(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは−Ｎ＝又は−ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ４及びｍは明細書中で定義されているとおりである］で表されるフタルイミド誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、さらに、それら化合物を含有する医薬、それらの調製方法及びＭＡＯ−Ｂ阻害物質が利益をもたらすと思われる疾患を治療又は予防するための医薬を調製するためのそれらの使用に関する。
2005526796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2005526796.tif 000016
［式中、
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；
Ｒ１は、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；
−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ；
−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＲ９；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−イソオキサゾリル（ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、前記フェニル環は、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８；
−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ−Ｒ９；
又は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１０又はベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
そして、
ｐは、１又は２である］
で表される化合物、及び、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ＝である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、そして、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、ｎは、０、１又は２である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
（２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド；
及び、
２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
からなる群から選択される化合物である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＲ９又は−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニルであり、そして、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｎは、０、１又は２である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−アセトアミド；
２−（２−アミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
及び，
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ピペリジン−４−イル−イソインドール−１，３−ジオン；
からなる群から選択される化合物である、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８又は−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３であり、そして、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｐは、１又は２である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン；
及び、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
からなる群から選択される化合物である、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ−Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６であり、そして、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｎは、０、１又は２である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−チオプロピオンアミド；
及び、
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
からなる群から選択される化合物である、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり、そして、ｎは、０、１又は２である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル；
及び、
［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル；
からなる群から選択される化合物である、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式：
【化２】
2005526796.tif 000017
で表される化合物を、式：
【化３】
2005526796.tif 000018
で表される化合物と反応させて、式：
【化４】
2005526796.tif 000019
で表される化合物を得ること、及び、必要な場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含むか；
又は、
（ｂ）式：
【化５】
2005526796.tif 000020
で表される化合物を、式：
【化６】
2005526796.tif 000021
で表される化合物と反応させて、式：
【化７】
2005526796.tif 000022
で表される化合物を得ること、及び、必要な場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の製造方法で製造された、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１種以上の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含んでいる、モノアミンオキシダーゼＢ阻害物質に媒介される、疾患の治療又は予防のための医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１種以上の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含んでいる、アルツハイマー病及び老人性痴呆の治療又は予防のための医薬。
【請求項１８】
疾患を治療又は予防するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害物質に媒介される疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
前記疾患がアルツハイマー病又は老人性痴呆である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
明細書及び請求項１〜２０に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化８】
2005526796.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；
Ｒ１は、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；
−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ；
−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＲ９；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル若しくは−（ＣＨ２）ｎ−イソオキサゾリル（ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、前記フェニル環は、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８；
−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８；
−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ−Ｒ９；
又は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１０又はベンジルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
そして、
ｐは、１又は２である］
で表されるフタルイミド誘導体、及び、その薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
一般式Ｉで表される化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であることが見いだされた。
【０００５】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ，ＥＣ  １．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリンなどの内因性モノアミン神経伝達物質、及び、フェニルエチルアミンなどの微量アミン、並びに、多くのアミン生体異物の酸化的脱アミノ反応に関与するフラビン含有酵素である。この酵素は、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂという２種類の形態で存在し、これらは、異なった遺伝子によりコードされており（A.W. Bach et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、生体内分布、構造及び基質特異性が異なっている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対して高い親和性を有しており、それに対して、ＭＡＯ−Ｂの天然基質はフェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を包含する幾つかの器官において広く分布している（A.M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297）。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、加齢に伴って増加するように見える。この増加は、老化に関連するグリオーシスに起因するとされてきた（C.J. Fowler et al., J. Neural.Transm. 1980, 49, 1-20）。さらに、アルツハイマー病を患っている患者の脳では、ＭＡＯ−Ｂ活性が著しく高く（P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、また、ＭＡＯ−Ｂは、老人斑の周囲の星状膠細胞において高度に発現されていることが見いだされた（Saura et al.,Neuroscience 1994, 70, 755-774）。これに関連して、ＭＡＯにより第一級モノアミンが酸化的脱アミノ化されると、毒性又は潜在的な毒性を有する物質であるＮＨ３、アルデヒド及びＨ２Ｏ２が生成されるので、痴呆及びパーキンソン病の治療に選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬を使用することについての理論的根拠が存在することが示唆される。ＭＡＯ−Ｂを阻害すると、ドーパミンの酵素的不活性化が低減され、それによって、ドーパミン作動性ニューロン内の神経伝達物質の有効性が延長される。さらにまた、老化に関連する変性過程並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病は、増大したＭＡＯ活性とその結果としてのＭＡＯ−ＢによるＨ２Ｏ２形成の増加により起こる酸化的ストレスに起因し得る。したがって、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、酸素ラジカルの形成を低減することと脳内のモノアミンのレベルを上昇させることの両方によって作用し得る。
【０００６】
上記の神経疾患とＭＡＯ−Ｂの関わり合いを考慮すると、この酵素活性を制御し得ることが予想される強力で選択的な阻害薬を得ることはかなり興味深い。何種類かの既知のＭＡＯ−Ｂ阻害薬の薬理学については、例えば、D.Bentue-Ferrerら（CNS Drugs 1996, 6, 217-236）により論じられている。不可逆的かつ非選択的なＭＡＯ阻害活性における主な制限は、食事療法によりチラミンを摂取した場合に高血圧の発症を誘発するリスクを有することにより、食事療法における用法注意を監視する必要があること、及び、別の薬物と相互作用する可能性を有することであるが（D.M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104）、これらの有害事象は、可逆的かつ選択的なＭＡＯ阻害薬、特に、ＭＡＯ−Ｂの可逆的かつ選択的な阻害薬においては、関連性が少ない。したがって、高い選択性を有し、かつ、該酵素に対する選択性が低い不可逆的なＭＡＯ阻害薬において典型的にみられる有害な副作用を伴わないＭＡＯ−Ｂ阻害薬が必要とされている。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、上記で述べた有利な特性を有する化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬である可能性を有することが分かった。本発明の主題は、さらに、本発明の式Ｉの化合物に基づく医薬、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の調製方法、並びに、式Ｉの化合物の、モノアミンオキシダーゼＢ阻害物質によって介在される疾患の制御又は予防における使用、及び、それぞれ、対応する医薬を製造するための使用である。
【０００８】
本特許出願において使用されている一般的な用語についての下記定義は、該用語が単独で記載されているか又は組合せで記載されているかに関わりなく適用される。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により別途明瞭に示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が複数形を包含することは留意されなければならない。
【０００９】
本出願で使用されている用語「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」（「低級アルキル」）は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどを表す。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００１１】
「ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」は、それぞれ、本明細書で定義されている１つ以上のハロゲン原子で任意の位置が置換された本明細書で定義されている低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例には、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されている低級アルキル残基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシなどがあるが、これらに限定されない。
【００１３】
特定の化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、概して安全であり、無毒性であり、生物学的においてもそれ以外においても有害でなく、また、親化合物の望ましい薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。
【００１４】
上記塩としては：
（１）  塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及び２，２，２−トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；
又は、
（２）  親化合物内に存在する酸性プロトンを、アルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオン又はアンモニウムイオンで置き換えることにより形成される塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンに、有機塩基若しくは無機塩基を配位結合させることにより形成される塩などがある。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
【００１５】
薬学的に許容される塩について言及されている場合は、全て、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）も包含されることは理解されるべきである。
【００１６】
本発明化合物の中で、式Ｉで表される特定の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００１７】
式Ｉで表される好ましい化合物は、式中のＸが−ＣＨ＝である化合物である。
【００１８】
式Ｉで表される特に好ましい化合物において、式中のＲ１は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、その際、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、ｎは、０、１又は２である。
【００１９】
そのような化合物の例は、以下のとおりである：
２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド；
（２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド；
及び、
２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド。
【００２０】
同様に、式Ｉで表される好ましい化合物において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯＲ９又は−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニルであり、そして、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｎは、０、１又は２である。
【００２１】
以下の化合物は、上記好ましい化合物の例である：
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−アセトアミド；
２−（２−アミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
及び，
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ピペリジン−４−イル−イソインドール−１，３−ジオン。
【００２２】
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物は、式中のＲ１が−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８又は−ＣＨＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３であり、そして、Ｒ７は水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、及び、ｐは１又は２である化合物である。
【００２３】
そのような化合物の例は以下のとおりである：
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン；
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン；
及び、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン。
【００２４】
さらにまた、式Ｉで表される好ましい化合物は、式中のＲ１が−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ−Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６であり、その際、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、及び、ｎは０、１又は２である化合物である。
【００２５】
そのような化合物の例は以下のとおりである：
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−チオプロピオンアミド；
及び、
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン。
【００２６】
さらにまた、式Ｉで表される好ましい化合物において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮであり、その際、ｎは、０、１又は２である。
【００２７】
以下の化合物は、上記好ましい化合物の例である：
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル；
及び、
［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル。
【００２８】
式中のＲ４がハロゲンを表す式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉで表される特に好ましい化合物において、式中のＲ４はフルオロであり、ｍは１である。
【００２９】
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、
式：
【００３０】
【化９】
2005526796.tif 000004
【００３１】
で表される化合物を、式：
【００３２】
【化１０】
2005526796.tif 000005
【００３３】
で表される化合物と反応させて、式：
【００３４】
【化１１】
2005526796.tif 000006
【００３５】
で表される化合物を得ること、及び、必要な場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することにより調製することができる。
【００３６】
あるいは、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、
式：
【００３７】
【化１２】
2005526796.tif 000007
【００３８】
で表される化合物を、式：
【００３９】
【化１３】
2005526796.tif 000008
【００４０】
で表される化合物と反応させて、式：
【００４１】
【化１４】
2005526796.tif 000009
【００４２】
で表される化合物を得ること、及び、必要な場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することにより調製することができる。
【００４３】
本発明により、一般式Ｉの化合物は、下記スキーム１に従って調製することができる。式ＶＩの化合物を、炭酸アンモニウムの存在下で加熱する。次いで、得られた化合物ＶＩＩを、炭酸カリウムの存在下で臭化ベンジル誘導体（benzylic bromides）と反応させてタイプＩＶの化合物を得る。これを、次いで、ＴＨＦに溶解させ、水素化ナトリウムと式Ｖの求電子試薬で処理して、式Ｉの化合物を得る。
【００４４】
【化１５】
2005526796.tif 000010
【００４５】
あるいは、本発明により、一般式Ｉの化合物は、下記スキーム２に従って調製することができる。式ＶＩの化合物を、臭化ベンジル誘導体（benzylic bromides）及び炭酸カリウムの存在下で加熱してＶＩＩＩを得る。これを、次いで、ＬｉＯＨなどの塩基を用いて鹸化してＩＸを得る。ＩＸを、ＤＭＦやＤＭＡやＮＭＰなどの適切な溶媒中でカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤で処理した後、アミンＩＩＩの存在下で加熱（慣習的な方法による加熱又はマイクロ波による加熱）することにより、式Ｉの化合物を得る。
【００４６】
【化１６】
2005526796.tif 000011
【００４７】
あるいは、本発明により、一般式Ｉの化合物は、下記スキーム３に従って調製することができる。式ＶＩの化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）やＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）などの適切な溶媒中で、アミンＩＩＩの存在下、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と一緒に加熱した後、加熱（慣習的な方法による加熱又はマイクロ波による加熱）することにより式Ｘの化合物を得る。これを、次いで、炭酸カリウムの存在下で臭化ベンジル誘導体（benzyl bromides）と反応させることにより、式Ｉの化合物を得る。
【００４８】
【化１７】
2005526796.tif 000012
【００４９】
あるいは、本発明により、一般式ＸＶＩの化合物は、下記スキーム４に従って調製することができる。式ＸＩの化合物を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で処理した後、続けて、オキシ塩化リンで処理することにより、酸化してＸＩＩとし、塩素化してＸＩＩＩを得る。次いで、ベンジルアルコールのナトリウム塩と反応させてＸＩＶを得る。これを、鹸化してタイプＸＶの化合物とした後、ＤＭＦやＤＭＡやＮＭＰなどの適切な溶媒中でカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤で処理し、次いで、アミンＩＩＩの存在下で加熱（慣習的な方法による加熱又はマイクロ波による加熱）することにより、式ＸＶＩの化合物を得る。
【００５０】
【化１８】
2005526796.tif 000013
【００５１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩に変換しようとする化合物の性質を考慮して、自体公知の方法により容易に製造することができる。式Ｉで表される塩基性化合物の薬学的に許容される塩を形成させるためには、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸が適している。酸性化合物の薬学的に許容される塩を形成させるためには、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含んでいる化合物が適している。
【００５２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、既に上記で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であり、ＭＡＯ−Ｂ阻害物質が利益をもたらすと思われる疾患を治療又は予防するために使用することができる。そのような疾患には、急性及び慢性の神経疾患、認知障害及び記憶障害などが包含される。治療可能な神経疾患は、例えば、神経系の外傷性若しくは慢性の変性過程、例えば、アルツハイマー病、別のタイプの痴呆、軽度認知障害又はパーキンソン病などである。他の適応症には、精神病、例えば、鬱病、不安、恐慌発作、対人恐怖症、精神分裂症、摂食障害及び代謝障害、例えば、肥満などが包含され、さらに、アルコール、ニコチン及び別の嗜癖性薬物の乱用により誘発される禁断症候群の予防及び治療も包含される。処置可能な別の適応症は、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（G.M. Sullivan, International patent application No. WO 01/34172 A2）、癌化学療法に起因する末梢神経障害（G. Bobotas, International Patent Application No. WO 97/33572 A1）であり得るか、又は、多発性硬化症（R.Y. Harris, International patent application No. WO 96/40095 Al）及び別の神経炎症性疾患の処置であり得る。
【００５３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、アルツハイマー病及び老人性痴呆を治療及び予防するために特に有用である。
【００５４】
本発明化合物の薬理学的活性については、以下の方法を用いて試験した。
【００５５】
E.-J.Schlaeger及びK.Christensen（Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13, 1998）によって記述された方法を用いて、ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡをＥＢＮＡ細胞に一過性トランスフェクションした。トランスフェクションを行った後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーを用いて、０．５mMのＥＧＴＡと０．５mMのフェニルメタンスルホニルフルオリドを含んでいる２０mMのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ８．０）中で細胞をホモジェナイズした。４５，０００×ｇでの遠心により細胞膜を得た。０．５mMのＥＧＴＡを含んでいる２０mMのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ８．０）での濯ぎ洗いステップを２回行った後、最終的に、膜を上記バッファーに再懸濁させ、使用するまでアリコートを−８０℃で保存した。
【００５６】
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの酵素活性は、M.Zhou及びN.Panchuk-Voloshina（A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997）によって記述された方法を改変した分光光度法によるアッセイを用いて９６ウェルプレートで評価した。手短に言えば、膜のアリコートを、種々の濃度の該化合物の存在下又は非存在下、０．１Mのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で、３７℃で３０分間インキュベーションした。インキュベーション期間の終了後、１U/mLの西洋ワサビペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μMのＮ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒にＭＡＯ基質であるチラミンを添加することにより、酵素反応を開始させた。該サンプルを最終容積２００μLで３７℃でさらに３０分間インキュベーションし、次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて５７０nmの波長で吸光度を測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度は、ＭＡＯ−Ａに関しては１０μMのクロルジリンの存在下、又は、ＭＡＯ−Ｂに関しては１０μMのＬ−デプレニルの存在下に測定した。
【００５７】
ＩＣ５０値は、９濃度の阻害薬を２反復で用いて得た阻害曲線から、データをコンピュータープログラムを用いて４パラメーターのロジスティック方程式に当てはめることにより求めた。
【００５８】
本発明化合物は、特異的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬である。上記アッセイで測定された式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、１０μM以下の範囲、典型的には、１μM以下の範囲、理想的には、０．０３μM以下の範囲、さらに好ましくは、０．１μM以下の範囲であった。
【００５９】
下記表には、好ましい化合物の幾つかの特定のＩＣ５０値が記載されている。
【００６０】
【表１】
2005526796.tif 000014
2005526796.tif 000015
【００６１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、溶液剤、エマルション剤又は懸濁液剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で直腸内投与することもできるし、又は、例えば注射用溶液の形態で非経口投与することもできる。
【００６２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬製剤を調製するための薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工することができる。錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤のための該担体としては、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク及びステアリン酸又はその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。しかしながら、ソフトゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要ではない。溶液剤及びシロップ剤を調製するのに適する担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースなどである。式Ｉの化合物の水溶性塩の注射用水溶液に、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などの補助薬を用いることもできるが、それらは、一般に必要ではない。坐剤に適する担体は、例えば、天然油又は硬化油、蝋、脂肪及び半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６３】
さらに、該医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。さらにまた、該医薬製剤は、治療上有用な別の物質も含有することができる。
【００６４】
先に述べたように、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、そのような医薬を調製する方法も本発明の目的である。ここで、該調製方法は、式Ｉの１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と、必要な場合には治療上有用な１種以上の別の物質を、治療上不活性な１種以上の担体と一緒に、投与剤形とすることを含む。
【００６５】
投与量は広い範囲で様々な値であり得るが、もちろん、各々の特定の場合において個々の要件に適合させる。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効な投与量は、１日当たり０．０１〜２０mg/kgであり、記載した適応症の全てについて、１日当たり０．１〜１０mg/kgが好ましい。したがって、７０kgのヒト成人に対する１日当たりの投与量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は本発明を例証するために提供されている。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に、本発明を代表するものである。
【００６７】
実施例１
２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド
ａ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル
アセトン（１００mL）と水（５０mL）の中の４−ヒドロキシフタル酸（３．５g，１９mmol）、炭酸カリウム（２３．９g、１７３mmol）及び臭化４−フルオロベンジル（３２．７g，１７３mmol）の混合物を７２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、標題化合物（７．８g，８０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
ｂ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（方法Ａ）
テトラヒドロフラン（６０mL）と水（６０mL）の中の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル（７．８g，１５．４mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１．８g，４６．２mmol）の混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させた後、濃ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ２になるまで酸性化した。次いで、有機層を酢酸エチルで希釈し、分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、半分蒸発させることにより、白色の懸濁液を得た。これを、濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物（２．５g，５６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００６９】
ｃ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（方法Ｂ）
水（１３mL）中の４−ヒドロキシフタル酸（５．０g，２７mmol）、水酸化カリウム（５．４g，３０mmol）及び臭化４−フルオロベンジル（５．７g，３０mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物をエーテルで洗浄した。次いで、水相を、濃ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ２になるまで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨＣｌ３：アセトン：ＡｃＯＨ  ９０：９：１）で精製して、標題化合物（２．３g，２９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００７０】
ｄ）２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（４mL）中の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）及びカルボニルジイミダゾール（１０９mg，０．６７mmol）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、５０℃に１５分間加熱した。この混合物にグリシンアミド塩酸塩（７８mg，０．７１mmol）及びピリジン（５０mg，０．６３mmol）を添加し、得られた混合物をマイクロ波放射（Smith reactor）を用いて１７５℃又は２００℃に１０分間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈した。生じた沈澱物を濾過して除去し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、標題化合物（１４６mg，６９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
別法として、２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミドを、５−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオンから調製した。
【００７２】
ｅ）５−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン
４−ヒドロキシフタル酸（５．０g，２７．０mmol）、酢酸（２５mL）及び炭酸アンモニウム（５．３g，５５mmol）の混合物を、１２０℃に４５分間加熱した後、１６０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を半分蒸発させた。次いで、この反応混合物を、１N  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０になるまで塩基性化した後、０℃で、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５になるまで酸性化した。生じた沈澱物を濾過して除去し、水で洗浄し、高真空下に６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（３．２g，７１％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００７３】
ｆ）５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
エタノール（５mL）中の５−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（２００mg，１．０mmol）、炭酸カリウム（１７８mg，１．０５mmol）及び臭化４−フルオロベンジル（２０４mg，１．０５mmol）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２  ２：３，その後，ＣＨ２Ｃｌ２−２N  ＮＨ３−ＭｅＯＨ  ９９：１から９５：５）で精製して、標題化合物（１２７mg，３８％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．１（Ｍ＋）。
【００７４】
ｇ）２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１００mg，０．３７mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１８mg，０．４２mmol）及び２−ブロモアセトアミド（６１mg，０．４４mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、５０℃に１時間加熱した。０℃に冷却した後、水（２mL）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。この残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２  ２：３，その後，ＣＨ２Ｃｌ２−２N  ＮＨ３−ＭｅＯＨ  ９９：１から４：１）で精製して、標題化合物（７８mg，６５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例２
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）を標題化合物（１０６mg，４９％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにＨ−アラニン−ＮＨ２・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例３
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）を標題化合物（１１５mg，４８％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにＨ−バリン−ＮＨ２・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
実施例４
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−メチル−ペンタン酸アミド
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）を標題化合物（１２６mg，５１％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにＨ−ロイシン−ＮＨ２・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ブチルアミド
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１６５mg，０．５７mmol）を標題化合物（４２mg，１８％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにＤＬ−メチオンアミド・ＨＣｌを使用）、該標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】
実施例６
［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）を標題化合物（１１０mg，４８％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにグリシンエーテルエステル・ＨＣｌを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例７
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（３００mg，１．０mmol）を標題化合物（２１５mg，６７％）に変換することにより（グリシンアミド塩酸塩の代わりにアミノアセトニトリルを使用）、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００８１】
実施例８
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３mL）中の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１８５mg，０．６４mmol）及びカルボニルジイミダゾール（１０９mg，０．６７mmol）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、５０℃に１５分間加熱した。この混合物にＮ−アセチルエチレンジアミン（７８mg，０．７６mmol）を添加し、得られた混合物を、還流下に２０分間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９８：２から９：１）で精製して、標題化合物（１３９mg，６２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
実施例９
２−（２−アミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン  １：１  塩酸塩
ａ）２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．０１２g，３．５mmol）を標題化合物（１３０mg，９％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
ｂ）２−（２−アミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン  １：１  塩酸塩
ジオキサン（４N，５mL）中の｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２００mg，０．５mmol）及びＨＣｌの混合物を、室温で７２時間撹拌した。沈澱物を濾過して除去し、エーテルで洗浄して、標題化合物（１０２mg，６０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
実施例１０
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（２１５mg，６７％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに１−（２−アミノエチル）−ピペリジンを使用］、該標題化合物を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
実施例１１
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１７９mg，６８％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに１−（アミノエチル）−モルホリンを使用］、該標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
実施例１２
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１１６mg，５３％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにエタノールアミンを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
実施例１３
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１３７mg，６０％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
別法として、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンから出発して調製した。
【００８９】
ａ）５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３mL）中の４−ヒドロキシフタル酸（０．９１mg，５．０mmol）及びカルボニルジイミダゾール（０．８５g，５mmol）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。この混合物に２−メトキシエチルアミン（０．４７g，６．０mmol）を添加し、得られた混合物を還流下に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  １９：１から９：１）で精製して、標題化合物（１．１g，９５％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．１（Ｍ−Ｈ−）。
【００９０】
ｂ）５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
アセトン（４０mL）中の、実施例１３ａで得た５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５７０mg，２．６mmol）、炭酸カリウム（４４５mg，３．２mmol）及び臭化４−フルオロベンジル（５２６mg，２．８mmol）の混合物を、還流下に１７時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル：ヘプタン（１：２）から結晶化させることにより精製して、標題化合物（５６０mg，６６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
実施例１４
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１２６mg，５１％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにＬ−（−）−セリンアミド・ＨＣｌ及びピリジン（６５mg，０．８mmol）を使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
実施例１５
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１４８mg，５３％）に変換し［Ｌ−（−）−セリンアミド・ＨＣｌの代わりにＬ−アラニンメチルエステル・ＨＣｌを使用］、ＭｅＯＨから結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例１６
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（２２１mg，７７％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにＬ−（−）−フェニルアラニンアミドを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例１７
（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド
実施例１４に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（１４８mg，５３％）に変換し［Ｌ−（−）−セリンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２・ＨＣｌを使用］、ＭｅＯＨを用いて摩砕した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例１８
２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．２g，４．０mmol）を標題化合物（２００mg，１３％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに２−メチルアラニンメチルエステルを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例１９
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（２１２mg，５９％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに２−（エチルチオ）エチルアミンを使用］、ＭｅＯＨから結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例２０
（Ｒ，Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミド
実施例１ｃに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（２１０mg，５９％）に変換することにより［グリシンアミド塩酸塩の代わりに（ｒａｃ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩を、１−メチル−２−ピロリジノンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例２１
４−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミド
実施例２０に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（１０３mg，２９％）に変換し［（ｒａｃ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩の代わりに４−アミノブチルアミド塩酸塩を使用］、ＭｅＯＨから結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例２２
４−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
実施例２１に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（１０８mg，２２％）に変換することにより［４−アミノブチルアミド塩酸塩の代わりに４−アミノ−３−ヒドロキシブチルアミド塩酸塩を使用］、該標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例２３
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１３ｂに関して記載したようにして、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１３ａ，４００mg，１．８mmol）の混合物を標題化合物（４２７mg，７２％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−フルオロベンジルを使用）（３７６mg，２．０mmol）、還流下に６７時間加熱し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９９：１から１９：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例２４
（Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（３００mg，１．０mmol）を標題化合物（２８６mg，８１％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを使用］、ヘキサンを用いて摩砕した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例２５
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
ａ）（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１３ａに関して記載したようにして、４−ヒドロキシフタル酸（８．０g，４４mmol）を標題化合物（８．７g，８４％）に変換し［２−メトキシエチルアミンの代わりに（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製した後、該標題化合物を薄黄色の結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１０３】
ｂ）（Ｓ）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２００mg，６９％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−フルオロベンジルを使用）、還流下１時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２（Ｍ＋）。
【０１０４】
実施例２６
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２３５mg，８１％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化２−フルオロベンジルを使用）、還流下１時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２（Ｍ＋）。
【０１０５】
実施例２７
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２６５mg，７９％）に変換し［臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用］、還流下１．５時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．２（Ｍ＋）。
【０１０６】
実施例２８
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２９６mg，８６％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化４−ブロモベンジルを使用）、還流下１．５時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２／４０５．２（Ｍ＋）。
【０１０７】
実施例２９
（Ｓ）−５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２８０mg，９３％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−メトキシベンジルを使用）、還流下３時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ＋）。
【０１０８】
実施例３０
（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２８０mg，９４％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりに３−ブロモメチルベンゾニトリルを使用）、還流下１．５時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２（Ｍ＋）。
【０１０９】
実施例３１
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（２３５mg，７７％）に変換し（臭化４−フルオロベンジルの代わりにα−ブロモ−３，４−ジフルオロトルエンを使用）、還流下２時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（ＭＨ）。
【０１１０】
実施例３２
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例２５ａ，２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（３０６mg，８８％）に変換し［臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルを使用］、還流下３時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例３３
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（２４９mg，７０％）に変換することにより［グリシンアミド塩酸塩及びピリジンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを、１−メチル−２−ピロリジノンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例３４
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−チオフェン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン
実施例３３に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を標題化合物（２６９mg，７３％）に変換することにより［テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに２−チオフェンメチルアミンを使用］、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例３５
（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−チオプロピオンアミド
テトラヒドロフラン（２０mL）中の（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド（１７１mg，０．５mmol）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２４３mg，０．６mmol）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３/ＭｅＯＨ  ９９：１から１９：１）で精製し、ＭｅＯＨから再結晶化させた後、標題化合物（６５mg，３６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例３６
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ピペリジン−４−イル−イソインドール−１，３−ジオン  １：１  塩酸塩
実施例３３に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（５９０mg，２．０mmol）を標題化合物に変換し［テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用］、次いで、ジオキサン中のＨＣｌ（４N，２mL）で処理し、室温で１２時間撹拌した。沈澱物を濾過して除去し、アセトン及びエーテルで洗浄して、標題化合物（７３mg，９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例３７
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例３３に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２９０mg，１．０mmol）を白色固体としての標題化合物（１６６mg，４７％）に変換した［テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを使用］。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例３８
２−（２−エタンスルフィニル−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（９６mg，０．２７mmol）及び３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（８４mg，０．３２mmol）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９７：３から９：１）で精製して、標題化合物（３４mg，３４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例３９
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］プロピオンアミド
ａ）１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）中の２，３−ピリジンジカルボン酸ジエチル（１０g，４５mmol）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（１３．８g，５６mmol）の混合物を、０℃で撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させ、一晩放置した。次いで、半分蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １９：１）で精製して、標題化合物（８．２g，７７％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．２（Ｍ＋）。
【０１１８】
ｂ）６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（８．０g，３３mmol）及びオキシ塩化ホスホリル（２５．６g，１６７mmol）の混合物を、１００℃に１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１）で精製して、標題化合物（５．５g，６３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ｃ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
テトラヒドロフラン（３０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％，２５４mg，０．６mmol）及び４−フルオロベンジルアルコールの混合物を、６０℃に３０分間加熱し、次いで、０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中の６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．３g，０．５mmol）の溶液を１０分間かけて添加した。得られた混合物を０℃に１時間維持し、次いで、水を添加した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を一緒にして水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ９：１から３：１）で精製して、標題化合物（１．３g，７４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
ｄ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
水（２５mL）とテトラヒドロフラン（１０mL）の中の６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．２g，３．５mmol）及び水酸化カリウム（０．６g，１１．５mmol）の混合物を、８０℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をエーテルで洗浄した。次いで、水相を、０℃で、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２になるまで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。これを、ジエチルエーテル：ヘプタン（２：１）から結晶化させることにより精製して、標題化合物（０．９g，８８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２１】
ｅ）（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−プロピオンアミド
実施例１４に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．７mmol）を標題化合物（４０mg，１２％）に変換し［Ｌ−（−）−セリンアミド・ＨＣｌの代わりにＨ−Ａｌａ−ＮＨ２・ＨＣｌを使用］、ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ／水で溶離させるＨＰＬＣ（Waters Xterra RP18（５μm×５０×１９mm））で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例４０
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
ａ）５−ヒドロキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１３ａに関して記載したようにして、４−ヒドロキシフタル酸（１．０g，５．５mmol）を標題化合物（７８０mg，４９％）に変換することにより［２−メトキシエチルアミンの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用］、該標題化合物を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
ｂ）５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１３ｂに関して記載したようにして、５−ヒドロキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（７７０mg，２．６５mmol）を標題化合物（２１０mg，２８％）に変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９９：１から１９：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例４１
２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
エタノール（５mL）中の５−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（２００mg，１．０mmol）、炭酸カリウム（１７８mg，１．０５mmol）及び臭化４−フルオロベンジル（２０４mg，１．０５mmol）の混合物を８０℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２  ２：３，その後，ＣＨ２Ｃｌ２−２N  ＮＨ３−ＭｅＯＨ  ９９：１から９５：５）で精製して、標題化合物（１３mg，３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４（Ｍ＋）。
【０１２５】
実施例４２
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（５００mg，１．７mmol）を標題化合物（５６７mg，８６％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋）。
【０１２６】
実施例４３
（５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（８mL）中の水素化ナトリウム（４５mg，１．０mmol）の懸濁液に、室温で、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（３６０mg，０．９mmol）を添加した後、ヨードメタン（１５９mg，１．１mmol）を添加し、次いで、１４時間後、水を添加した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にして水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させることにより、残渣を得た。これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１で精製して、標題化合物（１２０mg，３２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例４４
（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド
ａ）（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド
実施例１３ａに関して記載したようにして、４−ヒドロキシフタル酸（１．８２g，１．０mmol）を標題化合物（８４５mg，３６％）に変換することにより［２−メトキシエチルアミンの代わりにＨ−Ａｌａ−ＮＨ２・ＨＣｌ及びピリジンを使用］、該標題化合物を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２８】
ｂ）（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−プロピオンアミド
実施例１３ｂに関して記載したようにして、（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（２５０mg，１．１mmol）を標題化合物（７０mg，１９％）に変換し［臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−フルオロベンジルを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：２N  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例４５
（２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド
ａ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸
実施例１ａ及びｂに関して記載したようにして、４−ヒドロキシフタル酸（５．０g，２７mmol）を標題化合物（６．９g，８７％）に変換し［臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−フルオロベンジルを使用］、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：３）から再結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３０】
ｂ）（２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトアミド
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（１５１mg，６６％）に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２（Ｍ＋）。
【０１３１】
実施例４６
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（１７９mg，８２％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにエタノールアミンを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ＋）。
【０１３２】
実施例４７
２−（２−エチルスルファニル−エチル）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（２１７mg，８８％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに２−（エチルチオ）エチルアミンを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３）で精製した後、該標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋）。
【０１３３】
実施例４８
（５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例８に関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（２３５mg，８９％）に変換し［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを使用］、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ＋）。
【０１３４】
実施例４９
５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例４３に関して記載したようにして、（５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１２０mg，０．３１mmol）を標題化合物（２５mg，２１％）に変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例５０
２−（２−アミノ−エチル）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン  １：１  塩酸塩
ａ）｛２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例９ａに関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（３００mg，１．０mmol）を標題化合物（３３８mg，７９％）に変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
ｂ）２−（２−アミノ−エチル）−５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン  １：１  塩酸塩
実施例９ｂに関して記載したようにして、｛２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１１mg，０．７５mmol）を標題化合物（２４９mg，９４％）に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例５１
［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−アセトニトリル
実施例１ｄに関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（１７６mg，８２％）に変換し（グリシンアミド塩酸塩の代わりにアミノアセトニトリルを使用）、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製した後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋）。
【０１３８】
実施例５２
（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例８に関して記載したようにして、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２００mg，０．６９mmol）を標題化合物（７６mg，３１％）に変換することにより［Ｎ−アセチルエチレンジアミンの代わりにＬ−（−）−セリンアミド・ＨＣｌ及びピリジン（６５mg，０．８mmol）を使用］、該標題化合物を薄橙色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例５３
（Ｓ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例２３に関して記載したようにして、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２００mg，０．９mmol）の混合物を標題化合物（３１４mg，８１％）に変換し［臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用］、還流下１時間加熱し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から結晶化させた後、該標題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．２（Ｍ＋）。
【０１４０】
実施例Ａ
以下の組成を有する錠剤を慣用の方法により製造した：
ｍｇ／錠
活性成分                                        １００
粉末状乳糖                                        ９５
ホワイトコーンスターチ                            ３５
ポリビニルピロリドン                                ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン                      １０
ステアリン酸マグネシウム                            ２
錠剤の重量                                      ２５０
【０１４１】
実施例Ｂ
以下の組成を有する錠剤を慣用の方法により製造した：
ｍｇ／錠
活性成分                                        ２００
粉末状乳糖                                      １００
ホワイトコーンスターチ                            ６４
ポリビニルピロリドン                              １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン                      ２０
ステアリン酸マグネシウム                            ４
錠剤の重量                                      ４００
【０１４２】
実施例Ｃ
以下の組成を有するカプセル剤を製造した：
ｍｇ／カプセル
活性成分                                          ５０
結晶質乳糖                                        ６０
微結晶性セルロース                                ３４
タルク                                              ５
ステアリン酸マグネシウム                            １
充填されたカプセル剤の重量                      １５０
【０１４３】
適切な粒子寸法を有する活性成分、結晶質乳糖及び微結晶性セルロースを互いに均質に混合し、篩にかけ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終的な混合物を適切な寸法を有するハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１４４】
実施例Ｄ
注射用溶液は以下の組成を有することができ、通常の方法で製造した：
活性成分                                      １．０ｍｇ
１Ｎ  ＨＣｌ                                ２０．０μＬ
酢酸                                          ０．５ｍｇ
ＮａＣｌ                                      ８．０ｍｇ
フェノール                                  １０．０ｍｇ
１Ｎ  ＮａＯＨ                  適量を加えてｐＨ５とする
Ｈ２Ｏ                     適量を加えて全量１ｍＬとする
【国際調査報告】
2005526796.tif 000023
2005526796.tif 000024
2005526796.tif 000025
2005526796.tif 000026