(57)【要約】  本発明は、リポソームに封入されたタキソール（パクリタキセル）、その誘導体およびタキサンの経口投与に適する医薬製剤に関する。前記製剤は、好ましくは、少なくとも1種の免疫調節剤（好ましくは、シクロスポリン）および／または少なくとも1種のサイトカイン（好ましくは、PEG-サイトカイン）をさらに含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソームに封入されたタキソール、その誘導体またはタキサンを含んでなる、経口投与用の医薬製剤。
【請求項２】
少なくとも1種の免疫調節剤（好ましくは、シクロスポリン）および／または少なくとも1種のサイトカイン（好ましくは、PEG-サイトカイン）をさらに含んでなる、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
慣用の医薬用補助剤および添加剤をさらに含んでなる、請求項1または2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
高いタキソール含量でタキソールを封入しているリポソームが、
(a)  天然の、半合成の、または完全合成の両親媒性物質、
(b)  ステロイド、
(c)  荷電脂質成分および／または飽和脂質成分および／またはエーテル脂質成分、
(d)  液状担体、場合により、追加の補助剤、
を含んでなる、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項５】
両親媒性物質(a)が、脂質、テンシド(tenside)、乳化剤、ポリエチレングリコール(PEG)、または脂質-PEGである、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項６】
両親媒性物質(a)が、一般式I：
【化１】
2005511578.tif 000002
[式中、R1およびR2は、C10-C20-アルカノイル、アルケノイル、アルキル、またはアルケニルである]
で表される、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項７】
(b) ステロイドが、コレステロール、ジエトキシコレステロール、またはシトステロールである、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項８】
(c) 荷電脂質成分としてリン酸ジセチルのアニオン、パルミチン酸のアニオン、ステアリン酸のアニオン、リン脂質のアニオンもしくはスフィンゴ脂質のアニオン、またはポリエチレングリコール(PEG)が使用されているか、あるいは、化学的に修飾されたホスファチジルエタノールアミン（これを介してタンパク質が結合され得る）またはエーテル脂質が使用されている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項９】
(c) ホスファチジルセリン、ホスファチド酸、ホスファチジルグリセロール、またはスルファチドが使用されている、請求項8に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
(c) ホスファチジルコリン（好ましくは、卵ホスファチジルコリン）が中性脂質成分として使用されている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
(c) ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジミリストイルホスファチジルコリンが飽和脂質成分として使用されている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
(d) ナノ粒子が追加の補助剤として使用されている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
(d) ポリエチレングリコール（MG 2000〜10000）が補助剤としてリポソームの膜に含まれている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
(d) 25％ポロキサマー(Poloxamer)水溶液の形態でポリマー粒子が追加の補助剤として使用されている、請求項4に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
a：b：cの量比が1：0.3：0.1から1：1：0.1または1：1：0.5までのモル比であり、c：dの量比が2：1から10：1までのモル比である、請求項5〜14のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
高い活性成分含量でリポソームに封入された活性成分が、その活性成分を溶解させた膜形成性の両親媒性物質の混合物および水相を50〜1600バール（5〜160 Mpa）の圧力による高圧均質化または超音波に供することで製造されたものである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
液剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、または凍結乾燥剤の形態で存在する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポソームに封入されたタキソール、その誘導体またはタキサンの経口投与に適する医薬製剤に関するものである。本発明の利用分野は医療および製薬産業である。
【背景技術】
【０００２】
タキソール（一般名：パクリタキセル）は、セイヨウイチイ（イチイ科：Taxaceae）の樹皮中に含まれる天然物であり、こうした樹皮から得ることができるし、また、化学合成によっても得ることができる[J. Amer. Chem. Soc., 1110: 5917-5919 (1988)]。タキソールは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、その脱重合を抑制することによって微小管を安定化する。さらに、全細胞周期にわたり微小管の異常な配置とバンドリングが存在し、これにより有糸分裂のときに複数の微小管分裂星状体が形成され、したがって、微小管ネットワークの正常な動的再構築が阻害される。細胞分裂間期および有糸分裂時の生体細胞機能はこれによって決定的に影響されるので、タキソールは各種の腫瘍に対して、とりわけ、移植したB16メラノーマ、P388白血病、およびヒト乳癌に対して明確な抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
しかしながら、タキソールの利用可能性は水への溶解性が低いために非常に制限される。Cremophor（ポリエトキシル化ヒマシ油）やアルコールなどの溶解補助剤は、その溶解性を改善はするものの、投与中にかなりの副作用も引き起こし、例えば、アナフィラキシー反応を生じさせる。投与のために生理食塩液で希釈することは、タキソールが生理食塩液中で十分な安定性（最大24時間）を示さないという難点がある。用量規制副作用は骨髄抑制であり、主として好中球減少である[Semin. Oncol. 19: 646-662 (1992)]。リポソームはその両親媒性ゆえに水溶性物質と脂溶性物質の両方を保持しかつ取り込むことが可能である。
【０００４】
タキソールは、ほとんど水に溶けない物質であるが、適当な組成のリポソームにより脂質相中に非常に効率よく溶解させることができ、さまざまな種類の腫瘍および病巣部位の治療に使用することができる。ある研究では、遊離形態とリポソーム形態のタキソールを、ヌードモデルにおいて2種類のヒト神経膠芽細胞腫に対するその抗腫瘍活性に関して調べた（12.5 mg/kg/4日）。両方の形態とも腫瘍増殖の顕著な減少をもたらした[In-Vivo 6(1): 23-7 (1992)]。
【０００５】
国際公開WO 93/18751号には、タキソールをリポソームに封入することと、得られた製剤を癌治療に使用することが記載されている。この治療は温熱療法と組み合わせて行うことが好適である。得られたタキソールのリポソームは改善された安定性を示す。DE 44 30 593 C2からは、リポソームに封入されたタキソールを製造するための高圧均質化法が知られており、得られるリポソームは高いタキソール含量と高い安定性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
タキソールはすぐれた細胞増殖抑制剤として使用することができるが、その使用は非経口製剤に限られる。いつの日か経口投与でのタキソールの有効性が国際的に確立されねばならない。リポソームに封入されたタキソールの経口的な適用形態も今までのところ知られていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚いたことに、リポソームに封入したタキソールの医薬製剤は経口適用に使用することができ、こうした適用形態で良好かつ迅速な有効性、場合によっては遅延された有効性、を示すことが見出された。この有効性は、当該経口適用形態がリポソームに封入したタキソールだけでなく少なくとも1種の免疫調節剤および／または少なくとも1種のサイトカインを含むときでさえ、増強された。タキソールの誘導体およびタキサンも有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
添付の図面に示すように、経口投与形態ではタキソールを50 mgボーラスとして投与し、この薬剤の有効性を腫瘍塊（ヌードマウスでのヒト卵巣癌）に基づいて確認した。
【０００９】
適用例Aは対照として使用したが、腫瘍塊への影響は認められなかった。
【００１０】
適用例BおよびCは、リポソームに封入されていないタキソール(B)の経口投与後の有効性、および、シクロスポリンAと組み合わせた、リポソームに封入されていないタキソール(C)の有効性を示しており、腫瘍塊はほとんど小さくなっていない。
【００１１】
適用例Dは、リポソームに封入されたタキソールの経口投与後の有効性を示しており、腫瘍塊は顕著に小さくなっている。
【００１２】
適用例Eは、シクロスポリンAと組み合わせた、リポソームに封入されたタキソールの経口投与後の有効性を示しており、腫瘍が消失している。
【００１３】
リポソームに封入されたタキソールの好ましい投与量は、1×50 mg/kg体重/日である。シクロスポリンの投与量は5×50 mg/kg体重/日である。
【００１４】
本発明は各請求項に従って実施される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】リポソームに封入されたタキソールの経口投与後の有効性を示した図である。
【図１】
2005511578.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月23日(2003.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル（タキソール)、その誘導体またはタキサンを高い活性成分含量で含んでなる経口投与用の医薬製剤であって、該活性成分を膜形成性の両親媒性物質の混合物中に溶解させ、水相の添加のもとで、この混合物を50〜1600バール（5〜160 Mpa）の圧力による高圧均質化または超音波に供することにより、該活性成分が該混合物中に封入される、上記医薬製剤。
【請求項２】
腫瘍治療において経口投与される医薬を製造するための、リポソームに封入されたパクリタキセル（タキソール)、その誘導体またはタキサンの使用。
【請求項３】
少なくとも1種の免疫調節剤（好ましくは、シクロスポリン）および／または少なくとも1種のサイトカイン（好ましくは、PEG-サイトカイン）をさらに含んでなる、請求項1または2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
慣用の医薬用補助剤および添加剤をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
高いタキソール含量でタキソールを封入しているリポソームが、
(a)  天然の、半合成の、または完全合成の両親媒性物質、
(b)  ステロイド、
(c)  荷電脂質成分および／または飽和脂質成分および／またはエーテル脂質成分、
(d)  液状担体、場合により、追加の補助剤、
を含んでなる、請求項1または2に記載の医薬製剤。
【請求項６】
両親媒性物質(a)が、脂質、テンシド(tenside)、乳化剤、ポリエチレングリコール(PEG)、または脂質-PEGである、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項７】
両親媒性物質(a)が、一般式I：
【化１】
2005511578.tif 000004
[式中、R1およびR2は、C10-C20-アルカノイル、アルケノイル、アルキル、またはアルケニルである]
で表される、請求項6に記載の医薬製剤。
【請求項８】
(b) ステロイドが、コレステロール、ジエトキシコレステロール、またはシトステロールである、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項９】
(c) 荷電脂質成分としてリン酸ジセチルのアニオン、パルミチン酸のアニオン、ステアリン酸のアニオン、リン脂質のアニオンもしくはスフィンゴ脂質のアニオン、またはポリエチレングリコール(PEG)が使用されているか、あるいは、化学的に修飾されたホスファチジルエタノールアミン（これを介してタンパク質が結合され得る）またはエーテル脂質が使用されている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
(c) ホスファチジルセリン、ホスファチド酸、ホスファチジルグリセロール、またはスルファチドが使用されている、請求項9に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
(c) ホスファチジルコリン（好ましくは、卵ホスファチジルコリン）が中性脂質成分として使用されている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
(c) ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジミリストイルホスファチジルコリンが飽和脂質成分として使用されている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
(d) ナノ粒子が追加の補助剤として使用されている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
(d) ポリエチレングリコール（MG 2000〜10000）が補助剤としてリポソームの膜に含まれている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
(d) 25％ポロキサマー(Poloxamer)水溶液の形態でポリマー粒子が追加の補助剤として使用されている、請求項5に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
a：b：cの量比が1：0.3：0.1から1：1：0.1または1：1：0.5までのモル比であり、c：dの量比が2：1から10：1までのモル比である、請求項5〜15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
高い活性成分含量でリポソームに封入された活性成分が、その活性成分を溶解させた膜形成性の両親媒性物質の混合物および水相を50〜1600バール（5〜160 Mpa）の圧力による高圧均質化または超音波に供することで製造されたものである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
液剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、または凍結乾燥剤の形態で存在する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【国際調査報告】
2005511578.tif 000005
2005511578.tif 000006
2005511578.tif 000007
2005511578.tif 000008
2005511578.tif 000009
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