(57)【要約】新規なアリール-およびヘテロアリール-ピペラジン類、薬学的組成物としての該化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、および該化合物および組成物を用いた治療方法。当該化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体のアンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はH3受容体に関連した疾患および障害の治療のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（II）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2005533747.tif 000192
ここで、
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり；
（ｉ）R1は、下記を表し、
・分岐C4-6-アルキル、分岐C4-6-アルケニル、または分岐C4-6-アルキニル
（但し、R1はイソブチルではない）
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表すか、
【化２】
2005533747.tif 000193
または、
（ii）R1は、下記を表し、
・エチル、n-プロピル、またはイソプロピル、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表し、
【化３】
2005533747.tif 000194
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファニル、またはC1-6-アルキルスルホニルを表し、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12 およびR13は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15、
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキ
ルアミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-
アルキルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-
ヘテロシクリル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロ
アルコキシ（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、R18から選
択される１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、または
・R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一
緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成し、
R14およびR15は、独立に、水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、水素またはC1-6-アルキルから独立に選択され、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい：
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない：
【化４】
2005533747.tif 000195
【化５】
2005533747.tif 000196
【化６】
2005533747.tif 000197
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、R1が分岐C4-6-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルである化合物（但し、R1はイソブチルではない）。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、R1が1,1-(ジメチル)プロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または1-シクロプロピル-1-メチルエチルである化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、R1が1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、またはシクロペンチルである化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、R1が分岐C4-6-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルである化合物（但し、R1はイソブチルではない）。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、R1が1-エチルプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである化合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、Zが-C(H)=、-N=、または-C(F)=である化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Zが-C(H)= または-N=である化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Zが-C(H)=である化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物であって、Zが-N=である化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、Xが-C(H)=、-N=、または-C(F)=である化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Zが-C(H)=または-N=である化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Zが-C(H)=である化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、Zが-N=である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、Wが-N=である化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、Wが-C(R10)=である化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-N=である化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-C(R11)=である化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、R2が水素である化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、R2がC1-4-アルキルである化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、R2がメチルまたはエチルである化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、下記一般式（III）の化合物：
【化７】
2005533747.tif 000198
ここで、AおよびR3は請求項１で定義した通りである。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノまたはニトロである化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、シアノまたはニトロである化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキル、またはシアノである化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、またはC1-6-アルキルである化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物であって、R3が水素またはメチルである化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル
オキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、
またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（こ
れらは任意に、R18から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキルオキシ（これらは任意
に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、またはアリール-C1-6-アルキル（これらは任意に、R17から選択さ
れる１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アロイル、またはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１
以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、C1-10-アルキルがメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表す化合物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の化合物であって、C1-6-アルコキシがメトキシ、エトキシまたはプロポキシを表す化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、C1-6-アルコキシがメトキシを表す化合物。
【請求項３４】
請求項３０に記載の化合物であって、アリールがフェニルを表す化合物。
【請求項３５】
請求項３０に記載の化合物であって、アロイルが-C(=O)-フェニルを表す化合物。
【請求項３６】
請求項３０に記載の化合物であって、アリールオキシが-O-フェニルを表す化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物であって、R1がエチルまたはイソプロピルである化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、R1がイソプロピルである化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物であって、R1がエチルである化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、R1およびR2が一緒になってC3-4-アルキレン橋を形成する化合物。
【請求項４１】
請求項３７〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘ
テロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換
されてもよい）
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイ
ル、C4-9-ヘテロシクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロアルコキシ
（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、またはアリール-C1-6-アルコキシ（これ
らは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、R16
から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物であって、C1-10-アルキルがメチル、エチル、またはプロピルを表す化合物。
【請求項４６】
請求項４４に記載の化合物であって、C4-9-ヘテロシクロアルカノイルが、ピペリジン-アルカノイルまたはピロリジン-アルカノイルを表す化合物。
【請求項４７】
請求項４４に記載の化合物であって、アリールがフェニルを表す化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、R14およびR15が独立に、メチル、エチルまたはベンジルである化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、R16がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはC1-6-アルコキシである化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物であって、R17がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、またはシアノである化合物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の化合物であって、R17がハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニルである化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１の何れか１項に記載の化合物であって、R18がC1-10-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである化合物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の化合物であって、R18がハロゲン、C1-6-アルコキシ、またはヒドロキシである化合物。
【請求項５４】
薬学的組成物としての、請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
活性成分としての請求項１〜５３の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項５６】
単位投与量形態の請求項５５に記載の薬学的組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200 mgの請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項５７】
ヒスタミンH3受容体に関連した障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、下記一般式（II'）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用：
【化８】
2005533747.tif 000199
ここで、
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり；
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル（これらは任意に、
１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キルまたはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルこれらは任意に、１以上の
ハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成する、
Aは、下記を表し、
【化９】
2005533747.tif 000200
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファニル、またはC1-6-アルキルスルホニルであり、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12およびR13は、独立に、下記を表すか、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリルまたはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキ
シ（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノまたはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、R18から選択
される１以上の置換基で置換されてもよい）
または、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になってC1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成してもよく、
R14およびR15は、独立に水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよく、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、独立に水素またはC1-6-アルキルであり、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい。
【請求項５８】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項５９】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６０】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、体重を減少させる薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６１】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６２】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、食欲を抑制しまたは満腹感を誘導する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６３】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、超過体重または肥満に関連した疾患および障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６４】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６５】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、IGTを治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６６】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６７】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６８】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項６９】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項７０】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミンアゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項７１】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項７２】
請求項５７に定義された化合物の使用であって、アルツハイマー病、睡眠発作または注意欠陥障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項７３】
H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項５７に記載の化合物、または請求項５５もしくは５６に記載の薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記化合物の有効量は、１日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールおよびヘテロアリールピペラジン類、薬学的組成物としてのこれら化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性、またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００３】
ヒスタミンH3受容体の存在は数年に亘って知られており、現在、該受容体は新薬の開発のために興味がもたれている。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および抹消神経系の両方、皮膚、並びに臓器（例えば肺、腸、恐らくは脾臓および消化管）にも存在するシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、H3受容体がインビトロおよびインビボにおいて内因性の構成的活性を示すことを示している（即ち、それはアゴニストの不存在下でも活性である）。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体はヒスタミンの放出を調節し、またセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節することが示されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれら神経伝達物質の放出を増大させることが期待される。逆に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成の阻害およびヒスタミンの放出の阻害、さらにはセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質についても同様の阻害を導く。これらの発見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが、神経活性の重要なメディエータになり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は新規な治療剤のための重要なターゲットである。
【０００４】
本発明の化合物に類似した化合物類が以前に調製され、それらの生物学的特性が研究されている。下記を参照されたい：J. Med. Chem. 1999, 42,336, J. Med. Chem. 1992, 35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849,Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319, WO-00/66578, WO 99/21845, and J. Med. Chem.1968, 11(6), 1144-1150。
【０００５】
しかし、上記の参照文献は、これら化合物類がヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有することを開示しておらず、示唆してもいない。
【０００６】
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示している。これらの殆どはイミダゾール誘導体である。しかし最近になって、ラット・ヒスタミンH3受容体の幾つかのイミダゾールフリーリガンドが記述された（例えば、Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43,2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534 and WO 01/74810を参照のこと）。しかし、これら化合物は、本発明の化合物とは構造的に異なっている。
【０００７】
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストに対する当該技術の興味を考慮すれば、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術に対して非常に望ましい貢献を有するであろう。本発明は、新規な種類のアリールおよびへテロアリールピペラジンが、ヒスタミンH3受容体に対して高く且つ特異的な親和性を有するとの発見に基づいて、当該技術へのこのような貢献を提供するものである。
【０００８】
H3受容体とのそれらの相互作用に起因して、本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益であるような広範な病状および障害の治療に有用である。従って、当該化合物は、例えば中枢神経系、抹消神経系、心血管系、肺系、消化管系、および内分泌系の疾患の治療において用途を見出すであろう。
【定義】
【０００９】
ここに与えられる構造式において、また本明細書の全体を通して、以下の用語は下記に指定された意味を有する。
【００１０】
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００１１】
ここで使用する「アルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。従って、ここで使用する「C1-3-アルキル」、「C1-8-アルキル」および「C1-10-アルキル」の用語は、それぞれ1〜3の炭素原子、1〜8の炭素原子および1〜10の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ここで使用する「アルケニル」の用語は、指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。従って、ここで使用する「C2-8-アルケニル」および「C2-10-アルケニル」の用語は、それぞれ2〜8の炭素原子および2〜10の炭素原子を有し、且つ少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、このような基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、1,3-ブタンジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、2-ノネニル、および2-デセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで使用する「アルキニル」の用語は、指定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基をい表す。従って、ここで用いる「C2-8-アルキニル」の用語は、2〜8の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、2-ヘプチニル、1-オクチニル、および2-オクチニル等が含まれるが、これれらに限定されない。
【００１４】
ここで使用する「分岐C4-6-アルキル」の用語は、4〜6の炭素原子を有する分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。典型的な分岐C4-8-アルキル基には、1-メチルプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル、1,1-(ジメチル)プロピル、イソペンチル、1-エチルブチル、1,1-(ジメチル)ブチル、1,1-(ジメチル)ペンチル、1-エチルペンチル、1,1-(ジメチル)ヘキシル、および1-エチルヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで用いる「分岐C4-6-アルケニル」の用語は、4〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖の炭化水素原子を表す。典型的な分岐C4-6-アルケニル基には、1-エチルプロパ-2-エニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-エニル、1,1-(ジメチル)ペンタ-3-エニル、1-エチルペンタ-2-エニル、1,1-(ジメチル)ペンタ-3-エニル、1,1-(ジメチル)ヘキサ-3-エニル、および1-エチルヘキサ-4-エニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで使用する「分岐C4-6-アルキニル」の用語は、4〜6の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖の炭化水素基を表す。典型的な分岐C4-6-アルキニル基には、1-エチルプロパ-2-イニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-イニル、1,1-(ジメチル)ペンタ-3-イニル、1-エチルペンタ-2-イニル、1,1-(ジメチル)ペンタ-3-イニル、1,1-(ジメチル)ヘキサ-3-イニル、および1-エチルヘキサ-4-イニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで使用する「C1-6-アルコキシ」の用語は-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、およびヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１８】
ここで使用する「C2-10-アルカノイル」の用語は-C(=O)C1-9-アルキル基を意味し、ここでのC1-9-アルキルは、1〜9の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素機を表す。代表的な例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、およびデカノイル等である。
【００１９】
ここで使用する「C1-6-アルキルアミノ」の用語は-NH-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、n-プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、およびヘキシルアミノ等である。
【００２０】
ここで使用する「ジ-C1-6-アルキルアミノ」の用語は-N(C1-6-アルキル)2基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。これらC1-6-アルキル基は同じであっても異なってもよいことが理解されるべきである。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、およびジヘキシルアミノ等である。
【００２１】
ここで使用する「C3-5-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する単環式の炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル等である。
【００２２】
同様に、ここで使用する「C3-6-シクロアルキル」および「C3-8-シクロアルキル」の用語は、それぞれ3〜6の炭素原子および3〜8の炭素原子を有する単環式の炭素環基を表す。
【００２３】
ここで使用する「C3-7-シクロアルケニル」の用語は、3〜7の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する単環式の非芳香族炭素環化合物を表す。代表的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニル等である。
【００２４】
同様に、「C3-6-シクロアルケニル」は、3〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する単環式の非芳香族炭素環基を表す。
【００２５】
ここで使用する「C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル」の用語は、-C1-3-アルキル-C3-6-シクロアルキル基を意味し、ここでのC3-6-シクロアルキルおよびC1-3-アルキルは上記で定義した通りである。
【００２６】
ここで使用する「C3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル」の用語は、-C1-3-アルキル-C3-6-シクロアルケニル基を意味し、ここでのC3-6-シクロアルケニルおよびC1-3-アルキルは上記で定義した通りである。
【００２７】
ここで使用する「C3-8-シクロアルキルオキシ」の用語は、-O-C3-8-シクロアルキル基を意味し、ここでのC3-8-シクロアルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシ等である。
【００２８】
ここで使用する「C4-9-シクロアルカノイル」の用語は、-C(=O)-C3-8-シクロアルキル基を意味し、ここでのC3-8-シクロアルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、およびシクロオクチルカルボニル等である。
【００２９】
ここで使用する「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、-S(=O)2-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、およびペンチルスルホニル等である。
【００３０】
ここで使用する「C1-6-アルキルスルファニル」の用語は、-S-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、n-プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、およびペンチルスルファニル等である。
【００３１】
ここで使用する「C3-8-ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原子を含む、3〜8員単環式の飽和環基を意味する。代表的な例は、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロフラニル等である。
【００３２】
ここで使用する「C4-9-ヘテロシクロアルカノイル」の用語は、-C(=O)-C3-8-ヘテロシクリル基を意味し、ここでのC3-8-ヘテロシクリルは上記で定義した通りである。代表的な例は、アジリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、およびテトラヒドロフラニルカルボニル等である。
【００３３】
ここで使用する「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、およびアズレニル等のような炭素環式芳香族環系を含むモノである。また、アリールは、上記に列記した炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、および1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００３４】
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、-O-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。非限定的な例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、およびインデニルオキシ等である。
【００３５】
ここで使用する「アロイル」の用語は、-C(=O)-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。その非限定的な例は、ベンゾイル、ナフトイル、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、フルオレニルカルボニル、およびインデニルカルボニル等である。
【００３６】
ここで使用する「アリールアミノ」の用語は、-NH-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。その非限定的な例は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントラセニルアミノ、フェナントレニルアミノ、フルオレニルアミノ、およびインデニルアミノ等である。
【００３７】
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式芳香族環系、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、およびアクリジニル等を含むものである。また、ヘテロアリールは、上記で列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インダニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、およびオキサゼピニル等である。
【００３８】
ここで使用する「ヘテロアリールオキシ」の用語は、-O-ヘテロアリール基を意味し、ここでのヘテロアリールは上記で定義した通りである。
【００３９】
ここで使用する「ヘテロアロイル」の用語は、-C(=O)-ヘテロアリール基を意味し、ここでのヘテロアリールは上記で定義した通りである。
【００４０】
ここで使用する「ヘテロアリールアミノ」の用語は、-NH-ヘテロアリール基を意味し、ここでのヘテロアリールは上記で定義した通りである。
【００４１】
上記で定義した一定の用語は、構造式内に2回以上出てくる可能性があり、そのよう場場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
【００４２】
「アリール-C1-6-アルキル」または「アリール-C1-6-アルコキシ」等は、上記で定義したアリールによって置換された、上記で定義したC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ：例えば下記のものを意味する。
【化１０】
2005533747.tif 000002
【００４３】
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これら置換基は同じでも異なってもよい。
【００４４】
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または病状と戦うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は次の事項を含むものである：当該疾患、障害または病状の進行の遅延、症状および合併症の緩和または軽減、および/または当該疾患、障害もしくは病状の治癒もしくは除去。治療すべき患者は、好ましくは哺乳類、特に人間である。
【発明の説明】
【００４５】
本発明は、一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１１】
2005533747.tif 000003
【００４６】
ここで、
（ｉ）R1は、下記を表し、
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、または分岐C4-8-アルキニル
（これらは任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル（これらは任意
に、何れかの位置において１以上のハロゲン置換基で置換されてもよ
い）
Aは、下記を表すか、
【化１２】
2005533747.tif 000004
【００４７】
または、
（ii）R1は、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルを表し、
Aは、下記を表し、
【化１３】
2005533747.tif 000005
【００４８】
ZおよびXは、独立に、-N=、-CH=、-CF=、または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2a、R2b、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファ
ニル、C1-6-アルキルスルホニ、または-C(=O)NR4aR4b（ここで、R4aおよびR4bは
独立に、水素、C1-6-アルキルまたはアリール-C1-6-アルキルである）、
・C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、または
C4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、何れかの位置において、
アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、または
・R2a、R2b、R3およびR4のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アル
キレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する：
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない：
【化１４】
2005533747.tif 000006
【化１５】
2005533747.tif 000007
【化１６】
2005533747.tif 000008
【００４９】
一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり、これらは任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい。
【００５０】
もう一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルである。
【００５１】
もう一つの実施形態において、R1は、1,1-(ジメチル)プロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または1-シクロプロピル-1-メチルエチルである。
【００５２】
もう一つの実施形態において、R1は、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、またはシクロペンチルである
もう一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルであり、これらは任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい。
【００５３】
もう一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルである。
【００５４】
もう一つの実施形態において、R1は、1-エチルプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００５５】
もう一つの実施形態において、R1は、イソプロピルである。
【００５６】
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化１７】
2005533747.tif 000009
【００５７】
ここで、R2a、R2b、R3およびR4は式（I）について定義した通りである。
【００５８】
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化１８】
2005533747.tif 000010
【００５９】
ここで、R2a、R3およびR4は式（I）について定義した通りである。
【００６０】
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化１９】
2005533747.tif 000011
【００６１】
ここで、R2a、R3およびR4は式（I）について定義した通りである。
【００６２】
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化２０】
2005533747.tif 000012
【００６３】
ここで、R2a、R2b、R3およびR4は式（I）について定義した通りである。
【００６４】
もう一つの実施形態において、R2a、R2b、R3およびR4は、下記から独立に選択される：
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロ
アルカノイル、または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはアロイル（これ
らは式（I）に定義したように任意に置換されてもよい）。
【００６５】
もう一つの実施形態において、R2a、R2b、R3およびR4は、下記から独立に選択される：
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロ
アルカノイル、または
・フェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルコキシ、またはベンゾイル（こ
れらは任意に、ハロゲンおよびC1-6-アルコキシから選択される一つまたは二
つの置換基で置換されてもよい）。
【００６６】
もう一つの実施形態においては、R2a、R2b、およびR4は水素であり、R3は、水素とは異なるものである。
【００６７】
もう一つの実施形態において、R3は、水素、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
【００６８】
もう一つの実施形態において、本発明は下記一般式（I1）の化合物に関する：
【化２１】
2005533747.tif 000013
【００６９】
ここでのAは、式（I）について、または上記何れかの実施形態において定義した通りである。
【００７０】
もう一つの実施形態において、本発明は下記一般式（I2）の化合物に関する：
【化２２】
2005533747.tif 000014
【００７１】
ここでのAは、式（I）について、または上記何れかの実施形態において定義した通りである。
【００７２】
もう一つの実施形態において、本発明は下記一般式（I3）の化合物に関する：
【化２３】
2005533747.tif 000015
【００７３】
ここで、R1は、
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、分岐分岐C4-8-アルキニル（これら
は任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル（これらは任意に、何れ
かの位地において１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・エチル、n-プロピル、またはイソプロピル、
であり、
R2a、R2b、R3およびR4は、式（I）について定義した通りである。
【００７４】
もう一つの実施形態において、本発明は下記から選択される化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェノール、
1-シクロペンチル-4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]ピペラジン、
1-(3-クロロフェニル)-4-シクロペンチルピペラジン、
1-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]エタノン、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}フェニルメタノン、
1-(4-ベンジルフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン、
シクロプロピル-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン、
(2-クロロフェニル)-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
1-シクロペンチル-4-(6-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
1-シクロペンチル-4-(5-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
1-シクロペンチル-4-(3-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン、
7-クロロ-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン、
[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]-(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン、
[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノキサリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)キノキサリン、
[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノリン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)キノリン、
{6-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノール、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(4-フルオロフェニル)メタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-トリフルオロメチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-4-トリフルオロメチルキノリン、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メタノン、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン、
{2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-yl]ピリジン-4-イル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-ヒドロキシフェニル)メタノン、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル-メタノン、
N-ベンジル-6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルニコチンアミド、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシキノリン、
6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニルニコチンアミド、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-メチルキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン、
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-4-メチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-プロピルキノリン、
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)キノリン。
【００７５】
もう一つの側面において、本発明は、下記一般式(I'')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２４】
2005533747.tif 000016
【００７６】
ここで、
R1は、下記を表し、
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、または分岐C4-8-アルキニル（これ
らは任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル（これらは任意に１以上
のハロゲン置換基で置換されてもよい）
Aは、下記を表し、
【化２５】
2005533747.tif 000017
【００７７】
ZおよびXは、独立に、-N=、-CH=、-CF=、または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、もしくはシアノ、または
・C2-10-アルカノイル、もしくはC4-9-シクロアルカノイル（これらは任意に、ア
リール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される１以上
の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、または
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる１以上の置換基で置換されてもよい）
を表す：
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない：
【化２６】
2005533747.tif 000018
【化２７】
2005533747.tif 000019
【化２８】
2005533747.tif 000020
【００７８】
一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり、これらは任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい。
【００７９】
もう一つの実施形態において、R1は、1,1-(ジメチル)プロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような分岐C4-8-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、例えば、1-エチルプロピル、1-シクロプロピル-1-メチルエチルまたはシクロペンチルである。
【００８０】
更にもう一つの実施形態において、R1は、任意に１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい分岐C4-8-アルキルまたはC3-5-シクロアルキル、例えば、1-エチルプロピルまたはシクロペンチルである。
【００８１】
更なる実施形態において、Aは次式で表される：
【化２９】
2005533747.tif 000021
【００８２】
ここで、R2、R3およびR4は式（I''）について定義した通りである。
【００８３】
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
【化３０】
2005533747.tif 000022
【００８４】
ここで、R2、R3およびR4は式（I''）について定義した通りである。
【００８５】
更なる実施形態において、Aは次式で表される：
【化３１】
2005533747.tif 000023
【００８６】
ここで、R2、R3およびR4は式（I''）について定義した通りである。
【００８７】
一つの実施形態において、R2、R3およびR4は、下記から独立に選択される：
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C2-10-アルカノイルも
しくはC4-9-シクロアルカノイル、または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはアロイル（これ
らは式（I）に定義したように任意に置換されてもよい）。
【００８８】
もう一つの実施形態において、R2、R3およびR4は、下記から独立に選択される：
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C2-10-アルカノイルも
しくはC4-9-シクロアルカノイル、または
・フェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルコキシ、またはベンゾイル（こ
れらは任意に、ハロゲンおよびC1-6-アルコキシから選択される一つまたは二
つの置換基で置換されてもよい）。
【００８９】
更にもう一つの実施形態においては、R2およびR4は両者共に水素であり、R3は水素とは異なるものである。
【００９０】
更にもう一つの実施形態において、本発明は下記一般式（I1）の化合物に関する：
【化３２】
2005533747.tif 000024
【００９１】
ここでのAは、式（I''）について、または上記何れかの実施形態において定義した通りである。
【００９２】
もう一つの実施形態において、本発明は下記一般式（I2）の化合物に関する：
【化３３】
2005533747.tif 000025
【００９３】
ここでのAは、式（I''）について、または上記何れかの実施形態において定義した通りである。
【００９４】
従って、もう一つの側面において、本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００９５】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とともに、活性成分として、少なくとも一つの式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【００９６】
更に、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、一般式(I')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する：
【化３４】
2005533747.tif 000026
【００９７】
ここで、
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル（これらは任意に
１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル（これらは任意に１以上
のハロゲン置換基で置換されてもよい）
Aは、下記を表し、
【化３５】
2005533747.tif 000027
【００９８】
ZおよびXは、独立に、-N=、-CH=、-CF=、または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2a、R2b、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファ
ニル、C1-6-アルキルスルホニ、または-C(=O)NR4aR4b（ここで、R4aおよびR4bは
独立に、水素、C1-6-アルキルまたはアリール-C1-6-アルキルである）、
・C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、または
はC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、何れかの位置において、
アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、または
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる１以上の置換基で置換されてもよい）
を表す。
【００９９】
もう一つの側面において、本発明は、次式（II）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化３６】
2005533747.tif 000028
【０１００】
ここで、
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり；
（ｉ）R1は、下記を表し、
・分岐C4-6-アルキル、分岐C4-6-アルケニル、または分岐C4-6-アルキニル
（但し、R1はイソブチルではない）
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表すか、
【化３７】
2005533747.tif 000029
【０１０１】
または、
（ii）R1は、下記を表し、
・エチル、n-プロピル、またはイソプロピル、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表し、
【化３８】
2005533747.tif 000030
【０１０２】
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファニル、またはC1-6-アルキルスルホニルを表し、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12 およびR13は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15、
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコ
キシ（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されても
よい）
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、R18から選
択される１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、または
・R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一
緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成し、
R14およびR15は、独立に、水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、水素またはC1-6-アルキルから独立に選択され、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい：
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない：
【化３９】
2005533747.tif 000031
【化４０】
2005533747.tif 000032
【化４１】
2005533747.tif 000033
【化４２】
2005533747.tif 000034
【０１０３】
本発明のもう一つの側面において、R1は、分岐C4-6-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルである（但し、R1はイソブチルではない）。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面において、R1は、1,1-(ジメチル)プロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または1-シクロプロピル-1-メチルエチルである。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面において、R1は、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、またはシクロペンチルである。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面において、R1は、分岐C4-6-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルである（但し、R1はイソブチルではない）。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、R1は、1-エチルプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-C(H)=、-N=、または-C(F)=である。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-C(H)= または-N=である。
【０１１０】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-C(H)=である。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-N=である。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、Xは、-C(H)=、-N=、または-C(F)=である。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-C(H)=または-N=である。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-C(H)=である。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面において、Zは、-N=である。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面において、Wは、-N=である。
【０１１７】
本発明のもう一つの側面において、Wは、-C(R10)=である。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面において、Yは、-N=である。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面において、Yは、-C(R11)=である。
【０１２０】
本発明のもう一つの側面において、R2は、水素である。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、R2は、C1-4-アルキルである。
【０１２２】
本発明のもう一つの側面において、R2は、メチルまたはエチルである。
【０１２３】
本発明のもう一つの側面は、下記一般式（III）の化合物を提供する：
【化４３】
2005533747.tif 000035
【０１２４】
ここで、AおよびR3は一般式（II）の化合物について定義した通りである。
【０１２５】
本発明のもう一つの側面において、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノまたはニトロである。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、シアノまたはニトロである。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキル、またはシアノである。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面において、R3は、水素、ハロゲン、またはC1-6-アルキルである。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、R3は、水素またはメチルである。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル
オキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、
またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（こ
れらは任意に、R18から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキルオキシ（これらは任意
に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、またはアリール-C1-6-アルキル（これらは任意に、R17から選択さ
れる１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アロイル、またはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１
以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはC1-6-アルコキシ（これら
は任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ（これらは任意に、
R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはメトキシ（これらは任意に、R16から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニル、
・アロイルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択される１以
上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・-C(=O)-フェニルまたはアリールオキシ（これらは任意に、R18から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたは-O-フェニル（これらは任意に、R18から選択される１以上の
置換基で置換されてもよい）
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面において、R1は、エチルまたはイソプロピルである。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面において、R1は、イソプロピルである。
【０１４１】
本発明のもう一つの側面において、R1は、エチルである。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面において、R1およびR2は一緒になってC3-4-アルキレン橋を形成する。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４４】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ（これらは任意に、R16から選択され
る１以上の置換基で置換されてもよい）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイ
ル、C4-9-ヘテロシクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロアルコキシ
（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、またはアリール-C1-6-アルコキシ（これ
らは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４６】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、R16
から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・メチル、エチル、プロピル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これら
は任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、ピペリジン-アルカノイル、またはピロリジン-アルカノイル
（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面において、R10、R11、R12およびR13は独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル（これらは任意に、R16
から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・R17から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニル、
・R18から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面において、R14およびR15は独立に、メチル、エチルまたはベンジルである。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面において、R16はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはC1-6-アルコキシである。
【０１５２】
本発明のもう一つの側面において、R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、またはシアノである。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面において、R17は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニルである。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面において、R18は、C1-10-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである。
【０１５５】
本発明のもう一つの側面において、R18は、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、またはヒドロキシである。
【０１５６】
本発明のもう一つの側面は、式（II）または式（III）の化合物の薬学的組成物としての使用を提供する。本発明のもう一つの側面において、該薬学的組成物は、活性成分としての式（II）または式（III）に従う少なくとも一つの化合物を、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含有してもよい。もう一つの側面において、本発明は、単位投与量形態のこのような薬学的組成物であって、約0.05mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの式（II）または式（III）に従う化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１５７】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連した障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、下記一般式（II'）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する：
【化４４】
2005533747.tif 000036
【０１５８】
ここで、
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり；
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル（これらは任意に、
１以上のハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キルまたはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルこれらは任意に、１以上の
ハロゲン置換基で置換されてもよい）、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成する、
Aは、下記を表し、
【化４５】
2005533747.tif 000037
【０１５９】
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファニル、またはC1-6-アルキルスルホニルであり、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12およびR13は、独立に、下記を表すか、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリルまたはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキ
シ（これらは任意に、R16から選択される１以上の置換基で置換されてもよ
い）、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール（これらは任意に、R17から選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい）
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノまたはヘテロアリールアミノ（これらは任意に、R18から選択
される１以上の置換基で置換されてもよい）
または、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になってC1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成してもよく、
R14およびR15は、独立に水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよく、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、独立に水素またはC1-6-アルキルであり、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい。
【０１６０】
もう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６１】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６２】
もう一つの側面において、本発明は、体重を減少させる薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６３】
もう一つの側面において、本発明は、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６４】
もう一つの側面において、本発明は、食欲を抑制しまたは満腹感を誘導する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６５】
もう一つの側面において、本発明は、超過体重または肥満に関連した疾患および障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６６】
もう一つの側面において、本発明は、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６７】
もう一つの側面において、本発明は、IGTを治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
もう一つの側面において、本発明は、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１６９】
もう一つの側面において、本発明は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
もう一つの側面において、本発明は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７１】
もう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７２】
もう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミンアゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７３】
もう一つの側面において、本発明は、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７４】
もう一つの側面において、本発明は、アルツハイマー病、睡眠発作または注意欠陥障害を治療する薬学的組成物を調製するための、上記で定義した一般式（II'）の化合物の使用を提供する。
【０１７５】
もう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の上記で定義した一般式（II'）の化合物、または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１７６】
もう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、前記化合物の有効量が、１日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法を提供する。
【０１７７】
更にもう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の式（I）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【０１７８】
一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体のブロックが有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【０１７９】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【０１８０】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、体重を減らす薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８１】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８２】
本発明のもう一つの好ましい態様において、本化合物は、食欲抑制または満腹感誘導のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８３】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、超過体重または肥満に関連した障害および疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧、IGT（グルコース寛容減損）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病）、脂質異常血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような種々のタイプの癌を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８４】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８５】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、IGTを治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１８６】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本化合物は、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療には、就中、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防するため、並びに、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防するための治療が含まれる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、喘息のような気道障害の治療のために、抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用してもよい。
【０１８８】
更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関連した疾患の治療、および睡眠発作および注意力欠乏の治療のため使用してもよい。
【０１８９】
更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤として、または鎮静剤として使用してもよい。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、癲癇に関連した病状を治療するために使用してもよい。加えて、本化合物は、乗り物酔いおよび眩暈の治療のために使用してもよい。更に、それらは視床下部下垂体分泌の調節剤、抗鬱剤、脳循環調節剤として有用であり、また過敏性大腸症候群の治療において有用である可能性がある。
【０１９１】
更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症の治療に有用である可能性がある。
【０１９３】
本発明の化合物は、更に偏頭痛の治療に有用である可能性があり（R. L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998), 43-50参照）、また心筋梗塞の治療に有用である可能性がある（C. J.Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542参照）。
【０１９４】
本発明の更なる側面において、本化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【０１９５】
本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の更なる薬理学的活性物質と何れかの適切な比率で組合わせて投与してもよい。このような更なる活性剤は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、降圧剤、糖尿病から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤、および肥満から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。従って、本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与される。
【０１９６】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト（例えばCL-316243、AJ＝9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤ラクトゲン）、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
【０１９７】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０１９８】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、デキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１９９】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
【０２００】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【０２０１】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【０２０２】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０２０３】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate ）またはエコピパム（ecopipam）である。
【０２０４】
本発明の更なる側面において、本化合物は１以上の抗糖尿病剤と組合わせて投与される。
【０２０５】
関連の抗糖尿病剤には、インスリン、並びに全て本明細書の一部として本願に援用される下記の先行文献に記載されたインスリン類縁体および誘導体：EP 792 290（Novo Nordisk A/S）、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン；EP 214 826およびEP 705275（Novo Nordisk A/S）、例えばAspB28ヒトインスリン；US 5,504,188（Eli Lilly）に記載された誘導体、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン；EP 368 187（Aventis）、例えばLantusが含まれ、更に、本明細書の一部として本願に援用されるWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
【０２０６】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド、またはカリウムチャンネル阻止剤、例えばBTS-67582、ナテグリニド、本明細書の一部として援用されるWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharma-ceuticals、Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗脂血症剤（antilipidemic agents）のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）アゴニストおよびRXR(レチノイドX受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069を含むものである。
【０２０７】
本発明の一つの態様において、当該化合物はインスリン、またはインスリンの類縁体もしくは誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、またはこれらの１以上を含有する混合製剤と組合わせて投与される。
【０２０８】
本発明の更なる態様において、当該化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組合わせて投与される。
【０２０９】
本発明のもう一つの態様において、当該化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【０２１０】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
【０２１１】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０２１２】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555，JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Founda-tion）、並びにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０２１３】
本発明の更なる態様において、当該化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース(voglibose）、エミグリテート、ミグリトール、またはアカルボースと組合わせて投与される。
【０２１４】
本発明のもう一つの態様において、当該化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドと組合わせて投与される。
【０２１５】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、ナテグリニドと組合わせて投与される。
【０２１６】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【０２１７】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、高脂血症剤、例えばコレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【０２１８】
本発明のもう一つの側面において、当該化合物は、上記で述べた化合物の二以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトリグリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【０２１９】
更に、本発明の化合物は、一以上の降圧剤と組合わせて投与してもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤、ベナゼプリリ、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０２２０】
なお、本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、一以上の上記化合物、ならびに任意に一以上の他の活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内に含まれると看做されるべきことが理解されるべきである。
【０２２１】
本発明の化合物はキラルであってもよく、分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物のような如何なるエナンチオマーも、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０２２２】
更に、分子内に二重結合、完全にもしくは部分的に飽和された環系、一以上の不斉中心、または回転が制限された結合が存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離されたジアステレオマー、純粋なジアステレオマー、もしくは部分的に精製されたジアステレオマー、またはそれらの混合物のような如何なるジアステレオマーも、本発明の範囲内に含まれる。
【０２２３】
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性体で存在する可能性があり、該化合物が形成できる如何なる互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
【０２２４】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモエ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機もしくは有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ.Pharm. Sci. 1977、66、2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【０２２５】
また、薬学的に許容可能な酸付加塩には、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれるものである。
【０２２６】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解させ、溶媒を蒸発して塩を単離してもよく、または他の方法で塩および溶媒を分離してもよい。
【０２２７】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用することにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
【０２２８】
本発明はまた、当該化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学変換を経るものである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、式（I）の必要な化合物に容易に変換可能な当該化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選別および調製のための変換方法は、例えば、H.Bundgaard、Elsevier編の「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、1985に記載されている。
【０２２９】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０２３０】
本発明の化合物はヒスタミンH3受容体と相互作用し、従って、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益な広範な病状および障害の治療のために有用である。
【０２３１】
＜薬学的組成物＞：
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単一投与量または多重投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
【０２３２】
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、クモ膜下槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内）経路のような、何れか適切な経路による投与のために特に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般病状および年齢、治療すべき病状の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０２３３】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを用いて調製することができ、または当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０２３４】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。
【０２３５】
非経腸的的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成されるべき滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤処方もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
【０２３６】
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０２３７】
典型的な経口投与量は、１日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当り0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは１日当り約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、1回以上の投与量、例えば1〜3回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、治療される患者の性別、年齢、体重および一般病状、治療される病状の性質および重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０２３８】
この処方は、当業者に既知の方法により、単位投与量形態で与えられるのが便利であろう。経口投与のための典型的な単位投与量形態（１日当り１回以上、例えば１日当り1〜3回）は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは約0.5〜約200mgを含有すればよい。
【０２３９】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与に用いられる投与量の約半分程度である。
【０２４０】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０２４１】
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【０２４２】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。これらの処方剤は、製薬技術において既知の方法により単位投与量形態で与えられるのが便利である。
【０２４３】
経口投与に適した本発明の処方は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水のエマルジョンであってもよい。
【０２４４】
経口投与のために固体キャリアを使用するときは、該製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に収容してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリアの量は非常に広範に変化するが、通常は約25mg〜約1gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
【０２４５】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有すればよい：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）                5.0mg
乳糖（Lactosum Ph. Eur.）                                67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel）                              31.4mg
AmberliteTMIRP88*                                          1.0mg
ステアリン酸マグネシウム（Magnesii stearas Ph. Eur.）      q. s. 
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          約9mg
Mywacett 9-40 T**                                         約0.9mg
* ポリアクリル酸カリウム（Polacrillin potasium）NF、錠剤崩壊剤、
Rohm and Haas. 
** フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアクリル化モ
ノグリセリド（Acylated monoglyceride）
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に記載したような更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。
【実施例】
【０２４６】
ここでの実施例において、以下の用語は次の一般的意味を有するものである：
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF：テトラヒドロフラン。
【０２４７】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）
NMRスペクトルを、Bruker 300MHzおよび400MHz 機器で記録した。HPLC-MSをPerkin Elmer機器(API 100)上で実行した。使用したカラムはX-Terra C18，5μm，50×3mmであり、溶出は、0.01％トリフルオロ酢酸を含んだ水中の5％〜90％アセトニトリル勾配を用いて、1.5mL/分で室温において7.5分以内で行った。
【０２４８】
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）
逆相分析を、42℃において1mL/分で溶出する218TP54 4.6mm × 150mm C-18 シリカカラム上で、214および254nmでのUV検出を用いて実施した。このカラムは、アセトニトリル5％、水85％、および水中の0.5％トリフルオロ酢酸の溶液10％で平衡化されており、アセトニトリル5％、水85％および0.5％トリフルオロ酢酸10％からなる溶液から、アセトニトリル90％および0.5％トリフルオロ酢酸10％からなる溶液への線型勾配により15分にわたって溶出させる。
【０２４９】
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）
RP-分析を、Waters 2487デュアルバンド検出器が取り付けられたAlliance Waters 2695システムを用いて行った。UV検出を、Symmetry C18，3.5μm，3.0mm×100mm カラムを用いて回収した。溶出は、水中でのアセトニトリル5〜90％、水90〜0％、およびトリフルオロ酢酸(1.0％)5％の線状勾配を用い、8分間にわたって流速1.0分／分で行う。
【０２５０】
一般手順（Ａ）：
一般式(Ia)の化合物の調製のために、一般手順（Ａ）を用いてよい：
【化４６】
2005533747.tif 000038
【０２５１】
式中、-CH(R20R21)はエチル、イソプロピル、分岐C4-6-アルキル、分岐C4-6-アルケニル、分岐C4-6-アルキニル、C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルまたはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルを表し、これらは任意に、１以上のハロゲン置換基を用いて置換されてよい。
【０２５２】
THFのような適切な溶媒中のモノ置換されたピペラジン(15.2mmol)の混合物に、ケトンまたはアルデヒド(22.6mmol)、水、酢酸(45.0mmol)、次いでNaCNBH3(18mmol)を添加した。混合物を55℃で5.5時間（ケトン）、または室温で一晩（アルデヒド）撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。NaHCO3飽和水溶液(100mL)を添加し、混合物を、酢酸エチルのような溶媒を用いて抽出する(3×40mL)。合体した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。その残渣は、塩酸水のような酸１モル、エタノールおよびトルエンとの共蒸発(co-evaporation)により、塩酸塩のような適切な塩に変換してよい。次いで、残渣を再結晶化により精製する。
【０２５３】
一般手順（Ｂ）：
一般式（Ｉ）の化合物は、一般手順（Ｂ）により調製してもよい：
【化４７】
2005533747.tif 000039
【０２５４】
モノ置換されたピペラジン(2.00mmol)、DMSO(1.0mL)、適切なアリールもしくはヘテロアリルのフッ化物(2.00mmol)、およびDIPEA(0.20mL)のような塩基の混合物を100℃で１時間撹拌し、次いで120℃で18時間撹拌する。水および炭酸カリウムを添加し、混合物を、酢酸エチルのような溶媒を用いて抽出する(3×20mL)。一般手順（Ａ）と同様に分離および精製を行う。
【０２５５】
非商業的に入手可能な置換2-クロロキノリンは、文献：F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267に記載の通りに調製した。
【０２５６】
一般手順（Ｃ）
一般式（Ｉ）の化合物は、一般手順（Ｃ）により調製してもよい。
【化４８】
2005533747.tif 000040
【０２５７】
式Ｉの化合物は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのような適切な触媒の存在下に、トルエンのような適切な溶媒中において、０〜150℃の間の適切な温度で、適切なモノ置換ピペラジンおよび適切な臭化アリールから調製すればよい。
【０２５８】
例１  4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェノール
【化４９】
2005533747.tif 000041
【０２５９】
THF(28mL)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(2.70g，15.2mmol)の懸濁物に、シクロペンタノン(1.90mL，22.6mmol)、水(0.15mL)、酢酸(2.70mL，45.0mmol)、次いでNaCNBH3(18mL，THF中に１モル，18mmol)を添加した。この混合物を55℃で5.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。NaHCO3飽和水溶液(100mL)および酢酸エチル(40mL)を添加し、この混合物を濾過した。得られた固体をメタノール(30mL)中に再び懸濁させ、加熱還流させ、室温で一晩静置した。濾過および減圧下での乾燥により、標題化合物(1.82g，49％)を固体で得た。
【０２６０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m, 2H)，1.49(m, 2H)，1.60(m, 2H)，1.79(m,2H)，2.43(m, 1H)，2.51(m, 4H)，2.92(m, 4H)，6.62(d, J = 8Hz, 2H)，6.77(d, J = 8Hz,2H)，8.78(s, 1H)；HPLC-MS：m/z 247(MH+)；Rf：2.70分。
【０２６１】
例２  1-シクロペンチル-4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]ピペラジン
【化５０】
2005533747.tif 000042
【０２６２】
エタノール(4mL)中の水酸化カリウム(0.165g，2.95mmol)懸濁液に、4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェノール(0.25g，1.02mmol)を添加した。10分後、塩化4-フルオロベンジル(0.18mL，0.22g，1.51mmol)を添加し、この混合物を70℃で５時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合体した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。メタノール(4mL)からの再結晶化により0.125g(35％)の標題化合物を得た。
【０２６３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m, 2H)，1.50(m, 2H)，1.62(m, 2H)，1.81(m,2H)，2.45(m, 1H)，2.51(m, 4H)，2.99(m, 4H)，5.00(s, 2H)，6.87(m, 4H)，7.19(t, J =8Hz, 2H)，7.46(m, 2H)；HPLC-MS：m/z 355(MH+)；Rf：4.73分。
【０２６４】
例３  1-(3-クロロフェニル)-4-シクロペンチルピペラジン
【化５１】
2005533747.tif 000043
【０２６５】
この化合物は、1-(3-クロロフェニル)ピペラジンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２６６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m, 2H)，1.50(m, 2H)，1.60(m, 2H)，1.80(m,2H)，2.45(m, 1H)，2.51(m, 4H)，3.14(m, 4H)，6.78(d, J = 8Hz, 1H)，6.88(m, 2H)，7.19(t,J = 8Hz, 1H)；HPLC-MS：m/z 265(MH+)；Rf：3.88分。
【０２６７】
例４  1-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]エタノン
【化５２】
2005533747.tif 000044
【０２６８】
この化合物は、1-(4-アセチルフェニル)ピペラジンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２６９】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.88(m, 8H)，2.45(s, 3H)，2.45(m, 1H)，2.51(m,4H)，3.31(m, 4H)，6.95(d, J = 8Hz, 2H)，7.79(d, J = 8Hz, 2H)；HPLC-MS：m/z 273(MH+)；Rf：3.25分。
【０２７０】
例５  1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン
【化５３】
2005533747.tif 000045
【０２７１】
この化合物は、1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンおよび3-ペンタノンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２７２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t, J = 7Hz, 6H)，1.28(m, 2H)，1.45(m,2H)，2.19(m, 1H)，2.56(br s, 4H)，3.12(br s, 4H)，6.91(m, 1H)，7.09(br s, 1H)，7.36(d,J = 8Hz, 1H)；HPLC-MS：m/z 301(MH+)；Rf：4.25分。
【０２７３】
例６  {4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}フェニルメタノン塩酸塩
【化５４】
2005533747.tif 000046
【０２７４】
1-(3-ペンチル)ピペラジン(0.31g，2.00mmol)、DMSO(1.0mL)、4-フルオロベンゾフェノン(0.40g，2.00mmol)、およびDIPEA(0.20mL)の混合物を100℃で１時間撹拌し、次いで120℃で18時間撹拌した。水(50mL)および炭酸カリウム(2g)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合体した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノール(10mL)および１モルのHCl水(4mL)中に再び溶解させ、この溶液を減圧下で濃縮した。エタノールおよびトルエンとの共蒸発(co-evaporation)後に残渣を固化させ、アセトニトリル(100mL)から再結晶化させた。0.20g(27％)の標題化合物が得られた。
【０２７５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(m, 6H)，1.62(m, 2H)，1.89(m, 2H)，3.04-3.27(m,3H)，3.48(m, 4H)，4.05(m, 2H)，7.08(m, 2H)，7.51(m, 2H)，7.65(m, 5H)，10.75(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 337(MH+)；Rf：4.27分。
【０２７６】
例７  1-(4-ベンジルフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン塩酸塩
【化５５】
2005533747.tif 000047
【０２７７】
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}フェニルメタノン塩酸塩(77mg，0.21mmol)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、およびトリエチルシラン(0.5mL)の混合物を60℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水および炭酸カリウムと混合した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合体した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をエタノールおよび１モルのHCl水中に再び溶解させ、この溶液を減圧下で濃縮した。エタノールおよびトルエンとの共蒸発の後、残渣を固化させた。45mg(61％)の標題化合物が得られた。
【０２７８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.64(m, 2H)，1.89(m,2H)，3.04-3.23(m, 5H)，3.48(m, 2H)，3.72(m, 2H)，3.85(s, 2H)，6.93(d, J = 8Hz, 2H)，7.10-7.30(m,7H)，10.05(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 323(MH+)；Rf：4.93分。
【０２７９】
例８  シクロプロピル-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン塩酸塩
【化５６】
2005533747.tif 000048
【０２８０】
この化合物は、4-フルオロフェニル(シクロプロピル)ケトンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０２８１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(m, 10H)，1.64(m, 2H)，1.89(m, 2H)，2.82(br s, 1H)，3.04-3.23(m, 3H)，3.49(m, 4H)，4.04(m, 2H)，7.07(d, J = 8Hz, 2H)，7.96(d, J = 8Hz, 2H)，10.95(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 301(MH+)；Rf：4.03分。
【０２８２】
例９  (2-クロロフェニル)-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン塩酸塩
【化５７】
2005533747.tif 000049
【０２８３】
この化合物は、4-フルオロフェニル-(2-クロロフェニル)ケトンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０２８４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.64(m, 2H)，1.88(m,2H)，3.08-3.23(m, 3H)，3.50(m, 4H)，4.06(m, 2H)，7.08(d, J = 8Hz, 2H)，7.31(m, 1H)，7.48(m,1H)，7.50-7.61(m, 4H)，10.85(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 371(MH+)；Rf：4.43分。
【０２８５】
例10  {4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン塩酸塩
【化５８】
2005533747.tif 000050
【０２８６】
この化合物は、4,4'-ジフルオロベンゾフェノンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０２８７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.66(m, 2H)，1.89(m,2H)，3.08-3.25(m, 3H)，3.41-3.53(m, 4H)，4.05(m, 2H)，7.09(d, J = 8Hz,2H)，7.38(m, 2H)，7.69(d, J = 8Hz, 2H)，7.76(m, 2H)，10.80(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 355(MH+)；Rf：4.37分。
【０２８８】
例11  1-シクロペンチル-4-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン
【化５９】
2005533747.tif 000051
【０２８９】
この化合物は、1-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２９０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m, 2H)，1.50(m, 2H)，1.60(m, 2H)，1.80(m,2H)，2.45-2.51(m, 5H)，3.52(m, 4H)，7.02(d, J = 8Hz, 1H)，7.11(d, J = 8Hz, 1H)，7.71(t,J = 8Hz, 1H)；HPLC-MS：m/z 300(MH+)；Rf：4.10分。
【０２９１】
例12  1-シクロペンチル-4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン
【化６０】
2005533747.tif 000052
【０２９２】
この化合物は、1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２９３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(m, 2H)，1.50(m, 2H)，1.60(m, 2H)，1.80(m,2H)，2.45-2.52(m, 5H)，3.58(m, 4H)，6.92(d, J = 8Hz, 1H)，7.78(br d, J = 8Hz, 1H)，8.39(s,1H)；HPLC-MS：m/z 300(MH+)；Rf：3.87分。
【０２９４】
例13  1-シクロペンチル-4-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン
【化６１】
2005533747.tif 000053
【０２９５】
この化合物は、1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジンから出発して、例１で説明したようにして調製した。
【０２９６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.65(m, 6H)，1.80(m, 2H)，2.45(m, 1H)，2.52(m,4H)，3.18(m, 4H)，7.16(m, 1H)，8.02(m, 1H)，8.49(m, 1H)；HPLC-MS：m/z 300(MH+)；Rf：3.70分。
【０２９７】
例14  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン塩酸塩
【化６２】
2005533747.tif 000054
【０２９８】
この化合物は、2-クロロキノリンから出発して例６で説明したようにして調製した。
【０２９９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t, J = 7Hz, 6H)，1.65(m, 2H)，1.94(m,2H)，3.12(br s, 1H)，3.33(m, 2H)，3.57(m, 2H)，3.93(m, 2H)，4.83(m, 2H)，7.44-7.58(m,2H)，7.76(m, 1H)，7.92(m, 1H)，8.25(br s, 1H)，8.42(m, 1H)，11.20(br s,H)；HPLC-MS：m/z 284(MH+)；Rf：3.03分。
【０３００】
例15  7-クロロ-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン塩酸塩
【化６３】
2005533747.tif 000055
【０３０１】
この化合物は、4,7-ジクロロキノリンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０３０２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t, J = 7Hz, 6H)，1.67(m, 2H)，1.95(m,2H)，3.15(br s, 1H)，3.30-3.70(m,4H)，4.05(m, 2H)，4.20(m, 2H)，7.32(m, 1H)，7.73(m,1H)，8.28(m, 2H)，8.83(m, 1H)，11.35(br s,H)；HPLC-MS：m/z 318(MH+)；Rf：3.13分。
【０３０３】
例16  [4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]-(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン塩酸塩
【化６４】
2005533747.tif 000056
【０３０４】
この化合物は、4'-フルオロ-3,4-ジメトキシベンゾフェノンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０３０５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m, 2H)，1.65-1.90(m, 4H)，2.02(m, 2H)，3.05-3.40(m,4H)，3.55(m, 3H)，3.81(s, 3H)，3.88(s, 3H)，4.08(m, 2H)，7.10(m, 3H)，7.29(m, 2H)，7.69(d,J = 8Hz, 2H)，10.78(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 395(MH+)；Rf：3.03分。
【０３０６】
例17  [4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン塩酸塩
【化６５】
2005533747.tif 000057
【０３０７】
この化合物は、3,4,5-トリフルオロベンゾフェノンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０３０８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m, 2H)，1.65-1.90(m, 4H)，2.02(m, 2H)，3.15(m,2H)，3.50-3.71(m, 7H)，7.42(m, 2H)，7.58(m, 2H)，7.68-7.78(m, 3H)，10.90(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 371(MH+)；Rf：2.77分。
【０３０９】
例18  2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノキサリン塩酸塩
【化６６】
2005533747.tif 000058
【０３１０】
この化合物は、2-クロロキノキサリンから出発して、例６で説明したようにして調製した。
【０３１１】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m, 2H)，1.64-1.90(m, 4H)，2.02(m, 2H)，3.15(m,2H)，3.42-3.65(m, 5H)，4.71(m, 2H)，7.49(m, 1H)，7.67(m, 2H)，7.88(br d, J = 8Hz,1H)，8.91(s, 1H)，10.92(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 283(MH+)；Rf：1.70分。
【０３１２】
例19  2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)キノキサリン塩酸塩
【化６７】
2005533747.tif 000059
【０３１３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m, 2H)，0.66(m, 2H)，1.18(m, 1H)，3.02(m,2H)，3.13(m, 2H)，3.52-3.69(m, 4H)，4.71(m, 2H)，7.48(m, 1H)，7.66(m, 2H)，7.88(d, J = 8Hz, 1H)，8.90(s, 1H)，11.17(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 269(MH+)；Rf：1.73分。
【０３１４】
例20  6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン塩酸塩
【化６８】
2005533747.tif 000060
【０３１５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.08(m, 14H)，3.06(m, 2H)，3.38-3.61(m,9H)，4.44(m, 2H)，7.02(d, J = 8Hz, 1H)，7.70(dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H)，8.19(d, J =1Hz, 1H)；HPLC-MS：m/z(MH+)。
【０３１６】
この化合物は、1-(6-クロロニコチノイル)ピペリジン(Thunus, Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 197)を用いて、例６（一般手順Ｂ）で説明したようにして調製した。
【０３１７】
例21  2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化６９】
2005533747.tif 000061
【０３１８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m, 2H)，1.82(m, 2H)，1.96(m, 2H)，2.09(m,2H)，3.25(m, 2H)，3.55-3.70(m, 5H)，4.83(m, 2H)，7.46-7.60(m, 2H)，7.80(m, 1H)，7.94(m,1H)，8.13(m, 1H)，8.42(m, 1H)，11.52(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 282(MH+)；Rf：0.34分。
【０３１９】
この化合物を例６に記載の通りに、2-クロロキノリンから出発して調製した。
【０３２０】
例22  2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)キノリン塩酸塩
【化７０】
2005533747.tif 000062
【０３２１】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m, 2H)，1.63-1.86(m, 4H)，1.98(m, 2H)，3.05(m,2H)，3.33-3.52(m, 5H)，3.75(m, 2H)，3.82(s, 3H)，3.91(s, 3H)，7.08(d, J = 8Hz, 2H)，7.13(dd,J = 8Hz, 1Hz, 1H)，7.49(br s, 1H)，7.61(d, J = 8Hz, 2H)，7.83(d, J = 8Hz, 1H)，8.15(s,1H)，11.29(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 418(MH+)；Rf：3.40分。
【０３２２】
例23  {6-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン塩酸塩
【化７１】
2005533747.tif 000063
【０３２３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.62(m, 4H)，1.22-1.39(m, 7H)，3.14(m,2H)，3.69(m, 4H)，4.64(m, 2H)，7.08(d, J = 8Hz, 1H)，7.55(m, 2H)，7.61-7.72(m, 3H)，8.00(dd,J = 8Hz, 1Hz, 1H)，8.52(d, J = 1Hz, 1H)，11.27(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 350(MH+)；Rf：3.03分。
【０３２４】
この化合物は、2-クロロ-5-ベンゾイルピリジン(T.D. Penning et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735)から出発して例６に記載の通りに調製した。
【０３２５】
例24  {4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノン塩酸塩
【化７２】
2005533747.tif 000064
【０３２６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.63(m, 4H)，1.23-1.40(m, 7H)，3.18(m,2H)，3.56(m, 2H)，3.69(m, 2H)，3.84(m, 2H)，7.42(m, 2H)，7.58(m, 2H)，7.66-7.76(m,3H)，10.90(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 385(MH+)；Rf：3.73分。
【０３２７】
例25  {4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノール塩酸塩
【化７３】
2005533747.tif 000065
【０３２８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.47-0.61(m, 4H)，1.23-1.34(m, 7H)，3.12(m,2H)，3.29(m, 2H)，3.65(m, 4H)，5.66(m, 1H)，6.08(m, 1H)，7.06(m, 2H)，7.19-7.40(m,5H)，10.40(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 387(MH+)；Rf：3.40分。
【０３２９】
この化合物は、例24のホウ化水素ナトリウムを用いた還元により調製した。
【０３３０】
例26  [4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(4-フルオロフェニル)メタノン塩酸塩
【化７４】
2005533747.tif 000066
【０３３１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m, 2H)，0.66(m, 2H)，1.13(m, 1H)，3.02-3.23(m,5H)，3.52-3.68(m, 5H)，7.40(m, 4H)，7.82(m, 2H)，10.55(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 375(MH+)；Rf：2.78分。
【０３３２】
この化合物は、3,4,5,4'-テトラフルオロベンゾフェノンを用いて例６に記載の通りに調製した。3,4,5,4'-テトラフルオロベンゾフェノンは、3,4,5-トリフルオロベンゾイル塩化物を用いたフルオロベンゼンのフリーデル・クラフト(Friedel Crafts)のアルキル化により調製された。
【０３３３】
例27  {4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン塩酸塩
【化７５】
2005533747.tif 000067
【０３３４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.68(m, 2H)，1.88(m,2H)，3.06-3.26(m, 3H)，3.52(m, 4H)，3.75(m, 2H)，7.41(m, 4H)，7.82(m, 2H)，10.31(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 391(MH+)；Rf：3.00分。
【０３３５】
例28  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキノリン塩酸塩
【化７６】
2005533747.tif 000068
【０３３６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t, J = 7Hz, 6H)，1.66(m, 2H)，1.91(m,2H)，3.11(m, 1H)，3.29(m, 2H)，3.56(m, 4H)，3.88(s, 3H)，3.92(s, 3H)，4.72(m, 2H)，7.31-7.43(m,2H)，7.82(br s, 1H)，8.30(br s, 1H)，10.95(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 344(MH+)；Rf：2.00分。
【０３３７】
この化合物は、2-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン(Pettit, Can. J. Chem. 1964, 42, 1764)から、例６に記載したようにして調製した。
【０３３８】
例29  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-トリフルオロメチルキノリン塩酸塩
【化７７】
2005533747.tif 000069
【０３３９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t, J = 7Hz, 6H)，1.65(m, 2H)，1.91(m,2H)，3.08(m, 1H)，3.19(m, 2H)，3.52(m, 2H)，3.75(m, 2H)，4.77(m, 2H)，7.48(t, J =7Hz, 1H)，7.72(m, 2H)，7.88(m, 2H)，11.19(brs, 1H)；HPLC-MS：m/z 352(MH+)；Rf：3.70分。
【０３４０】
この化合物は、2-クロロ-4-トリフルオロメチルキノリンから調製した。2-クロロ-4-トリフルオロメチルキノリンは、文献：R.D. Westland et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 319-327に記載の通りに調製された。
【０３４１】
例30  2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-4-トリフルオロメチルキノリン塩酸塩
【化７８】
2005533747.tif 000070
【０３４２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m, 2H)，0.67(m, 2H)，1.14(m, 1H)，3.01-3.16(m,4H)，3.46(m, 2H)，3.64(m, 2H)，3.87(s, 3H)，4.66(m, 2H)，7.16(br s, 1H)，7.43(dd, J =7Hz, 1Hz, 1H)，7.68(s, 1H)，7.73(d, J = 7Hz, 1H)，10.70(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 366(MH+)；Rf：3.63分。
【０３４３】
例31  [4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン塩酸塩
【化７９】
2005533747.tif 000071
【０３４４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m, 2H)，0.67(m, 2H)，1.14(m, 1H)，3.03-3.20(m,4H)，3.60(m, 6H)，7.40(m, 2H)，7.58(m, 2H)，7.70(m, 3H)，10.60(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 357(MH+)；Rf：3.53分。
【０３４５】
例32  [4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メタノン塩酸塩
【化８０】
2005533747.tif 000072
【０３４６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m, 2H)，0.65(m, 2H)，1.15(m, 1H)，3.06(m,2H)，3.18(m, 2H)，3.50-3.70(m, 6H)，3.95(s, 3H)，7.33(t, J = 8Hz, 1H)，7.41(m, 2H)，7.60(m,2H)，10.79(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 405(MH+)；Rf：3.67分。
【０３４７】
例33  {6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン塩酸塩
【化８１】
2005533747.tif 000073
【０３４８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.65(m, 2H)，1.90(m,2H)，3.02-3.22(m, 3H)，3.49-3.69(m, 4H)，4.60(m, 2H)，7.08(d, J = 8Hz, 1H)，7.56(m,2H)，7.68(m, 3H)，7.99(dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H)，8.50(d, J = 1Hz, 1H)，10.90(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 338(MH+)；Rf：3.00分。
【０３４９】
例34  {2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-4-イル}フェニルメタノン塩酸塩
【化８２】
2005533747.tif 000074
【０３５０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.63(m, 2H)，1.85(m,2H)，3.12(m, 3H)，3.47(m, 4H)，4.43(m, 2H)，6.91(d, J = 6Hz, 1H)，7.14(s, 1H)，7.58(t,J = 8Hz, 2H)，7.70-7.84(m, 3H)，8.33(d,J = 6Hz, 1H)，10.43(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 338(MH+)；Rf：2.97分。
【０３５１】
この化合物は、2-クロロ-4-クロロカルボニルピリジンを用いたベンゼンのフリーデル・クラフト(Friedel Crafts)アシル化により調製された、2-クロロ-4-ベンゾイルピリジンから調製した。
【０３５２】
例35  {4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-ヒドロキシフェニル)メタノン塩酸塩
【化８３】
2005533747.tif 000075
【０３５３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.65(m, 2H)，1.92(m,2H)，3.05-3.25(m, 3H)，3.35-3.55(m, 4H)，4.02(m, 2H)，6.89(d, J = 8Hz, 2H)，7.08(d,J = 8Hz, 2H)，7.59(d, J = 8Hz, 2H)，7.63(d, J = 8Hz, 2H)，10.36(s, 1H)，10.60(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 353(MH+)；Rf：2.13分。
【０３５４】
例36  {6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
【化８４】
2005533747.tif 000076
【０３５５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.50(m, 4H)，1.63(m,4H)，1.89(m, 2H)，3.05-3.20(m, 3H)，3.50(m, 8H)，4.46(m, 2H)，7.04(m, 1H)，7.70(m,1H)，8.18(br s, 1H)，10.90(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 345(MH+)；Rf：2.27分。
【０３５６】
例37  N-ベンジル-6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルニコチンアミド塩酸塩
【化８５】
2005533747.tif 000077
【０３５７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t, J = 7Hz, 6H)，1.63(m, 2H)，1.88(m,2H)，2.89(s, 3H)，3.09(m, 3H)，3.50(m, 4H)，4.45(m, 2H)，4.62(br s, 2H)，7.02(d, J =8Hz, 1H)，7.25-7.41(m, 5H)，7.78(m, 1H)，8.28(br s, 1H)，10.78(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 381(MH+)；Rf：3.10分。
【０３５８】
例38  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化８６】
2005533747.tif 000078
【０３５９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.66(m, 2H)，1.92(m,2H)，3.11(m, 1H)，3.31(m, 2H)，3.57(m, 2H)，3.82(m, 2H)，3.88(s, 3H)，4.74(m, 2H)，7.41(br s, 2H)，7.53(m, 1H)，8.12(br s, 1H)，8.34(br s, 1H)，10.95(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 314(MH+)；Rf：2.17分。
【０３６０】
例39  6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニルニコチンアミド塩酸塩
【化８７】
2005533747.tif 000079
【０３６１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t, J = 7Hz, 6H)，1.62(m, 2H)，1.83(m,2H)，3.05(m, 3H)，3.34(s, 3H)，3.43(m, 4H)，4.35(m, 2H)，6.76(d, J = 8Hz, 1H)，7.21(m,3H)，7.31(m, 2H)，7.42(dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H)，8.01(d, J = 1Hz, 1H)，10.54(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 367(MH+)；Rf：2.90分。
【０３６２】
例40  {6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}-(4-フルオロフェニル)メタノン塩酸塩
【化８８】
2005533747.tif 000080
【０３６３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t, J = 7Hz, 6H)，1.62(m, 2H)，1.83(m,2H)，3.10(m, 3H)，3.45-3.65(m, 4H)，4.55(m, 2H)，7.05(d, J = 8Hz, 1H)，7.38(d, J =8Hz, 2H)，7.78(dd, J = 8Hz, 4Hz, 2H)，7.96(dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H)，8.48(d, J = 1Hz,1H)，10.85(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 356(MH+)；Rf：2.40分。
【０３６４】
例41  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-メチルキノリン塩酸塩
【化８９】
2005533747.tif 000081
【０３６５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.64(m, 2H)，1.92(m,2H)，2.69(s, 3H)，3.12(m, 1H)，3.32(m, 2H)，3.57(m, 2H)，3.94(m, 2H)，4.86(m, 2H)，7.53(br s, 2H)，7.80(m, 1H)，8.01(m, 1H)，8.32(br s, 1H)，11.20(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rf：1.26分。
【０３６６】
例42  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩
【化９０】
2005533747.tif 000082
【０３６７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.50-2.03(m, 8H)，2.63(m,2H)，2.90(m, 2H)，3.00-3.33(m, 3H)，3.50(m, 2H)，3.75(m, 2H)，4.48(m, 2H)，7.13(br s,1H)，7.75(br s, 1H)，11.10(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 288(MH+)；Rf：1.83分。
【０３６８】
この化合物は、2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(S.C. Zimmerman, Z. Zeng，J. Org. Chem. 1990, 55,4789-5791)から調製した。
【０３６９】
例43  2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化９１】
2005533747.tif 000083
【０３７０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m, 2H)，0.66(m, 2H)，1.18(m, 1H)，3.02(m,2H)，3.13(m, 2H)，3.52-3.69(m, 4H)，3.85(s, 3H)，4.71(m, 2H)，7.41(br s, 2H)，7.53(m,1H)，8.12(br s, 1H)，8.34(br s, 1H)，11.38(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rf：1.87分。
【０３７１】
例44  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化９２】
2005533747.tif 000084
【０３７２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d, J = 7Hz, 6H)，3.28(m, 2H)，3.53(m,3H)，3.80(m, 1H)，3.85(s, 3H)，4.85(m, 2H)，7.43(br s, 2H)，7.59(d, J = 8Hz, 1H)，8.27(br s, 1H)，8.34(br s, 1H)，8.40(d, J =8Hz, 1H)，11.60(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 286(MH+)；Rf：1.77分。
【０３７３】
例45  2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-4-メチルキノリン塩酸塩
【化９３】
2005533747.tif 000085
【０３７４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t, J = 7Hz, 6H)，1.64(m, 2H)，1.92(m,2H)，2.67(s, 3H)，3.12(m, 1H)，3.32(m, 2H)，3.57-4.00(m, 4H)，4.85(m, 2H)，7.57(br s,2H)，7.68(m, 1H)，7.82(m, 1H)，8.33(br s, 1H)，11.10(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 316(MH+)；Rf：1.92分。
【０３７５】
この化合物は、2-クロロ-6-フルオロ-4-メチルキノリンから調製した。該2-クロロ-6-フルオロ-4-メチルキノリンは、4-フルオロアニリンをアセトアセチル化し、続いて酸に媒介された閉環反応を行い、得られたカルボスチリルをオキシ塩化リンで処理することによりクロロキノリンに変換することによって調製された。
【０３７６】
例46  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化９４】
2005533747.tif 000086
【０３７７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.19(m, 2H)，3.52(m,3H)，3.72(m, 2H)，4.79(m, 2H)，7.45(m, 2H)，7.68(m, 1H)，7.86(m, 1H)，8.03(m, 1H)，8.31(m,1H)，11.45(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 256(MH+)；Rf：1.47分。
【０３７８】
例47  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化９５】
2005533747.tif 000087
【０３７９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.20(br s, 2H)，2.86(br s, 1H)，3.25-3.75(m,4H)，3.85(s, 3H)，4.09(m, 2H)，4.73(m, 2H)，7.41(m, 2H)，7.55(m, 1H)，8.14(m, 1H)，8.37(m,1H)，11.51(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 284(MH+)；Rf：1.80分。
【０３８０】
例48  2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメトキシキノリン塩酸塩
【化９６】
2005533747.tif 000088
【０３８１】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.17(m, 2H)，3.52(m,3H)，3.68(m, 2H)，4.79(m, 2H)，7.56(d, J = 8Hz, 1H)，7.68(br d, J = 7Hz, 1H)，7.91(br s, 1H)，8.04(br s, 1H)，8.35(br d, J = 7Hz, 1H)，11.28(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 340(MH+)；Rf：3.04分。
【０３８２】
例49  6-クロロ-2-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-キノリン塩酸塩
【化９７】
2005533747.tif 000089
【０３８３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.14(br s, 2H)，2.88(br s, 1H)，3.25-3.70(m,6H)，4.67(m, 2H)，7.44(d, J = 8Hz, 1H)，7.61(d, J = 8Hz, 1H)，7.72(m, 1H)，7.91(br s, 1H)，8.18(br d, J = 8Hz,1H)，10.75(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 288(MH+)；Rf：1.77分。
【０３８４】
例50  2-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメトキシキノリン塩酸塩
【化９８】
2005533747.tif 000090
【０３８５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.15(br s, 2H)，2.88(br s, 1H)，3.20-3.70(m,6H)，4.68(m, 2H)，7.49(d, J = 8Hz, 1H)，7.59(br d, J = 8Hz, 1H)，7.82(m, 2H)，8.27(d,J = 8Hz, 1H)，10.89(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 338(MH+)；Rf：2.24分。
【０３８６】
例51  2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-8-トリフルオロメチルキノリン塩酸塩
【化９９】
2005533747.tif 000091
【０３８７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.10(m, 2H)，3.51(m,5H)，4.72(m, 2H)，7.38(t, J = 8Hz, 1H)，7.46(d, J = 8Hz, 1H)，7.95(br d, J = 7Hz,1H)，8.05(br d, J = 7Hz, 1H)，8.26(d, J = 8Hz, 1H)，10.66(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 324(MH+)；Rf：3.08分。
【０３８８】
例52  2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルキノリン塩酸塩
【化１００】
2005533747.tif 000092
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.12(m, 2H)，3.50-3.68(m,5H)，4.78(m, 2H)，7.52(d, J = 7Hz, 1H)，7.88(m, 2H)，8.26(br s, 1H)，8.36(d, J =7Hz, 1H)，10.95(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 324(MH+)；Rf：2.11分。
【０３８９】
例53  2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-プロピルキノリン塩酸塩
【化１０１】
2005533747.tif 000093
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t, J = 7Hz, 3H)，1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.66(sext,J = 7Hz, 2H)，2.70(t,J = 7Hz, 2H)，3.23(m, 2H)，3.48-3.90(m, 5H)，4.81(m, 2H)，7.52(m,1H)，7.63(m, 1H)，7.70(br s, 1H)，8.09(br s, 1H)，8.34(br s, 1H)，11.35(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rf：1.97分。
【０３９０】
例54  6,8-ジフルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１０２】
2005533747.tif 000094
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.09(m, 2H)，3.51(m,5H)，4.66(m, 2H)，7.45-7.58(m, 3H)，8.18(d, J = 7Hz, 1H)，10.92(br s, 1H)。
【０３９１】
例55  8-フルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１０３】
2005533747.tif 000095
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.09(m, 2H)，3.52(m,5H)，4.70(m, 2H)，7.24(m, 1H)，7.40(m, 2H)，7.59(d, J = 7Hz, 1H)，8.20(d, J = 7Hz,1H)，10.84(br s, 1H)。
【０３９２】
例56  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルキノリン塩酸塩
【化１０４】
2005533747.tif 000096
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.19(br s, 2H)，2.88(br s, 1H)，3.20-3.70(m,6H)，4.73(m, 2H)，7.52(d, J = 8Hz, 1H)，7.86(m, 2H)，8.26(br s, 1H)，8.33(d, J =8Hz, 1H)，11.12(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 322(MH+)；Rf：2.41分。
【０３９３】
例57  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-プロピルキノリン塩酸塩
【化１０５】
2005533747.tif 000097
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，0.91(t, J = 7Hz, 3H)，1.18(br s, 2H)，1.66(sext, J = 7Hz, 2H)，2.69(t, J = 7Hz, 2H)，2.85(br s, 1H)，3.30-3.75(m,6H)，4.72(m, 2H)，7.51(m, 1H)，7.62(m, 1H)，7.69(br s, 1H)，7.97(br s, 1H)，8.33(br s, 1H)，11.20(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 296(MH+)；Rf：1.97分。
【０３９４】
例58  2-(4-エチルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１０６】
2005533747.tif 000098
S. Cacchi et al., SynLett 1997, 1400-1402にも参照できる。
【０３９５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t, J = 7Hz, 3H)，3.15(m, 4H)，3.55-3.85(m,4H)，4.81(m, 2H)，7.47(m, 1H)，7.53(m, 1H)，7.74(m, 1H)，7.89(d, J = 8Hz, 1H)，8.13(br s, 1H)，8.40(br s, 1H)，11.34(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 242(MH+)；Rf：1.04分。
【０３９６】
例59（一般手順（Ｂ））  3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-フェニル-ピリダジン，塩酸塩
【化１０７】
2005533747.tif 000099
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-フェニルピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０３９７】
1H NMR(D2O)：δ1.46(d, 6H)；3.28(m, 2H)；3.48(m, 2H)；3.64-3.84(m,3H)；4.57(m, 2H)；7.63-7.72(m, 4H)；7.90(m, 2H)；8.12(d, 1H)；HPLC-MS：m/z = 283.2(M+1)；Rt = 1.52分。
【０３９８】
例60（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジン
【化１０８】
2005533747.tif 000100
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジンおよびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０３９９】
1H NMR(CDCl3)：δ1.38-1.80(m, 6H)，1.92(m, 2H)；2.56(quint,1H)；2.66(dd, 4H)；3.10(s, 3H)；3.97(dd, 4H)；6.99(d, 1H)；7.69(d, 1H)；8.03(d, 2H)；8.20(d,2H)；HPLC-MS：m/z =387.0  (M+1)；Rt = 2.20分。
【０４００】
例61（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジン
【化１０９】
2005533747.tif 000101
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０４０１】
1H NMR(CDCl3)：δ0.15(q, 2H)；0.57(m, 2H)；0.92(m, 1H)；2.34(d,2H)；2.69(dd, 4H)；3.10(s, 3H)；3.80(dd, 4H)；7.01(d, 1H)；7.70(d, 1H)；8.03(d, 2H)；8.21(d,2H)；HPLC-MS：m/z = 373.4(M+1)；Rt = 2.04分。
【０４０２】
例62（一般手順（Ｂ））  3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジン
【化１１０】
2005533747.tif 000102
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０４０３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(d, 6H)；2.57(m, 4H)；2.71(m, 1H)；3.26(s,3H)；3.67(m, 4H)；7.39(d, 1H)；8.02(d, 2H)；8.06(d, 1H)；8.30(d, 2H)；HPLC-MS：m/z =360.8(M+1)；Rt = 1.43分。
【０４０４】
例63（一般手順（Ｂ））  3-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン，塩酸塩
【化１１１】
2005533747.tif 000103
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された6-クロロ-3-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０４０５】
1H NMR(D2O)：δ1.08(d, 6H)；2.10(s, 1H)；3.01(m, 2H)；3.23(m,2H)；3.28-3.44(m, 3H)；4.31(broad d, 2H)；7.27(d, 2H)；7.34(d, 2H)；7.58(s, 1H)；HPLC-MS：m/z = 331.1(M+1)；Rt = 3.1分。
【０４０６】
C18  H23  N4  Cl, 2 HCl
計算値：C 53.54  H 6.24 N 13.88
実測値：C 53.34  H 6.31 N 13.70。
【０４０７】
例64（一般手順（Ｂ））  3-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン，塩酸塩
【化１１２】
2005533747.tif 000104
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された6-クロロ-3-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ピリダジンから出発して、一般手順（Ｂ）に従って調製した。
【０４０８】
1H NMR(D2O)：δ1.29-1.60(m, 6H)；1.91(m, 2H)；2.12(s, 3H)；3.00(m,2H)；3.24(m, 2H)；3.36(m, 1H)；3.51(broad d, 2H)；4.29(broad d, 2H)；7.29(d, 2H)；7.36(d,2H)；7.60(s, 1H)；HPLC-MS：m/z = 357.1(M+1)；Rt = 3.25分。
【０４０９】
C20  H25  N4  Cl, 2 HCl
計算値：C 55.89  H 6.33 N 13.04
実測値：C 55.83  H 6.47 N 12.93。
【０４１０】
例65（一般手順（Ｂ））  3-(4-クロロフェニル)-6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン
【化１１３】
2005533747.tif 000105
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４１１】
1H NMR(CDCl3)：δ1.39-1.81(m, 6H)，1.91(m, 2H)，2.56(q, 1H)，2.66(dd,4H)，3.74(dd, 4H)，6.96(d, J = 9.5Hz, 1H)，7.43(d, J = 8.7Hz, 2H)，7.61(d, J =9.5Hz, 1H)，7.93(d, J = 8.7Hz, 2H)；HPLC-MS(方法#)：m/z = 343(M+1)；Rt =2.93分。
【０４１２】
例66（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-ピリダジン，塩酸塩
【化１１４】
2005533747.tif 000106
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。
【０４１３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45-2.15(m, 8H)，3.17(m, 2H)，3.40-3.77(m,5H)，3.92(s, 3H)，7.34(t, J = 8.7Hz, 1H)，7.80(d, J = 9.8Hz, 1H)，7.85-8.05(m, 2H)，8.29(d,J = 9.8Hz, 1H)，11.75(bs, 1H)；HPLC-MS：m/z = 357(M+1)；Rt = 2.47分。
【０４１４】
例67（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-ピリダジン
【化１１５】
2005533747.tif 000107
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４１５】
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.65(m, 4H)，1.73(m, 2H)，1.91(m, 2H)，2.55(q,1H)，2.66(t, 4H)，3.72(t, 4H)，3.93(s, 3H)，3.98(s, 3H)，6.93(d, 1H)，6.97(d, 1H)，7.36(dd,1H)，7.64(d, 1H)，7.86(d,1H)；HPLC-MS：m/z = 370(M+1)；Rt = 1.90分。
【０４１６】
例68（一般手順（Ｂ））  3-(4-クロロフェニル)-6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン
【化１１６】
2005533747.tif 000108
この化合物は、1-シクロプロピルメチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４１７】
1H NMR(CDCl3)：δ0.46(m, 2H)，0.88(m, 2H)，1.33(m, 1H)，2.90(d,2H)，3.1-3.5(m, 4H)，4.1-4.35(m, 4H)，7.05(d, 1H)，7.46(d,2H)，7.72(d, 1H)，7.95(d, 2H)；HPLC-MS：m/z = 329(M+1)；Rt = 2.11分。
【０４１８】
例69（一般手順（Ｂ））
[Name]
【化１１７】
2005533747.tif 000109
この化合物は、1-シクロペンチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４１９】
1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.65(m, 4H)，1.65-1.80(m, 2H)，1.92(m,2H)，2.55(q, 1H)，2.65(t, 4H)，3.76(t, 4H)，6.99(d, 1H)，7.67(d, 1H)，7.72(d, 2H)，8.12(d,2H)；HPLC-MS)：m/z = 377(M+1)；Rt = 2.68分。
【０４２０】
例70（一般手順（Ｂ））  3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン
【化１１８】
2005533747.tif 000110
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４２１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(d, 6H)，2.8-4.2(m, 9H)，7.47(d, 1H)，7.85(d,2H)，8.12(d, 1H)，8.28(d, 2H)；HPLC-MS：m/z = 351(M+1)；Rt = 2.51分。
【０４２２】
例71（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン
【化１１９】
2005533747.tif 000111
この化合物は、1-シクロプロピルメチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４２３】
1H NMR(CDCl3)：δ0.15(m, 2H)，0.57(m, 2H)，0.92(m, 1H)，2.33(d,2H)，2.69(t, 4H)，3.79(t, 4H)，7.00(d, 1H)，7.67(d, 1H)，7.72(d, 2H)，8.12(d, 2H)；HPLC-MS：m/z = 363(M+1)；Rt = 2.65分。
【０４２４】
例72（一般手順（Ｂ））  3-(4-クロロフェニル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン
【化１２０】
2005533747.tif 000112
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４２５】
1H NMR(CDCl3)：δ1.10(d, 6H)，2.68(t, 4H)，2.75(q, 1H)，3.73(t,4H)，6.97(d, 1H)，7.43(d, 2H)，7.61(d, 1H)，7.94(d, 2H)；HPLC-MS：m/z = 317(M+1)；Rt= 2.03分。
【０４２６】
例73（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-ピリダジン
【化１２１】
2005533747.tif 000113
この化合物は、1-シクロプロピルメチルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４２７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.40(m, 2H)，0.65(m, 2H)，1.15(m, 1H)，2.8-3.7(m,10H)，3.90(s, 3H)，7.29(t, 1H)，7.47(d, 1H)，7.88(d, 1H)，7.93(d, 1H)，8.06(d, 1H)；HPLC-MS：m/z = 343(M+1)；Rt = 1.90分。
【０４２８】
例74（一般手順（Ｂ））  3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン
【化１２２】
2005533747.tif 000114
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。標題化合物を遊離塩基として得た。
【０４２９】
1H NMR(CDCl3)：δ1.11(d, 6H)，2.70(m, 4H)，2.80(q, 1H)，3.74(m,4H)，3.94(s, 3H)，6.96(d, 1H)，7.04(t, 1H)，7.57(d, 1H)，7.72(d, 1H)，7.78(m, 1H)；HPLC-MS：m/z = 331(M+1)；Rt = 1.57分。
【０４３０】
例75（一般手順（Ｂ））  3-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン，塩酸塩
【化１２３】
2005533747.tif 000115
この化合物は、1-イソプロピルピペラジン、およびJ. Heterocycl. Chem., 15, 881(1978)に記載の通りに調製された3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-ピリダジンから出発し、例６で説明したようにして調製した。
【０４３１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(d, 6H)，3.17(q, 1H)，3.3-4.1(m,6H)，3.84(s, 3H)，3.87(s, 3H)，4.56(d, 2H)，7.09(d, 1H)，7.62(d, 1H)，7.68-7.73(m,2H)，8.23(d, 1H)，11.35(s, 1H)；HPLC-MS：m/z = 343(M+1)；Rt = 1.50分。
【０４３２】
例76（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(6-トリフルオロメトキシキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１２４】
2005533747.tif 000116
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-6-トリフルオロメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４３３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.08(m, 5H)，2.93(m,1H)，3.18(m, 1H)，3.25-3.55(m, 4H)，3.71(m, 1H)，4.85(m, 2H)，7.61(d, J = 8Hz, 1H)，7.70(d,J = 8Hz, 1H)，7.93(s, 1H)，8.19(br s, 1H)，8.39(d, J = 8Hz, 1H)，11.60(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 352(MH+)；Rt = 2.67分。
【０４３４】
例77（一般手順（Ｂ））  7-フルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メチルキノリン塩酸塩
【化１２５】
2005533747.tif 000117
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メチルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４３５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d, J = 7Hz, 6H)，2.36(s, 3H)，3.26(m,2H)，3.54(m, 3H)，3.83(m, 2H)，4.88(br s, 2H)，7.49(d, J = 8Hz, 1H)，7.85(d, J =8Hz, 1H)，8.09(br s, 1H)，8.35(d, J = 8Hz, 1H)，11.57(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 287(MH+)；Rt= 1.47分。
【０４３６】
例78（一般手順（Ｂ））  7-クロロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１２６】
2005533747.tif 000118
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2,7-ジクロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４３７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.23(m, 2H)，3.53(m,3H)，3.79(m, 2H)，4.87(br s, 2H)，7.48(d, J = 8Hz, 1H)，7.54(d, J = 8Hz, 1H)，7.92(d,J = 8Hz, 1H)，8.26(br s, 1H)，8.38(d, J= 8Hz, 1H)，11.50(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 289(MH+)；Rt = 1.61分。
【０４３８】
例79（一般手順（Ｂ））  6-フルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１２７】
2005533747.tif 000119
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-フルオロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４３９】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.22(m, 2H)，3.53(m,3H)，3.79(m, 2H)，4.85(br s, 2H)，7.55-7.70(m, 2H)，7.45(d, J = 8Hz, 1H)，8.26(br s,1H)，8.36(d, J = 8Hz, 1H)，11.52(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 274(MH+)；Rt= 1.21分。
【０４４０】
例80（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-6-メチルキノリン塩酸塩
【化１２８】
2005533747.tif 000120
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メチルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４４１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.20(m, 2H)，2.36(s, 3H)，2.87(m,1H)，3.25-4.15(m, 6H)，4.74(br s, 2H)，7.43(d, J = 8Hz, 1H)，7.80(m, 2H)，8.28(d, J = 8Hz, 1H)，11.36(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 287(MH+)；Rt = 1.47分。
【０４４２】
例81（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化１２９】
2005533747.tif 000121
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４４３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.18(m, 2H)，2.88(m, 1H)，3.25-4.10(m,6H)，3.93(s, 3H)，4.64(br s, 2H)，7.40(d, J = 8Hz, 1H)，7.55(d, J = 8Hz, 1H)，7.73(br s, 1H)，8.24(d, J = 8Hz, 1H)，11.11(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 301(MH+)；Rt= 1.37分。
【０４４４】
例82（一般手順（Ｂ））  7-フルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化１３０】
2005533747.tif 000122
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４４５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.16(m, 2H)，3.45-4.05(m,5H)，3.93(s, 3H)，4.72(m, 2H)，7.42(d, J = 8Hz, 1H)，7.56(d, J = 8Hz, 1H)，7.83(br s, 1H)，8.25(d, J = 8Hz, 1H)，11.13(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 303(MH+)；Rt= 1.41分。
【０４４６】
例83（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(7-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１３１】
2005533747.tif 000123
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４４７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.08(m, 5H)，2.93(m,1H)，3.20(m, 1H)，3.25-3.55(m, 4H)，3.73(m, 1H)，4.81(m, 2H)，7.50(d, J = 8Hz, 1H)，7.62(d,J = 8Hz, 1H)，8.13(br s, 1H)，8.34(d, J = 8Hz, 1H)，11.59(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 315(MH+)；Rt = 1.41分。
【０４４８】
例84（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(6-トリフルオロメチルキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-]ピラジン塩酸塩
【化１３２】
2005533747.tif 000124
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-6-トリフルオロメチルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４４９】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.05(m, 5H)，2.92(m,1H)，3.20(m, 1H)，3.30-3.55(m, 4H)，3.70(m, 1H)，4.88(m, 2H)，7.61(d, J = 8Hz, 1H)，7.93(d,J = 8Hz, 1H)，8.15(br s, 1H)，8.31(s, 1H)，8.43(d, J = 8Hz, 1H)，11.60(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 335(MH+)；Rt = 2.27分。
【０４５０】
例85（一般手順（Ｂ））  7-フルオロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１３３】
2005533747.tif 000125
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４５１】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.19(m, 2H)，3.45-4.20(m,5H)，4.84(m, 2H)，7.32(m, 1H)，7.45(d, J = 8Hz, 1H)，7.83(br s, 1H)，7.95(m, 1H)，8.35(m,1H)，11.35(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 274(MH+)；Rt = 1.31分。
【０４５２】
例86（一般手順（Ｂ））  6-クロロ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１３４】
2005533747.tif 000126
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2,6-ジクロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４５３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.19(m, 2H)，3.45-3.80(m,5H)，4.82(m, 2H)，7.55(d, J = 8Hz, 1H)，7.72(d, J = 8Hz, 1H)，7.99(s, 1H)，8.07(br s, 1H)，8.29(d, J = 8Hz, 1H)，11.38(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 290(MH+)；Rt= 1.64分。
【０４５４】
例87（一般手順（Ｂ））  6-イソプロピル-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１３５】
2005533747.tif 000127
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-イソプロピルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４５５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(d, J = 7Hz, 6H)，1.32(d, J = 7Hz, 6H)，3.05(sept,J = 7Hz, 1H)，3.26(m,2H)，3.40-3.95(m, 5H)，4.86(m, 2H)，7.55(d, J = 8Hz, 1H)，7.72(d,J = 8Hz, 1H)，7.77(s, 1H)，8.21(br s, 1H)，8.42(d, J = 8Hz, 1H)，11.55(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rt = 1.87分。
【０４５６】
例88（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-イソプロピルキノリン塩酸塩
【化１３６】
2005533747.tif 000128
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-イソプロピルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４５７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.20(m, 2H)，1.27(d, J = 7Hz,6H)，2.86(br s, 1H)，3.04(sept, J= 7Hz, 1H)，3.25-3.85(m, 5H)，4.15(br s, 1H)，4.74(m,2H)，7.53(m, 1H)，7.70(d, J = 8Hz, 1H)，7.75(s, 1H)，8.06(br s, 1H)，8.38(m, 1H)，11.41(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z (MH+)；Rt = 分。
【０４５８】
例89（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１３７】
2005533747.tif 000129
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４５９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.19(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.30-3.80(m,6H)，4.74(m, 2H)，7.45(m, 1H)，7.52(d, J = 8Hz, 1H)，7.73(m, 1H)，7.89(d, J = 8Hz,1H)，8.02(br s, 1H)，8.38(m, 1H)，11.22(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z (MH+)；Rt= 分。
【０４６０】
例90（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシキノリン塩酸塩
【化１３８】
2005533747.tif 000130
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6,7-ジメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４６１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.20(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.25-3.75(m,6H)，3.86(s, 3H)，3.90(s, 3H)，4.66(m, 2H)，7.25-7.50(m, 3H)，8.24(br s, 1H)，11.38(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 314(MH+)；Rt = 1.27分。
【０４６２】
例91（一般手順（Ｂ））  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシキノリン塩酸塩
【化１３９】
2005533747.tif 000131
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6,7-ジメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４６３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d, J = 7Hz, 6H)，3.25(m, 2H)，3.45-4.00(m,5H)，3.87(s, 3H)，3.91(s, 3H)，4.80(m, 2H)，7.39(m, 2H)，7.96(br s, 1H)，8.34(br s,1H)，11.50(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 316(MH+)；Rt = 1.27分。
【０４６４】
例92（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-7-フルオロキノリン塩酸塩
【化１４０】
2005533747.tif 000132
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-7-フルオロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４６５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.30-3.80(m,6H)，4.79(m, 2H)，7.34(m, 1H)，7.47(d, J = 8Hz, 1H)，7.85(br s, 1H)，7.96(m, 1H)，8.37(m,1H)，11.55(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 271(MH+)；Rt = 1.24分。
【０４６６】
例93（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)6,8-ジフルオロキノリン塩酸塩
【化１４１】
2005533747.tif 000133
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6,8-ジフルオロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４６７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.19(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.20-3.70(m,6H)，4.63(m, 2H)，7.48(m, 3H)，8.19(d, J = 8Hz, 1H)，11.11(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 290(MH+)；Rt = 2.27分。
【０４６８】
例94（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-フルオロキノリン塩酸塩
【化１４２】
2005533747.tif 000134
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-フルオロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４６９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.21(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.30-3.80(m,6H)，4.73(m, 2H)，7.56(d, J = 8Hz, 1H)，7.62(m, 1H)，7.71(d, J = 8Hz, 1H)，8.09(br s, 1H)，8.33(d, J = 8Hz, 1H)，11.42(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 272(MH+)；Rt= 1.27分。
【０４７０】
例95（一般手順（Ｂ））  7-クロロ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１４３】
2005533747.tif 000135
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2,7-ジクロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４７１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.20(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.25-3.75(m,6H)，4.72(m, 2H)，7.40(d, J = 8Hz, 1H)，7.46(d, J = 8Hz, 1H)，7.87(d, J = 8Hz, 1H)，7.94(br s, 1H)，8.29(d, J = 8Hz, 1H)，11.29(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 288(MH+)；Rt= 1.71分。
【０４７２】
例96（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-キノリン-2-イル-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１４４】
2005533747.tif 000136
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４７３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.10(m, 5H)，2.92(m,1H)，3.25(m, 1H)，3.35-3.90(m, 5H)，4.90(m, 2H)，7.49(m, 1H)，7.59(d, J = 8Hz, 1H)，7.77(m,1H)，7.92(d, J = 8Hz, 1H)，8.32(br s, 1H)，8.46(m, 1H)，11.69(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 268(MH+)；Rt = 1.07分。
【０４７４】
例97（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(6-クロロキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１４５】
2005533747.tif 000137
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2,6-ジクロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４７５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.05(m, 5H)，2.93(m,1H)，3.18(m, 1H)，3.25-3.55(m, 4H)，3.68(m, 1H)，4.90(m, 2H)，7.56(d, J = 8Hz, 1H)，7.71(d,J = 8Hz, 1H)，7.98(s, 1H)，8.07(br s, 1H)，8.29(d, J = 8Hz, 1H)，11.47(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 302(MH+)；Rt = 1.81分。
【０４７６】
例98（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(7-フルオロ-6-メチルキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１４６】
2005533747.tif 000138
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-7-フルオロ-6-メチルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４７７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.10(m, 5H)，2.36(s,3H)，2.92(m, 1H)，3.23(m, 1H)，3.30-3.60(m, 4H)，3.80(m, 1H)，4.87(m, 2H)，7.51(d, J = 8Hz, 1H)，7.84(d, J = 8Hz, 1H)，8.13(br s, 1H)，8.36(d, J = 8Hz, 1H)，11.77(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 300(MH+)；Rt = 1.54分。
【０４７８】
例99（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(6-プロピルキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１４７】
2005533747.tif 000139
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-6-プロピルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４７９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t, J = 7Hz, 3H)，1.40-1.55(m, 1H)，1.60-2.10(m,7H)，2.70(t, J = 7Hz, 2H)，2.92(m, 1H)，3.24(m, 1H)，3.30-3.85(m, 5H)，4.88(m, 2H)，7.57(d,J = 8Hz, 1H)，7.65(d, J = 8Hz, 1H)，7.72(s, 1H)，8.28(br s, 1H)，8.41(m, 1H)，11.69(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 309(MH+)；Rt = 2.27分。
【０４８０】
例100（一般手順（Ｂ））  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノキサリン塩酸塩
【化１４８】
2005533747.tif 000140
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロキノキサリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４８１】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.13(m, 2H)，3.45-3.65(m,5H)，4.75(m, 2H)，7.48(m, 1H)，7.66(m, 2H)，7.88(d, J = 8Hz, 1H)，8.91(s, 1H)，11.15(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 257(MH+)；Rt = 1.25分。
【０４８２】
例101（一般手順（Ｂ））  [4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]フェニルメタノン塩酸塩
【化１４９】
2005533747.tif 000141
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび4-フルオロベンゾフェノンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４８３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.16(m, 2H)，2.92(br s, 1H)，3.30-3.40(m,4H)，3.56(br s, 2H)，4.09(m, 2H)，7.12(d, J = 8Hz, 2H)，7.54(m, 2H)，7.60-7.75(m,5H)，10.82(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 307(MH+)；Rt = 2.00分。
【０４８４】
例102（一般手順（Ｂ））  [4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン塩酸塩
【化１５０】
2005533747.tif 000142
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび3,4,5-トリフルオロベンゾフェノンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４８５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.16(m, 2H)，2.96(br s, 1H)，3.30-3.75(m,8H)，7.43(d, J = 8Hz,2H)，7.58(t, J = 8Hz, 2H)，7.65-7.78(m, 3H)，10.90(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 343(MH+)；Rt = 2.29分。
【０４８６】
例103（一般手順（Ｂ））  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5,6,7-トリメトキシキノリン塩酸塩
【化１５１】
2005533747.tif 000143
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-5,6,7-トリメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４８７】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.21(m, 2H)，3.45-3.85(m,5H)，3.82(s, 3H)，3.93(s, 3H)，3.99(s, 3H)，4.78(m, 2H)，7.31(m, 1H)，7.56(m, 1H)，8.31(m,1H)，11.36(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 346(MH+)；Rt = 1.22分。
【０４８８】
例104（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5,6,7-トリメトキシキノリン塩酸塩
【化１５２】
2005533747.tif 000144
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-5,6,7-トリメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４８９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.30-4.10(m,6H)，3.83(s, 3H)，3.93(s, 3H)，4.00(s, 3H)，4.76(m, 2H)，7.33(m, 1H)，7.65(br s, 1H)，8.34(m,1H)，11.62(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 344(MH+)；Rt = 1.46分。
【０４９０】
例105（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルスルファニルキノリン塩酸塩
【化１５３】
2005533747.tif 000145
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-トリフルオロメチルスルファニルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４９１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.20(m, 2H)，2.86(br s, 1H)，3.20-3.70(m,6H)，4.75(m, 2H)，7.53(m, 1H)，7.86(m, 2H)，8.20-8.40(m, 2H)，11.28(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 354(MH+)；Rt = 2.61分。
【０４９２】
例106（一般手順（Ｂ））  7-クロロ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩
【化１５４】
2005533747.tif 000146
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2,7-ジクロロ-6-メトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４９３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.16(m, 2H)，2.88(m, 1H)，3.25-3.70(m,6H)，3.94(s, 3H)，4.62(m, 2H)，7.45(d, J = 8Hz, 1H)，7.51(s, 1H)，7.96(br s, 1H)，8.23(d,J = 8Hz, 1H)，10.98(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 318(MH+)；Rt =1.80分。
【０４９４】
例107（一般手順（Ｂ））  5,7-ジクロロ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１５５】
2005533747.tif 000147
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2,5,7-トリクロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０４９５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.19(m, 2H)，2.86(m, 1H)，3.20-3.65(m,6H)，4.69(m, 2H)，7.51(d, J = 8Hz, 1H)，7.56(s, 1H)，7.68(s, 1H)，8.30(d, J = 8Hz,1H)，11.24(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z322(MH+)；Rt = 2.78分。
【０４９６】
例108（一般手順（Ｂ））
1-シクロプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン塩酸塩
【化１５６】
2005533747.tif 000148
必要な2-クロロ-5-(4-トリフルオロフェニル)ピリジンを、R. Church, R. Trust, J. D. Albright, およびD.Powell, J. Org. Chem. 1995, 60, 3750-3758に記載の通り、以下のようにして調製した：
ジメチルホルムアミド(5.98g，0.082mol)およびオキシ塩化リン(22.5g，0.146mol)から10℃で調製したVilsmeier試薬の溶液に、4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(6.64g，0.033mol)を添加した。この混合物を70℃で８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を氷および水の混合物にゆっくりと添加し（温度は＜10℃であった）、次いでNa2CO3の溶液を、pH 11に達するまでゆっくりと添加した。このアルカリ性混合物にトルエン(125mL)を添加し、得られた混合物を1.5時間還流させた。周囲温度にまで冷却した後、分離した水層をトルエン(100mL)を用いて抽出した。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンおよびヘプタンの混合物から再結晶化させて、6.98g(87％)の3-ジメチルアミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロペナールを黄色の結晶で得た，融点97℃。
【０４９７】
1H NMR スペクトル(CDCl3)δ9.10(s, 1H)，7.57(m, 2H)，7.32(m, 2H)，6.95(s,1H)，2.85(s, 6H)；RF(SiO2, クロロホルム／メタノール 95：5) 0.34。
【０４９８】
メタノール(68mL)中のナトリウムメトキシド(3.64g，0.068mol)の溶液に、シアノアセトアミド(6.95g，0.082mol)および上記生成物(6.98g，0.029mol)を添加した。この混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで８時間還流させた。この間に黄色の固体が沈殿した。反応混合物を水(75mL)を用いて希釈し、10％塩酸水を用いて酸性にした。黄色の固体を濾過により除去し、水、エタノール、ジエチルエーテル、次いでヘキサンを用いて洗浄した。これにより2-ヒドロキシ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ニコチノニトリル(6.66g，87％)を黄色の固体で得た，融点235-242℃。
【０４９９】
1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(m, 1H)，7.91(m, 1H)，7.66(m, 4H)；RF(SiO2,クロロホルム／メタノール 95：5) 0.18。
【０５００】
この生成物(6.66g，0.025mol)を、酢酸(100mL)および濃塩酸(70mL)の混合物に添加した。反応混合物を18時間還流させ、水(200mL)を用いて希釈し、撹拌しながら室温にて冷却した。固体を濾過除去し、水、次いで50％エタノール水溶液を用いて洗浄して、5.42g(77％)の2-ヒドロキシ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ニコチン酸を薄い灰色の固体で得た，融点305-315℃。
【０５０１】
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d, 1H)，8.43(d, 1H)，7.96(m, 2H)，7.81(m,2H)；RF(SiO2, クロロホルム／メタノール 95：5)：0.13。
【０５０２】
この生成物(5.42g，0.019mol)と、新たに蒸留したキノリン(50mL)との混合物を215℃で12時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却し、ヘプタン(250mL)を添加した。固体を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄し、ジクロロメタンおよびヘプタンの混合物から再結晶化させて、3.92g(86％)の2-ヒドロキシ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンを得た，融点178-182℃。
【０５０３】
1H NMR(CDCl3)δ7.79(dd, 2H)，7.68(d, 3H)，7.52(d, 2H)，6.73(d,1H)；RF(SiO2, クロロホルム／メタノール 95：5) 0.23。
【０５０４】
オキシ塩化リン(27.6g，0.18mol)および上記生成物(3.92g，0.016mol)の混合物を、105℃で10時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン(75mL)を用いて一度ストリップした。残渣に水(75mL)およびジクロロメタン(75mL)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、水相をジクロロメタン(75mL)を用いて抽出した。合体した抽出物を水で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、2.95g(72％)の2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンを薄茶色の結晶で得た，融点98-101℃。
【０５０５】
1H NMR(CDCl3)δ8.62(dd, 1H)，7.86(dd, 1H)，7.44(dd, 1H)，7.66(m,2H)，7.75(m, 2H)；RF(SiO2, クロロホルム／メタノール 95：5) 0.94。
【０５０６】
この生成物を、1-シクロプロピルピペラジンを用いて一般手順（Ｂ）に記載の通りに処理し、標題化合物を得た。
【０５０７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.13(m, 2H)，2.85(m, 1H)，3.25-3.75(m,6H)，4.51(m, 2H)，7.12(d, J = 8Hz, 1H)，7.79(d, J = 8Hz, 2H)，7.89(d, J = 8Hz, 2H)，8.05(m,1H)，8.59(m, 1H)，10.56(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 348(MH+)；Rt =2.77分。
【０５０８】
例109（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン塩酸塩
【化１５７】
2005533747.tif 000149
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５０９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.19(m, 2H)，2.89(m, 1H)，3.30-3.70(m,6H)，4.61(m, 2H)，7.61(d, J = 8Hz, 1H)，7.88(d, J = 8Hz, 2H)，8.22(d, J = 8Hz, 1H)，8.29(d,J = 8Hz, 2H)，11.11(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rt =2.40分。
【０５１０】
例110（一般手順（Ｂ））  6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン塩酸塩
【化１５８】
2005533747.tif 000150
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび6-クロロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５１１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.15(m, 2H)，2.88(m, 1H)，3.20-3.70(m,6H)，4.59(m, 2H)，6.17(s, 2H)，7.29(m, 3H)，8.13(m, 1H)，10.80(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rt = 0.68分。
【０５１２】
例111（一般手順（Ｂ））  6-シクロヘキシル-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１５９】
2005533747.tif 000151
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-シクロヘキシルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５１３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.10-1.55(m, 8H)，1.70-1.93(m,4H)，2.65(m, 1H)，2.86(m, 1H)，3.30-3.70(m, 6H)，4.72(m, 2H)，7.50(m, 1H)，7.66(m,1H)，7.72(m, 1H)，7.99(br s, 1H)，8.35(br s, 1H)，11.29(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 336(MH+)；Rt = 2.55分。
【０５１４】
例112（一般手順（Ｂ））  6-シクロヘキシル-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１６０】
2005533747.tif 000152
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-シクロヘキシルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５１５】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.55(m, 8H)，1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.70-1.93(m,4H)，2.65(m, 1H)，3.23(m, 2H)，3.50-3.85(m, 3H)，4.80(m, 2H)，7.51(m, 1H)，7.67(m,1H)，7.73(m, 1H)，8.08(br s, 1H)，8.36(br s, 1H)，11.31(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 338(MH+)；Rt = 2.50分。
【０５１６】
例113（一般手順（Ｂ））
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリン塩酸塩
【化１６１】
2005533747.tif 000153
必要な2-クロロ-6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリンを、Tetrahedron Letters 1979, 4885で公開された手順に従い、次のように調製した：
ジクロロメタン(50mL)中の3,4-ジメトキシアニリン(4.70g，30.7mmol)の溶液に、ピリジン(8.0mL，3当量)を添加し、次いでプロピオニル塩化物(3.5mL，40.5mmol)を滴下添加した。室温で１時間50分撹拌した後、水(200mL)および濃塩酸(8mL)の混合物中に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで１度抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して6.89gの油状物を得、これを数分後に結晶化させた。酢酸エチルおよびヘプタン混合物からの再結晶化により3.60g(49％)のN-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミドを暗色の結晶で得た。
【０５１７】
このアニリド(2.1g，10.0mmol)をDMF(1.1mL，15mmol)と混合し、この混合物にPOCl3(6.5mL，70mmol)を室温で滴下添加した。添加が終了したら混合物を75℃で２時間撹拌する。この混合物を氷水(100mL)中に注ぎ、30分撹拌し、濾過した。固体をトルエンおよびアセトニトリルを用いてストリップし、1.60g(67％)の2-クロロ-6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリンを固体で得た。この生成物を1-シクロプロピルピペラジンを用いて処理し、標題化合物を得た。
【０５１８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.23(m, 2H)，2.42(s, 3H)，2.94(m,1H)，3.40-4.50(m, 8H)，3.88(s, 3H)，3.91(s, 3H)，7.29(s, 1H)，7.48(br s, 1H)，8.12(br s, 1H)，11.24(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 328(MH+)；Rt = 1.63分。
【０５１９】
例114（一般手順（Ｂ））  6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン塩酸塩
【化１６２】
2005533747.tif 000154
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび6-クロロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５２０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.40(m, 2H)，3.45-4.00(m,5H)，4.72(m, 2H)，6.21(s, 2H)，7.34(m, 2H)，7.62(br s, 1H)，8.21(m, 1H)，11.12(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 300(MH+)；Rt = 0.65分。
【０５２１】
例115（一般手順（Ｂ））  [3,5-ジフルオロ-4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
【化１６３】
2005533747.tif 000155
この化合物は、一般手順（Ｂ）を用いて、1-イソプロピルピペラジンの3,4,5-トリフルオロ安息香酸ピペリジンとの反応により調製した。この反応で２つの生成物、すなわち本例と例121が得られた。
【０５２２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.40-1.62(m, 6H)，3.09(m,2H)，3.20-3.65(m, 11H)，7.12(m, 2H)，10.42(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 352(MH+)；Rt= 3.75分。
【０５２３】
例116（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン塩酸塩
【化１６４】
2005533747.tif 000156
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-6,7-ジメトキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５２４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m, 1H)，1.65-2.05(m, 5H)，2.93(m,1H)，3.22(m, 1H)，3.25-3.60(m, 4H)，3.65-4.20(m, 1H)，3.87(s, 3H)，3.90(s, 3H)，4.79(m,2H)，7.40(m, 2H)，8.00(br s, 1H)，8.33(br s, 1H)，11.55(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 328(MH+)；Rt = 0.97分。
【０５２５】
例117（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩
【化１６５】
2005533747.tif 000157
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５２６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.17(m, 2H)，1.67-1.82(m, 4H)，2.62(m,2H)，2.75-2.95(m, 3H)，3.20-3.65(m, 6H)，4.37(m, 2H)，7.02(br s, 1H)，7.63(br s, 1H)，11.10(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 258(MH+)；Rt = 0.62分。
【０５２７】
例118（一般手順（Ｂ））  [5-クロロ-6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン塩酸塩
【化１６６】
2005533747.tif 000158
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび5,6-ジクロロニコチン酸ピペリジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５２８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.12(m, 2H)，1.45-1.65(m, 6H)，2.96(m,1H)，3.30-3.60(m, 10H)，3.96(m, 2H)，7.89(s, 1H)，8.27(s, 1H)，10.68(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rt = 1.50分。
【０５２９】
例119（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-[6-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン塩酸塩
【化１６７】
2005533747.tif 000159
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび6-クロロニコチン酸ピペリジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５３０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m, 3H)，1.60(m, 2H)，1.78-1.98(m, 3H)，2.90-3.25(m,4H)，3.30-3.50(m, 5H)，3.74(m, 6H)，4.50(m, 2H)，7.02(d, J = 7Hz, 1H)，7.66(d, J =7Hz, 1H)，8.19(s, 1H)，10.86(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 329(MH+)；Rt= 1.31分。
【０５３１】
例120（一般手順（Ｂ））  [6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン塩酸塩
【化１６８】
2005533747.tif 000160
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび6-クロロニコチン酸ピペリジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５３２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.17(m, 2H)，1.51(m, 4H)，1.60(m,2H)，2.87(m, 1H)，3.20-3.60(m, 10H)，4.47(m, 2H)，7.01(d, J = 7Hz, 1H)，7.67(d, J =7Hz, 1H)，8.21(s, 1H)，11.04(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 315(MH+)；Rt= 1.22分。
【０５３３】
例121（一般手順（Ｂ））  [3,4-ジフルオロ-5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
【化１６９】
2005533747.tif 000161
この化合物は、一般手順（Ｂ）を用いて、1-イソプロピルピペラジンの3,4,5-トリフルオロ安息香酸ピペリジンとの反応により調製した。この反応により２つの生成物、すなわち本例と例115が得られた。
【０５３４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.40-1.65(m, 6H)，3.12-3.62(m,13H)，6.89(d, J = 8Hz, 1H)，7.09(m, 1H)，11.09(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 352(MH+)；Rt= 3.95分。
【０５３５】
例122（一般手順（Ｂ））  [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
【化１７０】
2005533747.tif 000162
この化合物は、一般手順（Ｂ）を用いて、1-イソプロピルピペラジンの4-フルオロ-3-トリフルオロメチル安息香酸ピペリジンとの反応により調製した。
【０５３６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.40-1.65(m, 6H)，3.05(m,1H)，3.15(m, 1H)，3.28(m, 8H)，3.52(m, 3H)，7.57(br d, J = 8Hz, 1H)，7.68(br s, 1H)，7.71(br d, J = 8Hz, 1H)，10.39(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 384(MH+)；Rt =4.21分。
【０５３７】
例123  2-(4-シクロプロピル-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キノリン塩酸塩
【化１７１】
2005533747.tif 000163
この化合物は、Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402におけるGillaspy, M. L.；Lefker, B.A.；Hada, W. A.；およびHoover, D. J.による記載の通り、6,7-ジメトキシ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)キノリンの還元シクロプロピル化により調製した。
【０５３８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 1H)，0.99(m, 2H)，1.40(m, 1H)，1.55(d,J = 7Hz, 3H)，2.76(m, 1H)，3.30-3.80(m, 5H)，3.87(s, 3H)，3.90(s, 3H)，4.65-4.83(m,2H)，7.38(br s, 2H)，7.82(br s, 1H)，8.31(br s, 1H)，11.30(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 328(MH+)；Rt = 3.09分。
【０５３９】
例124（一般手順（Ｂ））
[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピロリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
【化１７２】
2005533747.tif 000164
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび6-クロロニコチン酸ピロリジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５４０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m, 2H)，1.15(m, 2H)，1.84(m, 4H)，2.88(m,1H)，3.15-3.60(m, 10H)，4.49(m, 2H)，7.00(d, J = 7Hz, 1H)，7.83(d, J = 7Hz, 1H)，8.38(s,1H)，10.91(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 301(MH+)；Rt = 1.22分。
【０５４１】
例125（一般手順（Ｂ））
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリル塩酸塩
【化１７３】
2005533747.tif 000165
3,3-ジエトキシプロピオン酸エチル(62g，326mmol)および水(100mL)の混合物に、NaOH(16.0g)を撹拌しながら添加した。110℃で攪拌（開口フラスコ）。40分後に混合物は均質になり、加熱を中断し、この混合物を室温にまで冷却した。この混合物を酸性にし(約35mL 濃HCl，pH 3-2)、抽出した(4×ジクロロメタン)。合体した抽出物を塩水で洗浄し(1×50mL)、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。48gの油状物が得られた。
【０５４２】
この油状物にチオニル塩化物(80mL)を添加した。この混合物を還流温度で(80℃)１時間30分撹拌した。慎重に濃縮し、残渣は48gであった(理論的重量では43gであるべき)。この酸塩化物を一晩、−20℃で静置した。
【０５４３】
この生成物をジクロロメタン(70mL)と混合し、この溶液の７分の５(およそ230mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中の4-ブロモアニリン(34.5g，201mmol)およびピリジン(50mL)の溶液に添加し、この混合物を室温で一晩振盪した。
【０５４４】
この混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、21gのN-(4-ブロモフェニル)-3-エトキリアクリルアミドを無色の固体で得た。この濾液に、水(700mL)および濃塩酸(50mL)の混合物を添加した。振盪して沈殿した固体を濾過除去し、ジクロロメタンおよびAcOEtを用いて洗浄し、乾燥させた。さらに14.4gの生成物を得た。
【０５４５】
濾液を抽出し(3×ジクロロメタン)、塩水を用いて１度洗浄し、乾燥させ、濃縮した。さらに18gの生成物を得た。総収量：53.4g。
【０５４６】
この生成物(58.8g；218mmol)を、氷冷した濃硫酸(390mL)と混合し、該混合物を初めに０℃で15分（ほぼ全てのアクリルアミドが溶解するまで）撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物を水(3L)中に注ぎ、一晩静置した。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。この固体を、アセトニトリル、エタノール、およびジクロロメタンを用いてフラスコの中に移し、該懸濁物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(300mL)中に再び懸濁させ、還流にまで加熱し、室温で一晩静置した。固体を濾過および減圧下で乾燥して、31.3g(64％)の6-ブロモ-2-キノリンを黄色の固体で得た。
【０５４７】
このキノリン(6.28g，28.0mmol)を、シアン化銅(I)(5.02g，56.1mmol)およびNMP(15mL)と混合し、該混合物を還流下で６時間撹拌し(202℃)、次いで室温で一晩撹拌した。水(150mL)を添加し、混合物を濾過し、固体を水をで洗浄した。この固体を1N 塩酸(200mL)中に再び懸濁させ、塩化鉄(III)六水和物(iron(III)chloride hexahydrate)(17.8g)を添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、濾過し、固体を水で一度洗浄し、エタノールを用いてストリップし、減圧下で乾燥させ、4.33g(91％)の6-シアノ-2-キノリンを灰色の固体で得た。生成物をPOCl3で処理し、次いで1-イソプロピルピペラジンを用いて一般手順（Ｂ）に記載の通りに処理し、標題化合物を得た。
【０５４８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.10(m, 2H)，3.52(m,5H)，4.79(m, 2H)，7.49(d, J = 8Hz, 1H)，7.71(d, J = 8Hz, 1H)，7.86(d, J = 8Hz, 1H)，8.23(d,J = 8Hz, 1H)，8.35(s, 1H)，10.73(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 281(MH+)；Rt= 1.62分。
【０５４９】
例126（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピリダジン塩酸塩
【化１７４】
2005533747.tif 000166
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび3-クロロ-6-フェニルピリダジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５５０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.88(br s, 1H)，3.37(m,2H)，3.59(m, 4H)，4.57(m, 2H)，7.53(m, 3H)，7.80(d, J = 8Hz, 1H)，8.06(m, 2H)，8.29(d,J = 8Hz, 1H)，11.47(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 281(MH+)；Rt =1.43分。
【０５５１】
例127（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリダジン塩酸塩
【化１７５】
2005533747.tif 000167
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリダジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５５２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.88(br s, 1H)，3.36(m,2H)，3.60(m, 4H)，3.84(s, 3H)，3.87(s, 3H)，4.53(m, 2H)，7.14(d, J = 8Hz, 1H)，7.66(m,2H)，7.86(d, J = 8Hz, 1H)，8.37(d, J = 8Hz, 1H)，11.43(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 341(MH+)；Rt = 1.45分。
【０５５３】
例128（一般手順（Ｂ））  7-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン
【化１７６】
2005533747.tif 000168
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび7-クロロ-2,3-ジヒドロ[1,4,]ジオキシノ[2,3-g]キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５５４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d, J = 7Hz, 6H)，2.67(hept, J = 7Hz,1H)，3.33(s, 4H)，3.56(m, 4H)，4.29(m, 4H)，6.95(s, 1H)，7.02(d, J = 8Hz, 1H)，7.13(s,1H)，7.84(d, J = 8Hz, 1H)；HPLC-MS：m/z 314(MH+)；Rt = 1.14分。
【０５５５】
例129  2-(4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１７７】
2005533747.tif 000169
この化合物は、Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402におけるGillaspy, M. L.；Lefker, B.A.；Hada, W. A.；およびHoover, D. J.による記載の通り、2-(3-メチルピペラジン-1-イル)キノリンの還元シクロプロピル化により調製した。
【０５５６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m, 1H)，1.00(m, 2H)，1.41(m, 1H)，1.56(d,J = 7Hz, 3H)，2.76(m, 1H)，3.25-3.80(m, 5H)，4.81(m, 2H)，7.44(br s, 1H)，7.55(m,1H)，7.72(m, 1H)，7.88(m, 1H)，8.11(br s, 1H)，8.37(br s, 1H)，11.40(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 268(MH+)；Rt = 1.18分。
【０５５７】
例130（一般手順（Ｂ））  6-シクロプロピルメトキシ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１７８】
2005533747.tif 000170
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-(シクロプロピルメチルオキシ)キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。所望の2-クロロ-6-(シクロプロピルメチルオキシ)キノリンは、6-(シクロプロピルメチルオキシ)-2-キノリンをPOCl3で処理することにより調製された。6-(シクロプロピルメチルオキシ)-2-キノリンは、対応する6-ヒドロキシキノリンから、ジメチルホルムアミド中で触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下で、(ブロモメチル)シクロプロパンおよび炭酸カリウムを用いた処理により調製された。
【０５５８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.35(m, 2H)，0.60(m, 2H)，0.82(m, 2H)，1.20(m,2H)，1.28(m, 1H)，2.87(br s, 1H)，3.25-4.20(m, 6H)，3.92(d, J = 7Hz, 2H)，4.70(m,2H)，7.30-7.60(m, 3H)，8.08(br s, 1H)，8.32(br s, 1H)，11.37(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 324(MH+)；Rt = 1.94分。
【０５５９】
例131（一般手順（Ｂ））  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-ピラゾール-1-イルキノリン塩酸塩
【化１７９】
2005533747.tif 000171
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-(1-ピラゾリール)キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。所望の2-クロロ-6-(1-ピラゾリール)キノリンは、6-(1-ピラゾリール)-2-キノリンをPOCl3をで処理することにより調製した。6-(1-ピラゾリール)-2-キノリンは次のように調製された：
6-ブロモ-2-キノリン(3.58g，16.0mmol)、DMF(15mL)、ピラゾール(1.66g，24.4mmol)、炭酸カリウム(3.33g，24.1mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.76g，3.99mmol)の混合物を160℃で22時間撹拌した。水(300mL)を添加し、完全に粉砕した後、この混合物を濾過し、固体をで洗浄した。この固体をEtOHでストリッピングし、アセトニトリルおよびエタノール(100mL，1:1)の混合物中に再び懸濁させ、加熱還流し、室温で一晩維持した。濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、1.7g(50％)の6-(1-ピラゾリール)-2-キノリンをメタリックな緑色の固体で得た。
【０５６０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d, J = 7Hz, 6H)，3.10-3.70(m, 7H)，4.81(m,2H)，6.60(m, 1H)，7.56(d, J = 8Hz, 1H)，7.81(s, 1H)，8.09(m, 1H)，8.22(d, J = 8Hz,1H)，8.32(s, 1H)，8.38(d, J = 8Hz, 1H)，8.58(m, 1H)，11.11(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 322(MH+)；Rt = 1.67分。
【０５６１】
例132（一般手順（Ｂ））  2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-オール塩酸塩
【化１８０】
2005533747.tif 000172
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-ヒドロキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５６２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.15-3.90(m, 7H)，4.79(m,2H)，7.22(m, 1H)，7.33(d, J = 8Hz, 1H)，7.53(d, J = 8Hz, 1H)，8.13(br s, 1H)，8.35(d,J = 8Hz, 1H)，10.17(br s, 1H)，11.41(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 272(MH+)；Rt= 0.40分。
【０５６３】
例133（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリル塩酸塩
【化１８１】
2005533747.tif 000173
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-シアノキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５６４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.15(m, 2H)，2.87(br s, 1H)，3.20-3.65(m,6H)，4.74(m, 2H)，7.49(d, J = 8Hz, 1H)，7.72(d, J = 8Hz, 1H)，7.86(d, J = 8Hz, 1H)，8.24(d,J = 8Hz, 1H)，8.35(s, 1H)，10.88(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 279(MH+)；Rt= 1.43分。
【０５６５】
例134（一般手順（Ｂ））  (9a-R)-2-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)キノリン-6-カルボニトリル塩酸塩
【化１８２】
2005533747.tif 000174
この化合物は、(9a-R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンおよび2-クロロ-6-シアノキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５６６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m, 1H)，1.65-2.00(m, 5H)，2.85-3.65(m,7H)，4.80(m, 2H)，7.53(d, J= 8Hz, 1H)，7.79(d, J = 8Hz, 1H)，7.89(d, J = 8Hz, 1H)，8.26(d,J = 8Hz, 1H)，8.37(s, 1H)，11.31(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 293(MH+)；Rt= 1.72分。
【０５６７】
例135（一般手順（Ｂ））  4-クロロ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-フェニルピリダジン塩酸塩
【化１８３】
2005533747.tif 000175
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび4,6-ジクロロ-3-フェニルピリダジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５６８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，3.13(m, 2H)，3.40-3.65(m,5H)，4.63(m, 2H)，7.50(m, 3H)，7.63(m, 2H)，7.78(s, 1H)，11.01(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 317(MH+)；Rt = 2.11分。
【０５６９】
例136（一般手順（Ｂ））  3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン塩酸塩
【化１８４】
2005533747.tif 000176
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび3-クロロ-6-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５７０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.89(br s, 1H)，3.35(m,2H)，3.59(m, 4H)，4.63(m, 2H)，7.68(d, J = 8Hz, 1H)，7.77(m, 1H)，7.84(m, 1H)，8.32(d,J = 8Hz, 1H)，8.40(m, 2H)，11.40(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rt= 2.43分。
【０５７１】
例137  1-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-イル]エタノン塩酸塩
【化１８５】
2005533747.tif 000177
この生成物は、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリルを、テトラヒドロフラン中の過剰の臭化メチルマグネシウムで処理することにより調製した。
【０５７２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，2.65(s, 3H)，3.18(m,2H)，3.40-3.80(m, 5H)，4.82(m, 2H)，7.52(d, J = 8Hz, 1H)，7.91(br s, 1H)，8.15(d, J = 8Hz, 1H)，8.40(d, J = 8Hz, 1H)，8.54(s,1H)，11.16(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 298(MH+)；Rt= 1.47分。
【０５７３】
例138（一般手順（Ｂ））  3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピリダジン-4-カルボニトリル塩酸塩
【化１８６】
2005533747.tif 000178
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび3-クロロ-6-フェニルピリダジン-4-カルボニトリルから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５７４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d, J = 7Hz, 6H)，3.23(m, 2H)，3.50-3.75(m,5H)，4.46(m, 2H)，7.55(m, 3H)，8.13(d, J = 7Hz, 2H)，8.72(s, 1H)，10.67(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 308(MH+)；Rt = 2.16分。
【０５７５】
例139（一般手順（Ｂ））  6-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン
【化１８７】
2005533747.tif 000179
この化合物は、1-イソプロピルピペラジンおよび6-ブロモ-2-クロロキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５７６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d, J = 7Hz, 6H)，2.52(m, 4H)，2.69(sept,J = 7Hz, 1H)，3.68(m, 4H)，7.28(d, J = 8Hz, 1H)，7.48(d, J = 8Hz, 1H)，7.60(dd, J =1Hz, 8Hz, 1H)，7.93(d, J = 1Hz, 1H)，8.00(d, J = 8Hz, 1H)。
【０５７７】
例140（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-ピラゾール-1-イルキノリン塩酸塩
【化１８８】
2005533747.tif 000180
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-ピラゾール-1-イルキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５７８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.22(m, 2H)，2.88(m, 1H)，3.30-3.80(m,6H)，4.79(m, 2H)，6.61(m, 1H)，7.59(d, J = 6Hz, 1H)，7.81(s, 1H)，8.10-8.30(m, 2H)，8.34(s,1H)，8.41(d, J = 6Hz, 1H)，8.59(s, 1H)，11.47(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 320(MH+)；Rt= 1.64分。
【０５７９】
例141（一般手順（Ｂ））  7-クロロ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-オール塩酸塩
【化１８９】
2005533747.tif 000181
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2,7-ジクロロ-6-ヒドロキシキノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。必要とされる2,7-ジクロロ-6-ヒドロキシキノリンは、3-クロロ-4-メトキシアニリンから、F.EffenbergerおよびW. Hartmann がChemische Berichte 1969, 102, 3260-3267に記載したようにして調製された2,7-ジクロロ-6-メトキシキノリンの、ジクロロメタン中における三臭化ボロンを用いた脱メチル化により調製された。
【０５８０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.14(m, 2H)，2.88(m, 1H)，3.20-3.80(m,6H)，4.61(m, 2H)，7.32(s, 1H)，7.42(m, 1H)，7.96(m, 1H)，8.21(m, 1H)，10.65(br s, 1H)，10.84(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z304(MH+)；Rt = 1.06分。
【０５８１】
例142  [2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-イル]-(4-フルオロフェニル)メタノン塩酸塩
【化１９０】
2005533747.tif 000182
この生成物は、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリルを、テトラヒドロフラン中の過剰の臭化(4-フルオロフェニル)マグネシウムで処理することにより調製した。
【０５８２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(m, 2H)，1.14(m, 2H)，2.89(m, 1H)，3.25-3.90(m,6H)，4.77(m, 2H)，7.44(m, 3H)，7.76(m, 1H)，7.86(m, 2H)，7.98(m, 1H)，8.21(s, 1H)，8.34(d,J = 8Hz, 1H)，10.65(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 376(MH+)；Rt = 2.61分。
【０５８３】
例143（一般手順（Ｂ））  シクロプロピル-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-イル]メタノン塩酸塩
【化１９１】
2005533747.tif 000183
この生成物は、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリルを、テトラヒドロフラン中の過剰の臭化シクロプロピルマグネシウムで処理することにより調製した。
【０５８４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.07(m, 4H)，1.18(m, 2H)，2.88(m,1H)，3.00(quint, J = 7Hz, 1H)，3.30-3.70(m, 6H)，4.76(m, 2H)，7.50(d, J = 8Hz, 1H)，7.82(br s, 1H)，8.18(d, J = 8Hz, 1H)，8.37(d, J = 8Hz, 1H)，8.66(s, 1H)，11.05(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 322(MH+)；Rt = 1.98分。
【０５８５】
例144（一般手順（Ｂ））  2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-フルオロベンジルオキシ)キノリン塩酸塩
【化１９２】
2005533747.tif 000184
この化合物は、1-シクロプロピルピペラジンおよび2-クロロ-6-(4-フルオロベンジルオキシ)キノリンから、一般手順（Ｂ）を用いて調製した。
【０５８６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m, 2H)，1.20(m, 2H)，2.87(m, 1H)，3.30-3.80(m,6H)，4.70(m, 2H)，5.18(s, 2H)，7.25(t, J = 8Hz, 2H)，7.54(m, 5H)，8.08(br s, 1H)，8.33(m,1H)，11.34(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 378(MH+)；Rt = 2.53分。
【０５８７】
例145  6-シクロヘキシ-1-エニル-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン塩酸塩
【化１９３】
2005533747.tif 000185
この生成物は、6-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリンをブチルリチウムで処理し、次いでシクロヘキサノンで処理することにより調製した。酸性にワークアップ(acidic workup)すると、第３アルコールが脱離して標題化合物が得られた。
【０５８８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d, J = 7Hz, 6H)，1.60-1.80(m, 4H)，2.22(m,2H)，2.45(m, 2H)，3.23(m, 2H)，3.45-4.00(m, 5H)，4.78(m, 2H)，6.34(m, 1H)，7.50(m,1H)，7.86(m, 2H)，7.98(br s, 1H)，8.34(m, 1H)，11.06(br s, 1H)；HPLC-MS：m/z 336(MH+)；Rt= 2.50分。
【０５８９】
例146（一般手順（Ｃ））
1-(ビフェニル-3-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジン
【化１９４】
2005533747.tif 000186
トルエン(11mL)中の3-ブロモビフェニル(300mg，1.28mmol)、1-シクロペンチルピペラジン(238mg，1.54mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(173mg，1.8mmol)、tris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg，0.01mmol)、およびラセミ体の2,2'-bis(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチル(24mg，0.04mmol)の混合物を、密閉した反応容器内で窒素下にて混合した。この反応混合物を、80℃で３日間、密閉した反応容器内で撹拌した。これを室温にまで冷却し、水を用いて洗浄した(2×10mL)。合体した有機層を1N 塩酸(2×20mL)を用いて抽出した。合体した水性抽出物を1N 水酸化ナトリウム水溶液をで塩基性にし、tert-ブチルメチルエーテル(3×20mL)を用いて抽出した。tert-ブチルメチルエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して220mgの標題化合物を得た。
【０５９０】
1H-NMR(CDCl3, ２組の信号, 幅広の信号)δ1.35-1.85(m, 6H)；1.95(m, 2H)；2.55(m,1H)；2.70(m, 4H)；3.30(m, 4H)；6.95(d, 1H)；7.05(d, 1H)；7.15(s, 1H)；7.35(t, 2H)；7.45(t,2H)；7.60(d, 2H)。HPLC 方法B：10.45分で溶出。
【０５９１】
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)の中に溶解させることにより塩酸塩の塩に転換した。酢酸エチル(5mL)中の塩化水素溶液3.2Mを添加した。溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール(50mL)中に溶解させた。溶媒を真空下で除去した。
【０５９２】
例147（一般手順（Ｃ））  1-シクロペンチル-4-[4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]ピペラジン
【化１９５】
2005533747.tif 000187
86mgの標題化合物を、3-ブロモビフェニルの代わりに1-(ビフェニル-3-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジンを用いて、1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジンについて説明しのと同様にして調製した。
【０５９３】
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m, 2H)；1.75(m, 2H)；1.85(m, 4H)；2.00(m,4H)；3.10(m, 6H)；3.40-3.70(m, 9H)；4.30(t, 2H)；7.00(AB, 4H)；10.80(br, 1H)；11.10(br,1H)。HPLC 方法C：2.24分で溶出。MS：[M+H]+についての計算値：344；実測値：344。
【０５９４】
標題化合物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより、塩酸塩の塩に転換した。酢酸エチル(5mL)中の塩化水素溶液3.2Mを添加した。溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール(50mL)中に溶解させた。溶媒を真空下で除去した。
【０５９５】
例148（一般手順（Ｃ））  1-(ビフェニル-4-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジン
【化１９６】
2005533747.tif 000188
180mgの標題化合物を、3-ブロモビフェニルの代わりに4-ブロモビフェニルを用いて、1-(ビフェニル-3-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジンについて説明したのと同様にして調製した。
【０５９６】
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m, 8H)；2.55(m, 1H)；2.70(m, 4H)；3.20(m,4H)；7.00(d, 2H)；7.30(m, 1H)；7.40(t, 2H)；および7.55(m, together 4H)。HPLC 方法Ｃ：4.52分で溶出。
【０５９７】
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中の溶解させることにより、塩酸塩の塩に転換した。酢酸エチル(5mL)中の塩化水素の溶液3.2Mを添加した。溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール(50mL)中に溶解させた。溶媒を真空下で除去した。
【０５９８】
例149（一般手順（Ｃ））  [3-(4-(シクロペンチル)ピペラジン-1-イル)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メタノン
【化１９７】
2005533747.tif 000189
300mgの標題化合物を、3-ブロモビフェニルの代わりに3-ブロモ-4'-フルオロベンゾフェノンを用い、1-(ビフェニル-3-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジンについて説明したのと同様にしてして調製した。
【０５９９】
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(m, 2H)；1.60(m, 2H)；1.75(m, 2H)；1.90(m,2H)；2.55(quintet, 1H)；2.70(m,4H)；3.30(m, 4H)；7.15(m, 4H)；7.35(m, 2H)；7.85(m,2H)。HPLC 方法C：4.22分で溶出。MS：[M+H]+についての計算値：353；実測値：353。
【０６００】
標題化合物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより、塩酸塩の塩に転換した。酢酸エチル(5mL)中の塩化水素溶液3.2Mを添加した。溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール(50mL)中に溶解させた。溶媒を真空下で除去した。
【０６０１】
下記の化合物もまた、本発明の範囲内である
【化１９８】
2005533747.tif 000190
【化１９９】
2005533747.tif 000191
＜薬理学的方法＞
ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力は、以下のインビトロでの結合試験によって決定することができる。
【０６０２】
結合アッセイ（I）：
ラットの大脳皮質を、氷冷K-Hepes、5mM MgCl2 pH 7.1緩衝液中でホモジナイズした。2回の異なる遠心分離の後に、最後のペレットを、1mg/mlのバシトラシン（bacitracin）を含有する新鮮なHepes緩衝液中に再懸濁させる。この膜懸濁液(400ug/ml)のアリコートを、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan）、即ち、公知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質を用いてこのインキュベーションを停止し、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。該フィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。その結果を非線形回帰分析によって解析する。
【０６０３】
結合アッセイ（II）：
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミン（RAMHA）を、単離されたラット皮質細胞膜と共に、25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過する。該フィルタ上に保持された放射能を、β計数器を使用して測定する。
【０６０４】
雄のWistarラット（150-200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切取って直ちにドライアイス上で凍結する。膜の調製まで、組織を-80℃に維持する。膜調製の間は、組織を常に氷上に保持する。ラットの大脳上皮を、10倍容量の氷冷したHepes緩衝液（20mm Hepes、5mm MgCl2 pH 7.1(KOH)＋1mg/ml バシトラシン）中において、Ultra-Turraxホモジナイザを用いて30秒間ホモジナイズする。このホモジネートを140Gで10分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、23000 Gで30分間遠心する。ペレットを5〜10mLのHepes 緩衝液中に再懸濁させ、ホモジナイズし、23000Gで10分間遠心する。この短時間の遠心工程を2回繰り返す。最後の遠心の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で保存する。
【０６０５】
50μLの被検化合物、100μLの膜（200 μg/mL）、300μLのHepes緩衝液および50μのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1nM）を試験管中で混合する。試験すべき化合物をDMSO中に溶解し、更にH2O中で所望の濃度に希釈する。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1mg/mLのバシトラシン中で希釈する。この混合物を、25℃で60分間インキュベートする。5mLの氷冷した0.9％のNaClを添加することによりインキュベーションを終了させ、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間予備処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。
【０６０６】
この濾過物を、2×5mLの氷冷NaClで洗浄する。各フィルタに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、Packard社のTri-Carbベータ計数器を用いて、保持された放射能を測定する。
【０６０７】
ウインドウズプログラムGraphPad Prism（GraphPad software、USA）を使用して、結合曲線（最小で6点）の非線形回帰分析によりIC50値を計算する。
【０６０８】
結合アッセイ（III）：
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Versene（プロティナーゼ；GIBCO-BRL）と共に略5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、1500 rpmで5〜10分間遠心する。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液（20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH)）中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを、23000Gで30分間遠心する。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23000Gで10分間遠心する。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン（登録商標）製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持する。
【０６０９】
この膜懸濁液のアリコートを、30 pM [1251]-ヨードプロキシファン（H3受容体に対する高い親和性をもった既知の化合物）および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質で希釈することによりインキュベーションを停止し、続いて0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/B古田を通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。このフィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析によって分析する。
【０６１０】
試験したときに、幾つかの化合物は、ヒト・ヒスタミンH3受容体に対する強い逆アゴニスト活性を示す。
【０６１１】
好ましくは、本発明による化合物は、一以上のアッセイにより測定された10μM未満、より好ましくは1μM未満、更に好ましくは500 nM未満（例えば100 nM未満）のIC50値を有する。
【０６１２】
機能アッセイ（I）：
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定する。
【０６１３】
H3受容体をPCRによってクローン化し、またpcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。
【０６１４】
上記のH3受容体発現細胞をリン酸緩衝塩水（PBS）で1回洗浄し、versene（GIBCO-BRL）を使用して回収する。PBSを加え、細胞を188 Gで5分間遠心する。この細胞ペレットを、1×106細胞/mLの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させる。Flash PlateTM cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して、cAMP蓄積量を測定する。このアッセイは、一般に、製造業者による説明書に従って行う。簡単に言えば、cAMP生成を刺激するための25μLの40μMイソプレナリン、および25ミクロンLの被検化合物（アゴニストまたは逆アゴニストを単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを組合わせて）を含んだ各ウエルに、50μLの細胞懸濁液を添加する。該アッセイは「アゴニストモード」で実施することができ、これは、被検化合物をそれ自身の濃度を増大させながら細胞に添加して、cAMPを測定することを意味する。cAMPが上昇すれば、それは逆アゴニストであり；cAMPが変化しなければ、それは中性のアンタゴニストであり；cAMPが低下すれば、それはアゴニストである。また、該アッセイは「アンタゴニストモード」でも実施でき、これは増大する濃度の既知のH3アゴニスト（例えばRAMHA）と共に、増大する濃度で被検化合物を添加することを意味する。化合物がアンタゴニストであれば、その増大する濃度によって、H3アゴニストの投与量-応答曲線における右方シフトが生じる。各ウエルにおける最終容量は100μLである。被検化合物をDMSO中に溶解し、H2O中で希釈する。この混合物を5分間浸透し、室温で25分間放置する。この反応は、ウエル毎に100μLの「Detection Mix」で停止される。次いで、該プレートをプラスチックでシールし、30分間振盪し、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマトップ計数器でカウントする。GraphPad Prismを使用した投与量-応答曲線（最小で6点）の非線形回帰によって、EC50値を計算する。Kb値は、Schildプロット分析によって計算する。
【０６１５】
機能アッセイ（II）：
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてヒトH3受容体と結合および相互作用する化合物の能力を、［35S］GTPγSアッセイと称する機能的アッセイによって測定する。該アッセイは、Gタンパク質αサブユニットにおいて、グアノシン5'-二リン酸（GDP）のグアノシン5'-三リン酸（GTP）との交換を触媒することによる、Gタンパク質の活性化を測定するものである。GTPが結合したGタンパク質は二つのサブユニットであるGαGTPおよびGβγに解離し、次いで、これらサブユニットが細胞内酵素およびイオンチャンネルを調節する。GTPはGαサブユニット（GTPase）によって迅速に加水分解されて、Ｇタンパク質が不活性化され、新たなGTP交換サイクルのための準備が整う。Gタンパク質でのグアニンヌクレオチド交換の増大によって、リガンドに誘導されたＧタンパク質共役受容体（GPCR）活性化の機能を研究するために、［35S］-グアノシン-5'-O-(3-チオ)三リン酸［35S］GTPγS、即ち、GTPの非加水分解類縁体の結合が測定される。このプロセスは、Ｇタンパク質結合受容体H3を含む細胞膜をGDPおよび［35S］GTPγSと共にインキュベートすることによって、インビトロでモニターすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定に発現しているCHO細胞から得られる。この細胞をPBS中で2回洗浄し、PBS＋1mM EDTA（pH7.4）で回収し、1000 rpmで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを使用して、10 mLの氷冷Hepes緩衝液（20mM Hepes、10 mM EDTA pH7.4 (NaOH)）中で30秒間ホモジナイズし、20,000 rpmで15分間遠心分離する。この遠心分離工程に続き、上記で述べたようにして、膜ペレットを10mLの氷冷Hepes緩衝液（20 mM Hepes、10 mM EDTA pH7.4 (NaOH)）中に再懸濁させ、ホモジナイズする。最後のホモジナイズ工程を除いてこの手順を２回繰り返し、タンパク質濃度を測定し、2mg/mLのタンパク質濃度にまで幕を希釈し、アリコートに分割し、使用時まで-80℃に保つ。
【０６１６】
逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および能力を研究するために、H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチルヒスタミン（RAMHA）を添加する。被検化合物がRAMHAの作用を打ち消す能力を測定する。アゴニストの作用を研究するときには、RAMHAをアッセイ媒質に添加しない。被検化合物を種々の濃度でアッセイ緩衝液中（20mM Hepes、10 mM NaCl、10 mM MgCl2 pH7.4 (NaOH)）に希釈し、続いて10-8nM RAMHA（逆アゴニスト／アンタゴニストが試験される場合のみ）、3μM GDP、2.5μgの膜、0.5 mgのSPAビーズ、および0.1 nMの［35S］GTPγSを添加し、室温で僅かに浸透することにより2時間インキュベートする。該プレートを1500rpmで10分間遠心分離し、Topカウンタを使用して放射能を測定する。その結果を非線型回帰により分析して、IC50値を決定する。RAMHAおよび他のH3アゴニストは、H3受容体を発現している膜への［35S］GTPγSの結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験では、10-8M RAMHAによって増大された［35S］GTPγSの結合を阻害するための被検化合物の量を増大させる能力が、放射能信号における減少として測定される。アンタゴニストについて測定されるIC50値は、この化合物が、IC50値の影響を50％だけ阻害する能力である。アゴニスト試験においては、被検化合物の量を増大させる能力が放射能信号における増大として測定される。アゴニストについて測定されるEC50値は、この化合物が、10-5M RAMHAによって得られる最大信号の50％だけ信号を増大させる能力である。
【０６１７】
好ましくは、本発明によるアンタゴニストおよびアゴニストは、１以上のアッセイによって測定された10μM未満、より好ましくは1μM未満、更に好ましくは500nM未満、例えば100 nM未満のIC50／EC50値を有する。
【０６１８】
開放ケージのスケジュール給餌ラットモデル：
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボの開放ケージスケジュール給餌ラットモデルを使用して測定する。
【０６１９】
約１1/2〜２月齢で体重が約200〜250gのスプラグ-ドーリー系（SD）雄ラットを、Moellegaerd Breeding and Research Centre A/S（デンマーク国）から購入する。到着したときに、これらは個々の開放プラスチックケージに入れる前に、数日間だけ順化される。これらラットは、彼等のホームケージの中で、毎日1週間、朝の7時30分から14時30分までの7時間の間だけ、食物（アルトロミンペレット化ラット固形飼料）の存在に慣らされる。水は適宜存在させる。7〜9日後に食物の消費が安定したときに、これら動物は使用の準備が完了する。
【０６２０】
治療の間のキャリーオーバー効果を回避するために、各動物は1回だけ使用する。試験セッションの際、被検化合物は該セッションの開始30分前に、腹腔内または経口で投与される。一群の動物に試験化合物を異なる投与量で投与し、対照群には賦形剤を与える。投与後1時間、2時間および3時間の時点で食物および水の摂取をモニターする。
【０６２１】
動物は透明なプラスチックケージの中に維持して連続的なモニタリングを可能にしたので、何れの副作用（バレル横転、ボサボサの毛(bushy fur)）も迅速に観測することができる。
【国際調査報告】
2005533747.tif 000201
2005533747.tif 000202
2005533747.tif 000203
2005533747.tif 000204
2005533747.tif 000205
2005533747.tif 000206
2005533747.tif 000207
2005533747.tif 000208
2005533747.tif 000209
2005533747.tif 000210