(57)【要約】本発明は、緊張型頭痛の治療にミルナシプランを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の緊張型頭痛の治療、予防又は緩和用医薬の製造にミルナシプラン又はその薬学的に許容し得る塩を使用する方法。
【請求項２】
治療、予防又は緩和される緊張型頭痛がタイプ慢性緊張型頭痛である、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】
ミルナシプランの薬学的に許容し得る塩がミルナシプラン塩酸塩である、請求項1又は2記載の使用する方法。
【請求項４】
患者の緊張型頭痛の治療、予防又は緩和方法において、当該方法が該患者に治療上有効な量のミルナシプラン又はその薬学的に許容し得る塩を投与することからなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緊張型頭痛の治療にミルナシプランを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以前は, 頭痛疾患は明確に区別されず、そしてこの疾患は持続性（continuum）頭痛の一部分となり、強固に関連すると広く信じられた。1988年に,国際頭痛学会 (IHS) は、頭痛分類特別委員会(ad hoc committee)によって、頭痛疾患, 頭部神経痛及び顔面痛に関する分類及び診断基準についての資料を公表した。そこで新しい頭痛の存在が緊張型頭痛という名称で定義された。 
【０００３】
緊張型頭痛は、IHS分類委員会によって１ヶ月のうち１５日未満生じる反復発作型及び１ヶ月のうち１５日以上生じる慢性型に副分類された。更に、これらの分類の双方は、頭蓋周囲筋肉の疾患を有する型とこのような疾患のない型に更に分けられた。 
緊張型頭痛に関する分類及び診断基準は特許文献１により詳しく説明されている(これを参照のために本明細書に組み入れる)。 
【０００４】
疫学的研究によれば、慢性緊張型頭痛は常に人口の３％に影響を与え、生存期間有病率は６％に達することが分かつた。１週間に２回以上頭痛を生じるヒトとして定義される激しい反復発作性緊張型頭痛は、人口の約１０％に生じる。したがって、緊張型頭痛は、就業及び生活の質の莫大な損失を伴う、著しい社会経済的背景に深刻な問題である。
【０００５】
めったに起こらない反復発作性緊張型頭痛は、常にアスピリン又はパラセタモールによって治療される。しかしながら, より頻発し、深刻なタイプの反復発作性緊張型頭痛はしばしば単味の鎮痛薬（plain analgesics）に十分に応答せず、患者は実質上有効な薬物療法ないまま放置される。慢性緊張型頭痛において, 病人は２種類の問題に直面する: 第一に, これらの患者の大多数は単味の鎮痛薬に効果を示さず、そしてその他の治療を受けない。 第二に, 絶望の故に個々の人々はしばしば単味の鎮痛薬を過剰に摂取する。慢性頭痛は単味の鎮痛薬の過剰な使用が最も有りがちな理由である。
【０００６】
アミトリプチリンは、慢性緊張型頭痛で証明された予防効果を有する唯一の医薬である。しかし少数の患者しか助けず、そして頭痛の30%しか減少させない。さらに、この医薬は多くの副作用、たとえば鎮静, 体重増加及び口渇を有する。
【０００７】
特許文献１には、中枢感作を妨害又は減少させる形で頭痛に結びつく苦痛に関連する神経伝達との相互作用によって緊張型頭痛を治療する方法が記載されている。 
【０００８】
特許文献２には、ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン剤の組み合わせが記載されている。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第98／19674号明細書
【特許文献２】国際特許出願（WO）第01／62236号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、緊張型頭痛を患う患者の治療に関して、より一層選択的かつ有効で、より良好に許容される治療を開発することに引き続きの要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、本発明者はミルナシプランが緊張型頭痛の治療に使用することができることを見出した。
したがって、その第一の観点で, 本発明は患者の緊張型頭痛の治療、予防又は緩和用医薬の製造にミルナシプラン又はその薬学的に許容し得る塩を使用する方法に関する。
別の観点で、本発明は患者の緊張型頭痛の治療、予防又は緩和方法において、当該方法が該患者に治療上有効な量のミルナシプラン又はその薬学的に許容し得る塩を投与することからなる、上記方法に関する。 
【００１１】
本発明にしたがって治療される患者は、このような治療を必要とする生体、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
別の実施態様において, ミルナシプランの薬学的に許容し得る塩はミルナシプラン塩酸塩である。
【００１２】
本発明のまた別の実施態様において、治療、予防又は緩和される緊張型頭痛がタイプ慢性緊張型頭痛である。
【００１３】
ミルナシプラン
ミルナシプラン, (Z)-1-ジエチルアミノカルボニル-2-アミノメチル-1-フェニル-シクロプロパンの塩酸塩は、米国特許第4,478,836号明細書 (例4)中に記載されている。 Moret等、Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985) に、その薬理学的活性及び抗うつ薬としてのその使用方法が記載されている。
【００１４】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p-スルホン酸塩等々を含む。この様な塩は技術上公知の、開示された方法で製造することができる。
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【００１５】
薬学的調合物
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００１６】
本発明の薬学的調合物は所望の治療に適合するあらゆる有利な経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口投与、具体的には錠剤、カプセル、ドラジェ、粉末又は液体の形で、そして腸管外投与、具体的には皮膚−、皮下−、筋肉内−、又は静脈内−注射を含む。薬学的調合物は標準方法及び所望の調合物に適合する有利な方法を使用することによって当業者に製造することができる。所望ならば、有効成分の徐放を生じるのに適した調合物を使用することができる。
【００１７】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【００１８】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし個々の投薬形あたり有効成分約0.1 〜約 1000 mg 、好ましくは約1〜約100ｍｇを含有する薬学的調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。好ましい範囲は、１日１回又は２回服用で10-200 mg／日（腹腔内）、たとえば１日２回25-50 mg（腹腔内）である。
【００１９】
治療法
本発明の化合物の使用の有効性を、たとえばBendtsen L, Jensen R, Olesen J, J Neurol Neurosurg Psychiatry 61, 285-290 (1996)に記載されているような標準in vivo研究によって評価することができる。  
【００２０】
組み合わせ治療
本発明にしたがって使用される化合物は、緊張型頭痛の治療、予防又は緩和に有用な付加的な医薬１種以上と組み合わせて使用するか又は投与することができる。このような付加的な医薬１種以上は、単味に鎮痛薬、たとえばイブプロフェン, トルフェナム酸, アスピリン又は アセトアミノフェンから選ぶことができる。
【国際調査報告】
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