(57)【要約】【課題】ブロックコポリマーナノ粒子の調製方法【解決手段】ブロックコポリマーナノ粒子の調製方法が開示される。この方法は、ブロックコポリマーナノ粒子が、キャリヤー媒体中の架橋性ブロックコポリマーの溶液から直接生成される一段階調製である。このように形成されたブロックコポリマーナノ粒子は、少なくとも１つの架橋ポリマー相を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数ブロックコポリマーナノ粒子の調製方法であって、
（ａ）架橋性ブロックコポリマーをキャリヤー媒体中に溶解することによって溶液を形成する工程；
（ｂ）少なくとも１つの架橋剤と当該溶液とを組合わせる工程；
（ｅ）当該架橋剤と当該架橋性ブロックコポリマーとを反応させる工程；および
（ｆ）任意に、当該ブロックコポリマーナノ粒子を単離する工程
を含む方法であって、
（ｉ）当該架橋性ブロックコポリマーが、少なくとも１つの架橋性ブロックと、少なくとも１つの非架橋性ブロックとを含み；そして
（ｉｉ）当該架橋性ブロックが、少なくとも１つの架橋性基、または架橋性基を生成する様に改変できる少なくとも１つの基を有する
方法。
【請求項２】
当該溶液中に存在する当該架橋剤の量が、化学量論的量の０．０５〜１０倍であり、ここで当該化学量論的量は、当該溶液中に存在する当該架橋性ブロックコポリマーのすべての架橋性ブロックの中に存在する当該架橋性基の総数に等しい、架橋性基の総数を有する当該架橋剤の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該架橋性ブロックコポリマーが、当該溶液の重量を基準にして０．１〜３０重量％の濃度で当該キャリヤー媒体中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
当該ブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズが、０．００５ミクロン〜０．２００ミクロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
当該架橋性ブロックの重合度が、２〜１，０００である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
当該非架橋性ブロックの重合度が、２〜２，０００である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
当該架橋性ブロックコポリマーが、２つまたは３つのブロックを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
当該架橋性ブロック対当該非架橋性ブロックの比が、１：１０〜５：１であり、当該比が、当該架橋性ブロックの重合度を当該非架橋性ブロックの重合度で割ることによって計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに下記工程：
成分を添加する工程；および
当該成分を当該ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程
を含み、
ここで当該成分が、製薬的活性剤、化粧品、香料、風味料、キャリヤー溶媒、希釈剤、殺虫剤、除草剤、肥料、抗微生物剤、着色料、臭気吸収剤、脂肪吸収剤、毒素吸収剤、ＵＶ−吸収剤、液晶、電気的活性剤、光学的活性剤、およびこれらの組合わせからなる群から選択される成分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに下記工程：
当該ブロックポリマーナノ粒子中に組込むのに適した１以上の反応体を添加する工程；
当該反応体を当該ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程；および
当該反応体を当該ブロックポリマーナノ粒子中で反応させる工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００２年２月５日に出願された、中国特許出願番号第０２１１０７７５．０号からの優先権を有する。
【０００２】
本発明は、架橋ポリマー相を有するブロックコポリマーナノ粒子の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブロックコポリマーナノ粒子は、新規の型の多機能ナノ材料である。小さい分子ミセルと比較して、ブロックコポリマーナノ粒子はより安定であり、より高いキャリヤー能力を有し、構造設計においてより柔軟性がある。ブロックコポリマーナノ粒子（「ＢＣＰＮＰ」）は、生物学、医学、化学および化学工学、特殊材料、および多くのその他の高度先端技術分野において、多くの重要な用途を有しうる。生物学および製薬分野において、ブロックコポリマーナノ粒子から作製されたキャリヤーは、薬品配合および制御放出に用いることができる。ＢＣＰＮＰは、コア−シェル構造を有しうるので、活性成分を運び、その放出を制御するという必要条件は、コアの構造および組成の設計によって満たすことができ、同時にこの系の生体への適合性の必要条件は、シェルの設計によって満たすことができる。この点に関して、ブロックコポリマーナノ粒子の特性は、ポリマーカプセル化によって作製されたキャリヤーおよび制御放出系のものよりも優れている。化学および化学工学の分野において、ＢＣＰＮＰから作製されたテンプレートは、ナノ材料のサイズおよび形状を制御するために用いることができる。ブロックコポリマーナノ粒子はまた、ポリマーの制御合成、触媒反応、および高性能触媒系の調製のための密閉反応容器としても用いることができる。特殊材料の分野において、ＢＣＰＮＰは、光電子機能性材料を運ぶ（ｃａｒｒｙ）ために用いることができる。
【０００４】
多大な努力、例えば労働力および資金の両方、がブロックコポリマーナノ粒子に対して向けられた研究に投入され、傾向としてこの努力が増大しつづけていることを示している。しかしながらこれまで、ＢＣＰＮＰまたは関連製品の商業的規模の生産に関する報告はなかった。商業生産を非現実的にする２つの理由がある。１つの理由は、現在の方法では、ＢＣＰＮＰ調製の第一工程の間に発生させる必要があるミセルの安定性に関する問題である。ブロックコポリマーナノ粒子の多くの調製方法があり、最も一般的な方法は、選択的溶媒中のブロックコポリマーの２つのブロック間の溶解性の差に基づいてミセルが形成される手順を含む。このような手順において、ミセルの形成は、溶媒系の組成および温度によって制約されている。このような感受性によって、広い範囲の適用用件に合わせることが難しくなるか、または不可能になる。第二の理由は、ミセル系において可能な濃度が極度に低く、経済的実現性を妨げていることである。現存方法によって生成されたブロックコポリマーナノ粒子の濃度は典型的に、０．０１％〜０．１％であるか、またはそれ以下でさえある。不安定性および低濃度の問題を解決するために、多くの努力がなされている。米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号が、このような研究の代表的なものである。調製手順は、次のような２つの連続工程を含む。すなわちこれらの工程において、ブロックコポリマーのミセル化は、選択的溶媒中で生じ、ついでブロックコポリマーナノ粒子は、これらのミセルのシェルまたはコアのどちらかの架橋によって粒子として安定化される。これらの方法によって製造された、結果として生じたブロックコポリマーナノ粒子の濃度は、依然として低い（１ｍｇ／ｍｌよりも低く、時には１０ｍｇ／ｍｌの高さのこともある）。濃度の問題は、まだ十分に解決されていない。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは驚くべきことに、高濃度でのブロックコポリマーナノ粒子の単純で比較的低コストの調製方法を見出した。この調製方法は、ＢＣＰＮＰ形成に先立つミセル発生工程の必要性を回避する。その代わり、これらのブロックコポリマーナノ粒子は、少なくとも１つのブロックが架橋性ブロックであるブロックコポリマーから直接形成され、架橋性ブロック用架橋剤の添加によって溶媒中に溶解され、溶媒中に分散されたブロックコポリマーナノ粒子の形成を誘発する。したがって、安定で十分に制御された構造および制御されたサイズを有するＢＣＰＮＰが生成される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様は、複数ブロックコポリマーナノ粒子の調製方法であって、
（ａ）架橋性ブロックコポリマーをキャリヤー媒体中に溶解することによって溶液を形成する工程；
（ｂ）少なくとも１つの架橋剤と前記溶液とを組合わせる工程；
（ｃ）前記架橋剤と前記架橋性ブロックコポリマーとを反応させる工程；および
（ｄ）任意に、前記ブロックコポリマーナノ粒子を単離する工程
を含む方法であって、
（ｉ）前記架橋性ブロックコポリマーが、少なくとも１つの架橋性ブロックと、少なくとも１つの非架橋性ブロックとを含み；そして
（ｉｉ）前記架橋性ブロックが、少なくとも１つの架橋性基、または架橋性基を生成する様に改変できる少なくとも１つの基を有する
方法に関する。
【０００８】
本発明の第二の態様は、さらに下記工程：
成分を添加する工程；および
前記成分を前記ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程
を含む本発明の第一態様の方法であって、
前記成分が、製薬的活性剤、化粧品、香料、風味料、キャリヤー溶媒、希釈剤、殺虫剤、除草剤、肥料、抗微生物剤、着色料、臭気吸収剤、脂肪吸収剤、毒素吸収剤、ＵＶ−吸収剤、液晶、電気的活性剤、光学的活性剤、およびこれらの組合わせからなる群から選択される成分である、方法である。
【０００９】
本発明の第三の態様は、さらに下記工程：
前記ブロックポリマーナノ粒子中に組込むのに適した１以上の反応体を添加する工程；
前記反応体を前記ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程；および
前記反応体を前記ブロックポリマーナノ粒子中で反応させる工程
を含む、本発明の第一態様の方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
「（メタ）アクリル」という用語は、「アクリル」および「メタクリル」の両方のことを言う。例えば「メチル（メタ）アクリレート」は、「メチルアクリレート」および「メチルメタクリレート」の両方のことを言う。
「架橋性ブロックコポリマー」とは、少なくとも１つの「架橋性ブロック」および少なくとも１つの非架橋性ブロックを有するブロックコポリマーである。
【００１１】
「架橋性ブロック」とは、少なくとも１つの「架橋性基」を有するポリマー鎖である。
【００１２】
「架橋性基」とは、本発明の「架橋剤」と化学的に反応性であり、化学結合を形成する任意の官能基である。
【００１３】
「架橋剤」とは、「架橋性ブロックコポリマー」の溶液に添加された場合に、架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロック上に存在する「架橋性基」と反応しうる任意の作用物質である。
【００１４】
「キャリヤー媒体」とは、架橋性ブロックコポリマーを溶解し；架橋剤を架橋性基まで拡散させることができるか、または輸送することができ；有意な程度まで架橋剤と反応せず；有意な程度まで架橋性ブロックコポリマーと反応せず；架橋した場合に、結果として生じた「ブロックコポリマーナノ粒子」がその中に安定な分散液を形成することができる、任意の物質または物質の混和可能である組合わせ（例えば溶媒または溶媒の組合わせ）である。下記のＶａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ方法の考察を参照されたい。
【００１５】
「ブロックコポリマーナノ粒子」（「ＢＣＰＮＰ」）は、「架橋剤」でブロックを架橋することによって、架橋性ブロックコポリマーから形成されたあらゆるポリマーナノ粒子であり、この場合、このように形成されたポリマーナノ粒子は、典型的に０．００５ミクロン〜０．２００ミクロン、好ましくは０．００５〜０．１００、より好ましくは０．０１０〜０．０５０、最も好ましくは０．０２０ミクロン〜０．４０ミクロンの平均粒子サイズｄｚを有する。本明細書において用いられている範囲はすべて、両端の数字を含み、組合わせ可能である。
【００１６】
分子量。合成ポリマーは多くの場合、分子量が様々な鎖の混合物である。すなわち、「分子量分布」があり、これは「ＭＷＤ」と省略される。ホモポリマーの場合、この分布の構成は、これらが含んでいるモノマー単位の数が異なる。ポリマー鎖の分布を記載するこの方法はまた、コポリマーについても拡張される。分子量の分布があるとすれば、ある与えられたサンプルの分子量の最も完全な特性決定は、分子量分布全体の決定である。この特性決定は、この分布のメンバーを分離し、ついで存在する各々の量を定量化することによって得られる。この分布がひとたび入手されたら、ポリマーの分子量を特性決定するためにこれから算出することができる、いくつかの総括統計学的値またはモーメントがある。
【００１７】
分布の２つの最も一般的なモーメントは、「重量平均分子量」、すなわち「Ｍｗ」、および「数平均分子量」、すなわち「Ｍｎ」である。これらは次のように規定される：
Ｍｗ＝Σ（ＷｉＭｉ）／ΣＷｉ＝Σ（ＮｉＭｉ２）／ΣＮｉＭｉ
Ｍｎ＝ΣＷｉ／Σ（Ｗｉ／Ｍｉ）＝Σ（ＮｉＭｉ）／ΣＮｉ
ＭＷＤ＝Ｍｗ／Ｍｎ
式中：  
Ｍｉ＝分布のｉ番目の成分のモル質量
Ｗｉ＝分布のｉ番目の成分の重量
Ｎｉ＝ｉ番目の成分の鎖の数
である。
合計は、分布中のすべての成分にわたるものである。ＭＷＤは、本明細書において、分子量の分布を示すために用いられるが、重合度は、ポリマーブロックを含むポリマー鎖の長さを特性決定するために用いられる。「重合度」は、重合後、ある与えられたポリマー鎖またはブロック中に重合モノマー単位として含まれているモノマー単位の数である。
【００１８】
「粒子サイズ」は、粒子の直径である。これらの例についての「平均粒子サイズ」は、ｚ平均粒子サイズであり、これは、
ｄｚ＝Σ（ＮｉＭｉ３）／ΣＮｉＭｉ２
として規定され、当該技術分野においてよく知られている動的光散乱（ＤＬＳ）測定によって決定される。同様にＤＬＳ測定から計算された「粒子サイズ分布」（「ＰＳＤ」）の多分散性指数は、流体力学的半径分布の曲線の相対線幅（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｅ  ｗｉｄｔｈ）として規定されたμ２／＜Γ＞２である。この定義は、小さい値がより狭い分布を示すものであり、広く受入れられてきた。μ２／＜Γ＞２についての値は、０．８超であってもよい。しかしながら０．０１〜０．８の値が好ましい。より好ましくは０．０３〜０．４０の値であり、最も好ましくは０．０３〜０．２０の値である。
【００１９】
ポリマー、ポリマーブロック、または低分子量物質（例えば溶媒）、および別の成分（例えば別のポリマー、または低分子量物質、例えば溶媒）が混和可能であるかどうかの評価は、Ｄ．Ｗ．Ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎの「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、第三版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１８９〜２２５ページ、１９９０年に記載されている、よく知られた方法にしたがって行なうことができる。例えばＶａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎは、１つの物質についての総溶解性パラメーター（δｔ）を次の式によって規定している：
δｔ２＝δｄ２＋δｐ２＋δｈ２
式中、δｄ、δｐ、およびδｈは、それぞれ溶解性パラメーターの分散、極性、および水素結合成分である。δｄ、δｐ、およびδｈについての値は、多くの溶媒、ポリマー、およびポリマーセグメントに対して決定され、Ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎのグループ寄与方法（ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて評価することができる。例えばある与えられた組成を有するブロックが、特定の溶媒と混和可能であるかどうかを評価するために、ポリマーブロックについてのδｔ２を計算し、溶媒についてのδｔ２を計算する。典型的にこれらの２つの差Δδｔ２が２５超である（すなわちΔδｔ＞５）ならば、その場合にはこのポリマーとこの溶媒とは混和可能ではない。逆にΔδｔ２が２５またはそれ以下である（すなわちΔδｔが５またはそれ以下である）ならば、このポリマーブロックとこの溶媒とは混和可能である。当然ながら、この計算は概算であり、したがってΔδｔ２についての値２５は、混和性についてのおよそ区切りの点である。これらの計算は、ある特定の溶媒が、特定のポリマーまたはブロックコポリマーを溶解するかどうかを決定するのに有用である。ポリマー／ポリマー相互作用が考察される場合、２つのポリマーは、ポリマー−溶媒相互作用の場合よりもより低いΔδｔの値で非混和性になる。どちらかのポリマーまたは両方のポリマーの鎖長が増加するにつれて、混和性を示す必要なΔδｔ値の最大値は、例えば、３またはそれ以下の値まで低下し、これは、少なくとも部分的には、ポリマー鎖の長さが大きくなるにつれて、可能な自由度の数の減少によるものである。混和性を示す区切り値Δδｔは、これらのポリマーの１つが架橋される（高い分子量および成長しつつある網状構造への鎖セグメントの接着点の数の増加の両方による、鎖運動の自由度の損失の極端な例）場合、さらに例えば２またはそれ以下までも低下する。当然ながら、各々のポリマーが、ポリマーペアの他方のメンバーの官能基に対して引力を有する官能基を有するポリマーペアが存在する。このような場合、このペアの２つのポリマーは、３超のΔδｔの計算値において混和性になりうる。
【００２０】
したがって本発明の架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロックが架橋された場合、その結果として生じる架橋ポリマー網状構造は、分離する傾向があり、架橋性ブロックコポリマー中に当初存在し、ＢＣＰＮＰ中に保持される「非架橋性ブロック」を含む少なくとも１つのほかの相とは別個の架橋ポリマー相を形成する。このような分離が発生する程度は、Δδｔの値および架橋度に応じる。
【００２１】
ブロックコポリマーナノ粒子は、単一相、二相、または多相を含むことができ、これは上に列挙されている考察事項によって決定される。多相が存在する場合、これらの相は、ＢＣＰＮＰ中にコア／シェル形態として存在することができ、この形態において、シェルは、均一、連続的、および不浸透性；均一、連続的、および浸透性；単一座（例えばシェル中の単一ホール）において不連続性；２以上の座（例えばシェル中の多孔）において不連続性である。コア／シェル形態を有する２以上の相が存在する場合、好ましい実施態様は、中心コアの周りの複数同心シェルである。本発明の他の実施態様において、同じ組成を有する複相（例えば架橋ポリマー相）が、第二相の中に存在する。ＢＣＰＮＰの形状は、例えば球形、楕円形（例えば偏球または幅広）、または円柱状、あるいは動的および熱力学的考察によって決定されるその他の任意の形状であってもよい。ＢＣＰＮＰが非球形である場合、これのアスペクト比、すなわち最長軸対最短軸の比は、典型的に１〜１０、好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３、最も好ましくは１〜２である。特に好ましいＢＣＰＮＰはコア−シェル形態を有するＢＣＰＮＰであり、コアが架橋されており、すなわち架橋性ブロックの架橋によって誘導されたものであり、シェルが非架橋性ブロックを含み、この場合、シェルは、キャリヤー媒体中に分散されたＢＣＰＮＰに安定性を与える。これらのコア−シェル構造を有するＢＣＰＮＰの形成は、架橋性ブロックコポリマーの非架橋性ブロックをキャリヤー媒体と混和性となるように選択し、架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロックをキャリヤー媒体と、非架橋性ブロックよりも混和性が低くなるように選択することによって有利に達成しうる。このような条件下で架橋する間にＢＣＰＮＰの形成が促進され、この場合、ＢＣＰＮＰは架橋コアを有し、ＢＣＰＮＰは、非架橋混和性シェルによってキャリヤー媒体中に分散された形態で安定化される。キャリヤー媒体（例えばＤＭＦ）と混和可能であるように計算された非架橋ブロックは、ＢＣＰＮＰの安定化を与えるシェルとして特に有用であろう。しかしながら、架橋性ブロックが、非架橋性ブロックよりもキャリヤー媒体中に混和性が低くなるようにすることは必要条件ではないことを認識すべきである。その理由は、架橋に際して、架橋性ブロックは、架橋ポリマー相の一部となり、これは、キャリヤー媒体中のその溶解性を大幅に減少させる効果を有するためである（上記Ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ参照）。
【００２２】
本発明のＢＣＰＮＰの平均粒子サイズｄｚは典型的に、０．００５ミクロン〜０．２００ミクロン、好ましくは０．００５〜０．１００、より好ましくは０．０１０〜０．０５０、最も好ましくは０．０２０ミクロン〜０．４０ミクロンである。複数のＢＣＰＮＰのＰＳＤの多分散性指数は、ＤＬＳによって特性決定された場合、好ましくは０．０１〜０．８０、より好ましくは０．０３〜０．４０、最も好ましくは０．０３μ２／＜Γ＞２〜０．２０μ２／＜Γ＞２である。
【００２３】
本発明において有用なキャリヤー媒体は、上に記載されている。この記載に合うあらゆる物質が本発明において有用であろう。特に有用な物質の非網羅的リストとしては、次の溶媒：クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘキサン、ヘプタン、およびこれらの混和性ブレンドが挙げられる。
【００２４】
この発明は、ブロックコポリマーナノ粒子の一工程における単純な製造方法を利用している。本発明の方法は、架橋性ブロックコポリマーミセル化工程を排除するので、高濃度でのブロックコポリマーナノ粒子が直接製造され、ミセル形成工程の必要性が排除され、過剰量の溶媒を使用する必要性が排除される。本発明のＢＣＰＮＰは、架橋性ブロックコポリマーを適切なキャリヤー媒体中に溶解することによって形成される。架橋剤が添加され、これは架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロックと反応し、その結果として、非架橋性ブロックによってキャリヤー媒体中に安定化されたＢＣＰＮＰの形成を生じる。架橋反応の反応温度は典型的に、キャリヤー媒体、架橋剤、架橋性ブロックコポリマー、ＢＣＰＮＰ生成物、および架橋速度の特性に応じて、−２５℃〜２５０℃とすることができる。好ましくはこの反応温度は、０〜１５０℃、より好ましくは２０〜１２５℃、最も好ましくは２５〜１００℃である。反応速度に応じて、架橋およびＢＣＰＮＰ形成のための反応時間は典型的に１０秒〜２週間、好ましくは１分〜２週間、より好ましくは１５分〜１週間、最も好ましくは３０分〜１２時間である。非架橋性ブロックは、ひとたび形成されたＢＣＰＮＰをほかのＢＣＰＮＰから保護し、したがってバルク架橋が除去されるか、または大幅に減少される。その結果、架橋性ブロックコポリマーの濃度は、架橋に先立つ一工程での架橋性ブロックコポリマーミセル形成工程を必要とするプロセスを用いて達成しうる濃度よりもはるかに高ものでありうる。このような手順において、０．０１重量パーセント未満の中間体および最終生成物の濃度が一般的である。これに対して、このようなミセル形成工程を排除する本発明は、総溶液の重量を基準にして、典型的に０．１重量％〜３０重量％、好ましくは１重量％超〜３０重量％、より好ましくは総溶液の重量を基準にして２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１０重量％の、キャリヤー媒体中の架橋性ブロックコポリマー濃度を用いる。典型的に架橋工程において形成されたＢＣＰＮＰの濃度は、総溶液の重量を基準にして０．１重量％〜３０重量％、好ましくは総溶液の重量を基準にして１重量％超〜３０重量％、より好ましくは２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１０重量％である。本発明において有用なブロックコポリマーおよび架橋剤は、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。
【００２５】
架橋性ブロックコポリマーの「重合度」（「ＤＰ」）は、好ましくは４〜３，０００、より好ましくは１２〜１，２００である。架橋性ブロックのＤＰは、好ましくは２〜１，０００、より好ましくは２〜２００、最も好ましくは４〜１００である。非架橋性ブロックのＤＰは好ましくは２〜２，０００、より好ましくは５〜１，０００、最も好ましくは１０〜２００である。
【００２６】
本発明において有用な架橋剤の量は典型的に、化学量論的量の０．０１〜５０倍、好ましくは０．０５〜１０倍、より好ましくは０．１〜５倍、最も好ましくは０．２〜２倍である。ある与えられた反応系において、架橋剤の化学量論的量は、反応系中に存在する架橋性ブロックコポリマーのすべての架橋性ブロックに存在する架橋性基の総数に等しい架橋基の総数を有する架橋剤の量をいう。本発明のあるいくつかの実施態様において、極端に低い量、または極端に高い量の架橋剤の使用が指示されてもよい。例えば架橋性ブロックの「重合度」（「ＤＰ」）が１，０００超であるならば、架橋剤の量は、０．０５未満とすることができ、または非架橋性ブロックのＤＰが１，０００超であり、非架橋性ブロックのＤＰと架橋性ブロックのＤＰとの間の比が２０：１よりも大きいならば、架橋剤の量は、化学量論的量の１０倍よりもはるかに大きくすることができる。多すぎる架橋剤は材料を浪費し、少なすぎる架橋剤は、結果として分離した架橋相（例えば架橋コア）の形成に対して悪影響を生じるであろう。
【００２７】
本発明の架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロックは、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。架橋性ブロックが構成されるポリマーの非網羅的なリストとしては、置換または非置換の以下のホモポリマーおよびコポリマー：４−ビニルピリジン、２−ビニルピリジン、４−ピリジル置換アルキル（メタ）アクリレート、２−ピリジル置換アルキル（メタ）アクリレート、４−ピリジル置換アリール（メタ）アクリレート、２−ピリジル置換アリール（メタ）アクリレート、ポリグリシン、ポリリジン、ピリジルジチオプロプリオニル基で一部置換されたポリリジン；および例えばカルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、エポキシ基、アセトアセトキシ基、またはこれらの組合わせを有するその他のモノマーが挙げられる。
【００２８】
本発明の架橋性ブロックは、重合されブロックを形成する１以上のモノマー上に存在する架橋性基に由来することができ、またはブロックに結合した架橋性基を生じる任意の適切な改変手段によって形成することができる。例えばブロックがポリ（スチレン）である場合、このポリ（スチレン）ブロックは、クロロメチル化によって化学修飾され、架橋性になりうる。ついでその後の架橋は、ジアミン化合物との反応によって達成することができる。ブロックのその後の官能化が、フリーラジカル重合が可能な二重結合を生成する場合、またはこのような二重結合が既に架橋性基として存在する場合、架橋反応は、開始剤の添加、または加熱、または感光剤の添加後のＵＶ光への暴露によって開始させることができる。例えば炭素二重結合は、重合用開始剤の添加前に、フリーデル−クラフツ反応によってポリ（スチレン）ブロックに導入することができる。架橋性基、例えばシンナメートは、光開始に特に有用である。二重結合を含むブロックコポリマーを溶媒中に溶解した後、実際の系に応じて、系を熱で処理するか、もしくは開始剤の添加後に熱で処理し、またはＵＶ光へ暴露するか、もしくは感光剤の添加後にＵＶ光へ暴露することによって、結果として二重結合を有するブロックの架橋反応を同様に生じうる。適切な攪拌を用いて、ブロックコポリマーナノ粒子を形成することができる。
【００２９】
本発明において有用な開始剤は、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。
【００３０】
本発明の非架橋性ブロックは、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。好ましい非架橋性ブロックとしては、置換または非置換形態における、ポリ（スチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ［アルキル（メタ）アクリレート］、ポリ［アリール（メタ）アクリレート］、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクタム、ポリシロキサン、ポリプロピレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、その他のポリオレフィン、ポリ（オレフィン／（メタ）アクリレート）類、およびこれらの組合わせが挙げられる。
【００３１】
本発明の架橋性ブロックコポリマーにおける架橋性ブロック対非架橋性ブロックの比は、相対的な重合度で表示された場合（すなわち、架橋性ブロックの重合度対非架橋性ブロックの重合度の比）は典型的に、１：５０〜５０：１、好ましくは１：５０〜１０：１、より好ましくは１：１０〜５：１、最も好ましくは１：４〜２：１である。
【００３２】
本発明の架橋剤は、本発明の架橋性ブロックコポリマーの架橋性ブロックの架橋性基と反応しうる任意の物質である。架橋剤は、架橋性ブロックの架橋性基と反応しうる２以上の基を有する分子である。このような架橋性基の非網羅的リストとしては、これらに限定されるわけではないが、チオール、ブロモ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、イソシアナト、カルボキシル、およびこれらの組合わせが挙げられる。好ましい架橋剤としては、ジブロモアルカン、ジヨードアルカン、トリブロモアルカン、トリヨードアルカン、アルカンジチオール、およびアルカントリチオールが挙げられる。架橋剤としては、例えば多官能化合物、例えばポリオール、ポリアミン、ポリエチレングリコールマルチアームスター（ｍｕｌｔｉａｒｍ  ｓｔａｒ）、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸ハロゲン化物、ポリイソシアネート、ポリマー芳香族イソシアネート、ポリアルキルハロゲン化物、ポリスルホネート、ポリスルフェート、ポリホスホネート、ポリホスフェート、アルキルジアミン、アルカンジオール、エタノールアミン、ポリ（オキシエチレン）、アミノ置換ポリ（オキシエチレン）、ジアミノ置換ポリ（オキシエチレン）、ポリアミノ置換アルコール、置換デンドリマー、および置換ハイパーブランチポリマーが挙げられる。架橋剤は例えば、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。架橋性ブロックが、フリーラジカル重合によって重合可能な二重結合である架橋性基を含んでいる場合、架橋剤は、フリーラジカル手段によって架橋性基と反応することができる二重結合を有する多エチレン性不飽和物質であってもよい。多エチレン性不飽和架橋剤を代表する例としては、多（メタ）アクリレート、多アリル化合物（ｍｕｌｔｉ−ａｌｌｙｌｉｃｓ）、およびアリルメタクリレートが挙げられる。本発明の特に好ましい実施態様は、架橋剤が１，４−ジブロモブタンまたは１，３−プロパンジチオールであるものである。
【００３３】
本発明の架橋性ブロックコポリマーは、２より多いブロックを有していてもよい。これらの架橋性および非架橋性ブロックは、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されているものから選択することができる。この型のトリブロックコポリマーの非網羅的なリストとしては、ポリスチレン−ｂ−ポリ（メチルメタクリレート）−ｂ−ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルメタクリレート）−ｂ−ポリ（４−ビニルピリジン）−ｂ−ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）−ｂ−ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）−ｂ−ポリ（アクリレート酸）−ｂ−ポリ（メチルメタクリレート）、ポリスチレン−ｂ−ポリ（メチルメタクリレート）−ｂ−ポリ（メタクリレート酸）、ポリスチレン−ｂ−ポリ（アクリレート酸）−ｂ−ポリスチレン、および架橋性ブロックを１つだけ有するその他のトリブロックコポリマーが挙げられる。０．００５〜０．０２０ミクロンの範囲のｄｚを有するＢＣＰＮＰの調製は、中央に架橋性ブロックを有し、各末端に非架橋性ブロックを有する架橋性トリブロックコポリマーの使用によって特に促進される。このようなトリブロックポリマー中のブロックの重合度は典型的に、２〜２０であり、０．０１０ミクロン以下の粒子サイズを有するＢＣＰＮＰを調製するには２〜８のＤＰが好ましい。
【００３４】
ブロックコポリマーナノ粒子は、生物学、医薬、化学および化学工学、特殊材料、および多くのその他の高度先端技術分野において多くの重要な用途を有しうる。本発明のＢＣＰＮＰは、米国特許第Ｂ１−６，３８３，５００号に開示されている用途の何れにも用いることができる。生物および製薬分野において、ブロックコポリマーナノ粒子は、薬品配合および制御放出に用いることができる。特に好ましいブロックコポリマーナノ粒子は、コア−シェル形態を有するものである。活性成分を運び、その放出を制御するという必要条件は、コアの構造および組成の設計によって満たすことができ、同時にＢＣＰＮＰの生体との適合性の必要条件は、シェルの設計によって満たすことができる。この点に関して、ブロックコポリマーナノ粒子の特性は、ポリマーカプセル化によって製造された制御放出系のものよりも優れている。化学および化学工学分野において、ブロックコポリマーナノ粒子から作製されたテンプレートは、ナノ材料のサイズおよび形状を制御するために用いることができる。ブロックコポリマーナノ粒子はまた、ポリマーの制御された合成、触媒反応、および高性能触媒系の調製のための制限（ｃｏｎｆｉｎｅｄ）反応容器として用いることもできる。特殊材料の分野において、ブロックコポリマーナノ粒子は、光電子機能性材料を運ぶために用いることができる。
【００３５】
本発明の他の側面は、さらなる下記工程：すなわち、成分を添加する工程；および前記成分を前記ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程；製薬的活性剤、化粧品、香料、風味料、キャリヤー溶媒、希釈剤、殺虫剤、除草剤、肥料、抗微生物剤、着色料、臭気吸収剤、脂肪吸収剤、毒素吸収剤、ＵＶ−吸収剤、液晶、電気的活性剤、光学的活性剤、およびこれらの組合わせからなる群から選択される成分である、成分を添加するさらなる工程を含む。
【００３６】
本発明の他の側面は、さらなる下記工程：すなわち、前記ブロックポリマーナノ粒子中への組込みに適した１以上の反応体の添加工程；前記反応体を前記ブロックポリマーナノ粒子中に組込む工程；および前記反応体を前記ブロックポリマーナノ粒子中で反応させる工程を含む。
【００３７】
ブロックコポリマーナノ粒子は、当該技術分野において知られている任意の手段によってこれらの分散液から単離することができる。この手段には例えば、非溶媒の添加、または電解質の脱安定化、例えば凝集によって沈殿を引起こしついで濾過すること；スプレー乾燥、凍結乾燥、トレー乾燥、またはその他の蒸発技術が含まれる。真空を伴なった、または伴なわないオーブン乾燥も、当初単離後、いくつかの場合には望ましい場合もある。固体形態において、本発明のＢＣＰＮＰは任意に、非架橋性ブロックが混和性である溶媒を添加することによって再分散されうる。
【実施例】
【００３８】
実施例１．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するＢＣＰＮＰの調製。
用いられた架橋性ブロックコポリマーサンプルは、ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰ（ポリスチレン−ブロック−ポリ（４−ビニルピリジン））であった。ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は３９，０００であり、ｐＳｔｙブロックおよびＰ４ＶＰブロックの分子量は、それぞれ２０，８００および１８，２００であった。ブロックコポリマーの多分散性指数は、１．４１であった。用いられた架橋剤は、１，４−ジブロモブタンであり、ＤＭＦを溶媒として用いた。
【００３９】
ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰブロックコポリマーをＤＭＦ中に溶解して、濃度５ｍｇ／ｍＬを有する溶液を形成した。ついで架橋剤１，４−ジブロモブタンを、１，４−ジブロモブタン対重合された４−ビニルピリジンモノマーのモル比が２：１となる量で、この溶液に添加した。架橋反応は、室温で３０時間実施した。
【００４０】
このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ１６０ｎｍおよび０．４３であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４１】
実施例２．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルＢＣＰＮＰの調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が５０ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例１の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ９３ｎｍおよび０．３６であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４２】
実施例３．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルＢＣＰＮＰの調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が１００ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例１の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ５４ｎｍおよび０．４２であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４３】
実施例４．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルＢＣＰＮＰの調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が２００ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例１の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ１６０ｎｍおよび０．６であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４４】
実施例５．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルＢＣＰＮＰの調製。
用いられたブロックコポリマーサンプルは、ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰ（ポリスチレン−ブロック−ポリ（４−ビニルピリジン））であった。ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は２０，５００であり、ｐＳｔｙブロックおよびＰ４ＶＰブロックの分子量は、それぞれ１１，８００および８，７００であった。ブロックコポリマーの多分散性指数は、１．０９であった。用いられた架橋剤は、１，４−ジブロモブタンであり、ＤＭＦを溶媒として用いた。
【００４５】
ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰブロックコポリマーをＤＭＦ中に溶解して、濃度１０ｍｇ／ｍＬを有する溶液を形成した。ついで架橋剤１，４−ジブロモブタンを、１，４−ジブロモブタン対重合された４−ビニルピリジンモノマーのモル比が２：１となる量で、この溶液に添加した。架橋反応は、室温で３０時間実施した。
【００４６】
このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ１３０ｎｍおよび０．６５であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４７】
実施例６．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が５０ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例５の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ９６ｎｍおよび０．５３であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４８】
実施例７．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が１００ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例５の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ６５ｎｍおよび０．４５であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００４９】
実施例８．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が３００ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例５の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ９３ｎｍおよび０．４２であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５０】
実施例９．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
用いられたブロックコポリマーサンプルは、ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰ（ポリスチレン−ブロック−ポリ（２−ビニルピリジン））であった。ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は２６，８００であり、ｐＳｔｙブロックおよびＰ４ＶＰブロックの分子量は、それぞれ１４，３００および１２，５００であった。ブロックコポリマーの多分散性指数は、１．３２であった。用いられた架橋剤は、１，４−ジブロモブタンであり、ＤＭＦを溶媒として用いた。
【００５１】
ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰブロックコポリマーをＤＭＦ中に溶解して、濃度１０ｍｇ／ｍＬを有する溶液を形成した。ついで架橋剤１，４−ジブロモブタンを、１，４−ジブロモブタン対重合された２−ビニルピリジンモノマーのモル比が２：１となる量で、この溶液に添加した。架橋反応は、１００℃で２４時間実施した。
【００５２】
このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ９０ｎｍおよび０．２５であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ２ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５３】
実施例１０．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰの濃度が５０ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例９の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ６５ｎｍおよび０．４２であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ２ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５４】
実施例１１．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰの濃度が８０ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例９の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ４５ｎｍおよび０．３２であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ２ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５５】
実施例１２．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ２ＶＰの濃度が１００ｍｇ／ｍＬであること以外、実施例９の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ３０ｎｍおよび０．２２であると特性決定された。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ２ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５６】
実施例１３．ＰＥＯ−ｂ−Ｐ２ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
用いられたブロックコポリマーサンプルは、ＰＥＯ−ｂ−Ｐ２ＶＰ（ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（２−ビニルピリジン））であった。ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は１１，０００であり、ＰＥＯブロックおよびＰ２ＶＰブロックの分子量は、それぞれ５，０００および６，０００であった。ブロックコポリマーの多分散性指数は、１．３２であった。用いられた架橋剤は、１，４−ジブロモブタンであり、ＤＭＦを溶媒として用いた。
【００５７】
ＰＥＯ−ｂ−Ｐ２ＶＰブロックコポリマーをＤＭＦ中に溶解して、濃度５０ｍｇ／ｍＬを有する溶液を形成した。ついで架橋剤１，４−ジブロモブタンを、１，４−ジブロモブタン対重合された２−ビニルピリジンモノマーのモル比が２：１となる量で、この溶液に添加した。架橋反応は、室温で１週間実施した。
【００５８】
このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ４０ｎｍおよび０．２０であると特性決定された。シェルとしてのＰＥＯおよびコアとしての架橋Ｐ２ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。
【００５９】
実施例１４．ピリジルジチオプロピオニル基で一部置換されたＰＥＯ−ｂ−ポリリジンおよび架橋剤１，３−プロパンチオールを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
用いられたブロックコポリマーサンプルは、ＰＥＯ−ｂ−ポリリジン、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（リジン）であった。このポリリジンブロックは、ピリジルジチオプロピオニル基によって一部置換されていた（すなわちリジン単位の３０％が置換されていた）。このブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、９，６００であり、ＰＥＯブロックおよびポリリジンブロックの分子量は、それぞれ５，０００および４，６００であった。このブロックコポリマーの多分散性指数は、１．３２であった。用いられた架橋剤は、１，３−プロパンチオールであり、ＤＭＦを溶媒として用いた。
【００６０】
ＰＥＯ−ｂ−ポリリジンブロックコポリマーをＤＭＦ中に溶解して、濃度１００ｍｇ／ｍＬを有する溶液を形成した。ついで架橋剤１，３−プロパンチオールを、硫黄アルコール対重合されたリシンモノマーのモル比が０．８対１．０となる量でこの溶液に添加した。架橋反応は、２５℃で２週間実施した。このブロックコポリマーナノ粒子の平均粒子サイズｄｚは、動的光分散（ＤＬＳ）によってそれぞれ３２ｎｍであると特性決定された。
【００６１】
実施例１５．架橋性トリブロックコポリマーからのＢＣＰＮＰの調製
トリブロックコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）８−ｂ−ポリ（リジン）５−ｂ−ポリ（エチレンオキシド）８（下付き文字は、それぞれのブロックの反復単位数を示す）を、５重量％の濃度で水中に溶解する。架橋剤の１，４−ジカルボキシルブタンを、ポリリジンブロック中のアミノ基と反応させて架橋を形成する化学量論的量のレベルで添加する。この架橋反応は、室温で２４時間、触媒量（１，４−ジカルボキシルブタンを基準にして約５モルパーセント）の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジミドメチオジドの存在下に実施する。生成された複数のＢＣＰＮＰの平均粒子サイズｄｚおよびＰＳＤの多分散性指数は、ＴＥＭおよびＤＬＳによってそれぞれ８ナノメートルおよび０．１９である。
【００６２】
実施例１６．ｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰおよび架橋剤１，４−ジブロモブタンを用いた、架橋コアを有するコア／シェルブロックコポリマーナノ粒子の調製。
この実施例は、架橋性ブロックコポリマーｐＳｔｙ−ｂ−Ｐ４ＶＰの濃度が、溶液の総重量を基準にして５重量％であり、かつ３Ｈ（ジューテリウム化）ＤＭＦがキャリヤー媒体であること以外、実施例５の方法にしたがって実施した。このブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は２０，５００であり、ｐＳｔｙブロックおよびＰ４ＶＰブロックの重量平均分子量（Ｍｗ）は、それぞれ１１，８００および８，７００であった。ブロックコポリマーのＭｗ／Ｍｎは、１．０９であった。シェルとしてのｐＳｔｙおよびコアとしての架橋Ｐ４ＶＰを有するコア−シェル構造は、ＴＥＭおよびＨ１−ＮＭＲ分析によって証明された。１，４−ジブロモブタンを架橋剤として用いた。架橋反応を、室温で３Ｈ（ジューテリウム化）ＤＭＦ中で実施し、反応混合物は、Ｈ１−ＮＭＲを用いて、０、１０、２８時間目に評価した。
【００６３】
架橋反応が進行するにつれて、ピリジン基の吸収ピーク（ピークａ）は次第に減少し、場合によっては消滅した。他方、ベンゼン基の吸収ピーク（ピークｂ）は、ほとんど変化しなかった。ベンゼン環のメタ−Ｈと、ピリジンのオルト−Ｈとの吸収の組合わせであるピークｃは、反応が進行するにつれて次第に減少した。２８時間目に、ピークｂ対ピークｃの面積比は、３：２に近づいた。四級化によって現われたピークｄは、増加を続けなかった。実際にはこれは、架橋度が増加するにつれて減少した。このことは、架橋反応のために、Ｐ４ＶＰの架橋ブロックがコアに入り、剛性コアになったことを示している。その移動度は制約されているので、そのシグナルは、液相のＮＭＲにおいて消滅した。他方、ｐＳｔｙブロックからのシグナルは影響を受けず、このことは、これらが依然として可溶化状態にあることを示している。これは、Ｐ４ＶＰの架橋反応が、コアとしての架橋Ｐ４ＶＰおよびシェルとしてのｐＳｔｙを有するブロックコポリマーナノ粒子の形成を結果として生じたことを証明している。
【国際調査報告】
2005526868.tif 000002
2005526868.tif 000003