(57)【要約】本発明は、ヒドロフルオロアルカン圧縮不活性ガスおよび１以上の共溶媒の混合物中に溶液状の薬剤を含んでなるエーロゾル製薬学的組成物を開示し、ここで吸入器の作動により送達されるエーロゾル液体小滴は、約１〜２μｍの空気動力学的粒径の０．５μｍから２．５μｍの間からなる粒子サイズを有し、そして細粒画分が少なくとも３０％である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロフルオロアルカン圧縮不活性ガスおよび１以上の共溶媒の混合物状の薬剤溶液を含んでなるエーロゾル製薬学的組成物であって、吸入器の作動で送達されるエーロゾル液滴が、約１〜２μｍの空気動力学的粒径の０．５μｍから２．５μｍの間からなる粒子サイズを有し、そして細粒画分が少なくとも３０％である、上記エーロゾル製薬学的組成物。
【請求項２】
薬剤の濃度が少なくとも０．０１重量／容量であることを特徴とする請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
薬剤の濃度が少なくとも０．０５重量／重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
圧縮不活性ガスが、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７から選択される１以上のＨＦＡを含む、請求項１ないし３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
共溶媒が最高３０重量／重量％の量のエタノールである、請求項１ないし４に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
共溶媒がエタノール、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオールまたはポリアルキレングリコールおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項１ないし５に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
ポリオールがグリセロールおよびプロピレングリコールから選択され、そしてポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである、請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
共溶媒がポリアルコキシアルコールおよびポリオキシアルキルエーテルおよびエステルから選択される（ポリ）アルコキシ誘導体である、請求項１ないし５に記載の製薬学的組成物。  
【請求項９】
ポリアルコキシアルコールがＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
ポリオキシアルキルエーテルおよびエステルが、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンステアレートから選択される、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
共溶媒がエチルオレエート、イソプロピルミリステートおよびイソプロピルパルミテートから選択される脂肪酸アルキルエステルを含んでなる、請求項１ないし５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
共溶媒が最高１０重量／重量％の水を含んでなる、請求項１ないし６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
細粒画分が少なくとも４０％である、前記請求項のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
細粒画分が少なくとも５０％である、前記請求項のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
バルブ作動器が０．２０〜０．５０ｍｍのオリフィス直径を有する、請求項１ないし１４のいずれかに記載の組成物を含むエーロゾル吸入器。
【請求項１６】
バルブ作動器が０．１０〜０．２０ｍｍのオリフィス直径を有する、請求項１ないし１４のいずれかに記載の組成物を含むエーロゾル吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は薬剤、圧縮不活性ガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、１以上の共溶媒、および場合によりこの種の組成物に一般的に使用される他の添加剤を含んでなるエーロゾル溶液組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
現在、臨床的プラクティスで使用され、そして経口、非経口または経皮的投与による投与および／または吸収の問題を表す多くの製薬学的に活性な化合物は、全身的効果を得ることを目的として肺送達から利点を得ることができる。
【０００３】
製薬学的に活性な化合物は、加圧式定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ：ｐＭＤＩ）を使用することにより気道に投与することができる。ｐＭＤＩはエーロゾルとして気道に製薬学的生成物を含む小滴を放出するための圧縮不活性ガスを使用する。
【０００４】
この組成物は溶液または懸濁液であることができる。懸濁液に比べて溶液組成物は、懸濁した粒子の物理的安定性の問題が存在せず、したがってより高い用量の均一性および再現性を保証することができる。
【０００５】
圧縮不活性ガスに関する限り、ヒドロフルオロアルカン［ヒドロ−フルオロ−カーボン（ＨＦＣｓ）としても知られている（ＨＦＡｓ）］は、クロロフルオロカーボン（ＦｒｅｏｎｓまたはＣＦＣｓとしても知られている）として必須な圧縮不活性ガスとなり、これは長年、製薬学的使用に好適なエーロゾル圧縮不活性ガスであったが、それらの環境的影響の観点から禁止された。
【０００６】
特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）は、非−ＣＦＣ圧縮不活性ガスとして最高の候補であることが知られ、そしてそのようなＨＦＡ圧縮不活性ガスを使用して多数の製薬学的エーロゾル組成物が開示されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬剤をエーロゾル送達するために、ＨＦＡ圧縮不活性ガス中の溶液組成物を提供する目的は、気道を介して該薬剤の急速に全身的に活性な用量を与えることである。
【０００８】
今後、薬剤という用語は、全身的な治療効果を生じるように肺送達から利点を得ることができる任意の製薬学的に活性な化合物を定めるために使用する。
【０００９】
治療的に有用な血漿レベルを提供するために、薬剤の治療濃度および効率的なエーロゾル送達が達成されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
全身的な治療効果を生じるために効率的なエーロゾル送達に重要なパラメーターは、エーロゾルクラウド（ｃｌｏｕｄ）中の粒子サイズの分布である。組成物が懸濁液の状態である時、クラウドの粒子サイズは粉砕／微粉化工程により定められる懸濁した薬剤の粒子サイズにより支配される。
【００１１】
組成物が溶液の状態である時、懸濁した薬剤粒子の容積的貢献（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は存在せず、そしてより一層細かい液滴クラウド（ほとんどが溶液中の薬剤濃度により定められる）が生成される。
【００１２】
ｐＭＤＩにより提供される粒子サイズは普通、空気動力学的粒径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）として表される。気管支肺疾患の処置のためのエーロゾル薬剤の粒子サイズの選択は通常、約３μｍである。エーロゾル粒子または小滴の好適な直径は、約０．５から５μｍの間からなる。
【００１３】
全身効果を生じるように、薬剤がエーロゾル定量吸入器を通して肺に送達される時、粒子は肺に送達され、そして吸入により血流に吸収されるために十分小さいべきであり、すなわちサイズは有利には約０．５μｍから２．５μｍ（約１〜２μｍのＭＭＡＤ）の間からなる。０．５μｍより小さい粒子は、それらが吐き出された時、実際には治療に有用ではない。
【００１４】
エーロゾル溶液組成物は、圧縮不活性ガス賦形剤中、またはそれらとエタノールのような適当な共溶媒との混合物中に完全に溶解した有効成分および補形剤と均一である利点を提供する。溶液組成物は懸濁液組成物に付随する物理的安定性の問題も回避し、すなわち再現性のある投薬用量を確実とする。
【００１５】
さらに本発明の場合のように全身的効果が必要な時、エーロゾル溶液組成物には、ほとんどが溶液中の薬剤濃度により定められる一層細かいクラウドが生成され、そしてより細かいクラウドほど肺の周縁部により徹底的な沈着を与えるという利点を提供する。
【００１６】
薬剤がＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７のようなＨＦＡ圧縮不活性ガスまたはそれらの混合物中でわずかに溶解性である場合、溶媒の使用には一般にエタノールが必要である。
【００１７】
薬剤が圧縮不活性ガス中で極めてわずかに溶解性である時、大量のエタノールが必要である。大量のエタノールは次に、その濃度に比例して作動器のオリフィスに残るエーロゾル小滴のサイズを上げる。小滴のサイズが大きいほど、下気道に浸透する薬剤用量画分（呼吸可能画分）を損なうまで口腔咽頭道中に広範囲に沈着する。呼吸可能画分が乏しいと治療効果を生じるために必要な薬剤血液レベルを与えないようである。
【００１８】
さらに組成物中のエタノール量が上がることは、残りの水の量も増すことを意味する。１０重量／重量％まで、好ましくは０．５から８重量／重量％の間からなる、そしてより好ましくは０．５から６％の間の水の量が圧縮不活性ガス／共溶媒系中の薬剤の溶解度を向上させるために有用である場合もあるが、他の場合では水の存在は薬剤の分解を強め、そして組成物の物理的安定性に有害であり、非均一系を生じる。
【００１９】
肺送達用の組成物を提供するために、加圧式定量吸入器が使用されることは有利であり、これは化学的および物理的に安定であり、そして作動により適切な細粒用量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｏｓｅ：ＦＰＤ）および微細な呼吸可能画分（ｆｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＦＰＦ）を与えることができ、薬剤の早期治療血漿レベルを提供する。細粒用量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）または呼吸可能用量は、４．７μｍ未満のサイズの活性粒子の量であり、そして細粒画分（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）または呼吸可能画分は、呼吸可能画分と吸入器の作動で送達される用量の間の比率である。呼吸可能画分は送達される用量の少なくとも３０％、好ましくは４０％より多く、さらにより好ましくは５０％より高い。
【００２０】
送達される用量がｐＭＤＩから繰り返し投与された後に高度に再現性がある組成物を提供することも高度に有利である。
【００２１】
この場合、エーロゾル粒子の高い全身的暴露が有利なので、全溶媒系の組成が深部の肺に浸透できるエーロゾル粒子の生成を可能とするために調整され、それと同時に吐き出される大変小さい粒子（＜０．５μｍ）の量を最小とする組成物を提供することがさらに一層有利となる。
【００２２】
本発明は薬剤、ＨＦＡ圧縮不活性ガス、および場合により１以上の共溶媒を含んでなる溶液組成物により該問題の解決を提供する。該溶液は十分な時間、化学的に安定であり、そして作動により薬剤の治療的血漿レベルを即座に与える呼吸可能画分を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
好適な共溶媒は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオール、ポリアルキレングリコールおよびそれらの組み合わせである。
【００２４】
エタノールが特に好適である。
【００２５】
他の適当な共溶媒は、ポリアルコキシアルコール、特に２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（商品名：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）で入手可能）を含む（ポリ）アルコキシ誘導体である。
【００２６】
さらに（ポリ）アルコキシ誘導体には、ポリオキシエチレンエーテルまたはエステルのようなポリオキシアルキルエーテルおよびエステルを含む。好適なポリオキシエチレンエーテルおよびエステルは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンステアレートである。
【００２７】
共溶媒として脂肪酸アルキルエステルも使用することができる。好適な脂肪酸アルキルエステルは、エチルオレエート、イソプロピルミリステートおよびイソプロピルパルミテートである。
【００２８】
好適な態様に従い、本発明は薬剤、ＨＦＡ圧縮不活性ガス、最高３０％、好ましくは最高２０％、より好ましくは最高１０重量／重量％までの量のエタノール、および０．２％〜１０重量／重量％、好ましくは０．５〜１０重量／重量％、より好ましくは０．５〜６重量／重量％、さらに一層好ましくは１〜２重量／重量％の量のエタノールよりも高い極性の共溶媒を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００２９】
極性は定量することができ、すなわち誘電率によって、あるいは誘電率を屈折率（物質の屈折率は文献から容易に測定または得ることが可能である）の平方と関連付けるＭａｘｗｅｌｌの式を使用することにより比較することができる。あるいは共溶媒の極性は、溶媒力の推定のためのＫａｕｒｉ−ブタノール値を使用して測定することができる。このプロトコールはＡＳＴＭ標準：タイトル１１３３−８６に記載されている。
【００３０】
エタノールより高い極性の共溶媒の添加により、生成されるエーロゾル小滴の粒子サイズの調節を可能とするエタノール量を減少させることができる。
【００３１】
エタノールより高い極性の共溶媒は、好ましくは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオールまたはポリアルキレングリコールから選択することができる。
【００３２】
好適なポリオールにはプロピレングリコールおよびグリセロールを含み、そして好適なポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。
【００３３】
エタノールより高い極性の共溶媒の中には、水が含まれると考えられる。水が存在する時、その量は最高１０重量／重量％であり、好ましくは０．５から８重量／重量％の間、そしてより好ましく０．５から６％の間からなる。
【００３４】
さらに一層好適な態様に従い、本発明は本質的に薬剤、ＨＦＡ圧縮不活性ガス、場合により２から３０重量／重量％の間、好ましくは５％から２０重量／重量％の間、より好ましくは最高１０重量／重量％までからなる量のエタノール、および場合により共溶媒からなる製薬学的組成物を提供する。有利には有効成分の量は少なくとも０．０１重量／容量％であり、そして好ましくは０．１から１．０重量／容量％の間からなる。
【００３５】
薬剤が圧縮不活性ガス中に完全に可溶性である時も、少量のエタノールおよび共溶媒は有用である。
【００３６】
溶媒は薬剤を圧縮不活性ガスに溶解するために必要ではないが、沈着特性に影響を及ぼす少量のエタノール（好ましくは約５〜８重量／重量％、より好ましくは約５重量／重量％からなる）は、肺での短い滞留時間により吐き出される大変小さい粒子（＜０．５μｍ）の量の減少を助けるので、エタノールが全身的送達をより容易にできることが実際に見い出された。さらにエタノールは吸入作動器のオリフィス上に放出された物質の沈着を減らすので、作動器のオリフィスを「清浄」に維持することにより繰り返し投与した後の用量の再現性を改善する。
【００３７】
このエタノールの「清浄」効果により、一般にバルブ潤滑剤としての表面活性剤または「サーファクタント」の使用は必要ではない。
【００３８】
しかし特定の場合で、組成物は場合によりサーファクタントまたは保存剤、バッファー、酸化防止剤、ラジカル消去剤（ｒａｄｉｃａｌ  ｑｕｅｎｃｈｅｒ）、甘味料および味のマスキング剤である他の添加剤のような少量のさらなる成分を含むことができる。
【００３９】
好適な有機サーファクタントは、オレイルアルコール、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマー、オレイン酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシンオレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、オリーブオイル、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油またはヒマワリ種子油から選択される。
【００４０】
さらなる観点に従い、本発明はエーロゾル吸入器を本発明の組成物で充填させる方法を提供し、この方法は：
（ａ）必要な量の有効成分を缶またはバイアルに計り取り；
（ｂ）適当容量のエタノールおよび必要ならばさらなる共溶媒を加え；
（ｃ）バルブでかしめ、そしてガスを供給し；
（ｄ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む圧縮不活性ガスを加える、
工程を含んでなる。
【００４１】
ＨＦＡ／エタノール／共溶媒系に可溶化されることができ、そして肺を介して血流に吸収され得る、エーロゾルとして吸入により投与することができる任意の薬剤は、本発明のエーロゾル組成物に使用することができる。該薬剤の例は、シクロオキシゲナーゼ−、マスト細胞−、リポキシゲナーゼ−およびタンパク質分解酵素−インヒビター、アラキドン酸−、ロイコトリエン−、トロンボキサン−、ナトリウム／カリウムチャンネル−、ニューロキニン−、タキキニン−、ブラジキニン−、ムスカリン−、ヒスタミン−、ホスホジエステラーゼおよびセレクチン−アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、抗−感染剤、抗生物質、ペンタミジン、増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）、静真菌剤（ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉｃｓ）、フリー−ラジカル捕捉剤、ビタミン、ホルモン、免疫刺激物質、免疫抑制物質、ヘパリン、抗糖尿病薬、鎮痛薬、睡眠薬等、例えば：
−イラルーカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ザフィールルーカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびプランルーカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）のようなロイコトリエンアンタゴニスト、
−ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）のようなリポキシゲナーゼインヒビター、
−アミロライドのようなナトリウムチャンネルアンタゴニスト、カリウムチャンネルアンタゴニスト、ビマカリム（ｂｉｍａｋａｌｉｍ）、
−２−ベンゾキサゾールアミンのようなアラキドン酸アンタゴニスト、  
−エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）、セトリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタミウム（ｍｅｑｕｉｔａｍｉｕｍ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）およびフェノックスフェナジン（ｆｅｎｏｘｆｅｎａｄｉｎｅ）のようなヒスタミンレセプターアンタゴニスト、
−エルゴットアルカロイドメチセルジド（ｅｒｇｏｔ  ａｌｋａｌｏｉｄ  ｍｅｔｈｉｓｅｒｇｉｄｅ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、シクランデレート（ｃｙｃｌａｎｄｅｌａｔｅ）等のような抗片頭痛薬、
−フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、オピウム（ｏｐｉｕｍ）、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、トラモドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、メタソドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、デキストロプロポキシフェン（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、ピリトラミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）等のような鎮痛薬、
−ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ドムペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、トリエチルペラジン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオロプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メクロジン（ｍｅｃｌｏｚｉｎｅ）、クロルフェノキサミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｎｅ）、ジメンヒドリネート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）等のような制吐薬、
−ペニシリン（例えばアズロシリン）、セファロスポリン（例えばセフォチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍ）またはセフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ））、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、モノバクタム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）、アミドグリコシド（例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンまたはトブラマイシン）、キノロン（例えばシプロフロキサシン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン）、ニトロイミダゾール（例えばチニダゾール）、リンコサミド（例えばクリンダマイシン）、グリコペプチド（例えばバンコマイシン）、ポリペプチド（例えばバシトラシン）、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）等のような抗生物質、
−ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ、カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、還元型グルタチオン等のようなビタミンおよびフリーラジカル捕捉剤、
−グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等のような抗糖尿病薬、
−ベンゾジアゼピン、ピペリドンジオン、抗ヒスタミン薬等のような睡眠薬、
−ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、ブチロフェノン、スルピリド、ヒダントイン、バルビツレート、スクシンイミド、カルバマゼピン等のような神経弛緩薬、抗鬱薬および鎮痙薬、
−例えばイソソルビド  ジニトレート、イソソルビド  モノニトレート、アポモルフィンおよびカンナビノイドのような全身的に活性な薬剤、
−抗炎症薬、
−アンドロゲン（例えばテストステロン）、アンチエストロゲン、ＬＨＲＨ、酢酸ロイプロリド、カルシトニン、パラチリン、ソマトトロピン、オキシトシン、プロラクチン、グルカゴン、エリスロポエチン、アトリオペプチン、メラノトロピン、チロトロピン、ゴナドトロピン、バソプレッシン、インスリン等のようなホルモンおよび合成同族体、
−アルプロスタジルのような効力薬（ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｇｅｎｔ）、
−ナイトロジェンマスタード誘導体（イフォスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）のような）、Ｎ−ニトロソウレア誘導体（例えばロムスチン）、プリンおよびピリミジン塩基アンタゴニスト（例えばフルオロウラシル）、白金錯体（例えばカルボプラチン）、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ポドフィリン誘導体（例えばポドフィロトキシン）のような増殖抑制剤である。
【００４２】
本発明の好適な薬剤は、肺のエーロゾルとしては通常投与されないものであるが、本発明のエーロゾル溶液組成物は、吸入組成物にすでに利用されている化合物、例えばサルメテロールのようなベータ−ミメティックス（ｂｅｔａ−ｍｉｍｅｔｉｃｓ）；好ましくはトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）およびモメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）から選択されるコルチコステロイド；臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムのような抗コリン薬；クロモグリシック  アシッド（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｃ  ａｃｉｄ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）等のようなマスト細胞インヒビターにも有利に応用することができる。
【００４３】
高効率のクラウド生成により、名目上の用量が減少し、そして参照組成物に対して臨床的に有用な薬剤沈着の割合がより大きく（送達される用量の少なくとも３０％、好ましくは４０％より高く、さらにより好ましくは５０％よりも高いＦＰＦ）、そして肺の特異的領域を標的とする定めた粒子サイズの薬剤を含む組成物を調製することが可能となる。
【００４４】
該薬剤は場合によりそれらのエステル、異性体、エナンチオマーまたはラセミ体の形態で、そして酸または塩基の場合は、そのままで、またはそれらの製薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができる。
【００４５】
有利には有効成分の濃度は、少なくとも０．０１重量／容量％、好ましくは少なくとも０．０５重量／容量％、より好ましくは０．１重量／容量％から１．０重量／容量％の間、より一層好ましくは少なくとも１．０重量／容量％である。
【００４６】
組成物は１または２回の作動で治療的量の有効成分を送達するために適することが好ましい。有利には組成物は少なくとも２５μｇ／用量、好ましくは５０から５００μｇ／用量の治療的用量の送達するために適している。「治療的用量」とは吸入器の１回の操作で送達される、薬物動態学的効果を生じることができる有効成分の量を意味する。
【００４７】
本発明の組成物は、製薬学的エーロゾル組成物を送達するために適する缶に充填することができる。ある種の薬剤は、通常はアルミニウムで作られている標準的な金属容器と接触して保存される時、強化された化学的分解に供される。このような場合、好ましくは組成物は陽極酸化したアルミニウム、ステンレス鋼からできた、または内面の一部または全部が不活性な有機コーティングで裏打ちされた缶に充填する。好適なコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ポリテトラフルオロ−エチレン、フッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテル  スルホンのようなペルフルオロアルキレン、およびコポリマーであるフッ素化−エチレン−プロピレン  ポリエーテル  スルホンである。他の適当なコーティングはポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドまたはそれらの組み合わせであることができる。
【００４８】
さらに安定性を改善するために、内側に巻かれた縁（ｒｏｌｌｅｄ−ｉｎ  ｒｉｍ）そして好ましくは一部または全部が外側に巻かれた縁（ｒｏｌｌｏｖｅｒ  ｒｉｍ）を有する缶を使用する。
【００４９】
組成物は２５μｌから１００μｌの間の容量を送達することができる計量バルブにより作動させる。
【００５０】
計量バルブおよびガスケットの種類の選択は、当業者の知識に従いなされるだろう。ガスケットは低密度ポリエチレン、ＥＰＤＭ、クロロプレンおよびＴＰＥのような適当な弾性材料を含んでなることができる。
【００５１】
適当なバルブはエーロゾル工業において周知な製造元、例えばフランスのバロア（Ｖａｌｏｉｓ）、英国のベスパック社（Ｂｅｓｐａｋ  ｐｌｃ）および英国の３Ｍ、ネオテクニック社（Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ）から市販されている。
【００５２】
溶液中の薬剤の化学的安定性の理由から、場合によっては組成物と接触する金属バルブ部品の内面が不活性材料によりコートされることが好ましい。
【００５３】
０．２０から０．５０ｍｍ（そして特に０．２２、０．３３、０．４２および０．４５ｍｍ）のオリフィス直径を有する現在使用されているバルブ作動器は、一般に本発明のエーロゾル組成物に使用することができる。最適な呼吸可能画分を有するエーロゾルクラウドを得るために、薬剤を溶解するために大量のエタノールが必要である時、０．１０〜０．２０ｍｍ（そして特に０．１２、０．１４、０．１６、０．１８ｍｍ）間からなる直径のオリフィスが提供されたバルブ作動器が有利に使用される。
【００５４】
このような種類のオリフィスは、出願人の名前の欧州特許出願公開第０１１３０５２１．６号明細書に従い調製することができる。
【００５５】
場合により、溶液中の薬剤を安定化するために、国際公開第０１／８９４０８０号パンフレットに従い当業者により決定することができる特別な見かけ上のｐＨをもつエーロゾル溶液を提供することが必要となる。
【００５６】
ヒドロフルオロカーボン圧縮不活性ガスは、好ましくはＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物の群から選択される。
【００５７】
共溶媒は１以上の溶媒を含むことができ、そしてこの場合、それらの比率は効率的なエーロゾル化に極めて重要な因子である。該比率の選択は、考えられる薬剤の化学−物理的特性に基づき、当業者によりどこでも作成することができる。
【００５８】
好適な共溶媒は通常、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよびそれらの混合物のようなアルコールであり、そして総量中のそれらの混合物は、最高３０重量／重量％、好ましくは最高２５重量／重量％、より好ましくは最高２０重量／重量％である。
【００５９】
幾つかの組成物の種類で有用な別の共溶媒は水である。
【００６０】
有利には、小滴サイズは約１〜２μｍのＭＭＡＤに相当する約０．５μｍから２．５μｍの間である。
ＨＦＡ溶液ｐＭＤＩの調製
ｐＭＤＩ缶の集成は、手動操作のかしめおよび充填装置を使用することにより行った。組成物は必要な量の薬剤を缶またはバイアルに正確に計り取ることにより調製した。次いで組成物に適当な容量のエタノールおよび必要ならば他の共溶媒を加えた。バルブをバイアル／缶上にかしめ、そして集成したバイアル／缶を約１０分間、超音波処理した。ＨＦＡ圧縮不活性ガスはバルブを通して充填し、そしてｐＭＤＩをさらに１０分間、超音波処理した。薬剤および圧縮不活性ガスを含んだ組成物の場合、ｐＭＤＩのみを１回、圧縮不活性ガスを加えた後に超音波処理した。最終組成は有効成分について重量／重量の百分率として、そして共溶媒について重量／容量の百分率として算出した。
溶解度実験
すべての溶解性に関する調査は、連続的な噴霧バルブを備えたプラスチックをコートしたガラスｐＭＤＩバイアル中で行った。いったん生成したら、薬剤−ＨＦＡ溶液ｐＭＤＩは４℃（±０．１℃）で冷蔵庫に保管した。ｐＭＤＩバイアルは周期的に取り出し、そしてバイアルを結晶の成長については偏光ユニットにより視覚的に評価した。
カスケードインパクション（ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）実験
すべてのインパクション実験は、５０μｌまたは１００μｌバルブを備えた、切り口を陽極酸化したアルミニウム缶に含まれる組成物を用いて行った。実験はＵＳＰＸＸＩＩ金属の咽頭口を備えたアンダーセンカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ：ＡＣＩ）を使用して行った。
【００６１】
ＡＣＩは２８．３±２１分−１の流速で操作した。ＨＦＡ溶液組成物は、０．１４〜０．４５ｍｍのオリフィス直径を有する作動器を介してＡＣＩ中に放出した。各ＡＣＩプレート上への薬剤の沈着は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
【００６２】
ＭＭＡＤ値および対応する幾何標準偏差（ＧＳＤ）は、各ＡＣＩプレートの上限カットオフ直径に対して（ｌｏｇ１０スケール）、各ＡＣＩプレート上に集められた過小薬剤の累積的割合のプロット（プロビットスケール）から算出した。
【００６３】
以下のパラメーターを決定した：計量された用量、これはアンダーセンの装置を通して送達された用量にデバイスの作動器上に沈着した有効成分残渣を加えた和である；種々のＡＣＩ段階で沈着した活性粒子の累積量；作動器上の量；アダプターおよび喉の量（ａｄｐ／喉）；工程３でＡＣＩのフィルターに沈着し、そして４．７μｍよりも小さいサイズの粒子量に対応する細粒用量または呼吸可能用量（ＦＰＤ）；呼吸可能用量と作動器の外に送達された用量との間の比率である、細粒画分または呼吸可能画分。
【００６４】
本発明の組成物の例は：
−ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物から選択されるＨＦＡ圧縮不活性ガス、およびアルコール、ポリオールおよびそれらの混合物から選択される共溶媒中のアポモルフィンエステル。特別な態様では、組成物は最高１重量／容量％のジイソブチリルアポモルフィン、最高５重量／重量％のエタノール、０〜０．１重量／重量％のグリセロールおよびＨＦＡ１３４ａを含んで成り、
−ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物から選択されるＨＦＡ圧縮不活性ガス、およびアルコール、水およびそれらの混合物から選択される共溶媒中の酢酸ロイプロリド。特別な態様では、組成物は最高０．２６重量／容量％の酢酸ロイプロリド、１５〜３０重量／重量％のエタノール、２〜５重量／重量％の水およびＨＦＡ１３４ａを含んで成る、
を含んでなる。
【実施例１】
【００６５】
ジイソブチリル  アポモルフィンの溶解度実験、エーロゾル送達特性およびその対応するｐＭＤＩ組成物の安定性
溶解度実験
ジイソブチリル  アポモルフィンの溶解度は、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７中、種々の割合のエタノールでｐＭＤＩの組成物を生成することにより調査した。
【００６６】
結果は、最高１重量／容量％のジイソブチリル  アポモルフィンを含有する組成物が、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７に可溶性であることを表した。
エーロゾル送達特性実験
５重量／重量％のエタノールおよび０．１重量／重量％のグリセロールを含有する、０．５％および１重量／容量％（それぞれ２５０μｇまたは５００μｇ／５０μｌ）のジイソブチリル  アポモルフィンＨＦＡ１３４ａ溶液組成物を生成した。缶には直径０．２２ｍｍのオリフィスを持つ作動器が提供されていた。
【００６７】
２回のＡＣＩ沈着測定を、各組成物を用いて行った。２０回の発射をＡＣＩに放出した。
【００６８】
本発明に従い調製したジイソブチリル  アポモルフィン組成物は、約２．０μｍのＭＭＡＤ、少なくとも７０〜７５％の細粒画分（ＦＰＦ）を与える一方、０．４３〜３．３μｍの範囲に含まれるサイズの活性粒子は、少なくとも６０％であった。
安定性実験
実施例１に従い調製した組成物に関する安定性実験は、コートしたアルミニウム缶を２５℃で直立および逆転させて保存することにより開始した。
【００６９】
ジイソブチリル  アポモルフィンの回収は、ＨＰＬＣにより測定した。
【００７０】
６カ月間の評価で、有効成分の回収は優れており、そして分解は最少であった。直立および逆転させて保存したそれら缶の間に有意な差異は無かった。
【実施例２】
【００７１】
酢酸ロイプロリドの溶解度実験、エーロゾル送達特性およびその対応するｐＭＤＩ組成物の安定性
溶解度実験
酢酸ロイプロリドの溶解性は、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７中、種々の割合のエタノールおよび水でｐＭＤＩの組成物を生成することにより調査した。
【００７２】
結果は、最高０．２６重量／容量％の酢酸ロイプロリドを含有する組成物が、エタノール、水、ＨＦＡ１３４ａ系に可溶性であることを示した。
【００７３】
水を加えた時、エタノール／ＨＦＡ１３４ａ系内の酢酸ロイプロリドの溶解度に有意な上昇が得られた。
エーロゾル送達特性実験
１５重量／重量％のエタノールおよび２重量／重量％の水を含有する、０．０４重量／容量％（４０μｇ／１００μｌ）の酢酸ロイプロリドＨＦＡ１３４ａ溶液組成物を生成した。缶には直径０．１４ｍｍのオリフィスを持つ作動器が提供されていた。
【００７４】
２回のＡＣＩ沈着測定を、この組成物を用いて行った。１０回の発射をＡＣＩに放出した。
【００７５】
本発明に従い調製した酢酸ロイプロリド組成物は、約１．０μｍのＭＭＡＤ、少なくとも７２％の細粒画分（ＦＰＦ）を与える一方、０．４３〜３．３μｍの範囲に含まれるサイズの活性粒子は、少なくとも６１％であった。
【００７６】
０．０８重量／容量％（８０μｇ／１００μｌ）の酢酸ロイプロリド、１８重量／重量％エタノールおよび３重量／重量％水を含有する別のＨＦＡ１３４ａ溶液組成物を生成した。缶には直径０．１４ｍｍのオリフィスを持つ作動器が提供されていた。
【００７７】
２回のＡＣＩ沈着測定を、この組成物を用いて行った。１０回の発射をＡＣＩに放出した。
【００７８】
本発明に従い調製した酢酸ロイプロリド組成物は、約１．３μｍのＭＭＡＤ、少なくとも５９％の細粒画分（ＦＰＦ）を与える一方、０．４３〜３．３μｍの範囲に含まれるサイズの活性粒子は、少なくとも５２％であった。
安定性実験
３０重量／重量％のエタノールおよび５重量／重量％の水を含有するロイプロリド１００μｇ／５０μｌＨＦＡ１３４ａｐＭＤＩに関する安定性試験は、コートしたアルミニウム缶を２５℃で直立および逆転させて保存することにより開始した。
【００７９】
酢酸ロイペプチド含量は、ＨＰＬＣにより測定した。
【００８０】
６カ月間にわたる安定性実験で、優れた安定性が観察された。
【国際調査報告】
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