(57)【要約】本発明は、カルボン酸アミドを溶剤として使用することを特徴とする、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−３−エン−１−オンを酸化剤ならびに遷移金属錯体触媒、補助塩基、場合によっては水および触媒活性の補助添加剤の存在で酸化させることによって、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオンを製造する改善された方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−３−エン−１−オンを酸化剤ならびに遷移金属錯体触媒、補助塩基、場合によっては水および次のもの：
１．２〜７のｐＫａを有する有機酸または相応するアルデヒド；
２．Ｃ１〜Ｃ４原子を有する脂肪族アルコールまたはフェノール；
３．エノール構造を形成することができる化合物；および
４．硫酸リチウム
から構成されている群から選択された触媒活性の補助添加剤の存在で酸化させることによって、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオンを製造する方法において、カルボン酸アミドを溶剤として使用することを特徴とする、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオンの製造法。
【請求項２】
カルボン酸アミドは、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミドまたはその混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルボン酸アミドは、ジメチルホルムアミドである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
マンガン−サレンを触媒として使用する、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
触媒をβ−ＩＰに対して０．００１〜３質量％の量で添加する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
トリエチルアミンを補助塩基として使用する、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項７】
アセチルアセトンを補助添加剤として添加する、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項８】
アセチルアセトンを触媒に対して１：１〜１００：１のモル比で添加する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
水を全反応混合物に対して０．０５質量％〜３０質量％の量で添加する、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１０】
ジメチルホルムアミドを溶剤として使用し、マンガン−サレンとトリエチルアミンと水とアセチルアセトンとの混合物を触媒系として使用する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
酸化剤は、酸素または酸素含有ガス混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤は、酸素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
酸化剤は、空気であるかまたは窒素で希釈された酸素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
酸化反応を常圧下または圧力上昇下で実施する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−３−エン−１−オン（β−イソホロン）の酸化によって３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオン（ケトイソホロン）を製造するための改善された方法に関する。
【０００２】
背景技術
ケトイソホロン（ＫＩＴ）は、トリメチルヒドロキノンまたはトリメチルヒドロキノンエステルの合成における重要な中間体生成物であり、これは、また、ビタミンＥの合成における中間体生成物でもある。更に、ＫＩＰは、種々のカロテノイド、例えばアスタキサンチン、ゼアキサンチンおよびカンタキサンチンを製造するための中間体生成物である。
【０００３】
α−イソホロンまたはβ−イソホロン（β−ＩＰ）の酸化によるＫＩＰの製造は、公知である。
【０００４】
Hosokawa他（Chem. Lett., 1993, 1081-1082）によれば、ＫＩＰへのα−イソホロンの酸化は、第三ブチルヒドロペルオキシドによって酢酸パラジウム１０モル％および補助塩基の存在で５５％の最大の収率で達成される。大量の触媒および達成されうる低い収率以外に、殊に高価な酸化剤第三ブチルヒドロペルオキシドの使用は、この方法を工業的反応にとって魅力のないものにする。
【０００５】
同様のことは、ＷＯ  ９６／１５４０９４による反応にも当てはまり、この場合Ｉｂ族、Ｖｂ族、ＶＩｂ族またはＶＩＩＩ族の副族の金属の化合物、なかんずく酸化バナジウム（Ｖ）および塩化鉄（ＩＩＩ）は、第三ブチルヒドロペルオキシドとの酸化のための触媒として使用される。
【０００６】
酸素または酸素含有ガス混合物による酸化は、本明細書中で著しく経済的である。ドイツ連邦共和国特許第２５２６８５１号明細書には、α−イソホロンを例えばホスホモリブデン酸またはシリコモリブデン酸によって触媒反応させながら、場合によっては銅塩（ＩＩ）または三酸化モリブデンを添加しながら酸化させるための相応する方法が開示されている。しかし、９６時間の極めて長い反応時間および１００℃の高い温度は、完全な変換を達成させるために必要とされる。この条件下で達成されうる収率は、４５％にすぎない。
【０００７】
ホスホモリブデン酸を使用しながらの比較可能な結果は、Freer他（Chem. Lett., 1984, 2031-2032）によって記載されており、欧州特許第０４２５９７６号明細書にも記載されている。
【０００８】
特開昭６１−１９１６４５号公報の記載によれば、この方法の選択性は、ホスホモリブデン酸またはシリコモリブデン酸の触媒量以外に添加剤としての有機アミンまたはアルカリ金属塩を使用することによって９６％にまで増加させることができる。しかし、こうして達成されうる最大の変換率は、５９％にすぎず、これは、生成物溶液の後処理を必要とし、この場合この後処理は、高価であり、経済的視点からあまり望ましいものではない。
【０００９】
特開平１０−１８２５４３号公報の記載によれば、白金金属の塩およびヘテロポリ酸またはその塩を有する触媒系が使用される場合にも同様の結果が達成される。しかし、高価な白金金属塩は、付加的にこの方法の非採算性の一因となっている。
【００１０】
ドイツ連邦共和国特許第２４５９１４８号明細書の記載によれば、種々の遷移金属のアセチルアセトネート、好ましくはバナジウムアセチルアセトネートは、分子状酸素によるα−イソホロンの酸化の触媒として使用されることができる。しかし、この場合も４０時間を上廻る長い反応時間および１００℃〜１３０℃の高い温度が必要とされ、２０％〜４０％の不満足な収率が得られるにすぎない。
【００１１】
総じて、ＫＩＰへのα−イソホロンの直接の酸化のための経済的方法は、公知ではない。それというのも、記載された方法による反応の収率は、低いからである。公知方法によってα−イソホロンから得ることができるβ−ＩＰの酸化は、著しく効率的に実施されることができる。この場合も、この酸化の最も経済的な変法は、酸化剤としての酸素または酸素含有ガスを使用する方法である。
【００１２】
従って、ドイツ連邦共和国特許第２４５７１５７号明細書の記載によれば、遷移金属アセチルアセトネートによって接触される酸化反応における収率は、酢酸ナトリウムによっれ媒介された、β−ＩＰへのα−イソホロンの最初の異性体化によって５６％まで増加させることができ、この場合には、同時に２５℃〜７５℃の若干低い温度および２６時間を上廻る短い反応時間が必要とされる。それにも拘わらず、この結果は、なお不満足なものである。
【００１３】
ドイツ連邦共和国特許第２５１５３０４号明細書の記載によれば、１つの重要な改善は、遷移金属アセチルアセトネート以外にピリジンまたはピリジン誘導体の添加によって達成されることであった。その結果として、反応時間は、２時間ないし３．５時間に短縮され、ＫＩＰは、７０％〜８０％の収率で得られ、１つの例においては、まさに９１％である。本明細書中では、大量の塩基（β−ＩＰに対して２５０モル％まで）および触媒（β−ＩＰに対して１０質量％まで）が必要とされることは、不利であることが証明されている。
【００１４】
ドイツ連邦共和国特許第３８４２５４７号明細書の記載によれば、上記量の使用された塩基および触媒は、特にアセチルアセトン酸銅をピリジンの存在で使用する場合には、比較可能な収率で著しく減少させることができる。
【００１５】
また、溶剤としてのアセトン中でトリエチルアミン（ドイツ連邦共和国特許第２６５７３８６号明細書）または複素環窒素塩基、例えばピリジン（特開平１１−４９７１７号公報）を添加しながら活性炭によって接触されるＫＩＰへのβ−ＩＰの酸化も記載されている。しかし、−１７℃の溶剤アセトンのフラッシュ点は、１００℃の反応温度を遙かに超えており、これは、安全性の理由から工業的な実現のためには受け容れることができない。
【００１６】
使用される触媒量と反応条件（低い温度、短い反応時間）との双方に関連するＫＩＰへのβ−ＩＰの酸化および高い変換率（高い選択性）で達成されうる収率における改善は、反応の触媒としての多座配位子を有する遷移金属錯体の使用から生じた。
【００１７】
欧州特許第０３１１４０８号明細書には、塩基としてのトリエチルアミンおよび添加剤としての水以外に触媒としてのＭｎテトラフェニルポルフィリンが使用されている。この場合には、エチレングリコールジメチルエーテルと塩化メチレンとの溶剤混合物を使用することにより、９８％の最適な粗収率が得られる。溶剤混合物の使用は、経済的視点および安全性の視点の双方から工業的な実現のためには不適当である。
【００１８】
後に刊行された同じ著者による刊行物（Ito他, Synthesis 1997, 2, 153-155）中には、エチレングリコールジメチルエーテルを最適な条件下で溶剤として使用した場合に最大で９３％にすぎない選択性が報告されている。溶剤としてのエチレングリコールジメチルエーテルの使用は、工業的な実現のためには−６℃の低いフラッシュ点および関連する爆発の危険のために望ましくない。更に、合成のためには極めて高価であり、低い収率で別々の２工程法で製造されなければならないポルフィリン触媒の使用は、不利であると思われる。マンガン（ＩＩＩ）−サレンクロリドが触媒として使用される場合には、８１％にすぎない収率が記載された条件下で得られる。
【００１９】
特開昭６４−９０１５０号公報および特開平０１−１７５９５５号公報の記載によれば、まさに９０％を上廻るＫＩＰの収率は、マンガン（ＩＩＩ）−サレン化合物およびその誘導体を用いて最適に選択された条件下で達成されることができる。この場合には、エチレングリコールジメチルエーテルは、溶剤としても使用され、これは、さらに既述された欠点をも含む。
【００２０】
ドイツ連邦共和国特許第２６１０２５４号明細書には、触媒としてマンガン（ＩＩ）−サレンもしくはコバルト−サレンまたは関連した化合物を用いてβ−ＩＰをＫＩＰに酸化することが開示されている。この場合、マンガン−サレンによって接触された反応の選択性１００％が１つの例に報告されている。記載された条件下で、これは、毎時１リットル当たりのＫＩＰ  ０．０９キログラム（ｋｇ／ｈ＊ｌ）の空時収量に相当する。特許出願してから数年後に公開されており、この結果は、同著者によって科学的な刊行物中でもはや言及されていない（M. Constantini他, J. Mol. Catal., 1980, 7, 89-97）。最適な条件下で酸化触媒としてのマンガン−サレンを用いて達成されうる８５％の最大のＫＩＰ収率がそこには報告されている。この刊行物の記載によれば、最適な条件下で空時収量をＫＩＰ  ０．１６ｋｇ／（ｈ＊ｌ）に増加させることができたが、しかし、これはなお不満足である。
【００２１】
また、反応の空時収量および選択性に対する溶剤の影響についての研究もこの刊行物中には、述べられている。著者は、非プロトン性の溶剤を使用する場合には、極性および塩基性が増加するように反応の速度は実際に増加するが、しかし、選択性は増加しないという結論に達している。種々のエーテルおよびケトン、殊にエチレングリコールジメチルエーテルおよびケトンは、選択性にとって最適な溶剤として確認される。しかし、−１７℃のフラッシュ点を有するアセトンまたは−６℃のフラッシュ点を有するエチレングリコールジメチルエーテルを記載された温度範囲内で工業的酸化方法のための溶剤として使用することは、安全性の視点から排除される。それというのも、反応混合物の爆発の危険は、極めて高価な安全性の対策によってのみ回避させることができ、これは、また、重大な経済的な支出をも意味する。更に、塩基および酸素の存在で溶剤としてのエーテルの使用は、一般に著しく爆発性の過酸化物が形成される危険をまねき、さらに、この過酸化物は、安全性の危険度を含む。
【００２２】
米国特許第５８７４６３２号明細書には、第１に反応混合物中のエダクト濃度と達成されうる選択性との関連が詳細に記載されている。塩基としてのトリエチルアミンおよび反応促進剤としての水の存在でジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリメ）中のマンガン−サレンによって接触される反応において、９１％の良好な選択性は、１０質量％の最大の低いβ−ＩＰ濃度でのみ達成されうることが見出された。選択性の劇的な降下は、より高い濃度で行なわれる。この場合、２〜７のｐＫａ値を有する有機酸の種類からの触媒活性の物質または相応するアルデヒド、種々のエノール化可能な化合物または硫酸リチウムの添加、殊にアセチルアセトンの添加は、問題の解決策として開示されており、この場合エーテルおよびケトン、殊にジグリメ、は、溶剤として使用される。著しく高いエダクト濃度は、受け容れなればならない選択性の重大な減少もなくこの方法によって実現させることができる。ＫＩＰ  ０．３４ｋｇ／（ｈ＊ｌ）までの空時収量は、こうして実現させることができる。
【００２３】
殊に均一な触媒を用いての接触法の採算性のためには、空時収量（１リットルの反応体積１時間当たりのｋｇでの生成物）および必要とされる触媒量以外に、添加剤および溶剤の選択は、中心的な重要性を有している。公知方法を再現する場合には、好ましい溶剤および記載された添加剤を使用することによって、著量の副生成物が反応マトリックス中に形成され、この反応マトリックスは、再循環の間の触媒反応の作業能力の減少の効果、ひいては処理が循環して操作される場合に望ましい生成物ＫＩＰのための選択性の減少の効果を有する。溶剤と添加剤との双方の著しい消費量は、この効果に関連し、同時に装置についての著しい支出と共に適当な処理技術的操作によって形成される副生成物を除去することが必要とされる。
【００２４】
上記方法の中、マンガン−サレンおよび金属ポルフィリンならびに公知技術水準で公知の組成物のフタロシアニン触媒の存在でのβ−ＩＰと酸素との反応は、最高の選択性および空時収量を示す。米国特許第５８７４６３２号明細書に記載の方法は、達成されうる高い空時収量、安価に製造することができ、少量で添加した際に既に高い選択性で完全な変換を生じる比較的簡単な触媒および５３℃の好ましい溶剤ジグリメの比較的高いフラッシュ点に基づいて工業的実現にとって最も適していると思われる。それにも拘わらず、この方法は、幾つかの欠点を有し、この欠点は、以下に説明することができる。
【００２５】
この方法を蒸留による後処理および生成物からの溶剤ジグリメの除去を有する循環法として操作する場合には、溶剤としてのジグリメの使用は、実際に極めて良好収率および９０％を上廻る選択性を実際に可能にするが、しかし、溶剤、塩基および添加剤の分解は、カルボン酸の形成を生じ、このカルボン酸は、溶剤の再循環の間に再び反応器に再循環されるかまたは多大な支出で分離除去されなければならないことが見出される。この場合には、蟻酸および酢酸を殊に挙げることができるが、しかし、メトキシ酢酸および２−メトキシエトキシ酢酸であってもよい。この副生成物は、循環溶剤中で濃縮され、酸化反応の選択性において連続的な減少をまねく。
【００２６】
工業的方法についての別の重大な欠点は、溶剤中に前混合された触媒成分の不安定性にある。触媒を固体として直接計量することは、通常回避されることであるので、最少に触媒を反応前に触媒塩基および触媒活性の補助添加剤と一緒に溶剤の反応容器中に導入し、この溶液を連続的にβ−ＩＰと接触させ、これを反応部分に供給することは、望ましい。選択性にとって最適なエチレングリコールエーテルを使用する場合には、前混合物増加分の可使時間としての触媒溶液の著しい老化が見出され、この前混合物それ自体は、連続的な方法で反応の選択性において劇的な減少を生じることが明らかになる。
【００２７】
満足がゆくようには解決されなかった別の問題は、酸化の間の副生成物、殊にヒドロキシイソホロンが形成されることであり、この場合このヒドロキシイソホロンは、反応方法に応じて常法によって製造中に５％〜２０％の量で形成される。マンガン−サレンを触媒としてＮＥｔ３／水／ジグリメ系中で使用する場合には、最適な条件下で５％（使用されたβ−ＩＰに対して）のヒドロキシイソホロンの最少の形成を得ることができる。このマグニチュードの程度での副生成物の形成は、経済的視点から望ましいものではない。
【００２８】
更に、酸化反応のための溶剤としてのエーテルの使用は、既述された著しく爆発性の過酸化物の形成の危険を含む。更に、ジグリメは、著しく高価な溶剤であり、この溶剤は、方法の製造費に対して不利な作用を有し、したがって研究された反応に対する溶剤としてのジグリメの使用は、経済的視点からあまり望ましいことではない。
【００２９】
総じて、同時に次の判断基準：
ａ）有利に直ちに入手可能な溶剤の使用、
ｂ）反応条件下で不活性である安定な溶剤の使用、
ｃ）後処理の間の物質の高価な分離を回避させるための一定の溶剤のみの使用、
ｄ）反応条件下で爆発性の過酸化物を形成させる傾向のない溶剤の使用、
ｅ）反応マトリックス（任意の添加剤および触媒の溶液）を安定化し、こうして比較的に長時間に亘って貯蔵することができる溶液を形成するのに適した溶剤の使用
を考慮に入れて工業的反応に対して全体的に十分であると云える概念は、未だ見出されていない。
【００３０】
発明の概要
こうして、本発明の目的は、公知技術水準に基づいて、既に公知の方法に対して記載された欠点を回避し、特に触媒系マンガン−サレン／補助塩基／場合によっては水／補助添加剤中で良好な選択性および反応収率を保持するかまたは増加させるけれども、幾つかの場合には、顕著である、適当な安定した反応系、殊に溶剤を見出すことである。
【００３１】
本発明は、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−３−エン−１−オン（β−イソホロン、β−ＩＰ）を酸化剤ならびに遷移金属錯体触媒、補助塩基、場合によっては水および次のもの：
１．２〜７のｐＫａを有する有機酸または相応するアルデヒド；
２．Ｃ１〜Ｃ４原子を有する脂肪族アルコールまたはフェノール；
３．エノール構造を形成することができる化合物；および
４．硫酸リチウム
から構成されている群から選択された触媒的に活性の補助添加剤の存在で酸化させることによって、３，５，５−トリメチル−シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオン（ケトイソホロン、ＫＩＰ）を製造するための改善された方法を提供し、この方法は、カルボン酸アミドを溶剤として使用することによって特徴付けられる。
【００３２】
発明の開示
本発明は、次の方程式で明らかに詳説されている：
【００３３】
【化１】
2005526017.tif 000002
【００３４】
弱有機酸または二座錯化合物は、反応動力学に関連して特に有利な補助添加剤であることが証明された。特に好ましい補助添加剤は、酢酸、酪酸、サリチル酸、蓚酸、マロン酸、クエン酸およびさらに脂肪族または芳香族のモノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸である。アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、メチオニンまたはアスパラギン酸も適当である。
【００３５】
また、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、イソブタノールおよび第三ブタノール、またはフェノールは、補助添加剤として役立つことが見出された。エノール構造体を形成することができる補助添加剤、例えばアセト酢酸エステル、フェニルアセトンおよび殊にアセチルアセトンは、特に有利である。アセチルアセトンは、特に有利に補助添加剤として使用される。それというのも、付加的に、このアセチルアセトンは、他の適当な補助添加剤を用いた場合よりも高い反応選択性を達成させることができるからである。
【００３６】
アセチルアセトンの使用は、混合物の全体量に対してより高い濃度のβ−ＩＰを使用することができ、それ故に生じる選択性の重大な減少なしに、より高い空時収量を達成させることができることを示した。
【００３７】
触媒に基づいて補助添加剤と触媒とのモル比１：１〜１００：１、好ましくは４：１〜４０：１は、使用されてよい。
【００３８】
考慮中の酸化反応のための溶剤としてのカルボン酸アミドの卓越した性質は、これまで確認されておらず、如何なる刊行物中にも見出されない。その代わりに、本発明に対応する全ての開示には、エーテルおよびケトンは、最適な溶剤として有利に述べられており、使用されているが、しかし、この場合には上記の欠点を生じる。
【００３９】
本発明による方法において適当なカルボン酸アミドは、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミドまたはその混合物である。ジメチルホルムアミドは、カルボン酸アミドとして特に好ましい。適当なカルボン酸アミドが使用されうる量は、本発明による方法の実施にとって重要ではないが、しかし、カルボン酸アミドを反応混合物の全体量に対して５０質量％〜９５質量％、好ましくは６５質量％〜８５質量％の量で使用することは、好ましい。
【００４０】
カルボン酸アミドにおける酸化で意外なことに達成されうるＫＩＰ選択性は、少なく供給量の酸素に対して極めて敏感に反応することが見出された。微細孔を備えたフリットを介するガスの極めて効率的な導入部を有するパイロット気泡塔において、前記溶剤種の膨大な潜在性は、β−ＩＰ  １ｇで１時間当たり酸素０．５リットルの比較的に高い計量の量から目視可能になった（使用されたパイロット装置についての特殊な値）。前記の値未満への選択性の劇的な降下が起こった。このような効果は、常用されている溶剤、例えばジグリメを用いた場合には、この程度で観察されることはできない。
【００４１】
最適な収率を達成するために、カルボン酸アミド中への酸素の供給量でさえ、β−ＩＰ  １グラムに対して１時間当たり酸素少なくとも約０．８リットルになるまで増加されなければならなかった。こうして、この環境を考慮に入れないかまたは知らないことにより、カルボン酸アミド中での反応法において芳しくない結果を生じることは、避けがたく、このため優先権を有していると記載されたエーテルおよびケトンとの比較を考慮すると、反応のための溶剤としてのカルボン酸アミドの推定上低い適性は、不適当であると思われた。
【００４２】
実際に、カルボン酸アミド中での酸化を実施することにより、ＫＩＰを高い選択性おおび収率で同時に副生成物の形成を減少させて製造することができるだけでなく、カルボン酸アミド中で触媒系は、エーテルを用いる場合よりも方法を循環により操作する場合に得ることが避けられないカルボン酸の存在に対して殆んど敏感に感じることなく反応する。
【００４３】
また、触媒系は、エーテル中での場合よりもカルボン酸アミド中の方が著しい安定性を有し、一定時間に亘って行なわれる反応の選択性の降下なしに方法の連続的な操作で反応マトリックスを前混合させることができる。
【００４４】
カルボン酸アミドの別の大きな利点は、選択性の重大な損失なしに実現させることができるエダクト濃度について記載された触媒活性補助添加剤の効果が例えばジグリメの場合よりも著しく顕著であり、反応の空時収量に関連して経済的な利点を生じる。即ち、４０質量％のβ−ＩＰ濃度にも拘わらず、８５％を上廻る選択性がなお観察され、最大２０質量％になるまでのエダクト濃度でのみジグリメ中で１つの値を達成することができる。
【００４５】
同時に、カルボン酸アミド溶剤の弱塩基性の性質のために、使用される補助塩基の量は、達成されうる反応の選択性の重大な損失もなく使用されるβ−ＩＰに対して１０モル％に減少させることができる。
【００４６】
更に、溶剤としてのカルボン酸アミド、殊に安価なジメチルホルムアミドの使用は、これまで高い選択性を達成するために好ましい溶剤として記載された、極めて高価なエチレングリコールエーテル、例えばジグリメおよびエチレングリコールジメチルエーテルの使用を凌駕する経済的な利点を提供する。
【００４７】
反応を実施するために、β−ＩＰは、連続的または非連続的に反応マトリックスと接触され、この場合この反応マトリックスは、触媒および補助塩基ならびに触媒活性の補助添加剤および場合によっては水を有し、溶剤としてのカルボン酸アミド中に溶解されるかまたは懸濁され、常圧下または減圧下で酸素または酸素含有ガス混合物と反応される。
【００４８】
使用される触媒は、刊行物に記載された遷移金属含有錯体触媒、例えばマンガン−サレン、マンガン−テトラフェニルポルフィリンおよびマンガン−フタロシアニンであり、この場合マンガン−サレンは、好ましい。触媒は、通常、β−ＩＰに対して０．００１〜３質量％の量、好ましくは０．０５〜１質量％の量で添加される。
【００４９】
刊行物により公知の有機塩基および無機塩基、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン、芳香族複素環式塩基および脂肪族複素環式塩基、水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液またはアルコラート、または第４アンモニウムヒドロキシド、好ましくはトリアルキルアミン、殊にトリエチルアミンは、補助塩基として使用されることができる。これらの塩基は、通常の量、例えばβ−ＩＰに対して５〜６０モル％で使用されることができ、この場合１０〜３５モル％の量は、特に好ましい。
【００５０】
カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥＦＡ）および相応するアセトアミド、例えばジメチルアセトアミドまたはジエチルアセトアミドは、本発明による方法で溶剤として使用される。特に好ましい実施態様において、反応は、ジメチルホルムアミド中で実施される。反応混合物中でのカルボン酸アミドの含量は、通常、５０質量％〜９５質量％であり、６５質量％〜８５質量％の量は、有利に使用される。
【００５１】
全反応混合物中での含水量は、０〜３０質量％の間で変動可能である。水の添加なしに極めて高い選択性が達成されるが、しかし、非経済的な反応時間を伴なう。それ故、好ましくは、水が反応促進剤として、反応混合物の全質量に対し、殊に０．０５質量％〜３０質量％、好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは０．５〜５質量％使用される。
【００５２】
本発明で使用されうる酸化剤は、酸素または酸素含有ガス混合物、例えば空気、または不活性ガス、例えば窒素の添加によって希釈された酸素である。
【００５３】
反応は、常圧下または圧力上昇下で実施されてよい。例えば、反応は、使用される酸化剤中の酸素の含量に依存して１〜１２バールで実施されることができる。
【００５４】
反応温度は、−３０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４５℃であることができる。
【００５５】
本発明による方法は、簡単に実施することができ、反応生成物を良好な収率および高い純度で生じる。反応生成物は、生成物混合物から常法、殊に真空蒸留によって単離することができる。
【００５６】
収率は、ＨＰ５８９０またはＨＰ６８９０ガスクロマトグラフ上で長さ３０ｍ、内径０．３２ｍｍおよび膜厚１μｍのＪ＆Ｗ  ＤＢ−５毛管カラムを用いて測定された。ジエチルアセトアミドは、内部標準として使用された。蒸留によって精製されたＫＩＰは、参照物質として使用された。
【００５７】
ＨＰＬＣ測定は、Biotronik BT 3035検出器、Jasco 880 PUポンプおよびSpectra Physics Chrom Jetインテグレータを有するシステム上で実施された。使用されたカラムは、ＲＰ  １８、５μ、２５０×４ｍｍ内径であった。上記のＫＩＰ参照物質は、外部標準として使用された。
【００５８】
次の実施例は、本発明をさらに詳細に説明することを意図するものである。
【００５９】
例１〜１２
第１表中に記載された溶剤５８．０ｇ、水１．２ｇ、アセチルアセトン０．１６ｇ、トリエチルアミン２．５３ｇおよび第１表から確認することができる量のマンガン−サレンを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間（変法Ａ）または１６時間（変法Ｂ）攪拌する。次に、β−ＩＰ  １５．４ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を酸素（１２  ｌ／ｈ）を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第１表中に記載されている。
【００６０】
比較例Ａ〜Ｆ
ジグリメ５８．０ｇ、水１．２ｇ、アセチルアセトン０．１６ｇ、トリエチルアミン２．５３ｇおよび第１表から確認することができる量のマンガン−サレンを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間（変法Ａ）または１６時間（変法Ｂ）攪拌する。次に、β−ＩＰ  １５．４ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を酸素（１２  ｌ／ｈ）を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第１表中に記載されている。
【００６１】
【表１】
2005526017.tif 000003
【００６２】
実施例１３〜１５
ＤＭＦ７２．５ｇ、水１．５６ｇ、アセチルアセトン０．２１ｇ、トリエチルアミン３．１８ｇおよび第２表に記載された量の酸およびマンガン−サレン７５ｍｇを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間攪拌する。次に、β−ＩＰ  １９．２５ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を酸素（１６  ｌ／ｈ）を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第２表中に記載されている。
【００６３】
比較例Ｇ〜Ｉ
ジグリメ７２．５ｇ、水１．５６ｇ、アセチルアセトン０．２１ｇ、トリエチルアミン３．１８ｇおよび第２表に記載された量の酸およびマンガン−サレン７５ｍｇを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間攪拌する。次に、β−ＩＰ  １９．２５ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を酸素（１６  ｌ／ｈ）を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第２表中に記載されている。
【００６４】
【表２】
2005526017.tif 000004
【００６５】
本発明による方法により高い収率を達成することができることが再び確認された。
【００６６】
実施例１６〜２２
第３表から確認することができる濃度のβ−ＩＰ、トリエチルアミン、水、アセチルアセトンおよびマンガン−サレンの溶液約１００ｇを、酸素（１６  ｌ／ｈ）を用いて実験室用気泡塔中で３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第３表中に記載されている。
【００６７】
【表３】
2005526017.tif 000005
【００６８】
実施例１６〜２２中のＫＩＰ収率を米国特許第５８７４６３２号明細書の第３表によるＫＩＰ収率と比較した。結果は、図１に示されている。
【００６９】
図１において、本発明のＫＩＰ収率は、著しく改善され、即ち同じβ−ＩＰ濃度で公知技術水準と比較して増加されていることを確認することができる。
【００７０】
例２３〜２６
ジメチルホルムアミド５８．０ｇ、水１．２ｇ、アセチルアセトン０．１６ｇ、トリエチルアミン２．５３ｇおよびマンガン−サレン４５ｍｇを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間攪拌する。次に、β−ＩＰ  １５．４ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を第４表から確認することができる計量された量の酸素を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を外部標準を有するＨＰＬＣ処理によって測定する。結果は、第４表中に記載されている。
【００７１】
比較例Ｊ〜Ｍ
ジグリメ５８．０ｇ、水１．２ｇ、アセチルアセトン０．１６ｇ、トリエチルアミン２．５３ｇおよびマンガン−サレン４５ｍｇを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間攪拌する。次に、β−ＩＰ  １５．４ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を第４表から確認することができる計量された量の酸素を用いて３５℃で２．５時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を外部標準を有するＨＰＬＣ処理によって測定する。結果は、第４表中に記載されている。
【００７２】
【表４】
2005526017.tif 000006
【００７３】
例２３〜２６は、酸素供給量が達成されうる溶剤ＤＭＦ中のケトイソホロン選択性に対して著しい影響を及ぼすことを示す。比較例Ｊ〜Ｍは、公知技術水準によれば特に好ましい溶剤ジグリメ中で僅かな程度にのみ効果を観察することができることを証明する。こうして、酸素の不足した供給量に対するＤＭＦ中での反応の選択性に対する前記感度を理解しない場合には、芳しくない結果（実施例２３、２４）を生じることは、避けがたく、このため優先権を有していると記載されたエーテルおよびケトンとの比較を考慮すると、反応のための溶剤としてのカルボン酸アミドの適性は、恐らく低いものである。
【００７４】
他面、十分に高い供給量の酸素（実施例２５、２６）が保証される場合には、本発明において記載された、考慮中の酸化反応のための溶剤としてのカルボン酸アミドの思いがけず高い潜在性が明らかになる。図２参照。
【００７５】
実施例２７〜３０
ジメチルホルムアミド７２．５ｇ、水１．５ｇ、アセチルアセトン０．２２ｇ、第５表から確認することができる量のトリエチルアミンおよびマンガン−サレン７５ｍｇを、最初にガラスビーカー中に装入し、１５分間攪拌する。次に、β−ＩＰ  １９．３ｇを添加し、反応混合物を短時間攪拌し、気泡塔に輸送する。この気泡塔を酸素（１６  ｌ／ｈ）を用いて３５℃で３時間常圧下で通気し、次に、ＫＩＰの収率を内部標準を有するガスクロマトグラフィー処理によって測定する。結果は、第５表中に記載されている。
【００７６】
比較例Ｎ
この比較例において、ジグリメを実施例２７〜３０の場合と同じ溶液の相対的組成でＤＭＦの代わりに溶剤として使用した。ＫＩＰ収率を外側標準を有するＨＰＬＣ処理によって測定した。
【００７７】
【表５】
2005526017.tif 000007
【００７８】
本発明による方法を用いて、即ちジグリメの代わりに溶剤としてのジメチルホルムアミドを用いて良好な収率が達成されることが再び証明された。実施例２８対比較例Ｎ参照。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】ＫＩＰ収率をβ−ＩＰ濃度の関数として示す線図。
【００８０】
【図２】ＫＩＰ収率を供給された酸素の関数として示す線図。
【図１】
2005526017.tif 000008
【図２】
2005526017.tif 000009
【国際調査報告】
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2005526017.tif 000011