(57)【要約】本発明は、化合物およびそれの誘導体、それの合成ならびにそれのエストロゲン受容体調節剤としての使用に関する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対するリガンドであることから、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、および癌、特に乳癌、子宮癌および前立腺癌などのエストロゲン機能に関係する各種状態の治療または予防において有用となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005502654.tif 000046
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキリデンからなる群から選択され；前記アルキリデン基は未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される基で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、未置換であるかＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており；前記フェニル基は未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨウ素、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、未置換であるかＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となっている場合にカルボニル基を形成しており；
あるいはＲ１とＲ２が一体となった場合に、Ｃ１−６アルキリデン基を形成しており；前記アルキリデン基は、未置換であるかヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であるか独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選択され；
Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲｅおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；
あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、３〜５員のシクロアルキル環を形成しており；
あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、カルボニル基を形成しており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキル基は、臭素、ヨウ素、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個のＣ１−３アルキル、１〜３個の塩素または１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；
あるいはＲ１０とＲ１が、それらが結合している３個の介在炭素原子と一体となった場合に、５〜６員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成しており；その環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキリデニル、Ｃ１−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルデニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；前記アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲａとＲｃが、同一原子であるか否かを問わず、結合原子および介在原子と一体となって、４〜７員環を形成していても良く；
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび４〜９員の単環式または二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；その環は、１〜３個のＣ１−３アルキルで置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏによって中断されていても良く；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、およびフェニルアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルまたはフェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンからなる群から選択され；前記アルキレンおよびアルケニレン連結基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃによって中断されていても良く；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される。］
【請求項２】
下記式の請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2005502654.tif 000047
［式中、
Ｘは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基が未置換であるかＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されており；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨウ素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基が未置換であるかＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されており；
あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となっている場合にカルボニル基を形成しており；
あるいはＲ１とＲ２が一体となった場合に、Ｃ１−６アルキリデン基を形成しており；前記アルキリデン基は、未置換であるかヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基が、未置換であるか独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ６は、ＮＨ２およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｅからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ＮＲｂＲｃ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、カルボニル基を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルおよびフェニル基が、臭素、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個の塩素または１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；あるいはＲ１０とＲ１が、それらが結合している３個の介在炭素原子と一体となった場合に、５〜６員のシクロアルキル環を形成しており；その環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、そのアルキル基は１〜５個のフッ素で置換されていても良く；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；前記アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲａとＲｃが、同一原子であるか否かを問わず、結合原子および介在原子と一体となって、４〜７員環を形成していても良く；
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏによって中断されていても良く；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、およびフェニルアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルまたはフェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンからなる群から選択され；前記アルキレンおよびアルケニレン連結基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃによって中断されていても良く；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される。］
【請求項３】
ＸがＯ、Ｎ−ＯＨおよびＮ−ＯＣＨ３からなる群から選択される請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、未置換であるか独立にフッ素、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素およびフッ素からなる群から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が、ＮＨ２およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が、水素、ＮＨ２、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロおよびＣＨ３からなる群から選択される請求項６に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−シアノ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−６−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジクロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
前記エストロゲン受容体調節効果がエストロゲン受容体作働効果である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エストロゲン受容体作働効果がＥＲβ受容体作働効果である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することで該哺乳動物における疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患が骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑鬱、エストロゲン依存性癌である方法。
【請求項１６】
前記疾患が顔面紅潮である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が抑鬱である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することで該哺乳動物におけるエストロゲン依存性癌を治療または予防する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物ならびに有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬；またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
顔面紅潮を治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物ならびに有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬；またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
抑鬱を治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物ならびに有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬；またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
エストロゲン依存性癌を治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物ならびに有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬；またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
コレステロール降下方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物ならびに有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬；またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
天然および合成エストロゲンは、閉経後症状の緩和、アクネ治療、月経困難症および機能性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、男性型多毛症の治療、前立腺癌の治療、顔面紅潮の治療ならびに心血管疾患の予防などの広い治療用途を有する。エストロゲンは治療的価値が非常に高いことから、エストロゲン反応性組織においてエストロゲン様挙動を模倣する化合物の発見がかなりの注目を集めてきた。
【０００３】
例えばエストロゲン様化合物は、骨損失の予防および治療において有用であると考えられる。骨損失は、閉経後または子宮摘出術を受けたことのある女性、コルチコステロイド治療を受けた患者もしくは現在受けている患者、ならびに性腺形成異常のある患者などの非常に広範囲の患者で生じる。一般的に関心の高い最近の主要な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲侵食、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、平均で年間約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収すなわち破壊と骨形成との間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とする。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に比例し、閉経直後で椎骨において年間５％を超える量となり得るものであり、骨折の危険性が高まる状態となる。
【０００４】
米国では現在、骨粗鬆症が原因となる椎骨の検出可能な骨折を有する人は約２０００万人である。さらに、骨粗鬆症が原因で生じる臀部骨折が年間約２５万例ある。この臨床状況は最初の２年以内で１２％の死亡率に関連し、患者の３０％が骨折後に養護施設でのケアを必要とする。
【０００５】
骨粗鬆症は、米国のみで約２０００万人〜２５００万人の閉経後女性に影響している。これらの女性における骨量の急速な喪失は、卵巣のエストロゲン産生停止によるものであると理論付けられている。エストロゲンが骨粗鬆症による骨量の低下を遅らせることが研究によって明らかになっていることから、エストロゲン置換療法が閉経後骨粗鬆症の治療法であると認められている。
【０００６】
骨量以外に、エストロゲンはコレステロールの生合成および心血管の健康に対して効果を有するように思われる。統計的に、心血管疾患の発生率は、閉経後女性および男性において大体等しい。しかしながら、閉経前女性では男性より心血管疾患の発生率がかなり低い。閉経後女性はエストロゲン欠乏状態であることから、エストロゲンが心血管疾患を予防する上で有効な役割を果たすと考えられている。機序は十分に解明されていないが、エストロゲンが肝臓における低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上昇させることを示す証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
エストロゲン置換療法を受けた閉経後女性は、閉経前状態に関連するレベルに匹敵する濃度まで脂質レベルの回復を経験する。そこで、エストロゲン置換療法はそのような疾患の有効な治療法であると考えられる。しかしながら、長期エストロゲン使用に関連する副作用のため、その代替療法に使用には制限がある。
【０００８】
さらに、本発明のエストロゲン受容体リガンドは、特に抑鬱がエストロゲン欠乏によって生じる場合に、抗鬱薬としての用途を有し得る。
【０００９】
モデルにおいて、エストロゲンは不安および抑鬱の改善ならびにアルツハイマー病の治療および／または予防などの認識機能に対する有用な効果を有することが明らかになっている。エストロゲンは、コリン作働性機能、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体発現を高めることで中枢神経系に影響を与える。エストロゲンはまた、グルタミン酸シナプス伝達を高め、アミロイド前駆体蛋白処理を変化させ、神経保護を提供する。従って本発明のエストロゲン受容体調節剤は、認識機能を改善する上で有用であると考えられる。
【００１０】
エストロゲン受容体は、ＥＲαおよびＥＲβという２種類の形態を有することが認められている。これら２つの形態に対してリガンドは異なった結合を行い、各形態が結合リガンドに対して異なる組織特異性を有する。従って、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的であることから、特定のリガンドに対してある程度の組織特異性を与える化合物を有することが可能である。
【００１１】
具体的には、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）選択的作働薬は、単一薬剤としてあるいは他の薬剤との併用で、不安および／または抑鬱病の治療において有用であると考えられる。臨床試験により、各種形態の抑鬱病の治療における天然エストロゲンである１７β−エストラジオールの効力が示されている（Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, Tobin MB, Roca CA, Murphy JH, Rubinow DR. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol 183: 414-20, 2000; and Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 58: 537-8, 2001参照；参照によって本明細書に組み込まれるものとする）。ベテア（Bethea）ら（Lu NZ, Shlaes TA, Gundlah C, Dziennis SE, Lyle RE, Bethea CL. Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11: 257-67, 1999；参照によって本明細書に組み込まれる）は、背側縫線核で濃縮されたセロトニン含有細胞でのセロトニン合成の調節が介在する可能性があることを示唆している。
【００１２】
一部の当業者は、エストロゲンに対する生理的応答には、エストロゲンとエストロゲン受容体との間の選択的な高アフィニティ相互作用によって開始する一連の生化学的事象が介在していると考えている。エストロゲン受容体にはＥＲαとＥＲβという２種類があり、齧歯類縫線核のセロトニン含有細胞においてＥＲβの共局在化がある（ＥＲαではない）。ＥＲβ選択的化合物を用いると、エストロゲンによってＥＲβ介在事象を介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成の主要遺伝子）の転写が増加する。当業者には熟知されている方法、例えば強制水泳アッセイによって抑鬱の齧歯類モデルで、可能なＥＲβ選択的作働薬を調べることができる。同様に、当業者には熟知されている方法、例えばモルモット仔発声アッセイおよび常在侵入者アッセイによって、不安の齧歯類モデルで可能なＥＲβ選択的作働薬を調べることができる。
【００１３】
閉経後女性に影響を与える他の疾患状態には、エストロゲン依存性乳癌および子宮癌などがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物が通常、乳癌患者に対する化学療法として用いられている。エストロゲン受容体の２重拮抗薬および作働薬であるタモキシフェンは、エストロゲン依存性乳癌の治療において有用である。しかしながら、タモキシフェンの作働薬挙動が、望ましくないエストロゲン的副作用を促進することから、タモキシフェンによる治療は理想的なものとは言えない。例えば、エストロゲン受容体に対して作働作用を行うタモキシフェンおよび他の化合物は、子宮における癌細胞形成を増加させる傾向がある。そのような癌においてより良好な治療法は、作働薬特性が無視できるか全く存在しない抗エストロゲン化合物であると考えられる。
【００１４】
エストロゲンは骨損失、脂質レベル上昇および癌などの病気の治療において有用であり得るが、長期エストロゲン療法が子宮癌および子宮内膜癌の危険性上昇などの各種障害において示唆されている。エストロゲン置換療法の上記および他の副作用は、多くの女性にとって許容できないものであることから、それの使用には制限がある。
【００１５】
癌の危険性を低下させようとして、プロゲストゲンおよびエストロゲンの併用などの別の投与法が提案されている。しかしながらそのような投与法によって、患者に消退出血が生じ、それは多くの高齢女性には許容できないものである。さらに、エストロゲンとプロゲストゲンとの組み合わせによって、エストロゲン療法の有用なコレステロール低下効果が低くなる。さらに、プロゲストゲン治療の長期効果については未知である。
【００１６】
閉経後女性以外に、前立腺癌の男性も、抗エストロゲン化合物が有効となり得る。前立腺癌は多くの場合内分泌感受性である。アンドロゲン刺激が腫瘍成長を促進し、アンドロゲン抑制によって腫瘍成長は遅延する。エストロゲン投与によってゴナドトロピンレベルが低下し、その結果アンドロゲンレベルが低下することから、エストロゲン投与は、前立腺癌の治療および管理において有用である。
【００１７】
当業界で必要とされているのは、望ましくない副作用を起こすことなく、エストロゲン置換療法と同じ陽性応答を生じさせることができる化合物である。身体の異なる組織に対して選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【００１８】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることから、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏によって生じる抑鬱および癌、特に乳癌、子宮癌および前立腺癌などのエストロゲン機能に関連する各種状態の治療または予防において有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、エストロゲン機能に関連する各種状態を治療および／または予防することができる化合物に関する。本発明の１実施形態は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および立体異性体によって示される。
【００２０】
【化１】
2005502654.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、エストロゲン受容体調節剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、下記の化学式によって説明される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００２２】
【化２】
2005502654.tif 000003
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキリデンからなる群から選択され；前記アルキリデン基は未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される基で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、未置換であるかＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており；前記フェニル基は未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨウ素、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、未置換であるかＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となっている場合にカルボニル基を形成しており；
あるいはＲ１とＲ２が一体となった場合に、Ｃ１−６アルキリデン基を形成しており；前記アルキリデン基は、未置換であるかヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であるか独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フッ素、塩素、および臭素からなる群から選択され；
Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲｅおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され；
あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、３〜５員のシクロアルキル環を形成しており；
あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、カルボニル基を形成しており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキル基は、臭素、ヨウ素、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個のＣ１−３アルキル、１〜３個の塩素または１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；
あるいはＲ１０とＲ１が、それらが結合している３個の介在炭素原子と一体となった場合に、５〜６員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成しており；その環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキリデニル、Ｃ１−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルデニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；前記アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；前記フェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいはＲａとＲｃが、同一原子であるか否かを問わず、結合原子および介在原子と一体となって、４〜７員環を形成していても良く；
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび４〜９員の単環式または二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；その環は、１〜３個のＣ１−３アルキルで置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏによって中断されていても良く；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、およびフェニルアルキルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニルまたはフェニル基は、未置換であるか独立にＣ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンからなる群から選択され；前記アルキレンおよびアルケニレン連結基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃによって中断されていても良く；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の化合物においてＸは好ましくは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群から選択される。より好ましくはＸは、Ｏ、Ｎ−ＯＨおよびＮ−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の化合物においてＲ１は好ましくは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は未置換であるかＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。
【００２５】
本発明の化合物においてＲ２は好ましくは、水素、ヒドロキシ、ヨウ素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は未置換であるかＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。
【００２６】
本発明の化合物においてＲ３は好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であるか独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている。
【００２７】
本発明の化合物においてＲ３はより好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、未置換であるか独立にフッ素、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄから選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている。
【００２８】
本発明の化合物においてＲ４およびＲ５はそれぞれ独立に、好ましくは水素、フッ素およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の化合物においてＲ４はより好ましくは、水素およびフッ素からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の化合物においてＲ５はより好ましくは、水素およびフッ素からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の化合物においてＲ６は好ましくは、ＮＨ２およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｅからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物においてＲ６はより好ましくは、ＮＨ２およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の化合物においてＲ７は好ましくは、水素、ＮＲｂＲｃ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の化合物においてＲ７はより好ましくは、水素、ＮＨ２、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、およびＣＨ３からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の化合物においてＲ８およびＲ９はそれぞれ独立に、好ましくは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となった場合に、カルボニル基を形成している。
【００３６】
本発明の化合物においてＲ１０は好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルおよびフェニル基は、臭素、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個の塩素または１〜５個のフッ素から選択される基で置換されていても良く；あるいはＲ１０とＲ１が、それらが結合している３個の介在炭素原子と一体となった場合に、５〜６員のシクロアルキル環を形成しており；その環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、そのアルキル基は１〜５個のフッ素で置換されていても良い。
【００３７】
本発明の例には、
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−シアノ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−シアノ−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−６−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジクロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−エチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−４，９ａ−ジエチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン；および
これらの製薬上許容される塩などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物も含まれる。本発明は、製薬上許容される担体および本願において具体的に開示されている化合物からなる医薬組成物を包含することも想到される。本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を製造する上で有用な方法および中間体に関するものでもある。本発明の上記および他の態様は、本明細書に記載の内容から明らかになろう。
【００３９】
用途
本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的調節剤であることから、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるエストロゲン受容体機能に関係する各種の疾患および状態の治療または予防において有用である。
【００４０】
エストロゲン受容体機能が関係する各種の疾患および状態には、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏によって生じる抑鬱および癌、特に乳癌、子宮癌および前立腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。本願にて特許請求される化合物でそのような状態を治療する場合、必要な治療量は具体的な疾患に応じて変動するものであり、当業者であればそれを容易に確認することができる。予防および治療の両方が本発明の範囲によって想到されるが、上記状態の治療が好ましい用途である。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物の投与によって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法に関するものでもある。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体拮抗効果を誘発する方法に関するものでもある。エストロゲン受容体拮抗効果は、ＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果またはＥＲαおよびＥＲβ拮抗効果の混合であることができる。
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体作働効果を誘発する方法に関するものでもある。エストロゲン受容体作働効果は、ＥＲα作働効果、ＥＲβ作働効果またはＥＲαおよびＥＲβ作働効果の混合であることができる。本発明の好ましい方法は、ＥＲβ作働効果の誘発である。
【００４４】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン機能に関係する障害、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏によって生じる抑鬱および癌、特に乳癌、子宮癌および前立腺癌を治療または予防する方法に関するものでもある。本発明の例には、抑鬱の治療または予防方法がある。本発明の例には、不安の治療または予防方法がある。本発明の例には、顔面紅潮の治療または予防方法がある。本発明の例には、癌の治療または予防方法がある。本発明の例には、心血管疾患の治療または予防方法がある。
【００４５】
本発明の１実施形態は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物において癌、特に乳癌、子宮癌または前立腺癌を治療または予防する方法である。乳癌、子宮癌または前立腺癌の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献で公知である（T. J. Powles, ″Breast cancer prevention,″ Oncologist 2002; 7(1) : 60-4; Park, W. C. and Jordan, V. C., ″Selective estrogen receptor modulators (SERMS) and their roles in breast cancer prevention.″ Trends Mol Med. 2002 Feb; 8(2): 82-8; Wolff, A. C. et al., ″Use of SERMs for the adjuvant therapy of early-stage breast cancer,″Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec; 949: 80-8; Steiner, M. S. et al., ″Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention of prostate cancer,″ Urology 2001 Apr; 57 (4 Suppl 1): 68-72参照）。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における転移性骨疾患の治療または予防方法である。転移性骨疾患の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献において公知である（Campisi, C. et al., ″Complete resoultion of breast cancer bone metastasis through the use of beta-interferon and tamoxifen,″ Eur J Gynaecol Oncol 1993; 14 (6): 479-83参照）。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における女性化乳房の治療または予防方法である。女性化乳房の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献において公知である（Ribeiro, G. and Swindell R., ″Adjuvant tamoxifen for male breast cancer.″ Br J Cancer 1992; 65: 252-254; Donegan, W., ″Cancer of the Male Breast,″ JGSM Vol. 3, Issue 4, 2000参照）。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における閉経後骨粗鬆症、糖質コルチコイド骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨損失および骨折の治療または予防方法である。骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨損失または骨折を治療または予防するためのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Jordan, V. C. et al., ″Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease,″ Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Bjarnason, NH et al., ″Six and twelve month changes in bone turnover are realted to reduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postemenopausal osteoporosis,″ Osteoporosis Int 2001; 12(11): 922-3; Fentiman I. S., ″Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss,″ Eur J Cancer 28: 684-685(1992); Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000参照）。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における歯周病または歯喪失の治療または予防方法である。哺乳動物において歯周病または歯喪失を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14参照）。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物におけるページェット病の治療または予防方法である。哺乳動物においてページェット病を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14参照）。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における子宮筋腫の治療または予防方法である。子宮筋腫または子宮平滑筋腫を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Palomba, S., et al, ″Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women,″ Fertil Steril. 2001 Jul ; 76(1): 38-43参照）。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における肥満の治療または予防方法である。肥満を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Picard, F. et al., ″Effects of the estrogen antagonist EM-652.HCl on energy balance and lipid metabolism in ovariectomized rats,″ Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jul; 24(7): 830-40参照）。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における軟骨変形、慢性関節リウマチまたは骨関節炎の治療または予防方法である。軟骨変形、慢性関節リウマチまたは骨関節炎を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Badger, A. M. et al., ″Idoxifene, a novel selective estrogen receptor modulator, is effective in a rat model of adjuvant-induced arthritis.″ J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec; 291(3): 1380-6参照）。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における子宮内膜症の治療または予防方法である。子宮内膜症を治療する上でのＳＥＲＭの使用は当業界において公知である（Steven R. Goldstein, ″The Effect of SERMs on the Endometrium,″ Annals of the New York Academy of Sciences 949: 237-242 (2001)参照）。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における尿失禁の治療または予防方法である。尿失禁を治療する上でのＳＥＲＭの使用は当業界において公知である（Goldstein, S. R., ″Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floor relaxation,″ Obstet Gynecol. 2001 Jul; 98(1): 91-6参照）。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における心血管疾患、再狭窄、低ＬＤＬコレステロールレベルおよび血管平滑筋細胞増殖の阻害の治療または予防方法である。心血管疾患、再狭窄、低ＬＤＬコレステロールレベルおよび血管平滑筋細胞増殖の阻害の治療または予防におけるＳＥＲＭの用途は当業界において公知である（Nuttall, ME et al., ″Idoxifene: a novel selective estrogen receptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels in ovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats,″ Endocrinology 1998 Dec; 139(12): 5224-34; Jordan, V. C. et al., ″Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease,″ Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Guzzo JA., ″Selective estrogen receptor modulators--a new age of estrogens in cardiovascular disease?,″ Clin Cardiol 2000 Jan; 23(1): 15-7; Simoncini T, Genazzani AR., ″Direct vascular effects of estrogens and selective estrogen receptor modulators,″ Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun; 12(3): 181-7参照）。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における認識機能障害または大脳変性障害の治療または予防方法である。認識機能障害の予防におけるＳＥＲＭの用途は当業界において公知である（Yaffe, K., K. Krueger, S. Sarkar, et al. 2001. Cognitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. N. Eng. J. Med. 344: 1207-1213参照）。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における抑鬱の治療または予防方法である。抑鬱の予防におけるエストロゲンの用途は当業界において報告されている（Carranza-Liram S., Valentino-Figueroa ML, ″Estrogen therapy for depression in postmenopausal women.″ Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr; 65(1): 35-8参照）。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における不安の治療または予防方法である。不安などの情緒的プロセス調節におけるエストロゲン受容体の寄与は当業界において報告されている（Krezel, W., et al., ″Increased anxiety and synaptic plasticity in estrogen receptor beta-deficient mice.″ Proc Natl Acad Sci USA 2001 Oct 9; 98(21): 12278-82参照）。
【００６０】
本発明の例には、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療および／または予防のための医薬製造における上記化合物の使用がある。本発明のさらに別の例には、骨損失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはエストロゲン機能に関係する障害の治療および／または予防のための医薬製造における上記化合物の使用がある。
【００６１】
本発明の化合物は、標準的な製薬上の実務に従って、単独で、あるいは医薬組成物において場合によってミョウバンなど公知の補助剤とともに製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくは人に投与することができる。その化合物は、経口投与することができるか、あるいは静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路のように非経口投与することができる。
【００６２】
経口用錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が加えられるのが一般的である。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性薬剤成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体の形での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
【００６３】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ページェット病、歯周病、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、顔面紅潮、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏によって生じる抑鬱、および癌、特に乳癌、子宮癌および前立腺癌を治療または予防する上で有用な公知の薬剤と併用しても有用である。本明細書に開示の化合物と本明細書に開示の障害を治療または予防する上で有用な他の薬剤との組み合わせは、本発明の範囲に含まれる。当業界で通常の技術を有する者であれば、それら薬剤と関与する疾患の特定の特徴に基づいて、どの薬剤組み合わせが有用であるかを理解することができると考えられる。そのような薬剤には、有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲンまたはエストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；ＰＴＨなどの骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤまたは合成ビタミンＤ類縁体；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；ならびにこれらの製薬上許容される塩および混合物などがある。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホン酸化合物である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とカテプシンＫ阻害薬である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とエストロゲンである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体調節剤である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびと骨芽細胞同化剤である。
【００６６】
「有機ビスホスホン酸化合物」には、下記の化学式の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
【００６７】
【化３】
2005502654.tif 000004
【００６８】
式中、ｎは０〜７の整数であり；ＡおよびＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０分岐もしくはシクロアルキル、２個もしくは３個のＮを含む二環式環構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−１０分岐もしくはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から選択され；ｎが０の場合、ＡおよびＸの両方がＨやＯＨから選択されることはなく、あるいはＡとＸが、それらの結合している炭素原子と一体となってＣ３−１０環を形成している。
【００６９】
上記の化学式において、アルキル基は直鎖、分岐または環状であることができるが、その化学式に十分な原子を選択する。Ｃ１−３０置換アルキルは非常に多様な置換基を有することができ、その例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルもしくはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ１−１０アルコキシからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
前記の化学式は、Ａおよび／またはＸ置換基について複雑な炭素環、芳香族およびヘテロ原子構造を包含するものでもあり、その例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
ビスホスホン酸化合物の製薬上許容される塩および誘導体もこの場合には有用である。塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩ならびにモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−Ｃ１−３０−アルキル置換アンモニウムからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩からなる群から選択されるものである。より好ましいものはナトリウム塩である。誘導体の例には、エステル、水和物およびアミドからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
留意すべき点として、本発明の治療薬について言及する際に本明細書で使用される「ビスホスホン酸化合物」および「ビスホスホン酸化合物類」という用語は、ジホスホン酸化合物、ビホスホン酸類およびジホスホン酸類、ならびにそれらの塩および誘導体をも包含するものである。ビスホスホン酸化合物またはビスホスホン酸化合物類について言及する際の具体的な命名法の使用は、別段の断りがない限り本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
前記有機ビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物、クロドロン酸化合物、エチドロン酸化合物、イバンドロン酸化合物（ibandronate）、インカドロン酸化合物（incadronate）、ミノドロン酸化合物（minodronate）、ネリドロン酸化合物（neridronate）、オルパドロン酸化合物（olpadronate）、パミドロン酸化合物（pamidronate）、ピリドロン酸化合物（piridronate）、リセドロン酸化合物（risedronate）、チルドロン酸化合物（tiludronate）およびゾレドロン酸化合物（zoledronate）、ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸塩であり、特にはアレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホン酸塩の例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。その塩は、全モル数の水または非全モル数の水で水和されていることができる。好ましいビスホスホン酸のさらに別の例は、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩であり、特にはその水和塩がアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である場合である。
【００７４】
有機ビスホスホン酸化合物の詳細な用量は、投与計画、選択される特定のビスホスホン酸化合物、哺乳動物もしくはヒトの年齢、大きさ、性別および状態、治療対象の障害の性質および重度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素に応じて変動する。ヒトの場合、ビスホスホン酸誘導体の有効経口用量は、代表的には約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇである。別の投与法では、ビスホスホン酸化合物の投与は、１日１回以外の間隔で行うことができ、例えば週１回投与、週２回投与、２週で１回投与および月２回投与などがある。週１回投与の投与法では、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物は、３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の用量で投与されるものと考えられる。ビスホスホン酸化合物は、月１回、さらには６ヶ月に１回、年１回あるいはさらに低頻度で投与することもできる（ＷＯ  ０１／９７７８８（２００１年１２月２７日公開）およびＷＯ  ０１／８９４９４（２００１年１１月２９日公開）参照）。
【００７５】
「エストロゲン」には、天然エストロゲン類［７−エストラジオール（Ｅ２）、エストロンＥ１）およびエストリオール（Ｅ３）］、合成抱合エストロゲン類、経口避妊薬および硫酸化エストロゲン類などがあるが、これらに限定されるものではない（Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC., ″Production and actions of estrogens″ N Engl J Med 2002 Jan 31; 346(5): 340-52参照）。
【００７６】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
「カテプシンＫ阻害薬」とは、システインプロテアーゼであるカテプシンＫの活性を妨害する化合物を指す。カテプシンＫ阻害薬の例はＰＣＴ公開ＷＯ  ００／５５１２６（Axys Pharmaceuticals）およびＷＯ  ０１／４９２８８（Merck Frosst CanadaおよびAxys Pharmaceuticals）に記載されている。
【００７８】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【００７９】
「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬」とは、破骨細胞の頂端膜に認められ、骨吸収プロセスで重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害薬を指す。そのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性がある骨吸収阻害薬の設計において有望な標的を代表するものである（Farina et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents,″ DDT, 4: 163-172 (1999)（全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）参照）。
【００８０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【００８１】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【００８２】
【化４】
2005502654.tif 000005
【００８３】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【００８５】
本明細書で使用する場合の「インテグリン受容体拮抗薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。ロードら（H. N. Lode and coworkers, PNAS USA 96: 1591-1596 (1999)）は、自然腫瘍転移の根絶における抗血管新生αｖインテグリン拮抗薬および腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白との間の相乗効果を認めている。その結果は、その組み合わせが癌および転移腫瘍成長の治療における効力を有することを示唆するものであった。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、現在入手可能ないずれの薬剤のものとも異なる新たな機序で骨吸収を阻害する。インテグリン類は、細胞−細胞相互作用および細胞−基質相互作用に介在するヘテロダイマー膜横断付着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットが、非共有結合的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外基質に結合する。破骨細胞で最も豊富なインテグリンはαｖβ３であり（＞１０７個／破骨細胞）、細胞移動および分極に重要な細胞骨格機構において律速的役割を果たすように思われる。αｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、黄斑変性阻害、関節炎阻害、癌および転移成長の阻害から選択される。
【００８６】
「骨芽細胞同化剤」とは、ＰＴＨなどの骨を形成する薬剤を指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそれのアミノ末端断片および類縁体の間歇投与が、動物およびヒトにおいて、骨損失を予防、停止、部分逆転させ、骨形成を刺激することが明らかになっている。詳細については、文献を参照する（D. W. Dempster et al., ″Anabolic actions of parathyroid hormone on bone, ″Endocr Rev 14: 690-709 (1993)）。研究から、骨形成の刺激による骨量および骨強度の上昇において、副甲状腺ホルモンが臨床的に有用であることが示されている。結果はネールらが報告している（RM Neer et al., New Eng J Med 344 1434-1441 (2001)）。
【００８７】
さらに、ＴＨｒＰ−（１−３６）などの副甲状腺ホルモン関連蛋白断片または類縁体は、強力な抗カルシウム尿効果を示している［M. A. Syed et al., ″Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy,″ JCEM 86: 1525-1531 (2001)参照）。
【００８８】
カルシトニンは、カルシウム代謝およびリン代謝に関与することが知られている主として甲状腺によって産生される３２アミノ酸ペプチドである。カルシトニンは、破骨細胞の活性を阻害することで骨吸収を抑制する。従ってカルシトニンにより、骨芽細胞はより効果的に働き、骨を構築することができるようになる。
【００８９】
「ビタミンＤ」には、ビタミンＤのヒドロキシル化生理活性代謝物の天然生理不活性前駆体であるビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）；１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤなどがあるが、これらに限定されるものではない。ビタミンＤ２およびビタミンＤ３は、ヒトにおいて同じ生理的効力を有する。ビタミンＤ２またはＤ３が循環系に入ると、それはシトクロムＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化されて、２５−ヒドロキシビタミンＤを与える。その２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物は生理的に不活性であり、腎臓においてシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによってさらにヒドロキシル化されて、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを与える。血清カルシウムが減少すると、カルシウム恒常性を調節し、２５−ヒドロキシビタミンＤの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換を増加させることで血漿カルシウムレベルを上昇させる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加する。
【００９０】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムおよび骨代謝に対するビタミンＤの効果を担当すると考えられる。１，２５−ジヒドロキシ代謝物は、カルシウム吸収および骨格完全性を維持するのに必要な活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、１，２５ジヒドロキシビタミンＤによって、単球性幹細胞が分化して破骨細胞となるのを誘発し、カルシウムが正常範囲内に維持されるようにすることで維持され、それによってカルシウムヒドロキシアパタイトが骨表面に沈着することで骨石化を生じる（Holick, MF, Vitamin D photobiology, metabolism, and clinical applications, In: DeGroot L, Besser H, Burger HG, eg al., eds. Endocrinology, 3rd ed., 990-1013 (1995)参照）。しかしながら、１α２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のレベルが上昇すると、血中のカルシウム濃度上昇、ならびに骨代謝によるカルシウム濃度の異常制御を生じるために、高カルシウム血症を生じる場合がある。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はさらに、骨代謝において破骨細胞活性を間接的に調節し、レベル上昇は骨粗鬆症において過度の骨吸収を増加させると予想することができる。
【００９１】
「合成ビタミンＤ類縁体」には、ビタミンＤに似た活性を示す非天然化合物などがある。
【００９２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、脳におけるセロトニン量を増加させることで作用する。抑鬱の治療においては、米国において過去１０年間にＳＳＲＩが使用されて奏功している。ＳＳＲＩの例には、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン（sertraline）、シタロプラムおよびフルボキサミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＳＳＲＩはまた、月経前症候群および月経前異形障害などのエストロゲン機能に関係する障害を治療するのにも用いられている（Sundstrom-Poromaa J, Bixo M, Bjorn I, Nordh O., ″Compliance to antidepressant drug therapy for treatment of premenstrual syndrome,″ J Psychosom Obstet Gynaecol 2000 Dec; 21(4): 205-11参照）。
【００９３】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬上許容される薬剤と順次使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで特定の化合物に変換される化合物を用いる前記の各種状態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来の手順については、文献に記載されている（例：″Design of Prodrugs″, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；これの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生成する活性化学種を含む。
【００９５】
本発明はさらに、骨粗鬆症その他の骨障害の治療において有用な医薬組成物であって、製薬上許容される担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
【００９６】
本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、処方医によって決定される。
【００９７】
ある使用例では、好適な量の化合物を、治療を受けている哺乳動物に投与する。適応の効果に使用される場合に本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の対症的調節を行うために、有効成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇを含む錠剤の形で与える。医薬品は代表的には、有効成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは有効成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を用いて経鼻的に、あるいは当業者に公知の経皮貼付剤の形のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて投与は間歇的ではなく連続的なものとなる。
【００９８】
本発明の化合物は、エストロゲン介在状態を治療する上で有用な他の薬剤と併用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、分割または単一の組み合わせ形態で、治療の途中の異なる時点で別個に、あるいは同時に投与することができる。従って本発明は、そのような同時投与または交互投与の投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈すべきである。本発明の化合物とエストロゲン介在状態の治療に有用な他薬剤との組み合わせの範囲は原則として、エストロゲン機能化に関連する障害の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。
【００９９】
従って本発明の範囲は、有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩および混合物から選択される第２の薬剤との併用での本願特許請求の化合物の使用を包含するものである。
【０１００】
本発明の上記および他の態様は、本明細書の記載から明らかになろう。
【０１０１】
定義
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の成分を所定量で含むもの、ならびに直接または間接に所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【０１０２】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される疾患の「治療」という用語は、疾患の予防、すなわちその疾患に曝露されるかその疾患の素因を有する可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験したり示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発症させないようにすること；疾患の阻害、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の進行を停止または軽減すること；あるいは疾患の改善、すなわち疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせることなどがある。
【０１０４】
本明細書で使用される「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。
【０１０５】
「用語アルキル」という用語は、直鎖または分岐非環状飽和炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えて誘導される置換基としての１価基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）。
【０１０６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐非環状不飽和炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えて誘導される置換基としての１価基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
【０１０７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐非環状不飽和炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えて誘導される置換基としての１価基を意味するものとする（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２など）。
【０１０８】
「アルキレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子が脱離したと考えることで直鎖または分岐の非環状飽和炭化水素から誘導される置換基としての２価の基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−など）。
【０１０９】
「アルキリデン」という用語は、同一炭素原子から２個の水素原子が脱離したと考えることで直鎖または分岐の非環状飽和炭化水素から誘導される置換基としての２価の基を意味するものとする（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
【０１１０】
「アルケニレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子が脱離したと考えることで直鎖または分岐の非環状不飽和炭化水素から誘導される置換基としての２価の基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−など）。
【０１１１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えることで誘導される置換基としての１価基を意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）。
【０１１２】
「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を有する不飽和単環式炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えることで誘導される置換基としての１価基を意味するものとする（すなわち、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル）。
【０１１３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルカンから１個の水素原子が脱離したと考えることで誘導される置換基としての１価基であって、前記ヘテロシクロアルカンが１個もしくは２個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択される原子によって置き換わることで相当する飽和単環式炭化水素から誘導されるものを意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
ヘテロシクロアルキル置換基は炭素原子で結合していても良い。置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル置換基である場合、それは窒素原子で結合していても良い。
【０１１５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香族炭化水素から１個の水素原子が脱離したと考えることで誘導される置換基としての１価基を指す。アリール基の例には、フェニル、インデニルおよびナフチルがある。
【０１１６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族環系から１個の水素原子が脱離したと考えることによって誘導される置換基としての１価の基を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、およびプリニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基は、炭素原子でまたはヘテロ原子を介して結合していることができる。
【０１１７】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、１以上の水素原子が別の水素以外の基によって置き換わることでさらに置換されていても良い。それには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイルおよびオキソなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
「アルキル」もしくは「アリール」またはその接頭語形のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ０−８アルキル）、それは「アルキル」および「アリール」について上記の限定を含むものと解釈される。指定数の炭素原子（例：Ｃ１−１０）は独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分あるいはアルキルが接頭語形となっている比較的大きい置換基のアルキル部分における炭素原子数を指すものとする。
【０１１９】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語には、アルキルが上記で定義されるアルキル部分が含まれ、アリールが上記で定義の通りであるアリール部分が含まれる。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、それらに限定されるものではない。アルキルアリールの例には、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２０】
本明細書で使用される「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、ヘテロアリールが上記の通りであるヘテロアリール部分を含み、アルキル部分を有する系を指すものとする。（ヘテロアリール）アルキルの例には、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾイルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、３〜７員の完全飽和環部分を有し、さらにアルキル部分を有する系であって、シクロアルキルおよびアルキルが上記の通りであるものを指すものとする。
【０１２２】
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルケニル」という用語は、３〜７員の完全飽和環部分を有し、さらにアルケニル部分を有する系であって、シクロアルキルおよびアルケニルが上記で定義の通りであるものを指すものとする。
【０１２３】
本明細書で使用される「（シクロアルケニル）アルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する４〜７員の環状部分を有し、さらにアルキル部分を有する系であって、シクロアルケニルおよびアルキルが上記で定義の通りであるものを指すものとする。
【０１２４】
本明細書で使用される「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、３〜７員のヘテロシクロアルキル環部分を有し、さらにアルキル部分を有する系であって、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが上記で定義の通りであるものを指すものとする。
【０１２５】
本発明の化合物において、Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員環を形成していても良い。
【０１２６】
本発明の化合物において、ＲａとＲｂはそれらが結合していても良いかそれらの間にある原子と一体となって、４〜６員環系を形成していても良い。
【０１２７】
「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【０１２８】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を含む。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「オキシイミノ」という用語は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１２９】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は、１箇所もしくは複数箇所で１以上の開示または特許請求の置換基部分によって独立に置換されていることができる。独立に置換されているとは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていても良いことを意味している。
【０１３０】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキサイド誘導体および保護誘導体をも含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を有する場合、その窒素原子は当業界で公知の方法によってＮ−オキサイドに変換することができる。式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む基などの基を有する場合も、それらの基は好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の総合的なリストは、グリーンらの著作に記載されている（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981；その開示は、全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１３１】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換基は、具体的に別段の定義がない限り未置換であっても未置換であっても良い。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはカルボキシなどから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。例えば、置換基がオキソおよびＯＨであるジ置換アルキルの場合、定義には−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。例えば置換基が１〜５個のフッ素である置換アルキルの場合、定義には−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２などが含まれる。例えば、置換基が１〜３個のＣ１−３アルキルであるシクロアルキルアルキル基の場合、定義には下記のものなどが含まれる。
【０１３２】
【化５】
2005502654.tif 000006
【０１３３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp.1119-1190に記載のもの）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当てはまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。
【０１３４】
【化６】
2005502654.tif 000007
【０１３５】
いずれかの変数（例：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃなど）が、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみにある好適な炭素原子に結合するものとする。
【０１３６】
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。ある置換基がそれ自体複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいてその複数の基は、同一炭素上または異なる炭素上にあることができることは明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と等価であると解釈すべきであり、そのような場合には好ましい実施形態は０〜３個の置換基を有する。
【０１３７】
本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載して、それに続いて結合箇所方向に隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は下記のものと等価である。
【０１３８】
【化７】
2005502654.tif 000008
【０１３９】
本発明の化合物を選択するに当たって、当業界で通常の技術を有する者であれば、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄは化学構造の連結性について公知の原理と一致するように選択すべきであることは明らかである。
【０１４０】
代表的な本発明の化合物は代表的には、αおよび／またはβ−エストロゲン受容体に対してサブミクロ量の親和性を示すのが普通である。従って本発明の化合物は、エストロゲン機能に関連する障害を患う哺乳動物を治療する上で有用である。製薬上有効な塩を含む薬理的に有効量の前記化合物を哺乳動物に投与して、骨損失、顔面紅潮および心血管疾患などのエストロゲン機能に関係する障害を治療する。
【０１４１】
本発明の化合物は、ラセミ型または個々のエナンチオマーとして入手可能である。簡便のため、一部の構造は単一のエナンチオマーとして図示されているが、別段の断りがない限り、ラセミ型とエナンチオマー的に純粋なものの両方を含むものである。シスおよびトランス立体化学が本発明の化合物において示されている場合、留意すべき点として、その立体化学は別段の断りがない限り相対的なものと解釈すべきものである。例えば、（＋）または（−）の指定は、示されている絶対立体化学を有する指定の化合物を表すものと理解すべきである。
【０１４２】
ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。プロキラル中間体アニオンのエナンチオマープロトン化などの脱ラセミ化法も使用可能である。
【０１４３】
本発明の化合物は、エストロゲンが介在する状態を治療する上で有用な他薬剤と併用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って、本発明はそのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであると理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。エストロゲン介在状態を治療する上で有用な他の薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲が、基本的にはエストロゲン機能に関係する障害を治療する上で有用な医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。
【０１４４】
本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに使用される特定の化合物またはそれの塩に応じて選択される。通常の技術を有する医師、獣医または臨床関係者は、その状態の予防、抑制または進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１４５】
本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物が有効成分を形成することができ、代表的には所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬上の実務と一致する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、総称して「担体」材料と称する）と混合して投与される。
【０１４６】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、無機または有機酸から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えば従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg et al., ″Pharmaceutical Salts,″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19；参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細な説明がある。本発明の化合物の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般的には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【０１４７】
本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて下記の図式に従って製造することができ、後述の具体的な実施例によって例示される。しかしながら、下記実施例に記載の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位である。
【０１４８】
下記の具体例は限定的なものではなく、本発明の１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン化合物の製造方法を説明する上で役立つものである。製造される化合物はいずれもラセミ体であるが、所望に応じて公知の方法を用いて分割可能であると考えられる。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１）
７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１５０】
【化８】
2005502654.tif 000009
【０１５１】
段階１：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（８７．７％、０．６６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で撹拌しながら、ブチルアルデヒド（６．１ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を２分間滴下した。室温でさらに１５分間撹拌後、混合物を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、Ｈ２雰囲気（風船）下に１９時間撹拌した。混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た（１２ｇ）。粗生成物を２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離を行う７５Ｌシリカゲルカラム（７．５×３５ｃｍ）でのバイオテージ（Biotage）フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（８．８ｇ、６９％）を透明油状物として得た。
【０１５２】
段階２：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（８．８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９５ｍＬ）溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１４．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液をＮ２雰囲気下に置き、メチルビニルケトン（４．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た（１１．８ｇ）。粗生成物を２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とする７５Ｌシリカゲルカラム（７．５×３５ｃｍ）でのバイオテージフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（９．８ｇ、８７％）を透明油状物として得た。
【０１５３】
段階３：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（９．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液をピロリジン（２．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２雰囲気下で撹拌し、９０℃の油浴で２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色−褐色泡状物を得た（７．０ｇ）。粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、９ａ−ブチル−４−メチル−８，９，９ａ、１０−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン−７−オンと同定された副生成物１４〜１７％とともに７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを示していた。
【０１５４】
段階４：７−アミノ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階３からの粗生成物（７．０ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた褐色溶液を撹拌し、８０℃の油浴で１時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および固体ＮａＨＣＯ３を注意深く加えることで中和した。層分離を行い、水層部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色−赤色固体を得た。粗生成物を２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とする７５Ｌシリカゲルカラム（７．５×３５ｃｍ）でのバイオテージフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して橙赤色固体（４．２ｇ）を得た。それは１Ｈ  ＮＭＲによって、約１０％の９ａ−ブチル−４−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン−７−オン副生成物とともに７−アミノ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを含むことが明らかになった。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５５】
段階５：７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階４からの混合物（４．２ｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）に溶かした。溶液をＮ２雰囲気下に置き、−３５℃浴で冷却し、撹拌しながらＮ−ブロモコハク酸イミド（５．６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を３５分間かけて滴下した。さらに１５分間冷却下での撹拌を行った後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とする７５Ｌシリカゲルカラム（７．５×３５ｃｍ）でのバイオテージフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を３つの群に分けた。第１の群からは、７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２．７ｇ）が黄色−橙赤色泡状物として得られた。第２の群からは、７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの１：１混合物（０．５ｇ）が黄色−橙赤色泡状物として得られた。第３の群からは、７−アミノ−４，６−ジブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２．５ｇ）が黄色粉末として得られた。前記１：１混合物を再度精製して、別個の異性体各０．２ｇを得た。
【０１５６】
４，６−ジブロモ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６３（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４および２．２２（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６５〜２．７７（ｍ、２−ＣＨ２）、２．６７および２．９０（２個のｄ、９−ＣＨ２）、６．６８（ｓ、Ｈ−８）および８．６５（ｓ、Ｈ−５）。
【０１５７】
４，８−ジブロモ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．６５（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．２６（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６４〜２．７８（ｍ、２−ＣＨ２）、２．７１および３．０３（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．５５（ｂｒｓ、ＮＨ２）、６．７５（ｄ、Ｈ−６）および８．３４（ｄ、Ｈ−５）。
【０１５８】
（実施例２）
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
【０１５９】
【化９】
2005502654.tif 000010
【０１６０】
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、それにピバロイルクロライド（７２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（注意−発熱反応）。添加後、氷浴を外し、熱反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に投入し、沈殿生成物を濾取し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２５ｇ）を得た。
【０１６１】
段階２：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２２．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、撹拌しながらブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液８３ｍＬ、２０７．５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで２．５時間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間熟成させ、シリンジポンプによって１３５分間かけてヘキサナール（２５ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃でさらに７０分間撹拌後、混合物を冷却浴から外し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、分液を行った。水層部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。粗生成物を４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ７５Ｌ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（４００ｍＬ分画２５本）によって精製した。分画９〜２２を合わせ、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８．５ｇ、７６％）を透明油状物として得た。
【０１６２】
段階３：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（７．３５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、追加のＴＰＡＰ（０．８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに３０分間撹拌した。混合物をシリカゲル層の上に乗せたＭｇＳＯ４層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１７．８ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０１６３】
段階４：Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−［２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−［２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１７．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の順で処理した。混合物を窒素雰囲気下に置き、撹拌し、５５℃の油浴で４時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いて層を洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの混合物（１９．５ｇ）を得た。
【０１６４】
段階５：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン
段階４からの生成物混合物（１９．５ｇ、約６０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を冷却浴から外し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および粗く砕いた氷（１リットル）の氷冷混合物に注意深く加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（約１リットル）と次に固体Ｎａ２ＣＯ３（約５００ｇ）を少量ずつ加えることで、過剰の酸を中和した。追加の水およびＣＨ２Ｃｌ２を時々加えて、中和の際に生成した赤色／紫色固体を溶かした。ｐＨが中性となったら、有機相を分液し、水層部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留暗赤色油状物を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ７５Ｌ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（５．５ｇ、３７％）を黄色固体として得た。
【０１６５】
段階６：５−アミノ−２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（５．１４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層部分を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して橙赤色固体（６．５ｇ）を得た。粗生成物を、９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、５−アミノ−２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン（５．２ｇ、８８％）を黄色固体として得た。
【０１６６】
段階７：５−アミノ−２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン（２．７０５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液４．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（１．３ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、４５℃の油浴で２１時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、粗５−アミノ−２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノンを得た。
【０１６７】
段階８：７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階７からの粗ジケトン（約１０．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０６ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．６０６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．８８３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、９０℃の油浴で３．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をシリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物を４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２．７ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０１６８】
段階９：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．３６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．７８７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）で処理し、０〜５℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、層をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離溶媒として１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるバイオテージ４０Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．０８ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４７および１．６３（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０５および２．２５（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６９および３．０４（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．７１（ｍ、２−ＣＨ２）、４．５６（ｂｒｓ、ＮＨ２）および８．１９（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３８６．０（Ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例３）
７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７１】
【化１０】
2005502654.tif 000011
【０１７２】
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０５４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．０２４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８．５時間撹拌し、３５℃の油浴で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を流量２０ｍＬ／分で０．１％ＴＦＡ／１０から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−Ｐａｋ  ＯＤＳカラム（２×１０ｃｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画（３５０ｎｍでＵＶ検出）をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留フィルム状物をヘキサンで磨砕し、固体残留物をＮ２気流下で乾燥させて、７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジクロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た（４８ｍｇ、８０％）。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．６４（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０５および２．２６（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６３〜２．７４（ｍ、２−ＣＨ２）、２．７０および３．０５（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．５６（ｂｒｓ、ＮＨ２）および７．９７（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋１）、３４４．１（Ｍ＋３）。
【０１７４】
（実施例４）
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈフルオレン−３−オンの合成
【０１７５】
【化１１】
2005502654.tif 000012
【０１７６】
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０５３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３４ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（純度９５％、０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、流量２０ｍＬ／分での０．１％ＴＦＡ／１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５分間の勾配）で溶離を行うＹＭＣ−ＰａｋＯＤＳカラム（２×１０ｃｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画（３５０ｎｍでＵＶ検出）をＥｔＯＡｃで希釈し、５％［ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留フィルム状物をヘキサンで磨砕し、固体残留物をＮ２気流下に乾燥させて、７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５３ｍｇ、７３％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１２〜１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６１（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４および２．２４（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６８および３．００（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．７３および２．７９（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）および８．４７（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ４３４．０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（実施例５）
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７９】
【化１２】
2005502654.tif 000013
【０１８０】
段階１：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．９４０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液の一部を氷浴で冷却し、ピリジン（０．２０２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（０．１７８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の順で処理した。反応混合物をＮ２雰囲気下に置き、室温で撹拌した。追加のピリジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌおよび０．０３９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、それぞれ４時間後および５時間後に加え、追加のアセチルクロライド（０．００９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ；０．０３５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ；および０．１７５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、それぞれ４時間後、５時間後および５．５時間後に加えた。室温で終夜撹拌後、混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（約１ｍＬ）で処理し、短時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．０２ｇ、９８％）を橙赤色固体として得た。
【０１８１】
段階２：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．３６７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８．６ｍＬ）中混合物に、トリブチル（２−フリル）スタンナン（０．４７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、撹拌し、１００℃の油浴で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をシリカゲル層に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶離した。溶媒を留去し、残留物（０．９３ｇ）を溶離溶媒として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いる４０Ｓシリカゲルカラム（４×７ｃｍ）でのバイオテージフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、粗７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．３６２ｇ）を橙赤色泡状物として得た。
【０１８２】
段階３：７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階２からの粗生成物（０．３６ｇ、約０．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、溶液を６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、橙赤色油状物（３３０ｍｇ）を得た。粗生成物を、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とする４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのバイオテージフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３７ｍｇ、７４％）を橙赤色泡状物として得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２０〜１．３３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５２および１．７２（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０９および２．３１（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．５８および２．６６（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、２．７１および３．０６（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．４６（ｓ、ＮＨ２）、６．０９（ｄ、Ｈ−５）、６．３８（ｄ、フリルＨ−３）、６．５４（ｄｄ、フリルＨ−４）および７．５２（ｄ、フリルＨ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例６）
７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１８５】
【化１３】
2005502654.tif 000014
【０１８６】
段階１：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（０．９８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、１．８６ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．５７９ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温および窒素雰囲気下にて２日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル層で濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで洗い出し、濾液を減圧下に留去した。残留物を３：１から２．５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（０．６ｇ、４６％）を黄色泡状物として得た。
【０１８７】
段階２：７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階１からのジケトン（０．６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．２３６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３４４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、１００℃の油浴で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をシリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物を、４：１から３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０１８８】
段階３：７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０２１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．０１５１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０１７、５１％）を黄色固体として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２９（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．６３（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０５および２．２５（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６８および３．００（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．７２（ｍ、２−ＣＨ２）、４．６５（ｂｒｓ、ＮＨ２）および８．２２（ｄ、Ｈ−５）。
【０１９０】
（実施例７）
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９１】
【化１４】
2005502654.tif 000015
【０１９２】
段階１：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（０．８１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、１．５４ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびエチルビニルケトン（０．５７２ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、７０℃の油浴で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル層で濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで洗い出し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、４：１から３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（０．５１ｇ、４５％）を黄色泡状物として得た。
【０１９３】
段階２：７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階１からのジケトン（０．５１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、１００℃の油浴で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を固体ＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２中スラリーの投入し、シリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物を、４：１から３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４０ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１１−１．２８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３６および１．５５（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９４および２．１８（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．０３（ｓ、４−ＣＨ３）、２．４４および２．５５（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、２．６０および２．８５（２個のｄ、９−ＣＨ２）、６．６９（ｄ、Ｈ−８）および７．３４（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例８）
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９６】
【化１５】
2005502654.tif 000016
【０１９７】
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１３８ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０８９ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９および１．５７（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９７および２．２３（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．０３（ｓ、４−ＣＨ３）、２．４６および２．５６（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、２．６２および２．９６（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．４５（ｂｒｓ、ＮＨ２）および７．３４（ｄ、Ｈ−５）。
【０１９９】
（実施例９）
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２００】
【化１６】
2005502654.tif 000017
【０２０１】
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２４３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）溶液を２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（３９６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２雰囲気下に置き、短時間超音波処理し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して褐色油状物（６５９ｍｇ）を得た。粗生成物を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｓ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して橙赤色ガム状物を得て（１１３ｍｇ、４０％）、それをベンゼンから凍結乾燥して、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを非晶質固体として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１１〜１．２９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３６および１．５６（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９８および２．２７（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ、４−ＣＨ３）、２．４９および２．５７（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、３．０８および３．４５（２個のｄ、９−ＣＨ２）、６．３２（ｂｒｓ、ＮＨ２）、および７．６２（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３３３．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例１０）
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０４】
【化１７】
2005502654.tif 000018
【０２０５】
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンのサンプル（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、少し加温しながらエタノール（１３ｍＬ）に溶かした。冷却して室温とした後、溶液をＫＯＡｃ（３１ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３１ｍｇ）で処理し、得られた混合物を水素雰囲気下で３．２５時間撹拌した。混合物をシリカゲル層で濾過し、生成物を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。主要ＵＶ可視帯域を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶離し、溶出液を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼンから凍結乾燥して、７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７０ｍｇ、７２％）を非晶質固体として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９および１．５８（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９８および２．２４（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．０４（ｂｒｓ、４−ＣＨ３）、２．４６および２．５６（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、２．５０および２．８３（２個のｂｒｄ、９−ＣＨ２）および７．０３（ｂｒｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ６２７．２（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０７】
（実施例１１）
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０８】
【化１８】
2005502654.tif 000019
【０２０９】
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）溶液を２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（５９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２雰囲気下に置き、短時間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た（８６ｍｇ）。粗生成物を、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの、分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。主要ＵＶ可視帯を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶離し、溶出液を減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得て（１６ｍｇ、４０％）、その油状物をベンゼンから凍結乾燥して、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−４−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを非晶質固体として得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．７２（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．２６（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６４（ｍ、２−ＣＨ２）、２．７２および２．９７（２個のｄ、９８−ＣＨ２）、４．４５（ｂｒｓ、ＮＨ２）、６．６７（ｄ、Ｈ−８）、および７．１２（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（実施例１２）
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２１２】
【化１９】
2005502654.tif 000020
【０２１３】
段階１：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１３．７ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、氷浴で冷却し、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）と次にアセチルクロライド（０．６５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で４．５時間撹拌後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．１ｇ）を橙赤色泡状物として得た。その取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２１４】
段階２：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階１からの生成物（１．１ｇ、約３．５ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）に溶かし、溶液をＮ２でパージし、氷浴で冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で１時間撹拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層部分を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．３５ｇ）を得た。
【０２１５】
段階３：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をキャップを施したフラスコ中で撹拌し、８０℃の油浴で４０分間加熱した。冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物を、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。主要ＵＶ可視帯域を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶離し、溶出液を減圧下に溶媒留去し、残留物をベンゼンから凍結乾燥して、７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｍｇ、４７％）を非晶質固体として得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１２〜１．２９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４７および１．６３（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４および２．２１（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６８および２．９１（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．７１（ｍ、２−ＣＨ２）、６．６７（ｄ、Ｈ−８）および８．２２（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３５２．１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例１３）
４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２１８】
【化２０】
2005502654.tif 000021
【０２１９】
段階１：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（６．３ｍＬ）溶液の一部をＮ２でパージし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージし、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．６００ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で撹拌し、１００℃の油浴で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をシリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に溶媒留去して油状物を得た。粗生成物を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１リットル）と次に２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１リットル）を溶離液とするバイオテージ４０Ｓ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３８ｍｇ、４９％）を黄色泡状物として得た。
【０２２０】
段階２：４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＮ２雰囲気下に置き、８０℃の油浴で５０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５７ｍｇ、９３％）を泡状物として得た。
【０２２１】
段階３：４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、氷浴で冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層部分を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。油状残留物を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ１２Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４７ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１７〜１．３１（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６４（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０２および２．２７（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．３８（ｓ、ＣＯＣＨ３）、２．４６〜２．６０（ｍ、２−ＣＨ２）、２．６４および２．９９（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．６１（ｓ、ＮＨ２）および７．２０（ｄ、Ｈ−５）。
【０２２３】
（実施例１４）
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２４】
【化２１】
2005502654.tif 000022
【０２２５】
段階１〜８：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
実施例１段階１〜５および段階７〜９に記載の手順と同様の手順を用いて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンから標題化合物を製造した。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６および１．６３（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．２６（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．６７および３．０８（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．７２（ｍ、２−ＣＨ２）、４．２（ｂｒｓ、ＮＨ２）および８．０８（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例１５）
７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２８】
【化２２】
2005502654.tif 000023
【０２２９】
段階１：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１３１ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をＡｃＣｌ（０．０５１ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４３ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下に５時間撹拌した。その混合物をＮａＯＨ（５Ｎ、１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に留去した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１３１ｇ、９０％）を黄色泡状物として得た。
【０２３０】
段階２：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１３１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液をＣｕＩ（０．０７２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（０．６０２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、７０℃の油浴で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの粗生成物を得た。
【０２３１】
段階３：７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階２からの粗７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（約０．３１８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、１００℃の油浴で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２中スラリーに投入し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０２６ｇ、２３％）を黄色固体として得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１２〜１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３０および１．５２（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０３および２．２２（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．５５（ｍ、２−ＣＨ２）、２．６８および３．０７（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．２９（ｓ、ＮＨ２）および７．３６（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例１６）
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３４】
【化２３】
2005502654.tif 000024
【０２３５】
段階１：５−アミノ−２−ブチル−４，６−ジフルオロ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−４，６−ジフルオロ−１−インダノン（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．５ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（０．１ｇ、４０重量％）、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコニニウム・ブロマイド（０．１１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびプロピルビニルケトン（０．１５４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、混合物をシリカゲル層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して、粗５−アミノ−２−ブチル−４，６−ジフルオロ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンを得た。
【０２３６】
段階２：７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階１からの粗ジケトン（約１．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、１００℃の油浴で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２中スラリーに投入し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液とする０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１６ｇ、４８％）を黄色固体として得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０８（ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．１４〜１．２９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７および１．５５（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９５および２．２２（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．３８〜２．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３および２−ＣＨ２）、２．５７および３．０２（２個のｄ、９−ＣＨ２）、３．９（ｂｒｓ、ＮＨ２）、および７．１７（ｄ、Ｈ−５）；質量スペクトラムｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
（実施例１７）
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３９】
【化２４】
2005502654.tif 000025
【０２４０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロフェニルカーバメート
２−フルオロアニリン（５３ｇ、４７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０４ｇ、４７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、６０℃の油浴で３日間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸との間で分配した。有機層部分を１Ｍクエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をヘキサンに溶かし、固体副生成物を濾去し、ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合液で洗浄した。濾液を減圧下に留去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロフェニルカーバメート（９９．５ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【０２４１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−メチルフェニルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロフェニルカーバメート（９９．５ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、撹拌しながらｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液６６６ｍＬ、１１３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を徐々に昇温させて２時間で−１５℃とし、再度冷却して−７８℃とし、ヨウ化メチル（３２．３ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間で−１５℃まで昇温させた後、混合物を冷却浴から取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、減圧下に濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−メチルフェニルカーバメート（１０５ｇ、９９．５％）を黄色固体として得た。
【０２４２】
段階３：２−フルオロ−６−メチルアニリン
段階２からの粗カーバメート（７．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、ほとんどのトリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２中スラリーに投入した。得られたスラリーを注意深くＥｔＯＡｃで処理して、生成物の溶解度を高め、シリカゲル層で濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗い出した。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、２−フルオロ−６−メチルアニリンを黄色固体として得た。
【０２４３】
段階４：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン
段階３からの粗２−フルオロ−６−メチルアニリン（約３２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置き、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を希ブライン水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を希ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカ層で濾過し、減圧下に濃縮して４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリンを黄色泡状物として得た。
【０２４４】
段階５：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
段階４からの粗４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン（約３２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を氷冷したものに、ピバロイルクロライド（４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（注意−発熱反応）。添加後、氷浴を外し、昇温した反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４．３ｇ、３段階で４９％）を黄色固体として得た。
【０２４５】
段階６：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２１．７ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、撹拌しながらブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１２４ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間熟成させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド（２８．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間かけて０℃まで昇温させた後、混合物を冷却浴から外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカ層で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１９：１から９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするバイオテージ４０Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２．７ｇ、５５％）を黄色泡状物として得た。
【０２４６】
段階７〜１１：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
実施例２段階４、５、７、８および９に記載の手順と同様の手順を用いて、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドから標題化合物を製造した。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１４〜１．２８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６および１．６４（２個のｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０３および２．２４（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ、８−ＣＨ３）、２．６２および２．９４（２個のｄ、９−ＣＨ２）、２．６５〜２．７８（ｍ、２−ＣＨ２）および８．１５（ｄ、Ｈ−５）。
【０２４８】
（実施例１８）
７−アミノ−８−シアノ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
【０２４９】
【化２５】
2005502654.tif 000026
【０２５０】
段階１：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８５％、０．２２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６２ｍＬ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（風船）下に置き、アセトアルデヒド（１．８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１８．５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して泡状物（３．５８ｇ）を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と次に３３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を溶離液とするＥＭシリカゲル６０（２．７５×２５ｃｍカラム）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に溶媒留去して、５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．３２ｇ）を泡状物として得た。
【０２５１】
段階２：５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．３２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．７ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（２．００ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２雰囲気下に置き、撹拌し、６０℃の油浴で１００分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２００ｍＬで４回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノンを黄色固体として得た（２．９５ｇ）。
【０２５２】
段階３：５−アミノ−４−ブロモ−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノン（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．１ｍＬ）溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびエチルビニルケトン（０．５０６ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、６０℃で４．５時間加熱し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲル（３０ｍＬ）の短いカラムに加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶離した。ＥｔＯＡｃ溶出液を減圧下に溶媒留去して、粗５−アミノ−４−ブロモ−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１．１７ｇ）を油状物として得た。
【０２５３】
段階４：７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階３からの粗ジケトン（１．１７ｇ）を酢酸（１４ｍＬ）に溶かし、溶液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を撹拌し、８０℃の油浴で５時間加熱し、次に室温に３日間維持した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で注意深く塩基性とした。有機層部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をベンゼンから凍結乾燥して、粗７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．０ｇ）を非晶質固体として得た。
【０２５４】
段階５：７−アミノ−８−シアノ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
粗７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．９７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．３１８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、６ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、撹拌し、１６０〜１７０℃の油浴で５．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に加え、ソルカ−フロク（solka-floc）層で濾過した。濾液の有機部分を水（２００ｍＬで５回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して赤色油状物を得た（０．８ｇ）。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするＥＭシリカゲル６０（２．７５×２５ｃｍカラム）でのクロマトグラフィーによって精製して、７−アミノ−８−シアノ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４８ｇ）を固体として得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６および１．６２（２個のｄｑ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．９７および２．２５（２個のｄｄｄ、１−ＣＨ２）、２．０３（ｓ、４−ＣＨ３）、２．４６および２．５５（２個のｄｄｄ、２−ＣＨ２）、２．７４および３．０８（２個のｄ、９−ＣＨ２）、４．７３（ｓ、ＮＨ２）、６．６７（ｄ、Ｈ−６）および７．６７（ｄ、Ｈ−５）。
【０２５６】
（実施例１９〜６３）
前記実施例に記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【０２５７】
【表１】
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【０２５８】
【表２】
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【０２５９】
（実施例６４）
ラセミ体７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンのキラルＨＰＬＣ分割
ラセミ体の７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル８−クロロ−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７５ｍｇ）を、下記の条件を用いる分取キラルＨＰＬＣによって分割した。
【０２６０】
カラム：２×２５ｃｍキラルセル（Chiralcel）ＯＤ、
注入量：１０ｍｇ／ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液１．５ｍＬ、
溶離液：１０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、
流量：６〜７ｍＬ／分。
【０２６１】
生成物分画（ＵＶ検出）を３つの群に分けた。初めの分画からは純粋なエナンチオマーＡが得られ、後の分画からは純粋なエナンチオマーＢが得られた。中間体分画からは、それら２種類のエナンチオマーの混合物が得られた。
【０２６２】
（実施例６５）
ラセミ体７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンのキラルＨＰＬＣ分割
ラセミ体の７−アミノ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フリル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３０ｍｇ）を、下記の条件を用いる分取キラルＨＰＬＣによって分割した。
【０２６３】
カラム：２×２５ｃｍキラルセルＯＪ、
注入量：２０ｍｇ／ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液１〜２ｍＬ、
溶離液：２０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、
流量：６ｍＬ／分。
【０２６４】
先に溶出した成分を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、残留物をベンゼンから凍結乾燥して、エナンチオマーＡを非晶質固体として得た。同様に、遅く溶出した成分を含む分画からエナンチオマーＢを非晶質固体として得た。
【０２６５】
エナンチオマーＡ：［α］Ｄ＝−３１４°（ｃ１．０１０、ＣＨＣｌ３）；
エナンチオマーＢ：［α］Ｄ＝＋２９７°（ｃ１．０９５、ＣＨＣｌ３）。
【０２６６】
（実施例６６）
上記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて、下記の化合物が製造される。
【０２６７】
【表３】
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【０２６８】
【表４】
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【０２６９】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイを、トリチル化エストラジオールおよび組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして計画する。全長組換えヒトＥＲ−αおよびＥＲ−β蛋白をバキュロウィルス発現系で産生させる。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を６ｍＭ  α−モノチオールグリセリンを含むリン酸緩衝生理食塩水で１：４００に希釈する。希釈した受容体調製液２００μＬずつを、９６ウェルのフラッシュプレート（Flashplate）の各ウェルに加える。プレートをサランラップ（Saran Wrap）で覆い、４℃で終夜インキュベートする。
【０２７０】
翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水２０μＬずつを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、プレートを２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、５０ｍＭ  ＫＣｌおよび６ｍＭ  α−モノチオールグリセリンを含む緩衝液２００μＬで洗浄する。これらの受容体でコーティングしたプレートでのアッセイの準備を行うため、９６ウェルプレートの各ウェルに同じ緩衝液１７８μＬを加える。次に、３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μＬをプレートの各ウェルに加える。
【０２７１】
０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度範囲にわたり、被験化合物を評価する。被験化合物原液は、アッセイでの試験に望まれる最終濃度の１００倍濃度で１００％ＤＭＳＯ中で調製しなければならない。９６ウェルの試験ウェルでのＤＭＳＯの量は１％を超えてはならない。アッセイプレートへの最終添加物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製された被験化合物２μＬずつとする。プレートを密封し、室温で３時間経過させて平衡状態とする。９６ウェルプレートのカウンティングを行うためのシンチレーションカウンタでプレートのカウンティングを行う。
【０２７２】
実施例１〜６３の化合物は、ＩＣ５０＝６３〜＞１００００ｎｍの範囲でエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性を示し、ＩＣ５０＝１．３〜１６５ｎｍの範囲でエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示す。
【０２７３】
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、実施例１６からのテトラヒドロフルオレノン２５ｍｇを、十分な微粉砕乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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