(57)【要約】  本発明は、式：    【化１】2005511573.tif 000153［式中：  Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック器を形成し；  ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；  Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；  Ｄは、飽和または不飽和の置換されていてもよい５−員のヘテロサイクリック環であり；  Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；  Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；  Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり］で示される新規抗ウイルス剤、またはその塩もしくは溶媒和物、その製造方法およびＨＣＶ治療におけるその使用方法を提供する。
2005511573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511573.tif 000151
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、各々独立して、Ｒ４およびＲ５により置換されていてもよい１つまたはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；１または２つの酸素原子により置換されていてもよいＳから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の５−員ヘテロサイクリック環であり；ここに、５員環は、環内のいずれの炭素原子で結合していてもよく、２つの隣接する炭素原子を介して、それ自体がＣ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより非縮合炭素原子上で置換されていてもよい飽和または不飽和の６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環と縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチルによりパラ位で置換されており、さらにメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
ＣがＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｄが、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−オキサチアゾール−２−イルおよび１，３−ジチオール−２−イルならびに部分的または完全に飽和したその誘導体からなる群（ｉ）（ここに、要すれば、それらは各々、炭素原子上でＲ４およびＲ５により、窒素原子上で水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、硫黄原子上で１または２つの酸素原子により置換されていてもよく；それらは各々、２つの隣接環炭素原子を介して、それ自体がＣ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより非縮合炭素原子上で置換されていてもよい飽和または不飽和の６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環と縮合していてもよい）；
または、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−オキサチアゾール−４−イル、１，３−オキサチアゾール−５−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，２−オキサチアゾール−４−イル、１，３，２−オキサチアゾール−５−イル、１，３，４−オキサチアゾール−２−イル、１，３，４−オキサチアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび２Ｈ−テトラゾール−５−イルならびに部分的または完全に飽和したその誘導体からなる群（ｉｉ）（ここに、要すれば、それらは各々、炭素原子上で、Ｒ４および／またはＲ５により、窒素原子上で水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、硫黄原子上で１または２つの酸素原子により置換されていてもよい）；
から選択される前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｄが、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル；１，２，４−チアジアゾール−５−イル；３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−メチル−イソキサゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾロン−３−イル；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；１，３，４−チアジアゾール−２−イル；イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−ピラゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；およびベンゾオキサゾール−２−イルからなる群から選択される前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｇがイソブチル、ベンジルまたはメチルである前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−［５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾロン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（イソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルピラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピロリジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
またはその塩、溶媒和物もしくはエステル、あるいはその個々のエナンチオマーからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
医薬上許容される希釈剤または担体と共に、前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬処方。
【請求項１０】
ウイルス感染症の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＨＣＶを阻害することを含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物を経口剤形にて投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
医薬治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
医薬治療がウイルス感染症の治療である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ウイルス感染症がＨＣＶである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ウイルス感染症の治療のための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１７】
ウイルス感染症がＨＣＶである請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＩＩ）：
【化２】
2005511573.tif 000152
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｗは−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌであり；Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物のＷ基を式（Ｉ）のＤ基に変換することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規アシルピロリジン誘導体に関する。特に、本発明は、新規ＨＣＶ阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＣＶによる感染症は、全世界のヒト肝臓疾患の主要な原因である。米国においては、推定４５０万人が慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染の３０％のみが症候性であるが、感染個体の８５％以上が慢性の持続性感染を発現している。ＨＣＶ感染の治療コストは、１９９７年の米国において５４億６千万ドルと見積もられた。世界中で２億を超える人々が慢性的に感染していると推測される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝疾患の４０〜６０％および全肝臓移植の３０％の原因である。慢性ＨＣＶ感染は、米国における硬変症、末期肝疾患および肝臓癌の全体の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶに起因する死亡数が２０１０年までに最少で年間３８，０００人に増加するであろうと予測している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い可変性、複数のウイルスゲノタイプの存在、および免疫の明らかにされた特異性のため、近い将来、好結果のワクチンの開発の見込みはない。アルファ−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対するその認可のために、幅広く使用されている。しかしながら、一般に、不都合な副作用がこの治療には付随する：流感様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロン由来の鬱ならびにリバビリンによって誘導される躁（Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1):71S-77S)。該治療は、他の５つの主要なＨＣＶゲノタイプによって引き起こされる感染と比べて、ＨＣＶゲノタイプ１（先進市場において全ＨＣＶ感染の〜７５％を構成する）によって引き起こされる感染に対してあまり効果がないままである。不運にも、約５０〜８０％の患者だけが該治療に応答し（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルにおける減少および肝臓酵素による標準化によって測定される）、治療された個体の５０〜７０％が治療の停止後６ヶ月以内に再発する。近年、ＰＥＧ化インターフェロンの導入により、開始応答速度および維持応答速度が実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組合せ治療は、治療の優れた基準を構成する。しかしながら、組合せ治療に付随する副作用およびゲノタイプ１を有する患者における減少した応答は、該疾患の処置において改善の余地がある。
【０００４】
１９８９年（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-362）に分子クローニングによって最初に同定されたＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在、輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）（Kuo, Gら、(1989) Science 244:362-364）を引き起こす最も一般的な作用因として幅広く認められている。そのゲノム構造および配列ホモノロジーのため、該ウイルスはフラビウイルス（Flaviviridae）科の新規な属として特定された。フラビウイルス（flavivirus）（例えば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１−４型）およびペスチウイルス（pestivirus）（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的な豚コレラウイルス）（Choo, Q-Lら、(1989) Science 244:359-3; Miller, R.H. および R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）などのフラビウイルス属の他のメンバーのように、ＨＣＶは、正極性の１本鎖ＲＮＡ分子を含有する外皮で覆われたウイルスである。ＨＣＶゲノムは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高く保存された、キャップのない５’非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９．６キロベース（ｋｂ）である（Wang CYら、「An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region」RNA-A Publication of the Rna Society. 1(5):526-537, 1995 Jul）。該エレメントの次には、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域がある。
【０００５】
細胞が細胞質中に侵入する際、該ＲＮＡは直接、構造性および非構造性ウイルス蛋白質の両方を含む約３０００のアミノ酸のポリペプチドに翻訳される。該巨大ポリペプチドが、ついで、宿主およびウイルスにコードされるプロテイナーゼの組合せによって、個々の構造性および非構造性蛋白質にプロセッシングされる（Rice, C.M. (1996) , B.N. Fields, D.M.KnipeおよびP.M. Howley (編) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの次に、おおよそ、３つの領域：種々のゲノタイプの間であまり保存されていない約４０ベース領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクトおよび「３’Ｘ−尾部」とも呼ばれる高く保存された９８ベースエレメントからなる３’ＮＴＲがある（Kolykhalov, A. ら (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. ら (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. ら (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. ら (1996) Virology 223:255-261）。該３’ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ生育に必須の安定な２次構造を形成すると予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ蛋白質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S.E.ら、(1996) EMBO J. 15:12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する規範的なモチーフを含有する。該ＮＳ５Ｂ蛋白質は、タイプ内（１ｂ単離株にわたって約９５〜９８％アミノ酸（ａａ）同一性）およびタイプ間（ゲノタイプ１ａと１ｂ単離株との間において約８５％ａａ同一性）の両方で公平に保存される。感染性子孫ビリオンの発生のためのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の不可欠性は、チンパンジーにおいて正式に証明されている（A. A. Kolykhalov ら (2000) Journal of Virology, 74(4), p.2046-2051）。かくして、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染を治療すると予測される。
【０００７】
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力について合成または生物学的化合物を同定するための重大な要望が存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、下記に示す化合物、かかる化合物を含んでなる医薬組成物およびウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療における該化合物の使用に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005511573.tif 000003
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、各々独立してＲ４およびＲ５により置換されていてもよい１個またはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の５員のヘテロサイクリック環であり；ここに、５員環は、いずれの環内の炭素原子で結合していてもよく、２個の隣接炭素原子を介して、飽和または不飽和の６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、置換されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖または環状、飽和または不飽和であってもよい。アルキル炭化水素基が環状である場合、それは基の中に最小限３個の炭素原子が存在することは理解できるだろう。好ましくは、基は飽和である。好ましいアルキル基はＣ１−４アルキルである。任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソおよびヘテロサイクリルを含む。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、２つまでの共役または縮合環係を含む、置換されていてもよい芳香族基を意味する。「アリール」は、カルボサイクリックアリールおよびビアリール基を含み、それらはすべて置換されていてもよい。好ましい「アリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい「アリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、２つまでの共役または縮合環系を含む、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の芳香族基を意味する。好ましい「ヘテロアリール」基は、非置換、一置換、二置換または三置換のチエニル、チアゾリル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルである。好ましい「ヘテロアリール」置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ３、ピリジン、フェニルおよびＮＯ２からなる群から選択される。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロサイクリル」は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２個の酸素原子により置換されていてもよいＳから選択される、１〜４つ、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の飽和環状炭化水素基を意味する。
【００１４】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミ体、ジアステレオマーおよび光学活性形態で存在できることは明らかだろう。これらすべてのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内に組み入れられる。
【００１５】
好ましくは、Ａは、Ｒ１が水素であるＯＲ１であるか；あるいはＡはＮＨ２であり；より好ましくは、ＡはＲ１が水素であるＯＲ１である。
好ましくは、ＢがＣ（Ｏ）Ｒ３である場合、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルであり；特に好ましくは、Ｒ３は、パラ位で、ｔｅｒｔ−ブチルにより置換されているフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、パラ位でｔｅｒｔ−ブチルにより置換され、さらに、好ましくは、メタ位で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロにより、より好ましくはメトキシにより置換されているフェニルである。
好ましくは、Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；より好ましくは、Ｃは、チエン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。
【００１６】
好ましくは、Ｄは、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−オキサチアゾール−２−イルおよび１，３−ジチオール−２−イル、および部分的または完全に飽和したその誘導体からなる群（Ｉ）（これらは各々、要すれば、炭素原子上でＲ４およびＲ５により、窒素原子上で水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、硫黄原子上で１または２つの酸素原子により置換されていてもよく；これらは各々、２つの隣接環炭素原子を介して、飽和または不飽和の６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより；より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよい）；
または、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−オキサチアゾール−４−イル、１，３−オキサチアゾール−５−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，２−オキサチアゾール−４−イル、１，３，２−オキサチアゾール−５−イル、１，３，４−オキサチアゾール−２−イル、１，３，４−オキサチアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、および２Ｈ−テトラゾール−５−イル、および部分的または完全に飽和してその誘導体からなる群（ＩＩ）（これらは各々、要すれば、炭素原子上で、Ｒ４および／またはＲ５により、窒素原子上で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより、硫黄原子上で、１または２つの酸素原子により置換されていてもよい）；
から選択される。
好ましくは、Ｄが群（ｉ）から選択され、縮合環を有する場合、縮合環は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される。
【００１７】
他の好ましい態様において、Ｄは、５−メチル−１、２、４−チアジアゾール−３−イル；１，２，４−チアジアゾール−５−イル；３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−メチル−イソキサゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾロン−３−イル；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；１，３，４−チアジアゾール−２−イル；イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−ピラゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；およびベンゾオキサゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００１８】
別の好ましい態様において、Ｄは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾールｏｎ−３−イル；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；１，３，４−チアジアゾール−２−イル；イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−ピラゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；およびベンゾオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｄは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、Ｅは水素である。
好ましくは、Ｆは水素である。
好ましくは、Ｇは、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；より好ましくは、Ｇは、イソブチル、ベンジルまたはメチルであり；最も好ましくは、Ｇは、イソブチルまたはベンジルである。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載される適当で、有利かつ好ましい基を範囲内に含む。
【００２１】
一の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2005511573.tif 000004
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、Ｒ４およびＲ５により置換されていてもよい１つまたはそれ以上の炭素原子、および水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１または２つの酸素原子により置換されていてもよいＳから独立して選択される１または４つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和５−員のヘテロサイクリック環であり；ここに、５員環は、いずれの環内炭素原子で結合していてもよく、飽和または不飽和の６員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環に縮合していてもよく、これらは、それ自体、非縮合炭素原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル以外である］
により示される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2005511573.tif 000005
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；１，３，４−チアジアゾール−２−イル；イソオキサゾール−５−イル；ピラゾール−５−イル；チアゾール−２−イル，１Ｈ−テトラゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；またはベンゾオキサゾール−２−イルであり、これらは各々独立して、炭素原子上でＲ４により置換されていてもよく、要すれば、独立して、Ｎ原子上で水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよく；Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００２３】
別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉｃ）：
【化４】
2005511573.tif 000006
［式中：
Ａは、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２またはＲ１であり、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和サイクリック基を形成し；
ＢはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、ここに、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｄは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらは各々独立して、炭素原子上でＲ４により置換されていてもよく、要すれば、独立して、Ｎ原子上で水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよく；Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり：
ただし、ＡがＯＲ１である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル以外である］
で示される式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明に有用な好ましい化合物は、下記からなる群から選択される：
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；ａｎｄ
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２５】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−［５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾールｏｎ−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（イソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルピラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２６】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２７】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２８】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピロリジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
【００２９】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
【００３０】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
および、その塩、溶媒和物およびエステル。
【００３１】
好ましい態様において、本発明は下記する実施例１〜４７からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、適当な場合個々のエナンチオマーを提供する。さらなる好ましい態様において、本発明は、下記する実施例１〜１１からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに適当な場合、そのエナンチオマーを提供する。
【００３２】
また、本発明は、医薬上許容される塩の複合体も含む。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される塩も範囲に含む。式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学的に許容される塩は、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウム等、または、適当な酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸および硫酸等との、モノもしくはジ塩基性塩を含む。
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物にも関する。
【００３３】
また、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（Ｒは直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選択される）にも関する。特記しない限り、かかるエステルに存在するいずれのアルキル基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、特に１〜４炭素原子を含有する。かかるエステル基に存在するいずれのアリール基は、好ましくは、フェニル基を含む。
【００３４】
本発明のある種の化合物は、異なる互変異性体形態で存在しうることは明らかだろう。すべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2005511573.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌであり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ１０はＣ１−６アルキルである］
で示される化合物から、式（Ｉ）のＷ基をＤ基に変換するためのいずれの適当な方法により調製することができる。Ｗ基をＤ基に変換するのに適当した方法は、化学文献で見られ、例えば、A.R. KatritzkyおよびC.W. Reesの Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Edited, Pergamon 1984；ＷＯ２００１／２８９９６およびＷＯ９９／５４２９９に記載されている。
【００３６】
例えば、Ｗが−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であり、Ｄが１（Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−イル基である場合、ＷのＤへの変換は、式（ＩＩ）で示される化合物を（１，１−ジメトキシメチル）ジメチルアミンと、ついで、酢酸中でヒドラジンと反応させることにより行うことができる。
【００３７】
ＷのＤへの変換は、適当には、特定のＷ基を、中間体基Ｗ１に、当該分野でよく知られた方法、例えば、A.R. KatritzkyおよびC.W. ReesのComprehensive Heterocyclic Chemistry, Edited, Pergamon 1984；ＷＯ２００１／２８９９６およびＷＯ９９／５４２９９に記載の方法により変換することを含む。例えば、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である場合、この基は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７であるＷ１に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と一緒に加熱還流することにより、変換することができる。Ｗが−ＣＯ２Ｒ９である場合、この基は、−ＣＯＮＨＮＨ２であるＷ１に、ヒドラジン水和物と一緒に加熱還流することにより、変換することができる。Ｗが−ＣＯＮＨＮＨ２である場合、この基は、ＣＯＮＨＮ＝ＣＨＯＥｔであるＷ１に、オルトギ酸トリエチルと反応させることにより変換することができる。したがって、Ｗ１は、Ｗに関する記載のように変換することができる。
【００３８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005511573.tif 000008
［式中、Ａ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｗは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えばｈａｌがハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００３９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2005511573.tif 000009
［式中、Ａ、ＣおよびＧは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2005511573.tif 000010
［式中、ＥおよびＦは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｗは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、ルイス酸触媒、例えば臭化リチウム、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物のＣ４−エピマーは、上記した式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物の反応により得られた混合物から、例えば、適当な溶出液を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製することにより単離することができる。
【００４１】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化９】
2005511573.tif 000011
［式中、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、適当なアシル化剤、例えば、ｈａｌがハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであるＲ３Ｃ（Ｏ）−ｈａｌと反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００４２】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2005511573.tif 000012
［式中、Ｅ、ＤおよびＦは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましくは、反応は、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、ルイス酸触媒、例えば臭化リチウムおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００４３】
また、式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物から、上記した式（Ｉ）のＷ基をＤ基に変換するのに適したいずれの方法により調製することができる。
【００４４】
ＡがＮＲ１Ｒ２である式（Ｉ）で示される化合物は、ＡがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物から、当該分野でよく知られた標準的なアミド結合形成条件下で、適当なアミン源で処理することにより調製することができる。例えば、ＡがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物は、ＡがＯＨである式（Ｉ）で示される化合物から、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な脱水剤、例えばＨＡＴＵと一緒に、塩化アンモニウムと反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、いずれの適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｄ基を操作することにより、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。例えば、Ｄが３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルである式（Ｉ）で示される化合物は、適当な脱臭素剤、例えばギ酸アンモニウムと、所望により、触媒、例えば１０％の炭素担持パラジウムの存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中で反応させることにより、Ｄが１，２，４−チアジアゾール−５−イルである式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００４６】
ジアステレオマーとして存在する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示される化合物は、当該分野でよく知られた方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分割してもよいことは明らかだろう。
【００４７】
また、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示される化合物のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーに相互変換する方法を提供することも明らかだろう。例えば、Ｄが３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである式（ＶＩ）で示される化合物のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーをｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーに変換することは、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液、適当な溶媒、例えばメタノールの存在下で処理することにより行うことができる。かかる塩基触媒化エピマー化は、適当な場合、Ｅが水素である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示される化合物のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーに相互変換することにも用いることができる。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、その別個のエナンチオマーに分割してもよいことは明らかだろう。かかる分割は、有利には、当該分野で公知の標準的な方法により行うことができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより分割することができる。別法として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＶＩ）で示されるラセミ化合物は、適当なキラル酸または塩基試薬との標準的なジアステレオマー塩形成により分割することもできる。かかる方法は当該分野でよく知られた方法である。例えば、ＷがＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素である式（ＩＩＩ）で示されるラセミ化合物は、キラル酸、例えば（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸で処理することにより分割することができる。
【００４９】
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は当該分野で公知のものであり、標準的な文献記載の方法により調製することができる。
【００５０】
いずれの化学官能基の適当な操作および保護を用いる、式（Ｉ）で示される化合物の合成は、上記したものおよび実験項に記載のものと類似の方法により行うことができる。適当な保護器は、限定するものではないが、T W GreeneおよびP G M Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J WileyおよびSonsに記載のものが見出されうる。
【００５１】
実施例
中間体１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
2005511573.tif 000013
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（５．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（２．５３ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)および0.90 (d, 3H)。
【００５２】
中間体２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
2005511573.tif 000014
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１；６．２１ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、アクリルアミド（２．３４ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）を、ついで、臭化リチウム（３．８２ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−５℃で５分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（４．５７ｍＬ、３２．９８ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で２１時間撹拌を続けた。塩化アンモニウム水溶液を激しく撹拌しながら加え、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。酢酸エチル溶液中に沈殿が形成し、これを濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で完全に乾燥させて、標題化合物を固体として得た。さらなる量の標題化合物を、酢酸エチル溶液から、さらに結晶化および蒸発させることにより得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３５４。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (br.s, 1H), 6.68 (br.s, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.23 (q, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (d, 3H)および0.86 (d, 3H)。
【００５３】
中間体３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2005511573.tif 000015
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２；４．００ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルクロライド（２．７０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２．５時間撹拌し、ついで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１４。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４。
1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (d, 1H), 7.24 (1/2AA’BB’, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (1/2AA’BB’, 2H), 5.78 (d, 1H), 5.65 (v.br.s, 1H), 5.24 (v.br.s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)および1.08 (d, 6H)。
【００５４】
中間体４
２−［Ｎ−（チエン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2005511573.tif 000016
チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりにオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて中間体１に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, 3H)および0.89 (d, 3H)。
【００５５】
中間体５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2005511573.tif 000017
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−［Ｎ−（チエン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４）を用いて中間体２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (dd, 1H), 7.03 (br.d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.20 (br.s, 1H), 5.08 (br.s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (v.br.s, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.98 (d, 3H)および0.92 (d, 3H)。
【００５６】
中間体６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2005511573.tif 000018
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５）を用いて中間体３に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３
1H NMR (CD3OD): δ 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.87 (br s, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)および1.09 (d, 6H)。アミドプロトンは溶媒と交換されている。
【００５７】
中間体７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2005511573.tif 000019
アクリルアミドの代わりにアクリロニトリルを用いて中間体２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。標題化合物をｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−エピマーの５０：５０混合物として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
【００５８】
中間体８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2005511573.tif 000020
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）の混合物を用いて、中間体３に記載の方法に従って標題化合物を調製し、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−エピマーとの混合物として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
【００５９】
中間体９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2005511573.tif 000021
アクリルアミドの代わりに３−ブテン−２−オンを用いて、中間体２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。標題化合物を、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−エピマーの混合物として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３５３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
【００６０】
中間体１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチル−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2005511573.tif 000022
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体９）の混合物を用いて、中間体３に記載の方法に従って標題化合物を調製した。標題化合物をｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーのｎＯｅ  ＮＭＲ試験により示した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１３。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
【００６１】
中間体１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−チオカルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2005511573.tif 000023
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．０６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３；１．３０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１８時間加熱還流し、ついで、蒸発させた。得られた泡沫体を、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：３ｖ／ｖ〜１：２ｖ／ｖの勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：５３０。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０。
1H NMR (CDCl3): δ 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, br s), 7.24 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.16 (1H, br s), 7.02 (2H, d), 5.85 (1H, d), 4.04 (1H, m), 3.14 (1H, t), 2.49 (1H, dd), 2.28 (1H, dd), 2.16 (1H, dd), 1.96 (1H, m), 1.09 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.51 (9H, s)および1.27 (9H, s)。
【００６２】
中間体１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−エチルエステル
【化２２】
2005511573.tif 000024
アクリルアミドの代わりにアクリル酸エチルを用いて、中間体２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。標題化合物をガムとして単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：３８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
【００６３】
中間体１３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−エチルエステル
【化２３】
2005511573.tif 000025
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−エチルエステルを用いて、中間体３に記載の方法に従って標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５４３。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
【００６４】
中間体１４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−ヒドラジノカルボニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2005511573.tif 000026
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−エチルエステル（中間体１３；２．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の溶液を４時間加熱還流した。さらなるヒドラジン水和物のアリコート（１０ｍＬ）を加え、さらに６時間加熱を続けた。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびシクロヘキサンで連続して洗浄した。固体をエーテル中に溶解し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマー（ＮＭＲにより約６５：３５ｗ／ｗ）の混合物として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２９。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９。
【００６５】
中間体１５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（エトキシメチレン−ヒドラジノカルボニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2005511573.tif 000027
実施例２３、工程Ａのクロマトグラフィーカラムを、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１ｖ／ｖ）を用いてさらに溶出して、標題化合物のガムを、ピロリジンＣ（４）−位でのジアステレオマーの未定義の混合物として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５８５。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５。
【００６６】
中間体１６
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−フェニルプロパン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2005511573.tif 000028
ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにフェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、標題化合物を中間体１に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３１６。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６。
【００６７】
中間体１７
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−４−（アミノカルボニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2005511573.tif 000029
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−フェニルプロパン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１６）を用いて、中間体２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３８８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【００６８】
中間体１８
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2005511573.tif 000030
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−４−（アミノカルボニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１７）を用いて、中間体３に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５４８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８。
【００６９】
中間体１９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2005511573.tif 000031
アクリルアミドの代わりに１−メチル−５−ビニル−１Ｈ−テトラゾール（J. Org. Chem., 1972, 37, 348）を用いて、中間体２に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
【００７０】
中間体２０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2005511573.tif 000032
アクリルアミドの代わりに２−ビニルベンゾチアゾール（Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 201）を用いて、中間体２に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋Ｈ）＋：４４４。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【００７１】
中間体２１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2005511573.tif 000033
アクリルアミドの代わりに２−ビニルベンゾオキサゾール（J. Org. Chem., 1993, 58, 7009）を用いて、中間体２に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４２８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【００７２】
中間体２２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2005511573.tif 000034
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボアルデヒドを用いて、中間体１、２および３（上記した）に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５０８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, dt), 7.09 (2H, d), 6.98 (1H, dd), 6.84 (2H, d), 5.67 (1H, br), 5.37 (1H, d), 5.18 (1H, br), 3.67 (1H, ddd), 2.92 (1H, t), 2.28 (2H, m), 2.11 (1H, dd), 1.98 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.21 (9H, s)および1.10 (6H, d)。
【００７３】
中間体２３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化３３】
2005511573.tif 000035
工程Ａ：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸（２．７４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２；２．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を、コック付きフラスコ中で一晩静置し、得られた結晶固体を濾過し、ジクロロメタンで慎重に洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物の酒石酸塩（３．７５ｇ）を得た。
【００７４】
工程Ｂ：工程Ａ（３．７２１ｇ）からの塩の試料を、水（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４．００ｇ）の溶液に加え、ついで、得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を、疎水性フリットに通して乾燥し、ついで、蒸発させて、固体（１．０７ｇ）を得た。溶出液としてヘプタン−エタノール（７０：３０ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムを用いる分析ＨＰＬＣにより、この固体は標題化合物の最初に溶出されたエナンチオマー（エナンチオマーＡ；＞９９％ｅｅ；保持時間４．４分）であり、１Ｈ ＮＭＲは、中間体２に記載のラセミ化合物と同一であることが示された。
対応するラセミ体（中間体２）を、同一のキラルＨＰＬＣ条件下で、キラル分析ＨＰＬＣに付して、エナンチオマーＡおよびＢは、それぞれ、４．４および１０．９分の保持時間で２つのピークを示す。
【００７５】
中間体２４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化３４】
2005511573.tif 000036
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ（中間体２３；２．９８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（２０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱し、ついで、冷却し、濃縮した。残渣をジオキサン（１４ｍＬ）および酢酸（１４ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２．５時間加熱し、冷却し、蒸発させて、得られた物質を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題化合物のエナンチオマーＡを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), 5.05 (1H, d), 4.10 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.80 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.00 (3H, s)および0.90 (3H, s)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００７６】
中間体２５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化３５】
2005511573.tif 000037
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２４；１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびメタノール性水酸化ナトリウム（０．１Ｍ；２５．５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ；２Ｍの水酸化ナトリウム溶液からメタノールで希釈して調製した）の混合物を、室温で７２時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物のエナンチオマーＡを油として得た。これは、１Ｈ ＮＭＲ分光法およびＨＰＬＣにより、出発物質のピロリジンＣ（４）エピマーであるｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
1H NMR (CD3OD): δ 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, d), 5.20 (1H, d), 3.95 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.70 (9H, s)および1.15 (6H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００７７】
中間体２６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2005511573.tif 000038
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー（中間体７）の混合物を、溶出液として最初にシクロヘキサン−酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体の標題化合物を、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.65 (1H, d), 7.40 (1H, d), 4.70 (1H, d), 3.15 (1H, m), 2.80 (1H, dd), 2.00 (1H, dd), 1.80 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.30 (9H, s)および0.85 (6H, m)。ピロリジンのＮＨプロトンは、溶媒と交換されている。
溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラフィーカラムでの溶出を続けて、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、中間体２７（下記する）に記載する。
【００７８】
中間体２７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2005511573.tif 000039
溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）を用いて中間体２６に記載のクロマトグラフィーカラムでの溶出を続け、標題化合物を、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, d), 4.90 (1H, d), 3.70 (1H, m), 2.80 (1H, dd), 2.30 (1H, d), 1.75 (3H, m), 1.50 (9H, s), 0.95 (6H, m)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【００７９】
中間体２８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2005511573.tif 000040
ヒドロキシアミン塩酸塩（０．３３４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２６；１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水酸化カリウム（０．２３２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温に一晩で冷却し、濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁させ、希塩酸（２Ｍ）および水で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。得られた油を、シクロヘキサンからシクロヘキサン−酢酸エチル（２：３ｖ／ｖ）の勾配溶出を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油として標題化合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.50 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.70 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.70 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.05 (1H, t), 1.80 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.35 (9H, s)および0.80 (6H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【００８０】
中間体２９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2005511573.tif 000041
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２７）から、中間体２８に記載の調製法と類似の方法により、標題化合物を油として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.45 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.90 (1H, d), 3.90 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 2.30 (3H, s), 2.20 (1H, dd), 1,70 (3H, m), 1.45 (9H, s), 0.95 (3H, d)および0.85 (3H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【００８１】
中間体３０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2005511573.tif 000042
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりにベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒドを用いて、中間体１および２に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４０３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.50(1H, m), 7.35 (1H, m), 6.10 (1H, br), 5.20 (1H, br), 4.90 (1H, d), 3.40 (1H, q), 3.20 (1H, br), 2.80 (1H, dd), 2.10 (1H, dd), 1.80 (2H, m), 1.60 (1H, dd), 1.50 (9H, s), 1.00 (3H, dd)および0.90 (3H, dd)。
【００８２】
中間体３１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化４１】
2005511573.tif 000043
工程Ａ：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸（１０．５８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３０；６．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をコック付きフラスコで一晩静置し、得られた結晶固体を濾過し、ジクロロメタンで慎重に洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（３．７５ｇ）を得た。
【００８３】
工程Ｂ：工程Ａ（９．１９５ｇ）からの塩を、水（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（４．００ｇ）の溶液に加え、ついで、得られた混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を、疎水性フリットを通して乾燥し、ついで蒸発させて固体（２．６０ｇ）を得た。溶出液としてヘプタン−エタノール（８０：２０ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムを用いる分析ＨＰＬＣにより、この固体は標題化合物の最初に溶出されたエナンチオマー（エナンチオマーＡ；９６％ｅｅ；保持時間５．４０分）であることが示され、１Ｈ ＮＭＲは中、間体３０に記載のラセミ化合物と同一であることが示された。
対応するラセミ体（中間体３０）をキラル分析ＨＰＬＣに付して、同一のキラルＨＰＬＣ条件下で、エナンチオマーＡおよびＢに関して、それぞれ、保持時間５．４６および８．４８分で２つのピークが示された。
【００８４】
中間体３２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（ベンゾ−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化４２】
2005511573.tif 000044
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ（中間体３１）を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドで、中間体３に記載のものと類似の方法で処理した。粗生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題化合物のエナンチオマーＡを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５６４。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４。
1H NMR (CD3OD): δ 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.20 (2H, d), 7.10 (2H, d), 5.90 (1H, d), 3.90 (1H, m), 3.10 (1H, t), 2.35 (1H, dd), 2.30-2.00 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.20 (9H, s)および1.10 (6H, dd)。アミドプロトンは溶媒と交換している。
【００８５】
中間体３３
５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４３】
2005511573.tif 000045
クロロギ酸エチル（１．２３ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルベンズアミドキシン（２．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を、１２０℃で４時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をピリジン（１．２９ｍＬ）中に溶解し、オキシ塩化リン（１３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ついで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、得られた固体を、シクロヘキサン−酢酸エチル（５：１ｖ／ｖ）からシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１ｖ／ｖ）の勾配溶出を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ  8.07  (2H，  m)および7.20  (2H,  t)。
【００８６】
中間体３４
３−（４−フルオロフェニル）−５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化４４】
2005511573.tif 000046
臭化亜鉛（１００℃でオーブン乾燥；２．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２１ｇ）および５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（中間体３３；１．４５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で６時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (2H, m), 7.19 (2H, m), 6.77 (1H, dd), 6.60 (1H, d)および6.10 (1H, d)。
【００８７】
中間体３５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化４５】
2005511573.tif 000047
臭化リチウム（０．４１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の３−（４−フルオロフェニル）−５−ビニル−１，２，４−オキサジアゾール（中間体３４；０．８９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を５℃で５分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分後に、溶液を室温に加温し、さらに２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（５：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体として標題化合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４７３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.10 (2H, t), 5.08 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.37 (1H, br), 2.98 (1H, dd), 2.36 (1H, dd), 1.89-1.78 (2H, m), 1.73-1.65 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.12 (3H, d)および0.95 (3H, d)。
【００８８】
中間体３６
３−ブロモ−５−ビニル−１，２，４−チアジアゾール
【化４６】
2005511573.tif 000048
オーブンで乾燥させた臭化亜鉛（４．７４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８４ｍＬ）中の臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１．０ｍＬ）の冷（−７８℃）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、さらに１時間で室温に加温した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４２ｇ）および３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２．９０ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて油を得た。これを、シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.97 (1H, dd), 6.35 (1H, d)および5.89 (1H, d)。
【００８９】
中間体３７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化４７】
2005511573.tif 000049
３−ブロモ−５−ビニル−１，２，４−チアジアゾール（中間体３６；１．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１；２．１１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）と、中間体３５に記載のものと類似の方法で反応させた。得られた粗生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ２＋Ｈ）＋：４７３／４７５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３／４７５．
1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.76 (1H, d), 4.04 (1H, m), 3.11 (1H, br), 3.00 (1H, dd), 2.37 (1H, dd), 1.78-1.86 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.46 (9H, s), 0.97 (3H, d)および0.94 (3H, d)。
クロマトグラフィーカラムでの溶出を続けて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、さらに中間体３８（下記）に記載する。
【００９０】
中間体３８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化４８】
2005511573.tif 000050
中間体３７（上記）に記載のクロマトグラフィーカラムでの溶出を続けて標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ２＋Ｈ）＋：４７３／４７５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３／４７５。
1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.31 (1H, q), 3.16 (1H, br), 2.96 (1H, dd), 2.39 (1H, dd), 1.55-1.85 (3H, m), 1.51 (9H, s), 0.99 (3H, d)および0.94 (3H, d)。
【００９１】
中間体３９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2005511573.tif 000051
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ（中間体２３）の代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５）を用いて、中間体２４に記載の方法に従って標題化合物を油として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (1H, d), 6.80-6.90 (2H, m), 5.00 (1H, d), 4.00 (1H, m), 2.80 (1H, dd), 2.30-2.40 (1H, dd), 2.20 (3H, s), 1.70-1.85 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.05 (3H, d)および0.95 (3H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９２】
中間体４０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2005511573.tif 000052
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２４）の代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３９）を用いて、中間体２５に記載の方法に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.95 (1H, t), 4.80 (1H, d), 3.55 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 2.35 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, dd), 1.80 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.55 9(H, s)および1.00 (6H, m)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９３】
中間体４１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2005511573.tif 000053
アクリルアミドの代わりに２−メチルアクリロニトリルを用いて、中間体２に記載の方法に従って標題化合物を固体として調製し、続いて、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３５０。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０
1H NMR (CD3OD): δ  7.85 (1H, d), 7.60 (1H, d), 4.95 (1H, s), 2.75 (1H, d), 2.45 (1H, d), 1.70-1.90 (3H, m), 1.50 (9H, s)および1.00 (9H, m)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９４】
中間体４２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2005511573.tif 000054
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４１）を用いて、中間体２８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４０７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.75 (1H, d), 7.50 (1H, d), 5.10 (1H, s), 2.45-32.65 (2H, dd), 2.60 (3H, s), 1.70-1.85 (3H, m), 1.55 (9H, s), 1.05 (3H, s)および0.95-1.00 (6H, dd)。ピロリジンのＮＨプロトンは、溶媒と交換されている。
【００９５】
中間体４３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2005511573.tif 000055
アクリロニトリル（１．１７ｍＬ、０．０１７８ｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（チエン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４；４．００ｇ、０．０１４２ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に加えた。臭化リチウム（２．４７ｇ、０．０２８４ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（２．４７ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて油を得た。この油を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１１：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５。
1H NMR (CD3OD): δ 7.25 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 4.55 (1H, d), 2.80-2.90 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, dd), 2.00 (1H, t), 1.65-1.70 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s)および0.85 (6H, m)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
クロマトグラフィーカラムでの溶出を続け、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、中間体４４（下記）に記載する。
【００９６】
中間体４４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2005511573.tif 000056
溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１１：１ｖ／ｖ）を用いる中間体４３に記載のクロマトグラフィーカラムでの溶出を続け、標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５。
1H NMR (CD3OD): δ 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 4.70 (1H, d), 3.50 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, dd), 2.20-2.30 (1H, dd), 1.70-1.80 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (9H, s), 0.95 (3H, d), 0.90 (3H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９７】
中間体４５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2005511573.tif 000057
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４３）から、中間体２８の方法と類似の方法に従って、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (1H, d), 6.80 (2H, m), 4.60 (1H, d), 3.25 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.10 (1H, t), 1.60-1.70 (3H, m), 1.40 (9H, s)および0.80-0.90 (6H, m)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９８】
中間体４６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2005511573.tif 000058
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４４）から、中間体２８に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (1H, d), 6.85 (2H, m), 4.90 (1H, d), 3.85 (1H, q), 2.75 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, dd), 1.75-1.85 (3H, m), 1.55 (9H, s), 1.05 (3H, d)および0.95 (3H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【００９９】
中間体４７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2005511573.tif 000059
１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボアルデヒドを用いて中間体１、２および２４に記載のものと類似の方法に従って標題化合物を油として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋：３８７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７。
1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (1H, s), 8.35 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 4.85 (1H, d), 4.10 (1H, m), 2.80 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.15 (3H, s), 1.80-1.90 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.05 (3H, d)および0.95 (3H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【０１００】
中間体４８
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2005511573.tif 000060
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（３．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（１．８１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で４．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４し、蒸発させて標題化合物を固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.00 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 1.75-1.90 (2H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.95 (3H, d)および0.90 (3H, d)。
【０１０１】
中間体４９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2005511573.tif 000061
中間体４３に記載の方法と類似の方法で、アクリロニトリルと２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４８）を反応させることより、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋：３３６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６。
1H NMR (CD3OD): δ 8.90 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.45 (1H, d), 3.00-3.10 (1H, dd), 2.70 (1H, dd), 2.05 (1H, dd), 1.60-1.70 (3H, m), 1.40 (9H, s), 0.85 (3H, d)および0.80 (3H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【０１０２】
中間体５０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2005511573.tif 000062
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４９）から、中間体２８に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.85 (1H, s), 7.35 (1H, s), 4.50 (1H, d), 3.40 (1H, m), 2.70 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 2.10 (1H, dd), 1.60-1.75 (3H, m), 1.40 (9H, s)および0.80-0.90 (6H, d)。ピロリジンプロトンは溶媒と交換されている。
【０１０３】
中間体５１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４−エチルエステル
【化６１】
2005511573.tif 000063
３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（２．８９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−エチルエステル（中間体１２；３．９２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ついで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋：５７３。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３。
1H NMR (CDCl3): δ 7.48 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 6.49 (1H, br), 5.78 (1H, br d), 3.87 (2H, q), 3.71 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.07 (1H, t), 2.39 (1H, dd), 2.22 (2H, br d), 1.87-1.96 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05-1.08 (6H, m)および0.95 (3H, t)。
【０１０４】
中間体５２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−ヒドラジノ−カルボニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2005511573.tif 000064
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−エチルエステル（中間体５１；２．９２ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）の混合物を加熱還流した。６時間後および９時間後にさらなるヒドラジン水和物のアリコート（５ｍＬ）を加え、合わせて１２時間となるように還流を続けた。混合物を冷却し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を固体として得、ＮＭＲにより、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーの混合物であることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５５９。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９。
【０１０５】
中間体５３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2005511573.tif 000065
工程Ａ：ヒドロキシアミン塩酸塩（０．４３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２６；１．０３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水酸化カリウム（０．３４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１時間加熱還流した。混合物を室温に一晩冷却し、ついで、濃縮した。
【０１０６】
工程Ｂ：残渣を、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に懸濁させ、無水プロパン酸（０．８１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で２時間加熱し、ついで、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび再び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。
【０１０７】
工程Ｃ：得られたジクロロメタン溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。付加的な水素化ナトリウムのアリコート（６０％分散液；０．５ｇ）を２時間後に加え、総反応時間を２０時間とした。総反応時間で２１時間後、混合物を元々の容量の約１０％に濃縮し、さらに１８時間加熱還流し、冷却し、濾過した。溶液を水、希塩酸（２Ｍ）および再び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４０７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (1H, d), 7.22 (1H, d), 4.92 (1H, d), 3.62 (1H, m), 2.90 (2H, q), 2.85 (1H, dd), 2.22 (1H, t), 1.70-1.84 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (3H, t), 0.96 (3H, d)および0.92 (3H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１０８】
中間体５４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2005511573.tif 000066
工程Ａ：ヒドロキシアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２６；０．７８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水酸化カリウム（０．２６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１９時間加熱還流した。混合物を室温に一晩で冷却し、ついで、濃縮して粗ヒドロキシアミジンを得た。
【０１０９】
工程Ｂ：粗ヒドロキシアミジンを、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液；０．０６０ｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、ついで、濃縮した。得られた物質を、希塩酸（１Ｍ）および酢酸エチル間で分配した。酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ついで、粗生成物を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物をガムとして得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４１９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
1H NMR (CD3OD): δ 7.69 (1H, d), 7.23 (1H, d), 4.90 (1H, d), 3.57 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.15-2.21 (2H, m), 1.69-1.84 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.17-1.24 (4H, m), 0.96 (3H, d)および0.93 (3H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１１０】
中間体５５
３−ブロモ−５−メチル−１，２，４−チアジアゾール
【化６５】
2005511573.tif 000067
オーブンで乾燥した臭化亜鉛（４．７４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８４ｍＬ）の臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２１．０ｍＬ）の冷（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、さらに１時間にわたって室温に加温した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４２ｇ）および３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２．９０ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、混合物を窒素雰囲気下で８時間５０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、油を得、これを、続いて、シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.85 (3H, s)。
【０１１１】
中間体５６
３−ビニル−５−メチル−１，２，４−チアジアゾール
【化６６】
2005511573.tif 000068
オーブンで乾燥した臭化亜鉛（１１．２ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、４２．０ｍＬ）の冷（−７８℃）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、さらに１時間にわたって室温に加温した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８４ｇ）および３−ブロモ−５−メチル−１，２，４−チアジアゾール（中間体５５；１．２５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、混合物を５０℃で窒素雰囲気下４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 5.73 (1H, dd)および2.80 (3H, s)。
【０１１２】
中間体５７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
【化６７】
2005511573.tif 000069
臭化リチウム（０．３０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−ビニル−５−メチル−１，２，４−チアジアゾール（中間体５６；０．７１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１；０．９８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３日間撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、ガムを得た。これを、シクロヘキサン−酢酸エチル（３：１ｖ／ｖ〜２：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ２＋Ｈ）＋：４０９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (1H, d), 7.08 (1H, d), 5.08 (1H, d), 4.23 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 2.64 (3H, s), 2.28 (1H, dd), 1.79-1.84 (2H, m), 1.67-1.72 (1H, m), 1.52 (9H, s), 0.99 (3H, d)および0.94 (3H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１１３】
中間体５８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2005511573.tif 000070
２−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩から、中間体１、中間体２および中間体２４に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.06 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 2.40 (3H, s), 2.26 (1H, dd), 1.52 (3H, s), 1.46 (9H, s)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１１４】
中間体５９
２−［Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2005511573.tif 000071
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，塩酸塩（５．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｍＬ、２２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd), 8.37 (1H, s), 8.12 (1H, dt), 7.75 (1H, ddt), 7.34 (1H, ddd), 4.05 (1H, dd), 1.79-1.85 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.47 (9H, s), 0.95 (3H, d)および0.91 (3H, d)。
【０１１５】
中間体６０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2005511573.tif 000072
アクリルアミド（２．３６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（２．９３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５９；６．１３ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして標題化合物を固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (1H, d), 7.67 (1H, dt), 7.43 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.06 (1H, br), 4.89 (1H, br), 4.65 (1H, d), 3.33 (1H, m), 2.66 (1H, dd), 2.14 (1H, dd), 1.88 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.65 (1H, dd), 1.52 (9H, s), 1.00 (3H, d)および0.94 (3H, d)。
【０１１６】
中間体６１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来のエナンチオマーＡ
【化７１】
2005511573.tif 000073
工程Ａ：酢酸エチル（４０ｍＬ）中の（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸（２．７８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６０；２．５０ｇ、７．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を、コック付きフラスコ中で室温で一晩撹拌し、得られた結晶固体を濾過して、標題化合物（３．１１ｇ）の酒石酸塩を得た。
【０１１７】
工程Ｂ：工程Ａ（３．１０ｇ）からの塩の試料を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。得られた水溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合したジクロロメタン溶液を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、標題化合物を固体（０．９８ｇ）として得た。溶出液としてヘプタン−エタノール（５０：５０ｖ／ｖ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムを用いる分析ＨＰＬＣにより、この固体が標題化合物の最初に溶出されたエナンチオマー（エナンチオマーＡ；９４．３％ｅｅ；保持時間３．５７分）であることが示され、１Ｈ ＮＭＲは、中間体６０に記載のラセミ化合物と同一である。
対応するラセミ体（中間体６０）のキラル分析ＨＰＬＣにより、同一のキラルＨＰＬＣ条件下で、エナンチオマーＡおよびＢに関して、保持時間３．５７および１０．８１分で２つのピークを示すことが示された。
【０１１８】
中間体６２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化７２】
2005511573.tif 000074
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６１）由来のエナンチオマーＡを、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドで、中間体３に記載の方法と類似の方法でアシル化して、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ４＋Ｈ）＋：５８６／５８８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６／５８８。
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (1H, d), 7.65 (1H, dt), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 6.88 (2H, m), 7.53 (1H, br s), 5.30 (1H, d), 5.05 (1H, br s), 3.67 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.31 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.41 (9H, s)および1.09 (6H, d)。
【０１１９】
中間体６３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
2005511573.tif 000075
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチル−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロール−イデン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体９；６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で１１時間１１０℃に加熱し、冷却し、濃縮した。
【０１２０】
工程Ｂ：工程Ａからの粗生成物を、エタノール（１５５ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、油を得た。これを、部分的に、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ｖ／ｖから８５：１５ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋でない標題化合物を得た。さらに、シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配（９５：５ｖ／ｖから９０：１０ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、繰り返して精製して、標題化合物を油として得た。この物質は、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法（続く誘導体の、実施例６９）により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）−中心で反転したｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
1H NMR (CDCl3): δ 7.71 (1H, d), 7.25 (1H, d), 5.94 (1H, s), 4.73 (1H, d), 3.53-3.60 (1H, m), 3.14 (1H, brs), 2.87 (1H, dd), 2.26 (3H, s), 2.14 (1H, t), 1.70-1.80 (3H, m), 1.49 (9H, s), 0.95 (3H, d)および0.93 (3H, d)。
【０１２１】
中間体６４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2005511573.tif 000076
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イルメチレン）アミノ］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４８；２．２５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の冷（−５℃）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、アクリルアミド（０．７０８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ついで、臭化リチウム（１．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−５℃で５分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で２１時間撹拌を続けた。塩化アンモニウム水溶液を、撹拌しながら加え、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３５４。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４
1H NMR (CD3OD): δ 8.90 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.65 (1H, d), 3.30 (1H, q), 2.65 (1H, dd), 2.05-2.10 (1H, dd), 1.80 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.00 (3H, d)および0.95 (3H, d)。ピロリジンのＮＨおよびアミドプロトンは溶媒と交換されている。
【０１２２】
中間体６５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2005511573.tif 000077
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６４；１．５７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（２０ｍＬ）を、１２０℃で２時間加熱し、ついで、冷却し、濃縮した。残渣をジオキサン（８ｍＬ）および酢酸（８ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４３３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５９ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却し、蒸発させ、得られた物質を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（５：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３
1H NMR (CD3OD): δ 8.75 (1H, s), 7.40 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.00 (1H, q), 2.85-2.90 (1H, dd), 2.35-2.40 (1H, dd), 2.20 (3H, s), 1.75-1.90 (3H, m), 1.55 (9H, s), 1.00 (3H, d)および0.95 (3H, d)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１２３】
中間体６６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2005511573.tif 000078
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６５；０．７０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびメタノール性水酸化ナトリウム（０．１Ｍ；１７．９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ；２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液から、メタノールで希釈して調製した）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：３９３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
1H NMR (CD3OD): δ 9.05 (1H, s), 7.75 (1H, s), 5.05 (1H, d), 4.05 (1H, q), 3.10 (1H, dd), 2.45-2.50 (1H, t), 2.35 (3H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.55 (9H, s)および1.00 (6H, m)。ピロリジンのＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１２４】
実施例１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７７】
2005511573.tif 000079
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［中間体３；２．９５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ］および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発させて油（４．２６ｇ）を得た。この物質の一部（２．１３ｇ）を酢酸（７５ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．３１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を室温で３日間静置し、ついで蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−エーテル（５：９５ｖ／ｖ）から結晶化させ、得られた固体を濾過により回収し、続いて、エーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、最終的に減圧下で乾燥させて、標題化合物を固体として得た。この化合物は、核オーバーハウザー増強（ｎＯｅ）ＮＭＲ分光法により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心が反転していることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６
1H NMR (CD3OD): δ 7.34 (d, 1H), 7.20 (AA’BB’, 4H), 7.12 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.82 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.50 (br.m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.17 (d, 3H)および1.00 (d, 3H)。トリアゾールおよびカルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
標題化合物の対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーは、結晶化液体から単離され、実施例２（下記）に記載する。
【０１２５】
実施例２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７８】
2005511573.tif 000080
実施例（上記）に記載した結晶化からの結晶化液体を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。沈殿物が有機相中に形成し、これを濾過により回収して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６
1H NMR (CD3OD): δ 7.42 (br.s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (1/2AA’BB’, 2H), 7.02 (1/2AA’BB’, 2H), 5.80 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 2,55-2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, 3H)および1.10 (d,3H)。トリアゾールおよびカルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１２６】
実施例３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７９】
2005511573.tif 000081
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３；２．９５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発させて油（４．２６ｇ）を得た。この物質の一部（２．１３ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、得られた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．３ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で１．７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を室温で３日間静置し、ついで、蒸発させた。残渣を、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１ｖ／ｖ）シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。初期のフラクションを合し、ついで、蒸発させて、さらに残渣を、溶出液として、（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いてＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物を固体として単離した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (d, 1H), 7.22 (1/2AA’BB’, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (1/2AA’BB’, 2H), 5.77 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.48-2.35 (2Xdd, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.18 (d, 3H)および1.14 (s, 3H)。カルボン酸シグナルは見られない。
シリカゲルクロマトグラフィーカラムでの溶出を続けて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、さらに実施例４（下記）に記載する。
【０１２７】
実施例４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化８０】
2005511573.tif 000082
実施例３（上記）に記載したシリカゲルクロマトグラフィーカラムから単離した、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、さらに、溶出液として二溶媒勾配溶出で（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.39 (d, 1H), 7.22 (1/2AA’BB’, 2H), 7.20-7.16 (d+1/2AA’BB’, 3H), 5.82 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.50 (br.m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)および0.98 (d, 3H)。カルボン酸のシグナルは溶媒と交換されている。
【０１２８】
実施例５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化８１】
2005511573.tif 000083
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３；１．１３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシメチル）ジメチルアミン（１５ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。反応物を蒸発させて油（１．５３ｇ）を得た。物質の一部（０．７６ｇ）を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．３１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を室温で１９時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を、部分的に、溶出液として、最初に酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１ｖ／ｖ）、ついで、酢酸エチル−シクロヘキサン（９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させた。残渣をさらに酢酸エチルから結晶化して精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４８２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (v.br.s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (1/2AA’BB’, 2H), 7.07 (1/2AA’BB’, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)および1.16 (d, 3H)。トリアゾールおよびカルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１２９】
実施例６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化８２】
2005511573.tif 000084
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３；０．８３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシメチル）ジメチルアミン（１５ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。残渣をジオキサン（６ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）の混合物中に溶解し、得られた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２５ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中に溶解し、この溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配し、有機相を分離し、蒸発させた。残渣を、溶出液として、（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣ、ついで、酢酸エチル−エーテル−シクロヘキサンから結晶化することにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (1/2AA’BB’, 2H), 7.10 (1/2AA’BB’, 2H), 6.18 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.18 (d, 3H)および1.15 (d, 3H)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１３０】
実施例７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化８３】
2005511573.tif 000085
反応に用いる水酸化ナトリウムの出発物質に対する比を、１．５５：１モル等量から５．３６：１モル等量に増加したこと以外は、実施例６に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。この化合物は、ｎＯｅ  ＮＭＲ試験により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心で反転したものであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.18 (d+ AA’BB’, 5H), 5.84 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.50 (br.d,1H), 2.10 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)および1.00 (d, 3H)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１３１】
実施例８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化８４】
2005511573.tif 000086
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６）を用いて、実施例１に記載の方法に従って、標題化合物を調製し、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ試験により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心で反転したものであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
1H NMR (CD3OD): δ 7.22 (AA’BB’, 4H), 7.02 (br.d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.35 (br.d, 1H), 5.68 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.58-2.52 (2Xm, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.18 (d, 3H)および1.04 (d, 3H)。トリアゾールおよびカルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１３２】
実施例９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１、３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸由来の２番目に溶出されたエナンチオマー
【化８５】
2005511573.tif 000087
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１）を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）を用いる分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムのＨＰＬＣにより分割して、それぞれ保持時間７分（最初に溶出されたエナンチオマー）および９分（２番目に溶出されたエナンチオマー；標題化合物）で、各々のエナンチオマーを得た。２番目に溶出されたエナンチオマーは、１Ｈ ＮＭＲにより、実施例１に記載のラセミ化合物であることが同定された。
【０１３３】
実施例１０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸由来の２番目に溶出されたエナンチオマー
【化８６】
2005511573.tif 000088
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例５）を、溶出液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより分割して、個々のエナンチオマーを、それぞれ、保持時間２０分（最初に溶出されたエナンチオマー）および２７分（２番目に溶出されたエナンチオマー；標題化合物）を得た。２番目に溶出されたエナンチオマーは、１Ｈ ＮＭＲは、実施例５に記載のラセミ化合物と同一であった。
【０１３４】
実施例１１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸由来の２番目に溶出されたエナンチオマー
【化８７】
2005511573.tif 000089
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例４）を、溶出液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより分割して、個々のエナンチオマーを、それぞれ、保持時間８分（最初に溶出されたエナンチオマー）および１３分（２番目に溶出されたエナンチオマー；標題化合物）で得た。２番目に溶出されたエナンチオマーは、１Ｈ ＮＭＲは、実施例４記載のラセミ化合物と同一であり、実施例３９に記載のエナンチオマーＡに対応する。
【０１３５】
実施例１２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸
【化８８】
2005511573.tif 000090
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６）を用いて、実施例３および４に記載の方法と類似の方法により調製して、単離し、ｎＯｅ  ＮＭＲ試験により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心で反転したものであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.22 (1/2AA’BB’, 2H), 7.16 (1/2AA’BB’, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.64 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.57 (br.m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.18 (d, 3H)および1.00 (d, 3H)。カルボン酸のシグナルは溶媒と交換されている。
【０１３６】
実施例１３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化８９】
2005511573.tif 000091
エタノール（１２０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８；３．７７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８６ｇ１２．３０ｍｍｏｌｅ）および水酸化カリウム（０．５９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌｅ）の混合物を、４．５時間加熱還流した。この混合物を蒸発させて乾燥し、得られた粗ヒドロキシイミジンの一部（２．００ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアサエトアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１．５時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、蒸発させて乾燥し、褐色の準固体を得た。この物質を、部分的に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液を、室温で３．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて褐色油を得た。水（１００ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、１０分後に、撹拌を停止し、混合物を１５分間静置した。上澄み液を注意深くデカントし、褐色ガムを除去し、ついで、これをアセトニトリルから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (1/2AA’BB’, 2H), 7.06 (1/2AA’BB’, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.21 (s,9H),  1.03 (d, 3H)および1.05 (d, 3H)。
【０１３７】
実施例１４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９０】
2005511573.tif 000092
実施例１３に記載のものと同様の方法で，ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８）を、エタノール中のヒドロキシルアミンおよび水酸化カリウムで、還流温度で処理した。得られた粗ヒドロキシアミジンの一部（０．６６ｇ）を、無水酢酸−ギ酸（２１ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌し、１００℃に１０分間加熱し、ついで、蒸発させた。残渣をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、４．５時間加熱還流し、ついで、蒸発させて乾燥すると、黄褐色ガム（０．７６ｇ）が残った。この物質を、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１ｖ／ｖ）、ついで、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して泡沫体を得た。この泡沫体をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。続いて、残渣を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより、ついで、溶出液として酢酸エチルを用いる分取シリカゲルＴＬＣプレートクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８３。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (1/2AA’BB’, 2H), 7.06 (1/2AA’BB’, 2H), 6.04 (d, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.07 (t, 1H), 2.625 (dd, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.165 (d, 3H)および1.125 (d, 3H)。
【０１３８】
実施例１５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９１】
2005511573.tif 000093
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例６；０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）、［Ｏ−（７−ａｚａベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．０８７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で２６時間撹拌した。さらに、ＨＡＴＵの一部（０．０８７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を、蒸発させて乾燥し、残渣を、二溶媒勾配溶出を用いる溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）でＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４８２。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.94 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.21 (1/2AA’BB’, 2H), 7.12 (bs, 1H), 6.94 (1/2AA’BB’, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.20 (t, 9H), 1.038 (d, 3H)および1.034 (d, 3H)。
【０１３９】
実施例１６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９２】
2005511573.tif 000094
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドで、中間体３に記載の方法と類似の方法でアシル化し、ついで、得られたｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例６に記載のものと類似の方法で、対応する１，２，４−オキサジアゾール標題化合物に変換した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５６１／５６３。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１／５６３。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 7.555 (d, 1H), 7.495 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (bs,1H), 7.12 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.665 (dd, 1H), 2.21 (dd, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 9H)および1.03 (d, 6H)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４０】
実施例１７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−［５（４Ｈ）−１，２，４−オキサジアゾロン−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９３】
2005511573.tif 000095
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−シアノ−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８；０．４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。反応物を、室温に一晩連絡し、ついで、蒸発させて乾燥し、固体を得た。この固体を、ピリジン（１ｍＬ）を含有するジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸エチル（０．１４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、ついで蒸発させた。残渣を、溶出液として、連続して、ジクロロメタン、ついで、クロロホルム、ついで、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）、ついで、ジエチルエーテル、最終的に酢酸エチルを用いて、部分的に、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ついで、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムで逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。得られた標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で一晩静置し、ついで、蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、ジクロロメタンから、ついで、トルエンから２回共沸しついで、ジエチルエーテル中に懸濁させて、２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ試験により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：４９９。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
1H NMR (CD3OD): δ7.41 (1H, d), 7.31-7.20 (5H, m), 5.78 (1H, d), 3.85 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.50 (1H, br), 2.11 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.28 (9H, m), 1.16 (3H, d)および1.02 (3H, d)。ＣＯ２ＨおよびＮＨプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４１】
実施例１８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（イソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９４】
2005511573.tif 000096
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチル−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０；０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、蒸発させて、粗中間体４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−アナログをガムとして得た。この物質を、エタノール（１０ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と混合し、２時間加熱還流し、ついで蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で４時間撹拌し、ついで、蒸発させた。得られた油を、部分的に、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を、酢酸エチルから結晶化して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８２。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
1H NMR (CD3OD): δ 8.265 (d, 1H), 7.355 (dd, 1H), 7.24 (1/2AA’BB’, 2H), 7.19 (1/2AA’BB’, 2H), 7.145 (d, 1H), 6.225 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.57 (br d, 1H), 2.07 (dd, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.17 (d, 3H)および1.01 (d, 3H)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４２】
実施例１９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９５】
2005511573.tif 000097
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを用いて、実施例１８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.13 (1H, br d), 6.10 (1H, s), 6.54 (1H, d), 4.08 (1H, m), 2.74 (1H, t), 2.65-2.53 (1H, br s), 2.64 (1H, dd), 2.19 (3H, s), 2.04 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.25 (9H, s), 1.17 (3H, s)および1.01 (3H, s)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４３】
実施例２０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチルピラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９６】
2005511573.tif 000098
ヒドロキシルアミンの代わりにヒドラジン水和物を用いて、実施例１９に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：４９５。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.65 (2H, br s), 7.39 (1H, d), 7.19 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.09 (1H, br s), 5.84 (1H, br s), 5.54 (1H, d), 3.73 (1H, m), 2.56-2.36 (3H, m), 2.14 (3H, s), 1.95-1.84 (2H, m), 1.22 (9H, s), 1.09 (3H, d)および0.93 (3H, d)。
【０１４４】
実施例２１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９７】
2005511573.tif 000099
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−チオカルボ−アモイルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１１；０．５４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．３１ｍＬ）エタノール（２０ｍＬ）および２Ｎの塩酸（３滴）の混合物を、５時間加熱還流した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンのさらなるアリコート（０．３１ｍＬ）および２Ｎの塩酸（６滴）を加え、さらに４時間加熱還流を続けた。混合物を蒸発させて、残渣を、溶出液として最初に酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ついで、さらに酢酸エチル−メタノール（１：１ｖ／ｖ）で溶出した。純粋でない生成物を、さらに、最初にジクロロメタンで溶出して不純物を除去し、溶出液としてメタノール−８８０アンモニア（１：１ｖ／ｖ）を用いてアミン−キャップ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ついで、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ試験により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心で反転したものであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：４９８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８。
1H NMR (CD3OD): δ 7.77 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.11 (1H, d), 5.72 (1H, d), 4.30 (1H, m), 2.98 (1H, t), 2.69 (1H, dd), 2.57 (1H, br d), 2.06 (1H, dd), 1.99 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.86 (3H, d)および1.02 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
標題化合物の対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーは、アセトニトリル結晶化溶液から単離され、実施例２２（下記）に記載する。
【０１４５】
実施例２２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化９８】
2005511573.tif 000100
実施例２１（上記）からの結晶化液を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。さらに、溶出液として酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：４９８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８。
1H NMR (CD3OD): δ 7.69 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.04 (2H, d), 5.98 (1H, d), 4.75 (1H, m), 3.05 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.40-2.28 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.23 (9H, s), 1.14 (3H, d)および1.18 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４６】
実施例２３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化９９】
2005511573.tif 000101
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−ヒドラジノカルボニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマー（中間体１４；１．５１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）中に溶解し、１２５℃で３０時間加熱し、冷却して、蒸発させた。残渣を、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：３ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０１４７】
工程Ｂ：標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの最初に溶出された粗ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマー（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、室温で４．５時間撹拌し、ついで、蒸発させ、再びクロロホルムから２回蒸発させた。得られた物質を、酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.89 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.25 (2H d), 7.23-7.17 (3H, m), 5.82 (1H, d), 4.24 (1H, m), 2.92 (1H, t), 2.76 (1H, dd), 2.53 (1H, br d), 2.06 (1H, dd), 1.94 (1H, m), 1.25 (9H, m), 1.17 (3H, d)および1.00 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１４８】
前記したクロマトグラフィーカラム（上記工程Ａ）からの標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの後に溶出されたｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、実施例２４（下記）に記載のように、同様に加水分解した。酢酸エチル−シクロヘキサン（３：１ｖ／ｖ）でクロマトグラフィーカラム（上記工程Ａ）によりさらに溶出して、中間体１５に別個に記載されている中間体イミノエーテルを得た。
【０１４９】
実施例２４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１００】
2005511573.tif 000102
実施例２３、工程Ａのクロマトグラフィーカラムからの、後に溶出された粗標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例２３、工程Ｂに記載のものと類似の方法で、トリフルオロ酢酸で加水分解して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.73 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.12 (1H, d), 4.66 (1H, m), 3.11 (1H, t), 2.71 (1H, d), 2.35-2.27 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.16 (3H, d)および1.13 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５０】
実施例２５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０１】
2005511573.tif 000103
トルエン（２０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（エトキシメチレン−ヒドラジノカルボニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１５；０．３８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：４９９。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
1H NMR (CD3OD): δ 9.36 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.16 (1H, br d), 5.76 (1H, d), 4.49 (1H, m), 3.30 (1H, t), 2.82 (1H, dd), 2.56 (1H, br d), 2.08 (1H, dd), 1.98 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.19 (3H, d)および1.02 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５１】
実施例２６
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０２】
2005511573.tif 000104
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−４−（アミノカルボニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８）から、実施例６に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として得、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法により、所望のｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１７。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (1H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 7.24 (2H, d), 7.19 (2H, dd), 7.05 (2H, dd), 5.40 (1H, d), 3.94 (1H, d), 3.36 (1H, d), 3.06 (1H, dd), 2.93 (1H, m), 2.68 (1H, dd)および1.13 (9H, s)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５２】
実施例２７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０３】
2005511573.tif 000105
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロール−イジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１９）を３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドと、中間体３に記載のものと類似の方法で反応させて、粗標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。つづいて、これを、トリフルオロ酢酸と室温で一晩撹拌し、蒸発させて、ついで、残った物質を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（０：１ｖ／ｖから１：１０ｖ／ｖの勾配溶出）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法によりｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋：５７５／５７７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５／５７７
1H NMR (CD3OD): δ 7.60 (1H, d), 7.55 (2H, m), 7.30 (2H, m), 6.15 (1H, d), 4.70 (1H, m), 4.35 (3H, s), 3.45 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 2.5 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.30 (1H, m), 1.60 (9H, s)および1.30 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５３】
実施例２８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０４】
2005511573.tif 000106
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２０）を、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸で、実施例２７に記載のものと類似の方法でエステル加水分解に付した。粗生成物を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、最初に溶出されたフラクションを合して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：６２６／６２８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６／６２８
1H NMR (CD3OD): δ 7.70 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.05 (2H, m), 5.95 (1H, d), 4.80 (1H, m), 3.10 (1H, t), 2.70 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.35 (9H, s)および1.05 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５４】
分取ＨＰＬＣ精製からの後に溶出されたフラクションを合して、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、これは実施例２９（下記）に記載する。
【０１５５】
実施例２９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０５】
2005511573.tif 000107
実施例２８の分取ＨＰＬＣからの後に溶出されたフラクションを合して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、出発物質（中間体２０）に対してピロリジンＣ（４）−中心で反転した配置を有する、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：６２６／６２８。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６／６２８
1H NMR (CD3OD): δ 8.00 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.35 (1H, br), 7.30 (2H, m), 7.15 (1H, br), 5.85 (1H, d), 4.45 (1H, m), 3.10 (1H, t), 2.80 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, d)および1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５６】
実施例３０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０６】
2005511573.tif 000108
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２１）を、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、実施例２７に記載のものと類似の方法で、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。粗生成物を、溶出液として（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製して、最初に溶出されたフラクションを合して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１０／６１２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０／６１２
1H NMR (CD3OD): δ 7.60 (1H, d), 7.50-7.45 (3H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 7.20 (2H, m), 6.10 (1H, d), 4.70 (1H, m), 3.25 (1H, t), 2.75 (1H, m), 2.35 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.45 (9H, s)および1.15 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５７】
分取ＨＰＬＣ精製からの後に溶出されたフラクションを合して、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、これは、実施例２９（下記）に記載する。
【０１５８】
実施例３１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０７】
2005511573.tif 000109
実施例３０の分取ＨＰＬＣ精製からの後に溶出されたフラクションを合して標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、出発物質（中間体２１）に対してピロリジンＣ（４）−中心で反転した配置を有する、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１０／６１２。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０／６１２
1H NMR (CD3OD): δ 7.65 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.40-7.30 (5H, m), 7.20 (1H, br), 5.90 (1H, d), 4.30 (1H, m), 3.00 (1H, t), 2.80 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.15 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１５９】
実施例３２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０８】
2005511573.tif 000110
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２；０．４４３ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシメチル）ジメチルアミン（２０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で５時間加熱し、濃縮した。残渣を、ジオキサン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、得られた溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％ｗ／ｖ、７５μＬ）を加えた。混合物を９０℃に２時間加熱し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。得られた泡沫性固体を、溶出液として、最初にシクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、最初に溶出される標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを溶出して除去した。クロマトグラフィーカラムからの後に溶出されるフラクションを、さらに、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（４：６ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製して、粗標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１６０】
工程Ｂ：粗分取ＴＬＣ精製（上記）からのｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：４７７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (bd, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.21 (m, 1H) 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.14 (d, 3H)。カルボン酸プロトンは見られない。
工程Ａ（上記）に記載のクロマトグラフィーカラムからの標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルの最初に溶出された粗ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを、同様に、実施例３３（下記）に記載のように加水分解した。
【０１６１】
実施例３３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１０９】
2005511573.tif 000111
実施例３２、工程Ａのクロマトグラフィーカラムからの最初に溶出された粗標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例３２、工程Ｂに記載のものと類似の方法で、トリフルオロ酢酸で処理して加水分解して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが確認された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：４７７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (bd, 1H), 8.38 (s,1H), 7.29 (dt, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.73 (t, 1H), 2.42 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.12 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。カルボン酸のプロトンは見られなかった。
【０１６２】
実施例３４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１０】
2005511573.tif 000112
対応するラセミ体の代わりにｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２３）を用いて、中間体３および実施例６に記載のものと類似の方法に従って、標題化合物を調製した。この化合物は、１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、実施例６に記載のラセミ標題化合物と同一であった。
【０１６３】
実施例３５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１１】
2005511573.tif 000113
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２４）のエナンチオマーＡから、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載の方法と類似の方法で標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。標題化合物は、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが確認された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.70 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.40 (1H, br), 6.10 (1H, d), 4.60 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.10 (1H, t), 2.70 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.05 (1H, m), 1.30 (9H, s)および1.20-1.10 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１６４】
実施例３６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１２】
2005511573.tif 000114
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２５）から、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載の方法と類似の方法で標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.45 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.65 (1H, br), 5.85 (1H, d), 4.25 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.90 (1H, t), 2.80 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.00 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１６５】
実施例３７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１３】
2005511573.tif 000115
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２４）から、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載の方法と類似の方法で標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。標題化合物は、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが確認された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５３１／５３３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１／５３３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.70 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.00 (1H, br), 6.10 (1H, d), 4.60 (1H, m), 3.05 (1H, t), 2.70 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.05 (1H, m), 1.40 (9H, s)および1.10 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１６６】
実施例３８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１４】
2005511573.tif 000116
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２５）から、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載の方法と類似の方法で標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５３１／５３３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１／５３３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.10 (1H, br), 5.80 (1H, d), 4.20 (1H, m), 2.90 (1H, t), 2.80 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, br), 2.30 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.15 (3H, d)および1.01 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１６７】
実施例３９
エナンチオマーＡｏｆｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１５】
2005511573.tif 000117
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２５）から、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載の方法と類似の方法で標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。この物質は、実施例４に記載の対応するラセミ体と分光学的に同一であり、また、実施例１１に記載された２番目に溶出されたエナンチオマーに対応する。
【０１６８】
実施例４０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドのエナンチオマーＡ
【化１１６】
2005511573.tif 000118
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ（実施例３６）から、実施例１５に記載のものと類似の方法で、標題化合物のエナンチオマーＡを固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.65 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.45 (1H, br), 5.90 (1H, d), 4.05 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.90 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.30 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.00 (3H, d)。アミドプロトンは溶媒と交換されている。
【０１６９】
実施例４１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１７】
2005511573.tif 000119
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２８）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.40 (1H, d), 7.20-7.10 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.60 (1H, br), 5.75 (1H, d), 4.05 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 2.90 (1H, t), 2.65 (1H, dd), 2.60 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７０】
実施例４２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１８】
2005511573.tif 000120
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２９）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.75 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.00 (1H, d), 4.45 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.00 (1H, t), 2.60 (1H, dd), 2.40 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.15 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７１】
実施例４３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１１９】
2005511573.tif 000121
出発物質としてｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体３２）を用いて、実施例６に記載の方法と類似の方法で、標題化合物のエナンチオマーＡを固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５３３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.15 (2H, d), 7.05 (2H, d), 6.20 (1H, d), 4.75 (1H, m), 3.15 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.30 (2H, dd), 2.10 (1H, m)および1.10-1.00 (15H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７２】
実施例４４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−イソブチル−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エナンチオマーＡ
【化１２０】
2005511573.tif 000122
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体３１）を、中間体３に記載のものと同様の方法で、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化して、続いて、実施例６に記載の方法に従って、アミド基を対応する１，２，４−オキサジアゾールに変換して、標題化合物のエナンチオマーＡを固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６１１／６１３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１／６１３。
1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.10 (1H, d), 4.80 (1H, m), 3.25 (1H, t), 2.80 (1H, dd), 2.35 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.40 (9H, s)および1.20 (6H, m)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７３】
実施例４５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２１】
2005511573.tif 000123
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５）を、中間体３に記載のものと同様の方法で、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化した。粗反応混合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（７：１ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを油として得た。
【０１７４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で３．５時間撹拌し、蒸発させて、繰り返して、ジクロロメタンから蒸発させて、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６５５／６５７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５／６５７。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.33 (2H, t), 7.34 (1H, br), 7.27 (1H, br), 7.14 (1H, br), 6.14 (1H, d), 4.68 (1H, m), 2.98 (1H, t), 2.74 (1H, dd), 2.27-2.07 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.39 (9H, s)および1.05 (6H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７５】
実施例４６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２２】
2005511573.tif 000124
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドから、実施例２７に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５７７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.32 (2H, t), 7.25 (2H, d), 7.11 (2H, d), 6.19 (1H, d), 4.68 (1H, m), 2.96 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.22-2.09 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.19 (9H, s)および1.05 (6H, t)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１７６】
実施例４７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１２３】
2005511573.tif 000125
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４５、工程Ａから）を、溶出液としてヘプタン−イソプロパノール（８５：１５ｖ／ｖ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤクロマトグラフィーカラムの分取ＨＰＬＣにより、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（＞９５％ｅｅ）およびエナンチオマーＢ（＞９５％ｅｅ）を、それぞれ保持時間５．８１および８．９９分で得た。
【０１７７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（上記）を、実施例４５工程Ｂに記載のものと類似の方法で、トリフルオロ酢酸で処理し、標題化合物のエナンチオマーＡを固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：６５５／６５７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５／６５７。
1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (2H, m), 7.83 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.12 (2H, t), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 5.74 (1H, dd), 4.46 (1H, m), 3.25 (1H, t), 2.72 (1H, dd), 2.47 (1H, dd), 2.41 (1H, dd), 1.98 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.19 (3H, d)および1.15 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは見られなかった。
【０１７８】
実施例４８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２４】
2005511573.tif 000126
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル（中間体３７）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドから、実施例４５に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：５７７／５７９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７／５７９。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.10 (1H, d), 5.72 (1H, d), 4.16 (1H, m), 3.41 (1H, d), 2.71 (1H, dd), 2.62 (1H, t), 1.96 (1H, dd), 1.89 (1H, m), 1.26 (9H, s), 1.07 (3H, d)および1.04 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは見られなかった。
【０１７９】
実施例４９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２５】
2005511573.tif 000127
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル（中間体３８）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドから、実施例４５に記載のものと類似の方法で、標題化合物を固体として調製した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：５７７／５７９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７／５７９。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.87 (1H, br), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.26 (2H, d), 6.99 (2H, d), 6.10 (1H, d), 4.94 (1H, m), 2.90 (1H, t), 2.63 (1H, dd), 2.10-2.24 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.20 (9H, s), 1.08 (3H, d)および1.04 (3H, d)。
【０１８０】
実施例５０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸
【化１２６】
2005511573.tif 000128
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３９）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.40 (1H, s), 5.80 (1H, d), 4.45-4.50 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.20 (1H, t), 2.60-2.70 (1H, dd), 2.35-2.40 (1H, dd), 2.20 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.30 (9H, s)および1.15 (6H, dd)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８１】
実施例５１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸
【化１２７】
2005511573.tif 000129
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４０）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付して、標題化合物を泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.15 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.50-6.55 (2H, m), 6.45 (1H, s), 5.65 (1H, d), 4.15-4.20 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 2.55-2.60 (1H, dd), 2.35 (3H, s), 2.00-2.05 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８２】
実施例５２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２８】
2005511573.tif 000130
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４２）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化して、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５４１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
1H NMR (CD3OD): δ 8.00 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.95 (1H, s), 6.65 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.10 (1H, d), 2.85-2.90 (4H, m), 2.20 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70 (1H, dd), 1.50 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.10 (3H, d)および1.00 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８３】
実施例５３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸
【化１２９】
2005511573.tif 000131
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４６）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.40 (1H, s), 5.65 (1H, d), 4.20-4.30 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.10-3.20 (1H, t), 2.55-2.60 (1H, dd), 2.40 (4H, m), 2.22-2.25 (1H, dd), 2.10 (1H, m), 1.30 (9H, s)および1.15 (6H, dd)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８４】
実施例５４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸
【化１３０】
2005511573.tif 000132
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−チエン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４５）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 5.60 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.72 (1H, t), 2.50-2.60 (5H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)and 1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８５】
実施例５５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピロリジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2005511573.tif 000133
工程Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．０８９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ピリジン−３−イルピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４７；０．１４５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリエチルアミン（７０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。ジクロロメタン溶液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて油を得た。これを、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：２ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを泡沫体として得た。
【０１８６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水性メタノール中に懸濁させ、逆相固相抽出カートリッジに充填し、ついで、このカートリッジを、最初に水で溶出して、不純物を除去し、ついで、メタノール−アセトニトリル（１：１ｖ／ｖ）で溶出した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を固体として得た。
ＭＳ  計算値、親遊離塩基（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ）＋：４９１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.80 (1H d), 7.20 (2H, d), 7.00-7.05 (3H, m), 5.75 (1H, d), 4.60-4.70 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.37 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.25 (9H, s)および1.15 (6H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
１９ＦＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−７７．４（ｓ）。
【０１８７】
実施例５６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１３２】
2005511573.tif 000134
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体２４）から、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの代わりに３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを用いて、実施例２７に記載のものと類似の方法で、標題化合物のエナンチオマーＡを調製した。標題化合物は、ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが確認された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１。
1H NMR (CD3OD): δ 7.70 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.10 (1H, d), 4.65 (1H, m), 3.10 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.40 (3H, s), 2.30-2.35 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.35 (9H, s)および1.10-1.20 (6H, dd)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８８】
実施例５７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３３】
2005511573.tif 000135
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５０）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 8.60 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.60 (1H, s), 5.65 (1H, d), 3.90-4.00 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.80 (1H, t), 2.65-2.70 (1H, dd), 2.60 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.10-2.15 (1H, dd), 1.90-2.00 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１８９】
実施例５８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３４】
2005511573.tif 000136
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−［３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例４８；０．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１０％の炭素担持パラジウム（９０ｍｇ）および３滴の水を含有するエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。１．５時間後、４時間後、および６時間後に、さらに炭素担持パラジウム（０．１１ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、合計８時間還流を続けた。混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して固体を得た。この固体を、酢酸エチルおよび水間で分配し、得られた酢酸エチル溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。得られた粗生成物を、最初に、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（２：１ｖ／ｖ）から酢酸エチルの勾配溶出液を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー、続いて、（Ａ）ギ酸を含有する水（０．１％）および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５ｖ／ｖ）で二溶媒勾配溶出を用いてＣ１８カラムの逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を固体として得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ実験により、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心で反転したものであることが確認された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：４９９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
1H NMR (CD3OD): δ 8.73 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.10-7.31 (5H, m), 5.79 (1H, d), 4.54 (1H, m), 2.97 (1H, t), 2.77 (1H, dd), 2.51-2.63 (1H, br m), 2.06 (1H, dd), 1.97 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.18 (3H, d)および1.01 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９０】
実施例５９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３５】
2005511573.tif 000137
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−ヒドラジノカルボニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５２；２．８０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（８０ｍＬ）の混合物を、６日間加熱還流し、ついで、蒸発させてガムを得、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルのｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−およびｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーの混合物を得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５８３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３。
【０１９１】
工程Ｂ：工程Ａからのガム（３．２４ｇ、約５．５６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で５時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、蒸発させて、得られたガムを、酢酸エチルおよび水間で分配した。酢酸エチル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、粗生成物混合物を、溶出液として酢酸エチル−シクロヘキサン（２：１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。最初の溶出フラクションを合し、蒸発させて、得られたガムを、エチルエーテルから結晶化して、標題化合物を得、これは、ｎＯｅ  ＮＭＲ実験により、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.44 (1H, d), 7.25 (1H, br s), 7.15 (1H, d), 6.92 (1H, br s), 6.91 (1H, d), 5.78 (1H, d), 4.17 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.88 (1H, t), 2.74 (1H, dd), 2.49 (1H, br), 2.46 (3H, s), 2.08 (1H, dd), 1.93 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.16 (3H, d), 1.01 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
クロマトグラフィーカラムの溶出を続けて、対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマーが得られ、これは実施例６０（下記）に記載する。
【０１９２】
実施例６０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３６】
2005511573.tif 000138
実施例５９（上記）に記載のクロマトグラフィーカラムの溶出を続け、続いて、後に溶出されたフラクションを蒸発させて、ガムを得、ジエチルエーテル−酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）から結晶化して、標題化合物を固体としてを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.69 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.04 (1H, d), 4.57 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.05 (1H, t), 2.68 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.31 (2H, d), 2.08 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.16 (3H, d)および1.13 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９３】
実施例６１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
2005511573.tif 000139
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２，４−カルボン酸，２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−エチルエステル（中間体１３）から、中間体５２および実施例５９に記載のものと類似の方法に従って、標題化合物を調製した。粗反応混合物を、繰り返して、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、最初に溶出されたフラクションから標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９７。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.57 (1H, m), 3.05 (1H, t), 2.66 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.24-2.38 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.16 (3H, d)および1.12 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
シリカゲルのクロマトグラフィーから後に溶出されたフラクションを合して対応するｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーを得、これを実施例６２（下記）に記載する。
【０１９４】
実施例６２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３８】
2005511573.tif 000140
実施例６１（上記）に記載のクロマトグラフィーカラムでの溶出を続け、続いて、後に溶出されたフラクションを蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：４９７。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
1H NMR (CD3OD): δ 7.39 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.19 (1H, br s), 5.78 (1H, d), 4.165 (1H, m), 2.88 (1H, t), 2.72 (1H, dd), 2.54 (1H, br d), 2.47 (3H, s), 2.06 (1H, dd), 1.93 (1H, m), 1.25 (9H, s), 1.16 (3H, d)および1.00 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９５】
実施例６３
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
2005511573.tif 000141
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５３）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を固体としてを得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５４１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
1H NMR (CD3OD): δ 7.39 (1H, d), 7.18 (1H, br s), 7.14 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.60 (1H, br s), 5.74 (1H, d), 4.03 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.92 (2H, q), 2.85 (1H, t), 2.62 (1H, dd), 2.54 (1H, br d), 2.06 (1H, dd), 1.95 (1H, m), 1.35 (3H, t), 1.29 (9H, s), 1.17 (3H, d)および1.02 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９６】
実施例６４
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４０】
2005511573.tif 000142
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソブチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５４）を、実施例２７に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５５３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.39 (1H, d), 7.18 (1H, br), 7.14 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.58 (1H, br), 5.71 (1H, d), 3.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.81 (1H, t), 2.59 (1H, dd), 2.51 (1H, br d), 2.24 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.93 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.11-1.29 (4H, m), 1.16 (3H, d)および1.01 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９７】
実施例６５
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４１】
2005511573.tif 000143
工程Ａ：３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロール−イジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル（中間体５７；０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発させて、残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルを泡沫体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋：５９９。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９。
【０１９８】
工程Ｂ：Ｔｈｅｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を再びジクロロメタンから２回蒸発させて、最終的に、ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ２＋Ｈ）＋：５４３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
1H NMR (CD3OD): δ 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.75 (1H, br d), 6.42 (1H, br s), 5.98 (1H, d), 4.63 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.21 (1H, t), 2.64 (3H, s), 2.62 (1H, dd), 2.33 (2H, d), 2.11 (1H, m), 1.27 (9H, s), 1.18 (3H, d)および1.13 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０１９９】
実施例６６
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４２】
2005511573.tif 000144
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔブチルエステル（中間体５７）を、実施例６５に記載のものと類似の方法で、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ２＋Ｈ）＋：５１３。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.11 (1H, br s), 7.65 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.05 (2H, d), 5.96 (1H, d), 4.58 (1H, m), 2.99 (1H, t), 2.62 (3H, s), 2.55 (1H, d), 2.18 (2H, d), 2.05 (1H, m), 1.20 (9H, s)および1.05 (6H,m)。
【０２００】
実施例６７
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４３】
2005511573.tif 000145
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５８）を、実施例６５に記載のものと類似の方法で、３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドでアシル化し、続いて、トリフルオロ酢酸でエステル加水分解に付した。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：４８５。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.19 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.74 (1H, s), 6.07 (1H, d), 4.17 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.92 (1H, dd), 2.67 (1H, dd), 2.37 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.31 (9H, s)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２０１】
実施例６８
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イルピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１４４】
2005511573.tif 000146
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体６２；０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１２．５ｍＬ）を２時間１２０℃で加熱し、ついで蒸発させた。残渣を酢酸（３ｍＬ）を含有するジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン水和物（３８μＬ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、ついで濃縮し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）間で分配した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させてガムを得、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物をガム（０．０６４ｇ）として得た。この物質は、ｎＯｅ  ＮＭＲ研究により、標題化合物のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーのｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、出発物質に対してピロリジンＣ（４）中心でエピマー化されていることが示された。
ＭＳ  計算値（Ｃ３２Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ４＋Ｈ）＋：６２５／６２７実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５／６２７。
1H NMR (CDCl3): δ 8.08 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.47 (1H, dt), 7.20 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 6.92 (1H, m), 5.36 (1H, d), 4.13 (1H, m), 2.78 (1H, t), 2.55 (1H, m), 2.53 (1H, dd), 2.34 (3H, s), 1.98 (1H, dd), 1.89 (1H, m), 1.61 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.15 (3H, d)および1.02 (3H, d)。
分取ＴＬＣプレートでの溶出を続けて、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオマー（０．０７９ｇ）を得た。
【０２０２】
工程Ｂ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマー（上記した工程Ａ；０．０６４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、１．０２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。得られた物質を、水（１０ｍＬ）中に懸濁し、固体を濾過した。この固体をメタノール（１０ｍＬ）から再び蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ４＋Ｈ）＋：５６９／５７１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９／５７１。
1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.14-7.22 (3H, m), 5.51 (1H, d), 4.07 (1H, m), 2.91 (1H, t), 2.78 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.15 (3H, d)および0.99 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２０３】
実施例６９
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４５】
2005511573.tif 000147
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６３；０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を７２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させてガムを得、続いて、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（ｆｒｏｍ９５：５ｖ／ｖｔｏ８０：２０ｖ／ｖ）の勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５９ｇ）を泡沫体として得た。
【０２０４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で１日撹拌し、ついで、減圧下で乾燥した。残渣をジクロロメタン（×２）、ついでトルエンから再び蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。ｎＯｅ  ＮＭＲ分光法は、これがｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマーであることを示した。
ＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２６。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
1H NMR (CD3OD): δ 7.40 (1H, d), 7.09-7.20 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.55 (1H, brs), 6.09 (1H, s), 5.59 (1H, d), 4.04-4.13 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.50-2.80 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.87-2.09 (2H, m), 1.29 (9H, s), 1.16 (3H, d)および1.02 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２０５】
実施例７０
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１４６】
2005511573.tif 000148
工程Ａ：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２５；０．１７０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＡを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（１．２等量）およびトリエチルアミン（１．２５等量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ついで、濃縮して、残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜８０：２０ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油として得た。
【０２０６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜５０：５０ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋：５１１。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１。
1H NMR (CD3OD): δ 7.45 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.90 (1H, s), 5.80 (1H, d), 4.15-4.25 (1H, m), 2.90 (1H, t), 2.75 (1H, dd), 2.5 (1H, br), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.05 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.35 (9H, s), 1.15 (3H, d)および1.00 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２０７】
実施例７１
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４７】
2005511573.tif 000149
工程Ａ：３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．１７３ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６５；０．２５ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチルの勾配（１００：０〜８０：２０ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルを泡沫体として得た。
【０２０８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 8.90 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.20 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.90 (1H, d), 4.60 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.05 (1H, t), 2.70 (1H, dd), 2.35 (2H, d), 2.15 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.15 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２０９】
実施例７２
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４８】
2005511573.tif 000150
工程Ａ：３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．１９４ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６６；０．２８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜８０：２０ｖ／ｖ）の勾配を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２１０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
ＭＳ  計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋：５２７。実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
1H NMR (CD3OD): δ 8.60 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.60 (1H, s), 5.70 (1H, d), 4.10-4.20 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.50 (1H, dd), 2.35 (3H, s), 2.10-2.20 (1H, dd), 1.90-2.00 (1H, m), 1.30 (9H, s), 1.20 (3H, d)および1.05 (3H, d)。カルボン酸のプロトンは溶媒と交換されている。
【０２１１】
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法で投与するために処方することができ、しがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または単体と混合して含む、治療に用いる医薬組成物をその範囲内に含む。
【０２１２】
本発明の化合物は、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所、経皮または経粘膜投与を含む異なる経路により投与することができる。全身性投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関しては、化合物は、慣用的な経口剤形、例えば、カプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤に処方することができる。
【０２１３】
別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射も用いることができる。注射に関して、本発明の化合物は、液体溶液、好ましくは、生理学的に適合した緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、Ｈａｎｋ溶液またはＲｉｎｇｅｒ溶液に処方される。加えて、該化合物は、固体形態に処方されてもよく、使用直前に再溶解されるか懸濁される。また、凍結乾燥形態にも製造することができる。
【０２１４】
また、全身性投与は、経粘膜または経皮法により行うこともできる。経粘膜または経皮投与に関しては、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が、処方に用いられる。かかる浸透剤は、一般的に当該分野で公知のものであり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を容易にするために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー、直腸坐剤または膣坐剤であってもよい。
局所投与に関しては、本発明の化合物は、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができ、これらは当該分野で一般的に知られている。
【０２１５】
種々の化合物の投与されるべき量は、化合物の効力（ＩＣ５０）、効果（ＥＣ５０）および生物学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者が患っている疾患または障害のような因子を考慮して、標準的な方法により決定することができる。考えるべきこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に公知のものである。
【０２１６】
また、投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能に依存する。例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物は、相対的により高い投与量で投与しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の投与の好ましい方法である。
【０２１７】
好ましくは、組成物は単位剤形である。経口投与に関しては、例えば錠剤またはカプセルで投与され、鼻腔投与に関しては、計量エアロゾル形態で投与することができ、経皮投与に関しては、局所処方またはパッチで投与することができ、経粘膜デリバリーに関しては、バッカルパッチで投与することができる。各々の場合において、投与量は、患者が単回投与で投与できるものである。
【０２１８】
経口投与の各々の投与単位は、適当には、遊離塩基として測定して０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜または経皮投与の１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。局所処方は、適当には、０．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。活性成分は、所望の活性を十分に示すように、１日あたり１〜６回、好ましくは１回で投与することができ、これは当業者には明らかである。
【０２１９】
経口で投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、グリセリンまたは水中の、フレーバーまたは着色剤を含む、化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するのに典型的に用いられるいずれの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、テラアルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、スターチ、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化が適当であり、例えばハードゼラチンカプセル殻に上記担体を用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセルである場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロール、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチン殻中に入れられる。
【０２２０】
典型的な非経口組成物は、非経口に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０２２１】
吸入の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与することができる、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、あるいは、慣用的な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアロゾルの形態である。
【０２２２】
典型的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似物と一緒に含む。
【０２２３】
典型的な皮膚または経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、医薬プラスター、パッチまたは膜の形態である。
許容されない毒性効果は、本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には考えられない。
【０２２４】
アッセイ
本発明の化合物のＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を拮抗する能力は、例えば下記インビトロアッセイを用いて測定することができる：
【０２２５】
ＨＣＶ ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出
［３Ｈ］−ＵＭＰのＲＮＡへの組み込みを、ＲＮＡポリマーをＤＥＡＥグラスファイバーフィルター上に吸着させることで追跡した。ポリｒＡにハイブリダイゼーションした１６量体のオリゴＵ（１０：１ｗ／ｗ）からなる合成テンプレートを、ホモポリマー基質として用いた。
反応条件は、２２μＭの［３Ｈ］−ＵＴＰ（０．７５Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３．２ｍＭ−ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵおよび９０ｍＭ−ＮａＣｌであった。５０ｍＭ−ＮａＣｌを酵素と一緒に加えることに注意されたい。
【０２２６】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルスにおいて発現し、均質に精製した、組み換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmannら、J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 「Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity」））を、５０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．５Ｍ−ＮａＣｌ、２０％−グリセロール、０．０５％−Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ−ジチオスレイトール、０．１ｍＭ−ＥＤＴＡ中に、約５０μｇ蛋白質／ｍＬ（特異活性に応じて）に希釈した。
【０２２７】
５ｘの濃縮緩衝液混合物を、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０、１ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ２（０．１６ｍＬ）、１Ｍ−ジチオスレイトール（０．０５ｍＬ）、５Ｍ−ＮａＣｌ（０．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
基質混合物を、５ｘの濃縮緩衝液混合物（１２μＬ）、［３Ｈ］−ＵＴＰ（１μＣｉ／μＬ；２１．７μＭ、１μＬ）、２２μＭ−ＵＴＰ（１００μＭ、１３．２μＬ）、１０μｇ／ｍＬのポリＡ−オリゴＵ（１００μｇ／ｍＬ、６μＬ）および水（１２．８μＬ）、総量４５μＬを用いて調製した。
【０２２８】
アッセイを、基質混合物（４５μＬ）、化合物（１０μＬ）および希釈酵素（反応開始直後に加える）（５μＬ）、総量６０μＬを用いて設定した。
反応を、Ｕ−底、透明９６−ウェルプレートで行った。反応物を、プレート−振盪器で混合し、ついで、酵素を加え、２２℃で２時間インキュベーションした。この後、反応を、２５μＬの１００ｍＭ−ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。
【０２２９】
ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（PharmaciaからのPart No. 1205-405）を、水およびアルコールで予備洗浄し、乾燥させた。２×２０μＬの停止アッセイ混合物を、四角のＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔにスポットした。ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを、ＳＳＣ緩衝液（０．３Ｍ−ＮａＣｌ、３０ｍＭ−クエン酸Ｎａ）中で２×１５分、ついで、水中で２×２分およびアルコール中で１×１分洗浄した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを乾燥し、バッグ中に１０ｍＬのＯｐｔｉＳｃｉｎｔ ＨｉＳａｆｅシンチレーション流体と一緒に封入した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ上に存在する放射活性を、Ｗａｌｌａｃ１２０５Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでのシンチレーションカウンティングにより測定した。酵素なしでのバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下での組み込まれた放射活性の量のいずれの減少を、化合物の非存在下でのものと比較して、阻害レベルを測定した。１０の濃度の化合物を２または３倍希釈液で試験した。カウントから、試験した最も高濃度での阻害パーセントまたは化合物のＩＣ５０を、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトフェアパッケージを用いて計算した。
【０２３０】
実施例の化合物はすべて５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。したがって、本発明の化合物には、ＨＣＶの治療および予防において潜在的な治療的有用性がある。好ましい化合物は１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０２３１】
かくして、本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学、特にウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療または予防において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２３２】
本明細書において言及される治療は、限定するものではないが、疾患の防止、緩和、予防、治療および治癒を含むことは明らかだろう。本明細書において言及される治療または予防は、ＨＣＶ−関連疾患、例えば、肝線維症、硬変症および肝細胞癌の治療または予防を含むことは明らかだろう。
【０２３３】
本発明の他の態様により、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２３４】
本発明の別の態様により、医薬治療；特に、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療および／または予防に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２３５】
さらなる別の態様において、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０２３６】
また、本発明の医薬組成物は、他の治療剤、例えば免疫療法（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えばベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフェリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞癒着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および／または抗菌剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン（amantidine））と組み合わせて用いることができる。
【０２３７】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せを提供する。
上記の組合せは、有利には、医薬処方の形態において使用するために提供され、かくして、その医薬上許容される担体と共に上記の組合せを含んでなる医薬処方が、本発明のさらなる態様を示す。
かかる組合せの個々の成分は、別個の、または組み合わせた医薬処方において、連続的にまたは同時に投与されてもよい。抗体の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
【０２３８】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含む、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2005511573.tif 000154
2005511573.tif 000155
2005511573.tif 000156