(57)【要約】【課題】特に統合失調症の陰性症状において統合失調症を治療する薬物を提供する。【解決手段】本発明は、統合失調症後量のための、植物および植物抽出物の新規な使用に関する。前記植物および植物抽出物は、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および高麗人参から選ばれる。前記物質の使用は、好ましくは通常の精神病治療薬との併用において、すなわち統合失調症治療用の標準的な薬剤との併用製剤の形状において、統合失調症の症例における同時、分離、または段階的使用のために行なわれる。本発明はまた統合失調症を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症の治療のための、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）および／またはイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）および／またはサフラン（Ｃｒｏｃｕｓ  ｓａｔｉｖｕｓ）および／または高麗人参（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）の使用。
【請求項２】
植物、植物の一部分、乾燥した植物もしくはその一部分、抽出物、抽出分画、植物の純物質ならびにその誘導体および塩が使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
使用される前記抽出物が、一連のＣ１〜Ｃ５の、第一級、第二級、および第三級アルコール、好ましくはメタノールおよびエタノールを用い、アルコール／水の組成が１００／０〜３０／７０の間、好ましくは８０／２０〜５０／５０となるような、アルコール性、アルコール−水性抽出物である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
これらが、一段階および多段階の製造プロセスにおいて製造される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
使用されるセイヨウオトギリソウの抽出物が以下の成分量：０．０１〜２％のヒペリシン、０．０１〜３０％のヒペルフォリン、２〜３５％のフラボノイドを有する、好ましくは０．１０〜０．４０％のヒペリシンおよび１〜６％のヒペルフォリンを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
イチョウ抽出物が以下の成分および量：２０〜３０重量％のフラボン配糖体を２〜８重量％のギンコライドとともに、特に好ましくは２３〜２７％のフラボン配糖体および５〜７重量％のギンコライド、を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
サフラン抽出物が、成分、α−ピネン、β−ピネン、１，８シネオール、クロシン、ピクロクロシン、ならびに任意にそれらの分解産物、サフラナールを、特に好ましくは以下の濃度：５〜１０％のピネンおよびシネオール、４〜１０％のピクロクロシンおよび／または２〜６％のサフラナール、を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
高麗人参の根の抽出物が、中でも、トリテルペンサポニン（ジンセノシド／ジンセノイド）、セスキテルペン、およびポリアセチレンを、特に好ましくは以下の濃度：３〜９％のジンセノイド、を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
使用が、液体、半固形、および固形の形状、特に、溶液、懸濁液、錠剤、フィルムコートタブレット、糖衣丸、カプセル、発泡性錠剤、発泡性顆粒、咀嚼錠、および坐剤の形状の投与において行なわれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
セイヨウオトギリソウ抽出物の場合、前記抽出物の日用量が、１日当たり３回に分けた服用量において３００〜２７００ｍｇである、好ましくは１日当たり１〜２回に分けた服用量において７５０〜１５００ｍｇである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
イチョウ、サフラン、および高麗人参抽出物の場合に、前記抽出物の日用量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
統合失調症に対する精神病治療薬に加えて、さらなる成分として、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および／または高麗人参を含有する、統合失調症の治療における同時、分離、または段階的使用のための併用製剤。
【請求項１３】
統合失調症を治療するための精神病治療薬、特に神経安定薬、特にハロペリドール、ベンペリドール、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、チオリダジンといった古典的神経安定薬の群や、非定型神経安定薬、特にクロザピン、オランザピン、セロクエル、セルチンドール、ならびに統合失調症の治療に適した他の精神病治療薬とを併用する付加療法における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
統合失調症を患っている個人に対する、セイヨウオトギリソウおよび／またはイチョウおよび／またはサフランおよび／または高麗人参の投与を含んでなる、統合失調症を治療するための方法。
【請求項１５】
前記植物、植物の一部分、乾燥した植物もしくはその一部分、抽出物、抽出分画、植物の純物質ならびにその誘導体および塩が、統合失調症の治療のため個人に対し投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抽出物が、請求項３〜８において挙げられたものの一つである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
統合失調症に対する通常の精神病治療薬とともに、前述の活性物質の、同時、分離、または段階的投与をさらに含んでなる、統合失調症の治療のための、特許請求の範囲第１４〜１６項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症の治療のための、植物および植物の一部の新規な使用に関する。本発明は特に、統合失調症およびそれとともに発症する陰性症状の治療のための、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および高麗人参の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）という表現は、今日の疾病概念を形作り、この病気を患っている患者の欲求、感情、および行動における退化（変質、変性）を記述したブロイラー（Ｂｌｅｕｌｅｒ）（１９１１）に由来する（非特許文献１参照）。急性期には、１．知覚障害、たとえば解説的または命令的な性質のものでありうる声の幻聴、２．妄想、たとえば被害妄想、３．思考障害、たとえば完全な非連続的思考に及ぶ思考の破壊といった、いわゆる陽性症状が優勢となる。これらの障害は、統合失調症の診断を可能にするためには、４週間よりも長く持続しなければならない。
【０００３】
今日の薬物療法を用いての、完全な健康の回復もまた、約１／３の患者において達成されるにすぎない。ブロイラー以前に、現代精神医学的分類の父、クレペリン（Ｋｒａｅｐｅｌｉｎ）によってこの患者群に対して採用された「早発性痴呆」という表現は、中核症状が認知能力の退化の「早発性」発症であると考える。この診断において、クレペリンはブロイラーとは逆に、悪い予後がこれらの患者にとって決定的であると考えた。したがって、いわゆる陰性または欠陥症状が彼にとってはより重要であった。陰性または欠陥症状は、認知障害、無気力症、感情鈍麻、情動鈍麻、自発性の欠如、会話の乏しさ、かつまた低減された社会的能力および体の衛生状態に対する無頓着である。これらの症状は、特にその後の相当なコストにつながる。統合失調症は、人口の約１％をその生涯にわたって脅かす精神病である。それは最初、冒された人の８０％において４０歳代より前に発生する。９０年代初頭の合衆国における、生産性の損失による年間コストおよび結果として生じる治療コストは、約３００〜５００億ドルであった。個人にとっては、この病気は約２０％少ない平均余命を意味しており、特に、この病気に冒されたすべての人の１０％は自殺する。
【０００４】
統合失調症は、その病状により、その適応症としてたとえばセイヨウオトギリソウが植物抽出物の実例として認可されている、うつ病を超えて範囲が定められているが、しかし移行型および混合状態も可能である。統合失調症を診断するための一般的な基準は、世界的に適用される分類方式ＩＣＤ  １０（世界保健機構により発行された、インターナショナル・クラシフィケーション・オブ・メンタル・ディスオーダース（精神障害の国際分類）、第１０版）の項目Ｆ２０．０〜Ｆ２０．３に従って定義される：これによれば、統合失調症は、
もし、症状群１〜４のうち、少なくとも一つの症状、すなわち：１．思考反響、思考吹入、思考奪取、および思考伝播；２．影響妄想、被影響妄想、受動性、被害妄想；３．解説または対話性の声、および４．超現実的および教養上不適当な妄想、が明らかに検出されるか、または、群５〜８、すなわち５．任意の様式における持続的な幻覚；６．結果として支離滅裂、的外れの会話、または造語症を生じる連続思考の中断または干渉；７．緊張性症状；および８．情動鈍麻、会話の乏しさ、および感情鈍麻といった陰性症状、の少なくとも二つの症状が、一ヶ月またはそれより長い期間にわたってほぼ常時検出可能であれば、診断されることが可能である。
【０００５】
急性型の統合失調症、すなわち妄想形分裂病（Ｆ２０．０）、破瓜型分裂病（Ｆ２０．１）、緊張型分裂病（Ｆ２０．２）、および分類不能型分裂病（Ｆ２０．３）は、これらの基準を用いて同定される。これらの型間のさらに厳密な識別は、このことに関しては重要ではない。
【０００６】
患者は、それによって激しい不安に苦しむ。彼らはしばしば、彼らが遠隔操作されていること、また彼ら自身の欲求および感情に対して彼らがもはや何の影響も及ぼさない（どうしようもない）と感じる。第三者にとって顕著であるのは、罹った人の幻聴、特に、患者が時には応答するが、それはまた患者による予測不能の行為をまねくことも可能な、声に対する彼らの反応である。それにより特に関係するのは、患者の死を招くことが可能な行為であり、たとえば、患者が声によってそうするよう命令を受けたため窓から飛び出すことによる。いわゆる陽性症状をそれに併発する急性統合失調症は、古典的精神病であり、したがって古典的な感情の障害であるうつ病を超えて範囲が定められるべきである。
【０００７】
陰性または欠陥症状は、前文において既に扱われており、たとえば、認知障害、感情鈍麻、情動鈍麻、自発性の欠如、会話の乏しさ、また低減された社会的能力および体の衛生状態に対する無頓着である。これらの症状は、特に残遺分裂病（ＩＣＤ  １０：Ｆ２０．５）の症例、または単純型分裂病（ＩＣＤ  １０：Ｆ２０．６）において発症し、それらは前文に引用された２０．０〜２０．３の分裂病の型を超えて範囲が定められる。
【０００８】
残遺分裂病（ＩＣＤ  １０：Ｆ２０．５）の診断が可能であるためには、そのために顕著である陽性症状を伴う、急性統合失調症の状態が先に存在していなければならないが、しかしこれらの症状は、単純型分裂病の診断用には明らかに除外される。古典的にはエピソードの中で起こるが慢性にもなり得るうつ病の症例では、前文に定義された基準を有する急性統合失調症の既往歴もない。
【０００９】
以下の特徴は、残遺分裂病のさらなる特徴として定義される：
以下の「陰性症状」の少なくとも４つの、先行する１２ヶ月にわたる出現：
１．精神運動の減退または低減された活動性
２．明らかな感情鈍化
３．受動性、および自発性の欠如
４．会話の量および内容の減退
５．とりわけ顔の表情、アイコンタクト、声の変調、および姿勢による、非口頭での意思伝達の少なさ
６．低減された社会的遂行能、および体の衛生状態に対する無頓着。
【００１０】
これらの患者は、非常にしばしば社会性の減退を経験し、そのため彼らをホームレスの中に見つけるのは珍しいことではない。
【００１１】
単純型分裂病の患者についても同じことが言える。その診断基準は、ＩＣＤ１０に従って以下の通りである：
少なくとも１年間にわたる、以下の三つの特徴のすべてにおける進行性の発症：
１．衝動および興味の消失として、また無益および無目的の行動、自己陶酔、およびひきこもりとして発症した、いくつかの初期の性格特性における明確かつ持続性の変化、
２．感情鈍麻、会話の乏しさ、低減された活動性、明らかな感情鈍化、受動性、自発性の欠如、および低減された非口頭での意思伝達（顔の表情、アイコンタクト、声の変調、または姿勢）といった「陰性症状」の漸進的な発症および激化、
３．学術的および専門的な実績における明らかな減少。
【００１２】
単純型分裂病および残遺分裂病という二つの障害の症状は、高度に類似している。これらの症状は、特に、この場合の感情鈍化とは対照的に、顕著な抑圧された気分の欠如のため、ならびに障害の一過性の進行の差異のため、うつ病を超えて範囲が定められることが可能である。
【００１３】
以下の概念が形成され、今日まで統合失調症の治療に使用されてきた。
【００１４】
１９５０年代における合成神経安定薬の導入の後、陽性症状は、これらの新規な物質によってそれらが充分に治療されることが可能であったことから、主たる関心事であった。最初の合成神経安定薬クロルプロマジンは、フェノチアジン誘導体であり、類似の物質からなる群全体の先駆物質である。たとえば、ハロペリドールのような、ブチロフェノンを含めたもう一つの物質類もまた、この適応症のために開発された。これらの物質に共通するのは、あるドーパミン受容体における遮断特性である。それらは「古典的神経安定薬」としてまとめられる。
【００１５】
最初の合成抗うつ薬、イミプラミンは、数年後に開発された。これはいわゆる三環系抗うつ薬であり、その作用機序は、ある神経伝達物質、すなわちノルアドレナリンおよびセロトニンの再取込みの阻害にある。現在使用されている合成抗うつ薬のほとんどは、この物質のこの特性に基づいている。神経安定薬とは異なり、抗うつ薬は急性統合失調症の治療には有効ではない。
【００１６】
欠陥症状は、最初のいわゆる非定型神経安定薬、クロザピンの導入とともに、７０年代の終わりに再び関心事の焦点となったにすぎないが、それはクロザピンがそれに対しても明らかな効果を有するからである。このことは、長い間唯一の入手可能な非定型抗精神薬であったクロザピンに加えて、それらの全範囲が、そうこうするうちに、メーラー（Ｍｏｌｌｅｒ）による総説において示されたように存在していることから、特に真実である。下文は、陰性症状の疑問に関してこの総説の中で述べられている：「慢性の陰性症状が統合失調症の障害の経過を本質的に決定することから、臨床上非常に重要な疑問」（非特許文献２参照）。新規の物質の主な宣伝メッセージもまた、陰性症状の場合には効率に向けられている。しかしながら、これらの新規な物質の間には、それらの活性プロフィールおよびそれらの副作用プロフィールの双方に関して、いくつかの違いがある。クロザピンを摂取することは、無顆粒球症、すなわちある白血球細胞の消失の危険と結びついており、それゆえ流通会社の側に対する明確な規定とともに提供される。クロザピンおよびオランザピンの双方は、より少ない程度に有意な体重増加をまねき、このことはリスペリドンについても事実である。メーラーは、この点について書いている：「いくつかの症例では、かなり体重が増えており、中でも、彼らの医学的予後は、おそらく将来神経安定薬の副作用問題において中心的な位置をしめるであろう」。
【００１７】
【非特許文献１】Ｇ．  フーバー（Ｈｕｂｅｒ）、「サイキアトリー（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ）」、第５版、シャットイアー・フェアラーク（Ｓｃｈａｔｔａｕｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）、１９９４年
【非特許文献２】Ｍｏｌｌｅｒ  Ｈ−Ｊ，（２０００）：ネーベナルト（Ｎｅｒｖｅｎａｒｚｔ）第７１巻：ｐ．３４５−３５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、それゆえ、前文に挙げた不都合のない、かつ、特に統合失調症の陰性症状において統合失調症を治療する薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、統合失調症の治療のための、植物および植物抽出物の使用に関する。本発明は特に、統合失調症の治療のための、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および高麗人参の使用に関する。前述の新鮮な植物、および乾燥した植物の抽出物は、特にそれに適している。
【００２０】
これらの植物抽出物は、好ましくはアルコールまたはアルコール・水性抽出物である。
【００２１】
この物質は、本発明により、液体、半固体、および固体の形状といった、通常の薬剤投与の形状において使用される。
【００２２】
本発明はさらに、統合失調症の治療における、前述の物質の、通常の治療薬との併用に関する。このことは、この物質が、統合失調症の治療用の通常の薬剤との併用製剤として、統合失調症の症例において、同時的、分離的、または段階的な使用のために用いられることが可能であることを意味する。
【００２３】
本発明は、最終的には、統合失調症を患っている個人を治療するための方法に向けられたものである。
【発明の効果】
【００２４】
セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および高麗人参を新規に適応することは、統合失調症の治療であり、特に、とりわけ慢性統合失調症患者における陰性症状の治療である。投薬法はその結果、神経安定薬のような統合失調症の治療のための通常の精神病治療薬を用いた療法に対する付加療法として提供されることが可能である。すなわち、中でも通常の神経安定薬、または統合失調症の治療に使用される他の精神病治療薬との併用製剤として、提供されることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
一つの態様によれば、古典的神経安定薬の基本的な投与法に対する、たとえばセイヨウオトギリソウ抽出物の付加投与は、そのため特に、長期間これを摂取しており、かつ全体的に見て精神病理学的に安定な患者にとって有利である。
【００２６】
ハロペリドール、ベンペリドール、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、およびチオリダジンといった物質は、特に古典的神経安定薬として挙げられてよい。しかしながら付加療法はまた、クロザピン、オランザピン、セロクエル、セルチンドールといった非定型神経安定薬、およびまた、統合失調症の治療に適した他のすべての精神病治療薬を用いた基本的な療法用にも可能である。
【００２７】
このことは、本発明に準拠して、一つの態様に従えば、統合失調症に対する通常の精神病治療薬に加えて、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および／または高麗人参をさらなる成分として含有する併用製剤が、統合失調症の治療における同時、分離、または段階的使用のために提供されることを意味する。
【００２８】
上述の併用製剤か、または、請求項に記載された植物の調製物と、統合失調症を治療するための精神病治療薬；神経安定薬といった、特にハロペリドール、ベンペリドール、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、およびチオリダジンといった古典的神経安定薬の群からの神経安定薬、との単純な併用が、付加療法用に使用されることが可能である。しかしながら付加療法はまた、クロザピン、オランザピン、セロクエル、セルチンドールといった非定型神経安定薬、およびまた、統合失調症の治療に適した他のすべての精神病治療薬を用いた基本的な療法用にも可能である。
【００２９】
たとえばセイヨウオトギリソウ抽出物は、知覚障害または妄想といった、病勢の盛んな精神病の症状が存在する場合には、投与されるべきではない。
【００３０】
セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）は、新鮮なまたは乾燥した形状であってよい。成長の段階に応じて、植物のすべての部分、好ましくは、たとえば、花、葉、茎、および莢のような地上部が、直接的な適用のため、および抽出物を得るために使用されることが可能である。典型的な成分は、ヒペリシン、ヒペルフォリン、フラボノイド、およびビオフラボン（ｂｉｏｆｌａｖｏｎｅｓ）である。
イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）は、新鮮な、好ましくは乾燥した形状であってよい。葉は、好ましくは直接的な適用に、また抽出物を得るために用いられる。典型的な成分は、フラボン配糖体およびテルペンラクトン、たとえばビロバライド、ギンコライドである。
サフラン（Ｃｒｏｃｕｓ  ｓａｔｉｖｕｓ）は、新鮮なまたは乾燥した形状であってよい。成長の段階に応じて、植物のすべての部分が、直接的な適用および抽出物を得るために使用されることが可能であり、地上部分、特に柱頭が好ましい。典型的な成分は、α−ピネン、β−ピネン、１，８シネオール、カロチノイド系クロシン、ピクロクロシン、ならびにそれらの分解産物、サフラナールである。
高麗人参（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）は、新鮮なまたは乾燥した形状であってよい。成長の段階に応じて、植物のすべての部分、好ましくは根が、直接的な適用のため、および抽出物を得るために使用されることが可能である。典型的な成分は、トリテルペンサポニン（ジンセノシド）、セスキテルペン、およびポリアセチレンである。
【００３１】
本発明による一段階または多段階法において用いられる抽出剤は、好ましくは、有機溶媒または水性アルコール抽出剤といった、非水性抽出剤である。実施例として本文に引用されるのは、純粋な形状かまたは水との混合物としての、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、芳香族化合物、ハロゲン化合物、アルカン、アルケンなどである。脂肪族アルコール、ケトン、およびカルボン酸エステルは、特に適している。これらの溶媒は、単独かまたは前文に引用された化合物からなる混合物として使用されることが可能である。たとえば、二酸化炭素（ＣＯ２）およびエタンのような、超臨界および臨界未満の気体もまた、使用可能な抽出剤であり、前文に引用された化合物とも混合される。純粋な超臨界二酸化炭素または、たとえば、メタノールのようなさらなる溶媒との混合型は、実施例として引用されている。
【００３２】
使用された抽出物は、一連のＣ１〜Ｃ５の、第一級、第二級、および第三級アルコール、好ましくはメタノールおよびエタノールを用い、アルコール／水の組成が１００／０〜３０／７０の間、好ましくは８０／２０〜５０／５０となるような、アルコール性、アルコール−水性抽出物である。
【００３３】
特に好ましい態様においては、８０％メタノール（２０％水）がセイヨウオトギリソウ用の抽出剤として使用され、６０％アセトン（４０％水）がイチョウ用に使用され、また再沈殿の段階と、それに続く、たとえばケトン、ブタノール、およびトルエンを用いた抽出段階の組合せにおいて、＞９０％エタノール（＜１０％水）がサフラン用に、また３０％エタノール（７０％水）が高麗人参用に使用される。
【００３４】
抽出物は、新鮮なまたは乾燥材料から、冷浸のような撹拌なしの抽出法、および、浸出、ウルトラタラックス（ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ）抽出、および超音波抽出（液−液法）といった撹拌を用いる抽出法を用いて得られる。それらは直接、液体抽出物として、または濃縮されたスピシューム（ｓｐｉｓｓｕｍ）抽出物もしくはそれらの乾燥抽出物の形状で存在する。乾燥抽出物はセイヨウオトギリソウ、イチョウ、および高麗人参用に好ましく、液体または固形抽出物はサフラン用に好ましい。セイヨウオトギリソウ抽出物は、好ましくはヒペリシン、ヒペルフォリン、およびフラボノイドを、特に好ましくは以下の濃度で含有する：
０．０１〜２％のヒペリシン、０．０１〜３０％のヒペルフォリン、２〜３５％のフラボノイド、好ましくは０．１０〜０．４０％のヒペリシンおよび１〜６％のヒペルフォリン。
イチョウの葉の抽出物は、フラボン配糖体およびテルペンラクトンを、特に好ましくは以下の濃度で含有する：２０〜３０重量％のフラボン配糖体を２〜８％のギンコライドとともに、特に好ましくは２３〜２７％のフラボン配糖体および５〜７重量％のギンコライド。
サフラン抽出物は、中でも、α−ピネン、β−ピネン、１，８シネオール、クロシン、ピクロクロシン、および任意にそれらの分解産物、サフラナールを、特に好ましくは以下の濃度で含有する：５〜１０％のピネンおよびシネオール、４〜１０％のピクロクロシンおよび／または２〜６％のサフラナール。
高麗人参の根の抽出物は、中でも、トリテルペンサポニン（ジンセノシド／ジンセノイド）、セスキテルペン、およびポリアセチレンを、特に好ましくは以下の濃度で含有する：３〜９％のジンセノイド。
【００３５】
前述の植物の記述された物質は、通常の固形、半固形、および液体の薬剤、および他の投与形式、たとえば粉末、溶液、懸濁液、錠剤、フィルムコート錠、糖衣丸、カプセル、発泡性錠剤、発泡性顆粒、そしゃく錠、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、およびゲル剤として加工および適用されることが可能である。そのため通常の補助剤が、各々の投与の形式用に使用されることが可能であり、たとえばセルロース、二酸化ケイ素、ラクトース、天然および合成ポリマー、塩、着色料、香料、脂肪、油、界面活性剤、水、およびアルコールである。
【００３６】
セイヨウオトギリソウ抽出物の日用量は、そのため３００ｍｇ〜２７００ｍｇの範囲内であるべきであり、好ましくは、２回に分けて１５００ｍｇであるとよい。
【００３７】
イチョウ抽出物、サフラン抽出物、および高麗人参抽出物の場合は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の日用量が好ましい。個人の条件、たとえば、年齢、体重、その他も当然、服用量の決定の際に役に立つ。
【００３８】
統合失調症を治療するための一つの方法が、本発明によりさらに提供される。この方法は、統合失調症を患っている個人に対する、セイヨウオトギリソウおよび／またはイチョウおよび／またはサフランおよび／または高麗人参の投与を含む。
【００３９】
そのため、特に、植物、植物の一部分、乾燥した植物もしくはその一部分、抽出物、抽出分画、植物の純物質ならびにその誘導体および塩が、統合失調症の治療のための個人への投与に使用される。
【００４０】
上記の個々の植物の抽出物は、特に有利である。これらは、単独で、または治療法において併用して投与されることが可能である。
【００４１】
本発明による治療法はまた、統合失調症の治療のための、通常の統合失調症に対する精神病治療薬との、前述の活性物質の同時、分離、または段階的投与も含む。
【００４２】
この治療法は、統合失調症を治療するための精神病治療薬、特に神経安定薬、特にハロペリドール、ベンペリドール、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、チオリダジンといった古典的神経安定薬の群、非定型神経安定薬、特にクロザピン、オランザピン、セロクエル、セルチンドール、ならびに統合失調症の治療に適した他の精神病治療薬との併用における、前述の活性物質の付加療法に対し、特に有利に関係している。
【実施例】
【００４３】
慢性統合失調症の患者において充分に確立された認知障害のモデルは、麻酔剤、ケタミンの投与による思考障害の誘導であり、それは、オランザピンおよびクロザピンといった非定型神経安定薬により緩和される（Ｄｕｎｃａｎ  Ｇ．ら、２０００年、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、第２９３巻、ｐ．８−１４、Ｋｒｙｓｔａｌ  ＪＨら、２０００：Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第４７巻、ｐ．１３７−１４３）。セイヨウオトギリソウ抽出物は、動物を用いた検査において、睡眠の誘導に関するケタミンの効果に対し、拮抗作用を示した（Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ  Ｖ．ら、１９９７年：Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第３０巻、付録２：ｐ．１１７−１２４）。
【００４４】
続いて、ヒペリカム抽出物のケタミン−拮抗作用が、慢性統合失調症の患者の陰性症状に対するセイヨウオトギリソウの可能な有効性を示すパラメータとして調べられた。２×７５０ｍｇのセイヨウオトギリソウ（ジャルシン（Ｊａｒｓｉｎ（登録商標））７５０ｍｇ、リヒトヴァー・ファルマ（Ｌｉｃｈｔｗｅｒｅ  Ｐｈａｒｍａ）ＡＧ、ベルリン、ドイツ）の亜慢性投与が、ケタミンにより誘導された変化に対し、朝晩１錠を経口摂取する７日間の後に効果があるかどうかも、さらに調べられた。この研究は、１６人の健康な被験者に対する、二重盲検法、無作為配置法を用いて行なわれた。それにより、いわゆる「クロスオーバー法」が用いられた：被験者の半数は、１週間にわたりプラセボを受け、次いで投薬のない１週間があり、次にセイヨウオトギリソウ抽出物が１週間にわたり投与された。他の半数は、セイヨウオトギリソウ抽出物を最初の１週間に、プラセボを最後の１週間に受けた。被験者は、無作為にグループに割当てられた。
【００４５】
ケタミンの投与による電気生理学的に測定された値の変化が、パラメータとして選ばれ、認知能力における変化は、特別な検査によりさらに調べられた。
【００４６】
詳しくは、聴覚誘発電位（ＡＥＰ）のピークＮ１−Ｐ２の差異における変化が、第一の標的パラメータとして調べられた。それにより、１ｋＨｚの周波数をもつ１００ｍｓの持続期間の刺激が、無作為の様式でヘッドホーンを介して耳に放出された。音の大きさは９０ｄＢＡで一定しており、音の間隔は４と８秒の間で変化した。ＡＥＰは慣れを受けないことから、それらはクロスオーバー法における検査に充分適している。
【００４７】
電気生理学的に測定されるべき、さらなるパラメータの変化は、第二の標的パラメータ、すなわち眼球運動検査（ｏｃｃｕｌｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｅｓｔ）（ＯＤＴ）における潜伏時間、角速度、視線固定までの時間、選択が起きるまでの反応時間、および正しい反応の数のパラメータとして選ばれた。ＯＤＴは、中枢神経系の能力のパラメータを与えるものであり、変化した動機づけまたは学習による影響を受けない。したがって、それらもまたクロスオーバー法に充分適合する。ＯＤＴにおいては、光信号は、設定された視軸の水平位置において、ランダムな配列で存在する。それにより、全９００個の信号が、１５秒以内に使用される。眼球運動は、眼電図（ＥＯＧ）により測定されることが可能であり、以下のパラメータが得られる：
１．光信号の出現と眼球運動の開始との間の、平均潜伏時間、
２．眼球運動の平均角速度、
３．視線固定までの時間。
【００４８】
さらに、信号同定運動は、複雑な選択反応を表しかつ認知能力の判断基準でもあり、他のパラメータ、特に正しい反応の数および平均反応時間を提供する。
【００４９】
さらなる第二の標的パラメータは、特別な認知検査、すなわちＳＫＴ試験（Ｌｅｈｆｅｌｄ  ａｎｄ  Ｅｒｚｉｇｈｅｉｔ、Ｉｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ、１９９７；第９巻、付録１：ｐ．１１５−２１）を用いて測定された。
【００５０】
ケタミンによる、電気生理学的検査、ならびに認知試験における変化は、１週間の処置期間の各々の終わりに行なわれた。まず、すべての検査はベースライン条件下に行なわれた。次いで、４ｍｇのケタミンが１時間にわたり注入された。注入開始の３０分後、ＡＥＰが再び測定され、かつ、ＯＤＴおよびＳＫＴ試験が行なわれた。
【００５１】
ＡＥＰは、プラセボ条件において、Ｎ１−Ｐ２ピークの振幅に明らかな減少を示した。この減少は、セイヨウオトギリソウ抽出物によって完全に中止され、したがってセイヨウオトギリソウ抽出物の有効性については、高度に有意な効果があった（ｐ＝０．００４）（表１）
【００５２】
【表１】
2005527540.tif 000002
【００５３】
個々の成分、Ｎ１およびＰ２についても、同じことが言える。ベースライン条件下、すなわちケタミンが投与される前では、プラセボ（偽薬）とウェールム（ｖｅｒｕｍ、実薬）の間に何ら有意差がなかった。このことは、記述された効果がケタミン拮抗作用として考えられるべきであることを示している。
【００５４】
ＯＤＴにおいては、正しい応答の数には、プラセボ群とウェールム群との間で何ら差がなかった。他のすべてのパラメータ、すなわち選択反応時間、角速度、および潜伏時間は、ケタミンによる減退および、セイヨウオトギリソウ抽出物による減退における特異の減少に向かう傾向を示した。
【００５５】
ＳＫＴ試験では、ケタミンによる減退は小さく不均一であり、したがってプラセボとウェールムとの間に何ら差異を観察することはできなかった。
【００５６】
表示された知見は、２×７５０ｍｇのヒペリカム抽出物の摂取が、ケタミン拮抗性の作用を有することを示している。したがって、この薬物投与が統合失調症の陰性症状に対する治療効果を有することが可能であることは明らかである。
【００５７】
イチョウ、サフラン、および高麗人参を用いた場合にも、同様の効果が観察されることが可能であった。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月13日(2004.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症の治療用薬剤の製造のための、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）および／またはイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）および／またはサフラン（Ｃｒｏｃｕｓ  ｓａｔｉｖｕｓ）および／または高麗人参（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）の使用。
【請求項２】
植物、植物の一部分、乾燥した植物もしくはその一部分、抽出物、抽出分画、植物の純物質ならびにその誘導体および塩が使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
使用される前記抽出物が、一連のＣ１〜Ｃ５の、第一級、第二級、および第三級アルコール、好ましくはメタノールおよびエタノールを用い、アルコール／水の組成が１００／０〜３０／７０の間、好ましくは８０／２０〜５０／５０となるような、アルコール性、アルコール−水性抽出物である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
これらが、一段階および多段階の製造プロセスにおいて製造される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
使用されるセイヨウオトギリソウの抽出物が以下の成分量：０．０１〜２％のヒペリシン、０．０１〜３０％のヒペルフォリン、２〜３５％のフラボノイドを有する、好ましくは０．１０〜０．４０％のヒペリシンおよび１〜６％のヒペルフォリンを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
イチョウ抽出物が以下の成分および量：２０〜３０重量％のフラボン配糖体を２〜８％のギンコライドとともに、特に好ましくは２３〜２７％のフラボン配糖体および５〜７重量％のギンコライド、を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
サフラン抽出物が、成分、α−ピネン、β−ピネン、１，８シネオール、クロシン、ピクロクロシン、ならびに任意にそれらの分解産物、サフラナールを、特に好ましくは以下の濃度：５〜１０％のピネンおよびシネオール、４〜１０％のピクロクロシンおよび／または２〜６％のサフラナール、を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
高麗人参の根の抽出物が、中でも、トリテルペンサポニン（ジンセノシド／ジンセノイド）、セスキテルペン、およびポリアセチレンを、特に好ましくは以下の濃度：３〜９％のジンセノイド、を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
使用が、液体、半固形、および固形の形状、特に、溶液、懸濁液、錠剤、フィルムコートタブレット、糖衣丸、カプセル、発泡性錠剤、発泡性顆粒、咀嚼錠、および坐剤の形状の投与において行なわれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
セイヨウオトギリソウ抽出物の場合、前記抽出物の日用量が、１日当たり３回に分けた服用量において３００〜２７００ｍｇである、好ましくは１日当たり１〜２回に分けた服用量において７５０〜１５００ｍｇである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
イチョウ、サフラン、および高麗人参抽出物の場合に、前記抽出物の日用量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
統合失調症に対する精神病治療薬に加えて、さらなる成分として、セイヨウオトギリソウ、イチョウ、サフラン、および／または高麗人参を含有する、統合失調症の治療における同時、分離、または段階的使用のための併用製剤。
【請求項１３】
統合失調症を治療するための精神病治療薬、特に神経安定薬、特にハロペリドール、ベンペリドール、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、チオリダジンといった古典的神経安定薬の群や、非定型神経安定薬、特にクロザピン、オランザピン、セロクエル、セルチンドール、ならびに統合失調症の治療に適した他の精神病治療薬とを併用する付加療法における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
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