(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は明細書で規定される通りである］の化合物、該化合物の医薬品としての使用、該化合物の調製方法、およびＰＤＥ４阻害剤による治療が関連する病理の治療のための該化合物の使用に関する。
2005502662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品として使用するための、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005502662.tif 000035
［式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 、ＮＲ9Ｒ10 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ9 およびＲ10 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化２】
2005502662.tif 000036
式中、
- ｎは１〜４の整数であり、
- Ａｒは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子を含んでなる芳香族環であり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または−（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）、あるいは、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、各々が１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、あるいは、
- Ｓ（Ｏ）mＲ14（式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ14 は低級アルキルである）］、
または場合によりそのラセミ体および異性体、あるいはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2005502662.tif 000037
［式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 、ＮＲ9Ｒ10 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ9 およびＲ10 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化４】
2005502662.tif 000038
式中、
- ｎは１〜４の整数であり、
- Ａｒは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子を含んでなる芳香族環であり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、メルカプト、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または−（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）、あるいは、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、各々が１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、あるいは、
- Ｓ（Ｏ）mＲ14（式中、ｍは０または１であり、Ｒ14 は低級アルキルである）］、
または場合によりそのラセミ体および異性体、あるいはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
医薬品として使用するための、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキル、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）：
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化５】
2005502662.tif 000039
式中：
- ｎは１であり、
- Ａｒはフェニルまたはピリジンであり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、メチル、メトキシ、メルカプト、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、ＣＯＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または−（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ハロゲンまたはＮＨ−Ｒ4 であって、式中、Ｒ4 は以下を表わす：
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は水素または低級アルキルより選択されるもの、あるいは、
- 低級アルキル；
- Ｒ2 は低級アルキルまたはシクロアルキルより選択される：
- Ｒ3 はベンジル基であって、−（ＣＨ2）sＣＮ基 （基中、ｓは０〜２の整数である）で場合により置換されるものを表わす、
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ハロゲンまたはＮＨ−Ｒ4 であって、式中、Ｒ4 は以下を表わす：
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は水素またはメチルより選択されるもの、あるいは、
- メチル；
- Ｒ2 はメチルまたはシクロペンチルより選択される：
- Ｒ3 はベンジル基であって、ＣＮで場合により置換されるものを表わす、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下の：
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
７−アセトアミド−４−ベンジル−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
７−アセトアミド−４−ベンジル−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチル−Ｎ−メチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メチルアミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−ブロモ−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および
４−ベンジル−７−ブロモ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
から選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
医薬として許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
ＰＤＥ４阻害剤による治療に関連する疾患の予防用または治療用の医薬品の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
予防または治療すべき疾患が、癌、後天性免疫不全症候群、繊維症、過度皮膚瘢痕を含む過度瘢痕、例えば創傷後または術後の正常または異常な皮膚瘢痕、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、リューマチ様関節炎、敗血症性ショック、播種状エリテマトーデスを含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ＴＮＦαの産生に関する疾患、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、虚血後損傷、肺高血症、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群または腸の慢性炎症性疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＰＤＥ４阻害剤による治療に関連する疾患の予防または治療の方法であって、当該予防または治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
予防または治療される疾患が、癌、後天性免疫不全症候群、繊維症、過度皮膚瘢痕を含む過度瘢痕、例えば、創傷後または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、リューマチ様関節炎、敗血症性ショック、播種状エリテマトーデスを含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ＴＮＦαの産生に関する疾患、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、虚血後損傷、肺高血症、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群または腸の慢性炎症性疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ステップ１）次の一般式：
【化６】
2005502662.tif 000040
［式中、Ｒ1 は請求項１に規定したものであり、そしてＲ' はＨまたは低級アルキルを表わす。］により表される化合物（１ａ）を、次の一般式：
Ｒ3−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
［式中、Ｒ3 は請求項１に規定したものである。］により表される化合物と反応させて、次の一般式：
【化７】
2005502662.tif 000041
［式中、Ｒ1 およびＲ3 は請求項１に規定したものである。］により表される化合物（１ｂ）を得ること、および
（ステップ２）ステップ１で得られた化合物（１ｂ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶液中で反応させて、次の一般式：
【化８】
2005502662.tif 000042
［式中、Ｒ1 およびＲ3 は請求項１に規定したものである。］により表される化合物（１ｃ）を得ること、および
（ステップ３）ステップ２で得られた化合物（１ｃ）を、次の式：
Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ
［式中、Ｒ2 は請求項１に規定したものである。］により表される化合物の存在下での加熱により環化させて、次の式（Ｉ）：
【化９】
2005502662.tif 000043
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に規定したものである。］により表される化合物を得ること、
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤による治療範囲内にある病気を治療するための医薬品の調製に有用な新規な１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類に関する。これらの医薬品は、特に抗炎症剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、抗喘息剤またはＴＮＦα阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックアデノシン３′，５′−一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広くあちこちに存在する細胞内二次メッセンジャーであって、一次メッセンジャー（ホルモン、神経伝達物質またはオータコイド）と細胞機能応答との間を媒介する：一次メッセンジャーがｃＡＭＰの合成に関与する酵素を刺激し、その関係する細胞に依存して、次にｃＡＭＰが代謝、収縮または分泌など多数の機能に介入する。
【０００３】
ｃＡＭＰが、その不活性型アデノシン５′−一リン酸への加水分解を触媒する細胞内酵素であるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼによって分解されると、ｃＡＭＰの効果は終了する。
【０００４】
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の少なくとも１１種の主要なファミリーが、それらの構造、それらの動力学的挙動、それらの基質特異性またはそれらのエフェクターに対する感受性によって１〜１１の番号を付して哺乳動物で分類されている（Beavo J.A. et al. Trends Pharmacol. Sci. (1990) 11, 150-155, Beavo J.A. et al. Molecular Pharmacol. (1994) 46, 399-405）。ＰＤＥ４酵素はｃＡＭＰに特異的である。
【０００５】
幾つかの酵素ファミリーを阻害する非特異的ホスホジエステラーゼ阻害性化合物が知られている。これは、テオフィリンのようなある種のメチルキサンチン類の場合である。これらの化合物は、特に標的細胞以外の細胞に存在する複数種類のＰＤＥに対するそれらの作用のために、治療指数が低い。逆に、ある種のファミリーのＰＤＥは様々な薬理物質によって選択的に阻害することができる：サイクリックヌクレオチド類の加水分解の速度が低下し、それらの濃度は従って該阻害剤に対し感受性であるＰＤＥのタイプが見出される細胞でのみ増加する。
【０００６】
特定の利点が、中枢神経系、心臓、血管内皮、血管平滑筋および気道平滑筋、骨髄系およびリンパ系など多くの組織で確認されているホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）について示されている。
【０００７】
炎症に関与する細胞におけるｃＡＭＰの増加は、それらの活性化を阻害する：すなわちマスト細胞、単球、多形核好酸球および好塩基球におけるメディエーターの合成および放出の阻害、多形核好中球および好酸球の走化性および脱顆粒の阻害、リンパ球の増殖および分化の阻害が行われる。
【０００８】
サイトカイン類、特にＴリンパ球および多形核好酸球のような様々なタイプの白血球によって産生されるＴＮＦおよびインターロイキン類は、特に呼吸経路におけるアレルゲンによる刺激に応答して、炎症発現の誘発に重要な役割を果たしている。
【０００９】
更に、ｃＡＭＰは気道の平滑筋繊維の緊張を減少させ、ＰＤＥ４阻害剤は気管支弛緩を引き起す。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、進行の遅い慢性病理であり、（呼吸経路の炎症および好中球数の増加に関連した）呼吸経路の閉塞を特徴とする。この肺機能障害は（気管支拡張剤による治療によって改善は可能であるが）大抵は不可逆的である。
【００１１】
慢性閉塞性肺疾患の臨床的症状は、単純な非無能力化性の慢性気管支炎から、慢性呼吸不全を伴うタイプの高度の無能力化状態までの範囲の発作の重症度によって変化し得る。慢性閉塞性肺疾患に罹っている患者の主要な臨床的特徴は（呼吸経路の炎症および／または好中球数の増加に関連した）慢性気管支炎および／または肺気腫である。
【００１２】
近年、選択的な第二世代のホスホジエステラーゼ−４阻害剤が、慢性閉塞性肺疾患の治療に潜在的に有効な薬剤として提案されてきた（とりわけ：Doherty, Chemical Biology 1999, 3:466-473；Mohammed et al., Anti-inflammatory & Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1) :21-28；Schmidt et al., Clinical & Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99-109 を参照）。
【００１３】
経口経路により活性なＰＤＥ４阻害剤であるアリフロ（Ariflo）が、慢性閉塞性肺疾患の治療に提案されている（とりわけ：Nieman et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157 :A413；Underwood et al., Eur Respir J 1998, 12 :86s；Compton et al., Am J Respir Crit Care Med 1999, 159 :A522 を参照。また、1999年10月12日にマドリードで開催された「欧州呼吸器学会（European Respiratory Society）」の大会で発表された Comptonによる口頭報告、並びに1999年 6月27〜30日にパリで開催された炎症に関する第４回世界会議でのTorphyおよびUnderwood による口頭報告も参照）。アリフロは、慢性閉塞性肺疾患の治療について第３相(phase III）臨床試験で現在研究中である。
【００１４】
しかしながら、アリフロは多数の欠点を有することを指摘すべきである。具体的には、単回摂取量としての２０ｍｇの用量を投与した後に、嘔気および嘔吐のような重大な望ましくない効果が報告されている（Murdoch et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157 :A409 を参照）。このような低用量での望ましくない効果が現れることは、アリフロの使用を制限し、毎日単回用量の医薬形態を使用が妨げ、従って患者に不快感を与えることとなる。
【００１５】
近年、強力なＰＤＥ４阻害剤を取得および発展する目的で、広範囲の研究が行われてきた。これは、潜在的なＰＤＥ４阻害剤の多くが他のファミリーのホスホジエステラーゼに対して活性が無いという事実により、困難であることが分かっている。
【００１６】
現在、ＰＤＥ４阻害剤の選択性の欠如は、機能の範囲がｃＡＭＰによって調節される場合に、大きな問題となる。従って、強力かつ選択的なＰＤＥ４阻害剤、すなわち他のファミリーに属するＰＤＥ類に対して作用を示さない阻害剤が必要とされている。
【００１７】
欧州特許第ＥＰ００７６１９９号明細書には、次の一般式：
【化１】
2005502662.tif 000003
を有する化合物が記載されている。これらの化合物は、喘息、気管支炎およびアレルギー疾患の治療において使用することが提案されている。
【００１８】
特許ＤＤ １５８ ５４９号明細書には、次の一般式：
【化２】
2005502662.tif 000004
［式中、Ｒ1はＨ、アルキルまたはアリールを表わし、Ｒ2およびＲ3はＨ、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキルまたはＳ−アルキルを表わし、Ｒ4は Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ2−アルキル、ＮＨ2、ＳＣＮ、アリールまたは（ＣＨ2）nＣＯＯアルキルを表わし、ｎ＝０〜２である］を有する化合物が記載されている。これらの化合物は、利尿剤および抗アナフィラキシー剤として使用することが提案されている。
【００１９】
J. Prakt. Chem., 1990, 332(5), 629-39において、ラム（Ram）らは次の式：
【化３】
2005502662.tif 000005
を有する化合物を記載している。これらの化合物は、高血圧の治療において使用することが提案されている。
【００２０】
特許出願ＥＰ１ ０６７ １３０号明細書には、次の式（VI）
【化４】
2005502662.tif 000006
を有する化合物が記載されている。これらの化合物は、合成のための中間体として開示されている。
【００２１】
特許出願 ＷＯ ００／６６５８４号公報には、次の式（Ｉ）および式（II）：
【化５】
2005502662.tif 000007
を有する化合物が記載されている。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として使用することが提案されている。
【発明の開示】
【００２２】
本発明は、医薬品として使用するための、以下の式（Ｉ）の化合物、
【化６】
2005502662.tif 000008
［式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 、ＮＲ9Ｒ10 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ9 およびＲ10 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）：
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化７】
2005502662.tif 000009
式中、
- ｎは１〜４の整数であり、
- Ａｒは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子を含んでなる芳香族環であり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または−（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）、あるいは、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、各々が１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、あるいは、
- Ｓ（Ｏ）mＲ14（式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ14 は低級アルキルである）］
および場合によりこれらのラセミ体および異性体、ならびにこれらの医薬的に許容できる塩に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ酵素群、より詳しくは酵素ＰＤＥ４の、阻害剤、特に選択的阻害剤として有用である。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。この方法は、以下：
（ステップ１）次の一般式
【化８】
2005502662.tif 000010
［式中、Ｒ1 は上で規定される通りであり、Ｒ' はＨまたは低級アルキルを表わす］により表される化合物（１ａ）を、次の一般式
Ｒ3−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
［式中、Ｒ3 は上で規定される通りである］により表される化合物と反応させて、次の一般式
【化９】
2005502662.tif 000011
［式中、Ｒ1 およびＲ3 は上で規定される通りである］により表される化合物（１ｂ）を得ること、および、
（ステップ２）ステップ１で得られた化合物（１ｂ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶液中で反応させて、次の一般式
【化１０】
2005502662.tif 000012
［式中、Ｒ1 およびＲ3 は上で規定される通りである］により表される化合物（１ｃ）を得ること、および、
（ステップ３）ステップ２で得られる化合物（１ｃ）を、次の式
Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ
［式中、Ｒ2 は上で規定される通りである］により表される化合物の存在下での加熱により環化させて、式（Ｉ）
【化１１】
2005502662.tif 000013
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は上で規定される通りである］により表される化合物を得ること、
を含むことを特徴とする。
【００２５】
本発明は、医薬として許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物にも関する。
【００２６】
ＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ４阻害剤による治療が関連する病気の治療用の医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００２７】
本発明は、ＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ４阻害剤による治療が関連する病気の治療の方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法にも関する。
【００２８】
本発明は、次の式（Ｉ）
【化１２】
2005502662.tif 000014
の新規な化合物にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は従って、医薬品として使用するための、次の一般式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2005502662.tif 000015
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は上で規定される通りである］に関する。
【００３０】
本発明はまた、次の式（Ｉ）の新規な化合物
【化１４】
2005502662.tif 000016
［式中、
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ2−シロアルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 、ＮＲ9Ｒ10 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ9 およびＲ10 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化１５】
2005502662.tif 000017
式中、
- ｎは１〜４の整数であり、
- Ａｒは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子を含んでなる芳香族環であり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、メルカプト、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または−（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）、あるいは、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、各々が１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、あるいは、
- Ｓ（Ｏ）mＲ14（式中、ｍは０または１であり、Ｒ14 は低級アルキルである）］
およびこれらのラセミ体および異性体、ならびにこれらの医薬的に許容できる塩にも関する。
【００３１】
好ましくは、Ｒ1 はキナゾリン環の７位にある。
【００３２】
好ましくは、Ｒ1 は以下より選択される
- ハロゲンまたはＮＨ−Ｒ4 であって、式中、Ｒ4 は以下を表わす：
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は水素または低級アルキルより選択されるもの、あるいは、
- 低級アルキル。
【００３３】
好ましくは、Ｒ1 はＢｒまたはＮＨ−ＣＨ3 より選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、ＯＲ9 、ＳＲ9で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ9 およびＲ10 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）。
【００３５】
好ましくは、Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキル、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）。
【００３６】
好ましくは、Ｒ2 はメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルより選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ3 は、ベンジルまたはピリジンであって、各々がＣＮで場合により置換されるものより選択される。
【００３８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、シアノまたはカルボキシル、
- 低級アルキルまたは低級アルコキシであって、これらの基は１、２または３個のハロゲン原子で場合により置換されるもの、
- −ＮＲ4Ｒ5 であって、式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであるか又は異なり、以下より選択される：
- Ｈ、
- 低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび低級アルコキシより選択される１、２または３個の基で場合により置換されるもの、
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は以下より選択される：
- 低級アルキルであって、ＯＲ7 またはＳＲ7 で場合により置換されるもの、あるいは、
- −Ｘ1−シクロアルキルであって、ＯＲ7 、ＳＲ7 、ＮＲ7Ｒ8 で又は直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同じであるか又は異なり、水素または低級アルキルより選択され、Ｘ1 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）；
- Ｒ2 は以下より選択される：
- 低級アルキル、あるいは、
- −Ｘ2−シクロアルキルであって、直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されるもの、
（式中、Ｘ2 は単結合または直鎖もしくは分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキレンである）：
- Ｒ3 は以下より選択される：
【化１６】
2005502662.tif 000018
式中：
- ｎは１であり、
- Ａｒはフェニルまたはピリジンであり、
- Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は、同じであるか又は異なってよく、以下を表わす：
- 水素、メチル、メトキシ、メルカプト、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11 、ＣＯＮＲ12Ｒ13 、ＮＲ12Ｒ13 または −（ＣＨ2）sＣＮ （式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ11 、Ｒ12およびＲ13 は水素または低級アルキルより選択される）。
【００３９】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ハロゲンまたはＮＨ−Ｒ4 であって、式中、Ｒ4 は以下を表わす：
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は水素または低級アルキルより選択されるもの、あるいは、
- 低級アルキル；
- Ｒ2 は低級アルキルまたはシクロアルキルより選択される：
- Ｒ3 はベンジル基であって、−（ＣＨ2）sＣＮ 基（式中、ｓは０〜２の整数である）で場合により置換されるものを表わす。
【００４０】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
- Ｒ1 は以下より選択される：
- ハロゲンまたはＮＨ−Ｒ4 であって、式中、Ｒ4 は以下を表わす：
- Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 であって、式中、Ｒ6 は水素またはメチルより選択されるもの、あるいは、
- メチル；
- Ｒ2 はメチルまたはシクロペンチルより選択される：
- Ｒ3 はベンジル基であって、ＣＮで場合により置換されるものを表わす。
【００４１】
以下および以上の本文において：
ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが含まれる。好ましいハロゲンは、ＢｒおよびＣｌである。
低級アルキルとしては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐状の炭素鎖が含まれる。好ましい低級アルキルは１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert−ブチル等が挙げられる。
低級アルコキシは、式Ｏ−低級アルキルの基を表わし、式中、前記低級アルキルは上で定義した通りである。好ましい低級アルコキシは、メトキシである。
シクロアルキルとしては、３〜７個、好ましくは５〜７個の炭素原子を含む環状構造が含まれる。適当なシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
直鎖または分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルとは、１、２、３または４個の炭素原子を含む直鎖または分岐状の炭素原子鎖を表わす。
【００４２】
本発明は特に以下の化合物に関する：
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
７−アセトアミド−４−ベンジル−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
７−アセトアミド−４−ベンジル−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチル−Ｎ−メチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メチルアミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−ブロモ−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および、
４−ベンジル−７−ブロモ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩にも関する。医薬的に許容できる塩の総説は J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 に見られる。しかしながら、「塩基性官能基を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩」という表現は、例えば臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩等のような、無毒性の無機酸または有機酸から形成される式（Ｉ）の化合物の付加塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の種々の第４級アンモニウム塩も本発明の化合物のこの範疇に含まれる。また、「酸性官能基を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩」という表現は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）水酸化物、アミン類（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）または水酸化テトラメチルアンモニウムのような第４級アンモニウム水酸化物のような、無毒性の無機塩基または有機塩基から形成される式（Ｉ）の化合物の通常の塩を意味する。
【００４４】
本発明の化合物のＰＤＥ４阻害活性は当業者にとって予期されないものである。実際に ＷＯ ００／６６５８４号は、一般式（Ｉ）の化合物がＰＤＥ４阻害剤として活性であるためには１位でＮＲ1Ｒ2基により置換されなければならないことを教示している 。しかし、前述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は酵素ホスホジエステラーゼの、特に酵素ＰＤＥ４の阻害剤である。
【００４５】
この点に関して、本発明の式（Ｉ）の化合物の使用がＰＤＥ４の阻害による治療領域の範囲内にある症状または病気を治療において推奨される。例を挙げると、本発明の化合物の使用は、癌、後天性免疫不全症候群、繊維症、創傷後または手術後の正常または異常な皮膚瘢痕のような過度皮膚瘢痕を含む過剰瘢痕（excessive scarring）、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、うつ病、アトピー性皮膚炎、リューマチ様関節炎、敗血症性ショック、免疫病、例えば播種状エリテマトーデス、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ＴＮＦαの産生に関する疾患、炎症性の病気、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、虚血後損傷（post-ischaemic lesions）、肺高血症、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、または腸の慢性炎症性疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、の治療に推奨される。
【００４６】
本発明の化合物の医薬処方
本発明の化合物は、治療すべき病気の性質と重症度に適した組成物の形で投与される。ヒトの１日の用量は、通常、１回以上の摂取で吸収することができる製剤の２ｍｇ〜１ｇである。組成物は、当業者に一般的な方法で調製され、一般に０．５〜６０重量％の活性成分（式（Ｉ）の化合物）および４０〜９９．５重量％の医薬的に適したビヒクルを含む。こうして、本発明の化合物は所望の投与経路に適合する形態で調製される。例えば、以下の剤形が企図されるが、このリストは本発明を限定するものではない：
１）経口投与用の剤形：
飲用可能な液剤、懸濁剤、飲用可能な液剤用の粉末のサッシェ剤、飲用可能な懸濁剤用の粉末のサッシェ剤、ゲルカプセル剤、胃液耐性ゲルカプセル剤、除放性剤形、乳剤、ＨＰＭＲウェハーカプセル剤またはゲルカプセル剤、舌下で溶ける凍結乾燥剤。
２）非経口投与用の剤形：
静脈内経路：
水性液剤、水／共溶媒液剤、１種以上の可溶化剤を使用する液剤、コロイド状懸濁剤、乳剤、除放性剤形の注射のために使用できるナノ粒子懸濁剤、分散型剤形およびリポソーム剤
皮下／筋肉内経路：
静脈内で使用できるとともに皮下および筋肉内経路でも使用できる剤形のほか、他のタイプの剤形、例えば懸濁剤、分散型剤形、除放性ゲル剤および除放性インプラント剤も使用できる。
３）局所投与用の剤形：
最も一般的に使用される局所剤形の中でも、クリーム剤、ゲル剤（ポリマーでゲル化した水性相）、貼付剤（皮膚に直接貼り付けられる被覆材であり、活性物質の経皮浸透無しで皮膚炎のような疾患を治療するのに使用することができるもの）、スプレー剤、乳剤および液剤。
４）肺投与用の剤形：
この範疇に含まれるのは、エアゾール剤用の液剤、吸入器用の粉剤および他の適切な剤形である。
５）経鼻投与用の剤形：
これは特に点鼻用液剤に関する。
６）直腸投与のための剤形：
特に坐剤およびゲル剤が言及される。
【００４７】
点眼用液剤の投与を可能にする剤形または活性成分の膣内投与を可能にする剤形を使用することを企図してよい。
【００４８】
本発明との関連において使用できる剤形の他の重要な範疇は、活性成分の溶解度を改善するための剤形に関する。例を挙げると、シクロデキストリンの水溶液、さらに詳しくはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む剤形を使用することを企図してよい。このタイプの剤形の詳細な総説は、文献Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85 (11), 1996の下で公表された論文中に提示され、明細書中に援用される。
【００４９】
上で推奨される種々の剤形は、エー．レヒー（A. LEHIR）著、「Pharmacie galenique [Pharmaceutical pharmacy] 」（マッソン（Masson）により出版、1992（第６版））という書籍に詳細に記載されており、明細書中に援用される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の合成方法
本発明による化合物は、幾つかの合成方法により得ることができる。これらの合成方法の幾つか（スキーム１〜４）を以下で説明する。
【００５１】
溶媒、反応時間、温度、触媒（該当する場合）は、当業者に理解されるように、全ての経路について後述する全てのステップにおいて変えることができる。必要なステップの幾つかを実行するために、幾つかの置換基が場合により保護される。
【００５２】
スキーム１
【化１７】
2005502662.tif 000019
【００５３】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の一般的な調製方法を記載する。このスキームにおいて、Ｒ' はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は本発明の開示の欄で規定される通りである。
式（１ａ）の化合物は、商業上利用できるか、又は当業者に既知の方法によって容易に合成し得る。
ステップ１では、置換アントラニレート（１ａ）を、例えばピリジンまたは酢酸のような溶媒中で、適当なイソチオシアネートを用いて環化することによって、対応する１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−チオン−４−オン（１ｂ）に変換する。
ステップ２では、その中間体（１ｂ）を、例えばエタノールのようなアルコール性溶液中で、ヒドラジン水和物で処理して、ヒドラジノ誘導体（１ｃ）を与え、これを次に酸塩化物の存在下で加熱することにより環化して、式（Ｉ）［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は本発明の開示の欄で規定される通りである］の化合物を得る。
【００５４】
スキーム２
【化１８】
2005502662.tif 000020
【００５５】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法を記載し、式中、Ｒ1 はＮ（−Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3 またはＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものである）である。このスキームにおいて、Ｒ2 およびＲ3 は本発明の開示の欄で規定される通りである。化合物（２ａ）は、スキーム１のステップ１およびステップ２で記載されるように調製される。
ステップ１では、６位にアセトアミド基で置換されたヒドラジノ誘導体（２ａ）を、酸塩化物の存在下で加熱することにより環化して、７−アセトアミド−１−置換トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン（２ｂ）を得る。次に、これを、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、例えばヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキルで処理して、化合物（２ｃ）を与える。
ステップ３では、例えばメタノールのような溶媒中で、Ｐｄ触媒上での水素化分解により、化合物（２ｃ）の４位のベンジル基を除去して、中間体（２ｄ）を与える。
ステップ４では、中間体（２ｄ）を、例えばＤＭＦのような溶媒中で、塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、ハロゲン化アルキルで処理して、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1 はＮ（−Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3 （式中、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものである）であり、Ｒ2 およびＲ3 は本発明の開示の欄で規定される通りである］の化合物である、化合物（２ｅ）を与える。
ステップ５では、化合物（２ｅ）を、例えば希塩酸のような酸で処理して、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1 はＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものである）であり、Ｒ2 およびＲ3 は本発明の開示の欄で規定される通りである］の化合物である、化合物（２ｆ）を与える。
【００５６】
スキーム３
【化１９】
2005502662.tif 000021
【００５７】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を記載し、式中、Ｒ3 はベンジルであり、Ｒ1 はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2 、Ｎ（−Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2 またはＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものである）であり、Ｒ2 は本発明の開示の欄で規定される通りである。
ステップ１では、６位にアセトアミド基で置換されたヒドラジノ誘導体（３ａ）を、過剰の酸塩化物で処理して、７−アシルアミノ−１−置換トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン（３ｂ）を与えるが、ここで７位のアミノ官能基がアシル交換されている。次に、化合物（３ｂ）を、例えばスキーム２のステップ２で記載されたようにアルキル化して、化合物（３ｃ）を与える。
ステップ３では、化合物（３ｃ）を、例えば希塩酸のような酸で最終的に処理して、式（Ｉ）［式中、Ｒ1 はＮＨ−Ｒであり、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものであり、Ｒ3 はベンジルであり、Ｒ2 は本発明の開示の欄で規定される通りである］の化合物である、化合物（３ｄ）を与える。
【００５８】
スキーム４
【化２０】
2005502662.tif 000022
【００５９】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法を記載し、式中、Ｒ1 はＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ2 またはＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものである）であり、Ｒ2 は本発明の開示の欄で規定される通りであり、Ｒ3 はベンジルである。
ステップ１では、６位にアセトアミド基で置換されたヒドラジノ誘導体（４ａ）を、過剰の酸塩化物で処理して、化合物（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）および（４ｅ）の混合物を与え、これらを次にクロマトグラフィにより精製する。これらの化合物の各々を次に、例（４ｄ）について下に述べるようにしてアルキル化することができる：
化合物（４ｄ）を、スキーム２のステップ２で述べるようにアルキル化して、化合物（４ｆ）を与える。
ステップ３では、化合物（４ｆ）を、例えば塩酸のような酸で処理して、式（Ｉ）［式中、Ｒ1 はＮＨ−Ｒであり、Ｒは低級アルキルであって、場合により置換されるものであり、Ｒ2 はメチルであり、Ｒ3 はベンジルである］の化合物である、化合物（４ｇ）を与える。
【実施例】
【００６０】
例１〜例１１は、本発明を限定することなく、本発明による式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。
【００６１】
例１：  ４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−シクロペンチルホルムアミド，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
例２：  ７−アセトアミド−４−ベンジル−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−アセトアミド，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
例３：  ４−ベンジル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−シクロペンチルホルムアミド，Ｒ2 ：メチル，Ｒ3 ：ベンジル）
例４：  ７−アセトアミド−４−ベンジル−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−アセトアミド，Ｒ2 ：メチル，Ｒ3 ：ベンジル）
氷酢酸中に溶解した、７．０ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の６−アセトアミド−３−ベンジル−２−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン（特許出願 ＷＯ ００／６６５８４号に記載された方法により合成される）を、攪拌機と凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。次に、３．１５ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の塩化シクロペンチルホルミルを攪拌しながら何度かに分けて加える。得られた溶液を加熱して２０分間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させて除き、残留物を水中で回収する。
その懸濁液を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、４種の化合物（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で区別可能）の混合物を得る。
４種の化合物を、シリカカラム上のクロマトグラフィにより、９８．５塩化メチレン／１．５メタノール混合物で溶出させて精製する。溶出の順序で以下の化合物が得られる：
- １．５ｇのＴＬＣ純粋生成物（溶出剤：ＣＨ2ＣＨ2 ９４／ＣＨ3ＯＨ ６）：４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例１）：
収率：１５．２％
【化２１】
2005502662.tif 000023
溶媒：ＣＤＣｌ3
- １．７ｇのＴＬＣ純粋生成物であって、ＥｔＯＨからの再結晶により得られる１．４５ｇの７−アセトアミド−４−ベンジル−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例２）：
収率：１９．６％
融点（トットーリ(Tottoli））：２３４℃
【化２２】
2005502662.tif 000024
溶媒：ＤＭＳＯ
- ０．９ｇのＴＬＣ純粋生成物であって、ＥｔＯＨからの再結晶により得られる０．４ｇの４−ベンジル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例３）：
収率：１０．３％
【化２３】
2005502662.tif 000025
溶媒：ＣＤＣｌ3
- ２．５ｇのＴＬＣ純粋生成物であって、ＥｔＯＨからの再結晶により得られる２．３ｇの７−アセトアミド−４−ベンジル−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例４）：
収率：３３％
融点（トットーリ）：３１６℃
【化２４】
2005502662.tif 000026
溶媒：ＤＭＳＯ
【００６２】
例５：
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｎ−メチルアセトアミド，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した、０．２７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の７−アセトアミド−４−ベンジル−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例２）を、攪拌機、ディップ温度計、窒素入口および湿気防止管付き凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。
その溶液を窒素流の下で０〜５℃に冷却し、攪拌しながら０．０１６ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加える。その溶液を３０分間攪拌する。次に、温度を５℃よりも低く保ちながら０．４２ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを一度に加え、攪拌を更に１時間３０分続ける。
減圧下で溶媒を蒸発させて除き、残留物を水と酢酸エチルの混合物中で回収する。有機相を沈降により分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、０．２ｇの粗生成物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィにより９８．５塩化メチレン／１．５メタノール混合物で溶出させて精製する。純粋な分画を組み合わせ、蒸発させて、エタノールから再結晶される０．０７ｇの純粋な生成物を得る：
収率：２５％
融点（トットーリ）：１９４℃
【化２５】
2005502662.tif 000027
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６３】
例６：
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチル−Ｎ−メチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−シクロペンチル−Ｎ−メチルホルムアミド，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
１２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した、１．２５ｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例１）を、攪拌機、ディップ温度計、窒素入口および湿気防止管付き凝縮器を備えた反応器内に入れる。
室温で攪拌しながら窒素流の下で、０．０６６ｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加える。その混合物を４５分間攪拌する。次に、０．１７ｍｌ（０．２７４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを一度に加え、混合物を２時間攪拌する。
減圧下で溶媒を蒸発させて除き、残留物を水と酢酸エチルの混合物中で回収する。有機相を沈降により分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、０．８ｇの粗生成物（ＴＬＣ純粋）を得る。
収率：６２％
【化２６】
2005502662.tif 000028
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６４】
例７：
４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メチルアミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｎ−メチルアミノ，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
１５ｍｌの６Ｎ塩酸溶液中に懸濁した、０．７５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（シクロペンチル−Ｎ−メチルホルムアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例６）を、攪拌機と凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。その懸濁液を攪拌しながら加熱して４５分間還流する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてアルカリ性溶液を得、これを酢酸エチルで３回抽出する。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて除き、０．５３ｇの粗生成物を得、これをシリカのカラム上のクロマトグラフィにより９８．５塩化メチレン／１．５メタノール混合物で溶出させて精製して、エタノールから再結晶される０．４５ｇのＴＬＣ純粋生成物を得る。
収率：７５％
融点（トットーリ）：２７７℃
【化２７】
2005502662.tif 000029
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６５】
例８：
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｎ−メチルアセトアミド，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：４−シアノベンジル）
ａ）中間体１：  １−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オンの合成
９０ｍｌのメタノール中に溶解した、０．９ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例５）を、攪拌機と凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。
０．２７ｇの１０％パラジウム−炭を加え、水素を６０℃の温度で２４時間導入する。触媒を濾過により除去し、減圧下で溶媒を蒸発させて除いて、０．７ｇの生成物を得る。
ｂ）例８：  ４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オンの合成
中間体１を２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。０．７ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、次に、混合物を室温で３０分間攪拌する。次に、０．４３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の臭化４−シアノベンジルを一度に加え、混合物を攪拌しながら１００℃で４時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させて除き、残留物を水と酢酸エチルの混合物中で回収する。有機相を沈降により分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、濃縮して、１．０ｇの粗生成物（ＴＬＣ純粋）を得、これを次にシリカカラム上のクロマトグラフィにより９８．８塩化メチレン／１．２メタノール混合物で溶出させて精製して、エタノールから再結晶される０．７６ｇのＴＬＣ純粋生成物を得る。
収率：８０％
融点（トットーリ）：２７２〜２７３℃
【化２８】
2005502662.tif 000030
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６６】
例９：
４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｎ−メチルアミノ，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：４−シアノベンジル）
６Ｎ塩酸溶液７．５ｍｌ中に懸濁した、０．３７ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の４−（４−シアノベンジル）−１−シクロペンチル−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（例８）を、攪拌機と凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。その混合物を攪拌し、加熱して４５分間還流する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてアルカリ性溶液を得、これを酢酸エチルで３回抽出する。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて除いて、０．３ｇの粗生成物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィにより９９塩化メチレン／１メタノール混合物および次にメタノール勾配で溶出させて精製して、エタノールから再結晶される０．１９５ｇのＴＬＣ純粋生成物を得る。
収率：５８％
融点（トットーリ）：２６２℃
【化２９】
2005502662.tif 000031
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６７】
例１０：
４−ベンジル−７−ブロモ−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｂｒ，Ｒ2 ：シクロペンチル，Ｒ3 ：ベンジル）
ａ）中間体２：  ３−ベンジル−６−ブロモ−２−（シクロペンチルカルボニルヒドラジノ）−４Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
１０ｍｌの氷酢酸中に溶解した、０．８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６−ブロモ−２−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン（特許出願 ＷＯ ００／６６５８４号に記載された方法により合成される）を、攪拌機と凝縮器を備えた丸底フラスコ内に入れる。０．３４ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の塩化シクロペンチルホルミルを攪拌しながら何度かに分けて加える。得られた溶液を加熱して２０分間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させて除き、残留物を水中で回収する。
その懸濁液を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、１．０ｇの組成生物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィにより９９．２塩化メチレン／０．８メタノール混合物で溶出させて精製する。０．６ｇのＴＬＣ純粋生成物を得る。
ｂ）例１０：  ４−ベンジル−７−ブロモ−１−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オンの合成
０．５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６−ブロモ−２−（シクロペンチルカルボニルヒドラジノ）−４Ｈ−キナゾリン−４−オン（中間体２）を丸底フラスコ内に入れ、これを固体が溶融するまで加熱する。その生成物を次に４分間加熱する。冷却後、粗生成物を塩化メチレン中に溶解させ、シリカカラム上のクロマトグラフィにより９９．６塩化メチレン／０．４メタノール混合物および次に９９．２塩化メチレン／０．８メタノール混合物で溶出させて直接精製する。ＴＬＣ純粋分画を組み合わせ、減圧下で濃縮して、０．２６ｇのＴＬＣ純粋生成物を得る：
収率：２６％
【化３０】
2005502662.tif 000032
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６８】
例１１：
４−ベンジル−７−ブロモ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン（Ｒ1 ：７−Ｂｒ，Ｒ2 ：メチル，Ｒ3 ：ベンジル）
適切な中間体と試薬を用いて、例７で述べた手順により例８の化合物を調製する。
収率：５２％
融点（トットーリ）：２１２℃
【化３１】
2005502662.tif 000033
溶媒：ＣＤＣｌ3
【００６９】
本発明の化合物の生体外（in vitro）活性の評価
本発明の式（Ｉ）の化合物がサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力を、それらのＩＣ50 （酵素活性の５０％を阻害するのに必要な濃度）を測定することによって評価する。
T.J. Torphy et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 263: 1195-1205 より採用される方法に従い、ヒト由来の細胞系Ｕ９３７より抽出された細胞質ゾル調製物から、タイプ４ホスホジエステラーゼを得る。
Recombinant DNA Technology & Applications., (1991) eds. Prokop, Bajpai, R.K.&Ho, C.S., pp 97-152中の Luckow, V.A. et al.より採用される方法に従い、ヒトＰＤＥ３ＡについてバキュロウイルスへのＳＦ２１昆虫細胞のクローニング遺伝子から、又はＰＤＥ３についてイヌ大動脈から、あるいはＰＤＥ１（ＴＰＨ１単球系）およびＰＤＥ５（腺癌より得られるＭＣＦ７系）の何れかから、Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, (1989), 38 (22), 4123-4136 およびSilver P.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1988) 150: 85-95より採用される方法に従い、モノＱカラム（陰イオン交換カラム）上でのＦＰＬＣによる部分精製よって、他のタイプのホスホジエステラーゼを得る。
種々のタイプのＰＤＥ、特にＰＤＥ４の酵素活性の測定は、W.J. Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, (1979) Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY より採用される方法に従って行う。
用いられる基質は、ＰＤＥ１およびＰＤＥ５についてはｃＧＭＰであり、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４についてはｃＡＭＰである。基質濃度は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５については０．２μＭであり、ＰＤＥ４については０．２５μＭである。
ＰＤＥ１、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５については１時間後に、ＰＤＥ４については１０分後に、酵素反応を止めた。
【００７０】
それらのＩＣ50 を決定するために、ＰＤＥ４については０．０２ｎＭ〜１００μＭの範囲の８〜１１点の濃度で、ＰＥＤ１，３および５については０．１μＭ〜３０μＭの範囲の６点の濃度でアッセイを行った。
以下の表は、式（Ｉ）の化合物の幾つかのＰＤＥ４に対する阻害活性を示す：
【表１】
2005502662.tif 000034
【００７１】
上記の表の結果の検討は、アッセイで試験された本発明の生成物が酵素ＰＤＥ４を生体外（in vitro）で効果的に阻害することを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005502662.tif 000084
2005502662.tif 000085