(57)【要約】選択的ＣＯＸ-２インヒビターおよび／または製剤学的に認容性のその塩および肺表面活性物質を含有するＩＲＤＳおよびＡＲＤＳを治療するための新規組成物が示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ＣＯＸ-２インヒビターおよび／または製剤学的に認容性のその塩および肺表面活性物質を有するＩＲＤＳおよびＡＲＤＳを治療するための組成物。
【請求項２】
肺表面活性物質として、リン脂質の混合物が含有されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
天然に生じる肺表面活性物質が含有されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
肺表面活性物質タンパク質が付加的に含有されている、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
ＳＰ−Ｂおよび／またはＳＰ−Ｃおよび／またはそれらの変性誘導体が含有されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
肺洗浄により得られる肺表面活性物質が含有されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳを治療および／または予防するための医薬品製造用の、特異的ＣＯＸ-２インヒビターおよび／または製剤学的に認容性のその塩および肺表面活性物質の使用。
【請求項９】
ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳを治療するための請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新生児呼吸困難症候群（ＩＲＤＳ）および急性もしくは成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と称される疾患状況を治療するための新規組成物に関する。
従来技術
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、それらが重大なガス交換障害（特に動脈低酸素血症）と関係する場合には、種々の病因論の急性、びまん性浸潤性肺障害の多くに使用される記述的表現である。ＡＲＤＳという表現は、多くの共通した臨床上かつ病理学的特徴ゆえに新生児呼吸困難症候群（ＩＲＤＳ）と共に使用される。ＩＲＤＳにおいて、早産により引き起こされる肺表面活性物質欠乏症が優性であると、ＡＲＤＳにおいては、種々の病因論に基づいて肺障害により肺表面活性物質機能不全が引き起こされる。
【０００２】
ＡＲＤＳの原因となるトリガーは、例えば、（Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Ed. 1998 McGraw-Hill Int. Book Comp.により記載されている）散剤性肺感染症（例えば、ウイルス、バクテリア、真菌による）、例えば、胃液の吸い込み、または溺れかけた場合、毒素または刺激物（例えば、塩素ガス、窒素酸化物、煙）の吸入、直接または間接的外傷（例えば、多発性骨折または肺打撲傷）、肺の外部の炎症（例えば、出血性膵臓炎、グラム陰性敗血症）に対する全身反応、高血液量の輸血または心肺バイパス後であり得る。
【０００３】
５０〜６０％（Schuster Chest 1995, 107: 1721〜1726で調査）の死亡率では、ＡＲＤＳ患者の予後が極めて不良であることを意味する。
【０００４】
ＡＲＤＳの治療は、主に、種々の形の換気装置［例えば、PEEP（positive end-expiratory pressure：呼気終末陽圧換気）、低い１回呼吸量を使用して呼吸空気の酸素濃度を上げる（The ARDS Network Study Group: N. Engl. J. Med. 2000 342(18): 1301〜1308）、SIMV（Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Ed. 1998 McGraw-Hill Int. Book Comp.）］から、体外膜型酸素化装置（ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc, 1991）までをできるだけ最早に適用することから成る。
【０００５】
種々の換気装置技術の標的使用は、一定の死亡率低下を導くだけであり、悪循環を推進する危険性を含む。圧力と高いＦｉＯ２（Fraction of Inspired Oxygen; 呼吸空気中の酸素の割合）を用いる換気装置により、肺自体が損傷し、その結果、より高い圧力と高いＦｉＯ２が十分な血中酸素化を得るために必要となり得る。
【０００６】
上記の問題を解く種々のアプローチが続いた。これらには、肺表面活性物質代用［調査、例えば、B. Lachmann, D. Gommers and E. P. Eijking, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungekrkh. 1993, 19:581〜591；T. J. Gregory et al., Bovine Surfactant Therapy for Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, Vol. 155, 1309〜1315］から、単に例えば、プロスタグランジンＥ１（PGE１；Abraham et al., Crit Care Med 1996, 24: 10〜15）またはグルココルチコステロイド（Bernard et al., N. Engl. J. Med. 1987, 317：1565〜1570）を用いる複数の抗炎症治療までが含まれる。幾分かの成功が肺表面活性物質（例えばWalmrath et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 154: 57〜62）の投与により達成されたにもかかわらず、従来の単なる抗炎症治療は、成功したとしても僅かであった。ここでは、ＡＲＤＳでの病理学的または組織病理学的調査結果に、幾らかの差異がある。従って、多くの多形核白血球浸潤（調査、例えば、Thiel et al., Anaesthesist 1996, 45:113〜130）がＡＲＤＳを患った患者の肺および洗浄法で見出され、かつ多くの炎症媒介物が検出可能である。なお、調査中のものは、リポソーム静脈内投与形のＰＧＥ１（Abraham et al., Crit. Care Med. 1996. 24:10〜10）、およびホスファチジン酸の阻害を目的とする物質（例えば、リソフィリン；Rice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91：3857〜3861）または組換えヒトインターロイキン１（ＩＬ-１）レセプター拮抗剤（Fisher et al., JAMA 1994, 271：1836〜1843）である。しかし、ＰＧＥ１とＩＬ-１の両方は、副作用ゆえにそれらの治療の有効性において制限され、臨床研究は、成功せずに停止または終えられている。このことは、非選択的シクロオキシゲナーゼ（＝ＣＯＸ）インヒビターとしてイブプロフェンを使用した臨床試験（Bernard G. R. et al., N. Engl. J. Med. 1997; 336(13): 912〜8）にも当てはまる。
【０００７】
WO 9609831は、グルココルチコステロイドと肺表面活性物質を含有するＡＲＤＳとＩＲＤＳを治療するための組成物を示している。WO 9835683は、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドと肺表面活性物質を有するＩＲＤＳとＡＲＤＳを治療するための組成物に関する。WO 9966926は、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸もしくは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェンアセテートと肺表面活性物質を有するＩＲＤＳとＡＲＤＳを治療するための組成物に関する。EP-B-0451215は、肺を介して製剤学的に活性な化合物を投与するための組成物を記載している。これらの組成物は、製剤学的に活性な化合物と肺表面活性物質タンパク質を含有するリポソームを含む。EP-B-0055041は、呼吸器の障害を治療するための吸入または注入用の調製物を記載しており、これは、呼吸器官の障害に対する活性化合物および天然の肺表面活性物質を含有している。ＡＲＤＳまたはＩＲＤＳを治療するための調製物は開示されていない。
本発明の説明
意外にも、選択的ＣＯＸ-２インヒビターと肺表面活性物質の組合せ物を投与することにより、ＩＲＤＳとＡＲＤＳの治療で相乗効果を達成できることが見出された。従って、ＩＲＤＳとＡＲＤＳの治療を短縮することができ、これらの症状に伴う高い死亡率を減少させることができる。
【０００８】
従って、本発明は、選択的ＣＯＸ-２インヒビターと肺表面活性物質を有するＩＲＤＳまたはＡＲＤＳを治療するための組成物を提供する。
【０００９】
本発明の更なる実施態様は、特許クレームに従う。
【００１０】
本発明による選択的ＣＯＸ-２インヒビターは、シクロオキシゲナーゼー１（ＣＯＸ-１）に優先して、酵素シクロオキシゲナーゼー２（ＣＯＸ-２）を選択的に阻害する活性剤である。選択的ＣＯＸ-２インヒビターは、炎症または炎症に関する障害の治療において重要である。シクロオキシゲナーゼに媒介される疾患を治療するための活性剤の能力は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２および活性剤の存在で合成されるプロスタグランジンＥ．sub.2（PGE. sub.2）の量を測定することにより、in vitroアッセイで証明することができる。活性剤のシクロオキシゲナーゼ活性を決定するための例示可能な適切なアッセイは、全細胞およびミクロソームのシクロオキシゲナーゼアッセイである。このようなアッセイは、例えば、WO 9500501に開示されている。これらのアッセイは、ラジオイムノアッセイを使用して、アラキドン酸に応答するプロスタグランジンＥ．sub.2（PGE. sub.2）合成を測定する。全細胞アッセイに使用することができ、かつこれからミクロソームアッセイ用にミクロソームを製造することができる細胞は、ヒト骨肉腫143細胞（特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発現する）およびヒトU-937細胞（特異的にシクロオキシゲナーゼ−１を発現する）である。これらのアッセイでは、１００％活性がアラキドネート添加が有る場合と無い場合でのプロスタグランジンＥ．sub.2合成の差として定義されている。ＩＣ.sub.50値は、非阻害コントロールと比較して、PGE.sub.2合成を得られた５０％に戻すために必要なインヒビターの濃度を表す。本発明に関連して、ＣＯＸ-２阻害に対するＣＯＸ-１阻害のＩＣsub.50濃度の割合が１００またはそれ以上である場合には、活性剤は、ＣＯＸ-１に優先してＣＯＸ-２を選択的に阻害すると言われている。
【００１１】
選択的ＣＯＸ-２インヒビターの製造と、炎症または炎症に関する障害の治療におけるそれらの使用は、例えば、WO 9515316、WO 9500501、WO 9638442、WO 9606840、WO 9636617、WO 9636623、WO 9803484、WO 9738986およびWO 9625405に記載されている。ここで、ｐ−［５−ｐ−トリル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（INN：Celecoxib）、４−［ｐ−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラン（INN：Rofecoxib）、ｐ−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（INN：Deracoxib）、５−クロロ−６’−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３’−ビピリジン（INN：Etoricoxib）、Ｎ−［［ｐ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−フェニル］スルホニル］プロピオンアミド（INN：Parecoxib）、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（INN：Tilmacoxib）およびｐ−（５−メチル−３−フェニル−４ーイソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（Valdecoxib）が挙げられる。選択的ＣＯＸ-２インヒビターは、ここではそのままの形または製剤学的に認容性のその塩の形で存在する。
【００１２】
天然の肺表面活性物質は、表面活性特性を有する；例えば、これは、肺胞中の表面張力を減少させる。肺界面活性剤の表面活性を測定するための簡単かつ速効性のin vitro試験は、例えば、いわゆるヴィルヘルミーはかり（Wilhelmy balance）［Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241〜261(1974), King R. J. and Clements J. A., Am. J. Physicol. 223: 715〜726(1972)］である。この方法は、ほとんど０mN/mの表面張力を達成するための肺表面活性物質の作用として測定された、肺表面活性物質の品質について示唆する。
【００１３】
ヴィルヘルミーはかりを用いる試験では、規定されたリン脂質濃度を有する肺表面活性物質の懸濁液を水溶液に注入する。リン脂質は、気／液相の界面で分配され、いわゆる単一層を形成する。この単一層は、水の表面張力を減少させる。小さな白金シートを注意深く溶液中に浸漬させる。白金シートを下に引っ張る力は、感応性変換器を使用して測定できる。この力は、表面張力に比例し、かつ白金シートのサイズに応じる。肺表面活性物質の表面活性を測定するための他の測定装置は、“Pulsating Bubble Surfactometer”（Possmayer F., Yu S. and Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112〜120（1984）］である。
【００１４】
肺表面活性物質組成物の活性は、in vivo試験で測定することもできる。肺表面活性物質の活性についての指示は、例えば、肺圧縮率、血液ガス交換または必要な呼吸圧の測定により得ることができる。
【００１５】
本発明によれば、肺表面活性物質とは、天然の肺界面活性剤の機能を有する多数の公知の組成物およびそれらの変性物である解釈される。この場合には、有利な組成物は、例えば、上記の試験において活性を有するものである。特に有利な組成物は、斯かる試験において天然の、特にヒトの肺界面活性剤と比較して増大した活性を示すものである。これに関連して、これらは、リン脂質だけを含有する組成物であることができるが、しかし、リン脂質以外に、特に付加的に肺界面活性タンパク質を含有する組成物であることもできる。本発明による有利なリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルクロリン（DPPC）、パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール（POPG）および／またはホスファチジルグリセロール（PG）である。特に有利には、リン脂質は、種々のリン脂質の混合物、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）とパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール（POPG）との、有利に７：３〜３：７の割合の混合物である。挙げることができる市販の製品は、Curosurf（Ｒ）（Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim）、ホモジナイズしたブタ肺からの天然の表面活性物質、Survanta（Ｒ）（Abbott GmbH, Wiesbaden）およびAlveofact（Ｒ）（Boehringer Ingelheim）、両者ともウシ肺ならびにExosurf（Ｒ）（Glaxo Wellcome）、付形剤含有合成リン脂質である。適切な肺表面活性物質タンパク質は、両方とも天然源から、例えば、肺洗浄または羊水からの抽出により得られるタンパク質であり、かつ遺伝子工学または化学合成により作成されるタンパク質である。
【００１６】
本発明によれば、特にSP-BおよびSP-Cと称される肺表面活性物質タンパク質ならびにそれらの変性誘導体が重要である。これらの肺表面活性物質タンパク質のアミノ酸配列、それらの単離または遺伝子工学による作成は公知である（例えば、WO 8603408、EP-A-0251449、WO 8904326、WO 8706943、WO 8803170、WO 9100871、EP-A-0368823およびEP-A-0348967から）。SP-Cと称される、数個のアミノ酸が置換されることによりヒトSP-Cとは異なる肺表面活性物質タンパク質の変性誘導体は、例えば、WO 9118015とWO 9532992に記載されている。これに関連して特に強調すべきものは、WO 9532992に開示された組換えSP-C誘導体であり、特に、４位と５位で、フェニルアラニンによってシステインが置換されており、かつ３２位でイソロイシンによってメチオニンが置換されていることによりヒトSP-Cとは異なるものである［以後、rSP-C（FF/I）またはlusupultide（INN）と称する］。肺表面活性物質タンパク質の変性誘導体は、肺表面活性物質タンパク質のの特性に関して完全にオリジナルに設計したアミノ酸配列を有するタンパク質を意味するとも解釈され、例えば、EP-A-0593094およびWO 9222315に記載されている。有利には、ポリペプチドKL4（INN：sinapultide）は、これに関して挙げることができる。本発明によれば、肺表面活性物質は種々の肺表面活性物質タンパク質の混合物を有することもできる。EP-B-0100910、EP-A-0110498、EP-B-0119056、EP-B-0145005およびEP-B-0286011には、肺表面活性物質タンパク質質を含有または不含のリン脂質組成物が記載されており、これも同様に調製物の成分として適切である。肺表面活性物質調製物中に存在することができるさらなる成分として、脂肪酸、例えば、パルミチン酸が挙げられる。肺表面活性物質調製物は、有利な粘度を得るために電解質、例えば、カルシウム、マグネシウムおよび／またはナトリウム塩（例えば、塩化カルシウム、塩化ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウム）を含有することができる。
【００１７】
肺表面活性物質調製物は、自体公知かつ当業者に周知の方法により製造することができ、例えば、WO 9532992に記載されている。本発明によれば、肺表面活性物質調製物は、有利に凍結乾燥され、かつ特に噴霧乾燥された肺表面活性物質調製物である。凍結乾燥された調製物は、例えば、WO 9735882、WO 9100871およびDE 3229179に開示されている。WO 9726863は、噴霧乾燥による粉末肺表面活性物質調製物の製法を記載している。本発明によれば、このように製造された肺表面活性物質調製物が有利である。本発明による有利な肺表面活性物質調製物は、リン脂質８０〜９５質量％、肺表面活性物質タンパク質０．５〜３．０質量％、脂肪酸、有利にパルミチン酸３〜１５質量％および塩化カルシウム０〜３質量％を含有する。
【００１８】
さらに、本発明は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳを治療および／または予防するための製剤学的調製物を提供し、前記組成物は選択的ＣＯＸ-２インヒビターまたは製剤学的に認容性のその塩および肺表面活性物質を有する。本発明の製剤学的組成物は、さらに製剤学的助剤（例えば、製剤学的に認容性のキャリア）ならびに場合により他の治療成分を含有することもできる。有利には、本発明による組成物は、気管内または気管支内投与のための液体形または吸入による投与のための粉末形で利用可能である。組成物は、当業者に周知の方法で、適切な場合にはさらに適切な製剤学的助剤を使用して製造される。粉末形は、例えば、液体の肺表面活性物質調製物、例えば、水性懸濁液を、選択的ＣＯＸ-２インヒビターの水溶液または懸濁液と混合し、次に凍結乾燥し、かつこれを微粉化することにより得られる。選択的に、肺表面活性物質と選択的ＣＯＸ-２インヒビターの溶液を適切な溶剤、例えば、tert−ブタノール中で凍結乾燥させ、次に微粉砕することができる。場合により付加的に少量の水を含有できる適切な溶剤、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトンおよびそれらの混合物中での、肺表面活性物質水性懸濁液と選択的ＣＯＸ-２インヒビターの水溶液もしくは懸濁液の混合物、または肺表面活性物質と選択的ＣＯＸ-２インヒビターの溶液の混合物の凍結乾燥によっても、粉末調製物を生じることができる。吸入による投与は、本発明による組成物を含有する溶液または懸濁液を噴霧することにより実施することもできる。
【００１９】
以下に、噴霧乾燥による粉末調製物の製造を実施例を用いて記載する。
例１：
１，２−ジパルミトイル−３−sn−ホスファチジルコリン５．４６ｇ、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−sn−ホスファチジルグリセロールアンモニウム２．３１ｇ、選択的ＣＯＸ-２インヒビター０．９ｇ、パルミチン酸０．３８ｇ、塩化カルシウム０．２１ｇおよびｒＳＰ-Ｃ［組換え肺表面活性物質タンパク質ＳＰ-Ｃ（ＦＦ／ｌ）］０．１５ｇを２−プロパノール／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解させ、かつ実験室用噴霧乾燥機Buechi B 191中で噴霧乾燥させた。噴霧条件：乾燥ガスは窒素であり、入口温度は１１０℃、出口温度５８〜６２℃であった。これにより、白色の微粉末が得られた。
例２：
１，２−ジパルミトイル−３−sn−ホスファチジルコリン５．４６ｇ、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−sn−ホスファチジルグリセロールアンモニウム２．３１ｇ、選択的ＣＯＸ-２インヒビター０．０９ｇ、パルミチン酸０．３８ｇ、塩化カルシウム０．２１ｇおよびｒＳＰ-Ｃ［組換え肺表面活性物質タンパク質ＳＰ-Ｃ（ＦＦ／ｌ）］０．１５ｇを２−プロパノール／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解させ、かつ実験室用噴霧乾燥機Buechi B 191中で噴霧乾燥させた。噴霧条件：乾燥ガスは窒素であり、入口温度は１１０℃、出口温度５８〜６２℃であった。これにより、白色の微粉末が得られた。
【００２０】
本発明は、またＩＲＤＳまたはＡＲＤＳを患ったヒトを含めた哺乳類の治療法を提供する。この方法は、本発明による組成物１種以上の治療的に有効かつ薬理学的に認容性の量を、所望の哺乳類に投与することから成る。さらに本発明は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療において使用するための本発明による組成物を提供する。
【００２１】
投与される選択的ＣＯＸ-２インヒビターと肺表面活性物質の量および本発明の組成物を用いて疾患状態を治療するための用量は、年齢、体重、性別および対象の医学的状態、疾患の重度、ルートならびに投与の頻度、とりわけ使用される化合物を含めた要因のバラエティーに依存し、変化してもよい。本発明による製剤学的組成物は、炎症疾患または炎症に関する疾患の治療に通常の量で選択的ＣＯＸ-２インヒビターを優先的に含有する。従って、本発明による組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲内、有利に約０．５〜５００ｍｇの範囲内、最も有利に約１〜１００ｍｇの量で選択的ＣＯＸ-２インヒビターを含有することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、有利に約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も有利に１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適切である。１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーの投与レベル、選択的に患者一人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ｋｇ体重のオーダーの投与レベルが、上記の状態の治療において有効である。本発明による組成物は、リン脂質の量が、１投与につき、体重１ｋｇ当たり１２．５〜２００ｍｇの間であるように肺表面活性物質を優先的に含有する。本発明による組成物は、有利に選択的ＣＯＸ-２インヒビター０．５〜３０質量％と肺表面活性物質７０〜９９．５質量％を含有する。
【００２２】
本発明による組成物は、当業者に公知の方法で、有利に組成物または懸濁液の気管内注入（浸剤またはボーラス）により、または組成物の溶液または懸濁液の噴霧化の形で、または粉末形の組成物の噴霧化により投与される。有利には、投与するための本発明による組成物は、特にこの組成物が凍結乾燥または噴霧乾燥された形で存在する場合には、適切な溶剤または再懸濁媒体中に溶解または懸濁させるのが有利である。有利には、適切な再懸濁媒体は、生理学的食塩水である。懸濁液１ｍｌ当たりリン脂質１２．５〜１００ｍｇを含有する本発明による組成物の懸濁液または溶液を服用するのが有利であることが判明した。有利には、本発明の組成物は、１投与につき、ｋｇ体重当たり１２．５〜２００ｍｇの量で投与される。有利には、投与は、１日に１〜４回、１〜７日間にわたり実施される。使用組成物の溶液または懸濁液が、溶剤１ｍｌ当たりｒＳＰ-Ｃ（ＦＦ／ｌ）０．５〜２．０ｍｇを含有する方法が有利である。使用溶液または懸濁液が、溶剤または懸濁媒体１ｍｌ当たりｒＳＰ-Ｃ（ＦＦ／ｌ）０．７５〜１．５ｍｇを含有する方法を特に挙げることができる。
【００２３】
本発明による組成物は、例えば、１日に３〜４回、２〜４日間投与される。例えば、選択的ＣＯＸ-２インヒビター６ｍｇ、リン脂質５０ｍｇを有する組成物は、６時間の間隔をおいて、吸入または気管内または気管支内により６回投与される。
【００２４】
本発明のもう１つの対象は、慣例の二次パッケージング、製剤学的組成物（例えばアンプル）を有する一次パッケージング、場合により、パックインサートから成る市販品であり、前記製剤学的組成物は、ＡＲＤＳまたはＩＲＤＳを治療および／または予防するために適切であり、かつ市販品の二次パッケージング上またはパックインサート上には、ＡＲＤＳまたはＩＲＤＳを予防および／または治療するための製剤学的調剤の適合性が説明されている。二次パッケージング、製剤学的組成物を含有する一次パッケージングおよびパックインサートは、その他の点で、当業者がこのタイプの製剤学的組成物にとって標準であると見なすものに相当する。適切な一次パッケージングは、例えば、透明ポリエチレンまたはガラスのような適材のアンプルまたはボトルであり、選択的に、このような適切な投与手段は、肺への活性化合物の投与に慣例的に使用されるものである。例示的に、活性化合物溶液もしくは懸濁液を噴霧するための、または活性化合物粉末を噴霧するための手段が挙げられる。有利に、一次パッケージングは、例えば、市販のゴム栓またはセパムにより密封可能なガラスボトルである。例示的に挙げることができる適切な二次パッケージングは、折り畳みボックスである。
【国際公開パンフレット】
2005500349.tif 000002
2005500349.tif 000003
2005500349.tif 000004
2005500349.tif 000005
2005500349.tif 000006
2005500349.tif 000007
2005500349.tif 000008
2005500349.tif 000009
2005500349.tif 000010
2005500349.tif 000011
【国際調査報告】
2005500349.tif 000012
2005500349.tif 000013
2005500349.tif 000014
2005500349.tif 000015
2005500349.tif 000016