(57)【要約】本発明は、(a) 肥満とそれによって影響される新陳代謝症候群、特に高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、アンドロゲン分泌過多症、(b) 更年期の排泄抑制機能の変調、(c) 視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルスジェネレータの放出過多と関連する更年期の体温急上昇、(d) ステロイドホルモン合成の変調で、特にヒトのluteum主要部におけるプロジェステロン合成の変調であり、卵巣の機能不全、(e) 海馬の神経単位におけるエストロゲンレセプターベータの発生過多に関連するアルツハイマー症から成るグループ、から選ばれた臨床場面や病理生理学の状況の取り扱いのための、子宮肥大効果なしにエストロゲンレセプターβ（ＥＲ−ｂｅｔａ）を選択的に調節する植物性エストロゲン含有抽出物の使用方法に関するものである。
2005526032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 肥満とそれによって影響される新陳代謝症候群、特に高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、アンドロゲン分泌過多症、
(b) 更年期の排泄抑制機能の変調、
(c) 視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルスジェネレータの放出過多と関連する更年期の体温急上昇、
(d) ステロイドホルモン合成の変調で、特にヒトの黄体機能不全におけるプロジェステロン合成の変調であり、卵巣の機能不全、
(e) 海馬の神経細胞におけるエストロゲンレセプターベータの発生過多に関連するアルツハイマー症
から成るグループから選ばれた、臨床場面や病理生理学の状況の取り扱いにおける、ウテロトロピック効果なしにエストロゲン受容体ベータを選択的に調節する植物性エストロゲン含有抽出物の使用方法。
【請求項２】
前記抽出物が標準的な薬品の製法に使用されることを特徴とする請求項１の使用方法。
【請求項３】
ドロップ型、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、粒状にしたもの、糖衣錠、座薬、軟膏、クリームが前記薬品の形態として用られることを特徴とする請求項２の使用方法。
【請求項４】
セイヨウニンジンボクの抽出物（特に果実及び／又は葉からのもの）は、エタノール又はＣＯ2抽出により得られることを特徴とする請求項１から３のいずれかの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮の活動に影響を与えることのない、選択的にエストロゲンレセプターβ（ＥＲ−ｂｅｔａ）を調節（modulating）する植物性エストロゲン含有の抽出物の利用法に関するものであり、請求項１の本節にある通りである。
【背景技術】
【０００２】
セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus）からの抽出物は、長年、月経不順、乳房痛、月経前記症候群、月経時の異常な出血（第１又は第２の黄体機能不全に対する二次的なもの）の治療に用いられてきた。しかし、これらの抽出物は、エストロゲンの補完治療に用いられてきたわけではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
エストラジオール量の低下は、卵巣機能停止の二次的なものである更年期に起こる。これは、増殖過程の減少を引き起こし、また、視床下部におけるＧｎＲＨパルスジェネレータの機能の増加をもたらす（コナドトロピン放出ホルモンパルスジェネレータは、視床下部における時計の典型であり、ステロイドによって影響を受ける振幅や周波数で黄体ホルモンＬＨの脈動性分泌の時間を指定する。）。更年期にある女性にとって、刺激を受けたＬＨ分泌物は、結果として、破滅感と、いわゆるほてり（体熱感）である体温の急上昇をもたらす。
【０００４】
十分に高いレベルのエストラジオールの血清量が欠如している場合、骨芽細胞の機能とそれによっておこる骨質量の損失は、骨折の高いリスクとともに顕著になる。  脈管系における血小板成長が長期間となるリスクは、梗塞の高いリスクと共に付随してもたらされる。
【０００５】
不都合な点としては、子宮、膣、胸部組織、肝臓に対するエストロゲン由来の影響が含まれることである。この場合における好ましくない点は、現在の技術状況において、一般にエストロゲン欠乏時の器官選択的な予防又は治療に適応させることができる植物性薬品はないという点である。
【０００６】
このような技術状況に鑑み、それ故、本発明の目的は、子宮に作用を及ぼさないか或いは、穏やかな作用のみを及ぼす器官選択的な作用を示すことができるエストロゲンタイプの作用を有する植物性の薬物を作ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本目的を達成するための解決法は、請求項１の方法発明の適用を通じて示される。
【０００８】
すなわち、本発明の植物性エストロゲン含有抽出物であって、特にセイヨウニンジンボクと好ましくはその果実から抽出されたものからは、子宮の活動に影響を与えることのない格別のＥＲ−ｂｅｔａ作用を初めて得ることができる。このセイヨウニンジンボク抽出物の使用を通じて、以下(a) 乃至(e) に示す臨床の状況や病理生理学的な状況において、ＥＲ−ｂｅｔａ作用の調節により対処することが可能となる。
(a) 肥満とそれによって影響される新陳代謝症候群、特に高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、アンドロゲン（男性ホルモン）分泌過多症（hyperandrogenemia）。
(b) 更年期の排泄抑制機能の変調。
(c) 視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルスジェネレータの放出過多と関連する更年期の体温急上昇。
(d) ステロイドホルモン合成の変調で、特にヒトの黄体機能不全におけるプロジェステロン(progesteron) 合成の変調であり、卵巣の機能不全。
(e) 海馬の神経細胞におけるエストロゲンレセプターベータの発生過多に関連するアルツハイマー症。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明による抽出物は、標準的な薬品の形態で用いられる。例えば、ドロップ型、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、粒状にしたもの、糖衣錠、座薬、軟膏、クリーム又はそれらと類似するものといったものである。
【００１０】
より好ましくは、前記セイヨウニンジンボクの抽出物は、特にその果実及び／又は葉から抽出して製造されるものであり、そしてそれはエタノール抽出か、植物または植物の一部分からのＣＯ2 を用いた抽出によってなされ、そして本発明の適用のためそれらが用いられる。
【００１１】
セイヨウニンジンボク（ＶＡＣ）の抽出物における植物性エストロゲンの存在を証明するため、本発明者等は、以後レセプターモデュレ−タと呼ばれる、レセプターに結合した配位子（ligands ）を通して放射性標識されたエストラジオールをレセプターから置き換える、競争的エストロゲンレセプター分析を行う。一方では，放射性標識されたエストラジオールが用いられず、他方では、調査対象の抽出物がレセプターモジュレ−タとして用いられる。レセプターの調整薬は、豚の子宮の細胞分屑（cytosolic fraction）から構成され、それは、ＥＲ−ａｌｐｈａとＥＲ−ｂｅｔａという両方のエストロゲンレセプターの亜型を含む。典型的な実験結果を図１に示す。
【００１２】
図１は、エストラジオール（Ｅ2 、○印）の曲線とＶＡＣ抽出物（●印）の曲線とをそれぞれ示している。縦軸は、エストロゲンレセプターにおける放射性標識されたエストラジオールの結合の占める割合を示す。上部にある横軸はＥ2 の濃度を示し、下部にある横軸はＶＡＣの濃度を示す。試験材料の最も低い濃度において得られた置換は１００％を示している。平均値±ＳＥＭは、三回の測定から得られる。ＶＡＣのＥ50は、７．８μｇ（マイクログラム）/ｍＬ（ミリリットル）である。
【００１３】
図１に示すように、ＶＡＣ抽出物中の結合は、エストロゲンレセプターの結合サイトのための放射性標識されたエストラジオールと、投与量に従属した挙動（dose-dependent manner）で競合する。収集したデータは、調査用抽出物が植物性エストロゲンを含有していることを顕著に示している。
【００１４】
この結果をさらに補強するために、同様の分析がヒトの子宮内膜のレセプター標本で行われた。また、両方のＥＲ亜型が溶液中に存在する。これらの実験の結果を図２に示す。
【００１５】
図２は、ヒトの子宮内膜のＥＲからの放射性標識されたエストラジオール（Ｅ2 、○印）とＶＡＣ抽出物からの放射性標識されたエストラジオール（●印）の曲線をそれぞれ示す。縦軸は、エストロゲンレセプターにおける放射性標識されたエストラジオールの結合が占める割合を示す。また、上部にある横軸はＥ2 の濃度を示し、下部にある横軸はＶＡＣの濃度を示す。試験資料の最も低い濃度で得られた置換は、１００％を示す。平均値±ＳＥＭは、三回の測定から得られる。ＶＡＣのＥ50は、１２．７μｇ（マイクログラム）/ｍＬ（ミリリットル）である。
【００１６】
上記の実験結果は、ＶＡＣ抽出物からの植物性エストロゲンがヒトのエストロゲン受容体に結合することを明確に示している。そして、その受容体は、生体においてＶＡＣ結合のエストロゲン型作用における分子の初期現象を構成する。
【００１７】
組替え受容体たんぱく質の有用性のために、亜型種のＥＲ分析（ＥＲ−ａｌｐｈａ又はＥＲ−ｂｅｔａ）が実施できる。そして、その結果として、典型的なＥＲ−ａｌｐｈａの形状が図３に示されている。
【００１８】
図３は、組替えＥＲ−ａｌｐｈａを用いた分析におけるエストラジオール（Ｅ2 、○印）と出願人によるＶＡＣ抽出物（●印）の投与量と効果の関係を表した曲線を示す。上部の横軸はＥ2 濃度を示し、下部の横軸はＶＡＣ濃度を示す。試験物質の最も低い濃度における結合は、１００％を示す。また、平均値±ＳＥＭは、濃度毎の三回の測定から得られた。
【００１９】
Ｅ2 が放射性標識された受容体配位子との投与量に従属した挙動での競合を証明しているが、ＶＡＣ抽出物の植物性エストロゲンはＥＲ−ａｌｐｈａと結合しない。したがって、Ｅ50は計算不可能である。
【００２０】
そして、ＥＲ−ａｌｐｈａ分析と同様の試験結合を用いて、ＥＲ−ｂｅｔａの分析が実施される。実験のデータとグラフを図４に示す。
【００２１】
図４は、ヒトの組替えＥＲ−ｂｅｔａを用いた分析において、エストラジオール（Ｅ2 、○印）と、出願人によるＶＡＣ抽出物（●印）の投与量と効果の関係を表した曲線を示す。上部の横軸はＥ2 濃度を示し、下部の横軸はＶＡＣ濃度を示す。試験物質の最も低い濃度における結合は、１００％を示す。平均値は、濃度毎の三回の測定から得られた。ＶＡＣのＥ50は、９．９μｇ／ｍｌである。
【００２２】
ＥＲ−ａｌｐｈａ分析と比較して、出願人の提供したＶＡＣ抽出物の植物性エストロゲンは、投与量に従属した挙動でＥＲ−ｂｅｔａと結合する。これらのデータは、出願人の提供したセイヨウニンジンボク抽出物のＥＲ−ｂｅｔａの選択性について疑いの余地がないことを確認している。          
【００２３】
続いて、ヒトの顆粒膜／卵巣細胞と豚の卵巣細胞におけるセイヨウニンジンボクのエストロゲン作用効果が証明されている。
【００２４】
卵巣小胞と黄体機能のステロイドの分泌物は、下垂体ホルモンＬＨ、ＦＳＨによって内分泌的に規制される。加えて、局所的コントロールは、エストラジオールによってなされ、それはパラクリン作用（paracrine regulation）を示している。この局部におけるコントロールは、エストロゲン受容体の発生或いは発現(expression ) を必要とする。新分子生物学での調査では、顆粒膜細胞は、ＥＲ−ａｌｐｈａと比べて極めて支配的な挙動でＥＲ−ｂｅｔａを発生或いは発現（express ）させる。卵巣細胞と比較すると、卵巣細胞はもっぱらＥＲ−ｂｅｔａを発生或いは発現させる。
【００２５】
卵巣細胞の培養は、ステロイドのパラクリンの効果について確立された試験方法である。そしてこのような細胞はヒトから入手できない。なぜならば、生体組織鏡検で取得可能な外科的処置は、妊娠の非検知のリスクを回避するための胞状相において常に実行されるからである。しかしながら、これらの顆粒膜／卵巣細胞は、試験管受精プログラムの過程において入手可能となる。また、これらの細胞は、培養を継続させられ、そしてそれらの細胞は、受容体集団と分泌促進機能の観点から卵巣細胞にかなり似た作用を示す。セイヨウニンジンボクのエストロゲン作用は、この試験管システムにおいて試験された。
【００２６】
次に、ヒトの顆粒膜／卵巣細胞のプロジェステロン分泌物におけるエストラジオール１７−ｂｅｔａ（エストラジオールになるもの）は、エストラジオール１７−ｂｅｔａの異性体１７−ａｌｐｈａと比較して試験される必要がある。データは、図５のグラフに示す。
【００２７】
図５に示されるように、１７−ｂｅｔａエストラジオール（１μＭ）を加えた顆粒膜／卵巣細胞の５時間培養では、異性体１７−ａｌｐｈａエストラジオール（１μＭ）が何ら作用を起こさないのに対して、プロジェステロン分泌物の著しい阻害を発生させる。＊印は、培養媒体の対照値との顕著な隔たりを示す。これは、
「1.試験管におけるプロジェステロン分泌物の阻害は、エストロゲン様の作用で  あること、
2.エストラジオール１７−ｂｅｔａは、高度の特異性があり、それゆえ１７−  ａｌｐｈａエストラジオールはこの効果を引き起こすことはできないこと、」
を意味している。
【００２８】
図６は、５時間培養後のこの試験管システム下でのプロジェステロン分泌物におけるセイヨウニンジンボク抽出物の効果を要約したものである。
【００２９】
図６に示すように、セイヨウニンジンボク抽出物は、ちょうど１７−ｂｅｔａエストラジオールが自然に起こすようにヒトの顆粒膜／卵巣細胞のプロジェステロン分泌物を阻害する。これは、薬学的にエストロゲン様の効果とみなされる。＊印は、培養媒体の対照値との顕著な隔たりを示す。横軸における濃度データは、テストサンプル中のＶＡＣ抽出物の効果的な濃度を示す。
【００３０】
ヒトの顆粒膜／卵巣細胞は全面的にではないが主としてＥＲ−ｂｅｔａを示すことから、豚の黄体細胞すなわち全面的にＥＲ−ｂｅｔａを示す細胞を用いて実験が繰り返された。図７は結果を示している。
【００３１】
図７は、プロジェステロン分泌（左側グラフの第１培養媒体（medium）の後の三つの柱）が著しく阻害されていることから、セイヨウニンジンボクがそれらの細胞において明らかにエストロゲン様の効果を有していることを示している。一般的な細胞毒素（cytotoxic）の影響は、細胞活性を比較することによって排除される（標準法によるＭＴＴ染色）（右側グラフの第２培養媒体（medium）の後の三つの柱）。細胞活性（cell vaitality）は、セイヨウニンジンボク抽出物によって影響されていない。これは、減少したプロジェステロン分泌物は、特にエストロゲン様の効果であることを意味する。
【００３２】
＊印は、培養媒体の対照値からの著しい隔たりを示す。横軸における濃度データは、ＶＡＣ抽出物の効果的な濃度を示している。
【００３３】
この結論を補強するために、前記の細胞は抗エストロゲンタモキシフェン（anit-estrogen tamoxifen ）と一緒にセイヨウニンジンボク抽出物と培養された。図８は、棒グラフで結果を示している。
【００３４】
図８において、＊印は培養媒体の対照値から著しい隔たりを示している。横軸における記載は、以下のことを示す。ＴＡＭ＝タモキシフェン；濃度データはＶＡＣ抽出物の有効濃度を示している；ＶＡＣ＋ＴＡＭはＶＡＣ抽出物と与えられた濃度の組み合わせであり、最後の棒グラフは純粋なＶＡＣ抽出物にタモキシフェンを加えたものである。
【００３５】
図８は、前記抗エストロゲンタモキシフェンが、それ自身プロジェステロン排泄における効果がないことを示している。ＥＲに結合することによりタモキシフェンのＶＡＣ成分に対する結合サイトは一層少なくなり、誘引効果すなわちプロジェステロン分泌を阻止する効果が減少させられる。このことは、プロジェステロン合成におけるＶＡＣの影響が格別の方法によりエストロゲン受容体を媒介として伝達されることを明確に示している。
【００３６】
次の実験は、子宮肥大効果（uterotropic effect）の試験のために実行されたものであり、そのデータは図９に示す。
【００３７】
ＶＡＣ抽出物の二つの異なる濃度（100mg/kg body weight=VAC100  400mg/kg body weight=VAC400）は、メスの卵巣除去されたラットとオスの睾丸除去されたラットの餌に三ヶ月間加えられた。エストラジオールと比べて、ＶＡＣは子宮肥大効果を有しておらず、膣の上皮はそのまま残っていた。エストラジオールの双方の増殖効果は、更年期前後の卵巣除去された女性におけるエストロゲン置換療法、ホルモン置換療法の情況において好ましくない。エストラジオールの持続性増殖効果へとつながる子宮内膜過形成は、エストロゲンの絶え間ない（慢性的な）投与とプロジェステロンによる妨害抑制因子の欠如とにおいて排除されえない。
【００３８】
ラットの子宮重量は図９の縦軸に挙げられている。各独立したバーは、対照群（卵巣除去されたもののみ）と、エストラジオールポジティブの対照値と、二つの異なるＶＡＣ抽出物の濃度における効果とを表す。
【００３９】
図９では、エストラジオールのそれに似た子宮肥大効果は、ＶＡＣ処理された動物においては確認し得なかった。これは、ＶＡＣは子宮組織において増殖しないことを意味する。
【００４０】
しかしながら、さらなる研究における驚くべき発見として、ＶＡＣは他の臓器システムにおいてエストロゲン様効果を働かせることができるのである。
【００４１】
オス及びメスのラットの腹部と脛骨周囲（paratibial）の脂肪組織は、Ｘ線断層写真によって検査された。双方の組織部分の減少量は、Ｅ2 とセイヨウニンジンボクの高投与下で認められた。ＶＡＣ処理された動物の血清レプティンレベル（leptin levels ）は、付随して減少した。この研究の結果は、図１０、１１に示す。
【００４２】
図１０は、脛骨周囲の脂肪組織におけるエストラジオール効果と二つの異なるＶＡＣ濃度を表しており、対照と比較した脛骨の一部のＣＴスキャンにおける脂肪組織の表面を占める割合を表したものである。
【００４３】
図１１は、血清レプティンレベルにおけるエストラジオール効果と二つの異なるＶＡＣ濃度を表しており、縦軸はｎｇ／ｍｌで表している。
【００４４】
図１０と図１１が示すように、脛骨周囲の脂肪容量の減少と血清レプティン濃度の減少は、ＶＡＣ投与の下で起こる。
【００４５】
同様に、Ｘ線断層写真において、骨密度の変化（多骨孔粗症的な成長）は、オス及びメスのラットにおける脛骨の骨幹端において認められる。これは、処理していない対象における場合よりもＶＡＣ投与下における場合のほうが骨密度が明白に下落が少ないことで現れている。
【００４６】
卵巣除去されたメスのラットに対する膀胱カテーテルによる１分間当たり１ｍｌの標準生理溶液の点滴注入は、膀胱内部の圧力を増大させる。３ヵ月間Ｅ2 置換療法を受けた動物において、圧力の増大は偽薬処理された動物に比べて三倍であり、そしてそれはＶＡＣ処理された場合よりも僅かに弱いが、しかしなおエストラジオール処理された場合において顕著である。この研究の結果を図１２及び図１３に示す。
【００４７】
最大の膀胱内部圧力は、図１２の縦軸においてｍｍＨｇで示されている。これらは、対照値と、エストラジオールポジティブの対照値と、そして二つの異なるＶＡＣ濃度を用いた場合の測定値である。
【００４８】
それに比べて、図１３の縦軸は、対照値と、エストラジオールポジティブ対照値と、そして二つの異なるＶＡＣ濃度とについて、圧力曲線下の面積ＡＵＣ（pressure area under the curve ）をｍｍＨｇ×ｓｅｃで表したものである。
【００４９】
この見地からすると、結果として、以下の(a) 乃至(e) の症状に対処する医薬の製造のためＶＡＣ抽出物を子宮肥大に影響しないで使用することが可能となる。
(a) 肥満とそれによって影響される新陳代謝症候群、特に高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、アンドロゲン分泌過多症。
(b) 更年期の排泄抑制機能の変調。
(c) 視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルスジェネレータの放出過多と関連する更年期の体温急上昇。
(d) ステロイドホルモン合成の変調で、特にヒトの黄体機能不全におけるプロジェステロン合成の変調であり、卵巣の機能不全。
(e) 海馬の神経細胞におけるエストロゲンレセプターβの発生過多に関連するアルツハイマー症。
【００５０】
参考文献
１．「内分泌学(Endocrinology) 」2000年９月発行,141(9):3506-9頁に記載の論文、「ラットの脳神経の黄体ホルモン放出ホルモン神経細胞において、エストロゲンレセプターβのメッセンジャーリボ核酸と１２５１−エストロゲン結合サイトの検出」, Hrabovsky E, Shubhrue PJ, Merchenthaler I, Hajszan T, Carpenter CD, Liposits Z, Petersen SL.等
２．「Mol Hum Reprod」2001年2 月発行、7(2):137-45 頁に記載の論文、「ヒトの黄体においてエストロゲンレセプターαに対するエストロゲンレセプターβの支配的発現と分布」、Hosokawa K, ottander U, Wahlberg P, Ny T, Cajander S, Olofsson IJ.等
３．「J Mol Endocrinol」2001年2 月発行、24(1):145-55頁に記載の論文、「生体組織中におけるエストロゲンレセプターβの免疫局在」、Taylor AH, Al-Azzawi F. 等
４．「内分泌学(Endocrinology) 」1997年発行、138:863-870 頁に記載の論文、「エストロゲンレセプターαおよびβの配位子結合特性と転写組織分布の比較」、Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Haggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA.等
５．「内分泌学(Endocrinology) 」1997年発行、154:R13-R16.頁に記載の論文、「免疫組織化学によって視覚化された複数のラットの組織のエストロゲンレセプターβ(ER beta) の表現」、Saunders PT, Maguire SM, Gaughan J, Millar MR.等
６．「Mol Cell Endocrinol 」2000年発行、164:109-116 頁に記載の論文、「成体ラットの副性腺と下部尿路におけるエストロゲンレセプターαおよびβの発現差」、Makela S, Strauss L, Kuiper G, Valve E, Salmi S, Santti R, Gustafsson JA. 等
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実験例１の結果を示す図であって、エストラジオール（Ｅ2 、○印）の曲線とＶＡＣ抽出物（●印）の曲線とをそれぞれ示している。
【図２】実験例２の結果を示す図であって、ヒトの子宮内膜のＥＲからの放射性標識されたエストラジオール（Ｅ2 、○印）とＶＡＣ抽出物からの放射性標識されたエストラジオール（●印）の曲線をそれぞれ示している。
【図３】実験例３の結果を示す図であって、組替えＥＲ−ａｌｐｈａを用いた分析におけるエストラジオール（Ｅ2 、○印）と出願人によるＶＡＣ抽出物（●印）の投与量と効果の関係を表した曲線を示している。
【図４】実験例４の結果を示す図であって、ヒトの組替えＥＲ−ｂｅｔａを用いた分析において、エストラジオール（Ｅ2 、○印）と、出願人によるＶＡＣ抽出物（●印）の投与量との効果の関係を表した曲線を示す。
【図５】実験例５の結果を示す図であって、エストラジオール１７−ｂｅｔａとエストラジオール１７−ａｌｐｈａとの試験管におけるプロジェステロン分泌物の阻害性を、培養媒体の対照値と対比して示す図である。
【図６】実験例６の結果を示す図であって、５時間培養後のこの試験管システム下でのプロジェステロン分泌におけるセイヨウニンジンボク抽出物の効果を要約して示す図である。
【図７】セイヨウニンジンボクについてのプロジェステロン分泌物の阻害性を、豚の黄体細胞を用いて行った実験例７の結果を示す図であって、左側の図はプロジェステロン分泌の比較を、右側の図は細胞活性の比較を示している。
【図８】実験例８の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物に抗エストロゲンタモキシフェンを加えた場合のプロジェステロン分泌を比較する図である。
【図９】実験例９の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物を投与したラットの子宮重量を対照群と比較する図である。
【図１０】実験例１０の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物を投与したラットの脛骨周囲の脂肪割合を対照値と比較する図である。
【図１１】実験例１１の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物を投与したラットの血清レプティンレベルを対照値と比較する図である。
【図１２】実験例１２の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物を投与したラットの最大の膀胱内部圧力を対照値と比較する図である。
【図１３】実験例１３の結果を示す図であって、ＶＡＣ抽出物を投与したラットの圧力曲線下の面積ＡＵＣを対照値と比較する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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