(57)【要約】  本質的にリバビリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物であって、前記組成物が（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤、および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、前記リバビリン組成物が組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む組成物。本発明の湿式造粒法によって調製されたリバビリン組成物は、自由に流動し、カプセル剤へ加工するための十分なかさ密度を有する。また、前記リバビリン組成物は、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含有する。さらに、前記リバビリン組成物には、実質的に多形形態のリバビリンが存在しない。すなわち、赤外分光光度計により測定して、リバビリンにおける多形性変化の兆候がない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む本質的にリバビリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物。
【請求項２】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；（ｃ’）前記乾燥顆粒を粉砕するステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記粉砕顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む本質的にリバピリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、水、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、およびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が水である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリコール酸澱粉ナトリウム、とうもろこし澱粉、α化澱粉、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、ポリアクリレート類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、バレイショ澱粉、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸エステル類、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記崩壊剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記崩壊剤が、約２重量パーセントから約８重量パーセントの量で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、約３重量パーセントから約６重量パーセントの量で存在する請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、ラクトース無水物、微結晶セルロース、澱粉、α化澱粉、化工澱粉、リン酸水素カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、マンニトールまたはラクトール一水和物である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約１重量パーセントから約２０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤が、約５重量パーセントから約１７重量パーセントの量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤が、約１０重量パーセントから約１５重量パーセントの量で存在する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、およびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記潤滑剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約０．１重量パーセントから約５重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記潤滑剤が、約０．５重量パーセントから約２重量パーセントの量で存在する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記潤滑剤が、約０．８重量パーセントから約１．８重量パーセントの量で存在する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記方法がカプセル化ステップをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
カプセルの形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
リバビリンが少なくとも９０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも８０重量％のリバビリンを含み、湿式造粒法によって調製される、迅速溶解性リバビリン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバビリン（Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ５）は、慢性Ｃ型肝炎感染患者を治療するために、単独でまたはインターフェロンアルファ−２ｂと併用して投与されてきた抗ウィルス剤である。リバビリンは、ビラゾール（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））およびレベトール（Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標））の商標で、カプセル形態で市販されており、米国特許第６，０５１，２５２号；米国特許第５，９１６，５９４号；米国特許第５，９１４，１２８号は、約５０ｋＮから約７５ｋＮの圧縮力での乾式圧縮法によって調製されたリバビリン組成物を記載している。リバビリンの圧縮性の乏しさにより、このような高い圧縮力が必要である。しかしながら、乾式圧縮操作の間に熱が発生し、これがリバビリンの多形形態形成の原因となり得る。このような多形形態は望ましくない。
【０００３】
米国特許第４，４３９，４５３号は、アセトアミノフェン粉末または結晶と添加剤との混合；水性結合剤溶液による湿潤粉末粘稠状態への湿潤化；乾燥；粉砕；およびさらに添加剤および潤滑剤との混合を含むアセトアミノフェン造粒のための湿式造粒法を記載している。湿式造粒法は、大量、一般的には、医薬品組成物の乾燥重量を基準にして約２５重量パーセントから約４０重量パーセントの添加剤を必要とする。ローラー圧縮法に較べて湿式造粒の利点は、湿式造粒が（１）被圧縮材料に、特に疎水性薬物の場合に、より良好な湿潤性を提供する；（２）工程における親水性添加剤の使用を可能とし、疎水性薬物の表面をより親水性にして、崩壊性と溶解性を改善する；（３）その方法により得られた顆粒は、通常、略同量の成分を含有し、そのため密度などの異なった物理的特性による被圧縮材料の異なった成分の分離が避けられるため、固体剤型の含量均一性を改善する；（４）略球形の顆粒を生成することにより粒径と粒子形状を最適化することである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、迅速に溶解し、自由に流動し、カプセル剤への加工にとって十分なかさ密度を有する造粒したリバビリン組成物に対する必要性が存在している。さらに必要とされることは、このような造粒組成物が高充填、例えば少なくとも８０％のリバビリンを組成物に提供することである。さらに前記リバビリン組成物は多形形態のリバビリンを実質的に含んではならない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本質的にリバビリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物を提供し、前記組成物は（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、前記リバビリン組成物は組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む。
【０００６】
他の態様によれば、本発明は、本質的にリバピリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物を提供し、前記組成物は（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤、および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）溶媒の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；（ｃ’）前記乾燥顆粒を粉砕するステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記粉砕顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、前記リバビリン組成物は組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む。
【０００７】
本発明の湿式造粒法によって調製されたリバビリン組成物は、自由に流動し、カプセル剤へ加工するための十分なかさ密度を有する。また、前記リバビリン組成物は、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含有する。さらに、前記リバビリン組成物は、実質的に多形形態のリバビリンを含まない。すなわち、赤外分光光度計により測定して、リバビリンにおける多形性変化の兆候がない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のリバビリン組成物は迅速溶解性である。本明細書に用いられる「迅速溶解性」とは、本発明の組成物から約９０％のリバビリンが、常に、１５分の間で水に溶解し、本発明の組成物から約１００％のリバビリンが、常に３０分の間で水に溶解することを意味する。
【０００９】
前記リバビリン組成物は、前記組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含有することが好ましい。前記組成物は、少なくとも９０重量パーセントのリバビリンを含有することがより好ましい。前記リバビリン組成物は、湿式造粒法によって調製される。第１のステップであるステップ（ａ）において、リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して、均一な混合物を形成する。
【００１０】
崩壊剤の例としては、化学的および物理的にリバビリンと適合性である、医薬品として許容できる崩壊剤が挙げられる。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリコール酸澱粉ナトリウム、とうもろこし澱粉、α化澱粉、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））などのポリアクリレート類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、バレイショ澱粉、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸エステル類から選択される。崩壊剤の組合わせもまた使用し得る。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００１１】
本発明の組成物中の崩壊剤量は、リバビリン組成物の全重量を基準にして約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントが好ましい。より好ましくは、リバビリン組成物中の崩壊剤量は、約２重量パーセントから約８重量パーセントであり、最も好ましくは、約３重量パーセントから約６重量パーセントである。
【００１２】
賦形剤の例としては、リバビリン組成物に嵩を提供し、物理的および化学的にリバビリンと適合性である、医薬品として許容できる任意の賦形剤が挙げられる。好ましい賦形剤は、ラクトース無水物、微結晶セルロース、澱粉、α化澱粉、化工澱粉、リン酸水素カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールから選択される。賦形剤の組合わせもまた使用し得る。好ましい賦形剤は、マンニトールおよびラクトース一水和物である。
【００１３】
本発明の組成物中の賦形剤量は、リバビリン組成物の全重量を基準にして約１重量パーセントから約２０重量パーセントが好ましい。より好ましくは、リバビリン組成物中の賦形剤量は、約５重量パーセントから約１７重量パーセントであり、最も好ましくは、約１０重量パーセントから約１５重量パーセントである。
【００１４】
第２のステップであるステップ（ｂ）において、第１のステップで調製された均一な混合物に溶媒を加えて、造粒状態を形成する。好適な溶媒としては、限定はしないが、水、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールが挙げられる。溶媒の組合わせもまた使用し得る。好ましくは、溶媒は水である。
【００１５】
第３のステップであるステップ（ｃ）において、第２のステップで調製した顆粒を乾燥させる。乾燥は、ＶＭＡ  １２００  Ｖｅｇａ乾燥器を用いて実施することが好ましい。場合によっては、乾燥後の工程において粉砕ステップが用いられる。好ましい粉砕装置は、１．１ｍｍを備えたＢＴＳ２００高速粉砕機である。
【００１６】
第４のステップであるステップ（ｄ）において、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を、ステップ（ｃ）で調製された乾燥顆粒またはステップ（ｃ’）で調製された粉砕顆粒のいずれかと混合する。潤滑剤と乾燥顆粒とを混合する好ましい手段はＢＩＮ混合機による。場合によっては、乾燥化顆粒を潤滑剤と混合する前に崩壊剤と混合するプレ潤滑化ステップを使用し得る。
【００１７】
潤滑剤の例としては、造粒後にリバビリン組成物の流動性を増大させ、粘着を防ぐために用いられ、化学的および物理的にリバビリンと適合性である、医薬品として許容できる固体または液体の潤滑剤が挙げられる。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、およびモノステアリン酸ポリオキシエチレンから選択される。潤滑剤の組合わせもまた使用し得る。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００１８】
本発明の組成物中の潤滑剤量は、リバビリン組成物の全重量を基準にして約０．１重量パーセントから約５重量パーセントが好ましい。より好ましくは、リバビリン組成物中の崩壊剤量は、約０．５重量パーセントから約２重量パーセントであり、最も好ましくは、約０．８重量パーセントから約１．８重量パーセントである。
【００１９】
本発明の方法において用いられる特定の化合物が１つ以上の機能を有し得ることは、本発明の範囲内にある。例えば、崩壊剤は潤滑剤としても機能でき、またはその逆もあるなど。ある化合物が、リバビリン以外の本法の重要な成分、崩壊剤、賦形剤および潤滑剤に関して、少なくとも二重の仕方で機能する場合、そのような化合物量は、少なくとも、各々の機能に必要な最少添加量であるべきである。
【００２０】
本発明のリバビリン組成物は、カプセルの形態であることが好ましい。好ましい実施態様において、リバビリン組成物はカプセルに入れられる。好ましいカプセル化装置は、サイズ２変換パートを備えたＭＧ２  Ｓｕｐｒｅｍａカプセル充填機である。
【００２１】
本発明の組成物中のリバビリン量は、約５０ｍｇから２５００ｍｇが好ましい。より好ましくは、前記組成物中のリバビリン量は、約２００ｍｇから４００ｍｇである。
【００２２】
リバビリン、崩壊剤、賦形剤および潤滑剤の他に、本発明の組成物は追加の成分を含有し得る。このような添加成分としては、医薬品組成物の調製に通常用いられる天然および／または人工の成分が挙げられる。追加成分の例としては、腸溶コーティング剤、希釈剤、結合剤、抗固化剤、アミノ酸、繊維、溶解剤、乳化剤、芳香剤、酵素、緩衝剤、安定化剤、着色剤、染料、抗酸化剤、抗接着剤、防腐剤、電解質、滑剤および担体物質が挙げられる。添加成分の組合わせもまた使用し得る。このような成分は当業者に知られており、したがって、限定された数のものだけが特に参照とされよう。
【００２３】
腸溶コーティング剤の例としては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸ポリビニル−フタル酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【００２４】
結合剤の例としては、澱粉類、例えばバレイショ澱粉、コムギ澱粉、とうもろこし澱粉、トラガント、アラビアゴムおよびゼラチンなどのゴム類；微結晶セルロース、例えば、登録商標のＡｖｉｃｅｌ、Ｆｉｌｔｒａｋ、ＨｅｗｅｔｅｎまたはＰｈａｒｍａｃｅｌとして知られた製品、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；およびポリビニルピロリドン、例えばＰｏｖｉｄｏｎｅが挙げられる。
【００２５】
滑剤の例としては、シリカ、トリケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、澱粉、タルクおよびリン酸三塩基カルシウムが挙げられる。コロイドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｔ）が特に好ましい。
【００２６】
溶解剤および／または乳化剤の例としては、トリオレイン酸ソルビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどのホスファチド、アラビアゴム、トラガント、モノオレイン酸ポリオキシエチル化ソルビタンおよびソルビタンの他のエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオトリグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシド縮合生成物、アルキルフェノールまたは脂肪酸、または１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリン−（２）が挙げられる。本明細書においてポリオキシエチル化とは、当該物質がポリオキシエチレン鎖を含有し、そのポリマー化の程度が一般に２と４０との間、特に１０と２０との間にあることを意味する。
【００２７】
本発明はさらに、以下の実施例を参照にして定義されるが、これらは、例示として意図するものであり、限定するものではない。
【実施例１】
【００２８】
リバビリン組成物の調製
２００ｍｇのリバビリン、４５ｍｇのマンニトール、１０ｍｇのＰｈａｍａｃｏａｔ６０６および１０ｍｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−９０を含む予備混合物を調製した。この予備混合物に脱イオン水を加えて顆粒を形成した。この顆粒をＶＭＡ  １２００  Ｖｅｇａ乾燥器を用いて乾燥させた。乾燥した顆粒を１．１ｍｍの篩いを備えたＢＴＳ２００高速ミルを用いて粉砕した。粉砕した顆粒に手動篩い＃２０を通して篩い分けしたクロスカルマロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍａｌｏｓｅ）ナトリウム１２．５ｍｇを加え、ＰＭ  １０００  Ｂｉｎ混合機を用いて混合した。ステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇを加え、ＰＭ  １０００  Ｂｉｎ混合機を用いて混合し、最終混合物を形成した。粉末の全重量＝２８０ｍｇ。
【実施例２】
【００２９】
リバビリン組成物の評価
調製したリバビリン組成物を用いて、３つの異なった試験を実施した（試験Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）。
【００３０】
実施例１において
各試験において実施例１で調製したリバビリン組成物の無作為サンプルを嵩密度とタップ密度に関して分析した。本明細書中に用いられる「タップ密度」とは、典型的には、機械的装置によって「タップダウン」した後、シリンダー内で測定した限定容量において得られた粉末質量の測定値を意味する。タップ密度を、ＵＳＰ２３、ＮＦ１８、増補６（１９９７）、３７６８ページの手順６１６に記載された手順に従って測定する。この試験結果は表１にまとめてある。
【００３１】
【表１】
2005511587.tif 000002
【００３２】
表１の結果は、本発明の湿式造粒法により実施例１で調整したビバビリン組成物が、均一なタップ密度とカプセル剤へ加工するのに十分な嵩密度を持つことをはっきり示している。さらに前記ビバビリン組成物は、８０重量パーセントのビバビリンを含んでいた。
【００３３】
実施例１で調整した前記ビバビリン組成物は、赤外分光光度計を用いて分析した結果、ビバビリンに多形性変化の兆候がないことを示した。
【００３４】
本発明はその一定の実施例を特に参照して記載されているが、以下の請求項の範囲内と精神において当業者が改変、変更し得ることを理解するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月1日(2004.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む本質的にリバビリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物。
【請求項２】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；（ｃ’）前記乾燥顆粒を粉砕するステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記粉砕顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含む方法によって調製され、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む本質的にリバピリン多形形態を含まない迅速溶解性リバビリン高充填組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、水、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、およびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が水である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリコール酸澱粉ナトリウム、とうもろこし澱粉、α化澱粉、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、ポリアクリレート類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、バレイショ澱粉、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸エステル類、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記崩壊剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記崩壊剤が、約２重量パーセントから約８重量パーセントの量で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、約３重量パーセントから約６重量パーセントの量で存在する請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、ラクトース無水物、微結晶セルロース、澱粉、α化澱粉、化工澱粉、リン酸水素カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、マンニトールまたはラクトール一水和物である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約１重量パーセントから約２０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤が、約５重量パーセントから約１７重量パーセントの量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤が、約１０重量パーセントから約１５重量パーセントの量で存在する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、およびそれらの組合わせからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記潤滑剤が、リバビリン組成物の全重量を基準にして、約０．１重量パーセントから約５重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記潤滑剤が、約０．５重量パーセントから約２重量パーセントの量で存在する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記潤滑剤が、約０．８重量パーセントから約１．８重量パーセントの量で存在する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記方法がカプセル化ステップをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
カプセルの形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
リバビリンが少なくとも９０重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含み、前記組成物が、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む迅速溶解性高充填リバビリン組成物を調製する方法。
【請求項２４】
（ａ）リバビリン、少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の賦形剤を混合して均一な混合物を形成するステップ；（ｂ）水の存在下、前記混合物を造粒して顆粒を形成するステップ；（ｃ）前記顆粒を乾燥させるステップ；（ｃ’）前記乾燥顆粒を粉砕するステップ；および（ｄ）少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の潤滑剤を前記粉砕顆粒と混合して、リバビリン組成物を製造するステップを含み、前記組成物が、組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリンを含む迅速溶解性高充填リバビリン組成物を調製する方法。
【請求項２５】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントの崩壊剤；約１重量パーセントから約２０重量パーセントの賦形剤；および約０．１重量パーセントから約５重量パーセントの潤滑剤を含む迅速溶解性高充填リバビリン組成物。
【請求項２６】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約２重量パーセントから約８重量パーセントの崩壊剤；約５重量パーセントから約１７重量パーセントの賦形剤；および約０．５重量パーセントから約２重量パーセントの潤滑剤を含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約３重量パーセントから約６重量パーセントの崩壊剤；約１０重量パーセントから約１５重量パーセントの賦形剤；および約０．８重量パーセントから約１．８重量パーセントの潤滑剤を含む請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；約１重量パーセントから約２０重量パーセントのマンニトールまたはラクトース一水和物；および約０．１重量パーセントから約５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含む迅速溶解性高充填リバビリン組成物。
【請求項２９】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントの崩壊剤；約１重量パーセントから約２０重量パーセントの賦形剤；および約０．１重量パーセントから約５重量パーセントの潤滑剤を含む組成物の治療的有効量を前記対象に投与することを含む、その治療を必要とする対象のＣ型肝炎感染を治療する方法。
【請求項３０】
重量パーセントが組成物の全重量を基準にして、少なくとも８０重量パーセントのリバビリン；約０．１重量パーセントから約１０重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；約１重量パーセントから約２０重量パーセントのマンニトールまたはラクトース一水和物；および約０．１重量パーセントから約５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含む組成物の治療的有効量を前記対象に投与することを含む、その治療を必要とする対象のＣ型肝炎感染を治療する方法。
【国際調査報告】
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2005511587.tif 000004
2005511587.tif 000005
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