(57)【要約】月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前気分変調性障害（ＰＭＤＤ）、閉経期、閉経、子宮内膜炎、分娩後憂鬱、またはホルモン避妊薬の投与に関連する特定の炎症性症状の処置および／または改善のための医薬および方法が本明細書中に記載される。本発明の医薬は、トコフェロール、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のようなω−３ポリ不飽和脂肪酸、またはω−９ポリ不飽和脂肪酸、必要に応じてフラボノイド、および必要に応じてマグネシウムのようなミネラルを含む。本発明の医薬を用いて、このような症状を処置または改善するための方法、およびこのような症状に関連する増加したＣＲＰおよび／または白血球細胞（ＷＢＣ）を低減する方法もまた記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
雌性哺乳類被験体における月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前気分変調性障害（ＰＭＤＤ）、閉経期、閉経、またはホルモン避妊薬の投与に関連する炎症性症状を改善または低減するための医薬であって、化学量論量の非αトコフェロールまたはトコフェロール代謝物組成物およびω−３ポリ−不飽和脂肪酸を含み、ここで、該トコフェロールまたはトコフェロール誘導体組成物および該ω−３ポリ−不飽和脂肪酸が、該被験体中の炎症性バイオマーカーを減少するために有効な量で存在し、ここで、該非αトコフェロール組成物が約１０％を超えないαトコフェロールを含む、医薬。
【請求項２】
前記トコフェロール組成物が、約５％を超えないαトコフェロールを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記トコフェロール組成物が、約２％を超えないαトコフェロールを含む、
請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記トコフェロール組成物が、βトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、δトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、およびγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記トコフェロールが、γトコフェロール濃縮トコフェロール組成物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記トコフェロール組成物が、少なくとも約６０％のγトコフェロールを含む、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記トコフェロール組成物が、少なくとも約９０％のγトコフェロールを含む、請求項５に記載の医薬。
【請求項８】
前記トコフェロール代謝物が、γトコフェロール、βトコフェロールまたはδトコフェロールの代謝物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
前記代謝物が、γカルボキシエチルヒドロキシクロマン（γＣＥＨＣ）である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記トコフェロール誘導体が、トコトリエノールである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１１】
前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、オクタデカテトラエン酸（ＳＤＡ）、およびオクタデカトリエン酸（ＡＬＡ）からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１２】
約１０％より少ないω−６ポリ不飽和脂肪酸を含む、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸が、ＤＨＡである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＤＨＡが、１０：１より大きい比のＤＨＡ：ＥＰＡを含む、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
フラボノイド化合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
前記フラボノイドが、ケルセチン、ヘスペレチンならびにケルセチンおよびヘスペレチンの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
ミネラル化合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
前記ミネラル化合物が、銅、亜鉛、セレン、マグネシウム、カルシウム、モリブデン、マンガン、クロム、ヨウ素、鉄およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ミネラル化合物が、２価イオンである、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２０】
前記ミネラル化合物が、マグネシウムである、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
フラボノイド化合物およびミネラル化合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項２２】
前記トコフェロール組成物が約６０％より多いγトコフェロールからなるγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物であり、前記ω−３ポリ不飽和脂肪酸がＤＨＡであり、前記フラボノイドがヘスペレチンおよびケルセチンの混合物であり、そして前記ミネラルがマグネシウムである、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
１００〜５００ｍｇのγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、１００〜１５００ｍｇのＤＨＡ、１０〜５００ｍｇのケルセチン、１０〜５００ｍｇのヘスペレチン、および１０〜５００ｍｇのマグネシウムを含む、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
少なくとも６０％のγトコフェロール、約１０％のαトコフェロール、および約３０％のδトコフェロールからなる約３００ｍｇのγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物；約８００ｍｇのＤＨＡ；約３３ｍｇのケルセチン；約６６ｍｇのヘスペレチン；および約１００ｍｇのマグネシウムを含む、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
前記医薬がカプセルまたは錠剤形態で含まれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬。
【請求項２６】
前記錠剤またはカプセル形態が、複数のカプセルまたは錠剤を含む、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記医薬が食用栄養製品または飲料栄養製品中に含まれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬。
【請求項２８】
前記炎症性症状が、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期または閉経に関連する、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬。
【請求項２９】
前記炎症性症状が、挫創、鼓脹、浮腫、体重増加、胸部圧痛、めまい、月経困難症、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、外肢の腫大、胸部の腫大、怒りの爆発、過激性向、不安、緊張、神経質、集中力不足、泣き易さ、うつ病、食物欲求（甘物、塩類）、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、神経過敏、孤独欲望、腹部生理痛、および背痛からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
前記炎症性症状が、鼓脹、浮腫および体重増加からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
前記炎症性症状が、ホルモン避妊薬の同時投与に関連する、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬。
【請求項３２】
前記ホルモン避妊薬が、経口避妊薬である、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３３】
前記炎症性バイオマーカーが、白血球細胞計数（ＷＢＣ）である、請求項１〜３２のいずれかに記載の医薬。
【請求項３４】
前記炎症性バイオマーカーが、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）である、請求項１〜３２のいずれかに記載の医薬。
【請求項３５】
前記処方物の成分が、別個のコンテナ中にパッケージされる複数の錠剤またはカプセル形態で存在する、請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬を含むキット。
【請求項３６】
前記キットが、ＷＢＣおよび／またはＣＲＰのレベルを決定するための指示書をさらに含む、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記キットが、ＷＢＣおよび／またはＣＲＰのレベルを決定するための測定手段をさらに含む、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
雌性哺乳類動物被験体における、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期、閉経またはホルモン避妊薬使用に関連する炎症性症状を改善または低減するための医薬であって、化学量論量のトコフェロールまたはトコフェロール誘導体組成物およびω−９ポリ−不飽和脂肪酸を含み、ここで、該トコフェロールまたはトコフェロール誘導体組成物および該ω−９ポリ−不飽和脂肪酸が、該被験体中の炎症性バイオマーカーを減少するために有効な量で存在する、医薬。
【請求項３９】
前記トコフェロール組成物が、少なくとも６０％のγトコフェロールおよび約１０％より少ないαトコフェロールを含み、前記ω−９ポリ不飽和脂肪酸がａｌｌ−ｃｉｓ５，８，１１エイコサトリエン酸である、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
フラボノイドをさらに含む、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４１】
前記フラボノイドが、ケルセチン、ヘスペレチンならびにケルセチンおよびヘスペレチンの混合物からなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
ミネラル化合物をさらに含む、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４３】
前記ミネラル化合物が、マグネシウムである、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
フラボノイドおよびミネラルをさらに含む、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４５】
前記炎症性バイオマーカーが、ＷＢＣおよびＣＲＰからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４６】
１つ以上の月経前症状を、このような症状を経験するか、またはこのような症状を経験するリスクにある雌性哺乳動物被験体において改善または低減する方法であって、該被験体に請求項１〜２７のいずかに記載の医薬を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
前記炎症性症状が、挫創、鼓脹、浮腫、体重増加、胸部圧痛、めまい、月経困難症、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、外肢の腫大、胸部の腫大、怒りの爆発、過激性向、不安、緊張、神経質、集中力不足、泣き易さ、うつ病、食物欲求（甘物、塩類）、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、神経過敏、孤独欲望、腹部生理痛、および背痛からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体が、ヒト被験体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
雌性の前記ヒト被験体が、彼女の月経周期の黄体期の間に前記症状の１つ以上を経験する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記症状が、後期黄体期の間に起こる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記症状が、後期黄体期の間または月経の開始後に起こる月経困難症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物被験体における体液滞留を低減する方法であって、該被験体に、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記被験体が、雌性のヒト被験体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記雌性のヒト被験体が、彼女の月経周期の黄体期にある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体が、後期黄体期にある、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
雌性哺乳動物被験体における月経前体重増加を低減する方法であって、該被験体に、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
前記被験体が、ヒト雌性被験体である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記体重増加が、前記被験体における黄体期で起こる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
雌性被験体における月経前症状を低減するために必要な鎮痛および／または抗炎症薬物適用の量を低減する方法であって、該被験体に、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬を含む、有効量の医薬を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記被験体が、ＰＭＳ、ＰＭＤＤまたは閉経期を患う、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、非αトコフェロール、および少なくとも１つの高級不飽和脂肪酸、特に、ａｌｌ−ｃｉｓ４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のような、ω−３ポリ−不飽和脂肪酸を含む医薬に関する。本発明の組成物はまた、フラボノイドおよび／またはマグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、栄養賦形剤を、そしてその他の実施形態では、薬学的賦形剤を含む。本発明はまた、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前気分変調性障害（ＰＭＤＤ）、子宮内膜炎、閉経期、閉経、分娩後憂鬱、または経口避妊薬のようなホルモン避妊薬の投与に関連する炎症性症状の処置および／または改善のための医薬および方法に関する。本発明はまた、このような症状または経口避妊薬の使用に関連する白血球細胞計数（ＷＢＣ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のようなバイオマーカーの増加したレベルを低減する方法に関する。関連する実施形態では、本発明はまた、雌性被験体における閉経期症状をモニターするためのバイオマーカーに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
規則的な月経周期をもつ女性の約７５％〜９０％は、通常月経周期の黄体期の間である、月経開始の数日間の期間と関連する１つ以上の症状を示す。これらの症状は、一般に、月経前症候群（ＰＭＳ）と呼ばれ、そして合衆国において５０００万人の女性に影響していると考えられており、その４０％までは、通常の毎日の活動および関係を損なうほど重篤な症状を示す。ＰＭＳを患うグループ内で、約３〜５％が、月経前気分変調障害（ＰＭＤＤ）の一時的な機能の機能障害および診断に至るほど重篤な症状を経験する。なお別のサブセットの月経前症状が、月経閉止の直前の、出産可能期の終わりの女性で起こり得る。この時間の間に、女性は、いまや閉経期症状と呼ばれる症状である、月経前症状の増悪を経験し得る。
【０００３】
広範な月経前症状が存在する。これらは、人によって種類および強さが変化し得る身体的および／または挙動的徴候の両方を含む。ＰＭＳと関連する身体的症状は、代表的には、月経困難症、挫創、鼓脹、胸部圧痛、めまい、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、手足の浮腫、および生理痛を含む。情動性および認識症状は、憂鬱，怒りの爆発、過激性向、不安、神経質、緊張、集中力不足、うつ病、泣き易さ、うつ病、健忘症、被刺激性、食欲増加、憂鬱、および増加した情緒過敏性の形態で存在し得る。
【０００４】
ＰＭＤＤは、ＰＭＳのより重篤な形態である。ＰＭＤＤ（ＤＳＭ−ＩＶ）の診断は、少なくとも５つの以下の症状を有する患者を基になされる：憂鬱、顕著な怒り、被刺激性、緊張、通常活動における低下した興味、疲労、食欲変化、睡眠困難、および鼓脹のような身体的問題。診断された症状の少なくとも１つは、気分変動に関連しなければならない。ＰＭＤＤは、この障害の罹患者を衰弱させ得、仕事時間の損失、ならびに、かなりの身体的および精神的ストレスを生じる。
【０００５】
月経前症候群は、月経の前に数年間（女性の最終の月経期間の前ほぼ２〜８年間）女性を苦しめ、その後約１年間で終わる。これらは、多くのＰＭＳと関連する同じ症状を含むが、より早期の妊娠可能年間で経験するそれらより強くあり得る。特有の症状は、生理痛、のぼせ、寝汗、記憶喪失、睡眠困難、気分変動、心配、被刺激性、不規則月経期間、重い月経、明期、性欲減退、性欲異常、膣乾燥、頻尿、偏頭痛、鼓脹、胸部圧痛を含み得る。
【０００６】
用語「月経閉止の開始」および「更年期」は、本明細書で交換可能に用いられ、本明細書では、女性の月経が止まるとき、およびその後１〜２の数年を意味し、更年期症状がそれらの最悪であると考えられるときを意味する。更年期症状は、上記のいくつか、特に、のぼせ、寝汗、記憶喪失、膣乾燥などを含む。これらは、一般に、月経閉止の開始、およびその後の１〜数年間に悪化すると考えられている。
【０００７】
子宮内膜症は、月経断片（子宮内膜組織）の腹腔中への移動、おそらくは、輸卵管を縁取る端部からの逆流によると考えられている障害である。これらの組織は、月経周期のホルモン変動に応答し、一般にＰＭＳと関連する月経前症状を悪化する。
【０００８】
ＰＭＤＤおよびＰＭＳを処置するために現在用いられている薬理学的活性薬剤は、理想的とはいえない。セロトニン再取り込みインヒビターのような薬物（例えば、フルキセチンおよびセルトラリン（両者ともＰＭＤＤのためにＦＤＡが認可））、抗炎症剤、抗不安剤、ホルモン、ドーパミンアンタゴニストおよび利尿剤がＰＭＳの処置に用いられているが、費用および副作用が重要な関心事である。抽出物またはその他の物質の混合物に基づく多くの医薬が存在するが、明確な成分を有する、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、または月経前症候群を患う女性に存在するような月経前症状を軽減する代替の効力のある手段まだ対処されていない必要性が存在している。
【０００９】
マグネシウム欠損が、特定の月経前症状の素因であると仮定されている（Ａｂｒａｈａｍ，Ｇ．Ｅ．、Ｊ．Ｒｅｐｒｏ．Ｍｅｄ．２８（７）：４４６〜４６４、１９８３）。αトロフェロールが、特定のタイプの月経前症状の処置で有益であることが記載されている；しかし、「ＰＭＴ−Ｈ」と分類される、体重増加、四肢のはれ（浮腫）、胸部圧痛または腹部鼓脹を患う女性は、この処置によっては一致して支援されない。いくつかの事例では、このような症状は、この処置によって悪化した。（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２（６）：４００〜４０４、１９８７；Ｌｏｎｄｏｎ，Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｎｕｔｒ．３（４）：３５１〜３５６、１９８４：Ｌｏｎｄｏｎ，Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２：１１５〜１２２、１９８３）。
【００１０】
出産適齢期の女性はまた、経口避妊薬の主要な消費者である。これらの製品を女性の大部分は、家族計画に関連する理由のためにそのようにするが、不規則期間、ＰＭＳ、挫創などのその他の理由のためにこれら製品を摂取または選択する数もかなりある。大部分の経口避妊薬はプロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせからなり、これらは各２８日周期における、７日のピルのない間隔または７日の偽薬の投与が続く２１日間同時に投与される。成功する経口避妊製品の最も重要な局面は、有効な避妊、良好な周期コントロール（小量および大量出血、ならびに中止出血の発生のないこと）である。
【００１１】
低用量エストロゲン（＜５０μｇ）の現在の組み合わせ経口避妊薬（ＯＣ）処方物は、高用量（＞５０μｇ）エストロゲンのより古い組み合わせ処方物よりも、有意に少ない副作用心臓血管事象のリスクを有している（Ｂｕｒｋｍａｎ．Ｒ．Ｔ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ４４（１）、６２〜７２、２００１；Ｓｐｉｔｚｅｒら、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｏｎ、１７（９）、２３０７〜２３１４、２００２）。しかし、現世代のプロゲスチン類（例えば、デソゲステル）は、より早い時期の処方物（例えば、レボノルゲストレル）よりも、静脈血栓症のリスクに関してより安全でないようである（Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３４４（２０）、５２７〜３５、２００１）。さらに、最近の研究は、現在のＯＣ使用を、虚血発作（Ｇｉｌｌｕｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２８４（１）、７２〜７８、２０００）および心筋梗塞（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１６１（８）、１０６５〜１０７０、２００１）、ならびに損傷した血液抗凝固剤経路（Ｔａｎｓら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ８４（１）、１５〜２１、２０００）、増加した心臓血管反応性（Ｗｅｓｔら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２３（３）、１４９〜１５７、２００１）、および微量蛋白尿（Ｍｏｎｓｔｅｒら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１６１（１６）、２０００〜２０５、２００１）のリスクと関連付けた。従って、心臓血管リスクに関する経口避妊薬の影響は問題であるままである。
【００１２】
現在の正常範囲を超えるＣＲＰレベルを識別し得る高感度の非定量的技法を用い、ＣｏｎｎｅｌｌおよびＣｏｎｎｅｌｌ（ＣｏｎｎｅｌｌおよびＣｏｎｎｅｌｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １１０（５）、６３３〜６３９、１９７１）は、１９６０年代の第１世代の組み合わせ、または連続的経口避妊薬を用いる女性の半分以上でＣＲＰの存在を報告した。本発明を支持するために実施された研究で、本発明者らは、低用量経口避妊薬（ＯＣ）使用と、心臓血管疾患リスクの急性相反応体指標である血漿レベルのＣ反応性タンパク質との関連を見出した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の状態と関連する炎症性症状を処置および／または改善する有効な組成物および方法に対する必要性が残っている。詳細には、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、または閉経期と関連する特定の症状、特に、制限されないが、憂鬱、生理痛、寝汗、のぼせ、浮腫、鼓脹、胸部圧痛、被刺激性および不眠を軽減する安全で有効な製品に対する必要性が存在している。さらに、測定可能なバイオマーカーのようなより客観的な規準を用いる、閉経期に関連する症状の診断を定量および／または確認する方法に対する必要性が存在している。
【００１４】
本発明は、ＰＭＳ、ＰＭＤＤまたは閉経期、または更年期の症状を処置するための医薬を提供し、これらはまた、上記で概説したような避妊薬使用と関連する炎症性症状を減少することで有用である。１つの理論によれば、これに制限される意図はないが、このような症状は、このような状態と関連する炎症および／または炎症性応答から生じる。
【００１５】
本発明の支持のために実施された研究は、ＣＲＰのような、ＰＭＳの特定の生物学的を示し、これは、ＰＭＳ、ＰＭＤＤまたは閉経期症状の診断を確認するために用い得、そしてこれは、本発明の有効な処方物によって変更され得る。さらに、経口避妊薬を用いる女性におけるＣＲＰの増加したレベルを減少する本発明の方法はまた、このような増加したＣＲＰレベルと関連する副作用を低減し得る。本明細書で引用されるすべての特許および刊行物の開示は、それらの全体が参考として援用される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、主に女性に影響する多くの状態に関連する炎症性症状を改善または減少するための医薬および方法に関する。より詳細には、本発明は、以下の状態の１つ以上と関連する特定の炎症性症状を軽減する医薬および方法に関する：雌性哺乳動物被験体における、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前気分変調性障害（ＰＭＤＤ）、閉経期、閉経、またはホルモン避妊薬の投与。本発明の方法および医薬が使用を見出すその他の適応症は、制限されずに、子宮内膜症および産後抑鬱症を含む。
【００１７】
１つの局面によれば、本発明は、化学量論量の非αトコフェロールまたはトコフェロール誘導体組成物およびω−３ポリ−不飽和脂肪酸を含む。本発明のこの局面によれば、このトコフェロールまたはトコフェロール誘導体組成物および上記ω−３ポリ−不飽和脂肪酸は、上記被験体中の炎症性バイオマーカーを減少するために有効な量で存在する。例示のバイオマーカーは、本明細書で記載されるように、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および白血球細胞計数（ＷＢＣ）を、ならびに本明細書で記載されるようなその他の炎症性バイオマーカーを含む。
【００１８】
本明細書に記載されるように、上記医薬のトコフェロール組成物部分は、トコフェロール類の混合物を含み得る；しかし、このような混合物の１つの実施形態によれば、αトコフェロールは約１０％（ｗ／ｗ）を超えない。別の実施形態によれば、上記に記載のトコフェロール組成物は、約５％を超えないαトコフェロールを含む。さらなる実施形態によれば、上記のトコフェロール組成物は、約２％を超えないαトコフェロールを含む。適切なトコフェロール混合物は、例で示せば、βトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、δトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、およびγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物を含む。
【００１９】
さらなる実施形態では、トコフェロール処方物は、少なくとも約６０％のγトコフェロールを含むγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、または少なくとも約９０％のγトコフェロールを含むγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物を含む。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の医薬は、トコフェロール誘導体から構成され；いくつかの実施形態では、このような誘導体は、γトコフェロール、βトコフェロールまたはδトコフェロールの代謝物である。
【００２１】
この点で例示の代謝物は、γトコフェロールの天然の代謝物であり、γカルボキシエチルヒドロキシクロマン（γＣＥＨＣ）として記載される。その他の有用なトコフェロールはトコトリエノールを含む。
【００２２】
別の実施形態では、ω−３ポリ不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、オクタデカテトラエン酸（ＳＤＡ）、およびオクタデカトリエン酸（ＡＬＡ）からなる群から選択される。好ましくは、このようなω−３ポリ不飽和脂肪酸は、約１０％より少ないω−６ポリ不飽和脂肪酸を含む。好ましい実施形態では、このω−３ポリ不飽和脂肪酸はＤＨＡである。なお別の好ましい実施形態では、上記ＤＨＡは、１０：１より大きい比のＤＨＡ：ＥＰＡを含む。
【００２３】
なお別の実施形態では、上記医薬は、この医薬のさらなる成分としてフラボノイド化合物を含む。例示のフラボノイドは、ケルセチン、ヘスペレチンならびにケルセチンおよびヘスペレチンの混合物を含む。
【００２４】
なおさらなる実施形態では、上記医薬は、上記のトコフェロールおよびω−３ポリ不飽和脂肪酸成分との組み合わせであるか、またはこれら成分プラス上記フラボノイド成分との組み合わせであるかのいずれかで、ミネラル化合物を含む。特定のミネラル化合物が好ましく、銅、亜鉛、セレン、マグネシウム、カルシウム、モリブデン、マンガン、クロム、ヨウ素、鉄およびそれらの組み合わせを含む。より好ましいのは、マグネシウムのような２価イオンである
別の有用な実施形態では、上記医薬は、約６０％より多いγトコフェロールからなるγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、ＤＨＡ、ヘスペレチンおよびケルセチンの混合物、およびマグネシウムを含み得る。これら成分の特定の範囲は、前記の処方物において、例えば、１００〜５００ｍｇのγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物、１００〜１５００ｍｇのＤＨＡ、１０〜５００ｍｇのケルセチン、１０〜５００ｍｇのヘスペレチン、および１０〜５００ｍｇのマグネシウムの範囲で記載されている。例示の処方物は、約６０％のγトコフェロール、約１０％のαトコフェロール、および約３０％のδトコフェロールを含む約３００ｍｇのγトコフェロール濃縮トコフェロール組成物；約８００ｍｇのＤＨＡ；約３３ｍｇのケルセチン；約６６ｍｇのヘスペレチン；および約１００ｍｇのマグネシウムを含む。
【００２５】
上記に記載のような医薬は、携帯用の固形または液体の栄養製品などを含む種々の形態で投与され得；便利には、上記医薬は、錠剤またはカプセル形態で経口投与され、そして複数のカプセルまたは錠剤で投与され得る。
【００２６】
上記に記載のような本発明による医薬は、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期に関連する炎症性症状を処置することで特に有用である。このような医薬はまた、ホルモン避妊薬使用、特に経口避妊薬使用の炎症性症状を低減することで有用である。さらに、本発明の医薬は、子宮内膜症、更年期および産後抑鬱症の炎症性症状を処置することにおける使用を見出さす。
【００２７】
炎症性症状は、挫創、体液保持（「鼓脹」）、浮腫、体重増加、胸部圧痛、めまい、月経困難症、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、外肢の腫大、胸部の腫大、怒りの爆発、過激性向、不安、緊張、神経質、集中力不足、泣き易さ、うつ病、食物欲求（甘物、塩類）、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、神経過敏、孤独欲望、腹部生理痛、および背痛を含むがこれらに制限されない。
【００２８】
なおさらなる実施形態では、本発明は、上記に記載のような医薬の成分を含むキットを含み、特に、そこでは、上記医薬の成分は、別個のコンテナ中にパッケージされた複数の錠剤またはカプセル形態で存在する。このようなキットはまた、ＷＢＣおよび／またはＣＲＰのような特定の炎症性バイオマーカーのレベルを決定するための指示書をまた含み得る。それはまた、本明細書に記載のような、ＷＢＣおよび／またはＣＲＰのレベルを決定するための測定手段を含む。
【００２９】
なおさらなる実施形態では、本発明は、雌性哺乳類動物被験体における、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期、または随伴性ホルモン避妊薬使用に関連する炎症性症状を改善または低減するための医薬に関する。このような試薬は上記のようであり、但し、ω−３ポリ不飽和脂肪酸の代わりに、それらはω−９ポリ−不飽和脂肪酸を含む。例示のω−９ポリ−不飽和脂肪酸は、ａｌｌ−ｃｉｓ５，８，１１エイコサトリエン酸である。
【００３０】
さらなる特徴によれば、本発明は、１つ以上の月経前症状を、このような症状を経験するか、またはこのような症状を経験するリスクにある雌性哺乳動物被験体において改善または低減する方法を含む。この実施形態によれば、この方法は、この被験体に上記または本明細書中に記載のような医薬を投与する工程を包含する。
【００３１】
１つの好ましい実施形態によれば、有益に処置され得る上記炎症性症状は、挫創、体液滞留（「鼓脹」）、浮腫、体重増加、胸部圧痛、めまい、月経困難症、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、外肢の腫大、胸部の腫大、怒りの爆発、過激性向、不安、緊張、神経質、集中力不足、泣き易さ、うつ病、食物欲求（甘物、塩類）、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、神経過敏、孤独欲望、腹部生理痛、および背痛を含み得る。
【００３２】
１つの実施形態によれば、上記の雌性は、彼女の月経周期の黄体期の間に上記症状の１つ以上を有し得、そしてそれ故処置を受け得る。さらなる特徴によれば、本発明の方法および医薬は、後期黄体期の間または月経の開始後に起こる月経困難症に有益な効果を有し得る。本発明のさらなる特徴によれば、処置は、被験体の利益のために、これらの時間間隔の間、または月経周期を横切って与えられ得る。
【００３３】
なお別のさらなる実施形態によれば、本発明は、雌性哺乳動物被験体における体液滞留を低減する方法に関する。この方法は、女性の周期の黄体期に間に起こる、体液滞留（「鼓脹」または「胃内ガス貯留」）を減少することに特に有益である。上記のようなおよび本明細書中に記載のような本発明の医薬はまた、この実施形態で利益を提供する。
【００３４】
さらなる実施形態によれば、本発明は、雌性哺乳動物被験体における月経前体重増加を低減する方法を含む。好ましい実施形態では、この方法は、女性の周期の黄体期の間で起こる体重増加を減少するために特に適用可能である。上記のようなおよび本明細書中に記載のような本発明の医薬はまた、この実施形態で利益を提供する。
【００３５】
なお別の局面によれば、本発明は、雌性被験体における月経前症状を低減するために必要な鎮痛および／または抗炎症薬物適用の量を低減する方法を含む。この局面によれば、例えば、ＰＭＳ、ＰＭＤＤまたは閉経期を患う雌性患者は、本発明の医薬または処方物が投与されるとき、彼女がより少ない鎮痛剤および／または抗炎症医薬（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプレンなど）を必要とすることを見出し得る。
【００３６】
なお、さらに、関連する実施形態では、本発明は、哺乳動物被験体における閉経期介入の有効性を測定する方法を含み、被験体における、または被験体から、循環白血球細胞（ＷＢＣ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）からなる群から選択されるバイオマーカーを測定する工程を包含し、ここで、有効な介入は、介入後の上記被験体における、介入前のそのようなレベル（または集団の規準化されたレベル）に比較して、上記ＷＢＣレベルにおける減少、および／またはＣＲＰレベルにおける減少によって特徴付けられる。その他の指標は、限定されずに、赤血球細胞アラキドン酸含量の減少、白血球アラキドン酸含量の減少、および／または粘膜細胞アラキドン酸の減少を含む。粘膜細胞アラキドン酸は、口腔、鼻、膣、および直腸細胞を含む種々の粘膜細胞から得られ得る。白血球細胞は、多形核白血球（顆粒球）、単核細胞、リンパ球、血小板、または好酸球であり得る。
【００３７】
好ましくは、このような測定は、被験体の黄体期の間で実施され得る。
【００３８】
本発明のこれらおよびその他の目的は、本発明の以下の詳細な説明を、添付の図面と組み合わせて読むときより完全に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、規則的な月経周期をもつ女性における月経前症候群（ＰＭＳ）または月経前気分変調性障害（ＰＭＤＤ）の身体的および／または挙動症状、特に閉経期または更年期の炎症と関連するような身体的および／または挙動症状を処置するための新規の医薬および方法に関する。本発明はまた、経口避妊薬のようなホルモン避妊薬を摂取する女性におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを健康レベルまだ減少することを含む。関連する実施形態では、本発明はまた、ＰＭＳのバイオマーカーを含む。
【００４０】
（定義）
「改善」は、患者の状態の改善を意味し；ストレスの改善は、ストレスの負の局面の対抗作用である。改善は、ストレスの完全な回復または完全な予防を含むが、しかし必ずしもそうであることは必要としない。本発明の文脈では、改善は、例えば、鼓脹、体重増加、または浮腫のような、１つ以上の月経前症状に関連するバイオマーカーのレベルにおける好ましくは少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％、そしてなおより好ましくは少なくとも約９０％の減少、有意な減少である。
【００４１】
用語「医薬」は、その最も広い意味で、疾患または状態の症状を処置または予防または改善するものを意味する。医薬は、処方箋または非処方箋の薬学的調製物であり得るか、または非処方箋のサプリメント、栄養サプリメントまたはこのような性質を有する医療食品をまた包含し得る。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、用語「包含する」またはその同族語は、それらの包含的意味で用いられ；すなわち、用語「含む」およびその対応する同族語に等価である。
【００４３】
「避妊薬」は、受胎の可能性をなくすか、またはそれを防ぐ薬物を意味する。「ホルモン避妊薬」は、エストロゲンまたはプロゲステロンのような天然に存在する雌性の効果を補助、増加または模倣する薬物である。一般に、ホルモン避妊薬は、カプセルまたは錠剤として経口的に摂取されるが、それらはまた、経皮パッチとして、またはデポー注入によって投与され得る。「経口避妊薬」は、通常、経口的に摂取されるホルモン避妊薬である。経口避妊薬のいくつかの例は、制限されずに、エストロゲンおよびプロゲスチンの種々の形態の組み合わせを含み、合衆国では、商標名Ｌｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｌｏ／Ｏｖｒａｌ（登録商標）、Ｎｏｒｄｅｔｔｅ（登録商標）、Ｏｖｃｏｎ（登録商標）、Ｂｒｅｖｉｃｏｎ（登録商標）、Ｄｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ  Ｎｏｖｕｍ（登録商標）、Ｏｖｒａｌ（登録商標）、Ｎｏｒｌｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｔｒｉ−Ｌｅｖｅｌｅｎ（登録商標）、Ｔｒｉ−Ｎｏｒｉｌｙｎ（登録商標）；プロゲスチン単独（Ｍｉｃｒｏｎｏｒ（登録商標）、Ｏｖｒｅｔｔｅ（登録商標）として市販されている）。その他の経口避妊薬は、合衆国で、Ｎｏｒｄｅｔｔ（登録商標）、Ａｌｅｓｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍｉｒｃｅｔｔｅ（登録商標）、Ｏｇｅｓｔｒｅｌ（登録商標）、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ（登録商標）、Ｔｒｉｖｏｒａ（登録商標）およびＺｏｖｉａ（登録商標）として市販される形態を含む。例示の経皮パッチ避妊薬は、ＯＲＴＨＯ  ＥＶＲＡＴＭ（ノルゲストロミン／エチニルエトトラジオール経皮システム）である。例示のデポー注入可能組成物は、デポー−メトキシプロゲステロンアセテート（Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））である。
【００４４】
本明細書で用いられるとき「ＤＨＡ」は、高級不飽和脂肪酸ａｌｌ−ｃｉｓ４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸をいい、そしてその遊離酸、メチルエステル、エチルエステル、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド形態を包含し、そして藻類、カビ、植物、鳥類、魚類または哺乳類供給源を含む任意の供給源から得られ得るＤＨＡを包含する。藻類ＤＨＡは、例えば、Ｍａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）およびその代理店から入手可能である。
【００４５】
用語「月経困難症」は、子宮が、子宮への低下した血液供給を引き起こすに十分な力で収縮および弛緩し、酸素を減少し、そして痛みに至る、子宮収縮性事象である。月経困難症は、一次（自然開始）または二次（特定の刺激事象に起因する）として分類される。月経にともなう痛みのある子宮生理痛に加え、月経困難症をもつ女性は、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、衰弱、および／または失神を経験し得る。症状は、周期毎に重篤度が変動し得るが、一般に、生殖年齢の全体で継続する。
【００４６】
「フラボノイド」は、１５の炭素原子を含み、Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６のような３つの環で配列されるフラバン核に基づく、任意のクラスのポリフェノール分子を意味する。フラボノイドは、一般に、酸化の状態およびＣ２−Ｃ３単位における置換パターンによりサブクラスに分類される。本明細書で用いるとき、用語「フラボノイド」は、制限されずに、フラバノン、フラボノール、フラバン、アントシアニジン、カルコン、ジヒドロカルコン、アウロン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、プロアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール）イソフラボンおよびネオフラボンを含む。本明細書で用いられるとき、用語「フラボノイド」は、制限されないで：ジオスミン、７−［［６−Ｏ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；３’，５，７−トリヒドロキシ−４’メトキシフラボン−７−ルチノシド；５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（Ｏ６−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）クロメン−４−オン；５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−β−ルチノシルオキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；ジオスメチン７−β−ルチノシド；ジオスミン；バロスミン；ブチュ（ｂｕｃｈｕ）樹脂；ダフロン；ジオスミル；ジオベノル；フレボペックス；フレボスミル；フレボステン；フレボトロピン；ヘメルベン；インスベン；トベン；バリノン；ベンデトレックス；ベネックス；ベノ−Ｖ；またはベノスミン；ヘスペリジン、（Ｓ）−７−［［６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；ヘスペレチン７−ラムノグルコシド；シラチン；ヘスペレチン−７−ルチノシド；ヘスペレチン、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オン；３’，５，７−トリヒドロキシ−４’メトキシフラバノン；シアニダノン４’−メチルエーテル；ルチン、３−［［６−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；ルトシド；ケルセチン−３−ルチノシド；３，３’，４’，５、７−ペンタヒドロキシフラボン−ｅ−ルチノシド；メリン；フィトメリン；エルドリン；イリキサチン；ソフォリン；グロブラリシトリン；パリウロシド；オシリトリン；オシリチン；ミルチコロリン；ビオラケルシトリン；ビルタン；ルタビオン；ルトジイド；タンルチンを含む。
【００４７】
ジオスミンの誘導体は、例えば、米国特許第５，２９６，４６９号；および同第４、８９４，４４９号に記載されている。ヘスペレチンは、柑橘類果実の皮からの抽出よるか、または合成により調製され得る（Ｓｈｉｎｏｄａら、Ｃ．Ａ．２３：２９５７，１９２９；Ｓｅｋａら、Ｍｏｎａｔｓｈ．６９：２８４，１９３６）。ヘスペレチンの異性体の分離は、Ａｒｔｈｕｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６３２、１９５６に記載されている。ヘスペレチンの構造および立体配座はＡｒａｋａｗａら、Ａｎｎ．６３６：１１１  １９６０に記載されている。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、用語「炎症性バイオマーカー」、「月経前症状のバイオマーカー」または「ＰＭＳと関連するバイオマーカー」は、交換可能に用いられ、炎症事象に応答してそのレベルが変動する特定の物質をいう。これらは、制限されないで、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、増加した白血球細胞計数（ＷＢＣ）、細胞アラキドン酸レベル、レプチン、可溶性ＴＮＦレセプター、および本明細書に記載の特定の炎症性マーカーを含む。
【００４９】
用語「ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期、更年期またはホルモン避妊薬の投与」または「閉経前症状」は、本明細書中でさらに規定され、そして制限されないで、月経の開始の前数日間、またはホルモン変動に関連する期間の間に女性によって一般に経験される多くの症状の１つ以上を含み、場合に応じて、制限されないで、月経困難症、挫創、体液滞留（「鼓脹」または「胃内ガス貯留」）、胸部圧痛、めまい、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、手および足の腫大、腹部生理痛、気分変動、怒りの爆発、過激性向、不安、神経質、緊張、集中困難、うつ病、泣き易さ、憂鬱、食物欲求（甘物、塩類）、孤独欲望、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、背痛、および増加した情緒感受性を含む。
【００５０】
「哺乳動物被験体」は、制限されないで、ヒトまたは霊長類サルのような月経周期を経験するその他の種を含む。
【００５１】
「ω−３ポリ不飽和脂肪酸」は、メチレンで中断された構造および少なくとも２つの二重結合により特徴付けられるポリ不飽和脂肪酸であり、ここで、第１の二重結合は、カルボキシル基に対し、炭素３と４との間にある。ωの命名は、カルボキシルα炭素に対する炭化水素中の第１の二重結合の位置を記載している。ω−３脂肪酸は、好ましくは、自然の「ａｌｌ−ｃｉｓ」形態にある。ω−３ポリ不飽和脂肪酸は、制限されないで、４，７，１０，１３，１６，１９−デコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；Ｃ２２：６ｎ−３；２２の炭素、６の二重結合、３位における第１の二重結合）；７，１０，１３，１６，１９ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３；ＤＰＡ）、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；Ｃ２０：５ｎ−３）；８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ；Ｃ２０：４ｎ−３）；９，１２，１５オクタデカテトラエン酸（αリノレン酸、ＡＬＡ；Ｃ１８：３ｎ−３）、６，９，１２，１５およびオクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸、ＳＤＡ；１８：４ｎ３）を含む。本発明の組成物は、このような化合物、亜麻油のような、紫蘇油などの高度に濃縮した供給源を含み得る。このような事例において、このような組成物が、混合物中に存在し得る、約５０％より少ない、好ましくは約２５％より少ない、そしてより好ましくは約１０％より少ない任意のω−６ポリ不飽和脂肪酸を含むことが好ましい。
【００５２】
ω−９ポリ不飽和脂肪酸は、例えば、抗炎症性質を有し、そしてＳｕｎｔｏｒｙ  Ｌｔｄ（大阪、日本）により可能な市販量で生産されているω−９脂肪酸である、５，８，１１−エイコサトリエン酸を含む。その他のω−脂肪酸は、６，９オクタデカジエン酸および８，１１−エイコサジエン酸を含む。本明細書中に参考として援用される米国特許第５，９８１，５８８号は、これら化合物の抗アレルギー性質およびこのような化合物を得るための方法を記載している。
【００５３】
組成物または処方物中の化合物の「化学量論量」は、組成物または混合物中の活性成分の、痕跡量より多い、またはより詳細には少なくとも約０．０２５〜０．０５％より多い、好ましくは約１％より多い、なお好ましくは約０．５％より多い、より好ましくは約１〜２％より多いこのような化合物の量を意味するために用いられる。制限されずに例示により、トコフェロール類は、混合物中のその他の化合物のための抗酸化剤としてしばしば用いられる。このような場合には、この混合物中に存在するトコフェロールの量は、総混合物の０．０２５〜０．０５％のオーダー、そしてこのような混合物中で、総混合物中で活性成分（単数または複数）の０．０６％のオーダーであり得る。
【００５４】
本明細書中で用いられるとき「月経前症状を減少するために有効」または「有効量」は、組成物、または組成物のすべての成分が、１つ以上の月経前症状、例えば、浮腫、またはＣＲＰまたはＷＢＣ計数のようなＰＭＳのバイオマーカーを減少するに十分な最終濃度で存在することを意味する。この量は、制限されないで、本明細書中に記載される１つ以上の一般的な月経前症状の完全予防または処置として作用する濃度を含む。有効量は、１つ以上の投与で投与され得る。本発明の目的には、組成物の有効量，または組成物のすべての成分の有効量は、月経前症状を改善、安定化、逆転、遅くし、または遅延するに十分である量である。
【００５５】
「トコフェロール」は、６−クロマノール環構造およびその２位置における側鎖によって特徴付けられる任意の分子のファミリーを意味する。本明細書で用いられるとき「βトコフェロール濃縮トコフェロール組成物」は、組成物中の総トコフェロールに関して濃縮されているβトコフェロールをいう。トコフェロール類は、４’，８’，１２’−トリメチルトリデシルフィトール側鎖を所有している。本明細書で用いられるとき、用語「トコフェロール」は、限定されないで以下を含む：
α−トコフェロール、［２Ｒ−２Ｒ＊（４Ｒ＊，８Ｒ＊）］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’−８’−１２’−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール；５，７，８−トリチメルトコール、Ｆｅｒｎｈｏｌｚ（１９３７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５９：１１５４および６０：７００；
β−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール；５−８−ジメチルトコール；クモトコフェロール；ネオトコフェロール；ｐ−キシロトコフェロール；
γ−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール；７，８−ジメチルトコール；ｏ−キシロトコフェロール；
δ−トコフェロール、［２Ｒ−［２Ｒ＊（４Ｒ＊、８Ｒ＊）］］−３，４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−６−オール；８−メチルトコール；
ε−トコフェロール、［Ｒ−（Ｅ，Ｅ）］−３，４−ジヒドロ−２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエニル）クロマン−６−オール；５−チメルトコール；
ζ−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）−６−クロマノール；５，７，８−トリメチルトコトリエン−３’，７’，１１’−オール；
ζ２−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，５，７−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，５，７−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル−６−クロマノール；５，７−ジメチルトコール；および
η−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；２，７−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール；７−メチルトコール。Ｍｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９９６）、第１２版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．、１６２０〜１６２１頁および１７１２頁、ならびにその中に引用されている文献を参照のこと。その他のトコフェロールは、ｘｉ１−、ｘｉ２−、およびσ−トコフェロールを含む。
【００５６】
本発明における使用のための「トコフェロール」は、あるいはトコフェロール類の混合物であり得る。これらの混合物は、制限されずに、単一のトコフェロールの立体異性体の混合物（例えば、γ−トコフェロールの＋および−立体異性体、（＋／−）はラセミ混合物を示す）、または構造的に異なるトコフェロールの混合物（例えば、δ−プラスγ−トコフェロール）を含む。
【００５７】
「γ−、β−、またはδ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物」は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のγ−、β−、またはδ−トコフェロールをそれぞれ含む組成物を意味する。本発明のいくつかの実施形態では、トコフェロール濃縮トコフェロール組成物は、５０％より少ないα−トコフェロール、４５％より少ないα−トコフェロール、４０％より少ないα−トコフェロール、３５％より少ないα−トコフェロール、３０％より少ないα−トコフェロール、２５％より少ないα−トコフェロール、２０％より少ないα−トコフェロール、１５％より少ないα−トコフェロール、１０％より少ないα−トコフェロールまたは２％より少ないα−トコフェロールを含む組成物である。
【００５８】
「非−αトコフェロール濃縮トコフェロール組成物」は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のαトコフェロールではない、γ−、β−、またはδ−トコフェロールをそれぞれ含む組成物を意味する。本発明のいくつかの実施形態では、非−αトコフェロール濃縮トコフェロール組成物は、２５％より少ないα−トコフェロール、２０％より少ないα−トコフェロール、１５％より少ないα−トコフェロール、好ましくは１０％より少ないα−トコフェロール、またはより好ましくは、５％より少ない、またはなお２％より少ないα−トコフェロールを含む組成物である。
【００５９】
「処置」または「処置すること」は、哺乳動物における疾患または障害の任意の処置を意味し：疾患または障害に対して防ぐことまたは保護すること、すなわち、疾患の臨床症状が進展しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を停止または抑制すること；および／または疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを含む。「処置群」は、本発明の組成物または組成物の全成分が投与されているか、または投与された群である。
【００６０】
（医薬および処方物）
トコフェロール、特にγ−トコフェロール、β−トコフェロール、および／またはδ−トコフェロールのような非−αトコフェロールと、ドコサヘキサノエン酸（ＤＨＡ）のようなω−９またはω−３ポリ不飽和脂肪酸の組み合わせが、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、子宮内膜炎、産後憂鬱、閉経期、更年期、およびホルモン避妊薬の投与に関連する炎症性症状を減少することで有効であることが本発明の発見である。特に、このような処方物は、経口避妊薬を摂取している女性におけるＣＲＰを減少する。このような処方物のその他の成分は、ミネラル、特にマグネシウムのような二価カチオン、および／またはフラボノイドを含み得る。このような組成物の例示の成分は以下に記載される。
【００６１】
（非−αトコフェロール）
本発明の処方物または医薬は、純粋トコフェロールまたは非−α−トコフェロール濃縮組成物または混合物、γ−、δ−またはβ−トコフェロール、またはトコフェロール誘導体、またはトコフェロールおよび／またはトコトリエノールの混合物である、非−αトコフェロールで濃縮されている（すなわち、そこでは、α−トコフェロールは、目的の医薬またはその他の処方物に存在するトコフェロールの２５％より少なく、好ましくは１０％より少ないトコフェロールを、そしてより好ましくは２％より少なく含む）。このような組成物は、この処方物の１つ以上のさらなる成分と組み合わせられるとき、本明細書で例示されるようなＰＭＳの特定の症状を改善することで特に効力がある。特に、本発明の抗炎症性組成物中で特に有効である非−αトコフェロール類は、γ、δ、およびβトコフェロールを含む。本発明による、その他のトコフェロール誘導体は、トコフェロール類の既知の誘導体、例えば、α−およびγ−トコフェロール代謝物２，５，７，８−テトラメチル−２−（２’−カルボキシエチル）−６−ヒドロキシクロマンおよび２，７，８−トリメチル−２−（２’−カルボキシエチル）−６−ヒドロキシクロマンを含む。
【００６２】
本発明の処方物中で有用なその他のトコフェロール類は、本明細書に記載の細胞の抗炎症性アッセイを参照して実験により決定され得る。
【００６３】
トコフェロール類は、一般に、６−クロマノール環構造およびその２位置に側鎖を含む化学的実態である。プロトタイプのトコフェロール類は、α−、β−、δ−およびγ−トコフェロールを含む。これらのトコフェロール類は、一般式：
【００６４】
【化１】
2005532394.tif 000002
【００６５】
を有する。
【００６６】
α−、β−、δ−およびγ−トコフェロールは、Ｂｒｉｇｅｌｉｕｓ−Ｆｌｏｈｅら、１９９９、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、ｖｏｌ．１３：１１４５に示されるような構造を有する。
【００６７】
本明細書に記載されるように、プロトタイプのトコフェロール類は、α−、β−、δ−およびγ−トコフェロールを含む。一般に、「ビタミンＥ」を含むサプリメントは、α−トコフェロールを優先的に含むと理解されている。トコフェロールおよびそれらの誘導体は、アルキル基、二重結合およびその他の置換基の数および位置、ならびに環および側鎖上のバリエーションにより変動し得る。好ましい実施形態では、本発明の処方物のトコフェロール成分は、優先的に、γ−トコフェロール、β−トコフェロール、またはδ−トコフェロールである。別の好ましい実施形態では、このトコフェロール成分は、天然の供給源から単離されるような「混合トコフェロール」から構成されている（但し、このような混合トコフェロール成分は、好ましくは、約１０％より少ない、好ましくは５％より少ないαトコフェロールを、またはより好ましくは２％より少ないαトコフェロールを含む）。トコフェロール類は、９５％の純粋γ−トコフェロール製品である、Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｉｎｃｏｐｏｒａｔｅｄ（Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、ＭＮ）、または９２％の純粋γ−トコフェロール製品を市販するＣｏｇｎｉｓ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）を含む種々の供給源から得られ得る。
【００６８】
トコフェロール誘導体は、化学技術分野で公知の方法に従って構築され得る。この文脈では、「アルキル」は、メチル、ブチルおよびオクチルのよう、炭素および水素のみを含む環状、分岐または直鎖の化学基である。アルキル基は、非置換であるか、または、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはベンジルで置換されるかのいずれかである。アルキル基は、１つまたはいくつかの位置で飽和または不飽和であり得る。代表的には、アルキル基は、１〜８の炭素、好ましくは１〜６、そしてより好ましくは１〜４の炭素原子を含む。さらなるトコフェロール類は、酸素、窒素、硫黄および／またはリンを含むような、種々のその他の成分の環構造または側鎖への結合により構築され得る。トコフェロール誘導体もまた、当該分野で公知のように、α−、β−、δ−およびγ−トコフェロールのようなプロトタイプのトコフェロール類中で見出されるそれから側鎖の長さを改変することにより作製され得る。トコフェロール類はまた、環構造および側鎖中の立体化学および結合の飽和が変化し得る。プロドラッグを含むさらなるトコフェロール誘導体は、側鎖または環構造への糖またはその他の成分の結合によって作成され得；これらは、トコフェロールの溶解度および増加する機能的活性を含む多くの機能のいずかに供し得る。従って、当該分野で理解されるように、本発明は、トコフェロール誘導体の使用を包含し、ここで、置換、付加およびその他の改変が、６−クロマノール環および／または側鎖においてなされるが、この誘導体は、抗酸化剤活性または動物における不作に反作用する能力のような、トコフェロールの少なくとも１つの機能的活性を維持している。より好ましくは、指針として、本発明において有用なトコフェロール誘導体は、以下により詳細に記載されるように、単独、またはω−３脂肪酸またはω−６脂肪酸と組み合わせて、本明細書中の実施例１に記載のような、ＣＲＰ産生の細胞アッセイにおけるような、ＣＲＰ−低下活性を有する。
【００６９】
例示の混合トコフェロール組成物は、例えば、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ［Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、ＭＮ］から得られ得、そして６２％のγトコフェロール、２８％のδトコフェロール、８％のαトコフェロールおよび２％より少ないβトコフェロールを含む。天然およびトランスジェニックな供給源からのさらなる混合トコフェロールは、例えば、本明細書中に参考として援用されるＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０３８０に記載されている。好ましくは、このような混合トコフェロールは、１０％より少ない、好ましくは５％より少ないαトコフェロール、そしてより好ましくは２％より少ないαトコフェロールからなり得る。このような混合トコフェロールは、上記のトコフェロール類に加えて、トコトリエノール類またはその他のトコフェロール様誘導体を含み得る。大豆油は、本発明の混合トコフェロール類の特に好ましい供給源である；その他の好ましい供給源は、パーム油、コーン油、全グレインコーン、ヒマワリ油、菜種油、全小麦フラワー、またはひまし油を含み得る。Ｃａｒｇｉｌｌおよびその他の商品の加工業者は、これら材料の多くの供給源である。本明細書中に参考として援用される、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０３８０に記載のような、好ましいトランスジェニック供給源は、大豆油、パーム油、菜種油、コーン油、および全グレインコーンを含む。その他の天然およびトランスジェニックの、濃縮またはその他の人工的に操作された供給源は、実施者には容易に明らかであり、本明細書中に提供された組成物の指針がある。
【００７０】
さらなる実施形態では、トコフェロール成分は、その投与された形態またはインビボで変換された形態のいずれかで、γ−またはβ−トコフェロールの代謝物であり得る。γトコフェロールの例示の１つの代謝物は、γ−カルボキシエチルヒドロキシクロマン（γ−ＣＥＨＣ）であり、これは、本明細書中に参考として援用される米国特許第６，０８３，９８２号にさらに記載されている。本発明はまた、当該分野で周知であるような、γ−トコフェロール代謝物、β−トコフェロール代謝物、および／またはβ−トコフェロール代謝物を含む組成物を提供する。
【００７１】
これら化合物の誘導体は、本明細書に記載のトコフェロール類の、制限されないで、上記のような構造的誘導体、ならびに制限されないで、コハク酸塩、ニコチン酸塩、アロファネート、酢酸塩、およびリン酸塩を含む塩を含む。これら塩類はまた、薬学的に受容可能な塩を含む。誘導体はまた、米国特許第５，１１４，９５７号に記載のような、キノン誘導体およびトコフェロール類のプロドラッグ形態を含む。さらなるトコフェロール類およびその誘導体は、例えば、米国特許第５，６０６，０８０号および同第５，２３５，０７３号に記載されている。種々のトコフェロール類の調製物は、例えば、米国特許第５，５０４，２２０号、同第４，９７８，６１７号、および同第４，９７７，２８２号に記載されている。種々のトコフェロール類が、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から市販され入手可能である。
【００７２】
被験体の身体内で、γ−トコフェロールは、例えば、それらの全体が本明細書中に詳細に援用される、Ｗｅｃｈｔｅｒら、米国特許第６，１５０，４０２号；同第６，０８３，９８２号；同第６，０４８，８９１号；および同第６，２４２，４７９号に記載される代謝物を含む代謝物に分解される。特に、本発明は、γ−ＣＥＨＣ、ラセミγ−ＣＥＨＣおよび（Ｓ）γ−ＣＥＨＣのようなγ−トコフェロール代謝物をさらに含むγ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物の使用を包含する。
【００７３】
被験体の身体内で、β−トコフェロールは、代謝物に分解する。特に、本発明は、２，５，８−トリメチル−２−（２−カルボキシメチル）−６−ヒドロキシクロマン（β−ＣＥＨＣ）のようなβ−トコフェロール代謝物を含む組成物の使用を包含する。本発明は、β−ＣＥＨＣ、ラセミβ−ＣＥＨＣおよび（Ｓ）β−ＣＥＨＣのようなβ−トコフェロール代謝物を含む組成物の使用を包含する。
【００７４】
被験体の身体では、δ−トコフェロールは代謝物に分解する。特に、本発明は、δ−ＣＥＨＣ、ラセミδ−ＣＥＨＣおよび（Ｓ）δ−ＣＥＨＣのようなδ−トコフェロール代謝物を含む組成物の使用を包含する。
【００７５】
（ポリ不飽和脂肪酸成分）
本発明の処方物および方法で用いられる得る例示の高級脂肪酸は、ａｌｌ−ｃｉｓ４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；Ｃ２２：６ｎ−３）；５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；Ｃ２０：５ｎ−３）；または５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸のような、ω−３脂肪酸を含む。あるいは、この高級不飽和脂肪酸は、５，８，１１−エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ｎ−９、「ミード酸」としても知られる）のようなω−９脂肪酸であり得る。
【００７６】
ポリ不飽和脂肪酸は、多くのベンダーから市販され入手可能である。ＤＨＡは、例えば、Ｍａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）から得られ得る。Ｍａｒｔｅｋは、「ＮＥＵＲＯＭＩＮＳ」として市販される４０％ＤＨＡ製品である微細藻類由来の産物を提供している。本明細書中に参考として援用される、米国特許第５，４９２，938号および同第５，４０７，９５７号は、微細藻類からＤＨＡを生成する方法を記載している。寒流大洋魚、海洋哺乳類、およびレンジフェッド家畜を含むその他の供給源からのＤＨＡ、ならびにその他のω−３脂肪酸もまた、当該分野で公知の供給源から市販され入手可能である。一般に、このようなＤＨＡの供給源は、しばしば、その他の成分とともに、ω−３脂肪酸の混合物を提供する。本発明によれば、種々の供給源が用いられ得るが、ＤＨＡを含む処方物が、微細藻類のような供給源（Ｍａｒｔｅｋ）から調製または得られることが好適であり得、比較的高いＤＨＡ：ＥＰＡの比、好ましくは少なくとも約１０：１を提供する。同様に、リノレン酸またはリノール酸のようなω−６−脂肪酸を１０％より少なく含む医薬はまた、本発明の別の局面に従って好適であり得る。
【００７７】
ω−９−ポリ不飽和脂肪酸は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，９８１，５８８号で、項アレルギー化合物として特徴付けられており、そしてＳｕｎｔｏｒｙ  Ｌｔｄ．（大阪、日本）から入手可能である。これらの化合物は、本発明のさらなる局面に従って、有益な医薬の成分であり得る。
【００７８】
その他の高級不飽和脂肪酸が当該分野で公知であり、例えば、本明細書中に参考として援用される、米国特許第６，３７６，６８８号は、より遅い代謝回転を示すために、それらの増加したインビボでの安定性によって特徴付けられる、特定の抗マラリア、好中球刺激性ポリ不飽和脂肪酸、例えば、８−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ、１４Ｚ−エイコサテトラエン酸を記載している。
【００７９】
上記のポリ不飽和脂肪酸の誘導体はまた、本発明における使用のために適切であり、例えば、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，４３６，２６９号に記載のような、ＤＨＡのエステル、ＤＨＡのグリセリドなどがある。
【００８０】
（フラボノイド成分）
別の実施形態では、上記組成物または医薬は、本明細書中の「定義」のセクション中に規定されるような、少なくとも１つのフラボノイドを含み得る。いくつかの実施形態では、これら組成物は、少なくとも２つのこのようなフラボノイドを含む。なお他の好ましい実施形態では、これらフラボノイドは、クリシン、ジオスミン、ヘスペレチン、ルテオリン、ルチン、またはケルセチンを含む。さらなる実施形態では、これらフラボノイドは、ヘスペレチンおよびケルセチンであり、単独、またはより好ましくは、組み合わせである。従って、本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、γ−トコフェロール、ヘスペレチン、ケルセチンおよびＤＨＡを含む。範囲および適切な用量は以下に記載される。
【００８１】
フラボノイドは、一般に、１５の炭素原子を含み、Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６のような３つの環で配列されるフラバン核に基づく、ポリフェノール物質のクラスを含む。Ｃ２−Ｃ３位置間の結合の酸化の状態、ならびにＡ、ＢおよびＣ環中の水酸化、メトキシ化またはグリコシル化（またはその他の置換成分）の程度、ならびに位置４におけるカルボニルの存在または不在のような、フラボノイドの多くの化学的バリエーションが存在している。フラボノイドは、制限されずに、以下のサブクラスのメンバーを含む：カルコン、ジヒドロカルコン、フラボノン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、フラボン、フラボノール、イソフラボン、ネオフラボン、アウレオン、アントシアニジン、プロアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール）イソフラボン。
【００８２】
フラバノンは、その２位置に非対称炭素原子を含み、そしてフラバノンは、制限されないで、ナリゲニン、ナリンジン、エリオジクチオール、ヘスペレチンおよびヘスペリジンを含む。
【００８３】
ビヒドロフラバノールは、制限されないで、タキシフォリン（ジヒドロケルセチン）を含む。フラボンは、制限されないで、クリシン、ジオスミン、ルエトリン、アピゲニン、タンゲリチンおよびノビレチンを含む。フラボノールは、制限されないで、カムフェロール、ケルセチンおよびルチンを含む。フラバンは、制限されないで、カテチンおよびエピ−ガロカテチン−ガレートを含む。イソフラボンは、制限されないで、ビオカニン、ダイドゼイン、グリシテインおよびゲニステインを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、組成物はフラバノンを含む。さらなる実施形態では、組成物は、フラボノンヘスペレチンを含む。
【００８５】
その他の実施形態では、組成物は、セルセチンのようなフラボノールを含む。
【００８６】
なおさらなる実施形態では、上記組成物はイソフラボンを含む。その他の実施形態では、上記組成物はフラボンを含む。さらなる実施形態では、上記組成物はフラボノールを含む。
【００８７】
ヘスペレチンおよびヘスペリジンは、レモン、グレープフルーツ、タンジェリンおよびオレンジのような柑橘類で見出されるフラボノイドであり、そして柑橘類の皮から抽出され得るか、またはＳｈｉｎｏｄａ、Ｋａｗａｇｏｙｅ、Ｃ．Ａ．２３：２９５７（１９２７）；Ｚｅｍｐｌｅｎ、Ｂｏｇｎｅｎａｒ、Ｂｅｒ．、７５、１０４３（１９４３）およびＳｅｋａ、Ｐｒｏｓｃｈｅ、Ｍｏｎａｔｓｈ．、６９、２８４（１９３６）によって記載のプロセスに従って合成され得る。ヘスペレチンはまた、ヘスペリジンの加水分解によって調製され得る（例えば、米国特許第４，１５０，０３８号を参照のこと）。
【００８８】
ダイドゼインは、赤クローバーから（Ｗｏｎｇ（１９６２）Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｏｏｄ  Ａｇｒ．１３：３０４）およびＭｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｈａｌｏｐｈｙｔｉｃａ（Ｇａｎｇｕｌｙら、Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１９７、２０１）から単離されたフラボノイドである。種々の植物産物からのダイドゼインの単離のさらなる記載は、Ｈｏｓｎｙら（１９９９）Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６２：８５３〜８５８およびＷａｌｚ（１９３１）Ａｎｎ．４８９：１１８中に見出され得る。ダイドゼインの合成は、Ｆａｒｋａｓら（１９５９）Ｂｅｒ．９２：８１９に記載されている。ダイゾゼインは、チロシンキナーゼインヒビターであるゲニステインの不活性アナログである（Ｓａｒｇｅａｎｔら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１８１５１）。ダイゾゼインはまた、最近、特有のタイプの癌を防ぐことで役割を演じることが示唆された植物エストロゲンである。例えば、Ｓａｔｈｙａｍｏｏｒｔｈｙら（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：９５７；Ｚｈｏｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２９：１６２８〜１６３５およびＣｏｗａｒｄら（１９９３）Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．４１：１９６１を参照のこと。ダイゾゼインはまた、抗エストロゲン性質を有する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら（１９９８）Ｂａｉｌｌｉｅｒｒｅｓ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１２：５４３〜５５７）。ダイゾゼインはまた、抗酸化剤として作用し、脂質過酸化を阻害する。Ａｒｏｒａら（１９９８）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３５６：１３３〜４１；およびＨｏｄｇｓｏｎら（１９９９）Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １４５：１６７〜７２．
バイオカニンＡは、赤クローバーから単離され得（Ｐｏｐｅら（１９５３）Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１０９２およびＷｏｎｇ（１９６２）Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｏｏｄ．Ａｇｒ．１３：３０４）、そしてその構造は、Ｂｏｓｅら（１９５０）Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．９Ｂ：２５によって記載されている。バイオカニンＡは、いくつかの抗癌性質を有している。Ｌｙｎ−Ｃｏｏｋら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１４２：１１１〜１１９；Ｈａｍｍｏｎｓら（１９９９）Ｎｕｔｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ３３：４６〜５２；Ｙｉｎら（１９９９）Ｔｈｙｒｏｉｄ  ９：３６９〜３７６。バイオカニンＡはまた、脂質過酸化を阻害する能力を含む、抗酸化性質を有している。Ｔｏｄａら（１９９９）、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．１３：１６３〜１６５。
【００８９】
天然の供給源から単離かつ精製されるか、または化学的に合成されたフラボノイドは、本発明で用いられ得る。フラボノイドを単離および識別する方法は、例えば、Ｍａｒｋｈａｍら（１９９８）１〜３３頁、Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｒｉｃｅ−ＥｖａｎｓおよびＰａｃｋｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．に記載されている。多くのフラボノイド類は、Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｌｄｒｉｃｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）のような供給源から市販され入手可能である。一般に、ヘスペレチン、ヘスペリジン、ケルセチン、ジオスミン、ダイゾゼイン、クリシン、ルテオリン、バイオカニンおよびルチンは、市販供給源から入手可能である。
【００９０】
本発明にまた適切なのは、フラボノイドの誘導体である。例えば、フラボノイドの誘導体は、フラボノイドとは構造が異なる。これらの差異は、非制限的な例として、ヒドロキシル、アルキルまたはその他の基の付加、置換または再配置によってであり得る。非制限的な例として、フラボノイド誘導体は、付着したさらなるアルキル基を有し得る。さらに、フラボノイド誘導体は、糖またはその他の炭水化物のような、別の化学的成分に結合された化合物を含む。その他の適切な成分は、酸素、窒素、硫黄、および／またはリンを含む。フラボノイド類の誘導体は、例えば、その可溶性を改善するため、その香りまたは味を低減するため、またはこの化合物の毒性のないことを確実にするために生成され得る。フラボノイドはまた、別の成分に結合され得、プロドラッグを形成する。プロドラッグでは、フラボノイドは、例えば、フラボノイドの活性の部位（例えば、身体内の特定の組織）への送達において補助する化学的成分に結合される。この化学的成分は、その部位で必要に応じて（例えば、酵素的に）切断され得る。
【００９１】
ヘスペレチン誘導体は、例えば、Ｅｓａｋｉら（１９９４）Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８：１４７９〜１４８５；Ｓｃａｍｂｉａら（１９９０）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １：４５〜４８；Ｂｊｅｌｄａｎｅｓら（１９７７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７：５７７〜５７８；Ｈｏｎｏｈａｎら（１９７６）Ｊ．Ａｇｒｉ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．３４：９０６〜９１１；およびＢｒｏｗｎら（１９７８）Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２６：１４１８〜１４２２中に記載されている。
【００９２】
フラボノイドとは構造が異なるが、フラボノイドの誘導体は、フラボノイドの少なくとも１つの活性を保持する。ヘスペレチンおよびヘスペレチン誘導体について、これらの活性は、抗酸化活性および抗フリーラジカル活性を含む（Ｓａｉｊａら（１９９５）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９：４８１〜４８６）。ヘスペレチンに関連する活性は、制限されないで、以下を含む。ヘスペレチンは、ラット脂肪細胞知友の抗脂質分解性であり（Ｋｕｐｐｕｓａｍｙｌら、（１９９３）Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．５９：５０８〜５１２）、そして皮脂産生を制御すること、および副障害の処置において活性を有している（米国特許第５，５８７，１７６号）。ヘスペレチンは、乳房腫瘍形成および乳癌細胞の増殖を阻害することで作用し得る（Ｇｕｔｈｒｉｅら、（１９８８）Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４３９：２２７〜２３６；Ｓｏら、（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１１２：１２７〜１３３）。ヘスペレチンは、ラット肝臓ミクロソーム中の７−（エトキシクマリン）−デエチラーゼ活性を阻害し（Ｍｏｏｎら（１９９８）Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２８：１１７〜１２６）、そしてまた、膜Ｃａ２＋−ＡＴＰａｓｅの甲状腺ホルモン刺激に対する感受性を減少する。ヘスペレチンは、眼の血流を増加する（Ｌｉｕら（１９９６）Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．１２：９５〜１０１）。ヘスペレチンは、骨髄ペルオキシダーゼを阻害し（Ｔ  Ｈａｒｔら（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．７３：３２３〜３３５）、そして３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼを阻害する（米国特許第５，７６３，４１４号）。ヘスペレチン誘導体は、これら活性の少なくとも１つを保持している。
【００９３】
ジオスミンの誘導体は、米国特許第５，２９６，４６９号；および同第４，８９４，４４９号に記載のように、ジオスミンヘプタキス（硫化水素）アルミニウム複合体、およびジオスミンオクタキス（硫化水素）アルミニウム複合体を含む。ジオスミンの別の誘導体は、そのアグリコン形態である、ジオスメチン、５，７−ジビトロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９８９）、第１１版、５２０頁、およびその中に引用される参考文献を参照のこと。ジオスミンの誘導体もまた、その塩を含む。合成のジオスミンの誘導体，ＬＥＷ−１０は、Ａｚｉｚｅら（１９９２）Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  ６３：１６９〜７７に記載されている。
【００９４】
ジオスミンとは構造は異なるが、ジオスミン誘導体は、ジオスミンの少なくとも１つの活性を保持している。ジオスミンは、一般に、血管を保護するため、およびヘルペスウイルス攻撃を予防および／または処置するために投与される。ジオスミンはまた、フリーラジカルスカベンジャー活性を有し（Ｄｕｍｏｎら、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５２：２６５〜２７０、１９９４）；抗リポペルオキシダーゼ剤であり（Ｆｅｎｅｉｘ−Ｃｌｅｒｃら、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５２：１７１〜１７７、１９９４）；５’−ヌクレオチダーゼを阻害し（Ｋａｖｕｔｃｕら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５４：４５７〜４５９、１９９９）；細胞培養におけるリポ多糖の細胞傷害性を減衰し（Ｍｅｌｚｉｇら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５４：２９８０９、１９９９）；おそらくはチトクロムＰ４５０活性に影響し（Ｔｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１３３：１３５〜１４１、１９９８およびＣｉｏｌｉｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２７５４〜２７６０、１９９８）。ジオスミンとヘスペリジンの組み合わせは、ＤＡＦＬＯＮＴＭ５００として知られ、再灌流傷害を減衰することに加え、抗炎症、抗フリーラジカル、静脈緊張および血管保護活性を示すことが主張されている。Ｇｕｌｌｏｔら、Ｐａｎｃｒｅａｓ  １７：３０１〜３０８、１９８８；Ａｍｉｅｌら、Ａｎｎ．ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｎｇｅｉｏｌ．４７：１８５〜１８８、１９９８；Ｎｏｌｔｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１７（補遣１）；６〜１０、１９９７；Ｄｅｌｂａｒｒｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１５（補遣１）；２７〜３３、１９９５：Ｂｏｕｓｋｅｌａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１５（補遣１）；２２〜６、１９９５；およびＦｒｉｅｓｅｎｅｃｋｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．１５（補遣１）；１７〜２１、１９９５。ジオスミンとヘスペリジンの組み合わせはまた、痔核を処置するために有用であるとされている。米国特許第５，８５８，３７１号。ジオスミン誘導体は、これら活性の少なくとも１つを保持している。
【００９５】
ダイゾゼインの誘導体の誘導体、バイオカニンＡおよび本明細書に記載のその他の化合物は、化学的および／または構造的に類似であるが、このような化合物とは同一でない化合物を含み、そしてそれらは、これら化合物の少なくとも１つの機能を共有する。ダイゾゼインの多くの誘導体が当該分野で公知である。これらは、ダイゾゼイン７−グルコシド、またはダイドジン；およびダイゾゼインのアグルコンを含む。ダイゾゼインのグリコシル化およびメトキシ化誘導体がＡｒｏｒａら（１９９８）中に記載されている。ダイゾゼインの塩素化誘導体が、Ｂｏｅｒｓｍａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３６８：２６５〜２７５、１９９９に記載されている。さらなる誘導体が、Ｌａｐｃｉｋら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６２：３１５〜３２０、１９９７；Ｊｏａｎｎｏｕら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５４：１６７〜１８４、１９９５；Ｋｅｕｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．１７：１２５４〜１２６０、１９９３；Ｓｍｉｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：３１０〜３１８、１９９２；Ｓｈａｏら、Ｙａｏ  Ｈｓｕｅｈ  Ｈｓｕｅｈ  Ｐａｏ  １５：５３８〜５４７、１９８０およびＫｉｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１４９６Ｓ〜１４９９Ｓ、１９９８に記載されている。
【００９６】
（ミネラル成分）
本発明の組成物はまた、マグネシウムのようなミネラル補填物を含み得る。の他のミネラル補填物、例えば、銅、亜鉛、セレン、モリブデン、マンガン、クロム、ヨウ素、鉄およびそれらの組み合わせが用いられ得る。本発明の処方物では、カルシウムおよびマグネシウム、亜鉛のような二価イオン、そしてマグネシウムが好ましい；しかし、カルシウムが、マグネシウム機能性について競合し得るか、またはこの点についてマグネシウム機能性を阻害し得ることのいくつかの指摘がある（上記で引用したＡｂｒａｈａｍを参照のこと）。
【００９７】
本発明の例示の実施形態では、組成物は、γ−トコフェロール、ＤＨＡおよびマグネシウムを含む；その他の組成物は、γ−トコフェロール、ヘスペレチン、ケルセチン、ＤＨＡおよびマグネシウムを含む。範囲および適切な用量は以下に記載される。
【００９８】
（賦形剤および調製物）
さらなる実施形態では、本発明の処方物および医薬は、食餌または栄養サプリメント中の使用に適切な賦形剤を含み得る。例えば、本発明の支持のために実施された研究では（実施例４）、処方物は、高オレインのヒマワリ油（Ａ．Ｃ．Ｈｕｍｋｏ（ＴＲＩＳＵＮ  ８０；Ｃｏｒｄｏｖａ、ＴＮ））中で調製された。その他の受容可能な栄養賦形剤は当該分野では周知であり、そして、制限されずに、バインダー、コーティング、崩壊剤および親水コロイドを含み得、これらは、所望の性質を提供するために有利に用いられ得る。このような製品の多くの競合ベンダーが存在し；１つの主要な供給者は、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）である。処方物はまた、薬学的使用に適切な賦形剤を含み得る；このような賦形剤は、当該分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【００９９】
本発明の医薬は、経口摂取のために、当該分野で周知の方法に従って、本発明の１つの好ましい局面により、カプセル、錠剤、またはピル中に首尾よくパッケージされ得る。例示によるが、制限されないで、このような経口形態は、固形投薬形態、持続および制御放出形態、液体、または半固体として調製されて含まれ得る。必要に応じて、医薬、特に、本明細書に記載のような多成分医薬は、経口摂取のための複数のカプセルまたは錠剤中にパッケージされ得る。
【０１００】
別の好適な実施形態では、本発明の処方物は、毎日の「ビタミン」養生法中に取り込まれ得る。例えば、上記の成分は、標準的な複数ビタミン中に取り込まれ得るか、または予め規定された投薬量を含むシールされたセロファンパケット中のような、予備的に包まれたフォーマットで、種々の食餌サプリメントまたは「ピル」を含む複数ビタミンサプリメント中のさらなるカプセルとして含まれ得る。あるいは、この処方物の種々の成分は、別個に瓶詰めされるか、または販売され得、あるいは、組合せて購買されることが示唆され得る。
【０１０１】
ホルモン避妊薬使用の炎症性症状を改善するような特定の使用のためには、同じラインに沿って、本発明の医薬は、経口避妊薬とともにパッケージされ得るか、および／または同時投与され得る。
【０１０２】
上記のような組成物は、（注射のための水性溶液のような）薬用調製物としてか、または（医療食品および食餌サプリメントを含む、ヒトまたは動物のための食品として）種々のその他の媒体中に調製され得る。「医療食品」は、独特の栄養要求が存在する疾患または症状の特定の管理のために意図されている製品である。例示により、制限されないで、医療食品は、癌または火傷被害者への供給チューブを通じて供給される（経腸投与または胃管栄養法と称される）ビタミンおよびミネラル処方物を含み得る。「食餌サプリメント」は、ヒト食餌を補助することが意図されている製品をいい、そして代表的には、ピル、カプセル、錠剤または同様の処方物の形態で提供される。例により、制限されないで、食餌サプリメントは、以下の成分の１つ以上を含み得る：ビタミン、ミネラル、ハーブ、植物、アミノ酸、総食餌摂取を増加することにより食餌を補助することが意図される食餌成分、および濃縮物、代謝物、成分、抽出物または前述したものの任意の組み合わせ。食餌サプリメントはまた、組織の健康を促進するか、または炎症を防ぐように設計された機能性食品のような食品材料中に取り込まれ得る。薬用調製物として投与される場合、上記組成物は、予防または処置としてのいずれかで、任意の数の方法で患者に投与され得る。主題の組成物は、単独またはその他の薬学的薬剤と組合せて投与され得、そして生理学的に受容可能なそのキャリヤと組み合わせられ得る。特定の処方物の有効量およき投与の方法は、個々の被験体、疾患の状態、および当業者に明らかなその他の因子に基づき変動し得る。処置の経過の間に、主題の組成物の濃度は、所望のレベルが維持されることを確実にするためにモニターされ得る。
【０１０３】
一般に、特定の適用に有用な投与の経路（単数または複数）は、当業者に明らかである。投与の経路は、制限されないで、経口、局所、皮下、経皮、経粘膜、上皮、非経口、および胃腸管を含む。
【０１０４】
投与のために、本発明は、経口投与のために適切な主題の組成物を含み、制限されないで、ソフトゲルキャップのような栄養的に受容可能なビヒクル、薬学的に受容可能な錠剤、カプセル、粉末、溶液、分散物、または液体を含む。経口投薬形態にある組成物の調製において、任意の有用な媒体が採用され得る。経口液体調製物（例えば、懸濁物、エリキシル、および溶液）には、例えば、水、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤などを含む媒体が用いられ得る。スターチ、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤などが、経口固形剤（例えば、粉末、カプセル、ピル、錠剤、およびトローチ）を調製するために用いられ得る。制御放出形態もまた用いられ得る。投与のそれらの容易さのために、錠剤、ピル、およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を代表し、その場合には、固形のキャリヤが明らかに採用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技法による糖衣または腸溶コートされ得る。
【０１０５】
直腸投与には、主題の組成物は、座薬として、浣腸のための溶液として、またはその他の便利な適用として提供され得る。座薬は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切なベースを有し得る。
【０１０６】
膣投与のための処方物は、活性成分に加え、当該分野で適切であることが知られるようなキャリヤを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡またはスプレー処方物として提示され得る。
【０１０７】
その他に、主題の組成物は、脈管内、動脈内たまは静脈、皮下、腹腔内、筋肉内に、皮膚パッチによって投与され得る。
【０１０８】
投与のために、上記の処方物は、便利には、単位投薬形態で存在し得、そして製薬学の分野で周知の方法の任意の方法によって調製され得る。このような方法は、活性成分を、１つ以上のアクセサリー成分を構成するキャリヤと接触させる工程を含む。一般に、上記組成物は、活性成分を液体キャリヤまたは微細に分割された固形キャリヤまたはその両方と均一および緊密に会合させること、および次いで必要であれば産物を成形することによって調製され得る。
【０１０９】
経口投与には、適切な主題の組成物は、制限されないで、薬学的に受容可能な錠剤、カプセル、粉末、溶液、分散物、または液体を含む。また、主題の組成物は、その他の生理学的に受容可能な摂取され得る材料と混合され、制限されないで、食品を、制限されないで、食品バー、飲料、食品添加物およびキャンデーを含む。
【０１１０】
上記組成物が、食品のような種々の媒体中に取り込まれるとき、それは、簡単に経口的に摂取され得る。この食品は、食餌サプリメント（スナックまたはウェルネス食餌サプリメント）、または特に動物用には、栄養バルクであり得る（例えば、主要動物餌中に取り込まれるとき）。
【０１１１】
摂取され、消費されまたはそうでなければ投与される組成物の量は、所望の最終濃度に依存する。代表的には、本発明の組成物の単回投与の量は、１ｋｇ体重あたり約０．１〜約１０００ｍｇ、または１日あたり約０．５〜約１０，０００ｍｇであり得る。これらの用量のいずれも、別個の投与にさらに分割され得、そして複数投薬量が、任意の個々の患者に与えられ得る。ビタミンＥ（αトコフェロール）投与のための代表的な投薬量は、成人のヒトについて１００〜１０００ｍｇ／日である。しかし、種々の異なる投薬量が、科学的刊行物に記載されている；例えば、Ｎｇら、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３７：５０３〜８、１９９９；Ｋｏら、Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．８０：９６４〜７、１９９９；Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ＯｔｈｅｒＬｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．５７：９９〜１１１、１９９９；およびＴｈａｂｒｅｗら、Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３６：２１６〜２０、１９９９を参照のこと。
【０１１２】
任意の適用のための最適濃度を決定するために、従来技法が採用され得る。従って、インビトロおよびエキソビボ使用には、種々の濃度が用いられ得、そして炎症の程度を決定するために種々のアッセイが採用され得る。
【０１１３】
医薬として経口投与のために適合された本発明の処方物は、各々が活性成分の所定の量を含むカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤のような別個の単位として；粉末または顆粒として；水溶液または非水性液体中の溶液または懸濁物として；または水中油液体エマルジョンまたは油中水エマルジョンとして存在し得る。これら活性成分または成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
【０１１４】
錠剤は、必要に応じて１つ以上のアクセサリー成分とともに、圧縮または成形により作製され得る。圧縮された錠剤は、必要に応じて、バインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混合されて、粉末または顆粒のような自由に流動する形態にある活性成分を適切な機械中で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化化合物の混合物を、適切な機械中で成形することにより作製され得る。これら錠剤は、必要に応じて被覆されるか、またはスコアされ、そして、例えば、変化する比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、所望の放出プロフィールを提供するためにその中の活性成分の制御放出を提供するように処方され得る。
【０１１５】
主題の組成物は、血管内、動脈内または静脈内、皮下、皮内、腹腔内、器官内、筋肉内などを含んで非経口的に投与され得る。
【０１１６】
非経口投与のための処方物は、緩衝液、静細菌剤および意図されるレシピエントの血液との等張性を処方物に与える溶質を含み得る、水性および非水性等張滅菌注射溶液；および懸濁剤および濃厚剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。これら処方物は、シールされたコンテナの単位投薬量または複数投薬量、例えば、アンプルおよびバイアルで存在し得、そして使用直前に、滅菌液体キャリヤ、例えば、注射のための水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵され得る。即座の注射溶液および懸濁物は、先に記載の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１１７】
別のタイプの処方物はエマルジョンである。乳化剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性であり得、そして乳化剤の例は、例えば、米国特許第３，７５５，５６０号および同第４，４２１，７６９号に記載されている。
【０１１８】
リポソーム処方物もまた、本発明の組成物として有用である。このような組成物は、γ−トコフェロール、および／またはその代謝物、および／またはその誘導体、および／またはその混合物を、ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロールのようなリン脂質および水と、公知の方法、例えば、Ｍｅｚｅｉら（１９８２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｃａｃｏｌ．３４：４７３〜４７４に記載のような公知の方法、またはその変法により調製され得る。リポソームを形成するために適切な組成物の表皮脂質が、リン脂質にとって代わり得る。投与の任意の特定の適用または方法のための最適濃度を決定するために、従来の技法が採用され得る。
【０１１９】
投与のために上で述べた組成物および方法は、本発明の方法および組成物を説明することを意味し、限定する意味はない。種々の組成物およびデバイスを生成する方法は、当業者の能力内にあり、そして本明細書では詳細には説明しない。
【０１２０】
（本発明の処方物中の成分の範囲）
一般に、食餌サプリメント形態で投与れるトコフェロール類の量は、ヒトの食餌中に見出され得る用量の範囲内である。臨床専門家により投与されるか、または監視される養生法ではより高い量が用いられ得る。複数成分食餌サプリメントは、一般に、現在１５ｍｇ／日に設定されている、ビタミンＥのための食餌基準摂取量（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｉｎｔａｋｅ）の約１００〜２００％を提供するが、適切な規制および毒物学的ガイドラインの下、より高い用量のトコフェロール類が投与され得る。
【０１２１】
本発明の処方物は、γトコフェロールのような、上記で規定されたような非−αトコフェロールを、１０ミリグラム（ｍｇ）〜１０，０００ｍｇの範囲、より一般的には２０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で含み得る。好ましくは、約１００ｍｇと５００ｍｇの用量が毎日摂取される。他の非−αトコフェロールの用量は、γトコフェロールを参照して実験的に決定され得る。例えば、本発明を支持するために実施された研究では（実施例４）、被験体は、本発明の処方物のその他の成分と組合せて、毎日、３００ｍｇのγ−トコフェロール濃縮トコフェロール混合物を自己投与した。その他のトコフェロール類は、そのような養生法において置換され得、そして月経前症状を軽減することにおけるγ−トコフェロールと比較した全体の効力は、本明細書の記載のようなＰＭＳ研究で測定される。より一般的には、本発明における使用のために好適であるトコフェロール類は、インビトロでＣＲＰ低下活性、例えば、本明細書の実施例１Ａに詳述される細胞アッセイのようなＣＲＰ低下アッセイにおけるγ−トコフェロールの活性に匹敵する活性を示し得る。例により、本発明によれば、有効処方物のトコフェロール成分は、商品として利用可能な「混合トコフェロール類」の３００ｍｇを、２００ｍｇのγ−トコフェロールと、混合物の残りを例えばδおよび／またはβトコフェロールとの組み合わせとして含み得、ここで、約１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、そしてより好ましくは約２％より少ないα−トコフェロールが、この混合物中に存在するα−トコフェロールである。
【０１２２】
本発明のさらなる局面によれば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のようなω−３ポリ不飽和脂肪酸、または５，８，１１−エイコサトリエン酸（ミード酸）のようなω−９ポリ不飽和脂肪酸が、トコフェロールに添加され、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期前、更年期などにともなう炎症性症状を改善するための有効な医薬を生成する。この成分は、月経前症状のような、このような症状からの軽減を提供するように設計された養生法において、単回投与でトコフェロール（単数または複数）とともに取り込まれ得るか、または別個で与えられ得る。
【０１２３】
ＤＨＡのアメリカの平均食餌摂取（１０〜６０ｍｇ／日）は、魚または魚製品が食餌のより高い％を含む国々における摂取と比較して低い。毒物学研究は、これらレベルの５０倍（例えば、１日あたり３．６ｍｇのＤＨＡ）が見かけの毒性なしでヒトによって摂取され得ることを示している（Ｇｒｉｍｓｇａａｄ  Ｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ６６：６４９〜６５９、１９９７）。一般に、約１０〜１０，０００ｍｇの範囲、またはより詳細には、約５０〜２０００ｍｇ、または１００〜１０００ｍｇの範囲が好適である。本発明を支持するために実施された実験では、女性は、１日あたり約８００ｍｇのＤＨＡ、またはアメリカの平均食餌の丁度１０倍量を超えて摂取した。その他のポリ不飽和脂肪酸の適切な投薬量は、公知の安全摂取レベルを基にこの研究を参照して推定され得るか、または本明細書で提供されるガイドラインで実験的に決定され得る。
【０１２４】
フラボノイドは、本明細書に記載のような、組み合わせ、または別個の投与された用量のいずれかで、本明細書の処方物に添加され得る。一般に、ヒトによって摂取される食品中には広範な種類のフラボノイドが存在する。フラボノイドの特に豊富な供給源は、タマネギ、リンゴ、茶およびキャベツを含む。フラボノイドについて確立されたＤＲＩまたはＵＬ（上限）はないが、アメリカの食餌摂取は、２０ｍｇ／日であると推定されている。本発明を支持するために実施もされた研究では、月経前症状を患う女性は、合計１００ｍｇの総補填フラボノイドの組み合わせ、特にケルセチンおよびヘスペレチンを摂取した。上記のような、その他のフラボノイドが、この養生法において置換され得る。より詳細には、フラボノイドは、１０〜１０００ｍｇ、２０〜８００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１０００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１０ｍｇより多く、２０ｍｇより多く、３０ｍｇより多く、５０ｍｇより多く、１００ｍｇより多く添加され得る。
【０１２５】
ミネラル、好ましくはマグネシウムのような２価イオンは、上記に記載のトコフェロールおよびポリ不飽和脂肪酸成分に添加され得る。マグネシウム食餌摂取は、一般に、５０〜５００ｍｇ／日の範囲である。葉緑野菜および総種子は、特に強いマグネシウムの食餌供給源である。マグネシウムについて合衆国の成人ＤＲＩは４００ｍｇ／日である；しかし、大部分の成人（特に女性）の摂取ははるかに少ない。処方物中の１００ｍｇは２５％のＤＲＩである。従って、本発明の処方物は、１０〜１０００ｍｇ、２０〜８００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１０００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１０ｍｇより多く、２０ｍｇより多く、３０ｍｇより多く、５０ｍｇより多く、１００ｍｇより多く含み得る。その他のミネラルが、それらのＤＲＩおよび上限（参考文献：Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｂｏａｒｄ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）を参照して置換され得る。なぜなら、毒性は、特定のミネラルの高用量で生じ得るからである。
【０１２６】
（キット）
さらなる実施形態では、本発明の処方物はキット中に取り込まれ得る。このようなキットは、本明細書中、特に、処方物の成分が別個のコンテナ中にパッケージされた複数の錠剤またはカプセル中に存在する箇所に規定されるような、本発明の医薬の成分を含む。あるいは、各々が所望の処方物の複数成分の各々の適切な用量を含む個々の投薬量小パケットが提供され得る。このようなキットは、ＷＢＣおよび／またはＣＲＰのレベルを決定するための指示書をさらに含み得、その結果、看護提供者、または被験体は、これらについて彼女のレベル、または目的のその他の炎症性バイオマーカーをモニターし得る。
【０１２７】
さらなる改変では、このキットは、ＷＢＣまたはＣＲＰを決定するための測定手段を含み得る。例示の手段は、本明細書中に記載されるか（例えば、実施例１Ａ）、または当該技術分野で容易に利用可能である。便利には、このような手段は、ＥＬＩＳＡまたはＥＩＡ−を基礎にする検出方法を含み得る。
【０１２８】
（処置の方法）
本発明は、ＰＭＳ、ＰＭＤＤ、閉経期前、更年期などにともなう炎症性症状を患う患者を処置する方法、および月経困難症、挫創、体液の保持（鼓脹）、胸部圧痛、めまい、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、心臓動悸、手足の浮腫、および生理痛：からなる群が選択される少なくとも１つの月経前症状を改善または低減する方法をさらに含む。情動性および認識性症状は、気分変動、怒りの爆発、過激性向、不安、神経質、緊張、集中困難、うつ病、泣き易さ、憂鬱、食物欲求、健忘症、被刺激性、食欲増加、神経変動、および増加した情緒感受性の形態であり得る。本発明を支持するために実施された研究は、３ヶ月の期間に亘り本発明の医薬を自己投与された臨床研究の過程にある女性が、上記の種々の症状の有意により低い発生を報告した（実施例４；図１）。
【０１２９】
好ましくは、本発明の方法は、女性の周期の黄体期に関連する鼓脹、浮腫および／または体重増加に影響する。本発明を支持するために実施された研究（実施例４）では、偽薬コントロールに対し、試験製品を摂取した女性が、黄体期の間に有意により少ない浮腫おおよび月経前体重増加を経験したことを観察した（図２と比較のこと）。
【０１３０】
本発明の方法の別の利点は、図３に示されるデータ中に示され、上記処方物を摂取する女性が、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド鎮痛剤および／または抗炎症剤のそれらの自由な（ａｄ  ｌｉｂｉｕｍ）消費を低減したということである。
【０１３１】
さらに、閉経期および更年期の女性は、彼女が、約１２ヶ月にまたがる期間に亘り、本発明による医薬処方物を自己投与したとき（実施例６）、挫創、体液の保持（鼓脹）、疲労、頭痛、のぼせ、および特定の情動性および認識性症状（気分変動、怒りの爆発、心配、緊張、うつ病、泣き易さ、被刺激性および情緒感受性）を含む、これら状態にともなう低減された症状を経験したことを報告した。
【０１３２】
一般に、本発明の方法は、このような処置を必要とする雌性患者に、先のセクションで記載されたような処方物を投与する工程を包含する。最小限、この処方物は、トコフェロール、好ましくは、非−αトコフェロールを、ポリ不飽和脂肪酸、好ましくは、ω−３ポリ不飽和脂肪酸と組合せて含む。この処方物はまた、マグネシウムのようなミネラル、および／または上記で論議したようなフラボノイドを含み得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、組成物は、単一処方物の１つの投薬で投与され、そしてその他の実施形態では、組成物は、単一処方物の複数投薬で投与される。いくつかの実施形態では、組成物のすべての成分は、単一処方物中で一緒に投与、すなわち、すべての成分は単一処方物中に存在し、そしてその他の実施形態では、組成物のすべての成分は、２つの処方物または複数の処方物中に、すべての成分が、特定された時間の期間内で被験体に投与されるように、別個に投与される。いくつかの実施形態では、この時間の期間は、約３時間〜約６時間の間である。その他の実施形態では、この時間の期間は、約６時間と１２時間との間である。さらなる実施形態では、この時間の期間は、約１２時間と２４時間との間である。なおさらなる実施形態では、この時間の期間は、約２４時間と４８時間との間である。別個の処方物の投与は、同時、またはすべての成分が、特定の時間の期間内に投与されるように、特定の時間の期間を通じて段階的であり得る。
【０１３４】
例えば、哺乳動物被験体あたり１日あたり、以下の成分の投与のために：３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）；３３ｍｇのヘスペレチン；６６ｍｇのケルセチン；および８００ｍｇのドコサエキサエノエート（ＤＨＡ）ならびに１００ｍｇのマグネシウム、成分は、ａ）単一投薬ですべての成分を含む１つの組成物；ｂ）例えば、１５０ｍｇの混合トコフェロール（９０ｍｇのγ−トコフェロール；１５ｍｇのα−トコフェロール；および４５ｍｇのδ−トコフェロール）；１７ｍｇのヘスペレチン；３３ｍｇのケルセチン；および４００ｍｇのドコサヘキサノエート（ＤＨＡ）を含む、特定された時間の期間内の２または複数投薬中のすべての成分より少なく含む１つの組成物；ｃ）例えば、一日あたり１度の１つの組成物で投与される８００ｍｇのＤＨＡとともに、１日あたり１つの組成物で投与される３００ｍｇのフラボノイド（１００ｍｇのヘスペレチン；２００ｍｇのケルセチン）とともに、１日あたり１つの組成物で投与される３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）のような、哺乳動物被験体あたり１日あたり１用量で投与される２つまたは複数の組成物；ｄ）例えば、一日を通じて４回の段階で投与される２００ｍｇのＤＨＡを含む組成物とともに、１日あたり１回１つの組成物で投与される３００ｍｇのフラボノイド（１００ｍｇのヘスペレチン；２００ｍｇのケルセチン）とともに、１日あたり一度１つの組成物で投与される３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）のような、１日を通じて段階的な様式で投与される２つまたは複数の組成物；またはｅ）組成物が、一日で、または一日あたり複数回で投与されるべき成分の所望量の全部を含む場合一日に一回であるか、または組成物が、投与されるべき成分の合計量まで一日を通じる投与による、一日あたり投与されるべき成分の所望の合計量より少なく含む場合一日あたり複数回のいずれかで投与されるそれら自身の組成物中にある各成分として投与される。
【０１３５】
本発明の処方物および方法における成分の範囲の例示の実施例は以下を含む：
γ−トコフェロールもしくはγ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはβ−トコフェロールもしくはβ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはδ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはγ−、β−、またはδ−トコフェロール代謝物であって、下限が一日あたり哺乳動物被験体あたり少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇの範囲、そして上限が一日あたり哺乳動物被験体あたり約２０００ｍｇを超えない、約１５００ｍｇを超えない、１２５０ｍｇを超えない、約１０００ｍｇを超えない、約７５０ｍｇを超えない、約５００ｍｇを超えない範囲であり、ここで、この下限および上限が独立に選択され、そしていくつかの実施形態では、一日あたり哺乳動物被験体あたりγ−トコフェロールもしくはγ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはβ−トコフェロールもしくはβ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはδ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール濃縮トコフェロール組成物、またはγ−、β−、またはδ−トコフェロール代謝物の範囲は、約１０〜約１０００ｍｇ、または約５０〜約６００ｍｇ、または約１００〜約４００ｍｇであり；そして
ＤＨＡは、下限が一日あたり哺乳動物被験体あたり少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇの範囲、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２７５ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇの範囲、約３２５ｍｇの範囲、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇであり、そして上限が一日あたり哺乳動物被験体あたり約１５００ｍｇを超えない、約１２５０ｍｇを超えない、約１０００ｍｇを超えない、約９００ｍｇを超えない、約８００ｍｇを超えない範囲であり、ここで、この下限および上限が独立に選択され、そしていくつかの実施形態では、ＤＨＡは、一日あたり哺乳動物被験体あたりの範囲は、約１００〜約１０００ｍｇ、または約２００〜約９００ｍｇ、または約４００〜約８００ｍｇである。
【０１３６】
本発明の処方物または方法はまた以下を含み得る：
ミネラルであって、このようなミネラルのＤＲＩの下限から、ＤＲＩの約１００倍の上限の範囲のミネラル。より詳細には、ミネラルは、マグネシウムであり得、それに対する４００ｍｇのＤＲＩが確立されている。この場合、上記からの範囲が用いられ得る。
【０１３７】
さらに、本発明の方法の処方物は以下を含み得る：
ヘスペレチンまたはケルセチンのようなフラボノイドであって、下限が一日あたり哺乳動物被験体あたり少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇの範囲、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇであり、そして上限が一日あたり哺乳動物被験体あたり約１０００ｍｇを超えない、約７５０ｍｇを超えない、約５００ｍｇを超えない、約４７５ｍｇを超えない、約４５０ｍｇ、約４２５ｍｇを超えない、約４００ｍｇを超えない、約３７５ｍｇを超えない、約３５０ｍｇを超えない、約３２５ｍｇを超えない、約３００ｍｇを超えない範囲であり、ここで、この下限および上限が独立に選択され、そしていくつかの実施形態では、ヘスペレチンまたはケルセチンの範囲は、一日あたり哺乳動物被験体あたり、約１０〜約５００ｍｇ、または約２５〜約２００ｍｇ、または約５０〜約１００ｍｇである。
【０１３８】
本発明の処方物または方法はまた、経口避妊薬を含み得る。
【０１３９】
以下は、哺乳動物被験体に投与される一日あたりの総ｍｇとして与えられる本発明内に包含される例示の組成物である。以下の実施例では、これら成分は、１つの組成物中で一緒に投与され得るか、または同時もしくは一日を通じて段階的に２つまたは複数の組成物で別個に投与される。
【０１４０】
（組成物Ｉ）
３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）；８００ｍｇのＤＨＡ、３３ｍｇのヘスペレチン；６７ｍｇのケルセチン；１００ｍｇのマグネシウム。
【０１４１】
（組成物ＩＩ）
３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）；８００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）；および１００ｍｇのマグネシウム。
【０１４２】
（組成物ＩＩＩ）
３００ｍｇの混合トコフェロール類（２７０ｍｇより多いγ−トコフェロール）；８００ｍｇのＤＨＡ、１００ｍｇのヘスペレチおよび２００ｍｇのケルセチン。
【０１４３】
（組成物ＩＶ）
３００ｍｇのγ−トコフェロール濃縮組成物（２７０ｍｇより多いγ−トコフェロール）；８００ｍｇのＤＨＡ。
【０１４４】
前記の組成物は例示に過ぎず、そして本発明を制限すると解釈されるべきではない。本発明の組成物の活性、または本発明の方法で投与される成分の活性は、例えば、黄体相中期の雌性被験体において、インビトロのＣＲＰもしくは循環性白血球細胞レベルを低減するため、またはインビボでＷＢＣ計数を低減する組成物の能力を測定するアッセイ中で実験的に試験され得る。試験組成物のインビボで月経前症状を改善する能力を測定するためのアッセイは、実施例中に記載されている。
【０１４５】
（炎症に対する特異的バイオマーカーおよびアッセイ）
炎症性応答の多くの主因メディエーターが同定され、そして炎症性サイトカイン類、インターロイキン−１−α（ＩＬ−１α）（米国特許第６，２１０，８７７号）および、米国特許第５，９９３，８１１号、同第６，２１０，８７７号および同第６，２０３，９９７号に記載されるような、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む。全身性炎症のマーカーとしての使用にために報告されているその他の分子は、例えば、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ；Ｒｉｄｋｅｒら、Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍ．３４２（１２）：８３６〜４３、２０００；Ｓｐａｎｃｈｅｉｍｅｒ前述）；ｓＩＣＡＭ−１のような特定の細胞接着分子（米国特許第６，０４９，１４７号）；およびＢ６１（米国特許第５，６８８，６５６号）を含む。炎症にともなうその他のマーカーは、ロイコトリエン、トロンボキサン、イソプロスタン、および可溶性ＴＮＦ−レセプターを含む。本発明のさらなる局面は、特定のこれら炎症性マーカーが、黄体期中期の間に高められること、しかも、このようなマーカーの減少が、月経前症状の減少のための客観的バイオマーカーとして供し得るという観察である。従って、なおさらなる局面によれば、本発明は、月経前症状を改善するために設計された治療薬および処方物の効力を評価するための方法を含む。
【０１４６】
Ｃ−反応性タンパク質のアッセイのための試薬を生成する、種々の市販の供給源が存在し、例えば、制限されないで、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）がある。Ｂ６１は、リポ多糖および炎症刺激性サイトカインＩＬ−１およびＴＮＦに応答して、内皮細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトによって分泌される。このＢ６１遺伝子産物は、しかし、成長因子およびインターフェロンのようなその他の因子に応答して誘導され、従って、Ｂ６１の誘導は、炎症に高度に特異的である（米国特許第５，６８８，６５６）。Ｂ６１転写物の存在は、コードするｃＤＮＡのプローブを用いるインサイチュハイブリダイゼーションによって直接検出され得る。あるいは、このＢ６１タンパク質は、抗体を基礎にしたアッセイを用い、血漿、脳脊髄液または尿のような生物学的流体中で測定され得る。これらのアッセイ手順は、当該分野で公知であり、そして米国特許第５，６８８，６５６号に詳細に記載され、予後適用および診断適用の両方で有用である。
【０１４７】
脂質過酸化の新規なバイオマーカーは、反応酸素種のポリ不飽和脂肪酸アラキドン酸との非酵素的相互作用の産物である、イソプロスタンと呼ばれる最近記載されたクラスの化合物である（Ｍｏｒｒｏｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：１〜９、１９９６）。通常のイソプロスタンである８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αは、炎症、血小板活性化、および血管痙攣を促進することで潜在的な生物活性を有することが示されている。生理学的条件下では、イソプロスタンは、構造的に関連するプロスタグランジンを超える総量で生産され、そしてそれらは、プロスタグランジンレセプターを通じ、およびイソプロスタン特異的レセプターを経由しての両方でそれらの生物活性を奏する（Ｋｕｎａｐｕｌｉ、１９９８）。他の炎症性状態（例えば、糖尿病）で用いられた、α−トコフェロールのような単一の植物栄養物（Ｄａｖｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９９：２２４〜２２９、１９９９）および魚油（Ｍｏｒｉら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４８：１４０２〜８、１９９９）は、最も穏やかな抗イソプロスタン効果を示した。
【０１４８】
この観点から、イソプロスタンは、月経前症状、特に子宮内膜炎に起因する症状のメディエーターとして、反応性酸素種に対して向けた介入研究のための適切である第１の終点として供し得る（Ｖａｎ  Ｌａｎｇｅｎｄｏｎｃｋｔ、Ａ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｒｉｌ．７７（５）：８６１〜８７０、２００２）。それらの炎症経路および組織損傷経路における関与に起因して、他の第２の終点は、炎症性マーカーＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、白血球細胞（ＷＢＣ）、およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）；クレアチンキナーゼ（ＣＫ）および乳酸デドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のような組織損傷マーカー；および筋肉苦痛の主観的測定を含む。その他のマーカーは、特に、赤血球細胞膜、白血球細胞膜、または粘膜細胞膜（頬細胞、鼻細胞、直腸細胞、膣細胞）のような被験体において容易にサンプリングされる種々の細胞の膜中で測定されるようなアラキドン酸を含み得る。
【０１４９】
本発明のこの実施形態によれば、このようなバイオマーカーは、当該分野でよく特徴付けられた方法に従って容易に測定され得る。有効な月経前組成物または処方物は、上記に記載の種々のマーカーの１つ以上を低下するものである。
【０１５０】
動物における抗酸化保護の生理学は、明らかに多層である。膜脂質またはリポタンパク質と緊密に関連する抗酸化剤もあれば、その一方、細胞質ゾル中に分布する抗酸化剤もある。いくつかは、酵素的に再生され、その一方、消費されるものもある。そして、すべての抗酸化剤は、抗イソプロスタン活性を有するわけではない。実際、補足のビタミンＣおよびＮ−アセチル−システインが、炎症性症状後のヒトにおける酸化的ストレスのマーカーを増加することが示されている（Ｃｈｉｌｄｓら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３１：７４５〜５３、２００１）。
【０１５１】
本発明を支持するために実施された研究における、ランダム化された二重盲検査の偽薬コントロール研究で、３００ｍｇの混合トコフェロール類（１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロール）；３３ｍｇのヘスペレチン；６６ｍｇのケルセチン；８００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）；および１００ｍｇのマグネシウムからなる処方物が、規則的な月経周期をもち、そしてこの研究の少なくとも６ヶ月の間、中程度〜重篤のＰＭＳを患うと診断された健康なヒト女性に投与された。実施例４は、この研究の詳細を提供し、モニターされる種々のバイオマーカーを含む。これらの実施例は、偽薬を受けた被験体と比較したとき、黄体期中期ＷＢＣ計数が処方物で処置された被験体で低減したことを示す。さらに、処置されることで、偽薬コントロール被験体と比較したとき、ＣＲＰレベルにおける減少があった。
【０１５２】
米国特許第６，０４０，１４７号は、特定のサイトカイン類（例えば、インターロイキン１〜１７）および細胞接着分子（例えば、ｓＩＣＡＭ、インテグリン、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭおよびＰＥＣＡＭ）を含む特定分子のレベルの測定の予後適用および診断適用の両方を記載している。このようなマーカーの存在は、当該分野で周知の方法によって決定され得、これには、ＥＬＩＳＡ（酵素連結免疫吸着アッセイ）およびその他の免疫アッセイが含まれ、そして、体液、例えば、血液、リンパ液、唾液および尿中で測定され得る。米国特許第６，１８０，６４３号はまた、マーカーとして、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αのような分子の使用を記載している。
【０１５３】
（本発明の処方物を用いる方法）
本発明の組成物は、哺乳動物被験体に投与され、例えば、ＣＲＰ、ＷＢＣ、レプチン、本明細書に記載のような炎症と関連する特定のサイトカイン類、被験体における炎症と関連しているＴＮＦ−αおよびＢ６１のような、タンパク質またはバイオマーカーの健康および／または通常レベルを維持かつ促進する。このようなタンパク質の健康または通常範囲は、当該分野で公知である。例えば、ＣＲＰの健康または通常範囲を提供する米国特許第６，０４０，１４７号を参照のこと。ＰＭＳにおけるレプチン増加の記載、およびそれを測定するための方法については、Ａｎｉｍ−Ｎｙａｍｅ  Ｎら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ；１５：２３２９〜３２、２０００）を参照のこと。
【０１５４】
例えば、本発明の組成物は、ＣＲＰの健康または通常レベルを維持するために、経口避妊薬を摂取する個体のような、ＣＲＰの増加したレベルを発症するリスクにある哺乳動物被験体に投与される。本発明の処方物は、哺乳動物被験体に投与され、黄体期中期の月経前症状と関連するタンパク質またはバイオマーカー、例えば、ＣＲＰ、および／または、本明細書に記載のような炎症と関連する特定のサイトカイン類の増加したレベルを低減する。
【０１５５】
さらに、本発明の処方物は、浮腫および鼓脹、ならびに月経前体重増加のような、特定の月経前症状を低減するために被験体に投与される。特に、本発明の処方物は、黄体期後期相の間の以下の特定の月経前症状を低減することで有効である：挙動症状（怒りの爆発、反論、過激性向、不安、緊張、神経質、混乱、集中力不足、泣き易さ、うつ病、気分変調、過剰に感受性の挙動）；疲労。本発明の処方物を受けた女性はまた、それらの偽薬処置対応個体と比較したとき、低減された量の非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、イブプロフェンなど）を自己投与した（図３）。処置された被験体はまた、月経前期間の間、偽薬コントロール処置被験体より有意により少ない浮腫（鼓脹）を報告した（図２）。
【０１５６】
本発明の組成物は、被験体に、浮腫、疲労、および上記の挙動症状のような、黄体期中期の月経前症状を低減する量で投与される。この被験体は、ＰＭＳ、ＰＭＤＤの病歴を有するか、または、例えば、月経（閉経期前後）の終期１５、１０、または好ましくは２〜８またはより好ましくは４〜８年の女性のような、月経前症状を発症するリスクにある女性であり得る。本発明の方法は、本発明の組成物を被験体に投与する工程を包含する。投与される量および処置の持続期間は、主観的評価によって報告されるか、またはそれに代わるか、もしくはそれに加え、本明細書に記載のような、例えば、ＣＲＰレベル、ＷＢＣ、ＩＬ−６レベル、ＴＮＦ−αレベル、またはイソプロスタンレベルによって測定されるような症状などの、身体的および／または挙動月経前症状を最小にするために有効である。例えば、この処方物は、本明細書に記載の研究で例示されるような、月経周期を通じて毎日摂取されるか、または投与され得る；あるいは、この処方物は、黄体相の開始時のような、症状の発症の直前に摂取されるか、または投与され得る。この処方物はまた、症状の発症後摂取または投与され得る。しかし、好ましくは、症状の発症前に投薬を開始し、全体の福祉を増大し、かつ重篤な症状の発症を避ける。従って、このような処置の結果として、月経前症状の発生率および／または重篤度が最小になることが予期される。
【０１５７】
同様に、本発明の組成物は、女性の経口避妊薬の摂取に起因する増加したレベルのＣＲＰの女性に投与され得る。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の例示するために提供され、制限ではない。
【実施例】
【０１５９】
（実施例１：細胞炎症）
この実施例は、細胞株中の炎症反応を測定するための例示のアッセイを提供する。詳細には、このアッセイは、本発明の組成物および処方物における使用のための処方物の、処方物および／または成分のために生体活性の予想測定を提供する。
【０１６０】
（Ａ．ヒトＨｅｐ３Ｂ細胞−ＣＲＰアッセイ）
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＴＡＣＣカタログ番号ＨＢ−９０６４）から得た。このＨｅｐ３Ｂ細胞株は、８週令のＡｆｒｉｃａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎの雄の肝臓組織に由来した。これら細胞は、上皮形態であり、そしてヌードマウスで腫瘍を生成する。これら細胞は、α−フェトタンパク質、Ｂ型肝炎表面抗原、アルブミン、α−２−マクログロブリン、α−１−アンチトリプシン、トランスフェリン、プラスミノゲン、補体Ｃ３およびα−を生成する。リポタンパク質（Ｋｎｏｗｌｅｓ  ＢＢら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０９：４９７〜４９９、１９８０）。この細胞株は、肝細胞サイトカインおよび急性期タンパク質放出を研究するために広く用いられている（例えば、Ｄａｍｔｅｗ  Ｂら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：４００１〜４００７、１９９３）。
【０１６１】
ＨＥＰ３Ｂ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０−１２２）および０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１１４０−０５０）で補填したＭｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ；ＧＩＢＣＯ）中で生育する。培養の前に、細胞を融解し、そして当該分野で公知の標準的な方法に従って、加温培地に移す。
【０１６２】
ＨＥＰ３Ｂ細胞は、フラスコ中、空気雰囲気インキュベーター中５％ＣＯ２を用い、３７℃でインキュベートした。ＨＥＰ３Ｂ成長培地は、細胞が７０〜８０％集密に到達するまで２日毎に交換した（約３〜４日）。アッセイには、細胞を、９６ウェルプレートに移し、培養培地中ウェルあたり５０００細胞で摂取、そして３７℃インキュベーター（５％ＣＯ２で補填した空気）中で７日間増殖させた。
【０１６３】
試験化合物を、「刺激緩衝液」（０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ＦＢＳを、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β、２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６および１μＭのデキサメタゾンとともに含むＭＥＭ培地）中に希釈した。培地を細胞から除去し、そして２００μｌの試験希釈物で置換した。細胞を、３７℃で３日間インキュベーターに戻した。次いで、ＣＲＰ  ＥＬＩＳＡを、以下に記載のように、細胞からの上清液について実施した。
【０１６４】
Ｃｏｓｔａｒ  ＥＩＡ／ＲＩＡプレートを、炭酸緩衝液（１００μｌ／ウェル）中１：４０００希釈されたウサギ抗ヒトＣＲＰ（ＤＡＫＯ）で、３７℃で４５分間コートした。次に、プレートを、自動プレート洗浄器を用いて、５回、ＣＲＰ洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍｌ  Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ８．０）で洗浄した。いくつかの事例では、プレートを乾燥し、使用まで覆って、かつ冷蔵した。上清液（１００μｌ）を試験プレートの各ウェルから取り出し、そして予備コートされたＥＬＩＳＡプレートの対応するウェルに添加した。
【０１６５】
１００マイクロリットル（μＬ）の１：５００希釈された（ＣＲＰ洗浄緩衝液中）ＨＲＰ結合ウサギ抗ヒトＣＲＰ（ＤＡＫＯ）を各ウェルに添加し、次いで、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを、自動プレート洗浄器を用いて、５回、ＣＲＰ洗浄緩衝液で洗浄した。２００μＬの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液体基質システム（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を各ウェルに添加し、次いで、室温で１５分間暗所でインキュベートした。最後に、５０μＬの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を各ウェルに添加し、そして４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロタイター分光光度計中で直ちに測定した。
【０１６６】
上記のように測定されたＣＲＰは、Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕａｌｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）のような細胞生存率アッセイを用い、ウェルあたりの細胞計数に補正した。これを行うために、培地の残りを細胞試験プレートから取り出し、細胞を２００μｌの加温した１×Ｈａｎｋｓ  Ｂａｓｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ；ＧＩＢＣＯ）で洗浄し、そして１００μＬの５マμＭ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、細胞を、加温した１×ＨＢＳＳで２回洗浄した。プレートを、４８５励起／５３８放射フィルターペアを備えたＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）フルオロメーターを用いて直ちに読み取った。
【０１６７】
（Ｂ．細胞−ＥＬＡＭアッセイ）
Ｅ−セレクチンとしても知られる、内皮−白血球接着分子（ＥＬＡＭ）は、内皮細胞の表面上で発現される。このアッセイでは、リポ多糖（ＬＰＳ）およびＩＬ−１βを用いてＥＬＡＭの発現を刺激する；試験試薬を、内皮細胞表面への白血球接着の減少が、低下した細胞損傷に関連することを示す研究（例えば、Ｔａｋａｄａ，Ｍ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６４：１５２０〜２５、１９９７；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓ．１３：３０６〜３１３、１９９４）に従って、この発現を減少するそれらの能力について試験する。
【０１６８】
内皮細胞は、多くの供給源のいずれかから選択され、そして当該分野で公知の方法に従って培養され得；例えば、冠状動脈内皮細胞、ヒト脳微小血管内皮細胞（ＨＢＭＥＣ；Ｈｅｓｓ、Ｄ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２１３（１）：３７〜４０、１９９６）、または肺内皮細胞を含む。細胞は、９６ウェルプレート中で首尾よく培養される。細胞は、試験薬剤の存在下で６時間の間、各ウェルに、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳおよび１００ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１βを含む溶液を添加することにより刺激した（詳細な濃度および時間は、細胞のタイプに依存して調節され得る）。処理緩衝液は除去され、そして加温されたＦｉｘｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（１００μｌ／ウェル）を用い室温で２５分間置換される。次いで細胞を３回洗浄し、次に、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）と２５分間室温でインキュベートされる。モノクローナルＥ−セレクチン抗体（１：７５０、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ−９５５５）を含むＢｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒを各ウェルに添加する。プレートをシールし、そして４゜で一晩貯蔵される。Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ中、１：５０００希釈された第２の抗体を次いで添加し（１００μＬ／ウェル）、そしてプレートを室温（光から保護される）で２時間インキュベートする。次に、プレートを、室温で１００μＬのＡＢＴＳ基質溶液（Ｚｙｍｅｄ、カタログ番号００−２０２４）の添加前に、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒで４回洗浄する。ウェルを、１０秒間の振盪プログラムを用いるＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒにおける４０２ｎｍでの測定の前に３５分間の間発色させる。陽性の結果は、コントロールウェルに比較したとき、試験ウェルにおけるＥＬＡＭ濃度における減少として記録する。
【０１６９】
（Ｃ．成分の選択）
本明細書に記載のような、トコフェロール、トコフェロール誘導体、ポリ不飽和脂肪酸、ミネラルおよびフラボノイドから選択される処方物成分は、実施例１に記載のようなアッセイの１つ以上で試験された。化合物は、それらが、以下の成分：γトコフェロール、ケルセチンまたはヘスペレチンの効力と等価、または少なくとも１／１０の能力である能力を示すとき、本発明の処方物または処置方法における使用のために選択される。この試験はまた、選択された化合物の各々の相対的投薬量を選択するための基礎を提供する。このような投薬量は、本明細書に記載のような標準的な成分について提供された投薬量を参照し、公知の薬物動態学的原理（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ＆Ｌｉｍｂｉｒｄ、編、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）をさらに参照して選択され得る。
【０１７０】
（実施例２  ソフトゼラチンカプセルの調製）
混合トコフェロール類およびＤＨＡのソフトゼラチンカプセル化は、ＧＭＰガイドラインの下、当該分野で公知の標準的な製造実務を用い、商業的製造業者（Ｔｉｓｈｃｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）によって実施された。要約すれば、原材料は、市販の供給源（ＤＨＡ、Ｍａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ；Ｍｉｘｅｄ  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｏｌｅｉｃ  Ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ  Ｏｉｌ、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）から得た。秤量した原材料は、当該分野で公知の標準的な方法に従ってブレンドするためにミキサー中に配置した。この混合されたブレンドは、製造指示書に従って、コロイドミルにより粉砕およびホモゲナイズされた。液体ブレンドは、ステンレス鋼タンク中に入れた。
【０１７１】
（殻材料：）
秤量原材料を、ゼラチンメトラーに入れた。ゼラチン塊は、この混合ブレンドを、２〜２．５時間１８０゜Ｆ〜１９０゜Ｆおよび適切な減圧下で撹拌することにより調製した。ゼラチン塊が準備できた後、それは、適切なステンレス鋼タンク中に入れ、そして１４０〜１４２゜Ｆに維持した。ゼラチン塊の粘度を、次に測定し、そして記録した。
【０１７２】
（カプセル化：）
カプセル化は、カプセル化機械指示書および製品仕様に従って処理した。カプセル化の間に、ソフトゲルは、適正な殻および充填重量、リボンならびにシール厚みについて３０分毎にチェックした。カプセル化ラインからのソフトゲルをトレイ中に収集し、そして制御された乾燥室中に４８時間の間７０〜７２゜Ｆおよび２５〜３０％の相対湿度で維持した。乾燥プロセスの後、カプセルを肉眼で検査し、次いで、プラスチックバッグで裏打ちしたボックス中にパックした。カプセルの実際の収率の算出および理論値からの偏差％を、さらなる保険として実施した。
【０１７３】
６２％γトコフェロール、２８％δトコフェロール、８％αトコフェロール、および２％より少ないβトコフェロール（重量による）を含む混合トコフェロール類（Ｃａｒｇｉｌｌ、Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、ＭＮ）がソフトゲルキャリヤ中に取り込まれた。ＤＨＡは、別個のソフトゲルキャリヤ中に取り込まれた。本発明の支持のために実施された研究で用いられ含まれた標準的なゲルは、適切な充填剤とともに、３００ｍｇの混合トコフェロール類または２００ｍｇのＤＨＡを含んだ。研究参加者は、１日に５つのソフトゲルカプセルを摂取するように依頼された。一致する偽薬ソフトゲルカプセルは、コントロール被験体における使用のため、混合トコフェロール類およびＤＨＡの代わりに、高オレイン酸ヒマワリ油（Ｃａｒｇｉｌｌ）を用いて製造された。服薬遵守は、被験体の赤血球細胞中のＤＨＡの測定によりモニターされた。
【０１７４】
（実施例３：ハードカプセルの調製）
本発明の支持のために実施された実験のために、ハードゼラチンカプセルが、当該分野で公知の標準的な方法を用いて調製された。フラボノイド類であるケルセチンおよびヘスペレジン（それぞれ３３ｍｇおよび６６ｍｇ）を、１６７ｍｇの酸化マグネシウムとともに、コメ粉末を充填剤として合計４００ｍｇのカプセルのために取り込んだ。本発明の支持で実施されるコントロール実験における使用には、コメ粉末充填剤をさらなる増強なくして用いた。
【０１７５】
（実施例４：ＰＭＳ症状に対する抗炎症性組成物の影響）
健康なボランティアを用い、ＰＭＳ症状の主観的評価で炎症性マーカーを矯正するため、および以下の特定の症状に対する本発明の処方物を投与することの影響を決定するために臨床試験を実施した：詳細には、挫創、鼓脹、胸部圧痛、めまい、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、外肢の腫大、および生理痛。情動性および認識症状は、気分変調，怒りの爆発、過激性向、不安、神経質、緊張、集中力不足、うつ病、泣き易さ、憂鬱、食物渇望、健忘症、被刺激性、食欲増加、憂鬱、および増加した情緒過敏性の形態で存在し得る。本発明のさらなる実施形態によれば、炎症の代理のマーカーが被験体中で定量された。鑑別計数での総ＷＢＣ、赤血球アラキドン酸、およびＣＲＰを各被験体について決定した。
【０１７６】
ＰＭＳをもつ患者は、３つの連続する月経周期について、試験製品（３００ｍｇの混合トコフェロール；８００ｍｇのＤＨＡ；３３ｍｇのヘスペレチン；６７ｍｇのケルセチン；１００ｍｇのマグネシウム）または偽薬コントロールの投薬を毎日受けた。経口投与のためのカプセルを毎日摂取した。服薬遵守は、赤血球細胞膜中のＤＨＡ含量をモニターすることにより有効にした。記録された毎日のインターネット質問表は、以下の症状に対する症状スコアが変化した：挫創、鼓脹、胸部圧痛、めまい、疲労、頭痛、のぼせ、はきけ、下痢、便秘、動悸、浮腫（手、くるぶし、胸）、不安、緊張、神経質、集中力不足、泣き易さ、鬱病、食品渇望（甘物、塩類）、健忘症、被刺激性、食欲増加、気分変動、過剰の感受性、孤独願望、生理痛（下腹部／背中／全身の痛みおよび疼痛）。
【０１７７】
介入試行は、３つの連続する月経周期の間に、被験体が処方物または偽薬を受ける、ランダム化、偽薬コントロール、二重盲検の平行の群の設計を用いた。患者は、彼女らの月経周期の卵胞期および黄体期の間の時点で評価された。女性達は、３つの月経周期の間にモニターされ、そして上記の炎症性マーカーに対する、および月経前症状に対する処置または偽薬の影響が記録された。
【０１７８】
この研究に含まれた被験体は、規則的な月経周期および正常血圧をもつ、健康な、非喫煙女性であった。すべての被験体は、医師医療歴により証明されるように、研究の前少なくとも６ヶ月の間、中程度〜重篤なＰＭＳの［規定された］ＩＣＤの１０の規準に合致した。診断は、３周期について月経関連症状の予想される毎日の記録によって確認された。また、３周期について予想される毎日の月経日記により、７０％の女性が、ＰＭＤＤに対するＤＳＭ  ＩＶ規準に合致した。
【０１７９】
被験体は、２つの処置アームの１つにランダムに割り当て；１つの群は偽薬を受け（高オレイン酸ヒマワリ油を含む５００ｍｌのゲルキャップ、およびコメ粉を含む４００ｍｇの堅い殻の（ハードシェル）カプセル）、そして他の群は、試験物品（混合トコフェロール、ＤＨＡ、ヘスペレチン、ケルセチンおよびマグネシウム）を受けた。被験体は、毎日の質問表について０〜６６までのスコアを記録し、彼女らの症状状況の評価を提供した。
【０１８０】
図１は、上記のように選択された女性が、偽薬成分（上記のような）または以下の試験物品処方物成分を含むカプセルを毎日摂取する研究の結果を示す：
３００ｍｇの混合トコフェロール（６５％γトコフェロール、２５％δ、１０％α）；８００ｍｇのＤＨＡ；３３ｍｇのヘスペレチン；６７ｍｇのケルセチン；１００ｍｇのマグネシウム。
【０１８１】
本発明の活性処方物を受けた被験体は、図１のグラフに描写されるように、全体の症候学において統計的に有意な改善を示した。
【０１８２】
（実施例５：経口避妊薬使用およびＣ−反応性タンパク質）
ＣＲＰレベルを、ＯＣおよび非使用者を用い女性中の性ホルモン代謝に関する大豆摂取の影響のランダム化された相互研究に先に参加した、３０人の健康な閉経前女性からの記録されたサンプルを用いて測定した。この研究のプロトコールは、研究所検閲局；ミネソタ大学ヒト被験体委員会によって認可され、そしてインフォームドコンセントは、研究の開始前にすべての被験体から得た。要約すれば、参加者（大学コミュニティーからの年齢１８〜４０歳の女性）は、彼女らの習慣の食餌または大豆強化食餌を、各々の２月経周期に間消費した。大豆消費は、ＯＣまたは非ＯＣユーザーにおける性ホルモン代謝に対する影響はなかった（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ３４（２）、１３３〜１３９、１９９９）。非ＯＣユーザーは、卵胞期および黄体期の確認のための基礎体温記録および排卵試験を訓練した。血清プロスタグランジン濃度を、排卵を確認するために用いた。４つの空腹時血液サンプルおよび２４時間尿（２つは卵胞期中期、そして２つは黄体期中期）を各参加者から、２月経周期に亘って収集し、そして実験室分析まで−７０℃で貯蔵した。ＯＣユーザーは、月経後８日および２２日に空腹時サンプルを提供した。血漿サンプルは、後に解凍し、そして７．６％の分散の係数をもつ高感度アッセイ（Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６（４）、４６１〜４６８、２０００）の使用によりＣＲＰについてアッセイした。
【０１８３】
（参加者）
現在の分析には、３６人の利用可能な女性（２０人のＯＣユーザーおよび１６人の非ユーザー）のうち３０人を含めた。なぜなら、彼女らは、完全血液データを有していたからである。ＯＣを用いた女性（ｎ＝１８）は、彼女らは３ヶ月以上の間ＯＣを用いたことを報告し、７５％が少なくとも１年間の間ＯＣを用いることを報告した。９人のＯＣユーザーは、３つの異なる三相組み合わせピル（Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ−２８、Ｏｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍ  ７−７−７、またはＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎ  ２８）に基づいた。他の９人は、単一用量ピルの９の異なる処方物に基づいていた；これら薬物調製物は、低用量プロゲスチン（０．１〜０．５ｍｇのｄｌ−ノルゲストレル等価物）と組合せた低用量のエストロゲン（０．０２０〜０．０３５ｍｇエチニルエストラジオール等価物）を含んでいた。ＯＣの処方物は、特異的タイプの使用を報告する女性は少数であることに起因して組合せた。非ＯＣユーザー（ｎ＝１６）は、規則的な月経周期を報告し、そして最後の年に月経障害はなく、周期の長さは２５〜３０日の範囲であり、そして６ヶ月以上ＯＣを用いていない。
【０１８４】
統計的分析は、ｓｔａｔｖｉｅｗ（ｓａｓ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｉｎｃ．Ｃａｒｙ、ＮＣ）を用いて実施した。ベースライン特徴は、ｏｃ使用に従って、非対ｔ検定により参加者間で比較した。最初の分析は、ＯＣ使用と血漿ＣＲＰとの間の断面的相関に焦点をあてた。ユーザーと非ユーザーとを、各食餌割当てについて、および各月経周期相の間について比較した。血漿ＣＲＰ結果は、対数変換によって規準化し、次いで、ＯＣユーザーと非ＯＣユーザーとの間の差異について、食餌割当て（大豆またはコントロール）および月経周期相（卵胞期または黄体期）について制御する分散の三元分析（分散分析）によって分析した。ｔ検定は、大豆とコントロール食餌との間、および黄体期と卵胞期との間のＣＲＰレベルにおける差異の群内分析のために用いた。複数回帰を、ＯＣ使用とＣＲＰとの間の関係を評価するために用いた。表示のために、平均および標準誤差は、それらの当初の単位に変換して戻した。すべての分析について、結果は、ｐ＜０．０５で統計的に有意であると考えられた。これら比較の結果を、図５中に示される。
【０１８５】
（実施例６：閉経期前後および更年期症状の減少）
閉経期前後および更年期症状を経験する４９歳の老女性は、４００ｍｇのγトコフェロール濃縮トコフェロール処方物（３００ｍｇの混合トコフェロール：１８０ｍｇのγ−トコフェロール；３０ｍｇのα−トコフェロール；および９０ｍｇのδ−トコフェロールを含む１ゲルキャップ）および８００ｍｇのＤＨＡ（各々２００ｍｇを含む４ゲルキャップ）を、毎朝、自己投与した。彼女は、挫創、体液の保持（鼓脹）、疲労、頭痛、のぼせ、および特定の情緒性症状および認識症状（気分変動、怒りの爆発、心配、緊張、憂鬱、泣き安さ、被刺激性および衝動感受性および精神的感受性）の減少に気づいた。
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】図１は、本発明の抗炎症性組成物または偽薬を３月経周期与えたＰＭＳ患者における症状スコアにおける平均変化の比較を示す。
【図２】図２は、本発明の組成物（丸）または偽薬（三角）を摂取する女性における３月経周期に亘る後期黄体期の間の体液滞留の比較を示す。
【図３】図３は、本発明の処方物を摂取する被験体による鎮痛剤組成物の自己薬物適用における減少を示す。
【図４】図４は、本発明の処方物を摂取する被験体における白血球の減少を示す。
【図５】図５は、月経周期相による、経口避妊薬を摂取する被験体および非使用者におけるＣＲＰの増加を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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