(57)【要約】  本発明は、コレステロール生合成経路を変調する方法に関する。体内のコレステロールのレベルは、非常に多くの生理学的状態に関連している。本発明の方法は、コレステロール生合成に関与している遺伝子の転写レベルを変える。本発明の方法は、コレステロール生合成経路により媒介される疾患を治療するのに使用できる。本発明の方法は、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）、ウシ海綿状脳症、スクラピー、ニーマン・ピック病Ｃ型、スミス・レムリ・オピッツ症候群およびタンジール病に特に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に組成物を投与することにより該哺乳動物におけるコレステロール生合成を変調させる方法であって、該組成物は、以下：
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005511560.tif 000307
ここで：
各Ｑは、単環式、二環式または三環式の環系であり、ここで、該環系では、
ａ．各環は、別個に、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和である；
ｂ．各環は、３個〜７個の環原子を含有し、該環原子は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｃ．Ｑの４個以下の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｄ．任意のＳは、必要に応じて、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられる；
ｅ．少なくとも１個の環は、Ｒ１で置換されたＮ環原子を含有する；そして
ｆ．Ｑの１個〜５個の水素原子は、必要に応じて、別個に、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで置き換えられる；ここで、
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはＡｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、
Ｒ１のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１個または２個のＣＨ２基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ２）で置き換えられ、ここで、Ｒ１が窒素と結合しているとき、該窒素と直接結合したＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置き換えることができない；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラノリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に可能な単環式または二環式の環系から選択され、ここで、各環は、５員〜７員の環原子からなり、ここで、各環は、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ここで、
各Ａｒは、必要に応じて、別個に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択される；または、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環を形成する；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ｘは、Ｃ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝）アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝）アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介して、描写した環に結合される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ２基の１個〜２個は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ）で置き換えられる；
ｐは、０、１または２である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、水素またはＡｒから選択される；そして
ここで、描写した環構造内の２個の炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル、またはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して、互いに結合されて、二環式部分を形成し得る；および
（ｂ）薬学的に受容可能な担体、
を含有する、方法。
【請求項２】
コレステロース生合成により媒介される疾患を治療する方法であって、患者に、請求項１に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
前記疾患が、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）、ウシ海綿状脳症、スクラピー、ニーマン・ピック病Ｃ型、スミス・レムリ・オピッツ症候群またはタンジール病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）、ウシ海綿状脳症またはスクラピーである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患が、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が、ＢＳＥ、スクラピーおよび伝播性ミンク脳症（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）から選択される動物の疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、表１、表２または表３のいずれか１つから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、コレステロール生合成経路を変調する方法に関する。体内のコレステロールのレベルは、非常に多くの生理学的状態に関連している。本発明の方法は、コレステロール生合成に関与している遺伝子の転写レベルを変える。本発明の方法は、コレステロール生合成経路により媒介される疾患を治療するのに使用できる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内でのコレステロールの最も巨大な貯蔵所で最も高い集中は、脳にある（Ｍａｅｋａｗａら、１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２１３６９−２１３７４）。脳内でのコレステロール恒常性は、神経細胞が新規生合成に全く依存していて血流からコレステロールを吸収できない点で、独特である。コレステロール恒常性の乱れは、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン病（Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓら、１９９５，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９，１２１−１３２）、ニーマン・ピック病Ｃ型（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２０１７９−２０１８７）、スミス・レムリ・オピッツ症候群（Ｔｉｎｔら、１９９４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０，１０７−１１３）、タンジール病、およびおそらく、ＡＩＤＳから誘発される末梢神経障害および痴呆（Ｆａｌｋｅｎｂａｃｈら、１９９０，Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ３３，５７−６１）を含めた疾患の病原性において、重要な役割を果たす。
【０００３】
スクラピーが感染した培養細胞では、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤であるロバスタチンによる細胞性コレステロールの欠乏により、ＰｒＰＣイソ型の正常な分解およびそれの病原性ＰｒＰＳｃイソ型への変換を遅くした。この効果は、メバロン酸塩が生合成前駆体である他の細胞成分の欠乏が原因ではなく、コレステロールに関連していることが明らかとなった。ＰｒＰＣの合成速度は、ロバスタチンにより低下しなかった。キメラ形状のＰｒＰＣは、富コレステロール膜ドメインと会合できないが、その代わりに、クラスリンで被覆したピットに向けられるので、ＰｒＰＳｃには変換されなかった。富コレステロール脂質である「ｒａｆｔｓ」とのＰｒＰＣの会合は、局所的な集中を高め、ＰｒＰＳｃ形状がそれと会合して病原形状へと変換する「連鎖反応」を開始し易くする可能性がある。しかし、これは、今までのところ、証明されていない（Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓ，Ａ．ら、（１９９５）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２９（１），１２１−３２）。
【０００４】
神経毒性の発作により引き起こされる毒性の殆どは、損傷した神経細胞からの興奮性神経伝達物質の漏出から生じる。コレステロールは、細胞膜の流動性を低下させる。コレステロール生合成の増大、コレステロール代謝の低下、または神経細胞の損傷により放出された「除去」コレステロールを再摂取する能力の向上は、この漏出を制限できる。コレステロールは、細胞膜の流動性を変調させるのに重大である。これは、細胞の「漏出性」の程度を制御し、そして傷害の際の毒性興奮性神経伝達物質の放出に影響を与える。
【０００５】
病原形状のプリオンタンパク質だけでなく、病原性アルツハイマー病タンパク質は、培養した神経細胞において、カチオン選択的チャンネルを形成させた。これは、カルシウムイオンの流入を高め、それは、ＡＤおよびプリオン病の両方において、これらのペプチドの毒性に合理的な機構を提供する。（細胞性カルシウムレベルの制御不能は、細胞死を引き起こす）。コレステロールは、ＡＤペプチドの場合のこの毒性に対して保護した；コレステロールによる保護は、プリオンタンパク質については試験しなかったが、それらは、構造上の類似性があり、このことは、高い細胞性コレステロールがあれば、プリオン病もまた保護することを示唆している。ＡＤおよびプリオンペプチドの両方は、膜のコレステロール含有セグメントではなく、酸性リン脂質二重層でチャンネルを形成できるにすぎない。このことは、神経細胞膜のコレステロール含量が高まると、プリオン病を保護し得ることを示唆している。Ｋａｗａｈａｒａ，Ｍ．，Ｋｕｒｏｄａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５（１９），１４０７７−８３。周知のプリオン病には、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病（これは、散発性、遺伝性および感染性の形態を示す）、ウシ海綿状脳症およびヒツジのスクラピーが挙げられる。Ｈａｌｔｉａ，Ｍ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２０００，３２，ｐｐ．４９３−５００。
【０００６】
オキシトシンレセプタには、機能するために、コレステロールとの特異的な相互作用が必要である（Ｇｉｍｐｌら、１９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６，１０９５９−１０９７４）。オキシトシンおよび関連した神経ペプチドは、学習において一定の役割を果たすと考えられている（Ｍｏｏｒｅら、１９９１，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｒｅｖ．１４，９７−１１０）。Δ７−ステロール還元酵素（コレステロール生合成の酵素）の変異は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（脳の発達が狂った致死性障害）に関連している（Ｆｉｔｚｋｙら、１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，８１８１−８１８６）。コレステロールはまた、ミエリンの組み立てに必須でもある（Ｓｉｍｏｎｓら、２０００，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５１，１４３−１５３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、体内におけるコレステロールのレベルは、非常に多くの生理学的状態に関連している。結果的に、体内におけるコレステロール生合成を変調する方法の発見および設計が必要とされている。このような変調により、コレステロールのレベルを制御することが可能となり、それにより、コレステロール生合成により媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、哺乳動物に組成物を投与することにより該哺乳動物におけるコレステロール生合成を変調させる方法を提供し、該組成物は、以下を含有する：
（ｉ）式（Ｉ）の薬学的に有効な化合物：
【０００９】
【化２】
2005511560.tif 000002
ここで：
各Ｑは、単環式、二環式または三環式の環系であり、ここで、該環系では、
ａ．各環は、別個に、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和である；
ｂ．各環は、３個〜７個の環原子を含有し、該環原子は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｃ．Ｑの４個以下の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｄ．任意のＳは、必要に応じて、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられる；
ｅ．少なくとも１個の環は、Ｒ１で置換されたＮ環原子を含有する；そして
ｆ．Ｑの１個〜５個の水素原子は、必要に応じて、別個に、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで置き換えられる；そして
ｇ．Ｑは、インドールまたはピログルタミン酸部分ではない；
ここで、
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはＡｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、
Ｒ１のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１個または２個のＣＨ２基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ２）で置き換えられ、ここで、Ｒ１が窒素と結合しているとき、該窒素と直接結合したＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置き換えることができない；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に可能な単環式または二環式の環系から選択され、ここで、各環は、５員〜７員の環原子からなり、ここで、各環は、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ここで、
各Ａｒは、必要に応じて、別個に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖もしくは分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖もしくは分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖もしくは分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖もしくは分枝アルケニル）スルホンアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖もしくは分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖もしくは分枝アルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択される；または、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環を形成する；
各Ｒ２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介して、描写した環に結合される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ２基の１個〜２個は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ２）で置き換えられる；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である；
ｐは、０、１または２である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、水素またはＡｒから選択されるか；またはＡおよびＢの一方が存在しない；そして
ここで、描写した環構造内の２個の炭素環原子は、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル、またはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して、互いに結合されて、二環式部分を形成し得る；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体。
【００１０】
本発明はまた、コレステロース生合成により媒介される疾患を処置する方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、クロイツフェルト−ヤーコプ病、クールー病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）および致死性家族性不眠症を処置する方法を提供する。本発明はまた、ＢＳＥ、スクラピーおよびミンクの伝染性脳症のような動物の疾患を処置する際に有用である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、哺乳動物に組成物を投与することにより該哺乳動物におけるコレステロール生合成を変調させる方法を提供し、該組成物は、以下を含有する：
（ｉ）式（Ｉ）の薬学的に有効な化合物：
【００１３】
【化３】
2005511560.tif 000003
ここで：
各Ｑは、単環式、二環式または三環式の環系であり、ここで、該環系では、
ａ．各環は、別個に、部分的に不飽和であるか、または完全に飽和である；
ｂ．各環は、３個〜７個の環原子を含有し、該環原子は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｃ．Ｑの４個以下の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される；
ｄ．任意のＳは、必要に応じて、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられる；
ｅ．少なくとも１個の環は、Ｒ１で置換されたＮ環原子を含有する；
ｆ．Ｑの１個〜５個の水素原子は、必要に応じて、別個に、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ａｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで置き換えられる；そして
ｇ．Ｑは、インドールまたはピログルタミン酸部分ではない；
ここで、
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルキル、Ａｒ−置換−（Ｃ１〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル−置換−（Ｃ１〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、またはＡｒ−置換−（Ｃ２〜Ｃ１０）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、
Ｒ１のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１個または２個のＣＨ２基は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ２）で置き換えられ、ここで、Ｒ１が窒素と結合しているとき、該窒素と直接結合したＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置き換えることができない；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラノリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に可能な単環式または二環式の環系から選択され、ここで、各環は、５員〜７員の環原子からなり、ここで、各環は、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ここで、
各Ａｒは、必要に応じて、別個に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６−直鎖または分枝アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択される；または、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環を形成する；
各Ｒ２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルから選択される；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝）アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖または分枝）アルケニルまたはアルキニルから選択される；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介して、描写した環に結合される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルのＣＨ２基の１個〜２個は、必要に応じて、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ）で置き換えられる；
ｐは、０、１または２である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、水素またはＡｒから選択される；またはＡとＢのうち一方は存在しない；そして
ここで、描写した環構造内の２個の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル、またはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して、互いに結合されて、二環式部分を形成し得る；および
ｐは、０、１または２である；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、水素またはＡｒから選択される；ＡおよびＢの一方は存在しない；そして
ここで、描写した環構造内の２個の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル、またはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して、互いに結合されて、二環式部分を形成し得る；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体。
【００１４】
本明細書中で使用する「環原子」との用語は、その環を構成する骨格原子を意味する。このような環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、そして２個または３個の他の環原子（二環式の環系内の特定の環原子の場合、３個）に結合される。「環原子」との用語には、水素を含めない。
【００１５】
Ｙの定義で使用する「アルキル」および「アルケニル」との用語が、Ｙに結合した部分により適切な原子価が完結される脂肪族部分の一部を意味する（すなわち、一端では、Ｙが結合する環原子であり、他端では、ＡおよびＢである）ことは、当業者に容易に明らかとなる。それゆえ、例えば、本発明の目的のために、Ｙは、以下の構造（Ｙを表わす部分は、太字で示す）の各々では、Ｃ２アルキルと見なされる：
【００１６】
【化４】
2005511560.tif 000004
本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＱは、５員〜６員の部分的に不飽和または完全に飽和の複素環から選択され、該複素環は、単一の窒素環原子および４個〜５個の炭素環原子を含有し、ここで、該環は、必要に応じて、３員環に縮合されている。Ｑが、ピペリジル、ピロリジルまたは
【００１７】
【化５】
2005511560.tif 000005
（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル）は、さらに好ましい。Ｑが、その環炭素の１個でフェニル、メチルまたはヒドロキシで必要に応じて置換したピペリジルまたはピロリジルであるとき、またはＱが３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルであるとき、最も好ましい。
【００１８】
他の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル−Ａｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニル−Ａｒから選択される。Ｒ１が、メチル、エチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メチルフェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであるとき、さらに好ましい。
【００１９】
さらに他の好ましい実施形態では、ｐは、０または１である；そしてＸは、ＣまたはＮである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＨ＜または＝ＣＨ＜である。
【００２１】
他の好ましい実施形態によれば、ＡまたはＢの一方は、存在しないか、水素、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルから選択され、そしてＡまたはＢの他方は、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルから選択される。
【００２２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、以下の表１および表２で記載した化合物であり、これらの化合物は、実施例で示されている。
【００２３】
【表１】
2005511560.tif 000006
【００２４】
【表２】
2005511560.tif 000007
2005511560.tif 000008
化合物１、７、１５、２０、２１、２６、２８、２９、３０、３９、４１、４２、４４、４７、４８、４９、５２、５８、６０、６５、６９、８４、８５、８６、９０、１００、１０１、１０２、１０３、２０５、２０６、２２１、２２３、２２５、２３８、２４０、２４２、２４６、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６７、２６８、２７１、２７３、２７５、２７６、２７７、２７８または２７９は、さらに好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体、幾何異性体または安定な互変異性体であり得る。本発明は、全ての可能な異性体（例えば、ＥおよびＺ異性体、ＳおよびＲ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物）を想定している。
【００２６】
理論で束縛するつもりはないが、出願人は、本発明の方法が、特に、コレステロールの生合成の原因となる遺伝子の転写レベルを変えることにより、操作されると考えている。このような変更は、コレステロールのレベルに影響を与え、結果的に、哺乳動物のコレステロール代謝に影響を与える。
【００２７】
本発明の化合物は、公知の合成方法を使用して、容易に調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、図式１〜７のいずれかで以下で示すように、調製され得る：
【００２８】
【化６】
2005511560.tif 000009
【００２９】
【化７】
2005511560.tif 000010
【００３０】
【化８】
2005511560.tif 000011
上記７つの図式では、以下の略語を使用している：ｔＢｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ＝塩化ピバロイル；ｉＰｒ２ＥｔＮ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＨＣｌ＝塩化水素ガス；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｂｕ４ＮＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＬＡＨ＝水酸化リチウムアルミニウム。図式３、４および７は、組合せ化学型であり、ここで、ポリスチレン固体支持体（「ＳＰ」）に結合した反応物が使用される。
【００３１】
これらの図式の各々は、実施例の節でさらに詳細に記述されている。
【００３２】
当業者は、式（Ｉ）の化合物を調製する類似の合成方法を十分に認識している。
【００３３】
これらの医薬組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で使用するように、本発明の医薬組成物および方法で使用される記述化合物は、それらの薬学的に受容可能な誘導体を含むように定義される。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の化合物であって、患者に投与した際、哺乳動物においてコレステロール生合成を変調できるものを意味する。もし、記述化合物の薬学的に受容可能な塩が使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸または塩基からから誘導される。このような酸塩には、以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００３５】
本発明の方法で使用される記述化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基を追加することにより、改変できる。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。
【００３６】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。
【００３７】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る需要可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコール）を含有できる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤を添加してもよい。
【００３９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための座剤の形状で投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４０】
本発明の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【００４１】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。
【００４２】
局所的に適用するためには、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
眼科用途には、この医薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途には、この医薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【００４４】
本発明の医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得、このような組成物は、製薬処方の技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【００４５】
コレステロール生合成を変調するのに使用される本発明の方法はまた、コレステロール生合成により媒介される疾患を治療する際に、有用である。本発明によれば、「コレステロール生合成により媒介される疾患」との用語は、コレステロールレベルの上昇または低下を示すかそれにより特徴付けられるかいずれかの任意の病気を意味する。当業者は、本発明の方法がコレステロール生合成を上昇または低下させるのに選択的に使用できることを容易に理解する。この選択性は、本発明で使用される化合物が、コレステロール生合成に関与している遺伝子の転写レベルを上方制御または下方制御する性能に由来している。
【００４６】
本発明の方法は、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）、ウシ海綿状脳症、スクラピー、ニーマン・ピック病Ｃ型、スミス・レムリ・オピッツ症候群およびタンジール病を治療するのに使用できる。
【００４７】
好ましい実施形態では、これらの方法は、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）、ウシ海綿状脳症およびスクラピーを治療するのに使用される。
【００４８】
特に好ましい実施形態では、これらの方法は、クロイツフェルト・ヤコブ病（散発性、遺伝性および感染性の形態を含めて）およびウシ海綿状脳症を治療するのに使用される。
【００４９】
単一剤形を製造する担体物質と組み合わされ得る記述化合物の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の記述化合物が投与できるように、処方されるべきである。
【００５０】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、および処置する医師の判断、および疾患の重篤度を含む）に依存することがまた理解できるはずである。それらの活性成分の量はまた、特定の記述化合物に依存する。
【００５１】
本発明の化合物を医薬品として使用するためには、それらは、医薬製剤の形態で投与され、この製剤は、活性成分だけでなく、担体、補助物質、および／または腸内投与または非経口投与に適当な添加剤を含有する。投与は、カプセルもしくは錠剤の形状の固体として、溶剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルまたは乳剤の形状の液体として、経口もしくは舌下であり得、または座剤の形状で直腸的であり得、または皮下、筋肉内もしくは静脈内で投与でき、または局所的もしくはくも膜下腔内で投与できる注射用溶液の形状であり得る。所望の医薬処方用の補助物質には、当業者に公知の不活性の有機および無機担体（例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなど）が挙げられる。これらの医薬処方はまた、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、または浸透圧を変える塩、または緩衝液としての塩を含有し得る。
【００５２】
注射用の溶液または懸濁液、特に、ポリヒドロキシ−エトキシ化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液は、非経口投与に適当である。
【００５３】
表面活性補助物質（例えば、没食子酸の塩、動物性または植物性のリン脂質、またはそれらの混合物、およびリポソームまたはそれらの成分の）は、担体系として、使用できる。
【００５４】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
【００５６】
【化９】
2005511560.tif 000012
１−［（Ｓ）−２−（１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物２７）
１−エチル−（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ、ｌ．０ｍｍｏｌｓ、１．２当量）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（５８５μＬ、３．４ｍｍｏｌｓ、４．０当量）を加えた。その反応物を、Ｎ２下にて、１０分間攪拌し、次いで、注射器を介して、塩化ピバロイル（１２４μＬ、ｌ．０ｍｍｏｌｓ、１．２当量）を滴下して処理した。その反応物を１．５時間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピロリジン（１９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｓ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下して処理し、室温（「ＲＴ」）で、９６時間攪拌した。この反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出し、次いで、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９８／２のジクロロメタン／メタノール）で精製して、２６１ｍｇの生成物を得た。次いで、この生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。その塩基層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機物を、水で１回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中で蒸発させて、１７２ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【００５７】
【化１０】
2005511560.tif 000013
実施例１で記述した手順を使用して、実施例２〜８で示した化合物を調製した：
（実施例２）
【００５８】
【化１１】
2005511560.tif 000014
１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチルピペラジン−２−イル）メタノン（化合物１）
【００５９】
【化１２】
2005511560.tif 000015
（実施例３）
【００６０】
【化１３】
2005511560.tif 000016
１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物１５）。
【００６１】
【化１４】
2005511560.tif 000017
（実施例４）
【００６２】
【化１５】
2005511560.tif 000018
１−（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジノ−２−イル）−メタノン（化合物２４）。
【００６３】
８２ｍｇ（３３％）の結晶性生成物。
【００６４】
【化１６】
2005511560.tif 000019
（実施例５）
【００６５】
【化１７】
2005511560.tif 000020
１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物１６）。
【００６６】
【化１８】
2005511560.tif 000021
（実施例６）
【００６７】
【化１９】
2005511560.tif 000022
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物２６）。
【００６８】
【化２０】
2005511560.tif 000023
（実施例７）
【００６９】
【化２１】
2005511560.tif 000024
１−｛４−［１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物２５）。
【００７０】
【化２２】
2005511560.tif 000025
（実施例８）
【００７１】
【化２３】
2005511560.tif 000026
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１，１−ジフェニルメチル）−５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物１７）。
【００７２】
【化２４】
2005511560.tif 000027
（実施例９）
【００７３】
【化２５】
2005511560.tif 000028
１−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン（化合物２１）。
【００７４】
１−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−１−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノン二塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル１０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８当量）および臭化４−フルオロベンジル（２００μＬ、１．６ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。その反応物を、２５℃で、１時間攪拌させ、次いで、白色固形物に濃縮し、これを、ジクロロメタンで抽出し、そして淡黄色オイルに濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１の塩化メチレン：メタノール、Ｒｆ＝０．２）で精製して、透明オイルとして、５６ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ、収率４２％）の１−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノンを得た。
【００７５】
【化２６】
2005511560.tif 000029
（実施例１０）
【００７６】
【化２７】
2005511560.tif 000030
１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物２０）。
【００７７】
実施例９の上記化合物２１と同様にして、化合物２０を調製した。
【００７８】
【化２８】
2005511560.tif 000031
（実施例１１）
（図式３による化合物のコンビナトリアル合成）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のＮ−エチルピペコリン酸（０．１５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、塩化ピバロイル（０．１２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をニートで加えた。１時間後、得られた反応溶液１ｍＬを、反応ブロック（これは、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中にて、モルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および適当なアミン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）を含有する）の１４ウェルに加えた。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を、さらに１２時間振盪した。濾過し蒸発させると、粗アミド誘導体が得られた。精製は、メタノールおよびメタノール／アンモニアを用いる固相抽出（ＳＰＥ−Ｃ）して達成し、所望生成物を得た。
【００７９】
この様式で、化合物１および２を合成した。
【００８０】
（実施例１２）
（図式４による化合物のコンビナトリアル合成）
Ｎ−シクロヘキサンカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン樹脂（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、反応ブロックのウェルにて、適当なカルボン酸誘導体（０．０７５ｍｍｏｌ）をニートで加えた。各ウェルに、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の１−ベンズヒドリルピペラジン（３ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を、さらに１２時間振盪した。濾過し蒸発させると、粗アミド誘導体が得られた。精製は、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を使う逆相ＨＰＬＣで達成し、トリフルオロ酢酸塩として、所望生成物を得た。
【００８１】
化合物４、７、８および１１は、このようにして合成した。
【００８２】
（実施例１３）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物３０））
（工程Ａ）
【００８３】
【化２９】
2005511560.tif 000032
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３２）。
【００８４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（５．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン５０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化ピバロイル（２．３２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を１時間攪拌した。次に、４−ベンジルピペリジン（２．７６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中で蒸発させて、黄色オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、酢酸エチルからジクロロメタンまでの勾配で溶出する）で精製して、ジクロロメタン中の２．０％メタノールを得た。
【００８５】
【化３０】
2005511560.tif 000033
（工程Ｂ）
【００８６】
【化３１】
2005511560.tif 000034
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−メタノン（化合物３３）。
【００８７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．７７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ２で脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１．７ｇ、触媒）を加え、そしてＨ２（１気圧）下にて攪拌した。その反応物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、橙色発泡体（１．９６ｇ、１００％）を得た。
【００８８】
【化３２】
2005511560.tif 000035
（工程Ｃ）
【００８９】
【化３３】
2005511560.tif 000036
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物３０）。
【００９０】
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−メタノン（１．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに溶解した。その溶液に、炭酸カリウム（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（０．４５０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、濾過し、そして減圧中で蒸発させて、粘稠オイルを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＥｔＯＡｃから９：１のＥｔＯＡｃ／メタノールまでの勾配で溶出する）で精製して、１．１３ｇ（５０％）の所望生成物を得た。
【００９１】
【化３４】
2005511560.tif 000037
（実施例１４）
【００９２】
【化３５】
2005511560.tif 000038
（２Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−オン（化合物２９）。
【００９３】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、塩化オキサリル（０．０６５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、−６５℃で、２時間攪拌した。この溶液に、無水ジクロロメタン５ｍＬ中の（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。−４５℃で２．５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を０℃まで暖め、そしてジクロロメタンで希釈した。この反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタンからジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨまでの勾配を使用する）で精製して、１０１ｍｇ（７９％）の所望生成物を得た。
【００９４】
【化３６】
2005511560.tif 000039
（実施例１５）
【００９５】
【化３７】
2005511560.tif 000040
（２Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシム（化合物３１）。
【００９６】
（Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−オン（化合物２９）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水メタノール５ｍＬに吸収し、そして２時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。その水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中の０％〜２％メタノールの勾配を使用する）で精製して、２５ｍｇ（３３％）の所望生成物を得た。
【００９７】
【化３８】
2005511560.tif 000041
（実施例１６）
実施例１６〜３２で記述した化合物を、実施例１で記述した手順（図式２）により調製した。
【００９８】
【化３９】
2005511560.tif 000042
（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物３５）。
【００９９】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および３−ベンジルピロリジンから、化合物３５を調製して、６２ｍｇ（１７％）を得た。
【０１００】
【化４０】
2005511560.tif 000043
（実施例１７）
【０１０１】
【化４１】
2005511560.tif 000044
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−３−イルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３６）。
【０１０２】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および３−ピリジニルメチルピペラジンから、化合物３６を調製して、その三塩酸塩として、２２９ｍｇ（７２％）を得た。
【０１０３】
【化４２】
2005511560.tif 000045
（実施例１８）
【０１０４】
【化４３】
2005511560.tif 000046
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−４−イルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３７）。
【０１０５】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および４−ピリジニルメチルピペラジンから、化合物３７を調製して、その三塩酸塩として、２３６ｍｇ（７５％）を得た。
【０１０６】
【化４４】
2005511560.tif 000047
（実施例１９）
【０１０７】
【化４５】
2005511560.tif 000048
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３８）。
【０１０８】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および２−ピリジニルメチルピペラジンから、化合物３８を調製して、その三塩酸塩として、４２ｍｇ（１３％）を得た。
【０１０９】
【化４６】
2005511560.tif 000049
（実施例２０）
【０１１０】
【化４７】
2005511560.tif 000050
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物３９）。
【０１１１】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−フェニルピペラジンから、化合物３９を調製して、その三塩酸塩として、２７７ｍｇ（７４％）を得た。
【０１１２】
【化４８】
2005511560.tif 000051
（実施例２１）
【０１１３】
【化４９】
2005511560.tif 000052
｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物４０）。
【０１１４】
実施例１で記述したようにして、（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジンから、化合物４０を調製して、クロマトグラフィー後、５９０ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０１１５】
【化５０】
2005511560.tif 000053
（実施例２２）
【０１１６】
【化５１】
2005511560.tif 000054
｛４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物４１）。
【０１１７】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−（４−クロロフェニル）フェニルメチルピペラジンから、化合物４１を調製して、その二塩酸塩として、１７０ｍｇ（６７％）を得た。
【０１１８】
【化５２】
2005511560.tif 000055
（実施例２３）
【０１１９】
【化５３】
2005511560.tif 000056
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩（化合物４２）。
【０１２０】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−（４−フルオロフェニル）フェニルメチルピペラジンから、化合物４２を調製して、その二塩酸塩として、２８２ｍｇ（６０％）を得た。
【０１２１】
【化５４】
2005511560.tif 000057
（実施例２４）
【０１２２】
【化５５】
2005511560.tif 000058
｛４−［４，６−ジメトキシピペリジン−２−イル）−フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物４３）。
【０１２３】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）フェニルメチルピペラジンから、化合物４３を調製して、１８４ｍｇ（４０％）を得た。
【０１２４】
【化５６】
2005511560.tif 000059
（実施例２５）
【０１２５】
【化５７】
2005511560.tif 000060
（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物４４）。
【０１２６】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および４−ベンズヒドリルピペリジンから、化合物４４を調製して、その塩酸塩として、１７４ｍｇ（５７％）を得た。
【０１２７】
【化５８】
2005511560.tif 000061
（実施例２６）
【０１２８】
【化５９】
2005511560.tif 000062
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物４５）。
【０１２９】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンから、化合物４５を調製して、８３０ｍｇ（８０％）を得た。
【０１３０】
【化６０】
2005511560.tif 000063
（実施例２７）
【０１３１】
【化６１】
2005511560.tif 000064
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−｛４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物４６）。
【０１３２】
（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物４５）（１５７ｍｇ）を、エタノール５ｍＬに溶解した。その溶液に、炭素上１０％パラジウム５０ｍｇを加え、フラスコに、水素（１気圧）を充填した。一晩攪拌した後、その反応物をセライトで濾過し、そして減圧下で蒸発させた。この反応物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、９５：５のジクロロメタン／メタノールで溶出する）で精製して、９５ｍｇの化合物４６を得た。
【０１３３】
【化６２】
2005511560.tif 000065
（実施例２８）
【０１３４】
【化６３】
2005511560.tif 000066
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４７）。
【０１３５】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、化合物４７を調製して、そのＨＣｌ塩として、３７９ｍｇ（６７％）を得た。
【０１３６】
【化６４】
2005511560.tif 000067
（実施例２９）
【０１３７】
【化６５】
2005511560.tif 000068
（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４８）。
【０１３８】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンから、化合物４８を調製して、その塩酸塩として、５１６ｍｇ（６５％）を得た。
【０１３９】
【化６６】
2005511560.tif 000069
（実施例３０）
【０１４０】
【化６７】
2005511560.tif 000070
（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４９）。
【０１４１】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、化合物４９を調製して、その塩酸塩として、６７４ｍｇ（８１％）を得た。
【０１４２】
【化６８】
2005511560.tif 000071
（実施例３１）
【０１４３】
【化６９】
2005511560.tif 000072
｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物５０）。
【０１４４】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジンから、化合物５０を調製して、その二塩酸塩として、１．５８ｇ（５２％）を得た。
【０１４５】
【化７０】
2005511560.tif 000073
（実施例３２）
【０１４６】
【化７１】
2005511560.tif 000074
（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−｛４−ビス−（４−フルオロベンジル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩（化合物５１）。
【０１４７】
実施例１で記述したようにして、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジンから、化合物５１を調製して、その二塩酸塩として、１．５９ｇ（６６％）を得た。
【０１４８】
【化７２】
2005511560.tif 000075
実施例３３〜３４で記述した化合物を、図式２（方法Ｂ）により調製した。
【０１４９】
（実施例３３）
【０１５０】
【化７３】
2005511560.tif 000076
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物５２）。
【０１５１】
１−ベンジル−Ｌ−プロリン（３．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン６０ｍＬの中に入れた。この溶液に、ＨＯＢＴ（２．０６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン（１．７７ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、３．６０ｇ（９８％）の化合物５２を得、これを、その塩酸塩に変換した（３．４１ｇ；９５％）。
【０１５２】
【化７４】
2005511560.tif 000077
（実施例３４）
【０１５３】
【化７５】
2005511560.tif 000078
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−エチルピロリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物５３）。
【０１５４】
実施例３３で記述したようにして、（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イルカルボン酸および４−ベンジルピペリジンから、化合物５３を調製して、そのＨＣｌ塩として、２３３ｍｇ（５３％）を得た。
【０１５５】
【化７６】
2005511560.tif 000079
実施例３５〜４５で記述した化合物を、図式１により調製した。
【０１５６】
（実施例３５）
（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−メタノンの調製（化合物５５））
（工程Ａ）
【０１５７】
【化７７】
2005511560.tif 000080
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン塩酸塩（化合物５４）。
【０１５８】
ＢＯＣ−Ｄ−プロリン（３．３４５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。その溶液に、４−ベンジルピペリジン（１．２８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．９６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で、１６時間攪拌した。その反応物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、黄色オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、９５：５のジクロロメタン／メタノールで溶出する）で精製して、３．２２ｇ（収率５８％）の（２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．２２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５０ｍｌに溶解した。その溶液を無水ＨＣｌで処理し、そして室温で、１時間攪拌した。その反応物を減圧中で蒸発させ、そして乾燥して、２．５ｇ（収率９４％）の化合物５４を得た。
【０１６０】
【化７８】
2005511560.tif 000081
（工程Ｂ）
【０１６１】
【化７９】
2005511560.tif 000082
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物５５）。
【０１６２】
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン塩酸塩（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解した。その溶液に、臭化ベンジル（２５μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラヒドロブチルアンモニウム５ｍｇを加えた。その溶液を、室温で、１６時間攪拌した。その反応物をジクロロメタン２５ｍｌで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中で蒸発させて、黄色オイルを得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、１００：２のジクロロメタン／メタノールで溶出する）で精製して、化合物５５を得、これを、その塩酸塩４３ｍｇ（収率５１％）に変換した。
【０１６３】
【化８０】
2005511560.tif 000083
（実施例３６）
（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−フェネチルピロリジン−２−イル）−メタノン（化合物５７）の調製）
（工程Ａ）
【０１６４】
【化８１】
2005511560.tif 000084
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン塩酸塩（化合物５６）。
【０１６５】
２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、実施例３５、工程Ａ（化合物５４）のＤ異性体と同じ条件にかけて、１４．９８ｇ（１００％）の（２Ｓ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
その生成物である（２Ｓ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．９８ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（ｇ）を１５分間泡立たせ、次いで、その反応物を１時間攪拌した。この反応物を蒸発させて、白色発泡体として、１２．６４ｇ（１００％）の化合物５６を得た。
【０１６７】
【化８２】
2005511560.tif 000085
（工程Ｂ）
【０１６８】
【化８３】
2005511560.tif 000086
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−フェネチルピロリジン−２−イル）−メタノン（化合物５７）。
【０１６９】
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン１７４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモエチル−ベンゼン０．０８５ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム２７０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、アセトニトリル１０ｍＬに加えた。その溶液を１２時間還流し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、その溶液を濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭからＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨまでの勾配を使用する）で精製した。この画分を蒸発させ、５ｍＬ  Ｅｔ２Ｏ中に再懸濁し、そしてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを滴下することにより、溶解した。このエーテルを蒸発させ、その固形残留物を、ジエチルエーテル１０ｍＬ中にて、３０分間攪拌し、デカントし、このエーテル洗浄を繰り返した。その固形物を濾過し、そして減圧下にて乾燥して、そのＨＣｌ塩として、９６ｍｇ（４２％）の化合物５７を得た。
【０１７０】
【化８４】
2005511560.tif 000087
（実施例３７）
【０１７１】
【化８５】
2005511560.tif 000088
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル−ピロリジン−２−イル｝−メタノン塩酸塩（化合物５８）。
【０１７２】
加熱せず、２−ブロモエチル−ベンゼンに代えて、臭化４−フルオロ−ベンジルを使用したこと以外は、上記のようにして、化合物５８を調製して、そのＨＣｌ塩として、１４６ｍｇ（７０％）を得た。
【０１７３】
【化８６】
2005511560.tif 000089
（実施例３８）
【０１７４】
【化８７】
2005511560.tif 000090
（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（３−フェニルプロピル）−ピロリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（化合物５９）。
【０１７５】
６０℃で１２時間加熱し、２−ブロモエチル−ベンゼンに代えて、臭化３−フェニルプロピルを使用したこと以外は、実施例３７のようにして、化合物５９を調製し、そのＨＣｌ塩として、１９０ｍｇ（８９％）を得た。
【０１７６】
【化８８】
2005511560.tif 000091
（実施例３９）
【０１７７】
【化８９】
2005511560.tif 000092
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩（化合物６０）。
【０１７８】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、［４−（１，１−ジフェニルメチル］−ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化４−メトキシベンジルから、化合物６０を調製し、その二塩酸円として、１４１ｍｇ（５５％）を得た。
【０１７９】
【化９０】
2005511560.tif 000093
（実施例４０）
【０１８０】
【化９１】
2005511560.tif 000094
（（２Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−２−イル）−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６１）。
【０１８１】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化ベンジルから、化合物６１を調製し、その二塩酸塩として、４４８ｍｇ（７５％）を得た。
【０１８２】
【化９２】
2005511560.tif 000095
（実施例４１）
【０１８３】
【化９３】
2005511560.tif 000096
｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン（化合物６２）。
【０１８４】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化４−フルオロベンジルから、化合物６２を調製し、その二塩酸塩として、５１０ｍｇ（８３％）を得た。
【０１８５】
【化９４】
2005511560.tif 000097
（実施例４２）
【０１８６】
【化９５】
2005511560.tif 000098
｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物６３）。
【０１８７】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化シクロプロピルメチルから、化合物６３を調製し、その二塩酸塩として、４４２ｍｇ（７９％）を得た。
【０１８８】
【化９６】
2005511560.tif 000099
（実施例４３）
【０１８９】
【化９７】
2005511560.tif 000100
（（２Ｓ）−１−アリルピペリジン−２−イル）−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６４）。
【０１９０】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化アリルから、化合物６４を調製し、その二塩酸塩として、３５５ｍｇ（６５％）を得た。
【０１９１】
【化９８】
2005511560.tif 000101
（実施例４４）
【０１９２】
【化９９】
2005511560.tif 000102
｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−［（２Ｓ）−１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン（化合物６５）。
【０１９３】
実施例９で化合物２１について記述したようにして、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化３−メチル−２−ブテニルから、化合物６５を調製し、その二塩酸塩として、２９０ｍｇ（５１％）を得た。
【０１９４】
【化１００】
2005511560.tif 000103
（実施例４５）
【０１９５】
【化１０１】
2005511560.tif 000104
［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−ピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物６６）。
【０１９６】
化合物２１（実施例９）と同様にして、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−２−イル−メタノン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、化合物６６を調製し、クロマトグラフィー後、５９０ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０１９７】
【化１０２】
2005511560.tif 000105
（実施例４６）
（図式５により合成した化合物に重要な中間体の調製）
図式５により、実施例４６〜５９で記述した化合物を調製した。
【０１９８】
（工程Ａ）
【０１９９】
【化１０３】
2005511560.tif 000106
４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物６７）。
【０２００】
（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２．５４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン１０．４ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の中に入れた。その溶液に、塩化ピバロイル（２ｍｌ、１６．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応物を一晩攪拌した。この反応物を、１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中で蒸発させて、黄色オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタンから５％メタノールの勾配で溶出する）で精製して、４．７ｇ（９８％）の化合物６７を得た。
【０２０１】
【化１０４】
2005511560.tif 000107
（工程Ｂ）
【０２０２】
【化１０５】
2005511560.tif 000108
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩（化合物６８）。
【０２０３】
４−（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（ｇ）で処理した。１時間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧中で乾燥して、１．１９ｇ（５５％）の化合物６８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２９９。
【０２０４】
（実施例４７）
【０２０５】
【化１０６】
2005511560.tif 000109
［４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物６９）。
【０２０６】
（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、塩化３，４−ジクロロベンジル１３９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム３４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、３当量）をアセトニトリル１０ｍＬに懸濁し、そして６０℃で、５時間攪拌した。その反応物をセリットで濾過し、そして減圧中で濾過して、オイルを得、これを、ＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭからＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨまでの勾配を使用する）で精製した。次いで、その生成物をＥｔ２Ｏで溶解し、そして沈殿物がそれ以上形成されなくなるまで、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを滴下した。この沈殿物を濾過により除去し、その濾液を凍結乾燥して、その二塩酸塩として、３５ｍｇ（１１％）の化合物６９を得た。
【０２０７】
【化１０７】
2005511560.tif 000110
（実施例４８）
【０２０８】
【化１０８】
2005511560.tif 000111
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩（化合物７０）。
【０２０９】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７０を調製し、その二塩酸塩として、１０２ｍｇ（３７％）を得た。
【０２１０】
【化１０９】
2005511560.tif 000112
（実施例４９）
【０２１１】
【化１１０】
2005511560.tif 000113
（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール）−５−イルメチルピペラジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７１）。
【０２１２】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、５−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７１を調製し、その二塩酸塩として、１９６ｍｇ（６８％）を得た。
【０２１３】
【化１１１】
2005511560.tif 000114
（実施例５０）
【０２１４】
【化１１２】
2005511560.tif 000115
［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７２）。
【０２１５】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、臭化４−クロロベンジルを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７２を調製し、その二塩酸塩として、４４ｍｇ（１６％）を得た。
【０２１６】
【化１１３】
2005511560.tif 000116
2005511560.tif 000117
（実施例５１）
【０２１７】
【化１１４】
2005511560.tif 000118
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−チオフェン−２−イルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７３）。
【０２１８】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、２−クロロメチル−チオフェンを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７３を調製した。２−クロロメチル−チオフェンは、Ｊ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，ｐｐ．３５１５−３５２９（１９９８）で記述のようにして、調製した。この方法により、９３ｍｇ（５０％）の化合物７３が得られた。
【０２１９】
【化１１５】
2005511560.tif 000119
（実施例５２）
【０２２０】
【化１１６】
2005511560.tif 000120
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−チオフェンピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７４）。
【０２２１】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、臭化フェネチルを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７４を調製し、１５８ｍｇ（５０％）を得た。
【０２２２】
【化１１７】
2005511560.tif 000121
（実施例５３）
【０２２３】
【化１１８】
2005511560.tif 000122
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物７５）。
【０２２４】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、塩化４−メトキシベンジルを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７５を調製し、１３３ｍｇ（４７％）を得た。
【０２２５】
【化１１９】
2005511560.tif 000123
（実施例５４）
【０２２６】
【化１２０】
2005511560.tif 000124
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物７６）。
【０２２７】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、塩化４−フルオロベンジルを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７６を調製し、１３４ｍｇ（４９％）を得た。
【０２２８】
【化１２１】
2005511560.tif 000125
（実施例５５）
【０２２９】
【化１２２】
2005511560.tif 000126
［４−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物７７）。
【０２３０】
塩化３，４−ジクロロベンジルに代えて、臭化３，４−ジフルオロベンジルを使用して、実施例４７で記述したようにして、化合物７７を調製し、１８５ｍｇ（６５％）を得た。
【０２３１】
【化１２３】
2005511560.tif 000127
（実施例５６）
【０２３２】
【化１２４】
2005511560.tif 000128
［４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルメタノン（化合物７８）。
【０２３３】
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加えたのに続いて、塩化ベンゾイル（０．０９５ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、その反応物をジクロロメタン５ｍＬで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中で蒸発させた。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ジクロロメタン１００％からジクロロメタン中の６％メタノールまでの勾配を使用する）で精製して、１１０ｍｇ（４５％）の化合物７８を得た。
【０２３４】
【化１２５】
2005511560.tif 000129
（実施例５７）
【０２３５】
【化１２６】
2005511560.tif 000130
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物７９）。
【０２３６】
塩化ベンゾイルに代えて、塩化４−フルオロベンジルを使用して、実施例５６で記述したようにして、化合物７９を調製し、その二塩酸塩として、１４８ｍｇ（５４％）を得た。
【０２３７】
【化１２７】
2005511560.tif 000131
（実施例５８）
【０２３８】
【化１２８】
2005511560.tif 000132
（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物８０）。
【０２３９】
塩化４−フルオロベンゾイルに代えて、塩化ベンゼンスルホニルを使用して、実施例５６で記述したようにして、化合物８０を調製し、そのＨＣｌ塩として、１１７ｍｇ（４５％）を得た。
【０２４０】
【化１２９】
2005511560.tif 000133
（実施例５９）
【０２４１】
【化１３０】
2005511560.tif 000134
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物８１）。
【０２４２】
塩化４−フルオロベンゾイルに代えて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを使用して、実施例５６で記述したようにして、化合物８１を調製し、そのＨＣｌとして、１８１ｍｇ（６７％）を得た。
【０２４３】
【化１３１】
2005511560.tif 000135
図式６で記述した合成図式を使用して、実施例６０〜６４で記述した化合物を調製した。
【０２４４】
（実施例６０）
【０２４５】
【化１３２】
2005511560.tif 000136
１−ベンズヒドリル−４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物１００）。
【０２４６】
１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチルピペラジン−２−イル）メタノン（化合物１）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４日間攪拌し、次いで、メタノールを滴下してクエンチした。その混合物を減圧中で蒸発させて、粘稠な透明オイルを得た。その粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてアセトン１ｍｌを加え、その溶液を３０分間攪拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基化し、次いで、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、透明オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、１００：５のジクロロメタン／メタノールで溶出する）で精製して、７２ｍｇの表題化合物を得た。
【０２４７】
【化１３３】
2005511560.tif 000137
（実施例６１）
【０２４８】
【化１３４】
2005511560.tif 000138
４−ベンジル−１−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルメチル）−ピペリジン（化合物１０１）。
【０２４９】
実施例６０で記述したようにして、化合物２６を還元することにより、化合物１０１を調製し、１４１ｍｇを得た。
【０２５０】
【化１３５】
2005511560.tif 000139
（実施例６２）
【０２５１】
【化１３６】
2005511560.tif 000140
１−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物１０２）。
【０２５２】
実施例６０で記述したようにして、化合物２５を還元することにより、化合物１０２を調製し、３６９ｍｇを得た。
【０２５３】
【化１３７】
2005511560.tif 000141
（実施例６３）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン−２−イル）−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１５３）の合成）
（工程Ａ）
【０２５４】
【化１３８】
2005511560.tif 000142
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物１５１）。
【０２５５】
Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬに、ジイソプロピルカルボジイミド（３．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、４−ベンジルピペリジン（４．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をニートで加えた。その溶液を１２時間攪拌した。その反応物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体として、６．６７ｇ（収率８０％）を得た。
【０２５６】
【化１３９】
2005511560.tif 000143
（工程Ｂ）
【０２５７】
【化１４０】
2005511560.tif 000144
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物１５２）。
【０２５８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁したヘキサン洗浄ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に滴下した。０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル（４０２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をニートで加え、その溶液を４時間還流した。その反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけると、７２０ｍｇ（収率７０％）の琥珀色オイルが得られた。
【０２５９】
【化１４１】
2005511560.tif 000145
（工程Ｃ）
【０２６０】
【化１４２】
2005511560.tif 000146
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン−２−イル）−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物１５３）。
【０２６１】
２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（７２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中にて、ＨＣｌ（ｇ）で処理した。１時間後、その溶液を蒸発させ、さらに精製することなく、使用した。上記のように、（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−メタノンおよび臭化ベンジル（４５９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）からアルキル化を実行して、フラッシュクロマトグラフィー後、４００ｍｇを得た。最終化合物１５３をクエン酸塩（５９２ｍｇ、収率５７％）に変換した。
【０２６２】
【化１４３】
2005511560.tif 000147
（実施例６４）
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシル］−酢酸メチルエステル（化合物１５５）。
【０２６３】
（工程Ａ）
【０２６４】
【化１４４】
2005511560.tif 000148
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシカルボニルメトキシピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物１５４）。
【０２６５】
これは、実施例６３（工程Ｂ）で報告された手順を介して調製したが、この場合、化合物１５１（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（４８８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）との反応により、５８１ｍｇ（収率４９％）の所望生成物が得られた。
【０２６６】
【化１４５】
2005511560.tif 000149
（工程Ｂ）
【０２６７】
【化１４６】
2005511560.tif 000150
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシル］−酢酸メチルエステル（化合物１５５）。
【０２６８】
実施例６３、工程Ｃで記述したようにして、２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−カルボニルメトキシ−ピロリン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から、化合物１５５を調製し、フラッシュクロマトグラフィー後、２７０ｍｇ（収率４８％）を得た。
【０２６９】
【化１４７】
2005511560.tif 000151
（実施例６５）
（図式７による化合物の組合せ合成）
本発明の化合物はまた、図式７で示した合成図式によっても、製造した。適当なＢｏｃ−アミノ酸（１５０  ｍｏｌ）のアミン（３００  ｍｏｌｅ）とのカップリングは、実施例１２で記述したようにして、Ｎ−シクロヘキサンカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン樹脂（３００  ｍｏｌ）を使用して、達成した。得られたＢｏｃ−保護アミノアミドを、ＨＣｌの酢酸エチル（５ｍＬ）飽和溶液で処理した。３時間振盪し、濾過し、そして蒸発させると、塩化水素塩として、純粋な生成物が得られた。
【０２７０】
上記生成物をメタノール（１ｍＬ）に吸収し、そして反応ブロックウェル（これは、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁したＫ２ＣＯ３（過剰）を含有する）に移した。これらの反応物を適当なハロゲン化アルキル（３００  ｍｏｌ）で処理し、その反応ブロックを、このハロゲン化アルキルに依存して、室温または５０℃で、２４時間振盪した。濾過および蒸発によって粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用して精製を実行して、ＬＣ／ＭＳで決定した所望生成物を得た。
【０２７１】
表３は、この方法または図式３（実施例１１を参照）により調製した化合物およびそれらの質量スペクトル値を示す。
【０２７２】
表３。図式３（Ｎ−メチル誘導体）および図式７（Ｎ−エチルまたはＮ−ベンジル誘導体）により調製した化合物。
【０２７３】
【表３】
2005511560.tif 000152
2005511560.tif 000153
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2005511560.tif 000160
（実施例６６）
（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８４）の調製）
（工程Ａ）
【０２７４】
【化１４８】
2005511560.tif 000161
４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物８２）。
【０２７５】
４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（５４．２ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；５．３５ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で、３時間攪拌した。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（２５ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を、１時間にわたって、滴下した。その反応物を、８時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、その濾液を減圧中で蒸発させて、粘稠な黄色オイルとして、その粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ヘキサンからヘキサン−酢酸エチル（７：３）までの勾配で溶出した）で精製した。その純粋画分を合わせ、そして蒸発させて、白色結晶性固形物として、２５．８３ｇ（収率７０％）の化合物８２を得た。
【０２７６】
（工程Ｂ）
【０２７７】
【化１４９】
2005511560.tif 000162
４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（化合物８３）。
【０２７８】
４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物８２；６９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２５ｍｌに溶解し、その溶液に、室温で、温まるまで、無水ＨＣｌガスを泡立たせた。その反応物を１時間攪拌し、次いで、減圧中で蒸発させて、白色結晶性固形物として、５２１ｍｇ（収率９６％）の所望生成物を得た。
【０２７９】
（工程Ｃ）
【０２８０】
【化１５０】
2005511560.tif 000163
（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８４）。
【０２８１】
実施例１で記述のようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（化合物８３）から、化合物８４を調製し、その塩酸塩として、２３４ｍｇ（７０％）を得た。
【０２８２】
【化１５１】
2005511560.tif 000164
（実施例６７）
【０２８３】
【化１５２】
2005511560.tif 000165
（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８５）。
【０２８４】
実施例１で記述のようにして、（２Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（化合物８３）から、化合物８５を調製し、その塩酸塩として、３１０ｍｇ（７９％）を得た。
【０２８５】
【化１５３】
2005511560.tif 000166
（実施例７０）
【０２８６】
【化１５４】
2005511560.tif 000167
（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８６）。
【０２８７】
実施例１で記述のようにして、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジンから、化合物８６を調製し、その二塩酸塩として、６２０ｍｇ（７２％）を得た。
【０２８８】
【化１５５】
2005511560.tif 000168
（実施例７１）
【０２８９】
【化１５６】
2005511560.tif 000169
（（２Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８７）。
【０２９０】
実施例１で記述のようにして、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンから、化合物８７を調製し、その塩酸塩として、２１０ｍｇ（収率３６％）を得た。
【０２９１】
【化１５７】
2005511560.tif 000170
（実施例７２）
【０２９２】
【化１５８】
2005511560.tif 000171
（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル−［４−（４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８８）。
【０２９３】
実施例１で記述のようにして、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、化合物８８を調製し、その塩酸塩として、３０ｍｇ（１９％）を得た。
【０２９４】
【化１５９】
2005511560.tif 000172
（実施例７３）
【０２９５】
【化１６０】
2005511560.tif 000173
［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−３−イル）メタノン塩酸塩（化合物８９）。
【０２９６】
実施例３３で記述のようにして、アレカイジン塩酸塩および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、化合物８９を調製し、その塩酸塩として、１．２６ｇ（９１％）を得た。
【０２９７】
【化１６１】
2005511560.tif 000174
（実施例７４）
【０２９８】
【化１６２】
2005511560.tif 000175
［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（化合物９０）。
【０２９９】
化合物８９（２００ｍｇ）を、エタノール１０ｍｌに溶解した。その溶液に、炭素上１０％パラジウム５０ｍｇを加え、そのフラスコに、水素雰囲気（１気圧）を充填した。３時間後、その反応物をセリットで濾過し、そして蒸発させて、粘稠な透明オイルとして、化合物９０を得、これを、その塩酸塩（１３２ｍｇ）に変換した。
【０３００】
【化１６３】
2005511560.tif 000176
（実施例７５）
【０３０１】
【化１６４】
2005511560.tif 000177
（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］メタノン二塩酸塩（化合物９１）。
【０３０２】
実施例９の化合物２１について記述したように、１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノン二塩酸塩および３，４−ジクロロベンジルクロライドから、化合物９１を調製し、その二塩酸塩として、５６ｍｇ（５６％）を得た。
【０３０３】
【化１６５】
2005511560.tif 000178
（実施例７６）
【０３０４】
【化１６６】
2005511560.tif 000179
１−（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン二塩酸塩（化合物１０３）。
【０３０５】
実施例６０で記述したようにして、化合物４９を還元することにより、化合物１０３を調製し、その二塩酸塩として、２４１ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。
【０３０６】
【化１６７】
2005511560.tif 000180
（実施例７７）
（一般的方法）
腹側中脳領域を、胚１５日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胚（Ｈａｒｌａｎ）から切り出し、トリプシン処理および粉砕の組み合わせ（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．１９９８；５：９７−１０６）により解離して単細胞懸濁物にした。解離したＶＭ細胞を、ポリ−Ｌ−オルニチンコーティング６０ｍｍディッシュに、１８％熱不活化ウマ血清、０．２４％グルコース、２ｍＭグルタミンおよび５０ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充した６ｍＬのＤＭＥＭ中５．６×１０６細胞／ディッシュの密度でプレーティングし、そして５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。培養１日後、この培地を、０．０５％  ＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール）、３１２ｎＭ  ＶＲＴ−１０４１３６または同じ濃度のＶＲＴ−１０４９５３を含む、６ｍＬの規定培地（１×Ｎ２カクテル（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、０．１２％グルコース、２ｍＭグルタミン、および５０単位／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ）と交換した。細胞を、０（化合物の添加前）、本発明の化合物の添加の１日後、３日後、４日後、および５日後に、ゴム冠ポリスマンを用いてこれらの細胞をＨｅｐｅｓ緩衝化生理食塩水（ＨＢＳ）中に掻き落とすことにより、収集した。化合物処理の５日後に収集した細胞をまた、収集前に、４００μＭ  ＮＭＤＡで２０時間処理した。掻き落とした細胞を、穏やかな遠心分離によってペレットにし、そして細胞ペレットを液体窒素中で凍結し、そして使用するまで−８０℃で保存した。別個のＶＭ調製物を各時点で用い、そして６〜８ディッシュの細胞を各条件について用いた。
【０３０７】
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ総ＲＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を製造業者が推奨する手順に従って用いてＶＭ細胞から単離した。
【０３０８】
【表４】
2005511560.tif 000181
（実施例７８）
（化合物処理およびＶＭ培養物からのＲＮＡ調製）
腹側中脳領域を、胚１５日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胚（Ｈａｒｌａｎ）から切り出し、トリプシン処理および粉砕の組み合わせ（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．１９９８；５：９７−１０６）により解離して単細胞懸濁物にした。解離したＶＭ細胞を、ポリ−Ｌ−オルニチンコーティング６０ｍｍディッシュに、１８％熱不活化ウマ血清、０．２４％グルコース、２ｍＭグルタミンおよび５０ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充した６ｍＬのＤＭＥＭ中５．６×１０６細胞／ディッシュの密度でプレーティングし、そして５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。培養１日後、この培地を、０．０５％  ＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール）、３１２ｎＭ  ＶＲＴ−１０４１３６または同じ濃度のＶＲＴ−１０４９５３を含む、６ｍＬの規定培地（１×Ｎ２カクテル（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、０．１２％グルコース、２ｍＭグルタミン、および５０単位／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ）と交換した。細胞を、０（化合物の添加前）、ニューロフィリン（ｎｅｕｒｏｐｈｉｌｉｎ）化合物の添加の１日後、３日後、４日後、および５日後に、ゴム冠ポリスマンを用いてこれらの細胞をＨｅｐｅｓ緩衝化生理食塩水（ＨＢＳ）中に掻き落とすことにより、収集した。化合物処理の５日後に収集した細胞をまた、収集前に、４００μＭ  ＮＭＤＡで２０時間処理した。掻き落とした細胞を、穏やかな遠心分離によってペレットにし、そして細胞ペレットを液体窒素中で凍結し、そして使用するまで−８０℃で保存した。別個のＶＭ調製物を各時点で用い、そして６〜８ディッシュの細胞を各条件について用いた。
【０３０９】
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ総ＲＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を製造業者が推奨する手順に従って用いてＶＭ細胞から単離した。
【０３１０】
【表５】
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（実施例７７）
以下は、以下のデータにおいて用いられる用語についての鍵である：
遺伝子ＩＤ−アレイでのプローブセットＩＤ（通常、対応する遺伝子についてのＧｅｎＢａｎｋエントリー番号からなる／注：１つの遺伝子について複数のプローブセットが存在し得、そしてこれらは匹敵する変化を示すものとしたい）。
【０３１１】
比−各実験についての倍数変化（「＞＃」または「＜−＃」は、ｍＲＮＡが、コントロールサンプルまたはアンドロゲン処理サンプルのいずれにおいても、バックグラウンドより有意に上ではなく、その結果、この倍率変化は、実際の要因の保存的評価であることを示す／「ｕｎｄｅｆ」は、ＲＮＡが両方のサンプルにおいてバックグラウンドに近いかまたはバックグラウンド内にあったが、両方の実験において何らかの整合した変化を示すことを示す）。
【０３１２】
ＡＤＣ−（任意単位）変化の大きさの概念を与える；Ａｖｇ  Ｄｉｆｆ  Ｃｈａｎｇｅは、異なる遺伝子の間では直接的には比較されないべきである。すなわち、１０００単位の変化は、アレイにおけるオリゴのＧＣ含量および他の特性に依存して、異なる遺伝子についてのＲＮＡ変化の可変量を示し得る。
【０３１３】
ＲｅｌＡＤＣ−ＡｖｇＤｉｆｆＣｈａｎｇｅを、サンプルチップおよびコントロールチップについての平均差の合計に対して比較する。
例えば：ＡＤ（新鮮）＝１０００、ＡＤ（ＶＸ１３６）＝４０００（その結果、比は４である）、ＡＤＣ＝３０００
＝＞Ｒｅｌ  ＡＤＣ＝３０００／（１０００＋４０００）＝０．６。
【０３１４】
ＡＤＣ  ＢＧ−バックグラウンドと比較したＡｖｇＤｉｆｆＣｈａｎｇｅ（これは、存在しない遺伝子全てのほぼ平均シグナル強度である）。
【０３１５】
説明−注釈行（これは、不幸にも、ＥＳＴについては、極めて情報価値がない傾向がある）（ＥＳＴについては、既知のタンパク質とのそれらの配列類似性についてより多く知るために、配列データベース検索が推奨される）。
【０３１６】
【表６】
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本発明者は、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者の基本的な例は、他の実施形態（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施形態（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の特許請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。
【国際調査報告】
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