(57)【要約】気管支肺胞カルシノーマ、リンパ管への広がりを有する癌腫、並びに原発性及び転移性肺ガンの治療方法であって、脂質組成物の吸入による一つ以上の生体活性剤の投与を含む方法に関する。一つ以上の生体活性剤は好ましくは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはタキサンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支肺胞カルシノーマ、リンパ管への広がりを有する癌腫、並びに原発性及び転移性肺ガンの治療方法であって、脂質組成物の吸入による一つ以上の生体活性剤の投与を含む方法。
【請求項２】
一つ以上の生体活性剤がシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはタキサンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一つ以上の生体活性剤がシスプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一つ以上の生体活性剤がカルボプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
一つ以上の生体活性剤がオキサリプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
一つ以上の生体活性剤がタキサンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
タキサンがパクリタキセルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
タキサンがドセタキセルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
脂質組成物がリポソームである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
脂質組成物を投与する工程が、脂質組成物を噴霧する工程、及び生成した粒子を患者の肺にデリバリーする工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子が０．５から１０ミクロンの間の直径である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記粒子が１から２ミクロンの間の直径である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年８月２０日に出願された仮出願第６０／３１３，５２８号、及び２００２年８月２日に出願された仮出願第６０／４００，８５０号の優先権の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、一般的に吸入により生体活性剤を投与することによる、気管支肺胞カルシノーマ、リンパ管への広がりを有する癌腫、並びに原発性及び転移性肺ガンの治療のためのシステムに関する。とりわけ本発明は、一般的に液体組成物において及び吸入によって、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはタキサンを投与することによる、気管支肺胞カルシノーマ、リンパ管への広がりを有する癌腫、並びに原発性及び転移性肺ガンの治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
気管支肺胞カルシノーマ（ＢＡＣ）または肺胞細胞カルシノーマは、肺の非小細胞カルシノーマの細胞タイプであるアデノカルシノーマの形態であり、それは呼吸管の全体を通じて見出すことができる。ＢＡＣは、肺の場合のアデノカルシノーマの約１０から２５％または全ての肺ガンの２−６％を表し、場合により各種の提供と生物学的挙動を有する。ＢＡＣは、肺ガンの他の組織学的タイプよりも、女性やタバコを吸わない患者において一般的である。
【０００４】
ＢＡＣは、孤立性末梢小節、多病巣性病変、または胸部ラジオグラフの際の散乱浸透として出現する、迅速に進行性の形態として存在し得る。細胞はムチン及び界面活性剤アポプロテインを分泌し、それが気管支漏、即ち肺の気道からの粘液の過剰分泌を生じ得る。気管支肺胞ガンは、他のタイプのガンより拡散性の病変として存在し得る。それが患者のｘ線で単一の塊として発見された場合、このタイプの肺ガンは優れた予後を有する。術後５年間の生存は、７５−９０パーセントの範囲にある。しかしながら、拡散性の形態（単一の塊を超えて広がっていることを意味する）で見出されると、予後は非常に乏しい。
【０００５】
管理と予後は、他のタイプの非小細胞肺ガンと本質的に同じである。腫瘍が切除できれば手術は好ましい治療である。放射線治療及び化学療法は、手術不能な場合に使用されて良い。気管支肺胞カルシノーマに特異的な治療を研究するための試みが続いている。
【０００６】
リンパ管への広がりを有する癌腫、または癌性リンパ管炎（ＬＣ）は、腫瘍による肺性実質リンパチャンネルの拡散浸透と妨害を指す。各種の新生物が、リンパ性癌腫を引き起こし得るが、８０％がアデノカルシノーマである。最も一般的な原発部位は、乳房、肺、大腸、及び胃である。他の供給源は、膵臓、甲状腺、子宮頚、前立腺、咽頭、及び未知の原発部位からの転移性アデノカルシノーマを含む。
【０００７】
ＬＣは肺への腫瘍の初期の血管性の広がりの結果として生じ、その後血管壁を通じて肺の間隙及びリンパ管に悪性に侵入する。次いで腫瘍は増殖し、これらの低い耐性のチャンネルに容易に広がる。あまり一般的ではないが、直接の侵入が、隣接縦隔または門リンパ節症から、或いは隣接原発性気管支カルシノーマから生じる。組織化学的には、間隙浮腫、間隙線維症（隣接する肺実質への腫瘍の拡大の結果として癒着反応に二次的なもの）、及び腫瘍細胞の全てが見出される。転移性アデノカルシノーマは、８０％の場合を説明する。ほとんどの患者が中年の成人である。
【０００８】
米国では、ＬＣは全ての肺転移の７％を占める。最近の研究の普及は、放射線により検出可能な疾患の発生より有意に高い。顕微鏡で観察可能な間隙腫瘍侵入は、肺転移を有する患者の５６％で観察される。ＬＣを有する患者の予後は乏しい。ほとんどの患者は数週間または数ヶ月で死亡する。
【０００９】
通常存在する合併症は、既知の悪性腫瘍を有する患者における窒息を有する。場合により患者は、乾いた咳または喀血を有する場合がある。症状はしばしば、いずれかのラジオグラフの異常の形成に先行する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前ガン性またはガン性疾患、タバコの煙及び他の環境による傷害によって生じる損傷、炎症、及び感染のような肺の疾患を治療する継続した必要性が存在する。
【００１１】
肺は、肺胞マクロファージのような肺の細胞による取り込みによって、またはリンパ系を通じて身体に対して入り口となり得る。全身性の治療のための肺の入り口を通じた薬剤の投与は、肝臓の初期通過による不活性化を避け、ほとんど副作用なく比較的低投与量を可能にする。
【００１２】
注射と比較して、気管支肺胞カルシノーマ、リンパ管への広がりを有する癌腫、転移性の広がりが肺内で原発性である原発性及び転移性肺ガンを治療するための吸入による薬剤の投与は、一般的に魅力的である。吸入は、治療剤のより局在的な投与法であり、それ故より有効であり得る。吸入は使用がより容易である。特定の場合では、この治療剤は、患者の高いコンプライアンスと減少したコストを導く自己投与的であり得る。治療剤の吸入は、肺の疾患について注射に対して代替的に魅力的であるようであるが、それでも吸入投与法は、いくつかの有意な欠点を有する：（１）肺の免疫のため、吸入により投与される薬剤は迅速に肺から除かれ、それ故短期間の治療効果しか生じない。この迅速なクリアランスは、患者のコンプライアンスに負に影響し、副作用の危険を増大する；（２）ガンの部位への吸入による薬剤の標的デリバリーは不可能であり、治療剤は肺から迅速に除かれる外来粒子のように処理され、従って細網内皮系に取り込まれてしまう；（３）吸入製剤は、化学的及び酵素的in vivo分解の両者に感受性である。この分解は、ペプチド及びタンパク質製剤に対して特に有害である；並びに（４）凝集及び安定性の欠如のため、ペプチド及びタンパク質のような高分子量化合物の製剤は、エアゾール、ネブライザースプレー、またはドライパウダー製剤として有効に投与できるものではない。
【００１３】
吸入はまた、放射線治療とその後の化学療法、または化学療法とその後の放射線治療を含む治療のための魅力的な選択肢である。化学療法と放射線治療の組合せは、放射線治療単独に対して生存率を改良することが知られている。吸入による生体活性剤のデリバリーは好ましい選択肢であり得、年を追う毎に治療をより身近なものとしている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、一般的に吸入により製薬を投与することによる、気管支肺胞カルシノーマ、またはリンパ管への広がりを有する癌腫、並びに原発性及び転移性肺ガンの治療のためのシステムに関する。本発明の方法は、吸入による液体組成物の一部としての活性化合物の投与を含む。本発明の方法は、粒子が肺における最適な沈着のためのサイズを有するような液体組成物をデリバリーすることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、吸入による製薬の投与によって、一般的に気管支肺胞カルシノーマ、またはリンパ管への広がりを有する癌腫、原発性及び転移性肺ガン、及び放射線治療と引き続く化学療法（特に、肺、並びに原発性及び転移性の両者の肺ガンのため）の治療のためのシステムに関する。製薬は、脂質またはリポソーム組成物の一部として投与される。
【００１６】
前記組成物は、リポソーム、脂質複合体、脂質包接化合物、及びプロリポソームを含み、即ち組成物は、水と接触するとin vitroまたはin vivoでリポソームを形成できる。組成物は好ましくは、吸入による使用に適合しており、より好ましくは組成物の投与のための吸入デリバリー装置における使用に適合している。吸入システムは、ヒト及び動物の両者における肺ガンの治療のために使用できる。
【００１７】
生体活性剤は、ヨウ化物放射線造影剤、例えばイオトロラン、ＮＭＲ造影剤、放射性同位元素、放射性ラベル、及び色素のような放射性造影剤を含むことができる。それらの製薬学的に許容可能な塩を含む、他の薬剤の中で前記の生体活性剤の群は、本発明における使用のための企図される。本発明の組成物での前記の薬剤の適合性の測定、及び本発明の組成物で使用される量は、当業者の能力で発明の教示を参照して決定することができる。
【００１８】
本発明の組成物で使用される脂質は、合成、半合成、または天然に存在する脂質であることができ、ホスホリピド、トコフェロール、ステロール、脂肪酸、アルブミン等の糖タンパク質、負に荷電した脂質、及びカチオン性の脂質を含む。ホスホリピドについては、それらは卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、及びホスファチジン酸（ＥＰＡ）のような脂質；水素化卵及びダイズカウンターパート（例えばＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミン、並びに対応するホスファチジン酸を含むグリセロールのＩ位で異なる頭部基を含み、１２から２６の炭素原子を含む２及び３のグリセロール位において、脂肪酸のエステル結合から調製される他のホスホリピドを含む。これらの脂肪酸の鎖は、飽和しても不飽和であっても良く、ホスホリピドは、異なる鎖の長さと異なる不飽和度の脂肪酸から調製されて良い。特に製剤の組成は、ＤＰＰＣ、主要成分の天然に存在する界面活性剤を含むことができる。他の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＱ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＱ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）のような混合ホスホリピド、及びモノオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）のような単一アシル化ホスホリピドを含むことができる。
【００１９】
ステロールは、コレステロール、コレステロールヘミスクシナートを含むコレステロールのエステル、コレステロールハイドロゲンスルファート及びコレステロールスルファートを含むコレステロールの塩、エルゴステロール、エルゴステロールヘミスクシナートを含むエルゴステロールのエステル、エルゴステロールハイドロゲンスルファート及びエルゴステロールスルファートを含むエルゴステロールの塩、ラノステロール、ラノステロールヘミスクシナートを含むラノステロールのエステル、ラノステロールハイドロゲンスルファート及びラノステロールスルファートを含むラノステロールの塩を含むことができる。トコフェロールは、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシナートを含むトコフェロールのエステル、トコフェロールハイドロゲンスルファート及びトコフェロールスルファートを含むトコフェロールの塩を含むことができる。用語「ステロール化合物」は、ステロール、トコフェロール等を含む。
【００２０】
使用されるカチオン性脂質は、脂肪酸、ホスホリピド、及びグリセリドのアンモニウム塩を含むことができる。脂肪酸は、飽和または不飽和の１２から２６の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸を含む。ある特異的な例は、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン、及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）、及びジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プルプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、及び１，２−ビス（オレイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニウム）プロパン（ＤＯＴＡＰ）を含む。
【００２１】
使用できる負に荷電した脂質は、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及びホスファチジルセリン（ＰＳ）を含む。例えば、ＤＭＳＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ、ＤＰＰＳ、及びＤＳＰＳを含む。
【００２２】
ＤＰＰＣのようなホスファチジルコリンは、肺における細胞（例えば肺胞マクロファージ）による取り込みを補助し、肺における生体活性剤の放出を持続させるように機能する。ＰＧ、ＰＡ、ＰＳ、及びＰＩのような負に荷電した脂質は、粒子の凝集を減少することに加えて、吸入製剤の持続放出特性、並びに全身の取り込みのための肺を横切る製剤の輸送（トランスサイトーシス）において役割を果たすと解される。ステロール化合物は、製剤の放出特性に影響すると解される。
【００２３】
一般的に、ＤＯＰＥ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＥ、及びＭＯＰＥのようなＰＥは、本発明の脂質混合物において使用できる。
【００２４】
特に高分子量の生物学的に活性な化合物（例えばペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）で使用するための脂質混合物については、「アルブミン化合物」と称されるアルブミンまたはトランスフェリンのような糖タンパク質が提供できる。アルブミン化合物は、他の脂質に対して０．１から１０のモル比で提供できる。例えば脂質混合物は、８：１：２のモル比のＤＰＰＣ：ＤＭＰＧ：アルブミンであることができる。アルブミンは、天然由来、動物由来（例えばヒトまたはウシ血清アルブミン）、または合成由来であることができる。
【００２５】
リポソームは、封入した水性容量を含む完全に閉じた脂質二重膜である。リポソームは、単一ラメラベシクル（単一膜の二重層を有する）またはマルチラメラベシクル（複数の膜の二重層によって特徴付けされ、それぞれが水性相によって次のものから分離されているタマネギのような構造）であって良い。二重層は、疎水性「テール」領域と親水性「ヘッド」領域を有する二つの脂質一重層からなる。膜二重層の構造は、脂質一重層の疎水性（一極性）「テール」が二重層の中央に向かって配向し、親水性「ヘッド」が水性相に向かって配向した構造である。
【００２６】
リポソームは、各種の方法によって生産できる（レビューとして例えばCullis等 (1987)を参照）。Bangham法(J. Mol. Biol. (1965))は、普通のマルチラメラベシクル（ＭＬＶ）を生産する。Lenk等(米国特許第４，５２２，８０３号、第４，５２２，８０３号、第５，０３０，４５３号、及び第５，１６９，６３７号)、Fountain等(米国特許第４，５８８，５７８号)、及びCullis等(米国特許第４，９７５，２８２号)は、水性分画のそれぞれにおいて実質的に等しい内部ラメラ溶解物分布を有するマルチラメラリポソームの生産方法を開示している。Paphadjopoulos等、米国特許第４，２３５，８７１号は、逆相の蒸発によるオリゴラメラリポソームの調製を開示する。
【００２７】
単一ラメラベシクルは、例えばCullis等(米国特許第５，００８，０５０号)及びLoughrey等(米国特許第５，０５９，４２１号)の押し出しといった数多くの方法によって、ＭＬＶから生産できる。ソニケーション及びホモジェナイゼーションは、より大きなリポソームから小さい単一ラメラリポソームを生産するために使用されるものである（例えばPaphadjopoulos等(1968)；Deamer及びUster(1983)；並びにChapman等(1968)を参照）。
【００２８】
Bangham等(J. Mol. Biol., 1965, 13: 238-252)の原始的なリポソームの調製は、有機溶媒中にホスホリピドを懸濁し、次いで有機溶媒を蒸発させて乾燥させ、反応容器にホスホリピドのフィルムを残すことを含む。次に、適量の水性相を加え、６０の混合は「膨潤」を可能にし、マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）からなる生成したリポソームを機械的手段により分散する。この調製は、Papahadjopoulos等(Biochem. Biophys, Acta., 1967, 135: 624-638)に記載された小さなソニケート化された単一ラメラベシクル、及び大きなラメラベシクルの形成の基礎を提供する。
【００２９】
逆相蒸発、注入法、及び界面活性剤希釈のような、大きな単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）の生産方法は、リポソームを生産するために使用できる、これら及び他のリポソーム生産方法のレビューは、文献Liposomes, Marc Ostro編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, 第１章に見出されて良く、この適切な部分は参考としてここに取り込まれる。さらに、Szoka, Jr.等(1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467)が参照され、この適切な部分は参考としてここに取り込まれる。
【００３０】
ベシクルを調製するために使用される他の方法は、Papahadjopoulos等, 米国特許第４，２３５，８７１号の逆相蒸発ベシクル（ＲＥＶ）を形成するものを含む。使用されて良い他のクラスのリポソームは、実質的に等しいラメラ溶解物分布を有するという特徴を有するものである。このクラスのリポソームは、Lenk等の米国特許第４，５２２，８０３号に記載された安定な多ラメラベシクル（ＳＰＬＶ）として表さ、Fountain等の米国特許第４，５８８，５７８号に記載された単一相ベシクル、及び前述の解凍マルチラメラベシクル（ＦＡＴＭＬＶ）を含む。
【００３１】
各種のステロール、及びコレステロールヘミスクシナートのようなその水溶性誘導体が、リポソームを形成するために使用されている；特にJanoff等, 米国特許第４，７２１，６１２号、１９８８年１月２６日に特許査定、名称："Steroidal Liposomes"を参照。１９８５年５月１４日に公開されたMayhew等, 国際公開第ＷＯ ８５／００９６８号は、アルファ−トコフェロール及びその特定の誘導体を含むリポソームにおいて薬剤をカプセル化することによる、薬剤の毒性の減少方法を記載した。さらに、各種のトコフェロール及びその水溶性誘導体が、リポソームを形成するために使用されている：Janoff等, 国際公開第８７／０２２１９号、１９８７年４月２３日公開、名称："Alpha Tocopherol-Based Vesicles"を参照。
【００３２】
リポソーム−薬剤デリバリーシステムでは、薬剤のような生体活性剤がリポソームに封入され、治療される患者に投与される。例えばRahman等, 米国特許第３，９９３，７５４号；Sears, 米国特許第４，１４５，４１０号；Paphadjopoulos等, 米国特許第４，２３５，８７１号；Schneider, 米国特許第４，２２４，１７９号；Lenk等, 米国特許第４，５２２，８０３号；及びFountain等, 米国特許第４，５８８，５７８号参照。別法として、生体活性剤が親油性であれば、脂質二重層と会合させても良い。本発明では、用語「封入」は、リポソームの水性容量における薬剤、並びに脂質二重層と会合した薬剤の両者を含むように解される。
【００３３】
リポソームのサイズは、典型的にその直径に関して参照され、疑似電気的光散乱のような当業者に周知の数多くの方法によって測定できる。本発明では、リポソームは一般的に、約１ミクロンより大きく５ミクロンまで、好ましくは１ミクロンより大きく３ミクロンまでの直径を有する。
【００３４】
リポソームのサイズ設定は、当業者に周知で容易に実施できる、押し出し、ソニケーション、及びホモジェナイゼーションのような数多くの方法によって達成される。押し出しは、所定の孔サイズを有するフィルターを通じて一度以上加圧下でリポソームを通過させることを含む。フィルターはポリカルボナートで一般的に形成されるが、リポソームと相互作用せず、十分な圧力下で押し出しを可能にするのに十分な強度を有するいずれかの耐久性のある材料から形成されても良い。本発明の好ましい押し出し方法の高圧に一般的に耐え得るため、好ましいフィルターは「ストレートスルー」フィルターを含む。「トータスパス」フィルターもまた使用されて良い。押し出しは、AnotecOフィルター(Loughrey等, 米国特許第５，０５９，４２１号参照)のような非対称フィルターを使用することもでき、それは分枝状孔タイプの酸化アルミニウム多孔性フィルターを通じてリポソームを押し出すことを含む。
【００３５】
リポソームは、音波エネルギー５を使用してリポソームを破壊または剪断するソニケーションによってサイズを低下することもでき、それは自発的により小さいリポソームを再形成するであろう。ソニケーションは、バスタイプのソニケーターに生産された音震にリポソーム懸濁液を含むガラスチューブを浸液することによって実施される。別法として、プローブタイプのソニケーターを使用し、音波エネルギーをチタンプローブのバイブレーションによって生産して、リポソーム懸濁液と接触させても良い。Gifford Woodホモジェナイザー、Polytron(登録商標)、またはMicro fluidizer(登録商標)のようなホモジェナイゼーション及びミリング装置を使用して、大きなリポソームを小さいリポソームに破壊することもできる。
【００３６】
生成したリポソームは、垂直フロー濾過（ＷＯ ８９／００８４６参照）のような当該技術分野で周知の方法を使用して、均一な集団に分離できる。この方法では、不均一なサイズのリポソームの集団を、垂直フローフィルターに通過させ、上限及び／または下限のサイズ限界を有するリポソームの集団を生成する。異なるサイズ、即ち異なる孔の直径を有する二つのフィルターを使用する場合、第一の孔の直径より小さいリポソームがこのフィルターを通過する。この濾液を、第一のフィルターより小さい孔サイズを有する第二のフィルターを通じて垂直フロー濾過にかける。このフィルターの残存物が、第一及び第二のフィルターの孔サイズによって規定された、それぞれ上限及び下限サイズを有するリポソームの集団である。
【００３７】
例えばアントラサイクリンまたはビンカアルカロイド等の抗新生物剤のような親水性イオン化可能な生体活性剤の有効なリポソーム封入に関連する問題が、膜間イオン勾配を使用することによって達成できることを、Mayer等は見出した（１９８６年２月２７日に公開された国際特許出願８６／０１１０２を参照）。より多くの取り込みを誘導することとは別に、そのような膜間勾配はまた、リポソームにおける薬剤維持を増大するためにも機能する。
【００３８】
リポソーム自体は、それらが静脈内で与えられる以前のヒトの臨床試験において、有意な毒性を有さないことが報告されている。Richardson等, (1979), Br. J. Cancer 40: 35; Ryman等, (1983) "Targeting of Drugs" G. Gregoriadis等編, pp 235-248, Plenum, N.Y.; Gregoriadis G., (1981), Lancet 2: 241, 及びLopez-Berestein等, (1985)参照。リポソームは、洞様毛管によって形成される細網内皮細胞性器官、即ち肝臓、脾臓、及び骨髄において主に濃縮されることが報告されており、これらの器官に存在するファゴサイト性細胞によってファゴサイトされる。
【００３９】
多くの薬剤の治療上の特性は、リポソームにカプセル化された形態における投与によって劇的に改良できる（例えばShek及びBarber (1986)参照）。遊離形態の薬剤と比較して毒性は減少でき、それはリポソームにカプセル化された薬剤のより高投与量を安全に投与できることを意味する（例えばLopez-Berestein等, (1985) J. Infect. Dis., 151: 704；及びRahman等, (1980) Cancer Res., 40: 1352参照）。リポソームカプセル化から得られて利益は、封入薬剤の改変された薬物動態学及び生態分布から生じるであろう。
【００４０】
生体活性剤を有する「チャージング」リポソームの入手について数多くの方法が存在している（例えばRahman等, 米国特許第３，９９３，７５４号；Sears, 米国特許第４，１４５，４１０号；Papahadjopoulos等, 米国特許第４，２３５，８７１号；Lenk等, 米国特許第４，５２２，８０３号；及びFountain等, 米国特許第４，５８８，５７８号参照）。イオン化可能な生体活性剤は、賦課プロトンまたはイオン勾配に応答してリポソームに蓄積することが示されている(Bally等, 米国特許第５，０７７，０５６号；Mayer等, (1986)；Mayer等, (1988)；及びBally等, (1988)参照)。リポソームカプセル化は、広範囲の生体活性剤について数多くの有益な効果を提供し、脂質に対する高い生体活性剤の比は、リポソームにカプセル化された薬剤の能力を実現する重要性を明らかにすべきである。
【００４１】
ここに開示された文献については、それらの開示は参考としてここに取り込まれる。
【００４２】
「脂質複合体」は、生体活性剤と一つ以上の脂質の間の会合物である。この会合物は、共有結合またはイオン結合によって、或いは非共有結合相互作用によって生じ得る。そのような複合体の例は、アンフォテリシンＢの脂質複合体、及びドキソルビシンと複合体化したカルジオリピンを含む。
【００４３】
「脂質包接化合物」は、生体活性剤を封入している一つ以上の脂質を使用する三次元ケージ状構造である。
【００４４】
「プロリポソーム」は、水性液と５の接触の際にリポソームを形成する製剤である。
【００４５】
吸入システムの吸入デリバリー装置は、ネブライザー、一定投与量吸入器（ＭＤＩ）、またはドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）であることができる。前記装置は、脂質と混合した生体活性剤組成物の単一の投与量を含むことができ、それをデリバリーするために使用でき、または前記装置は、本発明の組成物の複数投与量を含み、それをデリバリーするために使用できる。
【００４６】
ネブライザータイプの吸入デリバリー装置は、通常水性である溶液、または懸濁液として、本発明の組成物を含むことができる。吸入のための組成物のネブライザースプレーを生成してから、ネブライザータイプのデリバリー装置は、超音波的に、圧縮空気によって、他のガスによって、電気的に、または機械的に実施しても良い。超音波ネブライザー装置は通常、電気化学的バイブレーション表面を介して製剤の液体フィルム上に迅速に振動する波形を形成することによって実施する。所定の振幅で波形は不安定となり、それによって液体フィルムを崩壊し、製剤の小滴を生産する。空気または他のガスによって実施されるネブライザー装置は、高圧ガス流が、毛管作用を介してガス流中に液体製剤を引き出す局部圧を生産する態様で操作される。次いでこの細かい液体流が、剪断力によって崩壊される。ネブライザーは、ポータブルで手に持てるデザインであっても良く、固有の電気的ユニットを備えていても良い。ネブライザー装置は、液体製剤を加速できる所定の孔サイズの二つの同じ出力チャンネルを有するノズルからなることができる。これは、二つの流れの密着と、製剤の噴霧化を生ずる。ネブライザーは、所定の孔サイズのマルチオリフィスノズルを通じて液体製剤を吹き出すために機械的作動装置を使用して、吸入のための製剤エアゾールを生産しても良い。単一の投与量のネブライザーのデザインでは、製剤の単一投与量を含むブリスターパックを使用しても良い。
本発明では、ネブライザーは、例えば肺内への粒子の配置のための粒径を最適化することを確保するために使用される。
【００４７】
一定投与量吸入器（ＭＤＩ）は、吸入システムの吸入デリバリー装置として使用できる。この装置は加圧されており（ｐＭＤＩ）、その基本構造は、定量バルブ、作動装置、及び容器からなる。装置から製剤を放出するために、噴射剤を使用する。前記組成物は、加圧噴射剤液中に懸濁された所定のサイズの粒子からなることができ、または前記組成物は、加圧液体噴射剤の溶液または懸濁液中に存在できる。使用される噴射剤は、１３４ａ及び２２７のような第一級大気親和性ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）である。ＣＦＣ−１１、１２、及び１１４のような従来のクロロフルオロカーボンは、必要な場合のみ使用される。吸入システムの装置は、例えばブリスターパックを介して単一投与量をデリバリーしても良く、または複数投与量にデザインされても良い。吸入システムの圧縮一定投与量吸入器は、液体ベースの製剤の迅速な投与量をデリバリーするために息で作動させることができる、投与量の正確性を保証するために、製剤のデリバリーは、マイクロプロセッサーでプログラムされ、吸入サイクルにおける特定の点で生じても良い。ＭＤＩはポータブルで手に持てる形態であっても良い。
【００４８】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、吸入システムの吸入デリバリー装置として使用できる。この装置の基礎的デザインは、一定投与量システム、パウダー化組成物、及び組成物を分散する方法からなる。ローテーション及びバイブレーションのような力を、組成物を分散するために使用できる。一定投与量の分散システムは、機械的または電気的に稼働することができ、マイクロプロセッサーでプログラム可能である。前記装置は、ポータブルで手に持てるものであって良い。吸入器は、複数または単一の投与量でデザインされても良く、固いゼラチンカプセルのようなオプション、及び迅速な単位投与量のためのブリスターパッケージを使用しても良い。前記組成物は、受動的な吸入、即ち患者自身の呼吸の努力によって装置から分散でき、または能動的な分散システムを使用しても良い。前記組成物のドライパウダーは、ジェットミリング、スプレードライイング、及び超臨界液体製造のような方法を介してサイジングできる。糖のマンニトール及びマルチトースのような許容可能な賦形剤を、パウダー化製剤の調製において使用しても良い。これらは、凍結乾燥リポソーム及び液体複合体の調製において特に重要である。これらの糖は、凍結乾燥の間のリポソームの物理的特性を維持する点で機能し、及び吸入によるリポソームの投与の場合のそれらの凝集を最小化する点で機能する。糖は、ヒドロキシル基によって、ベシクルを第三級水和状態で維持するように機能しても良く、粒子凝集を最小化するように機能しても良い。
【００４９】
これらの三つの一般的なタイプの吸入デリバリー装置は、本発明のワクチン組成物をデリバリーするためにも使用できる。
【００５０】
気管支肺胞カルシノーマ、またはリンパ管への広がりを有する癌腫、並びに一般的な原発性及び転移成性肺ガンの治療、並びに放射線療法と引き続く化学療法（特に肺及び原発性と転移性の両者の肺ガンのため）における、前記吸入システムの組成物及び前記システムの使用に存在可能である生体活性剤のある特異的な例は、肺ガンのための前述の抗癌剤、特に活性白金化合物、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、トランスプラチン、ＪＭ１１８（シス−アミンジクロロ（シクロヘキシルアミン）白金（ＩＩ））、ＪＭ１４９（シス−アミンジクロロ（シクロヘキシルアミン）−トランス−ジヒドロクソ白金（ＩＶ））、ＪＭ２１６（シス−アセタト−シス−アミンジクロロ（シクロヘキシルアミン）白金（ＩＶ））、及びＪＭ３３５（トランス−アミンジクロロ（シクロヘキシルアミン）白金（ＩＶ）））、並びにタキサン、例えばパクリタキセル、及びドセタキセルを含む。
【００５１】
吸入システムの製薬製剤は、一つより多い医薬を含んでも良い（例えば相乗効果のための二つの薬剤を含んで良い）。
【００５２】
前述の脂質、及びアルブミン、及び薬剤に加えて、吸入システムの製薬製剤の組成物は、賦形剤（溶媒、塩、及びバッファーを含む）、防腐剤、及びヒト若しくは動物に対する吸入による投与のために許容可能な界面活性剤を含んでも良い。
【００５３】
吸入システムにおける使用のために形成される製薬製剤の粒径は広範で良く、０．５から１０ミクロンの間であって良く、１から５ミクロンの範囲が吸入のために最も適切であり、約１から２ミクロンの範囲が肺における沈着のために最も適している。気管支肺胞カルシノーマ、またはリンパ管への広がりを有する癌腫、並びに吸入システムの一般的製剤における原発性及び転移成性肺ガンの治療における、前記吸入システムの組成物及び前記システムの使用に存在可能である生体活性剤のある特異的な例は、パウダー、液体、または懸濁液として提供されて良い。
【００５４】
用語「治療」または「治療する」は、医学的な疾患の予防、改善、治療、または回復のための、哺乳動物またはヒトのような動物に組成物を投与することを意味する。
【００５５】
一般的に、生体活性剤の投与量は、年齢、物理的状態、体重、及び医師に既知の他の因子に基づいて、医者によって選択されるであろう。一般的に生体活性剤については、投与量は、遊離薬剤についてのものと同じ範囲で、本発明で使用されるであろう。
【参考文献】
【００５６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2005502653.tif 000024