(57)【要約】本発明は、胃腸管からの脂肪除去を必要とする被験体、特に、脂肪便である、および／またはリパーゼインヒビターの副作用を経験している被験体のための、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウム、アミノアルキルポリオールおよびアンモニウムアルキルポリオール懸垂基を含有する脂肪結合ポリマーを提供する。リパーゼインヒビターの投与を受けている患者は、典型的にはＩＩ型糖尿病、脂肪便および高グリセリド血症の治療を受けている。本発明の脂肪結合ポリマーは、肥満症の被験体での使用にも好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤およびアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウムを含有する１つ以上の側鎖を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなり、但し、ポリマーは、
- ポリ（N,N-ジアリル-N,N- ジ（2,3-ジヒドロキシルプロピル）アミン) またはその薬学的に許容されうる塩；
- ポリ（N,N-ジアリル-N- アルキル-N-(2,3-ジヒドロキシルプロピル) アミン）またはその薬学的に許容されうる塩；または
- ポリ（N,N-ジ（2,3-ジヒドロキシプロピル）アリルアミン）またはその薬学的に許容されうる塩
ではない、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（I ）：
【化１】
2005502615.tif 000012
式中、
Ｍは共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-N+ (R1)(R3)- 、-CH2NR1-、-CH2N + (R1)(R3)、または-CH2O-であり；
ｎは１より大きい整数であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
R3は-H、C1〜C6アルキル基、またはベンジル基であり；
Ｗは、-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は、独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項３】
Ｍが共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(0)NR1- 、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-、または-CH2O-であり、Ｗがアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式(I) ：
【化２】
2005502615.tif 000013
式中、
Ｍは1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-または-CH2O-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗは-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
ＱがC1〜C30 アルキレン基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＱがC1〜C15 アルキレン基である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｗがジエタノールアンモニウムジオールまたはアンモニウムアルキルジオールである請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｗがアミノプロパン-1,2- ジオールである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｗがジエタノールアミンである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｗがジエタノールアミンであり、ＱがC1〜C4アルキレン基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R2が-Hまたはメチルであり、Ｍが-C(O)O- または-C(O)NH-であり、Ｑがエチレンまたはプロピレンであり、Ｗがジエタノールアミンである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（II）:
【化３】
2005502615.tif 000014
式中、
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
Ｗは-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は、独立して、-H、- アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたは薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＱがC1〜C30 アルキレン基である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＱがC1〜C15 アルキレン基である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｗがアミノアルキルジオールである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｗがアミノアルキル-1, 2-ジオールである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｗがアミノアルキル-1, 2-ジオールであり、ＱがC2〜C4アルキレン基である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｗがジエタノールアミンである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｗがジエタノールアミン、N + H(CH2OH)2 、またはN + (CH3)(CH2OH)2 であり；Ｑがエチレンまたはプロピレンである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（II）：
【化４】
2005502615.tif 000015
式中、
Ｑはエチレンまたはプロピレンであり；
Ｗはジエタノールアミンである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項２２】
ポリマーがホモポリマーである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ポリマーが疎水性コモノマーを含有するコポリマーである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
コポリマーが、中性の親水性コモノマーおよび疎水性コモノマーを含有するターポリマーである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、アミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウムを含む１つ以上の側鎖を有するポリマーまたは薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含み、但し、ポリマーは
- ポリ（N,N-ジアリル-N,N- ジ（2,3-ジヒドロキシルプロピル）アミン) またはその薬学的に許容されうる塩；
- ポリ（N,N-ジアリル-N- アルキル-N-(2,3-ジヒドロキシルプロピル) アミン）またはその薬学的に許容されうる塩；または
- ポリ（N,N-ジ（2,3-ジヒドロキシプロピル）アリルアミン）またはその薬学的に許容されうる塩
でない、方法。
【請求項２６】
胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、構造式（I ）：
【化５】
2005502615.tif 000016
式中、
Ｍは1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-または-CH2O-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は、-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗは、-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
R4は、独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5は、ポリオールであり；
R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
被験体が肥満症である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
被験体がII型（非インスリン依存性）糖尿病について治療される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
被験体が以下の状態：
脂肪便、グルコース寛容減損、高血圧症、冠状動脈血栓症、発作、脂質症候群、高血糖、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節症、痛風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊症、心血管疾患から選ばれる１つ以上について治療されるか、または被験体が血小板付着を減少するために、妊娠後の体重減少を減少するために、脂質レベルを減少するために、尿酸レベルを減少するために、またはシュウ酸レベルを減少するために治療される請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキルジオールである請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
被験体の胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、構造式（II）：
【化６】
2005502615.tif 000017
式中、
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである、
によって表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキルジオールである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
構造式（Ｉ）：
【化７】
2005502615.tif 000018
式中、
Ｍは-C(O)-、-NR1- 、または-CH2NR1-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである、
により表されるモノマー単位を含有してなるポリマー。
【請求項３８】
構造式（III ）：
【化８】
2005502615.tif 000019
によって表されるモノマー単位を含有してなるポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３９】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（III ）：
【化９】
2005502615.tif 000020
によって表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ヒト肥満症は、合衆国における臨床的に太りすぎであるとみなされる約9700万人が有する健康問題であると認識されている。体脂肪の蓄積または維持は、カロリー摂取と直接的な関係をもつ。それゆえ、肥満症に対処するために体重をコントロールする最も一般的な方法の一つは、比較的低脂肪な食事、すなわち、「通常の食事」または患者により通常消費される量よりも少ない脂肪を含む食事の使用である。
【０００２】
非常に多くの食料源に脂肪が存在することから、低脂肪食事に使用されうる食料供給源は大いに制限される。さらに、脂肪は、多くの食料品の香り、見かけおよび物理的な特徴に貢献する。そのため、低脂肪食事としての許容およびかかる食事の維持は困難である。
【０００３】
種々の化学的アプローチが肥満症をコントロールするために提案されている。デキストロアンフェタミン等の食欲低下剤、非アンフェタミン薬物フェンテルミンおよびフェンフルラミン（Phen-Fen）、およびデクスフェンフルラミン（Redux ）単独は種々の重度の副作用に関連する。オレストラ（OLEAN(登録商標) ）、鉱油またはネオペンチルエステル（米国特許第2,962,419 号参照）等の不消化物質は、食事性脂肪の代用品として提案されている。ガルシニア酸およびその誘導体は、脂肪酸合成を防げることにより肥満症を治療することが記載されている。膨張可能な架橋ビニルピリジン樹脂は、非栄養性食物繊維を提供する機構により食欲抑制剤として記載されている（米国特許第2,923,662 号）。極端な場合は、一過的な回腸のバイパス手術等の外科的技術が使用される。
【０００４】
別の化学的アプローチには、リパーゼインヒビターの投与が含まれる。ボロネートエステル等のリパーゼインヒビターが脂肪取り込みの減少に効果的であるが、それらは、脂肪便等の望ましくない副作用に関連する。胃腸管の未消化の脂肪を結合する手段は、リパーゼインヒビターに関連する副作用を軽減するために必要である。
【０００５】
それゆえ、上記のような肥満症を治療する方法は、重大な欠点を有するが、コントロールした食事が肥満症をコントロールするための最も普及している技術のままである。そのために、肥満症および肥満症関連状態を治療するための新規方法が必要とされている。
【０００６】
発明の要旨
ここで、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、およびジアルカノールアンモニウム官能基を有するポリマーが、胃腸管中の飽和および／または不飽和脂肪酸のトリグリセリドエステル、遊離脂肪酸、ジグリセリド、モノグリセリド、リン脂質、およびコレステロールエステルに結合および分離（sequester ）し、リパーゼインヒビターの副作用を阻害することが見出された。実施例２に記載される生物学的研究により、ラットに15重量％ラードを加えた食事を与えた場合、リパーゼインヒビターおよび本発明の脂肪結合ポリマーで処置したラットは、リパーゼインヒビターのみで処置したラットよりも糞便中に遊離の未吸収の脂肪が少ないことが示された。このクラスの脂肪結合ポリマーは、ヒトを含む動物に経口投与した場合、最小の副作用および低毒性を有することがさらに見出された。この発見に基づいて、新規脂肪結合ポリマー、それを含有する医薬組成物、および被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法が本明細書中に開示される。
【０００７】
ある態様では、本発明は、担体または希釈剤、および１つ以上のアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、またはジアルカノールアンモニウム側鎖を有する脂肪結合ポリマーを含有する医薬組成物である。
【０００８】
別の態様では、本発明は、胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法である。この方法は、本明細書中に開示される脂肪結合ポリマーの１つの有効量を被験体に投与することを含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2005502615.tif 000002
式中、Ｍは、-C(O)-、-NR1- 、または-CH2NR1-であり；Ｑは、共有結合または不活性連結基であり；R1は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；R2は、-HまたはC1-C6 アルキル基であり；Ｗはアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、またはジアルカノールアンモニウムである、
により表されるモノマー単位を含有するポリマーである。
【００１０】
本発明のポリマーは、効率的に脂肪に結合するか、脂肪を吸収するか、または脂肪に会合し、それにより被験体の胃腸管から脂肪を除去し、リパーゼインヒビターの投与後の脂肪便等の副作用を妨げる。開示されるポリマーは、胃腸管により実質的に吸収されず、それゆえ全身性副作用を最小にするというさらなる利点を有する。
【００１１】
発明の詳細な説明
「脂肪結合ポリマー」は、脂肪を吸収するか、脂肪に結合するか、またはそうでなければ脂肪に会合し、それにより胃腸管における脂肪消化、加水分解、または吸収を（一部または完全に）阻害するか、および／または消化の前に体から脂肪の除去を促進する。脂肪結合ポリマーはまた、胃腸管系により吸収されない脂肪を吸収するか、脂肪に結合するか、またはそうでなければ脂肪に会合しうる。脂肪結合ポリマーは１つ以上の脂肪結合領域を含む。「脂肪結合領域」としては、正に荷電した領域、および任意に、疎水性領域、または正に荷電し、かつ疎水性である領域が含まれる。脂肪結合領域は、その領域が四級アミン等のイオン性基または胃腸管に存在する条件下で正の電荷を有するアミンの窒素等の原子を含む場合、正の電荷を有する。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「脂肪」は、一般に脂肪酸のグリセロールエステルからなる固体または液体の油である。脂肪の供給源としては、飽和および／または不飽和脂肪酸のトリグリセリドエステル、遊離脂肪酸、ジグリセリド、モノグリセリド、リン脂質、およびコレステロールエステル等の動物性または植物性の脂肪が挙げられる。
【００１３】
開示される医薬組成物および方法に使用するのに好ましい脂肪結合ポリマーは、構造式（Ｉ）：
【化２】
2005502615.tif 000003
式中、Ｍは共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1- 、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-N+ (R1)(R3)- 、-CH2NR1-、-CH2N + (R1)(R3)- 、または-CH2O-であり；ｎは１より大きな整数であり；Ｑは共有結合または不活性連結基であり；R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；R2は-HまたはC1-C6 アルキル基、好ましくは-Hまたは-CH3であり；R3は-H、C1-C6 アルキル基、またはベンジル基、好ましくは-Hまたは-CH3であり；Ｗはアミノアルキルポリオール（-NR4R5）、ジアルカノールアミン（-N(R6)2 ）、アンモニウムアルキルポリオール（-N+ (R4)2(R5) ）、またはジアルカノールアンモニウム（-N+ (R4)(R6)2 ）であり；R4は、独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；R5はポリオールであり；R6は、独立して、アルキルアルコール（「アルカノール」とも呼ばれる）である、
で表されるモノマー単位を含有する。好ましくは、Ｍは、共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1- 、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-、または-CH2O-であり；Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである。より好ましくは、Ｍは、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1- 、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-または-CH2O-であり；Ｑは、共有結合または不活性連結基であり；R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；R2は-HまたはC1-C6 アルキル基であり；Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンであり；変数の残りは上記に規定される通りである、
により表されるモノマー単位を含む。さらにより好ましくは、Ｗは、ジエタノールアミンであり、Ｑは、C1〜C4アルキレン基であり、変数の残りは上記に規定されるとおりである。
【００１４】
開示された医薬組成物および方法における使用の特に好ましい脂肪結合ポリマーは、構造式（ＩＩ）：
【化３】
2005502615.tif 000004
【００１５】
式中、Ｑは共有結合または不活性連結基である；Ｗは、アミノアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、アンモニウムアルキルポリオールまたはジアルカノールアンモニウムである；Ｒ4 は、独立して、−Ｈ、アルキルまたはベンジルである；Ｒ5 はポリオールである；およびＲ6 は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を含む。好ましい態様では、Ｗがアミノアルキル−１，２−ジオールであり、ＱがＣ２〜Ｃ４アルキレン基である。特に好ましい態様では、Ｗがジエタノールアミンであり、Ｑがプロピレンである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、窒素原子の一部または全てが１つ（または２つ）のアルカノール基またはアルキルポリオール基（好ましくはジアルカノール基）を有する、ポリアルキレンイミンである。薬学的に許容され得る担体または希釈剤およびポリアルキレンイミン(polyaklyleneimine) を含有してなる医薬組成物ならびに本明細書に記載される治療適応症(indication)の１つ以上のためのその使用も包含される。「ポリアルキレンイミン」は、骨格内でアルキレン基（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）によって隔てられた複数の窒素原子を含有するポリマーである。ポリマー骨格内のアルキレン基は同じであっても異なっていてもよい。ポリマー骨格内の窒素原子の一部または全てが、２−ヒドロキシエチルまたは２，３ジヒドロキシプロピルなどの１つ（または２つ）のアルカノール基またはポリオール基に結合している。このタイプのポリアルキレンイミンの一例は、ポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルエチレンイミン）である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化４】
2005502615.tif 000005
【００１９】
で表されるモノマー単位を有するポリマー、ならびに薬学的に許容され得る担体または希釈剤および構造式（ＩＩＩ）で表されるモノマー単位を有するポリマーを含有してなる医薬組成物である。
【００２０】
胃腸管からの脂肪除去の必要がある被験体は、リパーゼ活性または胃腸管からの脂肪取込みを妨げる別の状態が不十分または不完全な被験体である。不十分または不完全なリパーゼ活性は、例えば、不十分なリパーゼ産生、酵素の失活もしくは一部失活または酵素阻害によるものであり得る。典型的には、胃腸管からの脂肪除去の必要がある被験体は脂肪便であり、これは、例えば被験体における不十分なリパーゼ活性により起こり得る。あるいはまた、胃腸管からの脂肪除去の必要がある被験体は、以下の症状：肥満、ＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病、グルコース寛容減損、高血圧症、冠状動脈血栓症、心臓発作、脂質症候群、高血糖症、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節炎、通風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊、心臓血管疾患、正常体重超過、および正常脂質レベル超過の１つ以上をリパーゼインヒビターで処置されている被験体であり得るか、または被験体が血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少、脂質レベルの低下、尿酸レベルの低下またはシュウ酸レベルの低下という恩恵を被り得る場合であり得る。しばしば、胃腸管からの脂肪除去の必要がある被験体は肥満である。
【００２１】
好都合には、上記症状を処置するために、脂肪結合ポリマーと組み合わせてリパーゼインヒビターが同時投与される。リパーゼインヒビターは、該ポリマーとは別個に投与してもよく、脂肪結合ポリマーに結合させて投与してもよい。一局面において、リパーゼインヒビターは、胃腸管内において、非結合の活性状態に加水分解される。例としては、同時継続中の米国仮特許出願第６０／３０２，２２１号（これは参照により本明細書に取り込まれる）に記載のような、脂肪結合ポリマーに結合させたアリールボロネートリパーゼインヒビターが挙げられる。あるいはまた、リパーゼインヒビターは、米国特許第６，２６７，９５２号明細書（これは参照により本明細書に取り込まれる）に記載されているように、ポリマーと共有結合しており、さらなる修飾なしでも活性である。別個に投与される好適なリパーゼインヒビターは、米国特許第６，２６４，９３７号明細書（これは参照により本明細書に取り込まれる）に記載されており、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、およびパンクリシンが挙げられる。
【００２２】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）について、好適なポリマーは、Ｑが不活性リンカー基である側鎖を有する。不活性連結基は、アミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、またはジアルカノールアンモニウムをポリマー骨格と隔てる役目をもつ。連結基は、ポリマーの脂肪結合能力を実質的に妨げる官能基を含まない場合、「不活性である」。不活性連結基は、好ましくは、任意にＮ、ＯおよびＳなどの１以上のヘテロ原子を含有する置換または非置換の炭化水素基であり、好ましくはアルキレン基、好ましくはＣ１〜Ｃ３０、より好ましくはＣ１〜Ｃ１５、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ８である。典型的には、不活性連結基は疎水性である。
【００２３】
好適なアミノアルキルポリオールは、２つ以上のヒドロキシル置換基を有する少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミン窒素を有する。例えば、アミノアルキルポリオールは、−ＮＲ4 Ｒ5 で表され得、式中、Ｒ4 は、−Ｈ、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ5 はポリオールである。ポリオールは、２つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。好ましくは、アミノアルキルポリオールはアミノアルキルジオールであり、より好ましくはアミノアルキル−１，２−ジオールであり、さらにより好ましくはアミノプロパン−１，２−ジオールである。アミノアルキルジオールの例としては、３−アミノプロパン−１，２−ジオール、４−アミノブタン−１，２−ジオール、４−アミノブタン−１，３−ジオール、５−アミノペンタン−１，２−ジオール、５−アミノペンタン−１，３−ジオール、および５−アミノペンタン−１，４−ジオールが挙げられる。
【００２４】
ジアルカノールアミンは、それぞれが１つのヒドロキシル置換基を有する２つのアルキル基で置換された窒素原子を有する。ジアルカノールアミンは、−Ｎ（Ｒ6 ）2 で表され得、式中、各Ｒ6 は、独立して、アルキルアルコールである。好ましいジアルカノールアミンとしては、ジエタノールアミン、ジメタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジブタノールアミン、およびジペンタノールアミンが挙げられる。
【００２５】
アンモニウムアルキルポリオールは、アルキルポリオールおよび２つ他の基で置換されたアミン窒素を有する。例えば、アンモニウムアルキルポリオールは、−Ｎ+ （Ｒ4 ）2 Ｒ5 で表され得、式中、Ｒ4 は、−Ｈ、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ5 はポリオールである。好ましくは、Ｒ5 はジオールである。好適なアンモニウムアルキルポリオールとしては
2005502615.tif 000006
が挙げられる。
【００２６】
ジアルカノールアンモニウムは、２つのアルカノールおよび１つの他の基で置換された窒素を有する。例えば、ジアルカノールアンモニウムは、−ＮＲ4 （Ｒ6 ）2 で表され得、式中、Ｒ4 は、−Ｈ、アルキルまたはベンジルであり、各Ｒ6 は独立してアルキルアルコールである。好適なジアルカノールアンモニウムとしては
2005502615.tif 000007
が挙げられる。
【００２７】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるモノマー単位におけるＱとＷの好適な組み合わせとしては、ＱがＣ１〜Ｃ１５アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキルジオールである単位、ＱがＣ１〜Ｃ１５アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキル−１，２−ジオールである単位、ＱがＣ１〜Ｃ１５アルキレン基であり、Ｗがアミノプロパン−１，２−ジオールである単位、ＱがＣ１〜Ｃ１５アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである単位、およびＱがＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである単位が挙げられる。別の好ましい態様では、Ｗがアミノアルキル−１，２−ジオールであり、ＱがＣ２〜Ｃ４アルキレン基である。
【００２８】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表されるモノマー単位におけるＱとＷの好ましい組み合わせとしては、Ｗがジエタノールアミンであり、Ｑがメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである単位が挙げられる。
【００２９】
ＱとＷの他の具体的な組み合わせとしては、例えば、
2005502615.tif 000008
2005502615.tif 000009
が挙げられる。
【００３０】
Ｍ、ＱおよびＷの組み合わせの好適な例としては、例えば、
2005502615.tif 000010
が挙げられる。
【００３１】
Ｒ2 、Ｍ、ＱおよびＷの好適な組み合わせとしては、上記に挙げたＭ、ＱおよびＷの実例(value) の任意の組み合わせが挙げられ、ここで、Ｒ2 は、−Ｈまたはメチルである。具体例としては、Ｒ2 が−Ｈまたはメチルであり、Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｑがエチレンまたはプロピレンであり、Ｗがジエタノールアミンである組み合わせが挙げられる。他の組み合わせとしては、Ｒ2 が−Ｈまたはメチルであり、Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、−ＱＷが上記の組み合わせのいずれか１つである組み合わせが挙げられる。さらに他の組み合わせとしては、Ｒ2 が−Ｈであり、Ｍが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｑがエチレンまたはプロピレンであり、Ｗがジエタノールアミンである組み合わせが挙げられる。
【００３２】
フェニレンは、２つの他の炭素とともに結合を形成するフェニル基である。フェニレンは、フェニル環上のどこに炭素が結合しているかを示すために番号が付される。フェニレンは置換または非置換であり得る。
【００３３】
炭化水素(hydrocarbyl) 基は、飽和または不飽和炭素鎖であり、典型的には、炭素原子数が約１〜約３０であり、好ましくは炭素原子数が約１〜約１５であり、より好ましくは炭素原子数が約１〜約８である。炭化水素基は、窒素、酸素および硫黄などの１つ以上のヘテロ原子によって分断されてもよい。好ましい炭化水素基は、アルキルまたは脂肪族基である。
【００３４】
「脂肪族基」は、非芳香族であり、炭素と水素のみからなり、任意に１つ以上の不飽和単位、例えば、二重結合および／または三重結合を含む。脂肪族基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、典型的には、炭素原子数が約１〜約２４であり、より典型的には炭素原子数が約１〜約１２である。
【００３５】
脂肪族基は、好ましくは低級アルキル基または低級アルキレン基であり、Ｃ１〜Ｃ２４（好ましくはＣ１〜Ｃ１２）直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素が挙げられる。アルキル基とは、ある分子内における飽和した炭化水素であって、自身の炭素原子の１つに由来する単一の共有単結合により該分子内の他の１つの基に結合している。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルキレン基とは、ある分子内における飽和した炭化水素であって、自身の炭素原子の２つに由来する単一の共有単結合により該分子内の他の２つの基に結合している。低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ2 ）ＣＨ2 −）、ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −）およびｔｅｒｔ−ブチレン（−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 −）が挙げられる。
【００３６】
脂肪族基、アルキル、フェニレンおよび炭化水素基に好適な置換基は、ポリマーの脂肪結合能力を有意に低下させない、例えば、脂肪結合能力を約２倍以上低下させないものである。例としては、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（Ｒ’）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｒ’）、―ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）2 、−ＣＯＯ（Ｒ’）、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＯＮＨ（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）2 、−ＳＨおよび−Ｓ（Ｒ’）が挙げられる。各Ｒ’は、独立して、アルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基は、１つを超える置換基を有し得る。
【００３７】
開示されたポリマーの薬学的に許容され得る塩もまた本発明に含まれる。例えば、酸官能性基を有するポリマーは、カチオンとの組み合わせでアニオン形態または共役塩基形態でも存在し得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに非置換および置換の（第一級、第二級、第三級および第四級）アンモニウムイオンが挙げられる。アミンなどの塩基性基を有するポリマーはまた、塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アルコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩などの薬学的に許容され得る対アニオンによりプロトン化され得る。同様に、アンモニウム基は、薬学的に許容され得る対アニオンを含有し得る。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）で表されるモノマー単位を含有するホモポリマーまたはコポリマーを含む。コポリマーは、新水性コモノマーを含み得る。コポリマーはまたターポリマーであり得、中性親水性コモノマーおよび疎水性コノモマーを含み得る。
【００３９】
一局面において、ポリマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含有する。例えば、このタイプの脂肪結合ポリマーは、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウム、アミノアルキルポリオールもしくはアンモニウムアルキルポリオールをポリマー側鎖に含有するホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーであり得るが、側鎖は、疎水性基（例えば、式中、Ｍが疎水性基）を含有するものとする。「疎水性基」は、水よりもオクタノールに溶けやすいか、または水に不溶性のアルキレンである。ジアルカノールアミンまたはアミノアルキルポリオールは、インビボでプロトン化されてカチオン性基を形成し得るアミンを含有する。あるいはまた、ジアルカノールアンモニウム基またはアルキルアンモニウムポリオールは、ジアルカノールアミンまたはアミノアルキルポリオールの代わりに存在する。このタイプの脂肪結合ポリマーの別の例は、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマーならびにカチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含有するコポリマーまたはターポリマーである。
【００４０】
別の局面において、脂肪結合ポリマーは、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマーとともに、それぞれがカチオン性または疎水性官能基のいずれかを有する別のモノマーの組み合わせを含む。カチオン性基を有するモノマーおよび疎水性基を有するモノマーの例を以下に示す。
【００４１】
別の局面において、脂肪結合ポリマーは、カチオン性官能基および中性官能基（例えば、水酸基またはカルボキシアミド基）の両方を有するモノマーを含有する。このタイプの脂肪結合ポリマーとしては、ポリマー側鎖にアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマーを有するホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーが挙げられる。アミノアルキルポリオールおよびジアルカノールアミンは、インビボでプロトン化され得るアミンを有する。あるいはまた、このタイプの脂肪結合ポリマーは、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマー、ならびに中性官能基およびカチオン性官能基の両方を有するモノマーを含むコポリマーまたはターポリマーである。中性官能基およびカチオン性官能基の両方を有するモノマーの例としては、アミン基がヒドロキシアルキル基で誘導体化された脂肪族アミンモノマー（例えば、Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アリルアミンおよびＮ−（ω−ヒドロキシアルキル）ビニルアミン）である。
【００４２】
あるいはまた、脂肪結合ポリマーは、それぞれがカチオン性官能基または中性官能基のいずれかを有する別のモノマーの組み合わせを含有する。このタイプの脂肪結合ポリマーとしては、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマー、および脂肪族アミンモノマーなどのカチオン性モノマーを有するコポリマーが挙げられる。別の例では、脂肪結合ポリマーは、懸垂したアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミンもしくはジアルカノールアンモニウムを有するモノマー、カチオン性モノマー（例えば、脂肪族アミンモノマー）および中性コモノマー（例えば、ビニルアルコール、アリルアルコールおよびアクリルアミド）を含有してなるターポリマーである。
【００４３】
カチオン性モノマーとしては、アミン基を含有するモノマー、すなわち「アミンモノマー」が挙げられる。脂肪族アミンモノマーの具体例としては、アリルアミン、ジアリルアミン、ジアリルメチルアミンおよびビニルアミンが挙げられる。他のアミンモノマーとしては、アミノスチレン、ビニルイミダゾリル、ビニルピリジニル、ジメチルアミノメチルスチレンおよび塩化ジアリルメチルアンモニウムが挙げられる。アミンモノマーのさらに他の例としては、アクリレートまたはアクリルアミドポリマーと組み合わせて用いられるアミンまたは第四級アミン含有部分が挙げられる。例としては、アクリレートモノマーのアミノアルキルエステルまたはアンモニウムアルキル（例えば、トリアルキルアンモニウムアルキル）エステル（例えば、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルアクリレート）またはアクリルアミドのＮ−アミノアルキルアミドもしくはＮ−アンモニウムアルキルアミド（例えば、Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル）（例えば、Ｎ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリルアミド(methacryamide) およびＮ−トリメチルアンモニウムエチルアクリルアミド）が挙げられる。
【００４４】
上述のように、アミンモノマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを形成するための、該アミンモノマーのアミン窒素に結合した１つ以上の疎水性領域を含有し得る。例としては、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルビニルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルジアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアミノスチレンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３０）ジアルキルアミノスチレンが挙げられる。
【００４５】
疎水性モノマーは、カチオン性基を欠くが、疎水性基を含有するモノマーである。例としては、スチレン、（Ｃ６〜Ｃ３０）オレフィン性モノマー（例えば、ヘキセン、ペプテン、オクテン）、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリレート、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリレート、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリルアミド、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリルアミド、スチレン（例えば、フルオロスチレンおよびペンタフルオロスチレン）、ビニルナフタレン、エチルビニルベンゼン、ビニルビフェニルおよびビニルアニソールが挙げられる。
【００４６】
中性親水性モノマーは、荷電基を欠くが親水性基を含有するモノマーである。例としては、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリルアミド、アクリルアミドおよびメタクリルアミドが挙げられる。
【００４７】
「被験体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、肥満の処置を必要とする、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００４８】
本発明のポリマーは、脂肪結合のための医薬として好適である。そのため、これらは、消化中に胃腸管に達するのに適した様式で投与される。したがって、これらは、好ましくは、食事の約１時間前から食後約１時間後までに経口投与される。好ましくは、ポリマーは、胃腸管から体の他の部分に部分的にまたは完全に吸収を阻止するために十分高分子量である。ポリマーは、約５００ダルトンから約５００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトンから約１５０，０００ダルトンの範囲の分子量を有し得る。
【００４９】
「有効量」は、同時投与したリパーゼインヒビターの副作用または脂肪便の症状を低減、阻害または予防するポリマーの量である。典型的な用量は、約５ミリグラム／日〜約１０グラム／日、好ましくは約５０ミリグラム／日〜約５グラム／日の範囲である。ポリマーは、単独で、または該ポリマー、許容され得る担体もしくは希釈剤および、任意に１つ以上のさらなる薬物、典型的には減量のために使用される１つ以上のさらなる薬物（例えば、ＸＥＮＩＣＡＬまたはＭＥＲＩＤＩＡ）を含有する医薬組成物で投与され得る。典型的には、医薬組成物は、有効濃度のポリマーを含有し、有効量のポリマーを投与し得る濃度を有する。
【００５０】
被験体に投与されるポリマーの正確な量は、個体に基づいて決定され、少なくとも部分的に、一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐容性、被験体の肥満度および目標とする体重減量、被験体に投与されたリパーゼインヒビターの量、ならびに消費および／または排出される脂肪の量などの被験体の個々の特徴に依存する。
【００５１】
開示されたポリマーは、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて、胃腸管から脂肪を除去するための医薬組成物の一部として被験体に投与され得る。製剤は、選択される投与経路によって変わるが、経口投与には典型的にはカプセルである。溶液およびエマルジョンも可能である。
【００５２】
経口投与のために、化合物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体と合わせることにより容易に調製され得る。かかる担体は、本発明の化合物が、処置対象の患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、得られた混合物を任意に磨砕し、所望により適当な補助剤を添加した後、顆粒の混合物に加工して錠剤または糖衣錠の芯を得ることにより得られ得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセスロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加し得る。
【００５３】
糖衣錠の芯には適当な被覆が施される。この目的のため、濃縮糖溶液が使用され得、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含み得る。識別のため、または活性化合物投与量の異なる組み合わせを特徴づけるため、染料物質または顔料を錠剤または糖衣錠被覆に添加し得る。
【００５４】
経口使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンなどの適当な材料からなるプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンなどの適当な材料およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟質カプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに任意に安定剤などと混合された活性成分を含有し得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加し得る。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に好適な用量であるべきである。
【００５５】
典型的には、本発明の脂肪結合ポリマーは、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジ（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アミンおよびポリ（塩化（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジ（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アンモニウム）などのその塩、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−アルキル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アミンおよびポリ（塩化（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−アルキル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アンモニウム）などのその塩および／または、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジ（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アリルアミンおよびポリ塩酸（Ｎ，Ｎ−ジ（２，３−ジヒドロキシルプロピル）アリルアミン）などのその塩を除外する。他の場合において、アルキル基の少なくとも１つが１，２−ジオールであるポリ（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−アルキル）アミンおよびその塩、および／またはアルキル基が１，２−ジオールであるポリ（Ｎ，Ｎ−アルキルジアリルアミン）およびその塩は除外される。アルキル基の少なくとも１つがジオールであるポリ（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミンおよびその塩、および／またはアルキル基がジオールであるポリ（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアリルアミン）およびその塩も除外される。いくつかの態様においてポリアリルアミンおよび／またはポリジアリルアミンは除外される。他の態様において、脂肪族側鎖を有するポリオレフィンは除外される。
【００５６】
いくつかの局面において、本明細書に開示されるポリアルキレンイミンは、ポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル｝エチレンイミン）を除外する。
【００５７】
本発明の脂肪結合ポリマーは、ジアルカノールアミン−、ジアルカノールアンモニウム−、アンモニウムアルキルポリオール−またはアミノアルキルポリオール−官能化モノマーの重合により調製され得る。これは、当該技術分野に周知のフリーラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合の標準法により行なわれ得る。２つのモノマー間の反応性の違いにより、このようにして生成されるコポリマーの組成は出発混合物の組成とは異なり得る。この反応性の違いはまた、ポリマー鎖に沿ったモノマーの非ランダム分布をもたらし得る。
【００５８】
何ら限定することを意図しない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００５９】
実施例
実施例１−ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドの合成
ステップ１：（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドの合成
オーバーヘッドスターラーを備えた２リットル容３つ口丸底フラスコに８０．０８グラムのＮ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミンおよび２００ミリリットルの脱イオン水を入れた。この混合物に３．１８グラムのＫ2 ＣＯ3 を添加し、得られた溶液を氷浴で５℃未満に冷却した。１３０ミリリットルのジクロロメタンを激しく攪拌しながら添加した。この後、５０ミリリットルのジクロロメタンに加えた４５．０ミリリットルの塩化アクリロイルを添加した。
【００６０】
２０．５８グラムのＫＯＨを２５ミリリットルの脱イオン水に溶解することにより、ＫＯＨの５０％水溶液を調製した。ｐＨが７〜８の間になるまで塩化アクリロイル溶液の約半分を３０〜４５分かけて添加した。次いで、ｐＨを８〜９の間に保ちながら、ＫＯＨ溶液および塩化アクリロイル溶液を同時に滴下した。反応液を一晩攪拌し、室温まで昇温した。翌日、水層を有機層と分離し、廃棄した。
【００６１】
ロータリーエバポレーターを用いて３０℃〜３５℃で水を除去すると、橙／褐色油状物が残留した。この手順の間、ＫＣｌを濾過した。次いで、油状物を５００ミリリットルのメタノールに溶解し、２０分間攪拌した。次いで、残留ＫＣｌを濾過した。次いで、メタノールを真空除去すると、橙／褐色油状物が残った。このモノマー（１２６．７グラム）を、さらに精製せずに、重合に直接使用する。
【００６２】
ステップ２：ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドの合成
１２６．７グラムの（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドを、１リットル容丸底フラスコ内の７５０ミリリットルの脱イオン水（約１５％ｗ／ｖ）に溶解した。この溶液に０．４９４２グラム（約０．５ｗｔ％）の固体のＶ−５０開始剤を添加した。容器を窒素で３０分間パージして、透明で金色の均質な溶液を得た。混合物を６５℃で加熱した。約１８時間の加熱後、第２のバッチのＶ５０（３．０ミリリットルの脱イオン水に０．２７６１グラムを溶解）を反応物に添加した。約４２時間の加熱後、第３のバッチのＶ５０（３．０ミリリットルの脱イオン水に０．２６４４グラムを溶解）を添加した。さらに７２時間後、熱を除いて反応混合物を室温まで冷却した。
【００６３】
物質を２４時間かけて透析（排除分子量３．５Ｋ）し、１６時間後に水を交換した。次いで、精製ポリマーを５０℃の強制空気炉内で３０分間乾燥させた。橙色の粘着性薄膜が得られ、次いで、これを３００ミリリットルのメタノールに再溶解した。溶剤を真空除去して油状物を得、次いで、これを３リットルのエーテル中で沈殿させた。次いで、ガム状塊を約３５℃〜４０℃で１６時間で真空乾燥させた。最終収量は５０グラムの磨砕可能な黄色固体であった。
【００６４】
実施例２−ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピルアクリルアミド）はラット糞便中の遊離の吸収されない脂肪を減少させる
モデルは、ワイヤーメッシュケージに個別に収容したＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ社から入手した雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ）からなる。これらを６日間施設に馴化させ、その間、１５重量％のラードを加えた飼料ベースの食餌を与えた。給餌および給水は随時とした。次いで、動物を５匹づつ無作為に群分けし、３日間、試験食餌を与えた。試験食餌もまた飼料ベースの食餌とした。リパーゼインヒビター（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）を０．０４重量％で添加し、ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドを０．１０〜０．５０重量％で添加した。Ｏｒｌｉｓｔａｔを粉末として食餌中に混合し、一方、ポリマーは最初に２０ｍＬの水に溶解した後、食餌に混合し、その後、１５重量％のラードの形態の脂肪を加えた。処置期間の最後の２４時間、８．５インチ×１１インチの白い紙を各ケージの下方に置いた。１平方インチの正方形を紙面に描き、８０個の格子を作製した。吸収されない食物トリグリセリドの形態の油が糞便から滲み出ると、紙に滲みこんだ。これは、紙を６時間乾燥させると、尿と容易に区別された。油滲みは紙を半透明にした。これらの油滲みを含む四角を計測し、滲み全面積の割合として示した。
【００６５】
以下の結果が得られた。
【００６６】
【表１】
2005502615.tif 000011
【００６７】
結果は、ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピルアクリルアミド）がラット糞便中の遊離の吸収されない脂肪を、用量依存的に減少させることを示した。したがって、本発明の脂肪結合ポリマーは、被験体、特にリパーゼインヒビターを受けている被験体の糞便中の遊離の吸収されない脂肪の量を減少させるのに有効である。
【００６８】
本発明をその好ましい態様に関して具体的に示し記載したが、当業者は、添付の請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく本発明において形態および詳細の種々の変更を行いうることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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2005502615.tif 000049
2005502615.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月17日(2003.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤およびアミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウムを含有する１つ以上の側鎖を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなり、但し、ポリマーは、ポリアリルアミンまたはポリジアリルアミンではない、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（I ）：
【化１】
2005502615.tif 000051
式中、
Ｍは共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-N+ (R1)(R3)- 、-CH2NR1-、-CH2N + (R1)(R3)、または-CH2O-であり；
ｎは１より大きい整数であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
R3は-H、C1〜C6アルキル基、またはベンジル基であり；
Ｗは、-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は、独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項３】
Ｍが共有結合、-(CH2)n - 、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(0)NR1- 、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-、または-CH2O-であり、Ｗがアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式(I) ：
【化２】
2005502615.tif 000052
式中、
Ｍは1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-または-CH2O-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗは-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
ＱがC1〜C30 アルキレン基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＱがC1〜C15 アルキレン基である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｗがジエタノールアンモニウムジオールまたはアンモニウムアルキルジオールである請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｗがアミノプロパン-1,2- ジオールである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｗがジエタノールアミンである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｗがジエタノールアミンであり、ＱがC1〜C4アルキレン基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R2が-Hまたはメチルであり、Ｍが-C(O)O- または-C(O)NH-であり、Ｑがエチレンまたはプロピレンであり、Ｗがジエタノールアミンである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（II）:
【化３】
2005502615.tif 000053
式中、
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
Ｗは-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
各R4は、独立して、-H、- アルキル、またはベンジルであり；
R5はポリオールであり；
各R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたは薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＱがC1〜C30 アルキレン基である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＱがC1〜C15 アルキレン基である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｗがアミノアルキルジオールである請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｗがアミノアルキル-1, 2-ジオールである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｗがアミノアルキル-1, 2-ジオールであり、ＱがC2〜C4アルキレン基である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｗがジエタノールアミンである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｗがジエタノールアミン、N + H(CH2OH)2 、またはN + (CH3)(CH2OH)2 であり；Ｑがエチレンまたはプロピレンである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（II）：
【化４】
2005502615.tif 000054
式中、
Ｑはエチレンまたはプロピレンであり；
Ｗはジエタノールアミンである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項２２】
ポリマーがホモポリマーである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ポリマーが疎水性コモノマーを含有するコポリマーである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
コポリマーが、中性の親水性コモノマーおよび疎水性コモノマーを含有するターポリマーである請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、アミノアルキルポリオール、アンモニウムアルキルポリオール、ジアルカノールアミン、ジアルカノールアンモニウムを含む１つ以上の側鎖を有するポリマーまたは薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含み、但し、ポリマーは、ポリアリルアミンまたはポリジアリルアミンではない、方法。
【請求項２６】
胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、構造式（I ）：
【化５】
2005502615.tif 000055
式中、
Ｍは1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O- 、-C(O)NR1、-C(O)-、-O- 、-NR1- 、-CH2NR1-または-CH2O-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は、-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗは、-NR4R5、-N(R6)2 、-N+ (R4)2R5 、または-N+ R4(R6)2 であり；
R4は、独立して、-H、アルキル、またはベンジルであり；
R5は、ポリオールであり；
R6は、独立して、アルカノールである、
により表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
被験体が肥満症である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
被験体がII型（非インスリン依存性）糖尿病について治療される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
被験体が以下の状態：
脂肪便、グルコース寛容減損、高血圧症、冠状動脈血栓症、発作、脂質症候群、高血糖、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節症、痛風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊症、心血管疾患から選ばれる１つ以上について治療されるか、または被験体が血小板付着を減少するために、妊娠後の体重減少を減少するために、脂質レベルを減少するために、尿酸レベルを減少するために、またはシュウ酸レベルを減少するために治療される請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキルジオールである請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
被験体の胃腸管から脂肪を除去する治療を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する方法であって、構造式（II）：
【化６】
2005502615.tif 000056
式中、
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである、
によって表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキルジオールである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがアミノアルキル-1,2- ジオールである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＱがC1〜C15 アルキレン基であり、Ｗがジエタノールアミンである請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
構造式（Ｉ）：
【化７】
2005502615.tif 000057
式中、
Ｍは-C(O)-、-NR1- 、または-CH2NR1-であり；
Ｑは共有結合または不活性連結基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基であり；
Ｗはアミノアルキルポリオールまたはジアルカノールアミンである、
により表されるモノマー単位を含有してなるポリマー。
【請求項３８】
構造式（III ）：
【化８】
2005502615.tif 000058
によって表されるモノマー単位を含有してなるポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３９】
薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式（III ）：
【化９】
2005502615.tif 000059
によって表されるモノマー単位を有するポリマーまたはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【国際調査報告】
2005502615.tif 000060
2005502615.tif 000061