(57)【要約】本発明は、サポートマトリックス及び少なくとも１つの作用成分を含有する、作用成分の経口投与のための投薬剤に関する。本発明は、かかる投薬剤が、多数の開いている多孔性の粒子か、又は、作用成分の貯蔵所として作用し、少なくとも一つの作用成分を含むキャピラリーチャンバーを含む粒子を含有するサポートマトリックスを有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャリアー・マトリックスと少なくとも一つの作用物質とを含有する作用物質の経口投与のための投与剤であって、該投与剤は、作用物質の貯蔵所として役立ち、少なくとも一つの作用物質を含むオープンポア又はキャピラリースペースを有する複数の粒子を含有するキャリアー・マトリックスを有することを特徴とする投与剤。
【請求項２】
前記多孔性の粒子は、天然若しくは合成スポンジの、又は凝固された泡の粒子と同様に、活性炭粒子と、多孔性ミネラルの粒子と、特にキーザルガー粒子と、セラミック若しくは粘土粒子と、シリカゲル粒子と、沸石粒子とからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の投与剤。
【請求項３】
前記粒子の平均粒子サイズは、２ｍｍ以下であり、好ましくは０．５ｍｍ以下であり、より好ましくは２００μｍ以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の投与剤。
【請求項４】
前記ポア又はキャピラリースペースを有する粒子は、微細に細孔されて、ポア又はキャピラリースペースの平均直径は、０．１ｍｍ以下であり、好ましくは２０μｍ以下であり、特に好ましくは１μｍ以下であるであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項５】
前記粒子部分は、前記キャリアー・マトリックスに関して、０．１乃至９５質量％であり、より好ましくは５乃至６０質量％であることを特徴とする前請求項までのうちいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項６】
前記粒子は、粉の粒子であるか、又は圧力下で作用物質を含有する溶液若しくは懸濁液の不活性ガスを溶解することによって製造される液体でロードされた粒子の塊であり、粉の固体のキャリアー物質を同時混和する一方で、続いて、粉で固体のキャリアー物質を同時に混和する一方で、前記溶液若しくは懸濁液の圧力を放出することを特徴とする前項までのいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項７】
前記粒子は、キャリアー物質として、膨張可能で液体を吸収するポリマーである、特に超吸収ポリマーであることを特徴とする請求項６に記載の投与剤。
【請求項８】
前記粒子は、前記液状の作用物質を含むか、又は適切な溶媒に溶解された形態の少なくとも一つの固体状の作用物質を含む作用物質を含有する溶液である、好ましくは飽和された作用物質の溶液を有することを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項９】
前記粒子は、前記キャリアー・マトリックスの少なくとも一つの表面に適用されることを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１０】
前記粒子の少なくとも部分的な量は、脂溶性及び／又は水溶性物質のコーティングである、特に腸のコーティングを備えて提供されることを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１１】
前記投与剤は、異なる作用物質でロードされた粒子を含有することを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１２】
前記異なる粒子のタイプ及び粒子サイズが使用されることを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１３】
前記投与剤は、液状の可塑剤及び／又は浸透性エンハンサーでロードされた粒子を含有することを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１４】
前記投与剤は、水溶性又は生分解可能な粒子を含有することを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１５】
前記投与剤は、粘膜粘着特性を有し、バッカル又は舌下腺への適用のために適切であることを特徴とする前請求項までのうちのいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項１６】
前記投与剤は、実質的に平らで、厚さが好ましくは０．１乃至５ｍｍであることを特徴とする前請求項までのうちのいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項１７】
前記投与剤は、錠剤、コーティングされた錠剤、チュアブルな錠剤、吸収性の錠剤、トローチ錠剤、又は舌下錠剤として製剤化されることを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１８】
前記投与剤は、薬物のウェハー型の形態（“ウェハー”）として製剤化されることを特徴とする前請求項までのうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１９】
作用物質の経口投与のための薬物学的調製剤の製造工程であって、
ａ）液状若しくは半固体状のキャリアー・マトリックス物質を提供すること、又はゲルとして提供することと、
ｂ）液状の作用物質若しくは作用物質の溶液、又は液状の作用物質の調製剤を提供することと、
ｃ）前記液状の作用物質、前記作用物質の溶液それぞれとオープンポアを有するか又はキャピラリースペースを有する粒子とを混合し、それによって前記ポア又はキャピラリースペースを作用物質の液体又は作用物質の溶液で満たすことと、
ｄ）前記余剰の作用物質の流体又は溶液から前記粒子を分離することと、
ｅ）前記作用物質を含有する粒子を前記第一の段階で言及された前記キャリアー物質に導入し、混合することと、
ｆ）必要であれば、溶媒の回収、特に乾燥又は冷却によって前記キャリアー物質の所望の一貫性を調節することと、
によって特徴とされる工程。
【請求項２０】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、高圧又は真空状態で、好ましくは気圧調節されたチャンバーで圧力飽和によって実行されることを特徴とする請求項１９に記載の工程。
【請求項２１】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、前記粒子を含有する作用物質の流体が高圧を受け、該圧力が続いて緩和されるような手法で実行されることを特徴とする請求項１９に記載の工程。
【請求項２２】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、前記粒子が加熱され、続いて作用物質の液体と混合されるような手法で実行されることを特徴とする請求項１９に記載の工程。
【請求項２３】
作用物質の経口投与のための薬物学的調製剤の製造工程であって、
ａ）液状若しくは半固体状のキャリアー・マトリックス物質を提供すること、又はゲルとして提供することと、
ｂ）圧力調節された容器で、液状の作用物質若しくは作用物質の溶液、又は液状の作用物質の調製剤を提供することと、
ｃ）高圧下で前記液状の作用物質内の不活性ガス又は作用物質の溶液を溶解することと、
ｄ）同時に固体で粉のキャリアー物質を混和する一方で、前記段階（ｃ）から圧力調節された溶液の圧力を緩和し、それによって液体がロードされた作用物質を含有する粉末が形成されることと、
ｅ）前記段階（ｄ）からの作用物質を含有する粉末を前記第一の段階で言及された前記キャリアー物質に導入し、混合することと、
ｆ）必要であれば、溶媒の回収、特に乾燥又は冷却によって前記キャリアー物質の所望の一貫性を調節することと、
によって特徴とされる工程。
【発明の詳細な説明】
【本発明の詳細な記載】
【０００１】
本発明は、粒子に含有されているキャリアー・マトリックス及び少なくとも１つの作用物質を含有する、作用物質の経口で適用する投与剤に関する。より詳細には、薄い平らな経口で適用する投与剤に関する。
【０００２】
投与剤の製造は、適切なキャリアー物質及び補助物質と混合された作用物質が薬物の形態の基本的な液物又はマトリックス物質に組み込まれ、次いで、所望の投与剤がさらなる工程段階で生成されるような手法で頻繁に実行される。しかしながら、このアプローチは様々な理由において問題であり、特に、ある型の投与剤の製造において問題である。
【０００３】
例えば、経口投与される平らな投与剤の製造の場合（ウェハー型の投与剤、また“ウェハー”と呼ばれる）、手順は、液物に存在する作用物質がウェハーのキャリアー層の物質に組み込まれるようであり、これは、単に比較的少量の作用物質を組込むことができるという結果として有してもよい。これはそのようなシステムのわずかな厚さのために、キャリアー物質の機械的な特質、特にそのコヒーレンス及び順応性が、あまりにも高すぎる作用物質のロード（ｌｏａｄ）によって悪影響を及ぼされるからである。加えて、薬物の調製剤に適した温度で、ある作用物質が液体として独占的に存在し、このことは、それら作用物質が液物で単に処理できると意味することを考慮するべきである。したがって、本発明の基礎となる課題は、作用物質の液体の調製剤から製造が開始することができる経口投与剤又は薬物を示すことであるが、しかし前述の問題の現れを伴わないで示すことである。
【０００４】
この課題は、従属項に記載される特に好ましい実施態様によるのと同様に、請求項１による投与剤及び請求項１９乃至２３による製造工程によって解決される。
【０００５】
本発明は、オープンポア又はキャピラリースペースを含んでいる、作用物質の貯蔵所としての役割をする、複数の粒子を有する請求項１の導入部分に言及される投与剤のキャリアー・マトリックスのために提供する。
【０００６】
このタイプの投与剤の特定の利点は、関連した作用物質が、キャリアー・マトリックスで一様に分配されないか又は溶解された形態でそこに適用される必要がないことであるが、しかし、代わって、多くの小さな貯蔵所の粒子にあるということである。この手法において、均質的に作用物質を分配することが必要でないように、全体量の作用物質を相当に縮小することは可能である。作用物質が、それが有効になるべき十分な濃度で、多くの小さな粒子の中に、およびこれらの中にのみあることは十分である。さらなる利点が事実に存在する。かかる利点は、キャリアー・マトリックスのそれぞれである投与剤の固さは、液体の作用物質部分が粒子の境界であるので、粒子の形状に存在する作用物質によって悪影響を及ぼされないことである。
【０００７】
１．本発明による粒子は、オープンポアを有するか、又はキャピラリースペースを含み、広大な内部表面を有する粒子であってよい。
【０００８】
２．かかる粒子はまた、国際公開第９９／１７８６８号パンフレットに記載の工程によって得られるように作用物質を含有する粒子であってよい。
【０００９】
下記は、最初に、粒子の第一に言及された形態に関する。
【００１０】
かかる粒子は作用物質の貯蔵所としての役割を行い、好ましくは液状形態である少なくとも一つの作用物質を含む。“液状形態”は、作用物質自体が液状で存在するか、又は溶液、分散液、懸濁液、乳剤として存在するか若しくは液状の作用物質の調製剤として存在することを意味すると理解される。
【００１１】
かかる作用物質の調製剤の主要な利点は、作用物質を含有する粒子が、当業者に周知な手法で、第一に液状の作用物質又は液状の作用物質の調製剤でロードされることを有する。
【００１２】
特に好ましい実施態様において、これは、真空（好ましくは、およそ１００乃至１０−３ｍｂａｒ、より好ましくは１０乃至０．０１ｍｂａｒ、最も好ましくは１乃至０．１ｍｂａｒの範囲）でポア又はキャピラリースペースを含む粒子を配置することによって成すことができる。これは、ほとんどの場合にキャピラリーに存在する除去される空気の特別の利点を有し、結果として、粒子の特定の質量は高く、粒子はもはや作用物質の液体の表面に浮遊しない。まだ真空では、粒子は、例えば、高速攪拌機器による攪拌、振動、又は任意の他の適切な手法によって達成できる作用物質の液体で洗浄される。通常の圧力状態が続いて確立される場合、作用物質の液体は空気の圧力によってキャピラリー又はポアに押圧される。さらなる好ましい実施態様において、粒子は作用物質の液体に組み込まれ、次いで、増大した圧力（好ましくは、２乃至３００ｂａｒ、より好ましくは１０乃至２００ｂａｒ、最も好ましくは１０乃至１００ｂａｒの範囲）を受け、その結果、作用物質の液体は空気で満たされたポア内に押圧される。圧力の後の入れ替えに際して、液体の付着力がより大きいので、ポアに位置する空気が出現するであろう。
【００１３】
飽和に関して、当業者に周知の工程が活用されてよい（例えば、ウッドの圧力チャンバーの飽和）。
【００１４】
さらなる好ましい実施態様において、粒子は高温度（好ましくは４０乃至２００℃の範囲、特に５０乃至１５０℃）まで加熱されて、その結果、ポアに存在する空気の圧力は低く、次いで、それら高温の粒子は冷却した作用物質の流体で洗浄され、結果として、孔に入ることができる。“冷却した”は、温度が粒子の温度よりも低いことを意味する。
【００１５】
さらに、粒子のローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）は、好ましくは攪拌し、通常の圧力及び室温（およそ２０乃至３０℃）下でのそれぞれ液状の作用物質の調製剤において、粒子が懸濁されて液状の作用物質と混合されるような手法で実行できる。
【００１６】
上述の工程は、例えば、交互の圧力飽和及び真空飽和によって、当業者に周知な手法で組み合わせできる。必要であれば、ロードされた粒子は、例えば、沈降又はろ過によって、余剰の作用物質の流体から分離される。
【００１７】
結果として、液状の作用物質でロードされる粒子は、それぞれの作用物質の調製剤のキャリアー・マトリックスに、例えば、粉末として、固形に組み込まれる。この工程において、液体でないか、又は無視できる量の液体だけがキャリアー・マトリックスのかたまりに導入され、結果として、構造、一貫性、粘着性、弾力性及びマトリックス物質の他の特徴には悪影響が及ぼされない。任意の場合において、製造の従来のモードを使用する場合よりも医薬の調整剤に対して液状形態に存在する大量の作用物質を組み入れる、この方法が可能である。この理由において、新規な薬物の製造において、固体の医薬の作用物質の工程において使用されるように、同一の方法及び機器を実質的に採用することが可能である。特に、本発明は、液状の作用物質の調製剤から開始する平らで薄い投与剤の製造を可能にする。
【００１８】
さらに、組み合わせの調製剤の調製を容易にできるように、異なる粒子が異なる作用物質でロードできることは、特定の利点である。
【００１９】
加えて、さらに他の粒子が、液状の可塑剤及び／又は（皮膚浸透）エンハンサーでロードできることは有利である。代替として、それら物質はまた、同一粒子の作用物質に沿って含まれてよい。
【００２０】
可塑剤、それぞれのエンハンサーは、下記の物質及び物質の群から選択できる。それらは、飽和若しくは不飽和の脂肪酸、炭化水素、直鎖若しくは側鎖の脂肪のアルコール、ジメチルスルフォキシド、プロピレングリコール、デカノール、ドデカノール、２−オクチルドデカノ−ル、グリセロール、イソプロピリデングリセロール、トランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、エタノール、１，２−プロパンジオール、又は他のアルコール、メントール及び他のエーテル油又はエーテル油の組成物、ラウリン酸のジエタノールアミド、Ｄ−アルファ−トコフェロール及びデキシパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｈｅｎｏｌ）などであるが、このリストは完全ではない。
【００２１】
有利に、差別化された放出の挙動を達成するために、様々な粒子のタイプとサイズが活用できる。
【００２２】
さらなる利点は、液状の満たされた作用物質の粒子を使用することによって、医薬物の製造における安全性を改善することが可能であるという事実に含まれる。これは、特に毒性物質である、作用物質で汚染された危険が存在する場合において、特に事実である。
【００２３】
液状の作用物質又は作用物質の溶液でロードできる多孔性の粒子として、それら物質は、活性炭粒子、多孔性ミネラルの粒子、特にキーザルガー粒子、珪藻土、軽石、溶岩、ベントナイト、セラミック若しくは粘土粒子、シリカゲル粒子、一酸化ケイ素粒子、天然若しくは合成スポンジの、又は凝固された泡の粒子と同様に沸石からなる群から選択され特定に適することができる。“多孔性の粒子”は、キャピラリー構造を有する粒子をさらに含むことが理解される。言及された粒子の共通の特徴は、それら粒子は、ポア又はキャピラリーのために、作用物質の高いロードのための基本的な先行条件である広大な内部表面を有する。合成スポンジ又は泡として適切なものは、使用される目的に依存し、生物分解物質（例えば、凝固されたゼラチン泡若しくはコラーゲン泡）及び非分解物質（例えば、ポリウレタン泡、マイクロセルラーポリエステル泡若しくはポリエーテル泡）の両物質である。さらに、ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２１２０に記述されるように、例えば、膨潤可能なポリマーなどのスーパーアブゾーバーが考慮される。
【００２４】
粒子を選択する場合、目的とする適用（例えば、経口、  口腔粘膜）において、薬学的及び毒物学的な視点から、選択されたタイプが適切であることに注意を払うべきである。当業者に周知の活用された作用物質との可能な相互作用はさらに考慮され、可能であれば回避される。
【００２５】
多孔性粒子の平均的な粒子サイズは、好ましくは２ｍｍ以下であり、より好ましくは０．５ｍｍ以下であり、さらにより好ましくは２００μｍ以下であり、特に５０μｍ以下である。例えば、粒子サイズは、粉砕及び／又はふるいにかけることによって調整されてよいが、しかし、適切な結晶を成長することによって、若しくは当業者に周知である適切な沈殿手法によって調整されてよい。
【００２６】
本発明にしたがって使用される粒子は、一般的に、微細に細孔されており、平均的なポア又はキャピラリーの直径は、好ましくは０．１ｍｍ以下であり、より好ましくは２０μｍ以下であり、特に好ましくは１μｍ以下である。
【００２７】
キャリアー・マトリックスに関する作用物質を含有する粒子の部分は、広範囲に変化してよい。作用物質の高いロードを達成するために、作用物質がロードされた粒子は、特定の場合に選択されたキャリアー・マトリックスと独立して９５質量％までの部分で投与剤に含んでよい。したがって、粒子部分は、投与剤全体に関して、それぞれ、好ましくは０．１乃至９５質量％であり、より好ましくは５乃至６０質量％であり、特に５乃至２５質量％である。作用物質の量に関するのと同様に粒子の内容に関する広範囲により、新規な投与剤である、個々の粒子のそれぞれの作用物質の濃度は、投薬量に関する広範囲をカバーすることができる。
【００２８】
しかしながら、作用物質がロードされた粒子の余剰なかなりの部分は、キャリアー・マトリックスの物理的な特質に悪影響を及ぼすことを考慮に入れる。この部分の上限は、各個々の場合において、実験によって容易に決定でき得る。
【００２９】
それら多孔性又はキャピラリーを含有する粒子のローディングは、液状の作用物質、作用物質の溶液、分散液、懸濁液、乳剤又は液状の作用物質の調製剤が粒子の適切な量と混合され、それによってポア又はキャピラリースペースが作用物質の液体又は溶液で満たされるように好ましく実行されてよい。結果として、ロードされた粒子は、当業者に周知な手法によって、余剰な作用物質の流体若しくは溶液から分離できる。任意に、これは、液体又は溶媒に留まる任意の残存物を除去する乾燥工程によってしたがってもよい。
【００３０】
好ましい実施態様によると、作用物質を含有する溶液は、適切な溶媒に溶解した形態で少なくとも一つの個体の作用物質を含んで使用される。さらに、これは飽和した作用物質の溶液であってよい。粒子のローディングにおける粒子内部に作用物質の流体の入り込みを容易にするために、少量の界面活性剤又は乳化剤を加えることが必要とされてよい。
【００３１】
すでに言及した多孔性粒子とは別に、ＷＯ９９／１７８６８に記載した方法によって得ることができ、“濃縮された粉末物”（ＣＰＦ）粒子として設計できる、上述の作用物質を含有する粒子はまた、新規の投与剤の製造において特に好ましい。それらは、液状の作用物質の不活性ガス若しくはガスの混合、作用物質を含有する溶液若しくは懸濁液又は任意の他の液状の作用物質の調製が圧力下（好ましくは、５乃至５００ｂａｒ、特に好ましくは１０乃至２５０ｂａｒ）の液体で溶解し、粉の個体のキャリアー物質（キャリアー粒子）を同時に添加する間に、この溶液の圧力が続いて迅速に緩和する（例えば、ノズルの手段によって）場合に形成される粉、液状のロードされた粒子又は粒子の塊である。この手法で得られた粉末は実質的に乾燥して自由に流れており、作用物質の液体の８０質量％まで含むことができる。それら粒子は、高い液体内容にもかかわらず、固体の粒子のように処理できるという利点を有する。
【００３２】
含まれる液体は、凝固したキャリアー粒子のキャピラリースペースに存在するか、及び／又はオープンポアの粒子が使用される場合にキャリアー粒子のポアのいずれかに存在する。
【００３３】
それぞれのキャリアー粒子である、粉のキャリアー物質として、例えば、澱粉タイプ（とうもろこし、ジャガイモ、小麦の澱粉）、ケイ酸、それぞれ二酸化ケイ素、セルロース（例えば、微晶質のセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロースの誘導体、セルロースファイバー）を使用してよく、さらに、活性炭、沸石、ケイ酸、又は膨潤に有能なポリマー（特に、いわゆる超吸収剤ポリマー）など最初に言及した種類の多孔性粒子としてさらに使用できる。“膨潤に有能なポリマー”は、好ましくは、例えば、高度な加水分解のポリビニルアルコール、又は高分子のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水で膨張可能なポリマーを意味することを理解される。粉のキャリアー粒子は、好ましくは、１００μｍ未満の粒子サイズを有する。
【００３４】
さらに、粉で、液体で満たされた粒子の製造のために考慮される補助物質は、共通して、塩、砂糖、デキストリン、たんぱく質、二酸化チタン、脂肪、ポリグリコール、ステアリン酸マグネシウム、高度に分散した二酸化ケイ素、グルタミン酸塩、カルシウム、カオリン、ポリ乳酸、脂肪、ろう、シックナーである。
【００３５】
液体で満たされた粒子の続く再懸濁を容易にするために、さらに、特にレシチン又は製造中の部分的なグリセリドであるリン脂質などの乳化剤を添加することができる。
【００３６】
考慮される不活性ガスは、第一に、二酸化炭素、ガス性の炭化水素（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン）、エーテル、窒素、一酸化二窒素、アンモニア又は不活性ガスである。
【００３７】
記載された処理にしたがってロードされた粒子はまた、必要であれば、例えば、沈降又はろ過によって余分な作用物質の流体から分離される。さらに、それら粒子の処理及び使用である、特に新規の投与剤の製造は、粒子の最初に言及された形態に関した上の記載と一致する手法で実行されてよい。
【００３８】
下記の記載は、記述された粒子の様々なタイプのすべてに当てはまる。
【００３９】
好ましい実施態様によると、脂肪及び／又は水溶性物質のコーティングを提供されて、粒子又は粒子の少なくとも一部分のために、さらに提供される。この手法において、例えば、特に作用物質の放出率の制御である、作用物質の放出の制御を達成するか、又は水との湿潤製を改善することができる。かかるコーティングのために考慮される物質は、特に、フィルムフォーマー（例えば、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル）、ポリエチレングリコール、植物性若しくは動物性油、液体パラフィン、ポリビニルピロリドン、セルロースの誘導体である。
【００４０】
薬物の経口投与後の粒子に含有される作用物質が胃に放出されることを回避するために、腸溶性の小腸で可溶なコーティングを備えた作用物質と同じローディング後に粒子を提供することが可能である。これは、胃の粘膜を刺激するか、胃液の影響下で溶解する、作用物質の場合には特に望ましい。腸溶性の小腸で可溶なコーティングとして適切なものは、第一に、酢酸フタル酸セルロース、酢酸琥珀酸セルロースなどのセルロースの誘導体、及びヒドロキシエチルセルロース、当業者に周知であるアクリル酸、メタクリル酸及び前述に列記したもののエステルのある共重合と同様にメタクリル酸／アクリル酸エチルの共重合である。
【００４１】
本発明は、特に、経口投与される平らな投与剤に関し，それは、例えば、ウェハー型の形態（“ウェハー”）であり、この実施態様で最も好ましい。薬物で好ましいそれら平らな形態の厚さは、０．１乃至５ｍｍの範囲であり、特には０．１乃至１ｍｍの範囲である。かかる平らで薄い投与剤において、本発明の利点は、実質的影響されないキャリアー・マトリックスの物理的な特徴を残した一方で、液状の作用物質の多くの部分を有するウェハーの製造を可能にするために特に有用である。液状の作用物質の部分は６０質量％までであってよく、厚さ及びキャリアー・マトリックスに依存して、さらに８０質量％までであってよい。
【００４２】
この関係において、キャリアー物質のために考慮される物質は、第一に、水溶性で、特に、フィルムを形成するポリマー又は該ポリマーの混合物であり、それらは合成であるか若しくは部分的に合成のポリマーであるか、又は自然界のバイオポリマーであってよい。特に適切なものは、セルロースの誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸エステル及びポリビニルピロリドンからなる群から好ましく選択されるポリマーである。特に、好ましいセルロールの誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースである。さらに好ましいものは、植物性又は微生物由来の可溶性の多糖類であり、特に、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、キサンタン、アルギン、澱粉、デキストラン及びペクチンである。さらに、たんぱく質が適切であり、好ましくはゼラチン又は他のゲルを形成するたんぱく質がさらに適切である。
【００４３】
しかしながら、発明の原理はまた、錠剤、コーティングされた錠剤、チュアブルな錠剤、吸収性の錠剤、トローチ錠剤、又は舌下錠剤などの他の平らな経口の投与剤の製造に適用される。この場合にキャリアー・マトリックスの製造に役立つ、薬剤の製造のために適切な基礎物質、結合剤及び他の補助物質は、当業者に周知である（例えば、澱粉、澱粉の加水分解産物、セルロース、セルロースの誘導体、砂糖、ゼラチン、ポリエチレングリコールなどの合成ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル）。
【００４４】
作用物質を含有する多孔性粒子がキャリアー・マトリックスに埋め込まれた投与剤とは別に、本発明はまた、作用物質がロードされた粒子が薬物の少なくとも一つの表面に適用された薬物を含む。これは、感圧性の粘着特性を備えるキャリアー・マトリックスの表面を提供することによって成すことができる。
【００４５】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、粘膜粘着の特性を有し、作用物質の口腔粘膜投与を可能にする経口投与剤に関する。特に、それらはバッカル又は舌下適用のための薬物となり得る。この場合、キャリアー・マトリックス自体が粘膜粘着性を有するか、又は投与剤の少なくとも一つの表面が粘膜粘着の特性、例えば、粘膜粘着コーティングを備えるかいずれかを提供する。粘膜粘着性は、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド・ポリマー、エチル若しくはプロピルセルロース、アルギン、ペクチン又は天然ゴムなどの物質を使用するか、又は添加することによって達成できる。
【００４６】
さらに、本発明による経口の調製剤である、特に“ウェハー”などの平らな薬物は、水の媒体（例えば、唾液）において崩壊できる調整剤として製剤化されてよい。これは、キャリアー・マトリックスを成し、崩壊を促進する補助剤、例えば、澱粉、クロスリンクされたポリビニルピロリドンを添加するために可溶性に基づく物質を使用することによって達成できる。
【００４７】
作用物質を含有する粒子が埋め込まれたキャリアー・マトリックスは、マトリックスの形成に基づく物質とは別に補助剤を含んでよい。この目的において考慮されたものは、充填剤（例えば、ＳｉＯ２）、肥大剤（例えば、アルギン、ペクチン）、着色剤（例えば、キノリンイエロー若しくはＴｉＯ２）、崩壊剤、特にマトリックスに水を引き込み、マトリックスを内部から爆発させる崩壊剤（例えば、エアロシル（ａｅｒｏｓｉｌ））、乳化剤（例えば、トゥイン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）などポリエトキシ化されたソルビタン脂肪酸エステル若しくはビーアールアイジェイ（ＢＲＩＪ）（登録商標）などのポリエトキシ化された脂肪アルコール）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール）、甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリン）、保存剤（例えば、ソルビン酸及びその塩）、並びに調味料である。
【００４８】
水の媒体で膨張できる薬物が生成される場合、キャリアー・マトリックスに対して、例えば、５，０００乃至５，０００，０００の分子量を有するポリヒドロキシアルキルメタクリル酸エステルなどの親水性の膨張剤、天草とカルボキシメチルセルロースの混合物、膨張可能で緩やかにクロスリンクされた天草で混和するメチルセルロース、トラガカントゴム、ゼラチン又は膨張可能なイオン交換樹脂を添加してよい。
【００４９】
“作用物質／剤”は、化粧処置、調味料又は芳香のための作用物質と同様に、ビタミン、酵素及びホルモンを含むヒト又は獣医学の分野で使用される任意の医薬物を意味することが理解される。さらに特異的には、本発明は口腔粘膜によって吸収することができるか、又は胃腸管を介して吸収できる、医薬の作用物質に関係する。特に好ましくは、液状で存在する活性剤であり、本発明はさらに、例えば、溶液、分散液、懸濁液又は乳剤などの液剤にさせることができる、複数のさらなる作用物質に適用できる。
【００５０】
新規な投与剤に含まれる作用物質の放出は、異なる手法で達成できる。粘膜表面への経口投与後又は適用後、作用物質は粒子から拡散することができ、続いて吸収されることができる。投与剤が崩壊されるように構成されている場合、粒子は最初にそのようにして放出することができ、続いて、粒子に含まれた活性剤が放出できる。粒子が性分解物質から成る場合、放出は粒子物質の劣化によって影響されるか又は加速されるかもしれない。この手法において、本発明は作用物質の伝達を制御する多大な可能性を切り開く。
【００５１】
本発明はさらに、液状の作用剤、作用剤の溶液又は作用剤の調製剤から開始する口腔薬物の製造のための工程を含む。
【００５２】
新規の投与剤は、好ましくは、液状若しくは半固体形状（例えば、溶液若しくは溶解として）又はゲルとして薬物の好ましい形態に適することができる、上に記載したキャリアー・マトリックス物質を最初に提供することによって好ましく得られてよい。次いで、液状の作用物質、作用物質の溶液又は液状の作用物質の調製剤が提供される。作用物質自体が液状形態に存在しない場合、薬学的に許容可能な溶媒又は作用物質に適切な溶解力のある混合物に溶解、分散又は懸濁される。液状の作用剤の調製剤はさらに、作用物質の組み合わせを含んでよい。次の工程段階において、液状の作用物質、それぞれの作用物質の溶液は、オープンポアを有するか、若しくはキャピラリースペースを有する粒子と混合され（すでに記載したように）、ポア又はキャピラリースペースは作用物質の液体若しくは活性剤の溶液で満たされるだろう。この工程は、界面活性剤又は乳化剤の添加によって支援できる。乾燥段階によって任意に続く油状な作用物質の液体又は溶液から粒子を分離した後、作用物質の液体でロードした粒子は、第一段階で言及したキャリアー物質に導入され、そこに組み込まれてそこで混合され、その結果、粒子はキャリアー・マトリックスに均一に分配される。必要であれば、キャリアー・マトリックス物質で粒子の分散を改善するために、湿潤剤（界面活性剤、例えばＳＤＳ）、乳化剤（例えば、レシチン）などが混和される。
【００５３】
最終的に、成される薬物の種類に依存して、補助剤（すでに記載したように）を加えて組み込むことが可能であり、さらに溶媒の回収によってキャリアー・マトリックスの所望の一貫性を達成するために、一層の乾燥によって実行することが可能である。
【００５４】
薬物のさらなる工程は、従来の手法、例えば、押圧、パンチング、又はコーティングの使用によって実行されてよい。平らな経口投与剤、例えば、ウェハー型の投与剤（“ウェハー”）は、適切なフィルム形状のサポート（例えば、ポリエステルフィルム、ＰＥＴ）への薄層で、投与剤に含まれる多孔性の粒子を備える、流れのない液体のキャリアー・マトリックスのかたまりを成形するか、又はコーティングすることにより得ることができる。乾燥後、個々のウェハーは切断又はパンチングによって生成できる。
【００５５】
上に記載した工程は、様々な手法に修正されてよい。例えば、作用物質でロードされた多孔性の粒子は、マトリックスがまだ乾燥せず凝固していない限り、コーティングがマトリックス（又は溶媒）への作用物質の拡散を防ぐ、埋め込みに先立つコーティングを供給されてよい。同様に、粒子は、脂溶性及び／又は水溶性コーティングを備えて提供されるか、或いは上で言及したように埋め込みに先立つ腸のコーティングを備えて提供される。
【００５６】
さらに、経皮的、口腔粘膜又は外表皮的な投与剤のための薬物の好ましい製造工程において、上に記載の工程の修正として、作用物質をロードした粒子の生成が、上に記載のように、国際公開第９９／１７８６８号パンフレットに記載の工程と一致して実行されることが提供される（“濃縮された粉末物”（ＣＰＦ）粒子）。
【００５７】
次いで、この作用物質を含有する粉末は、本発明の液状又は半固体形状である、キャリアー物質に埋め込まれ、さらなる工程が上に記載のように実行される。さらに、製造工程はまた、様々な手法、例えば、埋め込み段階に先立ち粒子にコーティング又はカバーを適用することによって修正できる。
【００５８】
したがって、本発明は、薬物の投与剤、特に液物に存在する高含有量の作用物質を有することができる、平らな薬物の生成が有利に可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成15年2月17日(2003.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャリアー・マトリックスと少なくとも一つの作用物質とを含有する作用物質の経口投与のための平らでウェハー型の投与剤であって、該投与剤は、作用物質の貯蔵所としての役割をし、少なくとも一つの作用物質を含むオープンポア又はキャピラリースペースを有する複数の粒子を含有する前記キャリアー・マトリックスを有することを特徴とする投与剤。
【請求項２】
前記粒子は、粉の粒子であるか、又は圧力下で作用物質を含有する溶液若しくは懸濁液の不活性ガスを溶解することによって製造される液体でロードされた粒子の塊であり、粉の固体のキャリアー物質を同時混和する一方で、続いて、粉で固体のキャリアー物質を同時に混和する一方で、前記溶液若しくは懸濁液の圧力を放出することを特徴とする請求項１に記載の投与剤。
【請求項３】
キャリアー・マトリックスと少なくとも一つの作用物質とを含有する作用物質の経口投与のための投与剤であって、該投与剤は、作用物質の貯蔵所としての役割をし、少なくとも一つの作用物質を含むオープンポア又はキャピラリースペースを有する複数の粒子を含有するキャリアー・マトリックスを有し、前記粒子は、粉の粒子であるか、又は作用物質を含有する溶液若しくは懸濁液の圧力下で不活性ガスを溶解することによって製造された液体でロードされた粒子の塊であり、続いて、粉で固体のキャリアー物質を同時に混和する一方で、前記溶液若しくは懸濁液の圧力を放出することを特徴とする投与剤。
【請求項４】
前記粒子は、キャリアー物質として、膨張可能で液体を吸収するポリマーである、特に超吸収ポリマーであることを特徴とする請求項２又は３に記載の投与剤。
【請求項５】
前記多孔性の粒子は、天然若しくは合成スポンジの、又は凝固された泡の粒子と同様に、活性炭粒子と、多孔性ミネラルの粒子と、特にキーザルガー粒子と、セラミック若しくは粘土粒子と、シリカゲル粒子と、沸石粒子とからなる群から選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項６】
前記粒子の平均粒子サイズは、２ｍｍ以下であり、好ましくは０．５ｍｍ以下であり、より好ましくは２００μｍ以下であることを特徴とする請求項１又は５に記載の投与剤。
【請求項７】
前記ポア又はキャピラリースペースを有する粒子は、微細に細孔されて、ポア又はキャピラリースペースの平均直径は、０．１ｍｍ以下であり、好ましくは２０μｍ以下であり、特に好ましくは１μｍ以下であるであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項８】
前記粒子部分は、前記キャリアー・マトリックスに関して、０．１乃至９５質量％であり、より好ましくは５乃至６０質量％であることを特徴とする前述までの請求項のうちいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項９】
前記粒子は、前記液状の作用物質を含むか、又は適切な溶媒に溶解された形態の少なくとも一つの固体状の作用物質を含む作用物質を含有する溶液である、好ましくは飽和された作用物質の溶液を有することを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１０】
前記粒子は、前記キャリアー・マトリックスの少なくとも一つの表面に適用されることを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１１】
前記粒子の少なくとも部分的な量は、脂溶性及び／又は水溶性物質のコーティングである、特に腸のコーティングを備えて提供されることを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１２】
前記投与剤は、異なる作用物質でロードされた粒子を含有することを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１３】
前記異なる粒子のタイプ及び粒子サイズが使用されることを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１４】
前記投与剤は、液状の可塑剤及び／又は浸透性エンハンサーでロードされた粒子を含有することを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１５】
前記投与剤は、水溶性又は生分解可能な粒子を含有することを特徴とする前述までの請求項のうちの一項以上に記載の投与剤。
【請求項１６】
前記投与剤は、粘膜粘着の特性を有し、バッカル又は舌下腺への適用のために適切であることを特徴とする前述までの請求項のうちのいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項１７】
前記投与剤は、実質的に平らで、厚さが好ましくは０．１乃至５ｍｍであることを特徴とする前述までの請求項のうちのいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項１８】
前記投与剤は、錠剤、コーティングされた錠剤、チュアブルな錠剤、吸収性の錠剤、トローチ剤、又は舌下錠剤として製剤化されることを特徴とする請求項２乃至１７のいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項１９】
前記投与剤は、薬物のウェハー型の形態（“ウェハー”）として製剤化されることを特徴とする請求項２乃至１７のいずれか一項に記載の投与剤。
【請求項２０】
作用物質の経口投与のための平らでウェハー型の薬物学的調製剤の製造工程であって、
ａ）液状若しくは半固体状のキャリアー・マトリックス物質を提供すること、又はゲルとして提供することと、
ｂ）液状の作用物質若しくは作用物質の溶液、又は液状の作用物質の調製剤を提供することと、
ｃ）前記液状の作用物質、前記作用物質の溶液それぞれとオープンポアを有するか又はキャピラリースペースを有する粒子とを混合し、それによって前記ポア又はキャピラリースペースを作用物質の液体又は作用物質の溶液で満たすことと、
ｄ）前記余剰の作用物質の流体又は溶液から前記粒子を分離することと、
ｅ）前記作用物質を含有する粒子を前記第一の段階で言及された前記キャリアー物質に導入し、混合することと、
ｆ）必要であれば、溶媒の回収、特に乾燥又は冷却によって前記キャリアー物質の所望の一貫性を調節することと、
によって特徴とされる工程。
【請求項２１】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、高圧又は真空状態で、好ましくは気圧調節されたチャンバーで圧力飽和によって実行されることを特徴とする請求項２０に記載の工程。
【請求項２２】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、前記粒子を含有する作用物質の流体が高圧を受け、該圧力が続いて緩和されるような手法で実行されることを特徴とする請求項２０に記載の工程。
【請求項２３】
前記段階（ｃ）に記載の前記粒子のローディングは、前記粒子が加熱され、続いて作用物質の液体と混合されるような手法で実行されることを特徴とする請求項２０に記載の工程。
【請求項２４】
作用物質の経口投与のための薬物学的調整剤の製造工程であって、
ａ）液状若しくは半固体状のキャリアー・マトリックス物質を提供すること、又はゲルとして提供することと、
ｂ）圧力調節された容器で、液状の作用物質若しくは作用物質の溶液、又は液状の作用物質の調製剤を提供することと、
ｃ）高圧下で前記液状の作用物質内の不活性ガス又は作用物質の溶液を溶解することと、
ｄ）同時に固体で粉のキャリアー物質を混和する一方で、前記段階（ｃ）から圧力調節された溶液の圧力を緩和し、それによって液体がロードされた作用物質を含有する粉末が形成されることと、
ｅ）前記段階（ｄ）からの作用物質を含有する粉末を前記第一の段階で言及された前記キャリアー物質に導入し、混合することと、
ｆ）必要であれば、溶媒の回収、特に乾燥又は冷却によって前記キャリアー物質の所望の一貫性を調節することと、
によって特徴とされる工程。
【国際調査報告】
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