(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｘ、Ｚおよびｎが本明細書中に示す意味を有する、式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体、それらの製造、ならびに、向精神薬としての、および／または、運動障害の処置および予防のための医薬の活性化合物としての、および／または、錐体外路運動障害におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための医薬の製造への、および／または、神経遮断薬により誘発される錐体外路症状（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造へのそれらの使用に関する。
2005511625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005511625.tif 000039
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、
【化２】
2005511625.tif 000040
であり、
Ａは、芳香環もしくは脂肪族環であり、ここで、１もしくは２以上のＣＨ基はＮもしくはＣＲ２で置換されていてもよく、または、１もしくは２以上のＣＨ２基はＮＨ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳもしくはＯで置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシであり、ここで、１または２以上の水素原子はＦで置換されていてもよく、
そして、
ｎは、１、２、３または４である、
で表されるピラゾール誘導体、ならびにそれらの塩および溶媒和物。
【請求項２】
基Ｚが、以下の意味、
【化３】
2005511625.tif 000041
の１つを有することを特徴とする、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであることを特徴とする、式Ｉで表される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする、式Ｉで表される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２であることを特徴とする、式Ｉで表される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物Ｉａ〜Ｉｋの群
【化４】
2005511625.tif 000042
【化５】
2005511625.tif 000043
【化６】
2005511625.tif 000044
から選択される化合物、およびそれらの塩または溶媒和物。
【請求項７】
医薬有効成分としての、式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ１Ａアゴニストとしての、式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ１Ａアゴニスト特性を有する化合物により治療され、または影響を受け得る疾患の処置または予防のための、式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
疾患の制御に使用するための、式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１１】
少なくとも１種の、式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の１種を含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項１２】
式Ｉで表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の、医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の、錐体外路運動障害および／または中枢神経系の疾患の予防および処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の、うつ病、アルツハイマー病、脳梗塞、過剰興奮、多動、注意障害、発達障害、強迫性障害、性機能障害、睡眠および摂食障害、統合失調症型の精神障害の予防および処置、および、精神病的な不安状態、特発性パーキンソン病、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の副作用、パーキンソン症候群、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の副作用、運動障害症候群、舞踏病症候群およびジストニア症候群、神経遮断薬により誘発された錐体外路症状、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群およびウィルソン病の制御のための、医薬の製造のための使用。
【請求項１５】
有効成分として、（ｉ）少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）少なくとも１種の従来のパーキンソン病治療薬を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強させるための、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
（ｉ）有効成分が、その塩酸塩の形態であり、（ｉｉ）従来のパーキンソン病治療薬が、ｌ−ドーパである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
（ｉ）有効成分が、その塩酸塩の形態であり、（ｉｉ）従来のパーキンソン病治療薬が、ベンセラジドおよび／またはカルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種のパーキンソン病治療薬と組み合わせての、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の、従来のパーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強する医薬的組み合わせの製造のための使用。
【請求項２０】
式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の製造のための方法であって、式ＩＩ
【化７】
2005511625.tif 000045
式中、ＺおよびＸは請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2005511625.tif 000046
式中、Ｒ１およびｎは、請求項１で示した意味を有し、そして、Lは脱離基である、
で表される化合物と反応させ、必要に応じて、式Ｉで表される塩基性または酸性化合物を酸または塩基で処置することにより、その塩または溶媒和物の１種に転化することを特徴とする、前記方法。
【請求項２１】
式ＩＩ
【化９】
2005511625.tif 000047
式中、ＺおよびＸは請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、その製造、ならびに、向精神薬としての、および／または、運動障害の処置および予防のための医薬の活性化合物としての、および／または、錐体外路性運動障害におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための医薬の製造への、および／または、神経遮断薬により誘発された錐体外路症状（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造へのその使用に関する。
【０００２】
本発明のピラゾール誘導体は、一般式Ｉ
【化１】
2005511625.tif 000003
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、
【化２】
2005511625.tif 000004
であり、
【０００３】
Ａは、芳香環または脂肪族環であり、ここで、１もしくは２以上のＣＨ基がＮもしくはＣＲ２で置換されていてもよく、または、１もしくは２以上のＣＨ２基がＮＨ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳもしくはＯで置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシであり、ここで、１または２以上の水素原子がＦで置換されていてもよく、
そして、
ｎは、１、２、３または４である、
ならびにその塩および溶媒和物、好ましくはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物によって表すことができる。
【０００４】
統合失調症型の疾患をも含む精神病は、辺縁ドーパミン系の活動亢進に起因するものとされている (Snyder et al., Science 184: 1243-1253, 1974)。神経遮断薬の抗精神病作用は、そのＤ２アンタゴニスト特性によるものとされている(レセプターの命名に関して: Basic Neurochemistry, Editors: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5th Edition, Raven Press, Ltd., N.Y. USA, Chapters 12 and 13;また以下の技術的刊行物: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990)。その結果、古典的な統合失調症のドーパミン仮説が唱えられ、それによると、神経遮断薬は、Ｄ２レセプターと結合する必要があるとされた。
【０００５】
古典的なＤ２アンタゴニストの使用は、特に長期投与の場合、その錐体外路性副作用のために極めて制限される。錐体外路性副作用は、例えば、振戦、無動、ジストニアおよびアカシジアを含む(Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995)。錐体外路性副作用が有意に少ないかまたは全くない抗精神病薬は少数しか存在せず、これらは非定型神経遮断薬と記載されている(Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994)。非定型神経遮断薬のプロトタイプであるクロザピンは、錐体外路性副作用が極めて小さいが、時々致命的となる無顆粒球症などの他の重篤な合併症を引き起こす(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993)。
【０００６】
５−ＨＴ１Ａアゴニストは、動物において従来のドーパミンＤ２アンタゴニストの抗精神病特性を強化し(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988)、そしてドーパミンＤ２アンタゴニストにより誘発されるカタレプシーを防止するので(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975)、５−ＨＴ１Ａアゴニスト特性は有利であり得る。５−ＨＴ１ＡアゴニストおよびドーパミンＤ２アンタゴニスト特性を有する薬剤であるブスピロンの有効性は、統合失調症患者において示されてきた(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991)。５−ＨＴ１Ａレセプターに有意な親和性をも有する種々のドーパミンオートレセプターアゴニスト、例えばU-86170F、（Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991)、PD1431188 (Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995)およびロキシンドール（roxindole）(Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)）以外に、マザペルチン（mazapertine）(Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994)、S16924 (Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156 B, 1995)またはジプラシドン(ziprasidone)(Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)などの、５−ＨＴ１Ａレセプターとの親和性をも有するドーパミンＤ２アンタゴニストは、わずかしか開発されなかった。これらの既に知られている化合物は、親和性または特異性に関して欠点を有する。それ故、マザペルチンは、α1レセプターに対する親和性をも示す。S16924は付加的に５−ＨＴ２Ａ／Ｃアンタゴニスト特性を有し、そしてジプラシドンは５−ＨＴ１Ｄ／２Ａ／２Ｃレセプターにも結合する。
【０００７】
本発明の目的は、有用な医薬、特に向精神薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、ドーパミンＤ２レセプターおよび５−ＨＴ１Ａレセプターの両方に結合する有用な化合物を提供することである。
この目的は、一般式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの耐容され得る塩および溶媒和物によって達成された。
【０００８】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物が非常に有益な薬理学的特性と共に、良好な耐容性を有することが見出された。それらはとりわけ、中枢神経系に作用する。特に、それらは、５−ＨＴ１Ａタイプのレセプターおよび／またはドーパミンＤ２タイプのレセプターに対して、高い親和性を有する。
式Ｉで表される化合物は、特に好ましくは、同時に、５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストであり、そしてＤ２レセプターのアンタゴニストである。さらなる５−ＨＴ１Ｄ／２Ａ／２Ｃレセプターとの結合は観察されていない。
【０００９】
式Ｉで表される化合物の結合特性は、既知の５−ＨＴ１Ａ(セロトニン)結合試験およびドーパミン結合試験によって測定され得る(５−ＨＴ１Ａ(セロトニン)結合試験: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000)、特に1156頁とともにEur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)を参照、ドーパミン結合試験: Boettcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992)とともにJ. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)を参照)。
式Ｉで表される化合物は、上記の非定型神経遮断薬とは異なる。
【００１０】
本発明の化合物は、高親和性セロトニンレセプター(５−ＨＴ１Ａレセプター)および／またはドーパミンＤ２レセプターが関与する、セロトニンおよびドーパミン神経伝達物質系に関連する疾患の処置および予防に用いることができる。一般式Ｉで表される化合物の投与のための最も重要な適応症は、全てのタイプの精神病であり、特にまた、統合失調症型の精神障害である。さらに、本化合物はまた、認知機能障害を軽減するため、即ち、学習能力および記憶の改善のために用いることができる。一般式Ｉで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症状の制御に適している。さらに、本発明の一般式Ｉの物質は、脳卒中発作および脳虚血などの脳梗塞(脳卒中)の予防および制御に適している。本物質は、さらに、病的な不安状態、過剰興奮、多動（hyperactivity）、ならびに小児および青年の注意障害、精神遅滞を伴なう発達障害および社会行動の障害、うつ病、狭義（OCD）および広義（OCSD）の強迫性障害、ある種の性機能障害、睡眠障害および摂食障害、そしてまた、老年痴呆およびアルツハイマー型痴呆における精神科的症状、即ち最広義での中枢神経系の疾患などの疾患の処置および予防に適している。
【００１１】
これらは、さらに、高血圧の処置における副作用の処置するため用いることができ、内分泌科および婦人科において、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の処置のために用いることができる。
さらにまた、本発明の化合物またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物が、錐体外路性運動障害、例えば特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、運動障害症候群、舞踏病症候群またはジストニア症候群、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群またはウィルソン病、および神経遮断薬により誘発された錐体外路性の運動の障害［同義の錐体外路症状（ＥＰＳ）］に対する治療活性をも有することが見出された。
【００１２】
さらに、本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、錐体外路性運動障害におけるパーキンソン病治療薬の副作用に対する、特に特発性パーキンソン病またはパーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬のドーパミン様副作用に対する治療活性を有することが見出された。
【００１３】
さらに、本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、錐体外路性副作用を誘発する傾向が極めて低いことが見出された。例えばげっ歯類における錐体外路性運動の副作用は、薬剤のカタレプシーを誘発する能力により測定される。カタレプシーは、動物が、長時間にわたり異常な（非生理学的な「不快な」）姿勢を維持し続ける状態として定義される（例えば：M.E. StanleyおよびS.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. NiemegeersおよびP. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216）。例えば、ラットの後肢を上昇された高さ、例えば地面の高さの３ｃｍ上方に上げられたプラットホーム上に配置する場合に、正常なラットは、直ちに、後肢をプラットホームから地面の高さに引っ込める。カタレプシーラットは、数分間さえもこの不自然な姿勢を維持する。
【００１４】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、錐体外路性運動の副作用を誘発することが知られているドーパミンアンタゴニスト性作用機構を有する(C.J.E. NiemegeersおよびP. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216)が、意外にも、式Ｉで表される化合物は、前述の治療適応症の指標となる動物モデルにおける有効な用量よりさらに高い用量でも、ラットにおいて何らのカタレプシーも誘発しない。
【００１５】
より一層意外なことに、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、さらに、従来の抗ドーパミン作動性薬により誘発されるカタレプシーを防止し、さらに、従来の抗ドーパミン作動性薬、例えばハロペリドールにより誘発されたすでに存在するカタレプシーを改善することができる。この抗カタレプシー効果のための用量は、前述の治療適応症の指標となる動物モデルにおいて有効であることが示された同一の用量範囲内にある。
【００１６】
錐体外路運動系に対する有益な効果は、以前に、５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を有する他の薬剤について記載されている。例えば、本来抗不安薬であるブスピロンは、進行したパーキンソン病患者において、中程度の抗ジスキネジア特性を示す(B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82)。作用の主要な機構は、明らかに縫線核黒質経路および縫線核線状体経路の５−ＨＴ１Ａレセプターの刺激を介している。ブスピロンとは対照的に、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、５−ＨＴ１Ａレセプターにおける、はるかに有効なアゴニストである。
【００１７】
さらに、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、従来の５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばブスピロンと比較して、追加の利点である、増大した用量の下でのＤ２アンタゴニスト作用を示す。一方で、Ｄ２アンタゴニスト作用は、セロトニンレセプターの刺激により生じた精神病反応の危険性を低下させ、他方、同時投与された非選択的Ｄ１／Ｄ２アゴニストであるｌ−ドーパのＤ１特性を、間接的に強める。Ｄ１レセプターの一層選択的な刺激は、パーキンソン病におけるジスキネジアの治療に有益であることが知られている(P.J. Blanchet et al., J Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.): 103-112)。従って、式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の５−ＨＴ１Ａアゴニスト特性およびＤ２アンタゴニスト特性は、共に、錐体外路運動系に対する有利な効果に寄与する。
【００１８】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の薬理学的プロファイルは、さらに、ドーパミンＤ３レセプターに対する高い親和性により特徴づけられる。Ｄ３レセプターは、ジスキネジアの病因に明らかに関与する。ドーパミンＤ３レセプターの遺伝子多型と、遅発性ジスキネジアを発症する素因との間の関連が、最近報告された(Segmann et al. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247)。さらに、ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアを患っているパーキンソン病患者において、ドーパミンＤ３レセプターの密度は明らかに増大している。従って、式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の１種と、ドーパミンＤ３レセプターとの相互作用は、特にジスキネジアの処置において、錐体外路系に対する有益な効果をもたらす追加の重要な機構である。
【００１９】
非定型神経遮断薬であるクロザピンは、錐体外路効果を考慮すると−しかし、構造または副作用を考慮しなければ−式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物と、特に抗カタレプシー特性の範囲において一致する。最近の研究は、クロザピンが、パーキンソン病におけるジスキネジアを改善する証拠を提供する(F. Perelli et al., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353: 2041-2041)。これに加えて、クロザピンは、錐体外路性運動障害、例えば遅発性ジスキネジア、振戦、ハンチントン病、トゥーレット症候群、アカシジアおよびドーパミン様精神病（dopaminomimetic psychosis）などに対する種々の他の有益な効果を有することが知られている(C. PfeifferおよびM.L. Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053)。式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、クロザピンの致命的な副作用、例えば無顆粒球症および急性腎炎の危険性を有することなく、これらの種類の運動障害を改善する(J. Alvir et al., N Engl J Med, 1993, 329: 162-167; T. J. Elias et al., Lancet, 1999, 354: 1180-1181)。
【００２０】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、錐体外路性運動障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
式Ｉで表される化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩である。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその生体適合性の塩および溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む、錐体外路性運動障害の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００２１】
式Ｉで表される本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、錐体外路性運動障害の処置、特に特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、舞踏病またはジストニア症候群、神経遮断薬の錐体外路運動への副作用、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群またはウィルソン病の処置にとりわけ有用であり、および／または以下に定義する医薬組成物を含む特発性パーキンソン病またはパーキンソン症候群における副作用の処置に有用であり、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、優先的には約１〜２０ｍｇの用量で投与する。組成物を、１日１回または２回以上、例えば毎日２、３または４回投与することができる。各々の患者への具体的な用量は、あらゆるの種類の因子、例えば用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出速度、医薬物質の組み合わせおよび療法が関係する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましいが、また非経口経路の投与（例えば静脈内または経皮的）を用いることができる。
【００２２】
パーキンソン病治療薬は、従来の薬剤、例えばｌ−ドーパ（レボドーパ）およびベンセラジドまたはカルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパ、ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、アポモルフィン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール(ropinirol)、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリド、およびドーパミンレセプターの刺激を介して作用するすべての薬剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、例えばエンタカポンまたはトルカポン、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤、例えばセレギリンおよびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターのアンタゴニスト、例えばアマンタジンまたはブジピン(budipine)である。
前述のパーキンソン病治療薬の副作用は、すべてのタイプのジスキネジア、例えば舞踏病性、ジストニア性、バリズム性およびミオクローヌス性ジスキネジア、ならびに運動（反応）変動または精神病状態である。
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２３】
上記で定義した、従来のパーキンソン病治療薬の副作用の処置は、P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222によるパーキンソン病カニクイザルの動物モデルの変法において決定した。サルを、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の繰り返しの注射により、パーキンソン病とした。パーキンソン病サルを、P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802による標準的なｌ−ドーパ療法で、長期間に処置した。ｌ−ドーパでの長期間にわたる処置により、錐体外路運動の副作用および精神病状態が誘発され、これらを、共に、定性的および定量的に、種々の体の部分（顔、首、体幹、各肢）についての異常不随意運動尺度(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802)により、およびサルの注意、反応性および運動性の観察によって精神病状態を評定することにより、評価した。式Ｉで表される化合物は、全体的な舞踏病様ジスキネジアおよびジストニア性ジスキネジアならびに精神病状態を軽減した。
【００２４】
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその生体適合性の塩および／もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための使用に関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、特発性パーキンソン病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２５】
特発性パーキンソン病についての代表的な動物モデルは、P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222によるパーキンソン病カニクイザルである。パーキンソン症状は、以下の症状：姿勢、運動性、よじ登り、歩行、食物保持、発声、身づくろい、社会的相互作用、を測定するラバル大学障害尺度(Laval University Disability Scale)(B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150)を用いることにより、定性的に評価した。式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、すべてのパーキンソン症状を軽減し、全体の活動性を増大させた。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生体適合性の塩および／もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、特発性パーキンソン病の処置のための使用に関する。
【００２６】
ｌ−ドーパおよび／またはドーパミンアゴニストでのパーキンソン病の処置の限定因子は、しばしば、精神病またはジスキネジアおよび他の運動変動の発生である。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物が、上記で定義したパーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を、錐体外路副作用を誘発せずに高めることが見出された。
【００２７】
従って、本発明の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物によるアドオン療法（add-on therapy）は、ここで、前述の副作用を発生せずに、不十分な運動性（「オフ」相）の期間を抑制するために、ｌ−ドーパおよび／またはドーパミンアゴニストおよび／または上記で定義したすべての他のパーキンソン病治療薬の用量を増加させる可能性を開く。これは、パーキンソン病の治療において完全に新規な方法であり、患者に対して顕著な利益をもたらす。
【００２８】
従って、本発明は、有効成分として、（ｉ）少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）少なくとも１種のパーキンソン病治療薬を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
特に、本発明は、有効成分として、（ｉ）少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）ｌ−ドーパあるいはベンセラジドまたはカルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパを、１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００２９】
したがって、その結果、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物、および従来のパーキンソン病治療薬のそれぞれの量の比率は変化する。好ましくは、従来のパーキンソン病治療薬に対する、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の重量比は、１：１〜１：１００、好ましくは１：１０〜１：９０および尚一層良好には１：４０〜１：６０の範囲内である。
【００３０】
本発明の他の主題は、少なくとも１種のパーキンソン病治療薬と組み合わせた、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物の、該パーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強させることを意図する医薬的組み合わせの製造への使用である。
本発明において、用語「医薬的組み合わせ」は、２種の有効成分または化合物が同一の組成物の必須の構成成分である、上記で定義した医薬組成物、または、２種の別個の組成物を含み、第１の組成物が、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および／もしくは溶媒和物を単一の有効成分として含み、第２の組成物が、少なくとも１種のパーキンソン病治療薬を活性化合物として含むキットのいずれかを意味することが意図される。
医薬的組み合わせがキットの形態である場合は、このキットを構成する２種の組成物の投与は、別個に実施する場合でも、組み合わせ療法については同時である。
【００３１】
上記で定義したパーキンソン病治療薬の副作用は、さらに、特にパーキンソン症候群において知られる。
パーキンソン症候群は、例えば、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、スチール・リチャードソン・オルセウスキー症候群（＝進行性核上麻痺）、皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症またはシャイ・ドレーガー症候群である。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、パーキンソン症候群、特に多系統萎縮症の処置に有用である。
【００３２】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、パーキンソン症候群における副作用の処置のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、パーキンソン症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００３３】
代表的な動物モデルは、レセルピン処置したラットまたはマウスである（例えば、M.S. Starr and B.S. Starr, J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. -Park. Dis Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233）。レセルピンは、モノアミンの有効な枯渇剤であり、両方の種において、ほぼ完全な無動を生じる。顕著な適用２４時間後に従来の活動性メーター(activity meters)で測定すると、移動距離および活動的な時間はほぼ０であった。式Ｉで表される化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、無動を用量依存的に軽減し、即ち、移動距離および活動的な時間を、ほぼ正常な動物のレベルに回復させた。
【００３４】
他のより最近の動物モデルは、G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113による、ラットにおける線条体黒質変性法である。ラットに、左内側前脳束中への６−ヒドロキシドーパミンの一側性注射を施し、続いて同側の線条体中へのキノリン酸の注射を施し、黒質線条体変性を誘発させた。変性の結果、ドーパミン模倣薬、例えばアポモルフィンまたはアンフェタミンによる負荷に対し回転行動が生じる。回転行動は、自動記録装置により測定した。アポモルフィンまたはアンフェタミンにより誘発された回転行動は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物により、用量依存的に拮抗された。
【００３５】
多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、錐体外路および自律神経系における広範な神経変性に起因し、自律神経障害を伴う無動パーキンソン症候群を生じる。特発性パーキンソン病とは対照的に、中枢ドーパミンレセプターの密度は顕著に減少し、従って、ＭＳＡ患者は、ドーパミン作動性薬に対する反応が乏しい。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、主に錐体外路系に対してセロトニンレセプターを介して作用するため、これらは、それ以外ではほとんど処置不能な患者において運動能力を改善することができる。
【００３６】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置のための使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、パーキンソン症候群の処置のための使用に関する。
【００３７】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、運動障害症候群および／または舞踏病症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
運動障害症候群および／または舞踏病症候群は、例えば、ハンチントン病、小舞踏病または妊娠舞踏病である。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、特に、ハンチントン病の処置に有用である。
【００３８】
代表的な動物モデルは、C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257による、ラットにおける全身性３−ニトロプロピオン酸（３−ＮＰ）モデルである。ラットを、４日ごとに選択的線条体神経毒３−ＮＰの腹腔内注射で処置した（C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257）。３−ＮＰの２回の注射の後、ラットは、初期ハンチントン病の症状を反映する夜行性活動亢進を示す一方、３−ＮＰの４回の注射で処置したラットは、後期ハンチントン病の症状を反映する夜行性無動（活動低下）を示した。夜行性活動は、従来の活動ケージ中で、赤外線ビームにより自動的に測定した。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、夜行性活動亢進および無動を共に軽減した。
【００３９】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、運動障害症候群および／または舞踏病症候群の処置、特にハンチントン病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、運動障害症候群および／または舞踏病症候群の処置のための使用に関する。
【００４０】
ジストニア症候群は、例えば、痙攣性(spasmalic)斜頸、書痙、眼瞼痙攣、メージ症候群またはドーパ感受性(dopasensitive)ジストニアである。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、特に、痙攣性斜頸および／または眼瞼痙攣の処置に有用である。
代表的な動物モデルは、A. Richter and W. Loescher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677による、変異ジストニアハムスターである。この遺伝子的ジストニアハムスターにおいて、動物をホームケージから取り出し、これを天秤上に配置することにより、ジストニア発作を惹起させた。ジストニア症候群は、一連の異常な動作からなり、単一の症状の重篤度を、スコア化システムにより評定した。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、ジストニア症状の重篤度を、用量依存的に軽減した。
【００４１】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、ジストニア症候群、特に痙攣性斜頸および／または眼瞼痙攣の処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、ジストニア症候群の処置のための使用に関する。
【００４２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、神経遮断薬により誘発された錐体外路症状の処置のための医薬の製造への使用に関する。
神経遮断薬により誘発された錐体外路性の運動の障害は、例えば、初期ジスキネジア、ジストニア、アカシジア、パーキンソノイド(parkinsonoid)、特に運動緩徐または遅発性ジスキネジアである。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、特に、アカシジアおよび／または遅発性ジスキネジアおよび／またはパーキンソノイドの処置に特に有用である。
【００４３】
代表的な動物モデルは、S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212による、ラットにおける神経遮断薬誘発性筋硬直である。ラットを、筋緊張を増強する従来の神経遮断薬であるハロペリドールで負荷をかけた。筋緊張を、後肢の受動的屈曲および伸長に対する抵抗として、電気機械的に測定した。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、ハロペリドールにより増強された筋緊張を軽減した。
【００４４】
他の代表的な動物モデルは、D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140による、神経遮断薬で感作したサルである。従来の神経遮断薬で繰り返し処置したサルは、神経遮断薬のその後の負荷用量に対して高度に感受性である。負荷をかけた際に、サルは、直ちに、錐体外路運動副作用、例えばジストニア、ジスキネジア、アカシジアおよび運動緩徐を示し、これを、スコア化システムにより評定した。従来の神経遮断薬であるハロペリドールを、負荷として投与した。前述の錐体外路運動副作用が生じる場合には、式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与した。本発明の化合物は、錐体外路運動副作用を、用量依存的に軽減した。
【００４５】
遅発性ジスキネジアは、神経遮断薬での長期処置の一般的な副作用である。
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、神経遮断薬により誘発された錐体外路症状、特にアカシジアおよび／または遅発性ジスキネジアの処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、神経遮断薬により誘発された錐体外路症状の処置のための使用に関する。
【００４６】
本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物はまた、振戦の処置に有用である。
振戦は、すべてのタイプの振戦、例えば本態性振戦、活性化された生理的振戦、小脳性振戦、起立性振戦または薬剤誘発性振戦を含む。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、特に、本態性振戦および／または薬剤誘発性振戦の処置に有用である。
代表的な動物モデルは、遺伝子変異動物を用いるか、または、振戦が薬理学的剤により誘発されているモデルである（総説として：H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571）。
【００４７】
変異動物における代表的な遺伝子的モデルは、A. Richterら(Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213)による、ピエトレンブタにおけるキャンパス症候群(Campus Syndrome)、またはJ.R. SimonおよびB. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)による、ウィーバー(Weaver)変異マウスである。キャンパス症候群モデルにおいて、これらの変異ブタは、起立させた際および運動中には、高周波数の振戦を示すが、休息中には示さない。振戦の評価を、加速度計による記録により実施した。ウィーバー変異マウスにおいて、変性性小脳萎縮症が、振戦、歩行の不安定性および数歩の歩行後の側面への転倒に関連して見出される。歩行不全および転倒の結果、移動した距離および従来の活動ケージにおける移動に費やされた時間により測定した運動活動性は劇的に減少する。
式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の１種は、ピエトレンブタにおけるキャンパス症候群を改善し、即ち、起立した際および運動中の無力化振戦(disabling tremor)を減少させ、ウィーバー変異マウスにおける運動活動性を増強した。
【００４８】
薬剤誘発性振戦についての代表的な動物モデルは、オキソトレモリン誘発性振戦である（例えば、H. Hallberg and O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement and W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36）。オキソトレモリンは振戦を誘発、これを評定尺度により測定した。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、オキソトレモリン誘発性振戦を抑制した。
【００４９】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、振戦、特に本態性振戦および／または薬剤誘発性振戦の処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、振戦の処置のための使用に関する。
【００５０】
本発明は、式Ｉで表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群およびウィルソン病からなる群から選択される錐体外路性運動障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
ミオクローヌスの代表的な動物モデルは、D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9: 201-206による、急性低酸素処置により誘発されたミオクローヌスである。この低酸素後ミオクローヌスのモデルにおいて、ラットは、８分間の心停止を受け、その後蘇生させられる。ミオクローヌス性運動は、自発的に発生するが、また聴覚刺激により引き起こされ得、心停止の後数日にわたり悪化する。式Ｉで表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の１種は、自発的および聴覚により引き起こされたミオクローヌス性運動の数を、用量依存的に減少させた。
【００５１】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群およびウィルソン病からなる群から選択される錐体外路性運動障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または付加物と共に含む医薬組成物の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群およびウィルソン病からなる群から選択される錐体外路性運動障害の処置のための使用に関する。
【００５２】
錐体外路性運動障害、例えばスチール・リチャードソン・オルセウスキー症候群（＝進行性核上麻痺）、皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、小舞踏病、妊娠舞踏病、書痙、眼瞼痙攣、メージ症候群、ドーパ感受性ジストニア、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグ症候群およびウィルソン病などは、通常の二重盲検試験を実施するのに十分な頻度を有しない。しかし、この分野における医学的必要性は、十分な療法が現在まで利用可能ではないため、切迫している。
【００５３】
錐体外路性運動障害の処置および／または錐体外路性運動障害におけるパーキンソン病治療薬の副作用の処置に用いる、医学的組み合わせを包含するすべての医薬製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬品として用いることができる。
本発明の組成物は、好ましくは、非経口的に、または尚一層良好には、経口的に投与されるが、他の投与経路、例えば直腸内投与などは、除外されない。
【００５４】
好適な賦型剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、式Ｉで表される化合物および／またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の１種と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプンなど、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液剤またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に座剤であり、非経口投与のための形態は、特に溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、局所的投与のための形態は、経皮プラスター、軟膏、クリームまたは粉末である。また、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の１種を、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射可能な製品の製造に用いてもよい。前述の製剤は、滅菌形態であることができ、および／または補助剤、例えば流動促進剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、着色剤、風味剤および／または他の有効成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
所望により、製剤を、式Ｉで表される化合物またはその生体適合性の塩もしくは溶媒和物の緩徐な放出を生じるように設計してもよい。
【００５５】
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、病的な不安状態、うつ病、神経遮断薬またはドーパミン作動系に直接的もしくは間接的な効果を有する医薬によって誘発され得る、精神病ならびにパーキンソン病、ジスキネジアまたはアカシジアなどの運動障害の予防および処置にとりわけ有用である。
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物は、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬、抗高血圧薬、抗精神病薬、および／または、強迫性障害、睡眠障害、ジスキネジア、学習障害、および年齢依存性の記憶障害、多食症などの摂食障害および／または性障害の予防および処置のための医薬のための有効成分として用いることができる。
【００５６】
さらにまた、式Ｉで表される化合物は、医薬の有効成分の製造のための中間体として有用である。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩または溶媒和物、および、特にそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物、および、それらのヒト医学または獣医学における使用に関する。
一般式Ｉで表される化合物およびそれらの耐容される塩または溶媒和物は、従って、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高血圧薬などの医薬の有効成分として用いることができる。
【００５７】
Ｒ１は、好ましくはＨ、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで１〜７個の水素原子は任意にフッ素によって置換されている。Ｒ１は分枝状または非分枝状であることができ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。特に好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００５８】
Ｒ２は、好ましくはＨ、または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである。Ｒ２は分枝状または非分枝状であることができ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、さらにまたペントキシ、１−、２−または３−メチルブトキシ、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−、２−、３−または４−メチルペントキシ、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブトキシ、１−または２−エチルブトキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロポキシである。特に好ましくは、Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり、特にエトキシである。
Ｘは、好ましくはＮである。
【００５９】
基Ｚは、好ましくは９または１０員環、特に好ましくは９員環からなる。Ｚは、好ましくは以下の群から選択される。
【化３】
2005511625.tif 000005
式中、Ｒ２は上記で定義した意味を有する。
【００６０】
特に好ましくは、Ｚは、以下の基の１つを表す。
【化４】
2005511625.tif 000006
【００６１】
ハロゲンは、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ＦおよびＣｌが特に好ましい。
ｎは、好ましくは１、２または３である。ｎは、特に好ましくは２である。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、Ａおよびｎは、互いに独立して、上記の意味の１つを有することができる。一般式Ｉで表される化合物は、したがって、それらの置換基のより多くが好ましい意味を有し、そして、それらの意味がより強く好まれるほど、なお一層好ましい。
【００６２】
以下の化合物Ｉａ〜Ｉｋの群から選択される化合物、およびそれらの塩または溶媒和物が特に好ましい。
【化５】
2005511625.tif 000007
【００６３】
【化６】
2005511625.tif 000008
【００６４】
【化７】
2005511625.tif 000009
【００６５】
一般式Ｉで表される化合物が光学活性体である場合、式Ｉは、単離された光学対掌体、および、考え得る任意の組成の対応する任意のラセミ混合物の両方を包含する。
一般式Ｉで表される化合物は、酸を用いて対応する塩（すなわち酸付加塩）に転化することができる。耐容される（すなわち、生体適合性であり、かつ、適切に生体に利用可能である）塩または溶媒和物を与える酸は、この反応に好適である。したがって、無機酸、例えば硫酸、またはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、または硫酸誘導体、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリル硫酸エステルを、対応する酸付加塩を得るために用いることができる。
【００６６】
所望により、一般式Ｉの対応する遊離塩基は、それらの塩または溶媒和物を、さらなる酸基が分子中に存在しない条件下で、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理することによって遊離させることができる。一般式Ｉで表わされる化合物が遊離酸基を有する最後に述べたケースでは、塩形成はまた、強塩基で処理することによって達成することもできる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基である。
【００６７】
一般式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力によって形成された、溶媒分子の、式Ｉで表される化合物への付加体を意味すると理解される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物、または、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。
医薬品を合成により誘導体に（例えば、アルキルまたはアシル誘導体、糖またはオリゴペプチド誘導体などに）転化し、これを、体内で、細胞外または細胞内酵素によって代謝的に一般式Ｉで表される活性化合物に戻し得ることが知られている。本発明は、一般式Ｉで表される化合物のかかる「プロドラッグ誘導体」にも関する。
【００６８】
本発明のさらなる主題は、ヒトまたは動物の疾患、特に中枢神経系の疾患、例えば病的なストレス状態、うつ病および／または精神病の処置に、高血圧の処置（例えば、α−メチルドーパでの）中の副作用の軽減に、内分泌疾患および／または婦人科疾患の処置、例えば、末端肥大症、生殖機能不全、続発性無月経、月経後症候群（post-menstrual syndrome）、思春期の望まない泌乳の処置に、および脳の疾患（例えば、片頭痛）、特に老人病学におけるものの、ある種の麦角アルカロイド類と同様な予防および治療に、脳卒中発作および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の制御および予防に好適な医薬の製造への、一般式Ｉで表される化合物またはその耐容される塩もしくは溶媒和物の１種の使用である。さらにまた、一般式Ｉで表される化合物を含む医薬製剤および医薬は、認知能力の改善のため、およびアルツハイマー病の症状の処置のために適している。特に、かかる医薬は、統合失調症型の精神障害の処置のため、および精神病的な不安状態の制御のために適している。本発明に関して、処置という用語は、ヒトまたは動物の疾患の予防および治療を含む。
【００６９】
一般式Ｉで表される物質は、通常は、既知の、商業的に入手可能な医薬製剤（例えば、ブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニンなど）と同様に、好ましくは、投与単位あたり０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜１５ｍｇの用量で投与する。毎日の用量単位は、体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。低用量（投与単位あたり０．２〜１ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．００１〜０．００５ｍｇ）が、片頭痛の処置のための医薬製剤に特に適している。他の適応症については、投与単位あたり１０〜５０ｍｇの用量が好ましい。しかしながら、投与される用量は、多様な因子、例えば、対応する成分の有効性、患者の年齢、体重および健康の一般的状態に依存する。
【００７０】
本発明はまた、医薬活性化合物としての、式Ｉで表される化合物、および、それらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はさらに、Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａアゴニストとしての、式Ｉで表される化合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
さらにまた、本発明は、Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ１Ａアゴニスト特性を有する化合物により治療され、または影響を受け得る疾患の処置または予防のための、式で表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物に関する。
本発明はまた、疾患の制御に使用するための、式で表される化合物、およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明のさらなる主題は、一般式Ｉで表される化合物またはその耐容される塩もしくは溶媒和物の１種を、好適なビヒクルと共に好適な投薬形態に転化することを含む、医薬製剤の製造方法である。一般式Ｉで表される化合物は、少なくとも１種のビヒクルまたは賦形剤と共に、必要に応じて、さらなる有効成分と組み合わせて、好適な投薬形態にすることができる。
【００７２】
好適なビヒクルは、経腸（例えば経口）または非経口または局所投与に適し、本発明による一般式Ｉの物質と反応しない有機または無機物質である。かかるビヒクルの例は、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースおよびデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび粗製ワセリン（raw petroleum jelly）である。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは座剤は、特に経腸投与に用いられる。溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液、例えば懸濁液、エマルジョンまたは代替的にインプラントは、非経口投与に用いられる。軟膏、クリームまたは粉末は、外部に適用する場合に用いられる。一般式Ｉで表される化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を加工して注射可能な製剤を得ることができる。
【００７３】
本発明はさらに、少なくとも１種の一般式Ｉで表される化合物、または、その耐容される塩もしくは溶媒和物の１種、および必要に応じて、ビヒクル、賦形剤などのさらなる成分を含む医薬に関する。これらの製剤は、ヒトまたは動物の疾患の処置のための医薬として使用することができる。
上記の医薬は、滅菌し、滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧的に活性な物質、緩衝剤、着色剤または風味増強剤と共に加工し、別の医薬製剤を得ることができる。
【００７４】
本発明のさらなる主題は、式Ｉで表される化合物、およびそれらの塩または溶媒和物の製造のための方法であって、式ＩＩ
【化８】
2005511625.tif 000010
式中、ＺおよびＸは上記で示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化９】
2005511625.tif 000011
式中、Ｒ１およびｎは、上記で定義した意味を有し、そして、Ｌは脱離基、特にＣｌ、トシレートまたはＢｒである、
で表される化合物と反応させ、必要に応じて、式Iで表される塩基性または酸性化合物を酸または塩基で処置することにより、その塩または溶媒和物の１種に転化することを特徴とする方法である。
【００７５】
さもなければ、式Ｉで表される化合物、およびそれらの製造のための出発物質はまた、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作）に記載されているような自体公知の方法により、すなわち、前述の反応に適する既知の反応条件の下で製造される。また、ここで、自体公知であるが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることもできる。
所望により、出発物質は、それらを反応混合物から単離しないが、直ちにさらに反応させて、式Ｉで表される化合物をもたらすように、インサイチュ(in situ)で形成することもできる。
【００７６】
式Ｉで表されるピラゾール誘導体は、好ましくは、以下のスキームに従って製造される。
【化１０】
2005511625.tif 000012
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記で示した意味を有する。
【００７７】
本発明を、以下の例により解説する。
分子量（Ｍ＋Ｈ＋）は、電子スプレーイオン化質量分析により決定した。質量分析データはＨＰＬＣ／ＭＳＣの実行（電子スプレーイオン化質量分析計と組み合わせたＨＰＬＣ）に由来する。数値は、この手技において慣用であるように、未修飾化合物の分子量ではなく、プロトン化された化合物の分子量である（以下：［Ｍ＋Ｈ＋］）。本方法は、次の参考文献に記載されている：M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift fuer Physik D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71。
【００７８】
例１
【化１１】
2005511625.tif 000013
２００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン中の１４２．８ｇの２の溶液を、２００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン中の６０．０ｇの１の溶液に滴加した。混合液を１晩攪拌した。慣用の仕上げ処理により、化合物３を得た（融点２３８〜２４１℃）。
【００７９】
例２
【化１２】
2005511625.tif 000014
１．４４ｇの４および２．５６ｇの３および２．５２ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁し、還流下５２時間加熱した。冷却後、混合物をアルカリ性にし、慣用の仕上げ処理を行った。残油を塩酸で処理後、５を得た（融点１９８〜２０１℃）。
【００８０】
例３
【化１３】
2005511625.tif 000015
０．３９０ｇの４、０．７５０ｇの６、０．９１ｇの炭酸水素ナトリウムおよび１０ｍｌのアセトニトリルの混合物を還流下加熱し、例２に記載したとおりに仕上げ処理することにより、７を得た（融点２４８〜２５０℃）。
【００８１】
例４
【化１４】
2005511625.tif 000016
【化１５】
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０．５２０ｇの４、０．９００ｇの８、０．９１ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２０ｍｌのアセトニトリルの混合物を還流下加熱し、例２に記載したとおりに仕上げ処理することにより、９を得た（融点２５７〜２５９℃）。
【００８２】
例５
【化１６】
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１．２９０ｇの４、２．８００ｇの１０、２．９９ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２５０ｍｌのアセトニトリルの混合物を還流下加熱し、例２に記載したとおりに仕上げ処理することにより、１１を得た（融点２２１〜２２３℃）。
以下の化合物およびそれらの酸付加塩または溶媒和物を、適切な前駆物質を用いて同様に製造した。
【００８３】
例６〜３４
【化１７】
2005511625.tif 000019
【００８４】
【化１８】
2005511625.tif 000020
【００８５】
例３５〜６３
【化１９】
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【００８６】
【化２０】
2005511625.tif 000022
【００８７】
例６４〜９２
【化２１】
2005511625.tif 000023
【００８８】
【化２２】
2005511625.tif 000024
【００８９】
例９３〜１２１
【化２３】
2005511625.tif 000025
【００９０】
【化２４】
2005511625.tif 000026
【００９１】
例１２２〜１５０
【化２５】
2005511625.tif 000027
【００９２】
【化２６】
2005511625.tif 000028
【００９３】
例１５１〜１７９
【化２７】
2005511625.tif 000029
【００９４】
【化２８】
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【００９５】
例１８０〜２０８
【化２９】
2005511625.tif 000031
【００９６】
【化３０】
2005511625.tif 000032
【００９７】
例２０９〜２３７
【化３１】
2005511625.tif 000033
【００９８】
【化３２】
2005511625.tif 000034
【００９９】
例２３８〜２６６
【化３３】
2005511625.tif 000035
【０１００】
【化３４】
2005511625.tif 000036
【０１０１】
例２６７〜２９５
【化３５】
2005511625.tif 000037
【０１０２】
【化３６】
2005511625.tif 000038
【０１０３】
例Ａ
注射用アンプル
１００ｇの一般式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、濾過滅菌し、注射用アンプル中に充填し、凍結乾燥した。ここで、無菌条件を順守した。各々の注射用アンプルは、５ｍｇの一般式Ｉで表される有効成分を含む。
【０１０４】
例Ｂ
２０ｇの一般式Ｉで表される化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと加温して混合し、型中に注入した。各々の座剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
【０１０５】
例Ｃ
１ｇの一般式Ｉで表される化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを含む溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水を用いて調製した。溶液をｐＨ６．８に調整し、溶液を２回蒸留水で１ｌにし、照射により滅菌した。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１０６】
例Ｄ
軟膏
５００ｍｇの一般式Ｉで表される化合物を、９９．５ｇの粗製ワセリンと無菌条件下で混合した。
【０１０７】
例Ｅ
錠剤
１００ｇの一般式Ｉで表される化合物、１ｋｇのラクトース、６００ｇの微結晶セルロース、６００ｇのコーンスターチ、１００ｇのポリビニルピロリドン、８０ｇのタルクおよび１０ｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、慣用の方法で圧縮して、１個の錠剤が１００ｍｇの有効成分を含むように、錠剤を得た。
【０１０８】
例Ｆ
被覆錠剤
例７と同様にして錠剤を調製し、これを次に、既知の方法で、スクロース、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカントガムおよび着色剤で被覆した。
【０１０９】
例Ｇ
カプセル
一般式Ｉで表される化合物を、各々のカプセルが５ｍｇの有効成分を含むように、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で充填した。
【０１１０】
例Ｈ
吸入スプレー
１４ｇの一般式Ｉで表される化合物を、１０ｌの等張生理食塩水に溶解した。該溶液を商業的に入手可能なポンプ機構を備えたスプレー容器中に充填した。該溶液は、口中または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、一般式Ｉで表される化合物０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際調査報告】
2005511625.tif 000048
2005511625.tif 000049