(57)【要約】本発明は、部分的および全Ａ１アデノシン受容体アゴニストであり、様々な病状、特に頻脈および心房粗動、アンギナ、心筋梗塞および高脂血症の治療に有用な新規な化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527502.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒ３は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、または適宜置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または適宜置換されたアシルであり；
ＴおよびＸは独立して、共有結合またはアルキルもしくはシクロアルキルで適宜置換された１〜３個の炭素原子のアルキレンであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または共有結合であり；および
Ｚは、アルキルもしくはシクロアルキルで適宜置換された１〜３個の炭素原子のアルキレンである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が適宜置換されたヘテロサイクリルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり、Ｘが共有結合である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニルであり、Ｚがメチレンである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が５−メチルイソキサゾール−３−イルであり、Ｔがメチレンである、すなわち（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルオキシ）メチル］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が適宜置換されたフェニルであり、Ｔが共有結合である、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が２−フルオロフェニルである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が２−クロロフェニルである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が４−フルオロフェニルである、すなわち（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項７の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が３−フルオロフェニルである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項７の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が２−メチルフェニルである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項７の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がシクロペンチルである、請求項４の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が２−フルオロフェニルであり、Ｔが共有結合であり、Ｚがメチレンである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノプリン−９−イル］ −テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がフェニルであり、Ｔがメチレンであり、Ｚがエチレンである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［２−（フェニルメトキシ）−エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が（３−クロロ−２−チエニル）−２−ブチルであり、Ｒ２が２−フルオロフェニルであり、Ｔが共有結合であり、Ｚがメチレンである、すなわち、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−（２−フルオロフェニルオキシ）メチル］−２−［６−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］プロピル｝アミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項４の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素であり、Ｙが−ＮＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が適宜置換されたヘテロサイクリルであり、Ｘが共有結合であり、Ｚがメチレンである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が適宜置換されたヘテロアリールである、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニルであり、Ｒ３が３−メチルイソキサゾリン−５−イルであり、Ｔが共有結合である、すなわち、２−（３−メチルイソキサゾール−５−イルアミノメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノプリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
治療が必要な哺乳類に、式Ｉの化合物の治療有効用量を投与することからなる、部分的または全Ａ１アデノシン受容体アゴニストを用いて治療して軽減される哺乳類の病状を治療する方法。
【請求項２２】
該病状が、心房細動、上室頻脈および心房粗動、うっ血性心不全、てんかん、脳卒中、糖尿病、肥満症、虚血、安定狭心症、不安定狭心症、心臓移植、並びに心筋梗塞から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
該病状が高脂血症である、請求項２１の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤および式Ｉの化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は部分的または全Ａ１アデノシン受容体アゴニストである新規な化合物に関するものであり、並びに循環器疾患（特に不整脈）、および不整脈、虚血から生じる突然死の予防、痛み、てんかんを含むＣＮＳ障害、嘔吐、並びに糖尿病および肥満症を含む代謝障害を含む、様々な疾患の症状の哺乳類を治療する用途に関するものである。本発明はまた、それらの製造方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
アデノシンは天然にあるヌクレオシドにあり、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３（それらのすべては重要な生理的プロセスを調節する）として知られるアデノシン受容体のファミリーと相互作用して生物学的な効果を発揮する。例えば、Ａ２Ａアデノシン受容体は冠血管拡張を調節し、Ａ２Ｂ受容体はマスト細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の調節に関係し（治療上のターゲットとしてのアデノシンＡ２Ｂ受容体，Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153）、およびＡ３アデノシン受容体は細胞増殖プロセスを調節する。
【０００３】
Ａ１アデノシン受容体アゴニストは、（アデニル酸シクラーゼの阻害で媒介される）カテコールアミンの心刺激性の影響を調節し、心拍数（ＨＲ）を遅くし、ＩＫＡｄｏの活性化の大きな部分で原因となる房室結節を通じてインパルスの伝達を伸ばす（B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 および J. C. Shryock and L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10）。Ａ１アデノシン受容体の刺激で、持続時間を短くし、房室結節性細胞の活動電位の大きさを減らし、これにより房室結節性細胞の無反応の期間を延ばす。このように、Ａ１受容体の刺激で、結節再入頻脈の終結を含む上室頻脈の治療方法を提供し、心房細動および心室粗動の速度をコントロールする。
【０００４】
Ａ１アゴニストはまた、嘔吐に有効で、インスリン非依存性糖尿病、高血糖、てんかん（抗けいれん活性）の治療に有効であり、心臓保護および神経保護を提供する。それらはまた、遊離脂肪酸の減少した放出へつながる脂肪細胞において、抗脂肪分解性の効果を有する。
【０００５】
従って、本発明の目的は、強い全Ａ１アデノシン受容体アゴニストまたはアデノシンより大きな半減期を有する部分的Ａ１受容体アゴニストである化合物を提供することである。本発明の好ましい化合物は、Ａ１アデノシン受容体のために選択されたもので、これは他のアデノシン受容体の刺激またはアンタゴニスト作用に関係する望ましくない副作用を最小限にする。
【０００６】
（発明の概要）
従って、第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005527502.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒ３は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、または適宜置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または適宜置換されたアシルであり；
ＴおよびＸは独立して、共有結合またはアルキルもしくはシクロアルキルで適宜置換された１〜３個の炭素原子のアルキレンであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または共有結合であり；および
Ｚは、低級アルキルもしくはシクロアルキルで適宜置換された１〜３個の炭素原子のアルキレンである］
の化合物に関する。
【０００７】
本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物の治療上の有効量および少なくとの１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤に関する。
【０００８】
本発明の第三の態様は、部分的にまたは全選択的なＡ１アデノシン受容体アゴニストで有効に治療され得る哺乳類の疾患および症状の治療に、式Ｉの化合物を用いる方法に関する。かかる疾患には、心房細動、上室頻脈および心房粗動、該化合物の抗脂肪分解性の活性を通じてのこれらの症状から生じる突然死を含むうっ血性心不全、安定および不安定狭心症が原因であることを含む虚血、心臓移植、心筋梗塞、てんかんおよび脳卒中を含むＣＮＳの障害、嘔吐、並びに代謝障害を含み、特に脂肪細胞におけるＡ１アゴニスト抗脂肪分解性の効果を経由する糖尿病または肥満症が原因の高脂血症を含む。
【０００９】
（定義および一般的パラメーター）
本明細書に用いられる場合、以下の単語および用語は、他に断りがある文脈の範囲を除いて、以下に記述するような意味を有すると一般的に意図される。
【００１０】
用語「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子を有する、単価基の分枝鎖のまたは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基が例示される。
【００１１】
用語「置換されたアルキル」とは、以下をいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する上記と同義のアルキル基。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよく；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子が介在する上記と同義のアルキル基。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよく；または
３）上記で定義されるような１から５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１〜５個の原子も介在する、上記と同義のアルキル基である。
【００１２】
用語「低級アルキル」とは、１から６個の炭素原子を有する、単価基の分枝鎖のまたは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基が例示される。
【００１３】
用語「置換された低級アルキル」とは、置換されたアルキルとして定義されたような置換基の１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有する上記で定義される低級アルキルをいい、または置換されたアルキルとして定義されたような１〜５個の原子が介在する上記で定義される低級アルキル基をいい、または上記で定義される１から５個の置換基のいずれも有し、上記で定義されるような１から５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１〜５個の原子も介在する、上記と同義の低級アルキル基をいう。
【００１４】
用語「アルキレン」とは、１から２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖のまたは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の二価基をいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基が例示される。
【００１５】
用語「低級アルキレン」とは、分枝鎖のまたは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、好ましくは１から６個の炭素原子を有する。
【００１６】
用語「置換されたアルキレン」とは、以下をいう：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基を有する、上記と同義のアルキレン基。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよく；または
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子が、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基が介在する上記で定義されるアルキレン基；または
（３）上記で定義されるような１から５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１〜２０個の原子も介在する、上記と同義のアルキレン基である。置換されたアルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などがある。
【００１７】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基（アリールおよびアルキレンは本明細書に定義される）と共有結合するアリール基をいう。「適宜置換されたアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基と共有結合する適宜置換されたアリール基をいう。かかるアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが例示される。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基をいい、ここでＲは適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは−Ｙ−Ｚ基であり、ここでＹは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚは適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、または適宜置換されたシクロアルケニルである（ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書に定義される）。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００１９】
用語「アルキルチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基（Ｒはアルコキシで定義される）をいう。
【００２０】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子およびさらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有し、および１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝鎖のまたは非分枝鎖の不飽和炭化水素基の単価基をいう。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２.２.１］ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素に結合する場合、該二重結合は該窒素のα位にはあり得ない。
【００２１】
用語「低級アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有する上記で定義されるアルケニルをいう。
【００２２】
用語「置換されたアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上記で定義されるアルケニル基をいう。定義で特に束縛されない限り、すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００２３】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の単価基をいう。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合、該三重結合は該窒素のα位にはあり得ない。
【００２４】
用語「置換されたアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する、上記で定義されるアルキニル基をいう。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００２５】
用語「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、または両Ｒ基が結合してヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００２６】
用語「アシルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００２７】
用語「アシルオキシ」とは、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル，−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロサイクリルの基をいう。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００２８】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多環式環（例えば、ビフェニル）、または多環式縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から２０個の炭素原子の芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００２９】
アリール置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換され得る。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００３０】
用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基をいい、ここで該アリール基は上記で定義され、上記で定義された適宜置換されたアリール基も含む。用語「アリールチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基をいい、ここでＲはアリールで定義される。
【００３１】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００３２】
用語「置換されたアミノ」とは、−ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択されるが、ただし、両Ｒ基は水素、または−Ｙ−Ｚ基でない（Ｙは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００３３】
用語「カルボキシアルキル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルの基をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルとは、本明細書で定義されており、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００３４】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多環式縮合環を有する３から２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。かかるシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニル、およびビシクロ［２.２.１］ヘプタン、または例えばインダンのようなアリール基と縮合した環状アルキル基などが含まれる。
【００３５】
用語「置換されたシクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。
【００３６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００３７】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表し、ここでＲは水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアリール、および適宜置換されたヘテロアリールである。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」とは、１から１５個の炭素原子、および少なくとも１つの環内に酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を有する、芳香環基（すなわち、不飽和）をいう。
【００３９】
ヘテロアリール置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換され得る。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有する。ヘテロアリールの例には、これらに限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンが含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００４１】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクリル）」とは、環内に１から４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１から１０個のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する、単環または多環式縮合環を有する単価基の飽和または一部不飽和基をいう。
【００４２】
ヘテロ環置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるヘテロ環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換され得る。すべての置換基はさらに、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。ヘテロ環基は、単環または多環式縮合環を有し得る。
【００４３】
用語「チオール」とは、−ＳＨ基をいう。
【００４４】
用語「置換されたアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換されたアルキル基をいう。
【００４５】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、ここでヘテロアリール基は上記で定義されており、上記で定義されるような適宜置換されたヘテロアリール基も含む。
【００４６】
用語「スルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されたスルホキシド」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、本明細書で定義されるように、置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。
【００４７】
用語「スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基をいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されたスルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書で定義されるように、置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。
【００４８】
用語「ケト」とは、−Ｃ（Ｏ）−基をいう。用語「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−基をいう。用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基をいう。
【００４９】
「適宜」とは、その後に記載される現象または周囲環境が起こり得るまたは起こり得ないことを意味し、その記載には該現象または周囲環境が起こる例および起こらない例が含まれることを意味している。
【００５０】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されている本発明の化合物、並びに医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、かかる化合物の多形およびプロドラッグを包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を所有し得、ラセミ体混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として生成され得る。いずれかの所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の可能な立体異性体が存在する。ここでｎは不斉中心の数）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階で中間体のラセミ体混合物または非ラセミ体混合物を分割するか、または式Ｉの化合物を通常の方法で分割して、得ることができ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、並びに立体異性体のラセミ体混合物および非ラセミ体混合物は、本発明の範疇に含まれ、これらのすべては特に断らない限り、本出願の構造で記載される意図である。
【００５１】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００５２】
「立体異性体」は、空間的に原子が配置される方法だけが異なる異性体である。
【００５３】
「エナンチオマー」は、互いが重なり合わない鏡像である立体異性体の一対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は「ラセミ体」混合物である。用語「（±）」は適当なラセミ体混合物を意図するのに用いる。
【００５４】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いが鏡像でない立体異性体である。
【００５５】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグ(Cahn−Ingold−Prelog)のＲ−Ｓシステムに従い特定される。該化合物は純粋なエナンチオマーの場合、各キラルな炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定され得る。絶対配置が不明の分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面の回転する方向（右(dextro)または左(laevorotary)）によって、（＋）または（−）が定まる。
【００５６】
用語「治療上の有効量」とは、かかる治療が必要な哺乳類に投与する場合、以下に定義するような、治療を効果的にするのに十分な式Ｉの化合物の量をいう。治療上の有効量は、被験者および治療される疾患の症状、被験者の体重および年齢、疾患の症状の重篤さ、投与の方法などに依存して変化し、当業者によって容易に決定され得るものである。
【００５７】
用語「治療（処置）」または「治療する（処置する）」とは、哺乳類における疾患のいずれかの治療（処置）を意味し、以下が含まれる：
（ｉ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床上の症状を進行させないこと；
（ｉｉ）疾患の阻害、すなわち、臨床上の症状の進行を阻止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、臨床上の症状の緩解を起こさせること。
【００５８】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の形成が可能である。用語「医薬的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的効果および特性を保持した塩をいい、これらの塩は生物学的に望ましくないものまたはそうでない望ましくないものではない。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩には、単なる例としてではあるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から得られる塩には、これらに限らないが、一級、二級および三級アミン化合物を含み、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジ（置換されたアルキル）アミン、トリ（置換されたアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されたアルケニルアミン、ジ（置換されたアルケニル）アミン、トリ（置換されたアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、二置換されたシクロアルキルアミン、トリ置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、二置換されたシクロアルケニルアミン、三置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環アミン、二ヘテロ環アミン、三ヘテロ環アミン、二および三アミンの混合物（該アミンにおける置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選択される）がある。また、アミンが該２つまたは３つの置換基を該アミノ窒素と共に含めて、ヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成される。
【００５９】
適当なアミンの特定の例には、単なる例としてではあるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００６０】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から得られる塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００６１】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」には、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などのいずれかおよびすべてを含む。医薬的活性物質にかかる媒体および薬剤を用いることは、当該技術分野でよく知られている。いずれかの通常の媒体または薬剤が活性成分と相容れない範囲を除き、医薬組成物におけるその使用が考えられる。補足的な活性成分も、該組成物に組み込まれ得る。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「アゴニスト」とは、受容体と相互作用する化合物の能力をいい、最高の効果を惹起する。この効果は内因性の効力として知られている。アデノシンＡ１受容体の多くの全アゴニストは、当業者に知られており、例えばＮ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）がある。対照的に、「部分的アゴニスト」はアデノシンＡ１受容体と相互作用するが、最大より低い応答を産生する。
【００６３】
化合物の内因性の効力は、異なる器官において変化し得る。従って、化合物は所定の器官において全アゴニストであるが、他方では部分的であり得る。本発明で明らかにされる化合物は、アデノシンＡ１受容体に治療上有用な親和性を有するが、全アゴニストから部分的アゴニストの内因性効力の範囲を有する。すなわち、いくつかの化合物は、所定の細胞タイプにおいて所定の作動体システムに応答する効果はないが、別の細胞タイプおよび／または作動体システムにおいて全アゴニストであり得る。選択されたターゲットをねらった部分的アゴニストは、全アゴニストより少ない副作用を生じさせるようである。例えば、部分的Ａ１受容体アゴニストは、心臓に影響を与えないが、強い抗脂肪分解性の化合物であり得る。
【００６４】
部分的Ａ１アゴニストは、Ａ１受容体の脱感作（R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) p. 279-286）をほとんど誘導せず、副作用を生じないようなので、慢性治療の付加価値を有し得る。７日間の全アゴニスト（Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン，Ｒ−ＰＩＡ）の慢性投与は、モルモットで変伝導の応答によって、Ａ１受容体の脱感作に導いた（備考：受容体数の減少は「D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995) p. 1024-1035」で述べられた。）。Ａ１アゴニストで誘導される脂肪細胞中のアデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの生成の阻害効果は、なおＡ１アゴニストとの慢性的治療に脱感作することを示す（W. J. Parsons and G. L. J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) p. 841-847）。
【００６５】
（命名法）
本発明の化合物の命名およびナンバーリングは、下記の式Ｉの代表的化合物［式中、Ｒ１はテトラヒドロフラン−３−イルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２−フルオロフェニルであり、並びにＲ４およびＲ５はいずれも水素である］
【化２】
2005527502.tif 000003
で例示される。それは、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールと命名される。
【００６６】
（合成反応パラメーター）
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」は、それに関連して記載される反応の条件下、溶媒不活性を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。特に反対がなければ、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性な有機溶媒である。
【００６７】
用語「ｑ．ｓ．（適量）」とは、定められた機能を達成するのに十分な量を加えること、例えば目的の容量（すなわち１００％）まで溶液を用いることを意味する。
【００６８】
（式Ｉの化合物の合成）
Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、式（１）の化合物から出発して、反応式Ｉに示すように調製され得る。
【化３】
2005527502.tif 000004
【００６９】
ステップ１−式（２）の製造
式（１）の出発化合物は、市販品として購入可能であるか（例えば、Ｒ２が水素である式（１）の化合物は、アルドリッチ，ミルウォーキーから市販品として入手可能である）、当該技術分野でよく知られる方法で調製され得る。６−クロロ部位は、塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、式Ｒ１ＸＮＨ２（式中、Ｘは共有結合または適宜置換されたアルキレンである）の化合物との反応で式（１）の化合物から置換される。反応は、不活性なプロトン性溶媒（好ましくはエタノール）中、およそ還流の温度で、約１４〜４８時間、好ましくは約２４時間行う。反応がその後完了するとき、式（２）の生成物は、常法で、例えば減圧下の溶媒留去で単離し、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィ精製する。
【００７０】
ステップ２−式（３）の製造
式（３）の化合物は、不活性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中、酸触媒（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の触媒量の存在下、約４０〜９０℃（好ましくは約７０℃）の温度で、約２４〜７２時間（好ましくは約４８時間）、２，２−ジメトキシプロパンとの反応で、式（２）の化合物から通常製造される。反応がその後完了するとき、式（３）の生成物は、常法で、例えば減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィで残渣を精製して単離する。
【００７１】
ステップ３−式Ｉの製造
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｔは共有結合であり、およびＹは−Ｏ−または−Ｓ−である）を製造するために、次いで式（３）の化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート（好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、不活性な溶媒（好ましくはエーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン）中、式Ｒ３−ＹＨの化合物（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である）と反応する。反応は、約４０〜１００℃（好ましくは約６５℃）の温度で、約２４〜１００時間（好ましくは約７２時間）行う。反応がその後完了するとき、生成物であるアセトニドとして保護される式Ｉの化合物は、常法で、例えば、減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィで残渣を精製して単離される。
【００７２】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はシクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、または式中、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｔは適宜置換されたアルキレンであり、およびＹは−Ｏ−または−Ｓ−である）の製造は、上記に示したような同様の方法で実施し得る。別法として、式Ｉの化合物（Ｙは−Ｏ−である）は、式（３）の化合物の式Ｒ３−Ｔ−ハロの化合物（Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｔは適宜置換されたアルキレンであるか、またはＲ３はシクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、Ｔは共有結合または適宜置換されたアルキレンであり、ハロはクロロ、ブロモ、もしくはヨードである）との反応で製造し得る。反応は強い塩基（好ましくはカリウムブトキシド）の存在下実施し、生成物を常法で単離する。
【００７３】
保護した化合物は次いで、酸（好ましくは有機酸、例えば酢酸）との処理によって、式Ｉの化合物に変換される。反応は、酸および水の混合物中、約５０〜１００℃（好ましくは約８０〜９０℃）で、約１０〜４８時間（好ましくは約１６時間）実施する。反応がその後完了するとき、式Ｉの生成物は、常法で、例えば減圧下溶媒を留去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製して単離する。ステップ２および３は逆の順で実施し得ることを特筆する。
【００７４】
Ｒ２が水素でない式Ｉの化合物の製造
Ｒ２が水素でない式Ｉの化合物の製造は、反応式ＩＩに示される。
【化４】
2005527502.tif 000005
【００７５】
ステップ１−式（６）の製造
式（４）の化合物は、市販品として入手可能であるか、以下の記載のように製造される。式（５）の化合物は市販品として入手可能である（アルドリッチ，ミルウォーキー）。式（４）および（５）の化合物は、当業者によく知られた常法で反応して、式（６）の化合物を得る。
【００７６】
ステップ２−式（７）の製造
式（６）の化合物の６−クロロ部分は次いで、塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下式Ｒ１ＸＮＨの化合物（Ｒ１およびＸは上記と同義である）との反応で置換する。反応は、不活性なプロトン性溶媒（好ましくはエタノール）中、およそ還流の温度で、約１４〜４８時間（好ましくは約２４時間）実施する。反応がその後完了するとき、式（７）の生成物は、常法で、例えば減圧下溶媒を留去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製して単離する。
【００７７】
ステップ３−式（８）の製造
式（８）の化合物は、不活性な溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中、酸触媒（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の触媒量の存在下、約４０〜９０℃（好ましくは約７０℃）の温度で、約２４〜７２時間（好ましくは約４８時間）、２，２−ジメトキシプロパンとの反応で、式（７）の化合物から常法で製造する。反応がその後完了するとき、式（８）の生成物は、常法で、例えば減圧下溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィで残渣を精製して単離する。
【００７８】
ステップ４−式Ｉの製造
式（８）の化合物は次いで、反応式Ｉ、ステップ３に示したのと同じ方法で式Ｉの化合物に変換する。ステップ２および３は逆の順で実施し得ることを特筆する。
【００７９】
出発物質
式（４）の化合物（式中、Ｒ２は水素でない）は、当該技術分野でよく知られた方法で製造され得る。例えば、式（４）の化合物（Ｒ２はトリフルオロメチルである）の製造は、反応式ＩＩＩに示したように製造される。
【化５】
2005527502.tif 000006
式（４）の化合物（Ｒ２はニトリルである）の製造は、反応式ＩＶに示したように製造される。
【化６】
2005527502.tif 000007
【００８０】
式（ｃ）の出発物質
式（ｃ）の出発物質は、市販品として入手される（アルドリッチ，ミルウォーキー）。
【００８１】
ＹがＮＨである化合物の製造
式Ｉの化合物（ＹはＮＨである）の合成は、以下の反応式Ｖに示される。
【化７】
2005527502.tif 000008
【００８２】
ステップ１−式（９）の製造
式（９）の化合物は、１〜３時間、約−１０℃〜２０℃で不活性な溶媒に溶かしたメタンスルホニルクロリドとの反応で、式（３）の化合物から常法で製造する。式（９）の生成物は、常法で単離し、さらに精製することなく次反応に用いる。
【００８３】
ステップ２−式（１０）の製造
式（９）の化合物は、不活性な溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中ナトリウムアジドと反応し、１２〜２０時間５５℃〜７５℃に加熱して、式（１０）の化合物に変換する。反応がその後完了するとき、式（１０）の生成物は常法で単離する。
【００８４】
ステップ３−式（１１）の製造
式（１０）のアジド誘導体は、触媒による還元（好ましくは１０％ＰＤ／Ｃを用い、エタノール中水素雰囲気下室温で１２〜２０時間）で対応するアミンに還元する。反応がその後完了するとき、式（１１）の生成物は常法で単離する。
【００８５】
ステップ４−式（１２）の製造
式（１１）の化合物は、反応式Ｉ，ステップ３に示した同じ方法で式（１２）の化合物に変換する。
【００８６】
ステップ５−ＹがＮＨである式１の化合物の製造
式（１２）の化合物は、反応式Ｉ，ステップ３に示した同じ方法で式Ｉの化合物に変換する。
【００８７】
（有用性、試験および投与）
一般的有用性
式Ｉの化合物は、Ａ１アデノシン受容体の部分的または全アゴニストの投与に感応する症状の治療に効果的である。かかる症状には、これらに限らないが、心臓律動の急性および慢性疾患、特に、その速度が洞房の、心房の、および房室結節の組織における異常によって起こる速い心拍数を特徴とするこれらの疾患が含まれる。かかる障害には、これらに限らないが、心房細動、上室頻脈および心房粗動、うっ血性心不全、並びに不整脈、インスリン非依存性糖尿病、高血糖、てんかん（抗けいれん活性）、および心臓保護および神経保護から生じる突然死が含まれる。本発明のＡ１アゴニストはまた、抗脂肪分解性の効果を有し、非エステル脂肪酸の減少した放出へと導く。
【００８８】
従って、Ａ１アデノシンアゴニストは、心臓律動の急性および慢性疾患、特に、その速度が洞房の、心房の、および房室結節の組織における異常によって起こる速い心拍数を特徴とするこれらの疾患の治療に有用である。かかる障害には、これらに限らないが、心房細動、上室頻脈および心房粗動が含まれる。Ａ１アゴニストへの暴露で、心拍数の減少および異常な律動を規則正しくすることとなり、これにより心血管機能が改善される。
【００８９】
Ａ１アゴニストは、カテコールアミン類の効果を阻害する能力を通して、細胞ｃＡＭＰを減少させ、そして増加した共鳴音が細胞ｃＡＭＰレベルを増加させる心不全において有効な効果を有する。後者の症状は、心室不整脈および突然死の増加する可能性に関連していると示されてきている。例えば、B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 および J. C. Shryock and L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10 を参照。
【００９０】
Ａ１アゴニストは、サイクリックＡＭＰ産生における阻害活性の結果として、非エステル脂肪酸（ＮＥＦＡ）の減少した放出に導く脂肪細胞における抗脂肪分解性の効果を有する（E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) p 673-694 および P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669）。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、高血糖において生じるインスリン耐性を特徴とする。観察される高血糖に寄与するファクターは、通常のブドウ糖取り込みの欠落および骨格筋グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）の活性化である。ＮＥＦＡの高レベルは、インスリン−刺激性ブドウ糖取り込みおよびグリコーゲン合成を阻害することを阻害すること示している（D. Thiebaud et al Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) p 1128-1136 および G. Boden et al J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) p 2438-2446）。ブドウ糖脂肪酸サイクルの仮説は、早くも１９６３年にＰ．Ｊ．ランドルによって提案された（P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785-789）。このように、脂肪酸の末梢組織への供給を制限することで、炭水化物の利用が促進される（P. Strong et al Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669）。
【００９１】
中枢神経障害におけるＡ１アゴニストの有用性はレビューされている（L. J. S. Knutsen and T. F. Murray In Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, Eds. K. A. Jacobson and M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., P-423-470）。簡単に、てんかんの実験モデルに基づき、混合したＡ２Ａ：Ａ１アゴニスト，メトリフジル(metrifudil)は、逆ベンゾジアゼピンアゴニストの６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルで誘導されたてんかん発作に対する強い抗けいれん作用を示す（ＤＭＣＭ, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 p. 221-228）。Ａ２ＡアゴニストであるＣＧＳ ２１６８０を用いた他の研究において、抗けいれん活性がＡ１受容体の活性化に帰されると結論が下された（G. Zhang et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 255 (1994) p. 239-243）。さらに、Ａ１アデノシン選択的アゴニストは、ＤＭＣＭモデルにおいて抗けいれん活性を有することが示されている（L. J. S. Knutsen In Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli and A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, pp 479-487）。Ａ１アデノシンアゴニストが価値を有する第二の領域は、文献［Knutsen et al, J. Med. Chem. Vol. 42 (1999) p. 3463-3477］によって示されるような前脳虚血の動物モデルにある。神経保護の価値は、一部刺激性のアミノ酸の放出の阻害のためと信じられている（同前文献）。
【００９２】
試験
活性試験は、上記の特許および引用文献、および以下の実施例に記載のように、並びに当業者に明らかな方法で行う。
【００９３】
医薬組成物
式Ｉの化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。従って本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの１つまたはそれ以上、および医薬的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体の希釈剤およびフィラーを含む）、希釈剤（無菌の水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過賦活剤(permeation enhancers)、溶解剤および補助剤の１つまたはそれ以上を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、医薬の技術分野でよく知られた方法で製造される［参照：例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)］。
【００９４】
投与
式Ｉの化合物は、類似の有用性を有する薬剤投与の許容される方法、例えば、本明細書に引用される特許および特許出願に開示されているように、直腸、バッカル、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射で、静脈内で、腹腔内で、非経口で、筋肉内で、皮下で、経口で、局所的に、吸入剤として、あるいはステントのような浸透性のまたは被膜された技巧を用いて、例えばまた、動脈に挿入されたシリンドリカルポリマーを用いる方法が含まれ、かかるいずれかの方法で、単独または多様な用量で投与され得る。
【００９５】
投与の１つの方法は非経口で、特に注射による投与である。本発明の新規な組成物が注射による投与で包含される形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビークルを用いた、水性または油性の懸濁液、または乳濁液が含まれる。生理食塩水中の水溶液も、注射剤に通常用いられるが、本発明に関しては好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適した流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散系の場合の要求される粒子径の維持によって、および界面活性剤を使用して、維持され得る。微生物の活性の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行い得る。
【００９６】
無菌注射用溶液は、要求される上記で列記したような様々な他の成分と共に、適当な溶媒中、必要な量の式Ｉの化合物を含有させ、続いて濾過滅菌して調製される。一般的に、分散剤は、基礎となる分散系および上記で列記された中からの要求される他の成分を含む無菌のビークルに様々な無菌の活性成分を包含させて調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末剤の場合、好ましい調製方法は、あらかじめ無菌濾過したその溶液から、いずれかの別の目的成分を付加した活性成分の粉末を産生する真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００９７】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。カプセル剤または腸溶コーティング錠剤などを用いて投与され得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を製造するのに、活性成分は賦形剤で通常希釈され、および／または、カプセル、サシェット、紙または他の包装の形態であり得るようなキャリアー内に封入される。賦形剤が希釈剤として作用し、固形、半固形、または液体（上記のように）であり得る場合、それはビークル、担体または活性成分の媒体として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤（ピル）、散剤、トローチ剤、サシェット、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアゾール（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏剤（例えば、最大１０重量％までの活性化合物を含む）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用溶液、および無菌包装された散剤の形態中にあり得る。
【００９８】
いくつかの適当な賦形剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存剤；甘味剤；および香料が含まれる。
【００９９】
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の方法を用いて患者に投与した後、活性成分の素早く、維持したまたは遅延した放出を提供するように、製剤化され得る。経口投与のコントロールされた放出薬物送達システムには、ポリマー被包した貯蔵または薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステムおよび溶出システムが含まれる。コントロールされた放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号に挙げられている。本発明の方法に用いられる別の製剤は、経皮運搬器（「パッチ剤」）を用いる。かかる経皮パッチは、コントロールされた量で、本発明の化合物の継続的または非継続的な浸出を提供するのに用いられ得る。医薬品の運搬のための経皮パッチ剤の構造および使用は、当該技術分野でよく知られている（参照：米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号）。かかるパッチ剤は、継続的な、拍動性の、または応需性の医薬品運搬として構成され得る。
【０１００】
該組成物は投与形態単位で製剤化されることが好ましい。用語「投与形態単位」とは、ヒト被験者および他の哺乳類への単一の投与量として適した物理的に個別の単位をいい、各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）に関連して、目的の治療効果を生ずるように計算された活性物質のあらかじめ定められた量を含む。式Ｉの化合物は広い投与量範囲で有効であり、一般的に医薬的な有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投与単位は、式Ｉの化合物の１０ ｍｇ〜２ ｇ、より好ましくは１０〜７００ ｍｇ、そして非経口投与では、好ましくは式Ｉの化合物の１０〜７００ ｍｇ、より好ましくは約５０〜２００ ｍｇが含まれる。しかしながら、承知のように、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療される症状、選択される投与経路、投与される実化合物および関連する活性、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重篤さなどを含む、関連する環境に照らして、医師によって決定される。
【０１０１】
錠剤のような固形の組成物を調製するには、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固形の製剤化前の組成物を形成する。均一なこれら製剤化前の組成物に言及する場合、錠剤、丸剤（ピル）およびカプセル剤のような等しく有効な単位の製剤に容易に再分割され得るように、活性成分が該組成物中均一に分散されていることを意味している。
【０１０２】
本発明の錠剤または丸剤（ピル）は、延ばした活性の利点が得られる製剤形を提供するよう、または胃の酸性状態から保護するよう、被膜されるか、または他の加工がされ得る。例えば、錠剤または丸剤（ピル）は、内側の製剤成分と外側の製剤成分からなり、後者は前者を包む形態にある。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗するように機能し、内側の成分を十二指腸へそのまま通過させるか、または放出を遅らせるように機能する腸溶性の層で、分離され得る。様々な物質が、かかる腸溶性の層またはコーティングに用いることができ、かかる物質には多くの高分子酸、および高分子酸の、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【０１０３】
吸入またはガス注入用の組成物には、医薬的に許容される水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合液中の溶液および懸濁液、および散剤が含まれる。液体または固体の組成物には、上述される適当な医薬的に許容される賦形剤が含まれ得る。好ましくは、組成物は、局所または全身性の効果として、経口または経鼻の呼吸経路で投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性な気体の使用で噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸入してもよく、または噴霧器をフェイスマスクテントまたは間欠性陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適当な方法で製剤を運搬する器具から、好ましくは経口または経鼻で、投与され得る。
【０１０４】
以下の実施例には、本発明の好ましい具体例を明らかにすることが含まれる。当業者によって認識されているように、以下の実施例において開示された技術が、本発明の実施に十分役割をなす発明者によって発見された技術を表し、従って、その実施の好ましい様式を構成すると考えられ得る。しかしながら、当業者は本開示に照らして、多くの変更が開示された特定の具体例においてなされ得、本発明の精神および範囲から離れることなく、同様または類似の結果がなお得られることを認識すべきである。
【０１０５】
実施例１
式（２）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ２が水素、およびＸが共有結合である式（２）の化合物の製造 
【化８】
2005527502.tif 000009
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ２が水素、およびＸが共有結合である式（２）の化合物、すなわち、２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、米国特許第5,789,416号の記載のとおり製造する。例えば、
１）３−テトラヒドロフロ酸（３.５ ｍｇ， ３０ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６.８２ ｍＬ， ３２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ ｍＬ， ３６ ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（３５ ｍＬ）溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで２時間乾燥窒素下１００℃の油浴中加熱した。ベンジルアルコール（４.７ ｍＬ， ４５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、１００℃で２２時間加熱を続けた。該混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌに溶かし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせて、水、次いで炭酸水素ナトリウム、最後に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（３０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノテトラヒドロフランを得た（３.４ ｇ）。
２）このようにして調製したＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノテトラヒドロフラン（３.４ ｍｇ， １５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）および濃塩酸中に溶かした。Ｐｄ−Ｃ（１０％， ３００ ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１８時間１気圧で水素化した。該混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で２回共沸し、次いで酢酸エチルおよびメタノールの混合物から再結晶化し、黄色の固形物として３−アミノテトラヒドロフランを得た（１.９ ｇ）。出発物質の３−テトラヒドロフロ酸がキラルな場合は、生成物（３−アミノテトラヒドロフラン）もキラルである、すなわち合成が立体特異的である。
３）６−クロロプリンリボシド（０.５ｍｇ， １.７４ ｍｍｏｌ）、３−アミノテトラヒドロフラン（０.３２５ｍｇ， ２.６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７３ ｍＬ， ５.２２ ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール （１０ ｍＬ）溶液を、４０時間８０℃に加熱した。該混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール／プロピルアミン（９０／１０／１）で溶離して、シリカゲルのショートカラムでクロマトグラフィ精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトトロン（２ ｍｍ プレート， ９２.５／７.５／１， 塩化メチレン／メタノール／プロピルアミン）でクロマトグラフィ精製した。生じた白色の固形物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、白色の結晶として（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た（０.２７ｍｇ、融点：１２８℃〜１３０℃）。
【０１０６】
Ｂ．Ｒ１がシクロペンチル、Ｒ２が水素、およびＸが共有結合である式（２）の化合物の製造
同様に、上記の方法に従い、ただし３−アミノテトラヒドロフランをシクロペンチルアミンに置き換えて、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを製造した。
同様に以下の式（２）の化合物を製造した：
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（シクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン− ３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（ベンジルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール ；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（２−ベンジルオキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；および
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−（ ｛［（３−クロロ（２−チエニル））メチル］プロピル｝アミノ）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキシラン−３，４−ジオール。
【０１０７】
Ｃ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＸである式（２）の化合物の製造
同様に、上記の実施例１Ａの方法に従い、他の式（２）の化合物を製造した。
【０１０８】
実施例２
式（３）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ２が水素、およびＸが共有結合である式（３）化合物の製造 
【化９】
2005527502.tif 000010
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの式（２）の化合物（２.０ ｇ， ６.０ ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１. ２ ｇ， １１.８ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）溶液に、７０℃でｐ−トルエンスルホン酸（５０ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で４８時間後、反応液を減圧濃縮し、固形物を得た。該固形物をメタノール（３ ｍＬ）に溶かし、次いでエチルエーテル（５０ ｍＬ）でトリチュレートし、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを得た。
【０１０９】
Ｂ．Ｒ１がシクロペンチル、Ｒ２が水素、およびＸが共有結合である式（３）の化合物の製造
同様に、上記の方法に従い、ただし２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを２−ヒドロキシメチル−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに置き変えて、２−ヒドロキシメチル−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを製造した。
同様に以下の式（３）の化合物を製造した：
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（シクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン− ３，４−ジオール アセトニド；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（ベンジルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール アセトニド；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニド；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（２−ベンジルオキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール アセトニド；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニド；および
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−（｛［（３−クロロ（２−チエニル））メチル］プロピル｝アミノ）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキシラン−３，４−ジオールアセトニド。
【０１１０】
Ｃ．様々なＲ１、Ｒ２、およびＸである式（３）の化合物の製造
同様に、上記の実施例２Ａの方法に従い、他の式（３）の化合物を製造した。
【０１１１】
実施例３
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ２が水素、Ｒ３が２−フルオロフェニル、Ｙが酸素、ＴおよびＸが共に共有結合、およびＺがメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化１０】
2005527502.tif 000011
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニド（５００ ｍｇ， １.３３ ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（１７９.４ ｍｇ， １.６ ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４１８.３ ｍｇ， １.６ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート，３２０μｌ， １.６ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０で溶離）で精製し、純粋な白色の固形物として（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシ）メチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを得た。
この化合物を８０％酢酸／水（６ ｍＬ）で処理し、１６時間８５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、冷却して、白色の結晶として生成物（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。
MS 432.1（M+1）
【０１１２】
Ｂ．Ｙが−Ｏ−で、様々なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、およびＺである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の実施例３Ａの方法に従い、以下のＹが−Ｏ−である式Ｉの化合物を得た：
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノプリン−９−イル］−テトラヒドロフラン− ３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−シクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン− ３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（２−ベンジルオキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［２−トリフルオロメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］ −テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−オンイルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−キノリニルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；および
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−イソキノリニルオキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イルオキシ］ メチル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルオキシ）メチル］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルオキシ）メチル］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（ベンジルオキシメチル）］−２−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−（２−フルオロフェニルオキシ）メチル］−２−［６−（ベンジルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−（２−フルオロフェニルオキシ）メチル］−２−［６−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］プロピル｝アミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロフェノキシメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルチオ）メチル］−２−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルチオ）メチル］−２−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニルチオメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［２−（フェニルメトキシ）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［２−（２−フルオロフェノキシエチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イルチオ）メチル−２−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イルチオ）メチル］−２−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イルチオ）メチル］−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［１，２，４−オキサジアゾール−３−イルチオ） メチル］−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［１，２，４−オキサジアゾール−３−イルオキシ）メチル］−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルオキシ）メチル］−２−［６−シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルオキシ）メチル］−２−［６−シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−［６−シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン− ３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イルチオ）メチル］−２−［６−シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−フェニルイソキサゾール−５−イルチオ）メチル］−２−［６−シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−フェニルエトキシ）メチル］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−フェニルメトキシ）メチル］−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルチオ）メチル］−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメトキシ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イルメトキシ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イルメトキシ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ） メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−５−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］ テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］ テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；および
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチルチオ）メチル］−５−［６−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【０１１３】
Ｃ．様々なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｔ、Ｘ、およびＺである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の実施例３Ａの方法に従い、ただし（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを他の式（３）の化合物に置き換えて、および適宜２−フルオロフェノールを他の式Ｒ３−ＹＨの化合物に置き換えて、式Ｉの他の化合物を得る。
【０１１４】
実施例４
式（９）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニルである式（９）の化合物の製造 
【化１１】
2005527502.tif 000012
工程１−式（９）の製造
メタンスルホニルクロリド（０.４７７ｍＬ； ４.７７ ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（３）の化合物（１.５ｇ； ３.９ ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した乾燥ピリジン（１５ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応混合物を３時間０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、式（９）の化合物である（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニド ２−メチルスルホン酸を得た。
【０１１５】
実施例５
式（１０）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニルである式（１０）の化合物の製造 
【化１２】
2005527502.tif 000013
アジ化ナトリウム（３００ ｍｇ；４.６ ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニド ２−メチルスルホン酸の式（９）の化合物（１.４ ｇ；３ ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液に加え、該混合物を１６時間６５℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でワークアップして、フラッシュカラムで精製し（１００％ 酢酸エチル）、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アジドメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（１０）の化合物を得た。
【０１１６】
実施例６
式（１１）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニルである式（１１）の化合物の製造 
【化１３】
2005527502.tif 000014
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アジドメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（１０）の化合物（３１４ｍｇ）のエタノール（２０ ｍＬ）溶液に加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒を濾過して除き、溶媒を濾液から蒸発させて、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（１１）の化合物を得た。
【０１１７】
実施例７
式（１２）の化合物の製造
Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ３がベンゾオキサゾール−２−イル、およびＴが共有結合である式（１２）の化合物の製造 
【化１４】
2005527502.tif 000015
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（１１）の化合物（１００ｍｇ）のエタノール（５ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンおよび２−クロロベンゾオキサゾールを加え、該混合物を１６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドの式（１２）の化合物を得た。
【０１１８】
実施例８
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１が３−テトラヒドロフラニル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンゾオキサゾール−２−イル、Ｙが−ＮＨ−、ＴおよびＸが共に共有結合、およびＺがメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化１５】
2005527502.tif 000016
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール アセトニドの式（１２）の化合物の８０％酢酸／水（１０ ｍＬ）溶液を、１６時間８０℃に加熱した。溶媒を反応生成物から蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色の泡状物として（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。
MS（M+1）
【０１１９】
Ｂ．Ｒ１がシクロペンチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がピリミジン−２−イルまたは３−メチルイソキサゾール−５−イル、Ｙが−ＮＨ−、ＴおよびＸが共に共有結合、およびＺがメチレンである式Ｉの化合物の製造
同様に、実施例４、５、６、および７の方法に従い、ただし適宜（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを他の式（１２）の化合物に置き換えて、Ｙが−ＮＨ−である式Ｉの以下の化合物を製造した。
２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノプリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；および
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イルアミノメチル）−５−［６−シクロペンチルアミノプリン−９−イル］− テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【０１２０】
Ｃ．Ｙが−ＮＨ−で、様々なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、およびＺである式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の実施例３Ａの方法に従い、ただし（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセトニドを他の式（１２）の化合物に置き換えて、他の式Ｉの化合物を得た。
【０１２１】
実施例９
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
2005527502.tif 000017
上記の成分は混合し、硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１２２】
実施例１０
錠剤形成は以下の成分を用いて調製する。
2005527502.tif 000018
構成成分はブレンドして、錠剤形成するのに打錠する。
【０１２３】
実施例１１
乾燥粉末吸入製剤は以下の構成成分を含有して調製する：
2005527502.tif 000019
活性成分を乳糖と混合し、該混合物を吸入器の乾燥粉末に加える。
【０１２４】
実施例１２
３０ ｍｇの活性成分を各含有する錠剤は以下のように調製する：
2005527502.tif 000020
活性成分、デンプンおよびセルロースは、２０号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、よく混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、反応の散剤と混ぜ、これを次いで１６号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして生成する顆粒剤を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめ３０号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを次いで、顆粒剤に加え、混合した後、打錠機で打錠成形し、各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。
【０１２５】
実施例１３
２５ｍｇの活性成分を各含有する坐剤を以下のように製造する：
2005527502.tif 000021
活性成分を６０号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ最小必要の熱で融解した飽和脂肪酸グリセリド中懸濁させる。該混合物を次いで見掛け２.０ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【０１２６】
実施例１４
５.０ｍＬ用量あたり５０ｍｇの活性成分を各含有する懸濁液を以下のように製造する：
2005527502.tif 000022
活性成分、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドし、１０号メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。十分な水を次いで加え、要求される容量を調製する。
【０１２７】
実施例１５
皮下製剤は以下のように調製し得る：
2005527502.tif 000023
【０１２８】
実施例１６
注射用製剤は、以下の組成を含有して調製する：
2005527502.tif 000024
【０１２９】
実施例１７
局所的な製剤は、以下の組成を含有して調製する：
2005527502.tif 000025
水を除く上記成分のすべては合わせて、攪拌しながら６０℃に加熱する。６０℃の十分な量の水を次いで、激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、次いで水を適量加えて１００ｇとする。
【０１３０】
実施例１８
持続性放出の組成物
2005527502.tif 000026
本発明の持続性放出製剤は、以下のように調製する：
化合物およびｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤をよく混ぜる（乾式ブレンド）。乾式ブレンドした混合物を次いで、ブレンドされた粉末にスプレーされる強い塩基の水溶液の存在下造粒する。造粒物を乾燥し、篩過し、適宜滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に打錠する。好ましい強塩基の水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属ヒドロキシドの溶液で、好ましくは（低級アルコール類のような水と混和性の溶媒を２５％まで適宜含む）水酸化ナトリウム水溶液である。
生じた錠剤は、識別性のため、味をマスキングする目的で、飲みやすさを改善するために、適宜膜形成剤でコーティングし得る。膜形成剤は、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で典型的には存在する。適当な膜形成剤は、当該技術分野でよく知られており、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)Ｅ−ローム ファーマ）などが含まれる。これらの膜形成剤は適宜着色料、可塑剤、および他の補足の成分を含み得る。
打錠した錠剤は、好ましくは８Ｋｐ圧に耐え得る十分な硬さを有する。錠剤のサイズは錠剤中の化合物の量に本来依存する。錠剤は化合物がない基質で３００から１１００ｍｇ含まれる。好ましくは錠剤は、化合物がない基質の量で、４００〜６００ ｍｇ、６５０〜８５０ ｍｇ、および９００〜１１００ ｍｇの範囲が含まれる。
溶解速度に影響を与えるために、粉末を含む化合物が水分を含んでいる時間をコントロールする。好ましい粉末混合時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝される時間は、１から１０分、好ましくは２から５分の範囲である。造粒後、粒子を造粒機から除き、約６０℃で乾燥するために流動層乾燥機に入れる。
【０１３１】
実施例１５
物質
Ａ１−アデノシンアンタゴニストである８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＣＰＸ）および８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン（ＣＰＴ）、Ａ１−アデノシンアゴニストであるＮ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、および−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、アデノシンデアミナーゼ阻害剤であるエリトロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、アデノシンキナーゼ阻害剤であるヨードチュバーシジン(iodotubercidin)およびフォルスコリンは、リサーチバイオケミカルズ（ナティック，ＭＡ）から購入した。｛［（５−｛６−［（３Ｒ）オキソラン−３−イル］アミノ｝プリン−９−イル）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジ−ヒドロキシオキソラン−２−イル］−メトキシ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド（分子量３９４.３８）は選択的Ａ１−アデノシン受容体の全アゴニストＣＶＴ−５１０の誘導体であり、ＣＶセラピューティクス（共同著者J. A. ZablockiおよびV. Palleによる）で合成された。アデノシンはシグマケミカル（セントルイス，ＭＯ）から購入した。放射性リガンド８−シクロペンチル−１，３−ジプロピル−［２，３−３Ｈ（Ｎ）］キサンチン（［３Ｈ］ＣＰＸ）はニューイングランドニュークリア（ボストン，ＭＡ）から購入した。ＣＶＴ−２７５９、ＣＰＸ、ＣＰＴ、ＣＰＡ、ＣＣＰＡ、ＣＨＡ、およびフォルスコリンの濃縮ストック溶液（１０〜１００ ｍＭ）は、ジメチルスルホキシド中に溶かし、−８０℃で分割して保存し、実験に使用に際し生理食塩水に希釈した。実験中の生理食塩水中のジメチルスルホキシドの最終含量は０.１％以下であった。アデノシンおよびＥＨＮＡを使用直前に生理食塩水に溶かした。
【０１３２】
結合アッセイ−ＤＤＴ１細胞
細胞培養液
ＤＤＴ細胞（異なるハムスターからの平滑筋細胞系）を、９５％空気および５％ＣＯ２の加湿した雰囲気下、２.５μｇ・ｍｌ−１ アンホテリシンＢ、１００Ｕ・ｍｌ−１ペニシリンＧ、０.１ｍｇ・ｍｌ−１硫酸ストレプトマイシンおよび５％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて、ペトリ皿中単層として成長させた。細胞は週に２回、２価のカチオンを含まず１ｍＭ ＥＤＴＡを含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に分散して継代培養した。細胞は次いでプレート当たり１.２×１０５細胞の密度で発育培地にシードし、実験は４日後約１日間増殖を行った。
【０１３３】
膜形成
細胞層はＨＢＳＳ（２×１０ ｍＬ）で２回洗浄し、４℃の５０ ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（５ ｍＬ、ｐＨ ７.４）および１０秒間ホモジナイズした懸濁液中、ラバーポリスマンを用いて、プレートの細胞層を自由にこすった。上述のように、該ホモジネートを２７，０００×ｇで１０分間遠心分離し、緩衝液で再懸濁して、再度遠心分離した。タンパク質含量は、標準溶液としてウシ血清アルブミンを用い、バイオラドタンパク質アッセイキット（リッチモンド，ＣＡ）で決定した。この膜懸濁液はＨＥ緩衝液（１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１μＭ ＥＤＴＡ ｐＨ ７.４）中保存されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、−８０℃の液体窒素中に保存された。
【０１３４】
競合的結合アッセイ：
式Ｉの化合物は、ＤＤＴ細胞の膜上のＡ１アデノシン受容体部位への親和性を決定するためにアッセイされた。すぐに、膜タンパク質（５０〜７０μｇ）を、ガラス管内の５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む５ｍＭ ＨＥ緩衝液中の２Ｕ／ｍｌ アデノシンデアミナーゼ、１０ｍＭ ＧＴＰ−γＳを含む混合液中インキュベートした。本発明の化合物のストック溶液を、ＨＥ緩衝液に一連で希釈し（１０−１０Ｍ〜１０−４Ｍ）、またはＨＥ緩衝液単独で（非特異的結合を決定するためのコントロール）、インキュベート混合液に加えた。最後に、トリチウム化した８−シクロペンチルアデノシン（３Ｈ−ＣＰＸ）を、１.５ｎＭの最終濃度になるように加えた。２３℃で９０分間インキュベーションした後、ブランデルＭＲ２４細胞 ハーベスターで濾過して反応を終了し、ホワットマンＧＦ／Ｂフィルター（０.３％ ポリエチレンイミンに１時間あらかじめ浸し、非特異的結合を減らす）を氷冷のトリス−ＥＤＴＡ緩衝液（３回， 約１０ ｍｌ／洗浄の量）で洗浄した。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、５ ｍＬのシンチセーフ（ＶＷＲ，ブリスベーン，ＣＡ）を加えた。フィルターに残る放射活性の量を、液体シンチレーションスペクトル計で決定した。タンパク質の決定は、ブラッドフォードの方法（Bradford, 1976. Anal. Biochem. 72: 248）で、標準液としてウシ血清アルブミンを用いて行った。結果は非特異的結合のため放射活性の量を減じた後３倍＋ＳＥＭによって表した。
【０１３５】
実施例１６
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ｇタンパク質を活性化するアゴニストの能力は、放射標識されたＧＴＰ（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）を用いて決定した。素早く、膜タンパク質（３０〜５０μｇ／アッセイ管）を、５０ ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７.４）、５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ジチオトレイトール、０.２ユニット・ｍｌ−１ アデノシンデアミナーゼ、０.５％ ＢＳＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＧＤＰ、および０.３ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含むガラス管に入れた。様々な濃度の本発明の化合物（推定されるＡ１アデノシン受容体アゴニスト）、公知のＡ１アデノシン受容体全アゴニストのＮ−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）または１０μＭ ＧＴＰγＳを含むがアゴニストを含まないコントロール（非特異的結合を決定するため）を、別々の管に加えた。アッセイ管は３７℃で９０分インキュベートした。アゴニスト刺激された結合は、推定されるアゴニストの存在における全結合とＣＰＡがない状態で決定された基底の結合との間の違いを決定して、評価した。結果は、非特異的結合を差し引いた後、全アゴニストＣＰＡに対する推定されるアゴニストの蓄積をパーセントで表した。
【０１３６】
モルモットから単離する灌流心臓
３００〜３５０ｇの体重で両性のモルモット（ハートリー）をメトキシフルランで麻酔し、断頭して死なせた。胸部を開腹し、心臓を素早く取り出し、氷冷した改良したクレブス−ヘンスレイ（Ｋ−Ｈ）溶液中すすいだ。改良されたＫ−Ｈ溶液の含量は、１１７.９ｍＭ ＮａＣｌ、４.８ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＣａＣｌ２、１.１８ｍＭ ＭｇＳＯ２、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０.５ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、０.１４ｍＭ アスコルビン酸、５.５ｍＭデキストロース、２.０ｍＭ ピルビン酸（ナトリウム塩）、および２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３であった。Ｋ−Ｈ溶液は、続けて９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を吹き込み、ｐＨを７.４の値に調整した。ランゲンドルフ法で心臓を灌流するために、切除した大動脈をガラスカニューレにスライドさせ、結紮法でしっかり留めた。大動脈の逆行性灌流は、３６.０±０.５℃に加温した改良されたＫ−Ｈ溶液で、１０ ｍｌ／分の一定流量ですぐに開始した。カニューレの一側面の口を冠血管灌流圧の測定用のグールド圧力変換器に灌流ラインをつないで用いた。冠血管灌流圧を、各実験を通してはぎ取り式チャート（グールド ＲＳ３４００，クリーヴランド，ＯＨ）に連続して記録した。冠血管伝導性（ｍｌ・分−１・ｍｍＨｇ−１）は、灌流圧（ｍｍＨｇ）への冠血管流速（１０ｍｌ／分）の比率として計算した。左心室からの液の排出を促進するために、僧帽弁の葉状の器官をバネ式はさみで切り取った。適宜、心臓は外部電極を用いて一定速度に鼓動させた。解剖および器具使用が完了した後、ヒス束への刺激（Ｓ−Ｈ）間隔および冠血管灌流圧は連続してモニターし、各心臓は薬物投与前に、２０〜４０分間平衡化させた。実験の処置をいつも先行し、続いてコントロールの測定を行った。実験から心臓の排除の基準値は、
１）冠血管灌流圧＜５０ｍｍＨｇ、
２）平衡期間に安定した冠血管灌流圧がないこと、および
３）実験を通して一定の速度で心臓を鼓動させることができないことであった。
【０１３７】
心臓の電気的歩調取りのために、二極性のテフロンコーティングした電極を心房内中隔の壁に取り付けた。洞房結節部分を含む左右心房組織の部分は、自発的心拍数の減少ためおよび心房中隔を電極配置に曝すために除いた。心臓は３.２Ｈｚの固定速度で電気的に歩調された。刺激はインターバル発生装置（モデル１８３０， ＷＰＩ，サラソタ，ＦＬ）で提供し、３分(ms)間の持続および閾値の少なくとも２倍の矩形波パルスとして、刺激単離ユニット（モデル１８８０， ＷＰＩ）で伝達した。
【０１３８】
Ｓ−Ｈ間隔
Ｓ−Ｈ間隔の延長は、房室結節の伝導においてＡ１−アデノシンアゴニストの負の変伝導効果の測定として用いた。ヒス束電位図は、心房結合に隣接する心房内中隔の右側に位置する単極電極から記録した。信号は１０分(ms)／ｃｍの掃引速度でオシロスコープスクリーン上にリアルタイムで連続的に映した。最初の人工的歩調からヒス束信号の最大上方のふれになる持続時間は、Ｓ−Ｈ間隔として用いた。
【０１３９】
Ｓ−Ｈ間隔およびＣＰＰが一定になるまで、心臓は平衡であった。薬物は最終濃度が０.３、３、１０および心臓によっては３０μＭまでの最終濃度で灌流するラインに用いられた。もし第二等級の房室ブロックが３０μＭまでの濃度のいずれかで起こったなら、薬物を止めて洗い落とした。ＳＨ間隔およびＣＰＰがコントロールまたはコントロールと比べ２分(ms)より短く延長したＳ−Ｈ間隔に戻らないなら、第一の化合物の洗い落としの後、第二の化合物だけが同じ心臓に用いられた。３つまでの化合物が同じ心臓に用いられた。
【０１４０】
本発明はそれの特定の態様への引例を記載しているが、様々な変化がなされ、本発明の真の精神および範囲から離れることなく同等なものに置換され得ると当業者に理解されるべきである。さらに、本発明の目的、精神および範囲に、特定の情況、物質、物事の構成、プロセス、プロセス工程または工程を適合させるように、多くの修飾が成され得る。かかる修飾のすべては、付随する請求の範囲内であることを意図する。上記で引用されたすべての特許および公開文献は、本明細書に引例される。
【国際調査報告】
2005527502.tif 000028
2005527502.tif 000029
2005527502.tif 000030