(57)【要約】      （修正有）【課題】ポツリヌス毒素を用いる皮膚の抗老化治療の効果時間を長引かせるための方法の提供。【解決手段】美容的に有効な量の少なくとも１つのＳＮＡＰ−２５タンパク質由来のペプチド及び／又は少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチドと、少なくとも１つの美容的に許容可能な賦形剤又は補助剤とを含む美容組成物の投与と併用して、ポツリヌス毒素を治療領域に投与する、方法。【効果】前記美容組成物は、顔及び／又は首の皮膚の領域に投与されたボツリヌス毒素の抗老化効果の時間を長引かせる。【選択図】図１
2018058842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顔および／または首の皮膚の領域に対して投与されたボツリヌス毒素の効果を長引かせるための美容組成物であって、
前記美容組成物がペプチドおよび少なくとも１つの美容的に許容可能な賦形剤または補助剤を含み、
当該ペプチドが、美容的に有効な量の、配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有される７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列の少なくとも1つから選択され、
当該配列が、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、
一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２
（Ｉ）
（式中、
ＡＡは、配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有されて配列番号１１のアミノ酸配列を含む７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列からなる群から選択される配列であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）、
その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩に従うことを特徴とする美容組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚の抗老化治療のための方法に関し、美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのＳＮＡＰ−２５タンパク質由来のペプチドおよび／または少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチドと、少なくとも１つの美容的または薬学的に許容可能な賦形剤または補助剤とを含む美容または医薬組成物の投与と併用して、ボツリヌス毒素を顔および首の皮膚の領域に投与することを含む。併用治療は、ボツリヌス毒素注射の抗老化効果の時間を長引かせる。
【背景技術】
【０００２】
表情じわは、顔の皮膚上に顔の表情を引き起こす原因である顔面筋の収縮によって加えられるストレスから生じるしわである。表情じわは、通常、額、眉の間、口の周りおよび／または目の周りにある。顔の形、表情の頻度およびチック（１つまたはいくつかの筋肉、この場合は顔面筋の不随意性収縮によって引き起こされ、頻繁に繰り返される痙攣運動）の存在に応じて、表情じわは青年期の間にも現れ得る。日光への曝露などの外部要因は、しわの深さおよび視認性を際立たせる。
【０００３】
これらの顔のしわの形成の基盤またはメカニズムは、皮膚を内側に引っ張る上皮の筋肉の緊張である。この筋肉の緊張は、顔面筋を支配する神経の活動亢進の結果である。神経の活動亢進は、筋繊維を興奮させる神経伝達物質の制御されない過剰な放出によって特徴付けられる。このため、神経細胞エキソサイトーシスを調節する分子は、筋肉の緊張を緩和し、その結果、しわを除去することに寄与する。
【０００４】
ボツリヌス毒素注射、特に、血清型Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）Ｃｏｓｍｅｔｉｃ／Ｖｉｓｔａｂｅｌ，Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ．、Ｄｙｓｐｏｒｔ（商標），Ｉｐｓｅｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ，Ｌｔｄ．およびＡｚｚａｌｕｒｅ（登録商標），Ｇａｌｄｅｒｍａ  Ｓ．Ａ．）は、このような目的のために広く使用されている［Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，Ｋｉｅｎｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｊ．（１９９６）”Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ａ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３４，７８８−７９７、Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｍ．（２００７）“Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｔｙｐｅ  Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ”Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ａｇｉｎｇ．２，８１−８３、Ａｓｃｈｅｒ，Ｂ，Ｔａｌａｒｉｃｏ，Ｓ．，Ｃａｓｓｕｔｏ，Ｄ．，Ｅｓｃｏｂａｒ，Ｓ．，Ｈｅｘｓｅｌ，Ｄ．，Ｊａｅｎ，Ｐ．，Ｍｏｎｈｅｉｔ，Ｇ．，Ｒｚａｎｙ，Ｂ．，Ｖｉｅｌ，Ｍ．（２０１０）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｕｓａｇｅ  ｏｆ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｔｙｐｅ  Ａ  （Ｓｐｅｙｗｏｏｄ  Ｕｎｉｔ）−ｐａｒｔ  Ｉ：ｕｐｐｅｒ  ｆａｃｉａｌ  ｗｒｉｎｋｌｅｓ”Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ］。このような技術は、毒素を筋肉内に送達して局所効果を生じる。ボツリヌス神経毒素は、小胞に蓄積されたアセチルコリンの放出を指示および調節するＳＮＡＲＥ複合体を構成するタンパク質のいずれかを切断することによって、神経筋接合部（神経−筋肉シナプス）における神経細胞エキソサイトーシスを阻害し、従って、近くの筋肉の脱力が起こる。
【０００５】
毒素の麻痺効果は、しわの重症度および治療される筋肉の強度に応じて、平均３〜４か月間の持続期間で可逆的である［Ｒｚａｎｙ，Ｂ．，Ａｓｃｈｅｒ，Ｂ．，Ｍｏｎｈｅｉｔ，Ｇ．Ｄ．（２０１０）“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌａｂｅｌｌａｒ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｔｙｐｅ  Ａ（Ｓｐｅｙｗｏｏｄ  Ｕｎｉｔ）：ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ”Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２４，Ｓ１，１−１４］。ボツリヌス毒素注射後の最大効力は、投与後最初の１か月の間に得られ、次の２〜３か月間に急激に低下する。すなわち、ボツリヌス毒素注射の２か月後には、しわ減少平均は、しわ減少平均の最大値の約４０％であり、注射の４か月後には約２０％である。そのため、治療は度重なるボツリヌス毒素の注射を必要とし、これは免疫応答を誘発することがあり、最後には治療効力の明らかな損失を引き起こすであろう。ボツリヌス毒素による治療効力のこの損失は、その後の治療で投与量を増大する必要性を伴い、そして次に免疫応答の増強を引き起こす。ボツリヌス毒素血清型Ａによる治療に代わる手段として、血清型Ｂ、血清型Ｆおよび血清型Ｅなどの異なる血清型のボツリヌス毒素の使用が考えられた。それでもやはり、遅かれ早かれ免疫反応は再度起こり得るので、異なる血清型の適用が問題の解決になるとは考えられない。さらに、美的な改善のためのボツリヌス毒素による治療は副作用を免れず、注射部位反応および頭痛が最も頻繁に報告されている（１０％以上の発生率）が、下垂、顔面不全麻痺、流涙増大またはドライアイ、眼瞼の浮腫、眼精疲労および目の周りの筋攣縮も無視できない発生率（１％以上〜１０％未満）である。このような副作用は一時的なものであり、中程度の強度であるが、数週間持続することもあり、しわが再び現れたらすぐに志願者が毒素を再注射することを妨げ得る。ボツリヌス毒素の再注射の頻度は、利益と、治療により発現する潜在的な副作用との間のバランスを取らなければならない医師により同意されなければならない。通常の医学的な実践として、医師は６か月に１回の再注射を推奨する。
【０００６】
美容産業は、ボツリヌス毒素の麻痺効果を模倣するが、より簡単でより安定な分子構造を有し、免疫応答を誘発せず、その製造コストが経済的である新しい分子を開発するために多大な努力をしてきた。ペプチドタイプの分子はこれらの特性に適合し、ボツリヌス毒素による治療がもたらす問題を解決する。特に、欧州特許第１１８０５２４Ｂ１号明細書および国際特許出願第２００８／０４９９４５Ａ１号パンフレット（Ｌｉｐｏｔｅｃ，Ｓ．Ａ．）には、神経細胞エキソサイトーシスを阻害し、従って抗しわ効果を有するＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端断片に由来するペプチドが記載されている。また、国際公開第９７／３４６２０Ａ１号パンフレットには、ＳＮＡＰ−２５タンパク質、特にそのカルボキシ末端のアミノ酸配列、または神経細胞エキソサイトーシスを阻害することができるシナプトブレビンもしくはシンタキシンのアミノ酸配列に由来するペプチドが記載されている。
【０００７】
筋収縮を阻害するための異なるアプローチは、シナプス後レベルで作用することによって達成されるものである。これは、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売され、アセチルコリン受容体のクラスター形成を妨害するＩｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、またはＰｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売され、アセチルコリン受容体のアンタゴニストであるＶｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］およびＳｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］などのいくつかの市販の表情じわ防止ペプチドのアプローチである。
【０００８】
表情じわの低減および／または除去のために記載されるその他の方法は、カルシウムチャネルアンタゴニスト、特に、マンガンの塩（仏国特許第２８０９００５Ａ１号明細書）、アルベリン（仏国特許第２７９８５９０Ａ１号明細書）もしくはグルコン酸マグネシウム（仏国特許第２８４６８８５Ａ１号明細書）の使用、または塩素イオンチャネルアゴニスト、例えば、グリシン（仏国特許第０７０４２１０Ａ２号明細書）またはアイリス・パリダ（Ｉｒｉｓ  ｐａｌｌｉｄａ）抽出物（仏国特許第２７４６６４１Ａ１号明細書）などの使用を伴う。
【０００９】
神経細胞エキソサイトーシスを阻害するための異なる作用メカニズムは、欧州特許出願第１８９２２４７Ａ１号明細書（Ｌｉｐｏｔｅｃ，Ｓ．Ａ．）に記載されている。この文書には、顔のしわ、特に表情じわの低減および／または除去において有効なエンケファリン配列に由来するペプチドのファミリーが記載されており、ニューロン内のＫ＋電流を活性化して過分極効果を引き起こし、その結果、Ｃａ２＋依存性の神経細胞エキソサイトーシスの減少をもたらすことによって作用する。
【００１０】
欧州特許出願第１８９２２４７Ａ１号明細書（Ｌｉｐｏｔｅｃ，Ｓ．Ａ．）には、ＳＮＡＰ−２５由来のペプチドと、エンケファリン由来のペプチドとの組み合わせの効果も記載されている。筋収縮を弱めるための両方の相補的なメカニズムの組み合わせは、表情じわの低減において増強された持続的な効力を提供する。
【００１１】
ボツリヌス毒素治療の実施における改善が依然として必要とされており、特に、治療から得られる利益を長引かせ、そして／あるいは美容的または薬学的に顕著な結果のための多重治療の必要性を最小限にすることが必要である。
【００１２】
意外にも、本発明者らは、神経細胞エキソサイトーシスを遮断するＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチド、および／またはＣａ２＋依存性の神経細胞エキソサイトーシスを低減するエンケファリン由来のペプチドを含む美容または医薬組成物の、顔および／または首の皮膚の領域での投与は、ボツリヌス毒素注射の抗老化効果の時間を長引かせることを見出した。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、上記の必要性に対する解決法を提供する。本発明は、美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのＳＮＡＰ−２５タンパク質由来のペプチドおよび／または少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチドと、少なくとも１つの美容的または薬学的に許容可能な賦形剤または補助剤とを含む美容または医薬組成物の投与と併用して、ボツリヌス毒素を顔および首の皮膚の領域に投与することを含む、皮膚の抗老化治療のための方法を提供する。皮膚の抗老化治療は、顔および／または首の皮膚のしわを低減または除去するための治療である。
【００１４】
本発明は、ボツリヌス毒素注射による治療の一時的な効果の時間を長引かせるための簡単、有効かつリスクのない解決法を提供する。ＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチドおよび／またはエンケファリン由来のペプチドを含有する美容または医薬組成物の投与は、ボツリヌス毒素の投与の利益を通常の平均３〜４か月を超えて保持し、ボツリヌス毒素注射の頻度を１年に２回以下まで減少させることを可能にする。ボツリヌス毒素注射の抗しわ効果は次のボツリヌス毒素投与までより良く保持され、次のボツリヌス毒素の投与も遅延させることができ、このようにして、ボツリヌス毒素の度重なる投与の結果としての患者の免疫応答の可能性および治療の有効性の損失が低減される。本発明の治療は、しわ減少平均の最大値に対して、２か月後に５０％よりも高く、４か月後に２５％よりも高く、６か月後に１０％よりも高いしわ減少平均を提供する。
【００１５】
定義
本発明の理解を容易にするために、本発明との関連において使用される場合のいくつかの用語および語句の意味が含まれる。
【００１６】
本発明との関連において、「老化」および「皮膚老化」という用語は、皮膚の外観の目に見える変化および手触りにより知覚できる変化の出現、例えばそして非限定的な意味で、しわ、小じわ、粗さ、表情線、ストレッチマーク、不連続性、深いしわ、弛緩症、皮膚のたるみ、例えば、頬のたるみ、目の下たるみ、二重顎、毛穴のサイズの増大、弾性の喪失、回復力の喪失、堅さの喪失、弾力線維症、異常分化、過剰な角質化、角化症、皮膚の変色（例えば、斑点、発赤または目の下のくまなど）、色素過剰領域の形成（例えば、しみ、肝斑またはそばかすなど）、滑らかさの喪失、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の喪失、および角質層、真皮、上皮、脈管系（例えば、くも状静脈の形成または毛細血管拡張症）または皮膚に近い組織のその他の組織学的変化などを説明するために使用される。皮膚老化は、２つの主要な成分：時間の経過による経時的な老化と、紫外線（ＵＶ）放射への暴露レベルによる、光老化としても知られている光誘起性の老化とを有するプロセスである。タバコの煙への曝露、汚染への曝露、ならびに寒気および／または風のような気象条件などのいくつかの環境要因の総和も皮膚老化の原因となる。
【００１７】
本発明との関連において、「皮膚の抗老化治療」は、ヒトの皮膚の老化を防止、遅延および／または低減するための治療である。
【００１８】
本発明において、アミノ酸に対して使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８：９−３７およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６４：６３３−６７３において指定されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規則に従う。従って、例えば、ＧｌｙはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＨを表し、Ｇｌｙ−はＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＨを表し、そして−Ｇｌｙ−は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を表すハイフンは、記号の右側にある場合にはアミノ酸の１−カルボキシル基からＯＨを除去し（本明細書では、従来の非イオン化形態で表される）、記号の左側にある場合にはアミノ酸の２−アミノ基からＨを除去し、両方の修飾が同じ記号に適用されてもよい。
【００１９】
略語「Ａｃ−」は、本明細書の記載では、アセチル（ＣＨ３−ＣＯ−）基を指定するために使用され、略語「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）基を指定するために使用される。
【００２０】
本発明との関連において、「非環状脂肪族基」と言いう用語は、本発明では、例えば（これらに限定されない）、線状または分枝状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含するために使用される。
【００２１】
「アルキル基」という用語は、本発明では、１〜２４個、好ましくは１〜１６個、さらにより好ましくは１〜１４個、さらにより好ましくは１〜１２個、さらにより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された線状または分枝状の飽和基を指し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルケニル基」という用語は、本発明では、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素二重結合（共役または非共役）と共に、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、さらにより好ましくは２〜１４個、さらにより好ましくは２〜１２個、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された線状または分枝状の不飽和基を指し、例えば、ビニル、オレイル、リノレイル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルキニル基」という用語は、本発明では、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素三重結合（共役または非共役）と共に、２〜２４個、好ましくは２〜１６個、さらにより好ましくは２〜１４個、さらにより好ましくは２〜１２個、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された線状または分枝状の不飽和基を指し、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、例えば、１−ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アリシクリル基」という用語は、本発明では、例えば（これらに限定されない）、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を包含するために使用される。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、本発明では、３〜２４個、好ましくは３〜１６個、さらにより好ましくは３〜１４個、さらにより好ましくは３〜１２個、さらにより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された単環式または多環式飽和脂肪族基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「シクロアルケニル」という用語は、本発明では、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素二重結合（共役または非共役）と共に、５〜２４個、好ましくは５〜１６個、さらにより好ましくは５〜１４個、さらにより好ましくは５〜１２個、さらにより好ましくは５または６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された単環式または多環式非芳香族脂肪族基を指し、例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「シクロアルキニル」という用語は、本発明では、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素三重結合（共役または非共役）と共に、８〜２４個、好ましくは８〜１６個、さらにより好ましくは８〜１４個、さらにより好ましくは８〜１２個、さらにより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された単環式または多環式の非芳香族脂肪族基を指し、例えば、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリール基」という用語は、本発明では、６〜３０個、好ましくは６〜１８個、さらにより好ましくは６〜１０個、さらにより好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合を介して連結されるかあるいは縮合された１、２、３または４個の芳香環で構成された芳香族基を指し、例えば、特に、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル、あるいはアラルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アラルキル基」という用語は、本発明では、７〜２４個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りの部分に結合された、芳香族基で置換されたアルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ（フェニル）２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロシクリル基」という用語は、本発明では、３〜１０個の環員（環原子のうちの１つまたは複数、好ましくは１、２または３個の環原子は、例えば、窒素、酸素または硫黄などの炭素とは異なる元素である）を有し、飽和または不飽和であり得る炭化水素環を指す。本発明の目的のために、複素環は、環式、単環式、二環式または三環式系であってもよく、縮合環系を含むことができ、場合により、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により、４級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは部分的または完全に飽和であっても芳香族であってもよい。より好ましくは、ヘテロシクリルという用語は５または６員環を指す。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。複素芳香族基としても知られている芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、本発明では、単結合を介して分子の残りの部分に結合された、置換または非置換芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基（アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、芳香族ヘテロシクリル基は、２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子を有する）を指し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル−（ＣＨ２）１〜６−ピロリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本技術分野において理解されるように、上記で定義された基には、ある程度の置換が存在し得る。従って、本発明の基のいずれかにおいて置換が存在してもよい。本発明の基において置換された基に対する本明細書での言及は、指定されるラジカルが、１つまたは複数の置換基によって１つまたは複数の利用可能な位置で、好ましくは１、２または３つの位置で、より好ましくは１または２つの位置で、さらにより好ましくは１つの位置で置換され得ることを示す。このような置換基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルオキシル、Ｃ１〜Ｃ４オキシカルボニル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など）、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アリールオキシル（フェノキシルなど）、−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ７〜Ｃ１７アラルキル、３〜１０員を有する複素環式、またはアミノ保護基からなる群から独立して選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明の方法
第１の態様では、本発明は、皮膚の抗老化治療のための方法を指し、
ａ．  有効な量のボツリヌス毒素を顔および首の皮膚の領域に投与するステップと、
ｂ．  配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列中に含有される６〜４０個の隣接するアミノ酸の配列を含有し、一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２
（Ｉ）
（式中、ＡＡは、アミノ酸配列番号１中に含有される６〜４０個の隣接するアミノ酸の配列である）
に従う美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩と、そして／あるいは
一般式（ＩＩ）：
2018058842.tif 000003
（式中、
ＸおよびＹは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、
Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩と、
少なくとも１つの美容的または薬学的に許容可能な賦形剤または補助剤と
を含む美容または医薬組成物を１週間に１回〜１日に１０回投与するステップと
を含む。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ’１およびＲ２、Ｒ’２基はそれぞれ、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）の端部で結合される。
【００３５】
１つの特定の実施形態では、皮膚の抗老化治療は、顔および／または首の皮膚のしわ、好ましくは表情じわを低減または除去するための治療である。
【００３６】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＩ）で表されるペプチドの好ましい構造は、Ｘが−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−または−Ｓｅｒ−であり、より好ましくは−Ｄ−Ａｌａ−または−Ｄ−Ｓｅｒ−である構造である。
【００３７】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＩ）で表されるペプチドの好ましい構造は、Ｙが−Ｌｅｕ−または−Ｍｅｔ−であり、より好ましくは−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｍｅｔ−である構造である。
【００３８】
別の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、一般式（ＩＩＩ）
2018058842.tif 000004
（式中、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）のポリマー、およびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から独立して選択される。
【００３９】
別の特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリル、および２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）、ならびに一般式（ＩＩＩ）のポリマー（ここで、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）からなる群から独立して選択される。場合により、Ｒ３およびＲ４は飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子と共に環を形成することができる。好ましくは、Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１５アリールおよび置換または非置換ヘテロシクリル（３〜１０員）、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する）、ならびに一般式（ＩＩＩ）のポリマー（ここで、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態によると、Ｒ２およびＲ’２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択される。
【００４０】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチドは、立体異性体または立体異性体の混合物として存在することができ、例えば、これらを構成するアミノ酸は、互いに独立して、Ｌ−配置、Ｄ−配置を有するか、あるいはラセミ体であり得る。従って、不斉炭素の数および存在する異性体または異性体混合物に応じて、異性体混合物、およびラセミ体またはジアステレオマー混合物または純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。例えば、他に記載されない限り、１つのアミノ酸が−Ａｌａ−であり得ると示される場合、これは、−Ｌ−Ａｌａ−、−Ｄ−Ａｌａ−、または両方のラセミもしくは非ラセミ混合物から選択されると理解される。本明細書に記載される方法は、適切な立体配置を有するアミノ酸を選択することによって、当業者が本発明のペプチド誘導体の立体異性体のそれぞれを得ることができるようにする。
【００４１】
本発明との関連では、「ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列」は、配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列の任意のアミノ酸配列もしくは断片、または少なくとも１つのアミノ酸の突然変異、挿入、欠失もしくは置換によって、あるいは遺伝暗号の縮退によって（ただし、ＳＮＡＰ−２５タンパク質の活性を有するペプチドに相当することを条件とする）、配列番号１とは異なる任意のアミノ酸配列を意味する。
【００４２】
突然変異、挿入または置換は、遺伝的にコードされたアミノ酸またはコードされないアミノ酸（天然または非天然）、例えば（これらに限定されない）、特に、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノへキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、ａｌｌｏ−イソロイシン、ａｌｌｏ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、ベータ−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、ベータ−またはガンマ−アミノ酸、およびこれらの誘導体よって起こり得る。非天然アミノ酸アミノ酸の一覧は、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ  ５  （１９８３），Ｃｈａｐｔｅｒ  ＶＩ，Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡにおけるＲｏｂｅｒｔｓ  Ｄ．Ｃ．およびＶｅｌｌａｃｃｉｏ  Ｆ．による論文“Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”において、あるいは特に、ＮｅｏＭＰＳ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＲＳＰ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓなどのこの分野を専門とする会社の販売カタログにおいて見出すことができる。
【００４３】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれる配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５のアミノ酸配列に由来するペプチドの中で、好ましい配列は、配列番号２で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端領域または配列番号３で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のカルボキシ末端領域の配列中に含有される、より好ましくは、配列番号４で定義される残基１０〜２２の間の領域中、または配列番号５で定義される残基２５〜４０の間の領域中に含有される、または配列番号６で定義される残基６５〜８１の間の領域中に含有される、または配列番号７で定義される残基１８１〜２０６の間の領域中に含有される、より正確には、配列番号８で定義される残基１２〜１９の間の領域中に含有される、または配列番号９で定義される残基２６〜３８の間の領域中に含有される、または配列番号１０で定義される残基６８〜７９の間の領域中に含有される、または特に、配列番号１１で定義される残基１２〜１７の間の領域中に含有される隣接するアミノ酸の配列、および配列番号４中に含有される７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列（前記配列は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む）を有するものである。
【００４４】
特に、好ましいアミノ酸配列は、好ましくは、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１および配列番号３２からなる群から選択される配列である。より好ましくは、アミノ酸配列は、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１および配列番号２６からなる群から選択される配列である。
【００４５】
さらに、本発明の方法の美容または医薬組成物は、不可逆的に化学修飾されたＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列に由来するペプチドと実質的に相同であるペプチドも含む。「実質的に相同であるペプチド」は、本発明では、前述の配列のいずれかに対して少なくとも６０％、好ましくは８０％、そしてより好ましくは９５％同一であるアミノ酸配列を意味する。「同一性の割合」は、２つの比較されるアミノ酸配列の最適アライメントの後、これらの配列間で同一であるアミノ酸の割合を指し、この割合は純粋に統計的なものであり、２つのアミノ酸配列間の差異は、配列に沿ってランダムに分配される。「最適アライメント」という用語は、より高い割合の同一性をもたらすアミノ酸配列のアライメントを意味する。同一性の割合は、比較される２つの配列においてアミノ酸が同一である同一位置の数を決定し、同一位置の数を比較される位置の数によって割り、その結果に１００を掛けることによって計算され、２つの配列間の同一性の割合が得られる。２つのアミノ酸配列間の配列比較は、手作業で行うこともできるし、あるいは、ｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／のサイトでオンライによって入手可能なＢＬＡＳＴアルゴリズム（Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）などのソフトウェアによって行うこともできる。
【００４６】
本発明との関連では、「エンケファリン由来のペプチド」は、配列番号３３または配列番号３４で定義されるエンケファリンペンタペプチドのアミノ酸配列とは０、１または２つのアミノ酸が異なっているアミノ酸配列を有する一般式（ＩＩ）のペンタペプチドを意味する。
【００４７】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれる一般式（ＩＩ）で定義されるペプチドの中で、好ましいアミノ酸配列は、好ましくは、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７および配列番号３８からなる群から選択される配列である。より好ましくは、アミノ酸配列は、配列番号３３および配列番号３５からなる群から選択される配列である。
【００４８】
本発明の方法の美容または医薬組成物は、さらに、一般式（ＩＶ）：
Ｒ’’１−Ａｐ−Ｂｒ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｃｓ−Ｄｔ−Ｒ’’２
（ＩＶ）
の美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩を含むことができ、式中、
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され、
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり、
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−および−Ａｒｇ−からなる群から選択され、
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−および−Ｔｙｒ−からなる群から選択され、
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−および−Ｌｙｓ−からなる群から選択され、
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−および−Ｍｅｔ−からなる群から選択され、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
ｐ、ｒ、ｓおよびｔは独立して選択され、そして０〜１の範囲であり、
Ｒ’’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ’５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’’２は、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３および−ＳＲ’３からなる群から選択され、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ’５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【００４９】
Ｒ’’１およびＲ’’２基はそれぞれ、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）の端部で結合される。
【００５０】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、およびＲ’５−ＣＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する。好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルである。
【００５１】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’２は−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３または−ＳＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリル、および２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する。場合により、Ｒ’３およびＲ’４は飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子と共に環を形成することができる。好ましくは、Ｒ’’２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１５アリールおよび置換または非置換ヘテロシクリル（３〜１０員）、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する）からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ’３はＨであり、Ｒ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態によると、Ｒ’’２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００５２】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００５３】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００５４】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００５５】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくはＲ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００５６】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され，ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００５７】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択され、そしてＲ’’２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００５８】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＶ）のペプチドは、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、およびＰａｌｍ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の範囲内には、本発明の方法の美容または医薬組成物のペプチドの美容的または薬学的に許容可能な塩も含まれる。「美容的または薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明では、動物、より詳細にはヒトにおける使用のために一般に承認されている塩を意味し、例えば（これらに限定されない）、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムなどの無機塩、または、例えば（これらに限定されない）、特に、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジンもしくはピペラジンなどの有機塩のいずれかである塩基付加塩か、あるいは、例えば（これらに限定されない）、特に、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）もしくはグルコン酸塩などの有機塩、または、例えば（これらに限定されない）、特に、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩もしくは炭酸塩などの無機塩のいずれかである酸付加塩を形成するために使用される塩が含まれる。塩の性質は重要でないが、ただし、美容的または薬学的に許容可能であることを条件とする。本発明の方法の美容または医薬組成物のペプチドの美容的または薬学的に許容可能な塩は、最新技術で周知の従来の方法によって得ることができる［Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ６６：１−１９］。
【００６０】
さらに、本発明の方法の美容または医薬組成物のペプチドは、可逆的な化学修飾を受けて、その生物学的利用能を高め、血液脳関門または上皮組織の通過を容易にすることができる。
【００６１】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチドは、哺乳類、好ましくはヒトの体内においてペプチドとその作用部位との接触を生じる任意の手段によって投与することができる。美容または医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”，Ｅｉｇｈｔ［ｓｉｃ］ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｒｉｅｇｅｒ  Ｍ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂ．，ＮＹ，ＵＳ、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）Ｇｅｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳ］。
【００６２】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチドは、その配列の性質またはこれらが有するそのアミノ末端および／またはカルボキシ末端において可能な修飾に応じて、水中で異なる溶解度を有する。従って、ペプチドは、水溶液によって美容または医薬組成物中に取り込むことができ、水に不溶性ものは、例えば（これらに限定されない）、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの任意の組み合わせなどの美容的または薬学的に許容可能な従来の溶媒中に可溶化させることができる。
【００６３】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチド、その立体異性体、これらの混合物またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩の有効な量、およびその投薬量は、年齢、被験者の状態、経路、投与頻度および使用されるペプチドの特定の性質を含むいくつかの因子に依存するであろう。
【００６４】
「有効な量」は、非毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な量の少なくとも１つのペプチドを意味する。本発明の方法の美容または医薬組成物の一般式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の任意のペプチドは、所望の効果を達成するのに有効な濃度、好ましくは、組成物の全重量に関して、０．０００００００１％（重量で）と２０％（重量で）との間、好ましくは０．０００００１％（重量で）と２０％（重量で）との間、より好ましくは０．０００１％（重量で）と１０％（重量で）との間、そしてさらにより好ましくは０．０００１％（重量で）と（重量で）との間の濃度で使用される。
【００６５】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれる一般式（Ｉ）および／または（ＩＩ）のペプチドは、送達系および／または徐放系に取り込むこともできる。
【００６６】
「送達系」という用語は、本発明のペプチド誘導体が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはキャリアを指す。これらのキャリアは、例えば（これらに限定されない）、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、硫酸エーテル、硫酸塩、ベタイン、グルコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンなどの石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水、油および界面活性剤などの液体であり得る。Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”には、適切なキャリアとして、希釈剤、補助剤または賦形剤が記載されている。
【００６７】
「徐放」という用語は従来の意味で使用され、化合物をある期間徐々に放出させる、前記化合物のための送達系を指し、好ましくは、化合物の放出レベルはある期間にわたって一定であるが、必ずしもそうとは限らない。
【００６８】
送達系または徐放系の例は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、ミニ粒子（ｍｉｎｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロ粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリア、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンであり、これらは、活性成分のより高い浸透を達成するため、そして／あるいはその薬物動態学的および薬力学的な特性を改善するために添加することができる。
【００６９】
徐放系は、従来技術において既知の方法によって調製することができ、これらを含有する組成物は、例えば、局所投与（接着パッチ、非接着パッチおよびマイクロエレクトリックパッチを含む）によって、あるいは全身投与（例えば、体の特定の部位への皮下移植もしくは皮下注射、または直接移植もしくは直接注射）によって投与することができ、好ましくは、比較的一定の量の本発明のペプチドを放出すべきである。徐放系に含有されるペプチドの量は、例えば、組成物が投与される部位、本発明の方法の美容または医薬組成物のペプチドの放出の動態学および持続期間、ならびに使用されるペプチドの投与の頻度および特定の性質に依存するであろう。
【００７０】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれるペプチドは、特に、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどの（限定はされない）固体有機ポリマーまたは固体無機キャリアに吸着させることもできる。
【００７１】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、皮膚と直接接触する布、不織布および医療デバイスが、布、不織布または医療デバイスへの固定システムの生分解によって、あるいはこれらと身体との接触、身体の水分、皮膚のｐＨによって、あるいは体温によってペプチドを放出するように、布、不織布および医療デバイスに取り込むこともできる。同様に、布および不織布を使用して、身体に直接接触する衣類を作ることができる。
【００７２】
上記の送達系および／または徐放系を含む、布、不織布、衣類、医療デバイスおよびこれらにペプチドを固定する手段の例は文献に記載されているのを見出すことができ、最新技術で知られている［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）”Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ”，ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．（２００２）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２、“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ”（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｍａｌｃｏｍ  Ｒ．Ｋ．，ＭｃＣｕｌｌａｇｈ  Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ  Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ  Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ  Ｄ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃｕｄｄｙ  Ｊ．（２００４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ３ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９７：３１３−３２０］。好ましい布、不織布、衣類および医療デバイスは、包帯、ガーゼ、ワイプ、接着パッチ、非接着パッチ、マイクロエレクトリックパッチおよび／またはフェイスマスクである。
【００７３】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、所望の剤形の処方に必要である許容可能な賦形剤を場合により含有し得る、局所適用または経皮適用のための種々のタイプの製剤において使用することができる［Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ  Ｃ．（１９９３）ｉｎ“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ］。
【００７４】
美容または医薬組成物は、任意の固体、液体または半固体製剤で製造することができ、例えば、クリーム、多重エマルジョン（例えば、水中油および／またはシリコーンエマルジョン、油および／またはシリコーン中水エマルジョン、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルジョン、および油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルジョンであるが、これらに限定されない）、無水組成物、水性分散体、油、乳液、バルサム、フォーム、ローション、ジェル、クリームジェル、水性アルコール溶液、水性グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント、血清（ｓｅｒａ）、セッケン、シャンプー、コンディショナー、血清（ｓｅｒｕｍｓ）、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー（ｂａｒ）、ペンシル（ｐｅｎｃｉｌ）およびスプレーまたはエアロゾル（スプレー）などであるがこれらに限定されず、つけたままのタイプ（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）および洗い流すタイプ（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）の製剤が含まれる。これらの製剤は、当業者に既知の技術を用いて、カプセル、バイアル、シリンジ、プレロードシリンジ、ワイプ、接着パッチ、非接着パッチ、マイクロエレクトリックパッチまたはフェイスマスクなどの（これらに限定されない）種々のタイプの固体付属品に取り込むこともできるし、あるいは、特に、メイクアップファンデーション（液体ファンデーションおよびコンパクトファンデーションなど）、メイクアップ除去ローション、メイクアップ除去乳液、アンダーアイコンシーラー、アイシャドー、口紅、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダーなどの種々のメイクアップ製品に取り込むこともできる。
【００７５】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、さらに、例えば（これらに限定されない）、特に、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの、一般式（Ｉ）および／または（ＩＩ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩の局所適用または経皮適用のために経皮吸収を高める薬剤を含むことができる。さらに、本発明の方法の美容または医薬組成物は、本発明の方法の美容または医薬組成物のペプチドのより高い浸透を達成するために、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、マイクロエレクトリックパッチ（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐａｔｃｈ）、機械的圧力、浸透圧勾配、密封（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）治療、マイクロインジェクション、もしくは圧力を用いる無針注射（例えば、酸素圧による注射など）、またはこれらの任意の組み合わせによって、治療すべき局所領域に局所適用または経皮適用で適用することができる。
【００７６】
本発明の方法の組成物は、局所経路または経皮経路に加えて、任意の他の適切な手段によって、例えば、経腸経路または非経口経路によって投与することもでき、所望の剤形での処方に必要である許容可能な賦形剤を含み得る。活性成分の種々の剤形およびこれらを得るために必要とされる賦形剤の概説は、例えば、“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄにおいて見出すことができる。
【００７７】
本発明との関連では、「経腸または非経口」という用語は、経口、経鼻、吸入、直腸経路、接着または非接着パッチ、皮下、皮内、血管内注射、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、硝子体内、脊髄性、頭蓋内、関節内、くも膜下腔内および腹腔内など、ならびに任意の同様の注射または点滴技術を含む。
【００７８】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、さらに、皮膚の治療および／またはケアのために組成物中で一般に使用される美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つの付加的な活性剤を含み、例えば、特に、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）合成刺激剤、エラスターゼ阻害剤、基質メタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成刺激剤または阻害剤、美白剤または脱色剤、着色促進剤（ｐｒｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、セルフタンニング剤、抗老化剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リジルヒドロキシラーゼおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する薬剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、スキンおよび／またはヘアコンディショナー、例えば湿潤剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮加水分解酵素、ビタミン、顔料または着色剤、色素、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗しわ剤、目の下のクマを低減または治療可能な薬剤、剥脱剤、抗菌剤、抗真菌剤、静菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮の巨大分子合成を刺激する薬剤および／またはこれらの分解を阻害もしくは防止することができる薬剤、例えば、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質および角質層成分（セラミド、脂肪酸など）の合成を刺激する薬剤、コラーゲン分解を阻害する薬剤、その他のエラスチン分解を阻害する薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞増殖を刺激する薬剤、メラノサイト増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト分化を刺激する薬剤、脂肪細胞分化を刺激する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩剤、アセチルコリン受容体凝集を阻害する薬剤、筋収縮を阻害する薬剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定剤、抗掻痒剤、敏感肌の治療および／またはケアのための薬剤、固化剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を制御する薬剤、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する薬剤、コアジュバント（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）治癒剤、再上皮化を刺激する薬剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症剤、麻酔剤、毛細血管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管新生を刺激する薬剤、血管透過性を阻害する薬剤、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘発する薬剤、発毛阻害または遅延剤、防腐剤、芳香剤、キレート剤、植物抽出物、精油、海洋抽出物、バイオ発酵プロセスから得られ���薬剤、無機塩、細胞抽出物および日焼け止め（紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光防護剤）などであるが、これらに限定されず、ただしこれらは、組成物の他の成分、そして特に、本発明の組成物中に含有される一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のペプチドと物理的および化学的に適合性であることを条件とする。さらに、これらの付加的な成分の性質は、本発明の方法の組成物のペプチドの利益を容認し難いほど変更してはならない。これらの付加的な成分の性質は合成であっても、植物抽出物などの天然であってもよく、あるいはバイオ発酵プロセスにより得られてもよい。さらなる例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）において見出すことができる。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、特に、ビティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ロサ・カニーナ（Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ）、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、アイリス・パリダ（Ｉｒｉｓ  ｐａｌｌｉｄａ）、テオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、ギンクゴ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、レオントポジウム・アルピナム（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍ）またはドナリエラ・サリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａ）の抽出物などの（これらに限定されない）抗しわ剤および／または抗老化剤である美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つの抽出物、あるいは、それに加えて、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ  ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシメチオニンカルシウム］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］またはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］（Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売）、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：イナゴマメ（セラトニア・シリクア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）ゴム）］またはＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリシン・ソヤ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）（大豆）タンパク質、オキシドレダクターゼ］（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売）、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解ハイビスカス・エスクレンタス（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）抽出物］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］またはＤＮ−ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：カッシア・アラタ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ）葉抽出物］（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売）、Ａｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］（Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス属発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−���］、ペプチドＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス属発酵抽出物］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リジンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］（Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売）、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売）、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：オリザ・サティバ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）（米）抽出物］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：フォエニクス・ダクチリフェラ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ）（ナツメヤシ）種子抽出物］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（トリチカム・モノコッカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ））抽出物］またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］（Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売）、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］（Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓにより販売）、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質］またはＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］（Ｓｅｐｐｉｃにより販売）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：アクメラ・オレラセア（Ａｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａ）抽出物］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：スピランテス・アクメラ（Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  Ａｃｍｅｌｌａ］花抽出物］またはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ２［ＩＮＣＩ：ジャグランス・レギア（Ｊｕｇｌａｎｓ  Ｒｅｇｉａ）（クルミ）種子抽出物］（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売）、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻類抽出物］（Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅにより販売）、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３］またはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］（Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓにより販売）、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：ピルス・マルス（Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ）果実抽出物、グリシン・ソヤ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）種子抽出物］またはＪｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール���よびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］（Ｃｏｌｅｔｉｃａにより販売、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、シリバム・マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  Ｍａｒｉａｎｕｍ）果実抽出物］またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：マルス・ドメスティカ（Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）果実細胞培養物］（Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売）、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ピムピネルラ・アニスム（Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  Ａｎｉｓｕｍ）抽出物］またはＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アンノナ・スクアモサ（Ａｎｎｏｎａ  Ｓｑｕａｍｏｓａ）種子抽出物］（Ｓｉｌａｂにより販売）、カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば（限定はされない）、アルベリン、マンガンまたはマグネシウム塩、グルコン酸マグネシウム、特定の第２級または第３級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、補酵素Ｑ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体、カルノシンおよびその誘導体、ＤＮＡ修復酵素、例えば（限定はされない）、光回復酵素、Ｔ４エンドヌクレアーゼＶ、または塩素イオンチャネルアゴニストなどの（これらに限定されない）抗しわ剤および／または抗老化剤である少なくとも１つの合成化合物またはバイオ発酵製品をさらに含む。
【００８０】
別の特定の実施形態では、本発明の方法の美容または医薬組成物は、さらに、所望の方法における組成物の投与のために必要な許容可能なキャリアおよび／または補助剤を含む。キャリアおよび／または補助剤の中には、当業者に知られている賦形剤、増粘剤、希釈剤、溶媒、分散剤または補助剤が含まれる。増粘剤としては、変性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンからなる群から選択されるものなどの水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤および溶媒としては、エタノール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリセロール、プロパンジオール、ポリプロピレングリコール、ベンジルアルコールまたはジメチルスルホキシドからなる群から選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。分散剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸のモノエステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｈｏｄａｇ、ＤａｃｏｌまたはＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標））、ソルビタンの脂肪酸モノエステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、１５−ヒドロキシステアレートポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（Ｃｒｏｄｅｔ、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）、Ｍｙｒｊ、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ａｌｄｏ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ、Ｌａｃｔｏｍｕｌ（登録商標）、またはＥｍｅｒｅｓｔ（登録商標））、グリコールポリオキシエチレンのエステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｅｍａｌｅｘ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）またはＳｉｍｕｓｏｌ（登録商標））、ポリグリセロ−ルの脂肪酸エステル（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコールエーテル（ＶｏｌｐｏまたはＢｒｉｊ（登録商標））、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレンのフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）またはＩｇｅｐａｌ（登録商標））、またはこれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の方法の美容または医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤、殺菌および殺真菌剤、吸収遅延剤、吸収促進剤、または当業者に知られている任意の他の賦形剤などの１つまたは複数の許容可能な賦形剤も含有する。
【００８１】
本発明の方法の美容または医薬組成物の投与は、ボツリヌス毒素注射の実施の前に、前治療として、同時に、併用治療として開始されてもよいし、そして／あるいはボツリヌス毒素注射の実施の直後に、後治療として開始されてもよい。本発明の方法の美容または医薬組成物の投与の頻度は各被験者の必要性に応じて大きく異なり得るが、１週間に１回〜１日に１０回、好ましくは１週間に２回〜１日に４回、より好ましくは１週間に３回〜１日に３回、さらにより好ましくは１日に１回または２回の範囲の投与が推奨される。最も好ましい実施形態では、本発明の方法は、ボツリヌス毒素の投与の後、次のボツリヌス毒素投与まで、本発明の方法の美容または医薬組成物の１日に２回の投与を含む。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明の方法によって得られる２か月間の治療の後のしわ減少平均は、しわ減少平均の最大値に対して５０％よりも高く、特に、６０％よりも高い。本発明の方法によって得られる４か月間の治療の後のしわ減少平均は、しわ減少平均の最大値に対して２５％よりも高く、特に、３５％よりも高い。本発明の方法によって得られる６か月間の治療の後のしわ減少平均は、しわ減少平均の最大値に対して１０％よりも高く、特に、２０％よりも高い。
【００８３】
第２の態様では、本発明は皮膚の抗老化治療のためのキットを指し、このキットは、
ａ．  ボツリヌス毒素と、
ｂ．  配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列中に含有される６〜４０個の隣接するアミノ酸の配列を含有し、一般式（Ｉ）
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２
（Ｉ）
（式中、ＡＡは、アミノ酸配列番号１中に含有される６〜４０個の隣接するアミノ酸の配列である）
に従う美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩と、そして／あるいは
一般式（ＩＩ）：
2018058842.tif 000005
（式中、
ＸおよびＹは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、
Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩と、そして
少なくとも１つの美容的または薬学的に許容可能な賦形剤または補助剤と
を含む少なくとも１つの美容または医薬組成物と
を含む。
【００８４】
Ｒ１、Ｒ’１およびＲ２、Ｒ’２基はそれぞれ、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）の端部で結合される。
【００８５】
１つの特定の実施形態では、皮膚の抗老化治療は、顔および／または首の皮膚のしわ、好ましくは表情じわを低減または除去するための治療である。
【００８６】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＩ）で表されるペプチドの好ましい構造は、Ｘが−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−または−Ｓｅｒ−であり、より好ましくは−Ｄ−Ａｌａ−または−Ｄ−Ｓｅｒ−である構造である。
【００８７】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＩ）で表されるペプチドの好ましい構造は、Ｙが−Ｌｅｕ−または−Ｍｅｔ−であり、より好ましくは−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｍｅｔ−である構造である。
【００８８】
別の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、一般式（ＩＩＩ）
2018058842.tif 000006
（式中、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）のポリマー、およびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１およびＲ’１は、Ｈ、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から独立して選択される。
【００８９】
別の特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリル、および２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）、ならびに一般式（ＩＩＩ）のポリマー（ここで、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）からなる群から独立して選択される。場合により、Ｒ３およびＲ４は飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子と共に環を形成することができる。好ましくは、Ｒ２およびＲ’２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換℃３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１５アリールおよび置換または非置換ヘテロシクリル（３〜１０員）、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する）、ならびに一般式（ＩＩＩ）のポリマー（ここで、ｎは１〜１００、好ましくは１〜５の範囲である）からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態によると、Ｒ２およびＲ’２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から独立して選択される。
【００９０】
本発明との関連では、「ＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列」は、配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ酸配列の任意のアミノ酸配列もしくは断片、または少なくとも１つのアミノ酸の突然変異、挿入、欠失もしくは置換によって、あるいは遺伝暗号の縮退によって（ただし、ＳＮＡＰ−２５タンパク質の活性を有するペプチドに相当することを条件とする）、配列番号１とは異なる任意のアミノ酸配列を意味する。
【００９１】
本発明の方法の美容または医薬組成物中に含まれる配列番号１で定義されるＳＮＡＰ−２５のアミノ酸配列に由来するペプチドの中で、好ましい配列は、配列番号２で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端領域または配列番号３で定義されるＳＮＡＰ−２５タンパク質のカルボキシ末端領域の配列中に含有される、より好ましくは、配列番号４で定義される残基１０〜２２の間の領域中、または配列番号５で定義される残基２５〜４０の間の領域中に含有される、または配列番号６で定義される残基６５〜８１の間の領域中に含有される、または配列番号７で定義される残基１８１〜２０６の間の領域中に含有される、より正確には、配列番号８で定義される残基１２〜１９の間の領域中に含有される、または配列番号９で定義される残基２６〜３８の間の領域中に含有される、または配列番号１０で定義される残基６８〜７９の間の領域中に含有される、または特に、配列番号１１で定義される残基１２〜１７の間の領域中に含有される隣接するアミノ酸の配列、および配列番号４中に含有される７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列（前記ペプチドは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む）を有するものである。
【００９２】
特に、好ましいアミノ酸配列は、好ましくは、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１および配列番号３２からなる群から選択される配列である。より好ましくは、アミノ酸配列は、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１および配列番号２６からなる群から選択される配列である。
【００９３】
本発明の方法のキットの美容または医薬組成物中に含まれる一般式（ＩＩ）によって定義されるペプチドの中で、好ましいアミノ酸配列は、好ましくは、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７および配列番号３８からなる群から選択される配列である。より好ましくは、アミノ酸配列は、配列番号３３および配列番号３５からなる群から選択される配列である。
【００９４】
本発明の方法のキットの美容または医薬組成物は、さらに、一般式（ＩＶ）：
Ｒ’’１−Ａｐ−Ｂｒ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｃｓ−Ｄｔ−Ｒ’’２
（ＩＶ）
の美容的または薬学的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的または薬学的に許容可能な塩を含むことができ、式中、
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され、
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり、
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−および−Ａｒｇ−からなる群から選択され、
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−および−Ｔｙｒ−からなる群から選択され、
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−および−Ｌｙｓ−からなる群から選択され、
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−および−Ｍｅｔ−からなる群から選択され、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
ｐ、ｒ、ｓおよびｔは独立して選択され、そして０〜１の範囲であり、
Ｒ’’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ’５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’’２は、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３および−ＳＲ’３からなる群から選択され、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ’５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【００９５】
Ｒ’’１およびＲ’’２基はそれぞれ、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ−末端）およびカルボキシ末端（Ｃ−末端）の端部で結合される。
【００９６】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、（好ましくは、１〜５の間）、およびＲ’５−ＣＯ−（ここで、Ｒ’５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルである。
【００９７】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’２は、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３または−ＳＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリル、および２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する。場合により、Ｒ’３およびＲ’４は飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子と共に環を形成することができる。好ましくは、Ｒ’’２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１５アリールおよび置換または非置換ヘテロシクリル（３〜１０員）、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する）からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ’３はＨであり、Ｒ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態によると、Ｒ’’２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００９８】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【００９９】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【０１００】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【０１０１】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、そしてＲ２は−ＮＲ’３Ｒ’４または−ＯＲ’３であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ’’２は−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ’’１はアセチルまたはパルミトイルであり、そしてＲ’’２は−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは０である。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ’’１は、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択され、Ｒ’’２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２からなる群から選択される。
【０１０４】
別の特定の実施形態では、一般式（ＩＶ）のペプチドは、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、およびＰａｌｍ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、異なる研究領域の平均のＲａ値を時間の関数として示す（総合効果、眼窩周囲および前額領域の総合効果の平均）。対照治療（ボツリヌス毒素Ａ型および実施例１のプラセボ組成物による治療）対ボツリヌス毒素Ａ型および実施例３の組成物による治療の比較効果を示す。
【実施例】
【０１０６】
本明細書において与えられる以下の特定の実施例は、本発明の性質を説明することが意図される。これらの実施例は説明のためだけのものであって、本明細書において請求される本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。
【０１０７】
実施例１．  インビボ研究のためのプラセボ組成物の調製
2018058842.tif 000007
【０１０８】
相Ａの成分を混合し、相Ｂを添加して、混合物を均質化した。相Ｃを、全部が取り込まれるまで攪拌しながら相Ａ＋Ｂに添加した。相Ｄの成分を６５℃で融解させ、前述の混合物に攪拌下で添加した。最後に、香料（相Ｅ）を添加し、混合物を均質化した。必要な場合には、混合物のｐＨをトリエタノールアミン（相Ｆ）により調整した（最終ｐＨ：５．５〜６．５）。
【０１０９】
実施例２．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２を含む組成物の調製
2018058842.tif 000008
【０１１０】
相Ａの成分を混合し、相Ｂを添加して、混合物を均質化した。相Ｃを、全部が取り込まれるまで攪拌しながら相Ａ＋Ｂに添加した。相Ｄの成分を６５℃で融解させ、前述の混合物に攪拌下で添加した。相Ｅを添加し、混合物を均質化した。最後に、香料（相Ｆ）を添加し、混合物を均質化した。必要な場合には、混合物のｐＨをトリエタノールアミン（相Ｇ）により調整した（最終ｐＨ：５．５〜６．５）。
【０１１１】
実施例３．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物の調製
2018058842.tif 000009
【０１１２】
相Ａの成分を混合し、相Ｂを添加して、混合物を均質化した。相Ｃを、全部が取り込まれるまで攪拌しながら相Ａ＋Ｂに添加した。相Ｄの成分を６５℃で融解させ、前述の混合物に攪拌下で添加した。相ＥおよびＦを添加し、混合物を均質化した。最後に、香料（相Ｇ）を添加し、混合物を均質化した。必要な場合には、混合物のｐＨをトリエタノールアミン（相Ｈ）により調整した（最終ｐＨ：５．５〜６．５）。
【０１１３】
実施例４．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物の調製
2018058842.tif 000010
【０１１４】
相Ａ、ＢおよびＣの成分を攪拌下で溶解させた。別の容器において、相Ｄの成分を加熱して融解させた。次に、相Ｅの成分を添加し、相Ｄと混合した。混合物全体をタービンで攪拌して、相Ａ＋Ｂ＋Ｃの成分を添加した。必要な場合には、トリエタノールアミン（相Ｆ）により混合物のｐＨを６．０〜７．０に調整した。
【０１１５】
実施例５．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチド配列番号３３を含む組成物の調製
2018058842.tif 000011
【０１１６】
相Ａの成分を約７５〜８０℃に加熱した。別の容器において、相Ｂの成分を混合し、完全に溶解するまで攪拌してから、相Ａに添加し、一緒に混合した。混合物を６０℃に保持した。
【０１１７】
別個に、相Ｃの成分を混合し、シリコーンの分散が完了するまで攪拌した。次に、相Ａ＋Ｂを相Ｃの成分の混合物に添加した。最後に、香料および着色剤（相ＤおよびＥ）を添加した。
【０１１８】
実施例６．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチド配列番号３３を含む組成物の調製
2018058842.tif 000012
【０１１９】
相Ａの成分を、融解するまで約７５〜８０℃に加熱した。別の容器において、相Ｂの成分を約７５〜８０℃の温度で溶解させた。相Ｂを相Ａに攪拌下で添加し、混合物を６０℃に保持した。
【０１２０】
別個に、相ＣおよびＤを混合し、相Ａ＋Ｂの加熱した混合物に添加した。最後に、香料および着色剤（相ＥおよびＦ）を添加した。
【０１２１】
実施例７．  ペプチドアセチル−配列番号８−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物の調製
2018058842.tif 000013
【０１２２】
相Ａの成分を混合し、相Ｂを添加して、混合物を均質化した。相Ｃを、全部が取り込まれるまで攪拌しながら相Ａ＋Ｂに添加した。相Ｄの成分を６５℃で融解させ、前述の混合物に攪拌下で添加した。相ＥおよびＦを添加し、混合物を均質化した。最後に、香料（相Ｇ）を添加し、混合物を均質化した。必要な場合には、混合物のｐＨをトリエタノールアミン（相Ｈ）により調整した（最終ｐＨ：５．５〜６．５）。
【０１２３】
実施例８．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物の調製
2018058842.tif 000014
【０１２４】
相Ａ、ＢおよびＣの成分を溶解させた。別の容器において、相Ｄの成分を約８０℃に加熱してから、相Ａ＋Ｂ＋Ｃに添加し、一緒に混合した。相ＥおよびＦを攪拌下で添加した。最後に、混合物のｐＨを相Ｇにより６．０〜７．０に調整した。
【０１２５】
実施例９．  ペプチドアセチル−配列番号８−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物の調製
2018058842.tif 000015
2018058842.tif 000016
【０１２６】
相Ａ、ＢおよびＣの成分を混合し、均質化した。相Ｄ、ＥおよびＦを相Ａ＋Ｂ＋Ｃに連続的に添加し、一緒に混合した。相ＧおよびＨを攪拌下で添加した。最後に、混合物のｐＨを相Ｅにより６．０〜７．０に調整した。
【０１２７】
実施例１０．  ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２、ペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）およびペプチドアセチル−配列番号３９−ＮＨ２を含む組成物の調製
2018058842.tif 000017
【０１２８】
相Ａの成分を、融解するまで約７５〜８０℃に加熱した。別の容器において、相Ｂの成分を約７５〜８０℃の温度で溶解させた。相Ｂを相Ａに攪拌下で添加し、混合物を６０℃に保持した。
【０１２９】
別個に、相ＣおよびＤを混合し、相Ａ＋Ｂの加熱した混合物に添加した。最後に、香料および着色剤（相ＥおよびＦ）を添加した。
【０１３０】
実施例１１．  アセチル−配列番号４−ＮＨ２およびペプチド配列番号３３を含む組成物の調製
2018058842.tif 000018
【０１３１】
相Ａの成分を約７５〜８０℃に加熱した。別の容器において、相Ｂの成分を混合し、完全に溶解するまで攪拌してから、相Ａに添加し、一緒に混合した。混合物を６０℃に保持した。
【０１３２】
別個に、相Ｃの成分を混合し、シリコーンの分散が完了するまで攪拌した。次に、相Ａ＋Ｂを相Ｃの成分の混合物に添加した。最後に、香料および着色剤（相ＤおよびＥ）を添加した。
【０１３３】
実施例１２．  ボツリヌス毒素Ａ型と、ペプチドアセチル−配列番号１１−ＮＨ２およびペプチドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（配列番号３５）を含む組成物との併用治療のインビボの抗しわ効力
モノセントリック（ｍｏｎｏｃｅｎｔｒｉｃ）な研究を二重盲検条件で実施して、ボツリヌス毒素Ａ型注射の後の実施例２および３の組成物の抗しわ効果を評価した。ボツリヌス毒素Ａ型および実施例１の組成物（プラセボ）による治療を対照治療として使用した。シリコンレプリカインプリントのプロフィロメトリー（Ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｉｃ）分析を実施し、ボツリヌス毒素Ａ型注射の２、４および６か月後（２Ｍ、４Ｍおよび６Ｍ）のしわの深さを分析した。
【０１３４】
研究は、平均年齢５１歳の３０人の白人女性において行った。全ての被験者は、各眼窩周囲領域（目尻のしわ、１２．５単位、Ｕ）および前額領域（２５Ｕ）においてボツリヌス毒素Ａ型注射（Ｖｉｓｔａｂｅｌ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ）を受け、全部で５０Ｕの毒素を受けた。
【０１３５】
注射の後、８人の志願者の群は実施例２の組成物の適用を開始し、別の９人の志願者の群は実施例３の組成物を受け、最後の１３人の志願者の群は実施例１のプラセボ組成物を受けた。全ての志願者は実施例１、２または３の組成物を１日に２回適用した。
【０１３６】
ボツリヌス毒素Ａ型注射の前（Ｔ０）と、実施例１のプラセボ組成物または実施例２もしくは実施例３の組成物の適用の２、４および６か月後（２Ｍ、４Ｍおよび６Ｍ）に、上記の治療にさらされた３０人の志願者から、眼窩周囲領域（目尻のしわ）および前額領域からの皮膚のシリコンレプリカを得た。簡単に言うと、きれいなペトリ皿上でシリコンゴム材料（Ｓｉｌｆｌｏ（登録商標））を、ペースト２ｍｌにつきの触媒約３滴の割合で触媒と混合した。２つの成分を１分間慎重に混ぜ合わせ、最後に、眼窩周囲および前額領域の皮膚領域上に広げて、６×３ｃｍの領域を被覆した。１２〜１５分乾燥した後、シリコーンレプリカを皮膚から剥がした。
【０１３７】
各時点で得られた領域当たりのレプリカの数は、表１に示される。
2018058842.tif 000019
【０１３８】
研究レプリカの分析は共焦点プロフィロメトリーによって実施した。同じ志願者および研究領域（前額または眼窩周囲領域）からの治療前に得られたレプリカ（Ｔ０レプリカ）と、異なるサンプリング時点におけるレプリカとの間の共通領域を分析のために選択した。共焦点プロフィロメーター（ＰＬμ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｌ１５０Ａ、Ｎｉｋｏｎ）で直接照明および反射信号により機械的に走査されたレプリカ表面を、ＣＣＤ（電荷結合素子）アレイにより観察し、種々の画像データ処理アルゴリズムにより分析した。
【０１３９】
各志願者および各研究領域（前額または眼窩周囲）から、２つの独立した予め選択した領域（２つのしわ）を分析した。分析した領域は、同じ研究領域および同じ志願者について、全てのサンプリング時点で正確に同じ領域であった。
【０１４０】
それぞれのマクロな粗さ（またはしわ）のプロフィロメトリー分析から、プロファイロメーターのソフトウェアで粗さパラメータ（Ｒａ：平均表面粗さ、評価したレリーフの算術平均からの偏差、ＲＭＳ：評価したレリーフの二乗平均平方根粗さ平均、およびＰＶ：山から谷まで（Ｐｅａｋ−Ｔｏ−Ｖａｌｌｅｙ）の距離、最大高さの点と、最小高さの点との間の距離）値を計算し、三次元画像を処理した。Ｒａ平均は、Ｔ０におけるしわに関連される場合、しわ減少平均であると理解される。Ｒａ最大値は、しわ減少平均の最大値であると理解される。
【０１４１】
結果
対照治療効果
ベースライン（Ｔ０）に対して、ボツリヌス毒素Ａ型注射および実施例１のプラセボ組成物治療の適用の２、４、および６か月後（２Ｍ、４Ｍおよび６Ｍ）の粗さパラメータの平均減少の割合は表２に示される。
2018058842.tif 000020
【０１４２】
図１は、異なる研究領域の平均のＲａ値を時間の関数として示す（総合効果：眼窩周囲および前額領域における効果の平均）。対照治療については、４か月後の抗しわ効果はわずか７．７２％であり、ボツリヌス毒素Ａ型注射の６か月後には抗しわ効果は完全になくなった。対照群のしわ減少平均の最大値（Ｒａ最大値３８．５７％）は、ボツリヌス毒素Ａ型の投与および実施例１のプラセボ組成物の適用後、最初の１か月間に観察された。
【０１４３】
実施例２の組成物の治療効果
ベースライン（Ｔ０）に対して、ボツリヌス毒素Ａ型注射および実施例２の組成物の適用の２か月後（２Ｍ）の粗さパラメータの平均減少の割合は表３に示される。
2018058842.tif 000021
【０１４４】
ボツリヌス毒素Ａ型注射が実施例２の組成物による治療と併用される場合、２か月後の抗しわ効果は２７．８７％であった（同じ時点で対照治療により得られる値のほぼ２倍である）。実施例２の組成物を含む治療群の２か月後のしわ減少平均（Ｒａ）は、対照治療（すなわち、ボツリヌス毒素Ａ型注射およびプラセボ組成物）のしわ減少平均の最大値（Ｒａ最大値）の７２．３％であった。
【０１４５】
実施例３の組成物の治療効果
ボツリヌス毒素Ａ型注射および実施例３の組成物の適用の２、４、および６か月後（２Ｍ、４Ｍおよび６Ｍ）の粗さパラメータの、ベースライン（Ｔ０）に対する平均減少の割合は表４に示される。
2018058842.tif 000022
【０１４６】
ボツリヌス毒素Ａ型注射が実施例３の組成物の適用と併用される場合、抗しわ効果は、ボツリヌス毒素Ａ型注射および実施例３の組成物の適用の６か月後でも１６．７７％であった。
【０１４７】
実施例３の組成物を含む治療群の２か月後のしわ減少平均（Ｒａ）は、対照治療のしわ減少平均の最大値（Ｒａ最大値）の６５．６％であり、４か月後にはＲａ最大値の４４．４％であり、６か月後にはＲａ最大値の４３．５％であった。
【０１４８】
対照治療に対する実施例３の組成物を含む治療
図１は、対照治療対実施例３の組成物による治療（いずれの場合も、ボツリヌス毒素Ａ型注射の後）の比較効果を示す。ボツリヌス毒素Ａ型および実施例３の組成物による治療は、対照治療の場合に観察された効果よりも良好な抗しわ効果を提示した。
【図１】
2018058842.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月24日(2017.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顔および／または首の皮膚の領域に対して投与されたボツリヌス毒素の効果を長引かせるための美容組成物の製造のための、ペプチドおよび少なくとも１つの美容的に許容可能な賦形剤または補助剤の使用において、
当該ペプチドが、美容的に有効な量の、配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有される７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列の少なくとも1つから選択され、
当該配列が、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、
一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２
（Ｉ）
（式中、
ＡＡは、配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有されて配列番号１１のアミノ酸配列を含む７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列からなる群から選択される配列であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）、
その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩に従うことを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、前記皮膚の抗老化治療が、前記顔および／または首の皮膚のしわを低減または除去するための治療であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用において、Ｒ１が、Ｈ、一般式（ＩＩＩ）
2018058842.tif 000024
（式中、ｎは１〜１００の範囲である）のポリマー、およびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され、前記アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択されることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項１に記載の使用において、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換または非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０個の環員を有する置換または非置換ヘテロシクリル、および２〜２４個の炭素原子を有すると共に１〜３個の炭素以外の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキル基（ここで、前記アルキル鎖は１〜６個の炭素原子を有する）、ならびに一般式（ＩＩＩ）のポリマー（ここで、ｎは１〜１００の範囲である）からなる群から独立して選択されることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用において、ＡＡが、配列番号４、配列番号８、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５および配列番号２６からなる群から選択される隣接するアミノ酸の配列であることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、一般式（ＩＩ）：
2018058842.tif 000025
（式中、
ＸおよびＹは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
Ｒ’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の美容的に有効な量の少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩をさらに含有することを特徴とする使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用において、一般式（ＩＩ）中に含有される隣接するアミノ酸の配列が、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７および配列番号３８からなる群から選択される配列であることを特徴とする使用。
【請求項８】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、一般式（ＩＶ）：
Ｒ’’１−Ａｐ−Ｂｒ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｃｓ−Ｄｔ−Ｒ’’２
（ＩＶ）
（式中、
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され、
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり、
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−および−Ａｒｇ−からなる群から選択され、
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−および−Ｔｙｒ−からなる群から選択され、
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−および−Ｌｙｓ−からなる群から選択され、
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−および−Ｍｅｔ−からなる群から選択され、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
ｐ、ｒ、ｓおよびｔは独立して選択され、そして０〜１の範囲であり、
Ｒ’’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ’５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’’２は、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３および−ＳＲ’３からなる群から選択され、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ’５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の美容的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩をさらに含有することを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、局所経路、経皮経路、経腸経路または非経口経路、接着または非接着パッチ、経口、経鼻または吸入経路によって、あるいは皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下注射、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療、マイクロインジェクション、針を用いない圧力注入、マイクロエレクトリックパッチによって投与されることを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の使用において、一般式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の前記ペプチドが、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、ミニ粒子、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリア、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンからなる群から選択される送達系または徐放系に取り込まれることを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、クリーム、多重エマルジョン、無水組成物、水性分散体、油、乳液、バルサム、フォーム、ローション、ジェル、クリームジェル、水性アルコール溶液、水性グリコール溶液、ヒドロゲル、リニメント、血清、セッケン、シャンプー、コンディショナー、血清、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレーおよびエアロゾルからなる群から選択される製剤をもたらすことを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、カプセル、バイアル、シリンジ、プレロードシリンジ、アンダーアイコンシーラー、メイクアップファンデーション、メイクアップ除去ローション、メイクアップ除去乳液、アイシャドー、口紅、リップグロス、リッププロテクターおよびパウダーからなる群から選択される製品に取り込まれて見出されることを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、布、不織布、衣類または医療デバイスに取り込まれることを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の使用において、前記美容組成物が、環状アデノシン一リン酸合成刺激剤、エラスターゼ阻害剤、基質メタロプロテイナーゼ阻害剤、メラニン合成刺激剤または阻害剤、美白剤または脱色剤、着色促進剤、セルフタンニング剤、抗老化剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リジルヒドロキシラーゼおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する薬剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、スキンおよび／またはヘアコンディショナー、湿潤剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮加水分解酵素、ビタミン、顔料または着色剤、色素、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、抗しわ剤、目の下のクマを低減または治療可能な薬剤、剥脱剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮の巨大分子合成を刺激する薬剤および／またはこれらの分解を阻害もしくは防止することができる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質および角質層成分の合成を刺激する薬剤、セラミドの合成を刺激する薬剤、コラーゲン分解を阻害する薬剤、エラスチン分解を阻害する薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを阻害する薬剤、線維芽細胞増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞増殖を刺激する薬剤、メラノサイト増殖を刺激する薬剤、ケラチノサイト分化を刺激する薬剤、脂肪細胞分化を刺激する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを阻害する薬剤、皮膚弛緩剤、アセチルコリン受容体凝集を阻害する薬剤、筋収縮を阻害する薬剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定剤、抗掻痒剤、敏感肌の治療および／またはケアのための薬剤、固化剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を制御する薬剤、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する薬剤、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する薬剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン成長因子、鎮静剤、抗炎症剤、麻酔剤、毛細血管循環および／または微小循環に作用する薬剤、血管新生を刺激する薬剤、血管透過性を阻害する薬剤、静脈強壮剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘発する薬剤、発毛阻害または遅延剤、防腐剤、芳香剤、キレート剤、植物抽出物、精油、海洋抽出物、バイオ発酵プロセスから得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物および日焼け止め、紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性な有機または無機光防護剤、ならびに／またはこれらの混合物の群から選択される美容的に有効な量の少なくとも１つの活性剤をさらに含むことを特徴とする使用。
【請求項１５】
皮膚の抗老化治療のためのキットにおいて、
ａ．  ボツリヌス毒素と、
ｂ．  配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有されて配列番号１１のアミノ酸配列を含む７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列からなる群から選択され、一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡ−Ｒ２
（Ｉ）
（式中、
ＡＡは、配列番号１１、配列番号４、または配列番号４中に含有されて配列番号１１のアミノ酸配列を含む７〜１２個の隣接するアミノ酸の配列からなる群から選択される配列であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
に従う美容的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩と、
少なくとも１つの美容的に許容可能な賦形剤または補助剤と
を含む、前記ボツリヌス毒素の効果を長引かせるための使用のための少なくとも１つの美容組成物と
を含むことを特徴とするキット。
【請求項１６】
請求項１５に記載のキットにおいて、前記美容組成物が、一般式（ＩＩ）：
2018058842.tif 000026
（式中、
ＸおよびＹは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
Ｒ’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の美容的に有効な量の少なくとも１つのエンケファリン由来のペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩
および／または、一般式（ＩＶ）：
Ｒ’’１−Ａｐ−Ｂｒ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｃｓ−Ｄｔ−Ｒ’’２
（ＩＶ）
（式中、
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−および−Ｐｒｏ−からなる群から選択され、
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり、
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−および−Ａｒｇ−からなる群から選択され、
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−および−Ｔｙｒ−からなる群から選択され、
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−および−Ｌｙｓ−からなる群から選択され、
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−および−Ｍｅｔ−からなる群から選択され、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択され、
ｐ、ｒ、ｓおよびｔは独立して選択され、そして０〜１の範囲であり、
Ｒ’’１は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、およびＲ’５−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ’’２は、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＯＲ’３および−ＳＲ’３からなる群から選択され、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ’５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）
の美容的に有効な量の少なくとも１つのペプチド、その立体異性体、これらの混合物、および／またはこれらの美容的に許容可能な塩
をさらに含有することを特徴とするキット。