(57)【要約】I型糖尿病又は曙現象から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減するために、成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニストを使用する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
I型糖尿病から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減するために、薬剤組成物の調製において、成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニストを使用する方法。
【請求項２】
前記組成物が、皮下注射による投与用である請求項1記載の使用方法。
【請求項３】
前記組成物が、毎日の投与用である請求項１又は2項に記載の使用方法。
【請求項４】
前記組成物が、夜間投与用である請求項3記載の使用方法。
【請求項５】
前記GHアンタゴニストが、ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)である先行する請求項のいずれか1項に記載の使用方法。
【請求項６】
I型糖尿病から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減する方法であって、インシュリン及び成長ホルモン（GH）アンタゴニスト糖尿病から苦しむ患者へ夜間に投与することからなる低減方法。
【請求項７】
毎日GHアンタゴニストの投与量、及びインシュリン過剰正常血糖クランプと共にインスリン注入を一昼夜、患者へ投与することからなる請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記一昼夜のインシュリン注入は、およそ3週間間隔で投与される請求項７記載の方法。
【請求項９】
GHアンタゴニストは、ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)である請求項６〜８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)の各毎日の投与量は、１mg〜20mgである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
各毎日の投与量が５mg〜１０mgである請求項１１記載の方法。
【請求項１２】
曙現象から苦しむ患者の一昼夜のインシュリン要求を低減するための薬剤組成物の調製における成長ホルモン（GH）アンタゴニストの使用方法。
【請求項１３】
I型糖尿病及び曙現象の両方から苦しむ患者の治療方法であって、インシュリン及び成長ホルモン（GH）アンタゴニストを患者に投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、インシュリン欠陥又はインシュリン抵抗力のいずれかによって引起される慢性代謝障害である。糖尿病は、血管異常のために、多くの器官において生理的及び解剖学的異常によって特徴付けられる病気である。しかしながら、この病気の大部分の顕著な特徴は、グルコース代謝を混乱させ、高血糖症を生じさせることである。糖尿病は、一般に2つの主要なカテゴリーに分けられる。すなわち、子供か青年期において通常展開し、それらの患者は、ケトーシス及びアシドーシスになる傾向があるインシュリン依存糖尿病（I型糖尿病）である。患者の第二のカテゴリーは(II型糖尿病)、インシュリン依存ではなく、食事療法及び経口の低血糖症治療で通常処理することができる。I型糖尿病の毎年の発生率は、米国において非白人に対して１０００００人当たり１０ケースの範囲であり、白人に対して１０００００人当たり１６ケースの範囲であり、男性及び女性とも等しい発生率である。米国人口におけるすべての年齢に対してI型糖尿病の有病率は、１０００００人当たり１６０ケースであり、18歳で発病のピーク年齢を持つ男性に対して１０〜１２歳で発病のピーク年齢を持つ女性に対するものと比較してわずかに早い発病である。遺伝的背景は、病気の展開に重要な役割を演じており、４０％のI型糖尿病の一致は、双子に見られ、家族のメンバーの中で発生率が増大した。I型糖尿病へ増大する感受性と関連する遺伝子は、染色体６上の主要な組織適合性コンプレックス近傍に存在し、I型糖尿病を有する９０％を超える人は、DR3若しくはDR4ハプロタイプ又は両方の特徴がある。同様に、ランダムというよりより頻繁に両方の患者からの兄弟が共有するDR3又はDR４ヘテロタイプは、I型糖尿病を展開する。
【背景技術】
【０００２】
I型糖尿病の発病の兆候は、通常、急性であり、自己免疫インシュリンに派生的なベータ細胞の破壊を導くプロセスへのトリガーとなる可能性がある前述のウイルス感染を引起す。ベータ細胞破壊が臨界点に到達するとき、患者の減少したインシュリンレベルは、I型糖尿病の典型的な症候学の高血糖症を誘発する。診断では、I型糖尿病の患者のおよそ７０％は、島細胞の細胞質、すなわち抗原、又は島細胞表面の成分への抗体を有する。I型糖尿病を有する患者のおよそ１５％は、自己免疫特性、例えば、甲状腺機能低下症、グレーブス病、アジソン病、筋無力症、及び悪性貧血も示す可能性がある。I型糖尿病を有するケースの解剖死体は、膵臓ランゲルハンス島において典型的なリンパ球浸潤を示す。
【０００３】
現時点で、I型糖尿病の治療は、満足いくものではなく、この病気は、若い発病を有する患者が達成するのに通常困難なインシュリンレベルの適当なコントロールを一部だけ克服する可能性がある生命を脅かす深刻な問題を導く。急性糖尿病症候群に加えて、慢性徴候は、初期盲目の可能性を有する目に影響を与える微細リンパ節肥大を有する深刻な動脈硬化を導く。すべてのI型糖尿病の20人に一人は、盲目になり、I型糖尿病の４０％は、腎不全が展開され、長期血液透析及び／又は腎移植を必要とする(4−7)。厳格な神経障害性変化も、感覚、交感神経及び副交感神経と関連する多くの機能障害を伴うI型糖尿病に対して典型的である。末梢神経と同様に脳神経を巻き込む可能性がある。神経障害の治療は、適当なインシュリン治療を有するグルコースレベルの正常な制御にもかかわらず、満足のいかないままである。
【０００４】
発作は、しばしば2倍となり、心筋梗塞は、しばしば２〜5倍となり、心臓血管障害は、非糖尿病の対照例よりI型糖尿病を有する患者においてしばしば５〜１０倍となる。急性心筋梗塞が残るI型糖尿病を有する患者の予後診断は、急性梗塞が残る非糖尿病のものと比較して3倍以上重大で、他の血管合併症と同様である。厳格でコントロールできない動脈硬化症も、血小板、凝固因子、HGLレベルなど脂質担体、及び未制御の糖尿病における異常を伴う種々の病因学と関連する可能性がある。
【０００５】
I型糖尿病用の主な治療体制は、通常、皮下によるインシュリンの母体投与を伴う。インシュリンは、胃腸管において分解される。I型糖尿病患者の共通の体制は、朝食と夕食の前に、日に2回の短く中間で作用するインシュリンの組み合わせを注入することである。もっと徹底したものは、複数の毎日の注入、又は可溶性インシュリンの連続的な皮下注入を伴う可能性がある。より徹底した体制は、血液中のグルコースのよりよい制御を提供する傾向にあるが、それらは、患者の
生命へより立ち入るものであり、この状態で年少者を治療するとき特有の問題となる可能性がある。さらに、徹底的な治療体制は、更に高価である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
インシュリンを用いる治療に関連するいくつかの副作用が存在し、もっとも重大なのは、低血糖症である。これは、特に、厳格な瀕死や死を生じる可能性があるさらに徹底的な治療体制において、共通の副作用である。この兆候は、筋肉衰弱、協調運動障害、錯乱状態、及び発汗を伴う。厳格な低血糖症は、昏睡状態を生じる。他の副作用は、局所又は組織的反応、注入部位での脂肪の損失又は急増、及び反動性高血糖症を生じさせる、インシュリンに対するアレルギーを伴う。反動性高血糖症は、通常、未認識の低血糖症発作の後、例えば睡眠中に生じ、インシュリン誘導低血糖症に対応するカウンター規定ホルモンの放出によって引起される。
【０００７】
特別の問題は、血糖レベルが早朝において生じる曙現象と呼ばれるものである。現在までに、これから苦しむ患者は、夜中にインシュリンを取るか、又は夜中低血糖症から苦しむリスクを余儀なくされる。
【０００８】
I型糖尿病患者の満足がいかない予後診断、及びこの状態を制御するためにインシュリンを使用するとき予想可能な副作用に鑑み、代わりにか、又はインシュリンと組み合わせて使用することができる別の治療方法を有することは有意義であろう。発明者等は、この状況の可能な治療として成長ホルモンアンタゴニストの使用を見出した。
【０００９】
成長ホルモン（GH）は、視床下部の制御下、脳下垂体前葉によって分泌される。それは、成長の制御のみならず、代謝作用、タンパク質合成の増大、リポリシスの刺激、血液グルコースの増大も有する。糖質代謝でのその影響は、しかしながら複雑である。GHの体形成効果は、主としてインシュリン用成長因子―１（IGF-1）によって仲介されている。
【００１０】
インシュリン依存糖尿病は、GH/IGF−１軸において深刻なかく乱を引起す。弱く制御されたI型糖尿病において、GHレベルは、常に上昇する。上昇したGHレベルは、正常な対照のレベルと比較してより大きなパルス振幅と、より高いGHのベースライン濃度によって特徴付けられる。GHのシグナルモードにおける最近の研究は、糖尿病患者におけるインシュリン耐性における興味深い変化に導く増加したベースラインよりむしろパルス振幅であることを示す(Pal et al, Diabetologia, in press)。高いGHレベルは、インシュリン耐性を導き、糖尿病の代謝異常を悪化させる。GH過剰は、また、曙症候群の原因を巻き込み、増殖性の網膜症を伴う微細血管障害の展開を促進させる。結局、GHによって誘導されたベータヒドロキシブチレート(BOH)における過剰な上昇が、特に思春期において観察され、一昼夜のインシュリンの効果によって合成され、これは、糖尿病を有する青年期における糖尿病ケトアシドーシスの迅速な非補償作用性のリスクとなる。
【００１１】
上昇したGHレベルにも関わらず、IGF−Iレベルは、糖尿病において低くなる傾向にあり、これは、減少したGHレセプター機能に関連し、低レベルのインシュリンを生じる(Holly J. M.P. et al., Clin Endocrinol, 29(1988)667-675)。上昇したGHレベルの存在下においてより低いIGF-Iレベルは、緩やかな成長、及び糖尿病をもつ子供において成人身長のロスを伴う（Salardi S. et al. Arch. Dis. Child, 62(1987)57-62）。
【００１２】
増大するGHレベルを経るメカニズムは、いくつかの議論の対象であった。糖尿病の個体において、高血糖症は、それが健康な個体においてするようなGH分泌を示さず、これは、変化した視床下部の機能に反映すると提案されている。この変化した視床下部の機能は、減少したソマトスタチンレベル及び、ソマトスタチンの効果に対する耐性によって特徴付けられる。ソマトスタチンアナログ及びピレンゼピンによる血漿GHの抑制は、代謝制御における報告された改善を導いた。しかしながら、この方法は、子供のときや、それが成長の失敗を必然的に誘導するように成長が迅速のときの青年期において、不適切であることが証明された。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことに、発明者等は、成長ホルモンアンタゴニストの投与が、I型糖尿病から苦しむ患者、とりわけ、患者の一昼夜のインシュリン要求を減少させることによって上記にいう「曙現象」と向き合う際に有利な効果を有することを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、I型糖尿病から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減するために、薬剤組成物の調製において、成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニストを使用する方法を提供する。本発明の薬剤組成物は、哺乳動物、特に人を治療するのに使用することができる。
【００１５】
成長ホルモンアンタゴニストは、好ましくは、ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)である。
【００１６】
さらに、本発明によって提供されるものは、曙現象を示すために、夜中I型糖尿病から苦しむ患者へ、成長ホルモンアンタゴニストと共にインシュリンを投与する工程からなる糖尿病の治療方法である。患者は、哺乳類、とくに人とすることができる。
【００１７】
本発明は、実施例によって更に詳細に説明されるであろう。
【００１８】
方法
16〜23の範囲の年齢にあり、平均年齢が１８、HbA1210。％の7人の青年は、18時間の皮下注入による1日1回の5mg及び10mgのペグビソマント(SOMAVERT登録商標)投与を比較するクロスオーバ試験においてランダムにされた。ベースライン及びそれぞれ３週後に、治療ブロックの対象は、一昼夜変化した割合のインシュリン注入(ターゲットグルコース５m/mol/L)及び2段階(0.75及び1.5ml５/kg/min)インシュリン過剰正常血糖クランプに供した。
【００１９】
より詳細には、治療前、及びそれぞれの治療ブロックの終わりに、対象は、一昼夜の断食(1800−0800ｈ)、euglycaemiaに対して種々のインシュリン注入(５mmol/l、0300-0800ｈ行う)し、その後、2工程(0.75及び1.5mU/kg/min)インシュリン過剰正常血糖クランプ(0800-1200h)を経た。血漿インシュリンは、30分ごと、ヒドロキシブチレート（OHB）及び遊離脂肪酸（FFA）を60分ごとに測定した。安定なアイソトープ2H2グルコース及び2H5グリセロールをクランプ中に注ぎ込み、それぞれ、グルコース及びグリセロール回転率を決定した。
【００２０】
データは、添付の表１，２及び３において平均値(SEM)として表現した。表において、*はp、0.05を示し、**は、0.02対プレ処理値（P0 ）を示す。IGF−Iレベル(ng/ml)は、P10 で落ちた。すなわち、154.8  28.1、** vs P0 223.5  23.9である。euglycaemiaに対する一昼夜インシュリン要求は、以下の治療を減少させた。すなわち、P5  0.25  0.01*, P10 0.24 0.02** vs P0 0.34 0.03である。一方、血漿グルコース及びインシュリンレベルは、変化しなかった。一昼夜FFA（mmol/l）：P10 0.38  0.04*  vs  P0 0.51  0.04及びOHB（mmol/l）:P10 0.15  0.02** vs P0 0.31  0.04 は、P10のみによって顕著に減少した。上皮肝臓グルコース生産における変化は無かったが、グルコース処理（mol/kg/min）は、P5:40.6  4.6*  vs  P0  48.5  4.2  の工程2において減少した。見かけのグリセロール生産割合(Ra)（mol/kg/min）(n=5)は、工程2中にP10によって抑制された：P10  1.2  0.1*    vs  P0  1.2  0.1*であった。結論として、ペグビソマントを有するGHブロック遮断は、減少したグリセロールRa、一昼夜インシュリン要求における減少を生じ、ペグビソマント(10mg)とGHブロック遮断は、FFA及びOHBにおける減少を生じた。過剰インシュリンクランプ中のグルコース回転率の対応する変化を観察するた、めの不都合は、循環IGF−Iにおける減少に影響する可能性がある。さらなる試験の結果を以下のように、表４に示す。
【００２１】
IGF-1レベル(ngm/L)は、5mg ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)(P=0.7)後214.0(26.4)から207.1(34.9)へ減少し、10mg ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)(P=0.01)後144.2(26.2)へ減少した。
【００２２】
正常血糖(mU/Kg/min)に対する一昼夜(03.00-0.080ｈ)インシュリン要求は、ベースラインで0.35(0.03)、5mg ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)（P=0.02）後、0.24(0.04)であり、10mg ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)（P=0.01）後、0.25(0.04)であった。全身のグルコース消費（ｍ−value）は、ペグビソマント（SOMAVERT登録商標）のいずれの投与量によってもインシュリン過剰クランプ(0.08−12.00時間)のいずれの工程中も変化しなかった。
【００２３】
【表１】
2005526066.tif 000002
【００２４】
【表２】
2005526066.tif 000003
【００２５】
【表３】
2005526066.tif 000004
【００２６】
【表４】
2005526066.tif 000005
【００２７】
結論
特異的GH遮断は、IGF-Iレベル、及び一昼夜インシュリン要求を低減させた。それは、おそらく、クランプのタイミング、又はインシュリン感受性におけるGH作用及びIGF-Iにおける減少影響に応じないため、次の朝のインシュリン感受性に影響を与えなかった。インシュリン要求は、約３１％まで低減された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月16日(2004.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
I型糖尿病から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減するために、薬剤組成物の調製において、成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニスト  ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)を使用する方法。
【請求項２】
前記組成物が、皮下注射による投与用である請求項1記載の使用方法。
【請求項３】
前記組成物が、毎日の投与用である請求項１又は2項に記載の使用方法。
【請求項４】
前記組成物が、夜間投与用である請求項3記載の使用方法。
【請求項５】
I型糖尿病から苦しむ患者の一昼夜インシュリン要求を低減する方法であって、インシュリン及び成長ホルモン（GH）アンタゴニスト  ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)を、糖尿病から苦しむ患者へ夜間に投与することからなる低減方法。
【請求項６】
毎日GHアンタゴニスト  ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)の投与量、及びインシュリン過剰正常血糖クランプと共にインスリン注入を一昼夜、患者へ投与することからなる請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記一昼夜のインシュリン注入は、およそ3週間間隔で投与される請求項６記載の方法。
【請求項８】
ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)の各毎日の投与量は、１mg〜20mgである請求項６記載の方法。
【請求項９】
各毎日の投与量が５mg〜１０mgである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
曙現象から苦しむ患者の一昼夜のインシュリン要求を低減するための薬剤組成物の調製における成長ホルモン（GH）アンタゴニスト  ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)の使用方法。
【請求項１１】
I型糖尿病及び曙現象の両方から苦しむ患者の治療方法であって、インシュリン及び成長ホルモン（GH）アンタゴニスト  ペグビソマント(SOMAVERT登録商標)を患者に投与することからなる方法。
【国際調査報告】
2005526066.tif 000006
2005526066.tif 000007
2005526066.tif 000008