(57)【要約】本発明は、限定されないが、静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスを含む炎症性疾患を予防又は治療する方法を提供する。本発明の方法は、ヌクレオチドの受容体アゴニスト例えば一般式Ｉa、Ｉb、IIa、IIb又はIII で表されるヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸又はジヌクレオシドポリリン酸を含む医薬配合物を被検者に投与することを含む方法である。本発明の好ましい適応症は、多年性のアレルギー鼻炎、季節性のアレルギー性鼻炎、感染性のアレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎である。
2005532254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患を予防又は治療するために有効な量のヌクレオチドの受容体アゴニストを含む医薬配合物を被検者に投与することを含む炎症性疾患を予防又は治療方法。
【請求項２】
前記治療が前記炎症性疾患の症状と発症を軽減することである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症性疾患が、静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症性疾患がアレルギー又は感染によって起こる、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記アレルギー性鼻炎が、多年性のアレルギー性鼻炎、季節性のアレルギー性鼻炎又は感染性のアレルギー性鼻炎である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記アレルギー性の炎症性疾患がアレルギー性結膜炎である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
前記ヌクレオチドの受容体アゴニストがP2Y受容体アゴニストである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式Ｉa：
【化１】
2005532254.tif 000013
｛式中、X1及びX2は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NHR”又はNR’R”であり、これら式中R’はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアリールアルキルでありそしてR”はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はR”は存在せずそしてNR’R”のR’はR3と結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環を形成し、任意にそのエテノ環の4位と5位の水素は独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。｝；又は
下記式Ｉb：
【化２】
2005532254.tif 000014
｛式中、R1、X1、X2及びYは式Ｉaと同じ定義であり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
ここで、上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロゲンで任意に置換されている。｝により表されるヌクレオシド二リン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヌクレオシド二リン酸が、5’-ウリジン二リン酸、5’-アデノシン二リン酸又は5’-シチジン二リン酸である請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式IIa：
【化３】
2005532254.tif 000015
｛式中、X1、X2及びX3は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシルもしくはアリールアルキルであるか又はN-3とN-4の間に二重結合があると存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NR’’又はNR’R’’であり、これら式中R’とR’’は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はNR’R’’のR’、R’’とR3とが結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環 を形成し、任意にそのエテノ環の4位又は5位の水素は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。｝；又は
下記式IIb：
【化４】
2005532254.tif 000016
｛式中、R1、X1、X2、X3及びYは式IIaでの定義と同じであり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最代限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオ、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。｝により表されるヌクレオシド三リン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヌクレオシド三リン酸が、ウリジン5’-三リン酸、アデノシン5-’三リン酸、シチジン5’-三リン酸又は4-ニトロフェニルエテノシチジン5’-三リン酸である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式III：
【化５】
2005532254.tif 000017
［式中、Xは酸素、メチレン、ジハロメチレン又はイミドであり、
n=0,1又は2であり、
m=0,1又は２であり、
n+m=0,1,2,3又は４であり、
Z=H又はOHであり、
Z’はH又はOHであり、
Y=H又はOHであり、
Y’＝H又はOHであり、そして
Z、Z’、Y又はY’の少なくともひとつはOHであり、そして
B及びB’は各々、独立してそれぞれ下記式III a及びIII bで定義されそれぞれ9位又は1位を通じて連結されるプリン残基又はピリミジン残基であり、すなわち
下記式III a:
【化６】
2005532254.tif 000018
｛式中、R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない｝；及び
下記式III b:
【化７】
2005532254.tif 000019
｛式中、R14はオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、チオン、アミノ、シアノ。C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ又はジC1-4アルキルアミノでありそのアルキル基は任意に結合して複素環を形成し、
R15は水素、アセチル、ベンゾイル、アルキル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル、アルカノイル、アロイル、又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず；
R16はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、S-フェニル、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールアルキルチオ、トリアゾリル、アミノ、C1-5二置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-4アルキルアミノであり、そのジアルキル基は任意に結合して複素環又は置換リングを形成し、又は
R15とR16は結合してピリミジン環の3位と4位の間に3,N4-エテノシトシン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、前記エテノ部分は4位又は5位がC1-4アルキル、フェニル、アリールアルキルもしくはニトロフェニルで任意に置換されており、
R17は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、フェニル、ハロゲン、CF3、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸であり、又は
R16とR17は結合して、R16におけるNもしくはOもしくはSを通じて結合する5員もしくは6員の不飽和もしくは飽和のリングを形成し、このリングは官能性置換基を任意に含み、そして
R18は水素、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C7-12アリールアルキルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオであり、但しR18がアミノ又は置換アミノである場合R17は水素である。
そして上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。｝である。］で表されるジヌクレオシドポリリン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項１４】
式III の糖部分がフラノシル又はデオキシフラノシルの部分である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記糖部分が、リボフラノシル、2’-デオキシリボフラノシル、3’-デオキシフラノシル、2’3’-ジデオキシリボフラノシル、アラビノフラノシル、3’-デオキシアラビノフラノシル、キシロフラノシル、2’-デオキシキシロフラノシル及びリキソフラノシルからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(アデノシン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(シチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(エテノアデノシン)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(チミジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-メチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド四リン酸；P1,P4-ジ(４-チオウリジン5’-)四リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸；P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シトシンβ-D-アラビノフラノシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(キサントシン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)四リン酸；2’(3’)-ベンゾイル-P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ[2’,(3’)-ベンゾイルウリジン5’-]四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(2’-デオキシウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)四リン酸；P1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド四リン酸である、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸；P1,P4-ジ（4-チオウリジン5’-）四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(シトシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(アデノシン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(シトシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(エテノアデノシン)三リン酸；P1-(ウリジン5’)-P3-(チミジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(イノシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’-)-P2,P3-メチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド三リン酸；P1,P3-ジ(４-チオウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)三リン酸；P1-(イノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸；P1-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸；P1-(ウリジン5’-)-P3-(キサントシン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ（3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-）三リン酸；2’.3’-ベンゾイル-P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(2’3’-ベンゾイルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(2’-デオキシウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(アラビノシチジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’-)-P3-(4-チオメチルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’-)-P3-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)三リン酸；及びP1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド三リン酸である、請求項13に記載の方法。
【請求項２０】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1-(ウリジン5’-)-P2-(4-チオウリジン5’-)二リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸及びP1,P6-ジ(ウリジン5’-)六リン酸からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヌクレオチドの受容体アゴニストを、炎症性疾患を治療するのに通常使用される治療剤と同時に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が、生理的に適合可能な賦形剤中に活性化合物を含有する溶液剤、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤及び軟膏剤からなる群から選択される剤形を投与する局所投与である、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が、呼吸で吸入できる粒子のエーロゾル懸濁液、点鼻剤もしくは鼻腔スプレーとして投与する液体又は懸濁液、経口もしくは鼻腔咽頭の気道に投与する噴霧化液体、経口形、注射形、坐薬形及び経皮パッチもしくは経皮パッドからなる群から選択される剤形を投与する全身投与である、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、ゲル剤、クリーム剤及び液体懸濁剤からなる群から選択される剤形を手術中に直接点滴する投与である、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炎症性疾患の症状及び発症を治療、予防及び/又は軽減する方法に関する。本発明はアレルギー反応の症状及び発症を治療、予防及び/又は軽減する方法にも関する。ヌクレオチドの受容体アゴニストが本発明で使用される。
【背景技術】
【０００２】
P2Y受容体及び/又はP2X受容体が細胞外ヌクレオチド（例えばATP及びUTP）によって活性化されると、炎症誘発効果と一致する応答が炎症細胞（例えば肥満細胞類、好酸球、白血球類、好中球類など）から顕出されることを諸研究は示唆している。ATPは、ラットの腹膜肥満細胞からのヒスタミンの放出及びラットの漿膜肥満細胞中のヒスタミンとプロスタグランジンD2を刺激するのに必要である[Jaffar and Pearce, Agents Actions 30(1-2):64-6(1990);Izushi and Tasaka , Pharmacology 42(6):297-308(1991)]。後者の場合、ATPの効果は、P2Y受容体に対する2種の推定アンタゴニストである反応性ブルー2とスラミンによって阻害された。ヒト肺肥満細胞からの抗IgE誘発性ヒスタミン放出は、低濃度（10-6~10-4M）のATP及びUTPによってかなり増大したが高濃度（10-3M）では阻害されて二頂作用を示した[Schulman, et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 20(3):530-7(1999)]。アデノシン及びウリジンのヌクレオチド（ADP,ATP及びUTP）は、培養されたラットの骨髄肥満細胞に対する走化シグナルを活性化して寄生応答の一部として腸粘膜によって肥満細胞を集める働きをすることができる[Saito, et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 94(1-4):68-70(1991);McCloskey, et al., J. Immunol.163 (2):970-7(1999)]。
【０００３】
プリン作動性受容体は、ATPとUTPの作用によって、強化O2応答を走化性ペプチドであるN’-ホルミル-Met-Leu-Pheに伝達する際のヒト好中球のヌクレオチドの応答に関与していることも報告されている[Walker, et al., Lab Invest. 64(1):105-12(1991)]。例えば多形核白血球(PMN)をATP及びUTPとともに短時間インキュベートすると、N’-ホルミル-Met-Leu-Pheによって誘発される酸化的バーストが促進された。ヒト好中球においてATPは、P2受容体の作用によるサイトゾルの遊離カルシウムレベルの増大を刺激することが報告されている[Merrit and Moores, Cell Signal 3(3):243-9(1991);Walker, et al., Lab Invest.64(1);105-12(1991)]。
【０００４】
細胞外のヌクレオチドが白血球を刺激し続いて内皮に接着させる作用が、炎症性疾患で重要な役割を演じていることが報告されている。細胞外ヌクレオチドは、ヒト多形核好中球（PMN）上のP2Y受容体を、P2Y2受容体の薬理学的特性を用いて刺激する。細胞外ヌクレオチドは、好中球の脱顆粒を仲介するために必須の中間体としてロイコトリエンの生成を要求すると考えられている[Kannan, Med. Hypotheses 57(3):306-9 (2001)]。
【０００５】
また細胞外ヌクレオチドは、好酸球に複数の応答を顕出し、そして種々のP2X及びP2Yのサブタイプを発現することが報告されている[Ferrai, et al., FEBS Lett. 486(3):217-24(2000)]。例えばATPは、ヒト好酸球において、サイトゾルのカルシウムレベル、反応性酸素化学種の生成及び炎症誘発性マーカーのインテグリンCD11bのアップレギュレーションを刺激することが報告されている[Dichmann et al., Blood 95(3):973-8(2000)]。このような作用に加えてP2Yアゴニストは、ホスホリパーゼCをP2Y2受容体で刺激することによって細胞内Ca2+を上昇させることも報告されている[Brown et al., Mol.Pharmacol. 40,648-655(1991);Yerxa and Johnson, Drugs of the Future 24(7):759-769(1999)]。ATPは、好酸球の強力な活性化因子であり他の既知の好中球のケモタキシン類の活性に匹敵する生理活性を有しているので、炎症誘発性エフェクター機能の活性化因子としてのP2受容体類の役割を強く示唆している[Dichmann,etal., Blood 95(3):973-8(2000);Mohanty,etal., J. Allergy Clin. Immunol. 107(5):849-55(2001)]。
【０００６】
多くの観測結果は、細胞外ヌクレオチド、例えばATP及びUTPなどによってP2Y受容体及び/又はP2X受容体が活性化されると、炎症誘発効果に一致する炎症細胞(例えば肥満細胞類、好酸球、白血球類、好中球類)からの応答が顕出されることを示唆している。したがってこれらの発見は、炎症効果を増大させるP2Y受容体のアゴニストの役割を示唆している。
【０００７】
プリン作動性受容体のアゴニストは、下記の特許：米国特許第5,789,391号、同第5,763,447号、同第5,635,160号、同第5,935,555号、同第5,656,256号、同第5,628,984号、同第5,902,567号、同第5,292,498号、同第5,837,861号、同第5,900,407号、同第5,972,904号、同第5,981,506号、同第5,958,897号、同第5,968,913号、同第6,022,527号、同第6,133,247号及び同第6,143,279号に開示されている。そしてPCT特許公開第WO97/29756号、同WO97/35591号、同WO96/40059号、同WO97/05195号、同WO94/08593号、同WO98/19685号、同WO98/15835号、同WO98/03182号、同WO98/03177号、同WO98/34942号、同WO98/34593号、同WO99/09998号、同WO99/32085号、同WO99/61012号、同WO00/30629号、同WO00/50024号及び同WO96/40059号は、患者にジヌクレオシドポリリン酸類及び類縁化合物を投与することによって、静脈洞炎、中耳炎、毛様体ジスキネジー、不動化に関連する肺炎、肺疾患、のう胞性線維症、ドライアイ病、膣乾燥症、気管支炎、水腫性網膜障害、網膜の変性と剥離及び胃腸病を治療する方法を開示している。
【０００８】
炎症作用を阻止又は阻害する化合物の探求は、依然として活発に研究されている分野である。この性能を有する新しい化合物を発見することは、特にそれらの化合物が未知の経路を通じて機能する場合、きわめて望ましい。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は炎症性疾患を予防又は治療する方法に関する。この方法は、治療を必要とする被検者に、炎症性疾患を治療又は予防するのに有効な量のヌクレオチドの受容体アゴニストを含有する医薬配合物を投与することを含む。
【００１０】
ヌクレオチドの受容体アゴニストは好ましくはP2Y受容体アゴニストであり、ヌクレオシド二リン酸類、ヌクレオシド三リン酸類、ジヌクレオシドポリリン酸類及びそれらの類似体がある。本願で有用なヌクレオシド二リン酸としては、例えば一般式Ｉa及びＩbで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、アデノシン5’-二リン酸(ADP)、シチジン5’-二リン酸(CDP)及びそれらの類似体がある。本願で有用なヌクレオシド三リン酸としては、例えば一般式IIa及びIIbで表されるウリジン5’-三リン酸(UTP),アデノシン5’-三リン酸(ATP)、シチジン5’-三リン酸(CTP)及びそれらの類似体がある。本願で有用なジヌクレオシドポリリン酸は一般式III で表される。
【００１１】
本発明によって予防又は治療するのに適している炎症性疾患としては、限定されないが静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスがある。炎症性疾患の最も一般的な原因はアレルギーと感染であるが、そのアレルギー又は感染が原因で起こった炎症性疾患は、本発明によって予防又は治療するのに特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
出願人は、予想外のことであったが、従来の教示とは逆にP2Y受容体アゴニストが炎症作用を抑制又は阻害できることを発見した。出願人は、P2Y受容体を生体内で活性化すると炎症誘発効果を治療、予防及び/又は軽減する受容体経路が提供されて炎症性疾患を予防又は治療する方法が提供されることを発見した。上記のことは、従来技術と異なり明確に教示されている。
【００１３】
炎症細胞に対するP2Y活性化の効果の研究は、大部分の生物系を使用して生体外で行われていたが、出願人は、このような生物系から得られる試験結果が炎症症状及びアレルギー症状におけるP2Y受容体の役割の不完全な見解を提供していたと考えた。出願人は独自に研究することを決定し、その後P2Y受容体アゴニストのUP4Uがアレルギー性結膜炎に関連するアレルギー反応の炎症誘発性マーカーを減少させることを、アレルギー性結膜炎の二つの生体内モデルで示した。また出願人は、UP4dCがヒトの鼻組織の粘膜線毛のクリアランスを高めることも示した。出願人はさらにUP4dCを鼻腔スプレーすることがヒトの多年性のアレルギー性鼻炎の症状を軽減するのに有効であることを示した。
【００１４】
本発明は、ヌクレオチドの受容体アゴニストを使用して炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものである。ヌクレオチドの受容体は、細胞外ヌクレオチド例えばUTP及びATPに選択して結合する膜結合タンパク質である。好ましいヌクレオチドの受容体はP2Y2受容体などのP2Yプリン作動性受容体である。本発明が特徴的に提供するものは、炎症性疾患の症状を軽減又は逆転させる方法である。
【００１５】
前記方法は、治療を必要とする被検者に、ヌクレオチドの受容体アゴニスト又はその医薬として許容できる塩の有効量及び任意に医薬として適切な担体を含有する医薬配合物を投与することを含んでなる方法である。有効量は炎症性疾患を予防又は治療するに有効な量であり、有効量は当業者が実施する各種の既知の方法で決定することができる。
【００１６】
免疫適格細胞が外来生物体又は抗原タンパク質に応答して活性化されると炎症が起こる。その炎症プロセスは、侵入生物体を捕食させるか又は中和させる場合のように有利なこともあるが、関節炎の場合のように骨や軟骨を破壊して関節機能を制限するようになると有害である。その炎症応答は通常、外傷又は抗原例えばウイルス、細菌、原生動物もしくは真菌の抗原によってトリガーされる。炎症に関連する細胞の損傷が細胞膜に作用して白血球にリソソーム酵素を放出させる。次にアラキドン酸が前駆化合物から放出されて各種のエイコサノイドが産生される。ロイコトリエン類は、好酸球、好中球及びマクロファージに対し強力な走化作用を持っているので気管支収縮及び血管透過性の変化を促進する。白血球類のキニン類、神経ペプチド類、ヒスタミン、補体成分類及び其の外の産生物並びに血小板が、組織の損傷部位で放出される。好中球膜が刺激されるとスーパーオキシドアニオンなどの酸素誘導遊離基を産生し次にその遊離基は他の反応性分子例えば過酸化水素及びヒドロキシル基の産生を刺激する。これらの物質がアラキドン酸と相互に作用し走化性物質を産生して炎症プロセスを永続させる（Payan,D.G.and Shearn,M.A.,p p431,in Basic and Clinical Parmacology,Ed.Katzung,Bertram G.,Appleton and Lange,East Norwalk,CT,1989）。
【００１７】
本発明によって予防又は治療するのに適している炎症性疾患としては、限定されないが、静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスがある。特定の疾患について、炎症の根本的原因が異なっていることがあり、感染、アレルギー及び非アレルギーから誘発されるものがある。例えば鼻炎型の炎症としては、感染から誘発される鼻炎、アレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎(医薬誘発性、機械的及び味覚性の鼻炎)がある。炎症性疾患の最も一般的な原因はアレルギーと感染であるが、アレルギー又は感染が起こす炎症性疾患は、本発明によって予防又は治療するのに特に適している。
【００１８】
上気道感染（鼻、静脈洞及び咽頭における感染)すなわち炎症の主要原因は、感冒とも呼称されるが静脈洞炎及び鼻炎に関連する炎症を起こす。
【００１９】
アトピー性皮膚炎は、アトピー性湿疹/皮膚炎症候群としても知られているが本発明に適した炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎では、いくつものアレルギー機構と非アレルギー機構が集まって皮膚表面を膨潤させて薄片が剥がれ落ちるようになり、このような炎症は、発疹，かゆみ、灼熱感、刺痛及び疼痛などの症状を起こす。
【００２０】
アレルギーは、有害な免疫反応をもたらす特異的抗原（アレルゲン)に対する暴露又は再度の暴露によって起こる過敏症の状態である。アレルギーは通常、環境抗原に対する過敏症（アトピー性アレルギー又は接触皮膚炎)又は医薬アレルギーを意味する（http://www.graylab.ac.uk/cgi-bin/omd？query=allergy,10/19/2001）。アレルゲンに始めて遭遇すると身体がリンパ球によって感作されてIgEが肥満細胞と好塩基球をコートする。再度暴露されるとアレルギー反応の「早発相（early phase）」が発生しアレルゲンに暴露されてから数秒又は数分以内に起こる。早発相は即時型過敏反応としても知られている。アレルギー反応において、過敏症は以前に暴露された人の症状であり、アレルゲン感作物質に再度暴露されたとき免疫反応によって組織炎症が起こる症状である。発生した炎症の1/2でアレルギー反応は「遅発相（late phase）」になり、これは暴露されてから約4〜6時間後に起こる。遅発相反応では、組織は、好酸球、好中球、リンパ球などの細胞が集まって赤く膨潤する。肥満細胞や好塩基球が放出するサイトカイン類はこのような他の細胞を炎症領域に伝達する。追加のサイトカインがTH2リンパ球によって放出されて細胞を炎症に一層ひきつける。好酸球は、アレルギーを有するヒトの血液中に多量存在することが多いが、アレルギー反応の部位に集まって組織を損傷する化学物質を放出して炎症を促進し続ける。この「遅発相」反応が繰り返されると慢性のアレルギー症状になり、組織を次の暴露に対し敏感にする。アレルギー反応の例としては、肺(例えば喘息)、鼻(例えば鼻炎)、皮膚、眼（例えば結膜炎)及び全身の遅発相反応がある(http://www,medterms,com/script/main/art,asp?articlekey=3979,10/23/2001)。
【００２１】
本発明によって予防又は治療するのに適しているアレルギーとしては限定されないが喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎がある。
【００２２】
アレルギー性鼻炎は、鼻充血、鼻汁、後鼻漏れ、咽喉痛、くしゃみ、頭痛、鼻や咽喉のかゆみ、顔面圧と顔面痛及び全身倦怠感などの多種類の症状を特徴とする炎症状態である。アレルギー性鼻炎は、一般に多年生、季節性、職業性、ホルモン性、感染性及び突発性として分類することができる。
【００２３】
多年性のアレルギー性鼻炎（PAR）は最も一般的なタイプのアレルギー性鼻炎であり、一般に糸状菌の胞子、ちりダニ、動物の鱗屑などのアレルゲンに暴露することによって起こり一年間のいずれの時期でも起こりうる。これは一般に慢性疾患とみなされている。季節性のアレルギー性鼻炎は、枯草熱としても知られているが、花粉やかびに対する反応であり、一般に特定の季節例えば特定の地方の「ブタクサ季節」に起こる。アレルギー反応の期間は数日〜数ヶ月である。職業性のアレルギー性鼻炎はPARと類似しているが、仕事中空中に浮遊しているアレルゲンに対する応答でトリガーされる。感染性のアレルギー性鼻炎は感冒などの上気道感染中に起こり、この場合感染生物がアレルギー反応をトリガーする炎症媒体を放出する。症状は感染期間を通じて続き、静脈洞と気管支への感染の増大していることが関連していることが多い。ホルモン性のアレルギー性鼻炎は一般に妊娠中又は他のホルモン平衡異常例えば甲状腺機能不全症の患者に起こる。突発性のアレルギー性鼻炎は、アレルゲンが知られていないか又はその炎症性鼻炎の症状の原因が多年性で非アレルギー性の原因であると最も適切に定義されているアレルギー性鼻炎を述べるのに使用する用語である。
【００２４】
アレルギー性結膜炎は、アレルギー性鼻炎の症状と関連していることが多くそしてかゆみ、涙ぐんだ感じ、灼熱感、刺痛、引っかき感及び赤眼並びに頭痛及び光過敏性などの追加の眼性症状をもっている。アレルギー性結膜炎としてはアトピー性角結膜炎及び春季結膜炎がある。アトピー性角結膜炎は、かゆみ、灼熱感、涙分泌、まぶしがり症及び痛みを特徴とするアレルギー性眼疾患であり、眼瞼炎及びマイボーム腺炎（瞼の炎症）に関連していることが多い。
【００２５】
本発明の好ましい適応症は、多年生のアレルギー性鼻炎、季節性のアレルギー性鼻炎、感染性のアレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎である。
【００２６】
化合物の説明
本発明の方法は、投与を必要とする被検者に、ヌクレオチドの受容体アゴニストの有効量を含む医薬配合物を投与することを含んでなる方法である。好ましいヌクレオチドの受容体は、P2Y2受容体類などのP2Yプリン作動性受容体である。このような受容体がP2Yアゴニストで活性化されると、細胞内カルシウムレベルの上昇とシグナル伝達経路の活性化がトリガーされて炎症性疾患の予防又は治療が行われる。
【００２７】
ヌクレオチドの受容体アゴニストとしては、ヌクレオシドポリリン酸類、ヂヌクレオシドポリリン酸類及びそれらの類似体がある。本願で有用なヌクレオシド二リン酸としては、一般式Ｉa及びＩbで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、アデノシン5’-二リン酸(ADP)、シチジン5’-二リン酸(CDP)及びそれらの類似体がある。本願で有用なヌクレオシド三リン酸としては、一般式IIa及びIIbで表されるウリジン5’-三リン酸(UTP),アデノシン5’-三リン酸(ATP)、シチジン5’-三リン酸(CTP)及びそれらの類似体がある。一般式III で表されるジヌクレオシドポリリン酸も本願で有用である。
【００２８】
UDP、CDP及びその類似体は下記一般式Ｉaで表される。
【００２９】
【化１】
2005532254.tif 000003
【００３０】
上記式中、X1及びX2は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、置換アリール、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NHR”又はNR’R”であり、これら式中R’はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアリールアルキルでありそしてR”はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はR”は存在せずそしてNR’R”のR’はR3と結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環を形成し、任意にそのエテノ環の4位と5位の水素は独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換される。
【００３１】
式Ｉaの化合物としては例えば、ウリジン5’-二リン酸（UDP）；ウリジン5’-O-(2-チオ二リン酸)（UDPβS）；5-ブロモウリジン5’-二リン酸（5-BrUDP）；5-(1-フェニルエチニル)-ウリジン5’-二リン酸（5-(1-フェニルエチニル)UDP）；5-メチルウリジン5’-二リン酸（5-メチルUDP）；4-ヘキシルチオウリジン5’-二リン酸（4-ヘキシルチオUDP）；4-メルカプトウリジン5’-二リン酸（4-メルカプトUDP）；4-メトキシウリジン5’-二リン酸（4-メトキシUDP）；4-(N-モルホリノ)ウリジン5’-二リン酸（4-(N-モルホリノ)UDP）；４-ヘキシルオキシウリジン5’-二リン酸（4-ヘキシルオキシUDP）；N,N-ジメチルシチジン5’-二リン酸（N,N-ジメチルCDP）；N-ヘキシルシチジン5-’二リン酸(N-ヘキシルCDP)；及びN-シクロペンチルシチジン5’二リン酸（N-シクロペンチルCDP）がある。
【００３２】
式Ｉaで表される好ましい化合物としては、UDPとUDPβSと4-チオUDPがある。式Ｉaで表される特定の化合物（例えばUDP、dUDP 、UDPβS及び4-メルカプトUDP）は知られており既知の方法又はその変形で製造することができ、このことは当業者には明らかであろう。例えばヌクレオシド二リン酸の特定のチオリン酸塩類似体（例えばUTP-β-S）の同定と製造は、米国特許第3,846,402号及びGoodyとEcsteinの論文（J. Am. Chem. Soc. 93:6252-6257(1971)）に記載されている。あるいは、UDP及びその類似体は、Sigma（米国ミズーリ州セントルイス）及びPharmacia(スエーデン、ウプサラ）などの販売者から商業的に入手できる。
【００３３】
ADP及びその類似体は下記一般式Ｉbで表される。
【００３４】
【化２】
2005532254.tif 000004
【００３５】
上記式中、R1、X1、X2及びYは式Ｉaと同じ定義であり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-しくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。
【００３６】
式Ｉbで表される特に好ましい化合物としては5’-アデノシン二リン酸(ADP)及び2-メチル-SADPがある。
【００３７】
UTP、CTP及びその類似体は下記一般式IIaで表される。
【００３８】
【化３】
2005532254.tif 000005
【００３９】
上記式中、X1、X2及びX3は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1、R2、R3及びR4は式Ｉaでの定義と同じである。
好ましくはX2とX3はO-であり、R1は酸素もしくはイミドであり、そしてR2はHである。式IIaで表される特に好ましい化合物としては、ウリジン5’-三リン酸（UTP）とウリジン5’-O-(3-チオ三リン酸)（UTPγS）、シチジン5’-三リン酸（CTP）及び4-ニトロフェニルエテノシチジン5’-三リン酸がある。
【００４０】
ATPとその類似体は下記一般式IIbで表される。
【００４１】
【化４】
2005532254.tif 000006
【００４２】
上記式中、R1、X1、X2、X3及びYは式IIaでの定義と同じであり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール又はアラルキルの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。
【００４３】
ジヌクレオシドポリリン酸類は下記一般式III で表される。
【００４４】
【化５】
2005532254.tif 000007
【００４５】
上記式中、O-はOH又は塩の形態であってもよく、
Xは酸素、メチレン、ジハロメチレン（ジフルオロメチレン及びジクロロメチレンが好ましい）又はイミドであり、
n=0,1又は2であり、
m=0,1又は２であり、
n+m=0,1,2,3又は４であり、
Z=H又はOHであり、
Z’はH又はOHであり、
Y=H又はOHであり、
Y’＝H又はOHであり、そして
Z、Z’、Y又はY’の少なくともひとつはOHであり、かつ
B及びB’は各々独立してそれぞれ下記式III a及びIII bで定義されそぞれ9位又は1位を通じて連結されるプリン残基又はピリミジン残基であり、すなわち下記式：
【００４６】
【化６】
2005532254.tif 000008
【００４７】
（式中、R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール又はアラルキルの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている）；及び
【００４８】
【化７】
2005532254.tif 000009
【００４９】
（式中、R14はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、アミノ、シアノ。C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ又はジC1-4アルキルアミノでありそのアルキル基は任意に連結して複素環を形成し、
R15は水素、アセチル、ベンゾイル、アルキル、アルカノイル、アロイル、アシル、アリールアシル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、
R16はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、S-フェニル、アリールチオ、アラルキルチオ、トリアゾリル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-5二置換アミノ又はジ-C1-4アルキルアミノであり、そのジアルキル基は任意に結合してモルホリノ、ピロロなどの複素環又は置換リングを形成し、又は
R15とR16は結合しピリミジン環の3位と4位の間に5員縮合イミダゾール環を形成して3,N4-エテノシトシン誘導体を形成し、前記エテノ部分は4位又は5位がC1-4アルキル、フェニルもしくはアリールアルキルで任意に置換されており、
前記C1-4アルキル、フェニル又はアリールアルキルの少なくとも一つの水素は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C6-10アリール、C7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、C1-4アルキルアミノ及びジ-C1-4アルキルアミノで任意に置換され、前記ジアルキル基は任意に結合して複素環を形成し、
R17は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、CF3、フェニル、C2-8アルキニル、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸であり、又は
R16とR17は結合して、R16におけるNもしくはOもしくはSを通じて結合する5員もしくは6員の不飽和もしくは飽和の環を形成し、このような環はそれ自体官能性を有する置換基を任意に含み、そして
R18は水素、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C7-12アリールアルキルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオであり、但しR18がアミノ又は置換アミノである場合R17は水素である)で定義される。
【００５０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、C1-10の直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和の（すなわちアルケニル及びアルキニル）炭化水素鎖例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、アレニル並びに任意に置換されたアリールアルケニル及びアリールアルキニルの基を意味する。用語「アシル」は、本明細書で使用する場合、カルボキシル基の-OHが他の置換基で置換されている有機酸基を意味し、すなわちRCO-(式中Rはアルキル基又はアリール基)で表される。したがって用語「アシル」は特にアリールアシル基を含んでいる。アシル基の具体例としてはアセチルとベンゾイルがある。用語「アリール」は本明細書で使用する場合5員及び6員の炭化水素芳香環及び複素環芳香環を意味する。アリール基の例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジンの基などを意味する。用語「アルコキシ」は本明細書で使用する場合、酸素基を通じて結合するC1-10の直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ及びペントキシがある。用語「アリールオキシ」は本明細書で使用する場合フェニルオキシなどのアリールオキシ及びアルキル、ハロもしくはアルコキシ基で置換されたアリールオキシを意味する。用語「置換アルキル」及び「置換アリール」は本明細書で使用する場合本明細書で定義されているようにそのアリール基又はアルキル基の1又は2以上の原子又は官能基が別の原子又は官能基例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル又はメルカプトで置換されているアルキル基及びアリール基を意味する。用語「ハロ」、「ハライド」又は「ハロゲン」は本明細書で使用する場合フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの基を意味する。
【００５１】
式Ｉa、Ｉb、IIa、IIb及びIII のフラノシル部分はD-立体配置で図示されているがL-又はD-とL-の立体配置であってもよい。D-立体配置が好ましい。前記ヌクレオシド残基はα-もしくはβ-及びD-もしくはL-立体配置でもよいが、最も好ましいのはβ-D-立体配置である。前記フラノシル部分としては、リボフラノシル、2’-デオキシリボフラノシル、3’-デオキシリボフラノシル、2’,3’-ジデオキシリボフラノシル、アラビノフラノシル、3’-デオキシアラビノフラノシル、キシロフラノシル、2’-デオキシキシロフラノシル及びリキソフラノシルがある。
【００５２】
式Ｉb、IIb及びIII aの一般構造における点線はそれらの位置に単結合又は二重結合が存在することを示すものであり、その二重結合又は単結合の相対位置はR12とRXの置換基がケト-エノール互変異性が可能かどうかによって決まる。
【００５３】
式Ｉa及びIIaの一般構造における4位から5位までの点線はそれらの位置に単結合又は二重結合が存在することを示すものであり、その二重結合又は単結合の相対位置はR3とR4の置換基がケト-エノール互変異性が可能かどうかによって決まる。
【００５４】
式III bの一般構造における2位から6位までの点線はそれらの位置に単結合又は二重結合が存在することを示すものであり、その二重結合又は単結合の相対位置はR14、R15、R16、R17及びR18の置換基がケト-エノール互変異性が可能かどうかによって決まる。
【００５５】
上記式Ｉa、Ｉb、IIa、IIb、III 、III a及びIII bの一般構造におけるアシル基にはアルカノイル基又はアロイル基が含まれている。そのアルキル基は、1〜8個の炭素原子、特に以下に述べるように1又は2以上の適切な置換基によって任意に置換された1〜4個の炭素原子を含んでいる。そのアリール基は好ましくはフェニル基であり，以下に述べるように1又は2以上の適切な置換基で任意に置換される。上記アルケニル基とアルキニル基は2〜8個の炭素原子特に2〜6個の炭素原子を含有し、例えば以下に述べるように1又は2以上の適切な置換基で任意に置換されたエテニル又はエチニルがある。
【００５６】
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基の適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C6-12アリールC6-12アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸及び置換アミノから選択され、そのアミノ基はC1-4アルキル基によって一置換又は二置換されそして二置換されるとそのアルキル基は任意に複素環を形成する。
【００５７】
アデニン部分の置換誘導体としては、アデニン1-オキシド；1,N6-(4-又は5-置換エテノ）アデニン；N6-置換アデニン又はN-置換8-アミノアデニンがあり、前記置換基は、下記アルキルのように任意に官能化されたアリール部分を有するアリールアルキル（C1-6)基；及び官能基を有するアルキル基例えば([6-アミノヘキシル]カルバモイルメチル)-、ω-アシル化-アミノ（ヒドロシキ、チオール及びカルボキシ）アルキル（C2-10）-及びそれらのω-アシル化-アミノ（ヒドロシキ、チオール及びカルボキシ）誘導体から選択され、そのアシル基が限定されないがアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイルなどから選択されるか、又はそのカルボキシル部分がそのエステルもしくはアミドの誘導体例えばエチルエステルもしくはメチルエステル又はそのメチル、エチルもしくはベンズアミド誘導体から選択される。上記ω-アミノ（ヒドロキシ、チオール）部分はC1-4アルキル基でアルキル化することができる。
【００５８】
一般式III で表されるジニクレオシドポリリン酸としては、P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(アデノシン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(シチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(エテノアデノシン)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(チミジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-メチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド四リン酸；P1,P4-ジ(４-チオウリジン5’-)四リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸；P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シトシンβ-D-アラビノフラノシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(キサントシン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)四リン酸；2’(3’)-ベンゾイル-P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ[2’,(3’)-ベンゾイルウリジン5’-]四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(2’-デオキシウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)四リン酸；P1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド四リン酸がある。
【００５９】
さらに一般式III で表されるジヌクレオシドポリリン酸としては、P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(シトシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(アデノシン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(シトシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(エテノアデノシン)三リン酸；P1-(ウリジン5’)-P3-(チミジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(イノシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’-)-P2,P3-メチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド三リン酸；P1,P3-ジ(４-チオウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)三リン酸；P1-(イノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸；P1-(ウリジン5’-)-P3-(キサントシン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；2’.3’-ベンゾイル-P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(2’3’-ベンゾイルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P3-(2’-デオキシウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P3-(アラビノシチジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(4-チオメチルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P3-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)三リン酸；及びP1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド三リン酸がある。
【００６０】
さらに、一般式III で表されるジヌクレオシドポリリン酸としては、P1-(ウリジン5’)-P2-(4-チオウリジン5’-)二リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸；及びP1,P6-ジ(ウリジン5’-)六リン酸からなる群から選択される化合物がある。
【００６１】
好ましいヌクレオチドのアゴニストは耐加水分解性のアゴニストである。このような1クラスの耐加水分解性アゴニストはリン酸骨格を修飾されたヌクレオチドであり、例えばリン酸結合を容易に加水分解しないように保護するメチレン、イミドなどの基を有する類似体がある。またジヌクレオチドは末端リン酸基を欠いているので耐加水分解性である。特定のジヌクレオチドは特に耐加水分解性である。例えば、P1-(シトシン5’)-P4-(ウリジン5’)四リン酸は、P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸と比較して耐加水分解性が高い。さらに、リン酸連鎖の末端に位置している基例えば単純なアルキルリン酸エステルの基（メチル、エチル、ベンジルなど)又はチオ基(例えばUTPγS)は、加水分解に対していくらか安定性を与える。UP4U及びdCP4Uが好ましいヌクレオチドの受容体アゴニストである。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様に含まれる化合物は、限定されないがカルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤で活性化されたヌクレオシド一-、二-又は三リン酸を、同じか又は異なる一-、二-又は三リン酸を有する第二分子と縮合させて所望のジヌクレオチドポリリン酸を生成させることによって製造することができる。別の製造方法は、上記のように活性化されたヌクレオシドリン酸を、限定されないがモノリン酸又はピロリン酸のアニオンなどの非ヌクレオシドの一-、二-又はポリリン酸部分と連続縮合させて所望のジヌクレオシドポリリン酸を得る方法であり、この場合非分離の中間体がモノヌクレオチドポリリン酸である。さらに別の製造方法は、上記のように活性化されたか又は求核置換反応性の酸ハロゲン化物などの誘導体の形態の一-、二-又はポリリン酸部分を、ヌクレオシドリン酸又はヌクレオシドポリリン酸と連続縮合させて所望のジヌクレオチドポリリン酸を得る方法である。所望のジヌクレオチドポリリン酸は、先に製造したジヌクレオチドポリリン酸を、そのプリン、ピリミジン又は炭水化物のリングの単一又は複数の部分を置換又は誘導体化して修飾することによって製造できる。出発物質として使用されるヌクレオシドリン酸類は、市場で入手できるか又は対応するヌクレオシド類から当業者には周知の方法で製造できる。さらに、ヌクレオシド類は、市場で入手できない場合、他の容易に入手できるヌクレオシド類を修飾するか又は当業者に周知の方法で複素環及び炭水化物の前駆体から合成することによって製造できる。
【００６３】
当業者は、下記実施例で実証されているように、出発物質を変更し追加のステップを採用して本発明のこの実施態様に含まれている化合物を製造できることは分かるであろう。場合によっては、上記変換のいくつかを達成するため特定の反応官能性を保護する必要がある。一般に、このような保護基が必要なことは、このような基を結合又は除去するのに必要な条件とともに有機合成の当業者には分かっているであろう。
【００６４】
本発明の化合物には、それらの非毒性で医薬として許容できる塩類も含まれており、例えば限定されないがリチウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属の塩；マグネシウムもしくはカルシウムなどのアルカリ土類金属の塩；アンモニウム塩もしくは四アルキルアンモニウム塩すなわちNX4+(XはC1-4である)又はこれらの塩の混合塩がある。医薬として許容できる塩は、親化合物の望ましい生理活性を保持し望ましくない毒作用を提供しない塩である。本発明は本明細書に開示されている化合物のアシル化されたプロドラッグも含んでいる。当業者であれば、非毒性で医薬として許容できる塩類とそれら化合物のアシル化されたプロドラッグを製造するのに採用できる各種の合成方法は分かるであろう（PCT特許公開第WO96/40059号、同WO96/02554A1号、同WO-A-9815563号及び同WO98/55494号；Theoclitou, et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,2009-2019(1996);Guranowski et al., Nucleosides and Nucleotides 14,731-734(1995);Visscher, et al., Nucleic acids Research 20,5749-5752(1992);Holler, et al., Biochemistry 22,4924-4933(1983);Orr, et al., Biochem.Pharmacol. 673-677(1988);Plateau, et al., Biochemistry 24,914-922(1985);Hagmeier, et al., J. Chromatography 237,174-177(1982);Scheffzek, et al., Biochemistry 35,9716-9727(1996);Stridh,et al. ,Antiviral Res.97-105(1981);Tarasova, et al., Chem. Abs.110,154770(1988);Hata,etal., Chem.Lett.,987-990(1976);Huhn, et al., 28,1959-1970(1993);Tumanov, et al., Chem.Abs.109-6867d(1987);Pintor, et al., Molecular Phasmacology 51,277-284(1997)及び米国特許第4,855,304号；同第5,635,160号；同第5,495,550号及び同5,681,823号）。
【００６５】
本発明の方法は、アレルギー及び炎症を治療して治癒させるのに現在利用されている薬物治療法などの方法の効果を高めるために有用である。いくつかの治療剤の場合、目標応答を実現するレベルを達成するため高い投与量を必要とすることがあるが、投与量に関連する有害作用の頻度が多くなるか又は投薬の費用が増大することが多い。したがって本発明の化合物を、アレルギーや炎症を治療するのに一般に使用されている薬剤例えば抗ヒスタミン剤類、充血除去薬類、コルチコステロイド類及びクロモリンナトリウムと併用すると後者の薬剤の投与量を比較的少なくすることができる。併用療法によって有害な副作用の頻度が少なくなりこのような治療剤の長期間の投与の費用が低下する。したがって、併用治療法は、安全性を高めることに加えて、医薬がその目標部位に到達する性能を高めることによって治療の効力を増大するのに有利である。
【００６６】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、P2Y2及び他のP2Y受容体の活性を測定するイノシトール検定法によって示される。この広く使用されている検定法は、Lazarowski, et al., Brit.J.Pharm. 116,1619-27(1995)に記載されているようにG-タンパク質によってホスホリパーゼCに連結された受容体を活性化する化合物の活性の尺度としてイノシトールリン酸の生成を測定することに依存している。
【００６７】
作用部位における治療投与量のレベルは、約10-9M〜約10-1Ｍの程度であり好ましくは10-6〜10-1Mの範囲内にある(米国特許第5,789,391号、同第5,900,407号、同第5,763,447号及びPCT特許公開第WO00/30629号）。作用部位に治療投与レベルを達成するため必要な投与量の計算は、作用部位の分布容積及び期待される生物学的利用率などのパラメータの通常の知識に基づいて当業者は実行できる。例えば肺に治療投与レベルを達成するには、有効投与量は、一回投与の場合、約0.01〜約1000mgの範囲内にあり好ましくは約0.1〜約100ｍｇの間でありそして最も好ましくは約0.5〜約50mgの間である。眼球表面の場合は、その表面の面積が比較的小さいので相応の治療レベルに到達するのに必要な投与量は1/50〜1/1000である。
【００６８】
担体物質と混合して単一剤形を製造できる有効成分の量は、治療される宿主や特定の投与法によって変わる。しかし特定の患者に対する特定の投与レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、医薬の組合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む各種の要因によって左右され、当業者が確認できることは理解できるであろう。
本発明の化合物は、ヒトの被検者の治療に主として関与しているが獣医学的目的のためイヌやネコなどの他の哺乳類の被検者を治療するのにも使用できる。
【００６９】
化合物の投与
式Ｉa、Ｉb、IIa、IIb又はIII で表される化合物は、その化合物もしくはその医薬として許容できる塩及び任意に医薬として許容できる担体を含む医薬処方で配合される。その医薬配合物は、いくつかの用途では滅菌配合物であるほうが好ましい。その医薬配合物は、局所、経口、非経口、注射、鼻腔内又は眼内の経路を含む各種投与経路で被検者に投与して炎症及びアレルギー反応の部位に接触させる。
【００７０】
局所投与では、生理的に適合可能な担体中に活性化合物を含有している溶液剤、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤又は軟膏を使用する。ゲル剤又はゼリー剤は、限定されないがゼラチン、トラガント又はセルロース誘導体を含む適切なゲル化剤を使用して製造することができ、かつ湿潤剤としてのグリセリン、皮膚軟化薬及び保存剤を含有していてもよい。軟膏は、脂肪、ワックス又は合成基剤に混合された有効成分からなる半固体の製剤である。適正なクリーム剤の例としては限定されないが油中水及び水中油の乳剤がある。油中水のクリーム剤は、限定されないがセチルアルコールもしくはセトステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール及び乳化ワックスに類似の特性を有する適切な乳化剤を使って配合することができる。水中油のクリーム剤は、セトマクロゴール乳化ワックスなどの乳化剤を使用して配合できる。適切な特性としては、広範囲のpHにわたって乳剤の粘度及び物理的安定性と化学的安定性の両者を修正できる特性がある。水溶性又は水混和性のクリーム剤基剤は、保存剤系を含有させることができかつ緩衝させて許容できる生理的pHを保持できる。
【００７１】
フォーム製剤は、不活性噴射剤を使い適切なアプリケーターを通じて加圧エーロゾルカニスターから送達させるように配合できる。フォーム基剤の配合に使用するのに適切な添加物としては、限定されないがプロピレングリコール、乳化ワックス、セチルアルコール及びグリセリンステアレートがある。可能性のある保存剤としてはメチルパラベン及びプロピルパラベンがある。
【００７２】
別の局所投与法は膣を通じて送達させる方法である。ペッサリーは、膣に挿入するため適切に成型された固形の単位投与剤形であり体温で溶融するか又は粘膜分泌物と接触すると溶解する基剤で構成されている。適切な基剤の例としては、限定されないがテオブロマオイル、合成脂肪基剤類(例えばWitepsol)、ポリエチレングリコール類（マクロゴール類)及びグリセリンの坐薬基剤がある。膣錠剤は、限定されないがラクトース、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの添加剤を含む固形剤形基剤に含有させた有効成分で構成されている。
【００７３】
上記化合物は、呼吸で吸入できる粒子のエーロゾル懸濁液、点鼻剤もしくは鼻腔スプレーとして投与する液体又は懸濁液、経口もしくは鼻腔咽頭の気道に投与する噴霧化液体、経口形、注射形、坐薬形及び経皮パッチもしくは経皮パッドからなる群から選択される形態で全身投与されて、治療上有効な量の前記化合物が全身吸収と全身循環によって前記被検者のアレルギー反応及び炎症の部位に接触する。
【００７４】
上記一手段は、被検者が吸入する活性化合物を含有する呼吸で吸入できる粒子のエーロゾル混合物を含有している。その治療化合物は、医薬として有効な量が肺を通じて血流中に吸収される。上記呼吸で吸入できる粒子は、液体又は固体でもよく、粒子の大きさは吸入時に口や喉頭を通過するのに十分小さく、一般に大きさは約1〜10ミクロンの範囲内にあり、より好ましくは1〜5ミクロンの粒子が呼吸で吸入できると考えられる。
【００７５】
前記治療用化合物をアレルギー反応と炎症の部位にデリバリーする別の方法は、液体配合物の点鼻剤の形態の液体/懸濁液又は被検者が吸入する呼吸で吸入できる粒子の鼻腔スプレーを投与することからなっている。鼻腔スプレー又は点鼻剤を製造するための活性化合物の液体医薬組成物は、活性化合物を、当業者に知られている方法で、発熱物質無しの滅菌水又は滅菌食塩水などの適切な賦形剤と混合することによって製造される。
【００７６】
活性化合物を全身投与する他の方法は、式Ｉa、Ｉb、IIa、IIb及びIII で表される化合物を含有する医薬組成物が錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤又はチュアブルガムの形態である経口投与法である。経口で使用するための組成物は当該技術分野で知られている方法で製造することができ、このような組成物は、医薬として洗練されたかつ風味がある製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1又は2種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬として許容できる添加物と混合して含有させて製造することができる。これらの添加物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの顆粒化崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴムなどの結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの滑沢剤がある。錠剤は、コーティングを施さないままでもよく又は既知の方法を利用してコーティングを行い胃腸管内での崩壊と吸収を遅らせて長期間にわたって作用を持続させることができる。例えばグリセリンモノステアレート又はグリセリンジステアレートなどの時間遅延物質を使用できる。また経口用の配合物は、有効成分が不活性の固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンのカプセル剤として又は有効成分が水もしくは油媒体例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンのカプセル剤として製造することもできる。
【００７７】
また活性化合物は、経皮パッチ又は経皮パッドを使って皮膚吸収によって被検者のアレルギー反応及び炎症の部位に送達することもできる。活性化合物は皮膚を通じて血流中に吸収される。活性化合物の血漿中濃度は、異なる濃度の活性化合物を含有するパッチを使用して制御できる。
【００７８】
活性化合物を被検者のアレルギー反応及び炎症の部位に全身投与する追加の手段として坐薬形の活性化合物がありこの場合活性化合物の治療上有効な量が全身の吸収と循環によってアレルギー反応及び炎症の部位に到達する。
【００７９】
活性化合物を投与する別の方法として、ゲル、クリーム又は懸濁液の形態の治療上有効な量の活性化合物を手術中に直接点滴する方法がある。
【００８０】
本発明を下記の治療実施例でさらに例示するが、これら実施例はそれに記載されている特定の手順に範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
実施例1. 白子ラットの眼球1型過敏症に対するUP4Uの効果(局所用48/80モデル)
局所用化合物48/80を使う眼球即時型（1型)過敏症のラットモデルを利用して抗炎症医薬を試験した[Feinberg and Stokes, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 82(3-4):537-8(1987)]。眼球表面の炎症特にアレルギー性結膜炎に使用する3種の認可済み医薬であるレボカバスチン、ケトチフェン及びオロパタジンを評価した。
【００８２】
眼球表面1型過敏症に対する化合物48/80の臨床徴候を軽減する効果についてUP4Uを試験した。10匹のラットからなる1群のラットに、化合物又は賦形剤を毎日4回3日間投与し、4日目に2回投与した(最後の投与は48/80でチャレンジする2時間前に行った)。試験物質、試験物質の賦形剤、基準物質[0.05%レボカバスチンの点眼剤―Levophta(登録商標)；0.025%ケトチフェンの点眼剤―Zaditor(登録商標)；及び0.1％オロパタジンの点眼剤―Patanol(登録商標)]並びに負の対照の動物(処置されておらずチャレンジされていない動物)の比較を行った。
【００８３】
試験物質を含有する点眼剤を各動物の右の結膜包中に点滴した。配合された化合物又は賦形剤は、瞼を持ち上げた後、眼球の最もよく利用できる部分に、マイクロピペットで10μL投与量で投与した。配合された化合物又は賦形剤は、眼球表面の頂部から底部まで徐々に広げることができた。浮腫の臨床スコア及びエバンスブルー染料の血管外遊出(血管-瞼及び血管-眼球の透過指数)を測定することによって効力を評価した。このモデルは以前に正当性が認められていた[Khosravi, et al., Inflamm. Res. 44(1):47-54(1995)]。
【００８４】
図1は、48/80で眼球表面を処置したラットの瞼と眼球上の血管漏洩とエバンスブルーの血管外遊出を、UP4Uが軽減したことを示している。UP4Uがこれらのパラメータを低下させた大きさは、3種の基準対照のレボカバスチン、ケトチフェン及びオロパタジンに匹敵する大きさであった。
【００８５】
実施例2. モルモット卵アルビミンモデルを利用して複数回投与した後の能動アナフィラキシーに対するUP4Uの効果
抗原としての卵アルブミンによる眼球の能動アナフィラキシーのモルモットモデルは、抗炎症医薬と抗アレルギー医薬の試験システムとして有用である[Yamaji, et al., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 19(9):637-43(1997)]。化合物及び賦形剤対照物の眼球に対する効果を、モルモットに実験的に誘発させた眼球の能動アナフィラキシーを利用して試験した。
【００８６】
10匹の白子モルモットからなる群のモルモットに卵アルブミンを腹腔内に注射することによてこれらモルモットを感作し、14日後に卵アルブミンを一回眼球に点滴することによってチャレンジした。3日間毎日4回及び4日目は2回(最後の1回はチャレンジをおこなう2hr前)、試験物質を動物の右結膜包に点適した。免疫応答が卵アルブミンによる免疫化によって誘発され次いで眼球反応が卵アルブミンの眼球への点滴によって誘発されてアレルギー伝達物質の放出と眼球の浮腫が起こった。
【００８７】
浮腫の臨床スコア及びエバンスブルー染料の血管外遊出(血管-瞼及び血管-眼球の透過指数)を測定することによって効力を評価した。試験物質、試験物質の賦形剤、基準物質[0.05%レボカバスチンの点眼剤―Levophta(登録商標)；0.025%ケトチフェンの点眼剤―Zaditor(登録商標)；及び0.1％オロパタジンの点眼剤―Patanol(登録商標)]並びに負の対照の動物(処置されておらずチャレンジされていない動物)の比較を行った。このモデルは以前に正当性が認められていた[Khosravi, et al., Inflamm. Res. 44(1):47-54(1995)]。
【００８８】
図2は、UP4Uが卵アルブミンでチャレンジされたモルモットの眼球の血管漏洩とエバンスブルーの血管外遊出を低下させたが瞼の場合は低下させなかったことを示している。UP4Uが誘発した眼球に関するこれらパラメータの低下の大きさは、前記の3基準対照物：レボカバスチン、ケトチフェン及びオロパタジンに匹敵する大きさであった。
【００８９】
このようにアレルギー性結膜炎の二つの生体内モデルで、P2YアゴニストのUP4Uが炎症誘発マーカーを阻害することが分かった。これらの新規の発見は、ヌクレオチドの受容体アゴニストの炎症誘発効果を教示する従来技術の観察結果と一致していない。
【００９０】
実施例3: ヒトの鼻組織に対するUP4dCの効果(鼻内スプレーSTT試験)
この実施例は、サッカリン輸送時間(STT)試験法を使って行ったヒトの鼻内スプレー試験の結果を示す。STTは、鼻の中の下鼻甲介の上にサッカリンの小粒子を置き、鼻の中に置いてからその味が後咽頭の舌に検出されるまでの経過時間を測定しておこなった。サッカリンがこの距離を輸送される速度は気道粘液線毛クリアランスの尺度である。
【００９１】
30名の鼻炎にかかっていない（NR）健康なボランティアと30名の多年性のアレルギー性鼻炎（PAR）にかかっている被検者からなる60名の被検者が、非保存性の水性鼻内スプレーとして送達されるUP4dCの鼻内スプレーの増大する単一投与量を評価する無作為化二重盲検単一中心2期間クロスオーバー法に参加した。各被検者は、2日間の処置日に無作為の順序（クロスオーバー設計）で、UP4dCの単一投与量（各外鼻孔に140μL/スプレーずつ2スプレー）とプラセボ（0.9%w/v食塩水のスプレー)を受けた。12名ずつ5群の被検者が、順に上昇する5種の濃度レベルのUP4dC(5,10,20,40,及び80mg/mL )を受けた。STT法を、各被検者に対し各処置日に、投与してから5分後と300分後に実施した（投与してから5分後と300分後にサッカリンの粒子を鼻の中に置いて味が分かった時間を記録した)。
【００９２】
UP4dCで処置すると、サッカリンの味が分かるまでの経過時間がプラセボに比べて短くなることが観察された。これはUP4dCが気道粘液線毛のクリアランスを促進したことを示している。（PARとNRを組み合わせた)層の全域及びUP4dCの各投与量の全体をプールしたとき、UP4dCで処置した被検者の平均STTは、上記5分と5時間（300分)の場合の評価でそれぞれ7.04(±6.06)分と9.58(±10.36)分であったが一方プラセボで処置した被検者は同時点での評価でそれぞれ8.60(±7.37)分と12.92(±13.29)分であった。STT値の速すぎる値（＜1分)又は遅すぎる値（＞30分)を除いて分析を行った。これらの事象はともに誤りとみなされおそらくサッカリン粒子が不適切に投与された結果であろう。この分析結果を、異常値を除いて分析した結果を表1に示す。
【００９３】
【表１】
2005532254.tif 000010
【００９４】
上記試験結果は、鼻の気道粘液線毛のクリアランスを促進するUP4dCの鼻内スプレーの薬理効果を明確に示している。このことは、異常値有りと無しの両者の試験結果に示されている。
【００９５】
実施例4. ヒトの多年性アレルギー性鼻炎の症状に対するUP4dCの効果
この実施例は、ヒトの多年性アレルギー性鼻炎（PAR）の症状を軽減するUP4dC鼻内スプレーの効力を示す。PARにかかっている患者は、家屋や環境に年中存在するアレルゲン例えばごみダニ、糸状菌及び動物の鱗屑（イヌ、ネコ、ゴキブリなど）に感作されるので、アレルギー性鼻炎の症状に一年中苦しむ。PARにかかっている患者は、鼻詰まり、鼻充血、鼻水、後鼻漏、くしゃみ及び鼻のかゆみを含む一群の鼻の症状を経験する。これらの症状は、全鼻症状のスコア（TNSS）としての主要効能の試験並びに顔面痛/顔面圧及び咳の鼻以外の症状を含む各個人の症状の評価によって評価される。患者は、目覚めたとき（AM）及び一日を通じて（PM）の彼等の症状を反映して各個人の症状を毎日2回、0(症状無し)から3(重篤)までの尺度で評価した。
【００９６】
PARの記録された履歴を有する患者59名が、無作為化二重盲検3中心並行群試験に参加した。単純盲検プラセボ追加期間中、中程度から重篤の症状を示した後、被検者は、6日間、UP4dCの鼻スプレーの3濃度（5mg/mL、10mg/mL及び40mg/mL）の内の一つ又はプラセボ(0.9%w/v食塩水スプレー)に無作為に割り当てられた。試験薬剤は非保存性水性鼻内スプレーとして各鼻孔に2スプレーずつ（1スプレー当たり100μL）一日に二回投与した。
【００９７】
6日間の全処置期間にわたって平均したTNSSのプラセボ投与期間からの変化を表2に示す。活性化合物UP4dCを投与された3グループはいずれもプラセボとは統計的に優位な差を示すに至らなかったが、活性化合物で処置したグループは、AM、PM及びAM+PMについて分析した結果、プラセボと比べてTNSSが一貫して大きく低下した。このことは10mg/mlUP4dCグループの場合最も顕著であった。プールした活性化合物とプラセボのTNSSスコアを比較すると、AMスコアは統計的に優位な低下に近づいた（p=0.139）。
【００９８】
【表２】
2005532254.tif 000011
【００９９】
TNNS、全症状のスコア（全症状―鼻-鼻以外）及び個々の症状の統計的に優位な低下が、個々の日と個々の投与量に認められた。これらの結果は、このような小さな試料グループの場合驚くべきことである。
【０１００】
表3は、6日間の処置期間中のいずれかの日にプラセボと比べて統計的に優位な低下を示した症状と投与量の組合わせ（p< 0.05）を示す。逆にプラセボで症状の優位な低下が観察されたのは一日目（PMくしゃみ、2日目）だけであった。
【０１０１】
【表３】
2005532254.tif 000012
【０１０２】
本発明及び本発明を実施する方法と使用する方法が、当業者が本発明を実施し使用できるように、完全で明確かつ簡潔で正確な用語で本明細書に述べられている。上記のことは本発明の好ましい実施態様を述べておりそして請求項に記載されている本発明の範囲を逸脱することなく変形できると解すべきである。本明細書の請求項が、発明とみなされる主題を具体的に指摘しかつ明確に特許請求するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】眼球表面を処置されたラットの瞼と眼球における血管漏洩及エバンスブルーの血管外遊出に対する（1）未処置、(2)48/80単独、(3)0.05%のレボカバスチン、(4)0.025%のケトチフェン、(5)0.1%のオロパタジン、(6)2%のUP4U及び(7)賦形剤の効果を示す。
【図２】卵アルブミンでチャレンジされたモルモットの瞼と眼球における血管漏洩及エバンスブルーの血管外遊出に対する（1）未処置、(2)48/80単独、(3)0.05%のレボカバスチン、(4)0.025%のケトチフェン、(5)0.1%のオロパタジン、(6)2%のUP4U及び(7)賦形剤の効果を示す。
【図１】
2005532254.tif 000020
【図２】
2005532254.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月7日(2004.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患を予防又は治療するために有効な量のヌクレオチドの受容体アゴニストを含む、炎症性疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記治療が前記炎症性疾患の症状と発症を軽減することである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記炎症性疾患が、静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記炎症性疾患がアレルギー又は感染によって起こる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アレルギー性鼻炎が、多年性のアレルギー性鼻炎、季節性のアレルギー性鼻炎又は感染性のアレルギー性鼻炎である、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アレルギー性の炎症性疾患がアレルギー性結膜炎である、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヌクレオチドの受容体アゴニストがP2Y受容体アゴニストである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式Ｉa：
【化１】
2005532254.tif 000022
｛式中、X1及びX2は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NHR”又はNR’R”であり、これら式中R’はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアリールアルキルでありそしてR”はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はR”は存在せずそしてNR’R”のR’はR3と結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環を形成し、任意にそのエテノ環の4位と5位の水素は独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。｝；又は
下記式Ｉb：
【化２】
2005532254.tif 000023
｛式中、R1、X1、X2及びYは式Ｉaと同じ定義であり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
ここで、上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロゲンで任意に置換されている。｝により表されるヌクレオシド二リン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヌクレオシド二リン酸が、5’-ウリジン二リン酸、5’-アデノシン二リン酸又は5’-シチジン二リン酸である、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式IIa：
【化３】
2005532254.tif 000024
｛式中、X1、X2及びX3は各々独立してOH、SH、O-又はS-であり、
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシルもしくはアリールアルキルであるか又はN-3とN-4の間に二重結合があると存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NR’’又はNR’R’’であり、これら式中R’とR’’は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はNR’R’’のR’、R’’とR3とが結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環 を形成し、任意にそのエテノ環の4位又は5位の水素は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。｝；又は
下記式IIb：
【化４】
2005532254.tif 000025
｛式中、R1、X1、X2、X3及びYは式IIaでの定義と同じであり、
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最代限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオ、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。｝により表されるヌクレオシド三リン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヌクレオシド三リン酸が、ウリジン5’-三リン酸、アデノシン5-’三リン酸、シチジン5’-三リン酸又は4-ニトロフェニルエテノシチジン5’-三リン酸である、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式III：
【化５】
2005532254.tif 000026
［式中、Xは酸素、メチレン、ジハロメチレン又はイミドであり、
n=0,1又は2であり、
m=0,1又は２であり、
n+m=0,1,2,3又は４であり、
Z=H又はOHであり、
Z’はH又はOHであり、
Y=H又はOHであり、
Y’＝H又はOHであり、そして
Z、Z’、Y又はY’の少なくともひとつはOHであり、そして
B及びB’は各々、独立してそれぞれ下記式III a及びIII bで定義されそれぞれ9位又は1位を通じて連結されるプリン残基又はピリミジン残基であり、すなわち
下記式III a:
【化６】
2005532254.tif 000027
｛式中、R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか；又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない｝；及び
下記式III b:
【化７】
2005532254.tif 000028
｛式中、R14はオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、チオン、アミノ、シアノ。C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ又はジC1-4アルキルアミノでありそのアルキル基は任意に結合して複素環を形成し、
R15は水素、アセチル、ベンゾイル、アルキル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル、アルカノイル、アロイル、又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず；
R16はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、S-フェニル、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールアルキルチオ、トリアゾリル、アミノ、C1-5二置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-4アルキルアミノであり、そのジアルキル基は任意に結合して複素環又は置換リングを形成し、又は
R15とR16は結合してピリミジン環の3位と4位の間に3,N4-エテノシトシン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、前記エテノ部分は4位又は5位がC1-4アルキル、フェニル、アリールアルキルもしくはニトロフェニルで任意に置換されており、
R17は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、フェニル、ハロゲン、CF3、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸であり、又は
R16とR17は結合して、R16におけるNもしくはOもしくはSを通じて結合する5員もしくは6員の不飽和もしくは飽和のリングを形成し、このリングは官能性置換基を任意に含み、そして
R18は水素、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C7-12アリールアルキルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオであり、但しR18がアミノ又は置換アミノである場合R17は水素である。
そして上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。｝である。］で表されるジヌクレオシドポリリン酸；又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式III の糖部分がフラノシル又はデオキシフラノシルの部分である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記糖部分が、リボフラノシル、2’-デオキシリボフラノシル、3’-デオキシフラノシル、2’3’-ジデオキシリボフラノシル、アラビノフラノシル、3’-デオキシアラビノフラノシル、キシロフラノシル、2’-デオキシキシロフラノシル及びリキソフラノシルからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(アデノシン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(シチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(エテノアデノシン)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(チミジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-メチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸；P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド四リン酸；P1,P4-ジ(４-チオウリジン5’-)四リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸；P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(シトシンβ-D-アラビノフラノシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(ウリジン5’)-P4-(キサントシン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)四リン酸；2’(3’)-ベンゾイル-P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ[2’,(3’)-ベンゾイルウリジン5’-]四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(2’-デオキシウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)四リン酸；P1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド四リン酸である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸；P1,P4-ジ（4-チオウリジン5’-）四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(シトシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(アデノシン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(シトシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(エテノアデノシン)三リン酸；P1-(ウリジン5’)-P3-(チミジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’)-P3-(イノシン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’-)-P2,P3-メチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン三リン酸；P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド三リン酸；P1,P3-ジ(４-チオウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(イミダゾ[１,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)三リン酸；P1-(イノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸；P1-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸；P1-(ウリジン5’-)-P3-(キサントシン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ（3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-）三リン酸；2’.3’-ベンゾイル-P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸；P1,P3-ジ(2’3’-ベンゾイルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシグアノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシイノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシシチジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(8-アザアデノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸；P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(2’-デオキシウリジン5’-)三リン酸；P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(アラビノシチジン5’-)三リン酸；P1-(アデノシン5’-)-P3-(4-チオメチルウリジン5’-)三リン酸；P1-(2’-デオキシアデノシン5’-)-P3-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)三リン酸；及びP1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド三リン酸である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1-(ウリジン5’-)-P2-(4-チオウリジン5’-)二リン酸；P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸及びP1,P6-ジ(ウリジン5’-)六リン酸からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ヌクレオチドの受容体アゴニストを、炎症性疾患を治療するのに通常使用される治療剤と同時に投与する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物の投与が、生理的に適合可能な賦形剤中に活性化合物を含有する溶液剤、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤及び軟膏剤からなる群から選択される剤形を投与する局所投与である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物の投与が、呼吸で吸入できる粒子のエーロゾル懸濁液、点鼻剤もしくは鼻腔スプレーとして投与する液体又は懸濁液、経口もしくは鼻腔咽頭の気道に投与する噴霧化液体、経口形、注射形、坐薬形及び経皮パッチもしくは経皮パッドからなる群から選択される剤形を投与する全身投与である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物の投与が、ゲル剤、クリーム剤及び液体懸濁剤からなる群から選択される剤形を手術中に直接点滴する投与である、請求項1に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005532254.tif 000029
2005532254.tif 000030