(57)【要約】本発明は、新規なα−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲン（前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；あるいは
Ｘ２がＸ３と結合して、またはＸ４がＸ５と結合して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデンジオキシ環を形成でき；あるいは
Ｘ４がＸ５と結合してＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデン環を形成でき；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
ｎは、ゼロまたは１であり；
ｍは、ゼロ、１または２であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の窒素原子を含む、場合によっては置換されたヘテロアリール基である、式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
2005529071.tif 000026
または（Ｉｂ）の化合物：
【化２】
2005529071.tif 000027
あるいは製薬上許容できるその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の前記化合物が、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体またはそれらの混合物である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、水素またはメチルであり、Ｘ２が、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｘ４が、水素、メトキシ、ｔ−ブチルまたはメチルであり、およびＸ５が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、メトキシであり、Ｘ３が、ヒドロキシであり、およびＸ４が、メチルまたはメトキシである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍがゼロまたは１である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｎがゼロである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、独立してエチルまたはイソプロピルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍがゼロまたは１である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、場合によっては置換されており、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択される前記ヘテロアリール基が、１つもしくは２つのメチル基または１つもしくは２つのメトキシ基で置換されており、あるいは前記ヘテロアリール基がチアジアゾリルであり、１つのメチル基または１つのメトキシ基により置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、ピラジニル、３−ピリジル、５−（２−メチルピリジル）、５−（２−メチルチアゾリル）ピリジル）である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
（Ｅ）−β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（４−（２−メチルチアゾリル））ビニルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（４−（２−メチルチアゾリル））ビニルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（ピラジニル）ビニルホスホン酸ジエチル；および
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含む製薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アポ（ａ）、リポ蛋白（ａ）、アポＢ、ＬＤＬコレステロールおよび総コレステロールの血漿濃度を減少させる方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、血栓症治療および／または予防のための方法。
【請求項１９】
アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させるために、請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、血管形成術後の再狭窄の治療および／または予防のための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アテローム動脈硬化症の治療および／または予防のための方法。
【請求項２１】
コレステロール合成阻害剤の有効量を投与することをさらに含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記コレステロール合成阻害剤が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ４５２２からなる群から選択されるスタチンである請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル組成物ならびにその治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、新規なα−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体、それらの調製法、それらを含有する製薬組成物に関するものであり、ならびにアポ（ａ）、アポ（ａ）関連リポ蛋白（リポ蛋白（ａ）または「Ｌｐ（ａ）」）の血漿濃度を低下させ、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるための治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌｐ（ａ）は、主要リポ蛋白であるアポＢ−１００が、異例の糖蛋白であるアポ（ａ）に共有結合しているＬＤＬ様リポ蛋白である。Ｌｐ（ａ）を形成するアポ（ａ）とアポＢとの間の共有結合は、アポＢの血漿濃度から独立した第２の事象である。プラスミノーゲンとの構造類似性のため、アポ（ａ）は、血栓溶解すなわちクロット溶解を防止することにより、正常な生理的血栓形成−止血過程を妨げる（例えば、Ｂｉｅｍｏｎｄ  Ｂ  Ｊ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９７年、９６（５）１６１２〜１６１５頁を参照）。ＬＤＬリポ蛋白がアポ（ａ）に結合しているＬｐ（ａ）の構造的特徴が、アテローム生成活性および血栓形成活性の原因であると考えられている。
【０００３】
Ｌｐ（ａ）の濃度上昇は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成術後の再狭窄および脳卒中の発生と関連している。最近の疫学的調査は、血漿中Ｌｐ（ａ）濃度と心疾患発生率との間に正相関の臨床証明を提供している（Ａ．Ｇ．Ｂｏｓｔｏｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １９９６年、２７６、５４４〜５４８頁）。
【０００４】
２０〜３０ｍｇ／ｄｌの過剰Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、有意に心臓発作や脳卒中の危険性が増加する。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール低下は、Ｌｐ（ａ）血漿濃度を低下させないことから、現在までＬｐ（ａ）を低下させる有効な治療は存在しない。Ｌｐ（ａ）を低下させる唯一の化合物はナイアシンであるが、活性に高用量が必要なため、許容できない副作用を伴う。したがって、Ｌｐ（ａ）の上昇濃度を有効に減少させる試剤に対する治療上の必要性はまだ満たされていない。
【０００５】
国際出願ＷＯ  ９７／２０３０７、ＷＯ  ９８／２８３１０、ＷＯ  ９８／２８３１１およびＷＯ  ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、Ｌｐ（ａ）低下活性を有する一連のα−アミノリン酸エステル類を記載している。しかしながら、Ｌｐ（ａ）低下活性を有するさらなる化合物を確認する必要性は依然として存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲン（前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）であり；またはＸ２がＸ３と結合して、またはＸ４がＸ５と結合して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデンジオキシ環を形成でき；Ｘ４がＸ５と結合してＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデン環を形成でき；Ｒ１およびＲ２が、独立して水素または直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂが、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨであり；
ｎが、ゼロまたは１であり；
ｍが、ゼロ、１または２であり；
Ｈｅｔが、少なくとも１個の窒素原子を含む場合によっては置換されたヘテロアリール基である、式（Ｉａ）：
【０００７】
【化１】
2005529071.tif 000002
または（Ｉｂ）：
【０００８】
【化２】
2005529071.tif 000003
の化合物または製薬上許容できるその塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚ−異性体、式（ＩｂＺ）：
【００１０】
【化３】
2005529071.tif 000004
またはＥ−異性体、式（ＩｂＥ）：
【００１１】
【化４】
2005529071.tif 000005
またはそれらの混合物であってもよい。
【００１２】
本発明の化合物としては、
（Ｅ）−β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−β−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（４−（２−メチルチアゾリル））ビニルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（４−（２−メチルチアゾリル））ビニルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（ピラジニル）ビニルホスホン酸ジエチル；および
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル、が挙げられる。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物および製薬上許容できる賦形剤を含む製薬組成物を提供する。以後、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物は、集合的に「式（Ｉ）の化合物」と称される。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的使用を提供する。一態様において、本発明はアポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿濃度を減少する上で、また血漿中総コレステロールを減少する上で、アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させる方法を提供する。本発明はまた、アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させて血栓溶解を増加させることによる血栓形成の予防および／または治療法；アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させることによる血管形成術後の再狭窄の治療法；アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させることによる、またはアポ蛋白ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿濃度を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法；過コレステロール血症の予防および／または治療法；スタチン類による治療に耐性である患者のコレステロールを低下させることによるアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法；コレステロール合成を減少させるスタチンなどの化合物と組合わせたアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法、などの方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるためのそれらの使用に関する。
【００１６】
好ましい実施態様における式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘ１は、水素またはメチルであり、Ｘ２は、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはヒドロキシメチルであり、Ｘ４は、水素、メトキシ、メチルまたはｔ−ブチルであり、およびＸ５は、水素である。好ましい組合わせにおいて、Ｘ２は、メトキシであり、Ｘ３は、ヒドロキシであり、およびＸ４は、メチルまたはメトキシである。（Ｂ）ｎは、直接結合に置き換わるようにｎがゼロであることが好ましい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくは、Ｃ２またはＣ３であり、特にＲ１およびＲ２は、独立してエチルまたはイソプロピルであることが好ましい。ｍはゼロまたは１であることが好ましい。
【００１７】
本明細書中に用いられる用語「ヘテロアリール」とは、他に定義されない限り、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する単環または縮合環を称し、各々のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、その環は、非置換であってもまたは、例えば４つまでの置換基により置換されていてもよい。各々の環には、好適には４個から７個、好ましくは５個か６個の環原子を有する。縮合環系には、炭素環式を含んでもよく、また１つのみのヘテロアリール環を含む必要がある。
【００１８】
代表的なＨｅｔの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルが挙げられ、これらは、非置換であっても、または、４つまでの置換基（例えば、ピリジルおよびベンゾチアゾリルに関して）、３つまでの置換基（ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル）、２つまでの置換基（チアゾリル、イソキサゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリル）または１つまでの置換基（チアジアゾリル）で置換されていてもよく、これらは、同一または異なっていてもよく、また、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＣ１〜Ｃ４アルキルにより場合によっては置換されているアミノ基から選択できる。好ましくはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、またはトリアジニルは、非置換またはメチル、メトキシ、ジメトキシまたはジメチルにより置換されている。Ｈｅｔの好ましい例としては、ピラジニル、３−ピリジル、５−（２−メチルピリジル）、５−（２−メチルチアゾリル）ピリジル）が挙げられる。
【００１９】
本発明に使用するための製薬上許容できる塩類としては、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６、１〜１９頁に記載されたものが挙げられる。そのような塩類は無機酸と有機酸から形成することができる。それらの代表的な例としては、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００２０】
本発明のある一定の化合物、特に式（Ｉａ）のものは、化合物がジアステレオ異性体およびエナンチオマーなどの立体異性体として存在できるように１つ以上のキラル中心を含むことは理解されよう。本発明は、このような全ての立体異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。本発明の式（Ｉｂ）の化合物は、個々のＥおよびＺジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００２１】
本発明の化合物は、製薬組成物における使用が意図されるので、それらの各々は、実質的に純粋形、例えば、少なくとも５０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋（％は重量／重量基準である）で提供されることが解されよう。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物は、製薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用できる。本発明の中間体化合物の純度は、それほど重要ではないが、実質的に純粋な形態が、式（Ｉ）の化合物に関して好ましいことが容易に解されるであろう。可能な限り本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物の幾つかは、有機溶媒から結晶化または再結晶できる場合、結晶化溶媒が結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、その範囲内にこのような溶媒和を含む。同様に、本発明の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶できる。このような場合、水和作用の水が形成されることがある。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの工程により生成できる不定量の水を含有する化合物を含む。さらに、異なる結晶化条件により、結晶生成物の種々の多形体が形成され得る。本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を含む。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、カニクイザルにおけるアポ（ａ）インビトロ産生およびＬｐ（ａ）インビボ産生の減少に有効であるという予想外の発見に関する。この種は、そのＬｐ（ａ）がヒトＬｐ（ａ）と免疫特性において同様であるため動物モデルとして選択されており、血漿濃度の殆ど同一の頻度分布を生じる。例えば、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎら：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６、１３８６６〜１３８７２頁（１９９１）を参照されたい。インビトロアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物は、カニクイザルの肝細胞の一次培養から遊離形態で分泌されるアポ（ａ）の分泌を減少させることが示された。これらの結果は、同じ動物種で実施されたインビボ試験により確認され、式（Ｉ）の化合物によりＬｐ（ａ）の有効な減少を示している。したがって、本発明の化合物は、ヒトにおけるアポ（ａ）およびＬｐ（ａ）を減少させるために有用であり、このため治療的利益を提供する。
【００２４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療における使用、特にＬｐ（ａ）低下剤として式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩を提供する。Ｌｐ（ａ）の血漿濃度および組織中濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化の亢進、平滑筋細胞の異常増殖および血栓形成の増加に関連し、例えば：冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓形成、血管形成術後の再狭窄、頭蓋外頚動脈アテローム性動脈硬化、脳卒中および心臓移植後に発生するアテローム性動脈硬化などの疾患状態に表れる。
【００２５】
さらに本発明の化合物は、コレステロール低下特性を有することができ、血漿中総コレステロール、特にＬＤＬコレステロールを減少できる。高濃度のＬＤＬコレステロールは、アテローム性動脈硬化疾患の主要な危険因子であることは、現在十分確立されている。さらに本発明の化合物は、ＬＤＬの主要蛋白質およびＬＤＬ受容体の主要リガンドであるアポ蛋白Ｂ（アポＢ）の濃度を減少できる。アポＢおよびアポＢ関連ＬＤＬにおける減少機構は、スタチン類で証明された機構であるコレステロール合成阻害には恐らく関与していない。したがって、本発明の化合物は、スタチン治療に耐性である患者のコレステロールを低下させるために有用であり、逆にまた、スタチン治療に応答するそれらの患者においてコレステロールを低下させるための相加効果または相乗効果も有する。
【００２６】
このように、本発明の化合物は、コレステロール低下剤として治療に使用される。さらに、血漿中のＬｐ（ａ）および血漿中のコレステロールを低下させる２つのプロフィルにより、急性および慢性態様双方のアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療のための療法に式（Ｉ）の化合物が有用となる。
【００２７】
本発明の化合物はまた、抗脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤または抗高血圧剤と組合わせて上記疾患状態の予防および／または治療に使用できる。上記の例としては、スタチン類、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも称される、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）などのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、ＰＰＡＲγ活性剤、例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾン類化合物などのインスリン増感剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト類、ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤が挙げられる。
【００２８】
治療使用のために、本発明の化合物は、一般に標準的な製薬組成物で投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩および製薬上許容できる賦形剤または担体を含む製薬組成物を提供する。好適な賦形剤および担体は、当業界によく知られており、意図された投与経路および標準的な製薬実践に関して選択される。例えば、組成物は、澱粉またはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独または賦形剤と混合させたカプセル剤、小卵剤、舐剤において、または風味剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で経口投与できる。それらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口的投与では、それらは、血液と等張な溶液を作製するために他の物質、例えば、十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で最善に使用される。投与形態ならびに有効な投与量の選択は、とりわけ、治療を受ける病態によって変わる。投与方法および投与量の選択は、当業界の範囲にある。
【００２９】
経口投与の場合に活性である式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できるその塩は、液体、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤として、または固体、例えば、錠剤、カプセル剤および舐剤として製剤化できる。液体製剤は一般に、懸濁剤、保存剤、風味剤、または着色剤と共に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、オイル類、または水中の前記化合物および製薬上許容できるその塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤形態での組成物は、固体製剤を調製するために常套的に使用される任意の好適な製薬担体を用いて調製できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、蔗糖およびセルロースが挙げられる。カプセル剤形態での組成物は、常套的カプセル化法を用いて調製できる。例えば、有効成分を含有できるペレットは標準的な担体を用いて調製でき、次いでゼラチン硬カプセル内に満たすことができ；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の好適な製薬担体、例えば、水性ガム類、セルロース類、ケイ酸塩類またはオイル類を用いて調製でき、前記分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル内に満たすことできる。
【００３０】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容できるオイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中、前記化合物または製薬上許容できる塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は凍結乾燥でき、次に投与直前に好適な溶媒により再構成できる。典型的な座薬製剤は、ポリマーグリコール類、ゼラチン類またはココアバターまたは低融点物または合成ワックス類または脂肪類などの結合剤および／または潤滑剤と共にこの方法で投与される場合に活性である構造（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩を含む。この組成物は、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形であることが好ましい。
【００３１】
経口投与の各単位剤形は、遊離塩基として計算された式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩の１ｍｇから２５０ｍｇを含有することが好ましい。（また、非経口投与では、０．１ｍｇから２５ｍｇを含有することが好ましい）。
【００３２】
本発明の化合物は、通常、毎日の用法および用量で被験者に投与される。成人患者ではこれは、例えば、遊離塩基として計算された式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩の、１ｍｇと５００ｍｇとの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇとの間の経口投与量、または０．１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇと２５ｍｇとの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量であり得、前記化合物は１日に１回から４回投与される。
【００３３】
本発明はまた、以下に記載されている式（Ｉ）の新規なα−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体を調製する方法に関する。
【００３４】
式（Ｉｂ）の化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂおよびｎが、以前に定義されたとおりである式（ＩＩ）：
【００３５】
【化５】
2005529071.tif 000006
のアルデヒドと；
ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＨｅｔが、以前に定義されたとおりである式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化６】
2005529071.tif 000007
のヘテロアリールアルキルホスホン酸エステルを、縮合することを含む方法により調製できる。
【００３７】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間の縮合反応は、幾つかの方法で実施できる。第１の変法において、ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル（ＩＩＩ）のα−シリルカルバニオンを、Ｐｅｔｅｒｓｏｎのオレフィン化反応の条件下、アルデヒド（ＩＩ）と縮合する。好適なシリル化剤は、クロロトリメチルシランまたはクロロトリエチルシランが挙げられる。好ましいシリル化剤は、クロロトリメチルシランである。縮合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテル系溶媒中で実施することが好適である。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００３８】
他の変法は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓのオレフィン化反応条件下、ヘテロアリールアルキルジホスホン酸エステルのカルバニオン（ＩＶ）
【００３９】
【化７】
2005529071.tif 000008
とアルデヒド（ＩＩ）とを反応させることにある。縮合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施することが好適である。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００４０】
式（ＩＩＩ）のヘテロアリールアルキルホスホン酸エステルまたは式（ＩＶ）のヘテロアリールアルキルジホスホン酸エステルと式（ＩＩ）のアルデヒドとの縮合であるこれら２つの記載された変法の双方から、式（ＩｂＺ）および（ＩｂＥ）の化合物を得た。この２つの異性体（ＩｂＺ）および（ＩｂＥ）は、カラムクロマトグラフィーにより分離できる。これら異性体の構造は、分光学的手段により確かめられる：ＭＳおよび特にＮＭＲは、オレフィンプロトンの特徴的な吸収による。（Ｚ）−異性体（ＩｂＺ）において、オレフィンプロトンは、トランスＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングのため、大きなカップリング定数、Ｊ＝約４０〜４３Ｈｚを示す。（Ｅ）−異性体（ＩｂＥ）において、この値は、シスＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングのため、はるかに小さなカップリング定数、Ｊ＝約２５Ｈｚである。
【００４１】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、または非常に好都合には両方の混合物を還元することにより調製できる：
【００４２】
【化８】
2005529071.tif 000009
【００４３】
好適な還元法は、１気圧から４気圧の間の圧力、室温から４０度の間の温度でエタノールまたは酢酸などの溶媒中、活性炭に吸着させたパラジウムまたは白金を触媒として用いる接触還元である。この還元はまた、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化錯体試薬により、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールなどの極性溶媒中、室温から還流温度の間の温度で実施できる。さらなる便利な還元法は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびメタノールから選択される溶媒中、室温から還流温度の間の温度で、ＮａＢＨ３ＣＮ：ＺｎＣｌ２が２：１モル比の混合物から生成される亜鉛修飾水素化シアノホウ素ナトリウム試薬の使用である；この反応は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノールまたはｎ−ブタノールから選択される高沸点溶媒を添加し、生じた混合物を還流することにより促進できる。
【００４４】
さらなる変法において、化合物（Ｉａ）は、塩基存在下、ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル（ＩＩＩ）とＨａｌがクロロまたはブロモである式（Ｖ）、
【００４５】
【化９】
2005529071.tif 000010
のハロゲン化アルキルとの間の反応により直接得ることができる。
【００４６】
好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジオキサンが挙げられる。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基は、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）と併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００４７】
置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のいずれかがヒドロキシ基であり、反応性フェノールまたはヒドロキシメチルフェニル基を示す場合、このようなヒドロキシ基を保護することが有用であり得、これはそうしなければ使用される強アルカリ反応条件下で生じ得る面倒な副反応を避けるためである。ＯＨ基を保護する特に有効な方法は、トリメチルシリルエーテル（Ｍｅ３ＳｉエーテルまたはＴｍｓエーテル）またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ｔＢｕＭｅ２ＳｉエーテルまたはＴｂｓエーテル）のようなアルキルシリルエーテルに変換することである。本発明の不可欠な部分は、ヒドロキシ基を含む式（ＩＩ）のアルデヒドまたは式（Ｖ）のハロゲン化物を、対応するＴｂｓエーテルへ変換することである。好適な保護反応条件は、ジメチルホルムアミド中イミダゾール存在下、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルの使用である。このようなＴｂｓ保護アルデヒド（ＩＩ）またはハロゲン化物（Ｖ）は、所望のＴｂｓ保護基（Ｉａ）または（Ｉｂ）構造を形成するために必要な強アルカリ条件に耐えることができる。次にＴｂｓ保護基を、当業界で確立されているフッ素化試薬により開裂でき、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のいずれかがヒドロキシ基であり得る式（Ｉ）の最終生成物を得ることができる。好適な脱保護反応条件としては、氷酢酸中でＴｂｓ保護化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることが挙げられる。
【００４８】
種々の出発化合物、ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル（ＩＩＩ）、ヘテロアリールアルキルジホスホン酸エステル（ＩＶ）、アルデヒド（ＩＩ）およびハロゲン化物（Ｖ）は、化学文献に記載されている方法に従って調製できる。
【００４９】
本発明は、その範囲を限定することなく本発明を例示することを意図する以下の実施例においてさらに説明する。本明細書に用いられる略字は以下のものである：表中において、ｎは直鎖であり、ｉはイソであり、ｓは第二級であり、ｔは第三級である。ＮＭＲスペクトルの記載において、それぞれｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは複二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、およびｍは多重線である。温度は摂氏度で記録され、融点は補正されていない。
【００５０】
実施例に記載された化合物の構造は、赤外（ＩＲ）スペクトル、質量（ＭＳ）スペクトルおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより確認された。化合物の純度は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによりチェックされた。
【００５１】
他に示さない限り、式（Ｉａ）の化合物に対して得られた物理定数および生物学的データは、ラセミ体を称すが、式（ＩｂＥ）および式（ＩｂＺ）の化合物に対して得られたものは、純粋異性体を称す。
【実施例１】
【００５２】
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル
【００５３】
【化１０】
2005529071.tif 000011
【００５４】
６０％ＮａＨ（８．６３ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、６０ｍｌＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、亜リン酸ジエチル（２７．８ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加終了３０分後、３−クロロメチルピリジン（１３．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の６０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、氷浴を外した。室温で４時間攪拌後、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を滴下により加えてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）を一度に加えた。水相を分離し、ＣＨＣｌ３（２００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて２５．８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、２０．５ｇ（８９ｍｍｏｌ、８２％）の褐色オイルを得た；ＧＣ分析は９７％純度を示した。
【００５５】
全操作手順は、窒素雰囲気下、−７８℃で実施した。ジイソプロピルアミン（３７．８ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６８ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）の６５０ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、３−ピリジルメチルホスホン酸ジエチル（２０．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、攪拌３０分後、トリメチルクロロシラン（２２．５ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌してから、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（２５ｇ、８９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテル（８００ｍｌで１回、５００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて４５ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、３１ｇ（６３ｍｍｏｌ、７０％）の（Ｅ）−β−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００５６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（７９．５ｇ、２５２ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（３１ｇ、６３ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌＴＨＦと６７ｍｌ酢酸との溶液に４回に分けて加えた。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、８００ｍｌＣＨ２Ｃｌ２と２００ｍｌＨ２Ｏとに分配した。有機相を分離し、３００ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて２３．８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、１８ｇ（４７．７ｍｍｏｌ、７５％）の標題化合物を白色固体として得た、ｍｐ＝１０２〜１０３℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７７：Ｍ＋、２３９（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５８、８．５１、７．６６および７．３４（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．６：（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ピリジン
６．６１および６．２３（２ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１６〜４．０６（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．４７（ｓ，６Ｈ：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．１２（１ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２９（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例２】
【００５７】
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル
【００５８】
【化１１】
2005529071.tif 000012
【００５９】
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル（１８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の４００ｍｌエタノール溶液を、初圧５０ｐｓｉでパール（Ｐａｒｒ）水素化装置において９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。水素取り込みが終ったら、触媒をろ取し、溶媒を蒸発させて１７ｇの淡黄色固体を得た。この粗製物をリグロインおよびＣＨ２Ｃｌ２の混液から再結晶により精製して、１３ｇ（３４ｍｍｏｌ、７２％）の白色固体を得た、ｍｐ＝８５〜８７℃。ＧＣ分析は１００％純度を示した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７９：Ｍ＋、２４１（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４５、８．３８、７．７０および７．２２（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．３９および６．２１（２ｄ，各々１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１１〜３．８２（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．６７（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−Ｏ  ＣＨ３
３．４４〜３．３６（ｍ，Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
３．３〜３．２および３．０７〜２．９７（２ｍ，各々１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
２．１２（１ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３０および１．１５（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各々３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例３】
【００６０】
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル
【００６１】
【化１２】
2005529071.tif 000013
【００６２】
塩酸５−クロロメチル−２−メチルピリジン（１５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、水相のｐＨが８になるまで攪拌しながら１０％ＮａＯＨを加えた。次にこの混合物を振りまぜ、ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１１．９ｇ（１００％）の遊離塩基を得た。６０％ＮａＨ（１０．６３ｇ、４４０ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、１００ｍｌＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、亜リン酸ジエチル（３８．３ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加終了３０分後、５−クロロメチル−２−メチルピリジン（１７．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、氷浴を外した。室温で４時間攪拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を滴下により加えてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を一度に加えた。水相を分離し、ＣＨＣｌ３（２００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて２５．８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、２１．５ｇ（７３％）の５−（２−メチルピリジル）メチルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００６３】
全操作手順は、窒素雰囲気下、−７８℃で実施した。ジイソプロピルアミン（２．９６ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１３．２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）の８０ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、５−（２−メチルピリジル）メチルホスホン酸ジエチル（１．７ｇ、７ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。３０分間攪拌後、トリメチルクロロシラン（１．７７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌してから、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１．９６ｇ、７ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテル（２００ｍｌで１回、１００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて２．５ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、１．３ｇ（２．５ｍｍｏｌ、３５％）の（Ｅ）−β−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００６４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（２．２５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦと１．２ｍｌ酢酸との溶液に４回に分けて加えた。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、５００ｍｌＣＨ２Ｃｌ２と１００ｍｌＨ２Ｏとに分配した。有機相を分離し、３００ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて２．１ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、０．７８ｇ（１９．９ｍｍｏｌ、７９％）の標題化合物をオイルとして得て、これは徐々に結晶化した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９１：Ｍ＋、２５３（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．３９、７．５２および７．２０（３ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．５８：（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ピリジン
６．６２および６．２８（２ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．８９（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１６〜４．０６（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．５０（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．４９（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．１２（１ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２９（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例４】
【００６５】
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル
【００６６】
【化１３】
2005529071.tif 000014
【００６７】
（Ｅ）−β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（５−（２−メチルピリジル））ビニルホスホン酸ジエチル（０．４５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の８０ｍｌエタノール溶液を、初圧５０ｐｓｉでパール（Ｐａｒｒ）水素化装置において０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。水素取り込みが終ったら、触媒をろ取し、溶媒を蒸発させて０．６ｇの黄色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、０．３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、６６％）の白色固体を得た、ｍｐ＝６８〜７０℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９３：Ｍ＋、２５５（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．３５、７．５９および７．０８（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．３９および６．２２（２ｄ，各々１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．５５（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１１〜３．８２（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．６７（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４２〜３．３５（ｍ，Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
３．２９〜３．２および３．０５〜２．９７（２ｍ，各々１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
２．５０（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．１２（ｌｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３０および１．１５（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各々３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例５】
【００６８】
（Ｅ）−β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル
【００６９】
【化１４】
2005529071.tif 000015
【００７０】
イミダゾール（２．１９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）存在下、４０ｍｌＤＭＦ中３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−エトキシベンズアルデヒド（２．６９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を調製した。全操作手順は、窒素雰囲気下、−７８℃で実施した。ジイソプロピルアミン（３．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、３−ピリジルメチルメチルホスホン酸ジエチル（２．２０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。３０分間攪拌後、トリメチルクロロシラン（１．８２ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌してから、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（２．６９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて６．０ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、１．７ｇ（３．４６ｍｍｏｌ、３６％）の（Ｅ）−β−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−エトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００７１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（２．２５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（１．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦと１．２ｍｌ酢酸との溶液に４回に分けて加えた。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１．８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、０．５１ｇ（１．３５ｍｍｏｌ、３９％）の標題化合物をオイルとして得て、これは徐々に結晶化した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７７：Ｍ＋、２３９（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５９、８．５１、７．６５および７．３５（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．６２：（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ピリジン
６．７７、６．７０および６．４（３ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．１５（ブロードピーク，１Ｈ）：ＯＨ
４．１６〜４．０６（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．６７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）：ＰｈＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
１．２９（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）：ＰｈＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例６】
【００７２】
（Ｅ）−β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル
【００７３】
【化１５】
2005529071.tif 000016
【００７４】
（Ｅ）−β−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル（０．５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の８０ｍｌエタノール溶液を、初圧５０ｐｓｉでパール水素化装置において０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。水素取り込みが終ったら、触媒をろ取し、溶媒を蒸発させて０．４９ｇ（９５％）の黄色オイルを得、これは徐々に固化した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７９：Ｍ＋、２４１（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４５、８．３７、７．６８および７．２２（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．７０、６．４８および６．３７（３ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．６５（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１５〜３．８２（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３およびＰｈＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．４７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２＝ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
３．３〜３．２および３：０９〜３．０（２ｍ，各々１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
１．３４および１．１５（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各々３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
１．３０（ｔ，３Ｈ：ＰｈＯ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例７】
【００７５】
β−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（２−ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル
【００７６】
【化１６】
2005529071.tif 000017
【００７７】
文献の方法に従って、ＣＣｌ４中ジベンゾイルペルオキシド存在下、Ｎ−クロロスクシンイミドによる２−メチルピラジンの塩素化により、２−クロロメチルピラジンを調製した。このように得られた粗製化合物を、次のステップに直接用いた。６０％ＮａＨ（４．３６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、２７ｍｌＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、亜リン酸ジエチル（１４ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加終了３０分後、２−クロロメチルピラジン（９．６７ｇ、７５ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、氷浴を外した。反応液を４時間攪拌後、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下により加えてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を一度に加えた。水相を分離し、ＣＨＣｌ３（２００ｍｌで２回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１６．８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４９：１、次いで１９：１）により精製して、５．６５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ、３３％）の２−ピラジニルメチルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００７８】
ジイソプロピルアミン（５．１ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２２．５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）の１３０ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、２−ピラジニルメチルホスホン酸ジエチル（２．７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の７ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた（内温≦−７０°）。０．５時間後、ＴＭＳＣｌ（３．０ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下により加え（内温≦−７０°）、さらに３０分後、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（３．３５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の９ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた（内温≦−７０°）。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテル（８００ｍｌで１回、３００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて６．３６ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製して、２．０ｇ（４．０６ｍｍｏｌ、３４％）のβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（２−ピラジニル）ビニルホスホン酸ジエチルを褐色オイルとして得た。
【００７９】
フッ化テトラブチルアンモニウム（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の２７ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（２．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の２７ｍｌＴＨＦ溶液に一度に加えた。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、２４０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２と１８ｍｌＨ２Ｏとに分配した。有機相を分離し、３００ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１．７０ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ４９：１）により精製して、１．０５ｇ（２．７８ｍｍｏｌ、６８％）のβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−α−（２−ピラジニル）−ビニルホスホン酸ジエチルを淡褐色オイルとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８：Ｍ＋、２４１：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
８．５２（ｍ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
７．７８および７．７３（２ｓ，合計１Ｈ）：オレフィン性Ｈ（シス＋トランス）
６．４９および６．１７（２ｄ，Ｊ＝１．３ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．８８（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．２１〜４．０８（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．５４（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．１０（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３３および１．２８（ｍ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【００８０】
前記化合物（８３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌのｎ−プロパノール溶液を、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１．７９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＭｅＯＨ溶液に一度に加えた。この反応液を加熱還流し、残りの懸濁液の沸点が８５°に到達するまでメタノールを徐々に蒸発させた。油浴温度を９０°まで下げて２１時間攪拌を続けた。反応混合物を、略半分の容量まで濃縮し、残りの懸濁液をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとに分配した。水相を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて７４０ｍｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ４９：１、次いで１９：１）により精製して、４６４ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ、５６％）の標題化合物をオイルとして得られ、これは徐々に結晶化した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０：Ｍ＋、２４３：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５３（ｍ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
８．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
８．３９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
６．４２および６．３３（２ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚおよび１．８Ｈｚ、合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．５３（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１９〜４．００（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．７１（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．６８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）
３．４４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）
２．１１（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３０および１．２４（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例８】
【００８１】
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル
【００８２】
【化１７】
2005529071.tif 000018
【００８３】
（Ｚ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチル
【００８４】
【化１８】
2005529071.tif 000019
【００８５】
（Ｅ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチル  ジイソプロピルアミン（７．７２ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３４．１ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、３−ピリジルメチルホスホン酸ジエチル（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた（内温≦−７０°）。０．５時間後、ＴＭＳＣｌ（４．１３ｍｌ、３２．７５ｍｍｏｌ）を滴下により加え（内温≦−７０°）、さらに３０分後、３−メトキシベンズアルデヒド（３．５６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた（内温≦−７０°）。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて８．５ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、２．０８ｇ（６ｍｍｏｌ、２８％）の（Ｅ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチルおよび０．１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ、２．４％）の（Ｚ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た。
【００８６】
２つの立体異性体を、以下の分光学的データにより同定した：
（Ｅ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチル
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４７：Ｍ＋、３４６（１００％）：Ｍ＋−１，２１０：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５７、８．４７、７．６５および７．３２（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．７：（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ピリジン
７．１１、６．７８、６．６６および６．５２（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
４．１８〜４．０８（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．５５（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
１．３０（ｔ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（Ｚ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチル
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４７：Ｍ＋、３４６（１００％）：Ｍ＋−１，２１０：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．６８、８．５８、７．８７および７．３０（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．３２：（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４５Ｈｚ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ピリジン
７．１１、６．７８、６．６６および６．５２（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．９８〜３．８０（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８７（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
１．０６（ｔ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例９】
【００８７】
β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−エチルホスホン酸ジエチル
【００８８】
【化１９】
2005529071.tif 000020
【００８９】
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（３−メトキシフェニル）−α−（３−ピリジル）−ビニルホスホン酸ジエチル混合物（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の５０ｍｌエタノール溶液を、初圧５０ｐｓｉでパール水素化装置において０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。水素取り込みが終ったら、触媒をろ取し、溶媒を蒸発させて０．７８ｇ（２．２３ｍｍｏｌ、７７％）の標題化合物を黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４９：Ｍ＋、２１１（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４４、８．３７、７．７２および７．２２（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．０７、６．６５、６．５７および６．５１（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
４．１５〜３．７９（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．６８（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．５２〜３．４６（ｍ，Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
３．３６〜３．２８および３．１７〜３．０７（２ｍ，各々１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ピリジン
１．３１および１．１４（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各々３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１０】
【００９０】
（Ｚ）−β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−ビニルホスホン酸ジエチル
【００９１】
【化２０】
2005529071.tif 000021
【００９２】
２−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチルを以下の手順に従って調製した。６０％ＮａＨ（２１．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、メチレンジホスホン酸テトラエチル（７２．６３ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加終了３０分後、ピリジン−３−カルボキサルデヒド（２８．５３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の６０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、氷浴を外した。前記混合物を室温で４時間攪拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を滴下により加え、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を加えた。水相を分離し、ＣＨＣｌ３（３００ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて４４ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、３８．５ｇ（１７ｍｍｏｌ、５９％）の２−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチルを得た。この化合物（３８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の５０ｍｌエタノール溶液を、１１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化して３６ｇ（１４８ｍｍｏｌ、９２％）の３−ピリジルエチルホスホン酸ジエチルを得た。
【００９３】
以下のステップにおいて、全操作手順は、窒素雰囲気下、−７８℃で実施した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．４ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３０．９ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、２−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の７ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。攪拌３０分後、トリメチルクロロシラン（４．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌してから、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて８ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、２．０１ｇ（４．８ｍｍｏｌ、２９％）の（Ｚ）−β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−ビニルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２１（１００％）：Ｍ＋、２８４：Ｍ＋−ＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５７、８．５０、７．６６および７．２８（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．４０：（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
６．８７（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．９２〜３．７６（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８７（ｓ，６Ｈ）および３．８５（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．７８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
１．０７（ｔ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１１】
【００９４】
（Ｅ）−β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−ビニルホスホン酸ジエチル
【００９５】
【化２１】
2005529071.tif 000022
【００９６】
２−（３−ピリジル）エチレン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルを、以下の手順に従って調製した。窒素雰囲気下、四塩化チタン（４１ｍｌ、３６９ｍｍｏｌ）を、氷浴により０℃に冷却された６００ｍｌのＴＨＦ溶液に滴下により加え、次いでピリジン−３−カルボキサルデヒド（１８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。６０ｍｌＴＨＦに溶解したメチレンジホスホン酸テトラエチル（５３．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、次いでＮ−メチルモルホリン（７５ｇ、７４１ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を水とクロロホルムとに分配し、ｐＨが中性になるまで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、１１．５ｇ（３０ｍｍｏｌ、１８％）の２−（３−ピリジル）エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルを褐色オイルとして得た。この化合物（１１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１００ｍｌエタノール溶液を、２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化して２．７３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、２４％）の２−（３−ピリジル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチルを得た。
【００９７】
以下のステップにおいて、全操作手順は、窒素雰囲気下、−７８℃で実施した。ジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１２．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、２−（３−ピリジル）エチリデンジホスホン酸テトラエチル（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の７ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。攪拌３０分後、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の９ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８°で２時間攪拌し、次いで冷浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温めて、水相を分離し、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて３．５ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、０．６８ｇ（１．６ｍｍｏｌ、２４％）の（Ｅ）−β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−ビニルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た。この（Ｚ）−異性体は、二次的生成物（０．３５ｇ、１２％）として単離された。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２１（１００％）：Ｍ＋、２８３：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５３、８．４６、７．５８および７．２２（４ｍ，各々Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．７１：（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
６．５５（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
４．１２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．９３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（ＣＨ）Ｃ＝Ｃ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
３．８４（ｓ，３Ｈ）および３．６７（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
１．２２（ｔ，６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１２】
【００９８】
β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−エチルホスホン酸ジエチル
【００９９】
【化２２】
2005529071.tif 000023
【０１００】
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−α−（３−ピコリル）−ビニルホスホン酸ジエチル混合物（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌエタノール溶液を、初圧５０ｐｓｉでパール水素化装置において０．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。水素取り込みを終えたら、触媒をろ取し、溶媒を蒸発させて０．６ｇの暗色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、０．４１ｇ（０．９７ｍｍｏｌ、５１％）の標題化合物を黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３：Ｍ＋、２８５（１００％）：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４１、８．３８、７．３７および７．１３（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．３２（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
４．０８〜３．９０（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ，９Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．２２〜３．１４、３．０６〜２．９６、２．８１〜２．７１および２．６４〜２．５５（４ｍ，各々１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
２．４５〜２．３４（ｍ，１Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐ）−ＣＨ２−ピリジン
１．２５および１．２０（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各々３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１３】
【０１０１】
合成化合物の要約
Ｘ５がＨおよびｎ＝０である式（Ｉ）の多数のα−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル類を表１に要約してある。
【０１０２】
【表１】
2005529071.tif 000024
2005529071.tif 000025
【実施例１４】
【０１０３】
生物学的データ
Ａ．Ｌｐ（ａ）低下活性
１．インビトロデータ
式（Ｉ）の化合物を、カニクイザル肝細胞の一次培養におけるアポ（ａ）産生の効果的低下能力に関してアッセイした。
【０１０４】
プロトコル−「Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」ｌｅｓ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｓｅｒｍ  Ｐａｒｉｓ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｅｕｒｏｔｅｘｔ  Ｌｏｎｄｏｎ（１９８６）におけるＣ．Ｇｕｇｕｅｎ−ＧｕｉｌｌｏｕｚｏおよびＡ．Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏの「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」１〜１２頁による２段階コラゲナーゼ灌流法によって、肝細胞をオス成体カニクイザルの肝臓から単離した。
【０１０５】
細胞の生存率をトリパンブルー染色により決定した。次に１０％ウシ胎仔血清を含有するウィリアムズＥ組織培養培地１ウェルにつき５００μｌ容量の２４ウェル組織培養プレートに２ｃｍ２につき１．５〜２×１０５の生存細胞密度で前記細胞を接種した。エタノールに溶解させた２０μＭの試験化合物の存在下、細胞をＣＯ２インキュベータ（５％ＣＯ２）中３７℃で６〜２４時間温置した。各化合物につき４個のウェルを使用した。ニコチン酸とステロイドホルモンは、ヒトにおいてアポ（ａ）を減少させることが知られているので、それらをアッセイシステム確証のため、参照として用いた。対照細胞はエタノールのみの存在下で温置した。
【０１０６】
培養培地に分泌されたアポ（ａ）の量は、商品として入手できるキットを用いて、ＥＬＩＳＡにより直接アッセイした。培養培地中のアポ（ａ）濃度の変化は、対照プレートで測定した値のパーセンテージとして与えられる。
【０１０７】
結果−２０μＭで試験した化合物番号４、５、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４および２５は、アポ（ａ）の分泌を−１５％から−４０％の範囲で低下させることが判明した。
【０１０８】
２．インビボデータ
試験プロトコル−体重３ｋｇから７ｋｇの間のオスカニクイザルを各々３〜４匹の群に分けた。一定のベースライン値を確認するため、処理前にそれらの血漿Ｌｐ（ａ）濃度を２カ月間にわたって追跡した。試験化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で２週間、胃管栄養法により経口投与し、Ｌｐ（ａ）を７および１４日目に測定した。投与期間の最後にカニクイザルを４週間治療なしの期間として維持すると、低下した血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、治療前の濃度に戻った。この対照は、測定されたＬｐ（ａ）の低下は、試験化合物の薬理活性によって生じることを立証した。１日目と７日目または１４日目に、一晩絶食後、血清サンプルをＥＤＴＡに採取し、Ｌｐ（ａ）を、高感度特異的ＥＬＩＳＡ試験により測定した。結果（各群の３〜４つの値の平均）を投与前（１日目）の％として表した。
【０１０９】
結果−選択された式（Ｉ）の化合物のインビボ薬理活性を調べるために、それらを実験条件下で試験した。化合物番号２３と２５は、−２０％から−２９％の範囲で血漿Ｌｐ（ａ）を低下させる（７日目または１４日目の測定値、１日目の投与前からの％変化）。
【０１１０】
Ｂ．コレステロールの低下活性
試験プロトコル。体重３ｋｇから７ｋｇの間の雄性カニクイザルを各々３〜４匹の群に分ける。一定のベースライン値を確認するため、処理前にそれらの血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢの濃度を１カ月間にわたって追跡する。５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で２週間、胃管栄養法により経口投与し、アポＢ、ＬＤＬコレステロールおよび血漿総コレステロールを７日目と１４日目に測定する。投与期間の最後にカニクイザルを４週間治療なしの期間として維持すると、それらのコレステロールの濃度は、治療前の濃度に戻る。この対照は、測定されたコレステロールの低下は、試験化合物の薬理活性によって生じることを立証する。−１日目と７日目または１４日目に、一晩絶食後、血清サンプルをＥＤＴＡに採取し、アポＢをＥＬＩＳＡ法（Ｍｏｒｗｅｌｌ診断）により、ＬＤＬコレステロールを免疫混濁度測定法（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）により、血漿総コレステロールを酵素的方法（ＣＨＯＤ−ＰＡＰ、Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）により測定する。結果（各群の３〜４つの値の平均）を投与前の％として表す（−１日目）。
【国際調査報告】
2005529071.tif 000028
2005529071.tif 000029