(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)  【化１】2005533071.tif 000026（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は記載された通り定義される）の化合物、さらにその生理学上適合しうる塩に関する。化合物は、例えば脂質低下剤としての使用に適している。
2005533071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005533071.tif 000025
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎは、１〜５であってよく、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６であり、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
(ＬＡＧ)nは、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)または−ＮＲ7−Ｃ(＝ＮＲ8)(ＮＲ9Ｒ10)であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
ｎは、１、２、３、４、５であり；
その際、各場合において、基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つは、(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５であり、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−また
は−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない｝の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい）；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
(ＬＡＧ）は、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)または−ＮＲ7−Ｃ(＝ＮＲ8)(ＮＲ9Ｒ10)であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
その際、各場合において、基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つは、(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して−(ＣＨ2)0-1−Ｙ−Ｗ−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−Ｙ'−Ｗ'−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−によって置き換えられてもよい〕；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
Ｙ、Ｗ、Ｙ'、Ｗ'は、互いに独立してＮＨ、ＮＣＨ3、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、結合、またはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎ＝０〜２）であるか、または
Ｙ−ＷもしくはＹ'−Ｗ'は、それぞれ一緒になって結合であり、
(ＬＡＧ）は、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)または−ＮＲ7−Ｃ(＝ＮＲ8)(ＮＲ9Ｒ10)であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
その際、各場合において、基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つは、−(ＣＨ2)0-1−Ｙ−Ｗ−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−Ｙ'−Ｗ'−(ＬＡＧ)〔ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
(ＬＡＧ）が三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および少なくとも一つのさらなる活性化合物を含む医薬。
【請求項７】
さらなる活性化合物として、脂質代謝を正常化する一つまたはそれ以上の化合物を含む請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
さらなる活性化合物として、一つまたはそれ以上の、抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘発物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−β−アゴニストまたはアンフェタミンを含む請求項６または７に記載の医薬。
【請求項９】
脂質代謝の障害を治療する医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１１】
高脂血症の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血清コレステロール濃度を低下させる医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン耐性の治療用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カチオン的に置換されたジフェニルアゼチジノン、その生理学上許容しうる塩および生理機能を有する誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェニルアゼチジノン（例えばエゼチミブ）ならびに高脂血症および動脈硬化および高コレステロール血症を治療するためのその使用は、すでに記載されている［Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685)および米国特許第５,７５６,４７０号参照］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、治療上利用できる脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、先行技術に記載された化合物と比較して、吸収の程度が非常に低い新規化合物を見出すことが目的である。非常に低い吸収というのは、１０％未満、好ましくは５％以下の腸管吸収を意味するものとして解釈される。
【０００４】
特に、新規化合物の吸収は、エゼチミブのものより低くなければならない。吸収の程度が低い医薬活性化合物は、一般に副作用がかなり少ない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005533071.tif 000003
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎは、１〜５であることができ、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕；
【０００６】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上または全ての水素は、フッ素によって置き換えられてもよい)；
Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アル
キル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、（ここで、ｎ＝０〜６、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって一〜三置換されてもよい）であり；
【０００７】
(ＬＡＧ)nは、単、二または三環式トリアルキルアンモニウム基、単、二または三環式トリアルキルアンモニウムアルキル基、−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ2)；−(ＣＨ2)0-10−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨＯＨ)または−ＮＲ7−Ｃ(＝ＮＲ8)(ＮＲ9Ｒ10)であり、そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、そしてｎは、１〜５であることができ、
その際、各場合において、基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つは、(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−(ＬＡＧ)n〔ここで、ｎ＝１〜５であり、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい〕の意味を有しなければならない｝の化合物およびその医薬上許容しうる塩に関する。
【０００８】
基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも一つが(Ｃ0−Ｃ30)アルキレン−(ＬＡＧ)（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい）の意味を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
基Ｒ1またはＲ3の一方が(Ｃ0−Ｃ30)アルキレン−(ＬＡＧ)（ここでアルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−ＮＨ−によって置き換えられてもよい）の意味を有する式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００１０】
基Ｒ1またはＲ3の一方が、−(ＣＨ2)0-1−Ｙ−Ｗ−(Ｃ0−Ｃ25)−アルキレン−Ｙ'−Ｗ'−(ＬＡＧ)〔式中、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子が酸素原子によって置き換えられてもよく、そしてＹおよびＷが互いに独立してＮＨ、ＮＣＨ3、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、結合またはＳ(Ｏ)n（ここでｎ＝０〜２）であることができ、そしてＹ'およびＷ'は、互いに独立してＮＨ、ＮＣＨ3、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、結合またはＳ(Ｏ)n（ここでｎ＝０〜２）であることができ、またはＹ−ＷもしくはＹ'−Ｗ'は、各場合一緒になって結合であってもよい〕の意味を有する式Ｉの化合物は、きわめて好ましい。
【００１１】
さらに、基ＬＡＧが二環式トリアルキルアンモニウムアルキル基である式Ｉの化合物は好ましい。
【００１２】
単または二または三環式トリアルキルアンモニウム基は、例えば
【化２】
2005533071.tif 000004
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して０〜１０であることができ、１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立してＯ、Ｓ(Ｏ)n（ここでｎは、０〜２であることができる）、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルによって置き換えられてもよい）といったような基を意味するものとして解釈される。
【００１３】
単または二環式トリアルキルアンモニウムアルキル基は、例えば
【化３】
2005533071.tif 000005
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して０〜１０であることができ、１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立してＯ、Ｓ(Ｏ)n（ここでｎは、０〜２であることができる）、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルによって置き換えられてもよく、Ａｌｋ1は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである）といったような基を意味するものとして解釈される。
【００１４】
医薬上許容しうる塩は、親化合物と比較して水中での溶解度が高いため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の塩である。医療目的では、塩化物塩を用いることがきわめて好ましい。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１５】
また、本発明の範囲には、医薬上許容されないアニオンを有する塩が含まれ、その塩は、医薬上許容しうる塩を製造または精製するためおよび／または非治療の、例えばインビトロ用途で使用するために有用な中間体である。
【００１６】
本明細書において、用語「生理機能を有する誘導体」は、本発明の化合物の任意の生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると、このような化合物または活性代謝物質を（直接または間接的に）形成することができる。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物を提供することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいしまたはそうでなくてもよい。
【００１８】
また、本発明の化合物は、さまざまな多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質の多形性形態として存在することができる。本発明の範囲には、本発明の化合物の全ての多形性形態が含まれ、それは本発明のさらなる態様を構成する。
【００１９】
以下に、「式(Ｉ)の化合物」に対する全ての引用は、本明細書に記載された上記の式(Ｉ)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理機能を有する誘導体のことである。
【００２０】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩および生理機能を有する誘導体は、脂質代謝の障害、特に高脂血症を治療するのに理想的な医薬である。また、式Ｉの化合物は、血清コレステロール濃度の調節、そして動脈硬化症の症状の予防および治療に適している。
【００２１】
また、式(Ｉ)の化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【００２２】
所望の生物学的効果を得るために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多くの因子、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０.１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤またはカプセル剤は、例えば０.０１〜１００ｍｇ、典型的には０.０２〜５０ｍｇを含むことができる。医薬上許容しうる塩の場合、上記重量データは、塩から誘導されたジフェニル−アゼチジノン−イオンの重量に相当する。上記状態の予防または治療のため、式(Ｉ)の化合物は、化合物としてそれ自体使用できるが、許容しうる担体を用いた医薬組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は、固体または液体の両方であることができ、化合物を用いて単位用量、例えば活性化合物０.０５％〜９５重量
％を含むことができる錠剤としてとして処方することが好ましい。また、さらなる式(Ｉ)の化合物を含めたさらなる医薬活性物質が存在することもできる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つによって製造することができ、これは、本質的に、成分を薬理学的に許容しうる担体および／または補助剤と混合することからなる。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、口からの、すなわち経口的な（例えば舌下の）投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、それぞれ個々の場合に治療する状態の性質およびひ
どさならびに各場合に使用する式(Ｉ)の化合物のタイプに左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延性放出処方物は、本発明の範囲に含まれる。耐酸性および腸溶性の処方物が好ましい。適切な腸溶性コーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００２４】
経口投与に適した医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような独立した単位をとることができ、それらは、各場合、散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として所定の量の式(Ｉ)の化合物を含んでなる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と担体（一つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる）とを接触させる工程を含んでなるいずれかの適切な製薬方法に従って製造することができる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。例えば、錠剤は、このようにして化合物の粉末または顆粒を必要に応じて一つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、適切な装置中で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または一つ（複数）の表面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で不活性液体の希釈剤で湿らせた粉状化合物を成形することによって製造することができる。
【００２５】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式(Ｉ)の化合物を香味料、慣用的にはシュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと含んでなトローチ剤ならびに化合物をゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に含んでなる香錠がある。
【００２６】
組み合わせ製剤に適した他の活性化合物は、Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬である。それらは、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて、特に相乗的に作用を高めることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与するか、または医薬製剤中に複数の活性化合物を含んでなる組み合わせ製剤の形態で投与することができる。
【００２７】
抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)またはＨＭＲ １９６４、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ ９８／０８８７１中でNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、および経口用の血糖低下活性化合物が含まれる。経口用の血糖低下活性化合物としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えば、ＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中でNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血症活性化合物および抗脂血症活性化合物、食物取込みを低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびにベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物が含まれる。
【００２８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンといったよ
うなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与する。
【００２９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を、例えばエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）といったようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０といったようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
【００３１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７といったようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
【００３２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７といったような混合されたＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与する。
【００３３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
【００３４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢａｙ１３−９９５２、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７といったようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １４５３といったような胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢａｙ１９４７８９といったようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００３７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばコレスチラミン、コレソルバム（colesolvam）といったようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与する。
【００３８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６といったようなＬＤＬ受容体誘発物質と組み合わせて投与する。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばアバシミブ（avasimibe）のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＮＯ−１８８６といったようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＳＢ−２０４９９０といったようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＢＭＳ−１８８４９４といったようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸といったようなリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
【００４５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばオーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
【００４７】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドといったようなスルホニル尿素と組み合わせて投与する。
【００４８】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００４９】
別の実施例では、式Ｉの化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５０】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７中でDr. Reddy's Research Foundationによって開示された化合物、特に５−[ [４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル−メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００５１】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばミグリトールまたはアカルボーズといったようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５３】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、１より多くの上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００５４】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ３またはＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２または３モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の一実施態様において、さらなる活性化合物は、レプチンである。
【００５６】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、デキストロアンフェタミンまたはアンフ
ェタミンである。
【００５７】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００５８】
別の実施態様において、さらなる活性化合物は、シブトラミンである。
【００５９】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
【００６０】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００６１】
一実施態様では、式Ｉの化合物を繊維、好ましくは不溶性繊維、例えばCaromax(R)と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤中でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって行うことができる。また、Caromax(R)は、例えばパン菓子類またはムースリバーのような食品形態で投与することができる。また、それぞれの活性化合物と比較すると、式Ｉの化合物とCaromax(R)との組み合わせは、特にＬＤＬコレステロールの低下に関する高められた作用に加えて、許容度の改善を特徴としている。
【００６２】
当然のことながら、本発明の化合物と上に記載された一つまたはそれ以上の化合物とそして場合により一つまたはそれ以上のさらなる薬理学的活性物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
さらに、本発明は、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、ならびに式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両方を提供する。混合物は、クロマトグラフィの手段によって分離する。
【００６４】
以下の構造の式Ｉ：
【化４】
2005533071.tif 000006
のラセミ化合物および鏡像的に純粋な化合物の両方は、好ましい。
【００６５】
使用するのが好ましいアミノ保護基は、触媒水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル(Ｚ)基、弱酸によって除去することができる２−(３,５−ジメチルオキシフェニル)プロピル(２)オキシカルボニル(Ｄｄｚ)またはトリチル(Ｔｒｔ)基、３Ｍ塩酸によって除去することができるｔ−ブチルカルバメート(ＢＯＣ)基、および第二級アミンを用いて除去することができる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)基である。
【００６６】
さらに、本発明は、式Ｉ
【化５】
2005533071.tif 000007
のジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
Ｙは、Ｓ、Ｏ、(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｓ)、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(フェニル)、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)、Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)またはＮＨであることができ；
Ｒ11は、ＨであるかまたはＹ＝(Ｃ＝Ｏ)または(Ｃ＝Ｓ)である場合、ＯＨであり；
Ｗ、Ｙ'およびＷ'は、互いにそしてＹとは独立して、−Ｓ(Ｏ)n−（ここでｎ＝０〜２)、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｓ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−、−Ｎ(フェニル)、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル)−、−Ｎ(ＣＯ−(ＣＨ2)1-10−ＣＯＯＨ)または−ＮＨ−または結合であることができ；
ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立して０〜１０であることができる。
【００６７】
また、化合物IIにおいて、−(ＣＨ2)ｘ−Ｙ−Ｒ11は、別の場合、他の２つのフェニル環の一つに結合することもできる。
【００６８】
式Ｉの化合物の製造方法は、例えば式IIのアミンまたはヒドロキシ化合物を好ましくはオメガ位において、必要に応じて保護された形態でさらなる官能基を担持するアルキル化またはアシル化剤と反応させることからなる。この官能基は、（脱保護の後）、例えばエーテル、アミンまたはアミド結合の形成により（ＬＡＧ）を結合させるために用いる。
【００６９】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つが、実施例に記載された生成物および実施態様に本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
実施例Ｉ
４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(３)：
【化６】
2005533071.tif 000008
【００７１】
ａ) ４−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−５−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル]ベンゾニトリル(１)：
アルゴン下で３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン２.５ｇをジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解し、４−[(４−フルオロフェニルイミノ)−メチル]ベンゾニトリル３.９ｇを加え、混合物を−１０℃に冷やした。温度が−５℃を超えないようにしてこの混合物にジイソプロピルエチルアミン６.４ｍｌ、そして３０分かけてトリメチルシリルクロリド４.０５ｍｌを加えた。混合物をこの温度でさらに１時間撹拌してから、−２５℃に冷やした。次いで、四塩化チタン０.８ｍｌをゆっくりと加えた。黒ずんだ混合物を−２５℃〜−３０℃で一夜かけて撹拌してから、酒石酸の７％濃度溶液３５ｍｌを用いて分解し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、２０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌを加え、混合物を再び１時間撹拌した。相分離した後、有機相を水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約１０ｍｌにした。ビストリメチルシリルアセトアミド２ｍｌを加えてから混合物を３０分間還流に加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンを用いて結晶化させた。生成物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。これにより分子量６５３.８１(Ｃ37Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓｉ)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：６５４.３(Ｍ＋Ｈ+)５８２.２(Ｍ＋Ｈ+−Ｓｉ(ＣＨ3)3)。
【００７２】
ｂ)｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンゾニトリル(２)：
４−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−５−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル]ベン
ゾニトリル(１)２ｇをメチルtert−ブチルエーテル２０ｍｌ中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物１００ｍｇおよびビストリメチルシリルアセトアミド１.３ｍｌと共に４０℃で約１時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応をモニターした。反応が終了した後、最初に氷酢酸０.２ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。イソプロパノール／２Ｎ硫酸＝１０：１の混合物２０ｍｌを残留物に加え、混合物を１時間撹拌した。スパーテル先端量の固体炭酸水素ナトリウムを加えてから、再び混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１００：１）によって精製した。これにより分子量４１８.４５(Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＤＣＩ＋)：４１９(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７３】
ｃ) ４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(３)：
ヒドロキシルアンモニウムヒドロクロリド１９９ｍｇをイソプロパノール１５ｍｌ中の｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンゾニトリル２００ｍｇおよびトリエチルアミン０.４５ｍｌの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これにより分子量４５１.４８(Ｃ25Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４５２.１０(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７４】
実施例II
４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンズアミジン(４)：
【化７】
2005533071.tif 000009
４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(３)１００ｍｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、濃アンモニア２ｍｌを用いて水素圧７５barおよび２５℃で３０時間水素化した。硫酸マグネシウムを添加した後、反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量４３５.４８(Ｃ25Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４３６.１８(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７５】
実施例III
４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(９)：
【化８】
2005533071.tif 000010
【００７６】
ａ) ３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン(５)：
【化９】
2005533071.tif 000011
３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン２７ｇ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド１３.６ｇおよびイミダゾール１０.２ｇをジメチルホルムアミド３６ｍｌ中に溶解し、６０℃で９０分間撹拌した。反応が終了した後、混合物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。これにより３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(５) 分子量４７１.６５(Ｃ26Ｈ34ＦＮＯ4Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：３４０.２８(ＭＨ+−ＨＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3))。
【００７７】
ｂ) ４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(６)：
３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン１６.２ｇをジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解した。Hunig塩基１９.８ｍｌおよび４−[(４−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリル１０.１４ｇを溶液に加え、次いでこれを−１０℃に冷やし、冷やした溶液にトリメチルシリルトリフレート８.５２ｍｌを加えてから、これを−１０℃で３０分間撹拌した。次いで、溶液を−３０℃に冷やし、四塩化チタン溶液４４ｍｌを加えた。反応混合物を−３０〜−４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温に加温し、反応溶液を２Ｎ硫酸２００ｍｌ、２０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３／１を用いてシリカゲル上で精製した。これにより４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル(６)分子量７０７.９３(Ｃ41Ｈ46ＦＮ3Ｏ5Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５９０.５１(ＭＨ+−Ｃ7Ｈ5Ｎ2)。
【００７８】
ｃ) ４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(７)：
４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル１３.２ｇをメチルtert−ブチルエーテル３８０ｍｌ中に溶解し、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド１８.６ｍｌおよびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液１.８６ｍｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、反応が終了した後、酢酸１０ｍｌを加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、トルエン／酢酸エチル５０／１を用いてシリカゲル上で精製した。これにより４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(７)分子量５４４.７５(Ｃ32Ｈ37ＦＮ2Ｏ3Ｓｉ)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：５４５.５６(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７９】
ｄ) ４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(８)：
４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル３.５ｇをテトラヒドロフラン６５ｍｌ中に溶解し、酢酸０.７４ｍｌおよびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液８.０３ｍｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液４.８２ｍｌを加え、混合物を還流温度でさらに３時間撹拌した。冷やした反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２／１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(８)分子量４３０.４８(Ｃ26Ｈ23ＦＮ2Ｏ3)を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４３１.２４(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８０】
ｅ) ４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(９)：
ヒドロキシルアンモニウムヒドロクロリド１９９ｍｇを、イソプロパノール１５ｍｌ中の４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(８)２００ｍｇおよびトリエチルアミン０.４５ｍｌの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これにより分子量４６３.５１(Ｃ26Ｈ26Ｆ1Ｎ3Ｏ4)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４６４.１９(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８１】
実施例IV
４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンズアミジン(１０)：
【化１０】
2005533071.tif 000012
４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン４０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、濃アンモニア１ｍｌを用いて２５℃で６.５時間、ラネーニッケル上で水素化した。硫酸マグネシウムを加え、次いで反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量４４７.５１(Ｃ26Ｈ26Ｆ1Ｎ3Ｏ)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４４８.２０(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８２】
実施例Ｖ
４−｛２−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキ
シプロピル]−４−オキソアゼチジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(１２)：
【化１１】
2005533071.tif 000013
【００８３】
ａ) ４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル(１１)：
化合物(１１)は、実施例IIIｄの化合物と同様に製造したが、４−[(４−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルの代わりに４−[(４−フルオロベンジリデン)アミノ]ベンゾニトリルを用いたことが異なる。
【００８４】
ｂ) ４−｛２−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(１２)：
ヒドロキシルアンモニウムヒドロクロリド２７９ｍｇを、イソプロパノール１５ｍｌ中の４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−１イル]ベンゾニトリル(１１)２８０ｍｇおよびトリエチルアミン０.６５ｍｌの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／水で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これにより分子量４５１.４８(Ｃ25Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４５２.１０(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８５】
実施例VI
４−｛２−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−１−イル｝−ベンズアミジン(１３)：
【化１２】
2005533071.tif 000014
４−｛２−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン(１２)２９０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、濃アンモニア１.５ｍｌを用いて２５℃で６.５時間、ラネーニッケル上で水素化した。硫酸マグネシウムを添加した後、反応溶液を濾過した。濾液を濃縮した。これにより分子量４３５.４８(Ｃ25Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)：４３６.１８(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８６】
実施例VII
１−[５−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)ペンチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１５)：
【化１３】
2005533071.tif 000015
【００８７】
ａ) １−(５−カルボキシペンチル)−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１４)：
７０℃でジメチルスルホキシド５ｍｌ中の６−ブロモヘキサン酸１.０ｇを、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ中の１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン１.５ｇの溶液に加えた。１時間後、水１００ｍｌを加え、混合物を凍結乾燥した。残留物をアセトンと共に温浸した。残留物は分子量２２７.３３(カチオン：Ｃ12Ｈ23Ｎ2Ｏ2+)の生成物を含んだ；ＭＳ(ＥＳＩ)２２７.１(Ｍ+)。
【００８８】
ｂ) １−[５−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)ペンチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１５)：
ジメチルホルムアミド０.５ｍｌ中の４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン７０ｍｇおよびトリエチルアミン２３μｌの溶液を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１−(５−カルボキシペンチル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１４)７６ｍｇ、ジイソプロピルカルボジイミド６４μｌおよびヒドロキシベンゾトリアゾール５６ｍｇの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量６３１.７９(カチオン：Ｃ37Ｈ45Ｆ2Ｎ4Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６３１.３４(Ｍ+)。
【００８９】
実施例VIII
１−[５−(４−｛３−[３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル｝ベンジルカルバモイル)−ペンチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１７)：
【化１４】
2005533071.tif 000016
【００９０】
ａ) １−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−４−フェニルアゼチジン−２−オン(１６)：
化合物(１６)は、実施例IIIａ〜ｄに説明したように製造したが、４−[(４−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルの代わりに４−(ベンジリデン−アミノ)ベンゾニトリルを用い、そして３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの代わりに３−[５−(フェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]-４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用い、そして生成物IIIｄをラネーニッケルによる還元にかけたことが異なる。
【００９１】
ｂ) １−[５−(４−｛３−[３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル｝ベンジル−カルバモイル)ペンチル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１７)：
合成は、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル−３−ヒドロキシプロピル]−４−フェニルアゼチジン−２(オン)６０ｍｇを用いて出発し、実施例VIIｂと同様に実施した。これにより分子量５９５.８１(カチオン：Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)５９５.３６(Ｍ+)。
【００９２】
実施例IX
１−[１１−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)ウンデシル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１９)：
【化１５】
2005533071.tif 000017
【００９３】
ａ) １−(１１−カルボキシウンデシル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(１８)：
合成は、１２−ブロモドデカン酸４９５ｍｇを用いて出発し、実施例VIIａと同様に実施した。これにより分子量３１１.４９(カチオン：Ｃ18Ｈ35Ｎ2Ｏ2+)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)３１１.２(Ｍ+)。
【００９４】
ｂ) １−[１１−(４−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル
)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソ−アゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)ウンデシル]−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(１９)：
合成は、実施例VIIｂと同様に実施した。これにより分子量７１５.９６(カチオン：Ｃ43Ｈ57Ｆ2Ｎ4Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)７１５.４３(Ｍ+)。
【００９５】
実施例Ｘ
１−[１１−｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル)ウンデシル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(２０)：
【化１６】
2005533071.tif 000018
合成は、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−フェニルアゼチジン−２−オン７４ｍｇを用いて出発し、実施例IXｂと同様に実施した。これにより分子量６７９.９７(カチオン：Ｃ43Ｈ59Ｎ4Ｏ3)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６７９.５０(Ｍ+)。
【００９６】
実施例XI
１−[１１−｛４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝ウンデシル)−４−アザ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタントリフルオロアセテート(２１)：
【化１７】
2005533071.tif 000019
【００９７】
ａ) ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オン５０ｍｇおよびトリエチルアミン２５μｌの溶液を、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の１２−ブロモドデカン酸７０ｍｇ、ＥＤＣ５０ｍｇおよびヒドロキシベンゾトリアゾール４０ｍｇの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相をシリカゲルで濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィにより分離した。これにより分子量６９５.７２(Ｃ38Ｈ48ＢｒＦＮ2Ｏ4)のアルキルブロミド（７２ｍｇ）を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)６９５.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９８】
ｂ) 上記製造したアルキルブロミド７２ｍｇを、ＤＡＢＣＯ１００ｍｇと共にトルエン４ｍｌ中、１００℃で２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル(０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量７２７.９９(カチオン：Ｃ44Ｈ60Ｆ1Ｎ4Ｏ4)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)７２７.５(Ｍ+)。
【００９９】
実施例XII
Ｎ−｛４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル]ベンジル｝−Ｎ',Ｎ''−ジイソプロピルグアニジン(２２)
【化１８】
2005533071.tif 000020
ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−４−フェニルアゼチジン−２−オン７６ｍｇ、ジイソプロピルカルボジイミド６４μｌ、ヒドロキシベンゾ−トリアゾール５６ｍｇおよびトリエチルアミン２３μｌの溶液を室温で２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Knauer Eurospher-100-10-C18，水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）によって分離した。これにより分子量５１２.７０(Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)５１３.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１００】
実施例XIII
Ｎ−(３−｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル)−Ｎ',Ｎ''−ジイソプロピルグアニジン(２３)
【化１９】
2005533071.tif 000021
合成は、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−アゼチジン−２−オン６０ｍｇを用いて出発し、実施例XIIと同様に実施した。これにより分子量５４８.６８(Ｃ32Ｈ38Ｆ2Ｎ4Ｏ2)の生成物を得た；ＭＳ(ＥＳＩ)５４９.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０１】
【表１】
2005533071.tif 000022
【０１０２】
【表２】
2005533071.tif 000023
【０１０３】
下記の方法を用いて、本発明の式Ｉの化合物の活性を試験した。
【０１０４】
マウス、ラットまたはハムスターの糞便排泄物を用いたコレステロール吸収＋3Ｈ−タウ
ロコール酸排泄における効果
ＮＭＲＩマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター（ｎ＝４〜６の群）を、代謝ケージ中に保持し、標準餌（Altromin, Lage (Lippe)）を与えた。放射性トレーサ（14Ｃ−コレステロール）を投与する前の午後は餌を与えず、動物を格子に適応させた。
【０１０５】
さらに、試験餌（イントラリピド(R)２０中の14Ｃ−コレステロール、Pharmacia-Upjohn）を経口投与する２４時間前に3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸)（例えば１μＣｉ／マウス、５μＣｉ／ラットまで）を用いて動物を皮下注射により標識した。
【０１０６】
コレステロール吸収試験：０.２５ｍｌ／マウスのイントラリピド(R) ２０（Pharmacia-Upjohn)（コレステロール０.１ｍｇ中の０.２５μＣｉの14Ｃ−コレステロールでスパイクした）を強制飼養により経口投与した。
【０１０７】
試験物質を０.５％メチルセルロース（Sigma）／５％ソルトール（BASF, Ludwigshafen）または適切なビヒクル中で別々に調製した。試験物質の投与体積は、０.５ｍｌ／マウスであった。試験餌（14Ｃコレステロールで標識されたイントラリピド)の直前に試験物質を投与した（コレステロール吸収試験）。
【０１０８】
糞便を２４時間にわたって集め、２４時間後、14Ｃ−コレステロールおよび3Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便排泄を測定した。
【０１０９】
肝臓を摘出して均質化し、アリコートをオキシメート（Model 307, Packard）中で灰化して、摂取した／吸収された14Ｃ−コレステロールの量を測定した。
【０１１０】
評価：
糞便試料：
合計重量を測定し、水を用いて試料を所定の体積にしてから均質化し、アリコートを蒸発させて乾燥状態にし、オキシメート（放射性標識試料の灰化用のPackard製Model 307）中で灰化し、放射性3Ｈ−Ｈ2Ｏおよび14Ｃ−ＣＯ2の量を、それぞれ排泄された3Ｈ−タウロコール酸および14Ｃ−コレステロールの量に外挿した（二重同位体技術）。用量−効果曲線からの用量としてのＥＤ200値は、同時に処置した対照群を基準にしてＴＣＡまたはコレステロールの排泄が二倍になる用量として内挿した。
【０１１１】
肝臓試料：
肝臓によって摂取された14Ｃ−コレステロールの量は、投与した用量に基づく。ＥＤ50値は、用量−効果曲線から肝臓による14Ｃコレステロールの摂取が、対照群を基準にして半分(５０％)になる用量として内挿した。
【０１１２】
下のＥＤ50値は、本発明の式Ｉの化合物の活性を示す。
実施例番号 ＥＤ50(肝臓)[ｍｇ／マウス]
III                   ０.１
VII                   ０.１
IX                    ０.１
Ｘ                  ＜１.０
XI                    ０.３
XV                    ０.３
XVIII                 ０.３
XIX                   ０.３
XXI                   ０.１
XXII                  ０.３
XXV                   ０.１
XXVI                  ０.０３
XXXII                 ０.３
XXXIV                 ０.３
表からわかるように、式Ｉの化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
【０１１３】
生体吸収：
Caco細胞モデル（A.R.Hilgers 等, Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902）を用いて、式Ｉの化合物の生体吸収を検定した。
【０１１４】
測定したデータから、本発明の式Ｉの化合物の生体吸収は、先行技術（参考構造）に記載された化合物：
【化２０】
2005533071.tif 000024
のものよりかなり低いことがわかる。
【国際調査報告】
2005533071.tif 000027
2005533071.tif 000028
2005533071.tif 000029
2005533071.tif 000030