(57)【要約】本発明は、錠剤、ペレットおよび／または活性成分含有マトリックスの形での剤形を製造するための方法に関し、その際、錠剤、ペレットおよび／または活性成分含有マトリックスは、医薬活性成分と、被覆材料および／または結合剤として役立つコポリマーとを含有し、かつ場合によっては、核および製薬学的に常用の添加剤を含有する。本発明によれば、コポリマー、医薬活性成分、場合により存在する核および／または製薬学的に常用の添加剤は、公知技術を用いて、溶融、注入成形、押出成形、湿式造粒、鋳造、浸漬、展布、噴霧または圧縮によって錠剤、ペレットおよび／または活性成分含有マトリックスを製造する。本発明による方法は、使用されるコポリマーが、メタクリル酸２０〜３４質量％、メタアクリレート２０〜６９質量％およびエチルアクリレート０〜４０質量％、および場合によっては付加的なビニル重合性モノマー０〜１０質量％から成るが、但し、ＩＳＯ１１３５７−２、項目３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度は６０℃を上廻ることがないことを特徴とする。さらに本発明は、この方法によって製造された製薬学的剤形、前記コポリマーおよびこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤として、ペレットを含有する剤形および／または活性成分含有マトリックスの形で、剤形を製造する方法において、その際、錠剤、ペレットおよび／または活性成分含有マトリックスは、医薬活性成分、および被覆剤および／または結合剤としてのコポリマーを含有し、かつ場合によっては核および製薬学的に常用の添加剤を含有しており、コポリマー、医薬活性成分、存在する場合には核および／または製薬学的に常用の添加剤を、公知の方法で、溶融、注入成形、押出、湿式造粒、鋳造、浸漬、展布、噴霧または圧縮によって、錠剤、ペレットを含む剤形および／または活性成分含有マトリックスに加工し、この場合、この方法は、
メタクリル酸および／またはアクリル酸  ２０〜３４質量％、
メチルアクリレート  ２０〜６９質量％および／または
エチルアクリレート  ０〜４０質量％および／または
場合よっては他のビニル共重合可能なモノマー  ０〜１０質量％から成るコポリマーを使用することを特徴とするが、但し、このコポリマーのガラス転移温度は、ＩＳＯ１１３５７−２セクション３．３．３．によれば６０℃を上廻ることはない、剤形を製造するための方法。
【請求項２】
可塑剤６〜３０質量％を、被覆剤および結合剤に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
コポリマーを分散液の形で、剤形を製造するために使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
分散液が、凍結乾燥または噴霧乾燥されたコポリマー粉末の再分散によって得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
分散液中に含有されるコポリマーの２〜１０質量％が部分中和の形で存在する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
部分的中和が、ＮａＯＨの添加によっておこなわれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アニオン乳化剤を、０．１〜２質量％の量で含有する、請求項３から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ラウリル硫酸ナトリウムを、乳化剤として含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
コポリマーを、場合によっては製薬学的に常用の添加剤との組合せ物の形で成形体に加工し、その中に医薬活性成分を封じこめる、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
成形体がカプセル、カプセルの一部または溶接可能なフィルムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法によって製造された剤形。
【請求項１２】
錠剤、遅延崩壊性または促進崩壊性を有する錠剤、ペレット、ペレットから圧縮された錠剤、カプセル中に充填されたペレット、パッチまたはスミアの形の経皮吸収治療系、カプセル、カプセルまたはその他の剤形の一部、サッシェ、乾燥ジュース、坐剤、膣坐剤またはインプラントを含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
活性成分が、緩下剤、鎮痛剤、抗生物質、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗てんかん剤、β−受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法剤、酵素、抽出物、レニン−アンジオテンシン系インヒビター、血行促進剤、痛風治療薬、インフルエンザ治療薬、冠状動脈治療薬、骨粗鬆症治療薬（ジホスホネート）、脂質減少剤、胃腸薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ遮断剤、向精神薬、血小板凝固抑制剤、泌尿器作用薬、静脈疾患治療薬、ビタミンおよびミネラルの活性成分群から選択される、請求項１１または１２に記載の剤形。
【請求項１４】
活性成分として、パロキセチン、レボキセチンモルフィンおよびその誘導体、トラマドール、ビサコジル、フッ化ナトリウム、アカンプロセートＣａ、ジギトキシン、ジメチコン、大腸菌、リポ酸、メテンアミン、ブデノシド、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルビプロフェン、インドメタシン、ロナゾラック、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、プロピフェナゾン、ナプロセン、パラセタモール、フルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロルオール、プロパノルオール、オキシプレノルオール、ピンドルオール、アセノルオール、メトプロルオール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼン、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキゾール、アミノフィリン、カルバマゼピン、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、コリン、テオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロロフェナミン、イソソルバイド、モノニトレート、イソソルバイドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベンザフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、セルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスチン、シンバスタチン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフランチオンキサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、オキザセパン、オメプラゾール、ランゾプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペルプラゾール、エソムプラゾール、ニトロフラントイン、ルトサイド、ガーロック、アエスシン、ブロメライン、パンクレアチンまたはトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、グラニュロサイト、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、キニン、パラチロイドホルモン、グルカゴン、ピンドロール、プロソマスタチン、ソマトスタチン、デチレリックス、セトロレリックス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−アルギニン  バソプレッシン、ライプロリド  アセテートまたは牧草または他の植物、たとえば、ライ麦、小麦、大麦、オーツ麦、バミューダグラス、トクサ、カエデ、ニレ、オーク、プラタナス、ポプラ、シーダー、トクサ類、アザミ、ＩｇＧ、特異的ワクチンまたはモノクローナル抗体、乾燥植物抽出物、アスコルビン酸、アルパラギン酸、バルプロ酸亜鉛およびカリウム、ナトリウム、リチウムおよび製薬学的に使用されるこれらの塩である、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
請求項１１から１４までのいずれか１項に記載の剤形を製造するのに適したコポリマー。
【請求項１６】
部分中和された粉末の形での、請求項１５に記載のコポリマー。
【請求項１７】
容易に再分散可能な形での、製薬学的に常用の添加剤との混合物の形での粉末形である、請求項１５または１６に記載のコポリマー。
【請求項１８】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の剤形を製造するための方法における、請求項１５から１７までのいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
【請求項１９】
化粧品構成成分または添加物、または栄養補助剤としての、請求項１５から１７までのいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、剤形を製造するための方法、その剤形自体、それに含有されるコポリマーならびの医薬投与形を製造するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ０７０４２０８Ａ２には、腸溶性被覆薬剤のための被覆剤および結合剤が記載されている。この文献で、１０〜２５質量％のメタクリル酸、４０〜７０質量％のメチルアクリレートおよび２０〜４０質量％のメチルメタクリレートを含有するコポリマーが記載されている。さらに、単層被覆の他に、多層の被覆剤形が挙げられている。これらは、たとえば、塩基性または水敏感性の活性成分を含有する核から構成されており、他の被覆材料、たとえばセルロースエーテル、セルロースエステルまたはカチオン性ポリメタクリレート、たとえば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）の型、特にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳおよびＲＬから成る防護層を有していてもよく、さらに前記に挙げられた腸溶性の被覆が提供されている。
【０００３】
ＥＰ０７０４２０７Ａ２では、腸溶性被覆薬剤のための熱可塑性材料が記載されている。これらは、１６〜４０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸、３０〜８０質量％のメタクリレートおよび０〜４０質量％の他のアクリル酸および／またはメタクリル酸のアルキルエステルを含有している。最も低いフィルム形成温度（ＤＩＮ５３７７８によるＭＦＴ）は０〜２５℃の範囲であり、したがって加工は、室温で可塑剤を必要とすることなく可能である。フィルムの破断点の延びは、ＤＩＮ５３４５５にしたがって、１０質量％の最大トリエチルシトレート量で、一般には５０％またはそれ以上である。
課題と解決
ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７４２０８Ａ２には、（メト）アクリレート−モノマーに基づく剤形の製造のためのコポリマーが記載されており、この場合、これらは、比較的フレキシルなフィルムを形成し、かつ、約６．０を上廻る高いｐＨ値の範囲で、多くの医薬材料のために適した放出プロフィールを示す。
【０００４】
剤形としては恒久的に、より高い要求性でよりよい被覆剤および結合剤が求められる。被覆剤および結合剤は、しばしば、他の添加剤との組合せで、それぞれの活性成分に適合させたより特異的な放出特性を改善することが可能である。
【０００５】
しかしながら、改善におけるもう一つの傾向としては、一般には、活性成分自体に対して添加剤の分量を最小限にすることである。したがって、機能性被覆を含む剤形において、その被覆の厚さを減少させることが必要である。これらは、先ず薬剤自体の標的放出特性において、第２に被覆の機械的安定性において制限される。極めて薄い被覆の場合には、通常、製造または貯蔵の際の機械的損傷のリスクを負う。
【０００６】
さらに、今日では多くの活性成分が、多粒子剤形の形で提供されている。多くの粒子が剤形中に包含される結果、機能性被覆の厚さを変動させることによって生じる投与における、制限された変動を達成することが可能である。それというのも、多粒子剤形の製造は、場合により高い圧力下で、活性成分を助剤と一緒に含有する被覆ペレットを圧縮することによっておこなわれ、多くの他の場合に極めて適しているポリマー被覆剤は、これらの剤形には適しておらず、それというのも、これらは、被覆が不相応な厚さで塗布される場合にのみ、十分な確実性または耐性で機械的負荷に耐えうるためである。
【０００７】
ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２では、（メト）アクリレート−モノマーに基づく剤形を製造するためのコポリマーを記載しており、この場合、これらは、比較的フレキシブルなフィルムを形成し、かつ、約６．０を上廻る高いｐＨ値で、多くの医薬組成物に適した放出プロフィールを示す。ＥＰ０７０４２０７Ａ２で特に記載されたコポリマーからも明らかであるように、これらは、少なくとも、高い機械的負荷下では乏しい耐性を有する。しかしながら、ＥＰ０７０４２０８Ａ２で記載されたポリマーは、ｐＨ６．５を上廻ってのみ溶解するものであり、かつこれは腸のかなり低い部分でのｐＨである。したがって、これらは、腸の上部領域での吸収が好ましいとされる活性成分には適切ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、約５．８〜約６．０のｐＨまで活性成分を放出することのない、腸溶性剤形を提供することによって解決され、かつ、同時にこの剤形は、可塑剤の不相応な添加を用いることなく機械的に安定な、非粘質性のフィルムを形成する。特に、本発明は、多粒子の剤形を製造に関連して、厳格な機械的要求性を満たす処方を提供する。
【０００９】
本発明の課題は、タブレット、ペレットを含む剤形および／または活性成分含有マトリックスの形で、剤形を製造するための方法によって解決され、その際、タブレット、ペレト、および／または医薬活性成分含有マトリックスは、医薬活性成分と、被覆剤および／または結合剤としてのコポリマーとを含有し、場合によってはさらに核および製薬学的に常用の添加剤を含有し、コポリマー、医薬活性成分、存在する場合には核および／または製薬学的に常用の添加剤とを、通常の方法で、溶融、注入成形、押出成形、湿式造粒、鋳造、浸漬、展布、噴霧または加圧によって、タブレット、ペレットを含む剤形および／または活性成分含有マトリックスに加工し、この場合、この方法は、
２０〜３４質量％のメタクリル酸
２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび、場合によっては、
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマーから成るコポリマーを使用することを特徴とするが、但し、ＩＳＯ１１３５７−２  セクション３．３．３による、このコポリマーのガラス転移温度は、６０℃を上廻ることはない。
【００１０】
さらに本発明は剤形自体、ならびにコポリマーおよび剤形を製造するためのそのコポリマーの使用に関する。
本発明の実施形態
本発明は、タブレット、ペレットを含有する剤形および／または活性成分含有マトリックスの形で、剤形を製造するための方法に関し、この場合、この方法は、錠剤、ペレットおよび／または活性成分含有マトリックスは、医薬活性成分と、被覆剤および／または結合剤としてのコポリマー、ならびに場合によっては核および製薬学的に常用の添加剤を含有し、コポリマー、医薬活性成分、存在する場合には核および／または製薬学的に常用の添加剤を、通常の方法で、溶融、注入成形、押出成形、湿式造粒、鋳造、浸漬、展布、噴霧または加圧によって、タブレット、ペレットを含む剤形および／または活性成分含有マトリックスに加工する。
コポリマー
本質的に、本発明は、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸
２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび／または場合によっては
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー
から成るコポリマーを使用するが、但し、このコポリマーは、ＩＳＯ１１３５７−２によれば（３．３．３，中心点温度Ｔｍｇ）によるガラス転移温度が、６０℃を上廻ることがないものである。
【００１１】
このコポリマーは、特に、
２０〜３４質量％、好ましくは２５〜３３質量％、特に好ましくは２８〜３２質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり、
２０〜６９質量％、好ましくは３５〜６５質量％、特に好ましくは３５〜５５質量％のメチルアクリレート、および場合によっては、
０〜４０質量％、好ましくは５〜３５質量％、特に好ましくは１５〜３５質量％のエチルアクリレートのラジカル重合可能な単位から成るが、但し、コポリマーのガラス転移温度（可塑剤を添加することなく、かつ残りのモノマー含量（ＲＥＭＯ）は１００ｐｐｍ未満であり、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気下で測定されたもの）は、ＩＳＯ１１３５７−２、セクション３．３．３（Ｔｍｇ）によれば、６０℃を上廻ることなく、好ましくは４０〜６０℃、特に好ましくは４５〜５５℃である。
【００１２】
好ましくは、コポリマーは、本質的に、専ら、モノマーのメタクリル酸、メチルアクリレートおよびエチルアクリレートを、前記に示された量で有する。
【００１３】
しかしながら、さらに、本質的な性質を変更することなく、少ない量で、０〜１０質量％、たとえば、１〜５質量％の他のビニル共重合可能なモノマー、たとえば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートを含有していてもよい。
コポリマーの製造
コポリマーは、通常の方法で、モノマーのラジカル付加重合によって製造することができる（たとえば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ７０４２０８Ａ２）。本発明のコポリマーは、通常の方法でラジカル乳化重合によって、水性相中で、好ましくはアニオン乳化剤の存在下で製造可能であり、たとえば、これは、ＤＥ−Ｃ２１３５０７３に記載されている。
【００１４】
このコポリマーは、ラジカル重合の通常の方法で、連続的にかまたは非連続的に（バッチ法）、ラジカル重合開始剤および場合によっては、分子量を調整するための調整剤の存在下で、塊状、溶液中で粒状重合によってか、あるいはエマルション中で製造することができる。この平均分子量Ｍｗ（質量平均、たとえば溶液粘度測定による）は、たとえば、８００００〜１００００００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲であってもよい。好ましくは、エマルション重合は、水性相中で、水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性の）乳化剤の存在下でおこなわれる。
【００１５】
塊状重合の場合には、コポリマーは、固体の形で、粉砕、押出、造粒または熱的剪断によって得ることができる。
有機溶液
コポリマーは有機溶液の形で、たとえば、１０〜３０質量％の濃度で製造することができる。溶剤としては、たとえば、アセトン、イソプロパノールまたはエタノールまたはこれらの混合物を使用することができ、この場合、これは、場合によっては約１０質量％までの水を含有していてもよい。しかしながら、好ましくは水性分散液である。
分散液
乳化ポリマーは、好ましくは１０〜５０質量％、好ましくは２０〜４０質量％の濃度の水性分散液の形で製造され、かつ使用される。好ましい商業的形態としては、３０質量％の固体含量を有するものである。加工のために、部分中和されたメタクリル酸単位はさほど重要ではないが、しかしながら被覆剤分散液の安定化または濃縮のために好ましい場合には、たとえば５〜１０モル％まで増加させる。一般に、ラテックス粒子経の質量平均値を４０〜１００ｎｍ、好ましくは５０〜７０ｎｍにすることによって、１０００ｍＰａ・ｓを下廻る好ましい加工粘度を保証する。
【００１６】
たとえば、１０〜５０モル％の高い中和の度合いでか、あるいは完全中和の場合には、溶解された状態にコポリマーを変換することが可能である。
【００１７】
アニオン系コポリマー溶液を製造するために、一般には酸性基を部分または完全中和することを必要とする。このアニオン系コポリマーは、たとえば、水中に少しずつ撹拌導入し、最終濃度１〜４０質量％にし、その際、塩基性物質、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウムまたは有機性塩基、たとえば、トリエタノールアミンを添加することによって部分的または完全に中和する。さらに、コポリマー粉末を添加することもできるが、このコポリマーはその製造の際にすでに塩基、たとえばＮａＯＨが添加され、（部分的）中和されているものである。溶液のｐＨ値は、一般には４を上廻って、たとえば４〜約７の範囲である。
【００１８】
分散液は、たとえば、通常の方法で噴霧乾燥または凍結乾燥されていてもよく、かつ、再分散可能な粉末の形で供給することができる（たとえば、ＥＰ−Ａ０２６２３２６参照）。二者択一的な方法は、凍結乾燥または凝結させ、押出機中で脱水し、その後に造粒する方法である（たとえば、ＥＰ−Ａ０６８３０２８参照）。
【００１９】
驚くべきことに、噴霧乾燥または凍結乾燥され、かつ再分散された粉末からのコポリマー分散液は、高い剪断安定性を示すことが見出された。これは特に、噴霧適用において有利である。これらの利点は、分散液中に含有されたコポリマーが、部分中和された形で２〜１０モル％で存在する場合に、特に高い範囲で明らかである（コポリマー中に存在する酸性基に対して）。好ましくは部分中和の目的のために、ＮａＯＨを添加する。好ましくは、０．１〜２質量％の量のアニオン乳化剤が存在する。特に好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として使用する。
レディー・トウ・ユーズ
コポリマーは、粉末の形で、通常の製薬学的添加剤との混合物の形で、容易に再分散可能な形で存在していてもよい。出発材料がすでに部分中和されたコポリマー粉末である場合には、その後にこの粉末は、通常の製薬学的添加剤、たとえば、タルク、溶解性染料、着色顔料または安定化剤と一緒に粉砕および／または混合および／または乾燥配合される。配合物は、いわゆる「レディートウユーズ」配合物であり、水の添加後に、かつ比較的短い再分散時間で、直接的にレディーメードとしてか、あるいは少なくともほぼ完全な被覆剤または結合剤として使用することができる。
機械的性質
本発明の範囲内において選択されたコポリマー組成物は、機械的安定性における著しい増加がみられる。機械的安定性は、可塑剤なしであっても、本発明によらない類似の組成を有するが、高いガラス転移温度を有するコポリマーと比較して著しい改善がみられる。類似の組成を有し、かつ６０℃を下廻るガラス転移温度を有する、本発明によらないコポリマーは、さらにもはや好ましい放出プロフィールを有することはない。
【００２０】
差異は、可塑剤の添加によって明らかになる。１質量％の可塑剤の含量から増加させた場合に、破断展の延び挙動での差異がすでに測定可能であった（ＤＩＮ５３４５５による）。このコポリマーは、０〜４０質量％の可塑剤を含有していてもよい。有利には、一般には６〜３０質量％、好ましくは１５〜２５質量％の可塑剤である。この可塑剤含有コポリマーは、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００％の破断点の延び率を有している。
ポリマー混合物
活性成分の放出を制御するために、一定の場合において、コポリマーに他のポリマーを混合するのが有利である。混合物中の他のポリマー画分は、広範囲で変更することができ、かつポリマー混合物に対して１〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２５〜８５質量％で存在する。
【００２１】
このような他のポリマーの例として：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸からのアニオン性（メト）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT)  （Ｒ）  L100, EUDRAGIT （Ｒ）  S100, EUDRAGIT  （Ｒ）  L100-55）、技術水準のメチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメタクリル酸からのアニオン性（メト）アクリレート−コポリマー（たとえば、EP-A 0704207またはEP-A0704208）、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートから成る中性の（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT) （Ｒ） NE30D）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートから成るコポリマー（PLASTOID （Ｒ）  B）または第４級アンモニウム基を含有する（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ） RL またはEUDRAGIT （Ｒ）  RS）である。
多層の剤形
活性成分の放出を制御するために、一定の場合において、本発明によるコポリマーを含む層の内側または外側に配置された他のポリマーまたはコポリマー層を含む剤形を提供することは有利である。たとえば、さらに外側に放出遅延性の層またはさらに外側に腸溶性の層および／または不味のマスキング層で被覆されていてもよい。これに関する他の例は、外側の着色されたポリマー層であってもよく、この場合、これはたとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と染料とから成る。
【００２２】
このような他のポリマーの例は；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸からのアニオン性（メト）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT) （Ｒ） L100, EUDRAGIT （Ｒ） S100, EUDRAGIT （Ｒ）  L100-55）、技術水準のメチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメタクリル酸からのアニオン（メト）アクリレート−コポリマー（たとえば、EP-A 0704207またはEP-A0704208）、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートから成る中性の（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） NE30Dからの乾燥物）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートからのコポリマー（PLASTOID （Ｒ）  B）または第４級アンモニウム基を含む（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） RL または EUDRAGIT （Ｒ） RS）である。
剤形
本発明による剤形は、錠剤、ペレット含有剤形および／または活性成分含有マトリックスの形であってもよく、その際、錠剤、ペレット、および／または活性成分含有マトリックスは、医薬活性成分と、被覆剤および／または結合剤としてのコポリマー、さらに場合によっては核および通常の製薬学的添加剤を含有する。錠剤は、通常、コポリマーで被覆された核、ペレットは、一般に被覆された核または他の活性成分の被覆結晶から成る。活性成分含有マトリックスでは、コポリマーは活性成分のための結合材料として機能する。
【００２３】
「錠剤、ペレット含有剤形および／または活性成分含有マトリックスの形での剤形」の用語については、当業者に公知の剤形の型すべてを意味する。特に、錠剤、遅延または促進された崩壊性を有する錠剤、ペレット、この場合、これは、顆粒、微粒子またはマイクロタブレットを含むと解され、ペレット形成のために圧縮された錠剤（多粒子剤形）、およびカプセル中に充填されたペレットである。パッチまたはスメアの形での経皮吸収治療系は、活性成分含有マトリックスの例である。さらに、カプセル、カプセルまたは他の剤形の一部、サッシェ、乾燥ジュース、坐剤、膣坐剤またはインプラントであってもよい。
【００２４】
本発明によれば、コポリマーは、場合によっては通常の製薬学的アジュバント、たとえば可塑剤、離型剤および／または染料との組合せ物で、先ず成形体に加工し、その後に、医薬活性成分を、核を有するかまたは有しないで、その中に包含することができる。これらの加工は、好ましくは、浸漬、注入成形または押出成形によっておこなわれてもよい。成形体は、カプセル、カプセルの一部分または溶接可能なフィルムであってもよい。
剤形の製造
剤形は、コポリマー、医薬活性成分、存在する場合には核および／または通常の製薬学的添加剤を、通常の方法で、水を添加するかまたは添加せずに、溶融、注入成形、押出成形、湿式造粒、鋳造、展布、噴霧または圧縮によって、錠剤またはペレット含有剤形および／または活性成分含有マトリックスに加工することで製造される。
他の使用
剤形に使用されると同様に、本発明によるコポリマーは、さらに化粧品構成成分または添加剤、または栄養補助剤として使用することができる。化粧品の分野において、コポリマーは、好ましくは溶解された形で、たとえば軟膏およびクリーム中に混合されるか、あるいは、化粧品パッチの構成成分として混合することができる。したがって、栄養補助剤の場合には、コポリマーは、たとえば、不味のマスキングのために、ビタミンまたはミネラルを保護するための膜として、あるいは不適合性の構成成分の隔離のために使用することができる。
活性成分
本発明で使用される活性成分は、ヒトまたは動物の生体において使用されてもよく、この場合、これらは、
１．疾病、軽い疾病、精神的ダメージまたは病理学的徴候の治療、緩和、予防または診断、
２．生体の状態、症状または機能、または精神状態の同定、
３．活性物質、またはヒトまたは動物の生体から得られた体液との置換、
４．無害の病原体、寄生体または外因性物質に対する防御、排除または放出（render）、
５．生体の状態、症状または機能、または精神状態への作用の目的で使用されるものである。
【００２５】
通常の使用される薬剤は文献、たとえば、Ｒｏｔｅｎ  Ｌｉｓｔｅまたはメルクインデックスに記載されている。本発明によれば、前記の点において望ましい治療的活性を満たし、かつ十分な熱安定性を有する任意の活性成分の使用を可能にする。
【００２６】
本発明による配合物は、原則として、好ましくは小腸および／または大腸において放出されるべき任意の活性成分を投与するために適しており、特に、投与されてもよいものは、有利には、遅延された放出を示す形である。
【００２７】
特に、以下の活性成分群からの活性成分を挙げることができる：
下剤、鎮痛剤、抗生物質、抗リウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗てんかん剤、β−受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法剤、酵素、エクストラクト、レニン−アンジオテンシン−系阻害剤、抗気管支炎／抗喘息コリン作動性剤、利尿剤、血行促進剤、抗痛風薬、カゼ薬、冠血管拡張剤（coronary agent）、骨粗鬆症剤（ビホスホネート）、脂質減少剤、胃腸薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ遮断剤、抗精神薬、血小板凝固防止剤、泌尿器治療剤、静脈治療剤、ビタミンおよびミネラル。
【００２８】
本発明による剤形は、たとえば、以下の活性成分を含有していてもよい：活性成分としてはパロキセチン、レボキセチンモルフィンおよびこれらの誘導体、トラマダール、ビサコジル、フッ化ナトリウム、アカンプロセート−Ｃａ、ジギトキシン、ジメチコン、大腸菌、リポン酸、メテンアミン、ブテノシド、アセチルサリチル酸、ジコフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ロナゾラック、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、プロピルフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロロール、プロパノロール、オキセプレノルオール、ピンドルオール、アテノルオール、メトプロルオール、ジイソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼン、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキソオール、アミノフィリン、カルバマゼピン、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、クロリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノルニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノレフェドリン、クロロフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフランチオン  キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、オキサゼパン、オメプラゾール、ランゾプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペルプラゾール、エソンプラゾール、ニトロフラントイン、ルトシド、ガーリック、アエスシン、ブロメライン、パンクレアチンまたはトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、キニン、パラチロイドホルモン、グルカゴン、ピンドルオール、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デタイレリックス、セトロレリックス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリトアセテートまたは牧草または他の植物、たとえばライ麦、小麦、大麦、エンバク、バミューダグラス、トクサ、カエデ、ニレ、オーク、プラタナス、ポプラ、シーダー、トクサ類、アザミから得られた抗原、ＩｇＧ、特異的ワクチンまたはモノクローナル抗体、乾燥植物抽出物、アスコルビン酸、アスパラギン酸、バルプロ酸亜鉛、およびカルシウム、ナトリウム、リチウムおよびその製薬学的に使用可能なこれらの塩によって特徴付けられる。
【００２９】
活性成分は、場合によってはさらにその製薬学的に認容性の塩またはその誘導体の形で使用することができ、かつ、キラル活性成分の場合には、光学活性異性体ばかりでなく、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物を使用することができる。場合によっては、本発明による組成物は、さらに２個またはそれ以上の医薬活性成分を含有していてもよい。
通常の製薬学的添加剤
ａ）可塑剤
可塑剤として適した物質は、一般に、１００〜２００００の分子量を有するものであって、かつ、その分子中に１個またはそれ以上の親水性基、たとえばヒドロキシル−、エステルまたはアミノ基を有している。適しているのは、シトレート、フタレート、セバケート、ヒマシ油である。適した可塑剤の例は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステルおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。好ましい可塑剤は、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。好ましくはコポリマーに、コポリマーの乾燥重量に対して可塑剤を６〜３０質量％、特に１５〜２５質量％添加する。
ｂ）他の通常の製薬学的添加剤
ここでは、たとえば安定化剤、染料、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、滑剤等を挙げることができる。これらは、先ずそれぞれ加工助剤として役立つものであり、さらに確実かつ再現可能な製造方法ならびに良好な長期保存安定性を導くものである。製薬学的に常用の添加剤は、コポリマーに対して、０．００１〜３００質量％、好ましくは０．１〜１００質量％の量で添加することができる。
【００３０】
乾燥調整剤（dry standardizer）の例としては：酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、シリカ（アエロシル）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロースである。
【００３１】
乾燥調整剤とは異なり、離型剤は、成形体と、成形体を製造する金型と表面との間の付着性を減少させる性質を有する。これは、破壊しない、幾何学的変形のない成形体を製造することを可能にする。離型剤は、特に効果的なポリマーと、一般には部分的に相溶性であるか、あるいは非相溶性である。部分的に相溶性であるか、あるいは非相溶性の結果、溶融液の金型への注入は、金型壁と成形体との間の転移面の移動を伴う。離型剤を特に遊離に移行させるために、離型剤の融点は、ポリマーの加工温度を２０〜１００℃下廻るものでなければならない。
【００３２】
離型剤の例は；脂肪酸エステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪族アルコールならびにそのエステル、モンタンワックスまたはパラフィンワックスおよび金属セッケンであり、特に、グリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘネート、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバワックス、ビーワックス等である。
多粒子剤形の製造
本発明は、特に、多粒子剤形の製造に適しており、それというのも、本発明によるコポリマーは、充填剤を含むペレットの圧縮に伴う高い圧力に耐えうるためである。
【００３３】
多粒子剤形の製造は、製薬学的に常用の結合剤を活性成分粒子と一緒に圧縮することによるものであり、たとえば、Ｂｅｃｋｅｒｔら（１９９６）、“Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets”, International Journal of Pharmaceutics 143, 第13-23頁およびＷＯ９６／０１６２４に記載されてる。
【００３４】
活性成分ペレットは、層形成操作により活性成分を塗布することによって製造することができる。この目的のために、活性成分は、他の添加剤（離型剤、場合によっては可塑剤）と一緒にホモジネートされてもよく、かつ結合剤中に溶解されるかまたは懸濁されてもよい。液体は、プラセボペレットまたは他の適切な担持材料上に、流動床法により塗布されてもよく、その際、溶剤または懸濁媒体は蒸発する（International Journal of Pharmaceutics 143, S.13-23）。製造工程は、乾燥工程の後におこなうことができる。活性成分、多くの層に塗布されてもよい。
【００３５】
いくつかの活性成分、たとえばアセチルサリチル酸は、活性成分結晶の形で商業的に知られており、かつ、活性成分ペレットに代えてこの形で使用することもできる。
【００３６】
活性成分含有ペレットのフィルムコーティングは、通常は、流動床装置で適用される。。処方例は、本明細書中で挙げられている。フィルム形成剤は、通常は、可塑剤および剥離剤と一緒に適した方法よって混合することができる。フィルム形成剤は、溶液または懸濁液として存在していてもよい。フィルム形成助剤は、同様に、溶液または懸濁液であってもよい。有機性または水性の溶剤または分散媒体を使用することができる。さらに、分散液の安定化のために安定化剤を使用することができる（たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０または他の適した乳化剤ならびに安定化剤）。
【００３７】
剥離剤の例は、グリセロールモノステアレートまたは他の適した脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクである。可塑剤の例はプロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケートまたはシトレート、ならびに文献で挙げられている他の物質である。
【００３８】
活性成分層と可溶性コポリマー層との間には分離層を導入することができ、この場合この分離層は、干渉を防止するために、活性成分と被覆材料とを分離するのに役立つ。これらの層は、不活性のフィルム形成剤（たとえば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣまたは（メト）アクリル酸コポリマー）またはたとえばタルクまたは他の適した製薬学的物質に基づくものであってもよい。さらに、フィルム形成剤およびタルクまたは同様の物質材料からの組合せ物を使用することも可能である。
【００３９】
さらに、部分中和または完全中和されたコポリマー分散液から成る分離層を適用することも可能である。
【００４０】
被覆粒子から錠剤を製造するための混合物は、ペレットと錠剤形成のための適した結合剤とを混合し、場合によっては、崩壊助剤を添加し、かつ場合によっては滑剤を添加することによっておこなわれてもよい。この混合は、適した装置でおこなうことができる。不適切なミキサは、被覆粒子にダメージを与えるものであり、すき刃ミキサがその例である。適した短い崩壊時間を達成するために、特定の順序が、被覆粒子に助剤を添加するのに必要不可欠であってもよい。滑剤または離型剤としてのステアリン酸マグネシウムと、被覆粒子とのプレミックスは、前記粒子の表面を疎水化し、それにより粘性が減少することを可能にする。
【００４１】
錠剤形成に適した混合物は、通常は、３〜１５質量％の崩壊助剤、たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬを含有し、かつ、たとえば０．１〜１質量％の滑剤および離型剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有する。結合剤の量は、被覆粒子の要求される量によって定められる。
【００４２】
典型的な結合剤は、たとえばＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（Ｒ）、微結晶セルロース、燐酸カルシウム、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（Ｒ）、ラクトースまたは他の適した糖類、硫酸カルシウムまたは澱粉誘導体である。好ましくは、低いかさ密度を有する物質である。
【００４３】
典型的な崩壊助剤（崩壊剤）は、架橋された澱粉誘導体またはセルロース誘導体、さらには、架橋されたポリビニルピロリドンである。特にセルロース誘導体が適している。適した結合剤の選択によって、崩壊助剤の使用を省くことが可能である。
【００４４】
典型的な滑剤および離型剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の脂肪酸の適した塩であるか、あるいは、文献中でこれらの目的のために使用されている物質（たとえば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）である。適した装置（たとえば、外部給油装置を有する錠剤プレス）または適した処方が使用される場合には、混合物中での滑剤および離型剤の使用は不要である。
【００４５】
好ましい場合には、流れ改善のための助剤を混合物に添加することができる（たとえば、高分散性シリカ誘導体、タルク等）。
【００４６】
錠剤成形は、通常の錠剤プレス、偏心錠剤プレスまたは回転式錠剤プレス上で、５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮの圧縮力でおこなってもよい。この錠剤プレスは、外部給油のための系を備えていることができる。場合によっては、撹拌パドルを用いて金型が充填されるのを回避する特定の系を使用することもできる。
本発明による剤形のための他の製造方法
適用方法は、有機溶液、または好ましくは水性分散液から噴霧放置を用いておこなわれるか、溶融によってか、あるいは直接的に粉末適用によっておこなわれる。これに関する重要なファクターは、均一で、無孔の被覆を形成することである。
【００４７】
技術水準による適用方法は、たとえば、Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ、“Ｕｂｅｒｚｏｇｅｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ”Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｋａｐ７，第１６５頁〜第１９６頁に記載されている。
【００４８】
適用に関しては、相当する性質、要求される試験および薬局方に挙げられている。
【００４９】
詳細については、たとえば以下の文献に示されている：
−Ｖｏｉｇｔ，Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ；Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｈｅｉｍ−Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｅｌ．
−Ｓｕｃｋｅｒ，Ｈ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｍｅ  ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９１）、特に、第１５章および第１６章、第６２６頁〜第６４２頁、
−Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．，Ｒ（編者）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５）、第８８章，第１５６７頁〜第１５７３頁、
−Ｌｉｓｔ，Ｐ．Ｈ．（１９８２）：Ａｅｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｕｇａｒｔ。
本発明の有利な作用
活性成分、矯味保護剤および／または香気保護剤を同時に遮断を含む、活性成分の急速な放出は、たとえば、薄く被覆された剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。これらの場合において、層厚は１〜１．５μｍの範囲である。
【００５０】
胃または腸においてわずかに放出される活性成分は、たとえば、被覆された剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。これらの場合において、層厚はたとえば１５〜４０μｍである。
【００５１】
胃液耐性および場合によってはバイオアベイラビリティーの増加は、たとえば、被覆された剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。これらの場合において層厚はたとえば４０〜６０μｍである。
【００５２】
小腸の深部における活性成分放出および場合によってはバイオアベイラビリティーの増加は、たとえば、被覆された剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。これらの場合において、層厚はたとえば７０〜１００μｍである。
【００５３】
バイオアベイラビリティーの増加と組み合わせての促進された放出は、コポリマー画分質量％が、活性成分画分よりも大きいマトリックス系で達成することができる。
【実施例】
【００５４】
コポリマーの製造：
１．分散液の製造
反応容器に、３１．８ｋｇの水および４４ｇのラウリル硫酸ナトリウムを導入し、かつ７５℃に加熱した。同時に、製造容器に、水  ２４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム  ２８０ｇ、ポリソルベート８０  ２８０ｇ、開始剤  ４０ｇ（たとえば過硫酸ナトリウム）、調整剤  ６２．４ｇ（たとえば２−エチルヘキシルチオグリコレート）およびモノマー  ２４ｋｇを、以下の表に示された割合で導入し、乳化した。反応の開始時に、反応容器にさらに水６００ｍｌ中に溶解された１６ｇの開始剤（たとえば、過硫酸ナトリウム）を導入し、かつ、プレエマルションを、４時間に亘って７５℃で計量供給した。添加終了後に、得られた分散液をさらに２時間に亘って７５℃で撹拌し、引き続いて冷却し濾過した。
【００５５】
ＤＩＮ５３４５５によるコポリマーの破断点の延び［％］を試料フィルム上で測定した。
【００５６】
ガラス転移温度Ｔｍｇ［℃］は、試料上で、ＩＳＯ１１３５７−２により測定した（測定は、１０℃／分で加熱することで（加熱サイクル９．２．４）おこなった；弛緩作用を回避するために、第２加熱操作を測定のために使用した；窒素雰囲気下での測定）。
【００５７】
例１〜５
例１および２（比較例）、例３〜５（本発明による例）
コポリマー組成物および測定値は以下の表に示す。
【００５８】
【表１】
2005526546.tif 000002
【００５９】
結果：
例１によるコポリマーは、高すぎるメタクリル酸濃度（３５質量％）を有しており、これは結果として、６４℃の高いガラス温度を示した。この破断点の延びは、本発明による例３〜５よりもかなり低いものであった。例２によるコポリマーは、請求されたＴｍｇの範囲であるが、しかしながら破断点の延びは、比較例１のものよりも低く、これは高いメチルアクリレート−画分（７０質量％）によることが明らかであり、かつ本発明による例３〜５よりもかなり低いものであった。
【００６０】
例６および７
例１（比較例）および例３（本発明による例）からのコポリマーフィルムの破断点の延びは、種々の量の可塑剤を添加するかまたはしないで測定された。
【００６１】
【表２】
2005526546.tif 000003
＊＝破断点の延び率０［％］は、もはや正確に測定されないほどの極めて低い破断点の延び率を示す。手での試験において、例７によるコポリマーフィルムが、可塑剤を用いない場合であっても、例６の比較可能なコポリマーフィルムよりもよりも機械的に耐性であることが示された。
【００６２】
例８
例３による固体含量３０％を有するエマルションポリマーは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒に、ゆっくりと撹拌しながら混合し、その結果、存在する４％のカルボキシル基が中和された。これにより、低い粘度の乳白色の液体が得られ、これは室温での乾燥の後に、人工的なｐＨ６．８の腸液中で溶解する透明なフィルムを形成した。
【００６３】
例９
例３による固体含量３０％を有するエマルションポリマーは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒に、ゆっくりと撹拌しながら混合し、その結果、存在するカルボキシル基の８％を中和された。これにより、低い粘度を有する乳白色の液体が得られ、これは、室温で乾燥させた後に、人工的なｐＨ６．８の腸液中で溶解する透明なフィルムを形成した。
【００６４】
例１０
例３による固体含量３０％を有するエマルションポリマーは、１Ｎの水酸化ナトリウムと一緒に、ゆっくりと撹拌しながら混合し、その結果、存在するカルボキシル基の２０％を中和された。これにより、高い粘度を有する不透明な液体が得られ、これはすでに最初からポリマーの溶解を示していた。室温での乾燥の後に、透明なフィルムを形成した。
【００６５】
例１１
例３による固体含量３０％を有するエマルションポリマー中で、ラウリル硫酸ナトリウム  ０．８５％（ポリマーに基づいて計算）を、室温で、ゆっくりと撹拌しながら溶解させた。これにより、低い粘度を有する乳白色の液体が得られ、この場合、これは、室温で乾燥させた後に、人工的なｐＨ６．８の腸液中で溶解するフィルムを形成した。
【００６６】
例１２
例３にしたがって、３０％の固体含量を有するエマルションポリマーは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒に、ゆっくりと撹拌しながら混合し、その結果、存在するカルボキシル基の５％が中和された。付加的に、ラウリル硫酸ナトリウム  ０．５％（ポリマーに基づいて計算されたもの）を、室温でゆっくりと撹拌しながら溶解した。これによって、低い粘度を有する乳白色の液体が得られ、この場合、これは、室温で乾燥させた後に、ｐＨ６．８の人工的な腸液中で溶解するフィルムを形成した。
【００６７】
例１３
例１２によって改質化されたエマルションポリマーは、約−７８℃でフラスコ中で凍結させ、その後に室温で凍結乾燥させた。これによって、２０８ｇ／ｌのかさ密度を有する微細な白色の粉末が得られた。値は、製造において生じるものと類似するように工程条件を変更した場合には、著しく高いものであってもよい。
【００６８】
例１４
例１２によって改質化されたエマルションポリマーを、ディスク（回転速度２５０００／分）を用いて噴霧塔中で噴霧乾燥させた。分散液をホースポンプにより供給した。乾燥空気の入口温度は１００℃であり、出口空気温度は５０℃であった。これによって、３５８ｇ／ｌのかさ密度を有する微細な白色粉末が得られた。
【００６９】
例１５
例１３からの噴霧乾燥粉末  ２０ｇを、室温で８０ｇの精製水中に、ゆっくりと撹拌しながら導入し、かつ撹拌を２時間に亘って維持した。これによって、低い粘度を有する乳白色の液体が得られ、この場合、これは室温での乾燥の後に、ｐＨ６．８での人工的な腸液中で溶解する透明なフィルムを形成した。応力試験において、ホースポンプ（内径２ｍｍ）を用いて循環中に２４時間に亘って分散液を導入し、この分散液は、剪断に対して特に安定であることが証明された。
【００７０】
例１６
例１４からの凍結乾燥粉末  ２０ｇを、室温で、精製水８０ｇ中に、激しく撹拌しながら導入し、かつ撹拌を２時間に亘って維持した。これにより、低い粘度を有する乳白色の液体が得られ、この場合、この液体は室温で乾燥させた後に、ｐＨ６．８を有する人工的な腸液中で溶解する透明なフィルムを形成した。応力試験において、ホースポンプ（内径２ｍｍ）を用いて循環中に２４時間に亘って分散液を導入し、この分散液は、剪断に対して特に安定であることが証明された。
【００７１】
例１７（溶解速度の測定）
コーティングパンにおいて、ガラスビーズを例３にしたがってエマルションポリマーで被覆し、その際、被覆は、ホットガスでの同時乾燥を含む噴霧塗布によっておこなった。その後に、ポリマーの溶解速度を、異なるｐＨレベルで、３７℃での自動滴定器中で、水酸化ナトリウム溶液で滴定することによって測定した。以下の結果が得られた：
【００７２】
【表３】
2005526546.tif 000004
【００７３】
例１８（結晶上でのコーティング）
例３からのエマルションポリマー      ４６０ｇ
グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）      ７ｇ
ポリソルベート８０（３３％水溶液）      ９ｇ
精製水                                ２６４ｇ
を使用して噴霧懸濁液を製造し、この場合、これは、水中でＧＭＳおよびポリソルベート８０を６５℃で乳化し、かつこのエマルションを撹拌しながらエマルションポリマーに混合することによっておこなった。
【００７４】
３５ｃｍのコーティングパンＡＲ４０（ERWEKA, Heusenstamm）において、Ｂｉｎｇｏ噴霧ガン（Walther）を用いて、２．５ｋｇのプラセボ錠剤（直径１０ｍｍ、重量３０３ｍｇ、破壊抵抗１１Ｎ）を、以下の条件下で被覆した：
ノズル直径      １．２ｍｍ
回転速度      ４０／分
供給空気温度      ５０〜６０℃
生成物温度      ２８〜３２℃
噴霧圧      １．０バール
噴霧速度      約２．５ｇ／分
乾燥後１６時間に亘って室温で棚上に置いた。
【００７５】
添加したポリマーは６ｍｇポリマー／ｃｍ２であった。
【００７６】
被覆された錠剤は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．崩壊試験で、１２０分後では崩壊がみられなかった。ｐＨ６．８のバッファー溶液において、しかしながら、すべての錠剤は５〜８分後に崩壊した。
【００７７】
例１９（結晶上での塗布）
例３からのエマルションポリマー      ５００ｇ
グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）      ８ｇ
ポリソルベート８０（３３％水性溶液）      ９ｇ
精製水      ２８８ｇ
を使用して噴霧懸濁液を製造し、その際、ＧＭＳおよびポリソルベート８０を６５℃で、水中で乳化し、かつこのエマルションを撹拌しながらエマルションポリマー中に混合することによりおこなった。
【００７８】
アセチルサリチル酸結晶  １ｋｇを、頂部のスプレーインサートを備えた流動床装置ＧＰＣＣ１（ＧＬＡＴＴ、Ｂｉｎｚｅｎ）中で、以下の条件下で被覆した：
ノズル直径      １．２ｍｍ
供給空気温度      ４０〜５０℃
供給空気量      ６６〜７０ｍ３／ｈ
生成物温度      ２８〜３０℃
噴霧圧      １．０バール
噴霧速度      約７ｇ／分
乾燥後に２時間に亘って４０℃で棚上に置いた。
【００７９】
添加されたポリマーは１５％であった。
【００８０】
被覆された結晶は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．溶出試験中で以下の
結果を示した：
【００８１】
【表４】
2005526546.tif 000005
【００８２】
例２０（錠剤上の塗布）
例１４からのエマルションポリマー      １４１ｇ
グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）      ７ｇ
ポリソルベート  ８０（３３％水性溶液）      ９ｇ
精製水      ５９８ｇ
を使用して噴霧懸濁液を製造し、その際、ＧＭＳおよびポリソルベート  ８０を水中で６５℃で乳化し、かつこのエマルションを室温で冷却した。ポリマー粉末をこのプレエマルションに導入し、かつ簡単な撹拌によって２時間に亘って分散させた。
【００８３】
ＡＲ４０ドライブを備えたコーティングパン（直径３５ｍｍ）（Erweka, Heuselstamm）中で、プラセボ核（１０ｍｍ直径、３００ｍｇ重量）２３００ｇと、硫酸キニジン錠剤（５％活性含量、１０ｍｍ直径、３００ｍｇ重量）２００ｇとの混合物を以下の条件下で被覆した：
ノズル直径      １．２ｍｍ
パンの回転速度      ４０／分
供給空気温度      ４０〜５５℃
生成物温度      ２８〜３０℃
噴霧圧力      １．０バール
噴霧速度      約２．９ｇ／分
乾燥後に２時間に亘って４０℃で棚上に置いた。
【００８４】
添加されたポリマーは６％であった。
【００８５】
被覆された硫酸キニジン錠剤は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．溶出試験において以下のような結果を示した：
【００８６】
【表５】
2005526546.tif 000006
【００８７】
例２１（錠剤上での被覆）
例１４からのエマルションポリマー      １４１ｇ
グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）      ４ｇ
ポリソルベート  ８０（３３％水性溶液）      ５ｇ
キノリンイエロー      ３５ｇ
二酸化チタン      ３５ｇ
精製水      ８６５ｇ
を使用して、以下のような噴霧懸濁液を製造した：
ＧＭＳを６５℃で水  ５７７ｇおよびポリソルベート  ８０中で乳化し、かつエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。ポリマー粉末を、このプレエマルションに導入し、かつ簡単な撹拌によって２時間に亘って分散させた。顔料、キノリンイエローおよび二酸化チタンを、２８８ｇの水中に、ホモジナイザー（Ultra Turrax）を用いて５分間に亘って分散させた。この懸濁液を、ゆっくりと撹拌しながらポリマー懸濁液中に導入した。
【００８８】
ＡＲ４０ドライブを備えたコーティングパン（直径３５ｃｍ）（Erweka, Heuselstamm）中に、プラセボ核（１０ｍｍ直径、３００ｍｇ重量）２３００ｇと、硫酸キニジン錠剤（５％活性成分含量、１０ｍｍ直径、３００ｍｇ重量）  ２００ｇとの混合物を、以下の条件下で被覆した：
ノズル直径      １．２ｍｍ
パンの回転速度      ４０／分
供給空気温度      ４０〜５５℃
生成物温度      ２８〜３０℃
噴霧圧力      １．０バール
噴霧速度      約２．９ｇ／分
乾燥の後に２時間に亘って４０℃で棚上に置いた。
【００８９】
添加ポリマーは６％であった。
【００９０】
被覆された硫酸キニジン錠剤は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．溶出試験において以下の結果を示した：
【００９１】
【表６】
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【国際調査報告】
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