(57)【要約】本発明は、500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、ならびに200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールのいずれか、あるいは両方を含む安定２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）を提供する。本発明は、安定ランソプラゾールの製造方法、ならびにそれを含有する製剤組成物を提供する。本発明はさらに、スルホンおよびスルフィド誘導体を実質的に含有しないランソプラゾールの精製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水をさらに含む安定ランソプラゾール化合物。
【請求項２】
約600 ppmより多くそして約3000ppm以下の水を含む請求項１記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項３】
200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む安定ランソプラゾール化合物。
【請求項４】
約300 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールを含む請求項３記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項５】
500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、ならびに200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む安定ランソプラゾール化合物。
【請求項６】
約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体をさらに含む請求項１〜５のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項７】
2〜8℃または25℃で、60％までの相対湿度で、約6ヶ月までの期間安定である請求項１〜５のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項８】
安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物を単離する
過程を包含し、ここで安定ランソプラゾール化合物は500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水を含む、方法。
【請求項９】
安定ランソプラゾール化合物が約600 ppmより多くそして約3000ppm以下の水を含む請求項８記載の方法。
【請求項１０】
安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物を単離する
過程を包含しここで安定ランソプラゾールは200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールを含む、方法。
【請求項１１】
安定ランソプラゾール化合物が約300 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールを含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物を単離する
過程を包含しここで安定ランソプラゾール化合物は500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、ならびに200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールを含む、方法。
【請求項１３】
有機溶媒が、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ジメチルカルボネート、ジエチルカルボネート、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される少なくとも1つの溶媒である請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒がエタノールである請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
アミンが、アンモニア、水酸化アンモニウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンから成る群から選択される少なくとも1つの化合物である請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
アミンが水酸化アンモニウムである請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
水酸化アンモニウムが約7対約1の対ランソプラゾールmol/mol比で存在する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
水酸化アンモニウムが約1より大きい対ランソプラゾールmol/mol比で存在する請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
結晶化過程が酸によりランソプラゾール溶液を酸性化することにより達成される請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
酸が、酢酸、蟻酸および塩酸から成る群から選択される少なくとも1つの酸である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
酸が酢酸である請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
安定ランソプラゾール化合物が約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体をさらに含む請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
ランソプラゾール化合物の精製方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）結晶化ランソプラゾール化合物を単離する
過程を包含しここで結晶化ランソプラゾール化合物は約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体を含む、方法。
【請求項２４】
過程ａ)後に、アセトン−水混合物中で結晶化ランソプラゾール化合物を洗浄する過程をさらに包含する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
アセトン−水混合物が約8〜約10のｐＨに調整される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
アセトン−水混合物が約9のｐＨに調整される請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
単離過程が、弱塩基性気体の存在下で結晶化ランソプラゾール化合物を乾燥することを包含する請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
弱塩基性気体がアンモニアまたはメチルアミンである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜７のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物を含むかまたは請求項８〜２８のいずれかに記載の方法により調製される製剤組成物。
【請求項３０】
製剤組成物が、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジ、液体シロップ、懸濁液およびエリキシルから成る群から選択される投薬形態である請求項２９記載の製剤組成物。
【請求項３１】
錠剤である請求項２９記載の製剤組成物。
【請求項３２】
約50〜約300 mgの投与レベルでランソプラゾールを含む請求項２９記載の製剤組成物。
【請求項３３】
約200 mgの投与レベルでランソプラゾールを含む請求項２９記載の製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する引照
本出願は、米国特許仮出願60/427,589号（2000年11月18日提出）および60/445,219号（2003年2月5日提出）（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）の利益を主張する。
【０００２】
（産業上の利用分野）
本発明は、500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、または200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールのいずれか、あるいは両方を含む安定２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）に関する。本発明は、同一物の製造方法に関する。本発明は、スルホンおよびスルフィド誘導体を実質的に含有しない安定ランソプラゾールの精製方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの置換化２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、既知の胃プロトンポンプ阻害剤である。これらのベンズイミダゾール誘導体としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールが挙げられる。
【０００４】
ランソプラゾールは、可逆的プロトン（酸）ポンプ阻害剤である。ランソプラゾールは、それ自体、米国特許第4,628,098号（Takeda Chemical Industries, Ltdに譲渡）により保護されている。ランソプラゾールは、（２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）として化学的に既知であり、そして以下の化学式Ａを有する：
【０００５】
【化１】
2005527638.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はトリフルオロ−エトキシであり、ならびにＲ3は水素であり、Ｒ4は水素である）。その他のベンズイミダゾール誘導体（例えばオメプラゾールおよびパントプラゾール）は、胃酸分泌の抑制におけるランソプラゾールの能力を共有し、そしてそれらは一般に抗潰瘍薬として既知である。
【０００７】
慣用的方法によるランソプラゾールの調製は常に、不純物として少量の対応するスルホン誘導体の生成を伴う。例えば米国特許第6,180,652号（「'652特許」）は、スルホン誘導体の存在を記載する。スルホン誘導体の生成は、所望のスルホキシドの低収率という欠点をもたらす。’652特許は、そのスルホン誘導体からのランソプラゾールの分離を可能にする方法を記載し、そしてランソプラゾール塩のアセトン錯体を開示する。
【０００８】
米国特許第6,002,011号（「'011特許」）は、ランソプラゾールおよびその他の２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−ベンズイミダゾール誘導体が安定性を失い、そして特にそれらの結晶構造中の微量の残存溶媒で汚染された場合に分解する、ということを開示する。'011特許によれば、残存溶媒は最小限に低減されねばならず、そしてそれは、より安定であると言われる「無溶媒」ランソプラゾールを提供する水再スラリー法を開示する。特にそれは、ランソプラゾール含量を500 ppm以下の水および200 ppmのＣ1-6のアルコールに限定する。
【０００９】
ランソプラゾールを結晶化するためにエタノール：水系が用いられる場合、それはしばしば過剰の耐容限界で（即ち500 ppmより多い水および200 ppm未満のアルコール）溶媒を含有し、このことがランソプラゾールを不安定にさせる、ということも'011特許は述べている。強力な乾燥によりこの過剰溶媒を排除する努力は、ランソプラゾールをさらに不安定にさせる。このようなものとして、この調製されたランソプラゾールは、許容不可能レベルの溶媒を依然として含有し、そして製剤組成物であるには不適切である。
【００１０】
報告された許容限度（即ち500 ppmより多い水および200 ppmより多いアルコール）より低いレベルに水およびエタノールを低減することは、時間を要し、且つ経費がかかる。
【００１１】
Tabata et al., Drug Development and Industrial Pharmacy,18(13) 1437-47 (1992)（「Tabata論文」）による“Stabilization of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole) in Solid Dosage Forms”において、腸溶性顆粒中のランソプラゾールの安定化のメカニズムが考察されている。Tabata論文は、ランソプラゾールが高温条件下で刃、そして高湿度条件下でも不安定で、ランソプラゾールの量の低減を伴い、そしてこのような条件下での貯蔵時には物質の変色が認められる、ということを開示する。種々の温度および湿度での貯蔵時の長期にわたる固体ランソプラゾールの検定および色の変動は、1439ページの表２に示されている。その表は、40℃で75％の室内湿度で4ヵ月後、ランソプラゾールは淡褐色に変わり、そして同一条件下で湿度がない場合でも、ランソプラゾールは淡黄褐色に変わる、ということを示す。Tabata論文は、一定の弱酸性条件下でのランソプラゾールの異常に高い不安定性を、スルホキシド基上のプロトン攻撃のためであると説明する。ランソプラゾールは、２−（２−ピリジルメチル）スルフィニルベンズイミダゾールファミリーの薬剤のその他の成員と比較して、このような攻撃に特に感受性であると思われる。
【００１２】
ランソプラゾールは、特に酸性条件では、しかし強塩基性条件下でも、相対的不安定化合物である。Tabata論文はさらに、ランソプラゾールの分解が弱塩基性条件下では最小限にされるということを開示し、そして投薬形態でのランソプラゾールの分解は、このような弱塩基性ｐＨを生じるのに適したある種の安定化化合物にそれが処方されることにより最小限にされると結論づけている。しかしながらTabata論文は、活性製剤成分としてのランソプラゾールの使用を取り扱わない。このようなものとして、ランソプラゾールは、しばしば長期間、貯蔵され、輸送されねばならない。
【００１３】
夾雑物（例えばスルホンおよびスルフィド誘導体）を含有しない安定２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（例えばランソプラゾール）を生成する必要が依然として存在し、そしてこのような安定ランソプラゾールを含有する製剤組成物に対する必要性が長きに亘って存在する。言い換えれば、非最適条件下で貯蔵または輸送される場合でも、分解および／または変色を蒙らない安定形態のランソプラゾールに対する必要性が存在する。本発明は、このような安定ランソプラゾール化合物ならびにその製造方法を提供する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水をさらに含む安定ランソプラゾール化合物を提供する。好ましくは安定ランソプラゾール化合物は、約600 ppmより多くそして約3000ppm以下の水を含む。
【００１５】
本発明は、200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む安定ランソプラゾール化合物を提供する。好ましくは安定ランソプラゾール化合物は、約300 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールを含む。
【００１６】
本発明は、500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、ならびに200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む安定ランソプラゾール化合物を提供する。
【００１７】
本発明は、安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物（この場合、安定ランソプラゾール化合物は500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水をさらに含む）を単離する
過程を包含する方法を提供する。
【００１８】
好ましくは本方法は、約600 ppmより多くそして約3000ppm以下の水をさらに含む安定ランソプラゾール化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物（この場合、安定ランソプラゾールは200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む）を単離する
過程を包含する方法を提供する。
【００２０】
好ましくは本方法は、約300 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む安定ランソプラゾール化合物を提供する。
【００２１】
本発明は、安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）安定ランソプラゾール化合物（この場合、安定ランソプラゾール化合物は500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、ならびに200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールをさらに含む）を単離する
過程を包含する方法を提供する。
【００２２】
本発明は、ランソプラゾール化合物の精製方法であって、以下の：
ａ）アミンの存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化し、そして
ｂ）結晶化ランソプラゾール化合物（この場合、結晶化ランソプラゾール化合物は約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体をさらに含む）を単離する
過程を包含する方法を提供する。
【００２３】
好ましくは本方法は、過程ａ)後に、アセトン−水混合物中で結晶化ランソプラゾール化合物を洗浄する過程をさらに包含する。さらに好ましくはアセトン−水混合物は、約8〜約10のｐＨに調整される。さらに好ましくはアセトン−水混合物は、約9のｐＨに調整される。
【００２４】
好ましくは単離過程は、弱塩基性気体の存在下で結晶化ランソプラゾール化合物を乾燥する過程を包含する。さらに好ましくは、弱塩基性気体はアンモニアまたはメチルアミンである。
【００２５】
本発明は、安定ランソプラゾール化合物を含む製剤組成物も提供する。
【００２６】
さらに好ましくは本発明は、スルホンおよびスルフィドを実質的に含有しない(即ち、約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体を含有する)安定ランソプラゾール化合物を提供する。
【００２７】
本発明の詳細な説明
定義：
「ＬＮＰＳ」とは、ランソプラゾール調製のためのスルフィド含有出発化合物を指す。ＬＮＰＳに対する化学名は、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］チオ］−１Ｈベンズイミダゾールである。「ＬＮＰ」とは、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル−１Ｈベンズイミダゾールの化学名を有するランソプラゾールを指す。本発明は、スルホンおよびスルフィドを実質的に含有しない（即ち、約0.1％（wt/wt）未満のスルホン誘導体および約0.1％（wt/wt）未満のスルフィド誘導体を含有する）ランソプラゾールを提供する。「安定」ランソプラゾールとは、特定貯蔵条件（即ち、2〜8℃または25℃で、60％までの相対湿度で、約6ヶ月までの期間）下で安定である（即ち分解を限定）ランソプラゾールを指す。
【００２８】
別記しない限り、％は％（wt/wt）を指し、「＜」は未満、「＞」は超を示し、「ppm」は百万分率を指す。
【００２９】
この出願内に記述されたアルコールとしては、Ｃ1-6のアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）が挙げられる。好ましくはアルコールはエタノールである。
【００３０】
本発明にしたがって、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］チオ］−１Ｈベンズイミダゾールが２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル−１Ｈベンズイミダゾールの調製のための出発物質として用いられ、有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中に溶解される。
【００３１】
有機溶媒の例としては、Ｃ1-6のアルコール、例えばエタノール、メタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノール、ならびにジメチル−カルボネート、ジエチル−カルボネート、アセトン、２−ブタノン、ジメチル−ホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは有機溶媒はエタノールである。
【００３２】
本発明において、有機溶媒中でのランソプラゾールの結晶化は、アミンの存在下で実行されて、スルホンおよびスルフィドを実質的に含有しないランソプラゾールを生じる。アミンは窒素を含有する有機化合物であって、有機（炭化水素）ラジカルによる１つまたはそれ以上の水素原子の置換によりアンモニアから生成される一群の化学化合物の任意の成員を包含する。アミンは、水素原子が1つ置換されるかあるいは2つまたは3つ置換されるかによって、第一級、第二級または第三級であり得る。アミン化合物の例としては、アンモニア、水酸化アンモニウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくはアミンは水酸化アンモニウムである。
【００３３】
好ましくは水酸化アンモニウムは、約7対約1のランソプラゾールのmol/mol比で存在する。最も好ましくは水酸化アンモニウムは、約1より大きいランソプラゾールのmol/mol比で存在する。このような条件下でのランソプラゾールの結晶化は、不純物、特にスルホンおよび／またはスルフィド誘導体からのランソプラゾールの良好な分離を可能にする。
【００３４】
本発明において、ランソプラゾールの沈殿は、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物中のランソプラゾールの溶液を酸性化することにより達成され得る。より低い温度では、酸の非存在下でも、ランソプラゾールの部分沈殿が起こり得る。付加酸は、ランソプラゾールの結晶化中に水酸化アンモニウムを中和し得る。
【００３５】
ランソプラゾールを結晶化するために用いられる酸の例としては、酢酸、蟻酸、塩酸（ＨＣｌ）およびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは酸は酢酸である。
【００３６】
前記の結晶化過程により得られるランソプラゾールは有益であり得るが、しかしそれは、ＵＳＰフォーラムにより必要とされるような＜0.1％水に乾燥され得ない。前に記述されたように、水はランソプラゾールの長期安定性に負の影響を及ぼし得る（’011特許）。’011特許は、500 ppmより多いレベルで水を含有するランソプラゾールは不安定であり、そして約200 ppmより多いレベルでエタノールを含有するランＵｐ等は不安定である、と明白に述べている。’011特許は、ランソプラゾールの含水量が有機溶媒からの再結晶化により低減され得る、と教示する。
【００３７】
好ましくはランソプラゾールは、再結晶化前に溶媒中に完全に溶解される。ランソプラゾールの溶解は、少量の水の存在により加速され得る。水の存在は、前記の精製過程からの湿性ランソプラゾールを用いることにより、あるいは溶媒に＜20％（vol/vol）の水を付加することにより保証され得る。
【００３８】
ランソプラゾールの溶解は、溶媒還流温度で実施され得る。好ましい溶解温度は、ランソプラゾールの不安定性がより高温で生じることを考えれば、還流温度より低い温度であるべきである。好ましくは溶解温度は50℃を超えない。
【００３９】
本発明によれば、500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、または200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールのいずれか、あるいは両方を含むランソプラゾール化合物は、貯蔵中、安定である。したがってランソプラゾールの純度に悪影響を及ぼし得る高温での乾燥を継続する必要はない。さらに、製造工程の全体的収率に悪影響を及ぼし得る’011特許に開示されたような付加的過程によりランソプラゾールを再加工処理する必要はない。
【００４０】
ランソプラゾールの結晶化収率は、冷却により、あるいは結晶化系から溶媒または水を除去することにより改良され得る。有機溶媒および水の混合物から水を除去するために用いられる技法、例えば共沸蒸留を、当業者はよく理解する。
【００４１】
結晶化後、沈殿ランソプラゾールは、結晶化前に洗浄され得る。洗浄は、結果的に生じる洗浄溶液のｐＨを約8〜約10にさせるのに十分な量の弱塩基性溶液を付加されるアセトン−水の使用により実行される。最も好ましくは、洗浄溶液のｐＨは約9である。用いられ得るその他の溶媒としては、ジメチル−カルボネート、ジエチル−カルボネートおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
洗浄後、沈殿ランソプラゾールは、高温でランソプラゾールは不安定であるということを考慮に入れて、慣用的手段により乾燥される。本発明において、乾燥工程は、弱塩基性気体の存在下で実施される。好ましくは弱塩基性気体としては、アンモニア、メチルアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。さらに好ましくは、弱塩基性気体はアンモニアである。
【００４３】
製剤処方物および投与量
本発明は、安定ランソプラゾールを含む安定製剤処方物も提供する。ランソプラゾール化合物がさらに500 ppmより多くそして約3000ppm以下の水、または200 ppmより多くそして約5000ppm以下のアルコールのいずれか、あるいは両方を含む場合、この量の水およびエタノールはランソプラゾールを実際に安定化する。
【００４４】
本発明にしたがって、安定ランソプラゾール化合物は、治療的使用のための、特に胃潰瘍の治療のための種々の製剤組成物および投薬形態に処方され得る。
【００４５】
活性成分（単数または複数）のほかに、本発明のランソプラゾール製剤組成物は１つまたはそれ以上の製薬上許容可能な賦形剤を含有し得る。賦形剤は、種々の目的のために組成物に付加される。
【００４６】
希釈剤は製剤組成物の嵩を増大し、そして組成物を含有する製剤投薬形態を患者および治療奉仕者が取り扱うのをより容易にし得る。固体組成物のための希釈剤としては、例えば微晶質セルロース（例えばAVICEL（登録商標））、極微小セルロース、ラクトース、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが挙げられる。
【００４７】
錠剤のような投薬形態に圧縮される固体製剤組成物は、その機能が圧縮後に活性成分およびその他の賦形剤を一緒に結合するのを助けることを包含する賦形剤を含み得る。固体製剤組成物のための結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKLUCEL（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMETHOCEL（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKOLLINDON（登録商標）、PLASDONE（登録商標））、予備ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる。
【００４８】
患者の胃中での圧縮固体製剤組成物の溶解速度は、組成物への崩壊剤の付加により増大され得る。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAC-DI-SOL（登録商標）、PRIMELLOSE（登録商標））、コロイドに酸化ケイ素、クロスカルメロースなと、クロスポビドン（例えばKOLLINDON（登録商標）、POLYPLASDONE（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、予備ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングルコラート（例えばEXPLOTAB（登録商標））およびデンプンが挙げられる。
【００４９】
グライダント（glidant）は、非圧縮固体組成物の流動特性を改良し、そして用量計量の精度を改良するために付加され得る。グライダントとして機能し得る賦形剤としては、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５０】
錠剤のような投薬形態が粉末化組成物の圧縮により作製される場合、組成物はパンチおよびダイからの圧力を施される。いくつかの賦形剤および活性成分はパンチおよびダイの表面に付着する傾向があり、これが製品に点食およびその他の表面凹凸を生じさせ得る。滑剤は、付着を低減し、ダイからの生成物の放出を容易にするために組成物に付加され得る。滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、一ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。風味剤および風味強化剤は、投薬形態を患者にとってより美味であるようにする。本発明の組成物中に含まれ得る製剤製品のための一般的風味剤および風味強化剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸が挙げられる。
【００５１】
組成物はさらに、製薬上許容可能な着色剤を用いて着色されて、それらの外見を改良しおよび／または患者による製品および単位投与レベルの同定を促す。
【００５２】
賦形剤および使用量の選択は、当該分野における標準手法および参照研究についての経験および考察に基づいて、処方科学者により容易に確定され得る。
【００５３】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体および圧縮組成物が挙げられる。投薬は、経口、頬、直腸、非経口（例えば皮下、筋内および静脈内）、吸入および眼投与に適した投薬を包含する。任意の所定の症例における最も適切な経路は、治療されている症状の性質および重症度によっており、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬は、単位投薬形態で提示されるのが便利であり、そして製薬業界で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【００５４】
投薬形態としては、固体投薬形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチおよびロゼンジ、ならびに液体シロップ、懸濁液およびエリキシルが挙げられる。本発明の特に好ましい投薬形態は、錠剤である。
【００５５】
錠剤、カプセル、ロゼンジおよびその他の単位投薬形態は、好ましくは約50〜約300 mg、さらに好ましくは約200 mgの投薬レベルでランソプラゾールを含有する。
【００５６】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【００５７】
実施例１
ランソプラゾール粗製物の調製
フラスコに1 Lのエタノール（95％）を入れて、撹拌しながら5℃に冷却した。混合しながら、200グラムの２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］チオ］−１Ｈベンズイミダゾール（ＬＮＰＳ）および3グラムのバナジウムアセチルアセトネートを付加した。110グラムのｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド溶液を徐々に懸濁液に滴下した。懸濁液を混合しながら6時間保持した。
【００５８】
水400 ml中に溶解した40グラムのＮａ2ＳＯ3を付加した。水1 L（ｐＨ＝8〜8.5、ＮＨ4ＯＨの付加により実現）を付加した。懸濁液を25℃で17時間さらに混合した。次に懸濁液を5℃に冷却した。固相を真空濾過により分離し、次に乾燥した。178グラムのＬＮＰ粗製物を得た（収率：85％）。
【００５９】
スルホン：0.15％（wt/wt）
ＬＮＰＳ：0.3％（wt/wt）。
【００６０】
実施例２
ランソプラゾールの精製
0.25 Lフラスコ中に、67.5 mlのエタノール（95％）、15 mlのアンモニア（24％）および45 mlの水を投入した。懸濁液を撹拌しながら5℃に冷却した。混合しながら、10グラムのランソプラゾール粗製物を付加し、溶解するまで52℃に加熱した。1グラムの活性炭を少し濁った溶液に付加して、49℃で短時間保持した。
【００６１】
次に活性炭をフィルター上に分離して、ケークを14 mlのエタノールおよび12 mlの水の混合物で洗浄した。溶液を冷却し、3.75 mlの酢酸の付加によりランソプラゾールを沈殿させた。次に懸濁液を10℃に冷却して、濾過した。
【００６２】
生成物（湿性ランソプラゾール）を水およびエタノールで洗浄した。その後、洗浄湿性ランソプラゾール生成物を乾燥した（真空／50℃／17時間）。8.7グラムのランソプラゾール（純製）を得た（種率：89％）。
【００６３】
スルホン：0.05％（wt/wt）
ＬＮＰＳ：検出限界より低い。
【００６４】
含水量は、カールフィッシャーKarl Fisher（ＫＦ）法により確定した場合、2,200 ppmであった。実施例２の生成物は、＜0.1％（wt/wt）水に乾燥され得ないが、しかし約0.18％（wt/wt）水に乾燥され得る。
【００６５】
アルコール含量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により確定した場合、＜50 ppmであった。
【００６６】
得られたランソプラゾールは安定である。表１に示したような異なる温度および相対湿度で、ランソプラゾールの安定性を確定した。
【００６７】
表１：異なる条件下でのランソプラゾールの安定性
【００６８】
【表１】
2005527638.tif 000003
【００６９】
1２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］スルホニル］−１Ｈベンズイミダゾール
2２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］チオ］−１Ｈベンズイミダゾール
ランソプラゾールのクロマトグラフィー精製法は、USP Forum Vol. 26(5) [Sept.-Oct. 2000]のモノグラフに詳述されている。
【００７０】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：      Ｃ１８
移動相：      水中のトリエチルアミンとアセトニトリルとの勾配
流量：        0.8 ml／分
検出：        285 nm
水定量のためのカールフィッシャー（ＫＦ）法は、USP Forum Vol. 26(5) [Sept.-Oct. 2000]に詳述されているような溶媒：ピリジンおよびエチレングリコール9:1を用いるＵＳＰ法＜921＞Ｉａである。
【００７１】
実施例３
ランソプラゾールの精製（異なる乾燥条件）
0.25 Lフラスコ中に、67.5 mlのエタノール（95％）、15 mlのアンモニア（24％）および45 mlの水を投入した。懸濁液を撹拌しながら5℃に冷却した。混合しながら、10グラムのランソプラゾール粗製物を付加し、溶解するまで52℃に加熱した。1グラムの活性炭を少し濁った溶液に付加して、49℃で短時間保持した。
【００７２】
次に活性炭をフィルター上に分離して、ケークを14 mlのエタノールおよび12 mlの水の混合物で洗浄した。溶液を冷却し、3.75 mlの酢酸の付加によりランソプラゾールを沈殿させた。次に懸濁液を10℃に冷却して、濾過した。
【００７３】
湿性ランソプラゾール生成物を水およびエタノールで洗浄した。その後、洗浄湿性ランソプラゾール生成物を、以下の乾燥条件に付した： 
【００７４】
【表２】
2005527638.tif 000004
【００７５】
実施例４
この実験においては、実施例２と同一手法を、湿性ランソプラゾールの洗浄過程（即ち乾燥過程の前）まで反復する。得られた湿性ランソプラゾール生成物の水およびアルコール含量を確定する（乾燥過程前）。含水量は約2,200 ppmであるべきであり、そしてエタノールの含量は約300 ppm〜約500 ppmであるべきである。湿性ランソプラゾール生成物は、安定性に関して、実施例２に詳述したような乾性ランソプラゾールと同様に振舞うべきである。
【００７６】
実施例５
ランソプラゾールの結晶化
0.25 Lフラスコ中に、実施例２にしたがって調製した29.8グラムの湿性ランソプラゾールおよび30 mlのアセトンを投入した。懸濁液を52℃に加熱し、透明溶液が得られるまで150 mlのアセトンを滴下した。溶液を10℃に冷却し、反応塊の重量が48.5グラムになるまで濃縮した。濾過により固体を分離して、20 mlの冷アセトン水混合物で洗浄し、このｐＨを、水酸化アンモニウム溶液（25％）の付加により9±1に補正した。45℃で弱ＮＨ3流の存在下で真空下でランソプラゾールを乾燥した。
【００７７】
18.58グラムの生成物を得た（収率91％）。
【００７８】
含水量：0.05％（wt/wt）（カールフィッシャー法による）。
【００７９】
さらに別の乾燥ランソプラゾール試料（この実施例における手法を反復して生成）の含水量は、約200 ppm〜約800 ppmの範囲内（即ち約1,000 ppm未満）であることをさらに確定した。
【００８０】
表２に示したような異なる温度および相対湿度で、ランソプラゾールの安定性をさらに確定した。
【００８１】
表２：安定化対非安定化「無溶媒」ランソプラゾールの安定性
【００８２】
【表３】
2005527638.tif 000005
【００８３】
1２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］スルホニル］−１Ｈベンズイミダゾール
2２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］チオ］−１Ｈベンズイミダゾール
ランソプラゾールのクロマトグラフィー精製法は、USP Forum Vol. 26(5) [Sept.-Oct. 2000]のモノグラフに詳述されている。
【００８４】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：      Ｃ１８
移動相：      水中のトリエチルアミンとアセトニトリルとの勾配
流量：        0.8 ml／分
検出：        285 nm
水定量のためのカールフィッシャー（ＫＦ）法は、USP Forum Vol. 26(5) [Sept.-Oct. 2000]に詳述されているような溶媒：ピリジンおよびエチレングリコール9:1を用いるＵＳＰ法＜921＞Ｉａである。
【００８５】
アセトンの代わりに用いられ得るその他の溶媒としては、ジメチル−カルボネートおよびジエチル−カルボネートが挙げられる。
【００８６】
本発明の多数の実施態様を記載してきた。本発明は、本明細書中に記載された特定の実施態様により範囲を限定されるものではない。本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の修正がなされ得る、と理解される。種々の出版物および特許が本明細書中に引用されているが、それらの開示内容は、参照により本明細書中に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月13日(2005.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
500 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含む；または
200 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む；または
500 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含み、且つ200 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む；
安定ランソプラゾール化合物であって、アンモニア、水酸化アンモニウムまたはアミンの存在下での結晶化の際に安定化され、且つ当該ランソプラゾール化合物が水酸化アンモニウムの存在下で安定化される場合、水酸化アンモニウム及びランソプラゾール化合物を水酸化アンモニウムのランソプラゾール化合物に対するモル比７：１〜１：１で存在させる、安定ランソプラゾール化合物。
【請求項２】
600 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含む、請求項１記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項３】
300 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む、請求項１記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項４】
安定ランソプラゾールの重量に基づき、0.1重量％未満のスルホン誘導体および0.1重量％未満のスルフィド誘導体をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項５】
25℃の温度及び60％の相対湿度で少なくとも6ヶ月の期間安定である、請求項１〜４のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項６】
25℃の温度及び60％の相対湿度で保存したとき、少なくとも12ヶ月間99.68重量％以上の純度を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物。
【請求項７】
安定ランソプラゾール化合物の製造方法であって：
アンモニア、水酸化アンモニウム及びアミンの少なくとも１種の存在下で有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からランソプラゾールを結晶化させ、
ここで、当該ランソプラゾール化合物を水酸化アンモニウムの存在下で結晶化させる場合、水酸化アンモニウム及びランソプラゾール化合物を水酸化アンモニウムのランソプラゾール化合物に対するモル比７：１〜１：１で存在させ、そして
500 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含む；または
200 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む；または
500 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含み、且つ200 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む；
安定ランソプラゾール化合物を単離する
過程を包含する、方法。
【請求項８】
安定ランソプラゾール化合物が600 ppmより多くそして3000ppm以下の水を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
安定ランソプラゾール化合物が300 ppmより多くそして5000ppm以下のアルコールを含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒が、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ジメチルカルボネート、ジエチルカルボネート、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
有機溶媒がエタノールである、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
アミンが、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
安定ランソプラゾールをアンモニアまたは水酸化アンモニウムの存在下で結晶化させる、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
酸によりランソプラゾール溶液を酸性化することにより安定ランソプラゾールを結晶化させる過程をさらに包含する、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
酸が、酢酸、蟻酸、塩酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
酸が酢酸である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
安定ランソプラゾール化合物が0.1重量％未満の１または複数のスルホン誘導体および0.1重量％未満の１または複数のスルフィド誘導体をさらに含む、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
安定ランソプラゾール化合物が0.1重量％未満のスルホン誘導体および0.1重量％未満のスルフィド誘導体をさらに含む、請求項７〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
アセトン−水混合物中で結晶化ランソプラゾール化合物を洗浄する過程をさらに包含する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
アセトン−水混合物を8〜10のｐＨに調整する過程をさらに包含する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アセトン−水混合物を9のｐＨに調整する過程をさらに包含する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
弱塩基性気体の存在下で結晶化ランソプラゾール化合物を乾燥することをさらに包含する、請求項７〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
弱塩基性気体がアンモニア、メチルアミンまたはそれらの混合物である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜６のいずれかに記載の安定ランソプラゾール化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項７〜２３のいずれかに記載の方法により調製された安定ランソプラゾール化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物が、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジ、液体シロップ、懸濁液およびエリキシルから成る群から選択される投薬形態である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
錠剤である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
50〜300 mgの投与レベルでランソプラゾールを含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２９】
200 mgの投与レベルでランソプラゾールを含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005527638.tif 000006
2005527638.tif 000007
2005527638.tif 000008
2005527638.tif 000009