(57)【要約】本発明は、内部に円筒栓を埋め込んだ内核と該内核を少なくとも部分的に囲む被膜とを含む薬物制御放出用の薬物送達デバイスに関連する。内核は薬物と添加物からなる。内核を囲む被膜は本質的に薬物不透性である。内核に埋め込まれる円筒栓は中空でも中実でもよい。この薬物送達デバイスは0次薬物放出プロフィールやもっと複雑な放出プロフィールの実現を可能にする。本発明は薬物送達デバイスの製造方法にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する内核と
該内核に埋め込んだ円筒栓と
少なくとも部分的に該内核を被覆する本質的に薬物不透性の被膜と
を含む薬物送達デバイス。
【請求項２】
円筒栓が中空である請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
円筒栓が中実である請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
中空円筒栓の外径が約5mm〜約9mmである請求項2に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
中空円筒栓の内径が約1mm〜約6mmである請求項2に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
中空円筒栓の外径が約7mmである請求項4に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
中空円筒栓の内径が約2mm〜約3mmである請求項5に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
中空栓が膨潤性物質からなる請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
内核が、液体と接触すると溶解し又は浸食される物質を含む請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
内核がショ糖、ポリエチレングリコール8000、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
膨潤性物質がヒドロゲルである請求項8に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
ヒドロゲルがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項11に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
円筒栓がさらに超崩壊剤からなる請求項8に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項13に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
本質的に薬物不透性である被膜がEudragit RSとエチルセルロースからなる群より選択される請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１６】
不透性被膜の上に薬物被膜を含む請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１７】
薬物被膜が易溶性被膜であり、被膜中の薬物を即時放出させる請求項16に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１８】
薬物被膜が、浸食されて被膜中の薬物の徐放を供する請求項16に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１９】
薬物被膜がEudragit Eを含む請求項17に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２０】
薬物被膜がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの混合物を含む請求項18に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
0次薬物放出プロフィールを有する請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
二相性薬物放出プロフィールを有する請求項16に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２３】
上昇型薬物放出プロフィールを有する請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２４】
下降型薬物放出プロフィールを有する請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２５】
第1相では薬物放出プロフィールが0次放出であり第2相では薬物が0次放出速度よりも高速で放出される請求項22に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２６】
第1相が徐放を特徴とし、第2相が速放を特徴とする請求項22に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２７】
第1相で薬物が即時放出され、第2相で薬物が遅延放出される請求項22に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２８】
薬物がアセトアミノフェン、オキシブチニン、メチルフェニデート、チザニジン及びコパキソンからなる群より選択される請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２９】
円筒栓が二層錠である請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３０】
不透性被膜の上に薬物被膜をさらに含む請求項29に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３１】
二層錠の二層のうちの少なくとも一層が内核に含まれる薬物と同じでも異なってもよい薬物を含有する請求項30に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３２】
三相性薬物放出プロフィールを有する請求項31に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３３】
第1相で薬物が即時放出され、第2相と第3相で薬物が遅延放出される請求項32に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３４】
薬物被膜が薬物を即時放出する請求項31に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３５】
二層のうち一層は不透性被膜を突き破ることができる偽薬層であり、他層は薬物含有層である請求項29に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３６】
内核、二層錠及び薬物被膜に含まれる薬物がいずれもメチルフェニデートである請求項35に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
内核の薬物が長時間0次放出型で放出される請求項36に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
内核が二層錠である請求項1に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３９】
内核の薬物と薬物被膜の薬物がチザニジンである請求項27に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４０】
薬物からなる内核を成形するステップと
該内核に円筒栓を埋め込むステップと
本質的に薬物不透性である被膜で該内核を少なくとも部分的に被覆するステップと
を含む薬物送達デバイスの製造方法。
【請求項４１】
内核と円筒栓を一緒に圧縮成形する請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
有核錠剤機を使用して圧縮成形を行う請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
内核を粉末又は粒状体の混合物として有核錠剤機に供給する請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
円筒栓が中空である請求項40に記載の方法。
【請求項４５】
円筒栓が中実である請求項40に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロス・リファレンス
本願は仮出願第60/303,809号(2001年7月10日提出)の利益を主張するものであり、同願明細書は参照指示により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は薬物経口投与用の薬物送達デバイスに関連する。該薬物送達デバイスは薬物を制御放出する。
【背景技術】
【０００３】
制御放出型薬物送達システムの世界には、有力な開発指針とされるある種の金言が存在する。そうした金言の1つは「起伏の少なきに如かず」、つまり送達-時間曲線の起伏が少なければ少ないほど送達システムの挙動はよくなる、というものである。従って本質的に0次の放出プロフィールを与えるような送達システムとするのが望ましいと考えられている。0次放出プロフィールの薬物送達システムでは、薬物放出量は送達システム内の残量に依存せず、全送達プロフィールにわたって一定に維持される。
【０００４】
療法のニーズに合せて薬物送達を調整せよ。これもまた技術改良上の金言である。思い浮かぶのは、数時間の定速送達後に突然のバーストを、又は数時間後に薬物送達速度の変化を、必要とするような療法であろう。膨潤性ヒドロゲル錠剤送達システム又は浸食性錠剤送達システムでは、薬物送達が時間とともに徐々に減少する。浸食性システムでは、薬物送達に与る表面が時間とともに縮小し、それに応じて送達速度も落ちていく。薬物が非浸食性ヒドロゲルを透過し拡散することにより送達される場合には、薬物の空乏化による濃度勾配力の変化に伴い速度が落ちていく。これらのシステムでは薬物送達速度を慎重に調整する余地はない。
【０００５】
0次送達は、Alza社保有の多数の特許たとえば米国特許第3,995,631号(Higuchi, T. et al.)明細書及び米国特許第3,977,404号(Theeuwes, F.)明細書などに記載の“Oros”浸透圧ポンプによって実現した。このOrosシステムでは浸透圧を利用してほぼミクロの開口から薬物を押し出す。0次放出が実現するのは、一定の微小開口断面が薬物放出の律速段階となっているためである。Orosシステムは数種の市販製剤ですでにその真価を発揮しているが限界もある。すなわち可溶性薬物への適用はきわめて有効であるが、不溶性薬物への適用は限られる。その製造技術はやや複雑であり、半透膜にレーザーで開けた穴を設ける必要がある。ほぼミクロの穴を介した薬物放出にもまたいくつかの難点が潜む。穴の目詰まりにより薬物放出に支障が生じることもあるし、送達システムから濃い薬物溶液が腸管腔に流れ出て腸管壁を傷付けるおそれもある[Laidler, P.; Maslin, S.C.; and Gihome, R.W., Pathol Res Pract 1985 180(1) 74-76を参照]。薬物放出の開始遅延はシステムを(腸溶膜などで)被覆すれば実現可能であるが、微小開口が被膜でふさがれ、また(たとえ)穴が開通しても放出結果にムラが生じる場合もあろう。このOrosシステムは単純0次送達プロフィールには最適である。複雑な送達パターンは、米国特許第5,156,850号(Wong, P.S. et al.)明細書及びPCT WO 9823263(Hamel, L.G. et al.)明細書で開示されているような“Oros”でも実現可能であるが、製造技術もシステムも複雑なうえに、ほぼミクロの穴に潜む難点は解消されないままである。
【０００６】
0次送達プロフィールは、“Geomatrix”送達システム[米国特許第4,839,177号(Colombo, P. et al.)明細書及び米国特許第5,422,123号(Conte, U. et al.)明細書]に具体化されたような、幾何学的薬物送達表面の巧妙な細工によって実現した。このシステムは薬物送達層を2つの不透性層で挟むことにより0次プロフィールを実現する。薬物送達層だけが浸食され、また浸食層の断面は一定である。この場合もまたいくつかの難点がある。システムの製造には2層及び3層錠用の特殊な製造装置が必要である。このシステムは放出プロフィールの途中での放出速度の変更になじみにくい。薬物送達に使用されるのは1層だけなので、錠剤の薬物含量がやや限られる。中央層の大部分が浸食されてしまうと錠剤が崩壊するため、0次放出プロフィールは100%薬物放出まで続かない可能性もある。
【０００７】
従って、製造も管理も容易で、また放出プロフィールの途中の既定時点で薬物放出速度を変化させられるような改良型0次薬物送達システムの余地はなお残されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、内部に円筒栓を埋め込んだ内核と内核を少なくとも部分的に囲む被膜とを含む薬物送達デバイスに関連する。内核は薬物と添加物からなる。内核を囲む被膜は本質的に薬物不透性である。内核に埋め込まれた円筒栓は中空でも中実でもよい。
【０００９】
円筒栓は被膜を透過する少量の水分を吸収すると膨張し、不透性被膜に穴を開ける。形成される穴のサイズは中実円筒栓の外径又は中空円筒栓の内径に相当する。従ってこの穴はマクロの穴である。被膜中の穴は中実円筒栓又は中空円筒栓で満たされる。中実円筒栓の場合は水分が円筒栓内にしみ込み、薬物は円筒栓外にしみ出す。そのため、円筒栓が送達デバイスから脱離する時点までは薬物放出はきわめて緩慢である。中空円筒栓の場合はマクロの穴を通って水分が内核に入り込み薬物を溶解し又は浸食すると、薬物溶液又は薬物懸濁液が同じ穴を通って出て行くという形で薬物が放出される。
【００１０】
薬物の溶解又は浸食は薬物放出の律速段階となるようにするが、被膜中に形成される穴の断面が一定であるため、一定である。こうして薬物放出が一定の、すなわち0次放出の速度で起こる。マクロの穴のサイズを、従って0次薬物放出の速度を決定するのは円筒栓の素材となる物質の特性(たとえば軸方向膨潤の大きさなど)や円筒栓の幾何形状である。薬物の溶解又は浸食速度の変化によって薬物放出速度を決めることもできる。従って、もし望むなら非0次放出プロフィールを実現することも可能である。
【００１１】
本発明の薬物送達デバイスは非0次放出プロフィールを容易に実現しうる。放出の遅延は薬物送達デバイスを腸溶性外膜で被覆することにより実現してもよい。この腸溶膜は不透性被膜の上に平滑に施す。放出の遅延は不透性被膜の厚さを変えることで実現してもよい。膜厚を大きくすれば円筒栓の膨潤に、従って薬物放出に遅延が生じよう。円筒栓の大きさと円筒栓の製造に使用する添加物の性質により、薬物送達デバイスからの薬物放出速度が、また薬物放出プロフィールが上昇型、下降型又は0次型のいずれになるか決まる。たとえば円筒栓が被膜を突き破った後も膨潤し続けて、中空円筒栓の内径が時間とともに縮小していくなら、下降型の放出プロフィールが観測されよう。円筒栓が被膜を突き破った後に溶解し又は浸食され、穴の直径が時間とともに拡大していくなら、上昇型の放出プロフィールが観測されよう。また、円筒栓が被膜を突き破った後もその完全な状態を維持するなら、0次放出プロフィールが観測されよう。
【００１２】
一定時間後に円筒栓が内核から脱離するようにすれば、既定時間後に薬物放出プロフィールを突然変化させることも可能である。その場合には薬物放出用の開口が著しく大きくなり、より急速な薬物放出又はバースト放出を長時間の0次薬物放出プロフィールに付加することができよう。仮に中空円筒栓の外径を6mm、内径を3mmとすれば、開口の断面積は円筒栓が内核から脱離すると4倍に拡大しよう。中実円筒栓を使用して薬物放出を遅延させることも可能である。その場合には、中実円筒栓が送達デバイスから脱離するまで薬物放出はごく緩慢又はほぼゼロである。
【００１３】
薬物送達デバイスは、薬物と添加物とを含有する内核を形成し、次いでその内核に円筒栓を埋め込むことによって製造してもよい(図1)。次に、本質的に薬物不透性の被膜で内核を少なくとも部分的に被覆する。この被膜は薬物送達デバイス表面からの多量の薬物放出を防ぐ役目を果たす。この被膜には少量の水分が確実に浸透し、円筒栓を膨潤させて被膜表面を突き破らせる。その結果、明確な幾何形状の、栓が抜けかけた穴ができる(図2)。この穴は浸透圧ポンプに見られようにミクロの穴ではなく、マクロの穴であり、その直径は中空円筒栓の内径又は中実円筒栓の外径に規定される。この穴から水分が入り、内核から薬物を溶解させるか、又は内核を薬物とともに浸食する。薬物は円筒栓内に生じた流路を経て送達システムから流出する。薬物送達の進行に伴い内核に空洞が形成されよう。この空洞は薬物の溶液又は懸濁液で満たされよう。しかし、薬物放出速度はなおも開口により制御される(図3)。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、薬物内核と内核に埋め込まれた円筒栓とを含む薬物制御放出用の薬物送達デバイスを提供する。内核は、本質的に薬物不透性である被膜で少なくとも部分的に被覆してある。この不透性被膜は薬物被膜で被覆してもよい。
【００１５】
内核は、当面の療法に必要とされる速度で溶解し又は浸食されるようにした標準製剤用の非膨張性心物質でもよい。内核の形成には標準製剤添加物たとえば増量剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤及び湿潤剤などを使用してもよい。有用な添加物の非限定的な例はNutab(商標)(ショ糖)、ポリエチレングリコール(PEG)、微結晶セルロース、乳糖、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物などである。好ましい内核組成の一例はNutab 53.9wt%、PEG 8000 29wt%、Avicel pH102(商標)(微結晶セルロース) 15wt%、アセトアミノフェン1.1wt%及びステアリン酸マグネシウム1wt%である。内核の直径は約7mm〜約15mmであるのが好ましく、約9mm〜約11mmであればなお好ましい。内核の薬物含量は0.1〜99wt%とすることができるし、また本発明の薬物送達デバイスは、経口投与が望ましいほぼ任意の薬物の送達に使用することができる。好ましい薬物の例はアセトアミノフェン、メチルフェニデート、オキシブチニン、チザニジン及びコパキソンなどである。
【００１６】
円筒栓は内核表面に埋め込むのが好ましいが、中空でも中実でもよい。中空円筒栓ならば、その外径は好ましくは約5mm〜約9mmであり、約7mmならなお好ましい。内径は約1mm〜約6mmであり、約7mmの外径に対し約2mm〜約3mmなら最も好ましい。円筒栓は、初期膨潤後にさらに膨潤するような物質又は初期膨潤後に液体と接触して溶解し又は浸食されるような物質を含んでもよい。円筒栓は二層構造の錠剤の形をとってもよい。そのうちの一層は偽薬層とし、他層は薬物層としてもよい。あるいは両層とも薬物を含んでもよい。円筒栓中の薬物は内核の薬物と同じでも異なってもよい。また各層が別々の薬物を含んでもよい。
【００１７】
好ましくは、円筒栓を形成する添加物は円筒栓の形状を維持したまま急速に膨張して不透性被膜を突き破ることができる添加物である。円筒栓はヒドロゲルを含むのが好ましい。円筒栓の形成に使用してよいヒドロゲルの例はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン=オキシド、及びそれらの混合物などである。円筒栓はさらに超崩壊剤を含むのが好ましい。使用可能な超崩壊剤の例はクロスカルメロース=ナトリウム、クロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物などである。
【００１８】
円筒栓の好ましい配合例はヒドロキシプロピルセルロース(Klucel MF) 35wt%、メチルセルロース1500 34wt%、クロスカルメロース=ナトリウム30wt%及びステアリン酸マグネシウム1wt%である。超崩壊剤の一種であるクロスカルメロース=ナトリウムは急速な膨潤を引き起こす働きをするのに対して、ヒドロゲル成分は錠剤の崩壊を防ぎその完全な幾何形状を維持する。
【００１９】
好ましい配合例では、同様の性質を有することが判明している他の公知添加物を、同じ機能を実現するのに役立つ限りで、代用してもよい。クロスカルメロースの代わりに任意の超崩壊剤(クロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウムなど)を使用し、また多種類のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び他の多糖類より選択されるヒドロゲルの多様な組み合わせを使用してもよい。膨潤又は薬物放出時の円筒栓の溶解を加減するための配合変更の仕方は当業者には自明であろう。
【００２０】
埋め込み円筒栓を含む内核は、本質的に薬物不透性である被膜で被覆する。この不透性被膜は好ましくは適宜可塑化して、平滑な被覆を容易にすると同時に被膜をある程度硬質にしてきれいに破れるようにする。使用可能な可塑剤の例はクエン酸トリエチルやポリエチレングリコール類である。当業者は通常の実験によりポリマーの種類と可塑剤の使用量を求めることができる。ポリマーの分子量が大きくなるほど、その硬質性/可塑性を有用範囲に保つにはより多くの可塑剤が必要になろう。一般にポリマー中の可塑剤含量は約5〜40wt%である。好ましい被膜は、7cpsの粘度を有し約20wt%のクエン酸トリエチルで可塑化したエチルセルロースを含む。別の好ましい被膜は、7cpsの粘度を有し約20wt%のポリエチレングリコール(PEG) 1000で可塑化したエチルセルロースを含む。
【００２１】
さらなる実施態様では、不透性被膜を薬物被膜で被覆する。薬物被膜は急速に溶解して薬物を即時パルス放出するような被膜でもよい。また浸食されて持続的に薬物を放出するような被膜でもよい。薬物被膜中の薬物は内核の薬物と同じでも異なってもよい。急速に溶解する薬物被膜の例は(胃内ですぐに溶解する)Eudragit Eを含む被膜である。浸食性薬物被膜の例は種々のポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被膜であり、これは随意に公知の可塑剤をさらに含んでもよい。
【００２２】
別の実施態様では、円筒栓は内核の薬物と同じ又は異なる1用量の薬物を含み、それを拡散又は浸食により円筒栓から徐々に放出されるようにすることができる。この送達デバイスもまた前述のような薬物被膜でさらに被覆することが可能である。
【００２３】
別の実施態様では、円筒栓は二層錠であり、その第一層は水分を吸収して膨張し、不透性被膜を突き破るのに対し、第二層は(内核の薬物と同じでも異なってもよい)薬物を放出する。薬物放出は遅延放出でもよいが、その場合の遅延時間は二層錠が不透性被膜を突き破るのに要する時間である。あるいは薬物放出は持続的放出でもよい。この送達デバイスもまた前述のような薬物被膜でさらに被覆することが可能である。
【００２４】
好ましい実施態様では、内核に含ませる薬物はメチルフェニデートである。内核の組成はおよそ1〜10wt%の薬物、1〜20wt%の微結晶セルロース、60〜90wt%のショ糖及び0.2〜2wt%の滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)である。この内核には中実円筒栓が埋め込まれる。中実円筒栓は二層錠の形をとる。一層はおよそ1〜30wt%のメチルフェニデート、60〜95wt%の乳糖、0〜5wt%の微結晶セルロース及び0.2〜2wt%の滑剤を含む。他層は不透性被膜を突き破る膨張層であり、およそ20〜50wt%のヒドロキシプロピルセルロースHF、20〜50wt%のメチルセルロース1500、25〜40wt%のクロスカルメロース=ナトリウム及び0.2〜1wt%の滑剤を含む。円筒栓は内核表面に圧入し、全体を不透性被膜で被覆する。不透性被膜は、約20wt%のクエン酸トリエチルで可塑化したエチルセルロース(Ethocel 7cps)を1錠あたり約5〜10mg含む。次にこの不透性被膜を、Eudragit Eと0〜50wt%のメチルフェニデートとを含む外被膜でさらに被覆する。従って、この薬物送達デバイスは異なる3用量のメチルフェニデートを放出することになる。第1用量は最外膜(Eudragit E)からの即放量である。第2用量は短時間(1〜2時間)徐放量である。第3用量は円筒栓が脱離した後の内核からの長時間(約8〜12時間)徐放量である。
【００２５】
より好ましい実施態様では、内核はおよそ7wt%のメチルフェニデート、10wt%の微結晶セルロース、82wt%のショ糖及び1wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。円筒栓は薬物層と膨張層からなる二層錠である。薬物層は重量が約35mgであり、約24wt%のメチルフェニデート、70wt%の乳糖、5wt%の微結晶セルロース及び1wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。膨張層は重量が約45mgであり、約35wt%のヒドロキシプロピルセルロースHF、34wt%のメチルセルロース1500、30wt%のクロスカルメロース=ナトリウム及び1wt%のステアリン酸ナトリウムを含む。円筒栓は直径が約5mmであり、内核表面に圧入する。次いで全体を不透性被膜で被覆する。この被膜は、約20wt%のクエン酸トリエチルで可塑化したエチルセルロース(Ethocel 7cps)を1錠あたり約8mg含む。次にこの不透性被膜を、約67wt%のEudragit Eと33wt%のメチルフェニデートとを含む約18mgの薬物層でさらに被覆する。この薬物送達システム全体は8mm径の錠剤であり、重量が約425mgである。
【００２６】
さらに別の実施態様では、内核を二層錠とし、各層が同じ又は異なる薬物を含むようにすることができる。あるいは、上層を偽薬層としてもよい。この実施態様では、遅延後の薬物送達(上層が偽薬層の場合)が実現されるか、もしくは独立の放出プロフィールに従う2種類の薬物の、又は2種類の放出プロフィールに従う同じ薬物の逐次送達が実現される。
【００２７】
好ましい実施態様では、内核の下層に薬物を含ませ、上層には浸食が徐々に進行する偽薬を含ませてもよい。薬物層は遅延用量の薬物を含み、0次徐放型でも、バースト放出に近似する短時間徐放型でもよい。円筒栓は偽薬からなる中実円筒栓である。第1用量の薬物は不透性被膜を被覆する外被膜に含ませる。
【００２８】
より好ましい実施態様では内核は二層構造である。下層は約2〜36mgのチザニジンを含み、薬物を持続的に又は即時に放出するよう調製する。上層は数時間かけて徐々に浸食される添加物を含む。たとえば上層はショ糖、ポリビニルピロリドンK-30、乳糖及び類似の添加物を含んでもよい。
【００２９】
最も好ましい実施態様では、内核は二層構造であり、上層は重量が約210mgで、約89wt%のショ糖、約10wt%のポリビニルピロリドン及び約1wt%のステアリン酸マグネシウムを含み、下層はチザニジンと添加物を含む。中実円筒栓は直径が約5mm、重量が約50mgであり、約37wt%のヒドロキシプロピルセルロースHF、約34wt%のメチルセルロース1500、約28wt%のクロスカルメロース=ナトリウム及び約1wt%のステアリン酸マグネシウムを含む。中実円筒栓は内核の上層に圧入し、全体をまず不透性被膜のエチルセルロースで被覆し、次いでEudragit Eと約2〜8mgのチザニジンとを含む外被膜で被覆する。この薬物外被膜は胃液ですぐに溶解し、チザニジンが即時バースト放出される。第2用量のチザニジンは数時間後に遅延放出される。
【００３０】
このように本発明の薬物送達デバイスは0次放出プロフィール、二相性放出プロフィール、三相性放出プロフィール、上昇型放出プロフィール及び下降型放出プロフィールなどを含む多様な放出プロフィールを提供することができる。
【００３１】
本発明はさらに、薬物と添加物とを含む内核を形成するステップ; 内核に円筒栓を埋め込むステップ; 及び本質的に薬物不透性である被膜で内核を少なくとも部分的に被覆するステップを含む薬物送達デバイスの製造方法を提供する。
【００３２】
円筒栓は適正設計のパンチを備えた標準打錠機で成形してもよいし、直接圧縮法又は標準粒状体打錠法で成形してもよい。円筒栓は二層構造とし、一層を偽薬層とし、他層を薬物層としてもよい。あるいは両層が薬物を含んでもよい。円筒栓に含まれる薬物は内核の薬物と同じでも異なってもよい。また、各層が異なる薬物を含んでもよい。
【００３３】
円筒栓を埋め込んだ内核は標準有核錠剤機(たとえばKillian RUD又は同等機種)で製造してよい。円筒栓は成形栓として供給し、内核は粉末又は顆粒の混合物として供給する。有核錠剤機を操作し核内錠が中心を外れて表面側に片寄るようにする。その後、全体をエチルセルロース又はEudragit RSなどの不透性被膜で被覆する。
【００３４】
一実施態様では、内核は上層を偽薬層、下層を薬物層とする二層錠である。円筒栓は上層表面に埋め込む。この実施態様では有核錠剤機(Killian RUD)に改造を施し、2つの粉末充填部の後に通常の凹面型パンチを備えた核錠供給部が来る(以って核内錠が、通常の「有核」錠と異なり、錠剤の中心ではなく表面側に片寄る)ようにして内核を製造する。下層は薬物と添加物を混和し、その混合物を第1充填部のダイに充填して成形に備える。上層は添加物を適宜混和し、その混合物を第2充填部に供給して成形に備える。下層薬物の放出遅延は、第2充填部で上層の偽薬層を形成する混合物の充填量を加減すれば調節することができる。次いで、円筒栓を成形錠として第3作業部に供給するが、これには成形錠を粉末床に供給するためのKillian RUD自動機構を用いる。
【００３５】
以上、若干の好ましい実施態様との関連で本発明を説明したが、以下の非限定的な実施例をもって本発明をさらに説明する。
【００３６】
実施例1 - 0次放出:
中空円筒栓の成形:
中空円筒栓を成形するために、表1の添加物をプラスチック袋中で約5分間混和した。次いでステアリン酸マグネシウム(1wt%)を加え、混合物をさらに1分間混和した。円筒栓はManesty F3シングルパンチ打錠機で、表2に記載の幾何形状を与えるパンチを使用して成形した。
【００３７】
【表１】
2005502625.tif 000002
【００３８】
内核の成形:
内核を成形するために、表3に記載の添加物と薬物をプラスチック袋中で約5分間混和した。次いでステアリン酸マグネシウム(1wt%)を加え、混合物をさらに1分間混和した。薬物送達デバイスは、通常の10mm径凹面型パンチを備えたManesty F3シングルパンチ打錠機を使用して、添加物+薬物の混合物を充填し、この混合物の上に中空円筒栓を置き、プレスすることにより成形した。表4に記載の物性をもつ薬物送達デバイスが得られた。
【００３９】
【表２】
2005502625.tif 000003
【００４０】
被覆:
表5の条件により、薬物送達デバイスを被覆剤のエチルセルロースで被覆した。
【００４１】
表5
【００４２】
【表３】
2005502625.tif 000004
【００４３】
エチルセルロース被膜量は約14-18mg/錠であった。
【００４４】
in vitro放出実験:
900mlの水を入れた溶出浴中、37℃、100 RPM条件下でin vitro放出実験をした。アセトアミノフェン放出量を243nmのUVで測定した。4〜12時間にわたる毎時約5%の放出速度の、明らかな0次放出プロフィールが得られる。結果を表6と図4に示す。
【００４５】
【表４】
2005502625.tif 000005
【００４６】
実施例2 - 0次放出:
中空円筒栓の成形:
中空円筒栓を成形するために、表7の添加物をプラスチック袋中で約5分間混和した。次いでステアリン酸マグネシウム(1wt%)を加え、混合物をさらに1分間混和した。円筒栓はManesty F3シングルパンチ打錠機で、表8に記載の幾何形状を与えるパンチを使用して成形した。
【００４７】
【表５】
2005502625.tif 000006
【００４８】
内核の成形:
実施例1と同じ。
【００４９】
被膜:
実施例1と同じ。
【００５０】
in vitro放出実験:
実施例1と同じ。
【００５１】
結果
in vitro放出実験の結果を表9と図5に示す。
【００５２】
【表６】
2005502625.tif 000007
【００５３】
表9に示すように、24時間にわたる毎時約3%の放出速度の、本質的に0次の薬物放出パターンが得られる。本実施例の中空円筒栓は原料の配合を変えて実施例1の場合よりも膨潤が大きくなるようにした。そのため薬物放出が早くなり(不透性エチルセルロース被膜の破損が早くなり)、放出速度は遅くなる。円筒栓の内径が膨潤により縮小し、流路が縮小するため、可溶性薬物の放出が遅くなる。
【００５４】
実施例3 - 二相性放出
中空円筒栓の成形:
実施例1と同じ。
【００５５】
内核の形成:
内核を成形するために、表10に記載の添加物と薬物をプラスチック袋中で5分間混和した。次いでステアリン酸マグネシウム(1wt%)を加え、混合物をさらに1分間混和した。薬物送達デバイスは、通常の10mm径凹面型パンチを備えたManesty F3シングルパンチ打錠機を使用して、添加物+薬物の混合物を充填し、この混合物の上に中空円筒栓を置き、プレスすることにより成形した。表11に記載の物性をもつ薬物送達デバイスが得られた。
【００５６】
【表７】
2005502625.tif 000008
【００５７】
被膜:
実施例1と同じ。
【００５８】
in vitro放出実験:
実施例1と同じ。
【００５９】
結果
in vitro放出実験の結果を表12と図6に示す。
【００６０】
【表８】
2005502625.tif 000009
【００６１】
表12に示すように、当初4時間における実施例2と同様の0次放出とそれに続く加速放出が得られる。中空円筒栓は4時間後に有核錠から脱離し、薬物放出口が〜3.5mm(円筒栓の配合成分が膨潤するため正確な直径はやや異なる)から7mmへと拡大する。既定時間後に円筒栓を脱離させるのは内核の配合成分とくにSLSである。
【００６２】
実施例4 - 二相性放出
中空円筒栓の成形:
実施例1と同じ。
【００６３】
内核の成形:
内核を成形するために、表13に記載の添加物と薬物をプラスチック袋中で5分間混和した。次いでステアリン酸マグネシウム(1wt%)を加え、混合物をさらに1分間混和した。薬物送達デバイスは、通常の10mm径凹面型パンチを備えたManesty F3シングルパンチ打錠機を使用して、添加物+薬物の混合物を充填し、この混合物の上に中空円筒栓を置き、プレスすることにより成形した。表14に記載の物性をもつ薬物送達デバイスが得られた。本実施例では薬物としてアセトアミノフェンの代りに塩化オキシブチニンを使用した。
【００６４】
【表９】
2005502625.tif 000010
【００６５】
被膜:
実施例1と同じ。
【００６６】
in vitro放出実験:
実施例1と同じ。
【００６７】
結果
in vitro放出実験の結果を表15と図7に示す。
【００６８】
【表１０】
2005502625.tif 000011
【００６９】
表15に示すように、当初3時間の徐放とそれに続く急速バースト、次いで薬物放出終了までの速放相が得られる。この場合にも、既定時間後に円筒栓を脱離させ、薬物放出を加速するのは内核の配合成分とくにSLSである。
【００７０】
実施例5: メチルフェニデートの三相性放出
構想
三相性放出プロフィールを実現するには3つの薬物リザーバが必要となる。第1リザーバは即時放出型でなければならず、また後続の2リザーバは遅延放出型である。最初の遅延放出型リザーバは放出時間が比較的短く、最後の主リザーバは放出が長時間にわたる。このプロフィールを実現するために、本発明を使用して以下のような送達システムを開発した。第1用量(リザーバ)の薬物は胃液ですぐに溶解する外被膜から送達される。この被膜は約6mgの薬物を含有する。不透性被膜を突き破る円筒栓は中実、二層構造の円筒栓である。その上層は不透性被膜を突き破る膨潤層であり、下層は第2用量(約6〜7mg)の薬物を含有する。内核は主リザーバであり、約23mgの薬物を含有する。内核は、二層構造の埋め込み中実円筒栓によって作られる穴から0次長時間放出を実現するよう設計する。この送達システムが胃液中に入ると、ただちに外被膜が溶解して第1用量が即時放出される。埋め込み円筒栓が膨潤し不透性被膜を突き破るまでは遅延時間となる。埋め込み円筒栓下層の薬物の放出時間は比較的短い(1/2〜2時間)。内核薬物の放出が始まる。このリザーバ中の薬物は6〜8時間にわたり0次放出される。
【００７１】
円筒栓
円筒栓はKillian RUD打錠機を使用して製造した5mm径、二層構造の面取り平錠である。薬物層の調製ではまずメチルフェニデートを乳糖で造粒し、次に微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混合した。造粒ではZanchetta Rotolabミキサーで乳糖(DMV International) 150部をメチルフェニデート(Mallinkrodt) 50部と混合した。塊に水(20部)を加えて湿らせながら350rpmで、次に500rpmで混練した。塊を1.6mmのスクリーン(Erweka)から押し出して造粒し、流動層乾燥機(Aeromatic Laboratory Drier)により40℃で乾燥させて水分を<1.5%とし、0.8mmスクリーンで再造粒した。この粒状体94部を微結晶セルロース[Avicel pH102; FMC International] 5部と5分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムNF/EP(Mallinkrodt Inc.) 1部を加えさらに1分間混合した。膨潤性ゲル層の調製では、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel HF; Aqualon Ltd.) 35.2部、メチルセルロース1500 (Dow Chemical Inc.) 34.2部及びクロスカルメロース=ナトリウム(AC-DI-SOL; FMC International) 30.1部を5分間混合した。ステアリン酸マグネシウム0.5部を加え、さらに1分間混合した。重量は薬物層が30mg、膨潤層が45mgであった。この核内錠の硬さは約3〜6kPであった。薬物層の薬物含量は7mgであった。
【００７２】
内核
内核は二層構造の中実円筒栓をメチルフェニルデートと添加物とのブレンド中に圧入して成形した。ブレンドの調製では、メチルフェニデート6.6部、微結晶セルロース10.0部及び圧縮性ショ糖[Nutab; DMV International] 82.4部を数分間混合し、ステアリン酸マグネシウム1部を加えて1分間混合した。内核の圧縮成形では8mmの面取りした平面型パンチを備えたManesty F3シングルパンチ打錠機を使用して、成形二層円筒栓は粉末床に手で差し込んだ。こうして成形された(内核表面に二層円筒栓を埋め込んだ)薬物送達デバイスは直径が8mm、重量が425mg、硬さが17〜20kPであった。内核の薬物含量は23mgであった。
【００７３】
薬物送達デバイス
薬物送達デバイスはErwekaコーティングパンと付属のエアガンを用いて不溶性コーティングで被覆した。第1コーティング液は3.0%のエチルセルロース(Ethocel 7 cps; Dow Chemical Inc.)と0.6%のクエン酸トリエチル(Rhom Pharma Ltd.)のエタノール溶液であった。このコーティング液を0.5 barの噴霧用空気を使用して1mm径のノズルから液流量1〜2ml/分でスプレーした。液流量を変動させたのは薬物送達デバイスの固着を防ぎ、錠剤床の温度を35〜40℃に保つためである。スプレー作業は不透性被膜を形成する液付着量が薬物送達デバイスあたり7〜9mgとなった時点で停止した。この不溶性被膜上に薬物外被膜を形成した。外被膜用のコーティング液は2.5wt%のEudragit E100 (Rhom Pharma Ltd.)と1.25wt%のメチルフェニデートとのエタノール溶液であった。これをエチルセルロース被覆後の薬物送達デバイスにスプレーし、その付着量を18mgとした。この外被膜の薬物含量は6mgであった。
【００７４】
結果
薬物送達デバイスを900mlの溶媒を入れたHanson溶出浴中、37℃で試験した。最初の2時間は0.1N HCl中で試験した。2時間後、薬物送達デバイスを蒸留水に移した。デバイス中のメチルフェニデートはシアノ型カラムと水性緩衝液(pH 4):アセトニトリル系溶離液を使用するHPLCで、210nmでのUV検出により求めた。その結果は表16及び図8のとおりである。図8は実施例5の薬物送達デバイスの放出プロフィールと市販メチルフェニデート製剤Concerta(登録商標)のそれとを比較したものである。Concertaのプロフィールは即時放出とそれに続く遅延、その後の比較的遅い放出部分と比較的速い放出部分からなる長時間放出プロフィールを示す。実施例5のデバイスのin vitro放出プロフィールも同じエレメントを示す。初期バーストが見られ、またその直後の2時間時点に別のバースト放出が見られる。8〜10時間までの本質的に0次の薬物放出がそれに続いている。
【００７５】
【表１１】
2005502625.tif 000012
【００７６】
以上、本発明の薬物送達デバイスはin vitroで複雑な放出パターンを生成しうることを示した。実施例5の場合には、約1時間の遅延後に2回のバースト放出が起こり、それに続いて8〜10時間までの0次放出が起こる。
【００７７】
実施例6: チザニジンの遅延二次放出
構想
薬物の即時放出後に遅延二次放出を実現するには2つの薬物リザーバが必要である。即時放出層は実施例5の場合と同様の外被膜とする。二次放出用の薬物は円筒栓、内核どちらに含ませてもよい。二次放出用の薬物を内核に含ませれば、遅延時間の長さをより弾力的に調節することができる。遅延時間の調節を可能にするには、円筒栓は膨潤性の中実栓とし、内核を二層錠とする。その上層は偽薬層であり、その配合と不透性被膜に開けられる穴の大きさに応じて既定速度で浸食される。あるいは偽薬層の厚さを遅延時間の決定因とすることもできる。下層は短時間型の薬物制御放出層である。
【００７８】
円筒栓
円筒栓は5mm径平面型パンチを備えたManesty F3シングルパンチで添加物ブレンドをプレスして成形した。ブレンドの調製ではヒドロキシプロピルセルロース(Klucel HF; Aqualon Ltd.) 37.1部、メチルセルロース1500 (Dow Chemical Inc.) 34.5部及びクロスカルメロース=ナトリウム(AC-DI-SOL; FMC International) 27.4部を5分間混合し、ステアリン酸マグネシウムNF/EP (Mallinkrodt Inc.) 1.0部を加え、さらに1分間混合した。円筒栓は重量が50mg、硬さが2〜6kPであった。
【００７９】
内核
内核は上層を偽薬層、下層を薬物層とする二層錠である。円筒栓は上層表面に埋め込む。有核錠剤機(Killian RUD)に改造を施し、2つの粉末充填部の後に9mm径の通常の凹面型パンチを備えた核内錠供給部が来る(以って核内錠が、通常の「有核」錠と異なり、錠剤の中心ではなく表面側に片寄る)ようにして内核を製造した。下層用ブレンドの調製では、Diosna P1/6造粒機でチザニジン(Farmac Co. Ltd.)粉末40部、微結晶セルロース[Avicel pH101; FMC International] 30部及びキシリトール(Danisco Sweeteners OY) 30部のブレンドを水(5部)と混ぜて造粒した。この粒状体を流動層乾燥機(Aeromatic Laboratory Drier)により40℃で乾燥させて水分を<1.7%とした。乾燥粒状体を0.8mmスクリーンに通して再造粒した。この粒状体6.6部を圧縮性ショ糖[Nutab; DMV International] 50部、微結晶セルロース[Avicel pH101; FMC International] 10部、キシリトール22.4部及びクロスポビドンNF (BASF Pharma) 10部と、次いでステアリン酸マグネシウム1部と混合する。このブレンド150mgを第1充填部の金型に充填した。偽薬層用のブレンドは圧縮性ショ糖(Nutab; DMV International) 89部、ポリビニルピロリドン(Povidone K-30; ISP Switzerland AG) 10部及びステアリン酸マグネシウム1部から調製した。このブレンドは第2充填部に、3時間遅延用として200mgを、また6時間遅延用として300mgを、それぞれ供給した。円筒栓は、成形錠を粉末床に供給するためのKillian RUD自動機構を用いて、成形錠として第3作業部に供給した。この成形錠は最終的には直径9mm、硬さ10〜20kPであり、重量は3時間遅延用が400mg、6時間遅延用が500mgであった。内核のチザニジン含量は4mgであった。
【００８０】
薬物送達デバイス
有核錠はErwekaコーティングパンと付属のエアガンを用いて不溶性コーティングで被覆した。不溶性コーティング液は3.0%のエチルセルロース(Ethocel 7 cps; Dow Chemical Inc.)と0.6%のポリエチレングリコール(PEG 1000; Clariant Hoechist Ltd.)のエタノール溶液であった。このコーティング液を0.5 barの噴霧用空気を使用して1mm径のノズルから液流量1〜2ml/分でスプレーした。液流量を変動させたのは有核錠の固着を防ぎ、錠剤床の温度を35〜40℃に保つためである。スプレー作業は不透性被膜を形成する液付着量が1錠あたり10〜13mgとなった時点で停止した。この不溶性被膜上に薬物外被膜を形成した。外被膜用のコーティング液は2.5wt%のEudragit E100 (Rhom Pharma Ltd.)と1.25wt%のチザニジンとのエタノール溶液であった。これをエチルセルロース被覆後の有核錠にスプレーし、その付着量を12mgとした。この外被膜の薬物含量は4mgであった。
【００８１】
結果
有核錠を900mlの溶媒を入れたHanson溶出浴中、37℃で試験した。最初の2時間は0.1N HCl中で試験した。2時間後、有核錠を蒸留水に移した。錠剤中のチザニジンはC-18カラムと水性緩衝液(pH 7.4):メタノール系溶離液を使用するHPLCで、210nmでのUV検出により求めた。結果は図9のとおりである。
【００８２】
第1用量の即時放出に続き、3時間の遅延とその後の0次放出プロフィールが実現する。偽薬層を厚くすれば遅延時間がなくなる。
【００８３】
以上、最初の薬物バースト放出からその後の制御放出までの経過時間にわたる良好な放出制御を実現する薬物送達システムである。
【００８４】
実施例7: メチルフェニデートの人体内薬物動態試験
材料と方法  この薬物動態(PK)試験では実施例5の有核錠を使用した。
【００８５】
プロトコールの概要
プロトコールの名称: 健常男性志願者を対象とする塩酸メチルフェニデート(36mg錠)の単回投与薬物動態試験
はじめに
Concerta(登録商標)(Alza Pharmaceuticals)は、児童の注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療するための1日1回投与型Ritalin(登録商標)錠(塩酸メチルフェニデート製剤)である。ADHDは診断件数が最も多い児童の行動障害であり、罹患率は学齢期児童の3〜7%と推定されるが、一般に薬理学的療法や心理社会療法が適用される。ADHD処方薬には精神刺激薬[塩酸メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン-Dexedrine(登録商標)-及びアンフェタミン塩-Adderall(登録商標)-など]; 三環系抗うつ薬; それに補強薬としての各種精神弛緩・安定薬などがある。
【００８６】
しかし、断然広く処方されているのは塩酸メチルフェニデートであり、約70〜90%のADHD患者で好反応が報告されている。塩酸メチルフェニデートはアンフェタミンから合成的に誘導される穏やかな中枢神経系刺激薬であり、1970年代半ばからADHD治療に使用されているが、衝動性や多動性を緩和し、注意力を増進し、また児童によっては、攻撃性を緩和する効果がある。メチルフェニデート使用後の臨床的改善は、臨床認知力検査、授業態度や学業成績といった教室内指標、教師の評点、親子関係、仲間関係の面で立証されている。
【００８７】
2000年秋のConcerta発売以前は、塩酸メチルフェニデートは一般に5、10又は20mg即時放出錠として1日2〜3回投与されていた。即時放出性(IR)塩酸メチルフェニデートは短時間(児童ではピークまでの時間が0.3〜4.4時間、平均1.9時間)に吸収、代謝され、またかなり短時間に、高率で(児童では67%、成人では80%)排泄され、経口投与後1〜4時間効き目があり、薬物動態学的半減期は2〜3時間である。メチルフェニデートは半減期が比較的短いため、授業日にほぼ丸一日、放課後の自宅学習時間を含めて就眠時まで児童に対し薬効を持続させるには1日頻回投与が必要であった。
【００８８】
そのため、メチルフェニデートの使用は大きく制約される結果となった。授業日の真昼に服用する必要があり、それが服薬不遵守を招いた。学校職員による精神薬の投与を禁じる方針をとっている学校では、真昼の服薬がADHD児童の責任に委ねられ、服薬不遵守と治療効果の低下をもたらす結果となった。また保健担当職員による投薬を認めている学校では、真昼に保健室を訪れるADHD児童が仲間から孤立し烙印をおされ、また学校がDEA(麻薬取締局)規制薬物の取扱い責任を負うことになった。
【００８９】
従って、即時放出性メチルフェニデート錠を1日3回投与した場合に匹敵するバースト放出とそれに続く約8時間の上昇型徐放をもたらす、臨床的に有効な、Concertaなどのような１日1回投与型のメチルフェニデート製剤の登場は明らかにADHD患者にも医療関係者にも大きな福音である。
【００９０】
試験の背景
Teva R&D Initiative Group(イスラエル/エルサレム)は最近、CARP(Controlled Area Release Plug)と称する専売錠剤を使用してノーブランド版のConcerta錠を開発した。このノーブランド版では、36mgの塩酸メチルフェニデートが多重作用薬/マトリックス層の浸食により確定幾何形状空間を通って12〜18時間にわたり放出される。このR&D Initiative製剤のin vitro試験結果によれば、ほぼ20%の薬物が1〜2時間以内に外被膜から即時放出され、次いで60〜70%が8〜10時間にわたり放出され、最後の10〜20%は12〜16時間まで放出される。
【００９１】
これは、Alza社のOros(登録商標)浸透圧系を使用して塩酸メチルフェニデートを制御放出するConcertaの放出プロフィールと見事に相関する。現行Concerta錠(36mg錠)は、血漿中濃度が約1〜2時間で初期最大値に達し、その後数時間にわたり漸増するという本質的に二相性上昇型プロフィールを示す。血漿中濃度は約6〜8時間でピークに達し、次いで漸減する。全体として、臨床的に有効な血漿中メチルフェニデート濃度の放出が投与後12〜14時間続き、Concertaの相対的なバイオアベイラビリティーは即時放出性(IR)メチルフェニデートの1日3回投与に匹敵するが、IR剤と比べて濃度の山と谷の間の変動幅が小さい。
【００９２】
試験理由
1日1回投与型のこの塩酸メチルフェニデートで観測されたin vitro放出プロフィールがin vivo系でも再現可能かどうかの評価を目的に目下、パイロット薬物動態試験が進められている。
【００９３】
評価の対象となる薬物動態データは、1日1回投与型のノーブランド版塩酸メチルフェニデート製剤を単回投与した後のCmax、Tmax及びAUC(血漿中濃度-時間曲線下面積)などである。試験ではメチルフェニデート(ラセミ体)とその主要代謝産物であるリタニル酸(PPA、ピペリジン酢酸)の濃度を評価することになろう。
【００９４】
以前に行われたConcertaに関する摂食影響試験では、摂食は薬物吸収を妨げないこと、従ってConcertaは摂食時、空腹時いずれに投与してもよいことが判明している。そこで、ノーブランド版の1日1回投与型塩酸メチルフェニデートについても摂食の影響を評価することになろう。
【００９５】
試験目的
本試験の目的は、健常成人男性志願者を対象にノーブランド版の1日1回投与型塩酸メチルフェニデート錠の単回投与後の薬物動態を測定することである。薬物動態プロフィール(Cmax、Tmax、AUC)は空腹時投与と摂食時投与の両方で評価する。
【００９６】
試験方案
12人の健常男性志願者を対象とする単一施設、2周期、薬物動態試験。第1周期は空腹時に、第2周期は摂食時に行う。
【００９７】
試験持続時間
周期の間に1週間の回復期を挟んだ2処置周期。各処置周期の構成は次のとおりである:
Ｉ  試験投薬前夜から1泊入院
II  投薬後12時間にわたる毎時間採血、及び
III   翌朝の来診による最終24時間目の採血。
【００９８】
被験者
年齢18〜40歳の健常非喫煙男性志願者12人。被験者は余病がなく全身健康状態が良好でなければならない。被験者は全試験期間にわたり他の併用薬を一切使用してはならない。
【００９９】
投薬計画:
全被験者が1週間の回復期を挟み2周期の試験処置を受ける。治験薬は第1周期には空腹時に、すなわち少なくとも一晩10時間絶食後の空の胃に、午前中真っ先に投与する。
【０１００】
第2周期には、摂食時に、すなわち少なくとも一晩10時間絶食に続く標準高脂肪朝食の30分後に試験薬を投与する。治験薬は両周期ともコップ1杯(240ml)の水で服用させる。
【０１０１】
採血と試験結果の評価
各処置周期に、留置静脈内カニューレを使用して薬物動態分析用の血液を採取する。投与前0時間、及び投与後15、30、60及び90分、2、3、4、6、8、10、12、14、17、20及び24時間に全血(7ml)をK-EDTA入りラベル付きVacutainer採血管に採取する(合計16試料)。メチルフェニデートの体外分解を防ぐために採血は4℃で行う。採血直後、試料を1500×gで10分間、遠心分離機にかけ、血漿を分離し、2等分してポリプロピレン・バイアルに別々に入れ、試験施設で冷凍(マイナス20℃)保存する。少なくとも1組のラベル付き分取試料は試験施設から分析検査機関Anapharm Inc.(カナダ/ケベック)に送り、分析検査を依頼する。これらの試料は十分量のドライアイスを入れて梱包し、試料が少なくとも72時間は冷凍状態を保つようにする。残り1組の分取試料は治験依頼者から追って通知があるまで臨床施設内のフリーザーに残す。
【０１０２】
採取試料はAnapharm Inc.で、認証済み高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析計(LC/MS/MS)法により分析し、塩酸メチルフェニデート(ラセミ体)とその主要代謝産物であるリタニル酸(PPA)の血漿中濃度を求める。メチルフェニデートと代謝産物の検出下限(LLD)は同検査機関が決定する。
【０１０３】
クロマトグラフィー・データはAnapharmで処理する。監査済みの試料分析結果が表形式でAnapharmから治験依頼者にあがってくる。処置周期ごと、被験者ごとに、濃度-時間曲線の検討によりCmax(最大濃度)とTmax(最大濃度到達時間)を求める。処置群内の全被験者に関するCmaxとTmaxの値を平均して、CmaxとTmaxの各平均値を求める。同様に、AUC値も処置周期ごと、被験者ごとに評価して処置周期(摂食対空腹)ごとの平均AUCを計算し比較する。
【０１０４】
この試験自体はブラインドではなく、被験者も治験担当者も被験者がどの処置を受けるのかを承知するものの、採血試料をコード化することにより、分析検査を行うAnapharmの分析者はブラインド状態に置かれる。これにより、試験分析から一切の予断が確実に排除されよう。
【０１０５】
安全性評価
通常の生化学検査、血液検査及び尿検査を予備審査(試験実施前21日以内)に実施して被験者適格性を確保し、また最終処置周期後の試験終了時にも再び実施して試験処置の結果として何らの変化も起きなかったことを確認する。予備審査と試験終了時にはバイタルサインを取り簡単な健康診断を行う。また各処置周期の前にもバイタルサインをチェックする。試験前の予備審査では1回限りのHIV検査、B型・C型肝炎検査、さらには薬物乱用検査(各処置周期の前にも実施する)も行う。以上の健康診断と予備検査で適格と認定された被験者は全員、検査前に心電図検査を受ける。
【０１０６】
試験中は、被験者が処置周期中に見舞われる可能性のある副作用を治験担当者がチェックする。長期メチルフェニデート投与に伴う主要な副作用は神経過敏、不眠、食欲減退である。対比製剤Concertaの薬物動態試験では、頭痛、吐き気、目眩み、眠気が副作用として報告された。気付いた副作用はすべて報告し記録する。
【０１０７】
試験で期待される結果
1日1回投与型塩酸メチルフェニデートの摂食又は空腹時投与後の薬物動態プロフィール(Cmax、Tmax及びAUC)はConcertaに関する文献記載データに類似し、また有意の摂食影響は出ないものと期待される。
【０１０８】
結果
薬物動態試験の結果を表17にまとめる。図10a及び10bは摂食時、空腹時投与の全志願者に関する平均血漿中濃度グラフである。これらの結果をConcertaに関する文献データと比較すると表18のようになる。
【０１０９】
【表１２】
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【０１１０】
* Modi N.B. et al. Effect of food on the pharmacokinetics of osmotic controlled release methylphenidate HCl in healthy subjects. (Biopharmaceutics and Drug Disposition. 2000, 21, 23-31)
この試験の結果は、Concertaの場合と類似の量と速度でのメチルフェニデート血漿中放出を示す。無限大まで外挿した濃度曲線下面積(AUCinf)で表わした各志願者のメチルフェニデート血漿中放出総量は空腹時投与被験者群で47〜147h*ng/g、摂食時投与被験者群で70〜172h*ng/gであり、平均値はそれぞれ88h*ng/g、103h*ng/gである。最大血漿中濃度は空腹時投与被験者群で3.2〜16.8ng/g、摂食時投与被験者群で8.1〜21.0ng/gであり、平均はそれぞれ9.0ng/g、13.6ng/gである。最大濃度到達時間は空腹時投与被験者群で4〜8時間(被験者12人中10人でTmaxが6時間)、摂食時投与被験者群で2〜10時間であり、平均Tmaxはそれぞれ6.0時間、5.9時間であった。排泄半減期は空腹時投与被験者群で3.2〜8.4時間、摂食時投与被験者群で2.7〜5.7時間であり、平均はそれぞれ5.6、3.7時間であった。これらの値をConcertaの文献値と比較すると生物学的等価性は示されなかったが、結果は接近しており、パイロット試験の励みになる。
【０１１１】
結論
試験結果は首尾よくメチルフェニデートのin vivo制御放出プロフィールを示した。図10(a)及び(b)に示すin vivoプロフィールは方案どおり、またin vitroで示されたとおり、薬物の初期バースト放出と、それに続く遅延時間後の血漿中濃度上昇プロフィールをもたらす持続的放出からなる。これは複雑な薬物送達プロフィールを実現する際の本薬物送達デバイスの有用性を確認するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】本発明の薬物送達デバイスの側面図である。
【図２】本発明の薬物送達デバイスの側面図であり、図では円筒栓が不透性被膜を突き破っている。
【図３】本発明の薬物送達デバイスの側面図であり、図では内核に空洞が形成されている。
【図４】実施例1に従って製造した薬物送達デバイスのin vitroアセトアミノフェン放出プロフィールである。
【図５】実施例2に従って製造した薬物送達デバイスのin vitroアセトアミノフェン放出プロフィールである。
【図６】実施例3に従って製造した薬物送達デバイスのin vitroアセトアミノフェン放出プロフィールである。
【図７】実施例4に従って製造した薬物送達デバイスのin vitro塩化オキシブチニン放出プロフィールである。
【図８】実施例5に従って製造した薬物送達デバイスのin vitroメチルフェニデート放出プロフィールと市販剤Concerta(登録商標)のそれとの比較である。
【図９】実施例6に従って製造した薬物送達デバイスのin vitroチザニジン放出プロフィールである。
【図１０ａ】摂食時と空腹時に12人の健常男性白人志願者にメチルフェニデート36mg錠(CARP; Teva R&D; 治験薬)を単回経口投与した後の平均血漿中メチルフェニデート濃度を示す。
【図１０ｂ】摂食時と空腹時に12人の健常男性白人志願者にメチルフェニデート36mg錠(CARP; Teva R&D; 治験薬)を単回経口投与した後の平均血漿中メチルフェニデート濃度を示す。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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