(57)【要約】本発明は、癲癇の治療で有用な、抗痙攣薬誘導体の新規な製薬学的に許容できる塩、前記塩の製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005502629.tif 000020
の化合物の塩であって、ここで式（Ｉ）の化合物の塩はスルファメート基で形成される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項１記載の塩。
【請求項３】
アルカリ金属もしくはマグネシウム陽イオンがスルファメートの１個の水素原子を置き換える、請求項１記載の塩。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の塩がトピラメートのナトリウム塩である、請求項１記載の塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2005502629.tif 000021
の、請求項４記載の塩。
【請求項６】
以下のＸ線回折パターン：
【表１】
2005502629.tif 000022
を本質的な特徴とする、請求項５記載の塩。
【請求項７】
以下のＸ線回折パターン：
【表２】
2005502629.tif 000023
を本質的な特徴とする、請求項５記載の塩。
【請求項８】
以下のＸ線回折パターン：
【表３】
2005502629.tif 000024
を本質的な特徴とする、請求項５記載の塩。
【請求項９】
以下のＸ線回折パターン：
【表４】
2005502629.tif 000025
を本質的な特徴とする、請求項５記載の塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の塩がトピラメートのカリウム塩である、請求項１記載の塩。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2005502629.tif 000026
の、請求項１０記載の塩。
【請求項１２】
以下のＸ線回折パターン：
【表５】
2005502629.tif 000027
を本質的な特徴とする、請求項１１記載の塩。
【請求項１３】
以下のＸ線回折パターン：
【表６】
2005502629.tif 000028
を本質的な特徴とする、請求項１１記載の塩。
【請求項１４】
以下のＸ線回折パターン：
【表７】
2005502629.tif 000029
を本質的な特徴とする、請求項１１記載の塩。
【請求項１５】
以下のＸ線回折パターン：
【表８】
2005502629.tif 000030
を本質的な特徴とする、請求項１１記載の塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の塩がトピラメートのリチウム塩である、請求項１記載の塩。
【請求項１７】
式（ＩＶ）
【化４】
2005502629.tif 000031
の、請求項１６記載の塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物の塩がトピラメートのマグネシウム塩である、請求項１記載の塩。
【請求項１９】
式（Ｖ）
【化５】
2005502629.tif 000032
の、請求項１８記載の塩。
【請求項２０】
請求項１記載の塩および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の塩および製薬学的に許容できる担体を組み合わせることにより製造される製薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の塩を製薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含んで成る、製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）
【化６】
2005502629.tif 000033
の化合物を、有機溶媒中、無水条件下でアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、無水条件下でアルカリ金属低級アルコキシドもしくはアルカリ金属アミドと反応させること；および生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属塩の製造方法。
【請求項２４】
アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムであるか、アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであるか、アルカリ金属低級アルコキシドがナトリウム低級アルコキシドであるか、もしくは、アルカリ金属アミドがナトリウムアミドである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
アルカリ金属水素化物が水素化カリウムであるか、アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであるか、アルカリ金属低級アルコキシドがカリウム低級アルコキシドであるか、もしくは、アルカリ金属アミドがカリウムアミドである、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）
【化７】
2005502629.tif 000034
の化合物を、有機溶媒中、無水条件下で水素化リチウム、水酸化リチウム、リチウム低級アルコキシド、無水条件下でアルキルリチウム、もしくは無水条件下でリチウムアミドと反応させること；および生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物のリチウム塩の製造方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）
【化８】
2005502629.tif 000035
の化合物を、有機溶媒中、無水条件下でマグネシウム低級アルコキシドと反応させること；および生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の製造方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物がトピラメートである、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年７月９日出願の米国仮出願第６０／３０３，９６２号明細書（その内容はこれにより引用することにより組み込まれる）からの優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗痙攣薬誘導体の新規製薬学的に許容できる塩、前記塩の製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１（これにより引用することにより組み込まれる）は、新規抗癲癇化合物の一分類を開示する。これらの化合物の１つ、トピラメートとして知られる、２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、単純性および複合性部分癲癇ならびに続発性全身痙攣の治療における補助療法もしくは単剤療法として有効であることが、ヒト癲癇の臨床試験で立証された（非特許文献１；非特許文献２）。特許文献１、２および３（これにより引用することにより組み込まれる）は、これらの新規抗癲癇化合物の製造方法を開示する。
【０００４】
トピラメートは現在、続発性全身痙攣を伴うもしくは伴わない単純性および複合性部分癲癇の治療のため、英国、フィンランド、米国およびスウェーデンで市販されており、そして、規制による承認のための申請が現在、世界中の多数の国で係属中である。
【０００５】
Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇらは、特許文献４において、以下の式（Ａ）
【０００６】
【化１】
2005502629.tif 000002
【０００７】
［式中置換基は特許文献４に記述されるものである］
の製薬学的に許容できる誘導体を開示する。製薬学的に許容できる誘導体とは、式（Ａ）の化合物、または受領者への投与に際して式（Ａ）の化合物を（直接もしくは間接的に）提供することが可能であるいずれかの他の化合物のいかなる製薬学的に許容できるエステルもしくはこうしたエステルの塩、あるいはそれらの抗偏頭痛活性の代謝物もしくは残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）をも意味する。
【０００８】
式（Ａ）の化合物の製薬学的に許容できる塩は、製薬学的に許容できる無機および有機酸および塩基由来のものを包含する。適する酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。シュウ酸のような他の酸は、基本的に製薬学的に許容できない一方で、該特許の方法で有用な化合物およびそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の製造において有用であるかもしれない。
【０００９】
適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ４（式中ＲはＣ１−４アルキルである）塩を包含する。
【００１０】
ＭｃＥｌｒｏｙ，Ｓ．Ｌ．は、特許文献５において、以下の式（Ｂ）
【００１１】
【化２】
2005502629.tif 000003
【００１２】
［式中、置換基は特許文献５に記述されるとおりである］の化合物の製薬学的に許容できる塩を開示する。式（Ｂ）の化合物の製薬学的に許容できる塩は、例えば、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩；アンモニウム塩、モノアルキルアンモニウム塩；ジアルキルアンモニウム塩；トリアルキルアンモニウム塩；テトラアルキルアンモニウム塩；ならびにトロメタミン塩を包含する。式（Ｂ）の化合物の水和物および他の溶媒和物もまた化合物の範囲内に包含される。
【００１３】
式（Ｂ）の化合物の製薬学的に許容できる塩は、式（Ｂ）の化合物を適切な塩基と反応させること、および塩を回収することにより製造することができる。
【００１４】
Ｄｅｗｅｙらは、特許文献６において、トピラメートの製薬学的に許容できる塩を開示する。該明細書で定義されるところの製薬学的に許容できる塩は、該化合物の毒性を実質的に増大させない、塩を形成する酸および塩基を包含する。適する塩のいくつかの例は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などのような有機酸の塩を包含する。
【００１５】
われわれは、今や、その形態が製薬学的製剤の製造における使用に適する、トピラメートの新規塩形態を包含する抗痙攣薬誘導体の新規の塩形態を記述する。
【特許文献１】
米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，２４２，９４２号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，３８４，３２７号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，９９８，３８０号明細書
【特許文献５】
ＰＣＴ出願第ＷＯ  ００／５００２０号明細書
【特許文献６】
ＰＣＴ出願第ＷＯ  ００／０７５８３号明細書
【非特許文献１】
Ｅ．Ｆａｕｇｈｔ、Ｂ．Ｊ．Ｗｉｌｄｅｒ、Ｒ．Ｅ．Ｒａｍｓｅｙ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｆｅ、Ｌ．Ｄ．Ｋｒａｍｅｒ、Ｇ．．Ｐｌｅｄｇｅｒ、Ｒ．Ｍ．Ｋａｒｉｍら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３６（Ｓ４）３３、（１９９５）
【非特許文献２】
Ｓ．Ｋ．Ｓａｃｈｄｅｏ、Ｒ．Ｃ．Ｓａｃｈｄｅｏ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｆｅ、Ｐ．ＬｉｍとＧ．Ｐｌｅｄｇｅｒ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３６（Ｓ４）３３、（１９９５）
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化３】
2005502629.tif 000004
【００１８】
の化合物の新規の塩形態に関し、ここで、該塩は式（Ｉ）の化合物のスルファメート基で形成される。好ましくは、該塩は式（Ｉ）の化合物のスルファメート基上の最低１個の水素を置き換えることにより形成される。より好ましくは、該塩は式（Ｉ）の化合物のスルファメート基上の１個の水素を置き換えることにより形成される。
【００１９】
一態様において、本発明は、トピラメートすなわち式（Ｉａ）
【００２０】
【化４】
2005502629.tif 000005
【００２１】
の化合物の新規の塩形態に向けられ、ここで、該塩は式（Ｉａ）の化合物のスルファメート基で形成される。
【００２２】
本発明の一態様に、式（Ｉ）の化合物のスルファメート基で形成される、式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属およびマグネシウム塩がある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。
【００２３】
本発明の一態様に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩がある。本発明の別の態様に、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩がある。本発明のなお別の態様に、式（Ｉ）の化合物のリチウム塩がある。本発明のなお別の態様に、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩がある。
【００２４】
本発明の一態様に、トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のナトリウム塩がある。本発明の別の態様に、トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のカリウム塩がある。本発明のなお別の態様に、トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のリチウム塩がある。本発明のなお別の態様に、トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のマグネシウム塩がある。
【００２５】
一局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の前記塩の製造方法に関する。別の局面において、本発明はトピラメート（式（Ｉａ）の化合物）の前記塩の製造方法に関する。
【００２６】
本発明のさらなる一局面に、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のナトリウムおよびカリウム塩の新規結晶形態がある。
【００２７】
上述された塩のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物は、本発明の具体例である。
【００２８】
上述された塩のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を組み合わせることにより作成される製薬学的組成物が、本発明を例示している。
【００２９】
本発明の一例は、上述された塩のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を組み合わせることを含んで成る、製薬学的組成物の製造方法である。
【００３０】
本発明の別の例は、それの必要な被験体における、癲癇を治療するための医薬の製造における本明細書に記述される塩のいずれかの使用である。
【発明の詳細な記述】
【００３１】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「抗溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、特定の物質を溶解せずかつ前記物質の沈殿を引き起こすために前記物質の溶液に添加される溶媒を指す。
【００３２】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、直鎖および分枝状炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。別の方法で示されない限り、アルキルとともに使用される場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００３３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルコキシ」は、上述された直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル基の酸素エーテル基を示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。別の方法で示されない限り、アルコキシとともに使用される場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成の酸素エーテル基を意味する。
【００３４】
本発明の式（Ｉａ）の化合物の新規結晶塩形態は、長高精度焦点（ｌｏｎｇ  ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ）Ｃｕ  Ｋα放射源、および以下の装置条件：
ａ）ＣｕＫα放射、１．５４０６Å、４０ＫＶ、３０ｍＡ
ｂ）光学系：１／１２°拡散スリット
０．２ｍｍ受領スリット
ｃ）キセノンガス充填比例検出器
ｄ）０．１６３°２θ／秒の走査速度で２ないし３５°２θを走査（段階側（ｓｔｅｐ  ｓｉｄｅ）０．０２０°２θ）
ｅ）慣習的フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）サンプルホルダー
を使用して、フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）ＰＷ３７１０に基づくＸ線粉末自動回折計を利用してのそれらのそれぞれのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴づけた。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規塩、好ましくは式（Ｉａ）の化合物の新規の塩形態；式（Ｉａ）の化合物のナトリウムおよびカリウム塩の新規結晶形態；ならびに式（Ｉ）の化合物の塩の製造方法に向けられる。具体的には、式（Ｉ）の化合物の新規塩はアルカリ金属もしくはマグネシウム塩であり、ここで、アルカリ金属もしくはマグネシウム陽イオンが、式（Ｉ）の化合物のスルファメート部分上の最低１個の水素原子、好ましくは１個の水素原子を置き換える。より具体的には、該塩は、式（Ｉ）の化合物のナトリウム、カリウム、リチウムおよびマグネシウム塩であり、ここで、ナトリウム、カリウム、リチウムもしくはマグネシウム陽イオンが、式（Ｉ）の化合物のスルファメート部分上の最低１個の水素原子、好ましくは１個の水素原子を置き換える。
【００３６】
本発明の好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物である。
【００３７】
本発明の一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属低級アルコキシド、アルカリ金属アミド、もしくは、アルカリ金属がリチウムである場合はあるいはアルキルリチウムと反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属塩の製造方法がある。
【００３８】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下でアルカリ金属水素化物と；もしくは、アルカリ金属水酸化物と；もしくは好ましくは無水条件下でアルカリ金属低級アルコキシドと；もしくは無水条件下でアルカリ金属アミドと；有機溶媒中で；または、アルカリ金属がリチウムである場合には、あるいは無水条件下でアルキルリチウムと反応させ；そして、生成物を沈殿させて対応するアルカリ金属塩を生じさせる。
【００３９】
本発明の一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物をマグネシウム低級アルコキシドと；無水条件下で反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の製造方法がある。
【００４０】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下でマグネシウム低級アルコキシドと；有機溶媒中で反応させ；そして、生成物を沈殿させて対応するマグネシウム塩を生じさせる。
【００４１】
本発明の一態様に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩がある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩は、ナトリウム陽イオンが式（Ｉ）の化合物のスルファメートの水素原子の１個を置き換える塩である。
【００４２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩は、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩である。
【００４３】
好ましくは、トピラメートのナトリウム塩は、式（ＩＩ）
【００４４】
【化５】
2005502629.tif 000006
【００４５】
の化合物であり、式中、ナトリウム陽イオンは、式（Ｉａ）の化合物のスルファメートの水素原子の１個を置き換える。
【００４６】
本発明のさらなる一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物を、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム低級アルコキシドもしくはナトリウムアミドと；有機溶媒中で；あるいは、式（Ｉ）の化合物を水酸化ナトリウムもしくはナトリウム低級アルコキシドと反応させる場合はアルコール中で反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のナトリウム塩の製造方法がある。
【００４７】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのような不活性有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００４８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中；もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中、水酸化ナトリウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００４９】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中、好ましくはメタノール／酢酸イソプロピルの混合物中、好ましくは無水条件下で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのようなナトリウム低級アルコキシド；好ましくはナトリウムメトキシドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００５０】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどのような有機溶媒中でナトリウムアミドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００５１】
ナトリウム塩生成物は、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなどのような抗溶媒、好ましくはヘキサンで、好ましくは約２５ないし約−２０℃の範囲の低下された温度で沈殿させてよい。あるいは、ナトリウム塩生成物は、溶媒の蒸発により沈殿させてもよい。
【００５２】
ナトリウム塩生成物は、場合によっては加熱して固形物を完全に溶解し；好ましくは約２当量に等しいかもしくはより多い量、より好ましくは約３〜５当量に等しい量、最も好ましくは約３当量に等しい量の水を添加し；そして冷却して；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒から、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／エチルアクテテートなどのようなアルコールおよび有機溶媒の混合物から、好ましくは酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピルから、結晶もしくは再結晶させてよい。
【００５３】
あるいは、ナトリウム塩生成物は、加熱して固形物を完全に溶解すること、およびその後冷却することにより；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒から、もしくは、メタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチルなどのようなアルコールおよび有機溶媒の混合物から、好ましくは酢酸エチルから、結晶もしくは再結晶させてよい。
【００５４】
本発明の別の態様に、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩がある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩は、カリウム陽イオンが式（Ｉ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える塩である。
【００５５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩は、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のカリウム塩である。
【００５６】
好ましくは、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のカリウム塩は、式（ＩＩＩ）
【００５７】
【化６】
2005502629.tif 000007
【００５８】
の化合物であり、式中、カリウム陽イオンが式（Ｉａ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える。
【００５９】
本発明のさらなる一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物を、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウム低級アルコキシド、もしくはカリウムアミドと、有機溶媒中、あるいは、式（Ｉ）の化合物が水酸化カリウムもしくはカリウム低級アルコキシドと反応される場合はアルコール中で反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のカリウム塩の製造方法がある。
【００６０】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、トルエンなどのような不活性有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中、無水条件下で水素化カリウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中、好ましくはエタノールのようなアルコール中で水酸化カリウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００６２】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは無水条件下、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中、好ましくはエタノール中で；カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのようなカリウム低級アルコキシド、好ましくはカリウムエトキシドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００６３】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどのような不活性有機溶媒中でカリウムアミドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００６４】
カリウム塩生成物は、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなどのような抗溶媒、好ましくはヘキサンで、好ましくは約２５ないし約−２０℃の範囲の低下された温度で沈殿させてよい。あるいは、カリウム塩生成物は溶媒の蒸発により沈殿させてもよい。
【００６５】
カリウム塩生成物は、加熱して固形物を完全に溶解すること、および冷却することにより、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのような有機溶媒から、もしくは、メタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチルなどのような有機溶媒の混合物から、好ましくは酢酸エチル／メタノールもしくはエタノールの混合物から、結晶もしくは再結晶させてよい。
【００６６】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物のリチウム塩である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のリチウム塩は、リチウム陽イオンが式（Ｉ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える塩である。
【００６７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のリチウム塩は、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のリチウム塩である。
【００６８】
好ましくは、トピラメートのリチウム塩は、式（ＩＶ）
【００６９】
【化７】
2005502629.tif 000008
【００７０】
の化合物であり、式中、リチウム陽イオンは式（Ｉａ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える。
【００７１】
本発明のさらなる一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物を、水素化リチウム、水酸化リチウム、リチウム低級アルコキシド、アルキルリチウムもしくはリチウムアミドと、有機溶媒中、あるいは、式（Ｉ）の化合物を水酸化リチウムもしくはリチウム低級アルコキシドと反応させる場合はアルコール中で反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のリチウム塩の製造方法がある。
【００７２】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥなどのような不活性有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中で水素化リチウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００７３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくは、メタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中；好ましくは無水条件下で水酸化リチウムと反応させ、そして生成物を沈殿させる。
【００７４】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中；好ましくは無水条件下で、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムｔ−ブトキシドなどのようなリチウム低級アルコキシドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００７５】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥなどのような不活性有機溶媒中、無水条件下に；メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどのようなアルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００７６】
なおあるいは、式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどのような不活性有機溶媒中、無水条件下でリチウムアミドと反応させ；そして生成物を沈殿させる。
【００７７】
リチウム塩生成物は溶媒の蒸発により沈殿させてもよい。
【００７８】
本発明の別の態様に、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩がある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩は、マグネシウム陽イオンが式（Ｉ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える塩である。
【００７９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩は、トピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のマグネシウム塩である。
【００８０】
好ましくは、トピラメートのマグネシウム塩は、式（Ｖ）：
【００８１】
【化８】
2005502629.tif 000009
【００８２】
の化合物であり、式中、マグネシウム陽イオンが２分子の式（Ｉａ）の化合物のスルファメートの１個の水素原子を置き換える。
【００８３】
本発明のさらなる一態様に、
ａ．）式（Ｉ）の化合物を、無水条件下；有機溶媒中で；マグネシウム低級アルコキシドと反応させること；および
ｂ．）生成物を沈殿させること
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物、好ましくはトピラメートすなわち式（Ｉａ）の化合物のマグネシウム塩の製造方法がある。
【００８４】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物を、無水条件下で、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中、もしくはメタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒の混合物中、好ましくはメタノール中で、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウム−ｔ−ブトキシドなどのようなマグネシウム低級アルコキシド、好ましくはマグネシウムメトキシドと反応させ；そして生成物を沈殿させること。
【００８５】
マグネシウム塩生成物は、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなどのような抗溶媒、好ましくはヘキサンで、好ましくは約２５ないし約−２０℃の範囲の低下された温度で沈殿させてよい。あるいは、マグネシウム塩生成物は、溶液を約０ないし約−２０℃の範囲の温度に冷却することにより沈殿させてもよい。なおあるいは、マグネシウム塩生成物は溶媒の蒸発により沈殿させてもよい。
【００８６】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の新規結晶形態、ならびに、無定形の形態の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物に関する。
【００８７】
本発明の一態様に、式（ＩＩ）の化合物の新規結晶形態、より具体的には形態Ｎａ１および形態Ｎａ２；ならびに無定形の形態Ｎａ４がある。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の無定形の形態Ｎａ４は、その物理的外観（泡様固形物）およびＸＲＤにおける幅の狭いピークの非存在（ＸＲＤパターンなし）を特徴とするかもしれない。
【００８９】
無定形の形態Ｎａ４は、式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させること、および、該溶液を抗溶媒で処理することもしくは減圧下に溶媒を蒸発させることにより生成物を沈殿させることにより、製造されるかもしれない。
【００９０】
式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｎａ１は、ピーク：
【００９１】
【表１】
2005502629.tif 000010
【００９２】
を含んで成るそのＸ線回折パターンを特徴とするかもしれない。
【００９３】
式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｎａ１は、主ピーク：
【００９４】
【表２】
2005502629.tif 000011
【００９５】
を含んで成るそのＸ線回折パターンをさらに特徴とするかもしれない。
【００９６】
結晶形態Ｎａ１は、上に概説された方法に従って、有機溶媒もしくはそれらの混合物中で式（Ｉａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくはナトリウム低級アルコキシドと反応させ；場合によっては溶媒を蒸発させて生成物を沈殿させ；そして、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのような有機溶媒、もしくは、メタノール／酢酸エチル、エタノール／酢酸エチル、メタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸イソプロピルのような有機溶媒の混合物、好ましくはメタノール／酢酸イソプロピル中で、場合によっては加熱して固形物を完全に溶解し、そしてその後好ましくは約２当量に等しいかもしくはより多い量、より好ましくは約３〜５当量に等しい量、最も好ましくは約３当量に等しい量の水を添加し、そして冷却して結晶もしくは再結晶させて製造してよい。
【００９７】
あるいは、結晶形態Ｎａ１は、無定形の形態Ｎａ４を上昇された湿度条件にさらすことにより製造されるかもしれない。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｎａ２は、ピーク：
【００９９】
【表３】
2005502629.tif 000012
【０１００】
を含んで成るそのＸ線回折パターンを特徴とするかもしれない。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｎａ２は、主ピーク：
【０１０２】
【表４】
2005502629.tif 000013
【０１０３】
を含んで成るそのＸ線回折パターンをさらに特徴とするかもしれない。
【０１０４】
結晶形態Ｎａ２は、加熱することおよび冷却することにより、水の添加を伴わずに、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどのような無水有機溶媒、好ましくは酢酸エチルから、結晶形態Ｎａ１を再結晶することにより製造してよい。
【０１０５】
表５に列挙されるとおり、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、とりわけ形態Ｎａ１は三水和物である一方、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、とりわけ形態Ｎａ２は、水の重量％のカール−フィッシャー測定値により決定されるとおり、非水和物（ｎｏｎ−ｈｙｄｒａｔｅ）である。
【０１０６】
【表５】
2005502629.tif 000014
【０１０７】
本発明の別の態様に、式（ＩＩＩ）の化合物の新規結晶形態、より具体的には形態Ｋ１およびＫ２；ならびに無定形の形態Ｋ３がある。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の化合物の無定形の形態Ｋ３は、その物理的外観（泡様固形物）およびＸＲＤにおける幅の狭いピークの非存在（ＸＲＤパターンなし）を特徴とするかもしれない。
【０１０９】
無定形の形態Ｋ３は、式（Ｉａ）の化合物を有機溶媒中で水酸化カリウムと反応させること、および溶媒を蒸発させることにより生成物を沈殿させることにより製造してよい。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｋ１は、ピーク：
【０１１１】
【表６】
2005502629.tif 000015
【０１１２】
を含んで成るそのＸ線回折パターンを特徴とするかもしれない。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｋ１は、主ピーク：
【０１１４】
【表７】
2005502629.tif 000016
【０１１５】
を含んで成るそのＸ線回折パターンをさらに特徴とするかもしれない。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｋ２は、ピーク：
【０１１７】
【表８】
2005502629.tif 000017
【０１１８】
を含んで成るそのＸ線回折パターンを特徴とするかもしれない。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｋ２は、主ピーク：
【０１２０】
【表９】
2005502629.tif 000018
【０１２１】
を含んで成るそのＸ線回折パターンをさらに特徴とするかもしれない。
【０１２２】
結晶形態Ｋ１および形態Ｋ２は、無定形の形態Ｋ３を再結晶することにより製造してよい。より具体的には、結晶形態Ｋ１は、加熱することおよび冷却することにより、無定形の形態Ｋ３を、有機溶媒もしくはそれらの混合物、好ましくはメタノールのパーセントが約５％より大きいかもしくはそれに等しい酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶することにより製造してよい。
【０１２３】
あるいは、結晶形態Ｋ１は、加熱することおよび冷却することにより、無定形の形態Ｋ３、結晶形態Ｋ２もしくはそれらの混合物を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノールなどのような有機溶媒、もしくはエタノール／酢酸イソプロピル、エタノール／酢酸エチルなどのようなそれらの混合物、好ましくはエタノールから再結晶することにより製造してよい。
【０１２４】
結晶形態Ｋ２は、加熱することおよび冷却することにより、無定形の形態Ｋ３を、有機溶媒もしくはそれらの混合物、好ましくはメタノールのパーセントが約５％未満である酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶することにより製造してよい。
【０１２５】
あるいは、結晶形態Ｋ２は、約７０℃より高くへの沸点の増大により測定されるとおり、混合物を加熱して過剰のメタノールを蒸発させること、および冷却することにより、無定形の形態Ｋ３を、有機溶媒もしくはそれらの混合物、好ましくはメタノールのパーセントが約５％より大きい酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶することにより製造してよい。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｋ１および形態Ｋ２は、表１０に列挙されるとおり、水の重量％のカール−フィッシャー測定値により決定されるとおり非水和物である。
【０１２７】
【表１０】
2005502629.tif 000019
【０１２８】
本発明の別の態様に、無定形の形態の式（ＩＶ）の化合物、より具体的には形態Ｌｉ１がある。
【０１２９】
無定形の形態Ｌｉ１の式（ＩＶ）の化合物は、その物理的外観（泡様固形物）およびＸＲＤにおける幅の狭いピークの非存在（ＸＲＤパターンなし）を特徴とするかもしれない。
【０１３０】
無定形の形態Ｌｉ１は、式（Ｉａ）の化合物を、有機溶媒中水酸化リチウムと、もしくは無水条件下で不活性有機溶媒中アルキルリチウムと反応させること；および、溶媒の蒸発により生成物を沈殿させることにより、製造してよい。
【０１３１】
本発明のなお別の態様に、無定形の形態の式（Ｖ）の化合物、より具体的には形態Ｍｇ１がある。
【０１３２】
式（Ｖ）の化合物の無定形の形態ＭＧ１は、その物理的特性（泡様固形物）およびＸＲＤにおける幅の狭いピークの非存在（ＸＲＤパターンなし）を特徴とするかもしれない。
【０１３３】
無定形の形態Ｍｇ１は、式（Ｉａ）の化合物を有機溶媒中でマグネシウム低級アルコキシドと反応させること、および抗溶媒で、もしくは減圧下溶媒を蒸発させることにより、生成物を沈殿させることにより製造してよい。
【０１３４】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、実験の治療、観察の対象である動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１３５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトで生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【０１３６】
本発明の塩は、該量が治療上有効であるようないずれかの投薬量レベルで、それの必要な被験体に投与してよい。投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されるかもしれず、そして、使用される特定の塩、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の前進とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【０１３７】
本発明はさらに、本明細書で定義されるところの塩のいずれかを治療上有効な量で投与することを含んで成る、それの必要な被験体における癲癇の治療方法を提供する。好ましくは、癲癇を治療するために、該塩は、１日あたり約１０ないし６５０ｍｇの投薬量範囲、より好ましくは１日１回もしくは２回あたり約１６ないし３２５ｍｇの範囲で投与される。
【０１３８】
本発明の塩は、当業者に明らかであろうところのいかなる適する方法により投与してもよい。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の塩は、限定されるものでないが経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、筋肉内（ｉｍ）、静脈内（ｉｖ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣の投与経路を介してを包含する、いずれの非経口の方法により投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩はまた、ポンプ装置を用いもしくは用いずに、脳内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、くも膜下、槽内、脊髄内および／もしくは脊髄周囲の投与経路を介して神経系に直接投与してもよい。所望の治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も、本発明における使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
【０１３９】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、本明細書に記述される塩の１種もしくはそれ以上を慣習的技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与（例えば経口、坐剤による、もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとるかもしれない。経口の投薬形態の組成物の製造においては、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤については、適する担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを包含し；例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤については、適する担体および添加物は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングしてもよい。カカオバターを担体として使用することができる坐剤を製造してもよい。非経口製剤について、担体は通常、滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するような目的上、もしくは保存のため、他の成分を包含してもよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してもよく、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。
【０１４０】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯、坐剤など）あたりに、約１０から約５００ｍｇまでの有効成分を含有することができる。
【０１４１】
以下の実施例は本発明をより詳細に記述し、かつ、本発明を具体的に説明することを意図しているがしかしそれを制限することを意図していない。
【実施例１】
【０１４２】
カリウム塩−形態Ｋ２
トピラメート（８５３．６ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。該溶液を氷浴中で冷却した。該溶液にその後、ＴＨＦ中１Ｍカリウムブトキシド（２．５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。該溶液を３０分間攪拌した。沈殿物が形成された。該沈殿物を濾過し、そして３４℃の真空オーブンに入れて、カリウム塩を形態Ｋ２として、固形物として生じた。
【実施例２】
【０１４３】
カリウム塩−形態Ｋ２
トピラメート（１．０００７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液をＮ２下氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を該溶液に一滴ずつ添加した。該溶液を３０分間攪拌し、そして沈殿物が形成された。該沈殿物をＮ２下に濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、そして周囲温度の真空オーブンで乾燥して、カリウム塩生成物を形態Ｋ２として、白色固形物として生じた。
【実施例３】
【０１４４】
カリウム塩−形態Ｋ３
トピラメート（０．７５１２ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（０．１４４０ｇ）を添加し、そして溶液を３６０ｒｐｍで攪拌した。ディーン−シュターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップを取付け、そして、トルエンが迅速還流になるまで（約１８５℃で）ホットプレートの温度を増大させた。溶液を２４時間還流で維持した。溶液をゆっくりと冷まさせ、その後濾過した。残存する溶媒を、３０℃に設定された水浴中でのロトエバポレーション（ｒｏｔｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により除去した。フラスコ中に残存する固形物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解した。該溶液にその後、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加して、沈殿物の形成をもたらした。該沈殿物を真空濾過により収集し、そしてジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、カリウム塩を形態Ｋ３として、固形物として生じた。該固形物は、Ｐ２Ｏ５上で保存した。
【実施例４】
【０１４５】
ナトリウム塩−形態Ｎａ１
水素化ナトリウム（７１．１ｍｇ）（鉱物油中６０％分散物）をペンタンで３回すすぎ、そしてＮ２下に３０分間乾燥した。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解されたトピラメート（５００ｍｇ）の溶液を一滴ずつ添加した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトピラメート（１０３ｍｇ）の追加溶液をその後添加した。該溶液をＮ２下氷水浴中で一夜攪拌した。該溶液にヘキサン（４ｍＬ）を添加し、そして該溶液を再度一夜攪拌して、濁った沈殿物の形成をもたらした。該溶液を冷蔵庫に、およびその後冷凍庫に一夜入れた。該溶液を冷凍庫から取り出し、そしてその後周囲温度で約３時間攪拌した。生じる沈殿物を真空濾過により収集しかつ風乾して、ナトリウム塩を形態Ｎａ１として、固形物として生じた。
【実施例５】
【０１４６】
ナトリウム塩−形態Ｎａ３
水素化ナトリウム（０．１０７６ｇ）（鉱物油中６０％分散物）をＮ２下ヘキサン（３０ｍＬ）ですすいだ。溶液の上層を乾燥したピペットで除去した。残存するヘキサンを、Ｎ２下迅速蒸発により約１時間蒸発させた。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）を水素化ナトリウムスラリーに添加し、そして生じるスラリーを氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のトピラメート（８５３．８ｍｇ）の溶液を、冷水素化ナトリウムスラリーに一滴ずつ添加した。ヘキサン（２５ｍＬ）をその後該混合物に添加して、沈殿物の形成をもたらした。該沈殿物を真空濾過し、追加のヘキサンで洗浄し、そしてその後３４℃の真空オーブンに約１時間入れた。
【０１４７】
生じる固形物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）と混合しかつ超音波処理した。溶液を真空濾過し、そして沈殿物を３４℃の真空オーブン中で乾燥して、ナトリウム塩を形態Ｎａ３として、固形物として生じた。
【実施例６】
【０１４８】
ナトリウム塩−形態Ｎａ４
水素化ナトリウム（５０７ｍｇ）をペンタン（１０ｍＬ）で４回すすぎ、そしてその後Ｎ２流下に乾燥させた。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトピラメート（３．５ｇ）の溶液を水素化ナトリウムに添加し、かつ室温で攪拌した。該溶液をドライアイス／イソプロピルアルコール浴中で冷却し、そしてその後室温に温まらせた。該溶液を、０．２ｍナイロンフィルターを通して濾過した。その後、該溶液をＮ２流下に一夜静置させて溶媒をゆっくりと蒸発させた。残渣にヘキサン（１５ｍＬ）を添加した。生じる混合物を超音波処理し、そして容器の側面を引っ掻いて生成物の沈殿を誘発した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてスラリーを周囲温度で攪拌しかつＮ２下に２日間静置させた。生じる沈殿物を真空濾過により収集し、ヘキサン（５ｍＬ）で３回すすぎ、そして周囲温度の真空オーブンに６時間入れて、ナトリウム塩を形態Ｎａ４として、固形物として生じた。該固形物は試験前に瑪瑙製乳鉢および乳棒で軽く粉砕した。
【実施例７】
【０１４９】
ナトリウム塩の形態Ｎａ４の製造
トピラメート（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その後５０％水性ＮａＯＨ（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。添加の終了時に澄明な溶液が形成された。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、そして油状残渣を真空下に置いて、いかなる残存する溶媒もしくは水も除去した。生成物が白色泡状物、すなわち無定形の固形物として生じた。ＸＲＤ分析は該生成物が無定形であったことを確認した。
【実施例８】
【０１５０】
ナトリウム塩の形態Ｎａ１の製造
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトピラメート（３．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％、３．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を室温で攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解しかつＨ２Ｏ（約０．４ｇ）で処理して結晶性固形物の形成をもたらした。該固形物を濾過により収集しかつ風乾した（２回の収穫量で３．９ｇ）。該固形物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、そしていかなる水も遊離させる（ｌｏｏｓｉｎｇ）ことなく固形物を溶解するのに十分なだけ加熱した。該溶液を、小さな綿栓を通して迅速に濾過し、そして室温で静置させた。生成物が約２０分にわたって結晶した。該固形物を濾過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：１４．２％。
【実施例９】
【０１５１】
ナトリウム塩の形態Ｎａ１の製造
水素化ナトリウム（９５％、０．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。トピラメート（６．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を該懸濁物に一部分ずつ添加した。添加の終了時に、ほぼ澄明な溶液が形成された。該溶液を、小さな綿栓を通して迅速に濾過し、そしてＴＨＦを減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１ｇ）に溶解した。該溶液を室温で静置させ、ここで生成物が結晶し始め、その後氷浴中で冷却した。固形物を濾過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：１３．５％。
【実施例１０】
【０１５２】
ナトリウム塩の形態Ｎａ１およびＮａ２の製造
トピラメート（１３．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、その後５０％水性ＮａＯＨ（３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。添加の終了時に澄明な溶液が形成された。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。水（約２ｇ）を、攪拌しながら該溶液に添加した。生成物が直後に結晶し始めた。該混合物を室温で１５分間静置させ、その後氷浴中で約５℃に冷却した。生成物を形態Ｎａ１として濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：１３．５８％
形態Ｎａ２を製造するための再結晶：
生成物のサンプル（３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）と混合し、そして固形物が溶解するまで蒸気浴上で加熱した。濁りを帯びた溶液を熱時濾過し、そしてその後室温で静置させた。生成物が白色固形物として結晶し；該混合物を氷浴中でさらに冷却した。固形物を濾過により収集し、そして冷酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、その後風乾して、生成物を形態Ｎａ２として生じた。
ＫＦ分析による水分１．６４ｗｔ％
【実施例１１】
【０１５３】
カリウム塩の形態Ｋ１の製造
水酸化カリウム（８５％、０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中でトピラメート（３．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）と一緒に室温で攪拌した。全部の固形物は数分で溶解した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（０．４ｇ）に溶解しかつ静置させた。その後該溶液を氷浴中で冷却し、白色固形物が結晶した。該固形物を濾過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：１．７％。
【実施例１２】
【０１５４】
カリウム塩の形態Ｋ１の製造
水酸化カリウム（８５％、０．１．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温でＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（７５ｍＬ）中のトピラメート（６．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＫＯＨに添加し、そして該混合物を室温で攪拌して澄明な溶液を生じた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再溶解しかつ静置させた。該溶液をその後氷浴中で冷却し、白色固形物が結晶した。該固形物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：０．２４％。
再結晶：
生成物のサンプル（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、そして固形物が溶解するまで該混合物を蒸気浴上で加熱した。加熱を継続してメタノールの若干を蒸発させ、そして生じる溶液を室温で静置させた。生成物が白色固形物として結晶し、それを濾過により収集しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：０．２３％。
【実施例１３】
【０１５５】
カリウム塩の形態Ｋ１の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中のトピラメート（１０．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物を室温で攪拌して澄明な溶液を生じた。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液を加熱してメタノールの若干を蒸発させた（沸点が６４から７０℃まで上昇することが観察された）。該溶液を静置させ、生成物の一部が結晶した。該固形物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄しかつ風乾した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：０．２４％。
【０１５６】
濾液を濃縮しかつ室温で静置させて第二の収穫物を生じた。
【実施例１４】
【０１５７】
カリウム塩の形態Ｋ１およびＫ２の製造
水酸化カリウム（８５％、７．２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中のトピラメート（３９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を、ＫＯＨの全部が溶解して澄明な溶液を生じるまで、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして油状残渣（５１．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）と混合し、そしてその後蒸気浴上で加熱した。残渣が白色固形物となり、その後完全に溶解して澄明な溶液を生じた。該溶液を室温に冷まさせ、Ｋ塩のいくつかの結晶を用いて種とし（ｓｅｅｄｅｄ）、そして室温で一夜静置させた。該固形物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄しかつ風乾して、形態Ｋ１を固形物として生じた。
カール−フィッシャーの水分ｗｔ％：０．１６％
濾液を加熱してメタノールの大部分を除去した（ｂｐが６４℃から７５℃まで上昇し、また、総容量は３００ｍＬに低下された）。該溶液を室温で約１時間静置させ、硬質の白色固形物が沈殿し、そして濾過前に粉砕した。該固形物を酢酸エチルですすぎかつ風乾して、Ｋ２を固形物として生じさせた。該固形物は、当初、それが風乾される前に吸湿性物質として挙動し（粘着性となった）；乾燥した後、吸湿性の特性は存在しなかった。
カール−フィッシャーの水分ｗｔ％：１．０９％
【実施例１５】
【０１５８】
カリウム塩の形態Ｋ３の製造
水酸化カリウム（８５％、１３．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ（５００ｍＬ）中のトピラメート（６８．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、その後室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて泡様固形物（８０．９ｇ）を生じた。ＸＲＤ分析は、該固形物が無定形であったことを確認した。
【実施例１６】
【０１５９】
リチウム塩の形態Ｌｉ１の製造
ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ溶液１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトピラメート（７．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に約２５〜３５℃でゆっくりと添加した。溶媒を減圧下に蒸発させて泡様の淡黄色無定形固形物を生じた。ＸＲＤ分析は該固形物が無定形であったことを確認した。
【実施例１７】
【０１６０】
マグネシウム塩の形態Ｍｇ１の製造
メタノール（１００ｍＬ）中のマグネシウム削り屑（０．２４ｇ  １０ｍａｔｍ）を、Ｍｇが溶解するまで蒸気浴上で加熱した。トピラメート（６．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｇ−メトキシド溶液に添加し、そして蒸気浴上で約５分間加熱し、その後室温に冷却した。水とのいかなる接触も回避した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残渣を室温で真空下に一定重量までさらに乾燥して、生成物を白色泡様の無定形固形物として生じた。ＸＲＤ分析は該固形物が無定形であったことを確認した。
【実施例１８】
【０１６１】
ナトリウム塩の形態Ｎａ１の製造
トピラメート（５０ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）に溶解し、そしてメタノール中３０％ＮａＯＣＨ３（２８．５ｍＬ）で処理した。該淡黄色溶液を、フラスコ中の温度が８５℃に達するのを観察するまで還流で加熱して、溶媒の若干を蒸留した（メタノール／酢酸イソプロピル、７０．２／２９．８の共沸混合物、ｂｐ．６４℃）。その後、該反応混合物を約２０〜２５℃に冷却した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して該反応混合物を濾過し（いかなる不溶性残渣も除去するため）、そして酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）ですすいだ。その後該溶液を５０℃に加熱した。該溶液に、１分にわたって水（７．９ｍｌ）を添加した。該生成物を約２０〜２５℃で一夜結晶させた。該固形物を濾過により収集し、酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして深皿１杯の水を含有する真空オーブン中３０℃で２４時間乾燥した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：１３％。
【実施例１９】
【０１６２】
ナトリウム塩の形態Ｎａ１の製造
トピラメート（５０ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３６７ｍｌ）に溶解した（２．５Ｌ／ｍｏｌ）。メタノール中３０％ナトリウムメトキシド（２７．２ｍｌ、１当量）を室温で添加した。該混合物を１０分にわたって攪拌し、そしてその後約２２〜２５℃で濾過した。該濾液をその後３５℃に加熱した。その後、水（８ｍｌ、３当量）を添加し、そして種を入れた（ｓｅｅｄｉｎｇ）後に結晶化が始まった。該混合物を３０分にわたって約２２〜２５℃に冷却し、その後氷水で約０〜５℃までさらに冷却した。沈殿物を濾過分離し、酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で洗浄し（０．３５Ｌ／ｍｏｌ）、そして１８時間の間、真空下３５℃で乾燥した。
【実施例２０】
【０１６３】
カリウム塩の形態Ｋ１の再結晶
トピラメートの固体のカリウム塩（６６ｇ；２種の多形性形態Ｋ２およびＫ３の混合物）をエタノール（２５０ｍＬ）に懸濁し、そして、固形物の全部が溶解するまで、該混合物を沸騰まで加熱した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して熱溶液を濾過し、そして該混合物を追加のエタノールで３６０ｍＬの最終容量に希釈した。澄明な溶液に、熱い間に形態Ｋ１の固形物の数個の結晶を用いて種とし、そして外的冷却を伴わずに室温で静置させた。溶液が冷却し始めた際に固体生成物がゆっくりと結晶した。結晶フラスコを冷蔵庫中で一夜保ち、そして冷混合物を濾過して固体生成物を単離した。結晶性固形物を冷エタノール、その後ジエチルエーテルですすぎ、そしてその後風乾した。
【０１６４】
濾液を約１５０ｍＬに濃縮し、そして室温で２日間静置させた。生じる固形物を濾過により収集し、冷エタノールですすぎ、そしてその後風乾した。ＸＲＤパターンは形態Ｋ１を示した。
【実施例２１】
【０１６５】
カリウム塩の形態Ｋ１の製造
トピラメート（１６３．８ｇ、４８３ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に懸濁した。その後、該混合物に、エタノール中カリウムエトキシド（２４％、１６８ｇ、４７９ｍｍｏｌ）を添加した。ほぼ全部のトピラメートが添加の終了までに溶解した（総容量約７５０ｍＬ）。最初の結晶化はペースト様固形物をもたらした。該混合物を、それが液体になるまで蒸気浴上で穏やかに加熱した。その後、固形物の全部が溶解するまで、攪拌を伴い、加熱をホットプレート上で継続した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して熱溶液を濾過し、そして熱エタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。該溶液を再度沸騰まで加熱して澄明な溶液を形成させた。該溶液に、熱い間に形態Ｋ１の結晶を用いて種とし、その後室温で一夜静置させた。フラスコを氷浴中で２時間冷却し、そして固形物を濾過により収集した。固形物を冷エタノール（１００ｍＬ）、その後ジエチルエーテルですすぎ、そしてその後風乾した。該固形物は真空オーブン中約４０〜５０℃で一夜さらに乾燥した。ＸＲＤパターンは形態Ｋ１を示した。
水分（ＫＦによるｗｔ％）：０．１４％。
【０１６６】
濾液を約２００ｍＬに濃縮した。該溶液を室温で静置させて、形態Ｋ１の第二の収穫物を生じた。
【実施例２２】
【０１６７】
最大電気ショック（ＭＥＳ）発作試験
抗痙攣薬活性は、Ｌｅｖｙ  ＲＨら編、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．第３版  ニューヨーク：レイバン  プレス（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８９：８５−１０２中、Ｓｗｉｎｙａｒｄ  ＥＡ、Ｗｏｏｄｈｅａｄ  ＪＨ、Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＭＲ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ．により記述されたところのＭＥＳ試験を使用して測定した。
【０１６８】
この手順において、６０Ｈｚの交流（マウス５０ｍＡ、ラット１５０ｍＡ）を、電流強度および持続期間を正確に調節することが可能である装置により、角膜電極を通じて０．２秒間送達した。電極の凹面側（マウスについて直径２ｍｍ；ラットについて直径４．０ｍｍ）を各角膜上に置いた。該電流は、全げっ歯類において、後肢強直性伸長を一成分として包含する単一の痙攣症状出現を確実に生じさせる。角膜電極の設置直前に、一滴の生理的食塩水（電流分散を促進しかつ致死性を低下させる電解質）を各電極上に置いた。げっ歯類は、この処置の間、手により拘束し、そして刺激直後に解放して、その全経過を通じて痙攣の観察を可能にした。
【０１６９】
試験化合物もしくは対応するベヒクルを、一夜絶食させたげっ歯類に経口（強制栄養）投与経路により投与した。（試験化合物もしくはベヒクルは、あるいは腹腔内、静脈内、皮下もしくは筋肉内の投与経路を介して投与してもよい。）その後、試験化合物のピーク活性の推測される時間に対応する時間に、電気刺激をげっ歯類に投与した。試験は、痙攣の全経過が観察された場合（典型的には、電気刺激後１分未満）に完了し、そしてその後、げっ歯類を直ちに二酸化炭素吸入により安楽死させた。
【０１７０】
発作の後肢強直性伸筋成分の停止をこの試験のエンドポイントとして採用した。この成分の非存在は、該試験化合物が神経組織による発作放電の広がりを予防する能力を有することを示した。試験化合物のＥＤ５０値は、試験されたげっ歯類の５０％でＭＥＳ誘発性発作の後肢強直性伸筋成分を遮断するのに必要とされた、計算された用量であった。
【０１７１】
トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のカリウム塩の形態Ｋ１を、上の手順に従い、ラットで経口で投与して試験した。計算されたＥＤ５０値は、２回の別個の測定で、投与後２時間で３．１ｍｇ／ｋｇおよび８．１ｍｇ／ｋｇとして決定された。
【０１７２】
トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のカリウム塩の形態Ｋ１を、上の手順に従い、マウスで経口でおよびＩＰ投与して試験し、計算されたＥＤ５０の結果は以下のとおりであった：
経口で投与              ＥＤ５０  ＠２時間＝４０．６ｍｇ／ｋｇ
ＩＰ投与              ＥＤ５０  ＠２時間＝２６．８ｍｇ／ｋｇ
ＩＶ投与              ＥＤ５０  ＠５分＝４１．５１ｍｇ／ｋｇ
トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のナトリウム塩の形態Ｎａ１を、上の手順に従い、ラットで経口で投与して試験した。計算されたＥＤ５０値は、投与後２時間で４．８ｍｇ／ｋｇとして決定された。
【０１７３】
トピラメート（式（Ｉａ）の化合物）のナトリウム塩の形態Ｎａ１を、上の手順に従い、マウスでＩＰ投与して試験し、計算されたＥＤ５０の結果は以下のとおりであった：
ＩＰ投与              ＥＤ５０  ＠３０分＝４５．４４ｍｇ／ｋｇ
ＩＶ投与              ＥＤ５０  ＠５分＝４６．１８ｍｇ／ｋｇ
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実施は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2005502629.tif 000036
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【国際調査報告】
2005502629.tif 000095
2005502629.tif 000096