(57)【要約】光学的に透明であり、高い水含量である、ヒドロゲルポリマー材料、およびそれから製造される光剥離可能なインレーが、本出願において記載される。好ましいヒドロゲルポリマー材料は、水和状態において１．３０以上の屈折率、および約６０重量％以上の水含量を有する。好ましいヒドロゲルポリマー材料はまた、臨床的剥離の後で、割れまたは曇りの兆候を示さない。本発明のＰＡＩを使用する外科的手順は、矯正手順の回数が角膜層によって制限されないという点で有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光剥離可能な角膜インレーとしての使用に適したヒドロゲルポリマー材料であって、以下：
１種類以上の親水性モノマー；
必要に応じた架橋剤；および
開始剤、
を含み、６０重量％以上の水含量を有するヒドロゲルポリマー材料を形成し、臨床的光剥離の際に割れまたは曇りを示さない、ヒドロゲルポリマー材料。
【請求項２】
前記材料が、紫外光吸収材料を含有する、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項３】
前記組成物が、β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレート、４−（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メタクリオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（３−ジメチルビニルシリルプロポキシ）−２’−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、２−（３'−アリル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾールおよび２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾールからなる群から選択される紫外光吸収材料を含有する、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項４】
前記組成物が、紫外光吸収材料として、β−(４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアクリレートを含有する、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項５】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔ−ブチルクミルペルオキシド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）へキサン、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシ２−エチルヘキサノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、デカノイルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ステアリルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、ジ（ｎ−プロピル）ペルオキシジカーボネート、ペルオキシジカーボネート、ｔ−アミルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシアセテート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３、１１６４、２２７３、１１１６、２９５９および３３３１ならびにＩｒｇａｃｕｒＴＭ６５１および１８４からなる群から選択される、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項６】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）である、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項７】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチルグリコールジメタクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレートである、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項９】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート，ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート，ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリジオン、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミドおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項１０】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたはメタクリル酸である、請求項１に記載のヒドロゲルポリマー材料。
【請求項１１】
組成物から製造される、光剥離可能な角膜インレーであって、該組成物が、以下：
１種類以上の親水性モノマー；
必要に応じた架橋剤；および
開始剤、
を含み、６０重量％以上の水含量を有し、臨床的光剥離の際に割れまたは曇りを示さない、組成物である、インレー。
【請求項１２】
前記材料が、紫外光吸収材料を含有する、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１３】
前記組成物が、β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレート、４−（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メタクリオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（３−ジメチルビニルシリルプロポキシ）−２'−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、２−（３'−アリル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾールおよび２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾールからなる群から選択される紫外光吸収材料を含有する、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１４】
前記組成物が、紫外光吸収材料として、β−(４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアクリレートを含有する、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１５】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔ−ブチルクミルペルオキシド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）へキサン、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシ２−エチルヘキサノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、デカノールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ステアリルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、ジ（ｎ−プロピル）ペルオキシジカーボネート、ペルオキシジカーボネート、ｔ−アミルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシアセテート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３、１１６４、２２７３、１１１６、２９５９および３３３１ならびにＩｒｇａｃｕｒＴＭ６５１および１８４からなる群から選択される、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１６】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）からなる群から選択される、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１７】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチルグリコールジメタクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートである、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレートである、請求項１１に記載のインレー。
【請求項１９】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート，ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート，ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリジオン、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミドおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項１１に記載のインレー。
【請求項２０】
前記親水性モノマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたはメタクリル酸である、請求項１１に記載のインレー。
【請求項２１】
ヒドロゲルポリマー材料から光剥離可能な角膜インレーを製造する方法であって、該方法が、以下：
少なくとも１つの親水性モノマー、開始剤および必要に応じた架橋剤を含む重合用材料から重合されたヒドロゲルポリマー材料のシートまたはロッドを旋盤加工または機械加工し、６０重量％以上の水含量を有し、臨床的光剥離の際に割れまたは曇りを示さない、円形または卵形のインレーを形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２２】
ヒドロゲルポリマー材料から光剥離可能な角膜インレーを製造する方法であって、該方法が、以下：
少なくとも１つの親水性モノマー、開始剤および必要に応じた架橋剤を含む重合用材料から重合されたヒドロゲルポリマー材料をディスクまたはレンズの形態に鋳造成形し、６０重量％以上の水含量を有し、臨床的光剥離の際に割れまたは曇りを示さない、円形または卵形のインレーを形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２３】
前記重合用材料が、紫外光吸収材料を含有する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記重合用材料が、β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレート、４−（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メタクリオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（３−ジメチルビニルシリルプロポキシ）−２'−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、２−（３'−アリル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾールおよび２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾールからなる群から選択される紫外光吸収材料を含有する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記重合用材料が、紫外光吸収材料として、β−(４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアクリレートを含有する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔ−ブチルクミルペルオキシド、２、５−ジメチル−２、５−ビス（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）へキサン、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシ２−エチルヘキサノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、デカノールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ステアリルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、ジ（ｎ−プロピル）ペルオキシジカーボネート、ペルオキシジカーボネート、ｔ−アミルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシアセテート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３、１１６４、２２７３、１１１６、２９５９および３３３１ならびにＩｒｇａｃｕｒＴＭ６５１および１８４からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法
【請求項２８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチルグリコールジメタクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートである、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレートである、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート，ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート，ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリジオン、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミドおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたはメタクリル酸である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３２】
１種類以上の親水性モノマー、開始剤および必要に応じた架橋剤を含む重合用材料から重合されたヒドロゲルポリマー材料から製造され、約６０重量％以上の水含量を有する光剥離可能な角膜インレーを使用する方法であって、該方法が、以下：
持ち上げられた組織皮の下に、眼の中の角膜組織上に該光剥離可能なインレーを配置する工程；および
該光剥離可能なインレーを剥離させ、その後、該持ち上げられた組織皮によって、該光剥離可能なインレーを覆う工程、
を包含する、方法。
【請求項３３】
前記重合用材料が、紫外光吸収材料を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記重合用材料が、β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレート、４−（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メタクリオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（３−ジメチルビニルシリルプロポキシ）−２'−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、２−（３'−アリル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾールおよび２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾールからなる群から選択される紫外光吸収材料を含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記重合用材料が、紫外光吸収材料として、β−(４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアクリレートを含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔ−ブチルクミルペルオキシド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）へキサン、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシ２−エチルヘキサノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、デカノールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ステアリルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、２，４−ペンタンジオンペルオキシド、ジ（ｎ−プロピル）ペルオキシジカーボネート、ペルオキシジカーボネート、ｔ−アミルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシアセテート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３、１１６４、２２７３、１１１６、２９５９および３３３１ならびにＩｒｇａｃｕｒＴＭ６５１および１８４からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記開始剤が、アゾビス（イソブチロニトリル）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチルグリコールジメタクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記親水性モノマーの少なくとも１つが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート，ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート，ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリジオン、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミドおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記親水性モノマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたはメタクリル酸である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のポリマー材料、ならびに、それを製造する方法、およびそれを光剥離可能なインレー（ＰＡＩ）として使用するための方法に関する。より特定すると、本発明は、ＰＡＬの製造における使用に特に適した柔軟で光学的に透明なヒドロゲル材料、ならびに、それを製造および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
レーザー支援インサイチュ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）手術は、手術直後の痛みの相対的な消失および、通常、すぐ翌日までに（その前でない場合）達成される優良な視野に部分的に起因して、極めて人気のある外科的な屈折視野矯正手順である。ＬＡＳＩＫ手術において、微小角膜切開刀が、眼の角膜組織に薄い円形の皮を作製するために使用される。外科医は、この組織膜を邪魔にならないように折り畳み、次いで、エキシマーレーザーを使用して、角膜組織を除去して、皮の下にある角膜を再成形する。次いで、組織皮を適切な位置に戻し、角膜組織が成形され、除去された領域を覆う。ＬＡＳＩＬ手術の主要な欠点は、この手順が可逆性ではなく、残った角膜厚みによって、さらなる手術が制限されるという点である。ＬＡＳＩＫ手術の後で、患者の視野が経時的に悪化するという可能性のある事象におけるさらなる矯正のためには、さらなる間質性材料を剥離させなければならない。さらなる間質性材料は、このようなさらなる矯正に適応するように存在していないかもしれない。従って、可逆的であり、患者の視野が経時的に本質的に悪化する際に、さらなる手術を可能とする外科的な屈折視野の矯正手順が望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（本発明の要旨）
比較的高い水含量を有し、光剥離可能なインレー（ＰＡＩ）、角膜インレー、角膜アンレーまたは同様の眼用のデバイスとしての使用に特に適した、柔軟で折り畳み可能なヒドロゲルポリマー材料が、現在発見されている。本発明のヒドロゲルポリマー材料は、眼の膜の外科的形成の後で、眼の角膜床（ｂｅｄ）に配置するためのディスクまたはレンズの形態での製造に適している。次いで、ヒドロゲルポリマー材料のディスクまたはレンズは、エキシマーレーザーを使用して、インサイチュで正確に注文どおりに剥離され、所望の形状にされる。本発明のＰＡＩを使用する外科的手順は、矯正手順の回数が角膜の厚みによって制限されないという点で有利である。同様に、本発明のＰＡＩを使用する外科的手順は、遠視、乱視を矯正するために可逆的かつ繰り返し可能であり、単に、ＰＡＩを剥離させること、または以前のＰＡＩを新しいもので置き換え、次いで剥離させて患者の特定の必要性に適応させることで、近視を調節するために穏やかである。
【０００４】
従って、生体適合性のポリマー材料を提供することが本発明の目的である。
【０００５】
本発明の別の目的は、角質と類似する高い水含量を有するヒドロゲルポリマー材料を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、無色のヒドロゲルポリマ−材料を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、透明のヒドロゲルポリマー材料を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、インサイチュ光剥離に適したポリマー材料を提供することである。
【０００９】
本発明のなお別の目的は、製造が比較的単純な生体適合性のポリマー材料を提供することである。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の目的および利点は、（そのうちのいくつかは詳細に記載されるが、されないものもある）、続く詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（本発明の詳細な説明）
以下の詳細な説明は、本発明の属する分野の当業者が、本発明を製造および使用することを可能にするために提供され、本発明の実施について発明者が考慮した最もよい様式を記載する。
【００１２】
本発明は、ＰＡＩの製造における使用に特に適した柔軟な光学的に透明なヒドロゲルポリマー材料、ならびに、その製造および使用のための方法に関する。本発明のヒドロゲルポリマー材料は、眼のためのデバイス（例えば、光剥離可能なインレー（ＰＡＩ）など）の製造における使用のために水含量を最大化する。生体適合性を改良するための本発明のヒドロゲルポリマー材料の好ましい水含量は、約７８％であり、これは、報告されているヒト角膜の水含量である。本発明のヒドロゲルポリマー材料は、眼の皮の外科的形成の後の眼の角膜床への配置のために、ディスクまたはレンズの形態で製造される。ヒドロゲルポリマー材料のディスクまたはレンズは、エキシマーレーザーを使用して、所望の形状へのインサイチュでの正確な注文どおりの剥離に適している。本発明のＰＡＩを使用する外科的手順は、矯正手順の回数が、ＬＡＳＩＫ外科的視力矯正の真実である、特定の患者の角膜の厚みによって制限されないという点で有利である。同様に、本発明のＰＡＩを使用する外科的手順は、遠視、乱視を矯正するために可逆的かつ繰り返し可能であり、単に、ＰＡＩを剥離させること、または以前のＰＡＩを新しいもので置き換え、次いで剥離させて患者の特定の必要性に適応させることで、近視を調節するために穏やかである。
【００１３】
本発明の好ましいヒドロゲルポリマー材料は、親水性モノマーのコポリマーである。本発明での使用のための適切な親水性モノマーとしては、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、メタクリル酸ナトリウム、グリセロールメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリジオン、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミドおよびヒドロキシブチルメタクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。水含量を最大化するための好ましい親水性モノマーは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）およびメタクリル酸（ＭＡＡ）である。
【００１４】
本発明のヒドロゲルポリマー材料としては、例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン−ｃｏ−２−メタクリル酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）およびポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン−ｃｏ−４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明のヒドロゲルポリマー材料は、必要に応じて０．０１重量％だが、好ましくは０．０１重量％〜３．０重量％である架橋剤、および少なくとも０．０１重量％だが、より好ましくは０．０２重量％〜２．０重量％の開始剤の存在下で、１つ以上の上記の親水性モノマーを重合させることによって合成される。必要に応じて、紫外光吸収剤もまた添加され得る。
【００１６】
適した架橋剤としては、例えば、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートが挙げられるが（エチレングリコールジメタクリレートが好ましい）、これらに限定されない。
【００１７】
本発明のヒドロゲルモノマーは、１つ以上の従来の方法によって、鋳型の形態で容易に硬化され得る。このような方法としては、例えば、紫外光（ＵＶ）重合、可視光重合、マイクロ波重合、熱重合、フリーラジカル重合、リビングラジカル重合、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。メタロセン触媒もまた、特定の例において使用され得る。
【００１８】
適したフリーラジカル熱重合の開始剤としては、例えば、有機過酸化物（例えば、過酸化アセチル、過酸化ラウロイル、過酸化デカノール、過酸化ステアリル、過酸化ベンゾイル、過酸化ピバル酸ｔ−ブチル、過酸化ジカーボネートなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
例示的なＵＶ開始剤としては、当該分野で公知のもの（例えば、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３、１１６４、２２７３、１１１６、２９５９および３３３１（ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＮＣ．，Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）ならびにＩｒｇａｃｕｒＴＭ６５１および１８４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ＴＭだがこれらに限定されない）
他の適した開始剤としては、例えば、アゾビス（イソブチニトトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、過酸化ジ−ｔ−ブチル、過酸化ジクミル、過酸化ｔ−ブチルクミル、２，５−ジメチル−２，５−ビス（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）ヘキサン、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシ２−エチルヘキサノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、過酸化デカノール、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、過酸化２，４−ペンタンジオン、ジ（ｎ−プロピル）ペルオキシジカーボネート、ｔ−アミルペルオキシネオデカノエートおよびｔ−ブチルペルオキシアセテートが挙げられ得るが（２，２−アゾビス（イソブチニトトリル）が好ましい）、それらに制限されない。
【００２０】
適した紫外光吸収剤としては、例えば、β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレート、４−（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（２’−メタクリルオキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メタクリルオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロピル）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（３’’−ジメチルビニルシリルプロポキシ）−２’−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、２−（３’−アリル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−メトキシベンゾトリアゾール、および２−［３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−（３’’−メタクリロイルオキシプロポキシ）フェニル］−５−クロロベンゾトリアゾールが挙げられるが（β−（４−ベンゾトリアゾイル−３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアクリレートが好ましい紫外光吸収剤である）、これらに限定されない。
【００２１】
Ａｂｂｅ屈折計を用いて測定した場合（ナトリウム光源を使用、５８９ｎｍ、３７℃）に、水和状態において約１．３０以上の屈折率を有し、かつ、約６０重量％以上の水含量だが、好ましくは６５〜９０重量％の水含量、そして最も好ましくは７０〜８０重量％の水含量を有する、本発明のヒドロゲルポリマー材料が、続く実施例において、なおより詳細に説明される。
【実施例】
【００２２】
（実施例１：アクリル酸ベースの鋳造成形フィルムの調製（サンプル１））
ＨＥＭＡ（９８重量％）とメタクリル酸（ＭＡＡ）（２重量％）をフラスコ中で混合した。十分なＥＧＤＭＡ架橋剤を添加して、ＨＥＭＡとＭＡＡの全重量の０．１６重量％にした。ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３開始剤を添加して、モノマーの全重量の０．５重量％に等しくした。この溶液をプレート上に注ぎ、それを窒素下で２時間紫外線照射に曝露することで、フィルム状に鋳造した。紫外線照射暴露の後で、このフィルムを１１５℃で１５分間アニールし、次いでゆっくりと冷却した。約５６０μｍの厚さを有するフィルムを得た。次いで、研究のために、ディスクまたはレンズをこのフィルムから切り出した。
【００２３】
（実施例２：アクリル酸ベースの鋳造成形フィルムの調製（サンプル２））
ＨＥＭＡ（９６重量％）とメタクリル酸（ＭＡＡ）（４重量％）をフラスコ中で混合した。ＤａｒｏｃｕｒＴＭ１１７３開始剤を添加して、モノマーの全重量の０．５重量％に等しくした。この溶液をプレート上に注ぎ、それを窒素下で２時間紫外線照射に曝露することで、フィルム状に鋳造した。紫外線照射暴露の後で、このフィルムを１１５℃で１５分間アニールし、次いでゆっくりと冷却した。約５６０μｍの厚さを有するフィルムを得た。次いで、研究のために、ディスクまたはレンズをこのフィルムから切り出した。
【００２４】
（実施例３：アクリル酸ベースの鋳造成形フィルムの剥離研究：）
ＶｉｓｘＴＭエキシマーレーザー（Ｖｉｓｘ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、上述の実施例１および実施例２のサンプルディスクまたはサンプルレンズ（本明細書中以下では、それぞれサンプル１およびサンプル２という）に対して、１６０ｍＪおよび１０Ｈｚの通常の臨床的設定で、２５、５０および１００μｍの深度についての３回の光治療的角膜切除（ＰＴＫ）による剥離を行った。水和したサンプルを剥離する前に、サンプル１および２をブロットして、保存物から過剰の表面水分を取り除いた。剥離の後で、サンプル１および２を、放散緩衝液を有する５ｍｌバイアルにパッケージングし、ＮｉｋｏｎＴＭ９５０デジタルカメラを有するＮｉｋｏｎＴＭ立体顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）およびＳｍａｒｔＳｃｏｐｅＴＭ／ＲＯＩ顕微鏡（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｇａｇｉｎｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）上で観察した。写真および寸法を取った。剥離深度をＳｍａｒｔＳｃｏｐｅＴＭ／ＲＯＩ顕微鏡上で、明視野条件下で倍率×１３２で測定した。
【００２５】
測定した剥離深度  対  意図した剥離深度の比としての剥離率を、サンプル１および２について測定した。剥離データを下の表１にまとめる。
【００２６】
【表１】
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表１の剥離データは、同様に下のチャート１および２のグラフに示される。
【００２７】
【化１】
2005527688.tif 000003
【００２８】
【化２】
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サンプル１および２の観察において、剥離領域は、暗視野条件および明視野条件の両方において、透明であり、割れまたは濁りの兆候を示さなかった。しかし、剥離しなかった材料は、暗視野条件で観察した場合にいくらかの濁りを示した。剥離領域は、５０μｍ、そしてより注目すべきは１００μｍにおいて、いくらかの溝および分散した小胞様の特徴を有していたが、それは視野に有害な影響を生じるほどではなかった。断面表面は、倍率×２０で観察した場合、１００μｍにおいては粗かったが、２５μｍおよび５０μｍにおいては滑らかなままであった。サンプル２の断面表面は、意図した剥離である１００μｍにおいて、サンプル１よりも、少し滑らかに見え、溝が少なく、剥離がより深かった。これは、その高い水含量に起因する可能性がある。
【００２９】
本発明のヒドロゲルポリマー材料を用いて製造されたＰＡＩは、好ましくは、微小角膜切開刀または類似の外科デバイスによって、または眼科学の当業者に公知である同様の外科的方法によって作製される角膜組織皮の下で眼の角膜上に配置され得る、円形または卵形の設計である。本発明のＰＡＩは、所望のヒドロゲルポリマー材料を選択し、当業者に公知の技術を使用して、その材料を鋳造成形するか、またはその材料をフィルムまたはロッドとして鋳造することによって、製造される。フィルムまたはロッドとして鋳造する場合、次いで、この材料によるフィルムまたはロッドを旋盤加工または機械加工して、円形または卵形のＰＡＩにする。一旦製造されたＰＡＩは、当業者に公知の通例の方法によって、洗浄され、研磨され、必要に応じて水和され、パッケージングされ、および滅菌される。
【００３０】
本発明のＰＡＩを製造する目的のための特定の組成物が、本明細書において示され、記載されたが、その下にある本発明のコンセプトの趣旨と範囲から離れることなく、種々の改変がなされ得ること、および本発明のコンセプトの趣旨と範囲は、添付した特許請求の範囲によって示された場合を除き、本明細書に記載された特定の組成物および方法に限定されないことが、当業者には明らかである。
【国際調査報告】
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