(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規な1-オキサ-スピロ[2.5]オクタン-6-オール、並びにその調製方法、及び、人もしくは獣医用医薬における使用のための製薬組成物または化粧品組成物中でのその使用に関する。
2005519026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2005519026.tif 000146
[式中、
−Rxは、H、メチル基、または-XRn基を表し、Rnは水素原子、または炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表し；
Xは下記の意味を有し、
−R1は、炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、または下記構造（a）を有するアルケニル基、または下記構造（b）によって表される対応のエポキシド：
【化２】
2005519026.tif 000147
を表し、
R5及びR6は下記の意味を有し、
−R2は、H、または炭素原子が１乃至５である直鎖状アルキル基であり、
−R3は、H、または下式（c）もしくは（d）：
【化３】
2005519026.tif 000148
によって表される基であり、
R7及びYは下記の意味を有し、
−R4は、H、炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、またはXR11基であり、R4は好ましくはメチルまたはエチル基であり、
X及びR11は下記の意味を有し、
−R5は、Hまたはメチル基であり、
−R6は、H、または炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であり、
R5及びR6基は、共に、炭素原子が３乃至１０の飽和もしくは不飽和の炭素環、例えばシクロヘキセンを形成可能であり、
−R7は、５乃至７の炭素原子及び末端カルボキシル基または下記の一般式（e）：
【化４】
2005519026.tif 000149
に相当する芳香核を含む多不飽和鎖であり、
−R8、R9、及びR10は、個別にHまたはOCH3であり、
−R11は、H、炭素原子が１乃至５であるアルキル基、または芳香核であり、
−Xは、OまたはSを表し、
−Yは、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲン原子を表す
（ここで、
・R2が炭素原子が１乃至５であるアルキルを表し、R4がHを表す場合、R1は炭素原子が１乃至５であるアルキルまたは構造（a）を有するアルケニルを表し、
・R1が（b）基を表す場合、Rx及びR4は同時にHを表すことはできない
ことを条件とする）]
に相当することを特徴とする化合物、及び前記化学式（I）の化合物の光学及び幾何異性体、塩、さらに混合物。
【請求項２】
ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはリシンもしくはエタノールアミンから誘導される塩から選択される、塩基の塩の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
炭素原子が１乃至５であるアルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、及びイソペンチル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R11基が、チオフェン、ピロール、ナフタレン、ベンゼン、及びフラン基から選択される、芳香核を表すことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R5及びR6基が、共に、シクロヘキサン基に相当する炭素環を形成することを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
下記の特徴：
−R1が、化学式（a）または（b）の基を表す、
−R2が、メチル基を表す、
−R3が、化学式（c）の基を表す、
−R7が、化学式（e）の芳香核を表す、
のうち少なくとも１つ、好ましくは全てを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R4基が、メチルまたはエチル基であることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[（E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1S,2S）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7S）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7S）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,8R）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[（1S,2S）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−アセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
からなる群より単独または混合物として選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（a）下記の一般式（１）：
【化５】
2005519026.tif 000150
のキラルエステルもしくはアミドと、下記の一般式（２）：
【化６】
2005519026.tif 000151
[上記式中、
Gはオレフィン二重結合またはこの二重結合に転換可能な前駆体を表す]
のアルデヒドとの間の不斉アルドール化を行って、アルドール（３）：
【化７】
2005519026.tif 000152
[上記式中、Xnはキラル助剤であり、P1は反応条件に適合性の保護基である]
を得る工程；
（b）前記アルドール（３）をジエン誘導体（４）：
【化８】
2005519026.tif 000153
に転換させ、更にR2を付加させる工程；
（c）前記ジエン誘導体（４）を環形成メタセシス反応によって環式化合物（５）：
【化９】
2005519026.tif 000154
に転換させる工程；
（d）前記環式化合物（５）をシクロヘキサノン誘導体（６）：
【化１０】
2005519026.tif 000155
に転換させる工程；
（e）前記シクロヘキサノン誘導体（６）をエポキシ化して一般式（７）：
【化１１】
2005519026.tif 000156
の化合物を得る工程；
（f）保護基P1の脱離及びアルコールのエステル化により（８）：
【化１２】
2005519026.tif 000157
[上記式中、
R1、R2、及びR3は、請求項１と同様の意味を有する]
を得る工程；
を含む、フマギリンから誘導される化合物の合成方法。
【請求項１０】
工程（d）の後に、環式化合物（５）のα,βケトン系への置換基R4を共役付加させる更なる工程を含み、R4が請求項１と同様の意味を有することを特徴とする、請求項９に記載の合成方法。
【請求項１１】
工程（d）の後に、Baylis-Hillman反応を利用して1-オキサスピロ[2,5]オクタン環系の８位に1-ヒドロキシアルキル基を導入する、更なる工程を含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
工程（d）の後に、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位と８位との間に位置する共役二重結合をエポキシ化し、これに次いで位置選択的開裂を起こす、更なる工程を含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の合成方法。
【請求項１３】
Gが2-フェニルセレニルエチルまたは2-フェニルスルフェニルエチル基であり、P1がp-メトキシベンジル（PMB）基であることを特徴とする、請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１４】
製薬品として許容される支持体中に、請求項１乃至８のいずれか一項に定義される化合物の少なくとも１つを含むことを特徴とする、製薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物全重量対して０．０００１乃至２０重量％であることを特徴とする、請求項１４に記載の製薬組成物。
【請求項１６】
医薬品としての、請求項１４または１５に定義される製薬組成物。
【請求項１７】
血管新生障害、炎症性の有無によらない細胞増殖、例えば血管腫、良性または悪性の腫瘍、癌、黒色腫、基底細胞癌、化膿性肉芽腫、血管線維腫、強皮症、眼性腫瘍、脈絡網膜虚血、網膜新生血管形成、血管新生緑内障、トラコーマ性瘢痕、リウマチ様疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、カポジ肉腫、血管肉腫、狼瘡、しゅさ、糖尿病由来の増殖性網膜症、移植片拒絶、及び瘢痕化障害、例えばケロイド及び肥大性瘢痕に関連する病訴の治療のための、請求項１４または１５に定義される製薬組成物の使用。
【請求項１８】
化粧品として許容される支持体中に、請求項１乃至８のいずれか一項に定義される少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１９】
化合物の濃度が、組成物全重量に対して、０．０００１乃至３重量％であることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
身体または髪の衛生のための、請求項１８または１９に定義される化粧品組成物の美容のための使用。
【請求項２１】
挫瘡傾向の皮膚の処置のための、髪の再生のための、髪の喪失防止のための、皮膚または髪の脂っぽい外観に対抗するための、生理学的な乾燥肌を日光の有害な作用から保護するまたは処置するための、及び光誘発性または経時的老化を予防する及び／またはこれに対抗するための、請求項１８または１９に定義される化粧品組成物の美容のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規且つ有用な工業生成物、新規な1-オキサ-スピロ[2.5]オクタン-6-オールに関する。本発明はまた、これを調製する方法及び人もしくは獣医用医薬における使用のための製薬組成物または化粧品組成物中でのその使用にも関する。                 
【背景技術】
【０００２】
血管新生が、既に存在する血管からの新たな毛細血管の形成であることは既知である。血管新生は、胚組織の発達において重要な役割を担うが、健康な成体組織においてはほとんど用をなさない。
【０００３】
新たな血管の発達は、非生理学的条件下で観察されうる。この発達は、例えば瘢痕化の場合に有用な役割を担いうる。しかしながら、その作用は通常は有害である：慢性炎症性疾患に付随する、腫瘍の発達。
【０００４】
血管新生の役割は、腫瘍の場合には非常に頻繁に現れる。腫瘍は、成長段階では、新たな血管の発達を絶対的に必要とすることが示されている。
【０００５】
腫瘍の発達と血管新生との間の関連は、Folkmanによって３０年以上も前に提唱されている（Folkman, J., New. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182）が、血管新生の制御に基づく抗腫瘍治療の可能性が広く認められたのはようやくここ１０年のことである。現在、多くの抗血管新生性分子が臨床研究の過程にある（Norrby, K, APMIS, 1997, 105, 417-437; Arbiser, J. L., J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34(3）, 486-497; Fan, T-P. D., TIPS, 1995, 16, 57-66)。最近示された（Boehm, T., Folkman, J. et al. Nature, 1997, 390, 404-407）ように、血管新生の制御に基づく抗腫瘍治療は、抵抗現象を、より起こしにくい。
【０００６】
血管新生はまた、様々な炎症性疾患の病理学的方法とも関連する。この点において、血管新生阻害は、これらの疾患の治療及び予防に密接な関係を有しうる。このように、異常血管新生は炎症性の様々な疾患、例えば慢性関節リウマチまたはその他、例えばアテローム性動脈硬化症および糖尿病由来の網膜症に含まれる。
【０００７】
多くの研究グループが、血管新生を阻害することのできる新規な分子を発見しようと試みてきた。例えば、TaylerのProtamineの応用によるもの（Tayler, S. et al., Nature, 1982, 297, 307）またはFolkmanによるコルチゾンの存在下でのヘパリンの使用（Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719）がある。
【０００８】
皮膚科学においては、血管新生制御の制御緩和が多くの疾患：腫瘍、乾癬、血管腫（過剰血管新生）（Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997, 136(6）, 859-865; Jackson, J. R. et al. FASEB. J, 1997, 11(6), 457-465)及び潰瘍（血管新生欠乏）と関連することは非常に広く許容されている。
【０００９】
今日まで、血管腫の治療のためにステロイドが使用されているが、その有効性はおそらくその抗血管新生活性による。
【００１０】
別の皮膚科病訴への治療的介入のためのターゲットとして、血管新生に一層の注目が寄せられていることもまた明かである。これは、例えば血管新生に焦点を絞った研究の設計（Gradishar, W. J. Invest New Drugs, 1997, 15(1), 49-59）によって、及び、血管新生に関連する一層多数の報告、文献、及び出版物  （Ann. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 161-170; Ann. Rep. med. Chem. 1992, 27, 139-148）によって明示される。
【００１１】
最後に、皮膚科学的に活性な様々なクラスの分子（レチノイド、ビタミン1,25-ジ-OH-D-3）が、血管新生に対するそれらの潜在的役割について、現在試験されている（Eur J. Pharmacol. 1993, 249 (1）, 113-116; Cancer Lett. 1995, 89 (1)117-124)ことに注目すべきである。
【００１２】
血管新生の分野においては、フマギリン及びその誘導体が特に重要である。特許EP357061に記載されたTNP-470(AGM1470)及びその後続の特許EP386667に記載されたFR-118847は、多くの血管新生モデルにおいて活性であり、抗腫瘍活性を有することが認められている（Logothetis, C. J., Clin Cnacer Res 2001 May; 7(5）:1198-1203)。
【００１３】
これらの化合物は、血管新生阻害、細胞増殖の抑制、及び免疫抑制において活性を有すると記載されている。
【００１４】
これらの化合物は、上記の特許EP357061及びEP386667に記載された標準的半合成工程によって合成される。
【００１５】
別のフマギリン誘導体、例えば特許EP387650に記載された6-エピフマギロールもまた、血管新生阻害、細胞増殖の抑制、及び免疫抑制において応用を有する。この場合もまた、これらは半合成方法を経て合成される。
【００１６】
生物学的ターゲット、メチオニンアミノペプチダーゼ:MetAP-2が同定された1997年時点では、これらの化合物の作用機構は解明されないままであった（Griffith, E. C. et al., Chem Biol, 1997, 4(6）, 461-471。この酵素に対する様々なフマギリン誘導体の阻害活性は
、抗血管新生効果との深い相関関係を示す。
【００１７】
この酵素の発見によって、所望の活性のより優れたターゲティング及びより優れた生物学的活性を有する新規なフマギリン類似体の合成が可能になり、その一方でこれらの副作用を低減することが可能になった。特に、Griffith, Liu及びClardyによって、提唱されたフマギリン及びその類似体についての作用機構には、これらの分子の環外エポキシドとMetAP-2の活性部位に位置するコバルト原子との間の重要な相互作用、これに続く活性環のヒスチジンによるこのエポキシドの開裂が含まれ、こうしたつながりによってMetAP-2の不可逆な阻害がもたらされる(a; Liu, S. et al. Science, 1998, 282, 1324-1327. b; Griffith, E. C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 15183-15188)。このモデルは、フマギリン環系の依然フリーの位置（1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位及び８位）への置換基の導入により、活性環近傍の酵素を妨害することができ、よって阻害剤の活性を崩壊させることができる旨を示唆している。出願人は、増殖性、炎症性、及び／または免疫抑制性成分を含んでも良い、特に皮膚科の分野における、病訴の局所的及び全身的治療のための、新規なフマギリン誘導体の同定のため及び、より優れた抗血管新生性候補の開発のために、この酵素を使用している。
【特許文献１】EP357061
【特許文献２】EP386667
【非特許文献１】Folkman, J., New. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182
【非特許文献２】Norrby, K, APMIS, 1997, 105, 417-437; Arbiser, J. L., J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34(3）, 486-497
【非特許文献３】Fan, T-P. D., TIPS, 1995, 16, 57-66
【非特許文献４】Boehm, T., Folkman, J. et al. Nature, 1997, 390, 404-407
【非特許文献５】Tayler, S. et al., Nature, 1982, 297, 307
【非特許文献６】Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719
【非特許文献７】Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997, 136(6）, 859-865
【非特許文献８】Jackson, J. R. et al. FASEB. J, 1997, 11(6), 457-465
【非特許文献９】Gradishar, W. J. Invest New Drugs, 1997, 15(1), 49-59
【非特許文献１０】Ann. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 161-170; Ann. Rep. med. Chem. 1992, 27, 139-148
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、出願人は、全合成の新規な方法を開発することによって、新規な誘導体を発明した。この全合成により、半合成によっては調製が非常に困難であるか、または不可能でさえある類似体が入手できる。特に、これによれば、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位及び８位の官能化及び広範な側鎖の導入が可能であり、更に任意に活性な生成物の合成が可能である。この全合成の方法は、従前の半合成方法に比べてより経済的な製造及び優れた制御という利点も与える。
【００１９】
出願人はさらにまた、活性分子−生物学的ターゲット複合体の形成における鍵となるエリアは、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位及び８位の置換基に関連すること、並びに、増殖性、炎症性及び／または免疫抑制性成分を含んでも良い、特に皮膚科の分野における、病訴の局所的及び全身的治療のために、より優れた抗血管新生性候補を同定することができるように、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位及び８位に置換基を担持する、及び／または修飾された側鎖を担持してエポキシド官能を含まない、新規なフマギリン誘導体から利益を受けられると有利であるであろうことを見出した。
こうした誘導体もまた本発明によって得られる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2005519026.tif 000003
[式中、
−Rxは、H、メチル基、または-XRn基を表し、Rnは水素原子、または炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表し；
Xは下記の意味を有し、
−R1は、炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、または下記構造（a）を有するアルケニル基、または下記構造（b）によって表される対応のエポキシド：
【化２】
2005519026.tif 000004
を表し、
R5及びR6は下記の意味を有し、
−R2は、H、または炭素原子が１乃至５である直鎖状アルキル基であり、
−R3は、H、または下式（c）もしくは（d）：
【化３】
2005519026.tif 000005
によって表される基であり、
R7及びYは下記の意味を有し、
−R4は、H、炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、またはXR11基であり、R4は好ましくはメチルまたはエチル基であり、
X及びR11は下記の意味を有し、
−R5は、Hまたはメチル基であり、
−R6は、H、または炭素原子が１乃至５である直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であり、
R5及びR6基は、共に、炭素原子が３乃至１０の飽和もしくは不飽和の炭素環、例えばシクロヘキセンを形成可能であり、
−R7は、５乃至７の炭素原子及び末端カルボキシル基または下記の一般式（e）：
【化４】
2005519026.tif 000006
に相当する芳香核を含む多不飽和鎖であり、
−R8、R9、及びR10は、個別にHまたはOCH3であり、
−R11は、H、炭素原子が１乃至５であるアルキル基、または芳香核であり、
−Xは、OまたはSを表し、
−Yは、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲン原子を表す
（ここで、
・R2が炭素原子が１乃至５であるアルキルを表し、R4がHを表す場合、R1は炭素原子が１乃至５であるアルキルまたは構造（a）を有するアルケニルを表し、
・R1が（b）基を表す場合、Rx及びR4は同時にHを表すことはできない
ことを条件とする）]
に相当することを特徴とする化合物に関する。
【００２１】
本発明は、前記化学式（I）の化合物の光学及び幾何異性体、塩、さらに混合物にも関する。
【００２２】
とりわけ、本発明の化合物は、製薬品としてまたは化粧品として許容される塩の形態、とりわけ塩基の付加によって得られる塩基の塩の形態、特にナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはリシンもしくはエタノールアミンから誘導される塩であってよい。
【００２３】
本発明によれば、「炭素原子が１乃至５であるアルキル基」なる表現は、１乃至５の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、及びイソペンチル基を意味する。
【００２４】
「芳香核」なる語は、好ましくはチオフェン、ピロール、ナフタレン、ベンゼン、またはフラン基を意味する。
【００２５】
「炭素環基」なる表現は、例えば、３乃至１０の炭素原子を含む飽和または不飽和の環、例えば特にシクロヘキセン基を意味する。
【００２６】
本発明によれば、とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記の特徴：
−R1が、化学式（a）または（b）の基を表す、
−R2が、メチル基を表す、
−R3が、化学式（c）の基を表す、
−R7が、化学式（e）の芳香核を表す、
のうち少なくとも１つ、好ましくは全てを満たすものである。
【００２７】
本発明の範疇に入る式（Ｉ）の化合物の中では、特に下記：
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[（E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1S,2S）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7S）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7S）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,8R）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 3,4,5-メトキシシンナメート；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−デカ-2,4,6,8-テトラエンジオン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[（1S,2S）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−クロロアセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-7-ペンチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
−アセチルカルバミン酸モノ｛（3R,4S,5S,6R）-4-（シクロヘクス-1-エニル）-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル｝エステル；
を挙げることができる。
【００２８】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法、とりわけ、図１に示した反応スキームに従う方法である。
【００２９】
この図は、「キラルカップル」を担持するカルボン酸のキラル誘導体（１）と適切に選択されたアルデヒド（２）との間の不斉アルドール化反応を第１に含む合成を示す。こうして得られたアルドール（３）は、標準的方法によってジエン誘導体（４）に転換可能であり、これは環形成メタセシス反応に供される。得られた環式化合物（５）はシクロヘキサノン誘導体（６）に転換してよい。ケトン（６）の（７）へのエポキシ化、その後任意に側鎖R1のエポキシ化、次いで保護基P1の開裂及びこうして得られたアルコールのエステル化により、一般式（８）の生成物が入手できる。
【００３０】
（５）から出発して、α，β-不飽和ケトン系への共役付加により置換基R4またはRXを導入することが可能である。合成の残りは、生成物（８）を得るために利用したものと同様であり、この場合は生成物（８’）または（８”）を与える。
【００３１】
この図では、使用される反応条件と適合性である限りにおいては、R1-R4基及びRXは以上に定義される値を有する。そうでない場合には、合成の最後に前記基に転換される、所望の基の前駆体を使用しても良い。例えば、R1にとってエポキシドを含むことが望まれる場合には、合成工程は対応のオレフィンを使用して行われ、、これは合成の最後に、オレフィン二重結合を酸化するための標準的方法によってエポキシドに転換して良い。例えば、最終生成物において、R1基が1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル基である場合には、合成において前駆体R1＝1,5-ジメチルヘクス-1-エニルが使用され、この基は合成の最後にエポキシ化される。
【００３２】
従って、本発明は、下記の工程：
（a）下記の一般式（１）：
【化５】
2005519026.tif 000007
のキラルエステルもしくはアミドと、下記の一般式（２）：
【化６】
2005519026.tif 000008
[上記式中、
Gはオレフィン二重結合またはこの二重結合に転換可能な前駆体を表す]
のアルデヒドとの間の不斉アルドール化を行って、アルドール（３）：
【化７】
2005519026.tif 000009
[上記式中、Xnはキラル助剤である]
を得る工程；
【００３３】
ここで、挙げることのできるこうした助剤の非限定的例には、エバンス（Evans）キラルオキサゾリジノン及びオッポルザー（Oppolzer）キラルスルトンが含まれる。
【００３４】
挙げて良い出発化合物（１）の非限定的例には、
−(4R)-4-ベンジル-3-プロピオニルオキサゾリジン-2-オン；
−(4R)-4-ベンジル-3-（3,7-ジメチルオクト-3-エノイル）オキサゾリジン-2-オン；
−(4R)-4-ベンジル-3-（2-シクロヘクス-1-エニルアセチル）オキサゾリジン-2-オン；
が含まれる。
【００３５】
P1は、反応条件に適合性であって、中間体化合物中に存在する別の官能に影響を与えることなく除去することができ、よってR3及びR4基の導入を可能にする保護基を表す。
【００３６】
多くの保護基がこの定義を満たし、例えばメトキシエチル-、2,4-ジメトキシベンジル-、トリメチルシリルエチル-、及びtert-ブチルジメチルシリル基がある。例えば、p-メトキシベンジル（PMB）基をP1として有利に使用して良い。
【００３７】
Gは、この二重結合に容易に転換可能なオレフィン二重結合または前駆体を表す。
【００３８】
挙げることのできるこうした前駆体の例は、2-フェニルセレニルエチルまたは2-フェニルスルフェニルエチル基である。
【００３９】
これらの特徴を有するアルデヒド（２）の例は、下記の通りである：
−2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナール；
−2-(R)-4-フェニルスルフェニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナール；
−2-(R)-4-メトキシベンジルオキシブト-3-エナール。
【００４０】
2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナールが、出発アルデヒド（２）として有利に使用される。
【００４１】
更に、
（b）前記アルドール（３）を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンでキラル助剤を開裂させ、次いでビニルマグネシウムブロマイドと反応させ、更にR2を付加させるなどの標準的方法によってジエン誘導体（４）：
【化８】
2005519026.tif 000010
に転換させる工程；
（c）前記ジエン誘導体（４）を環形成メタセシス反応によって環式化合物（５）：
【化９】
2005519026.tif 000011
に転換させる工程；
（d）前記環式化合物（５）を、カルボニル基と縮合した二重結合の還元によってシクロヘキサノン誘導体（６）：
【化１０】
2005519026.tif 000012
に転換させる工程；
（e）前記シクロヘキサノン誘導体（６）をエポキシ化して一般式（７）：
【化１１】
2005519026.tif 000013
の化合物を得る工程；
（f）保護基P1の脱離及びアルコールのエステル化により（８）：
【化１２】
2005519026.tif 000014
を得る工程；
を含むフマギリン誘導体の全合成方法に関する。
【００４２】
この方法は、環式化合物（５）から開始する、７位または８位への置換基の導入のための変形も含むことができる。
【００４３】
例えば、この方法は、工程（d）の後に環式化合物（５）のα，βケトン系への置換基R4の共役付加の更なる工程を含むことができる。
【００４４】
こうした付加は、様々な有機金属試薬、例えば、有機リチウム試薬、有機マグネシウム試薬、有機銅、またはトリアルキルアルミニウムを、任意に銅塩及びルイス酸の存在下で使用して行って良い。
【００４５】
合成方法は、工程（d）の後に、Baylis-Hillman反応を経て1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の８位（Rx）に、1-ヒドロキシアルキル基、アルキル基の前駆体を導入する、更なる工程を含んで良い（図１、化合物（５”）を参照）。
【００４６】
合成方法は、工程（d）の後に、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位と８位との間に位置する共役二重結合をエポキシ化し、これに次いで位置選択的開裂が起こり、よって７位へのヒドロキシル基の導入を可能にする、更なる工程を含んでも良い（図１、化合物（５”’）参照）。
【００４７】
より一般的には、α，β-不飽和ケトン系の良く知られた反応性によって、1-オキサスピロ[2.5]オクタン環系の７位と８位に広範な置換基を導入することができる。
【００４８】
例示のため、（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメートを、図２に示す。
【００４９】
本発明による化合物は、血管新生、細胞増殖、および炎症の分野において活性を有し、とりわけ、良性か悪性かによらない、外胚葉由来の組織（特に皮膚及び上皮）の過剰増殖、血管新生または角質形成障害に関連する病訴、及び炎症性及び免疫抑制性成分を有する病訴の局所的及び全身的治療において応用を見出し、また皮膚科学に無関係の分野においても応用を見出す。
【００５０】
これらの化合物はまた、光老化または経時的老化の皮膚の老化に対抗するために、また瘢痕化障害の治療のために使用しても良い。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物は、生物学的、抗血管新生、抗増殖、及び抗炎症特性を有する。この活性は、Griffithらによって同定された生物学的ターゲット、メチオニンアミノペプチダーゼ（MetAP-2）を使用する方法によって、「生体内で」示されうる（Griffith, E. C. et al. Chem. Biol., 1997, 4(6）, 461-471)。この酵素に対する様々なフマギリン誘導体の阻害活性は、抗血管新生効果との深い相関関係を示す。
【００５２】
例としては、化合物の生物学的活性は、メチオニンアミノペプチダーゼMetAP-2に対するその阻害活性を測定することによって評価される（Li, X., Chang, Y-H. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 227, 152）。
【００５３】
生物学的活性は、酵素活性（IC50）の５０％を阻害するために必要とされる化合物の濃度を測定することによって、この系で特徴付けられる。使用される試験プロトコルは、本特許出願の実施例１３に記載されている。
【００５４】
本発明による化合物の抗血管新生活性はまた、内皮細胞の増殖を阻害するその能力によって測定しても良い。この活性は、450nmでの光学密度（OD）を測定した後に、コントロールを用いて得られる測定結果との割合で決定される。使用される試験プロトコルは、本特許出願の実施例１３に記載されている。
【００５５】
本発明の主題はまた、以上に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、製薬品として許容される支持体中に含む製薬組成物である。
【００５６】
従って、本発明の主題はまた、とりわけ上記病訴の治療を企図した医薬品としての、こうした製薬品組成物である。
【００５７】
本発明による組成物は、経口、非経口、局所または眼からの経路を経て投与されて良い。
【００５８】
経口経路では、製薬品組成物は、錠剤、ゲルカプセル、被覆錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、粒剤、エマルジョン、または脂質もしくはポリマーミクロスフェア、もしくはナノスフェアもしくは制御された放出を可能にする小胞の懸濁液の形態であってよい。
【００５９】
非経口経路では、組成物は、輸液のためまたは注射のための溶液または懸濁液の形態であってよい。
【００６０】
本発明による化合物は、一般的に、１乃至３回の投薬量摂取で、一日当たり、体重１kgに対して約０．００１mg乃至５００mg、好ましくは約０．０１mg乃至５０mgの投与量で投与される。
【００６１】
局所経路では、本発明による化合物に基づく製薬品組成物は、皮膚及び粘膜の治療を企図しており、軟膏、クリーム、乳剤、膏薬、粉末、浸液パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション、または懸濁液の形態である。これらはまた、脂質またはポリマーミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞の懸濁液、あるいはポリマーパッチ、及び制御された放出を可能にするヒドロゲルの形態であって良い。これらの局所的組成物は、臨床徴候によって無水形態または水性形態のいずれであってもよい。
【００６２】
眼からの経路では、これらは主としてアイローションである。
【００６３】
本発明のこれらの製薬品組成物、特に局所または眼からの経路用のものは、以上に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、組成物全重量に対して０．０００１乃至２０％、好ましくは０．００１乃至５％の濃度で含む。
【００６４】
本発明の主題はまた、医薬品としての、以上に定義される製薬品組成物である。
【００６５】
本発明の製薬組成物は、血管新生障害、炎症性の有無によらない細胞増殖、例えば血管腫、良性または悪性の腫瘍、癌、黒色腫、基底細胞癌、化膿性肉芽腫、血管線維腫、強皮症、眼性腫瘍、脈絡網膜虚血、網膜新生血管形成、血管新生緑内障、トラコーマ性瘢痕、リウマチ様疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、カポジ肉腫、血管肉腫、狼瘡、しゅさ、糖尿病由来の増殖性網膜症、移植片拒絶、及び瘢痕化障害、例えばケロイド及び肥大性瘢痕に関連する病訴の治療のために、特に適当である。
【００６６】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧品分野、特にスキンケアまたは頭皮のケアにおいて、とりわけ挫瘡傾向の皮膚の処置のため、髪の再生のため、髪の喪失防止のため、皮膚または髪の脂っぽい外観に対抗するため、生理学的な乾燥肌を日光の有害な作用から保護するまたは処置するため、及び光誘発性または経時的老化を予防する及び／またはこれに対抗するための応用を見出す。
【００６７】
従って、本発明はまた化粧品として許容される支持体中に、以上に定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む、化粧品組成物にも係る。
【００６８】
この化粧品組成物は、特にクリーム、乳剤、ローション、ゲル、脂質またはポリマーミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞の懸濁液、あるいは石鹸またはシャンプーの形態であって良い。
【００６９】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物全重量に対して０．０００１乃至３重量％であってよい。
【００７０】
本発明による化合物は、身体及び髪の衛生のための化粧品組成物中に使用して良い。
【００７１】
製薬品及び化粧品の分野において、本発明による化合物は、レチノイドと、コルチコステロイドまたはエストロゲンと組み合わせて、フリーラジカル捕捉剤と、α-ヒドロキシまたはα-ケト酸またはこれらの誘導体と、サリチル酸誘導体と、あるいはまたイオンチャンネルブロッカー、例えばカリウムチャンネルブロッカーと組み合わせて、あるいはまた、とりわけ製薬組成物用には、免疫系に干渉することが知られた薬用生成物（例えばシクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または成長因子など）と組み合わせて、有利に使用して良い。
【００７２】
「レチノイド」なる語は、天然または合成のRARまたはRXRレセプターリガンドを意味する。
【００７３】
「抗酸化剤」なる語は、例えばα-トコフェロール、スーパーオキサイドジスムターゼ、ユビキノール、または所定の金属キレート剤を意味する。
【００７４】
「α-ヒドロキシまたはα-ケト酸またはその誘導体」なる表現は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、またはアスコルビン酸、及びこれらの塩、アミド、またはエステルを意味する。
【００７５】
「カリウムチャンネルブロッカー」なる表現は、例えばミノキシジル（2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキサイド）及びその誘導体を意味する。
【００７６】
本発明による製薬品及び化粧品組成物はまた、不活性な、または薬力学的にもしくは化粧品として活性な添加剤、あるいはこれらの添加剤の組み合わせ、特に
−湿潤剤、
−脱色剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、またはコウジ酸等；
−皮膚軟化剤；
−モイスチャライザー、例えば、グリセリン、PEG400、チアモルホリノン及びその誘導体、または尿素等；
−抗脂漏剤または坑挫瘡剤、例えば、S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、その塩及びその誘導体、または過酸化ベンゾイル等；
−抗生物質、例えば、エリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル、及びテトラサイクリン；
−抗菌剤、例えば、ケトコナゾールまたはポリ-4,5-メチレンイソチアゾリン-3-オン；
−髪の成長促進剤、例えばミノキシジル（2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキサイド）及びその誘導体、ジアゾキシド（7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン 1,1-オキシド）及びフェニトイン（5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）；
−非ステロイド抗炎症剤；
−カロテノイド、特にβ-カロテン；
−抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体；
−最後に、エイコサ-5,8,11,14-テトライン酸及びエイコサ-5,8,11-トリイン酸、そのエステル及びそのアミド；
を含んでも良い。
【００７７】
本発明による製薬品及び化粧品組成物はまた、風味増強剤、保存料、例えばパラ-ヒドロキシ安息香酸エステル、安定剤、湿分調整剤、ｐH調整剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV-A及びUV-Bスクリーニング剤、及び抗酸化剤、例えばα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンを含んでも良い。
【００７８】
本発明による式（Ｉ）の活性化合物の製造の幾つかの例、及びさらにこうした化合物に基づく様々な具体的製剤、及び本発明の式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を評価するための試験の例を、例示のために、非限定的な性質をもって以下に与える。
【００７９】
2-(R)-4-フェニルセレニル-2-ヒドロキシブタノエートの予備調製
【化１３】
2005519026.tif 000015
【００８０】
150mLのDMF中の29g(93mmol,1.0当量)のジフェニルジセレニドの溶液を、100mLのDMF中の7.04g(186mmol,2.0当量)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液にゆっくりと加える。反応媒質を20℃にて撹拌し、その後温度を80℃に上げる。25mLのDMF中の9.50g（93mmol,1.0当量）の(R)-(+)-α-ヒドロキシブチロラクトンの溶液を、80℃にてカニューラを使用してゆっくりと加える。反応混合物を80℃にて2時間ゆっくりと撹拌した後、20℃にて１時間撹拌する。反応を、1Mの塩酸溶液を加えることによってクエンチした後、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後に残留オイルをジエチルエーテルに溶解させ、過剰のジアゾメタンで処理する。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（TLC）：溶離液（１／１ シクロヘキサン（Cy）／酢酸エチル（EtOAc））でモニターする。溶媒の蒸発除去の後、得られたオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにかける：溶離液（８／２ Cy／EtOAc）。
1.7gの無色のオイルが得られる。収率＝74%。
（data１）
2005519026.tif 000016
【００８１】
メチル 2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-ヒドロキシベンジルオキシブタノエート
【化１４】
2005519026.tif 000017
【００８２】
3.2g(13.7mmol,0.2当量)のCSA（カンファスルホン酸）を、38.7g（137mmol,2.0当量）の新たに調製したPMBアセチミデートの存在下で、150mLのジクロロメタン中の18.7g（68.5mmol,1.0当量）のメチル 2-(R)-4-フェニルセレニル-2-ヒドロキシブタノエートの溶液に加える。反応混合物を室温にて24時間撹拌する。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて除く。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１→８／２ Cy／EtOAc）にかける。
（data２）
2005519026.tif 000018
【００８３】
2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナール
【化１５】
2005519026.tif 000019
【００８４】
20.4mL（30.6mmol,1.5当量）の、トルエン中のDIBAH（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）の1.5M溶液を、-78℃にて、50mLのトルエン中の7.8g（19.8mmol,1.0当量）のメチル 2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタノエートの溶液に導入する。反応媒質を20分間、-78℃にて撹拌し、その後10mLのメタノールを注意深く加える。冷却バスを取り除き、温度がゆっくりと室温まで上昇するようにする。白色沈殿が生成した後、0.5mLの飽和酒石酸ナトリウム溶液を加え、その後100mLの酢酸エチル及び1gの無水硫酸マグネシウムを加える。反応混合物を１時間室温にて撹拌した後、濾過する。固体を、100mLの酢酸エチルで3回洗う。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２ Cy／EtOAc）にかける。
6.75gの黄色を帯びたオイルが得られる。収率＝９４％。
（data３）
2005519026.tif 000020
【００８５】
実施例１：（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート
１．(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンの調製
【化１６】
2005519026.tif 000021
【００８６】
4mL（6.41mmol,1.1当量）の、ヘキサン中のBuLiの1.6M溶液を、0℃にて2mLのTHF中の0.91mL（6.41mmol,1.1当量）のジイソプロピルアミンの溶液に加える。反応媒質を15分間0℃にて撹拌し、その後-78℃に冷却する。3mLのTHF中の1.36g（5.83mmol,1.0当量）の(4R)-4-ベンジル-3-プロピニルオキサゾリジン-2-オンの溶液をカニューラを使用して加える。30分間、-78℃にて撹拌した後、3mLのTHF中の2.18g(5.96mmol,1.02当量）の2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナールの溶液をカニューラを使用して加える。反応媒質を、30分間、-78℃にて撹拌した後、反応を、10mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチする。フラスコを室温に温め、その後ジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１→７５／２５ Cy／EtOAc）にかける。二つの幾何異性体、(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン及び(4R)-4-ベンジル-3-[（2R,3R,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンを含むゼラチン状固体2.54gが、それぞれ７／３の比で得られる。収率＝73%。
Rf=0.24（７／３ Cy／EtOAc）
M＝620.1（M＋Na）
【００８７】
(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンのスペクトル
（data４）
2005519026.tif 000022
【００８８】
(4R)-4-ベンジル-3-[（2R,3R,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンのスペクトル
（data５）
2005519026.tif 000023
【００８９】
２．(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]-2-オキサゾリジノンの調製
【化１７】
2005519026.tif 000024
【００９０】
2.41g(4.0mmol,1.0当量）の、(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンと(4R)-4-ベンジル-3-[（2R,3R,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-フェニルセレニルヘキサノイル]-2-オキサゾリジノンとの７／３混合物を、2.45g(5.6mmol,1.4当量）のテトラブチルアンモニウムペリオデートの存在下で25mLのクロロホルム中に溶解させる。反応物を、65℃にて3時間撹拌する。クロロホルムを蒸発させて除き、その後残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
461gの、(4R)-4-ベンジル-3-[（2R,3R,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]-2-オキサゾリジノン。収率＝26%。
1.1gの(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]-2-オキサゾリジノン（Rf=0.17(７／３ Cy／EtOAc)）。収率＝62%。
（data６）
2005519026.tif 000025
（data７）
2005519026.tif 000026
【００９１】
３．（2S,3S,4R）-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-メチルヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドの調製
【化１８】
2005519026.tif 000027
【００９２】
3.41mL（6.82mmol、3.0当量）の、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を、0℃にて、2mLのTHF中の665mg（6.82mmol、3.0当量）のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドの懸濁液に加える（かなりのガスの発生）。得られた溶液を、30分間、室温にて撹拌する。4mL（これに加えてすすぎ用の１mL）のTHF中の1.0g（2.27mmol、1.0当量）の(4R)-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]-2-オキサゾリジノンの溶液を、-100℃にて加える。反応媒質を２時間0℃にて撹拌する。反応物をカニューレを使用して30％酒石酸溶液中に移し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後溶媒を蒸発させて除く。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
646mgのゼラチン状固体が得られる。収率＝87%。
（data８）
2005519026.tif 000028
【００９３】
４．（2S,3S,4R）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-メチルヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドの調製
【化１９】
2005519026.tif 000029
【００９４】
0.52mL（8.34mmol、10当量）のヨウ化メチルを、1.5mLのDMFの存在下で、4mLのTHF中の270mg（0.834mmol、1.0当量）の（2S,3S,4R）-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-メチルヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドの溶液に加える。反応混合物を0℃に冷却し、83mg（20.9mmol、2.5当量）の、オイル中のNaHno60%分散物を加える。反応媒質を1時間0℃にて撹拌する。2mLの、pH7のバッファ溶液を加えて反応をクエンチし、その後反応混合物を40mLの塩化メチレンで3回抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（６／４  Cy／EtOAc）にかける。
270mgの無色オイルが得られる。収率＝96%。
（data９）
2005519026.tif 000030
【００９５】
５．（4S,5S,6R）-6-p-メトキシベンジルオキシ-4-メチルオクタ-5-メトキシ-1,7-ジエン-3-オンの調製
【化２０】
2005519026.tif 000031
【００９６】
3.56mL（3.56mmol、4.0当量）の、THF中のビニルマグネシウムブロマイドの1M溶液を、0℃にて、5mLのTHF中の300mg（0.89mmol、1.0当量）の（2S,3S,4R）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-メチルヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドの溶液に加える。反応混合物を2時間室温にて撹拌した後、迅速に、25mLのジエチルエーテルの存在下で、激しく撹拌しつつ、25mLの飽和アンモニウムクロライド溶液の混合物に注ぐ。混合物を25mLのジエチルエーテルで3回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
237mgの無色オイルが得られる。収率＝87%。
（data１０）
2005519026.tif 000032
【００９７】
６．（4R,5S,6S）-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-メチル-5-メトキシシクロヘクス-2-エノンの調製
【化２１】
2005519026.tif 000033
【００９８】
65μl（0.22mmol,0.3当量）のTi(O/Pr)4を、10mLのジクロロメタン中の225mg（0.74mmol、1.0当量）の（4S,5S,6R）-6-p-メトキシベンジルオキシ-4-メチルオクタ-5-メトキシ-1,7-ジエン-3-オンの溶液に加える。反応混合物を30分間40℃に加熱した後、該溶液に60mg（74μmol、0.1当量）のGrubbs錯体を加える。反応混合物を8時間40℃に加熱し、更に25mgのGrubbs錯体を加え、その後反応混合物を更に16時間40℃に加熱する。反応を、5mLのpH7のバッファを加えることによってクエンチし、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（６５／３５  Cy／EtOAc）にかける。
121mgの無色オイルが得られる。収率＝59%。
（data１１）
2005519026.tif 000034
【００９９】
７．（4R,5S,6S）-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-メチル-5-メトキシシクロヘキサノンの調製
【化２２】
2005519026.tif 000035
【０１００】
2mLのメタノール中の120mg（0.43mmol）の（4R,5S,6S）-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-メチル-5-メトキシシクロヘクス-2-エノンの溶液を、20mgの10%Pd/Cの存在下、及び水素雰囲気下で20分間に亘り撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
80mgの無色オイルが得られる。収率＝66%。
（data１２）
2005519026.tif 000036
【０１０１】
８．（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化２３】
2005519026.tif 000037
【０１０２】
オイル中60%の分散物としての、32mg(0.82mmol、4.0当量）のNaHを、20℃にて、1mLのDMSOに加える。224mg（1.02mmol、5.0当量）のトリメチルスルホキソニウムヨーダイドを加え、反応媒質を１時間室温にて撹拌する。1mLのDMSO中の58mg（0.20mmol、1.0当量）の（4R,5S,6S）-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-メチル-5-メトキシシクロヘキサノンを加えた後、反応混合物を15分間室温にて撹拌する。反応を、2mLの、pH7のバッファを加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
31mgの無色オイルが得られる。収率＝52%。
（data１３）
2005519026.tif 000038
【０１０３】
９．（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメートの調製
【化２４】
2005519026.tif 000039
【０１０４】
38mg（0.169mmol、1.1当量）のDDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を、145μLの水の存在下で、2.5mLのCH2Cl2中の45mg（0.154mmol、1.0当量）の（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-4-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。反応混合物を、1時間30分撹拌する。反応を、0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲル床で濾過する：溶離剤（１／１  Cy／EtOAc）。
18mgの無色オイルが得られる。収率＝69%。
上記オイルを、2mLのジクロロメタンに溶解させ、194mg（1.09mmol、10当量）のp-メトキシ桂皮酸を加え、続いて即座に133mg（1.09mmol、10当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）及び224mg（1.09mmol、10当量）のDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加える。反応混合物を、16時間室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
30mgの無色オイルが得られる。収率＝86%。
（data１４）
2005519026.tif 000040
【０１０５】
実施例２：（3R,4S,5S,6R）-5-メトキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル4-メトキシシンナメート
１．(E)-3,7-ジメチルオクト-3-エノールの調製
【化２５】
2005519026.tif 000041
【０１０６】
5mL（66mmol,1.0当量）の1-ブチノールを、3時間に亘って、100mL（200mmol、3.0当量）の、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液と150mLの1,2-ジクロロエタンとの存在下、0℃にて、7.5g(25mmol、0.4当量）のジルコノセンジクロライドの溶液に加える。反応媒質を24時間室温にて撹拌し、温度を-30℃に維持しつつ、75mLのTHF中の20gのヨウ素（78mmol、1.2当量）の溶液をゆっくりと加える。Cardiceバスを取り除き、反応媒質の温度が0℃に達するようにし、媒質をカニューラを使用して飽和炭酸カリウム溶液中に移す。反応媒質を250mLの２／１ シクロヘキサン／エーテル混合物で４回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣を100mLのTHFに溶解させる。20g（0.29mol、4.5当量）のイミダゾールを反応媒質に加え、次いで9.0g（60mmol、0.9当量）のtert-ブチルジメチルシリルクロライドを添加し、反応媒質を1時間室温にて撹拌した後、反応を、50mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチする。反応媒質を250mLのジエチルエーテルで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルで濾過（溶離剤：エーテル）する。
16.7g(51.2mmol)の粗製のヨウ化ビニル（中間体Ａ）が、僅かに黄味を帯びたオイルの形態で得られ、これを更なる精製無しにこれ以降の合成に使用する。
二段階に亘って、収率＝78%。
（data１５）
2005519026.tif 000042
【０１０７】
15mLのTHF中の3.96mL（33.0mmol、2当量）のイソブチルブロマイドを、20mLのTHF中の965mgのマグネシウム（39.7mmol、2.4当量）の懸濁液にゆっくりと加え、マグネシウムが消費された後に、懸濁液を1時間、70℃にて加熱し、その後0℃に冷却する。35mL（35mmol、2.1当量）の、THF中の新たに調製された無水塩化亜鉛（II）の1M溶液を、上記懸濁液に加え、その後反応混合物を１時間、室温にて撹拌する。
350mg（0.34mmol、2mol%）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、次いで25mLのTHF中の5g（15.3mmol、1当量）の中間体Aの溶液を、０℃にて加える。反応混合物を一晩20℃にて撹拌する。反応を、100mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチした後、250mLのシクロヘキサンで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、得られるオイルをコットンウールで濾過する。このオイルを、50mLのTHFに溶解させた後、16mL（16mmol、1.1当量）の、THF中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液を加える。反応物を室温にて2時間撹拌する。反応を、100mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチした後、250mLのジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後残渣をシリカゲルで濾過する：溶離剤（９８／２→７５／２５ Cy／EtOAc）。
1.97g（12.6mmol）の無色のオイルが得られる。収率＝82%。
（data１６）
2005519026.tif 000043
【０１０８】
２．3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸
【化２６】
2005519026.tif 000044
【０１０９】
8.2mLの95%硫酸の存在下で、25mLの水中の8.84g（88.4mmol、3当量）の酸化クロムVIの溶液を、250mLのアセトン中の4.6g（29.5mmol、1当量）の(E)-3,7-ジメチルオクト-3-エノールの溶液に、0℃にて、0℃に温度を維持しつつ加える。添加後に、反応混合物を０℃にて15分間撹拌し、その後反応を250mLの水を加えることによってクエンチする。反応媒質を250mLのジエチルエーテルで2回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルで濾過（溶離剤：９５／５→７５／２５ Cy／EtOAc）する。
3.2g(18.8mmol)の無色オイルが得られる。収率＝63%。
（data１７）
2005519026.tif 000045
【０１１０】
３．（4R）-4-ベンジル-3-(3,7-ジメチルオクト-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オンの調製
【化２７】
2005519026.tif 000046
【０１１１】
5.0mL（40mmol、1.0当量）のピバロイルクロライドを、-78℃にて90mLのTHF及び6.26mL（44mmol、1.1当量）のトリエチルアミン中の6.95g（40mmol、1.0当量）の3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸の溶液に加える。反応媒質を15分間に亘り-78℃にて、その後１５分間に亘り0℃にて撹拌する。
26.6mL（42mmol、1.05当量）の、ヘキサン中のBuLiの1.6M溶液を、-78℃にて、80mLのTHF中の7.19g（40mmol、10当量）の(R)-(+)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンの溶液に加える。反応媒質を、15分間、-78℃にて撹拌し、この溶液はその後カニューラを使用して上記溶液に-78℃にて加える。反応混合物を、20分間、-78℃にて撹拌し、Cardiceバスを取り除き、反応媒質の温度が1時間かけて20℃に達するようにする。反応を、50mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：９５／５→７５／２５ Cy／EtOAc）にかける。
8.89gの無色オイルが得られる。収率＝66%。
（data１８）
2005519026.tif 000047
【０１１２】
４．（4R）-4-ベンジル-3-{2(S)-2-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノイル｝オキサゾリジン-2-オンの調製
【化２８】
2005519026.tif 000048
【０１１３】
12.85mL（20.56mmol,1当量）の、ヘキサン中のBuLiの1.6M溶液を、0℃にて10mLのTHF中の2.88mL（20.56mmol,1当量）のジイソプロピルアミンの溶液に加える。反応媒質を15分間0℃にて撹拌し、その後-78℃に冷却する。10mLのTHF中の6.76g（20.56mmol,1.0当量）の(4R)-4-ベンジル-3-（3,7-ジメチルオクト-3-エノイル）オキサゾリジン-2-オンの溶液をカニューラを使用して加える。30分間、-78℃にて撹拌した後、10mLのTHF中の8.28g(22.62mmol,1.1当量）の2-(R)-4-フェニルセレニル-2-p-メトキシベンジルオキシブタナールの溶液をカニューラを使用して加える。反応混合物を、1.5時間、-78℃にて撹拌した後、反応を、10mLの飽和アンモニウムクロライド溶液を加えることによってクエンチする。フラスコを20℃に温め、その後ジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣を150mLのクロロホルム中に再溶解させ、その後19.6g（45.2mmol、2当量）のテトラブチルアンモニウムペリオデートを加えて、反応混合物を２時間、60℃にて撹拌する。
クロロホルムを蒸発させて除き、残渣をシリカゲル（4cm）で濾過する（溶離剤：１／１ Cy／EtOAc）。
濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１→８／２ Cy／EtOAc）にかける。
5.83gのゼラチン状固体が得られる。収率＝53%。
（data１９）
2005519026.tif 000049
【０１１４】
５．2(S)-2-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸メトキシメチルアミドの調製
【化２９】
2005519026.tif 000050
【０１１５】
19mL（37.9mmol、3.5当量）の、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を、0℃にて、20mLのTHF中の3.70g（37.9mmol、3.5当量）のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドの懸濁液に加える。反応混合物を30分間室温にて撹拌した後に0℃に冷却する。10mLのTHF中の5.79g（10.8mmol、1.0当量）の(4R)-4-ベンジル-3-｛2(S)-2-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノイル｝オキサゾリジノン-2-オンの溶液を、0℃にて加え、反応媒質を一晩室温にて撹拌する。反応混合物を低温の25%酒石酸溶液に注入し、得られた混合物を250mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８５／１５→８／２  Cy／EtOAc）にかける。
3.41gの無色オイルが得られる。収率＝75%。
（data２０）
2005519026.tif 000051
【０１１６】
６．2(S)-2-[(1S,2R)-2-メトキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸メトキシメチルアミドの調製
【化３０】
2005519026.tif 000052
【０１１７】
8mLのヨウ化メチルを、2.96g（7.0mmol、1.0当量）の2(S)-2-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸メトキシメチルアミドの存在下で、8gの酸化銀（35mmol、5当量）及び2gの4Åモレキュラーシーブの１０ｍLのジエチルエーテル中の懸濁液に加える。懸濁液を８時間、45℃にて撹拌する。反応混合物を、セライトで濾過して、溶媒を蒸発させて除く。残留オイルをシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
2.8gの無色オイルが得られる。収率＝93%。
（data２１）
2005519026.tif 000053
【０１１８】
７．(4S,5E)-4-[(1S,2R)-2-メトキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-5,9-ジメチルデカ-1,5-ジエン-3-オンの調製
【化３１】
2005519026.tif 000054
【０１１９】
10mL（10mmol、5.0当量）の、THF中のビニルマグネシウムブロマイドの1M溶液を、0℃にて、5mLのTHF中の877mg（2.02mmol、1.0当量）の2(S)-2-[(1S,2R)-2-メトキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-3,7-ジメチルオクト-3-エノン酸メトキシメチルアミドの溶液に加える。反応混合物を12時間20℃にて撹拌した後、これをカニューラを使用して、0℃にて、5mLのNH4Cl／THF混合物（２／１）を仕込んだ丸底フラスコに移す。15mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（９５／５  Cy／EtOAc）にかける。
689mgの無色オイルが得られる。収率＝85%。
（data２２）
2005519026.tif 000055
【０１２０】
８．(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの調製
【化３２】
2005519026.tif 000056
【０１２１】
11.5μl（0.0.9mmol,0.25当量）のTi(O/Pr)4を、3mLのジクロロメタン中の63mg（0.157mmol、1.0当量）の(4S,5E)-4-[(1S,2R)-2-メトキシ-3-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]-5,9-ジメチルデカ-1,5-ジエノンの溶液に加える。反応混合物を30分間40℃に加熱した後、該溶液に26mg（0.30mmol、0.2当量）のGrubbs錯体１を加える。反応混合物を16時間60℃に加熱する。反応を、5mLのpH7のバッファを加えることによってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかけ、28gの(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンを得る。収率＝48%。
Rf=0.42（８／２ Cy／EtOAc）
（data２３）
2005519026.tif 000057
【０１２２】
９．(2S,3S,4R)-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの調製
【化３３】
2005519026.tif 000058
【０１２３】
15滴のラネーニッケルの懸濁液を、1.5mLのTHF中の45mg(0.121mmol)の(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液に、0℃にて加える。媒質を20分間、0℃にて激しく撹拌する。反応を2mLのジエチルエーテルを加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機溶媒をシリカのパッチ（1cm）で濾過する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
37mgの無色のオイルが得られる。収率＝82%。
（data２４）
2005519026.tif 000059
【０１２４】
１０．(3R,4S,5S,6R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化３４】
2005519026.tif 000060
【０１２５】
1mLのDMSOを、予めペンタン中で脱脂した、グリース中60%の40mg(1.01mmol,10当量）の水素化ナトリウムに加える。反応媒質を5分間室温にて撹拌し、その後334mg（1.52mmol、15当量）のトリメチルスルホニウムヨーダイドを上記溶液に加える。反応混合物を１時間室温にて撹拌し、次いで1mLのTHF及び163mg（1.21mmol、12当量）のヨウ化リチウムを加える。懸濁液を40分間室温にて撹拌する。1mLの、１／１ DMSO/THF中の38mg（0.101mmol、1.0当量）の(2S,3S,4R)-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの溶液を0℃にて加える。反応混合物を30分間室温にて撹拌する。反応を、5mLのジエチルエーテル及び5mLのpH7のバッファを加えることによってクエンチする。媒質をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
30mgの無色オイルが得られる。収率＝77%。
（data２５）
2005519026.tif 000061
【０１２６】
１１．(3R,4S,5S,6R)-5-メトキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメートの調製
【化３５】
2005519026.tif 000062
【０１２７】
11mg（48μmol、1.1当量）のDDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を、65μLの水の存在下で、2mLのCH2Cl2中の17mg（43.8μmol、1当量）の（3R,4S,5S,6R）-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。反応混合物を、1時間30分撹拌する。反応を、0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲル床で濾過する：溶離剤（６／４  Cy／EtOAc）。
10.5mgの無色オイルが得られる。収率＝90%。
上記オイルを、2mLのジクロロメタンに溶解させ、77mg（0.42mmol、10当量）のp-メトキシ桂皮酸を加え、続いて即座に53mg（0.42mmol、10当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）及び86mg（0.42mmol、10当量）のDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加える。反応混合物を、48時間室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
13.5mgの無色オイルが得られる。二段階に亘って、収率＝72%。
（data２６）
2005519026.tif 000063
【０１２８】
実施例３：（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（E）-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
【化３６】
2005519026.tif 000064
【０１２９】
１．（4R,5S,6S）-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの調製
【化３７】
2005519026.tif 000065
【０１３０】
13mg（59μmol、1.1当量）のDDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を、65μLの水の存在下で、2mLのCH2Cl2中の20mg（53μmol、1当量）の（4R,5S,6S）-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液に加える。反応混合物を、7時間室温にて撹拌する。反応を、0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカゲル床で濾過する：溶離剤（６／４  Cy／EtOAc）。
10.5mgの白色固体が得られる。収率＝78%。
（data２７）
2005519026.tif 000066
【０１３１】
２．(2S,3S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの調製
【化３８】
2005519026.tif 000067
【０１３２】
0.8mL（1.6mmol,10当量）の、トルエン中のMe3Alの2M溶液を、0℃にて、42mg(0.166mmol,1.0当量)の(4R,5S,6S)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液に加える。反応媒質を４時間室温にて撹拌した後、20%の酒石酸溶液中に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して無色のオイルを得る。その後これをプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
26.5mgの無色オイルが得られる。収率＝58%。
（data２８）
2005519026.tif 000068
【０１３３】
３．（2S,3S,4R,5R）-3-メトキシ-5-メチル-4-トリメチルシリルオキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの調製
【化３９】
2005519026.tif 000069
【０１３４】
29μL（0.233mmol、2.5当量）のTMSCI（塩化トリメチルシリル）を、室温にて、130μL（0.93mmol,10.0当量）のトリエチルアミン及び34mg（0.279mmol,3.0当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）の存在下で、2mLのCH2Cl2中の25mg（93μmol、1.0当量）の（2S,3S,4R,5R）-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの溶液に加える。反応混合物を、1時間室温にて撹拌する。反応を、10mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、その後ジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
29.8mgの無色オイルが得られる。収率＝94%。
（data２９）
2005519026.tif 000070
【０１３５】
４．（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-6-トリメチルシリルオキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化４０】
2005519026.tif 000071
【０１３６】
1mLのDMSOを、予めペンタン中で脱脂した、グリース中60%の31mg(0.79mmol,10当量）の水素化ナトリウムに加える。反応媒質を5分間室温にて撹拌し、その後261mg（1.19mmol、15当量）のトリメチルスルホニウムヨーダイドを上記懸濁液に加える。反応混合物を１時間室温にて撹拌し、1mLのTHF及び127mg（0.95mmol、12当量）のヨウ化リチウムを加え、懸濁液を40分間室温にて撹拌する。1mLの１／１ DMSO/THF中の、25mL（0.073mmol、1.0当量）の（2S,3S,4R,5R）-3-メトキシ-5-メチル-4-トリメチルシリルオキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの溶液を、0℃にて加える。反応混合物を二時間室温にて撹拌する。反応を、5mLのジエチルエーテル及び5mLのpH7のバッファを加えることによってクエンチする。媒質をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
21.6mgの無色オイルが得られる。収率＝83%。
（data３０）
2005519026.tif 000072
【０１３７】
５．（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化４１】
2005519026.tif 000073
【０１３８】
2mg（7.9μmol、10mol%）のPPTS（ピリジニウム p-トルエンスルホネート）を、0.1mLの水の存在下で、2mLのTHF中の28mg（79μmol、1.0当量）の（3R,4S,5S,6R,7R）-5-メトキシ-7-メチル-6-トリメチルシリルオキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。反応媒質を24時間室温にて撹拌する。反応を、2mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチする。反応媒質をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
6.6mgの無色オイルが得られる。収率＝30%。
（data３１）
2005519026.tif 000074
【０１３９】
実施例４：（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R，2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
【化４２】
2005519026.tif 000075
【０１４０】
8mg（31μmol、1.5当量）の70%のメタ-クロロ過安息香酸を、10mg（0.126mmol、6.0当量）の炭酸水素ナトリウム存在下で、2mLのジクロロメタン中の6.6mg（21μmol、1当量）の（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（E）-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に、0℃にて加える。反応混合物を、1時間0℃にて撹拌し、その後1時間室温にて撹拌する。反応を、5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
6.0mgの無色オイルが得られる。収率＝94%。
（data３２）
2005519026.tif 000076
【０１４１】
実施例５：(3R,4S,5S,6R,7R)-5-メトキシ-7-メチル-4-[(1R,2R)-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート
【化４３】
2005519026.tif 000077
【０１４２】
2mLのジクロロメタン中の6mg（20μmol、1.0当量）の（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メチル-4-[（1R，2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に、35mg（0.20mmol、10当量）のp-メトキシ桂皮酸を、これに続いて即座に25mg（0.20mmol、10当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）及び41mg（0.20mmol、10当量）のDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をシリカのパッチ(1cm)：溶離剤（１／１  Cy／EtOAc）で濾過する。
7.9mgの無色オイルが得られる。収率＝95%。
[α]D20＝-43°（CHCl3、C＝0.39）（15%のcis異性体を含む）
（data３３）
2005519026.tif 000078
【０１４３】
実施例６：(3R,4S,5S,6R,7R)-7-エチル-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[(1R,2R)-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
１．(2S,3S,4R,5R)-5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロへキサノンの調製
【化４４】
2005519026.tif 000079
【０１４４】
0.55mL（0.55mmol、10当量）の、ヘキサン中のEt3Alの1M溶液を、0℃にて、14mg（55.5μmol、1.0当量）の(4R,5S,6S)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液に加える。反応媒質を、2時間室温にて撹拌した後、20%の酢酸溶液中に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して無色のオイルを得て、これを残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
8.0mgの無色オイルが得られる。収率＝51%。
（data３４）
2005519026.tif 000080
【０１４５】
２．(2S,3S,4R,5R)-5-ベンゾイルオキシ-5-エチル-3-メトキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロへキサノンの調製
【化４５】
2005519026.tif 000081
【０１４６】
2mLのジクロロメタン中の20mg（71μmol、1.0当量）の（2S,3S,4R,5R）-5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロへキサノンの溶液に、86mg（0.71mmol、10当量）の安息香酸を、これに続いて即座に86mg（0.71mmol、10当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）及び146mg（0.71mmol、10当量）のDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をシリカのパッチ(1cm)：溶離剤（１／１  Cy／EtOAc）で濾過する。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  n-hex／EtOAc）にかける。
26mgの無色オイルが得られる。収率＝92%。
[α]D20＝-45°（CHCl3、C＝1.25）。
（data３５）
2005519026.tif 000082
【０１４７】
３．(3R,4S,5S,6R,7R)-6-ベンゾイルオキシ-7-エチル-5-メトキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化４６】
2005519026.tif 000083
【０１４８】
1mLのDMSOを、予めペンタン中で脱脂した、グリース中60%の24mg(0.62mmol,10当量）の水素化ナトリウムに加える。反応媒質を5分間室温にて撹拌した後、204mg（0.93mmol、15当量）のトリメチルスルホニウムヨーダイドを上記懸濁液に加える。反応混合物を１時間室温にて撹拌し、1mLのTHF及び99mg（0.74mmol、12当量）のヨウ化リチウムを加え、懸濁液を40分間室温にて撹拌する。1mLの１／１ DMSO/THF中の、25mL（62μmol、1.0当量）の（2S,3S,4R,5R）-4-ベンゾイルオキシ-5-エチル-3-メトキシ-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘキサノンの溶液を、0℃にて加える。反応混合物を二時間室温にて撹拌する。反応を、5mLのジエチルエーテル及び5mLのpH7のバッファを加えることによってクエンチする。媒質をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
21mgの無色オイルが得られる。収率＝82%。
（data３６）
2005519026.tif 000084
【０１４９】
４．（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ベンゾイルオキシ-7-エチル-5-メトキシ-4-[(1R,2R)-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化４７】
2005519026.tif 000085
【０１５０】
16mg（68μmol、1.5当量）の70%のメタ-クロロ過安息香酸を、0℃にて、10mg（0.126mmol、6.0当量）の炭酸水素ナトリウムの存在下で、2mLのジクロロメタン中の19mg（45μmol、1.0当量）の（3R,4S,5S,6R,7R）-6-ベンゾイルオキシ-7-エチル-5-メトキシ-4-[(E)-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。反応混合物を1時間0℃にて撹拌した後、1時間室温にて撹拌する。反応を、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー（７／３  Cy／EtOAc）にかける。
16.6mgの無色オイルが得られる。収率＝84%。
（data３７）
2005519026.tif 000086
【０１５１】
５．（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[（1R，2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化４８】
2005519026.tif 000087
【０１５２】
50mgの炭酸カリウムを、1mLのメタノール中の16mg（37μmol、1.0当量）の溶液に加える。反応混合物を24時間室温にて撹拌する。10mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、媒質を酢酸エチルで抽出する。。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー（６／４  Cy／EtOAc）にかける。
7mgの無色オイルが得られる。収率＝58%。
（data３８）
2005519026.tif 000088
【０１５３】
実施例７：(3R,4S,5S,6R,7R)-7-エチル-5-メトキシ-4-[(1R,2R)-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート
【化４９】
2005519026.tif 000089
【０１５４】
2mLのジクロロメタン中の9mg（29μmol、1.0当量）の（3R,4S,5S,6R,7R）-7-エチル-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[（1R,2R）-1,2-エポキシ-1,5-ジメチルヘキシル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に、62mg（0.35mmol、12当量）のp-メトキシ桂皮酸を、これに続いて即座に43mg（0.35mmol、12当量）のDMAP（4-ジメチルアミノピリジン）及び72mg（0.35mmol、12当量）のDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をシリカのパッチ(1cm)：溶離剤（１／１  Cy／EtOAc）で濾過する。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  n-hex／EtOAc）にかける。
12.3mgの無色オイルが得られる。収率＝90%。
（data３９）
2005519026.tif 000090
【０１５５】
実施例８：(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート
【化５０】
2005519026.tif 000091
【０１５６】
１．（4R）-4-ベンジル-3-（2-シクロヘクス-1-エニルアセチル）オキサゾリジン-2-オン
【化５１】
2005519026.tif 000092
【０１５７】
（4R）-4-ベンジル-3-（3,7-ジメチルオクト-3-エノイル）オキサゾリジン-2-オンについてと同様の方法で、1.6g（11.43mmol）の2-シクロヘクス-1-エニル酢酸及び2.217gの（R）-（+）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンから出発して、2.051g（60%）の（4R）-4-ベンジル-3-（2-シクロヘクス-1-エニルアセチル）オキサゾリジン-2-オンを得る。
（data４０）
2005519026.tif 000093
【０１５８】
２．（4R）-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]オキサゾリジン-2-オンの調製
【化５２】
2005519026.tif 000094
【０１５９】
0.9mL（1.44mmol）の、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液を、0℃にて、2.5mLのTHF中の204μLのジイソプロピルアミンの溶液に加える。反応媒質を１時間、-78℃で撹拌する。その後、2.5mLのTHF中の430mg(1.44mmol)の（4R）-4-ベンジル-3-（2-シクロヘクス-1-エニルアセチル）オキサゾリジン-2-オンの溶液をカニューラを使用して加える。反応混合物を1.5時間-78℃にて撹拌した後、反応を、5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチする。
フラスコを20℃に温めた後、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣を10mLのクロロホルムに再溶解させ、1.2g（2.8mmol）のテトラブチルアンモニウムペリオデートを加え、反応混合物を２時間、60℃にて撹拌する。
クロロホルムを蒸発させて除き、残渣をシリカゲル（4cm）：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）で濾過する。濾液を濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
228mgのアルドールが得られる。収率＝31%。
（data４１）
2005519026.tif 000095
【０１６０】
３．（2S,3S,4R）-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドの調製
【化５３】
2005519026.tif 000096
【０１６１】
3.15mLの、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を、0℃にて、2mLのTHF中の614mgのN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドの懸濁液に加える。反応混合物を、30分間室温にて撹拌し、その後0℃に冷却する。3mLのTHF中の912mgの（4R）-4-ベンジル-3-[（2S,3S,4R）-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-ヒドロキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノイル]オキサゾリジン-2-オンの溶液を、0℃にて加え、反応媒質を一晩室温にて撹拌する。反応混合物を冷温の10%酒石酸溶液中に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をシリカゲルのショートカラム（5cm）でクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかけ（５回）、626mgの2（S)-2-[(1S,2R）-1-ヒドロキシ-2-p-メトキシベンジルオキシブト-3-エニル]2-シクロヘクス-1-エチル酢酸を得て、これをエーテル（5mL）中に溶解させ、1.7gの酸化銀及び4Åモレキュラーシーブ（400mg）の存在下でMel（1.6mL）で処理する。反応混合物を一晩アルゴン雰囲気下、45℃にて撹拌する。反応を進行させた後、シリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（５／１  Cy／EtOAc）にかけ、329mg（45%）の（2S,3S,4R）-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドを得る。
（data４２）
2005519026.tif 000097
【０１６２】
４．(4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-オクタ-1,7-ジエン-3-オンの調製
【化５４】
2005519026.tif 000098
【０１６３】
279mg（0.69mmol）の（2S,3S,4R）-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシヘクス-5-エノン酸メトキシメチルアミドを、THF（4mL）に溶解させ、0℃にて、過剰のビニルマグネシウムブロマイド（THF中1Mの溶液として、2.76mL,2.76mmol,4当量）で処理する。添加の後、混合物を室温に昇温させ、一晩撹拌する。その後、１：１のTHF／水混合物中の飽和NH4Clの過剰量を添加する。抽出及び溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（５／１  Cy／EtOAc）にかけて187mg（73%）の(4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-オクタ-1,7-ジエン-3-オンを得る。
（data４３）
2005519026.tif 000099
【０１６４】
５．(2S,3S,4R)-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-シクロへキサノンの調製
【化５５】
2005519026.tif 000100
【０１６５】
アルゴン雰囲気下のシュレンク管中で、59μL（0.4当量）のTi(OiPr)4を含むジクロロメタン（4mL）中に溶解させた、187mg（0.50mmol）の(4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-オクタ-1,7-ジエン-3-オン及び、82mg（0.2当量）の触媒を、12時間還流させる。実施例４（８）と同様の方法で操作を行った後、得られた中間体シクロヘキサン（43mg）を直接ラネーニッケル（懸濁液６滴）で処理する。実施例４（９）と同様の方法で操作を行い、39mgの(2S,3S,4R)-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-シクロへキサノンを得る。
（data４４）
2005519026.tif 000101
【０１６６】
６．(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化５６】
2005519026.tif 000102
【０１６７】
385mg（1.74mmol）のトリメチルスルホキソニウムヨーダイドを、1mLのDMSO中の水素化ナトリウム（28mg、1.16mmol）の懸濁液に加える。混合物を40分間撹拌し、次いで1mLのTHF及び186mgの無水ヨウ化リチウムを引き続いて加える。混合物を、更に30分間撹拌し、0℃に冷却し、0.5mLのTHF中に溶解させた39mg（0.11mmol）の(2S,3S,4R)-2-（シクロヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-シクロへキサノンを加える。バスを取り除き、反応を室温にて40分間継続させる。pH７のバッファを加え、抽出及び溶媒の蒸発の後、生成物をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（１：１  エーテル／ペンタン）にかけ、19mg（45%）の(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタンを無色のオイルの形態で得る。
（data４５）
2005519026.tif 000103
【０１６８】
７．(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル  4-メトキシシンナメートの調製
【化５７】
2005519026.tif 000104
【０１６９】
19mg（0.055mmol）の(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-p-メトキシベンジルオキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタンを、40μLのH2Oを含む、1mLのジクロロメタン中に溶解させる。14mgのDDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を加え、混合物を20℃にて20分間撹拌する。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をエーテルで抽出し、蒸発させる。残渣を1mLのジクロロメタン中に溶解させ、次いでp-メトキシ桂皮酸（97mg）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）（67mg）、及びDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（112mg）を加える。得られる混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をペンタンで抽出する。生成物をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（１：１  エーテル：ペンタン）にかけ、9mg（42%）の．(3R,4S,5S,6R)-4-（シクロヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメート（90%のトランス異性体及び10%のシス異性体を含む）を得る。
（data４６）
2005519026.tif 000105
【０１７０】
実施例９：(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル  4-メトキシシンナメートの調製
【化５８】
2005519026.tif 000106
【０１７１】
ａ．(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-5-メチルシクロへキサノンの調製
【化５９】
2005519026.tif 000107
【０１７２】
422μL（0.59mmol、2.2当量）の、ジエチルエーテル中のMeLiの1.4M溶液を、0℃にて、1mLのジエチルエーテル中の56mg（0.29mmol、1.1当量）のヨウ化銅Ｉの懸濁液に加える。溶液を1時間、0℃にて撹拌し、0.5mLのジエチルエーテル中の100mg(0.27mmol、1当量)の(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液を加える。混合物を1時間、0℃にて撹拌し、反応を2mLの飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  n-ヘキサン／EtOAc）にかける。
80mgの無色のオイルを得る。収率＝77%。
（data４７）
2005519026.tif 000108
【０１７３】
ｂ．(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化６０】
2005519026.tif 000109
【０１７４】
520μL（0.835mmol、5.0当量）の、ヘキサン中BuLiの1.6M溶液を、-78℃にて、1mLのTHF中の65mg（0.167mmol、1.0当量）の(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-5-メチルシクロへキサノン及び68μL（0.835mmol、5.0当量）のジヨードメタンの溶液に加える。溶液を、1時間、-78℃にて撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌する。反応を1mLの塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
35mgの無色のオイルを得る。収率52%。
（data４８）
2005519026.tif 000110
[α]D20＝-12°（CHCl3、C＝1.75）。
【０１７５】
ｃ．(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オールの調製
【化６１】
2005519026.tif 000111
【０１７６】
22mg（96μmol、1.1当量）のＤＤＱを、85μLの水の存在下で、3mLのCH2Cl2中の35mg（87μmol、1当量）の(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。
反応混合物を１時間半、室温にて撹拌する。反応を0.5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する。得られる残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
20.0mgの無色のオイルを得る。収率80%。
（data４９）
2005519026.tif 000112
【０１７７】
ｄ．(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメートの調製
【化６２】
2005519026.tif 000113
【０１７８】
2mLのジクロロメタン中の25mg（0.087mmol、1.0当量）の(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-7-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オールの溶液に、185mg（1.04mmol、12当量）のp-メトキシ桂皮酸を、即座に続いて127mg（1.04mmol、12当量）のDMAP及び215mg（1.04mmol、12当量）のDCCを、加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカのパッチ（1cm）で濾過する：溶離剤（１／１  Cy／EtOAc）。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８５／１５：n-hex／EtOAc）にかける。
18mgの無色のオイルを得る。収率49%。
（data５０）
2005519026.tif 000114
【０１７９】
実施例１０：(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル  4-メトキシシンナメートの調製
【化６３】
2005519026.tif 000115
【０１８０】
ａ．(1R,3S,4S,5R,6S)-3-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-4-メトキシ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オンの調製
【化６４】
2005519026.tif 000116
【０１８１】
TBHP（0.135mL、0.671mmol、5当量、デカン中5-6M）及びその後Triton B(6μl、0.1当量）を、0℃にて、0.5mlのTHF中の(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノン（50mg、0.134mmol）に加える。0℃にて30分後、反応を塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、その後ヘキサンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して黄色オイルを得る。これをプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（８５／１５  Hex／EtOAc）で精製する。
40mgの黄色オイルを得る。収率＝77%。
（data５１）
2005519026.tif 000117
【０１８２】
ｂ．(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへキサノンの調製
【化６５】
2005519026.tif 000118
【０１８３】
NaBH4（26.2mg、0.70mmol、3当量）を、二回に分けて、エタノール（4ml）中のPhSeSePh（109mg、0.35mmol、1.5当量）の溶液に加える。この混合物を、15分間室温にて撹拌した後、0℃に冷却する。その後氷酢酸（6μl、0.5当量）を加え、次いで3mlのエタノール中に溶解したエポキシド(1R,3S,4S,5R,6S)-3-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-4-メトキシ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オンを加える。0℃にて15分後、反応をEtOAcを加えることによってクエンチし、その後飽和NaCl水溶液で洗う。この水相をEtOAcで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して黄色オイルを得る。これをシリカ床で濾過する（Cy、その後１／１ Cy／EtOAc）。残渣をプレパラトリーシリカ板上で精製する：溶離剤（７５／２５  Hex／EtOAc）。
74mgの黄色オイルを得る。収率82%。
（data５２）
2005519026.tif 000119
【０１８４】
ｃ．(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-（イソプロピルジメチルシラニルオキシ）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへキサノンの調製
【化６６】
2005519026.tif 000120
【０１８５】
37mL（237mmol、1.5当量）のイソプロピルジメチルシリルクロライドを、室温にて、38mg（316mmol、2当量）のDMAPの存在下で、1mLのTHF:DMF（１：１）混合物中の62mg(158mmol)のアルコール(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへキサノンの溶液に加える。反応混合物を1時間室温にて撹拌する。反応を1mLの飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、その後シクロヘキサンで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、残渣をプレパラトリーシリカ板上で精製する：溶離剤（９／１  Hex／EtOAc）。
59mgの無色のオイルを得る。収率76%。
（data５３）
2005519026.tif 000121
【０１８６】
ｄ．(3R,5S,6R,7S,8S)-8-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-1-オキサスピロ[2.5]オクト-5-イルオキシ]イソプロピルジメチルシランの調製
【化６７】
2005519026.tif 000122
【０１８７】
375μL（600μmol、5.0当量）の、ヘキサン中BuLiの1.6M溶液を、-78℃にて、1mLのTHF中の59mg（120μmol、1.0当量）の(2S,3S,4R,5S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-（イソプロピルジメチルシラニルオキシ）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへキサノン及び68μL（835μmol、5.0当量）のジヨードメタンの溶液に加える。溶液を、1時間、-78℃にて撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌する。反応を1mLの塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
22mgの無色のオイルを得る。収率36%。
（data５４）
2005519026.tif 000123
【０１８８】
ｅ．(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-（イソプロピルジメチルシラニルオキシ）-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オールの調製
【化６８】
2005519026.tif 000124
【０１８９】
7mg（31μmol、1.2当量）のＤＤＱを、25μLの水の存在下で、1mLのCH2Cl2中の13mg（26μmol、1当量）の(3R,5S,6R,7S,8S)-8-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-1-オキサスピロ[2.5]オクト-5-イルオキシ]イソプロピルジメチルシランの溶液に加える。反応混合物を２時間、室温にて撹拌する。反応を0.5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー（溶離剤CH2Cl2）にかける。
8.0mgの無色のオイルを得る。収率80%。
（data５５）
2005519026.tif 000125
【０１９０】
ｆ．(3R,4S,5S,6R,7S)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメートの調製
【化６９】
2005519026.tif 000126
【０１９１】
（data５６）
2005519026.tif 000127
【０１９２】
化合物Ｚ
（data５７）
2005519026.tif 000128
【０１９３】
実施例１１：(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル  4-メトキシシンナメートの調製
【化７０】
2005519026.tif 000129
【０１９４】
ａ．(4R,5S,6S)-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-2-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロヘクス-2-エノンの調製
【化７１】
2005519026.tif 000130
【０１９５】
130μl（0.53mmol、0.85当量）のトリ-n-ブチルホスフィンを、次いで130μl（1.62mmol、2.6当量）の40%ホルムアルデヒド水溶液を、5mlのTHF中の230mg（0.618mmol、1.0当量）の(4R,5S,6S)-5-メトキシ-4-p-メトキシベンジルオキシ-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）シクロヘクス-2-エノンの溶液に加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌した後、水と酢酸エチルとに分離させる。相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して無色のオイルを得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：７／３  CyHex／EtOAc）にかける。
200.0mgの無色のオイルを得る。収率80%。
（data５８）
2005519026.tif 000131
【０１９６】
ｂ．(4R,5S,6S)-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへクス-2-エノンの調製
【化７２】
2005519026.tif 000132
【０１９７】
80mg（530μmol、1.1当量）TBSCIを、室温にて、89mg（728μmol、1.5当量）のDMAPの存在下で、3mLのTHF中の195mg(485μmol、1.0当量)のアルコール(4R,5S,6S)-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-2-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロヘクス-2-エノンの溶液に加える。反応混合物を4時間室温にて撹拌する。反応を3mLの飽和塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、その後シクロヘキサンで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）。
170mgの無色のオイルを得る。収率68%。
（data５９）
2005519026.tif 000133
【０１９８】
ｃ．(2S,3S,4R)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチレンシクロヘキサノンの調製
【化７３】
2005519026.tif 000134
【０１９９】
Et3SiH（1.5mL）を、その後ウィルキンソン触媒RhCl(PPh3)3（6mg、7μmol、0.03当量）を、連続してトルエン（1.5mL）中の(4R,5S,6S)-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-6-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）シクロへクス-2-エノン（135mg、261μmol）の溶液に加える。溶液を65℃で4時間加熱する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルで濾過し（溶離液Cy、その後９／１のCy／EtOAc）。176mgの純粋でないオイルが得られる。このオイルを１／１のTHF／H2O混合物に溶解させ、1MのTFA溶液（260μl、1当量）を加える。混合物を1時間30分、室温にて撹拌した後、反応を水でクエンチする。その後混合物をCH2Cl2で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（９／１ Cy／EtOAc）。
70mgの無色のオイルを得る。収率70%。
（data６０）
2005519026.tif 000135
【０２００】
ｄ．(2S,3S,4R,6R)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチルシクロヘキサノンの調製
【化７４】
2005519026.tif 000136
【０２０１】
10滴のラネーニッケルの懸濁液を、1mLのTHF中の70mg(106μmol)の(2S,3S,4R)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチレンシクロヘキサノンの溶液に、0℃にて加える。媒質を2時間、0℃にて激しく撹拌する。反応物をジエチルエーテルを用いてセライト545のベッドで濾過した後、蒸発させる。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
11mgの(2S,3S,4R,6R)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチルシクロヘキサノン（収率16%）及び25mgのジアステレオ異性体(2S,3S,4R,6S)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチルシクロヘキサノン（収率36%）を得る。
シリカゲルのクロマトグラフィー：溶離剤（８／２  Cy／EtOAc）にかける。
37mgの無色のオイルが得られる。収率＝82%。
（data６１）
2005519026.tif 000137
【０２０２】
ｅ．(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの調製
【化７５】
2005519026.tif 000138
【０２０３】
160μL（250μmol、5.0当量）の、ヘキサン中BuLiの1M溶液を、-78℃にて、0.3mLのTHF中の20mg（51μmol、1.0当量）の(2S,3S,4R,6R)-2-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-3-メトキシ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-メチルシクロへキサノン及び20μL（250μmol、5.0当量）のジヨードメタンの溶液に加える。溶液を、45分間、-78℃にて撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌する。反応を1mLの塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
11mgの無色のオイルを得る。収率54%。
（data６２）
2005519026.tif 000139
【０２０４】
ｆ．(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オールの調製
【化７６】
2005519026.tif 000140
【０２０５】
8mg（33μmol、1.2当量）のＤＤＱを、30μLの水の存在下で、0.5mLのCH2Cl2中の11mg（27μmol、1当量）の(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタンの溶液に加える。
反応混合物を１時間半、室温にて撹拌する。反応を0.5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。得られる残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１  Cy／EtOAc）にかける。
6.0mgの無色のオイルを得る。収率77%。
（data６３）
2005519026.tif 000141
ｇ．(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル 4-メトキシシンナメートの調製
【化７７】
2005519026.tif 000142
【０２０６】
1mLのジクロロメタン中の6mg（0.087mmol、1.0当量）の．(3R,4S,5S,6R,8R)-4-（1,5-ジメチルヘクス-1-エニル）-5-メトキシ-8-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オールの溶液に、44mg（250μmol、10当量）のp-メトキシ桂皮酸を、即座に続いて30mg（250μmol、10当量）のDMAP及び51mg（250μmol、10当量）のDCCを、加える。反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発させて除き、残渣をシリカのパッチ（1cm）で濾過する：溶離剤（７／３  Cy／EtOAc）。残渣をプレパラトリーシリカ板上でのクロマトグラフィー：溶離剤（９／１：n-hex／EtOAc）にかける。
8mgの無色のオイルを得る。収率90%。
（data６４）
2005519026.tif 000143
【０２０７】
実施例１２：処方例
１）経口経路
（ａ）0.2gの錠剤
−実施例１の化合物                                            0.001g
−デンプン                                                    0.114g
−リン酸ジカルシウム                                          0.020g
−シリカ                                                      0.020g
−ラクトース                                                  0.030g
−タルク                                                      0.010g
−ステアリン酸マグネシウム                                    0.005g
【０２０８】
（ｂ）5mlのアンプル中の飲用懸濁液
−実施例３の化合物                                            0.001g
−グリセリン                                                  0.500g
−70%のソルビトール                                          0.500g
−ナトリウムサッカライド                                      0.010g
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                               0.040g
−風味剤                                                      適量
−精製水                                                 5mlとする残量
【０２０９】
（ｃ）0.8gの錠剤
−実施例１０の化合物                                          0.250g
−実施例８の化合物                                            0.250g
−予めゲル化した（pregelatinized）デンプン                       0.100g
−ミクロスリスタリンセルロース                                0.115g
−ラクトース                                                  0.075g
−ステアリン酸マグネシウム                                    0.010g
【０２１０】
（ｄ）10mlのアンプル中の飲用懸濁液
−実施例７の化合物                                            0.05g
−グリセリン                                                  1.000g
−70%のソルビトール                                          1.000g
−ナトリウムサッカライド                                      0.010g
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                               0.080g
−風味剤                                                      適量
−精製水                                                 10mlとする残量
【０２１１】
２）局所経路
（ａ）軟膏
−実施例９の化合物                                             0.020g
−ミリスチン酸イソプロピル                                     81.700g
−流体ワセリン                                                 9.100g
−シリカ（Degussa社製の"Aerosil 200"）                           9.180g
【０２１２】
（ｂ）軟膏
−実施例４の化合物                                             0.150g
−実施例６の化合物                                             0.150g
−白色ワセリンcodex                                            100g
【０２１３】
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム
−実施例５の化合物
−乳剤質のラノリンアルコール、ワックス、及びオイル
（BDF社製"無水Eucerin"）              39.900g
−パラヒドロキシ安息香酸メチル                                 0.075g
−パラヒドロキシ安息香酸プロピル                               0.075g
−滅菌脱塩水                                              100gとする残量
【０２１４】
（ｄ）ローション
−実施例６の化合物                                             0.100g
−ポリエチレングリコール（PEG400）                            69.900g
−９５％エタノール                                             30.000g
【０２１５】
（ｅ）疎水性軟膏
−実施例９の化合物                                             0.200g
−実施例１３の化合物                                           0.100g
−イソプロピルミリステート                                     36.400g
−シリコーンオイル（Rhone-Poulenc社製"Rhodorsil 47 V 300"）       36.400g
−ミツロウ                                                     13.600g
−シリコーンオイル（Goldschmidt社製"Abil 300000cSt"）             100g
【０２１６】
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム
−実施例１１の化合物                                           0.500g
−セチルアルコール                                             4.000g
−グリセリルモノステアレート                                   2.500g
−PEG 50ステアレート                                          2.500g
−カリテバター                                                 9.200g
−プロピレングリコール                                         2.000g
−パラヒドロキシ安息香酸メチル                                 0.075g
−パラヒドロキシ安息香酸プロピル                               0.075g
−滅菌脱塩水                                                   100g
【０２１７】
３）病変内局注経路
（ａ）以下の組成物を調製する。
−実施例６の化合物                                              0.002g
−エチルオレエート                                           10gとする残量
悪性黒色腫の治療において、前記組成物を、成人に、１乃至１２ヶ月に亘り１週間に１乃至７回の頻度で注射する。
【０２１８】
（ｂ）以下の組成物を調製する。
−実施例１０の化合物                                            0.050g
−オリーブオイル                                            2gとする残量
基底細胞癌の治療において、前記組成物を、成人に、１乃至１２ヶ月に亘り１週間に１乃至７回の頻度で注射する。
【０２１９】
（ｃ）以下の組成物を調製する。
−実施例１２の化合物                                            0.1mg
−ゴマ油                                                    2gとする残量
脊髄細胞癌の治療において、前記組成物を、成人に、１乃至１２ヶ月に亘り１週間に１乃至７回の頻度で注射する。
【０２２０】
（ｄ）以下の組成物を調製する。
−実施例２の化合物                                              0.001mg
−安息香酸メチル                                            10gとする残量
結腸癌の治療において、前記組成物を、成人に、１乃至１２ヶ月に亘り１週間に１乃至７回の頻度で注射する。
【０２２１】
４）静脈経路
（ａ）以下の組成物を調製する。
−実施例２の化合物                                            0.001%
−1.4%の重炭酸ナトリウム                                      2%
−エタノール                                                  1%
−0.9%のNaCl溶液                                          100%とする残量
【０２２２】
実施例１３：本発明の化合物の生物学的活性を評価するための試験の例
ａ）ヒトMetAP-2の阻害の測定
組換えMetAP-2を得て、Li及びChangによって記載された方法（Li, X.; Chang, Y-H. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 227, 152）によって精製する。
【０２２３】
試験は、バッファＡ（Hepesバッファ、10mM、pH7.4、10%のグリセリンを含む0.5mMのCoCl2）中で、ペプチドMet-Ala-Serを基質として使用して行われる（Km=0.7mM）。
ａ．酵素活性を以下のように測定する：基質溶液を、最終濃度が1mMとなるような適当な量の酵素に加え、該混合物を37℃にて10-30分間インキュベートする。反応を100mMのEDTA溶液を加えることによるか、沸騰した水浴中で２分間加熱することによって、クエンチする。
ｂ．脱離したN-末端メチオニンを、下記の着色試薬と共に37℃で30-60分間に亘ってインキュベートすることにより、450nmでの吸収を測定することによって定量する：70μg/mLのアミノ酸オキシダーゼ、10μg/mLのホースラディッシュペルオキシダーゼ、及び1mMのo-ジアニシジンを含む、バッファＢ（Hepesバッファ、10mM、pH7.4）（Ben-Bassat A.;Bauer K.; Chang S. Y. et al., J. Bacteriol. 1987, 169, 751-757）。
【０２２４】
IC50の測定
IC50値を、阻害剤の濃度を増大させながら、酵素及びその基質をインキュベートする（上述の実験条件を使用する）ことによって測定する。
【０２２５】
コントロールは、Han et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 39-43による文献に記載された、５-メトキシ-4-[2-メチル3-(3-メチルブト-2-エニル）オキシラニル]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イル4-メトキシシンナメートである。
【０２２６】
【表１】
2005519026.tif 000144
【０２２７】
これらの結果は、本発明による化合物が、酵素MetAP-2に対して、フマギリンと同等であり、従来技術のコントロール化合物よりも著しく優れた、強い阻害活性を有することを示す。これらの結果は、本発明による化合物について、優れた抗血管新生活性を示す。
【０２２８】
ｂ）ヒトの皮膚微小血管内皮細胞の増殖の阻害の測定
使用される細胞は、HMVECd-Neo細胞（CC-2516、Clonetics）である。
細胞を、200μlのEGM-2-(-)媒質（bFGF（基本線維芽細胞成長因子）、VEGF（血管内皮細胞成長因子）、及びヒドロコルチゾン、CC-3202、Clonetics中で MVE除去したGM-2）中、1ウェルあたり細胞8000の割合で、96-ウェルプレートでインキュベートする。
【０２２９】
接種の4時間後、細胞を10ng/mlのbFGF（016100-18B, Tebu）で刺激し、試験化合物で処理した後、37℃にて5%CO2の下でインキュベートする。試験媒質及び様々な処理を、再生させて48時間後に繰り返し、細胞を37℃にて5%CO2の下で72時間インキュベートする。この段階で、培地を、100μlの、EGM-2-(-)と37℃にて熱化したXTT試薬（1465015、Roche Molecular Biochemicals）との２／１混合物で置き換える。
【０２３０】
光学密度（OD）の測定
培地を37℃で、5%CO2の下で１時間30分間インキュベートした後、ODを450nmにて測定する。結果を、bFGFで刺激したコントロールのパーセンテージとして表す。
【表２】
2005519026.tif 000145
【図１】
2005519026.tif 000158
【図２】
2005519026.tif 000159
【国際調査報告】
2005519026.tif 000160
2005519026.tif 000161
2005519026.tif 000162
2005519026.tif 000163
2005519026.tif 000164
2005519026.tif 000165
2005519026.tif 000166
2005519026.tif 000167