(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ〔式中、Ｒ1は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチルアミノ、アセチル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくはチオ−低級アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）であり；Ｒ2は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル若しくは低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩に関する。これらの化合物は、アデノシンレセプターに対して良好な親和性を有し、したがってこのレセプターに関連する疾病の処置に用い得る。
2005511492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005511492.tif 000031
〔式中、
Ｒ1は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチルアミノ、アセチル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくはチオ−低級アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ2は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル若しくは低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、チオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又はハロゲン若しくは低級アルキルで置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、又は
４−エチル−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、非置換又は低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
Ｎ−〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、非置換又はハロゲン若しくは低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、非置換又はハロゲンで置換されているチオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド、又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を１個以上と、薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１１】
アデノシンレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2005511492.tif 000032
の化合物を式III：
【化３】
2005511492.tif 000033
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
2005511492.tif 000034
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を得るか、 
あるいは
ｂ）式IV：
【化５】
2005511492.tif 000035
の化合物をＫＩＯ3と反応させて、式Ｖ：
【化６】
2005511492.tif 000036
の化合物を得て、次に式VIa又はVIb:
【化７】
2005511492.tif 000037
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８】
2005511492.tif 000038
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で示された意味を有する）の化合物を得るか、 
あるいは
ｄ）置換基Ｒ１又はＲ2の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改変し、
そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物
【請求項１４】
疾患を処置するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アデノシンＡ2Aレセプターに関連する疾患を処置するための対応する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化９】
2005511492.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチルアミノ、アセチル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくはチオ−低級アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ2は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル若しくは低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシンレセプターリガンドであることが見い出された。
【０００５】
アデノシンは、特定の細胞表面レセプターと相互に作用して、生理機能を広範囲に調節する。アデノシンレセプターの薬剤標的としての潜在能力は、１９８２年に最初に再検討された。アデノシンは、生体活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に構造的及び代謝的の両方で、生化学メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に、補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに構造的に、そしてＲＮＡに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面での抑制及び異なる中枢神経系作用の調節において共に重要である。
【０００６】
アデノシンのレセプターはＡ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3レセプターに分類され、Ｇタンパク質結合レセプターファミリーに属する。アデノシンによるアデノシンレセプターの活性化は、信号伝達機構を開始する。これらの機構は、Ｇタンパク質関連レセプターに依存する。アデノシンレセプターサブタイプは、それぞれ伝統的に、ｃＡＭＰを二次メッセンジャーとして利用するアデニレートシクラーゼエフェクター系により特性決定されてきた。Ｇiタンパク質と結合するＡ1及びＡ3レセプターは、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰ濃度を減少させるが、Ｇsタンパク質と結合し、アデニレートシクラーゼを活性化するＡ2A及びＡ2Bレセプターは、細胞ｃＡＭＰ濃度を増加させる。Ａ1レセプター系は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びカリウムとカルシウムの両方のイオンチャンネルの調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、その結果カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1レセプター（３２６−３２８アミノ酸）は、哺乳動物種の中で配列が９０〜９５％一致する多様な種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化された。Ａ2Aレセプター（４０９−４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローンされた。Ａ2Bレセプター（３３２アミノ酸）は、ヒトＡ2BレセプターがヒトＡ1及びＡ2Aレセプターと４５％の相同性を有して、ヒト及びマウスからクローンされた。Ａ3レセプター（３１７−３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化された。
【０００８】
Ａ1及びＡ2Aレセプターサブタイプは、エネルギー供給でのアデノシン抑制に補完的な役割を演じると提唱されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散され、局所的に作用してアデノシンレセプターを活性化させ、酸素需要量を減少させるか（Ａ1）又は酸素供給量を増加させ（Ａ2A）、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを元にもどす。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護する。内在性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用のような傷害の間の損傷を防止することである。
【０００９】
更に、アデノシンレセプターアゴニストの、ラットＡ3レセプターを発現するマスト細胞への結合は、結果としてイノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それは炎症性仲介物質の抗原誘発分泌を増強させることが知られている。したがって、Ａ3レセプターは、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じている。
【００１０】
アデノシンは、中枢神経阻害効果を仲介することにより、生理学的脳機能の多くの特徴の根本を成す分子機構の調節において、包括的な重要性を有する神経調節物質でもある。神経伝達物質の放出の増加により、続いて低酸素症、虚血及び発作のような障害が起こる。これらの神経伝達物質は、脳死又は個体の死亡を引き起こす、神経変性及び神経死の最終的な原因である。したがって、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、内在性抗痙攣剤として提唱され、興奮ニューロンから放出されるグルタミン酸塩を阻害し、ニューロン発火を阻害する。したがってアデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用してよい。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認識力向上剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアンタゴニストは、多様な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病の処置において治療上の可能性を有し、神経保護剤として有用である。アデノシンＡ2aレセプターアンタゴニストは、中枢神経シナプスターミナルからのドーパミンの放出を阻害し、運動活性を減退し、同時にパーキンソン病の症状を改善させる。アデノシンの中心的な作用は、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物濫用の根元を成す分子機構にも関連する。したがってアデノシンレセプターに作用する薬剤は、また、鎮静薬、筋弛緩薬、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進剤及び抗うつ薬として治療上の潜在能力を有する。
【００１１】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内在性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応じて増加し、障害の間及び後で心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護剤として可能性を有する。 
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過値及び腎血流を含む腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用を拮抗する化合物は、腎保護剤として可能性を有する。更にアデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置に有用であることができる。
【００１３】
数多くの文献がアデノシンレセプターについて最新の知識を記載し、例えば下記の出版物である：
【００１４】
【表１】
2005511492.tif 000004
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩それ自体、その製造、本発明の化合物に基づく薬剤及びその調製、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のようなアデノシン系の調節に基づく疾患の抑制又は防止における式Ｉの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として有用であり得る。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2Aレセプターアンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、特定の抑うつ性疾患、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防である。
【００１６】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子1〜４個の基である。
【００１７】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含む不飽和直鎖又は分岐鎖を意味し、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、２−ブチレン、ｔ−ブチレン等である。好ましい低級アルケニル基は、炭素原子２〜４個の基である。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
「アセチルアミノ」は、基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3を意味し、「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を意味する。 
【００２１】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸類との塩を包含する。
【００２２】
Ｒ1がチオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換、又はハロゲン若しくは低級アルキルで置換されているフェニルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。例えば下記の化合物である：
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
４−エチル−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。
【００２３】
更に好ましくは、Ｒ1が、非置換又は低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又はハロゲンで置換されているフェニルである、化合物である。この基の例は、下記の化合物である：
４−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
Ｎ−〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド。
【００２４】
Ｒ1が、非置換又はハロゲン若しくは低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。例えば下記の化合物である：
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド。
【００２５】
更に好ましくは、Ｒ1が、非置換又はハロゲンで置換されているチオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、化合物である。この基の例は、下記の化合物である：
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド。
【００２６】
式Ｉの本発明の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式II：
【００２７】
【化１０】
2005511492.tif 000005
【００２８】
の化合物を式III：
【００２９】
【化１１】
2005511492.tif 000006
【００３０】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００３１】
【化１２】
2005511492.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を得るか、
あるいは
【００３３】
ｂ）式IV：
【００３４】
【化１３】
2005511492.tif 000008
【００３５】
の化合物をＫＩＯ3と反応させて、式Ｖ：
【００３６】
【化１４】
2005511492.tif 000009
【００３７】
の化合物を得て、次に式VIa又はVIb：
【００３８】
【化１５】
2005511492.tif 000010
【００３９】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００４０】
【化１６】
2005511492.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で示された意味を有する）の化合物を得るか、 
あるいは
ｄ）置換基Ｒ１又はＲ2の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改変し、
そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法により調製することができる。
【００４２】
実施例１〜５１及び下記のスキーム１において、式Ｉの化合物の調製が更に詳細に記載されている。
【００４３】
下記の略号が使用されている：
ＤＭＳＯ    メチルスホキシド
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＭ      ４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−
ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００４４】
【化１７】
2005511492.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）。 
【００４６】
スキーム１は、式VIIの化合物（市販品）から出発する、８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体の調製を記載している。ＫＯＨとＤＭＳＯの懸濁液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（VII）を加え、溶液を撹拌する。次にヨウ化メチルを加え、式VIIIの化合物を得る。ジオキサン中の化合物VIIIとイソチオシアン酸エトキシカルボニルの混合物を室温で撹拌し、式IXの化合物を得る。次にメタノール／エタノール混合物中のヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液に、Ｎ−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ′−カルボエトキシ−チオ尿素を加え、式Ｘの化合物を得る。次にこの化合物（８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミド）を式：Ｒ2ＣＯＣＩ（III）の化合物に溶解し、式IVの化合物を得る。式IIIの化合物は、塩化ベンゾイル、４−Ｆ−塩化ベンゾイル、シクロヘキサンクロロカルボニル等であることができる。
【００４７】
更に式Ｘの化合物を硫酸に溶解することができ、次に約１００℃に加熱し、ＫＩＯ3  を１時間かけて少量ずつ加えた。次に式Ｘの化合物から得られるヨウ化物原子は、８−メトキシ−５−ヨード−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン及び例えば下記で示されているボロン酸又はエステルそれぞれから出発して、置換基Ｒ1により置換される。
【００４８】
【化１８】
2005511492.tif 000013
【００４９】
式Ｉの化合物が得られる。
【００５０】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法に従って、室温で実施される。無機酸の塩ばかりでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００５１】
式Ｉ化合物及び薬学的に使用されうるその付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に本発明の化合物は、アデノシンレセプターリガンドであることが見い出された。
【００５２】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００５３】
ヒトアデノシンＡ2Aレセプター
ヒトアデノシンＡ2Aレセプターを、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、均質化して、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）を含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br. J Pharmacol 121,353）結合アッセイを、緩衝液Ａの最終容量２００μl中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンジアミナーゼ０．１Uが存在する９６ウエルプレートで実施した。非特異的結合を、キサンチンアミン同族種（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物を１０μM〜０．３nMの濃縮物１０個で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して測定したリガンドを結合させた。ＩＣ50値を、非線形曲線当て嵌めプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
【００５４】
本発明によると、式Ｉの化合物は、Ａ2Aレセプターに対して高度な親和性を有することが示された。下記の表にＫｉが１０００未満である調製された化合物の特定値を記載している。好ましい化合物は、ｈＡ２ａ  Ｋｉが１５０nM未満である化合物である。
【００５５】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐薬の形態で経直腸的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に実施することもできる.
【００５６】
式Ｉの化合物は、製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。座剤に適切な担体は、例えば、天然の油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５７】
更に、製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、治療上価値のある、更にその他の物質も含有することができる。
【００５８】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬物もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、生薬投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００５９】
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物濫用のようなアデノシンレセプターアンタゴニスト活性に基づく疾患の抑制又は防止に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する薬剤を生産するために有用であり得る。
【００６０】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、特定の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の処置である。
【００６１】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、１日当たり一般式Ｉの化合物約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。 
【００６２】
実施例１
Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）３−メトキシ−ピリジン−２−イル−アミン
ＤＭＳＯ  ８０ml中のＫＯＨ  ３３．２ｇ（０．５９２mol）の懸濁液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン１５．９ｇ（０．１４４mol）を加え、９０分間撹拌した。６０分間かけてヨウ化メチル９．９ml（０．１５８mol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水４５０mlでクエンチし、ジエチルエーテル８×５００mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物６．９９ｇ（５６．３mmol、３９％）を白色の結晶として得た。
【００６３】
【表２】
2005511492.tif 000014
【００６４】
ｂ）Ｎ−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ′−カルボエトキシ−チオ尿素
ジオキサン１２０ml中に３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン８ｇ（６４mmol）及びイソチオシアン酸エトキシカルボニル７．２９ml（６４mmol）の混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固して、標記化合物１６ｇ（６２．７mmol、９７％）を黄色の結晶として得た。
【００６５】
【表３】
2005511492.tif 000015
【００６６】
ｃ）８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
メタノール／エタノール１：１の混合物１３０ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩２１．８ｇ（３１３．７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン３２．２ml（１８８．２mmol）の溶液に、Ｎ−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ′−カルボエトキシ−チオ尿素１６ｇ（６２．７mmol）を加え、室温で２時間、続いて６０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水１００mlでdigirateした。収集した沈殿物を、メタノール／ジエチルエーテル４：１  ２５ml、その後ジエチルエーテル２５mlで洗浄した。高真空下で乾燥させた後、標記化合物８ｇ（７８％、４８．７mmol）をオフホワイトの結晶として収集した。
【００６７】
【表４】
2005511492.tif 000016
【００６８】
ｄ）５−ヨード−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン３ｇ（１８．３mmol）、水６ml及び硫酸（９７％）６mlの混合物を１００℃に加熱し、ＫＩＯ3  ４．３ｇ（２０．１mmol）を１時間かけて少量ずつ加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、更に水６ml及び硫酸（９７％）６mlを加えた。０℃に冷却した後、沈殿物を収集し、水２×１５mlで洗浄して、標記化合物をベージュ色の結晶として得た。母液をＮａ2ＣＯ3で処理し、ＤＣＭ  ５×２５０mlで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固して、更なる量の標記化合物を得た。生成物をエタノールから再結晶して、合計２．５９ｇ（４９％、８．９mmol）の生成物を得た。
【００６９】
【表５】
2005511492.tif 000017
【００７０】
ｅ）８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン
ジオキサン１ml中の５−ヨード−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル−アミン５０mg（０．１７mmol）、フェニルボロン酸４６．２mg（０．３８mmol）、ジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II)ジクロロメタン付加物６．３mg（０．００８mmol）及び２M  Ｎａ2ＣＯ3水溶液０．３mlの混合物を８０℃で９０分間加熱した。混合物を短シリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチル３０mlで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水／アセトニトリル勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１２mg（２９％）を得た。
【００７１】
【表６】
2005511492.tif 000018
【００７２】
ｆ）Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン０．５ml中の８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イルアミン３０mg（０．１２５mmol）、塩化ベンゾイル１９．２mg（０．１３７mmol）およびＮＥｔ3  ２７mgの混合物を室温で４日間振とうした。ギ酸０．０５mlを加えた後、混合物を、水／アセトニトリル勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣに直接付して、標記化合物８．６mg（１９％）を得た。
【００７３】
【表７】
2005511492.tif 000019
【００７４】
実施例１に従って、更なる〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体を合成した。結果を、実施例２〜実施例５１を含む下記のリストにまとめた。
【００７５】
【表８】
2005511492.tif 000020
2005511492.tif 000021
2005511492.tif 000022
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【００７６】
【表９】
2005511492.tif 000029
【００７７】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７８】
【表１０】
2005511492.tif 000030
【００７９】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月18日(2004.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005511492.tif 000039
〔式中、
Ｒ1は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、アセチルアミノ、アセチル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル若しくはチオ−低級アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ2は、フェニル又はチオフェニル（ここで環は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル若しくは低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい）である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、チオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又はハロゲン若しくは低級アルキルで置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、又は
４−エチル−Ｎ−（８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、非置換又は低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−ベンズアミド又は
Ｎ−〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、非置換又はハロゲン若しくは低級アルコキシで置換されているフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔８−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−エトキシ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド、
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、非置換又はハロゲンで置換されているチオフェニルであり、そしてＲ2が、非置換又は低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（８−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル）−アミド、又は
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸〔５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−メトキシ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イル〕−アミド
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を１個以上と、薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１１】
アデノシンレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2005511492.tif 000040
の化合物を式III：
【化３】
2005511492.tif 000041
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
2005511492.tif 000042
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を得るか、 
あるいは
ｂ）式IV：
【化５】
2005511492.tif 000043
の化合物をＫＩＯ3と反応させて、式Ｖ：
【化６】
2005511492.tif 000044
の化合物を得て、次に式VIa又はVIb:
【化７】
2005511492.tif 000045
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８】
2005511492.tif 000046
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で示された意味を有する）の化合物を得て、適宜
ｄ）置換基Ｒ１又はＲ2の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改変し、
そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物
【請求項１４】
疾患を処置するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アデノシンＡ2Aレセプターに関連する疾患を処置するための対応する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005511492.tif 000047
2005511492.tif 000048
2005511492.tif 000049