(57)【要約】【化１】2005527528.tif 000017  本発明は式（１）をもつ新規な２，３−ジアリール−ピラゾリジン誘導体の１群に関する。式（１）において使用される記号は本明細書に示される意味を有する。本化合物は神経ペプチド・ニューロテンシンを分解する酵素に対して阻害活性を有し、そしてニューロテンシン媒介伝達の乱れによって惹起される障害および疾病の処置のために使用することができる。
2005527528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005527528.tif 000016
［式中、
−Ｓ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）であり、
−Ｓ２は水素もしくはハロゲンであり、
−Ｓ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）であり、
−Ｓ４は水素、ハロゲン、または場合によりヒドロキシ、アルコキシ（１−３Ｃ）、アミノ、アルキル基に１−３Ｃ原子をもつモノ−もしくはジアルキルアミノ、ＳＨもしくはＳ−アルキル（１−３Ｃ）により置換されているアルキル（１−６Ｃ）であり、
−Ｘは窒素もしくは炭素を表し、
−ＹはＸが窒素である場合は窒素もしくは酸素を表すか、またはＹはＸが炭素である場合は窒素であり、
−Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ５は水素、またはＸが炭素もしくは窒素である場合、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ（１−３Ｃ）、スルホニルアルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アルキル基に１−３Ｃ原子をもつモノ−もしくはジアルキルアミノにより置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であるか、あるいはＲ５はＸが炭素である場合、アルコキシ（１−６Ｃ）、ＳＨもしくはＳ−アルキル（１−３Ｃ）を表し、
−Ｒ’５は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ６は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ７は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ５およびＲ６は一緒になって、またはＲ’５およびＲ６は一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮもしくはＣＦ３により置換されていてもよい３〜７員の環式基を形成してもよく、そしてＲ５＋Ｒ’５は一緒になって３〜７員環を形成してもよく、そして
−Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は炭素を表すか、またはＺ１は窒素であり、そしてＺ２およびＺ３は炭素であるか、またはＺ１およびＺ３は炭素であり、そしてＺ２は窒素であるか、またはＺ１およびＺ２は炭素であり、そしてＺ３は窒素であり、
−Ａはハロゲン、ＣＦ３、アルキルもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）、ＣＮ、ＯＨもしくはＳＨにより置換されていてもよい４〜１０員環からなる（ポリ）シクロアルキル系である］
の化合物、およびその薬物学的に許容しうる塩。
【請求項２】
化合物が本明細書に記述される方法Ａ〜Ｄの１つにしたがって製造されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
有効成分として請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項４】
ニューロテンシン媒介伝達の乱れによって惹起される障害および疾病の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
精神病の処置のための製薬学的組成物の製造のためのニューロテンシン分解酵素阻害剤の使用。
【請求項６】
パーキンソン病の処置のための製薬学的組成物の製造のためのニューロテンシン分解酵素阻害剤の使用。
【請求項７】
鬱病の処置のための製薬学的組成物の製造のためのニューロテンシン分解酵素阻害剤の使用。
【請求項８】
不安障害の処置のための製薬学的組成物の製造のためのニューロテンシン分解酵素阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経ペプチド・ニューロテンシンを分解する酵素に対して阻害活性を有する新規な２，３−ジアリール−ピラゾリジン誘導体の１群に関する。
【発明の開示】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
2005527528.tif 000003
【０００４】
［式中、
−Ｓ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）であり、
−Ｓ２は水素もしくはハロゲンであり、
−Ｓ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）であり、
−Ｓ４は水素、ハロゲン、または場合によりヒドロキシ、アルコキシ（１−３Ｃ）、アミノ、アルキル基に１−３Ｃ原子をもつモノ−もしくはジアルキルアミノ、ＳＨもしくはＳ−アルキル（１−３Ｃ）により置換されているアルキル（１−６Ｃ）であり、
−Ｘは窒素もしくは炭素を表し、
−ＹはＸが窒素である場合は窒素もしくは酸素を表すか、またはＹはＸが炭素である場合は窒素であり、
−Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ５は水素、またはＸが炭素もしくは窒素である場合、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ（１−３Ｃ）、スルホニルアルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アルキル基に１−３Ｃ原子をもつモノ−もしくはジアルキルアミノにより置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であるか、あるいはＲ５はＸが炭素である場合、アルコキシ（１−６Ｃ）、ＳＨもしくはＳ−アルキル（１−３Ｃ）を表し、
−Ｒ’５は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ６は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ７は水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）であり、
−Ｒ５およびＲ６は一緒になって、またはＲ’５およびＲ６は一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮもしくはＣＦ３により置換されていてもよい３〜７員の環式基を形成してもよく、そしてＲ５＋Ｒ’５は一緒になって３〜７員環を形成してもよく、そして
−Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は炭素を表すか、またはＺ１は窒素であり、そしてＺ２およびＺ３は炭素であるか、またはＺ１およびＺ３は炭素であり、そしてＺ２は窒素であるか、またはＺ１およびＺ２は炭素であり、そしてＺ３は窒素であり、
−Ａはハロゲン、ＣＦ３、アルキルもしくはアルコキシ（１−３Ｃ）、ＣＮ、ＯＨもしくはＳＨにより置換されていてもよい４〜１０員環からなる（ポリ）シクロアルキル系である］
をもつ化合物およびその塩がニューロテンシン分解酵素阻害活性を有することが見い出された。
【０００５】
より具体的には、本化合物は神経ペプチド・ニューロテンシンを分解する酵素チメット（Ｔｈｉｍｅｔ）オリゴペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１５およびニューロリシン（Ｎｅｕｒｏｌｙｓｉｎｅ）ＥＣ３．４．２４．１６を阻害する。
【０００６】
これらの酵素のニューロテンシン分解活性の阻害によって、内因性ニューロテンシンのレベルが上昇できるので、ニューロテンシンレベルが乱されている疾病の処置において有利な効果を惹起する。
【０００７】
本発明による化合物は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２８０，４２１−４２６およびＥｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０２，２６９−２７６に記述された方法にしたがって試験した場合、上記酵素の阻害において５．０〜８．０（ｐＩＣ５０値）の範囲における活性がある。
【０００８】
本発明による化合物はニューロテンシン媒介伝達の乱れによって惹起される障害および疾病、例えば血圧および胃の排出（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の抹消障害様調節、神経学的障害様パーキンソン病および中枢神経系（ＣＮＳ）障害様の不安、鬱病、精神病および他の精神病障害の処置のために使用することができる。
【０００９】
式（１）をもつ化合物は次に示す４つの方法Ａ，Ｂ，ＣおよびＤの少なくとも１つにしたがって得ることができる。これら４方法の出発化合物は図１に示される構造の１つをもつ置換２，３−ジアリール−ピラゾリジンである：
【００１０】
【化２】
2005527528.tif 000004
【００１１】
式（１）をもつ化合物の一部Ｒ７−Ｙ−Ａは図２に示される基の構造をもつことができる：
【００１２】
【化３】
2005527528.tif 000005
【００１３】
図１の出発ピラゾリジン誘導体は実施例５において説明されるように、スキーム１の方法にしたがって得ることができる：
【００１４】
【化４】
2005527528.tif 000006
【００１５】
方法Ａ：
表Ａに挙げられる化合物は化合物Ａ２３／Ａ２４の合成にしたがって合成することができる。段階ｉの後、２種のジアステレオマーが生成し、これらは段階ｉｉｉが実施された後にカラムクロマトグラフィーによって鏡像異性体として純粋なジアステレオマーＡ２３およびＡ２４に分離できる。スキームＡ．１、参照。
【００１６】
【化５】
2005527528.tif 000007
【００１７】
方法Ｂ：
表Ｂに挙げられる化合物はスキームＢ．１に示される合成にしたがって得ることができる。
【００１８】
【化６】
2005527528.tif 000008
【００１９】
スキームＢ．１の反応段階ｉおよびｉｉはスキームＡ．１、段階ｉおよび段階ｉｉにおいてそれぞれ述べた操作と同一である。
【００２０】
方法Ｃ：
表Ｃに挙げられる化合物はスキームＣ．１に示されるように化合物Ｃ２およびＣ８の合成にしたがって製造することができる：
【００２１】
【化７】
2005527528.tif 000009
【００２２】
方法Ｄ：
表Ｄに挙げられる化合物はスキームＤ．１に示されるように化合物Ｄ１の合成にしたがって得ることができる：
【００２３】
【化８】
2005527528.tif 000010
【００２４】
スキームＤ．１の反応段階ｉおよびｉｉはスキームＣ．１、反応段階ｉｉｉおよびｉｖにそれぞれ述べた操作と同一である。
【００２５】
式（１）をもつ化合物および方法Ａ〜Ｄにしたがう多くの中間体の製造は、ここに次の実施例において詳細に記述される。
【実施例１】
【００２６】
段階ｉ（スキームＡ．１）：
室温および窒素雰囲気下で撹拌した乾燥アセトニトリル５０ｍｌに、ＩＩの４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン２．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）３．８ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物が直接形成した。撹拌を一夜継続した。反応混合液の薄層クロマトグラフィーは２種の可能性のあるジアステレオマーを含有する８−様の２重スポットを示す。沈殿物を濾過によって除去した。濾液にシリカ約２０ｇを添加し、そして真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）。２種のジアステレオマーを含有するカラムの部分を回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。後者の懸濁液を濾過し、残渣をＭｅＯＨで１回以上洗浄した。合わせたＭｅＯＨ画分を真空濃縮し、そして得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、この後、それをＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去し、真空蒸発によって溶媒を除去して、粗生成物約５ｇ（８０％）を単離した。
【００２７】
段階ｉｉ（スキームＡ．１）：
撹拌しつつ、段階ｉから得られる５ｇ（約１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ  ７０／２５／５からなる溶液１００ｍｌに溶解した。撹拌を２時間継続した。続いて、反応混合液を真空濃縮し、得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取した。後者の溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）溶液で処理し、そして水およびブラインで洗浄し、そして最後にＭｇＳＯ４で乾燥した。
濾過によって乾燥剤を、そして真空蒸発によって溶媒を除去した後、粗アミン４ｇ（約１００％）を単離した。
【００２８】
段階ｉｉｉ（スキームＡ．１）：
室温および窒素雰囲気下で段階ｉｉの粗アミン０．５０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらアセトニトリル１０ｍｌに懸濁した。続いて、２−アダマンチルイソシアネート０．２６ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間継続した。反応混合液にシリカ約２ｇを添加し、そして真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／１）。ジアステレオマーを含有するカラムの部分を別々に回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。得られる２種の懸濁液を別々に濾過し、２種の残渣の各々をＭｅＯＨで１回洗浄した。各ジアステレオマーについて、対応するＭｅＯＨ画分を合わせ、そして真空濃縮した後、各残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、この後２種の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を除去し、真空で溶媒を除去した後、各々１種のジアステレオマーを含有する２種の固体：Ａ２３  ０．１６ｇ（２１％）、融点１４０〜３℃、およびＡ２４  ０．２２ｇ（２９％）、融点１４５〜８℃を得た。
【００２９】
註：
化合物Ａ１２は鏡像異性体として純粋に製造した。段階ｉｉ（スキームＡ．１）の後の中間体をその鏡像異性体に分離し、その後、段階ｉｉｉ（スキームＡ．２）を実施した。Ａ１２の（＋）−鏡像異性体はユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）であった。
【００３０】
【化９】
2005527528.tif 000011
【００３１】
段階ｉｉ（スキームＡ．１）後の中間体の鏡像異性体への分離はＣｈｉｒａｌｃｅｌＣＤカラム（２５×５ｃｍ２，２０μ，溶出液：ヘキサン／エタノール  ４／１）を用いることによって実施した。
【００３２】
表Ａの化合物を同じ方式で製造した：
【００３３】
【表１】
2005527528.tif 000012
【実施例２】
【００３４】
段階ｉｉｉ（スキームＢ．１）：
トリホスゲン０．２０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。この混合液にピラゾリジン誘導体０．７０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン０．４２ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間内に添加した。反応混合液を連続して撹拌した。続いて、乾燥ジクロロメタン５ｍｌ中メチル−２−アダマンチルアミン０．３３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン０．４２ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５分内に反応混合液に添加した。反応混合液を一夜反応させた後、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル中に採り、この溶液をそれぞれ５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで処理した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を真空蒸発してオイルを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）にかけた。生成物を含有するフラクションを回収し、続いて溶媒を真空除去してオイルを得て、これをジイソプロピルエーテル中で撹拌しながら結晶化した。濾過および風乾により固体Ｂ２の０．６９ｇ（６４％）を得た（ｍ．ｐ．：１８４〜６℃）。
【００３５】
註：適用したメチル−２−アダマンチルアミンは、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用しながら２−アダマンタノンおよびメチルアミン塩酸塩から出発する標準の還元的アミノ化操作によって容易に製造することができる。
【００３６】
表Ｂの化合物を同じ方式で製造した：
【００３７】
【表２】
2005527528.tif 000013
【実施例３】
【００３８】
段階ｉ（スキームＣ．１）：
無水コハク酸１６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテルに溶解した。続いて、ジエチルエーテルに溶解したＩＩの４４ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を撹拌無水コハク酸溶液に滴下した。添加が終結した後、反応混合液を還流温度にして、これを一夜継続した。沈殿が生成し、これを濾過し、残渣をジエチルエーテルで２回洗浄した。風乾により所望の中間体４５．６ｇ（７５％）を得た。
【００３９】
段階ｉｉ（スキームＣ．１）：
窒素雰囲気下で、段階ｉの中間体４．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン７．９ｇ（６１ｍｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌに溶解し、得られる撹拌溶液を４℃にもたらす。続いて、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンズトリアゾール０．９０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム４．２０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−アミノ−アダマンタン２．１９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加し、これを１時間室温において反応させた。
反応混合液にシリカ約４ｇを添加し、そして真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／１）。生成物を含有するカラムの部分を回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。得られる懸濁液を濾過し、残渣をＭｅＯＨで１回洗浄した。ＭｅＯＨ画分を合わせ、そして真空濃縮し、この後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、そして得られる溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を除去し、真空で溶媒を除去した後、固体を得た：Ｃ２  ２．０ｇ（３２％）、融点１９２〜５℃。
【００４０】
段階ｉｉｉ（スキームＣ．１）：
撹拌しつつ窒素雰囲気下で、無水コハク酸６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）をトルエン３５ｍｌ中に懸濁した。続いて、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド２．０７ｇ（１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．７３ｇ（６ｍｍｏｌ）、乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール１３．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８２ｇ（１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還流温度にもたらし、そして一夜反応させた。反応混合液を冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加した。得られる溶液をそれぞれ１０％クエン酸（水溶液）およびブラインで処理し、この後、有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤と真空蒸発による溶媒の除去によって褐色オイルを生成した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化で所望のモノエステル４．４ｇ（４２％）を得た。
【００４１】
段階ｉｖ（スキームＣ．１）：
この反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０００）ｐ１３６９−７１に記載の操作にしたがって実施した。コハク酸のモノｔｅｒｔ．ブチルエステルを−７８℃においてテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドおよびヨウ化メチルによる反応によって２位においてメチル化した。２−メチル−コハク酸モノｔｅｒｔ．ブチルエステルの単離収率は６０％であった。
【００４２】
段階ｖ（スキームＣ．１）：
撹拌しつつ、２−メチル−コハク酸モノｔｅｒｔ．ブチルエステル（段階ｉｖ）１．８ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４５ｍｌに溶解し、その後この溶液を４℃にもたらした。後者の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンズトリアゾール０．９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム４．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。続いてのＩＩＩ  ４．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の添加では温度の上昇はなく、反応を室温において一夜進行させた。反応混合液にシリカゲル（ＳｉＯ２）約３ｇを添加し、その後それを真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／４）。生成物を含有するカラムの部分を回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。後者の懸濁液を濾過し、残渣をＭｅＯＨで１回以上洗浄した。合わせたＭｅＯＨ画分を真空濃縮し、そして得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過による乾燥剤の除去と真空蒸発による溶媒の除去により、所望の中間体３ｇ（６６％）を単離した。
【００４３】
段階ｖｉ（スキームＣ．１）：
段階ｖの中間体のｔｅｒｔ．ブチルエステルの加水分解を次のように実施した；ｔｅｒｔ．ブチルエステル３ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解し、その後トリフルオロ酢酸１０ｍｌを滴下した。反応が終結した２時間後、反応混合液を真空濃縮し、その後少量のジエチルエーテルに溶解した残渣を、短いカラム（乾燥ＳｉＯ２）の上部に載せ、そしてジエチルエーテルで溶出した。生成物を含有する溶出液を真空濃縮し、残渣を石油エーテル中で一夜撹拌した。結晶を濾取し、風乾後所望の中間体２．１ｇ（８０％）を得た。
【００４４】
段階ｖｉｉ（スキームＣ．１）：
窒素雰囲気下で、段階ｖｉの中間体２．１７ｇ（５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４．７ｍｌ（２７ｍｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解し、得られる撹拌溶液を４℃にもたらした。続いて、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンズトリアゾール０．４２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム１．８５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−アミノ−アダマンタン１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加し、これを室温において１時間反応させた。
反応混合液にシリカ約４ｇを添加し、そして真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／２）。ジアステレオマーラセミ化合物を含有するカラムの部分を別々に回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。得られる２種の懸濁液を別々に濾過し、２種の残渣の各々をＭｅＯＨで１回洗浄した。各ジアステレオマーラセミ化合物について、対応するＭｅＯＨ画分を合わせ、そして真空濃縮し、その後各残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、その後２種の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤の除去と真空での溶媒の除去により、各々可能性のあるジアステレオマーラセミ化合物の１つを含有する２種の固体を得た：Ｃ８  １．０８ｇ（３７％）、活性ラセミ化合物、融点２３８〜４０℃、および他方  １．０９ｇ（３７％）、製薬学的に不活性なラセミ化合物（３７％）、融点１２５〜３０℃。（表Ｃには未記載）。
【００４５】
表Ｃの化合物を類似の方式で得た：
【００４６】
【表３】
2005527528.tif 000014
【実施例４】
【００４７】
段階ｉｉｉ（スキームＤ．１）：
窒素雰囲気下で、段階ｉｉの中間体０．９２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４．４ｍｌ（２５ｍｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍｌに溶解し、得られる撹拌溶液を４℃にもたらした。続いて、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンズトリアゾール０．４５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム２．１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−アミノ−アダマンタン１．０８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加し、これを室温において一夜反応させた。この反応混合液を次の段階ｉｖのために使用した。
【００４８】
段階ｉｖ（スキームＤ．１）：
段階ｉｉｉの撹拌反応混合液に乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４５ｍｌを添加し、そしてトリフルオロ酢酸１１ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）を同様に添加した。撹拌を２４時間継続した。反応混合液を真空濃縮した後、少量のジエチルエーテルに溶解した残渣を、短いカラム（乾燥ＳｉＯ２）の上部に載せ、そしてジエチルエーテルで溶出した。生成物を含有する溶出液を真空濃縮して所望の酸中間体０．８７ｇ（６７％，２段階）を得た。
【００４９】
段階ｖ（スキームＤ．１）：
撹拌しつつ、メチル−コハク酸モノアミド（段階ｉｖ）０．８７ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍｌに溶解し、その後この溶液を４℃にもたらした。後者の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンズトリアゾール０．３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム１．４０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。続いてのＩＩ  １．３３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の添加では温度の上昇はなく、反応を室温において一夜進行させた。反応混合液にシリカゲル（ＳｉＯ２）約３ｇを添加し、その後それを真空濃縮した。得られる粉末を乾燥カラム（ＳｉＯ２）の上部に載せ、この後溶出を実施した（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／１）。
ジアステレオマーラセミ化合物を含有するカラムの部分を別々に回収し、そしてＭｅＯＨ中に入れた。得られる２種の懸濁液を別々に濾過し、２種の残渣の各々をＭｅＯＨで１回洗浄した。各ジアステレオマーラセミ化合物について、対応するＭｅＯＨ画分を合わせ、そして真空濃縮し、その後各残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取した後２種の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤の除去と真空での溶媒の除去後、各々、可能性のあるジアステレオマーラセミ化合物の１つを含有する２種の固体を得た：不活性なラセミ化合物（表Ｄには未記載）０．３１ｇ（１８％）、融解挙動：９０〜５℃で融解、１３０℃で固化、１６０〜５℃で再融解、および活性なラセミ化合物Ｄ１  ０．４０ｇ（２３％）、融解挙動：８０〜２℃で融解、１００℃で固化、１２５〜８℃で再融解。
【００５０】
表Ｄに示した化合物は類似の方法で製造した：
【００５１】
【表４】
2005527528.tif 000015
【実施例５】
【００５２】
先の実施例１〜４において出発材料として使用した２，３−ジアリール−ピラゾリジンＩ〜Ｘは次のように製造した：
段階ｉ（スキーム１）：
酢酸１６．９ｍｌおよび水２．３ｍｌの混合液を冷却（氷／水）した後、濃硫酸６．８ｍｌを注意して添加した。冷却溶液に、激しく撹拌しつつ窒素雰囲気下で、２−フルオロフェニルヒドラジン１３．３ｇ（８２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。後者の溶液に、２−フルオロスチレン１０．０ｇ（８２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２．４６ｇ（８２ｍｍｏｌ）からなる混合液を温度を２５℃以下に維持しながら少しずつ添加した。反応は若干の時間続いて（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ）もよい。激しい撹拌を一夜継続した。冷却しつつ水５０ｍｌを添加し、その後ジエチルエーテル（２ｘ）による抽出を実施した。残っている水性画分を５０％ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、続いてジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。後者のエーテル性画分を水（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、そして最後にＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤の濾過および真空下での溶媒の除去により、粗シロップ状オイル１６ｇ（７５％）を生成した。オイルは精製せず、そしてピロリジン核の酸化を防ぐために−２０℃で窒素雰囲気下に保存しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図２】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図３】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図４】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図５】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図６】化合物のＮＭＲスペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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