(57)【要約】本発明は、薬物放出の制御のための新規経口用薬物送達システムとして、製剤投与後、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を放出することにより、長時間血中薬物濃度を一定レベルに維持させるための製剤に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)薬物及び担体物質を含む、大きさが0.1〜1mmの顆粒であって、水に対する溶解度が1mg/mlまたはそれ以上の薬物の場合は、前記担体物質が疎水性物質であり、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合は、前記担体物質が親水性物質である、顆粒；
(2)前記顆粒を包埋しているマトリックスであって、浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーならびに膨潤調節物質を含むマトリックス；ならびに
(3)疎水性放出改変ポリマー、親水性放出改変ポリマー、pH依存性放出改変ポリマー、またはこれらの混合物を含む、放出改変層
を含む、放出制御型経口用製剤であって、マトリックスからの顆粒放出及び顆粒からの薬物放出が、段階的に行われることを特徴とする、放出制御型経口用製剤。
【請求項２】
薬物の50〜100%が顆粒内に存在し、残りの薬物がマトリックスもしくは放出改変層内、又はマトリックス及び放出改変層内に、直接分散された形態で存在する請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項３】
薬物が、1mg/ml〜100mg/mlの水に対する溶解度を有し、薬物を含む顆粒が湿式顆粒法により製造される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項４】
薬物が、少なくとも100mg/mlの水に対する溶解度を有し、薬物を含む顆粒が、顆粒構成物質の溶融物に薬物を分散させることにより、顆粒の形態に製造される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項５】
薬物が、1mg/ml未満の水に対する溶解度を有し、薬物を含む顆粒が、固体分散法により製造される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項６】
疎水性物質が、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、脂肪酸モノ-グリセライド、脂肪酸ジ-グリセライド、脂肪酸トリ-グリセライド、ワックス、水添ヒマシ油、水添植物油からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項７】
脂肪酸アルコールが、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群より選択される少なくとも1つであり；脂肪酸エステルが、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセライド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミットステアレート、グリセリルベハネートからなる群より選択される少なくとも1つであり、ワックスが、蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス、及びカスターワックスからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項6記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項８】
親水性物質が、ポリアルキレングリコール及びカルボキシビニル親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つであり、薬物が前記親水性ポリマーに固体分散される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項９】
浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項１０】
膨潤調節物質が、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、及び架橋されたポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項１１】
放出改変層の形成のために用いられる疎水性放出改変ポリマーが、エチルセルロース、シェラック、及びアンモニオメタクリレートコポリマーからなる群より選択される少なくとも1つであり、
親水性放出改変ポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群より選択される少なくとも1つであり、
pH依存性放出改変ポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート、セルロースアセチルフタレート、フタル酸酢酸セルロースナトリウム、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ならびにメタクリル酸と、メタクリル酸メチルまたはメタクリル酸エチルとのアニオン性コポリマーからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項１２】
前記放出改変層が、マトリックス総重量に対して1〜20重量%で、薬物を含有する顆粒が、製剤総重量に対して50〜80重量%に達する、請求項1記載の放出制御型経口用製剤
【請求項１３】
薬物が、以下の群より選択される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤：
尿失禁治療剤のオキシブチニン、トルテロジン、及び治療的に同等なその塩；
カルシウムチャネル遮断剤であるニフェジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニルバジピン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、シンナリジン、及びペンジリン、ならびにその薬学的に許容される誘導体；
β-アドレナリン拮抗剤であるプロプラノロール、メトプロロールならびにその薬学的に許容される誘導体；
アンギオテンシン転換酵素阻害剤である、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、アルチオプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、アラセプリル、シラザプリル、シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェドプリル、リシノプリル、イミダプリル、スピラプリル、レンチアプリル、デラプリル、アリンダプリル、インダラプリル、キナラプリル、及び治療的に同等なその塩；
非ステロイド性抗炎症薬物である、ケトロラック、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、カプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、アルミノプロフェン、ブクロキシ酸、アルクロフェナックアセマタシン、アスピリン、インドメタシン、イブフェナック、イソキセパック、プロフェナック、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナック、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジドメタシン、テンクロフェナック、チオピナック、メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルフェニサル、イソキシカム、スドキシカム、及び治療的に同等なその塩；
呼吸器系疾患治療剤である、テオフィリン、サルブタモール、アミノフィリン、デキストロメトルファン、シュードエフェドリン、及び治療的に同等なその塩；
鎮痛剤である、トラマドール、アセトアミノフェン、モルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン、及び治療的に同等なその塩；
精神神経系薬物である、フルオキセチン、パロキセチン、ブスピロン、カルマバゼピン、カルビドパ、レボドパ、メチルフェニデート、トラゾドン、バルプロ酸、アミトリプチリン、カルバマゼピン、エルゴロイド、ハロペリドール、ロラゼパム、及び治療的に同等なその塩；
抗生剤である、アジスロマイシン二水和物、セファ系抗生剤、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、ニトロフラントニン、及び治療的に同等なその塩；
抗高脂血症剤である、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エトフィブラート、ロバスタチン、及び治療的に同等なその塩； 
抗糖尿病剤である、グリブリド、グリピジド、メトフォルミン、及び治療的に同等なその塩；ならびに
シクロベンザプリン、ファボチジン、ニザチジン、プロパフェノン、クロナゼパム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、オリスタット、ドキサゾシン、及び治療的に同等なその塩。
【請求項１４】
製剤の投与後、少なくとも8〜24時間にわたり薬物が0次放出される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【請求項１５】
マトリックスの表面浸食により、0〜4時間にわたり全顆粒の0〜20%が放出され、0〜8時間にわたり0〜50%が放出され、0〜16時間にわたり0〜70%が放出され、0〜24時間にわたり0〜100%が放出される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、薬物放出の制御のための新しい経口用薬物送達システムであって、製剤の投与後、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を放出することにより、長時間血中薬物濃度を一定に維持させるための製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
薬物の放出が調節できる投薬の形態は、良好な治療効果、副作用の軽減、そして患者の便宜性を図るという面で投薬の重要な部分になっている。このような薬物放出の調節は、薬物を含有しているシステムの設計により達成される。調節された薬物の放出は多くの治療学的利点を有し、最も重要な点は血中薬物濃度の変化を最小化すると共に、長時間維持できるという点である。したがって薬物を一定速度で製剤から放出させることは、調節放出型製剤で最も重要な局面であり、特に患者の胃腸管を通過する間、薬物は体内で除去された量と同じだけ製剤から放出されて持続的に吸収されなければならない。
【０００３】
現在までに開発された放出制御型製剤は、薬物を含む粒子(顆粒)をコーティングした形態、ポリマーを主とするマトリックス形態、浸透圧を利用した形態の3つに分けることができ、このうちマトリックス形態の錠剤は最も簡単に製造できるという利点を有しており、薬物送達システムとして注目されてきた。顆粒の場合、その大きさ及びそれに伴う表面積の増加により、錠剤と比較すると相対的に速く崩壊し、その結果体内での薬物放出時間が短いという欠点がある。
【０００４】
大部分のマトリックス製剤は、拡散により薬物を放出し、マトリックス製剤に関して、薬物が分散されるマトリックス粒子に水に不溶性のコーティング層を導入する等の多様な技術が開発されてきた。コーティング層とマトリックスの構成成分が体液内で不溶性の場合、薬物の拡散はコーティング層或いはマトリックス構成成分により制御される。このような製剤からの薬物の放出は、製剤に浸透した水により形成された薬物の濃度勾配により生じる。このような形態の放出は、最終段階での濃度勾配の漸進的な減少と拡散距離の漸進的な増加により、その速度が減少する傾向がある。したがって薬物放出速度が一定に維持されず、時間が経つにつれ次第に減少し、結局血中の薬物濃度を一定に維持できない。
【０００５】
このような単純マトリックス錠剤は、単に薬物放出期間を延長させただけで、一次速度論により、或いは(時間)0.5の速度で薬物を放出するという内在した限界を有している。一定の薬物放出速度を維持するために、既存のマトリックス剤形を変える試みがなされている。その代表的な方法が、コーティング層を導入して初期の薬物放出速度を遅くさせる方法、製剤への形態学的アプローチによって0次放出速度を誘導する方法、そしてこのような二つの方法を組み合わせた方法がある。また他のアプローチはマトリックスの主構成物質として、膨潤性と浸食性を有するポリマーを使用することにより、経時的に薬物の拡散距離が減るようにすることで、一定の薬物放出速度を維持する方法である。
【０００６】
コーティングによるマトリックス製剤の補完の大部分は、放出速度の調節以外に特殊な目的、例えば腸溶性錠剤や大腸での薬物の遅延放出のために行われた。製剤の形態学的アプローチの最も良い例は、薬物含有層の両面に親水性層或いは疎水性層を付与して放出面積を調節する方法と、コーティングされた錠剤の一定面積だけを露出させる方法等がある。
【０００７】
マトリックス剤形は、主に薬物及び生体適合性ポリマーからなっており、特に放出制御型製剤においてポリマーは非常に重要な役割をする。膨潤と浸食の特性を有するポリマーマトリックスは、膨潤層、拡散層、浸食層からなり、膨潤層の移動速度と浸食層の移動速度により薬物放出速度を一定に維持することができるという長所がある。しかし、浸食性ポリマーを使用する場合、時間により放出面積が減少し放出速度も減少する典型的なマトリックス放出メカニズム様相をみせる。このような薬物放出様相を補正するために、コーティング層及び膨潤を調節できる因子を導入した。米国特許第6,156,343号では、ポリビニルアルコールをマトリックスコアの物質として使用し、塩の添加とコーティング層の導入により膨潤と初期放出を遅延させた。
【０００８】
しかし、単純浸食性ポリマーマトリックスシステムだけでなく、ラッカーのような非水溶性ポリマーを含むコーティング層を有する非浸食性製剤の場合も、依然と薬物の放出が経時的に減少する欠点があり、浸透圧性製剤はシステムの複雑さと費用の問題に関する欠点がある。
【０００９】
経時的に薬物の放出速度が減少することを克服するため、独国特許第1,767,765号では、薬物の濃度がそれぞれ相違する多重層錠剤を開発し、独国特許第2,651,176号では、薬物の濃度が外層から中心部に行くにつれ増加するように錠剤を設計した。しかし多重層錠剤も、浸透圧性製剤と同様にいくつかの欠点、すなわち特別な設備及び複雑な製造の必要性を有している。
【００１０】
米国特許第4,252,786号では、非水溶性の膨潤性ポリマーコアを、水の浸透により膨潤させてコーティング層が破裂するようにする製剤を設計した。このような拍動性(pulsatile)の薬物放出は、初回通過効果が飽和しうる薬物の生体利用能を向上させるため好ましく、製剤からの薬物の放出は、胃腸管のpH値に敏感ではないことがわかった。しかしこのような剤形は、初期薬物放出の遅延を自由に調節できるが、コーティング層の破裂後の薬物の放出は、やはり薬物の濃度の勾配に左右される。
【００１１】
米国特許第4,610,870号(Jainら)は、0次放出速度を示すコーティング錠剤を開示した。この錠剤のコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース、一種以上の非膨潤性結合剤及び／又はワックス結合剤、一種以上の不活性充填剤又は賦形剤、ならびに一種以上の滑沢剤等を含む。
【００１２】
米国特許第4,252,786号(Weissら)は、膨潤性かつ浸食性剤形の急激な初期放出の問題を、疎水性の破裂可能なフィルムコーティング層で膨潤性マトリックスコアをコーティングすることにより解決した。この製剤による薬物放出は、初期の損傷されなかったコーティング層を介した薬物の拡散、及び持続的な外部流体の浸透によるコアの膨張によるコーティング層の破裂により生じる。その後、膨張性マトリックスコアにより薬物の放出が調節される。このような初期放出制御により全体的な薬物放出が連続的になり、且つ0次放出が得られる。
【００１３】
前記の二つの特許は、膨潤性と浸食性を有するマトリックス錠剤において発生し得る非線形的薬物放出をコーティング層を導入して解決したが、結局、単純コーティング錠剤に過ぎず、膨潤性と浸食性を有するマトリックスの特徴と根本的な制限を克服することはできなかった。また、水に対する溶解度が高い薬物については、24時間を超える長時間の放出においては効果的ではない。
【００１４】
米国特許第4,309,404号及び第4,248,857号(DeNealeら)は、コア部分の物質としてカルボキシポリメチレンを使用し、その上にシールコーティングと糖衣コーティングを導入し、米国特許第4,309,405号(Guleyら)は、コア物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース或いはヒロドキシプロピルセルロースと疎水性ポリマーとの組み合わせを用いて、前記と類似した剤形を開示した。これらの二つの剤形は、12時間の0次放出速度を見せたが、これは1時間の急激な初期薬物放出後に表れた。
【００１５】
米国特許第4,610,870号は、8時間から12時間にわたり0次放出様相を示すコーティング錠剤を開示しており、この錠剤のコーティング層はコア層の膨潤により徐々に消滅しながら、急激な初期放出を抑制し、その後コアの浸食に加えて薬物が放出される。
【００１６】
米国特許第5,464,633号では、薬物放出速度の改変のために、膨潤と浸食性を有するコアマトリックス錠剤にコーティング層の代りに圧縮層を導入し、薬物の急激な初期放出を防止し、同時に長期にわたる遅延放出効果を付与した。このような多層錠の場合、コーティング錠剤においてコーティングの煩わしさを除くために圧縮層を導入したが、圧縮層錠剤の形成のための特別な設備と放出面積の複雑な計算を要することとなった。
【００１７】
米国特許第6,083,532号では、コアマトリックスの構成物質として、pH依存性物質とpH非依存性ポリマーを混合使用することにより、薬物の溶解性のpH依存的挙動を補った。このような放出改変の試みは、放出が患者個々人の生理的条件の影響に関係なくするために試されたもので、薬物の作用を極大化するための手段として適用されている。このような製剤は、特定pH依存性を有する特定薬物群に対してのみ適用されうるものであり、外部の流体がマトリックス内部に持続的に浸透するため、胃腸管内のpHに敏感に反応し、したがって連続的に一定の薬物放出効果を期待するのは難しい。
【００１８】
米国特許第4,610,870号では、ゲル形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースの混合物を使用し、このコア錠剤に親水性物質と疎水性物質からなるコーティング層を導入した。これにより、塩酸プロカインを8時間から12時間にわたり0次放出する製剤が設計された。
【００１９】
米国特許第6,068,859号の場合、アジスロマイシンの制御放出型製剤であって、薬物の経時的な放出を制御するために、4種の親水コロイドゲル形成物質で構成されたコアマトリックスに薬物を分散、包埋させた後、マトリックスの浸食により薬物の放出が誘導され、必要に応じてコーティング層が導入される、制御放出型製剤を開示した。他の方法として、コーティングされた粒子とコーティング層がない粒子の混合物を一つのカプセルや錠剤に導入して、コーティング層がない粒子を通して形成された放出チャネルから薬物が制御放出されるようにした。このような製剤は、多重粒子システムのように相違した特性を有する部分を組み合わせて包括的な連続性を成そうと試図されるが、各部分に対する制御とそれらの混合比率に対する制御が必要なため、多くの時間と労力が要求される。
【００２０】
国際公開公報第99/47128号は、二相の徐放性送達システムであって、親水性ポリマーに親水性薬物と疎水性ポリマーを含む粒子が分散された、錠剤或いはカプセルに関する。このシステムは、水溶解性が非常に高いメトフォルミン塩酸塩のような薬物に適用され、薬物放出時間を長くし、かつ製剤の膨張により胃腸管上部での滞留時間を長くする。親水性と疎水性物質の不連続相を適切に応用して薬物の拡散を調節することにより、持続的放出が効果的に成されるが、依然と濃度勾配に依存することになる。そのため急激な初期放出によるダンピング効果と、放出速度の経時的な減少という欠点がある。従って、水に対する溶解度が高い薬物に対して10時間程度の徐放効果を表わすが、典型的なマトリックス錠剤の放出様相を示しており、24時間を超える長期の薬物放出及び放出速度制御の面では効果的ではない。
【００２１】
前記のような従来の技術の特徴は、長時間一定速度で薬物を放出させることにおいて、経時的な薬物放出面積の減少と拡散距離の増加等の本質的な問題があり、困難があった。浸透圧を利用した製剤の場合、0次放出を誘導できるが、複雑な製造過程と多額の製造費用を要するという問題がある。
【００２２】
本発明の目的は、浸透圧を利用した製剤の場合のように、製造方法が複雑だったり多額の製造費用を要するという欠点がなく、または経時的な薬物放出面積の減少と拡散距離の増加等の本質的な問題がない、長時間一定速度で薬物を放出させることができる安定性が向上した経口用放出制御製剤であって、適用薬物の溶解度の限界を最小化した経口用放出制御製剤を提供することにある。
【発明の開示】
【００２３】
発明の開示
本発明は、薬物放出の制御のための新しい経口用薬物送達システムであって、製剤の投与後、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を放出することにより、長時間血中薬物濃度を一定に維持するための製剤に関するものである。更に具体的には、
(1)薬物と担体物質を含む顆粒であって、その大きさは0.1〜1mmであり、前記の担体物質が、水に対する溶解度が1mg/ml以上の薬物の場合は疎水性物質であり、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合は親水性物質である、顆粒；
(2)前記顆粒を包埋しているマトリックスであって、浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーと、膨潤調節物質を含むマトリックス；ならびに
(3)疎水性放出改変ポリマー、親水性放出改変ポリマー、pH依存性放出改変ポリマー、またはこれらの混合物を含む放出改変層
を含む、放出制御型経口用製剤であって、マトリックスからの顆粒放出と顆粒からの薬物の放出が段階的に成されることを特徴とする、放出制御型経口用製剤に関するものである。
【００２４】
一般的に「よく溶ける」という用語は、水に対する溶解度が1mg/ml以上のものに適用され、溶解度の上限はない。本発明の製剤は、水に対する溶解度が1mg/ml以上の薬物なら何にでも適用でき、水に対する溶解度が約1g/mlの薬物にもまた適用されうる。
【００２５】
本発明の製剤は、水に「よく溶ける」薬物だけでなく、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物にも適用され、溶解度の下限はない。本発明の製剤は、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物なら何にでも適用でき、水に対する溶解度が約0.1ng/mlの薬物にもまた適用でされうる。
【００２６】
本発明の製剤に含有された薬物は、50〜100%の薬物が顆粒内に存在し、残りの薬物が浸食性及び膨潤性を有するマトリックスもしくは放出改変層内に、またはマトリックス及び放出改変層内に直接分散された形態で存在することが好ましい。
【００２７】
本発明による薬物放出制御のためのコーティングされた膨潤性マトリックス経口用剤形は、以下の3種類の部分からなる：(1)薬物が含まれた顆粒、(2)薬物含有顆粒が包埋された膨潤性及び浸食性を有するマトリックス、ならびに(3)マトリックスを囲むコーティング層。薬物放出メカニズムを見ると、コーティング層により一定時間の初期遅延効果を有する。これは腸溶性のため、または体内特定部位からの放出のためである。また、コーティング層は薬物放出のダンピング効果を抑制し、保存時の薬物の安定性を向上させる機能をする。体内で前記制御放出製剤が露出されると、内部マトリックスの膨潤により一定時間後コーティング層が消失した後、マトリックスの膨潤と浸食が活発に起こる。マトリックスの膨潤と浸食によりマトリックス内に包埋された顆粒が調節放出され、その後この顆粒から薬物が調節放出される。既存の膨潤性マトリックスシステムの場合、薬物がマトリックス内部から直接放出されることにより、経時的に薬物放出速度が減少する傾向を見せる一方、本発明のシステムの場合、顆粒内の薬物がマトリックス内に直接放出されるだけでなく、これと同時に、持続的に薬物を含有した顆粒を放出し、そしてこの顆粒から薬物が段階的に制御放出されることにより（すなわち多段階制御放出）、薬物の放出面積は累積された顆粒により経時的に増加し、浸食性マトリックス自体の表面積減少による顆粒放出速度の低下を相補し、最終的に薬物を一定速度で放出する。
【００２８】
本発明の製剤中、第一の構成は薬物と担体物質を含む顆粒であって、その大きさは0.1〜1mmで、前記の担体物質は、水に対する溶解度が1mg/ml以上の薬物の場合は疎水性担体物質であり、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合は親水性担体物質である、顆粒である。
【００２９】
本発明の製剤は、水に対する溶解度が1mg/ml〜100mg/mlの薬物の場合、この薬物を含む顆粒は湿式顆粒法により製造されることが好ましく、水に対する溶解度が100mg/ml以上の薬物の場合、この薬物を含む顆粒は、顆粒を形成する疎水性の可融性物質にこの薬物を分散させることにより顆粒の形態に製造されることが好ましい。
【００３０】
また、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合、この薬物を含む顆粒は固体分散法により製造されることが好ましい。
【００３１】
水に対する溶解度が1mg/ml以上の薬物の場合、顆粒を形成する前記の疎水性担体物質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、脂肪酸モノ-グリセライド、脂肪酸ジ-グリセライド、脂肪酸トリ-グリセライド、ワックス、水添ヒマシ油、水添植物油などからなる群より選択される少なくとも1つであることが好ましい。脂肪酸アルコールの例を挙げると、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール等を列挙することができる。脂肪酸エステルの例を挙げると、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレート、アセチル化モノグリセライド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミットステアレート、グリセリルベハネート(behanate)(Compritol 888 ATO（商標）)等を列挙することができる。ワックスの例には、蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス(glyco wax)、カスターワックス等を列挙することができる。
【００３２】
本発明の製剤について、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合、顆粒を形成する前記の親水性担体物質は、ポリアルキレングリコール及びカルボキシビニル親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つであることが好ましい。その具体的な例としては、分子量が1,000〜6,000のポリエチレングリコール、カルボマー(Carbopol（商標）)、カルシウムカルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等を列挙することができる。
【００３３】
本発明の製剤の顆粒は、その他の添加剤、賦形剤等を更に含むことができる。その例としては、乳糖、澱粉、マンニトール、サッカロース、グルコース、ソルビトール、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、微細結晶セルロース(Avicel（商標）)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、及び塩等が挙げられる。顆粒は前記添加剤中の少なくとも一つを含むことができる。さらに必要に応じて、顆粒の崩壊を促進する架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、或いは架橋されたポリビニルピロリドンを含むことができ、薬物のpH依存性を補正するために無機酸及びその共役塩基、或いはクエン酸、酒石酸のような有機酸及びその共役塩基を含むことができる。前記のように製造された顆粒は、薬物の放出及び吸収を最終的に制御する部分である。親水性薬物の場合、顆粒を形成する疎水性物質の拡散により制御され、疎水性薬物の場合、顆粒を形成する親水性物質、顆粒周辺に形成された水和環境、及び増加した表面積により、薬物の濡れ性を向上させて薬物の水に対する溶解度を増加させる。
【００３４】
本発明の製剤中、第二の構成は、前記顆粒を包埋しているマトリックスであって、浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーと膨潤調節物質で構成されたマトリックスである。
【００３５】
ヒドロゲルマトリックスの形成のための、浸食性及び膨潤性を共に有するマトリックス形成ポリマーとしては、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つを使用することができる。特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つを用いることが好ましい。
【００３６】
またマトリックスは、前記の膨潤性及び浸食性マトリックスを形成するための補助剤を追加として含むことができ、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム或いは架橋されたポリビニルピロリドン、乳糖、澱粉、マンニトール、サッカロース、グルコース、ソルビトール、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、微細結晶セルロース(Avicel（商標）)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、滑石、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、及びコロイド性シリカからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。また、マトリックスには顆粒に含まれる薬物の一部を含むことができる。
【００３７】
前記のマトリックス構成成分のうち、膨潤調節物質はポリマーの膨潤の程度及び速度を調節するために使用され、このような膨潤調節物質としては、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム或いは架橋されたポリビニルピロリドン、またはこれらの混合物を使用することができる。上記の膨潤調節物質は、マトリックス総重量に対して1〜10重量%で用いることが好ましい。コアマトリックスを形成する膨潤性及び浸食性ポリマーは、膨潤によりマトリックス内に分散された顆粒周辺に水和環境を形成する。特に、疎水性薬物を含む顆粒の場合、薬物の溶解度を高める役割をする。また、浸食によって表面から顆粒を制御放出することにより、2次的薬物放出制御機能を遂行する。
【００３８】
本発明の製剤中、第三の構成は放出改変層であり、これは疎水性放出改変ポリマー、親水性放出改変ポリマー及びpH依存性放出改変ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つを含む。
【００３９】
前記の放出改変層で「改変」とは、製剤からの薬物放出が、この層、即ち放出改変層により再び制御されるということを意味する用語である。
【００４０】
疎水性放出改変ポリマーでありコーティング層の形成のために適合する材料としては、エチルセルロース、シェラック、及びアンモニオメタクリレートコポリマー(Eudragit RS（商標）又はEudragit RL（商標）)を含み、これらのうち少なくとも一つを使用することができる。
【００４１】
親水性放出改変ポリマーでありコーティング層の形成のために適合する材料としては、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群より選択され、これらのうち少なくとも1つを使用でき、好ましくはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選択される。
【００４２】
pH依存性放出改変ポリマーであり、コーティング層形成のために適合する材料は、一般的に使用される腸溶性ポリマーを含む。具体的には、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート、セルロースアセチルフタレート、フタル酸酢酸セルロースナトリウム、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、及びメタクリル酸と、メタクリル酸メチルまたはメタクリル酸エチルとのアニオン性コポリマーが挙げられる。これらからなる群より選択される少なくとも1つを使用することができる。前記メタクリル酸と、メタクリル酸メチルまたはメタクリル酸エチルとのアニオン性コポリマーの例としては、Eudragit L及びSがある。
【００４３】
前記の放出改変層は、可塑剤を追加として含むことができ、その例としては、ヒマシ油、水添ヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセライド及びグリセライド、分子量が300〜50,000のポリエチレングリコール及びこの誘導体からなる群より選択される。このような放出改変層、即ちコーティング層は、1次的な薬物放出制御をする部分であって、マトリックスコアの0次放出速度を改変する機能を果たす。pH依存性または疎水性ポリマーコーティングを利用して標的指向性システムを可能にする。コーティング層は、疎水性、親水性、及びpH依存性ポリマーがそれぞれ使用されるか、或いはそれらを一定比率で混合されて使用される。コーティング溶液にはコーティング物質の5〜50重量%の可塑剤が含まれる。
【００４４】
前記の放出改変層は、マトリックスの総重量に対して1〜20重量%であることが好ましい。コーティング溶液の製造のために、水或いは有機溶媒が使用され、適切な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、及びその混合物が使用される。
【００４５】
本発明の経口薬物放出制御システムは、薬物の有効量を含む顆粒、顆粒が包埋された膨潤性及び浸食性を有するポリマーマトリックス、顆粒とマトリックスからなるコアマトリックスを囲むコーティング層で構成される。薬物が含まれた顆粒は、製剤の総重量の50〜80重量%を占めることが好ましい。
【００４６】
本発明の製剤に適用可能な薬物の例としては、
尿失禁治療剤であるオキシブチニン、トルテロジン及び治療的に同等なその塩；
カルシウムチャネル遮断剤であるニフェジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニルバジピン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、シンナリジン、及びペンジリン(pendilin)、ならびにその薬学的に許容される誘導体；
β-アドレナリン拮抗剤であるプロプラノロール、メトプロロール、及びその薬学的に許容される誘導体；
アンギオテンシン転換酵素阻害剤である、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、アルチオプリル(altiopril)、ベナゼプリル、リベンザプリル(libenzapril)、アラセプリル、シラザプリル、 シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェドプリル(zofedopril)、リシノプリル、イミダプリル、スピラプリル(spirapril)、レンチアプリル(rentiapril)、デラプリル、アリンダプリル(alindapril)、インダラプリル(indalapril)、キナラプリル、及び治療的に同等なその塩；
非ステロイド性抗炎症剤である、ケトロラック、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、カプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン(miroprofen)、オキサプロジン、プラノプロフェン、ピルプロフェン(pirprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェン(fluprofen)、アルミノプロフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、アルクロフェナックアセマタシン(acematacin)、アスピリン、インドメタシン、イブフェナック、イソクセパック(isoxepac)、プロフェナック(profenac)、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナック(oxpinac)、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジドメタシン(zidometacin)、テンクロフェナック(tenclofenac)、チオピナック(tiopinac)、メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸(niflumic)、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルフェニサル(diflufenisal)、イソキシカム(isoxicam)、スドキシカム(sudoxicam)、及び治療的に同等なその塩；
呼吸器系疾患治療剤である、テオフィリン、サルブタモール、アミノフィリン、デキストロメトルファン、シュードエフェドリン、及び治療的に同等なその塩；
鎮痛剤である、トラマドール、アセトアミノフェン、モルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン及び治療的に同等なその塩；
精神神経系薬物である、フルオキセチン、パロキセチン、ブスピロン、ブプロピオン、カルマバゼピン、カルビドパ、レボドパ、メチルフェニデート、トラゾドン、バルプロ酸、アミトリプチリン、カルバマゼピン、エルゴロイド、ハロペリドール、ロラゼパム、及び治療的に同等なその塩；
抗生剤である、アジスロマイシン二水和物、セファ系抗生剤、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、ニトロフラントニン(nitrofurantonin)、及び治療的に同等なその塩；
抗高脂血症剤である、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エトフィブラート(ethofibrate)、ロバスタチン、及び治療的に同等なその塩； 
抗糖尿病剤である、グリブリド、グリピジド、メトフォルミン及び治療的に同等なその塩；ならびに
シクロベンザプリン、ファボチジン(favotidin)、ニザチジン、プロパフェノン、クロナゼパム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、オリスタット、ドキサゾシン、及び治療的に同等なその塩
を列挙することができる。
【００４７】
前記の顆粒は、水溶性薬物の場合、湿式顆粒法により製造することが好ましい。例えば、薬物、前述した顆粒形成物質、及び少なくとも一種の添加剤は、混合された後、親水性ポリマーを含む結合剤、及び水又は変性無水エタノールのような有機溶媒を顆粒化流体として加え、配合する。顆粒化流体を、湿潤混合物が形成されるまで添加し、この湿潤混合物を6〜18メッシュの篩に通過させる。これをオーブン内で24〜60℃で、12〜24時間乾燥させる。乾燥顆粒を10〜24メッシュの篩にかける。
【００４８】
薬物の水に対する溶解度が50mg/ml以上の場合、効果的な放出遅延のために溶融顆粒法により薬物粒子を疎水性物質で囲むことができる。送達システム構成物の融点以上の温度で、薬物とその他の添加剤を混合、分散させた後、徐々に冷却させることにより送達システムの固形を得た後、粉砕して篩にかけることにより顆粒を得る。
【００４９】
疎水性薬物の場合、薬物、前述の顆粒構成物質、及び一種以上の添加剤を混合した後、顆粒構成物質の融点で溶融させ、固体分散体を製造することが好ましい。例えば、形成された固体分散体に顆粒形成添加剤を、顆粒が形成されるまで添加する。顆粒を6〜18メッシュの篩に通過させ、オーブン内で24〜60℃で、12〜24時間乾燥させる。乾燥顆粒を10〜24メッシュの篩にかける。前記のように製造された顆粒に、膨潤性及び浸食性を有するポリマーとマトリックスを構成する少なくとも一つの添加剤を添加して混合する。混合物に滑沢剤を添加した後、最終混合物はコーティング層が付与されていないコアマトリックスの圧縮錠剤に製造される。コーティング層は、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、及び腸溶性、或いはpH依存性物質をそれぞれ単独で或いは混合された形態で用いる。コーティング層の構成のための少なくとも一つのポリマーと可塑剤は、水或いは有機溶媒に分散された形態で準備された後、前記の製造されたコアマトリックスに噴射される。コーティング錠剤は、最終的に40〜50℃のオーブンで乾燥される。製剤の安定性と色を付与するためにシールコーティングを行うことができる。薬物濃度を早く有効血中濃度に到達させるために、薬物の1〜20%をコーティング層内に直接含むことができる。
【００５０】
本発明による多段階制御放出システムを通した薬物の放出は、3段階から制御される。
【００５１】
一つ目の段階として、コーティング層、即ち放出改変層により一定期間の意図的放出遅延を表す。親水性ポリマーだけからなるコーティング層の場合、全体的放出様相は大きな影響を受けず、コアマトリックス自体の放出様相が維持され、8〜24時間又はそれ以上の期間にわたって0次放出速度が維持される。疎水性と共に、親水性或いは腸溶性ポリマーを用いる場合、一定期間の放出遅延が維持された後、親水性或いは腸溶性ポリマー、及び親水性可塑剤の溶解により形成された空隙を通って外部流体が浸透し、浸透された流体によりコアマトリックスの膨潤が始まる。コアマトリックスの膨潤圧によりコーティング層が消失し、薬物の0次放出が生じる。腸溶性ポリマーでコーティングされた場合、pH4.0以下では放出がなく、pH4.0以上でコーティング層の消失により放出が始まる。
【００５２】
二つ目の段階として、コーティング層の崩壊及び溶解後、コアマトリックスの膨潤が活発に始まり、マトリックスに包埋された顆粒周辺に水和環境が確立される。膨潤性マトリックスの表面からマトリックス構成物の浸食が始まると共に、顆粒が一定速度で放出される。
【００５３】
本発明の製剤は、マトリックスの表面浸食により、0〜4時間にわたり全顆粒の0〜20%が放出され、0〜8時間にわたり0〜50%が放出され、0〜16時間にわたり0〜70%が放出され、0〜24時間にわたり0〜100%の顆粒が放出されることが好ましい。
【００５４】
三つ目の段階として、最終的に薬物は顆粒内に形成された空隙を通った拡散と、外部の流体との浸透圧差により放出される。
【００５５】
コアマトリックス自体の薬物放出様相は0次放出を維持し、コーティング層の導入で一定期間の遅延がもたらされ、2相の0次放出様相が意図的に表れる。放出速度は、システムを形成する顆粒構成物質の比率及び顆粒の量、膨潤性ポリマーの量及び膨潤性マトリックスの顆粒に対する比率、コーティング層を形成する疎水性、親水性或いは腸溶性ポリマーの比率及び量により、多様に調節できる。
【００５６】
本発明で製造されたシステムは、経口用多段階放出制御システムであり、薬物の治療目的で長時間、目的とする部位で制御放出する、1日1回或いは2回服用される経口用薬物送達システムを設計するのに適する。薬物は、マトリックスの膨潤と浸食により放出された顆粒から放出され、放出された顆粒の累積により薬物放出の表面積を一定に維持させる。これにより、マトリックスの浸食による表面積減少に伴う薬物放出速度の低下を補完し、長時間一定速度で薬物放出が成される。0次放出速度を維持することにより、血中薬物濃度が長時間一定に維持されうる。
【００５７】
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例は、本発明を説明するためだけのものであり、如何なる場合にも本発明の領域を限定すると見なしてはならず、本実施例及びこれらの等価物は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲に鑑みて、当業者には自明なものである。
【００５８】
実施例1〜5：オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤の製造
オキシブチニン、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。水を添加して混合物を5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に、滑沢剤を添加した後5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は表1に示す。
【００５９】
（表１）オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤の組成             
2005526019.tif 000002
【００６０】
実験例1：実施例1〜5の製剤に対する溶出試験
前記実施例1〜5で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表2に示した。
【００６１】
（表２）溶出率(%) 
2005526019.tif 000003
【００６２】
実施例1〜5で得た本発明の放出制御型製剤の溶出試験の結果から、コアマトリックス錠剤自体によってオキシブチニンの多様な放出制御パターンが得られ、膨潤性及び浸食性ポリマーとグリセリルベハネートの含量調節により放出速度を制御することができた。実施例4は、24時間にわたって0次放出速度を表わし、実施例5では、マトリックスに含まれる膨潤調節物質の含量により放出パターンに影響を与えうることを示す。
【００６３】
実施例6及び7：オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤の製造
オキシブチニン、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にポリエチレンオキシド、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に、滑沢剤を添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は表3に示した。
【００６４】
（表３）オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤の組成
2005526019.tif 000004
【００６５】
実験例2：実施例6及び7の製剤に対する溶出試験
前記実施例6及び7で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表4に示した。
【００６６】
（表４）溶出率(%)
2005526019.tif 000005
【００６７】
実施例8〜10：オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤のコーティング
前記実施例2で製造されたコアマトリックス錠剤を、親水性放出改変ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、疎水性放出改変ポリマーのエチルセルロースとの混合物でコーティングした。表5に示した組成でコーティング液を製造した。パンコーター(pan coater)内でスプレーコーティングした後、40〜5O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。
【００６８】
（表５）コーティング液の組成
2005526019.tif 000006
*コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００６９】
実験例3：実施例8〜10の製剤に対する溶出試験
前記実施例8〜10で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、pH4.0溶液、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表6に示した。
【００７０】
（表６）溶出率(%)
2005526019.tif 000007
【００７１】
実施例8〜10のコーティングされたコアマトリックスの溶出試験の結果から、0次放出様相を示すコアマトリックスの薬物放出速度は、コーティング層に含まれる疎水性放出改変物質の相対的含量により調節できることが判明した。
【００７２】
実施例11及び12：オキシブチニンを含むコアマトリックス錠剤のコーティング
前記実施例4と5で製造されたコアマトリックス錠剤を、疎水性放出改変ポリマーのエチルセルロースと、空隙形成物質のポリエチレングリコール(分子量：300)との混合物でコーティングする。下記表7に表わした組成でコーティング液を製造した。パンコーター内でスプレーコーティングした後、生成物を40〜5O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。
【００７３】
（表７）コーティング液の組成
2005526019.tif 000008
*コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００７４】
実験例4：実施例11及び12の製剤に対する溶出試験
前記実施例11及び12で製造した、コーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表8に示した。
【００７５】
（表８）溶出率(%)
2005526019.tif 000009
【００７６】
実施例11、12のコーティングされたコアマトリックスの溶出試験の結果から、0次放出を示すコアマトリックスの薬物放出速度は、コーティングの厚さと親水性放出改変ポリマー（すなわち空隙形成物質）の含量により改変できることが示された。
【００７７】
実施例13〜15：オキシブチニンを含有するコーティングされたコアマトリックス錠剤
マトリックスコアの製造は、前記実施例1〜5と同様である。実施例13では顆粒内に塩化ナトリウムの代りに顆粒周辺のpH調節用物質であるクエン酸を含み、マトリックスの膨潤圧及び速度を調節するために膨潤調節物質を含む。実施例14、15では、膨潤調節物質が顆粒とマトリックス内の両方に存在する。コーティング物質としてシェラックを使用し、コーティング液の組成及びコアマトリックスの組成は表9に示した。
【００７８】
（表９）オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤及びコーティング液の組成
2005526019.tif 000010
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００７９】
実験例5：実施例13及び14の製剤に対する溶出試験
前記実施例13、14で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出量を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表10に示した。
【００８０】
（表１０）溶出率(%)
2005526019.tif 000011
【００８１】
実施例13及び14のコーティングされたコアマトリックスの溶出試験結果から、シェラックコーティングの厚さを調節して一定期間の放出遅延効果を付与することにより、2相放出パターンを表すことが示された。コアマトリックスに含まれた膨潤調節物質の含量を調節することで、放出遅延及び遅延期間後の薬物の素早い放出を誘導できる。
【００８２】
実験例6：実施例13〜15の製剤に対する溶出試験
前記実施例13〜15で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法(パドルタイプII、50rpm/900ml)を利用して決定した。擬似GI法(Gastrointestinal method)により、模擬胃液(第1液、pH1.2)で2時間試験を実施した後、模擬腸液(第2液、pH6.8)の下で実施し、24時間にわたる経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表11に示した。
【００８３】
（表１１）溶出率(%)
2005526019.tif 000012
【００８４】
実施例16-18：オキシブチニンを含有するコーティングされたコアマトリックス錠剤
マトリックスコアの製造過程は、前記実施例1〜5と同様である。実施例16では、マトリックスの膨潤圧及び速度を調節するために、顆粒とマトリックス内に膨潤調節物質を含む。実施例17及び18では、マトリックス内の膨潤性及び浸食性ポリマーの含量をそれぞれ増加或いは減少させたものである。コーティング物質としては、腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとシェラックの1：1の混合物を使用した。コーティング液の組成及びコアマトリックスの組成は、表12に示す。
【００８５】
（表１２）オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤及びコーティング液の組成
2005526019.tif 000013
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００８６】
実験例7：実施例16〜18の製剤に対する溶出試験
前記実施例16〜18で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法(パドルタイプII、50rpm/900ml)を利用し、擬似GI法(Gastrointestinal method)に従って決定した。試験は、模擬胃液(第1液、pH1.2)で2時間実施した後、模擬腸液(第2液、pH6.8)の下で実施し、24時間にわたる経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表13に示した。
【００８７】
（表１３）溶出率(%)
2005526019.tif 000014
【００８８】
実施例14〜16のコーティングされたコアマトリックスの溶出試験の結果から、コーティング層内にpH依存性物質を含ませることにより、薬物のpH依存的放出を補正でき、胃に留まる2〜3時間は薬物の放出を抑制し、その後24時間まで0次放出パターンを表すことが示された。
【００８９】
実施例19：ケトロラックを含有するコーティングされたコアマトリックス錠剤
ケトロラックトロメタミン、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に滑沢剤を添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表14に示す。
【００９０】
（表１４）オキシブチニンを含有するコアマトリックス錠剤及びコーティング液の組成
2005526019.tif 000015
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００９１】
実験例8：実施例19の製剤に対する溶出試験
前記実施例17で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表15に示した。
（表１５）溶出率(%)
2005526019.tif 000016
【００９２】
ケトロラックは、実施例19のコーティングされたコアマトリックス錠剤から、12時間まで一定速度で放出され、放出速度はマトリックス内の膨潤性物質の含量とコーティングの厚さで調節できる。
【００９３】
実施例20：エナラプリルマレエートを含有するコーティングされたコアマトリックス錠剤
本発明に係るエナラプリルマレエートを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、エナラプリルマレエート、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表16に示す。
【００９４】
（表１６）コアマトリックス錠剤及びコーティング液の組成
2005526019.tif 000017
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００９５】
実験例9：実施例18の製剤に対する溶出試験
前記実施例18で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表17に示す。
【００９６】
（表１７）溶出率(%)
2005526019.tif 000018
【００９７】
実施例21：カプトプリルを含有するコーティングされたコアマトリックス錠剤
本発明に係るカプトプリルを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、カプトプリル、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して、5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合する。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表18に示す。
【００９８】
（表１８）コアマトリックス錠剤及びコーティング液の組成
2005526019.tif 000019
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
【００９９】
実験例10：実施例21の製剤に対する溶出試験
前記実施例19で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表19に示す。
【０１００】
（表１９）溶出率(%)
2005526019.tif 000020
【０１０１】
実施例22：ジルチアゼムを含有するコアマトリックス錠剤の製造
本発明に係るジルチアゼムを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、塩酸ジルチアゼム、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は、表20に示す。
【０１０２】
（表２０）ジルチアゼムを含有するコアマトリックス錠剤の組成
2005526019.tif 000021
*処理過程中で除去される。
【０１０３】
実験例11：実施例22の製剤に対する溶出試験
前記実施例22で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表21に示す。
【０１０４】
（表２１）溶出率(%)
2005526019.tif 000022
【０１０５】
実施例23：テオフィリンを含有するコアマトリックス錠剤の製造
本発明に係るテオフィリンを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、塩酸テオフィリン、グリセリルベハネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は、表22に示す。
【０１０６】
（表２２）テオフィリンを含有するコアマトリックス錠剤の組成
2005526019.tif 000023
*処理過程中で除去される。
【０１０７】
実験例12：実施例23の製剤に対する溶出試験
前記実施例23で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表23に示す。
【０１０８】
（表２３）溶出率(%)                                            
2005526019.tif 000024
【０１０９】
本発明は、薬物をマトリックスから放出された顆粒から放出させるだけでなく、マトリックスの内部から直接放出させることによって、かつ、顆粒の放出速度をマトリックス内の膨潤調節物質の含量により調節することによって、8〜24時間またはそれ以上の期間にわたり一定の放出速度を提供することができる。さらに本発明は、薬物の水への溶解度を考慮して、適切な製造方法及び顆粒の組成を適用することにより、薬物の溶解度による制限を最小化する。
【０１１０】
産業上の利用可能性
本発明は、薬物放出面積を一定レベルに効率的に維持させ、かつ放出改変層を導入することを通じて0次放出を誘導することにより、薬物の作用特性に適切な持続放出効果を有し、かつ安定性が向上した経口用薬物放出制御製剤を提供する。
【国際調査報告】
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