(57)【要約】本発明は、反応性酸素種捕捉基および一酸化窒素供与体を含む多官能性β作用薬化合物、ならびに、喘息および慢性気管支炎などの気道閉塞を含む呼吸障害の治療のための該化合物の使用に関する。本発明は、さらに、該化合物を投与するための方法および装置に関する。
2005533013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＯＳ捕捉剤およびＮＯ供与体である式１の多官能性β作用薬化合物またはその塩
【化１】
2005533013.tif 000046
［但し、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、１つの炭素原子が酸素または窒素で場合によっては置き換えられる、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される１個または２個のへテロ原子を有する置換５〜７員飽和複素環を形成するか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｎ−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノまたはヒドロキシル保護基を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、および直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、およびアリールからなる部分の基から選択される、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される少なくとも１つのＮＯ供与体を含む。］
【請求項２】
前記飽和複素環が、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロ１，３−オキサジン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、３−チアピペリジン、および１，３−チアジンからなる群から選択される、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項３】
前記飽和複素環が置換ニトロキシド・フリーラジカルを含む、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項４】
前記ニトロキシド・フリーラジカルが、５−、６−、または７−員環内に窒素原子を有する複素環部分であり、その環が該窒素のβ位に酸素および硫黄から選択されるもう１つのへテロ原子を場合によっては含有し、かつ、該窒素のα位がメチルまたはエチルで置換される、請求項１に記載のβ作用薬化合物。
【請求項５】
前記複素環部分が、１〜２個の原子の共有により、またはリンカーを経由してβ作用薬部分に結合している、請求項４に記載のβ作用薬化合物。
【請求項６】
前記ＲＯＳ捕捉剤が、以下の部分からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物
【化２】
2005533013.tif 000047
［但し、式中、Ｘは炭素、酸素、および硫黄から選択され、ｎは１〜１５の整数である。］
【請求項７】
Ｒ２が以下の構造から選択される、請求項１に記載のβ作用薬化合物
【化３】
2005533013.tif 000048
［但し、式中、ｍは１〜６であり、Ｒ８およびＲ９は独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｈである。］
【請求項８】
次式を有するβ作用薬化合物またはその塩
【化４】
2005533013.tif 000049
［但し、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ２は、５−、６−または７−員飽和環内に窒素原子を有し、該窒素のα位が最大４個までのメチル基で置換されたニトロキシド・フリーラジカル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択された部分であり、前記部分は、直接的にまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結され、該リンカーは１個または複数のフェニル基で場合によっては置換される。］
【請求項９】
以下の構造の１つを有する、請求項１に記載の多官能性β作用薬化合物。
【化５】
2005533013.tif 000050
【請求項１０】
次式１の化合物、およびその塩の調製方法であって、
【化６】
2005533013.tif 000051
但し、式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル（その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された５−、６−または７−員環の一部である）を形成し、
Ｒ５は、非妨害基であり、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
【化７】
2005533013.tif 000052
キラルまたは非キラルなエポキシドまたはチオエポキシドを式Ｈ２Ｎ−Ｒ２のアミンと反応させることを含む［式中、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒ２は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される基に結合したＣ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換される）であり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル（その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された５−、６−または７−員環の一部である）を形成し、
Ｒ５は、非妨害基である］
方法。
【請求項１１】
前記エポキシドが二重保護サリチル酸またはサリチルアルコールから調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
次式の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化８】
2005533013.tif 000053
式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ５は、非妨害基であり、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
【化９】
2005533013.tif 000054
キラルまたは非キラルなエポキシドまたはチオエポキシドを式Ｈ２Ｎ−Ｒ２のアミンと反応させることを含む［式中、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒ２は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される基に結合したＣ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換される）であり、
Ｒ５は非妨害基である］
方法。
【請求項１３】
前記エポキシドがＮ−ベンジルフタルイミドから調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、ＨＣｌおよびＮａＮＯ２の存在下で−ＳＨ基を−ＳＮＯ基に変換することを含む、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の多官能性β作用薬化合物。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物の呼吸障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１から９のいずれか一項に記載の多官能性β作用薬化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記障害が、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患、および肺の制限性疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
肺内空気流に対する再発性閉塞、空気流に対する抵抗の増加、気道の狭窄化または制限、炎症、気管支過反応、気道過応答、粘膜浮腫、粘液栓塞および過分泌、および呼吸実質組織の膨張低下から選択される症状を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
喘息が外因性または内因性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
喘息がアトピー性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記多官能性β作用薬化合物が、慢性閉塞性の肺または気道疾患、慢性気管支炎、気腫、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、気管支拡張症、および気道過応答から選択される呼吸状態の治療または予防に使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記の投与または治療が全身的である、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記の投与または治療が局所的である、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記β作用薬化合物が、経口、非経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または点滴、皮下注射、埋め込み、口腔、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、および舌下から選択される経路によって投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２７】
前記化合物の塩、溶媒和物、または光学異性体を含む、請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
さらに、担体、補助剤、および賦形剤を含む、請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
さらに、粘液溶解剤、気管支拡張症剤、筋弛緩剤、鬱血除去剤、呼吸促進剤、血管拡張剤、β作用薬、抗アルルギー剤、抗喘息剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗原生動物剤および抗ウイルス剤を含む、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性の肺または気道疾患、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、および気道過応答から選択される障害の治療における医薬として使用するための、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
本明細書に記載したものと実質的に同様の呼吸障害を治療または予防するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、あるいは薬剤として許容できるその塩、その溶媒和物、またはその光学異性体の使用。
【請求項３２】
前記障害が、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性の肺または気道疾患、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、および気道過応答を含む群から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が、肺内空気流に対する再発性閉塞、空気流に対する抵抗の増加、気道の狭窄化または制限、炎症、気管支過反応、気道過応答、粘膜浮腫、粘液栓塞および過分泌、および呼吸実質組織の膨張低下から選択される症状を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
呼吸障害を治療または予防するための医薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、または薬剤として許容できるその塩。
【請求項３５】
前記の投与または治療が吸入装置によるものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
多官能性β作用薬化合物を投与するための前記吸入装置が、定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、および熱気化器から選択される要素を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＲＯＳ捕捉剤およびＮＯ供与体である式１の多官能性β作用薬化合物またはその塩を投与するための吸入装置であって、
【化１０】
2005533013.tif 000055
式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、１つの炭素原子が酸素または窒素で場合によっては置き換えられる、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルで構成されるリンカーを経由して−ＮＨ基に連結されたＲＯＳ捕捉基またはＮＯ供与基（ここで、前記ＲＯＳ捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記ＮＯ供与基は−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される）であるか、あるいはＲ２は、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される１個または２個のへテロ原子を有する置換５〜７員飽和複素環を形成するか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｎ−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノまたはヒドロキシル保護基を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、および直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型または中性型のＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される１個または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、およびアリールからなる部分の基から選択される、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯから選択される少なくとも１つのＮＯ供与体を含み、
定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、および熱気化器から選択される要素を含む吸入装置。
【請求項３８】
吸入装置、微粉末または溶液または懸濁液の形態の請求項１に記載の多官能性β作用薬を含むキットであって、前記の粉末または溶液または懸濁液が、場合によっては、増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、添加剤、抗酸化剤、安定剤、界面活性剤、着香料、および第二の活性薬剤から選択されるその他の成分を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素供与体としておよび反応性酸素種の捕捉剤として、その双方で作用することが可能で、呼吸障害の治療において有用である多官能性β作用薬化合物に関する。本発明は、さらに、喘息などの呼吸障害の治療における該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯ（一酸化窒素）は、いくつかの種類のＮＯシンターゼによってアミノ酸、Ｌ−アルギニンから形成され、気道平滑筋の弛緩を含むいくつかの生理学的機能に関する役割を演じる。化学作用薬および物理的刺激に応答して内皮細胞で形成されるＮＯは、血管緊張、血漿板凝集および接着の調節、ならびに平滑筋増殖の調節において重要な役割を演じる（Ｈａｊ−Ｙｅｈｉａ他、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．、５０巻、５２８〜５３６頁、２０００年）。また、ＮＯの過剰産生は、多くの疾患状態と関係している（国際公開第９９／６６９１８号）。喘息の気道ではＮＯレベルが増加していることがわかっている（Ｋａｍｉｎｓｋｙ他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０４巻（４号）Ｉ、７４７〜７５４頁、１９９９年）。呼吸系におけるＮＯの役割が研究されている（Ｔａｍａｏｋｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６８巻（６号）Ｉ、Ｃ１３４２〜Ｃ１３４６頁、１９９５年）。ＮＯは、喘息の治療にも用いられているが、このような治療は個体間および個体内変動が大きい（国際公開第０１／３２２０２号）。
【０００３】
一酸化窒素供与体化合物または一酸化窒素の合成を促進する化合物を開示している刊行物としては、国際公開第９８／４２６６１号、国際公開第９９／３７６１６号、国際公開第００／３１０６０号、国際公開第９７／３４８７１号、国際公開第００／３５４３４号、国際公開第９９／６２５０９号、国際公開第９７／２５９８４号、国際公開第００／６７７５４号、国際公開第９９６１０１８号、国際公開第９９／６１４３０号、国際公開第９７／３１６５４号、国際公開第９６／３２９４６号、国際公開第００／５３１９１号、米国特許第６，２４８，８９５号および６，２３２，３３１号、ならびにＷｏｌｆ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、８９巻、２７９〜２８８頁、１９９８年が挙げられる。一酸化窒素捕捉剤化合物を開示している刊行物としては国際公開第９８／５５４５３号がある。
【０００４】
内皮細胞は、ＮＯの産生に加え、生理学的条件下でスーパーオキシド（ＳＯ）アニオンおよびその他の反応性酸素種（ＲＯＳ）も産生する。ＳＯはそれ自体酸化的反応を開始する能力のない還元剤であるにも拘らず、ＳＯは酸化ストレスの最も重要な原因と考えられている。国際公開第９６／３９４０９号および英国特許出願第２３４９３８５Ａ号を含め、当技術分野において、ＳＯを除去するための化合物が発表されている。
【０００５】
真性糖尿病および各種心臓血管疾患を含む多くの疾患は、酸化ストレスおよび内皮機能不全に関係している。ニトログリセリン（ＧＴＮ）は様々なタイプの心筋虚血の治療に使用されている。その発病の本性（急性憎悪を伴なう慢性）のため、潜在的には致命的結果（急性ＭＩの死亡＞２５％）を伴なう合併症を防ぐために予防的および応急治療が必要である。しかし、ＧＴＮの抗狭心作用に対するおよびその他全ての既存有機硝酸薬に対する耐性現象が臨床上極めて重要となる。特に、薬物に対する耐性の早期発生が、硝酸薬治療のとりわけ最も深刻な欠点である。
【０００６】
多くの呼吸障害が認識されている。その多くが、重複し相互に作用する病因を持っている。これらの障害の大部分は、急性の肺血管収縮または気管支収縮を特徴とする。炎症および浮腫は、喘息、呼吸窮迫症候群（小児または成人）、気管支炎、肺炎およびその他の呼吸障害と関連していることも多い。
【０００７】
当技術分野では、呼吸障害のための各種化合物および治療が、例えば米国特許第６，２９９，８６３号、６，１２４，３１９号、６，２９７，７６２号、６，２５４，８８２号、６，０８３，９９３号、５，８２４，６６９号、５，８２１，２５９号、ドイツ特許第３７，１１６Ｅ号、国際公開第９７／３４８７１号、国際公開第０１／３２２０２号、国際公開第９９／４０７８７号、国際公開第９５／３０６４１号およびオーストラリア特許第７３３２０２号に開示されている。
【０００８】
治療標準では、β２−作用薬が喘息の応急治療に使用される第一薬剤である（Ｒｏｂｅｒｔｓ他、Ｌｕｎｇ、１６８巻別冊、１０５〜１１０頁、１９９０年、およびＲｅｅｓ、ＢＭＪ、３０２巻、１１６６〜７頁、１９９１年）。慢性維持治療にこれらの作用薬を使用するべきか否かについてはかなり議論になっている（Ｈａａｈｔｅｌａ他、ＮＥＪＭ、３２５巻、３８８〜９２頁、１９９１年、及びＢｕｒｒｏｗｓおよびＬｅｂｏｗｉｔｚ、ＮＥＪＭ、３２６巻、５６０〜１頁、１９９２年）。現在、いくつかの有効なβ２−作用薬が利用可能である。しかし、患者が他の薬剤よりもある薬剤により良好に応答する可能性もあり、それ故ある患者が応答しないなら薬剤を切り替えるのが妥当である（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．、４巻、３８３〜８頁、１９８５年）。吸入による投与経路は好ましい経路であり、定量吸入器は吸入によって薬剤を投与する好ましい手段である。β作用薬のエアロゾル製剤を作る方法は当技術分野で周知であり、例えば米国特許第６，２３８，６４７号に記載されている。
【０００９】
β２−作用薬のほとんどは、多少類似した有害作用を引き起こす。これらの有害作用には、それに限定はされないが、動悸、心拍数の増加、頻脈などの心臓血管作用、神経質、めまい、頭痛および嗜眠などの中枢神経系症状、呼吸困難、喘鳴、口腔咽頭部の乾燥または刺激、咳、胸部痛および胸部不快などの呼吸副作用、手振せん、筋肉振せん、および蕁麻疹、血管浮腫、突発および規則性気管支痙攣などの即時型過敏症反応が含まれる。さらに、β２−作用薬の中には、狭心症、めまい、中枢刺激および不眠、気道過反応（過敏症）、吐き気、下痢、ドライマウスおよび嘔吐を引き起こすものもある（Ｂｏｕｓｈｅｙ、「Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」第７版、１１８〜１５１頁及び３２５〜３４２頁、Ｋａｔｚｕｎｇ編、１９９８年、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、コネチカット州も参照のこと）。時には、β２−作用薬が、衰弱、疲労、潮紅感、発汗、異常味覚、嗄声、筋肉痙攣および腰痛などの全身性有害作用を引き起こすこともある。
【００１０】
そのうえ、患者はβ作用薬の気管支拡張症作用に対する耐性を発生する傾向がある。このことは脱感作に関連しており、脱感作は臨床的に最も重要な、アドレナリン作用性受容体を含む現象の１つである。長期にβ作用薬治療を受けている患者は、その薬剤の投与量を増加させる傾向がある。これは、長期投与後にβ−受容体が作用薬に対して脱感作されたように見え、その結果、同等の生理学的応答を得るためにはその化合物をより大量に投与することが必要になることから起こる。投与量を増加させると、有害作用の種類、回数または重篤度の増加に至ることが多い（例えば、Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１２０巻、８４４〜１１８７頁、１９７９年；Ｌａｎｃｅｔ、３３６巻、１４１１〜１４１２頁、１９９０年；Ｓｐｉｔｚｅｒ他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２年を参照されたい）。
【特許文献１】国際公開第９９／６６９１８号
【特許文献２】国際公開第０１／３２２０２号
【特許文献３】国際公開第９８／４２６６１号
【特許文献４】国際公開第９９／３７６１６号
【特許文献５】国際公開第００／３１０６０号
【特許文献６】国際公開第９７／３４８７１号
【特許文献７】国際公開第００／３５４３４号
【特許文献８】国際公開第９９／６２５０９号
【特許文献９】国際公開第９７／２５９８４号
【特許文献１０】国際公開第００／６７７５４号
【特許文献１１】国際公開第９９６１０１８号
【特許文献１２】国際公開第９９／６１４３０号
【特許文献１３】国際公開第９７／３１６５４号
【特許文献１４】国際公開第９６／３２９４６号
【特許文献１５】国際公開第００／５３１９１号
【特許文献１６】米国特許第６，２４８，８９５号
【特許文献１７】米国特許第６，２３２，３３１号
【特許文献１８】国際公開第９８／５５４５３号
【特許文献１９】国際公開第９６／３９４０９号
【特許文献２０】英国特許出願第２３４９３８５Ａ号
【特許文献２１】米国特許第６，２９９，８６３号
【特許文献２２】米国特許第６，１２４，３１９号
【特許文献２３】米国特許第６，２９７，７６２号
【特許文献２４】米国特許第６，２５４，８８２号
【特許文献２５】米国特許第６，０８３，９９３号
【特許文献２６】米国特許第５，８２４，６６９号
【特許文献２７】米国特許第５，８２１，２５９号
【特許文献２８】ドイツ特許第３７，１１６Ｅ号
【特許文献２９】国際公開第９７／３４８７１号
【特許文献３０】国際公開第０１／３２２０２号
【特許文献３１】国際公開第９９／４０７８７号
【特許文献３２】国際公開第９５／３０６４１号
【特許文献３３】オーストラリア特許第７３３２０２号
【特許文献３４】米国特許第６，２３８，６４７号
【特許文献３５】米国特許第４，２５６，１０８号
【特許文献３６】米国特許第４，１６６，４５２号
【特許文献３７】米国特許第４，２６５，８７４号
【特許文献３８】米国特許第６，２４１，９６９号
【特許文献３９】米国特許第６，０６０，０６９号
【特許文献４０】米国特許第６，２３８，６４７号
【特許文献４１】米国特許第６，３３５，３１６号
【特許文献４２】米国特許第５，３６４，８３８号
【特許文献４３】米国特許第５，６７２，５８１号
【特許文献４４】国際公開第９６／３２１４９号
【特許文献４５】国際公開第９５／２４１８３号
【特許文献４６】米国特許第５，６５４，００７号
【特許文献４７】米国特許第５，４０４，８７１号
【特許文献４８】米国特許第５，６７２，５８１号
【特許文献４９】米国特許第５，７４３，２５０号
【特許文献５０】米国特許第５，４１９，３１５号
【特許文献５１】米国特許第５，５５８，０８５号
【特許文献５２】国際公開第９８／３３４８０号
【特許文献５３】米国特許第５，３６４，８３３号
【特許文献５４】米国特許第５，３２０，０９４号
【特許文献５５】米国特許第５，７８０，０１４号
【特許文献５６】米国特許第５，６５８，８７８号
【特許文献５７】５，５１８，９９８号
【特許文献５８】５，５０６，２０３号
【特許文献５９】米国特許第５，６６１，１３０号
【特許文献６０】米国特許第５，６５５，５２３号
【特許文献６１】米国特許第５，６４５，０５１号
【特許文献６２】米国特許第５，６２２，１６６号
【特許文献６３】米国特許第５，５７７，４９７号
【特許文献６４】米国特許第５，４９２，１１２号
【特許文献６５】米国特許第５，３２７，８８３号
【特許文献６６】米国特許第５，２７７，１９５号
【特許文献６７】米国特許出願第２００１００４１１９０号
【特許文献６８】米国特許出願第２００２０００６９０１号
【特許文献６９】米国特許出願第２００２００３４４７７号
【特許文献７０】米国特許第５，７００，９０４号
【特許文献７１】米国特許第４，９９２，４７４号
【非特許文献１】Ｈａｊ−Ｙｅｈｉａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ，、５０巻、５２８〜５３６頁、２０００年
【非特許文献２】Ｋａｍｉｎｓｋｙ他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０４巻（４号）Ｉ、７４７〜７５４頁、１９９９年
【非特許文献３】Ｔａｍａｏｋｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６８巻（６号）、Ｃ１３４２〜Ｃ１３４６頁、１９９５年
【非特許文献４】Ｗｏｌｆ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、８９巻、２７９〜２８８頁、１９９８年
【非特許文献５】Ｒｏｂｅｒｔｓ他、Ｌｕｎｇ、１６８巻、増刊１０５〜１１０頁、１９９０年
【非特許文献６】Ｒｅｅｓ、ＢＭＪ、３０２巻、１１６６〜７頁、１９９１年
【非特許文献７】Ｈａａｈｔｅｌａ他、ＮＥＪＭ、３２５巻、３８８〜９２頁、１９９１年
【非特許文献８】ＢｕｒｒｏｗｓおよびＬｅｂｏｗｉｔｚ、ＮＥＪＭ、３２６巻、５６０〜１頁、１９９２年
【非特許文献９】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．、４巻、３８３〜８頁、１９８５年
【非特許文献１０】Ｂｏｕｓｈｅｙ、「Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」７版、１１８〜１５１頁および３２５〜３４２頁、Ｋａｔｚｕｎｇ編、１９９８年、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、スタンフォード、コネチカット州
【非特許文献１１】Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１２０巻、８４４〜１１８７頁、１９７９年
【非特許文献１２】Ｌａｎｃｅｔ、３３６巻、１４１１〜１４１２頁、１９９０年
【非特許文献１３】Ｓｐｉｔｚｅｒ他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９２年
【非特許文献１４】Ｊ．Ｆ．Ｃｏｓｔｅｌｌｏ編、「Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ」、１９９７年、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ．ロンドン
【非特許文献１５】Ｔ．ＨａｎｓｅｌおよびＰ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ編、「Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ，Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ」、２００１年、Ｋａｒｇｅｒ、ロンドン
【非特許文献１６】Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州
【非特許文献１７】Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＆  Ｒ．Ｂｏｙｄ、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第６版、１９９２年、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、サンフランシスコ
【非特許文献１８】Ｈｅｔｔ他、Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５巻（５０号）、９３７５〜９３７８頁、１９９４年
【非特許文献１９】Ｈｅｔｔ他、Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８巻（７号）、１１２５〜１１２８頁、１９９７年
【非特許文献２０】Ｃｏｔｒａｎ他、「Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」第４版、７５５〜７９７頁、１９８９年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州
【非特許文献２１】Ｊａｎｓｅｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩ、２６１巻（１号）、１５４〜１６０頁（１９９２年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
喘息などの呼吸障害の治療のための改善された薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一酸化窒素供与体としておよび反応性酸素種の捕捉剤としてその双方で作用することが可能であり、呼吸障害の治療において有用である多官能性β作用薬化合物に関する。本発明は、さらに、喘息などの呼吸障害の治療における該化合物の使用方法に関する。
【００１３】
ある実施形態では、β作用薬構成成分、反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤構成成分などの少なくとも１種の抗酸化剤、および少なくとも１種の一酸化窒素供与体構成成分を含有する多官能性β作用薬化合物を提供する。
【００１４】
ある実施形態では、呼吸障害を治療するための、少なくとも１種の反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤および少なくとも１種の一酸化窒素供与体に結合したβ作用薬を含有する多官能性β作用薬化合物を提供する。
【００１５】
ある実施形態では、供給されるβ作用薬は、修飾された、サルブタモール、サルメトロール、フォメテラル、またはテルブタリンを基礎にする。
【００１６】
本明細書に記載されるような化合物の他の実施形態では、該化合物が、少なくとも２種の一酸化窒素供与体を含む。
【００１７】
本明細書に記載されるような化合物の他の実施形態では、一酸化窒素供与体が、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯおよび−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から独立に選択される。
【００１８】
さらに他の実施形態では、ＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤が、置換ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であり、ここでアリール基は、例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基、または、酸化もしくは還元形のスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換可能な基で置換されている。
【００１９】
ある実施形態における化合物は式１で与えられる。
【００２０】
【化１】
2005533013.tif 000003
【００２１】
但し、式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、またはＲＯＳ捕捉剤および場合によってはＮＯ−供与体を含む基であり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される１個または２個のへテロ原子を有する置換された５〜７員飽和複素環、例えば置換ピロリジン、置換オキサゾリジンまたは置換ピペリジンを形成するか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｎ−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記ＲＯ捕捉部分は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、および荷電型もしくは中性型でＮＯを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される１種または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、少なくとも１種のＲＯＳ捕捉剤を含み、かつ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、少なくとも１種のＮＯ供与体を含む。
【００２２】
上式で記述されるような化合物のある実施形態では、Ｒ１が−ＯＮＯ２または−ＳＮＯである。
【００２３】
上式で記述されるような化合物の他の実施形態では、Ｒ２が−ＯＮＯ２または−ＳＮＯで置換される。
【００２４】
式１の化合物の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンまたは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成する。
【００２５】
他の実施形態には次式を有する化合物が含まれる。
【００２６】
【化２】
2005533013.tif 000004
【００２７】
式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、または抗酸化剤および場合によってはＮＯ−供与体を含む基で場合によっては置換され、
ここで、Ｒ２は−ＯＮＯ，−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯで場合によっては置換され、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から選択される。
【００２８】
上式で記述されるような化合物の特定の実施形態では、Ｒ１が−ＯＮＯ２または−ＳＮＯである。
【００２９】
上記で記述されるような化合物の他の実施形態では、Ｒ２はアリール基を含む。
【００３０】
上式で記述されるような化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ２がｔ−ブチル、および次式
【００３１】
【化３】
2005533013.tif 000005
【００３２】
からなる群から選択される。
【００３３】
ある実施形態では、次の化合物、および呼吸障害の治療における該化合物の使用方法が提供される。
【００３４】
【化４】
2005533013.tif 000006
【００３５】
およびその塩。
【００３６】
本明細書に記載されるような化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物も本発明の範囲に包含される。
【００３７】
本明細書に記載したような化合物の治療上有効な量を該個体に投与することを含む、治療を必要とする個体の呼吸状態の治療方法も本発明に包含される。
【００３８】
本発明は、治療に使用するために本発明化合物を提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、呼吸障害治療用医薬の製造における本発明化合物の使用を提供する。
【００４０】
本明細書に記載した方法のある実施形態では、本明細書に記載したような化合物または組成物を経口的に投与する。化合物または組成物は吸入によっても投与できる。
【００４１】
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、呼吸障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支過反応、成人呼吸窮迫症候群、気腫、気管支肺形成異常、または間質性肺繊維症である。
【００４２】
ある実施形態には、本明細書に記載するような化合物を含む吸入装置が含まれる。さらに他の実施形態では、多官能性β作用薬化合物、吸入装置、および場合によっては適切な包装、ラベルおよび／または使用説明書を含み、吸入装置が場合によっては定量吸入器である、呼吸障害を治療するためのキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
呼吸障害を治療するための多官能性β作用薬化合物を提供する。ある実施形態では、多官能性β作用薬化合物に、β作用薬構成成分、反応性酸素種捕捉剤などの抗酸化剤、および一酸化窒素供与体を含める。従って、ある実施形態では、β作用薬は、修飾された形態で供給され、反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉基ならびに荷電型または中性型のＮＯを放出できる一酸化窒素供与基を含んでいる。β作用薬は、少なくとも１種の反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤および少なくとも１種の一酸化窒素供与体に結合できる。β作用薬の例としては、サルブタモール、サルメトロール、フォメテラル、およびテルブタリンがある。一酸化窒素供与体には、−ＯＮＯ，−ＯＮＯ２、−ＳＮＯおよび−ＮＯＮＯａｔｅが含まれる。ＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化基は、例えば、置換ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であり、そのアリール基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基、または、酸化もしくは還元型のスルフヒドリルもしくはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換可能な基で置換される。
【００４４】
多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、喘息、気管支炎、気腫、気管支痙攣、肺炎、気管支過反応、呼吸窮迫症候群、および、閉塞性気道またはアレルギー性障害をもつ患者のその他の病気を含む、呼吸障害の治療法に使用できる。また、多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物、および本明細書に記載する方法は、有害作用、反復投与での耐性（例えば脱感作）または過敏症の発生を避けることを目指している。本明細書に記載するような多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、呼吸障害治療用医薬を製造する際にも使用できる。
【００４５】
本明細書に記載する多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、気道平滑筋の調節で機能を発揮する一酸化窒素源を提供するだけではなく、スーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種の抗酸化剤捕捉剤として機能することで、有害なスーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種を除去することから得られる直接的利益、および外界および内来性および遊離外来性ＮＯがスーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種によって不活性化されるのを防護する利益の両方が生じる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「多官能性β作用薬化合物」とは、β作用薬構成成分、および追加的に少なくとも１種のＮＯ供与体構成成分およびＲＯＳ捕捉剤構成成分などの少なくとも１種の抗酸化剤構成成分を含む化合物を指す。本明細書に記載するように、これらの構成成分は、例えば、直接的、間接的に、および／または原子の共有によって結合できる。用語「多官能性β作用薬化合物」を使用する場合、その化合物がβ作用薬の化学修飾によって形成されることが必須であることを意味しない。なぜなら、その合成ではβ作用薬を出発原料としそれをさらに修飾するということは必ずしも必要ではないし、他の合成ルートが考えられるからである。むしろ、「多官能性β作用薬化合物」とは、β作用薬活性をもつβ作用薬構成成分だけではなく、追加的にＮＯ供与体および抗酸化剤（ＲＯＳ捕捉剤など）構成成分の機能性を含んでいる。従って、実施形態によっては、ＮＯ供与基およびＲＯＳ捕捉基を含む修飾した形態のβ作用薬である多官能性β作用薬化合物が提供される。本発明の化合物は、出発原料としてβ作用薬から、あるいは他の任意の出発原料からのいずれから調製されようとも、そのβ作用薬活性を保持していることを理解されたい。
【００４７】
ＮＯ供与体
一酸化窒素供与体として機能できる基は、一酸化窒素（ＮＯ）源として機能する能力がある。一酸化窒素供与体とは、例えば、−ＯＮＯ２、−ＯＮＯ、−ＳＮＯまたは−ＮＯＮＯａｔｅ基である。特定の実施形態では、ＮＯ供与体が、−ＯＮＯ２または−ＳＮＯである。ＮＯ供与体は、中性型または荷電型の一酸化窒素を、例えば供与し、移動し、放出する。一酸化窒素供与体には、ニトロソニウム（ＮＯ＋）、ニトロキシル（ＮＯ−）または一酸化窒素（ＮＯ・）を含む、荷電または非荷電型の一酸化窒素（ＮＯ）源として機能する能力のある任意の基を含めることができる。
【００４８】
反応性酸素種捕捉剤
多官能性β作用薬化合物には、抗酸化剤として機能することが可能で、好ましくは一酸化窒素およびＮＯ供与体と反応しない抗酸化基を含めることができる。抗酸化基は、反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤であってよい。本明細書で使用する場合、用語「反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉基」とは、スーパーオキシド（Ｏ２−）、またはヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素を含むその他の反応性酸素種（ＲＯＳ）の捕捉剤として機能する、またはそれらと反応する能力のある基を指す。好ましくはスーパーオキシドを捕捉する、またはそれと反応する抗酸化剤は、「スーパーオキシドジスムターゼ模擬物」（「ＳＯＤ−ミミック」）または「スーパーオキシドジスムターゼ擬似物」（「ＳＯＤ−ミメティック」）と称される。反応性酸素種スーパーオキシド（Ｏ２−）、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素は、生物学的に望ましくないと考えられるが、一方、一酸化窒素は上記のように生物学的に有益でもある。従って、抗酸化剤またはＲＯＳ捕捉基は、一酸化窒素と反応しないか、捕捉しないことが好ましい。
【００４９】
本明細書に記載する多官能性β作用薬化合物には、１種または複数の抗酸化剤またはＲＯＳ捕捉基を含めることができる。実施形態によっては、ニトロキシド・フリーラジカル基（ＮＯ・）が反応性酸素種捕捉剤である。ある実施形態では、本明細書に記載するような化合物に１個を超えるＲＯＳ捕捉剤、例えば、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個または少なくとも４個のＲＯＳ捕捉基を含めることができる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、ＲＯＳ捕捉剤それ自体は、一酸化窒素（ＮＯ）を供与する能力のある基であることを意味しない。さらに、ＲＯＳ捕捉剤は、多官能性β作用薬化合物のβ作用薬構成成分に追加して準備される。
【００５１】
ＲＯＳ捕捉基などの抗酸化基は、例えば、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であってよく、そのアリール基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基、酸化もしくは還元型のスルフヒドリルであるかもしくはジチオール、またはｉｎ  ｖｉｖｏでその酸化もしくは還元型のスルフヒドリルに変換され得る基で置換されている。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、例えば、約１〜約１８個の炭素、または１〜１５個、または１〜１０個、または１〜５個の炭素を含む、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、オクタデシルおよび２−メチルペンチルなどの分岐および非分岐炭化水素鎖が含まれる。アルキルには、例えば、約５〜８個の炭素を含む、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどの環状アルキル基を含めることができる。アルキルは、置換アルキルの形態の中で、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどの１個または複数の官能基、ＮＯ供与基などで場合によっては置換されてもよい。環状アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されてもよい。
【００５３】
用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびアズレニルなど、例えば約６〜１４個の炭素原子をもつ少なくとも１個の芳香環を形成する炭素原子鎖が含まれる。
【００５４】
アリールは、場合によってはヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、シアノアミド、アルキルチオ、ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどの１個または複数の官能基、ＮＯ供与基などで置換できる。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」には、１個または複数の芳香環を含み、その芳香環中に１個または複数のヘテロ原子、Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する環系が含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、例えばアルキルおよびアリール基に対して説明したと同様に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、それに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾチアロジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、フラニル、およびキノリニルが含まれる。
【００５６】
特定の実施形態では、ＲＯＳ捕捉剤がニトロキシド・フリーラジカルでよく、場合によってはその中のＮが、３−、４−、５−、６−または７−員環内に存在し、その環が、例えば直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アルコキシ基およびＮＯを供与する能力のある基で場合によっては置換されていてもよい。
【００５７】
ニトロキシド・フリーラジカルは置換されているのが好ましい。特定の実施形態では、ニトロキシド・フリーラジカルは、ニトロキシド・フリーラジカルのアルファ位が完全に置換されており、かつ、環のその他の位置が置換されていてもよい。アルファ位の典型的な置換基としては、メチルまたはエチルが挙げられる。環のその他の位置の典型的な置換基にはＮＯ供与基が含まれる。
【００５８】
他のある実施形態では、置換ニトロキシド・フリーラジカルが、環内でさらなるヘテロ原子、例えば、−Ｏ−または−Ｓ−で置換されてもよい（下記の構造ＩａおよびＩｂを参照）。典型的なニトロキシド・フリーラジカルには、置換ピロリジニルオキシ・フリーラジカル（例えばＰＲＯＸＹＬ）、置換ピペリジニルオキシ・フリーラジカル（例えばＴＥＭＰＯ）、置換オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル（例えばＤＯＸＹＬ）、オキサジニルオキシ・フリーラジカル、置換チアゾリジニルオキシ・フリーラジカルおよび置換チアジニルオキシ・フリーラジカルが含まれる。
【００５９】
ある実施形態では、ＲＯＳ捕捉剤が、置換ピペリジニルオキシ・フリーラジカル、置換３−ピロリジン−１−イロキシ・フリーラジカル、置換オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル（例えばＤＯＸＹＬ）、および場合によっては置換されたリポ酸部分からなる群から独立に選択できる。
【００６０】
多官能性β作用薬化合物に組み込めるニトロキシド・フリーラジカル部分の例には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ・フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）部分（下記のＩａでＸ＝Ｃ）、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリジン−１−イロキシ・フリーラジカル（ＰＲＯＸＹＬ）部分（下記ＩｂでＸ＝Ｃ）、４，４−ジメチル−３−オキサゾリジニルオキシ（ＤＯＸＹＬ）フリーラジカル部分、および２，２，４、４−テトラメチル−３−オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル部分（下記ＩｂでＸ＝Ｏ）が含まれる。下記の構造Ｉａ〜ｆで、Ｘは例えば−Ｓ−、−Ｃ−または−Ｏ−である。ニトロキシド・フリーラジカル部分は、例えば直接的、間接的に、リンカーを経由して（例えば、アルキル置換基を通って、例えばＩｃおよびＩｄを参照）、および／または例えば下記の式Ｉａ〜Ｉｅまたは構造ＩｅおよびＩｆに示したような原子の共有によってβ作用薬部分に結合されていてもよい。その結合は、下記の構造Ｉｃ〜Ｉｆに示したものを含む環の種々の炭素原子に対するものでよい。
【００６１】
【化５】
2005533013.tif 000007
【００６２】
他の実施形態では、ＲＯＳ捕捉剤はリポ酸部分を含み、あるいは、リポ酸部分から誘導できる。リポ酸部分は場合によっては置換されていてもよく、下記で示される。
【００６３】
【化６】
2005533013.tif 000008
【００６４】
リポ酸部分は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基（ＮＨ２）、−ＮＨＣＨＯ基、−ＣＨ２ＯＨ基、および荷電型または中性型のＮＯを供与する能力のある基などの１種または複数の基で独立に置換されていてもよい。
【００６５】
他の実施形態では、ＲＯＳ捕捉剤は、酸化または還元型の下に示すようなＳＨ−含有パントテン酸から誘導された部分であってもよい。
【００６６】
【化７】
2005533013.tif 000009
【００６７】
但し、式中、ｍは例えば１〜６であり、Ｒ８およびＲ９は例えばそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである。
【００６８】
他の実施形態では、複素環を多官能性β作用薬化合物のβ作用薬構成成分に結合している脂肪族鎖の長さを変えることによってリポ酸部分を修飾できる。鎖は、例えば（ＣＨ２）ｎでよく、ここでｎは１〜５の整数である。実施形態によっては、ｎが２〜１２、５〜１２、または８〜１２である。特定の実施形態では、下に示すように、ｎが３または１２である。
【００６９】
【化８】
2005533013.tif 000010
【００７０】
ある実施形態では、上記のものも含めＲＯＳ捕捉剤は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシなどのアルコキシ基、ヒドロキシル基、ＮＨ２を含むアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基、−ＣＨ２ＯＨ基、および荷電型または中性型のＮＯを供与する能力のある基で独立に置換されてもよい。他の実施形態では、抗酸化剤が、１個または複数の、場合によっては置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるか、あるいはそれを含んでいてよい。実施形態によっては、アリール基はフェニルである。アリール基は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基（ＮＨ２など）、−ＮＨＣＨＯ基、−ＣＨ２ＯＨ基、および荷電型または中性型のＮＯを供与する能力のある基で場合によっては独立に置換されてもよい。
【００７１】
特定の実施形態において、ＲＯＳ捕捉基は、１個または複数のＰＲＯＸＹＬ部分、１個または複数のＴＥＭＰＯ部分、１個または複数のＤＯＸＹＬ部分、１個または複数の２，２，４，４−テトラメチル−３−オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル部分および／または１個または複数の場合によっては置換されたリポ酸部分を含んでいる。特定の実施形態において、Ｎ−オキシド・フリーラジカル部分を含む基は、メチル、エチルまたはブチルなどの１個または複数のＣ１〜Ｃ３アルキル基、または１個または複数のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で独立に置換される。
【００７２】
多官能性β作用薬化合物を修飾して、１個または複数の同一または異なる抗酸化剤および／またはＲＯＳ捕捉基を含めることができる。
【００７３】
β作用薬
多官能性β作用薬化合物の中には、呼吸障害を治療するための各種β作用薬化合物のいずれかのβ作用薬構成成分が存在できる。実施形態によっては、既知β作用薬が、さらに少なくとも１個のＮＯ供与体および少なくとも１個のＲＯＳ捕捉基を含む多官能型として提供される。β作用薬化合物または構成成分とは、β−アドレナリン作用性受容体を介して気管支を弛緩させる能力のあるものである。
【００７４】
典型的なβ作用薬には、テルブタリン、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、および、いわゆる「長期作用」選択性β２交感神経興奮性気管支拡張症薬化合物フォルモテロール、バンブテロールおよびサルメテロール、などのβ２アドレナリン作用性受容体に対して選択的である、呼吸障害の治療に使用される化合物が含まれる。もう１つのβ作用薬がイソプロテレノールである。β作用薬のさらなる部類には、エフェドリン誘導体である気管支弛緩薬が含まれる（例えば、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセセドリン、エフェドフィン、エピネフェリン、エプロジノール、エタフェドリン、エチルノルエピネフェリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、Ｎ−メチルエフェドリン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、およびツロブテロール）。
【００７５】
多くのβ２交感神経興奮性気管支弛緩薬は、薬学的に許容できる塩の形態、例えば硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、フマル酸塩またはメタンスルホン酸塩として、あるいは、該当するならその水和物の形態の１種もしくはその他として商業的に入手可能であり、臨床的に使用される。β作用薬は、気管支拡張症薬として有用であり、これらはβ２アドレナリン作用性受容体を刺激し、細胞内ｃＡＭＰを増加させ、気管支収縮を引き起こすことのある肥満細胞の放出を抑制する（Ｂｏｕｓｈｅｙ、「Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」第７版、１１８〜１５１頁および３２５〜３４２頁、Ｋａｔｚｕｎｇ編、１９９８年、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、スタンフォード、コネチカット州）。当技術分野では、呼吸障害の治療に使用されるさらなるβ作用薬も知られており、本明細書に記載したと同様、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｃｏｓｔｅｌｌｏ編、「Ｓｙｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ」、１９９７年、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．、ロンドン、およびＴ．ＨａｎｓｅｌおよびＰ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ編、「Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ」、２００１年、Ｋａｒｇｅｒ、ロンドンに記載されているように使用できる。
【００７６】
アルブテロールは、β２アドレナリン作用性受容体に選択的に作用し、例えば気管支系の平滑筋組織を弛緩させる。（アルファ１−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシル−ｍ−キシレン−アルファ、アルファ−ジオール）としても知られるアルブテロールは、一般に、喘息に付随する気管支痙攣を治療するのに使用され、プロベンチル（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ商標）およびベントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ商標）など、よく知られた市販気管支拡張症薬の有効成分である。アルブテロールのその他の製剤としては、エアロリン（Ａｅｒｏｌｉｎ商標）、サルブリン、ベントディスクス、サルブタモール、アスモル、レスパックス、レスポリンが挙げられる。
【００７７】
ある例では、β作用薬化合物または構成成分が、それには限定されないが、呼吸窮迫、喘鳴、咳、息切れ、胸部緊張または圧迫などを含む閉塞性気道疾患に付随する症状の軽減など、気管支拡張症薬の効果を発揮する。
【００７８】
脱感作の問題は、β−アドレナリン作用性作用薬の経口またはエアロゾルでの自己投与による、喘息など、気管支痙攣を含む疾患の治療において特に重要である。そのようなβ作用薬を、本発明で開示されるような多官能性で提供することができる。
【００７９】
多官能性β作用薬化合物
多官能性β作用薬化合物には、β作用薬構成成分、およびそれに追加して、少なくとも１個のＮＯ−供与体、および反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉剤など少なくとも１個の抗酸化剤を含めることができる。多官能性β作用薬化合物には、少なくとも１個のＮＯ−供与体および少なくとも１個の抗酸化剤に結合したβ作用薬構成成分を含めることができる。本明細書で使用する場合、用語「結合した」は、ＮＯ供与基、ＲＯＳ捕捉基などの抗酸化剤、およびβ作用薬構成成分の間の、直接的および間接的結合および原子共有を含むことを意味する。構成成分は、任意の順序で結合でき、例えば、ＲＯＳ捕捉剤がＮＯ供与体構成成分およびβ作用薬構成成分の双方に結合してもよく、あるいはＲＯＳ捕捉剤がβ作用薬構成成分にのみ結合し、その一方でβ作用薬構成成分がＮＯ−供与体に結合してもよい（例えば、式１に従って）。
【００８０】
また、本明細書に開示される化合物の塩、およびその立体異性体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、１個または複数の不斉原子を含み、ジアステレオマー形、ラセミ形、および光学活性形の状態で存在できる。これらの化合物を含むような配合物および組成物の全てが、本発明の範囲内であると考えられる。従って、化合物がキラルである場合、分離して実質的に他を含まないエナンチオマーは本発明の範囲内に含まれる。従って、一方のエナンチオマーの純度は、例えば９５％またはそれ以上であり得る。さらに、エナンチオマーまたはジアステレオマーの全ての混合物も含まれる。
【００８１】
化合物の光学活性形は、再結晶法によるラセミ形の分割、キラル合成、キラルな溶媒での抽出、またはキラルな固定相を用いるクロマト分離を含む、当技術分野で知られている任意の方法を使用して調製できる。光学活性材料を得る方法の例には、キラル膜を通過する移動が含まれ、その技法ではラセミ化合物を薄膜の障壁に接触させて配置する。濃度または圧力の差によって、膜障壁を通過する選択的移動が発生する。分離は、ラセミではなくキラルである膜の、一方のエナンチオマーのみを通過させるという性質の結果として起こる。ある実施形態では、擬似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが使用される。広範囲の各種キラル固定相が、商業的に入手可能である。
【００８２】
スーパーオキシドアニオンは、代謝過程を通じて生成される、利用可能で連続的に形成される副産物であり、その除去は、酵素ＳＯＤによる不均化、または潜在的に危険なペルオキシナイトライトを形成するＮＯとのその反応によって媒介されるので、ある理論に限定されるものではないが、この化合物は、ＮＯおよびＯ２−の両構成成分に同時に、都合よく作用する能力があると思われる。ＮＯを供与し、スーパーオキシドを捕捉する性質が同一分子によって同時に放出されるβ作用薬の活性により、本発明化合物はＮＯ濃度を増加させ、スーパーオキシド濃度を低減することが可能であり、それによってペルオキシ亜硝酸およびその代謝物の濃度が上昇するのを回避し、結果として呼吸活性薬剤の有効性を増大させることができる。
【００８３】
１つの実施形態では次式１の化合物を提供する。
【００８４】
【化９】
2005533013.tif 000011
【００８５】
但し、式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはＲ２がＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化基であり、
あるいは場合によってはＲ２がＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含む基であり、
あるいは場合によってはＲ２がＮＯ供与体およびＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含む（場合によってはＲ２はジチオールを含む）基であり、
あるいは場合によってはＲ２がＲＯＳ捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはＮＯ供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはＮＯ供与体およびＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、ＮＯ供与体および少なくとも１個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および／またはＮＯ供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはＲ２がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基（アリールまたはアルケニル基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基で置換されている）であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはＲ２がジチオールを含む基、例えばＲ２がジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールＮ−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの置換Ｎ−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む（例えば１個または複数の任意のＲ１−４上に独立に存在する）。
【００８６】
式１の他の実施形態では、
Ｒ１は、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯであり、
Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキルであるか、あるいは場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換され得る基であり、
あるいは場合によってはＲ２が、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基（アリールまたはアルケニル基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基で置換されている）であるか、またはこれらの基を含む基であり、
ここでＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、アリール、および抗酸化基などの１種または複数の基で場合によっては置換され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨＣＨＯであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの場合によっては置換されたニトロキシド・ラジカル、またはアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００８７】
典型的なＲＯＳ捕捉剤および抗酸化基には、リポ酸部分、または、例えば置換されたピロリジン、ピペリジンおよびオキサゾリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルなどのＮ−オキシド・フリーラジカル部分、および場合によっては置換されたアリール基ならびにスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基を組み込んだ基など、本明細書に記載されたような基が含まれる。
【００８８】
Ｒ３およびＲ４から形成できる典型的な置換ピロリジンＮ−オキシド、置換オキサジンＮ−オキシドまたはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを次式１ａ〜１ｅに示す（Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は例えば本明細書に記載されたと同様である）。式１ａ〜１ｅのチアゾール、チアジンおよびオキサゾリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル類似体も考えられる。
【００８９】
【化１０】
2005533013.tif 000012
【００９０】
実施形態によっては、以下に示す式２の化合物が提供される。
【００９１】
【化１１】
2005533013.tif 000013
【００９２】
但し、式中、
Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはＲ２がＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化基、ＮＯ供与体およびＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含む基を含有する基であり（場合によってはＲ２はジチオールを含む）、
あるいは場合によってはＲ２が、ＲＯＳ捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはＮＯ供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはＮＯ供与体およびＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および／またはＮＯ供与体で置換された環状アルキル基、またはＮＯ供与体および少なくとも１個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および／またはＮＯ供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはＲ２がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基（アリールまたはアルケニル基は例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基で置換されている）であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはＲ２がジチオールを含む基、例えばＲ２が、ジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基のようなジチオールを含む基であり、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になってＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールＮ−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの置換Ｎ−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成し、
ここで、Ｎ−オキシド・フリーラジカルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、好ましい実施形態では、該化合物は少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００９３】
式２のある実施形態では、
Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および−ＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択され、
Ｒ２が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル基などの場合によっては置換されたアルキル、ＲＯＳ捕捉剤を含む基、またはＲＯＳ捕捉剤および／またはＮＯ−供与体を含む基であり、
ここで、Ｒ２は、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基などのアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基などのアルコキシ、アリール、ＮＯ供与基、またはリポ酸部分で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの置換Ｎ−オキシド・フリーラジカルを形成し、
ここで、Ｎ−オキシド・フリーラジカルはＣ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から独立に選択された１個または複数の基で置換されていてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００９４】
式１または式２のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤を含み、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００９５】
式１または２の他の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯであり、
Ｒ２が、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリル、例えばジチオールであるか、ｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、アリール、および抗酸化基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ３およびＲ４が、独立に−ＯＨ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＮＨ２、または−ＮＨＣＨＯであるか、あるいは一緒になって置換ニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を含む基を形成し、ここで、ニトロキシドは、１個または複数の独立に選択されたＣ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で置換されてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００９６】
式１または式２のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、本明細書に記載されるような実施形態の１つであり、かつ、その化合物が、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ２が、１個または複数の、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、アリール部分、またはヘテロアリール部分を含み、ここでＮ−オキシド、アリールおよびヘテロアリール部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基（ＮＨ２）、−ＮＨＣＨＯ基、−ＣＨ２ＯＨ基、または−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２もしくは−ＳＮＯなどのＮＯ供与基を含む、１個または複数の前記の基で独立に置換されていてもよい。
【００９８】
式１または式２の他の実施形態では、Ｒ２が、場合によってはさらにＮＯ供与体を含むＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤であるか、あるいはそれを含有していてもよい。抗酸化基は、例えばアルケニル基、アリール基、アリール基が例えば−ＯＨ，−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯまたはＮＯ供与基で置換されている置換アリール基である。他の実施形態で、抗酸化基は、例えばヘテロアリール、ジチオール、置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル部分、またはリポ酸部分である。実施形態によっては、リポ酸部分が、１個または複数の−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯ基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ２が、さらに反応性酸素種捕捉基にも結合した脂肪族リンカー（ＣＨ２）ｐ（ｐは２〜１２、例えば２〜６、６〜８、８〜１２の整数）であり、そのリンカーはＣ１〜Ｃ１５アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、アリールまたは−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２および−ＳＮＯなどのＮＯ供与基など、１個または複数の前記の基で独立に置換されていてもよい。Ｒ２は、また、脂肪族リンカー（ＣＨ２）ｐで連結されたＲＯＳ捕捉剤およびＮＯ供与基であってもよい。
【００９９】
式１および式２の１つの実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉基を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
他の実施形態では、１個を超えるＮＯ供与基が存在し、そのＮＯ供与体は同一物である。
【０１００】
式１のある実施形態では、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、１個または複数のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含む、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５もしくはＣ５〜Ｃ８環状アルキルなどのアルキルであり、
ここで、Ｒ２は、１個または複数の独立に選択されたＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯを含む基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立に−ＯＨ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯであるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいは一緒になって、アミノもしくはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成し、ここで、Ｎ−オキシド・フリーラジカルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から独立に選択された１個または複数の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、および直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
【０１０１】
式１の他の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯであり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、もしくは場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルなどのＮ−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、Ｒ２は、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯで置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって置換ピロリジン、もしくは置換ピペリジンのニトロキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいはアミノもしくはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成し、かつ、
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、および直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
【０１０２】
式１の他の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯであり、
Ｒ２が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、１個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、その酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含み、
ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ，−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯなどの１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＣＨＯＨであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され、ここで、好ましい実施形態では、Ｒ５が−Ｈである。
１つの実施形態では、Ｒ２が、
【０１０３】
【化１２】
2005533013.tif 000014
【０１０４】
である。但し、式中、ｍは１〜６であり、Ｒ８およびＲ９は独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｈである。
【０１０５】
式１の他の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯであり、
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなど、場合によっては置換されたアルキル、または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、または１個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基、もしくはジチオールで置換されたアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって置換されたピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカルまたはピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルを形成し、
Ｒ５は−Ｈである。
【０１０６】
式１の他の実施形態では、
Ｒ１は、−ＯＮＯ２であり、
Ｒ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または１個または複数のアリール、ヘテロアリールもしくはジチオール基で置換されたアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって置換ピロリジンもしくはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成し、
Ｒ５は−Ｈである。
【０１０７】
式１または２のある実施形態では、Ｒ２は、ｔ−ブチルなどのアルキルであるか、あるいは次式から選択される。
【０１０８】
【化１３】
2005533013.tif 000015
【０１０９】
多官能性β作用薬化合物の例は図１および２に見出される。そのような化合物の合成例は実施例１〜１０および本明細書の記載に見出される。
【０１１０】
式１および２の化合物で、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、およびＮＯＮＯａｔｅからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯからなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＮＯ２である。
【０１１１】
式１および２の化合物で、好ましい実施形態では、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、ＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含む基、またはＮＯ供与体およびＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含む基であり、場合によってはＲ２がジチオールを含む。
【０１１２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基，−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、−ＳＮＯ、および抗酸化基などの１個または複数の基で置換されていてもよい。
【０１１３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基などの場合によっては置換されたアルキル、または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル基、ＲＯＳ捕捉剤を含む基、またはＲＯＳ捕捉剤および／またはＮＯ−供与体を含む基であり、ここで、Ｒ２は、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基などのアルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基などのアルコキシで置換されていてもよい。
【０１１４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、またはその酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、もしくは−ＳＮＯから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【０１１５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、アリール部分、またはヘテロアリール部分を含み、ここで、Ｎ−オキシド、アリール及びヘテロアリール部分は、１個または複数のＣ１〜Ｃ１５アルキル基、Ｃ５〜Ｃ８環状アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基（ＮＨ２）、−ＮＨＣＨＯ基、−ＣＨ２ＯＨ基、または−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２もしくは−ＳＮＯなどのＮＯ供与基を含む、１個または複数の前記の基で置換されていてもよい。
【０１１６】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＲＯＳ捕捉剤などの抗酸化剤を含み、場合によってはさらにＮＯ供与体を含む。抗酸化基は、例えばアリール、ヘテロアリール、ジチオール、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル部分、またはリポ酸部分である。ある実施形態では、リポ酸部分は１個または複数の−ＯＨ、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、もしくは−ＳＮＯ基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ２は、反応性酸素種捕捉基をさらに含む脂肪族（ＣＨ２）ｐリンカーであり、ここで、ｐは２〜１２、例えば２〜６，６〜８，８〜１２の整数であり、リンカーはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨを含むアルキルなどの前記の基、または−ＯＮＯ，−ＯＮＯ２、および−ＳＮＯなどのＮＯ供与基の１個または複数で置換される。Ｒ２は、脂肪族リンカー（ＣＨ２）ｐで連結されたＲＯＳ捕捉剤およびＮＯ供与基を含んでいてもよい。
【０１１７】
他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＣ５〜Ｃ８環状アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、アリール、ヘテロアリール基を含む基であるか、あるいは酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基を含み、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ２、もしくは−ＳＮＯを含む、１個または複数の独立に選択された基で場合によっては置換される。
【０１１８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキルを含む基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、アリールもしくはヘテロアリール基を含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＮＯ２、または−ＳＮＯで置換されていてもよい。
【０１１９】
他の好ましい実施形態で、Ｒ２は、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基または場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル基、置換されたピロリジンもしくはピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカル、アリールもしくはヘテロアリール基を含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかｉｎ  ｖｉｖｏでスルフヒドリルに変換できる基を含み、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ２、もしくは−ＳＮＯなどの１個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、Ｒ２は、
【０１２０】
【化１４】
2005533013.tif 000016
【０１２１】
であり、ここで、ｍは１〜６であり、Ｒ８およびＲ９は独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである。
【０１２２】
他の好ましい実施形態で、Ｒ２は、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなどの場合によっては置換されたアルキルまたは場合によっては置換されたＣ５〜Ｃ８環状アルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはジチオールを含む基である。
【０１２３】
他の好ましい実施形態で、Ｒ２は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを含む基、またはアリール、ヘテロアリールもしくはヂチオールを含む基である。
【０１２４】
式１および２の化合物で、Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ，−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、ＲＯＳ捕捉剤など、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールＮ−オキシド・フリーラジカル、もしくは置換チアジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの置換Ｎ−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成してもよい。
【０１２５】
好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、独立に−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨＣＨＯであるか、あるいは一緒になって、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの場合によっては置換されたニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成する。
【０１２６】
他の好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣＨＯからなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルなどの置換Ｎ−オキシド・フリーラジカルを形成し、ここでそのＮ−オキシド・フリーラジカルはＣ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【０１２７】
他の好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、独立に−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨＣＨＯであるか、あるいは一緒になって、置換ニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を含む基を形成し、ここで、そのニトロキシドは１個または複数の独立に選択されたＣ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい。
【０１２８】
他の好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、独立に−ＯＨ，−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯであるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって、置換ピロリジンもしくは置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいは一緒になってアミノもしくはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成し、ここで、そのＮ−オキシド・フリーラジカルはＣ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【０１２９】
他の好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、置換されたピロリジンまたはピペリジンのニトロキシド・ラジカルを形成するか、あるいはアミノまたはヒドロキシル保護基（例えば、Ｎ−ホルミル、アセタールまたはケタール）を形成する。
【０１３０】
他の好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＣＨＯＨであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンまたは置換ピペリジンのＮ−オキシド・フリーラジカルを形成する。
【０１３１】
他の好ましい実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、置換ピロリジンＮ−オキシド・フリーラジカルまたは置換ピペリジンＮ−オキシド・フリーラジカルを形成する。式１の化合物で、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシからなる群から選択される。
【０１３２】
他の好ましい実施形態で、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、および直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
【０１３３】
他の好ましい実施形態で、Ｒ５が−Ｈである。
【０１３４】
式１および２の化合物で、好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤を含む。
【０１３５】
他の好ましい実施形態で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【０１３６】
他の好ましい実施形態で、化合物は少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【０１３７】
他の実施形態で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、本明細書に定義されたような選択された実施形態であり、その化合物は少なくとも１個のＲＯＳ捕捉剤および少なくとも１個のＮＯ供与体を含む。
【０１３８】
他の好ましい実施形態で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、本明細書に定義されたと同様な実施形態から選択される。
【０１３９】
１個を超えるＮＯ供与体が存在する他の好ましい実施形態で、そのＮＯ供与基は同一である。
【０１４０】
多官能性β作用薬化合物の合成
多官能性β作用薬化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（２０００年）、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版（１９９２年）、Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＆  Ｒ．Ｂｏｙｄ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、サンフランシスコに記載されている様な、当技術分野で利用可能な方法および有機化学における標準的技法を使用して、本明細書に記載したと同様にして合成できる。このような合成方法は当技術分野で周知であり、Ｈｅｔｔ他の論文（１９９４年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５巻（５０号）９３７５〜９３７８頁、およびＨｅｔｔ他の論文（１９９７年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８巻（７号）１１２５〜１１２８頁にさらに記載されている。
【０１４１】
多官能性β作用薬化合物の例は、図１および２に示した１〜１０の化合物であるが、その合成の詳細は実施例１〜１０に記載する。
【０１４２】
一般式１の化合物を合成するための一般的方法の概略を下記のスキーム１に示す。
【０１４３】
【化１５】
2005533013.tif 000017
【０１４４】
出発原料のＨ２ＮＲ２は、キラルまたは非キラルのアミンであり、通常はＮ−ベンジル化体である。このような合成方法は当技術分野で周知であり、Ｈｅｔｔ他の論文（１９９４年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５巻（５０号）９３７５〜９３７８頁、およびＨｅｔｔ他の論文（１９９７年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８巻（７号）１１２５〜１１２８頁にさらに記載されている。
【０１４５】
非キラルおよびキラルなエポキシドを合成するためのより詳細な反応スキームを下記のスキーム２に示す。β作用薬のアリール環がそれ自体、ＲＯＳ捕捉基（例えば、１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシルフリーラジカル）を構成する場合には、キラル／非キラル・エポキシドは下記のスキーム３に詳細に示したように合成される。
【０１４６】
【化１６】
2005533013.tif 000018
【０１４７】
【化１７】
2005533013.tif 000019
【０１４８】
上記のスキーム３には、５員環を含む安定ニトロキシド・ラジカル（ＰＲＯＸＹＬ部分）を組み込んだ非キラル・エポキシドの合成を示す。
【０１４９】
アセトフェノン誘導体を臭素化する方法は、当技術分野で利用可能であり、Ｂｒ２による臭素化、およびピロリジノンヒドロトリブロミドによる臭素化などである。
【０１５０】
呼吸障害
本発明は、本発明の化合物を治療に使用するために提供する。
【０１５１】
本発明は、さらに、呼吸障害治療用薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
【０１５２】
多官能性β作用薬化合物は、各種呼吸障害の治療に有用である。呼吸障害としては、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）が挙げられる。
【０１５３】
ＣＯＰＤは、肺内空気流に対する慢性または再発性閉塞を伴なうことで特徴付けられることが多い。空気流に対する抵抗の増加は、気管および大気管支から末端および呼吸細気管支までの部分的または完全な閉塞を含む、何らかのレベルでの気道の狭窄化または制限に由来するのであろう。
【０１５４】
肺または呼吸疾患のもう１つの主な部類は、制限性疾患と称することが多く、これは肺総容量の低下を伴なう、肺実質組織の膨張が低下することを特徴とするであろう。呼吸障害に関連した多くの病理学的状態は、閉塞性および制限性の双方の要素をもっている（Ｃｏｔｒａｎ他、「Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」第４版、１９８９年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、７５５〜７９７頁）。
【０１５５】
喘息は、気管支気道の痙攣性収縮を増強することもある、気道の各種刺激に対する応答の増強を特徴とする閉塞性呼吸障害として特徴づけることができる。喘息は、各種の刺激に対して、二次的に発生することもある（Ｃｏｔｒａｎら、「Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」第４版、１９８９年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、７５５〜７９７頁）。慢性喘息は、主として、同伴気管支痙攣を伴なう炎症性疾患であると考えることもできる。刺激に対する応答、すなわち気管支の反応性および狭窄の程度は、正常な個体よりも喘息患者においてより大である。持続性炎症は、気管支機能亢進または気道過応答性（ＡＨＲ）の原因かもしれない。粘膜浮腫、粘液塞栓および過分泌もあり得るし、肺実質組織は共通で有り得る。このような失調を示す喘息患者は、過活性気管支を有し、かつ、症状が無くとも気管支収縮があるかもしれない。顕性喘息発作は、このような個体がウイルス性呼吸感染、運動、感情的動揺、非特異的因子（例えば、気圧または温度の変化）、冷気または刺激物の吸入（例えば、ガソリン蒸気、塗りたての塗料および有害臭気、またはタバコの煙）、特定アレルゲンへの暴露、および過敏性のある個体のアスピリンまたは亜硫酸塩剤の摂取など、各種のストレスにさらされる場合に発生するかもしれない。喘息は、喘息の発現がアレルゲン（たとえば、最も一般的な空気で運ばれる花粉およびカビ、ハウスダスト、動物の鱗屑）で促進される「外因性」または「アレルギー性」として、あるいは、症状の発現が非アレルギー性因子（例えば、感染症、刺激物、感情的因子）で誘発されると思われる「非アレルギー性」または「内因性」として特徴付けられることが多い。個人によっては、アレルギー性および非アレルギー性の両方の要因が有意となるかもしれない。
【０１５６】
本明細書に記載の化合物は、内因性および外因性喘息の治療に使用できる。これらの化合物は、特に、アレルギー性またはアトピー性（例えばＩｇＥの介在する）喘息または非アトピー性喘息、ならびに運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染または薬物、例えばアスピリン摂取に続いて誘発される喘息、およびその他の非アレルギー性喘息の治療に対して適用可能である。多官能性β作用薬化合物は、慢性閉塞性肺または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、慢性気管支炎、気腫、呼吸窮迫症候群（小児または成人の）、肺炎、気管支機能亢進、気管支拡張症、および気道過応答（ＡＨＲ）などの呼吸状態の治療および／または予防に使用することもできる。
【０１５７】
喘息は、アトピー性（アレルギー性）、非レアギン性（促進因子は呼吸感染）、薬物性（例えば、アスピリン過敏性またはその他の薬物過敏）、職業性（例えば、環境刺激物からの化学的攻撃）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（抗原攻撃（例えば胞子））として分類されることが多い（Ｃｏｔｒａｎ他、「Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」第４版、１９８９年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、７５５〜７９７頁）。本明細書で考察する多官能性β作用薬化合物は、これらの状態のそれぞれの治療に、あるいは、因子の組合せが、障害の臨床的発現の原因である場合に使用できる。
【０１５８】
慢性気管支炎は、気管支刺激物への長期暴露に関連し、粘液過分泌および気管支の一定の構造変化を伴なうことの多い状態である。慢性気管支炎は、通常、喫煙と関係し、臨床的には湿性咳を特徴とする。慢性閉塞性気管支炎は、臨床で重要な気道閉塞に至る小気道の広範な変化に関連した慢性気管支炎として特徴付けられることが多い（Ｃｏｔｒａｎ他、「Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」第４版、１９８９年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、７５５〜７９７頁）。
【０１５９】
本発明は、それに限定はされないが、特に、本明細書に開示された呼吸障害を含む呼吸状態の治療に適用可能である。本明細書で使用する場合および当技術分野で周知のように、「治療」とは、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を獲得するための取組みである。本発明の目的に関し、有益なまたは所望の臨床的結果には、それに限定はされないが、感知可能か不可能かのいずれにせよ、１つまたは複数の症状の緩和または改善、疾患範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の拡大防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または一時的緩和および軽減（部分的または全体的のいずれにせよ）の１つまたは複数が含まれる
【０１６０】
本発明は、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療に適用できる。おそらくウイルス性のこの障害に対する現在の治療計画は、主として支持的であり、酸素およびβ作用薬の投与を必要とする。
【０１６１】
効力が強く、かつ極低用量で局所的に投与可能で、結果として全身性有害作用を回避できる化合物が好ましい。また、それぞれアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの同時活性化によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ賦活活性の双方を所持する化合物が好ましい。また、強力な抗酸化剤の性質および同時に作用する強力な粘液溶解剤の特性を備えた化合物が好ましい。抗ＲＯＳ活性およびＮＯ供与体特性を備えた多官能性β作用薬化合物は、酸化ストレスおよびフリーラジカル傷害が関与する呼吸疾患の重篤性、制御、および本来の経過に重要な影響力を発揮する。これら化合物の多機序的作用により、気管支保護効果に対する耐性を好ましく回避できる。耐性が生じないと、中〜高用量のステロイド療法の必要性を回避できる。組成物または薬物を反復投与でまたはある期間を超えて投与する場合、耐性が発生すると、治療経過の初期時点で与えた低い投与量と同じ効果を達成するには、治療患者に与える薬物または組成物の配合量または投与頻度を増加しなければならないので、不利である。
【０１６２】
製剤および投与量
化合物は、様々な製剤および投薬量で提供できる。化合物は、薬学的に許容できる形態および／または塩の形態で提供してもよい。
【０１６３】
１つの実施形態で、化合物は、無毒の薬学的に許容できる塩として提供される。本発明化合物の薬学的に許容できる適切な塩としては、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸で形成される塩などの酸付加塩が挙げられる。また、アミン基の塩としては、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基をもつ第四級アンモニウム塩が含まれる。さらに、本発明化合物が酸性部分をもつ場合には、その薬学的に許容できる適切な塩としては、アルカリ金属塩などの金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩を挙げることができる。
【０１６４】
本発明の薬学的に許容できる塩は、その塩が溶けない溶媒もしくは媒体中または真空もしくは凍結乾燥で除去される水などの溶媒中で、遊離塩基型の生成物を１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させること、あるいは生じる塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で他のアニオンと交換することなど、通常の手段によって形成できる。
【０１６５】
本発明は、その範囲に、多官能性β作用薬化合物およびその塩の、溶媒和物、例えば水和物を含む。
【０１６６】
多官能性β作用薬化合物は、１つまたは複数の非対称中心を有してもよく、従ってエナンチオマーとしてもジアステレオ異性体としても存在できる。このような異性体およびその混合物のすべてが本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【０１６７】
多官能性β作用薬化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、口腔、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与すればよく、単独または合せて、無毒で薬学的に許容できる通常の担体、補助剤、賦形剤、および各投与経路に適したビヒクルを含む適切な投薬単位製剤で製剤できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明化合物はヒトでも有効であろう。
【０１６８】
多官能性β作用薬化合物を投与するための薬剤組成物は、簡便には単位剤形で提供され、製薬の技術分野でよく知られたいずれかの方法によって調製できる。薬剤組成物は、例えば、有効成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその双方と均一かつ完全に一緒にすることによって調製し、次いで、必要なら製品を所望の製剤に成型できる。有効な目的化合物は、所望の治療効果を生じるに十分な量で薬剤組成物中に添加される。
【０１６９】
有効成分として多官能性β作用薬化合物を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉末または顆粒、乳剤、軟質または硬質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でよい。経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物を製造するための当技術分野で周知の任意の方法に従って調製すればよく、このような組成物には、薬学的にすっきりして味のよい調合薬を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含めてもよい。錠剤には、錠剤を製造するのに適した無毒の薬学的に許容できる賦形剤との混合物として活性成分が含まれている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、あるいは胃腸区域での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期に渡って持続する作用を提供するために、周知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を採用してもよい。これらの錠剤を、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、および４，２６５，８７４号に記載された技術によってコーティングし、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。
【０１７０】
薬剤組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、薬剤を分散または湿潤化し、上で述べてきた薬剤類を懸濁させるのに適した技術を使用する周知の技術に従って製剤できる。滅菌した注射可能な調合製剤は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用してもよい許容できるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。多官能性β作用薬化合物は、薬物を直腸に投与するための座薬の形態で投与してもよい。
【０１７１】
局所用には、多官能性β作用薬化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液、などを採用できる。
【０１７２】
本発明によれば、多官能性β作用薬化合物は、当技術分野で知られている各種の吸入装置および方法ののいずれかによって送達できる。当技術分野で知られている装置および方法としては、例えば、米国特許第６，２４１，９６９号、米国特許第６，０６０，０６９号、米国特許第６，２３８，６４７号、Ｈｕｇｈｅｓ他の米国特許第６，３３５，３１６号、Ｒｕｂｓａｍｅｎの米国特許第５，３６４，８３８号、Ｒｕｂｓａｍｅｎの米国特許第５，６７２，５８１号、Ｐｌａｚ他の国際公開第９６／３２１４９号、Ｐａｔｔｏｎ他の国際公開９５／２４１８３号、Ｊｏｈｎｓｏｎ他の米国特許第５，６５４，００７号、Ｇｏｏｄｍａｎ他の米国特許第５，４０４，８７１号、Ｒｕｂｓａｍｅｎ他の米国特許第５，６７２，５８１号、Ｇｏｎｄａ他の米国特許第５，７４３，２５０号、Ｒｕｂｓａｍｅｎの米国特許第５，４１９，３１５号、Ｒｕｂｓａｍｅｎ他の米国特許第５，５５８，０８５号、Ｇｏｎｄａ他の国際公開第９８／３３４８０号、Ｒｕｂｓａｍｅｎの米国特許第５，３６４，８３３号、Ｌａｕｂｅ他の米国特許第５，３２０，０９４号、Ｅｌｊａｍａｌ他の米国特許第５，７８０，０１４号、Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ他の米国特許第５，６５８，８７８号、Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ他の５，５１８，９９８号、Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ他の５，５０６，２０３号、Ｍｅｅｚａｎ他の米国特許第５，６６１，１３０号、Ｈｏｄｓｏｎ他の米国特許第５，６５５，５２３号、Ｓｃｈｕｌｔｚ他の米国特許第５，６４５，０５１、Ｅｉｓｅｌｅ他の米国特許第５，６２２，１６６号、Ｍｅｃｉｋａｌｓｋｉ他の米国特許第５，５７７，４９７号、Ｍｅｃｉｋａｌｓｋｉ他の米国特許第５，４９２，１１２号、Ｗｉｌｌｉａｍｓ他の米国特許第５，３２７，８８３、Ｗｉｌｌｉａｍｓの米国特許第５，２７７，１９５号、米国特許出願第２００１００４１１９０号、米国特許出願第２００２０００６９０１号、および米国特許出願第２００２００３４４７７号が挙げられる。
【０１７３】
多官能性β作用薬化合物の個々の例を投与するのに使用できる装置の中には、定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器などの当技術分野でよく知られた装置がある。個々の多官能性β作用薬化合物を投与するためのその他の適当な技法には、電気流体力学的煙霧器が含まれる。
【０１７４】
略語「ＭＭＡＤ」および「ＭＭＥＡＤ」は、当技術分野でよく知られており、それぞれ「質量メディアン空気力学的直径」および「質量メディアン等価空気力学的直径」を表す。当技術分野で使用される場合、この用語は実質上等価である。粒子の「空気力学的に等価な」大きさとは、実際の密度および形状にかかわらず、粒子として同じ空気力学的挙動を示す単位密度球の直径である。ＭＭＡＤは、通常、粒子径を高速度空気流中での粒子の空気力学的挙動の関数として測定するカスケードインパクターを使用して決定される。メディアン（５０％）粒子径は、累積分布データの線形回帰分析から得られる。ある実施形態で、吸入装置は、微小、例えば約１０μｍ  ＭＭＡＤ未満の粒子を送達する。
【０１７５】
さらに、吸入装置は、使用するのが容易で、簡便に運搬するに十分な小型であり、多様な投与量を提供可能であり、耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販吸入装置のいくつかの具体例としては、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ社、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ社、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ社、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社）、ＡｃｏｒｎＩＩネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、Ｔｏｔｏｗａ、ニュージャージー州）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ社、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ノースカロライナ州）、などがある。例によっては、多官能性β作用薬化合物を乾燥粉末吸入器または噴霧器で送達できる。
【０１７６】
当業者が認めるように、多官能性β作用薬化合物の製剤、送達される製剤の量、および１回投与量の投与継続時間は、採用する吸入装置の型およびその他の要因によって決まる。ネブライザーなどのある種のエアロゾル送達系では、投与頻度およびその系を作動させる時間の長さは、主としてエアロゾル中の多官能性β作用薬化合物の濃度で決まるであろう。例えば、ネブライザー溶液中の多官能性β作用薬化合物の濃度が高いほど、より短時間の投与とすることができる。定量吸入器などの装置はより高いエアロゾル濃度を作り出すことが可能であり、実施形態によっては、より短時間作動させて多官能性β作用薬化合物の必要量を送達することができる。乾燥粉末吸入器などの装置は、与えられた薬剤充填量をその装置から排出されるまで、有効成分を送達する。この種の吸入器では、与えられた粉末量の中の多官能性β作用薬化合物の量によって、１回の投与で送達される投与量が決まる。多官能性β作用薬化合物の製剤は、選択した吸入器で望ましい粒子径が生じるように選択される。
【０１７７】
乾燥粉末を発生させるには、典型的には、掻取りブレードまたはエアーブラストなどの方法を採用して、多官能性β作用薬化合物の固体製剤から粒子を発生させる。一般には、容器中で粒子を発生させて、次いで担体空気流により患者の肺内に輸送する。典型的には、現在の乾燥粉末吸入器では、固体を粉砕するための力および空気流は患者の吸入だけで供給される。適切な乾燥粉末吸入器の一つがＡｓｔｒａ社（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）が製造するＴｕｒｂｏｈａｌｅｒである。
【０１７８】
乾燥粉末吸入器から投与するための多官能性β作用薬化合物製剤には、典型的には、多官能性β作用薬化合物を含む微細に分割した乾燥粉末を含めることができるが、その粉末に増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、その他の添加剤などを含めることも可能である。例えば、個々の粉末吸入器から送達するのに要求される通りに粉末を希釈し、製剤の加工処理を容易にし、製剤に有利な粉体特性を提供し、吸入器からの粉末の分散を容易にし、製剤を安定化し（例えば、抗酸化剤または緩衝剤）、製剤に風味を提供する、などのために、多官能性β作用薬化合物の乾燥粉末製剤中に添加剤を含めることができる。典型的な添加剤としては、モノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マニトール、デンプン、およびこれらの組合せなどの糖アルコールおよびその他のポリオール、ソルビトール、ジホスファチジルコリン、またはレシチンなどの界面活性剤、などが挙げられる。
【０１７９】
実施形態によっては、個々の多官能性β作用薬化合物の懸濁液または溶液を加圧下にノズルを通して押し出すことによって、多官能性β作用薬化合物を含む霧を生成させることができる。ノズルの大きさおよび配置、印加圧力、および液体供給速度を選択して、希望する吐出量および粒子径を達成することができる。キャピラリーまたはノズル供給液に関連した電場によって電気スプレーを生成させることができる。噴霧器で使用するのに適した多官能性β作用薬化合物製剤には、多官能性β作用薬化合物を、溶液ｍＬ当たり多官能性β作用薬化合物が約１ｍｇ〜約２０ｍｇの濃度の水溶液の状態で含めることができる。製剤には、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および／または、亜鉛などの薬剤を含めることができる。多官能性β作用薬化合物は、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーなどのネブライザーで投与できる。典型的には、ジェットネブライザーで、圧縮空気源を使用し、オリフィスを通して高速空気ジェットを作り出す。
【０１８０】
ジェットかまたは超音波ネブライザーで使用するのに適した多官能性β作用薬化合物製剤には、典型的には水溶液の状態で多官能性β作用薬化合物を含める。製剤には、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および／または、亜鉛などの薬剤を含めることができる。また製剤には、賦形剤、あるいは、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質、または炭水化物など、多官能性β作用薬化合物を安定化するための薬剤を含めることもできる。バルクタンパク質、界面活性剤、炭水化物およびその他の添加物は、多官能性β作用薬化合物を製剤するのに有用であり、上記同様に使用できる。
【０１８１】
定量吸引器（ＭＤＩ）では、推進剤、多官能性β作用薬化合物、および任意の賦形剤またはその他の添加物を、液化圧縮ガスを含む混合物として缶の中に入れる。
【０１８２】
本発明は、また、多官能性β作用薬化合物を吸入によって投与するのに適した薬剤組成物に関する。本発明によれば、吸入によって投与するのに適した薬剤を含む、組成物または薬剤を製造するために、多官能性β作用薬化合物を使用できる。本発明は、吸入による投与を含め投与に適した形態で多官能性β作用薬化合物を含む組成物を製造するための方法にも関する。例えば、乾燥粉末製剤は、前に触れた、そして参照により本明細書に明確に組み込まれる刊行物のいずれか、例えば、そのすべての開示が参照により本明細書に明確に組み込まれるＢａｋｅｒらの米国特許第５，７００，９０４号に記載されたように、従来技術を使用するいくつかの方法で製造できる。低呼吸域での集積を最大にするのに適した範囲の大きさの粒子は、ミクロ化、粉砕などによって作製できる。また、液体製剤は、多官能性β作用薬化合物を水などの適当な溶媒に、適当なｐＨで、緩衝剤またはその他の賦形剤を含めて溶解することによって製造できる。
【０１８３】
当業者が認めるように、多官能性β作用薬化合物の好ましい投与量は、治療を受ける個体の、年齢、体重、一般的健康状態および呼吸障害の重篤度で決まる。また、投与量は、個体の性および／または個体の肺活量に合わせることも必要かもしれない。投与量は、複数の呼吸障害を患う個体、または肺活量および正常に呼吸する能力に影響を及ぼすさらなる状態、例えば気腫、気管支炎、肺炎、呼吸感染などを有する個体に合わせることもできる。また、多官能性β作用薬化合物の投与量、および投与頻度は、その化合物が呼吸障害の急性発現の治療用に製剤されているのか、あるいは障害の予防的治療用に製剤されているのかによって決まるであろう。熟練した専門家は、特定の個体に対する最適用量を決定できるであろう。本明細書に記載の化合物および組成物の各種製剤は、上記の変形例に従って投与できる。特に、呼吸状態を予防的に治療するための製剤は１日１回、１日２回、１日３回または１日４回および／または根底にある呼吸状態と関連した症状の発生に際して投与できる。このような症状としては、喘鳴、咳、息切れ、胸部の緊張または圧迫などが含まれる。予防製剤を使用している個体が、症状の急性発現に応じた用量の投与を必要とする場合も時々あると考えられる。投与には、本明細書に記載したような任意の方法または経路が含まれる。
【０１８４】
本明細書に記載したような化合物は、それを必要とする個体に、その個体が患う呼吸障害の治療と矛盾しない期間に渡って投与すればよい。肺炎またはその他の周期的障害の場合、熟練した専門家によって、その個体がもはやその障害による影響を受けないか、あるいはもはや治療の必要がないと考えられるなら、治療を休止すればよい。このような時間周期の例としては、数日、数週間または数ヶ月がある。呼吸状態が先天性、または喘息、気腫、ＡＨＲ、ＣＯＰＤなどの慢性障害である場合には、本明細書に記載の化合物を用いる治療は、数週間、数ヶ月、数年または数十年の期間で施されることが考えられる。本明細書に記載したような方法には、本明細書に記載したような化合物の組合せ、または本明細書に記載の化合物と本明細書に記載の呼吸障害もしくはこれらの障害に関連した症状の治療に使用されるその他の薬剤の組み合わせを投与することが含まれる。
【０１８５】
上記のように、定量吸入装置などの薬物送達装置を使用して、吸入によって本発明化合物を送達できる。
【０１８６】
また、多官能性β作用薬化合物、または少なくとも１種の多官能性β作用薬化合物の含む組成物を投与するためのキットも提供される。キットには、本明細書に開示したような多官能性β作用薬化合物または少なくとも１種の多官能性β作用薬化合物を含む組成物の投与量を含めることができる。キットには、さらに、適切な包装および／またはその化合物の使用説明書を含めることができる。また、キットには、少なくとも１種の多官能性β作用薬化合物または少なくとも１種の多官能性β作用薬化合物を含む組成物を送達するための、吸入器、噴霧分注器（鼻噴霧）、またはカプセル、錠剤用圧力パック、または本明細書に記載したその他の装置などの手段を含めてもよい。
【０１８７】
本発明の他の態様で、呼吸障害を患うまたは呼吸障害になりやすい個体を治療するためのキットが提供され、そのキットには、投与量の本明細書で開示するような多官能性β作用薬化合物または組成物、および使用説明書を入れた容器が含まれる。
【０１８８】
また、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、または８週間もしくはそれ以上など、長期間に渡って個体に効果的な治療を提供するための、多官能性β作用薬化合物または組成物の十分な投与量を含むキットが提供できる。
【０１８９】
以下の非制限的実施例によって本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【０１９０】
５−｛２−［（１−イロキシル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−Ｓ−ニトロソ−エチル｝−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル塩酸塩（化合物１）の合成：
【０１９１】
【化１８】
2005533013.tif 000020
【０１９２】
この実施例の化合物は以下のスキーム４に記したと同様にして合成した。
【０１９３】
【化１９】
2005533013.tif 000021
【０１９４】
エポキシドＩの合成
エポキシドＩの合成はスキーム３に記載したように実施した。
【０１９５】
２−ベンジル−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン
エーテル（７００ｍｌ）中、窒素下でヨウ化メチル（１７０ｇ、１．２モル）とマグネシウム（削り状）９３０．４ｇ、１．２５モル）から調製したメチルグリニャ−ル試薬溶液を、内部温度が８０℃に到達するまで溶媒を徐々に蒸留することにより濃縮した。この残渣を６０℃まで冷却させ、撹拌しながら、Ｎ−ベンジルフタルイミド（４７．５ｇ、０．２モル）のトルエン（６００ｍｌ）溶液をこの温度を維持するに十分な速度で添加した。添加が完了したら、混合物から溶媒を、温度が１０８〜１１０℃に到達するまで徐々に蒸留した。この温度（還流）に４時間保持した後、さらに溶媒を蒸留して混合物を約２００ｍｌまで濃縮した。次いで冷却し、石油エーテル（５００ｍｌ）で希釈した。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、石油エーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、合せた濾液を開口フラスコ中に約２時間保持し、次いで塩基性アルミナ（活性度１）の短いカラムを通した。さらに、溶出液にアミンがなくなるまで石油エーテルでカラムから溶出させた。淡黄色溶液を蒸発させると、急速に凝固するオイルが得られた（２０ｇ、３７％）メタノールまたはエタノールから２回結晶化させて、２−ベンジル−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリンの無色針状晶を得た。融点６３〜６４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．３、ｓ、４×ＣＨ３；４．０５、ｓ、ＡｒＣＨ２；７．０４〜７．５４、ｍ、ＡｒＨ。
【０１９６】
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン
２−ベンジル−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン（５．５ｇ、２０ミリモル）の氷酢酸（２０ｍｌ）溶液を、５％パラジウム／炭素上、室温で３時間、０．４ＭＰａ（６０ｌｂ／ｉｎ２）の圧力で水素添加した。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧で除去した。この残渣を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムを添加して溶液をアルカリ性（ｐＨ９）にし、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合せた有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固し、標題化合物（３．５ｇ、９６％）を得て、これをメタノール／水から再結晶した。融点３６〜３８℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．４６、ｓ、４×ＣＨ３；１．９ｓ、ＮＨ、Ｄ２Ｏ交換；７．１〜７．２７、ｍ、ＡｒＨ。
【０１９７】
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン（３．３ｇ、１８．８ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）およびアセトニトリル（２．５ｍｌ）混合溶媒溶液に炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ、１５ミリモル）、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．１８ｇ、０．５５ミリモル）および最後に３０％過酸化水素水（７ｍｌ、６２ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で３２時間撹拌して明黄色溶液を得た。この溶液を蒸留水で希釈し、石油エーテル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合せた有機層を、２Ｎ硫酸で、続いて食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、蒸発させ、明黄色の固体として１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル（３．１ｇ、９２％）を得て、この固体を石油エーテルから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。ｍ／ｅ（７０ｅＶ）１９０（Ｍ、３８％）。
【０１９８】
１−（２−イロキシル−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−５イル）エタノン
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル（１．９ｇ、１０ミリモル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液にＡｌＣｌ３（１．６ｇ、１２ミリモル）を添加した。この懸濁液に、撹拌しながら、塩化アセチル（０．８６ｇ、１１ミリモル）を滴加した。滴加を完了したら、反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、砕氷を添加した。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で２回、続いて食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、純粋な生成物、１−（２−イロキシル−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エタノン（２．１８ｇ、９５％）を得た。Ｍ＋２３２。
【０１９９】
２−ブロモ−１−（２−イロキシル−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン５−イル）エタノン
１−（２−イロキシル−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−５−イル）エタノン（０．１モル）および過酸化ジベンゾイル（０．１〜０．２ｇ）を含むＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）溶液に、１当量のＢｒ２を滴加した。反応混合物をＢｒ２の色が消失するまで室温で撹拌し、溶液の中に窒素を１５〜２０分間吹き込み、真空で溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルと一緒に粉砕するか、あるいは適当な溶媒から再結晶して、対応するブロモケトンを得た。
【０２００】
５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシル−エチル）−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−２−イロキシル
２−ブロモ−１−（２−イロキシル−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−５−イロキシル）−エタノンの還元は、ＴＨＦ中、ボランおよびボラン／オキサアザボロリジン（ＲまたはＳ）を用いて達成され、それぞれ非キラルおよびキラルなブロモヒドリンが生じた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：４）で精製後、９０〜９５％の収率で生成物が得られた。
【０２０１】
１，１，３，３−テトラメチル−５−オキシラニル−イソインドリン−２−イロキシル（Ｉ）
５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシル−エチル）−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−２−イロキシルをＮａＨのＴＨＦ懸濁液で処理して標題のエポキシドを収率８５％で生成させた。
【０２０２】
１，１，３，３−テトラメチル−５−チイラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−オール（ＩＩ）
エポキシド（Ｉ）（１０ミリモル）をチオシアン酸ナトリウム（１２ミリモル）の水（１０ｍｌ）およびエタノール（７．５ｍｌ）混合溶媒溶液に添加し、この溶液を室温で３６時間激しく撹拌した。冷却後、沈殿したシアン酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液からエーテルで抽出し、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９）に掛けた。
【０２０３】
アミンＩＩＩ、３−アミノメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシルの合成。
この化合物は、以下のスキーム５にしたがって合成される。
【０２０４】
【化２０】
2005533013.tif 000022
【０２０５】
３−ヒドロキシルメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル
乾燥エーテル（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ、０．１モル）混合溶媒に懸濁させた２，２，５，５−テトラメチルピロリジンカルボン酸（１８．４ｇ、０．１モル）の氷冷懸濁液に、激しく撹拌しながらクロロぎ酸エチル（１０．０８ｇ、０．１モル）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、氷冷水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を１００ｍｌの氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固して、赤色油状生成物として混成無水物（１８ｇ、７０％）を得た。これを、ＮａＢＨ４（３．１２ｇ、１．２当量）のエタノール性懸濁液中、室温で１時間還元した。エタノールを蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機相を分離し、蒸留水および食塩水で洗浄し、乾燥、、蒸発乾固して、３−ヒドロキシルメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル（９．７ｇ、５６％）を得た。これはエーテル−ヘキサンで再結晶できる。
【０２０６】
３−トシル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル
０℃まで冷却した３−ヒドロキシルメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル（１．７ｇ、１０ミリモル）の撹拌ピリジン溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ、１０ミリモル）を３分割して添加し、この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、５％の炭酸ナトリウム溶液、および水でで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、３−トシル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシルの黄色結晶（３ｇ、９１％）を得た。これはクロロホルム／ヘキサンから再結晶できる。
【０２０７】
３−アジドメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル
アジ化ナトリウム（０．９７５ｇ、１５ミリモル）および３−トシル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル（３．２７ｇ、１０ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中で３時間還流し、室温まで冷却した。反応を濾過し、乾固するまでアセトニトリルを蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、蒸留水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから再結晶できる標題化合物（１．８ｇ、９１％）を得た。
【０２０８】
３−アミノメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル
７０％エタノール中の３−アジドメチル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１−イロキシル（１．９７ｇ、（１０ミリモル）に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）を添加し、この溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、エーテルで抽出し、エーテル画分を蒸留水および食塩水で２回洗浄した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから結晶化される赤色固体残渣を得た（１．５ｇ、８７％）。
【０２０９】
５−｛２−［（１−イロキシル−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−Ｓ−ニトロソ−エチル｝−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル塩酸塩（化合物１）
化合物ＩＩＩ（１０ミリモル）とＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、室温で３０分間、窒素下で撹拌した。化合物ＩＩのＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶離させる中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物ＩＶを８Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。３モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。２０分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のＳ−ニトロソ化合物Ｖ／化合物１が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で３０分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希ＨＣｌで２回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。この化合物Ｖ／化合物１のＭＳおよび分光データは、Ｓ−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
【実施例２】
【０２１０】
５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−Ｓ−ニトロソ−エチル）−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−２−イロキシル（化合物２）の合成
【０２１１】
【化２１】
2005533013.tif 000023
この化合物は、次のスキームに記載したように調製される。
【０２１２】
【化２２】
2005533013.tif 000024
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０ミリモル）およびＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、窒素下に室温で３０分間撹拌した。チイラン（化合物ＩＩ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留した。チオールを含有する残渣２ａを、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離させる中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物２ａを８Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。３モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。２０分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加したら、標題のＳ−ニトロソ化合物２が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で３０分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希ＨＣｌで２回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。この化合物２のＭＳおよび分光データは、Ｓ−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
【実施例３】
【０２１４】
５−［１−ヒドロキシル−２−（２−Ｓ−ニトロソ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エチル］−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−２−イロキシル（化合物３）の合成
【０２１５】
【化２３】
2005533013.tif 000025
【０２１６】
この化合物は、次のスキームに示したように合成される。
【０２１７】
【化２４】
2005533013.tif 000026
【０２１８】
この合成に使用されるアミンは、次のスキームに記載したように合成される。
【０２１９】
【化２５】
2005533013.tif 000027
濃ＨＢｒ水中で４当量のチオ尿素と３６時間還流させることによって、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−プロパン−１−オールを（Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−プロパン−１−チオールに変換した。冷却後、反応混合物を過剰のＫＯＨで中和し、不活性条件（窒素）下で８時間還流した。生成物をエーテルで抽出し、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）によって精製した。
【０２２０】
５−［１−ヒドロキシル−２−（２−Ｓ−ニトロソ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エチル］−１，１，３，３−テトラメチル−イソインドリン−２−イロキシル（化合物３）
アミンチオール（１０ミリモル）およびＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、窒素下に室温で３０分間撹拌した。エポキシド（化合物Ｉ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を８Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。３モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。２０分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のＳ−ニトロソ化合物３が淡橙色粉末として分離した。冷やした状態で３０分間撹拌を続け、沈殿生成物を濾過し、冷希ＨＣｌで２回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。この化合物のＭＳおよび分光データは、Ｓ−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
【実施例４】
【０２２１】
５−［２−（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシル）−１−Ｓ−ニトロソチオール−エチル］−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル（化合物４）の合成
【０２２２】
【化２６】
2005533013.tif 000028
【０２２３】
この化合物は次のスキームに示したように合成される。
【０２２４】
【化２７】
2005533013.tif 000029
【０２２５】
アミン（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）は次のスキームにしたがって合成した（ＮａＴｇはＮａ２ＷＯ４である）。
【０２２６】
【化２８】
2005533013.tif 000030
【０２２７】
４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（３４．６ｇ、０．２２１モル）の氷冷エーテル（１００ｍｌ）溶液に無水酢酸（７０ｇ、０．６８６モル）を滴加した。滴加が終了した後（約１時間）、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿した白色結晶、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（５５．６ｇ、９８％）を濾取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。融点１７５℃（昇華）。
【０２２８】
４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシル
５５．６ｇの４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジンを４００ｍｌの水に溶解し、５０ｇの炭酸カリウムで塩基性にした。この溶液に、３０％過酸化水素を８０ｍｌ、タングステン酸ナトリウム（ＮａＴｇ）を４ｇ、ＥＤＴＡを４ｇ添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌し、赤色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄して、標題の化合物（３６．８ｇ）を得た。ジクロロメタンでさらに濾液から抽出し、７．１ｇの生成物を得た（全体収率９７％）。融点１４５〜１４７℃。
【０２２９】
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシル
１１ｇの４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシルを、２５ｍｌの１５％ＫＯＨ中で１２時間還流することにより加水分解した。反応混合物を炭酸カリウムで飽和し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を真空蒸留（９７〜９８／４ｍｍＨｇ）して、純粋な４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシルを深赤色結晶として得た（８ｇ、７３％）。融点３４〜３５℃。
【０２３０】
５−［２−（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イロキシル）−１−ニトロソチオール−エチル］−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イロキシル（化合物４）
４−アミノ−ＴＥＭＰＯ（１０ミリモル）とＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、室温で３０分間、窒素下で撹拌した。チイラン（化合物ＩＩ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶離させる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を８Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。３モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。２０分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のＳ−ニトロソ化合物４が橙色粉末として分離した。冷浴中で３０分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希ＨＣｌで２回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。この化合物のＭＳおよび分光データは、Ｓ−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
【実施例５】
【０２３１】
５−［１−ヒドロキシル−２−（２−Ｓ−ニトロソ−１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エチル］−１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジヒドロイソインドリン−２−イロキシル（化合物５）の合成
【０２３２】
【化２９】
2005533013.tif 000031
【０２３３】
この化合物は次のスキームに記載したように合成した。
【０２３４】
【化３０】
2005533013.tif 000032
【０２３５】
この合成に使用されるアミンは次のスキームに記載したようにして合成した。
【０２３６】
【化３１】
2005533013.tif 000033
【０２３７】
（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−エタンチオール
出発（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを、まずジオキサン中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてＢｏｃ基で保護し、続いて、ジクロロメタン／トリエチルアミン溶液中、メタンスルホニルクロリドでヒドロキシル基をメシル化して保護した。メシレートをアセトン中、ＮａＢｒで処理して臭化物を得た。次いで臭化物をチオ尿素で処理して、アミンの保護されたメルカプト化合物を生成させた。最後に、後者の化合物をトリクロロ酢酸で処理して、遊離のアミノ基とし、標題化合物を得た。
【０２３８】
５−［１−ヒドロキシル−２−（２−Ｓ−ニトロソ−１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エチル］−１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドリン−２−イロキシル（化合物５）
アミン（１０ミリモル）とＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、室温で３０分間、窒素下で撹拌した。エポキシド（化合物Ｉ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。冷却後、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留し、残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を８Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。３モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。２０分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のＳ−ニトロソ化合物５が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で３０分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希ＨＣｌで２回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。この化合物のＭＳおよび分光データは、Ｓ−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
【実施例６】
【０２３９】
Ｎ−（５−｛２−［（４，４−ジメチル−［１，２］ジチオラン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ニトロオキシ−エチル｝−２−ヒドロキシル−フェニル）−ホルムアミド塩酸塩（化合物６）の合成
【０２４０】
【化３２】
2005533013.tif 000034
この化合物は次のスキームに例示したようにして調製した。
【０２４１】
【化３３】
2005533013.tif 000035
【０２４２】
この化合物の合成に使用されるアミンは次のスキームに記載したようにして合成した。
【０２４３】
【化３４】
2005533013.tif 000036
【０２４４】
（＋）−４，４−ジメチル−［１，２］ジチオラン−３−イル）−メチルアミン
（＋）−パントラクトン（またはＤＬ）をエーテル中、ＬｉＡｌＨで還元して、収率６０％で３，３−ジメチル−ブタン−１，２、４−トリオールを得た。このトリオールを、ベンゼン中、トリフルオロ酢酸触媒の存在下でベンズアルデヒドと処理して、９０％の収率で６員環アセトニドとして保護した。残存する遊離水酸基を、実施例６のアミンの調製に使用したと同じ方法でアミンに変換し、さらに、このアミンをＢｏｃ基で保護した。接触水素化によりヒドロキシル基を脱保護し、続いて、得られた２，４−ジオールをジメシル化してジメシレートを得た。このジメシレートを、ＤＭＦ中で硫黄および硫化ナトリウムを用いて標準的なジチオール化条件の下にジスルフィドに変換した。最後に、ジクロロメタン中、トリクロロ酢酸でアミンを脱保護して標題のアミノ化合物６を得た。
【０２４５】
アミンを対応するエポキシドと処理し、続いて、塩酸塩の生成および実施例７に記載すると同じ手法のニトロ化により、標題化合物、Ｎ−（５−｛２−［（４，４−ジメチル−［１，２］ジチオラン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ニトロオキシ−エチル｝−２−ヒドロキシル−フェニル）−ホルムアミドの塩酸塩を得た。
【実施例７】
【０２４６】
［２−（２、２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−ニトロオキシ−エチル］−（５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンチル）−アミン塩酸塩、７の合成
【０２４７】
【化３５】
2005533013.tif 000037
この化合物は、次のスキームに例示したようにして合成した。
【０２４８】
【化３６】
2005533013.tif 000038
【０２４９】
この化合物を合成するための出発原料は次のようにして合成した。
【０２５０】
【化３７】
2005533013.tif 000039
【０２５１】
Ｉ−  ２，２−ジメチル−６−オキシラニル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
まず、サリチルアルコールのヒドロキシル基を、パラ−トルエンスルホン酸触媒を用い、還流ベンゼン中、アセトンで保護し、定量的収率で２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシンを得た。この化合物を、還流クロロホルム中、ＡｌＣｌ３および塩化アセチルでフリーデルクラフツ・アシル化し、好収率で１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−エタノンを得た。さらに、このエタノンを、クロロホルム中、過酸化ベンゾイル触媒で臭素化して、２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−エタノンを得た。これを、それぞれボランおよびボラン／オキサアザボロリジンを用いて、キラルまたは非キラルなブロモヒドリンに還元した。前に記載したように、ＮａＨのＴＨＦ懸濁液に上のブロモヒドリンを添加して標題のエポキシドを生成させた。
【０２５２】
【化３８】
2005533013.tif 000040
【０２５３】
ＩＩ−  ５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンチルアミン（リポイルアミン）
乾燥ＴＨＦ中でのボラン−ＴＨＦ錯体によるリポ酸の還元、およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率９５％でリポイルアルコールが黄色オイルとして得られた。このアルコールをパラトルエンスルホニルクロリドを用いて標準的条件の下でトシレートに変換した。アセトニトリル中でトシレートをＮａＮ３と反応させてアジド化合物を生成させた。最後に、７０％エタノール水中でリポイルアジドをトリフェニルホスフィンと反応させてリポイルアミンを得た。リポイルアミンの全体収率（リポ酸から）は７５〜８０％の範囲である。
【０２５４】
［２−（２、２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−ニトロオキシ−エチル］−（５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンチル）−アミン（化合物７）
リポイルアミン（１０ミリモル）とＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中、室温で３０分間、窒素下で撹拌した。エポキシドのＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を８０℃で４８時間加熱した。冷却後、溶媒を真空（０．１ｍｍ）で蒸留し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、そのメタノール性溶液へのＨＣｌガスの吹込み、およびエーテルによる沈殿化によって塩酸塩に変換した。この塩酸塩のＴＨＦ溶液に撹拌しながら二酸化窒素を吹き込むことによって標題のニトロ化合物７を得た。使用するまで窒素下に−２０℃で気密容器中に保存した。
【実施例８】
【０２５５】
Ｎ−｛５−［２−（５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンチルアミノ）−１−ニトロオキシ−エチル］−２−ヒドロキシル−フェニル｝−ホルムアミド塩酸塩（化合物８）の合成
【０２５６】
【化３９】
2005533013.tif 000041
【０２５７】
この化合物は次のスキームに従って合成した。
【０２５８】
【化４０】
2005533013.tif 000042
【０２５９】
この化合物の合成に使用されるエポキシド（２−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−オキシラン）は、次のスキームに記載したようにして合成した。
【０２６０】
【化４１】
2005533013.tif 000043
【０２６１】
リポイルアミンおよびエポキシドの混合物を、全てのエポキシドが消失するまで（ＴＬＣで観察して）１２０℃で加熱し、続いて、ギ酸中でニトロ基を選択的に還元してホルムアミドを得た。このホルムアミドをクロマトグラフィーで精製し、水素化してヒドロキシル基を脱保護した。この化合物を、メタノール中、ＨＣｌガスで処理して塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させた。得られた塩をＴＨＦ中、二酸化窒素で処理して標題の化合物８を得た。
【実施例９】
【０２６２】
５−［１−ヒドロキシル−２−（４−Ｓ−ニトロソ−４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イロキシ、フリーラジカル、（化合物９）の合成
【０２６３】
【化４２】
2005533013.tif 000044
【０２６４】
この化合物は、実施例１のエポキシドＩを対応するアミンと反応させ、続いて、塩酸塩を形成し、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸エチルでＳ−ニトロシル化することによって合成した。アミン（４−メルカプト−４−メチルシクロヘキシルアミン）は、市販の４−ヒドロキシルシクロヘキシルアミンから、アミン保護（Ｂｏｃ）、酸化、チオール化、およびヨウ化メチルマグネシウムと反応させることを含む標準的方法によって合成した。得られるＮ−保護４−メルカプト−４−メチルシクロヘキシルアミンを脱保護し、上に記載したようにエポキシドＩと反応させた。
【実施例１０】
【０２６５】
５−｛１−ヒドロキシル−２−［１−Ｓ−ニトロソ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−１，１，３，３−テトラメチルー１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イロキシ、フリーラジカル（化合物１０）の合成
【０２６６】
【化４３】
2005533013.tif 000045
【０２６７】
この化合物は、前記同様、実施例１のエポキシドＩを対応するアミンと反応させ、続いて、塩酸塩を形成し、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸エチルでＳ−ニトロシル化することによって合成した。アミン（８−メルカプトメンチルアミン）は、市販の８−メルカプトメントンから、Ｓ−保護および還元アミノ化を含む標準的方法によって合成した。得られるＳ−保護メンチルアミンを脱保護し、前記と同様にしてエポキシドＩと反応させた。
【実施例１１】
【０２６８】
生物学的活性
弛緩の増加が、絶対効力増加のｉｎ  ｖｉｔｒｏ指標であり、ｉｎ  ｖｉｖｏ絶対効力に対する予想モデルでもある、喘息に対する以下に記載するような生物学的応答モデルを使用して、多官能性β作用薬化合物の用量効力および絶対効力を評価する。ここに記載するようなアッセイは、例えば米国特許第４，９９２，４７４号、およびＪａｎｓｅｎらの論文Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩ、２６１巻（１号）、１５４〜１６０頁（１９９２年）にも記載されている。
【０２６９】
組織調製
オスのハートレイモルモット（５００〜６００ｇ）をケタミンおよびキシラジン（それぞれ５０および１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔した。心臓および肺をひとまとめにして摘出し、気管を取り出し、ｍＭ単位でＮａＣｌが１１８、ＫＣｌが５．４、ＮａＨ２ＰＯ４が１．０１、ＮａＨＣＯ３が２５、ＭｇＳＯ４が０．６９、ＣａＣｌ２が２２．３２、グルコースが１１．１から構成されるｐＨ７．４のクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に入れた。次に、気管を周囲の脂肪および結合組織から切り離し、厚さ１〜２ｍｍのリングに切断した。次いで気管リングを緩衝液に中に入れ、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２のガスを連続的に供給した。
【０２７０】
弛緩実験
酸素（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）を添加した３７℃のクレブス−ヘンゼライト緩衝液１０ｍｌ中でステンレス鋼製フックに気管リングを吊るし、等尺性力の変化を記録するための変換器（試験モデル）に接続した。気管リングを１ｇの負荷の下で６０分間平衡させ、次いで１００μＭのメタコリンに暴露して前以て２回試行した。組織を、５０％の最大緊張をほぼ生じさせると判断される濃度のメタコリン、ヒスタミン、またはロイコトリエンＤ４と接触させ、その後、累積弛緩−応答曲線を作成した。これらの曲線を作成するために、初期収縮を１００％の値とし、５０％弛緩（すなわち、ＩＣ５０）を達成するに必要な試験化合物の浴濃度を直線内挿によって決定した。
【０２７１】
図３に、サルブタモール（白塗り四角）、化合物２（黒塗り円）、およびその非ニトロシル化前駆体である化合物２ａ（白塗り三角）についての結果を示す。図３に示したように、化合物２は、サルブタモール、または化合物２の非ニトロシル化前駆体である化合物２ａのいずれよりもより有効な弛緩化合物である。化合物２ａは、サルブタモールのＲＯＳ捕捉剤およびβ作用薬部分を組み込んではいるが、ＮＯ供与体部分を組み込んでいない。このように、化合物２は、化合物２ａまたはサルブタモールのいずれよりも低濃度でより一層有効である。
【０２７２】
環状ヌクレオチドアッセイ
クレブス−ヘンゼライト溶液中の気管リングを５〜１００μＭの試験化合物に３０〜９０秒間暴露した。氷冷１０％トリクロロ酢酸を添加して反応を終結させ、エタノール飽和ドライアイス中で急速に凍結させた。メチレンブルー実験では、リングをメチレンブルー、グアニリルシクラ−ゼ阻害剤に３０分間事前暴露させた。次いで、組織を個々にガラス製ホモジェナイザーで粉砕し、８０００×ｇで５分間遠心した。澄明上清液を水飽和エーテルによる抽出に付し、市販のラジオイムノアッセイのキットを使用し、製造メーカー（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州）が記載していると同様にしてｃＧＭＰをアッセイした。
【０２７３】
図４が示唆しているように、化合物２は、ＮＯ−グアニリルシクラ−ゼ経路活性を示すｃＧＭＰの産生を高める。化合物２の非ニトロソ化前駆体である化合物２ａは、対照化合物またはサルブタモールに較べｃＧＭＰの産生を賦活しない。グアニリルシクラ−ゼ阻害剤であるメチレンブルーと一緒にインキュベートすると、ＮＯ−グアニリルシクラ−ゼ経路活性を含む作用機序から予想されるように、化合物２の絶対効力が低下する。これらの結果から、化合物２ａに比較して化合物２の付加された活性は、化合物２のＮＯを供与する性質のためであることが理解できる。
【０２７４】
本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、これによって、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【０２７５】
【図１】濃度の対数（ｌｏｇ（濃度））に対するサルブタモール（ｓａｌ．、白塗り四角）、化合物２（ｃｏｍｐ．２、黒塗り円）、およびその非ニトロソ化前駆体である化合物２ａ（ｃｏｍｐ．２ａ、白塗り三角）の弛緩応答（ｒｅｌａｘ．％）を示す図である。
【図２】対照（ｃｏｎｔ．）、サルブタモール、化合物２ａ（化合物２の非ニトロソ化前駆体）、化合物２、およびメチレンブルー（ＭＢ）存在下の化合物２に対する気管リングのｃＧＭＰ応答を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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