(57)【要約】強いＸ線回折ピークを２θ＝６．６°および８．５°の回折角において示す［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＦ形結晶；強いＸ線回折ピークを２θ＝７．１°、１３．５°および１４．２°の回折角において示す該化合物のＤ形結晶非水和物；強いＸ線回折ピークを２θ＝７．１°および１４．２°の回折角において示すが、２θ＝１３．５°の回折角において強いＸ線回折ピークを示さない該化合物のＤ形結晶Ｘ水和物；粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする該化合物のＧ１形、Ｇ２形およびＧ３形結晶溶媒和化合物。該化合物のＤ形結晶Ｘ水和物は、該化合物のＤ形結晶非水和物と比較すると、より高い安定性などの医薬物質として用いるのにより好ましい性質を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005519934.tif 000020
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、粉末Ｘ線回折図形において６．６°および８．５°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート結晶。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2005519934.tif 000021
を有する化合物のヘミフマレート非水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート非水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
2005519934.tif 000022
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化４】
2005519934.tif 000023
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物を処理して、該ヘミフマレートＸ水和物を得る工程を含む方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化５】
2005519934.tif 000024
を有する化合物のヘミフマレート非水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート非水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において６．６°および８．５°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶形を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化６】
2005519934.tif 000025
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、６．６°および８．５°の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化７】
2005519934.tif 000026
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物を処理する工程を含み、ここにおいて、該ヘミフマレート非水和物を、粉末Ｘ線回折図形において６．６°および８．５°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理することによって得る方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化８】
2005519934.tif 000027
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート結晶。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化９】
2005519934.tif 000028
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレート結晶。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化１０】
2005519934.tif 000029
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、メチルエチルケトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレート結晶。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化１１】
2005519934.tif 000030
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレート結晶。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化１２】
2005519934.tif 000031
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化１３】
2005519934.tif 000032
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化１４】
2005519934.tif 000033
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、メチルエチルケトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化１５】
2005519934.tif 000034
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化１６】
2005519934.tif 000035
を有する化合物のヘミフマレート非水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート非水和物を製造する方法であって、請求項８、請求項９、請求項１０または請求項１１に記載のヘミフマレート結晶を処理することによって該非水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）
【化１７】
2005519934.tif 000036
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、２θ＝７．１°および１４．２°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す粉末Ｘ線回折図形における２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、請求項８、請求項９、請求項１０または請求項１１に記載のヘミフマレート結晶を処理することによって該水和物を得る工程を含む方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化１８】
2005519934.tif 000037
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物を処理する工程を含み、ここにおいて、該非水和物を、請求項８、請求項９、請求項１０または請求項１１に記載のヘミフマレート結晶を処理することによって得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤および治療薬として有用であるエリスロマイシン誘導体の新規なヘミフマレート結晶、非水和物およびＸ水和物、並びにその非水和物およびＸ水和物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2005519934.tif 000002
【０００３】
を有する化合物（Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−１２−メトキシ−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセタール）は、ＪＰＡ（日本特許公開公報）１９９４−５６８７３号（ＷＯ９３／２４５０９号）、ＪＰＡ１９９７−１００２９１号（ＷＯ９７／０６１７７号）等に記載され、胃腸運動性を促進する作用を有することが知られている。
【０００４】
この化合物を製造する方法は、ＪＰＡ１９９７−１００２９１号、Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol. 4, No. 11, p. 1347, 1994 等に記載されている。
式（Ｉ）の化合物のフマレート結晶は、当該技術分野において知られていて、Ａ形Ｃ形結晶という結晶形およびＤ形結晶という結晶形が示されていて、ＪＰＡ１９９７−１００２９１号のＤ形結晶に記載の方法によって得ることができる。
【０００５】
Ａ形結晶は、式（Ｉ）の化合物のフマレートを、メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒などのアルコール性溶媒中において２：１の式（Ｉ）の化合物対フマレートのモル比で再結晶させることによって得ることができる。
【０００６】
Ｃ形結晶は、式（Ｉ）の化合物のフマレートを、１：１の式（Ｉ）の化合物対フマレートのモル比において酢酸エチルで処理することによって得ることができる。
Ｄ形結晶は、式（Ｉ）の化合物のフマレートを、２：１の式（Ｉ）の化合物対フマレートのモル比において、酢酸エチルおよび水の混合溶媒で処理することによって得ることができる。
【０００７】
ＪＰＡ１９９７−１００２９１号は、Ｄ形結晶が、Ａ、ＣおよびＤの結晶形と比較すると、優れた安定性などの薬剤または医薬物質として優れた性質を有するということを記載している。
【０００８】
しかしながら、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄの非水和物および水和物の存在を示す報告はなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の化合物の結晶形についての慎重な研究の結果として、本発明者は、新規な結晶形を有する式（Ｉ）の化合物のフマレート結晶を発見し、そして更に、その新規な結晶を処理することによって得られる結晶形Ｄの水和物および非水和物の存在、特に、その水和物が、医薬物質としてより好ましい性質を有するということを発見し、それによって、本発明者は、これら知見に基づく本発明を達成した。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2005519934.tif 000003
【００１２】
を有する化合物のヘミフマレート結晶であって、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、粉末Ｘ線回折図形において６．６°および８．５°の２θ角位置を特徴とするヘミフマレート結晶（以下、結晶形Ｆと称される）に関する。
【００１３】
本発明は、更に、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物（以下、Ｄ形結晶非水和物と称される）に関する。
【００１４】
本発明は、更に、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするが、２θ＝１３．５°の回折角において強いＸ線回折ピークを示さない、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物（以下、Ｄ形結晶Ｘ水和物と称される）に関する。
【００１５】
本発明は、更に、Ｄ形結晶Ｘ水和物を製造する方法であって、Ｄ形結晶非水和物を、給湿室中にそれを貯蔵することまたは給湿蒸気をそれに噴霧することによるなどの当該技術分野において知られている方法によって状態調節することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明は、更に、Ｄ形結晶非水和物を製造する方法であって、Ｆ形結晶を経てそれを得ることを含む方法に関する。
本発明は、更に、Ｄ形結晶Ｘ水和物を製造する方法であって、Ｆ形結晶を経てそれを得ることを含む方法に関する。
【００１７】
本発明は、更に、Ｄ形結晶Ｘ水和物を製造する方法であって、Ｆ形結晶を経て得られたＤ形結晶非水和物を状態調節することを含む方法に関する。
本発明は、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする、式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶に関する。
【００１８】
本発明は、更に、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶に関する。
【００１９】
本発明は、更に、メチルエチルケトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶に関する。
【００２０】
本発明は、更に、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶（Ｇ３形結晶の発明）に関する。
【００２１】
本発明は、更に、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２２】
本発明は、更に、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２３】
本発明は、更に、メチルエチルケトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２４】
本発明は、更に、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２５】
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物を製造する方法であって、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の結晶形のヘミフマレート結晶を処理することによってこの非水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２６】
本発明は、更に、２θ＝７．１°および１４．２°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す粉末Ｘ線回折図形における２θ角位置を特徴とする、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の結晶形のヘミフマレート結晶を処理することによってこの水和物を得る工程を含む方法に関する。
【００２７】
本発明は、更に、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート非水和物を処理する工程を含み、ここにおいて、この非水和物を、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の結晶形のヘミフマレート結晶を処理することによって得る方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の結晶形Ｆは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図１に示されるような回折図形を特徴とする。図１に示されるように、それは、粉末Ｘ線回折図形において６．６°および８．５°の２θ角位置を特徴とする。より具体的には、それは、粉末Ｘ線回折図形において６．６°、８．５°、１６．６°、２０．８°および２３．５°の２θ角位置を特徴とする。
【００２９】
本発明のＤ形結晶非水和物は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図２に示されるような粉末Ｘ線回折図形の２θ角位置を特徴とする。図２に示されるように、Ｄ形結晶非水和物は、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１３．５°および１４．２°の２θ角位置を特徴とする。より具体的には、それは、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、９．４°、１０．２°、１２．３°、１３．５°、１４．２°および１６．１°の２θ角位置を特徴とする。このような特徴的な角位置の中で、１３．５°の角位置は、Ｄ形結晶Ｘ水和物において見出されない特徴的な角位置である。
【００３０】
本発明のＤ形結晶Ｘ水和物は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図３に示されるような粉末Ｘ線回折図形の２θ角位置を特徴とし、ここにおいて、Ｘ水和物のＸは、約１／２である。
【００３１】
図３に示されるように、Ｄ形結晶水和物は、粉末Ｘ線回折図形において７．１°および１４．２°の２θ角位置を特徴とするが、２θ＝１３．５°の回折角においてＸ線回折ピークを示さない（Ｄ形結晶非水和物で見出される２θ＝１３．５°の回折角における強いピークは存在しない）。より具体的には、それは、粉末Ｘ線回折図形において７．１°、１０．７°、１４．２°、１５．７°および１６．７°の２θ角位置を特徴とする。
【００３２】
本発明の結晶形Ｇ１は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図５に示されるような粉末Ｘ線回折図形の２θ角位置を特徴とする。図５に示されるように、結晶形Ｇ１は、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする。より具体的には、それは、アセトンを含有し且つ粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を有することを特徴とする。
【００３３】
本発明の結晶形Ｇ２は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図６に示されるような粉末Ｘ線回折図形の２θ角位置を特徴とする。図６に示されるように、結晶形Ｇ２は、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする。より具体的には、それは、メチルエチルケトンを含有し且つ粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を有することを特徴とする。
【００３４】
本発明の結晶形Ｇ３は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定したところ、図７に示されるような粉末Ｘ線回折図形の２θ角位置を特徴とする。図７に示されるように、結晶形Ｇ３は、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする。より具体的には、それは、テトラヒドロフランを含有し且つ粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を有することを特徴とする。
【００３５】
上記のＸ線回折角は、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折計のような種々の商業的に入手可能な装置並びに当該技術分野において知られている他の検出方法または類似の方法で測定することができる。粉末Ｘ線回折法の原理は、Practical Guide of the 14th revision of Pharmacopoeia of Japan（Hirokawa Publishing Co., 2001 発行）のＢ６１４−Ｂ６１９等に詳細に記載され、そして通常は、±０．２°程度の回折角誤差が許容される。
【００３６】
次に、本発明を具体的に説明する。
本発明のＦ形結晶は、例えば、Ｅ形結晶から製造することができる。Ｅ形結晶とは、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される粉末Ｘ線回折図形において５．６°および１０．４°の２θ角位置を有することを特徴とする上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートを意味する。
【００３７】
Ｅ形結晶は、Ｃ形結晶を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中において２０〜４０℃で処理することによって得ることができる。ここでは、Ｃ形結晶は、単離後にまたは好ましくは、溶媒中の懸濁液中で用いることができる。例えば、Ｃ形結晶を、好ましくは、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによって得、そして酢酸エチル中のＣ形結晶のこの懸濁液に水を加える。
【００３８】
懸濁に用いられる酢酸エチルおよび水の混合溶媒中の酢酸エチル対水の比率は、通常は、約９９：１〜約９５：５、好ましくは、約９７：３〜約９５：５である。懸濁液の温度は、通常は、約２０〜約４０℃、好ましくは、約２０〜約３０℃である。約２０℃未満の温度では、Ｅ形結晶またはＣ形およびＥ形結晶の混合物が、Ｄ形結晶へと転移する傾向がある。懸濁時間は、通常は、約３０〜約３００分、好ましくは、約６０〜約２４０分である。
【００３９】
得られたＥ形結晶は、濾過、遠心分離等によって溶媒から分離する。Ｅ形結晶は、好ましくは、減圧下で乾燥させる。乾燥温度は、通常は、約２０〜約６０℃、好ましくは、約３０〜約５０℃である。
【００４０】
Ｃ形結晶は、例えば、ＪＰＡ１９９７−１００２４１号に記載のように、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによって得ることができる。
Ａ形結晶は、例えば、ＪＰＡ１９９４−５６８７３号またはＪＰＡ１９９７−１００２４１号に記載のように、式（Ｉ）の化合物のフマレートを、メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒で処理することによって得ることができる。
【００４１】
本発明のＦ形結晶は、Ｅ形結晶を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中に２０℃未満で懸濁させることによって得ることができる。ここで用いられる酢酸エチルおよび水の混合溶媒中の酢酸エチル対水の比率は、好ましくは、約９８．１：１．９〜約９７：３である。懸濁液の温度は、約１０〜約２０℃（好ましくは、約１１〜約１９℃、より好ましくは、約１３〜約１８℃）である。本発明の結晶への変換を促進するためにまたは収率を増加させるためには、続いて、この懸濁液を約−２０〜約１０℃（好ましくは、約−１５〜約１０℃）に冷却してよい。懸濁時間は、通常は、およそ数分〜約２０時間、好ましくは、５分〜４時間、より好ましくは、約１０分〜約２時間である。その後の懸濁工程は、通常は、およそ数分〜約２０時間、好ましくは、約１時間続ける。このようにして得られた本発明のＦ形結晶を、濾過、遠心分離等によって溶媒から分離して、湿潤結晶を生じる。
【００４２】
上に具体的に示された懸濁時間は、各々の結晶を生じるための最低時間であり、それらは、結晶成長速度または製造工程の便宜に依存して延長してよい。本発明のＦ形結晶を、Ｅ形結晶を経て製造する場合、Ｆ形結晶は、連続的にＣ形結晶よりＥ形結晶を経て、Ｅ形結晶を単離することなく温度を制御することだけによって製造することができる。
【００４３】
本発明のＦ形結晶は、（下記の）Ｄ形結晶非水和物またはＤ形結晶Ｘ水和物から直接的にかまたは間接的に得ることもできる。酢酸エチルおよび水から構成される混合溶媒系（Ｅ形を処理してＦ形を得るのに用いられる）は、これらＤ形結晶からＦ形を得る場合にも用いられる。ここでは、Ｄ形結晶非水和物またはＤ形結晶Ｘ水和物を、好ましくは、酢酸エチルおよび水の混合溶媒を含有する（好ましくは、飽和した）雰囲気中にそれを入れることにより、このような混合溶媒と間接的に接触させる。ここでの雰囲気は、好ましくは、空気、窒素、二酸化炭素またはアルゴンなどの不活性ガスである。
【００４４】
上記のように得られるＦ形結晶を、例えば、減圧下で乾燥させて、本発明のＤ形結晶非水和物を生じる。ここでの乾燥温度は、好ましくは、約２０〜約７０℃である。本発明のＤ形結晶非水和物は、下記のＤ形結晶Ｘ水和物を乾燥させることによって得ることもできる。しかしながら、このＤ形結晶非水和物は、それが標準大気中に残っている場合に、大気中の水を吸着することによってそれが部分的にまたは全体的にＤ形結晶Ｘ水和物へと移行するようなその吸湿性のために、吸湿に耐える（すなわち、Ｄ形結晶Ｘ水和物への転移に耐える）条件下で貯蔵されるべきである。
【００４５】
本発明のＤ形結晶非水和物は、Ｇ１形、Ｇ２形またはＧ３形の結晶を減圧下で乾燥させることによって得ることもできる。このようにして得られたＤ形結晶非水和物は、給湿蒸気室中にそれを置くことまたは給湿蒸気をそれに噴霧することなどの既知の方法によって状態調節して、Ｄ形結晶Ｘ水和物を生じることができる。
【００４６】
本発明のＤ形結晶Ｘ水和物は、例えば、上記のＤ形結晶非水和物を、給湿蒸気室中にそれを貯蔵することまたは給湿蒸気をそれに噴霧することによるなどの当該技術分野において知られている方法によって状態調節することにより製造することができる。具体的には、それは、Ｄ形結晶非水和物を、例えば、空気循環乾燥機または振動流動床装置などの商業的に入手可能な装置を用いて状態調節することによって製造することができる。状態調節中の雰囲気は、好ましくは、空気、窒素、二酸化炭素およびアルゴンなどの不活性ガスである。
【００４７】
Ｄ形結晶非水和物からＤ形結晶Ｘ水和物への転移点は、約２５℃において約３０％ＲＨ〜約４０％ＲＨの相対湿度であり、Ｄ形結晶Ｘ水和物からＤ形結晶非水和物への転移点は、約２５℃において約３０％ＲＨ〜約２０％ＲＨの相対湿度である。どちらの転移も、小規模において、具体的には、約１０分またはそれ未満の短い時間内で容易に起こる。転移を確実にするためには、Ｄ形結晶非水和物を２５℃において２０％ＲＨまたはそれ未満の相対湿度で、およびＤ形結晶Ｘ水和物を約２５℃において約４０％ＲＨまたはそれを超える相対湿度で維持することが好ましい。各々の転移点は、２５℃より低い温度では低湿度側におよび２５℃より高い温度では高湿度側に移行する傾向がある。
【００４８】
残留する溶媒（酢酸エチル）レベルは、Ｄ形結晶非水和物がＤ形結晶Ｘ水和物へと転移するにつれて減少する。Ｄ形結晶Ｘ水和物は、Ｄ形結晶非水和物より安定である。更に、Ｄ形結晶Ｘ水和物は、Ｄ形結晶非水和物より容易に取り扱われるので、工業生産用に好都合である。これらの理由で、本発明のＤ形結晶Ｘ水和物は、医薬物質として特に有用である。
【００４９】
本発明のＤ形結晶非水和物は、このＤ形結晶Ｘ水和物の合成のための物質または中間体として有用である。
本発明のＦ形結晶は、これらＤ形結晶非水和物およびＤ形Ｘ水和物の合成のための物質または中間体として有用である。
【００５０】
Ｄ形結晶のヘミフマレート非水和物は、Ｇ１形、Ｇ２形またはＧ３形結晶のヘミフマレート結晶を経て得られる。（これが、Ｇ１形、Ｇ２形またはＧ３形結晶の有用性を説明するのに十分であるか否かを本発明者に助言されたい。否ならば、有用性について何等かの情報を提供されたい。）
上記の残留する溶媒レベルは、ガスクロマトグラフィーなどの既知の方法によって決定することができる。ガスクロマトグラフィーは、Practical Guide of the 14th revision of Pharmacopoeia of Japan（Hirokawa Publishing Co., 2001 発行）のＢ９８−Ｂ１１４等に詳細に記載されている。ガスクロマトグラフィーによる測定誤差は、通常は、約±１％の範囲内である。
【００５１】
同一結晶構造のＧ形結晶溶媒和化合物、すなわち、本発明のＧ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶は、下記のＤ形結晶水和物と、下記のような具体的な溶媒とを直接的にまたは間接的に接触させることによって得ることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してよい。これら立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30 に定義の立体配置である。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物が考えられるが、それらは、本発明の範囲内に具体的に包含される。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、および鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成によって、またはラセミ混合物の製造後、当業者に周知の分割によって製造することができる。これら分割の方法は、（１）鏡像異性体混合物のキラル助剤への取り付け、得られたジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体混合物の直接分離によって例示される。
【００５３】
本発明は、一つまたはそれを超える無毒性の薬学的に許容しうる担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。これら医薬組成物は、経口投与用に固体または液体の形で、非経口注射用にまたは直腸投与用に製剤化することができる。本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる担体」という用語は、無毒性の不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはいずれかのタイプの配合助剤を意味する。薬学的に許容しうる担体として役立ちうる物質の若干の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の相溶性滑沢剤であり、更には、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤技術の熟練者の判断にしたがって、組成物中に存在することができる。
【００５４】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、一つまたはそれを超える無毒性の薬学的に許容しうる組成物と組み合わせて製造されたおよび製剤化された式（Ｉ〜II）の一つまたはそれを超える化合物を含む医薬組成物である。これら医薬組成物は、経口投与用に固体または液体の形で、非経口注射用にまたは直腸投与用に製剤化することができる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏剤または滴剤によるような）、口腔内に、または経口または鼻腔内スプレーとして投与することができる。本明細書中で用いられる「非経口で」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内の注射および注入を含めた投与方式を意味する。
【００５６】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる滅菌水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射可能液剤または分散剤へと再構成するための滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合に必要な粒度の維持によって、およびサーファクタントの使用によって維持することができる。
【００５７】
これら組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散助剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。等張性物質、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことが望まれることもありうる。注射可能製剤形の長期吸収は、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされてよい。
【００５８】
ある場合には、薬物の作用を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが望まれる。これは、不充分な水への溶解度を有する結晶質または非晶質の懸濁液の使用によって行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶サイズおよび結晶形に依存してよい。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解させるまたは懸濁させることによって達せられる。
【００５９】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物のような懸濁化剤を含有してよい。
【００６０】
所望ならば、およびより有効な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェアのような徐放性または標的指向デリバリーシステム中に組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保留フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または何等かの他の滅菌注射可能基剤中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌薬の組込みによって滅菌することができる。
【００６１】
活性化合物は、適当な場合、上記のような一つまたはそれを超える賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもありうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御性コーティングおよび製薬技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで製造することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、標準的な慣例であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどのタブレット成形用滑沢剤および他のタブレット成形用助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それら剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、不透明剤を含有してもよいし、しかもそれらが、一つまたは複数の活性成分を単独にまたは選択的に、腸管のある部分において遅延様式で放出するような組成物を有することもありうる。用いることができる埋封用組成物の例には、ポリマー性物質およびロウが含まれる。
【００６２】
注射可能デポ形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを成形することによって作られる。薬物対ポリマーの比率および用いられる具体的なポリマーの性状に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能デポ製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても製造される。
【００６３】
注射可能製剤は、例えば、細菌保留フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能基剤中に溶解させるまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌薬を組み込むことによって滅菌することができる。
【００６４】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、既知の技術にしたがって、適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することかできる。滅菌注射可能製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁用基剤として慣用的に用いられる。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の製造において用いられる。
【００６５】
経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な薬学的に許容しうる賦形剤または担体、および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、若干のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【００６６】
類似のタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた充填剤入り軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
【００６７】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで製造することができる。それらは、不透明剤を含有してもよいし、しかもそれらが、一つまたは複数の活性成分を単独にまたは選択的に、腸管のある部分において遅延様式で放出するような組成物を有することもありうる。用いることができる埋封用組成物の例には、ポリマー性物質およびロウが含まれる。
【００６８】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウのような、周囲温度で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【００６９】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に許容しうる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水および他の溶媒など；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油（groundnut）、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有してよい。
【００７０】
不活性希釈剤の他に、これら経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントも含まれうる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下において、薬学的に許容しうる担体およびいずれか必要とされる保存剤または必要とされることがありうる緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００７１】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物の脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【００７２】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。噴霧剤は、更に、クロロフルオロ炭化水素のような慣用的噴射剤を含有しうる。
【００７３】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与してもよい。当該技術分野において知られているように、リポソームは、概して、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性基剤中に分散する単膜または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるいずれかの無毒性の生理学的に許容しうる且つ代謝可能な脂質を用いてよい。リポソーム形態中の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含有してよい。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に用いられる天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００７４】
リポソームを成形する方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq を参照されたい。
【００７５】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩、エステルおよびアミド」という用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適当であり、妥当な有益性／危険度比に相応し、そしてそれらの予定使用に有効である式（Ｉ〜II）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミドを意味する。
【００７６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容しうる塩の形で用いることができる。「薬学的に許容しうる塩」とは、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適当であり、そして妥当な有益性／危険度比に相応するそれらの塩を意味する。薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Berge et al. は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq に、薬学的に許容しうる塩を詳細に記載している。それら塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に現場で、または別個に、遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、−ブロミドおよび−ヨージドなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどのジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、−ブロミドおよび−ヨージドなどの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルブロミドおよびその他などのアリールアルキルハライドのような物質で第四級にすることができる。水または油に可溶性または分散性の製品は、それによって得られる。薬学的に許容しうる酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００７７】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に現場で、カルボン酸含有部分を、薬学的に許容しうる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって製造することができる。薬学的に許容しうる塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩等のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含めた無毒性の第四級アンモニアおよびアミン陽イオンが含まれるが、これに制限されるわけではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。本発明の化合物の好ましい塩には、リン酸塩、トリスおよび酢酸塩が含まれる。
【００７８】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適当であり、妥当な有益性／危険度比に相応し、そしてそれらの予定使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中の加水分解によって、式（Ｉ〜II）の親化合物へと in vivo で速やかに変換されることができる。充分な考察は、本明細書中に援用される、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesおよび Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) に与えられている。
【００７９】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容しうる担体およびいずれか必要とされる保存剤、必要とされることがありうる緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００８０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、具体的な患者、組成物および投与様式に望まれる治療的応答を達成するのに有効である一つまたは複数の活性化合物の量を得るように変更することができる。選択される投薬レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重症度、および処置されている患者の状態および医学的前歴に依存するであろう。しかしながら、化合物の用量を、所望の治療的作用を達成するのに必要とされるより低いレベルで開始し、そして所望の作用が得られるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術の範囲内である。
実施例
次の実施例は、本発明を更に詳しく説明するが、しかしながら、本発明をそれに制限することはない。次の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、核磁気共鳴分光計ＪＮＭ−ＥＣＰ５００ＳＳ（ＪＥＯＬ製）および単にｃｈ（Rigaku 製）を用いることによって測定した。残留する溶媒レベルは、ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（Shimadzu 製）を用いることによって、約±１％の誤差の範囲内で測定した。下記の出発物質ジヒドロキシ化合物（化合物１）は、ＪＰＡ１９９７−１００２４１号に記載の方法またはその変法にしたがって製造することができる。
【実施例１】
【００８１】
［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＦ形結晶（Ｆ形結晶）の製造
（１）Ｚ化合物（化合物２）の合成
下の式
【００８２】
【化３】
2005519934.tif 000004
【００８３】
を有するジヒドロキシ化合物（化合物１）（１５ｋｇ）および炭酸水素ナトリウム（１２．１ｋｇ）に、酢酸エチル（６７．７ｋｇ）を加えた。この混合溶液を５５℃に加熱後、塩化ベンジルオキシカルボニル（７．０ｋｇ）と一緒に１時間撹拌した。その混合溶液を、更に、塩化ベンジルオキシカルボニル（３１．６ｋｇ）と一緒に１時間撹拌後、２８℃に冷却し、その結果として、出発ジヒドロキシ化合物（化合物１）および反応中間体（ベンジルオキシカルボニル基を加えられた化合物１）を完全に失い、下の式
【００８４】
【化４】
2005519934.tif 000005
【００８５】
を有するＺ化合物（化合物２）へと変換した。
この溶液を、ピリジン（０．０１６ｋｇ）と一緒に０．５時間撹拌した。ピリジン（０．０１６ｋｇ）と一緒に０．５時間撹拌する操作を、更に２回繰り返した後、ピリジン（５．６ｋｇ）を加えた。この溶液を、水（１２０．０ｋｇ）と一緒に撹拌後、水性相を分離して除去し、有機相を飽和ブライン（７５．０ｋｇ）で洗浄し、そして次に、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、油状Ｚ化合物（化合物２）を生じた。
【００８６】
（２）モノメチル化合物（化合物３）の合成
上の（１）で得られたＺ化合物（化合物２）を、単離／精製することなく、メタノール（５９．３ｋｇ）、１０％パラジウム−炭素（４．０ｋｇ）および炭酸水素ナトリウム（１７．３ｋｇ）と一緒に水素雰囲気（０．１ＭＰａ〜０．４ＭＰａ）中において２５〜５０℃で２時間撹拌し、その結果として、出発Ｚ化合物（化合物２）および反応中間体（脱保護されたベンジルオキシカルボニル基を有する化合物２）を完全に失い、下の式
【００８７】
【化５】
2005519934.tif 000006
【００８８】
を有するモノメチル化合物（化合物３）へと変換した。
この反応溶液を濾過して、パラジウム−炭素を除去後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（９４．７ｋｇ）中に溶解させ、その溶液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（５２．５ｋｇ）と一緒に撹拌後、水性相を分離して除去した。次に、有機相を飽和ブライン（５２．５ｋｇ）で洗浄し、そして次に、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、油状モノメチル化合物（化合物３）を生じた。
【００８９】
（３）［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオンの合成
上の（２）で得られたモノメチル化合物（化合物３）を、単離／精製することなく、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６３．１ｋｇ）中に溶解させ、その溶液をトリエチルアミン（２０．９ｋｇ）およびヨウ化イソプロピル（３１．５ｋｇ）と一緒に７５℃で加熱しながら６時間撹拌し、その結果として、出発モノメチル化合物（化合物３）の９６％を標題化合物へと変換した。その反応溶液を、３０℃またはそれ未満に冷却後、酢酸エチル（８８．０ｋｇ）、２５％水性アンモニア（３．８ｋｇ）および水（３３．８ｋｇ）と一緒に撹拌後、水性相を分離して除去した。水と一緒に撹拌後、水性相を分離して除去する操作を、更に２回繰り返した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、下の式（Ｉ）
【００９０】
【化６】
2005519934.tif 000007
【００９１】
を有する標題化合物を生じた。
（４）［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶の合成
上の（３）で得られたＮ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−１２−メトキシ−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセタールを、単離／精製することなく、フマル酸（１．２ｋｇ）およびイソプロパノール（１１７．８ｋｇ）と混合し、７０℃に加熱後、２０℃／時で１０℃またはそれ未満に冷却した。沈殿した結晶を充分に濾過して、標題化合物の結晶（湿潤粉末；乾燥収率８３．５％、純度９１．６２％）を生じた。この湿潤粉末を、イソプロパノール（１０９．９ｋｇ）と混合し、７２℃に加熱後、２０℃／時で１０℃またはそれ未満に冷却した。沈殿した結晶を充分に濾過して、標題化合物の結晶（湿潤粉末；純度９８．５８％）を生じた。
【００９２】
（５）［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶の精製。
【００９３】
上の（４）で得られたＤ形結晶を、単離／精製することなく、メタノール（上の（４）で得られた化合物の乾燥重量に基づく２．５ｖ／ｗ）およびイソプロパノール（上の（４）で得られた化合物の乾燥重量に基づく７．５ｖ／ｗ）と混合し、６０℃に加熱後、２０℃／時で０℃またはそれ未満に冷却した。沈殿した結晶を充分に濾過して、標題化合物の結晶（湿潤粉末）を生じた。得られた結晶に、乾燥させることなく、この操作をもう一回行って、標題化合物の結晶（湿潤粉末；純度９９．９７％）を生じた。この湿潤粉末を、真空下で１２時間乾燥させて、標題化合物の結晶（純度９９．９３％）を生じた。
【００９４】
（６）［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＦ形結晶（Ｆ形結晶）の獲得
上の（５）で得られたＤ形結晶（１０．９ｋｇ）を、酢酸エチル（７８．７ｋｇ）およびメタノール（６．９ｋｇ）中に溶解させた後、その溶液を減圧下で濃縮乾固させた。この乾燥濃縮物を、酢酸エチル（８１．６ｋｇ）と一緒に２５℃で２時間撹拌して、Ｃ形結晶を生じた。このＣ形結晶を、２．２％の水（２．０ｋｇ）と混合後、その溶液を徐々に冷却した。それを連続的に１５℃に冷却し、２．０時間撹拌後、Ｅ形結晶を経て−１０℃に冷却した。次に、その結晶を分離して、下の式（Ｉ）
【００９５】
【化７】
2005519934.tif 000008
【００９６】
を有する化合物のヘミフマレートのＦ形結晶（湿潤粉末；１２．４ｋｇ（純度９８．５０％））を生じた。
得られたＦ形結晶のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形の一例を、図１に示す。図１により明らかなように、それは、２θ＝６．６°および８．５°の回折角において強いピークを示した。より具体的には、それは、２θ＝６．６°、８．５°、１６．６°、２０．８°および２３．５°の回折角において特徴的なピークを示した。
【００９７】
【化８】
2005519934.tif 000009
【実施例２】
【００９８】
Ｆ形結晶を経た［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶非水和物（Ｄ形結晶非水和物）の製造
実施例１（６）で製造されたＦ形結晶（１２．４ｋｇ）を、減圧下において２５℃の生成物温度まで乾燥後、６０℃で３時間乾燥させて、下の式（Ｉ）
【００９９】
【化９】
2005519934.tif 000010
【０１００】
を有する化合物のヘミフマレートのＤ形結晶非水和物（１０．１ｋｇ（純度９９．７７％））を生じた。
得られたＤ形結晶非水和物のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形の一例を、図２に示す。図２により明らかなように、それは、２θ＝７．１°、１３．５°および１４．２°の回折角において強いピークを示した。より具体的には、それは、２θ＝７．１°、９．４°、１０．２°、１２．３°、１３．５°、１４．２°および１６．１°の回折角において特徴的なピークを示した。それらの中で、２θ＝１３．５°の回折角における強いピークは、下記のＤ形結晶Ｘ水和物において見出されない特徴的なピークであった。
【０１０１】
ｍ．ｐ．：１９９．２℃。
【０１０２】
【化１０】
2005519934.tif 000011
【実施例３】
【０１０３】
Ｄ形結晶非水和物を状態調節することによる［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶Ｘ水和物（Ｄ形結晶Ｘ水和物）の製造
（１）実施例２の手順にしたがって製造されたＤ形結晶非水和物（５．０ｋｇ）を、空気循環乾燥機（Nippon Kansoki 製）中で状態調節した。この装置に、状態調節用空気を１８〜２０℃、５５〜６８％ＲＨにおいて３０ｍ３／分の流速で１時間供給した。結果として、４．９ｋｇ（純度９９．５０％）の下の式（Ｉ）
【０１０４】
【化１１】
2005519934.tif 000012
【０１０５】
を有する化合物のヘミフマレートヘミフマレートのＤ形結晶Ｘ水和物（水分率：２．４％）を得た。
得られたＤ形結晶Ｘ水和物のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形の一例を、図３に示す。図３により明らかなように、それは、２θ＝７．１°および１４．２°の回折角において強いピークを示したが、２θ＝１３．５°の回折角において強いピークを示さなかった（Ｄ形結晶非水和物で見出された２θ＝１３．５°の回折角における強いピークは、消失していた）。より具体的には、それは、２θ＝７．１°、１０．７°、１４．２°、１５．７°および１６．７°の回折角において特徴的なピークを示した。
【０１０６】
このＤ形結晶Ｘ水和物は、Ｄ形結晶非水和物より取り扱いが容易であり、したがって、合成作業において好都合であった。
ｍ．ｐ．：２００．１℃。
【０１０７】
【化１２】
2005519934.tif 000013
【０１０８】
（２）上の（１）に記載されたのと同様に、実施例２で製造されたＤ形結晶非水和物（９．９ｋｇ）を、空気循環乾燥機（Nippon Kansoki 製）中で状態調節した。この装置に、状態調節用空気を２０〜２１℃、５８〜６３％ＲＨにおいて３０ｍ３／分の流速で２時間供給した。結果として、１０．１ｋｇ（純度９９．７６％）の標題化合物（水分率：２．３％）を得た。
【０１０９】
得られたＤ形結晶Ｘ水和物のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形、融点およびＮＭＲスペクトルは、上の（１）に示された結果と同様であった。
【実施例４】
【０１１０】
［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶非水和物を、水性酢酸エチルを含有する雰囲気中に入れることによるＦ形結晶の製造
実施例１（６）で製造されたＤ形結晶非水和物（２ｇ）を、３．０％水性酢酸エチル（２００ｍＬ）を含有する展開層の存在下において、その液体と直接接触することなく室温で１５時間放置した。結果として、Ｆ形結晶を得た。
【０１１１】
得られたＦ形結晶のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形は、上の実施例１（６）に記載された図１のものと同様であった。
【実施例５】
【０１１２】
［２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ］−９−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−５−エチル−４−メトキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（イソプロピルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル］オキシ］−６，１５−ジオキサビシクロ［１０．２．１］ペンタデク−１４（１）−エン−３，７−ジオン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）のＤ形結晶Ｘ水和物を、水性酢酸エチルを含有する雰囲気中に入れることによるＦ形結晶の製造
実施例３（２）で製造されたＤ形結晶水和物（２ｇ）を、３．０％水性酢酸エチル（２００ｍＬ）を含有する展開層の存在下において、その液体と直接接触することなく室温で１５時間放置した。結果として、Ｆ形結晶を得た。
【０１１３】
得られたＦ形結晶のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形は、上の実施例１（６）に記載された図１のものと同様であった。
【実施例６】
【０１１４】
Ｄ形結晶非水和物とＤ形結晶Ｘ水和物との間の温度条件に依存した転移
実施例２に記載の手順にしたがって製造されたＤ形結晶非水和物（１００ｍｇ）を、２５℃で相対湿度を０％ＲＨ〜９０％ＲＨに増加させることによってＤ形結晶Ｘ水和物へと転移させた後、Ｄ形結晶Ｘ水和物を、相対湿度を９０％ＲＨ〜０％ＲＨに減少させることによってＤ形結晶非水和物へと転移させ、そして吸湿等温線を評価した。測定値は、動的吸湿計量器ＤＶＳ−１（Surface Measurement Systems 製）を用いることにより、１６％ＲＨ〜４４％ＲＨの範囲内では２％ＲＨ毎およびそれ以外の場合は１０％ＲＨ毎の湿度点で、限界ｄｔ／ｄｓ＜０．００２および限界時間＝３時間の条件下において得た。
【０１１５】
結果の一例を図４に示す。図４に示されるように、ヒステリシスループは、相対湿度を０％ＲＨ〜９０％ＲＨに増加中に３０％ＲＨ〜４０％ＲＨで、相対湿度を９０％ＲＨ〜０％ＲＨに減少中に３０％ＲＨ〜２０％ＲＨで認められた。
【０１１６】
粉末Ｘ線回折分析は、粉末Ｘ線図形が、ヒステリシスループの前と後で変化したことを示し、結晶形が変化したことを確認した。したがって、Ｄ形結晶非水和物からＤ形結晶Ｘ水和物への転移点は、２５℃において３０％ＲＨ〜４０％ＲＨの相対湿度のところにあり、Ｄ形結晶Ｘ水和物からＤ形結晶非水和物への転移点は、２５℃において３０％ＲＨ〜２０％ＲＨの相対湿度のところにあった。
【０１１７】
粉末Ｘ線回折分析は、一定の粉末Ｘ線図形によって示されるように、ヒステリシスループ後（４０％ＲＨまたはそれを超える）に結晶形が未変化であったことも確認した。したがって、ヒステリシスループ後の水分率の増加は、付着水のためであると考えられた。ヒステリシスループ中の増加した水分率は結晶水であると仮定するならば、Ｘ水和物中のＸの値を１／２で概算した。
【０１１８】
上の転移点（ヒステリシスループ）は各々、２５℃より低い温度では低湿度側におよび２５℃より高い温度では高湿度側に移行する傾向があった。
【実施例７】
【０１１９】
Ｄ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物の安定性
（１）Ｄ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物の４０℃で１ヶ月間および６０℃で１ヶ月間の促進試験
実施例２に記載の手順にしたがって製造されたＤ形結晶非水和物の３ロットを、シリカゲルが入っているデシケーター中において減圧下で貯蔵し且つ乾燥させた。減圧下で乾燥後、そのデシケーターに、０％ＲＨの相対湿度で状態調節された空気を入れて、Ｄ形結晶非水和物の４０℃で１ヶ月間および６０℃で１ヶ月間の促進試験を行った。同様に、飽和塩化ナトリウム水溶液によって約７５％ＲＨの相対湿度で状態調節されたデシケーター中にＤ形結晶を貯蔵して、Ｄ形結晶Ｘ水和物の４０℃で１ヶ月間および６０℃で１ヶ月間の促進試験を行った。促進試験の前後に、粉末Ｘ線回折スペクトルにより、結晶形がＤ形結晶非水和物またはＤ形結晶Ｘ水和物であることを確認した。
【０１２０】
得られた試料の純度をＨＰＬＣによって調べ、そして各々の試料のピーク面積を自動分析によって測定して、下の方程式にしたがって面積百分率法によって生成物百分率を決定した。用いられたＨＰＬＣカラムは、ＰＩＣＢ−８（Ｌｏｗ  ＵＶ）試薬を含有するアセトニトリル：水＝１：１の溶液から成る移動相を含むＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＭ３０３（４．６ｘ２５０ｍｍ）であり、ＵＶ吸収計（２６０ｎｍ）およびＰＤＡ（２００〜４００ｎｍ）を検出器として、約２０ｍｇの各々の試料をアセトニトリル：水＝１：１の溶液中に正確に２５ｍＬの容量に溶解させることによって調製された各２５μＬの試料溶液について用いた。
【０１２１】
【数１】
2005519934.tif 000014
【０１２２】
結果の一例を下の表１に示す。全てのロットが、Ｄ形結晶Ｘ水和物はＤ形結晶非水和物より安定であるということを示した。
【０１２３】
【表１】
2005519934.tif 000015
【０１２４】
（２）Ｄ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物の４０℃で２週間および１ヶ月間の酸素についての促進試験
上の（１）に記載されたのと同様に、Ｄ形結晶を、シリカゲルが入っているデシケーター中において減圧下で貯蔵し且つ乾燥させた。減圧下で乾燥後、デシケーター中の空気を、０％ＲＨの相対湿度で状態調節された高純度酸素と交換して、Ｄ形結晶非水和物の４０℃で２週間および１ヶ月間の促進試験を行った。同様に、飽和塩化ナトリウム水溶液によって約７５％ＲＨの相対湿度で状態調節されたデシケーター中にＤ形結晶を貯蔵し、そしてデシケーター中の空気を、７５％ＲＨの相対湿度で状態調節された高純度酸素と交換して、Ｄ形結晶Ｘ水和物の４０℃で２週間および１ヶ月間の促進試験を行った。得られた試料を、上の（１）に記載のように分析した。促進試験の前後に、粉末Ｘ線回折スペクトルにより、各々の条件下において結晶形がＤ形結晶非水和物またはＤ形結晶Ｘ水和物を保持していることを確認した。
【０１２５】
結果の一例を下の表２に示す。この試験も、Ｄ形結晶Ｘ水和物はＤ形結晶非水和物より安定であるということを示した。
【０１２６】
【表２】
2005519934.tif 000016
【実施例８】
【０１２７】
Ｄ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物中の残留溶媒レベル
実施例２にしたがって製造されたＤ形結晶非水和物と、実施例３（１）または（２）にしたがって、空気循環乾燥機（Nippon Kansoki 製）、振動流動床乾燥機ＶＵＡ−１０ＤＪ（Chuo Kakohki 製）または流動床グラニュレーター New Marumerizer ＮＱ−１６０（Fuji Paudal 製）を用いてこの非水和物を状態調節することによって製造されたＤ形結晶Ｘ水和物を、それらの残留溶媒レベル（酢酸エチル）について、ガスクロマトグラフィーによって分析した。状態調節する前後に、粉末Ｘ線回折スペクトルにより、結晶形がＤ形結晶非水和物からＤ形結晶Ｘ水和物へと転移していたことを確認した。
【０１２８】
結果の一例を下の表３に示す。全てのロットにおいて、残留溶媒レベルは、Ｄ形結晶Ｘ水和物においてＤ形結晶非水和物より低かった。
【０１２９】
【表３】
2005519934.tif 000017
【実施例９】
【０１３０】
Ｇ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶のスクリーニング
この実施例は、Ｄ形Ｘ水和物結晶について行われた多形スクリーニングを記載する。Ｘ水和物Ｄ形結晶の固体化学を、できるだけ多数の固体形についてスクリーニングし且つ各々の固体形を特性決定して、独特の物理的性質を識別することによって研究した。固体形の特性決定は、次の、すなわち、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ラマン分光法、赤外分光法、電量カール・フィッシャー、質量分析、溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、水分収着／脱着、光学顕微鏡法およびホットステージ顕微鏡法の一つまたはそれを超える技法を用いて行った。
【０１３１】
Ａ．材料
この実施例に記載の特性決定は全て、Ｄ形結晶Ｘ水和物を出発物質として用いて行った。溶媒（ＨＰＬＣかまたはＡＣＳ銘柄）および他の試薬は、商用製造業者より購入し、与えられたように用いた。
【０１３２】
Ｂ．方法
１．溶解度−溶媒添加法
Ｄ形結晶Ｘ水和物の秤量された試料を、室温において試験溶媒のアリコートで処理した。アリコート容量は、典型的には、１００〜５００μＬであった。しかしながら、その材料が試験中の溶媒中に不充分な溶解度を有すると認められた後には、より大きいアリコート容量を用いた。添加の間に、その混合物を音波処理して、溶解を容易にした。試験材料の完全な溶解は、目視検査によって決定した。溶解度は、これら実験から、完全な溶解を与えるのに用いられた全溶媒に基づいて概算した。実測溶解度は、大きすぎた溶媒アリコートの使用のためにまたは遅い溶解速度のために、計算値より大きいことがありうる。溶解度は、実験中に溶解が生じなかった場合、「より小さい」と表す。僅か１回のアリコート添加の結果として完全な溶解に達した場合、その溶解度は「より大きい」と表す。
【０１３３】
２．多形スクリーニング
多形スクリーニングを行って、できるだけ多数の固体形を識別した。熱力学的（蒸発、スラリーおよび徐冷）および動力学的（抗溶媒沈殿および急冷（crash cool）沈殿）双方の結晶化技法を用いた。これら技法は、下に更に詳細に記載されている。いったん固体試料を結晶化の試みから採取したら、それらの複屈折および形態について顕微鏡下で調べた。いずれの結晶形状も認められたが、時々、その固体は、小さい粒度のために未知の形態を示した。次に、固体試料をＸＲＰＤによって分析し、それら結晶図形を互いに比較して、新しい結晶形を識別した。
【０１３４】
ａ．急速蒸発（ＦＥ）
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の溶液を、種々の溶媒中で調製し、アリコート添加の間に音波処理して、溶解を助けた。いったん混合物が、目視によって判断したところ完全な溶解に達したら、その溶液を、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾過された溶液を、開放バイアル中において特定の温度（典型的には周囲温度）で蒸発させた。形成された固体を単離し、分析した。
【０１３５】
ｂ．徐蒸発（ＳＥ）
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の溶液を、種々の溶媒中で調製し、アリコート添加の間に音波処理して、溶解を助けた。いったん混合物が、目視によって判断したところ完全な溶解に達したら、その溶液を、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾過された溶液を、ピンホールの孔を開けたアルミニウム箔で覆われたバイアル中において特定の温度（典型的には周囲温度）で蒸発させた。形成された固体を単離し、分析した。
【０１３６】
ｃ．徐冷（ＳＣ）
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の飽和溶液を、種々の溶媒中において６０℃の高温で調製し、そしてまだ暖かいうちに、０．２μｍナイロンフィルターを介して開放バイアル中に濾過した。そのバイアルを覆い、徐々に室温まで冷却させた。固体の存在または不存在に注目した。固体が存在しなかった場合、または固体の量がＸＲＰＤ分析に少なすぎると判断された場合、そのバイアルを冷蔵庫に一晩入れた。再度、固体の存在または不存在に注目し、そして存在しなかった場合、バイアルを冷凍庫に一晩入れた。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥させた後、分析した。
【０１３７】
ｄ．急冷（ＣＣ）
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の飽和溶液を、種々の溶媒または溶媒系中において６０℃の高温で調製し、そしてまだ暖かいうちに、０．２μｍナイロンフィルターを介して開放バイアル中に濾過した。そのバイアルを覆い、直接的に冷凍庫に入れた。固体の存在または不存在に注目した。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥させた後、分析した。
【０１３８】
ｅ．ロータリーエバポレーション
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の溶液を、種々の溶媒中で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過した。その試料をロータリーエバポレーターに入れ、乾燥時に取り出した。典型的には、固体を生じなかった徐冷または急冷実験を、ロータリーエバポレーション実験に用いた。
【０１３９】
ｆ．急速沈殿（ＣＰ）
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の溶液を、種々の溶媒中で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過した。固体形成は、濾過された溶液を適当な抗溶媒に一定温度で加えることによって誘導した。得られた固体を濾過によって単離し、乾燥後、分析した。固体が速やかに形成されなかった場合、それら試料を冷凍庫に入れて、結晶化を容易にした。
【０１４０】
ｇ．スラリー実験
Ｄ形結晶Ｘ水和物結晶の溶液を、ある与えられた溶媒に充分な固体を加えることによって調製し、その結果として、未溶解の固体が存在した。次に、その混合物を密封バイアル中において一定温度で撹拌した。数日後、吸引濾過によって固体を単離した。
【０１４１】
Ｃ．機器技法
１．電量カール・フィッシャー分析
水分決定のための電量カール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、Mettler Toledo ＤＬ３９ Karl Fischer 濾過器を用いて行った。約５０ｍｇの試料を、約１００ｍＬの Hydranal - Coulomat ＡＤが入っているＫＦ滴定容器中に入れ、６０秒間混合して、確実に溶解させた。次に、その試料を、２Ｉ−→Ｉ２＋２ｅの電気化学酸化によってヨウ素を生じる発生器電極によって滴定した。３回の反復試験を行って、再現性を確実にした。
【０１４２】
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分析は、ＴＡ Instruments 示差走査熱量計２９２０で行った。この装置を、基準材料としてインジウムを用いて検定した。試料をアルミニウムＤＳＣパン中に入れ、重量を正確に記録した。二つのパン配置を利用した。そのパンは、圧力解放させるためにレーザーピンホールで孔を開けた蓋で覆った後、気密シールした（hermetically scaled）；かまたは蓋無しで開放した。各々の試料を２５℃で平衡させ、窒素パージ下において１０℃／分の速度で加熱した。
【０１４３】
３．ホットステージ光学顕微鏡法
ホットステージ光学顕微鏡法は、Sony ＤＸＣ−９７０ＭＤ  ３ＣＭカメラおよび像を集めるための Linksys ２．２７バージョンを装備した Leica ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に載せた Kofler ホットステージを用いて行った。固体材料をスライドガラス上に置き、カバーガラスで覆った。そのステージを加熱し、観測しながら、試料を２０ｘの対物レンズで目視した。ホットステージの温度は、ＵＳＰ規格バニリンおよびカフェインを用いて検定した。
【０１４４】
４．ＩＲスペクトル
赤外スペクトルは、Ever-Glo 中／遠ＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよびデュテリウム置換硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備した Magna−ＩＲ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Thermo Nicolet）で得た。拡散反射アクセサリ（the CollectorＴＭ，Thermo Spectra-Tech）を試料採取用に用いた。各々のスペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解で集められた２５６の積算スキャン（co-added scans）である。試料調製は、試料を１３ｍｍ直径カップ中に入れ、艶消スライドガラスで材料を水平にすることから成った。バックグラウンドデータセットは、適所の配列ミラーで得た。Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、これら二つのデータセットの互いに対する比率を得ることによって得た。波長検定は、ポリスチレンを用いて行った。
【０１４５】
５．質量分析
質量分析は、M-Scan Inc., West Chester, PA で行った。これら分析は、ＺＡＢ２−ＳＥ高磁場質量分析計を用いて行った。セシウムイオンガンを用いて、得られた質量スペクトルについてのイオンを生じさせ、これを、ＰＤＰ１１−２５０Ｊデータシステムを用いて記録した。質量検定は、ヨウ化セシウムを用いて行った。
【０１４６】
６．水分収着／脱着分析
データは、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００水分バランスシステムで集めた。収着等温線について、１０％の相対湿度（ＲＨ）増加での５〜９５％ＲＨの収着範囲および９５〜５％ＲＨの脱着範囲を分析に用いた。これら試料は、分析前に乾燥させなかった。分析に用いられた平衡判定基準は、５分以内に０．０１００％未満の重量変化であったが、重量判定基準が満たされなかった場合は、３時間の最大平衡時間であった。これら試料の初期水分率についてデータを補正しなかった。
【０１４７】
７．核磁気共鳴（ＮＭＲ）
溶液相１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５．８７Ｔ（Lannor 周波数：１Ｈ＝２５０ＭＨｚ）で操作する Bruker Instrument ＡＭ２５０モデル分光計において周囲温度で得た。試料を、ＮＭＲ銘柄アセトニトリル−ｄ３またはクロロホルム−ｄ中に溶解させた。データは、４．０μｓまたは７．５μｓパルス幅、５０００Ｈｚのスペクトル幅および５．００ｓの緩和遅れ時間で集めた。各々の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１２８の積算過渡状態である。自由誘導減衰（ＦＩＤ）を、０．１Ｈｚ Lorentzian 広幅性（line broadening）因子で指数関数的に増加させて、信号雑音比を改善した。スペクトルは、ＧＲＡＭＳ／３２ＡＩ６．００バージョンを利用して処理した。予想される化学シフト値は、ChemDraw Pro ４．５バージョン［１］を用いて計算した。
【０１４８】
８．光学顕微鏡法
光学顕微鏡法データは、Wolfe 偏光顕微鏡において２０ｘの倍率で集めた。直交偏光子を用いて、試料中の複屈折を観察した。
【０１４９】
９．ラマンスペクトル
ラマンスペクトルは、Nicolet ＦＴ−Raman ９６０分光計かまたは、Magna ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Thermo Nicolet）に接続された Raman アクセサリーモジュールで得た。どちらの分光計も、１０６４ｎｍの励起波長を使用する。約０．５Ｗ（可変）のレーザー能を用いて、試料に照射した。ラマンスペクトルは、ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器で測定した。それら試料は、ＮＭＲ管中にそれらを入れることによって分析用に調製した。ＮＭＲ管を、金被覆ＮＭＲ管ホルダーに入れた。各々のスペクトルは、４ｃｍ−１分解およびオートゲイン設定で得られた２５６の積算スキャンの結果である。分光計は、使用時に硫黄およびシクロヘキサンで（波長）検定した。
【０１５０】
１０．熱重量分析（ＴＧＡ）
分析は、ＴＡ Instruments ２０５０かまたは２９５０熱重量分析計で行った。検定基準は、ニッケルおよび AlumelTm であった。各々の試料を、アルミニウム製試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。試料を、最初に２５℃で平衡させた後、窒素流下において１０℃／分の加熱速度で加熱した。
【０１５１】
１１．熱重量赤外分析（ＴＧ−ＩＲ）
熱重量赤外（ＴＧＡＲ）分析は、Ever-Glo 中／遠ＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよびデュテリウム置換硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備した Magna ５６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Thermo Nicolet）に接続されたＴＡ Instruments 熱重量（ＴＧ）分析計２０５０モデルで行った。ＴＧ装置は、パージおよびバランスについてそれぞれ、ヘリウム流下において９０ｃｃ／分および１０ｃｃ／分で操作した。各々の試料を、白金製試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入し、その装置で正確に秤量し、そして周囲温度から２０℃／分の速度で加熱した。ＴＧ装置を最初に始動した直後にＦＴ−ＩＲ装置を始動した。各々のＩＲスペクトルは、８ｃｍ−１のスペクトル分解で集められた３２の積算スキャンである。ＩＲスペクトルは、１８秒毎に集めた。バックグラウンドスキャンは、実験開始前に集めた。波長検定は、ポリスチレンを用いて行った。ＴＧ検定基準は、ニッケルおよび AlumelＴＭであった。揮発物は、High-Resolution Nicolet TGA Vapor Phase spectral library (1994) の検索により識別した。
【０１５２】
１２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析は、Shimadzu ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計で、ＣｕＫα線を用いて行った。この装置に、ファインフォーカス型Ｘ線管を装備する。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡで設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１°で設定し、受光スリットは０．１５ｍｍで設定した。回折した放射線は、ＮａＩシンチレーション検出器で検出した。３°／分（０．４ｓｅｅ／０．０２°ステップ）で２．５〜４０°２θへのθ−２θ連続スキャンを用いた。ケイ素基準を毎日分析して、装置配列を検査した。試料は、ケイ素試料ホルダーで分析した。
【実施例１０】
【０１５３】
同一結晶構造のＧ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶溶媒和化合物の特性決定
次の実験方法を、Ｇ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶各々の結晶を特性決定し且つ識別するために採用した。
【０１５４】
ａ．Ｇ１形結晶
Ｇ１形結晶を、アセトンとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）図形を図５に示す。Ｇ１形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ２形結晶（メチルエチルケトン）およびＧ３形結晶（テトラヒドロフラン）とほぼ一致する。これは、Ｇ１〜Ｇ３形材料が同一結晶構造溶媒和化合物であるということを示しているかもしれない。Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶について得られた更に別の特性決定データを、下のｂおよびｃの項に与える。
【０１５５】
Ｇ１形結晶の熱データを、図８にプロットする。このＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線は、約１０４℃で起こる多数の広範囲の吸熱イベントおよび２０７℃の開始温度を示す追加の吸熱イベントを示した。これらイベントの性質は、ホットステージ顕微鏡法では確認されなかった。
【０１５６】
Ｇ１形結晶材料について得られたＴＧ（熱重量）曲線は、２６℃〜１６２℃で約７．８％の損失重量を示す。全損失重量は、約１．２モルのアセトンに相当する（ノートブックリファレンス１０３６−６６）。脱溶媒和によって別の形が得られたかどうか確認するために、別個のＴＧ実験（図９）を行った。Ｇ１形結晶を７５℃に加熱して、約７．０％の損失重量を得た。このＴＧデータにおける損失重量は、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ１形結晶の低結晶性または非晶質図形への変換を示した。揮発成分を識別するために、この材料についてのＴＧ−ＩＲ（熱重量赤外分析）データを充分に得ようとするには不充分な材料しか入手できなかった。
【０１５７】
この特性決定データに基づいて、Ｇ１形結晶は、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶と同一結晶構造である結晶性のアセトン溶媒和化合物であると考えられる。低結晶性または非晶質材料は、この材料を高温で脱溶媒させる試みによって得られた。しかしながら、他の二つのＧ形材料の特性決定に基づくと、Ｇ１形結晶は、混合溶媒和化合物−水和物材料でありうる。
【０１５８】
ｂ．Ｇ２形結晶
Ｇ２形結晶を、メチルエチルケトンとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ図形を図６に示す。Ｇ２形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶とほぼ一致する。これは、Ｇ２形結晶が、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶（上のａおよび下のｃの項を参照されたい）の同一結晶構造溶媒和化合物であると考えられるということを示している。
【０１５９】
その溶媒和化合物の性質、およびその脱溶媒和によって別の形が得られたかどうかを確認するために、ＴＧ−ＩＲ実験を行った。このＴＧデータにおける損失重量は（図１０）、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ２形結晶材料のＦ形結晶への変換を示した。Ｆ形結晶は、無水結晶質である。ＩＲスペクトルは、周囲温度〜６０℃までの脱溶媒和中に除去される揮発物としての水およびメチルエチルケトン、およびその後の揮発物としてのメチルエチルケトンを識別している（図１１）。これは、Ｇ２形結晶が、混合水和物−溶媒和化合物であるということを示している。
【０１６０】
この特性決定データに基づいて、Ｇ２形結晶は、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶の形と同一結晶構造である結晶性の混合水和物−メチルエチルケトン溶媒和化合物であると考えられる。
【０１６１】
ｃ．Ｇ３形結晶
Ｇ３形結晶を、テトラヒドロフランとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ図形を図７に示す。Ｇ３形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ１形結晶およびＧ２形結晶とほぼ一致する。これは、Ｇ３形結晶が、アセトンおよびメチルエチルケトンよりそれぞれ得られたＧ１形結晶およびＧ２形結晶（上のａおよびｂの項を参照されたい）の同一結晶構造溶媒和化合物であると考えられるということを示している。
【０１６２】
その溶媒和化合物の性質、およびその脱溶媒和によって別の形が得られたかどうかを確認するために、ＴＧ−ＩＲ実験を行った。このＴＧデータにおける損失重量は（図１２）、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ３形結晶材料の低結晶性または非晶質図形への変換を示した。ＩＲスペクトルは、周囲温度〜６３℃までの脱溶媒和中に除去される揮発物としての水およびテトラヒドロフラン、およびその後の揮発物としてのテトラヒドロフランを識別している（図１３）。これは、Ｇ３形結晶が、混合水和物−溶媒和化合物であるということを示している。
【０１６３】
この特性決定データに基づいて、Ｇ３形結晶は、Ｇ１形結晶およびＧ２形結晶の形と同一結晶構造である結晶性の水和物−テトラヒドロフラン溶媒和化合物であると考えられる。
【実施例１１】
【０１６４】
Ｇ形結晶の製造
表４には、Ｇ形（ＳＲ−６７８６．０１［１］において、Ｂ１形、試料番号９６５−３３−０１、ＸＲＰＤファイル名５３３０と称される）に特異なＸＲＰＤライン位置が含まれる。全４種類のラインは、それら個々のラインが、ＳＳＣＩに知られている他の形において認められるので、存在する必要がある。ライン位置は、最も近接した０．１°２θに曲がり且つ±０．２°２θとして報告された。表５には、１０より大の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有する同じ試料について、４〜４０°２θの範囲内の実験ライン位置の全てが含まれる。
【０１６５】
【表４】
2005519934.tif 000018
【０１６６】
【表５】
2005519934.tif 000019
【実施例１２】
【０１６７】
Ｇ１形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ１形結晶。
０．２００ｇのＤ形結晶水和物を、５．０ｍｌのアセトン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（１日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる溶媒和化合物として生じた。
【実施例１３】
【０１６８】
Ｇ２形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ２形結晶。
０．０２８ｇのＤ形結晶水和物を、２．１ｍｌのメチルエチルケトン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（４日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる水和物−溶媒和化合物として生じた。
【実施例１４】
【０１６９】
Ｇ３形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ３形結晶。
０．０３１ｇのＤ形結晶水和物を、０．６ｍｌのテトラヒドロフラン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（４日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる水和物−溶媒和化合物として生じた。
【実施例１５】
【０１７０】
Ｇ形の有用性
同一結晶構造Ｇ２形結晶を経たＤ形結晶非水和物。
０．０１０ｇの同一結晶構造Ｇ２形結晶の結晶を、一定の乾燥ヘリウムパージ下において周囲温度〜１６５℃に加熱した。その生成物を周囲温度まで冷却させて、ヘミフマレート塩をＤ形結晶非水和物結晶として生じた。
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明のＤ形結晶Ｘ水和物は、低い残留溶媒レベル、化合物としても高い安定性および容易な取り扱いのために、医薬材料として特に有用である。本発明のＤ形結晶非水和物は、このＤ形結晶Ｘ水和物の合成のための材料または中間体として有用である。本発明のＤ形結晶は、これらＤ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物の合成のための材料または中間体として有用である。本発明にしたがってＤ形結晶非水和物を状態調節することによってＤ形結晶Ｘ水和物を製造する方法は、安定な品質を有するＤ形結晶Ｘ水和物を提供することができる安価で且つ簡単な方法である。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】図１は、Ｆ形結晶の粉末Ｘ線回折図形の一例を示す。
【図２】図２は、Ｄ形結晶非水和物の粉末Ｘ線回折図形の一例を示す。
【図３】図３は、Ｄ形結晶Ｘ水和物の粉末Ｘ線回折図形の一例を示す。
【図４】図４は、Ｄ形結晶非水和物およびＤ形結晶Ｘ水和物の吸湿等温線の測定結果の一例を示す。
【図５】図５は、Ｇ１形結晶の代表的なＸＲＰＤ図形を示す。
【図６】図６は、Ｇ２形結晶の代表的なＸＲＰＤ図形を示す。
【図７】図７は、Ｇ３形結晶の代表的なＸＲＰＤ図形を示す。
【図８】図８は、Ｇ１形結晶のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線を示す。
【図９】図９は、Ｇ１形結晶のＴＧＡ脱溶媒和曲線を示す。
【図１０】図１０は、Ｇ２形結晶のＴＧＡ脱溶媒和曲線を示す。
【図１１】図１１は、Ｇ２形結晶揮発物のＩＲスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、Ｇ３形結晶のＴＧＡ脱溶媒和曲線を示す。
【図１３】図１３は、Ｇ３形結晶揮発物のＩＲスペクトルを示す。
【図１】
2005519934.tif 000038
【図２】
2005519934.tif 000039
【図３】
2005519934.tif 000040
【図４】
2005519934.tif 000041
【図５】
2005519934.tif 000042
【図６】
2005519934.tif 000043
【図７】
2005519934.tif 000044
【図８】
2005519934.tif 000045
【図９】
2005519934.tif 000046
【図１０】
2005519934.tif 000047
【図１１】
2005519934.tif 000048
【図１２】
2005519934.tif 000049
【図１３】
2005519934.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月11日(2003.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化１２】
2005519934.tif 000051
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化１３】
2005519934.tif 000052
を有する化合物のヘミフマレートＸ水和物であって、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示すヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、該水和物を得る工程を含む方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
この化合物を製造する方法は、ＪＰＡ１９９７−１００２９１号、Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol. 4, No. 11, p. 1347, 1994 等に記載されている。
式（Ｉ）の化合物のフマレート結晶は、当該技術分野において知られていて、Ａ形結晶、Ｃ形結晶およびＤ形結晶と称されていて、ＪＰＡ１９９７−１００２９１号のＤ形結晶に記載の方法によって得ることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明は、更に、テトラヒドロフランを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明は、更に、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明は、更に、アセトンを含有し且つＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折法によって測定される２θ＝５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の回折角において強いＸ線回折ピークを示す、上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレートＸ水和物を製造する方法であって、粉末Ｘ線回折図形において５．４°、１０．４°、１０．７°および１２．１°の２θ角位置を特徴とする上の式（Ｉ）の化合物のヘミフマレート結晶を処理して、この水和物を得る工程を含む方法に関する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
Ｄ形結晶のヘミフマレート非水和物は、Ｇ１形、Ｇ２形またはＧ３形結晶のヘミフマレート結晶を経て得られる。
上記の残留する溶媒レベルは、ガスクロマトグラフィーなどの既知の方法によって決定することができる。ガスクロマトグラフィーは、Practical Guide of the 14th revision of Pharmacopoeia of Japan（Hirokawa Publishing Co., 2001 発行）のＢ９８−Ｂ１１４等に詳細に記載されている。ガスクロマトグラフィーによる測定誤差は、通常は、約±１％の範囲内である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
立体異性体の分離
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してよい。これら立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30 に定義の立体配置である。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物が考えられるが、それらは、本発明の範囲内に具体的に包含される。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、および鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成によって、またはラセミ混合物の製造後、当業者に周知の分割によって製造することができる。これら分割の方法は、（１）鏡像異性体混合物のキラル助剤への取り付け、得られたジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体混合物の直接分離によって例示される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
配合物の分類（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
本発明は、一つまたはそれを超える無毒性の薬学的に許容しうる担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。これら医薬組成物は、経口投与用に固体または液体の形で、非経口注射用にまたは直腸投与用に製剤化することができる。本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる担体」という用語は、無毒性の不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはいずれかのタイプの配合助剤を意味する。薬学的に許容しうる担体として役立ちうる物質の若干の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の相溶性滑沢剤であり、更には、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤技術の熟練者の判断にしたがって、組成物中に存在することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、既知の技術にしたがって、適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することかできる。滅菌注射可能製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．：米国薬局方）および塩化ナトリウム等張溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁用基剤として慣用的に用いられる。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の製造において用いられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、具体的な患者、組成物および投与様式に望まれる治療的応答を達成するのに有効である一つまたは複数の活性化合物の量を得るように変更することができる。選択される投薬レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重症度、および処置されている患者の状態および医学的前歴に依存するであろう。しかしながら、化合物の用量を、所望の治療的作用を達成するのに必要とされるより低いレベルで開始し、そして所望の作用が得られるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術の範囲内である。
実施例
次の実施例は、本発明を更に詳しく説明するが、しかしながら、本発明をそれに制限することはない。次の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、核磁気共鳴分光計ＪＮＭ−ＥＣＰ５００ＳＳ（ＪＥＯＬ製）を用いることによって測定し、単に特徴的なピークのみを示した。粉末Ｘ線回折スペクトラムは粉末Ｘ線回折計ＲＩＮＴ−１１００（Rigaku 製）を用いることによって測定した。残留する溶媒レベルは、ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（Shimadzu 製）を用いることによって、約±１％の誤差の範囲内で測定した。下記の出発物質ジヒドロキシ化合物（化合物１）は、ＪＰＡ１９９７−１００２４１号に記載の方法またはその変法にしたがって製造することができる。
【実施例１】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
を有する化合物のヘミフマレートのＤ形結晶Ｘ水和物（水分率：２．４％）を得た。
得られたＤ形結晶Ｘ水和物のＣｕ−Ｋα線で測定されるＸ線回折図形の一例を、図３に示す。図３により明らかなように、それは、２θ＝７．１°および１４．２°の回折角において強いピークを示したが、２θ＝１３．５°の回折角において強いピークを示さなかった（Ｄ形結晶非水和物で見出された２θ＝１３．５°の回折角における強いピークは、消失していた）。より具体的には、それは、２θ＝７．１°、１０．７°、１４．２°、１５．７°および１６．７°の回折角において特徴的なピークを示した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
得られた試料の純度をＨＰＬＣによって調べ、そして各々の試料のピーク面積を自動分析によって測定して、下の方程式にしたがって面積百分率法によって生成物百分率を決定した。用いられたＨＰＬＣカラムは、ＰＩＣＢ−８（Ｌｏｗ  ＵＶ）試薬を含有するアセトニトリル：水＝１：１の溶液から成る移動相を含むＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＭ３０３（４．６ｘ２５０ｍｍ）であり、ＵＶ分光計（２６０ｎｍ）およびＰＤＡ（２００〜４００ｎｍ）を検出器として、約２０ｍｇの各々の試料をアセトニトリル：水＝１：１の溶液中に正確に２５ｍＬの容量に溶解させることによって調製された各２５μＬの試料溶液について用いた。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
【表３】
2005519934.tif 000053
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
【実施例９】
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
Ｇ１形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ１形結晶。
０．２００ｇのＤ形結晶水和物を、５．０ｍｌのアセトン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（１日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる溶媒和化合物として生じた。
【実施例１０】
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
Ｇ２形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ２形結晶。
０．０２８ｇのＤ形結晶水和物を、２．１ｍｌのメチルエチルケトン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（４日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる水和物−溶媒和化合物として生じた。
【実施例１１】
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
Ｇ３形結晶の製造
同一結晶構造Ｇ３形結晶。
０．０３１ｇのＤ形結晶水和物を、０．６ｍｌのテトラヒドロフラン中に、周囲温度において音波処理で補助して溶解させた。その透明溶液を、０．２ｕｍナイロンフィルターを介して濾過した。濾液を、開放容器中において周囲温度で蒸発乾固させて（４日）、その生成物を結晶化させて、ヘミフマレート塩を変化しうる水和物−溶媒和化合物として生じた。
【実施例１２】
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
同一結晶構造のＧ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶溶媒和化合物の特性決定
次の実験方法を、Ｇ１形結晶、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶各々の結晶を特性決定し且つ識別するために採用した。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
ａ．Ｇ１形結晶
Ｇ１形結晶を、アセトンとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）図形を図５に示す。Ｇ１形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ２形結晶（メチルエチルケトン）およびＧ３形結晶（テトラヒドロフラン）とほぼ一致する。これは、Ｇ１〜Ｇ３形材料が同一結晶構造溶媒和化合物であるということを示しているかもしれない。Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶について得られた更に別の特性決定データを、下のｂおよびｃの項に与える。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
Ｇ１形結晶の熱データを、図８にプロットする。このＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線は、約１０４℃で起こる多数の広範囲の吸熱イベントおよび２０７℃の開始温度を示す追加の吸熱イベントを示した。これらイベントの性質は、ホットステージ顕微鏡法では確認されなかった。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
Ｇ１形結晶材料について得られたＴＧ（熱重量）曲線は、２６℃〜１６２℃で約７．８％の損失重量を示す。全損失重量は、約１．２モルのアセトンに相当する。脱溶媒和によって別の形が得られたかどうか確認するために、別個のＴＧ実験（図９）を行った。Ｇ１形結晶を７５℃に加熱して、約７．０％の損失重量を得た。このＴＧデータにおける損失重量は、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ１形結晶の低結晶性または非晶質図形への変換を示した。揮発成分を識別するために、この材料についてのＴＧ−ＩＲ（熱重量赤外分析）データを充分に得ようとするには不充分な材料しか入手できなかった。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
この特性決定データに基づいて、Ｇ１形結晶は、Ｇ２形結晶およびＧ３形結晶と同一結晶構造である結晶性のアセトン溶媒和化合物であると考えられる。低結晶性または非晶質材料は、この材料を高温で脱溶媒させる試みによって得られた。しかしながら、他の二つのＧ形材料の特性決定に基づくと、Ｇ１形結晶は、混合溶媒和化合物−水和物材料でありうる。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
ｂ．Ｇ２形結晶
Ｇ２形結晶を、メチルエチルケトンとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ図形を図６に示す。Ｇ２形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶とほぼ一致する。これは、Ｇ２形結晶が、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶（上のａおよび下のｃの項を参照されたい）の同一結晶構造溶媒和化合物であると考えられるということを示している。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
その溶媒和化合物の性質、およびその脱溶媒和によって別の形が得られたかどうかを確認するために、ＴＧ−ＩＲ実験を行った。このＴＧデータにおける損失重量は（図１０）、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ２形結晶材料のＦ形結晶への変換を示した。Ｆ形結晶は、無水結晶質である。ＩＲスペクトルは、周囲温度〜６０℃までの脱溶媒和中に除去される揮発物としての水およびメチルエチルケトン、およびその後の揮発物としてのメチルエチルケトンを識別している（図１１）。これは、Ｇ２形結晶が、混合水和物−溶媒和化合物であるということを示している。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
この特性決定データに基づいて、Ｇ２形結晶は、Ｇ１形結晶およびＧ３形結晶の形と同一結晶構造である結晶性の混合水和物−メチルエチルケトン溶媒和化合物であると考えられる。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
ｃ．Ｇ３形結晶
Ｇ３形結晶を、テトラヒドロフランとの蒸発実験より得た。代表的なＸＲＰＤ図形を図７に示す。Ｇ３形結晶のＸＲＰＤ図形は、Ｇ１形結晶およびＧ２形結晶とほぼ一致する。これは、Ｇ３形結晶が、アセトンおよびメチルエチルケトンよりそれぞれ得られたＧ１形結晶およびＧ２形結晶（上のａおよびｂの項を参照されたい）の同一結晶構造溶媒和化合物であると考えられるということを示している。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
その溶媒和化合物の性質、およびその脱溶媒和によって別の形が得られたかどうかを確認するために、ＴＧ−ＩＲ実験を行った。このＴＧデータにおける損失重量は（図１２）、実験の開始時またはその付近で生じることが認められ、これら条件（乾燥ヘリウム流）下において若干の揮発が起こるということを示している。これらデータに基づくと、ＴＧ損失重量は、この材料の溶媒和状態の正確な尺度を与えないかもしれない。室温に冷却した時点で、この材料を回収し、ＸＲＰＤ図形を得た。この図形は、Ｇ３形結晶材料の低結晶性または非晶質図形への変換を示した。ＩＲスペクトルは、周囲温度〜６３℃までの脱溶媒和中に除去される揮発物としての水およびテトラヒドロフラン、およびその後の揮発物としてのテトラヒドロフランを識別している（図１３）。これは、Ｇ３形結晶が、混合水和物−溶媒和化合物であるということを示している。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
この特性決定データに基づいて、Ｇ３形結晶は、Ｇ１形結晶およびＧ２形結晶の形と同一結晶構造である結晶性の水和物−テトラヒドロフラン溶媒和化合物であると考えられる。
【実施例１３】
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
Ｇ形結晶のＸＲＰＤ特性
表４には、Ｇ形（ＳＲ−６７８６．０１［１］において、Ｂ１形、試料番号９６５−３３−０１、ＸＲＰＤファイル名５３３０と称される）に特異なＸＲＰＤライン位置が含まれる。全４種類のラインは、それら個々のラインが、ＳＳＣＩに知られている他の形において認められるので、存在する必要がある。ライン位置は、最も近接した０．１°２θに曲がり且つ±０．２°２θとして報告された。表５には、１０より大の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有する同じ試料について、４〜４０°２θの範囲内の実験ライン位置の全てが含まれる。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
【表４】
2005519934.tif 000054
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
【表５】
2005519934.tif 000055
【実施例１４】
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
Ｇ形の有用性
同一結晶構造Ｇ２形結晶を経たＤ形結晶非水和物。
０．０１０ｇの同一結晶構造Ｇ２形結晶の結晶を、一定の乾燥ヘリウムパージ下において周囲温度〜１６５℃に加熱した。その生成物を周囲温度まで冷却させて、ヘミフマレート塩をＤ形結晶非水和物として生じた。
【産業上の利用可能性】


【国際調査報告】
2005519934.tif 000056
2005519934.tif 000057