するために結合され、或いは前記二つの置換基は、カルボニル成分又はカルボニル成分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールを形成するために結合されうる請求項１の方法。
【請求項１６】
Ｌ２は、置換されていないアルキレンである請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ｌ２は、置換されていないメチレン、アルキルと置換されたメチレン、又は−ＣＨ＝である請求項１５の方法。
【請求項１８】
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択される０−５置換基と任意に置換され、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、隣接した位置における二つの前記任意の置換基は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる請求項１の方法。
【請求項１９】
Ａｒは、任意に置換したフェニルである請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記任意の置換がハロ、ＯＲ、又はアルキルによるものである請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記フェニルは、置換されていないもの、又はただ一つの置換基を有するものである請求項２０の方法。
【請求項２２】
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択され、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、隣接した位置における二つのＲ４は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる、或いはＲ４は、＝Ｏ又はそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールである請求項１の方法。
【請求項２３】
Ｒ４は、ハロ、ＯＲ、又はアルキルである請求項２２の方法。
【請求項２４】
ｍは、０、１、又は２である請求項２３の方法。
【請求項２５】
ｍは、２であり、両方のＲ４は、アルキルである請求項２４の方法。
【請求項２６】
それぞれのＲ３は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、又はＮＲ２であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、又はそのヘテロ形態である請求項１の方法。
【請求項２７】
Ｒ３は、ハロ又はアルコキシである請求項２６の方法。
【請求項２８】
ｎは、０、１又は２である請求項２７の方法。
【請求項２９】
Ｌ１は、α環に対して、その４−、５−又は６−位で結合される請求項１の方法。
【請求項３０】
３位のＺ２は、ＣＡ又はＣＨ１Ａである請求項１の方法。
【請求項３１】
２位のＺ２は、ＣＲ１又はＣＲ１２である請求項１の方法。
【請求項３２】
Ｒ１は、水素原子であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、又はＮＯ２であり、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、二つのＲ１は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる請求項３１の方法。
【請求項３３】
それぞれのＲ１は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、及びＣＮからなる群から選択され、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である請求項３２の方法。
【請求項３４】
２位のＺ２は、Ｎ又はＮＲ６である請求項３０の方法。
【請求項３５】
Ｒ６は、Ｈ若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、若しくはヘテロアルキルアリールであり、又はＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、若しくはＲ３Ｓｉであり、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である請求項３４の方法。
【請求項３６】
2005511616.tif 000028
は、二重結合を表す請求項１の方法。
【請求項３７】
Ｌ２と結合したＡｒ上の原子とα環の中心との距離は、７．５−１１Åである請求項１の方法。
【請求項３８】
式（１）の化合物は、本出願における表２及び３に示される化合物からなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項３９】
ヒト被検体における嚢胞性繊維症を治療するための医薬組成物であって、
少なくとも一つの薬学上許容できる賦形剤との混合で、治療上効果的な量の請求項１の化合物又は請求項１の化合物の混合物を含む医薬組成物。
【請求項４０】
更に追加的な治療剤を含む請求項３９の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体を用いて嚢胞性繊維症を治療する方法に関する。この出願は、参照によりここに組み込まれ、２００１年１１月９日に提出された米国出願第６０／３３８，２０９号についての優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
２０００年１２月７日に発行されたＰＣＴ公開公報は、ｐ３８キナーゼαの特異的な阻害剤であるインドール由来化合物を開示する（特許文献１参照）。この文献の開示は、参照によりここに組み込まれる。ｐ３８−αのキナーゼ活性の阻害剤が有用な抗炎症薬であることがその文献において開示されている。ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38 mitogen activated protein kinase；p38-MAPK）が肺炎に影響することが更に理解される。
【０００３】
より具体的には、Ｎｉｃｋらの一つの論文は、ＬＰＳによって誘発された緩和な肺炎マウスモデルを開示する（非特許文献１参照）。ｐ３８−ＭＡＰＫの阻害剤に対する暴露により、マウス及びヒトの、好中球及びマクロファージからの、ＴＮＦ−α及びマクロファージ炎症蛋白質２（macrophage inflammatory protein 2；MIP-2）の放出が遮断され、並びにケモカイン（chemokine）ＭＩＰ−２及びＫＣに対するマウスの好中球の遊走が阻止されるということがインビトロで示された。対照的に、マウスモデル自身におけるＴＮＦ−α及びＭＩＰ−２の放出を遮断するために、肺胞のマクロファージでは１０００倍高い濃度の阻害剤が必要とされ、ｐ３８−ＭＡＰＫの阻害により、気室におけるＴＮＦ−αの放出と好中球の蓄積とが低減されたが、気室からのＭＩＰ−２及びＫＣの回収は、これによる影響を受けなかった。また、単核細胞の蓄積はあまり減少しなかった。著者らは、ｐ３８−ＭＡＰＫカスケードにおける他の白血球と比較したとき、好中球によるより高い依存性が、肺における炎症を早期に調節する方法を示唆すると結論づけている。
【０００４】
非特許文献２では、慢性閉塞性肺疾患のマウスモデル及び肺繊維症のモデルにおけるｐ３８−ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤の効果が検討された。彼らは、ラットにおける、ブレオマイシン誘発肺繊維症モデルにおいて、気道好中球浸潤及びＩＬ−６レベルが、その阻害剤の投与によって抑制されることを見出した。その阻害剤は、二次性肺高血圧症を示す右室肥大を激減させた。著者らは、その阻害剤が慢性閉塞性肺疾患及び繊維症と一般に関連付けられる後遺症の領域に対して効果的であると結論づけている。
【０００５】
加えて、非特許文献３では、気管支上皮細胞を使用して、インビトロでの研究において、ｐ３８−ＭＡＰＫ阻害剤が高浸透圧−誘発ＩＬ−８合成を減少させたと結論づけた。抗酸化剤が、高浸透圧により誘発されたｐ３８−ＭＡＰＫの活性化を遮断することが、示された。
【０００６】
ＰＣＴ公報である特許文献２では、ｐ３８の阻害剤（及び他の複数の蛋白質）が心肥大を治療することにおいて有用であるかもしれないことが推測される。この文献では、更に機能不全を誘発した心肥大の中には、嚢胞性繊維症が含まれるかもしれないことが推測される。
【０００７】
上述の文献は、ｐ３８−αキナーゼ又はｐ３８−ＭＡＰＫ阻害剤が抗炎症効果を発揮し、好中球遊走を低減するという一般知識の具体例である。
【０００８】
非特許文献４は、嚢胞性繊維症における流行性肺病原体であるといわれるB.cepaciaでヒト肺上皮細胞を感染させた後、ｐ３８キナーゼの阻害剤が、これらの細胞によるＩＬ−８の分泌を阻害することを開示する。
【０００９】
嚢胞性繊維症それ自体は、塩素イオンチャネルをコード化する遺伝子における遺伝子欠陥の結果であると知られている。塩素イオンチャネルは、種々の組織における分泌管を詰めることを防ぐため、最も重要な肺のみならず膵臓において及び男性生殖器においてもまた、活性形で存在しなければならない。分泌管が詰まるので、粘液がこれらの器官において蓄積する傾向にあり、器官、特に肺は、食い止めることが困難である感染の標的となる。炎症反応、及び嚢胞性繊維症患者の肺中への好中球の遊走は、この感染に対する反応であるかもしれない。
【００１０】
一般に、嚢胞性繊維症は、好中球による肺の大量の浸潤物を含む慢性肺炎（症）の特徴がある。その炎症は、細菌又は微生物の感染より前に起こり、この感染は、病的症状及び死亡の主要な原因である。多量の粘液充填及びエラスターゼ並びに進行性の障害をもたらす炎症媒介物質がある。
【００１１】
非特許文献５は、嚢胞性繊維症遺伝子発現における高浸透性の反応の重要性について特に言及する。嚢胞性繊維症膜内外電気伝導調節遺伝子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator；CFTR）は、分泌上皮全体にわたるイオン輸送を調節するｃＡＭＰ−調節塩素チャネルである。嚢胞性繊維症を有する個体において欠陥があるのはこの遺伝子である。この遺伝子の発現は、添加した塩素イオンにより減少されるが、この減少は、ｐ３８キナーゼの阻害剤を投与する効果によって示されるような、ｐ３８キナーゼカスケードの活性を必要とする。しかしながら、著者らは、このプロセスの全般的な複雑さについて特に言及する。
【００１２】
以上のことをまとめてみると、従来技術において立証されたｐ３８−αの効果は、肺好中球のケモキネシスを含まないが化学走性の阻害を含み；好中球によるＭＩＰ−２及びＴＮＦ−α分泌の遮断；好中球のストレス誘発アポトーシスの阻止、気管支上皮細胞からのＩＬ−８分泌の抑制；肺微小血管内皮細胞の硬化の抑制；並びに好中球遊走の低減である。これらの報告のいくつかは、ｐ３８−αキナーゼの阻害剤が好中球によるＴＮＦ−α産物と同様にＩＬ−６及びＭＭＰ−９の分泌を減ずるということが明らかになった動物モデルにおいて検証されている。
【００１３】
肺マクロファージは、ｐ３８阻害に対して抵抗性があることもまた理解されている。嚢胞性繊維症を有する患者の気道において永続性の病原体であるP.aeruginosaにおける追加研究に関し、非特許文献６は、この感染の抑制はｐ３８−αキナーゼから独立した経路により左右されるということを示唆する。ＣＦＴＲ変異体マウスは、Pseudomonasに対して過度に反応し、それゆえ嚢胞性繊維症の改善は、望ましくはこれの感染の調節を含む。
【００１４】
嚢胞性繊維症の現行の治療法は、全く満足のいくようなものではない。高い服用量のイブプロフェン及びプレドニゾンの投薬量は、効き目があるとはいえ、容認できない副作用を有する。嚢胞性繊維症基金（Cystic Fibrosis Foundation）は長期にわたるイブプロフェン治療を勧めるが、副作用のためこの方法で治療される患者は１０％未満である。
【００１５】
ｐ３８−αキナーゼが病気症状において見出されるような肺への好中球遊走を起動させる刺激薬に対する反応、それに従った好中球によるサイトカインの放出のために必要とされるということは理解されるが、嚢胞性繊維症の症状を改善し、或いはうまく治療又は予防するためのｐ３８−αキナーゼの阻害剤の能力については明らかでないことが明白である。作用上さまざまなメカニズムがある。好中球の存在は、過剰の粘液により誘引される感染を食い止めることにおいて主要な要因であるので、好中球遊走の完全な抑制が炎症反応を阻害する容認できない副作用を構成するであろう。したがって、本発明は、特定のインドール誘導体を使用して嚢胞性繊維症を治療する方法を提供することによってこの不明瞭さを解決する。
【特許文献１】国際公開第００／７１５３５号
【特許文献２】国際公開第９９／１９４７３号
【非特許文献１】Nick, J.A., et al., J.Immunol. (2000) 164:2151-2159
【非特許文献２】Underwood,D.C., et al., Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol. (2000) 279:L895-L902
【非特許文献３】Loitsch,S.M., et al., Biochem.Biophys.Res.Commun. (2000) 276:571-578
【非特許文献４】Reddi,K., et al., FASEB Journal (2001) 15:A588
【非特許文献５】Baudouin-Legros,M., et al., Am.J.Physiol.Cell Physiol. (2000) 278:C49-56
【非特許文献６】Terada,L.S., et al., Infect. Immun. (1999) 67:2371-2376
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、ヒトにおける嚢胞性繊維症を治療することにおいて有用な方法及び化合物に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、下記式で表されるもの：
2005511616.tif 000002
、及びその薬学上許容できる塩又はその医薬組成物である。ただし、
2005511616.tif 000003
は単結合又は二重結合を表し；
一方のＺ２はＣＡ又はＣＲ８Ａであり、他方のそれはＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであり、それぞれのＲ１、Ｒ６及びＲ８は独立して水素原子又は非干渉置換基（noninterfering substituent）であり；
Ａは-Ｗｉ-ＣＯＸｊＹであり、ＹはＣＯＲ２又はその等配電子体であり、Ｒ２は水素原子又は非干渉置換基であり、Ｗ及びＸのそれぞれは２−６Åのスペーサーであり、ｉ及びｊのそれぞれは独立して０又は１であり；
Ｚ３はＮＲ７又はＯであり；
Ｒ７は非干渉置換基であり；
それぞれのＲ３は独立して非干渉置換基であり；
ｎは０−３であり；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれはリンカーであり；
それぞれのＲ４は独立して非干渉置換基であり；
ｍは０−４であり；
Ｚ１はＣＲ５又はＮであり、Ｒ５は水素原子又は非干渉置換基であり；
ｌ及びｋのそれぞれは０−２の整数であり、ｌ及びｋの合計は０−３であり；
Ａｒは０−５非干渉置換基と置換したアリール基であり、二つの非干渉置換基は縮合環を形成することができ；並びに
Ｌ２と結合するＡｒの原子とα環の中心との間の距離は、４．５−２４Åである。
【００１８】
本発明は、これらの化合物又はその医薬組成物を使用して嚢胞性繊維症症状を治療する方法に関する。その方法は、そのような治療を必要とする被検体（被験者）に対し、有効量の式（１）の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
式（１）の化合物は、嚢胞性繊維症を治療することにおいて有用である。
【００２０】
本発明において有用な化合物は、インドールの２−位又は３−位に対応する位置に必須の置換基、Ａ、を含むインドール型化合物の誘導体である。一般に、インドール型の核が好ましいが、本発明の範囲内での代替物をまた下記に示す。
【００２１】
上記において、分子の特定の位置は、「非干渉置換基」を認めるものとして記載される。一般的に表すこれらの位置における置換基は、全体として扱われる分子の本質的な活性と関連しないので、この用語が用いられる。種々様々な置換基をこれらの位置において用いることができ、任意の置換基が非干渉かどうかを決定することは、通常の知識の範囲内で十分である。
【００２２】
ここに用いられるように、「非干渉置換基」は、式（１）の化合物がp38-α活性を阻害する能力を定性的に損なわせないような置換基である。それゆえ、置換基はp38-αの阻害の程度を変更してもよい。しかしながら、式（１）の化合物がp38-α活性を阻害する能力を維持する限り、置換基は「非干渉」と分類されるであろう。P38-α活性を阻害するいくつかの化合物の能力を測定するための多数の測定法が当該技術において利用できる。この評価のための全血測定法を以下に詳述する：p38-αのための遺伝子をクローン化して、蛋白質を組換え型で調製することができ、その活性を、この活性を妨げる任意に選択した化合物の能力の評価を含めて評価することができる。その分子の本質的な特徴は、しかっりと定義される。「非干渉置換基」により占有される位置を、その技術において理解されるように通常の有機成分により置換することができる。本発明に対してそのような置換基の外部範囲を試験することは不適切である。その化合物の本質的な特徴は、ここに詳細に示される。
【００２３】
加えて、Ｌ１及びＬ２は、ここにリンカーとして記載される。そのようなリンカーの性質は、それらがその分子の部分の間で与える距離であればそれほど重要でない。一般的なリンカーは、アルキレン、即ち（ＣＨ２）ｎ-Ｒ；アルケニレン、即ち一方の末端に二重結合を含んだ、二重結合を含むアルキレン成分を含む。他の適当なリンカーは、例えば、置換したアルキレン類、又はアルケニレン類、カルボニル成分等を含む。
【００２４】
ここに用いたように、「炭化水素残基（hydrocarbyl residue）」は炭素及び水素のみを含む残基のことをいう。その残基は、脂肪族又は芳香族、直鎖、環、分岐、飽和、又は不飽和であってもよい。しかしながら、炭化水素残基は、そう述べたときには、置換残基の炭素及び水素部分に加えてヘテロ原子を含んでもよい。それゆえ、そのようなヘテロ原子を含むと明確に示したときには、炭化水素残基もまたカルボニル基、アミノ基、水酸基等を含んでもよく、又は炭化水素残基の「バックボーン」の範囲内でヘテロ原子を含んでもよい。
【００２５】
ここに用いたように、「無機残基」は、炭素を含まない残基のことをいう。例えば、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、又はＮＨ２を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
ここに用いたように、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は直鎖及び分岐鎖並びに環状の一価置換基を含む。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等を含む。一般的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）或いは２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含む。好ましくは、それらは、１−６Ｃ（アルキル）或いは２−６Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルは同様に定義されるが、バックボーン残基に１−２Ｏ、Ｓ又はＮヘテロ原子又はその組み合わせを含めてもよい。
【００２７】
ここに用いたように、「アシル」は、カルボニル基を経て付加的な残基と結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、及び関連したヘテロ形態の定義を含む。
【００２８】
「芳香族」成分は、フェニル又はナフチル等の単環式又は縮合二環式成分のことをいう；「複素環式芳香族」もまたＯ、Ｓ及びＮから選択される一又はそれ以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式系のことをいう。ヘテロ原子の含有では、６員環に加えて５員環の含有が認められる。それゆえ、一般の環系は、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾイル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等を含む。環系全体を通じた電子分布からみて芳香族性の特性を有するいかなる単環式又は縮合二環式系もこの定義中に含まれる。通常、環系は、５−１２員環原子を含む。
【００２９】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアルキル」は、置換した又は置換していない、飽和又は不飽和、通常１−６Ｃの炭素鎖を含む炭素鎖を経て他の残基と結合した芳香族及び複素環式芳香族系のことをいう。これらの炭素鎖もまたカルボニル基を含んでもよく、それゆえアシル成分としての置換基を与えることができる。
【００３０】
式１の化合物が一又はそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明は立体異性体又は鏡像異性体の混合物と同様に光学的に純粋な形態を含む。
【００３１】
Ｌ２と結合したＡｒの原子と環αとの間の化合物の部分に関して、Ｌ１及びＬ２は、４．５−２４Å、好ましくは６−２０Å、より好ましくは７．５−１０Åの距離で環αから置換基Ａｒに間隔をあけるリンカーである。その距離は、α環の中心からリンカーＬ２が結合されるＡｒの原子まで測定される。通常、非制限だが、Ｌ１及びＬ２の形態は、ＣＯ及びその等配電子体、若しくは任意に置換される等配電子体、又はより長鎖の型である。特に、Ｌ２は、非干渉置換基と任意に置換したアルキレン又はアルケニレンであってもよく、或いは、Ｌ１又はＬ２は、Ｎ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子でってもよいか又はこれらを含む。そのような置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択される成分を含み、これらに限定される。ただし、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、Ｌ２における二つの置換基は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり３から８員を含む０−３ヘテロ原子を含む芳香族でない飽和又は不飽和の環を形成するために結合され、或いは前記二つの置換基は、カルボニル成分又はカルボニル成分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールを形成するために結合されうる。
【００３２】
ＣＯ及びＣＨ２の等配電子体は、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨＯＨを含む。ＣＯ及びＣＨ２が好ましい。
【００３３】
それゆえ、Ｌ２は０−２置換基と置換される。適当な場合、Ｌ２における二つの任意の置換基は、３から８員を含むＯ、Ｓ及び／又はＮ等の０−３ヘテロ原子を含む芳香族でない飽和又は不飽和の炭化水素環を形成するために結合されうる。Ｌ２における二つの任意の置換基は、続いてオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、又はケタールに転化されうるカルボニル成分を形成するために結合されうる。
【００３４】
Ａｒは、アリール、６−５縮合ヘテロアリールを含むヘテロアリール、脂環式又は任意に置換されうるヘテロ脂環式（cycloheteroaliphatic）である。Ａｒは好ましくは置換基を有していても良いフェニルである。
【００３５】
Ａｒにおけるそれぞれの置換基は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される０−５ヘテロ原子を含む炭化水素残基（１−２０Ｃ）、又は無機残基である。好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択されるものを含む。ただし、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、隣接した位置における二つの前記任意の置換基は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる。より好ましい置換基は、ハロ、アルキル（１−４Ｃ）並びにより好ましくはフルオロ、クロロ及びメチルを含む。これらの置換基は、Ａｒのアリール環の全ての可能な位置、好ましくは１−２の位置、最も好ましくは一つの位置を占有してもよい。これらの置換基は、列挙したものと同様の置換基と任意に置換されてもよい。もちろん、ハロ等のいくつかの置換基は、当業者に知られるように、更に置換されない。
【００３６】
Ａｒにおける二つの置換基は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる。
【００３７】
Ｌ１とＬ２の間は、下記式のピペリジン型成分である：
2005511616.tif 000004
【００３８】
Ｚ１はＣＲ５又はＮである。ただし、Ｒ５は、Ｈ又は非干渉置換基である。ｌ及びｋのそれぞれは０−２の整数である。ただし、ｌ及びｋの合計は０−３である。非干渉置換基Ｒ５は、制限はないが、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、又はヒドロキシを含む。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ＯＲ，ＮＲ２、ＳＲ又はハロである。ただし、ＲはＨ又はアルキルである。したがって、Ｒ５は、Ｒ４置換基と、３−８員及びＯ、Ｎ及び／又Ｓ等の０−３ヘテロ原子を含む任意に置換した芳香族でない、飽和又は不飽和の炭化水素環を形成するために結合されうる。好ましい形態は、Ｚ１がＣＨ又はＮ、並びにｌ及びｋの両方が１である化合物を含む。
【００３９】
Ｒ４は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−５へテロ原子を含む炭化水素残基（１−２０Ｃ）等の非干渉置換基を表す。好ましくは、Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、＝Ｏ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲである。ただし、Ｒは、Ｈ、アルキル（好ましくは１−４Ｃ）、アリール、又はそのヘテロ形態である。それぞれの適した置換基は、１−３置換基と置換していない又は置換したそれ自体である。置換基は、好ましくは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２を含む群から選択される。ただし、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、隣接した位置における二つのＲ４は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる。或いはＲ４は、＝Ｏ又はそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールである。Ｒ４は、環上にｍ回生じてもよい；ｍは、０−４の整数である。Ｒ４の好ましい形態は、アルキル（１−４Ｃ）特に二つのアルキル置換基及びカルボニルを含む。最も好ましくは、Ｒ４は、ピペリジニル若しくはピペラジニル環の２及び５位若しくは３及び６位に二つのメチル基又は好ましくはその環の５−位にＯ＝を含む。置換した形態は、キラルでもよく、遊離した鏡像異性体が好ましいかもしれない。
【００４０】
Ｒ３もまた、非干渉置換基を表す。そのような置換基は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される０−２ヘテロ原子を含む炭化水素残基（１−６Ｃ）並びに無機残基を含む。ｎは０−３、好ましくは０又は１の整数である。好ましくは、Ｒ３により表される置換基は、独立してハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、又はＮＲ２である。ただし、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、又はそのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ３置換基は、アルキル、アルコキシ、又はハロ、並びに最も好ましくは、メトキシ、メチル、及びクロロから選択される。最も好ましくは、ｎは０であり、α環は、Ｌ１を除いて置換されず、或いはｎは１であり、Ｒ３はハロ又はメトキシである。
【００４１】
βと標識された環において、Ｚ３は、ＮＲ７又はＯであってもよい、即ち、化合物は、インドール又はベンゾフランと同類であってもよい。仮にＣ３がＮＲ７である場合には、Ｒ７の好ましい形態は、Ｈ又は任意に置換したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキルアリールを含み、或いはＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル-ＳＲ、アルキル-ＳＯＲ、アルキル-ＳＯ２Ｒ、アルキル-ＯＣＯＲ、アルキル-ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＮ、アルキル-ＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉである。ただし、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ７は、水素原子であり、又はアルキル（１−４Ｃ）、好ましくはメチルであり、又はアシル（１−４Ｃ）であり、ＣＯＯＲである。ただし、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそのヘテロ形態である。Ｒ７はまた、好ましくは、置換したアルキルであって、好ましい置換基がエーテル結合の形態であるか又はスルフィン若しくはスルフォン酸成分を含むものである。他の好ましい置換基は、スルフヒドリル置換したアルキル置換基を含む。更に他の好ましい置換基はＣＯＮＲ２を含む。ただし、Ｒは前記のように定義される。
【００４２】
表示された点線は二重結合を表すことが好ましい；しかしながら、飽和したβ環を含む化合物もまた本発明の目的の範囲内に含まれる。
【００４３】
好ましくは、必須の置換基ＣＡ又はＣＲ８Ａは、３−位において存在する；この置換基がどちらの位置にあるかにかかわらず、他の位置はＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮである。ＣＲ１が好ましい。Ｒ１の好ましい形態は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及びＮＯ２を含む。ただし、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態であり、二つのＲ１は、３−８員を含む縮合した、任意に置換した芳香族の又は芳香族でない、飽和又は不飽和の環を形成するために結合されうる。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル等のアルキル、最も好ましくは、α標識された環が二重結合を含み、ＣＲ１がＣＨ又はＣ−アルキルである。Ｒ１の他の好ましい形態は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、及びＣＮを含む。ただし、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である。
【００４４】
ＣＡにより占有されていない位置がＣＲ１を含むことが好ましい一方、その位置はまたＮ又はＮＲ６でありうる。ＮＲ６はそれほど好ましくはない（β標識された環が飽和されると推測されるので）が、もしＮＲ６が存在する場合には、Ｒ６の好ましい形態は、Ｈ若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、若しくはヘテロアルキルアリールを含み、又はＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、若しくはＲ３Ｓｉである。ただし、それぞれのＲは独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ形態である。
【００４５】
好ましくは、ＣＲ８Ａ又はＣＡは３−位を占有し、好ましくは、その位置におけるＺ２がＣＡである。しかしながら、仮にβ環が飽和され、Ｒ８が存在する場合には、Ｒ８の好ましい形態は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル等である。好ましくは、Ｒ８は、例えば、Ｈ又は低級アルキル１−４Ｃに対応する比較的小さい置換基である。
【００４６】
Ａは、−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹである。ただし、ＹはＣＯＲ２又はその等配電子体であり、Ｒ２は非干渉置換基である。Ｗ及びＸのそれぞれはスペーサーであり、例えば、任意に置換したアルキル、アルケニル、又はアルキニルであってもよく、ｉ及びｊのそれぞれは、０又は１である。好ましくは、Ｗ及びＸは置換されない。好ましくは、二つのカルボニル基が互いに隣接するためｊは０である。好ましくは、また、隣接するＣＯが環に隣接するためｉは０である。しかしながら、隣接するＣＯと環との間隔があいた化合物を、容易に、最初にグリオキサール置換したβ環の選択的な還元によって、調製することができる。本発明の最も好ましい形態において、α／β環系は、３−位におけるＣＡを含むインドールである。ただし、Ａは、ＣＯＣＯＲ２である。
【００４７】
Ｒ２がＨ以外であるとき、Ｒ２により表される非干渉置換基は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される０−５ヘテロ原子を含む炭化水素残基（１−２０Ｃ）であり、或いは無機残基である。好ましくは、Ｒ２はＨであり、又はそれぞれ任意にハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、又はＲ３Ｓｉと置換した、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである形態である。ただし、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態である。或いはＲ２は、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＮＲＳＯ２ＮＲ２である。ただし、それぞれのＲは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態である。ただし、同一の原子と結合される二つのＲは、３−８員環を形成してもよく、当該環は更に、それぞれ任意にハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉと置換した、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルにより置換されてもよい。ただし、それぞれのＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、若しくはアリール又はそのヘテロ原子含有形態であり、同一の原子と結合される二つのＲは、前記定義したように任意に置換される、３−８員環を形成してもよい。
【００４８】
Ｒ２の他の好ましい形態は、Ｈ、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ２、−ＮＲＯＲ及びアルキルである。最も好ましくは、Ｒ２は、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、イソブチルカルボキシレート、オキシカルボニルエチル、モルホリニル、アミノエチルジメチルアミン、イソブチルカルボキシレートピペラジニル、オキシピペラジニル、エチルカルボキシレートピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチルピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、又はメチルピペリジニルである。
【００４９】
Ｙにより表されるようなＣＯＲ２の等配電子体は、以下のように定義される。
【００５０】
等配電子体は、親油性を変え、高められた代謝安定性を与えるかもしれない。それゆえ、Ｙは、示されるように、表１における等配電子体と入れ替えてもよい。
2005511616.tif 000005
2005511616.tif 000006
【００５１】
それゆえ、等配電子体は、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール及びイミダゾールを含む。
【００５２】
式（１）の化合物は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、若しくはリン酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、安息香酸、又はサリチル酸等の有機酸の塩を含む薬学上許容できる酸付加塩の形態で与えられてもよい。仮にカルボキシル成分が式（１）の化合物上に存在する場合には、化合物はまた、薬学上許容できるカチオンを伴って、塩として、与えられてもよい。
【００５３】
本発明の化合物はまたプロドラッグの形態で与えられてもよい。キラル中心が本発明の化合物における置換基によって存在する場合には、個々の立体異性体又は立体異性体の混合物は、本発明の方法において使用されてもよい。
【００５４】
（効用及び投与）
本発明の方法及び化合物は、ヒトにおける嚢胞性繊維症を治療又は改善することに対して好結果をもたらす。
【００５５】
ここに使用されるように、「治療する」又は「治療」は、好ましくない症状の発生の延期及び／又は発生すると予期されるであろう若しくは予期されるそのような症状の発病度の低下をもたらすことを含む。治療は、少なくとも部分的に、現在の症状を改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根元的な代謝の原因を改善し又は防ぐこと、症状の発病度を防ぐこと、或いは症状を転換することを含む。それゆえ、その用語は、有益な効果が嚢胞性繊維症を有する被験者に与えられることを意味する。
【００５６】
治療は、一般的に、治療上効果的な量で標題化合物を与えることを含む標題化合物を「投与すること」を含む。「治療上効果的な量」は、ヒトにおける細胞、組織、器官、系において有利な反応を誘発することにより嚢胞性繊維症を治療するであろう化合物の量を意味する。その反応は、予防的又は治療的なものでよい。投与するものは、薬学上許容できる組成についての化合物それ自体であってもよく、或いはこの組成はこの症状の治療に適した他の活性成分と組み合わせたものを含んでもよい。その化合物は、プロドラッグの形態で投与されてもよい。
【００５７】
本発明において有用な化合物及びそれらの関連した化合物の投与及び処方の方法は、症状の内容、症状の発病度（重篤度）、治療されるべき特定の被験者、及び実施者の判断に依存するであろう；処方はまた、投与の形態に依存するであろう。本発明の化合物は、「小さい分子」であるので、錠剤、カプセル剤、及びシロップ剤等を与えるように適当な薬学上の賦形剤と調合することによって経口投与により簡便に投与される。経口投与のための適当な処方はまた、緩衝剤、及び香味剤等の微量成分を含んでもよい。通常、その処方における活性成分の量は、全処方の5％-95％の範囲内であろうが、担体に依存して広範の変化が認められる。適当な担体は、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリーブ油、水等を含む。この方法は、被験者が経口投与を許容することができる場合に好ましい。重篤な嚢胞性繊維症は消化管吸収及び代謝を弱めるため、症状が進行したときにはこの経路を用いることはできないであろう。
【００５８】
本発明において有用な化合物はまた、坐薬又は他の粘膜転移の賦形剤を通じて投与されてもよい。通常、そのような処方は、薬学上許容できる界面活性剤等の粘膜を通じた化合物の輸送を促進する賦形剤を含むであろう。
【００５９】
化合物はまた、乾癬等の表面的な症状のため、又は皮膚を浸透させることを意図する処方で、表面的に投与されてもよい。これらは、公知の方法により処方されうるローション、クリーム、及び軟膏等を含む。
【００６０】
化合物はまた、静脈内への、筋内への、皮下への又は腹腔内への注射を含む注射により投与されてもよい。そのような使用のための一般的な処方は、Hankの溶液又はRingerの溶液等の等浸透圧の賦形剤での液体の処方である。
【００６１】
静脈内への投与は、急性の症状に対して好ましい；一般的にこれらの状況においては、患者を入院させるであろう。静脈内の経路は、経口投与した薬剤を吸収することができないことに関するあらゆる問題が起こることをも防止する。
【００６２】
代替の処方は、公知技術である鼻内噴霧、リポソーム処方、緩効性の処方等を含む。嚢胞性繊維症は肺に重く影響を与えるので、ネブライザー（噴霧器）、及び吸入器経由で、並びに別の方法で直接肺中へ送達することもまた、効果が比較的局所化される故に、投与の好ましい経路である。
【００６３】
あらゆる適当な処方を使用してもよい。公知技術の処方の概論が、“Remington's Pharmaceutical Sciences”,latest edition, Mack Publishing Company, Easton PAにおいて見出される。この便覧についての言及は、技術において常用のものである。
【００６４】
それゆえ、本発明の方法において有用な化合物は、全身に又は局所的に投与されてもよい。全身の使用のため、化合物は、非経口的な（例えば、静脈内、皮下、筋内、腹腔内、鼻腔内、若しくは経皮的）又は腸内（例えば、経口的、若しくは直腸）送達として、通常の方法に従って、処方される。静脈内投与は、一連の注射により又は長期の期間にわたって継続的な点滴によりすることができる。注射による投与又は他の経路の別々に間隔をあけた投与を、週に１回から日に１から３回までの範囲にわたる間隔で、実施することができる。一方、化合物は、周期的な方法（化合物の投与；これに続いて投与なし；これに続いて化合物の投与等）で投与されてもよい。治療は、望ましい効果があげられるまで続けるであろう。一般に、薬学上の投与は、生理食塩水、緩衝剤で処理した生理食塩水、水中５％ぶどう糖、微量金属を含むホウ酸塩-緩衝剤で処理した生理食塩水等の薬学上許容できる賦形剤との併用で、活性成分を含むであろう。処方は、バイアル表面、滑剤、充填剤、安定剤等における蛋白質損失を防ぐため、更に一又はそれ以上の賦形剤、防腐剤（保存剤）、溶解補助剤、緩衝剤、アルブミンを含んでもよい。
【００６５】
医薬組成物を、無菌、非発熱性の液体溶液若しくは懸濁液、被覆カプセル剤、坐薬、凍結乾燥した粉末、経皮的なパッチの形態又は公知技術の他の形態にすることができる。
【００６６】
生分解性の膜又は基質を、本発明の方法において使用してもよい。これらは、硫酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリ無水物、骨若しくは皮膚コラーゲン、純蛋白質、細胞外基質成分等及びそれらの組み合わせを含む。そのような生分解性の材料は、目的とする物理学的な、表面的な又は組織若しくは基質の界面特性を与えるため、非生分解性材料との併用で、使用されてもよい。
【００６７】
送達のための代替方法は、浸透ミニポンプ；電気的に荷電したデキストランビーズ等の徐放性基質材料；例えば；メチルセルロースゲルシステム；アルギン酸塩ベースシステム等のコラーゲンベース送達システム等を含んでもよい。
【００６８】
水性懸濁液は、メチルセルロース等の沈殿防止剤；及びレシチン、リゾレシチン、若しくは長鎖脂肪アルコール類等の湿潤剤を含む薬理学的に許容できる賦形剤との混合で、活性成分を含んでもよい。当該水性懸濁液はまた、業界基準に従って、防腐剤、着色剤、香味剤、甘味剤等を含んでもよい。
【００６９】
表面的及び局所的な適用のための製剤は、低級脂肪族アルコール類、グリセロール、ポリエチレングリコール等のポリグリコール類、脂肪酸のエステル類、油脂類、及びシリコーン類を含む薬学上適当な賦形剤中に、エアゾール散布液、ローション、ゲル及び軟膏を含む。その製剤は、更にアスコルビン酸、トコフェロール等の抗酸化剤、及びp-ヒドロキシ安息抗酸エステル等の防腐剤を含む。
【００７０】
非経口製剤は、特に無菌の又は滅菌した製品を含む。注射可能な組成物は、活性化合物、及び公知の注射可能な担体のどれかを含んで提供されてもよい。これらは、浸透圧を調整するための塩を含んでもよい。
【００７１】
リポソームはまた、賦形剤として使用され、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、若しくはホスファチジルイノシトール等の卵、植物又は動物源等の天然源からのリン脂質を含む通常の合成或いは天然のリン脂質リポソーム材料のどれかから調製されてもよい。合成リン脂質がまた使用されてもよい。
【００７２】
本発明の化合物の投与量は、被験者によって異なるであろう要因の数に依存するであろう。しかしながら、一般的に、ヒトにおける毎日の経口投与量は、０．１μｇ−５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１μｇ−０．５ｍｇ／ｋｇ、及びより好ましくは約１μｇ−５０μｇ／ｋｇを利用するであろうと思われる。しかしながら、投与計画は、選択される化合物及び処方、治療されるべき症状並びに実施者の判断に依存して変わる。投与量、剤形及び投与計画の最適化はその技術の実施者にとって慣例である。
【００７３】
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物の合成は、上記参照したＰＣＴ公報、国際公開第００／７１５３５号に示される参照によりここに組み込まれる。
【００７４】
表２及び３に示した下記化合物を調製し、ｐ３８−αキナーゼを阻害する能力について多くの試験を行った。表２及び３における化合物は０．１〜１．５μＭｏｌの範囲に、ｐ３８−αの阻害のためのＩＣ５０値を与えることが分かった。
表２
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表３
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【国際調査報告】
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