(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）  【化１】2005527598.tif 000059（式中、環Ｘは、５〜７員の複素環式環であり、そしてＡ、Ｙ、Ｂ、ＧおよびＷは、明細書に定義された通りである）のトリアリール−オキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤、および炎症、ガンおよび他の疾患を治療するための医薬組成物および方法に関する。
2005527598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005527598.tif 000056
〔式中、環Ｘは、
【化２】
2005527598.tif 000057
からなる群より選ばれる５〜７員複素環式環であり：
各破線は、場合により二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−および（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−および（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる、環当たり１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる２個の置換基を担持することができるいずれかの炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ14、−[Ｎ(Ｒ14)]ＣＨ2−、−ＣＨ2[Ｎ(Ｒ14)]−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−[Ｎ(Ｒ14) ]−ＳＯ2−および−ＳＯ2 [Ｎ（Ｒ14）]−からなる群より選ばれ；
Ｒ14は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選ばれ；
Ｂは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールからなる群より選ばれ；その際、
Ｂの(Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルの１または２個の炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合によって場合により置き換えることができ；
ＧはＢの１個の環炭素原子に結合しており；
ＡまたはＢのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって独立して場合により置換されていてもよく；
Ｇは、−[Ｒ15−(ＣＲ16Ｒ17)p]−であり；その際、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[Ｒ15−(ＣＲ16Ｒ17)p]−Ｗまたは−Ｂ−[（ＣＲ16Ｒ17)p−Ｒ15]−Ｗを有し；
ｐは、０から４の整数であり；
Ｒ15は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
その際、Ｒ15の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ15の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる二つの置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基により場合により置換されていてもよく；
そしてＲ15の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよく；
Ｒ16およびＲ17のそれぞれは、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立して選ばれるか；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員炭素環式環を場合により形成することができ；
Ｗは、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
その際、Ｗの（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができる環炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる、環当たり１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
そしてＷの（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる二つの置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基により場合により置換されていてもよく；
そしてＷの（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
環Ｘが、式ｊ)
【化３】
2005527598.tif 000058
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ [（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ [（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたオキサゾール−２−イルまたはオキサゾール−５−イルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−Ｏ−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
３−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；および
１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−６,８,１０−トリオン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳動物において結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌からなる群より選ばれる状態を治療するための、治療に有効な量の請求項１の化合物および医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物における結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌からなる群より選ばれる状態の治療方法であって、哺乳動物にこのような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することからなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、トリアリール−オキシアリール−スピロピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤ならびに炎症、癌および別の障害を治療する医薬組成物および方法に関する。本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼの阻害剤、特にマトリックスメタロプロテイナーゼの種類に属するもの（ＭＭＰまたはマトリキシンとも称する）である。
【０００２】
酵素のＭＭＰサブファミリには、現在１７の構成メンバ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）が含まれる。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転の調節における役割が最もよく知られており、そしてこれは正常な生理学的プロセス（例えば生殖、発生および分化）において重要な役割を果たす。さらに、ＭＭＰは、異常な結合組織の代謝回転が生じる多くの病理学的状況で発現する。例えば、タイプIIのコラーゲン（軟骨の主要なコラーゲン）の減成に強い活性を有するＭＭＰ−１３酵素は、関節炎の軟骨で過剰に発現することがわかった(Mitchell, 等, J. Clin. Invest., 97,761 (1996))。また、他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も関節炎の軟骨で過剰発現し、そしてこれらのＭＭＰのいくつかまたは全てを阻害することで、変形性関節症または慢性関節リウマチといったような関節疾患に典型的な軟骨の損失増進を遅らせるまたは阻止することが期待される。
【０００３】
種々の病理学的状況では、ＭＭＰのさまざまな組み合わせを発現することが知られている。このように、個々の疾患については、個々のＭＭＰに特異的な選択性を有する阻害剤が好ましいといえる。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、文献によく知られている。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、１９９４年７月１３日に公示された欧州特許第６０６,０４６号に説明されている。いくつかのピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤は、１９９８年１２月３０日に公示されたＰＣＴ公報第ＷＯ  ９８／５８９２５号に引用されている。２０００年８月１７日に公示されたＰＣＴ公報第ＷＯ  ００／４７５６５号は、ある種のアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。２０００年８月９日に出願された米国非暫定出願第０９／６３５１５６号（これは１９９９年８月１２日に出願された米国暫定出願第６０／１４８５４７号に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。いずれも２００２年４月２６日出願された「トリアリールオキシ−アリールオキシピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」；「Ｎ−置換されたヘテロアリールオキシ−アリール−スピロピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」；および「Ｎ−置換されたヘテロアリールオキシ−アリールオキシピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」と題する米国暫定出願は、ある種のピリミジン−２,４,６−トリオンに関する。バルビツール酸およびその製造方法は、当分野でよく知られており、例えばGoodman and Gilman's,“The Pharmacological Basis of Therapeutics,”345-382 (第8版, McGraw Hill, 1990) を参照のこと。上記の公示および出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０００５】
２００１年１０月２３日に出願された米国非暫定出願第１０／０４７,５９２号（これは２０００年１０月２６日に出願された米国暫定出願第６０／２４３,３８９号に対して
優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。２００１年１０月２５日に出願された米国非暫定出願第１０／０３２,８３７号（２０００年１０月２６日に出願された米国暫定出願第６０／２４３,３１４号に対して優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。上記引用された出願は、それぞれＮ−メチルアゼチジニルまたはＮ−メチルピペリジニルを含むある種のヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。上記引用された出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式
【化１】
2005527598.tif 000003
〔式中、前記環Ｘは、
【０００７】
【化２】
2005527598.tif 000004
からなる群より選ばれる５〜７員複素環式環であり：
【０００８】
各点線は、場合により二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−お
よび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−および（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる、環当たり１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０００９】
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる２個の置換基を担持することができるいずれかの炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ14、−[Ｎ(Ｒ14)]ＣＨ2−、−ＣＨ2[Ｎ(Ｒ14)]−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−[Ｎ(Ｒ14) ]−ＳＯ2−および−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ14)]−からなる群より選ばれ；
Ｒ14は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選ばれ；
Ｂは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールからなる群より選ばれ；その際、
前記Ｂの(Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルの１または２個の炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合によって場合により置き換えることができ；
ＧはＢの１個の環炭素原子に結合しており；
前記ＡまたはＢのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって独立して場合により置換されていてもよく；
【００１０】
Ｇは、−[Ｒ15−(ＣＲ16Ｒ17)p]−であり；その際、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[Ｒ15−(ＣＲ16Ｒ17)p]−Ｗまたは−Ｂ−[（ＣＲ16Ｒ17)p−Ｒ15]−Ｗを有し；
ｐは、０から４の整数であり；
Ｒ15は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
その際、前記Ｒ15の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
そして前記Ｒ15の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる二つの置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基により場合により置換されていてもよく；
そして前記Ｒ15の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれはさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ16およびＲ17のそれぞれは、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立して選ばれるか；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員炭素環式環を場合により形成することができ；
【００１１】
Ｗは、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
その際、前記Ｗの（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる、環当たり１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
前記Ｗの（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる二つの置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基により場合により置換されていてもよく；
前記Ｗの（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる置換基で場合により置換されていてもよい〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩に関する。
【００１２】
また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学上許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、１,１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）]の塩を含めた塩を形成するものである。
【００１３】
また、本発明は、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性の性質であるこれらの式Ｉの化合物の医薬許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用できる化学的な塩基は、このような化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。このような非毒性の塩基性塩と
しては、このような薬理学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）から誘導されたもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに医薬許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび別の塩基性塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオ異性および別の混合物を包含する。
【００１５】
また、本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含むことができる。このような結合がある場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置としておよびそれらの混合物として存在する。
【００１７】
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心を含んでおり、このため種々の鏡像異性体の形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。また、本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在する。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。ピリミジン−２,４,６−トリオン核が溶液中で互変異性体の混合物として存在することは当業者によく知られている。固体および液体形態における互変異性体のさまざまな比率は、分子上のさまざまな置換基および化合物を単離するのに用いる特定の結晶化技術に左右される。
【００１８】
特に明記しない限り、用語「置換基」は、式Ｉの化合物の可変部分（例えばＲ1、Ｒ2およびＲ3）の個々の構成メンバの少なくとも一つの原子を別の原子または原子の基によって置換したものに相当する。例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基を、Ｒ1の(Ｃ6−Ｃ10）アリールの水素原子と置き換えることができる。
【００１９】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および本明細書に引用される別の用語の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル成分（例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル成分）は、１〜４個または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級−ブチル、第三級ブチル）炭化水素鎖であることができる。
【００２０】
特に明記しない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２１】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素鎖を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書では一つの三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素鎖を意味するものとして使用され、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）またはブチニル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3また
は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の単環式または二環式の炭素環式環のことであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ[２.２.１]ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されず；ここで前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、場合により１または２個の二重結合を含むことができ、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルのことである。
【００２５】
特に明記しない限り、用語「オキソ」は、カルボニル基（すなわち＝Ｏ）のことである。
【００２６】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール」は、芳香族環または少なくとも一つの環が芳香族である多環式環であって、前記芳香族環または多環式環がＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含むものである。（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールの例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、Ｃに結合するかまたは可能ならばＮに結合することができる。
【００２７】
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリル」は、１〜１０個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでなる環のことである。（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルの例としては、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−アザビシクロ[４.１.０]−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４  Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、前述の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、Ｃに結合するかまたは可能ならばＮに結合することができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎに結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃに結合）であることができる。
【００２８】
本発明の一実施態様において、複素環式環Ｘは、式ａ)
【化３】
2005527598.tif 000005
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００２９】
本発明の一実施態様において、複素環式環Ｘは、式ａ1）
【化４】
2005527598.tif 000006
（すなわち、複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ａの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1およびＲ4のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｂ）
【化５】
2005527598.tif 000007
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｂ1）
【化６】
2005527598.tif 000008
（すなわち複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｂ）の複素環式環Ｘ）を有し；
そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｃ)
【化７】
2005527598.tif 000009
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｃ1）またはｃ2）
【化８】
2005527598.tif 000010
（すなわち複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｃ）の複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｄ)
【化９】
2005527598.tif 000011
を有し；そしてＲ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；そしてＲ9は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選ばれる。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｅ)
【化１０】
2005527598.tif 000012
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；そしてＲ9は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選ばれる。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｆ)
【化１１】
2005527598.tif 000013
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；そしてＲ9は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選ばれる。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｇ)
【化１２】
2005527598.tif 000014
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｇ1)
【化１３】
2005527598.tif 000015
（すなわち、複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｇの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1およびＲ4のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｈ)
【化１４】
2005527598.tif 000016
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のそれぞれは、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｈ1)
【化１５】
2005527598.tif 000017
（すなわち、複素環式環Ｘにおける点線が二重結合である式ｈの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｉ)
【化１６】
2005527598.tif 000018
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｉ1）またはｉ2）
【化１７】
2005527598.tif 000019
（すなわち、複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｉの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｊ)
【化１８】
2005527598.tif 000020
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４４】
別の本発明の好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｋ)
【化１９】
2005527598.tif 000021
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｋ1)
【化２０】
2005527598.tif 000022
（すなわち複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｋの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｌ)
【化２１】
2005527598.tif 000023
を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｌ1）またはｌ2）
【化２２】
2005527598.tif 000024
（すなわち、複素環式環Ｘにおいて点線が二重結合である式ｌの複素環式環Ｘ）を有し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｍ)
【化２３】
2005527598.tif 000025
を有し；そしてＲ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルから選ばれる。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｎ)
【化２４】
2005527598.tif 000026
を有し；そしてＲ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルから選ばれる。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、複素環式環Ｘは、式ｏ)
【化２５】
2005527598.tif 000027
を有し；そしてＲ10、Ｒ11およびＲ12のそれぞれは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルから
なる群より独立して選ばれる。
【００５１】
本発明の上記の実施態様のそれぞれにおいて、いずれか一つの環Ｘ［すなわち、環ａ)、ａ1）、ｂ)、ｂ1）、ｃ)、ｃ1）、ｃ2）、ｄ）、ｅ)、ｆ)、ｇ)、ｇ1）、ｈ)、ｈ1）、ｉ)、ｉ1）、ｉ2）、ｊ)、ｋ)、ｋ1）、ｌ）、ｌ1）、ｌ2）、ｍ）、ｎ)およびｏ) ］において合計で一つを超えないＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルであることができる。
【００５２】
本発明の上記の各実施態様についての別の実施態様において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの一つまたは二つは、水素とは異なる基である。
【００５３】
本発明の上記の各実施態様の好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選ばれる。
【００５４】
本発明の上記の各実施態様についての別の好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの一つまたは二つは、水素とは異なる基である。
【００５５】
本発明の上記の各実施態様についてのより好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、水素である。
【００５６】
本発明の一実施態様において、Ｗは、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｗは、好ましくはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルまたはエトキシブチルであり；より好ましくはメトキシメチルである。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選ばれる、より好ましくはＦ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシプロピルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、好ましくはフェニルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ま
しくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシメチルから選ばれる環当たり１〜３個の置換基に
よって場合により置換されている。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、非置換のフェニルである。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；好ましくは、場合により置換されたピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルからなる群より選ばれる；より好ましくは、場合により置換されたピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる；最も好ましくは、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；その際、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシメチルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；そしてまた、前記Ｗ（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、場合により置換されたアゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；好ましくは、場合により置換されたアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；より好ましくは、場合により置換されたアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；その際、前記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；そしてまた、前記Ｗの（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；そしてまた、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選ばれる置換基で場合により置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、Ｗは非置換の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルである。
【００６３】
本発明の上記の実施態様のそれぞれにおいて、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり、その際、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；好ましくは、Ａはピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびピリミジニルからなる群より選ばれ；より好ましくは、Ａはピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルであり；最も好ましくは、Ａはピリジニルである。上述の各実施態様では、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｙは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；より好ましくは、Ｙは−Ｏ−である。
【００６４】
本発明の上記の各実施態様についての別の実施態様において、Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、例えばフェニルまたはナフチルであり、その際、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；好ましくは、Ａは、フェニルである。各々の上述した実施態様の範囲内で、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｙは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｏ−であり；より好ましくは、Ｙは−Ｏ−である。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、好ましくはフェニルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されている。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されている。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フ
ラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；好ましくはフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；より好ましくはフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；最も好ましくはピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；その際、前記Ｂの（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、Ｂは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルである。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17)p]−Ｗを有する。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[（ＣＲ16Ｒ17)p−Ｒ15]−Ｗを有する。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−（Ｃ6−Ｃ10）アリール−[（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール−（ＣＲ16Ｒ17)p]−（Ｃ6−Ｃ10）アリールを有し；その際、ｐは０であり；そして前記Ｂの（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよびＷの（Ｃ6−Ｃ10）アリールのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−および（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｇの（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−および（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されている。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、ＡおよびＢは、いずれもさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる環当たり１または２個の置換基によって置換されている。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施態様において、ＡまたはＢのいずれかは、非置換である。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施態様において、ＡおよびＢは、いずれも非置換である。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；そして前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよい。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたフェニルであり；より好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１個の置換基によって場合により置換されたフェニルである。本発明の別の実施態様において、Ｇは非置換の（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；好ましくは、Ｇは非置換のフェニルである。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる
群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；その際、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ [（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；Ｇは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；より好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；最も好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルである。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換されたオキサゾール−２−イルまたはオキサゾール−５−イルである。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換されたイソオキサゾール−５−イルまたはイソオキサゾール−３−イルである。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換されたオキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール−３−イルまたはオキサジアゾール−５−イルである。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１
〜２個の置換基によって場合により置換されたピラゾリルである。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる非置換の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；好ましくは、Ｇは、非置換のフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルであり；より好ましくは、Ｇは、非置換のフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルであり；最も好ましくは、Ｇは、非置換のイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはオキサゾリルである。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；その際、前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17)p−であり；その際、ｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そしてＲ16またはＲ17のそれぞれは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；その際、ｐは、１〜４、好ましくは１〜２の整数であり；そしてＲ16およびＲ17はそれらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群より選ばれる３〜８員環式炭素を形成する。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、Ｇは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（ＣＲ16Ｒ17)p−であり；その際、ｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ [（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｒ15（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；そしてＲ13およびＲ17のそれぞれは、独立して水素である。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（ＣＲ16Ｒ17)p−で
あり；その際、ｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ [（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そしてＲ16およびＲ17のそれぞれは、独立して水素である。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、Ｇは（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール−（ＣＲ16Ｒ17)p−であり；その際、ｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；好ましくは、場合により置換されたイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選ばれ；より好ましくは、場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選ばれ；そして前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；そしてＲ16およびＲ17のそれぞれは、独立して水素である。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリル−（ＣＲ16Ｒ17)p−であり；その際、ｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2−Ｎ−；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；そしてＲ16およびＲ17のそれぞれは、独立して水素である。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、複素環Ｘは、上記定義された式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；その際、Ａは、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選ばれ；より好ましくは、Ａは、ピリジニルであり；最も好ましくは、Ａは、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；そしてＹは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群より選ばれ；より好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくは、Ｙは、−Ｏ−であり；そしてＷは、メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれ；好ましくはフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる。
【００９１】
別の本発明の好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、上記定義された式ｊ)、ｋ)またはｌ)を有し；その際、Ａは、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールであり；より好ましくは、Ａは、ピリジニルであり；最も好ましくは、Ａは、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；最も好ましくは、ピリジニルは、Ｘ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗと一緒になって式
【化２６】
2005527598.tif 000028
を有し；その際、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；より好ましくは、Ｙは、−Ｏ−であり；そして、Ｗは場合により置換されたフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる。
【００９２】
本発明の別の好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、上記定義された式ｊ)、ｋ)またはｌ)であり；Ａは、ピリジニルであり、最も好ましくは、ピリジニルは、Ｘ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗと一緒になって上記定義された式ｊ"）、ｋ"）またはｌ"）を有し；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｂは、フェニルであり；そしてＧは、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、好ましくはオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシからなる群より選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されている。
【００９３】
本発明の最も好ましい実施態様において、複素環式環Ｘは、上記定義された式ｊ)、ｋ)またはｌ)であり；Ａはピリジニルであり、最も好ましくはピリジニルがＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗと一緒になって上記定義された式ｊ"）、ｋ"）またはｌ"）を有し；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｂは、非置換のフェニルであり；Ｇは、Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；その際、ｐはゼロであり；そしてＲ15は、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール、好ましくはオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびメトキシからなる群より選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されている。
【００９４】
本発明の化合物は、
３−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（４−フルオロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−フルオロ−フェニル）−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【００９５】
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−
フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−フルオロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル））−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【００９６】
１−｛６−[４−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−３−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリジン−３−イル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【００９７】
１−｛６−[４−（５−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノ
キシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]
−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−４−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−４−イル−オキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−４−イル−オキサゾール−４−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【００９８】
１−｛６−[４−（４−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−[ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イル）フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
６−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−ニコチノニトリル；
【００９９】
６−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.
５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−５−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.
５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−（４−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ニコチノニトリル；
６−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチノニトリル；
６−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−ニコチノニトリル；
【０１００】
６−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ニコチノニトリル；
６−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−イソオキサゾール−３−イル）−ニコチノニトリル；
１−｛６−[４−（４−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ｐ−トリル[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ｐ−トリル−オキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ｐ−トリル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０１】
１−｛６−[４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオ
ン；
１−｛６−[４−（５−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１
０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ｐ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（４−クロロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−６−｛４−[５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０２】
１−（６−｛４−[５−（４−クロロ−フェニル）−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−クロロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０３】
１−（６−｛４−[３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（４−メトキシ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]
デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−メトキシ−フェニル）−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（４−メトキシ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０４】
１−（６−｛４−[１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−メトキシ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
【０１０５】
４−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（４−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
【０１０６】
４−（５−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゾニトリル；
１−｛６−[４−（４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−２−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−２−イル−オキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリジン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリジン−２−イル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０７】
１−｛６−[４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリダジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ピリダジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリダジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０８】
１−｛６−[４−（５−ピリダジン−３−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリダジン−３−イル−オキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（２−ピリダジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−ピリダジン−３−イル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリダジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−ピリダジン−３−イル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１０９】
１−｛６−[４−（３−ピリダジン−３−イル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（３−メトキシ−プロピル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（３−メトキシ−プロピル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]
デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（３−メトキシ−プロピル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（３−メトキシ−プロピル）−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（３−メトキシ−プロピル）−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[２−（３−メトキシ−プロピル）−オキサゾール−４−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[４−（３−メトキシ−プロピル）−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
【０１１０】
１−（６−｛４−[１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（３−メトキシ−プロピル）−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[５−（３−メトキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；および
１−（６−｛４−[３−（３−メトキシ−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【０１１１】
本発明の別の化合物は、
１−｛６−[４−（３−ｏ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（３−ｍ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（２−クロロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（３−フルオロ−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−
５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−（６−｛４−[３−（３−フェニル）−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−フェニル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−フェノ
キシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−フェニル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
１−｛６−[４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；および
１−｛６−[４−（４−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ]−ピリジン−３−イル｝−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【０１１２】
本発明の別の化合物は、
１−（６−４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,８,１０−トリアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−７,９,１１−トリオン；
４−（２−｛４−[５−（７,９,１１−トリオキソ−１,８,１０−トリアザ−スピロ[５. ５]ウンデカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−２,６,８,１０−テトラオン；
４−（２−｛４−[５−（２,６,８,１０−テトラオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ｝−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１,３,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカン−２,６,８,１０−テトラオン；
４−（２−｛４−[５−（３−メチル−２,６,８,１０−テトラオキソ−１,３,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−２,２−ジオキソ−２│６−チア−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
４−（２−｛４−[５−（２,２,６,８,１０−ペンタオキソ−２｜６−チア−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
【０１１３】
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１,３,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカン−２,４,６,８,１０−ペンタオン；
４−（２−｛４−[５−（３−メチル−２,４,６,８,１０−ペンタオキソ−１,３,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
４−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェ
ノキシ｝−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１,１−ジオキソ−１｜６−チア−２,４,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカン−３,６,８,１０−テトラオン；
４−（２−｛４−[５−（２−メチル−１,１,３,６,８,１０−ヘキサオキソ−１｜６−チア−２,４,７,９−テトラアザ−スピロ[４.５]デカ−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−４,６,８,１０−テトラオン；
４−（２−｛４−[５−（４,６,８,１０−テトラオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
７−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−２,４,７−トリアザ−スピロ[５.６]ドデカン−１,３,５−トリオン；および
４−（２−｛４−[５−（１,３,５−トリオキソ−２,４,７−トリアザ−スピロ[５.６]ドデカ−７−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【０１１４】
本発明の好ましい化合物は、
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；
４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
３−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン；および
１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４. ５]デカン−６,８,１０−トリオン；またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【０１１５】
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌およびメタロプロテイナーゼ活性を特徴する他の疾患からなる群より選ばれる状態を治療するための医薬組成物であってこのような治療に有効な式Ｉの化合物またはその医薬許容しうる塩および医薬許容しうる担体からなる医薬組成物に関する。
【０１１６】
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害によって治療することができる状態を治療するための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物および医薬許容しうる担体からなる医薬組成物である。
【０１１７】
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害方法であって前記哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる方法に関する。
【０１１８】
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における結合組織障害、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染症、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患からなる群より選ばれる状態の治療方法であってこのような状態の治療に有効な式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の量を前記哺乳動物に投与することからなる前記治療方法に関する。
【０１１９】
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス分解に含まれるマトリックスメタロプロテイナーゼまたは別のメタロプロテイナーゼの阻害方法であって前記哺乳動物に式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の有効量を投与することからなる方法に関する。
【０１２０】
また、本発明者らは、メタロプロテアーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３阻害活性）の差異により式Ｉの阻害剤を確認することができることを見出した。発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の一つのグループは、ＭＭＰ−１よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。また、本発明の化合物は、ＴＡＣＥおよびアグリカナーゼといったようなレプロリシン（reprolysins）として知られている酵素の関
連グループに選択性を有する。発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１および１２よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１、１２およびＭＭＰ−１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１、２、３、７、９および１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。本発明のもっとも好ましい化合物は、ＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２および１４ならびに哺乳動物のレプロリシンのいずれか二つまたはそれ以上よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害する。
【０１２１】
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の破壊を特徴とするタイプの医学状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療上有効量を投与することからなり、その際、前記の適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、ｉ)約５０のＭＭＰ−１のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率、およびii)約５０のＭＭＰ−１４のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率を示し、そして前記ＭＭＰ−１のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１アッセイによって測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50のそれぞれを組換え型ＭＭＰ−１３アッセイによって測定し；そして前記ＭＭＰ−１４のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１４アッセイによって測定する前記方法に関する。
【０１２２】
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の破壊を特徴とするタイプの医学状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、さらにiii)ＭＭＰ−１２のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し；そして前記ＭＭＰ−１２のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１２のアッセイで測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１３のアッセイで測定する前記方法に関する。
【０１２３】
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の破壊を特徴とするタイプの医学状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換さ
れたピリミジン−２,４,６−トリオンが、さらにiv)約５０のＭＭＰ−２のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率、およびｖ)約５０のＭＭＰ−３のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率；vi)約５０のＭＭＰ−７のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率、およびvii)約５０のＭＭＰ−９のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率を示し；そして前記ＭＭＰ−２のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−２のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−３のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−３のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−７のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−７のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−９のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−９のアッセイで測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50のそれぞれを組換え型ＭＭＰ−１３のアッセイで測定する前記方法に関する。
【０１２４】
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の破壊を特徴とするタイプの医学状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンが約１００ｎＭ未満、好ましくは約５０ｎＭ未満；より好ましくは約２０ｎＭ未満のＭＭＰ−１３のＩＣ50を示す前記方法に関する。
【０１２５】
本明細書に使用する「治療する」なる用語は、このような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害もしくは状態の一つまたはそれより多くの症状を逆転させる、緩和する、進行を抑制するまたは予防することである。本明細書に使用する「治療」なる用語は、すぐ上で定義した「治療する」のような治療行為のことである。
【０１２６】
本明細書に使用する「結合組織疾患」は、外傷性の関節損傷後の変性軟骨損失、変形性関節症、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節インプラントのゆるみ、歯周疾患および歯肉炎のような障害のことである。
【０１２７】
本明細書に使用する「関節軟骨の破壊」は、関節軟骨の破壊を生じる結合組織障害、好ましくは関節損傷、反応性の関節炎、急性のピロリン酸関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、または若年性慢性関節リウマチ、より好ましくは変形性関節症のことである。
【０１２８】
本明細書に使用する「炎症性障害」は、例えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症および悪液質といったような障害のことである。
【０１２９】
本明細書に使用する「免疫／アレルギー障害」は、臓器移植毒性、アレルギー反応、アレルギー性の接触過敏症、自己免疫障害、例えば肉芽腫性炎／組織再構築を伴うそれらの障害（例えば喘息）、免疫抑制および類肉腫といったような障害のことである。
【０１３０】
本明細書に使用するウイルス、細菌、真菌またはミコバクテリウムの感染が介在するものを含めた「感染症」は、敗血性関節炎、ＡＩＤＳ、発熱；プリオン疾患、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血流力学的ショックおよび敗血性ショックといったような障害のことである。
【０１３１】
本明細書に使用する「呼吸器疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（気腫を含む）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、酸素過剰性肺胞損傷および特発性の肺線維症および別の繊維性肺疾患といったような障害のことである。
【０１３２】
本明細書に使用する「心臓血管疾患」は、アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂を含めたアテローム性動脈硬化症；腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた大動脈瘤；鬱血性心不全；心筋および脳の梗塞；卒中；脳虚血；凝血および急性期反応；左心室拡大；虚血後の再灌流障害；血管線維腫；血管腫；および再狭窄といったような障害のことである。
【０１３３】
本明細書に使用する「眼疾患」は、異常な血管新生、眼血管新生、眼炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、角膜移植拒絶、角膜損傷、新生血管緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕化、黄斑変性症（乾性および湿性タイプの両方を含めた加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含む）、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症といったような障害のことである。
【０１３４】
本明細書に使用する「代謝性疾患」は、糖尿病（インシュリン非依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、インシュリン耐性、糖尿病の潰瘍を含む）のような障害のことである。
【０１３５】
本明細書に使用する「中枢神経系」（ＣＮＳ）障害は、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害（急性および慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経疾患、疼痛、脳のアミロイド血管障害、ヌートロピックまたは認知増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振といったような障害のことである。
【０１３６】
本明細書に使用する「肝臓／腎臓疾患」は、ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎および腎臓の糸球体の疾患、タンパク尿症、肝硬変および間質性腎炎といったような障害のことである。
【０１３７】
本明細書に使用する「生殖健康障害」は、子宮内膜症、避妊（男性／女性）、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、胎児膜の前期破水および流産促進(abortifactant)といったような障害のことである。
【０１３８】
本明細書に使用する「胃の障害」は、結腸融着および胃潰瘍といったような障害のことである。
【０１３９】
本明細書に使用する「皮膚障害」は、皮膚加齢、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線損傷、組織潰瘍形成、褥瘡性潰瘍、表皮水疱症、異常な創傷治癒（局所および経口用の処方物）、火傷および強膜炎といったような障害のことである。
【０１４０】
本明細書に使用する「癌」は、大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍の癌、腫瘍浸潤、腫瘍成長腫瘍転移、口腔および咽頭（口唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮体内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓および別の泌尿組織、眼脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性、顆粒球性および単核球性を含む白血病およびリンパ腫を含めた多発性骨髄腫および造血性悪性腫瘍のような障害のことである。
【０１４１】
また、本発明は、式Ｉに説明したものと同じであるが、１個以上の原子が、通常の自然界において見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた同位元素的に標識化された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、−Ｏ−、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグおよび前記化合物または前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素的に標識化された化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈ、および炭素１４、すなわち14Ｃの同位体は、製造および検出が容易なため特に好ましい
。さらに、ジウテリウム（すなわち2Ｈ）のようなより重い同位体で置換すると、例えばin  vivoの半減期が高められたりまたは必要な用量が低くなるなど代謝安定性がより大きくなることに起因するある種の治療上の利点を得ることができ、このためいくつかの状況で好ましいといえる。本発明の同位元素的に標識化された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に非同位元素的に標識化された試薬を容易に入手可能な同位元素的に標識化された試薬で置換することによって以下のスキームおよび／または実施例および製造に開示された方法を実施することによって製造することができる。
【０１４２】
また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含んでなる医薬組成物を包含する。また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することからなる、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害または哺乳動物のレプロリシンの阻害によって治療または予防することができる障害を治療または予防する方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転化することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基またはペプチド結合を通して共有結合している２個以上（例えば２、３または４個）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミド、アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基としては一般に３文字の記号によって示される２０個の天然に生じるアミノ酸が含まれ、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。また、プロドラッグには、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖と通して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物が含まれる。また、プロドラッグには、式Ｉの化合物の二量体も含まれる。
【０１４３】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな疾患の治療に有用であることを認めることになる。また、当業者は、本発明の化合物を特定の疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物をその疾患に使用するさまざまな既存の治療剤と合わせることができることを認めることになる。
【０１４４】
慢性関節リウマチの治療では、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ−８７０）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、ＣＯＸ−２の阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセスおよび放出阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えばKineret (R)、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金といったような薬剤と組み合わせることができる。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、変形性関節症の治療について既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせに使用する適切な薬剤には、標準液非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤのもの）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセスおよび放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４および５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および関節
内治療剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビシクが含まれる。
【０１４６】
また、本発明の化合物は、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞毒性剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用することができる。
【０１４７】
また、本発明の化合物は、心臓血管剤、例えばカルシウムチャンネル遮断剤（例えばアムロジピンおよびニフェジピン）、脂質低下剤、例えばスタチン（例えばロバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、アドレナリン作動剤、例えばドキサゾシンおよびテラゾシン；フィブレート、β−遮断剤、エース阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリルおよびキナプリル）、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンおよびイルベサルタン；硝酸塩、ＣＣＢのもの、利尿剤、例えばジギタリスおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、プラーク破裂予防剤、例えばスタチン、ジトロマックス、アスピリンを含んでいるＮＳＡＩＤ、ヘパリン、ウラルファリン、アブシキシマブ、ＴＰＡおよび血小板阻害剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、卒中治療剤、例えばＮＩＦ、ＮＨＥＩのものおよびＣＣＲＩＲアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０１４８】
また、本発明の化合物は、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（デプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミン受容体作動薬、例えばロピニロール、ペルゴリドおよびプラミペキソール；ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリンおよびラザジリン、カテコール−Ｏメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、例えばトルカポン、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、ドーパミンアゴニストおよびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤）および抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２の阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート（metryfonate）と組み合わせて使用することができる。
【０１４９】
また、本発明の化合物は、骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン（roloxifene）、ドロロキシフェン（doroloxifene）、ラソフォキシフェンまたはホソマックス（fosomax）および免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
また、本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療のため薬剤、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ステロイド、例えばフルチカゾン、トリアムシノロン、ブデゾニド、ブデゾニドおよびベクロメタゾン、抗コリン作用剤、例えばイプラトロピウム、シンパソミメティックス、例えばサルメテロール、アルブテロールおよびXopenex、鬱血除去剤、例えばフェキソフェナジン、ロラタジンおよびセチリジン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばザフィルルカストおよびモテルカスト（motelukast）；およびマスト細胞安定剤、例えばジロートンと組み合わせて使用することができる。
【０１５１】
また、本発明の化合物は、皮膚障害の治療のための薬剤、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、ステロイド、例えばコルチゾンおよびモメタゾン、抗生剤、例えばテトラサイクリン、抗真菌剤、例えばクロトリマゾール、ミコナゾールおよびフルコナゾールおよびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５２】
また、本発明の化合物は、糖尿病の治療のための薬剤、例えばヒトまたはヒト化インシ
ュリンおよび吸入インシュリンを含めたインシュリン、アルドースレダクターゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、例えばビグアニド、例えばメトホルミン；グリタゾン、グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボーズ、スルホニル尿素、例えばグリメピリドおよびグリピジド；およびチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンと組み合わせて使用することができる。好ましい組み合わせは、糖尿病の副作用、例えば網膜症、腎症および神経障害、好ましくは網膜症の治療に有用である。
【０１５３】
以下の反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。特に明記しない限り、以下の反応スキームおよび議論におけるＡ、Ｙ、Ｂ、Ｇ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17のそれぞれは、上記定義された通りである。
【０１５４】
【化２７】
2005527598.tif 000029
【０１５５】
【化２８】
2005527598.tif 000030
【０１５６】
【化２９】
2005527598.tif 000031
【０１５７】
【化３０】
2005527598.tif 000032
【０１５８】
【化３１】
2005527598.tif 000033
【０１５９】
【化３２】
2005527598.tif 000034
【０１６０】
スキーム１は、式１の化合物の製造に関する。スキーム１を参照すると、複素環式環Ｘが式ａ〜ｎである式Ｉの化合物（すなわち、それぞれ式Ｉａ−Ｉｎの化合物）
【化３３】
2005527598.tif 000035
は、極性溶媒中、適切な塩基の存在下で式IIIａ〜IIIｎ
【０１６１】
【化３４】
2005527598.tif 000036
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシである）の化合物を、それぞれ式IIの尿素（すなわち、Ｈ2Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ2）と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアルコール（例えばエタノール）、好ましくはジメチルスルホキシドが含まれる。上述の反応は、約２０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約５分〜約８時間の間、好ましくは約１時間で実施する。
【０１６２】
式IIIａ−IIIｌの化合物は、それぞれ式IVａ−IVｌ
【化３５】
2005527598.tif 000037
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシであり、そしてＬ3は適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである）の化合物を、それぞれ極性溶媒中で適切な塩基と反応させることによって製造することができる。適切な塩基には、第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミン；または炭酸塩塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムが含まれる。別の適切な塩基としては、強塩基性のマクロ網状樹脂またはゲルタイプ樹脂、例えばAmberlyst 400(R)樹脂（水酸化物形態）が含まれる。適切な溶媒には、アルコール性溶媒またはジメチルホルムアミドが含まれる。上述の反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で、約６〜約３６時間の間で実施することができる。
【０１６３】
式IIIｍ−IIIｎの化合物は、それぞれ式IVｍ−IVｎ：
【化３６】
2005527598.tif 000038
（式中、Ｌ3は適切な脱離基である）の化合物を、それぞれ前の段落の式IIIａ〜IIIｉの化合物の製造と類似の方法に従って極性溶媒中で適切な塩基と反応させることによって製造することができる。式Ｌ3の適切な脱離基には、ハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）が含まれる。好ましくは、Ｌ3はハロ、例えばクロロである。上述の反応は、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で、約１時間〜約４時間の間で実施することができる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアルコールが含まれる。
【０１６４】
式IVａ−IVｉの化合物は、それぞれ式VIの化合物を一般式
Ｌ3−（Ｘ'）−Ｌ4             (Ｖ)
の化合物（すなわち、それぞれ、式Ｖａ−Ｖｉの化合物）
【化３７】
2005527598.tif 000039
（式中、各々のＬ3およびＬ4は、適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である）と反応させることによって製造することができる。好ましくは、Ｌ3はハロ、例えばブロモ、クロロまたはヨードである。好ましくは、Ｌ4はクロロまたはフルオロである。場合により、前記の反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンの存在下、第三級アミン塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンの存在下で実施することができる。別法として、前記の反応は、適切な溶媒、例えば炭化水素溶媒（ベンゼンまたはトルエン）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンの存在下、炭酸塩塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で実施することができる。前記の反応は、約２０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約５０℃〜約８０℃で約３０分〜約６時間の間で実施する。
【０１６５】
式IVｊ−lVｌの化合物は、それぞれ、前の段落において式IVａ〜IVｉの化合物の製造に記載したものと類似の方法に従って式VIの化合物を式：
Ｌ3−（Ｘ'）−Ｌ4           (Ｖ)
の化合物（すなわち、それぞれ、式Ｖｊ−Ｖｌの化合物）
【０１６６】
【化３８】
2005527598.tif 000040
（式中、Ｌ3およびＬ4のそれぞれは、適切な脱離基（例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である）と反応させることによって製造することができる。好ましくは、Ｌ3はクロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、Ｌ4はクロロ、ブロモまたはヨードである。上述の反応は、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で、約３０分〜約１２時間の間で実施することができる。
【０１６７】
式IVｍ−IVｎの化合物は、それぞれ、前の段落で式IVａ−IVｉの化合物の製造に記載したものと同様の方法に従って式VIの化合物を式
Ｌ3−（Ｘ'）−Ｌ4           (Ｖ)
の化合物（すなわち、それぞれ式Ｖｍ−Ｖｎの化合物）
【化３９】
2005527598.tif 000041
（式中、Ｌ3およびＬ4のそれぞれは、適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である）と反応させることによって製造することができる。好ましくは、Ｌ3はハロ、例えばクロロである。好ましくは、Ｌ4はハロ、例えばクロロである。上述の反応は、約０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約０℃〜約４０℃で、約３０分〜約８時間の間で実施することができる。
【０１６８】
別法として、式IVｄ、IVｅおよびIVｆの化合物は、それぞれVIの化合物を式
(Ｘ')−Ｌ3                 (Ｖ)
の化合物（すなわち、それぞれ式Ｖｄ'、Ｖｅ'およびＶｆ'の化合物）
【化４０】
2005527598.tif 000042
（式中、Ｌ3は、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである）と反応させることによって製造することができる。場合により、前記の反応は、適切な溶
媒中で第三級アミン塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが含まれる。適切な溶媒には、炭化水素溶媒（ベンゼンまたはトルエン）、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンが含まれる。前記反応は、約２０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約５０℃〜約８０℃で約３０分〜約６時間の間で実施する。前記の反応は、いずれかの前記塩基の非存在下で実施するのが好ましい。
【０１６９】
別法として、式IVｍおよびIVｎの化合物は、それぞれ、式VIの化合物を式
(Ｘ')−Ｌ3                   (Ｖ)
の化合物（すなわち、それぞれ、式Ｖｍ'およびＶｎ'の化合物）：
【化４１】
2005527598.tif 000043
（式中、Ｌ3は、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである）と反応させることによって製造することができる。前記反応は、場合により適切な溶媒中で第三級アミン塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが含まれる。適切な溶媒には、炭化水素溶媒（ベンゼンまたはトルエン）、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンが含まれる。上述の反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃〜約３０℃で、約３０分〜約１２時間の間で実施することができる。前記反応は、いずれかの前記塩基の非存在下で実施するのが好ましい。
【０１７０】
式VIの化合物は、式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物を式VII：
【化４２】
2005527598.tif 000044
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ；好ましくはエトキシであり；そしてＬ5は脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）；好ましくはハロ；最も好ましくはクロロまたはブロモである）の化合物と反応させることによって製造することができる。前述の反応は、そのままでまたは適切な溶媒の存在下で、好ましくはそのままで、適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な溶媒には、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含まれる。適切な塩基には、弱い第三級アミン塩基、好ましくは第三級アニリン塩基、最も好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアニリンが含まれる。前記反応は、約２３℃〜約１００℃の温度、好ましくは約５０℃〜約９０℃で約３０分〜約２４時間の間で実施するのが好ましい。
【０１７１】
前述の反応では、式IVｊ−IVｌの化合物のそれぞれは、単離することができるが、単離することなく次の工程を実施するのが好ましい。従って、スキーム１では、式IIIｊ−IIIｌの化合物は、式VIの化合物からワンポット製造で製造するのが好ましい。
【０１７２】
式IVｊ−IVｌの化合物を単離しない場合、ワンポット製造に適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアルコール、好ましくはアルコール、例えばエタノールである。ワンポット製造は適切な塩基の存在下で実施するのが好ましい。適切な塩
基には、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド；または炭酸塩塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムが含まれる。前述のワンポット製造は、約４０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約６０℃〜約８０℃で約１５分〜約１２時間の間で実施する。
【０１７３】
式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られている方法によって製造することができる。別法として、式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物は、スキーム３に説明したように製造することができる。
【０１７４】
式VIIの化合物は、当分野でよく知られている方法、例えばＰＣＴ特許公報ＷＯ ９８／５８９２５に記載されたものまたはThe Organic Chemistry of Drug Synthesis,  D. Lednicer and L. A. Mitscher,  第1巻, 第167〜277頁に概説されたものおよびその中の参考文献によって製造することができる。上で参照した公示および出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０１７５】
式IIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られている方法によって製造することができる。
【０１７６】
スキーム２は、式Ｉの化合物の製造に関し、その際、複素環式環Ｘは、式ｏ、すなわち式Ｉｏの化合物を有する。スキーム２を参照すると、式Ｉｏ：
【化４３】
2005527598.tif 000045
の化合物は、極性溶媒中、適切な塩基の存在下で式IIIｏ（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基である）の化合物を式IIの尿素（すなわち、Ｈ2Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ2）と反応させることによって製造することができる。適切な脱離基には、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、好ましくはエトキシが含まれる。適切な塩基には、アルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが含まれる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはアルコール（例えばエタノール）、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃で約５分〜約８時間の間で実施する。
【０１７７】
式IIIｏの化合物は、式IVｏ（式中、Ｌ3は脱離基である）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と反応させることによって製造することができる。適切な脱離基には、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ）またはハロ；好ましくはメトキシまたはエトキシが含まれる。適切な塩基には、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが含まれる。適切な溶媒には、アルコール、好ましくはエタノールが含まれる。前述の反応は、約０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約６０℃〜約９０℃で約１時間〜約３６時間の間で実施することができる。
【０１７８】
式IVｏの化合物は、式VIの化合物を適切な溶媒中で式Ｖｏ：
【化４４】
2005527598.tif 000046
（式中、Ｌ6は、適切な脱離基である）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切なＬ6としては、アルコキシまたはハロ、例えばクロロ；好ましくはアルコキシ；より好ましくはメトキシまたはエトキシが含まれる。場合により、前述の反応は、適切な第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンの存在下で実施することができる。適切な溶媒には、炭化水素溶媒（ベンゼンまたはトルエン）、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランが含まれる。前記の反応は、前記の適切な第三級アミン塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施するのが好ましい。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約５０℃〜約８０℃で約３０分〜約６時間の間で実施することができる。
【０１７９】
前述の反応では、式IVｏの化合物を単離することができるが、単離することなく次の工程を実施することが好ましい。従って、スキーム１では、式IIIｏの化合物は、式VIの化合物から、ワンポット製法で製造するのが好ましい。
【０１８０】
式IVｏの化合物を単離しない場合、ワンポット製法に適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアルコール、好ましくはアルコール、例えばエタノールである。前述のワンポット製造は、約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約２３℃〜約６０℃で約３０分〜約２４時間の間で適切に実施する。
【０１８１】
式VIの化合物は、スキーム１に記載したように式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物
を式VIIの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１８２】
スキーム３は、スキーム１および２における式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物の製造に関する。スキーム３を参照すると式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物は、極性プロトン性溶媒中で適切な酸、例えば塩酸の存在下で式VIIIの化合物を還元剤、例えば塩化スズ(II)と反応させることによって製造することができる。適切な溶媒には、アルコール性溶媒、水またはそれらの混合物、好ましくはエタノールおよび水の混合物が含まれる。前述の反応は、約４０℃〜約１００℃の温度で約１〜約１２時間の間で実施することができる。
【０１８３】
別法として、式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物は、触媒および極性溶媒の存在下で大気圧と５０psiとの間の圧力で式VIIIの化合物を水素ガスと反応させることによって製造することができる。適切な触媒にはラネーニッケル、パラジウムまたは白金触媒、好ましくはラネーニッケルまたはアダムス触媒（すなわち、酸化白金）が含まれる。適切な溶媒には、アルコール性溶媒、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約３０分〜約６時間の間で実施することができる。
【０１８４】
式VIII（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14)]−または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ14)]−である）の化合物は、極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で式Ｘ（式中、基Ｌ7は、フルオロまたはクロロである）の化合物を、式：
Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ          (IX)
（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14) ]−または−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ14)]−である）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基には、アルカリ金属水素化物塩基；好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタン；好ましくはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約４０℃〜約１４０℃の温度、好ましくは約８０℃〜約１２０℃、約１時間〜約２４時間の間で実施することができる。
【０１８５】
別法として前述の式VIII（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14)]−または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ14)]−である）の化合物は、芳香族炭化水素溶媒中でアルカリ金属水酸化物塩基、好ましくは水酸化カリウム）の存在下で、場合により相間移動触媒、例えば第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で製造することができる。溶媒はベンゼンまたはトルエンであることが好ましい。前述の反応は、約０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約２３℃で約１時間〜約１２時間で実施することができる。
【０１８６】
別法として、前述の式VIII（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14) ]−または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ14)]−である）の化合物は、いわゆる「ウルマンカップリング」条件下で製造することができる。このような条件下で、前述の式VIIIの化合物は、極性非プロトン性溶媒中、塩基および触媒の存在下で式Ｘ（式中、基Ｌ7は、ブロモまたはクロロである）の化合物を式：
Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ        (IX)
（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14)]または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ14)]−である）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。適切な触媒としては、銅(０)触媒、好ましくは微細粉末状の銅ブロンズが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。前述の反応は、約８０℃〜約１４０℃の温度で、約６時間〜約２４時間で実施することができる。
【０１８７】
式VIII（式中、基Ｙは、酸化状態にあり、すなわち＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である）の化合物は、式VIII（式中、基Ｙは、対応する低い酸化状態にある）の対応する化合物を、溶媒中で適切な酸化剤と反応させることによって製造することができる。式VIII（式中、基Ｙは、＞ＳＯ2及び＞Ｓ＝Ｏである）の各化合物について対応する低い酸化状態は、基ＹがＳである式VIIIの化合物である。式VIII（式中、基Ｙは、−ＣＨ2ＳＯ2−および−ＣＨ2ＳＯ−である）の各化合物について対応する低い酸化状態は、基Ｙが−ＣＨ2Ｓ−である式VIIIの化合物である。式VIII（式中、基Ｙは−ＳＯ2ＣＨ2および−ＳＯＣＨ2−である）の各化合物について対応する低い酸化状態は、基Ｙが−ＳＣＨ2−である式VIIIの化合物である。適切な酸化剤としては、過酸、好ましくは過酢酸または有機過酸化物、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはtert−ブチルヒドロペルオキシドが含まれる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはアルコール、例えばエタノールが含まれる。前述の反応は、約−１０℃〜約３０℃の温度で約１時間〜約８時間で実施することができる。
【０１８８】
Ｙが−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または−[ＮＲ14]（ＣＨ2）−である式VIIIの化合物は、それぞれ、極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で式Ｘ（式中、基Ｌ7はＬ8−ＣＨ2−であり、そして基Ｌ8は、ハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ（ＭｓＯ）またはトシルオキシ（ＴｓＯ）である）の化合物を式：
Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｍ−Ｈ      (IX)
（式中、基Ｍは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ14である）の化合物と反応させる
ことによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩の塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約８０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約５０℃で、約１〜約２４時間で実施することができる。
【０１８９】
Ｙが＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−である式VIIIの化合物は、溶媒中、触媒の存在下で式Ｘ（式中、基Ｌ7は、ジヒドロキシボラン；ハロゲン化亜鉛、例えば塩化亜鉛；またはトリアルキルスズ、例えばトリブチルスズである）の化合物を式：
Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｌ9      (IX)
（式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；そして基Ｌ9は、ハロ；好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）が含まれる。適切な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約１１０℃の温度で約１時間〜約２４時間の間で実施することができる。このような反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在下で促進することができる。
【０１９０】
別法として、Ｙが−Ｃ≡Ｃ−である式VIIIの化合物は、溶媒中、塩基、例えばトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンおよびパラジウム触媒、好ましくはＰｄ(ＰＰｈ3)4の存在下で式Ｘ（式中、Ｌ7はハロまたはトリフレート、好ましくはブロモまたはヨードである）の化合物を式：
Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ      (IX)
の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約６０℃の温度で約１〜約２４時間の間で実施することができる。
【０１９１】
スキーム４は、スキーム３における式VIIIの化合物の製造に有用な中間体である式IXの化合物（すなわち、Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ）の製造に関する。スキーム４を参照すると、式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物は、式XI（すなわち、Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、Ｐは適切な保護基である）の化合物のさまざまな脱保護反応によって製造することができる。これらの脱保護について条件は、当業者にとって周知であり、そしてGreene and Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, " (John Wiley & Sons, 第3版)に見出すことができる。
【０１９２】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、５位において−Ｗによって、そして２位において−Ｂ−によって置換されたオキサゾールである）の化合物は、Synthesis, 1996, 583に記載された方法に従って式Ｍ−Ｇ−Ｗの有機亜鉛オキサゾール（式中、Ｍは、亜鉛である）（Katritzky等, Tetrahedron Lett, 1989, 6657参照）および式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10は、脱離基、例えばヨウ化物またはトリフレートである）をパラジウムが介在するクロスカップリング（いわゆるNegishiカップリング）反応により反応させることによって製造することができる。
【０１９３】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、２位でＷによってそして５位で−Ｂ−によって置換されたオキサゾールである）の化合物は、Miyaura 等, Chem. Reviews, 1995, 95, 2457に従ってパラジウムが介在するクロスカップリング（いわゆるスズキカップリング）反応により式５−ブロモ−Ｇ−Ｗの化合物（Kashima等 Synthesis 1989, 873参照）を式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10は、Ｂ(ＯＨ)2である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１９４】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、３位で−Ｗによってそして５位で−Ｂ−によって置換された１,２,４−オキサジアゾールである）の化合物は、式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11はシアノである）の化合物をヒドロキシルアミン（Gangloff 等, Tetrahedron Lett, 2001, 42, 1441参照）と反応させてアミドキシムを形成することによって製造することができる。次いで、アミドキシムを、極性非プロトン性溶媒中、適切なペプチドカップリング試薬および適切な塩基の存在下で式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はカルボン酸である）の化合物と反応させることができる。好ましくは、適切なペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンキソトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルである。適切な塩基は、アミン塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが含まれる。適切な極性非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約０℃〜約１４０℃の温度、好ましくは約１２０℃で実施することができる。前述の反応は、約１〜約４８時間、好ましくは約６時間の間で実施することができる。
【０１９５】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、２位で−Ｗによってそして５位で−Ｂ−によって置換された１,３,４−オキサジアゾールである）の化合物は、式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はカルボン酸エステルである）の化合物をヒドラジン、続いて式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11は塩化アシルである）の化合物と反応させて１,２−ジアリールヒドラジンを形成することによって製造することができる。次いで、１,２−ジアリールヒドラジンは、Blackhall等, J. Chem Soc. Perkin 2, 1980, 773に記載された方法に従って所望の生成物に転化することができる。
【０１９６】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、２位で−Ｗによってそして４位で−Ｂ−によって置換されたオキサゾールである）の化合物は、Maeda等, J. Chem Soc. Perkin
1, 1977, 239に記載の方法に従って、式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はα−ハロケトンである）の化合物を式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11は第一級カルボキシアミドである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１９７】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（−Ｇ−は、４位で−Ｗによってそして２位で−Ｂ−によって置換された４,５−ジヒドロオキサゾールである）の化合物は、当業者によく知られた標準ペプチドカップリング条件に従って式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はカルボン酸である）の化合物を式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11は１−アミノ−２−クロロ−エチルである）の化合物と反応させ、続いてLeffler等, J. Am. Chem. Soc., 1937, 2252に記載された方法に従って塩基性条件下での環化反応により所望の４,５−ジヒドロ−オキサゾールを得ることによって製造することができる。
【０１９８】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、５位でＷ−によってそして３位で−Ｂ−によって置換された１,２,４−オキサジアゾールである）の化合物は、式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はシアノ）の化合物をヒドロキシルアミン（Gangloff 等, Tetrahedro
n Lett, 2001, 42, 1441参照）と反応させてアミドキシムを形成することによって製造することができる。次いで、アミドキシムを、Malamas 等, J. Med.Chem., 2000, 995に記載された方法に従って式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11は塩化アシルである）の化合物と反応させて所望のオキサジアゾールを形成することができる。
【０１９９】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、３位で−Ｗによってそして５位で−Ｂ−によって置換されたイソオキサゾールである）の化合物は、Beam 等, J. Het. Chem., 
1972, 183に記載された方法に従って、式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10はシアノである）の化合物を式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11はメチルケトキシムである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０２００】
式XI（Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｐ）（式中、−Ｇ−は、５位で−Ｗによってそして３位で−Ｂ−によって置換されたイソオキサゾールである）の化合物は、式Ｌ10−Ｂ−Ｙ−Ｐ（式中、Ｌ10は末端アセチレンである）の化合物を適切な塩基と脱プロトン化反応させ、続いて式Ｗ−Ｌ11（式中、Ｌ11は、塩化アシルである）の化合物と反応させてアセチレンケトンを形成することによって製造することができる。次いで、生成したアセチレンケトンをLinderman等, Tetrahedron Lett., 1989, 2049に記載された方法に従ってヒドロキシルアミンと反応させて所望のイソオキサゾールを製造することができる。適切な塩基としては、アルキルリチウム塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムが含まれる。前述の脱プロトン化反応は、約−７８℃〜約６０℃の温度、好ましくは約０℃で、約０.５時間〜約６時間の間、好ましくは約１時間で実施することができる。式Ｗ−Ｌ11の化合物との反応は、約０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約２５℃で約１時間〜約４８時間の間、好ましくは約４時間で実施することができる。
【０２０１】
式ＸおよびIXの別の化合物（すなわち、式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ、Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｍ−ＨまたはＷ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｌ9の化合物）ならびに上で議論した式Ｗ−Ｌ11およびＬ10−Ｂ−Ｙ−Ｐの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られている方法によって製造することができる。
【０２０２】
スキーム５は、スキーム１に使用する中間体である式IIIの化合物（すなわち、上記スキーム１の説明で定義された式IIIａ〜IIIｎの化合物）の代替製造を説明している。スキーム５を参照すると、式IIIａ〜IIIｎの化合物は、当業者によく知られた方法、例えばSynthesis, 1996, 583に記載されたものおよびその中の参考文献に従って、式XIIａ〜XIIｎ（式中、Ｌ1およびＬ2のそれぞれは、適切な脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはエトキシであり、そしてＬ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物を式XIIIの化合物：
Ｍ−Ｇ−Ｗ          (XIII)；
（式中、Ｍは、金属、例えば亜鉛または銅、好ましくは亜鉛である）と反応させることによって製造することができる。
【０２０３】
式XIIIの化合物は当業者に知られている方法によって合成することができ、例えばKatritzky 等, Tetrahedron Lett, 1989, 6657を参照のこと。
【０２０４】
式XIIａ〜XIIｌ：
【化４５】
2005527598.tif 000047
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシであり、そしてＬ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物は、それぞれ式XIVａ−XIVｌ：
【０２０５】
【化４６】
2005527598.tif 000048
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシであり、そしてＬ3は、適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである）の化合物を、それぞれ極性溶媒中で適切な塩基と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミン；または炭酸塩塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムが含まれる。他の適切な塩基としては、強塩基性のマクロ網状樹脂またはゲルタイプ樹脂、例えばAmberlyst400(R)；樹脂（水酸化物形態）が含まれる。適切な溶媒としては、アルコール性溶媒またはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で、約６〜約３６時間の間で実施することができる。
【０２０６】
式XII(ｍ)−XII(ｎ)
【化４７】
2005527598.tif 000049
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくは、メトキシまたはエトキシであり、そしてＬ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物は、それぞれ前の段落における式XII(ａ)−XII(ｌ)の化合物の製造と同様の方法に従って式XIV(ｍ)〜XIV(ｎ)
【０２０７】
【化４８】
2005527598.tif 000050
（式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシであり；そしてＬ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードであり；そしてＬ3は、適切な脱離基である）の化合物を、それぞれ極性溶媒中で適切な塩基と反応させることによって製造することができる。式Ｌ3の適切な脱離基としてはハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）が含まれる。好ましくは、Ｌ3はハロ、例えばクロロである。前述の反応は、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で、約１時間〜約４時間の間で実施することができる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアルコールが含まれる。
【０２０８】
上記定義された式XIV(ａ)−XIV(ｎ)の化合物は、式XVの化合物を、極性溶媒中で適切な塩基と共に式Ｖ
Ｌ3−(Ｘ')−Ｌ4           (Ｖ)；
（すなわち、それぞれ上記のスキーム１の説明に定義された式Ｖａ−Ｖｎの化合物）（式中、Ｌ3およびＬ4は、適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、第三級アミン、アルカリ炭酸塩塩基、例えば炭酸セシウムまたは強塩基性のマクロ網状樹脂またはゲルタイプ樹脂；好ましくは炭酸セシウムが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール性溶媒およびジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃で実施することができる。前述の反応は、約６時間〜約３６時間の間で実施することができる。
【０２０９】
スキーム６は、スキーム５に使用する中間体である式XVの化合物の製造を説明する。スキーム６を参照すると、式XVの化合物は、塩基の存在、場合により適切な溶媒の存在下で式XVI（式中、Ｌ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物をスキーム１の説明において上記定義された式VIIの化合物と反応させることによって製造することができる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含
まれ、反応はそのままで実施することが好ましい。適切な塩基としては、弱い第三級アミン塩基、好ましくは第三級アニリン塩基、より好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアニリンが含まれる。前記の反応は、約２３℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約３０分〜約２４時間の間、好ましくは約４時間で実施することができる。
【０２１０】
式XVIの化合物は、触媒および極性溶媒の存在下で式XVIIの化合物を還元剤と反応させることによって製造することができる。適切な還元剤としては、大気圧から５０psiの間の圧力で水素ガスまたは塩化スズ(II)；好ましくは水素ガスが含まれる。適切な触媒としては、ラネーニッケルまたは白金触媒、好ましくはラネーニッケルが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール性溶媒またはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２３℃で実施することができる。前述の反応は、約３０分〜約６時間の間、好ましくは約２時間で実施することができる。
【０２１１】
式XVII（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ14)]、−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ14)]−、ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または[ＮＲ14(ＣＨ2)−であり、そしてＬ8は、脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物は、炭化水素溶媒中、塩基の存在下、場合により相間移動触媒の存在下で式XVIII（式中、Ｌ9はハロ、好ましくはクロロである）の化合物を、式XIX：
Ｙ−Ｂ−Ｌ8            （XIX）；
（式中、Ｌ8は脱離基、例えばハロ、好ましくはヨードである）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な脱離基としては、ハロ、好ましくはヨードが含まれる。溶媒はベンゼンまたはトルエンであることが好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化物の塩基、例えば水酸化カリウムが含まれる。適切な相間移動触媒としては、第四級アンモニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドまたはホスホニウム塩が含まれる。前述の反応は、約０℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約２３℃で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約１２時間の間で実施することができる。
【０２１２】
式XVII（式中、Ｙは、酸化状態、すなわち、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である）の化合物は、Ｙが対応する低い酸化状態にある式XVIIの対応する化合物を溶媒中で適切な酸化剤と反応させることによって製造することができる。Ｙが＞ＳＯ2および＞Ｓ＝Ｏである式XVIIの各化合物について対応する低い酸化状態は、ＹがＳである式XVIIの化合物である。Ｙが−ＣＨ2ＳＯ2−および−ＣＨ2ＳＯ−である式XVIIの各化合物についての対応する低い酸化状態は、Ｙが−ＣＨ2Ｓ−である式XVIIの化合物である。Ｙが−ＳＯ2ＣＨ2−および−ＳＯＣＨ2−である式XVIIの各化合物についての対応する低い酸化状態は、Ｙが−ＳＣＨ2−である式XVIIの化合物である。適切な酸化剤としては、過酸、好ましくは過酢酸または有機過酸化物、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはtert−ブチルヒドロペルオキシドが含まれる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはアルコール、例えばエタノールが含まれる。前述の反応は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約８時間で実施することができる。
【０２１３】
式XVII（式中、Ｙは、それぞれ＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＬ8は、脱離基、例えばハロである）の化合物は、溶媒中、触媒の存在下で式XVIII（式中、Ｌ9はジヒドロキシボラン；ハロゲン化亜鉛、例えば塩化亜鉛；またはトリアルキルスズ、例えばトリブチルスズである）の化合物を式XIX：
Ｌ10−Ｙ−Ｂ−Ｌ8        （XIX）
（式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−であり；そして基Ｌ10は、ハロ；好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり；そしてＬ8は上記定義された通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）が含まれる。適切な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約１１０℃の温度で約１時間〜約２４時間の間で実施することができる。このような反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在下で促進することができる。
【０２１４】
塩基性の性質である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と、様々な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に対して医薬上許容されなければならないが、実際には多くの場合、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から医薬上許容されない塩として単離し、次いで後者を単にアルカリ試薬を用いた処理によって遊離塩基化合物に戻し、続いて遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒体中または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で実質的に等量の選ばれた無機酸または有機酸を用いて塩基性化合物を処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が得られる。
【０２１５】
本発明の塩基化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを含んでなる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち１,１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
【０２１６】
また、酸性の性質であるそれらの式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。このような塩の例としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、すべて慣用の技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学的な塩基は、本明細書に記載された式Ｉの酸性化合物と共に非毒性の塩基塩を形成するものである。これらの非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的許容しうるカチオンを含んでなる水溶液で処理し、次いで好ましくは減圧下で生成した溶液を蒸発させて乾燥状態にすることによって容易に製造することができる。
【０２１７】
別法として、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで生成した溶液を前と同じやり方で蒸発させて乾燥状態にすることによっても製造することができる。いずれの場合も、完全に反応させて生成物の収率を最大にするには、試薬の化学量論的量を使用することが好ましい。
【０２１８】
生物学的アッセイ
メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物のレプロリシンを阻害し、これによりメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする疾患の治療にそれらの有効性を示す式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩（また、以下では本発明の化合物と称する）の能力は、以下のin vitroおよびin vivoアッセイ試験によって示すことができる。
【０２１９】
ＭＭＰアッセイ
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、後述するＭＭＰ蛍光アッセイで本発明の阻害剤をスク
リーニングし、そして１００以上のＭＭＰ−Ｘ／ＭＭＰ−１３の阻害ＩＣ50比率および１００ｎＭ未満の効力を有する薬剤を選ぶことによって確認することができ、その際、ＭＭＰ−Ｘは一つまたはそれより多くの他のＭＭＰに相当する。
【０２２０】
本明細書に使用する非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、特に明記しない限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性でＭＭＰ−１３の酵素活性の阻害について１００倍未満の選択性を示すか、または後述するＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−Ｘの蛍光アッセイから得たＩＣ50によって定義された１００ｎＭを超える効力を示す薬剤に相当する。
【０２２１】
コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当分野でよく知られている。いくつかの化合物について特定のＭＭＰの阻害程度は、当分野で実証されており、当業者は異なるアッセイを本明細書に報告されたアッセイに標準化する方法を知っている。以下のアッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を確認するために使用することができる。
【０２２２】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換え型コラゲナーゼは、トリプシンで活性化する。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロットについて最適化することができるが、典型的な反応では、以下の比率：コラゲナーゼ１００μｇ当たりトリプシン５μｇを使用する。トリプシンおよびコラゲナーゼを、室温で１０分間インキューベートし、次いで５倍過剰（５０ｍｇ／１０ ｍｇトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を加える。
【０２２３】
阻害剤の保存溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に調製することができ、次いで以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを用いて希釈した。次いで、各濃度の２５マイクロリットルを９６穴マイクロフロープレートの適当な穴に三つ組一つで加える。阻害剤の最終濃度は、酵素および基質を添加した後、１:４に希釈物にすることができる。正の対照（酵素、阻害剤なし）を穴Ｄ7−Ｄ12に準備し、そして負の対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ1−Ｄ6に準備する。
【０２２４】
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次いで２５μｌをマイクロフロープレートの適当な穴に加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は、６０ｎｇ／ｍｌであることができる。
【０２２５】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を、ジメチルスルホキシド中の５ｍＭ貯蔵物として調製し、それからアッセイ緩衝液中２０Ｍまで希釈した。アッセイは、マイクロフロープレートの穴当たり基質５０μｌを添加して開始することができ、１０μＭの最終濃度を得た。
【０２２６】
蛍光の読み込み（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ放出）は、時間０、次いで２０分間隔で行うことができる。アッセイは、室温で３時間の典型的なアッセイ時間で実施することができる。
【０２２７】
次いで、ブランクおよび試料を含むコラゲナーゼの両方について時間対蛍光をプロットすることができる（三つ組の一つの測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクよりも少なくとも５倍）が得られ、曲線の直線状部分上にある（通常１２０分周辺で）時間を選んでＩＣ50値を測定することができる。ゼロ時間は、各濃度で各化合物についてブランクとして使用することができ、これらの値は、１２０分のデータから差し引くことができる。データは、％対照対阻害剤濃度としてプロットすることができる（阻害剤
蛍光／コラゲナーゼ単独の蛍光×１００）。ＩＣ50は、対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度から決定することができる。
【０２２８】
ＩＣ50が、０.０３μＭ未満であると報告された場合、阻害剤を０.３μＭ、０.０３μＭおよび０.００３μＭの濃度で検定することができる。
【０２２９】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え型７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）は、穏やかに振盪しながら４℃で１６〜１８時間、１ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.２ＮＮａＯＨ中の新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）と共に活性化することができる。
【０２３０】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ2、２０μＭＺｎＣｌ2および０.０２％ＢＲＩＪ−３５(体積／体積））中で、以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。さらなる希釈は、必要に応じてこの同様のスキームに従って行うことができる。各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度を各アッセイで実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三つ組み一つで穴に加えることができる。最終的なアッセイ体積は１００μＬであることができるが、阻害剤の最終濃度は、さらに１：４の希釈物にすることができる（すなわち、３０μＭ→ ３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤ない）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、三つ組の一つで製造することができる。
【０２３１】
活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、２５ｎｇ／ｍＬ（０.３４ｎＭ）であることができる。
【０２３２】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は１０μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
【０２３３】
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤蛍光／正の酵素対照の蛍光×１００）。データは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
【０２３４】
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換え型ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）は、２ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.２Ｎ ＮａＯＨ中で新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）を用いて３７℃で２０〜２２時間活性化させることができる。
【０２３５】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ2および０.０５％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。さらなる希釈は、必要に応じてこの同様のスキームに従って行うことができる。各アッセイでは各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度を実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三つ組の一つの穴に加えることができる。最終的なアッセイ体積が１００μＬであり、阻害剤の最終濃度をさらに１:４の希釈物にすることができる（すなわち、３０μＭ→ ３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤ない）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、三つ組の一つで製造することができる。 活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ（０.８７５ｎＭ）であることができる。
【０２３６】
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液をアッセイ緩衝液中で６μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は３μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
【０２３７】
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤の蛍光／正の酵素対照の蛍光×１００）。データは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
【０２３８】
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
ゼラチナーゼ９２ｋＤ（ＭＭＰ−９）活性の阻害は、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（１０μＭ）を使用してヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についての上記と同様の条件下で検定することができる。
【０２３９】
ヒト組換え型９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）は、１ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.２Ｎ ＮａＯＨ中で新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）を用いて３７℃で２時間活性化することができる。阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０Ｍ ＺｎＣｌ2、０.０２％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積）中で以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。
【０２４０】
さらなる希釈は、必要に応じてこれと同様のスキームに従って行うことができる。各アッセイでは、各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度で実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを、黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三つ組の一つの穴に加える。最終的なアッセイ体積が１００μＬとなるように、阻害剤の最終濃度をさらに１：４の希釈物のすることができる（すなわち、３０μＭ→ ３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、三つ組一つで製造することができる。
【０２４１】
活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、２５ｎｇ／ｍＬ（０.２７ｎＭ）であることができる。
【０２４２】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は１０μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor
Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
【０２４３】
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤の蛍光／正の酵素対照の蛍光×１００）。データは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
【０２４４】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換え型ＭＭＰ−１３は、２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート）を用いて３７℃で１.５時間活性化することができ、そしてアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０μＭの塩化亜鉛、０.０２％brij）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈することができる。９６穴マイクロフロープレートの穴当たり希釈された酵素２５マイクロリットルを加えることができる。次いで、アッセイにおいて阻害剤および基質の添加により酵素を１：４の比率で希釈してアッセイにおける１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得ることができる。
【０２４５】
阻害剤の１０ｍＭ保存溶液は、ジメチルスルホキシド中に調製することができ、次いでヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について阻害剤の希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の２５マイクロリットルをマイクロフロープレートに三つ組一つで加えることができる。アッセイにおける最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０.３μＭおよび０.０３μＭであることができる。
【０２４６】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関しては基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ(Ｍｅ)−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を製造することができ、５０μｌを各穴に加えて１０μＭの最終アッセイ濃度を得ることができる。蛍光の読み込み（３６０ｎｍ励起；４５０放出）は、時間０そして５分毎に１時間行うことができる。
【０２４７】
正の対照は、阻害剤なしで酵素および基質からなり、そしてブランクは基質のみからなる。
【０２４８】
ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害当たりとして測定することができる。ＩＣ50が０.０３μＭ未満であると報告された場合、阻害剤は０.３μＭ、０.０３μＭ、０.００３μＭおよび０.０００３μＭの最終濃度で検定することができる。
【０２４９】
コラーゲン膜ＭＭＰ−１３のアッセイ
ラットのタイプＩコラーゲンは、14Ｃ無水酢酸により放射性同位元素標識化することができ(T. E. Cawston and A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345(1979))そして放射性同位元素で標識化されたコラーゲン膜を含む９６穴プレートを製造するのに使用する(Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181(1980))。コラゲナーゼを含む溶液を穴に加えるとき、酵素は解けた不溶性コラーゲンを切断して、これにより可溶化する。コラゲナーゼ活性は、可溶化されたコラーゲンの量に正比例し、標準シンチレーションカウンタで測定された上澄液に放出された放射活性の比率によって測定する。従って、コラゲナーゼ阻害剤は、阻害剤のない対照に関して放出された放射性カウントを低下させる化合物であるといえる。このアッセイの一つの具体的な実施態様を、以下に詳細に説明する。
【０２５０】
基質としてコラーゲンを用いて化合物のＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１についての選択性を測定するため、以下の方法を使用することができる。組換え型ヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を上記説明された方法に従って活性化することができる。活性化されたＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、１μＭ ＺｎＣ12、０.０５％Brij−３５、０.０２％アジ化ナトリウム）で０.６μｇ／ｍｌに希釈することができる。
【０２５１】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）の保存溶液を製造することができる。上記トリス緩衝液中の試験化合物の希釈液は、０.２、２.０、２０、２００、２０００および２００００ｎＭに調製することができる。
【０２５２】
適当な薬物希釈液１００μｌおよび希釈された酵素１００μｌを14Ｃコラーゲンで標識化されたコラーゲン膜を含む９６穴プレートの穴にピペットで移すことができる。最終的な酵素濃度は、０.３μｇ／ｍｌであるが、最終的な薬物濃度は０.１、１.０、１０、１００、１０００ｎＭである。各薬物濃度および対照は、三つ組一つで分析することができる。また、酵素が存在することができない条件について、そしてすべての化合物が非存在下での酵素について三つ組一つの対照を実施することができる。
【０２５３】
プレートを、入手可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化するような時間、３７℃でインキューベートすることができる。時間は、種々の時点でさらなる対照穴をカウントすることよって測定することができる。ほとんどの場合、約９時間のインキュベーションが必要であるといえる。アッセイが十分に進行した時に、各穴からの上澄液を取り出し、シンチレーションカウンタでカウントすることができる。バックグラウンド計数（酵素なしの穴でカウントして測定）を各試料から差し引き、そして酵素のみで阻害剤を含まない穴に関して％放出を算出する。各点について三つ組一つの値を平均し、データをパーセント放出対薬物濃度としてグラフにすることができる。ＩＣ50は、放射性同位元素で標識化されたコラーゲン放出の５０％阻害が得られた点から決定することができる。
【０２５４】
軟骨調整培地中で活性コラゲナーゼの特性を測定するため、基質としてコラーゲンを用いて、コラゲナーゼ活性および選択性を変化させる阻害剤を含む軟骨調整培地でアッセイを実施することができる。軟骨調整培地は、コラーゲン分解の原因となるコラゲナーゼに代表されるコラーゲン分解が起こっている間に集めることができる。組換え型ＭＭＰ−１３または組換え型ＭＭＰ−１を用いる代わりに、軟骨調整培地を酵素源とすることができることを除いて上記説明のようにしてアッセイを実施することができる。
【０２５５】
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘発性軟骨コラーゲン分解
このアッセイでは、ＩＬ−１誘発性プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘発性コラー
ゲン分解のいずれかを阻害する種々の化合物の有効性を試験するために一般的に使用されるウシの鼻軟骨組織片を使用することができる。ウシの鼻軟骨は、関節軟骨と非常に類似した組織であり、すなわち軟骨細胞が主にタイプIIのコラーゲンおよびアグリカンであるマトリックスによって囲まれている。その組織を使用することができる理由は、(１)関節軟骨と非常に類似している、(２)容易に入手可能である、(３)比較的均質である、そして(４)ＩＬ−１刺激後、予測可能な動力学により減成する：からである。
【０２５６】
このアッセイの２つの別法を化合物の検定に使用することができる。両別法からは、類似のデータを得ることができる。２つの別法を後述する。
【０２５７】
別法１
ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（直径約２ｍｍ×長さ１.５ｍｍ）を２４穴組織培養プレートの各穴に置く。次いで、血清を含まない培地１ｍｌを各穴に加える。化合物をジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ保存溶液として製造し、次いで血清を含まない培地中で最終濃度、例えば５０、５００および５０００ｎＭに適切に希釈する。各濃度は、三つ組一つで検定することができる。
【０２５８】
ヒト組換え型ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を三つ組一つで対照穴に加えることができ、各穴には薬物が含まれている。また、薬物もＩＬ−１も加えられていない対照穴を三つ組一つで準備することができる。培地を除去し、そしてＩＬ−１を含む新しい培地および適当な薬物濃度を必要に応じて日６、１２、１８および２４または３〜４日毎に加えることができる。各時点で除去した培地は、後の分析のため−２０℃で保存することができる。ＩＬ−１単独の穴における軟骨が、ほとんど完全に再吸収された時（およそ日２１）に、実験を終了することができる。培地を除去し、保存することができる。各時点の各穴からのアリコート（１００μｌ）を貯めて、パパインで消化してからヒドロキシプロリン含量について分析することができる。バックグラウンドのヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし、薬物なしの穴の平均値）を各データポイントから差し引き、そして各三つ組一つについて平均値を算出することができる。次いでデータを、ＩＬ−１単独の平均値のパーセントとして表示し、プロットすることができる。ＩＣ50は、このプロットから決定することができる。
【０２５９】
別法２
実験的な設定は、日１２までは別法１で上記説明したのと同じである。日１２に、各穴からの調整培地を除去して凍結することができる。次いで、トリプシン０.５μＬｇ／ｍｌを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の１ｍｌを各穴に加え、さらに４８時間３７℃でインキュベーションを続けることができる。トリプシン中で４８時間インキュベーションした後、ＰＢＳ溶液を除去することができる。ＰＢＳ／トリプシン溶液および前の２つの時点（日６および１２）のアリコート（５０μｌ）を貯めて、加水分解し、そしてヒドロキシプロリン含量を測定することができる。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし、薬物なしの穴の平均値）を、各データポイントから差し引いて各三つ組一つの平均値を算出することができる。次いで、データは、ＩＬ−１単独の平均値のパーセントとして表示し、プロットすることができる。このプロットからＩＣ50を決定することができる。この別法では、実験ｖの時間経過がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後に４８時間トリプシンを添加すると、おそらくコラゲナーゼ活性によって損傷を受けたいずれかのタイプIIのコラーゲンが放出されるが、軟骨マトリックスからはまだ放出されない。ＩＬ−１刺激の非存在下で、トリプシン処理すると軟骨組織片中でのコラーゲン分解は低いバックグラウンドレベルしか生じない。
【０２６０】
ＴＮＦ産生の阻害
化合物またはその医薬上許容しうる塩のＴＮＦ産生を阻害する能力または不能性は、以
下のin vitroアッセイによって示することができる。
【０２６１】
ヒト単核細胞アッセイ
ヒト単核細胞は、一工程Ficoll-hypaque分離技術を用いて抗凝固ヒト血液から単離することができる。単核細胞は、二価カチオン入りのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ中２×１０6／ｍｌに再懸濁することができる。示差計数は、Abbott Cell Dyn 3500分析器を用いて測定することができ、単核細胞はこれらの製造において全細胞の１７〜２４％の範囲であることが示された。
【０２６２】
細胞懸濁液１８０μｌを平底９６穴プレート(Costar)へのアリコートとすることができる。化合物およびＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を添加して２０００μｌの最終体積を得ることができる。全ての条件は、三つ組一つで実施することができる。加湿されたＣＯ2インキュベータ中３７℃で４時間インキュベーションした後、プレートを除去し、遠心分離し（約２５０ｘｇで１０分）、上澄液を取り出し、R & D ELISA Kitを用いてＴＮＦについて検定することができる。
【０２６３】
アグリカナーゼアッセイ
関節の関節軟骨からの初代ブタ軟骨細胞は、連続したトリプシンおよびコラゲナーゼ消化、続いて一夜のコラゲナーゼ消化によって単離することができ、タイプＩコラーゲンでコーティングされたプレート中の硫黄５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／mmol）と共に４８穴プレートに穴当たり２×１０5細胞で培養することができる。細胞には、５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃でそれらのプロテオグリカンマトリックス中にに標識を取り込ませることができる（約１週）。
【０２６４】
アッセイ開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、次いで新たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一夜インキューベートすることができる。
【０２６５】
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で一旦洗浄することができる。最終的な洗浄液を、インキュベータ中のプレートに静置させながら希釈液を作ることができる。
【０２６６】
培地および希釈液は、以下の表に説明したようにすることができる。
対照培地                ＤＭＥＭ単独（対照培地）            
ＩＬ−１培地      ＤＭＥＭ＋ＩＬ−１（５ｎｇ／ｍｌ）
薬物の希釈        全ての化合物の保存液をＤＭＳＯ中１０ｍＭで作る。
各化合物の１００μＭ保存液を９６穴プレート中のＤＭＥＭ中
に作る。冷凍庫で一夜保存する。
次の日、ＩＬ−１を用いてＤＭＥＭ中で５μＭ、５００ｎＭ
および５０ｎＭへ連続的希釈を行う。
穴から最終的な洗浄液を吸い出し、４８穴プレートの適当な
穴中の４５０μｌのＩＬ−１の培地に上記希釈物からの化合
物５０μｌを加える。
最終的な化合物濃度は、５００ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭで
ある。
全ての試料は、各プレート上で対照およびＩＬ−１単独の試料
を用いて行った。
【０２６７】
プレートを標識化し、プレート内部の２４穴のみを使用することができる。一つのプレート上で、ＩＬ−１（薬物なし）および対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）としていくつかの列を指定することができる。これらの対照列では、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターするため定期的にカウントすることができる。穴（４５０μｌ）に対照およびＩＬ−１培地、続いて化合物（５０μｌ）を加えてアッセイを開始する。５％ＣＯ2雰囲気、３７℃でプレートをインキューベートすることができる。
【０２６８】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％の放出時（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍になったとき）にアッセイを終了することができる（９〜１２時間）。全ての穴から培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加え、放射性カウントを入手する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するため、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０.２Ｍトリス、ｐＨ７.０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各穴に加えることができる。消化溶液入りのプレートを６０℃で一夜インキューベートすることができる。その翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次いでシンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。
【０２６９】
各穴にある合計から放出されたカウントのパーセントを測定することができる。三つ組一つの平均値を、各穴から差し引いた対照バックグラウンドにすることができる。化合物阻害のパーセントは、０％阻害（合計カウント１００％）を基準にしてＩＬ−１の試料で行うことができる。
【０２７０】
試験した本発明の化合物は、すべて上記アッセイの少なくとも一つのアッセイにおいて１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。ある種の好ましいグループの化合物は、種々のＭＭＰまたはＡＤＡＭとは異なる選択性を有する。好ましい化合物の一つのグループは、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−７よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−１７よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。
【０２７１】
ヒトを含めた哺乳動物に投与するには、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するため、経口、非経口（例えば、静脈内、筋内または皮下）、口内、肛門および局所を含めた様々な慣用の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物（以下では活性化合物としても引用する）は、１日当たり治療する患者の体重１ｋｇにつき約０.１および２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。活性化合物は経口的にまたは非経口的に投与するのが好ましい。しかし、治療する患者の状態に応じて用量がいくらか変動することは必然的に生じうる。いずれにしても、投与の責任者が、個々の患者の適当な用量を決定することができる。
【０２７２】
本発明の化合物は、様々な異なる剤形で投与することができ、一般に、本発明の治療上有効な化合物は、約５.０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に存在することができる。
【０２７３】
経口投与では、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムおよびグリシン含んでなる錠剤を、種々の崩壊剤、例えばデンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合体シリケートを造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、シュクロース、ゲル化およびアカシアと共に使用することができる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば錠剤化に有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができ、また、これに関する好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与の際、水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分を種々の甘味剤または矯味矯臭剤、さらに色素または染料および（所望により）乳化剤および／または懸濁化剤を、希釈剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと共に配合することができる。動物の場合、それは、飼料または飲用水中に５〜５０００ppm、好ましくは２５〜５００ppmの濃度で都合よく含有させることができる。
【０２７４】
非経口投与（筋内、腹腔内、皮下および静脈内の使用）では、通常、活性成分の滅菌注射溶液を製造することができる。ゴマ油またはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の本発明の治療化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて、好ましくは８を超えるｐＨで適切に調節して緩衝化し、そして最初に液体の希釈液を等張性にしなければならない。これらの水性溶液は、静脈注射の目的に適しているといえる。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射の目的について適しているといえる。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施することができる。動物の場合、一用量でまたは多くとも３回までの分割した量で約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よくは０.２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで化合物を筋内または皮下に投与することができる。
【０２７５】
また、本発明の活性化合物は、例えば慣用の坐剤基剤、例えばカカオ脂または別のグリセリドを含む坐剤または貯留浣腸剤のような直腸用組成物に処方することができる。
【０２７６】
鼻腔投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫またはポンピングすることができるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態でまたは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または別の適切なガスを用いて加圧容器または噴霧器からのエアゾルスプレー状のものとして都合よく供給することができる。加圧エアゾル剤の場合、用量単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることによって測定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または通気器に使用するためのカプセル剤および薬包（例えばゼラチンでできている）。本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合を含めて処方することができる。
【０２７７】
局所的な眼への投与では、点眼液、エアゾル剤、ゲルまたは軟膏剤としての処方物の形態で、影響を受けた眼への直接適用を行うことができ、またはコラーゲン（例えばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマー）または親水性ポリマーシールドに組み込むことができる。また、コンタクトレンズとしてまたは局所性の貯蔵器を経てまたは結膜下の処方物として物質を適用することができる。
【０２７８】
眼窩内投与では、通常、活性成分の滅菌注射溶液を製造する。水性溶液または懸濁液（粒径１０ミクロン未満）中の本発明の治療化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて、好ましくは５〜８の間のｐＨで適切に調節し、緩衝化しなければならず、最初に液体の希釈液を等張性にする。粘度を高めるためまたは持続放出のため、少量のポリマーを加えることができる（例えばセルロースポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはアルギン酸）。これらの溶液は、眼窩内注射の目的に適している。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施される。動物の場合、一用量または３回までの分割量で約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よくは０.２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで化合物を眼窩内に投与することができる。
【０２７９】
また、本明細書に記載された別の投与経路および対応する剤形と同様、経口投与を意図する剤形は、適切に処方して活性成分の制御された、持続するおよび／または遅延性の放出を行うことができる。典型的には、これには遅延放出性の経口用錠剤、カプセル剤および多粒子剤、ならびに腸溶性コーチング錠およびカプセル剤が含まれ、これらは、患者の胃中での活性成分の放出および吸着を妨げ、胃よりも遠い消化管、すなわち腸に送出するのを促進する。別の典型的な経口用剤形としては、長い間、例えば２４時間の間、制御された方法で活性成分を全身に送出する持続放出性の経口用錠剤、カプセル剤および多粒子剤が含まれる。活性成分の急速な送出が必要または望ましい場合、制御放出性の経口用剤形は、急速に溶解する錠剤の形態で製造することができ、それには好ましくは活性成分の非常に可溶性の塩形態も含まれる。
【０２８０】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は、補正しなかった。市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。クロマトグラフィは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いて実施したカラムクロマトグラフィのことであり、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィ）下で実施した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃に相当する。全ての非水性反応は、便宜上、そして収率を最大にするため窒素雰囲気下で実施した。減圧または真空下での濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。ＮＭＲデータは、百万分率(δ)で報告し、試料溶媒（特に明記しない限り、ＣＤＣｌ3）からのジウテリウムロックシグナルに相当する。
【０２８１】
実施例１：１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン
【表１】
2005527598.tif 000051
【０２８２】
１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル（５.０ｇ，９.１６mmol）および再結晶尿素（２.７５ｇ，４５.８２mmol）を無水ジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を冷たい水浴中に置いた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン７７０ｍｇ，１９.２３mmol）を２つに分けて加えた。第２の部分を添加した後、冷水浴をはずし、生成した溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水５５０ｍＬ中へ注ぎ、冷えるまで２０分間撹拌した。水性層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を取り置きした。１Ｍ塩酸を用いて水性層のｐＨを５に調節し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、そして濃縮して白色泡状物として粗生成物４.８ｇを得た。この物質を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、５０分、０〜１００％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ４０ｍカラム）して白色固形物として標題化合物３.４４ｇ（７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５１４.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＥＳＩ-５１２.１（Ｍ−Ｈ）-
【０２８３】
製造Ａ：１−（６−｛４−[４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル
工程１：４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール（４３０ｍｇ，２.６４mmol）をフレーム乾燥したフラスコに加え、テトラヒドロフラン（１３.２ｍＬ）中で溶解し、−７８℃で２０分間冷やした。ｎ−ブチルリチウム（１.１ｍＬ，２.５Ｍ，２.７７mmol）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。塩化亜鉛（８.３ｍＬ，１Ｍ，８.３mmol）を加え、溶液を−７８℃から０℃へ加温させ、そして０℃で１時間撹拌した。
工程２：１−[６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｇ，２.６４mmol）を別のフレーム乾燥したフラスコに加え、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解し、およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（１５２ｍｇ，０.１３mmol）をこの溶液に加えた。
工程３：工程１で製造した有機亜鉛試薬を、カニューレによって工程２で製造した溶液に加えた。生成した溶液を６０℃に加温した。ＬＣ／ＥＳＩは、３０分で反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬの添加によってクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、有機層を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、そして真空下で濃縮して粗生成物１.５ｇを得た。得られた粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ，ＭＰＬＣ精製，３０分，０〜５０％酢酸エチル勾配，Biotageフラッシュ４０ｓカラム）して標題化合物の１ｇ（９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５４６.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０２８４】
製造Ｂ：４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１０ｇ，４６mmol）、ギ酸アンモニウム（１１ｇ，１７５mmol）およびギ酸（６０ｍＬ）をフラスコに加えた。混合物を３.５時間還流に加熱した。次いで、反応物を冷やして水２００ｍＬでクエンチした。水性５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨを８に調節し、水性層を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、そして真空下で濃縮した。得られた粗生の赤色固形物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製，５０分，０〜２５％酢酸エチル勾配，Biotage４０ｍフラッシュカラム）して標題化合物１.６２ｇ（２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+１６４.１（Ｍ＋Ｈ)+
【０２８５】
製造Ｃ：２−（４−ヨード−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（６０ｇ，０.３８ｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（８３.５ｇ，０.３８ｍｏｌ）、５０％水性水酸化ナトリウム（４７５ｍＬ）およびトルエン（４７５ｍＬ）をフラスコに加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、濃塩酸を加えてｐＨを２に調節した。水性層をトルエン層から分離し、ジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテルおよびトルエン溶液を合わせて１Ｍ水酸化ナトリウム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物９６.５ｇを得た。この物質をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して標題化合物８５.３グラム（６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+３４３.０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８６】
製造Ｄ：６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
２−（４−ヨード−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン（５０ｇ，１４６.１mmol）および４−ヨード−フェノール（９６.５ｇ，４３８.６mmol）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル（水中５０％スラリー３０ｇ）を含むParr振盪フラスコに加えた。上記の混合物を水素ガス（５０psi）下で２時間振盪し、その時点で水素ガスの取込みが終わり、薄層液体クロマトグラフィは出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで、窒素下でセライトパッドを通してラネーニッケルを濾過して除去した。パッドを塩化メチレンで数回すすいだ。濾液を塩化メチレンで希釈し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（４×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、そして真空下で濃縮して標題化合物４２ｇ（９２％）を得、これをさらに精製することなく用いた：ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+３１３.０（Ｍ＋Ｈ)+
【０２８７】
製造Ｅ：２−[６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミノ]−マロン酸ジエチルエステル
６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（３.５４ｇ，１１.４mmol）、ブロモジエチルマロネート（２ｍＬ，１１.４mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（１.５ｍＬ，１１.４mmol）をフレーム乾燥したフラスコ中で合わせて７０℃で３.５時間加熱し、その時点でＬＣ／ＥＳＩは反応の完了を示した。混合物を室温に冷やし、シリカゲルに吸着させてクロマトグラフィー処理（勾配溶出，１５％酢酸エチル〜２５％酢酸エチル）して黄色固形物として標題化合物４.１４ｇ（７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+４７１.１（Ｍ＋Ｈ）+；ＥＳＩ-４６９.３（Ｍ−Ｈ）-
【０２８８】
製造Ｆ：１−[６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル）
２−[６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミノ]−マロン酸ジエチルエステル（４.３５グラム，９.２５mmol）をフレーム乾燥したフラスコに加えてジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中に溶解した。１,３−ジブロモプロパン（９３８μＬ，９.２５mmol）および炭酸セシウム（６ｇ，１８.５mmol）を加え、反応混合物を約２４時間〜４８時間撹拌した。セライトを通して溶液を濾過し、次いで５５℃に加熱しながら真空下で濃縮してジメチルホルムアミドを除去（トルエンと共沸）した。得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製，４０分，０〜５０％酢酸エチル勾配、Biotage４０ｍフラッシュカラム）して標題化合物３.３９ｇ（７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５１１.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０２８９】
実施例２：４−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル
【表２】
2005527598.tif 000052
【０２９０】
フレーム乾燥したフラスコに、エタノール（６ｍＬ）および新たに切断したナトリウム金属（６２.４ｍｇ，２.７１mmol）を加えた。均質になるまで溶液を撹拌した。再結晶尿素（９８ｍｇ，１.６３mmol）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。１−（６−｛４−[４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル（３００ｍｇ，０.５４mmol）を固形物として加え、溶液を８０℃で３０分間加熱し、次いで５０℃に冷まして１６時間撹拌した。次いで、水１０ｍＬの添加により反応物をクエンチし、１Ｎ塩酸を加えてｐＨを５に調節した。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、そして真空下で濃縮して粗生成物２９０ｍｇを製造した。この物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製，３０分，５０〜１００％酢酸エチル勾配，Biotageフラッシュ４０ｓカラム）して生成物７８ｍｇを得、これはさらに精製する必要がなかった。この物質の一部で逆相ＨＰＬＣにより白色固形物として標題化合物１５ｍｇを得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５２１.１（Ｍ＋Ｈ)+；ＥＳＩ-５１９.３（Ｍ−Ｈ）-
【０２９１】
製造Ａ：１−（６−｛４−[４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル
４−オキサゾール−４−イル−ベンゾニトリルを用いる他は、実施例１、製造Ａに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５５３.０（Ｍ＋Ｈ)+；ＥＳＩ-５５２.６（Ｍ）-
【０２９２】
製造Ｂ：４−オキサゾール−４−イル−ベンゾニトリル
４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルを用いる他は、実施例１、製造Ｂに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+１７１.０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９３】
実施例３：３−（２−｛４−[５−（６,８,１０−トリオキソ−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ]−フェニル｝−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル
【表３】
2005527598.tif 000053
１−（６−｛４−[ ４−（３−シアノフェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いる他は、実施例１に記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５２１.１（Ｍ＋Ｈ)+；ＥＳＩ-５１９.４（Ｍ−Ｈ）-
【０２９４】
製造Ａ：１−（６−｛４−[４−（３−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル
３−オキサゾール−４−イル−ベンゾニトリルを用いる他は、実施例１、製造Ａに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５５３.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０２９５】
製造Ｂ：３−オキサゾール−４−イル−ベンゾニトリル
３−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルを用いる他は、実施例１、製造Ｂに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+１６９.１（Ｍ−Ｈ）-
【０２９６】
実施例４：１−（６−｛４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェニルオキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン
【表４】
2005527598.tif 000054
１−（６−｛４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いる他は、実施例１に記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５１４.１（Ｍ＋Ｈ)+；ＥＳＩ-５１２.４（Ｍ−Ｈ）-
【０２９７】
製造Ａ：１−（６−[４−[４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル
４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾールを用いる他は、実施例１製造Ａに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５４６.２(Ｍ＋Ｈ)+
【０２９８】
製造Ｂ：４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（２.２４ｇ，１６.２３mmol）およびホルムアミド（３.９ｍＬ，９７.４mmol）をフレーム乾燥したフラスコに加え、撹拌し、６０℃で加熱した。臭素（８３２μＬ，１６.２３mmol）を滴加した。臭素添加が完了した後、反応物を３０分間撹拌してから温度を１２５℃に高めた。さらに３.５時間撹拌した後、反応混合物を冷まして水１００ｍＬで希釈した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約１０に高めた。水層はジエチルエーテルで二回抽出し、合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして真空下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製，４０分，０〜５０％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ４０ｍカラム）して標題化合物５８０ｍｇ（２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H),  8.22 (d, 1H, J = 9.9 Hz),  8.0 (m, 1H), 7.3 (m,3H)
【０２９９】
実施例５：１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−１,７,９−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−６,８,１０−トリオン
【表５】
2005527598.tif 000055
１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステルを用いる他は、実施例１に記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+５１４.２（Ｍ＋Ｈ)+；ＥＳＩ-５１２.４（Ｍ−Ｈ）-
【０３００】
製造Ａ：１−（６−｛４−[４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル]
フェノキシ｝−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２,２−ジカルボン酸エチルエステル
４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾールを用いる他は、実施例１、製造Ａに記載したのと同じ手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ：ＥＳＩ+５４６.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０１】
製造Ｂ：４−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
工程１：１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（１０ｇ，４６mmol）およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）をフレーム乾燥したフラスコに加え、室温で撹拌した。ギ酸ナトリウム（４.０７ｇ，５９.９mmol）を加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで反応混合物を水５００ｍＬ中へ注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、そして真空下で濃縮して粗ギ酸エステル７.５ｇを得た。
工程２：工程１の粗生成物をフラスコに加え、酢酸（８５ｍＬ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（１５.８ｇ，２０５mmol）を加え、混合物を１.５時間還流に加熱した。次いで、反応混合物を水中へ注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして真空下で濃縮して粗生成物３.０３ｇを得た。得られた粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製，４０分，０〜５０％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ４０ｍカラム）して標題化合物４３０ｍｇ（６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+１６４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０２】
本発明をある種の特定の実施態様に関して記載し説明してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく方法およびプロトコールの種々の適応、変化、改変、置換、欠失または付加を実施することができることを認識する。例えば、上記の本発明化合物を用いていずれかの適応症について治療した哺乳動物の反応性における変動の結果として本明細書に上記した特定用量以外の有効用量を適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的反応は、選ばれた特定の活性化合物、または医薬担体があるかどうか、ならびに処方物のタイプおよび使用する投与型式に応じて変化することができる。結果におけるこのような予想される変動または違いは、本発明の目的および実施において企図されている。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲が妥当である程度に広義に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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