(57)【要約】本発明のミセル及び立体的な安定した結晶組成物を使用して、たくさんの異なる疾病及び疾患の治療の方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、
約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウム。
【請求項２】
メタケイ酸カルシウムは、０．７５以上１．３以下のＣａＯ／ＳｉＯ2モル比を有する、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項３】
メタケイ酸カルシウムは、０．９５以上１．０５以下のＣａＯ／ＳｉＯ2モル比を有する、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項４】
メタケイ酸カルシウムは、脱水される、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項５】
メタケイ酸カルシウムは、焼成される、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項６】
メタケイ酸カルシウムは、ウォラストナイトである、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項７】
メタケイ酸カルシウムは、単斜晶傾向を有しているウォラストナイトである、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項８】
メタケイ酸カルシウムは、０．５％未満の結晶性シリカを含む、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項９】
メタケイ酸カルシウムは、アモルファスである、請求項１に記載のメタケイ酸カルシウム。
【請求項１０】
請求項１に記載のメタケイ酸カルシウムを含む獣医科製剤。
【請求項１１】
請求項１に記載のメタケイ酸カルシウムを含む形成食品製品。
【請求項１２】
請求項１に記載のメタケイ酸カルシウムを含む形成農業製品。
【請求項１３】
請求項１に記載のメタケイ酸カルシウムを含む家庭ケア製品。
【請求項１４】
以下を含む形成製薬製品：
（ａ）薬学的に活性成分、及び、
（ｂ）約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、
約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウム医薬品添加物。
【請求項１５】
製薬製品は、タブレット形態である、請求項１４に記載の形成製薬製品。
【請求項１６】
製薬製品は、顆粒状形態である、請求項１４に記載の形成製薬製品。
【請求項１７】
デンプン、化工デンプン、α化デンプン、セルロース、化学修飾セルロース、ガム、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ペクチンガム、タラカントガム、アルギン酸、アルギン酸塩、アセテート、クエン酸塩、砂糖、酸化アルミニウム、クロスポビドン（crospovidone）、クロスカルメロース（croscarmellose）、及び、発泡性崩壊剤からなる群から選択される崩壊剤をさらに含む、請求項１４に記載の形成製薬製品。
【請求項１８】
デンプン、化工デンプン、α化デンプン、セルロース、化学修飾セルロース、ガム、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ペクチンガム、タラカントガム、アルギン酸、アルギン酸塩、アセテート、クエン酸塩、砂糖、酸化アルミニウム、クロスポビドン（crospovidone）、クロスカルメロース（croscarmellose）、及び、発泡性崩壊剤からなる群から選択される崩壊剤をさらに含む、請求項１４に記載の形成製薬製品。
【請求項１９】
以下のステップを含む脱水メタケイ酸カルシウムを形成する方法：
シリカ源のシリカに対するカルシウム源のカルシウムのモル比は、約０．７５以上約１．３であり、好ましくは約０．９５以上約１．０５以下であるカルシウム源及びシリカ源を提供すること；
均一な混合物を形成するためにシリカ源とカルシウム源とを混合すること；及び、
脱水メタケイ酸カルシウムを形成するために均一な混合物を加熱すること。
【請求項２０】
カルシウム源は、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、ケイカル及び塩化カルシウムからなる群から選択され、シリカ源は、合成シリカ及び天然シリカからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
合成シリカは、ヒュームドシリカ、シリカゲル、沈殿シリカ、シリカゾル及びケイ酸からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
均一な混合物が懸濁液の形態であるために、水はステップ（ａ）で提供される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｂ）において、方法は懸濁液を乾燥させるステップ（ｂ’）をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）で、脱水化は、約６００℃と約１２００℃との間の温度で起こる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ）の脱水化は、仮焼過程である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
約１０分以上約１２０分以下で、好ましくは約１０分以上約６０分以下で均一な混合物を脱水化することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
以下を含む化粧品製品：
一つ以上の化粧品成分；及び、
約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、
約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有する脱水メタケイ酸カルシウム医薬品添加物。
【請求項２８】
以下を含む形成製品：
崩壊剤；及び、
約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、
約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有する脱水メタケイ酸カルシウム医薬品添加物；
ここで、水中で３７℃で浸漬されるときに、形成製品は約３０秒未満で崩壊する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
多くの消費製品（例えば、健康及び個人ケア製品）は、製造されて、固体で包まれて、形態を圧縮された。固形の圧縮された製品形態は、他の製品形態に勝るいくつかの利点を有する（例えば、製造及び耐久性の相対的な容易さ、並びに、同様に小売業者及び消費者のために保存する際の便宜）。経口投与されることになっている店頭処方製剤及び栄養製品のためにタブレット固体形態は特に適切である。その理由は、実質的に、いかなる薬学的に活性の医薬品も砕壊されることができて、その医薬の有効性に影響を及ぼすことのない粉末状形態で調整されることができるからである。さらに、呑み込まれた後に、タブレットは胃の酸性環境で、急速に崩壊する。そして、タブレット内の活性の薬物は直ちに消化されて、血流に吸収される。
【０００２】
しかしながら、タブレットが口で崩壊する場合、活性製剤がタブレットを呑み込む必要性のない患者の血流に分配されることができたために、特定の状況で、それは有益である。例えば、子供及び老人患者（それらの８０歳以上）はしばしばピルを呑み込むのが困難である。そして、口で溶解する又は急速に崩壊するタブレットは便利で効果的固体形態送達システムをそのような患者に提供する。さらに、口で、溶ける又は崩壊するタブレットは、製薬を有する治療を必要とする精神的に障害をもった個人のために有用であるが、タブレットを呑み込むことを拒絶する。また、口の崩壊が有用であるもう一つの状況は、人が自動車で又は特定の作業条件下で移動している時のような、タブレットを呑み込むことで援助するために水が直ちに役に立たないところである。
【０００３】
残念なことに、たいていのタブレットは直ちに口に溶けなくて、その代わりに緩徐及びむらのある方法で崩壊する。その結果、タブレットが呑み込まれない場合、有意に治療として効果的レベルの下の投薬は血流に分配される。製薬のタブレットが細菌性疾患を治療するために投与されるときに、これは特に深刻である。そして、患者がタブレットを呑み込むことの拒否は血流に送達される抗生物質の治療減の効果的量に結果としてなる。そして、バクテリアが抗生物質に耐性を呈することができる。そこで、急速に崩壊する固体形態医薬品を継続する必要がある。直ちに口で崩壊して、それにより呑み込まれるタブレットの必要を除去するタブレット組成物が、特に必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウムを含む。
【０００５】
さらに、本発明は、以下のステップを含む脱水メタケイ酸カルシウムを形成する方法を含む。
【０００６】
シリカ源のシリカに対するカルシウム源のカルシウムのモル比は、約０．７５以上約１．３であり、好ましくは約０．９５以上約１．０５以下であるカルシウム源及びシリカ源を提供すること；
均一な混合物を形成するためにシリカ源とカルシウム源とを混合すること；及び、
脱水メタケイ酸カルシウムを形成するために均一な混合物を加熱すること。
【０００７】
さらに、本発明は、本発明により調製されるメタケイ酸カルシウムを含む製剤、食品、農業及び化粧品を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
添付の図面とともに読み込まれるときに、前述の概要は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明と同様に、よりよく理解される。本発明を例示するために、現在好ましい図面の実施形態で、示される。しかしながら、本発明が示される正確な配列及び手段に限定されないと理解されなければならない。
【０００９】
本願明細書において用いられる各部、パーセンテージ及び比は、特に明記しない限り重量により表される。本願明細書において引用される全ての文書は、参照して組み込まれる。「混合物」は、例えば、限定されず、異質の混合物、懸濁液、溶液、ゾル、ゲル、分散物又は乳濁液の形態で、２つ以上の物質の任意の組み合わを意味する。
【００１０】
本願は、製剤、食品、農業、個人ケア、家庭ケア及び同様の製品の添加物として有効な合成メタケイ酸カルシウムに関する。そして、それは、固体に組み入れられるときに、実質的に水溶液環境（例えば、哺乳類の唾液又は粘液）によって、接触するときに、形成製品（例えば、タブレット）は形成製品の崩壊率を有意に増加する。理論により限定されることを望まないとともに、本発明により調製されるメタケイ酸カルシウムがそれらの高い吸油量及び低いアスペクト比のために、この強化された崩壊性能を提供すると信じられている。特に、高い吸油量はメタケイ酸カルシウムが高い量の水を吸収することを示す。その一方で、低いアスペクト比はメタケイ酸カルシウムが高いイントラパーティクル（intraparticle）空隙容量を有する絡み合い構造を形成することを意味する。このように、水はメタケイ酸カルシウムにより吸収されて、固体製品の粒子を離れて押すために粒子空隙に浸透する。本発明のメタケイ酸カルシウムは、特に一つ以上の崩壊剤を含むタブレット組成物の崩壊の割合を強化することで効果的である。その理由は、メタケイ酸カルシウムは隣接する粒子の初期の分離及びもつれを解くことを提供するので、崩壊剤はそれから分離された粒子により実質的な崩壊効果を提供するからである。
【００１１】
本発明のメタケイ酸カルシウムは、特に固体形態で、調製されて、口に投与される製薬製品調合品に適している。そのような製品に含まれるときに、タブレットは口で、直ちに崩壊し、このように、呑み込まれる必要性を除去する。また、多くのペットが固体形態製剤調整品を呑み込むことをいくぶん嫌うという評判を得たので、これらのメタケイ酸カルシウムは人間の消費のために意味されるタブレットに役立つだけでなく、特にペットのための獣医科製薬に役立ってもよい。さらに、これらのメタケイ酸カルシウムは、タブレット以外の形態であることができる製品（例えば、ある固体形成の食品製品（例えば、固形ブイヨン、イースト入りケーキ等）；農業製品（例えば、除草剤、殺真菌薬、農薬及び肥料）；並びに、個人及び家庭ケア製品（例えば、入浴顆粒剤、芳香、石鹸及びキャンピング又はボート漕ぎのためのシャンプー製品（水溶液を担持することは不都合である）、自動性の皿洗い洗浄剤、洗濯物洗浄剤、便器洗浄剤等））に役立つ。
【００１２】
それらを作る方法と同様に、本発明により調製されるメタケイ酸カルシウムは、詳細に記載される。その時、これらの成分（特に、固体、形成製剤調整品）を組み込んまれる製品が、記載される。そして、そのような製品の例は提供される。
【００１３】
メタケイ酸カルシウム(CaSiO3)は、約１．０のシリコンのモルに対するカルシウムのモルの比によって、特徴づけられる物質を記載するために用いられる。天然の鉱物の形態は、約０．８から１．３までのCaO／SiO2モル比で変動する。より一般に、そして、具体的には、用語メタケイ酸カルシウムは、ウォラストナイトに化学的に似ている様々な型の鉱物及び合成（アモルファス及び結晶性）物質を記載するために用いられる。ウォラストナイト鉱物が３つの結晶型（１Ａ型、２Ｍ型及び７Ｍ型）で存在することが認められる。１Ａ型は、非常に珍しくて、自然に事実上典型的に存在しない２Ｍ型及び７Ｍ型を有するウォラストナイトの唯一の一般的な形態である。１Ａ型、２Ｍ型及び７Ｍ型の詳細は、表１に与えられる。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
天然メタケイ酸カルシウムは、世界全体にわたって多くの異なる場所で採掘される。採掘された後に、メタケイ酸カルシウムは、さまざまなグレードに産出され、そして、その種のグレードに従い、選別される。そして、種々の工業用途（例えば、レオロジ改変剤及び構造添加物）で使われる。これらの天然メタケイ酸カルシウムは、硬性及び強度を提供する結晶形及び高いアスペクト比（３：１より上で、また、いくらかの場合で２０：１より上でさえ）を有する。一般に利用できる天然採掘ウォラストナイトの性質は、表２で与えられる。
【００１６】
【表２】
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【００１７】
天然メタケイ酸カルシウムに加えて、メタケイ酸カルシウムが、専門的にセラミックス及び物質調査のための使用で、合成されてもよい。しかしながら、このメタケイ酸カルシウムは、結晶性でなくて、むしろガラス状又は非晶形のミクロ構造を有する。さらに、合成メタケイ酸カルシウム（それは天然メタケイ酸カルシウムのほとんど半分の吸油能力を有する（表３に示す））の少ない吸油量の性能は、合成メタケイ酸カルシウムがむしろ低いイントラパーティクル空隙容量を有することを示す。
【００１８】
【表３】
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【００１９】
上述した天然又は合成メタケイ酸カルシウムと対照的に、本願において開示される本発明のメタケイ酸カルシウムは、低いアスペクト比を有して、高い吸油又は吸水特性を与えている規則的な粒子の構造集合体を形成する。具体的には、メタケイ酸カルシウムのこの低いアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）は、約１：１以上約２．５：１以下であり、好ましくは約１：１以上約１．５：１以下であり、そして、吸油量は、約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下であり、好ましくは約２０ｍｌ／１００ｇ以上約１００ｍｌ／１００ｇである。（アスペクト比及び吸油量を測定するための技術は、詳細に下述される。短径を有する、必ずしも同一平面上であるというわけではないにもかかわらず、長径は垂直である。）好ましくは、メタケイ酸カルシウムは脱水される（または「焼成される」）。シリカ源は、結晶質の二酸化ケイ素の天然の純粋な形態又は合成アモルファスの二酸化ケイ素からから選択されることができる。シリカの好ましい形態は、アモルファスの二酸化ケイ素（例えば、USP/NF Monographsの「Dental-Type Silica, Silicon Dioxide and Colloidal Silicon Dioxide」で記載されているように、沈殿シリカ、シリカゲル、ヒュームドシリカ又はコロイドシリカ）である。カルシウム源は、ケイ酸塩、酸化物、炭酸塩、硫酸塩、水酸化物、並びに、それらの塩又は混合物からなる群から選択されてもよい。カルシウムの好ましい供給源は、水酸化カルシウムである。
【００２０】
混合されるときに、CaO／SiO2比は、約０．７５と１．３の間であり、好ましくは約０．９５と１．０５の間である。本発明によって、それは、約１：１の近傍（例えば、上述した範囲）で混合させる間、CaO／SiO2モル比を保持することによって、結晶性シリカ形成は、次の高温脱水の間、防止される。
【００２１】
均一な混合物が形成されるまで、シリカ及びカルシウムの混合は、続けなければならない。好ましくは、カルシウム及びシリカは、物質の容易に混合した懸濁液を提供するために充分な水と結合される。
【００２２】
一旦、均一な混合物が得られると、いかなる過剰水も取り出すことで乾燥できる。そして、混合固体均一な混合物（乾燥又は乾燥してない）が、約６００℃と約１２００℃の間の、好ましくは７００℃と約９００℃の間の温度で１０と１２０分の間、好ましくは約１０と６０分の間の時間で、脱水される（又は「焼成される」）。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態において、石灰乳スラリーは、０．９５と１．０５の間でCaO／SiO2モル比を有している均一に混合した固体を産出するためによく攪拌した容器でアモルファスシリカの懸濁液と混合される。均一に混合した固体は容器から取り除かれて、３００μｍ未満のサイズを有する微粒子の実質的な部分で粉末を得るために噴霧乾燥器で、乾燥した。それから、微粒子は、１０〜６０分（好ましくは、１０〜３０分）間、８００℃で間接的な被加熱流動床焼炉で焼成されて、微粉子ウォラストナイト凝集体として回収した。任意の従来の手段によって、回収された微粒子は、より微細な粒度に任意選択で粉砕されることができる。
【００２４】
本発明のメタケイ酸カルシウムは固体に含まれ、一つ以上の薬学的に活性成分と製剤を形成した。適切な薬学的な活性成分は、栄養健康促進剤、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、催眠薬−鎮静剤、鎮痙薬、中枢神経系ドラッグ、脳代謝改善剤、抗てんかん薬、交感神経様作動薬、胃腸関数条件剤、制酸剤、消化性潰よう薬、鎮咳の去痰剤、制吐薬、呼吸興奮薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、歯のバッカルのドラッグ、抗ヒスタミン剤、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧剤、血管収縮薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗高脂血症薬剤、胆汁促進薬、抗生物質、化学治療剤、抗糖尿病性薬剤、骨粗鬆症用ドラッグ、骨格筋弛緩薬、鎮暈剤、ホルモン、アルカロイドの麻薬、スルファ薬、抗痛風薬、抗凝血物質、反悪性腫瘍薬剤、アルツハイマー型痴呆のための薬剤等を含む。これらのメタケイ酸カルシウムは、また、獣医科製剤に含まれることができる。
【００２５】
これらの固体形成医薬品は、一つ以上の崩壊助剤を含むことができる。好ましくは、崩壊助剤は、水で増大する又は運ぶことによって、作用する。適切な崩壊剤は、発泡性崩壊システムと同様に、天然、改質又はα化デンプン；天然又は化学修飾セルロース、特に橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム）；ガム、特に寒天ガム及びグアーガム；アルギン酸又はそれの塩；アセテート及びクエン酸塩；砂糖（特に乳糖、マンニトール及びソルビトール）；酸化アルミニウム；合成ポリマー（例えば、クロスポビドン（crospovidone）、を含む。
【００２６】
上述のように、本発明のメタケイ酸カルシウムが、種々の異なる固体、形成製薬製品、特にタブレット形態で、使うことができる。タブレットは、上記成分（均一な混合物の異なる濃度レベルに存在する）と混合することにより調製される。タブレットは、それからタブレット成形過程を用いて製造される。標準規格シングルストローク又はロータリープレスが、使うことができる。本発明による調製されるタブレットは、任意の形（例えば、円形、カプセル形状）で、ヒト又は動物の使用に適している任意のサイズでもあることができる。
【００２７】
本願で開示されるメタケイ酸カルシウムが、他の個人ケア、家庭ケア、農業及び食品製品で、使うことができる。
【００２８】
本発明は、現在、以下の例に基づいて、さらに詳細に記載される。
【実施例】
【００２９】
(実施例１）
メタケイ酸カルシウムが、５．４ｇの乾式の水酸化カルシウム粉末（Chemstone社、Strasburg、VA）と、１０ｇのHubersorb（登録商標）250のアモルファスケイカル（J. M.Huber社、Havre de Grace、 Marylandから市販されている）を１５分間のＶ−ブレンダで混合することによって、一般的な、従来の技術方法により、準備された。それから、この混合物は、４時間のオートクレーブで９００℃で、脱水された（又は焼成された）。最終的脱水製品は回収され、そして、組成物は、メタケイ酸カルシウムであることを粉末Ｘ線回折を使用して決定され、主に少量の結晶性シリカ（クリストバライト多形）を有するウォラストナイト形態である（表５参照）。実施例１のメタケイ酸カルシウムの特性は、表４で表される。
【００３０】
（実施例２）
この実施例の第一ステップにおいて、メタケイ酸カルシウムの製造の使用で、適切なアモルファスシリカは、アモルファスケイ酸の沈殿析出に影響を及ぼすために、よく攪拌した混合容器でうすい水ガラス溶液に硫酸を添加することにより調製された。具体的に、９５℃の温度で混合するとともに、１１．５％の濃度で合計２７８ガロンの硫酸は、１３％のケイ酸ナトリウム固体を含む５００ガロンの水ガラス溶液（３．３Si02／Na2Oモル比）に、４．７ｇｐｍの割合で添加される。５．５のｐＨが得られるまで、硫酸の添加は継続され、そして、反応混合物は１時間温浸された。得られたシリカ粒子の懸濁液は、濾過により回収されて、洗浄されて、微細に分かれた反応性シリカ粉体を形成するために乾燥された。それから、均一に混合した固体懸濁液が得られるまで、上述のように調整された９０ｋｇの反応性シリカ粉体水溶液（１６％の固体）は、撹拌容器で１０５ｋｇの石灰スラリー（１８％の固体）と混合された。この懸濁液は２時間、９５℃で温浸され、そして、浮遊物質は回収されて、５％以下の湿気レベルで強制エアーオーブンで１５０℃で乾燥された。乾燥アモルファスケイ酸カルシウム水和物は、１時間のかまで９００℃で脱水された。高構造ウォラストナイトは、形成された。Ｘ−線回折（解析は表４参照）は、メタケイ酸カルシウム又はいかなる結晶性シリカの他の多形の相の存在を示さなかった。実施例２で調製されたメタケイ酸カルシウムの特性は、表４に示される。
【００３１】
【表４】
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【００３２】
表５（及び、本出願の全体にわたって）に示される吸油量は、抹殺方法で測定される。この試験で、固いパテのようなペーストが形成されるまで、油は粉末状のサンプルに混合されて、平滑な表面にへらですられた。ペースト混合物を有する（素早い時カールする）ことを必要とする油の量を測定することによって、メタケイ酸塩の油吸収値（メタケイ酸塩の重量単位当たりの油の体積は、完全にメタケイ酸塩吸収容量を飽和させることを必要としたことを示す値）を算出できる。油吸収値の計算は、方程式（Ｉ）によって、された：
【００３３】
【数１】
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【００３４】
表４で与えられるアスペクト比は、平均長軸直径／平均単軸直径であり、以下のように測定される。第１に、メタケイ酸カルシウム物質のサンプルは、分離した個々の粒子を得るために接地される。この物質は、侵略的でない個々の粒子を有する標本の準備を許すためにイソプロパノール中に分散される。標本は、標準規格走査型電子顕微鏡を使用して撮像される前に炭素被覆である。ＳＥＭ顕微鏡写真は直接ディジタルイメージキャプチャー又はフラットベッドスキャナの用途を使用してディジタル化された７７ｍｍ×１１４ｍｍのイメージの拡大で作製された。ディジタルの顕微鏡写真は、ImagePro  Plus3.0  ソフトウェアを使用して評価される。イメージは、１４０の許容限界画素グレイ値を通して、２色高コントラストディジタルイメージに変える。イメージの個々の画素は、幅と高さで約０．１６２ミクロンである。メタケイ酸カルシウム粒子アスペクト比は、粒子情報を使用して、粒子幅及び粒子長を算出するためにイメージ解析を使用して測定される。アスペクト比のヒストグラムによって、顕著なアスペクト比が決定されることができる。有意性を保証するために、最低１００の測定が行われる。
【００３５】
（実施例３）
メタケイ酸カルシウムが、均一な混合物を達成するために、実施例２（１６％固体で）で調整された５６．２５ｇの水性スラリーの反応性シリカスラリーと、１０．５ｇの純粋の乾式のCa（OH）2（Chemstone社製）を混合することによって、本発明により調整された。混合物は、その後で、固体を回収するために濾過されて、１６時間、１０５℃で乾燥させ、１時間、かまで９００℃で脱水された（焼成された）。回収された生成物は、結晶性シリカの痕跡なしで、ウォラストナイト2MとしてＸ線粉末回折によって、特徴づけられた。実施例３のメタケイ酸カルシウムの特性は、表５で与えられる。
【００３６】
（実施例４）
本発明のメタケイ酸カルシウムを調製するための過程の商業的なスケールの実施形態は、次の通りである。第１に、実施例２（１５．２％固体で）で調製される反応性シリカのスラリーの４６８８ポンド（約２１３１ｋｇ）は、撹拌容器で４０℃で添加された。その後、石灰乳スラリー（２０％固体で）の４２４ガロン（約１６１１リットル）は、毎分２５ガロン（毎分約９５リットル）の割合で加えられた。本質的に混合した均一な懸濁液を達成するために、混合は２０分間継続された。この懸濁液は、回転式吸引濾過器具を使用して脱水されて、噴霧スプレー乾燥機で乾燥した。回収された微細な粒度乾燥粉末は、それから３０分間８００℃で間接的なガス点火された流動床焼炉で焼成された。回収された微細な粒度メタケイ酸カルシウムは、粉末Ｘ線回折により分析された。銅アノードを有しているＸ線管を備えるθ／２θ型回折計が、使われた。この解析から得られる回折スキャンは、図2に示される。結晶性シリカの痕跡なしで、このスキャンは、ウォラストナイト2Mの存在を示す。実施例４のメタケイ酸カルシウムの特性は、表５で与えられる。
【００３７】
（実施例５）
この実施例で、回収された乾燥粉末が１時間、７００℃で焼成された場合は除き、合成メタケイ酸カルシウムが実施例４によって製造された。焼成され回収された物質は、脱水されたアモルファスメタケイ酸カルシウムとしてＸ線粉末回折によって、特徴づけられた。実施例５のメタケイ酸カルシウムの特性は、表５で与えられる。
【００３８】
【表５】
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【００３９】
実施例３−５によれば調製されるメタケイ酸カルシウムの全ては構築された、回転楕円体の形状、約０．８５のCaO／SiO2モル比を有し、結晶性シリカを含まない。実施例３及び４のメタケイ酸カルシウムは、それぞれ９００℃及び８００℃で焼成され、両方とも、単斜晶構造を有するウォラストナイト2Mを与え、その一方で、実施例５は、７００℃で焼成され、脱水状態であるが、アモルファスのままだった。本発明で調製されたメタケイ酸カルシウムのユニークな塊状の球状構造は、高い吸油量によって示されるように、より高いイントラパーティクルボイド容量を有する物質構造になる。表５のBET表面積は、J. Am. Chem. Soc. 60, 309(1938)で報告されたように、Brunaur他のBET窒素吸光光度法で測定された。
【００４０】
実施例３−５で調製された粉末サンプルの輝度は、TAPPI試験方法T452及びT646、並びに、ASTM標準規格D985によりTechnidyne Brightmeter S-5/BCを使用して計量された。Technidyne Brightmeterはサンプルが４５°の角度で照らされる二相のビーム光学系を有し、そして、反射光は０°で見られた。粉末物質は、約１ｃｍの厚さのペレットに平滑で扁平な、そして、疎な粒子又は光沢なしである表面を与えるのに充分な圧力で圧搾される。
【００４１】
（実施例６−７）
実施例６で、実施例４により製造された物質は、改良された流動性を有する微細な自由な流れ粒状物質を製造するために１５のバーロール圧でロール圧縮されて、０．３４ｇ／ｃｃの密度を有する約３００μｍの平均サイズを有している。実施例７で、０．３４ｇ／ｃｃの密度を有する約３００μｍの平均サイズに実施例６で教示されるように、実施例５により製造された物質は、ロール圧縮された。
【００４２】
（実施例８）
本発明に調製されたメタケイ酸カルシウムの固体圧縮医薬品の有用性を証明するために、メタケイ酸カルシウムは製剤調整品に添加され、調整品はタブレットに形成され、タブレットの機能上の特性が測定された。本発明により調製されたメタケイ酸カルシウムを含んでいるタブレットの機能上の特性は、一般の医薬品添加物（例えば、二水和リン酸二カルシウム（周知の「DCP」））を含んでいるタブレットの機能上の特性と比較された。ＤＣＰは、Mendell-Penwest会社、Patterson, NYから入手可能なEmcompress X14CXであった。3つの異なるタブレット組成物は、調製され、コントロールとして役立つメタケイ酸カルシウムを含んでいない1つのタブレット組成物であり、その他の2つのタブレット組成物で、実施例３で調整されたケイカルは、５重量％及び２０重量％のレベルで、二カルシウムリン酸塩に置換された。タブレットの正確な組成物は、表６で後述する。（実際のタブレット重量の相違は、混合物の容積密度の相違を反映する。）
タブレット組成物2及び3を調製することにおいて、混合物が均一であるまで、Emcompress ＤＣＰは本発明のメタケイ酸カルシウムと混合された。それから、ステアリン酸マグネシウムは加えられ、そして、混合することは追加的な3分間、継続された。得られた粉末は、2つの異なるコンパクション力（圧縮及び放出力を測定するために装備されたStokes B-2 16-station輪転機で7.5kN及び12kN）でタブレットに圧縮された。
【００４３】
【表６】
2005526677.tif 000009
【００４４】
上述した方法で作られた後、タブレットの硬度及び放出力は測定された。タブレット硬度（又は「粉砕強度」、これらの2つの用語は交互に使用されている）は、タブレットを粉砕することを必要とする負荷として表されて、タブレット硬度試験機（例えば、Dr. Schleuniger AG, Solothurn, ドイツから入手可能なSCHLEUNIGER（登録商標） Pharmatronタブレット硬度試験機を使用して測定される。通常、タブレットがより大きくなれば、硬度より高くなる。より小さいタブレット（1/4円形）は通常約5kPa未満の硬度を有し、一方、より大きいタブレットは通常約20kPa未満の硬度を有する。
【００４５】
放出力は、圧縮タブレットをタブレットを形成するために用いる鋳型から解放することを必要とする力に関連する。放出力は高速圧縮タブレットにすることに関連し、したがって、それは高速で圧縮タブレットにすることを保持するために放出力を低くすることが望ましい。それは、圧縮されている物質と鋳型及び鋳型の隔壁の表面において、発達される摩擦力に関する。Kgで本願明細書において表されるタブレット放出力は、タブレットにするプレスで荷重計の使用で測定される。まず最初に操作期間により追従される鋳型の隔壁から取り外すタブレットを示すプロットは、もたらされ、そこにおいて、鋳型の隔壁とタブレットとの間の摩擦は、測定されて、鋳型からタブレット発生及び鋳型パンチ面から分離を最後に示している。
【００４６】
各個々のタブレット組成物１−３のために、１０のタブレットは、圧搾された。表７に記載される特性は、各１０のタブレットのために測定される特性の平均値を示す。
【００４７】
【表７】
2005526677.tif 000010
【００４８】
表７で分かるように、５％又は２０％のメタケイ酸カルシウムを含むタブレットの硬度（粉砕強度）は、似ていた。メタケイ酸カルシウムと一部のＤＣＰを交換することは、有意にタブレットの機能上の特性を危うくしなかった。５重量％〜２０重量％（ＤＣＰレベルの付随の減少を伴って）のメタケイ酸カルシウム濃度の増加が放出力を増やした一方、放出力はそれでもなお過剰のレベルまで上げられなかった。同様に、メタケイ酸カルシウムとＤＣＰとの混合物の成形性は、ＤＣＰだけを含む物質のそれから、僅かに減少した。
【００４９】
（実施例９）
固形の圧縮された製剤調整品で本発明により調製されるメタケイ酸カルシウムの効用は、実施例６で調製されるメタケイ酸カルシウムを利用して研究された。この実施例で、比較のための一般の医薬品添加物は、微晶質のセルロース（特にMendell-Penwest、Pattersn、NYで利用できるEmcocel 90M）であった。コントロールとして役立つメタケイ酸カルシウムを含んでいない1つのタブレット組成物、並びに、比較のため5重量%ヒュームドシリカ（特に、Cabot Corporation,Bellrica, MAから入手可能なCab-O-Sil M5（登録商標））及び微晶質のセルロースを含んでいる他のタブレットで、4つの異なるタブレット組成物は、調製された。実施例６で調製されるメタケイ酸カルシウムを含む残りの2つのタブレット組成物において、５重量％及び２０重量％のレベルで、微晶質のセルロースに置き換えられた。タブレットの正確な組成物は、表８で後述される。粉末タブレット組成物は、2つの異なるコンパクション力（圧縮及び放出力を測定するために装備されたStokes B-2 16-station輪転機で7.5kN及び12kN）でタブレットに圧縮された。各タブレット組成物のために、１０のサンプルがつくられ、各サンプルの特性は測定され、測定値の平均値は表９に記載された。
【００５０】
【表８】
2005526677.tif 000011
【００５１】
【表９】
2005526677.tif 000012
【００５２】
表９から、５％又は２０％の実施例６のメタケイ酸カルシウムを含んでいるタブレットの硬度又は粉砕強度は似ていることが知られることが可能である。５％〜２０％のメタケイ酸塩の増加が放出力を増やした一方、放出力は過剰でなかった。
【００５３】
1つの特に興味深い現象は、観察された。12kNまで圧縮されるときに、同じ１％のステアリン酸マグネシウムと微晶質のセルロースのコントロール（タブレット4）が成功したタブレットを作らなかったことは、表９に示すことができる。キャッピング（タブレットプレスの間又は取り外し後、タブレットが薄い層に裂かれるとき）のために12kNまで圧縮されるときに、コントロール（タブレット4、微晶質のセルロースだけ含み、メタケイ酸カルシウムを含まない）は成功したタブレットを作らなかった。しかしながら、タブレット組成物は、実施例６の５％又は２０％のメタケイ酸カルシウム（それぞれ、タブレット5及びタブレット6）を含んだとき、キャッピングは除去され、そして、タブレット粉砕強度は典型的タブレット（12kN圧縮力で20kPa以上に達する）で非常に高かった。
【００５４】
これらの結果は、圧縮されたメタケイ酸カルシウムがステアリン酸マグネシウムの有害な効能から微晶質のセルロース（「MCC」）への保護の程度を提供する能力を有することを示唆する。ステアリン酸マグネシウムが実質的にMCCの成形性を下げることができることは、周知である。これは通常重大な懸念でない。その理由は、ステアリン酸マグネシウムによって導かれる粉砕強度の損失が概してステアリン酸マグネシウム及びMCCを組み入れる組成物の実施性能に影響を及ぼさないように、MCCの成形性が高いからである。しかしながら、比較的高い濃度で添加されて、充分な力で圧縮されるときに、MCC及びステアリン酸マグネシウムを含んでいるタブレットは、キャッピングを示すことができ、そして、事実、このシステムが製薬のタブレット調査でモデル「キャッピング」システムとして使われた。
【００５５】
以前、ヒュームドシリカがタブレット組成物にステアリン酸マグネシウムの「過度に混合すること」によって生じるMCC含有タブレットの「軟化」に対して、類似的保護効果を提供することに注意された。過度に混合することが過度に充填剤表面を塗着する配合の過剰な粒子を生じるために離層にステアリン酸マグネシウムを導くときに、過度に混合することで観察される軟化が結果としてなると思われている。
【００５６】
ヒュームドシリカの場合以外、タブレット軟化が充分に調査されなかったことに対してヒュームドシリカ（この場合は、メタケイ酸カルシウム）により提供される保護効果のための説明は、自由なステアリン酸マグネシウム粒子と相互作用しているヒュームドシリカの結果である考えている。本実施例で、５％のCab-O-Silシリカの保護効果は、確認された。しかしながら、タブレット組成物に組み入れられるときに、決定されたことは、実施例６によって調整されたメタケイ酸カルシウムがタブレット軟化に対してヒュームドシリカ物質より良い保護を提供することである。表９から分かるように、本発明（５重量％の実施例６のメタケイ酸カルシウム）により調製されるメタケイ酸カルシウムを組み込んでいるタブレットは、ヒュームドシリカ（5重量%Cub-O-Silシリカ）を含んでいる普通タブレット組成物より大きな粉砕強度を有した。さらに、実施例６のメタケイ酸カルシウムを含んでいるタブレット組成物の放出力は、Cab-O-Silヒュームドシリカを含んでいるタブレット組成物の放出力より有意により低くかった。
【００５７】
（実施例１０）
本発明により調製されるメタケイ酸カルシウムのタブレットにする実施性能の試験（本発明により調整されるメタケイ酸カルシウムを含んでいるタブレットの成形性）は、ヘッケル解析による標準規格医薬品添加物（例えば、微晶質のセルロース、二水和リン酸二カルシウム）を含んでいるタブレットと比較された。
【００５８】
ヘッケル解析は、製薬の粉末及びタブレット（例えば、産出強度）の重要な特性を記載して、決定する方法である。ヘッケル解析は、R.W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 671(1961)及びR.W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 1001(1961)で、さらに詳細に記載される。
圧縮力を測定するために装備されるペレットプレス（例えば、Colton 321単一ステーションプレス）は、ヘッケル解析のために使用される。粉体圧縮の間、粒子は弾性変形（粉体床の有孔性をより低下させる傾向がある）を受ける。ヘッケル解析は、タブレットの有孔性の計算で弾性変形の効果を分析する。方程式2で、有孔性の小さい変化の効果（密度の変化により示される）は、ヘッケル解析で数学的に示される：
Ln [ 1/(1-D) ] D = ＫＰ + A（方程式2）、
ここで、D＝圧縮密度/真密度；
Pは、適用された圧縮圧である；及び、
Aは、粒子再配列のために高密度化に関する定数である。
【００５９】
この場合は、8.8mmの直径を有している緻密は、200±20MPaから圧縮力で調製された。ヘッケルプロットは、それぞれの圧縮圧に対して密な有孔性で逆の自然対数をプロットすることにより作成された。回帰分析は、曲線の線形の部分に実行された。得られた（K）スロープ値は、方程式3の関係を使用して平均変形産出圧力(Py)に変換された：
Py= 1/K  （方程式3）
弾性変形がヘッケルプロットの明白な逸脱を生じさせ、したがって、真値より低い産出強度に導く。粉末の弾性率が低くなればなるほど、真値からの逸脱は大きくなる。Pyの低い値は自然において引き延ばせる粉末を記載するのに、高いPy値はもろい粒子からなる粉末を記載する。ヘッケル曲線の下の面積は、物質が全ての圧縮圧範囲の間、受けた体積減少（圧縮性）の範囲を表すために用いる。
【００６０】
分離したタブレットは、実施例４−６で調製されるメタケイ酸カルシウムを使用して調製された。また、従来の医薬品添加物ＤＣＰ及び微晶質のセルロースを含んでいる2つのコントロールタブレットは、別に調製された。全てのタブレットは、きちんと調製された。ヘッケル解析に予備的に、物質の真密度が評価されることを知っているのに必要である。各々のタブレット粉末及び医薬品添加物のために、標本サンプルが作られ、各々のタブレット粉末の３−９の標本のための真密度がMicromeriticsマルチボリュームピクノメータModel 1305で測定され、平均された真密度値が測定された。平均真密度の結果は、表１０に記載される。
【００６１】
【表１０】
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【００６２】
微晶質のセルロースが固体投薬形態に利用できる最も密な医薬品添加物であることは、広く医薬産業で知られている。しかし、表１０で分かるように、実施例５及び６のメタケイ酸カルシウムを使用して調整されたタブレットは、二カルシウムリン酸塩と調製されるコントロールタブレットのはるかにまさっている粉砕力を有する。そのような非常に改良された実施性能は、当業者により予想されなかった。
【００６３】
（実施例１１）
この実施例で、実施例４により調製されるメタケイ酸カルシウムが、急速タブレット崩壊を促進するために、他の一般の医薬品添加物及び崩壊剤と結合してタブレットで使われた。500 mgのタブレットは、1.3kNでオングストロームペレットプレスで直接圧縮によって、作られた。鋳型は、1.4cmの円形形状及び直径を有した。表１１で、タブレット組成物は、記載される。一般のアスピリンタブレットは、比較のため崩壊試験に含まれた。タブレットは、３７℃の脱イオン水で浸漬され、崩壊の動力学と同様にタブレットの初期の割れ口のために要求した時間は、表１１で記載される。
【００６４】
【表１１】
2005526677.tif 000014
【００６５】
使用するアスピリンタブレットはバイエル社、Morriston, NJからの店頭325mgの投薬であった。Explotab（登録商標）はPenwest Pharmaceuticals, Patterson, NYから入手可能なＮＦ等級ナトリウムデンプングリコール酸塩であり、Satialgine H8はPenwest Pharmaceuticalsから入手可能なＮＦ等級アルギン酸である。Amberlite（登録商標）IRP 88は、ローム＆ハース社、Philadelphia, PAからのＮＦ等級ポリアクリリンカリウムである。Nymcel（登録商標）ZSXは、Noviant社、Nijmegen NLからのＮＦ等級微晶質のセルロースである。Super-Tab（登録商標）は、FMC社、Philadelphia, PAからＮＦ等級スプレー乾燥乳糖一水和物であり、Ac-Di-Sol（登録商標）は、FMC社から入手可能であるＮＦ等級クロスカルメロセ（Croscarmellose）ナトリウムである。
【００６６】
表で分かるように、本発明のメタケイ酸カルシウムが共通して使ういくつかの崩壊剤と結合して使われるときに、結果は急速に崩壊しているタブレットであった。ケイカルは崩壊剤により使用されるメカニズムを問わず効果的であり、そして、唯一のケース以外は、タブレットは20秒未満で崩壊した。この種の有意な改良された崩壊実施性能は、当業者により予想されなかった。
【００６７】
（実施例１２）
一連のタブレット組成物（表１２で記載される処方によって作られた）は、直接の圧縮圧の範囲以上のタブレットに圧搾された（表１３参照）。医薬品添加物等級充填剤及び崩壊剤は、均一な混合物を形成するために、調整されたメタケイ酸カルシウムと組合せられた。その後で、ステアリン酸マグネシウム潤滑剤は、混合物に添加され、混合は追加的な３分間、継続された。各混合物のために、500mgのタブレットは、3.6、4.4及び8.9kNの力で、オングストロームペレットプレスの直接圧縮によって、作られた。オングストロームプレス鋳型は、円形形状及び1.4cmの直径を有した。処方１−５として、各タブレットの組成物は、表１２に記載される。各タブレットは医薬品添加物、崩壊剤、充填剤及び潤滑剤の同じ相対的な量を含んだ、しかし、各タブレットで使用する特別な医薬品添加物、崩壊剤及び充填剤は表１２に記載する様に変動した。同じ潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）が、全ての5つの処方で同じ濃度で使われた。タブレットは３７℃の脱イオン水で浸漬され、崩壊の動力学と同様にタブレットの初期の割れ口のために要求した時間は、表１３で記載される。
【００６８】
【表１２】
2005526677.tif 000015
【００６９】
ＤＣＰは、Rhodia社、Cranbury、NJから入手可能な第二リン酸カルシウムである。
ＭＣＣは、Mendell-Penwest, Patterson, NYから入手可能な微晶質のセルロースである。
【００７０】
【表１３】
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【００７１】
表で与えられる数値は、視覚的に基本的に完全な崩壊に着くためにタブレットのための時間量（数秒）を示す。
【００７２】
これらの試験は、本発明のメタケイ酸カルシウムによって、他の一般の医薬品添加物、崩壊剤及び充填剤と組み合わせて使われるときに、薬物処方が優れたタブレット完全性及び簡単な崩壊時間を組み合わせる急速に崩壊しているタブレットを設計できることを示す。
【００７３】
変更が広い発明概念から逸脱することなく、上述した実施形態になされることができることは、当業者によって認められる。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の思想及び範囲内での変更をカバーすることを意図することが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】実施例４で、調製されるメタケイ酸カルシウム材料のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図２】実施例４で、調製されるメタケイ酸カルシウムのＸ線回折図形である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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