(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規２−ヘテロアリールカルボキサミド類および該化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ベンジルおよびオキシの群から選択される基により窒素原子を介して置換されていることもある１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、Ａは、酸素または硫黄であり、環Ｂは、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの群から選択される基により置換されていることもあるベンゾまたはピリドであり、Ｅは、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルの群から選択される基により置換されていてもよい。本発明はまた、疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬の製造における該化合物の使用に関する。【化１】2005533052.tif 000232
2005533052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005533052.tif 000221
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ベンジルおよびオキシの群から選択される基により窒素原子を介して置換されていることもある１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅは、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅは、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａが酸素であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項１および請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、ピロリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａが、酸素または硫黄であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
Ａが、酸素または硫黄であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項６】
式
【化２】
2005533052.tif 000222
式中、
Ｒ１は、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
そして、ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである、
である請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項７】
式
【化３】
2005533052.tif 000223
式中、
Ｒ１は、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
そして、ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシである、
である請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項８】
式中、
Ｒ１が、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは６員の複素環であり、
そして、ＲＢが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項９】
式
【化４】
2005533052.tif 000224
式中、
Ｅは、フェニレンであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
【化５】
2005533052.tif 000225
の基（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ｎは、ゼロ、１、２、３または４である）、または、オキソにより置換されていることもある５員ないし６員の複素環であり、
Ａは、硫黄または酸素である、
である請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式中、
Ｅが、フェニレンであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
【化６】
2005533052.tif 000226
の基（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ｎは、ゼロ、１または２である）、または、オキソにより置換されていることもある５員ないし６員の複素環であり、
Ａが、硫黄または酸素である、
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の式（Ｉｃ）の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式
【化７】
2005533052.tif 000227
の請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
Ｘ１−Ｅ−Ｒ４  （ＩＩ）
［式中、Ｒ４は請求項１で示す意味を有し、そして、
Ｘ１は、Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンである場合、−Ｂ（ＯＨ）２または
【化８】
2005533052.tif 000228
であり、Ｅが−Ｃ≡Ｃ−である場合、水素である］
の化合物を、式
【化９】
2005533052.tif 000229
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよび環Ｂは、請求項１に示す意味を有し、そして、
Ｘ２は、トリフラートまたはハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である］
の化合物と反応させ、
そして、適するならば、
［Ａ］生じる化合物（Ｉ）を、適切なアルキル化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上でアルキル化し、または、
［Ｂ］生じる化合物（Ｉ）を、適する酸化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上で酸化し、
そして、生じる化合物（Ｉ）を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する、
方法。
【請求項１３】
本発明の化合物の製造方法であって、式
Ｘ１−Ｅ−Ｒ４  （ＩＩ）
［式中、Ｒ４は請求項１で示す意味を有し、そして、
Ｘ１は、Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンである場合、−Ｂ（ＯＨ）２または
【化１０】
2005533052.tif 000230
であり、Ｅが−Ｃ≡Ｃ−である場合、水素である］
の化合物を、式
【化１１】
2005533052.tif 000231
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよび環Ｂは、請求項１に示す意味を有し、そして、
Ｘ２は、トリフラートまたはハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である］
の化合物と反応させ、
そして、生じる化合物（Ｉ）を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する、
方法。
【請求項１４】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１の請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１の医薬的に許容し得る本質的に無毒の担体または賦形剤を含む、医薬。
【請求項１６】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の組成物を製造するための、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を処置および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を処置および／または予防するための請求項１５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規２−ヘテロアリールカルボキサミド類、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で生産されるメッセンジャー、アセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは５個のサブユニットからなり、それらは異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの、ある組合せ）、同一であってもよい（α７−９）。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なるサブタイプの多様性の形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、陽イオンの細胞内への流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まれない副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルにおける実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示している（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258 267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要である脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596 604）。α７ｎＡＣｈＲは、特にカルシウムイオン透過性が高く、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、そして、このようにして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
なかんずく、精神病の処置用のある種のＮ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）ヘテロアリールカルボキサミド類は、ＤＥ−Ａ３７２４０５９に記載されている。
【０００４】
Ｎ−（アザビシクロアルキル）ヘテロアリールカルボキサミド類、特にＮ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−４−イル）ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド類は、ＷＯ９３／１５０７３およびＥＰ−Ａ４８５９６２に、医薬的に活性な化合物の合成用の中間体として開示されている。
【０００５】
ＵＳ４,６０５,６５２およびＥＰ−Ａ３７２３３５は、例えば、Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドおよびその記憶改善効果を開示している。
【０００６】
ＪＰ−Ａ１４０３００８４は、なかんずく、痴呆、注意欠陥多動性障害および学習と記憶の障害の処置用の１−アザビシクロアルカン類を記載している。
【０００７】
ＷＯ０２／４４１７６、ＷＯ０２／０８５９０１、ＷＯ０１／６０８２１、ＥＰ−Ａ１２３１２１２およびＥＰ−Ａ１２１９６２２は、中枢神経系疾患の処置用のさらなるα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを開示している。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2005533052.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ベンジルおよびオキシの群から選択される基により窒素原子を介して置換されていることもある１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅは、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
【０００９】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１０】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩は、化合物の無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１１】
しかしながら、言及され得る塩はまた、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アルギニン、リシン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１２】
本発明の化合物は、立体異性形で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者およびそれらの各々の混合物に関する。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、既知方法で立体異性体的に純粋な構成分に分離できる。
【００１３】
本発明の目的のために、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルコキシ基である。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノは、アルキル基ごとに炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４である直鎖または分枝のモノ−またはジ−アルキルアミノ基である。非限定的な例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルキルカルボニルアミノ基である。非限定的な例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノが含まれる。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボキシルは、アルキル基ごとに炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３である、直鎖または分枝のモノ−またはジ−アルキルアミノカルボキシル基である。非限定的な例には、メチルアミノカルボキシル、ジメチルアミノカルボキシル、エチルアミノカルボキシル、ジエチルアミノカルボキシル、ｎ−プロピルアミノカルボキシル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボキシル、イソプロピルアミノカルボキシル、ジイソプロピルアミノカルボキシル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボキシル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボキシル、ｎ−ペンチルアミノカルボキシル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボキシル、ｎ−ヘキシルアミノカルボキシル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボキシル、エチルメチルアミノカルボキシル、イソプロピルメチルアミノカルボキシル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボキシル、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボキシルが含まれる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、アルキル基ごとに炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３である、直鎖または分枝のモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基である。非限定的な例には、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルが含まれる。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル基ごとに炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３である、直鎖または分枝のモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ基である。非限定的な例には、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ジイソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノ、エチルメチルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルメチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルアミノが含まれる。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４の、直鎖または分枝のアルキルカルボニル基である。非限定的な例には、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが含まれる。
【００２１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノは、炭素数１ないし４、好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルキルスルホニルアミノ基である。例として、そして好ましく言及され得るものは、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルアミノである。
【００２２】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基である。非限定的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルコキシカルボニルアミノ基である。非限定的な例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノが含まれる。
【００２４】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルは、３員ないし６員、好ましくは５員ないし６員のシクロアルキルアミノカルボニル基である。非限定的な例には、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニルおよびシクロオクチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２５】
Ｃ３−Ｃ８−およびＣ５−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノは、３員ないし８員、好ましくは５員ないし６員の、シクロアルキルカルボニルアミノ基である。非限定的な例には、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘプチルカルボニルアミノおよびシクロオクチルカルボニルアミノが含まれる。
【００２６】
複素環は、通例、４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ環員を有する単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。非限定的な例には、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ環原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基が含まれる。
【００２７】
ヘテロアリールは、５個ないし１０個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基である。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが含まれる。
【００２８】
複素環カルボニルアミノは、通例、４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ環員を有する単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族基に連結しているカルボニルアミノ基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。非限定的な例には、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルアミノ、ピロリジン−２−イルカルボニルアミノ、ピロリジン−３−イルカルボニルアミノ、ピロリニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノおよびペルヒドロアゼピニルカルボニルアミノなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ環原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基に連結しているカルボニルアミノ基が含まれる。
【００２９】
ヘテロアリールカルボニルアミノは、５個ないし１０個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個までのヘテロ原子を有する、単環式または二環式の芳香族基に連結しているカルボニルアミノ基である。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介してカルボニルアミノ基に結合し得る。非限定的な例には、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、オキサジアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、インダゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリニルカルボニルアミノ、イソキノリニルカルボニルアミノが含まれる。
【００３０】
複素環カルボニルは、通例、４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ環員を有する単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族基に連結しているカルボニル基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。非限定的な例には、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびペルヒドロアゼピニルカルボニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ環原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基に連結しているカルボニル基が含まれる。
【００３１】
アリールは、通例、炭素数６ないし１０の、単環式ないし三環式、芳香族性、炭素環式基である。非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素および臭素であり、特に好ましくはフッ素および塩素である。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルチオは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、直鎖または分枝のアルキルチオ基である。非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
【００３３】
本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、基は、断りのない限り、１またはそれ以上の、同一かまたは異なる置換基を有していてもよい。
【００３４】
式中、Ｒ１が（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅおよび環Ｂが、上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３５】
同様に、式中、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３６】
式中、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３７】
同様に、式中、Ｒ３が水素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００３８】
式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００３９】
同様に、式中、Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは６員の複素環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４０】
同様に、式中、Ａが硫黄原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４１】
同様に、式中、Ａが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４２】
同様に、式中、環Ｂが、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列からの１ないし３個の基により置換されていることもあるベンゾであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＥが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４３】
同様に、式中、Ｅが、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列からの基により置換されていることもあるフェニレンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよび環Ｂが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４４】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａは、酸素または硫黄であり、
環Ｂは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅは、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４５】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａが酸素であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４６】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、ピロリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、フェニルまたは複素環であり（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい）、
Ａが、酸素または硫黄であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４７】
同様に、式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
Ａが、酸素または硫黄であり、
環Ｂが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Ｅが、Ｃ≡Ｃ、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４８】
同様に、式
【化２】
2005533052.tif 000004
式中、
Ｒ１は、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
そして、ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００４９】
同様に、式中、
Ｒ１が、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは６員の複素環であり、
そして、ＲＢが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
式（Ｉａ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が、ことさら特に好ましい。
【００５０】
同様に、式
【化３】
2005533052.tif 000005
式中、
Ｒ１は、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは複素環であり（ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある）、
そして、ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシである、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００５１】
同様に、式中、
Ｒ１が、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは６員の複素環であり、
そして、ＲＢが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
式（Ｉｂ）の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００５２】
同様に、式
【化４】
2005533052.tif 000006
式中、
Ｅは、フェニレンであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
【化５】
2005533052.tif 000007
の基（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ｎは、ゼロ、１、２、３または４である）、または、オキソにより置換されていることもある５員ないし６員の複素環であり、
Ａは、硫黄または酸素である、
の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
【００５３】
本発明は、好ましくは、式中、
Ｅが、フェニレンであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
【化６】
2005533052.tif 000008
の基（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ｎは、ゼロ、１または２である）、または、オキソにより置換されていることもある５員ないし６員の複素環であり、
Ａが、硫黄または酸素である、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
【００５４】
本発明は、特に好ましくは、以下の式
【化７】
2005533052.tif 000009
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
【００５５】
上述の好ましい範囲の２またはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
【００５６】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関する。その方法では、式
Ｘ１−Ｅ−Ｒ４  （ＩＩ）
［式中、Ｒ４は上述の意味を有し、そして、
Ｘ１は、Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンである場合、−Ｂ（ＯＨ）２または
【化８】
2005533052.tif 000010
であり、Ｅが−Ｃ≡Ｃ−である場合、水素である］
の化合物を、式
【化９】
2005533052.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよび環Ｂは、上述の意味を有し、そして、
Ｘ２は、トリフラートまたはハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である］
の化合物と反応させ、
そして、適するならば、
［Ａ］生じる化合物（Ｉ）を、適切なアルキル化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上でアルキル化し、または、
［Ｂ］生じる化合物（Ｉ）を、適する酸化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上で酸化し、
そして、生じる化合物（Ｉ）を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する。
【００５７】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、一般的に、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、そして適するならばヨウ化銅（Ｉ）の存在下、不活性溶媒中で行う。
本発明の方法は、７０℃ないし１１０℃の温度範囲で、大気圧下で好ましく実行される。
【００５８】
不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、ニトロベンゼンなどのニトロ芳香族化合物、適するならばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのＮ−アルキル化カルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはＮ−メチルピロリドンなどの環状ラクタム類である。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよび１,２−ジメトキシエタンの系列からの溶媒が好ましい。
【００５９】
好ましく使用される遷移金属触媒は、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物、特にビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００６０】
好ましい塩基は、適するならば水性溶液形態の、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの、アルカリ金属水酸化物または塩である。
【００６１】
方法の工程［Ａ］および［Ｂ］は、不活性溶媒中、−３０ないし５０℃の温度で、大気圧下で実行できる。
【００６２】
方法の工程［Ａ］に採用できる塩基は、水素化カリウムもしくはナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。
【００６３】
方法の工程［Ａ］に採用できるアルキル化剤は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキル、または臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルである。
方法の工程［Ｂ］に特に適する酸化剤は、過酸化水素またはメタクロロ過安息香酸である。
【００６４】
遷移金属により金属化される反応は、文献から既知の方法（例えば、アルキン類との反応: N. Krause et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551 参照; ケトン類、芳香族性化合物およびアルケン類との反応: 例えば、A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314; J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 参照、そして、置換アミン類との反応: S. L. Buchwald et al., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125ff. 参照（J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 1995も参照)）と同様に、実行できる。
【００６５】
化合物（ＩＩ）は、既知であるか、または、既知の方法と同様にして、適切な前駆体から合成できる。
【００６６】
化合物（ＩＩＩ）は、式
Ｒ１Ｒ２ＮＨ  （ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する］
の化合物を、式
【化１０】
2005533052.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｘ２、Ａおよび環Ｂは上述の意味を有し、そして、
Ｘ３は、ヒドロキシルまたはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である］
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６７】
Ｘ３がハロゲンであるならば、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）の反応は、一般的に不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００６８】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロ芳香族化合物、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、アセトンまたは２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの、場合によりＮ−アルキル化されているカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、アセトニトリルなどのカルボニトリル類またはピリジンなどのヘテロ芳香族化合物である。ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンが好ましい。
【００６９】
塩基の例は、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン類、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、およびＤＢＵなどの他の塩基である。
【００７０】
Ｘ３がヒドロキシルであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下、好ましくは２０ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００７１】
用語「不活性溶媒」には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロ芳香族化合物、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの、場合によりＮ−アルキル化されているカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、アセトニトリルなどのカルボニトリル類およびピリジンなどのヘテロ芳香族化合物が含まれる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
【００７２】
縮合剤は、本発明の目的のために、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物；２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩もしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物；加えて、プロパンホスホン酸無水物、イソブチルクロロホルメート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびこれらの組合せである。
【００７３】
適するならば、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助的求核剤の存在下で縮合剤を使用するのが有利であり得る。
【００７４】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩である。例えば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、アルキルアミン類（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基である。
【００７５】
ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンの組合せ、または、ジメチルホルムアミド中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンの組合せが特に好ましい。
【００７６】
化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は、既知であるか、または、既知の方法と同様にして、適切な前駆体から合成できる（例えば、"Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzky et al., editors; Elsevier, 1996 参照）。
【００７７】
従って、例えば、置換ベンゾチオフェン−２−カルボン酸類は、適切な置換２−ハロベンズアルデヒド類から、メチルメルカプト酢酸との反応（例えば、A. J. Bridges et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499）および続くエステル加水分解により得ることができる：
【００７８】
合成スキーム１：
【化１１】
2005533052.tif 000013
【００７９】
対応するピリド誘導体は、２−ハロベンゾニトリル類から出発して、メチルメルカプト酢酸との反応により合成でき、３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エステル類を与える：
合成スキーム２：
【化１２】
2005533052.tif 000014
【００８０】
環の中に示される窒素原子は、芳香族系の１ないし４位のいずれかでＣＨ基を置換し得る。
アミノ官能基は、ジアゾ化により除去できる。最後に、エステルを加水分解して、目標の化合物を得ることができる。
【００８１】
置換ベンゾフラン−２−カルボン酸は、例えば、D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000, 56, 8769 に記載の通りに得ることができる。
【００８２】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
それらは、α７ｎＡＣｈＲアゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
【００８３】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認識障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、それらは、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後の脳の症候群、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などにおいて生じるもののような認識障害の後に、知覚力、集中力、学習力または記憶力を改善するのに特に適する。
【００８４】
本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に関連するもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。加えて、これらの有効成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛状態の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛状態の治療にも適する。本発明の化合物は、単独で、または、統合失調症の処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。
【００８５】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合の阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の改変である。
ラットの脳組織（海馬または全脳）を、均質化緩衝液（１０％ｗ／ｖ、０.３２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３、ｐＨ７.４、４℃）中、ガラスホモジナイザー中、６００ｒｐｍでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を除去する。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。こうして得られたペレットを、Ｐ２画分と称する。
【００８６】
Ｐ２ペレットを、２回、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.４）に懸濁し、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。
残渣を結合緩衝液中で再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.１−０.５ｍｇ）の容積で、１−５ｎＭ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で２.５時間、インキュベートする。次いで、１μＭ α−ブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭ ＭＬＡ（メチルリカコニチン）の存在下でインキュベーションを実行する。
【００８７】
ＰＢＳ（２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）４ｍｌを添加し、事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に３時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。４ｍｌのＰＢＳ（４℃）で濾紙を２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）を使用して、化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する。
【００８８】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と一緒に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを採用することも可能である。
【００８９】
本発明の化合物の効果に関するインビトロでの代表的データを、表Ａに示す。
表Ａ
【表１】
2005533052.tif 000015
【００９０】
本発明の化合物の認識障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
２．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
この試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載されている。
【００９１】
１回目の実施では、ラットを、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域において、２つの同一物体に直面させる。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の実施では、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の実施でどちらの物体を調べたかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善効果を有する物質の投与は、ラットが１回目の実施で２４時間前に見た物体を既知のものと認識するように導き得る。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べるであろう。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が新しいかのように反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを意味する；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。
【００９２】
３．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習または記憶改善効果を調べる試験である。
社内で飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる時間を２分間測定する（試行１）。明らかに年少の動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、動物をそのホームケージへ戻す）。最初の試験の前または後に、成体試験動物を試験物質で処置する。処置の時機により、学習または年少の動物に関する情報の蓄積は物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていることを意味する。
【００９３】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医薬として使用するのに適する。
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の本発明の化合物を含有するか、または、１またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびそれらの製剤の製造方法を含む。
【００９４】
本発明の化合物は、完成混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度でこれらの製剤に存在するようにする。
本発明の化合物の他に、医薬製剤は、他の有効医薬成分も含有し得る。
上述の医薬製剤は、常套のやり方で既知方法により製造できる。
【００９５】
新規有効成分は、既知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で製剤の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００９６】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または賦形剤で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００９７】
投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈内で行うことができる。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。
【００９８】
約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると一般的に判明した。
【００９９】
それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、医薬に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、一日に数回の単回用量に分割することが望ましい。
【０１００】
断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関する。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積をベースとする。「ｗ／ｖ」の表記は、「重量／容積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１０ｇの物質を含有する１００ｍｌの溶液または懸濁液を意味する。
【０１０１】
略号：
【表２】
2005533052.tif 000016
【０１０２】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
器具: ＤＡＤを有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤：Ａ＝５ｍｌ ＨＣｌＯ４／Ｌ Ｈ２Ｏ、溶離剤Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【０１０３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：symmetry C 18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０分５％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：１.０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１０５】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｍｍｘ２ｍｍ、３.０μｍ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍＬ／分→４.５分０.７５ｍＬ／分→５.５分１.２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０６】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ器具：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ器具：２−カラム切り替え、Waters 2690；カラム：YMC-ODS-AQ、５０ｍｍｘ４.６ｍｍ、３.０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→３.２分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０７】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
流動注入、器具：Micromass Platform LCZ + Quattro LCZ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分３０％Ａ→１.０分３０％Ａ；流速：０.２−０.３ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：器具 HP 1100；ＵＶ検出：ＤＡＤ
【０１０８】
方法７（ＨＰＬＣ）：
器具：ＤＡＤを有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌ ＨＣｌＯ４／Ｌ Ｈ２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０９】
出発化合物：
一般方法Ａ
メチル１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート類の合成：
【化１３】
2005533052.tif 000017
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（流動パラフィン中、６０％）１.５当量を、無水ＤＭＳＯ（０.６０−１.２６Ｍ懸濁液）に導入する。室温で、メチルメルカプト酢酸１.１当量を反応混合物にゆっくりと滴下して添加し、水素の放出が止まるまで、それを室温で撹拌したままにする（約１５分）。適切なベンズアルデヒド１.０当量を無水ＤＭＳＯに溶解し（１.６０−３.３６Ｍ溶液）、室温で反応混合物に添加する。反応が完了するまで（約５−１０分）反応混合物を撹拌し、氷水に注ぐ。生じる沈殿を吸引濾取し、４０℃、真空で終夜乾燥させ、粗生成物としてさらに反応させる。
【０１１０】
一般方法Ｂ
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸類の合成：
【化１４】
2005533052.tif 000018
等割合のＴＨＦと２Ｎ水性水酸化カリウム溶液（０.２８−０.４７Ｍ溶液）の混合物を、適切なメチル１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートに添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌したままにする。ＴＨＦを真空で除去し、水性反応混合物を濃塩酸で酸性化する。生じる沈殿を吸引濾取し、４０℃、真空で乾燥させる。
【０１１１】
一般方法Ｃ
３−キヌクリジンアミンと２−ベンゾチオフェン−または２−ベンゾフランカルボン酸類とのアミド連結：
１.０当量の適切なエナンチオマーの３−キヌクリジンアミン塩酸塩を、１当量のカルボン酸および１.２当量のＨＡＴＵと一緒にＤＭＦに０℃で導入する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.２当量の添加後、混合物を室温で撹拌する。３０分後、さらに２.４当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。
【０１１２】
実施例１Ａ
６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化１５】
2005533052.tif 000019
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド８.０ｇ（３９.８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物１.４７ｇ（３.９８ｍｍｏｌ）を、無水炭酸カリウム２２ｇ（１５９.１９ｍｍｏｌ）と混合する。クロロ酢酸メチル９.０７ｇ（８３.５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１３０℃で４時間加熱し、氷浴中で０℃に冷却する。ＴＨＦ１００ｍｌおよび水酸化カリウム１３.４ｇ（２３８.８ｍｍｏｌ）の水溶液５０ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去する。残っている水相を水で希釈し、濃塩酸で酸性化する。沈殿した生成物を濾取し、高真空下で乾燥させる。シリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：トルエン、トルエン／酢酸５０：１、トルエン／酢酸／酢酸メチル３５：１：５）を最終精製に使用する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物３.８ｇ（理論値の４０％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.91 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１３】
実施例２Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１６】
2005533052.tif 000020
６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例１Ａ）３.８ｇ（１５.７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩３.１４ｇ（１５.７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ７.１９ｇ（１８.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７.３４ｇ（５６.７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ５０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。粗生成物をメタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を、メタノール、ジクロロメタンおよび再度メタノールで、続けて洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９０：１０で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物５.１４ｇ（理論値の８５％）を単離する。分析用に、少量をジオキサン中の４Ｎ塩化水素で塩酸塩に変換する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (br. s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例３Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７】
2005533052.tif 000021
５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸２４０ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩２００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ４５０ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６０ｍｇ（３.５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２.０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。最後に、過剰の１Ｎ塩酸を生成物に添加する。減圧下で溶媒を除去する。表題化合物２０２ｍｇ（理論値の５３％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br. s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１１５】
実施例４Ａ
７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化１８】
2005533052.tif 000022
２−ブロモ−４−フルオロフェノール１.０ｇ（５.２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸４.０ｍｌに導入する。ヘキサメチレンテトラミン１.４７ｇ（１０.４７ｍｍｏｌ）を、数回に分けて２０分間かけて添加する。次いで、混合物を還流下で２８時間沸騰させる。室温で、水６ｍｌおよび５０％強度硫酸３ｍｌを添加する。２時間後、混合物を全部で６０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で４回、水で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。粗生成物（さらなる精製をせずに）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物０.１９ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を無水炭酸カリウム２.９ｇ（２０.９６ｍｍｏｌ）と混合する。クロロ酢酸メチル１.１９ｇ（１１.０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１３０℃で４時間加熱し、氷浴中で０℃に冷却する。ＴＨＦ１８ｍｌおよび水酸化カリウム１.７６ｇ（３１.４４ｍｍｏｌ）の水溶液１８ｍｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。水で希釈し、続いて濃塩酸で酸性化する。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。シリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：トルエン／酢酸４０：１）を精製に使用する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物２５７ｍｇ（２工程の理論値の１９％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１６】
実施例５Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フルオロ−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１９】
2005533052.tif 000023
５−フルオロ−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例４Ａ）１４３ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩１００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ２２９.１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３４ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２.０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。粗生成物をメタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を、各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いで水で、再度メタノールで、ジクロロメタンで、そして最後に再度メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。表題化合物１８１ｍｇ（理論値の９８％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.59 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)＋
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例６Ａ
メチル７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化２０】
2005533052.tif 000024
３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド２７.８ｇ（１３７.１ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ａにより、水素化ナトリウム（流動パラフィン中、６０％）８.２ｇ（２０５.７ｍｍｏｌ）およびメチルメルカプト酢酸１６.０ｇ（１５０.９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物と対応する酸の混合物（約１：１）２０.５７ｇを得る。
【０１１８】
実施例７Ａ
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化２１】
2005533052.tif 000025
メチル７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート１０.０ｇ（３６.９ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ｂにより、所望の生成物８.９９ｇ（理論値の９１.０％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４分
【０１１９】
実施例８Ａ
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
2005533052.tif 000026
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ａ）９０３.８ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩７００ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１６０４.０ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３５.７ｍｇ（１２.６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７.０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をジオキサン中の４Ｍ塩化水素と１Ｎ塩酸の１：１混合物に溶解し、濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１０８７ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.01 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２０】
実施例９Ａ
メチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化２３】
2005533052.tif 000027
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド６.５４ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ａにより、水素化ナトリウム（流動パラフィン中、６０％）１.９３ｇ（４８.３ｍｍｏｌ）およびメチルメルカプト酢酸３.７６ｇ（３５.５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物４.０６ｇ（理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋）
【０１２１】
実施例１０Ａ
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化２４】
2005533052.tif 000028
メチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（実施例９Ａより）４.０ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ｂにより、所望の生成物３.５５ｇ（理論値の９４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.48 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
【０１２２】
実施例１１Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
2005533052.tif 000029
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例１０Ａ）９００.０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩６９７.０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１５９７.１ｍｇ（４.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６２８.７ｍｇ（１２.６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ８.０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と１Ｎ塩酸の１：１混合物に溶解し、溶液を濃縮する。メタノール／エタノール（１：１０）から再結晶化し、表題化合物５９４ｍｇ（理論値の４２％）を黄色がかった茶色の結晶の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (br. s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋）（遊離塩基）
【０１２３】
実施例１２Ａ
メチル５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化２６】
2005533052.tif 000030
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド２.９９ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ａにより、水素化ナトリウム（６０％）０.８８ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）およびメチルメルカプト酢酸１.７２ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物２.７６ｇ（理論値の６９.１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋）
【０１２４】
実施例１３Ａ
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化２７】
2005533052.tif 000031
メチル５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａより）２.７ｇ（９.９６ｍｍｏｌ）から出発し、一般方法Ｂにより、所望の生成物２.４１ｇ（理論値の９４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.67 (br. s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
【０１２５】
実施例１４Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】
2005533052.tif 000032
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例１３Ａ）１３３.７ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩１５５.４ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ２９６.７ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６９.８ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１.５ｍｌを一般方法Ｃにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をアセトニトリルに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。最後に、溶媒を除去する。表題化合物１７５ｍｇ（理論値の８４％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (br. s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１２６】
実施例１５Ａ
４−（４−ブロモフェニル）モルホリン
【化２９】
2005533052.tif 000033
酢酸２５ｍｌ中の臭素の溶液６.９４ｍｌ（１３４.８ｍｍｏｌ）を、酢酸１７０ｍｌ中のＮ−フェニルモルホリン２０ｇ（１２２.５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４０分間かけてゆっくりと滴下して添加する。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水７５０ｍｌに撹拌し、４５％強度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に合わせる。生じる沈殿を吸引濾取し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。エタノールから再結晶化により、表題化合物１８.６ｇ（理論値の６２.９％）が生じる。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例１６Ａ
４−（４−ブロモフェニル）−３−モルホリノン
【化３０】
2005533052.tif 000034
ベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.４１ｇ（６.２０ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム０.９８ｇ（６.２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−（４−ブロモフェニル）モルホリン（実施例１５Ａ）５００ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。還流下で５時間の後、フラスコの内容物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物を高真空下で乾燥させる。表題化合物２１７ｍｇ（理論値の３５.７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.９分,ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋）
【０１２８】
実施例１７Ａ
３−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３１】
2005533052.tif 000035
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２.１８ｍｌ（１２.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の３−（４−モルホリニル）フェノール１.５４ｇ（８.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３.５９ｍｌ（２５.８ｍｍｏｌ）の−１０℃に冷却した溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。それを１０％強度重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物２.４１ｇ（理論値の９０.１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例１８Ａ
４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３２】
2005533052.tif 000036
トリフルオロメタンスルホン酸無水物１.２３ｍｌ（７.２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノール１.０ｇ（４.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.０２ｍｌ（１４.４８ｍｍｏｌ）の−１０℃に冷却した溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。それを１０％強度重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１.７１ｇ（理論値の９４.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.86-3.34 (m, 8H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３０】
実施例１９Ａ
メチル７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化３３】
2005533052.tif 000037
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３.４２ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）８３.５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中のメチル７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（実施例６Ａ）６１９.１ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）および４−（４−モルホリニル）フェニルボロン酸５２０ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。冷却に続き、珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物を高真空下で乾燥させる。表題化合物１４６.７ｍｇ（理論値の１６.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例２０Ａ
７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化３４】
2005533052.tif 000038
メタノールと２Ｎ水酸化カリウム溶液の１：１混合物６ｍｌ中のメチル７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（実施例１９Ａ）３３０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間、そして５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、水の添加後、濃塩酸で酸性化する。生じる沈殿を吸引濾過し、水で２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。粗生成物２９２ｍｇを得、さらなる精製をせずに反応させる。
【０１３２】
実施例２１Ａ
７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化３５】
2005533052.tif 000039
７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２９Ａ）５.０ｇ（２０.７ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸３.７８ｇ（２４.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３１.１ｍｌおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４ １.２ｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９０℃に加熱する。１８時間後、溶媒を留去する。残渣を１Ｎ塩酸と酢酸エチルに分配し、各回２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール／酢酸１００：１０：１）で精製する。濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物２.９７ｇ（理論値の５３.２％）が生じる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.46 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１３３】
実施例２２Ａ
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
2005533052.tif 000040
ＥＤＣ３.５８ｇ（１８.７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２.５２ｇ（１８.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.８ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中の７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ａ）４.０ｇ（１５.６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩３.１０ｇ（１５.６ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した溶液に添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。１０％強度重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応を停止する。酢酸エチルの添加後に生じる沈殿を濾過する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物４.７０ｇ（理論値の６８％）を得る。分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例８Ａ）のものと合致する。
【０１３４】
実施例２３Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（４−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
2005533052.tif 000041
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸７４.６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１８時間後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物と混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１６３.８ｍｇ（理論値の７５.０％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (s, 1H), 10.07 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-7.97 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３５】
実施例２４Ａ
メチル６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
【化３８】
2005533052.tif 000042
４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒド４.０８ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）、メチルメルカプト酢酸２.４６ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６.４６ｍｌ（４６.４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１２.３ｍｌ中、８０℃で２.５時間加熱する。反応溶液を氷水４００ｍｌに添加する。酢酸４ｍｌの添加後に生じる沈殿を吸引濾取し、水で２回洗浄し、真空中、５０℃で終夜乾燥させる。表題化合物４.１９ｇ（理論値の８３.２％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例２５Ａ
６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【化３９】
2005533052.tif 000043
一般方法Ｂに従い、メチル６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）０.６ｇ（２.７６ｍｍｏｌ）から出発し、所望の生成物０.４９ｇ（理論値の６１.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例２６Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４０】
2005533052.tif 000044
６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例２５Ａ）３２０.８ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩２００ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ４５８.３ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６７.３ｍｇ（３.６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ４.０ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を、メタノールとジオキサン中の４Ｍ塩化水素の混合物に溶解し、濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２２２.１ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３８】
実施例２７Ａ
６−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化４１】
2005533052.tif 000045
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−シアノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２６Ａ）８００ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２７８.１ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８２９.５ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）を、水とエタノールの８：１混合物８ｍｌ中、８０℃で３時間加熱する。混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア溶液１００：２０：４）により精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、メタノールおよびジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４４７.３ｍｇ（理論値の５３.６％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 11.15 (m, 1H), 10.22 (m, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93-3.10 (m, 6H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１３９】
実施例２８Ａ
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化４２】
2005533052.tif 000046
２−ブロモフェノール２０.０ｇ（１１５.６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５００ｍｌに導入する。乾燥塩化マグネシウム１６.８４ｇ（１７６.８７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド顆粒２３.４ｇおよびトリエチルアミン４１.９ｍｌ（３００.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で４時間加熱し、０℃に冷却後、２Ｎ塩酸３００ｍｌを添加する。水相を各回２００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。表題化合物２４ｇ（理論値の６４％、ＨＰＬＣによると６２％純粋）を単離し、さらなる精製をせずにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例２９Ａ
７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化４３】
2005533052.tif 000047
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（実施例２８Ａ、６２％純粋）１３.５ｇ（４０.３ｍｍｏｌ）を、クロロ酢酸メチル９.１８ｇ（８４.６２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物１.４９ｇ（４.０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２.２８ｇ（１６１.１８ｍｍｏｌ）と一緒に、１３０℃で６時間加熱する。室温に冷却後、水１００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ、および水酸化カリウム１３.５７ｇ（２４１.７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水４００ｍｌに溶かし、全部で４００ｍｌのジエチルエーテルで４回洗浄する。氷中で冷却しながら、ｐＨを濃塩酸で０に合わせ、全部で７００ｍｌの酢酸エチルによる５回の抽出を実行する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物から高真空下で残りの溶媒を完全に無くし、ジエチルエーテル８０ｍｌと撹拌する。生成物を濾取し、少量の氷冷ジエチルエーテルで洗浄する。表題化合物４.８ｇ（理論値の４７％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (br. s, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (t, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１４１】
実施例３０Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４４】
2005533052.tif 000048
７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２９Ａ）５.２０ｇ（２１.５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩４.３ｇ（２１.５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ９.８４ｇ（２５.８９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３.５３ｍｌ（７４.６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２１ｍｌを一般方法Ｃにより反応させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル１００ｍｌに溶かし、全部で１.５ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を無くす。表題化合物５.２ｇ（理論値の６９％）を単離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 3H), 7.25 (t, 1H),  3.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０Ｄ＝２６.９°（ｃ＝０.５０、メタノール）
【０１４２】
いくつかの例示的実施態様では、対応する塩酸塩が採用され、それは、表題化合物をメタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物と混合し、濃縮し、高真空下で乾燥させることにより得られる。
【０１４３】
実施例３１Ａ
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４５】
2005533052.tif 000049
７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２９Ａ）４.０ｇ（１６.５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩３.３ｇ（１６.５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ７.５７ｇ（１９.９１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０.４１ｍｌ（５９.７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２１ｍｌを、一般方法Ｃにより反応させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル１００ｍｌに溶かし、全部で１.５ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を無くす。表題化合物５.０ｇ（理論値の８５％）を単離する。
分析データは、実施例３０Ａのものと合致する。
［α］２０Ｄ＝−２８.０°（ｃ＝０.１、メタノール）
【０１４４】
実施例３２Ａ
２−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化４６】
2005533052.tif 000050
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２.７８ｍｌ（１６.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌ中の２−（４−モルホリニル）−フェノール２ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４.５７ｍｌ（３２.８ｍｍｏｌ）の−１０℃に冷却した溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。それを１０％強度重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物３.４８ｇ（理論値の８７.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例３３Ａ
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（３−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４７】
2005533052.tif 000051
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸７４.６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１８時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物と混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物９２.４ｍｇ（理論値の３９.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１４６】
例示的実施態様：
一般方法Ｄ：
ビス（ピナコラート）ジボロン１.５当量、乾燥酢酸カリウム３.２５当量、置換ハロ芳香族化合物または置換アリールトリフルオロメタンスルホネート１.３当量を、ＤＭＦに溶解する（約１ｍｌ／ｍｍｏｌのハロ芳香族化合物またはアリールトリフルオロメタンスルホネート）。反応混合物にアルゴンを１５分間通し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０.０５当量を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱する。次いで、適切な臭素置換Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドまたはＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.０当量、水性２Ｍ炭酸ナトリウム溶液５当量およびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０.０５当量を添加する。反応混合物を９０℃で６−１２時間加熱する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生じる生成物（遊離塩基）をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。
【０１４７】
一般方法Ｅ：
ＤＭＦ０.５ｍｌ中の３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１０３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５２.５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中の２Ｎアミン（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。室温で１６時間後、水０.１ｍｌを反応混合物に添加し、それを濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、１Ｎ塩酸２ｍｌの添加後、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。
【０１４８】
一般方法Ｆ：
酸塩化物０.２４ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン８４μｌ（０.６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中のＮ−（（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）−７−（３−アミノフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.５ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌを反応混合物に添加し、それを濾過する。濃縮した有機相を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、１Ｎ塩酸の添加後、再度真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。
【０１４９】
実施例１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４８】
2005533052.tif 000052
２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１４９ｍｇ（理論値の６３％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.28 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４９】
2005533052.tif 000053
３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃に１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１２７ｍｇ（理論値の５４％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (d, 1H), 7.72-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５０】
2005533052.tif 000054
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物５５ｍｇ（理論値の２３％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (d, 1H), 7.69-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５１】
2005533052.tif 000055
４−（４−モルホリニル）フェニルボロン酸１８０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物７９ｍｇ（理論値の３２％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.29 (m, 7H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［４−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５２】
2005533052.tif 000056
４−メトキシフェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１６０ｍｇ（理論値の６８％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.75 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
実施例６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［３−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５３】
2005533052.tif 000057
３−メトキシフェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１５１ｍｇ（理論値の６４％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.80 (m, 1H), 7.72-7.08 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５４】
2005533052.tif 000058
４−フルオロフェニルボロン酸１２０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１５５ｍｇ（理論値の６８％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (s, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５５】
2005533052.tif 000059
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸１８０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌ（１.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８０−８５℃で１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール２０：１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物１５５ｍｇ（理論値の６８％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (s, 1H), 7.72-7.45 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５６】
2005533052.tif 000060
プロパルギルアルコール２８９ｍｇ（５.１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例２Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１.６ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、ピロリジン６１ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌの混合物を、還流下で終夜加熱する。粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌと混合し、全部で１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン／トリエチルアミン１００：１、次いでジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１：１からジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１０：１へ）で精製する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物４０ｍｇ（理論値の２７％）を単離する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例１０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５７】
2005533052.tif 000061
４−フルオロフェニルボロン酸４０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フルオロ−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例５Ａ）７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.５７ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド１４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８５℃に終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、全部で１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をメタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を、各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いで水で、再度メタノールで、ジクロロメタンで、再度メタノールで、ＴＨＦで、最後にもう一回メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。シリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン／トリエチルアミン１００：１、次いでジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１：１からジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１０：１へ）を最後の精製に使用する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物５１ｍｇ（理論値の７０％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例１１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フルオロ−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５８】
2005533052.tif 000062
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸４０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フルオロ−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例５Ａ）７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.５７ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド１４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍｌの混合物を、８５℃で終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、全部で１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をメタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を、各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いで水で、再度メタノールで、ジクロロメタンで、再度メタノールで、ＴＨＦで、最後にもう一回メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を、回転エバポレーター中、減圧下で除去する。シリカゲル６０（Merck, Darmstadt；溶離剤：ジクロロメタン／トリエチルアミン１００：１、次いでジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１：１からジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン１００：１０：１へ）を最後の精製に使用する。減圧下で溶媒を除去する。最後に、溶媒の最後の残渣を高真空下で除去する。表題化合物５２ｍｇ（理論値の６１％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.08-8.00 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-741 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.６分
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例１２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化５９】
2005533052.tif 000063
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.１５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４.１ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４Ａ）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸１２.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１４時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、その後１Ｎ塩酸を添加し、高真空下で乾燥させ、表題化合物７.３ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６１】
実施例１３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６０】
2005533052.tif 000064
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.１５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４.１ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸１２.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１４時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、その後１Ｎ塩酸を添加し、高真空下で乾燥させ、表題化合物１４.５ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ =  9.91 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.78-3.03 (m, 6H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６２】
実施例１４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（３−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６１】
2005533052.tif 000065
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.３ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４.１ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸１５.１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃に１４時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて１Ｎ塩酸を添加し、高真空下で乾燥させ、表題化合物２５.５ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ =  9.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.28-2.00 (m, 2H), 1.99-1.68 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６３】
実施例１５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化６２】
2005533052.tif 000066
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）１２０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１０.５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）４.６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン／ＤＭＦ（２：１）１.５ｍｌにアルゴン下で溶解し、６０℃で１時間撹拌する。プロパルギルアルコール２５.１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて７０℃でさらに１６時間加熱する。冷却し、続いて珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させる。表題化合物１２ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16-2.77 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例１６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６３】
2005533052.tif 000067
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.１４ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５.７ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）５６ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸１８.７ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃に加熱する。この温度で３時間の後、さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５.７ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌する。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて１Ｎ塩酸を添加し、高真空下で乾燥させ、表題化合物１０.６ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６５】
実施例１７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６４】
2005533052.tif 000068
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.１６ｍｌ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４.２ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）４９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸１５.８ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃に１４時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて１Ｎ塩酸を添加し、真空下で乾燥させ、表題化合物８.０ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６６】
実施例１８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６５】
2005533052.tif 000069
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.２２ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６.１ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸２２.７ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１４時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて１Ｎ塩酸を添加し、高真空下で乾燥させ、表題化合物１２.８ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６７】
実施例１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６６】
2005533052.tif 000070
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.２２ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６.１ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および４−（４−モルホリニル）フェニルボロン酸３０.９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃に加熱する。４.５時間後、さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６.１ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１２時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をメタノールに溶解し、過剰のジオキサン中の４Ｎ塩化水素を添加する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２０.６ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６８】
実施例２０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６７】
2005533052.tif 000071
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸２２.７ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに導入する。２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.２２ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６.１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１４時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をメタノールに溶解し、過剰のジオキサン中の４Ｎ塩化水素を添加する。高真空下で乾燥させ、９ｍｇ（理論値の９％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１６９】
以下の表に挙げる化合物は、類似のやり方で得られる。
表２：
【化６８】
2005533052.tif 000072
【０１７０】
【表３】
2005533052.tif 000073
【０１７１】
【表４】
2005533052.tif 000074
【０１７２】
【表５】
2005533052.tif 000075
【０１７３】
【表６】
2005533052.tif 000076
【０１７４】
【表７】
2005533052.tif 000077
【０１７５】
【表８】
2005533052.tif 000078
【０１７６】
実施例５１
７−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化６９】
2005533052.tif 000079
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.７５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および３−（アセトアミド）フェニルボロン酸８９.１ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１７時間加熱する。さらに３−（アセトアミド）フェニルボロン酸８９.１ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.５ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）８１.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに１８時間加熱する。冷却後、珪藻土を通してそれを濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生じる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：１０：２）によりさらに精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２４３.２ｍｇ（理論値の８６.６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.16 (s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１７７】
実施例５２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７０】
2005533052.tif 000080
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノフェニルボロン酸５１.５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１０.２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１６時間後、さらなる４−モルホリノフェニルボロン酸５１.５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１０.２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃でさらに４時間加熱する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｍ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物８３ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.73-3.07 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１７８】
実施例５３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７１】
2005533052.tif 000081
６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例２７Ａ）１５４ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌおよびＴＨＦ０.７５ｍｌに溶解する。４Åモレキュラー・シーブ２５０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）４４.４ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。ＴＨＦ１ｍｌ中の酢酸メチル９０μｌ（１.１１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、その後、８０℃で１４時間加熱する。さらなる水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）２９.６ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌ中の酢酸メチル０.８８ｍｌ（１１.１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて７０℃でさらに２４時間加熱する。水の添加により反応を停止する。精製は、分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４１.９ｍｇ（理論値の２３.６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１７９】
実施例５４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７２】
2005533052.tif 000082
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸３７.８ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１０.２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１４時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで２回分離することにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２７ｍｇ（理論値の２４.４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.10 (br. s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８０】
実施例５５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７３】
2005533052.tif 000083
６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例２７Ａ）１１０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌおよびＴＨＦ０.７５ｍｌに溶解する。４Åモレキュラー・シーブ２５０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）３１.２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。ＴＨＦ１ｍｌ中の安息香酸メチル１００μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、それを８０℃で１４時間加熱する。さらなる水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）２０.８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌ中の安息香酸メチル０.９９ｍｌ（７.９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃でさらに２４時間加熱する。水の添加により反応を停止する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４５.７ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８１】
実施例５６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７４】
2005533052.tif 000084
６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例２７Ａ）１１０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌおよびＴＨＦ０.７５ｍｌに溶解する。４Åモレキュラー・シーブ２５０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）３１.２ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で２０分間加熱し、室温に冷却する。ＴＨＦ１ｍｌ中のフェニル酢酸メチル１１０μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃に１４時間加熱する。さらに水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）２０.８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌ中のフェニル酢酸メチル１.１４ｍｌ（７.９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて７０℃でさらに２４時間加熱する。水の添加により反応を停止する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４.１ｍｇ（理論値の３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８２】
実施例５７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化７５】
2005533052.tif 000085
モルホリン３３０ｍｇ（３.７５ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム４０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、メタノールと酢酸の６：１混合物１.５ｍｌ中の、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（４−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２３Ａ）８０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に続けて添加する。室温で２時間、そして８０℃で６時間の後、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加の後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物８７.７ｍｇ（理論値の８８％）を得る。 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.05-3.03 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８３】
実施例５８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７６】
2005533052.tif 000086
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３３ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）９.１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸３６.８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。さらに４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸３６.８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３６.５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.６７ｍｌを添加し、混合物を８０℃でさらに３時間加熱する。冷却し、続いて珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物５０.６ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.16 (m, 10H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８４】
実施例５９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−チエニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド蟻酸塩
【化７７】
2005533052.tif 000087
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸３１.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）９.１１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８５℃に加熱する。１４時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：１０％Ａ→９５％Ａ）により精製する。生成物画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物３０ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８５】
実施例６０
７−（５−アセチル−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７８】
2005533052.tif 000088
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および５−アセチル−２−チエニルボロン酸４２.３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.３７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）９.１１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８５℃に加熱する。１４時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５２ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73-3.13 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８６】
実施例６１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（６−オキソ−２−ピペリジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７９】
2005533052.tif 000089
ＤＭＦ２ｍｌ中の６−（４−ブロモフェニル）−２−ピペリジノン１２３.４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１４６.６ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物７.３ｍｇ（理論値の４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８７】
実施例６２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８０】
2005533052.tif 000090
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸７４.６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃に加熱する。１４時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで分離することにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４０ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (br. s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８８】
実施例６３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８１】
2005533052.tif 000091
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−（２−ブロモフェニル）モルホリン１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１２１.０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１０１.３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１１.６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１２７.６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７９ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１１.６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物３８.９ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48-3.10 (m, 9H), 2.69 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１８９】
実施例６４
２−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）−ベンジルエチルカルバメート塩酸塩
【化８２】
2005533052.tif 000092
トリエチルアミン３２.５μｌ（０.２３ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート１６.６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＤＭＦの５：１混合物１ｍｌ中の、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。室温で１８時間後、さらなるエチルイソシアネート１６.６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加する。混合物を室温でさらに１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２８ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９０】
実施例６５
２−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）ベンジルメチルカルバメート塩酸塩
【化８３】
2005533052.tif 000093
トリエチルアミン３２.５μｌ（０.２３ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート１３.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＤＭＦの５：１混合物１ｍｌ中の、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。室温で１８時間後、さらなるメチルイソシアネート１３.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加する。混合物を室温でさらに１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１８ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７分、ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９１】
実施例６６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８４】
2005533052.tif 000094
ＤＭＦ２ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン１１６.５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物７１ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９２】
実施例６７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化８５】
2005533052.tif 000095
ＤＭＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート１６５.６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。分取ＨＰＬＣにより精製した化合物を、メタノール３ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素３ｍｌの添加後、室温で３０分間撹拌する。フラスコの内容物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと２回共沸蒸留する。高真空下で乾燥させ、表題化合物５４ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９３】
実施例６８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８６】
2005533052.tif 000096
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−（４−ブロモフェニル）−３−モルホリノン１２０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１１５.３ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム９６.６ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１１.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１２１.６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７６ｍｌ、およびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１１.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物２４ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９４】
実施例６９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８７】
2005533052.tif 000097
ＤＭＦ２ｍｌ中の１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン１０９.８ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物８８.４ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 10H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９５】
実施例７０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８８】
2005533052.tif 000098
ＤＭＦ２ｍｌ中の３−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１７Ａ）１５１.１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物１２５.３ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９６】
実施例７１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化８９】
2005533052.tif 000099
ＤＭＦ２.５ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン１０９.８ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物２４.８ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.18 (m, 4H), 2.42-2.23 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９７】
実施例７２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９０】
2005533052.tif 000100
ＤＭＦ２.５ｍｌ中の４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１８Ａ）１６４.７ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。最初に分取ＨＰＬＣで精製し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：９：１）で精製する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２４.８ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.90-3.26 (m, 14H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９８】
実施例７３
７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化９１】
2005533052.tif 000101
ＤＭＦ６.０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンジルカルバメート５３４.２ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン４７４.１ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム３９７.０ｍｇ（４.０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４５.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）５００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３.１１ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４５.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて合わせた生成物画分を濃縮し、メタノールに溶かし、１Ｎ塩酸を添加し、室温で３０分間撹拌する。高真空下で濃縮および乾燥し、表題化合物１２１ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１９９】
実施例７４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９２】
2005533052.tif 000102
ＤＭＦ２.０ｍｌ中のＮ−（３−ブロモフェニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド１４３.５ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。最初に分取ＨＰＬＣにより精製し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：９：１）により精製する。高真空下で乾燥させ、表題化合物３２.４ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２００】
実施例７５
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）−安息香酸塩酸塩
【化９３】
2005533052.tif 000103
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸８２.６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７８ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で加熱する。１８時間後、さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１８時間９０℃に加熱する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加した後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１０３ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85-3.12 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０１】
実施例７６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９４】
2005533052.tif 000104
トリエチルアミン５１.０μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート４３.５μｌ（０.７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＤＭＦの５：１混合物１ｍｌ中の７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７３）８５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物６５.５ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０２】
実施例７７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９５】
2005533052.tif 000105
ＤＭＦ２.０ｍｌ中の１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール１２４.４ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）１５０.０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物８６.９ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.92 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.57 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.57-3.13 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０３】
実施例７８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９６】
2005533052.tif 000106
ＨＡＴＵ１０３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７０.８μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン１９.７μｌ（０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４３ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.66 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.87-7.45 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 3.87-3.06 (m, 14H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０４】
実施例７９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９７】
2005533052.tif 000107
ＨＡＴＵ３３０.７ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１２.４ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中のＳ−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩１４４.３ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（実施例２０Ａ）３００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加する。０℃で３０分後、さらなるＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２４.８ｍｇ（１.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌する。反応溶液を少量の水とアセトニトリルに混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加した後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１５８ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１９）のものと合致する。
【０２０５】
実施例８０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９８】
2005533052.tif 000108
ＤＭＦ２ｍｌ中の３−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１７Ａ）１５１.１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１４４ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物３２ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.44-3.10 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０６】
実施例８１
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化９９】
2005533052.tif 000109
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および３−アミノフェニルボロン酸６８.２ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７８ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で１８時間加熱する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで分離することにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２０１ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.63 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76-7.58 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０７】
実施例８２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１００】
2005533052.tif 000110
ＨＡＴＵ９６.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７１.５μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸１８.５μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加した後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物７ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br. s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.56-3.12 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０８】
実施例８３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０１】
2005533052.tif 000111
ＤＭＦ２.５ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン１６１.９ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１９７.５ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１６５.４ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１９.０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１.３０ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１９.０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物１６６.６ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０.５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２０９】
実施例８４
７−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０２】
2005533052.tif 000112
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２Ａ）２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および３−（アセトアミド）フェニルボロン酸８０.２ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１７時間加熱する。さらなる３−（アセトアミド）フェニルボロン酸４０.１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.３４ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）７３.２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃でさらに１８時間加熱する。冷却し、続いて珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１２４.５ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例５１）のものと合致する。
【０２１０】
実施例８５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０３】
2005533052.tif 000113
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.６７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２Ａ）２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸６８.１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８０℃で１７時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。分取ＨＰＬＣにより精製し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：９：１）により精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物９７.７ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
分析データは、エナンチオマー化合物（実施例１７）のものと合致する。
【０２１１】
実施例８６
４−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）−安息香酸塩酸塩
【化１０４】
2005533052.tif 000114
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および４−カルボキシフェニルボロン酸７１.３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６４ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１７.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で１８時間加熱する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過する。濾液を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配する。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮する。粗生成物をアセトニトリルと撹拌する。沈殿を吸引濾取し、高真空下で乾燥させ、表題化合物３７ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.08 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.77-3.32 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１２】
実施例８７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０５】
2005533052.tif 000115
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸１０６.８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.７８ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２１.２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて７０℃で１７時間加熱する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４８.８ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (br. s, 1H), 9.00 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１３】
実施例８８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０６】
2005533052.tif 000116
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２Ａ）２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸６８.１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を７０℃で１７時間加熱し、冷却後、珪藻土を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物に溶かし、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１１２ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
他の分析データは、エナンチオマー化合物（実施例１８）のものと合致する。
【０２１４】
実施例８９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０７】
2005533052.tif 000117
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸６５.３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６４ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１７.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で１８時間加熱する。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１７.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃でさらに１８時間撹拌する。冷却後、珪藻土を通して反応混合物を濾過する。最初に分取ＨＰＬＣにより精製し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：９：１）により精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４５ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.98 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87-3.26 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１５】
実施例９０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０８】
2005533052.tif 000118
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−（４−ブロモフェニル）−３−モルホリノン（実施例１６Ａ）２０５.４ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン２０４.４ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１７１.２ｍｇ（１.７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１９.６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）２０７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１.３４ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１９.６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物２３３ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１６】
実施例９１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１０９】
2005533052.tif 000119
ＤＭＦ２ｍｌ中の２−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例３２Ａ）２２５ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン２７２ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム２２８ｍｇ（２.３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２６ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）２５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１.８ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２６ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物８２ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.83-3.04 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１７】
実施例９２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１０】
2005533052.tif 000120
４−（４−モルホリニル）フェニルボロン酸４４４ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４.３ｍｌを、ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）５００ｍｇ（０.１４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１０５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を１００℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を濃縮し、メタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物３９３ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１８】
実施例９３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１１】
2005533052.tif 000121
４−（４−モルホリニル）フェニルボロン酸１７７ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.１５ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）２５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２３ｍｇ（理論値の７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.20-7.10 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.30 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２１９】
実施例９４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2005533052.tif 000122
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１１０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.４６ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）１７０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８５℃で終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物を残渣に添加し、続いて水相をもう１回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を各々１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いでＤＭＦで、再度メタノールで、ジクロロメタンで、再度メタノールで、水で、最後に再度メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。表題化合物１４８ｍｇ（理論値の８０％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (s, 1H), 7.70-7.35 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例９５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2005533052.tif 000123
２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１１０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.４６ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）１７０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８５℃で終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物を残渣に添加し、続いて水相をもう１回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を各々１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いでＤＭＦで、再度メタノールで、ジクロロメタンで、再度メタノールで、水で、最後に再度メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。表題化合物１４０ｍｇ（理論値の７６％）を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.70-7.25 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例９６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2005533052.tif 000124
４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸１２０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.４６ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）１７０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８５℃で終夜加熱する。減圧下で溶媒を除去する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物を残渣に添加し、続いて水相をもう１回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を各々１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約２０分間震盪する。担持したイオン交換剤を各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いでＤＭＦで、再度メタノールで、ジクロロメタンで、再度メタノールで、水で、最後に再度メタノールで洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。表題化合物１３８ｍｇ（理論値の７３％）を単離する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (d, 1H) 7.70-7.39 (m, 4H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例９７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［４−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１５】
2005533052.tif 000125
４−（メトキシ）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.１５ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）２５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を過剰の１Ｎ塩酸と混合する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１２７ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２２３】
実施例９８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−［３−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１６】
2005533052.tif 000126
３−（メトキシ）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.１５ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）２５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を過剰の１Ｎ塩酸と混合する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２０８ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.42-7.18 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２２４】
実施例９９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１７】
2005533052.tif 000127
４−（メトキシ）フェニルボロン酸１３０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.５８ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）３００ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を過剰の１Ｎ塩酸と混合する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１６５ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２２５】
実施例１００
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１８】
2005533052.tif 000128
ＨＡＴＵ３.４ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.３４ｍｌ（１３.４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中のＳ−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩８９０ｍｇ（４.４７ｍｍｏｌ）および７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２１Ａ）１０００ｍｇ（３.７３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加する。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸５ｍｌの添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２０９ｍｇ（理論値の１３.６％）を得る。
分析データは、エナンチオマー化合物（実施例１０２）のものと合致する。
【０２２６】
実施例１０１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１１９】
2005533052.tif 000129
３−（メトキシ）フェニルボロン酸９８ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.２９ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３１ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸と混合する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を少量のイソプロパノールから再結晶化する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１５９ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２２７】
実施例１０２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２０】
2005533052.tif 000130
方法ａ）：
２−（メトキシ）フェニルボロン酸９８ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.２９ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３１ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。さらなる精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸と混合する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を少量のイソプロパノールから再結晶化する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１００ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２２８】
方法ｂ）：
ＥＤＣ２.５１ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１.７７ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.４７ｍｌ（３９.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３５ｍｌ中の７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２１Ａ）２.９２ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩２.１７ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。室温で１８時間撹拌した後、さらなる（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩４３４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ４１８ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を添加する。５５℃で２時間後、反応溶液を濃縮し、残渣を各々２００ｍｌの酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配する。有機相を各回１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１５回洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチル２５０ｍｌで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物を残渣に添加した後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。イソプロパノールとエタノールの１０：１混合物１０ｍｌから残渣を再結晶化し、表題化合物２.７３ｇ（理論値の６０.５％）を得る。
【０２２９】
実施例１０３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（メトキシ）−３−ピリジニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２１】
2005533052.tif 000131
４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸９８ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.８６ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２１ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を８５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物画分を過剰の１Ｎ塩酸と混合する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物５８ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３０】
実施例１０４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２２】
2005533052.tif 000132
ＤＭＦ８ｍｌ中の４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１８Ａ）６３１ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン５４５ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム４５６ｍｇ（４.６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）５００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３.６ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物４５５ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 11H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３１】
実施例１０５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１２３】
2005533052.tif 000133
３−（１−ピペリジニル）フェニルボロン酸３１１ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３.４４ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）３００ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１６４ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 7H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13-3.40 (m, 7H), 3.35-3.10 (m, 3H), 2.15-1.50 (m, 11H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３２】
実施例１０６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１２４】
2005533052.tif 000134
３−ピリジンボロン酸７０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.８６ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）１００ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４９ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３３】
実施例１０７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２５】
2005533052.tif 000135
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）６３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、メチルイソシアネート４０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、４０℃で終夜加熱する。さらなるメチルイソシアネート４０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１８ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３４】
実施例１０８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２６】
2005533052.tif 000136
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）６３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、４０℃で終夜加熱する。さらなるエチルイソシアネート５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノール中で溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１５ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３５】
実施例１０９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２７】
2005533052.tif 000137
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソシアネート４７ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、４０℃で終夜加熱する。さらなるイソプロピルイソシアネート４７ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１３ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.10 (d, 6H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３６】
実施例１１０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２８】
2005533052.tif 000138
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）６３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート６９ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、４０℃で終夜加熱する。さらなるｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート６９ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物８ｍｇ（理論値の９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３７】
実施例１１１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１２９】
2005533052.tif 000139
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）７３ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル６９ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１４ｍｌ（１.０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１６ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３８】
実施例１１２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛２−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３０】
2005533052.tif 000140
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、塩化シクロブタンカルボニル２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０６ｍｌ（０.４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）２ｍｌ中、室温で終夜震盪する。減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物３９ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２３９】
実施例１１３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−（５−ピリミジニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３１】
2005533052.tif 000141
５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン１７７ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.１５ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）２５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。残渣をイソプロパノールから再結晶化し、高真空下で乾燥させ、表題化合物２８ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.22-9.13 (m, 4H), 8.24 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４０】
実施例１１４
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2005533052.tif 000142
方法ａ）：
３−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩６２２ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１.２ｍｌを、ＤＭＦ１５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）９７８ｍｇ（２.８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２０５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃に終夜加熱する。珪藻土を通して粗生成物を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、減圧下で溶媒を無くす。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌと混合する。相の分離後、有機相を、各回１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でもう２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌでもう１回、洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製する。溶媒を回転エバポレーター中で除去した後、２回ジクロロメタンを添加し、再度濃縮することにより、表題化合物８７５ｍｇ（理論値の７３％）を、白色の泡状物として得ることができる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
方法ｂ）：
ビス［３−（ジヒドロキシボラニル）アニリニウム］硫酸塩４１９ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液７.５６ｍｌを、ＤＭＦ８ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）６６０ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。さらなる精製は分取ＨＰＬＣにより行う。溶媒を生成物画分から減圧下で除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４８５ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4,20 (br. s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
実施例１１５
７−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３３】
2005533052.tif 000143
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル１８μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６８μｌ（０.４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物５１ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.78-3.15 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４３】
実施例１１６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３４】
2005533052.tif 000144
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロピルカルボニル２８μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８７μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。水の添加後、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物５５ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４４】
実施例１１７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（メトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３５】
2005533052.tif 000145
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、メトキシ塩化アセチル２１μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８７μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。水の添加後、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物５６ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (br. s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４５】
実施例１１８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３６】
2005533052.tif 000146
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、塩化シクロブタンカルボニル３７ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８７μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。水の添加後、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物５７ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.14 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.30-1.67 (m, 12H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４６】
実施例１１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３７】
2005533052.tif 000147
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロピルカルボニル２０μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８７μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。水の添加後、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物２７ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.07 (br. s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54-7.31 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.37-3.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４７】
実施例１２０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−｛［（メトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３８】
2005533052.tif 000148
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、塩化メトキシアセチル２０μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６１μｌ（０.４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）２ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。水の添加後、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物２９ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.52-7.34 (m, 5H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.44-3.14 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m,2H), 1.80-1.67 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２４８】
実施例１２１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１３９】
2005533052.tif 000149
４−モルホリノフェニルボロン酸１０７ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３１Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃に終夜加熱する。珪藻土を通して粗生成物を濾過し、ＤＭＦで洗浄後、減圧下で溶媒を除去する。触媒の最後の残渣を除去するために、シリカゲルによるさらなる濾過を実行し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物８４ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (br. s, 1H), 9.05 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例１２２
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４０】
2005533052.tif 000150
２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸７８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌを、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３１Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。珪藻土を通して粗生成物を濾過し、ＤＭＦで洗浄後、減圧下で溶媒を除去する。触媒の最後の残渣を除去するために、シリカゲルによるさらなる濾過を実行し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、表題化合物８１ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (br. s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例１２３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４１】
2005533052.tif 000151
３−ピリジンボロン酸６３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３１Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。触媒の最後の残渣を除去するために、シリカゲルによるさらなる濾過を実行し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物７６ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H),  4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５１】
実施例１２４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４２】
2005533052.tif 000152
４−（メトキシ）フェニルボロン酸７８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌを、ＤＭＦ４ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３１Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。触媒の最後の残渣を除去するために、シリカゲルによるさらなる濾過を実行し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。過剰の１Ｎ塩酸を生成物画分に添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２７ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
分析データは、エナンチオマー化合物（実施例９９）のものと合致する。
【０２５２】
実施例１２５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４３】
2005533052.tif 000153
３−（メトキシ）フェニルボロン酸７８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７２ｍｌを、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３１Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）３５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。触媒の最後の残渣を除去するために、シリカゲルによるさらなる濾過を実行し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２３ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
分析データは、エナンチオマー化合物（実施例１０１）のものと合致する。
【０２５３】
実施例１２６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４４】
2005533052.tif 000154
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソシアネート６５μｌ（０.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１４μｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中、５０℃で４８時間加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２１ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５４】
実施例１２７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４５】
2005533052.tif 000155
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート５０μｌ（０.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１０μｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中の触媒量のＤＭＡＰと一緒に、５０℃で４８時間加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１０ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (br. s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.59-7.11 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 5H), 2.99 (q, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５５】
実施例１２８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４６】
2005533052.tif 000156
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、メチルイソシアネート３７ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１０μｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中の触媒量のＤＭＡＰと一緒に、５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２９ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.51-7.28 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.21 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５６】
実施例１２９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４７】
2005533052.tif 000157
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３２）７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、１,１−ジメチルエチルイソシアネート６５ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１０μｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）３ｍｌ中の触媒量のＤＭＡＰと一緒に、５０℃で終夜加熱する。冷却し、続いて、水を添加し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。精製は分取ＨＰＬＣにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１０ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５７】
実施例１３０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１４８】
2005533052.tif 000158
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（メトキシ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）６００ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物５３４ｍｇ（理論値の９７.６％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例１３１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１４９】
2005533052.tif 000159
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例８Ａ）２００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸６７.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに導入する。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.６７ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で加熱する。１８時間後、珪藻土を通して反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで分離することにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｎ塩化水素の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４８ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.53-3.20 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２５９】
実施例１３２
７−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１５０】
2005533052.tif 000160
２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン７５２ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１.４５ｍｌを、ＤＭＦ１５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例３０Ａ）１.０ｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２３４ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９５℃で終夜加熱し、珪藻土を通して濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌに溶かす。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。粗生成物をメタノールに溶かし、酸性イオン交換剤（Dowex(登録商標) WX2-200）と一緒に約３０分間震盪する。担持したイオン交換剤を各回３０ｍｌのメタノールで３回、次いでＤＭＦで洗浄する。それをメタノール、ジクロロメタン、メタノール、水、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦおよび最後にもう１回メタノールで続けて洗浄する。生成物をメタノール／トリエチルアミン９５：５で抽出する。溶媒を回転エバポレーター中、減圧下で除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物６０１ｍｇ（理論値の４８％）を、さらなる反応に十分な純度で得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
実施例１３３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５１】
2005533052.tif 000161
ＤＭＦ２.５ｍｌ中で４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１８Ａ）２４４.０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１８９.６ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１５８.８ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２Ａ）２００.０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１.２４ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１８.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物７６.８ｍｇ（理論値の３０.１％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例７２）のものと合致する。
【０２６１】
実施例１３４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５２】
2005533052.tif 000162
ＤＭＦ２.０ｍｌ中の３−（４−モルホリニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１７Ａ）１４３.３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４２.２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１９.１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２Ａ）１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９３ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物６７ｍｇ（理論値の３７.１％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例７０）のものと合致する。
【０２６２】
実施例１３５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５３】
2005533052.tif 000163
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン１２.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１７.６ｍｇ（理論値の３１.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９５分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３６分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６３】
実施例１３６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５４】
2005533052.tif 000164
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびエチルメチルアミン１３.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２０.１ｍｇ（理論値の３６.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.００分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４０分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６４】
実施例１３７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５５】
2005533052.tif 000165
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および３−ピロリン１５.６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２０ｍｇ（理論値の３５.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.００分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４０分；ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６５】
実施例１３８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５６】
2005533052.tif 000166
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン２０.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２９.２ｍｇ（理論値の４９.８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９４分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３７分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６６】
実施例１３９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５７】
2005533052.tif 000167
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および（２−メトキシエチル）メチルアミン２０.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２０.５ｍｇ（理論値の３１.８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９３分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３５分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６７】
実施例１４０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１５８】
2005533052.tif 000168
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および３−エトキシプロピルアミン２０.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２３.４ｍｇ（理論値の３７.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.53-3.25 (m, 9H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０７分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４６分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６８】
実施例１４１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１５９】
2005533052.tif 000169
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例７５）５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン２２.６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物４.２ｍｇ（理論値の６.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.23 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 12H), 2.97 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６２分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.９４分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２６９】
実施例１４２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６０】
2005533052.tif 000170
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化シクロブタンカルボニル２８.６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物３８ｍｇ（理論値の６１.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７０】
実施例１４３
Ｎ−［３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）フェニル］−５−イソオキサゾールカルボキサミド塩酸塩
【化１６１】
2005533052.tif 000171
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化イソオキサゾール−５−カルボニル３１.８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物４４.４ｍｇ（理論値の７２.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７１】
実施例１４４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６２】
2005533052.tif 000172
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンチルカルボニル３２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物３０.５ｍｇ（理論値の５２.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７２】
実施例１４５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６３】
2005533052.tif 000173
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化シクロヘキシルカルボニル３５.４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物９.８ｍｇ（理論値の１６.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.５１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７３】
実施例１４６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６４】
2005533052.tif 000174
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化テトラヒドロフラン−２−カルボニル３２.５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物４０.９ｍｇ（理論値の６８.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７４】
実施例１４７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６５】
2005533052.tif 000175
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル２５.７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物３５.１ｍｇ（理論値の６４.９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７５】
実施例１４８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（２−フロイルアミノ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６６】
2005533052.tif 000176
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および塩化フラン−２−カルボニル３１.５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物２９.１ｍｇ（理論値の５１.１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７６】
実施例１４９
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）−安息香酸塩酸塩
【化１６７】
2005533052.tif 000177
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液４.３ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１１６.９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１１０４ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸４７５ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、その後、アセトニトリルおよび１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物７２４ｍｇ（理論値の５９.２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７７】
実施例１５０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６８】
2005533052.tif 000178
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.６４ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１７.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸６５.３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、その後アセトニトリルおよび１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物１３ｍｇ（理論値の７.１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７８】
実施例１５１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２,５−ジメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１６９】
2005533052.tif 000179
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.７８ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２１.２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および２,５−ジメトキシフェニルボロン酸９４.４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を７０℃で１７時間加熱し、次いで珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、その後メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物７５ｍｇ（理論値の３１.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２７９】
実施例１５２
７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１７０】
2005533052.tif 000180
ＤＭＦ５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンジルカルバメート５００ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン５１２ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム４２８.７ｍｇ（４.３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４９.２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）５１８.４ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３.３６ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４９.２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させた粗生成物を、メタノールとジオキサン中の４Ｍ塩化水素の１：１混合物８ｍｌの中で、室温で２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、生じる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２４５.５ｍｇ（理論値の４４.５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (br. s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.47 (br. s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.51-3.10 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８０】
実施例１５３
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）−安息香酸塩酸塩
【化１７１】
2005533052.tif 000181
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液３.８９ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１０５.９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌ中のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（遊離塩基：実施例３１Ａ）１０００ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ）および３−カルボキシフェニルボロン酸４３０.２ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、その後メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物を添加し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、１４２.５ｍｇ（理論値の１２％）の、およびさらに６２７.９ｍｇ（純度８０％）の表題化合物を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１４９）のものと合致する。
【０２８１】
実施例１５４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７２】
2005533052.tif 000182
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン１３.４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２０ｍｇ（理論値の３２.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９３分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３３分；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８２】
実施例１５５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７３】
2005533052.tif 000183
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびメチルエチルアミン１３.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１９.８ｍｇ（理論値の２９.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０３分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３８分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８３】
実施例１５６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（ブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７４】
2005533052.tif 000184
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン１７.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１５.２ｍｇ（理論値の２６.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４９分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８４】
実施例１５７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７５】
2005533052.tif 000185
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびイソ−ブチルアミン１７.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１５.２ｍｇ（理論値の２６.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４９分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８５】
実施例１５８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７６】
2005533052.tif 000186
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン２０.０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１６.４ｍｇ（理論値の２７.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２２分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.５１分；ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８６】
実施例１５９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７７】
2005533052.tif 000187
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン２０.７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１７.４ｍｇ（理論値の２４.８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６４分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.９３分；ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８７】
実施例１６０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７８】
2005533052.tif 000188
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン２０.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２２.７ｍｇ（理論値の３６.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９３分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３６分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８８】
実施例１６１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７９】
2005533052.tif 000189
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン２０.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２０.４ｍｇ（理論値の３１.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９６分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３４分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２８９】
実施例１６２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８０】
2005533052.tif 000190
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および３−エトキシプロピルアミン２４.２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物１７.８ｍｇ（理論値の２８.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０６分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４３分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２９０】
実施例１６３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１８１】
2005533052.tif 000191
３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１４９）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン２３.５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２９.６ｍｇ（理論値の４１.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６０分
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.９１分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０２９１】
実施例１６４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８２】
2005533052.tif 000192
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびメチルエチルアミン１３.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物５０.１ｍｇ（理論値の９１.４％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５５）のものと合致する。
【０２９２】
実施例１６５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（ブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８３】
2005533052.tif 000193
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン１７.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物４９.４ｍｇ（理論値の８７.５％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５６）のものと合致する。
【０２９３】
実施例１６６
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８４】
2005533052.tif 000194
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびイソ−ブチルアミン１７.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物４０.３ｍｇ（理論値の７１.４％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５７）のものと合致する。
【０２９４】
実施例１６７
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８５】
2005533052.tif 000195
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン２０.０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２９.７ｍｇ（理論値の４９.９％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５８）のものと合致する。
【０２９５】
実施例１６８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８６】
2005533052.tif 000196
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン２０.７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物４２.５ｍｇ（理論値の６４.５％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５９）のものと合致する。
【０２９６】
実施例１６９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８７】
2005533052.tif 000197
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン２０.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２９.８ｍｇ（理論値の４４.５％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１６０）のものと合致する。
【０２９７】
実施例１７０
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８８】
2005533052.tif 000198
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン２０.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２２.１ｍｇ（理論値の３５.１％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１６１）のものと合致する。
【０２９８】
実施例１７１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１８９】
2005533052.tif 000199
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および３−エトキシプロピルアミン２４.２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物２３.６ｍｇ（理論値の３６.９％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１６２）のものと合致する。
【０２９９】
実施例１７２
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１９０】
2005533052.tif 000200
３−（２−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）安息香酸塩酸塩（実施例１５３）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン２３.５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｅにより反応させる。表題化合物９.２ｍｇ（理論値の１５.４％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１６３）のものと合致する。
【０３００】
実施例１７３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９１】
2005533052.tif 000201
ＤＭＦ２.０ｍｌ中の１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン１１４.３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１４８.１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１２４.１ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０.９７ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４.２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物９５.６ｍｇ（理論値の５４.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０１】
実施例１７４
７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化１９２】
2005533052.tif 000202
ＤＭＦ５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンジルカルバメート５００ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン５１２ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム４２８.７ｍｇ（４.３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４９.２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（遊離塩基：実施例３１Ａ）５１８.４ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３.３６ｍｌおよびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４９.２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄにより反応させる。高真空下で乾燥させた粗生成物を、メタノールとジオキサン中の４Ｍ塩化水素の１：１混合物４ｍｌの中で、室温で２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、生じる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１２１.６ｍｇ（理論値の２２.４％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１５２）のものと合致する。
【０３０２】
実施例１７５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９３】
2005533052.tif 000203
トリエチルアミン６２.２μｌ（０.４５ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート５３μｌ（０.８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＤＭＦの５：１混合物１ｍｌ中の７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１５２）１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物７５ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.25 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０３】
実施例１７６
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［２−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９４】
2005533052.tif 000204
トリエチルアミン３６μｌ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート２９.５μｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＤＭＦの５：１混合物０.７ｍｌ中の７−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１７４）５７.９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の３：１混合物の添加後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４９.２ｍｇ（理論値の８１.２％）を得る。
分光学データは、エナンチオマー化合物（実施例１７５）のものと合致する。
【０３０４】
実施例１７７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９５】
2005533052.tif 000205
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル３３.４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物１５.２ｍｇ（理論値の２０.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０５】
実施例１７８
Ｎ−［３−（２−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルアミノ］カルボニル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）フェニル］−５−イソオキサゾールカルボキサミド塩酸塩
【化１９６】
2005533052.tif 000206
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および塩化５−イソオキサゾールカルボニル３６.４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物３９.６ｍｇ（理論値の５３.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０６】
実施例１７９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−｛３−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９７】
2005533052.tif 000207
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンタンカルボニル３６.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物３３.２ｍｇ（理論値の４５.１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０７】
実施例１８０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９８】
2005533052.tif 000208
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル２９.５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物１２.８ｍｇ（理論値の１９.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０８】
実施例１８１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−［３−（２−フロイルアミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１９９】
2005533052.tif 000209
７−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１１４）５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および塩化フラン−２−カルボニル３６.１ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一緒に一般方法Ｆにより反応させる。表題化合物７.４ｍｇ（理論値の１０.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３０９】
実施例１８２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド酢酸塩
【化２００】
2005533052.tif 000210
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３０）９５.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌに溶解する。酢酸１５.３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１１４.９ｍｇ（理論値の９９.７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
【０３１０】
実施例１８３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドトシル酸塩
【化２０１】
2005533052.tif 000211
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３０）９５.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌに溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸４９.２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１４３ｍｇ（理論値の９９.４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (br. s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
【０３１１】
実施例１８４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドフマル酸塩
【化２０２】
2005533052.tif 000212
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３０）９５.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン１.５ｍｌに溶解する。熱いイソプロパノール１ｍｌ中のフマル酸２９.６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を５０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１２４.２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).
【０３１２】
実施例１８５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド蓚酸塩
【化２０３】
2005533052.tif 000213
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３０）９５.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン１.５ｍｌに溶解する。熱いイソプロパノール１ｍｌ中の蓚酸２２.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を５０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１１７.６ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
【０３１３】
実施例１８６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２０４】
2005533052.tif 000214
ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液２.４２ｍｌを、ジクロロメタン８ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の、−２０℃に冷却した懸濁液に、滴下して添加する。２時間後、反応をジエチルエーテルの添加により停止する。混合物を室温で３０分間撹拌し、水の添加後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物１２５.９ｍｇ（理論値の７１.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
実施例１８７
（３Ｒ）−３−（｛［７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩化物
【化２０５】
2005533052.tif 000215
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）６０.５ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）２５０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の、−２０℃に冷却した溶液に添加する。室温で３０分後、再び−２０℃に冷却し、ヨードメタン３３.９μｌ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間後、水の添加により反応を停止する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸と共蒸留し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２０６ｍｇ（理論値の７９.７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
実施例１８８
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛［７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン臭化物
【化２０６】
2005533052.tif 000216
臭化ベンジル２８８μｌ（２.４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５０２ｍｇ（３.６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１２.５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）５００ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。５０℃で２０時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、５０％強度臭化水素酸の添加後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。シクロヘキサン／アセトンから再結晶化し、表題化合物５３７ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
実施例１８９
（３Ｒ）−３−［｛［７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン塩化物
【化２０７】
2005533052.tif 000217
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）８４.８ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）２５０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の、−２０℃に冷却した溶液に添加する。室温で３０分後、再び−２０℃に冷却し、ヨードメタン９４.２μｌ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間後、水の添加により反応を停止する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、メタノールとジオキサン中の４Ｍ塩化水素の１：１混合物と共蒸留し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５８ｍｇ（理論値の２１.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
実施例１９０
７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキシド−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２０８】
2005533052.tif 000218
３０％強度過酸化水素３５.８μｌ（０.３５ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−（２−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１３０）１１０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した溶液に添加する。室温で１８時間後、さらなる３０％強度過酸化水素３５.８μｌ（０.３５ｍｍｏｌ）を添加する。室温でさらに１８時間後、反応溶液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物１１１.５ｍｇ（理論値の９７.２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
実施例１９１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−［３−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩
【化２０９】
2005533052.tif 000219
モルホリン２９０ｍｇ（３.３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノホウ化水素３１ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、メタノールと酢酸の６：１混合物１.０ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−（３−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３３Ａ）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に続けて添加する。８０℃で１８時間後、分取ＨＰＬＣにより精製を実行する。生成物画分を濃縮し、メタノールと１Ｎ塩酸の５：１混合物の添加後、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４７ｍｇ（理論値の４９.８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３１９】
実施例１９２
７−（５−アセチル−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２１０】
2005533052.tif 000220
２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.５８ｍｌおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１５.９ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−７−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０Ａ）１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および５−アセチル−２−チエニルボロン酸６６.１ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、珪藻土を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、その後メタノールと１Ｎ塩酸の１：１混合物を添加し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物８３.６ｍｇ（理論値の４９.９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【国際調査報告】
2005533052.tif 000233
2005533052.tif 000234
2005533052.tif 000235
2005533052.tif 000236