(57)【要約】予め決定された速度および時間で媒体化された一つ以上の活性物質を放出するために、新しい放出システムが開示される。システムは、水性溶液に非透過性、および、不溶性のポリマー材料のフィルムでコートされた剤形により構成され、コーティングフィルム上に、適切なパワーおよび強度のレーザービームの使用により、幾何学的に正確なサイズおよび形状の一つ以上の穴が形成され、そのような方法により、治療システムに含まれる活性成分が、望ましい速度および時間で錠剤表面の非コート領域からのみ放出される。そのようなシステムを製造する技術もまた開示される。
2005526061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶液に不溶解性および不透過性の、ポリマー材料のフィルムコーティングにより完全にコートされた活性成分を含む核を含むことにより特徴づけられ、望ましい活性成分の放出の速度および進行の機能として予め決定された寸法および形状の面積を決める一つ以上の切り込みが作られ、該放出は、治療システムが水性溶液に接触するときに取り除かれる切り込みにより範囲が定められるコーティングフィルムの表面を強調する核のエリアから発生するものである、錠剤の形態における一つ以上の活性成分の経口投与のための治療システム。
【請求項２】
核が、活性成分の放出を調節することができる一つ以上のポリマー物質を含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項３】
ポリマー物質が、核の重量の1%〜90%の間で構成される、請求項2記載の治療システム。
【請求項４】
ポリマー物質が、核の重量の5%〜50%の間の構成される、請求項2記載の治療システム。
【請求項５】
核が、一つ以上の抗凝集物質、および／または、超抗凝集物質をさらに含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項６】
核が、一つ以上の発泡性混合物をさらに含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項７】
核が、親水性希釈剤、および／または、湿潤剤をさらに含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項８】
核が、疎水性希釈剤をさらに含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項９】
核が、結合剤、潤滑剤、緩衝剤、抗粘着剤、滑沢剤、および、可塑剤から選択される一つ以上の物質をさらに含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項１０】
不溶性コーティングフィルムが、一つ以上の可塑性物質を含む、請求項1記載の治療システム。
【請求項１１】
不溶性コーティングフィルムが、錠剤の重量の0.2%〜30%で構成される、請求項1記載の治療システム。
【請求項１２】
不溶性コーティングフィルムが、錠剤の重量の2%〜25%で構成される、請求項1記載の治療システム。
【請求項１３】
切り込みが、コーティングフィルムの表面全体の2%〜80%の間で構成される寸法の面積を定義する、請求項1記載の治療システム。
【請求項１４】
切り込みが、コーティングフィルムの表面全体の5%〜70%の間で構成される寸法の面積を定義する、請求項13記載の治療システム。
【請求項１５】
不溶性コーティングフィルムに、胃耐性、および、腸溶性のポリマーコーティングの第二のフィルムが適用される、請求項1記載の治療システム。
【請求項１６】
コーティングフィルムの切り込みが、レーザーで形成されることにより特徴づけられる、請求項1記載の治療システムの製造プロセス。
【請求項１７】
コーティングフィルムの切り込みが、20Wのパワーを有するCO2レーザー装置で形成されるものである、請求項16記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術の開示
作用の特定の部位における活性物質の放出、および、速度のプログラム可能な「プリオン」、および、適切なインビトロ対照試験により予め決定された時間間隔において、そのような活性物質を放出する可能性は、確かに、薬学技術における開発の主要な分野の一つを構成する。この種の研究は、実際、薬物の制御された放出を含む、ダイエットサプリメント、および、抗寄生虫薬剤の多くの適用分野において、長期化された肥料、除草剤、殺虫剤、カタツムリ／ナメクジの駆除剤の放出、および／または、農業および獣医の分野における特定のカルチャーに特異的な保護薬剤のために実施されてきたし、また、実施され続けている。しかし確かに、当技術分野で最も画期的な研究分野は、ヒトの使用のための分野である。
【背景技術】
【０００２】
とても高いリスクでとても高価な投資により特徴づけられる新しい活性分子（新しい化学的実在物）の常に困難な研究は、とりわけ最近10年において、制御されプログラム可能な速度で、知られている活性物質の放出のために新しいシステムおよびデバイスを研究および開発するように製薬産業を導いた。このアプローチは、時々、治療上の効果の驚くべき改善を得ることを許す。
【０００３】
加えて、これらの新しいドラッグデリバリーシステムおよびデバイスは、患者によって特によく受け入れられ、とりわけ慢性疾患の治療のために、1日あたりの1回投与に減少させうる投与を伴う薬物を用いうる患者にとって、標的治療に投与スキームの簡素化、および、顕著な利益を許し、こうして、とりわけ高齢者の場合には、対象の適合性を顕著に増加させる。
【０００４】
剤形(pharmaceutical form)、および／または、制御された放出システムの基本的な画期的な局面の一つは、また、作用の特定の部位において薬物（または活性物質）の放出を標的にし、適切なインビトロ対照試験によりプログラム可能な速度で、そのような活性物質を開放させる可能性である。
【０００５】
実際、最も開発された分野の一つは、プログラムされた時間間隔の間に一定の速度で活性物質を放出することができる剤形および治療システムの分野である。インビボの放出の速度を制御することができるシステムにおける活性成分の媒体化(vehiclarise)は、延長された時間のための治療濃度粋内の一定の血しょう濃度を維持し、こうして、慣用の（速い放出の）剤形の繰り返される投与に関連する血しょうレベルの変動を避け、副作用や望ましくない兆候を抑制するするような、治療上の利点をもたらす。
【０００６】
経口投与のための剤形の中で、薬物の修飾された放出（制御された、および、遅れた）の分野において解決する最も困難な問題は、水性環境において高い溶解性を有する活性成分または活性物質の放出の制御に代表される。
【０００７】
薬学の分野において、活性成分を、ゼロオーダーの速度、即ち、その時間において一定の速度で、および、プログラムされた期間に、放出することができる剤形の調製を開示する多くの特許があった。
【０００８】
特に、治療の分野で知られている、および、用いられる多くの態様は、薬剤、および、調節された形態（即ち、遅い形態）において、活性成分を放出しうる適切なポリマーの賦形剤を含む親水性マトリックスにより、最も簡単な態様において、構成される。そのようなマトリックスシステムにおいて、活性成分はポリマーマトリックスに分散され、活性成分の放出のメカニズムは、マトリックス成分の物理−化学的な特徴に依存する。
【０００９】
そのようなマトリックスシステムは、以下に細分されうる：
-不活性なマトリックス
-親水性のゲル化可能なマトリックス
-親水性の浸食性マトリックス
【００１０】
一般的な観点から、ポリマーマトリックスからの薬物の放出の速度は、フィックの第一法則により記載されうる。
2005526061.tif 000003
ここで、
DM/dt=単位時間あたりに放出される薬物の総量
A=放出のために利用可能な面積
D=拡散係数
K=薬物の分配係数
ΔC=(C-Cs）交差する層の2つの先端の間の濃度勾配
h=交差する層の厚さ
【００１１】
薬学の分野では、圧縮により製造されたゲル化可能な、および／または、浸食性の親水性マトリックスは、生産の単純性および低いコストにより、最も広く使われる、経口投与のための修飾された放出システムである。しかし、いくつかの欠点があり、特に、媒体化された活性成分の放出は、一定の速度で生じないが、時間の経過とともに変化しうる。即ち、マトリックスが水性流体または生物学的な液体に接触するとき、放出速度は顕著に高く、システムが最後のステージで終了する場合、放出が過度に低くなるときまで、次第に減少する。
【００１２】
次の投与では、これらのシステムから、血しょうの薬物レベルが、その間、むしろ高いが、一定ではない回数で得られうる。速い吸収と、これらのシステムが阻害する、同じ望ましくない副作用の可能なリスクを刺激して、この放出メカニズムは、最初のステージにおける「爆発的効果(burst effect)」を生じうる。この現象は、剤形の本質的特徴、および、プロセスのはじめにとても広く、時間の経過とともに次第に減少する、放出するために曝露された錠剤の表面積に直接関係している。
【００１３】
L.F.PrescottおよびW.S.Nimmo"Novel drug delivery and its therapeutic application" J.Wiley - New York 1983 および S.Dumitriu "Polysaccharides in medicinal applications" M.Dekker - New York 1996 のような文献に十分に開示される、このような剤形の多くの例がある。
【００１４】
薬剤の適用は、経口、経皮、膣、目などの、異なる投与ルートのために適した投与形態に言及される。薬物の経口投与の重要性および広い範囲での使用のために、非常に多数の、多様化された態様は、胃腸ルートを目的とするものである。
【００１５】
活性物質の修飾された放出へのもっとも単純で容易なアプローチを構成するマトリックスシステムに加えて、技術的な研究は、より複合的で複雑なシステムを開発した。これらの中で、引用の価値のあるものは、米国特許第4,160,020号に開示されるOROSシステムである。これは、水の通過を許すが、その中に溶解された活性成分の通過は許さない浸透性膜のように作用する硬直した半透過性フィルムでコートされ、浸透性試薬に分散された薬物を含む核により構成されたシステムを扱う。小さな目盛り付きホール（calibrated hole)がコーティング上に作られる。システムが水性の液体または生物的な流体に浸されるとき、活性物質、または好ましくは、活性物質の濃縮された溶液が目盛り付きホールら出てくるように押す圧力（浸透性）を生じるシステム内に水が引かれる。システムが平衡に達したとき、放出速度は一定である。
【００１６】
上述のシステムは、しかし、とりわけ、難溶解性の分子の場合には、容易には理解されない。例えば、90mgのネフェジピン（難溶解性の薬物）を媒体化するために適した浸透性のシステムは、投与が容易でなく、患者への適合性を満たさない、直径13mmより大きな錠剤によって構成される、約1300mgの浸透性のシステムを要求するであろう。
【発明の開示】
【００１７】
発明の要約
私たちは、一定の速度で、適切なインビボテストにより予め決定された特定の時間の経過とともに、活性成分または生物的に活性な物質の一つ以上を放出することができる経口投与のための新しい剤形を、このたび、意外にも見い出だし、このことによって当技術分野で既知のシステムについての上述の欠点、および特にOROSシステムの不便性が克服される。
【００１８】
本治療システムの形態学的な、および、機能的な特徴は、続く詳細な説明において示されるであろう。
【００１９】
発明の詳細な説明
図1および2に代表されるような、本発明の放出システムは、水への不溶解性、および、非透過性のポリマー材料のフィルムでコートされた核を含む薬学的な錠剤により構成され、コーティングは、正確にプログラム可能な定義された寸法、および、幾何学的な形状を有する面積の範囲を定める一つ以上の切り込みから作られるように特徴づけられる。水または生物的な流体と接触させることにおいて、切り込み中のコーティングフィルムの部分は取り外され、治療システムに含まれる活性成分は、カバーされないままの錠剤の表面のその部分を通して放出される。
【００２０】
切り込みは、好ましくは、レーザービームで作られる。
【００２１】
本発明の治療システムは、最近の製造技術により製造され、したがって、そのシステムは、特に、レーザービームの使用によるコーティングにおける切り込みのシステムに関する限り、工業レベルにスケールされる。
【００２２】
核は、活性物質や他の成分に加えて、賦形剤、および、異なる溶解性、異なる親水性、水和、浸食、および／または、ゲル化の異なる速度を有するポリマー材料から構成されうる。
【００２３】
通常は、そのようなタイプの錠剤は、修飾された放出とともにポリマーマトリックスとして示され、好ましくは、生物的に活性な物質の経口投与のためにデザインされる。
【００２４】
本発明による錠剤の製剤は、異なる割合の親水性、および／または、親油性のポリマー材料を含み、適切なインビボテストによる予めプログラム可能な動力学にしたがって、錠剤の構造の機能として、活性物質の放出が生じるという特徴を有する。
【００２５】
この錠剤の特徴の一つは、核の調製において、活性成分の他に、活性成分の放出を修飾する（遅くする、および／または、速くする）ことが可能なポリマー物質も、用いられるという事実にある。
【００２６】
活性成分として、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)（たとえばジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、ピロキシカム、ナプロキセン、フルルビプロフェン、トルメチンナトリウムなど）、もしくはステロイド抗炎症剤、または、睡眠誘発および精神安定を含む物質（たとえば、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、オキサゼパム、クロロジアゼポキシド、メダゼパム、ロラゼパムなど）、または、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはカルシウムアンタゴニストのような高血圧の制御のための活性成分（たとえば、エナラプリル、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニカルジピンもしくはジルチアゼム、プロパノロール、アテノロール、ピンドロール、プラゾシン、ラミプリル、スピラプリル、スピロノラクトン、メチピラノロール、モルシドミン、モキソニジン、ナドロール、ナドキソロール、レボドパ、メトプロロール、チモロールなど）、または、抗ヒスタミンおよび／または抗ぜんそく薬（たとえば、エフェドリン、テルフェナジン、テオフィリン、クロルフェニラミンなど）または、ベータラクタム抗生物質の単独使用もしくは併用、および、その誘導体（たとえば、アンピシリン、アモキシシリン、セフラジン、それらの塩または誘導体など）、および、特に、ベータラクタマーゼ阻害剤（たとえばクラブラン酸など）との併用で用いられうる。
【００２７】
ポリマーマトリックスの内部は媒体化されうる。心臓血管系に対して活性な医薬、抗不整脈剤、強心剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、中枢もしくは末梢作用の抗アドレナリン物質、または、平滑細動脈筋肉組織に作用する物質、レニン−アンジオテンシンシステムに作用する物質、抗高血圧剤と利尿剤の併用、アルツハイマーおよびパーキンソン病の治療のための抗パーキンソン薬のような、慢性疾患の治療のための活性物質。
【００２８】
錠剤（核）の調製は、1000Kg/cm2〜5000Kg/cm2の間の圧力で操作されて、顆粒剤の粉末の混合物の通常の圧縮技術により実施されうる。
【００２９】
マトリックス（または核）の調製において使用可能なポリマー物質は、例えば、分子量2,000〜4,000,000のポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量2,000〜4,000,000のカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチラミン、メトアクリル−ジビニルベンゼンカルシウムコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシプロピルセルロース、分子量100〜10,000,000のポリオキシエチレン（PEO)、分子量10,000〜1,000,000のポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、カラギーナン、ガラクトマンナン、ゲラン、キサンタン、アルギニン酸および誘導体、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリ-（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）カルボキシメチルセルロースおよび誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、および、一般的なセルロース誘導体、アミド、スターチ誘導体、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン、およびデキストリン誘導体、ならびに上記で引用されたコポリマーである。
【００３０】
このポリマー物質は、1%〜90%、好ましくは、5%〜50%のマトリックス（または核）の分子量から構成される。
【００３１】
引用された全てのポリマーは、異なる物理-化学的特性、および、異なる溶解性およびゲル化特性によって特徴づけられ、薬学的に許容される異なる形態において商業的に入手可能である。
【００３２】
特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに関する限りでは、異なる分子量（1,000から4,000,000まで）および異なる置換度を有する、このポリマーの様々なタイプが用いられうる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのタイプは異なる特徴を有し、粘土またはポリマー鎖の置換度（D.S.)にしたがって、一般に浸食性でゲル化可能である。
【００３３】
薬学の分野で一般に用いられ、当業者に周知の分解物、および／または、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アミドグリコレートナトリウム、およびミクロクリスタリンセルロースのような超分解物のような、固まりの分解を容易にする核内の物質もまた有用である。
【００３４】
活性物質の放出を好ましくするために、当業者に知られた、薬学的に許容される発泡性の混合物も用いられうる。
【００３５】
新しい態様の基本的な特徴は、前に引用された親水性ポリマーに加えて、調剤において、親油性、および／または、両親媒性の物質の有用性を見いだすことができるという事実によって構成され、親油性部分は、水素化植物オイルの形態において、親油性部分は非飽和、または、飽和の脂肪酸によって代表されるのに対し、親水性部分はポリアルコールによって代表される。
【００３６】
脂肪鎖を有する親水性部分の集合は、PEG分子、または、グリセロール、または、他のポリオールによる水素化植物オイルのエステル化、または、部分的アルコール化により得られる。この方法により、親水性−疎水性バランス(HLB)値の決定により評価されうる異なる親水性度を有する化合物を得る。HLB値が1と2の間のトリグリセリド、HLB値が2〜3の間のジグリセリド、HLB値が3〜4の間のモノグリセリド、HLB値が6〜15の間のPEGジエステル、HLB値が10〜17の間のPEGモノエステル、HLB値が1〜2の間のトリグリセリドが利用可能である。実際、HLB値が高いほど、親水性の特性は大きく、明らかに、親油性の特性が低い。
【００３７】
最終的に、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、タルク、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、および、グリセリルモノステアリン酸、水素化カスターオイル、ワックス、モノ-置換グリセライド、ジ-置換グリセライド、トリ-置換グリセライド、グリセリルパルミトイルステアリン酸、グルセリルベヘネート、セチルアルコールのようなその他のものような、薬剤において一般的に用いられる賦形剤は、この核において用いられうる。
【００３８】
水、および／または、水性流体の核への浸透を好ましくすることが望まれるとき、マンニトール、ラクトース、様々な起源のスターチ、ソルビトール、キシリトール、湿潤剤、および／または、かたまりへの水の浸透を好ましくする試薬のような、親水性の希釈剤が添加される。
【００３９】
それに代えて、水および／または水性流体の核への浸透を遅くすることが望まれるとき、グリセロールモノステアリン酸、水素化カスターオイル、ワックス、および、モノ-置換グリセライド、ジ-置換グリセライド、およびトリ-置換グリセライドのような、疎水性の希釈剤が添加される。
【００４０】
加えて、希釈剤、結合剤、潤滑剤、緩衝剤、抗粘着剤、流動促進剤、可塑剤、および、層に好ましい特性を伝えることが可能な他の物質は、以下に報告される実施例においてよく説明されるように、核において用いられうる。
【００４１】
本発明に記載の新しい放出システムの核を構成する錠剤は、コートされた表面からの活性成分の放出を妨げる、適切な不透過性、および、不溶性コーティングにより、コーティングパンにおけるフィルムコーティング、または、他の工業的に適用可能な手法により、完全にコートされる。
【００４２】
錠剤のコーティングのために、アクリレート、メタアクリレート、および、エチルセルロースのような、水に不溶性のポリマー材料が用いられうる。
【００４３】
フィルム方法は、当業者に知られるプロセスにしたがって、コーティングパン、または、穴のあいた容器、または流動性ベッドにおける伝統的な方法により実施されうる。
【００４４】
コーティング溶液、または、懸濁液の組成物において、錠剤の表面全体において統一的に適用される同種のコーティングを得るために、トリエチルクエン酸、エチルフタレート、ブチルフタレート、ジエチルセバカート、プロピレングリコール、異なる分子量のポリオキシエチルエネグリコール、カスターオイルのような可塑性の物質が用いられる。
【００４５】
加えて、カラー試薬、および／またはコーティングの特性にしたがって不透明度を変化する物質もまた用いられる。
【００４６】
レーザービームによる切り込み操作の前に、コーティングは、錠剤重量の0.2%〜30%、好ましくは、2%〜25%で構成される。
【００４７】
前もって決められた幾何学的形状、および、正確に制御された寸法を有する面積の範囲を定める1つ以上の切り込みが、コーティング上のみに作られる。切り込みは、錠剤のコーティング上の任意の部分に、好ましくは、表面に作られ、コーティングの表面全体の2%〜80%、好ましくは、5%〜70%の範囲の寸法を有する。
【００４８】
コーティングは、予め決められた幾何学的な形状（最も単純な場合、円）の、非常に正確に決められた面積の、正確な切り込みを形成するレーザービームの使用により除かれるので、錠剤の重要なセクションを接触することなくコーティングがカットされる。レーザービームによるコーティングへの切り込みは、錠剤の片面または両面において実施され、望ましい早さ、および、予め決定された時間間隔で、溶解の手段との相互作用により、活性物質を放出することができる、フリーな表面積を得るために、一つ以上の切り込みを形成する。
【００４９】
コーティングの切り込みは、溶解流体を浸透させる。水、または、生物的な流体との接触は、切り込みの中のフィルム部分の結果的な上昇で、マトリックスシステムの成分の浸透の開始、および／または遅いゲル化の開始を決定し、コーティングは、核の表面の曝露、および、従って、溶解の手段と活性物質を含む核の間の十分な相互作用を引き離し、刺激する。
【００５０】
したがって、本発明の新規な開放制御システムは、溶解の手段との相互作用により錠剤に含まれる活性成分の放出は、コーティングに作られたホールのみによって、浸透圧でなく、曝露された表面の面積に依存する速度で引き起こされうる、と特徴付けられる。
【００５１】
より正確には、薬物の投与量は、水、または、生物的な流体と接触する、曝露された表面の面積に依存する速度で、コーティングにおいて作られたホールを通してのみ放出され、したがって、ホールが円形の場合、ホールの直径に依存する。
【００５２】
本発明の他の態様にしたがって、前述のように、不溶性のコーティング上の一つ以上の切り込みを有するフィルム化された錠剤上に、アクリルコポリマー、メタアクリルコポリマー、セルロース  アセト-フタレート、セルロース  アセト-プロピオネート、セルロース  トリメリテート、ならびに、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸のような、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの、他の天然の、合成の、または、半合成の誘導体における実施例に基づいて、第二の胃−耐性、および腸溶性ポリマーコーティングが適用される。
【００５３】
このことは、胃の環境においては、システム内で媒体化された活性物質は放出されず、腸溶性コーティングが溶解するとき、システムは腸のレベルでのみ活性化されるため、放出開始をさらに制御させる。媒体化された活性成分の放出は、コーティングの溶解に続いてのみ開始し、不透過性のポリマー材料のコーティングにおいて作られたホールを通してのみ発生する。
【００５４】
錠剤のこの形状は、腸のレベルでのみ活性物質が放出されることを許し、結腸、または、直腸のレベルでの放出のために、腸溶性の領域の末端部分まで薬物の放出を得るために用いられうる。
【００５５】
本発明の更なる目的は、現在の治療システムの調製のための手順である。そのような手順は、当業者に知られた伝統的な技術によるコートされた錠剤の調製であり、レーザービームの使用による錠剤のコーティングの切り込みに続く。
【００５６】
特に、フィルム化された錠剤は、水平の平面上に設置され、錠剤の一面はレーザービームへの曝露により切り込まれる。レーザービームの曝露の時間は、コーティングの厚さとレーザー機器のパワーに依存する。例えば、20Wのパワーのレーザー機器が用いられる場合、100ミリセカンドの曝露が100□mの厚さを有するコーティングを切断するために必要である。
【００５７】
本発明の放出システムは、プログラムされた方法において媒体化された活性成分の放出の利点を有し、従って、伝統的な遅延した放出の形態の観点から、薬物の投棄の現象を避け、減少した薬物量を媒体化することが可能である。したがって、活性成分の制御された放出を有するこの放出システムは、特定の治療上の要求を満たす。
【００５８】
次の実施例において、この画期的な治療システムの形態学的な特徴および機能は、よりよく示される。特に、可溶性の活性成分を含むマトリックスシステムが提供される。そのマトリックスシステムは、当分野の当業者に既知の、第二の胃耐性および腸溶性コーティング（例えば、アクリルコポリマーおよびメタアクリルコポリマーに基づいて）が適用されうる、不溶性コーティング（例えば、エチルセルロースに基づいて）により、完全にコーティングされる。
【００５９】
実施例、および、前述の剤形において得られる結果は、この新しいシステムの概念的、および、機能的特徴をさらによく強調する。
【００６０】
実施例1：活性成分としてジアゼパム120mgを含む(5000)錠剤シリーズの調製
1.a-  マトリックスの組成物
塩酸ジルチアゼム  120.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel(登録商標)E4M）  60.0mg
ラクトース(FU)  60.0mg
メチルセルロース（Methocel(登録商標)A4）  0.7mg
ステアリン酸マグネシウム(FU)  2.0mg
コロイド状シリカ(Siloyd)(登録商標)244）  1.0mg
合計  243.7mg
【００６１】
ジルチアゼム、ラクトース、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel(登録商標)E4M）の適切な量が、V型混合機において混合される。同種の混合物はメチルセルロースの水性溶液で湿潤化される。湿潤化された固まりは、25メッシュグリッドを通されて、オーブンで一定の重さに乾燥される顆粒が得られ、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカが添加され、その後、V型混合機で15分間、混合される。
【００６２】
こうして得られた顆粒は、次のポイント1.b.において報告されるように、錠剤の調製のために用いられる。
【００６３】
1.b- 錠剤の調製
上記で報告された手順、および、当業者に周知の手順にしたがって、得られた顆粒をロータリープレス（Piccola-Ronchi-Milan）の中に入れる(load)。
【００６４】
直径10.0mmの円形の鋳型に適したプレス機は、活性成分を含む243.7mg（120mgのジアゼパムと同等）の錠剤が製造されるようにセットされる。
【００６５】
1.c- プロセスのフィルム化
コーティングの組成パーセント
アクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー
（Eudragit(登録商標)L30Dロームファーマ, D)    18.50%
タルク（C.Erba, Milan,I))                 5.60%
トリエチルクエン酸（C.Erba, Milan,I))     1.80%
水                                     74.10%
合計                                  100.00%
【００６６】
フィルム化プロセスは、「エア-レス」システムを通して、トリエチルクエン酸が溶解するアクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー（Eudragit(登録商標)L30D）の30%水性分散液をスプレーする、速いコーティング（Manesty Accela-Cota)のためのコーティングパンを用いて実施される。  
【００６７】
当技術分野の全ての専門家に知られた技術にしたがって、約40-50℃の空気の導入温度で操作して、上記で報告されたポリマー材料の統一されたフィルムでコートされた錠剤が得られる。
【００６８】
1.d- コーティングの切り込み
ポイント1.cにおいて開示されるようにして得られたフィルム化された錠剤は、20Wのパワーを有するCO2レーザー機器により製造されたレーザー光のビームの下に、正確に一面を存在させるために、水平な平面上に設置される。
【００６９】
錠剤の一面の表面（コーティング）上の中心に、コーティング上のみに5.0mmまたは7.0mmの直径を有する円形の切り込みが作られる。
【００７０】
切り込みは、１秒に約数十万回で作られ、コーティングの厚さと同等な、約100□mの厚さをもたらす。
【００７１】
1.e- 溶解試験
実施例1.cおよび1.dの実施例において上記で開示された放出システムによって調製された、非コート化錠剤、および、円形のコーティングカットによる錠剤（各々、5.0mmまたは7.0mmの直径）は、それぞれ活性成分の放出の特徴を評価するため研究された。
【００７２】
機器2、即ち、100r.p.m.で操作されるパドル（USPXXII）、および、このような溶解溶液としてのpH 1.0の塩酸1lが用いられる。活性成分の放出は、自動サンプリングおよび読みとりシステム（Beckman）を用いて、236nmでのUV吸光光度定量法を続いて行う。溶解溶液との接触において、レーザーの切り込みによりもたらされた、コーティングのその部分は、錠剤のわずかな膨張により上昇し、こうして、直径5.0nm（約19.5mm2の面積に相当）または7.0mm（約38.5mm2の面積に相当）の核の円形表面を開放（free）にする。
【００７３】
実施された試験結果を表1に報告する。
【００７４】
【表１】
2005526061.tif 000004
【００７５】
表1から容易にわかるように、非フィルム化錠剤から活性成分が約7-8時間で、放出されることが明らかである。非フィルム化錠剤については、カットコーティングを有する錠剤は、制御された速度において、活性成分の放出を遅くする。特に、コーティングの中に作られるホールの面積の機能として、活性成分を異なる速度で放出させうる。コーティングにおける7.0mmの円形ホール（38.5mm2と同等）を有するフィルム化された錠剤から、同等の組成で、5.0mmの円形ホール（19.5mm2と同等）を有するシステムよりもより速い速度で活性物質が放出される。
【００７６】
この結果は、十分に本発明の目的に合う。非フィルム化錠剤によって、活性成分はより速く放出されるということが強調されるべきである。
【００７７】
実施例2：活性成分としてジルチアゼム120mgを含む5,000錠剤シリーズの調製
この調製において、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられるが、実施例1に見られる場合に対して、活性物質の異なる速度の放出を得ることを許す。
【００７８】
2.a- マトリックスの組成：
塩酸ジルチアゼム        120.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)E50)    60.0mg
ラクトース(FU)    60.0mg
ポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K30-I.S.P.)    8.0mg
ステアリン酸マグネシウム(FU)    1.0mg
コロイド状シリカ(Siloyd(登録商標)244)        0.5mg
合計    249.5mg
【００７９】
ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)E50)を有するジリチアゼムの適当な量は、V型混合機で15分間、混合され、その後、ポリビニルピロリドンの含水アルコール溶液で湿潤化される。湿潤化された固まりは、35メッシュグリッドを通されて、オーブンで一定の重さに乾燥される顆粒が得られ、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカが添加され、その後、V型混合機で15分間、混合される。
【００８０】
こうして得られた混合物は、次のポイント2.bで報告されるように、錠剤の調製のために用いられる。
【００８１】
2.b-  錠剤の調製
周知の手順にしたがって、上記で開示されるようにして、得られた顆粒をロータリープレス（Piccola-Ronchi-Milan）に入れる。
【００８２】
直径10.0mmの円形の鋳型に適したプレス機は、活性成分を含む249.5mg（120mgのジルチアゼムと同等）の錠剤が製造されるようにセットされる。
【００８３】
2.c- フィルム化プロセス
コーティングのパーセント組成
Surelease(登録商標)（Colorcon(登録商標)U.K）      70.00%
水                                       30.00%
合計                                    100.00%
【００８４】
フィルム化プロセスは、「エア-レス」システムを通して、Surelease(登録商標)の70%水性分散剤をスプレーする、速いコーティング（Manesty Accela-Cota)のためのコーティングパンを用いて実施される。このフィルム化分散剤は商業的に入手可能であり、それは、エチルセルロースの水性分散剤であり、可塑剤としてジエチルセバケート、安定剤としてオレイン酸を含む。水性分散剤は、使用前に水で希釈される。
【００８５】
2.d- コーティングの知られている部分の除去
実施例2.cにおいて上記のようにして得られたコートされた錠剤は、20Wのパワーを有するCO2レーザー機器により製造されたレーザー光のビームの下に、正確に一面を存在させるために、水平な平面上に設置される。
【００８６】
錠剤の一面の表面の中心に、コーティング上のみに5.0mmまたは7.0mmの直径を有する円形の切り込みが作られる。
【００８７】
切り込みは、１秒に約数十万回で実施され、コーティングの厚さと同等な、約100□mの厚さをもたらす。
【００８８】
2.e-  溶解試験
実施例2.cおよび2.dにおいて記載される放出システムによって調製された、フィルム化されていない錠剤、および、コーティング上のみに5.0mmまたは7.0mmの直径の円形の切り込みを有するコーティングを有する錠剤は、それぞれ活性成分の放出特性を評価するために研究される。
【００８９】
この目的において、機器2、即ち、100r.p.m.で操作されるパドル（USPXXII）、および、このような溶解溶液としてのpH 1.0の塩酸1lが用いられる。活性成分の放出は、自動サンプリングおよび読みとりシステム（Beckman）を用いて、236nmでのUV吸光光度定量法を続いて行う。溶解溶液との接触において、レーザーの切り込みによりもたらされた、コーティングのその部分は、錠剤のわずかな膨張により上昇し、こうして、各々、19.5mm2または38.5mm2の核の表面を開放する。
【００９０】
実施された試験結果を表2に報告する。
【００９１】
【表２】
2005526061.tif 000005
【００９２】
表2から容易に分かるように、非フィルム錠剤から、活性成分は約2時間で放出される。非コート錠剤に関しては、カットコーティングを有する錠剤は、制御された速度で活性成分の放出を遅くする。コーティングで作られた面積の機能として、活性成分を異なる速度で放出させうる。同等な組成において、コーティングの7.0mm（38.5mm2に同等）の円形ホールを有する錠剤から、活性成分は5.0mmのホール（19.5mm2に同等）を有するシステムに対してより速い速度で放出される。この結果は発明の目的に十分に合う。
【００９３】
実施例3：活性成分として、ジルチアゼム180mgを含む(5.000)錠剤シリーズの調製
3.a- マトリックスの組成：
塩酸ジルチアゼム          180.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)E50)      90.0mg
ラクトース(FU)    90.0mg
ポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K30-I.S.P.)    12.0mg
タルク(FU)      4.0mh
ステアリン酸マグネシウム(FU)    2.0mg
コロイド状シリカ(Siloyd(登録商標)244)        0.5mg
合計    378.5mg
【００９４】
ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)E50)を有するジルチアゼムの適切な量は、V型混合機で15分間、混合される。同種の混合物が得られ、これは、ポリビニルピロリドンの含水アルコール溶液で湿潤化される。湿潤化された固まりは、25メッシュグリッドを通されて、オーブンで一定の重さに乾燥される顆粒が得られ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカが添加され、その後、V型混合機で15分間、混合される。
【００９５】
こうして得られた混合物は、次の実施例3.bで報告されるように、錠剤の調製のために用いられる。
【００９６】
3.b-  錠剤の調製
上記で開示された手順、および、当技術分野の全ての専門家に周知のスキームにしたがって、得られた顆粒をロータリープレス（Piccola-Ronchi-Milan）に入れる。
【００９７】
直径10.0mmの円形の鋳型を備えたプレス機は、活性成分を含む378.5mgの錠剤（180mgのジルチアゼムと同等）を製造されるようにセットアップされる。
【００９８】
3.c- フィルム化プロセス
コーティングのパーセント組成：
アクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー
（Eudragit(登録商標)L30Dロームファーマ, D)     18.50%
タルク（C.Erba, Milan,I))                 5.60%
トリエチルクエン酸（C.Erba, Milan,I))     1.80%
水                                     74.10%
合計                                  100.00%
【００９９】
フィルム化プロセスは、「エア-レス」システムを通して、トリエチルクエン酸が溶解するアクリル酸およびメタアクリル酸のコポリマー（Eudragit(登録商標)L30D）の30%水性分散液をスプレーする、速いコーティング（Manesty Accela-Cota)のためのコーティングパンを用いて実施される。  
【０１００】
当技術分野の全ての専門家に知られた技術にしたがって、約40-50℃の空気の導入温度で操作して、上記で報告されたポリマー材料の統一されたフィルムでコートされた錠剤が得られる。
【０１０１】
3.d- コーティングの切り込み
実施例3.cにおいて上記のようにして得られたコートされた錠剤は、20Wのパワーを有するCO2レーザー機器により製造されたレーザー光のビームの下に、正確に一面を存在させるために、水平な平面上に設置される。
【０１０２】
錠剤の一面の表面（コーティング）の中心に、コーティング上のみに5.0mmまたは7.0mmの直径を有する円形の切り込みが作られる。
【０１０３】
切り込みは、１秒に約数十万回で実施され、コーティングの厚さと同等な、約100□mの厚さをもたらす。
【０１０４】
3.e- 溶解試験
実施例3.cおよび3.dにおいて記載される放出システムによって調製された、フィルム化されていない錠剤、および、コーティング上のみに5.0mmまたは7.0mmの直径の円形の切り込みを有するコーティングを有する錠剤は、それぞれ活性成分の放出特性を評価するために研究される。この目的において、機器2、即ち、100r.p.m.で操作されるパドル（USPXXII）、および、このような溶解溶液としてのpH 1.0の塩酸1lが用いられる。活性成分の放出は、自動サンプリングおよび読みとりシステム（Beckman）を用いて、236nmでのUV吸光光度定量法を続いて行う。溶解溶液との接触において、レーザーの摩損(abrasion)によりもたらされた、コーティングのその部分は、錠剤のわずかな膨張により上昇し、こうして、各々、19.5mm2または38.5mm2の核の表面を開放する。実施された試験結果を表3に報告する。
【０１０５】
【表３】
2005526061.tif 000006
【０１０６】
表3から容易に分かるように、非フィルム錠剤から、活性成分は約3-4時間で放出される。非コート錠剤に関しては、カットコーティングを有する錠剤は、制御された速度で活性成分の放出を遅くする。コーティングで作られた面積の機能として、活性成分を異なる速度で放出させうる。同等な組成において、コーティングの38.5mm2の円形ホールを有する錠剤から、活性成分は19.5mm2のホールを有するシステムに対してより速い速度で放出される。
【０１０７】
この結果は発明の目的に十分に合う。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】核(1)、フィルムコーティング(2)、および、異なる寸法面積の範囲を定める切り込み(3)を示す本錠剤の断面図。
【図２】核(1)、フィルムコーティング(2)、および、異なる寸法面積の範囲を定める切り込み(3)を示す本錠剤の断面図。
【図１】
2005526061.tif 000007
【図２】
2005526061.tif 000008
【国際調査報告】
2005526061.tif 000009
2005526061.tif 000010
2005526061.tif 000011
2005526061.tif 000012