(57)【要約】ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ、またはＶ型ホスホジエステラーゼのインヒビター）の投与による、早漏の処置のための方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、「必要に応じた基準」で行う（すなわち、薬物は、性的行為の直前または数時間前に投与される）。薬学的処方物およびパッケージ化キットがまた、提供される。本願発明の方法は、麻酔薬、空洞内薬物投与またはデバイスの使用を伴わない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
早漏を処置するための方法であって、ホスホジエステラーゼインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および活性代謝物からなる群から選択される、治療的有効量の活性薬剤を、そのような処置を必要とする男性個体に投与する固定を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、薬学的処方物中に含まれる、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、単位投薬形態である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、必要に応じて投与される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の直前に投与される、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約０．５〜約２４時間前に投与される、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約１〜約１２時間前に投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約１〜約４時間前に投与される、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および組み合せからなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の方法であって、前記処方物は、制御性放出投薬形態である、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記処方物は、遅延性放出投薬形態、持続性放出投薬形態、またはそれらの組合せである、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、制御性放出投薬形態が、約４〜約４８時間の期間にわたり薬物放出を提供する、方法。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記活性薬剤を経口投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ粉末およびペレットからなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、錠剤またはカプセルを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、経粘膜的に投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記活性薬剤が、舌下に、鼻腔内に、頬側に、経尿道的に、直腸に、または吸入により投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、舌下に投与される、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、頬側に投与される、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、経皮的に投与される、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、非経口的に投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、抗うつ薬物、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、アドレナリン作用性アゴニスト、アドレナリン作用性アンタゴニスト、アドレナリン作用性ニューロンブロッカー、ならびにそれらの誘導体およびアナログから選択される、さらなる活性薬剤をさらに含む、方法。
【請求項２３】
早漏の処置のための、そして経粘膜薬物投与のために適合された薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、治療的有効量のホスホジエステラーゼインヒビターおよび頬側、舌下、直腸、または吸引による経粘膜送達に適したキャリアを含む、薬学的処方物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の処方物であって、前記投薬形態が、頬側粘膜に適用され、ここで前記キャリアが、頬側薬物送達に対して適切である、処方物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の処方物であって、前記キャリアが、加水分解性ポリマーである、処方物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の処方物であって、前記投薬形態が、頬側粘膜に対する投薬形態の貼り付けに適した接着剤をさらに含む、処方物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の処方物であって、舌下粘膜に対する適用のための投薬形態を含み、ここで、前記キャリアが、舌下薬物送達に適切である、処方物。
【請求項２８】
請求項２３に記載の処方物であって、直腸粘膜に対する適用のための投薬形態を含み、そしてそのキャリアが、直腸薬物送達に適切である、処方物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の処方物であって、直腸座薬を含む、処方物。
【請求項３０】
請求項２３に記載の処方物であって、液体および乾燥粉末から選択される、吸引に適切である投薬形態を含む、処方物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の処方物であって、エアロゾル組成物を含む、処方物。
【請求項３２】
請求項２３に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および組み合せからなる群から選択される、処方物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ビピリジン、イミダゾロン、イミダゾリン、イミダゾキノキサリン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロキノロン、キノロンおよび混合型ＩＩＩ型−ＩＶ型インヒビターからなる群から選択される、処方物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ミルリノン、アムリノン、オルプリノン、ピロキシモン、エノキシモン、イマゾダン、５−メチルイマゾダン、インドリダン、ＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）、シロストアミド、シロスタゾール、ベスナリノン、ＯＰＣ  ３９１１（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミド）、ベナフェントリン、シス−６−［ｐ−アセトアミドフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−メチルベンゾ−［ｃ］［１，６］−ナフチリジン、ＥＭＤ  ５４６２２（５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−ｙｌ］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン）、Ｏｒｇ  ２０２４１（Ｎ−ヒドロキシ−４−［３，４−ジメトキシフェニル］−チアゾール−２−カルボキシミドアミド）、Ｏｒｇ３００２９（Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ−［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシミドアミド）、サテリノン、トラフェントリンおよびザルダベリンからなる群から選択される、処方物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、アナグレリド、ベモラダン、イブジラスト、イソマゾール、リキサジノン、モタピゾン、フタラジノール、ピモベンダン、キアジノン、シグアゾダンおよびトレキンジンからなる群から選択される、処方物。
【請求項３７】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の処方物であって、前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ピロリジノン、キナゾリンジオン、キサンチン誘導体、フェニルエチルピリジン、テトラヒドロピリミドン、ジアゼピン誘導体、オキシムカルバメート、ナフチリジノン、ベンゾフラン、フェナントリジン、２−ヘテロアリールならびに２−複素環式ベンゾキサゾール、フェニルジヒドロベンゾフラン化合物、ベンゾフランカルボキサミド、４−置換ベンゾフラン化合物、置換フラン、ナフタレン誘導体、プリン誘導体、イミダゾリジノ、シクロヘキサンカルボン酸、ベンズアミド、ピリドピリダジノン、ベンゾチオフェン、置換フェニル化合物および置換ビフェニル化合物からなる群から選択される、処方物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の処方物であって、前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４（４−（３−ブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾリジノン）、ＲＳ  ３３７９３（８−（３−ニトロフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ピリド−［２，３ａ］ピラジン−５−オン）、ニトラクアゾン（３−［３’−ニトロフェニル］Ｎ−エチルキナゾリン−２，６−ジオン）、ＣＰ−７７０５９（１−（カルボメトキシフェニル）−３−ベンジル−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン）、ＲＳ−２５３４４（１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン））、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−［２’−オキソプロピル］キサンチン），ＸＴ−４４（１−ｎ−ブチル−３−ｎ−プロピルキサンチン）、アルフィリン、シパムフィリン、ＢＲＬ  ６１０６３、ＣＤＰ  ８４０（４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）ピリジン）、アンチゾラム、ＣＩ  １０１８、フィラミナスト、ＲＳ  １７５９５（６−シクロプロピルメチル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド−（２，３−ｄ）ピリダジン−５−オン）、２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、２−ベンジル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、７−メトキシ−２−フェネチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、Ｔ  ４４０、Ｖ  １１２９４Ａ（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロリド）、シロミラスト、ピクラミラスト、チベネラスト、８−（３−ニトロフェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン、５−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル−１−メチルイミダゾリジン−２−オン、エタゾレート、およびＳ−（＋）−グラウシンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４０】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン、フェニルピリドン誘導体、ピリミジン、ピリミドピリミジン、プリン、キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリンベンズイミダゾール、シクロへプトイミダゾール、フェニルピリミジノン、イミダゾキナゾリン、およびイミダゾキノキサリノンまたはそれらのアザアナログからなる群から選択される、処方物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキサミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボサアミド、１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−６−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール、２−（４−カルボキシ−ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリンおよび２−フェニル−８−エトキシシクロへプトイミダゾールからなる群から選択される、処方物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の処方物であって、カルボキシアミドＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ピラゾロピリミジノンである、処方物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の処方物であって、前記ピラゾロピリミジノンは、構造式
【化１】
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を有し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ；必要に応じてＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、必要に応じて、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃｌ〜Ｃ６ペルフルオロアルキル；Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６アルケニル；またはＣ３〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４が、必要に応じて、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；必要に応じて、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ２〜Ｃ４アルカノイル；必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換された（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；必要に応じて、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６で置換された（Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ）Ｃｌ〜Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロ；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリル（これらのうちいずれかは、必要に応じてメチルで置換される）であり；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、ＨまたはＣｌ〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基（ここで、該基は、必要に応じてメチルまたはＯＨで置換される）を形成し；
Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８が、必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基（ここで、該基は、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換された）を形成し；Ｒ１１は、Ｈ；必要に応じて、フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ３アルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ２アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒｌ３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；または（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；である、処方物。
【請求項４５】
請求項４３に記載の処方物であって、前記ピラゾロピリミジノンが、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノ−アセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４６】
請求項４０に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン、ザプリナスト、ジピリダモール、ビンポセチン、ＦＲ２２９９３４、１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン、タダラフィル、メチル−２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシレートジヒドロクロリドおよびその硫酸塩（Ｔ−１０３２）、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラゾロシリン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボンキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号４５１６、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０５１、バルデナフィル、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０６４、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０６９、Ｓｃｈ−５１８６６（（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル−５−メチル−）シクロペント（４，５）−イミダゾール（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン）、ナトリウム１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレートセスキヒドレート、１，３−ジメチル−６（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ならびに１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、タダラフィルである、処方物
【請求項４８】
請求項４６に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４９】
請求項４３に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オンまたはその薬学的に受容可能な塩である、処方物。
【請求項５０】
請求項２３に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ペントキシフィリンおよびパパベリンからなる群から選択される、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項５１】
請求項２３に記載の処方物であって、該薬学的処方物が、さらなる活性薬剤をさらに含む、処方物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、抗うつ薬物、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、アドレナリン作用性アゴニスト、アドレナリン作用性アンタゴニスト、アドレナリン作用性ニューロンブロッカー、ならびにそれらの誘導体およびアナログからなる群から選択される、処方物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、アメセルジド、アミネプチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ベナクチジン、ブロファロミン、ブプロピオン、ブトリプチリン、シアノプラミン、シタロプラム、クロミプラミン、クロリジリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピチン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フェゾラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、イミプラミン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メディフォキサミン、メリトラセン、メタプラミン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ニアルアミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキサフロザン、オキサプロチリン、オキシトリプタン、パロキセチン、フェネルジン、ピルリンドール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、ロリプラム、セレジリン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビクアリン、ジメルジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗うつ薬物である、処方物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、シサプリドおよびノルシサプリドからなる群から選択される、セロトニンアゴニストである、処方物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、オンダンセトロン、麦角アルカロイド、グラニセトロン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドラセトロン、バタノプリドおよびザコプリドからなる群から選択される、セロトニンアンタゴニストである、処方物。
【請求項５６】
早漏の処置において、患者が使用するためのパッケージ化キットであって、該キットは、以下：ホスホジエステラーゼインヒビターの薬学的処方物；保存する間および投与前に、薬学的処方物を収容するための容器；ならびに早漏の処置に有効な様式で、薬物投与を実施するための指示書を含む、キット。
【請求項５７】
請求項５６に記載の前記パッケージ化キットであって、前記薬学的処方物が、ホスホジエステルインヒビターの単位投薬量を含む薬物投薬形態であり、該単位投薬量が、早漏の処置について治療的有効量である、パッケージ化キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に早漏の治療のための方法および薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、このような方法および組成物におけるホスホジエステラーゼインヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
早漏は、なお一般的な衰弱性精神性機能障害であり、そして生涯のある時期に男性の少なくとも３０％〜４０％で発症すると見積られている（Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ（１９８０）Ｍｅｄ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｈｕｍ．Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  １４：１１６８−７６；Ｆｒａｎｋら（１９７８）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２９９：１１１−１１５；Ｓｃｈｅｉｎら（１９８８）Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｊ．７（３）：１２２−１３４）。この状態は、関係を結び、維持できない原因となり得、病人に対する心理学的損傷を引き起こし得、そしてまた生殖性の成功を損ない得る。
【０００３】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）は、早漏の診断の３つの診断基準を表す：（１）「挿入前、挿入時、挿入の直後および本人がそれを望む前の、最少の性的刺激での持続性射精（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）または反復性射精（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）、（２）「著しい苦痛または対人的困難性」との関連、および（３）「物質」の「直接的な」効果に排他的に起因しないこと（例として言及されるオピオイドからの離脱症状）。この障害は、通常一次的であるが、また二次的でもあり得る。「一次的」早漏は、一生の発症状態（代表的に先天的状態）をいうが、「二次的」早漏は、遅い発症状態（通常の機能の期間の後、獲得される）をいう。早漏のような精神性機能障害はまた、特定の状況に一般化されるか限定されるように、そして障害の範囲または頻度に関連して、さらに特徴付けられる。
【０００４】
早漏は、「休止（ｐａｕｓｅ）」および「休止割り込み（ｐａｕｓｅ−ｓｑｕｅｅｚｅ）」技術といわれるような「行動性」治療と組み合わせて性的カウンセリングによって歴史的に（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｌｙ）治療されてきた。Ｓｔ．Ｌａｗｒｅｎｃｅら（１９９２），「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：Ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２２（１）：７７−９７；Ｓｅｍａｎｓ，「Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，」Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４９：３５３−３５７，「休止」技術に関して；およびＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，１９７０，「休止割り込み」技術に関して、を参照のこと。しかし、上述の技術から得られたいずれの改善も、長続きせず、そして男性の性的パートナーの協力が必要である。代表的に、性的カウンセリングはまた、パートナーの協力を必要とする。さらに、多くの男性は、その問題のより早い解決法を要求し得るか、またはカウンセリングセッションに参加するのを好まない。さらに、性的カウンセリングは、専門の療法士を必要とし、特に遠隔地において、全ての患者に利用可能であり得ない。最後に、カウンセリングは、患者のサブセット（すなわち、条件が心因性である人々）のみに有益である。心理的療法は、非心理的原因から生じる早漏を軽減し得ない。
【０００５】
局所的麻酔薬および薬物の海綿内注射はまた、早漏を罹患する患者を処置するために利用される。しかし、麻酔薬は、必然的に組織の感受性を減少する問題があり、それによって性的快感が減少する。また、局所的麻酔は、性的パートナーに転移され得、それによってパートナーの感受性および快感もまた減少する。海綿内注射は、痛みおよび不快感を伴い、そして薬物投与の好ましい様式ではない。様々なデバイスはまた、射精を送らせるために提案された；しかし、このようなデバイスは、不便であり得る（使用に不便であり、かつ厄介である）。
【０００６】
いくつかの異なる抗うつ化合物の全身投与による早漏の治療方法が、記載される（米国特許第４，５０７，３２３号、同第４，９４０，７３１号、同第５，１５１，４４８号および同第５，２７６，０４２号；ＰＣＴ公開番号Ｗ０９５／１３０７２）。しかし、これらの薬物は、全ての患者に有効ではなく、そしてそれらの薬物の副作用は、処置を停止し得るか、または患者のコンプライアンスを障害し得る。疾患の状態または他の薬物との有害な相互作用は、これらの化合物の使用に対して禁忌を示し得るか、または射精の開始を遅延するのに有効であり得ない低い投薬を必要とし得る。
【０００７】
例えば、抗うつ薬のフルオキセチンの投与が、早漏を治療するために提案された；米国特許第５，１５１，４４８号を参照のこと。しかし、フルオキセチンの投与は、多くの所望でない局面を有する。肝障害または腎障害を有する患者は、肝臓におけるその代謝または腎臓を介する排泄に起因して、フルオキセチンを使用できない可能性がある。肺、腎臓または肝臓を含む、フルオキセチン処置の間の全身事象が生じ、そして死が過量から生じる。さらに、多数の副作用（脱毛症、悪心、嘔吐、消化不良、下痢、食欲不振、不安、神経質、不眠症、嗜眠状態、疲労、頭痛、振せん、めまい感、強迫行為、発汗、そう痒症、および皮膚発疹を含む）が、経口フルオキセチン投与に関連する。フルオキセチンは、しばしば肝臓によるそれらの代謝を損なうことによって、薬物範囲と相互作用する。
【０００８】
米国特許第４，９４０，７３１号は、早漏を処置するためのセルトラリンの経口投与または非経口投与を記載する。セルトラリンは、フルオキセチンと同様の多くの問題を共有することを認識する；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３１版，ｐ．３３３（Ｌｏｎｄｏｎ：Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９６）を参照のこと。セルトラリンは、肝臓において代謝され、そして尿または糞便中に排出される。従って、肝硬変症を有する患者は、低量で服用しなければならず、そして腎臓機能障害を有する患者にセルトラリンを投与する場合、注意しなければならない。モノアミンオキシダーゼインヒビターを服用する個体は、毒性の危険性に起因してセルトラリンを服用することができない。セルトラリンの経口投与から生じる副作用としては、悪心、下痢、消化不良、不眠症、傾眠、発汗、口渇、振せんおよび躁病が挙げられる。昏睡、強迫行為、便失禁および女性化乳房の稀な例は、セルトラリン治療を受ける患者において起こる。
【０００９】
米国特許第５，２７６，０４２号は、早漏の処置のためのパロキセチンの投与を記載する。パロキセチンは、尿中に主に排出され、そして低下した投与量が、肝機能障害および腎臓機能障害を有する患者に推奨される。セルトラリンのように、パロキセチンは、モノアミンオキシダーゼインヒビターを用いた処置を受ける患者に与えられ得ない。パロキセチンの経口投与からの副作用としては、低ナトリウム血症、無力症、発汗、悪心、低下した欲求、口腔咽頭部障害、傾眠、めまい感、不眠症、振せん、不安、損なった排尿、脱力感および感覚異常症が挙げられる。
【００１０】
従って、早漏を処置する全ての公知の方法は、１つ以上の点において問題である。理想的な方法は、進行中の（「慢性的な」）薬物治療または多数および／または重大な副作用を有する活性剤の使用を必要としない。理想的な方法は、二次的な後天性早漏を有する個体ならびに一次的な一生の状態を罹患する個体の処置において有用である。この方法は、麻酔薬、海綿内薬物投与、またはデバイスの使用の適用を伴わず、そしてカウンセリングセッションを必要としない。
【００１１】
クラスとしてホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターが早漏を処置するのに予想外に有用であり、そして上述の全ての要求を満たすことが、本発明によってここで発見された。この発見は、ＰＤＥインヒビター（クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）として市販される）は、代表的な化合物である。）が、性的不能の処置のために使用され、従って、性的機能を増強する（すなわち、射精の遅延を可能にする様式で、性的機能を調節するのとは対照的に）ことに関して実に驚くべきことである。
【００１２】
ホスホジエステラーゼは、セカンドメッセンジャーヌクレオチド、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の代謝に関与する細胞内酵素のクラスである（例えば、Ｄｏｈｅｒｔｙ，「Ｏｒａｌ，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」ｉｎ  Ｍａｌｅ  ＩｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙおよびＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ編，３４章（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９７）を参照のこと）。多数のホスホジエステラーゼインヒビターは、様々な治療的用途（閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、アンギナ、うっ血性心不全およびうつ病を含む）について、以前に文献に記載される（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，３４章を参照のこと）。上記に示されるように、ホスホジエステラーゼの経口投与および非経口投与はまた、勃起性機能障害の処置のためにも提案されている（Ｄｏｈｅｒｔｙ，前出；またＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９６／１６６４４およびＷＯ  ９４／２８９０２を参照のこと）。
【００１３】
Ｋｏｍａｓら（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｓｃｈｕｄｔら編、Ｃｈ．６（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６））によって、例示されるように、この分野の初期の研究者は、環状ヌクレオチドの３’結合を特異的に加水分解する原因となる単一酵素であると考えられるものを部分的に精製した。しかし、ホスホジエステラーゼインヒビターの複数の形態が、異なる組織において存在することが、その後明らかになった；この酵素は、３つの主要なグループに分類され、これらの１つは、ｃＡＭＰに高い親和性を示し、「低Ｋｍ」ｃＡＭＰ  ＰＤＥと名付けられた。この「低Ｋｍ」ｃＡＭＰ  ＰＤＥは、全く異なる特性（物理的特性、動力学的特性および阻害特性を含む）を有する２つの異なるアイソエンザイムからなることが最終的に発見された。１つのアイソエンザイムは、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）およびｃＧＭＰによる阻害に対して非常に感受性であることが見出され、そしてｃＡＭＰ特異的、ｃＧＭＰ阻害環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ｃＧＩ−ＰＤＥ）またはＰＤＥＩＩＩとして現在公知であり、第２のアイソエンザイムは、ＰＤＥＩＶ（Ｋｏｍａｓら、前出）として分類された。
【００１４】
ホスホジエステラーゼは、現在、アミノ酸またはＤＮＡ配列に起因して、１０の主要なファミリー（Ｉ型〜ＸＩ型）に分類される。このファミリーのメンバーは、それらの組織、細胞分布および細胞下分布、ならびにそれらのｃＡＭＰ経路およびｃＧＭＰ経路への結合において異なる。例えば、陰核海綿体は以下を含む：ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（これは、上に説明されるように、ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害可能である）；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（高親和性、高特異性ｃＡＭＰ特異的形態）；およびＶ型ホスホジエステラーゼ（１つのｃＧＭＰ特異的形態）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明は、先行技術の限界に取り組み、そして一次早漏または二次早漏のいずれかを罹患する個体の新規の処置を提供し、ここで薬物投与は、慢性的な薬物療法に必然的に関するのでなく、むしろ「必要に応じた」基準に基づき得、そして麻酔薬、空洞内薬物投与またはデバイスの使用を伴わない。発明者の知識の及ぶ限り、早漏を処置する本発明の方法は、新規であり、そして先行技術によって完全に示唆されない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の開示）
早漏の治療が必要である個体に有効量のホスホジエステラーゼを投与することによって早漏を処置するための新規の方法を提供することによって、当該分野における上記の必要性にアドレスすることが、本発明の第１の目的である。ここで、用語「ホスホジエステラーゼインヒビター」は、ホスホジエステラーゼインヒビターそれ自体ならびに薬学的に受容可能な（および薬理学的に活性な）塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物およびその他の誘導体を含む。
【００１７】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、経口投与されるような方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１８】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、（例えば、舌下経路、頬経路、鼻経路、経尿道経路または直腸経路を介して、あるいは吸入法を介して）粘膜に投与されるような方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１９】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、局所的に、経皮的に、非経口的にまたは他の経路によって投与されるような方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２０】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型インヒビター、ＩＶ型インヒビター、Ｖ型インヒビターまたは非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターであるような方法を提供することが、本発明のなお別の目的である。
【００２１】
ホスホジエステラーゼインヒビターが、Ｖ型インヒビターであるような方法を提供することが、本発明のなお別の目的である。
【００２２】
薬物投与が、必要応じた基礎に基づくような方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２３】
活性剤が、制御性放出処方物において投与されるような方法を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。
【００２４】
制御性放出処方物が、持続した放出処方物および／または遅延した放出処方物であるような方法を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。
【００２５】
制御性放出処方物が、約４時間〜約４８時間の範囲の時間にわたって薬物放出を提供する徐放性処方物であるような方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２６】
早漏の処置に有効な量のホスホジエステラーゼインヒビターを含む組成物を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。
【００２７】
本明細書中に提供されるようなホスホジエステラーゼインヒビター処方物を入れた容器および早漏を処置するために有効な様式で処方物を投与するための指示書からなる包装されたキットを提供することが、本発明の別の目的である。
【００２８】
本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の説明に部分的に示し、そして一部において、以下の実験の際に当業者に明らかになるか、または本発明の実行によって確認され得る。
【００２９】
本発明の第１の局面において、早漏の傾向があるか、または早漏を罹患する個体の処置のための方法が提供され、この方法は、このような処置が必要である個体に、以下からなる群より選択される治療的有効量の活性剤を含む薬学的処方物を投与する工程を包含する：ホスホジエステラーゼインヒビターならびにその薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物およびその他の誘導体。薬学的処方物の投与は、「必要に応じた」基礎に基き得るか、または進行中の投薬レジメンの状況内であり得る。「必要に応じて」投薬することによって、また必要な時に投薬するとして公知であり、予測された性的行為のしばらく前に、単一用量の活性剤の投与を意味する。投与は、性的行為の直前であるか、または予測された性的行為の約２〜３時間前までであり得るが、徐放性放出投薬形態を有する単一用量は、処方物に依存して、約４〜４８時間の範囲の延長された時間にわたって治療的な有効性を提供し得る。薬物送達は、投薬の任意の様式（限定されないが、経口経路および経粘膜経路が挙げられる）を介して達成され得る。
【００３０】
本発明のさらなる局面において、本発明の方法を実行するための薬学的処方物が、提供される。薬学的処方物は、本明細書中に提供されるような治療的有効量の活性剤、薬理学的に受容可能なキャリアまたはビヒクル（一般的に経粘膜薬物投与に適切であるキャリアまたはビヒクル）、および必要であればエンハンサーを含む。成分の他の型（例えば、賦形剤、界面活性剤、防腐薬（例えば、抗酸化剤）、安定剤、キレート剤など）は、薬学的処方物の調製および薬物送達の当業者に明らかであるように、処方物中に同様に取り込まれ得る。
【００３１】
本発明の別の局面において、患者が早漏の処置において使用するための、包装されたキットが提供される。このキットは、ホスホジエステラーゼインヒビターの薬学的処方物、貯蔵の間および投薬の前に、薬学的処方物を入れる容器、および指示書（例えば、早漏を処置するための有効な様式で薬物投与を実行するための、添付文書またはラベル指示に書かれた）を含む。薬学的処方物は、本明細書中に記載された任意の処方物であり得る（例えば、単位用量のホスホジエステラーゼインヒビターを含む経口投薬形態（単位用量は、早漏の処置のための治療的有効用量である））。
【００３２】
（本発明を実行するための様式）
（定義および概要）
詳細に本発明を記載する前に、本発明は、特定の活性剤、投薬形態、投薬レジメンなどに限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、このようなものは変化し得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、そして限定することを意図されないこともまた理解されるべきである。
【００３３】
本明細書中および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに、他に指示しない限り、複数形の対象物を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「１つの活性剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「１つの薬物理学的活性剤（ａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」に対する言及は、単一の活性剤ならびに組み合わせにおける２つ以上の異なる活性剤を含み、「１つのキャリア（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」に対する言及は、２つ以上のキャリアの混合物ならびに単一のキャリアを含む、などである。
【００３４】
本発明の記載および特許請求おいて、以下の用語は以下に示される定義に対応して使用される。
【００３５】
用語「活性剤」および「薬理学的活性剤」は、所望の効果（すなわち、この場合、早漏の処置）を誘発する化合物をいうために本明細書中で相互変換可能に使用される。本明細書中の主要な活性剤は、ホスホジエステラーゼインヒビターであるが、ホスホジエステラーゼインヒビターが、１つ以上のさらなる活性剤と共に投与される組み合わせ療法もまた、本発明の範囲内である。このような組み合わせ療法は、単一の組成物中の異なる活性剤の投与によって、異なる組成物中の異なる活性剤の同時投与によって、または異なる活性剤の連続投与によって実行され得る。これらの化合物の誘導体およびアナログ、または所望の効果をまた誘発する特定の言及される化合物のクラスを含む。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「ホスホジエステラーゼインヒビター」は、ホスホジエステラーゼの活性を選択的または非選択的に阻害し得るか、または減少し得る薬剤を意味することが意図される。他に示されない限り、用語「ホスホジエステラーゼインヒビター」は、ホスホジエステラーゼインヒビターそれ自体、ならびにその塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および他の誘導体を含むことが意図され、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、または他の誘導体は、薬学的に受容可能であり、そして薬理学的に活性であることば理解される。早漏を処置する本発明の方法に関連して使用され得るホスホジエステラーゼインヒビターとしては、限定されないが以下が挙げられる：ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼのインヒビター（すなわち、ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害可能ホスホジエステラーゼ）、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（すなわち、高親和性高特異的ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ）およびＶ型ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ）。本発明に関連して使用され得るさらなるインヒビターは、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼ以外のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼのインヒビターおよび公知のまたは本明細書中で同定される任意の他のホスホジエステラーゼインヒビターの特異的インヒビターおよび非特異的インヒビターである。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「処置すること」および「処置」は、性的行為（特に、性交）の間、本明細書中で提供されるような薬物療法の非存在下で、個体の射精の潜伏（ｌａｔｅｎｃｙ）に関連して、個体の射精の潜伏（すなわち遅延した射精）を増加する能力をいう。好ましくは、本発明に従う処置の際、個体の射精の潜伏は、少なくとも２倍、より好ましくは４倍、最も好ましくは少なくとも１０倍増加される。
【００３８】
「有効な」量または「治療的有効量」の薬物または薬理学的活性剤とは、非毒性であるが、所望の効果（すなわち、上記のような射精の潜伏における増加）を提供するための十分な量の薬物または薬剤を意味する。
【００３９】
「薬学的に受容可能」（例えば、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な酸添加塩」の詳説において）とは、生物学的にまたは他に所望されなくはない物質を意味する（すなわち、物質は、いずれの所望されない生物学的効果も引き起こさないか、またはその物質が含まれる組成物のいずれの他の成分とも有害な様式で相互作用せずに、患者に投与された薬学的組成物へと取り込まれ得る）。「薬理学的に活性な」誘導体または代謝物の場合、「薬理学的に活性」（または単に「活性」）は、親化合物と同じタイプの、そして程度においてほとんど等価な薬理学的活性を有する誘導体または代謝物をいう。用語「薬学的に受容可能」が、活性剤の誘導体（例えば、塩）をいうために使用される場合、化合物が、同様に薬理学的に活性（すなわち、早漏の処置のために治療的に有効）であることが理解されるべきである。
【００４０】
「必要に応じた」投薬とはまた、「必要なときの」投薬、「ｐｒｎ」投薬および「要求に応じた」投薬または投与をいい、予測された性的行為のしばらく前、および所望の治療的効果（すなわち、性的行為の間の射精潜伏の遅延）を提供するための十分な時間間隔内での、活性剤の投与を意味する。好ましくは、本明細書中の「必要に応じた」投与は、初回刺激用量または慢性的投与を含まない。必要に応じた投与は、性的行為の直前の投与を含み得るが、一般的に、予測される性的行為の約０．５〜２４時間前の範囲であり、好ましくは、予測される性的行為の約１〜１２時間前の範囲、最も好ましくは予測される性的行為の約１〜４時間の範囲である。「必要に応じた」投与は、一般的に１日に１回より多くの投薬を含まない。
【００４１】
用語「制御性放出」は、薬物の放出が即時でない任意の薬物含有処方物をいうことが意図される（すなわち、「制御性放出」処方物を用いた、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時の放出を生じない）。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に定義されるような「非即時放出」と相互変換可能に使用される。その中に議論されるように、即時放出および非即時放出は、以下の式の参照によって動力学的に定義され得る。
【００４２】
【化２】
2005519851.tif 000003
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物の溶解（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示し、そしてｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ、（１）処方物からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排出についての一次速度定数である。即時の放出投薬形態について、薬物放出についての速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御性放出処方物について、逆が真実である（すなわち、ｋｒ＜＜ｋａ、投薬形態からの薬物放出の速度は、標的領域への薬物の送達における律速段階である）。本明細書中で使用される場合、用語「制御性放出」は、任意の非即時放出処方物（限定されないが、徐放処方物、遅延された放出処方物および拍動性放出の処方物が挙げられる）を含む。
【００４３】
用語「徐放」は、通常の意味において、延長された期間にわたる薬物の穏やかな放出を提供し、そして好ましくは、必要ではないが、延長された期間にわたる薬物の実質的に一定の血中レベルを実質的に生じる薬物処方物をいうために使用される。
【００４４】
用語「経皮」薬物送達とは、皮膚または粘膜組織を通ってそして血流への薬物の通過による送達を意味する。「経皮」送達はまた、陰嚢の皮膚を通る通過を含むことが意図される。
【００４５】
用語「局所的投与」は、通常の意味において、皮膚または粘膜への局所的薬物または薬理学的活性剤の送達を意味するために使用される。
【００４６】
「経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）」薬物送達は、個体の粘膜表面への薬物投与を意味し、その結果、薬物は、粘膜組織を通って、そして個体の血流へと通過する。経粘膜薬物送達は、「頬」または「経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）」であり得、個体の頬の粘膜を通って、そして血流への通過による薬物の送達をいう。本明細書中の経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌下」薬物送達であり、これは、個体の舌下粘膜を通って、そして血流中への薬物の通過による薬物送達をいう。本明細書中の経粘膜薬物送達のさらなる形態は、「直腸」または「経直腸」薬物送達であり、個体の直腸粘膜を通って、そして血流中への薬物の通過による薬物送達をいう。経粘膜薬物送達の別の形態は、「尿道」または「経尿道」送達であり、薬物が接触し、そして尿道の壁を通り通過するような尿道への薬物の送達をいう。
【００４７】
本発明の方法を実行するために、選択されたホスホジエステラーゼインヒビターを、早漏（慢性の早漏、一生の（「一次」）早漏、または後天性の（「二次」）早漏のいずれか）を罹患するか、または早漏の傾向がある男性の個体に投与する。活性剤は、経口的、経粘膜的（頬、舌下、経尿道、経直腸が挙げられる）、局所的、経皮的に投与され得るか、吸入または任意の他の投与経路を使用して、投与され得る。経口投与は、その簡便な理由から、十分な経口バイオアベイラビリティーを有する活性剤に好ましい。
【００４８】
（ＩＩ．活性剤）
本発明の方法を用いて投与される活性剤は、ホスホジエステラーゼインヒビターである。この薬剤は、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ、Ｖ型ホスホジエステラーゼ、および／または別のホスホジエステラーゼのインヒビターであり得る。さらに、この薬剤は、特異的または非特異的インヒビターであり得る。
【００４９】
適切なＩＩＩ型インヒビターとしては、ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）に譲渡されたＤｏｈｅｒｔｙ，Ｊｒ．らに対する米国特許第６，１５６，７５３号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。このようなインヒビターとしては、例えば、以下が挙げられる：ビピリジン（例えば、ミルリノン、アムリノン、およびオルプリノン（ｏｌｐｒｉｎｏｎｅ））；イミダゾロン（例えば、ピロキシモンおよびエノキシモン）；イミダゾリン（例えば、イマゾダンおよび５−メチル−イマゾダン；イミダゾキノキサリン；ジヒドロピリダジノン（例えば、インドリダンおよびＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン））；ジヒドロキノリノン化合物（例えば、シロスタミド、シロスタゾ−ル、ベスナリノンおよびＯＰＣ  ３９１１（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミド））；他の化合物（例えば、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、ベモラダン（ｂｅｍｏｒａｄａｎ）、イブジラスト、イソマゾール、リキサジノン、モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）、フタルアジノール、ピモベンダン、クアジノン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）、シグアゾダン（ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）およびトレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ））；ならびに混合ＩＩＩ型およびＩＶ型インヒビター（例えば、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、シス−６−［ｐ−アセトアミドフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−メチルベンゾ−［ｃ］［１，６］−ナフチリジン、ＥＭＤ  ５４６２２（５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン）、Ｏｒｇ  ２０２４１（Ｎ−ヒドロキシ−４−［３，４−ジメトキシフェニル］−チアゾール−２−カルボキシミダミド）、Ｏｒｇ  ３００２９（Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ−［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシミダミド）、サテリノン、トラフェンタリン、およびザーダバリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ））。
【００５０】
適切なＩＶ型インヒビターとしては、Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｊｒ．らに対し、そしてまたＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第６，１２７，３６３号に記載のものが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法と組み合わせて投与され得るＩＶ型インヒビターの例としては、例えば、以下が挙げられる：ピロリジノン（例えば、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン））およびロリプラム誘導体（例えば、ＲＯ２０−１７２４（４−（３−ブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダソリジノン）およびＲＳ  ３３７９３（８−（３−ニトロフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ピリド−［２，３ａ］ピラジン−５−オン）））；キナゾリンジオン（例えば、ニトラクアゾン（３−［３’−ニトロフェニル］Ｎ−エチルキナゾリン−２，６−ジオン）、ＣＰ−７７０５９（１−（カルボメトキシフェニル）−３−ベンジル−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン）、ＲＳ−２５３４４（１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン））および他のニトラクアゾンアナログ；以下の分子構造
【００５１】
【化３】
2005519851.tif 000004
を有するキサンチン誘導体（例えば、デンブフイリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−［２’−オキソプロピル］キサンチン）、ＸＴ−４４（１−ｎ−ブチル−３−ｎ−プロピルキサンチン）、アロフィリン（ＬＡＳ  ３１０２５；１−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン）およびシパンフィリン（８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン，ＢＲＬ  ６１０６３））；
フェニルエチルピリジン（例えば、ＣＤＰ  ８４０（４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）ピリジン）およびＧｕａｙらに対するＷＯ  ９７／２２５８５に開示される化合物）；テトラヒドロピリミドン（例えば、アチゾラム（ＣＰ  ８０６３３））；以下の分子構造
【００５２】
【化４】
2005519851.tif 000005
を有するジアゼピン誘導体（例えば、ＣＩ  １０１８）およびＰａｓｃａｌらに対するＷＯ  ９７／３６９０５に開示された化合物；カルバミン酸オキシム（例えば、フィラミナスト（ＰＤＡ−６４１））；ナフチリジノン（例えば、６−シクロプロピルメチル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド−（２，３−ｄ）ピリダジン−５−オン（ＲＳ  １７５９７）；ベンゾフラン（例えば、２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、２−ベンジル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、７−メトキシ−２−フェネチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミドおよび５−（２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン；フェナントリジン（例えば、Ｇｕｔｔｅｒｅｒに対する米国特許第６，１９１，１３８号に開示されるようなもの）；２−ヘテロアリールおよび２−複素環式ベンズオキサゾール（例えば、Ｃａｖａｌｌａらに対する米国特許第６，１６６，０４１号に開示されるようなもの）；フェニルジヒドロ−ベンゾフラン化合物（例えば、Ｕｌｒｉｃｈに対する米国特許第５，９０２，８２４号に開示されるようなもの）；Ａｍｓｃｈｌｅｒらに対する米国特許第６，２１１，２０３号に開示されるようなベンゾフランカルボキサミド；４−置換ベンゾフラン化合物（例えば、ＥＰ  ８１９６８８Ａ１に開示されるようなもの）；Ｐｅｒｒｉｅｒら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示されるような置換フラン；ナフタレン誘導体（例えば、４−（６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル）−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ  ４４０））；プリン誘導体（例えば、３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロリド（Ｖ  １１２９４Ａ）およびＣａｖａｌｌａらに対する米国特許第６，２２８，８５９号に開示されるこれらの化合物）；シクロヘキサンカルボン酸（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（ＳＢ  ２０７４９９，ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸））；ベンズアミド（例えば、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）（ＲＰ７３４０１；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアミド））；ベンゾチオフェン（例えば、チベンラスト（ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）（ＬＹ  １８６６５５））；ピリドピリダジノン（例えば、８−（３−ニトロフェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン）；イミダゾリジノン（例えば、５−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル−１−メチル−イミダゾリジン−２−オン）；Ｗａｒｒｅｌｌｏｗらに対する米国特許第５，８９１，８９６号に開示されるような置換されたフェニル化合物；Ｄ��ａｉｎａｕｔらに対する米国特許第５，８７７，１９０号に開示されるような置換されたビフェニル化合物；エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）；およびＳ−（＋）−グラウシン（ｇｌａｕｃｉｎｅ）（（Ｓ）−（＋）−１，２，９，１０−テトラメトキシ−アポルフィン））。
【００５３】
Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ピラゾロピリミジノン（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／２８９０２に開示されるようなもの）、およびグリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合ピリミジンおよび縮合ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニリピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体、ならびにＷＯ  ９６／１６６４４に開示される他の化合物。
【００５４】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／２８９０２に記載されるＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターは、以下の構造式を有するピラゾロピリミジノンであり、
【００５５】
【化５】
2005519851.tif 000006
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃｌ−Ｃ６ペルフルオロアルキル；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６アルケニル；またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６で必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ４アルカノイル；ＮＲ５Ｒ６で必要に応じて置換された（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ４アルキル；ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６で必要に応じて置換された（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）Ｃｌ−Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロ；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；または、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはチアゾリルであって、これらのうちの任意のものが、メチルで必要に応じて置換された；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を形成し、ここで、前記基は、メチルまたはＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、ＮＲ５Ｒ６で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで、前記基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｈ；フェニルで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ３アルキル；またはＣ１−Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ２アルキル；（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ２−Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６アルキル；（Ｒｌ３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２−Ｃ６アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ２−Ｃ４アルキル；または（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ４アルキルである。
【００５６】
ＷＯ  ９４／２８９０２に開示されるような適切なピラゾロピリミジノンは、以下の通りである：５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００５７】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９６／１６６４４に記載されるホスホジエステラーゼインヒビターとしては、以下が挙げられる：グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、縮合ピリジンおよび凝縮ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニルピリミドン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体またはそのアザアナログ、フェニルピリドン誘導体など。より詳細には、このインヒビターは、以下の通りである：
（ｉ）欧州特許出願０２０１１８８に開示されるような、５−置換されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ｉｉ）欧州特許出願０２１４７０８および０３１９０５０に開示されるような、グリセオール酸誘導体；
（ｉｉｉ）欧州特許出願０２９３０６３に開示されるような、２−フェニルプリノン誘導体；
（ｉｖ）欧州特許出願０３４７０２７に開示されるような、フェニルピリドン誘導体；
（ｖ）欧州特許出願０３４７１４６に開示されるような、縮合ピリミジン誘導体；
（ｖｉ）欧州特許出願０３４９２３９に開示されるような、凝縮ピリミジン誘導体；
（ｖｉｉ）欧州特許出願０３５１０５８に開示されるような、ピリミドピリミジン誘導体；
（ｖｉｉｉ）欧州特許出願０３５２９６０に開示されるような、プリン化合物；
（ｉｘ）欧州特許出願０３７１７３１に開示されるような、キナゾリノン誘導体；
（ｘ）欧州特許出願０３９５３２８に開示されるような、フェニルピリミドン誘導体；
（ｘｉ）欧州特許出願０４００５８３に開示されるような、イミダゾキノキサリノン誘導体またはそのアザアナログ；
（ｘｉｉ）欧州特許出願０４００７９９に開示されるような、フェニルピリミドン誘導体；
（ｘｉｉｉ）欧州特許出願０４２８２６８に開示されるような、フェニルピリドン誘導体；
（ｘｉｖ）欧州特許出願０４４２２０４に開示されるような、ピリミドピリミジン誘導体；
（ｘｖ）欧州特許出願０５７９４９６に開示されるような、４−アミノキナゾリン誘導体；
（ｘｖｉ）欧州特許出願０５８４４８７に開示されるような、４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体またはそのアザアナログ；
（ｘｖｉｉ）国際特許出願ＷＯ９１／１９７１７に開示されるような、多環式グアニン誘導体；
（ｘｖｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ９３／０７１２４に開示されるような、窒素複素環式化合物；
（ｘｉｘ）国際特許出願ＷＯ  ９４／１９３５１に開示されるような、２−ベンジル−多環式グアニン誘導体；
（ｘｘ）米国特許第４，０６０，６１５号に開示されるような、キナゾリン誘導体；
（ｘｘｉ）米国特許第５，２９４，６１２号に開示されるような、６−ヘテロシクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（ｘｘｉｉ）日本国特許出願５−２２２０００に開示されるような、ベンズイミダゾール；
（ｘｘｉｉｉ）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５１，（１９９４），１に開示されるような、シクロヘプトイミダゾール；
（ｘｘｉｖ）国際特許出願ＷＯ９４／２２８５５に開示されるような、Ｎ−含有複素環；
（ｘｘｖ）欧州特許出願０６３６６２６に開示されるような、ピラゾロピリミジン誘導体；
（ｘｘｖｉ）欧州特許出願０６４０５９９に開示されるような、４−アミノピリミジン誘導体；
（ｘｘｖｉｉ）国際特許出願ＷＯ９５／０６６４８に開示されるような、イミダゾキナゾリン誘導体；
（ｘｘｖｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ９５／１８０９７に開示されるような、アントラニル酸誘導体；
（ｘｘｉｘ）米国特許第５，４３６，２３３号に開示されるような、４−アミノキナゾリン誘導体；
（ｘｘｘ）国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８に開示されるような、四環式誘導体；
（ｘｘｘｉ）欧州特許出願０６６８２８０に開示されるような、イミダゾキナゾリン誘導体；または
（ｘｘｘｉｉ）欧州特許出願６６９３２４に開示されるような、キナゾリン化合物。
【００５８】
ＷＯ  ９６／１６６４４に開示されるＰＤＥインヒビターの特定の例としては、以下が挙げられる：１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキサミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−６−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｏｌｅ）、２−（４−カルボキシ−ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリンおよび２−フェニル−８−エトキシシクロヘプトイミダゾール。
【００５９】
本発明の方法と組み合わせて有用であるなお他のＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターとしては以下が挙げられる：Ａｏｙａｍａ（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に対するＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／１９８０２に記載される化合物、特に、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジンおよび（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン；ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）（１，４−ジヒドロ−５−（２−プロポキシフェニル）−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン）；  １−（３−クロロアニリノ）−４−フェニルフタラジン（ＭＹ５４４５）；ジピリダモール、ビンポセチン；ＦＲ２２９９３４（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン；ＩＣ−３５１、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）の商標下で商業的に入手可能）；４−アリール−１−イソキノリノン誘導体（例えば、メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソキノリノンカルボキシレートジヒドロクロリドおよびその硫酸塩）（Ｔ−１０３２））；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；以下の分子構造を有する
【００６０】
【化６】
2005519851.tif 000007
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；以下の分子構造を有する
【００６１】
【化７】
2005519851.tif 000008
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０５１（Ｂａｙｅｒ）；バルデナフィル（Ｂａｙｅｒ）（ピペラジン、１−（（３−（１，４−ジヒドロ−５−メチル（−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ（５，１−ｆ）（１，２，４−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル）スルファニル）−４−エチル）；以下の分子構造を有する
【００６２】
【化８】
2005519851.tif 000009
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ  ９６／２６９４０を参照のこと）；以下の分子構造を有する
【００６３】
【化９】
2005519851.tif 000010
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；および以下の分子構造を有する
【００６４】
【化１０】
2005519851.tif 000011
Ｓｃｈ−５１８６６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）（（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル−５−メチル−）シクロペント（４，５）−イミダゾール（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；ナトリウム１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレートセスキ水和物（Ｅ４０２１）；および６−フェニルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン（例えば、１，３−ジメチル−６（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）。
【００６５】
本発明と併せて使用するために特に好ましいＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターは、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラニジルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ジピリミジン−７−オン］）、ザプリナスト、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）およびＡｏｙａｍａに対するＷＯ０１／１９８０２に記載される化合物、特に（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジンおよび（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン、ならびに薬学的に受容可能なそれらの塩である。シルデナフィル（好ましくは、酸付加塩の形態（例えば、シルデナフィルクエン酸塩））が、最も好ましい。
【００６６】
他のホスホジエステラーゼインヒビターとしては、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＭＢＸ）、ペントキシフィリンおよびパパベリンのような非特異的インヒビターが挙げられる。
【００６７】
１以上のさらなる活性薬剤が、ホスホジエステラーゼインヒビターと同時かまたは連続的に、のいずれかで投与され得る。さらなる活性薬剤は、一般的に（必ずではないが）早漏の処置において有効な薬剤および／またはホスホジエステラーゼインヒビターの効果を増強する薬剤である。適切な２次的薬剤としては、例えば、ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）に譲渡された、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第６，２２８，８６４号に記載される薬剤、すなわち以下が挙げられる：
抗うつ剤、例えば、アメセルギド、アミネプチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ベナクチジン、ブロファロミン、ブプロピオン、ブトリプチリン、シアノプラミン、シタロプラム、クロミプラミン、クロルジリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フェゾラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、イミプラミン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メリトラセン、メタプラミン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ニアルアミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキサフロザン、オキサプロチリン、オキシトリプタン、パロキセチン、フェネルジン、ピルリンドール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、ロリプラム、セレジリン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビクアリンおよびジメルジン；
セロトニンアゴニスト、例えば、２−メチルセロトニン、ブスピロン、イプサペロン、チアスピロン、ゲピロン、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−テトラリン、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン、シサプリド、スマトリプタン、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン、トラゾドン、ザコプリドおよびメザコプリド；
セロトニンアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、トロピセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、トリメトベンザミド、メチセルギド、リスペリドーン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、アミトリプチリン、ＭＤＬ  １００，９０７（４−ピペリジンメタノール，α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−，（Ｒ）−）、アザタジン、シプロヘプタジン、フェンクロニン、クロルプロマジン、ミアンセリン、ザコプリドおよびメザコプリド；
以下のものを含むアドレナリン作動性アゴニスト：メトキサミン、メトペンテルミン、メタラミノール、ミトドリン、クロニジン、アプラクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドパ、アンフェタミン、メタンフェタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェニルエフリン、エフェドリン、シュードエフェドリン、メチルフェニデート、ペモリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエチルアミン、ドーパミン、ドブタミン、コルテロール、イソプロテレノール、イソタリン、メタプロテレノール、テルブタリン、メタラミノール、チラミン、ヒドロキシアンフェタミン、リトドリン、プレナルテロール、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、プロカテロール、サルメテロール、メフェンテリンおよびプロピルヘキセドリン；
以下のものを含むアドレナリン作動性ニューロンブロッカー：ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロールおよびグアノキサン；ならびに
以下のものを含むアドレナリン作動性アンタゴニスト：フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、麦角アルカロイド、ラベタロール、ケタンセリン、ウラピジル、アルフゾシン、ブナゾシン、タムスロシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、フェノチアジン、ブチロフェノン、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロール、ボピンドロール、カルテオロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、カルベジロール、メドロキサロール、ナフトピジル、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、カルテオロール、セリプロロール、ソタロール、プロパフェノンおよびインドラミン。
【００６８】
見られ得るように、これらのさらなる活性薬剤のいくつかは、１より多くの上記のカテゴリー（例えば、セロトニンアンタゴニストおよび抗欝剤、またはセロトニンアゴニストおよびセロトニンアンタゴニスト）に含まれる。
【００６９】
好ましいさらなる活性薬剤は、５−ＨＴ３アンタゴニストおよび５−ＨＴ４アゴニストである。５−ＨＴ３レセプターは、例えば、胃腸管および中枢神経系（これらの両方とも催吐反応に関係する）における副交感神経終末において見られ得る。５−ＨＴ４レセプターは、全身（ＣＮＳ、胃腸管の神経終末、ならびに平滑筋および分泌細胞を含む）で見られる。５−ＨＴ４レセプターは、アデニリルシクラーゼを活性化し、そして分泌および蠕動の調節に関与する。５−ＨＴ３アンタゴニストの例として、オンダンセトロン、麦角アルカロイド、グラニセトロン、メトクロプラミド、トリメトベンザミド、トロピセトロン、ドラセトロン、バタノプリドおよびザコプリドが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５−ＨＴ４アゴニストとしては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリデニル）ベンザミド（例えば、（ラセミ化合物としてかまたは異性体的に純粋な形態で）シサプリド（シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンザミド）およびノルシサプリド（４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２  メトキシベンザミド）、；米国特許第５，８１７，６７６号に記載されるようなインダゾールカルボキサミドならびに米国特許第５，７６３，４５８号に記載されるような１−フェニルアルカノン。シサプリドおよびノルシサプリドは、ラセミ体であっても光学的に純粋であっても、好ましい５−ＨＴ４アゴニストである。
【００７０】
他の好ましいさらなる活性薬剤は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）として分類される抗欝剤である。これらは、例として以下のものが挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ダポキセチン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ミルタザピン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ネファゾドン、セレジリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。このような薬剤をホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせることによって、早漏の処置において有効なＳＳＲＩの投薬量は、実質的に減らされ得る（言い換えると、ＳＳＲＩ投与の結果として一般的に生じるＳＳＲＩの副作用を最小化する）。
【００７１】
ホスホジエステラーゼインヒビターと共に投与され得るが、あまり好ましくない、他のさらなる活性薬剤が、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第６，２２８，８６４号に開示され、そして以下のような血管作用性の薬剤が挙げられる：ニトレートおよび類似の化合物（例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、エリスリチルテトラニトレート、アミルニトレート、ニトロプロシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート（「ＳＩＮ−１」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システインおよびＳ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（「ＳＮＯ−ＧＬＵ」）ならびにジアゼニウムジオレート（「ＮＯＮＯａｔｅ」））；長期作動性α−ブロッカーおよび短期作動性α−ブロッカー（例えば、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムスロシンおよびインドラミン）；エルゴタミンおよびエルゴタミンアナログのような麦角アルカロイド（例えば、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルジン、エルゴノビンマレート、エルゴタミンタートレート、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリド）；ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジルのような降圧剤；ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリンのような血管拡張剤；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；Ｒｅｃ１５／２７３９（４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド，Ｎ−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−）；トラゾドン；ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３αのような天然に存在するプロスタグランジン；天然プロスタグランジンの半合成誘導体または合成誘導体（カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロスト；ならびに血管作動性腸管ペプチド。
【００７２】
任意の活性薬剤が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、誘導体などの形態で投与され得る（但し、この塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体は、薬理学的に適切、すなわち本方法において効果的である）。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学分野の当業者に公知の標準的な手順を使用して調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）によって記載される。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を使用して遊離塩から調製され、そして適切な酸との反応を包含する。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基との処理によって遊離塩基に再変換され得る。本明細書中の活性薬剤の特に好ましい酸付加塩は、有機酸で調製された塩である。逆に、活性薬剤において存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどのような薬学的に受容可能な塩基を使用して、同様の様式で調製される。エステルの調製は、薬剤の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官能基化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）を包含する。このエステルは、代表的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体（すなわち、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分、ここでＲは、アルキルであり、そして好ましくは低級アルキルである）である。エステルは、所望であれば、従来の水素化分解手順または加水分解手順を使用することによって、遊離酸に再変換され得る。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかまたは関係する文献に記載される技術を使用して調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応物を使用して、エステルから調製され得るか、あるいはアンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応によって、無水物または酸塩化物から調製され得る。プロドラッグは、代表的には、部分の共有結合によって調製され、個体の代謝系によって改変されるまで治療的に不活性である化合物を生じる。
【００７３】
活性薬剤の他の誘導体およびアナログは、合成有機化学分野の当業者に公知の標準的な技術を使用して調製され得るか、または関連する文献を参照することによって推定され得る。さらに、キラルな活性薬剤が、異性体的に純粋な形態であり得るか、または異性体のラセミ混合物として投与され得る。
【００７４】
（ＩＩＩ．薬学的組成物および投薬形態：）
適切な組成物および投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、トローチ、分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、懸濁液、溶液、シロップ、経皮パッチ、ゲル、パウダー、軟膏（ｍａｇｍａ）、菓子錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、クリーム、ペースト、硬膏、ローション、ディスク、坐薬、鼻用の液体スプレーまたは経口投与用の液体スプレー、乾燥パウダーまたは吸入用にエアロゾル化された処方物などが挙げられる。
【００７５】
（Ａ．経口投薬形態）
経口投薬形態は、経口的に活性な治療剤に関して好ましく、そして錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液および／またはシロップが挙げられ、そしてまた、カプセル化されてもされなくてもよい複数の顆粒、ビーズ、パウダーまたはペレットを含み得る。このような投薬形態は、薬学的処方物の分野の当業者に公知であり、関係する教科書（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，２０００）中）に記載される従来の方法を使用して調製される。錠剤およびカプセルは、最も便利な経口投薬形態であり、この場合、固体の薬学的キャリアが使用される。
【００７６】
錠剤は、標準的な錠剤処理手順および装置を使用して製造され得る。錠剤を形成するための１方法は、活性薬剤を含む粉末結晶または顆粒状組成物を単独または１つ以上のキャリア、添加物などと組み合わせて、直接圧縮することによる方法である。直接の圧縮の代わりとして、錠剤は、湿性顆粒化プロセスまたは乾燥顆粒化プロセスを使用して調製され得る。錠剤はまた、湿った材料またはそれ以外の取り扱いやすい材料で開始して、加圧でなく型で作られ得る；しかし加圧技術および顆粒化技術が好ましい。
【００７７】
活性薬剤に加えて、次いで、本発明の方法を使用して経口投与用に調製される錠剤は、一般的に結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などのような他の材料を含む。結合剤は、錠剤に接着性を与えるために使用され、従って加圧した後、錠剤がインタクトのままであることを確実にする。適切な結合剤物質としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：スターチ（コーンスターチおよび予めゼラチン化されたスターチを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、および天然のゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースのポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）およびＶｅｅｇｕｍ。希釈剤は、代表的には、量（ｂｕｌｋ）を増加させるために必要であり、結果として実用的な大きさの錠剤が最後に提供される。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチおよび粉糖が挙げられる。滑沢剤は、錠剤の製造を促進するために使用され得る；適切な滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸は、存在する場合、好ましくは薬剤を含む核の約２重量％以下に相当する。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、そして一般的にスターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ゴムまたは架橋化ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶セルロースのような物質、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールのような可溶性物質が挙げられる。安定剤は、薬剤の分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）反応（例として、酸化反応）を阻害または遅延させるために使用される。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤または非イオン性界面活性剤であり得る。
【００７８】
投薬形態はまた、カプセル（この場合、活性薬剤含有組成物は、液体または固体（顆粒、ビーズ、パウダーまたはペレットのような粒子を含む）の形態でカプセル化され得る。適切なカプセルは、硬くても軟らかくてもよく、一般的に、ゼラチン、スターチ、またはセルロースでできた物質で作られる（ゼラチンカプセルが好ましい）。２ピースのハードゼラチンカプセルは、好ましくは、例えば、ゼラチンビーズなどで閉じられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）（カプセル化薬剤を調製するための物質および方法を記載する）を参照のこと。活性薬剤含有組成物が、液体形態でカプセル内に存知する場合、液体キャリアは、活性薬剤を溶解するために必要である。このキャリアは、カプセル物質およびこの薬学的組成物の全ての成分に適合性でなければならず、そして摂取に適切でなければならない。
【００７９】
固体投与形態は、錠剤、カプセル、カプレット、または粒子のいずれであっても、所望であれば放出を遅らせるためにコーティングされ得る。遅延放出コーティングでの投薬形態は、標準的なコーティング手順および設備を使用して製造され得る。このような手順は、当業者に公知であり、関係する教科書（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（前出））に記載される。一般的に、固体投薬形態の調製の後、遅延放出コーティング組成物は、コーティングパン、エアレススプレー技術、流動層塗装装置などを使用して適用される。遅延放出コーティング組成物としては、ポリマーの物質（例えば、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸から形成されるポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、ならびに／またはそれらのエステル）が挙げられる。
【００８０】
持続放出投薬形態は、長期間にわたる薬剤放出を提供し、そして遅延放出であってもなくてもよい。一般的に、当業者に認識されるように、持続放出投薬形態は、穏やかな生物腐食が可能な（加水分解可能な）物質（例えば、不溶性のプラスチック、親水性ポリマー、または脂肪族化合物）のマトリックス中に薬剤を分散させることによってか、またはこのような物質で固体の薬剤含有投薬形態をコーティングすることによって処方される。不溶性のプラスチックマトリックスは、例えば、ポリビニルクロリドまたはポリエチレンから形成され得る。持続放出コーティングを提供するために有用な親水性ポリマーまたはマトリックスセルロースポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸コポリマー（好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなどから形成される）（例えばアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートのコポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのターポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの商品名で販売される）も好ましい）；ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー；ゼイン；ならびにセラック、アンモニア処理したセラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックｎ−ブチルステアレート。持続放出マトリックス物質としての使用のための脂肪族化合物としては、一般的に蝋（例えば、カルナバ蝋）およびトリステアリン酸グリセリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
（Ｂ．経粘膜組成物および投薬形態）
本組成物は、一般的に、経口で投与されるが、他の様式の投与が同様に適切である。例えば、経粘膜投与は、有利に使用され得る。経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適切な任意の型の処方物単位または投薬単位を使用して実施される。例えば、選択された活性薬剤は、接着性錠剤またはパッチで頬粘膜に投与され得るか、固体投薬形態を舌の下に置くことにより舌下に投与され得るか、液滴または鼻用スプレーとして経鼻で投与され得るか、エアロゾル処方物、非エアロゾル液体処方物、または乾燥パウダーの吸入によって投与され得るか、直腸内または直腸近くに置かれ得る（「経直腸」処方物）か、あるいは坐薬、軟膏などとして尿道に投与され得る。
【００８２】
好ましい口腔投薬形態は、代表的に、治療有効量の選択されたホスホジエステラーゼインヒビターおよび生物腐食が可能な（加水分解可能な）ポリマーのキャリア（これはまた、この投薬形態を頬粘膜に付着させるために役立ち得る）を含有する。口腔投薬単位は、規定の（薬物送達が、基本的にその間中提供される）期間にわたって徐々に侵食されるように製造される。この期間は、代表的には、約０．５時間〜２４時間の範囲内である。当業者によって認識されるように、口腔薬物送達は、経口薬剤投与で直面する不利益（例えば、遅い吸収、胃腸管内に存在する流体による活性薬剤の分解および／または肝臓内の初回通過不活性化）を回避する。投薬単位中のホスホジエステラーゼインヒビターの「治療有効量」は、当然、薬剤の効力および意図される投薬量（これは、処置を受ける特定の個体、特定の適用などに依存する）に依存する。投薬単位は、一般的に約１．０重量％〜約６０重量％の活性薬剤、好ましくは１重量％〜約３０重量％のオーダーの活性薬剤を含む。生物腐食可能な（加水分解可能な）ポリマーのキャリアに関して、事実上、任意のこのようなキャリアは、所望の薬剤放出プロフィールが損なわれない限り、使用され得、そしてこのキャリアは、投与されるべきホスホジエステラーゼインヒビターおよび口腔投薬単位の任意の他の成分と適合性であることが理解される。一般的に、ポリマーのキャリアは、頬粘膜の湿った表面に付着する親水性（水−可溶性および水−膨潤可能）ポリマーを含む。本明細書中で有用なポリマーのキャリアの例としては、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー（例えば、「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手し得るＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このようなポリマーの１つである）として知られるコポリマー）が挙げられる。他の適切なポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：加水分解されたポリビニルアルコール；酸化ポリエチレン（例えば、Ｓｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）水溶性樹脂、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）；ポリアクリレート（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）、これは、ＧＡＦから入手され得る）；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアールゴム；ペクチン；スターチ；およびセルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、これは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手され得る）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、これもまた、Ｄｏｗから入手され得る）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、Ａｌｄｅｒｍａｎに対する米国特許第４，７０４，２８５号を参照のこと）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレートなど。
【００８３】
他の成分もまた、本明細書中に記載の口腔投薬形態に組み込まれ得る。さらなる成分として以下が挙げられるが、これらに限定されない：崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味料、着色剤、保存剤など。使用され得る崩壊剤の例として以下が挙げられるが、これらに限定されない：架橋化ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポピドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、これはＧＡＦから入手され得る））、架橋化カルボキシルメチルセルロース（例えば、クロスカルメロース（例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、これはＦＭＣから入手され得る）、アルギン酸およびカルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、これはＥｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手され得る））、メチルセルロース、寒天ベントナイトならびにアルギン酸。適切な希釈剤は、圧縮技術を使用して調製される薬学的処方物において一般的に有用な希釈剤（例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標）、これは、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手され得る）、デキストリンとの共結晶化によって処理された糖（例えば、共結晶化されたスクロースとデキストリン（例えば、Ｄｉ−Ｐａｋ（登録商標）、これは、Ａｍｓｔａｒから入手され得る）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、粉糖など）である。使用される場合、結合剤は、接着を促進する結合剤である。このような結合剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スターチ、ゼラチン、ならびにスクロース、デキストロース、糖液、およびラクトースのような糖。特に好ましい滑沢剤は、ステアレートおよびステアリン酸であり、そして最適の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８４】
好ましい舌下の投薬形態としては、舌下錠、クリーム、軟膏およびペーストが挙げられる。舌下の送達のための舌下錠、クリーム、軟膏またはペーストは、治療有効量の選択されたホスホジエステラーゼインヒビターおよび舌下薬物投与に適切な従来の毒性のない１つ以上のキャリアを含有する。本発明の舌下投薬形態は、従来のプロセスを使用して製造され得る。舌下投薬単位は、迅速に崩壊するように製造される。投薬量の崩壊を完了する期間は、代表的には、約１０秒から約３０分の範囲内であり、そして最適には５分より短い。
【００８５】
他の成分もまた、本明細書中に記載される舌下投薬形態中に組み込まれ得る。さらなる成分としては、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤などが挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、スターチ溶液、ゼラチン溶液などが挙げられる。適切な崩壊剤としては、乾燥スターチ、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースなどが挙げられる。使用される場合、湿潤剤としては、グリセリン、スターチなどが挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアレートおよびポリエチレングリコールである。舌下投薬形態中に組み込まれ得るさらなる成分は、当業者に公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）を参照のこと。
【００８６】
経尿道投与について、この処方は、活性成分および選択された１つ以上の選択されたキャリアまたは賦形剤（例えば、水、シリコーン、蝋、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、マンニトールおよびラクトースのような糖、および／または種々の他の物質（ポリエチレングリコールおよびその誘導体が特に好ましい））を含む尿道投薬形態を包含する。
【００８７】
投与される特定のホスホジエステラーゼインヒビターに依存して、尿道投薬形態中に経尿道浸透増強剤を組み込むことが、望ましくあり得る。適切な経尿道浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、一置換されたアザシクロヘプタン−２−オン（特に１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡからＡｚｏｎｅ（登録商標）の商品名で入手可能））、ＳＥＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ  Ｃｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手可能）、上記で考察された界面活性剤（例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標）が挙げられる）ならびにエタノールのような低級アルカノールが挙げられる。
【００８８】
Ｐｌａｃｅらに対する米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７４，５３５号および同第５，７７３，０２０号中で説明されるように、経尿道薬剤投与は、種々の尿道投薬形態を使用して、多くの異なる方法において実施され得る。例えば、この薬物は、フレキシブルチューブ、スクイーズボトル、ポンプまたはエアロゾルスプレーから尿道内へ導入され得る。この薬物はまた、尿道内で吸収、溶解または生物腐食されるコーティング、ペレットあるいは坐薬中に含まれ得る。特定の実施形態において、この薬物は、ペニス挿入物の外表面上のコーティングに含まれる。経尿道的に薬物を投与するために好ましい薬物送達デバイスは、図１に示される。この薬剤が、尿道内に少なくとも約３ｃｍ、および好ましくは尿道内に少なくとも約７ｃｍ送達されることが（必須ではないが）好ましい。一般的に、尿道内への約３ｃｍ〜約８ｃｍでの送達は、本方法との組み合わせにおいて有効な結果を提供する。
【００８９】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道の坐薬処方物は、本明細書における特に好ましい尿道投薬形態であり、そして当業者によって理解され、関連する文献および薬学の教科書に記載されるような従来技術（例えば、圧縮成形、熱成形など）を使用して都合よく処方され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）（これは、尿道用坐薬の形態における薬学的組成物を調製する代表的な方法を開示する）を参照のこと。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は、好ましくは、約２００〜２５００の範囲内、より好ましくは約１０００〜２０００の分子量ＭＷを有する。適切なポリエチレングリコール誘導体としては、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート）など）が挙げられる。特定の活性薬剤に依存して、尿道用坐薬が、ＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクル中で活性薬剤の可溶性を増大させる有効な１つ以上の可溶化剤を含むことがまた好ましくあり得る。
【００９０】
この薬剤の制御放出または持続放出を提供する尿道投薬形態で活性薬剤を送達することが望ましくあり得る。このような場合、この投薬形態は、生体適合性の生分解性物質、代表的には生分解性ポリマーを含む。このような、ポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、アルブミン、ゼラチンおよびスターチが挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４００５４において説明されるように、これらのポリマーおよび他のポリマーは、制御された薬物放出および持続薬物放出（必要な服用頻度を最少にする）を可能にする生分解性微粒子を提供するために使用され得る。
【００９１】
尿道投薬形態は、好ましくは、２〜２０ｍｍ、好ましくは５〜１０ｍｍの長さおよび約５ｍｍより小さい、好ましくは２ｍｍより小さい幅の規模の坐薬を含む。この坐薬の重量は、代表的には、約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内である。しかし、当業者によって、この坐薬の大きさが、薬物の効力、処方物の特性、および他の要因に依存して、変動し得ることが理解される。
【００９２】
図１において、適切な経尿道薬物送達デバイスは、一般的に１０で示される。このデバイスは、容易に把持可能なセグメント１２を有する経尿道挿入器１１（２本の指で保持されるように適応された、対称的に対峙する凹表面１３および１４を有する）を備える。薬物は、軸１５内の尿道坐薬（示されない）中に含まれ、この尿道坐薬は、尿道内に嵌るように、一定の大きさに作られる。長手方向のプランジャー（この先端が、１６において見られる）は、軸１５内に備えられる長手方向の穴の中にスライド可能に挿入可能である。尿道内に薬物を押し出すために、軸１５は、尿道内に挿入され、そしてプランジャーチップ１６が、セグメント１２中に押される。挿入器１１が、次いで、取り除かれる。使用前および保管中に、このデバイスは、軸１５の近位末端においてフランジ１８を越えてぴったりと嵌る細長キャップ１７でキャップされる。このキャップ１７は、一連の平行リッジ１９とともに提供されて、キャップの把持および挿入器１１からの取り出しを容易にする。
【００９３】
図１に示される経尿道薬物送達デバイスは、本明細書中での使用のために好ましいデバイスを表すが、広範の種々のデバイス構造および尿道投薬形態が使用され得ることがまた、強調されるべきである。
【００９４】
経尿道薬物送達は、イオン泳動、電気穿孔またはフォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）のような「能動的な」送達機構を包含し得る。この方法で薬物を送達するためのデバイスおよび方法は、当該分野で周知である。イオン泳動的に支援される薬物送達は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４００５４（前出）に記載される。要約すると、活性薬剤は、外部電極から尿道プローブ内に備えられるかまたは尿道プローブに貼られた第二の電極へ通される電流によって、尿道壁を通って送られる。
【００９５】
好ましい経直腸投薬形態としては、直腸坐薬、クリーム、軟膏、および液体処方物（浣腸）が挙げられる。経直腸送達のための坐薬、クリーム、軟膏、または液体処方物は、治療有効量の選択されたホスホジエステラーゼインヒビターおよび経直腸薬物投与に適切な１つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の経直腸投薬形態は、従来のプロセスを使用して製造され得る。経直腸投薬単位は、迅速にかまたは数時間の期間にわたって崩壊するように製造され得る。完全な崩壊のための期間は、好ましくは、約１０分〜約６時間の範囲内であり、そして最適には３時間より短い。
【００９６】
他の成分がまた、本明細書中に記載される経直腸投薬形態中に組み込まれ得る。さらなる成分としては、硬化剤、抗酸化剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白蝋および黄蝋が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、使用される場合、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００９７】
活性薬剤はまた、経鼻または吸入によって投与され得る。経鼻投与のための組成物は、一般的に、スプレーとしての投与のための液体処方物であるか、または液滴の形態であるが、鼻内投与用のパウダー処方物（例えば、吸入剤）もまた公知である。
【００９８】
吸入のための処方物はまた、エアロゾル（活性薬剤がキャリア（例えば、噴霧剤）中に可溶化された溶液エアロゾルあるいは活性薬剤がキャリアおよび任意の溶媒に全体わたって懸濁または分散された分散エアロゾルのいずれか）として調製され得る。吸入用の非エアロゾル処方物は、液体の形態（代表的には水性懸濁液）をとり得るが、水溶液もまた同様に使用され得る。このような場合、キャリアは、代表的には、処方物が正常の体液に対して等張である様な濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、この液体処方物は、以下を含有する水および／または賦形剤を含み得る：抗菌保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組合せ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組合せ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテートおよびそれらの組合せ）ならびに／または懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）およびそれらの組合せ）。吸入用の非エアロゾル処方物としてはまた、乾燥パウダー処方物（特に、パウダーが０．１μｍ〜５０μｍ、好ましくは１μｍ〜２５μｍの平均粒子サイズを有する吸入剤）が挙げられ得る。
【００９９】
（Ｃ．局所処方物）
局所処方物は、体表面への塗布に適切な任意の形態であり得、そして例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペーストなどを含み得、そして／あるいはリポソーム、ミセル、および／またはミクロスフェアを含むように調製され得る。本明細書中の好ましい局所処方物は、軟膏、クリームおよびゲルである。
【０１００】
薬学処方物の分野で周知であるように、軟膏は、代表的にワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）または他の石油誘導体ベースの半固体調製物である。当業者によって認識されるように、使用される特定の軟膏ベースは、最適の薬物送達を提供する軟膏ベースであり、そして好ましくは、同様に所望の他の特徴（例えば、緩和性など）を提供する。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏ベースは、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）中の１３９９頁〜１４０４頁において説明されるように、軟膏ベースは、以下の４つのクラスにグループ分けされ得る：油性ベース；乳化可能ベース；乳状液ベース；および水溶性ベース。油性軟膏ベースとしては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体の炭化水素が挙げられる。乳化可能軟膏ベース（吸収性軟膏ベースとして知られる）は、ほとんどまたは全く水を含有せず、そして乳化可能軟膏ベースとしては、例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。乳状液軟膏ベースは、油中水（Ｗ／Ｏ）乳状液または水中油（Ｏ／Ｗ）乳状液のいずれかであり、そして乳状液軟膏ベースとしては、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏ベースは、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される；また、さらなる情報についてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと。
【０１０１】
クリームは、また当該分野で周知であるように、粘性の液体または半固体の乳状液（油中水または水中油のいずれか）である。クリームベースは、水洗可能であり、そして油相、乳化剤および水相を含む。油相（「内部」相とも呼ばれる）は、一般的に、ワセリンおよび脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）からなる。水相は、通常（必ずではないが）容量において油相より大きく、そして一般的に湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または両性界面活性剤である。
【０１０２】
薬学処方物分野の当業者によって認識されるように、ゲルは、半固体の懸濁型系である。単相ゲルは、キャリア液体（これは、代表的には水性であるが、また好ましくはアルコールおよび必要に応じて、油も含む）全体に実質的に均一に分散された有機高分子を含有する。好ましい「有機高分子」（すなわち、ゲル化剤）は、架橋化アクリル酸ポリマー（例えば、ポリマーの「カルボマー」ファミリー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商品名で購入され得るカルボキシポリアルキレン））である。以下もまた、好ましい：親水性ポリマー（例えば、酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール）；セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース）；ゴム（例えば、トラガカントおよびキサンタンゴム）；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチン。均一なゲルを調整するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合および／または撹拌によって分散され得る。
【０１０３】
当業者に公知の種々の添加物が、局所処方物中に含まれ得る。例えば、溶解剤は、特定の活性薬剤を可溶化するために使用され得る。著しく低い、皮膚または粘膜組織を通る浸透率を有する薬物について、処方物中に浸透増強剤を含むことが望ましくあり得る；適切な増強剤は、この節の部分（Ｂ）において記載される。
【０１０４】
（Ｄ．経皮投与）
本発明の化合物はまた、従来の経皮薬物送達系（ここで、この薬剤は、積層構造（代表的には、経皮「パッチ」と呼ばれる）（皮膚に貼られる薬物送達デバイスとして働く）中に含まれる）を使用して皮膚または粘膜組織を通って投与され得る。経皮薬物送達は、受動拡散を包含し得るか、または電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（例えば、イオン泳動）を使用して促進され得る。代表的な経皮「パッチ」において、この薬物組成物は、上側裏材層の下にある層、または「レザバ」に含有される。この積層構造物は、単一のレザバを備え得るか、またはこの積層構造物は、複数のレザバを備え得る。１つの型のパッチ（「モノリスの」系と呼ばれる）において、このレザバは、薬学的に受容可能なコンタクト接着剤物質（薬物送達の間、この系を皮膚に貼るために役立つ）のポリマーのマトリックスからなる。適切な皮膚コンタクト接着剤物質の例としては、ポリエチレン、ポリシリキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬物含有レザバおよび皮膚コンタクト接着剤は、別個かつ異なる層であり、この接着剤は、レザバ（この場合、上記のポリマーのマトリックスであるか、またはこのレザバは、液体レザバもしくはヒドロゲルレザバであり得るか、またはこのレザバは、いくつかの他の形態をとり得る）の下にある。
【０１０５】
これらの積層物における裏材層（このデバイスの上面として働く）は、この積層構造物の主要な構造要素として機能し、そして高いその可撓性を有するデバイスを提供する。裏材物質について選択される物質は、裏材物質が実質的に活性物質および存在する任意の他の物質に対して不透過性であるように選択されるべきである；裏材は、好ましくは可撓性エラストマー物質のシートまたはフィルムで作製される。裏材層に適切なポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが挙げられる。
【０１０６】
保存中および使用前に、この積層構造物は、剥離ライナーを備える。使用の直前に、この層は、このデバイスから取り出されて、その底面（薬物レザバまたは別個のコンタクト接着剤層のいずれか）を露出し、その結果、この系は、皮膚に貼られ得る。この剥離ライナーは、薬物／ビヒクル非透過性物質から作られるべきである。
【０１０７】
経皮薬物送達系は、さらに、皮膚浸透増強剤を含み得る。つまり、いくつかの薬物に対する皮膚の本来の透過性は、治療レベルの薬物を、無傷の皮膚の合理的な大きさの領域を通過させるためには低すぎであり得るので、このような薬物と共に皮膚浸透増強剤を同時投与することが必要である。適切な増強剤は、当該分野で周知であり、これらとしては、例えば、上記の、この節の部分（Ｂ）に列挙される増強剤が挙げられる。
【０１０８】
（Ｅ．非経口投与）
非経口投与は、（使用される場合）一般的に、注射（筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内（ＩＶ）注射、および皮下注射を含む）によって特徴づけられる。注射可能な処方物は、従来の形態（液体溶液または懸濁液として、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態として、あるいは乳状液としてのいずれか）で調製され得る。好ましくは、滅菌注射可能懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して処方される。滅菌注射可能処方物は、非経口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶剤中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、慣習的に溶媒または懸濁媒体として使用される。非経口投与のために最近修正されたアプローチは、徐放出系または持続放出系の使用を包含する；例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと。
【０１０９】
（ＩＶ．投薬量および投与）
上述の任意の投薬形態および組成物中の活性薬剤の濃度は、大きく変動し、そして種々の因子（組成物の型または投薬形態、投与の対応様式、特定の活性薬剤の性質および活性、ならびに意図される薬物放出プロフィールを含む）に依存する。
【０１１０】
好ましい投薬形態としては、活性薬剤の単位用量、すなわち単回の治療有効用量が挙げられる。クリーム、軟膏などについて、「単位用量」は、適用される処方物の特定される量中に単位用量を提供する活性薬剤濃度を必要とする。任意の特定の活性薬剤の単位用量は、当然、活性薬剤および投与の様式に依存する。シルデナフィルシトレートについて、経口投与のための単位用量は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内、代表的には約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である；局所投与について、適切な単位用量は、低くあり得る。薬学的処方物の当業者は、他のホスホジエステラーゼインヒビターについて適切な単位用量、および本発明の投薬形態に組み込まれ得る、他の型の活性薬剤について適切な単位用量を容易に推定し得る。
【０１１１】
所定の個体へ投与される特定の活性薬剤の量は、当然、同様に多くの因子（特定の活性薬剤、組成物または投薬形態、選択される投与様式、処置される個体の年齢および全身状態、個体の状態の重篤度、ならびに処方する医師に公知の他の因子）に依存する。
【０１１２】
好ましい実施形態において、薬剤投与は、必要に応じた基準であり、慢性的な薬物投与は含まない。即時性放出投薬形態（すなわち、本明細書中上記で規定されるような「制御性放出」ではない組成物または投薬形態で、必要に応じた投薬は、性的活性の直前の薬物投与を含み得るが、一般的に、予想された性的活性の前の約０．５〜２４時間の範囲内、好ましくは、予想された性的活性の前の約１〜１２時間の範囲内、最も好ましくは、予想された性的行為の前の１〜４時間の範囲内である。持続性放出投薬形態で、１回の用量は、処方物に依存して、約４〜４８時間の範囲、代表的には約４〜２４時間の範囲の長期間にわたる治療効果を提供し得る。すなわち、放出期間は、特定の持続的な放出ポリマーの選択および相対的な量によって変化し得る；ＩＩＩ節、パート（Ａ）参照のこと。しかし、必要であれば、薬物投与は、継続中の投薬レジメン（すなわち、週１回、週２回、毎日など）の状況で実施され得る。
【０１１３】
（Ｖ．パッケージキット）
別の実施形態において、投与されるべき薬学的処方物（すなわち、早漏の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビター、保存中および使用前の処方物を保存するための、好ましくはシールされている容器、および早漏の処置に有効な様式で薬剤投与を実施するための使用説明書）を含むパッケージキットが提供される。この使用説明書は、代表的に、パッケージ同封物および／またはラベルに書かれた、使用説明書である。処方物の型および意図する投与方法に依存して、キットまた、処方物の投与のためのデバイスを含む（例えば、経尿道薬剤送達デバイス（例えば、図１に示すような））。この処方物は、本明細書中に記載されるような、任意の適切な処方物であり得る。例えば、この処方物は、ホスホジエステラーゼインヒビターの単位用量を含む経口投薬形態であり得る。このキットは、同じ薬剤の異なる用量の複数の処方物を含み得る。このキットはまた、異なる活性薬剤の複数の処方物を含み得る。
【０１１４】
このキットはまた、Ｐｌａｃｅに対する米国特許第５，８５５，５４８号（ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡに譲渡された）に記載される。静脈流制御（ＶＦＣ）デバイスを含む。そのようなデバイスを、陰茎に適用する場合に容易に調節可能な静脈流制御を提供するために、内蔵締結手段（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｆａｓｔｅｎｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）を有する柔軟なチュービングから形成する。このデバイスは、実質的に動脈インフローを妨げることはなく、または勃起プロセスの間締め付けすぎることなく、陰茎中での血流の維持を効率的に促進するように、性交前および性交中の陰茎を基部に適用される。例えば、経尿道投与する活性薬剤は、陰茎中で保持され、海綿体への移動を可能にするという点で、ＶＦＣデバイスの使用はまた、局所的な薬物治療の効率を増強し得る。
【０１１５】
本発明は、その好ましい特定の実施形態との組合せにおいて記載されており、前述の記載ならびに後述の実施例は、例証を意図し、そして本発明の範囲を限定しないことが理解される。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本発明の属する当業者に明らかである。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
経粘膜ペーストの調製：経粘膜処方物は、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）（Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター）を含んで調製される。約１０ｇのバルクのザプリナストを乳鉢に入れ、乳棒を用いて固体を粉砕し、細かい粉末にする。前もって量り取った１００ｇ量のＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｈｏｙｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）のうち約１０ｇを、軟膏タイル上で、ザプリナスト粉末と合わせる。ザプリナスト粉末およびＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）は、へらを用いて共に糊状にする。残りのＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）を軟膏タイルに添加し、先に混合した成分と共に糊状にし、滑らかで、一様な処方物を作製する。得られた処方物は、１０％ザプリナスト経粘膜処方物である。
【０１１７】
この手順は、多様なホスホジエステラーゼインヒビター、軟膏基材およびさらなる成分（例えば、エンハンサーなど）と共に使用され得る。
【０１１８】
（実施例２）
経粘膜ペーストの調製：経粘膜処方物は、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター）を含んで調製する。約５ｇのバルクのクエン酸シルデナフィルを乳鉢に入れ、乳棒を用いて固体を粉砕し、細かい粉末にする。前もって量り取った１００ｇ量のＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｈｏｙｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）のうち約５ｇを、軟膏タイル上で、クエン酸シルデナフィル粉末と合わせる。クエン酸シルデナフィル粉末およびＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）は、へらを用いて共に糊状にする。残りのＯＲＡＢＡＳＥ（登録商標）を軟膏タイルに添加し、先に混合した成分と共に糊状にし、滑らかで、一様な処方物を作製する。得られた処方物は、５％クエン酸シルデナフィル経粘膜処方物である。
【０１１９】
（実施例３）
頬側投薬形態の調製：１０ｇのザプリナストおよび９０ｇのゼラチンを混合し、ミル中で粉砕する。完全に混合した後、２０ｇの濃縮ゼラチン、１０ｇのラクトースおよび２０ｇのマンニトールを添加し、その成分を、均一になるまで混合する。混合物の１５０ｍｇアリコート部分を圧縮成形して、頬側投薬単位を提供する。各々の頬側単位は、１０ｍｇのザプリナストを含む。
【０１２０】
（実施例４）
頬側投薬形態の調製：１０ｇのクエン酸シルデナフィルおよび９０ｇのゼラチンを混合し、ミル中で粉砕する。完全に混合した後、２０ｇの濃縮ゼラチン、１０ｇのラクトースおよび２０ｇのマンニトールを添加し、その成分を、均一になるまで混合する。混合物の１５０ｍｇアリコート部分を圧縮成形して、頬側投薬単位を提供する。各々の頬側単位は、１０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含む。
【０１２１】
（実施例５）
頬側投薬形態の調製：１０ｇのミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）（ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター）および９０ｇのゼラチンを混合し、ミル中で粉砕する。完全に混合した後、２０ｇの濃縮ゼラチン、１０ｇのラクトースおよび２０ｇのマンニトールを添加し、その成分を、均一になるまで混合する。混合物の１５０ｍｇアリコート部分を圧縮成形して、頬側投薬単位を提供する。各々の頬側単位は、１０ｍｇのミルリノンを含む。
【０１２２】
（実施例６）
頬側投薬形態の調製：１０ｇのロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）（ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター）および９０ｇのゼラチンを混合し、ミル中で粉砕する。完全に混合した後、２０ｇの濃縮ゼラチン、１０ｇのラクトースおよび２０ｇのマンニトールを添加し、その組成物を、均一になるまで混合する。混合物の１５０ｍｇアリコート部分を圧縮成形して、頬側投薬単位を提供する。各々の頬側単位は、１０ｍｇのロリプラムを含む。
【０１２３】
（実施例７）
舌下錠剤の調製：１．０ｇのザプリナスト、１．０ｇのマンニトール、２．０ｇの微結晶性セルロース、および１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを適切なミキサー内でブレンドし、次いで、圧縮して舌下錠剤とする。各々の舌下錠剤は、１０ｍｇのザプリナストを含む。
【０１２４】
（実施例８）
舌下錠剤の調製：１．０ｇのクエン酸シルデナフィル、１．０ｇのマンニトール、２．０ｇの微結晶性セルロース、および１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを適切なミキサー内でブレンドし、次いで、圧縮して舌下錠剤とする。各々の舌下錠剤は、１０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含む。
【０１２５】
（実施例９）
直腸座薬の調製：経直腸投与のための、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物は、１０ｍｇ〜１００ｍｇのザプリナストとポリエチレングリコール（約４０００の分子量）の混合、およびザプリナストポリマーを溶解させるのに十分な、丁度の高さの温度での混合物の加熱により、調製される。次いで、このザプリナスト−ポリエチレングリコール混合物は、ザプリナスト直腸座薬の提供に適した鋳型に流し込み、そして冷却され得る。このようにして提供される座薬は、経直腸投薬に適した単位投薬形態である。
【０１２６】
（実施例１０）
直腸座薬の調製：経直腸投与のための、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物は、１０ｍｇ〜１００ｍｇのクエン酸シルデナフィルとポリエチレングリコール（約４０００の分子量）の混合、およびクエン酸シルデナフィルポリマーを溶解させるのに十分な、丁度の高さの温度での混合物の加熱により、調製される。次いで、このクエン酸シルデナフィル−ポリエチレングリコール混合物は、クエン酸シルデナフィル直腸座薬の提供に適した鋳型に流し込み、そして冷却させ得る。このようにして提供される座薬は、経直腸投薬に適した単位投薬形態である。
【０１２７】
（実施例１１）
（早漏処置における経口投与された活性薬剤の評価）
方法：
初期早漏（この研究のために、２分より短い膣内射精潜在時間（ＩＶＥＬＴ）と規定した）に悩まされる３１人の異性愛者による二重無作為交差盲検を実施した。排除基準としては、以下が挙げられる：（ａ）精神障害の病歴；（ｂ）現在の生理的疾患；（ｃ）過去の手術または性的機能への影響が公知の活性薬剤による薬物治療；（ｄ）現在の薬物乱用；（ｅ）勃起機能障害に関連した二次的早漏の患者。全ての患者には、コンドームの使用を要求しないか、または陰経局所的適用を要求しなかった。
【０１２８】
処置局面は、５回の４週間の継続的処置期間からなり、各々の処置期間は２週間の洗い流し期間により分離される。各々の患者は、自分が、同じ作用の５回の異なる様式で処置されていることを知らされており、５回のうちとれが最も効果的であったかを決定した。患者に、ランダムにクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（２５ｍｇ）、塩化セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（５０ｍｇ）、塩化パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（２０ｍｇ）、またはクエン酸シルデナフィル（５０ｍｇ）の投与をランダムに適用するか、またはＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎ（ＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、１９７０）により開発された停止圧迫技術の使用を指導した。薬物を、計画した性交の前および１週間に２回を超えずに、必要に応じて、３〜５時間投与した。この停止圧迫技術は、性交中に用いた。各々の患者に、初めの処置として利用可能な任意のおよび任意の処置レジメンの順序を受けるよう、ランダムに割り当てた。この指定を、患者は知らなかった。被験者に、最後の２回の連続する性交体験の膣内射精潜在時間、性交の頻度および副作用の可能性に関する質問表を完成するように指示した。Ａｌｔｈｏｆら（Ａｌｔｈｏｆら（１９９９），「ＥＤＩＴＳ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｇ  Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５３：７９３〜３９９）により設計された性的満足質問表の初めの９項目を用いて、性的満足度を測定した（ハイスコアはより高い満足度を示す）。処置前、各々の処置後および各々の洗い流し期間後に、全ての測定結果を入手した。早漏の症状のない性的履歴が報告された、１２人の健康なヒトを、コントロール群として用意した。
【０１２９】
統計学的分析：本実験の変数を、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）向けＳＰＳＳプログラム（標準バージョン、８．０版）を用いて、統計学的に処理した。そのデータを、Ｋｏｌｏｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ１サンプル試験に供し、標準分布について試験した。この実験により、全ての得られた変数がノンパラメトリックであることが示された。ノンパラメトリック統計学的試験を、測定における違いの評価に用いた。分散のＦｒｉｄｍａｎの二元分析を、全ての処置期間の間の比較のために用いた。Ｗｉｌｃｏｘｏｎサインランク（ｓｉｇｎｅｄ  ｒａｎｋ）試験を、ベースラインと各々の処置後との間、そしてまた、全ての２つの処置期間の間の測定の評価に対して用いた。パラメータ間の関連を、Ｓｐｅａｒｍａｎランク相関係数を用いて数量化した。カイ２乗検定およびフィッシャー期待値検定を異なる処置の間の副作用発生率の比較のために用いた。スチューデントｔ−検定およびカイ２乗検定を、事件群およびコントロール群の間の比較のために用いた。Ｐ値（＜０．０５）の両側を、有意と見なした。
【０１３０】
（結果：）
クロミプラミン、セルトラリン、パロキセチン、シルデナフィルおよび停止圧迫技術による４週間の処置後、膣内射精潜在時間の中央値は、処置前の中央値の１分からそれぞれ、４分、３分、４分、１５分および３分まで、有意に増加した（各々、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｚ＝−４．５４、−４．６３、−４，７１、−４．６３および−４．５５、全てＰ＜０．０００１）。
【０１３１】
Ｆｒｉｅｄｍａｎ試験に従って、シルデナフィルによる処置が、ＩＶＥＬＴの中央値、性的満足スコアの中央値および洗い流し期間の間のＩＶＥＬＴの中央値の有意な増加を引き起こした（表１）。ＩＶＥＬＴの延長における最も効果的な処置は、２８人の患者においてシルデナフィル（９０．３％）であり、次いで、パロキセチン（８０．６％）、セルトラリン（７１．２％）、クロミプラミン（７１％）および停止圧迫技術（５４．８％）であった。クロミプラミン、セルトラミンおよびパロキセチンは、射精潜在時間および性的満足スコア（全てＰ＞０．０５）に関して、各々、多かれ少なかれ等価であった。パロキセチンは、射精潜在および性的満足スコアに関して、停止圧迫技術より上であることが見出された（各々、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｚ＝−２．０５、Ｐ＝−０．０４、ｚ＝−２．２４、Ｐ＝−０．０２５）。
【０１３２】
性的満足スコアは、全ての処置期間（全てＰ＝０．０１）、ＩＶＥＬＴと統計学的に有意にポジティブな相関を示した。停止圧迫技術の処置の間、不安スコアとＩＶＥＬＴの間に、有意にポジティブな相関があった（ｒ＝０．６６６，Ｐ＝０．０１）。さらに、発明者らは、停止圧迫技術（ｒ＝−０．５４７、Ｐ＝０．０１）、クロミプラミン（ｒ＝−０．３８１、Ｐ＜０．０５）、シルデナフィル（ｒ＝−０．５７３、Ｐ＝０．０１）による処置の間、不安スコアと性的満足スコアとの間に、有意にネガティブな相関を見出した。
【０１３３】
表２は、各々の処置について、全てにわたる事象および、報告された副作用の型を示す。性的機能に対する有害な効果は見られず、大部分の副作用は、重症度において、中程度の弱さであった。
【０１３４】
【表１】
2005519851.tif 000012
【０１３５】
【表２】
2005519851.tif 000013
示されるように、「必要に応じた」クロプラミン、セトラリン、パロキセチン、シルデナフィルおよび停止圧迫技術での処置は、早漏に悩まされる患者において、膣内射精潜在時間の統計学的に有意な、そして臨床的に適切な遅延という結果を示した。特に、シルデナフィルは、患者の９０％以上がＩＶＥＬＴの延長を経験するほどに、非常に効果的であり、そしてこのＩＶＥＬＴは、平均で１５の率で増加した。この結果は、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、シルデナフィル）が、早漏の処置に非常に効果的であることを例証する。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１は、本発明の方法と組み合わせて使用され得る経尿道薬物投与デバイスの１つの実施形態の分解斜視図である。
【図１】
2005519851.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月19日(2004.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
早漏を処置するための方法であって、ホスホジエステラーゼインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および活性代謝物からなる群から選択される、治療的有効量の活性薬剤を、そのような処置を必要とする男性個体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、薬学的処方物中に含まれる、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、単位投薬形態である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、必要に応じて投与される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の直前に投与される、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約０．５〜約２４時間前に投与される、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約１〜約１２時間前に投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、性的行為の約１〜約４時間前に投与される、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および組み合せからなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の方法であって、前記処方物は、制御性放出投薬形態である、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記処方物は、遅延性放出投薬形態、持続性放出投薬形態、またはそれらの組合せである、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、制御性放出投薬形態が、約４〜約４８時間の期間にわたり薬物放出を提供する、方法。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記活性薬剤を経口投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ粉末およびペレットからなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、錠剤またはカプセルを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、経粘膜的に投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記活性薬剤が、舌下に、鼻腔内に、頬側に、経尿道的に、直腸に、または吸入により投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、舌下に投与される、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、前記活性薬剤が、頬側に投与される、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、経皮的に投与される、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記活性薬剤が、非経口的に投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記薬学的処方物が、抗うつ薬物、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、アドレナリン作用性アゴニスト、アドレナリン作用性アンタゴニスト、アドレナリン作用性ニューロンブロッカー、ならびにそれらの誘導体およびアナログから選択される、さらなる活性薬剤をさらに含む、方法。
【請求項２３】
早漏の処置のための、そして経粘膜薬物投与のために適合された薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、治療的有効量のホスホジエステラーゼインヒビターおよび頬側、舌下、直腸、または吸引による経粘膜送達に適したキャリアを含む、薬学的処方物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の処方物であって、前記投薬形態が、頬側粘膜に適用され、ここで前記キャリアが、頬側薬物送達に対して適切である、処方物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の処方物であって、前記キャリアが、加水分解性ポリマーである、処方物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の処方物であって、前記投薬形態が、頬側粘膜に対する投薬形態の貼り付けに適した接着剤をさらに含む、処方物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の処方物であって、舌下粘膜に対する適用のための投薬形態を含み、ここで、前記キャリアが、舌下薬物送達に適切である、処方物。
【請求項２８】
請求項２３に記載の処方物であって、直腸粘膜に対する適用のための投薬形態を含み、そしてそのキャリアが、直腸薬物送達に適切である、処方物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の処方物であって、直腸座薬を含む、処方物。
【請求項３０】
請求項２３に記載の処方物であって、液体および乾燥粉末から選択される、吸引に適切である投薬形態を含む、処方物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の処方物であって、エアロゾル組成物を含む、処方物。
【請求項３２】
請求項２３に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および組み合せからなる群から選択される、処方物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ビピリジン、イミダゾロン、イミダゾリン、イミダゾキノキサリン、ジヒドロピリダジノン、ジヒドロキノロン、キノロンおよび混合型ＩＩＩ型−ＩＶ型インヒビターからなる群から選択される、処方物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ミルリノン、アムリノン、オルプリノン、ピロキシモン、エノキシモン、イマゾダン、５−メチルイマゾダン、インドリダン、ＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）、シロストアミド、シロスタゾール、ベスナリノン、ＯＰＣ  ３９１１（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミド）、ベナフェントリン、シス−６−［ｐ−アセトアミドフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−メチルベンゾ−［ｃ］［１，６］−ナフチリジン、ＥＭＤ  ５４６２２（５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−ｙｌ］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン）、Ｏｒｇ  ２０２４１（Ｎ−ヒドロキシ−４−［３，４−ジメトキシフェニル］−チアゾール−２−カルボキシミドアミド）、Ｏｒｇ３００２９（Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ−［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシミドアミド）、サテリノン、トラフェントリンおよびザルダベリンからなる群から選択される、処方物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の処方物であって、前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、アナグレリド、ベモラダン、イブジラスト、イソマゾール、リキサジノン、モタピゾン、フタラジノール、ピモベンダン、キアジノン、シグアゾダンおよびトレキンジンからなる群から選択される、処方物。
【請求項３７】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の処方物であって、前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ピロリジノン、キナゾリンジオン、キサンチン誘導体、フェニルエチルピリジン、テトラヒドロピリミドン、ジアゼピン誘導体、オキシムカルバメート、ナフチリジノン、ベンゾフラン、フェナントリジン、２−ヘテロアリールならびに２−複素環式ベンゾキサゾール、フェニルジヒドロベンゾフラン化合物、ベンゾフランカルボキサミド、４−置換ベンゾフラン化合物、置換フラン、ナフタレン誘導体、プリン誘導体、イミダゾリジノ、シクロヘキサンカルボン酸、ベンズアミド、ピリドピリダジノン、ベンゾチオフェン、置換フェニル化合物および置換ビフェニル化合物からなる群から選択される、処方物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の処方物であって、前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４（４−（３−ブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾリジノン）、ＲＳ  ３３７９３（８−（３−ニトロフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ピリド−［２，３ａ］ピラジン−５−オン）、ニトラクアゾン（３−［３’−ニトロフェニル］Ｎ−エチルキナゾリン−２，６−ジオン）、ＣＰ−７７０５９（１−（カルボメトキシフェニル）−３−ベンジル−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン）、ＲＳ−２５３４４（１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン））、デンブフィリン（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−［２’−オキソプロピル］キサンチン），ＸＴ−４４（１−ｎ−ブチル−３−ｎ−プロピルキサンチン）、アルフィリン、シパムフィリン、ＢＲＬ  ６１０６３、ＣＤＰ  ８４０（４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）ピリジン）、アンチゾラム、ＣＩ  １０１８、フィラミナスト、ＲＳ  １７５９５（６−シクロプロピルメチル−８−（３−ニトロフェニル）−ピリド−（２，３−ｄ）ピリダジン−５−オン）、２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、２−ベンジル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、７−メトキシ−２−フェネチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、Ｔ  ４４０、Ｖ  １１２９４Ａ（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロリド）、シロミラスト、ピクラミラスト、チベネラスト、８−（３−ニトロフェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン、５−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル−１−メチルイミダゾリジン−２−オン、エタゾレート、およびＳ−（＋）−グラウシンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４０】
請求項３２に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン、フェニルピリドン誘導体、ピリミジン、ピリミドピリミジン、プリン、キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリンベンズイミダゾール、シクロへプトイミダゾール、フェニルピリミジノン、イミダゾキナゾリン、およびイミダゾキノキサリノンまたはそれらのアザアナログからなる群から選択される、処方物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキサミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボサアミド、１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−６−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール、２−（４−カルボキシ−ピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリンおよび２−フェニル−８−エトキシシクロへプトイミダゾールからなる群から選択される、処方物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の処方物であって、カルボキシアミドＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ピラゾロピリミジノンである、処方物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の処方物であって、前記ピラゾロピリミジノンは、構造式
【化１】
2005519851.tif 000016
を有し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ；必要に応じてＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、必要に応じて、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃｌ〜Ｃ６ペルフルオロアルキル；Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６アルケニル；またはＣ３〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４が、必要に応じて、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；必要に応じて、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ２〜Ｃ４アルカノイル；必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換された（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；必要に応じて、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６で置換された（Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ）Ｃｌ〜Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロ；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリル（これらのうちいずれかは、必要に応じてメチルで置換される）であり；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、ＨまたはＣｌ〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基（ここで、該基は、必要に応じてメチルまたはＯＨで置換される）を形成し；
Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８が、必要に応じて、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基（ここで、該基は、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換された）を形成し；Ｒ１１は、Ｈ；必要に応じて、フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ３アルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ２アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒｌ３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；または（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；である、処方物。
【請求項４５】
請求項４３に記載の処方物であって、前記ピラゾロピリミジノンが、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノ−アセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４６】
請求項４０に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン、ザプリナスト、ジピリダモール、ビンポセチン、ＦＲ２２９９３４、１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン、タダラフィル、メチル−２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシレートジヒドロクロリドおよびその硫酸塩（Ｔ−１０３２）、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラゾロシリン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボンキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号４５１６、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０５１、バルデナフィル、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０６４、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ番号５０６９、Ｓｃｈ−５１８６６（（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル−５−メチル−）シクロペント（４，５）−イミダゾール（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン）、ナトリウム１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレートセスキヒドレート、１，３−ジメチル−６（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ならびに１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、タダラフィルである、処方物
【請求項４８】
請求項４６に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンからなる群から選択される、処方物。
【請求項４９】
請求項４３に記載の処方物であって、前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オンまたはその薬学的に受容可能な塩である、処方物。
【請求項５０】
請求項２３に記載の処方物であって、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ペントキシフィリンおよびパパベリンからなる群から選択される、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、処方物。
【請求項５１】
請求項２３に記載の処方物であって、該薬学的処方物が、さらなる活性薬剤をさらに含む、処方物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、抗うつ薬物、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、アドレナリン作用性アゴニスト、アドレナリン作用性アンタゴニスト、アドレナリン作用性ニューロンブロッカー、ならびにそれらの誘導体およびアナログからなる群から選択される、処方物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、アメセルジド、アミネプチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ベナクチジン、ブロファロミン、ブプロピオン、ブトリプチリン、シアノプラミン、シタロプラム、クロミプラミン、クロリジリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピチン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フェゾラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、イミプラミン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メディフォキサミン、メリトラセン、メタプラミン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ニアルアミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキサフロザン、オキサプロチリン、オキシトリプタン、パロキセチン、フェネルジン、ピルリンドール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、ロリプラム、セレジリン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビクアリン、ジメルジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗うつ薬物である、処方物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、シサプリドおよびノルシサプリドからなる群から選択される、セロトニンアゴニストである、処方物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の処方物であって、前記さらなる活性薬剤が、オンダンセトロン、麦角アルカロイド、グラニセトロン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドラセトロン、バタノプリドおよびザコプリドからなる群から選択される、セロトニンアンタゴニストである、処方物。
【請求項５６】
早漏の処置において、患者が使用するためのパッケージ化キットであって、該キットは、以下：ホスホジエステラーゼインヒビターの薬学的処方物；保存する間および投与前に、薬学的処方物を収容するための容器；ならびに早漏の処置に有効な様式で、薬物投与を実施するための指示書を含む、キット。
【請求項５７】
請求項５６に記載の前記パッケージ化キットであって、前記薬学的処方物が、ホスホジエステルインヒビターの単位投薬量を含む薬物投薬形態であり、該単位投薬量が、早漏の処置について治療的有効量である、パッケージ化キット。
【請求項５８】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、バルデナフィルである、請求項４６に記載の処方物。
【国際調査報告】
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