(57)【要約】
2005526029.tif 000488  式中、（ａ）は（ｂ）又は（ｃ）であり；Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；ＤはＣＲ１又はＮであり；ＥはＣＲ２又はＮであり；ＦはＣＲ３又はＮであり、ＦはＣＲ４又はＮであり、ＪはＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ１から選択され；ＫはＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ２から選択され；ＬはＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ３から選択される式（Ｉ）の選択された化合物は、細胞増殖又はアポトーシス仲介疾患などの疾患を治療するために有効である。本発明は、新規の化合物、その類似体、プロドラッグ及び薬学的に許容される誘導体、薬剤組成物並びに疾患及び卒中、がんなどを含む他の病気又は状態を予防及び治療するための方法を包含する。本発明はさらに、このような化合物を製造するプロセスに、さらに、このようなプロセスで使用される中間体に関する。
2005526029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体：
【化１】
2005526029.tif 000481
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｄは、ＣＲ１又はＮであり；
Ｅは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｆは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｇは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｊは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ１から選択され；
Ｋは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ２から選択され；
Ｌは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ３から選択され；
Ｑは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され；ここで、環は、非置換であるか、又はＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｗは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ５）３及びアリールから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、−ＯＲ５、−ＯＲ５ａ、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され；ここで、Ｒ１とＲ２は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；Ｒ２とＲ３は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；又はＲ３とＲ４は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく；
Ｒ５は独立に、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａは、アルキルアミノアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及び電子の孤立電子対から選択され；
破線を伴う実線
【化２】
2005526029.tif 000482
は、単結合又は二重結合を示しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５と一緒になって、３〜７員の環を形成してよく；且つ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷのアルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、Ｗは、ピリジニウムではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｗは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｚは、ＯＨではなく；Ｗがピラゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルであり、Ｑがフェニルである場合、Ｚは、Ｈではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、ＦがＣ−ＯＣＨ３である場合、Ｑは、非置換のフェニルではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジメトキシフェニルではなく；Ｗがチアゾール−２−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがテトラヒドロピラジニルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚはフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがピラゾール−３−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚは、フェニルではない］。
【請求項２】
Ｑは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され；
ここで、前記の環は、非置換であるか、又はＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｗは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ５）３及びアリールから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、−ＯＲ５、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され；ここで、Ｒ１とＲ２は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；Ｒ２とＲ３は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；又はＲ３とＲ４は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく；
Ｒ５は独立に、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及び電子の孤立電子対から選択され；
破線を伴う実線
【化３】
2005526029.tif 000483
は、単結合又は二重結合を示しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５と一緒になって、３〜７員の環を形成してよく；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷのアルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される１個又は複数の基で置換されている、
請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。
【請求項３】
Ｗは５〜６員のヘテロシクリルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｑは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の５〜６員のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び置換又は非置換の非芳香族複素環から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、Ｏであり；Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル及び置換又は非置換の６員のヘテロアリールから選択され；Ｗは、５員のヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｗは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから選択され；Ａｒは、フェニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、ここで、Ａｒは、−ＯＲ５、クロロ、フルオロ、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されており；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５−カルボニル−ＨＮ−、Ｒ５−カルボニル−Ｎ（ＣＨ３）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され；
アルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されている、
請求項５記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
Ｗは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され；Ａｒは、−ＯＲ５、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５−カルボニル−ＨＮ−、Ｒ５−カルボニル−Ｎ（ＣＨ３）−、フェニル−Ｏ−メチル、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され；ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル及び場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリルから選択され；
アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されている、
請求項６記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
Ｗは、チアゾリル、オキサゾリル及びチエニルから選択され；Ａｒは、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、（１−ピペリジルメチル）アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、３−アミノピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり；Ｑは、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、１−フェニルスルホニル−１−メチルエチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
Ｈ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジル；置換又は非置換のピリジルから選択され；且つ
Ｚは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択される、
請求項７記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項９】
Ｗはチアゾール−４−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗはチアゾール−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑはフェニルスルホニルメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＱはＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑは４−ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩを有する請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体：
【化４】
2005526029.tif 000484
［上式中、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ及びＯから選択され；Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）ではなく；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びフェニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｎ−［Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ］アミノ、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ１１、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、Ｚは、ＯＨではなく；環Ｗ’は、オキサジアゾリル又はピラゾリルではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−４−イルであり、Ｒ９が６−メトキシである場合、Ｒ８は、非置換の２−フェニルではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−４−イルであり、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８は、２−フェニル又は２−［３，４−ジメトキシフェニル］ではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−２−イルであり、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８は、４−［３，４−ジヒドロキシフェニル］ではない］。
【請求項１５】
Ｘ２は、Ｓであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの多くても２個がＮであり；Ｚは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；Ｒ８は、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、１−フェニルスルホニル−１−メチルエチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
Ｈ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；Ｒ１０は、Ｈである、
請求項１４記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１６】
３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
６−クロロ−３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（チエニル−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−メチレン−３−｛２−［２−（５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，２−ジヒドロ−キノリン；
３−｛２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−｛２−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル；
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミド；
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（６−オキソ−３−ヒドロピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
６−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（３−オイリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−クロロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロヒドロキノリン−２−オン；
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（トリフルオロメチル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（３−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホニル）−メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
臭化水素酸３−［２−（２−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
臭化水素酸３−［２−（３−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−フェニルチオメチル）−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−アリル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（メトキシ）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−ヒドロキシ−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（メトキシ）−３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３−メチル−１−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（メチル（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル−７−（１−ピペリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル−７−（１−ピロリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（３−メチルピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド；
７−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（メトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボン酸メチル；
３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボン酸；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボキサミド；
７−（イソプロピルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−７−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ジエチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−アゼチジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−モルホリン−４−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−シクロペンチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（イソブチルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
７−［（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
から選択される、請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。
【請求項１７】
式ＩＩＩを有する請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体：
【化５】
2005526029.tif 000485
［上式中、
Ｚは、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ及びフェニルから選択され；
Ｒ８は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され；ここでＲ８は、非置換であるか、又はクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、５〜６員のヘテロシクリルオキシ、５〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ］１〜［（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ］３、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、Ｒ８は、チアゾール環の２位又は４位で結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の２位又は４位以外で結合している］。
【請求項１８】
Ｚは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；Ｒ８は、非置換のピリジル又は、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジルであり；及びＲ９は、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基である、
請求項１７記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。
【請求項１９】
Ｒ８は４−ピリジル又は３−ピリジルであり；ここで、Ｒ８は、非置換であるか、置換されている、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
ＺはＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８は４−ピリジルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
前記のＲ８置換基はチアゾール環の２位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の４位に結合している、請求項１７記載の化合物。
【請求項２３】
前記のＲ８置換基はチアゾール環の４位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の２位に結合している、請求項１７記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９はキノリノン環の７位に結合している、請求項１７記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶを有する請求項１記載の化合物及びその薬理学的に許容される誘導体：
【化６】
2005526029.tif 000486
［上式中、
Ｚは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アリール、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、低級アルコキシアルキル、Ｒ１１−ＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、前記の式ＩＶの化合物は、６−メトキシ−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン又は３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンではない］。
【請求項２６】
Ｚは、Ｈ又はアミノであり；Ｒ９は、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；及びＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の基である、
請求項２５記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２７】
ＺはＨである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
前記のフェニル置換基はチアゾール環の２位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の４位に結合している、請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
前記のフェニル置換基はチアゾール環の４位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の２位に結合している、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９はキノリノン環の７位に結合している、請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｖを有する請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体：
【化７】
2005526029.tif 000487
［上式中、
Ｚは、Ｈ、アミノ、ヒドロキシル及びフェニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択される１個又は複数の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アミノ、５〜６員のヘテロアリールアミノ、Ｒ１１スルホニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びＮ−（Ｒ１１スルホニル）−Ｎ−（Ｒ１４）アミノから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されている］。
【請求項３２】
Ｚは、Ｈ又はアミノであり；Ｒ９は、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；及びＲ１３は、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、１−フェニルスルホニル−１−メチルエチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル及び４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択される、
請求項３１記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。
【請求項３３】
ＺはＨである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
前記のＲ１３置換基はチアゾール環の２位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の４位に結合している、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
前記のＲ１３置換基はチアゾール環の４位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の２位に結合している、請求項３１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１３はフェニルスルホニルメチルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１３はＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９はキノリノン環の７位に結合している、請求項３１記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物の薬理学的に許容される塩。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体及び請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を含有する、薬剤組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項４２】
有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項４３】
有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、チロシンキナーゼを阻害する方法。
【請求項４４】
有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、神経障害を治療する方法。
【請求項４５】
細胞増殖を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
がんを治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
神経障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
卒中を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、卒中を治療する方法。
【請求項５０】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される誘導体。
【請求項５１】
抗新生物使用のための、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
卒中を治療する際に使用するための、請求項５０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤分野に該当し、特に、細胞増殖が関与する障害、細胞死及びアポトーシスが関与する障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新生物疾患を治療する際に、又は神経障害を治療するために有効な治療薬を同定することが、重要な研究努力の主題である。
【０００３】
プロテインキナーゼは、幅広い様々な細胞プロセスの調節及び細胞機能の維持制御で中心的な役割を果たすタンパク質からなる大きなファミリーを表している。このようなキナーゼの一部のリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂ１ｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が含まれる。このように、キナーゼの阻害は、重要な治療ターゲットとなっている。
【０００４】
細胞増殖は、細胞分裂などによる細胞の急速な再生である。細胞増殖を制御する細胞周期はそれ自体、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるセリン−トレオニンキナーゼのファミリーにより制御される。ＣＤＫ活性の調節は複雑で、ＣＤＫと調節サブユニットからなるサイクリンファミリーのメンバーとの会合を必要とする。調節のさらなるレベルは、ＣＤＫサブユニットのリン酸化の活性化及び不活性化の両方を介して生じる。細胞周期を通じての正常な進行には、様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の同等の活性化及び不活性化が必要である。臨界的なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ移行は両方とも、様々なサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化によって制御される。ＣＤＫ調節の制御が失われることは、高増殖性疾患及びがんではよくある事象である（Ｔ．Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１５６、２１３５−４７頁（２０００年））。このように、ＣＤＫの阻害は、化学療法の研究における重要なターゲットの１つとなっている（Ａ．Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ  ａｎｄ  Ｅ．Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔｉｔ．、９２、３７６−８７頁（２０００年）。
【０００５】
さらにキナーゼは、中枢神経系の疾患及び障害にも関与している。例えば、卒中、アルツハイマー病又はパーキンソン病を患っている患者は、キナーゼを阻害することにより利益を得るはずである。Ｃｄｋ５は、アルツハイマー病の病理（Ｒ．Ｍａｃｃｉｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８、１５１８−２７頁（２００１年））及びニューロンの発達（Ｇ．Ｐａｇｌｉｎｉ  ａｎｄ  Ａ．Ｃａｃｅｒｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８、１５２８−３３（２００１年））に関与していることが判明している。
【０００６】
さらにプロテインキナーゼは、アポトーシスとしても知られているプログラムされた細胞死も制御している。アポトーシスは、多細胞生物中の損傷を受けたか、望ましくない細胞を除去するために使用される広範な生理学的プロセスである。多くのヒト疾患の病理には、アポトーシスの脱調節（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が関与していると考えられる。アポトーシス細胞死の失敗が、様々ながん及び自己免疫障害に関与している。逆に、アポトーシスの増加は、神経変性障害及びＡＩＤＳなどの細胞損失を伴う様々な疾患に関与している。このように、アポトーシスの阻害は、重要な治療ターゲットの１つとなっている。Ｃｄｋ５は、アポトーシス病理に関与していることが判明している（Ａ．Ｃａｔａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８９−９８頁（２００１年４月））。
【０００７】
キノリノンは、当技術分野で知られている。１９７８年１１月２８日に付与された米国特許第４１２７５７４号明細書には、抗アレルギー薬として３−スルホニル−キノリノンが記載されている。１９８５年１０月１５日に付与された米国特許第４５４７５１１号明細書には、３−カルボキサミドキノリノンが薬剤として記載されている。Ｓ．Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、４、１２５−１３０頁（１９９４年）は、１−メチルキノリノンを記載している。Ａ．Ｓａｙｅｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．、９４、１３１−３９頁（１９７７年）は、１−アルキルキノリノンの調製を記載している。Ｍ．Ａｂａｓｓ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３０、２７３５−５７頁（２０００年）は、１−メチルキノリノンの調製を記載している。２００１年９月２７日に発行された国際公開第０１／７０２２７号パンフレットには、３−ヘテロシクリルキノリノンがＧｎＲＨアンタゴニストとして記載されている。２００１年９月２７日に発行された国際公開第０１／７０２２８号明細書には、３−フェニルキノリノンがＧｎＲＨアンタゴニストとして記載されている。２００１年８月３０日に発行された国際公開第０１／６２２５２号明細書には、３−ピロロピリジニルキノリノンがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。２００１年４月２６日に発行された国際公開第０１／２９０２５号明細書には、３−（２−インドリル）キノリノンがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。
【０００８】
１９９３年１０月１２日に付与された米国特許第５２５２５８４号明細書には、４−ヒドロキシ−キノリノンがＮＭＤＡアンタゴニストとして記載されている。Ｋ．Ａｓｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、３２Ｂ、７８６−８７頁（１９９３年）は、４−ヒドロキシ−キノリノンの調製を記載している。Ｅ．Ｍｏｈａｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、６９、８２−４頁（１９９２年）は、４−ヒドロキシ−キノリノンの調製を記載している。１９９２年１０月２９日に発行された国際公開第９２／１８４８３号パンフレットには、１−メチル−４−ヒドロキシ−キノリノンが薬剤として記載されている。２００１年４月２６日に発行された国際公開第０１／２８９９３号パンフレットには、６−（インダゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリドンがキナーゼ阻害剤として記載されている。Ｍ．Ｒｅｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３４２、３７１〜７８頁（２０００年）は、ヘテロアリールピリジニウム塩の調製を記載している。Ｇ．Ｔｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、８２７〜３２（１９９９年）は、ヘテロシクリル−ピリジニウム塩の調製を記載している。Ｋ．Ｇｅｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．、７８７〜９１頁（１９９５年）は、ヘテロシクリル−ピリジニウム塩の調製を記載している。Ｔ．Ｅｌ−Ｅｍａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５、３５６〜５８頁（２０００年）は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンの調製を記載している。Ｓ．Ｎａｒｕｔｏ，ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３０、３４２１−２３頁（１９８２年）は、ベンゾフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの調製を記載している。２００１年８月３０日に発行された国際公開第０１／６２２５１号パンフレットには、３−ピロロピリジニル−キノリノンがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。２００１年４月２６日に発行された国際公開第０１／２９０２５号パンフレットには、３−（２−インドリル）キノリノンがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。２００１年４月２６日に発行された国際公開第０１／２８９９３号パンフレットには、３−（２−ベンズイミダゾリル）キノリノンがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。２００１年８月３０日に発行された国際公開第０１／６２２５２号パンフレットには、３−ピロロピリジニル−キノリノンが記載されている。１９９７年７月１日に付与された米国特許第５６４３９３２号明細書には、チアゾールが超酸化物ラジカル阻害剤として記載されている。Ａ．Ｄｏｒｏｓｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｍｐｄ．、３３、１１７７〜８４頁（１９９８年）には、チアゾリル−クマリン誘導体のスペクトル特性が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、本発明の化合物は、がん又は卒中を治療するためなどの細胞増殖又はアポトーシスの阻害剤としては記載されたことがなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
細胞増殖性障害、神経障害及びアポトーシスを治療する際に有効な化合物群及びその薬学的に許容される誘導体は、式Ｉにより定義される：
【化１】
2005526029.tif 000003
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｄは、ＣＲ１又はＮであり；
Ｅは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｆは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｇは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｊは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ１から選択され；
Ｋは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ２から選択され；
Ｌは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ３から選択され；
Ｑは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ５、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され；ここで、環は、非置換であるか、又はＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｗは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ５）３及びアリールから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、−ＯＲ５、−ＯＲ５ａ、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され；ここで、Ｒ１とＲ２は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；Ｒ２とＲ３は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；又はＲ３とＲ４は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく；
Ｒ５は独立に、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａは、アルキルアミノアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及び電子の孤立電子対から選択され；
破線を伴う実線
【化２】
2005526029.tif 000004
は、単結合又は二重結合を示しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５と一緒になって、３〜７員の環を形成してよく；且つ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、Ｗは、ピリジニウムではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｗは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｚは、ＯＨではなく；Ｗがピラゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルであり、Ｑがフェニルである場合、Ｚは、Ｈではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、ＦがＣ−ＯＣＨ３である場合、Ｑは、非置換のフェニルではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジメトキシフェニルではなく；Ｗがチアゾール−２−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがテトラヒドロピラジニルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚはフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがピラゾール−３−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚは、フェニルではない］。
【００１１】
さらに本発明は、式中、
【化３】
2005526029.tif 000005
好ましくは、フェニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリル、
さらに好ましくは、フェニルであり、
Ａｒは、−ＯＲ５、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から、
好ましくは、−ＯＲ５、クロロ、フルオロ、フェニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から、
さらに好ましくは、−ＯＲ５、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から、
さらにいっそう好ましくは、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、１−（ピペリジルメチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選択される１個又は複数の基で場合によって置換されており；
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
好ましくは、Ｏであり；
Ｄは、ＣＲ１又はＮであり；
Ｅは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｆは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｇは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｊは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ１から選択され；
Ｋは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ２から選択され；
Ｌは、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ及びＣＲ３から選択され；
Ｑは、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１１、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から、
好ましくは、ヒドロキシ、（Ｒ５）２Ｎ−、Ｒ５−カルボニル−ＨＮ、Ｒ５−カルボニル−Ｎ（ＣＨ３）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｒ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の５〜６員のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び置換又は非置換の非芳香族複素環から、
さらに好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５−カルボニル−ＨＮ−、Ｒ５−カルボニル−Ｎ（ＣＨ３）−、フェニル−Ｏ−メチル、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、置換又は非置換のフェニル、ベンゾジオキソリル及び置換又は非置換の６員のヘテロアリールから、
さらにいっそう好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のピリミジニル及び置換又は非置換のピリダジニルから、
特に、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
Ｈ、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジルから；
さらに特には、置換又は非置換のピリジルから選択され；
環は、非置換であるか、又はＨ、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から、
好ましくは、Ｈ、ハロ、フェニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、Ｒ５−スルホニル、Ｒ５−スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている４〜７員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｗは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ５、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている５〜１０員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているフェニルアルキレニル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキレニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から、
好ましくは、５〜６員のヘテロシクリルから、
さらに好ましくは、５員のヘテロアリールから、
さらにいっそう好ましくは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから、
特に、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから、
さらに特に、チアゾリル、オキサゾリル及びチエニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ５）３及びアリールから、
好ましくは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及びフェニルから、
さらに好ましくは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）２及びフェニルから、
さらにいっそう好ましくは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；
ｎは、０、１又は２、
好ましくは、２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、−ＯＲ５、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５から選択され；ここで、Ｒ１とＲ２は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；Ｒ２とＲ３は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか；又はＲ３とＲ４は一緒になって、５〜１０員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく；
Ｒ５は独立に、Ｈ、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから、
好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜１０員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから、
さらに好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル及び場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリルから、
さらにいっそう好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジニルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及び電子の孤立電子対から選択され；
破線を伴う実線
【化４】
2005526029.tif 000006
は、単結合又は二重結合を示しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５と一緒になって、３〜７員の環を形成してよく；且つ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから、
好ましくは、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
さらに好ましくは、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、メトキシ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で場合によって置換されており；
ただし、Ｗは、ピリジニウムではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｗは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく；さらに、Ａｒがアリールである場合、Ｚは、ＯＨではなく；Ｗがピラゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルであり、Ｑがフェニルである場合、Ｚは、Ｈではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、ＦがＣ−ＯＣＨ３である場合、Ｑは、非置換のフェニルではなく；Ｗがチアゾール−４−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジメトキシフェニルではなく；Ｗがチアゾール−２−イルであり、ＺがＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｑは、３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがテトラヒドロピラジニルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚはフェニルではなく；Ｑがフェニルであり、Ｗがピラゾール−３−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−３−イルであり、Ａｒがフェニルである場合、Ｚは、フェニルではない、
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される誘導体に関する。
【００１２】
さらに本発明は、式中のＷが、チアゾール−４−イル又はチアゾール−２−イルなどのチアゾリルである式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
さらに本発明は、式中のＱが、フェニルスルホニルメチルなどのＲ５ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
さらに本発明は、式中のＱが、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノなどの−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５である式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
さらに本発明は、式中のＺがＨである式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
さらに本発明は、式中のＱが、４−ピリジルなどのピリジルである式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
さらに本発明は、式中、
Ｅが、ＣＲ２及びＤであり、Ｆ及びＧが独立にＣＨであり；
Ｒ２が、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、−ＯＲ５ａであり；及びＲ５ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどのアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル及びジエチルアミノエチルである化合物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体に関する：
【化５】
2005526029.tif 000007
［上式中、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ及びＯから選択され；Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；Ｘ４は、Ｃ、ＣＲ１０又はＮであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）ではなく；
好ましくは、Ｘ２は、Ｓであり；
Ｚは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びフェニルから、
好ましくは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｎ−［Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｎ］アミノ、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され；
ここで、Ｒ８は、非置換であるか、又は、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
好ましくは、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、１−フェニルスルホニル−１−メチルエチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
Ｈ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から、
好ましくは、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アリール、シクロアルキル、−ＯＲ１１、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは、０、１又は２であり、
好ましくは、２であり；及び
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジニルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、Ｚは、ＯＨではなく；環Ｗ’は、オキサジアゾリル又はピラゾリルではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−４−イルであり、Ｒ９が６−メトキシである場合、Ｒ８は、非置換の２−フェニルではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−４−イルであり、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８は、２−フェニル又は２−［３，４−ジメトキシフェニルではなく；ＺがＨであり、環Ｗ’がチアゾール−２−イルであり、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８は、４−［３，４−ジヒドロキシフェニル］ではない］。
【００２０】
さらに本発明は、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される誘導体に関する：
【化６】
2005526029.tif 000008
［上式中、
Ｚは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルから、
好ましくは、Ｈ、アミノ及びフェニルから選択され；
Ｒ８は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され；ここでＲ８は、非置換であるか、又はクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、５〜６員のヘテロシクリルオキシ、５〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ］１〜［（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ］３、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
好ましくは、非置換のピリジル又は、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から、
好ましくは、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；
ｎは、０、１又は２であり、
好ましくは、２であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジニルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されている］。
【００２１】
さらに本発明は、式中、Ｒ８は、４−ピリジル又は３−ピリジルなどのピリジルであり；ここで、Ｒ８は、非置換であるか、置換されている式ＩＩＩの化合物に関する。
【００２２】
さらに本発明は、式中、Ｚは、Ｈである式ＩＩＩの化合物に関する。
【００２３】
さらに本発明は、式中、Ｒ８置換基は、チアゾール環の２位に結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の４位に結合している式ＩＩＩの化合物に関する。
【００２４】
さらに本発明は、式中、Ｒ８置換基は、チアゾール環の４位に結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の２位に結合している式ＩＩＩの化合物に関する。
【００２５】
さらに本発明は、Ｒ９は、キノリノン環の７位に結合している式ＩＩＩの化合物に関する。
【００２６】
さらに本発明は、式ＩＶの化合物及びその薬学的に許容される誘導体に関する：
【化７】
2005526029.tif 000009
［上式中、
Ｚは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルから、
好ましくは、Ｈ又はアミノから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から、
好ましくは、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；
ｎは、０、１又は２であり、
好ましくは２であり；及び
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルから、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジルメチル、−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジニルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アリール、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、低級アルコキシアルキル、Ｒ１１−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から、
好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１個又は複数の置換基であり；
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されており；
ただし、前記の式ＩＶの化合物は、６−メトキシ−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン又は３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンではない］。
【００２７】
さらに本発明は、式中、Ｚは、Ｈである式ＩＶの化合物に関する。
【００２８】
さらに本発明は、式中、フェニル置換基は、チアゾール環の２位に結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の４位に結合している式ＩＶの化合物に関する。
【００２９】
さらに本発明は、式中、フェニル置換基は、チアゾール環の４位に結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の２位に結合している式ＩＶの化合物に関する。
【００３０】
さらに本発明は、式中、Ｒ９は、キノリノン環の７位に結合している式ＩＶの化合物に関する。
【００３１】
さらに本発明は、式Ｖの化合物及びその薬学的に許容される誘導体に関する：
【化８】
2005526029.tif 000010
［上式中、
Ｚは、Ｈ、アミノ、−ＯＨ及びフェニルから、
好ましくは、Ｈ又はアミノから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ１１、クロロ、フルオロ、フェニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１から、
好ましくは、Ｈ、シクロプロピルメチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ、３−モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリド−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ、（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル）アミノ、（４−ピペリジルメチル）アミノ、アミノ、メチルアミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジエチルアミノ、（ジエチルアミノ）エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ、シクロペンチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ、（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピペリド−１−イル）エトキシ、２−（ペペラジン−１−イル）エトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、３−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、３，６−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、３−メチルピペリジン−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル及びモルホリン−４−イルメチルから選択される１個又は複数の基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル及び場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリルから、
好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、２−アミノ−３−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、（テトラヒドロフリ−２−イル）メチル、４−ピペリジニルメチル、（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジニルエチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、（モルホリン−４−イル）エチル、ピペリジニルプロピル、（ピロリジン−１−イル）プロピル、（モルホリン−４−イル）プロピル、トリフルオロメチル、２−フリルメチル、ピリジル、２−チエニル、ピペラジニル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；
Ｒ１３は、アミノ、５〜６員のヘテロアリールアミノ、Ｒ１１スルホニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル及びＮ−（Ｒ１１スルホニル）−Ｎ−（Ｒ１４）アミノから、
好ましくは、アミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、１−フェニルスルホニル−１−メチルエチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、４−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル及び４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
好ましくはメチルであり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１個又は複数の基で置換されている］。
【００３２】
さらに本発明は、式中、Ｒ１３置換基が、チアゾール環の４位に結合しており、キノリノン環はチアゾール環の２位に結合している式Ｖの化合物に関する。
【００３３】
さらに本発明は、Ｒ１３置換基が、チアゾール環の２位に結合しており、キノリノン環が、チアゾール環の４位に結合している式Ｖの化合物に関する。
【００３４】
さらに本発明は、Ｒ１３が、フェニルスルホニルメチルなどのＲ１１ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である式Ｖの化合物に関する。
【００３５】
さらに本発明は、Ｒ１３が、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノなどの−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１である式Ｖの化合物に関する。
【００３６】
さらに本発明は、ＺがＨである式Ｖの化合物に関する。
【００３７】
さらに本発明は、Ｒ９置換基がキノリノン環の７位に結合している式Ｖの化合物に関する。
【００３８】
式Ｉのうちの特に重要な具体的な化合物のファミリーは、以下の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる：
３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
６−クロロ−３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（チエニル−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−｛２−［２−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−メチレン−３−｛２−［２−（５−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，２−ジヒドロ−キノリン；
３−｛２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−｛２−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル；
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミド；
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（６−オキソ−３−ヒドロピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
６−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（３−オイリジル（ｏｙｒｉｄｙｌ））−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−クロロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロヒドロキノリン−２−オン；
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（トリフルオロメチル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（３−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホニル）−メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
３−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン；
臭化水素酸３−［２−（２−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
臭化水素酸３−［２−（３−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−フェニルチオメチル）−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−アリル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（メトキシ）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−ヒドロキシ−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（メトキシ）−３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３−メチル−１−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（メチル（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル−７−（１−ピペリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル−７−（１−ピロリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド；
７−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（メトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−（２−メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボン酸メチル；
３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボン酸；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリンカルボキサミド；
７−（イソプロピルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−７−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ジエチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−アゼチジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−モルホリン−４−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−シクロペンチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（イソブチルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
７−［（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００３９】
適応
本発明の化合物は、これらに限られないが、細胞増殖疾患、細胞死又はアポトーシスを治療するために使用することができるはずである。
【００４０】
本発明の化合物は、ＣＤＫ／サイクリンキナーゼ阻害活性などのセリン−トレオニンキナーゼ阻害活性に恵まれている。
【００４１】
本発明の化合物は、抗新生物薬として治療で使用することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、これらに限られないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がんを含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮がん）のがんなどのがん腫；リンパ系の造血腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びビュルケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ）リンパ腫を含む）；骨髄系の造血腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに他の肉腫、例えば、軟部組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；及び他の腫瘍（黒色腫、セミノーム、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラントアカントーマ、甲状腺小胞がん及びカポジ肉腫を含む）を含む、がんを含む新生物を治療するために使用することができるはずである。
【００４３】
好ましくは、化合物は、肺がん、結腸がん及び乳がんから選択される新生物を治療するために使用することができる。
【００４４】
細胞増殖の調節におけるＣＤＫの鍵的役割により、さらにこれらの化合物は、例えば、関節炎及び再狭窄を含む血管増殖性障害；肝硬変及びアテローム硬化症を含む繊維形成障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管障害症候群、移植拒絶及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害；乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び糖尿病性網膜症並びに他の視覚障害を含む代謝障害；並びに両性前立腺肥大、家族性線種性ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、血管形成、転移、血管平滑細胞増殖、手術後狭窄及び過形成性瘢痕形成、湿疹、炎症性腸疾患、内毒素性ショック及び真菌感染を含む他の障害などの様々な細胞増殖性障害を治療する際に使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、タウプロテインのリン酸化を阻止するために使用することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、これらに限られないが、卒中、脳外傷、てんかん、脊髄損傷、虚血、多発性硬化症、これらに限られないが緑内障及び黄斑変性症を含む視覚関連障害、難聴、ＡＩＤＳ関連痴呆、色素性網膜炎、棘筋萎縮、小脳変性、筋萎縮性側策硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経外傷及び神経変性疾患を含む神経障害を治療する際に使用することができる。
【００４７】
ＣＤＫの阻害剤としての式Ｉ〜Ｖの化合物は、細胞ＲＮＡ及びＤＮＡ合成のレベルを変調させることができる。したがってこれらの薬剤は、これらに限られないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスを含むウイルス感染を治療する際に使用することができるはずである。
【００４８】
さらに本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えばＧＳＫの阻害剤としても作用することができ、したがって、他のプロテインキナーゼが関与する疾患を治療する際に有効である。
【００４９】
ヒトを治療するために使用することができる他に、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含むコンパニオン動物、外来動物及び家畜を獣医学的に治療する際に使用することもできる。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌ及びネコが含まれる。
【００５０】
ある種のキナーゼの阻害剤は、キナーゼが制御から外れてはいないが、それにもかかわらず、疾患状態を維持するために不可欠である疾患を治療する際に使用することができる。この場合、キナーゼ活性を阻害することは、これらの疾患の治癒又は緩和に作用するはずである。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスなどの多くのウイルスが細胞周期を中断し、細胞を細胞周期のＳ相へと促す。ＣＤＫ２などの主にＳ相を開始する活性を阻害して、ウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成へと入るのを阻止することで、ウイルス複製の阻止により、ウイルス生活周期を中断させることができる。これと同じ原理を使用して、体の正常な細胞を、周期特異的化学療法薬の毒性から保護することができる。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常細胞での周期への進展を阻止し、Ｓ相、Ｇ２又は有糸分裂で作用する細胞毒の毒性を制限する。さらに、ＣＤＫ／サイクリンＥ活性は、ＮＦ−κＢを調節することが判明しており：ＣＤＫ２活性の阻害は、ｐ３００共活性化体との相互作用に仲介される事象であるＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現を刺激する。ＮＦ−κＢは、炎症応答に関与する遺伝子（造血成長因子ケモカイン及び白血球接着分子など）を調節し、細胞内でのアポトーシスシグナルの抑制に関与しうる。したがって、ＣＤＫ２の阻害により、ＮＦ−κＢが関与するメカニズムを介して細胞毒によって惹起されるアポトーシスが抑制されうる。ＣＤＫ２活性の阻害は、ＮＦ−κＢの調節が、疾患の病因で役割を果たす他のケースでも効用を有しうる。もう１つの例は、真菌感染からとることができる：ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓキナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８又はＮｉｍ  Ａの阻害により、真菌の停止又は死を誘発することができ、これらに感染している患者の治療転帰が改善される。
【００５１】
本発明の化合物は、アポトーシスの変調剤として使用することができる。このように、これらは、ＨＩＶ感染個人でのＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ及び自己免疫真性糖尿病）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性外傷、卒中及び再灌流障害、これらに限られないが緑内障及び黄斑変性症を含む視覚関連障害、不整脈、アテローム硬化症、毒素誘発又はアルコール関連肝臓疾患、血液学的疾患（これらに限られないが、慢性貧血及び再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（これらに限られないが、骨粗しょう症を含む）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔症（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、のう胞性線維症、腎疾患及びがん疼痛を予防する際に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
定義
「治療的に有効な」との語句は、各薬剤単独の治療で、障害の重症度及び発生頻度の改善のゴールを達成しつつ、別の治療に通常は随伴する有害な副作用は回避される各薬剤の量を限定する意図を有する。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存能を延長するか、新生物に随伴する迅速に増殖する細胞の成長を阻害するか、新生物の退縮をもたらす。若しくは、神経障害を治療するために有効な治療薬は、障害によるダメージを最少にし、認知機能の改善などをする。
【００５３】
「治療」との用語には、療法的治療、さらに、予防的治療（障害の発症を完全に阻止するか、個々人での障害の症状発現前事象段階の発症を遅らせる）が含まれる。
【００５４】
「Ｈ」との用語は、単一の水素原子を意味している。この基は、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成してよい。
【００５５】
単独で、又は「ハロアルキル」、「シアノアルキル」及び「アルキルアミノ」などの他の用語の中で「アルキル」との用語が使用されている場合、これには、１から約２０個の炭素原子、又は好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基が包含される。さらに好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。１から４個の炭素原子を有する低級アルキルが、さらにいっそう好ましい。「アルキレニル」との用語には、メチレニル及びエチレネイル（ｅｔｈｙｌｅｎｅｙｌ）などの架橋性二価アルキル基が包含される。
【００５６】
「アルケニル」との用語には、２から約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１２個の炭素原子からなる少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖基が包含される。さらに好ましいアルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」との用語には、「シス」及び「トランス」位置を有するか、若しくは「Ｅ」及び「Ｚ」配位を有する基が包含される。
【００５７】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、及び２から約２０個の炭素原子又は好ましくは２から約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基を意味する。さらに好ましいアルキニル基は、２から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が特に好ましい。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００５８】
「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００５９】
「ハロアルキル」との用語には、アルキル炭素原子の１個又は複数が前記で定義されたハロで置換されている基が包含される。モノハロアルキル、ジハロアルキル及びペルハロアルキルを含むポリハロアルキルが特に包含される。１例として、モノハロアルキルは、１個のヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を基の内部に有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子２個若しくはそれ以上又は異なるハロ基からなる組合せを有してよい。「低級ハロアルキル」には、１〜６個の炭素原子を有する基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基がさらにいっそう好ましい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されているアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」との用語には、１から約１０個の炭素原子を有し、その内のいずれかが、１個又は複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基が包含される。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子及び１個又は複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが含まれる。１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基が、さらにいっそう好ましい。
【００６１】
「アルコキシ」との用語には、１から約１０個の炭素原子からなるアルキル部をそれぞれ有する直鎖又は分枝鎖のオキシ含有基が包含される。さらに好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基がさらにいっそう好ましい。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ又はブロモなどの１個又は複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基をもたらしてもよい。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基が、さらにいっそう好ましい。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
【００６２】
「アリール」との用語は単独で、又は組み合わされて、１個又は２個の環を含む炭素環芳香族系を意味し、ここで、このような環は、懸垂する形で相互に結合しているか、縮合していてよい。「アリール」との用語には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルなどの芳香族基が包含される。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有してもよい。ベンゾジオキソリルは、アリールと考えられる。
【００６３】
「ヘテロシクリル」との用語は、飽和、部分飽和及び不飽和の複素原子含有環式基を包含し、ここで、複素原子は、窒素、イオウ及び酸素から選択することができる。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部を含む環は含まれない。前記の「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有してもよい。
【００６４】
飽和複素環式基の例には、１から４個の窒素原子を含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和複素環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが含まれる。
【００６５】
「ヘテロアリール」基とも称される不飽和の複素環式基の例には、１から４個の窒素原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含む３から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；１個のイオウ原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【００６６】
この用語にはさらに、複素環式基がアリール基と融合／縮合している基が包含される：１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］。
【００６７】
この用語にはさらに、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタルイミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシル及び（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）などの架橋されているスピロ及びオキソ含有複素環式環が包含される。
【００６８】
好ましい複素環式基には、５から１０員の縮合又は非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが含まれる。さらにいっそう好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、イオウ、窒素及び酸素から選択される１個又は２個の複素原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールである。
【００６９】
「スルホニル」との用語は、単独で使用される場合にも、アルキルスルホニルなどの他の用語に結びついている場合にも、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を意味する。
【００７０】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」との用語は、単独でも、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」などの用語と共に使用される場合にも、アミン基で置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成しているスルホニル基を意味する。
【００７１】
「アルキルアミノスルホニル」との用語には、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルが含まれ、ここで、スルファミル基は独立に、それぞれ１個のアルキル基又は２個のアルキル基で置換されている。さらに好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基が、さらにいっそう好ましい。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００７２】
「Ｎ−アリールアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」との用語は、１個のアリール基で、又は１個のアルキル及び１個のアリール基でそれぞれ置換されているスルファミル基を意味する。さらに好ましいＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子からなるアルキル基を有する「低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニル」である。１から３個の炭素原子を有する低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニルが、さらにいっそう好ましい。このような低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール−アミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル及びＮ−エチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルが含まれる。このようなＮ−アリール−アミノスルホニル基の例には、Ｎ−フェニルアミノスルホニルが含まれる。
【００７３】
「アリールアルキルアミノスルホニル」との用語には、アミノスルホニル基に結合している前記のアラルキル基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級アリールアルキルアミノスルホニル基がさらに好ましい。
【００７４】
「ヘテロシクリルアミノスルホニル」との用語には、アミノスルホニル基に結合している前記のヘテロシクリル基が包含される。
【００７５】
単独でも、「カルボキシアルキル」などの他の用語と共に使用される場合にも、「カルボキシ」又は「カルボキシル」との用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００７６】
単独でも、「アミノカルボニル」などの他の用語と共に使用される場合にも、「カルボニル」との用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００７７】
「アルキルカルボニル」との用語は、アルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。カルボニル基に結合している前記の低級アルキル基を有する「低級アルキルカルボニル」がさらに好ましい。
【００７８】
「アリールカルボニル」との用語は、アリール基で置換されているカルボニル基を意味する。「場合によって置換されているフェニルカルボニル」基がさらに好ましい。
【００７９】
「シクロアルキルカルボニル」との用語は、シクロアルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。さらにいっそう好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む「場合によって置換されているシクロアルキルカルボニル」基がさらに好ましい。
【００８０】
「ヘテロシクリルカルボニル」との用語は、ヘテロシクリル基で置換されているカルボニル基を意味する。「場合によって置換されている５〜６員のヘテロシクリルカルボニル」基がさらに好ましい。
【００８１】
単独で、又は「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」などの他の用語と共に使用される「アミノカルボニル」との用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【００８２】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」との用語は、それぞれ１個のアルキル基で、及び独立に２個のアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を意味する。アミノカルボニル基に結合している前記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」がさらに好ましい。
【００８３】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」との用語は、それぞれ１個のアリール基で、又は１個のアルキル及び１個のアリール基で置換されているアミノカルボニル基を意味する。
【００８４】
「アミノアルキル」との用語には、１から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずれかが１個又は複数のアミノ基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖アルキルが包含される。さらに好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子及び１個又は複数のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが含まれる。１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基がさらにいっそう好ましい。
【００８５】
「アルキルアミノアルキル」との用語には、アルキル基で独立に置換されている窒素原子を有するアミノアルキル基が包含される。さらに好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子からなるアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。１から３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基がさらにいっそう好ましい。適切なアルキルアミノアルキル基は、モノ又はジアルキル置換されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどである。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキル」との用語には、複素環置換されているアルキル基が包含される。さらに好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子からなるアルキル部を有する「５又は６員のヘテロアリールアルキル」及び５又は６員のヘテロアリール基である。１から３個の炭素原子からなるアルキル部を有する低級へテロアリールアルキル基がさらにいっそう好ましい。このような基の例には、ピリジルメチル及びチエニルメチルが含まれる。
【００８７】
「アラルキル」との用語には、アリール置換されているアルキル基が包含される。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合しているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。１から３個の炭素原子を有するアルキル部に結合しているフェニルを有する低級アラルキル基がさらにいっそう好ましい。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが含まれる。前記のアラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）及びハロアルコキシで付加的に置換されていてもよい。
【００８８】
「アリールアルケニル」との用語には、アリール置換されているアルケニル基が包含される。好ましいアリールアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合しているアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。このような基の例には、フェニルエテニルが含まれる。前記のアリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００８９】
「アリールアルキニル」との用語には、アリール置換されているアルキニル基が包含される。好ましいアリールアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合しているアリール基を有する「低級アリールアルキニル」である。このような基の例には、フェニルエチニルが含まれる。前記のアラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。ベンジル及びフェニルメチルとの用語は、交換可能である。
【００９０】
「アルキルチオ」との用語には、１から１０個の炭素原子からなり、二価のイオウ原子に結合している直鎖又は分枝鎖アルキル基を含有する基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基が、さらにいっそう好ましい。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００９１】
「ハロアルキルチオ」との用語には、１から１０個の炭素原子からなり、二価のイオウ原子に結合しているハロアルキル基を含有する基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基がさらにいっそう好ましい。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【００９２】
「アルキルスルフィニル」との用語には、１から１０個の炭素原子からなり、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している直鎖又は分枝鎖アルキル基を含有する基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基が、さらに好ましい。
【００９３】
「アリールスルフィニル」との用語には、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合しているアリール基を含む基が包含される。場合によって置換されているフェニルスルフィニル基がさらにいっそう好ましい。
【００９４】
「ハロアルキルスルフィニル」との用語には、１から１０個の炭素原子からなり、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合しているハロアルキル基を含む基が包含される。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基が、さらにいっそう好ましい。
【００９５】
「アルキルアミノ」との用語は、１個のアルキル基及び２個のアルキル基で置換されているアミノ基を意味し、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」との用語を含む。さらに好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子からなり、窒素原子に結合している１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基がさらにいっそう好ましい。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノであってよい。
【００９６】
「アリールアミノ」との用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１又は２個のアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、この基のアリール環の部分でさらに置換されていてもよい。
【００９７】
「ヘテロアリールアミノ」との用語は、Ｎ−チエニルアミノなどの、１個又は２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９８】
「アラルキルアミノ」との用語は、１又は２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。Ｎ−ベンジルアミノなどの、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基がさらに好ましい。「アラルキルアミノ」基は、基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９９】
「アルキルアミノアルキルアミノ」との用語は、１又は２個のアルキルアミノ基で置換されているアルキルアミノ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基がさらに好ましい。
【０１００】
「アルキルアミノアルコキシ」との用語には、アルキルアミノ基で置換されているアルコキシ基が包含される。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子からなるアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。１から３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基がさらにいっそう好ましい。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、モノ又はジアルキル置換されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどである。
【０１０１】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」との用語は、それぞれアミノ基に対して１個のアラルキル及び１個のアルキル基で、又は１個のアリール及び１個のアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
【０１０２】
「アリールチオ」との用語には、６から１０個の炭素原子からなり、二価のイオウ原子に結合しているアリール基が包含される。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
【０１０３】
「アラルキルチオ」との用語には、二価のイオウ原子に結合している前記のアラルキル基が包含される。フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ基がさらに好ましい。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【０１０４】
「アリールオキシ」との用語には、酸素原子に結合している場合によって置換されている前記のアリール基が包含される。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１０５】
「アラルコキシ」との用語には、酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有アラルキル基が包含される。さらに好ましいアラルコキシ基は、前記の低級アルコキシ基に結合している場合によって置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１０６】
「ヘテロシクリルアルコキシ」との用語には、酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有へテロシクリルアルキル基が包含される。さらに好ましいヘテロシクリルアルコキシ基は、前記の低級アルコキシ基に結合している場合によって置換されているヘテロアリール基を有する「低級へテロアリールアルコキシ」基である。
【０１０７】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」との用語には、エーテル酸素原子を介してアルキル基に結合しているヘテロアリール基が包含される。さらに好ましいヘテロシクリルオキシアルキル基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基に結合している場合によって置換されているヘテロアリール基を有する「低級へテロアリールオキシアルキル」基である。
【０１０８】
「シクロアルキル」との用語には、飽和炭素環式基が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が含まれる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０１０９】
「シクロアルケニル」との用語には、１個又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基が含まれる。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が含まれる。さらに好ましい化合物には例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１１０】
「含有する」との用語は、示されている成分を含むが、他の要素も排除されないオープンエンドであることを意味する。
【０１１１】
本発明は好ましくは、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ５を選択的に阻害する化合物を含む。
【０１１２】
さらに本発明は、前記したものを含む急性又は慢性の細胞増殖又はアポトーシス仲介疾患状態を治療するための薬剤を製造する際に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを含む。さらに本発明の化合物は、抗がん剤を製造する際にも使用することができる。さらに本発明の化合物は、ＣＤＫ及び他のキナーゼの阻害を介して障害を緩和又は予防するための薬剤を製造する際に使用することもできる。さらに本発明の化合物は、神経障害を治療するための薬剤を製造する際にも使用することができる。
【０１１３】
本発明は、治療的に有効な量の式Ｉ〜Ｖの化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体、補助剤又は希釈剤と共に含有する薬剤組成物を含む。
【０１１４】
さらに本発明は、患者での細胞増殖性疾患、アポトーシス仲介障害、がん、ＣＤＫ仲介障害又は神経障害を治療する方法を含み、この方法は、このような障害を有するか、有すると疑われる患者を治療的に有効な量の式Ｉ〜Ｖの化合物で治療することを含む。
【０１１５】
組合せ
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することもできるが、これは、１種又は複数の本発明の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤を、同時に、又は異なる時点で順次投与される別々の組成物として処方するか、治療薬を単一の組成物として投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物及び他の薬剤との使用を定義する際の「同時療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「併用療法」）との語句では、薬物の組合せの有利な効果をもたらすであろうレジメンで順次に各薬剤を投与することを包含することが意図されており、さらに、固定された比でこれらの活性剤を有する単一のカプセル又は薬剤ごとに別々の複数のカプセルを実質的に同時に、などのように、これらの薬剤を同時投与することを包含することが意図されている。
【０１１７】
特に、本発明の化合物の投与を、当技術分野の専門家に知られている別な療法と組み合わせて、新生物を治療する場合には、放射線治療又は細胞静止剤又は細胞毒などと組み合わせて；又は神経障害を治療する場合には、血栓溶解薬、抗凝血薬、抗炎症剤、ＮＭＤＡ阻害剤、抗パーキンソン病薬及び脂質過酸化の阻害剤などと組み合わせることができる。
【０１１８】
固定用量として処方される場合、このような組合せ製品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。式Ｉ〜Ｖの化合物はさらに、組合せ処方が不適当な場合には、知られている薬剤と順次に投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されない；本発明の化合物は、他の薬剤の前に、それと同時に、又はその後に投与することができる。
【０１１９】
現在の所、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除、それに続く放射線又はＩＶ投与される化学療法からなる。通常の化学療法レジメンは、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤又は微小管毒からなる。使用される化学療法用量は、最大許容用量未満であり、したがって、用量制限毒性には通常、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが含まれる。インビボでの動物モデル及びインビトロでの細胞ベースのアッセイで行われた実験により、化学療法薬をＣＤＫ阻害剤などの細胞周期阻害剤と組み合わせることにより通常は、腫瘍成長の減速又は、場合によっては腫瘍の退縮が生じることが証明されている。ＣＤＫ阻害剤と化学療法とを組み合わせることにより通常は、高い治療指数が生じ、両方の薬剤は、低いレベルで必要とされる。このことにより最終的に、毒性の低下及び有効性の上昇が生じる。
【０１２０】
Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．、３、１４６７〜１４７２（１９９７年）は、ＣＤＫ阻害剤フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）とマイトマイシン−Ｃ（ＤＮＡアルキル化剤）との組合せにより、胃がん及び乳がん細胞でのアポトーシスの速度が上昇することを証明している。Ｂｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５７、３３７５〜３３８０（１９９７年））は、ヒト非小細胞肺がん細胞を使用する細胞ベースのアッセイで試験すると、フラボピリドールとパクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、シタラビン、トポテカン、ドキソルビシン及びエトポシド（すべて標準的な化学療法薬）との治療相乗作用が存在することも証明した。前臨床モデル（細胞培養）により、細胞周期阻害剤は、化学療法薬の後に投与した場合に、細胞毒の効果を強めることが示唆されている。化学療法薬は、正常細胞中では特異的なＤＮＡ／有糸分裂ダメージチェックポイントを誘発し、ＣＤＫ阻害剤と組み合わされると、細胞周期停止又は細胞静止作用を誘発する。対照的に、化学療法薬とＣＤＫ阻害剤とが組み合わされると、腫瘍細胞が不完全なＤＮＡダメージ及び細胞周期チェックポイントを活性化しようとするために、腫瘍細胞は、アポトーシス又は細胞死へと追いやられる。加えて、臨床試験のためのＣＤＫ阻害剤の日程計画は、患者が正常細胞を回復させ、細胞毒副作用の可能性を低減するための休養期を含むべきである。
【０１２１】
商業用途で、臨床評価で、及び前臨床開発で利用可能な数多くの抗新生物薬が存在し、これらを、組合せ薬物化学療法により新生物を治療するために選択することができるであろう。このような抗新生物薬は、いくつかの主な分類、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤及びその他の薬剤からなる分類に該当する。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬の第１の群は、代謝拮抗タイプ／チミジレート（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ）合成抗新生物薬からなる。適切な代謝拮抗抗新生物薬は、これらに限られないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、ステアリン酸シタラビンホスフェート、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｏｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトトレキセート、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬の第２の群は、アルキル化タイプの抗新生物薬からなる。適切なアルキル化タイプ抗新生物薬は、これらに限られないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−フォスファミド類似体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナサイトスタティック（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａ  ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン及びトリメラモールからなる群から選択することができる。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬の第３の群は、抗生物質タイプの抗新生物薬からなる。適切な抗生物質タイプの抗新生物薬は、これらに限られないが、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  アニソマイシン、アンスラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリルホジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬の第４の群は、これらに限られないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィディコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラサイリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１０００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラヴィリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎ���ｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドンモピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ  ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｏｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタクセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレ酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｎｅｘｉｎ  Ｉ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｌｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＵＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ヴィノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリド（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含む抗新生物薬の様々な群からなる。
【０１２６】
若しくは、本発明の化合物は、アセマナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ニヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセール（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、リン酸フルダラビン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ／ｏｔｅｒａｃｉｌ／ｔｅｇａｆｕｒ）コンビネーション、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、インターフェロンα、インターフェロンα、天然、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン���ルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミゾール＋ウルオロウラシル、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規の赤血球形成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタクセル、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ペガスパルゲーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）、レキシドロナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフル、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、サ���ロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン（ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ−ヨージン（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ−ｉｏｄｉｎｅ）１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリロスタン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、マルヤマワクチン、黒色腫溶解産物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）又はゾルドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃ１−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭａｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ｉｏｄｉｎｅ  １３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグヴィソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパ��フォス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマオンコ溶解産物（ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解産物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はヴァルスポダー（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの他の抗新生物薬と共に同時療法の際に使用することもできる。
【０１２７】
若しくは、本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物質又はαｖβ３阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤などの他の抗新生物薬との同時療法で使用することもできる。
【０１２８】
若しくは、本発明の化合物は、例えば、ｔＰＡ、ウロキナーゼ及び血小板凝集の阻害剤を含む血栓溶解及び抗凝血薬、ｐ３８阻害剤、ＩＬ１ｒａ、ＮＭＤＡ阻害剤、カルビドーパ及びレボドーパを含む抗パーキンソン薬並びに脂質過酸化の阻害剤などの神経治療のための他の治療との同時療法で使用することもできる。
【０１２９】
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を調製するプロセスを含む。
【０１３０】
本発明の化合物は通常、１個又は複数の不斉炭素原子を有してもよく、したがって、光学異性体の形で、さらに、そのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在しうる。慣用の方法に従いラセミ混合物を分解することにより、例えば、光学活性な酸又は塩基で処理して、ジアステレオ異性体塩を生じさせることにより、光学異性体を得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンフルスルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いて、これらの塩から、光学活性な塩基を遊離する。光学異性体を分離するための別のプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用することを含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物と活性化された形の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートとを反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの慣用の手段により分離することができ、次いで、加水分解すると、鏡像異性的に純粋な化合物が得られる。本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を使用することにより得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形であってよい。
【０１３１】
本発明の化合物は通常、互変異性形を有することもあり、これらは、式Ｉ〜Ｖの化合物群に含まれる。
【０１３２】
式Ｉ〜Ｖの化合物の群にはさらに、その薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」との用語には、アルカリ金属塩を生じさせるために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生じさせるために通常使用される塩が包含される。塩の性質は厳密ではないが、ただし、薬学的に許容されるべきである。式Ｉ〜Ｖの化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸群から選択することができ、この例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉ〜Ｖの化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からなる塩などの金属塩又は、１級、２級及び３級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環式アミンを含む置換されているアミンを含む有機塩基からなる塩が含まれる。例えば、適切な酸又は塩基と式Ｉ〜Ｖの化合物とを反応させることにより、本発明の対応する化合物から慣用の手段により、これらの塩はすべて調製することができる。
【０１３３】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどのジアルキル硫酸エステル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルなどのアラルキルハロゲン化物などの作用で４級化することもできる。これにより、水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０１３４】
薬学的に許容される酸付加塩を生じさせるために使用することができる酸の例には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨ３ＰＯ４などの無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との、又は有機塩基との塩が含まれる。
【０１３５】
このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１（１９７７年）に見ることができる。
【０１３６】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、次のスキーム１〜６の手順に従い合成することができ、ここで、置換基は、他に記載のない限り、前記の式Ｉ〜Ｖに関してと同様に定義される。
【０１３７】
（スキーム１）
【化９】
2005526029.tif 000011
【０１３８】
置換されている二環式ピリドン４は、スキーム１に記載の環化法に従い調製することができる。置換されている酸２を、場合によって置換されているアミノベンズアルデヒドなどの芳香族アルデヒド又はケトン１と標準的なアミノカップリング化学下にカップリングさせて、アミド３を得る（ルートＡ）。このようなカップリングは、ＥＤＣなどのカップリング剤及びＤＩＥＡなどの塩基の存在下に、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶剤中で生じる。芳香族アミド３を、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で環化して、二環式ピリドン４を形成する。
【０１３９】
置換されている二環式ピリドン４は、場合によって置換されているアミノベンズニトリルなどの芳香族ニトリル５と、置換されている酸２とを、標準的なアミノカップリング化学下にカップリングさせて、アミド６を得ることにより調製することもできる（ルートＢ）。このようなカップリングは、ＥＤＣなどのカップリング剤及びＤＩＥＡなどの塩基の存在下に、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶剤中で生じる。芳香族アミド６を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で環化して、置換されている二環式ピリドン４を形成する。
【０１４０】
同様に、芳香族アミン７を、置換されている酸８と、標準的なアミノカップリング条件下にカップリングさせて、アミド９を得る（ルートＣ）。環化して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１４１】
代替方法として、ケト−ニトロベンゼンなどのニトロアリール１０を、置換されているエステル１１と、塩基の存在下に処理して、エステル１２を得る（ルートＤ）。エステル１２のニトロ基を還元した後環化して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１４２】
代替方法として、二環式ピリドン４は、約室温より低い温度で、好ましくは約−４５℃より低い温度で、より好ましくは約−７８℃で、ＬＨＭＤＳなどの塩基と処理することにより、エステル１４から調製することができる。約室温より低い温度で、好ましくは約−４５℃より低い温度で、ニトロアリール１３と反応させて、付加生成物１５を得る（ルートＥ）。塩化鉄又は塩化錫などを用いて、ニトロ−アリールエステルを還元し環化して、飽和二環式ピリドンを得る。ＣＣｌ４などの非プロトン性共溶剤の存在下に、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約８５℃で、ＮＢＳ及びＡＩＢＮなどを用いて酸化して、二環式ピリドン４を得る。
【０１４３】
（スキーム２）
【化１０】
2005526029.tif 000012
【０１４４】
代替方法として、置換されている二環式ピリドン４は、スキーム２に記載の方法に従い調製することができる。ジヒドロ−ピリドン１７は、塩基の存在下に、ピリドン１６と、適切なハロゲン化物、トシレート、トリフレート又はメシレートとから調製することができる（ルートＡ）。二環式環系を酸化して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１４５】
ハロアセチル−二環式ピリドン１９は、ＴＨＦなどの無水溶剤中、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約還流状態で、５，５−ジブロモバルビツール酸などを用いて、対応するアセチル−二環式ピリドン１８をハロゲン化することにより調製することができる（ルートＢ）。ＭｅＯＨを含むアルコールなどの無水溶剤中、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約還流状態で、適切な尿素、チオ尿素又はチオアミドと縮合して、ヘテロ環式の置換されている二環式ピリドン４を得る。代替方法として、（Ｓｍｉｔｈ合成器などの）マイクロ波合成装置を用いることができる。
【０１４６】
加えて、二環式ピリドン２０は、リチウム化又は金属触媒でのカップリングにより、ピリドン２１に変換することができる（ルートＣ）。次いで、２１を適切なハロゲン又はトリフレートと金属触媒でカップリングして、置換されている二環式ピリドン４を得る。代替方法として、ヒドロキシ−ピリドン２２をハロゲン化物又はトリフレート２３のいずれかに変換し、これをボロン酸、スタンナン又は有機亜鉛などの適切な金属−アリールと金属触媒でのカップリングに供して、置換されている二環式ピリドン４を得る（ルートＤ）。
【０１４７】
加えて、置換されているニトリル２４を、約室温で塩基に加え、Ｈ２Ｓを溶液に吹き込んで、チオアミド２５を得る（ルートＥ）。ＭｅＯＨなどの極性プロトン性溶剤中、チオアミド２５（Ｍ＝Ｓ）を適切なケトンと処理して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１４８】
（スキーム３）
【化１１】
2005526029.tif 000013
【０１４９】
置換されているチアゾイル酢酸２９は、スキーム３に記載の方法に従い、対応するニトリル２６から調製することができる。置換されているニトリル２６を、約室温で塩基に加え、Ｈ２Ｓを溶液に吹き込んで、チオアミド２７を得る。チオアミド２７を４−クロロアセト酢酸メチルと合わせて、室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約７５℃で加熱して、チアゾイル酢酸エステル２８を形成する。ＬｉＯＨなどの塩基を用いて、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約７５℃で、エステル２８を加水分解して、置換されているチアゾール酢酸２９を得る。
【０１５０】
（スキーム４）
【化１２】
2005526029.tif 000014
【０１５１】
アセチル−二環式ピリドン１８は、スキーム４に記載の方法に従い、対応するアルデヒド３１から調製することができる。保護化されている芳香族アミン３０を塩基で処理し、ＤＭＦ又は１−ホルミルピペリジンなどのホルミル化試薬でクエンチして、芳香族アルデヒドを得る。保護基を除去して、アミン３１を得る。ピペリジンなどの塩基及びｏ−キシレンなどの適切な溶剤の存在下にアリールアルデヒド３１とアセト酢酸エチルとの混合物を、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約還流状態で加熱して、アセチル−二環式ピリドン１８を得る。代替方法として、ＤＭＡＰなどの触媒及び１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶剤の存在下にアリールアルデヒド３１とジケテンとの混合物を、約室温より高い温度で、好ましくは約５０℃より高い温度で、より好ましくは約還流状態で加熱して、アセチル−二環式ピリドン１８を得る。
【０１５２】
（スキーム５）
【化１３】
2005526029.tif 000015
【０１５３】
置換されている二環式ピリドン４は、スキーム５に従い調製することができる。アミノ−ベンズアルデヒド３２をアセチルキノリンに変換後、臭素化して、キノロン３３を得る（ルートＡ）。ピリドン３３を、適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと縮合して、ピリドン３４を得る。続いてＴＢＳ基を除去し、得られるフェノールをアシル化又はアルキル化して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１５４】
同様の方法で、アミノベンズアルデヒド３５をブロモケトン３６に変換する（ルートＢ）。適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと処理後、脱保護及び酸化して、ピリドン３７を得る。ピリドン３７を還元アミノ化条件に供して、置換されている二環式ピリドン４を得る。同様に、ブロモケトン３６を適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと処理し、脱保護して、ピリドン３８（Ｘ＝ＯＨ）を得る。アルコール３８（Ｘ＝ＯＨ）を脱離基（ここでＸは、例えば、ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ）に変換し、適切なアミンで置換して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１５５】
加えて、ベンズアルデヒド３９をブロモケトン４０に変換する（ルートＣ）。ブロモケトン４０を適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと処理後、エステルを加水分解して、置換されている酸４１を得る。酸４１を、標準的なカップリング条件を用いて、置換されている二環式ピリドン４に変換することができる。
【０１５６】
ピリジン４２をリチウム化し、ＤＭＦ又は１−ホルミルピペリジンなどのホルミル−クエンチング試薬と処理して、ピリジン４３（Ｒ＝Ｂｏｃ）又は４４（Ｒ＝Ｂｏｃ）のいずれかを得る（ルートＤ）。アミンを脱保護化後、ピリジン４３（Ｒ＝Ｈ）又は４４（Ｒ＝Ｈ）をブロモケトンに変換し、適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと処理して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１５７】
加えて、エステル４７をアルデヒド４８に変換することができる（ルートＥ）。アルデヒド４８をブロモケトンに変換後、続いて適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミドと処理して、ピリドン４９を得る。脱離基を置換して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１５８】
（スキーム６）
【化１４】
2005526029.tif 000016
【０１５９】
同様の方法で、置換されている二環式ピリドン４は、スキーム６に従い調製することができる。クロロピリミジン５０を対応するアミノピリミジンに変換し、これを還元（ＬＡＨなどを用いて）及び酸化（ＭｎＯ２などを用いて）反応して、さらにアルデヒド５１に変換することができる。アルデヒド５１をブロモケトン５２に変換し、続いて適切な尿素、チオ尿素、又はチオアミド（ここで、ＭはＯ又はＳである）と処理して、ピリドン５３を得る。ｍＣＰＢＡなどを用いて事前に酸化して又は酸化しないで、メチルチオ基を置換して、置換されている二環式ピリドン４を得る。
【０１６０】
Ｎ−オキシドは、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶剤中、約０℃から約室温などの約−１０℃から約３５℃の間の温度で、式Ｉ〜Ｖの化合物と、過酸化水素又は例えば３−クロロ過安息香酸などの過酸とを反応させることにより、公知の方法で得ることができる。
【０１６１】
出発物質の調製において、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトなどの官能基が存在すると、反応に関与しないように、必要であれば保護しなければならない。このような保護基は、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体又は糖類を合成する際に通常使用される保護基又は同様の保護基である。好ましい保護基、これらの保護化及びこれらの除去は、上記又は実施例中に記載する。
【０１６２】
保護基は、前駆体に既に存在していてもよく、及びアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、及び同様の反応などの所望しない第２の反応に関係する官能基を保護しなければならない。すなわち通常の加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件と同様の条件下で、酵素活性によっても所望しない第２の反応を保護基自身が迅速に除去されること、及び最終生成物に存在しないことが保護基の特性である。以上及び以下に記載する反応にどの保護基が適切であるのかは、当業者は知っているか又は容易に確立することができる。
【０１６３】
このような保護基によるこのような官能基の保護化、保護基自身、及びこれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９７３年）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９８１年）、Ｅｄ．Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、３、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９８１年）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４、１５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、（１９７４年）、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ、（１９８２年）、及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、（１９７４年）などの標準的な参照研究に記載されている。
【０１６４】
さらなるプロセスステップにおいて、所望のように進行するよう、反応に関与しない出発物質の官能基は、非保護化形態で存在していてもよく、又は例えば「保護基」として上述した１つ又はそれ以上の保護基により保護化されていてもよい。次いで保護基は、ここに記載した１方法に従い、全部を又は一部を除去する。
【０１６５】
ある場合、典型的には水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を実現することができ、例えば個々の異性体を容易に回収することができる。
【０１６６】
溶剤は、当該反応に適切なように選択することができ、これらは、プロセスの説明において特に明記しない限り、具体的には、水、例えばＥｔＯＡｃなどの典型的には低級アルキル−低級アルカン酸エステルであるエステル類、例えばＥｔ２Ｏなどの典型的には脂肪族エーテル類又は例えばＴＨＦなどの環状エーテル類であるエーテル類、典型的にはベンゼン又はトルエンなどの液体芳香族炭化水素類、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は１−プロパノール又はｉＰｒＯＨなどのアルコール類、典型的にはＣＨ３ＣＮなどのニトリル類、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素類、典型的にはＤＭＦなどの酸アミド類、典型的には例えばピリジンなどのヘテロ環状窒素塩基などの塩基類、典型的には例えばＡｃＯＨなどの低級アルカンカルボン酸類、典型的には例えばＡｃ２Ｏなどの低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物類、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、又はイソペンタンなどの環状、直鎖状、又は分岐鎖状炭化水素類、又は例えば水性溶液などのこれらの溶剤の混合物が含まれる。
【０１６７】
本発明は、一時的に任意のステージで得ることができる化合物から出発して、ステップを飛ばす、又は任意のステップでプロセスを中断する、又は反応条件下に出発物質を形成する、又は反応性誘導体又は塩の形態で当該出発物質を用いる、又は本発明に従うプロセスを用いて得ることができる化合物を製造してｉｎ  ｓｉｔｕで当該化合物を処理する、プロセスの形態にも関する。好ましい実施形態において、好ましい例として以上に記載した化合物に導くこれらの出発物質から出発する。
【０１６８】
式Ｉ〜Ｖの化合物、これらの塩を含む化合物も、水和物の形態で得ることができ、又はこれらの結晶は、例えば結晶化にて使用した溶剤を（溶媒和として存在し）含むこともできる。
【０１６９】
新規の出発物質及び／又は中間体は、これらを調製するためのプロセスのみならず、本発明の主題である。好ましい実施形態において、このような出発物質が使用され、得られるべき好ましい化合物を得ることができるように反応条件が選択される。
【０１７０】
本発明の出発物質は知られているか、市販されているか、又は当技術分野で知られている方法と同様に又は従い合成することができる。
【０１７１】
残りのすべての出発物質は知られているか、知られている方法に従って調製することができるか、又は市販されており、特に、上記に記載したような又は実施例にあるような方法を用いて調製することができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それゆえラセミ化合物及びラセミ混合物、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のこのようなすべての異性体形は、本発明に明白に含まれる。
【０１７３】
本発明の化合物は、例えば以下に例証するように、複数の互変異性型に表すこともできる。
【化１５】
2005526029.tif 000017
本発明は、以下に記載する化合物のすべての互変異性型を明白に含む。
【０１７４】
本化合物は、シス−又はトランス−、又はＥ−又はＺ−二重結合異性体型でも存在できる。このような化合物のすべてのこのような異性体型は、明白に本発明に含まれる。本明細書に記載した化合物のすべての結晶形は、明白に本発明に含まれる。
【０１７５】
環部位（例えば、フェニル、チアゾリルなど）上の置換基は、特定の原子に結合していてもよく、この場合はその原子に固定されることを意味しており、又は特定の原子に結合していなくてもよく、この場合はＨ（水素）以外の原子では既に置換はされていない如何なる可能な原子にも結合されることを意味している。
【０１７６】
本発明の化合物は、他の環状システムに結合しているヘテロ環の環状システムを含むことができる。このようなヘテロ環の環状システムは、環状システム中の炭素原子又はヘテロ原子を通して結合することができる。
【０１７７】
本明細書に記載した如何なる式の化合物も、本明細書に記載したプロセスのいずれかに従って合成できる。本明細書に記載したプロセスにおいて、ステップは順序を変えて行うことができ、必要であればさらに保護／脱保護を事前に又は後で行うことができる。本プロセスは、不活性溶剤、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、及びＫ２ＣＯ３など）、触媒、及びこれらの塩を含む、適切な反応条件を用いることもさらに含む。中間体を単離しても又はｉｎ  ｓｉｔｕで用いても、精製しても又はしなくてもよい。精製法は当技術分野で知られており、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相又はガス相、疑似移動床式（ＳＭＢ））、抽出、蒸留、摩砕、及び逆相ＨＰＬＣなどを含む。温度、時間、圧、及び雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当技術分野で知られており、反応において適切に調整することができる。加えて、化合物は、代謝的に製造することができる。
【０１７８】
当業者に理解されるように、上記合成スキームは、本明細書に記載されクレームされている化合物を合成する全手段の総合目録を含むことを意図するものではない。さらなる方法は、当業者に明白である。加えて、以上記載した多くの合成ステップは、所望の化合物を得るために配列又は順序を変更して行うことができる。本明細書に記載した阻害化合物を合成するために有用な、合成化学的変換及び保護基の手法（保護及び脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９年）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）、Ｐ．Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２、１８６頁（１９９８年）、Ａ．Ｍｉｋｈａｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ、５、６９７頁（１９９７年）、Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１１、１３６２頁（１９９５年）、Ｐ．Ｄｅｓｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、１９７頁（１９９６年）、Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、９、１０６７頁（１９９７年）、Ｙ．Ｔａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、３４、１６７７頁（１９９７年）、Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、５０、３２６頁（１９９５年）、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２（２００１年）、及び国際特許第０１／１３２６５８号などに記載されている方法を含む。
【０１７９】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な機能性を付加することにより変更することができる。このような変更形態は、当技術分野で知られており、与えられた生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高める修飾、経口での利用能を高める修飾、注射による投与を可能にするための溶解性を高める修飾、代謝を変化させる修飾及び排泄速度を変化させる修飾を含む。
【０１８０】
以下の実施例は、式Ｉ〜Ｖの化合物を調製する方法を詳細に記述している。これらの詳細な記述は、本発明の一部を形成する、上述した一般的な合成手順の範囲内であり、例示するものである。これらの詳細な記述は、単に目的を例示するために示すものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。すべての割合は重量によるものであり、温度は特に示さない限り摂氏度である。ＮＭＲスペクトルを示したすべての化合物は、それらのアサインされた構造と一致する。
【０１８１】
以下の略語を用いる：
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ−  酢酸
Ａｃ２Ｏ−            無水酢酸
ＣＨ３ＣＮ−          アセトニトリル
ＡＴＰ−              アデノシン三リン酸
ＮＨ３−              アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ−          塩化アンモニウム
ＡＩＢＮ−            ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＨ３−              ボラン
ＢＳＡ−              ウシ血清アルブミン
ＣＣｌ４−            四塩化炭素
ｄ−                  日
ＣＨ２Ｃｌ２−          ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ−            ジエチルエーテル
ＤＥＡ−              ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ−      ジイソブチルヒドリドアルミニウム
ＤＩＥＡ−            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ−            ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣ−              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ−              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−            ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−              ジチオトレイトール
ＥｔＯＨ−            エタノール
ＥｔＯＡｃ−          酢酸エチル
ＥＧＴＡ−            エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥＤＴＡ−            エチレンジアミン四酢酸
ｇ−                  グラム
ｈ−                  時間
ＨＣｌ−              塩酸
Ｈ２−                水素
Ｈ２Ｓ−              硫化水素
ＨＯＢｔ−            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＥＰＥＳ−          ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジン−エタンスルホン酸
Ｆｅ−                鉄
ｉＰｒＯＨ−          イソプロパノール
ＩＰＥＡ−            イソプロピルエチルアミン
ＬＤＡ−              リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ−            水酸化リチウム
ＬＨＭＤＳ−          リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｇＳＯ４−            硫酸マグネシウム
ＭｇＣｌ２−            塩化マグネシウム
ＭｎＣｌ２−            塩化マンガン
ＭｎＯ２−              酸化マンガン
ＭｅＯＨ−            メタノール
ｍｇ−                ミリグラム
ｍＬ−                ミリリットル
ｍｉｎ−              分
ＮＢＳ−Ｎ−          ブロモコハク酸イミド
Ｎ２−                窒素
Ｐｄ／Ｃ−            パラジウム−炭素
Ｈ３ＰＯ４−          リン酸
Ｋ２ＣＯ３−          クロム酸カリウム
ＲＴ−              室温
ＮａＮ３−            アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−        硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−        炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ−            塩化ナトリウム
ＮａＨ−              水素化ナトリウム
ＮａＩ−              ヨウ化ナトリウム
ＳＯＶ−              オルトバナジン酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４−            硫酸
ＴＢＳ−Ｃｌ−        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ−              テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−            過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＥＡ−              トリエチルアミン
ＴＦＡ−              トリフルオロ酢酸
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｈ２Ｏ−              水
【０１８２】
（実施例１）
【化１６】
2005526029.tif 000018
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステルの調製
オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のチオイソニコチンアミド（Ｐｆｌａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を入れた。４−クロロアセト酢酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．１６ｇ、２．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このフラスコをＮ２でパージし、溶液を７５℃に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により、物質を精製すると、２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステルが淡黄色の固体として得られた。融点：７８〜７９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２３４．０５。
【０１８３】
ステップ（ｂ）２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸の調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステル（ステップａ、８１８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水塩（１５４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を７５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液（３．６７ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄すると、２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸が淡黄色固体として得られた。融点：＞２４０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２２０．０３。
【０１８４】
ステップ（ｃ）Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
オーブン乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸（ステップｂ、１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−アミノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍｇ、０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、１２時間攪拌し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により、得られた粗製の生成物を精製すると、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドが白色固体として得られた。融点：１３６〜１３７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値：３２３．０７。
【０１８５】
ステップ（ｄ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−ホルミルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップｃ、１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０３ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、１２時間攪拌し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．０３ｍＬ）をゆっくり加えた。粗製の生成物を真空下に濃縮し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄すると、３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノンが黄色固体として得られた。融点：２４１〜２４３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３ＯＳ・０．５ＣＨ３ＯＨでの分析計算値：６５．４０；Ｈ、４．０８；Ｎ、１３．０８。実測値：Ｃ、６５．０５；Ｈ、３．８９；Ｎ、１２．７３。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３０６．０６９２（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３ＯＳでの計算値３０６．０６９６）。
【０１８６】
（実施例２）
【化１７】
2005526029.tif 000019
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステルの調製
チオニコチンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ａに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：７４〜７５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２３４．０５。
【０１８７】
ステップ（ｂ）２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸の調製
２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステル（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｂに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１９７〜１９８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２２０．０３。
【０１８８】
ステップ（ｃ）Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸（ステップｂ）及びｏ−アミノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：７０〜７３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値：３２３．０７。
【０１８９】
ステップ（ｄ）３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップｃ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法によって本化合物が調製された。融点：２３０〜２３２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３０６．０６９５（Ｍ＋Ｈ＋、計算値３０６．０６９６）。
【０１９０】
（実施例３）
【化１８】
2005526029.tif 000020
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１８８〜１８９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６４．０８；Ｈ、４．４８；Ｎ、１２．４５。実測値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、４．３２；Ｎ、１２．５５。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値：３３７．０９。
【０１９１】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２０．０８７５（Ｍ＋Ｈ＋、計算値３２０．０８５２）。
【０１９２】
（実施例４）
【化１９】
2005526029.tif 000021
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノベンゾフェノンを用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１９６〜１９８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値：３９９．１０。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６９．１５；Ｈ、４．２９；Ｎ、１０．５２。実測値：Ｃ、６８．９４；Ｈ、４．１３；Ｎ、１０．７７。
【０１９３】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドを用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、７２．０８；Ｈ、４．００；Ｎ、１０．９７。実測値：Ｃ、７２．０８；Ｈ、４．０６；Ｎ、１０．５７。
【０１９４】
（実施例５）
【化２０】
2005526029.tif 000022
ステップ（ａ）Ｎ−（２−カルボメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
アントラニル酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法により本化合物が調製された。融点：２１１〜２１３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値：３５３．０８。
【０１９５】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−ヒドキシ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−カルボメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドを用いることにより、実施例１ｄに記載した方法により本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ・１．７５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５７．８６；Ｈ、４．１４；Ｎ、１１．９１。実測値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、３．８０；Ｎ、１１．５４。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２２．０６４９（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値３２２．０６４５）。
【０１９６】
（実施例６）
【化２１】
2005526029.tif 000023
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法により本化合物が調製された。融点：１８８〜１９０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４ＯＳでの計算値：３２０．０７。
【０１９７】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、５１．９１；Ｈ、３．５９；Ｎ、１４．２５。実測値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、３．５３；Ｎ、１４．１７。
【０１９８】
（実施例７）
【化２２】
2005526029.tif 000024
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−［２−シアノ−４−（１−ピペリジニル）−フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノ−５−（１−ピペリジニル）ベンゾニトリルを用いることにより、実施例１ｃに記載した方法により本化合物が調製された。融点：１８０〜１８２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５ＯＳでの計算値：４０３．１５。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６５．４９；Ｈ、５．２５；Ｎ、１７．３６。実測値：Ｃ、６５．３８；Ｈ、５．６０；Ｎ、１７．０１。
【０１９９】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−［２−シアノ−４−（１−ピペリジニル）−フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１９９〜２０２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：４０４．１５３５（Ｍ＋Ｈ＋、計算値４０４．１５４０）。
【０２００】
（実施例８）
【化２３】
2005526029.tif 000025
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル
ステップ（ａ）１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステルの調製
オーブン乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルエステル（実施例１ａ、３８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を５分間攪拌し、得られたエノレートを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの予め冷却した（−４５℃）溶液に、５分間かけてカヌーレにより加えた。反応物をさらに１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）によりクエンチした。相分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮すると、粗製の付加生成物が得られた。この物質はさらには精製せずに次のステップに用いた。５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の粗製の付加生成物、鉄粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、熱時濾過した。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステルが黄色固体として得られた。融点：２３０〜２３１℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値：３６５．０８。
【０２０１】
ステップ（ｂ）１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステルの調製
オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル（ステップａ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３（５ｍＬ）でクエンチした。粗製の生成物を真空下に濃縮し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）で洗浄すると、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステルが黄色固体として得られた。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例９）
【化２４】
2005526029.tif 000026
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−［６−ヒドロキシメチル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
６−アミノ−ピペロニルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸（実施例２、ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１６８〜１７０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値：３６９．０８。
【０２０３】
ステップ（ｂ）Ｎ−［６−ホルミル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
オーブン乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ−［６−ヒドロキシメチル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ、４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に四酸化硫黄ピリジン錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。相分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮すると、粗製の化合物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により精製すると、Ｎ−［６−ホルミル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミドが油状固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値：３６７．０６。
【０２０４】
ステップ（ｃ）３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−［６−ホルミル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２２０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２５ＣＨ３ＯＨでの分析計算値：Ｃ、６１．３３；Ｈ、３．３８；Ｎ、１１．７６。実測値：Ｃ、６１．２１；Ｈ、３．５６；Ｎ、１１．４３。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３５０．０６１１（Ｍ＋Ｈ＋、計算値３５０．０５９４）。
【０２０５】
（実施例１０）
【化２５】
2005526029.tif 000027
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル（実施例８）を用いることにより、実施例１ｂに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３５０．０６０６（Ｍ＋Ｈ＋、計算値３５０．０５９４）。
【０２０６】
（実施例１１）
【化２６】
2005526029.tif 000028
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミド
ステップ（ａ）１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸の調製
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸メチルエステル（実施例８）を用いることにより、実施例１ｂに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値：３５１．０７。
【０２０７】
ステップ（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミドの調製
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボン酸（ステップａ）及びＤＥＡを用いることにより、実施例１ｃに記載した方法により本化合物が調製され、オイルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値：４０６．１５。
【０２０８】
ステップ（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−５−キノリンカルボキサミド（ステップｂ）を用いることにより、実施例８ｂに記載した方法により本化合物が調製された。融点：２１０℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（実施例１２）
【化２７】
2005526029.tif 000029
３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルの調製
無水ＭｅＯＨ５０ｍＬ中のエチオンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロアセト酢酸メチル（Ｆｌｕｋａ）（１．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）混合物を、１８時間加熱還流させた。溶媒を留去すると、油状残渣が得られ、これをクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が淡褐色オイルとして得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２６２．０８。
【０２１０】
ステップ（ｂ）２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチル（ステップａ、０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｎ、５．０ｍＬ）混合物を、室温で７時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えて反応混合物をほぼｐＨ２に合わせた。溶液を蒸発させて、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、固体が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させて濾過すると、化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２４８．０６。
【０２１１】
ステップ（ｃ）３−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（ステップｂ、１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−８−アザ−ベンゾトリアゾール（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、及びｏ−アミノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、カップリング中間体がオイルとして得られ、これは次のステップに直接使用した。
【０２１２】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−１５℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜攪拌した。ＨＣｌ（０．２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３３４．１０２０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳでの計算値３３４．１００９）。
【０２１３】
（実施例１３）
【化２８】
2005526029.tif 000030
３−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルの調製
６−メチル−チオニコチンアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロアセト酢酸メチル（Ｆｌｕｋａ）（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４（ａ）に記載した手順により本物質を調製した。粗製の物質をクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２４８．０６。
【０２１４】
ステップ（ｂ）２−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸の調製
２−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチル（ステップａ、０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｎ、５．０ｍＬ）を用いて、実施例２４（ｂ）に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値：２３４．０５。
【０２１５】
ステップ（ｃ）３−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オンの調製
２−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（ステップｂ、２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４（ｃ）に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２０．０８５３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３ＯＳでの計算値３２０．０８５２）。
【０２１６】
（実施例１４）
【化２９】
2005526029.tif 000031
３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルの調製
６−メトキシチオニコチンアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロアセト酢酸メチル（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４（ａ）に記載した手順に従って本物質を調製した。粗製の物質をクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓでの計算値：２６４．０６。
【０２１７】
ステップ（ｂ）２−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチル（ステップａ、１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｎ、７．０ｍＬ）を用いて、実施例２４（ｂ）に記載した手順に従って本物質を調製した。溶液を室温で１８時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えて反応混合物をほぼｐＨ２に合わせた。溶媒を蒸発させて、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）との間で分配した。層分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓでの計算値：２５０．０４。
【０２１８】
ステップ（ｃ）３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オンの調製
２−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（ステップｂ、２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４（ｃ）に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３３６．０７９１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値３３６．０８０１）。
【０２１９】
（実施例１５）
【化３０】
2005526029.tif 000032
３−［２−（６−オキソ−３−ヒドロピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、３Ｎ）中の３−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノン−２−オン（実施例１４、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）懸濁液を３時間加熱還流させた。物質を濾過し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。固体を熱ＤＭＳＯ中に再懸濁し、冷却し、濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２２．０６３７（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値３２２．０６４５）。
【０２２０】
（実施例１６）
【化３１】
2005526029.tif 000033
６−クロロ−３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］ヒドロキノリン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（実施例１２、２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒト゜ロキシ−８−アザ−ベンゾトリアゾール（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−アミノベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで洗浄すると、粗製の物質が得られた。母液を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝８０：２０）により精製すると、カップリング中間体が得られ、これをＤＩＥＡ（１５ｍＬ）中２４時間加熱還流させた。表題化合物が沈殿し、濾過し、元の粗製生成物と合わせた。固体をＴＦＡ（１５μＬ）の存在下にＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化すると、表題化合物がＴＦＡ塩として、淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３６８．０６１６（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３ＯＳＣｌでの計算値３６８．０６１９）。
【０２２１】
（実施例１７）
【化３２】
2005526029.tif 000034
６−クロロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））ヒドロキノリン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−［２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（実施例１、１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−８−アザ−ベンゾトリアゾール（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−アミノベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３４０．０３１２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌでの計算値３４０．０３０６）。
【０２２２】
（実施例１８）
【化３３】
2005526029.tif 000035
７−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６（５Ｈ）−オン
ステップ（ａ）Ｎ−［６−ヒドロキシメチル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸（実施例１、ステップｂ）及び６−アミノ−ピペロニルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１３３〜１３５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値：３６９．０８。
【０２２３】
ステップ（ｂ）Ｎ−［６−ホルミル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
Ｎ−［６−ヒドロキシメチル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例９ｂに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１６７〜１６９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値：３６７．０６。
【０２２４】
ステップ（ｃ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−６，７−（メチレンジオキシル）−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−［６−ホルミル−４，５−（メチレンジオキシル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法により本化合物が調製された。融点：＞２２０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０．１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３・１．７５ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、３．１１；Ｎ、１０．１７。実測値：Ｃ、５２．０９；Ｈ、３．０５；Ｎ、９．７７。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３５０．０６０３（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３での計算値３５０．０５９４）。
【０２２５】
（実施例１９）
【化３４】
2005526029.tif 000036
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸（実施例１、ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１６５〜１６７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値：３８０．０９。
【０２２６】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法により本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ・１．２５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５６．６４；Ｈ、４．６３；Ｎ、１３．９１。実測値：Ｃ、５６．８４；Ｈ、４．７０；Ｎ、１３．６６。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３８１．１０２４（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値３８１．１０１６）。
【０２２７】
（実施例２０）
【化３５】
2005526029.tif 000037
３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−（３−ピリジル）−チアゾール酢酸（実施例２、ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：６５〜６７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値：３８０．０９。
【０２２８】
ステップ（ｂ）３−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法により本化合物が調製された。融点：＞２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３８１．１０１６（Ｍ＋Ｈ；計算値３８１．１０１６）。
【０２２９】
（実施例２１）
【化３６】
2005526029.tif 000038
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−クロロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−シアノ−６−クロロフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸（実施例１、ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：１６４〜１６６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ４ＯＳでの計算値：３５４．０３。
【０２３０】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−クロロ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−シアノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２２０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例２２）
【化３７】
2005526029.tif 000039
３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−［２−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾニトリルを用いることにより、実施例１ｃに記載した方法により本化合物が調製された。融点：１９１〜１９３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６ＯＳでの計算値：４１８．１６。
【０２３２】
ステップ（ｂ）３−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］−４−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−［２−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−ピリジル）−チアゾールアセトアミド（ステップａ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２２０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：４１９．１６４８（Ｍ＋Ｈ；計算値４１９．１６４９）。
【０２３３】
（実施例２３）
【化３８】
2005526029.tif 000040
３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−アミノ−チアゾールアセトアミドの調製
２−アミノベンゾフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び（２−アミノ−４−チアゾイル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値：３３７．０９。
【０２３４】
ステップ（ｂ）３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノンの調製
Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−アミノ−チアゾールアセトアミド（ステップｂ）を用いることにより、実施例１ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点：＞２２０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．２（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２０．０８２３（Ｍ＋Ｈ；計算値３２０．０８５２）。
【０２３５】
（実施例２４）
【化３９】
2005526029.tif 000041
３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロヒドロキノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−３−（５−フルオロ−２  ニトロフェニル）プロパン酸メチルの調製
２−［２−（２−エチル−４−ピリジル）−（１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチル（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（実施例１２（ａ））をトルエンに溶解し、溶液を回転蒸発器により濃縮した。この手順を繰り返し、乾燥残渣を１８ｍＬ無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を注射器を通してゆっくり加えた。得られた赤色溶液に、５−フルオロ−２−ニトロベンジルブロミド（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応物を４時間かけてゆっくり室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製物質のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１０〜４０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物が透明オイルとして得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓでの計算値：４１５．１０。
【０２３６】
ステップ（ｂ）３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロ−１，３，４−トリビドロキノリン−２−オンの調製
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１）４０ｍＬ中の２−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（ステップａ、５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（３６４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物がまだ熱いうちにセライト（登録商標）パッドを通して溶液を濾過することにより、不溶固体を除去した。濾液を濃縮し、冷却すると沈殿物が生成した。溶液を濾過すると、白色固体が得られた。濾液を濃縮乾固すると、さらに化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３５４．１０６１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３ＯＳでの計算値３５４．１０７１）。
【０２３７】
ステップ（ｃ）３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロビドロキノリン−２−オンの調製
ＣＣｌ４５０ｍＬ中の３−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−フルオロ−１，３，４−トリヒドロキノリン−２−オン（ステップｂ、８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮを加えた。混合物を３時間加熱還流させた。さらにＮＢＳ（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮを加え、反応物を終夜加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を最少量のＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３５２．０９０１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ３ＯＳでの計算値３５２．０９１４）。
【０２３８】
（実施例２５）
【化４０】
2005526029.tif 000042
６−フルオロ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））ヒドロキノリン−２−オン
５−フルオロ−２−ニトロベンジルブロミド及び２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルから出発して、実施例２４（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）に記載した手順に従って表題化合物が合成された。ＨＰＬＣにより粗製の生成物を精製すると、凍結乾燥後表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２４．０６１３（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ２ＳＦでの計算値３２４．０６０１）。
【０２３９】
（実施例２６）
【化４１】
2005526029.tif 000043
３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−７−（トリフルオロメチル）ヒドロキノリン−２−オン
（アセトン中のＮａＩで終夜処理することにより４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンジルクロリドから得られた）４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンジルヨード及び２−（４−ピリジル）−チアゾール酢酸メチルから出発して、実施例２４（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）に記載した手順に従って表題化合物が合成された。ＨＰＬＣにより粗製物質を精製すると、凍結乾燥後表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３７４．０５６３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１８Ｈ１０Ｆ３Ｎ３ＯＳでの計算値３７４．０５６９）。
【０２４０】
（実施例２７）
【化４２】
2005526029.tif 000044
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ステップ（ａ）３−アセチルヒドロキノリン−２−オンの調製
ｏ−キシレン３００ｍＬ中のｏ−アミノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１０．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．７９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色針状結晶として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２での計算値：１８７．０６。
【０２４１】
ステップ（ｂ）３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オンの調製
無水ＴＨＦ２５０ｍＬ中の３−アセチルヒドロキノリン−２−オン（ステップａ、３．６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）混合物を３．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６、２６８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ２での計算値：２６４．９７。
【０２４２】
ステップ（ｃ）３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オンの調製
無水ＭｅＯＨ２５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（ステップｂ、１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロチオベンズアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物を３時間加熱還流させた。沈殿物が生成し、反応混合物を室温に冷却した。溶液を濾過し、固体をＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２３．０６４２（Ｍ＋Ｈ；Ｃ１８Ｈ１１Ｎ２ＯＳＦでの計算値３２３．０６４９）。
【０２４３】
（実施例２８）
【化４３】
2005526029.tif 000045
３−｛２−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−３−チオカルボキサミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７に記載した手順に従って本物質が調製され、淡紅色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、５６．５７；Ｈ、３．００；Ｆ、１４．１３；Ｎ、１０．４２；Ｏ、７．９３；Ｓ、７．９５。実測値：Ｃ、５６．２２；Ｈ、２．９３；Ｆ、１３．８８；Ｎ、１０．２１；Ｏ、８．３７；Ｓ、７．６４。
【０２４４】
（実施例２９）
【化４４】
2005526029.tif 000046
３−［２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
３−（２−ブロモアセチル）−ヒドロキノリン−２−オン（７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−チオベンズアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７に記載した手順に従って本物質が調製され、灰白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３８９．０５１４（Ｍ＋Ｈ；Ｃ２０Ｈ１２Ｎ４ＯＳ２での計算値３８９．０５２５）。
【０２４５】
実施例３０〜６３を調製するための一般的手順
無水ＭｅＯＨ３０ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（実施例２７（ｂ））及び対応するチオアミド（０．１９ｍｍｏｌ）を６５℃で終夜Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ合成器に維持した。沈殿物が生成し、反応混合物を室温に冷却した。溶液を濾過し、固体をＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が得られた。
【０２４６】
（実施例３０）
【化４５】
2005526029.tif 000047
３−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、７１．０３；Ｈ、３．９７；Ｎ、９．２０；Ｏ、５．２６；Ｓ、１０．５４。実測値：Ｃ、７０．８６；Ｈ、３．９５；Ｎ、９．０４；Ｏ、５．２５；Ｓ、１０．３９。
【０２４７】
（実施例３１）
【化４６】
2005526029.tif 000048
３−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６３．８１；Ｈ、３．２７；Ｃｌ、１０．４６；Ｎ、８．２７；Ｏ、４．７２；Ｓ、９．４６。実測値：Ｃ、６３．５１；Ｈ、３．２１；Ｃｌ、１０．６９；Ｎ、８．１８；Ｏ、４．７３；Ｓ、９．３５。
【０２４８】
（実施例３２）
【化４７】
2005526029.tif 000049
３−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６３．８１；Ｈ、３．２７；Ｃｌ、１０．４６；Ｎ、８．２７；Ｏ、４．７２；Ｓ、９．４６。実測値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、３．５２；Ｃｌ、１０．５７；Ｎ、８．１０；Ｏ、４．９１；Ｓ、９．２１。
【０２４９】
（実施例３３）
【化４８】
2005526029.tif 000050
３−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳ−Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、３．３１；Ｃｌ、１０．４０；Ｎ、８．２２；Ｏ、５．１６；Ｓ、９．４１。実測値：Ｃ、６３．２４；Ｈ、３．３２；Ｃｌ、１０．５１；Ｎ、８．２８；Ｏ、５．０３；Ｓ、９．２９。
【０２５０】
（実施例３４）
【化４９】
2005526029.tif 000051
３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＦＮ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６０．５９；Ｈ、２．８２；Ｃｌ、９．９４；Ｆ、５．３２；Ｎ、７．８５；Ｏ、４．４８。実測値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、２．９２；Ｃｌ、９．７０；Ｆ、５．３９；Ｎ、７．６７；Ｏ、４．７４。
【０２５１】
（実施例３５）
【化５０】
2005526029.tif 000052
３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３７２．９９７７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳでの計算値３７２．９９６４）。
【０２５２】
（実施例３６）
【化５１】
2005526029.tif 000053
３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝  ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６１．２８；Ｈ、２．９８；Ｎ、７．５２；Ｓ、８．６１。実測値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、３．２８；Ｎ、７．４９；Ｓ、８．４４。
【０２５３】
（実施例３７）
【化５２】
2005526029.tif 000054
３−（２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：４６６．０８５０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓでの計算値４６６．０８３２）。
【０２５４】
（実施例３８）
【化５３】
2005526029.tif 000055
３−（２−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
黄褐色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３６３．０７９１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓでの計算値３６３．０７９８）。
【０２５５】
（実施例３９）
【化５４】
2005526029.tif 000056
３−（２−（２，３−ジビドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６９．３５；Ｈ、４．０７；Ｎ、８．０９；Ｏ、９．２４；Ｓ、９．２６。実測値：Ｃ、６８．９９；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．０１；Ｏ、９．１８；Ｓ、９．１６。
【０２５６】
（実施例４０）
【化５５】
2005526029.tif 000057
３−（２−（３−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２ＯＳ２・０．４Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．５０；Ｈ、３．４３；Ｎ、８．８２。実測値：Ｃ、６０．８８；Ｈ、３．４３；Ｎ、８．６８。
【０２５７】
（実施例４１）
【化５６】
2005526029.tif 000058
３−［２−（３−ピロリルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３７０．０９９８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３ＯＳでの計算値３７０．１００９）。
【０２５８】
（実施例４２）
【化５７】
2005526029.tif 000059
３−［２−（４−アミノ−２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
オレンジ色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３９９．１０１３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２１Ｈ１４Ｎ６ＯＳでの計算値３９９．１０２３）。
【０２５９】
（実施例４３）
【化５８】
2005526029.tif 000060
３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
淡紅色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３７３．９９１５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３ＯＳでの計算値３７３．９９１６）。
【０２６０】
（実施例４４）
【化５９】
2005526029.tif 000061
３−（２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡紅色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１０Ｎ４ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６２．７３；Ｈ、３．２９；Ｎ、１８．２９；Ｏ、５．２２；Ｓ、１０．４７。実測値：Ｃ、６２．４０；Ｈ、３．４３；Ｎ、１７．９５；Ｏ、５．７０；Ｓ、１０．３５。
【０２６１】
（実施例４５）
【化６０】
2005526029.tif 000062
３−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２６．０４０５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３ＯＳ２での計算値３２６．０４１６）。
【０２６２】
（実施例４６）
【化６１】
2005526029.tif 000063
３−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５６．３８；Ｈ、３．４２；Ｎ、１０．９６；Ｏ、１２．５２；Ｓ、１６．７３。実測値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、３．５２；Ｎ、１０．９８；Ｏ、１２．４６；Ｓ、１６．７８。
【０２６３】
（実施例４７）
【化６２】
2005526029.tif 000064
３−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５５．９４；Ｈ、３．６５；Ｎ、７．２５；Ｏ、１６．５６；Ｓ、１６．６０。実測値：Ｃ、５５．９０；Ｈ、３．６０；Ｎ、７．１４；Ｏ、１６．７１；Ｓ、１６．４４。
【０２６４】
（実施例４８）
【化６３】
2005526029.tif 000065
３−｛２−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、３．２６；Ｆ、１２．２７；Ｎ、６．０３；Ｏ、１０．３３；Ｓ、１３．８１。実測値：Ｃ、５４．４０；Ｈ、３．２１；Ｆ、１２．３９；Ｎ、６．０９；Ｏ、１０．４２；Ｓ、１３．８５。
【０２６５】
（実施例４９）
【化６４】
2005526029.tif 000066
３−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３６３．０８４３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ２での計算値３６３．０８３２）。
【０２６６】
（実施例５０）
【化６５】
2005526029.tif 000067
３−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：４１５．０５９６（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３Ｓ２での計算値４１５．０５８１）。
【０２６７】
（実施例５１）
【化６６】
2005526029.tif 000068
３−（２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２ＯＳ２での分析計算値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、３．２５；Ｎ、９．０３；Ｏ、５．１５；Ｓ、２０．６６。実測値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、３．１７；Ｎ、９．１４；Ｏ、５．３４；Ｓ、２０．４３。
【０２６８】
（実施例５２）
【化６７】
2005526029.tif 000069
３−［２−（５−（２−チエニル）−２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１２Ｎ２ＯＳ３での分析計算値：Ｃ、６１．２０；Ｈ、３．０８；Ｎ、７．１４；Ｏ、４．０８；Ｓ、２４．５１。実測値：Ｃ、６０．９６；Ｈ、３．１９；Ｎ、７．１２；Ｏ、４．２４；Ｓ、２４．５０。
【０２６９】
（実施例５３）
【化６８】
2005526029.tif 000070
３−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５４．７４；Ｈ、３．１４；Ｃｌ、８．５０；Ｎ、６．７２；Ｏ、１１．５１；Ｓ、１５．３８。実測値：Ｃ、５４．６２；Ｈ、３．１６；Ｃｌ、８．７０；Ｎ、６．８１；Ｏ、１１．１６；Ｓ、１５．１６。
【０２７０】
（実施例５４）
【化６９】
2005526029.tif 000071
３−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。黄褐色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ３での分析計算値：Ｃ、５２．５６；Ｈ、３．１１；Ｎ、７．２１；Ｏ、１２．３６；Ｓ、２４．７６。実測値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、３．２１；Ｎ、７．２８；Ｏ、１２．３０；Ｓ、２４．６８。
【０２７１】
（実施例５５）
【化７０】
2005526029.tif 000072
３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５２．４８；Ｈ、３．７８；Ｎ、８．７４；Ｏ、１４．９８；Ｓ、２０．０２。実測値：Ｃ、５２．６３；Ｈ、３．９１；Ｎ、８．６５；Ｏ、１５．１１；Ｓ、１９．９３。
【０２７２】
（実施例５６）
【化７１】
2005526029.tif 000073
３−｛２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、３．５５；Ｃｌ、９．６１；Ｎ、７．６０；Ｏ、８．６８；Ｓ、８．６９。実測値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、３．４９；Ｃｌ、９．５０；Ｎ、７．６５；Ｏ、８．５４；Ｓ、８．６５。
【０２７３】
（実施例５７）
【化７２】
2005526029.tif 000074
３−｛２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、３．５５；Ｃｌ、９．５３；Ｎ、７．５３；Ｓ、８．６２。実測値：Ｃ、６１．４１；Ｈ、３．５４；Ｃｌ、９．６４；Ｎ、７．４７；Ｓ、８．５７。
【０２７４】
（実施例５８）
【化７３】
2005526029.tif 000075
３−｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、３．５５；Ｃｌ、９．６１；Ｎ、７．６０；Ｏ、８．６８；Ｓ、８．６９。実測値：Ｃ、６１．５６；Ｈ、３．５４；Ｃｌ、９．４０；Ｎ、７．５３；Ｏ、８．９１；Ｓ、８．５１。
【０２７５】
（実施例５９）
【化７４】
2005526029.tif 000076
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６３．５２；Ｈ、２．９６；Ｆ、１１．１６；Ｎ、８．２３；Ｏ、４．７０；Ｓ、９．４２。実測値：Ｃ、６３．６５；Ｈ、３．２６；Ｆ、１１．２５；Ｎ、８．２０；Ｏ、４．９３；Ｓ、９．３３。
【０２７６】
（実施例６０）
【化７５】
2005526029.tif 000077
３−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６８．２４；Ｈ、４．２２；Ｎ、８．３８；Ｏ、９．５７；Ｓ、９．５９。実測値：Ｃ、６７．９８；Ｈ、４．２０；Ｎ、８．４０；Ｏ、９．６７；Ｓ、９．５１。
【０２７７】
（実施例６１）
【化７６】
2005526029.tif 000078
３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ・Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５９．８６；Ｈ、３．４９；Ｎ、１１．０２；Ｏ、１７．２０；Ｓ、８．４１。実測値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、３．５２；Ｎ、１１．０５；Ｏ、１７．３０；Ｓ、８．３６。
【０２７８】
（実施例６２）
【化７７】
2005526029.tif 000079
３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、２．７０；Ｃｌ、１９．００；Ｎ、７．５１；Ｏ、４．２９；Ｓ、８．５９。実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、２．８６；Ｃｌ、１９．０５；Ｎ、７．４４；Ｏ、４．３８；Ｓ、８．５３。
【０２７９】
（実施例６３）
【化７８】
2005526029.tif 000080
３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
０．３７ｍｍｏｌスケールで反応を実施した。白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳでの分析計算値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、２．７０；Ｃｌ、１９．００；Ｎ、７．５１；Ｏ、４．２９；Ｓ、８．５９。実測値：Ｃ、５７．７５；Ｈ、２．７６；Ｃｌ、１８．８７；Ｎ、７．４８；Ｏ、４．４２；Ｓ、８．５２。
【０２８０】
（実施例６４）
【化７９】
2005526029.tif 000081
３−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
無水ＤＭＦ４５ｍＬ中の３−｛２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン（実施例５７）（１４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．１２ｇ、及びＤＩＥＡ  ０．３ｍＬ混合物を１ＬのＨ２でパージした。反応混合物をＨ２下室温で終夜攪拌した。触媒をセライト（登録商標）パッドを通して濾別し、濾液を濃縮して体積を５ｍＬにした。無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えると、沈殿物が生成した。濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．６９；Ｎ、７．３２；Ｏ、１２．５５；Ｓ、１６．７７。実測値：Ｃ、５９．３９；Ｈ、３．８６；Ｎ、７．４０；Ｏ、１２．５７；Ｓ、１６．６７。
【０２８１】
（実施例６５）
【化８０】
2005526029.tif 000082
３−［２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
無水ＤＭＦ７５ｍＬ中の３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン（実施例６１）（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．１ｇをＨ２  １．５Ｌでパージした。反応混合物をＨ２下室温で終夜攪拌した。触媒をセライト（登録商標）パッドを通して濾別し、濾液を濃縮して体積を７ｍＬにした。無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えると、沈殿物が生成した。濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６５．３１；Ｈ、４．３３；Ｎ、１２．０３；Ｏ、９．１６；Ｓ、９．１８。実測値：Ｃ、６５．０８；Ｈ、４．３５；Ｎ、１１．９９；Ｏ、９．２５；Ｓ、９．１５。
【０２８２】
（実施例６６）
【化８１】
2005526029.tif 000083
３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  １５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７、ステップｂ、２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）懸濁液に、チオ尿素（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＯＳ：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＯＳでの計算値：２４３．０５。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＯＳ・ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、４４．４５；Ｈ、３．１１；Ｎ、１２．９６。実測値：Ｃ、４４．５３；Ｈ、３．０９；Ｎ、１３．０１。
【０２８３】
（実施例６７）
【化８２】
2005526029.tif 000084
３−［２−（２−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ６ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−ピリジルチオ尿素（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６３℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点：３０７〜３１２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）；３１９（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・０．７ＨＢｒ・１．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、３．７８；Ｂｒ、１４．１０；Ｎ、１４．１２。実測値：Ｃ、５１．３８；Ｈ、３．６０；Ｂｒ、１４．０９；Ｎ、１４．１５。
【０２８４】
（実施例６８）
【化８３】
2005526029.tif 000085
３−［２−（３−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ６ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、３−ピリジルチオ尿素（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で１７時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）；３１９（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、４８．６９；Ｈ、３．６１；Ｂｒ、１９．０６；Ｎ、１３．３６。実測値：Ｃ、４８．６７；Ｈ、３．８４；Ｂｒ、１８．８０；Ｎ、１３．１９。
【０２８５】
（実施例６９）
【化８４】
2005526029.tif 000086
３−［２−（４−ピリジルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ６ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、４−ピリジルチオ尿素（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）；３１９（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・ＨＢｒ・２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、４６．６９；Ｈ、３．９２；Ｂｒ、１８．２７；Ｎ、１２．８１。実測値：Ｃ、４６．４７；Ｈ、３．９１；Ｂｒ、１８．４９；Ｎ、１２．６０。
【０２８６】
（実施例７０）
【化８５】
2005526029.tif 000087
３−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ピリジン１ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（実施例６６）（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）懸濁液に、ピリジン１ｍＬ中のベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。２時間後、反応物を６０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄褐色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）；３８２（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、３．４５；Ｎ、１０．９１。実測値：Ｃ、５５．９１；Ｈ、３．４６；Ｎ、１０．６８。
【０２８７】
（実施例７１）
【化８６】
2005526029.tif 000088
Ｎ−［４−（２−オキソ（３−ヒドロキノリル））（１，３−チアゾール−２−イル）］ベンズアミド
ピリジン１ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（実施例６６）（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）懸濁液に、ピリジン１ｍＬ中の塩化ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。２時間後、反応物を６０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、ＨＣｌ塩が白色非晶質固体として得られた。融点：３０９〜３１１℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）；３４６（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、６２．０３；Ｈ、３．８４；Ｎ、１１．４３。実測値：Ｃ、６１．６７；Ｈ、４．００；Ｎ、１１．２２。
【０２８８】
（実施例７２）
【化８７】
2005526029.tif 000089
Ｎ−［４−（２−オキソ（３−ヒドロキノリル））（１，３−チアゾール−２−イル）］−２−フェニルアセトアミド
ピリジン２ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（実施例６６）（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化フェニルアセチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４５ｍｇ、０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて数粒のＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）結晶を加えた。反応物を６０℃で７時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、白色結晶性固体が得られた。融点：２７２〜２７８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）；３６０（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．５０Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、４．３５；Ｎ、１１．３５。実測値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、４．０８；Ｎ、１１．２８。
【０２８９】
（実施例７３）
【化８８】
2005526029.tif 000090
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−オキソ（３−ヒドロキノリル））（１，３−チアゾール−２−イル）］アセトアミド
ピリジン２ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（実施例６６）（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、（２，５−ジメトキシフェニル）アセチルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１７ｍｇ、０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて数粒のＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）結晶を加えた。反応物を６０℃で９時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、２時間攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、灰色非晶質固体が得られた。融点：２９５〜３００℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）；４２０（Ｍ−１）。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．３０ＭｅＯＨでの分析計算値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、４．７２；Ｎ、９．７５。実測値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、４．７５；Ｎ、９．３８。
【０２９０】
（実施例７４）
【化８９】
2005526029.tif 000091
３−［２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ピリジン２ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（実施例６６）（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２６ｍｇ、０．０８２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いて数粒のＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）結晶を加えた。反応物を６３℃で１０時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＭｅＯＨと２時間攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡紅色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）；４６６（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．３０Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、２．６９；Ｎ、８．８９。実測値：Ｃ、４８．２７；Ｈ、２．５８；Ｎ、８．８１。
【０２９１】
（実施例７５）
【化９０】
2005526029.tif 000092
３−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩
ＭｅＯＨ  １４ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルチオ尿素（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：２９２〜２９３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）；２５６（Ｍ−１）。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３ＯＳ・Ｈ２Ｏ・ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、４３．８３；Ｈ、３．９６；Ｎ、１１．８０；Ｂｒ、２２．４３。実測値：Ｃ、４３．６８；Ｈ、３．８１；Ｎ、１１．７７；Ｂｒ、２２．５４。
【０２９２】
（実施例７６）
【化９１】
2005526029.tif 000093
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ（３−ヒドロキノリル））（１，３−チアゾール−２−イル）］ベンズアミド
ピリジン１ｍＬ中の３−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン（実施例７５）（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化ベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８５ｍｇ、０．０７０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて数粒のＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）結晶を加えた。反応物を６３℃に６時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をＭｅＯＨで３倍量に希釈し、さらに４時間６３℃で加熱を続けた。溶液を室温に冷却し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６６．４５；Ｈ、４．１８；Ｎ、１１．６３。実測値：Ｃ、６６．４５；Ｈ、４．１７；Ｎ、１１．７７。
【０２９３】
（実施例７７）
【化９２】
2005526029.tif 000094
３−［２−（メチルフェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオ尿素（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃に１５時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色非晶質固体が得られた。融点：２８３〜２８５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）；３３２（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６８．０８；Ｈ、４．５７；Ｎ、１２．５４。実測値：Ｃ、６７．７９；Ｈ、４．６６；Ｎ、１２．５３。
【０２９４】
（実施例７８）
【化９３】
2005526029.tif 000095
３−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−（フルオロフェニル）チオ尿素（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃に１８時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、白色非晶質固体が得られた。融点：２７７〜２７８℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）；３３６（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ３ＯＳでの分析計算値：Ｃ、６４．０８；Ｈ、３．５９；Ｎ、１２．４６。実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、３．５４；Ｎ、１２．４１。
【０２９５】
（実施例７９）
【化９４】
2005526029.tif 000096
３−｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）懸濁液に、１−（２−フルフリル）−２−チオ尿素（Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ）（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃に１８時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：２２１〜２２４℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）；３２２（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、５０．５０；Ｈ、３．４９；Ｎ、１０．３９；Ｂｒ、１９．７６。実測値：Ｃ、５０．２２；Ｈ、３．５９；Ｎ、１０．２６；Ｂｒ、１９．７６。
【０２９６】
（実施例８０）
【化９５】
2005526029.tif 000097
３−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７（ｂ））（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）懸濁液に、１−（２−モルホリノエチル）−２−チオ尿素（Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃に１８時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色結晶性固体が得られた。融点：２３７〜２３９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）；３５５（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、４９．４３；Ｈ、４．８４；Ｎ、１２．８１；Ｂｒ、１８．２７。実測値：Ｃ、４９．３０；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．８１；Ｂｒ、１８．１２。
【０２９７】
（実施例８１）
【化９６】
2005526029.tif 000098
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＤＭＳＯ  ４０ｍＬ中の３−（２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルオキシ］−フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例３７）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（５Ｎ）５ｍＬ混合物を、６日間加熱還流させた。さらにＨＣｌ（５Ｎ）２ｍＬを反応混合物に２４時間毎に加えた。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られ、これは終夜室温で放置すると淡灰色に変化した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ：３２１．０７０７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓでの計算値３２１．０６９２）。
【０２９８】
（実施例８２）
【化９７】
2005526029.tif 000099
３−（２−ピペリジル−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
アミノピペリジルメタン−１−チオン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、実施例２７ｃに記載したように反応を実施した。淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．１１５６（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳでの計算値３１２．１１６５）。
【０２９９】
（実施例８３）
【化９８】
2005526029.tif 000100
３−（２−インドール−５−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
ピリジン２０ｍＬ及びＴＥＡ  ８．３５ｍＬ中の５−シアノインドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を、１．５時間Ｈ２Ｓガスでパージした。溶媒を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに溶解し、Ｈ２Ｏ、０．３ＮのＨＣｌ（水溶液）、及びＨ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、対応する５−インドール−チオカルボキサミドが得られ、これは次のステップに直接使用した。ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中の５−インドール−チオカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７、１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を４時間加熱還流させた。次いで混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、沈殿物を濾取すると、表題化合物が淡オレンジ色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１３Ｎ３ＯＳ・Ｈ２Ｏ・０．８ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、３．７４；Ｎ、９．８６；Ｏ、７．５１；Ｓ、７．５２。実測値：Ｃ、５６．６４；Ｈ、３．８０；Ｎ、９．６４；Ｏ、７．３０；Ｓ、７．４４。
【０３００】
（実施例８４）
【化９９】
2005526029.tif 000101
３−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−カルボニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って本化合物が調製された。灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓでの分析計算値：Ｃ、６５．５０；Ｈ、３．４７；Ｎ、８．０４；Ｏ、１３．７８；Ｓ、９．２０。実測値：Ｃ、６５．６６；Ｈ、３．６２；Ｎ、８．０５；Ｏ、１３．５１；Ｓ、９．２４。
【０３０１】
（実施例８５）
【化１００】
2005526029.tif 000102
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って本化合物が調製された。灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９、３４１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．０３３８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳでの計算値３４０．０３０６）。
【０３０２】
実施例８６〜９６を調製するための一般的手順
無水ＤＭＦ３０ｍＬ中の３−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン（実施例８５）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び対応するアルコール（４．５ｍｍｏｌ）混合物を、ＮａＨ（６０％、３．０ｍｍｏｌ）１２０ｍｇで注意深く処理した。気泡が発生した。得られた溶液を１００℃で２日間Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ反応器に入れた。溶媒を真空下に除去し、残渣をＨ２Ｏ３０ｍＬで処理した。沈殿物を濾取し、化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後固体として得られた。
【０３０３】
（実施例８６）
【化１０１】
2005526029.tif 000103
３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．１１１５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値３８０．１０６３）。
【０３０４】
（実施例８７）
【化１０２】
2005526029.tif 000104
３−（２−｛２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．１５２０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値４３８．１４８２）。
【０３０５】
（実施例８８）
【化１０３】
2005526029.tif 000105
３−｛２−［２−（オキソラン−２−イルメトキシ）−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．１２３７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値４０６．１２２０）。
【０３０６】
（実施例８９）
【化１０４】
2005526029.tif 000106
３−（２−｛２−［（５−メチルオキソラン−２−イル）メトキシ］−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１３６７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値４２０．１３７６）。
【０３０７】
（実施例９０）
【化１０５】
2005526029.tif 000107
３−｛２−［２−（１−エチルピロリジン−３−イルオキシ）−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
褐色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１５３２（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４１９．１５３６）。
【０３０８】
（実施例９１）
【化１０６】
2005526029.tif 000108
３−（２−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１７３０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４２１．１６９３）。
【０３０９】
（実施例９２）
【化１０７】
2005526029.tif 000109
３−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１８５７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４３５．１８４９）。
【０３１０】
（実施例９３）
【化１０８】
2005526029.tif 000110
３−［２−（２−｛２−［ビス（メチルエチル）アミノ］エトキシ｝−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２０１０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４４９．２００６）。
【０３１１】
（実施例９４）
【化１０９】
2005526029.tif 000111
３−（２−｛２−［１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ］−４−ピリジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン
赤褐色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．１６９０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４８１．１６９３）。
【０３１２】
（実施例９５）
【化１１０】
2005526029.tif 000112
３−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１４７８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓでの計算値４３５．１４８５）。
【０３１３】
（実施例９６）
【化１１１】
2005526029.tif 000113
３−｛２−［２−（２−ピペリジルエトキシ）−４−ピリジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１７１０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値４３３．１６９３）。
【０３１４】
（実施例９７）
【化１１２】
2005526029.tif 000114
｛４−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン２０ｍＬ及びＴＥＡ  ５ｍＬ中の４−シアノ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアニリン（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、７．０時間Ｈ２Ｓガスでパージした。溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の４−Ｂｏｃ−アミノベンゼン−チオカルボキサミド（黄色残渣、７０％純度）を次のステップに直接使用した。ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中の４−Ｂｏｃ−アミノ−ベンゼンチオカルボキサミド（２０５ｍｇ、７０％純度、０．５７ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７ｂ、７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を、４時間加熱還流させた。室温に冷却した後、沈殿物を濾取すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１３５８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓでの計算値４２０．１３７６）。
【０３１５】
（実施例９８）
【化１１３】
2005526029.tif 000115
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２０．８ｍＬ及びＴＦＡ  ０．８ｍＬ中の｛４−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９７、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をトルエンで２回共沸させた。フラスコに、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）４．０ｍＬを加えると、固体が生成した。溶媒を再び除去し、固体をトルエンで２回共沸させた。固体を終夜真空下に乾燥すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３ＯＳ・０．８Ｈ２Ｏ・１．６ＨＢｒでの分析計算値：Ｃ、５５．１３；Ｈ、４．１６；Ｎ、１０．７２；Ｏ、７．３４；Ｓ、８．１８。実測値：Ｃ、５５．２４；Ｈ、４．１５；Ｎ、１０．６６；Ｏ、７．４５；Ｓ、８．２１。
【０３１６】
（実施例９９）
【化１１４】
2005526029.tif 000116
３−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  １５ｍＬ中の１−アセチル−インダゾール−５−チオカルボキサミド（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモアセチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例２７ｂ、８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）混合物を、５時間加熱還流させた。室温に冷却後、沈殿物を濾取した。固体を、ＭｅＯＨ  ３５ｍＬ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１ｍＬ及び１−メチルピペリジン１ｍＬ中で８時間加熱還流させた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．０７８４（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１９Ｈ１２Ｎ４ＯＳでの計算値３４５．０８０５）。
【０３１７】
（実施例１００）
【化１１５】
2005526029.tif 000117
３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例８５、７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシプロピル−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｍＬ）の混合物を、１２８℃で４８時間加熱した。Ｈ２Ｏ  ５ｍＬを加えることにより、反応物をクエンチした。沈殿物を濾取し、ギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．１２３８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓでの計算値３７９．１２２３）。
【０３１８】
（実施例１０１）
【化１１６】
2005526029.tif 000118
３−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例８５、６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ社、２ｍＬ）の混合物を、１２８℃で４８時間加熱した。Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを加えることにより、反応物をクエンチした。沈殿物を濾取し、ギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．１３９８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４ＯＳでの計算値３８９．１４３１）。
【０３１９】
（実施例１０２）
【化１１７】
2005526029.tif 000119
３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ステップ（ａ）４−（α，α，α−トリフルオロメチル）−２−アミノベンジルアルコール
無水ＴＨＦ  １５０ｍＬ中の４−（α，α，α−トリフルオロメチル）−２−ニトロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）溶液を、ＢＨ３２５０ｍＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５０ｍｍｏｌ）で３０分かけてゆっくり処理した。気泡が発生した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。無水ＭｅＯＨ  １００ｍＬを加えて、反応物を注意深くクエンチし、すべての溶媒を真空下に除去した。残渣をＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、再び乾燥した。これをさらに２回繰り返した後、得られた残渣を次のステップに直接使用した。
【０３２０】
油状残渣をＥｔＯＨ  ２００ｍＬ及びＨ２Ｏ  １００ｍＬに溶解した。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌ  ３３．５ｇ及びＦｅ１４．０ｇを加え、得られた混合物を激しく攪拌しながら４．５時間加熱還流させた。固体をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮して最少量とした。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、真空下に乾燥して、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７４．３（Ｍ＋１）。
【０３２１】
ステップ（ｂ）５−（α，α，α−トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシメチルアセトアセトアニリンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中の４−（α，α，α−トリフルオロメチル）−２−アミノベンジルアルコール（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ  ０．１ｇを加え、続いて注射器を通してジケテン（７．８ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。発熱反応であった。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。１０分間激しく攪拌した後、層分離し、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これをＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）８０ｍＬで２．５時間処理した。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。溶媒を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬに処理し、Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、真空下に乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた（１０．６ｇ、９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２（Ｍ＋１）。
【０３２２】
ステップ（ｃ）７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−アセチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬ中の５−（α，α，α−トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシメチルアセトアセトアニリンアミド（７．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ社、３．９５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、続いてＴＰＡＰ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物は暗い溶液になった。反応物を室温で３日間攪拌した。白色固体が生成した。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で注意深く洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．１ｇ、５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋１）。
【０３２３】
ステップ（ｄ）７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＴＨＦ  １７５ｍＬ中の７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−アセチルヒドロキノリン−２−オン（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ社、２．６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）混合物を、３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３．９、３３５．９（Ｍ＋１、同一強度）。
【０３２４】
ステップ（ｅ）３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＭｅＯＨ  ３０ｍＬ中の７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）混合物を、３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１０％Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．９９８０（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ３での計算値４５６．９９５７）。
【０３２５】
（実施例１０３）
【化１１８】
2005526029.tif 000120
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＭｅＯＨ  ３５ｍＬ中の７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０２ｄ、１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニルスルホニル）エタンチオアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．００２８（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２での計算値４８５．０００３）。
【０３２６】
（実施例１０４）
【化１１９】
2005526029.tif 000121
３−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＭｅＯＨ  ３５ｍＬ中の７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０２ｄ、１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びエチオンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）混合物を、３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が淡紅色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．０９０３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯＳでの計算値４０２．０８８２）。
【０３２７】
（実施例１０５）
【化１２０】
2005526029.tif 000122
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０３、６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＩＰＥＡ  ０．５ｍＬ、及びＰｄ−Ｃ（１０％）０．１ｇ混合物を、Ｈ２下終夜攪拌した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋１）。
【０３２８】
（実施例１０６）
【化１２１】
2005526029.tif 000123
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ピリジン２０ｍＬ及びＴＥＡ  ８．３５ｍＬ中の２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．７７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ２Ｓガスで１．５時間パージした。溶媒を真空下に除去した。残渣を無水ＭｅＯＨ  ３５ｍＬに溶解し、７−（α，α，α−トリフルオロメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０２ｄ、３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋１）。
【０３２９】
（実施例１０７）
【化１２２】
2005526029.tif 000124
７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
ステップ（ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ニトロ安息香酸１−メチル
無水ＴＨＦ  ２５０ｍＬ中の１−メチル−２−ニトロテレフタレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）溶液を、室温でＢＨ３  １５５ｍＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５５ｍｍｏｌ）で３０分かけてゆっくり処理した。気泡が発生した。得られた混合物を室温で２日間攪拌した。無水ＭｅＯＨ  ３０ｍＬを加えて、反応物を注意深くクエンチし、すべての溶媒を真空下に除去した。残渣をＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、再び乾燥した。これをさらに２回繰り返した後、得られた残渣を次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．２（Ｍ＋１）。
【０３３０】
固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに溶解し、イミダゾール８．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＳ−Ｃｌ  ２２．３ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間攪拌した。無水ＭｅＯＨ  １０ｍＬを加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬで希釈した。混合物をそれぞれ４００ｍＬのＨ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、真空下に乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
【０３３１】
ステップ（ｂ）２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルアルコール
無水ＣＨ２Ｃｌ２３５０ｍＬ中の４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ニトロ安息香酸１−メチル（３３．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５０ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、２２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で４０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を６時間経過する間にゆっくり加温した。無水ＭｅＯＨ  ２０ｍＬを注意深く加えて、反応物をクエンチした後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬを加えた。ゲル状物質が生成した。すべてのゲル状物質が無くなるまで、混合物を０．３ＮのＨＣｌで注意深く酸性化した。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２４００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、０．３ＮのＨＣｌ  ５００ｍＬで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これをさらには精製せずに還元に供した。
【０３３２】
油状残渣をＥｔＯＨ  ５００ｍＬ及びＨ２Ｏ  ２００ｍＬに溶解した。この溶液に、ＮＨ４Ｃｌ  １８．２ｇ（２０２ｍｍｏｌ）及びＦｅ５５．０ｇ（９８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を激しく攪拌しながら１８時間加熱還流させた。固体をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮して最少量とした。ＥｔＯＡｃ  ７００ｍＬを加え、溶液をＨ２Ｏ  ５００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、真空下に乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．３（Ｍ＋１）。
【０３３３】
ステップ（ｃ）Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アセトアミド
（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−酢酸（実施例１ｂ、１．９７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルアルコール（実施例１０３ｂ、３．６０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１ｃに記載した方法に従って化合物を調製した。反応物を室温で２．５日間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。勾配溶離（ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物がオイルとして得られた（３．４ｇ、８１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．４（Ｍ＋１）。
【０３３４】
ステップ（ｄ）７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中のＭｎＯ２１０ｇ懸濁液に、Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アセトアミド（実施例９９ｃ、３．３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間の間隔で３回、さらにＭｎＯ２１０ｇをそれぞれ加えた。固体をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、トルエンで２回共沸すると、中間体のアルデヒドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．３（Ｍ＋１）。
【０３３５】
粗製物質を無水ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）１６ｍＬを−３８℃で注射器を通して滴下添加した。混合物を４時間かけて室温にゆっくり加温し、その時点でＨＣｌ（１．０Ｍ）１６ｍＬを加えた。溶媒を真空下に除去し、ＤＭＦ１５０ｍＬ及びＨ２Ｏ  ５０ｍＬ中でさらにＨＣｌ（１．０Ｍ）１５ｍＬを用いて、残渣を４２℃で４０分間処理した。すべての溶媒を除去し、固体をＨ２Ｏ  １５０ｍＬで洗浄した。濾過し、大量のＨ２Ｏで洗浄すると、表題の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＣｌでの分析計算値：Ｃ、５８．１４；Ｃｌ、９．５３；Ｈ、３．７９；Ｎ、１１．３０；Ｏ、８．６１；Ｓ、８．６２。実測値：Ｃ、５７．９０；Ｃｌ、９．４７；Ｈ、３．８７；Ｎ、１１．３６；Ｏ、８．８３；Ｓ、８．５５。
【０３３６】
（実施例１０８）
【化１２３】
2005526029.tif 000125
７−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＦ３０ｍＬ及びＤＭＳＯ  １０ｍＬ中の７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０３ｄ、１１５ｍｇ、０３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２１．１ｇを加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。固体をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、無水ＤＭＦ２０ｍＬを加えると、均一溶液となった。
【０３３７】
上記した溶液１０ｍＬに、ピペリジン０．３ｍＬ、ＨＯＡｃ０．５ｍＬ、及びオルトギ酸トリメチル１．０ｍＬを加えた。室温で１５分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１８２ｍｇを加えた。１時間後、いくらかのゲル状物質が生成し、無水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬを加えると、ほぼ均一の溶液になった。反応を２８時間継続した。混合物を濃縮乾固し、残渣をギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．１５８１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４ＯＳでの計算値４０３．１５８７）。
【０３３８】
（実施例１０９）
【化１２４】
2005526029.tif 000126
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−メチルピペリジン０．３ｍＬを用いることにより、実施例１０８に記載した方法に従って本化合物が調製された。凍結乾燥後、黄色固体が単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．１７２３（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５ＯＳでの計算値４１８．１６９６）。
【０３３９】
（実施例１１０）
【化１２５】
2005526029.tif 000127
７−ヒドロキシメチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−ヒドロキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチルアセトアセトアニリンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬ中の２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルアルコール（実施例１０７ｂ、２４．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．２５ｇ溶液を、ジケテン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を用いて室温で２０分かけてゆっくり処理した。反応混合物をさらに３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏでクエンチした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これはさらには精製せずに次のステップに適用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．３。
【０３４０】
上記残渣をＴＨＦ３００ｍＬ及びＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ）２００ｍＬを加え、反応物を室温で６時間激しく攪拌した。混合物をＨＣｌ（２．０Ｍ）５５ｍＬで酸性化し、注意深く濃縮して元の半分の体積とした。溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．２（Ｍ＋１）。
【０３４１】
ステップ（ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−アセチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２４００ｍＬ中の２−ヒドロキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチルアセトアセトアニリンアミド（２８．２ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｎＯ２１４０ｇで３時間激しく攪拌しながら処理した。さらにＭｎＯ２７０ｇを加えた。３時間後、第２分割としてＭｎＯ２７０ｇを加えた。反応物を室温で２．５日間攪拌した。固体をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮すると、オイルが得られた。本物質をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンを加えた。生成した沈殿物を濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋１）。
【０３４２】
ステップ（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−アセチルヒドロキノリン−２−オン（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０２ｄに記載した方法に従って本化合物が調製された。溶媒を真空下に除去し、固体を８５％純度の粗製化合物として次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
ステップ（ｄ）７−ヒドロキシメチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．３３ｍｍｏｌ）及び２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオカルボキサミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０２ｅに記載した方法に従って本化合物が調製された。反応混合物を５時間加熱還流させた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ中の５％ＤＩＰＥＡ、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例１１１）
【化１２６】
2005526029.tif 000128
３−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
ステップ（ａ）２−オキソヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ  ２５０ｍＬ中のｏ−アミノベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）（５．８０ｇ、４８ｍｍｏｌ）溶液に、シアノ酢酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．２０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、続いてピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を７５℃で１５時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色結晶性固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋１）；１６９（Ｍ−１）。
【０３４５】
ステップ（ｂ）３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン
ピリジン２００ｍＬ中の２−オキソヒドロキノリン−３−カルボニトリル（３．１７ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）スラリー液に、室温でＨ２Ｓガスを吹き込んだ。２．５時間後、反応フラスコをガラス栓で蓋をし、終夜攪拌した。Ｈ２Ｓガスをさらに６．５時間反応物に吹き込み、溶媒を真空下に除去した。残渣を１５分間沸騰ＭｅＯＨ中で加熱し、熱時濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色非晶質固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋１）；２０３（Ｍ−１）。
【０３４６】
ステップ（ｃ）３−（４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン
ＥｔＯＨ  ５ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）スラリー液に、４−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４２巻、１７３５頁、１９８９年、１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流させた。１時間後、固体を濾過し、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、非晶質オレンジ色固体が得られた。融点：＞３００℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３ＯＳ・０．５ＨＢｒ・１．７５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５４．１１；Ｈ、４．０１；Ｎ、１１．１４；Ｂｒ、１０．５９。実測値：Ｃ、５３．８８；Ｈ、３．６２；Ｎ、１１．２９；Ｓ、１０．７２。
【０３４７】
（実施例１１２）
【化１２７】
2005526029.tif 000129
３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン
ＭｅＯＨ  ６ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例１１１ｂ）（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）スラリー液に、２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。６．５時間後、反応物を室温に冷却した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）；３８１（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２・０．２５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５８．９７；Ｈ、３．７８；Ｎ、７．２４。実測値：Ｃ、５９．１７；Ｈ、３．６７；Ｎ、７．３６。
【０３４８】
（実施例１１３）
【化１２８】
2005526029.tif 000130
４−［２−（２−オキソ−３−ヒドロキノリル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゼンカルボニトリル
ＥｔＯＨ  ２０ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例１１１ｂ）（１３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）スラリー液に、４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１５８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。４時間後、固体を熱いままに濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、褐色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）；３２８（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１１Ｎ３ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６８．９０；Ｈ、３．４１；Ｎ、１２．６９。実測値：Ｃ、６８．７０；Ｈ、３．３３；Ｎ、１２．６７。
【０３４９】
（実施例１１４）
【化１２９】
2005526029.tif 000131
３−［４−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＥｔＯＨ  ２０ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例１１１ｂ）（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）スラリーに、２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。１１．５時間後、固体を熱いままに濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋１）；３４８（Ｍ−１）。Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓでの分析計算値：Ｃ、６１．８８；Ｈ、３．１７；Ｎ、１２．０３。実測値：Ｃ、６１．８８；Ｈ、３．１５；Ｎ、１２．１３。
【０３５０】
（実施例１１５）
【化１３０】
2005526029.tif 000132
３−［４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＥｔＯＨ  ２０ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（１５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）スラリー液に、２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。６．５時間後、固体を熱いままに濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、オレンジ色非晶質固体が得られた。融点：２７９〜２８２℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）；３３３（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６７．３４；Ｈ、４．３１；Ｎ、８．２７。実測値：Ｃ、６７．１０；Ｈ、４．１３；Ｎ、８．２８。
【０３５１】
（実施例１１６）
【化１３１】
2005526029.tif 000133
３−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン
ＥｔＯＨ  ２０ｍＬ中の３−（アミノチオキソメチル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例１１１ｂ）（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）スラリー液に、２−ブロモ−１−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。６．５時間後、固体を熱いままに濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、オレンジ色結晶性固体が得られた。融点：２４２〜２４４℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）；３８４（Ｍ−１）。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓでの分析計算値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、３．９２；Ｎ、１０．９０。実測値：Ｃ、６８．３４；Ｈ、３．８９；Ｎ、１１．００。
【０３５２】
（実施例１１７）
【化１３２】
2005526029.tif 000134
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＦ１００ｍＬ中の７−ヒドロキシメチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１１０ｄ、８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２５ｇを加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。固体をセライト（登録商標）を通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬを加えた。沈殿物を濾過すると、中間体のアルデヒドが粗製物質として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
無水ＤＭＦ１０ｍＬ及びＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中のアルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン０．１ｍＬ、ＨＯＡｃ０．５ｍＬ、オルトギ酸トリメチル１．０ｍＬ、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２５４ｍｇ溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が白色でフワフワした固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
（実施例１１８）
【化１３３】
2005526029.tif 000135
７−｛［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−フルフリルアミン（Ｓａｌｏｒ、０．１ｍＬ）を用いて、実施例１１７に記載した方法に従って化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、化合物が淡黄色のフワフワした固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．３（Ｍ＋１）。
【０３５５】
（実施例１１９）
【化１３４】
2005526029.tif 000136
７−ピペリジン−１−イルメチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１ｍＬ）を用いることにより、実施例１１７に記載した方法に従って本化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色のフワフワした固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
（実施例１２０）
【化１３５】
2005526029.tif 000137
７−モルホリン−４−イルメチル−３−［２−（チオフェン−２−スルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１ｍＬ）を用いることにより、実施例１１７に記載した方法に従って本化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色のフワフワした固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例１１７にて記載した方法と同様の方法により、以下の化合物が調製された。
ａ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル、
ｂ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸、及び
ｃ）７−トリフルオロメチル−３−［２−（ピリジ−２−イルスルホニルメチル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０３５８】
本発明に含まれる他の化合物は、以下の表１〜１２に示す。
【０３５９】
（表１）
【化１３６】
2005526029.tif 000138
【表１−１】
2005526029.tif 000139
【表１−２】
2005526029.tif 000140
【表１−３】
2005526029.tif 000141
【表１−４】
2005526029.tif 000142
【表１−５】
2005526029.tif 000143
【表１−６】
2005526029.tif 000144
【表１−７】
2005526029.tif 000145
【表１−８】
2005526029.tif 000146
【表１−９】
2005526029.tif 000147
【表１−１０】
2005526029.tif 000148
【表１−１１】
2005526029.tif 000149
【表１−１２】
2005526029.tif 000150
【表１−１３】
2005526029.tif 000151
【表１−１４】
2005526029.tif 000152
【表１−１５】
2005526029.tif 000153
【表１−１６】
2005526029.tif 000154
【表１−１７】
2005526029.tif 000155
【表１−１８】
2005526029.tif 000156
【０３６０】
（表２）
【化１３７】
2005526029.tif 000157
【表２−１】
2005526029.tif 000158
【表２−２】
2005526029.tif 000159
【表２−３】
2005526029.tif 000160
【表２−４】
2005526029.tif 000161
【表２−５】
2005526029.tif 000162
【表２−６】
2005526029.tif 000163
【表２−７】
2005526029.tif 000164
【表２−８】
2005526029.tif 000165
【表２−９】
2005526029.tif 000166
【表２−１０】
2005526029.tif 000167
【表２−１１】
2005526029.tif 000168
【表２−１２】
2005526029.tif 000169
【表２−１３】
2005526029.tif 000170
【表２−１４】
2005526029.tif 000171
【表２−１５】
2005526029.tif 000172
【表２−１６】
2005526029.tif 000173
【表２−１７】
2005526029.tif 000174
【表２−１８】
2005526029.tif 000175
【０３６１】
（表３）
【化１３８】
2005526029.tif 000176
【表３−１】
2005526029.tif 000177
【表３−２】
2005526029.tif 000178
【表３−３】
2005526029.tif 000179
【表３−４】
2005526029.tif 000180
【表３−５】
2005526029.tif 000181
【表３−６】
2005526029.tif 000182
【表３−７】
2005526029.tif 000183
【表３−８】
2005526029.tif 000184
【表３−９】
2005526029.tif 000185
【表３−１０】
2005526029.tif 000186
【表３−１１】
2005526029.tif 000187
【表３−１２】
2005526029.tif 000188
【表３−１３】
2005526029.tif 000189
【表３−１４】
2005526029.tif 000190
【表３−１５】
2005526029.tif 000191
【表３−１６】
2005526029.tif 000192
【表３−１７】
2005526029.tif 000193
【表３−１８】
2005526029.tif 000194
【０３６２】
（表４）
【化１３９】
2005526029.tif 000195
【表４−１】
2005526029.tif 000196
【表４−２】
2005526029.tif 000197
【表４−３】
2005526029.tif 000198
【表４−４】
2005526029.tif 000199
【表４−５】
2005526029.tif 000200
【表４−６】
2005526029.tif 000201
【表４−７】
2005526029.tif 000202
【表４−８】
2005526029.tif 000203
【表４−９】
2005526029.tif 000204
【表４−１０】
2005526029.tif 000205
【表４−１１】
2005526029.tif 000206
【表４−１２】
2005526029.tif 000207
【表４−１３】
2005526029.tif 000208
【表４−１４】
2005526029.tif 000209
【表４−１５】
2005526029.tif 000210
【表４−１６】
2005526029.tif 000211
【表４−１７】
2005526029.tif 000212
【表４−１８】
2005526029.tif 000213
【０３６３】
（表５）
【化１４０】
2005526029.tif 000214
【表５−１】
2005526029.tif 000215
【表５−２】
2005526029.tif 000216
【表５−３】
2005526029.tif 000217
【表５−４】
2005526029.tif 000218
【表５−５】
2005526029.tif 000219
【表５−６】
2005526029.tif 000220
【表５−７】
2005526029.tif 000221
【表５−８】
2005526029.tif 000222
【表５−９】
2005526029.tif 000223
【表５−１０】
2005526029.tif 000224
【表５−１１】
2005526029.tif 000225
【表５−１２】
2005526029.tif 000226
【表５−１３】
2005526029.tif 000227
【表５−１４】
2005526029.tif 000228
【表５−１５】
2005526029.tif 000229
【表５−１６】
2005526029.tif 000230
【表５−１７】
2005526029.tif 000231
【表５−１８】
2005526029.tif 000232
【０３６４】
（表６）
【化１４１】
2005526029.tif 000233
【表６−１】
2005526029.tif 000234
【表６−２】
2005526029.tif 000235
【表６−３】
2005526029.tif 000236
【表６−４】
2005526029.tif 000237
【表６−５】
2005526029.tif 000238
【表６−６】
2005526029.tif 000239
【表６−７】
2005526029.tif 000240
【表６−８】
2005526029.tif 000241
【表６−９】
2005526029.tif 000242
【表６−１０】
2005526029.tif 000243
【表６−１１】
2005526029.tif 000244
【表６−１２】
2005526029.tif 000245
【表６−１３】
2005526029.tif 000246
【表６−１４】
2005526029.tif 000247
【表６−１５】
2005526029.tif 000248
【表６−１６】
2005526029.tif 000249
【表６−１７】
2005526029.tif 000250
【表６−１８】
2005526029.tif 000251
【表６−１９】
2005526029.tif 000252
【０３６５】
（表７）
【化１４２】
2005526029.tif 000253
【表７−１】
2005526029.tif 000254
【表７−２】
2005526029.tif 000255
【表７−３】
2005526029.tif 000256
【表７−４】
2005526029.tif 000257
【表７−５】
2005526029.tif 000258
【表７−６】
2005526029.tif 000259
【表７−７】
2005526029.tif 000260
【表７−８】
2005526029.tif 000261
【表７−９】
2005526029.tif 000262
【表７−１０】
2005526029.tif 000263
【表７−１１】
2005526029.tif 000264
【表７−１２】
2005526029.tif 000265
【表７−１３】
2005526029.tif 000266
【表７−１４】
2005526029.tif 000267
【表７−１５】
2005526029.tif 000268
【表７−１６】
2005526029.tif 000269
【表７−１７】
2005526029.tif 000270
【表７−１８】
2005526029.tif 000271
【表７−１９】
2005526029.tif 000272
【０３６６】
（表８）
【化１４３】
2005526029.tif 000273
【表８−１】
2005526029.tif 000274
【表８−２】
2005526029.tif 000275
【表８−３】
2005526029.tif 000276
【表８−４】
2005526029.tif 000277
【表８−５】
2005526029.tif 000278
【表８−６】
2005526029.tif 000279
【表８−７】
2005526029.tif 000280
【表８−８】
2005526029.tif 000281
【表８−９】
2005526029.tif 000282
【表８−１０】
2005526029.tif 000283
【表８−１１】
2005526029.tif 000284
【表８−１２】
2005526029.tif 000285
【表８−１３】
2005526029.tif 000286
【表８−１４】
2005526029.tif 000287
【表８−１５】
2005526029.tif 000288
【表８−１６】
2005526029.tif 000289
【表８−１７】
2005526029.tif 000290
【表８−１８】
2005526029.tif 000291
【表８−１９】
2005526029.tif 000292
【表８−２０】
2005526029.tif 000293
【表８−２１】
2005526029.tif 000294
【表８−２２】
2005526029.tif 000295
【表８−２３】
2005526029.tif 000296
【表８−２４】
2005526029.tif 000297
【表８−２５】
2005526029.tif 000298
【表８−２６】
2005526029.tif 000299
【０３６７】
（表９）
【化１４４】
2005526029.tif 000300
【表９−１】
2005526029.tif 000301
【表９−２】
2005526029.tif 000302
【表９−３】
2005526029.tif 000303
【表９−４】
2005526029.tif 000304
【表９−５】
2005526029.tif 000305
【表９−６】
2005526029.tif 000306
【表９−７】
2005526029.tif 000307
【表９−８】
2005526029.tif 000308
【表９−９】
2005526029.tif 000309
【表９−１０】
2005526029.tif 000310
【表９−１１】
2005526029.tif 000311
【表９−１２】
2005526029.tif 000312
【表９−１３】
2005526029.tif 000313
【表９−１４】
2005526029.tif 000314
【表９−１５】
2005526029.tif 000315
【表９−１６】
2005526029.tif 000316
【表９−１７】
2005526029.tif 000317
【表９−１８】
2005526029.tif 000318
【表９−１９】
2005526029.tif 000319
【表９−２０】
2005526029.tif 000320
【表９−２１】
2005526029.tif 000321
【表９−２２】
2005526029.tif 000322
【表９−２３】
2005526029.tif 000323
【表９−２４】
2005526029.tif 000324
【表９−２５】
2005526029.tif 000325
【表９−２６】
2005526029.tif 000326
【０３６８】
（表１０）
【化１４５】
2005526029.tif 000327
【表１０−１】
2005526029.tif 000328
【表１０−２】
2005526029.tif 000329
【表１０−３】
2005526029.tif 000330
【表１０−４】
2005526029.tif 000331
【表１０−５】
2005526029.tif 000332
【表１０−６】
2005526029.tif 000333
【表１０−７】
2005526029.tif 000334
【表１０−８】
2005526029.tif 000335
【表１０−９】
2005526029.tif 000336
【表１０−１０】
2005526029.tif 000337
【表１０−１１】
2005526029.tif 000338
【表１０−１２】
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【表１０−１３】
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【表１０−１４】
2005526029.tif 000341
【表１０−１５】
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【表１０−１６】
2005526029.tif 000343
【表１０−１７】
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【表１０−１８】
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【表１０−１９】
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【表１０−２０】
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【表１０−２１】
2005526029.tif 000348
【表１０−２２】
2005526029.tif 000349
【表１０−２３】
2005526029.tif 000350
【表１０−２４】
2005526029.tif 000351
【表１０−２５】
2005526029.tif 000352
【表１０−２６】
2005526029.tif 000353
【０３６９】
（表１１）
【化１４６】
2005526029.tif 000354
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１１−４】
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【表１１−５】
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【表１１−６】
2005526029.tif 000360
【表１１−７】
2005526029.tif 000361
【表１１−８】
2005526029.tif 000362
【表１１−９】
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【表１１−１０】
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【表１１−１１】
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【表１１−１２】
2005526029.tif 000366
【表１１−１３】
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【表１１−１４】
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【表１１−１５】
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【表１１−１６】
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【表１１−１７】
2005526029.tif 000371
【表１１−１８】
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【表１１−１９】
2005526029.tif 000373
【表１１−２０】
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【表１１−２１】
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【表１１−２２】
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【表１１−２３】
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【表１１−２４】
2005526029.tif 000378
【表１１−２５】
2005526029.tif 000379
【表１１−２６】
2005526029.tif 000380
【０３７０】
（表１２）
【化１４７】
2005526029.tif 000381
【表１２−１】
2005526029.tif 000382
【表１２−２】
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【表１２−３】
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【表１２−４】
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【表１２−５】
2005526029.tif 000386
【表１２−６】
2005526029.tif 000387
【表１２−７】
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【表１２−８】
2005526029.tif 000389
【表１２−９】
2005526029.tif 000390
【表１２−１０】
2005526029.tif 000391
【表１２−１１】
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【表１２−１２】
2005526029.tif 000393
【表１２−１３】
2005526029.tif 000394
【表１２−１４】
2005526029.tif 000395
【表１２−１５】
2005526029.tif 000396
【表１２−１６】
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【表１２−１７】
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【表１２−１８】
2005526029.tif 000399
【表１２−１９】
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【表１２−２０】
2005526029.tif 000401
【表１２−２１】
2005526029.tif 000402
【表１２−２２】
2005526029.tif 000403
【表１２−２３】
2005526029.tif 000404
【表１２−２４】
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【表１２−２５】
2005526029.tif 000406
【表１２−２６】
2005526029.tif 000407
【０３７１】
以上に記載した方法と同様の方法により、以下の化合物が調製された。
【０３７２】
（実施例８７２１）
【化１４８】
2005526029.tif 000408
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ピリジン５ｍＬ中の３−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ヒドロキノリン−２−オン（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び数粒のＤＭＡＰ結晶を加えた。６時間後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を水でクエンチし、溶媒を真空下に濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色固体が得られた。融点：２４２〜２４４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）。
【０３７３】
（実施例８７２２）
【化１４９】
2005526029.tif 000409
３−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用いて、実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋１）。
【０３７４】
（実施例８７２３）
【化１５０】
2005526029.tif 000410
７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１１０（ｃ）、５．０ｍｍｏｌ）及び２−フェニルスルホニルエタンチオカルボキサミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１１０（ｄ）に記載した手順に従って化合物が調製された。沈殿物を濾取すると、固体０．９５ｇが得られた。フラクション２００ｍｇをＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２から再結晶すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋１）。
【０３７５】
（実施例８７２４）
【化１５１】
2005526029.tif 000411
３−（２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−（α，α，α−トリフルオロメチル−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン及びチオニコチンアミドを用いることにより、実施例１０４に記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．０（Ｍ＋１）。
【０３７６】
（実施例８７２５）
【化１５２】
2005526029.tif 000412
３−（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
７−（α，α，α−トリフルオロメチル−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボチオン酸アミドを用いることにより、実施例１０４に記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋１）。
【０３７７】
（実施例８７２６）
【化１５３】
2005526029.tif 000413
３−（２−フェニルチオメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び２−（フェニルチオ）チオアセトアミド（０．７３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）混合物を、１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濾過し、黄褐色固体をＭｅＯＨで洗浄し、空気中乾燥した。ｍｓ  ｍ／ｚ：３５１．５（Ｍ＋１）。
【０３７８】
（実施例８７２７）
【化１５４】
2005526029.tif 000414
３−（２−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−（２−フェニルチオメチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１４時間続けた。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．５（Ｍ＋１）。
【０３７９】
（実施例８７２８）
【化１５５】
2005526029.tif 000415
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ５ｍＬ中の３−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝ヒドロキノリン−２−オンスラリー液に、６０％ＮａＨ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えると、気体が発生した。１５分後、臭化ベンジル（０．０８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応溶媒を除去すると、黄色固体が得られた。固体を熱ＤＭＦで洗浄し、濾過し、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄した。真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点：２２８〜２３２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（ｍ＋１）；４７２（ｍ−１）。
【０３８０】
（実施例８７２９）
【化１５６】
2005526029.tif 000416
Ｎ−アリル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
臭化アリルを用いて、実施例８７２８と同様に本化合物が調製された。融点：２１４〜２１６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）；４２２（Ｍ−１）。
【０３８１】
（実施例８７３０）
【化１５７】
2005526029.tif 000417
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例８７２１と同様に本化合物が調製された。融点：２８０〜２８２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。
【０３８２】
（実施例８７３１）
【化１５８】
2005526029.tif 000418
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例８７２１と同様に本化合物が調製された。融点：２４７〜２４９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）、４１４（Ｍ−１）。
【０３８３】
（実施例８７３２）
【化１５９】
2005526029.tif 000419
Ｎ，ｌ−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−ｌＨ−イミダゾール−４−スルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を用いて、実施例８７２１と同様に本化合物が調製された。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）、４００（Ｍ−１）。
【０３８４】
（実施例８７３３）
【化１６０】
2005526029.tif 000420
７−（（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）４−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−安息香酸の調製
１−メチル−２−ニトロテレフタレート（１０．２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及び無水エーテル１５０ｍＬ懸濁液に、無水ＭｅＯＨ  ５．２ｍＬを加え、その時点でほとんどの固体が溶液になった。溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中、５７．０ｍＬ、１１４．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５０分かけてゆっくり加えた。気泡が発生した。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、３５℃に加熱した。ＴＬＣは約２０％の転化率であることを示した。無水ＴＨＦ  １００ｍＬを加え、反応物を５５℃に加熱した。３日後、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。Ｈ２Ｏを加えて反応物を注意深くクエンチし、１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離し、水相をエーテルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮すると、淡黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ−１）。
【０３８５】
ステップ（ｂ）４−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
４−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−安息香酸（ステップ（ａ）、２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、１０滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、７０℃で攪拌した。３６時間後、溶液を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、真空乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０．１（Ｍ−１）。
【０３８６】
ステップ（ｃ）３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルの調製
ＥｔＯＨ  ６０ｍＬ／Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬ中の４−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（ステップ（ｂ）、５．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉（７．５ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．７５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間攪拌した後、セライトを通して熱時濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮すると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９．９（Ｍ−１）。
【０３８７】
ステップ（ｄ）３−アミノ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステルの調製
３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（ステップ（ｃ）、４．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２１２５ｍＬに溶解し、ＭｎＯ２（２０．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。５時間後、溶液をセライトを通して濾過し、濃縮すると、真空乾燥して、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋１）。
【０３８８】
ステップ（ｅ）３−アセチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリノン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
３−アミノ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（ステップ（ｄ）、４．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン１００ｍＬの溶液に、ジケテン（１．９ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加した。溶液を５０℃で攪拌した。３０分後、反応物を濃くすると、黄色沈殿物が溶液から生成してきた。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下に乾燥すると、フワフワした黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．３（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ステップ（ｆ）３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドローキノリノン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
３−アセチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリノン−７−カルボン酸メチルエステル（ステップ（ｅ）、２．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、５，５−ジブロモバルバツール酸（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２５ｍＬ）の溶液を、加熱還流させた。２時間後、５，５−ジブロモバルバツール酸（１００ｍｇ）を加えた。さらに３時間後、沈殿物を濾過し、ＴＨＦでリンスすると、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５．７（Ｍ＋１）。
【０３９０】
ステップ（ｇ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリノン−７−カルボン酸メチルエステル（ステップ（ｆ）、２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２−ベンゼンスルホニルチオアセトアミド（２．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液を、４日間還流しながら攪拌した。ＬＣ−ＭＳは表題化合物と出発物質との混合物であることを示した。反応物を冷却し、濾過した。固体を沸騰ＴＨＦから繰り返し濾過すると、表題化合物が得られた。出発物質及び粗製生成物も回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．９（Ｍ＋１）。
【０３９１】
ステップ（ｈ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸の調製
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸メチルエステル（ステップ（ｇ）、０．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で攪拌した。２時間後、さらに１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。さらに３時間後、１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。２４時間後、ＴＬＣは転化率が完了したことを示した。溶液を真空下に濃縮し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化すると、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、６０℃で真空乾燥すると、灰白色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ステップ（ｉ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ｌＨ−キノリン−２−オンの調製
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸（ステップ（ｈ）、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）、及びＤＭＦ４ｍＬの溶液を、１５分間攪拌した後、１−メチルピペラジン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで（４回）抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。酸性の水層を１ＮのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた固体を最少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過すると、固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．４（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５９．０４；Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．０２。実測値：Ｃ、５８．７５；Ｈ、４．８７；Ｎ、１０．９０。
【０３９３】
（実施例８７３４）
【化１６１】
2005526029.tif 000421
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸（実施例８７３３、ステップ（ｈ）、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬの懸濁液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びピバロイルクロリド（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応物は今や均一となり、ピペリジン（０．５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（６回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。固体を最少量のＥｔＯＡｃで懸濁させ、濾過すると、固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５９．７４；Ｈ、４．８１；Ｎ、８．３６。実測値：Ｃ、５９．６４；Ｈ、４．８２；Ｎ、８．３０。
【０３９４】
（実施例８７３５）
【化１６２】
2005526029.tif 000422
７−（メトキシ）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−アセチル）−７−メトキシ−ｌＨ−キノリン−２−オン（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２−ベンゼン−チオアセトアミド（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波合成器により１５０℃で７分間加熱した。混合物を冷却した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで摩砕すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．０（ｍ＋１）。
【０３９５】
（実施例８７３６）
【化１６３】
2005526029.tif 000423
３−（２−（１−メチル−ｌ−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）２−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬ中の２−（フェニルスルホニル）アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）溶液に、５ＮのＮａＯＨ  １０ｍＬ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨード（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ  ５．０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で１時間激しく攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬで希釈し、層を乳濁液にならないよう注意深く分離した。有機層をＨ２Ｏ  ５０ｍＬ（２回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．９（Ｍ＋２３）。
【０３９６】
ステップ（ｂ）２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオンの調製
ピリジン２０ｍＬ及びＴＥＡ  ４ｍＬ中の２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパンニトリル（ステップａ、３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ２Ｓガスで３時間パージした。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、油状残渣をトルエン３×５０ｍＬで共沸した。次いで、無水ＭｅＯＨ  ２５ｍＬ中の原液が調製され、次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．２（Ｍ−１）。
【０３９７】
ステップ（ｃ）３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（ｌｈ）−キノリノンの調製
無水ＭｅＯＨ  ３．５ｍＬ中の３−（２−ブロモアセチル）−１ｈ−キノリン−２−オン（実施例２７（ｂ）、２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオン（ステップｂ、１．７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波合成器により１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．３（ｍ＋１）。
【０３９８】
（実施例８７３７）
【化１６４】
2005526029.tif 000424
３−（２−（１−メチル−ｌ−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例８７３４に記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．１（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２での分析計算値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、４．２７；Ｎ、８．４８。実測値：Ｃ、５８．０７；Ｈ、４．５４；Ｎ、８．２５。
【０３９９】
（実施例８７３８）
【化１６５】
2005526029.tif 000425
３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−７−キノリンカルボン酸メチル
３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリノン−７−カルボン酸メチルエステル（実施例８７３３（ｆ）、３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例８８３６（ｃ）に記載した手順に従って化合物が調製され、無水ＭｅＯＨ  ３．５ｍＬ中の２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオン（ステップｂ、１．７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波合成器により１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
（実施例８７３９）
【化１６６】
2005526029.tif 000426
７−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【０４０１】
（実施例８７４０）
【化１６７】
2005526029.tif 000427
７−ヒドロキシ−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ＥｔＳＨ（１ｍＬ）中の７−（メトキシ）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１ｈ）−キノリノン（実施例８７３５）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に、ＡｌＢｒ３を加えた。攪拌を１４時間続けた。混合物を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過した。固体をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．５０（ｍ＋１）。
【０４０２】
（実施例８７４１）
【化１６８】
2005526029.tif 000428
７−（メトキシ）−３−（２−（（フェニルチオ）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例８７３５に従い、表題化合物が黄褐色固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．５（ｍ＋１）。
【０４０３】
（実施例８７４２）
【化１６９】
2005526029.tif 000429
７−（メトキシ）−３−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
３−（２−ブロモ−アセチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例８７４１、２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例８８３６（ｃ）に記載した手順に従って本化合物が調製され、無水ＭｅＯＨ  ３．５ｍＬ中の２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオン（ステップｂ、１．７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波合成器により１２０℃で３×５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【０４０４】
（実施例８７４３）
【化１７０】
2005526029.tif 000430
７−（（（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルバルデビド
ＤＭＦ  １５０ｍＬ中の７−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ｌＨ）−キノリノン（実施例８７２３、１．７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２２５ｇを加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。固体をセライト（登録商標）を通して濾別した。ＤＭＦ  ２０ｍＬを用いて固体をリンスした。中間体のアルデヒドを含む合わせた濾液を、次のステップに使用するまで冷蔵庫内で貯蔵し、さらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ＋１）。
【０４０５】
ステップ（ｂ）７−（（（２ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１ｈ）−キノリノン
ＤＭＦ中の３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルバルデビド（実施例８７４３（ａ））、対応する二級アルキルアミン０．１ｍＬ、ＨＯＡｃ  ０．５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２１．０ｍＬ、オルトギ酸トリメチル０．１ｍＬ溶液を、室温で２時間攪拌した。ポリマー結合ＭＰ−ＮＥｔ３：ＢＨ３（ＣＮ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１ｍｍｏｌ／ｇ）０．９ｇを加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ポリマービーズを濾別し、濾液を濃縮した。残渣を最少量のＤＭＳＯに溶解させた。最終化合物を大量誘導分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、凍結乾燥により乾燥した。残渣を水酸化アンモニウムで処理すると、凍結乾燥後、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例８７４３に記載した手順により、実施例８７４４〜８７５６が調製された。
【０４０７】
（実施例８７４４）
【化１７１】
2005526029.tif 000431
７−（（（３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−ｌ−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
黄褐色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．４（Ｍ＋１）。
【０４０８】
（実施例８７４５）
【化１７２】
2005526029.tif 000432
７−（（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．４（Ｍ＋１）。
【０４０９】
（実施例８７４６）
【化１７３】
2005526029.tif 000433
７−（（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．６（Ｍ＋１）。
【０４１０】
（実施例８７４７）
【化１７４】
2005526029.tif 000434
７−（（３−メチル−ｌ−ピペリジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．４（Ｍ＋１）。
【０４１１】
（実施例８７４８）
【化１７５】
2005526029.tif 000435
７−（（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．３（Ｍ＋１）。
【０４１２】
（実施例８７４９）
【化１７６】
2005526029.tif 000436
７−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルメチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）。
【０４１３】
（実施例８７５０）
【化１７７】
2005526029.tif 000437
７−（（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．３（Ｍ＋１）。
【０４１４】
（実施例８７５１）
【化１７８】
2005526029.tif 000438
７−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋１）。
【０４１５】
（実施例８７５２）
【化１７９】
2005526029.tif 000439
７−（（メチル（ｌ−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）。
【０４１６】
（実施例８７５３）
【化１８０】
2005526029.tif 000440
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１−ピペリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．３（Ｍ＋１）。
【０４１７】
（実施例８７５４）
【化１８１】
2005526029.tif 000441
３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１−ピロリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
灰白色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）。
【０４１８】
（実施例８７５５）
【化１８２】
2005526029.tif 000442
７−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８０．３（Ｍ＋１）。
【０４１９】
（実施例８７５６）
【化１８３】
2005526029.tif 000443
７−（（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−３−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（実施例８７５７）
【化１８４】
2005526029.tif 000444
７−（（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ステップ（ａ）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリノン−７−カルボン酸メチルエステル（実施例８７３３（ｆ）、１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、イソチオニコチンアミド（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（６５ｍＬ）の溶液を、６５℃で終夜攪拌した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。さらに２４時間後、反応物を冷却し、濾過すると、粗製の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２（Ｍ＋１）。
【０４２１】
ステップ（ｂ）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸の調製
実施例８７３３  ステップ（ｈ）に記載した方法に従って、本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０．０（Ｍ＋１）。
【０４２２】
ステップ（ｃ）７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オンの調製
１−メチルピペラジンを用いて、実施例８７３４に記載した方法に従って、本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．７Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６２．２０；Ｈ、５．０８；Ｎ、１５．７７。実測値：Ｃ、６２．２８；Ｈ、４．８４；Ｎ、１５．８０。
【０４２３】
（実施例８７５８）
【化１８５】
2005526029.tif 000445
７−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
ステップ（ａ）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビドの調製
７−ヒドロキシメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０３（ｄ）、１．７８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＭＦ  １００ｍＬ及びデス−マーチン過ヨウ素酸（２．６９ｇ、６．３ｍｍｏｌ、Ｏｍｅｇａ）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄すると、定量的に黄褐色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
ステップ（ｂ）３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビドを用いる還元アミノ化の一般的手順
ＤＭＦ中の３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド（ステップ（ａ）、６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ、オルトギ酸トリメチル０．５ｍＬ、３−メチルピペリジン（０．２ｍＬ）、及び５％ＨＯＡｃ  １０ｍＬ溶液を、２時間攪拌した。この時点で、ポリマー結合ＭＰ−ＮＥｔ３：ＢＨ３（ＣＮ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１ｍｍｏｌ／ｇ）０．９ｇを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。樹脂を注意深く濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後に得られた固体を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、続いて凍結乾燥した。過剰の１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色固体として得られた。（ＨＣｌ塩）ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ＋１）。
【０４２５】
（実施例８７５９）
【化１８６】
2005526029.tif 000446
７−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンを用いて、実施例８７５８  ステップ（ｂ）に記載した方法に従って本化合物が調製され、所望の化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋１）。
【０４２６】
（実施例８７６０）
【化１８７】
2005526029.tif 000447
２−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，２−ジビドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド
Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸を用いて、実施例８７３４に記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ・１．７Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６０．２８；Ｈ、５．９９；Ｎ、１４．６５。実測値：Ｃ、６０．０３；Ｈ、５．６１；Ｎ、１４．３９。
【０４２７】
（実施例８７６１）
【化１８８】
2005526029.tif 000448
７−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルボン酸を用いて、実施例８７３４に記載した方法に従って本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．１Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、４．８７；Ｎ、１３．３９。実測値：Ｃ、６５．７４；Ｈ、４．７１；Ｎ、１３．２１。
【０４２８】
（実施例８７６２）
【化１８９】
2005526029.tif 000449
３−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（メトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例８７３５に従って、表題化合物が黄褐色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．５（ｍ＋１）。
【０４２９】
（実施例８７６３）
【化１９０】
2005526029.tif 000450
３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−７−キノリンカルボン酸メチル
ステップ（Ａ）３−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例８７３３、ステップＧと同様に、本化合物が調製された。ＭｅＯＨ中の３−（２−ブロモ−アセチル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−チオ尿素（１３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１５０℃に４００秒間加熱した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）、３１４（Ｍ−１）。
【０４３０】
ステップ（Ｂ）３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−７−キノリンカルボン酸メチルの調製
実施例８７２１と同様の方法で本化合物が調製された。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）、４５４（Ｍ−１）。
【０４３１】
（実施例８７６４）
【化１９１】
2005526029.tif 000451
３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−７−キノリンカルボン酸
実施例８７３３、ステップＨと同様に本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１）、４４０（Ｍ−１）。
【０４３２】
（実施例８７６５）
【化１９２】
2005526029.tif 000452
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−ピペラジンを用いて、実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。融点：２４２〜２４７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）、５２２（Ｍ−１）。
【０４３３】
（実施例８７６６）
【化１９３】
2005526029.tif 000453
３−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸エチルアミド
エチルアミンを用いて、実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）、４６７（Ｍ−１）。
【０４３４】
（実施例８７６７）
【化１９４】
2005526029.tif 000454
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジビドロ−７−キノリンカルボキサミド
ジエチルアミンを用いて、実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。融点：２００〜２０２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）、４９５（Ｍ−１）。
【０４３５】
（実施例８７６８）
【化１９５】
2005526029.tif 000455
７−（イソプロピルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビド（ステップ（ａ）、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ  １．５ｍＬ、オルトギ酸トリエチル１．５ｍＬ、イソプロピルアミン（０．５ｍＬ）、及びＤＭＦ  ３０ｍＬの溶液を、３時間攪拌した。穏やかに加熱すると、ほぼ均一溶液になった。３時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を室温で３日間攪拌した。溶液を終夜若干の減圧下に濃縮して、ＤＭＦを除去した。得られた固体を最少量のＤＭＳＯに溶解し、大量誘導ＨＰＬＣにより精製すると、若干の減圧下に乾燥後、黄色固体が得られた（ＴＦＡ塩）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７．３（Ｍ＋１）。
【０４３６】
（実施例８７６９）
【化１９６】
2005526029.tif 000456
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−７−ピロリジン−１−イルメチル−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビド及びピロリジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（実施例８７７０）
【化１９７】
2005526029.tif 000457
７−ジエチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビド及びＮ，Ｎ−ジエチルアミンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．３（Ｍ＋１）。
【０４３８】
（実施例８７７１）
【化１９８】
2005526029.tif 000458
７−アゼチジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビド及びアゼチジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋１）。
【０４３９】
（実施例８７７２）
【化１９９】
2005526029.tif 000459
７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン−７−カルバルデビド及び３−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．４（Ｍ＋１）。
【０４４０】
（実施例８７７３）
【化２００】
2005526029.tif 000460
７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（ｌＨ）−キノリノン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルプロピルクロリド塩酸塩（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに処理し、濾過すると、固体が単離され、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．５（ｍ＋１）。
【０４４１】
（実施例８７７４）
【化２０１】
2005526029.tif 000461
７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例８７７３に従い、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．５（ｍ＋１）。
【０４４２】
（実施例８７７５）
【化２０２】
2005526029.tif 000462
７−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−ｌ，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例８７７３に従い、黄褐色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．５（ｍ＋１）。
【０４４３】
（実施例８７７６）
【化２０３】
2005526029.tif 000463
７−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製された。黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例８７７７）
【化２０４】
2005526029.tif 000464
７−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び２，６−ジメチルモルホリンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋１）。
【０４４５】
（実施例８７７８）
【化２０５】
2005526029.tif 000465
７−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び３，５−ジメチルピペリジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（実施例８７７９）
【化２０６】
2005526029.tif 000466
７−モルホリン−４−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びモルホリンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．０（Ｍ＋１）。
【０４４７】
（実施例８７８０）
【化２０７】
2005526029.tif 000467
７−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−ｌ−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び３−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋１）。
【０４４８】
（実施例８７８１）
【化２０８】
2005526029.tif 000468
７−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋１）。
【０４４９】
（実施例８７８２）
【化２０９】
2005526029.tif 000469
７−シクロペンチルアミノメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びシクロペンチルアミンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例８７８３）
【化２１０】
2005526029.tif 000470
７−（３−メチル−ピペラジン−ｌ−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び３−メチルピペラジンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．３（Ｍ＋１）。
【０４５１】
（実施例８７８４）
【化２１１】
2005526029.tif 000471
７−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びＮ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋１）。
【０４５２】
（実施例８７８５）
【化２１２】
2005526029.tif 000472
７−（イソブチルアミノ−メチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及びイソブチルアミンを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．３（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（実施例８７８６）
【化２１３】
2005526029.tif 000473
７−［（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチル］−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ｌＨ−キノリン−２−オン
３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルバルデヒド及び２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを用いて、実施例８７６８に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．３（Ｍ＋１）。
【０４５４】
（実施例８７８７）
【化２１４】
2005526029.tif 000474
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ピペリジンを用いて実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
【０４５５】
（実施例８７８８）
【化２１５】
2005526029.tif 000475
３−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジビドロ−キノリン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル−アミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いて実施例８７３４と同様に本化合物が調製された。融点：１４４〜１４８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（実施例８７８９）
【化２１６】
2005526029.tif 000476
４−クロロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ピリジン１ｍＬ中の３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロキノリン−２−オン臭化水素酸塩（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）懸濁液に、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いて数粒のＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）結晶を加えた。反応物を６３℃に７時間加熱した後、室温に冷却した。混合物にＭｅＯＨを加えた。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥すると、灰白色非晶質固体が得られた。融点：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）；４１６（Ｍ−１）。
【０４５７】
（実施例８７９０）
【化２１７】
2005526029.tif 000477
２−メチルチオ−６−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ステップ（ａ）４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（４０％、１００ｍＬ）混合物を、密封瓶中室温で攪拌した。混合物を濃縮し、水中に処理し、白色固体を濾過し、空気により乾燥した。
【０４５８】
ステップ（ｂ）（４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−イル）−メタノール
４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（７．６８ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）の攪拌冷却混合物に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬＡＨ（５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ及び１ＮのＮａＯＨでゆっくりクエンチした。固体を濾別した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体が得られた。
【０４５９】
ステップ（ｃ）４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
ＣＨＣ１３（１００ｍＬ）中の（４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（３．６８ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＭｎＯ２（１３．１ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間攪拌を続けた。固体を濾過し、濾液を濃縮すると、黄色固体が得られた。
【０４６０】
ステップ（ｄ）６−アセチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及びジケテン（１．１２ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）混合物を、２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、黄色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０４６１】
ステップ（ｅ）６−ブロモアセチル−２−メチルチオ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
無水ｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−アセチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．５５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（１．３２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）混合物を、２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に処理し、攪拌し、濾過すると、褐色固体が得られた。
【０４６２】
ステップ（ｆ）２−メチルチオ−６−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−ブロモアセチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びイソチオニコチンアミド（０．４５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）混合物を、２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで摩砕すると、黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．３（Ｍ＋１）。
【０４６３】
（実施例８７９１）
【化２１８】
2005526029.tif 000478
２−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−６−（２−ピリジル−４−イル−チアゾール−４−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−６−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．１５ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルアミノエチルアミン（０．０７５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波合成器により１８０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。褐色固体を濾過し、ＩＳＯ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４（ｍ＋１）。
【０４６４】
さらに合成した化合物は表１３中の化合物を含み、これらは上記記載した方法と同様に調製された。
【０４６５】
（表１３）
【化２１９−１】
2005526029.tif 000479
【化２１９−２】
2005526029.tif 000480
【０４６６】
いくつかの薬理学的アッセイにより、本発明の化合物の薬理学的特性を確認することができる。次の例示的な薬理学的アッセイを、本発明の化合物及びその塩を用いて実施した。本発明の化合物は、１０μＭで、１０％を上回るｃｄｋ５／ｐ２５又はｃｄｋ２／サイクリン阻害を示した。
【０４６７】
生物学的評価
サイクリンＥ２／ＣＤＫ２でのプロトコル
Ｃｄｋ２及びサイクリン２組換えバキュロウイルスのＣｄｋ２及びサイクリン２／世代のクローニング
ヒトＣｄｋ２  ｃＤＮＡクローンのコーディング配列の隣に位置する次のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、遺伝子を増幅し、各遺伝子の５’及び３’末端に、ＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を置いた。［５’オリゴ−５’−ＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＡＴＡＴＧＧＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＡＡＡＧＧＴＧＧＡＡ−３’；３’オリゴ−５’−ＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＴＴＡＧＡＧＴＣＧＡＡＧＡＴＧＧＧＧＴＡＣ−３’］
【０４６８】
ヒトＣｙｃＥ２  ｃＤＮＡクローンのコーディング配列の隣に位置する次のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、遺伝子を増幅し、各遺伝子の５’及び３’末端に、ＸｈｏＩ及びＳｐｈＩ制限部位を置いた。Ｈｉｓタグも、ＣｙｃＥ２タンパク質のＮ末端に置いた。［５’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＧＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＡＴＡＴＧＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＣＡＡＧＡＣＧＡＡＧＴＡＧＣＣＧＴＴＴＡＣＡＡ−３’；３’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＴＡＣＣＧＣＡＴＧＣＴＴＡＧＴＧＴＴＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＣ−３’］
【０４６９】
前記の制限部位を使用して、ＣｙｃＥ−２及びＣｄｋ２  ＰＣＲフラグメントを、ベクターｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローニングした。製造者により供給された次のプロトコルに従い、組換えウイルスを作製した。
【０４７０】
昆虫細胞中でのサイクリン２／ＣＤＫ２の発現
Ｈｉ５細胞を、Ｅｘｃｅｌｌ４０５培地（ＪＲＨ）８００ｍｌ中で、１ｍｌ当り１×１０６細胞の細胞密度まで成長させた。細胞を、多重度１でウイルスに感染させた。感染した培地を、２８℃で振盪しながらインキュベーションした。遠心分離により、細胞を収穫した。
【０４７１】
ＣＤＫ５及びｐ２５組換えバキュロウイルスのＣｄｋ５及びｐ２５／世代のクローニング
それぞれＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｘ６６３６４及びＸ８０３４３であるヒトＣＤＫ５及びｐ３５の報告されている配列を元に、各遺伝子のコーディング配列の隣に位置するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのＣＤＫ５（５’−ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴ−３’；５’−ＣＣＣＣＡＣＴＧＴＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＡ−３’）及びｐ３５（５’−ＣＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＴＴＴＡＴＣＣＣ−ＴＣＣ−３’；５’−ＧＣＡＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＧＡＧＣＣＡＴＧＡＣＧ−３’）を増幅するために使用した。全長ｐ３５のアミノ酸９９〜３０７に対応するＣ末端タンパク分解性フラグメントであるｐ２５を（Ｌｅｗ，ｅｔ．ａｌ）、ｐ３５配列から、オリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＡ−３’；５’−ＣＣＡＡＧＣＴＴＴＣＡＣＣＧＡＴＣＣＡＧＧＣＣＴＡＧ−３’）を使用してＰＣＲサブクローニングした。ＢａｍＨＩ及びＨｉｎｄＩＩＩを使用して、ｐ２５ＰＣＲ産物（６２９ｂｐ）を、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂバキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲｌ）にクローニングした。オリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣ−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴＧＧ−３’；５’−ＧＧＡＣＴＡＧＴＣＴＡＧＧＧＣＧＧＡＣ−ＡＧＡＡＧＴＣＧ−３’を使用して、ＣＤＫ５をＰＣＲサブクローニングした。ＢａｍＨＩ及びＳｐｅＩを使用して、ＣＤＫ５  ＰＣＲ生成物（８７９ｂｐ）を、ｐＦａｓｔＢａｃ１バキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にクローニングした。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を使用して、組換えバキュロウイルス発現ヒトＣｄｋ５及びＮ末端の６個のヒスチジンで標識されたｐ２５を生じさせた。
【０４７２】
昆虫細胞中でのＰ２５／ＣＤＫ５の発現
ｐ２５遺伝子を含有する組換えバキュロウイルス及びＣＤＫ５遺伝子を含有する他のものによるＨｉ５細胞の同時感染を、感染多重度５（それぞれのウイルスで）で行った。このＨｉ５培養を、ＪＲＨによるＥｘｃｅｌｌ培地８００ｍｌ中、１ｍｌ当り１×１０６細胞の細胞濃度に調節した。２．６Ｌフェルンバッハフラスコ中で、振盪しながら（１１０ｒｐｍ）２７℃で６０時間、培養を成長させた。遠心分離により、細胞を収穫した。
【０４７３】
複合体の精製
すべてのステップを、４℃で行った。マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、サイクリンＥ２／ＣＤＫ２又はｐ２５／ＣＤＫ５を発現する昆虫細胞を溶解させた。溶解緩衝液は、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍｍのイミダゾール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、アプロチニン２５μｇ／ｍｌ、ロイペプチン２５μｇ／ｍｌ、１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ、ｐＨ７．５を含有した。ＢＳＡ標準曲線を用いるブラッドフォード法を使用して、生じた溶解産物ですべてのタンパク質を決定した。硫酸プロタミンを溶解産物に加えて、最終３０：１のタンパク質：硫酸プロタミンを得、１５〜２０分間インキュベーションし、１４０００ｘｇで３０分間遠心分離して、不溶性物質を除去した。Ｎｉ−ＮＴＡスーパーフロー（ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ）樹脂（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ）を溶解緩衝液中で平衡させ、回転させながら、遠心分離上澄みと共に１時間インキュベーションした。このスラリーを、ガラスカラムに充填し、安定なＵＶベースラインに達するまで洗浄した。タンパク質を、カラム体積の１５倍を上回る２０〜３００ｍＭのイミダゾールの直線勾配を用いて溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロット法により、フラクションを分析した。適切なフラクションを集め、全タンパク質を決定し、キナーゼアッセイに掛けた。
【０４７４】
ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
全体積５０μｌの阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解）で、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、ＢＳＡ２００μｇ／ｍｌ及び２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート）中の１ｎＭの酵素（Ｈｉｓ標識されたサイクリン２／ＣＤＫ２）、１μＭのヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭのＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて、２５℃で６０分間ＣＤＫ２キナーゼアッセイを実施した。等体積の３０％のトリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を加えることにより、反応を停止させた。４℃で６０分間インキュベーションすることにより、沈殿物を生じさせ、次いで、これを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）で濾過することにより集めた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｔ（登録商標）でカウントした。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  アルゴリズム（Ｘｌｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用して、４パラメーターロジスティックフィット（ｆｏｕｒ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｆｉｔ）でそのままのｃｐｍを分析した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用して、非線形回帰分析により、動力学的パラメーターを算出した。標準として、Ｒｉｓｃｏｖｉｔｉｎｅ（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ．）及びｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）を使用した。
【０４７５】
ＣＤＫ５キナーゼアッセイ
全体積５０μｌの阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解）で、ナーゼ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、ＢＳＡ２００μｇ／ｍｌ及び２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート）中の１ｎＭの酵素（Ｈｉｓ標識されたｐ２５／ＣＤＫ５）、１μＭのヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭのＡＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて、２５℃で６０分間ＣＤＫ５キナーゼアッセイを実施した。等体積の３０％のトリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を加えることにより、反応を停止させた。４℃で６０分間インキュベーションすることにより、沈殿物を生じさせ、次いで、これを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）で濾過することにより集めた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｔ（登録商標）でカウントした。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  アルゴリズム（Ｘｌｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用して、４パラメーターロジスティックフィットでそのままのｃｐｍを分析した。Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用して、非線形回帰分析により、動力学的パラメーターを算出した。標準として、Ｒｉｓｃｏｖｉｔｉｎｅ（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ．）及びｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ）を使用した。
【０４７６】
実施例１〜２、５〜８、１１〜１２、１４〜１６、１８〜１９、２１〜２２、２５〜２６、２９、４２、４６、５４、６２、６４、８１、９１、９６、９８、１００〜１０２、１０５、１０７〜１０９、１１１、１１４、１１６、８７２１、８７２３、８７２５、８７２７、８７２９〜８７３１、８７３３〜８７３６、８７３９〜８７４０、８７４２〜８７５０、８７５２〜８７５３、８７５５〜８７６５、８７６７〜８７７２、８７７４〜８７８６、８７９０〜８７９２及び８８０４は、１μＭ未満のＩＣ５０値を有するｃｄｋ２／サイクリンキナーゼ活性を示している。実施例１〜２、４〜９、１１〜１２、１５、１７〜２２、２４〜２６、３５、３９〜４０、４３、４６〜４８、５０〜５１、５３〜５５、６４、６７〜６８２、８１、８５、８７〜９１、９５〜９６、１０３、１１１、１１６、８７２１、８７２３〜８７２４、８７２６〜８７２７、８７３１〜８７３５、８７３７、８７３９〜８７４０、８７４２〜８７４３、８７４５〜８７６２、８７６４〜８７８６及び８７９０〜８７９９は、１μＭ未満のＩＣ５０値を有するｃｄｋ５／ｐ２５活性を示している。
【０４７７】
細胞増殖アッセイ
ＤＮＡ合成の間の増殖細胞へのピリミジン類似体ＢｒｄＵ導入の測定をもとに、比色イムノアッセイ（Ｂ／Ｍ  Ｒｏｃｈｅ  ＃１６４  ７２２９）を使用して、細胞増殖を測定した。２００μｌのウェル体積で、二重ウェルで１ウェル当り３×１０３から６×１０３個の細胞の細胞数が達成されるまで、細胞、例えば、ヒトＰＣ−３前立腺がん細胞、ｈｕＦＳＦ正常ヒト包皮線維芽細胞、ＨＣＴ１１６ヒト結腸がん細胞又はＨＴ２９ヒト結腸がん細胞を９６ウェルプレート中で２４時間培養した。培地を変え、２００Ｘの対照阻害剤又は化合物１μｌを各ウェルに加えた。細胞を３７℃で４８時間インキュベーションした。細胞をＢｒｄＵで３７℃で４時間標識した。標識培地を除去し、１ステップで、細胞を固定し、ＤＮＡを変性した（ＲＴで３０分）。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を加えて、新規に合成された細胞ＤＮＡに導入されているＢｒｄＵに結合させた（ＲＴで６０〜９０分）。洗浄緩衝液で３回、細胞を洗浄し、基質（１００μ）を加え、細胞をＲＴで１０分間インキュベーションした。１ＭのＨ２ＳＯ４２５μｌを加えることにより、基質反応を停止させた。ＥＬＩＳＡリーダーを使用して４５０ｎｍでの吸収を測定することにより、導入されたＢｒｄｕの量を定量した。ＧｒａＦｉｔ（Ｓｉｇｍａ）を使用して、ＩＣ５０を算出した。
【０４７８】
虚血性卒中モデル：インビボでの中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）
卒中を治療する場合の化合物の効果を、ＭＣＡＯラットモデルで測定した（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、２７、１６１６−２３（１９９６））。オスのＳＤラット（体重３００〜３３０ｇ）にハロタンで麻酔をかけ、ポリ−Ｌ−リシンをコーティングされたモノフィラメント縫合糸を中大脳動脈（ＭＣＡ）の開始部に挿入することにより、ＭＣＡｏを誘発した。様々な時点（６０、９０又は１２０分）の後に、腔内縫合糸を慎重に除去して、再灌流を開始させた。生理学的条件（血液Ｏ２、ＣＯ２、ｐＨ、グルコース、血圧）を監視し、手術の間に安定に保った。化合物をリン酸緩衝食塩水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌに溶かし、虚血開始の９０分後に、再灌流の開始部の所で投与した（経口、ＩＶ又はＩＰ）。さらにその後、投与を４〜８時間目及び１日２回行った。
【０４７９】
行動試験の使用は、虚血性欠損及び行動回復の速度を評価するための臨床神経試験とまったく同様であった。この一群は、４種の試験からなった：（１）姿勢反射試験、（２）前肢踏み直り試験（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、１７：４７２−７６（１９８６年）（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、２６：２３１３−２０（１９９５年）、（３）対側フットフォールト指数（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ  ｆｏｏｔ  ｆａｕｌｔ  ｉｎｄｅｘ）（Ａ．Ｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１：５３〜６０（１９８１年）（ＤＭ  Ｆｒｅｅｎｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１７：８５５−５７（１９８２年）及び（４）シリンダアシメトリ（ｃｙｌｉｎｄｅｒ  ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）（ＴＡ  Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４：２１４０−５２（１９９４年）。試験を１日１回３日間、次いで週に１回３０日間行った。これらの試験は、短期研究での神経欠損を評価するために使用することができ、シリンダアシメトリ試験が、長期実験では最も有効であるようであった。
【０４８０】
実験の終了時に、梗塞体積を測定した（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｒｏｋｅ、１７：１３０４−８（１９８６）（ＫＡ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５０：４０２（１９８７年）（ＲＡ  Ｓｗａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１０：２９０−３（１９９０年）。脳を除去し、１ｍｍ厚で冠状にスライスした。脳の梗塞領域を白色に染色して、画像分析系により梗塞体積を測定することができるようにする２％（ｗ／ｖｏｌ）の塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で、脳スライスを染色した。対側半球の全体体積と比較することにより、梗塞体積に寄与する浮腫体積を引いた。
【０４８１】
処方物
さらに、本発明には、式Ｉ〜Ｖの活性化合物を１種又は複数の非毒性、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤（本願明細書ではまとめて「担体」物質と称される）及び望ましい場合には、他の活性成分と共に含有する薬剤組成物の群も包含される。本発明の活性化合物は、適切な経路で、好ましくは、経路に合わせた薬剤組成物の形で、所定の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口で、粘膜で、局所で、直腸で、吸入スプレーなどにより肺で、又は血管内を含む非経口で、静脈内で、腹膜内で、皮下で、筋肉内で、胸骨内で、及び注入技術で、慣用の薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位剤処方物で投与することができる。
【０４８２】
本発明の薬学的に活性な化合物を、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬剤を製造するための薬学の慣用の方法に従い処理することができる。
【０４８３】
経口投与では、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形であってよい。薬剤組成物を好ましくは、特定の量の活性成分を含有する単位剤の形で製造する。このような単位剤の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、さらに好ましくは約５から１５０ｍｇの活性成分量を含有してよい。ヒト又は他の動物に適した１日用量は、患者の状態及び他のファクターに応じて広く変動しうるが、この場合にも、慣用の方法を使用して決定することもできる。
【０４８４】
本発明の化合物及び又は組成物を用いて疾患状態を治療するために投与される化合物の量及び用量レジメンは、患者の年齢、体重、性別及び医学的条件、疾患のタイプ、疾患の重度、投与の経路及び頻度並びに使用される特有の化合物を含む様々な要素に左右される。したがって、用量レジメンは幅広く変動しうるが、標準的な方法を使用して慣用的に決定することもできる。約０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．５から約５０ｍｇ／体重ｋｇ及びさらに好ましくは約０．１から２０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が、適している。１日当り１から４回用量で、この１日用量を投与することができる。
【０４８５】
治療目的では、本発明の活性化合物を通常、投与の所定の経路に適した１種又は複数の補助剤と組み合わせる。経口で投与する場合、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで、便利に投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。このようなカプセル又は錠剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した形で得られるように、制御放出処方物を含有してもよい。
【０４８６】
乾癬及びその他の皮膚の状態の場合には、１日２から４回、侵されている領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい。
【０４８７】
局所投与に適した処方物には、皮膚を介しての浸透に適した液体又は半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム又はペースト）及び眼、耳又は鼻に投与するために適した液滴が含まれる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日１から４回、好ましくは１又は２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与では、活性成分は、処方物の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を構成してよいが、処方物の１０％ｗ／ｗ、好ましくは、５％ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成してもよい。
【０４８８】
軟膏中に処方する場合には、活性成分を、パラフィン系又は水混和性軟膏ベースと共に使用することができる。若しくは、活性成分を、水中油型クリームベースと共にクリームに処方することもできる。望ましい場合には、クリームベースの水性相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含有してよい。局所処方物は望ましくは、皮膚又は他の侵された領域を介しての活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含有してもよい。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０４８９】
本発明の化合物はさらに、経皮デバイスによって投与することもできる。レザーバー及び多孔膜タイプ又は多様な固体マトリックスのパッチを使用して、好ましい経皮投与を行うことができるであろう。どちらの場合にも、活性剤は、レザーバー又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性剤透過性接着剤へと連続的に輸送される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、制御及び予備決定された活性薬流量が、受容者に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化薬は、膜としても機能しうる。
【０４９０】
本発明のエマルションの油相は、知られている方法で知られている成分から構成されてよい。相は、単に１種の乳化剤を含有してもよいが、これは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪又はオイルとの、又は脂肪及びオイルの両方との混合物を含有してもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有されている。さらに、オイル及び脂肪の両方が含まれることが好ましい。同時に、安定剤を伴うか、伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ロウを形成し、オイル及び脂肪を伴うワックスは、クリーム処方物のオイル分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の処方物中で使用するために適した乳化剤及びエマルション安定剤には、単独か又はロウを伴うＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、硫酸ラウリルナトリウム、ジステアリン酸グリセリル又は当技術分野でよく知られている他の物質が含まれる。
【０４９１】
処方物のために適したオイル又は脂肪の選択は、所望の化粧品品質を達成できるかをベースとする。それというのも、薬学的エマルション処方物中で使用するのに適した大抵のオイル中での活性化合物の可溶性は非常に低いためである。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために適した軟度を有し、脂ぎってなく、染色性でなく、洗浄可能な製品であるべきである。したがって、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖又は分枝鎖のモノ−又はジ塩基性アルキルエステル又は分枝鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは必要とされる特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。若しくは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点の脂質を使用することもできる。
【０４９２】
眼に局所投与するために適した処方物にはさらに、点眼剤が含まれ、この際、活性成分を適切な担体、特に、活性成分のための水性溶剤に溶解又は懸濁させる。活性成分は好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような処方物中に存在する。
【０４９３】
非経口投与のための処方物は、水性又は非水性等張性無菌注入溶液又は懸濁液の形であってよい。経口投与のための処方物で使用するために前記した１種又は複数の担体又は希釈剤を使用して、又は他の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、無菌粉末又は顆粒から、これらの溶液及び懸濁液を調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実湯、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝液に溶解させることができる。他の補助剤及び投与方法は、薬学分野で十分に幅広く知られている。活性成分はさらに、生理食塩水、デキストロース又は水を含む適切な担体を有するか、又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶剤可溶化（すなわち、プロピレングリコール）又はミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を伴う組成物として注入により投与することもできる。
【０４９４】
無菌の注入可能な製剤はさらに、非経口で許容される非毒性の希釈剤又は溶剤中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁液であってよく、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶剤は、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶剤又は懸濁媒体として慣用的に使用される。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む無刺激性の不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射可能剤を調製する際に使用されている。
【０４９５】
肺投与のためには、薬剤組成物を、エアロゾルの形で、又は無水粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与することができる。
【０４９６】
薬物と、通常の温度では固体だが、直腸温度では液体で、したがって直腸内では溶融して、薬物を放出するカカオバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより、薬物を直腸投与するための座薬を調製することができる。
【０４９７】
薬剤組成物を、滅菌などの慣用の薬剤操作に掛けることができ、及び／又はこれは、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用の補助剤を含有してもよい。加えて、錠剤及び丸薬は、腸溶被覆を用いて調製することもできる。このような組成物はさらに、湿潤剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤などの補助剤を含有してもよい。
【０４９８】
前記は、本発明を単に例示しているに過ぎず、開示されている化合物に本発明を限定することを意図したものではない。当技術分野の専門家に明らかな変更及び変化は、添付の請求項で定義されている本発明の範囲及び特徴の範囲内であると考えられる。
【０４９９】
前記の説明から、当技術分野の専門家であれば、本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、様々な利用及び条件に合わせて本発明を様々に変化及び変更させることができる。
【０５００】
列記した参考文献、特許、出願及び刊行物はすべて、本願明細書に記載されているように、その全体を参照して援用される。
【国際調査報告】
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