(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、本明細書中で定義した意味のいずれかを有する。本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物の有効量を含有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、このような処置が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を変調する方法、および癌細胞の成長を阻止する方法を提供する。本発明はまた、好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）を処置する際に使用する医学療法で使用する本発明の化合物だけでなく、癌（例えば、固形腫瘍）の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。式Ｉの化合物の一部は、式Ｉの他の化合物を調製するのに有用である。
2005511762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005511762.tif 000023
ここで：
ＡおよびＢは、別個に、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ２である；
ＹおよびＺは、別個に、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである；またはＹおよびＺは、それらが結合する環原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれ以上の可溶化基Ｒｚで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる、
化合物。
【請求項２】
Ｗが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、Ｎである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、−ＯＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが、ＯＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、１個またはそれ以上の水酸基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、１個〜２個の水酸基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、１個の水酸基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のメルカプト基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、１個〜２個のメルカプト基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、１個の置換メルカプト基である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、１個〜２個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、１個のカルボキシ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のＮＲａＲｂ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、１個のＮＲａＲｂ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、１個〜２個のＮＨ２基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、１個の置換ＮＨ２基である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または１，４−ジオキサニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、２個〜４個の炭素原子を有し、そしてヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルからなる群から選択される１個〜２個のＲｚ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシメチルのリン酸エステルまたはアルキルエステルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、３−ヒドロキシプロピルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、２−ヒドロキシプロピルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、Ｈである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｏである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｓである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝ＮＨである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
化合物１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−５，６，１３−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、および１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−６，１３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６４】
式ＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005511762.tif 000024
。
【請求項６５】
式ＩＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005511762.tif 000025
。
【請求項６６】
式ＩＶまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005511762.tif 000026
。
【請求項６７】
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項６８】
癌細胞の成長を阻止する方法であって、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることにより、該癌細胞の成長を阻止する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
医学療法で使用するための請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
前記療法が、癌の処置である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
癌の処置に有用な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
このような処置が必要な哺乳動物において抗菌効果を生じる方法であって、該哺乳動物に、抗菌効果を与えるのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
このような治療が必要な哺乳動物において抗真菌効果を生じる方法であって、該哺乳動物に、抗真菌効果を与えるのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
哺乳動物において、抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
哺乳動物において、抗真菌効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＤＮＡ−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在している酵素であり、この場所では、それらは、ＤＮＡ鎖の破断および再結合を触媒し、ＤＮＡの位相幾何学的な状態を制御する。最近の研究はまた、トポイソメラーゼがＲＮＡ転写中のテンプレートスーパーコイリングにも関与していることを示唆している。２種類の主な哺乳動物トポイソメラーゼが存在している。ＤＮＡ−トポイソメラーゼ−Ｉは、過渡的な一本鎖破断−結合サイクルを実行することにより、二本鎖ＤＮＡの位相幾何学的な状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、過渡的な酵素架橋二本鎖破断を引き起こすことに続いて、ストランドパッシングおよびリシーリングにより、ＤＮＡのトポロジーを変える。哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、さらに、ＩＩα型およびＩＩβ型に分類される。トポイソメラーゼ毒である試薬に付随した抗腫瘍活性は、それらが酵素−ＤＮＡ開裂可能錯体を安定化する能力に関連している。この酵素−ＤＮＡ錯体の薬剤誘発安定化は、この酵素を細胞毒へと効果的に変換する。
【０００２】
臨床用途におけるいくつかの抗癌剤は、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩ毒として、強力な活性を有する。これらには、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６およびＶＭ−２６（テニポシドまたはエピポドフィロトキシン）が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用する臨床薬剤および実験薬剤の数と対照的に、現在、トポイソメラーゼＩ毒として同定されている薬剤の数は、限られている。カンプトセシンおよびその構造的に関連した類似物は、最も広範に研究されているトポイソメラーゼＩ毒のうちに入る。最近では、ビ−およびターベンズイミダゾール（Ｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３２−１３３５；Ｓｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６３８−３６４４；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９９２−９９８）、ある種のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイドおよびそれらの合成類似物（Ｍａｋｈｅｙら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５，５，１−１２；Ｊａｎｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，７０８−７１３；Ｍａｋｈｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，７８１−７９１）だけでなく、真菌代謝物、ブルガレイン（Ｆｕｊｉｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，１３１６０−１３１６５）およびサイントピン（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９１，３０，５８３８−５８４５）およびインドロカルバゾール（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２，３１，１２０６９−１２０７５）もまた、トポイソメラーゼＩ毒として確認されている。他のトポイソメラーゼ毒は、ある種のベンゾ［ｉ］フェナントリジンおよびシンノリン化合物を含めて、確認されている（ＬａＶｏｉｅら、米国特許第６，１４０，３２８号（７３５．０３７ＷＯ１）およびＷＯ０１／３２６３１（７３５．０４４ＷＯ１）を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらの化合物は、有用ではあるものの、溶解性が低いことが原因で、限られている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
出願人は、溶解性が改良されトポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩＩに対して阻害活性も有する化合物を発見した。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である本発明の化合物を提供する：
【０００５】
【化５】
2005511762.tif 000003
ここで：
ＡおよびＢは、別個に、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ２である；
ＹおよびＺは、別個に、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである；またはＹおよびＺは、それらが結合する環原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の可溶化基Ｒｚで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる。
【０００６】
本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、このような処置が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を変調する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、トポイソメラーゼ変調効果を与えるのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明はまた、癌細胞の成長を阻止する方法を提供し、該方法は、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０００９】
本発明はまた、癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の本発明の化合物と接触させることにより、該癌細胞の成長を阻止する工程を包含する方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）を処置する際に使用する医学療法で使用する本発明の化合物だけでなく、癌（例えば、固形腫瘍）の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。式Ｉの化合物の一部は、式Ｉの他の化合物を調製するのに有用である。
【００１２】
（詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。
【００１３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖および分枝の両方の炭素鎖を意味し、これは、１個またはそれ以上、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するが、「プロピル」のような個々の基は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は、具体的にそのように言及している。
【００１４】
「置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上で定義したような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの式のアルキル基であって、ここで、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から別個に選択されるヘテロ原子で置き換えられ、および／または、ここで、このアルキル基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−ＮＲａＲｂからなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、−ＮＲａＲｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環を形成する。このような複素環の具体的な例として、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。
【００１５】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、上で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、および類似の基がある。
【００１６】
「置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、上で定義したとおりである。置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＲａＲｂまたはＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのような基、および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基は、−ＮＲａＲｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成する。このような複素環の特定の例には、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である。好ましい酸素含有複素環置換基の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および類似の基がある。
【００１７】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ」には、例として、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ−プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、１，２−ジメチルブタノイルオキシ、および類似の基が挙げられる。
【００１８】
「置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基であって、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子をヘテロ原子（これは、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から別個に選択される）で置き換えたもの、および／またはそのアルキル基を１個〜５個の置換基（これは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲａＲｂから別個に選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）。置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂおよびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのような基により、例示される。好ましい置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基は、そのアルキル基を１個またはそれ以上の窒素および酸素含有複素環（例えば、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基）で置換した基である。
【００１９】
アリールとは、フェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環ラジカルを意味し、これは、約９個〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールの例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２０】
ヘテロアリールは、一環式芳香環（これは、５個または６個の環原子を含有し、炭素および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、それぞれ、非過酸化物酸素、イオウおよびＮ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、Ｘは、存在しないか、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）を介して結合したラジカルだけでなく、それから誘導された約８個〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式複素環のラジカル（特に、ベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合することにより誘導したもの）のラジカルを包含する。ヘテロアリールの例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）およびキノリル（またはそのＮ−オキシド）が挙げられる。
【００２１】
「複素環」との用語は、一価飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは、少なくとも１個の環原子内にて、少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）を含有し、このヘテロ原子は、窒素（ＮＲｘであって、ここで、Ｒｘは、その複素環基の結合点にて、水素、アルキルまたは直接結合である）、イオウ、リンおよび酸素であり、そして一環式または多環式であり得る。このような複素環基は、好ましくは、３個〜１０個の原子を含有する。この複素環基の結合点は、炭素原子または窒素原子であり得る。この用語はまた、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した複素環基を含むが、但し、その結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有基上にある。代表的な複素環基には、一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルおよび類似の基が挙げられる。
【００２２】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。アリールオキシ基の例には、フェノキシおよび１−ナフチルオキシが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の例には、３−ピペリジルオキシ、３−フリルオキシおよび４−イミダゾリルオキシが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、複素環は、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクロオキシ基の例には、４−モルホリノオキシおよび３−テトラヒドロフラニルオキシが挙げられる。
【００２５】
「アリールアルキル」とは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、アリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００２６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００２８】
「可溶化基Ｒｚ」は、Ｒ置換基がない対応する化合物と比較して式Ｉの化合物の水溶性を高める置換基である。可溶化基の例には、以下から別個に選択される置換基が挙げられる：置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲａＲｂであって、ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される。
【００２９】
好ましいＲ１基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。他の好ましいＲ１基は、−ＮＲａＲｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環、または１個またはそれ以上の酸素含有複素環で置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を形成する。このような複素環の具体的な例として、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノが挙げられる。さらに他の好ましいＲ１基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。
【００３０】
ラジカル、置換基および範囲について以下で列挙した特定の好ましい値は、例示のためのみである；それらは、ラジカルおよび置換基について、他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。
【００３１】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得る。
【００３２】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキソキシであり得る。
【００３３】
Ｗの特定値は、Ｎである。
【００３４】
Ｗの他の特定値は、ＣＨである。
【００３５】
Ａの特定値は、ＣＨである。
【００３６】
Ａの別の特定値は、Ｎである。
【００３７】
Ｂの特定値は、Ｎである。
【００３８】
Ｂの他の特定値は、ＣＨである。
【００３９】
Ｙの特定値は、ＯＨである。
【００４０】
Ｙの他の特定値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００４１】
Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ３である。
【００４２】
Ｙの他の特定値は、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００４３】
Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４４】
Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００４５】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００４６】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００４７】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
【００４８】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００４９】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００５０】
Ｙの他の特定値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。
【００５１】
Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００５２】
Ｚの特定値は、ＯＨである。
【００５３】
Ｚの他の特定値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００５４】
Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ３である。
【００５５】
Ｚの他の特定値は、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００５６】
Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５７】
Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００５８】
Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００５９】
Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００６０】
Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
【００６１】
Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００６２】
Ｚの他の特定値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。
【００６３】
Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００６４】
Ｒ３およびＲ４の特定値は、それぞれ、Ｈである。
【００６５】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｏである。
【００６６】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｓである。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝ＮＨである。
【００６８】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２である。
【００６９】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７０】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７１】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７２】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７３】
Ｒ３およびＲ４の他の特定値は、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７４】
Ｒ１の特定値は、２−ヒドロキシエチルである。
【００７５】
Ｒ１の他の特定値は、２−アミノエチルである。
【００７６】
Ｒ１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）である。
【００７７】
Ｒ１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）である。
【００７８】
Ｒ１の他の特定値は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２の式の２−（Ｎ，Ｎ’−ジエタノールアミノ）エチルである。
【００７９】
Ｒ１またはＲ２の他の特定値は、１個またはそれ以上のヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８０】
Ｒ１またはＲ２の他の特定値は、２個〜４個の炭素原子を備えた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される１個〜２個の基で置換されている。
【００８１】
Ｒ１またはＲ２の他の特定値は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８２】
Ｒ１またはＲ２の他の特定値は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
【００８３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−５，６，１３−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、および１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−６，１３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８４】
式Ｉの特定の化合物は、式ＩＩの化合物である：
【００８５】
【化６】
2005511762.tif 000004
。
【００８６】
式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＩＩの化合物である：
【００８７】
【化７】
2005511762.tif 000005
。
【００８８】
式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＶの化合物である：
【００８９】
【化８】
2005511762.tif 000006
。
【００９０】
式Ｉの他の特定の化合物は、薬学的に受容可能な塩としての式ＩＩ〜ＩＶの上記化合物のいずれかである。
【００９１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に対して、プロドラッグとして機能できる。例えば、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の化合物は、Ｙおよび／またはＺがヒドロキシである対応する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして機能できる。従って、式（Ｉ）の化合物の特定のサブセットは、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである化合物である。特に好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃおよび／またはＲｄは、１個またはそれ以上の−ＮＲｅＲｆで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−（アルキル）ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成する）である式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジノ環を形成し、この環は、必要に応じて、Ｎ−連結複素環（例えば、ピペリジノ）で置換されている）である式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明は、式Ｉの化合物および中間体化合物を提供し、また、式Ｉの化合物および中間体化合物（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＯＨおよび類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である）、または対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステル、またはホスフェートエステルを製造する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、Ｈである）と適当なヒドロキシ生成化合物（例えば、カルボニル化合物（例えば、アルデヒド））とを反応させて、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である化合物を形成する工程を包含する。対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステルまたはホスフェートエステル化合物は、得られた化合物（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である）を適当なエステル形成試薬（例えば、ハロゲン化アシル、リン酸エステルまたはハロゲン化ホスホリル化合物）と反応させることにより、調製できる。上記中間体化合物はまた、式（Ｉ）の他の化合物のためのプロドラッグとして機能できる。Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である基が、公知の保護基（例えば、カルボキシレートエステル、ホスフェートおよび類似の基）で安定化または保持できることは、当業者に理解される。例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ａ（編）、「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、２版、Ｈａｒｗｏｏｄ、１９９６を参照。
【００９３】
式Ｉの化合物は、以下の図式１で図示しているように、式Ａ（ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮである）の対応する中間体を適当な環化条件にかけることにより、例えば、酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンで処理することにより、調製できる。式Ｉの化合物はまた、以下の図式２で図示しているように、式Ｂの対応する中間体を、四環系を形成するのに適当な条件にかけることにより、例えば、適当なスズ試薬で処理することにより、調製できる。本発明は、式ＡおよびＢの中間体を包含する。
【００９４】
図式１
【００９５】
【化９】
2005511762.tif 000007
図式２
【００９６】
【化１０】
2005511762.tif 000008
。
【００９７】
式Ａおよび式Ｂの中間体から四環系を形成するのに適当な他の条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｆｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｉｓｅｒ，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌ．１，１９６７；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，４版、１９９２；Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．，「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２；およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２版、１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照。
【００９８】
式Ａの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。
【００９９】
【化１１】
2005511762.tif 000009
。
【０１００】
同様に、式Ｂの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。
【０１０１】
【化１２】
2005511762.tif 000010
。
【０１０２】
式Ｉの５，６−ジヒドロ誘導体を形成する代替経路は、以下で説明するように、このラクタムの還元またはチオアミドの脱硫のいずれかを包含する。
【０１０３】
【化１３】
2005511762.tif 000011
。
【０１０４】
本明細書中で記述された合成方法で使用される出発物質は、市販されているか、科学文献で報告されているか、または当該技術分野で公知の手順を使用して、容易な入手できる出発物質から調製できる。必要に応じて、上記合成手順の全部または一部において、保護基を使用することが望まれ得る。このような保護基およびそれらの導入方法および除去方法は、当該技術分野で周知である。Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版、１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照。
【０１０５】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形状およびラセミ形状で存在し単離され得ることは、当業者に理解される。幾つかの化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中で記述した有用な特性を持つ本発明の化合物の任意のラセミ形状、光学活性形状、多形形状または立体異性形状あるいはそれらの混合物を包含することが理解でき、光学活性形状をいかにして調製するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形状の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、また、本明細書中で記述した標準的な試験を使用して、または当該技術分野で周知の他の類似の試験を使用して、いかにしてトポイソメラーゼ阻害活性または細胞傷害活性を決定するかは、当該技術分野で周知である。本発明の化合物は、例えば、Ｒ３およびＲ４が異なるとき、例えば、式Ｉ（ここで、Ｒ３およびＲ４は異なる）における環原子位置５で、キラル中心を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば、Ｒ３およびＲ４が、＝Ｎ−Ｒ２およびＲ３またはＲ４であるとき、置換基Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２のいずれかで、キラル中心を含むことができる。
【０１０６】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与することが適当であり得る。薬学的に受容可能な塩の例には、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェート）である。適当な無機塩もまた、形成され得、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられる。
【０１０７】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を、生理学的に受容可能なアニオンを生じるのに適当な酸と反応させることにより、得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、製造できる。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、製薬組成物に処方でき、そして選択した投与経路（すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路）に適合された種々の形態で、哺乳動物ホスト（例えば、ヒト患者）に投与できる。
【０１０９】
それゆえ、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収できる食用担体）と共に、全身投与（例えば、経口投与）され得る。それらは、軟殻または硬殻のゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の常用食に直接組み込まれ得る。経口療法投与のためには、この活性化合物は、１種またはそれ以上の賦形剤と配合され、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシュ剤などの形状で使用され得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１重量％の重合体を含有すべきである。これらの組成物および製剤の割合は、もちろん、変えられ得、好都合には、この単位投薬形状の約２重量％と約６０重量％の間であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるような量である。
【０１１０】
これらの錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含有し得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、片栗粉、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）または香料（例えば、ハッカ、冬緑油、またはチェリー香料）。この投薬単位形状がカプセルのとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状担体（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として、またはそうでなければ、この投薬単位の物理的形状を変更するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、ショ糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料（例えば、チェリーまたはオレンジ香料）を含有し得る。もちろん、任意の投薬単位形状を調製する際に使用される任意の物質は、薬学的に受容可能であって、かつ使用する量で、実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込まれ得る。
【０１１１】
この活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内または腹腔内で投与され得る。この活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製でき、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合できる。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中にて、およびオイル中にて、調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために、防腐剤を含有する。
【０１１２】
注入または注射に適当な薬剤投薬形状には、滅菌注射可能溶液または分散液を即座に調製するための滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末が挙げられ得、これらは、滅菌注入可能または滅菌注射可能な溶液または分散液の即座の調製のために適応された、必要に応じてリポソーム内にカプセル化された活性成分を含む。いずれの場合でも、その最終的な投薬形状は、製造および保存条件下にて、無菌、液状かつ安定でなければならない。この液体担体またはカプセルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、それらの適当な混合物を含有する。その適当な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、防止できる。多くの場合、等張剤（例えば、ショ糖、緩衝液または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物は、その組成物中にて吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することにより、吸収が延長できる。
【０１１３】
滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した種々の他の成分と共に、適当な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を混合すること、続いて、フィルター滅菌することにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法があり、これらは、この活性成分＋追加の所望成分の粉末（これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している）を生じる。
【０１１４】
局所投与には、本発明の化合物は、純粋な形状で（すなわち、それらが液状のとき）塗布できる。しかしながら、一般には、皮膚科学的に受容可能な担体（これは、固形または液状であり得る）と組み合わせて、組成物または処方として、それらを皮膚に投与するのが望ましい。
【０１１５】
有用な固形担体には、細かく分割した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液状担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散できる。所定用途には、それらの特性を最適にするために、補助剤（例えば、芳香剤および追加抗菌薬）が添加できる。得られた液状組成物は、吸収パッドから塗布でき、包帯および他のドレッシングに含浸するように使用できるか、またはポンプ型噴霧器またはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧できる。
【０１１６】
増粘剤（例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物）もまた、使用者の皮膚に直接塗布するために、展開可能ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液状担体と共に使用できる。
【０１１７】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる皮膚科学組成物の例は、当該技術分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。
【０１１８】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウスおよび他の動物での有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。
【０１１９】
一般に、液状組成物（例えば、ローション）における式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは、約０．５〜１０重量％である。半固形組成物または固形組成物（例えば、ゲルまたは粉末）での濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは、約０．５〜２．５重量％である。
【０１２０】
処置で使用するのに必要な化合物またはそれらの活性塩または誘導体の量は、選択する特定の塩だけでなく投与経路、処置する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、付き添いの医師または臨床医の自由裁量である。
【０１２１】
しかしながら、一般に、適当な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ／日（例えば、３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日）の範囲、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２２】
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与され得る；これは、例えば、単位剤形あたり、５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２３】
理想的には、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μＭ、最も好ましくは、約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように、投与すべきである。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内投与することにより達成されるか、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、経口投与され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを生じるように連続注入することにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な注入により、維持され得る。
【０１２４】
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割した用量（これは、適当な間隔、例えば、１日あたり、２個、３個、４個またはそれ以上の副用量で投与される）で、提供され得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の別個の大まかに間隔を開けた投与（例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数回の点滴）に分割され得る。
【０１２５】
本発明の化合物がトポイソメラーゼＩまたはＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力は、例えば、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ａのようなモデル）を使用して、決定できる。
【０１２６】
試験Ａ。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂アッセイ
先に記述されたように、Ｔ７発現系を使用して、Ｅ．Ｃｏｌｉにおいて、ヒトトポイソメラーゼＩを発現し、そして組換え融合タンパク質として単離した（Ｍａｋｈｅｙ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，１−１１を参照）。先に報告されたようにして、子ウシ胸腺から、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，ら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１４９−１８５）。記述されたように、アルカリ溶解方法に続いて、フェノール除タンパクおよびＣｓＣｌ／エチジウム等密度遠心分離により、プラスミドＹｅｐＧも精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．；Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  １９８２；ｐｐ１４９−１８５を参照）。先に記述されたように、制限酵素での消化に続いて、Ｋｌｅｎｏｗポリメラーゼでのエンドフィリング（ｅｎｄ−ｆｉｌｌｉｎｇ）により、このブラスミドのエンドラベリング（ｅｎｄ−ｌａｂｅｌｉｎｇ）を達成した（Ｌｉｕ，Ｌ．Ｆ．；Ｒｏｗｅ，Ｔ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｔｅｗｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２５８，１５３６５を参照）。先に記述されたように、開裂アッセイを実行した（Ｂ．Ｇａｔｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９６，５６，２７９５−２８００を参照）。この薬剤およびＤＮＡを、トポイソメラーゼＩの存在下にて、３７℃で、３０分間インキュベートした。これらのゲルの展開後、典型的には、２４時間の露出を使用して、ＤＮＡ断片化の範囲を概略するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂値は、ＲＥＣ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち、２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシベンゾ［ｉ］フェナントリジンに対する濃度として報告し、その値は、任意に、１．０であると想定され、これらは、ヒトトポイソメラーゼＩの存在下にて、このプラスミドＤＮＡに対して、同じ開裂を生じることができる。相対的効力は、約１０％のＤＮＡ断片化を誘発するのに必要な薬剤の相対量に基づいている。アッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗｏｏｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。
【０１２７】
試験Ａで使用したヒトトポイソメラーゼＩを適当なトポイソメラーゼＩＩで置き換えることにより、本発明の化合物がトポイソメラーゼＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力を評価するために、類似のアッセイが使用できる。
【０１２８】
本発明の化合物の細胞毒性効果は、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ｂのようなモデル）を使用して決定できる。
【０１２９】
試験Ｂ。細胞成長の阻害：ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＲＰＭＩ  ８４０２、ＣＰＴ−Ｋ５、Ｕ９３７、Ｕ９３７／ＣＲ細胞）
この細胞毒性は、ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＭＴＡ）を使用して、決定する。Ｃｈｅｎ  Ａ．Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３２；Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８３，６５，５５；およびＣａｒｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８７，４７，９３６を参照。ヒトリンパ芽球ＲＰＭＩ  ８４０２およびそのカンプトセシン耐性変異株細胞系であるＣＰＴ−Ｋ５は、Ｄｒ．Ｔｏｓｈｉｗｏ  Ａｎｄｏｈにより提供された（Ａｎｃｈｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎａｇｏｙａ，Ｊａｐａｎ）（Ａｎｄｏｈ，Ｔ．；Ｏｋａｄａ，Ｋ，Ａｄｖ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９４，２９Ｂ，９３を参照）。ヒトＵ−９３７骨髄白血病細胞およびＵ−９３７／ＣＲ細胞は、Ｒｕｂｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２４３３−２４３９により記述された。この細胞毒性アッセイは、２００ｍＬの成長培地にて、２０００個の細胞／ウェルを使い、９６ウェルマイクロタイタープレートを使用することにより、実行する。細胞は、３７℃で、５％ＣＯ２にて、懸濁液中で成長し、そしてＲＰＭＩ培地（これは、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）で捕捉した）にて、通常の継代で維持する。ＩＣ５０を決定するには、細胞は、３〜４日間にわたって、種々の濃度の薬剤に継続的に晒し、ＭＴＴアッセイは、４日目の最後で実行した。各アッセイは、任意の薬剤を含まない対照と共に実行する。全てのアッセイは、６個の複製ウェルにて、少なくとも２回実行する。全てアッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗｏｏｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。
【０１３０】
本発明の化合物は、腫瘍細胞系（多剤耐性腫瘍細胞系を含めて）に対する細胞毒性剤として機能できる。従って、これらの化合物は、癌を処置するのに有用であり、そして他の特定の化学療法薬に耐性がある腫瘍を処置するのに使用できる。
【０１３１】
トポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌活性、抗真菌活性、抗乾癬活性、抗原生動物活性、抗ヘルメチック（ｈｅｌｍｅｔｉｃ）活性または抗ウイルス活性を有することが公知である。従って、本発明のトポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤として、有用であり得る。特に、哺乳動物トポイソメラーゼＩ毒として殆どまたは全く活性を示さない本発明の化合物は、類似の分子機構が作用する可能性のために、非常に活性で選択的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤であり得る。それゆえ、本発明のある種の化合物は、哺乳動物において、全身的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤として、特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物において抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本明細書中で使用する「固形哺乳動物腫瘍」との用語は、頭部および首、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、大腸、直腸、肛門、腎臓、輸尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚中枢神経系の癌；軟組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。「血液学的悪性腫瘍」との用語は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ起源および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞新生物およびエイズ関連癌を含む。処置するのに好ましい哺乳動物種には、ヒトおよび家畜がある。
【０１３３】
さて、本発明は、以下の非限定的な実施例で例示される。本発明の特定の化合物は、公知の反応および試薬を使用する以下の図式で図示されているように、調製できる。
【実施例】
【０１３４】
本発明は、以下のの非限定的な実施例で例示される。本発明の特定の化合物は、例えば、公知の反応および試薬を使用して、以下の図式で図示したように、調製できる。
【０１３５】
（実施例１）
【０１３６】
【化１４】
2005511762.tif 000012
。
【０１３７】
（実施例２）
【０１３８】
【化１５】
2005511762.tif 000013
。
【０１３９】
（実施例３：代表的な化合物８の合成）
【０１４０】
【化１６】
2005511762.tif 000014
。
【０１４１】
化合物８は、以下のようにして調製した。
【０１４２】
化合物１。Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（７．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ；Ｃａｂｌｅｗｓｋｉ、Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９，５８１４−５８１７．）の塩化メチレン（４５ｍＬ）および酢酸（７．５ｍＬ）溶液に、添加漏斗により、一塩化ヨウ素の１．０Ｍ塩化メチレン（４１．７ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、窒素下にて、一晩攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、その粗残留物を、１９：１のクロロホルム−ヘキサン中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率５２％で、無色固形物として、６．２ｇを得た；
【０１４３】
【化１７】
2005511762.tif 000015
。
【０１４４】
化合物２。エタノール（１２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液中の１（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、そして減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させて、収率９３％で、淡ピンク色オイルとして、８１０ｍｇを得た；
【０１４５】
【化１８】
2005511762.tif 000016
。
【０１４６】
化合物３。塩化鉄（ＩＩＩ）（５４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を、６０℃まで暖めつつ、氷酢酸（６００ｍＬ）に溶解した。３，４−メチレンジオキシアニリン（２７．４ｇ、０．２  ｍｏｌ）を加え、その混合物を、５分間攪拌した。５分間にわたって、メチルビニルケトン（１７．４ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を滴下した。その添加が完了したのに続いて、この混合物を、攪拌しながら、１．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、その沈殿物を濾過し、そして追加酢酸で洗浄した。次いで、この物質を、３０％冷ＮａＯＨを加えることにより中和し、得られた混合物を濾過し、そして空気乾燥した。次いで、その粗製物質をクロロホルム（７×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１０％Ｋ２ＣＯ３（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて、濃縮した。得られた物質をエチルエーテルから再結晶して、収率４４％で、綿毛状の淡ベージュ色固形物として、１６．６ｇを得た；
【０１４７】
【化１９】
2005511762.tif 000017
。
【０１４８】
化合物４。３（１１．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５７．０ｇ、０．５３７ｍｏｌ）および塩化亜鉛（３．８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコを、ディーン−スターク装置に装着し、この混合物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。減圧下にて、過剰のベンズアルデヒドを除去し、その混合物をクロロホルム７５０ｍＬに溶解し、１０％ＮａＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物に、激しく攪拌しつつ、水１００ｍＬおよび濃硫酸１５ｍＬを加えた。この硫酸塩を濾過し、そしてエタノールで洗浄し、次いで、エタノールから再結晶した。精製した硫酸塩を濾過し、そして１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に加えて、その遊離塩基を再生し、これを、クロロホルム（５×２００ｍＬ）で抽出し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、３２％で、褐色固形物として、５．４ｇを得た；
【０１４９】
【化２０】
2005511762.tif 000018
。
【０１５０】
化合物５。４（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）溶液を、−５℃まで冷却した。４５分間にわたって、過マンガン酸カリウム（６．０ｇ、４０．０ｍＬ）を少しずつ加えつつ、その混合物を、この温度で維持した。この混合物を、−５℃で、さらに１時間攪拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させた。８０℃まで加熱しつつ、水１００ｍＬで乾燥剤を抽出し、そのアセトン溶液の蒸発から得られた残留物に、その水性抽出物を加えた。この混合物を、ＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化した。沈殿した遊離酸を濾過し、そしてエチルエーテルおよびエタノールでよく抽出し、次いで、減圧下にて、２日間乾燥して、収率９０％で、３．４ｇを得た；
【０１５１】
【化２１】
2005511762.tif 000019
。
【０１５２】
化合物６。５（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５ｍＬ）の混合物を、還流状態で、２時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させた。その酸塩化物を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、そして２（５３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下にて、一晩還流した。この混合物を冷却し、そして追加塩化メチレンを加えて、その全容量を１００ｍＬにした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗残留物を、クロロホルム中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率５６％で、黄色固形物として、５１２ｍｇを得た；
【０１５３】
【化２２】
2005511762.tif 000020
。
【０１５４】
化合物７。ＤＭＦ中の６（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドＨＣ１（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そして５分間にわたって、水素化ナトリウム（６０％懸濁液１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却を除く、その混合物を４５分間攪拌し、次いで、油浴に移し、これを、６５℃まで予備加熱し、そしてこの温度で、３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして数滴の水を加えることにより、クエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物を希ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロホルム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０％ＮａＯＨを加えることにより、塩基性にした。得られた混合物をクロロホルム（３×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させて、収率７５％で、粘着性の半固形接着剤として、３００ｍｇを得た。
【０１５５】
【化２３】
2005511762.tif 000021
。
【０１５６】
化合物８。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の７（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル３）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中で蒸発させ、その残留物を、９８：２のクロロホルム−メタノール中にて、クロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物（これは、８および副生成物の混合物からなる）として、４５ｍｇを得た。
【０１５７】
【化２４】
2005511762.tif 000022
。
【０１５８】
（実施例４）
以下は、代表的な医薬剤形を示し、これらは、ヒトにおける治療用途または予防用途のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する。
【０１５９】
（ｉ）錠剤１                          ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                          １００．０
ラクトース                            ７７．５
ポビドン                              １５．０
クロスカルメロースナトリウム          １２．０
微結晶セルロース                      ９２．５
ステアリン酸マグネシウム              ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２                          ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                          ２０．０
微結晶セルロース                      ４１０．０
デンプン                              ５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン        １５．０
ステアリン酸マグネシウム              ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル                    ｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」                          １０．０
コロイド状二酸化ケイ素                １．５
ラクトース                            ４６５．５
予めゼラチン化したデンプン            １２０．０
ステアリン酸マグネシウム              ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ）        ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状）              １．０
二塩基性リン酸ナトリウム              １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した）      ｑ．ｓ．
注射用の水                            ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍＬ
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ）        ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状）              １．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム              １．０
ポリエチレングリコール４００          ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した）      ｑ．ｓ．
注射用の水                            ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍＬ
（ｖｉ）注射３（１ｍｇ／ｍｌ）        ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離塩基形状）            １．０
クエン酸                              ０．１％
Ｄ５Ｗ                                ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍＬ
（ｖｉｉ）エアロゾル                  ｍｇ／ｃａｎ
「化合物Ｘ」                            ２０．０
オレイン酸                              １０．０
トリクロロモノフルオロメタン               ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン              １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン            ５，０００          。
【０１６０】
上記処方は、医薬分野で周知の通常の手順により、得られる。
【０１６１】
全ての刊行物、特許および特許文献の内容は、個々に援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術に関連して、記述されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまる多くの変更および改良を行い得ることが理解できるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月15日(2004.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005511762.tif 000027
ここで：
ＡおよびＢは、別個に、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ２である；
ＹおよびＺは、別個に、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである；またはＹおよびＺは、それらが結合する環原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれ以上の可溶化基Ｒｚで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる、
化合物。
【請求項２】
Ｗが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、Ｎである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、−ＯＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが、ＯＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、１個またはそれ以上の水酸基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、１個〜２個の水酸基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、１個の水酸基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のメルカプト基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、１個〜２個のメルカプト基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、１個の置換メルカプト基である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、１個〜２個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、１個のカルボキシ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のＮＲａＲｂ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、１個のＮＲａＲｂ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、１個〜２個のＮＨ２基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、１個の置換ＮＨ２基である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または１，４−ジオキサニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、２個〜４個の炭素原子を有し、そしてヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルからなる群から選択される１個〜２個のＲｚ基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシメチルのリン酸エステルまたはアルキルエステルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、３−ヒドロキシプロピルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、２−ヒドロキシプロピルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、Ｈである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ４が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｏである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｓである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝ＮＨである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
化合物１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−５，６，１３−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、および１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−６，１３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６４】
式ＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005511762.tif 000028
。
【請求項６５】
式ＩＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005511762.tif 000029
。
【請求項６６】
式ＩＶまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005511762.tif 000030
。
【請求項６７】
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項６８】
癌に罹った哺乳動物における癌細胞の成長を阻止するための組成物であって、該組成物が、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項６９】
インビトロまたはインビボの癌細胞における該癌細胞の成長を阻止するための組成物であって、該組成物が、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項７０】
医学療法で使用するための請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
前記療法が、癌の処置である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
癌の処置に有用な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
このような処置が必要な哺乳動物において抗菌効果を生じるための組成物であって、該組成物が、抗菌効果を与えるのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項７４】
このような処置が必要な哺乳動物において抗真菌効果を生じるための組成物であって、該組成物が、抗真菌効果を与えるのに有効な量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項７５】
哺乳動物において、抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
哺乳動物において、抗真菌効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005511762.tif 000031
2005511762.tif 000032