(57)【要約】  本発明は、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の改善された製造方法及び前記の誘導体から得られるピラゾール−４−カルボン酸及びその誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−置換３−アミノ−アクリル酸エステルをハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させることを特徴とする、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルの製造方法。
【請求項２】
溶剤の存在で実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
３−アミノ−アクリル酸エステルとして一般式（Ｉ）
【化１】
2005511782.tif 000009
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキルを表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
３−アミノ−アクリル酸エステルとして３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アクリル酸メチルエステルを使用することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化２】
2005511782.tif 000010
［式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、かつ
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロを表し、かつ
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール又はＣ６〜Ｃ１９−アリールアルキルを表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、トリフルオロ酢酸無水物又はトリフルオロ酢酸クロリドを使用することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
塩基として第３級窒素塩基を使用することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
塩基対使用したハロゲンアルキルカルボン酸無水物のモル比が０．３〜３であることを特徴する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応温度が−３０〜１２０℃であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物対使用した３−アミノアクリル酸エステルのモル比が０．3〜１．５であることを特徴する、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ａ）  Ｎ−置換３−アミノ−アクリル酸エステルをハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させて２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルにし、かつ
ｂ）  この２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルをヒドラジンと反応させることを特徴とする、３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項１２】
ヒドラジンとして一般式（Ｖ）
【化３】
2005511782.tif 000011
［式中、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキルを表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
メチルヒドラジンを使用することを特徴とする、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
工程ｂ）のために、場合により工程ａ）からの固体を除去した反応生成物を使用することを特徴とする、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
ａ）  ３−アミノ−アクリル酸エステルをハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させて、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルにし、かつ
ｂ）  この２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルをヒドラジンと反応させて、３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルにし、かつ
ｃ）  このハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルを酸性又は塩基性けん化することを特徴とする、３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸又はその塩の製造方法。
【請求項１６】
このハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルをアルカリ性けん化することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）を同じ溶剤中で、かつ２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステル又はハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルの中間単離を行わずに実施する、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１１から１４までのいずれか１項記載の方法により製造された３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルの、医薬及び農薬の製造のための使用。
【請求項１９】
請求項１５又は１６項記載の方法により製造されたピラゾール−４−カルボン酸もしくはその塩の、医薬及び農薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の改善された製造方法及び前記の誘導体から得られるピラゾール−４−カルボン酸−誘導体に関する。
【０００２】
２−ハロゲンアシル−３−アミノアクリル酸−誘導体、例えば２−トリフルオロアセチル−３−アミノ−アクリル酸エステルは、殺菌剤、農薬及び除草剤として使用される置換ピラゾールの製造の際の重要な中間生成物である。
【０００３】
EP-A 1 000 926からは、２−トリハロゲンアセチル−３−アミノ−アクリル酸エステルの製造方法が公知であり、この場合、トリハロゲンアセチルアセテートはオルト−アミノ酸−誘導体で置換されている。この反応の達成された収率は、しかしながら、単に６１．８％であり、工業的に適用するためには受け入れられない。
【０００４】
この種の化合物の他の製造方法は、Bartnik et. al.著(Tetrahedron Lett. (1996), 37 (48), 8751-8754)に記載されている。この場合、β−クロロアクロレインは第２級アミンとジエチルエーテル中で室温でかつ４４〜８４％の収率で反応される。
【０００５】
この方法の欠点は、しかしながら出発化合物として使用するクロロアクロレインを製造することが困難であり、かつ従って工業的に適用するためには極めて高価であることである。
【０００６】
従って、簡単に入手可能な出発物質から出発して２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の改善された製造方法を開発する必要がある。
【０００７】
次のことを特徴とする２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルの製造方法が見出された、
ａ）  ｎ−置換された３−アミノ−アクリル酸エステルをハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で、かつ場合により溶剤の存在で反応させる。
【０００８】
場合により、こうして得られた２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルを、
ｂ）  ヒドラジンとの反応により３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルに変換させ、
ｃ）  これを酸性又はアルカリ性けん化により更に３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換させることができる。
【０００９】
３−アミノ−アクリル酸は本発明の範囲内で、例えば及び有利に一般式（Ｉ）のような化合物である、
【００１０】
【化１】
2005511782.tif 000002
式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキルを表す。
【００１１】
有利に、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、特に有利にメチル又はエチルを表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特に有利にメチル又はエチルを表す。
【００１２】
特に有利な一般式（Ｉ）の３−アミノ−アクリル酸エステルは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アクリル酸メチルエステル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−アクリル酸エチルエステルであり、この中でも３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アミノ酸メチルエステルはなおさらに有利である。
【００１３】
この使用すべき３−アミノ−アクリル酸エステルは、文献により又はこれと同様に製造可能である（EP-A 608 725）。
【００１４】
アルキルとは、本発明の範囲内で、直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルキル基を表し、このアルキル基は場合によりＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基、例えばメトキシ又はエトキシにより更に置換されていてもよい。同様のことが、アリールアルキル基のアルキレン部分にも該当する。
【００１５】
例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルはメチル、エチル、エトキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは更に、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル又はイソオクチル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは更にｎ−デシル及びｎ−ドデシルを表す。
【００１６】
アルコキシとは、本発明の範囲内で、直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルコキシ基を表し、このアルコキシ基は場合によりＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基、例えばメトキシ又はエトキシにより更に置換されていてもよい。
【００１７】
例えば、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシはメトキシ、エトキシ、２−エトキシ−エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ又はシクロヘキシルオキシを表す。
【００１８】
アリールは、本発明の範囲内で、例えば及び有利に６〜１８個の骨核炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１８−アリール）を有する炭素環式芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを表す。
【００１９】
更に、炭素環式芳香族基は環１つあたり５個までの同じ又は異なる置換基で置換されていてもよく、例えば前記置換基はクロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル又はエチル、Ｃ１〜Ｃ４−アシル、例えばアセチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシのグループから選択される。
【００２０】
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基の例は、フェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、ｐ−アニシル及びナフチルであり、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールは、更にアントラセニルである。
【００２１】
同様のことが、アリールアルキル基のアリール部分にも該当する。Ｃ７〜Ｃ１３−アリールアルキルは、例えばベンジル又は異性体の１−メチルベンジルを表し、Ｃ７〜Ｃ１３−アリールアルキルはさらに例えばフルオレニルを表す。
【００２２】
本発明による方法の工程ａ）の場合には、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物が使用される。
【００２３】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物とは、本発明の範囲内で、多様なハロゲンアルキルカルボン酸の対称の無水物又は混合された無水物だけでなく、ハロゲンアルキルカルボン酸と有機酸、例えばスルホン酸又は無機酸、例えばハロゲン水素酸との混合された無水物であると解釈される。後者は、ハロゲンアルキルカルボン酸ハロゲン化物として表されることも多い。
【００２４】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物としては、例えば及び有利に一般式（ＩＩａ）の化合物が使用される、
【００２５】
【化２】
2005511782.tif 000003
式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、有利にクロロを表し、
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロ、有利にフルオロを表し、かつ
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール又はＣ６〜Ｃ１９−アリールアルキルを表し、有利にクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、特に有利にフルオロを表す。
【００２６】
更に、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、例えば及び有利に一般式（ＩＩｂ）の化合物が使用される、
【００２７】
【化３】
2005511782.tif 000004
式中、
Ｈａｌ及び基Ｒ４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。一般式（ＩＩｂ）中で基Ｒ４は同じであるのが有利である。
【００２８】
ハロゲンアルキルは本発明の範囲内で、例えば及び有利に、クロロ又はフルオロのグループから選択されるハロゲン原子により１箇所、数箇所又は完全に置換されている分枝又は非分枝の、開鎖又は環状のアルキルを表す。
【００２９】
例えば及び有利に、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及びノナフルオロブチルを表す。
【００３０】
例えば及び有利に、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸クロリド、トリクロロ酢酸無水物及びトリクロロ酢酸クロリドが使用される。
【００３１】
ハロゲンアルキルカルボン酸無水物対使用される３−アミノ−アクリル酸エステルのモル比は、例えば０．３〜１．５であり、有利に０．８〜１．１、特に有利に０．９５〜１．０５である。
【００３２】
塩基としては、例えば及び有利に、第３級窒素塩基、炭酸塩、水素化物である。
【００３３】
特に有利に、第３級窒素塩基、例えば第３級アミン、置換又は非置換のピリジン及び置換又は非置換のキノリンが使用される。
【００３４】
特に有利には、塩基としてピリジン、２−、３−、４−ピコリン、２，６−ルチジン、キノリン及び一般式（ＩＩＩａ）の化合物が使用される、
ＮＲ５Ｒ６Ｒ７      （ＩＩＩａ）
式中、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１６−アルキル、Ｃ７〜Ｃ１９−アリールアルキル又はＣ６〜Ｃ１８−アリールを表すか又は、それぞれ２つの基が一緒になって５〜８員のＮ−複素環式基の一部を表すこともでき、又は全ての３つの基が一緒になって環１つあたり５〜９個の環原子を有するＮ−複素二環式基又はＮ−複素三環式基の一部を表すこともでき、これらの基は場合により他のヘテロ原子、例えば酸素を含有することもできる。
【００３５】
同様に有利に、塩基として一般式（ＩＩＩｂ）の化合物を使用することもできる、
Ｒ８Ｒ９−Ｎ−Ａ−ＮＲ１０Ｒ１１      （ＩＩＩｂ）
式中、
ＡはＣ２〜Ｃ８−アルキレン、例えば及び有利に１，２−エチレン、１，３−プロピレン、２，３−ブチレン、１，２−シクロヘキシレン又はＣ６〜Ｃ１８−アリーレン、例えば１，２−フェニレンを表すことができ、かつ
基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ７〜Ｃ１９−アリールアルキル又はＣ６〜Ｃ１８−アリールを表すか又は、それぞれ２つの基が一緒になって５〜８員のＮ−複素環式基の一部を表すこともでき、又は２つの窒素原子の間を橋かけすることができるか、又は全ての４つの基が一緒になって環１つあたり５〜９個の環原子を有するビス−Ｎ−複素二環式基又はビス−Ｎ−複素三環式基の一部を表すこともでき、これらの基は場合により他のヘテロ原子、例えば酸素を含有することもできる。
【００３６】
一般式（ＩＩＩａ）の塩基の有利な例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジメチルヘキサデシルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンである。
【００３７】
同様に一般式（ＩＩＩｂ）の塩基の有利な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＢＮ）及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）である。
【００３８】
塩基としてトリエチルアミンが特に有利に使用される。
【００３９】
塩基対使用されたハロゲンアルキルカルボン酸無水物のモル比は、例えば０．３〜３であり、有利に１．０〜２．０、特に有利に１．０５〜１．５である。
【００４０】
大量の塩基の使用は重要ではないが、不経済である。
【００４１】
３−アミノ−アクリル酸エステルとハロゲンアルキルカルボン酸無水物との塩基の存在での反応は、例えば−３０〜１２０℃、有利に−１０〜２０℃で実施することができる。
【００４２】
この反応は溶剤の存在で実施するのが有利である。
【００４３】
適当な溶剤は、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素（これは更にフッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい）、エーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサンである。
【００４４】
例えば及び有利に、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、異性体のクロロフルオロベンゼン、ジクロロメタン、Ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油エーテル、ベンジン画分、ＴＨＦ又はジオキサンが挙げられ、特に有利にトルエンである。
【００４５】
３−アミノーアクリル酸無水物１モルあたり、例えば５０〜１０００ｍｌの溶剤を使用することができる。有利にこの量は１００〜６００ｍｌである。大量の溶剤は重要ではないが、不経済である。
【００４６】
例えば、塩基及びハロゲンアルキルカルボン酸無水物を溶剤中に存在させ、３−アミノ−アクリル酸誘導体を添加することも考慮できる。
【００４７】
本発明による方法の有利な実施態様の場合には、３−アミノ−アクリル酸誘導体及び塩基を溶剤中に存在させ、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物を添加する。
【００４８】
後処理のために、例えば、場合により生じた塩を、例えば濾過、遠心分離又は沈降及びデカントにより分離し、こうして得られた反応溶液を更に直接反応させるか又は２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルの獲得のために、例えば乾燥するまで濃縮することも考慮できる。
【００４９】
場合により、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体は蒸留により更に精製することができるが、しかし、３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−エステルを製造する目的で使用するためにこの蒸留は必要ではない。
【００５０】
本発明のように、例えば及び有利に、一般式（ＩＶ）の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルが得られる、
【００５１】
【化４】
2005511782.tif 000005
式中、
Ｈａｌ及びＲ４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ相互に無関係に、一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。
【００５２】
一般式（ＩＶ）の有利な化合物として次のものが挙げられる：
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル及び
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル。
【００５３】
本発明の場合に製造された２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体は、特に３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾール−カルボン酸−エステルの製造（工程ｂ）のために適している。
【００５４】
例えば及び有利に、この一般式（ＩＶ）の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルは一般式（Ｖ）のヒドラジンと、場合により溶剤の存在で、一般式（ＶＩ）の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−エステルに変換することができる。
【００５５】
【化５】
2005511782.tif 000006
【００５６】
一般式（Ｖ）において、Ｒ１２は例えば及び有利に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール又はＣ７〜Ｃ１９−アリールアルキル、特に有利にＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。
特に有利に、ヒドラジン、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンが使用され、その際メチルヒドラジンが更に有利である。
【００５７】
式（ＶＩ）において
【００５８】
【化６】
2005511782.tif 000007
【００５９】
Ｒ１は一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｈａｌ及びＲ４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ１２は無関係に一般式（Ｖ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。
【００６０】
一般式（ＶＩ）の有利な化合物として次のものが挙げられる：
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル、
１−メチル−３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、
１−メチル−３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル。
【００６１】
この反応は溶剤の存在で実施するのが有利である。適当な溶剤は、例えば及び有利に工程ａ）の実施について前記したようなものである。
【００６２】
本発明の方法の特に有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩ）の化合物の製造のために、場合により工程ａ）からの固体の分離後に得られた溶液を使用する。
【００６３】
ヒドラジンとの反応は、例えば及び有利に、−３０〜＋８０℃、特に有利に−２０〜２５℃及び更に特に有利に−１０〜１０℃で行うことができる。
【００６４】
この３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−誘導体は、場合により自体公知の方法（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,第４版,Ｅ５巻, 223頁以降）で、例えば酸性又はアルカリ性のけん化により、一般式（ＶＩＩ）の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換することができる。
【００６５】
【化７】
2005511782.tif 000008
式中、
Ｈａｌ及びＲ４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ１２はこれとは無関係に、一般式（Ｖ）に記載したと同様の意味及び有利な範囲を有し、Ｍはアルカリ性けん化の場合には使用した塩基のカチオンを表すか又は後で酸性化されるか又は酸性けん化の場合には水素を表す。
【００６６】
アルカリ性けん化が有利である。このアルカリ性けん化は、自体公知のように、例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又はこの水溶液を用いる反応により行うことができる。溶剤として、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、芳香族炭化水素、例えばトルエン、アセトン、ピリジン又はこれらの溶剤の混合物が適している。
【００６７】
本発明による方法の有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造のために、工程ｂ）からの反応溶液を使用する。
【００６８】
本発明による方法の特に有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造のために、工程ａ）、ｂ）及びｃ）を同じ溶剤、有利に芳香族炭化水素、例えばトルエン中で中間単離せずに実施する。
【００６９】
一般式（ＶＩＩ）の有利な化合物は次のものである：
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸及び３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸。
【００７０】
本発明により製造された２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステル、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステル及びピラゾール−４−カルボン酸もしくはその塩は、特に医薬品及び農業用化学物質、例えば殺菌剤、農薬及び除草剤の製造方法に使用するために適している。
【００７１】
本発明による方法は、良好に提供可能な物質の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルから９５％を上回る収率で製造できるという利点を有する。
【００７２】
本発明による方法の他の利点は、２−ハロゲンアシル−３−アミノアクリル酸エステルを単離せずにかつ溶剤を取り替えることなしに、置換されたピラゾール−４−カルボン酸エステル又はその酸を場合によりその塩の形で得ることができることである。
【００７３】
実施例
実施例１
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル６９ｇをトルエン８７ｇ中に存在させ、−１５℃でトリフルオロ酢酸無水物１０１ｇを１時間の間に添加した。引き続き、２５℃で１時間後撹拌し、この反応混合物を引き続きトルエン８７ｇで希釈し、次いで反応混合物に水１５０ｇを添加した。もう１回１５分間後撹拌し、形成された有機相を分離した。この水相をトルエン７５ｍｌで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去した。３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル１００．０１ｇが９８％の純度（ＧＣ）で得られた。これは理論値の８５％の収率に相当した。
【００７４】
この生成物はトルエン中の溶液として、更に後処理せずに次の合成のために更に使用することができた。
【００７５】
実施例２
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法ＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル１２８ｇ、トリエチルアミン９８ｇ及びトルエン３１２ｇを装入し、１０℃でトリフルオロアセチルクロリド１２０ｇを３．５時間の間に添加した。引き続き、１０℃で１時間後撹拌し、引き続き５０℃に加熱し、次いで反応混合物に水１５０ｇを添加した。もう１回１５分間後撹拌し、形成された有機相を分離した。この水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を更に精製せずにピラゾール形成のために直接使用した。３２％の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの含有量（ＧＣ−ＩＳＴＤ）を有するトルエン溶液６５２ｇが得られた。
【００７６】
これは理論値の９８％の収率に相当した。
【００７７】
実施例３
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法ＩＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル１４３ｇ、トリエチルアミン１１１ｇ及びトルエン１８２ｇを装入し、-１０℃〜−５℃でトリフルオロアセチルクロリド１４９ｇを３．５時間の間に添加した。引き続き、この懸濁液を５０℃に加熱し、固体を単離し、トルエンで後洗浄した。この合わせた有機相を、更に精製せずに次の合成のために直接使用した。３７％の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの含有量（ＧＣ−ＩＳＴＤ）を有するトルエン溶液６３７ｇが得られた。これは理論値の９８％の収率に相当した。
【００７８】
実施例４
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルの合成
実施例２からのトルエン溶液３００ｇに、０℃でトルエン８７ｇ中に溶かしたメチルヒドラジン２３ｇの溶液を９０分の間に添加した。引き続きこの反応混合物を０℃で１時間後撹拌した。トルエンを減圧（＜１００ｍｂａｒ）下で及び最大４５℃の温度で留去し、その間に水１００ｇに置き換えた。この懸濁液を、結晶化を完全にするために、４５分で０℃に冷却し、この温度で１５分間後撹拌し、固体をフリット上で単離した。この反応生成物をｎ−ヘキサン３０ｇで洗浄し、室温で真空中で乾燥した。１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル７３ｇが得られた。これは理論値の８２％の収率に相当した。
【００７９】
実施例５
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル５０ｇをトルエン１７７ｇ及び２５％の苛性ソーダ液５４ｇと一緒に装入し、１５時間還流下で沸騰させた。この濁った反応混合物を５０℃に冷却し、水６９ｇを添加した。この水相を３０℃で１５％の塩酸８３ｇの添加により１〜２のｐＨ値に調節し、その際生成物が溶液から析出した。この懸濁液を室温で３０分及び０℃で３０分間後撹拌し、粗製生成物を引き続き単離し、冷水（＜１０℃）６０ｇでそれぞれ３回洗浄した。室温でかつ減圧下で乾燥した後、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸４３ｇが得られた。これは理論値の９８％の収率に相当した。
【国際調査報告】
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