(57)【要約】本発明は哺乳類の気管支狭窄治療方法に関する。該方法は哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなる。該化合物は気管支拡張を引き起こすために治療的に有効な量で存在する。本発明はまた哺乳類の気道疾患治療方法に関する。該方法は哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなる。該化合物は約０．０００１ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する。本発明は更に哺乳類の気道疾患治療方法に関する。該方法は哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなる。該化合物は気管支痙攣を防止するために治療的に有効な量で存在する。本発明はまた更に哺乳類の気道疾患治療方法に関する。該方法は哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなる。該化合物は気管支狭窄を防止するために治療的に有効な量で存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなり、ここにおいて化合物が気管支拡張を引き起こすために治療的に有効な量で存在する哺乳類の気管支狭窄治療方法。
【請求項２】
化合物が吸入される請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が約０．０００１ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項５】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００４ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項６】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００３５ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００３ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項８】
化合物が約０．００１ミリモル乃至約０．００３５ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項９】
ピルビン酸塩がピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン及びこれらの混合物から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ピルビン酸塩前駆体がピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピルビル−シスチン、ピルビル−ロイシン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン、ピルブアミド及びピルビン酸の塩から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
更に哺乳類の肺を治療剤と接触させることからなる請求項１記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が化合物の前に投与される請求項６記載の方法。
【請求項１３】
治療剤が化合物の投与と同時に投与される請求項６記載の方法。
【請求項１４】
治療剤が化合物の投与の後に投与される請求項６記載の方法。
【請求項１５】
治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗−炎症剤、サイトカイン及びステロイドから構成される群から選択される一つ又はそれ以上の剤である請求項６記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなり、ここにおいて化合物が約０．０００１ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する哺乳類の気道疾患治療方法。
【請求項１７】
哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなり、ここにおいて化合物が気管支痙攣を防止するために治療的に有効な量で存在する哺乳類の気道疾患治療方法。
【請求項１８】
化合物が吸入される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
化合物が約０．０００１ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００５ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００４ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００３５ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
化合物が約０．０００５ミリモル乃至約０．００３ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
化合物が約０．００１ミリモル乃至約０．００３５ミリモルの量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなり、ここにおいて化合物が気管支痙攣を防止するために治療的に有効な量で存在する哺乳類の気道疾患治療方法。
【請求項２６】
哺乳類の肺をピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と接触させることからなり、ここにおいて化合物が気管支狭窄を防止するために治療的に有効な量で存在する哺乳類の気道疾患治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は気管支痙攣及び気管支狭窄を防止及び治療する療法に関する。本発明はまた本療法において使用される化合物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
現在、米国では１７００万人以上の人々が喘息であり、１９８０年以来７５％以上増加している。患者の数が増加するにつれて、病気の影響も大きくなっている。今日、喘息は子供の入院理由の首位の一つである。これは子供が一年に１０００万日以上の授業日を失い、大人が仕事で３００万日以上を失うことをもたらす。これは一年に１０００万回以上の医者の巡回の原因である。今年喘息が５，６００人以上の死者をもたらすと推定されており、これは２０年前の２倍以上である。
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は肺の外側の呼気流を閉塞する。ＣＯＰＤは気腫、アルファアンチトリプシン（ａｎｔｒｉｔｒｙｐｓｉｎ）欠乏−系（ＡＡＴ）の気腫及び慢性気管支炎を包含する。ほぼ１６００万人のアメリカ人がＣＯＰＤで苦しんでおり、これは主な死亡原因の４番目であり、毎年ほぼ８７，０００人のアメリカ人の命を奪っている。
【０００４】
ＣＯＰＤの症例のおおよそ８０乃至９０パーセントの原因は喫煙であり；喫煙者は非喫煙者より１０倍ＣＯＰＤで死ぬ可能性が高い。その他の既知の原因は常習的な肺感染症及び大気汚染物質による汚染である。疾患の重症度に依存して、治療としては肺中の気道を広げる気管支拡張薬、抗生物質、そして筋肉強化のための運動が挙げられ得る。ＣＯＰＤの人々は最終的には酸素補給が必要となり、そして機械的な呼吸器支援に頼らなくてはならないかもしれない。
【０００５】
気腫は回復不能な肺障害を引き起こす。肺の中の空気嚢の間の壁は、伸張及び萎縮の能力を失ってしまう。それらは衰弱し破壊されてしまう。肺組織の弾力性は失われ、空気嚢中に空気が閉じ込められ、酸素及び二酸化炭素の交換が損なわれてしまう。大体１９０万人のアメリカ人が気腫をわずらっている。
【０００６】
気腫の症状としては咳、息切れ及び呼吸の更なる努力（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｆｆｏｒｔ  ｔｏ  ｂｒｅａｔｈｅ）が挙げられる。診断は、患者の病歴、診察及びその他の検査と共に、肺機能検査による。気腫に苦しむ人の生活の質は病気が進行するにつれて低くなる。発症時、わずかな息切れが起こる。最終的には、激しい息切れが起こり、しばしば絶え間ない酸素の管理に全面的に依存するに至る。
【０００７】
アルファアンチトリプシン（ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）欠乏−系（ＡＡＴ）気腫、またの名を「早期発症（ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ）気腫」は、アルファ１−アンチトリプシン（ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）（ＡＡＴ）と呼ばれる蛋白質又はアルファ−蛋白質分解酵素阻害剤の遺伝的欠損が原因で生じる。肝臓によって生成されるＡＡＴは「肺を保護するもの」である。ＡＡＴがない場合、気腫を避けることはできない。もともと北欧人種の血統である大体５０，０００乃至１００，０００人のアメリカ人がＡＡＴ欠損気腫である。
【０００８】
ＡＡＴ欠損気腫の発症は、息切れ、運動能力の低下を特徴とする。遺伝的形質が家族でわかっている場合血液検査が用いられ、その人が保因者又はＡＡＴ−欠損であるかどうか決定される。子供がＡＡＴ−欠損と血液検査から診断された場合、成人になってＡＡＴ−欠損気腫が発症するのを防止するために彼らは肝移植を受けてもよい。
【０００９】
慢性気管支炎は気管支の上皮の炎症である。大体１３８０万人の人が慢性気管支炎で苦しんでおり、アメリカにおいて主な慢性症状の６番目である。気腫が高齢者により集中しているのに対して、慢性気管支炎はあらゆる年齢の人々に影響を与える。症状としては慢性咳、粘液の増加、常習的な咽喉の清掃（ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｃｌｅａｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏａｔ）及び息切れが挙げられる。それは肺気腫に先行するか肺気腫を伴う可能性がある。気管支中の刺激を減少させることを目的とした治療としては、抗生物質及び気管支拡張剤が挙げられる。
【００１０】
喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患等の気道疾患は、一般的に咳、息切れ及び呼吸の更なる努力（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｆｆｏｒｔ  ｔｏ  ｂｒｅａｔｈ）を特徴とする。
【００１１】
米国特許第５，７９８，３８８号、５，９３９，４５９号及び５，９５２，３８４号がカッツに対して発行された（特許文献１〜３）。カッツの発明は炎症反応を伴った哺乳類細胞によって引き起こされる哺乳類の様々な病状の治療方法及び該方法に有効な組成物に関する。該方法は：炎症反応に関係する哺乳類細胞を炎症メディエータと接触させ；ここにおいて炎症メディエータは好ましくない炎症反応を減少可能な量で存在し、酸化防止剤である。好ましい炎症メディエータはピルビン酸塩である。カッツはピルビン酸含有組成物を吸入することによる、気管支喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、本態性血小板減少症、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患等のような肺の気道疾患の治療を開示している。ピルビン酸塩は炎症反応メディエータとして働き、哺乳類細胞の好ましくない炎症反応を減少させる。
【００１２】
米国特許第５，２９６，３７０号（マーティン等）には、哺乳類細胞に対する損傷を防止し減少させ、損傷した哺乳類細胞の蘇生率を増加させる治療組成物が開示されている（特許文献４）。ある実施の形態において、治療組成物は（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的な条件を満たした塩及びそれらの混合物から構成される群から選択されるピルビン酸塩、（ｂ）酸化防止剤、並びに（ｃ）飽和及び不飽和脂肪酸であって脂肪酸が損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸、からなる。
【００１３】
上記治療組成物及び治療方法は様々な病気を治療すると報告されているが、如何なる組成物及び方法も、低用量のピルビン酸塩又はピルビン酸塩前駆体の気管支拡張又は気管支痙攣防止特性について開示又は教示しておらず、気管支拡張有効量又は気管支痙攣防止量のピルビン酸塩又はピルビン酸塩前駆体で気道疾患を治療する方法を開示していない。
【特許文献１】
米国特許第５，７９８，３８８号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，９３９，４５９号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，９５２，３８４号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，２９６，３７０号明細書
【発明の要旨】
【００１４】
本発明は哺乳類の気道病の治療方法に関し、これは以下の最も一般的な症状：慢性咳、粘液の増加、常習的な咽喉の清掃（ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｃｌｅａｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏａｔ）、喘鳴、胸部圧迫、咳、息のあえぎ、息切れ及び気管支狭窄及び気管支痙攣に関するその他の病気の一つ又はそれ以上を特徴とし得る。そのような哺乳類の気道病の治療方法はピルビン酸塩又はピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と肺を接触させることからなり、ここにおいて該化合物は気管支拡張を引き起こすことが可能な量で存在する。本発明は更に哺乳類の気道病の治療方法からなり、これはピルビン酸塩及びピルビン酸塩前駆体から構成される群から選択される化合物と哺乳類の肺を接触させることからなり；ここにおいて該化合物は気管支痙攣を防止するために治療的に有効な量で存在する。
【００１５】
慢性咳、粘液の増加、常習的な咽喉の清掃（ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｃｌｅａｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏａｔ）、喘鳴、胸部圧迫、咳、息のあえぎ、息切れの症状を有する病気及び気管支狭窄及び気管支痙攣に関するその他の病気はしばしば刺激に対する過度の反応によって引き起こされる。そのような刺激物はトリガ又は誘導物質として分類されることが可能であり、人によって異なる。トリガは気道を刺激し、その結果気管支狭窄及び気管支痙攣をもたらす。一般的なトリガには冷気、粉塵、強烈な煙、運動、刺激物の吸入、情緒の混乱及び喫煙が挙げられるが、これらに限定されない。誘導物質も気管支狭窄を引き起こし得る。典型的な誘導物質としてはアレルゲン及び呼吸器官のウィルス感染が挙げられる。アレルゲンとしては花粉、動物の分泌物、かび、イエダニが挙げられるが、これらに限定されない。誘導物質による汚染は気管支狭窄をもたらすのみならず炎症及び深刻な肺疾患につながり得る。
【００１６】
気管支狭窄の間、気管支の筋肉は狭窄し、呼吸困難となる。呼気流はこれらの通路を通過することが困難となり、その結果苦しい呼吸となる。これはしばしば粘液質の分泌物の増加をもたらし、更に気道を妨害する。気管支狭窄及び粘液の増加は結果として咳及び喘鳴につながる。だんだん少ない空気しか肺を通過することができなくなると、血液中の酸素が減少する。
【００１７】
低用量のピルビン酸塩は気管支狭窄の哺乳類に対して気管支拡張剤として作用するのに対して；高用量のピルビン酸塩は気管支拡張剤として作用しないことが見出された。
低濃度レベルのピルビン酸塩が肺組織に使用された場合、ピルビン酸塩は肺細胞の外側で作用すると考えられている。操作上特有な理論に拘束されるわけではないが、細胞外部のピルビン酸塩は肺中に存在する活性酸素核種を減少させる活性酸素核種拮抗物質として作用すると考えられる。これらの活性酸素核種が気管支狭窄及び気管支痙攣を直接又は非直接の何れかで引き起こすと考えられる。活性酸素剤が除去される場合、肺は通常に戻る。肺中に存在する活性酸素核種を減少させると、ピルビン酸塩が消費される。低濃度のピルビン酸塩が肺を治療するために採用される場合、肺細胞に入ることが可能な残りのピルビン酸塩がほとんどないか全くないであろう。高濃度のピルビン酸塩が肺を治療するために採用される場合、活性酸素核種が不活性化されるが、気道中に過度のピルビン酸塩が存在すると気管支狭窄が維持されてしまう。気管支痙攣は気管支緩和の期間と交互に入れ替わる一連の短期気管支狭窄である。
【００１８】
望ましい実施の形態において、気管支拡張剤を含む治療組成物は局所的に気管支へ投与される。別の望ましい実施の形態において、治療組成物は全身的に投与される。更に別の望ましい実施の形態において、治療組成物は全身的に及び局所的に併用投与される。
【００１９】
望ましい実施の形態において、治療組成物は吸入によって投与される。治療組成物は如何なる好適な手段によって第一に霧状にされてもよい。薬剤の肺への運搬手段は、例えば噴霧器又は定量吸入器（ＭＤＩ’ｓ）によってもよい。そのようなＭＤＩ’ｓはガスのような噴霧剤を使用しても良く、或いは、それらは乾燥粉末吸入器又は小型−噴霧器であってよい。治療組成物は液体又は液滴と一体の固体形状、或いは吸入によって気管支へ容易に到達するのに十分小さい粒子寸法であってよい。
【００２０】
別の望ましい実施の形態において、気管支拡張剤の滅菌溶液は患者によって霧状にされ吸入される。気管支拡張剤の治療的に有効な量が吸入される。これは一回の吸入にて成し遂げてもよく、或いは約１乃至３０分の期間にわたって吸入を繰り返すことによって成し遂げてもよい。望ましくは吸入は２０分以内に完了できる。最も望ましくは吸入は１５分以内に完了できる。
【００２１】
望ましい気管支拡張剤はピルビン酸塩前駆体及びピルビン酸塩から構成される群から選択される少なくとも一つの化合物である。前駆体はそこから別の物質が形成されるある物質であり、本文では前駆体は塩も含む。望ましい気管支拡張剤は気管支痙攣を防止するものである。
【００２２】
望ましくはピルビン酸塩はピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン等及びこれらの混合物から構成される群から選択される。
【００２３】
別の好ましい気管支拡張剤は、ピルビル−グリシン、ピルビル−シスチン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン及びピルブアミドから構成されるピルビン酸前駆体の群から選択される。
【００２４】
哺乳類の気道疾患治療のための組成物は：気管支拡張剤；及び担体組成物からなる。担体組成物は、タブレット、カプセル、粉末、液体、等張液、等張媒体、粉末、マイクロ微粒子等から構成される群から選択される。
【００２５】
気管支拡張剤は好ましくない気管支狭窄を減少させるために治療的に有効な量で投与される。典型的な場合、気管支拡張剤は一回分当たり約０．０００１乃至約０．００５ミリモル、望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００５ミリモル、より望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００４ミリモル、更に望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００３５ミリモル、そして最も望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００３ミリモル投与される。ピルビン酸塩のミリモルは、ピルビン酸塩陰イオン１ミリモルの当量すなわちおおよそ１０９ｍｇである。ピルビン酸塩の０．５ミリモル濃度の溶液５ｍｌは０．００２５ミリモルのピルビン酸塩を含む。
【００２６】
気管支痙攣は好ましくない気管支狭窄を減少させるために治療的に有効な量の気管支拡張剤を投与することによって治療される。典型的な場合、気管支拡張剤は一回分当たり約０．０００１乃至約０．００５ミリモル、望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００５ミリモル、より望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００４ミリモル、更に望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００３５ミリモル、そして最も望ましくは一回分当たり約０．０００５乃至約０．００３ミリモル投与される。ピルビン酸塩のミリモルは、ピルビン酸塩陰イオン１ミリモルの当量すなわちおおよそ１０９ｍｇである。ピルビン酸塩の０．５ミリモル濃度の溶液５ｍｌは０．００２５ミリモルのピルビン酸塩を含む。
【００２７】
気管支痙攣、気管支狭窄又は本組成物及び方法によって治療可能な両者を引き起こす典型的な気道疾患としては、急性気管支炎、喘息、気腫、慢性閉塞性気腫、慢性閉塞性肺疾患、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、間質性肺炎、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患、慢性閉塞性肺疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の気管支拡張剤は別の治療薬の前、別の治療薬の後及び／又は別の治療薬と共に投与して良い。典型的な治療剤は抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗−炎症剤、サイトカイン、ステロイド等である。
【００２９】
当然のことながら、投与方法及び治療条件は所望の治療効果を達成するために必要とされる用量に大きく影響する。軽度喘息は重度喘息より低用量に反応すると思われるであろう。
【実施例】
【００３０】
ピルビン酸塩治療に対する軽度喘息の応答
ピルビン酸ナトリウムを３つの濃度；０．５ｍＭ、１．５ｍＭ、５．０ｍＭで検討した。６０人の被検者が研究プロトコルを完了した。６０人の被検者には１５人の非−喘息対照個体及び４５人の軽度気管支喘息個体が含まれている。軽度気管支喘息の被検者は全て疾患の臨床診断を行っており、選択受診（受診１）においてＦＥＶ−１が６０−８０％の間と予想されるか或いは気管支拡張剤の吸入後ＦＥＶ−１が１２％かそれ以上増加することが実証されている。総被検者集団は４０人の女性及び２０人の男性から構成されており、平均集団年齢は３６．６歳（範囲は１８乃至６６歳）であった。
【００３１】
非−喘息対照個体を５人の被検者からなる３つの群に分割した。ピルビン酸ナトリウムを３つの濃度の一つを各群に受けさせた。
【００３２】
軽度気管支喘息の個体を１５被検者の３つの群に分け、各群にピルビン酸ナトリウムの３つの濃度の一つを受けさせた。各被検者はおのおの生理食塩水の一回の服用量を吸入し（受診１）、そして再診時ピルビン酸ナトリウムの濃度の一つの一回の服用量５．０ｍｌを吸入した（受診２）。
【００３３】
生理食塩水又はピルビン酸ナトリウムの何れか一方の１時間吸入前及び吸入後１時間に、呼気を収集した。
【００３４】
肺機能評価及び生命徴候をベースライン（投与前）、投与後１５分、３０分、１時間、２時間及び４時間にモニターした。再受診（受診２）において、各被検者は生理食塩水にピルビン酸ナトリウムの入った５ｍｌの一回の服用量を吸入した。算定された生理学的肺機能は１秒当たりの努力呼気肺活量（ＦＥＶ−１）及び最大呼気流量（ＰＥＦ）を含む。
【００３５】
ＦＥＶ−１及びＰＥＦ値は所定の肺活量測定検査の間に得られた。ＦＥＶ−１は深呼吸から始まる強制的な呼息の１秒当たりに排出される空気の量である。それは閉塞性肺疾患の重症度の指標として最も広く一般に認められており使用されている、なぜならそれが客観的であり再現可能であるからである。ＰＥＦは肺の完全な膨張からの深呼吸における１０ミリセカンドの間持続され得る最大の流速である。１０％以上のＦＥＶ−１及び２５％以上のＰＥＦの変化は一般的に臨床上関連ありとしてもよく、そして本研究のためのデータ評価における基準として使用される。
【結果】
【００３６】
ＦＥＶ−１
ＦＥＶ−１のパーセント変化における統計的に有意な改善（１０％以上）を、生理食塩水の吸入と比較して０．５ｍＭピルビン酸ナトリウムの吸入の後１５分（ｐ＝０．０１２）、３０分（ｐ＝０．０３９）、１時間（ｐ＝０．０５４）及び２時間（ｐ＝０．０００１）にて観察した。図１。
【００３７】
ＰＥＦ
ＰＥＦのパーセントにおける統計的に有意な改善（２５％以上）を、生理食塩水の吸入と比較して０．５ｍＭピルビン酸ナトリウムの吸入の後１５分（ｐ＝０．０１４）、３０分（ｐ＝０．０２７）、１時間（ｐ＝０．０１２）、２時間（ｐ＝０．０２４）及び４時間（ｐ＝０．０１８）にて観察した。図２。
【００３８】
１．５ｍＭ又は５．０ｍＭの何れか一方の濃度のピルビン酸ナトリウムを吸入の後、軽度気管支喘息の被検者にはＦＥＶ−１の著しい変化は観察されなかった。図３及び４。
【００３９】
１．５ｍＭ又は５．０ｍＭの何れか一方の濃度のピルビン酸ナトリウムを吸入の後、軽度気管支喘息の被検者にはＰＥＦの著しい変化は観察されなかった。図５及び６。
【００４０】
ここに開示された気管支狭窄又は気管支痙攣を治療する方法が、本発明の望ましい実施の形態を構成するが、当然のことながら、発明は方法のこの厳密な形態に限定されず、従属請求項に規定された本発明の範囲から逸脱することなく変化があってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】偽薬又はピルビン酸ナトリウム０．５ｍＭを喘息被検者に投与した後のＦＥＶ−１測定におけるパーセント変化のグラフである。
【図２】偽薬又はピルビン酸ナトリウム０．５ｍＭを喘息被検者に投与した後のＰＥＦ測定におけるパーセント変化のグラフである。
【図３】偽薬又はピルビン酸ナトリウム１．５ｍＭを喘息被検者に投与した後のＦＥＶ−１測定におけるパーセント変化のグラフである。
【図４】偽薬又はピルビン酸ナトリウム５．０ｍＭを喘息被検者に投与した後のＦＥＶ−１測定におけるパーセント変化のグラフである。
【図５】偽薬又はピルビン酸ナトリウム１．５ｍＭを喘息被検者に投与した後のＰＥＦ測定におけるパーセント変化のグラフである。
【図６】偽薬又はピルビン酸ナトリウム５．０ｍＭを喘息被検者に投与した後のＰＥＦ測定におけるパーセント変化のグラフである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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