(57)【要約】【解決手段】        本発明は一般式(I)【化１】2005529090.tif 000069                        （Ｉ）（式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びＸは請求項１に定義されたとおりである）の二環式複素環、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に無機又は有機酸とのこれらの生理学上許される塩に関するものであり、これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼ媒介シグナル伝達に対する抑制効果を有する。また、本発明は疾患、特に癌疾患、及び良性前立腺過形成(BPH)、肺及び呼吸系の疾患の治療における二環式複素環の使用、更に二環式複素環の製造に関する。
2005529090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005529090.tif 000062
（Ｉ）
の二環式複素環グループ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
〔式中、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
Rbはフェニル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基もしくはメトキシ基又は
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表し、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキル-スルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキル-カルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル-カルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル-カルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルスルホニル基を表す〕、
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
基R6又はR7により置換されているC2-4-アルキルオキシ基
（R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は先に定義されたとおりである）
を表し、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基を表し、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味し、上記ヘテロアリール基は夫々基R9により一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は先に定義されたとおりであり、かつ
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよく、
但し、化合物4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリンが除かれることを条件とする〕
【請求項２】
Raが水素原子を表し、
Rbが基R1〜R3により置換されたフェニル基を表し、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基又はエチニル基、
フェニルオキシ基又はフェニルメトキシ基（上記基のフェニル部分は必要によりフッ素原子又は塩素原子により置換されていてもよい）、又は
ピリジルオキシ基又はピリジニルメトキシ基（上記基のピリジニル部分は必要によりメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）
を表し、
R2が水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基を表し、かつ
R3が水素原子を表し、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基、
ホルミル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキル-モルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基を表す〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5は先に定義されたとおりである）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
２位で基R6又はR7により置換されているエチルオキシ基
（R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基又は4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）
を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表し、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環グループ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
Raが水素原子を表し、
Rbが3-エチニルフェニル基、3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基又は3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基、
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル基、3-クロロ-4-〔(3-フルオロ-ベンジル)オキシ〕-フェニル基、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、3-メチル-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基又は3-クロロ-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、かつ
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基を表す）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はブチルスルホニルアミノ基を表す）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表し、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環グループ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
Raが水素原子を表し、
Rbが3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基もしくは3-エチニルフェニル基、又は
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル基、3-クロロ-4-〔(3-フルオロ-ベンジル)オキシ〕-フェニル基、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、3-メチル-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基又は3-クロロ-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位でアミノ基、アセチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルメチルアミノ基、メチルアミノカルボニルメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルメチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルメチルアミノ基、〔3-(モルホリン-4-イルカルボニル)プロピル〕アミノ基、〔2-(メチルスルホニル)エチル〕アミノ基、〔3-(メチルスルホニル)プロピル〕アミノ基又は〔2-(メチルスルホニルアミノ)エチル〕アミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位で〔2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル〕アミノ基又は〔2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル〕アミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位で〔3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル〕アミノ基又は〔3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル〕アミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアセチルアミノ基、N-(アセチル)-メチルアミノ基、アミノメチルカルボニルアミノ基、メチルアミノメチルカルボニルアミノ基、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルメチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)-メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-メチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基又はN-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位で2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でメチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)-メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルスルホニル)-メチルアミノ基、3-クロロプロピルスルホニルアミノ基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕スルホニルアミノ基又は〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でメチル基、アセチル基、メトキシアセチル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でメチル基、アセチル基、メトキシアセチル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(メチルスルホニル)-エチル基、3-(メチルスルホニル)-プロピル基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)-エチル基、2-(エチルカルボニルアミノ)-エチル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)-エチル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)-エチル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-エチル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-エチル基、3-(アセチルアミノ)-プロピル基、3-(エチルカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)-エチル基、3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピル基、（アミノカルボニル）メチル基、（メチルアミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（ピロリジン-1-イルカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-エチル基又は3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-プロピル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)-エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)-プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でホルミル基、アセチル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、メチルスルホニルアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基又はテトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でシアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基又はtert.-ブチルオキシカルボニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕スルホニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基、3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基又は4-(モルホリン-4-イル)ブチルオキシ基、
3-(ジメチルアミノ)プロピルオキシ基、3-(ジエチルアミノ)プロピルオキシ基、3-〔ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ〕プロピルオキシ基、3-(ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基又は3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基、
3-(ホモモルホリン-4-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル)-プロピルオキシ基、3-(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル)-プロピルオキシ基又は3-(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル)-プロピルオキシ基、
2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基、
3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピルオキシ基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピルオキシ基、
2-(メトキシ)-エチルオキシ基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(アミノ)-エチルオキシ基、2-(アセチルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(プロピルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(イソブチルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(メトキシアセチルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(メチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基又は2-(ブチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基、又は
3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ基、3-(アミノ)-プロピルオキシ基、3-(アセチルアミノ)-プロピルオキシ基又は3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピルオキシ基を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表す、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環グループ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
Raが水素原子を表し、
Rbが3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位でアミノ基、アセチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)-メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)-メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)-メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルスルホニル)-メチルアミノ基、3-クロロプロピルスルホニルアミノ基、又は〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert.-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert.-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基又はエチルオキシ基、
2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基、3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基又は4-(モルホリン-4-イル)ブチルオキシ基、
2-(3-メチル-2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基、
2-(メトキシ)-エチルオキシ基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-アミノ-エチルオキシ基、2-(アセチルアミノ)-エチルオキシ基又は2-(メチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基又は
3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ基、3-アミノ-プロピルオキシ基、3-(アセチルアミノ)-プロピルオキシ基又は3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピルオキシ基を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表す、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環グループ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
(a)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(b)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(c)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(d)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(e)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(f)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(g)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(h)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-｛〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(i)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(k)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-｛〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(l)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(m)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(n)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（メトキシメチル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(o)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(p)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（モルホリン-4-イル）スルホニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(q)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(r)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(s)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(t)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(u)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(v)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン及び
(w)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
並びにこれらの塩である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項７】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
良性又は悪性腫瘍を治療し、気道及び肺の疾患を予防し、また治療し、また胃腸道、胆管及び胆嚢の疾患を治療するのに適している医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
a)一般式
【化２】
2005529090.tif 000063
（II）
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z1-Rc      (III)
（式中、Rcは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつZ1は脱離基を表す）
の化合物と反応させ、又は
b)Rdが請求項１から６に記載の必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つを表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化３】
2005529090.tif 000064
（IV）
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z2-Rd'      (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は請求項１から６に定義されたとおりである）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）（R8は夫々の場合に請求項１から６に定義されたとおりである）を表し、かつ
Z2は脱離基を表す）
の化合物と反応させ、又は
c)Rdが請求項１から６に記載のアルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化４】
2005529090.tif 000065
（VI）
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつZ3は脱離基を表す）
の化合物をアンモニア、相当する、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はこれらの適当な塩もしくは誘導体と反応させ、又は
d)Rdがヒドロキシ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
保護基を一般式
【化５】
2005529090.tif 000066
（VII）
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつRd”はヒドロキシ基に変換し得る基を表す）
の化合物から開裂し、又は
e)Rcが-NH-基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
保護基を一般式
【化６】
2005529090.tif 000067
（VIII）
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつRc'は請求項１から６にRcについて示された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物から開裂し、又は
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化７】
2005529090.tif 000068
（IX）
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に定義されたとおりであり、Z3は脱離基を表し、かつRc”は請求項１から６にRcについて示された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、相当する、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はこれらの適当な塩もしくは誘導体と反応させ、そして、
所望により、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換し、かつ／又は
クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert.-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換し、かつ／又は
必要により、上記反応に使用した保護基を再度開裂し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１から６に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
2005529090.tif 000003
（Ｉ）
【０００３】
の二環式複素環グループ、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果を有する）、疾患、特に腫瘍性疾患だけでなく、良性前立腺過形成(BPH)、肺及び呼吸道の疾患の治療のためのこれらの使用、並びにこれらの調製に関する。
上記一般式Ｉにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、
Rbはフェニル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基もしくはメトキシ基又は
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表し、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
【０００４】
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
【０００５】
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキル-スルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキル-カルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル-カルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキル-カルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキル-カルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル-カルボニル基、
【０００６】
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イルスルホニル基を表す〕、
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
【０００７】
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
基R6又はR7により置換されているC2-4-アルキルオキシ基
（R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
【０００８】
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は先に定義されたとおりである）
を表し、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基を表し、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味し、上記ヘテロアリール基は夫々基R9により一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は先に定義されたとおりであり、かつ
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよく、
但し、化合物4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリンが除かれることを条件とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbが基R1〜R3により置換されたフェニル基を表し、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基又はエチニル基、
フェニルオキシ基又はフェニルメトキシ基（上記基のフェニル部分は必要によりフッ素原子又は塩素原子により置換されていてもよい）、又は
ピリジルオキシ基又はピリジニルメトキシ基（上記基のピリジニル部分は必要によりメチル基又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい）
を表し、
R2が水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基を表し、かつ
R3が水素原子を表し、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
【００１０】
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基、
【００１１】
ホルミル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキル-モルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基を表す〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
【００１２】
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5は先に定義されたとおりである）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6は先に定義されたとおりである）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、
２位で基R6又はR7により置換されているエチルオキシ基
（R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基又は4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）
を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表し、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１３】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbが3-エチニルフェニル基、3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基又は3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基、
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル基、3-クロロ-4-〔(3-フルオロ-ベンジル)オキシ〕-フェニル基、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、3-メチル-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基又は3-クロロ-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、かつ
【００１４】
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
【００１５】
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基を表す）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
【００１６】
R6は2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基を表す）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は先に定義されたとおりである）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6は先に定義されたとおりであり、かつ
R7はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はブチルスルホニルアミノ基を表す）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7は先に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表し、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖であってもよく、また分岐していてもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１７】
一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbが3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基もしくは3-エチニルフェニル基、又は
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル基、3-クロロ-4-〔(3-フルオロ-ベンジル)オキシ〕-フェニル基、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基、3-メチル-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル基又は3-クロロ-4-〔(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ〕-フェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位でアミノ基、アセチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニルメチルアミノ基、メチルアミノカルボニルメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルメチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルメチルアミノ基、〔3-(モルホリン-4-イルカルボニル)プロピル〕アミノ基、〔2-(メチルスルホニル)エチル〕アミノ基、〔3-(メチルスルホニル)プロピル〕アミノ基又は〔2-(メチルスルホニルアミノ)エチル〕アミノ基により置換されている）、
【００１８】
シクロヘキシル基（これは４位で〔2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル〕アミノ基、〔2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル〕アミノ基又は〔2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル〕アミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位で〔3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)プロピル〕アミノ基、〔3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル〕アミノ基又は〔3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル〕アミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアセチルアミノ基、N-(アセチル)-メチルアミノ基、アミノメチルカルボニルアミノ基、メチルアミノメチルカルボニルアミノ基、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルメチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)-メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-メチルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基又はN-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位で2-オキソ-ピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソ-モルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル基により置換されている）、
【００１９】
シクロヘキシル基（これは４位でメチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)-メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルスルホニル)-メチルアミノ-3-クロロプロピルスルホニルアミノ基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕スルホニルアミノ基又は〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でメチル基、アセチル基、メトキシアセチル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でメチル基、アセチル基、メトキシアセチル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、2-ヒドロキシエチル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(メチルスルホニル)-エチル基、3-(メチルスルホニル)-プロピル基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)-エチル基、2-(エチルカルボニルアミノ)-エチル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)-エチル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)-エチル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-エチル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-エチル基、3-(アセチルアミノ)-プロピル基、3-(エチルカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-プロピル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)-エチル基、3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピル基、（アミノカルボニル）メチル基、（メチルアミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（ピロリジン-1-イルカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-エチル基又は3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-プロピル基により置換されている）、
【００２０】
ピペリジン-4-イル基（これは１位で2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)-エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチル基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)-プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピル基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でホルミル基、アセチル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、メチルスルホニルアセチル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基又はテトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でシアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基又はtert.-ブチルオキシカルボニル基により置換されている）、
【００２１】
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、〔2-(モルホリン-4-イル)-エチル〕スルホニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基、3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基又は4-(モルホリン-4-イル)ブチルオキシ基、
3-(ジメチルアミノ)プロピルオキシ基、3-(ジエチルアミノ)プロピルオキシ基、3-〔ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ〕プロピルオキシ基、3-(ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基又は3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピルオキシ基、
3-(ホモモルホリン-4-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル)-プロピルオキシ基、3-(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル)-プロピルオキシ基又は3-(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル)-プロピルオキシ基、
【００２２】
2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチルオキシ基、2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基又は2-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基、
3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルオキシ基、3-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピルオキシ基又は3-(2-オキソ-3-メチル-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-プロピルオキシ基、
2-(メトキシ)-エチルオキシ基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(アミノ)-エチルオキシ基、2-(アセチルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(プロピルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(イソブチルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(メトキシアセチルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(メチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基、2-(エチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基又は2-(ブチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基、又は
3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ基、3-(アミノ)-プロピルオキシ基、3-(アセチルアミノ)-プロピルオキシ基又は3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピルオキシ基を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表す、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００２３】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子を表し、
Rbが好ましくは3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Rcがシクロヘキシル基（これは３位でアミノ基、アセチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基により置換されている）、
シクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)-メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)-メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)-メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)-メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)-メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)-メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)-メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルスルホニル)-メチルアミノ基、3-クロロプロピルスルホニルアミノ基、又は〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ基により置換されている）、
【００２４】
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert.-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert.-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert.-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、
Rdが水素原子、
メトキシ基又はエチルオキシ基、
2-(モルホリン-4-イル)エチルオキシ基、3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ基又は4-(モルホリン-4-イル)ブチルオキシ基、
2-(3-メチル-2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エチルオキシ基、
2-(メトキシ)-エチルオキシ基、2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチルオキシ基、2-アミノ-エチルオキシ基、2-(アセチルアミノ)-エチルオキシ基又は2-(メチルスルホニルアミノ)-エチルオキシ基又は
3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ基、3-アミノ-プロピルオキシ基、3-(アセチルアミノ)-プロピルオキシ基又は3-(メチルスルホニルアミノ)-プロピルオキシ基を表し、かつ
Ｘが窒素原子を表す、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００２５】
上記一般式Ｉの二環式複素環グループだけでなく、好ましい、特に好ましい、最も特に好ましい、また特に好ましいと明記されたサブグループのうち、
(a)Rcが４位で置換されたシクロヘキシル基を表し、
(b)Rcが必要により１位で置換されていてもよいピロリジン-3-イル基を表し、
(c)Rcが必要により１位で置換されていてもよいピペリジン-3-イル基を表し、
(d)Rcが必要により１位で置換されていてもよいピペリジン-4-イル基を表し、
(e)Rcがテトラヒドロフラン-3-イル基を表し、
(f)Rcがテトラヒドロピラン-3-イル基を表し、又は
(g)Rcがテトラヒドロピラン-4-イル基を表す化合物が特に挙げられ、Ra、Rb、Rd及びＸは夫々の場合に先に定義されたとおりである。
【００２６】
下記の化合物が一般式Ｉの特に好ましい化合物の例として挙げられる。
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-｛〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-｛〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００２７】
(11)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(12)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(13)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（メトキシメチル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(14)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(15)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（モルホリン-4-イル）スルホニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(16)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(17)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(18)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(19)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(20)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(21)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン及び
(22)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
並びにそれらの塩。
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
a)一般式
【００２８】
【化２】
2005529090.tif 000004
（II）
【００２９】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z1-Rc      (III)
（式中、Rcは先に定義されたとおりであり、かつZ1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
Z1がヒドロキシ基を表す一般式IIIの化合物を用いて、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、都合良くは溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル中で-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行なわれる。
b)Rdが前記の必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つを表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００３０】
【化３】
2005529090.tif 000005
（IV）
【００３１】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z2-Rd'      (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は先に定義されたとおりである）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）（R8は夫々の場合に先に定義されたとおりである）を表し、かつ
Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
脱離基がハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基である場合、その反応は有機又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で行なわれることが好ましい。脱離基がヒドロキシ基である場合、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルジカルボキシレートの存在下で行なわれる。
c)Rdが上記アルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００３２】
【化４】
2005529090.tif 000006
（VI）
【００３３】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に定義されたとおりであり、かつZ3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシを表す）
の化合物をアンモニア、相当する、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はこれらの適当な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンと反応させる方法。
d)Rdがヒドロキシ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
保護基を一般式
【００３４】
【化５】
2005529090.tif 000007
（VII）
【００３５】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に定義されたとおりであり、かつRd”はヒドロキシ基に変換し得る基、例えば、必要により置換されていてもよいベンジルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基又はトリチルオキシ基を表す）
の化合物から開裂する方法。
保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基又はメトキシベンジル基は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はベンジル基は、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは臭化水素酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
e)Rcが-NH-基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
保護基を一般式
【００３６】
【化６】
2005529090.tif 000008
（VIII）
【００３７】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に定義されたとおりであり、かつRc'は先にRcについて示された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物から開裂する方法。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基についての通常の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、一方、アミノ基について、フタリル基が更に可能である。
保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００３８】
【化７】
2005529090.tif 000009
（IX）
【００３９】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に定義されたとおりであり、Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基を表し、かつRc”は先にRcについて示された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、相当する、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はこれらの適当な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンと反応させる方法。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換されてもよく、アシル化剤は例えば、イソシアネート、カルバモイルクロリド、カルボン酸ハライド、無水カルボン酸及び活性剤、例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートと一緒のカルボン酸であり、スルホニル化剤はスルホニルハライドであり、またシアン化剤は塩素又は臭化シアンであり、かつ／又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換されてもよく、かつ／又は
クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これはアミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換されてもよく、かつ／又は
tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert.-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは塩酸又はトリフルオロ酢酸の如き酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換されてもよい。
【００４０】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００４１】
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理により開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようなそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００４２】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００４３】
出発物質として使用された一般式II〜Ｉの化合物は或る場合には文献により知られており、又は、必要により保護基を更に使用して、文献により知られている方法（例えば、例Ｉ〜XXIIを参照のこと）又は前記方法（例えば、式IV又はVII及びVIIIの化合物）により得られてもよい。
既に前記されたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体(EGF-R)により媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体を抑制することにより得られる。また、更に下方に配置された成分へのシグナルの伝達がブロックされることが可能である。
新規化合物の生物学的性質を以下のように調べた。
細胞質チロシンキナーゼドメイン（Nature 309 (1984), 418に公表された配列に基づいてメチオニン664〜アラニン1186）を使用して、ヒトEGF-受容体キナーゼの抑制を測定した。このために、バキュロウイルス発現系を使用して、タンパク質をSf9昆虫細胞中でGST融合タンパク質として発現した。
酵素活性を連続希釈の試験化合物の存在下又は不在下で測定した。シグマから得られたポリマーpEY(4:1)を基質として使用した。ビオチニル化pEY(bio-pEY)をトレーサー基質として添加した。反応溶液100μlは50％DMSO中のインヒビター10μl、基質溶液（200mM HEPES pH 7.4、50mM 酢酸マグネシウム、poly(EY) 2.5mg/ml、bio-pEY 5μg/ml）20μl及び酵素製剤20μlを含んでいた。酵素反応を10mMの塩化マグネシウム中の100μMのATP溶液50μlの添加により開始した。bio-pEY中のホスフェートのとり込みが時間及び酵素の量に関して線形であるように、酵素製剤の希釈を調節した。酵素製剤を20mM HEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mM 食塩、0.05％のトリトンX-100、1mM DTT及び10％のグリセロール中で希釈した。
【００４４】
酵素アッセイを30分の期間にわたって周囲温度で行ない、停止溶液（20mM HEPES pH 7.4中の250mM EDTA）50μlの添加により終了させた。100μlをストレプトアビジン被覆ミクロタイタ・プレートの上に置き、周囲温度で60分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄溶液（50mM Tris、0.05％のトゥイーン20）200μlで洗浄した。HRPO標識抗PY抗体（トランスダクション・ラボラトリィズによりつくられたPY20H Anti-PTyr:HRP、250ng/ml）100μlの添加後に、製剤を60分間インキュベートした。次いでミクロタイタ・プレートを洗浄溶液200μlで３回洗浄した。次いでサンプルをTMB-ペルオキシダーゼ溶液（A:B=1:1、キルケガード・ペリー・ラボラトリィズ）100μlと合わせた。10分後、反応を停止した。吸光度をELISAリーダーでOD450nmで測定した。全ての結果を３回測定した。
可変ヒルピッチでシグモイド曲線に関する分析プログラム（グラフ・パッド・プリズム・バージョン3.0）を使用して、データを反復計算により適合させた。生じた全ての反復データは0.9より大きい相関関係係数を有し、曲線の上方値及び下方値は少なくとも５の係数の広がりを示した。EGF受容体キナーゼの活性を50％抑制する活性物質濃度(IC50)を曲線から誘導した。
下記の結果を得た。
【００４５】
【表１】
2005529090.tif 000010
【００４６】
【表２】
2005529090.tif 000011
【００４７】
こうして、本発明の一般式Ｉの化合物はヒトEGF受容体の例により実証されたようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナーゼの機能亢進により生じる病態生理学的プロセスを治療するのに有益である。これらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。
また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺繊維症及び異常反応性気道において、チロシンキナーゼの刺激により生じた粘膜の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患を予防し、治療するのに有益である。
また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸道中の潰瘍に見られるような、又は増大された分泌と関連する胃腸道の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群で生じるような、チロシンキナーゼの乱された活性と関連する胃腸道及び胆管並びに胆嚢の疾患を治療するのに適している。
加えて、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩はチロシンキナーゼの異常機能により生じたその他の疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）、良性前立腺過形成(BPH)、炎症性プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の増殖過剰の治療、鼻ポリープの治療等に使用し得る。
【００４８】
本発明の化合物は、それらの生物学的性質の理由により、それら自体で使用されてもよく、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法又はその他の抗腫瘍治療薬との連係においてその他の薬理学的活性化合物と一緒に、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用されてもよい。呼吸道疾患を治療するために、これらの化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は気道に関するその他の治療薬、例えば、分泌抑制活性（例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン）、気管支抑制活性（例えば、チオトロピウムもしくはイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）及び／又は抗炎症活性（例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド）を有する物質と一緒に使用されてもよい。胃腸道の領域における疾患を治療するために、これらの化合物はまたそれら自体で投与されてもよく、又は運動性もしくは分泌に関する効果を有する物質と一緒に投与されてもよい。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。
これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路もしくは鼻内経路、吸入又は経皮もしくは経口でそれら自体で、又はその他の活性物質と一緒に投与されてもよく、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
医薬上の使用について、本発明の化合物は一般に体重1kg当り0.01-100mg、特に0.1-15mgの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、それらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物で製剤化される。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではない。
【実施例】
【００４９】
出発化合物の調製：
例Ｉ
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン塩酸塩
イソプロパノール300ml中の4-クロロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン10.84g及び3-クロロ-4-フルオルアニリン4.50gの混合物を４時間還流し、次いで周囲温度で一夜放置する。生成した沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、メタノール150mlとともに撹拌する。その懸濁液を周囲温度で更に0.5時間撹拌し、次いで吸引濾過する。フィルターケーキをメタノールで繰り返して洗浄し、乾燥させる。
収量: 9.07 g (理論値の60 % )
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 478, 480 [M-H]-
例Ｉと同様にして、下記の化合物を得る。
【００５０】
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン塩酸塩
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン塩酸塩
Rf 値: 0.17 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 469, 471 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-アセトキシ-キナゾリン塩酸塩
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 527, 529 [M+H]+
(4) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-アセトキシ-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 334 [M+H]+
【００５１】
例II
4-クロロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン
6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-3H-キナゾリン-4-オンをアセトニトリル中でN,N-ジメチルホルムアミドの存在下で還流温度で塩化チオニルと反応させることにより調製した。
Rf値：0.90（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1）
例IIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-クロロ-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) 4-クロロ-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.92 (シリカゲル, 酢酸エチル)
(3) 4-クロロ-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-アセトキシ-キナゾリン
【００５２】
例III
6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-3H-キナゾリン-4-オン
無水エタノール250ml中の2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-安息香酸15.08g及びホルムアミジンアセテート14.40gの混合物を一夜還流する。冷却した反応混合物を水250mlと合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥カップボード中で70℃で乾燥させる。
収量: 10.00 g (理論値の65 % )
Rf 値: 0.40 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 353 [M+H]+
例IIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-3H-キナゾリン-4-オン
Rf 値: 0.60 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 339 [M+H]+
(2) 6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-3H-キナゾリン-4-オン
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 346 [M+H]+
(3) 6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 362 [M+H]+
【００５３】
例IV
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-安息香酸
計算量の水素が吸収されるまで、2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-安息香酸16.40gをメタノール800ml中でラネーニッケル1.64gの存在下で55℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、その後に所望の生成物が結晶化する。
収量: 15.08 g (理論値の100 % )
Rf 値: 0.60 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
例IVと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) ベンジル 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンゾエート
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
(2) 2-アミノ-5-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-安息香酸
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 337 [M+H]+
(3) 2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-安息香酸
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
【００５４】
例Ｖ
2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-安息香酸
メタノール中で周囲温度で1N水酸化ナトリウム溶液によるベンジル2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンゾエートのケン化により調製した。
Rf 値: 0.20 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 374 [M+H]+
例VI
ベンジル2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾエート
カリウム-tert.-ブトキシド42.60gを氷浴で冷却しながらN,N-ジメチルホルムアミド228ml中のテトラヒドロフラン-4-オール38mlに添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで6-ニトロ-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-カルボン酸22.90gを添加する。1.5時間後に、その反応は薄層クロマトグラフィーによれば完結し、臭化ベンジル28.94mlを氷浴で冷却しながら滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、10％のクエン酸100mlと合わせ、周囲温度で更に１日撹拌する。次いでその反応混合物を真空で60℃で蒸発させ、氷水800mlに添加する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、その間に2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-安息香酸が副生物として結晶化する。これを濾別し、濾液を蒸発させる。残っている主生成物はベンジル2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾエートであり、これを更に精製しないでケン化してカルボン酸を生成する（例Ｖを参照のこと）。
例VIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) ベンジル 2-ニトロ-4-ベンジルオキシ-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンゾエート
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(2) 2-ニトロ-4-ヒドロキシ-5-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-安息香酸
臭化ベンジルを用いないで反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 381 [M-H]-
【００５５】
例VII
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミド5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩410mg、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-2-ブロモ-エチルアミン240mg及び炭酸カリウム360mgの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでN-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-2-ブロモ-エチルアミン更に80mgを添加し、その反応混合物を周囲温度で更に４時間撹拌する。処理のために、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール（95:5〜90:1）を用いて、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかける。
収量: 370 mg (理論値の79 % )
Rf 値: 0.33 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 544, 546 [M-H]-
例VIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
【００５６】
例VIII
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリンをジオキサン中で周囲温度で濃塩酸で処理することにより調製した。
Rf 値: 0.53 (逆相 既製 TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
類似体の例VIIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3H-キナゾリン-4-オン x 2 トリフルオロ酢酸
塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて行なった。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 246 [M+H]+
(2) 6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン 
塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて行なった。
Rf 値: 0.60 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 262 [M+H]+
【００５７】
例IX
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン100ml中のジエチルアゾジカルボキシレート7.80mlの溶液を塩化メチレン400ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン10.00g及び1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン9.40g並びにトリフェニルホスフィン12.40gの混合物に周囲温度で滴下して添加する。その懸濁液を周囲温度で３日撹拌し、次いで吸引濾過する。濾液を蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（98:2〜95:5）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルと合わせ、その中で一夜撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 5.34 g (理論値の34 % )
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
例Ｘ
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(4-ブロモ-ブチルオキシ)-キナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミド5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン500mg、1-ブロモ-4-クロロ-プロパン165μl及び炭酸カリウム360mgの混合物を80℃で一夜撹拌する。処理のために、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量：650mg（理論値の97％）
例Ｘと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-(4-ブロモ-ブチルオキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
【００５８】
例XI
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-テトラヒドロピリミジン-2-オン
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3-メチル-テトラヒドロピリミジン-2-オンをメタノール中でパラジウム／活性炭の存在下で周囲温度で水添分解で開裂することにより調製した。
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 159 [M+H]+
例XII
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3-メチル-テトラヒドロピリミジン-2-オン
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-テトラヒドロピリミジン-2-オンをN,N-ジメチルホルムアミド中で周囲温度でカリウム-tert.-ブトキシドの存在下でヨウ化メチルと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
例XIII
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-テトラヒドロピリミジン-2-オン
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3-(3-クロロ-プロピル)-尿素をN,N-ジメチルホルムアミド中で周囲温度でカリウム-tert.-ブトキシドで処理することにより調製した。
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M+H]+
【００５９】
例XIV
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-テトラヒドロピリミジン-2-オン
2-ベンジルオキシ-エチルアミンをテトラヒドロフラン中で3-クロロ-プロピル-イソシアネートと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 271, 273 [M+H]+
例XV
3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサノール
3-アミノ-シクロヘキサノールをジオキサン／水(2:1)の混合物中で50℃でトリエチルアミンの存在下でジ-tert.-ブチルピロカーボネートと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 214 [M-H]-
例XVと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) シス-4-[N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサノール  反応をメタノール中で行なう。
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 230 [M+H]+
【００６０】
例XVI
6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-3H-キナゾリン-4-オン
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3H-キナゾリン-4-オンx2トリフルオロ酢酸をテトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 342 [M+H]+
例XVIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン
メタノール中でヒューニッヒ塩基の存在下でトリフルオロ酢酸メチルを用いて行なった。
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 358 [M+H]+
例XVII
2-ニトロ-5-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-安息香酸
カリウム-tert.-ブトキシド21.00gを氷浴で冷却しながらN,N-ジメチルホルムアミド120ml中の1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-オール25.14gに回分添加し、その間、温度を10℃より下に保つ。その混合物を氷浴で冷却しながら更に30分間撹拌し、次いで5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸11.60gを添加する。更に３時間後、その反応混合物を水に注ぎ、濃塩酸でpH 1に調節し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を希薄なクエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。更なる生成物がしばらくの放置後に濾液から結晶化し、またこれを吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 9.58 g (理論値の42 % )
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 367[M+H]+
【００６１】
例XVIII
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-ブロモアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン及び4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-クロロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンをテトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度でブロモ酢酸クロリドと反応させることにより調製した。臭素化合物と塩素化合物の混合物を得る。
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 493, 495, 497 [M1+H]+ 及び449, 451, 453 [M2+H]+
例XVIIIと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-クロロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
クロロアセチルクロリドを用いて反応を行なう。
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 477, 479, 481 [M-H]-
【００６２】
例XIX
1-メチル-3-〔（〔1.4〕オキサゼパン-4-イル）カルボニル〕-3H-イミダゾール-1-イウム-ヨージド
3-〔（〔1,4〕オキサゼパン-4-イル）カルボニル〕-3H-イミダゾールをアセトニトリル中で周囲温度でヨウ化メチルと反応させることにより調製した。粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
例XIXと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 1-メチル-3-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-3H-イミダゾール-1-イウム-ヨージド 
Rf 値: 0.12 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
(2) 1-メチル-3-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-3H-イミダゾール-1-イウム-ヨージド 
Rf 値: 0.02 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
【００６３】
例XX
3-〔（〔1,4〕オキサゼパン-4-イル）カルボニル〕-3H-イミダゾール
〔1,4〕オキサゼパンをテトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で周囲温度でN,N'-カルボニルジイミダゾールと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 196 [M+H]+
例XXと同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 3-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-3H-イミダゾール
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
(2) 3-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-3H-イミダゾール
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
【００６４】
例XXI
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-アセトキシ-キナゾリン塩酸塩をメタノール中で周囲温度で飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理することにより調製した。所望の生成物に加えて、若干の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリンをまた副生物として単離する。
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 20:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 483, 485 [M-H]-
例XXIと同様にして、下記の化合物を得る。
【００６５】
(1) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
エタノール中で40％の水酸化ナトリウム溶液を用いて行なった。
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
【００６６】
例XXII
6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-アセトキシ-3H-キナゾリン-4-オン
6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オンをピリジン中で80℃で無水酢酸と反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 400 [M+H]+
【００６７】
最終化合物の調製：
実施例１
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００６８】
【化８】
2005529090.tif 000012
【００６９】
アセトニトリル6ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン300mgを(R)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン114μl及びトリフェニルホスフィン370mgと合わせる。次いでジエチルアゾジカルボキシレート234μlを添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール(95:5)を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかける。
収量: 53 mg (理論値の15 % )
融点: 178℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７０】
【化９】
2005529090.tif 000013
【００７１】
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【００７２】
【化１０】
2005529090.tif 000014
【００７３】
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７４】
【化１１】
2005529090.tif 000015
【００７５】
Rf 値: 0.64 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【００７６】
【化１２】
2005529090.tif 000016
【００７７】
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【００７８】
【化１３】
2005529090.tif 000017
【００７９】
融点: 184℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８０】
【化１４】
2005529090.tif 000018
【００８１】
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８２】
【化１５】
2005529090.tif 000019
【００８３】
融点: 218℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 501, 503 [M-H]-
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-[2-(3-メチル-2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-エトキシ]-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
融点: 235℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
【００８４】
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 515, 517 [M-H]-
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛シス-4-[N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて行なった。
融点: 231℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
【００８５】
実施例２
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンxトリフルオロ酢酸
【００８６】
【化１６】
2005529090.tif 000020
【００８７】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリンを塩化メチレン中で周囲温度でトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。
融点: 221℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
実施例２と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８８】
【化１７】
2005529090.tif 000021
【００８９】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン x トリフルオロ酢酸
【００９０】
【化１８】
2005529090.tif 000022
【００９１】
融点: 232℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
実施例３
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００９２】
【化１９】
2005529090.tif 000023
【００９３】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンｘトリフルオロ酢酸をテトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度でメタンスルホン酸クロリドと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.77 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００９４】
【化２０】
2005529090.tif 000024
【００９５】
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００９６】
【化２１】
2005529090.tif 000025
【００９７】
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 481, 483 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛シス-4-[(3-クロロ-プロピル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【００９８】
【化２２】
2005529090.tif 000026
【００９９】
3-クロロプロパンスルホニルクロリドを用いて反応を行なう。
Rf 値: 0.79 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 555, 557, 559 [M-H]-
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(3-クロロ-プロピル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１００】
【化２３】
2005529090.tif 000027
【０１０１】
3-クロロプロパンスルホニルクロリドを用いて反応を行なう。
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557, 559, 561 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０２】
【化２４】
2005529090.tif 000028
【０１０３】
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
融点: 216℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０４】
【化２５】
2005529090.tif 000029
【０１０５】
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.28 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０６】
【化２６】
2005529090.tif 000030
【０１０７】
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.37 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０８】
【化２７】
2005529090.tif 000031
【０１０９】
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１０】
【化２８】
2005529090.tif 000032
【０１１１】
塩化メチレン中で臭化シアンを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１２】
【化２９】
2005529090.tif 000033
【０１１３】
アセトニトリル中でN,N-ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.24 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１４】
【化３０】
2005529090.tif 000034
【０１１５】
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)スルホニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.29 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 552, 554 [M+H]+
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.33 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 481, 483 [M+H]+
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 249℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 467, 469 [M+H]+
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.49 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.51 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
【０１１６】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中でN,N-ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)スルホニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
融点: 237℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 564, 566 [M-H]-
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(3-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.66 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 493, 495 [M-H]-
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
アセトニトリル中で塩化アセチルを用いて、その反応を行なう。
融点: 224℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
【０１１７】
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
融点: 227℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-3-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で塩化アセチルを用いて、その反応を行なう。シス異性体及びトランス異性体をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより分離する。
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-3-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で塩化アセチルを用いて、その反応を行なう。シス異性体及びトランス異性体をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより分離する。
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(3-アセチルアミノ-プロピルオキシ)-キナゾリン
塩化アセチルを用いて、その反応を行なう。
融点: 225℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(3-メタンスルホニルアミノ-プロピルオキシ)-キナゾリン
融点: 222℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525, 527 [M+H]+
【０１１８】
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 451, 453 [M+H]+
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
【０１１９】
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
イソプロピルクロロホルメートを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 98:2:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
塩化メチレン中で臭化シアンを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 396, 398 [M-H]-
【０１２０】
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
アセトニトリル中でN,N-ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 480, 482 [M+H]+
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)スルホニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-キナゾリン
アセトニトリル中で無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
融点: 221℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジエチルカルバモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+
(40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(ピペリジン-1-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
【０１２１】
(41) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(ピロリジン-1-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
融点: 237℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニルクロリド塩酸塩を用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中で、その反応を行なう。
Rf 値: 0.71 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
(44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
融点: 234℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+
(45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
【０１２２】
(46) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+
(47) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(48) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)スルホニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.24 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 580, 582 [M+H]+
(49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-ジメチルアミノスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中でN,N-ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でエタンスルホン酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.41 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
【０１２３】
(51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-エトキシ-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
(53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-エトキシ-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 20:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525, 527 [M+H]+
(55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 560, 562 [M+H]+
【０１２４】
(56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 519, 521 [M+H]+
(57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
融点: 281℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
融点: 264℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(ピペリジン-1-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
融点: 253℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニルクロリド塩酸塩を用いて、その反応を行なう。
融点: 262℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+
【０１２５】
(61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-エタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
塩化メチレン中でエタンスルホン酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.19 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 523, 525 [M+H]+
(62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.33 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛シス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
アセトニトリル中で(モルホリン-4-イル)スルホニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.81 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(64) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
無水酢酸を用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
(65) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
メトキシ酢酸クロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
【０１２６】
(66) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(67) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
(69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-｛N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(モルホリン-4-イル)カルボニルクロリドを用いて、その反応を行なう。
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
【０１２７】
実施例４
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-｛〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピル〕スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２８】
【化３１】
2005529090.tif 000035
【０１２９】
モルホリン23μlをアセトニトリル2ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛シス-4-〔(3-クロロ-プロピル)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン60mgに添加し、その反応混合物を一夜還流する。処理のために、その混合物を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として塩化メチレン／メタノール(9:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製する。
収量: 18 mg (理論値の27% )
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 608, 610 [M+H]+
実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)-プロピル]スルホニルアミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３０】
【化３２】
2005529090.tif 000036
【０１３１】
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 608, 610 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-[4-(モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-キナゾリン
N-メチルピロリドン中で炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下で100℃で行なった。
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:0.5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-[4-(モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-キナゾリン
N-メチルピロリドン中で炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下で100℃で行なった。
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
【０１３２】
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)アセチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
テトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度で行なった。
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
テトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度で行なった。
Rf 値: 0.11 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
テトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度で行なった。
Rf 値: 0.19 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)アセチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
テトラヒドロフラン中でヒューニッヒ塩基の存在下で周囲温度で行なった。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
【０１３３】
実施例５
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
ジオキサン5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(S)-1-(tert.-ブチルオキシ-カルボニル)-ピロリジン-3-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン370mgの溶液を濃塩酸0.32mlと合わせ、周囲温度で一夜撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、多量のジオキサンで洗浄する。粗生成物を少しのメタノールに溶解し、同じ量の酢酸エチルの添加により再度沈殿させる。こうして得られた白色の固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 200 mg (理論値の57 % )
融点: 281℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
融点: 263℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 505 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
融点: 277℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 446, 448 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(3-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
【０１３４】
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アミノ-エトキシ)-キナゾリン二塩酸塩
塩化メチレン中でイソプロパノール性塩酸(5-6 M) を用いて行なった。
Rf 値: 0.58 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(3-アミノ-プロピルオキシ)-キナゾリン二塩酸塩
塩化メチレン中でイソプロパノール性塩酸(5-6 M) を用いて行なった。
Rf 値: 0.44 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), メタノール/5% 塩化ナトリウム水溶液 = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-キナゾリン二塩酸塩
Rf 値: 0.50 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
塩化メチレン中でイソプロパノール性塩酸(5-6 M) を用いて行なった。
Rf 値: 0.35 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
(8) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
塩化メチレン中でイソプロパノール性塩酸(5-6 M) を用いて行なった。
Rf 値: 0.50 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩
融点: 251℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
【０１３５】
実施例６
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ベンジルオキシ-キナゾリン塩酸塩9.00g及びトリフルオロ酢酸50mlの混合物を1.5時間にわたって100℃に加熱する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をアセトニトリル10mlに吸収させる。この溶液を激しく撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlに滴下して添加する。1.5時間後、生成した沈殿を吸引濾過し、数回水洗する。粗生成物をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 5.90 g (理論値の87 % )
Rf 値: 0.21 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
実施例６と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 376, 378 [M+H]+
【０１３６】
実施例７
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-キナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミド5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン300mg、3-(モルホリン-4-イル)-プロピルクロリド130mg及び炭酸カリウム530mgの混合物を80℃で一夜撹拌する。処理のために、その反応混合物を水25mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 250 mg (理論値の63 % )
融点: 205℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
実施例７と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-[2-(モルホリン-4-イル)-エトキシ]-キナゾリン
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:0.5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
【０１３７】
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.76 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-キナゾリン
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 501, 503[M-H]-
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-[2-(モルホリン-4-イル)-エトキシ]-キナゾリン
Rf 値: 0.19 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, 塩化メチレン /メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 448, 450 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-[2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-キナゾリン
Rf 値: 0.64 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533, 535 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ]-キナゾリン
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 547, 549 [M+H]+
【０１３８】
実施例８
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン
メタノール35ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン塩酸塩4.55gの溶液を(3N)水酸化ナトリウム溶液13mlと合わせ、周囲温度で約0.5時間撹拌する。処理のために、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 3.00 g (理論値の89 % )
Rf 値: 0.48 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
実施例８と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
【０１３９】
実施例９
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（エチルアミノ）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンをテトラヒドロフラン中で周囲温度でエチルイソシアネートと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
実施例９と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 236℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 486, 488 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(フェニルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(エチルアミノ)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+
【０１４０】
実施例10
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（ジメチルアミノ）カルボニルメチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンをN,N-ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在下で周囲温度で2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドと反応させることにより調製した。
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
実施例10と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
Rf 値: 0.42 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 251℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 233℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 245℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
【０１４１】
実施例11
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（テトラヒドロピラン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール90mg及び2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート250mgをN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩300mg、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸82mg及びヒューニッヒ塩基0.54mlの混合物に添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、それを酢酸エチル25mlと合わせ、水、10％の炭酸カリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を少しの酢酸エチルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 250 mg (理論値の77 % )
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
実施例11と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛トランス-4-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-｛N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ｝-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.31 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+
【０１４２】
実施例12
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔（〔1,4〕オキサゼパン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩及びトリエチルアミン1.05mlを塩化メチレン10ml中の1-メチル-3-〔（〔1,4〕オキサゼパン-4-イル）カルボニル〕-3H-イミダゾール-1-イウム-ヨージド900mgに添加する。その黄色の懸濁液を周囲温度で約24時間撹拌する。処理のために、その反応混合物を塩化メチレン50mlと合わせ、水だけでなく10％のクエン酸で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニアを用いて、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかける。所望の生成物をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 800 mg (理論値の80 % )
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
【０１４３】
実施例12と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.41 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
【０１４４】
実施例13
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
37％のホルマリン水溶液35μl及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム110mgをテトラヒドロフラン1ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン175mgに添加する。その反応混合物を周囲温度で約４時間撹拌する。処理のために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mlを添加し、その混合物を充分に撹拌する。次いで酢酸エチル20mlを添加し、水相を分離して除く。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 144 mg (理論値の80 % )
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 60:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
実施例13と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 60:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 461, 463 [M+H]+
(2) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン塩酸塩
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.80 (酸化アルミニウム, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
【０１４５】
実施例14
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミド30ml中の4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン3.00g、1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-4-(p-トルオールスルホニルオキシ)-ピペリジン4.50g及び炭酸カリウム2.90gの混合物を60℃で２日撹拌する。処理のために、その混合物を酢酸エチル200mlと合わせ、水で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニアを用いて、粗生成物をシリカゲルカラムで精製する。
収量: 3.25 g (理論値の67 % )
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
実施例14と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
【０１４６】
実施例15
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-｛1-〔2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミド5ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン二塩酸塩410mg、N-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-2-ブロモ-エチルアミン240mg及び炭酸カリウム360mgの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでN-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-2-ブロモ-エチルアミン更に80mgを添加し、その反応混合物を周囲温度で更に４時間撹拌する。処理のために、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール（95:5〜90:1）を用いて、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかける。
収量: 370 mg (理論値の79 % )
Rf 値: 0.33 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 544, 546 [M-H]-
実施例15と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛1-[2-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (逆相既製TLC プレート (E. メルク), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
以上の実施例及び文献により知られているその他の方法と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
【０１４７】
【化３３】
2005529090.tif 000037
【０１４８】
【化３４】
2005529090.tif 000038
【０１４９】
【化３５】
2005529090.tif 000039
【０１５０】
【化３６】
2005529090.tif 000040
【０１５１】
【化３７】
2005529090.tif 000041
【０１５２】
【化３８】
2005529090.tif 000042
【０１５３】
【化３９】
2005529090.tif 000043
【０１５４】
【化４０】
2005529090.tif 000044
【０１５５】
【化４１】
2005529090.tif 000045
【０１５６】
【化４２】
2005529090.tif 000046
【０１５７】
【化４３】
2005529090.tif 000047
【０１５８】
【化４４】
2005529090.tif 000048
【０１５９】
【化４５】
2005529090.tif 000049
【０１６０】
【化４６】
2005529090.tif 000050
【０１６１】
【化４７】
2005529090.tif 000051
【０１６２】
【化４８】
2005529090.tif 000052
【０１６３】
【化４９】
2005529090.tif 000053
【０１６４】
【化５０】
2005529090.tif 000054
【０１６５】
【化５１】
2005529090.tif 000055
【０１６６】
【化５２】
2005529090.tif 000056
【０１６７】
【化５３】
2005529090.tif 000057
【０１６８】
【化５４】
2005529090.tif 000058
【０１６９】
【化５５】
2005529090.tif 000059
【０１７０】
【化５６】
2005529090.tif 000060
【０１７１】
【化５７】
2005529090.tif 000061
【０１７２】
実施例16
活性物質75mgを含む被覆錠剤
１個の錠剤コアーは以下の成分を含む。
活性物質                            75.0mg
リン酸カルシウム                    93.0mg
トウモロコシ澱粉                    35.5mg
ポリビニルピロリドン                10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  15.0mg
ステアリン酸マグネシウム            1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機中で製造し、次いで好適な機械を使用してこれらを1.5mmのメッシュサイズを有する篩中でこすり、ステアリン酸マグネシウムの残部と混合する。このグラニュレートを錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コアーの重量：230mg
ダイ：9mm、凸形
こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の重量：245mg
【０１７３】
実施例17
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                          100.0mg
ラクトース                        80.0mg
トウモロコシ澱粉                  34.0mg
ポリビニルピロリドン              4.0mg
ステアリン酸マグネシウム          2.0mg
220.0mg
調製の方法：
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ2.0mm）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュサイズ1.5mm）、滑剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、２層、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた。
実施例18
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                          150.0mg
粉末ラクトース                    89.0mg
トウモロコシ澱粉                  40.0mg
コロイドシリカ                    10.0mg
ポリビニルピロリドン              10.0mg
ステアリン酸マグネシウム          1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥したグラニュールを再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、平ら。
【０１７４】
実施例19
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性物質                         150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥）        約80.0mg
ラクトース（粉末）              約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム          3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
実施例20
活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は以下の成分を含む。
活性物質                                      150.0mg
ポリエチレングリコール1500                    550.0mg
ポリエチレングリコール6000                    460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  840.0mg
2000.0mg
調製：
座薬物質を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
【０１７５】
実施例21
活性物質50mgを含む懸濁液
懸濁液100mlは以下の成分を含む。
活性物質                              1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩        0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート        0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート      0.01g
グルコース                            10.00g
グリセロール                          5.00g
70％ソルビトール溶液                  20.00g
矯味矯臭薬                            0.30g
蒸留水                                100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を撹拌しながら添加し、その中で均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
懸濁液5mlは活性物質50mgを含む。
【０１７６】
実施例22
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性物質                          10.0mg
0.01Nの塩酸                      充分な量
２回蒸留水                        2.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例23
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質                          50.0mg
0.01Nの塩酸                      充分な量
２回蒸留水                        10.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
実施例24
活性物質5mgを含む粉末吸入用のカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性物質                          5.0mg
吸入用のラクトース                15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入用のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中でカプセルに詰める（空のカプセルの重量：約50mg）。
カプセルの重量：70.0mg
カプセルのサイズ＝３
【０１７７】
実施例25
活性物質2.5mgを含む手動ネブライザー用の吸入溶液
１回のスプレーは以下の成分を含む。
活性物質                          2.500mg
ベンザルコニウムクロリド          0.001mg
1Nの塩酸                          充分な量
エタノール/水(50/50)              15.000mg
調製：
活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール/水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1Nの塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手動ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物：4.5g
【国際調査報告】
2005529090.tif 000070
2005529090.tif 000071
2005529090.tif 000072
2005529090.tif 000073
2005529090.tif 000074
2005529090.tif 000075