(57)【要約】（１）式【化１】2005500366.tif 000159［式中、各記号は、明細書の定義と同義である。］で表される化合物、（２）組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）のアニオン性合成リン脂質および（３）組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）の天然由来のリン脂質を含有する乳化組成物を提供する。
2005500366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式
【化１】
2005500366.tif 000146
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【化２】
2005500366.tif 000147
（式中、Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、
【化３】
2005500366.tif 000148
は、
【化４】
2005500366.tif 000149
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、環Ａ１は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から成る群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを示す。］を示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
（２）組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）のアニオン性合成リン脂質および
（３）組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）の天然由来のリン脂質を含有する乳化組成物。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ０、Ａ１およびＡｒが、(i)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、(ii)オキソ基、(iii)水酸基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、(v)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、(vi)Ｃ６−１０アリールオキシ基、(vii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、(viii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシ基、(ix)Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(x)Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xi)Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xii)Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xiii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−チオ基、(xiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルフィニル基、(xv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、(xvi)ニトロ基、(xvii)ハロゲン原子、(xviii)シアノ基、(xix)カルボキシル基、(xx)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、(xxi)Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(xxii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、(xxiii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、(xxiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、(xxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(xxvi)Ｃ１−６アルカノイル基、(xxvii)Ｃ３−５アルケノイル基、(xxviii)Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、(xxix)Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、(xxx)Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、(xxxi)Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−７アシルおよびＣ１−４アルコキシ−フェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環状アミノカルボニル基、(xxxii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xxxiii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、(xxxiv)Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、(xxxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、(xxxvi)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基、(xxxvii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、(xxxviii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基、(xxxix)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基、(xxxx)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxi)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxiii)Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、(xxxxiv)Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から成る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基から成るＱ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒが、（１）Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は一緒になって、環を形成してもよい。）、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜１６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
（３）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、
（４）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つ置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）を示す。）の基、または
（５）式
【化５】
2005500366.tif 000150
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立して(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は一緒になって、環を形成してもよい）の基であり、
Ｒ０は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基を示し、
もしくはＲとＲ０は互いに結合手を示し、
環Ａ１は
（１）Ｑ群からそれぞれの該置換基を独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
（３）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つ置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）を示す。）、
（４）ハロゲン原子
から成る群よりそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環（ここで、該環はインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基であり、さらにＱ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）を形成してもよい、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
化合物がd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはそれらの塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
アニオン性合成リン脂質が式
【化６】
2005500366.tif 000151
〔式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってそれぞれ、Ｃ７−２０鎖状炭化水素基を、Ｒ８は
【化８】
2005500366.tif 000152
を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
アニオン性合成リン脂質が式
【化７】
2005500366.tif 000153
〔式中、ｍは７〜２０の整数を、Ｒ８は
【化８】
2005500366.tif 000154
を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
アニオン性合成リン脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジン酸、ジデカノイルホスファチジン酸、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジヘプタデカノイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、アラキドニルステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルセリンまたはジステアロイルホスファチジルセリンである請求項１記載の乳化組成物。
【請求項９】
アニオン性合成リン脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロールである請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
天然由来のリン脂質が卵黄レシチンまたは大豆レシチンである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
天然由来のリン脂質が卵黄レシチンである請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．０００１〜約２％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．２％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．００１〜約９５重量％含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１〜約３０重量％含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
油成分、水およびその混合物から成る群より選ばれる成分をさらに含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
油成分が植物油、植物油の部分水素添加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドおよび中鎖脂肪酸グリセリンエステルから成る群より選ばれる請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
油成分が植物油である請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
植物油が大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油およびオリーブ油から成る群より選ばれる請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
植物油が大豆油である請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
油成分の使用量が組成物全体に対して約１〜約３０重量％である請求項１６記載の組成物。
【請求項２２】
さらに、グリセリンを含有する請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
水中油型組成物である請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
ｐＨが約３〜約６に調整された請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
注射用である請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
０．１〜３％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、５〜２５％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、１〜３％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、０．０５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）のジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する組成物。
【請求項２７】
０．１〜３％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、５〜２５％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、１〜３％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、０．０５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）のジステアロイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する組成物。
【請求項２８】
１％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、２０％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、１．２％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、０．２％（Ｗ／Ｖ）のジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する組成物。
【請求項２９】
１％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、２０％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、１．２％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、０．２％（Ｗ／Ｖ）のジステアロイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する組成物。
【請求項３０】
アニオン性合成リン脂質、天然由来のリン脂質、油成分および化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成される請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
分散相の平均粒子径が約２５〜約５００ｎｍである請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
一酸化窒素またはサイトカイン産生阻害剤あるいは一酸化窒素阻害剤およびサイトカイン産生抑制剤である請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの治療剤である請求項１記載の組成物。
【請求項３４】
（ａ）アニオン性合成リン脂質および天然由来のリン脂質を、油成分および水中の式
【化９】
2005500366.tif 000155
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【化１０】
2005500366.tif 000156
（式中、Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、
【化１１】
2005500366.tif 000157
は、
【化１２】
2005500366.tif 000158
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、環Ａ１は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から成る群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを示す。］を示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグに加え、乳化物を形成し、次いで、
（ｂ）該乳化物をｐＨ６以下に調整し、安定な乳化物を形成する工程を含む、乳化物の作成方法。
【請求項３５】
オートクレーブ滅菌時の安定性を向上する請求項３４記載の安定化方法。
【請求項３６】
それを必要とする哺乳動物に対して請求項１記載の組成物を薬理的有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの治療方法。
【請求項３７】
心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための請求項１記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、安定性が改善された乳化組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＷＯ９９／４６２４２には、式
【０００３】
【化１】
2005500366.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【０００５】
【化２】
2005500366.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａは(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【０００７】
【化３】
2005500366.tif 000005
【０００８】
で表される基は、式
【０００９】
【化４】
2005500366.tif 000006
【００１０】
または
【００１１】
【化５】
2005500366.tif 000007
【００１２】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、
式
【００１３】
【化６】
2005500366.tif 000008
【００１４】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００１５】
【化７】
2005500366.tif 000009
【００１６】
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、もしくはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を、Ａrａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００１７】
【化８】
2005500366.tif 000010
【００１８】
で表される基は、式
【００１９】
【化９】
2005500366.tif 000011
【００２０】
または
【００２１】
【化１０】
2005500366.tif 000012
【００２２】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【００２３】
そして、該公開公報には、該化合物を植物油やプロピレングリコールに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤を製造することが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、安定性がより改善された上記化合物を含有する乳化組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の詳細な説明
上記課題は、本発明によって達成される。上記化合物を含有する乳化組成物のｐＨを約６以下に調整することにより、該化合物、組成物および系の安定性が向上し、以下に詳述するように、優れた薬効を発揮せしめる。本発明は、この知見に基づく。
すなわち、本発明は以下を提供する。
〔１〕（１）式
【００２６】
【化１１】
2005500366.tif 000013
【００２７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００２８】
【化１２】
2005500366.tif 000014
【００２９】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａは(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００３０】
【化１３】
2005500366.tif 000015
【００３１】
で表される基は、式
【００３２】
【化１４】
2005500366.tif 000016
【００３３】
または
【００３４】
【化１５】
2005500366.tif 000017
【００３５】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物（Ｉ）、またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
（２）組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）のアニオン性合成リン脂質および
（３）組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）の天然由来のリン脂質を含有する乳化組成物、
【００３６】
〔２〕Ｒは（１）(i)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、(ii)オキソ基、(iii)水酸基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、(v)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、(vi)Ｃ６−１０アリールオキシ基、(vii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、(viii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシ基、(ix)Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(x)Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xi)Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xii)Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xiii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−チオ基、(xiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルフィニル基、(xv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、(xvi)ニトロ基、(xvii)ハロゲン原子、(xviii)シアノ基、(xix)カルボキシル基、(xx)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、(xxi)Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(xxii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、(xxiii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、(xxiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、(xxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(xxvi)Ｃ１−６アルカノイル基、(xxvii)Ｃ３−５アルケノイル基、(xxviii)Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、(xxix)Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、(xxx)Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、(xxxi)Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−７アシルおよびＣ１−４アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環状アミノカルボニル基、(xxxii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xxxiii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、(xxxiv)Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、(xxxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、(xxxvi)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基、(xxxvii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、(xxxviii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基、(xxxix)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基、(xxxx)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxi)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxiii)Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、(xxxxiv)上記(i)〜(xxxxiii)から成る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基から成る群（以下、置換基Ａ群）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、
【００３７】
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
【００３８】
（３）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、
【００３９】
（４）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を示す。）の基、または
【００４０】
（５）式
【００４１】
【化１６】
2005500366.tif 000018
【００４２】
（式中、Ｒ１ｂは(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を、
Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基の置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を示す。）で表される基であり、
【００４３】
Ｒ０は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基を示し、
もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、
【００４４】
環Ａ１は
（１）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(i)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(ii)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(iii)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(iv)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(v)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は(i)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(ii)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(iii)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(iv)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(v)炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、
【００４５】
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
（３）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および
（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
【００４６】
Ａrはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示す第〔１〕項記載の組成物。
【００４７】
〔３〕化合物が(1)d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、(2)d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、(3)エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、(4)エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはそれらの塩から選ばれる第〔１〕項記載の組成物、
【００４８】
〔４〕アニオン性合成リン脂質が式
【００４９】
【化１７】
2005500366.tif 000019
【００５０】
〔式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってＣ７−２０鎖状炭化水素基を、Ｒ８は
【００５１】
【化１８】
2005500366.tif 000020
【００５２】
を示す。〕で表される化合物またはその塩である第〔１〕項記載の組成物、
【００５３】
〔５〕アニオン性合成リン脂質が式
【００５４】
【化１９】
2005500366.tif 000021
【００５５】
〔式中、ｍは７〜２０の整数を、Ｒ８は
【００５６】
【化２０】
2005500366.tif 000022
【００５７】
を示す。〕で表される化合物またはその塩である第〔１〕項記載の組成物、
【００５８】
〔６〕アニオン性合成リン脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジン酸、ジデカノイルホスファチジン酸、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジヘプタデカノイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、アラキドニルステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルセリンまたはジステアロイルホスファチジルセリンである第〔１〕項記載の乳化組成物、
【００５９】
〔７〕アニオン性合成リン脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロールである第〔１〕項記載の組成物、
〔８〕天然由来のリン脂質が卵黄レシチンまたは大豆レシチンである第〔１〕項記載の組成物、
〔９〕天然由来のリン脂質が卵黄レシチンである第〔１〕項記載の組成物、
〔１０〕アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．０００１〜約２％（Ｗ／Ｖ）である第〔１〕項記載の組成物、
〔１１〕アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．２％（Ｗ／Ｖ）である第〔１〕項記載の組成物、
〔１２〕組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．００１〜約９５重量％含有する第〔１〕項記載の組成物、
〔１３〕組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１〜約３０重量％含有する第〔１〕項記載の組成物、
〔１４〕油成分および／または水を含有する第〔１〕項記載の組成物、
〔１５〕油成分が植物油、植物油の部分水素添加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドおよび中鎖脂肪酸グリセリンエステルから成る群から選ばれる第〔１４〕項記載の組成物、
〔１６〕油成分が植物油である第〔１４〕項記載の組成物、
〔１７〕植物油が大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油およびオリーブ油から成る群から選ばれる第〔１６〕項記載の組成物、
〔１８〕植物油が大豆油である第〔１６〕項記載の組成物、
〔１９〕油成分の使用量が組成物全体に対して約１〜約３０重量％である第〔１４〕項記載の組成物、
〔２０〕油成分に対するリン脂質の割合が約０．１〜約１５０重量％である第〔１４〕項記載の組成物、
〔２１〕グリセリンを含有する第〔１〕項記載の組成物、
〔２２〕水中油型組成物である第〔１〕項記載の組成物、
〔２３〕ｐＨが約３〜約６に調整された第〔１〕項記載の組成物、
〔２４〕注射用である第〔１〕項記載の組成物、
【００６０】
〔２５〕組成物全体に対して、１％のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、２０％の大豆油、１．２％の卵黄レシチン、０．２％（Ｗ／Ｖ）のジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する注射用組成物である第〔１〕項記載の組成物、
〔２６〕組成物全体に対して、１％のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、２０％の大豆油、１．２％の卵黄レシチン、０．２％（Ｗ／Ｖ）のジステアロイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する注射用組成物である第〔１〕項記載の組成物、
【００６１】
〔２７〕アニオン性合成リン脂質、天然由来のリン脂質、油成分および化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成さる第〔１〕項記載の組成物、
〔２８〕分散相の平均粒子径が約２５〜約５００ｎｍである第〔２７〕項記載の組成物、
〔２９〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１〕項記載の組成物、
〔３０〕心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１〕項記載の組成物、
〔３１〕（１）式
【００６２】
【化２１】
2005500366.tif 000023
【００６３】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００６４】
【化２２】
2005500366.tif 000024
【００６５】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａは(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００６６】
【化２３】
2005500366.tif 000025
【００６７】
で表される基は、式
【００６８】
【化２４】
2005500366.tif 000026
または
【００６９】
【化２５】
2005500366.tif 000027
【００７０】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
（２）組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）のアニオン性合成リン脂質および
（３）組成物全体に対して０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）の天然由来のリン脂質を含有する乳化組成物のｐＨを約６以下に調整することを特徴とする当該組成物の安定化方法、
【００７１】
〔３２〕オートクレーブ滅菌時の安定性を向上する第〔３１〕項記載の安定化方法、
〔３３〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の組成物を有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法、および
〔３４〕心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔１〕項記載の組成物の使用。
【００７２】
さらに、本発明は、
〔３５〕式（Ｉ）で表される化合物が、式
式
【００７３】
【化２６】
2005500366.tif 000028
【００７４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００７５】
【化２７】
2005500366.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、環Ａ２は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００７７】
【化２８】
2005500366.tif 000030
【００７８】
で表される基は、式
【００７９】
【化２９】
2005500366.tif 000031
【００８０】
または
【００８１】
【化３０】
2005500366.tif 000032
【００８２】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、または
式
【００８３】
【化３１】
2005500366.tif 000033
【００８４】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００８５】
【化３２】
2005500366.tif 000034
【００８６】
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を示し、Ａrａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、式
【００８７】
【化３３】
2005500366.tif 000035
【００８８】
で表される基は、式
【００８９】
【化３４】
2005500366.tif 000036
【００９０】
または
【００９１】
【化３５】
2005500366.tif 000037
【００９２】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である第〔１〕項記載の組成物、
〔３６〕式（Iaa）で表される化合物が、式
【００９３】
【化３６】
2005500366.tif 000038
【００９４】
［式中、各記号は第〔３５〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３７〕環Ａが低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、Ｒ１が低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔３５〕項記載の組成物、
【００９５】
〔３８〕式（Ie）で表される化合物が、式
【００９６】
【化３７】
2005500366.tif 000039
【００９７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００９８】
【化３８】
2005500366.tif 000040
【００９９】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【０１００】
【化３９】
2005500366.tif 000041
【０１０１】
で表される基は、式
【０１０２】
【化４０】
2005500366.tif 000042
【０１０３】
または
【０１０４】
【化４１】
2005500366.tif 000043
【０１０５】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。但し、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ii）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【０１０６】
【化４２】
2005500366.tif 000044
【０１０７】
で表される基は、式
【０１０８】
【化４３】
2005500366.tif 000045
【０１０９】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３９〕式（Ia）で表される化合物が、式
【０１１０】
【化４４】
2005500366.tif 000046
【０１１１】
［式中、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ１、Ａr、ｎおよび式
【０１１２】
【化４５】
2005500366.tif 000047
【０１１３】
で表される基は請求項２記載と同意義を示す。但し、ｎが１または２、Ａr がフェニル基、Ｒ１が水素原子またはエチル基、かつＲ２がメチル基であるとき、式
【０１１４】
【化４６】
2005500366.tif 000048
【０１１５】
で表される基は、式
【０１１６】
【化４７】
2005500366.tif 000049
【０１１７】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３８〕項記載の組成物、
〔４０〕Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４１〕Ｒ１がエチル基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４２〕Ｒ２が水素原子または低級アルキル基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４３〕Ｒ２が水素原子である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４４〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４５〕Ａｒがハロゲンまたは／および低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４６〕Ａｒが、式
【０１１８】
【化４８】
2005500366.tif 000050
【０１１９】
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４７〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４８〕式
【０１２０】
【化４９】
2005500366.tif 000051
【０１２１】
で表される基が式
【０１２２】
【化５０】
2005500366.tif 000052
【０１２３】
［式中、ｎは第〔３９〕項記載と同意義を示す。］で表される基である第〔３９〕項記載の組成物、
〔４９〕ｎが１〜３である第〔３９〕項記載の組成物、
〔５０〕Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である第〔３９〕項記載の組成物、
〔５１〕Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である第〔３９〕項記載の組成物、
〔５２〕式（Ia）で表される化合物が、式
【０１２４】
【化５１】
2005500366.tif 000053
【０１２５】
［式中、Ａｒおよびｎは第〔３８〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３８〕項記載の組成物、
〔５３〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔５２〕記載の組成物、
〔５４〕式（Ia）で表される化合物が、式
【０１２６】
【化５２】
2005500366.tif 000054
【０１２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡrは第〔３９〕項記載と同意義を、式
【０１２８】
【化５３】
2005500366.tif 000055
【０１２９】
で表される基は、式
【０１３０】
【化５４】
2005500366.tif 000056
【０１３１】
または
【０１３２】
【化５５】
2005500366.tif 000057
【０１３３】
で表される基を示す。但し、Ａr がフェニル基、Ｒ１が水素原子またはエチル基、かつＲ２がメチル基であるとき、式
【０１３４】
【化５６】
2005500366.tif 000058
【０１３５】
で表される基は式
【０１３６】
【化５７】
2005500366.tif 000059
【０１３７】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３８〕項記載の組成物、
〔５５〕式（Ie）で表される化合物が、式
【０１３８】
【化５８】
2005500366.tif 000060
【０１３９】
［式中、Ｒ２ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ａ、Ａrａ、ｎおよび式
【０１４０】
【化５９】
2005500366.tif 000061
【０１４１】
で表される基は第〔３５〕項記載と同意義を示す。］で表される化合物である第〔３５〕項記載の組成物、および
〔５６〕式（Ie）で表される化合物が、式
【０１４２】
【化６０】
2005500366.tif 000062
【０１４３】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは第〔５５〕項記載と同意義を、式
【０１４４】
【化６１】
2005500366.tif 000063
【０１４５】
で表される基は式
【０１４６】
【化６２】
2005500366.tif 000064
【０１４７】
または
【０１４８】
【化６３】
2005500366.tif 000065
【０１４９】
で表される基を示す。］で表される化合物である第〔３５〕項記載の組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５０】
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１５１】
【化６４】
2005500366.tif 000066
【０１５２】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲはＲ０と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ１［Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１５３】
また、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１５４】
【化６５】
2005500366.tif 000067
【０１５５】
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ０ａと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ１ａ［Ｒ１ａは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１５６】
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１５７】
【化６６】
2005500366.tif 000068
【０１５８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１５９】
【化６７】
2005500366.tif 000069
【０１６０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１６１】
【化６８】
2005500366.tif 000070
【０１６２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１６３】
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１６４】
【化６９】
2005500366.tif 000071
【０１６５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１６６】
【化７０】
2005500366.tif 000072
【０１６７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１６８】
【化７１】
2005500366.tif 000073
【０１６９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１７０】
ＲａとＲ０ａが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１７１】
【化７２】
2005500366.tif 000074
【０１７２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１７３】
【化７３】
2005500366.tif 000075
【０１７４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１７５】
【化７４】
2005500366.tif 000076
【０１７６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１７７】
Ｒが、式−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１７８】
【化７５】
2005500366.tif 000077
【０１７９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１８０】
【化７６】
2005500366.tif 000078
【０１８１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１８２】
【化７７】
2005500366.tif 000079
【０１８３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１８４】
Ｒが、式−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１８５】
【化７８】
2005500366.tif 000080
【０１８６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１８７】
【化７９】
2005500366.tif 000081
【０１８８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１８９】
【化８０】
2005500366.tif 000082
【０１９０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１９１】
Ｒａが、式−ＯＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１９２】
【化８１】
2005500366.tif 000083
【０１９３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１９４】
【化８２】
2005500366.tif 000084
【０１９５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１９６】
【化８３】
2005500366.tif 000085
【０１９７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１９８】
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【０１９９】
同様に、式（Id）で表される化合物は式
【０２００】
【化８４】
2005500366.tif 000086
【０２０１】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０２０２】
【化８５】
2005500366.tif 000087
【０２０３】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式
【０２０４】
【化８６】
2005500366.tif 000088
【０２０５】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０２０６】
【化８７】
2005500366.tif 000089
【０２０７】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【０２０８】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【０２０９】
【化８８】
2005500366.tif 000090
【０２１０】
で表される基は、式
【０２１１】
【化８９】
2005500366.tif 000091
【０２１２】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ０が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０２１３】
【化９０】
2005500366.tif 000092
【０２１４】
で表される基は、式
【０２１５】
【化９１】
2005500366.tif 000093
【０２１６】
で表される基であってもよい。
【０２１７】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１または２であり、Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、式
【０２１８】
【化９２】
2005500366.tif 000094
【０２１９】
で表される基は、式
【０２２０】
【化９３】
2005500366.tif 000095
【０２２１】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ０が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０２２２】
【化９４】
2005500366.tif 000096
【０２２３】
で表される基は、式
【０２２４】
【化９５】
2005500366.tif 000097
【０２２５】
で表される基であってもよい。
【０２２６】
したがって、本発明は、一実施形態として、式
【０２２７】
【化９６】
2005500366.tif 000098
【０２２８】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【０２２９】
【化９７】
2005500366.tif 000099
【０２３０】
（式中、Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、
【０２３１】
【化９８】
2005500366.tif 000100
【０２３２】
は、
【０２３３】
【化９９】
2005500366.tif 000101
【０２３４】
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、環Ａ１は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から成る群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを示す。］を示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグ、（２）組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）のアニオン性合成リン脂質および（３）組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）の天然由来のリン脂質を含有する、乳化組成物を提供する。
【０２３５】
さらに本発明は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ０、Ａ１およびＡｒが、Ｑ群として集団的に定義される置換基群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、そのような乳化組成物を提供する。
【０２３６】
Ｑ群の置換基は、(i)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、(ii)オキソ基、(iii)水酸基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、(v)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、(vi)Ｃ６−１０アリールオキシ基、(vii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、(viii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシ基、(ix)Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(x)Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xi)Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xii)Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xiii)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−チオ基、(xiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルフィニル基、(xv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、(xvi)ニトロ基、(xvii)ハロゲン原子、(xviii)シアノ基、(xix)カルボキシル基、(xx)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、(xxi)Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(xxii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、(xxiii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、(xxiv)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、(xxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(xxvi)Ｃ１−６アルカノイル基、(xxvii)Ｃ３−５アルケノイル基、(xxviii)Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、(xxix)Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、(xxx)Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、(xxxi)Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−７アシルおよびＣ１−４アルコキシ−フェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環状アミノカルボニル基、(xxxii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xxxiii)Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群より選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、(xxxiv)Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、(xxxv)Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、(xxxvi)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基、(xxxvii)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、(xxxviii)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基、(xxxix)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基、(xxxx)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxi)Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、(xxxxiii)Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から成る群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、(xxxxiv)Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から成る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基から成る。
【０２３７】
さらに本発明は、Ｒが、（１）Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は一緒になって、環を形成してもよい。）；（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、（３）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から成る群より選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、（４）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つ置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）を示す。）の基；または（５）式
【０２３８】
【化１００】
2005500366.tif 000102
【０２３９】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立して(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は一緒になって、環を形成してもよい）の基であり；Ｒ０は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基を示し、もしくはＲとＲ０は互いに結合手を示し、環Ａ１はＱ群からそれぞれの該置換基を独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）；（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基；（３）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は(i)水素原子または(ii)Ｑ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい(1)直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、(2)炭素数３〜１０のシクロアルキル基、(3)炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、(4)炭素数３〜６の低級アルケニル基または(5)炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、Ｑ群から選ばれる二つ置換基が、該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環を形成してもよい）を示す。）；（４）ハロゲン原子から成る群よりそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示す、上記記載の乳化組成物を提供する。
【０２４０】
さらに本発明は、Ｑ群から選ばれる二つの置換基が該直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基に置換するとき、該置換基は、一緒になって、環（ここで、該環はインダニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基であり、さらにＱ群からそれぞれ独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）を形成してもよい、上記記載の乳化組成物を提供する。
【０２４１】
本発明は、該アニオン性合成リン脂質が式
【０２４２】
【化１０１】
2005500366.tif 000103
【０２４３】
〔式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってそれぞれ、Ｃ７−２０鎖状炭化水素基を、Ｒ８は
【０２４４】
【化１０２】
2005500366.tif 000104
【０２４５】
を示す。〕で表される化合物またはその塩である乳化組成物を提供する。
【０２４６】
本発明は、該アニオン性合成リン脂質が式
【０２４７】
【化１０３】
2005500366.tif 000105
【０２４８】
〔式中、ｍは７〜２０の整数を、Ｒ８は
【０２４９】
【化１０４】
2005500366.tif 000106
【０２５０】
を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記に記載の乳化組成物を提供する。
【０２５１】
したがって、本発明は、一実施形態として、該アニオン性合成リン脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロールである、前記の乳化組成物を提供する。
本発明は、該天然由来のリン脂質が卵黄レシチンまたは大豆レシチンである乳化組成物を提供する。好ましい実施形態において、該天然由来のリン脂質は卵黄レシチンである。
【０２５２】
本発明は、約０．１〜約３％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、約５〜約２５％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、約１〜約３％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、約０．０５〜約０．５％（Ｗ／Ｖ）のジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する乳化組成物を提供する。
【０２５３】
本発明は、約０．１〜約３％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、約５〜約２５％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、約１〜約３％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、約０．０５〜約０．５％（Ｗ／Ｖ）のジステアロイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する乳化組成物を提供する。
【０２５４】
本発明は、アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．０００１〜約２％（Ｗ／Ｖ）である前記の乳化組成物を提供する。さらに本発明は、該アニオン性合成リン脂質の含有量が組成物全体に対して約０．２％（Ｗ／Ｖ）である乳化組成物を提供する。
【０２５５】
本発明は、組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．００１〜約９５重量％含有する前記の乳化組成物を提供する。さらに、本発明は、組成物全体に対して化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１〜約３０重量％含有する乳化組成物を提供する。
【０２５６】
本発明は、油成分、水およびその混合物から成る群より選ばれる成分をさらに含有する前記の乳化組成物を提供する。さらに、本発明は、植物油、植物油の部分水素添加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドおよび中鎖脂肪酸グリセリンエステルから成る群より選ばれる油成分をさらに含有する乳化組成物を提供する。好ましい実施形態において、油成分は植物油である。本発明は、該植物油が大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油およびオリーブ油から成る群より選ばれる乳化組成物を提供する。好ましい植物油は、大豆油である。
【０２５７】
本発明は、油成分の使用量が組成物全体に対して約１〜約３０重量％である乳化組成物を提供する。本発明は、さらにグリセリンを含有する乳化組成物を提供する。
【０２５８】
本発明は、水中油型組成物である乳化組成物を提供する。
本発明は、ｐＨが約３〜約６に調整された乳化組成物を提供する。
本発明は、注射用である乳化組成物を提供する。
【０２５９】
本発明は、約１％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、約２０％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、約１．２％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、約０．２％（Ｗ／Ｖ）のジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する乳化組成物を提供する。
本発明は、約１％（Ｗ／Ｖ）のd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、約２０％（Ｗ／Ｖ）の大豆油、約１．２％（Ｗ／Ｖ）の卵黄レシチン、約０．２％（Ｗ／Ｖ）のジステアロイルホスファチジルグリセロールおよび水を含有する乳化組成物を提供する。
【０２６０】
本発明は、アニオン性合成リン脂質、天然由来のリン脂質、油成分および化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成される上記記載の乳化組成物を提供する。
本発明は、該分散相の平均粒子径が約２５〜約５００ｎｍである乳化組成物を提供する。
【０２６１】
本発明は、一酸化窒素またはサイトカイン産生阻害剤あるいは一酸化窒素阻害剤およびサイトカイン産生抑制剤である乳化組成物を提供する。
本発明は、心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの治療剤である乳化組成物を提供する。
【０２６２】
さらに本発明は、（ａ）アニオン性合成リン脂質および天然由来のリン脂質を、油成分および水中の上記記載の式
【０２６３】
【化１０５】
2005500366.tif 000107
【０２６４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【０２６５】
【化１０６】
2005500366.tif 000108
【０２６６】
（式中、Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、Ｒ０は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示し、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、
【０２６７】
【化１０７】
2005500366.tif 000109
【０２６８】
は、
【０２６９】
【化１０８】
2005500366.tif 000110
【０２７０】
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、環Ａ１は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式：ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および(iv)ハロゲン原子から成る群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを示す。］を示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグに加え、乳化物を形成し、次いで、
（ｂ）該乳化物をｐＨ６以下に調整し、安定な乳化物を形成する工程を含む、記載された乳化組成物の作成方法を提供する。
【０２７１】
本発明は、オートクレーブ滅菌時の該安定乳化物の安定性を向上する、記載された方法を提供する。
本発明は、それを必要とする哺乳動物に対して上記記載の乳化組成物の薬理的有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの治療方法を提供する。
本発明は、心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための本発明の乳化組成物を提供する。
【０２７２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」（置換されていてもよい脂肪族炭化水素基）の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ０、Ｒ０ａ、Ｒ２、Ｒ２ａで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
【０２７３】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
【０２７４】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
【０２７５】
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
【０２７６】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【０２７７】
該アルキニル基としては例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【０２７８】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」（置換されていてもよい脂肪族炭化水素基）の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−５アルケノイル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）であってもよい。
【０２７９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ３−５アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ２−６アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ���などが、「Ｃ３−５アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【０２８０】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」（置換されていてもよいカルバモイル基）としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ１−７アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。
【０２８１】
「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」（置換されていてもよいチオカルバモイル基）としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。
【０２８２】
「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」（置換されていてもよいカルバモイルオキシ基）としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【０２８３】
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【０２８４】
「置換基を有していてもよいウレイド基」（置換されていてもよいウレイド基）としては、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【０２８５】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０２８６】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基」（置換されていてもよいアリール基）の「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ６−１０アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ６−１０アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２８７】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２８８】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基が好ましい。
Ｒ２、Ｒ２ａとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【０２８９】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」（置換されていてもよい芳香族炭化水素基）における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
【０２９０】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２９１】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」（置換されていてもよい複素環基）における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０２９２】
Ａr、Ａrａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」（置換されていてもよい芳香族炭化水素基）における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
【０２９３】
Ａr、Ａrａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２９４】
Ａr、Ａrａとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａr、Ａrａとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ、Ａｒａとしては、式
【０２９５】
【化１０９】
2005500366.tif 000111
【０２９６】
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ４およびＲ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【０２９７】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
【０２９８】
該低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
【０２９９】
該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０３００】
該低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０３０１】
該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０３０２】
さらに具体的に、Ａr、Ａｒａとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０３０３】
本明細書において環Ａ１は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）１〜４個のハロゲン原子で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）１〜４個のハロゲン原子で置換されたシクロアルケンが好ましい。
【０３０４】
本明細書において環Ａ２は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）１〜４個のハロゲン原子で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）１〜４個のハロゲン原子で置換されたシクロアルケンが好ましい。
【０３０５】
これらの置換基は、環Ａ１および環Ａ２上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ１および環Ａ２が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０３０６】
環Ａ１および環Ａ２の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１および環Ａ２の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１および環Ａ２の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【０３０７】
環Ａ１および環Ａ２の置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ１−４アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
式
【０３０８】
【化１１０】
2005500366.tif 000112
【０３０９】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０３１０】
【化１１１】
2005500366.tif 000113
【０３１１】
または
【０３１２】
【化１１２】
2005500366.tif 000114
【０３１３】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すことが出来、式
【０３１４】
【化１１３】
2005500366.tif 000115
【０３１５】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
式
【０３１６】
【化１１４】
2005500366.tif 000116
【０３１７】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０３１８】
【化１１５】
2005500366.tif 000117
【０３１９】
または
【０３２０】
【化１１６】
2005500366.tif 000118
【０３２１】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すことが出来、式
【０３２２】
【化１１７】
2005500366.tif 000119
【０３２３】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
また、式
【０３２４】
【化１１８】
2005500366.tif 000120
【０３２５】
で表される基は、式
【０３２６】
【化１１９】
2005500366.tif 000121
【０３２７】
または
【０３２８】
【化１２０】
2005500366.tif 000122
【０３２９】
で表される基であることを示すことが出来、式
【０３３０】
【化１２１】
2005500366.tif 000123
【０３３１】
で表される基であることが好ましい。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【０３３２】
式（Iaa）で表される化合物としては、式（Ibb）で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
Ｘ１で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
【０３３３】
式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、および式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０３３４】
式（I）または（Ia）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでもd-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。
【０３３５】
本発明の組成物に用いられる化合物（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０３３６】
本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらおよび他のプレカーサーまたは誘導体化合物は、本発明の化合物から製造することができる。
【０３３７】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０３３８】
本発明の組成物によれば、水溶性が乏しい本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、本発明の組成物は水中油型（Ｏ／Ｗ型）またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物である。
本発明の組成物は、アニオン性合成リン脂質および天然由来のリン脂質を用いて製造することができる。
本発明の組成物は、アニオン性合成リン脂質、天然由来のリン脂質、油成分および本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成されている。
【０３３９】
アニオン性合成リン脂質としては、リン脂質分子中の２つの鎖状炭化水素基が１種または２種の脂肪酸から構成される単一な分子からなるアニオン性リン脂質などが用いられる。本発明のアニオン性合成リン脂質は、二つの炭化水素鎖を有するほぼ均一なアニオン性リン脂質分子で特徴付けられる。 アニオン性リン脂質分子の二つの炭化水素鎖は、同種または異種の炭化水素鎖（例、脂肪酸類）であってもよい。それぞれのアニオン性リン脂質分子は、二つの同じ脂肪酸鎖または二つの異なる脂肪酸鎖を有していてもよい。本発明のアニオン性合成リン脂質が二つの異なる脂肪酸鎖を有するリン脂質分子を有する場合、リン酸に結合した炭素に近い方からの鎖の順番は重要ではなく、ほぼ均質な分子群の範囲内で変化し得る。
具体的には、アニオン性合成リン脂質としては、例えば、式
【０３４０】
【化１２２】
2005500366.tif 000124
【０３４１】
〔式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってＣ７−２０鎖状炭化水素基を、Ｒ８は
【０３４２】
【化１２３】
2005500366.tif 000125
【０３４３】
を示す。〕で表される化合物またはその塩などが用いられる。
Ｒ６およびＲ７で示されるＣ７−２０鎖状炭化水素基としては、例えば、Ｃ７−２０アルキル基、Ｃ７−２０アルケニル基などが用いられ、なかでもＣ７−２０アルキル基が好ましく、さらにはＣ１０−２０アルキル基が好ましく、特にＣ１２−１８アルキル基が好ましい。
【０３４４】
アニオン性合成リン脂質としては、なかでも式
【０３４５】
【化１２４】
2005500366.tif 000126
【０３４６】
〔式中、ｍは７〜２０の整数を、Ｒ８は
【０３４７】
【化１２５】
2005500366.tif 000127
【０３４８】
を示す。〕で表されるものが好ましい。
ｍとしては、例えば１０〜２０の整数が好ましく、なかでも１２〜１８の整数が好ましい。
【０３４９】
化合物（II）または（III）の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられる。これらの中でも、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩が特に好ましい。
【０３５０】
より具体的には、アニオン性合成リン脂質としては、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジン酸、ジデカノイルホスファチジン酸、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジヘプタデカノイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、アラキドニルステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジルセリンなどのアニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルホスファチジルグリセロールが好適である。
アニオン性合成リン脂質は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。また、市販されているアニオン性合成リン脂質を使用してもよい。
【０３５１】
天然由来のリン脂質とは、脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の組成により、複数（例えば、２種類以上）の分子種が存在するリン脂質混合物を意味する。天然由来のリン脂質は、それぞれの脂肪酸鎖の脂肪酸エステル成分によって区別される二種以上の分子種のリン脂質の異種混合物である。
具体的には、天然由来のリン脂質としては、例えば、天然の産物から精製・抽出などにより得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、ホスファチジルコリンなどの非アニオン性リン脂質など）、またはこれらの水素添加組成物などが用いられ、好ましいのは卵黄レシチンである。特に好ましいのは医薬品添加物規格などに記載されている静脈内投与可能な精製卵黄レシチンである。
その他、天然由来のリン脂質の代わりに、あるいは天然由来のリン脂質と共に、非イオン性界面活性剤を乳化剤として使用することもできる。
非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
天然由来のリン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
【０３５２】
本発明の組成物におけるアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２％（Ｗ／Ｖ）含有する。  より具体的には、アニオン性合成リン脂質の使用量としては、次の範囲に設定するのが望ましい。
（１）約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度
（２）約０．０００１〜約２％（Ｗ／Ｖ）程度
（３）約０．０００１〜約０．５％（Ｗ／Ｖ）程度
（４）約０．０００１〜約０．２％（Ｗ／Ｖ）程度、
（５）約０．０００１〜０．１７％（Ｗ／Ｖ）程度
（６）約０．０００１〜０．１５％（Ｗ／Ｖ）程度
（７）約０．０００１〜０．１２５％（Ｗ／Ｖ）程度
（８）約０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）程度
（９）約０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ））未満
（好ましくは０．０００１〜０．０９％（Ｗ／Ｖ））
（10）約０．０００１〜約０．０８％（Ｗ／Ｖ）程度
（11）約０．０００１〜約０．０７％（Ｗ／Ｖ）程度
（12）約０．０００１〜約０．０５％（Ｗ／Ｖ）程度
（13）約０．０００１〜約０．０３％（Ｗ／Ｖ）程度
（14）約０．０００１〜約０．０２％（Ｗ／Ｖ）程度
（15）約０．０００１〜約０．０２％（Ｗ／Ｖ）未満
（好ましくは０．００１〜０．０１９％（Ｗ／Ｖ））
（16）約０．０００１〜０．０１５％（Ｗ／Ｖ）程度
（17）約０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）程度
（18）約０．０００１〜０．００９％（Ｗ／Ｖ）程度
（19）約０．０００１〜０．００７％（Ｗ／Ｖ）程度
（20）約０．０００１〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）程度
（21）約０．０００１〜０．００３％（Ｗ／Ｖ）程度
（22）約０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）程度
上記（１）〜（22）において下限を約０．０００５％以上に、上記（１）〜（21）において下限を約０．００１％以上に設定することもできる。
【０３５３】
なお、本発明の組成物全体に対してアニオン性合成リン脂質を約５％（Ｗ／Ｖ）以上（例えば、約５〜約１０％（Ｗ／Ｖ）程度）使用することもできる。
本発明の組成物は、天然由来のリン脂質を、組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）含有する。
乳化剤として非イオン性界面活性剤を用いる場合は、天然由来のリン脂質と非イオン性界面活性剤の総使用量は、本発明の組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
【０３５４】
本発明の組成物において、油成分に対するアニオン性合成リン脂質、天然リン脂質および非イオン性界面活性剤（以下、乳化剤と略記する場合がある）の総量の割合は、例えば、約０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が多い。
このようにアニオン性合成リン脂質と天然由来のリン脂質の使用量を特定することにより、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグや本発明の組成物および系の安定性をより一層向上させることができる。
【０３５５】
油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glyceride）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride ））、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。
【０３５６】
前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
【０３５７】
植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。特に好ましくは日本薬局方、ＵＳＰ、ＥＰ、ＢＰなどに記載されている静脈内投与可能な大豆油が用いられる。
【０３５８】
また、油脂類として、炭素数６〜１４程度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric triglycerides)、例えば、「パナセート８００」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グリセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。
本発明の組成物における油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．５重量％程度である。
【０３５９】
本発明の組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相成分と、水とを混合することにより調製できるが、必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などを添加してもよい。
【０３６０】
安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、クエン酸、酒石酸など）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、本発明の組成物全体に対して、通常約０．００００１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。
乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。
乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。
【０３６１】
本発明の組成物における本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約０．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、本発明の組成物における本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約１０００ｍｇに設定することもできる。また、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましくは約０．１〜約３重量％に調整することもできる。
【０３６２】
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの割合（重量％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは約０．０４７〜約９．４％、さらに好ましくは約０．４７〜約２．４％程度である。
【０３６３】
本発明の組成物は、ｐＨが約６以下、より具体的には約３〜約６、好ましくは約３〜約５．５、より好ましくは約３〜約５、さらに好ましくは約３〜約４．５に調整されている。
ｐＨの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
本発明の組成物は、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
【０３６４】
本発明の組成物は、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。乳化には、慣用の乳化技術が利用できる。本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。例えば、油成分と乳化剤とを含む分散相（１）と、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（２）との混合液を、水中に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳剤で構成された組成物を製造できる。
さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。粒子径が約５μｍ以上、好ましくは約１μｍ以上、さらに好ましくは約０．５μｍ以上の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供する場合が多い。
【０３６５】
本発明の組成物において、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相の粒子径は、例えば、約０．０１〜約５μｍ（約１０〜約５０００ｎｍ）、好ましくは約０．０２〜約１μｍ（約２０〜約１０００ｎｍ）、さらに好ましくは約０．０３〜約０．５μｍ（約３０〜約５００ｎｍ）程度である場合が多い。
さらに、本発明の組成物の安定性および投与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相粒子の平均粒径は、例えば、約２５〜約５００ｎｍ、好ましくは約５０〜約３００ｎｍ、さらに好ましくは約１００〜約３００ｎｍ（特に、約１５０〜約２６０ｎｍ）程度である。
本発明の組成物は、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
本発明の組成物は、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
【０３６６】
本発明の組成物はｐＨが約６以下に調整させているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、本発明の組成物および系の安定性が優れている。特に、本発明の組成物は、アニオン性合成リン脂質と天然由来のリン脂質を特定の割合で含有しているので、より安定性が保たれている。
さらに、本発明の組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度を高めることができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、本発明の組成物は、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。
【０３６７】
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの予防・治療剤として使用することができる。
【０３６８】
本発明の組成物の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Iaa）または（Ie）として、１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０３６９】
本発明の組成物は、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグ以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の組成物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０３７０】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
【０３７１】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
【０３７２】
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
【０３７３】
（６）血小板凝集阻害薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
【０３７４】
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
【０３７５】
（１４）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ヒンドロール、カルテオロール、アロチロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。
（１５）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルウビド、アミノフィリンなど。
（１６）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（１７）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
【０３７６】
（１８）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリン、酢酸ブセレリンなど。
（１９）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm.  Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。
（２０）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
【０３７７】
（２１）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（２３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（２４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２５）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
【０３７８】
（２６）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（２７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピンなど。
（２８）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミンなど。
（２９）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（３０）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）など。
【０３７９】
（３１）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など。
（３２）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（３３）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（３４）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（３５）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（３６）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３７）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
【０３８０】
本発明の組成物と併用薬物とを併用することにより、次のような効果を有する。
（１）本発明の組成物を単独投与した場合よりも、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染症疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
【０３８１】
本発明の組成物と併用薬物との使用に際しては、本発明の組成物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の組成物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０３８２】
本発明の組成物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の組成物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、併用薬物の種類などによって異なるが、例えば、（１）本発明の組成物に併用薬物を同時に配合して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の組成物；併用薬物の医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０３８３】
併用薬物の医薬組成物は、毒性が低く、例えば、併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０３８４】
併用薬物の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０３８５】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０３８６】
本発明の組成物に併用薬物を配合する場合、該併用薬物の配合量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、前記した化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグの配合量と同様に調整することができる。
本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物と併用して使用する場合、併用薬物の医薬組成物における併用薬物の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
併用薬物の医薬組成物における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【０３８７】
併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグの代わりに、併用薬物を用いて、本発明の注射用乳化組成物とすることもできる。
【０３８８】
経口投与用製剤は、併用薬物を、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などとともに適切に圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０３８９】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０３９０】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルは、自体公知の方法で製造することができる。例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型することができる。
【０３９１】
以下に、〔１〕併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【０３９２】
〔１〕注射剤およびその調製
併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０３９３】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０３９４】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０３９５】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０３９６】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【０３９７】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【０３９８】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０３９９】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【０４００】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
【０４０１】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる併用薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【０４０２】
速放性製剤が経口製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
【０４０３】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
【０４０４】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤は、そのまま用いてもよい。あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよい。また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０４０５】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
【０４０６】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０４０７】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０４０８】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０４０９】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と、併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０４１０】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０４１１】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０４１２】
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０４１３】
併用薬物の医薬組成物の投与量は、併用薬物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０４１４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０４１５】
本発明の組成物と併用薬物の組成物を併用して投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物の医薬組成物を先に投与した後、本発明の組成物を投与してもよいし、本発明の組成物を先に投与し、その後で併用薬物の医薬組成物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物の医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物の医薬組成物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の組成物を投与する方法が挙げられる。本発明の組成物を先に投与する場合、本発明の組成物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物の医薬組成物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０４１６】
実施例
以下、参考例、実施例および試験例をさらに記載するが、本発明を限定することを意図すものではない。
１ＨＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒においてカッコ内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６４２４の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６４２４の実施例に従って製造できる。
【０４１７】
参考例Ａ
参考例Ａ１  エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５  6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６  1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７  1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８  4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９  4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０  tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
【０４１８】
参考例Ａ１１  tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３  エチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５  エチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６  エチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７  エチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８  エチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０４１９】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４  エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５  エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６  エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７  エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9)
参考例Ｂ８  2-（4-メトキシフェニル）−4,5,6,7テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９  エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０  エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11）
【０４２０】
参考例Ｂ１1  2−（4−フルオロフェニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２  エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３  エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４  エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５  エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６  エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７  l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８  エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９  メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０  プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)
【０４２１】
参考例Ｂ２１  メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２  イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３  エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４  エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５  エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７  エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８  エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９  イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０  ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)
【０４２２】
参考例Ｂ３１  エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２  エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３  エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４  エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５  エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６  エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７  エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８  エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０  エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)
【０４２３】
参考例Ｂ４１  エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３  エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４  エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５  エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６  エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８  エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９  ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０  エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)
【０４２４】
参考例Ｂ５１  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２  とエチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３  2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４  エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５  エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６  tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７  [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８  エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)
【０４２５】
参考例Ｂ６１  エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２  2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン  1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３  エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４  2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６  l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71)
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)
参考例Ｂ６７  エチル  6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８  エチル  6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)
【０４２６】
参考例Ｂ７１  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５  エチル  3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
さらに、具体例を表１〜表１２に示す。
【０４２７】
【表１】
2005500366.tif 000128
【０４２８】
【表２】
2005500366.tif 000129
【０４２９】
【表３】
2005500366.tif 000130
【０４３０】
【表４】
2005500366.tif 000131
【０４３１】
【表５】
2005500366.tif 000132
【０４３２】
【表６】
2005500366.tif 000133
【０４３３】
【表７】
2005500366.tif 000134
【０４３４】
【表８】
2005500366.tif 000135
【０４３５】
【表９】
2005500366.tif 000136
【０４３６】
【表１０】
2005500366.tif 000137
【０４３７】
【表１１】
2005500366.tif 000138
【０４３８】
【表１２】
2005500366.tif 000139
【０４３９】
実施例１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                  １０００      ｍｇ
２）大豆油                                        ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                １．２  ｇ
４）グリセリン                                      ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４０】
実施例２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール              ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４１】
実施例３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール              ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４２】
実施例４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール            １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４３】
実施例５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール            ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４４】
実施例６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール              １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４５】
実施例７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール              ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４６】
実施例８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール              ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４７】
実施例９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール            １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４８】
実施例１０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール            ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４４９】
実施例１１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール              １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５０】
実施例１２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール              ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５１】
実施例１３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール              ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５２】
実施例１４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール            １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５３】
実施例１５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール            ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５４】
実施例１６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール                １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５５】
実施例１７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール                ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５６】
実施例１８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール                ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５７】
実施例１９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール              １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５８】
実施例２０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール              ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４５９】
実施例２１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                          １０００      ｍｇ
２）大豆油                                                ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                        １．２  ｇ
４）グリセリン                                              ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                        １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６０】
実施例２２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                          １０００      ｍｇ
２）大豆油                                                ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                        １．２  ｇ
４）グリセリン                                              ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール        ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                        １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６１】
実施例２３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール      ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６２】
実施例２４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール    １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６３】
実施例２５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール    ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６４】
実施例２６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６５】
実施例２７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                        ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６６】
実施例２８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                        ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６７】
実施例２９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                      １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６８】
実施例３０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                      ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４６９】
実施例３１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                          １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７０】
実施例３２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                          ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７１】
実施例３３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                          ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７２】
実施例３４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                        １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７３】
実施例３５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                        ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７４】
実施例３６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                          １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７５】
実施例３７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                          ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７６】
実施例３８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                          ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７７】
実施例３９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                        １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７８】
実施例４０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                        ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４７９】
実施例４１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８０】
実施例４２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                        ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８１】
実施例４３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                        ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８２】
実施例４４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                      １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８３】
実施例４５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                      ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８４】
実施例４６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８５】
実施例４７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                        ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８６】
実施例４８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                        ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８７】
実施例４９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                      １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８８】
実施例５０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                      ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４８９】
実施例５１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                        １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９０】
実施例５２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                        ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９１】
実施例５３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                        ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９２】
実施例５４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                      １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９３】
実施例５５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                      ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９４】
実施例５６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                          １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９５】
実施例５７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                          ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９６】
実施例５８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                          ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９７】
実施例５９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                        １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９８】
実施例６０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                        ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０４９９】
実施例６１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                    １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５００】
実施例６２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                    ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０１】
実施例６３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                    ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０２】
実施例６４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                  １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０３】
実施例６５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                  ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０４】
実施例６６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                      １      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン２ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０５】
実施例６７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                      ２      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン４ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０６】
実施例６８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                      ５      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                        １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン１０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０７】
実施例６９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                    １０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン２０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０８】
実施例７０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                    ２０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン４０ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５０９】
実施例７１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４００ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５１０】
実施例７２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１１】
実施例７３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１２】
実施例７４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルグリセロール            ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルグリセロール４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１３】
実施例７５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）オレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール  ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびオレオイルパルミトイルホスファチジルグリセロール４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１４】
実施例７６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオクタノイルホスファチジン酸                    ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオクタノイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１５】
実施例７７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジデカノイルホスファチジン酸                      ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジデカノイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１６】
実施例７８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジラウロイルホスファチジン酸                      ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジラウロイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１７】
実施例７９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジン酸                    ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジミリストイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１８】
実施例８０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジン酸                    ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５１９】
実施例８１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジン酸                    ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジステアロイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５２０】
実施例８２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジン酸                      ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジン酸４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５２１】
実施例８３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルセリン                ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジパルミトイルホスファチジルセリン４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５２２】
実施例８４
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジオレオイルホスファチジルセリン                  ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油４０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を２０００ｍｇ溶解する。蒸留水１２５ｍｌにグリセリン４．５ｇおよび精製卵黄レシチン２．４ｇおよびジオレオイルホスファチジルセリン４００ｍｇを６０℃で溶解/分散する。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化する。メスシリンダーで蒸留水を用いて２００ｍｌに容量を調整する。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、４０分間で精乳化する。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉する。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得る。
【０５２３】
実施例８５
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール            ５０      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油１８０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を９４５２ｍｇ溶解した。蒸留水５６０ｍｌにグリセリン２０．２４ｇおよび精製卵黄レシチン１０．８１２ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４５２ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて９００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて８０００psiの圧力、６パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Acrodisc Gelman）でろ過し、２０ml用バイアルに２０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２４】
実施例８６
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          １００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油１８０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を９４５１ｍｇ溶解した。蒸留水５６０ｍｌにグリセリン２０．２５ｇおよび精製卵黄レシチン１０．８１３ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール９０５ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて９００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて８０００psiの圧力、６パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Acrodisc Gelman）でろ過し、２０ml用バイアルに２０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２５】
実施例８７
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油６０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を３１５５ｍｇ溶解した。蒸留水１８８ｍｌにグリセリン６．７６ｇおよび精製卵黄レシチン３．６４５ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール６１０ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて３００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて１５０００psiの圧力、２５パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過し、３０ml用バイアルに３０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２６】
実施例８８
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ５００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油１８０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を９４５２ｍｇ溶解した。蒸留水５６０ｍｌにグリセリン２０．２５ｇおよび精製卵黄レシチン１０．８１３ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４５０６ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて９００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて８０００psiの圧力、６パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Acrodisc Gelman）でろ過し、２０ml用バイアルに２０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２７】
実施例８９
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      ０．９  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ５００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油１８０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を９４５２ｍｇ溶解した。蒸留水５６０ｍｌにグリセリン２０．２６ｇおよび精製卵黄レシチン８．１１９ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール４５１２ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて９００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて８０００psiの圧力、６パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Acrodisc Gelman）でろ過し、２０ml用バイアルに２０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２８】
実施例９０
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                          ５００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油１８０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を４７２５ｍｇ溶解した。蒸留水５６０ｍｌにグリセリン２０．２６ｇおよび精製卵黄レシチン１０．８１１ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール１８１１ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて９００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーマイクロフルイダイザー（みづほ）を用いて８０００psiの圧力、６パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Acrodisc Gelman）でろ過し、２０ml用バイアルに２０ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５２９】
実施例９１
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジミリストイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油８．０３ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を４２１ｍｇ溶解した。蒸留水３０ｍｌにグリセリン０．９１ｇおよび精製卵黄レシチン０．４８ｇおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール８０．１ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて４０ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gaulin）を用いて８００ｂａｒの圧力、１２パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Millipore Millex-SV）でろ過し、２０ml用バイアルに１５ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５３０】
実施例９２
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジパルミトイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油８．０５ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を４２１ｍｇ溶解した。蒸留水３０ｍｌにグリセリン０．９０ｇおよび精製卵黄レシチン０．４８ｇおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール８１．２ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて４０ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gaulin）を用いて８００ｂａｒの圧力、１２パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Millipore Millex-SV）でろ過し、２０ml用バイアルに１５ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５３１】
実施例９３
１）参考例Ｂ６６の化合物７２                        １０００      ｍｇ
２）大豆油                                              ２０      ｇ
３）精製卵黄レシチン                                      １．２  ｇ
４）グリセリン                                            ２．２５ｇ
５）ジステアロイルホスファチジルグリセロール          ２００      ｍｇ
６）蒸留水                  全量                      １００      ｍｌ
大豆油８．０１ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を４２０ｍｇ溶解した。蒸留水３０ｍｌにグリセリン０．９０ｇおよび精製卵黄レシチン０．４９ｇおよびジステアロイルホスファチジルグリセロール７９．９ｍｇを６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で３分間粗乳化した。メスシリンダーで蒸留水を用いて４０ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gaulin）を用いて８００ｂａｒの圧力、１２パスで精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルター（Millipore Millex-SV）でろ過し、２０ml用バイアルに１５ml充填後、窒素置換し密栓した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
【０５３２】
試験例１  ＮＯ産生に対する抑制効果
ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ１０５個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０５個／０．２ｍｌになるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ下で一晩培養した後、上記で調整した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌの２，３−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、室温で１０分間インキュベーションした後、０．５Ｎ ＮａＯＨを２５μｌ添加し、４５０ｎｍ（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定量した。その結果を表１３〜表１５に示す。ＩＣ５０は５０％のＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【０５３３】
【表１３】
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【０５３４】
【表１４】
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【０５３５】
【表１５】
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【０５３６】
表１３〜表１４中、化合物１については７回、化合物３については９回測定を行ない、ＩＣ５０の最低値および最高値を示した。
被検化合物はＲＡＷ２６４．７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、本発明のオキサゾール誘導体が、優れたＮＯ産生阻害作用を有することが分かった。
【０５３７】
試験例２  サイトカイン産生に対する抑制効果
マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるように ＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調整し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ１０５個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調整し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０５個／０．２ｍｌになるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ２／  ９５％ａｉｒ下で一晩培養した後、上記で調整した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で ５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中のＴＮＦ−α、ＩＬ−６濃度を測定した。また、ＩＬ−１α測定の場合はＬＰＳを１．０μｇ／ｍｌとし、インターフェロンガンマ無添加で同様の試験を行った。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。結果を表１６に示す。ＩＣ５０は５０％のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【０５３８】
【表１６】
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【０５３９】
表１６中、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６については２回測定を行い、それぞれのＩＣ５０値を示した。
【０５４０】
試験例３  血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内でＮＯが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定した。硝酸イオンはｎｉｔｒａｔｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅで亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のＤＡＮを用いた蛍光法により定量した。対照群に対する被検群の抑制率を表１７に示した。
【０５４１】
【表１７】
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【０５４２】
試験例４  血中サイトカイン濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイトカインが産生される。そこで実験動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後１時間後に採血し、血清中のＴＮＦ−α濃度を測定した。また、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６濃度は、ＬＰＳ投与後６時間後に採血した血清を測定した。対照群に対する被検群の抑制率を表１８に示した。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。
【０５４３】
【表１８】
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【０５４４】
前記の表６から表９より、化合物（Ie）は優れたＮＯ産生抑制効果、サイトカイン産生抑制効果、血中窒素酸化物濃度上昇抑制効果および血中サイトカイン濃度上昇抑制効果を有することがわかる。
【０５４５】
本発明の組成物および系はアニオン性合成リン脂質および天然由来のリン脂質を特定の割合で含有し、ｐＨが約６以下に調整されているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、主成分である本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、本発明の組成物および系は優れた安定性を有している。
【０５４６】
さらに、本発明の組成物および系は、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度を高めることができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、本発明の組成物および系は、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005500366.tif 000390