(57)【要約】本発明は、ある種のヌクレオシド化合物及びその誘導体を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法を提供する。これらの化合物は、ワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルスの複製の阻害剤として及び／又はワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルス感染症の治療に特に有用である。前記ヌクレオシド化合物は、単独で投与し得てもよいし又はオルトポックスウイルス感染症、特にワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルス感染症に対して活性な他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の別の側面は、オルトポックスウイルスの複製を阻害する医薬及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する医薬の製造における前記ヌクレオシド化合物の使用を提供する。さらに本発明の別の側面は、オルトポックスウイルスの複製を阻害及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する医薬として使用するための前記ヌクレオシド化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の構造式Ｉ：
【化１】
2005527499.tif 000055
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基又はＣ１〜４アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はＣ１〜４アルコキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基及びＣ１〜４アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニル基、
Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり；
Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基又は（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子又はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ１〜３アルコキシ基の中から独立して選択される１個から３個の基で置換され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ基、フェニル−Ｃ１〜２アルキルアミノ基、Ｃ１〜４アシルアミノ基、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ基又は基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれのＲ１２は独立して水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、基ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、基ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【化２】
2005527499.tif 000056
である〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を投与することからなるオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなるオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルス感染症の治療方法。
【請求項３】
前記化合物が次の構造式ＩＩ：
【化３】
2005527499.tif 000057
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ８は水素原子、アミノ基又はＣ１〜４アルキルアミノ基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はアミノメチル基であり；
Ｒ２がヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり；
Ｒ３が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり；
Ｒ５が水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基又は基Ｐ３Ｏ９Ｈ４であり；
Ｒ８が水素原子又はアミノ基であり；
Ｒ９が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−メチルアミノプリン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が次の構造式ＩＩ：
【化４】
2005527499.tif 000058
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ８は水素原子、アミノ基又はＣ１〜４アルキルアミノ基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩である、
請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はアミノメチル基であり；
Ｒ２がヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり；
Ｒ３が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり；
Ｒ５が水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基又は基Ｐ３Ｏ９Ｈ４であり；
Ｒ８が水素原子又はアミノ基であり；
Ｒ９が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−メチルアミノプリン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択される化合物であるか又はその医薬適合性の塩である、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が下記の化合物：
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択される化合物であるか又はその医薬適合性の塩である、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；又はその医薬適合性の塩である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
オルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤の治療有効量と組み合わせた、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記のオルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤がシドフォビル、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）又はビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）である、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物においてオルトポックスウイルスの複製を阻害するための、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳動物においてオルトポックスウイルス感染症を治療するための、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス感染症又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物においてオルトポックスウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
哺乳動物においてオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬の製造における、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記のオルトポックスウイルス感染症がワクシニアウイルス感染症又は痘瘡ウイルス感染症である、
請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項８に記載の方法。
【請求項３２】
前記のオルトポックスウイルスの複製がワクシニアウイルス又は痘瘡ウイルスの複製である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン又はその医薬適合性の塩である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のヌクレオシド化合物及びその誘導体を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及びオルトポックスウイルス感染症を治療する方法に関する。前記の化合物は、ワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製を阻害するのに特に有用であり、またワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症の治療に特に有用である。本発明の別の側面によれば、オルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する医薬を製造するためのヌクレオシド化合物及びその誘導体並びにこれらの医薬組成物の使用が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、オルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬として使用されるヌクレオシド化合物及びその誘導体並びにその医薬組成物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
オルトポックスウイルスは、脊椎動物細胞及び無脊椎動物細胞の細胞質内で複製する複合型ＤＮＡウイルスのポックスウイルス（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）科の一属である。ポックスウイルス科の特徴は、ｍＲＮＡを合成する酵素を含有する大きな複合型ビリオンと、それぞれの末端にヘアピンループを有する１３０キロから３００キロ塩基対の単一の線状二本鎖ＤＮＡ分子からなるゲノム配列と、複製の細胞質部位とを有することにある。オルトポックスウイルス属のメンバーとしては、牛痘ウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルスが挙げられる〔ポックスウイルス科の解説については、Ｂ．Ｍｏｓｓ，「Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，」ｉｎ  Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓら編，第３版，Ｃｈ．８３，ｐａｇｅｓ２６３７−２６７１（１９９６）が参照される〕。痘瘡ウイルスは、天然痘感染症の原因となる病原体である。天然痘感染症は、牛痘ウイルス及びワクシニアウイルスを用いるワクチン接種を採用した後に効果的に撲滅された。しかし、１９８０年代の初期に定期的ワクチン接種の中止の結果として、世界の人口の大部分はもはや天然痘に対して免疫性がない。
【０００３】
オルトポックスウイルス感染症に対する治療剤として利用できる化合物は、ほとんどない。研究中の２つの薬剤はシドフォビルとリバビリンである。シドフォビルは、（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホニルメトキシ）プロピル］シトシン〔（Ｓ）−ＨＰＭＰＣと略記される〕の一般名であり、現在ヒトのオルトポックスウイルス感染症の治療用の先行薬剤である。これは、マウスにおいて皮下又は腹腔に投与するとワクシニア及び牛痘ウイルス感染症に対して効果がある。しかし、シドフォビルの治療実用性は、安全性の懸念及び経口生体利用性の欠如によって制限されている〔Ｄ．Ｆ．Ｓｍｅｅら，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｉｄｏｆｏｒｖｉｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｌｅｔｈａｌ  ｖａｃｃｉｎｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，」  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，５２：５５−６２（２００１）及びその中で引用された文献参照〕。ワクシニアウイルスの抑制は、当該技術において他のオルトポックスウイルス、例えば痘瘡ウイルスに対する阻害活性を予測すると考えられる；Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，「Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐｏｘｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，」Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１４：３８２−３９７（２００１）参照。
【０００４】
リバビリンもまた、細胞培養においてワクシニアウイルス及びその他のオルトポックスウイルスの複製を抑制することが認められている〔Ｊ．Ｈ．Ｈｕｆｆｍａｎら，「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｏｎ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｖｉｒｕｓｅｓ，」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３：２３５−２４１（１９７３）及びＤ．Ｆ．Ｓｍｅｅら，「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＭＰ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｆ  ｐｏｘｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，」Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，３７：Ａ８９（１９９８）参照〕。リバビリンが、マウスモデルにおいてワクシニアウイルスで誘発させた病変を抑制すること及びウサギのワクシニア角膜炎を効果的に治療することも報告された。しかし、リバビリンは長期間投与中に貧血を引き起こし、高い用量ではオルトポックスウイルスに対するその臨床有用性を制限するある種の免疫抑制特性を有する。
【０００５】
従って、特に生物戦争又は生物テロリズムにおける痘瘡（天然痘）ウイルス又はサル痘ウイルスの脅威の結果として、より有効な抗オルトポックスウイルス剤に対する要求が存在する。好ましくは、このような薬剤は経口投与した際に有効であるべきであり、しかも宿主に安全であり且つ十分に耐えられるものであるべきである。
【発明の開示】
【０００６】
今般、本発明のヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体がオルトポックスウイルスの複製、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製の強力な阻害剤であることが知見された。このヌクレオシド化合物及びその誘導体は、オルトポックスウイルス感染症、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療するのに有用である。
【０００７】
従って、本発明の目的は、オルトポックスウイルスの複製の阻害剤として、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製の阻害剤として有用なヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルス感染症の治療、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症の治療に有用なヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体を提供することにある。
【０００９】
本発明の別の目的は、本発明のヌクレオシド化合物を医薬適合性の担体と共に含有してなる医薬組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルスの複製の阻害剤として、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製の阻害剤として使用するための、本発明のヌクレオシド化合物及び誘導体を含有してなる医薬組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルス感染症の治療、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症の治療に使用するための、本発明のヌクレオシド化合物及び誘導体を含有してなる医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、本発明のヌクレオシド化合物及び誘導体を、オルトポックスウイルスに対して、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスに対して活性なその他の薬剤と組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルスの複製を阻害する方法、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製を阻害する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルス感染症を治療する方法、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療する方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤と組み合わせてオルトポックスウイルス感染症を治療する方法、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症に対して活性な別の薬剤と組み合わせてワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療する方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製を阻害する及び／又はワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療するための医薬として使用するためのヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体並びにこれらの医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明の別の目的は、オルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスの複製を阻害する及び／又はワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療するための医薬を製造するための本発明のヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体並びにこれらの医薬組成物の使用を提供することにある。
【００１８】
これらの目的及びその他の目的は、以下の詳細な説明により容易に明らかになる。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、オルトポックスウイルスの複製の阻害及び／又はオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の構造式Ｉ：
【００２０】
【化１】
2005527499.tif 000002
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基又はＣ１〜４アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はＣ１〜４アルコキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基及びＣ１〜４アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり；
Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基又は（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子又はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ１〜３アルコキシ基の中から独立して選択される１個から３個の基で置換され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ基、フェニル−Ｃ１〜２アルキルアミノ基、Ｃ１〜４アシルアミノ基、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ基又は基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれのＲ１２は独立して水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、基ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、基ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【００２１】
【化２】
2005527499.tif 000003
である〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を投与することからなる哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００２２】
また、本発明の範囲には、前記の化合物を単独で含有するか又はオルトポックスウイルスに対して、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルスに対して活性な別の薬剤と組み合わせて含有する医薬組成物、並びにかかる化合物を用いてオルトポックスウイルス複製を阻害する方法及びオルトポックスウイルス感染症を治療する方法も包含される。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、オルトポックスウイルスの複製の阻害及び／又はオルトポックスウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の構造式Ｉ：
【００２４】
【化３】
2005527499.tif 000004
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基又はＣ１〜４アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はアミノ基、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基、メルカプト基又はＣ１〜４アルコキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基及びＣ１〜４アルキル基からなる群の中から選択され、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はフルオロメチル基であり；
Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アジド基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基又は（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、ニトロ基、基ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＳＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子又はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ１〜３アルコキシ基の中から独立して選択される１個から３個の基で置換され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）アミノ基、フェニル−Ｃ１〜２アルキルアミノ基、Ｃ１〜４アシルアミノ基、Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ基又は基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれのＲ１２は独立して水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してヒドロキシ基、基ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、基ＯＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、基ＮＨＣＨＭｅＣＯ２Ｍｅ、基ＯＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
【００２５】
【化４】
2005527499.tif 000005
である〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を投与することからなる哺乳動物のオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００２６】
本発明の一つの実施態様において、本発明は、立体化学的配置にある次の構造式ＩＩ：
【００２７】
【化５】
2005527499.tif 000006
〔式中、ＡはＮ原子又は基Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ１はＣ１〜３アルキル基であり、前記のアルキル基は非置換であるか、あるいはヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキルチオ基又は１個から３個の弗素原子で置換され；
Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はＣ１〜３アルコキシ基であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基、基Ｐ３Ｏ９Ｈ４、Ｐ２Ｏ６Ｈ３又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ８は水素原子、アミノ基又はＣ１〜４アルキルアミノ基であり；
Ｒ９は水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である〕で示される化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
【００２８】
本発明の第二の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩで示される化合物であって、式中のＲ１がメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はアミノメチル基であり；
Ｒ２がヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、弗素原子又はメトキシ基であり；
Ｒ３が水素原子、弗素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はメトキシ基であり；
Ｒ５が水素原子、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル基又は基Ｐ３Ｏ９Ｈ４であり；
Ｒ８が水素原子又はアミノ基であり；
Ｒ９が水素原子、シアノ基、メチル基、ハロゲン原子又は基ＣＯＮＨ２であり；且つ
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基又はＣ３〜６シクロアルキルアミノ基である化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
【００２９】
本発明の具体例は、前記化合物が、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−メチルアミノプリン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択されるか又はその医薬適合性の塩であるオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
【００３０】
本発明の別の具体例は、前記化合物が、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン、
２’−Ｃ−メチル−アデノシン、
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
並びにこれらの対応５’−三リン酸；
からなる群の中から選択されるか又はその医薬適合性の塩であるオルトポックスウイルスの複製を阻害する及び／又はオルトポックスウイルス感染症を治療する方法である。
【００３１】
本発明の方法の第三の実施態様において、オルトポックスウイルスの複製は、ワクシニアウイルスの複製、痘瘡ウイルスの複製、牛痘ウイルスの複製及びサル痘ウイルスの複製からなる群の中から選択される。この実施態様の一つのクラスにおいては、前記のオルトポックスウイルスの複製は、ワクシニアウイルスの複製又は痘瘡ウイルスの複製である。
【００３２】
本発明の方法の第四の実施態様において、オルトポックスウイルス感染症は、ワクシニアウイルス感染症、痘瘡ウイルス感染症、牛痘ウイルス感染症及びサル痘ウイルス感染症からなる群の中から選択される。この態様の一つにおいては、前記のオルトポックスウイルス感染症は、ワクシニアウイルス感染症又は痘瘡ウイルス感染症である。
【００３３】
本発明の別の側面によれば、新規なヌクレオシド誘導体、６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）プリン又はその医薬適合性の塩が提供される。
【００３４】
本明細書全体を通して、下記の用語は、下記に示す意味を有する：
前記でのアルキル基とは、直鎖又は分岐の配置の所定の長さのアルキル基を含むことを目的とする。このようなアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、全炭素原子が２個から６個又はこの範囲内の任意の個数の直鎖又は分岐鎖アルケン類（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を意味する。
【００３６】
「アルキニル」という用語は、全炭素原子が２個から６個又はこの範囲内の任意の個数の直鎖又は分岐鎖アルキン類（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなど）を意味する。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、全炭素原子が３個から８個又はこの範囲内の任意の個数の環状のアルカン類（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を意味する。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、特定された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド類（例えば、Ｃ１〜４アルコキシ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルコキシド類〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕を示す。
【００３９】
「アルキルチオ」という用語は、特定された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド類（例えば、Ｃ１〜４アルキルチオ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド類〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕を示す。
【００４０】
「アルキルアミノ」という用語は、特定された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン類（例えば、Ｃ１〜４アルキルアミノ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン類〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕を示す。
【００４１】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン類（例えば、Ｃ１〜６アルキルスルホニル）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン類〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕を示す。
【００４２】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定された炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル（例えば、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニル〕を示す。
【００４３】
「アルキルオキシカルボニルオキシ」という用語は、特定された炭素原子数の本発明の直鎖又は分岐鎖炭酸アルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニルオキシ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭酸アルキル〔すなわち、メチルオキシカルボニルオキシ（ＭｅＯＣＯＯ−）、エチルオキシカルボニルオキシ、又はブチルオキシカルボニルオキシ〕を示す。
【００４４】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、特定された炭素原子数の本発明のアルコールの直鎖又は分岐鎖アルカン酸誘導体（例えば、Ｃ１〜１６アルキルカルボニルオキシ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルカン酸誘導体〔すなわち、メチルカルボニルオキシ（ＭｅＣＯＯ−）、エチルカルボニルオキシ、又はｎ−オクチルカルボニルオキシ〕を示す。
【００４５】
「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、特定された炭素原子数の本発明のアルコールの環状アルカン酸誘導体（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ）、あるいはこの範囲内の任意の個数の炭素原子の環状アルカン酸誘導体〔すなわち、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、又はシクロヘキシルカルボニルオキシ〕を示す。
【００４６】
「アルケニルカルボニルオキシ」という用語は、全炭素原子２個から１８個を有し且つアルケン鎖中に二重結合を１個から３個含有する本発明のアルコールの直鎖又は分岐鎖アルケン酸誘導体を示す。
【００４７】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、及びピリジルを包含する。アリール基は、場合によってＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、及びＣ１〜４アルキルチオ基の中から独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよい。
【００４８】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、すなわち弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を包含する。
【００４９】
「置換された」という用語は、挙げられた置換基による多重度の置換を包含するとみなされる。多重置換基部分が開示又は特許請求される場合には、置換された化合物は、開示又は特許請求された置換基部分の１個又はそれ以上で１個又は複数置換され得る。
【００５０】
「５’−三リン酸」という用語は、下記の一般構造式ＩＩＩ：
【００５１】
【化６】
2005527499.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は前記の意義を有する）を有する本発明のヌクレオシド化合物の５’−水酸基の三リン酸エステル誘導体をいう。本発明の化合物はまた、前記の三リン酸エステル並びに下記の構造式ＩＶ及びＶそれぞれで示される５’−一リン酸及び５’−二リン酸エステル誘導体の医薬適合性の塩を包含する。
【００５２】
【化７】
2005527499.tif 000008
【００５３】
「５’−（Ｓ−アシル−２−チオエチル）リン酸エステル」すなわち「ＳＡＴＥ」という用語は、下記の構造式ＶＩ及びＶＩＩそれぞれで示される本発明の５’−一リン酸ヌクレオシド誘導体のモノ−又はジ−エステル誘導体並びに該モノ−エステルの医薬適合性の塩をいう。
【００５４】
【化８】
2005527499.tif 000009
【００５５】
「医薬組成物」におけるような「組成物」という用語は、有効成分（１種又は複数）と、担体を構成する不活性成分（１種又は複数）とを含有してなる生成物、並びに直接に又は間接的に、前記成分の任意の２種又はそれ以上の組み合わせ、複合又は凝集により、あるいは前記成分の１種又はそれ以上の解離により、あるいは前記成分の１種又はそれ以上の別のタイプの反応又は相互作用により得られる生成物を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって調製される組成物を包含する。
【００５６】
化合物「の投与」及び化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを必要な個体に提供することを意味すると解釈されるべきである。
【００５７】
本発明の別の側面は、本発明の化合物をオルトポックスウイルス感染症の治療に有用な１種又はそれ以上の薬剤と組み合わせて用いるオルトポックスウイルス感染症を治療する方法に関する。オルトポックスウイルスに対して活性なこのような薬剤としては、シドフォビル、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）及びビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。レボビリンは、リバビリンのＬ−鏡像異性体であり、リバビリンに似た免疫調節活性を示す。ビラミジンは、国際公開第ＷＯ０１／６０３７９号明細書（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）に開示されたリバビリンの類似体に相当する。本発明のこの方法に従って、前記の組み合わせの個々の成分は、治療中に種々の時間で別々に投与できるし、あるいは分割した形で又は単一の組み合わせの形で同時に投与できる。従って、本発明は、同時処置又は交互処置のこのような治療プログラム全てを含むと理解されるべきであり、従って「投与する」という用語はそのように解釈されるべきである。本発明の化合物と、オルトポックスウイルス感染症を治療するのに有用な別の薬剤との組み合わせの範囲には、原則としてオルトポックスウイルス感染症を治療するための医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。本発明の化合物又はその医薬適合性の塩をオルトポックスウイルスに対して活性な第二の治療剤と組み合わせて使用する場合には、それぞれの化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合の用量と同じであってもよいし又は異なってもよい。
【００５８】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは、その抗オルトポックスウイルス効果を、細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨと略記する）の阻害によってグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）グアニンヌクレオチド生合成における生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、その一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、オルトポックスウイルスの複製の阻害剤を発見するための別の有用な標的に相当する。従って、本発明の化合物はまた、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えばＶＸ−４９７〔これは国際公開第ＷＯ９７／４１２１１号及び同第ＷＯ０１／００６２２号明細書（Ｖｅｒｔｅｘに譲渡された）に開示されている〕：別のＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば国際公開第ＷＯ００／２５７８０号明細書（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂに譲渡された）に開示のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はマイコフェノレートモフェティル〔Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ）：１６５（１９９３）参照〕と組み合わせて投与してもよい。
【００５９】
「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他成分と適合したものでなければならず、しかもその受容者に害がないものでなければならないことを意味する。
【００６０】
また、本発明の範囲には、本発明のヌクレオシド化合物及びその誘導体を、医薬適合性の担体と共に含有してなる医薬組成物が含まれる。本発明の別の例は、前記の化合物と、医薬適合性の担とを組み合わせることによって調製される医薬組成物である。本発明の別の例は、前記の化合物と、医薬適合性の担体とを組み合わせることからなる医薬組成物の調製方法である。
【００６１】
また、本発明の範囲には、オルトポックスウイルスの複製を阻害するのに有用な医薬組成物であって有効量の本発明の化合物と医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物が含まれる。オルトポックスウイルス感染症を治療するのに有用な医薬組成物もまた本発明に含まれる。さらにまた、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、オルトポックスウイルスに対して活性な別の薬剤の治療有効量と組み合わせて含有してなる医薬組成物に関する。オルトポックスウイルスに対して活性な薬剤としては、シドフォビル、リバビリン、レボビリン及びビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の別の側面によれば、オルトポックスウイルスの複製、特にワクシニアウイルス、痘瘡ウイルスの複製、牛痘ウイルスの複製、及びサル痘ウイルスの複製を阻害する医薬及び／又はオルトポックスウイルス感染症、特にワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス感染症、牛痘ウイルス感染症及びサル痘ウイルス感染症を治療する医薬を製造するためのヌクレオシド化合物及びその誘導体並びにこれらの医薬組成物の使用が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、オルトポックスウイルスの複製、特にワクシニア、痘瘡、牛痘、及びサル痘ウイルスの複製を阻害する医薬及び／又はオルトポックスウイルス感染症、特にワクシニア、痘瘡、牛痘及びサル痘ウイルス感染症を治療するための医薬として使用されるヌクレオシド化合物及びその誘導体並びにこれらの医薬組成物が提供される。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として構造式Ｉで示される化合物又はその医薬適合性の塩を含有し、しかもまた医薬適合性の担体及び場合によってはその他の治療成分を含有していてもよい。
【００６４】
前記組成物としては、経口、直腸、局所、非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）、目、肺（経鼻又は口腔内吸入）、あるいは経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、所定のケースに最も適した経路は治療される病気の性質や重症度及び有効成分の性質に依存する。前記組成物は、単位剤形で都合よく提供し得、また薬学技術で周知の方法で調製し得る。
【００６５】
実用において、前記の構造式Ｉで示される化合物は、慣用の医薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合した有効成分として組み合わせ得る。前記担体は、投与、例えば経口又は非経口（例えば静脈内）投与に望まれる製剤の形に応じて種々様々な形をとり得る。経口投与形態の組成物の調製においては、経口液剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤の場合には、通常の製薬媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得；あるいは経口固形製剤、例えば散剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤並びに錠剤などの場合には、担体、例えばデンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得る。固体経口製剤が液状製剤よりも好ましい。
【００６６】
投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が、最も都合のよい経口投与単位剤形に相当し、この場合には固形医薬担体が使用されることは自明である。所望ならば、錠剤は標準的な水性又は非水性法により被覆し得る。かかる組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、勿論、変化させ得、都合よくは単位剤形の重量の約２％から約６０％の間にあり得る。このような治療に有効な組成物中の活性化合物の量は、効果的な用量が得られるようなものである。また、活性化合物は、例えば液滴又はスプレーとして鼻内投与し得る。
【００６７】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；並びに甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを含有していてもよい。投与単位剤形がカプセルである場合には、該カプセルは前記の種類の物質の他に、脂肪油のような液状担体を含有し得る。
【００６８】
種々のその他の物質を、被覆剤として又は投与単位の物理的形状を部分変更するために存在させ得る。例えば、錠剤はシェラック、糖又はこの両方で被覆し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分の他に、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及びフレーバー、例えばサクランボ又はオレンジフレーバーを含有し得る。
【００６９】
構造式Ｉで示される化合物はまた、非経口投与し得る。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、水中で、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適宜混合することにより調製できる。分散物はまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物中で調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の生育を防止するために防腐剤を含有する。
【００７０】
注射剤用途に適した医薬形態としては、滅菌水性溶液又は分散物、及び滅菌注射剤溶液又は分散物の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合に、前記の医薬形態は、滅菌しなければならないし、また注射が容易にできる程度まで流動化されねばならない。前記の医薬形態は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならないし、また微生物、例えば細菌類及び真菌類の汚染作用から保護されねばならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体、及び植物油であり得る。
【００７１】
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、投与の適切な経路を採用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などによる経路を使用し得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁剤、液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。構造式Ｉで示される化合物は、経口投与するのが好ましい。
【００７２】
ヒトに経口投与するためには、その用量の範囲は分割した量で０．０１ｍｇから１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。一つの実施態様においては、用量範囲は分割した量で０．１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様においては、用量範囲は分割した量で０．５ｍｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与については、前記組成物は、治療すべき患者に対して、用量の症状調節のために有効成分を１．０ｍｇから１０００ｍｇ、特に有効成分を１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形で提供するのが好ましい。
【００７３】
用いる有効成分の有効用量は、用いる具体的化合物、投与の様式、治療される病気、及び治療される病気の重症度に応じて変化させ得る。このような用量は、当業者によって容易に確認され得る。この用量プログラムは、最適な治療応答を提供するために調整し得る。
【００７４】
本発明の化合物は、１個又はそれ以上の不斉中心を含有し、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、下記の構造式に示されるように５員フラノース環についてβ−Ｄ−立体化学配置を有するヌクレオシド化合物、すなわちヌクレオシド化合物であってその５員フラノース環のＣ−１及びＣ−４の置換基がβ−立体化学配置（太線で示される「紙面の上向き」の配置）を有するヌクレオシド化合物を包含するものである。
【００７５】
【化９】
2005527499.tif 000010
【００７６】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を含み、そして特に明記しない限りは、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体及びその混合物は、構造式Ｉで示される化合物に包含される。本発明の化合物の範囲に包含されるケト−エノール互変異性体の例を以下に例示する：
【００７８】
【化１０】
2005527499.tif 000011
【００７９】
構造式Ｉで示される化合物は、その個々のジアステレオマーに、例えば適切な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチル又はこれらの混合物から分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を使用してキラルクロマトグラフィーによって分離し得る。
【００８０】
また、構造式Ｉで示される化合物の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の立体配置をもつ試薬を使用して立体特異合成によって取得し得る。
【００８１】
構造式Ｉで示される本発明の化合物のフラノース環のＣ−２及びＣ−３の置換基の立体化学は、置換基Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が互いに独立してα（置換基が紙面の「下向き」）配置又はβ（置換基が紙面の「上向き」）の配置を有することができることを意味する、くねった線で示される。フラノース環のＣ−１及びＣ−４におけるような太線による立体化学の表記は、置換基がβ−立体配置（置換基が紙面の「上向き」）を有する。
【００８２】
【化１１】
2005527499.tif 000012
【００８３】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩の形で投与し得る。「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の無毒性塩基又は酸、例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸から調製される塩をいう。「医薬適合性の塩」という用語の範囲に含まれる塩基性化合物の塩とは、一般的に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の無毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、次の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、オキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、その適切な医薬適合性の塩としては、無機塩基、例えばアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などから誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の無毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン類、環状アミン類、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００８４】
また、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体の医薬適合性のエステル類、例えばメチル、エチル、又はピバロイルオキシメチルエステル、あるいはアルコールのアシル誘導体、例えば酢酸エステル、又はマレイン酸エステルを使用できる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解特性又は加水分解特性を部分変更するために当該技術で知られているエステル及びアシル基が挙げられる。
【００８５】
本発明のヌクレオシド化合物及び誘導体の製造
本発明のヌクレオシド化合物及びその誘導体は、ヌクレオシド及びヌクレオチド化学の実施において十分に確立されている合成法に従って製造できる。本発明の化合物の製造に使用する合成法の説明については下記のテキストが参照される：「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，」Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．１−３，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８。これは参照してその全部が本明細書に組み込まれる。
【００８６】
構造式ＶＩＩＩで示される９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン類の合成は、米国特許第３，４８０，６１３号明細書に記載されており、その内容はその全部が本明細書に組み込まれる。
【００８７】
【化１２】
2005527499.tif 000013
【００８８】
本発明の化合物の代表的な一般的製造方法を、下記の工程図１に要約する。この工程図は、一般式１−７（式中、フラノース環は３−Ｄ−リボ配置を有する）で示される本発明の化合物の合成を例証する。出発原料は、構造式１−１で示される３，５−ビス−Ｏ−保護アルキルフラノシド、例えばメチルフラノシドである。この場合、そのＣ−２ヒドロキシル基を適切な酸化剤、例えば三酸化クロム又はクロム酸試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて酸化するか又はＳｗｅｒｎ酸化により酸化して、構造式１−２で示されるＣ−２ケトンを得る。グリニャール試薬、例えばアルキル、アルケニル又はアルキニルマグネシウムハライド（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒ及びエチニルＭｇＢｒ）、あるいはアルキル、アルケニル又はアルキニルリチウム、例えばＭｅＬｉを、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの中で構造式１−２のカルボニル二重結合に加えて、構造式１−３で示されるＣ−２第三級アルコールを得る。次に、式１−３で示されるフラノシドを、適切な溶媒に溶解したハロゲン化水素、例えば酢酸に溶解した臭化水素で処理することによって、フラノース糖誘導体のＣ−１（アノメリック）の位置に良好な脱離性基（例えばＣｌ、Ｂｒ及びＩ）を導入して、中間体フラノシルハライド１−４を得る。Ｃ−１スルホネート、例えばメタンスルホネート（ＭｅＳＯ２Ｏ−）、トリフルオロメタンスルホネート（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−）、又はｐ−トルエンスルホネート（−ＯＴｓ）もまた、その後の反応において有用な脱離性基として働いてグリコシド（ヌクレオシド）結合を生成し得る。このヌクレオシド結合は、構造式１−４で示される中間体を、適切に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１−５、例えば適切に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩）で処理することによって組立てられる。これは、適切な無水有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で水素化アルカリ（例えば、水素化ナトリウム）、水酸化アルカリ（例えば、水酸化カリウム）、炭酸アルカリ（例えば、炭酸カリウム）、又はアルカリヘキサメチルジシラジド（例えばＮａＨＭＤＳで処理することによってその場で生成させることができる。この置換反応は、２相系（固体−液体又は液体−液体）において相間移動触媒、例えばＴＤＡ−１又はトリエチルベンジルアンモニウムクロリド使用することによって触媒することができる。次いで、構造式１−６で示される保護ヌクレオシドの任意の保護基は、確立された脱保護法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載の方法に従って開裂させる。ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン核の４位のアミノ基の任意の導入は、前記の４−ハロ中間体１−６を適切なアミン、例えばアルコール性アンモニア又は液体アンモニアで処理することによって行い、Ｃ−４位に第一級アミン（−ＮＨ２）を生成させるか、アルキルアミンで処理して第二級アミン（−ＮＨＲ）を生成させるか、又はジアルキルアミンで処理して第三級アミン（−ＮＲＲ’）を生成させる。７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン化合物は、式１−６の化合物を水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより誘導し得る。式１−６の化合物のアルコール分解（例えばメタノール分解）によりＣ−４アルコキシド（−ＯＲ）が得られ、これに対してアルキルメルカプチドで処理するとＣ−４アルキルチオ（−ＳＲ）誘導体が得られる。有機／医薬化学の当業者に周知のその後の化学操作が、本発明の所望の化合物を得るのに必要とされ得る。
【００８９】
【化１３】
2005527499.tif 000014
【００９０】
以下の実施例は、本発明の最終化合物の製造又は発明の最終化合物の製造に用いた中間体の製造に関する詳細を含む文献刊行物を引用する。本発明のヌクレオシド化合物は、下記の実施例に詳述した方法に従って製造した。実施例は、いずれにしろ本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように限定すると解釈されるべきではない。ヌクレオシド及びヌクレオチド合成の当業者には、下記の製造法の公知の条件及び方法の部分改変を使用して本発明の化合物及びその他の化合物を製造できることが容易に認められる。特に明示しない限りは、温度は全て摂氏温度である。
【００９１】
（実施例１）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【００９２】
【化１４】
2005527499.tif 000015
【００９３】
ジクロロメタン（ＤＣＭと略記する）（１０ｍＬ）中の三酸化クロム（１．５７ｇ、１．５７ミリモル）に、０℃で無水酢酸（１４５ｍｇ、１．４１ミリモル）を加え、次いでピリジン（２４５ｍｇ、３．１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで７−［３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトラキス（１−メチルエチル）−１，３−ジシロキサンジイル］−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン〔製造については、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５：４０５９（１９８３）参照〕（５０８ｍｇ、１．００ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）に注加し、その後に溶出液として酢酸エチルを使用してシリカゲルを通して濾過した。得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次いでメチルマグネシウムブロミド（３ＭのＴＨＦ溶液）（３．３０ｍＬ、１０ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温（ｒｔと略記する）に戻し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、次いで得られた粗生成物を、シリカゲルを用い溶出液としてジクロロメタンに溶解した５％メタノールを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯めて、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、シリカに担持させたテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦと略記する）（１．１ミリモル／シリカｇ）（１５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い溶出液としてジクロロメタンに溶解した１０％メタノールを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯めて、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（４９ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
（実施例２）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン
【００９６】
【化１５】
2005527499.tif 000016
【００９７】
工程Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
２−Ｏ−アセチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース〔製造については、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，７８：４８６（１９９５）参照〕（５２．４ｇ、０．１０モル）をメタノール性Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ、室温で飽和）に溶解した混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ＋２００ｍＬ×５回）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮して標題化合物（４９．０ｇ）を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Ｂで使用した。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ５，４＝４．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．６Ｈｚ，Ｊ３，２＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３），３  ９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２，ＯＨ−２＝９．６Ｈｚ，Ｈ−２），４．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５２，４．６０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），７．３２−７．４５，７．５２−７．５７（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【００９９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５５．４０，６９．０５，６９．７４，７１．２９，７２．０２，７８．４１，８１．４５，１０３．４４，１２７．８３，１２７．９５，１２９．０５，１２９．２８，１３１．２７，１３１．３０，１３３．２２，１３３．２６，１３３．５５，１３３．６７，１３５．４５，１３５．９２。
【０１００】
工程Ｂ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−２−ウロース
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ・ペルヨージナン（５０．０ｇ、１１８ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に懸濁し氷冷した懸濁液に、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下で、工程Ａから得た化合物（３６．２ｇ、７５ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した溶液を０．５時間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温で３日間攪拌した。この混合物を無水Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１８０ｇ）を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１４００ｍＬ）に混合し氷冷した混合物に注いだ。２つの液層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物（３４．２ｇ）を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Ｃで使用した。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ５ａ，４＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，４＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，１＝１．３Ｈｚ，Ｊ３，４＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５８，４．６９（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４，８７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７８，５．０３（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），７．１９−７．２６，７．３１−７．４２（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０１０２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：δ５５．７２，６９．４１，６９．８１，６９．９８，７７．４９，７８．００，９８．５４，１２７．９９，１２８．０６，１２９．３３，１２９．３８，１３１．３６，１３１．７２，１３３．６１，１３３．６３，１３３．８５，１３３．９７，１３４．７２，１３５．３２，２０８．２１。
【０１０３】
工程Ｃ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
ＭｅＭｇＢｒを無水Ｅｔ２Ｏに溶解した溶液（０．４８Ｍ、３００ｍＬ）に、−５５℃で、工程Ｂから得た化合物（１７．４０ｇ、３６．２ミリモル）を無水Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を−３０℃まで加温し、−３０℃から−１５℃で７時間攪拌し、次いで氷冷水（５００ｍＬ）に注加し、混合物を室温で０．５時間激しく攪拌した。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏで十分に洗浄したセライト充填物（１０×５ｃｍ）を通して濾過した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残留物をヘキサン（〜３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（１０×７ｃｍ、ヘキサン中で予め充填しておいた）に加え、ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で溶出して、標題化合物（１６．７ｇ）を無色シロップとして得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｄ，３Ｈ，ＪＭｅ，ＯＨ＝０．９Ｈｚ，２Ｃ−Ｍｅ），３．３３（ｑ，１Ｈ，ＯＨ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３Ｈｚ），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ５，４＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ），４．１８（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｑ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６３，４．８１（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），７．１９−７．２６，７．３４−７．４３（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０１０５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２４．８８，５５．４５，６９．９５，７０．２４，７０．８８，７７．０６，８２．１８，８３．０１，１０７．６３，１２７．３２，１２９．３６，１３０．０１，１３０．３２，１３３．６８，１３３．７８，１３４．１３，１３４．１８，１３４．４５，１３４．５８。
【０１０６】
工程Ｄ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た化合物（９．４２ｇ、１９ミリモル）を無水ジクロロメタン（２８５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液、２０ｍＬ、１１４ミリモル）を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン（３×４０ｍＬ）を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ［製造については、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１（１９６０）参照］（８．７６ｇ、５７ミリモル）と、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁物、２．２８ｇ、５７ミリモル）とから、その場で、室温で４時間激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２回）で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（１０ｃｍ×１０ｃｍ）を用いて溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：３及び１：２）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５．０５ｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５’，５”１０．９Ｈｚ，Ｊ５’，４＝２．５Ｈｚ，Ｈ−５’），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５”，４＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５”），４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’），４．６３，４．７０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７１，４．８０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，，Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．２３−７．４４（ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０１０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２１．３１，６９．１０，７０．４１，７０．７７，７９．５６，８０．４１，８１．０５，９１．１１，１００．５７，１１８．２１，１２７．０４，１２７．４６，１２７．５７，１２９．７３，１２９．７７，１３０．５７，１３０．９９，１３３．５１，１３３．９９，１３４．３３，１３４．３８，１３４．７４，１３５．２１，１５１．０７，１５１．１５，１５２．４７。
【０１０９】
工程Ｅ：４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｄから得た化合物（５．４２ｇ、８．８ミリモル）をジクロロメタン（１７５ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、８８ｍＬ、８８ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで−３０℃から−２０℃で３時間攪拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１）（９０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで０℃でアンモニア水を用いて中和し、室温で１５分間攪拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１、９８：２、９５：５及び９０：１０）の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物（１．７３ｇ）を無色フォーム状物として得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体に変化した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５”），３．８９−４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’），５．１５−５．２３（ｍ，３Ｈ，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，５’−ＯＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ，Ｈ−５），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０１１１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．２０，５９．９５，７２．２９，７９．３７，８３．１６，９１．５３，１００．１７，１１７．６３，１２８．８６，１５１．１３，１５１．１９，１５１．４５。
【０１１２】
工程Ｆ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｅから得た化合物（１．５４ｇ、５．１ミリモル）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和；１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、８５℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）を用いて精製して、標題化合物を無色フォーム状物（０．８ｇ）として得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体をメタノール／アセトニトリルから再結晶した；ｍ．ｐ．２２２℃。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７５−３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．００（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３’ＯＨ，３’＝６．８Ｈｚ，３’−ＯＨ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ５’ＯＨ，５’，５”＝５．１Ｈｚ，５’−ＯＨ），６．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０１１４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．２６，６０．４２，７２．７２，７９．３０，８２．７５，９１．２０，１００．１３，１０３．０８，１２１．９６，１５０．３７，１５２．３３，１５８．１５。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２７９．１０（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃ１２Ｈｌ６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：２７９．１１。
【０１１６】
（実施例３）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１１７】
【化１６】
2005527499.tif 000017
【０１１８】
工程Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−エチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に、−７８℃で、ＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ、１６．６ｍＬ）を徐々に加え、次いで無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した実施例２の工程Ｂから得た化合物（４．８０ｇ、１０．０ミリモル）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間攪拌し、次いで−１５℃に加温し、さらに２時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）との攪拌混合物に注加した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用いて溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（３．８７ｇ）を無色油状物として得た。
【０１１９】
工程Ｂ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（１．０２ｇ、２．０ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液）（１．７５ｍＬ、１０．０ミリモル）を滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いでトルエン（１０ｍＬ）から２回同時蒸発させた。油状残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０７ｍｇ、２．０ミリモル）、水酸化カリウム（３３７ｍｇ、６．０ミリモル）及びトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（１３０ｍｇ、０．４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、激しく攪拌した混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との攪拌混合物に注加した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いて、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用して精製して、所望の生成物（３０７ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１２０】
工程Ｃ：４−クロロ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（３０７ｍｇ、０．４５ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（４．５０ｍＬ、４．５０ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−１０℃で３時間攪拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１）（１０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで水性水酸化アンモニウムを加えることにより中和した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（１１２ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１２１】
工程Ｄ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た化合物（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）に、メタノール（４ｍＬ）に飽和させたアンモニアを加えた。得られた混合物を密閉容器中で、７５℃で７２時間攪拌し、冷却し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いて精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５２（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．２４（ｍ，６Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
ＬＣ−ＭＳ  実測値：２９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：２９５．１４。
【０１２４】
（実施例４）
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２５】
【化１７】
2005527499.tif 000018
【０１２６】
工程Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２の工程Ｃから得た生成物（１．２７ｇ、２．５７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン（１５ｍＬ×２回）を用いて同時蒸発させた。得られた油状物をアセトニトリル（ＭｅＣＮと略記する）（１５ｍＬ）に溶解し、次いでアセトニトリル（３０ｍＬ）に２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン〔製造については、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３５：８２５（１９９３）参照〕（４３３ｍｇ、２．５７ミリモル）、ＫＯＨ（８５％、粉末）（０．５１ｇ、７．７ミリモル）、トリス−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（１６５ｕＬ、０．５１ミリモル）を混合し十分に攪拌した混合物に滴加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１、３／１及び２／１）を使用して精製して、標題化合物を無色フォーム状物（０．６５ｇ）として得た。
【０１２７】
工程Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た生成物（６３０ｍｇ、１．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）（１０ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで−２０℃で２．５時間攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）を用いて停止させ、−２０℃で０．５時間攪拌し、次いでアンモニア水を用いて０℃で中和した。固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムを用いて、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１及び２０／１）を使用して精製して、標題化合物を無色フォーム状物（２５０ｍｇ）として得た。
【０１２８】
工程Ｃ：２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
工程Ｂから得た生成物（９０ｍｇ、０．３ミリモル）を水性ＮａＯＨ（２Ｎ、９ｍＬ）に溶解した混合物を還流温度で５時間攪拌し、次いで０℃で２Ｎ水性ＨＣｌを用いて中和し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムを用い、溶出液として５／１の比率のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて精製して、標題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ  １Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例５）
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１３１】
【化１８】
2005527499.tif 000019
【０１３２】
２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４、工程Ｂ）（２１ｍｇ、０．０７ミリモル）をシクロプロピルアミン（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を７０℃で２日間加熱し、次いで蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルカラムを用い、溶出液として２０／１の比率のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて精製して、標題化合物を白色固体（１７ｍｇ）として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
（実施例６）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１３５】
【化１９】
2005527499.tif 000020
【０１３６】
この化合物は、Ｙ．Ｍｕｒａｉらによって、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３：３９１−４０４（１９９２）に記載された方法に従って製造した。
【０１３７】
（実施例７）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１３８】
【化２０】
2005527499.tif 000021
【０１３９】
この化合物は、Ｙ．Ｍｕｒａｉらによって、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３：３９１−４０４（１９９２）に記載された方法に従って製造した。
【０１４０】
（実施例８）
ＳＡＴＥプロドラッグ部分に対する一般的方法
Ｓ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥと略記する）プロヌクレオチドは、Ｃ．Ｒ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｖ．Ｖ．Ｉｙｅｒ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．ＭｃＩｎｔｅｅ，「Ｐｒｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：Ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，」  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０：１−３５（２０００）で論じられており、この文献は参照してその全部が本明細書に組み込まれる。ヌクレオシドのＳＡＴＥ誘導体もまた、米国特許第５，７７０，７２５号；同第５，８４９，９０５号；及び同第６，０２０，４８２号明細書に開示されており、これらの特許明細書のそれぞれの内容は参照してその全部が本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト
２−メルカプトエタノール（５ｇ、６４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（７．６７ｍＬ、５７．６ミリモル）を加え、得られた混合物を氷浴中で０℃に冷却した。無水酢酸（４．５４ｍＬ、４８ミリモル）を１０分以内に滴加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２時間にわたって室温に戻した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、５％水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。次いで、得られた油状物を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、無水トリエチルアミン（７．７６ｍＬ）を加えた。この混合物に、活性化モレキュラーシーブ（４Å）を加え、室温で１０分間保持した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ジイソプロピルホスホロアミドジクロリド（６．４７ｇ、３２．０３ミリモル）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で、０℃で２時間攪拌した。この反応混合物にヘキサン（４０ｍＬ）を加え、生成した沈殿物を濾過した。濾液を全容量の４分の１まで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、３％トリエチルアミンと、徐々に量を増やした酢酸エチル（０％から７％）とを含有するヘキサンを用いて溶出して、標題化合物を油状物（２．３６ｇ）として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．１７（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），３．５１−３．８４（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２４．４７，２４．６１，３０．４８，４２，８５，４３．１，６１．８８，６２．２３，１９５．２６；１３Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９６。
【０１４３】
（実施例９）
５’−三リン酸誘導体
本発明のヌクレオシド  ５’−三リン酸は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１００：２０４７（２０００）に記載の一般的方法に従って製造した。
【０１４４】
（実施例１０）
５’−三リン酸誘導体の精製及び純度分析
前記三リン酸誘導体を、イオン交換（ＡＸと略記する）クロマトグラフィーにより、３０×１００ｍｍのモノＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ製）を使用し、５０ｍＭトリス（ｐＨ８）の緩衝液系を用いて精製した。溶出勾配は、典型的には６．５ｍＬ／分で２倍のカラム容量で４０ｍＭ  ＮａＣｌから０．８Ｍ  ＮａＣｌであった。陰イオン交換クロマトグラフィーから適切な画分を採取し、逆相（ＲＰ）クロマトグラフィーにより、Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×２１ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を使用して１０ｍＬ／分の流量で脱塩した。溶出勾配は、一般的に５ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート（ＴＥＡＡ）の一定濃度で、１４分でメタノールが１％から９５％であった。
【０１４５】
前記の精製三リン酸の質量スペクトルは、オンラインＨＰＬＣ質量分光分析法を使用してＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）製のＭＳＤ１１００を用いて測定した。ＲＰ  ＨＰＬＣには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（Ｃ１８（２））、１５０×２ｍｍ、と３０×２ｍｍガードカラム、粒度３μｍを使用した。２０ｍＭのＴＥＡＡ（トリエチルアンモニウムアセテート）（ｐＨ７）中にアセトニトリルが０％から５０％の直線濃度勾配（１５分）を、陰イオン化型の質量スペクトル検出器を用いて連続して行った。窒素ガスと、圧縮空気を満たしたネブライザーとを使用してエレクトロスプレーを生成させた。１５０から９００の質量範囲を試料抽出した。分子量は、ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ分析パッケージを使用して測定した。
【０１４６】
精製三リン酸の純度は、分析ＲＰ及びＡＸ  ＨＰＬＣにより測定した。Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ又はＪｕｐｉｔｅｒカラム（２５０×４．６ｍｍ）（粒度５μｍ）を用いたＲＰ  ＨＰＬＣを、典型的には１００ｍＭのＴＥＡＡ（ｐＨ７）中にアセトニトリルが２％から７０％の濃度勾配で１５分で走査した。ＡＸ  ＨＰＬＣは、１．６×５ｍｍモノＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ製）を用いて行った。三リン酸は、５０ｍＭトリス（ｐＨ８）の一定濃度で、ＮａＣｌが０Ｍから０．４Ｍの濃度勾配で溶出した。前記の三リン酸の純度は一般的に＞８０％であった。
【０１４７】
（実施例１１）
５’−一リン酸誘導体
本発明のヌクレオシド５’−一リン酸は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５０：５０６５（１９６７）に記載の一般的方法に従って製造した。
【０１４８】
（実施例１２）
５’−三リン酸誘導体の質量スペクトル同定
本発明の５’−三リン酸の質量スペクトルは、実施例１０に記載のようにして測定した。下記の表に、実施例９の方法に従って製造した代表的な５’−三リン酸について算出した、実験質量を示す。実施例番号は、５’−三リン酸の親化合物に対応する。
【０１４９】
【表１】
2005527499.tif 000022
【０１５０】
（実施例１３）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５’−一リン酸
【０１５１】
【化２１】
2005527499.tif 000023
【０１５２】
実施例２の工程Ｆから得た化合物（１４ｍｇ、０．０５ミリモル）（ピリジンを用いて同時蒸発させ、次いでトルエンを用いて数回同時蒸発させることにより乾燥した）に、リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を密封容器中で一晩攪拌した。次いで、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０．００７０ｍＬ、０．０７５ミリモル）を注射器で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、次いでテトラエチルンモニウムビカーボネート（ＴＥＡＢと略記する）（１Ｍ）（０．５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とを加えることにより反応を停止させた。反応混合物を実施例１０に記載の方法に従って精製し、分析した。
【０１５３】
エレクトロンスプレー質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：実測値：３５９．２（Ｍ−Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ７Ｐ−Ｈ＋：３５９．１。
【０１５４】
（実施例１４）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５’−二リン酸
【０１５５】
【化２２】
2005527499.tif 000024
【０１５６】
実施例２の工程Ｆから得た化合物（５６ｍｇ、０．２０ミリモル）（ピリジンを用いて同時蒸発させ、次いでトルエンを用いて数回同時蒸発させることにより乾燥した）に、リン酸トリメチル（シーブ上で貯蔵したもの）（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を密封容器中で一晩攪拌した。次いで、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０．０２３ｍＬ、０．２５ミリモル）を注射器で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでトリブチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．００ミリモル）と、トリブチルアンモニウムホスフェート（ピリジン中でリン酸とトリブチルアミンとから生成させ、次いでピリジンとアセトニトリルを用いて反復して共沸蒸発させた）（アセトニトリル３．３０ｍＬ中に１．０ミリモル）とを加えた。得られた混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで密封管を開封し、ＴＥＡＢ（１Ｍ）（１．０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とを加えることにより反応を停止させた。反応混合物を実施例１０に記載の方法に従って精製し、分析した。
【０１５７】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：４３９．０（Ｍ−Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ１０Ｐ２−Ｈ＋：４３９．０４。
【０１５８】
（実施例１５）
［４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５’−三リン酸
【０１５９】
【化２３】
2005527499.tif 000025
【０１６０】
実施例２の工程Ｆから得た化合物（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）（ピリジンと共に同時蒸発させ、次いでトルエンを用いて数回同時蒸発させることにより乾燥した）に、リン酸トリメチル（シーブ上で貯蔵した）（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を密封容器中で一晩攪拌した。次いで、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０．００７０ｍＬ、０．０７５ミリモル）を注射器で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、次いでトリブチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．３５ミリモル）と、トリブチルアンモニウムピロホスフェート（１２７ｍｇ、０．３５ミリモル）と、アセトニトリル（シーブ上で貯蔵したもの）（０．２５ｍＬ）とを加えた。得られた混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで密封管を開封し、ＴＥＡＢ（１Ｍ）（０．５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とを加えることにより反応を停止させた。反応混合物を実施例１０に記載の方法に従って精製し、分析した。
【０１６１】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：５１９．０（Ｍ−Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４０１３Ｐ３−Ｈ＋：５１９．０１。
【０１６２】
（実施例１６）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６３】
【化２４】
2005527499.tif 000026
【０１６４】
実施例２の工程Ｅから得た化合物（５９ｍｇ、０．１８ミリモル）に水性水洗化ナトリウム（１Ｍ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流させ、冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）を用いて中和し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用い、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（４：１）を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（５３ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４−４．１５（重なりｍ，７Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
（実施例１７）
４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１６７】
【化２５】
2005527499.tif 000027
【０１６８】
実施例２の工程Ｆから得た化合物（１４０ｍｇ、０．５０ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し予め冷却しておいた溶液（０℃）に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したＮ−クロロコハク酸イミド（０．０７５ｇ、０．５５ミリモル）を滴加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでメタノール（４ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（５５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５−４．１４（重なりｍ，７Ｈ），５．９７（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ４＋Ｈ＋：３１５．０９。
【０１７１】
（実施例１８）
４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１７２】
【化２６】
2005527499.tif 000028
【０１７３】
実施例２の工程Ｆから得た化合物（２８ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、予め冷却しておいた溶液（０℃）に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したＮ−ブロモコハク酸イミド（０．０１８ｇ、０．１０ミリモル）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で１０分間攪拌した。メタノール（４ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（１３．０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ０．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６−４．００（重なりｍ，７Ｈ），５．８３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４＋Ｈ：３５９．０４。
【０１７６】
（実施例１９）
２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１７７】
【化２７】
2005527499.tif 000029
【０１７８】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４、工程Ｂ）（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）、ピリミジン（０．１ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（大気圧）下で室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、予めＥｔＯＨで十分に洗浄しておいたセライト充填物を通して濾過した。濾液を一緒にして蒸発させ、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１及び１０／１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ，２’Ｃ−Ｍｅ），３．８２（ｄｄ，Ｊ５’４’＝３．６Ｈｚ，Ｊ５’，５”＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−４’），４．１０（ｄ，Ｊ３’４’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．４１（ｄ，Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）。  ＥＳ  ＭＳ：２８１．４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（実施例２０）
２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８１】
【化２８】
2005527499.tif 000030
【０１８２】
工程Ａ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２の工程Ｃから得た生成物（１．５７ｇ、３．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷した溶液に、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；３．３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン（２×２０ｍＬ）を用いて同時蒸発させた。得られた油状物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでアセトニトリルに溶解した２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの塩の溶液〔その場で、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８４：７０８−７２１参照］（１．１３ｇ、６．２ミリモル）と、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁物、２４８ｍｇ、６．２ミリモル）とから室温で２時間激しく攪拌した後に生成した〕に滴加した。一緒にした混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３００＋１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にして、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（５×７ｃｍ）を用いて、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡＣが０％から３０％まで５％ずつの段階的濃度勾配で）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（０．９６ｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１８３】
工程Ｂ：２−アミノ−４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た生成物（４７５ｍｇ、０．７ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、氷冷した混合物に、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁物、２９ｍｇ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物にＭｅＩ（４８μＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、混合物を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（５×３．５ｃｍ）を用いて、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（９／１、７／１、５／１及び３／１）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、蒸発させて、所望の化合物（２００ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１８４】
工程Ｃ：２−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した工程Ｂから得た生成物（２００ｍｇ、０．３ミリモル）と水性ＮａＯＨ（２Ｎ、１５ｍＬ）との混合物を、圧力容器中で１３５℃で一晩加熱した。次いで、混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌで中和し、次いで蒸発乾固した。得られた粗生成物をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、次いで固形物をＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（５×５ｃｍ）を用いて、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０／１、３０／１及び２０／１）を使用して精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１８５】
工程Ｄ：２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）に溶解した工程Ｃから得た生成物（６４ｍｇ、０．１ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）との混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置を用いて５０ｐｓｉで、室温で１．５日間水素添加し、次いでＭｅＯＨで予め洗浄しておいたセライト充填物に通して濾過した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（３×４ｃｍ）を用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１及び２０／１）を用いて精製して、２−アミノ−５−メチル−７−（５−Ｏ−ベンジル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。この化合物（３７ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃを用い大気圧の水素下でさらに水素添加した。室温で２日間攪拌した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１×７ｃｍ）を用いて、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１、２０／１及び１０／１）を用いて精製し、凍結乾燥した後に標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１（ｓ，３Ｈ，２’Ｃ−Ｍｅ），２．１６（ｄ，ＪＨ−６，Ｃ５−Ｍｅ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＳ−Ｍｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，２’−ＯＭｅ），３．６７（ｄｄ，Ｊ５’４’＝３．４Ｈｚ，Ｊ５’，５”＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．８１−３．９１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），６．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）。
【０１８７】
ＥＳ  ＭＳ：３２３．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例２１）
４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１８９】
【化２９】
2005527499.tif 000031
【０１９０】
工程Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２の工程Ｃから得た化合物（１．０６ｇ、２．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し氷冷した溶液に、ＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液；２．２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン（１５ｍＬ×２回）を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解した４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：１９８４（１９９０）参照］（０．６２ｇ、３．７ミリモル）と、ＮａＨ（６０％鉱油中溶液、１４８ｍｇ、３．７ミリモル）とから、その場で、室温で２時間激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０＋１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（５ｃｍ×５ｃｍ）を用い、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（９／１、５／１、３／１）の濃度勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（０．８７ｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１９１】
工程Ｂ：４−クロロ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（０．８７ｇ、０．９ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、９．０ｍＬ、９．０ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで−３０℃から−２０℃で３時間攪拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１）（９０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で水性アンモニアを用いて中和し、室温で１５分間攪拌した。固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（５ｃｍ×５ｃｍ）を用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０／１及び３０／１）の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物（０．２２ｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０１９２】
工程Ｃ：４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（０．２ｇ、０．６４ミリモル）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和させた；４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、ステンレス鋼製オートクレーブ中で１００℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラム（５ｃｍ×５ｃｍ）を用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１、３０／１、２０／１）の濃度勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体（０．１２ｇ）として得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６０（ｓ，３Ｈ，２’Ｃ−Ｍｅ），２．２６（ｓ，３Ｈ，５Ｃ−Ｍｅ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７０−３．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．００（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），４．９１−４．９９（ｍ，３Ｈ，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，５’−ＯＨ），６．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．４８（ｂ  ｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。ＥＳ  ＭＳ：２９５．２（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（実施例２２）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１９５】
【化３０】
2005527499.tif 000032
【０１９６】
実施例６の化合物（０．０３５ｇ、０．１１ミリモル）を、水性アンモニア（４ｍＬ、３０重量％）と飽和メタノール性アンモニア（２ｍＬ）との混合物に溶解し、次いでＨ２Ｏ２の水溶液（２ｍＬ、３５重量％）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相カラム（Ａｌｔｅｃｈ  Ａｌｔｉｍａ  Ｃ−１８、１０×２９９ｍｍ、Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、５０分内でＢが１０％から６０％、流量２ｍＬ／分）を用いてＨＰＬＣで精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．８６（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２０．１３，６１．３７，７３．７９，８０．４２，８４．０１，９３．００，１０２．６６，１１２．０７，１３０．０７，１５１．４０，１５２．７４，１５９．１２，１６９．３０。
【０１９８】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ６＋３２５．１１４８，実測値３２５．１１４３。
【０１９９】
（実施例２３）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２００】
【化３１】
2005527499.tif 000033
【０２０１】
工程Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
塩化セリウム７水和物（５０ｇ、１３４．２ミリモル）を、予め加熱しておいた乳鉢で細かく粉砕し、機械攪拌装置を備えた丸底フラスコに移した。このフラスコを高真空下に１６０℃で一晩加熱した。真空をアルゴン下で開放し、フラスコを室温まで冷却した。このフラスコに、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）をカニューレにより加えた。得られた懸濁物を室温で４時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２０ｍＬ、１２０ミリモル）を加え、攪拌を−７８℃で２時間続けた。この懸濁物に、３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−２−ウロース（１４ｇ、３０ミリモル）〔実施例２、工程Ｂから得た〕を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、一定に攪拌しながら滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止させ、室温に戻した。反応混合物を、セライト充填物を通して濾過し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した（５００ｍＬ×２回）。有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬ×２回）。得られた有機層を一緒にして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して粘稠黄色油状物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃの１０％ヘキサン溶液）で精製した。標題化合物（６．７ｇ、１３．２ミリモル）が淡黄色油状物として得られた。
【０２０２】
工程Ｂ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（６．４ｇ、１２．６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、−２０℃でＨＢｒ（３０％ＡｃＯＨ溶液、２０ｍＬ、７５．６ミリモル）を滴加した。得られた溶液を−１０℃から０℃の間で４時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン（４０ｍＬ×３回）を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ、３７．８ミリモル）のナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液（実施例２に記載のようにして調製した）に−２０℃で加えた。得られた混合物を室温まで戻し、室温で２４時間攪拌した。次いで、この混合物を蒸発乾固し、水に溶解し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２回）。抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、標題化合物（１．７５ｇ）を白色フォーム状物として単離した。
【０２０３】
工程Ｃ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（８０ｍｇ）を最小限の量の１，４−ジオキサンに溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−７８℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
【０２０４】
工程Ｄ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た化合物（６０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ  ジクロロメタン溶液）を滴加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで−３０℃から−２０℃で３時間攪拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−１５℃で０．５時間攪拌し、次いで０℃で水性アンモニア水を用いて中和し、室温で１５分間攪拌した。固形物を濾過し、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノールを１０％含有し、トリエチルアミンを０．１％含有するＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物を白色固体（１０ｍｇ）として得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５”），３．９（ｍ  ｄ，１−Ｈ，Ｈ−４’），４．３（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．８−５．３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，５’−ＯＨ）６．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２０６】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２９１．１（Ｍ−Ｈ−）；計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４０４−Ｈ−：２９１．２。
【０２０７】
（実施例２４）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２０８】
【化３２】
2005527499.tif 000034
【０２０９】
工程Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２３、工程Ｂから得た化合物（３００ｍｇ、０．４８ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３００ｍｇ、２．５６ミリモル）と四酸化オスミウム（４％水溶液、０．３ｍＬ）とを加えた。得られた混合物を暗中で１４時間攪拌した。生成した沈殿物を、セライト充填物に通して濾過し、水（３倍量）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。油状残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでシリカゲルに担持させたＮａＩＯ４（３ｇ、１０％ＮａＩＯ４）上で１２時間攪拌した。シリカゲルを濾過して除去し、残留物を蒸発させ、次いで無水エタノール（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、８ミリモル）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、０．２５ミリモル）を白色フレークとして得た。
【０２１０】
工程Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）を最小限の量の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−７８℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
【０２１１】
工程Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（１２０ｍｇ、０．２ミリモル）をメタノール／ジクロロメタン（１：１）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、得られた懸濁物をＨ２圧下で１２時間攪拌した。触媒をセライト充填物に通して濾過して除去し、大量のメタノールで洗浄した。得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノールを１０％含有し、トリエチルアミンを０．１％含有するＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２’），３．３３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２”），３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．９９−４．１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５”），４．３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ＋：２９７．３。
【０２１４】
（実施例２５）
４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２１５】
【化３３】
2005527499.tif 000035
【０２１６】
工程Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２４、工程Ａから得た化合物（６３ｍｇ、０．１ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰと略記する）（２ｍｇ、０．０１５ミリモル）とトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ミリモル）とを加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２回）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して桃色固体を得た。この固体を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、１ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２回）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２１７】
工程Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（１８ｍｇ、０．０３ミリモル）を最小量の１，４−ジオキサンに溶解し、ステンレス鋼製容器に入れた。この容器を−７８℃に冷却し、液体アンモニアを加えた。この容器を密閉し、９０℃で２４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を白色固体に濃縮し、これを他に精製せずに次の工程で使用した。
【０２１８】
工程Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（１６ｍｇ）をメタノール／ジクロロメタン（１：１）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、得られた懸濁物をＨ２圧下で１２時間攪拌した。触媒をセライト充填物に通して濾過して除去し、大量のメタノールで洗浄した。得られた濾液を一緒にして減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノールを１０％含有し、トリエチルアミンを０．１％含有するＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（８ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６−３．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．８−４．３（ｍ，５Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’，ＣＨ２）５．１２（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ），５．３５（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．４８（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５），６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２２０】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−２３０．２（ｔ）。
【０２２１】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋），計算値Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４０４＋Ｈ＋：２９９．２７。
【０２２２】
（実施例２６及び２７）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２２３】
【化３４】
2005527499.tif 000036
【０２２４】
工程Ａ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ツベルシジン（５．０ｇ、１８．７ミリモル）をピリジン（７．５ｍＬ）とＤＭＦ（１８．５ｍＬ）との混合物に溶解し攪拌した溶液に、硝酸銀（６．３６ｇ、３８．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（３７．４ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．６ｇ、３７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトの充填物を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液と洗液を、少量のクロロホルムを含有するエーテルで希釈した。得られた有機層を、連続的に炭酸水素ナトリウム及び水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ピリジンを、トルエンを用いて同時蒸発させて除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２に５％から７％溶解したＭｅＯＨを使用して精製した；収量３．０ｇ。
【０２２５】
工程Ｂ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物の混合物（３．０ｇ、６．０ミリモル）を無水ピリジン（３０ｍＬ）に混合した混合物の溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．８ｇ、８．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を水性ピリジンと共に磨砕し、エーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで黄色フォーム状物（５．６ｇ）に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてヘキサンに２０％から２５％溶解したＥｔＯＡｃを使用して精製した。適切な画分を採取し、濃縮して２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシド及び３’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシドを無色フォーム状物（それぞれ２．２ｇ及び１．０ｇ）として得た。
【０２２６】
工程Ｃ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシド（２．０ｇ、２．５ミリモル）をピリジン（２２ｍＬ）に溶解し氷冷した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。次いでこの混合物を水性ピリジン（５０％、１０ｍＬ）と共に磨砕し、少量のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を含有するエーテル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム及び水（３０ｍＬ×３回）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。ピリジンを、トルエン（２５ｍＬ×３回）を用いて同時蒸発させて除去した。得られた残留油状物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用して、シリカゲルの充填物を通して濾過した；収量１．４ｇ。
【０２２７】
工程Ｄ：４−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］アミノ−７−［３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−リボフラノシル］７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た化合物（１．０ｇ、１．１ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ）と共に０．５時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水洗し（５０ｍＬ×３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得た。得られた残留物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を使用して、シリカゲルの充填物を通すことによって精製した；収量７８０ｍｇ。
【０２２８】
工程Ｅ：４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＣＨ３ＭｇＩ（３．０Ｍエーテル溶液、３．０ｍＬ）を無水トルエン（３．７５ｍＬ）に溶解した溶液を、氷浴中で冷却した。この溶液に、工程Ｄから得た化合物（５００ｍｇ、０．８ミリモル）を無水トルエン（３．７ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。この混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、次いでエーテル（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を含有する５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（３０ｍＬ×２回）及び水（２５ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２に４％溶解したＭｅＯＨを使用して精製して、２−Ｃ−α−メチル化合物（１４９ｍｇ）と２−Ｃ−β−メチル化合物（３４ｍｇ）とを得た。これらの誘導体を別々に８０％酢酸で処理し、この反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。酢酸を、エタノール及びトルエンを用いて繰り返し同時蒸発させることにより除去した。残留物をクロロホルムと水の間で分配した。水性層をクロロホルムで洗浄し、次いで濃縮した。蒸発させた残留物を、シリカゲルを用いて、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２に５％から１０％溶解したＭｅＯＨを使用して精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．０ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），２．０８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３”），３．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．０２（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），５．３３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２’），６．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８），８．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；ＥＳ−ＭＳ：２６３．１［Ｍ−Ｈ］。
【０２３０】
４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｈ−３’及び３”），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’及び５”），４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．２４（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），６．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８），８．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
（実施例２８）
４−アミノ−７−（２，４−Ｃ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２３２】
【化３５】
2005527499.tif 000037
【０２３３】
工程Ａ：５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（３８．４ｇ、０．２モル）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｇ）、トリエチルアミン（５５．７ｍＬ、０．４モル）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８．１３ｇ、０．２モル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）に注加し、２つの層を分離した。有機層をクエン酸水溶液（２０％、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて、固体（７０．０ｇ）を得た。得られた固体を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＡｌＨ４（１６．０ｇ、０．４２モル）を少しずつ３０分間にわたって加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を３０分間にわたって滴加し、混合物をシリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／４）を用いてクロマトグラフィー分離して、生成物を固体（３２．５ｇ）として得た。
【０２３４】
工程Ｂ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１−Ｏ−メチル−４−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
酸化クロム（５０ｇ、０．５モル）、無水酢酸（５０ｍＬ、０．５３モル）及びピリジン（１００ｍＬ、１．２４モル）を、氷水浴中のジクロロメタン（１Ｌ）に加え、混合物を１５分間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（３２ｇ、０．１８モル）を加え、混合物を上記と同じ温度で３０分間攪拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、次いでシリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物を１，４−ジオキサン（１Ｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、固形ＫＯＨ（５０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×６回）で抽出した。濃縮した後に、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィー分離して、生成物を油状物（１．５ｇ）として得た。得られた油状物を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解し、２，４−ジクロロフェニルメチルクロリド（４ｇ、２０．５ミリモル）とＮａＨ（６０％、０．８ｇ）とを加えた。混合物を一晩攪拌し、次いでトルエン（１００ｍＬ）で希釈した。次いで得られた混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を油状物（２．０１ｇ）として得た。
【０２３５】
工程Ｃ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジ−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース
工程Ｂから得た生成物（２．０ｇ、４．０ミリモル）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０ｇ）とを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）と共に磨砕し、次いで濾過した。濾液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（２．５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解した溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）に−７８℃で滴加した。反応混合物を−３０℃まで加温し、−３０℃から−１５℃で５時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注加した。２つの層を分離し、得られた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９）を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物をシロップ（１．４０ｇ）として得た。
【０２３６】
工程Ｄ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た化合物（０．７０ｇ、１．３ミリモル）にＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン（１０ｍＬ×３回）を用いて同時蒸発させた。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（０．５ｇ、３．３ミリモル）と粉末ＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．３ミリモル）とを、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中で３０分間攪拌し、得られた混合物を、トルエン（１０ｍＬ）を用いて同時蒸発させた。得られた溶液を前記のブロモ糖残留物に注加し、混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（５０ｍＬ×３回）、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５／８５）で溶出してクロマトグラフィー分離して、固体（２７０ｍｇ）を得た。
【０２３７】
工程Ｅ：４−アミノ−７−（２，４−Ｃ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｄから得た化合物（２７０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、液体アンモニア（２０ｇ）をステンレス鋼製オートクレーブに加えた。混合物を１００℃で１５時間攪拌し、次いで冷却し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィー分離して、固体（２００ｍｇ）を得た。得られた固体（１５０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）とをメタノール（２０ｍＬ）中でＨ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で３時間振盪し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／９）を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を固体（３５ｍｇ）として得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．３Ｈｚ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．３Ｈｚ），５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ３．０Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ），６．９７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．１９，２１．３２，６５．３８，７３．００，７９．３３，８４．８０，９０．６６，９９．０９，１０２．４１，１２１．９０，１４９．５８，１５１．４８，１５７．３８。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ：実測値２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：２９５．１。
【０２４１】
（実施例２９）
４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２４２】
【化３６】
2005527499.tif 000038
【０２４３】
工程Ａ：３−デオキシ−３−フルオロ−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トルオイル−α−Ｄ−リボフラノース
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（９．０ｇ、５０ミリモル）とｐ−トルオイルクロリド（７．０ｍＬ、５０ミリモル）とをピリジン（５０ｍＬ）中で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（２００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、有機層を蒸発させた。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）を用いてクロマトグラフィー分離して、油状物（１０．１ｇ）を得た。この油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴと略記する）（５．７ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注加した。得られた混合物をトルエン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を一緒にして濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物を油状物（１．５０ｇ）として得た。
【０２４４】
工程Ｂ：３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トルオイル−α−Ｄ−リボフラノース
工程Ａから得た生成物（１．０ｇ、３．５ミリモル）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．５ｇ）とを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と共に磨砕し、次いで濾過した。濾液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解した溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＴｉＣｌ４（３ｍＬ）と、ＭｅＭｇＢｒのエチルエーテル溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）とを−７８℃で加え、混合物を−５０℃から−３０℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注加し、セライトを通して濾過した。濾液をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）を用いてクロマトグラフィー分離して、標題化合物を油状物（１５０ｍｇ）として得た。
【０２４５】
工程Ｃ：４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｂから得た化合物（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）をＨＢｒ酢酸溶液（３０％）（２ｍＬ）に溶解した。１時間後に、混合物を減圧下で蒸発させ、次いでトルエン（１０ｍＬ）を用いて同時蒸発させた。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（０．５ｇ、３．３ミリモル）と粉末ＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．３ミリモル）とを、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で３０分間攪拌し、混合物をトルエン（２ｍＬ）を用いて同時蒸発させた。得られた溶液を前記のブロモ糖残留物に注加し、混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（５０ｍＬ×３回）、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）で溶出してクロマトグラフィー分離して、油状物（６０ｍｇ）を得た。この油状物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、液体アンモニア（２０ｇ）をステンレス鋼製オートクレーブに加えた。混合物を８５℃で１８時間攪拌し、次いで冷却し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル（メタノール／ジクロロメタン：１／９）を用いてクロマトグラフィー分離して、所望の生成物を固体（２９ｍｇ）として得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５３．２，７．８Ｈｚ），５．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．９Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．４Ｈｚ），７．０２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．４Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．４０，５９．５６，７７．２４，７９．２９，９０．１５，９１．９２，９９．８８，１０２．３９，１２１．１７，１４９．８０，１５１．７７，１５７．４７。
【０２４８】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．６６（ｍ）。
【０２４９】
ＥＳ−ＭＳ：実測値：２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＋：２８３．１。
【０２５０】
（実施例３０）
４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２５１】
【化３７】
2005527499.tif 000039
【０２５２】
工程Ａ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２、工程Ｄから得た化合物（６１８ｍｇ、１．０ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、予め冷却しておいた（０℃）溶液に、ヨウ化メチル（７０９ｍｇ、５．０ミリモル）とＮａＨ（６０％鉱油懸濁物）（４４ｍｇ、１．１ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との攪拌混合物に注加した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（７３５ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０２５３】
工程Ｂ：４−アミノ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａから得た化合物（７３５ｍｇ、１．１６ミリモル）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和させた）（２０ｍＬ）を加えた。混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、８０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、内容物を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用い、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５０４ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０２５４】
工程Ｃ：４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た生成物（６４ｍｇ、０．１ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置を用いて５０ｐｓｉで室温で一晩水素添加した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、次いでジクロロメタンに２％溶解したメタノールを溶出液として使用してシリカゲルの充填物を通して濾過した。所望の生成物を採取し、減圧下で蒸発させた。得られた化合物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置を用いて５５ｐｓｉで室温で２週間水素添加した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、次いでシリカゲルを用い、溶出液としてジクロロメタンに１０％溶解したメタノールを使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（１１０ｍｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｓ，３Ｈ，），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．９９（重なりｍ，４Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．００ｓ  ｂｒ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２９３．１（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４−Ｈ＋：２９３．１２。
【０２５７】
（実施例３１）
４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２５８】
【化３８】
2005527499.tif 000040
【０２５９】
実施例２、工程Ｅから得た化合物（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）を、メチルアミン（小型ステンレス鋼製オートクレーブで濃縮した５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、次いで冷却し、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルを用い、溶出液としてエタノールを使用して精製して、標題化合物を得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体を水に溶解し、凍結乾燥して無色粉末（１４４ｍｇ）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７９−３．３９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．０３（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），５．０４−５．１１（１Ｈ，３’−ＯＨ，１Ｈ，５’−ＯＨ），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ：実測値２９５．１（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋２９４．３。
【０２６２】
（実施例３２）
４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２６３】
【化３９】
2005527499.tif 000041
【０２６４】
実施例２、工程Ｅから得た化合物（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）を、ジメチルアミン（小型ステンレス鋼製オートクレーブで濃縮した５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、次いで冷却し、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルを用い、溶出液としてエタノールを使用して精製して、標題化合物を得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体を水に溶解し、凍結乾燥して無色粉末（１６４ｍｇ）を得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３），３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３），３．６０−３．６６（ｍ，Ｈ−１，Ｈ−５’），３．７７−３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．０４（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），５．０６−５．１１（１Ｈ，３’−ＯＨ，１Ｈ，５’−ＯＨ），６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：３０９．３（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：３０８．３３。
【０２６７】
（実施例３３）
４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２６８】
【化４０】
2005527499.tif 000042
【０２６９】
実施例２、工程Ｅから得た化合物（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）を、シクロプロピルアミン（小型ステンレス鋼製オートクレーブで濃縮した５ｍＬ）に加え、８５℃で４８時間加熱し、次いで冷却し、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルを用い、溶出液としてエタノールを使用して精製して、標題化合物を得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体を水に溶解し、凍結乾燥して無色粉末（１４８ｍｇ）を得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．７４−０．０７６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１，Ｈ−５’），３．７９−３．８２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”），３．９２−３．９６（ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．０３（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），５．０５−５．１０（１Ｈ，３’−ＯＨ，，１Ｈ，５’−ＯＨ），６．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ： 実測値：３２１．１（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃｌ５Ｈ２０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：３２０．３。
【０２７２】
（実施例３４）
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２７３】
【化４１】
2005527499.tif 000043
【０２７４】
工程Ａ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び７−［３，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２６及び２７の工程Ａから得た化合物の混合物（０．３２ｇ、０．６５ミリモル）を無水ピリジン（６ｍＬ）に溶解した溶液に、モノメトキシトリチルクロリド（０．３０ｇ、０．９８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサンに５％から１３％溶解したＥｔＯＡｃを使用して精製した。適切な画分を採取し、濃縮して２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護されたヌクレオシド及び３’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護されたヌクレオシドを無色フォーム状物（それぞれ３４３ｍｇ及び８４ｍｇ）として得た。
【０２７５】
工程Ｂ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−３−ウロシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
三酸化クロム（９１ｍｇ、０．９１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に懸濁し、十分に攪拌した懸濁物に、０℃でピリジン（１４７μＬ、１．８２ミリモル）を加え、次いで無水酢酸（８６μＬ、０．９１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、工程Ａから得た２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護ヌクレオシド（３４３ｍｇ、０．４５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注加し、次いで溶出液としてＥｔＯＡｃを使用して短いシリカゲルカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサン及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／１）を用いて精製して、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０２７６】
工程Ｃ：７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び７−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル］−４−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ  エーテル溶液、０．１７ｍＬ、０．５ミリモル）を室温で無水ヘキサン（１．５ｍＬ）に溶解した溶液に、工程Ｂから得た化合物（７８ｍｇ、０．１ミリモル）を無水ヘキサン（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトを通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。この層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてヘキサンに８％から２５％溶解したＥｔＯＡｃ使用して精製して、標題の３−Ｃ−メチルキシロ異性体（６０ｍｇ）と３−Ｃ−メチルリボ異性体（２０ｍｇ）を得た。
【０２７７】
工程Ｄ：４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ｃから得た３−Ｃ−メチルキシロ異性体（６０ｍｇ、０．０８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し氷冷した溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；０．３２ｍＬ、０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（１５ｍＬ×３回）、乾燥し、次い蒸発させた。残留物をジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解し、８０％酢酸（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を、ジオキサンを用いて同時蒸発させ、水（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。水性層を濃縮し、次いで凍結乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１及び１０／１）を用いて精製し、凍結乾燥した後に白色綿毛状化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−５”），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．４４（ｄ，Ｈ−１，Ｊ２’１’＝３．９Ｈｚ，Ｈ−２’），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２８１［ＭＨ］＋。
【０２７９】
（実施例３５）
４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２８０】
【化４２】
2005527499.tif 000044
【０２８１】
実施例３２の工程Ｃから得たリボ異性体（２０ｍｇ）を、実施例３２の工程Ｄに記載の方法を使用して脱保護して、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”），３．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２’１’＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。ＥＳ−ＭＳ：２８１［ＭＨ］＋。
【０２８３】
（実施例３６）
２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２８４】
【化４３】
2005527499.tif 000045
【０２８５】
実施例４の工程Ｂから得た生成物（２４ｍｇ）を水性アンモニア（３０％、１０ｍＬ）に溶解した混合物を、ステンレス鋼製オートクレーブ中で１００℃で一晩加熱し、次いで冷却し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１及び５／１）を用いて精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４８−３．５８（ｍ  １Ｈ，Ｈ−５’），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−４’），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．７２（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），４．９７−５．０３（ｍ，２Ｈ，３’−ＯＨ，５’−ＯＨ），５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５），６．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−６）。
【０２８７】
ＥＳ  ＭＳ：２９４．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８８】
（実施例３７）
４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２８９】
【化４４】
2005527499.tif 000046
【０２９０】
ピリジン（１ｍＬ）で希釈したＨＦ／ピリジン（７０％、２ｍＬ）の溶液に、−３０℃で、ピリジン０．５ｍＬに溶解した実施例３６の化合物（６０ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６μＬ、０．３ミリモル）を加えた。攪拌を−２５℃で５分間続けた。次いで、得られた溶液を氷水（５ｍＬ）に注加し、２Ｎ水性ＮａＯＨで中和し、次いで蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１及び１０／１）を用いて精製し、標題化合物を得た。
【０２９１】
【化４５】
2005527499.tif 000047
2005527499.tif 000048
2005527499.tif 000049
【０２９２】
（実施例３８）
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（２−１２）
【０２９３】
工程Ａ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース（２−２）
２−Ｏ−アセチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース（２−１）〔製造については、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，７８：４８６（１９９５）参照〕（５２．４ｇ、０．１０モル）をメタノール製Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ、室温で飽和）に混合した混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ＋２００ｍＬ×５回）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物（４９．０ｇ）を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Ｂで使用した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ５，４＝４．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．６Ｈｚ，Ｊ３，２＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２，ＯＨ−２＝９．６Ｈｚ，Ｈ−２），４．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５２，４．６０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），７  ３２−７．４５，７．５２−７．５７（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０２９５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５５．４０，６９．０５，６９．７４，７１．２９，７２．０２，７８．４１，８１．４５，１０３．４４，１２７．８３，１２７．９５，１２９．０５，１２９．２８，１３１．２７，１３１．３０，１３３．２２，１３３．２６，１３３．５５，１３３．６７，１３５．４５，１３５．９２。
【０２９６】
工程Ｂ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−２−ウロース（２−３）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５０．０ｇ、１１８ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に懸濁した氷冷懸濁液に、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下で工程Ａから得た化合物（３６．２ｇ、７５ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した溶液を０．５時間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温で３日間攪拌した。この混合物を無水Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１８０ｇ）を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１４００ｍＬ）に混合した氷冷混合物に注加した。この層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物（３４．２ｇ）を無色油状物として得、これはさらに精製せずに、下記の工程Ｃで使用した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ５ａ，４＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，４＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，１＝１．３Ｈｚ，Ｊ３，４＝８．４Ｈｚ，Ｈ３），４．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ４），４．５８，４．６９（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７８，５．０３（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），７．１９−７．２６，７．３１−７．４２（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０２９８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５５．７２，６９．４１，６９．８１，６９．９８，７７．４９，７８．００，９８．５４，１２７．９９，１２８．０６，１２９．３３，１２９．３８，１３１．３６，１３１．７２，１３３．６１，１３３．６３，１３３．８５，１３３．９７，１３４．７２，１３５．３２，２０８．２１。
【０２９９】
工程Ｃ：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース（２−４）
ＭｅＭｇＢｒを無水Ｅｔ２Ｏ（０．４８Ｍ、３００ｍＬ）に溶解した溶液に、−５５℃で、工程Ｂから得た化合物（１７．４０ｇ、３６．２ミリモル）を無水Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を−３０℃に加温し、−３０℃から−１５℃で７時間攪拌し、次いで氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を室温で０．５時間激しく攪拌した。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏで十分に洗浄したセライト充填物（１０×５ｃｍ）を通して濾過した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残留物をヘキサン（〜３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（１０×７ｃｍ、ヘキサン中で予め充填しておいた）に加え、ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で溶出して、標題化合物（１６．７ｇ）を無色シロップとして得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｄ，３Ｈ，ＪＭｅ，０Ｈ＝０．９Ｈｚ，２Ｃ−Ｍｅ），３．３３（ｑ，１Ｈ，ＯＨ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３Ｈｚ），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ５，４＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ），４．１８（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｑ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６３，４．８１（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），７．１９−７．２６，７．３４−７．４３（２ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０３０１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２４．８８，５５．４５，６９．９５，７０．２４，７０．８８，７７，０６，８２．１８，８３．０１，１０７．６３，１２７．３２，１２９．３６，１３０．０１，１３０．３２，１３３．６８，１３３．７８，１３４．１３，１３４．１８，１３４．４５，１３４．５８。
【０３０２】
工程Ｄ：４−クロロ−７−［３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−５）
工程Ｃから得た化合物（９．４２ｇ、１９ミリモル）を無水ジクロロメタン（２８５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でＨＢｒ（５．７Ｍ酢酸溶液、２０ｍＬ、１１４ミリモル）を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、次いで無水トルエン（４０ｍＬ×３回）を用いて同時蒸発させた。得られた油状残留物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのナトリウム塩をアセトニトリルに溶解した溶液〔無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［製造については、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１（１９６０）参照］（８．７６ｇ、５７ミリモル）と、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁物、２．２８ｇ、５７ミリモル）とから、その場で、室温で激しく攪拌した後に製造した〕に加えた。得られた混合物を一緒にして室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２回）で抽出した。抽出液を一緒にして食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（１０ｃｍ×１０ｃｍ）を用い、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：３及び１：２）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にして、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５．０５ｇ）を無色フォーム状物として得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５’，５”＝１０．９Ｈｚ，Ｊ５’４＝２．５Ｈｚ，Ｈ−５’），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５”，４＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５”），４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’），４．６３，４．７０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７１，４．８０（２ｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．２３−７．４４（ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）。
【０３０４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２１．３１，６９．１０，７０．４１，７０．７７，７９．５６，８０．４１，８１．０５，９１．１１，１００．５７，１１８．２１，１２７．０４，１２７．４６，１２７．５７，１２９．７３，１２９．７７，１３０．５７，１３０．９９，１３３．５１，１３３．９９，１３４．３３，１３４．３８，１３４．７４，１３５．２１，１５１．０７，１５１．１５  １５２．４７。
【０３０５】
工程Ｅ：４−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−６）
工程Ｄから得た化合物（５．４２ｇ、８．８ミリモル）をジクロロメタン（１７５ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１Ｍ  ジクロロメタン溶液、８８ｍＬ、８８ミリモル）を滴加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次いで−３０℃から−２０℃で３時間攪拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１）（９０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で水性アンモニアを用いて中和し、室温で１５分間攪拌した。固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を一緒にして蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９９：１、９８：２、９５：５及び９０：１０）の濃度勾配を使用して精製して、所望の化合物（１．７３ｇ）を無色フォーム状物として得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体に変化した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：δ０．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５”），３．８９−４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’），５．１５−５．２３（ｍ，３Ｈ，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，５’−ＯＨ），６，２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．８Ｈｚ，Ｈ−５），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０３０７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．２０，５９．９５，７２．２９，７９．３７，８３．１６，９１．５３，１００．１７，１１７．６３，１２８．８６，１５１．１３，１５１．１９，１５１．４５。
【０３０８】
工程Ｆ：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−７）
工程Ｅから得た化合物（１．５４ｇ、５．１ミリモル）に、メタノール性アンモニア（０℃で飽和させた；１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中で、８５℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）を用いて精製して、標題化合物を無色フォーム状物（０．８ｇ）として得た。これはＭｅＣＮで処理した後に無定形固体として分離した。この無定形固体をメタノール／アセトニトリルから再結晶した；ｍ．ｐ．２２２℃。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７５−３．９７（ｍ，３Ｈ  Ｈ−５”，Ｈ−４’，Ｈ−３’），５．００（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３’ＯＨ，３’＝６．８Ｈｚ，３’−ＯＨ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ５’ＯＨ，５’，５”＝５．１Ｈｚ，５’−ＯＨ），６．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）。
【０３１０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．２６，６０．４２，７２．７２，７９．３０，８２．７５，９１．２０，１００．１３，１０３．０８，１２１．９６，１５０．３７，１５２．３３，１５８．１５。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ：実測値：２７９．１０（Ｍ−Ｈ＋）；計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋：２７９．１１。
【０３１２】
工程Ｇ：４−アミノ−７−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−８）
工程Ｆから得た化合物（４５７ｍｇ、１．６３ミリモル）を無水ピリジン（３．５ｍＬ）に溶解した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３７０ｍｇ、２．４５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて油状物を得、これをクロマトグラフィーに供し、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２に１０％溶解したＭｅＯＨを用いて溶出した。適切な画分を採取し、蒸発させ、次いで高真空下で乾燥して、標題化合物を無色フォーム状物（５１６ｍｇ）として得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３：７０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０３１４】
工程Ｈ：４−（ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノ）−７−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−９）
工程Ｇから得た化合物（３９４ｍｇ、１．０ミリモル）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ｐ−メトキシフェニルクロロジフェニルメタン（９４６ｍｇ、３．０６ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰと略記する）（１２３ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで水（１５ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して油状物を得た。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２に５％溶解したＭｅＯＨを用いて溶出して精製した。適切な画分を採取し、蒸発させて標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２５−７．０３（ｍ，１２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．００３（ｓ，６Ｈ）。
【０３１６】
工程Ｉ：４−（ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノ）−７−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−１０）
工程Ｈから得た化合物（４００ｍｇ、０．６ミリモル）と無水ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ミリモル）とを無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．８ミリモル）を徐々に加えた。この攪拌溶液に、塩化オクタノイル（２００μＬ、１．２ミリモル）を１５分間にわたって加えた。反応混合物をさらに１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーに供して、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２に５％溶解したＭｅＯＨを用いて溶出して標題化合物を淡黄色フォーム状物（３４０ｍｇ）として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４−７．０５（ｍ，１２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｂｓ，８Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．８０（ｍ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０３１８】
工程Ｊ：４−アミノ−７−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２−１１）
工程Ｉから得た化合物（２５０ｍｇ、０．３１ミリモル）をＭｅＯＨ：酢酸：Ｈ２Ｏが６：３：１の混合物（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、５０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×３回）及び水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物（２００ｍｇ）をさらに精製することなく下記の工程Ｋで使用した。少量の精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した５％ＭｅＯＨを使用して行い、標題化合物を白色フォーム状物として得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２８（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０３２０】
工程Ｋ：４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（２−１２）
工程Ｊから得た化合物（２３０ｍｇ、０．４４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶解した溶液に、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１４ミリモル）とトリエチルアミン三弗化水素酸塩（７５０μＬ、４．５ミリモル）とを加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に、溶媒を蒸発させた。油状物を、シリカゲルカラムを用い、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に１０％溶解したＭｅＯＨで溶出して精製した。適切な画分を濃縮し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を無色粉末（９０ｍｇ）として得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２３（ｂｓ，２Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．５５（ｍ，３Ｈ）。
【０３２２】
【化４６】
2005527499.tif 000050
2005527499.tif 000051
【０３２３】
（実施例３９）
４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（３−３）
工程Ａ：４−（ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノ）−７−［３−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３−１）
実施例１の工程Ｉから得た化合物（１−１０）（３００ｍｇ、０．３７ミリモル）、無水トリエチルアミン（３００μＬ、２．１４ミリモル）及びトリエチルアミン三弗化水素酸塩（７５０μＬ、４．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３回）、次いで水（１５ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２に１０％から１５％溶解したアセトンを使用して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させて、標題化合物を無色フォーム状物（２４０ｍｇ）として得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３８−７．１７（ｍ，１２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５  ３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｓ，８Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
工程Ｂ：４−（ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノ）−７−［３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３−２）
工程Ｂから得た化合物（１８ｍｇ、０．０２６ミリモル）及びＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０２８ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）に溶解した溶液を、氷浴中でアルゴン雰囲気下で１０分間冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（７．５μＬ、０．０５３ミリモル）、次いで塩化オクタノイル（６．６μＬ、０．０３８ミリモル）を加えた。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２回）、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発させた後に得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用い、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２に１０％溶解したアセトンを用いて溶出することにより精製して、標題化合物をフォーム状物（１３．５ｍｇ）として得た。
【０３２６】
工程Ｃ：４−アミノ−７−［２−Ｃ−メチル−３，５−ジ−Ｏ−（１−オキソ−オクチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（３−３）
工程Ｂから得た化合物（１３ｍｇ、０．０１６ミリモル）をＭｅＯＨ：酢酸：Ｈ２Ｏが６：３：１の混合物（５００μＬ）に溶解した溶液を、５０℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３回）及び水（５ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに１０％溶解したアセトンを用いて溶出することにより精製して、標題化合物を白色フォーム状物（６．０ｍｇ）として得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．３９（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．３９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｂｓ，１６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８７３−０．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０３２８】
【化４７】
2005527499.tif 000052
【０３２９】
（実施例４０）
４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−７）
【０３３０】
【化４８】
2005527499.tif 000053
【０３３１】
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−２）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−１）（１．５３ｇ、１０．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＮ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ、１０．０ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。メタノール（２５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３２】
工程Ｂ：５−（トリメチルスタニル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−３）
工程Ａから得た化合物（０．９２ｇ、４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３．４８ｍＬ）を−７８℃で滴加した。滴加後に、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した塩化トリメチルスズ（０．８８ｇ、４．４ミリモル）を１０分間で滴加した。反応混合物を徐々に室温にし、室温で一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３回）で抽出した。有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。
【０３３３】
工程Ｃ：５−フルオロ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−４）
工程Ｂから得た化合物（１．９７ｇ、６．２０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］〔弗素化剤ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）〕（２．４０ｇ、６．５ミリモル）を一度に加え、反応混合物を室温で７時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルを用い溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を使用して精製した。生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７１．５。
【０３３５】
工程Ｄ：４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（４−７）
工程Ｃから得た化合物（０．０７５ｇ、０．４４ミリモル）、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース〔Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｅ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｍ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ，「Ａ  Ｓｈｏｒｔ，Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｒｏｕｔｅ，ｔｏｗａｒｄ  ２’−Ｃ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）〕（４−５）（０．２５ｇ、０．５３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．２３ｇ．０．８８ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．１４ｍＬ、０．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液をシリカゲルに直接に吸着させ、シリカゲルを用いて溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を使用して精製した。適切な画分をジオキサン（３ｍＬ）及び液体アンモニア（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を鋼製容器中で、８５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用い、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．０９−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ−１７０．４；質量スペクトル：３２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３７】
（実施例４１）
６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
【０３３８】
【化４９】
2005527499.tif 000054
【０３３９】
工程Ａ：２−アミノ−６−クロロ−９−（２、３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース〔Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｅ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｍ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ，「Ａ  Ｓｈｏｒｔ，Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｒｏｕｔｅ，ｔｏｗａｒｄ  ２’−Ｃ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）〕（１．７４ｇ、３．００ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し予め冷却した溶液に、２−アミノ−６−クロロプリン（０．５６ｇ、３．３０ミリモル）を加え、次いでジアザビシクロビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵと略記する）（１．３７ｇ、９．００ミリモル）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメチル（ＴＭＳトリフレート）（２．６７ｇ、１２．００ミリモル）を滴加した。得られた混合物を６５℃で４時間加熱し、次いで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を直接に工程Ｂで使用した。
【０３４０】
工程Ｂ：２−アミノ−６−クロロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した工程Ａから得た粗製化合物（２．５４ｇ）に、水性２Ｎ  ＬｉＯＨ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた水性相を、水性２Ｎ塩酸を加えることにより中和した。混合物をシリカゲル上で減圧下に蒸発させることによりシリカゲルに吸着させ、シリカゲルを用い溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：４）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０３４１】
工程Ｃ：２，６−ジアミノ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
工程Ｂから得た化合物（１００ｍｇ）に水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＰａｒｒ容器中で８０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカに吸着させ、シリカゲルを用い溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：４）を使用して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０３４２】
工程Ｄ：６−アミノ−２−フルオロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
ピリジン（１ｍＬ）に溶解したＨＦ／ピリジン（７０％）（１ｍＬ）の混合物に、−３０℃で、ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解した工程Ｃから得た化合物（２９．６ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８ｍＬ、０．１５ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで氷水（５ｍＬ）に注加し、２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルを用い、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９から１：４）を使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯め、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色油状物として得た。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：−８０；
質量スペクトル：２９８．３（Ｍ−Ｈ）＋及び５９７．１（２Ｍ−Ｈ）＋。
【０３４５】
生物学的検定
ワクシニアウイルスに対する活性を測定するのに用いた検定法を以下に記載する：
ａ．ワクシニアウイルスに対する生体外抗ウイルス活性の測定（細胞変性効果阻害検定）：
検定条件は、Ｓｉｄｗｅｌｌ及びＨｕｆｆｍａｎによる文献「Ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」  Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：７９７−８０１（１９７１）に記載されている。
【０３４６】
ＡＴＣＣから入手したワクシニアウイルス、Ｌｅｄｅｒｌｅ株を、ベロ細胞及び前記文献に記載の培地（９％ウシ胎児血清、０．１％ＮａＨＣＯ３、抗生物質無し）と共に使用した。抗ウイルス試験培地は、２％ＦＢＳと０．１８％ＮａＨＣＯ３とを有するＭＥＭであった。
【０３４７】
４点及び７点力価測定を使用して化合物阻害を検定した。４点力価測定についての最終的化合物濃度は、１００、１０、１及び０．１μＭであった。７点力価測定は、１００μＭ又は３２０μＭの最大化合物濃度から１／２対数連続希釈法により行った。ウイルスを供試化合物の約５分後に検定プレートに加えた。検定プレートを湿潤空気及び５％ＣＯ２を用いて３７℃でインキュベートした。細胞毒性は、対照細胞において形態学的変化を顕微鏡で監視した。ウイルスＣＰＥデータ及び毒性制御データの回帰分析によりＥＤ５０（５０％有効用量）及びＣＣ５０（５０％細胞毒性濃度）を得た。選択性指数（ＳＩ）は式：ＳＩ＝ＣＣ５０÷ＥＤ５０  により算出した。
【０３４８】
（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホニルメトキシ）−プロピル］シトシン（シドフォビル）を、抗ワクシニアウイルス試験について陽性対照として使用した。
【０３４９】
抗ワクシニアウイルス検定において試験した実施例化合物は、１００μＭよりも小さいＥＣ５０を示した。
【０３５０】
ｂ．ワクシニアウイルスに対する生体外抗ウイルス活性の測定（ニュートラルレッド取り込み検定）
前記のＣＰＥ検定を行った後に、別の細胞変性検出法を使用した。ＭｃＭａｎｕｓは、この検定法を「Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ，」Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３１：３５−３８（１９７６）に記載している。マイクロプレートリーダー型式ＥＬ３０９（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．製）を５４０ｎｍで使用して、検定プレートを直接に読み取った。ＥＤ５０及びＣＤ５０を前記のようにして算出した。
【０３５１】
また、本発明のヌクレオシド誘導体も、以下に記載の対比スクリーニング（ｃｏｕｎｔｅｒｓｃｒｅｅｎｓ）において細胞毒性及び抗ウイルス特異性について評価した。
【０３５２】
対比スクリーニング（ＣＯＵＮＴＥＲＳＣＲＥＥＮＳ）：
本発明のヌクレオシド誘導体のヒトＤＮＡポリメラーゼを阻害できる能力を下記の検定法で測定した。
【０３５３】
ａ．ヒトＤＮＡポリメラーゼα及びβ：
反応条件：
反応容量５０μＬ
反応緩衝液成分：
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）
２００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン
１００ｍＭ  ＫＣｌ
２ｍＭ  β−メルカプトエタノール
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１．６μＭ  ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ
α−３３Ｐ−ｄＡＴＰ
酵素及び鋳型：
０．０５ｍｇ／ｍＬ  ギャップド（ｇａｐｐｅｄ）魚精子ＤＮＡ鋳型
０．０１Ｕ／μＬ  ＤＮＡポリメラーゼα又はβ
ギャップド魚精子ＤＮＡ鋳型の調製：
５μＬの１Ｍ  ＭｇＣｌ２を５００μＬの活性化魚精子ＤＮＡ（ＵＳＥ７００７６）に加える；
３７℃に加熱し、３０μＬから６５μＬのエキソヌクレアーゼＩＩＩ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ  １８０１３−０１１）を加える；
３７℃で５分間インキュベートする；
６５℃で１０分間加熱することにより反応を停止させる；
アリコート５０μＬから１００μＬを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で平衡化したＢｉｏ−ｓｐｉｎ  ６クロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ７３２−６００２）に装填する；
１，０００×ｇで４分間遠心分離することにより溶出する；
溶出液を貯め、２６０ｎｍで吸光度を測定して濃度を測定する。
【０３５４】
ＤＮＡ鋳型を適切な容量の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に希釈し、また酵素を、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール、及び１００ｍＭ  ＫＣｌを含有する適切な容量の２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに希釈した。鋳型と酵素をミクロ遠心分離管又は９６穴プレートにピペットで入れた。また、酵素を除外したブランク反応と、供試化合物を除外した対照反応を、酵素希釈緩衝液及び供試化合物溶媒それぞれを使用して調製した。反応を前記に挙げた諸成分を有する反応緩衝液を用いて開始させた。反応を、３７℃で１時間インキュベートした。０．５ＭのＥＤＴＡを２０μＬ加えることにより反応を停止させた。停止した反応液５０μＬをワットマンＤＥ８１濾紙円盤上にスポットし、風乾した。この濾紙円盤を、洗浄液１ｍＬが＜１００ｃｐｍになるまで０．３Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ８）１５０ｍＬで繰り返し洗浄した。この濾紙円盤を無水エタノール１５０ｍＬで２回洗浄し、次いで無水エーテル１５０ｍＬで１回洗浄し、乾燥し、次いでシンチレーション液体５ｍＬ中で算出した。
【０３５５】
阻害率は、次式に従って算出した：阻害率％＝［１−（試験反応のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）／（対照反応のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）］×１００。
【０３５６】
ｂ．ヒトＤＮＡポリメラーゼγの阻害：
ヒトＤＮＡポリメラーゼγの阻害の可能性を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．１μｇ／μＬ  ＢＳＡを含有する緩衝液に０．５ｎｇ／μＬの酵素；１０μＭのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ及びＴＴＰ；２μＣｉ／反応［α−３３Ｐ］−ｄＡＴＰ及び０．４μｇ／μＬの活性化魚精子ＤＮＡ（ＵＳ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌから購入した）を含有する反応液で測定した。反応を３７℃で１時間行い、次いで０．５ＭのＥＤＴＡを最終濃度１４２ｍＭまで加えることによって停止させた。生成物の形成を陰イオン交換濾紙結合及びシンチレーションカウントによって定量した。化合物は、最大で５０μＭで試験した。
【０３５７】
阻害率は、次式に従って算出した：阻害率％＝［１−（試験反応のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）／（対照反応のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）］×１００。
【０３５８】
本発明のプリンヌクレオシド誘導体のＨＩＶ感染性及びＨＩＶ伝播を阻害する能力を下記の検定法で測定した。
【０３５９】
ｃ．ＨＩＶ感染性検定
検定は、低いバックグラウンドのβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）発現用に選択されるＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５を発現するＨｅＬａ  Ｍａｇｉ細胞の変異体を用いて行った。細胞を４８時間感染させ、組込みＨＩＶ−１  ＬＴＲプロモーターからのβ−Ｇａｌの産生を、化学蛍光基質（Ｇａｌａｃｔｏｌｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ、Ｔｒｏｐｉｘ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて定量した。阻害剤を、１００μＭで開始する２倍連続希釈法で力価測定した（二重に行った）：それぞれの濃度での阻害率は対照感染症と比べて算出した。
【０３６０】
ｄ．ＨＩＶ伝播の阻害
本発明の化合物のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の蔓延を阻害する能力を、米国特許第５，４１３，９９９号明細書（１９９５年５月９日）、及びＪ．Ｐ．Ｖａｃｃａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：４０９６−４１００（１９９４）に記載の方法で測定した。これらの文献は、その全体を参照して本明細書に組み込まれる。
【０３６１】
また、本発明のヌクレオシド誘導体は、下記の検定で記載したようなＭＴＳ細胞に基づいた検定法で、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有する培養した肝癌（ＨｕＨ−７）細胞に対する細胞毒性についてもスクリーニングした。ＨｕＨ−７細胞系は、Ｈ．Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２：３８５８（１９８２）に記載されている。
【０３６２】
ｅ．細胞毒性検定：
細胞を、細胞１５個から２０，０００個／ウエルの割合で適切な培地１００μＬに塗抹し、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間インキュベートした。この細胞に、完全培地に希釈した化合物１００μＬを、１％の最終ＤＭＳＯ濃度に加えた。このプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、それぞれのウエルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ試薬（ＭＴＳ）（Ｐｒｏｍｅｇａ製）を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。プレートを攪拌して十分に混合し、４９０ｎｍの吸光度をプレートリーダーを使用して読み取った。代謝活性細胞は、ＭＴＳをホルマザンに還元する。ホルマザンは４９０ｎｍで吸収する。化合物の存在下での４９０ｎｍで吸光度を、化合物を加えなかった細胞の吸光度と比較した。
【０３６３】
参考文献：Ｃｏｒｙ，Ａ．Ｈ．ら，「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｓｓａｙｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ，」Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ．，３：２０７（１９９１）。
【０３６４】
医薬製剤化の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な形態として、実施例２の化合物５０ｍｇを、十分に微細化したラクトースと共に製剤化して、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルを満たすために全量５８０ｍｇから５９０ｍｇを得た。
【０３６５】
本発明をその具体的形態に関連して説明し、例証してきたが、当業者には、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明において種々の変化、部分改変及び置換がなし得ることが認められる。例えば、前記に挙げたような好ましい用量以外の有効な用量を、ＨＣＶ感染症の重傷度について治療されるヒトの応答性の変化の結果として適用し得る。同様に、認められる薬理学的応答は、選択された具体的な活性化合物、医薬担体の有無、並びに製剤の種類及び用いられる投与の様式に従って及びこれらに応じて変化させ得、しかも結果におけるこのような予想される変化又はその相違が、本発明の目的及び実施に従って考慮される。従って、本発明が特許請求の範囲によってのみ限定されること及びこのような特許請求の範囲が合理的に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2005527499.tif 000059