(57)【要約】本発明は、塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを芳香族モノアミン Iと反応させることによる、アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している第一級芳香族モノアミン Iの2-ハロピリジンカルボキシアミド誘導体の調製方法に関するもので、その方法は、反応を、水と、少なくとも１種の水非混和性有機溶媒を含む溶媒混合物中で、IまたはII以外の塩基の不存在下または、塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを基準にして10モル%より低い存在下で行なうことを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している第一級芳香族モノアミンIを塩化2-ハロピリジンカルボニル IIと反応させることによる、該芳香族モノアミン Iの2-ハロピリジンカルボキシアミドの調製方法であって、水と、少なくとも１種の水非混和性有機溶媒を含む溶媒混合物中で、塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを基準にして10モル%未満のIまたはII以外の塩基の存在下または不在下で反応を行なうことを含んでなる上記方法。
【請求項２】
前記水の量が、塩化2-ハロピリジンカルボニル II １モル当り少なくとも100 gである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物IおよびIIの総量が、有機溶媒100重量部を基準にして25重量部〜100重量部である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、3〜10個の炭素原子を有しているエステル類、およびこれらの混合物から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を40℃より高い温度で行なう請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を、IまたはII以外の塩基の不存在下で行う請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩化2-ハロピリジンカルボニル IIおよび前記芳香族アミン Iを1:1.1〜1:1のモル比で反応させる請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Iのアミノ基のオルト位における置換基が、それ自体場合によっては置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族アミン Iが2-(ハロフェニル)アニリンから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物IIが塩化2-クロロピリジンカルボニルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は2-ハロピリジンカルボキシアミド（誘導体）、特にアミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している第一級芳香族モノアミンの2-ハロニコチンアミド（誘導体）の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している第一級芳香族モノアミン Iの2-ハロピリジンカルボキシアミドはEP-A 545 099により殺菌剤であることが知られている。これらは、塩基好ましくは第三級アミンの存在下で有機溶媒中塩化2-ハロピリジンカルボニルとオルト置換芳香族モノアミンを反応させることにより調製される。この塩基は、反応で生成するハロゲン化水素に結合する役割を果たすので少なくとも化学量論量で使用される。これの欠点は、最初に得られる反応生成物中に少量の塩基が残り、規格通りの殺菌剤を製造するのには複雑な精製手段により除去しなければならないということである。これ以外にも、塩基の使用は、これらの殺菌剤を調製する上で追加のコスト要因となる。
【０００３】
従って、塩基の使用を必要としないこれらの殺菌剤の調製方法に関して基本的な関心が存在する。しかしながら、オルト置換芳香族モノアミン（以下、モノアミン Iという）はオルト置換基のために立体障害があり、そのために比較的非反応性である。さらに、芳香族モノアミン Iは十分に塩基性であり反応中に生成するハロゲン化水素によりプロトン化されるので、塩基の不存在下では一部の変換のみが通常行なわれる。塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを芳香族オルト置換モノアミン Iと反応させるうえでの補助塩基の化学量論量使用は従ってこれまで必要なものと考えられていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、所望の2-ハロピリジンカルボキシアミド（誘導体）を、塩基の等モル使用を必要とすることなく高い収率で生じる、第一級芳香族モノアミン Iを塩化2-ハロピリジンカルボニル IIと反応させることによる2-ハロピリジンカルボキシアミド（誘導体）の調製方法を提供することにある。この方法は、塩化2-ハロピリジンカルボニルを、特に非反応性である2-アミノビフェニルタイプの芳香族モノアミンと反応させるのに特に有用である。さらに、この方法は大量スケールにおいても実施可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者はこの目的が驚くべきことに、水と、少なくとも１種の水非混和性有機溶媒を含む溶媒混合物中で、補助塩基の実質的または完全な不存在下で塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを芳香族モノアミン Iと反応させることを含んでなる方法によって達成されることを見出した。この方法によって達成される高収率は、塩化ピリジンカルボニルが非常に加水分解し易いことから、特に驚くべきものである。通常、塩化ピリジンカルボニルはそれゆえに無水条件下でのみ変換される。
【０００６】
本発明は従って塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを芳香族モノアミン Iと反応させることによる、アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している第一級芳香族モノアミン Iの2-ハロピリジンカルボキシアミド（誘導体）の調製方法を提供するものであり、その方法は反応を、水と、少なくとも１種の水非混和性有機溶媒を含む溶媒混合物中で、IまたはII以外の塩基の不存在下または、塩化ハロピリジンカルボニル IIを基準にして10モル%未満の存在下で行なうことを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の目的のためには、水非混和性有機溶媒には、塩酸反応条件下で、水と混合した場合少なくとも１つの有機相と少なくとも１つの水相を含んでなる多相系を形成する全ての有機溶媒および溶媒混合物が含まれる。通常、有用な溶媒は、水または希塩酸を10容量%未満溶解させるものである。上記した溶媒に加えて、水混和性で非プロトン性の溶媒を含んでなる溶媒混合物も、これらの混合物もまた本反応条件下で水と二相系を形成するので有用である。
【０００８】
水非混和性有機溶媒の例としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素；芳香族ハロゲン化炭化水素、脂肪族ハロゲン化炭化水素および脂環式ハロゲン化炭化水素；好ましくは4〜10個の炭素原子を有している非環式エーテル類；3〜10個の炭素原子を有しているエステル類好ましくは脂肪族または脂環式アルコールと好ましくは脂肪族カルボン酸のエステル例えば酢酸、プロピオン酸または酪酸とC3-C8-アルカノールのエステル（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルまたはイソブチルエステル）；また好ましくは4〜10個の炭素原子を有しているケトン類例えばメチルエチルケトン；また好ましくは4〜10個の炭素原子を有している脂肪族ニトリル類例えばブチロニトリル；ならびに上記した有機溶媒の混合物；が挙げられる。有用な水混和性溶媒の例としては、アセトン、環状エーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ならびにアセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。水混和性溶媒の含量は通常有機溶媒の総量を基準にして50重量%以下、好ましくは20重量%以下とする。好ましい実施形態では、使用する溶媒は実質的に水混和性溶媒が存在しない（含量 < 5重量%）。
【０００９】
好ましい有機溶媒は少なくとも反応体IおよびIIを十分溶解するものである。特に好ましいのは、少なくとも20重量%、特に少なくとも30重量%の反応体濃度を達成するのを可能とする溶媒である。好ましい有機溶媒の例としては、芳香族、好ましくはアルキル置換の炭化水素（例えばトルエン、エチルベンゼン、o-、m-およびp-キシレン、クメンおよびp-メチルクメン）；ハロゲン化炭化水素特に塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼン）；エーテル類例えばC2-C4-ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジ-sec-ブチルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテル）および環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフランおよびメタジオキサン）；ならびに3〜10個の炭素原子を有している上記したエステル類；が挙げられる。上記した溶媒の混合物も当然好適である。特に好ましい溶媒および溶媒混合物は主に、好ましくは80容量%より高い、特に90容量%より高い少なくとも１種の芳香族炭化水素を含む。特に好ましい芳香族炭化水素としてはC1-C4-モノアルキルベンゼンおよびC1-C4-ジアルキルベンゼン、特にキシレンが挙げられる。
【００１０】
本発明では、水対有機溶媒の比は、本反応条件下において、溶媒および反応生成物を含んでいる第１の相、ならびに第２の水相が形成されるように選択する。水の量は好ましくは、その水の量が塩化ピリジンカルボニル II １モル当り少なくとも100 g、好ましくは少なくとも200 g、特に少なくとも300 gとなるように選択する。通常、塩化2-ハロピリジンカルボニル II １モル当り1 kg以下の水が使用される。
【００１１】
水混和性有機溶媒の量は通常水対溶媒の容量比が10:1〜1:10となるように算定される。特にコストの理由から、用いる溶媒の量をできるだけ少なくするのが有利である。好ましいのは従って、反応体IおよびIIの総量が、有機、水非混和性溶媒100重量部を基準にして少なくとも25重量部、好ましくは少なくとも30重量部、特に少なくとも50重量部となるようにするのに必要なだけの溶媒を加えることである。溶媒量は、好ましくは、反応体ならびにピリジンカルボキシアミドが本反応条件下でこの有機溶媒中におおよそ完全に溶解可能となり実質的に均質な有機相を形成することができるように選択する。従って通常、反応体（IおよびIIの総量）100重量部当り少なくとも100重量部の溶媒、好ましくは少なくとも130重量部の溶媒が用いられる。
【００１２】
塩化2-ハロピリジンカルボニル IIを芳香族モノアミン Iと反応させるには、反応体IおよびIIを所望量の水が存在している有機溶媒中で溶液として十分に混合する。これにより自然発熱反応が生じて2-ハロピリジンカルボキシアミドが生成する。通常、この反応は室温より高い温度、好ましくは40℃より高い温度、特に50℃より高い温度で行なうのがよい。好ましくは、反応器内容物の加熱が起るよう、準断熱条件下で、40℃より高い温度、特に50℃より高い温度、例えば60〜65℃の温度で、水が存在している有機溶媒中で、反応体IおよびIIの溶液を一緒に混合する。この場合、「準断熱条件」とは、アミド生成反応により放出されるエンタルピーの大半がそのまま冷却装置によって除去されずに反応器内容物の昇温を引き起こすような反応条件を指す。反応の間は、激しい混合を、例えばポンプによる反応器内容物の撹拌および／または循環により通常行なう。特に、所望量の水と、所望の有機溶媒中の芳香族モノアミン Iの溶液を最初に反応容器に仕込み、この反応器内容物を所望温度まで加熱し、そのあと有機溶媒中の塩化2-ハロピリジンカルボニルの溶液を混合しながら反応器の中に導入する。この導入の時間は数分〜複数時間であってよい。好ましい準断熱的方法では、塩化2-ハロピリジンカルボニル IIの溶液を好ましくはできるだけ速く、例えば1〜30分、特に1〜15分で加えることが行なわれる。有機溶媒中の塩化2-ハロピリジンカルボニル IIの濃度は通常有機溶媒100重量部当り20重量部〜200重量部である。
【００１３】
添加が終了した後、各成分は通常ある時間、好ましくは1時間以下の時間さらにそのまま反応させ、そのあと後処理を開始する。このさらなる反応は好ましくは反応器内容物を混合しながら行なう。
【００１４】
後処理は慣用の水抽出法により行なう。この目的のためには、水相を、恐らくはまだ熱い反応混合物から通常最初に取り除く。有機相をこのあと、場合によってはさらなる有機溶媒で薄めたあと、無機塩基の水溶液を加えることにより中和する。有用な塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩特に炭酸ナトリウムが挙げられる。中和は１つ以上の段階で行なってもよい。中和においては好ましくはpHを6〜10、特に7〜9に設定することが行なわれる。中和反応は好ましくは前と同じように40℃より高い温度、特には60℃より高い温度、特に85℃より高い温度、例えば60〜100℃あるいは85〜100℃の温度で行う。好ましくは上記の熱い有機相に熱い塩基水溶液を加える。中和は１つ以上の段階で行なってもよいが、各段階の後、水相を有機相から取り除く。
【００１５】
殺菌剤のさらなる量の回収は通常、場合によっては上記した方法で第１の水相または合わせた水相を有機溶媒で再抽出し、得られた有機溶液を中和することによって行なうことが考えられる。好ましくは、このようにして回収された再抽出物は本反応系例えば次のバッチに戻す。勿論、殺菌剤をこの再抽出物から単離することもできる。
【００１６】
このようにして調製された2-ハロピリジンカルボキシアミドをその有機相から単離するのは通常の方法、例えばその有機溶液の濃縮および／または冷却ならびに結晶化により行なう。結晶化は、例えば種結晶の存在下で行ってもよい。
【００１７】
2-ハロピリジンカルボキシアミドの調製には、反応体IおよびIIは、化学量論量に近い量、すなわち塩化2-ハロニコチニル IIおよび芳香族アミン Iのモル比が0.9:1〜1:1.1となる量で用いる。しかしながら、好ましくは塩化2-ハロニコチニル IIを、Iを基準にして少なくとも等モル量、または最大10モル%までの、好ましくは最大5モル%までの少過剰量で用いる。
【００１８】
本発明による方法により、アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している全ての第一級芳香族モノアミン Iを変換することができる。原理的には、使用可能な置換基は、与えられた反応条件下で不活性であるもの、すなわち塩化2-ハロピリジンカルボニル IIの酸塩化物作用と競争反応に入らないものである。そのような置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルが挙げられる。記載した最後の４つの基のアリール基およびヘテロアリール基はそれら自体、置換基として記載した基、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールおよび／またはシクロアルキルを1、2または3個有していてもよい。アミノ基のオルト位における置換基に加えて、本芳香族モノアミンはさらに、例えば1または2個のさらなる上記したタイプの置換基を有していてもよい。芳香環の隣接する炭素原子に結合している２つの置換基が合わさって、それ自体例えばハロゲンまたはアルキルにより置換されていてもよい炭素環式またはヘテロ環式5員または6員環を形成していてもよい。
【００１９】
本芳香族モノアミンは好ましくはアニリンから誘導する。しかしながら、多環式芳香族アミン例えばナフチルアミン、あるいはベンゾヘテロ環アミンをモノアミン Iとして用いることもできる。本芳香族モノアミン特に上記アニリン化合物は当然そのオルト位における置換基に加えて、さらなる例えば1または2個の上記したタイプの置換基を有していてもよい。本発明の好ましい実施形態では、オルト位だけが置換されたアニリンが使用される。
【００２０】
本発明の目的のためには、アルキルは、好ましくは1〜6個、特には1〜4個の炭素原子を有している直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。同じことが、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルおよびアルキルスルホニル中のアルキル部分に対しても適用される。
【００２１】
本発明の目的のためには、ハロアルキルは、好ましくは1〜4個の炭素原子を有している部分的または完全ハロゲン置換、特にフッ素置換、塩素置換、臭素置換またはヨウ素置換された直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、2,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリフルオロメチル、2-クロロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどである。
【００２２】
アルコキシアルキルは、C1-C4-アルコキシ基で置換された直鎖状または分岐状アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、n-またはi-プロポキシメチル、n-ブトキシメチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチルなどである。
【００２３】
シクロアルキルは、通常3〜10個の炭素原子を有している単環式または二環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、デカリニルまたはアダマンチルである。
【００２４】
アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルであり、それぞれは上記した置換基1、2または3個で置換されていてもよい。
【００２５】
ヘテロアリールは、単環式または二環式であり得るO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族基であるが、ヘテロ原子はいずれも水相でプロトン化可能でないと思われる。ヘテロアリールの例は、とりわけチエニル、フラニル、ベンゾチエニル、インドリルなどである。アリールおよびヘタリールは、１以上、例えば1、2または3個の上記した置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態では、アミノ基のオルト位に、それ自体例えば1、2または3個の上記した置換基で置換されていてもよいフェニル置換基を有している第一級芳香族モノアミン Iが用いられる。特に、本発明は、用いる芳香族モノアミン Iが、アミノ基のオルト位に場合によっては置換されていてもよいフェニル環を有しているアニリン化合物、すなわち2-アミノビフェニル型の芳香族モノアミン Iである方法に関する。このフェニル環は上記したように置換されていてもよく、好ましくは上記した置換基1、2または3個を有している。特に好ましい置換基は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオまたはメチルスルホニルから選択される。本発明のある特定の実施形態では、用いる芳香族モノアミン Iは2-(ハロフェニル)アニリン例えば2-(4-クロロフェニル)アニリンまたは2-(4-フルオロフェニル)アニリンである。
【００２７】
本発明による方法で用いる塩化2-ハロピリジンカルボニルは好ましくは塩化2-ハロニコチニル、特に塩化2-クロロニコチニル（ = 塩化2-クロロ-3-ピリジンカルボニル）である。
【００２８】
本発明による方法は、アミノ基のオルト位に水素以外の置換基を有している立体障害性第一級芳香族モノアミン Iの2-ハロピリジンカルボキシアミド（誘導体）を塩基の使用を必要とすることなく高収率で生じる。通常の後処理で得られる収率は大体理論収率の80%超である。水相の再抽出は通常収率を90%超に高めることができる。驚くべきことに、本反応条件下では、通常は2-ハロニコチンアミドの酸加水分解から生じる2-ヒドロキシニコチンアミドがほんの少量しか生成しない。
【実施例】
【００２９】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００３０】
塩化2-クロロ-3-ニコチニル IIと2-(4-クロロフェニル)アニリン Iの反応による2-クロロ-[2-(4-クロロフェニル)フェニルアミノ-カルボニル]ピリジンの調製
【化１】
2005526699.tif 000002
【００３１】
反応容器に水800 gと、キシレン311 g中の2-アミノ-4'-クロロビフェニル396 g（1.944モル）の溶液を仕込み、撹拌しながら内部温度65℃に加熱した。次に65℃に加熱しておいたキシレン233 g中の塩化2-クロロ-3-ニコチニル349 g（1.984モル）の溶液を加えた。この結果反応容器中の温度が約95℃に上昇した。添加が終了したあとも、この温度をさらに10分間撹拌しながら維持し、そのあと撹拌機のスイッチを切り、そのまま相を分離させた。水相を流出させ、それを集めた。有機相に約360 gの温水を加え、これをこのあと撹拌し、20重量%炭酸ナトリウム水溶液の最初の分を加えた。これの水相をこのあと分離し、次にこの有機相に温水360 gとさらなる20重量%炭酸ナトリウム溶液を加えた。これの水相を取り出したあと、温かい有機相を予熱してある貯槽に移した。これをこのあと撹拌しながら室温に冷却させると標題化合物が析出した。母液を除去し、結晶を乾燥させると、標記殺菌剤567 gが得られた。これは用いた2-アミノビフェニルを基準にして85%の収率に相当する。
【００３２】
水相をキシレンで再抽出することによりさらなる標題化合物53 gが得られた。総収量は620 g（理論収量の93%）であった。
【国際調査報告】
2005526699.tif 000003
2005526699.tif 000004
2005526699.tif 000005
2005526699.tif 000006