(57)【要約】【課題】活性成分のマイクロカプセルの経口懸濁液【解決手段】本発明は、アモキシシリンを除く活性成分の改変された放出による、経口輸送のための活性成分のコーティングされた粒子の懸濁液から成る液体医薬品製剤に関する。懸濁液の分散相を構成する該マイクロカプセルは、本発明に従って、液体懸濁液の有効期間の間に不変のまま維持されるプロフィールに従う活性成分の改変された放出を可能にするように設計される。従って、本発明は、活性成分の改変された放出の特性を変化させることなく前記水中のマイクロカプセルの保存を可能にする少なくとも４つの成分から成るマイクロカプセルに特異的なコーティング組成物の選択に存し、前記液相はさらに活性成分で飽和される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの活性成分（アモキシシリンを除く）の改変された放出を可能にし、経口投与を意図された、水性液相のマイクロカプセルの懸濁液であって、以下のことを特徴とする懸濁液：
□それぞれが、少なくとも一つの活性成分（アモキシシリンを除く）を含む核及びフィルムコーティングから成る複数のマイクロカプセルを含み、該フィルムコーティングは：
・前記核に適用され、
・前記活性成分の改変された放出を制御し、
・以下の３群Ａ，Ｂ及びＣの一つに相当する組成物を有する：
⇒Ａ群
◇１Ａ−管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％、好ましくは５０〜８０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース誘導体から成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
◇２Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％、好ましくは５〜１５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
◇３Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル及びヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤及び／又は非イオン性界面活性剤及び／又は潤滑剤から選択され、前記薬剤が上記生成物の一つのみ又は混合物を含むことが可能である、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；
⇒Ｂ群
〜１Ｂ−中性のｐＨでイオン化される基を保有し、好ましくはセルロース誘導体から選択される、少なくとも一つの親水性高分子；
〜２Ｂ−Ａとは異なる少なくとも一つの疎水性化合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ−消化管の液体に不溶性である、少なくとも一つのフィルム形成高分子；
◇２Ｃ−少なくとも一つの水溶性高分子；
◇３Ｃ−少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ｃ−任意に、好ましくは次の生成物の群から選択される少なくとも一つの界面活性剤／潤滑剤：
〜陰イオン性界面活性剤；
〜及び／又は非イオン性界面活性剤：
□及び、前記液相が、飽和されているか或いはマイクロカプセルとの接触において活性成分によって飽和される。
【請求項２】
請求項１に記載の懸濁液であって、前記コーティング組成物の成分が選択される前記Ａ，Ｂ及びＣ群が、次のものである懸濁液：
⇒Ａ群
◇１Ａ−エチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
◇２Ａ−ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドン；
◇３Ａ−ヒマシ油；
◇４Ａ−個別に、又はお互いの混合物として採用される、好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、又は亜鉛のステアレート、ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、或いはグリセロールビヒネート；
⇒Ｂ群
◇１Ｂ
〜セルロースアセテート−フタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート；
〜（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル（メチル）エステル共重合体；
〜及び、それらの混合物；
◇２Ｂ
〜水素化植物ろう；
〜トリグリセリド；
〜動物及び植物脂肪（みつろう、カルナウバろう、その他）；
〜及びそれらの混合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ
〜水不溶性セルロース誘導体、特に好ましくはエチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
〜アクリル誘導体；
〜ポリビニルアセテート；
及びそれらの混合物；
◇２Ｃ
〜水溶性セルロース誘導体；
〜ポリアクリルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルラクタム；
〜ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；
〜ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）；
〜ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これが好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇３Ｃ
〜グリセロール及び、好ましくは次のサブグループからのそのエステル：アセチル化グリセリド、グリセロールモノステアレート、グリセリルトリアセテート、及びグリセロールトリブチレート；
〜好ましくは次のサブグループのフタレート：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、及びジオクチルフタレート；
〜好ましくは次のサブグループのサイトレート：アセチルトリブチルサイトレート、アセチルトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、及びトリエチルサイトレート；
〜好ましくは次のサブグループのセバケート：ジエチルセバケート及びジブチルセバケート；
〜アジペート；
〜アゼラート；
〜ベンゾエート；
〜植物油；
〜フマレート、好ましくはジエチルフマレート；
〜マレート、好ましくはジエチルマレート；
〜オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート；
〜スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート；
〜ブチレート；
〜セチルアルコールエステル；
〜サリチル酸；
〜トリアセチン；
〜マロネート、好ましくはジエチルマロネート；
〜クチン；
〜ヒマシ油（これは特に好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇４Ｃ
〜好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；
〜ポリエトキシル化油、好ましくはポリエトキシル化水素化ヒマシ油；
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体；
ポリエトキシル化ソルビタンエステル；
ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体；
ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛のステアレート；
ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム；
グリセロールビヒネート；
及びそれらの混合物。
【請求項３】
前記フィルムコーティングは単層から成ることを特徴とする、請求項１又は２に記載の懸濁液。
【請求項４】
請求項１に記載の懸濁液であって、
−  ３０〜９５重量％、好ましくは６０〜８５重量％の液相（有利には水）；
−  及び、５〜７０重量％、好ましくは１５〜４０重量％のマイクロカプセル；
を含むことを特徴とする懸濁液。
【請求項５】
請求項１に記載の懸濁液であって、前記活性成分のための溶媒液相（好ましくは水）の量が、前記マイクロカプセルから生ずる溶解活性成分の割合が、マイクロカプセルに含まれる活性成分の総重量を基にして、１５重量％以下、好ましくは５重量％以下であることを特徴とする懸濁液。
【請求項６】
請求項１に記載の懸濁液であって、前記マイクロカプセルの液相への導入後に、前記液相が少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、活性成分で飽和されることを特徴とする懸濁液。
【請求項７】
請求項６に記載の懸濁液であって、前記液相を飽和するのは、前記マイクロカプセルに含有される活性成分であることを特徴とする懸濁液。
【請求項８】
請求項１に記載の懸濁液であって、前記液相は、前記マイクロカプセルの該液相への導入より前に、非被包性の活性成分によって少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、活性成分で飽和されることを特徴とする懸濁液。
【請求項９】
前記マイクロカプセルは、１０００ミクロン以下、好ましくは２００〜８００ミクロン、及び特に好ましくは２００〜６００ミクロンの粒径を有することを特徴とする、請求項１〜８の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１０】
前記フィルムコーティングは、前記コーティングされたマイクロカプセルの総重量の１〜５０％、好ましくは５〜４０％に相当する、請求項１〜９の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１１】
請求項１０に記載の懸濁液であって、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で、欧州薬局方第３版に従ったＩＩ型装置を用いて得られたインビトロでの放出プロフィールによって、以下のように特徴付けられる懸濁液：
△溶解試験の初期１５分間の間に放出される活性成分の割合ＰＩが、
ＰＩ≦１５
好ましくは  ＰＩ≦５  であり；
△残った活性成分が、ＡＰ（ｔ1/2）の５０重量％の放出時間が次のように定義される期間で放出される：
0.5≦ｔ1/2 ≦３０
好ましくは  0.5≦ｔ1/2 ≦２０。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の懸濁液であって、
−  マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の直後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られた初期のインビトロ放出プロフィールPfi、
及び、
−  マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の後、１０日後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られたインビトロ放出プロフィールPf10、
が、類似していることを特徴とする懸濁液。
【請求項１３】
そのｐＨが任意の酸性または中性であることを特徴とする、請求項１〜１２の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１４】
少なくとも一つの流体力学変更因子（rheology modifier）を含むことを特徴とする、請求項１〜１３の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１５】
前記溶媒（好ましくは水）液相中における前記活性成分の溶解度を変更させるための、少なくとも一つの薬剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１４の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１６】
界面活性剤、色素（colourants）、分散剤、保存剤、食味改良剤（taste improvers）、香味剤（flavourings）、甘味料、抗酸化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１５の何れか一項に記載の懸濁液。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか一項に記載の懸濁液であって、前記活性成分は次の活性成分の群の少なくとも一つに属することを特徴とする懸濁液：抗潰瘍性薬剤、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗血栓性薬剤（antithrombics）、抗高脂血症薬（hypolipidaemics）、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬（vasoprotectors）、受精能促進剤、分娩誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌薬剤、抗炎症性薬、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、催眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗偏頭痛薬、抗うつ薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、及び抗アレルギー薬。
【請求項１８】
請求項１７に記載の懸濁液であって、前記ＡＰが次の化合物から選択されることを特徴とする懸濁液：ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル（famciclovir）、スピロノラクトン、5-アザ、キニジン、ペリンドプリル（perindopril）、モルフィン、ペンタゾシン、メトホルミン、アセトアミノフェン、オメプラゾール、メトクロプラミド、アテノロール、サルブタモール  モルフィン、ベラパミル、エリスロマイシン、カフェイン、フロセミド、セファロスフォリン、モンテルカスト（montelukast）、バラシクロビル（valaciclovir）、アスコルビン酸塩、ジアゼパム、テオフィリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、アミノグリコシド、ペニシリン（アモキシシリンを除く）及びそれらの混合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか一項に記載の懸濁液を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項２０】
請求項１〜１８の何れか一項に記載の懸濁液を調製するためのキットを具備することを特徴とする薬剤であって、前記キットは、
−  二つの固体及び液体相が接触させられたときに、活性成分で前記液相を飽和するための前記活性成分を含有する、実質的に乾燥形態のマイクロカプセル；
−  及び／又は、改変された放出するために必要なだけの用量の活性成分を、飽和用量の活性成分と液相が接触させられたときに、活性成分で液相を飽和するのに必要かつ充分な用量の即時放出非コーティング活性成分と共に含む、実質的に乾燥形態のマイクロカプセルの混合物；
−  及び、液相及び／又はその調製に有用である成分の少なくとも一部分、及び／又は該懸濁液の調製のためのプロトコル、
を具備する薬剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、アモキシシリンを除いた薬学的活性成分の改変された放出の分野に関する。ここでの開示において、「改変された放出」という表現は、ガレン製薬形態がその溶解媒体（インビボまたはインビトロで）に接触させられるとすぐに開始する活性成分の放出、または、例えば0.5〜数時間の範囲の予定された期間の後まで、開始しない活性成分の放出を任意に意味する。本発明の見地から、活性成分の５０％を放出するのに要する時間は通常数時間であり、例えば0.5〜30時間に拡張されることもできる。
【０００２】
より詳細には、本発明はアモキシシリンを除く活性成分の改変された放出を有する経口投与のための液体医薬品製剤に関する。これらの製剤は、それぞれがアモキシシリンを含む核及び該核を包むコーティングから形成されるマイクロカプセルの懸濁液または分散液から成る。本発明によれば、前記懸濁液の分散相を構成するマイクロカプセルは、アモキシシリンを除く活性成分の改変された放出を可能にするよう設計される。
【０００３】
さらには、本発明は特に、経口投与のための、アモキシシリンを除く活性成分の「マルチマイクロカプセルの」水性懸濁液に関し、該懸濁液は処置の間ずっと安定であり、活性成分（アモキシシリンを除く）の改変された放出を可能にする。これらの懸濁液は、次の場合に特に有用である：
−  高い治療的投与量（例えば、500〜1000ミリグラムまたはそれ以上）での活性成分の改変された放出のための形態；
−  活性成分の改変された放出のための、液体の小児科用（paediatric）または老人用（geriatric）の形態（例えば、サッシェ、またはビン中の復元可能な経口懸濁液）；
−  食味マスキング及び/又は感応性の高い活性成分の保護。
【０００４】
本発明はさらに、水に懸濁されるマイクロカプセルの調製のための具体的な方法に関する。
【０００５】
活性成分の改変された放出のための経口医薬品製剤は周知である。それらの製剤のなかには、種々の厚さの消化されない物質で覆われた治療的活性核を含む錠剤から成るものもある。透過性又は溶解性の異なる層でコーティングされた活性成分の核を含むマイクロカプセルまたは微粒子がより最近になって登場した。これらのマイクロカプセル/微粒子は、例えば活性成分の改変された放出のためのガレン製薬系を形成するゼラチンカプセル中に入れられる。
【０００６】
コーティングされた活性成分の核を含む、放出改変薬学的形態の大多数は固体形態：錠剤、ゼラチンカプセル、微粒子またはマイクロカプセルである。
【０００７】
乾燥形態のマイクロカプセルの説明のために、詳細な記載が特許ＥＰ-Ｂ-0 709 087にされており、これは、（薬学的または栄養学的）ガレン製薬系、好ましくは錠剤の形態、有利には崩壊錠剤、或いは粉末またはゼラチンカプセルの形態を記載しており、特に抗生物質から選択される少なくとも一つの薬用の及び/又は栄養上の活性成分（ＡＰ）を含む蓄積型（reservoir type）のマイクロカプセルを含むことを特徴とし、経口投与のために意図され、次のことを特徴とする：
−  それらは、次の組成物のフィルムコーティングによりそれぞれが覆われたＡＰの粒子から成る：
１−管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース誘導体、例えばエチルセルロース及び／又は特に好ましくはセルロースアセテートから成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
２−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタム、特に好ましくはポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
◇３−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル及びヒマシ油、サリチル酸及びクチン、特に好ましくはヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
◇４−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤：好ましくはステアリル酸及び／又はオレイン酸が好ましい脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及び／又は非イオン性界面活性剤：好ましくはポリエトキシル化ソルビタンエステル及び／又はポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、及び／又は潤滑剤：例えばステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、又は亜鉛のステアレート、或いはステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、及び／又はグリセロールビヒネート、から選択され、前記薬剤が上記生成物の一つのみ又は混合物を含むことが可能である、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；
−  それらは50〜1000ミクロンの粒子径を有する；
−  及び、それらは少なくとも約５時間の期間、小腸に存在することができるように設計され、これによって、少なくともそれらが小腸に滞留する時間の間、ＡＰの吸収が可能になる。
【０００８】
前記の書類はマイクロカプセルを基にする乾燥医薬品形態にのみ関しており、マイクロカプセルを基にする経口液体医薬品形態については言及していない。
【０００９】
これらの放出改変固体医薬品製剤は、特にそれらが非常に若い子供または嚥下の困難な非常に老いた患者に投与される時など、常に都合が良いわけではない。
【００１０】
これは、問題となる活性成分が高投与量、例えば活性成分がメトホルミンの場合、例えば500〜1000ミリグラムかそれ以上で経口投与される必要があるときの場合である。それらの嵩が高すぎ、それゆえ、特に幼い子供や老人にとって非常に嚥下しにくいために、そのような固体ガレン製薬系が不適切であることは明らかである。これは、患者の服薬率を悪化させ、結果的に治療的処置の成功を危うくすることの原因となりうる。
【００１１】
同様に、治療的投与が子供の体重に従って適用されるべき小児科用の形態の場合、本発明の懸濁液はｋｇで目盛りづけされたシリンジで提供される既存のビンに適しており、従って新しい装置（デバイス）の開発を必要としない。故に、従来は子供にはあまり使用されなかった放出改変形態も、今では本発明の利点によって利用可能である。そのような形態の利点は、一日の投薬ユニットの数の減少と、継続的な投薬ユニット（例えば、抗生物質、抗−炎症性、心血管性の治療など）の間の治療の有効性の最適化である。従って、調製が容易である放出が制御される液体医薬製剤が、著しい進捗をみせるであろう。
【００１２】
この場合、直径が1000ミクロンより小さい複数のマイクロカプセルから構成される、放出が改変されたガレン製薬系を使用することはよりいっそう有利である。事実、これらの系では、投与されるべき活性成分の用量は、多数のマイクロカプセル（通常、500mgの用量で10,000）に分散され、従って、次のような内因的な利点を有する：
・異なる改変された放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を使用することによって、幾つかの放出パルスを有する放出プロフィール、または異なる画分の適切な制御によってＡＰの血漿濃度レベルを一定に保証する放出プロフィールが与えられる。
【００１３】
・組織が高用量のＡＰに接触すること（ダンピング投与）を防ぐ。各マイクロカプセルは実際には非常に減少した用量の活性成分しか含んでおらず、それゆえ、活動的な活性成分の局所的濃度超過による組織の障害の危険を回避する。
【００１４】
・それら「マルチマイクロカプセルの」系の中に、一以上の活性成分を含む幾つかのガレン製薬形態（即時放出または改変された放出の）を組み合わせることが可能である。
【００１５】
液体多粒子性ガレン製薬形態、またはより正確にはコロイド状懸濁液が、経口投与のための、高投与量の活性成分または小児科用の適用の場合に、固体形態より好まれることは知られている。
【００１６】
活性成分の改変された放出のための液体懸濁液は、調製が困難である。克服しなければならない主な困難は、懸濁液を保管する間に、活性成分が液相へ放出するのを避け、一方で、それが胃腸管に入ったらすぐに改変された放出をさせることである。この目的は特に、該活性成分が、胃腸管液中での望ましい放出時間と比べて非常に長い間液体中に保管されるために、達成するのが困難である。さらにその上、保管される間、液中での滞留が延長されることによって、活性成分の放出プロフィール及び放出時間を崩壊させる点までの改変された放出系を撹乱してはならない。
【００１７】
さらにその上、これら液体製剤が充分に効果的であるために、次のことが重要である：
〇マイクロカプセルが非常に小さいこと（＜1000ミクロン）、
〇及び、コーティング賦形剤の重量割合が制限されること、この様式（modality）は、それらのサイズが小さく、マイクロカプセルが放出を促進する大きな比表面領域を有するために、達成するのがそれだけいっそう困難である。
【００１８】
活性成分の改変された放出のための経口液体医薬品製剤に関する従来技術としては、フランス特許出願ＦＲ-Ａ-2 634 377がまず言及されるべきである；この文書は、イオン性高分子でコーティングされた樹脂/活性成分複合体に基づいており、該イオン性高分子はその極性が樹脂と反対であり、またイオン性結合でそれに固定されたものである、新規の放出改変医薬品製剤を開示している。該活性成分もイオン性であり、その樹脂と反対の極性を有する。樹脂はポリスチレンスルホン酸ナトリウムであってよく、イオン性コーティング高分子はアクリル酸及びメタクリル酸エステル高分子（EUDRAGIT（登録商標））から選択される。樹脂は、活性成分の水性溶液に含浸される。活性成分に含浸された樹脂の粒子は、次いで、イオン性高分子の有機溶液でコーティングされる。得られたマイクロカプセルは、経口懸濁液に転換される（特に、実施例２）。イオン性樹脂及びイオン性コーティング高分子の使用の可能性は、イオン性活性成分への適用に限られる。
【００１９】
米国特許ＵＳ−Ｂ−４,９９９,１８９号、及び同ＵＳ−Ｂ−５,１８６,９３０号は、液相に懸濁された、イオン交換イオン性樹脂／活性成分複合体を含む液体薬学的組成物に関する。これらの樹脂／活性成分複合体の粒子は、高融点を有し薬学的に許容されるろうの第一層、及び、薬学的に許容される水不溶性高分子（エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Eudragit（登録商標）、その他）の外層、第２層によってコーティングされている。ジブチルセバケートのような可塑剤はこの第二層、外層に導入され得る。活性成分はイオン交換樹脂にイオン結合によって固定される。液相は、高フルクトース含量のグルコースシロップ、及びグリセロールまたはプロピレングリコールなどのような幾つかの他の成分から成る。
【００２０】
ＵＳ−Ｂ−５，１８６，９３０号は、樹脂／活性成分複合体の粒子を膨張及びひび割れから保護するために、充分な量の第一層（ろう）を供給する点で最初の米国特許とは異なる。
【００２１】
これらの米国特許は、活性成分の改変された放出の特質を評価できるデータは全く提示していない。そのうえ、活性成分の担体としてのイオン交換樹脂の使用はむしろ、含まれる活性成分の多様性を制限し都合が悪い。さらにその上、このガレン製薬系は、活性成分の改変された放出性質の安定性及び保存に関して、確証的な提案を全くしていない。
【００２２】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ-Ａ-８７/０７８３３及び特許ＵＳ-Ｂ-４,９０２,５１３は、活性成分の改変された放出による（例えば１２時間）、活性成分（例えば、テオフィリン）のマイクロカプセルの水性懸濁液を開示している。これらの懸濁液は、活性成分のマイクロカプセルを水相に導入する前に、活性成分で水相を飽和させることによって調製される。活性成分の改変された放出を可能にするマイクロカプセルのためのコーティング薬剤の組成物は、前記文書には開示されていない。ここで、このコーティング組成物は、水相に保存された後のマイクロカプセルの改変された放出の維持を保証する重大な因子である。記載された技術的な提案は、マイクロカプセルが液相に貯蔵された後に、活性成分の改変された放出プロフォールの安定性を妨げることなく、放出が改変されたマイクロカプセル形態の液相懸濁液を生成するという二重の問題を解決するための手段をなんらも開示していない。
【００２３】
欧州特許出願EP-A-0 601 508は、改変された放出プロフィールによるナクソプレン（naxopren）の経口投与のための水性懸濁液に関する。この懸濁液は、シロップ状の水性液相に懸濁されたナクソプレンのコーティングされた微粒剤を含有する。この発明の根底にある技術的な問題は、1000mgの用量を含み、また、１日１回の投与形体で投与を可能にするナクソプレンの改変された放出形態を提供しなければならないことである。
【００２４】
この微粒剤は、ナクソプレン、ポリビニルピロリドン、及びラクトースから成る（90
〜300μｍ）。それらのコーティングは４層から成る。第一は、ジエチルセルロース／ジエチルフタレート／ポリエチレングリコールを含む。第二は、ユードラジット（EUDRAGIT）（メタ）アクリレート／（メタ）アクリル共重合体を基にする。第三は、グリセロールステアレート／ろう／脂肪酸アルコールを含み、第四はセルロースアセテート／フタレートを基にした腸溶性被覆剤からなる。ナクソプレンは２４時間以上に放出を改変される。
【００２５】
前記欧州特許EP-A-0 601 508号の実施例２２は、該液状懸濁液を３０日間保存した後の、放出プロフィールの安定性の証明を含んでいる。
【００２６】
この懸濁液の不利益の一つは腸溶層に由来し、この腸溶層は、この層が中性ｐＨで崩壊して液体になるように設計されているために、中性ｐＨの懸濁液の使用を不可能にする。この腸溶層の他の不都合な点は、酸性ｐＨの胃において活性成分の放出を遮断することである。その吸収窓が胃腸管の上部に位置するＡＰにとって、活性成分を胃で放出することは、生体利用度を上昇させるためにしばしば有益である。さらにそのうえ、問題とされるこの多層溶液は非常に複雑であり、加えてナプロキセンに特異的である。
【００２７】
ＰＣＴ特許出願WO-A-96/01628は、モグイステイン（moguisteine）から成る活性成分の、改変された放出プロフィール（１２時間）に従う、経口投与のための液体医薬品製剤を開示している。その目的は、分配と摂取が容易であり、複数の投与ユニットを避けることができる放出時間を有し、水性懸濁液中での時間経過にも安定であり、服薬率を好ましくするために快い香味があり、その製造が溶媒のような毒性物質の使用に関与しない、モグイステインの改変された放出液体製剤を提案することである。この目的を達成するために、ＰＣＴ特許出願WO-A-96/01628の発明は、セルロースアセテート／フタレート及びジエチルフタレートから成る親水性の第一層、グリセロールステアレート／ろう／脂肪酸アルコールから成る疎水性の第二層、及び第一層と同じ親水性の第三層でコーティグされたモグイステインの微粒剤（90〜300μｍ）の、弱く水酸化された液相（基本的にソルビトール及びグリセロールに基づく）中の懸濁液を提示している。この多層形態は調製が非常に複雑であり、加えてモグイステインに特異的である。
【００２８】
この技術状況において、本発明の基本的な目的は、改変された放出プロフィールに従う、活性成分の経口投与のための、アモキシシリンを除く活性成分のマイクロカプセルの水性懸濁液を提供することであり、該マイクロカプセルのコーティングは、該放出プロフィールが被摂動ではなく、液相（好ましくは水）中のマイクロカプセルの浸解時間に依存しないように設計される。従って、マイクロカプセル中に含まれる活性成分は、懸濁液の保存の間を通して液相への漏出を妨げられるが、しかし、活性成分の改変された放出は、それが放出を作動させるのに適した環境、即ち、インビボでは胃腸管であり、インビトロではマイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁直後、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用いて、ｐＨ6.8、900ｍｌの容積、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で行われる溶解試験の条件下においては直ちに可能となる。
【００２９】
本発明の他の目的は、単層で形成されたフィルムコーティングを含む活性成分（アモキシシリンを除く）のマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
【００３０】
本発明の他の目的は、マイクロカプセルに由来する溶解割合が、マイクロカプセル中に存在する活性成分の総重量の１５％以下、好ましくは５％以下である、活性成分（アモキシシリンを除く）のマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、活性成分の一部が即時放出形態であり、活性成分の他の部分が改変された放出形態（マイクロカプセル）である、活性成分（アモキシシリンを除く）のマイクロカプセルの水性液懸濁液を提供することである。
【００３２】
本発明の他の基本的な目的は、懸濁液をねかせる（ageing）ことによっても変質されない放出プロフィールに従った活性成分の放出を可能にする、活性成分（アモキシシリンを除く）の改変された放出のためのマイクロカプセルの水性懸濁液を提供することである。
【００３３】
本発明の他の基本的な目的は、それぞれがコーティングされた活性成分（アモキシシリンを除く）の粒子からなり、放出半減期ｔ1/2が0.5〜30時間であるような、延長された及び／又は任意に遅延されたプロフィールに従って、活性成分を放出することを可能にする、マイクロカプセルの水性懸濁液を提供することである。
【００３４】
本発明の他の目的は、液体であり、多数のマイクロカプセル（例えば、およそ数千）から成る、経口ガレン製薬形態を提供することであり、このマイクロカプセルの多重度は統計学的に良好な胃腸管を通るＡＰの動態の再現性を保証し、それによって、生体利用度の制御を改善し、それ故に有効性を改善する。
【００３５】
本発明の一つの基本的な目的は、多量のコーティング剤の使用を避け、コーティング剤の重量割合が一体式のものと匹敵するような、複数のコーティングされたマイクロカプセルからなる経口液体ガレン製薬形態を提供することである。
【００３６】
本発明の他の基本的な目的は、活性成分（アモキシシリンを除く）が、それぞれコーティングされてマイクロカプセルを形成する複数の粒子の形態であり、それぞれ異なる放出時間を有する幾つかの活性成分の混合が可能である、改変された放出の水性懸濁液を提供することである。
【００３７】
本発明の他の基本的な目的は、ヒトまたは獣医学疾患を治療する方法として、改変された放出プロフィールが懸濁液中の液状形態でのマイクロカプセルの保管にも影響されない、活性成分の改変された放出を決定するために個々にコーティングされた活性成分（アモキシシリンを除く）の粒子から成るマイクロカプセルの懸濁液（好ましくは水性）の使用を提供することである。
【００３８】
本発明の他の基本的な目的は、改変された放出プロフィールが懸濁液中の液状形態でのマイクロカプセルの保管にも影響されない、活性成分の改変された放出を決定するために個々にコーティングされた活性成分（アモキシシリンを除く）の粒子から成る好ましくは水性のマイクロカプセルの懸濁液に基づく薬剤を提供することである。
【００３９】
上記全ての目的のうち、とりわけ、本発明者らは、アモキシシリンを除く活性成分の改変された放出のために、好ましくは水性懸濁液の形態のマルチマイクロカプセルガレン製薬系を開発することに成功し、これは、
−  任意に遅延させる、改変された放出プロフィールを崩さず、
−  安定であり、調製が容易であり、経済的及び効率的である。
【００４０】
これを行うために、本発明者らは、
−  マイクロカプセルのための極めて特異的なコーティング組成物を選択すること、
−  及び、活性成分で飽和された液相（好ましくは水性）、または、制限されるがしかし嚥下が容易な懸濁液のためには充分な量の溶媒（好ましくは水）を用いて、マイクロカプセルとの接触において活性成分によって飽和されることが可能である液相（好ましくは水性）にマイクロカプセルを懸濁させることとを提唱する。
【００４１】
従って、上記目的を満たす本発明は、特に、少なくとも一つの活性成分（アモキシシリンを除く）の改変された放出を可能にし、経口投与を意図された、水性液相のマイクロカプセルの懸濁液であって、
□それぞれが、少なくとも一つの活性成分（アモキシシリンを除く）を含む核及びフィルムコーティングから成る複数のマイクロカプセルを含み、該フィルムコーティングは：
・前記核に適用され、
・前記活性成分の改変された放出を制御し、
・以下の３群Ａ，Ｂ及びＣの一つに相当する組成物を有する：
⇒Ａ群
◇１Ａ−管の液体に不溶性であり、コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で５０〜９０％、好ましくは５０〜８０％の量で存在し、少なくとも一つの水不溶性セルロース誘導体から成る、少なくとも一つのフィルム形成高分子（Ｐ１）；
◇２Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２５％、好ましくは５〜１５％の量で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムから成る、少なくとも一つの窒素含有高分子（Ｐ２）；
◇３Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトラート、セバケート、セチルアルコールエステル及びヒマシ油の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ａ−コーティング組成物の総重量に基づいて、乾燥重量で２〜２０％、好ましくは４〜１５％の量で存在し、陰イオン性界面活性剤及び／又は非イオン性界面活性剤及び／又は潤滑剤から選択され、前記薬剤が上記生成物の一つのみ又は混合物を含むことが可能である、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；
⇒Ｂ群
〜１Ｂ−中性のｐＨでイオン化される基を保有し、好ましくはセルロース誘導体から選択される、少なくとも一つの親水性高分子；
〜２Ｂ−Ａとは異なる少なくとも一つの疎水性化合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ−消化管の液体に不溶性である、少なくとも一つのフィルム形成高分子；
◇２Ｃ−少なくとも一つの水溶性高分子；
◇３Ｃ−少なくとも一つの可塑剤；
◇４Ｃ−任意に、好ましくは次の生成物の群から選択される少なくとも一つの界面活性剤／潤滑剤：
〜陰イオン性界面活性剤；
〜及び／又は非イオン性界面活性剤：
□及び、前記液相が、飽和されているか或いはマイクロカプセルとの接触において活性成分によって飽和される、
ことを特徴とする懸濁液に関連する。
【００４２】
本開示に関して、「活性成分のマイクロカプセル」という表現は、その核に一以上の活性成分と、任意に少なくとも一つの賦形剤を含むマイクロカプセルを意味する。
【００４３】
本発明の懸濁液は、個々にコーティングされた活性成分のマイクロカプセルから成り、活性成分の改変された放出を可能にするマイクロカプセルの水性懸濁液を調製するための二つの主な障害を克服することを可能にするものであり、これらの二つの障害は、
ａ）マイクロカプセルから即時に放出可能な活性成分の割合を、マイクロカプセル中に使用された活性成分の総重量の１５％、好ましくは５％より少ない値に制限すること；
ｂ）水性懸濁液の貯蔵の間、活性成分の放出プロフィールの如何なる変化または崩壊をも避けるのに充分強固な改変された放出系を得ること：である。
【００４４】
また、この懸濁液は、特に老人及び子供の場合に、高い治療的用量を有する薬剤の経口投与を促進することを可能にし、これは服薬率及び治療の成功を著しく増大させる。
【００４５】
さらにその上、吸収窓が限られたＡＰにとって、改変された放出形態が複数のマイクロカプセルであることは、本開示の序文に示したように特に有益である。
【００４６】
本発明の一つの好ましい態様において、前記コーティング組成物の成分が選択される前記Ａ，Ｂ及びＣ群は以下のものである：
⇒Ａ群
◇１Ａ−エチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
◇２Ａ−ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドン；
◇３Ａ−ヒマシ油；
◇４Ａ−個別に、又はお互いの混合物として採用される、好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ポリエトキシル化ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、又は亜鉛のステアレート、ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、或いはグリセロールビヒネート；
⇒Ｂ群
◇１Ｂ
〜セルロースアセテート−フタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；
〜ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート；
〜（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル（メチル）エステル共重合体；
〜及び、それらの混合物；
◇２Ｂ
〜水素化植物ろう；
〜トリグリセリド；
〜動物及び植物脂肪（みつろう、カルナウバろう、その他）；
〜及びそれらの混合物；
⇒Ｃ群
◇１Ｃ
〜水不溶性セルロース誘導体、特に好ましくはエチルセルロース及び／又はセルロースアセテート；
〜アクリル誘導体；
〜ポリビニルアセテート；
及びそれらの混合物；
◇２Ｃ
〜水溶性セルロース誘導体；
〜ポリアクリルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルアミド；
〜ポリ−Ｎ−ビニルラクタム；
〜ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；
〜ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）；
〜ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これが好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇３Ｃ
〜グリセロール及び、好ましくは次のサブグループからのそのエステル：アセチル化グリセリド、グリセロールモノステアレート、グリセリルトリアセテート、及びグリセロールトリブチレート；
〜好ましくは次のサブグループのフタレート：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、及びジオクチルフタレート；
〜好ましくは次のサブグループのサイトレート：アセチルトリブチルサイトレート、アセチルトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、及びトリエチルサイトレート；
〜好ましくは次のサブグループのセバケート：ジエチルセバケート及びジブチルセバケート；
〜アジペート；
〜アゼラート；
〜ベンゾエート；
〜植物油；
〜フマレート、好ましくはジエチルフマレート；
〜マレート、好ましくはジエチルマレート；
〜オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート；
〜スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート；
〜ブチレート；
〜セチルアルコールエステル；
〜サリチル酸；
〜トリアセチン；
〜マロネート、好ましくはジエチルマロネート；
〜クチン；
〜ヒマシ油（これは特に好ましい）；
〜及びそれらの混合物；
◇４Ｃ
〜好ましくはステアリン酸及び／又はオレイン酸である脂肪酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；
〜ポリエトキシル化油、好ましくはポリエトキシル化水素化ヒマシ油；
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体；
ポリエトキシル化ソルビタンエステル；
ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体；
ステアレート、好ましくはカルシウム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛のステアレート；
ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム；
グリセロールビヒネート；
及びそれらの混合物。
【００４７】
好ましくは、該フィルムコーティングは、その重量がマイクロカプセルの総重量の１〜５０％、好ましくは５〜４０％で提示される単層から構成される。
【００４８】
本発明の一つの好ましい特徴に従って、前記液相は水性であり：より好ましくは、少なくとも２０重量％の水、特に好ましくは少なくとも５０重量％の水を含む。
【００４９】
本発明に従った懸濁液は、有利には、
−  ３０〜９５重量％、好ましくは６０〜８５重量％の液相（有利には水）；
−  及び、５〜７０重量％、好ましくは１５〜４０重量％のマイクロカプセル、
を含む。
【００５０】
好都合には、前記活性成分のための溶媒液相（好ましくは水）の量は、前記マイクロカプセルから生ずる溶解活性成分の割合が、マイクロカプセルに含まれる活性成分の総重量を基にして、１５重量％以下、好ましくは５重量％以下である。
【００５１】
本発明の第一の態様において、前記液相は、前記マイクロカプセルの液相への導入後に、少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、活性成分（アモキシシリンを除く）で飽和される。本態溶において、前記マイクロカプセルに含有され、前記液相を飽和するものは前記活性成分である。
【００５２】
本発明の第二の態様において、前記液相は、前記マイクロカプセルの該液相への導入より前に、非被包性の活性成分によって少なくとも部分的に、好ましくは全体的に、活性成分（アモキシシリンを除く）で飽和される。本態様は、即時放出画分と改変された放出画分とを組み合わせることを可能にすることにおいてアモキシシリンの投与のために特に価値がある。
【００５３】
実際に、この量は懸濁液中へのマイクロカプセルの導入の前に、活性成分によって液相を飽和させるためであり、それゆえ、マイクロカプセルに含まれる活性成分は、液相の飽和に関係しない、またはほとんど関係しない。従って、マイクロカプセルに含まれる活性成分の拡散は抑制される、またはほとんど抑制される。
【００５４】
この液体経口製剤を完全に有効にし得る本発明の好ましい一つの特徴に従って、前記マイクロカプセルは、１０００ミクロン以下、好ましくは２００〜８００ミクロン、及び特に好ましくは２００〜６００ミクロンの粒径を有する。
【００５５】
「粒子径」は、マイクロカプセルの少なくとも７５重量％の割合が問題の篩サイズに限られた直径を有することを意味するように、本発明に関連して理解される。
【００５６】
また、有効性を改善する目的で、マイクロカプセルのためのコーティング剤の量は、有利には、前記コーティングされたマイクロカプセルの重量の１〜５０％、好ましくは５〜４０％に相当する。この有利な特徴は、それらのサイズが小さいために、マイクロカプセルは大きな特異的表面領域を有し、放出を促進するために、獲得されるべきである。
【００５７】
活性成分のインビボ及びインビトロでの放出を制御するために、本発明に従って、Ａ又はＣ群に属するマイクロカプセルのためのフィルムコーティングを使用することが好ましい。
【００５８】
このＡ族のコーティング組成物のより詳細な定性及び定量の情報は、欧州特許ＥＰ−Ｂ−０  ７０９  ０８７が参照される。その内容は、参考として本明細書に援用される。
【００５９】
本発明の液体懸濁液を定義する他の可能な方法は、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用い、ｐＨ6.8、37℃のリン酸バッファー媒体で得られたインビトロの放出プロファイールを考慮することにあり、これは、
△溶解試験の初期１５分間の間に放出される活性成分の割合ＰＩが、
ＰＩ≦１５
好ましくは  ＰＩ≦５  であり；
△残った活性成分が、ＡＰ（ｔ1/2）の５０重量％の放出時間が次のように定義される期間で放出される：
0.5≦ｔ1/2 ≦３０
好ましくは  0.5≦ｔ1/2 ≦２０。
【００６０】
さらに、インビトロでの溶解特性に関して、本発明の懸濁液は、
−  マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の直後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、容量900ｍｌ、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られた初期のインビトロ放出プロフィールPfi、
及び、
−  マイクロカプセルの溶媒（好ましくは水）相への懸濁の後、１０日後に、欧州薬局方第３版に記載のII型装置を用いて、ｐＨ6.8、温度37℃のリン酸バッファー媒体中で得られたインビトロ放出プロフィールPf10、
が、類似していることを特徴とする。
【００６１】
欧州医薬品生成物評定庁（ＥＭＥＡ）−Human Medicines Evaluation Unit -/ Committee for proprietary medicinal products (CPMP) - London, 29 July 1999, CPMP/QWP/604/96:改変された放出生成物の品質におけるガイダンスのための記述：Ａ：経口製剤形態、Ｂ：経皮投与形態−セクションＩ（品質）−添付３：類似因子f2：に従って比較すると、放出プロフィールは類似因子f2の＞５０の値を生じ、それ故、類似が明らかである。
【００６２】
本発明に従った懸濁液のこれらの有利な特徴によって、困難なく、また、活性成分の放出様式が改変されたり、任意に遅延されたりすることなく、高投与量の活性成分を経口的に投与することが可能とされる。
【００６３】
もう一つの有利な物理化学的特徴に従って、本発明の液体懸濁液のｐＨは、任意に酸性または中性とすることができる。
【００６４】
懸濁液に、少なくとも一つの流体力学的変更因子（rheology modifier）を加えることは極めて価値の有ることである。特にこれは、通常医薬品工業で用いられ、特に医薬品賦形剤のハンドブック（第三版、Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X.Europe. 0-85369-381-1）に記載されているものから選択される、一以上の「増粘剤（viscosifiers）」であってよい。言及されている例は：
−  水溶性セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他）；
−  ポリエチレングリコール；
−  アルギナート及びそれらの誘導体；
−  カラゲナン；
−  寒天；
−  ゼラチン；
−  マルトデキストリン；
−  ポリデキストロース；
−  ガー、イナゴマメ、アカシア、キサンタン、ゲラン及びその他のゴム；
−  ポリビニルアルコール；
−  ポビドン；
−  ペクチン；
−  シリカゲル；
−  天然及び改変したスターチ及びそれらの誘導体；
−  デキストラン；
−  その他
である。
【００６５】
また、懸濁液に、溶媒（好ましくは水）の液相中の活性成分の溶解度を改変するための少なくとも一つの薬剤、例えば塩、砂糖、グリセロール等を導入することも得策である。事実、非常に良く溶ける活性成分の場合、それらの溶質は、水相中の活性成分の飽和濃度を低下させることによって、マイクロカプセルからの活性成分の漏れを抑制することができる。
【００６６】
懸濁液に嚥下が容易で安定且つ味の良い経口ガレン製薬形態の品質の全てを持たせるために、界面活性剤、色素（colourants）、分散剤、保存剤、食味改良剤（taste improvers）、香味剤（flavourings）、甘味料、抗酸化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの添加剤を含有させることが有益である。
【００６７】
言及したこれらの添加物の例は、製薬工業において一般に用いられており、特に、医薬品賦形剤ハンドブック（第三版、Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1）に開示されており、または乳化剤の場合、ＥＰ−Ａ−0  273  890の５頁１４〜２９行に記載されており、増粘剤の場合、ＥＰ−Ａ−0 601 508の５頁１９〜２０行に表されている。
【００６８】
本発明の制御放出懸濁液を調製するために使用される活性成分は、以下の非常に多様な活性物質の少なくとも一つから選択することができる：抗潰瘍性薬剤、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗血栓性薬剤（antithrombics）、抗高脂血症薬（hypolipidaemics）、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬（vasoprotectors）、受精能促進剤、分娩誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗癌薬剤、抗炎症性薬、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、催眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗偏頭痛薬、抗うつ薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、及び抗アレルギー薬。
【００６９】
これに限定されないが、本発明は特に、例えば500〜1000ミリグラムまたはそれ以上のような高投与量で経口的に投与される必要がある医薬品活性成分に、また、小児科のための懸濁液に適用される。
【００７０】
前記活性成分は、好ましくは次の化合物から選択される：ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル（famciclovir）、スピロノラクトン、5-アザ、キニジン、ペリンドプリル（perindopril）、モルフィン、ペンタゾシン、メトホルミン、アセトアミノフェン、オメプラゾール、メトクロプラミド、アテノロール、サルブタモール  モルフィン、ベラパミル、エリスロマイシン、カフェイン、フロセミド、セファロスフォリン、モンテルカスト（montelukast）、バラシクロビル（valaciclovir）、アスコルビン酸塩、ジアゼパム、テオフィリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、アミノグリコシド、ペニシリン（アモキシシリンを除く）及びそれらの混合物。
【００７１】
より具体的には、本発明はさらに、薬剤、より正確にはガレン製薬パックに関し、上記で定義されたような懸濁液を調製するためのキットを含むことを特徴とし、該キットは、
−  二つの固体及び液体相が接触させられたときに、活性成分で前記液相を飽和するための前記活性成分を含有する、実質的に乾燥形態のマイクロカプセル；
−  及び／又は、改変された放出するために必要なだけの用量の活性成分を、飽和用量の活性成分と液相が接触させられたときに、活性成分で液相を飽和するのに必要かつ充分な量の即時放出非コーティング活性成分と共に含む、実質的に乾燥形態のマイクロカプセルの混合物；
−  及び、液相及び／又はその調製に有用である成分の少なくとも一部分、及び／又は該懸濁液の調製のためのプロトコル、を具備する。
【００７２】
本発明に従ったこの種の体裁の薬剤により、患者は、少なくとも数日間に渡って安定した形態、特に改変された放出に関して安定である形態での改変された放出懸濁液を容易に調製することができる。従って患者は、経口投与が容易であり、治療的観点から申し分なく効果的な薬剤を保証される。
【００７３】
本発明の懸濁液の固相を構成するマイクロカプセルは、当該分野の技術者に利用可能な微小被包技術（microencapsulation techniques）によって調製されることができ、主な技術はC.DUVERNEY及びJ.P.BENOITによる記事（「L’actualite chimique」、1986、12月）に概説されている。より具体的には、問題の技術は、フィルムコーティングによる微小被包化であり、これはマトリックス系とは反対の個別化された「蓄積（reservoir）」系を産する。さらに詳細には、参考文献は上記した特許ＥＰ−Ｂ−0 953 359である。
【００７４】
本発明のマイクロカプセルの活性成分（アモキシシリンを除く）に基づく核を生成するために、開始物質として、望ましいサイズの活性成分の粒子を使用することが有益である。前記粒子は、純粋な活性成分の結晶であるか、及び／又は、少なくとも一つの都合のよい少量の結合剤、及び／又はＡＰに固有の溶解度特性を改変するための薬剤の存在下で、当該分野で用いられる都合の良い技術の一つ例えば顆粒化によって前処理を受けてもよい。
【００７５】
本発明は、単に説明のために与えられ、本発明の変異形及び利点を示す以下の実施例の助けによって、その組成物、特性、及び調製の観点からより明確に理解されるであろう。
【実施例】
【００７６】
[実施例１]
アシクロビルのマイクロカプセルの調製：
1000ｇのアシクロビル及び30ｇのポビドン（povidone）（登録商標）を乾性で５分間混合した。この混合物を水で顆粒化した。この顆粒を換気乾燥機で４０℃で乾燥し、次いで500μｍの篩で類別した。200〜500μｍの画分を選択した。  
上記で得られた顆粒700ｇを、60/40 w/wのアセトン／イソプロパノール混合物に溶解した、27.3ｇのエチルセルロース、3.7ｇのヒマシ油、3.7ｇのステアリン酸マグネシウム、及び2.9ｇのポビドン（Ｒ）で、Glatt GPC-G1流動化空気ベッド装置を用いてコーティングした。生成物の温度：４０℃。
【００７７】
懸濁液の調製：
上記で得られた0.58ｇのマイクロカプセルを、37ｍｌ、ｐＨ6.8のリン酸バッファーに入れた。
【００７８】
試験：
上記懸濁液を室温で１０日間保管した。１０日後、懸濁液を、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、容積900ｍｌ、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で、100 rpmでのブレード攪拌（blade stirring）、252 nmでのＵＶ検出で溶解を分析した。  
その結果を添付の図１に示す。
【００７９】
このプロフィールは明らかに同一である：類似因子f2は50より大きい。マイクロカプセルは、水性懸濁液中において高効率で残存した。
【００８０】
[実施例２]
スピロノラクトンのマイクロカプセルの調製：
工程１：顆粒
まず、45ｇのスピロノラクトン、25ｇのＰＥＧ40-水素化ヒマシ油及び30ｇのポビドンを水／アセトン／イソプロパノールの混合物（5/57/38 w/w）に可溶化した。次いで、この溶液を、Glatt GPC-G1流動化空気ベッド装置を用いて、800ｇのセルロース球（直径300〜500μｍ）上にスプレーした。
【００８１】
工程２：コーティング
上記で得られた50ｇの顆粒を、アセトン／イソプロパノール混合物（60/40 w/w）に溶解した1.44ｇのエチルセルロース、0.16ｇのヒマシ油、0.64ｇのポロキサマー（poloxamer）188、及び0.96ｇのポビドンで、Glatt GPC-G1流動化空気ベッド装置を用いてコーティングした。
【００８２】
懸濁液の調製：
上記で得られた0.07ｇのマイクロカプセルを、ｐＨ6.8のリン酸バッファー  0.165ｍｌに入れた。
【００８３】
試験：
上記懸濁液を室温で１９日間保管した。１９日後、懸濁液を、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、容積1000ｍｌ、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で、100 rpmでのブレード攪拌（blade stirring）、240 nmでのＵＶ検出で溶解について分析した。  
結果は添付の図２に示す。
【００８４】
プロフィールは、明らかに同じである：類似因子f2は５０より大きい。マイクロカプセルは水性懸濁液中において非常に効率よく残存した。
【００８５】
[実施例３]
メトホルミンのマイクロカプセルの調製：
740ｇのメトホルミン結晶（200〜500μｍ画分）を、60/40 w/w  アセトン／イソプロパノール混合物に溶解した192.4ｇのエチルセルロース、26ｇのヒマシ油、26ｇのステアリン酸マグネシウム、及び20.8ｇのポビドン（Ｒ）で、Glatt GPC-G1流動化空気ベッド装置を用いてコーティングした。生成物の温度：４０℃。
【００８６】
懸濁液（遊離型29％、及び、被包性形態71％）の調製：
上記で得られた50ｇのマイクロカプセルを、100ｍｌのガラスフラスコ中で、15ｇのメトホルミン結晶及び0.7ｇのキサンタンガムで乾燥混合した。次いで、34.3ｇの精製水をその粉末混合物に加えた。手動で攪拌した後、非常にゆっくり沈降物を生じる懸濁液が得られる。  
懸濁液中の総メトホルミン力価（titre）は0.52ｇ／ｍｌである。
【００８７】
安定性試験：
上記懸濁液を室温で１２日間保管した。１２日後、懸濁液を、欧州薬局方第三版に従ったII型装置を用い、ｐＨ6.8、容積900ｍｌ、温度３７℃のリン酸バッファー媒体で、100 rpmでのブレード攪拌（blade stirring）、232 nmでのＵＶ検出で溶解について分析した。  
結果を添付の図３に示す。
【００８８】
プロフィールは、明らかに同じである：類似因子f2は５０より大きい。マイクロカプセルは水性懸濁液中に非常に効率よく残存した。
【００８９】
均一性試験：
上記懸濁液を手動で攪拌し、次いで６つの5ｍｌサンプルを目盛り付けした注射器に採った。各サンプルのメトホルミン含有量をＨＰＬＣで測定し、以下に示した：
【表１】
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【００９０】
サンプルは、非常に均一であり、その用量は5ｍｌの期待値2.60ｇに一致することが示された。
【００９１】
従ってこの製剤は、過剰投与または投与不足の危険性なく投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】実施例１の懸濁液の初期の溶解プロフィール、及び１０日間の保管後の溶解プロフィールを示す。溶解度（Ｄ）％は時間（時）の関数である。
【図２】実施例２の懸濁液の初期の溶解プロフィール、及び１９日間の保管後の溶解プロフィールを示す。溶解度（Ｄ）％は時間（時）の関数である。
【図３】実施例３の懸濁液の初期の溶解プロフィール、及び１２日間の保管後の溶解プロフィールを示す。溶解度（Ｄ）％は時間（時）の関数である。この懸濁液は29％の遊離メトホルミンと71％の被包性メトホルミンを併用した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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