(57)【要約】【課題】  本発明では、交感神経鎖の特定部位を刺激することで、生理障害に作用する方法を示す。【解決手段】  好ましくは、本発明において、交感神経鎖の少なくとも１つの神経節に隣接するか連絡した電極を配置し、生理障害あるいは病的状態に作用するまで上記の少なくとも１つの神経節を刺激することで、様々な生理障害あるいは病的状態に作用する方法を示す。
2005511125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心疾患を治療する方法であって：
電極を患者の交感神経にある少なくとも１つの神経節と接続し、上記の少なくとも１つの神経節は心収縮性と関連しているものである工程と；
少なくとも１つの神経節と接続した上記電極に電気シグナルをかける工程と；
心臓が収縮するまで上記電気シグナルの少なくとも１つのパラメータを調節する工程とを有する。
【請求項２】
請求項１の方法において、少なくとも１つの神経節は、Ｔ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択されるものである。
【請求項３】
請求項１の方法において、上記電気シグナルは断続的にかけられるものである。
【請求項４】
請求項１の方法において、上記患者は心収縮性障害に罹患しているものである。
【請求項５】
請求項４の方法において、上記の心収縮性障害は心筋症である。
【請求項６】
請求項５の方法において、上記の心収縮性障害は肥大型心筋症である。
【請求項７】
請求項６の方法において、さらに上記患者に一定量の薬物を投与し、上記電気シグナルの作用をもたらす工程を有する。
【請求項８】
請求項１の方法において、上記の少なくとも１つの神経節の電気刺激は、β受容体の作用を模倣するものである。
【請求項９】
請求項１の方法において、上記電気刺激は組織プラスミノーゲンアクチベーターの放出に有効である。
【請求項１０】
請求項１の方法において、上記電気刺激はアンギオテンシンＩＩの調節に有効である。
【請求項１１】
心疾患を治療するため、患者の神経−内分泌系にパターンを確立あるいは補足する方法であって：
電極を患者の交感神経にある少なくとも１つの神経節と接続し、上記の少なくとも１つの神経節は患者の内分泌系と関連している、工程と；
電気シグナルを上記電極にかけ、少なくとも１つの神経節を刺激し、それによって患者の内分泌系にパターンを確立あるいは補足する工程とを有する。
【請求項１２】
請求項１の方法において、少なくとも１つの神経節は、Ｔ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択されるものである。
【請求項１３】
請求項１の方法において、さらに患者に一定量の薬物を投与し、その患者の内分泌系に確立されたパターンを補足する工程を有する。
【請求項１４】
請求項１３の方法において、上記の電気シグナルをかける工程は、薬物受容体がアップレギュレートするものである場合。
【請求項１５】
請求項１３の方法において、上記受容体のアップレギュレーションが休息中に生じ、それによって患者の活動中に神経ホルモンの放出増加を補うものである。
【請求項１６】
請求項１３の方法において、上記の薬物はＡＣＥ阻害薬とβ遮断薬から成るグループから選択されるものである。
【請求項１７】
請求項１３の方法において、薬物の量は、少なくとも１つの神経節を電気刺激する効果によって判断されるものである。
【請求項１８】
請求項１１の方法において、上記の電気シグナルをかける工程は、患者の内分泌系と関連した内因性化学物質受容体がアップレギュレートされるものである。
【請求項１９】
請求項１８の方法において、上記受容体のアップレギュレーションは休息中に生じ、それによって患者の活動中の神経ホルモン放出増加を補うものである。
【請求項２０】
それを必要とする患者の神経−内分泌系パターンを補足あるいは確立する装置であって：
上記患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と接続した、１以上の電極と；
上記の１つ以上の電極に電気シグナルをかけ、少なくとも１つの神経節を刺激して、患者の神経−内分泌系パターンを補足あるいは確立する装置と；
上記患者の１つ以上のパラメータをモニターし、上記の１つ以上の電極に対する電気シグナルの適用を調節し、内因性化学物質のレベルを調節する装置とを有する。
【請求項２１】
請求項２０の装置において、さらに、放出される内因性化学物質のレベルに基づき、治療活性のある化合物の上記患者への送達を制御する調節装置を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連文献の相互参照
本発明の出願では、２００１年１０月２３日に提出された、米国特許出願番号１０／００１９２３に対する優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
従来、神経組織に障害を与える方法が異常な神経組織を破壊するために用いられている。組織に障害を与えるとすべての神経活動が損なわれ一般的には副次的障害が起きる。標的神経組織の直接障害に焦点を当てるように設計された様々な技術やメカニズムがあるが、この副次的な障害は避けられない。標的とする神経クラスターにすべての障害エネルギーを向けることが可能であったとしても、他の神経機能が失われることは重大な欠点である。さらに、医学文献で報告された障害には、いくつか共通の副作用がある。胸交感神経切除あるいは腰交感神経切除があまり医師に受け入れられないのは、特に治療が遅れた場合に薬物療法や外科的治療への反応が乏しいなどの副作用が生じるためである。
【０００３】
現在、パーキンソン病や本態性振戦などの様々な運動障害が、移植した電極で脳を電気刺激することによって治療されている。電気刺激は、難治性パーキンソン病の振戦治療での利用にも承認されている。これらのアプローチの背後にある原理は、脳の特定部位の神経回路の伝達を中断、変化させること等である。一般に、これは上記部位に小さな電極を移植し、異常な電気シグナルを検出して電気パルスを送り、局所的に神経伝達を中断させることで達成される。
【０００４】
本技術分野では、神経活動を選択的に制御し、神経化学物質や内因性化合物のレベルを調節し、体内で生産される受容体の発現を調節する必要がある。選択的に神経活動を変化させ、化合物や受容体発現のレベルを調節することのみ、あるいは薬理学的治療を併用することで、様々な生理障害に罹患した患者の治療を向上させることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では、少なくとも１つの刺激電極を交感神経鎖に沿った特定部位に配置することで、生理障害に作用する方法および装置を開示する。好ましくは、本発明により、交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節に隣接するか連絡した電極を配置することで、様々な生理障害や病的状態に作用する方法および装置を開示する。
【０００６】
また、本発明では、交感神経鎖に隣接するか連絡した少なくとも１つの電極で上記交感神経鎖の特定部位を刺激することで、うっ血性心不全患者の治療を改善する方法および装置を示す。１つの実施例では、交感神経鎖の刺激によりアンギオテンシンレベルや産生を変化させる。別の実施例では、交感神経を刺激することで、患者のβ遮断薬受容体の発現を調節する。
【０００７】
また本発明では、少なくとも１つの患者の交感神経神経節、つまり心収縮性に関連した上述の少なくとも１つの神経節と連絡した電極を配置し、少なくとも１つの神経節と連絡した電極に電気シグナルをかけ、心臓が収縮するまで少なくとも１つの神経シグナルパラメータを調節することを有する、患者の心疾患を治療する方法も示す。この方法には、少なくとも１つの神経節をＴ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択した実施例も含まれる。またこの方法には、上記の電気シグナルを断続的にかけることも含まれる。上記方法は、心収縮性障害がある患者に用いてもよい。
【０００８】
本発明の別の実施例では、上記の心収縮性障害が心筋症や肥大型心筋症である方法を示す。上記方法は、さらに上記患者に一定量の薬物を投与し、ＳＮＣの電気シグナル刺激の作用をもたらす方法も有する。上記方法には、β受容体の作用を模倣し、少なくとも１つの神経節を電気刺激する方法も含まれる。この方法には、組織プラスミノーゲンアクチベーターの放出やアンギオテンシンＩＩレベルの調節に効果的なＳＮＣの電気刺激も含まれる。
【０００９】
本発明の別の実施例では、患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と連絡した電極を配置し、少なくとも１つの神経節が患者の内分泌系と関連した場合を有する、心疾患を治療するための、患者の神経−内分泌系パターンを確立あるいは補足する方法を示す。電気シグナルを上記電極にかけ、少なくとも１つの神経節を刺激し、それによって患者の内分泌系のパターンを確立あるいは補足する。この方法では、Ｔ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択した１つの神経節に、上記電気シグナルをかける。上記方法は、さらに患者に一定量の薬物を投与し、その患者の内分泌系に確立されたパターンを補足することも有する。
【００１０】
本発明の別の実施例では、上記電気シグナルを上記電極にかけ、送達された薬物の受容体をアップレギュレートする方法を示す。上記受容体のアップレギュレート方法を休息期間中に行うように設定し、それによって患者の活動期間中あるいはその前に、神経ホルモンの放出増加を補足することができる。上記方法には、ＡＣＥ阻害薬とβ受容体から成るグループから選択可能な薬物が含まれる。上記方法に用いる薬物の量は、少なくとも１つの上記神経節を電気刺激する効果によって判断する。上記方法の実施例では、上記電気シグナルをかけることで、患者の内分泌系と関連した内因性化学物質の受容体をアップレギュレートさせる。好適な実施例では、上記の受容体アップレギュレーションが休息中に行われ、それによって患者の活動期間中の神経ホルモン放出の増加をもたらす。
【００１１】
本発明の別の実施例では、それを必要としている患者の神経−内分泌系のパターンを補足あるいは確立する装置が、上記患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と連絡した１つ以上の電極、および電気シグナルを１つ以上の電極にかけ、少なくとも１つの神経節を刺激して、上記患者の神経−内分泌系パターンを補足あるいは確立する装置、および上記患者の１つ以上のパラメータをモニターし、１つ以上の電極に流れる電気シグナルの発生を調節して、内因性の化学物質レベルを調節する装置を有する。上記装置は、さらに放出される内因性化学物質のレベルに基づき、上記患者への治療活性のある化合物の送達を制御する調節装置を有する。
【００１２】
本発明では、交感神経鎖のある少なくとも１つの神経節に隣接するか連結した電極を配置し、概日リズムが回復するまで少なくとも１つの神経節を刺激することで、患者の神経化学的、内分泌的概日リズムを回復させる方法と装置も示す。本発明の直接的な交感神経刺激も、神経ホルモンの放出調節を変化させることで、この間の概日リズムを回復させる可能性がある。β１アドレナリン受容体経路を介してシグナリングを亢進させるとともに、（周波数、エネルギー、あるいは拍出に関する他のパラメータの変化により、交感神経鎖刺激をさらに調節することで）神経ホルモンの放出を急速に回復させることができれば、活性が上昇したときに心機能を改善することが可能である。上記概日リズムの回復のみ、あるいは薬物治療と併用した場合、うっ血精神不全など、様々な疾患への他の薬物療法に対する患者の反応性を改善することができる。
【００１３】
アンギオテンシンの産生やβ遮断薬受容体の発現を調節する方法および装置は、交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と隣接あるいは連絡した電極を配置し、上記の少なくとも１つの神経節を刺激する電極に電気シグナルをかけ、上記患者のアンギオテンシンあるいはβ遮断薬受容体の発現レベルが治療に必要なレベルに達するまで、電気シグナルの少なくとも１つのパラメータを調節する方法および装置を有する。上記の交感神経鎖で刺激する少なくとも１つの神経節は、作用、調節、治療、軽減、回復させる特定の生理障害と関連した、頸部神経節、胸部神経節、腰部神経節、仙骨神経節あるいはその組み合わせのいずれでもよい。
【００１４】
上記の刺激はそれだけで用いるか、それと併用して上記刺激部位あるいは遠隔で活性物質を化学的あるいは薬理学的に投与し、交感神経鎖の電気刺激の影響を受ける臓器あるいは組織に作用させることができる。上記の交感神経刺激はそれだけで用いるか、化学的あるいは機械的センサーによるフィードバックループと用い、上記患者に存在する受容体を介した活動レベル（例えばアンギオテンシンあるいはβ遮断薬の受容体）を調節することができる。
【００１５】
患者の概日リズムを調節する方法および装置は、交感神経鎖に沿った少なくとも１つの神経節と隣接あるいは連絡した電極を配置し、少なくとも１つの神経節を刺激する電極に電気シグナルをかけ、上記患者の神経ホルモンを調節することで適切な概日リズムが得られるまで、電気シグナルの少なくとも１つのパラメータを調節する方法および装置を有する。上記の交感神経鎖に沿って刺激された少なくとも１つの神経節は、頸部神経節、胸部神経節、腰部神経節、仙骨神経節あるいはその組み合わせのいずれでもよい。好ましくは、上記の少なくとも１つの神経節をＴ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択する。
【００１６】
移植可能なポンプとカテーテルによって、所定の期間で生理障害を治療する方法は、交感神経鎖に沿って所定の刺激部位に隣接した刺激部位を持つ少なくとも１つの電極を移植し、交感神経鎖に沿って所定の注入部位に隣接した放出部位を持つカテーテルを移植し、上記電極とシグナル発生器をカップリングさせ、上述のシグナル発生器を操作し、少なくとも所定の時間の一部で上述の刺激部位を刺激することで、上述の生理障害を治療し、上記ポンプを操作し、所定の時間の少なくとも一部でカテーテルの放出部位から注入部位に、少なくとも１薬物の所定の用量を放出することで、生理障害を治療し、これによって上記生理障害が治療される工程を有する。
【００１７】
本発明の刺激装置は、生理的（心拍数、混合静脈血酸素飽和度、または血圧）または動作上（装置自体のセンサー）の入力を用いたクローズドループシステム、化学的センサー、所定の時間での固定刺激パターン、また患者に関する入力を用いるクローズドループとして動作することができる。
【００１８】
上述の方法および装置は、さらに上述の生理障害によって生じる活動に関連したセンサーシグナルを生成し、上記シグナル発生装置を操作し、上記センサーシグナルに応じて上記ポンプを操作する上述の工程を制御する工程を有する。体内に埋め込まれたセンサーがシグナルを生成することが好ましい。上記の制御工程はマイクロプロセッサによって達成されることが好ましい。上記のマイクロプロセッサあるいはコントローラーは、１つ以上のセンサーからの入力を取り込み、１つ以上の電極にかける電気シグナルを調節することができる。
【００１９】
電気刺激を利用した多数の治療法は、交感神経系および副交感神経系が関連した、ありとあらゆる生理障害あるいは病的状態に利用することができる。治療できる生理障害は、多汗、複合性局所疼痛症候群、その他、頭痛、群発性頭痛、異常な心臓の交感神経出力、心収縮、過剰な紅潮状態、高血圧、腎疾患、心不全、狭心症、高血圧、腸消化管運動異常などの疼痛症候群、ドライアイまたは口腔疾患、性的機能不全、喘息、肝疾患、膵疾患、心疾患、肺障害、胃腸疾患、胆嚢障害などがあるが、これだけに限らない。治療する疾患の数は、交感神経系に配置する電極（あるいは複数の電極の組み合わせ）の数、種類、位置のみによって制限を受ける。さらに、長期的あるいは断続的な電気刺激を使用し、異常なニューロンのシグナリングを感知し、持続的あるいは断続的に薬物を注入することで、合併症をかなりの程度まで最小限とすることができるか、消失させることも可能である。上記の理由は数多くあり、多極リードの接触が刺激され、神経節の一部の刺激が最小限となるように変化する可能性などがある。上記電気刺激の周波数やパルス幅などのパラメータを調節することで、有害な結果も最小限となり、有益な作用も増加するはずである。
【００２０】
本発明の１つの側面は、異常なニューロンのシグナリングとは無関係の疾患を治療するため、交感神経節を刺激することである。つまり、本発明の方法および装置を用い、交感神経シグナルの障害と関連があるか、その結果生じた疾患だけではなく、交感神経節から疾患を治療することができる。
【００２１】
本発明の１つの実施例に沿った、患者の心収縮性に作用する方法は、少なくとも１つの神経節が心収縮性と関連した患者の交感神経神経鎖にある、少なくとも１つの神経節と連絡した電極を配置し、電気シグナルを上記電極にかけることで、少なくとも１つの神経節を刺激し、心臓が収縮するまで少なくとも１つの電気シグナルパラメータを調節する方法を有する。好ましくは、少なくとも１つの神経節をＴ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択する。
【００２２】
好ましくは、少なくとも１つの神経節を刺激するために上記電気シグナルをかけることで、心収縮性に効果を示す。この実施例では、上記患者が心筋症に伴う心不全に罹患しているか、心収縮性障害に罹患し、その心収縮性障害が心筋症あるいは肥大型心筋症と考えられる。
【００２３】
上記の方法は、さらに少なくとも１つの神経節に一定量の薬物を投与し、その量を上記の少なくとも１つの神経節を電気的に刺激する効果によって決定する方法を有してもよい。上記の投与は、ポンプと連結したカテーテルによって達成してもよく、そのカテーテルは、上記患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と連絡するように配置する。上記方法は、さらに心収縮と関連したシグナルを感知する方法を有してもよく、上記シグナルは電気的シグナルあるいは化学的シグナルであってもよい。上記方法は、さらにそのシグナルに反応して電気刺激を調節する方法を有することが好ましい。
【００２４】
本発明の別の実施例によれば、患者の凝固障害に作用する方法は、少なくとも１つの神経節が凝固障害と関連した患者の交感神経神経鎖にある、少なくとも１つの神経節と連絡した電極を配置し、電気シグナルを上記電極にかけることで、上記の少なくとも１つの神経節を刺激し、凝固障害に作用するまで少なくとも１つの電気シグナルパラメータを調節する方法を有する。好ましくは、少なくとも１つの神経節をＴ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択する。上記の電気刺激は、組織プラスミノーゲンアクチベーターあるいはアンギオテンシンＩＩを放出する効果があることが好ましい。
【００２５】
上記の方法は、さらに少なくとも１つの神経節に一定量の薬物を投与し、その量を上記の少なくとも１つの神経節を電気的に刺激する効果によって決定する方法を有してもよい。上記の投与は、ポンプと連結したカテーテルによって達成してもよく、そのカテーテルは、上記患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と連絡するように配置する。上記方法は、さらに凝固障害と関連したシグナルを感知する方法を有してもよく、上記シグナルは電気的シグナルあるいは化学的シグナルであってもよい。上記方法は、さらにそのシグナルに反応して電気刺激を調節する方法を有することが好ましい。
【００２６】
上記の方法および装置は、さらに概日リズムと関連したシグナルを感知する方法を有してもよく、例えばそのシグナルとは、１日の時間や体内の神経ホルモン化学物質の濃度などである。上記シグナルは、化学的センサーや機械的センサーによって発生する電気シグナルでもよい。上記の方法および装置は、さらにそのシグナルに反応して上記電気刺激を調節する方法を有することが好ましい。
【００２７】
本発明の別の実施例によれば、患者の気管支障害に作用する方法は、少なくとも１つの神経節が気管支障害と関連した患者の交感神経神経鎖にある、少なくとも１つの神経節と連絡した電極を配置し、電気シグナルを上記電極にかけることで少なくとも１つの神経節を刺激し、気管支障害に作用するまで少なくとも１つの電気シグナルパラメータを調節する方法を有する。好ましくは、少なくとも１つの神経節をＴ−１〜Ｔ−４神経節、頸部神経節、その組み合わせから成るグループから選択する。
【００２８】
上記の方法は、さらに少なくとも１つの神経節に一定量の薬物を投与し、その量を上記の少なくとも１つの神経節を電気的に刺激する効果によって決定する方法を有してもよい。上記の投与は、ポンプと連結したカテーテルによって達成してもよく、そのカテーテルは、上記患者の交感神経鎖にある少なくとも１つの神経節と連絡するように配置する。
【００２９】
上記の方法は、さらに気管支障害と関連したシグナルを感知する方法を有してもよく、上記シグナルは電気的シグナルあるいは化学的シグナルであってもよい。上記の方法は、さらにそのシグナルに反応して電気刺激を調節する方法を有することが好ましい。
【００３０】
上記の電気シグナルに関する以下のパラメータは、前述の実施例と本明細書で詳細を考察する実施例に当てはまる。少なくとも１つの所定の部位を刺激する、上記の電気シグナルは、持続的あるいは断続的とすることができる。上記電極は、単極、双極、あるいは多極のいずれとしてもよい。振動する電気シグナルは、約０．１．ｍｕ．Ｖ〜約２０Ｖの電圧で操作することが好ましい。より好ましくは、上記の振動する電気シグナルを、約１Ｖ〜約１５Ｖの電圧で操作する。微小刺激では、０．１．ｍｕ．Ｖ〜約１Ｖの範囲で刺激することが好ましい。好ましくは、上記電気シグナル源を約２Ｈｚ〜約２５００Ｈｚの周波数で操作する。より好ましくは、上記電気シグナル源を約２Ｈｚ〜約２００Ｈｚの周波数で操作する。好ましくは、上記の振動する電気シグナルのパルス幅を約１０マイクロ秒〜約１，０００マイクロ秒とする。より好ましくは、上記の振動する電気シグナルのパルス幅を約５０マイクロ秒〜約５００マイクロ秒とする。好ましくは、電極が単極の場合は単極、電極が双極の場合は双極、電極が多極の場合は多極で、上記の振動する電気シグナルをかける。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
電気刺激によって治療可能な生理障害は数多くある。このような生理障害の多くの原因は、神経節として知られる神経クラスター、つまり交感神経系を形成する脊柱の外に沿って伸びた、神経クラスターの配列あるいはその組み合わせに障害が生じることと考えられる。重要なことに、本発明は神経節の機能障害と関連していない疾患の治療にも応用できるが、むしろ交感神経節の刺激によって利益を受ける疾患の治療に応用できる。例えば、アルコール依存症のため心筋症になった場合、胸頸部の上部交感神経節の刺激によって利益があるかもしれないが、異常な交感神経クラスターによる心筋症では利益はない。
【００３２】
そのすべてがこの参照により本明細書に盛り込まれ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，  Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許公開番号２００２０１０７５５３Ａ１では、心室機能不全、心不全、その他の心疾患を改善するため、神経系を電気的に刺激する方法と装置について述べている。しかし、この特許公開では、治療可能な広範な疾患や本明細書に説明した好ましい治療プロトコルの確立など、本発明の多数の重要な側面を評価していない。
【００３３】
交感神経系および副交感神経系は、自律神経系、または植物神経系とも呼ぶことができる。上記自律神経系は、交感神経枝と副交感神経枝を有する。これら２種類の枝は、一般に反対の機能を持つ。さらに、交感神経系と副交感神経系には、中枢要素と末梢要素がある。中枢要素は脳から出て、数例を挙げると前頭葉、視床、視床下部、海馬、小脳、脳神経を含む脳幹の核などの構造を含む。これらの中枢要素は広範な上行性、下行性の伝達路と連絡しており、情報ハイウェイと同じように情報の束を運ぶ。自律神経系の末梢要素は、頭蓋基底から尾骨まで伸び、基本的には脊柱全体を網羅する。副交感神経群は主に頭蓋部と頸部にあるが、交感神経群は主に下頸部、胸部、仙骨部にある。末梢の交感神経系は、卵／球状の構造（電球）の交感神経節と脊椎傍交感神経鎖（電球につながるコード）を有する。また、交感神経鎖と副交感神経鎖の解剖学的構造には、重要な違いがある。交感神経鎖は、長い突起を出す、より密接した神経の束である。従って、節後線維は長く、終末器官に行く。一方、副交感神経はより拡散したネットワーク／配列の神経節で、終末点に非常に近いため、そこから出る節後線維は通常、終末器官にある。交感神経系には広範に及ぶ作用を示す複数、個々の交感神経節があるため、これは、神経調節療法にとって重要な特徴である。
【００３４】
自律神経系には求心性線維と遠心性線維があるため、刺激／調整すると終末器官（遠心性）と求心性の脳や中枢神経系の両方に作用することができる。これは、迷走神経刺激の作用機序と同様の概念であり、すなわち逆性、求心性、逆行性である。
【００３５】
交感神経線維と副交感線維（軸索）は異なる作用を生じるインパルスを伝達するが、そのニューロンの形態は同様である。ニューロンは小さく、卵形の多極細胞であり、有髄軸索と様々な数の樹状突起がある。すべての線維は末梢神経節のシナプスを形成し、神経節性ニューロンの無髄軸索が内臓、血管などの神経支配される構造にインパルスを伝える。このような配置のため、脳神経の核、胸腰外側角細胞、仙骨部の灰白質にある自律神経細胞の軸索は、交感神経節前線維に停止するが、神経節細胞の軸索は交感神経節後線維に停止する。これらの交感神経節後線維は、神経節と呼ばれる神経細胞の小さな節に収束し、頸部、胸部、腹部の椎体と並んである。特に、星状神経節は第７頸椎と第１胸椎の間の椎間腔に隣接して、側方に位置する。第１、２、３、４胸部神経節は、胸腔両側のそれぞれの椎体の隣にある。自律神経系の一部としての神経節の作用は広範である。その作用は、インスリンの生産、血圧、血管緊張、心拍数、発汗、体温、血中グルコース値、性的刺激、消化までに及ぶ。
【００３６】
本発明では、少なくとも１つの刺激電極を交感神経鎖に沿った特定部位に移植することで、生理障害を治療する方法および装置を示す。好ましくは、本発明は、前述の体内部位、臨床的に適応となる場合は両側で、交感神経鎖の所定の部位と隣接するか連絡して電極を外科的に移植し、様々な生理障害あるいは病的状態を治療する方法を示す。図１は、交感神経線維と副交感神経線維を示した自律神経系の概略図である。
【００３７】
多くの場合、好ましい作用は神経組織を刺激するか、可逆的に遮断する。本出願で「遮断する」あるいは「遮断」という用語を用いる場合、神経のインパルス伝達を中断、調節、抑制することを意味する。異常な調節によって上記経路が興奮するか、上記経路の抑制がなくなる可能性があり、その最終結果としては知覚あるいは反応が亢進することになる。治療は、シグナル伝達の遮断あるいは抑制フィードバックの刺激で測定することができる。電気刺激により、そのような標的神経構造の刺激が可能であり、同様に重要なことには、神経系の全体的な破壊を防ぐことになる。さらに、電気刺激パラメータを調節し、その利益を最大限とし、副作用を最小限とすることができる。
【００３８】
上胸部に電極を移植するため、様々なアプローチが利用できる。電極移植には３つの一般的に用いられる方法を採用することができ、それらは：胸部後傍脊椎交感神経切除術、胸腔鏡下交感神経切除術、腹膜後腰椎交感神経切除である。詳細については、本明細書にこの参照により組み込まれる「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｉｎ」，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．ＲＤ  ５９５．５．５８７（２００１）を参照する。開腹手術については、前鎖骨上法、経腋窩法、後傍脊椎法を用いる。後傍脊椎法を修正したものが、多くの神経外科医に好まれている。他の方法と異なり、この経路では両側性の場合に別々に切開する必要がない。この方法では交感神経節と伝達枝をより直接的に露出することができる。後腹膜側面法が主に用いられるため、開腹手術の選択肢は通常腰部の電極留置に限られている。改善した外科手術でも、開腹術は比較的観血的な方法である。過去１０年間のビデオ補助による内視鏡画像法の開発と器具の改善により、内視鏡手術が増加した。内視鏡手術に対する興味が急激に高まることで、腰部電極移植に引き継がれるはずである。経皮的高周波胸部移植術は、電極の留置に重大に利点をもたらすように思われる。この方法は内視鏡手術よりも非観血的であり、他の経皮的手術よりも改善されている。この方法は静脈内に鎮静剤を投与し、局所麻酔により外来で行うことができるが、病巣部位の特定に高度な技術的困難が伴うため、あまり広く受け入れられなかった。リアルタイムの術中磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、腰部の交感神経節の特定に有用と考えられる。
【００３９】
本発明では、交感神経切除術などでこれまでにみられた多数の欠点については触れていない。神経調節を行い、いつ、どの程度の神経調節が必要かを検出することができる点は、非常に重要である。電極自体は、神経節に露出していない電極部分を遮蔽するようにデザインすることができる。また、上記電極は骨、軟組織、肋骨、椎体に固定することもできる。必要なことは、上記電極を交感神経鎖の望みの神経節に露出させるか、接触させるだけである。好ましくは、筋肉の側枝の刺激を避けるが、神経死を避けるため、神経節を圧縮しないようにする。交感神経鎖の神経支配は、本発明の方法と装置を利用する広大な機会を与えている。電極自体を神経節内に移植することもできる。
【００４０】
今度は図２を参照すると、患者１００が側臥位で描かれ、上記の患者１００の臀部が手術室台の屈曲した接合部の下に来ることが望ましい。続いて手術台を曲げると、患者の臀部が落ちることで肋骨がやや離れるため、作業するための肋間腔が広がる。同側の腕をアームホルダーで外転させる。手術台をやや前方に回転し、逆のトレンデレンブルグ法を利用すると、すぐに肺が収縮可能となることで、さらに上傍脊椎部の露出が最大限となり（図３および４）、後胸壁の尖端からはずれて落ちる。この体位では交感神経鎖が胸膜外にある椎体が露出するため、上記手術を行う前に、これは患者１００の好ましい体位である。
【００４１】
上記手術は、患者１００に全身麻酔をかけ、管腔が二重の気管内チューブから挿管して開始する。上記の管腔が二重の気管内チューブでは、二酸化炭素吸入を行わずに、１つの肺を換気し、手術を行うもう１つの肺を圧潰することができる。刺入口１０４と示した第５肋間腔の腋窩中線を切開する。刺入口１０４は様々な理由で用いることができるが、手術中にビデオ補助を行えるように、刺入口１０４をテレスコープビデオの刺入口として用いることが好ましい。内視鏡観察下、刺入口１０６と示した前腋窩線の第３あるいは第４肋間腔に第２の切開を行う。刺入口１０６は器具を通す通路として用いることが好ましい。刺入口１０２と示した第５肋間腔の肩甲骨と臀部のすぐ下、後腋窩線で第３の切開を行う。刺入口１０６は第２の器具を通す通路として用いることが好ましい。好ましくは、胸腔鏡交感神経切除術で行った第３の切開は、長さ約２ｃｍである。必要に応じてさらに切開（つまり刺入口）を作ることもできる。
【００４２】
今度は図３および図４を参照すると、それぞれ軸方向の断面図と手術シグナルの露出図を示しており、様々な生理障害と病的状況を治療するための、交感神経鎖の関連部位の手術での露出と準備を示している。肺１１０を圧潰した後、必要であれば作業用刺入口の１つから扇形に広がった器具で引き下げ、肋骨１１６と椎体１１８の接合部にある縦に高くなった構造として、交感神経鎖１１２を壁側胸膜１１４の下に見えるようにする。交感神経鎖１１２の上にある部分の第１、第２肋骨の間で壁側胸膜１１４をつかみ、剪刀１２０あるいは内視鏡用焼灼器を用い、第１肋骨のすぐ下で垂直に壁側胸膜１１４を切開することで交感神経鎖１１２を露出させる。
【００４３】
今度は図５を参照すると、交感神経鎖の特定部位に多チャンネル刺激電極１２２を示しており、ここでは刺激電極１２２の移植を描写している。上記の交感神経鎖１１２を露出したら、治療する生理障害あるいは病的状態に関連した交感神経鎖の所定の部位に隣接して、多チャンネル刺激電極１２２を移植する。好ましくは、治療する生理障害あるいは病的状態と関連した、交感神経鎖の所定の部位は、直接、交感神経鎖にある単一の神経節あるいは交感神経鎖にある複数の神経節の中とするか、隣接させる。上記の刺激電極１２２は、近隣の組織あるいは壁側胸膜１１４の適所で縫合することが好ましい。上記の刺激電極を配置する交感神経鎖の周辺は、治療する生理障害あるいは病的状態によって決める。
【００４４】
上記の電極１２２は、刺激のエネルギー源／電源となる電源（電池／パルス発生器である可能性が最も高い）に接続する。上記の電源は電極１２２に埋め込むか隣接させた電池とすることができ、（心臓ペースメーカーあるいは深部脳刺激装置として）刺激部位から離れた頭部あるいは胸部の遠隔部位に移植することもできる。上記の接続ケーブルは、近くの手術用刺入口の１つから胸腔を通して出すことができ、電気シグナル源まで皮下を通し、次にこの電気シグナル源は交感神経節の所定の治療部位を刺激するように操作し、副作用を最小限として生理障害の臨床作用を低下させる。
【００４５】
上記電極１２２を所定の位置に縫合したら、上記の電気シグナル源を活性化し、それによって振動し、特定のパルス幅を持つ電気シグナルを電極１２２にかける。上記電極１２２は移植するか、縫合するか、ステープルで留めるか、そうでなければ所定の位置に固定してもよい。上記電極１２２は神経節と接触させることが好ましいが、単に電気的に連絡するだけでもよい。上記の振動する電気シグナルは継続的、あるいは断続的にかけてもよい。さらに、電極を１つ以上の神経節に直接移植するか、隣接させて移植する場合、上記の振動する電気シグナルは１つの電極にかけて他方の電極にはかけなくてもよく、またその逆も同様である。望みの目標を達成するため、刺激する極、パルス幅、振幅、また刺激回数を調節することができる。上記の振動する電気シグナルをかけると、電極１２２が配置されている交感神経鎖の部位が刺激される。この刺激は神経活動を亢進することも、抑制することもある。次に、治療している生理障害が明らかに軽減するまで、この振動する電気シグナルの周波数を調節する。次にこれより、理想の周波数を検討する。上記の理想の周波数が決定したら、上記の振動する電気シグナルをその理想周波数で維持する。上記の振動する電気シグナルは、約０．１．ｍｕ．Ｖ〜約２０Ｖの電圧で操作することが好ましい。より好ましくは、上記の振動する電気シグナルは、約１Ｖ〜約１５Ｖの電圧で操作する。微小刺激では、０．１．ｍｕ．Ｖ〜約１Ｖの範囲で刺激することが好ましい。好ましくは、上記電気シグナル源を約２Ｈｚ〜約２５００Ｈｚの周波数で操作する。より好ましくは、上記電気シグナル源を約２Ｈｚ〜約２００Ｈｚの周波数で操作する。好ましくは、上記の振動する電気シグナルのパルス幅を約１０マイクロ秒〜約１，０００マイクロ秒とする。より好ましくは、上記の振動する電気シグナルのパルス幅を約５０マイクロ秒〜約５００マイクロ秒とする。好ましくは、上記の振動する電気シグナルを、電極が単極の場合は単極、電極が双極の場合は双極、電極が多極の場合は多極とする。
【００４６】
電極あるいはそのケーシングは、免疫反応誘発のリスク（可能性）を低下させるため、不活性物質（シリコン、金属、あるいはプラスチック）で作ることができる。ＭＲＩや他の走査技術との適合性について電極を検討する必要があり、本発明ではＭＲＩ（または他の操作技術）に適合した電極を用いる必要がある。電極は移植部位にしっかり固定する必要がある。上記の刺激シグナルは、電圧、周波数、電流、強度、極の組み合わせなど、様々なパラメータを持つと考えられる。これらのパラメータは、上記の刺激を設定、調節することで変更可能である。外科的移植あるいは後で急性エピソードが発症した時点での軽減度によって、上記の電極シグナル（出力）を特定の設定に調節することができる。電流の方向は可逆的である必要があると考えられ、そうであることが好ましい。刺激シグナル自体は、条件によって断続的あるいは継続的とすることができる。
【００４７】
上記電極の設定は、磁気シグナルによる従来の遠隔測定を利用した、現在利用できる技術により、外部から調整することができる。技術が進歩するにつれ、他の治療手段を利用し、上記刺激電極のパラメータを調節、変更することができる。次に上記電極を、ワイヤーを介して離れた電池と接続させる。本発明の実施に際して、電極の調節、センサー入力の獲得、装置を到達させる体外治療の管理に際して有用なマイクロプロセッサとソフトウェアの例は、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，  Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡから市販されているＣＩＯ−ＤＡＣ  ０８／１６およびＰＣＩ−ＤＡＳ１６０２／１６アナローグの出力、入力ボードなどがあるが、これだけに限らない。
【００４８】
刺激に用いる電極の選択は、脱分極を引き起こすために必要な電流量に影響する。上記の刺激電極が陰極（負極）の場合、電流が神経に沿って電極まで、陰極から陽極（正極）に流れ、上記の刺激電極が陽極（正極）の場合よりもはるかに低い電流で神経組織（ニューロン、軸索）の脱分極を引き起こす。
【００４９】
典型的なニューロンの放電サイクル（活動電位）は１ミリ秒まで続き、そのニューロンの内部電圧は−７０〜＋２０ミリボルトまで変化しうる。末梢神経の刺激は、刺激電極を神経の上にある皮膚に置く、経皮的方法で行うことができる。もう１つの末梢神経刺激方法では、神経と隣接するか、時には直接神経に触れた真皮から、刺激電極の針を挿入する。上記の刺激パラメータは、神経から刺激電極までの距離の関数である。
【００５０】
交感神経節の電気刺激は、従来、体内、特に刺激した神経に関連する組織あるいは系に、予期しない有益な影響を示す可能性がある。上記神経節の刺激は、特定の交感神経節および神経と関連した系を、機能的に活性化あるいは抑制する可能性がある。これらの機能は、臓器の動きやホルモンあるいは酵素の分泌に影響する（亢進あるいは抑制する）、または上記の臓器に関連し、交感神経節によってある程度制御されている特定の機能に影響するなどである。
【００５１】
以下の例では、上記神経節を部位、臓器あるいは系、電気刺激の利益を受ける可能性がある疾患に分類する。本発明の目的で、神経節の位置に対応する３つの基本的な部位は、頸部神経節、胸部神経節、腰部神経節である。仙骨部にも電極を移植できるが、技術的にはこの仙骨部に交感神経節はない。しかし、この部位の外と連絡した他の部位（例えば腰部）の神経を刺激し、腰部神経節を刺激する方法とすることができる。明らかに、これらの部位はさらに、それぞれ上部、中部、下部に分けることができる。これらの部位あるいはその一部に電極を配置すると、ヒトの構造と関連した多くの疾患に好ましい影響をもたらすように見える。優先する疾患を示すわけではないが、以下の例を本発明の有用性と新規性を説明するために示し、これを制限する意図はない。簡潔にするため、特定の神経節を文字と数字あるいは文字と数字の組み合わせあるいは連続で表現する（例えば、第２胸部神経節を「Ｔ−２神経節」と表し、第４腰部神経節を「Ｌ−４神経節」と表すなど）。
【００５２】
例１
交感神経の電気刺激を利用し、例えば、交感神経の出力が異常に高いか低い、心疾患を治療することができる。交感神経節前線維は、主に上頸部からＴ−４あるいはＴ−５神経節の交感神経幹神経節にあり、より長い節後線維は、その長い頸部および胸部の交感心臓神経から直接心臓に行く。実際、心臓の微小循環を軽減、亢進する脊髄の刺激は、実は、交感神経系で、中枢自律神経系から交感神経節に行く脊髄のハイウェイ／路を通る脊髄線維を介して調整されていると考えられる。一方、心臓に行く副交感神経節後線維は、迷走神経の心臓枝から心臓に到達し、心臓あるいはその周囲にある小さな内皮下の神経節で、心臓神経叢の神経節を中継する。以下の考察で詳細を示すため、心不全、不整脈、狭心症の３つの代表例を強調する。先進国での最も一般的な死因は、心臓に関連するものである。これらの心臓異常は、弁膜症から、血管疾患、不規則な電気活動まで様々となる可能性がある。これらの疾患の多くに対する治療で現在、頼みの綱となっているのは、広範な薬物療法、手術アプローチ、また血管内の方法などである。最も多く利用されている一般的な治療は、薬物の利用などである。多くの薬物が心臓関連の症状を軽減することが分かってきたが、心筋梗塞後に寿命を延長することが実際に証明された薬物はほとんどない。
【００５３】
延命効果がある２つの最も多く引用される薬物は、アセチルサリチル酸（アスピリン）とβ遮断薬である。β遮断薬は、血圧の低下、心拍数の低下、心収縮性の低下、それによる心臓の酸素需要の低下など、様々なメカニズムを介して心臓の交感神経系の作用を抑制する。心疾患患者の生存を改善する点で、β遮断薬の最も有益な作用は、おそらく抗不整脈作用である。これらの作用は心臓の機能と効率を引き延ばし、高める。その作用機序は、心臓で停止する遠心性交感神経繊維の化学的遮断などである。これらの神経繊維は、星状神経節として知られる神経クラスターから出ている。β遮断薬は、非選択的に、あるいはほぼ心臓にしか認められないβ１受容体特異的に、βアドレナリン作動系を遮断することで作用する。プロプラノロールなどの非選択的βアドレナリン遮断薬はβ−２系も遮断し、感受性の高い患者では、生命に危険を及ぼす気管支痙攣を生じうる。薬物は全身に投与するため、特異的β１遮断薬でも傾眠、幻覚、悪心、下痢、インポテンス、通常併発する頻脈のない低血糖、発熱、関節痛などの副作用を持つことが知られている。従って、β遮断薬が有用なすべての疾患あるいは病状に対し、本発明の電気刺激を応用することができるように思われる。β遮断薬と電気刺激を併用することで、相加的、また相乗的な作用もみられると考えられる。電気刺激はβ遮断薬の副作用を軽減することも、効果を減弱することもありえる。
【００５４】
上記の交感神経の心臓への流れは、星状神経節と最初の４つの胸部神経節に起始する。上記の交感神経系は心臓にシグナルを送り、心収縮性、心拍数を増加させ、ＱＴ間隔を延長する。特に、上記の星状神経節、第１、２、３、４胸部神経節は、胸腔両側のそれぞれの椎体の隣にある。しかし、左側では、大部分の交感神経出力が心臓に行くことが証明された。右側を刺激するか障害すると、心臓パラメータのわずかな変化が認められる。実際、ヒトで左側の星状神経節を刺激すると、心臓の駆出分画、ＱＴ間隔、血圧に影響することが証明された。
【００５５】
イヌの交感神経節（星状および胸部神経節）を刺激すると、アンギオテンシンＩＩレベルが変化することが示された。従って、交感神経節の刺激はアンギオテンシン系に有益と考えられる。アンギオテンシンＩＩは、複数の心疾患、血管疾患、腎疾患の病体生理に関与する化合物（オクタペプチド）である。アンギオテンシンＩＩは心臓の機能に影響することが知られており、冠動脈の平滑筋細胞、内皮、交感神経終末に作用することが知られている。レニン−アンギオテンシン系の異常な機能は、高血圧と腎疾患にも関与しているとみなされてきた。様々な薬物療法が、その生産やアンギオテンシンＩＩ受容体を遮断することを目的としている。局所のアンギオテンシン系が神経節の機能に関与していることについては、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｇｓ．１１０−１１６，Ｊａｎ．５／１９，２００１に発表された、Ｋｕｓｈｉｋｕらの「Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎ  ＭＲＮＡ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｐｒｅｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  Ｇａｎｇｌｉａ」で考察され、ここにその全体がこの参照により組み込まれている。
【００５６】
交感神経刺激は、凝固が亢進したプロトロンビンの状態にも有益と考えられる。交感神経ニューロンは、血管壁を神経支配する軸索終末で組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）を合成、輸送、保存する。交感神経刺激により、ＴＰＡが血管壁から血中に急激に流れる。ＴＰＡは、抗トロンビン／凝固作用を持つタンパク質である（つまり、ＴＰＡは基本的に微小凝血塊を溶解する）。交感神経節の刺激は、全身の凝固障害がある患者に有用と考えられる。
【００５７】
異常な心臓の交感神経出力（狭心症や心不全など）の治療については、刺激電極１２２を星状神経節の下１／３に埋め込む。好ましくは、刺激電極１２２を星状神経節の下１／３と上胸部神経節に埋め込む。より好ましくは、上記電極１２２を星状神経節の下１／３とＴ−１、Ｔ−２、Ｔ−３、Ｔ−４神経節に埋め込む。例えば、心筋梗塞後の狭心症患者に対しては、心拍数と酸素消費量の低下、また心拍数の変動が大きくなることを期待するが、これらはすべて予後アウトカムにプラスとなることが証明された。高周波数で刺激することで、上記の交感神経の流れは抑制される。一方、心不全患者では、低周波数で刺激すると交感神経の流れを駆動し、心収縮性と拍出が増加する。上記周波数を調節すると、特に、心臓への交感神経出力を駆動（亢進）するか抑制し、望みの作用を達成できる。従って、胸部神経節は血管系の血管拡張作用や血管収縮作用だけでなく、心収縮性もサポートする。電極１２２を下部胸部神経節に移植すると、高血圧での神経ホルモン放出にも影響しうる。
【００５８】
うっ血性心不全の治療については、これらの患者で認められる複数の異常について、心血管系の概日リズムが失われるようにみえることが観察された。身体には心拍数と血圧の自然な概日リズムがあり、少なくとも一部は神経ホルモン放出の概日リズムで制御されている。典型的には、心拍数と血圧は早朝の睡眠中に最も低く、覚醒前に神経ホルモンの放出が急激に増加する。動物モデルでは、概日リズムが平坦となる範囲が心臓のβ１アドレナリン受容体の脱感作の程度と関連している。スピロノラクトンやジゴキシンなど、うっ血性心不全の治療に対する確立された薬物治療の効果については、概日リズムの再確立が考えられる１つのメカニズムである。
【００５９】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系は、圧力／容積のホメオスタシス制御、またうっ血性心不全など、より重篤な心血管疾患の進行が示される前駆状態の高血圧発症に関与する、ホルモンメカニズムの１つである。この系の主な活性種であるアンギオテンシンＩＩは強力な血管収縮物質であり、アルドステロン分泌を刺激する、ナトリウムと体液貯留を促進する、レニン分泌を抑制する、交感神経系活性を亢進する、バソプレッシン分泌を刺激する、プラスの心変力作用を引き起こす、他のホルモン系を調節するなど、他の生理作用を示す。
【００６０】
うっ血性心不全の治療では、患者の概日リズムの回復が覚醒時の生理機能を神経ホルモンでより自然にコントロールできるため、経口β遮断薬あるいはアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ−Ｉ、１）や併用療法よりも大きな治療利益をもたらし、（インポテンスや疲労感などの）副作用が軽減する。現在、神経ホルモンの放出を完全に抑制すると、うっ血性心不全患者に危険であるというエビデンスがある。β遮断薬とＡＣＥ−Ｉあるいはアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）との併用は、プラセボと比べ、明らかに有意な臨床上の利益をもたらすが、３種類の薬物すべて（アンギオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、ＡＣＥ−Ｉ）を併用すると、最近の臨床試験（ＶＡＬ−ＨＥＦＴ試験）では予想外に死亡率が過剰となった。直接交感神経鎖を刺激し、概日リズムにパターンを導入することで、１日がかりの薬物治療で安全に達成することができるよりも大きな、神経ホルモン放出のダウンレギュレーションを１日の中で数回達成することが可能なはずである。このさらなる神経ホルモン放出のダウンレギュレーションにより、心筋細胞のβ１アドレナリン受容体が大きくアップレギュレートし、感作する。
【００６１】
交感神経節の刺激は、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物レベルと受容体の発現を調節することが示された。本発明の目的で、レベルの調節は濃度変化あるいは生物活性の変化に相当する。
【００６２】
交感神経鎖の刺激は、身体の神経ホルモン放出を抑制、あるいはダウンレギュレートする。周波数、エネルギーや電極に対する電気シグナルの他のパラメータを利用して、電極１２２により交感神経刺激をコントロールすると、神経ホルモン放出が調節される。神経ホルモン放出の調節は、身体の概日リズムのコントロールに用いることができる。β１アドレナリン受容体経路を介してシグナリングを亢進するとともに、（周波数、エネルギー、あるいは産出量に関する他のパラメータの変化により、交感神経鎖刺激をさらに調節することで）神経ホルモンの放出を急速に回復させることができれば、活性が上昇したときに心臓の機能を改善することが可能となる。概日リズムの回復のみ、あるいは薬物治療と併用した場合、うっ血精神不全の治療に対する患者の反応性を改善することができる。
【００６３】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）は、圧力／容積のホメオスタシス制御、またうっ血性心不全など、より重篤な心血管疾患の進行が示される前駆状態の高血圧発症に関与する、ホルモンメカニズムの１つである。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は、腎臓の傍糸球体細胞から酵素レニンが分泌されることで始まる。上記の酵素レニンは自然に発生する物質アンギオテンシノーゲンに作用し、デカペプチドのアンギオテンシンＩを放出させる。このデカペプチドはアンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）によって開裂し、この系の主な活性種であるアンギオテンシンＩＩとなる。アンギオテンシンＩＩは強力な血管収縮物質であり、アルドステロン分泌を刺激する、ナトリウムと体液貯留を促進する、レニン分泌を抑制する、交感神経系活性を亢進する、バソプレッシン分泌を刺激する、プラスの心変力作用を引き起こす、他のホルモン系を調節するなど、他の生理作用を示す。本実施例をさらに理解するために重要な参考文献は、Ｇｉｌｅｓ，ＴＤ，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ７０：９８Ｃ−１０１Ｃ，１９９２’Ｔｅｅｒｌｉｎｋ，ＪＲ，Ｃｌｏｚｅｌ，ＪＰ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６４：Ｈ２１１１−８，１９９３、Ｐａｎｉｎａ，Ｇ，Ｋｈｏｔ，ＵＮ，Ｎｕｎｚｉａｔａ，Ｅ，Ｃｏｄｙ，ＲＪ，Ｂｉｎｋｌｅｙ，ＰＦ，Ａｍ  Ｈ  Ｊ  １２９：７４８−５３，１９９５、Ｃｏｏｋ−Ａｒｉｅｌ，Ｈ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍ  ５５  Ｓｕｐｐｌ３：Ｓ５−１１，１９９８、Ｗｉｔｔｅ，Ｋ，Ｈｕ，Ｋ，Ｓｗｉａｔｅｋ，Ｊ，Ｍｕｓｓｉｇ，Ｃ．，Ｅｒｔｌ，Ｇ，Ｌｅｍｍｅｒ，Ｂ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ４７：３５０−８，２０００、Ｙｅｅ，ＫＭ，Ｐｒｉｎｇｌｅ，ＳＤ，Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ，ＡＤ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３７：１８００−７，２００１、Ｍｏｎｓｏｏｒ，ＧＡ，Ａｂｉｏｓｅ，Ａ，Ｗｈｉｔｅ，ＷＢ，Ｃｏｎｇｅｓｔ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ７：３１９−２４，２００１、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ，Ｍ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３１  Ｓｕｐｐｌ  ２：２６−３０，２００１などであり、そのすべてが、これらの文献が本発明を支持する程度に、本明細書にこの参照によりそのまま組み込まれている。
【００６４】
例２
一般的には反射性交感神経性ジストロフィー症候群あるいはＲＳＤＳとして知られる複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型は、２５年前に報告された。レイノー症候群、血管運動の不安定性、職業デジタル血栓症（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、動脈硬化性閉塞性疾患など、この疾患の一部あるいは全体を説明するため、いくつかの同意語が一般的に用いられてきた。一方ＣＰＲＳ  ＩＩ型は、カウザルギーとしても知られ、末梢神経の障害後に発症する、局所的な疼痛症候群であり、南北戦争中にＷ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ博士によって初めて報告された。患部の神経領域で自然に疼痛が発症し、その部位以外に拡散することもある。血管運動異常と巣状の浮腫は単独で生じるか、ＣＲＰＳ  Ｉ型およびＩＩ型と併発することがある。これらは重篤な障害をもたらす疾患群であり、神経、皮膚、筋肉、血管、骨が同時に関与する。ＣＲＰＳに伴う症状は多いが、唯一の共通因子は疼痛である。疼痛は通常１つ以上の四肢に生じ、慢性、持続的でヒリヒリする性質で説明される。ＣＲＰＳによる全身の疼痛症候群も報告された。症状は残る場合と残らない場合がある。これらの症状としては、腫脹、萎縮あるいはジストロフィーに至る可能性がある運動機能の制限、振戦による局所のジストニアあるいはスパスム、萎縮、乾燥、スケーリングなどの皮膚の変化、また関節の圧痛や腫脹を伴う骨の変化などがある。さらに、血管運動の不安定性は、レイノー現象（寒いところに出ると指の色が変化する、疼痛を伴うなど）、寒いと血管が収縮し、暖かいと拡張する、発汗が亢進することから成る。
【００６５】
上記の病因は、現在十分理解されておらず、認識されないことも多い。多数の誘発因子がＣＲＰＳと関連しており、軽度の外傷、脳あるいは脊髄の病巣、虚血性心疾患、心筋梗塞、手根幹症候群などの反復される蓄積外傷が含まれる。しかし、多くの患者で明確な誘発イベントを同定することはできない。ＣＲＰＳの持続期間は異なり、多くの症例で疼痛は少なくとも２年間持続され、一部の症例では無期限である。患者によっては緩解と増悪の期間を生じる。緩解期間は数週間、数ヶ月、あるいは数年の場合がある。平均発症年齢は３０歳代中頃で、青年期や若年成人でのＣＲＰＳ発症率が増加しているというエビデンスも増えつつある。例えばドイツのみで、ＲＳＤの年間発生数は１５，０００と推定されている。男女とも罹患するが、この症候群の発生数は女性で高い。非外科的治療は、薬物療法、理学療法、様々な末梢あるいは交感神経ブロック、経皮電気的神経刺激、外科的な交感神経切除術から成る。治療に対する患者の反応は、直接初期の診断と治療に関連する。しかし、治療に対する全体の反応率は低く、５０％以上の患者が数年後に重篤な疼痛や障害を生じる。
【００６６】
複合性局所疼痛症候群Ｉ型（具体的には上肢の反射性交感神経性ジストロフィー）の治療に関しては、刺激電極１２２を星状神経節の下部に移植する。好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下部と上胸部神経節に埋め込む。より好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下１／３とＴ−２、Ｔ−３、Ｔ−４神経節に埋め込む。刺激する１２２の電極、パルス幅、振幅、また刺激周波数を調節し、望みの目標を達成することができる。
【００６７】
例３
多汗症は過剰な発汗で特徴付けられる。この疾患はかなり顕著となる可能性があり、何十万人もの患者に生じ、患者の多くがその疾患を単に恥ずかしがっているだけではなく、実際身体に障害がある。これらの障害には、常に手をぬぐうこと、社会的回避、仕事の回避、運転中にハンドルを握るなどの作業が困難なことなどがある。０．１−０．２％の若年成人が重度の手のひらの多汗を生じていると推定された。
【００６８】
手のひらあるいは他の多汗を生じている患者では、第１、第２、第３、第４胸部神経節が、手の汗腺に異常なシグナルを発生する上で重要な役割を果たしている。現在、この病状に対して有効な薬物治療はない。手のひらの多汗の介入治療として現在標準となっているのは、いくつかの外科的アプローチの１つにより、星状神経節と上胸部神経節を損傷することである。
【００６９】
手のひらあるいは脇の多汗では、上記電極１２２を星状神経節の下部に埋め込む。好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下１／３と上胸部神経節に埋め込む。より好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下部とＴ−２、Ｔ−３、Ｔ−４神経節に埋め込む。
【００７０】
例４
顔面紅潮は、感情や社会的刺激によって容易に誘発される、過剰で頻回な顔面の紅化である。紅潮は、他人と食事をする、誰かと会う、買い物をする、公衆の前で話すなど、日常的な生活の正常なイベントによって、即効で出現する。この疾患はかなり顕著であり、対人恐怖症に罹患している人のうち、大きなパーセンテージに影響する。対人恐怖症の有病率は約１０％であり、米国だけで３千万人である。医学界の大勢が顔面紅潮は普通あるいは正常であると考えているが、実際多くの患者は、彼らの生活の質に重大なマイナスの影響をもたらしていると述べている。２４４名の患者がこの疾患に対して切除術を受けた最近の研究では、患者の１７％が定期的な病欠や早期退職をせざるを得なかった。患者の１／４が自殺を考え、１／２が顔面紅潮を軽減する方法としてアルコールを用いた。
【００７１】
正常な皮膚、特に顔面の紅潮は、感情的な刺激によって引き起こされる皮膚血管の血管拡張作用が反映したものである。この作用は、交感神経鎖の上胸部に起始する交感神経系を介している。顔面紅潮に罹患している患者では、第１、第２、第３胸部神経節が、顔面と頸部の血管への異常なシグナル生成に重要な役割を果たしている。現在、この疾患に対して有効な薬物治療はない。前述の研究では、患者の２２％がβ遮断薬と呼ばれる薬物を試みたが、改善は最小限か全くみられなかった。また、多くの患者が、認知療法や行動療法などの高価な心理的治療を受けているが、有意な症状の軽減はみられない。顔面紅潮の介入治療として現在標準となっているのは、いくつかの外科的アプローチの１つにより、星状神経節と上胸部神経節を損傷することである。
【００７２】
顔面紅潮の治療では、上記刺激電極１２２を星状神経節の下部に移植する。好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下１／３と上胸部神経節に埋め込む。より好ましくは、上記刺激電極１２２を星状神経節の下部とＴ−１、Ｔ−２、Ｔ−３神経節に埋め込む。
【００７３】
例５
Ｔ−６からＴ−１２神経節と腰交感神経節の刺激は腸を支配し、胃腸運動疾患の治療に有用と考えられる。胸部交感神経節の電気刺激は、ＧＩ、腸、内臓の疼痛や肝臓および胆管の疼痛治療にも有用と考えられる。さらに、腰交感神経節と仙骨交感神経の刺激は、骨盤痛（大腸、間質性膀胱炎、膀胱、卵巣、その他の生殖臓器）、およびＲＳＤ／ＣＲＰＳなどの下肢痛の治療に有用と考えられる。さらに、下胸部交感神経節と腰交感神経節、仙骨交感神経の電気刺激は、膀胱機能障害などの膀胱疾患治療に有用と考えられる。
【００７４】
上記の疾患と病状に対し、上記刺激電極１２２を下胸部神経節と腰部神経節に移植する。上記電極を移植し、続いて下胸部神経節と腰部神経節の電極１２２を刺激すると、胃腸系に作用し、上記神経系の運動性を増減させ、胆嚢炎、膵炎、炎症性腸疾患、便秘などの炎症状態で胃腸胆嚢、肝臓、膵臓を休ませる。従って、Ｔ−９、Ｔ−１０、Ｔ−１１神経節、また可能性としてはＬ−１、Ｌ−２、Ｌ−３神経節に電極を移植すると、胃腸系の運動性に影響する可能性がある。
【００７５】
例６
下頸部交感神経節と上胸部交感神経節を刺激すると、気管、気管支、肺系に影響すると考えられる。従って、下頸部交感神経節と上胸部交感神経節の電気刺激は、気道平滑筋の収縮をコントロールすることで、気道の気管痙攣エピソードや慢性痙攣（喘息など）の治療に有用と考えられる。
【００７６】
従って、この例では、Ｔ−１〜Ｔ−５神経節の下部に電極１２２を移植することが、喘息の治療に対する本発明の非常に有用な応用となりうる。また、下頸部神経節に上記電極１２２を移植しても喘息治療に有用となりうる。
【００７７】
例７
下胸部と腰部での上記電極１２２の移植も、腎疾患などの腎臓の疾患に影響すると考えられる。
【００７８】
腎疾患の治療については、上記電極１２２を下胸部神経節の１つあるいは複数に移植する。好ましくは、上記刺激電極１２２をＴ−５神経節からＴ−１２神経節に移植する。
【００７９】
例８
下胸部神経節と腰部神経節の刺激は、インポテンスやその他の疾患など、性的機能障害の治療に有用と考えられる。電極１２２を下腰部に移植すると、精巣や陰茎と交感神経との関連性により、性的機能障害に影響しうる。
【００８０】
性的機能障害やその他の疾患の治療については、上記電極１２２を腰部神経節の１つあるいは複数に移植する。好ましくは、上記刺激電極１２２をＬ−１〜Ｌ−３に移植する。
【００８１】
例９
膵臓の神経を支配し、インスリン、グルカゴン、リパーゼ、その他代謝に必要な膵酵素やホルモンを変化させるため、Ｔ−６〜Ｔ−１２神経節を刺激することができる。腰部神経節の上に移植した電極１２２は膵臓に作用しうる。これは糖尿病患者のホルモン放出にも影響する。
【００８２】
膵疾患あるいは肝疾患の治療については、上記電極１２２を下胸部神経節の１つあるいは複数に移植する。好ましくは、上記刺激電極１２２をＴ−５からＴ−１２に移植する。
【００８３】
前述の手順は、既存の電極配置あるいはそれを変更したものを用いることで、最も容易に達成することができ、遠位端をより上方に、近位端と接続ケーブルをより下方とする。胸部神経節の刺激が必要な疾患では、電極１２２を胸腔に挿入し、後腋窩線の切開から適当な位置に保ち、他の作業用刺入口を用いて縫合することができる。リードを固定した後、上記の接続ケーブルは後腋窩線刺入口に残し、接続ケーブルに残った「たるみ」は胸膜腔に残す。接続ケーブル／管の近位端を上記胸腔から取り出し、延長ケーブル／管を介して皮下をくぐらせ、電気パルス発生器あるいは注入ポンプに接続することができる。パルス発生器あるいはポンプは側面部、腹壁部、臀部の皮下組織に置くことができる。過剰な液体は胸腔から吸引し、肺を再膨張させる。肺の臓側胸膜に障害があるか否かによって、吸引する胸腔チューブを用いても用いなくてもよい。上記切開を閉じ、回復室で胸部Ｘ線を取り、肺が再膨張していることを確認する。電気刺激あるいは薬物注入療法をすぐに開始するか、遅れて開始し、まず回復させる。
【００８４】
代わりに、発生した電流が神経節から胸膜表面の機能を変化させることができるため、電気刺激を用いる場合、壁側胸膜１１４を切開しないことを好む者もいるかもしれない。外科医の好みと安心感により、様々な検査処置を利用し、今後の効果的な治療の可能性を最大限とすることができる。
【００８５】
代わりに、別の実施例ではカテーテルを含め、末端あるいは側面の装置を対象とする神経節に入れ、注入ポンプ装置と同様に接続する。本実施例の注入ポンプ装置は、患者の皮下に移植することができる。上記装置には、皮下針を皮膚に挿入し、薬物などの一定量の液体試薬を注入することができる刺入口がある。この液体試薬は、上記装置からカテーテルの刺入口を介してカテーテル内に注入される。上記カテーテルを配置し、交感神経鎖あるいは副交感神経鎖の特定の注入部位に液体試薬を注入する。注入ポンプは、米国特許番号４，６９２，１４７（Ｄｕｇｇａｎ）あるいは米国特許番号６，０９４，５９８（Ｅｌｓｂｅｒｒｙら）で報告された装置の形を取ることができ、いずれもＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州ミネアポリス）に譲渡され、本明細書にこの参照により組み込まれている。
【００８６】
上記カテーテルの遠位端は円筒状の中空管で終端し、この中空管の遠位端は、従来の定位外科手技によって交感神経鎖あるいは副交感神経鎖の対象とする神経節の一部に移植する。好適な実施例では、上記遠位端に微小孔を持つ部分を作るが、数カ所に複数の孔あるいは隙間を用いることもできる。上記の管には、外側と内側に円筒形の絶縁カバーがあり、これが円筒形カテーテルの管腔を決めている。複数の糸状コイルとワイヤーの束を管に埋め込む。
【００８７】
上記の管はヒトの背中の孔から外科的に移植し、上記カテーテルは対象とする神経節上あるいはその近くに移植する。探り針を管の中心に入れて管を神経組織に刺入する際に堅さを与えることができる。上記の探り針を除いた後、中心の管腔がカテーテルを構成し、薬物などの試薬注入に用いることができる。上記カテーテルは、上記に示した方法で移植した注入ポンプと結合する。この注入ポンプをヒトの体内に移植する。
【００８８】
代わりに、上記装置を腹部に移植することもできる。上記カテーテルを２本の管に分け、これを示したとおり、脳の両側に移植する。代わりに、上記の管に別のカテーテルとポンプから薬物を供給することもできる。本実施例で作成した装置を再び参照すると、上記装置を患者の皮下に移植することもできる。上記装置は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．製、登録商標Ｉｔｒｅｌ  ＩＩのシグナル発生器モデル７４２４という形を取ることもでき、これはこの参照により組み込まれている。
【００８９】
上記管の遠位端は刺激電極に終端し、各電極を個別にワイヤーの導体を介して装置と接続する。上記ワイヤーはカテーテルから出してケーブルを形成し、移植した装置と結合させる。ある実施例では管に２つの電極を含むことができ、応用によってはさらに多数の電極が必要となることもある。
【００９０】
（特定の送達装置を用いた場合に限り、）薬物は連続的に送達することも可能で、注入する特定薬物の半減期や概日リズムなどの特定の間隔を反映させるように調節した断続的間隔で送達することができる。例えば、症状は通常、患者が寝ている夜間に落ちつくため、薬物送達率を午後１０時から午前７時の時間に合わせて低下させてもよい。
【００９１】
さらに、本実施例を拡張して電気的接触と薬物送達系を併用する、また対象部位の電気的、化学的活性を感知あるいは記録することができるシステムを含める。センサーは、米国特許番号６，０５８，３３１（Ｋｉｎｇ）に報告され、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，  Ｉｎｃ．に譲渡されたとおり、対象とする生理疾患の症状検出に適した患者の身体の一部に移植することができ、本明細書にこの参照により組み込まれている。コントロールすべき起因する症状、あるいは重要な関連症状を感知するように、上記センサーを変更する。上記センサーは、症状の原因経路と関連するか、症状によって誘発される感覚を反映した神経細胞あるいは軸索の活動を検出することができる装置の形を取ることができる。そのような検出では、センサーが内包、運動皮質、脳の大脳基底核、脊髄、神経節、神経に挿入する電極という形を取ることもできる。上記センサーが受け取ったシグナルは、増幅してから装置内に含まれる回路に伝達することができる。さらに別の形のセンサーでは、神経化合物の活動ポテンシャル（例えば、筋肉あるいは皮膚の受容体から求心性の知覚情報、あるいは対象の筋肉を制御する遠心性の運動ポテンシャル）を検出できる装置が含まれる。上記のセンサーは、特定の伝達物質、あるいは腹外側の視床など、脳の一部の間質腔で認められるその分解副産物の一定量を直接伝達することができる、イオン選択的コーティングを施した電極から成る、トランスデューサの形を取ることができる。間質の伝達物質レベルは、脳部位の相対活性の指標である。このようなトランスデューサの例は、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２０（１９９０）２４９−２５２に発表されたＣｒａｉｇ  Ｇ．ｖａｎ  Ｈｏｍｅ、Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｂｅｍｅｎｔ，Ｂａｒｒｙ  Ｊ．Ｈｏｆｆｅｒ、Ｇｒｅｇ  Ａ．Ｇｅｒｈａｒｄｔの論文「Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ＣＮＳ」に報告されている。
【００９２】
作動中、上記センサーは、生理障害によって生じる活性に関連したセンサーシグナルを発生する。次に、マイクロプロセッサがセンサーのシグナルに応じて刺激を制御し、生理障害を治療する。制御された量の試薬あるいは薬物を対象の特定神経節に送達することができるように、上記装置のマイクロプロセッサをプログラムすることができる。代わりに、上記センサーをクローズドループ・フィードバック・システムと用い、生理障害の症状を軽減するために必要な薬物送達レベルを自動的に決定することができる。
【００９３】
代わりのアプローチとしては、後部開腹胸膜外法、後経皮的アプローチ、前鎖骨上法、開腹経胸郭アプローチなどがある。しかし、多汗、顔面紅潮、複合性局所疼痛症候群、異常な心臓交感神経出力などの生理障害の治療について、新しい方法に関する特定の実施例を説明、例証してきたが、変更や修正が可能であることは当業者に明白であり、そのような変更は、本発明の広範な精神と原則の範囲内であると理解されることとし、本発明は本文書に添付された請求項の範囲によってのみ、制限されることとする。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、交感神経線維と副交感神経線維を示した自律神経系の概略図である。
【図２】図２は、それぞれ中腋窩線の第５肋間腔に観察用刺入口を１箇所、前後腋窩線の第４、第５肋間腔に２箇所の器具用刺入口がある、側臥位の患者の略図である。
【図３】図３は、１箇所の観察用刺入口と２箇所の器具用刺入口がある上胸部の軸方向断面図であり、２箇所の器具用刺入口にはそれを通して内視鏡を配置し、交感神経鎖がある同側脊椎傍部に通している。
【図４】図４は、壁側胸膜に１つの装置を挿入し、第２の内視鏡で壁側胸膜を切開し、交感神経鎖を露出させた左半胸部の露出図である。
【図５】図５は、電気刺激電極を隣接して配置し、露出させた上胸部神経節の側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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