(57)【要約】本発明は、クレアチン（ＣＲ）及びクエン酸（ＣＡ）から成り、構成比が１．０＜ＣＡ／ＣＲ≦３．０で、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）に於てν＝３４２５（±５）ｃｍ−１（ｓ）、１６２４（±５）ｃｍ−１（ｍ−ｓ）及び１２４７（±５）ｃｍ−１（ｍ）に吸収を示す付加化合物および／または錯化合物に関する。当該化合物は、好ましくは有機溶媒含有量が０．１重量％以下で、固体形状、好ましくは粉体状であり、（ａ１）ＣＡ又はその塩に２０重量％以下の水分含量を有するＣＲを０〜７０℃の温度で反応させる工程、又は、（ａ２）０〜７０℃の温度で５〜１５重量％の合計水分含量を有するＣＲ及びＣＡ及び／又はそれらの塩を混合させる工程、又は、（ａ３）溶媒存在下、０〜７０℃の温度でＣＡ又はその塩とＣＲとを反応させる工程、の何れかの工程と、（ｂ）溶媒を除去して１．０重量％以下の残存含量を得る工程により製造される。本発明は更に、栄養補助食品、食品添加物、食餌剤、機能食品中での神経保護剤、化粧品分野に於ける配合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチン及びクエン酸から成る付加化合物および／または錯化合物であって、クエン酸に対するクレアチンの構成比が１．０を超え３．０以下であり、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）に於てν＝３４２５（±５）ｃｍ−１（ｓ）、１６２４（±５）ｃｍ−１（ｍ−ｓ）及び１２４７（±５）ｃｍ−１（ｍ）に吸収を示すことを特徴とする付加化合物および／または錯化合物。
【請求項２】
前記化合物が１１０〜１６０℃の融点を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物の有機溶媒含有量が０．１重量％以下である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、固体形状、好ましくは粉体状である請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の化合物の製造方法であって、（ａ１）クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩に、２０重量％以下、好ましくは１０〜１５重量％の水分含量を有するクレアチンを０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で反応させる工程、又は、（ａ２）溶媒または分散剤の不存在下で、０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で、５〜１５重量％の合計水分含量を有するクレアチン及びクエン酸および／またはそれらの塩を混合し、次いでミル、好ましくはインパクトミル内で粉砕することにより反応させる工程、又は、（ａ３）水と非混和性の溶媒、好ましくは酢酸エチルの存在下で、又は水性またはアルコール性溶液中で、０〜７０℃の温度で、クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩とクレアチンとを反応させる工程、の何れかの工程と、（ｂ）好ましくは真空下で水または溶媒を除去することによって、５重量％以下の残存含量を得る工程とから成ることを特徴とする製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４の何れかに記載の化合物を含有する配合物。
【請求項７】
前記配合物が、更に、生理学的適合性添加剤および／または生理学的活性添加剤および／または配合剤を含有する請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
前記配合物が、生理学的適合性添加剤および／または生理学的活性添加剤として、糖、アルコール、ビタミン、微量元素、アミノ酸、神経伝達物質、刺激剤、ならびに着色および調味剤を含有する請求項６又は７に記載の配合物。
【請求項９】
前記配合物が、配合剤として、炭水化物、ＳｉＯ２、ステアリン酸塩、溶解剤、調味剤、保存剤、および離型剤、並びにテクスチャラント（ｔｅｘｔｕｒａｎｔ）を含有する請求項６〜８の何れかに記載の配合物。
【請求項１０】
スポーツ分野に於ける、食餌用栄養補助食品として、動物食品添加物として、食餌剤、機能食品中で、特別栄養用として、体力および持久力増強用として、及び、ミオパシー（筋障害）、ジストロフィー及び化粧品分野に於ける、リハビリ用および傷病治癒改善用の神経保護剤としての請求項１〜４の何れかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クレアチン／クエン酸化合物、その製造および好適な配合物ならびに対応する使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クレアチンは、主に筋肉および神経組織中に存在し、代謝産物の形態、即ちホスホクレアチン の形で、筋肉および脳の重要なエネルギー貯蔵を行う。
【０００３】
神経および心臓筋肉組織において、クレアチンは、例えば梗塞進行または分娩前後の酸素欠乏により生起する虚血症例において、予防および治療効果を有すると考えられる。
【０００４】
クレアチンは、１００年以上に亘って筋物質として知られており、筋肉のエネルギー源として作用する。
【０００５】
内生物質として、クレアチンは、有益な食餌（ダイエット）用補助食品であるのみならず、有益な治療特性を有する。多数の科学研究作業で示されているように、クレアチンを長期間にわたり制御摂取すると、筋肉量および筋肉性能ならびに体力および持久力（スタミナ）が明らかに増加する。
【０００６】
最も多様な投与形態（例えば、経口投与、静脈内投与等）を使用したクレアチンの予防的、治療的および食餌的利用においては、高度な生体有用性および良好な水溶性が要求される。しかしながら、内部塩の形のアミノ酸誘導体であるクレアチンは、一般には、この性質を充分には有しておらず、このため、クレアチンは、おおかた、生理学的適応性クレアチン塩の１つにより、その利点（特に栄養補給および治療の領域での利点）を達成している。
【０００７】
クエン酸は、植物界ならびに多くの動物組織および体液中に一般的に存在するトリカルボン酸である。クエン酸は、特に、脂肪、たんぱく質および炭水化物の二酸化炭素および水への生理学的酸化に関与する多くの主要化合物の１つである（特に、トリカルボン酸回路参照）。
【０００８】
スウェーデンの化学者、カール・ウイルへルム・シェーレによって１７８４年に最初にレモンジュースから単離されたクエン酸は、現在では、バイオテクノロジーを使用して、蔗糖または糖蜜をコウジカビ菌（ｆｕｎｇｕｓ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）により発酵させて製造している。クエン酸は、天然のまま、又は食品製造における食品添加物Ｅ３３０として、同様にベーキングパウダー、発泡性ソーダ飲料中で、及び一般的には酸性化のために、かつ調味料として使用される。クエン酸は、更に、食物または他の有機物質の安定性を増加させるのに役立つ。
【０００９】
純粋無水クエン酸は、主に、僅かに酸味のある無色の斜方晶を形成する。
【００１０】
１１２〜１１４℃の融点を有する単離水溶性クレアチン／クエン酸塩は公知である。このクレアチン・クエン酸塩（クレアチンシトレート）は、クエン酸一水和物を酢酸エチルに懸濁し、次いでこれにクレアチン一水和物を添加し、最後に得られた混合物を２５℃で４時間混合することにより調製される。得られた生成物は、１１２〜１１４℃の融点を有し、約９０％のクレアチン・クエン酸塩を含有し、残部が種々変化し得る溶媒部である。
【００１１】
また、ジクレアチンシトレート及びトリクレアチンシトレートが知られており、これらクエン酸塩は、それぞれ、１４６℃及び１５４℃の融点を有すると考えられ、５７．７重量％及び６７．２重量％のクレアチン含有量を示す（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、かかる塩の構造およびその存在の実証に関する詳細については知られていない。
【００１２】
さらに、クレアチンクエン酸塩の１：１塩を含有する発泡性配合物またはクレアチン及びクエン酸の物理的混合物は公知である（例えば、特許文献３参照）。
【００１３】
【特許文献１】
米国特許第５，９７３，１９９号明細書
【特許文献２】
米国特許第６，２１１，４０７号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，９２５，３７８号明細書
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、生理学的に有益であり、同時に良好な水溶性および充分な貯蔵安定性を有するとともに、製造が容易なクレアチン及びクエン酸から成る化合物を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、クレアチン及びクエン酸から成る付加化合物および／または錯化合物であって、クエン酸に対するクレアチンの構成比が１．０を超え３．０以下であり、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）に於てν＝３４２５（±５）ｃｍ−１（ｓ）、１６２４（±５）ｃｍ−１（ｍ−ｓ）及び１２４７（±５）ｃｍ−１（ｍ）に吸収を示すことを特徴とする付加化合物および／または錯化合物に存する。
【００１６】
上記化合物は以下の特徴を示す。即ち、従来公知のクレアチン塩は容易に分解してクレアチニンを形成するが、本発明のクレアチン・クエン酸化合物は良好な貯蔵安定性を示す。さらに、純粋な塩が得られると考えられるが、この塩形成の有無を、特にＩＲバンド及び単純物理的混合物の存在により確認することができる。
【００１７】
前記付加化合物および／または錯化合物は、好ましくは１１０〜１６０℃の融点を有し、有機溶媒を通常非含有であり、含有する場合は０．１重量％以下の含有量で含有し、加えて、改善された製品特性を有することを特徴とする。
【００１８】
更に、本発明によれば、クレアチン及びクエン酸から成る前記付加化合物および／または錯化合物は、通常固形状、特に好ましい形態としては粉末状である。
【００１９】
本発明の他の要旨は、上記の化合物の製造方法に存する。当該製造方法は、以下の３つの何れかの第一工程を含む。
【００２０】
即ち、（ａ１）クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩に、２０重量％以下、好ましくは１０〜１５重量％の水分含量を有するクレアチンを０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で反応させる工程、又は、（ａ２）溶媒または分散剤の不存在下で、０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で、５〜１５重量％の合計水分含量を有するクレアチン及びクエン酸および／またはそれらの塩を混合し、次いでミル、好ましくはインパクトミル内で粉砕することにより反応させる工程、又は、（ａ３）水と非混和性の溶媒、好ましくは酢酸エチルの存在下で、又は水性またはアルコール性溶液中で、０〜７０℃の温度で、クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩とクレアチンとを反応させる工程、何れかを第一工程とする。
【００２１】
また、上記クエン酸成分は、代替的または付加的に好適なクエン酸塩の形で使用することができる。
【００２２】
上記の３つの（ａ１）〜（ａ３）のいずれかの工程に引き続いて、（ｂ）好ましくは真空下で水または溶媒を除去することによって、５重量％以下の残存含量を得る工程を行なう。
【００２３】
本発明に従った化合物に加えて、これら方法の変更形態の何れかにより、明らかに、クレアチンシトレートの１：１塩を製造することもできる。
【００２４】
本発明の他の要旨は、クレアチン及びクエン酸から成る前記付加化合物および／または錯化合物を含有し、安定かつ生理学的適合性を有する配合物、特に好ましくは、更に、生理学的適合性および／または生理学的活性添加剤および／または配合剤を含有する配合物に存する。
【００２５】
多くの好適な生理学的適合性および／または生理学的活性添加剤の中で、糖、アルコール、ビタミン、微量元素、アミノ酸、神経伝達物質、刺激剤、並びに着色および調味剤が特に好ましい。好ましい配合剤としては、炭水化物、例えばメチルセルロース、ＳｉＯ２、溶解剤、調味剤、ステアリン酸塩、他の離型剤、保存剤およびテクスチャラント（ｔｅｘｔｕｒａｎｔ）が挙げられる。
【００２６】
本発明の他の要旨は、スポーツ分野に於ける、食餌用栄養補助食品として、動物食品添加物として、食餌剤、機能食品中で、特別栄養用として、体力および持久力増強用として、及び、ミオパシー（筋障害）、ジストロフィー及び化粧品分野に於ける、リハビリ用および傷病治癒改善用の神経保護剤としての上記付加化合物および／または錯化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明のクレアチン及びクエン酸から成る付加化合物および／または錯化合物は、通常有機溶媒を殆ど非含有であり、その低水分含量のために極めて貯蔵安定性が高い。また、上記化合物は非塩形態にもかかわらず、上記化合物から有益な生理学的特性を有する傑出した特性を有する製品が得られる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない
【００２９】
実施例１（モル比３：１のクレアチン／クエン酸組成を有するクレアチン／クエン酸化合物の製造方法）：
クレアチン一水和物４４８ｋｇ（３モル）及び水４．５ｋｇ（０．０３モル）を乾燥機内に入れ、３０分間混合した。次いで、得られた混合物にクエン酸一水和物２１０ｋｇ（１モル）を添加した。１時間後、さらに 真空下で得られた反応混合物を１時間混合した。加熱して温度を最大６０℃に上昇させ、乾燥を行った。この結果、０．０４重量％（カール・フィシャー法に従って測定）の残存水分量を有するクレアチン／クエン酸組成物約５９３ｋｇ（＞９９％）を得た。得られた組成物の性状は以下の通りである。
【００３０】
【表１】
2005500978.tif 000002
【００３１】
実施例２（モル比２：１のクレアチン／クエン酸組成を有するクレアチン／クエン酸化合物の製造方法）：
欧州特許第７５４，６７９号明細書に記載のクレアチン一水和物の製造方法に従って得られた湿潤クレアチン（水分約２０〜２５％）を残留水分含量が１４％まで乾燥し、湿潤クレアチン３０１ｇ（２モル）を調製した。次いで、これにクエン酸一水和物２１０ｋｇ（１モル）を添加した。１時間後、さらに 真空下で得られた反応混合物を１時間混合した。加熱して温度を最大６０℃に上昇させ、乾燥を行った。この結果、０．０７重量％（カール・フィシャー法に従って測定）の残存水分量を有するクレアチン／クエン酸組成物約４５７ｋｇ（＞９９％）を得た。得られた組成物の性状は以下の通りである。
【００３２】
【表２】
2005500978.tif 000003
【００３３】
実施例３（モル比１．５：１のクレアチン／クエン酸組成を有するクレアチン／クエン酸化合物の製造方法）：
クレアチン一水和物２．２４ｋｇ（０．０１５モル）及びクエン酸一水和物２．１０ｋｇ（０．０１モル）を室温で混合し、次いでインパクトミル内で粉砕（９９％＜１５０μｍ）することにより反応させた。その後、生成物を乾燥させた。この結果、０．０６重量％（カール・フィシャー法に従って測定）の残存水分量を有するクレアチン／クエン酸組成物約３．９２ｋｇ（＞９９％）を得た。得られた組成物の性状は以下の通りである。
【００３４】
【表３】
2005500978.tif 000004
【００３５】
実施例４（モル比３：１のクレアチン／クエン酸組成を有するクレアチン／クエン酸化合物の製造方法）：
クレアチン一水和物４４８ｋｇ（３モル）及びエタノール５００ｋｇを乾燥機内に入れ、３０分間混合した。次いで、得られた混合物にクエン酸一水和物２１０ｋｇ（１モル）を添加した。４時間後、さらに 真空下で得られた反応混合物を１時間混合した。加熱して温度を最大６０℃に上昇させ、乾燥を行った。この結果、０．１重量％（ガスクロマトグラフィにより測定）の残存エタノール量を有するクレアチン／クエン酸組成物約５９３ｋｇ（＞９９％）を得た。得られた組成物の性状は以下の通りである。
【００３６】
【表４】
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【００３７】
本発明に従った上記４つの実施例の全てに於て、クレアチン含量は、検出限度以下、即ち１００ｐｐｍ以下であった。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月17日(2003.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチン及びクエン酸から成る付加化合物および／または錯化合物であって、クエン酸に対するクレアチンの構成比が１．０を超え３．０以下であり、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）に於てν＝３４２５（±５）ｃｍ−１（ｓ）、１６２４（±５）ｃｍ−１（ｍ−ｓ）及び１２４７（±５）ｃｍ−１（ｍ）に吸収を示し、有機溶媒含有量が０．１重量％以下であることを特徴とする付加化合物および／または錯化合物。
【請求項２】
前記化合物が１１０〜１６０℃の融点を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、固体形状、好ましくは粉体状である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の化合物の製造方法であって、（ａ１）クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩に、２０重量％以下、好ましくは１０〜１５重量％の水分含量を有するクレアチンを０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で反応させる工程、又は、（ａ２）溶媒または分散剤の不存在下で、０〜７０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で、５〜１５重量％の合計水分含量を有するクレアチン及びクエン酸および／またはそれらの塩を混合し、次いでミル、好ましくはインパクトミル内で粉砕することにより反応させる工程、又は、（ａ３）水と非混和性の溶媒、好ましくは酢酸エチルの存在下で、又は水性またはアルコール性溶液中で、０〜７０℃の温度で、クエン酸一水和物および／または無水クエン酸および／またはそれらの好適な塩とクレアチンとを反応させる工程、の何れかの工程と、（ｂ）好ましくは真空下で水または溶媒を除去することによって、０．１重量％以下の残存含量を得る工程とから成ることを特徴とする製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３の何れかに記載の化合物を含有する配合物。
【請求項６】
前記配合物が、更に、生理学的適合性添加剤および／または生理学的活性添加剤および／または配合剤を含有する請求項５に記載の配合物。
【請求項７】
前記配合物が、生理学的適合性添加剤および／または生理学的活性添加剤として、糖、アルコール、ビタミン、微量元素、アミノ酸、神経伝達物質、刺激剤、ならびに着色および調味剤を含有する請求項５又は６に記載の配合物。
【請求項８】
前記配合物が、配合剤として、炭水化物、ＳｉＯ２、ステアリン酸塩、溶解剤、調味剤、保存剤、および離型剤、並びにテクスチャラント（ｔｅｘｔｕｒａｎｔ）を含有する請求項５〜７の何れかに記載の配合物。
【請求項９】
スポーツ分野に於ける、食餌用栄養補助食品として、動物食品添加物として、食餌剤、機能食品中で、特別栄養用として、体力および持久力増強用として、及び、ミオパシー（筋障害）、ジストロフィー及び化粧品分野に於ける、リハビリ用および傷病治癒改善用の神経保護剤としての請求項１〜３の何れかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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