(57)【要約】本発明は、ＨＩＶを処置するための、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、治療有効量のＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体とを含む、新規な組み合わせ治療を提供する。本発明の組み合わせは、ＤＰ−１７８ポリペプチドの投与頻度を、１日に２回の皮下への投与から、１日に１回または１週間に２〜３回に減少させることによって、より許容可能な処置スケジュールを可能にする。本発明は、ＨＩＶ感染の処置を必要とする個体における、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供し、この方法は、治療有効量のＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、治療有効量のＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体とを組み合わせて投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶ感染の処置を必要とする個体におけるＨＩＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量のＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、治療有効量のＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体とを組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩の投薬量が２５ｍｇ〜６００ｍｇであり、そして前記ＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体の投薬量が、３ｍｇ〜２００ｍｇまたは前記個体におけるウイルス量を１ｌｏｇ〜２ｌｏｇ減少させるこの倍数量である、方法。
【請求項３】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩が、１投与日につき１回または２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩が、１週間につき１回〜３回または１日おきに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＰ−１７８ポリペプチドが、１週間につき１回〜３回または１日おきに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＰ−１７８ポリペプチドが、１週間につき３回または１日おきに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストが経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＰ−１７８ポリペプチドが皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストが、以下：
【化１】
2005500981.tif 000038
からなる群より選択される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＰ−１７８ポリペプチドが、表３におけるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＩＶの処置のために有用である１つ以上の抗ウイルス剤または治療剤を組み合わせて投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ウイルス剤が、ＤＰ−１０７ポリペプチド、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル・ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡ  および（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＩＶ感染の処置を必要とする個体におけるＨＩＶ感染を処置する方法であって、
２５ｍｇ〜４００ｍｇ／日の構造式
【化２】
2005500981.tif 000039
のＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的受容可能な塩を、１日につき１回〜２回経口投与する工程、ならびに
３ｍｇ〜２００ｍｇまたは前記個体におけるウイルス量を減少させるこの倍数量のＴ−２０を、１週間につき１回、２回、３回もしくは４回かまたは１日おきに１回皮下投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
ＨＩＶの処置において有用である１つ以上の抗ウイルス剤または治療剤を組み合わせて投与する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ウイルス剤が、ＤＰ−１０７ポリペプチド、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル・ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡ  および（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＨＩＶ感染を処置するために組み合わせて使用するための単一包装薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、１週間につき１回〜３回または１日おきに投与されるべき経口投薬量２５ｍｇ〜６００ｍｇで、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物を第１容器中に含み、そして皮下投薬量３ｍｇ〜２００ｍｇまたはウイルス量を１ｌｏｇまたは２ｌｏｇ減少させるその倍数量で、ＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体を薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物を第２容器中に含む、キット。
【請求項１９】
請求項１８に記載のキットであって、ＨＩＶの処置において有用である治療有効量の抗ウイルス剤または治療剤を薬学的に受容可能なキャリア中に含む１つ以上の薬学的組成物をさらなる容器中に含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））を処置するための組み合わせ治療および方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＩＶ（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子）によって引き起こされる世界的な健康危機は、明白であり、そして薬物治療における最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅らせることに成功しているが、このウイルスを制御するためのより安全で、より効率的に、より安価な方法を見出す必要が依然として存在する。
【０００３】
ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次ケモカインコレセプター分子との相互作用を介して、標的細胞膜へのウイルスの結合によって始まる。それは、血液および他の組織を介して、感染した細胞の複製および伝播によって進行する。マクロファージ向性ＨＩＶ（感染の初期において、インビボで複製する重要な病原性株であると考えられている）に対するものを除いて、多様なケモカインレセプターが存在し、細胞中へのＨＩＶの侵入に必要である主要なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。ＣＣＲ５遺伝子についてホモ接合性の欠失を含む個体が、ＨＩＶ感染に対して非常に耐性であるので、ＣＣＲ５遺伝子が、ＨＩＶ感染に対する抵抗性に役割を果たすこともまた報告されている。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用を干渉することは、いかなる有意な副作用なしで、細胞内へのウイルス侵入を防げ得る。
【０００４】
ＡＩＤＳ患者に存在する抗ＨＩＶ抗体に対する主要な抗原である、ＨＩＶ−１エンベロープタンパク質（例えば、ｇｐ１６０、ｇｐ１２０およびｇｐ４１）もまた、注目されてきた。米国特許第５，４６４，９３３号および同第６，０２０，４５９号、ならびに国際公開ＷＯ９６／４０１９１は、ＣＤ４＋細胞内への侵入を得るためにウイルスに必要とされ、ＨＩＶ  ｇｐ４１タンパク質の１部分（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０およびペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）として公知）を記載する。このタンパク質フラグメントは、ＨＩＶが宿主ＣＤ４＋細胞への侵入を得ることを防ぎ得、そしてさらにこのウイルスの細胞間伝達を防ぎ得る。
【０００５】
Ｔ２０は、連続注入としてかまたは１日につき２回（ｂｉｄ）の皮下に、典型的に１００ｍｇ／日の投薬量で投与される。この抗ＨＩＶ治療を受ける患者は、このペプチドの注入を受けるために１日に２回、臨床医を訪れなければならないので、これは、このペプチド治療を受ける患者の生活を非常に不便にさせる。
【０００６】
Ｖａｎｄａｍｍｅら［Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７−２０３（１９９８）］は、少なくとも３つの薬物の組み合わせを含むヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床処置、すなわち、いわゆるＨｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）を開示する。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の様々な組み合わせを含む。対応する薬物未処置患者において、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＡＩＤＳへのＨＩＶ−１の進行を減少することにおいて有効である。しかし、これらの多剤治療は、ＨＩＶ−１を排除せず、そして長期の処置は、たいてい多剤耐性を生じる。さらに、ＨＩＶ治療は、高価であり、１年間に何万ドルの費用がかかる。異なるメカニズムによってＣＤ４＋細胞へのＨＩＶの融合および侵入を防ぎ、より低いコストで、より便利な投与スケジュールを有し、そして公知の処置と比較して、ＨＩＶに対する良好な（より大きくないとしても）効力を有する抗ＨＩＶ治療を提供することが有利である。従って、より良いＨＩＶ−１処置を提供するための新しい薬物治療の開発は、依然、重要なままである。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ウイルス感染（および、特にＨＩＶ感染）のための改善された処置を提供する。本発明は、構造式ＩまたはＩＩのピペリジン誘導体あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である、有効量の第１の抗ウイルス剤、およびＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体である、有効量の第２の抗ウイルス剤を含む、新規な薬物組み合わせ治療を提供する。本発明の組み合わせは、ウイルス活性、ウイルス発現、ウイルス伝播を阻害するか、またはウイルス量を減少するのに十分な投薬量および投与スケジュールを用いて、ウイルス（好ましくはＨＩＶ）に感染した個体に投与される。本発明の組み合わせ治療は、好ましくは、他の公知の抗ＨＩＶ組み合わせ治療または本発明の組み合わせにおける１つの抗ウイルス剤のみを含む治療よりも、改善された効力を有する治療を提供する。より好ましくは、本発明の組み合わせ治療は、相乗作用を有する組み合わせである。
【０００８】
本発明の利点は、本発明の組み合わせ治療が、ＤＰ−１７８ポリペプチドの投与の頻度を減少すること（すなわち、１日２回未満）そして、所望の場合、下記に記載されるように１つ以上のさらなる治療化合物との組み合わせを投与することを、医師に可能にさせることである。
【０００９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、治療有効量のＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、治療有効量のＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体とを組み合わせて投与する工程を包含する、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、構造式
【００１１】
【化３】
2005500981.tif 000002
のＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＴ−２０を投与する工程を包含する、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、ここで、ＣＣＲ５アンタゴニストは、１日につき１〜２回、２５〜４００ｍｇ／日の投薬量で投薬され、そしてＴ−２０は、隔日に１回（ｑｄ）または１週間につき１回、２回、３回または４回、３〜２００ｍｇ／日または感染した個体中のウイルス量を１ｌｏｇまたは２ｌｏｇ減少するためのそれらの倍数量で投与される。
【００１２】
別の局面において、本発明は、ＨＩＶ感染を処置するために組み合わせて使用するための単一包装薬学的組成物を備えるキットを提供し、このキットは、第１の容器において、薬学的に受容可能なキャリア中の、１週間につき１〜３回または隔日で投与される２５〜６００ｍｇの経口投薬量の、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物および第２の容器において、薬学的に受容可能なキャリア中の、３〜２００ｍｇあるいはウイルス量を１ｌｏｇまたは２ｌｏｇ減少するそれらの倍数の皮下投薬量の、ＤＰ−１７８ポリペプチドまたはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含む薬学的組成物、を備える。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
用語「ウイルス感染」は、疾患状態（これは潜在的であり得る）を説明するために使用され、ここでは、ウイルスが、細胞に侵入し、増殖または複製するために細胞の再生機構を使用し、最終的に細胞を溶解して、これが、細胞死を引き起こし、そして子孫ウイルス粒子を放出し、次いでさらにその子孫が他の細胞に感染する。
【００１４】
ウイルス感染に関連して使用される、用語「処置すること」または「予防すること」は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患の症状の回復または軽減を生じる、ウイルス活性、発現、複製またはウイルスの伝達を阻害すること、または宿主細胞中でウイルスがウイルス自身を確立するのを予防すること、を意味する。処置または治療は、ウイルス量の減少または死亡率または罹患率の減少が存在する場合、治療的とみなされる。
【００１５】
ＤＰ−１７８ポリペプチドあるいはＣＣＲ５アンタゴニスト化合物またはその誘導体の「治療有効量」は、適切な投与スケジュールに基づいてウイルス感染を処置または予防するために十分な量であり、すなわち、その量および投与スケジュールは、抗ウイルス活性を示し、それらによって、感染した個体の血清中のＨＩＶ  ＲＮＡ血漿レベルを、定量的マルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ法で測定した場合に、血清１ｍｌあたり５００コピー未満、好ましくは血清１ｍｌあたり２００コピー未満、より好ましくは血清１ｍｌあたり５０コピー未満、最も好ましくはコピー数が検出可能でないまでに低下させる。ＨＩＶ  ＲＮＡは、好ましくはＡｍｐｌｉｃｏｒ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  １．５（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手可能）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の方法を用いて、測定される。
【００１６】
用語「組み合わせ治療」とは、有効量のＣＣＲ５アンタゴニストおよびＤＰ−１７８ポリペプチドの投与を含む、ウイルス感染（好ましくはＨＩＶ）を処置するための治療をいう。本発明の組み合わせ治療は、１つ以上の抗ウイルス剤（例えば、ＨＡＡＲＴ）を含み得る。さらに、本発明の組み合わせ治療は、ＨＩＶウイルスに対する可能な急性曝露の後、以前に感染していなかった個体における、予防的な処置として使用され得る。このようなペプチドの予防的な使用は、限定されないが、以下が挙げられ得る：母親から乳児へののウイルス伝播の予防およびＨＩＶ伝播の可能性が存在する他の設定（例えば、従業員がＨＩＶ含有血液産物に曝露される、医療設定における事故）。
【００１７】
用語「相乗的」とは、任意の２つ以上の単一薬剤の相加的効果よりも、より効率的である組み合わせをいう。「相乗的効果」とは、単一の治療においてより低い量またはより低い投薬量の抗ウイルス剤を使用して、ウイルス感染を処置または予防する能力をいう。より低い用量は、代表的に、効力の減少を伴わずに毒性の減少を生じる。さらに、相乗的効果は、効力を改善し得るか（例えば、改善された抗ウイルス活性）、あるいは抗ウイルス剤に対する任意のウイルス耐性の範囲を無効にし得るか、または減少し得る。ＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体と、ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩との間での相乗的効果は、例えば、以下に記載されるような、通常の抗ウイルスアッセイから決定され得る。アッセイの結果は、Ｃｏｎｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘを得るためのＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの組み合わせ方法（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）および「Ｄｏｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒｓ」ソフトウェア（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｃｈｏｕ、１９８７、Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ａｎｄ  Ｍａｎｕａｌ．ｐ１９−６４．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて、分析され得る。１よりも小さいＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ値は、相乗作用を示し、１よりも大きい値は拮抗作用を示し、そして１に等しい値は付加的な効果を示す。これらのアッセイの結果はまた、ＰｒｉｔｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ、１９９０、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：１８１−２０６）の方法を用いて分析され得る。
【００１８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、化学的に不活性であり、そして一般的に移植者に無毒であるキャリア媒体をいう。
【００１９】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、ポリペプチドの短縮形（ｔｕｎｃａｔｉｏｎ）、アナログまたは他の改変形をいい、これらは、抗ウイルス活性を示し、そして一般的に無毒である。
【００２０】
用語「抗ウイルス活性」は、感染していないＣＤ４＋細胞へのＨＩＶ伝染の阻害、ＨＩＶの複製の阻害、ＨＩＶが宿主中でそれ自身を確立することの予防、または、ＨＩＶ感染によって生じる疾患の症状を寛解もしくは緩和することをいう。これらの効果は、ウイルス量の減少または、死亡率および／もしくは羅患率の減少によって証明され得、これらのアッセイは、以下に記載される。抗ウイルス剤、または抗ＨＩＶ−１薬物は、抗ウイルス活性を有し、そして単独または多剤併用療法（例えば、ＨＡＡＲＴ３重併用療法および４重併用療法）の一部として、ＨＩＶ−１感染を処置するために有用である。
【００２１】
「治療剤」は、ウイルスの感染もしくはそれによって引き起こされる疾患の処置を改善する、任意の分子、化合物または治療である。好ましくは、この治療因子は、抗ウイルス活性を有する。
【００２２】
その伝染が、本発明の組み合わせ治療の抗ウイルス活性によって阻害され得るウイルスとしては、例えば：ヒトレトロウイルス、特にＨＩＶ−１ウイルスおよびＨＩＶ−２ウイルスおよびヒトＴ−リンパ球ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ）；ウシ白血症ウイルス、ネコ肉腫ウイルスおよびネコ白血病ウイルス、サル免疫欠損ウイルス、サル肉腫ウイルスおよびサル白血病ウイルス、ならびにヒツジ進行性肺炎ウイルスを含む非ヒトレトロウイルス；ヒト呼吸器合胞体ウイルス、イヌジステンパーウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびサルマソン−ファイザーウイルスを含む非レトロウイルスのウイルス；ならびにピコルナウイルス（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルスおよびコクサッキーウイルス）、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス）、パルボウイルス、アデノウイルスおよびレオウイルスを含む非エンベロープ化ウイルス、が挙げられる。
【００２３】
（ピペリジン誘導体ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物）
以下の構造式ＩおよびＩＩを有する化合物、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて「ＣＣＲ５アンタゴニスト」といわれる。これらの化合物は、ＣＣケモカインレセプター５を拮抗し、そして米国特許出願番号第０９／５６２，８１５号および同第０９／５６２，８１４号、ならびに国際特許公開番号ＷＯ００／６６５５９および国際特許公開番号ＷＯ００／１１６３２に記載され、これらは、それぞれ本明細書中で、その全体を参考として援用される。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み：
【００２５】
【化４】
2005500981.tif 000003
ここで、Ｒ６、ＸおよびＲ２は、表１に定義されるとおりである：
【００２６】
【表１】
2005500981.tif 000004
2005500981.tif 000005
2005500981.tif 000006
2005500981.tif 000007
2005500981.tif 000008
2005500981.tif 000009
2005500981.tif 000010
2005500981.tif 000011
2005500981.tif 000012
2005500981.tif 000013
2005500981.tif 000014
2005500981.tif 000015
2005500981.tif 000016
2005500981.tif 000017
2005500981.tif 000018
2005500981.tif 000019
2005500981.tif 000020
2005500981.tif 000021
特定の実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以下の構造式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む：
【００２７】
【化５】
2005500981.tif 000022
別の実施形態において、本発明の治療の組み合わせに使用されるＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、以下の構造式ＩＩ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：
【００２８】
【化６】
2005500981.tif 000023
ここで、Ｒ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ２は、表２に定義される通りである：
【００２９】
【表２】
2005500981.tif 000024
2005500981.tif 000025
2005500981.tif 000026
2005500981.tif 000027
2005500981.tif 000028
特定の実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、構造式
【００３０】
【化７】
2005500981.tif 000029
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【００３１】
本発明中で使用される、特定のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、異なる異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合の形態（ラセミ混合物を含む）の両方における、このような異性体全てを意図する。
【００３２】
特定の化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）は、自然状態では酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を用いて形成した塩もまた、意図される。
【００３３】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸を用いて塩を形成し得る一方、塩基性置換基（例えばアミノ基）を有する化合物もまた、弱酸を用いて塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、当業者に周知な、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸ならびにカルボン酸である。塩は、通常の方法で塩を生成するために、有効量の所望の酸と遊離塩基形態を接触させることで、調製される。遊離塩基形態は、適切な塩基性希釈水溶液（例えば、ＮａＯＨ希釈水溶液、炭酸カリウム希釈水溶液、アンモニア希釈水溶液および炭酸水素ナトリウム希釈水溶液）を用いて塩を処理することによって、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、それら各々の塩とは幾分異なるが、酸性塩および塩基性塩は、そうではなく、本発明の目的のために、それらの各々の遊離塩基形態と、等価物である。
【００３４】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩である事が意図され、そして、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価物であると考慮される。
【００３５】
本発明で使用されるＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、当該分野において公知の手順に従って（例えば、米国特許第５，８８３，０９６号、同第６，０３７，３５２号、同第５，８８９，００６号、同第５，９５２，３４９号および同第５，９７７，１３８号（その全体が本明細書中に参考として援用される）を使用して、作製され得る。米国特許出願第０９／５６２，８１５号および同第０９／５６２，８１４号、ならびにＷＯ００／６６５５９およびＷＯ００／１１６３２は、本発明中で使用されるＣＣＲ５アンタゴニストを作製するための特定の方法を提供する。
【００３６】
（ＤＰ−１７８ポリペプチド）
ＤＰ−１７８ポリペプチド（すなわち、全長ＤＰ−１７８およびその薬学的に受容可能な誘導体）は、米国特許第５，４６４，９３３号、同第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１（各々、その全体が本明細書中に参考として援用される）中に、記載される。ウイルスｇｐ４１のＤＰ−１７８領域は、ウイルスが標的細胞と融合するために必要なｇｐ４１（おそらくＤＰ−１０７）上の末端領域と複合体を形成することによって、ＨＩＶおよび標的細胞膜の融合を媒介し得る。本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドは、抗融合誘導活性（ａｎｔｉｆｕｓｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、（ウイルスの宿主細胞膜との融合を阻害する）抗ウイルス活性、および／または、ｃｏｉｌ−ｃｏｉｌペプチド構造に関する細胞内プロセスを調節する能力を示し、そして、ＡＬＬＭＯＴＩ５、１０７×１７８×４および米国特許第６，０２０，４５９号に記載されるＰＬＺＩＰ検索モチーフによって、同定または認識される。
【００３７】
全長ＤＰ−１７８ポリペプチドは、ＨＩＶ−１ＬＡＩ単離体由来の膜貫通タンパク質ｐｇ４１の６３８〜６７３残基にまたがる３６アミノ酸残基に基づき、そして、アミノ酸配列：
【００３８】
【数１】
2005500981.tif 000030
を有する。
【００３９】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８のアナログは、全長ＤＰ−１７８ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸置換物（保存的または非保存的）、挿入物および／または欠失物を含む。他のウイルス単離体もしくはウイルス種由来、または他の生物由来のＤＰ−１７８ホモログはまた、ＤＰ−１７８のアナログである。全長ＤＰ−１７８ポリペプチド（配列番号１）に加えて、本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドは、３〜３５の連続したアミノ酸残基を含有する、全長ＤＰ−１７８の切断物を含む。ＤＰ−１７８アナログはまた切断され得る。ＤＰ−１７８の切断物およびアナログは、米国特許第５，４６４，９３３号、同第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載される。
【００４０】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドにおけるアミノ酸置換は、保存的置換または非保存的置換であり得る。保存的アミノ酸置換は、類似の荷電、大きさ、および／または疎水特性のアミノ酸を用いて、ＤＰ−１７８ポリペプチド配列の１つ以上のアミノ酸を置換する（例えば、グルタミン酸（Ｅ）をアスパラギン酸（Ｄ）へ）。非保存的置換は、類似しない荷電、大きさ、および／または疎水特性を有するアミノ酸を用いて、（ＤＰ−１７８ポリペプチド配列の１つ以上のアミノ酸を置換する（例えば、グルタミン酸（Ｅ）をバリン（Ｖ）へ）。
【００４１】
ＨＩＶ−１被膜タンパク質およびＨＩＶ−２被膜タンパク質は構造上異なるが、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２のＤＰ−１７８対応領域内に、顕著なアミノ酸保存が存在する。このアミノ酸保存は断続的な性質を有し、構造および／または機能のいくつかの保存が示唆される。ゆえに、アミノ酸置換の１つの種類として、本発明のＤＰ−１７８ペプチドの構造を安定化することが予想されるアミノ酸変化が、挙げられる。本明細書中および米国特許第６，０２０，４５９号中に記載されるＤＰ−１７８全長配列およびＤＰ−１７８アナログ配列を利用して、当業者は、ＤＰ−１７８コンセンサス配列を容易に作製し得、そして、好ましいアミノ酸置換を示す、保存されたアミノ酸残基を確認し得る。
【００４２】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチド中のアミノ酸挿入としては、１つ以上の単一アミノ酸残基、またはＤＰ−１７８ポリペプチドへ挿入された残基の伸長を含む。１つ以上の挿入物は、ＤＰ−１７８ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端にて、またはこのポリペプチドの内部位置にて、作製され得る。好ましくは、内部挿入は、２アミノ酸長〜１５アミノ酸長である。好ましくは、アミノ末端挿入またはカルボキシ末端挿入は、約２アミノ酸〜約５０アミノ酸であり、そして、全長ＤＰ−１７８アミノ酸配列に対するアミノまたはカルボキシである、ｇｐ４１のポリペプチド配列に対応する。
【００４３】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドは、１つ以上の欠失を含む。ＤＰ−１７８ポリペプチド中の欠失は、１つ以上の単一アミノ酸残基、または１つ以上の連続アミノ酸の伸長、およびそれらの組み合わせの除去であり得る。欠失を含むＤＰ−１７８ポリペプチドは、少なくとも４アミノ酸〜６アミノ酸である。
【００４４】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドホモログは、ＨＩＶ−１ＬＡＩ以外の供給源（例えば、他のＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２単離体、非ＨＩＶ−１ＬＡＩ被膜ウイルス、非被膜ウイルスおよび非ウイルス性生物）由来の全長ＤＰ−１７８または切断ＤＰ−１７８であり得る。ＤＰ−１７８ホモログはまた、上記のような、１つ以上の確かな欠失、挿入または置換を含み得る。ＤＰ−１７８ホモログは、例えば、被膜ウイルスの膜貫通タンパク質中に存在するペプチド配列、または非被膜生物および非ウイルス性生物中に存在するポリペプチド配列を、含み得る。ＤＰ−１７８のホモログは、米国特許第５，４６４，９３３、同第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載されており、そして、
【００４５】
【数２】
2005500981.tif 000031
および
【００４６】
【数３】
2005500981.tif 000032
を含み、これらは、各々ＨＩＶ−１ＳＦ２単離株、ＨＩＶ−１ＲＦ単離株、ＨＩＶ−１ＭＮ単離株およびＨＩＶ−２ＮＩＨＺ単離株由来である。
【００４７】
本発明中で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドは、例えば、増加した生物利用性、安定性、または減少した宿主免疫認識を提供するために、アミノ末端および／またはカルボキシ末端の改変を有し得る。例えば、末端ＮＨ２基は、疎水基、カルボベンジル基、ダンシル基、またはｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基基もしくは９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）基によって、置換され得る。高分子基（例えば、脂質脂肪酸結合体基、ポリエチレングリコール基、炭水化物基、またはペプチド基）は、ＮＨ２または改変部へ共有結合され得る。末端のＣＯＯＨ基は、例えば、アミノ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、または共有結合した高分子基（例えば、脂質脂肪酸結合体基、ポリエチレングリコール基、炭水化物基またはさらなるポリペプチド基）によって、置換され得る。高分子基は、ＣＯＯＨまたは改変部に結合され得る。
【００４８】
以下の表は、本発明中で使用され得るＤＰ−１７８ポリペプチドの例を提供する：
【００４９】
【表３】
2005500981.tif 000033
2005500981.tif 000034
2005500981.tif 000035
（ＤＰ−１０７ペプチド）
必要に応じて、ＤＰ−１７８ポリペプチドは、ＤＰ−１０７ポリペプチドと共に使用され得、このＤＰ−１０７ポリペプチドは、米国特許第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１号中に記載される。膜貫通タンパク質ｇｐ４１のＤＰ−１０７部分およびＤＰ−１７８部分は、正常なウイルス感染に必要である非共有結合性のタンパク質−タンパク質相互作用を形成するので、ＤＰ−１７８ペプチドおよびＤＰ−１０７ペプチドの組み合わせは、ウイルスｇｐ４１と共に複合体を形成し得、そして、融合誘導プロセスを妨げる。従って、本発明の組み合わせ治療において、ＤＰ−１０７を使用する事が、所望され得る。
【００５０】
全長ＤＰ−１０７ポリペプチドは、以下：
【００５１】
【数４】
2005500981.tif 000036
に示すような、ＨＩＶ−１ＬＡＩ膜貫通ｇｐ４１タンパク質の５５８〜５９５残基に対応する、３８アミノ酸残基である。
【００５２】
本発明中で使用されるＤＰ−１０７ポリペプチドは、全長ＤＰ−１０７ポリペプチドの切断物を含み、そして、３〜３８の連続するアミノ酸残基を含む。ＤＰ−１０７切断物の例は、米国特許第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載される。
【００５３】
本発明中で使用されるＤＰ−１０７ポリペプチドは、全長ＤＰ−１０７ノアナログおよび切断ＤＰ−１０７のアナログを含み、これらのアナログは、ＤＰ−１７８について上記したように、１つ以上のアミノ酸置換（保存的または非保存的）、挿入および／または欠失を含む。ＤＰ−１０７のアナログは、米国特許第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載される。ＤＰ−１０７ポリペプチドもまた、上記ＤＰ−１７８について、ならびに米国特許第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載されるように、例えば、増加した生物利用性、安定性、または減少した宿主免疫認識を提供するために、アミノ末端および／またはカルボキシ末端での改変を有し得る。他のウイルス単離体もしくはウイルス種由来、または他の生物由来のＤＰ−１０７のホモログはまた、ＤＰ−１０７のアナログであり、そして、米国特許第６，０２０，４５９号およびＷＯ９６／４０１９１中に記載される。
【００５４】
本発明中で使用されるＤＰ−１０７ポリペプチドは、全長、短縮物、アナログ（すなわちＤＰ−１０７の挿入、欠失、置換またはホモログを含む）であろうと、別の改変であろうと、抗ウイルス活性、抗融合誘導（ａｎｔｉｆｕｓｏｇｅｎｉｃ）活性を示すか、または、ｃｏｉｌ−ｃｏｉｌペプチド構造に関する細胞内プロセスを調節し、そして、ＤＰ−１０７と類似な構造および／または類似なアミノ酸モチーフを有し、そして、ＡＬＬＭＯＴＩ５、１０７×１７８×４および米国特許第６，０２０，４５９号に記載されるＰＬＺＩＰ検索モチーフによって、同定され得るか、または認識され得る。
【００５５】
（ポリペプチドの調製）
本発明で使用されるポリペプチドを、当該分野において周知の技術によって合成または調製し得る。例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、１９８３、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎおよび共同研究者、ＮＹを参照のこと。短いペプチドを、例えば、固体支持体上または溶液中で合成し得る。より長いペプチドを、組換えＤＮＡ技術を用いて作製し得る。本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を、当該分野において周知の技術に従って、合成および／またはクローン化および発現し得る。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹを参照のこと。
【００５６】
本発明で使用されるポリペプチドを、前出に記載されるようにペプチドのアミノ酸残基を連結する１つ以上の結合が非ペプチド結合あるような様式で合成し得る。非ペプチド結合を、当該分野において周知の慣用的な反応によって（例えば、イミノ結合、エステル結合、ヒドラジド結合、セミカルバジド結合、およびアゾ結合によって）形成し得る。慣用的な方法論に従って、ポリペプチドの安定性、バイオアベイラビリティー、および／または阻害活性を増大させるために、アミノ末端および／またはカルボキシ末端に存在するさらなる化学基（すなわち、前出に記載されるような修飾）を有する、本発明で用いられるペプチドもまた合成し得る。
【００５７】
本発明で使用されるポリペプチドをまた、変更された立体配置で合成し得、例えば、ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基のＤ−異性体が、Ｌ−異性体に対して使用される。所望される場合、本発明で使用されるポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基を、天然に存在しないアミノ酸残基によって置換し得る。これらのような変更は、本発明のペプチドの安定性、バイオアベイラビリテイおよび／または阻害作用を増加させるように役立ち得る。
【００５８】
本発明で使用されるＤＰ−１７８ポリペプチドまたはＤＰ−１０７ポリペプチドを合成するための特定の方法は、ＵＳＰ６，０１５，８８１に記載され、これは、固相および液相の合成手順を使用して、特定のポリペプチドフラグメントの基を合成および結合して、目的のペプチドを生成する。一般的に、これらの方法は、固体支持体上で、ペプチドの特定の側鎖が保護されたペプチドフラグメントの中間体を合成し、溶液中で保護されたフラグメントをカップリングして保護されたペプチドを形成し、続いてこの側鎖を脱保護して最終のポリペプチドを得るする工程を包含する。
【００５９】
（さらなる治療剤の使用）
本発明の組み合わせ治療は、さらに、抗ＨＩＶ治療において有用な１つ以上、好ましくは１〜３のさらなる抗ウイルス剤を含み得る。ウイルス複製に関わる異なる標的分子に作用する抗ウイルス剤、ウイルス感染に関わる異なる標的分子に作用する抗ウイルス剤、ウイルス耐性の発生を妨げるかまたは減少させる抗ウイルス剤、および同一分子の異なる座位に作用する抗ウイルス剤は、本発明の組み合わせ治療で使用され得る。このような薬剤の分類は、ウイルスの逆転写酵素の阻害、ウイルスのｍＲＮＡキャッピングの阻害、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、タンパク質のグリコシル化の阻害、ウイルスの融合の阻害（例えば、上記に記載されるようなＤＰ−１０７）を引き起こす薬剤、および他の抗ウイルス薬物（これらのいくつかは本明細書中に議論されるが、前述の活性の範囲に含まれない）を含む。当業者は、これらの活性の様式のうちの１つを示す抗ウイルス剤を使用して広範囲の抗ウイルス治療を決定し得る。特に、ＨＡＡＲＴとして知られる組み合わせは、本発明の組み合わせで使用され得る。好ましくは、低用量の抗ウイルス剤は、本発明の組み合わせ治療において使用され、従って、抗ウイルス活性の損失なしに、そして一方で、ウイルス耐性を減少または回避して、その薬剤に関連する毒性を減少させる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）とは、ウイルスのゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡからプロウイルスのＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらのアナログを意味する。ヌクレオシド誘導体としては、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）；２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）；２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）；２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）；２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄｄＴ）；２’，３’−ジデオキシ−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）および３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
あるいは、ハロゲン化したヌクレオシド誘導体、好ましくは、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアデノシン）；２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロイノシン；２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロチミジン；２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロシトシン；および２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロヌクレオシド（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロチミジン（Ｆｄ４Ｔ）を含むが、これに限定されない）が使用され得る。好ましくは、本発明の２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシドは、フッ素結合がβ配置である２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシドである（例えば、２’，３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロアデノシン（Ｆ−ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロイノシン（Ｆ−ｄｄＩ）、および２’，３’ジデオキシ−２’−β−フルオロシトシン（Ｆ−ｄｄＣ））。
【００６２】
典型的な適切なＮＲＴＩとしては、以下が挙げられる：ジドブジン（ＡＺＴ）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ）からＲＥＴＲＯＶＩＲの商品名で入手可能）；ジダノシン（ｄｄＩ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）からＶＩＤＥＸの商品名で入手可能）；ザルシタビン（ｄｄＣ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）からＨＩＶＩＤの商品名で入手可能）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からＺＥＲＩＴの商品名で入手可能）；ラミブジン（３ＴＣ）（Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅからＥＰＩＶＩＲの商品名で入手可能）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（１５９２Ｕ８９）（ＷＯ９６／３００２５に開示され、そしてＺＩＡＧＥＮの商品名で入手可能）；アデフォビル・ジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ｂｉｓ（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）からＰＲＥＶＯＮの商品名で入手可能）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３に開示され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）により開発中のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤）；ＢＣＨ−１０６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，（Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）により開発中の（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態の）逆転写酵素阻害剤）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの米国特許第５，８１４，６３９号から許諾され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）により開発中）；β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ（ｄｉｃｌｅｏｘｙ）−５−フルオロ−シチデン（ｃｙｔｉｄｅｎｅ）と命名される）（Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによりＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ）に許諾される）；ＤＡＰＤ（ＥＰ０６５６７７８に開示され、そしてＥｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａによりＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに許諾される、プリンヌクレオシド、（−）−β−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；ならびにロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）（ＮＩＨにより発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，（Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ）により開発中の酸安定性プリンベースの逆転写酵素阻害剤、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン）。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）とは、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。典型的な適切なＮＮＲＴＩとしては、以下が挙げられる：ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  ＯＨ））に対する製造業者、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＶＩＲＡＭＵＮＥの商品名で入手可能）；デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ）からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商品名で入手可能）；エファビレン（ＤＭＰ−２６６）（ＷＯ９４／０３４４０に開示されるベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ）からＳＵＳＴＩＶＡの商品名で入手可能）；ＰＮＵ−１４２７２１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．により開発中のフロピリジン−チオ−ピリミド）；ＡＧ−１５４９（以前はＳｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−ＩＨ−イミダゾル−２−イルメチルカーボネート（ＷＯ９６／１００１９に開示され、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ）により臨床開発中）；ＭＫＣ−４４２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．により発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発中の１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン））；ならびに（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）および（＋）−カラノリドＢ（経口投与製品としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔとともに（＋）ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａを共同開発している、Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに許諾された米国特許第５，４８９，６９７号に開示されるクマリン誘導体）。
【００６４】
用語「プロテアーゼ阻害剤」とは、感染性ＨＩＶ−１に見出される個々の機能性タンパク質への、ウイルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）のタンパク質分解性の切断のために必要である、ＨＩＶ−１プロテアーゼを阻害する抗ウイルス剤を説明する。ＰＩは、成熟した感染性の状態へのビリオンの成熟を阻害するために、初期のウイルスのアセンブリ（すなわち、ウイルスの出芽）の間または後に機能し得る。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）、および実質的なペプチドの特徴を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））、ならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎから入手可能））を含む。
【００６５】
典型的な適切なＰＩとしては、以下が挙げられる：サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商品名でハードゲルカプセルとして、そしてＦＯＲＴＯＶＡＳＥの商品名でソフトゲルカプセルとして入手可能）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）からＮＯＲＶＩＲの商品名で入手可能）；インジナビル（ＭＫ−６３９）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）からＣＲＩＸＩＶＡＮの商品名で入手可能）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からＶＩＲＡＣＥＰＴの商品名で入手可能；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）により開発中で、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅから拡大した利用計画（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｃｃｅｓｓ  ｐｒｏｇｒａｍ）で入手可能な非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、商品名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ）；ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ（ＣＧＰ−６１７５５）により発見）から入手可能）；ＤＭＰ−４５０（ＤｕＰｏｎｔにより発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発中の環状尿素）；ＢＭＳ−２３２２６２３（第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓにより開発中のアザペプチド）；ＡＢＴ−３７８（Ａｂｂｏｔｔにより開発中）；およびＡＧ−１５４９（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）により発見され、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発中の経口活性イミダゾールカルバメート）。
【００６６】
本発明の組み合わせ治療は、さらにウリジンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例としては、以下が挙げられる：アシクロウリジン化合物（ベンジルアシクロウリジン（ＢＡＵ）、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン（ＢＢＡＵ）、アミノメチルベンジルアシクロウリジン（ＡＭＢＡＵ）、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン（ＡＭＢ−ＢＡＵ）、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン（ＨＭＢＡＵ）、およびヒドロキシメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン（ＨＭＢＢＡＵ）を含む）；サイトカインまたはサイトカイン阻害剤（例えば、ＩＬ−２［ＥＰ−０１４２２６８、ＥＰ−０１７６２９９、ＲＥ３３６５３、ＵＳＰ４５３０７８７、ＵＳＰ４５６９７９０、ＵＳＰ４６０４３７７、ＵＳＰ４７４８２３４、ＵＳＰ４７５２５８５、およびＵＳＰ４９４９３１４に記載される、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）］、ＩＬ−１２（ＷＯ９６／２５１７１、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｏｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪに開示される）、ＩＦＮ−α（ＩＮＴＲＯＮ−Ａ；Ｓｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＩＦＮ−βおよびＩＮＦ−γならびにそれらの組換え形態、ＴＮＦ−α阻害剤、およびＭＮＸ−１６０）；５’−ｍＲＮＡプロセシングを妨げるウイルスキャッピング薬物（例えば、リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；米国特許第４，２１１，７７１号  ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡに記載される））；ＨＩＶを含む種々のリピドエンベロープ性ウイルスに対して活性な抗ウイルス剤（例えば、抗ウイルス（抗ＨＩＶ）活性を有するリピド結合分子として、アンホテリシンＢまたはそのメチルエステル（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ；Ｇｉｂｃｏ））；糖タンパク質プロセシングの阻害剤（例えば、カストノスペルミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ））；ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（これは、ジダノシンの活性に関して相乗効果を有することを前臨床研究で示され、そしてスタブジンと使用され得る、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼの阻害剤である）；Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７（これは、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）によって前臨床開発中のＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質である）。
【００６７】
ＴＢ、ＨＢＶ、ＥＢＶ、およびＣＭＶを含む、日和見感染に対する抗真菌剤および他の薬剤は、ＨＩＶに感染し、免疫抑制性の患者に関連する疾患を緩和または処置するための本発明の組み合わせ治療で使用され得る。
【００６８】
本発明の組み合わせ治療において使用される好ましいさらなる治療剤は、ｄｄＩ、ＤＰ−１０７、３ＴＣ、リバビリン、およびＩＦＮ−βを含む。
【００６９】
（抗ウイルス活性アッセイ）
ＨＩＶ感染（急性、同時培養（ｃｏ−ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ）、および慢性）の異なる段階で活性な抗ウイルス化合物の研究についてのインビトロでのアッセイは、当該分野において周知である（例えば、Ｌａｍｂｅｒｔら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２１：３２７−３４２（１９９３）を参照のこと）。これらのアッセイは、必要に応じて、さらなる治療剤を用いる本発明の組み合わせ治療の効果を評価するために使用され得る。本発明の組み合わせ治療において使用される抗ウイルス剤によって示される抗ウイルス活性は、インビトロでのアッセイ（例えば、以下に記載されるような、合胞体の形成を阻害するかもしくは無細胞のウイルスによる感染を阻害するＤＰ−１７８ポリペプチドの能力を試験し、そして／または本発明で使用されるＣＣＲ５アンタゴニスト化合物のＣＣＲ５阻害活性およびアンタゴニスト活性を試験するインビトロでのアッセイ）を使用して測定され得る。これらのアッセイを使用して、所定のウイルスの株および／またはペプチドの株特異的な阻害活性活性に対して示す、ペプチドの相対的な抗ウイルス活性といったパラメータを決定し得る。
【００７０】
さらに、本発明の組み合わせ治療の有効性を、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）および「Ｄｏｓｅ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ」（ＣｈｏｕおよびＣｈｏｕ、１９８７、Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ａｎｄ  Ｍａｎｕａｌ．１９−６４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）の多重薬物分析方法によって決定し得る。本発明の組み合わせ治療に使用される抗ウイルス剤の間の相乗効果および拮抗作用を含む、薬物−薬物相互作用の分析は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ（ＰｒｉｔｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ、１９９０、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：１８１−２０６）により算出され得る。
【００７１】
本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、約０．１〜２０００ｎＭ、好ましくは、０．１〜１０００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．１〜５００ｎＭ、そして最も好ましくは、約０．１〜１００ｎＭの活性（Ｋｉ）で結合する、ＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｕｐｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ」、ＣＣＲ５の天然のリガンドである）を阻害する。
【００７２】
（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを使用するハイスループットスクリーニングは、ＲＡＮＴＥＳ結合のインヒビターを同定する。このアッセイは、ＲＥＮＴＥＳに結合する能力を有する、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターを発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞から調製される膜を使用する。９６ウェルプレート形態を使用し、膜調製物を、化合物の存在下または非存在下で１時間、１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと共にインキュベートする。化合物を、０．００１μｇ／ｍｌから１μｇ／ｍｌの広い範囲にわたって、連続的に希釈し、３つに分けて試験する。反応カクテルをガラス繊維フィルターを通して回収し、入念に洗浄する。複製物についての全カウントを平均し、全１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０パーセントを阻害するために必要な濃度として、データを報告する。膜結合アッセイにおいて、潜在的な活性を有する化合物を、二次細胞ベースのＨＩＶ−１侵入アッセイおよび複製アッセイにおいて、さらに特徴付ける。
【００７３】
（ＨＩＶ−１侵入アッセイ）
複製欠損ＨＩＶ−１レポーターウィリオンを、Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０６：９３５−９４４（１９９５）に記載されるような、いくつかのＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子の１つをコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（エンベロープ遺伝子の変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入によって改変されたプラスミド）を同時トランスフェクショトすることによって発生させる。リン酸カルシウム沈殿による２つのプラスミドのトランスフェクションに続いて、ウイルス上清を３日目に回収し得、機能的なウイルス力価を決定する。次いで、これらのストックを、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞をインフェクトするのに使用する。これら細胞を、試験化合物ありまたはなしで前インキュベートする。３７℃で２時間感染させ、細胞を洗浄し、そして培地を、ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物を含む新鮮な培地と交換する。細胞を３日間、インキュベートし、溶解し、ルシフェラーゼ活性を決定する。結果を、コントロール培養液における５０％のルシフェラーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度として報告する。
【００７４】
（ＨＩＶ−１複製アッセイ）
このアッセイは、一次末梢血単核細胞または安定なＵ８７−ＣＣＲ５細胞株を使用し、初代ＨＩＶ−１株の感染を防止するために本組み合わせ治療において使用される抗ウイルス剤の効果を決定する。一次のリンパ球を、正常な健康なドナーから精製し、そして感染の３日前に、インビトロでＰＨＡおよびＩＬ−２を用いて刺激する。９６ウェルプレート形態を使用し、細胞を３７℃で１時間、薬物で前処理し、その後、マクロファージ感染性（Ｍ−ｔｒｏｐｉｃ）ＨＩＶ−１単離体を用いて感染させる。感染させた後、この細胞を洗浄し、残存接種材料を除去し、化合物の存在下で４日間培養する。培養液上清を回収し、ウイルス複製をウイルス性ｐ２４抗原濃度を決定することによって測定する。
【００７５】
（カルシウムフラックス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｌｕｘ）アッセイ）
ＨＩＶコレセプターＣＣＲ５を発現する細胞に、化合物または天然のＣＣＲ５リガンド（ＲＡＮＴＥＳ）を加える前に、カルシウム感受性色素を加える。アゴニスト特性を有する化合物は、細胞内にカルシウムフラックスシグナルを誘導し、一方、ＣＣＲ５アンタゴニストは、それ自体でシグナル伝達を誘導しないが、天然リガンドＲＡＮＴＥ９によってシグナル伝達を阻止する能力がある化合物として同定される。
【００７６】
（ＧＴＰγＳ結合アッセイ（二次的な膜結合アッセイ））
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによる、レセプター活性化を測定する。このアッセイは、３５Ｓ標識化ＧＴＰのＧタンパク質共役レセプターへの結合を測定する。その結合は、適切なリガンドによるレセプター活性化の結果として起こる。このアッセイにおいて、ＣＣＲ５リガンドＲＡＮＴＥＳを、ＣＣＲ５発現細胞由来の膜と共にインキュベートし、レセプターへの結合（または活性化）を、結合３５Ｓ標識についてのアッセイによって、決定する。このアッセイは、レセプターの活性化誘導によって、化合物が、アゴニスト特性を示すか、または競合様式もしくは非競合様式におけるＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定することによって、化合物が、代替的なアンタゴニスト活性を示すかどうかを定量的に決定する。
【００７７】
（走化性アッセイ）
走化性アッセイは、試験ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物のアゴニスト特性対アンタゴニスト特性を特徴付ける、機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非接着性マウス細胞株の、試験化合物または天然のリガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して、膜を通って移動する能力を測定する。細胞はアゴニスト活性を有する化合物に向かって、透析膜を通って移動する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘導しないだけでなく、公知のＣＣＲ５リガンドに応答して、細胞移動を阻害し得る。
【００７８】
（細胞融合アッセイ）
細胞融合事象を検出するためのアッセイは、当該技術分野で周知であり、ＤＰ−１７８ポリペプチドおよび／またはＣＣＲ５アンタゴニストの、膜融合またはウイルス誘導性合胞を阻害する能力を決定するために使用し得る。細胞融合アッセイを、どのような処置をしなくとも、代表的に合胞形成の観察可能なレベルを生じる細胞を培養することによって、一般的にインビトロで実行する。例えば、感染していない細胞（例えば、Ｍｏｌｔ細胞またはＭＥＭ細胞のようなＣＤ４＋細胞）を、細胞融合を誘導するウイルス（例えば、ＨＩＶ）に慢性的に感染したされた細胞の存在下で、またはアッセイされるポリペプチドの存在下もしくは非存在下で、インキュベートする。インキュベーション（例えば、３７℃にて２４時間）後、細胞培養液を、細胞融合および合胞形成の指標である、多核化巨大細胞の存在について顕微鏡で検査する。クリスタルバイオレット染色のような周知の染色を、合胞形成の視覚化を容易にするために使用し得る。
【００７９】
（薬学的組成物、投薬および投薬スケジュール）
ＤＰ−１７８の作用部位は、ウイルスの表面にあり、遊離ウイルスの宿主細胞への感染および細胞から細胞へのウイルスの伝染を阻害するので、ＨＩＶに対して宿主細胞レセプターをブロックするＣＣＲ５アンタゴニスト化合物と組合わせてＤＰ−１７８を使用することは、付加的効果または相乗的効果を提供し得る作用機構を有する異なる治療的標的を提供する。好ましくは、本発明の組み合わせを、低濃度の抗ウイルス剤で使用して、毒性の減少を生じる。従って、本発明の組み合わせ治療は、抗ウイルス活性に対して必要とされる薬物の有効用量を減少し、そのことによってその毒性が減少するだけでなく、複数の機構を介したウイルスの攻撃の結果として、絶対的な抗ウイルス効果も改善し得る。本発明の組み合わせはまた、ウイルス耐性の発生の可能性を回避するまたは減少するための方法を提供する。
【００８０】
ＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体、およびＣＣＲ５アンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩の「組み合わせ（における）」投与は、両薬剤を、混合剤（単回投薬形態）として一緒に投与する手順、および２つの薬剤を、別々にしかし同時に（例えば、別々の静脈系または経口投与および静脈内投よを介して）投与する手順もまた含む。
【００８１】
「組み合わせ」投与は、薬物の１つが所定の第１の薬物で、その後第２の薬物が続く（例えば、循環療法）ような、別々の投与における、ＤＰ−１７８ポリペプチドおよびＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の一連の投与をさらに含む（すなわち、第１の抗ウイルス性化合物のある期間の投与に続く第２の抗ウイルス性薬剤のある期間の投与、そして、１つの化合物に対する耐性の発生を減少するための、この一連の投与の反復）。
【００８２】
本発明の使用に適切な薬学的組成物を、適切な薬学的キャリアを用いて、意図された目的を達成するために抗ウイルス剤の治療有効量を使用して、処方する。そのような目的の全てに対して、的確な処方物、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、臨床医によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章を参照のこと）。
【００８３】
処方および投薬の手順は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版、１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出され得る。従って、本発明に従う使用のための薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセシングを容易にする、賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して、従来の方法で処方され得る。適切な処方物は、選ばれた投薬経路に依存する。投薬経路としては、経口経路、直腸経路、経粘膜経路、腸経路、非経口経路、筋肉内経路、皮下経路、骨髄内経路、鞘内経路、直接に心室内経路、静脈内経路（すなわち、注射または連続注入）、腹腔内経路、鼻腔内経路、吸入法経路、眼内経路、経皮経路、局所経路、膣経路などが挙げられる。
【００８４】
本発明の組み合わせ治療において使用される薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、調製物は、適量の抗ウイルス剤を含む、適当に同じ大きさの単位用量に再分される。本発明の投与されるペプチドの有効投薬量は、生物学的半減期、バイオアベイラビリティ、および毒性のような、パラメーターを扱う、当業者に周知の手順を介して決定される。
【００８５】
投薬形態としては、錠剤、分散剤、散剤、懸濁剤、坐剤、水剤、乳化剤、カプセル剤、糖剤、エアロゾル、インプラント、クリーム、パッチ、ミニポンプなどが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましくは、ＤＰ−１７８ポリペプチドの投与は、静脈内投与である。最も好ましくは、ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の投与は、経口投与である。
【００８６】
単位用量の調製物中の、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその誘導体の量（特に、経口投与のため）は、約１０ｍｇから約５００ｍｇまで変化し得る。ＣＣＲ５アンタゴニストの実際の投薬量は、患者の年齢、状態およびサイズ、処置される症状の重篤度、ならびにＨＩＶ単離体の型のような因子に依存して変化し得る。これらの因子は、当業者によって決定され得る。１日の総投薬量は、投与の日に必要とされる部分に分配されて、投与され得る。代表的な推奨される１日の総投薬量レジメンは、１日あたり、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、好ましくは、２５ｍｇから６００ｍｇ、より好ましくは、５０ｍｇから４００ｍｇ、最も好ましくは、１００ｍｇから２００ｍｇの投与範囲で変化し得る。
【００８７】
本発明の組み合わせ治療において、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその誘導体の治療有効量は、１日ごともしくは１日未満ごと（例えば、１週間につき２〜４回）または代替的に１日おきに、投与され得る。投薬量はまた、２〜４回の用量に分配され得るか、または単回用量が提供され得る。好ましくは、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはその誘導体の治療有効量は、各日、１日につき２回（ｂｉｄ）経口投与される。実務者は、本組み合わせの効力が、ＣＣＲ５アンタゴニストのより少ない投与（例えば、１日につき１回またはそれ未満、例えば、１週あたり１〜３回または１日おき）を可能にすることを確定し得る。
【００８８】
単位用量の調製物で投与される、一定量のＤＰ−１７８ポリペプチドまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、例えば、連続注入または連続注射として非経口的に投与され得る。ＤＰ−１７８ポリペプチドの用量は、１投与日につき、３ｍｇ〜２００ｍｇ（またはウイルス量を、１ｌｏｇ〜２ｌｏｇ減少するその倍数回）、好ましくは、７ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは、２０ｍｇ〜３５ｍｇの投与範囲であり得る。そのポリペプチドが１日につき２回未満の頻度（ｂｉｄ）で投与され得ることは、本発明の利点である。この利点は、以前に、臨床試験においてＴ−２０の使用に対して報告された。従って、本発明の組み合わせは、治療有効量のＤＰ−１７８ポリペプチドを、１日につき１回（ｑｉｄ）、好ましくは、１週間につき２〜４回（ｑｄ）、より好ましくは、１日おきに１回（ｑｄ）投与することを可能にする。
【００８９】
本発明の治療と組合わせて使用される、ＮＲＴＩ，ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の治療剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態、処置される状態の重篤度ならびにＨＩＶ単離体を考慮した、パッケージインサート中の改善された用量および投薬レジメンの観点で、または特定の薬剤についてのプロトコールに記載されるように、同伴する臨床医によって決定され得る。
【００９０】
例えば、（ｉ）２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩ、第２のＰＩ、および１つのＮＮＲＴＩから選択される、少なくとも３つの抗ＨＩＶ−１薬物；および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される、少なくとも２つの抗ウイルス剤のような、代表的で適切な複数薬物組み合わせ療法。代表的で適切なＨＡＡＲＴ複数薬物組み合わせ療法は：
（ａ）２つのＮＲＴＩおよび１つのＰＩのような３重の組み合わせ療法；または
（ｂ）２つのＮＲＴＩおよび１つのＮＮＲＴＩ；ならびに
（ｃ）２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩおよび第２のＰＩもしくは１つのＮＮＲＴＩ４種の組み合わせ療法、
を含む。これら複数薬物の組み合わせは、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびＤＰ−１７８ポリペプチドまたはそれらの薬学的に受容可能な塩／誘導体と組合わせて使用され得る。
【００９１】
投薬未経験（ｎａｉｖｅ）の患者の処置において、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびＤＰ−１７８ポリペプチド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩／誘導体を使用する、３つの複数薬物の組み合わせ療法を用いて抗ＨＩＶ−１処置を開始するのが好ましい。２つのＮＲＴＩおよび１つのＰＩの使用は、ＰＩが許容される限り、好ましい。薬物コンプライアンスは、必須である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡの血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターされるべきである。ウイルス量プラトー、さらなる薬物（例えば、１つのＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩ）を加え得るべきである。本発明と組合わせて使用するための代表的な治療法は、以下の表にさらに記載される。
【００９２】
【表４】
2005500981.tif 000037
（表の脚注）
１．以下のうちの１つ：ジドブジン＋ラミブジン：ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン。
２．インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、またはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビリジン。
４．Ｖａｎｄａｍｎｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１９３−１９７（１９９８）を参照のこと。
５．代替的なレジメンは、コンプライアンス問題または毒性のために、推奨されるレジメンを受けられない患者、および推奨されるレジメンで作用しないかまたは再発する患者に対するものである。２つのヌクレオチドの組み合わせは、多くの患者において、ＨＩＶ耐性および臨床的機能不全を導き得る。
６．ほとんどのデータは、サキナビルおよびリトナビルを用いて得た（各々４００ｍｇ  ｂｉｄ）。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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