(57)【要約】  （Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び（Ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品と、そのような組合せ製品の播種性血管内凝固を含む状態の治療における使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び
（Ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品。
【請求項２】
メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体、デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体、及び製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を包含する医薬製剤を含む、請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項３】
成分：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤；及び
（ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤
を含んでなり、成分（ａ）及び（ｂ）は、他の成分と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供されるパーツのキットを含む、請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項４】
成分（ａ）及び（ｂ）が、その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療における連続、別々、及び／又は同時使用に適している、請求項３に記載のパーツのキット。
【請求項５】
状態が播種性血管内凝固である、請求項４に記載のパーツのキット。
【請求項６】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項７】
プロドラッグが式：Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（式中、Ｒ1は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6アルキルを表し、ＯＨ基はＰａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる）のものである、請求項６に記載の組合せ製品。
【請求項８】
Ｒ1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチルを表す、請求項７に記載の組合せ製品。
【請求項９】
Ｒ1がエチルを表す、請求項８に記載の組合せ製品。
【請求項１０】
請求項３〜９のいずれか１項に記載のパーツのキットを作製する方法であって、請求項３〜９のいずれか１項に記載の成分（ａ）を、請求項３〜９のいずれか１項に記載の成分（ｂ）と一緒にし、それによりこの２つの成分を互いと一緒の投与に好適とする、前記方法。
【請求項１１】
（Ｉ）請求項３〜９のいずれか１項に記載の成分（ａ）及び（ｂ）の１つと一緒に；
（ＩＩ）その成分を２つの成分の他方と一緒に使用するための説明書
を含んでなるパーツのキット。
【請求項１２】
その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療に使用の請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品、又は請求項１１に記載のパーツのキット。
【請求項１３】
状態が播種性血管内凝固である、請求項１２に記載の組合せ製品。
【請求項１４】
その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療の方法であって、そうした状態に罹患しているか又は罹りやすい患者への、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品、又は請求項１１に記載のパーツのキットの投与を含む、前記方法。
【請求項１５】
状態が播種性血管内凝固である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療若しくは予防用医薬品の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ製品、又は請求項１１に記載のパーツのキットの使用。
【請求項１７】
その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療若しくは予防用医薬品の製造のための、メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体の、デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体と一緒の使用。
【請求項１８】
状態が播種性血管内凝固である、請求項１６又は請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術名称】
【０００１】
本発明は、製剤的に活性な化合物の新たな組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、止血（即ち、損傷血管からの血液損失の防止）と血栓症（即ち、血管内での血塊の形成であって、血管閉塞をもたらす場合がある）の両方に関わる重要なプロセスである。
【０００３】
凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果である。
播種性血管内凝固（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：ＤＩＣ）は、感染症、外傷、産科合併症、癌、及びヘビ咬傷のような一次問題の結果において見られる全身の二次血栓−出血障害である。
【０００４】
最も深刻なＤＩＣの臨床形態は、凝固タンパク質の過剰消費、フィブリンの沈着、及び出血を特徴とする。その最も深刻でない形態では、明瞭な凝固の問題がほとんどないか又はまったくないまま、トロンビン発生の内因性マーカーが産生される。
【０００５】
外傷患者は、ＤＩＣのリスクが高い。頭部外傷は、児童において特に一般的な原因となる。
敗血症は約４０％の外傷患者で起こる可能性があり、すべての患者においてＤＩＣの重要な一次原因となる。この臨床状態は二次性フィブリン溶解により悪化し、これが例えばフィブリノーゲン及びフィブリン分解の形成をもたらし、それが正常なフィブリン形成と血小板機能を妨害する。
【０００６】
ＤＩＣにおけるフィブリン沈着は、さらなる臓器不全をもたらす場合がある。ＤＩＣは、急性腎不全の主因であり、それはまた多系臓器不全（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ：ＭＯＦ）及び死の原因ともなる。臨床ケアの改善と広域スペクトル性抗菌剤の使用にもかかわらず、重度敗血症を伴うＤＩＣ患者の死亡率は依然として高い（Eisele et al, Sem. Thromb. Hemost., (1998) 24, 71）。
【０００７】
ＤＩＣは、凝血原の活性化を主に特徴とし、過剰なトロンビン産生、血管内フィブリン形成を伴う凝固能亢進、及び組織中での血小板凝集をもたらし、血小板減少症（低い血小板数）につながる。さらに、トロンビンを中和する自然の凝固阻害機序が適切に機能しなくなる。
【０００８】
現行のＤＩＣ治療はきわめて個別化されていて、一次基礎疾患を治療することに集中している。それが制御されないと、出血又は血栓性の問題を矯正することに向けられた形態の療法にもかかわらず、ＤＩＣは存続する。
【０００９】
著しい出血を伴う患者では、止血バランスを維持するために、一次問題が制御されるようになる可能性があるまで、新鮮凍結血漿（ｆｒｅｓｈ  ｆｒｏｚｅｎ  ｐｌａｓｍａ：ＦＦＰ）、寒冷型沈降物、及び／又は血小板濃縮物を使用する置換療法がしばしば使用される。
【００１０】
内因性抗凝固治療、及び／又は他の抗凝固治療は、ＤＩＣを治療するのに有用であるかもしれない。ヘパリンは、ＤＩＣの患者に使用されて、様々な結果をもたらしてきた。しかしながら、ヘパリンへの応答は、抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）の血漿濃度に依存し、これは通常、特に敗血症を伴う患者ではＤＩＣの間に減少するようである（Riewald 及び Reiss, Sem. Thromb. Hemost., (1998) 24, 53）。実際、ＤＩＣの治療におけるヘパリンの使用はきわめて議論が多く、外傷の基礎問題がある患者に一般には適用されない。
【００１１】
ＡＴＩＩＩで置換することは、エンドトキシン動物モデルの死亡率と、敗血症を伴う重病患者の死亡率も低下させることが見出された（Diaz-Cremades et al, Intensive Care Med., (1994) 20, 577; Eisele et al, Sem. Thromb. Hemost., (1998) 24, 71）。この仮説を検証することを目的としたより大規模な無作為臨床試験が現在進行中である。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６は、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）としても知られている、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（ここで、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシンを表し、ＡｚｅはＳ−アゼチジン−２−カルボン酸を表し、Ｐａｂ−Ｈは４−アミノメチルアミジノベンゼンを表す）を含むトロンビン阻害化合物の群を開示する（ＷＯ９４／２９３３６の実施例１を参照のこと）。国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、特にメラガトランのプロドラッグを開示する。
【００１３】
Eriksson et al（Thromb. Hemost., (1998) 80, 1022 と Acta Anaesthesiol. Scand., (2000) 44, 24）と Basu et al（Exp. Opin. Invest. Drugs, (2000) 9, 1129）は、実験内毒素血症の間でメラガトランの効果を評価した。後者のグループは、メラガトランが敗血症ショックの治療において潜在的に有用であり得ると主張した。
【００１４】
それでも、メラガトランも、他の個別の抗凝固薬も、実験内毒素血症において完全な回復を提供することが可能であると判明してはいない。従って、ＤＩＣに対する代わりの、及び／又はより有効な治療法へのニーズが依然として存在する。
【００１５】
デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）は、抗炎症活性を明示するよく知られた合成コルチコステロイドである。それは、様々な炎症状態の治療における使用のために多様な物理形態で投与することができる（例えば、「マーチンデール−医薬品総覧（Martindale - The Complete Drug Reference）」（３２版）K. Parfitt（監修）、ファーマシューティカルプレス、ロンドン（１９９９年）、１０３７−１０３９頁を参照のこと）。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ００／４１７１６は、炎症障害の治療におけるメラガトランの全般的な使用を開示し、メラガトラン、その誘導体及びプロドラッグの、炎症の治療に有用である他の治療薬剤との組合せを一般的な用語で言及しているが、メラガトランとデキサメタゾンを含んでなる特定の組合せについては言及も示唆もしていない。
【００１７】
今回我々は、驚くべきことに、こうした組合せの投与がラットの実験内毒素血症において注目すべき相乗効果を生むことを見出した。従って、こうした組合せは、特に哺乳動物患者のＤＩＣの治療において有用であることが期待される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の第一の側面によれば：
（Ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体；及び
（Ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が提供される。
【００１９】
本発明に記載の組合せ製品は、デキサメタゾン（又はその誘導体）と一緒のメラガトラン（又はその誘導体）の投与を提供し、それにより、それら製剤の少なくとも１つがメラガトランを含み、少なくとも１つがデキサメタゾンを含む別々の製剤として提示されても、又は組合せ調製物として提示され（即ち、製剤化され）てもよい（即ち、メラガトラン／誘導体及びデキサメタゾン／誘導体を含む単一の製剤として提示されてもよい）。
【００２０】
従って、さらに：
（１）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体とデキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤（該製剤を以下「組合せ調製物（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」と呼ぶ）；並びに
（２）成分：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤；及び
（ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤
を含んでなり、成分（ａ）及び（ｂ）は、他の成分と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、パーツのキット（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に記載のパーツのキットを作製する方法が提供され、該方法は、上記に記載の成分（ａ）を、上記に記載の成分（ｂ）と一緒にし、それによりこの２つの成分を互いと一緒の投与に好適とすることを含む。
【００２２】
２つの成分を互いと「一緒にする」ことには、パーツのキットの成分（ａ）及び（ｂ）が：
（ｉ）別々の製剤として（即ち、互いに独立して）提供され、組合せ療法において互いと一緒の使用のために後で一緒にされる；又は
（ｉｉ）組合せ療法において互いと一緒の使用への「組合せパック」の個別成分として一緒に包装されて提示され得ることが含まれる。
【００２３】
従って、
（Ｉ）本明細書に記載の成分（ａ）及び（ｂ）の１つと一緒に；
（ＩＩ）その成分を２つの成分の他方と一緒に使用するための説明書
を含んでなるパーツのキットがさらに提供される。
【００２４】
本明細書に記載のパーツのキットは、反復投薬（ｒｅｐｅａｔ  ｄｏｓｉｎｇ）を提供するために、適正量／用量のメラガトラン又はその誘導体を含む１を越える数の製剤、及び／又は適正量／用量のデキサメタゾン又はその誘導体を含む１を越える数の製剤を含む場合がある。１を越える数の製剤（いずれかの活性化合物を含んでなる）が存在する場合、そうした複数の製剤は、メラガトラン（又は誘導体）若しくはデキサメタゾン（又はその誘導体）の用量、化学組成、及び／又は物理形態に関して、同じであっても、異なっていてもよい。
【００２５】
本発明に記載の組合せ製品は、炎症障害の治療に有用性を見出す。こうした障害には、損傷から、ウイルス又は細菌感染から、又はその症状の１つとして炎症を特徴とする疾患から生じる炎症が含まれる。こうした疾患には、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、乾癬、アレルギー、喘息、鼻炎、膵炎、蕁麻疹、及び炎症性腸管症候群が含まれる。
【００２６】
本発明に記載の組合せ製品はまた、トロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる疾患を有するか又はそのリスクがある患者の治療、例えば：
ヒトを含む動物の血液及び／又は組織における血栓症及び凝固能亢進の治療及び／又は予防にも有用性を見出す。凝固能亢進は血栓塞栓症を惹起する場合があることは周知である。言及され得る、凝固能亢進及び血栓塞栓症に関連した状態には、Ｖ因子突然変異（Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）のような遺伝性若しくは獲得性（ａｃｑｕｉｒｅｄ）の活性化プロテインＣ抵抗性、及び、抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、又はヘパリン補因子ＩＩの遺伝性若しくは獲得性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓塞栓症に関連していることが知られている他の状態には、循環性の抗リン脂質抗体（ループス抗凝固薬）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及びフィブリン溶解の障害（ｄｅｆｅｃｔｓ）、並びに凝固症候群（例、ＤＩＣ）と血管損傷全般（例えば、外科手術による）が含まれる。
【００２７】
例えばアルツハイマー病のような神経退行疾患における、凝固能亢進の徴候がないまま望ましくない過剰なトロンビンが存在する状態の治療。
言及され得る病態には、静脈血栓症（例、ＤＶＴ）及び肺塞栓症、（例えば、心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓症に基づく卒中、及び末梢動脈血栓症における）動脈血栓症、及び、通常、動脈細動の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の療法的及び／又は予防的治療；血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓ−ｌｕｍｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＡ）、及び冠バイパス手術の後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【００２８】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされるＤＩＣの療法的及び／又は予防的治療；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｖａｌｖｅｓ）や他の医療器具のように、血液が体内で異物表面と接触している場合の抗凝固療法；及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析のように、血液が体外で医療器具と接触している場合の抗凝固療法；特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線療法若しくは化学療法に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答（限定されないが浮腫を含む）、冠状動脈疾患のような急性若しくは慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム硬化巣の生成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定型狭心症を含む）、再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の療法的及び／又は予防的治療が含まれる。
【００２９】
好ましい状態には、炎症が凝固の引き金になる役割を果たす血栓性疾患が含まれる。例えば、微生物の存在及び／又は作用、及び／又はそれにより放出される作用因子、物理的障害、動脈硬化病巣、及び他の炎症誘発剤による血管壁の炎症である。
【００３０】
この点で、本発明に記載の組合せ製品により治療される好ましい障害には、ＤＩＣが含まれる。
用語「ＤＩＣ」は、文献では播種性血管内凝固（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、消耗性凝固、及び／又は脱線維素症候群を意味する場合があるが、上記の記載を特徴とする、及び／又は血液凝固、フィブリン溶解、及び／又はフィブリン溶解経路に関与する要素及び／又は成分が血管内の広汎な血塊形成に利用されることの結果として異常に消費されることが観察される、あらゆる凝固状態が含まれると理解される。ＤＩＣは、上記のようないくつかの一次原因から生じる場合もある。
【００３１】
従って、本発明のさらなる側面は、その症状の１つとして炎症を特徴とする、及び／又はトロンビンの阻害が所望されるか又は必要とされる、及び／又は炎症が凝固の引き金になる役割を果たす状態の治療の方法を提供し、該治療は、メラガトラン（又はその製剤的に許容される誘導体）とデキサメタゾン（又はその製剤的に許容される誘導体）を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤の投与を含む。
【００３２】
本発明のさらなる側面は、こうした状態の治療の方法を提供し、該方法は：
（ａ）メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤と一緒に；
（ｂ）デキサメタゾン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を、こうした状態に罹患しているか又は罹りやすい患者へ投与することを含む。
【００３３】
疑念を回避するために、本明細書に使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、状態の療法的及び／又は予防的治療が含まれる。
本明細書に記載のパーツのキットに関して、「と一緒の投与」には、メラガトラン（又はその誘導体）及びデキサメタゾン（又はその誘導体）を含んでなるそれぞれの製剤が、急性又は慢性であり得る、関連疾患の治療クー（ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）にわたり連続、別々、及び／又は同時に投与されることが含まれる。
【００３４】
従って、本発明に記載の組合せ製品に関して、用語「と一緒の投与」には、組合せ製品の２つの成分（メラガトラン／誘導体とデキサメタゾン／誘導体）が、関連状態の治療クールにわたり、一緒に、又は十分に接近した時間において（場合によっては反復的に）投与されて、メラガトラン／誘導体を含んでなる製剤、又はデキサメタゾン／誘導体を含んでなる製剤のいずれか一方が単独で、他の成分の非存在下に、同じ治療のクールにわたり（場合によっては反復的に）投与される場合よりも、患者にとってより大きい有益効果を可能にすることが含まれる。特別な状態に関して、そしてその治療クールにわたり、組合せがより大きな有益効果を提供するかどうかの決定は、治療されるか又は予防される状態に依存するが、当業者が定型的に（ｒｏｕｔｉｎｅｌｙ）行ってもよい。
【００３５】
さらに、本発明に記載のパーツのキットの文脈において、用語「と一緒」には、２つの製剤の一方又は他方が、他の成分を用いた投与に先立って、その後で、及び／又はそれと同じ時に（場合によっては反復的に）投与され得ることが含まれる。この文脈において使用される場合、用語「同時に投与される」と「と同じ時に投与される」には、メラガトラン（又はその誘導体）とデキサメタゾン（又はその誘導体）の個別用量が互いの４８時間以内（例えば２４時間）に投与されることが含まれる。
【００３６】
メラガトランの「製剤的に許容される誘導体」には、塩（例えば、製剤的に許容される無毒の有機若しくは無機酸付加塩）と溶媒和物が含まれる。この用語には、さらに、メラガトランと同じ生物学的機能、及び／又は活性（例えば、トロンビンに対する阻害活性）を有するか、又は提供する誘導体が含まれることが理解されよう。さらに、本発明の目的では、この用語にはメラガトランのプロドラッグも含まれる。メラガトランの「プロドラッグ」には、経口若しくは非経口投与の後で、in vivo で代謝されて実験的に検出可能な量において、そして予め決定された時間内に（例えば、６〜２４時間の投薬間隔（即ち、１日１回〜４回）内に）メラガトランを生じるあらゆる化合物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｔｅｒ）が含まれる。疑念を回避すれば、用語「非経口」投与には、経口投与以外のあらゆる投与形態が含まれる。
【００３７】
言及され得るメラガトランのプロドラッグには、国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９に開示されるものが含まれる。好ましいプロドラッグは、式：Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（前記又はＷＯ９７／２３４９９中の略語のリストを参照）のものであり、式中、Ｒ1は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6アルキルのようなＣ1-10アルキル若しくはベンジル（例、Ｃ1-4アルキル、特にメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、及び、特にエチル）を表し、ＯＨ基はＰａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる。
【００３８】
デキサメタゾンの「製剤的に許容される誘導体」には、塩（例えば、製剤的に許容される無毒の有機若しくは無機酸付加塩）と溶媒和物、並びに製剤的に許容される無毒のエステルが含まれる。さらにこの用語には、デキサメタゾンと同じ生物学的機能及び／又は活性を有するか又は提供する誘導体が含まれることが理解されよう。言及され得るエステルには、デキサメタゾンの酢酸、イソニコチン酸、リン酸、メタスルホ安息香酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ヘミコハク酸、リノール酸、パルミチン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸ナトリウム、トブト酸（ｔｅｂｕｔａｔｅｓ）、吉草酸、フェンプロピオン酸、及びトロキスンド酸（ｔｒｏｘｕｎｄａｔｅｓ）の各エステルが含まれる。
【００３９】
本発明によれば、メラガトラン、デキサメタゾン、及びそのどちらの誘導体も、メラガトラン及び／又はデキサメタゾンを製剤的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸、皮内、経鼻、気管、気管支より、局所的に、又は他の任意の非経口経路で、又は吸入により投与してよい。治療すべき障害、及び患者、並びに投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与してよい。
【００４０】
好ましいデリバリーの形式は、全身である。メラガトランとその誘導体に関して、好ましい投与の形式は非経口であり、より好ましくは静脈内、そして特に皮下である。メラガトランのプロドラッグに関して、好ましい投与の形式は、経口である。デキサメタゾンとその誘導体では、好ましい投与の形式は、経口、非経口（例えば、静脈内注射若しくは注入、筋肉内、関節内、又は病巣内注射、又は柔組織注射）、又は、適宜、局所的（例えば肺への吸入、又は経鼻）である。
【００４１】
哺乳動物、特にヒトの療法的治療において、メラガトラン／誘導体とデキサメタゾン／誘導体は、意図される投与経路と標準的な製剤実践を考慮して選択することができる、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して医薬製剤として投与されるだろう。
【００４２】
メラガトランとその（プロドラッグを含む）誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、特に国際特許出願、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９６／１４０８４、ＷＯ９６／１６６７１、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３９７７０、ＷＯ９７／４５１３８、ＷＯ９８／１６２５２、ＷＯ９９／２７９１２、ＷＯ９９／２７９１３、ＷＯ００／１２０４３、及びＷＯ００／１３６７１に記載されるように、文献に記載されていて、これら文書の開示は、本明細書において援用される。
【００４３】
同様に、デキサメタゾンを投与する場合の使用に適した製剤は、文献（例えば、「マーチンデール−医薬品総覧（Martindale - The Complete Drug Reference）」（３２版）、１０３７−１０３９頁を参照のこと。そこで参照される文書、その文書のすべてにおける関連の開示も、本明細書において援用される）に記載されている。あるいは、好適な製剤、そして特にメラガトラン／誘導体及びデキサメタゾン／誘導体の両方を含む組合せ調製物の調製は、定型的な技術（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を使用して当業者が非独創的に（ｎｏｎ−ｉｎｖｅｎｔｉｖｅｌｙ）行ってよい。
【００４４】
メラガトラン／誘導体及びデキサメタゾン／誘導体のそれぞれの製剤における量は、治療される状態の重症度、及び患者、並びに使用される化合物に依存するが、当業者が非独創的に決定してよい。
【００４５】
哺乳動物、特にヒト患者の療法的及び／又は予防的治療において好適なメラガトラン／誘導体及びデキサメタゾン／誘導体の用量は、医療実施者又は当業者が定型的に決定してよく、先に述べた両者に関する先行技術文献において考察されるそれぞれの用量が含まれ、この文書の関連した開示は本明細書において援用される。
【００４６】
メラガトランの場合、哺乳動物、特にヒト患者の療法的及び／又は予防的治療において好適な活性化合物、そのプロドラッグ及び誘導体の用量には、関連状態の治療クール（ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）にわたり５μモル／Ｌまで、例えば０．００１〜５μモル／Ｌの平均血漿濃度をもたらすものが含まれる。従って、好適な用量は、メラガトランでは１日１回０．１ｍｇ〜１日３回２５ｍｇまで、及び／又は２４時間にわたり１００ｍｇまで非経口注入の範囲であり、メラガトランのプロドラッグでは１日１回０．１ｍｇ〜１日３回１００ｍｇまでの範囲であり得て、上記に特に述べたものが含まれる。
【００４７】
デキサメタゾンとその誘導体の場合、療法若しくは予防の目的に適した用量は、１日０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
どんな場合も、医師、又は当業者が、個々の患者に最も適している実際の用量を決定することができるが、それは、治療される状態、並びに治療される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答に応じて変動する可能性がある。上記の投与量は平均的な症例の例示であり、当然ながら、より高いか又はより低い投与量範囲が有利である個別の事例があるはずであり、それも本発明の範囲内にある。
【００４８】
別々の製剤が投与される場合、メラガトラン（又はその誘導体）及びデキサメタゾン（又はその誘導体）を含んでなる両製剤が投与され得る順序（即ち、連続、別々、及び／又は同時投与が生じるか否か、またどの時点で生じるか）は、医師又は当業者が決定してよい。例えば、この順序は、治療のクール若しくは期間のどの時点でも製剤の一方又は他方が実践的な理由のために患者へ投与し得ない（例えば、患者に意識がないために、メラガトラン又はデキサメタゾンの一方を含んでなる経口製剤を服用することができない）といった、当業者に明白である多くの要因に依存する可能性がある。
【００４９】
本明細書に記載の方法は、ＤＩＣのような状態の治療において、こうした状態の治療について先行技術において知られている類似の方法よりも、医師及び／又は患者にとってより簡便で、より有効で、より毒性が少なく、より広い活性の範囲があり、より強力で、より副作用をもたらさず、他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという利点があるかもしれない。
【００５０】
本発明を、以下の図面を参照にして、以下の実施例により例示するが、決して本発明を限定するものではない。
実施例
材料と方法
雄性スプラーグ−ドーリーラット（体重３５０〜４２５ｇ，Ｍｏｌｌｅｇａｒｒｒｄ飼育センター、Ｓｋｅｎｓｖｅｄ，デンマーク）を本試験に使用した。動物の世話及び使用については、「スウェーデン・国家実験動物委員会」内の組織体である、イェーテボリーの「動物実験に関する地元倫理委員会」により承認された。ペントバルビタールナトリウム（８０ｍｇ／ｋｇ，ＮｏｒｄＶａｃｃ，Ｍａｌｍｏ，スウェーデン）の腹腔内注射により麻酔を導入した後で、実験を通して連続注入（１２ｍｇ／ｋｇ／ｈ）した。体温は、実験を通して、外部からの加熱により３８℃に維持した。
【００５１】
実験の開始時に、エンドトキシン（リポ多糖、ＬＰＳ，大腸菌、０．５５：Ｂ５，シグマ、マサチューセッツ州、アメリカ）をボーラス（ｂｏｌｕｓ）ｉｖ注射として与えた。フィブリン溶解阻害剤のトラネキサム酸（Ｃｙｃｌｏｋａｐｒｏｎ（登録商標）、カビ・ファルマシア、ストックホルム、スウェーデン）を（比較として）エンドトキシンの直前に１回ｉｖ注射し、２．５時間後さらに１回注射して与えた。腸粘膜由来未分画ヘパリンナトリウム（ヘパリン）（カビ・ファルマシア）とメラガトラン（アストラゼネカ、Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ，スウェーデン）をボーラスｉｖ注射として与えた後で、エンドトキシンの注射２０分前から始めて実験を通して連続注入した。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、ＭＳＤ，ハーレム、オランダ）は、エンドトキシンの１時間前にボーラスｉｖ注射として与えた。シャム操作の動物（ｓｈａｍ  ｏｐｅｒａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌｓ）には、エンドトキシンの代わりに生理食塩水を与えた。用量及び群番号の詳細については表１を参照のこと。
【００５２】
【表１】
2005511544.tif 000002
【００５３】
動物を気管切開し、カテーテルを、薬物投与のために左頚静脈へ、そしてペントバルビタールの連続注入と血液サンプリングのために右大腿動脈へ入れた。エンドトキシン（１ｍｇ／ｋｇ）を実験の開始時に静脈内注射として与えた。ヒト125Ｉ−フィブリノーゲン（８０ｋＢｑ，ＩＭ５３，アマーシャム・インターナショナル、バッキンガムシャー、イギリス）を、血液中のフィブリノーゲンと臓器中のフィブリンのマーカーとして、エンドトキシンの１５分前に静脈内投与した。血液中の125Ｉ−活性の測定、血球及びヘモグロビン（Ｈｂ）含量の決定のために、血液試料を３０分ごとに採取した。エンドトキシンの投与から２．５及び５時間後に、血漿中のプラスミンアクチベーター阻害剤（ＰＡＩ−１）活性とメラガトラン及びヘパリンの血漿濃度の決定のために、血液試料を採取した。ある動物では、生じたトロンビン／抗トロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）の量も測定した。エンドトキシン注射から５時間後、肺、肝臓、腎臓、及び脾臓を動物より取り出し、生理食塩水で外側を濯ぎ、吸取り紙で乾燥させて、125Ｉ−活性を測定した。
【００５４】
血液試料は、クエン酸塩溶液を含有するプラスチック管へ吸引し（９分量の血液と１分量のクエン酸ナトリウム溶液、０．１３モル／Ｌ）、２０℃、１００００ｇで５分間遠心分離し、分析に先立って血漿を−２０℃に保存した。ＡＰＴＴ（活性化プロトロンビン時間、ＰＴＴ−Ａｕｔｏｍａｔｅ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ，Ａｓｎｉｅｒｅ，フランス））は、凝固測定計（coagulometer）（ＫＣ４，アメルング、Ｌｅｍａｇｏ，ドイツ）にある製造業者の手引きに従って決定した。メラガトランの血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ法（ＢＡ−２８５，アストラゼネカ  Ｒ＆Ｄ  Ｍｏｌｎｄａｌ，スウェーデン）で決定し、ヘパリンの血漿濃度は、Ｃｏａｔｅｓｔ  Ｈｅｐａｒｉｎ（Ｃｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｍｏｌｎｄａｌ，スウェーデン）により決定した。トロンビン／抗トロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）は、ＴＡＴ−ミクロ（Ｓｔａｇｏ，Ａｒｎｉｓｉｅｒｅ，フランス）で決定した。ＰＡＩ−１活性は、Ｓｐｅｃｔｒｏｌｙｓｅ／Ｆｉｂｒｉｎ（Ｂｉｏｐｏｏｌ，Ｕｍｅａ，スウェーデン）で測定した。血球及びヘモグロビン（Ｈｂ）は、セルカウンター（Ｓｙｓｍｅｘ  Ｆ−８００，東亞医用電子株式会社、神戸、日本）で決定し、エンドトキシン注射の直前に得た測定値（ベースライン値）を１００％に設定した。
【００５５】
実験を実施したのと同じ日に血液試料及び臓器（肺、腎臓、肝臓、及び脾臓）中の125Ｉ−活性をγ−カウンター（１２８２  Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ，ＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，フィンランド）で測定し、血液又は臓器の活性／ｍｇとして算出した。血液中のフィブリノーゲンと臓器に取り込まれたフィブリンは、実験開始時のエンドトキシン注射の直前に採取した基準血液試料の活性（ベースライン値）に対する血液又は臓器中の125Ｉ−活性の比率（ｃｐｍ／ｍｇ）として算出した。
【００５６】
結果を平均値と平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。実験の間の血液中のフィブリノーゲン及び血小板数の反復測定値を、群及び時間と相互作用群＊時間の因子を用いる二元分散分析を使用して解析した。Ｓｃｈｅｆｆｅを使用して重複度補正を行なった。一元分散分析を使用して、１５０分の実験時間における臓器中のフィブリノーゲン及びフィブリンと血小板数を解析し、ｐ＜０．０５の場合、シャム操作群（エンドトキシンなし）とエンドトキシンのみを投与した担体群に対して対比較を続けた。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉに従って、多重比較補正を行なった。
【００５７】
結果
フィブリノーゲンとフィブリン
血中フィブリノーゲン量の測定値として血液試料中の125Ｉ−活性を使用した。
【００５８】
図１は、シャム及び担体群の血漿フィブリノーゲンがｉｖ注射後５時間にわたり減少したことを示す。１５０分後、そして実験を通して、シャム操作ラットに比べ、エンドトキシン投与ラットの血液中にはフィブリノーゲンの有意な減少があった。
【００５９】
図２は、エンドトキシン投与後５時間の血中フィブリノーゲンを示す。担体ＩＩ群（２７±１．３％）、ＩＩＩ群（トラネキサム酸）、及びＶＩＩ群（ヘパリン低用量）において、フィブリノーゲンは、シャム操作Ｉ群（４２±１．７％）に比較して有意に減少した。
【００６０】
肝臓（図３ａ）と脾臓（図３ｂ）において、ＩＩ群（担体）とＩＩＩ群（トラネキサム酸）でフィブリン蓄積の有意な増加を見出した。肺と腎臓では、そのようなフィブリン蓄積を見出さなかった。
【００６１】
血液中の血小板
フィブリノーゲンと同様に、５時間の実験の間には血小板の減少があった（シャム及び担体群、図４）が、さほど明瞭ではなかった。血小板はシャムＩ群において７８±２．２％へ、エンドトキシン投与の担体ＩＩ群において４３±２．６％へ減少した。図５は、全群について５時間の時点における血小板数の基準値比率を示す。投与から５時間後、エンドトキシン血小板は、ＸＶ〜ＸＸ群（デキサメタゾン低用量及びデキサメタゾン高用量をメラガトラン低用量及びメラガトラン中用量へ加えるか又は加えない群）を除き、全群でシャム操作群に比べて有意に減少した。
【００６２】
ＴＡＴ
数匹の動物でＴＡＴを測定した。Ｉ群（シャム）では、ＴＡＴは４．７±２．５μｇ／ｌで、ＩＩ群（担体）では３９．３±３．３μｇへ、ＩＩＩ群（ＴＡ）では５５．５±６．６μｇへそれぞれ増加した。ＸＶ〜ＸＸ群（メラガトランをデキサメタゾンへ加えるか又は加えない群）では、ＴＡＴは≦１０μｇ／ｌであり、トロンビン産生が弱まったことを示した。
【００６３】
ＰＡＩ−１
シャム操作ラット（Ｉ群）におけるＰＡＩ−１活性は、５時間の実験時間で８１±１５Ｕ／ｍｌであった。３匹の動物が検出限界（５０Ｕ／ｍｌ）未満の値であった。これらの数値は５０Ｕ／ｍｌとして取扱った。エンドトキシンを投与した全群において、ＰＡＩ−１活性は、ＬＰＳ注射後２．５時間で３５０Ｕ／ｍｌより多く増加し、５時間の時点でこのレベルのままであった。この試験において使用した処理の中でＰＡＩ−１の血漿レベルに影響を及ぼしたものはない。
【００６４】
血漿濃度
５時間の実験の間、３つのメラガトラン群（ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ）での平均血漿濃度は、それぞれ０．７８±０．０８、２．８３±０．４５、及び６．８８±０．４２μモル／ｌであった。ヘパリンと組み合わせるとき、メラガトランの血漿濃度（ＩＸ群とＸ群）は、０．７２±０．０９、１．９７±０．１６μモル／ｌであった。メラガトランをデキサメタゾンと組み合わせて投与すると（ＸＶＩＩ〜ＸＸ群）、血漿濃度は低用量群で０．４８±０．０１及び０．４６±０．０２μモル／ｌであり、高用量群で１．４９±０．１３及び１．２８±０．１μモル／ｌであった。ヘパリン群では、血漿濃度は、それぞれ低用量群（ＶＩＩ、ＩＸ、及びＸ）で０．３７±０．０３、０．２６±０．０８、及び０．３２±０．０２Ｕ／ｍｌであり、高用量ヘパリン（ＶＩＩＩ群）で１．０±０．０８Ｕ／ｍｌであった。
【００６５】
考察
本試験では、エンドトキシンの投与後の止血の活性化マーカーとしてＰＡＩ−１を使用した。エンドトキシン投与から２．５時間後、そして実験全体での高いＰＡＩ−１活性は、持続された活性化状態を示す。本試験において使用したどの処置オプションも血漿中のＰＡＩ−１活性に対して明白な影響を及ぼさなかった。
【００６６】
血小板
血小板消費は、３つの薬剤（２種の抗凝固薬とデキサメタゾン）全部で、本試験において利用した用量において単独で使用したときに、ごく一部低下した。対照的に、メラガトラン及びデキサメタゾンの組合せは、それぞれ、血小板消費を完全に妨げた（ＸＶＩＩ群とＸＶＩＩＩ群（デキサ低用量＋メラ低用量とデキサ低用量＋メラ中用量）では８４±２．６％と８３±６．３％、そしてＸＩＸ群とＸＸ群（デキサ高用量＋メラ低用量とデキサ高用量＋メラ中用量）では７８±３．７％と８３±６．３％）。
【００６７】
フィブリノーゲンとフィブリン
ヒト125Ｉ−標識フィブリノーゲンは、血液中のフィブリノーゲンと臓器中のフィブリンのトレーサーとしてしばしば使用される。実験の最初の９０分にわたり、125Ｉ−活性の３８％が、Ｉ群（シャム）において、ＩＩ群（担体（ｖｅｈｉｃｌｅ））と同じ程度まで失われた。この血液からの活性の速やかな消失は、おそらくフリーヨウ素とフィブリノーゲン若しくはフィブリンの標識された小断片の腎臓による消失によるものであった。エンドトキシン投与から９０分後、フィブリノーゲン曲線は、次の２１０分にわたり、シャム群（Ｉ）においてはさらに２０％、担体群（ＩＩ）ではさらに３２％低下した。低用量ヘパリン（ＶＩＩ群）では、フィブリノーゲン消費が担体群（Ｉ）と同じくらい高かった。高用量ヘパリン（ＶＩＩＩ群）、メラガトラン、デキサメタゾンなし（ＩＶ〜ＶＩ群）、及びメラガトラン、デキサメタゾンあり（ＸＶＩＩ〜ＸＸ群）は、フィブリノーゲン消費を完全に妨げた。
【００６８】
ＴＡＴ
ＴＡＴは、実験の間に増加し、エンドトキシンを与えた群においてトロンビン産生が増加していることを示した。デキサメタゾン群では、トロンビン産生が８μｇ／ｌ未満へ抑制された。
【００６９】
要約すると、上記の実験は、利用した薬剤の中で、メラガトラン及びデキサメタゾンの組合せのみが被検動物をＤＩＣの発症から完全に防いだことを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、エンドトキシンのｉｖ注射後５時間にわたるラットの対照群（シャム（偽注射）群：菱形（◆）；担体群：四角（■））における血漿フィブリノーゲンの減少を例示する。
【図２】図２は、ラットの様々な群（対照群と試験化合物投与群）について、エンドトキシン投与後５時間での血中フィブリノーゲンを例示する。
【図３ａ】図３ａは、ラットの様々な群（対照群と試験化合物投与群）について、エンドトキシン投与後５時間での肝臓中のフィブリン蓄積を例示する。
【図３ｂ】図３ｂは、ラットの様々な群（対照群と試験化合物投与群）について、エンドトキシン投与後５時間での脾臓中のフィブリン蓄積を例示する。
【図４】図４は、エンドトキシンのｉｖ注射後５時間にわたるラットの対照群（シャム群：菱形（◆）；担体群：四角（■））における血小板の減少を例示する。
【図５】図５は、ラットの様々な群（対照群と試験化合物投与群）について、エンドトキシン投与後５時間での血小板を基本値の百分率で例示する。
【図１】
2005511544.tif 000003
【図２】
2005511544.tif 000004
【図３ａ】
2005511544.tif 000005
【図３ｂ】
2005511544.tif 000006
【図４】
2005511544.tif 000007
【図５】
2005511544.tif 000008
【国際調査報告】
2005511544.tif 000009
2005511544.tif 000010
2005511544.tif 000011
2005511544.tif 000012
2005511544.tif 000013