(57)【要約】【解決手段】本発明は、下記式Ｉの化合物、或いは、その製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その製薬上許容し得る誘導体、プロドラッグ、互換異性体、及び／又は異性体に関するものである：【化１】2005500373.tif 000061［式Ｉ中、ＹＮは、モルヒネ様オピオイドラジカルであり、Ｘは、直接の結合、１〜６個の炭素原子を有し、任意に、アルキル鎖の中に１個又は２個のヘテロ原子を含む、任意に置換された、分岐、直鎖状又は環状のアルキレン基；又は任意に置換された、４〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖状のアルキレン基であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、各独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケン、置換アルケン、アルキン、置換アルキン、アリール、置換アリール、ヘテロ環状、置換ヘテロ環状、又はシアノである。但し、Ｒ及びＲ’の中の少なくとも１つはアリール、置換アリール、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である。］。本発明は又式Ｉの化合物、それを含む医薬品組成物又は獣医薬組成物の製造プロセス、又はオピオイド受容体の活性化により制御、軽減、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防する方法に関するものである。
2005500373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、或いは、その製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その製薬上許容し得る誘導体、プロドラッグ、互換異性体、及び／又は異性体に関するものである：
【化１】
2005500373.tif 000044
［式Ｉ中、
ＹＮは、モルヒネ様オピオイドラジカルであり、
Ｘは、直接の結合、
１〜６個の炭素原子を有し、任意に、アルキル鎖の中に１個又は２個のヘテロ原子を含む、任意に置換された、分岐、直鎖状又は環状のアルキレン基；又は
任意に置換された、４〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖状のアルキレン基であり、
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、各独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケン、置換アルケン、アルキン、置換アルキン、アリール、置換アリール、ヘテロ環状、置換ヘテロ環状、又はシアノである（但し、Ｒ及びＲ’の中の少なくとも１つはアリール、置換アリール、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である）］。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１又は請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ”が、Ｈ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状基、又は置換ヘテロ環状基である、請求項１〜３の何れか一項に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ’及びＲ”の中の少なくとも一つがＨではない、請求項１〜４の何れか一項に記載された化合物。
【請求項６】
ヘテロ環状基又は置換ヘテロ環状基が、それぞれヘテロ芳香族基又は置換ヘテロ芳香族基である、請求項１〜５の何れか一項に記載された化合物。
【請求項７】
置換基が、ハロ、アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロ環状基、ハロアルキル、ハロアルケン、ハロアルキン、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ基、ニトロ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホン酸、スルホキシド、スルホンアミド、第４級アンモニウム基、及びアルコキシ基の中から選ばれる、請求項１〜６の何れか一項に記載された化合物。
【請求項８】
アリール又はヘテロアリール基の上の置換基が、Ｃ1-6アルキル基、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、チオール、又はハロである、請求項１〜７の何れか一項に記載された化合物。
【請求項９】
ラジカルＹＮ−が、式ＩＩ又は式ＩＩＩのラジカルである、請求項１〜８の何れか一項に記載された化合物：
【化１】
2005500373.tif 000045
［式ＩＩ中、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4カルボキシアルキル、又はＯ−保護基であり；
Ｒbは、Ｈ、ＯＨ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ又はＣ1-4アルコキシであるか；或いはＣ６がＣ７への二重結合を持たず、且つＣ１４へのエンドエテノ又はエンドエタノ架橋を持たない場合には、Ｒbは＝Ｏ又は＝ＣＨ2であり；
Ｒcは、Ｈ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒdは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒeは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-8アルケニル、
2005500373.tif 000046
{式中、Ｒfは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアルカリールであり；Ｒgは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルであって、これら３種類の基の各々は、任意にアリールで置換されているか；或いはＲgは置換アリール〔当該アリール基上の置換基（単数又は複数）はハロ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロアルキルから選ばれる〕、テトラヒドロフラニル、Ｃ1-4アルコキシである}；
であり、
式ＩＩ中、Ｃ４とＣ５の間の酸素は、破線で示されているように存在しても存在しなくても良く；式中、Ｃ６及びＣ１４の間の基を囲んだ括弧は、当該基が存在しても又は存在しなくても良いことを表しており、存在する場合には、破線で表されているように、この基はエンドエテノ又はエンドエタノ架橋であり；且つ式ＩＩ中、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１４の間の破線は、０、１、または２個の二重結合が存在し、その中１個の二重結合がＣ６とＣ７、又はＣ７とＣ８の間に存在し、これら２個の二重結合がＣ６とＣ７、及びＣ８とＣ１４の間に存在することを表している］
【化２】
2005500373.tif 000047
［式ＩＩＩ中、
Ｒhは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
ＲiはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルカノイル又はＣ1-4アルキルであり；
ＲjはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4カルボキシアルキルオキシ、又は保護ヒドロキシであり；
ＲkはＨ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
式ＩＩＩ中、２本の破線は、これら２本の結合が両方とも存在するか、両方とも存在しないことを表す］
【請求項１０】
ラジカルＹＮ−が、式ＩＩのラジカルである、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
ラジカルＹＮ−が、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、Ｏ−カルボキシメチルモルヒネ、Ｏ−アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン、ケトベミドン、エトヘプタジン、ジプレノルフィン（Ｍ５０５０）、ブプレノルフィン、フェノモルファン、レボルファノール、ペンタゾシン、エプタゾシン、メタゾシン、ジヒドロエトルフィン、及びジヒドロアセトルフィンからなる群から選ばれる化合物のラジカルである、請求項１〜１０の中の何れか一項に記載された化合物。
【請求項１２】
ラジカルＹＮ−が、モルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、又はジプレノルフィンのラジカルである、請求項１〜１１の中の何れか一項に記載された化合物。
【請求項１３】
下記の化合物である、請求項１〜１２の何れか一項に記載された化合物。
：
2005500373.tif 000048
2005500373.tif 000049
2005500373.tif 000050
2005500373.tif 000051
2005500373.tif 000052
【請求項１４】
（ａ）ラジカルＹＮ−Ｘ−（ＮＨ）0又は1−の前駆体を、ラジカル：
2005500373.tif 000053
の前駆体と反応させ；
（ｂ）ラジカルＹＮ−の前駆体を、ラジカル：
2005500373.tif 000054
の前駆体と反応させる
［式中、ＹＮ−、Ｘ、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、式Ｉで定義された通りである］、
ことを含む、請求項１〜１３の何れか一項で定義される式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１５】
前記反応経路（ａ）が、
（ｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、下式：
2005500373.tif 000055
のＸが２又は３である化合物と反応させて、Ｒ”がＨである化合物Ｉを形成させる工程；
（ｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、臭素化シアノゲンと反応させてシアナミド（ＹＮ−ＣＮ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ−ＣＮ）を生成させ、次に当該シアナミドをＺが酸付加塩であるＲ’ＮＨ2Ｚと反応させて、ＲがＨであり、Ｒ”もＨである式Ｉの化合物を生成させる工程；
（ｉｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2をＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’と反応させて、Ｒ”がＨである式Ｉの化合物を形成させる工程；或いは
（ｉｖ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、化合物：
2005500373.tif 000056
と反応させる工程
の何れか１の工程を含む、請求項１４に記載された方法。
【請求項１６】
前記反応経路（ｂ）が、
（１）化合物［ヒドロキシ保護基−Ｏ−Ｘ−ＮＨ2］を
（ｉ）Ｘが２又は３である下式：
2005500373.tif 000057
の化合物；
（ｉｉ）ＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’；又は
（ｉｉｉ）下式：
2005500373.tif 000058
の化合物と反応させて、式ＩＶ：
2005500373.tif 000059
の化合物を形成させ；
（２）式ＩＶの化合物からヒドロキシ保護基を除去し、得られた脱保護化合物を臭素化し；
（３）前工程における臭素化生成物を、ＹＮ−Ｈと反応させて式Ｉの化合物を形成させる工程を含む、請求項１４に記載された方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２の何れか一項で定義された式Ｉの化合物を、医薬品又は動物用薬品に使用できる担体と組み合わせた、医薬品又は動物用薬品組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１２の中の一つで定義された、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与する、オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防する方法。
【請求項１９】
中枢神経系に対する活性が比較的に少ないか、全く無い状態で末梢神経系の痛みの治療及び／又は予防を行う、請求項１８に記載された方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２の何れか一項で定義された、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与して、無痛覚を誘発させる方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物を経口投与又は非経口投与する、請求項１８〜２０の中の何れか一項に記載された方法。
【請求項２２】
オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１２の何れか一項で定義された、式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
オピオイド受容体の活性化により抑制され、減少し、又は緩和される症状又は兆候、例えば痛みの治療及び／又は予防を目的として使用される、請求項１〜１２の何れか一項で定義された式Ｉの化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１２の何れか一項で定義された式Ｉの化合物の、鎮痛剤としての使用。
【請求項２５】
モルヒネ様オピオイドのチッ素原子を、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”が請求項１〜１２の何れか一項で定義されたラジカル：
2005500373.tif 000060
に結合させて、モルヒネ様オピオイドの中枢神経系活性を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛薬、又はこれに関連する薬理活性など、アヘン剤受容体の作用薬活性又は拮抗薬活性を有する化合物の新規誘導体に関するものである。特に、本発明は、少なくとも１個の芳香族基で置換されたアミジン又はグアニジンがモルヒネ様オピオイド化合物の第３級チッ素原子に結合した、モルヒネ様オピオイド化合物の誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本明細書での引用は、何れも、これら引用文献が、先行技術を構成することを認めるものではない。広範囲の治療用化合物が、現在、アレルギー、下痢、偏頭痛、その他の痛み症状の治療、及び心不全の治療に使用されている。これらの化合物には、咳止め、抗うつ剤、局所麻酔薬、抗高血圧薬、抗喘息薬、抗ヒスタミン薬、及び抗セロトニン薬など、鎮痛又はその関連活性を有する化合物などが含まれる。
【０００３】
しかし、上記に列挙した治療用化合物の多くには、アヘン剤による呼吸性抑うつ症症など、望ましくない副作用を有する。特に、有用な医薬品の中には、末梢神経系への作用の故に中枢神経系における望ましくない副作用を有するものが多い。
【０００４】
かくして、アヘン剤は現在知られているものの中で最も強力な鎮痛剤ではあるが、激しい呼吸性抑うつ症を含む、その副作用、並びに嗜癖及び身体的な依存症を誘発する効能のために、その有用性は非常に限定されている。
【０００５】
鎮痛作用を維持しつつ、中枢神経系及び腸に対して悪影響を及ぼさない、モルヒネ、及びその関連オピオイドの類似体を設計しようと集中的な努力にも拘わらず、これまでに大きな成功を収めることはできなかった。我々は、高度の極性を有する基を分子構造の中に導入することにより、生物学的に活性な化合物の血液脳関門を通過する能力を修飾することを試みている。かくして、グアニジド基を含むミアンセリンの２Ｎ原子の誘導体が、中枢神経系の中でＨ1及び５−ヒドロキシトリプタミン活性を示すことを我々は証明した。これに対して、ミアンセリンの２Ｎ原子が尿素基で置換されている化合物は、依然として著しい中枢神経系活性を示した（Ｊａｃｋｓｏｎら；Ｃｌｉ．Ｅｘ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９，１９９２、１７−２３及び我々の米国特許、第５，０４９，６３７号）。
【０００６】
国際特許出願、ＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２号（ＷＯ９９／３８８６９号）において、高度に電荷を帯びた基をモルヒネ様オピオイドの第３級チッ素原子にスペーサー基を介して結合させて得られた化合物が中枢副作用を減じるだけでなく、希望する末梢受容体においても活性を維持していることを我々は証明した。このような結果は、当該化合物の脂質親和性が低下し、それによって血液脳関門に浸透する能力が減じたためと思われる。特に、オピオイド受容体において活性を示すこれらの化合物は、これまでに受け入れられた化合物とは反対に、幅広い鎮痛活性を維持した。この事実は、モルヒネ様オピオイドの鎮痛作用はＣＮＳにより仲介されることを教示する。これら化合物の末梢オピオイド受容体に対する選択性は、鎮静効果や嗜癖効果を伴なわない痛みの治療に対して、これら化合物を有用なものとするだけでなく、エイズ及びその関連免疫不全症の治療に対しても、これら化合物を有用なものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今回、我々は、驚くべき事に、アミジン基又はグアニジン基の中の１個又は両方のチッ素原子がアリール基で置換された、一般的な化合物が、著しく高い鎮痛活性を有し、毒性が減少しているのを見出だした。これらの化合物にまた、血液脳関門への通過能が低下しているという好ましい能力も有していた。
【０００８】
（発明の概要）
第一の態様において、本発明は式Ｉの化合物、或いは、その製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、製薬上許容し得る誘導体、プロドラッグ、互換異性体、及び／又は異性体を提供するものである：
2005500373.tif 000003
［式Ｉ中、
ＹＮは、モルヒネ様オピオイドラジカルであり、
Ｘは、直接の結合、
１〜６個の炭素原子を有し、任意に、アルキル鎖の中に１個又は２個のヘテロ原子を含む、任意に置換された、分岐、直鎖状又は環状のアルキレン基；又は
任意に置換された、４〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖状のアルキレン基であり、
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、各独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケン、置換アルケン、アルキン、置換アルキン、アリール、置換アリール、ヘテロ環状、置換ヘテロ環状、又はシアノである。但し、Ｒ及びＲ’の中の少なくとも１つはアリール、置換アリール、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である］。
【０００９】
Ｒは、好ましくはＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である。
【００１０】
Ｒ’は、好ましくはフェニル、置換フェニル、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である。
【００１１】
Ｒ”は、好ましくはＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環状、又は置換ヘテロ環状基である。
【００１２】
Ｒ’及びＲ”の中の少なくとも１個は、Ｈ以外の基であることが好ましい。
【００１３】
各例において、ヘテロ環状又は置換ヘテロ環状基は、好ましくはそれぞれヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族基である。
【００１４】
アリール又はヘテロアリール基上の置換基は、好ましくはメチル又はエチルなどのＣ1-6アルキル基、ハロアルキル（ジハロアルキル基、及びトリフルオロメチル基などのトリハロアルキル基を含む）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、チオール、又はハロ基である。
【００１５】
ラジカルＹＮは、好ましくは式ＩＩ又は式ＩＩＩのラジカルである：
2005500373.tif 000004
［式ＩＩ中、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4カルボキシアルキル、又はＯ−保護基であり；
Ｒbは、Ｈ、ＯＨ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ又はＣ1-4アルコキシであるか；或いはＣ６がＣ７への二重結合を持たず、且つＣ１４へのエンドエテノ又はエンドエタノ架橋を持たない場合には、Ｒbは＝Ｏ又は＝ＣＨ2であり；
Ｒcは、Ｈ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒdは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒeは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-8アルケニル、
2005500373.tif 000005
{式中、Ｒfは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアルカリールであり；Ｒgは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルであって、これら３種類の基の各々は、任意にアリールで置換されているか；或いはＲgは置換アリール〔当該アリール基上の置換基（単数又は複数）はハロ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロアルキルから選ばれる〕、テトラヒドロフラニル、Ｃ1-4アルコキシである}；
であり、
式ＩＩ中、Ｃ４とＣ５の間の酸素は、破線で示されているように存在しても存在しなくても良く；式中、Ｃ６及びＣ１４の間の基を囲んだ括弧は、当該基が存在しても又は存在しなくても良いことを表しており、存在する場合には、破線で表されているように、この基はエンドエテノ又はエンドエタノ架橋であり；且つ式ＩＩ中、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１４の間の破線は、０、１、または２個の二重結合が存在し、その中１個の二重結合がＣ６とＣ７、又はＣ７とＣ８の間に存在し、これら２個の二重結合がＣ６とＣ７、及びＣ８とＣ１４の間に存在することを表している］
2005500373.tif 000006
［式ＩＩＩ中、
Ｒhは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
ＲiはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルカノイル又はＣ1-4アルキルであり；
ＲjはＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4カルボキシアルキルオキシ、又は保護ヒドロキシであり；
ＲkはＨ、ＯＨ、又は保護ヒドロキシであり；
式ＩＩＩ中、２本の破線は、これら２本の結合が両方とも存在するか、両方とも存在しないことを表す］
【００１６】
本発明の一つの態様において、ラジカルＹＮは、式ＩＩのラジカルである。
【００１７】
ラジカルＹＮは、好ましくはモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、０−カルボキシメチルモルヒネ、Ｏ−アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン、ケトベミドン、エトヘプタジン、ジプレノルフィン（Ｍ５０５０）、ブプレノルフィン、フェノモルファン、レボルファノール、ペンタゾシン、エプタゾシン、メタゾシン、ジヒドロエトルフィン、及びジヒドロアセトルフィンからなる群から選ばれる化合物のラジカルである。
【００１８】
ラジカルＹＮは、好ましくはモルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、又はジプレノルフィンのラジカルである。
【００１９】
特に好ましい化合物は、下記の化合物である。
2005500373.tif 000007
2005500373.tif 000008
2005500373.tif 000009
2005500373.tif 000010
2005500373.tif 000011
【００２０】
第二の態様において、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物を調製する方法であって、下記の工程を含む方法を提供するものである：
（ａ）ラジカルＹＮ−Ｘ−（ＮＨ）0又は1−の前駆体を、下記前駆体と反応させるか、
2005500373.tif 000012
又は
（ｂ）ラジカルＹＮ−の前駆体を、下記ラジカルの前駆体と反応させる工程
2005500373.tif 000013
［式中、ＹＮ−、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、式Ｉの定義の通りである］。
【００２１】
この方法が上記に略記したルート（ａ）を経由して実施される場合、当該反応は、好ましくは下記の各工程の一つを含む：
（ｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、下式の化合物と反応させる工程；
2005500373.tif 000014
「式中、Ｘは、Ｒ”がＨである式Ｉの化合物を形成させる場合において、２又は３である」
（ｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、臭化シアノゲンと反応させてシアナミド（ＹＮ−ＣＮ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ−ＣＮ）を生成させ、次にこのシアナミドをＲ’ＮＨ2Ｚ（Ｚは酸付加塩）と反応させて式Ｉの化合物（式Ｉにおいて、ＲはＨであり、Ｒ”もＨである）を形成させる工程；
（ｉｉｉ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2をＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’と反応させて式Ｉの化合物（式Ｉにおいて、Ｒ”はＨである）を生成させる工程；或いは、
（ｉｖ）ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を、下記の化合物
2005500373.tif 000015
と反応させる工程。
【００２２】
この方法を、上記に略記したルート（ｂ）を経由して実施する場合、当該反応は、
（１）化合物［ヒドロキシ保護基］−Ｏ−Ｘ−ＮＨ2を、
（ｉ）
2005500373.tif 000016
［式中、Ｘは２又は３である］
（ｉｉ）ＲＮ−Ｃ−ＮＲ’、又は
（ｉｉｉ）式ＸＩ
2005500373.tif 000017
の化合物と反応させて、式ＩＶの化合物を形成させる工程と、
2005500373.tif 000018
（２）式ＩＶの化合物からヒドロキシ保護基を除去して、脱保護化合物を臭素化する工程と；
（３）前工程の臭素化化合物を、ＹＮ−Ｈと反応させて式Ｉの化合物を形成させる工程とを含むことが好ましい。
【００２３】
第三の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物を、製薬上又は獣医薬上許容される担体とともに含む、医薬組成物又は獣医薬組成物を提供するものである。
【００２４】
第四の態様によれば、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、オピオイド受容体の活性化により抑制、軽減、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防する方法を、提供するものである。本方法は、好ましくは、中枢神経系に対する活性が比較的に少ないか全く無い状態で、末梢神経系の痛みを治療及び／又は予防する。
【００２５】
第五の態様によれば、本発明は、有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする対象に投与することにより、鎮痛効果を誘発させる方法を提供するものである。
【００２６】
第六の態様によれば、本発明は、オピオイド受容体を活性化することにより抑制、軽減、又は緩和される状態又は症状を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供するものである。この態様においても、当該状態又は症状は、好ましくは「痛み」である。
【００２７】
本発明は、オピオイド受容体を活性化することにより抑制、軽減、又は緩和される痛みなどの状態又は症状の治療及び／又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供するものでもある。
【００２８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の鎮痛薬としての使用を、提供するものである。
【００２９】
本発明はさらに、当該モルヒネ様オピオイドのチッ素原子を下記ラジカルに結合させることにより、モルヒネ様オピオイドの中枢神経系に対する活性を軽減する方法を提供するものである。
2005500373.tif 000019
「式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、前記で定義した通りである」
【００３０】
（発明の詳細な説明）
我々は、我々の先の出願、ＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２号の中で説明した好ましい化合物を修飾して、その生物学的利用能を改良したいと考えた。これらの好ましい化合物において、強い塩基性を有する基はグアニジン基である。この基は、生理的ｐＨにおいてプロトン化されるため、非親油性化して血液脳関門を通過できないことが予想された。但し、ＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２号の中で開示した一般式には、グアニジン部分が芳香族基で置換された化合物が含まれていなかった。
【００３１】
芳香族環の中に存在する過剰な炭素原子は、芳香族環の親油性を低下させることが予想されたので、我々の先の研究においては、アリールグアニジンを対象化合物としては考えなかった。さらに、芳香族環置換を行うと塩基性が低下するので、大量の遊離塩基を生じさせるほど塩の生成が減少し、その結果、当該化合物が血液脳関門を通過してしまうと予想された。ＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２号における最も好ましい化合物（我々はこれをグアニジノモルヒネ化合物と呼んでいる）の芳香族環置換が、ＩＤ50に及ぼす効果については、まだ知られていない。しかし、当該置換が有益であるとは予想されなかった。
【００３２】
芳香族置換基をグアニジン部分に付加すると、当該化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の中に入り込む様子も無く、鎮痛活性及びＩＤ50の両方が増加することを我々は見い出したが、これは我々が全く予期しなかったことであった。さらに、芳香族環で置換した当該化合物は、置換前の化合物と比較して毒性が低下していることも明らかになった。
【００３３】
本明細書及び請求項の中で多数の技術用語が使用されているが、本発明の適用範囲を完全に理解できるように、これらの用語に関する説明を下記に示すこととする。
【００３４】
「−−−−含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「−−−−を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、「（ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｔｏ）に限定される」ことを意味するものではない。また、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」も、同じ意味である。
【００３５】
「アリール基」という用語は、好ましくはフェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、アントリルなど、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素残基の単一残基、多核残基、共役残基、及び縮合残基を意味するものとする。
【００３６】
「アルキル基」という用語は、特に他の指定が行われない限り、好ましくは１−１０個の炭素原子を有し、最も好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、２−エチルドデシル、テトラデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、１−６個の炭素原子を有するモノ又はポリ環状飽和炭化水素の直鎖又は分岐鎖を意味するものとする。幾つかの例では、アルキル基は、Ｃ1-4のアルキル基を指す。この用語が、単独、又は「任意に置換されＣ1-4アルコキシ基」などの化合物名として使用される場合、この用語は、１−４個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素基を指すものとする。このようなアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、及び第３級ブチルを挙げることができる。
【００３７】
「アルケニル基」という用語は、特に他の指定が行われない限り、ビニル、１−プロペニル、１−及び２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１−４，ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなど、好ましくは２−１０個、最も好ましくは２−６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、モノ又はポリ環状不飽和炭化水素基を意味するものとする。
【００３８】
「アルキニル基」という用語は、特に他の指定が行われない限り、エチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１０−ウンデシニル、４−エチル−１−オクチン−３−イル、７−ドデシニル、９−ドデシニル、１０−ドデシニル、３−メチル−１−ドデシン−３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニル、３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル、３−オクタデシニルなど、好ましくは２−１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは２−６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、モノ又はポリ環状不飽和炭化水素基を意味するものとする。
【００３９】
「アルキレン基」、「アルケニレン基」、及び「アルキニレン基」という用語は、それぞれ「アルキル基」、「アルケニル基」、及び「アルキニル基」の２価ラジカルに相当する用語である。アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基を隣接基に結ぶ２本の結合は、当該２価ラジカルの中の同じ炭素原子に由来するものであっても、又は異なる炭素原子に由来するものであっても良い。
【００４０】
「ヘテロ環状基」という用語は、１−４０個の炭素原子を有し、酸素、チッ素、及び硫黄の中から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む環状のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味するものとする。
その例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリル基など、１−４個のチッ素原子を含む、不飽和の３−６員ヘテロモノ環状基；
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、又はピペラジニル基など、１−４個のチッ素原子を含む、飽和３−６員ヘテロモノ環状基；
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はテトラゾロピリダジニル基など、１−５個のチッ素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環状基；
ピラニル又はフルニル基など、酸素原子１個を含む不飽和３−６員ヘテロモノ環状基；
チエニル基など、１−２個の硫黄原子を含む不飽和３−６員環状のヘテロモノ環状基；
オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はオキサジアゾリル基など、１−２個の酸素原子及び１−３個のチッ素原子を含む不飽和３−６員ヘテロモノ環状基；
モルホリニル基など、１−２個の酸素原子及び１−３個のチッ素原子を含む飽和３−６員ヘテロモノ環状基；
ベンズオキサゾリル又はベンズオキサジアゾリル基など、１−２個の酸素原子及び１−３個のチッ素原子を含む不飽和縮合型のヘテロ環状基；
トリアゾリル又はチアジアゾリル基など、１−２個の硫黄原子及び１−３個のチッ素原子を含む不飽和３−６員ヘテロモノ環状基；
チアゾリジニル基など、１−２個の硫黄原子及び１−３個のチッ素原子を含む飽和３−６員ヘテロモノ環状基；及び
ベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリル基など、１−２個の硫黄原子及び１−３個のチッ素原子を含む不飽和縮合型のヘテロ環状基；
を挙げることができる。ヘテロ原子は、酸素、チッ素、及び硫黄の中から選ばれる。
【００４１】
「ヘテロ芳香族」という用語は、上記に定義された不飽和ヘテロ環状化合物の中、いずれかの芳香族化合物を意味するものとする。
【００４２】
適切な置換基には、ハロ、アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロ環状、ハロアルキル、ハロアルケン、ハロアルキン、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨアシル基などの置換アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホン酸、スルホキド、スルホンアミド、第４級アンモニウム基、及びメトキシ基などのアルコキシ基、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、及び好ましくはＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、又はカルボキシ基などが含まれる。
【００４３】
ハロ基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩを意味するものと理解される。
【００４４】
「任意に置換され」という用語は、その基をさらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクルオキシ、ヘテロシクルアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有基などから選ばれる１個又は２個以上の基で置換しても、又はそのまま置換しなくともも良いことを意味している。本明細書の中で置換基が存在しても良いような場合においては、好ましい置換基についても言及した。
【００４５】
保護基は、通常、文献に記載され、又は精通した化学者達に知られている、問題の基を保護するのに適したいずれかの基の中からこれを選び、従来の方法でこれを導入することができる。
【００４６】
保護基は、文献に記載され、又は問題の保護基の除去に適した方法として当分野に精通した化学者に良く知られている、いずれか便利な方法により、これを除去することができる。このような方法は、同じ分子の中の何処か別の場所に存在する基になるべく影響を与えないようにして、問題の保護基だけを除去するように選ばれる。
【００４７】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えばｔ−ブチル基）、低級アルケニル基（例えばアリル基）、低級アルカノイル基（例えばアセチル基）、低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル基）、低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル基）、アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）、トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル）、ｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール低級アルキル基（例えばベンジル基）などが含まれる。この中で、アセチル基の使用が好ましい。
【００４８】
ヒドロキシ保護基の除去に適した方法には、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対する酸触媒、塩基触媒、金属触媒、又は酵素触媒による加水分解；及び０−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対する水素化；光分解などが含まれる。
【００４９】
「モルヒネ様オピオイド」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、モルヒネのような作用を有する、天然又は合成の化合物を意味するものとする。この用語には、モルヒネ及びその天然及び半合成誘導体、並びにモルヒネに類似した薬理作用を有するその他化学分類に属する医薬品が含まれている。これらのグループに属する化合物は、アヘン剤受容体の少なくとも一つに、作用薬（競争的又は部分的な作用薬を含む）としての活性を有する。従って、これらの化合物には、不定的に、無痛覚、呼吸低下、胃腸痙縮、及び／又はモルヒネ様の身体依存を起こさせる能力を有する。この範疇に属する化合物のグループには、モルヒナン類（Ｃ７からＣ８への二重結合が一重結合であり、４位と５位の間のエーテル酸素が除かれていても、又は除かれていなくても良い）、モルヒノン類及びジヒドロモルヒノン類（Ｃ６位に存在するＯＨが＝Ｏで置換されており、Ｃ７からＣ８への二重結合が一重結合であっても、又は二重結合のままでも良く、又Ｃ４とＣ５の間のエーテル酸素が存在しない）、テバインのディールス−アルダー付加物（Ｃ６とＣ１４の間にエンドエテノ架橋、又はＣ６とＣ１４の間にエンドエタノ架橋が存在し、Ｃ７位が置換されていても、又は置換されていなくても良い）、ベンゾモルファン類（シクロアルケン環及びテトロヒドロフラン環が存在しない）、及びフェニルピペリジン類が含まれる。このような化合物は、当技術分野においては良く知られている（例えば、「治療法の薬理学的基礎」、Ａ．Ｇ．Ｇｉｌｍａｎら編；第７版、１９８５、第２２章を参照されたい）。ＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２号、表１の中に記載した全ての化合物が、本発明における使用に適していることは、明確に理解されるであろう。
【００５０】
モルヒネ様オピオイドのラジカル形は、モルヒネ様オピオイドのチッ素の上に有る原子又はグループを除去した、モルヒネ様オピオイドにより構成されている。
【００５１】
構造的に、モルヒネ様オピオイドのラジカルには、上記で定義した式ＩＩ及びＩＩＩのラジカルが含まれる。
【００５２】
図ＩＩの構造に含まれるラジカルは、以下の多数のグループに分類することができる：
（ａ）Ｃ７とＣ８（又は、疑似コデインの場合にはＣ６とＣ８）の間に１個の二重結合が存在し、Ｃ６とＣ１４の間に架橋基が存在しないモルヒネ誘導体；
（ｂ）Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１４のいずれかの炭素間に二重結合が存在せず、Ｃ６とＣ１４の間に架橋基が存在しないモルヒネ誘導体（ＲbがＨである一小分類、及びＲbが＝ＣＨ2である一小分類を含む）；
（ｃ）Ｒbが＝Ｏで、Ｃ６とＣ１４の間に架橋基が存在しないモルヒノン誘導体（Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１４のいずれか２個の炭素原子の間に二重結合も存在しない、ジヒドロモルヒノンの小分類を含む）；
（ｄ）エンドエテノ基、又はＣ６とＣ１４の間にエンドエテノ架橋が存在しない、テバイン誘導体〔テバインのディールス−アルダー付加物；Ｒeが（図）の通りである特に重要な小分類を含む〕。
【００５３】
図ＩＩＩの構造に含まれるラジカルは、これを多数の下記グループに分類することができる：
（ｅ）破線で表した結合が存在する、ベンゾモルファン誘導体；
（ｆ）破線で表した結合が存在しない、フェニルピペリジン〔ＲiがＣ1-4アルカノイル基である重要な小分類を含む）。
【００５４】
式Ｉの化合物の合成には、各ラジカル成分の前駆体が使用される。あるラジカルの前駆体は、下記化合物のいずれかである：
−  当該ラジカルを他のラジカルにカップリングするための反応が行われている間に除去される官能基にカップリングさせたラジカルを含む化合物；又は
−  反応を行う間に、原子又は基の当該化合物からの除去を伴なって化学的に再配置されてラジカルを形成する化合物。
【００５５】
第一の前駆体に関しては、適切な官能基は実施される反応により異なり、例えば水素、アミン、ハロゲン、アルコールなどがこれに当たる。
【００５６】
医薬品に使用できる誘導体を提供するように、式Ｉの化合物の中に在るいずれかの官能基はこれを修飾し得ることは、当分野に精通した人達なら誰でも理解できるであろう。特に興味深いのは、このような誘導体は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、或いはグアニジノ又はアミノ基の位置で修飾された化合物であることである。従って、問題の化合物には、式Ｉの化合物のメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルエステルなどのＣ1-6アルキルエステル；フェニル、ベンゾイルエステルなどのアリールエステル；並びにＣ1-6アセチルエステルが含まれる。従って、「製薬上許容し得る誘導体」という用語は、式Ｉの化合物の製薬上許容し得る塩、このようなエステルのエステル又は塩、或いはそれを投与することにより式Ｉの化合物を（直接的又は間接的に）提供できる他のいずれかの化合物、或いは生物学的に活性な代謝物質又はその残基を意味するものである。
【００５７】
医薬品に使用できる式Ｉの化合物の塩には、医薬品に使用できるカチオン、無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が含まれる。医薬品に使用できる塩の例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムなど、医薬品に使用できるカチオンの塩；塩化水素酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸など、医薬品に使用できる無機酸の酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、琥珀酸、蓚酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニリン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸など、医薬品に使用できる有機酸の塩が挙げられる。蓚酸など、上記の酸の中の一部のものは、それ自体は医薬品に使用できないが、本発明の化合物、及びその医薬品に使用できる酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩を調製することができる。
【００５８】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書では生体内で式Ｉの化合物に変換される化合物を含む、その最も広い意味でこれを使用するものとする。
【００５９】
「互換異性体」という用語は、本明細書では、２種類の異性体形が平衡状態で存在できるような式Ｉの化合物（複数）を含む、その最も広い意味でこれを使用するものとする。このような化合物（複数）は、２個の原子又は基を結ぶ結合、及び当該化合物内におけるこれら原子又は基の位置が異なっている可能性が有る。
【００６０】
「異性体」という用語は、本明細書では、その最も広い意味でこれを使用するものとし、構造的、幾何学的、及び立体的な異性体を含むものとする。式Ｉの化合物は１個又は２個以上のキラル中心を有するので、当該化合物は鏡像異性体として存在することができる。
【００６１】
本発明の化合物の中の一部のものは光学的に活性であり、このことからラセミ混合物も、単離された立体異性体も、その両方が本発明の適用範囲内に在ることが明確に理解されるであろう。グアニジノ型置換基を有するミアンセリン様化合物の鏡像異性体を分離する方法については、我々の国際特許出願、ＰＣＴ／ＡＵ９８／００８０７号（ＷＯ９９／１６７６９号）の中で開示されており、本発明の化合物とともにこれを使用することができよう。アミノ化合物を分割するその他の方法については、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ；有機化合物の立体化学、第７章：立体異性体の分離：分割、ラセミ化；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４、第２９７−４２１頁に要約されている。
【００６２】
本発明の組成物は、式Ｉで代表される少なくとも１種類の化合物を、製薬上許容し得る１種類又は２種類以上の担体とともに含むものであり、任意にその他の治療薬を含む。各担体、希釈剤、補助剤、及び／又は賦形剤は、当該組成物のその他の成分と共存できるという意味で製薬上「許容し得る」ものでなければならず、対象にとって有害なものであってはならない。組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（頬及び舌下を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）投与に適したものが含まれる。当該組成物は、単位投与形態でこれを提供すると便利であり、医薬品技術で良く知られた方法によりこれを調製することができる。このような方法には、活性成分を、１種類又は２種類以上の補助成分を構成する担体と結合させる段階が含まれる。一般に当該組成物は、活性成分を液状の担体、希釈剤、補助薬、及び／又は賦形剤、或いは微粉砕した固体の担体；もしくはこれら両者と均一且つ緊密に会合させ、次に必要なら当該製品を成形することにより調製される。
【００６３】
オピオイド受容体の活性化により抑制、軽減、又は緩和される症状又は兆候は、本発明の化合物を使用してこれを治療することができる。このことは、これらの状態又は症状が、神経系、脈管系、胃腸系、肺系、及び心臓の中の１つ又は２つ以上に関連していることを示唆するものである。このような症状の例として、痛み、肺浮腫、及び下痢を挙げることができる。
【００６４】
脳及び脊髄は、主に血液脳関門の内部（中央）に横たわるＣＮＳ器官であることが理解されよう。従って、「低ＣＮＳ活性又はＣＮＳ活性が全く無い」薬剤は、主に血液脳関門の外部（周辺部）に横たわる体細胞又は体組織と作用する。「低ＣＮＳ活性又は無ＣＮＳ活性」に対する特異性は、薬剤が血液脳関門を横切って循環系からＣＮＳへ通過することを抑制する結果生じていると思われる。
【００６５】
本明細書で使用する「対象」という用語は、医薬品活性を有する薬剤で治療する必要の有る病気又は症状を持つ動物を意味している。対象は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、家庭飼育動物又は愛玩動物であってもよい。本発明の化合物は、特にヒトの医療に適していると考えられるが、イヌ及びネコなどの愛玩動物；及びウマ、ポニー、ロバ、ラバ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウシ、及びヒツジなどの飼育動物；霊長目動物、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウシ科の動物、及び有蹄動物などの動物園における飼育動物の治療を含む、各種動物の治療にもこれを適用することができる。
【００６６】
適切な哺乳動物には、霊長目、齧歯目、ウサギ目、クジラ目、食肉目、奇蹄目、及び偶蹄目のメンバーが含まれる。奇蹄目及び偶蹄目のメンバーは、その生物学的特徴が似通っていること、及び経済的な重要性が大きいことから、特に好ましい対象動物である。
【００６７】
例えば、偶蹄目は、９つの科：ブタ（イノシシ科）、ペッカリー（ペッカリー科）、カバ（カバ科）、ラクダ（ラクダ科）、マメジカ（マメジカ科）、キリン及びオカピ（キリン科）、シカ（シカ科）、プロングホーン（アンチロカプリダエ科）、並びにウシ、ヒツジ、ヤギ、及びレイヨウ（ウシ科）に分けられる、約１５０の生存種で構成されている。これら動物の多くは、種々の諸国で食肉動物として使用されている。さらに重要なのは、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びブタなどの経済的に重要な動物の多くは、非常に似通った生物学的な特徴を持っており、高度の相同性を共有していることである。
【００６８】
奇蹄目は、ウマ及びロバで構成されている。これらはいずれも経済的に重要な動物であり、且つ互いに密接な関係に有る。実際にウマとロバが異種交配できることは、良く知られた事実でもある。
【００６９】
本明細書で使用されているように、「治療有効量」という用語は、希望される治療反応、例えば、無痛覚を誘発するために有効な本発明の化合物の量を意味している。
【００７０】
特定の「治療有効量」が、治療対象の症状、対象の身体条件、治療を受ける対象の種類、治療の持続期間、（もし治療が行われていれば）その特性、使用される処方、及び化合物又はその誘導体の構造など、種々の要因とともに変動するであろうことは明らかである。
【００７１】
本発明の化合物は、複合治療を提供するために、さらに他の薬剤と組み合わせてこれを使用することができる。当該組み合わせにより式Ｉの化合物の活性が消失してしまうようなことが無い限り、医薬的に活性な成分との化学的に適合し得る組み合わせを含めることが意図される。本発明の化合物、及びこれと組み合わせる他の薬剤は、別々に投与しても、連続投与しても、又は同時投与しても良いことが理解されるであろう。
【００７２】
医薬品組成物を調製する方法及び医薬品用の担体については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「医薬品の科学」、第２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（米国、ペンシルバニア州）などの教科書の中に記載されているように、当分野においては良く知られているところである。
【００７３】
本明細書で使用されているように、「医薬品用担体」という用語は、医薬品に使用できる、式Ｉの化合物を対象に送入するための溶媒、懸濁剤、又はベヒクルを意味する用語である。当該担体は液体であっても、又は固体であっても良く、心に描いた投与計画に基づいて選ばれる。各担体は、当該組成物に含まれる他の成分と混ぜても弊害が無く、対象を傷つけることが無いという意味において、「医薬品に使用できる」ものでなければならない。
【００７４】
式Ｉの化合物は、医薬品に使用できる従来から使用されている無毒の担体、補助薬剤、及びベヒクルを含む投与単位処方を使用した、経口投与、局所投与、又は非経口投与することができる。本明細書で使用される「非経口投与」という用語には、皮下注射、肺又は鼻腔投与用のアエロゾル、静脈内、筋肉内、鞘内、頭蓋内への注射又は点滴の手法による投与が含まれる。
【００７５】
本発明は、局所投与、経口投与、及び非経口投与に適した、本発明による新規な治療方法で使用するための医薬品処方を、提供するものでもある。本発明の化合物は、錠剤、水性又は油性の懸濁液、薬用ドロップ、トローチ、粉体、顆粒、乳液、カプセル、シラップ、又はエリキシール剤として、これを経口投与することができる。経口投与用の組成物には、医薬品として優美且つ美味な調剤を造りだすために、甘味料、香辛料、着色剤、及び保存剤のグループから選ばれる１種類又は２種類以上の薬剤を添加することもできる。適切な甘味料には、シュークロース、ラクトース、グルコース、アスパルタム、及びサッカリンが含まれる。適切な分解剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンテンガム、ベントナイト、アルギン酸、又は寒天が含まれる。適切な香辛料には、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジ、又はキイチゴの薬味が含まれる。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、又は重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、又はタルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、グリセリルモノステアレート、又はグリセリルジステアレートが含まれる。錠剤には、活性成分が、無毒の医薬品に使用でき、錠剤の製造に適した賦形剤に混合された状態で添加される。
【００７６】
これらの賦形剤には、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び分解剤；（３）スターチ、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤などを使用することができる。これらの錠剤は、その分解及び胃腸管への吸収を遅延させてその作用がより長く持続するように、既知の技術によりこれをコーティングしても、又はコーティングしなくても良い。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を使用することもできる。米国特許、第４，２５６，１０８号；第４，１６０，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載されている手法を使用してコーティングを実施し、浸透性の治療用錠剤を形成させて薬剤の放出を制御することもできる。
【００７７】
本発明の方法で使用できる式Ｉの化合物及び医薬活性剤は、これを注射し、又は時間をかけて漸次灌流して、各独立に又は一括して非経口投与し、生体内でこれを適用することができる。投与は、例えば浸透ポンプにより、静脈内投与法、動脈内投与法、腹腔内投与法、筋肉内投与法、皮下投与法、腔内投与法、経皮投与法、又は点滴法により行うことができる。生体外試験において、これらの薬剤を生物学的に使用可能な適切な緩衝液の中に添加又は溶解させ、細胞又は組織の中へ送入することができる。
【００７８】
非経口投与用の調剤には、滅菌された水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳液が含まれる。非水溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを挙げることができる。水性担体には、食塩水及び緩衝媒体を含む水、アルコール／水溶液、乳液、又は懸濁液などが有る。非経口ベヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストローズ、デキストローズ及び塩化ナトリウム、乳酸塩化リンゲルの静脈内ベヒクル〔液及び栄養補給剤、電解質補給剤（リンゲルのデキストローズに基づくもの等）などを含む〕が有る。保存剤、及び例えば抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、及び不活性ガスなど、その他の添加剤も加えることができる。
【００７９】
一般に、「治療する」、「治療」などの用語は、本明細書では対象又は組織に影響を与えて、希望する医薬的及び／又は生理的な効果を得ることを意味するものとする。この効果は、「痛みの刺激の認識を変えること」であると考えられる。この効果は、完全又は部分的に知覚、状態、症状、又は病気を予防するという見地から、予防的であると云える。「無感覚状態」に関連して、「治療する」という用語は「痛い」という知覚を治療し、又は予防することに対して適用される用語である。本明細書の他の文脈の中で使用される「治療」という用語は、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトに起こる状態、症状、又は病気を治療又は予防することを意味し、（ａ）状態、症状、又は病気が、これらの状態、症状、又は病気に予め罹り易くなってはいても、まだ「罹った」とは診断されていない対象の中で新たに起こらないように、これを予防すること；（ｂ）病気を抑制すること、即ち、その進行を止めること；或いは（ｃ）病気の影響を軽減又は改善すること、即ち、病気の影響を退行させることを含むものとする。
【００８０】
本発明は、（痛みなどの）知覚又は病気を改善するために有用な、種々の医薬品組成物も対象にしている。本発明の態様の一つに基づく医薬品組成物は、式Ｉの化合物、その類似体、その誘導体、又はその塩；或いは式Ｉの化合物と、１種類又は２種類以上の医薬品活性を有する化合物とを、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用して、対象への投与に適した形状に組み合わせて調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤には、炭酸マグネシウム；二酸化チタン；ラクトース、マンニトール、及びその他の糖類；タルク；ミルクタンパク質；ゼラチン；スターチ；ビタミン；セルロース及びその誘導体、動植物油；ポリエチレングリコール；及び水、アルコール、グリセリン、及び多価アルコールなどの滅菌溶媒が含まれる。静脈内ベヒクルには、液体及び栄養補給剤が含まれる。保存剤には、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスが含まれる。
医薬品に使用できるその他担体には、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「医薬品の科学」、第２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ（２０００）；及び英国国民医薬品集（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）第４３版（英国医学会、及び大英帝国王室医薬品協会（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）、２００２；ｈｔｔｐ：／／ｂｎｆ．ｒｈｎ．ｎｅｔ）の中に記載されているような塩、保存剤、緩衝剤などを含有する水溶液、無毒賦形剤が含まれる。これら文献の内容は、参考のために本明細書の中に引用した。当該医薬品組成物の中に添加される種々の化合物のｐＨ及び正確な濃度には、当分野で使用される日常的な手法に従って調節される。Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの「治療法のための薬理学的基礎（第７版、１９８５）」を参照されたい。
【００８１】
当該医薬品組成物は、好ましくは投与単位で調剤され、投与される。固体の投与単位には錠剤、カプセル、及び座薬が使用される。対象の治療を行うためには、当該化合物の活性、投与方法、障害の程度、年齢、及び対象の体重により、毎日の投与量を変化させることができる。しかし、状況によっては、１日当たりの投与量が比較的に高い方が適している場合も有り、比較的に低い方が適している場合も有る。１日当たりの量を決めて投与を行う場合、この量を個々の投与単位の形で一度に投与する方法も有れば、これより小さな幾つかの投与単位に分け、これらを一度に投与する方法も有れば、幾つかに分けた投与単位を一定の間隔を開けて順次投与して行く方法も有る。
【００８２】
本発明による医薬品組成物は、その治療有効量を局所投与することもできれば、全身投与することもできる。これら投与方法に対して有効な投与量は、当該対象の病気の程度、体重、及び一般的な状態により変化するであろうことは勿論である。一般に、生体外で使用される投与量は、当該医薬品組成物の原位置投与に対する有効量に対して有用な指針を提供するものと考えられており、動物モデルを使用して細胞毒による副作用の治療に対する有効投与量を決定することも可能である。
Ｌａｎｇｅｒ；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，１５２７（１９９０）の中には、種々の検討結果が記載されている。経口投与用の処方は、硬いゼラチンのカプセルの形に調剤することができ、その中で活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混じり合っている。これらを軟らかなゼラチンカプセルの形にすることもでき、その中で活性成分は水、ピーナツ油、液状パラフィン、又はオリーブ油などの油性媒体と混じり合っている。
【００８３】
水性懸濁液には、通常、活性物質が水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混じり合った状態で含まれている。このような賦形剤として、
（１）セルロースカルボキシメチルナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤；
（２）（ａ）天然に存在するレシチンなどのホスファチド、（ｂ）酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール；或いは（ｅ）酸化エチレンと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの分散剤又は湿潤剤；
を使用することができる。
【００８４】
当該医薬品組成物は、水性又は油性の注射用滅菌懸濁液の形で調剤することができる。この懸濁液は、既知の方法により、これらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び上記の懸濁剤を使用してこれを処方することができる。この注射用滅菌調剤は、無毒非経口投与処方に使用し得る希釈剤又は溶媒中に溶解又は懸濁させた、注射用の滅菌溶液又は懸濁液であっても良い。使用可能なベヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、及び塩化ナトリウムの等張溶液が有る。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、不揮発性の滅菌油を使用すると便利である。
この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含む、口当たりの良い不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調剤用途に使用されている。
【００８５】
式Ｉの化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞など、リポソーム送入系の形でこれを投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなど、種々のリン脂質から形成することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、動物用組成物の形で使用する目的で、これを提供することができる。当該動物用組成物は、例えば、当分野において従来から使用されてきた方法により、これを調製することができる。このような動物用組成物の例として、下記の投与方法に合わせて調製された下記の組成物を挙げることができる。
（ａ）経口投与、外部塗布、例えばドレンチ（即ち水溶液、非水溶液、又は懸濁液）；飼料と混ぜる錠剤又は大丸薬、粉体、顆粒、或いはペレット；舌塗布用のペースト；
（ｂ）非経口投与、例えば皮下、筋肉内、又は静脈内注射、例えば滅菌した溶液又は懸濁液として；或いは（適切な場合）乳房内注射により懸濁液又は溶液を乳首を経由して乳房の中へ導入する；
（ｃ）局所塗布；例えば、クリーム、軟膏、又はスプレーとして皮膚に塗布する；或いは
（ｄ）局所塗布；例えば、ペッサリ、クリーム、又は泡として塗布する。
【００８７】
本発明による式Ｉの化合物の投与水準は、約０．５ｍｇ−約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の程度であり、好ましくは約０．５ｍｇ−約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日（約５ｍｇ−約３ｇ／患者／日程度であるが、最終看護患者の場合においては約５ｇ−約１０ｇ／患者／日程度）である。単一投与量の調剤を製造するために当該担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療を受ける受容者及び投与方法により異なってくる。
例えば、ヒトへの経口投与のために意図される処方には、約５ｍｇ−１ｇの活性化合物を、適切且つ便利な量の担体物質（合計組成物量に対して約５−９５パーセント）とともに添加することができる。投与単位形態には、通常、約５ｍｇ−５００ｍｇの活性成分が含まれている。
【００８８】
本発明の化合物は、スケジュールの中で少なくとも合計２回に分けて投与を行うように分割投与スケジュールに沿って投与しても、又はこのような投与スケジュールを取らなくても良い。投与は、好ましくは、少なくとも２時間毎、乃至最長４時間以上毎に行われる。例えば、当該化合物は、１時間毎、又は半時間毎に行うこともできる。一つの優先的態様において、当該分割投与治療法は、第一投与後における血液中の活性化合物濃度が最高血漿濃度に対して約５−３０％の水準に到達するのに充分な間隔を第一投与から置いて、その後における当該活性成分の有効血中量を維持するために本発明の化合物の第二投与を行うことにより構成される。その後において、各先行投与から、好ましくは血漿濃度がその直前の先行最高値に対して約１０−５０％に減少したときに、対応する間隔を置いて１回又は２回以上の投与を行うこともできる。
【００８９】
しかし、特定の患者に対する特定の投与水準は、使用する化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、医薬品の組み合わせ、及び治療対象の病気の程度など、種々の要因により変化するであろうことは、容易に理解されるところである。
【実施例】
【００９０】
次に、下記の非限定例及び図面を参照しながら、本発明を詳細に説明する。
【００９１】
例１：Ｘが直鎖アルキルである場合の前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2の調製
直鎖アルキル基を含む化合物のアミン前駆体の合成方法において、スペーサー基「Ｘ」はＰＣＴ／ＡＵ００／０００６２の中で既に開示されているので、その完全開示を本文書の中へ参考文書の形で引用した。その１例について下記に述べる。
【００９２】
例１ａ：３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（２−シアノエチル）モルヒナンの調製
参考文書：Ｊ．Ａ．Ｂｅｌｌ及びＣ．Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５０−６５２，１９７１
３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシモヒナン（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を絶対アルコール（３ｍＬ）の中に溶解させ、アクリロニトリル（０．０７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を室温でこれに滴加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、白色の固体（収量：０．２６ｇ、９０％）を得た。
【００９３】
例１ｂ：（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−アミノイミノメチルアミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−２−４７）の合成
３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（アミノプロピルモルヒナン）の調製
３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−シアノエチルモルヒナン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥エチルエーテル（５ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥エチルエーテル（５ｍｌ）懸濁液に滴加した。室温で３時間攪拌した後、この反応混合物に湿潤エーテルを添加し、さらに１０％水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を添加した。この溶液を濾過し、得られた白色沈殿物をエーテルで洗浄した。エーテル層を減圧下で蒸発させ、無色透明の液体として当該アミンを得た（収量：０．２ｇ、９９％）。
【００９４】
例２：Ｘが分岐鎖アルキルである場合における前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2の調製
アクリロニトリルの代わりに容易に入手できる下記の化合物を使用して、例１ａ及び１ｂを繰り返し実施し、対応するアミン前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2（Ｘは対応する分岐鎖アルキル）を得た。
2005500373.tif 000020
【００９５】
例３：Ｘが分岐鎖アルキルである場合における前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2の調製
例２の代替例として、脱メチル化オピオイドをα−アミノ酸と反応させることにより、先ずアミドを生成させ、次にこれをスペーサー中に１個の炭素原子を持つ分岐鎖を含むアミンに還元して、前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2を調製した。α−アミノ酸は、広い範囲のものが市販されている。
2005500373.tif 000021
【００９６】
例２のもう一つの代替例として、β−アミノ酸（例えば、３−アミノブタン酸）を使用して、その主鎖の中に３個の炭素原子を持った分岐鎖基を有する化合物を造ることができる。
2005500373.tif 000022
【００９７】
例４：Ｘがアルキニレンである場合における前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2の調製
一端に保護アミノ基、もう一端にヒドロキシ基を含む化合物の調製には、Ａｌｂｅｃｋ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１５０５−１５１６の中で開示されている下記の方法が使用される。次に、Ｄ．Ｐｏｉｒｉｅｒら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ  ３５、７、１０５１、１９９５記載の方法を使用し、その注意事項を考慮に入れて、この化合物を臭素化（ステップ１）する。下記３件の参考文書の一つに記載されている条件及び方法を使用して、当該臭素化物を当該オピオイドと反応させた。
１．ＮａＯＨ／イソプロパノール−Ｌｉｍａｎｏｖ，Ｖ．Ｅ．，Ｍｙａｚｉｎａ，Ｎ．Ｙ．Ｚｈ，Ｐｒｉｋｌ  Ｋｈｉｍ．１９８８，６１（１０），２３６５−８
２．ＫＯＨ／トリエチルアミン−Ｍｏｈｒｉ，Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．Ｕｓｕｉ，Ｍ，Ｉｓｏｂｅ，Ｋ，Ｔｓｕｄａ，Ｙ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９９５，４３（１），１９５−６１
３．ＣｓＯＨ−Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｒ．Ｎａｇｌｅ，Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．Ｊｕｎｇ，Ｋ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，１（１２），１８９３−９６
その後、Ａｌｂｅｃｋらの論文の中にその概要が述べられている方法及び条件に従ってこのアミンを脱保護し、ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2（Ｘはアルケニレン基）を得る。
【００９８】
例５：式Ｉのモノアリール置換化合物を前駆体ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2又はＹＮ−Ｈから調製する方法
2005500373.tif 000023
【００９９】
モノアリール基で置換されたグアニジンは、上記にその概要を記したアミンから、種々の手法でこれを合成することができる。
【０１００】
モノアリール置換したグアニジンは、種々の方法で調製することができる。例えば
（ａ）対応するアミン〔ＹＮ−Ｘ−ＮＨ2又はＹＮ−Ｈ、例えばＹＮ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2〕をモノ置換チオ尿素のスルホン酸と反応させる方法。
当該スルホン酸は、当該チオ尿素を、Ｈ2Ｏ2／ＮａＭｏＯ4などの酸化剤と反応させて調製する（Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、１９８６）。
2005500373.tif 000024
Ｒは、式Ｉにおいて定義した通りである。
（ｂ）当該アミンを臭素化シアノゲンと反応させてシアナミドを調製し、次にこれを適切なアミン（Ｒ’ＮＨ2）と反応させる方法（Ｒｅｄｄｙ  Ｌ．Ｎ．ら１９９４）。
2005500373.tif 000025
【０１０１】
例６：式Ｉにおけるジアリール置換化合物の調製
対応するアミンＹＮ−Ｘ−ＮＨ2から、これをカルボジイミドと反応させることにより、ジアリール置換グアニジンを合成することができる。カルボジイミドは、対応する尿素から、これをＢｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤と反応させる（Ｂａｒｖｉａｎら、１９９７）か、又は下記の反応式（ｉ）に示したように二臭素化トリフェニルホスフィンと反応させる（Ｐａｌｏｍｏら、１９８１）ことにより調製される。又下記の反応式（ｉｉ）に示したように、イソシアネートを市販のＮ−（トリフェニルホスフォラニリデン）アニリンと反応させることにより、カルボジイミドを調製することもできる。カルボジイミドの中にも、市販されているものが有る。フェニル基上には広範囲の置換基が存在する可能性があり、Ｒ及びＲ’は同じ基であっても、又は異なる基であっても良い。
2005500373.tif 000026
（ｂ）二置換グアニジンは、当該アミンを酸化ジアリールチオ尿素と反応させることにより、これを合成することができる。ジアリールチオ尿素は、過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムなどの酸化剤を使用して酸化することができる（Ｒａｍａｄａｓら、２００１）。
2005500373.tif 000027
【０１０２】
例７：式Ｉのトリアリール置換化合物の調製
式Ｉのトリアリール置換化合物は、３個のアリール基を含むカルボキシイミドアミド前駆体から調製される。当該カルボキシイミドアミド前駆体は、その１種類又は両方の異性体形で存在し、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，２８５４−２８５７記載の方法及び条件を使用して合成される。ベンゾトリアゾール−１−カルボキシイミドアミドの合成に使用されるこれらの方法は、参考文書としてここに引用した。
【０１０３】
上記にその概要を述べた方法の一つにより調製された化合物ＹＮ−Ｈ又はＹＮ−Ｘ−ＮＨ2は、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”を含むベンゾトリアゾール−１−カルボキシイミドアミドと反応させると式Ｉの化合物が得られる。
【０１０４】
例８：ラジカル−Ｘ−（ＮＨ）0又は1−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”の前駆体からの式Ｉの化合物の調製
特に、基Ｘ中の酸素など、ヘテロ原子を含む場合、ラジカル−Ｘ−（ＮＨ）0又は1−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ’Ｒ”の前駆体から式Ｉの化合物を合成することができる。
【０１０５】
基Ｘの中でエーテルを形成させるために、下記の反応機構を使用して式Ｉの化合物を調製する。
【０１０６】
グアニジン基の付加には、上記例５、６、及び７で概説した一般的な手順に、使用するアミンをオピオイド含有アミンではなく、下記機構の中で概説するアミンとする修飾を加えた方法の一つが使用される。その他全ての点において、当該反応に変わりは無い。
2005500373.tif 000028
【０１０７】
例９：（５α、６α）−７，８ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナン，３，６−ジオール（ＫＲＳ−５−１５０）の合成
2005500373.tif 000029
ＫＲＳ−５−１５０の合成反応機構
６（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）モルヒナン−３−オールの調製
Ｂａｒｖｉａｎら（１９９７）の方法に従ってＮ，Ｎ’−ビス（フェニル）カルボジイミドを調製し、さらに精製を行うこと無く、これをそのまま使用した。３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（３−アミノプロピル）モルヒナン（１８７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％油溶液、０．０１６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、攪拌しながらチッ素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌を行った後、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニル）カルボジイミド（９７．７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、１０分間かけて滴加した。室温で４時間攪拌した後、当該反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：２：０．２混合溶媒を使用して粗濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、グアニジンの白色固体を得た（収量＝１０４ｍｇ、４８％）。
【０１０８】
（５α、６α）−７，８ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−５−１５０）の調製
ＨＦのアセトニトリル／テトラヒドロフラン＝１０：２の４８％混合溶媒溶液０．０５ｍｌを使用して、６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）モルヒナン−３−オールを脱保護した。この反応混合物を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：２：０．２の混合溶媒を使用して、得られた白色の固体をシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、ＫＲＳ−５−１５０の白色固体を得た（収率＝７８％）。Ｍ．ｐ．１３０−１３２℃。
【０１０９】
例１０：１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリパビン（ＫＲＳ−６−７９）の合成
2005500373.tif 000030
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリパビンの調製
１，３−ジフェニル尿素から、これを臭素化ブロモトリフェニルホスフォニウムとトリエチルアミンをジクロロメタン中で反応させて、Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボジイミドを調製した。臭素化ブロモトリフェニルホスフォニウムは、ジクロロメタン中、０℃で臭素をトリフェニルホスフィンの溶液に加えて調製した。
参考文書：Ｐａｌｏｍｏ，Ｃ．Ｍｅｓｔｒｅｓ，Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３７３，１９８１
【０１１０】
無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７−アミノプロピル−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリパビン（２５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのジメチルホルムアミド中のＮ，Ｎ’−ビスフェニルカルボジイミド（０．１３４ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩、室温で攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：１：０．１の混合溶媒を使用して、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトフラフ精製し、白色の固体としてグアニジンを得た（収量：２３０ｍｇ，６８％）。
【０１１１】
１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリパビン（ＫＲＳ−６−７９）の調製
メタノール中の３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ−３−アミノプロピル）−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリパビン（２２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、フッ化アンモニウム（０．１２ｇ，３．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：１：０．１の混合溶媒を使用して、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、白色の固体としてＫＲＳ−６−７９を得た（収量：０．１８１ｇ，９６％）。
【０１１２】
例１１：（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｐ−トリルカルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−６−２６）の合成
2005500373.tif 000031
（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｐ−トリルカルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−６−２６）の調製。
３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−３−アミノプロピル）モルヒナン（２２３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％油溶液、０．０１７６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、これにチッ素雰囲気下で添加した。１０分間攪拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｐ−トリルカルボジイミド（０．０９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴加した。室温で３時間攪拌を続けた後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を乾燥し、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：２：０．２の混合溶媒を使用して粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、ジシリル保護グアニジン５６ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）とモノシリル保護グアニジン４３ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を得た（収率：３３％）。
【０１１３】
ＨＦの４８％アセトニトリル／テトラヒドロフラン＝１０：２の混合溶媒溶液を使用して、保護グアニジン（複数）の混合物を脱保護した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：１：０．１の混合溶媒を使用して粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、白色固体としてＫＲＳ−６−２６を得た（収量：６５ｍｇ、８６％）。Ｍ．ｐ．１２８−１３０℃
【０１１４】
例１２：３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ）モルヒナン（ＪＦＹ−０５０）の合成
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３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシモルヒナン（２５０ｍｇ、０．５１７６ｍｍｏｌ）を２ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、チッ素下で攪拌した。ジフェニルカルボジイミド（１５０ｍｇ、０．７７６４ｍｍｏｌ）を１ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、攪拌下の溶液にゆっくりと添加し、黄色溶液を得た。この黄色溶液を攪拌しながら室温で５時間放置し、５．２ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた生成物をさらに真空ポンプを作動させて４時間乾燥し、黄橙色、粘性の油状物質を得た。何種類かのカラムにより、先ず９０：１０：１のジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの混合溶媒を溶出液として使用し、次に酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、次に４：１の混合溶媒を溶出液として使用して、この生成物を精製した。得られた生成物は、無色透明の油状物質であった（０．３０３１ｇ、８６％）。
【０１１５】
例１３：（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ）モルヒナン−３，６−ジオール（ＪＦＹ−０５８）の合成
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３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビスフェニルカルボキサミジノ）モルヒナン（０．１７３９ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解させ、チッ素雰囲気下で１０分間攪拌した。次にこの溶液にＮＨ4Ｆを添加し、チッ素雰囲気下、室温で一晩攪拌を続けた。１８．５時間後に反応を停止させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた固体を少量のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１混合溶媒中に一部溶解させ、小型のシリカカラムの中へ移し、同じ溶出液の中で操作した。このカラムで繰り返し生成物を処理した。この繰り返しステップは、大型のカラムを使用すれば、恐らくは避けることができたものと思われる。溶媒を減圧下で再び除去し、細かい白色の粉体を得た（０．１４７５ｇ、１８２℃、７３％）。
【０１１６】
例１４：（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｐ−トリル−カルボキサミジノ）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−６−８５）の合成
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１，３−ジ−ｐ−トリルカルボジイミド（０．１２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド懸濁液を３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（３−アミノプロピル）モルヒナン（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に添加した。チッ素雰囲気下、室温で一晩攪拌を続けた後、減圧下でジメチルホルムアミドを除去した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１の混合溶媒を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ精製を行い、粘稠な無色の液体として、３，６−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−デヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｐ−トリルカルボキサミジノ）モルヒナン（０．３５６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を得た。フッ化アンモニウムのメタノール溶液（１０当量）を使用して、この物質を脱保護した。ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：１：０．１の混合溶媒を使用してシリカゲル上で得られた生成物のクロマトグラフ精製を行い、白色の固体としてＫＲＳ−６−８５（０．２４７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率：９３％）を得た。Ｍ．ｐ．１５６−１５８℃。
【０１１７】
例１５：（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−フェニル−カルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−６−２２）の合成
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３，６−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−フェニルカルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナンの調製
３，６−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（３−アミノプロピル）モルヒナン（１３７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）／テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶媒溶液を、Ｎ−フェニルアミノイミノメタンスルホン酸（０．０５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に添加した。室温で一晩攪拌を続けた後、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。溶媒を蒸発させ、１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、蒸発させて粗生成物を得た。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：２：０．２次いで４：２：２の混合溶媒を使用してシリカゲル上で精製し、白色の固体としてグアニジン（１１９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。
【０１１８】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ｃ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８８２−１８８４に従って、Ｎ−フェニルアミノイミノメタンスルホン酸を調製した。
【０１１９】
（５α、６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−フェニル−カルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナン−３，６−ジオール（ＫＲＳ−６−２２）の調製
１０当量のＨＦの４８％アセトニトリル／テトラヒドロフラン＝４：１混合溶媒溶液を使用して、３，６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（Ｎ−フェニルカルボキサミジノ３−アミノプロピル）モルヒナンを脱保護した。この反応混合物を蒸発乾固させ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９：２：０．２の混合溶媒を使用して、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ精製した。白色の固体として、ＫＲＳ−６−２２（８１ｍｇ、９４％、Ｍ．ｐ．＝１２８℃）が得られた。
【０１２０】
例１６：ＫＲＳ−５−１５０の鎮痛活性
マウスのフェニルキノン誘発苦悶モデル（Ｓｉｅｇｍｕｎｄら、１９５７）を使用して、ＫＲＳ−５−１５０が有する可能性の有る鎮痛活性を評価した。このテストでは、１２８ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまで連続２倍投与量変動法（合計投与回数：８）を使用して評価を行った。オス又はメスのＩＣＲマウス（体重：２２±２ｇ）３匹から成るグループを使用してテストを実施した。本テストにおいては、連続２倍投与量変動法（合計投与回数：８）を使用した。変動投与量（１、２、４、８、１６、３２、６４、及び１２８ｍｇ／ｋｇ）のテスト物質を腹腔内（ＩＰ）投与した。Ｔｗｅｅｎ  ８０の２％  ０．９％−ＮａＣｌ溶液をベヒクルとして使用し、腹腔内に注射した。比較対照グループにはベヒクルだけを注射した。テスト物質の注射を行ってから３０分後に、１回当たり２ｍｇ／ｋｇのフェニルキノン（ＰＱ）を腹腔内（ＩＰ）注射し、それに続く５〜１０分間に示された苦悶数を記録した。苦悶数がベヒクル処理のグループに対して５０％以上（≧５０％）減少した場合には、鎮痛活性が存在することを示すものとした。
【０１２１】
ＫＲＳ−５−１５０
ＫＲＳ−５−１５０には、６４、３２、１６、８、４、及び２ｍｇ／ｋｇの投与量において、顕著な活性が見いだされた。これらの結果の概要を表１に示す。ＫＲＳ−５−１５０は、これらの投与量においてＳｔｒａｕｂテール挙動を示すことは無かった。Ｓｔｒａｕｂテストは、ＣＮＳ活性の指標である。この発見とは対照的に、３ｍｇ／ｋｇのモルヒネに対しては、３回のテストの中の１回で、動物がＳｔｒａｕｂテールの現象を示した。この事実は、ＫＲＳ−５−１５０が中枢神経系に対して中枢的な影響を与えること無く、鎮痛効果を示し得ることを示すものである。
2005500373.tif 000036
【０１２２】
例１７：ＫＲＳ−５−１５０の鎮痛活性に関するその他試験結果
化合物ＫＲＳ−５−１５０に関するその他試験を、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄ．と契約して実施した。この試験は、鎮痛剤としての当該化合物の効果を、マウスにおけるフェニルキノン誘発苦悶検定（この前の例で説明済）及び放射熱誘発テールフリック反応検定（Ｄ’Ａｍｏｕｒら、１９４１）で評価するように設計した。
【０１２３】
フェニルキノン苦悶テストにおいては、３匹のオス又はメスのＩＣＲ−誘導マウス（体重２２±２ｇ）で構成されるグループを使用した。フェニルキノン苦悶テストにおいては、腹腔内投与の場合は１、２、４、８、１６、３２、６４、及び１２８ｍｇ／ｋｇのＫＲＳ−５−１５０（２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌ溶液、又は２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液）を投与し、経口投与の場合は１、２、４、８、１６、３２、又は６４ｍｇ／ｋｇのＫＲＳ−５−１５０（上記と同じベヒクルを使用）を投与した。比較対照動物にはベヒクルだけを投与した。腹腔内投与の場合にはテスト物質を投与してから３０分後に２ｍｇ／ｋｇのフェニルキノンを腹腔内に注射し、経口投与の場合にはテスト物質を投与してから６０分後に２ｍｇ／ｋｇのフェニルキノンを経口投与した。いずれの場合においても、投与が終了してから５〜１０分間後に現れた苦悶回数を記録した。苦悶回数がベヒクル処理を行ったグループに対して５０％以上（≧５０％）の減少を示した場合、鎮痛活性が存在したものと判定した。
【０１２４】
テールフリック検定において、４匹のオス又はメスのＩＣＲマウス（体重：２２±２ｇ）を使用し、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌの中に溶解させたテスト化合物を腹腔内投与した。当該化合物は、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０−０．９％  ＮａＣｌをベヒクルとして使用し、４、８、１６、又は３２ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与した。比較対照動物にはベヒクルだけを投与した。１０ｍｇ／ｋｇのモルヒネ−ＨＣｌを投与した動物を、正の比較対照として使用した。前処理点（０分）において、テールフリック反応を引き出すために、放射熱の焦点光を尾の背面中央部分に当てた。前処理動物においては、フリック反応が６〜７．５秒以内に現れた。最大カットオフ時間を１５秒に設定した。各動物について、テスト化合物を投与してから３０分後に、「痛み」の反応が現れるまでに必要な時間の記録を開始した。テールフリック反応が現れるまでに必要な時間が５０％以上（≧５０％）延長された場合、鎮痛活性が存在するものとした。
【０１２５】
これらのテスト結果を、表２及び３にそれぞれ示した。
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【０１２６】
ＫＲＳ−５−１５０は、ＩＰ投与を行った場合には活性を示したが、経口投与を行った場合には活性を示さなかった。１２８ｍｇ／ｋｇのＫＲＳ−５−１５０をＩＰ投与した場合には、３匹のテスト動物の中３匹が軽度の震えを示し、３匹のテスト動物の中３匹が呼吸深度の増加を示し、３匹のテスト動物の中３匹が軽度の酸素欠乏症の発症を示し、腹腔内投与を行った後３０分以内に３匹のテスト動物の中２匹が死亡した。
【０１２７】
６４ｍｇ／ｋｇのＫＲＳ−５−１５０をＩＰ投与した場合、腹腔内投与を行ってから３０分以内に、３匹のテスト動物の中１匹が死亡した。
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【０１２８】
表２に示したように、フェニルキノン誘発苦悶検定において、４、８、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することにより顕著な活性が観察されたが、経口投与を行った場合においては当該活性が認められなかった。さらに、腹腔内投与後において、投与量６４ｍｇ／ｋｇにおいて１／３の死亡率が、又投与量１２８ｍｇ／ｋｇにおいて２／３の死亡率が観察された。テールフリック検定において、使用した４水準の投与量の中で腹腔内注射後に顕著な活性を示したものは存在しなかった。但し、３２ｍｇ／ｋｇの投与量において、テールフリック反応が軽度の延長（１９％）を示した。このように、当該化合物はモルヒネと比較して活性は低い。ＫＲＳ−５−１５０を投与したマウスの中で、Ｓｔｒａｕｂテール挙動を示したものは存在しなかった。
【０１２９】
テールフリックテストは、中枢神経系に対する活性を含むものと考えられ、従ってＳｔｒａｕｂテールテストの結果を確認する手段でもある。
【０１３０】
例１８：ＫＲＳ−６−２６及びＪＦＹ−０５８の鎮痛活性
ＭＤＳ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄ．と契約を結び、化合物ＫＲＳ−６−２６及びＪＦＹ−０５８に関する試験を実施した。この試験は、実施例１３において詳しく説明したフェニルキノン誘発苦悶検定（Ｓｉｅｇｍｕｎｄら、１９５７）における鎮痛剤として、当該化合物の効果を評価するように設計した。
【０１３１】
各場合について、連続２倍投与量変動法を使用して、１２８ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまで試験を実施した（合計投与量数：８）。３匹のオス又はメスのＩＣＲマウス（体重２２±２ｇ）のグループを使用した。テストには、連続２倍投与量変動法を使用した（合計投与量数：８）。テスト物質の変量（１、２、４、８、１６、３２、６４、及び１２８ｍｇ／ｋｇ）を腹腔（ＩＰ）投与した。０．９％  ＮａＣｌを溶媒とするＴｗｅｅｎ  ８０の２％溶液をベヒクルとして使用し、腹腔内に注射した。比較対照グループにはベヒクルだけを投与した。テスト物質を腹腔内注射した３０分後に２ｍｇ／ｋｇのフェニルキノン（ＰＱ）を腹腔内（ＩＰ）注射し、その後５〜１０分の間に現れた苦悶の回数を記録した。苦悶回数がベヒクルだけで処理したグループに対して５０パーセント以上（≧５０％）減少した場合、鎮痛活性が有るものと判断した。
【０１３２】
ＫＲＳ−２−２６
腹腔内注射により投与を行った後、投与量１２８、６４、３２、１６、８、４、２、及び１ｍｇ／ｋｇにおいて、ＫＲＳ−２−２６に顕著な活性が見い出された。これらの結果の概要を表４に示す。１２８、６４、及び３２ｍｇ／ｋｇというＫＲＳ−６−２６の比較的に高い投与量において、３匹のテスト動物中２匹が軽度のＳｔｒａｕｂテール挙動及び立毛を示した。１６ｍｇ／ｋｇにおいて、軽度のＳｔｒａｕｂテール挙動を示したテスト動物は、１匹だけであった。８ｍｇ／ｋｇを投与した動物では苦悶回数の９２％が抑制され、これより高い投与量においては１００％が抑制され、死亡した動物は１匹も存在しなかった。これらの結果は、モルヒネと比較して非常に好ましいものであり、ＫＲＳ−２−２６が、中枢神経系に対して重大な影響を及ぼすこと無く鎮痛効果を発揮できる能力を有することを示している。
【０１３３】
ＪＦＹ−０５８
１２８、６４、３２、及び１６ｍｇ／ｋｇのＪＦＹ−０５８を腹腔注射して投与したところ、顕著な活性が見いだされた。これらの結果の概要を表５に示す。投与後４０分間の観察時間中に、Ｓｔｒａｕｂテール挙動を示したテスト動物は１匹も居なかった。この事実は、ＪＦＹ−０５８に、中枢神経系に対して重大な影響を及ぼすこと無く鎮痛効果を発揮し得る能力が備わっていることを示している。モルヒネ−ＨＣｌを３ｍｇ／ｋｇを投与した場合、３匹のテスト動物の中の２匹に、軽度のＳｔｒａｕｂテール現象が認められた。モルヒネ−ＨＣｌだけを投与した場合と比較して、ＪＦＹ−０５８の効果は非常に優れたものであることが分かる。
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【０１３４】
例１９：ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるアヘン剤受容体結合検定
ＫＲＳ−５−１５０及びＫＲＳ−６−２６の標的特異性の特徴を明らかにするために、放射リガンドとヒトのδ−、κ−、又はμ−アヘン剤受容体との結合を当該化合物が抑制する能力を、商業的に実施されている検定（ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社；検定カタログ番号：それぞれ２６０１１０、２６０２１０、及び２６０４１０）を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて１０μＭの濃度でテストした。
【０１３５】
これら検定の結果を下記に示す。
ヒトのアヘン剤受容体への放射リガンド結合のテスト化合物による生体外抑制率（１０μｍ）
2005500373.tif 000042
【０１３６】
本発明の内容を解き明かし、その理解を深める目的で、これまでにある程度詳細にその内容を説明してきたが、ここで説明した態様及び方法には、本明細書の中で開示した発明概念の範囲から逸脱すること無く、これに種々の修飾及び変更を加えることが可能であり、このことは当分野に精通した人にとって明らかであろう。
【０１３７】
本明細書の本文中及び下記に挙げた参考文書は、このことを考慮してここに引用したものである。これら参考文書の議論はその著者が確信するところを述べたものではあるが、本出願人はこれら引用文書の正確さ及び適切さに挑む権利を保有するものである。多くの従来技術に関する出版物をここで引用したが、この引用が、オーストラリアにおいても、又は他の如何なる国においても、これらの文書を引用することが、その内容が当該技術に共通する一般知識の一部を形成するものと認めたことを意味しないことは、明確に理解されるところであろう。
【０１３８】
参考文書
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005500373.tif 000131
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