(57)【要約】本発明は、規定粒度分布のピオグリタゾンを提供する。規定粒度のピオグリタゾンは様々な投与形態へと処方できうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のピオグリタゾン粒子を含んで成る規定粒度のピオグリタゾンであって、ここで当該平均粒度（d0.5）が約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する、規定粒度のピオグリタゾン。
【請求項２】
流体エネルギー微粉機を使用することによって獲得した請求項１に記載の規定粒度のピオグリタゾン。
【請求項３】
請求項１に記載の規定粒度のピオグリタゾン及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬的に許容できる賦形剤が、微結晶性セルロース、極微小（microfine）セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルク、アカシア、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びグリコール酸ナトリウムデンプンからなる群から選択されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口固体投与形態の形態における請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記経口固体投与形態が錠剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記経口固体投与形態がカプセルである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
糖尿病、高血糖症、及びインスリン抵抗性から選択された疾患を患う哺乳動物に対して請求項５に記載の経口固体投与形態を投与することを含んで成る、かかる疾患を治療する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の規定粒度のピオグリタゾン及び医薬的に許容できる液体ビヒクルを含んで成る経口液体投与形態。
【請求項１０】
前記医薬的に許容できるビヒクルが、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選択されている請求項９に記載の経口液体投与形態。
【請求項１１】
前記医薬的に許容できるビヒクルが水である、請求項１０に記載の経口固体投与形態。
【請求項１２】
更に、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコール、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント、キサンタンガム、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖；エチルアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリムからなる群から選択された医薬的に許容できる添加剤を含んで成る請求項９に記載の経口液体投与形態。
【請求項１３】
糖尿病、高血糖症、及びインスリン抵抗性から選択された疾患を患う哺乳動物に対して請求項９に記載の経口液体投与形態を投与する段階を含んで成る、かかる疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、本明細書中参照によって組み込まれている、２００２年、３月２１日に提出された仮出願60/366,352の35.S.C.119（e）下での優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、規定粒度のピオグリタゾン（PIOGRITAZONE）及び規定粒度のピオグリタゾンを含む経口投与形態に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ピオグリタゾンヒドロクロリド（本明細書中以降、ピオグリタゾン）は、主に、経口抗高血糖剤であり、インスリン抵抗性を低下せしめることによって作用する。薬理学的研究により、ピオグリタゾンは、筋及び脂肪組織におけるインスリンに対する感度を高めて肝臓でのグルコース新生を阻害することが示されている。ピオグリタゾンは、グルコース耐性を高め、しかも循環するインスリンレベルを下げ且つ糖尿病、特にII型の糖尿病の治療において有用である。II型の糖尿病は、インスリン抵抗性を特徴とする疾患として知られている。
【０００４】
ピオグリタゾンは現在ACTOS（登録商標）として市販されている。ピオグリタゾンヒドロクロリドは、化学名[（+）5−[[４−[２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ]フェニル]メチル]−２，４−]チアゾリジンジオン モノヒドロクロリド（CAS登録番号111025-46-8）を有する。ピオグリタゾンの化学構造は式Ｉ：
【化１】
2005527537.tif 000002
として示される。本明細書中に組み込まれている米国特許第5,952,509号は、ピオグリタゾンの合成のための方法を開示する。
【０００５】
粒度は、ピオグリタゾンなどの化合物の溶解特性に影響を及ぼしうる。化合物の溶解度を高めるために粒度を下げることが試られて良い。粒度を下げることで、液状媒質と接触する固体相の表面積が増える。しかし、粒度を下げることで、熱力学量である溶媒中での化合物の溶解度に変化を与えることはできない。
【０００６】
溶解性が乏しい薬物の分解速度は、それが体によって吸収される速度の律速因子である場合がある。かかる薬物は、もし微細に分割された状態で投与されれば、一層容易に生体利用されうると認識されている。
【０００７】
粒度も、薬物の結晶又は粉末がどれだけ自由に互いに流れて通過するかにも影響を与え、そのことは当該薬物を含む医薬製品の製造過程における意義を有する。
【０００８】
先の視点において、医薬業界において、粒度が小さく且つ生体利用効率が向上したピオグリタゾンに対する要請がある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
１つの観点において、本発明は、複数のピオグリタゾン粒子を伴う規定粒度のピオグリタゾンに関連し、ここで平均粒度（d0.5）は、約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する。
【００１０】
他の観点において、本発明は、流体エネルギー微粉機を用いる粉砕によって獲得された複数のピオグリタゾンを伴う規定粒度のピオグリタゾンに関連し、ここで平均粒度（d0.5）は、約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する。
【００１１】
他の観点において、本発明は、平均粒度（d0.5）が約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する複数のピオグリタゾン粒子、及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物に関連し、特に、医薬的に許容できる賦形剤は、微結晶性セルロース、極微小（microfine）セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルク、アカシア、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びグリコール酸ナトリウムデンプンからなる群から選択される。
【００１２】
更なる観点において、本発明は、平均粒度（d0.5）が約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する規定粒度のピオグリタゾン、及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物に関連し、ここで当該医薬組成物は経口固体投与形態、特に錠剤又はカプセルの形態にある。
【００１３】
更なる観点において、本発明は、平均粒度（d0.5）が約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有する規定粒度のピオグリタゾン、及び医薬的に許容できる液状担体を伴う経口投与形態に関連し、医薬的に許容できる液状担体は、特に、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選択される。
【００１４】
更に他の観点において、本発明は、高血糖症、インスリン耐性、及び糖尿病から選択される疾患を治療する方法であって、当該疾患のうちの１つを治療する必要がある哺乳動物、特に、ヒトに対して、固体経口投与形態、特に、規定粒度のピオグリタゾン及び１以上の医薬的に許容できる担体を伴う錠剤又はカプセルを投与する段階を伴う方法に関連する。ここでピオグリタゾン平均粒度（d0.5）は、約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有し、特に、粒子は流体エネルギー微粉機を使用することによって獲得されており、そして１以上の医薬的に許容できる賦形剤は、特に、微結晶性セルロース、極微小セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルク、アカシア、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びグリコール酸ナトリウムデンプンからなる群から選択される。
【００１５】
更なる観点において、本発明は、高血糖症、インスリン耐性、及び糖尿病から選択される疾患を治療する方法であって、当該疾患のうちの１つを治療する必要がある哺乳動物、特に、ヒトに対して、経口液体投与形態、規定粒度のピオグリタゾン及び１以上の医薬的に許容できる液状担体を伴う錠剤又はカプセルを投与する方法に関連する。ここで、ピオグリタゾン平均粒度（d0.5）は、約２μm〜約７μmであり、そして複数の粒子の１０容量％以下が約１０μm以上の粒径を有し、特に、粒子は流体エネルギー微粉機を使用することによって獲得され、そして医薬的に許容できる賦形剤は、特に、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、規定粒度分布のピオグリタゾンを提供する。
【００１７】
本発明の規定粒度のピオグリタゾンは、複数のピオグリタゾン粒子を含んで成る。複数の個々の粒子は特性が多彩であり且つ個々ではない又は小割合（small proportion）の粒子の特性が、嵩物質の特性に物質的な影響を及ぼすだろう。予想以上に、ピオグリタゾンの特性は、試料の統計上有意なサンプリング及び嵩、又は平均の測定、試料の特性から決定される。統計的に有意な測定としては、統計サンプリングエラーが約２％未満のものが挙げられる。
【００１８】
規定粒度のピオグリタゾンは、医薬組成物及び圧縮された固体投与形態、封入された遊離流動化（free flowing）及び圧縮された投与形態、経腸溶液、懸濁及びエリキシルを調製するために有用である。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語、医薬組成物とは、規定粒度のピオグリタゾンを含み且つ哺乳動物、好適にはヒトに対して投与するために適切である方法で調製されている、哺乳動物の治療において使用するための組成物（医薬）を意味する。医薬組成物は、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤、即ち、治療されるべき哺乳動物に対して有効な量で当該組成物が投与される場合に、治療される当該哺乳動物に対して無毒である組成物を含むことができ且つ好適に含む。用語、医薬組成物とは、経口固体又は液体医薬投与形態、例えば、錠剤、カプセル、懸濁及び溶液を調製するための原料をも含む。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語、「メジアン」及び「平均」とは、同義的に使用され、そしてピオグリタゾン粒子のサイズに関して使用される場合は、全ての測定された測定可能粒子の約５０容量％が、規定のメジアン粒度値より小さい粒度を有し、そして全ての測定された測定可能粒子の約５０容量％が、規定のメジアン粒度値より大きい粒度を有することを意味する。
【００２１】
本発明によれば、規定粒度のピオグリタゾンには、粒子の平均粒径が約２〜約７μmであり、そして粒子の約１０％以下が約１０μm以上の粒径を有する分布を特徴とする複数のピオグリタゾン粒子を含む。
【００２２】
この明細書中、用語「約〜以下」とは、粒子の直径に言及する場合、標準的な試験篩を通過する粒子の直径を包含し、その篩の穴サイズ表示は、引用される粒子直径に最も近似しており、篩は穴サイズ記号が引用された粒子直径のよりも大きいもののなかから選択される。
【００２３】
用語「約〜以上」とは、粒子の直径に言及する場合、ASTM標準試験篩で捕まえられる（通過しない）粒子を包含し、その篩の穴のサイズ表示は、特定の直径に最も近似しており、篩は特定の粒子の直径よりも表示が小さいもののなかから選択される。
【００２４】
規定粒度のピオグリタゾンは適当な溶媒から沈殿させることによっても生産できうる。沈殿及び粒径は、従って、通常の方法、例えば、冷却、pHの調節、ピオグリタゾンの濃縮液をアンチ溶媒中へと注入すること及び／又は適当な平均表面積を有する沈殿を獲得するために共沈させることによって調節されて良い。
【００２５】
規定粒度のピオグリタゾンは、結晶、凝集粉末、及び結晶質又は非晶質ピオグリタゾンいずれかの粗粉末から出発し粒度を低下させる公知の方法によって生産されて良い。常用のサイズ低下操作の原理は、原料物質を微粉砕すること及び微粉砕された物質をサイズに従ってソーティングすることである。
【００２６】
液体エネルギー微粉機、又は「マイクロナイザー」は、狭い粒度分布において小サイズの粒子を生産するその能力のために特に好適な種類である。当業者は、マイクロナイザーは、粒子を解裂させるために、急速に動く流体（典型的には空気）流中で懸濁された粒子間の衝突の動力学的エネルギーを使用することに気付くだろう。空気ジェット微粉機は好適な流体エネルギー微粉機である。懸濁された粒子は、加圧下で再循環する粒子流中にインジェクトされる。より小さい粒子が微粉機内部で上方に運ばれて、サイクロンなどの粒度クラス分け装置に連結しているベントに吐き出される。原料は最初、約１５０〜８５０μmに粉砕され、それは常用のボール、ローラー、又はハンマー微粉機を使用することで行われうる。
【００２７】
最も広く行われている粒度によってソーティングする方法は、それぞれが穴のサイズが異なる篩の一群に微粉化された物質を通すことを伴う。篩は、物質が、最も大きなサイズの穴を有する篩に出会い、そして最初の篩を通過したそれらの粒子はより小さな穴の第二番目の篩に出会い、そして第二番目の篩を通過したものは第三番目の篩に出会い、そして第四番目に出会う、というように配置されている。ピオグリタゾン粒子は、サイクロン技術又は遠心技術を使用することによっても分離されて良い。
【００２８】
本発明のピオグリタゾン粒子のサイズ分布はレーザー回折によって決定されている。本明細書中で報じられているピオグリタゾン粒子のサイズは、Malvern（登録商標）Mastersizerレーザー回折装置（Malven Instruments Ltd.、Wocestershire、UK）を使用することで測定された。ピオグリタゾンの試料は、界面活性剤、１％Tween（登録商標）80を含むヘキサン中で懸濁されている。この懸濁は混合され、次いでピオグリタゾン粒子が全体的に分散するように１２０秒に渡り超音波に掛けられている。次いで、分散体は、粒度測定が行われる直前にMalvern Masterisizerのフローセル中を２分に渡り循環させられた。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、規定粒度のピオグリタゾン、任意に、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を伴う。本発明の医薬組成物は、ヒト及び動物に対して投与するための様々な経口固体及び経口液体投与形態へと処方されうる。経口固体投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、トローチ及びロゼンジが挙げられる。経口液体投与形態としては、懸濁、シロップ及びエリキシルが挙げられる。所定の場合に最も適切な投与形態は、治療される症状の性質及び症度並びに介護者によって評価されるだろう他の状況に依存するだろう。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口固体投与形態へと調製されている。この場合、医薬組成物は、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含む。
【００３１】
医薬的に許容できる賦形剤は害がない、即ち、それらは、医薬組成物を投与される患者に対して無毒性である。医薬的に許容できる賦形剤は、当業界で周知であり且つ様々な機能を果たす。例えば、それらは嵩を加える又は希釈剤として働き、嵩操作（bulk hndling）特性を向上せしめるかあるいは最終経口固体投与形態の溶解又は分解を助ける。医薬的に許容できる賦形剤が複数の前記特徴もしくは特性を与えることは当業界で周知であり且つ機能による賦形剤の分類は従って、幾分任意である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、錠剤をより大きく、従って患者及び介護者の取り扱いを容易にするために１又は複数の希釈剤を含んでも良い。通常の希釈剤は、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、極微小セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクである。
【００３３】
結合剤もまた、本発明の医薬組成物中、圧縮後に錠剤を一緒に維持するために含まれても良い。いくつかの典型的な結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、carbopol）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンである。
【００３４】
錠剤にされる医薬組成物は、更に、錠剤が患者の胃の中で分解されるのを加速させる分解促進剤をも含むことができる。分解促進剤としては、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyasdone（登録商標））、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びグリコール酸ナトリウムデンプン（例えば、Explotab（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３５】
錠剤成形のための医薬組成物としては更に、流動促進剤、潤滑剤、香味剤、着色剤及び他の通常使用されている賦形剤が挙げられる。
【００３６】
他の実施態様において、本発明の医薬組成物はカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中に充填されて良い。カプセル中に充填される医薬組成物は、医薬的に許容できる賦形剤；例えば、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、炭酸カルシウム、又は炭酸マグネシウム；もしくは流動を助けるステアリン酸塩を含むことができそして好適に含む。
【００３７】
好適に、本発明の固体経口投与形態は、好適に個々の投与形態あたり約５〜約５０mgのピオグリタゾンの単位投与量を供するように処方されるだろう。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、本発明の規定粒度のピオグリタゾンが経口液体投与形態、好適には、懸濁又は分散体へと処方されて良く、それは医薬的に許容できる液状ビヒクル（担体）を含む。
【００３９】
本発明において使用するために適切な医薬的に許容できる担体としては、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンが挙げられ、水が最も好適である。
【００４０】
経口液体投与形態は、活性成分又は液体担体中で流動性が低い賦形剤を、組成物全体に渡り均一に分散せしめるためにエマルション化剤もしくは懸濁剤を含むことができる。本発明の液体組成物中で有用でありうるエマルション化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
【００４１】
本発明の経口液体投与形態は、製品の口当たりを向上せしめるため及び/又は胃腸管の内壁を覆うために、増粘剤をも含むことができる。かかる剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４２】
経口液体投与形態（医薬組成物）は、甘味剤の例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、スパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖；防腐剤及びキレート剤の例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸；及び緩衝剤の例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリムをも含んでも良い。
【００４３】
更に他の実施態様において、本発明は、本発明の経口固体投与形態又は経口液体投与形態を投与することによって糖尿病、高血糖症、又はインスリン抵抗性を治療するための方法を供する。医療実施者は、臨床上の発見及び医療刊行物からの案内に基づいて本発明の投与形態の投与の回数と頻度を調節することを知るだろう。
【国際調査報告】
2005527537.tif 000003
2005527537.tif 000004
2005527537.tif 000005
2005527537.tif 000006