(57)【要約】本発明は、式I[式中、nは3もしくは4であり、YはO、S、NHもしくはN-CNであり、Cxは、例えばCOOHまたはCH2OHであってよく、R1は式IIのベンゼンスルホニル基からなる群から選択され、R2は例えばイソブチルまたは3-メチルブチルであってよく、R3及びR4は本明細書で定義される]の化合物、及び、式Iの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を提供する。【化１】2005519109.tif 000121
2005519109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2005519109.tif 000065
[式中、nは3、4もしくは5であり、
YはO、S、NHもしくはN-CNであり、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中、Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
【化２】
2005519109.tif 000066
のベンゼンスルホニル基であり、
R2は1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
【化３】
2005519109.tif 000067
からなる群から選択されるピコリル基、
【化４】
2005519109.tif 000068
からなる群から選択されるチオフェン基、及び式III
【化５】
2005519109.tif 000069
のベンジル基
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
【化６】
2005519109.tif 000070
の基、
【化７】
2005519109.tif 000071
からなる群から選択されるピコリル基、
【化８】
2005519109.tif 000072
からなる群から選択されるチオフェン基、及び
【化９ａ】
2005519109.tif 000073
【化９ｂ】
2005519109.tif 000074
【化９ｃ】
2005519109.tif 000075
からなる群から選択される基、
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0または1であり、
oは0、1または2であり、
pは0、1または2である]
の化合物及び、式Iの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項２】
式IA 
【化１０】
2005519109.tif 000076
[式中、nは3、4もしくは5であり、
YはO、S、NHもしくはN-CNであり、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中、Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
【化１１】
2005519109.tif 000077
のベンゼンスルホニル基であり、
R2は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
【化１２】
2005519109.tif 000078
からなる群から選択されるピコリル基、
【化１３】
2005519109.tif 000079
からなる群から選択されるチオフェン基、及び式III
【化１４】
2005519109.tif 000080
のベンジル基
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
【化１５】
2005519109.tif 000081
の基、
【化１６】
2005519109.tif 000082
からなる群から選択されるピコリル基、
【化１７】
2005519109.tif 000083
からなる群から選択されるチオフェン基、及び
【化１８ａ】
2005519109.tif 000084
【化１８ｂ】
2005519109.tif 000085
【化１８ｃ】
2005519109.tif 000086
からなる群から選択される基、
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0もしくは1であり、
oは0、1もしくは2であり、
pは0、1もしくは2である]
の化合物及び、式IAの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項３】
Cxが-CO2Hであり、YがOであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Cxが-CH2OHであり、YがOであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R2がイソブチルである請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R2がイソブチル、2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
Cxが-CO2Hであり、YがSであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
Cxが-CH2OHであり、YがSであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択され、R2がイソブチルである請求項3に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択され、R2がイソブチルである請求項4に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が4-NH2C6H4SO2-であり、R2が2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が4-CH3C6H4SO2-であり、R2がイソブチルである請求項7に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ia
【化１９】
2005519109.tif 000087
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1aはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は請求項1の記載と同様である]
の化合物、及び、式Iaの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項１５】
R3が
【化２０】
2005519109.tif 000088
からなる群から選択される基である請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が式IV
【化２１】
2005519109.tif 000089
の基であり、
R3aがH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ib
【化２２】
2005519109.tif 000090
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は請求項1の記載と同様である]
の化合物、及び、式Ibの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項１８】
Cxが-COOH及びCOOMからなる群(式中MがNa、K及びCsからなる群から選択される)から選択される請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Cxが-CH2OHである請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がベンジルである請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
R1bが-CH3であり、R3が式
【化２３】
2005519109.tif 000091
の基であり、R4がベンジルである請求項18に記載の化合物。
【請求項２２】
R1bが-CH3であり、R3が式の
【化２４】
2005519109.tif 000092
基であり、R4がベンジルである請求項18に記載の化合物。
【請求項２３】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化２５】
2005519109.tif 000093
の基であり、R4がベンジルである請求項18に記載の化合物。
【請求項２４】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化２６】
2005519109.tif 000094
の基である請求項18に記載の化合物。
【請求項２５】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化２７】
2005519109.tif 000095
の基である請求項18に記載の化合物。
【請求項２６】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化２８】
2005519109.tif 000096
の基である請求項18に記載の化合物。
【請求項２７】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化２９】
2005519109.tif 000097
の基である請求項18に記載の化合物。
【請求項２８】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化３０】
2005519109.tif 000098
の基である請求項19に記載の化合物。
【請求項２９】
R1bが-NH2であり、R3がピペロニルであり、R4が式
【化３１】
2005519109.tif 000099
の基である請求項19に記載の化合物。
【請求項３０】
R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化３２】
2005519109.tif 000100
の基である請求項19に記載の化合物。
【請求項３１】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化３３】
2005519109.tif 000101
の基であり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３２】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化３４】
2005519109.tif 000102
の基である請求項19に記載の化合物。
【請求項３３】
R1bが-CH3であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化３５】
2005519109.tif 000103
の基である請求項19に記載の化合物。
【請求項３４】
R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３５】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化３６】
2005519109.tif 000104
の基であり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３６】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化３７】
2005519109.tif 000105
の基であり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３７】
R1bが-NH2であり、R3がピペロニルであり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３８】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化３８】
2005519109.tif 000106
の基であり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
【請求項３９】
式Ic
【化３９】
2005519109.tif 000107
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は請求項1の記載と同様である]
の化合物、及び、式Icの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項４０】
Cxが-CH2OHである請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４０】
2005519109.tif 000108
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４１】
2005519109.tif 000109
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４３】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４２】
2005519109.tif 000110
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４４】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４３】
2005519109.tif 000111
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４５】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４４】
2005519109.tif 000112
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４６】
R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4が式
【化４５】
2005519109.tif 000113
の基である請求項40に記載の化合物。
【請求項４７】
R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４８】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４６】
2005519109.tif 000114
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項４９】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４７】
2005519109.tif 000115
の基であり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
【請求項５０】
式Id
【化４８】
2005519109.tif 000116
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中、Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は請求項1の記載と同様である]
の化合物、及び、式Idの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。
【請求項５１】
Cxが-CH2OHである請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化４９】
2005519109.tif 000117
の基である請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化５０】
2005519109.tif 000118
の基である請求項51に記載の化合物。
【請求項５４】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化５１】
2005519109.tif 000119
の基である請求項51に記載の化合物。
【請求項５５】
R1bが-NH2であり、R3が式
【化５２】
2005519109.tif 000120
の基である請求項51に記載の化合物。
【請求項５６】
薬剤として許容される担体及び請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５７】
薬剤として許容される担体及び少なくとも1種の請求項2に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有する新規の部類の尿素誘導体に関する。本発明は、容易に入手できるL-リジン類似体からこれらの尿素誘導体を作製するのに用いられる合成方法とその生物学的適用について述べる。さらに、本発明は、これらの化合物を含む様々な医薬組成物に関する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ウイルスの成熟及び感染性に必須である酵素のHIVアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害することを示した。この阻害特性は、HIV-1及びHIV-2ウイルスを含むHIVウイルスに対する抗ウイルス特性を有する化合物を供給するのに有利に使用できる。
【背景技術】
【０００２】
HIV、すなわちヒト免疫不全ウイルスは、CD4受容体を有する免疫系の特定化された細胞の感染によってAIDSを引き起こす。HIVレトロウイルスはこれらの細胞、特にいわゆるTヘルパー細胞中で複製され、その過程で細胞を死滅させる。身体はTヘルパー細胞を再生する能力をある程度有しているが、数年間に及ぶHIVによる継続的な細胞破壊と免疫系による反撃の後、ウイルスはついにはこの戦いの勝者として現れる。Tヘルパー細胞の漸進的な破壊は免疫系の弱体化を招き、次いで日和見病原体への扉を開く。これが起きた場合、HIV感染者は臨床症状を示し始める。検査を受けないままでいると、HIV感染症によりせいぜい数年で死に到る。
【０００３】
感染した細胞を複製するために、HIVはウイルス粒子内に保有される3つの主要酵素を必要とする。したがって、これらの3つの酵素、すなわち逆転写酵素プロテアーゼ及びインテグラーゼは、抗ウイルス治療のための理想的なターゲットを意味する。これらのうち、逆転写酵素は医薬産業でターゲットとされた最初の酵素であった。ウイルスプロテアーゼの阻害剤はより最近開発されてきており、AIDS治療のための薬物としてのその使用は1996年に始まったばかりである。
【非特許文献１】K.Burgess、Solid phase organic synthesis、Wiley-Interscience、2000年
【非特許文献２】T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第3板、John Wiley & Sons, Inc.、2000年
【非特許文献３】Meekら、Nature、第343巻、90〜92頁、1990年
【非特許文献４】J.Org.Chem、第44巻、4841頁、1979年
【非特許文献５】Science第247巻:954〜954頁、1990年
【非特許文献６】A.J.Japourら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、第37巻、1095〜1101頁、1993年
【非特許文献７】R.Pauwelsら、Journal of Virological Methods、第20巻、309〜321頁、1988年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
逆転写酵素及びプロテアーゼ阻害剤の開発によって、HIV-感染者の生存期間と生活の質が著しく改善されてきたが、その使用は貧血、神経毒症、骨髄抑制及びリポジストロフィーなどの好ましくない副作用を招く。現在使用できる抗プロテアーゼ薬物のほとんどは、血液脳関門を通過する能力が限られる大きな分子である。HIV感染症の治療のためには、これらの欠点のない新規の化合物が緊急に必要である。さらに、HIVは現在使用できる薬物に対する耐性を生み出す能力を有しており、したがって、これらの抵抗性ウイルス株と戦うために独自の構造を有する新規の化合物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、その薬剤として許容される誘導体を含む新規の部類の化合物を提供する。これらの化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIVアスパルチルプロテアーゼに対して親和性を有する。したがって、これらの化合物はそうしたプロテアーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、ウイルス感染症の治療または予防のために、単独でも、治療薬もしくは予防薬と組み合わせても使用することができる。
【０００６】
好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、ウイルスGag及びGag-Polポリタンパク質中に存在するペプチド結合の加水分解の触媒作用をする、HIVアスパルチルプロテアーゼの能力を阻害することによって、ヒト細胞(例えば、CD4+T-細胞)中でのHIVウイルスの複製を阻害することができる。したがって、これらの新規の化合物は、急性感染した、または慢性的に感染している細胞からの感染性のビリオンの産生を低減させる働きをすることができ、宿主細胞の最初の感染またはさらなる感染を阻害することができる。したがって、これらの化合物は、無症候性感染症、AIDS関連症候群(ARC)、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連痴呆または類似の免疫系の疾患をもたらす可能性があるHIV-1及びHIV-2、ならびにHTLV-IやHTLV-IIなどの関連ウイルス、及びサル免疫不全ウイルスによる感染症を治療または予防するための治療薬及び予防薬として有用である。
【０００７】
本発明の主目的は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、特にHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤である新規の部類の分子を提供することである。
【０００８】
本発明は、Nε-アミノ酸置換L-リジン誘導体(そのより低級及び高級な相同体及び類似体を含む)の部類、ならびに薬剤として許容されるその誘導体(例えば塩)に関する。
【０００９】
したがって、本発明の一つの態様によって本発明は、式I 
【００１０】
【化１】
2005519109.tif 000003
【００１１】
[式中、nは3、4もしくは5でよく、
YはO、S、NHもしくはN-CNでよく、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
【００１２】
【化２】
2005519109.tif 000004
【００１３】
のベンゼンスルホニル基であってよく、
R2は1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
【００１４】
【化３】
2005519109.tif 000005
【００１５】
からなる群から選択されるピコリル基、
【００１６】
【化４】
2005519109.tif 000006
【００１７】
からなる群から選択されるチオフェン基、及び式III
【００１８】
【化５】
2005519109.tif 000007
【００１９】
のベンジル基
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
【００２０】
【化６】
2005519109.tif 000008
【００２１】
の基、
【００２２】
【化７】
2005519109.tif 000009
【００２３】
からなる群から選択されるピコリル基、
【００２４】
【化８】
2005519109.tif 000010
【００２５】
からなる群から選択されるチオフェン基、
式
【００２６】
【化９】
2005519109.tif 000011
【００２７】
の基、
【００２８】
【化１０】
2005519109.tif 000012
【００２９】
の基、
【００３０】
【化１１】
2005519109.tif 000013
【００３１】
の基、
【００３２】
【化１２】
2005519109.tif 000014
【００３３】
の基、
【００３４】
【化１３】
2005519109.tif 000015
【００３５】
の基、
【００３６】
【化１４】
2005519109.tif 000016
【００３７】
の基、
【００３８】
【化１５】
2005519109.tif 000017
【００３９】
の基、
【００４０】
【化１６】
2005519109.tif 000018
【００４１】
の基、
【００４２】
【化１７】
2005519109.tif 000019
【００４３】
の基、
【００４４】
【化１８】
2005519109.tif 000020
【００４５】
の基、
【００４６】
【化１９】
2005519109.tif 000021
【００４７】
の基、及び
【００４８】
【化２０】
2005519109.tif 000022
【００４９】
の基
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0または1でよく、oは0、1または2でよく、pは0、1または2でよい]
の化合物及び、式Iの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【００５０】
さらに他の態様では、本発明は、式IA 
【００５１】
【化２１】
2005519109.tif 000023
【００５２】
[式中、nは3、4もしくは5でよく、
YはO、S、NHもしくはN-CNでよく、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
【００５３】
【化２２】
2005519109.tif 000024
【００５４】
のベンゼンスルホニル基でよく、
R2は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
【００５５】
【化２３】
2005519109.tif 000025
【００５６】
からなる群から選択されるピコリル基、
【００５７】
【化２４】
2005519109.tif 000026
【００５８】
からなる群から選択されるチオフェン基、及び式III
【００５９】
【化２５】
2005519109.tif 000027
【００６０】
のベンジル基
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
【００６１】
【化２６】
2005519109.tif 000028
【００６２】
の基、
【００６３】
【化２７】
2005519109.tif 000029
【００６４】
からなる群から選択されるピコリル基、
【００６５】
【化２８】
2005519109.tif 000030
【００６６】
からなる群から選択されるチオフェン基、及び
【００６７】
【化２９】
2005519109.tif 000031
【００６８】
の基、
【００６９】
【化３０】
2005519109.tif 000032
【００７０】
の基、
【００７１】
【化３１】
2005519109.tif 000033
【００７２】
の基、
【００７３】
【化３２】
2005519109.tif 000034
【００７４】
の基、
【００７５】
【化３３】
2005519109.tif 000035
【００７６】
の基、
【００７７】
【化３４】
2005519109.tif 000036
【００７８】
の基、
【００７９】
【化３５】
2005519109.tif 000037
【００８０】
の基、
【００８１】
【化３６】
2005519109.tif 000038
【００８２】
の基、
【００８３】
【化３７】
2005519109.tif 000039
【００８４】
の基、
【００８５】
【化３８】
2005519109.tif 000040
【００８６】
の基、
【００８７】
【化３９】
2005519109.tif 000041
【００８８】
の基、
【００８９】
【化４０】
2005519109.tif 000042
【００９０】
の基、
からなる群から選択される基、
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0もしくは1でよく、oは0、1もしくは2でよく、pは0、1もしくは2でよい]
の化合物及び、式IAの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【００９１】
より具体的には、本発明は、Cxが-CO2Hでよく、YがOでよく、nが4でよい化合物を提供する。
【００９２】
本発明によれば、R2はイソブチルでよい。
【００９３】
本発明によればまた、R1は4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択できる。
【００９４】
本発明によれば、R1は4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択でき、同時にR2はイソブチルであってよい。
【００９５】
本発明は、Cxが-CH2OHでよく、YがOでよく、nが4でよい化合物を提供する。
も提供する。
【００９６】
本発明によれば、R2はイソブチル、2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択できる。
【００９７】
本発明によればまた、R1は4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択でき、同時にR2はイソブチルであってよい。
【００９８】
本発明によれば、R1は4-NH2C6H4SO2-であってよく、同時にR2は2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択できる。
【００９９】
本発明はさらに、Cxが-CO2Hでよく、YがSでよく、nが4でよい化合物を提供する。
【０１００】
本発明によれば、R1は4-CH3C6H4SO2-でよく、同時にR2はイソブチルでよい。
【０１０１】
本発明はさらにCxが-CH2OHでよく、YがSでよく、nが4でよい化合物を提供する。
【０１０２】
他の態様では、本発明は式Ia 
【０１０３】
【化４１】
2005519109.tif 000043
【０１０４】
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1aはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物及び、式Iaの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【０１０５】
より具体的には、本発明はR3が式
【０１０６】
【化４２】
2005519109.tif 000044
【０１０７】
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１０８】
さらに本発明は、R3が式IV
【０１０９】
【化４３】
2005519109.tif 000045
【０１１０】
の基であってよく、
R3aがH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択される化合物を提供する。
【０１１１】
さらに他の態様では、本発明は、式Ibの化合物、
【０１１２】
【化４４】
2005519109.tif 000046
【０１１３】
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
及び、式Ibの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【０１１４】
より具体的には、本発明は、Cxが-COOH及びCOOM(式中、MはNa、K及びCsからなる群から選択される)からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１１５】
さらに本発明は、Cxが-CH2OHでよい化合物を提供する。
【０１１６】
他の態様では、本発明は式Ic
【０１１７】
【化４５】
2005519109.tif 000047
【０１１８】
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物、及び、式Icの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【０１１９】
より具体的には、本発明は、Cxが-CH2OHでよい化合物を提供する。
【０１２０】
さらに他の態様では、本発明は、式Id
【０１２１】
【化４６】
2005519109.tif 000048
【０１２２】
[式中、Cxは-COOM、-COOH及びCH2OHからなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物、及び、式Idの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
【０１２３】
より具体的には、本発明は、Cxが-CH2OHでよい化合物を提供する。
【０１２４】
本明細書では、式IIIのベンジル基は、非限定的に
例えば式
【０１２５】
【化４７ａ】
2005519109.tif 000049
【化４７ｂ】
2005519109.tif 000050
【０１２６】
の基を包含することを理解するべきである。
【０１２７】
本明細書では、式IIIaの基は、非限定的に
例えば式
【０１２８】
【化４８ａ】
2005519109.tif 000051
【化４８ｂ】
2005519109.tif 000052
【０１２９】
の基を包含することも理解するべきである。
【０１３０】
本発明は他の態様において、薬剤として許容される担体、及び本明細書で定義する式I、IA、Ia、Ib、Ic及びIdの少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば薬剤として有効な量のそうした1種または複数の化合物、または、該当する場合、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩として含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
「薬剤として有効な量」という用語は、患者のHIV感染症を治療するのに有効な量を指す。本明細書では、「薬剤として有効な量」は、1回の用量または任意の投与量もしくは経路でも、あるいは、単独もしくは他の治療薬剤と併用しても取りこめる、所望の治療効果をもたらす量としてとして解釈できることも理解するべきである。本発明の場合、「薬剤として有効な量」は、HIV(HIV-1及びHIV-2ならびに関連ウイルス(例えば、HTLV-I及びHTLV-II、ならびにサル免疫不全ウイルス))感染症サイクル(例えば、複製、再感染、成熟、出芽等の阻害)に対して、及びそのライフサイクルのためにアスパルチルプロテアーゼに依存する任意の生物体に対して阻害効果を有する量と理解することができる。
【０１３２】
さらに、本発明は、HIVアスパルチルプロテアーゼを含むアスパルチルプロテアーゼを阻害し、それによってHIV感染症に対する保護作用を提供するために、L-リジンもしくはL-リジン誘導体(ならびにより低級または高級な相同体)から誘導される式I(ならびに式IA、Ia、Ib、Ic及びId)のこれらの化合物をその中で使用する医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本明細書では、「HIVプロテアーゼ」及び「HIVアスパルチルプロテアーゼ」という用語は、互換性をもって用いられ、ヒト免疫不全1型ウイルスもしくは2型ウイルスによってコード化されたアスパルチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施形態では、これらの用語はヒト免疫不全ウイルス1型アスパルチルプロテアーゼを指す。
【０１３４】
「予防的に有効な量」という用語は、患者のHIV感染症を予防するのに有効な量を指す。本明細書では、「患者」という用語はヒトを含む哺乳動物を指す。
【０１３５】
「薬剤として許容される担体」、「薬剤として許容されるアジュバント」及び「生理学的に許容される媒体」という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与でき、その薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体またはアジュバントを指す。
【０１３６】
本発明の化合物は、式I(ならびに式IA、Ia、Ib、Ic及びId)の化合物の薬剤として許容される誘導体、及び該当する場合、薬剤として許容されるそのアンモニウム塩を含む。「薬剤として許容される誘導体」は、本発明の化合物の薬剤として許容される任意の塩、エステル、もしくはそうしたエステルの塩、または、レシピエントに投与した際、本発明の化合物、または抗ウイルス的に活性な代謝産物もしくはその残留物を(直接にまたは間接的に)提供できる任意の他の化合物を意味する。
【０１３７】
本明細書では、「1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含むことを理解するべきである。
【０１３８】
本明細書では、「3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基」は、非限定的に、例えばイソブチル、tert-ブチル、2-ペンチル、3-ペンチル等を含むことを理解するべきである。
【０１３９】
本明細書では、「3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基」は、非限定的に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロシクロヘキシル(すなわちC6H11)を含むことを理解するべきである。
【０１４０】
適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1〜4アルキル)4+塩が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物は1個または複数の不斉炭素原子を含み、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオイソマーで存在することができる。これらの化合物のそうしたすべての異性体は明らかに本発明に含まれる。各不斉炭素はR配置またはS配置のものであってよい。
【０１４２】
本発明で想定した置換基及び変数の組合せは、安定した化合物の生成をもたらすものだけである。本明細書では、「安定」という用語は、当技術分野で知られている方法によって、製造と哺乳動物への投与を可能にするのに十分な安定性を有する化合物を指す。一般にこのような化合物は、水分または他の化学的反応の条件がないところで、40℃以下の温度で少なくとも1週間安定である。
【０１４３】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基から誘導されるものが含まれる。そうした酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルフォナート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル水素硫酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミサルフェート(hemisulfate)、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サルチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。
【０１４４】
本発明は、本明細書で開示した化合物の任意の窒素含有基の四級化も想定する。塩基性窒素は、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル;ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩を含むジアルキル硫酸塩;デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ならびにベンジル及びフェネチルの臭化物を含むハロゲン化アラルキルを含む当分野の技術者に知られている任意の薬剤で四級化することができる。そうした四級化によって、水もしくはオイル溶解性、または水もしくはオイル分散性の生成物を得ることができる。
【０１４５】
本明細書では、本発明の具体的な特徴(例えば温度、濃度、時間等)に関して「範囲」または「物質のグループ」に言及した場合、本発明は、何であれ、その中の下位の範囲もしくは下位グループの、それぞれのどの指定した数及び組合せにも関連し、かつ明らかにそれらを本明細書に組み込むことを理解するべきである。したがって、任意の指定した範囲もしくはグループは、範囲もしくはグループのそれぞれのどの数も個別的に、ならびにその中に包含されるそれぞれのどの可能性のある下位の範囲(複数)もしくは下位グループ(複数)も言及しており、かつ任意の下位の範囲(複数)もしくは下位グループ(複数)も同様であることの省略形であると理解するべきである。したがって、例えば、
炭素原子の数に関して、1〜6個の範囲の炭素原子という言及は、本明細書では、炭素原子のそれぞれのどの個々の数、ならびに例えば1個の炭素原子、3個の炭素原子、4〜6個の炭素原子等などの下位の範囲を組み込むものと理解するべきである。
反応時間に関して、1分以上の時間は具体的には、それぞれのどの個々の時間、ならびに例えば1分、3〜15分間、1分〜20時間、1〜3時間、16時間、3〜20時間などの1分以上の下位の時間を本明細書に組み込むことを理解するべきである。
濃度、要素(elements)等などの他のパラメータに関しても同様である。
【０１４６】
本明細書では、「g」または「gm」はグラム重の単位を指し、「C」または「℃」は摂氏温度の単位を指すことも理解するべきである。
【０１４７】
本発明の化合物は、容易に入手でき安価である出発物質から、通常の技術を用いて容易に調製することができる。新規の尿素及びチオ尿素誘導体を調製するために2つの異なる戦略を用いた。第1の戦略は、L-リジン誘導体から得られるイソシアナート(またはチオイソシアナート)中間体を用いる。この誘導体は様々な第一級及び第二級アミンとさらに反応して尿素(またはチオ尿素)の最終生成物をもたらす。第2の手法は固相アプローチを用いる。このアプローチでは、1,1'-カルボニルジイミダゾール(または1,1'-チオカルボニルジイミダゾール)及び適切なアミンシントンを反応させて、L-リジン誘導体(またはリシノール誘導体)を種々の尿素に変換する。これらの戦略の詳細な説明を、以下に考察するスキーム1〜6に示す。
【０１４８】
スキーム1は、第1の戦略(スキーム1及び2参照、本本明細書の実験の部の実施例2及び18を参照)による、HIVプロテアーゼ阻害剤の合成用に必要な主要L-リジン中間体IVの調製のための包括的な例を示す。
【０１４９】
注記:
a)スキーム1では、R1は上記に定義の式IIのベンゼンスルホニル基を表し、
b)R2は上記に定義のアルキル側鎖(例えば、i-C4H9(イソブチル)、2-メチルブチル、3-メチルブチル等)を表す。
【０１５０】
スキーム1は、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)及びNα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)の調製のために用いることができる。これは出発物質として市販のNε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩(I)を用いて進行させる。適切なアルデヒド及び水素化シアノホウ素ナトリウムによる誘導体Iの還元的アルキル化によって誘導体IIが提供された。次いで、ジクロロメタン中にあるトリエチルアミンの存在下での、ベンゼンスルホニルクロリド(または置換されたベンゼンスルホニルクロリド)によるスルホン化で、2つの最初のステップに対して良好な収率で化合物IIIが得られた。10%Pd/Cの存在下での、水素ガスによるベンジルオキシカルボニル基(Z基)の除去によって、遊離のNε-アミノ誘導体IVを定量的に得た。
【０１５１】
【化４９】
2005519109.tif 000053
【０１５２】
スキーム2は、最終生成物上に、カルボキシル官能基の化合物VII、またはアルコール官能基の化合物VIIIのどちらかを有するHIVプロテアーゼ阻害剤の調製のための包括的な例を示す。すなわち、このスキームはL-リジン尿素誘導体または(2S)2,6-ジアミノヘキサノール尿素誘導体の合成を示す。
【０１５３】
注記:
a)スキーム2では、R1及びR2は、本発明の第1の態様での定義と同様である。
b)R3はH、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピコリル基(すなわち2-、3-、もしくは4-ピコリル)、2-チオフェン-CH2-、2-チオフェン-CH2CH2-、上記の式IIIで定義のピペロニル基、フェニルもしくはベンジル基を表す。
c)R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、上記の定義の式IIIaの基、C5H10N-CH2CH2-、OC4H8N-CH2CH2-(すなわちモルホリン-4-CH2CH2-)、C5H4N-2-CH2-(すなわち2-ピコニル)、C5H4N-3-CH2-(すなわち3-ピコニル)、C5H4N-4-CH2-(すなわち4-ピコニル)、2-チオフェン-CH2-、2-チオフェン-CH2CH2-、ピペロニル、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、インドール-3-CH2CH2、C5H4N-2-CH2CH2-(すなわちピリジン-2-エチル)、1-イソキノリル、2-キノリル、C6H5CH(CONH2)、C6H5CH(CONH-i-C4H9)、C6H5CH(CONHC6H5)、3-インドール-CH2CH(CO2H)、2-HO-C6H4CONH-またはC5H4N-4-CONH-を表す。
【０１５４】
1,1'-カルボニルジイミダゾール(または1,1'-チオカルボニルジイミダゾール)での誘導体IVの処理により、良好な収率で中間体イソシアナート(またはチオイソシアナート)が得られた。この中間体は溶液で数ヶ月間安定である。イソシアナート(またはチオイソシアナート)を所望の第一級もしくは第二級アミンで処理して、誘導体VIを良好な収率で得ることができる。最終のHIVプロテアーゼ阻害剤VII及びVIIIは、メチルエステルVIから、THF及びメタノールの混合物中で水酸化ナトリウムで加水分解することによって酸のVIIを、あるいは、水素化アルミニウムリチウム(LAH)で還元することによってアルコールのVIIIを、どちらも良好な収率で容易に得ることができる。化合物VIIを作製するためのVIの塩基性加水分解で、いくらかのラセミ化が起こることに注意されたい。しかし、化合物VIをLAHで還元して誘導体VIIIを得る場合は、これは起こらない。
【０１５５】
【化５０】
2005519109.tif 000054
【０１５６】
誘導体VII(またはVIII)を、スキーム3に示すような式IXの様々なアミジンまたはシアノアミジンにさらに変換することができる。これらの変換を標準の反応条件下で実施する。例えば、シアノアミジンIX(Y=NCN)の合成は、VIIをシアナミドと、酢酸水銀の存在下で3h反応させることによって行うことができる。アミジンIX(Y=NH)誘導体は、シアナミドをアンモニアで置き換えて、シアナミドについて上記したようにして得られる。
【０１５７】
注記:
a)スキーム3では、RはMeまたはNH2を表し、
b)CxはCO2HまたはCH2OHを表し、
c)R3及びR4は上記の定義またはスキーム2と同様である。
【０１５８】
【化５１】
2005519109.tif 000055
【０１５９】
スキーム4は、L-リジンモノ塩酸塩を、例えば、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジン塩酸塩などのNα,Nα-ジ置換L-リジン誘導体に変換するための包括的な例を示す。
【０１６０】
注記:
a)スキーム4では、R1は本発明の第1の態様で定義した式IIのベンゼンスルホニル基を表し、
b)R2は上記定義のアルキル側鎖(例えば、i-C4H9(イソブチル)、2-メチルブチル、3-メチルブチル等)を表す。
【０１６１】
スキーム4に示すように、Nα,Nα-ジ置換L-リジン誘導体XIVを、市販のL-リジンXから4ステップの逐次の反応で得た。保護基の必要なくNα-アミノ基を操作するために、この調製ではL-リジンの環状形態を用いる。まず、メタノール中の塩酸で処理し、続いて水酸化ナトリウムで中和して、L-リジンをL-α-アミノ-ε-カプロラクタムXIに変換した。カプロラクタムXIも市販を入手できる。ジクロロエタン中での、適切なアルデヒド及びNaBH(OAc)3による誘導体XIの還元的アルキル化により、Nα-アルキルアミノ-ε-カプロラクタムXIIを得た。次いで、ジクロロメタン中での、アリールスルホニルクロリド(または置換-アリールスルホニルクロリド)によるトリエチルアミンの存在下でのスルホン化により、化合物XIIIを良好な収率で得た。環状アミドXIIIの酸性加水分解によって、Nα,Nα-ジ置換L-リジン誘導体XIVを定量的に得た。
【０１６２】
【化５２】
2005519109.tif 000056
【０１６３】
スキーム5及び6は、本発明による固相手法を用いた抗プロテアーゼ誘導体の調製のための第2のアプローチを示す。より具体的には、スキーム5はNα,Nα-ジ置換-L-リジン誘導体(実施例1参照)の合成方法を表し、スキーム6はNα,Nα-ジ置換-L-リシノール誘導体(実施例65参照)の合成を表す。このような調製に、適切な任意の固相基質を使用することができる(K.Burgess、Solid phase organic synthesis、Wiley-Interscience、2000年)。
【０１６４】
注記:
a)スキーム5では、R1は4-メチルベンゼンスルホニルであり、R2はイソブチルであり、R3及びR4は上記定義と同様である。
【０１６５】
この方法によって、N-末端官能基を介した、Nα,Nα-ジ置換-L-リジン誘導体(XVなど)へのファルマコフォアの導入が可能になる。したがって、スキーム5では、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジンXVをDMF中で16hでp-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂(WANG樹脂)に固定化する。得られた成分XVIは0.28meqのL-リジン誘導体/g樹脂を含有していた。この段階で、Fmoc保護基を標準の反応条件下(DMF中の30%ピペリジン。T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, Inc.、2000年参照)で除去した後、樹脂を1,1'-カルボニルジイミダゾール(または1,1'-チオカルボニルジイミダゾール)と反応させて、中間体イソシアナート(またはチオイソシアナート)が得られる。これをアミン(またはヒドラジド)でさらに処理して成分XVIIを得ることができる。樹脂をCH2Cl2中で95%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて切断を行い所望のL-リジン誘導体VIIを得る。
【０１６６】
【化５３】
2005519109.tif 000057
【０１６７】
注記:
a)スキーム6では、R1は4-アミノベンゼンスルホニルであり、R2はイソブチルであり、R3及びR4は上記の定義と同様である。
【０１６８】
この第2の固相アプローチによって、N-末端官能基を介してファルマコフォアを、Nα,Nα-ジ置換-L-リシノール誘導体(XVIIIなど)に導入することが可能になる。まず、DCM中で30分間で、(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールXVIIIを、トリチルクロリド樹脂上に固定化する。得られた成分IXXは0.19meqのL-リシノール誘導体/g樹脂を有していた。この段階で、Fmoc保護基を標準の反応条件下で除去した後、樹脂を1,1'-カルボニルジイミダゾール(または1,1'-チオカルボニルジイミダゾール)と反応させて中間体イソシアナート(またはチオイソシアナート)を得ることができる。これをさらにアミン(またはヒドラジド)で処理して成分XXが得られる。この場合、樹脂をCH2Cl2中で1%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて3h切断を行い所望のL-リシノール尿素誘導体VIII(すなわち(2S)2,6-ジアミノヘキサノール尿素)を得る。
【０１６９】
【化５４】
2005519109.tif 000058
【０１７０】
当分野の技術者は理解されるように、上記の合成スキームは、本明細書で説明され、特許請求された化合物をそれによって合成できるすべての手段を包括的に記載することを意図するものではない。他の方法は当分野の技術者に明らかであろう。
【０１７１】
選択的な生物学的特性を向上させるために、適当な官能基を付与することによって、本発明の化合物を改変することができる。そうした改変は当技術分野で知られており、それらには、所与の生物学的な系(例えば血液、リンパ腺系、中枢神経系)への生物学的浸透を増大させること、経口での使用可能性を増大させること、注射による投与を可能にするために溶解性を増大させること、新陳代謝を変化させること及び排泄速度を変化させることが含まれる。
【０１７２】
先に考察したように、本発明の新規の化合物はアスパルチルプロテアーゼ、特にHIV-1プロテアーゼのための優れたリガンドである。したがって、これらの化合物は、複製、すなわちHIVコード化プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質のプロセッシングにおける、後期現象を標的とし阻害することが可能である。本発明による化合物は、細胞外のp24抗原-ウイルス複製の特異的なマーカーを計るアッセイによって測定して、HIV-1ウイルスの不死化ヒトT細胞に感染する能力を数日間にわたって有利に阻害する(Meekら、Nature、第343巻、90〜92頁(1990年)参照)。
【０１７３】
HIVもしくはHTLV感染症の予防もしくは治療でのその使用に加えて、本発明による化合物は、そのライフサイクルで必須の現象のためにHIVまたはHTLVアスパルチルプロテアーゼに類似したアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスのための阻害剤または妨害薬剤としても使用することができる。アスパルチルプロテアーゼを阻害することによって、そうした化合物は、ウイルスポリタンパク質前駆体のタンパク質分解プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生に必須であるので、そのプロセッシングの阻害は、特に急性で感染した及び慢性的に感染している細胞からの感染性ビリオンの産生及び複製を阻害することによって、ウイルスの拡大を効果的に阻止する。本発明の化合物はアスパルチルプロテアーゼを有利に阻害し、したがって、アスパルチルプロテアーゼの、ペプチド結合の加水分解の触媒作用をする能力を阻止する。
【０１７４】
本発明の化合物を、HIV、HTLV及びそのライフサイクルで必須の現象のためにアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスの治療または予防に、通常の形で使用することができる。治療の方法、その投薬レベル及び要件は、利用できる方法及び技術から、当分野の技術者が選択することができる。例えば、本発明の化合物を、薬剤として許容される仕方と、ウイルス感染症の重症度を低減するのに有効な量で、ウイルス感染者への投与用の薬剤として許容されるアジュバントと併用することができる。
【０１７５】
あるいは、本発明の化合物を、ウイルス感染症に対して個体を、より長い期間保護するためのワクチン及び方法に用いることができる。そうしたワクチンに、この化合物を単独、または本発明の他の化合物との併用のどちらかで、ワクチンにおけるプロテアーゼ阻害剤の通常の利用に適合する形で使用することができる。例えば、本発明の化合物を、ワクチンに通常用いられる薬剤として許容されるアジュバントと併用し、予防的に有効な量で投与して、HIV感染症などのウイルス感染症に対して、個体をより長い期間保護することができる。したがって、本発明の新規のプロテアーゼ阻害剤を、哺乳動物のHIV感染症を含むウイルス感染症を治療し予防するための薬剤として投与することができる。
【０１７６】
本発明の化合物を、単一薬剤としてもまたHIVの複製サイクルを妨害する他の抗ウイルス薬剤と併用してしても、健康な患者またはHIV-感染者に投与することができる。本発明の化合物を、ウイルスライフサイクルでの異なる現象を標的とする他の抗ウイルス薬剤と併用して投与することによって、これらの化合物の治療効果が増強される。例えば、共投与された抗ウイルス薬剤は、細胞受容体への付着及び細胞侵入、逆転写ならびに細胞DNA中へのウイルスDNAの組込みなどのウイルスライフサイクルの初期現象を標的とするものであり得る。そうした早期ライフサイクル現象を標的とする抗ウイルス薬剤には、とりわけ、ポリ硫酸化多糖類、sT4(溶解性CD4)、及びT-リンパ球を担持するCD4のCD4受容体及び他のCD4(+)細胞へのウイルスの結合を阻止する、またはウイルスエンベロープの細胞膜との融合を阻害する他の化合物、及びジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ジドブジン(AZT)及び逆転写を阻害するラミブジン(3TC)が含まれる。他の抗レトロウイルス及び抗ウイルス薬物も、本発明の化合物と共投与して、ウイルス感染性及びそれに関連する症状を実質的に低減するまたは排除するための療法的治療を提供することができる。他の抗ウイルス薬剤の例には、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、フォスカーネット(trisodium phosphonoformate)、エフロルニチン、リバビリン、3シクロビル、αインターフェロン及びトリメノトレキセート(trimenotrexate)が含まれる。さらに、ウイルス脱殻阻害剤、TatもしくはRevトランス活性化タンパク質の阻害剤、アンチセンス分子またはウイルスインテグラーゼの阻害剤などの他の種類の薬物を使用して、本発明の化合物の効果を増強させることができる。本発明の化合物をHIVアスパルチルプロテアーゼの他の阻害剤と共投与することもできる。
【０１７７】
本発明による併用治療は、併用物の各成分薬剤がHIV複製の異なる部分に作用するので、HIV複製の阻害に相乗効果を発揮する。そうした併用薬剤の使用は、その薬剤が単独治療剤として投与された場合と較べて、望ましい治療または予防効果を得るのに要する所与の通常抗レトロウイルス薬剤の投与量を有利に削減することもできる。これらの併用は、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害しないで、通常の単一抗レトロウイルス薬剤治療の副作用を低減または排除することができる。これらの併用は単一薬剤治療に対する耐性の可能性を低減すると同時に、付随するどんな毒性も最小化する。これらの併用は、付随する毒性を増大させることなく、通常の薬剤の効能を増大させることもできる。好ましい併用治療にはAZT、3TC、ddI、ddC、d4Tまたは他の逆転写酵素阻害剤と併用した本発明の化合物の投与が含まれる。
【０１７８】
あるいは、本発明の化合物を、Ro31-8959(Saquinavir;Roche)、L-735,524(Indinavir;Merck)、AG-1343(Nelfinavir;Agouron)、A-84538(Ritonavir;Abbott)、ABT-378/r(Lopinavir;Abbott)及びVX-478(Amprenavir;Glaxo)などの他のHIVプロテアーゼ阻害剤と共投与して、種々ウイルス突然変異体または他のHIV擬似種のメンバーに対する治療または予防の効果を増大させることができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、単一薬剤、あるいはレトロウイルス逆転写酵素阻害剤、または他のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤との併用で投与することが好ましい。我々は、レトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤のとの本発明の化合物の共投与は、実質的な相乗効果を発揮し、それによって、ウイルス感染性及びその関連する症状を防止する、実質的に低減するまたは排除することができると考える。
【０１８０】
AIDS及びARCなどのHIV感染症に関連する感染症及び疾患をを防止しこれと戦うために、本発明の化合物を、免疫調整剤(例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン及びrEPO)、抗生物質(例えば、ペンタミジンイセチオナート)またはワクチンと併用して投与することもできる。
【０１８１】
本発明の化合物を他の薬剤との併用治療で投与する場合、これらを患者に逐次的にまたは同時に投与することができる。あるいは、本発明による薬剤的または予防的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤及び他の治療薬もしくは予防薬の組合せを含むことができる。
【０１８２】
本発明は、本明細書で開示した化合物をHIV感染症を防止し治療するために使用することに焦点をあてるが、本発明の化合物を、そのライフサイクルでの必須の現象のために類似のアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスのための阻害薬剤として使用することもできる。これらのウイルスには、これらだけに限定するものではないが、サル免疫不全ウイルス、HIV-2、HTLV-I及びHTLV-IIなどのAIDS-類似疾患を引き起こすレトロウイルスが含まれる。さらに、本発明の化合物を、他のアスパルチルプロテアーゼ、特に、エンドセリン前駆体を加工するレニン及びアスパルチルプロテアーゼを含む他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するために使用することができる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、薬剤として許容される任意の担体、アジュバントまたは媒体と一緒に、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩のいずれかを含む。本発明の医薬組成物に使用できる薬剤として許容される担体、アジュバント及び媒体には、これらだけに限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレンジグリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンジ-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレンジグリコール及び羊毛脂が含まれる。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、経口、吸入スプレーによる非経口、局所、経直腸、経鼻、舌下、経膣または埋め込み式リザーバ(implanted reservoir)によって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、通常の非毒性の薬剤として許容される任意の担体、アジュバントまたは媒体を含むことができる。本明細書では、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄膜内、病巣内及び頭蓋内注射もしくは注入技術を含む。
【０１８５】
医薬組成物は、殺菌した注射可能な調剤、例えば、殺菌した注射可能な水性もしくは油性懸濁液のような形態であってよい。この懸濁液を、適切な分散用もしくは潤滑剤(例えばTween80など)及び懸濁化剤を用いて当技術分野で知られている技術によって調合することができる。殺菌した注射可能な調剤は、例えば1,3-ブタンジオールの溶液のような非毒性で非経口の許容される希釈剤もしくは溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。用いることができる許容される媒体及び溶媒には、アミノ酸、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、殺菌性の固定化オイルが、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを含む任意の無菌性固定化オイルを使用することができる。オリーブオイルまたはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化体などの薬剤として許容される天然オイルとしての、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射可能な調剤に有用である。これらのオイル溶液及び懸濁液は、Ph.Helv.または類似のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。
【０１８６】
本発明の医薬組成物を、これらだけに限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤及び液剤を含む経口で許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も一般的に添加される。カプセル剤の形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤を経口で投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。望むなら、ある種の甘味剤及び/または香味剤及び/または着色剤を加えることができる。
【０１８７】
直腸経由投与のために、本発明の医薬組成物を、座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物を、本発明の化合物を、室温で固体だが直腸の温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して活性成分を放出することになる、刺激性の少ない適切な賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、これらだけに限定するものではないが、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレンジグリコールが含まれる。
【０１８８】
所望の治療が、局所塗布によって容易に利用できる部位または器官を利用する場合、本発明の医薬組成物の局所的な投与が特に有用である。皮膚に局所的に塗布するためには、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で調合すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらだけに限定するものではないが、鉱物性オイル、鉱油、白石油(white petroleum)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンジもしくはポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が含まれる。あるいは、医薬組成物を、担体中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで調合することができる。適切な担体には、これらだけに限定するものではないが、鉱物性オイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。本発明の医薬組成物を、直腸に入れる座薬状の製剤、または適切で滑らかなNEAT製剤によって、腸管の末部に局所的に施用することもできる。局所的で経皮的なパッチも本発明に含まれる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物を経鼻的なエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、製剤の技術分野でよく知られている技術によって調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増進させるための吸収促進剤、フルオロ炭素及び/または当技術分野で知られている他の可溶化もしくは分散薬剤を用いた生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１９０】
HIV感染症を含むウイルス感染症の予防及び治療には、1日当たり約0.01〜約25mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.5〜約25mg/kg体重の活性成分化合物の投薬レベルが有用である。一般に、本発明の医薬組成物は、1日に約1〜約5回、あるいは連続注入で投与されることになる。そうした投与は慢性用及び急性用治療として用いることができる。単一剤形を作製するために担体材料と一緒にできる活性成分の量は、投与を受ける患者及び個々の投与の様式に応じて変化することになる。一般的な調剤では約5%〜約95%の活性化合物(W/W)を含む。そうした調剤では約20%〜約80%の活性化合物を含むことが好ましい。
【０１９１】
患者の状態の改善によって、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物または併用物を投与することができる。続いて、症状に応じて、投与の量または頻度あるいはその両方を、改善された状態が保持されるレベルに低減することができる。症状が所望のレベルまで軽くなった場合、治療を中止すべきである。しかし、どんな疾患の症状の再発でも、患者は長期ベースで断続的な治療を求めることができる。
【０１９２】
当分野の技術者が高く評価するように、上記用量より少ないまたは多い用量を要求することができる。任意の個別患者に対する、具体的な投薬及び治療レジメンは、用いた個々の化合物の活性度、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組合せ、感染症の重篤度及び感染コース、感染症に対する患者の素質(disposition)及び主治医の判断を含む様々な要素によって決まる。
【０１９３】
本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIVアスパルチルプロテアーゼに効果的に結合する商業用試薬としても有用である。商業用試薬として、本発明の化合物及びその誘導体を、標的ペプチドのタンパク質分解をアスパルチルプロテアーゼで阻止するために用いることができる、あるいはこれを誘導化して、親和性クロマトグラフィー用途のための導入基質(tethered substrate)として、安定している樹脂に結合させることができる。商業用アスパルチルプロテアーゼ阻害剤を特徴づけるこれらやその他の使用は、当分野の技術者には明らかであろう。
【０１９４】
本明細書での説明において、以下の省略形を用いる。
省略形         意味
Ac             アセチル 
AcOH           酢酸
APCI           大気圧化学イオン化
ARC            AIDS関連症候群
AIDS           後天性免疫不全シンドローム
AZT            3-アジド-3-デオキシチミン(ジドブジン)
i-Bu           イソブチル
t-Bu           tert-ブチル
CAM            セリウムアンモニウムモリブデン酸塩
Cbz            ベンジルオキシカルボニル
CDI            N,N-カルボニルジイミダゾール
DABCYL         4-[[4'-(ジメチルアミノ)フェニル]アゾ]安息香酸
DCC            ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE            ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
DIEA           N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP           N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO           ジメチルスルホキシド
DMF            ジメチルホルムアミド
DNA            デオキシリボ核酸
EDANS          5-[(2'-アミノエチル)アミノ]ナフタレンスルホン酸
EtOAc          酢酸エチル
EtOH           エチルアルコール
Fmoc           9-フルオレニルメトキシカルボニル
FRET           蛍光共鳴エネルギー移動
g              グラム
h              時間
HIV-1,-2       ヒト免疫不全ウイルス1型、2型
HOBt           1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC           高速液体クロマトグラフィー
HTLV-I,-II     ヒトT-細胞リンパ指向性ウイルス1型、2型
IL-2           インターロイキン-2
Kg             キログラム
L              リットル
LAH            水素化アルミニウムリチウム
LC-MS          液体クロマトグラフィー-マススペクトロメトリー
M              モル
MeOH           メチルアルコール
mg             ミリグラム
mp             融点
min            分間
mol            モル
mL             ミリリットル
mmol           モリモル
MTT            3-(ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド
nM             ナノモル
rEPO           組み換えエリスロポエチン
RNA            リボ核酸
3TC            2',3'-ジデオキシ-3-チアシチジン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
（実施例)
【０１９５】
本節では本明細書で示した複数の分子の合成について説明する。これらの実施例は、説明のためだけであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものでは全くない。本節では、本発明の化合物番号1〜110の詳細な合成法を示す。
【０１９６】
材料及び方法
0.25mmシリカゲルE.Merck 60F254プレートを用い、指定された溶媒系で溶離させて分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。分取クロマトグラフィーは、指定された溶媒系で、かつ適当な溶離速度を可能にする正の空気圧で、シリカゲル60(EM Science)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって実施した。化合物の検出は、溶離させたプレート(分析用または分取用)をヨウ素、UV光に曝すこと、及び/または分析用プレートを、3%硫酸と1%酢酸を含有するエタノール中のp-アニスアルデヒドの2%溶液で処理し、続いて加熱することによって実施した。あるいは、分析用プレートを、3%酢酸を含有するエタノール中の0.3%ニンヒドリン溶液、及び/または濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)中の20gの(NH4)6Mo7O24及び8.3gのCe(SO4)2ポリハイドレートからなるCAM溶液で処理することができる。
【０１９７】
分取HPLCは、C18カラム、215リキッドハンドラーモジュール(liquid handler module)及び15mL/分の能力のヘッドポンプを備えたGilson装置で実施した。HPLCはGilson UniPoint System Softwareで操作した。H2O/CH3CN(95%:5%)から出発し、25分かけて100%CH3CNとし、100%CH3CNでさらに20分かける溶媒勾配を用いてカラムをクリーンにした。
【０１９８】
別段の指示がない限り、出発物質はすべてAldrich Co.またはSigma Co.などの供給メーカーから購入した。
【０１９９】
融点(mp)はBuchi530融点装置でキャピラリー管中で測定した。補正は行わなかった。
【０２００】
旋光度比([α]Dt)は、Jasco DIP-370デジタル旋光計を用いて589nm(ナトリウムのD線)で測定した。旋光度比を、観測した旋光度から以下の式
[α]Dt=100α/l*c
式中、[α]D=旋光度比、
α=観測した旋光度、
c=サンプルの濃度(100mLの溶液当たりのグラム)、
l=旋光計の管の長さ(デシメートル)、
t=温度(℃)
によって計算する。
【０２０１】
マススペクトルをHewlett Packard LC/MSD1100システムAPCIで、プラスモードまたはマイナスモードのどちらかで記録した。
【０２０２】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、逆プローブ(reversed probe)もしくはQNPプローブを備えたBrukerAMX500で記録した。テトラメチルシランを内部標準として用いてデータを取るために、サンプルを、重クロロホルム(CDCl3)、重アセトン(アセトン-d6)または重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)に溶解させた。化学シフト(δ)はppmで表し、結合定数(J)はヘルツ(HZ)で表し、多重度は、一重線をs、二重線をd、二重の二重線をdd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、広幅一重線をbrとして表示する。
【０２０３】
一般手順
尿素の調製のための一般手順
A.CDI(チオ-CDI)法
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa、実施例2、ステップC参照)(1ミリモル)のTHF(4mL)中での攪拌溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI、180mg、1.1ミリモル(またはチオ-CDI))、続いてトリエチルアミン(278μL、2ミリモル)を加えた。反応混合物を3h攪拌し、次いでアミン(市販品を入手するか一段で調製する(一般手順F参照))(1.2〜2ミリモル)を一括で加えた。反応物を、第一級アミンの場合室温で終夜、第二級アミンの場合45℃で15〜35h攪拌した。反応物を1N HClで希釈し、酢酸エチル抽出して有機層を濃縮し、THF/MeOH(2mL/1mL)中に再希釈してNaOH(1N)(1.2ミリモル)で処理した。出発物質が完全に消費されるまで反応物を攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(5mL)と水(5mL)で希釈した。強く攪拌した後、水層を単離し、酸性のpH(6)になるまで1N HC1で酸性化して、所望の生成物を好収率で単離した。いくつかのケースでは、少量の不純物を除去するためにフラッシュクロマトグラフィーを必要とする。N.B.:ピリジンのような塩基性部位を含有する分子の場合注意しなければならない。
【０２０４】
B.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(XV)での固相法
固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジンの調製
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(XV参照、1.51g、2.6ミリモル)を、DCC(1.5g)を含むDCM(70mL)中に溶解した。溶液を室温で8h攪拌し、次いでろ過した。ろ液を、5.0gの洗浄した乾燥WANG樹脂(0.73meq/g)に加え、それに150mgのN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。懸濁液を室温で12h攪拌した。次いで樹脂をろ過し、DCM(100mL、2×)、1:1 DCM:MeOH(100mL、3×)、MeOH(50mL、2×)及びエーテル(100mL)で続けて洗浄した。樹脂をDCM中で再度膨潤させ、それに無水酢酸(20mL)を加えた。これを3h静置し、次いでろ過して上記のように洗浄した。得られた樹脂を、デシケーター中で真空下、室温で乾燥した。得られた樹脂(5.92g)は0.28meq/gのL-リジン誘導体を含有していた。
【０２０５】
脱保護
典型的な実験では、450mg(0.125ミリモル)の樹脂結合Fmoc-リジンを、テフロン（登録商標）のフリッツ及び二方コックを備えたシリンジ型反応器に加えた。樹脂をDCMで膨潤させ、15分後洗浄した。これをDMF(4mL)中の30%ピペリジンで処理し、15分間放置し、続いてDMF(5mL、2×)、DCM(5mL、4×)及びエーテル(5mL、4×)で続けて洗浄した。この過程をもう一度繰り返した。
【０２０６】
カップリング
典型的な実験では、300mgのCDIを、DMFで膨潤させた樹脂結合リジンに加えて10分間反応させた。過剰分をろ別し、適当なアミン(またはヒドラジド)(1.1モル過剰率)をDMF中に溶解して加えた。カップリング反応を室温で2h進行させた。次いで、樹脂を上記のようにDCM、MeOH及びエーテルで続けて洗浄し、次いで真空下で乾燥した。
【０２０７】
切断
乾燥させた樹脂をDCMで膨潤させ、ろ過して95%TFA(4mL)で処理した。得られた混合物3h攪拌した。次いで、溶液をろ別して蒸発させた。残留物をエーテルで摩粉してペースト状固体を高真空下で4h置いた。固体を分取HPLCで精製して、最終のカップリング生成物を得た。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
【０２０８】
C.(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)での固相法
固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
クロロトリチル樹脂(16.0g、1.3meq/g)を、(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(5.0g)のDCM(200mL)中の溶液に懸濁させた。混合物を数分間攪拌し、続いて、ピリジン(5mL)を加え、溶液を1h静置した。次いで、樹脂ビーズをろ過しDCM(100mL、2×)及びエーテル(100mL、3×)で順次洗浄した。乾燥後、得られたオフホワイトの樹脂(20.62g)は1.0meq/gの(2S)2,6-ジアミノヘキサノール誘導体を含有していた。
【０２０９】
脱保護
この樹脂の脱保護を、Wang樹脂(一般手順B参照)の脱保護と同一の反応条件で実施した。この場合、脱保護ステップでは、100mg(0.125ミリモル)だけの樹脂しか使用しなかった。
【０２１０】
カップリング
この樹脂のカップリングをWang樹脂(一般手順B参照)のカップリングと同一の反応条件で実施した。この場合、カップリングステップのために、200mgのCDI(またはチオ-CDI)と1.1モル過剰率の適当なアミンを用いた。
【０２１１】
切断
この樹脂の切断を、95%TFAの代わりに1%TFAを用いて、Wang樹脂(一般手順B参照)の切断と同様に行った。得られた固体を分取HPLCで精製して最終のカップリング生成物を得た。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
【０２１２】
D.触媒的水素化
EtOAc(2mL)中のニトロ誘導体(0.1ミリモル)と10%Pd/C(50mg)の攪拌懸濁液を、水素雰囲気圧力下で5〜10分間攪拌した。反応が完結するまでTLCでフォローしなければならない。脱ベンジル化の副反応を防止するために、短い反応時間を用いなければならない。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
【０２１３】
E.LiAlH4を用いたエステルの還元のための一般手順
THF(2mL)中のエステル(0.5ミリモル)の攪拌溶液に、LiAlH4(2ミリモル)を0℃で加えた。混合物を室温で5〜10分間攪拌した。分子上にニトロ官能基が存在する場合その還元を防止するために、完結するまで反応をTLCで綿密にフォローしなければならない。続いて、反応物をHCl(1N)で希釈してEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
【０２１４】
F.第二級アミンの合成のための一般的方法
典型的な実験では、第一級アミン(10ミリモル)とアルデヒド(10ミリモル)を、一緒に混合/溶融しDCE(30ml)で希釈する。得られた溶液をナトリウムトリアセトキシホウ化水素(12ミリモル)、ならびに酢酸(1mL)で処理する。混合物を加熱して若干の間還流させ、室温で2h静置する。続いて溶液を5%のNaOH水溶液(5mL、2×)で抽出し、DCEを蒸発させる。残留物をEtOH(5mL)に取り、6M塩酸溶液を加える(1〜2mL)。白色の沈殿物が形成され、これをろ過し乾燥して、高純度の第二級アミン塩酸塩を得る。これらを、さらに精製や特性評価することなくそのままで使用する。
【０２１５】
N.B.あるいは、エタノール中で、ベンジルアミン(または置換ベンジルアミン)(10ミリモル)を、置換塩化ベンジル(またはピペロニルクロリド、6-クロロピペロニルクロリド、2-クロロメチルチオフェンなどの他の塩化物)(10ミリモル)と、単に加熱して20〜24時間還流させて、いくつかの第二級アミンを合成した。続いて、混合物を濃縮し濃塩酸で処理した。得られた塩酸塩をろ過し、Et20で洗浄して乾燥した。一般的な収率は30%〜80%である。最終生成物を、さらに精製や特性評価することなくそのまま使用した。
【実施例】
【０２１６】
一般式1の誘導体の調製のための具体的な実施例
スキーム1、2、3、4、5及び6にまとめた手順を用いて、以下の化合物を、L-リジンまたはL-リジン誘導体のどちらからか調製した。
（実施例１）
【０２１７】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(2'-フェネチルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
標記化合物の調製は本発明のスキーム4及び5に基づく。
【０２１８】
ステップA.L-リジンメチルエステルジヒドロクロリド・MeOHの調製(J.Org.Chem.第44巻、4841頁(1979年))
攪拌されているMeOH(3L)中のL-リジンモノ塩酸塩(X)(190.7g、1.08モル)の懸濁液に、(カニューレ経由で)トリメチルシリルクロリド(350mL)を加えた。混合物は急速に透明で均一になった。溶液を還流下で3h、次いで室温で2h撹拌した。反応フラスコを冷蔵庫中に終夜置いて-75℃に冷却した。得られた大きな結晶をろ過し、冷MeOH(100mL)で洗浄して、室温で真空中24hで乾燥した。L-リジンメチルエステルジヒドロクロリド・MeOH(275.8g)を99.4%の収率で得た。
1HNMR(DMSO-d6):δ1.36(m,1H),1.45(m,1H),1.58(m,2H),1.81(m,2H),2.74(brs,2H),3.11(s,3H),3.72(s,3H),3.94(t,J=4.0,1H), 8.12(brs,3H),8.72(brs,3H).
【０２１９】
ステップB.L-α-アミノ-ε-カプロラクタム塩酸塩(XI)の調製(J.Org.Chem.第44巻、4841頁(1979年))
ナトリウムメチラート58.73g(1モル)を冷MeOH(1L)に溶解した。この溶液の約1/2を1LMeOH中のL-リジンメチルエステルジヒドロクロリドMeOH(132.5g、0.5モル)の溶液にカニューレで加えた。懸濁液を温め溶解させた。残るナトリウムメチラートを加え同時にNaClが生成した。次いで混合物を4h還流させ、続いて5gのNH4Clを加えた。次いで溶液を室温で18h保持しセライト(celite)でろ過した。MeOHを蒸発させて、濃厚な不透明のシロップ状物を得た。沸騰グライム(100mL、2×)中で混合物を再溶解し、セライトでろ過し、真空中で蒸発させて過剰のNaClを除去した。得られた透明オイルをエタノールにとって1N HClで酸性化させた。冷却して微細な白色針状の物質を得た。これをろ過し、真空下で乾燥して収率69.71g、85%で標記化合物を得た。mp:301〜306℃
LC-MS:129.1(M+H)+、99%純度。
[α]D20 = - 24.8 (c = 3.4, 1N HCI). 1H NMR (DMSO-d6): δ1.17 (q, J =12.6, 1H)、1.45 (q, J = 12.6, 1H)、1.58 (q, J = 12.6, 1H)、1.71 (d, J = 12.6, 1H)、1.86 (d, J = 12.6, 1H)、1.94 (d, J = 12.6, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.15 (m, 1H)、4.03 (d, J =12.6, 1H)、8.12 (br s, 1H)、8.22 (br s, 3H)。13C NMR (DMSO-d6): δ28.2, 29.7, 29.9, 41.6, 53.4, 173.2。
【０２２０】
ステップC.Nα-イソブチル-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XII)の調製
L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XI)(60.0g、0.47モル)を、イソブチルアルデヒド(37.0g、0.5モル)を含有するジクロロエタン(DCE、100mL)中に溶解し、発生した熱が消失するまで撹拌した。次いで、DCE(2L)及びAcOH(35mL)を溶液に加え、続いて、0.5モルの粉末NaBH(OAc)3を加えた。やや濁った混合物を60℃で2h、室温で12h攪拌した。溶液を1M K2CO3(1L)で処理してさらに2h撹拌した。DCE層をMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。こうして得られたオイルは静置されて徐々に結晶化し(87g、94.5%)、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。mp:52〜54℃。95%EtOH中の1N HCl溶液にこの個体を加えて、少量のサンプルを塩酸塩に転換させた。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.5, 3H)、0.97 (d, J = 6.5, 3H)、1.39 (t, J = 9.8, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.78〜1.65 (m, 2H)、2.00〜1.93 (m, 2H)、2.32〜2.2 (m, 2H)、2.38 (t, J = 9.7, 1H)、3.16 (m, 3H)、6.62 (s, 1H (NH))。
【０２２１】
ステップD.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XIII)の調製
この実施例のステップCで調製した化合物XII(10.0g、51ミリモル、遊離塩基)をDCM(100mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10mL)で処理し、続いて新規に再結晶化させた4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(11.4g、57.3ミリモル)で処理した。混合物を終夜攪拌した(TLCによれば反応は2hで完結した)。溶液を1N HClで抽出し、有機層を乾燥し蒸発させた。次いで、残留物を沸騰しているCHCl3(5mL)で溶解してヘキサン(200mL)で希釈し冷蔵庫中に3h置いた。析出生成物をろ過し空気乾燥して15.5gの純品を得た。mp:49〜51℃
1H NMR (CDCl3): δ0.74 (d, J = 6.2, 3H)、0.80 (d, J = 6.2, 3H)、1.12 (q, J = 8.3, 1H)、1.56〜1.73 (m, 4H)、1.84〜1.87 (m, 1H)、1.96〜1.99 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.86〜2.89 (m, 1H)、2.97〜2.98 (m 1H)、3.1〜3.06 (m, 2H)、3.21〜3.26 (m, 1H)、4.48 (d, J = 10.6, 1H)、5.7 (s, 1H (NH))、7.29 (d, J = 7.7, 2H)、7.59 (d, J = 7.7, 2H)。
【０２２２】
ステップE.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジン塩酸塩(XIV)の調製
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XIII)(13.5g、40ミリモル)、AcOH(4mL)及び6N HCl(200mL)の混合物を、すべての固形物がなくなるまで12h還流させた。次いで、溶液を蒸発させて11.0g、77%の塩酸塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (dd, J = 5.8 & 6.4, 6H)、1.13〜1.17 (m, 2H)、1.17〜1.24 (m 2H)、1.42〜1.48 (m, 2H)、2.3 (s, 3H)、2.67 (t, J = 7.2, 2H)、2.80〜2.91 (m, 2H)、4.13 (t, J = 7.2, 1H)、7.22 (d, J = 8.5, 2H)、7.64 (d, J = 8.5, 2H)。
【０２２３】
ステップF.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(XV)の調製
この実施例のステップEの生成物(1ミリモル)をK2CO3(1M)/THF/CH3CN(4mL/4mL/4mL)中に部分的に溶解させた。この懸濁液にN-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシニミド(371mg、1.10ミリモル)を加えた。反応物は徐々に無色となり、1h攪拌下で放置した。酸性のpHとなるまでHCl(1M)を加え、反応混合物をEtOAcで2度抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥して濃縮した。残留物を、0.4%AcOHを含むヘキサン/EtOAcの混合液を溶離液として、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を85%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.79 (d, J = 7.1, 3H)、0.81 (d, J = 7.1, 3H)、1.12〜1.25 (m, 2H)、1.30〜1.40 (m, 2H)、1.42〜1.50 (m, 2H)、1.78〜1.90 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.85 (m, 2H)、2.88 & 3.04 (ABX, J = 14.3 & 7.3, 2H)、4.16〜4.21 (m, 2H)、4.28 (d, J = 7.0, 2H)、7.30〜7.42 (m, 6H)、7.60 (m, 4H)、7.88 (d, J = 7.5, 2H)、12.69 (br s, 1H)。
【０２２４】
ステップG.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'α-(4-メチルベンゼンスルホニル)-グリシル]-L-リジンの調製
市販のフェニルエチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(ステップF)から、標記化合物を調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を収量30mg(6.0%)で得た。
LC-MS:502.5(M-H)-、95%純度。
（実施例２）
【０２２５】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(ベンジルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
標記化合物の調製は本発明のスキーム1及び2に基づく。
【０２２６】
ステップA.Nαイソブチル-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(II)の調製
MeOH(80mL)中のイソブチルアルデヒド(3.01mL、33ミリモル)の溶液を、市販のNε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩(I)(9.92g、30ミリモル)、AcOH(6mL)及びNaCNBH3(33ミリモル)のMeOH(250mL)攪拌溶液に0℃で加えた。この溶液を室温まで温めて2h攪拌した。K2CO3(150mL)の飽和溶液を加え、固形物から溶液をデカントして真空で共蒸発させた。残留物をEtOAc(300mL)とH2O(200mL)とに分割した。有機層をK2CO3(1M)と食塩水で洗浄し次いで乾燥して濃縮した。この粗生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０２２７】
ステップB.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIa)の調製
CH2Cl2(2mL)中のNα-イソブチル-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(II)(336mg、1ミリモル)の攪拌溶液に、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(286mg、1.5ミリモル)及びトリエチルアミン(174μL、1ミリモル)を加えた。反応混合物を3日間攪拌し、次いで1N HClで希釈してCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)濃縮した。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで処理して対応するスルホンアミドを得た。
収率:71%(ステップA及びB)
1H NMR (DMSO-d6): δ0.84 (d, J = 7.2, 3H)、0.86 (d, J = 6.3, 3H)、1.30〜1.68 (m, 5H)、1.88〜2.00 (m, 2H)、2.42 (s, 3H)、2.92 & 3.00 (ABX, J = 14.7 & 8.2, 2H)、3.18 (m, 2H)、3.50 (s, 3H)、4.40 (t, J = 7.4, 1H)、4.7 8 (br s, 1H)、5.11 (s, 2H)、7.27〜7.71 (m, 9H)。
【０２２８】
ステップC.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)の調製
EtOAc/MeOH(3mL/3mL)中の上記スルホンアミドIIIa(491mg、1ミリモル)の溶液にPd/C10%(120mg)を加えた。懸濁液をH2でフラッシュし、出発物質が完全に消費されるまでH2圧下で保持した。不溶性物質をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して所望のアミンを定量的な収率で得た。この化合物を、次のステップで精製することなく使用した。
【０２２９】
ステップD.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(ベンジルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
標記化合物を、ベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa、ステップC)から調製した。最終生成物を82%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.00 (dd, J = 14.0 & 7.4, 1H)、4.17 (s, 2H)、4.19 (m, 1H)、5.85 (t, J = 5.0, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 5H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３）
【０２３０】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(2-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、2-ピコリルアミンを用いて一般手順Aの手順によって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を32%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.00 (dd, J = 14.0 & 7.4, 1H)、4.17 (s, 2H)、4.19 (m, 1H)、5.85 (t, J = 5.0, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 4H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４）
【０２３１】
(1S,1'RS)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-S-リジンの調製
標記生産物を、1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５）
【０２３２】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(4-ヒドロキシフェネチル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、4-(2'-アミノエチル)フェノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を72%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.52 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.13 (m, 2H)、4.17 (t, J = 7.0, 1H)、5.70 (t, J = 5.0, 1H)、5.80 (t, J = 5.0, 1H)、6.66 (d, J = 7.4, 2H)、6.97 (d, J = 7.5, 2H)、7.37 (d, J = 7.5, 2H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例６）
【０２３３】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-インドリル)エチルアミノカルボニル]-L-リジンの調製
この生産物を、3-(2'-アミノエチル)インドールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を49%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.05 (m, 4H)、3.65 (br s, 1H)、4.20 (t, J = 7.0Hz, 1H)、6.95 (t, J = 7.4, 1H)、7.07 (t, J = 7.4, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.33 (d, J = 7.8, 1H)、7.37 (d, J = 7.6, 2H)、7.60 (d, J = 6.8, 1H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例７）
【０２３４】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[(N'-シクロヘキシル-N'-イソブチル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びシクロヘキシルイソブチルアミンを用いて一般手順Aによって、57%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.10 (m, 1H)、1.15 (d, J = 7.0, 6H)、1.15〜1.52 (m, 9H)、1.66〜1.95 (m, 6H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.20 (m, 1H)、3.62 (m, 1H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、6.80 (t, J = 5.5, 1H)、7.35 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例８）
【０２３５】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[L-フェニルアラニルアミド-N'α-カルボニル]-L-リジンの調製
この物質を、市販のL-フェニルアラニンアミド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を17mg(25%)の収量で得た。
LC-MS:545.2(M-H)-、99%純度。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.23〜1.25 (m, 2H)、145〜1.52 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.94〜3.09 (m, 6H)、4.23 (t, J = 5.9, 1H)、4.61 (m, 1H)、7.09〜7.26 (m, 7H)、7.73 (d, J = 8.1, 2H)。
（実施例９）
【０２３６】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[D-フェニルアラニルアミド-N'α-カルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、市販のD-フェニルアラニンアミド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を43mg(63%)の収量で得た。
LC-MS:545.2(M-H)-、95%純度。
（実施例１０）
【０２３７】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N2-(2-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラジノ-N1-カルボニル]-L-リジンの調製
この化合物を、市販のサリチルヒドラジド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して最終生成物を22mg(33%)の収量で得た。
LC-MS:533.2(M-H)-、95%純度。
（実施例１１）
【０２３８】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N2-(ピリジン-4-カルボニル)-ヒドラジノ-N1-カルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、市販のイソニアジド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を21mg(33%)の収量で得た。
LC-MS:518.2(M-H)-、95%純度。
（実施例１２）
【０２３９】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(L-フェニルアラニル-N'-イソブチルアミド-N'α-カルボニル)-L-リジンの調製
ステップA.L-フェニルアラニンイソブチルアミドの調製
DMF(3mL)に溶解したN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(265mg、1.0ミリモル)の溶液を、HOBt(135mg、1.0ミリモル)、EDAC(191mg、1.0ミリモル)で処理して1h攪拌した。次いでイソブチルアミン(140mg、2.0ミリモル)を加え、得られた混合物を12h攪拌した。続いて、最終生成物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、一緒にした有機相をクエン酸の5%水溶液で洗浄した。有機相を蒸発して濃厚なオイル状物を得、これをTFA(5mL)で1h処理した。アミンをEtOAc(2×5mL)で抽出し、1N NaOH(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて80%の収率で所望の物質を得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
【０２４０】
ステップB.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(L-フェニルアラニル-N'-イソブチルアミド-N'α-カルボニル)-L-リジンの調製
標記化合物を、L-フェニルアラニンイソブチルアミド(1.1モル過剰率、ステップA)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を52mg(69%)の収量で得た。
LC-MS:601.8(M-H)-、98%純度。
（実施例１３）
【０２４１】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(L-フェニルアラニル-N'-フェニルアミド-N'α-カルボニル)-L-リジンの調製
ステップA.L-フェニルアラニンアニリドの調製
この化合物を、イソブチルアミンの代わりにアニリンを用いて、L-フェニルアラニンイソブチルアミド(実施例12、ステップA)の調製のための上記方法と同様にして調製した。所望の物質を60%の収率で得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
【０２４２】
ステップB.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(L-フェニルアラニル-N'-フェニルアミド-N'α-カルボニル)-L-リジンの調製
この物質を、L-フェニルアラニンアニリド(1.1モル過剰率、ステップA)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して最終生成物を50mg(64%)の収量で得た。
LC-MS:621.8(M-H)-、98%純度。
（実施例１４）
【０２４３】
(1S,1'RS)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノチオカルボニル)-S-リジンの調製
この生産物を、1,1'-カルボニルジイミダゾールに代わる1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと、1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を84%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.47 (m, 1H)、2.78 (m, 1H)、2.90 (m, 1H)、2.91 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、4.21 (t, J = 7.3, 1H)、5.80 (br s, 1H)、7.15〜7.30 (m, 5H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.62 (d, J = 7.5, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例１５）
【０２４４】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-(インドリル)エチルアミノチオカルボニル)-L-リジンの調製
この生産物を、1,1'-カルボニルジイミダゾールの代わりの1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと、3-(2'-アミノエチル)インドールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を42%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.05 (m, 4H)、3.65 (br s, 1H)、4.20 (t, J = 7.0Hz, 1H)、6.95 (t, J = 7.4, 1H)、7.07 (t, J = 7.4, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.33 (d, J = 7.8, 1H)、7.37 (d, J = 7.6, 2H)、7.60 (d, J = 6.8,1H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例１６）
【０２４５】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルアミノチオカルボニル-L-リジンの調製
このチオ尿素を、1,1'-カルボニルジイミダゾールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾールで置き換え、ベンジルアミンを用いて、尿素(一般手順A)のためと同様の方法で調製した。最終生成物を77%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.20 (m, 2H)、1.38〜1.52 (m, 3H)、1.80〜1.90 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.90 & 2.95 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.45(s, 3H)、4.30 (t, J = 7.0Hz, 1H)、4.65 (br s, 1H)、7.20〜7.32 (m, 5H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.45 (br s, 1H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、7.78 (br s, 1H)。
（実施例１７）
【０２４６】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(1-ピペリジニル)エチルアミノカルボニル]-L-リジンの調製
N-(2-アミノエチル)ピペリジンを用いて、一般手順Aにより、標記化合物を34%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.2, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.52 (m, 8H)、1.70 (m, 5H)、1.72〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.00 (m, 8H)、3.10 (br s, 1H)、3.25〜3.40 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、6.19 (t, J = 5.0, 1H)、6.30 (m, 1H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)。
（実施例１８）
【０２４７】
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-ベンジルアミノカルボニル-L-リジンの調製
この化合物の調製を本発明のスキーム1及び2に基づいて調製した。
【０２４８】
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIb)の調製
この生産物を、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIa)(実施例2、ステップB)の調製のために述べた手順にしたがって調製した。この反応収率は42%であった。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.6, 3H)、0.86 (d, J = 6.5, 3H)、1.35〜1.69 (m, 5H)、1.882.00 (m, 2H)、2.90及び3.04 (ABX, J =14.5, 7.5, 2H)、3.18 (m, 2H)、3.49 (s, 3H)、4.45 (t, J = 6.0, 1H)、4.83 (s, 1H)、5.10 (s, 2H)、7.30〜7.40 (m, 5H)、8.00 (d, J = 8.5, 2H)、8.33 (d, J = 8.5, 2H)。
【０２４９】
ステップB.Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)の調製
標記化合物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IIIa、実施例2、ステップC)の調製と同様にして、Nα-イソブチル-Nα-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIb、ステップA)の触媒的水素化によって得た。この化合物を精製せずに次のステップで使用した。
【０２５０】
ステップC.Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-ベンジルアミノカルボニル-L-リジンの調製
標記化合物を、ベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb、ステップB)から調製した。最終生成物を73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、2.98〜3.02 (m, 1H)、4.10 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、5.90 (s, 2H)、6.20 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 7.5, 2H)、7.10〜7.40 (m, 7H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例１９）
【０２５１】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[(2'-ピリジル)エチルアミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルの調製
標記化合物を、2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。エステルとして、すなわち加水分解しないで生成物を単離した。最終生成物を71%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.5, 3H)、0.81 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.88〜3.00 (m, 4H)、3.44 (s, 3H)、4.30 (m, 4H)、6.10 (t, J = 5.0, 1H)、6.40 (t, J = 5.0, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.65 (d, J = 7.5, 2H)、7.75 (t, J = 6.5, 1H)、8.47 (d, J = 5.5, 1H)。
（実施例２０）
【０２５２】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(1'-イソキノリルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
この生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及び1-アミノ-イソキノリンを用いて一般手順Aによって、23%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.76 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.75〜3.00 (m, 4H)、3.50 (s, 2H)、4.10 (t, J = 7.0, 1H)、4.18 (m, 1H)、7.00〜7.60 (m, 10H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２１）
【０２５３】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(フェネチルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
標記生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及び2-フェニルエチルアミンを用いて一般手順Aによって、63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, SH)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.52 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.13 (m, 2H)、4.17 (t, J = 7.0, 1H)、5.70 (t, J = 5.0, 1H)、5.80 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 5H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２２）
【０２５４】
(1S,1'R,2'S)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(cis-2'-ヒドロキシインダニル-1'-アミノカルボニル)-S-リジンの調製
標記化合物を、(1R,2S)-(+)-cis-1-アミノ-2-インダノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.74 (d, J =15, 1H)、2.90〜3.05 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、4.35 (t, J = 5.0, 1H)、5.00 (m, 1H)、6.00 (d, J = 8.5, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.12〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J= 7.5, 2H)、7.70 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２３）
【０２５５】
(1S,1'S,2'R)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(cis-2'-ヒドロキシインダニル-1'-アミノカルボニル)-S-リジンの調製
標記化合物を、(1S,2R)-(-)-cis-1-アミノ-2-インダノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.74 (d, J =15, 1H)、2.90〜3.05 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0,1H)、4.35 (t, J = 5.0, 1H)、5.00 (m, 1H)、6.00 (d, J = 8.5, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.12〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.70 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２４）
【０２５６】
(1S,1'R)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-S-リジンの調製
標記生産物を、(R)-(-)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40. (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２５）
【０２５７】
(1S,1'S)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-S-リジンの調製
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から81%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２６）
【０２５８】
(1R,1'S)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-R-リジンの調製
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-D-リジンメチルエステルの調製
標記化合物を、実施例2のステップA、B及びCで述べた、エピマーであるNα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステルの調製のための手順と同じ手順を用いて得た。その1H NMRは化合物IVaのものと同一であった。
【０２５９】
ステップB.(1R,1'S)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-R-リジンの調製
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって調製した。所望の物質を70%の収率で得た。その1H NMRは実施例25の生成物のものと同一であった。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２７）
【０２６０】
(1R,1'R)Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(インダニル-1'-アミノカルボニル)-R-リジンの調製
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-R-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から66%の収率で得た。その1H NMRは実施例27の生成物のものと同一であった。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２８）
【０２６１】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(ベンジルアミノカルボニル-N-シアノアミジン)-L-リジンの調製
この生産物の調製は本発明のスキーム3に基づいた。
【０２６２】
標記化合物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルアミノチオカルボニル-L-リジン(実施例16の生産物)から、以下(実施例29参照)に述べるNα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-インドリル)エチルアミノカルボニル-N-シアノアミジン]-L-リジンの調製と同様にして調製した。最終生成物を53%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.87〜3.00 (m, 4H)、4.15〜4.20 (m, 3H)、5.87 (t, J = 5.6, 1H)、6.25 (t, J = 5.6, 1H)、7.19〜7.32 (m, 5H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例２９）
【０２６３】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-インドリル)エチルアミノカルボニル-N-シアノアミジン]-L-リジンの調製
チオ尿素(Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-(インドリル)エチルアミノチオカルボニル)-L-リジン、(実施例15、56mg、0.1ミリモル)のMeOH(2mL)中の攪拌溶液に、シアナミド(8mg、0.2ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いで酢酸水銀(48mg、0.15ミリモル)を加えた。反応を3h攪拌し、次いで飽和NH4Clで希釈してEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(42%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 6H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.28 (m, 2H)、4.18 (t, J = 7.0, 1H)、5.80 (m, 2H)、6.58 (s, 1H)、6.95 (t, J = 7.6, 1H)、7.06 (t, J = 7.6, 1H)、7.11 (s, 1H)、7.80 (d, J = 7.5, 1H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.52 (d, J = 7.5, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、10.80 (s, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３０）
【０２６４】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nω-ベンジル-DL-ホモアルギニンの調製
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nω-ベンジル-DL-ホモアルギニンメチルエステルの調製
MeOH(3mL)中のNα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルアミノチオカルボニル-L-リジンメチルエステル(実施例16の生産物のメチルエステル)(100mg、0.2ミリモル)に、飽和アンモニア(3mL)及び酢酸水銀(76mg、0.24ミリモル)を加えた。反応液を30分間攪拌し、次いでMeOH(7mL)を含むセライトパッド上でろ過して、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純メチルエステルグアニジンを66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.81 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.10 (m, 2H)、3.42 (s, 3H)、4.30 (t, J = 7.5, 1H)、4.42 (d, J = 5.7, 2H)、7.30〜7.40 (m, 7H)、7.45 (s, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、7.90 (br s, 1H)。
【０２６５】
上記メチルエステルのけん化を常法(一般例A参照)によって行い、所望の酸を48%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.74 (d, J = 7.0, 3H)、0.79 (d, J = 7.0, 3H)、1.12〜1.45 (m, 5H)、1.75〜2.00 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.85〜3.08 (m, 4H)、4.00 (t, J = 5.5, 1H)、4.30 (m, 2H)、7.18〜7.40 (m, 9H)、7.70 (d, J = 7.6, 2H)、7.50〜7.80 (br s, 1H)。
（実施例３１）
【０２６６】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[(N'-ベンジル-N'-フェネチル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、N-ベンジル-2-フェネチルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を78%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.70 (t, J = 7.0, 2H)、2.88〜3.00 (m, 4H)、4.18 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、6.35 (t, J = 5.5, 1H)、7.15〜7.40 (m, 12H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３２）
【０２６７】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N,N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
この生産物を、ジベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を65%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.10 (m, 2H)、1.48 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.40 (m, 2H)、4.18 (t, J = 5.6, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.19 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.40 (m, 12H)、7.60〜7.70 (m, 3H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３３）
【０２６８】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-(N,N'-ジベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例32のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.50 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J =14.0 & 7.0, 2H)、3.27 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.61 (m, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.16〜7.40 (m, 12H)、7.60 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.2, 2H)。
（実施例３４）
【０２６９】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-(N,N'-ジベンジルアミノチオカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
下記の実施例37のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノチオカルボニル)-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を92%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.50 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.27 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.61 (m, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.16〜7.40 (m, 12H)、7.60 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.2, 2H)。
（実施例３５）
【０２７０】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジイソブチルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
この生産物を、ジイソブチルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を55%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.77〜0.84 (m, 18H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 4H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 8H)、4.18 (t, J = 6.0, 1H)、6.00 (t, J = 5.0, 1H)、7.37 (d, J = 7.5, 2H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３６）
【０２７１】
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンの調製
この生産物を、ジベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から得た。最終生成物を44%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.15 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.73 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、3.20 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、4.36 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.5, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.45 (t, J = 5.5, 1H)、6.60 (d, J = 8.9, 2H)、7.17 (d, J = 7.5, 4H)、7.20〜7.40 (m, 10H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３７）
【０２７２】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノチオカルボニル)-L-リジンの調製
1,1'-カルボニルジイミダゾールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾールで置き換え、ジベンジルアミンを用いて、このチオ尿素を、尿素(一般手順A)のための手順と同じ方法で調製した。最終生成物を69%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.15 (m, 2H)、1.40〜1.50 (m, 3H)、1.75 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0,2H)、3.45 (m, 2H)、4.12 (t, J = 7.0, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.15〜7.40 (m, 12H)、7.65 (m, 3H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３８）
【０２７３】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記生産物を、N-ベンジル-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を65%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.18 (t, J = 6.2, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.63 (s, 2H)、6.80 (t, J = 5.5, 1H)、7.20〜7.40 (m, 7 H)、7.68 (m, 4H)、8.74 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例３９）
【０２７４】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[(N'-ベンジル-N'-イソ-プロピル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
この化合物を、N-ベンジル-イソプロピルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を47%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、0.98 (d, J = 7.0, 6H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、4.30 (m, 1H)、4.35 (s, 2H)、6.10 (t, J = 5.0, 1H)、7.15〜7.38 (m, 7H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４０）
【０２７５】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[(N'-ベンジル-N'-メチル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
この化合物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-メチルアミンを用いて一般手順Aの指示によって得た。最終生成物を70%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.3, 3H)、0.82 (d, J = 6.2, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.71 (s, 3H)、2.90〜3.00 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、4.40 (s, 2H)、6.30 (t, J= 5.0, 1H)、7.15〜7.38 (m, 7H)、7.66 (d, J= 8.0, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４１）
【０２７６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N,N'-ジベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例36のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を68%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 3H)、0.85 (d, J = 6.4, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.15 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.95 (s, 2H)、6.30 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (d, J = 8.3, 2H)、6.85 (d, J = 8.3, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)。
（実施例４２）
【０２７７】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記生産物を、N-ベンジル-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を55%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.18 (t, J = 6.2, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.58 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.55〜7.72 (m, 3H)、8.37 (s, 1H)、8.44 (d, J = 4.4 1H)、12.70 (br, s, 1H)。
（実施例４３）
【０２７８】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
この化合物を、N-(4-メトキシベンジル)-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.45 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90〜3.05 (m, 4H)、3.71 (s, 3H)、4.10 (t, J = 6.2, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、6.65 (t, J = 5.5, 1H)、6.93 (d, J = 7.8, 2H)、7.13 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.8, 2H)、7.73 (d, J = 7.8, 2H)、8.52 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４４）
【０２７９】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N',N'-ジ-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN,N-ジ-(4-ピコリル)アミンを用いて、所望の物質を55%の収率で得た。この場合特別に、反応液を50℃で3日間加熱し、pH4で仕上げ(work-up)を行った。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.75 (d, J = 7.0, 3H)、0.80 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.35 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.46 (s, 4H)、6.71 (t, J = 5.5, 1H)、7.17 (d, J = 4.0, 4H)、7.30 (d, J = 7.6, 2H)、7.72 (d, J = 7.6, 2H)、8.50 (d, J = 4.0, 4H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４５）
【０２８０】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例43のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.33 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.34 (s, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (t, J = 5.0, 1H)、6.87 (d, J = 7.8, 2H)、7,12 (m, 4H)、7.35 (d, J = 7.8, 2H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
（実施例４６）
【０２８１】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N',N'-ジ-(4-ピコニル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例44のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N',N'-ジ-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を28%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、4.46 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (t, J = 5.0, 1H)、7.2 (d, J = 4.5, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、7.70 (d, J = 7.7, 2H)、8.49 (d, J = 4.5, 4H)。
（実施例４７）
【０２８２】
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
この生産物を、N-ベンジル-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から48%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.0 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.71〜1.90 (m, 2H)、2.86 & 2.90 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.59 (m, 3H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.60 (d, J = 7.5, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.46 (d, J = 4.0, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４８）
【０２８３】
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンを、N-ベンジル-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から39%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.0, 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.71〜1.90 (m, 2H)、2.86 & 2.90 (ABX, J =14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.59 (m, 3H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.60 (d, J = 7.5, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.46 (d, J = 4.0, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例４９）
【０２８４】
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
標記化合物を、N-(4-メトキシベンジル)-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から42%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.77 (d, J = 7.0, 3H)、0.80 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.45 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.80〜3.05 (m, 4H)、3.72 (s, 3H)、4.10 (t, J = 7.0, 1H)、4.36 (s, 2H)、4.41 (s, 2H)、6.57 (d, J = 7.5, 2H)、6.61 (t, J = 5.5, 1H)、6.88 (d, J = 7.8, 2H)、7.13 (d, J = 7.8, 2H)、7.27 (d, J = 4.0, 2H)、7.40 (d, J = 7.8, 2H)、7.70 (m, 1H)、8.52 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５０）
【０２８５】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-ベンジル-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例47のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を57%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.41 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.53 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、7.15〜7.60 (m, 8H)、8.38 (s, 1H)、8.47 (d, J = 4.5, 2H)。
（実施例５１）
【０２８６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N[N',N'-ジ-(4-ピコニル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、N,N-ジ-(4-ピコリル)アミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から得た。中間体メチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を35%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、4.46 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.60 (m, 3H)、7.17 (d, J = 5.0, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、8.49 (d, J = 4.5, 4H)。
（実施例５２）
【０２８７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例48のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を36%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, SH)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.40 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.53 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、7.12〜7.40 (m, 9H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
（実施例５３）
【０２８８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例49のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコニル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順Eにしたがって、LiAlH4で還元した。所望の物質を67%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.34 (s, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.52 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、6.87 (d, J = 7.8, 2H)、7.12 (m, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
（実施例５４）
【０２８９】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-2-ニトロベンジルアミンを用いて、所望の物質を82%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.48(m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.70 (s, 2H)、6.58 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、7.74 (t, J = 7.6, 1H)、8.09 (d, J = 7.5, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５５）
【０２９０】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
一般手順Aしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-3-ニトロベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、所望の物質を80%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.45 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、6.63 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.58〜7.70 (m, 4H)、8.00 (s, 1H)、8.09 (d, J = 7.5, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５６）
【０２９１】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンの調製
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-4-ニトロベンジルアミンを用いて、所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.3, 3H)、0.81 (d, J = 6.3, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.18 (t, J = 7.0, 1H)、4.43 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、6.62 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.42 (m, 7H)、7.67 (d, J= 7.6, 2H)、8.18 (m, 3H)、8.32 (d, J= 7.8, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５７）
【０２９２】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(2-アミノベンジル)-N'-ベンジルアミノカルボニル]-L-リジンの調製
実施例54の生産物、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を76%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.48 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.12 (m, 4H)、4.13 (t, J = 7.0, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、6.45 (m, 2H)、6.60 (d, J = 8.1, 1H)、6.80 (d, J = 8.0, 1H)、6.97 (t, J = 7.8, 1H)、7.18 (d, J = 7.8, 2H)、7.25 (t, J = 7.8, 1H)、7.30〜7.40 (m, 4H)、7.67 (d, J = 7.8, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５８）
【０２９３】
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(3-アミノベンジル)-N'-ベンジルアミノカルボニル]-L-リジンの調製
実施例55の生産物、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.52 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.12 (m, 4H)、3.40 (t, J = 6.0, 1H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、6.30〜6.45 (m, 4H)、6.90〜7.00 (m, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.68 (d, J = 8.1, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
（実施例５９）
【０２９４】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例54のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を71%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.40 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.70 (s, 2H)、6.50 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.38 (m, 9H)、7.50 (t, J = 7.5, 1H)、7.65 (d, J = 7.6, 2H)、7.75 (t, J = 7.5, 1H)、8.09 (d, J = 8.3, 2H)。
（実施例６０）
【０２９５】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例55のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.33 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.45 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、6.58 (t, J = 5.0, 1H)、7.17〜7.38 (m, 9H)、7.58〜7.68 (m, 4H)、8.00 (s, 1H)、8.20 (d, J = 7.6, 2H)。
（実施例６１）
【０２９６】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例56のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を78%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.40 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.43 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、4.68 (t, J = 5.0, 1H)、6.55 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.42 (m, 9H)、7.65 (d, J = 7.6, 2H)、8.18 (d, J = 7.6, 2H)。
（実施例６２）
【０２９７】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-(2-アミノベンジル)-N'-ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例59の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を86%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.32 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.91 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、5.27 (s, 2H)、6.39 (t, J = 5.0, 1H)、6.47 (t, J = 7.5, 1H)、6.60 (d, J = 7.5, 1H)、6.80 (d, J = 7.6, 1H)、6.95 (t, J = 5.0, 1H)、7.16 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.38 (m, 6H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)。
（実施例６３）
【０２９８】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-(3-アミノベンジル)-N'-ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例60の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を86%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、5.02 (s, 2H)、6.30 (d, J = 7 5, 1H)、6.36 (t, J = 5.0, 1H)、6.40 (s, 1H)、6.43 (d, J = 7.5, 1H)、6.95 (t, J = 5.0, 1H)、7.16 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.38 (m, 5H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)。
（実施例６４）
【０２９９】
(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-(4-アミノベンジル)-N'-ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
実施例61の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を89%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 3H)、0.85 (d, J = 6.4, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.15 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.95 (s, 2H)、6.30 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (d, J = 8.3, 2H)、6.85 (d, J = 8.3, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)。
（実施例６５）
【０３００】
(2S,2'S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(S-トリプトファニル-N'-カルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物の調製は本発明のスキーム4及び6に基づいた。
【０３０１】
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタムの調製
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XII、4.14g、21.1ミリモル、遊離塩基、実施例1、ステップC)をDCE(50mL)中に溶解してジイソプロピルエチルアミン(6mL、0.3モル)で処理し、続いて、新規に再結晶化させた4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(5.06g、21.6ミリモル)で処理した。混合物を終夜攪拌した(TLCによれば2h後に反応が完結していた)。溶液を1N HCl(50mL)で抽出し、有機層を乾燥し蒸発させた。粗生成物質(7.01g、83%)は次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (m及びs, 6H)、2.90〜2.97 (m 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.42 (d, J = 8.8, 2H)、7.6 (d, J = 8.8, 2H)。
【０３０２】
ステップB.Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンカリウム塩の調製
Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(6.8g、2ミリモル)と6N HCl(200mL)の混合物を、固形物がすべて消失するまで12h還流させた。続いて、溶液を乾固するまで蒸発させた。得られた固形物をEtOH(15mL)中に溶解し、KOHで中和し、アセトンから沈澱させて高純度のカリウム塩8.0g(100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (dd, J = 5.8, 6.4, 6H)、1.13〜1.27 (m, 3H)、1.37〜1.44 (m 1H)、1.72〜1.78 (m, 1H)、1.92〜1.98 (m, 1H)、2.67〜2.73 (m, 2H)、2.80〜2.91 (m, 2H)、3.85 (t, J = 7.2, 1H)、6.56 (d, J = 8.5, 2H)、7.44 (d, J = 8.5, 2H)。
【０３０３】
ステップC.(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
MeOH(200mL)中に溶解したNα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジン(13.0g、40.0ミリモル、ステップB)の溶液を、トリメチルシリルクロリド(25mL)で処理した。混合物を3h還流させ、次いで室温で2h攪拌した。続いて溶液を蒸発させて、高真空下におき、白色固体を得た(14.0g)。これを、乾燥THF(100mL)中に懸濁させ、LiAlH4(5.0g、150ミリモル)のTHF(300mL)溶液中に滴下した。この溶液を4h攪拌した。氷浴中で冷却後、MeOH(50mL)、水(5mL)次いで10%NaOH(5mL)を加えて溶液を反応停止させた。溶媒を蒸発させ、ソクスレー装置を用いてMeOHで18hかけて生成物を沈殿物から抽出した。次いで、溶媒を蒸発させて白色固形物を得た。これをEtOH中に溶解してろ過し、Al2O3を除去し、冷却後静置して結晶化させた(12.0g、88%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 6H)、0.97〜1.12 (m, 2H)、1.15〜1.30 (m, 3H)、1.57 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.40 (t, J = 7.0, 2H)、2.75 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.44 (d, J = 6.0, 2H)、5.92 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.0, 2H)、7.39 (d, J = 8.0, 2H)。
【０３０４】
ステップD.(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)の調製
この実施例のステップCの生成物(1ミリモル)をK2CO3(1M)/THF/CH3CN(4mL/4mL/4mL)中に部分的に溶解した。この懸濁液にN-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシニミド(371mg、1.10ミリモル)を加えた。反応液は徐々に無色となった。これを1h攪拌した。酸性のpHとなるまでHCl(1M)を加え、反応混合物をEtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物を、0.4%AcOHを含有するヘキサン/EtOAcの混合液を溶離液としてフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を収量448mg、79%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.81 (d, J = 6.3, 3H)、1.04 (m, 1H)、1.14 (m, 1H)、1.29 (m, 3H)、1.53 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.2 & 14.4, 1H)、2.86 (m, 3H)、3.24 (t, J = 7.1, 2H)、3.45 (m, 1H)、4.21 (d, J = 6.6, 1H)、4.28 (d, J = 6.8, 2H)、4.59 (br s, 1H)、5.90 (br s, 2H)、6.59 (d, J = 8.9, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.33 (t, J = 7.4, 1H)、7.41 (m, 4H)、7.68 (d, J = 7.4, 2H)、7.89 (d, J = 7.5, 2H)。
【０３０５】
ステップE.(2S,2'S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(S-トリプトファニル-N'-カルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、市販のL-トリプトファン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を17mg(21%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.82 (d, J = 6.8, 3H)、0.84 (d , J = 6.8, 3H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.18〜1.22 (m, 2H)、1.45〜1.52 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.84〜3.09 (m, 4H)、3.15〜3.18 (m, 1H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.25 (t, J = 7.3, 1H)、6.85 (t, J = 7.2, 1H)、7.00〜7.04 (m, 2H)、7.28〜7.32 (m, J = 8.1, 2H)、7.56 (d, J = 8.1, 1H)、7.69 (d, J = 7.2, 2H)。
（実施例６６）
【０３０６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-シクロヘキシル-N'-(4-フルオロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、新規に調製したN-シクロヘキシル-4-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-Nイソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.6mg(7%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 3H)、1.23〜1.45 (m, 8H)、1.65〜1.72 (m, 6H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.94〜3.09 (m, 4H)、3.44〜3.66 (m, M)、4.03 (t, J = 5.9, 1H)、4.41 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t , J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例６７）
【０３０７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-Nイソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を2.7mg(2%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、4.57 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例６８）
【０３０８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-ベンジル-N'-(4-フルオロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-4-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を3.1mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 4H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.15〜7.33 (m, 8H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
（実施例６９）
【０３０９】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-(2-チオフェネチル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-2-チオフェンエチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を13.3mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 5H)、3.44〜3.66 (m, 6H)、4.51 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、6.80 (s, 1H)、6.88 (t, J = 4.4, 1H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.22 (d, J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例７０）
【０３１０】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-3-ピコリルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を7.4mg(7%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 2H)、4.77 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
（実施例７１）
【０３１１】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-シクロヘキシル-N'-(3-フルオロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したN-シクロヘキシル-3-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を1.0mg(1%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 3H)、1.23〜1.45 (m, 8H)、1.65〜1.72 (m, 6H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.94〜3.09 (m, 4H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.03 (t, J = 5.9, 1H)、4.41 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d, J = 4.4, 1H)、7.06 (d, J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 4.1, 1H)。
（実施例７２）
【０３１２】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(3-フルオロベンジル)-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、新規に調製したN-3-フルオロベンジル-3-ピコリルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を3.5mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.51 (s, 2H)、4.57 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d J = 4.4, 1H)、7.06 (d J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 4.1, 1H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
（実施例７３）
【０３１３】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(2-フルオロベンジル)-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-2-フルオロベンジル-3-ピコニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を4.5mg(4%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 2H)、4.87 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d, J = 4.4, 1H)、7.06〜7.25 (m, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
（実施例７４）
【０３１４】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-ピペロニルアミノカルボニル-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、市販のピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を11.0mg(13%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.21 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例７５）
【０３１５】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(2-チオフェンメチル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したN-2-チオフェンメチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を9.0mg(8%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.31 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
（実施例７６）
【０３１６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-ベンジル-N'-(3-チオフェンメチル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-3-チオフェンメチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を4.0mg(4%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 2H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.12〜7.33 (m, 8H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
（実施例７７）
【０３１７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-4-メトキシベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、市販の4-メトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を14mg(15%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 5.3, 2H)、7.22 (d, J = 5.3, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例７８）
【０３１８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-2,6-ジメトキシベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、市販の2,6-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を12mg(15%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、7.02 (t, J = 5.3, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例７９）
【０３１９】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-2,4-ジメトキシベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、市販の2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を9.0mg(12%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例８０）
【０３２０】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-3,5-ジメトキシベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、市販の3,5-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を8.0mg(10%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.33 (s, 1H)、6.40 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、7.02 (t, J = 5.3, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
（実施例８１）
【０３２１】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(3-チオフェンメチル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したN-3-チオフェンメチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.0mg(9%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d 1H J = 5.2)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
（実施例８２）
【０３２２】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-ベンジル-N'-ピペロニルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記化合物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を8.0mg(10%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75 (m, 2H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.11〜7.35 (m 4H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62(d 1H J = 5.2)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
（実施例８３）
【０３２３】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したN-4-メトキシベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を7.0mg(8%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、3.71 (s 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.22 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
（実施例８４）
【０３２４】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-ニトロベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したN-4-ニトロベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.0mg(6%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.77 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.82 (d, J = 7.2, 2H)、8.35 (d, J = 7.2, 2H)。
（実施例８５）
【０３２５】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N',N'-ジピペロニルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、新規に調製したジピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を5.0mg(6%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J= 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.35 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.00 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 6H)、6.96 (d, J = 5.2, 2H)。
（実施例８６）
【０３２６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(N'-N'-ジベンジルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
標記誘導体を、市販のジベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(これ自体はイソブチル類似体の調製と同様にして調製した)から調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して2.0mg(10%)得た。
LC-MS:581.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (d, J = 6.8, 6H)、0.97 (m, 1H)、1.08〜1.18 (2m, 2H)、1.29〜1.60 (#m, 8H)、3.09 (m, 1H)、3.17 (m, 3H)、3.42 (dd, J = 7.2及び10.7, 1H)、3.49 (dd, J = 5.6及び10.7, 1H)、3.62 (m, 1H)、4.47 (s, 4H)、4.55 (s, 1H)、6.67 (d, J = 9.0, 2H)、7.21 (d, J = 7,4, 4H)、7.26 (t, J = 6.9, 2H)、7.33 (t, J = 7.3, 4H)、7.49 (d, J = 8.9, 2H)。
（実施例８７）
【０３２７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(2-チオフェンメチル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(2%)得た。
LC-MS:631.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.95 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.28 (m, 3H)、4.27 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.48 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.4, 2H)、6.67 (d, J = 8.0, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.85 (d, J = 7.9, 1H)、6.93 (d, J = 5.2, 2H)、7.40 (d, J = 8.1, 3H)。
N-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.04 (s, 2H)、4.31 (s, 2H)、6.05 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.3, 1H)、6.99 (d, J = 7.8, 1H)、7.10 (d, J = 3.7, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.35 (d, J = 3.1, 1H)、7.62 (d, J = 5.1, 1H)、9.70 (br s, 2H)。
（実施例８８）
【０３２８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して4.0mg(2%)得た。LC-MS:655.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.51 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.22 (s, 2H)、4.26 (s, 2H)、4.61 (t, J = 5.0, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.41 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.64 (d, J = 7.8, 1H)、6.71 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.8, 1H)、6.88 (d, J = 8.3, 2H)、7.10 (d, J = 8.3, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.58 (s, 4H)、3.72 (s, 3H)、5.97 (s, 2H)、6.74 (d, J = 7.8, 1H)、6.81 (d, J = 7.8, 1H)、6.87 (d, J = 8.3, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.21 (m, 2H)。
（実施例８９）
【０３２９】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-ニトロベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-(4-ニトロベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して6.0mg(3%)得た。
LC-MS:670.4(M+H)+、95%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.27 (m, 3H)、4.33 (s, 2H)、4.49 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.58 (m, 3H)、6.67 (d, J = 7.45, 1H)、6.75 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.3, 1H)、7.41 (t, J = 8.0, 4H)、8.18 (d, J = 8.2, 2H)。
N-(4-ニトロベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.60 (s, 2H)、3.77 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.77 (d, J = 8.0, 1H)、6.83 (d, J = 8.1, 1H)、6.93 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.3, 2H)、8.18 (d, J = 8.6, 2H)。
（実施例９０）
【０３３０】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N'-(2,3-メチレンジオキシ)ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンの調製は一般手順Fによって行った。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(11%)得た。
LC-MS:679, 4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.8, 6H)、1.03 (m, 1H)、1.14 (m, 1H)、1.24〜1.32 (2m, 4H)、1.53 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.1及び14.2, 1H)、2.84 (dd, J = 7.8及び14.3, 1H)、2.99 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.46 (m, 1H)、4.36 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、4.60 (m, 1H)、5.94 (s, 2H)、6.58 (m, 3H)、6.69 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.2, 2H)、7.39 (m, 4H)、7.66 (d, J = 7.6, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.10 (s, 2H)、4.28 (s, 2H)、6.06 (s, 2H)、6.89 (t, J = 7.6, 1H)、6.96 (d, J = 7.8, 1H)、7.11 (d, J = 7.9, 1H)、7.80 (s, 4H)、9.87 (br s, 1H)。
（実施例９１）
【０３３１】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2,3-メチレンジオキシ)ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この標記誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(16%)得た。
LC-MS:611.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.0, 6H)、0.98 (m, 1H)、1.08 (m, 1H)、1.20〜1.28 (2m, 4H)、1.49 (m, 1H)、1.81 (m, 1H)、2.70 (dd, J = 7.3及び14.4, 1H)、2.82 (dd, J = 7.5及び14.3, 1H)、2.96 (m, 2H)、3.21 (m, 2H)、3.42 (m, 1H)、4.29 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.56 (m, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.45 (m, 1H)、6.55 (d, J = 8.2, 2H)、6.65 (t, J = 4.8, 1H)、6.77 (d, J = 4.6, 2H)、7.14 (d, J = 7.3, 2H)、7.20 (t, J = 7.1, 1H)、7.28 (t, J = 7.2, 2H)、7.35 (d, J = 8.7, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:1H NMR(DMSO-d6):δ3.64(s,2H),3.69(s,2H),5.97(s,2H),6.80(m,2H),6.91(m,1H),7.22(t,J=6.8,1H),7.31(m,4H).
（実施例９２）
【０３３２】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-[N'-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して17.0mg(14%)得た。
LC-MS:679.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 6H)、1.02 (m, 1H)、1.12 (m, 1H)、1.23〜1.30 (2m, 4H)、1.51 (m, 1H)、1.83 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 6.9及び14.3, 1H)、2.84 (dd, J = 7.6及び14.3, 1H)、2.99 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、3.46 (m, 1H)、4.30 (s, 2H)、4.44 (s, 2H)、4.56 (m, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.51 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.6, 2H)、6.66 (d, J = 7.5, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.4, 1H)、7.38 (t, J = 7.9, 4H)、7.67 (d, J = 7.8, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.08 (br s, 2H)、4.20 (br s, 2H)、6.04 (s, 2H)、6.94 (d, J = 7.5, 1H)、7.02 (d, J = 7.9, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.79 (s, 4H)、9.86 (br s, 2H)。
（実施例９３）
【０３３３】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(N'-ベンジル-N'-(2,4-ジフルオロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-2,4-ジフルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して28.0mg(26%)得た。
LC-MS:603.5(M+H)+、96%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 6H)、1.09〜1.31 (#m, 6H)、1.53 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.86 (m, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.47(m, 1H)、4.39 (d, J = 7.2, 4H)、6.58 (m, 3H)、7.05 (m, 1H)、7.17 (d, J = 7.3, 3H)、7.23 (m, 2H)、7.30 (d, J = 7.1, 2H)、7.38 (d, J = 8.3, 2H)、7.70 (s, 1H)。
N-ベンジル-2,4-ジフルオロベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.15 (t, J = 5.5, 2H)、4.20 (t, J = 5.5, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.44 (d, J = 6.9, 3H)、7.60 (d, J = 2.2, 2H)、7.83 (q, J = 6.7 & 15.2, 1H)、9.92 (s, 2H)。
（実施例９４）
【０３３４】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-トリフルオロメチルベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して8.0mg(4%)得た。
LC-MS:693.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (m, 6H)、1.06〜1.53 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.25 (m, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.43 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.53 (m, 1H)、6.58 (d, J= 8.4, 2H)、6.66 (d, J = 7.7, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.6, 1H)、7.38 (m, 4H)、7.67 (d, J = 8.0, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン:実施例92参照。
（実施例９５）
【０３３５】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-ピコリル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-(4-ピコニル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:626.5(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.4, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.09〜1.55 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.25 (m, 1H)、3.66 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.64 (m, 1H)、6.68 (d, J = 7.9, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.7, 1H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)、7.46 (m, 2H)、8.64 (br s, 2H)。
N-(4-ピコニル)ピペロニルアミン:4.23(s,2H),4.30(s,2H),6.01(s,2H),6.90(d,J=7.4,1H),7.00(s,1H),7.02(d,J=5.8,1H),7.55(d,J=5.2,2H),8.63(d,J=5.1,2H).
（実施例９６）
【０３３６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2,3-メチレンジオキシ)ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(3%)得た。
LC-MS:625.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.2, 6H)、0.91 (m, 1H)、1.08〜1.53 (#m, 12H)、2.94 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.51 (m, 2H)、4.32 (s, 2H)、4.39 (s, 2H)、5.95 (s, 2H)、6.49 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.4, 2H)、6.69 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.0, 2H)、7.17 (d, J = 7.2, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.31 (t, J = 7.2, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:実施例91参照。
（実施例９７）
【０３３７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2,3-メチレンジオキシ)ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(これ自体はイソブチル類似体の調製と同様にして調製した)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(27%)得た。
LC-MS:625.4(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (m, 6H)、0.93〜1.00 (m, 4H)、1.23〜1.61 (#m, 6H)、2.85 (m, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.24 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.46 (m, 2H)、4.31 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、5.94 (s, 2H)、6.47 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.62 (s, 1H)、6.68 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.0, 1H)、7.17 (d, J = 7.4, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.31 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:実施例91参照。
（実施例９８）
【０３３８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して22.0mg(35%)得た。
LC-MS:624.4(M+H)+、85%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (m, 6H)、0.95〜1.07 (m, 4H)、1.23〜1.61 (#m, 6H)、2.74 (m, 1H)、2.81 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.47 (m, 2H)、4.25 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.42 (m, 1H)、6.61 (m, 3H)、6.73 (s, 1H)、6.83 (d, J = 7.9, 1H)、7.16 (d, J = 7.3, 2H)、7.24 (m, 1H)、7.32 (m, 2H)、7.37 (d, J = 8.1, 2H)。
N-ベンジル-ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.25 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.68 (m, 1H)、6.70 (s, 1H)、6.8 (d, J = 7.9, 1H)、7.16 (d, J = 7.3, 2H)、7.24 (m, 1H)、7.32 (m, 2H)。
（実施例９９）
【０３３９】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-[N'-(2-チオフェンメチル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(21%)得た。
LC-MS:631.4(M+H)+、50%純度。
1H NMR (アセトン-d6): δ0.88 (m, 6H)、1.05〜1.29 (m, 3H)、1.34〜1.85 (#m, 7H)、2.80〜3.71 (#m, 9H)、4.40 (s, 2H)、4.62 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.77 (m, 4H)、6.96 (m, 2H)、7.35 (d, J = 5.01, 1H)、7.52 (m, 3H)、7.77 (m, 1H)。
#1  1H NMR(アセトン-d6)
N-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン:実施例87参照。
（実施例１００）
【０３４０】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この標記誘導体を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(20%)得た。
LC-MS:655.5(M+H)+、50%純度。
1H NMR (アセトン-d6): δ0.88 (m, 6H)、1.02〜1.22 (m, 3H)、1.29〜1.73 (#m, 7H)、2.77〜3.16 (#m, 5H)、3.45 (m, 1H)、3.57 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、4.38 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.76 (m, 5H)、6.89 (d, J = 8.1, 2H)、7.18 (d, J = 8.2, 2H)、7.50 (m, 4H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例88参照。
（実施例１０１）
【０３４１】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して2.0mg(2%)得た。
LC-MS:625.5(M+H)+、99%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.06〜1.55 (6m, 12H)、2.94 (m, 1H)、3.00 (m, 3H)、3.51 (m, 1H)、4.27 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.44 (m, 1H)、6.51 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.17 (d, J = 7.9, 2H)、7.24 (t, J = 7.5, 1H)、7.33 (t, J = 7.5, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-ベンジル-ピペロニルアミン:実施例98参照。
（実施例１０２）
【０３４２】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この標記誘導体を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して9.0mg(4%)得た。
LC-MS:643.4(M+H)+、97%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.55 (#m, 10H)、1.76 (s, 1H)、2.94 (m, 1H)、3.06 (m, 3H)、3.28 (m, 2H)、4.26 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.46 (br s, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(4-フルオロベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.39 (s, 1H)、3.46 (s, 1H)、3.57 (s, 1H)、3.62 (s, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.76 (d, J = 7.7, 1H)、6.83 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)。
（実施例１０３）
【０３４３】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-(3,4-エチレンジオキシ)ベンジルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)-3,4-(エチレンジオキシ)ベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して14.0mg(7%)得た。
LC-MS:657.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 6H)、0.91 (m, 1H)、1.06〜1.53 (#m, 10H)、2.93 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.27 (m, 2H)、4.20 (s, 4H)、4.22 (s, 2H)、4.31 (s, 2H)、6.44 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.5, 2H)、6.64 (m, 2H)、6.78 (d, J = 8.2, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(4-フルオロベンジル)-3,4-(エチレンジオキシ)ベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.01 (m, 1H)、4.10 (m, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.25 (s, 4H)、6.88 (m, 1H)、6.97 (d, J = 8.6, 1H)、7.07 (d, J = 14.4, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、9.49 (br s, 1H)。
（実施例１０４）
【０３４４】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(N'-イソブチル-N'-ピペロニルアミノカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-イソブチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(3%)得た。
LC-MS:591.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 14H)、0.91 (d, J = 6.5, 2H)、1.06〜1.48 (#m, 10H)、1.84 (m, 1H)、2.90 (d, J = 7.4, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.09 (m, 1H)、3.25 (m, 2H)、4.32 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.19 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.5, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.83 (d, J = 7.3, 1H)、7.39 (d, J = 8.3, 2H)。
N-イソブチル-ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ0.92 (d, J = 6.6, 6H)、2.66 (m, 2H)、4.03 (t, J = 5.0, 2H)、6.05 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.7, 1H)、7.01 (d, J = 7.5, 1H)、7.18 (s, 1H)、8.95 (br s, 2H)。
（実施例１０５）
【０３４５】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(3-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノチオカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して12.0mg(6%)得た。
LC-MS:671.5(M+H)+、60%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.00〜1.19 (2m, 2H)、1.23〜1.51 (#m, 9H)、2.93 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.25 (m, 3H)、3.71 (s, 3H)、4.80 (s, 4H)、5.98 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.4, 2H)、6.69 (d, J = 7.9, 1H)、6.74 (m, 2H)、6.82 (m, 2H)、6.86 (d, J = 8.1, 1H)、7.25 (t, J = 7.7, 1H)、7.39 (d, J = 8.5, 2H)。
N-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.77 (s, 4H)、4.04 (m, 3H)、4.17 (m, 1H)、6.05 (s, 2H)、6.94 (d, J = 7.5, 2H)、7.00 (d, J = 8.0, 1H)、7.07 (d, J = 7.5, 1H)、7.20 (d, J = 8.7, 1H)、7.32 (q, J = 8.2 & 16.2, 2H)、9.65 (br s, 1H)。
（実施例１０６）
【０３４６】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(3,4-ジメトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノチオカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この標記誘導体を、新規に調製したN-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:701.5(M+H)+、80%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.03〜1.15 (2m, 2H)、1.23〜1.51 (#m, 9H)、2.92 (m, 1H)、3.04 (m, 1H)、3.24 (m, 2H)、3.44 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.66 (br s, 1H)、4.76 (s, 2H)、4.80 (s, 2H)、5.99 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.70 (d, J = 7.3, 2H)、6.81 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.2, 1H)、6.91 (d, J = 8.4, 1H)、7.40 (d, J = 8.3, 1H)、7.58 (br s, 1H)。
N-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.75 (d, J = 7.4, 6H)、3.99 (br s, 4H)、6.04 (s, 2H)、6.94 (m, 2H)、7.00 (d, J = 5.8, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.31 (s, 1H)、9.72 (br s, 2H)。
（実施例１０７）
【０３４７】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノチオカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この生産物を、新規に調製したN-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して10.0mg(5%)得た。
LC-MS:731.5(M+H)+、60%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.02〜1.46 (#m, 11H)、2.92 (m, 1H)、3.03 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、3.70 (s, 6H)、4.78 (s, 2H)、4.83 (s, 2H)、5.99 (s, 2H)、6.48 (s, 2H)、6.59 (d, J = 9.2, 2H)、6.71 (d, J = 7.6, 1H)、6.86 (m, 2H)、7.39 (d, J = 8.3, 2H)、7.60 (m, 1H)。
N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.66 (s, 3H)、3.78 (s, 6H)、4.02 (m, 4H)、6.04 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.5, 1H)、7.00 (d, J = 7.7, 1H)、7.19 (s, 1H)、9.59 (br s, 2H)。
（実施例１０８）
【０３４８】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-フルオロベンジル)-N'-(3,4-エチレンジオキシ)ベンジルアミノチオカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この誘導体を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)-3,4-エチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(8%)得た。
LC-MS:673.4(M+H)+、75%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.5, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.03〜1.56 (#m, 8H)、2.93 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.26 (m, 2H)、3.44 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、4.21 (s, 4H)、4.73 (s, 2H)、4.85 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.4, 2H)、6.66 (d, J = 8.3, 1H)、6.70 (s, 1H)、6.81 (d, J = 8.4, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)、7.64 (br s, 1H)。
N-(4-フルオロベンジル)-3,4-エチレンジオキシベンジルアミン:実施例103参照。
（実施例１０９）
【０３４９】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノチオカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この化合物を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して11.0mg(5%)得た。
LC-MS:671.5(M+H)+、50%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.6, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.01〜1.54 (#m, 11H)、2.93〜3.06 (2m, 2H)、3.26 (m, 2H)、3.73 (s, 3H)、4.76 (br s, 4H)、5.99 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.68 (d, J = 8.0, 1H)、6.79 (s, 1H)、6.88 (m, 3H)、7.13 (d, J = 8.0, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)、7.60 (br s, 1H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例88参照。
（実施例１１０）
【０３５０】
(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-[N'-(3-メトキシベンジル)-N'-ピペロニルアミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
この標記誘導体を、新規に調製したN-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:655.5(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 5.9, 6H)、1.05〜1.56 (#m, 10H)、2.94 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.26 (m, 1H)、3.51 (m, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.27 (s, 2H)、4.32 (s, 2H)、4.61 (t, J = 4.7, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.42 (t, J = 4.6, 1H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.71 (s, 1H)、6.74 (d, J = 7.6, 2H)、6.80 (d, J = 8.6, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.23 (t, J = 8.1, 1H)、7.39 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例105参照。
【０３５１】
HIVプロテアーゼを標的とした合成化合物の阻害定数(Ki)の決定のための酵素的アッセイ
これは、Matayoshiらの(Science第247巻:954〜954頁、1990年)に記載のように、切断部位のそれぞれの側に、蛍光共鳴エネルギー移動(fluorescence resonance energy transfer)(FRET)によって共に相互作用する、供与基(EDANS)及び受容基(DABCYL)を有する基質のプロテアーゼによる切断による、蛍光定量アッセイを基にしている。
【０３５２】
Vo及びViの計算の後、Hendersonの式
【０３５３】
【数１】
2005519109.tif 000059
【０３５４】
(式中、Vo=酵素の初期速度
Vi=阻害剤化合物の存在下での酵素の速度
[I]=阻害剤濃度、[S]=基質濃度、
Km=Michaelis-Menten定数及びKiapp=見掛けのKiである)
を用いて化合物の阻害定数(Ki)を決定する。グラフをトレースして、GraphPad Prism software v.3.0を用いてKiを決定する。
【０３５５】
スキーム1、2、3、4、5または6にしたがって、より具体的には上記の各実施例に述べたようにして、表1にまとめた化合物を調製した。表1及び表2(実施例番号)にまとめた化合物の数字は上記の実施例番号に対応する。その有用さの可能性を示す化合物の活性も同じ表に示す。表1に式Iの化合物(Y、n、Cx、R1、R2、R3及びR4を表1に示す)を示す。式Iの化合物のKiの結果も表1に示す。
【０３５６】
表1.  Nε-アミノカルボニル置換L-リジン誘導体及び類似体の抗プロテアーゼ活性
【０３５７】
【化５５】
2005519109.tif 000060
【０３５８】
【表１ａ】
2005519109.tif 000061
【表１ｂ】
2005519109.tif 000062
【表１ｃ】
2005519109.tif 000063
【０３５９】
in vitroでの抗ウイルス及び細胞毒性アッセイ
我々の化合物のEC50を評価するために、様々な薬物濃度のものを感染細胞で6日間培養し、細胞の代謝活性をMTTアッセイでモニターする(A.J.Japourら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、第37巻、1095〜1101頁、1993年及びR.Pauwelsら、Journal of Virological Methods、第20巻、309〜321頁、1988年を参照)
我々は実験用ウイルス菌株NL4.3を野生型ウイルスとして使用し、使用した細胞株はHIV-1への感受性の高いT-細胞株であるMT-4である。我々はいくらかのWT臨床菌株も用いる。耐性の問題に対処するために、我々は、個々の市販阻害剤に耐性を有するように設計されたNL4.3変異株で、阻害剤をアッセイする。
我々の化合物のCCIC50(細胞培養IC50)を評価するために、ウイルスを除いた以外は同一のMTTアッセイを用いる。
【０３６０】
表2は、選択された化合物の抗ウイルス及び細胞毒活性を示す。その潜在的な有用性を示している。
【０３６１】
【表２】
2005519109.tif 000064
【国際調査報告】
2005519109.tif 000122
2005519109.tif 000123