(57)【要約】本発明は疼痛治療のための装置および方法を特徴とする。本発明の薬物送達装置は、治療対象の体内に完全に埋植すること、および、長期間（例えば、少なくとも3日間または3日を超える期間）にわたってフェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）を送達することによって疼痛緩和をもたらすことに適した、薬物送達システムである。この装置は、薬物処方物を入れるリザーバを規定するハウジング、薬物をリザーバおよび装置から外へ移動させるため操作可能な状態でハウジングと接続されたポンプ、ならびに、リザーバ内の処方物の熱膨張を受容するための熱膨張チャネルを含む流路を規定する熱膨張要素を含む。この装置はさらに、使用前に薬物がリザーバから外へ出ることを防ぐため流路内に設けられたバルブを含んでいてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
完全埋植用に適合された制御式の薬物送達装置であって、
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーからなる群より選択される薬物を治療対象の疼痛を少なくとも約3日間の期間にわたって治療できる十分量含む処方物を収容するリザーバを規定するハウジング；
操作可能な状態でハウジングと接続されたポンプ；ならびに
入口と、熱膨張に付随する処方物の体積を収容するのに適した熱膨張チャネルと、出口とを有する熱膨張要素
を含み、
使用時に、リザーバおよび装置の外部の流路が、ポンプの作動によって処方物が流路を通って移動するように入口、熱膨張チャネル、および出口により規定される装置。
【請求項２】
熱膨張要素の流路の少なくとも一部が、ハウジング内にはめられたプラグによって規定される、請求項1記載の装置。
【請求項３】
熱膨張要素の流路の少なくとも一部が、ハウジング内にはめられたプラグと、ハウジングの内壁とによって規定される、請求項1記載の装置。
【請求項４】
熱膨張要素が、開封時までリザーバを封着状態に保つよう配置且つ適合されたバルブを含む、請求項1記載の装置。
【請求項５】
熱膨張要素が、プランジャおよびバルブを閉位置にした場合に流路が塞がれこれにより処方物の出口からの流出が阻止されるよう、プランジャの少なくとも一部が滑動可能に流路内に配置され且つバルブ内にはめられるようなプランジャを含む、請求項4記載の装置。
【請求項６】
流路が、より広い入口および熱膨張チャネルからより狭い出口に向かって狭くなる、請求項1記載の装置。
【請求項７】
約0.01 μg/時間〜2000 μg/時間の速度で薬物を送達するよう適合された、請求項1記載の装置。
【請求項８】
薬物が約5 mg/mL〜約400 mg/mLの濃度である、請求項1記載の装置。
【請求項９】
薬物がスフェンタニルである、請求項1記載の装置。
【請求項１０】
治療対象の疼痛を治療する方法であって、以下の段階を含む方法：
請求項1の薬物送達装置を治療対象の埋植部位に完全に埋植する段階；および
薬物が全身循環に入りこれにより疼痛治療に十分な量が作用部位まで運ばれるよう、薬物送達装置から治療対象へと処方物を非経口的に送達させる段階。
【請求項１１】
装置の熱膨張要素が、プランジャおよびバルブを閉位置にした場合に流路が塞がれこれにより熱膨張パネルを出口の方向に向かって通過する処方物の移動が阻止されるよう、少なくとも一部が滑動可能に流路内に配置され且つバルブ内にはめられるようなプランジャ、およびバルブを含み、埋植前にバルブが開放されるようプランジャを作動させる段階をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
薬物送達装置が皮下部位に埋植される、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
処方物が約0.01 μl/日〜2 ml/日の体積速度で送達される、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
薬物が約0.01 μg/時間〜2,000 μg/時間の速度で送達される、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
薬物がスフェンタニルである、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
送達が約4週間〜12ヵ月の期間にわたる、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
装置が、30日を超える期間にわたって治療対象の疼痛を緩和できる十分な量の薬物を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
完全埋植用に適合された制御式の薬物送達装置であって、
スフェンタニルを治療対象の疼痛を少なくとも約3日間の期間にわたって治療できる十分量含む処方物を含むリザーバを規定するハウジング；
操作可能な状態でハウジングと接続されたポンプ；ならびに
入口と、熱膨張に付随する処方物の体積を収容するのに適した熱膨張チャネルと、送達出口とを有する熱膨張要素
を含み、
使用時に、リザーバおよび装置の外部の流路が、ポンプの作動によって処方物が流路を通って移動するように入口、熱膨張チャネル、および出口により規定される装置。
【請求項１９】
熱膨張要素の流路の少なくとも一部が、ハウジング内にはめられたプラグによって規定される、請求項18記載の装置。
【請求項２０】
熱膨張要素の流路の少なくとも一部が、ハウジング内にはめられたプラグと、ハウジングの内壁とによって規定される、請求項18記載の装置。
【請求項２１】
熱膨張要素がバルブを含む、請求項18記載の装置。
【請求項２２】
熱膨張要素が、プランジャおよびバルブを閉位置にした場合に流路が塞がれこれにより処方物の出口からの流出が阻止されるよう、プランジャの少なくとも一部が滑動可能に流路内に配置され且つバルブ内にはめられるようなプランジャを含む、請求項18記載の装置。
【請求項２３】
薬物が約50 mg/mL〜約400 mg/mLの濃度である、請求項18記載の装置。
【請求項２４】
治療対象の疼痛を治療する方法であって、以下の段階を含む方法：
請求項18の薬物送達装置を治療対象の埋植部位に完全に埋植する段階；および
薬物が全身循環に入りこれにより疼痛治療に十分な量が作用部位まで運ばれるよう、薬物送達装置から治療対象へと処方物を非経口的に送達させる段階。
【請求項２５】
薬物送達装置が皮下部位に埋植される、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
処方物が約0.01 μl/日〜2 ml/日の体積速度で送達される、請求項23記載の方法。
【請求項２７】
装置が、30日を超える期間にわたって治療対象の疼痛を緩和できる十分な量の薬物を含む、請求項23記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は疼痛管理のための装置および方法に関する。具体的には、本発明は、長期間にわたって強力な鎮痛薬を送達するために使用される埋植式の薬物送達装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疼痛の治療には、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、およびその他の非ステロイド系抗炎症剤など周知の一般用医薬品から、シクロオキシゲナーゼII阻害剤など新たに開発された化学物質まで、多数の薬品が使用されている。ケシ由来の化合物であるオピウム、ヘロイン、モルヒネをはじめとする種々の形態のアヘン剤は非常に強力な鎮痛特性を有する。アヘン剤は麻酔および疼痛治療に広く使用されており、特に疼痛が非常に強い場合に使用されている。これら天然のアヘン剤に加えて、メタドンおよびフェンタニル、ならびにスフェンタニル（sufentanyl）、アルフェンタニル（alfentanil）、ロフェンタニル（lofentanil）、カルフェンタニル（carfentanil）、レミフェンタニル（remifentanil）などのフェンタニルコンジナーをはじめとする合成オピオイドも多数合成されている。オピオイドのなかでもモルヒネは依然として疼痛管理における第一選択薬となっており、それには、低コストであること、種々の理由による疼痛を緩和できること、および同剤の使用経験が豊富であることが少なくとも部分的な理由となっている。モルヒネおよびその他のオピオイドは、治療上の利点と豊富な経験があるにもかかわらず、長期的な疼痛治療を必要とする患者に対して処方量が過少であると多くの疼痛管理専門家が考えている。
【０００３】
処方量が過少であることの理由の1つは、一般的にオピオイドの長期投与と関連性がある副作用のリスクがあるためであり、このような副作用としては、アヘン剤に対する耐性の形成、依存性、便秘、および／またはその他の望ましくない副作用などがある（例えば Moulinら、1992 Can Med. Assoc. J. 146:891-897を参照されたい）。オピオイド耐性を生じた患者は、十分な鎮痛効果を得るためより高用量の薬物を必要とするようになり、且つ、呼吸抑制など生命にかかわり得る望ましくない副作用をさらに生じるリスクを伴う。身体的依存は投与量および投与期間などの要因と関連性があり、一般的にオピオイド投与を中止することによってのみ解消されるが、投与の中止は激しい苦痛を伴う離脱症状を発症させる。オピオイド投与と関連性があるその他の副作用としては、咳反射の低下、気管支痙攣、嘔気、嘔吐、末梢血管の拡張、起立性低血圧、心臓に対する迷走神経刺激、平滑筋（括約筋）の収縮、胃腸管の蠕動運動の減少（例えば便秘）、尿閉、体温調節および睡眠パターンの変化、ならびに、ヒスタミン、アドレナリン、および抗利尿ホルモンの分泌などがある。呼吸機能に対する負の作用は特に、呼吸機能抑制に対する感受性が特に高い手術後の患者に対する影響が大きい。終末期患者のように疼痛緩和に対する深刻な必要性が副作用の懸念を上回り得る場合においてさえも、患者と接触する人々が余った薬剤を乱用することを恐れて、または、頻回の処方が犯罪捜査を招くことを恐れて、多くの医師がオピオイドの処方を避けているのが現状である。
【０００４】
オピオイド全般に付随する前述の欠点に加えて、モルヒネにはまた特定の副作用との関連性が見出されており、これらの副作用は、特に長期的な疼痛治療を受けている患者または疼痛緩和を得るために高用量の投与を必要とする患者において、時として治療が耐容され得ないほど重度となることがある。モルヒネの使用、特に高用量使用との関連性が見出されている副作用の例としては、嘔気および嘔吐（例えばPaixら、(1995) Pain 63:263-269を参照されたい）、ならびに重度の便秘がある。さらに、Sjorgenら（1994、Pain 59:313-316）は、モルヒネの使用と関連して、痛覚過敏（通常は痛みを生じないような特定の刺激に対する反応が増強されること）、異痛（通常は痛みを生じないような刺激に対しても痛みを感じること）、およびミオクローヌスの各現象が見られると報告している。モルヒネおよびその代謝物がこのような感受性異常を誘発しているという仮説が提唱されている（例えばSjorgenら、(1994) Pain 59:313-316を参照されたい）。
【０００５】
フェンタニルおよびフェンタニルコンジナーはもともと麻酔薬として開発され、米国では現在、バランス全身麻酔における静脈投与用もしくは一時麻酔薬として、または、スフェンタニルの場合は分娩中の硬膜外麻酔用として、限られた用途にのみ使用されている。しかし、これらの薬物は強力な鎮痛特性も有しており、特定の関連化合物ではその鎮痛効果がモルヒネの数百倍〜数千倍に達する。事実、フェンタニルおよびその関連化合物はモルヒネと比較して作用が強力であり且つ副作用が少ないことから、モルヒネの代わりに使用することがいくつかの研究により提唱されている（例えば、Sjorgenら、(1994) Pain 59:313-316、およびPaixら、(1995) Pain 63:263-269を参照されたい）。しかし、フェンタニルおよびその関連化合物は、経口的には吸収されないこと、きわめて強力であること（したがって少量を非常に精密且つ正確に投与する必要があること）、且つ、体内での半減期が非常に短くしたがって頻回の投与を必要とすることから、モルヒネと比較して投与が難しい。これらの理由のため、オピオイド鎮痛薬を送達するための従来の方法は、こうした送達要件を満たすには不十分である。例えば、フェンタニルは単回の少量静脈内投与により使用されているが、この投与方法は長期治療に実用的でないことに加えて、蓄積脂肪中への再分布が起こるため作用時間が短く且つ回復が早くなり、血漿中濃度も急速に低下する。
【０００６】
経皮パッチによる薬物送達技術が開発されたことにより、フェンタニルを皮膚から連続的に送達することが可能となっている（例えば、市販のDuragesic（商標）経皮パッチ）。経皮的送達法によって薬物の送達を一定に保つことが可能となり、したがって、これは注射によるボーラス投与と比較して大きな進歩である。しかし、経皮的な送達法にもいくつかの制限がある。例えば、経皮的送達法には利用できる皮膚表面積によって薬物送達可能量が制限されるという欠点があり、したがって、経皮的送達法は低〜中用量のオピオイドを必要とする場合には適しているものの、より高用量を必要とする場合には不十分であることが多い。さらに、治療開始時に血漿中の薬物濃度が安定するまでの時間に遅延があること、および、パッチ除去後も作用が長時間持続することも、経皮的な薬物送達法の欠点である。経皮的送達に伴うこのほかの問題点としては、皮膚への刺激、湿気にさらされた際の粘着力の低下（例えば発汗、入浴）、薬物が非合法な用途に転用される可能性があること、人目に付きやすいパッチを患者が敬遠することなどがある。
【０００７】
フェンタニルおよびスフェンタニルの皮下注射も限られた範囲で研究されているものの、先行技術で開示されている方法は、長期的な疼痛治療に関しては実用的でない。例えばPaixら（1995、Pain 63:263-269）は、モルヒネ投与に伴って著明な副作用を生じた少数の患者に対して代替の治療法としてフェンタニルおよびスフェンタニルの皮下投与を行ったことを開示している。Paixらのこの文献においては、外部シリンジ駆動装置を介して、比較的低濃度の薬物が比較的速い体積速度（例えば 3 mL/日〜40 mL/日）で皮下の空間に注射された。Paixらが開示したこの治療法はいくつかの主要な欠点があり、そのため長期的治療には実用的でない方法となっている。第一に、外部供給源からの薬物の供給は患者の身体自由度を低下させしたがって歩行可能な患者にとって不便であり、皮下の送達部位において感染リスクを上昇させ、且つ、薬物を非合法的な用途に転用する機会を提供することになる。第二に、大量の液体を注入することにより、注入部位において組織の損傷または浮腫を生じる可能性がある。さらに、皮下空間の吸収能力には限りがあるため、送達できる液体の体積が制限され（例えば前記Andersonらの文献を参照されたい）、この体積上の制限のため、投与できる薬物の量が制限される（例えばPaixらの文献において、高用量を必要とする一部の患者では、モルヒネでは必要量が多すぎ皮下組織で効果的に吸収され得なかったため、より強力なオピオイドが投与された。）。
【０００８】
以上から明らかであるように、疼痛、特に長期にわたる疼痛を効果的且つ実用的に管理するための、より有効性が高く且つ副作用が少ない装置および方法に対して、大きな需要がある。本発明はこの問題を解決するものである。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は疼痛治療のための装置および方法を特徴とする。本発明の薬物送達装置は、治療対象の体内に完全に埋植すること、および、長期間（例えば、少なくとも約3日間または約3日を超える期間）にわたってフェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）を送達することによって疼痛緩和をもたらすことに適した、制御式の薬物送達システムである。この装置は、薬物処方物を入れるリザーバを規定するハウジング、薬物をリザーバおよび装置から外へ移動させるため操作可能な状態でハウジングと接続されたポンプ、ならびに、リザーバ内の処方物の熱膨張を受容するための熱膨張チャネルを含む流路を規定する熱膨張要素を含む。この装置はさらに、使用前に薬物がリザーバから外へ出ることを防ぐため流路内に設けられたバルブを含んでいてもよい。
【００１０】
したがって、本発明の1つの局面は、完全埋植に適した制御式の薬物送達装置であって、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーからなる群より選択される薬物を治療対象の疼痛を少なくとも約3日間の期間にわたって治療できる十分量含む処方物を収容するリザーバを規定するハウジング；操作可能な状態でハウジングと接続されたポンプ；ならびに、入口と、熱膨張に付随する処方物の体積を収容するのに適した熱膨張チャネルとを有する熱膨張要素を含む装置を特徴とする。使用時には、リザーバから装置の外へと出る流路であって、ポンプの作動によって処方物がその中を通って移動するような流路が、入口、熱膨張チャネル、および出口により規定される。
【００１１】
特定の態様において、熱膨張要素は、ハウジング内にはめられていてもよいプラグによって少なくとも一部が規定される流路を含む。別の態様において、熱膨張要素は、装置のハウジング内にはめられたプラグと、プラグおよびハウジングの内壁とによって少なくとも一部が規定される流路を含む。
【００１２】
別の特定の態様において、熱膨張要素は、開封時までリザーバを封着状態に保つよう配置且つ適合されたバルブを含む。関係する態様において、熱膨張要素は、プランジャおよびバルブを閉位置にした場合に流路が塞がれこれにより処方物の出口からの流出が阻止されるよう滑動可能に流路内に配置される部分を少なくとも有し、且つバルブ内にはめられる部分を有するようなプランジャを含む。
【００１３】
別の特定の態様において、流路は、より広い入口および熱膨張チャネルからより狭い出口に向かって狭くなる。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明の装置は、約0.01 μg/時間〜2000 μg/時間の速度で薬物を送達するよう適合される。
【００１５】
別の態様において、リザーバ内の処方物中の薬物は約5 mg/mL〜約400 mg/mLの濃度である。
【００１６】
特に関心対象の態様において、薬物はスフェンタニルである。
【００１７】
別の局面において本発明は、治療対象の疼痛を治療する方法であって、上述の薬物送達装置を治療対象の埋植部位に完全に埋植する段階；および、薬物が全身循環に入りこれにより疼痛治療に十分な量が作用部位まで運ばれるよう、薬物送達装置から治療対象へと処方物を非経口的に送達させる段階を含む方法を特徴とする。
【００１８】
特定の態様において、薬物送達装置は皮下の部位に埋植され、この部位において薬物が装置から放出されて皮下部位に入り、次に全身循環に入る。さらに別の特定の態様において、処方物は約0.01 μl/日〜2 ml/日の体積速度で送達される。また別の態様において、薬物は約0.01 μg /時間〜2,000 μg /時間の速度で送達される。別の態様において、薬物は約4週間〜12ヵ月の期間にわたって送達される。別の態様において、本発明の装置は、30日を超える期間にわたって治療対象の疼痛を緩和できる十分な量の薬物を含む。特に関心対象の態様において、薬物はスフェンタニルである。
【００１９】
本発明の利点の1つは、本明細書に記載の装置および方法によって、比較的少量のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）を投与することにより十分な疼痛緩和が得られ且つモルヒネなどのオピオイドと比較して副作用が軽減し（例えば、胃腸の痙攣が減少する）、したがって効果的な疼痛管理が可能になることである。オピオイド系鎮痛薬の副作用を考慮すると、疼痛緩和を必要とする人、特に比較的長期（例えば1〜4ヵ月間）にわたる疼痛を有する人にとって、この利点は多大な利益となる。さらに、本発明の方法は費用対効果がより高い可能性があり、したがってより多数の人が疼痛管理を受けられるようになる可能性がある。
【００２０】
本発明の別の利点は、本発明を利用して、比較的少量のフェンタニルおよびフェンタニルコンジナーを正確且つ精密に送達でき、したがって、モルヒネと比較して非常に強力なこれらの化合物であっても安全に送達できることである。したがって、本発明により、軽度〜重度の疼痛を治療するためこれらの薬物を便利に使用することが可能になる。
【００２１】
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの強力な作用を考慮すると、比較的長期間の治療を行うための十分量のこれら化合物を安全且つ安定的に、且つ有害な作用を及ぼすことなく体内に貯蔵できることは、特に本発明の利点の１つである。
【００２２】
別の利点として、本発明の薬物送達装置は、使用中に薬物処方物を安全に（例えば、過量放出（dose dumping）を生じることなく）貯蔵し、且つ、疼痛を治療できる治療上有効な速度で、制御された様式で薬物処方物を放出する。したがって、本発明の装置および方法により、埋植の際の好ましくないボーラス投与を回避できる。
【００２３】
本発明の重要な利点の1つは、熱膨張要素がリザーバ内の処方物の熱膨張を受容し、これにより、体内埋植時の処方物の熱膨張により最初の薬物放出量が増加するというリスクが最小限になることである。
【００２４】
本発明の別の顕著な利点は、埋植可能な薬物送達装置を使用することにより、外部の針および／またはカテーテルを治療対象の体内に留置するという、不快感をもたらし且つ留置部位に感染感受性を生じさせる行為の必要がなくなることである。さらに、埋植装置を使用することにより、処方された治療計画に対する患者の遵守度が向上し、患者または患者と接触する人々による薬物乱用のリスクが大幅に減少または完全に消失し、且つ、患者の身体自由度および外来管理の容易性が向上する。
【００２５】
本発明の別の利点は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの長期使用による疼痛治療を可能にするような正確さおよび精密さ、ならびに低用量で、これらの化合物を全身循環中に送達できることである。
【００２６】
別の利点は、例えば約0.01 μl/日〜2 ml/日という比較的低い体積速度で治療上有効な投与量のフェンタニルおよびフェンタニルコンジナーを投与でき、したがって組織の損傷または外傷を最小限にできることである。
【００２７】
本発明の別の利点は、少量のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）を実質的に連続的に送達することが、長期の（例えば慢性的な）投与（例えば数週間または約1ヵ月〜12ヵ月またはそれ以上）において有効であることである。
【００２８】
本発明の方法はまた、選択される薬物（例えばスフェンタニル）が他のオピオイドと比較して高い親油性を有するため血液脳関門を超えた薬物送達が容易になるという点でも有利である。例えば、モルヒネのオクタノール／水分配係数が1.4であるのに対して、スフェンタニルの同係数は1,727である。特定の親油性のフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）を（例えば皮下送達により）全身投与することは、薬物を中枢神経系に直接送達させた場合と同程度に有効である可能性がある。
【００２９】
また別の利点として、疼痛管理におけるモルヒネの使用に通常伴う副作用の重篤度または発生率を本発明により低減できる可能性がある。
【００３０】
また別の利点として、本発明により、意図された投薬対象者以外の者に薬物が流用される可能性が減少し、ユーザーにより偶発的または意図的に処方外の投与量変更が行われることが防止され、したがって、薬物乱用の可能性が減少する。
【００３１】
本発明のこれらおよびその他の利点は、本明細書の記載により当業者に容易に理解される。
【００３２】
方法論、装置、治療用処方物、および疼痛症候群は無論さまざまに異なりうるものであるから、疼痛治療のための本発明の装置および方法を説明する前に、本発明が特定の方法論、装置、治療用処方物、および疼痛症候群に限定されるものでないことが理解されなければならない。また、本明細書に使用されている用語は特定の態様を説明することのみを目的としたものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではない。
【００３３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる名詞の単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、特に断りがない限り複数形も含む。したがって、例えば、「1つの薬物送達装置（a drug delivery device）」という表現には複数の薬物送達装置が含まれ、「送達方法（the method of delivery）」という表現には当業者に既知の同等の段階および方法が含まれる。他の表現も同様である。
【００３４】
特に断りがない限り、本明細書中の技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。本発明の実施または検証においては本明細書に記載のものと類似または同等のあらゆる方法、装置、および物質が使用可能であるが、以下に好ましい方法、装置、および物質を説明する。
【００３５】
本明細書中に挙げる刊行物は、その刊行物中に説明されている、本発明に関連して使用され得る調合物および方法論を説明および開示する目的で参照として本明細書に組み入れられる。本明細書中で言及される刊行物は、本発明の出願日より前の開示の目的でのみ提供される。本明細書に記載の事項のいずれも、先行発明によるこれら開示に先行する権利を本発明が有さないことの承認として解釈されるものではない。
【００３６】
定義
本明細書において「薬物（drug）」という用語は、概して、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えば、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル（trefentanil）、およびミルフェンタニル（mirfentanil））、ならびに、これら化合物を1つまたは複数含む処方物を意味する。「薬物」または「フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー」という語句は、これら選択されたオピオイド化合物のうち1つのみを使用すること、またはそのような1つのみを含む処方物を使用することに本発明を限定するものではない。さらに、フェンタニルのみ、または選択されたフェンタニルコンジナーのみ（例えばスフェンタニル）への言及は、本発明の方法による送達に適した薬物の例としてのみ理解されるべきであり、いかなる意味においても本発明を制限するものではない。
【００３７】
「治療対象（subject）」という用語はあらゆる治療対象を意味し、一般的には疼痛管理を行うことが望ましい哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなど）を意味する。
【００３８】
「全身投与（systemic delivery）」という用語は、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、脂肪組織内投与、リンパ系内投与など、薬物が全身循環に入ることを可能にする非経口の全ての投与経路を意味する。
【００３９】
「治療上有効な量（therapeutically effective amount）」という用語は、疼痛緩和など所望の治療効果をもたらすのに有効な、治療用薬剤の量または治療用薬剤の送達速度（例えばある時間にわたる量）を意味する。所望される正確な治療効果（例えば、疼痛緩和の程度、緩和される疼痛の発生源など）は、治療対象となる状態、投与される薬物および／または薬物処方物（例えば、フェンタニルコンジナーの効力、処方物中の薬物濃度など）、ならびに、当業者に理解されるその他種々の要因によって異なる。概して、本発明の方法は、種々の同定可能または不可能な病因に関連しうる疼痛を有する治療対象において、疼痛を抑制または軽減することを含む。
【００４０】
本明細書において「疼痛の管理または治療（pain management or treatment）」という用語は、概して、主観的基準もしくは客観的基準、またはその両方により測定した治療対象の快適度が向上するよう、疼痛を退行させる、抑制する、または軽減することを意味する。一般的に疼痛の評価は、患者の報告により主観的に行われ、併せて、患者の年齢、文化的背景、環境、および、疼痛に対する患者の主観的反応を変化させることが知られているその他の心理学的背景要因が医療従事者により加味される。
【００４１】
本明細書において「送達部位（delivery site）」という用語は、全身循環へと入れるために薬物を送達させる身体の領域を意味し、例えば、その部位に送達された薬物が全身に届くことが可能となるような部位を意味する。薬物の全身送達が可能である送達部位の例としては、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、脂肪組織内、およびリンパ系内の部位があるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００４２】
「埋植部位（implantation site）」という用語は、治療対象の身体内の部位であって薬物送達装置が導入および配置される部位を意味する。
【００４３】
本明細書において「薬物送達装置（drug delivery device）」という用語は、治療対象の体内に完全に埋植可能であるよう適合され、且つ、疼痛管理のための処方物を本発明により送達することに適した、任意の装置を意味する。本明細書における「薬物送達装置」とは、概して、操作可能な状態で接続されたポンプの作用によりリザーバ（装置のハウジングにより規定されるリザーバ）から薬物を移動させるような埋植可能な装置を意味する。ポンプは、例えば浸透圧ポンプシステム、蒸気圧ポンプシステム、電解ポンプシステム、電気化学ポンプシステム、発泡ポンプシステム、圧電ポンプシステム、または電気機械ポンプシステムである。
【００４４】
薬物送達に関連して使用される「パターン化された（patterned）」または「時間的な（temporal）」という用語は、一般的には実質的に規則的であるパターンに従って、あらかじめ定められた期間にわたって（例えば、ボーラス投与などに関連する期間とは別に）薬物を送達することを意味する。「パターン化された」または「時間的な」薬物送達とは、漸増する、漸減する、実質的に一定である、もしくはパルス状である速度または速度範囲（例えば、単位時間当たりの薬物量または単位時間当たりの薬物処方物の体積）で薬物を送達することを含み、さらに、連続的もしくは実質的に連続的、または長期的に送達することも含む。
【００４５】
「制御式の薬物送達装置（controlled drug delivery device）」という用語は、その中に含まれる薬物またはその他所望の物質の放出（例えば、速度、放出のタイミングなど）が装置自体によって制御または決定され、使用環境によって制御または決定されないような、任意の装置を意味する。「制御された送達」または「制御された放出」という用語は、そのような装置を用いた薬物の送達を説明するために用いられる。
【００４６】
本明細書において「操作可能な状態で接続された（operatively connected）」とは、その部品が意図どおり機能するよう装置内に提供されていることを意味する。例えば、本発明の装置のリザーバを規定するハウジングにまたはこのハウジング内に操作可能な状態で接続されたポンプという場合は、ポンプの作動時に、ポンプにより処方物がリザーバおよび装置から外へ移動することを意味する。
【００４７】
「持続的な薬物送達（sustained drug delivery）」とは、長期間にわたって薬物を供給源（例えばリザーバ）から放出または投与することを意味する。持続的な薬物送達は、事実上、ボーラス薬物送達と反対の送達方法である。
【００４８】
本明細書において、例えば「実質的に連続的な送達」などの文脈で使用される「実質的に連続的（substantially continuous）」とは、薬物（例えばスフェンタニル）の送達が、あらかじめ定められた薬物送達期間にわたって（ボーラス投与などに関連する期間とは別に）、実質的に中断されない様式で行われることを意味する。「実質的に連続的な」薬物送達はさらに、あらかじめ定められた実質的に一定の速度または速度範囲（例えば、単位時間当たりの薬物量または単位時間当たりの薬物処方物の体積）で、あらかじめ定められた薬物送達期間にわたって実質的に中断されずに薬物の送達が行われることも意味し得る。
【００４９】
「リザーバ（reservoir）」という用語は、送達装置から送達する薬剤を貯蔵するための、送達装置内のチャンバまたは格納空間を意味する。
【００５０】
「流路（flow pathまたはflow pathway）」という用語は、送達装置のリザーバから送達装置の外へと薬剤が吐出される際に薬剤が通る経路を意味する。
【００５１】
発明の詳細な説明
本発明は、特定の態様において小型ポンプを含む、体内に埋植される制御式の薬物送達装置であって、例えばスフェンタニルであるフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの送達を可能にする薬物送達装置に関する。装置のハウジングは、送達用の薬物処方物を中に入れるリザーバを規定する。装置はさらに、入口、出口、および入口と出口との間の熱膨張チャネルを有する流路（またはオリフィス）を規定する熱膨張要素を含む。熱膨張チャネルは、治療対象の身体内に装置を埋植した後に生じる、装置のリザーバ内の液体薬物処方物の初期熱膨張を受容する。種々の例示的な態様において、熱膨張要素はプラグを含むか、またはプラグおよび装置のハウジングの内壁を含む。熱膨張要素の流路の異なる部分は、プラグによって規定されてもよく、且つ／または、プラグとプラグがはめられるハウジングの内壁とによって規定されてもよい。
【００５２】
本発明の装置はまた、使用前または埋植時にポンプから薬剤が漏れることを防ぐため、熱膨張要素によって規定される流路中に配置されたバルブを含んでいてもよい。装置は、長期間にわたって疼痛緩和をもたらすため患者の体内に埋植可能である。装置と熱膨張要素によって規定される流路とは、数週間または数ヵ月にわたって薬物を正確且つ持続的に送達するため、リザーバからフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを制御された様式で放出できるよう適合される。従って本発明は、モルヒネより数百倍〜数千倍強い作用を有する化合物であるフェンタニルコンジナー（スフェンタニルなど）を送達するという特定の用途を有する。
【００５３】
本発明の装置および方法を用いた管理に対して感受性を示す疼痛
一般的に、本発明に基づいてフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを投与することにより、広範な障害、状態、または疾患に関連する疼痛の管理（例えば全身性または中枢作用性の鎮痛による緩和ケアなど）を容易にすることができる。本明細書において「疼痛（pain）」という用語は、特に断りがない限り、あらゆる持続期間および頻度の疼痛を意味し、急性疼痛、慢性疼痛、間欠的な疼痛などを含むがこれらに限定されることはない。疼痛の原因は同定可能なものであっても不可能なものであってもよい。同定可能なものである場合、疼痛の由来源は例えば悪性、非悪性、感染性疾患、非感染性、または自己免疫性のものであってもよい。特に関心対象のものは、例えば数日間（例えば少なくとも約3日間〜10日間）、数週間（例えば約2または4週間〜6週間）、数ヵ月間、数年間、または治療対象の残りの生涯にわたる治療を要するような慢性および／または持続性の疾患または状態など、長期的な治療を有する障害、疾患、または状態に関連する疼痛の管理である。現在疾患または悪い健康状態がなくてもそのような疾患や状態にかかりやすい治療対象も、例えば侵襲的な手術の前などに、本発明の装置および方法を用いた予防的な疼痛管理による恩典を得られる可能性がある。本発明による治療法を適用できる疼痛には、無疼痛期間をはさんで交代性に生じる長期的な疼痛、または実質的に不断である種々の強度の疼痛も含まれ得る。
【００５４】
一般的に、疼痛には侵害受容性疼痛、身体因性疼痛、神経因性疼痛、または心因性疼痛がある。身体因性疼痛には、筋または骨格性の疼痛（例えば、変形性関節症、腰仙部痛、外傷後痛、筋膜痛）、内臓痛（例えば、膵炎、潰瘍、腸の過敏）、虚血性の疼痛（例えば、閉塞性動脈硬化）、または癌（悪性または非悪性）の進行に関連した疼痛などがある。神経因性疼痛には、外傷後および手術後の神経痛によるもの、ニューロパシーに関連するもの（例えば、糖尿病、毒性など）、ならびに、神経の絞扼、顔面神経痛、会陰神経痛、切断術後、視床、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連するものなどがある。
【００５５】
本発明による管理を適用できる健康状態、疾患、障害、および疼痛の由来源の具体例としては、癌性疼痛（転移性または非転移性の癌）、炎症性疾患による疼痛、ニューロパシーによる疼痛、術後疼痛、医原性疼痛（すなわち侵襲性手技または高用量放射線療法の後に生じる疼痛であり、例えば、衰弱をもたらすような可動域の制限およびかなりの疼痛をもたらす、瘢痕組織の形成）、複合性局所疼痛症候群、難治性腰痛（failed-back pain）（例えば急性または慢性の腰痛）、軟部組織の疼痛、関節および骨の疼痛、中枢痛、外傷（例えば対麻痺、四肢麻痺など衰弱性の外傷、および非衰弱性の外傷（部位としては例えば、腰背部、頸、脊椎、関節、脚、腕、手、足など））、関節炎による疼痛（例えば関節リウマチ、変形性関節症、未知の病因による関節炎症状など）、遺伝病（例えば鎌形赤血球貧血）、感染症および感染による症候群（例えばライム病、エイズなど）、頭痛（例えば偏頭痛）、カウザルギー、知覚過敏、交感神経性ジストロフィー、幻肢痛、脱神経などがあるが、これらに限定されることはない。疼痛は身体のどの部位に関連するものであってもよい（例えば筋骨格系、内臓、皮膚、神経系など）。
【００５６】
癌性疼痛は、本発明の方法により緩和できる疼痛のなかでも広範にわたるカテゴリーの1例である。癌性疼痛を引き起こす原因の1つは、新生物病変により生じる組織の重度の局所的伸張である。例えば、癌細胞が無制限に増殖するにしたがって、癌細胞増殖が起きている局所領域の組織に、組織の位置を変化させ腫瘍塊で占められた増殖分の体積を受容するための機械的ストレスが生じる。腫瘍による負荷が、骨髄などのように閉鎖された小さな区画内に限定されている場合は、生じる圧力によって重度の疼痛が起きることがある。癌性疼痛を引き起こす別の原因には、癌と闘うために用いられる攻撃的な治療により生じるものもある（例えば、放射線療法、化学療法など）。このような癌の治療法は局所的または広範に組織を損傷させることがあり、その結果疼痛が生じる。
【００５７】
悪性または非悪性のあらゆる種類の癌に関連する疼痛に対して、本発明による緩和が適用可能である。（癌自体の性質または癌の治療により）疼痛を生じ得る癌の具体例としては、肺癌、膀胱癌、黒色腫、骨癌、多発性骨髄腫、脳の癌、非ホジキンリンパ腫、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、膵癌、異形成母斑、内分泌癌、前立腺癌、頭頚部癌、肉腫、ホジキン病、皮膚癌、腎癌、胃癌、白血病、精巣癌、肝癌、子宮癌、および再生不良性貧血があるが、これらに限定されることはない。特定の種類のニューロパシー性疼痛にも本発明による治療が適用できる可能性がある。
【００５８】
腰背部痛も本発明の方法を用いた管理が適用可能な疼痛であり、本発明の方法を適用することにより緩和できる疼痛のなかでも広範にわたる、また別のカテゴリーである。腰背部痛は一般的に次の6つのうち1つまたは複数が原因で生じる：（i）すべり、関節炎、ウェッジング、または側湾により生じる、椎骨間の関節突起間関節に対するストレス；（ii）神経根障害（椎間板の隆起または腫瘍により生じる神経根への機械的圧力）；（iii）腱炎または腱の捻挫；（iv）筋痙攣または筋の捻挫；（v）虚血（局所的な循環の不足）；および（vi）ニューロパシー（代謝性の原因、または、脊髄腫瘍もしくは中枢神経系疾患により生じる、神経組織の損傷）。
【００５９】
本発明の方法は、投与される薬物の効力という理由から患者にオピオイド使用経験がないことが好ましいが、オピオイド使用経験がない患者またはある患者の疼痛管理に利用できる。オピオイド使用経験がない患者の例としては、疼痛管理を目的とした長期のオピオイド治療を受けたことがない患者がある。オピオイド使用経験がある患者の例としては、短期または長期のオピオイド治療を受けたことがあり、且つ、耐性、依存性、またはその他の望ましくない副作用を生じた患者がある。例えば、モルヒネの経口投与、静脈内投与、もしくは髄腔内投与、フェンタニルの経皮パッチ、または、従来の皮下注射によるフェンタニル、モルヒネ、もしくはその他のオピオイドの投与により難治性の副作用を生じた患者では、上述のような投与量範囲および／または遅い体積速度でフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを送達することにより、良好な鎮痛効果が得られ且つ副作用状態を好ましい状態に維持できる可能性がある。
【００６０】
本発明の埋植装置を使用した薬物の投与は、他の投与経路による送達が望ましくなくなった場合、すなわち、モルヒネの経口投与、静脈内投与、もしくは髄腔内投与、フェンタニルの経皮パッチ、または、従来の皮下注射による投与（例えば比較的大量の送達を必要とする、シリンジ駆動システムもしくはその他の送達システムを用いた投与）により治療対象が難治性の副作用を生じた場合に、特に好ましい。埋植装置を使用した送達は、埋植および除去の手技が単純であり、且つ、患者の健康状態上可能であれば外来通院で実施できるため、治療対象にとって便利である。埋植式の薬物送達装置はまた、患者の投薬計画遵守を向上させ、薬物の流用および乱用を防ぎ、且つ、反復的な皮膚の損傷および／もしくは投与ポートの維持管理を要する体外薬物送達装置またはその他の方法に関連する感染リスクを低減させる。
【００６１】
フェンタニルおよびフェンタニルコンジナーの処方物
本発明による送達が予期される物質はフェンタニル、フェンタニルコンジナー、およびフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの特定の誘導体または類似体（例えばその他の誘導体、特にモルヒネの4-アニリドピペリジン誘導体）であるが、本発明の範囲内で行われ得る改変は本明細書の開示から当業者に容易に理解されるものと思われる。フェンタニルコンジナーの例としては、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルがあるが、これらに限定されることはない。
【００６２】
使用する特定のフェンタニルコンジナーは、所望される治療効果、患者の耐性、および／または過去のオピオイド使用経験など、種々の要素において異なっていてもよい。送達する薬物の選択にあたって、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの相対的な効力も考慮に含めてよい。例えば、フェンタニルおよび選択されるフェンタニルコンジナーのモルヒネに対する効力の順序は次のとおりである：モルヒネ＜アルフェンタニル＜フェンタニル＜スフェンタニル＜ロフェンタニル＜カルフェンタニル。文献において、フェンタニルの効力はモルヒネの292倍、スフェンタニルは4,521倍、ロフェンタニルは5,440倍、カルフェンタニルは9,441倍であると報告されている。スフェンタニル、フェンタニル、およびその他のフェンタニルコンジナーの薬物動態の概要については、たとえばMeert (1996) Pharm. World Sci. 18:1-15、およびScholzら (1996) Clin. Pharmacokinet. 31:275-292を参照されたい。
【００６３】
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーは、処方物中のオピオイドベースとしておよび／または薬学的に許容されるオピオイドの塩として提供され得るが、好ましくは処方物中のオピオイドベースとして提供される。薬学的に許容される塩には無機塩および有機塩が含まれる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、ムチン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、n-オキシド、硫酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、二塩基リン酸塩、一塩基リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビ（ヘプタフルオロブチレート）、マレイン酸塩、ビ（カルバミン酸メチル）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン-3-カルボキシレート）、ビ（トリフルオロ酢酸塩）酒石酸水素塩、クロロヒドレート、フマル酸塩、および硫酸塩ペンタ水和物からなる群より選択される塩がある。薬物処方物がスフェンタニルを含む場合は、特にスフェンタニルベースを使用することが予期される。
【００６４】
処方物
例えばポンプを含む埋植可能装置など、便利な大きさの埋植式送達システムから、数週間または数ヵ月などの長期間にわたって薬物を送達する場合は、高濃度の薬物処方物が必要である。フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの高濃度処方物は、安定（例えば埋植式システムの場合は体温で安定）でなければならず、且つ、沈殿および流路の閉塞を防ぐため、体内の水性環境中へと送達されたときに薬物の可溶性を維持できなければならない。
【００６５】
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーは、処方物が安定である（すなわち、体温において、許容できない程度の分解を生じない）限り、非経口的な送達に適した種々の処方物中に配合して提供してよい。処方物中のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの濃度は約0.1重量%〜約50または75重量%であってもよく、95重量%またはそれ以上の濃度であってもよい。薬物は、制御式の薬物送達装置による運搬および非経口的な放出による全身への分布に適した形態であれば任意の形態で提供してよく、一般的には、例えば気体、液体、懸濁液、乳濁液など、流動性の処方物として提供される。浸透圧ポンプはサイズが小さいことから、浸透圧ポンプを用いた投与に適した形態でスフェンタニルを投与することは特に関心対象である。
【００６６】
本発明に有用なフェンタニルおよびフェンタニルコンジナーの処方物は以下の特徴を有する：（1）フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの濃度が、現在市販されている処方物と比較して約2、5、10、500、1,000、または10,000倍高く、最大で約10,000倍またはそれ以上高い；（2）処方物が例えば治療対象の体内などにおいて水性環境と接触した際に、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーが析出しない；（3）体温においても良好な安定性を示す。例えば、現在市販されている注射用のスフェンタニル処方物は水溶液中のクエン酸塩としてスフェンタニルをわずかに50 μg/mL含むのみであるが、本発明のスフェンタニル処方物はこれと比較して有利である。
【００６７】
特定の態様において、処方物は、装置のリザーバのサイズに合う体積（例えば約100 μl、通常は約150 μl未満）で処方物を提供した際に、処方物中の薬物存在量が、少なくとも約3日間、通常は少なくとも約5日間、少なくとも約10〜20日間、少なくとも約30日間、または少なくとも約100日間もしくはそれ以上の期間にわたって治療対象の疼痛を治療するのに十分となるような量の薬物を含む。
【００６８】
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーは一般的に処方物中で可溶性、すなわち、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの沈殿物がほとんどまたは全く存在しない状態であり、且つさらに、処方物が体液などの水性環境と接触した際に、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの沈殿物をほとんどまたは全く生じさせない。フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの沈殿物が存在する場合、その質量比率は、処方物中のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの総質量の約10%未満、約7.5%未満、約5%未満、約2.5%未満、約1%未満、または約0.1%未満である。沈殿物発生の有無は当業者に周知の任意の方法で決定でき、そのような方法としては、裸眼または低倍率（例えば10Xまたは25X）拡大による目視検査があるが、これらに限定されることはない。
【００６９】
本発明の処方物は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを、少なくとも約0.5 mg/mL、1 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、75 mg/mL、100 mg/mL、150 mg/mL、200 mg/mL、225 mg/mL、250 mg/mL、300 mg/mL、350 mg/mL、400 mg/mL、450 mg/mL、500 mg/mL、またはそれ以上の濃度で含む。フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを含む本発明の処方物は水溶液である（すなわち、液体中に溶解されている）。
【００７０】
（例えばフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーと併せて）不活性の成分および／または活性の成分を含む処方物も、本発明に有用であり得る。
【００７１】
一般的に、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーは種々の処方物として提供可能である。処方物の例は、本明細書のこれ以降、および国際公開広報第01/68140号により詳細に記載されている。
【００７２】
環状アルコールを用いた処方物
いくつかの態様において、処方物は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー、および低分子量（例えば分子量約300 g/mol未満）のアルコール、特に環状アルコールを含む。これらの態様において、処方物中のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの濃度は、約0.5 mg/mL〜約750 mg/mL、約1 mg/mL〜約450 mg/mL、約5 mg/mL〜約400 mg/mL、約50 mg/mL〜約400 mg/mL、約75 mg/mL〜約300 mg/mL、または約100 mg/mL〜約250 mg/mLである。適した低分子量アルコールとしては、薬学的に許容され、好ましくは芳香族成分を含み（すなわち環状アルコール）、且つ、水との混和性が比較的低い（例えば、25 mlのH2Oに溶解する量が約5 g未満、約4 g未満、約3 g未満、約2 g未満、約1 g未満である）アルコールがあり、ベンジルアルコールおよびその誘導体などがあるがこれらに限定されることはない。薬学的に許容されるアルコール（例えばエタノール）または水など、薬学的に許容されるその他の物質が少量存在していてもよく、存在している場合、その量は約10%未満、約5%未満、または約1%未満である。特定の態様において、処方物は、100%ベンジルアルコール中に溶解したフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを含む。
【００７３】
他の態様において、処方物は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー、非イオン性界面活性剤、およびアルコールのエステル（例えば上述の低分子量アルコールのエステル）を含む。これらの態様において、処方物中のフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの濃度は、約0.5 mg/mL〜約500 mg/mL、約1 mg/mL〜約450 mg/mL、約50 mg/mL〜約300 mg/mL、約75 mg/mL〜約275 mg/mL、または約100 mg/mL〜約250 mg/mLである。適したアルコールエステルとしては、薬学的に許容され、好ましくは芳香族成分を含み、且つ、水に対して不溶性であるエステルがあり、安息香酸ベンジルおよびその誘導体などがあるがこれらに限定されることはない。薬学的に許容されるアルコールもしくは薬学的に許容されるその他のアルコールエステル、または水など、薬学的に許容される物質が少量存在していてもよく、存在している場合、その量は約10%未満、約5%未満、または約1%未満である。特定の態様において、アルコールエステルは100%安息香酸ベンジルである。
【００７４】
適した非イオン性界面活性剤を処方物中に使用してもよく、その例としてはポリソルベート（例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60）；トリオレイン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばポリオキシエチレン(160)グリコールおよびポリオキシプロピレン(30)グリコール）があるが、これらに限定されることはない。本発明の処方物への使用に適したその他の非イオン性界面活性剤としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、もしくはトリオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、もしくはトリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど、ポリオキシエチレンと脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルとの付加物；ステアリン酸ポリオキシエチル、ステアリン酸ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール2000などのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性剤があり、特に、Pluronics（商標）(Wyandotte)またはSynperonic（商標）（ICI）のエチレンオキシド‐プロピレンオキシド・ブロック共重合体がある。特定の態様において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、もしくはトリオレイン酸ソルビタン、またはこれらのうち1つまたは複数の混合物である。
【００７５】
一般的に、処方物中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約50 mg/mL〜約200 mg/mL、約75 mg/mL〜約175 mg/mL、または約100 mg/mL〜約150 mg/mLである。特定の態様において、処方物中の非イオン性界面活性剤の濃度は100 mg/mLである。
【００７６】
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの送達
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの処方物は、疼痛軽減の治療上有効な量（例えば、疼痛を実質的に管理できる十分な量）で薬物送達装置から送達される。例示的な態様において、スフェンタニルの送達速度は約3、6、7、10、または13 μg/時間、フェンタニルの送達速度は約25、45、53、75、98 μg/時間である。特定の態様において、装置は、濃度約104.4 mg/ml〜105 mg/mlの薬物を約10 μg/時間の速度で送達する。他の態様においては、濃度約208.7 mg/ml〜209 mg/mlの薬物が約20 μg/時間〜25 μg/時間の速度で送達される。
【００７７】
一般的に、本発明によるフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの投与は、数日間（例えば少なくとも約3日間、通常は少なくとも3〜5日間またはそれ以上）〜数ヵ月間または数年間にわたって持続可能である。典型的に、送達は約1ヵ月〜約12ヵ月の期間にわたって続けることができる。特に関心対象のものはフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの高濃度処方物であり、これらは本明細書に記載の処方物により提供される。
【００７８】
好ましくは、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーは、あらかじめ定められた実質的に一定の速度または速度範囲（例えば、単位時間当たりの薬物量または単位時間当たりの薬物処方物の体積）で送達される。薬物は、好ましくは、約0.01 μl/日〜約2 ml/日、好ましくは約0.04 μl/日〜約1 ml/日、一般的には約0.2 μl/日〜約0.5 ml/日、典型的には約2.0 μl/日〜約0.25 ml/日である遅い体積速度で送達される。
【００７９】
遅い体積速度で皮下部位に薬物を送達することは本発明の特に好ましい態様である。1つの態様において、薬物送達装置は、あらかじめ定められた速度で実質的に連続的な薬物皮下送達を行うことを可能にする。例えば、スフェンタニルの皮下送達において、薬物の送達速度は約0.01 μg/時間〜約200 μg/時間であってよく、通常は約0.01 μg/時間、0.25 μg/時間、または3 μg/時間〜約85 μg/時間であってよく、別の例示的な送達速度としては約0.25 μg/時間、約1 μg/時間であってよく、通常は約5 μg/時間〜約20 μg/時間、約5 μg/時間〜約10 μg/時間、約10 μg/時間〜約20 μg/時間であってよく、関心対象の速度は約5 μg/時間、約10 μg/時間、または約20 μg/時間であり、一般的に最大約200 μg/時間、通常は約5 μg/時間、10 μg/時間、もしくは20 μg/時間、またはそれ未満であってよい。典型的に送達速度は約5 μg/時間〜約100 μg/時間である。特定の例示的な態様においては、約0.01 μg/時間、0.1 μg/時間、0.25 μg/時間、1 μg/時間から、および通常は約5 μg/時間、10 μg/時間、もしくは20 μg/時間またはそれ未満から、一般的に最大約200 μg/時間までの速度で、スフェンタニルが送達される。フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの適正量は、例えばこれら薬物の相対的効力などに基づいて、当業者により容易に決定される。送達される薬物の実際の投与量は、選択された薬物の効力およびその他の特性（例えば親油性）など種々の要因によって異なりうる。
【００８０】
例えば、フェンタニルの皮下送達において、薬物の送達速度は約0.1 μg/時間〜約2000 μg/時間であってよく、通常は約0.1 μg/時間、2.5 μg/時間、または30 μg/時間〜約850 μg/時間であってよく、別の例示的な送達速度としては約2.5 μg/時間、約10 μg/時間であってよく、通常は約50 μg /時間〜約200 μg/時間、約50 μg /時間〜約100 μg /時間、約100 μg/時間〜約200 μg/時間であってよく、一般的に最大約2000 μg/時間であってよく、通常は約50 μg/時間、100 μg/時間、もしくは200 μg/時間、またはそれ未満であってよい。典型的に送達速度は約50 μg/時間〜約1000 μg/時間である。特定の例示的な態様においては、約0.1 μg/時間、1 μg/時間、2.5 μg/時間、10 μg/時間から、および通常は約50 μg/時間、100 μg/時間、もしくは200 μg/時間またはそれ未満から、一般的に最大約2000 μg/時間までの速度で、フェンタニルが送達される。
【００８１】
本発明で使用するための薬物送達装置
本発明の薬物送達装置は、埋植に適し、薬物を入れるリザーバを規定するハウジングを含み、且つ、薬物をリザーバから送達部位へと移動させるためのポンプを含む。この移動の後、薬物は全身循環によって作用部位まで運ばれる。特に関心対象の態様において、装置は小型ポンプを含む。特に関心対象の特定の態様において、ポンプは浸透圧ポンプである。本発明の用途に適した薬物送達装置は、固定または可変の送達速度を有していてもよく、且つ、再充填可能であってもよい。
【００８２】
本発明の装置はさらに、流路（またはオリフィス）を規定する熱膨張要素を含む。流路は、入口、出口、および、入口と出口との間の熱膨張チャネルを有する。熱膨張チャネルは、治療対象の身体内に装置を埋植した際（すなわち、液体処方物の温度が保管温度から体温へと上昇する際）に生じる、装置のリザーバ内の液体薬物処方物の熱膨張を受容する。種々の例示的な態様において、熱膨張要素はプラグを含むか、またはプラグおよび装置のハウジングの内壁を含む。流路は、プラグによって規定されても、プラグとプラグがはめられている装置ハウジングの内壁との接触面によって規定されてもよく、または、プラグおよびプラグとハウジング内壁との接触面の両方によって規定されてもよい。
【００８３】
熱膨張チャネルは、装置による送達の速度を有意に変化させることなく、リザーバ内の処方物の熱膨張を受容する。流路もまた、装置使用時における薬物処方物の制御放出を助けるような長さおよび寸法を有する。したがって、この特別の流路は正確な薬物送達を可能にし、且つ、装置の出口を介した外向きおよび内向きの拡散を最小限にする。熱膨張要素の詳細については後述する。
【００８４】
本発明の装置はさらに、使用前にリザーバから薬剤処方物が漏れることを防ぎ埋植時までリザーバを安全に閉鎖状態に保つための、リザーバの封着を一般的に可能にするようなバルブを含んでいてもよい。バルブは流路内に配置される。バルブはまた、例えば、装置のハウジング中に配置される熱膨張要素のプラグ内にはめられていてもよい。バルブの詳細については後述する。
【００８５】
薬物送達装置は、当業者に周知の方法および装置を用いて、適切な埋植部位に埋植できる。一般的に、薬物送達装置の留置は当業者に周知の方法および道具を用いて実施可能であり、治療対象に少なくともいくらかの局所麻酔または全身麻酔をかけたうえで無菌条件下で行われる。1つの態様において、薬物送達装置は、例えば米国デザイン特許第D402,757号またはニュージーランドデザイン登録証第29353号に記載の装置などの埋植装置を使用して埋植される。薬物送達装置の除去および／または交換も、容易に入手可能な道具および方法を使用して実施可能である。
【００８６】
一般的に、本発明の薬物送達装置への使用に適したポンプは、薬物を低用量で送達できるポンプであり、例えば、スフェンタニルの場合は約0.01 μg/時間〜約200 μg/時間、且つ好ましくは例えば1日あたりナノリットル〜マイクロリットルの単位という低い体積速度で送達できるポンプである。1つの態様において、約0.01 μl/日〜約2 ml/日という体積速度は、24時間の送達速度の変動が約±5%〜10%の状態で、約80 μl/時間の速度で24時間にわたって送達することにより実現される。特定の態様において、ポンプによる薬物（例えばスフェンタニル）の送達速度は、スフェンタニル濃度約104.4 mg/mlで約10 μg/時間である。他の態様において、送達速度は、スフェンタニル濃度約208.7 mg/mlで約20 μg/時間であってもよい。
【００８７】
一般的に、本発明の装置に使用するポンプは、浸透圧ポンプ、電気化学ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプ、電気拡散ポンプ、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプなどであってよい。機械的または電気機械的な注入ポンプに基づくポンプも本発明への使用に適している可能性がある。このような装置の例としては、例えば米国特許第4,692,147号、同第4,360,019号、同第4,487,603号、同第4,360,019号、同第4,725,852号などに記載のものがある。ポンプおよびその他の対流システムは、一般的に経時的により一定な制御放出が可能であることから、一般的に好ましい。対流システムは一般的に、（拡散による処方物の移動とは対照的に）リザーバから処方物をバルク移動させることができる。
【００８８】
浸透圧ポンプは、より一定な制御放出が可能であり且つサイズが比較的小さいという複合的な利点を有することから、特に好ましい。浸透圧ポンプのなかでもDUROS（登録商標） 浸透圧ポンプは特に好ましい（例えば、すべて参照として本明細書に組み入れられる国際公開広報第97/27840号、米国特許第5,985,305号、および同第5,728,396号を参照されたい）。1つの態様において、薬物の制御放出装置は浸透圧ポンプであり、特に関心対象の浸透圧ポンプは、約0.01 μl/日〜約100 μl/日（例えば約0.0004 μl/時間〜約4 μl/時間）、好ましくは約0.04 μl/日〜約10 μl/日、一般的には約0.2 μl/日〜約5 μl/日、典型的には約0.5 μl/日〜約1 μl/日の体積速度でリザーバから処方物を放出できるポンプである。1つの態様において、体積/時間の送達速度は実質的に一定である（例えば、送達速度は一般的に、記載の期間にわたる記載の体積の±約5%〜10%である。）
【００８９】
本発明への使用に適した浸透圧駆動装置の例としては、米国特許第3,760,984号、同第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,923,426号、同第3,987,790号、同第3,995,631号、同第3,916,899号、同第4,016,880号、同第4,036,228号、同第4,111,202号、同第4,111,203号、同第4,203,440号、同第4,203,442号、同第4,210,139号、同第4,327,725号、同第4,627,850号、同第4,865,845号、同第5,057,318号、同第5,059,423号、同第5,112,614号、同第5,137,727号、同第5,234,692号、同第5,234,693号、同第5,728,396号などに記載のものがあるが、必ずしもこれらに限定されることはない。
【００９０】
送達装置のハウジングの材料は治療対象の体内への完全埋植に適した材料であり、且つ、薬物処方物を装置内に保持でき（すなわち薬物に対して不透過性の）、且つ環境中の体液を薬物処方物の入ったリザーバから遮断できる（すなわち体液またはその他の使用環境の液体に対して不透過性の）材料である。ハウジングは、保管時、埋植時、および使用時に装置にかかる圧力に耐えるよう選択される必要がある。したがってハウジングは、非反応性の重合体、または生体適合性の金属もしくは合金を含んでいてもよい。特に関心対象の態様において、ハウジングは金属（例えばステンレス鋼）を含む。薬物放出装置のリザーバへの使用に適したその他の金属材料としては、チタン、プラチナ、タンタル、金、およびそれらの合金；金めっきした合金鉄；プラチナめっきしたチタン、ステンレス鋼、タンタル、金、およびそれらの合金、ならびにその他の合金鉄；コバルト‐クロム合金；ならびに、窒化チタンでコーティングしたステンレス鋼、チタン、プラチナ、タンタル、金、およびそれらの合金がある。ハウジングは、金属合金、特にチタン、またはチタンの量が60%を超えるチタン合金を含んでいてもよく、通常、サイズが重要である大多数の用途においては、チタンの量が85%を超えていることが好ましい。適した重合体としては、アクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン重合体などのアクリロニトリル重合体；ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン共重合体、ヘキサフルオロプロピレンなどのハロゲン化重合体；ポリエチレン酢酸ビニル（EVA）、ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル‐アクリル共重合体；ポリカーボネート‐アクリロニトリル‐ブタジエン-スチレン；ポリスチレン；セルロース重合体などがあるが、必ずしもこれらに限定されることはない。この他の重合体の例は、The Handbook of Common Polymers（ScottおよびRoff、CRC Press、Cleveland Rubber Co.、オハイオ州Cleveland（1971））に記載されている。
【００９１】
図8に、本発明に有用であり且つ浸透圧ポンプを含むシステムの例を示す。装置100は、リザーバ30を規定するハウジング50を含む。ハウジング50は、熱膨張要素5を含むように、または熱膨張要素5と操作可能な状態で接続されるように適合される。熱膨張要素5は、ピストン41、浸透圧エンジン42、および水膨張性の半透膜500を含む。ハウジング50は例示的な熱膨張要素5に装着される。熱膨張要素5は、本態様において熱膨張チャネルを提供し、且つバルブおよび制御の機構としても機能する。すなわち、熱膨張要素5は、熱膨張を受容する流路を規定し、送達の制御を助け、逆拡散を防ぎ、さらに、本態様においては、使用時まで流路を閉鎖状態に保つバルブを有する。本態様において、熱膨張要素5は、プラグ15、およびハウジング50の内壁を含み、且つ、図に20bとして示した部分である流路を規定する。プラグ15内にはめられるバルブプランジャ18は、本図面には閉位置で示されており、バルブネック部品12cによりリザーバ30が封着されている。この封着された構成は、保管中および発送中に薬物処方物の漏出を防ぐのに適している。使用時には、装置100が埋植され、バルブプランジャ18が開けられ、この開放操作により、処方物がリザーバ30から送達出口45を通って出る流路ができる。埋植時、埋植された装置の周囲環境の水は、浸透圧エンジン42がつくる浸透圧によって半透膜500を通って移動する。このようにしてつくられた圧力によってピストン41がリザーバ30の方向に移動し、これによってリザーバ30がオリフィス40から外へ押し出される。
【００９２】
熱膨張要素およびバルブの例
上述のように、薬物送達装置は、流路を規定する熱膨張要素を含み、且つ選択的に、装置の使用時（例えば、埋植時または埋植直前）まで流路を閉鎖状態に保つバルブを含む。
【００９３】
熱膨張要素は、入口、出口、および、入口と出口との間の熱膨張チャネルを有する流路を規定する。熱膨張チャネルは、装置のリザーバ内の液体薬物処方物の熱膨張を受容する。種々の例示的な態様において、熱膨張要素は、ハウジング内にはめられていてもよいプラグによって少なくとも部分的に規定される流路を含む。他の態様において、熱膨張要素は、装置ハウジング内にはめられるプラグと、プラグおよびハウジングの内壁とにより少なくとも部分的に規定される流路を含む。したがって、熱膨張要素の流路は、プラグによって規定されても、プラグとプラグがはめられている装置ハウジングの内壁との接触面によって規定されてもよく、または、プラグおよびプラグとハウジング内壁との接触面の両方によって規定されてもよい。
【００９４】
熱膨張要素は一般的に、ポンプの作用によって処方物がリザーバから出て、熱膨張要素の入口、出口、および熱膨張チャネルにより規定される流路を通って移動するよう、装置内でポンプに対して相対的な位置に配置される。いくつかの態様において、熱膨張要素はポンプの反対側である。特定の例示的な態様において、流路は回旋状（例えばらせん状）であり、処方物リザーバから送達出口までにわたる。熱膨張要素の入口は、リザーバに隣接し且つリザーバと流体接触状態になるように配置される。
【００９５】
熱膨張要素の入口および熱膨張チャネルは、送達出口を規定する流路の端より直径が大きい。送達出口の開口部が狭くなっていることによって、リザーバからの処方物の吸上げを生じることなく、且つ同時に、薬物送達装置周囲の体液が例えば逆拡散などにより薬物リザーバ内へと浸透することを防ぎつつ、調節された状態でリザーバから処方物を送達することが容易になる。
【００９６】
処方物リザーバに隣接する、熱膨張要素の入口付近の直径が大きい部分は、熱膨張チャネルとして機能する。熱膨張要素の熱膨張制御チャネル部分は、例えば装置が置かれている環境の温度変化などに伴って生じ得る、装置内の薬物処方物の熱膨張を受容する。このような温度変化の例としては、保管温度の変動に関連する変化、および、装置を患者または患畜に埋植する際に装置を保管温度（例えば室温またはクーラー温度）の「棚」環境から体温環境へと移動させることに関連する変化などがある。したがって、流路の熱膨張チャネルにより、有害なバースト作用（例えば、送達プロフィールの許容範囲を超えた薬物の放出）が防止され、または、そのリスクが低減される。
【００９７】
特に関心対象の態様において、熱膨張要素は、使用前にバルブが作動し流路が開くまで閉鎖系がつくられように、流路内に配置されたバルブに装着される。バルブは、輸送を簡単にし、使用前および装置の保管寿命中にリザーバ内容物の漏出または蒸発を防ぎ、且つ、使用前の薬物処方物の安定性を（例えばリザーバへの空気または液体のアクセスを防ぐことによって）向上させる。
【００９８】
図5に、上述の特性を有する熱膨張要素5の例を示す。熱膨張要素5は、下部および上部のリングアセンブリ16および20を含むプラグ15、ならびに、装置100から送達される薬物処方物を保持するためのリザーバ30を規定するハウジング50に装着されるバルブ12を有するバルブプランジャ18を含む。上述のように、ハウジングまたはポンプ本体50は例えばチタンでつくられていてもよく、または、プラチナ合金、タングステン、金、医用等級のステンレス鋼、もしくはその他の不活性な金属または合金；ポリエチレン、ナイロン、PETSなどのプラスチックなど、比較的剛性が高く且つ生体適合性を有するその他の構造材料でつくられていてもよい。
【００９９】
この態様において、熱膨張要素5は、装置100の保管のため、およびバルブの作動時に薬物／有用薬剤の制御送達を行うため、閉鎖系のリザーバ30が形成されるよう、ハウジング50内で少なくとも部分的に固定される。熱膨張要素5により規定される流路は、流路の入口がリザーバ30内の薬物／有用薬剤と接触状態または流体接触状態になるよう、リザーバ30に隣接する位置に提供される。本態様の下部リングアセンブリは、下部リング16内に装着されたバルブシート部品12、および、バルブシート部品12とハウジング50の内壁との間で封着を形成する少なくとも1つのOリング14を含む。バルブシート部品12は、超高分子量ポリエチレン（UHMWPE）もしくはポリエチレン、または、作動するプランジャ18に対してバルブシートとして機能するのに十分な強度と低いクリープ特性を有するその他の生体適合性の重合体（例えば、フルオロエラストマー（Viton（商標））、高密度または低密度のポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレンなどがあるが、これらに限定されることはない）で形成してもよい。
【０１００】
下部リングアセンブリは、バルブシート部品12の下面がリザーバ30の内容物と接触するよう、プレス嵌め（例えば本実施例においては約150 lbftのプレス嵌め）またはその他の方法によりハウジング50内に確実に固定される。下部リングアセンブリがリザーバ30に対して配置される際に、これらの間に存在する空気はバルブネック12cから挿入された除去可能な真空ライン（図には示していない）により抜き取られ、バルブシート部品は、リザーバ30内の処方物の上面により形成されるメニスカス13が、バルブシート部品12内に形成される下部コーン12dの上面で形成されるように配置される。本態様の下部コーン12dは、処方物をバルブシート部品12のネックに集めるまたは漏斗状に送り込むように作用し、これにより、熱膨張要素5により規定される流路の入口として機能する。
【０１０１】
下部リング16はバルブシート部品12の肩部分12aおよび12bの中に固定され、これにより、バルブシート部品12の配置の安定性をさらに向上させ、且つ、ハウジング50への挿入時に下部リングアセンブリに完全性を与える。下部リング16は、例えばチタンで形成されていても、または、プラチナ合金、タングステン、金、医用等級のステンレス鋼、もしくはその他の不活性な金属または合金；ポリエチレン、ナイロン、PETSなどのプラスチックなど、比較的剛性が高く且つ生体適合性を有するその他の構造材料で形成されていてもよく、且つ、下部リング16とハウジング50の内壁との間の接触面が（バルブシート部品12とハウジング50との間の接触面と比較して）大きいことにより、および／または、ハウジング50に挿入したときに比較的大きな圧縮力が生じるよう下部リング16の外径をバルブ部品12の最大外径よりわずかに大きくすることにより、優れたアンカー機能をもたらす。肩部分12aおよび12bとのインターロックにより、バルブシート部品がハウジング50に対して上方向または下方向に移動することが防止され、これにより、バルブシート部品がリザーバ30内の処方物と確実に接触状態になる。
【０１０２】
Oリング14により、バルブシート部品12／下部リングアセンブリとハウジング50との間からの薬物／有用薬剤の漏出／蒸発がさらに確実に防止される。下部Oリング14 は、VITON（商標）、または、この封着機能を果たすのに適したその他の生体適合性のゴムもしくは重合体（例えば、シリコーンゴム、ブチルゴム、C-flex（商標）、フルオロエラストマー、高密度または低密度のポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレンなどがあるが、これらに限定されることはない）で形成してもよい。
【０１０３】
上部リングアセンブリは、上部リングアセンブリの下端が下部リングアセンブリの上端と隣接しこれにより熱膨張要素5が完成するように、ハウジング50の開放端内に固定される。本実施例の上部リングアセンブリは、上部リング20内に装着されたプランジャ18、および、その間で封着を形成する少なくとも1つのOリング22を含む。プランジャ18は上部リング20内で滑動するよう設計されているため、プランジャ18が滑動する際にOリング22がプランジャ18に対して同じ位置に保たれるよう、肩部分のペア18aおよび18bの間にOリング22を配置してもよい。肩部分18aおよび18bは、Oリング22が上部リング20の内壁に沿って滑動または回転することを可能にしながら、Oリング22の相対的な位置を維持し、且つ同時にプランジャ18と上部リング20との間の封着を保つ。
【０１０４】
肩部分18aはまた、上部リングアセンブリをバルブ／プラグアセンブリ5に挿入する際に上部リング20の肩部分20aと隣接する。プランジャ18および上部リング20の寸法は、ハウジング50への装着時に、上部プラグ20の下端が下部プラグ16の上端と接触したとき肩部分20aと18aとが隣接することによりプランジャ18のプランジャ封着がバルブ12のバルブネック12c内に正しく配置されてバルブに着座するように決定される。上部リングアセンブリは、リザーバ30が保管に適した閉鎖系となるよう、プレス嵌め（例えば約50 lbfのプレス嵌め）またはその他の液密且つ気密の固定方法により、ハウジング50内に確実に固定される。このように部品をプレス嵌めすることにより、熱膨張要素5は最大約5000 psiの逆圧（すなわち、ポンピングシステムにより駆動される薬物により生じる圧力）に耐えることが可能となる。大多数のポンピングシステムは約1000 psiでバックアウトするよう設計されているため、この設計により十分以上の安全率が得られる。プランジャ封着18cとバルブネック12cとの間で形成される封着により、液密且つ気密の封着が形成され、且つ、Oリング22により、プランジャ18と上部リング20との間から環境への薬物／有用薬剤の漏出／蒸発がさらに確実に防止される。上部リング20およびプランジャ18は、例えばチタンで形成されていてもよく、または、上述の材料など比較的剛性が高く且つ生体適合性を有するその他の構造材料で形成されていてもよい。上部Oリング22は、VITON（商標）で形成されていてもよく、または、Oリング14の形成に関して上述したその他任意の生体適合性材料で形成されていてもよい。
【０１０５】
プランジャ18を上部リング20に対して適切な位置に確実に配置するため、プランジャ18に位置決め溝18dを設けてもよく、最終的にはこれにより、組立時にプランジャのプランジャ封着18cがバルブネック12c内で確実に正しい位置に配置され且つ封着が形成される。プランジャ18は上部リング20に対して滑動可能であるため、組立中にプランジャ18が、上部リング20に対して少なくとも部分的に、意図せず押し込まれるまたは下方向に滑動する可能性がある。このことにより、プランジャ封着18cがバルブネック12cより下まで伸張し、保管のための適切な封着が形成されなくなる可能性がある。位置決め溝18dは、位置決め溝18dが見えている限り、肩部分18aが肩部分20aに接触する位置にプランジャ18があること、または、プランジャ封着18cがバルブネック12cのバルブシート12内に着座するよう少なくとも上部リング20に対して十分高い位置にプランジャ18があることが確実であるように、プランジャ18に沿った位置に形成される。
【０１０６】
上述のように下部リング部および上部リング部を組み立てることにより、本態様の熱膨張要素5のバルブ12によってリザーバ30が閉鎖系のリザーバへと変化し、これにより、装置100の保管のためリザーバ30の内容物（薬物／有用薬剤）が封着され、且つ、保管中、および、熱膨張要素5のバルブ12が図5に示す状態に保たれている限り、薬物／有用薬剤の装置100からの漏出または蒸発が防止される。
【０１０７】
装置100を埋植するまたはその他使用環境に配置する際には、図6に示すようにプランジャ18を押し込むことによってバルブ12を（例えば手動で）作動させ、これによって、リザーバ30を、薬物／有用薬剤を使用環境に送達するため装置100から外につながる流路へと開口させる。図5および図6の例において、プランジャ18は、プランジャ18の上面が上部リング20の上端と実質的に揃う位置まで、ハウジング50に対して押し込まれる。プランジャ18の作動／押し込みには例えば約3〜4 lbfが必要であり、一度押し込まれると、上部Oリング22が約0.5 lbfまでの力に対してプランジャを押し込まれた位置に保持する。この作動によりプランジャ封着18cがバルブネック12cから押し出されて下部コーン12dで規定される領域内に入り、これによりプランジャ封着18cとバルブシート（すなわちバルブネック12c）との間の封着が破られ、これにより、バルブネック12cとプランジャ18との間からバルブシート部品12を通って、処方物リザーバに隣接する入口へと接続する、流路が開通する。この流路は、プランジャ18とバルブシート部品内に形成された上部コーン12eとの間で規定される空間へとさらに接続し、さらにチャネル12fに流入する。チャネル12fは、上部リング20内に形成され且つハウジング50の内壁を境界とする流路20bに接続する。リザーバ30から送達出口20eまでの完全な流路は以下のとおりである：矢印21aに沿って下部コーン12dから上部コーン12eへと流れ、矢印21bに沿ってチャネル12fを通り、ハウジング50の壁面とプラグ15の壁面とにより規定されるチャネル20bを通る（このチャネルはより狭いチャネル20cとなってから、矢印21cに沿って送達出口20eを通って外につながる）。このように規定される流路は広く開存または開口した送達チャネル（またはオリフィス）を形成し、この送達チャネルにより、ポンピングシステムが作動しリザーバ30に駆動力を与えているときにリザーバ30から使用環境へと薬物／有用薬剤が均一に流れることが可能となる。
【０１０８】
出口チャネルが「広く開存している」とは、流路が妨げられず完全に開口しており、液体が妨げられず均一且つ整った状態で流れるよう十分なサイズを有することを意味する。上述のように、好ましい態様において流路（またはオリフィス）は、処方物リザーバに隣接する部分で最も広くなり、送達出口を規定する部分で最も狭くなるよう、長さ方向に一定でない直径を有する。したがって、流路が「巻いていない」状態、すなわちらせん状ではなく直線状になっている場合、いくつかの態様において、流路の形状は入口端から送達出口端に向かって狭くなる円錐形になると考えられる。熱膨張チャネルを含む流路の広い部分は処方物の熱膨張を受容する。出口を含む、オリフィスの狭い部分は、使用環境からの液体および分子の逆拡散を防止または減少させ、さらに、薬物送達が主として対流によって生じるよう、薬物送達の駆動力としての拡散を最小限にする。
【０１０９】
この実施例において、流路は渦状またはらせん状の経路として形成される。これにより、流路の断面積が同じである場合、直線の流路よりも容積が大きくなる。上述の流路（上部リング流路20b、およびそれと薬物／有用薬剤とをつなぐ経路を含む）は、熱膨張要素のバルブを作動させた後に（図6）薬物／有用薬剤が流れ込む、熱膨張空間または熱膨張容量を提供する。装置100を治療対象または有意に高い温度を有するその他の使用環境に埋植した際には、薬物／有用薬剤の体積が増加ししたがってポンピング機構によるポンピング作用を行う前にリザーバからある量の薬物／有用薬剤が駆出される可能性があるが、上述のような熱膨張空間または熱膨張容量を提供することにより、このバースト作用を防止することができる。
【０１１０】
例えば、チタンハウジングを有する装置100を、例えば冷蔵庫から室温へ、または室温から体温環境へと移動させた場合、装置の温度が安定するまでに、図に示す装置の中の薬物処方物が約2μl増加する可能性がある。このような場合は、埋植時にバーストした薬物が最初に患者に送達されないように余分の安全率をもたせるため、容積が約3μlになるように熱膨張要素の熱膨張チャネルを設計する。無論、上記の容積は一例にすぎず、バースト作用を防ぐための熱膨張チャネルの実際の容積は、リザーバ内の薬物の総体積、熱膨張チャネルの断面積、第一の環境から第二の環境への温度変化などによって異なる。しかし一般的には、使用環境中で薬物／有用薬剤が熱膨張した際に薬物／有用薬剤の到達範囲が上部リング流路20bの全長の約2/3以下となるように、熱膨張の容積を設計する。
【０１１１】
図14は、特に関心対象の態様である、本発明の熱膨張要素の別の例を使用した薬物送達装置100の部分図である。図5および図6の例で説明したものと設計および機能が同じかまたは実質的に同様である部品については以下に説明しない。本実施例において、バルブシート部品12は、図14に示す保管用位置においてプランジャ18とともに封着を形成する機能はもたないが、図5および図6に示した実施例においてバルブシート部品12と下部リング16とにより提供されるものと実質的に同等のプレス嵌めをハウジング50の内壁とともに形成する必要があるため、チタンまたは剛性且つ生体適合性のその他同様の材料により形成可能である。
【０１１２】
隔壁または穿刺可能ディスク24が、バルブシート部品12の上に一致するように配置され、バルブシート部品12と、隔壁24と隣接するまでプレス嵌めされる上部リング20とによって挟まれる。このとき、隔壁24がリザーバ30を効果的に封着し、これにより、リザーバ30内の薬物／有用薬剤の漏出／蒸発を起こさない、保管に適した閉鎖系が形成される。隔壁または穿刺可能ディスク24は、シリコーンゴム、フルオロエラストマー、ポリエチレン、PET、またはその他生体適合性のゴム、重合体、もしくは容易に穿刺できる薄くもろい金属で形成できる。
【０１１３】
上部リングアセンブリは、上部リングアセンブリの下端が隔壁と隣接し上部リング20とバルブシート部品12との間でこれを封着するよう、上述の図5の例と同様にハウジング50の開口端内に固定される。本実施例の上部リングアセンブリは、上部リング20内に装着されたプランジャ18、および、その間で封着を形成する少なくとも1つのOリング22を含む。バルブシート部品12とともに封着を形成する機能は隔壁24が担うため、本実施例のプランジャ18はその機能を有さない。図には示していないが、図5および図6の実施例について説明した位置決め溝と同じ機能を提供するため、本実施例のプランジャ18にも位置決め溝18dを設けてよい。
【０１１４】
熱膨張要素5のバルブを作動させることにより、リザーバ30を、薬物／有用薬剤を使用環境に送達するため装置100から外につながる流路へと開口させる。バルブの作動は、プランジャ18の上面が上部リング20の上端と実質的に揃う位置まで、手動またはその他能動的な方法でハウジング50に対してプランジャ18を押し込むことにより行う。プランジャ18の作動／押し込みにより、プランジャ18の鋭利端18iが隔壁24を通過し、これによって隔壁24に開口部がつくられリザーバ30の封着が破られる。隔壁24とプランジャ18との間の薬物／有用薬剤の流路がより開存または開口した状態となるよう、鋭利端18iより上の位置であり、プランジャ18が押し込み位置にあるときに穿刺された隔壁24を横断するような位置に、切欠き、溝、中空、またはその他のバイパス部分18dが設けられる。流路は上述の説明と同様に上部リング流路20bへとつながる。
【０１１５】
図15に、熱膨張要素5のバルブを作動させるための引きバルブまたはある種の引張り作用を有する薬物送達装置100の一部を示す。本実施例において、バルブシート部品12は、チタンまたはその他剛性を有する生体適合性材料で形成され得るという点において図14のバルブシート部品と同様であり、且つ、図16のバルブシート部品および下部リングと同様の機能を果たす。バルブシート部品12とハウジング50の内壁との間から薬物／有用薬剤が漏出／蒸発することを防ぐため、Oリング14が使用される。リザーバ30を封着するため、バルブ12の上面に一致するようにエラストマーバルブ封着26（適切な材料（例えばフルオロエラストマー（VITON（商標））、高密度または低密度のポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレンなどがあるが、これらに限定されることはない）で形成される）が配置され、これにより、保管用の閉鎖系が得られる。図15には、バルブネック12cと上部リング流路20bとをつなぐ流路21が明確に示されている。この流路21は、閉位置において、バルブ封着26によってバルブネック12cから遮断されている。
【０１１６】
本実施例のバルブプランジャ18もまた、プランジャ材料のひずみをほとんどもしくは全く生じることなく封着に必要な力（例えば約2〜5 lbf）を印加できる、チタン、または構造的な強度および剛性を有するその他の生体適合性材料で形成してよい。プランジャ18は、バルブ封着26を流路に対して確実に圧力嵌めするための鋭利でない先端18eを含む。図15に示すように、バルブ封着26の一部がバルブネック12c内に突出するよう、バルブ封着26が部分的にひずむまで圧力嵌めを行ってもよい。
【０１１７】
上部リング20は、上部リング流路20bを有するという点、およびプレス嵌めまたはその他の方法によりハウジング50内に確実に固定されるという点において、上述の態様と類似している。ただし、上部リング20の上部は、プランジャ18を収容するように設計され、且つ、図16に示すように流路が開通した際にプランジャ18の上部肩部分18aおよび18bが接触するようなストップ20cを有する。組立時、プランジャ18は図15に示す閉位置に配置される。プランジャ18は、上部リング20のネック部分にねじ入れたときにプランジャを保持するような、ねじ山のついたプラグによってロックしてもよい。プラグはまた、ねじ山のない単純なプラグのようにリング20に押し込み、摩擦力のみによって保持してもよい。
【０１１８】
上述の実施例と異なり、作動は、肩部分18aがチャネル20cに接触するところまでプランジャ18を引き戻し、これによって、図16に示すようにリザーバ30を流路12c、21、および20bへと開通させることによって行う。図15および図16にはプランジャ18を引き戻すための手段を示していないが、そのような手段としては、バルブ封着26の弾性を利用してプランジャを押し出し、バルブを開けてもよい。このような態様において、閉位置にあるときのプランジャは、バルブ封着の弾性抵抗に対抗して押し下げられ、且つ、ピンなどの適切な装置または単純なほぞ穴構造によってその位置に維持される（図には示していない）。ほぞ穴構造の場合は、プランジャ18から突出したほぞがリング20の内面に設けられたほぞ穴に入り、これによってプランジャがその位置に維持されるよう、プランジャを押し込め、且つ回転させる。これを外すと、バルブ封着の力によってプランジャが本来の位置（開位置）に押し戻される。バルブ開閉用の別の単純な設計としては、プランジャ18とリング20との間でねじを使用する方法がある。または、手で引くことができるタブまたは突出部をプランジャにつけることによって、もしくは、非常に単純な道具を用いてプランジャを引き戻せるよう単純な鍵‐鍵穴式のスロットをプランジャ上面に設けることによって、プランジャを引き戻す手段を提供してもよい。引き戻し操作中、弾性を有するバルブ封着部品26によって位置エネルギーが運動エネルギーに変換され、これによってプランジャ18を移動させるための駆動力が得られる。さらに、この実施例では、所望される場合にリザーバ30を再封着することが可能である。再封着は、上部リング20を押し下げてプランジャ18を図15に示す位置に戻すことによって可能である。選択的に、プランジャを図16に示す開位置でロックするため、ロック機構（図には示していない）を提供してもよい。そのようなロック機構は受動的なものであってもよく、上述のねじを使用してもよい。
【０１１９】
図17に、バルブ封着部品12および弾性封着26からプランジャを遠ざける方向に動かすことによって作動するバルブ作用および制御の機構を有する、熱膨張要素5の別の例を示す。この場合、プランジャ18に回転またはトルクを加えることによって上部リング20に対するプランジャ18の位置を変換できるよう、プランジャ18および上部リング20にねじ山28が設けられる。したがって、リザーバを閉じるためには（図17）、（ねじ山28の向きに応じて）プランジャ18を時計周りまたは反時計回りに回転させ、図17に示す位置まで移動させ、これによって弾性封着26に封着圧力を印加する。封着圧力をかけられた弾性封着26は、押し付けられてバルブ封着部品12の上部コーン12eに一致し、これにより、バルブネック12cとリザーバ30とが遮断され、したがってリザーバ30が保管用の閉鎖系となる。
【０１２０】
封着部品26は肩部分18fおよび18gでプランジャ18とインターロックし、これにより、プランジャ18の移動に伴って封着部品が両方向に能動的に直接移動する。プランジャ18を回転させるために道具を使用してもよく、この道具を受けるため、スロット18hまたはその他の道具連結構造（例えばPhillipsヘッドスロット、Allenレセプタクルなど）をプランジャ18に設けてもよい。または、プランジャ18を手動で回転させるための延長部もしくはその他の把持構造（図には示していない）を、プランジャ18から突出するように設けてもよい。
【０１２１】
図18に部分的に示す装置100の熱膨張要素5のバルブ機構は、図5および図6に関する上述の説明と同様に機能する。図18に示しているのは開位置または作動中の位置である。本実施例において、バルブシート部品12は、図5および図6に示した実施例においてバルブシート部品12と下部リング16とにより提供されるものと実質的に同等のプレス嵌めをハウジング50の内壁とともに形成する。したがって、チタンまたは剛性且つ生体適合性のその他同様の材料により形成可能である。プランジャ18もチタンまたは剛性且つ生体適合性のその他同様の材料により形成される。したがって、閉鎖状態においてバルブネック12cとの間で能動的な封着が形成されるよう、Oリング25またはその他の封着部品がプランジャ封着18cに装着される。プランジャ封着18cがバルブネック12cに対して滑動する際にOリング25がプランジャ封着18cに対して同じ位置に保たれるよう、肩部分のペア18kおよび18lの間にOリング25を配置してもよい。
【０１２２】
本発明に使用できる熱膨張要素およびバルブのその他の例は、2001年11月21日に提出されたPCT出願第PCT/US01/43143号、および2001年9月17日に提出された米国特許仮出願第60/323,406号にそれぞれ記載されている。
【０１２３】
治療対象における、本発明の装置および方法の実施
使用においては、治療対象の必要性に応じて薬物送達装置および投与量が選択され、装置が治療対象の体内に埋植される。
【０１２４】
患者に対するフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの適切な投与量を選択することは安全性および有効性の両面から重要である。埋植式の薬物送達装置から、埋植後の変更ができない固定した送達速度で薬物が送達される場合は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの適正投与量を決定することが特に重要である。薬物送達装置は、例えば装置からの送達の体積速度を調整することによって、または装置から送達される処方物の濃度を調整することによって、所望の量を投与できるように選択または調整できる。例えば、装置が浸透圧ポンプ（例えば図8に示すようなポンプ）を含む場合は、水に対する透過性が適切である半透膜を選択することによって、浸透圧ポンプからの体積送達速度を所望の速度にできる。水に対する半透膜の透過性は浸透圧チャンバに入る水の速度に影響し、その結果、ポンプのピストンが移動し処方物が押し出される速度が変化するからである。さらに、図8に示す例示的な浸透圧ポンプにおいて、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの濃度が適切である処方物を選択することによって、装置から送達される薬物の量を特定の量にすることもできる。
【０１２５】
一般的に、本発明により患者に送達されるフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの適正量は、種々の手段によって決定できる。実施例1（適正投与量の選択）を参照されたい。
【０１２６】
装置および治療計画（例えば処方物の濃度、送達速度、送達期間など）が選択されたら、選択された計画にしたがってフェンタニルまたはフェンタニルコンジナーを送達できる装置を治療対象の埋植部位に埋植する。埋植部位としては、薬物を全身送達できる任意の適切な軟部組織部位があるが、必ずしもこれに限定されることはない。一般的に埋植部位は、治療対象の皮膚より下の任意の適切部位（例えば皮下、真皮下）、または筋肉内の部位である。薬物送達装置の埋植および除去に便利であることから、皮下の埋植部位が好ましい。
【０１２７】
実施例
以下の実施例は、本発明をどのように利用するかについての完全な開示と説明を当業者に提供するためのものであり、本発明者らが発明であると考える範囲を限定するものではなく、また以下の実験が実施された全ての実験または実施された実験のみであることを示すものでもない。示した数字（例えば量、温度など）は正確であるように注意を払っているが、いくつかの実験上の誤差および逸脱は考慮に入れられるべきである。
【０１２８】
実施例1：フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーの皮下送達のための治療計画
以下は治療計画の例である。およその放出体積速度は、3日以上にわたって、ほぼ0次の動態で約1.5 μl/時間であってもよい。
【０１２９】
1．患者の評価
医師はまず、候補となる患者を診察して既往歴を評価し、フェンタニルおよび関連化合物による治療が適用できるか、および、そのような治療に安全に耐え得るかを判断する。
【０１３０】
2．適正投与量の選択
医師は、本発明の治療を行うと決定したら、患者に投与すべき薬物（例えば、スフェンタニルまたはフェンタニル）の適正投与量を決定する。この決定は種々の方法により行うことができる。
【０１３１】
患者が疼痛管理のための薬物（例えばモルヒネの経口剤またはフェンタニルの経皮パッチ）をすでに使用している場合、医師は、患者がこれまで使用していた薬剤の投与量と、選択した薬物（例えば、フェンタニル、またはスフェンタニルなどのフェンタニルコンジナー）を皮下に注入した場合の適切な投与量とを相関させてもよい。これまで使用していた薬物と選択した薬物との間の用量換算情報（例えば用量換算表など）が存在する場合は、そのような情報を参照してこの相関付けを行ってもよい。
【０１３２】
使用していた薬物と選択した薬物との間の用量換算情報が存在しない場合、医師はまず、患者がこれまで使用していた薬を、選択した薬物（例えば、フェンタニル、またはスフェンタニルなどのフェンタニルコンジナー）との用量換算情報が存在する別の薬剤に切り替えてもよい。
【０１３３】
用量換算情報を参照する代わりに、または、そのような情報が存在しない場合、医師は、選択した薬物（例えば、フェンタニル、またはスフェンタニルなどのフェンタニルコンジナー）を体外ポンプにより皮下に注入し、最小限の副作用で疼痛をコントロールできる適切な用量が明らかになるまで注入速度を調整することによって、その患者の治療に適した薬物の用量を決定してもよい。
【０１３４】
または、医師は、患者がこれまで使用していた疼痛用薬剤（例えばモルヒネの経口剤）を、例えばDuragesic（登録商標）パッチ（フェンタニルの経皮剤、Janssen）を使用して、通常の臨床手順に基づいて（例えば6〜9日間）フェンタニルの経皮剤に切り替えてもよい。患者の経皮フェンタニルの用量が安定し、毎日のオピオイド使用量の少なくとも70%またはそれ以上を占めるようになったら、1:7.5の効力比に基づいてフェンタニルの用量をスフェンタニルの用量に変換する。この情報により、埋植装置からの適切な薬物投与量を決定することが可能となる。
【０１３５】
埋植と適切な薬物送達速度での送達とに適した適切な装置を選択し、患者に埋植する。フェンタニルの経皮パッチを用いた治療（またはその他以前から行っていた治療）は、埋植した装置から薬物送達が開始されるまで継続してもよく、または、併用薬剤もしくは「突出痛（break-through）」用の薬剤として継続してもよい。
【０１３６】
3．薬物送達装置の埋植
医師は、フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）の適切な用量を決定したら、選択した薬物（例えばスフェンタニル）を含む処方物を含み、且つ選択した治療期間（例えば3ヵ月間）にわたって必要な量を送達できる薬物送達装置を選択する。次に医師は、患者の上腕内側の皮下組織に薬物送達装置を埋植する。
【０１３７】
4．疼痛の治療
フェンタニルまたはフェンタニルコンジナー（例えばスフェンタニル）処方物の入った薬物送達装置が埋植により作動状態になると、薬物が全身に送達され、選択された治療期間（例えば3ヵ月間）にわたって疼痛がコントロールされる。3ヵ月などの期間が終了する前に、薬物送達装置を体外に取り出すことによって治療を中止することも可能である。最初の治療期間を超えて治療を延長することが所望される場合は、使用が終了した装置を体外に取り出し、同じ皮下部位に交換用の装置を埋植してもよい。
【０１３８】
実施例2：浸透圧ポンプを有する装置への薬物の充填
以下に、スフェンタニルの送達に使用される浸透圧ポンプを含む装置の、薬物充填パラメータの例を示す。本態様において、装置の熱膨張要素は、図7に示すプラグであって、入口、膨張制御チャネル、および出口を規定するプラグを含んでいた。送達出口の少なくとも一部はプラグとハウジング50の内壁とによって規定される。図7に示すように、プラグ600はハウジング50に挿入され、且つ、薬物送達装置680のリザーバ700内の処方物740と流体接触状態になる。プラグ600は、外側プラグ部品750の中に配置される内側プラグ部品610を含む。膨張制御チャネル620は、内側プラグ部品610の第一の端（入口650を規定する端）から縦方向に内側プラグ部品の胴部を通り、内側プラグ部品610の胴部から内側プラグ部品610の外壁までにわたる横方向の部分を通り、さらに、内側プラグ部品610と外側プラグ部品750との接触面により規定されるらせん部分を通る。外側プラグ部品750の外壁とハウジング50の内壁との接触面により規定される出口チャネル660は、外側プラグ部品750の壁内を通る通路645を介して膨張制御チャネル620と接触する。使用中にリザーバ700に隣接する内側プラグ部品610の端部のデッドエンド通路として示されているタイミングホール640は、膨張制御チャネル620と出口チャネル660とが確実に流体接触状態になるよう、プラグの製造および組立を助ける。使用中、処方物740はリザーバ700から入口650に流れ込み、矢印710に沿って膨張チャネル620を通り、ゲート645を通って出口チャネル660へと入り、矢印730のように出口670から出る。プラグはチタンから機械加工し、ハウジングにプレス嵌めした。
【０１３９】
これらのパラメータは、装置のリザーバの公称最大容量155 μl、公称体積送達速度1.4 μl/日、公称投与期間110日間（目標送達期間90日間を確実に実現するため）に基づくものである。このプロトコルに使用した例示的な装置は、直径約3.76 mm、長さ44.21 mmである。
【０１４０】
（表１）装填パラメータ
2005502427.tif 000002
【０１４１】
このように、約110日間（例えば約3ヵ月間）にわたって選択した用量速度で送達を行うために処方物中に含めるべき薬物の量を、これらのパラメータから計算できる。
【０１４２】
実施例3：ベンジルアルコール中にスフェンタニルを含む処方物
397 mg/mLの処方物：3.97 gのスフェンタニルを秤量し、ベンジルアルコールの一部に添加した。電磁スターラーで撹拌してベンジルアルコール中に薬物を溶解させた。調整物が透明になったらベンジルアルコールをさらに加え、10 mLの処方物を得た。得られた処方物の濃度は397 mg/mLであった。
【０１４３】
310 mg/mLの処方物：3.10 gのスフェンタニルを秤量し、ベンジルアルコールの一部に添加した。電磁スターラーで撹拌してベンジルアルコール中に薬物を溶解させた。調整物が透明になったらベンジルアルコールをさらに加え、10 mLの処方物を得た。得られた処方物の濃度は310 mg/mLであった。
【０１４４】
208 mg/mLの処方物：2.08 gのスフェンタニルを秤量し、ベンジルアルコールの一部に添加した。電磁スターラーで撹拌してベンジルアルコール中に薬物を溶解させた。調整物が透明になったらベンジルアルコールをさらに加え、10 mLの処方物を得た。得られた処方物の濃度は310 mg/mLであった。
【０１４５】
104 mg/mLの処方物：1.04 gのスフェンタニルを秤量し、ベンジルアルコールの一部に添加した。電磁スターラーで撹拌してベンジルアルコール中に薬物を溶解させた。調整物が透明になったらベンジルアルコールをさらに加え、10 mLの処方物を得た。得られた処方物の濃度は310 mg/mLであった。
【０１４６】
実施例4：インビトロにおける、浸透圧ポンプを有する装置からのスフェンタニルの放出
実施例2のように浸透圧ポンプを有する装置について、37℃における薬物の放出を、薬物投与速度20 μg/時間または5 μg/時間でインビトロで試験した。各薬物送達速度（20 μg/時間および5 μg/時間）について、5種類のシステム（ポンプを有する5つの異なる装置）を48日間にわたって試験した。
【０１４７】
放出用培地（RM）はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）から調製する。PBSは市販の粉末を用いて製造業者の指示に従って調製する。これに5%のポリソルベート20を添加してから最終的な体積に調節した。この溶液が放出溶培地（RM）である。15 mLの円錐形ポリプロピレンチューブに6 mLのRMを入れ、試験する各システムにつきこのようなチューブを1つ用意した。チューブを37℃の水槽に入れ、この温度になるまで放置した。
【０１４８】
スフェンタニルの入ったシステムを、オリフィスを下側にして各チューブに入れ、RM中に完全に浸漬する。所望の時間間隔で輸送用ロッドを使用してシステムをチューブから取り出す。取り出したシステムを、水槽中で温度をさせておいた新しいRMのチューブに（オリフィスを下側にして）入れる。時間間隔は例えば、0.5 時間、1、2、3、4、5、6、7、14、28、35日間であり、これを送達が完了するまで毎週繰り返す。
【０１４９】
スフェンタニルの放出量を測定するため、各サンプル試験チューブにアセトニトリル4 mLを添加し、よく混合した。次に、時間間隔の間に放出されたスフェンタニルの量を測定するため、サンプルのアッセイ法を行った。サンプル中のスフェンタニルは、HPLC、または処方物およびRM中に存在するスフェンタニルを定量できるその他の方法により定量した。各時間間隔について単位時間当たりの放出量を計算し、x軸に平均時間間隔を、y軸に単位時間当たりの放出量をプロットすることにより放出速度プロフィールを作成した。
【０１５０】
20 μg/時間のシステムの結果を図1に、同システムの累積放出量を図2に示す。5 μg/時間のシステムの結果を図3に示す。各群（20 μg/時間の装置の群および5 μg/時間の装置の群）の平均ポンピング速度を図4に示す。これらの結果は、強力なオピオイドであるスフェンタニルが、ポンプを有する埋植装置により、制御された様式で、連続的に、且つ少量で正確に放出されたことを示している。この装置からの放出量は純粋にポンプの作用によるものでありポンプの周囲環境に依存しないことから、この装置のインビトロ放出はインビボ放出と相関する。したがって、これらの装置はインビボでもインビトロと全く同様に機能すると予測される。
【０１５１】
実施例5：浸透圧ポンプを有する装置からのスフェンタニルのインビトロ放出
本実施例では、図8に示すような浸透圧ポンプを有する装置は図5および図6に示す熱膨張要素およびバルブアセンブリを有する。
【０１５２】
プラグの挿入先であるハウジングは直径約3.150 mm、長さ約43.18 mmである。部品は互いにプレス嵌めした。薬物送達装置のリザーバに、ベンジルアルコールで濃度約179.58 mg/mlにしたスフェンタニル処方物約155 μlを充填した。この装置を、プラグをつけた状態で、体内埋植をシミュレートするためPBSを充填し37℃にした水槽に入れ、装置からの薬物送達速度を測定する試験を行った。
【０１５３】
この試験の結果（時間（日）に対する送達速度（μl/日））を図9に示す。この図が示しているように、装置は、100日以上にわたって、ほぼ0次の動態で約1.5 μl/時間の速度で薬物を放出した。
【０１５４】
実施例6：フェンタニルの経皮パッチから埋植を用いたスフェンタニルの送達への切り替え
別の実施例において、薬物送達装置は浸透圧ポンプを有し、且つ、図7に示すように流路を規定するプラグが装着される。本実施例のこの薬物送達装置を使用して、Duragesic（登録商標）パッチ（フェンタニルの経皮パッチ）を、スフェンタニルを6週間にわたって送達する本発明の埋植システムに切り替える試験を行った。
【０１５５】
この試験におけるスフェンタニル送達速度は、（濃度104.4 mg/mlで）10 μg/時間、および（濃度208.7 mg/mlで）20 μg/時間とした。
【０１５６】
適切な量を送達する、ポンプを有する装置を選択および埋植するために使用した手法は、以下の通りである：1．患者がすでに使用している主要オピオイドがDuragesic（経皮用フェンタニル、Janssen）でない場合は、現在使用しているオピオイドをDuragesicに切り替える（通常の臨床手順に基づいて、6〜9日間）。2．Duragesicの使用量が安定し、且つ、毎日のオピオイド使用量の≧70%を占めるようになったら、1:7.5の効力比に基づいてフェンタニルの用量をスフェンタニルの用量に変換する。3．投与量が適切である薬物送達装置を患者に埋植する。4．薬物送達装置から薬物送達を開始するまで、1枚分のサイクルのDuragesicを継続する。
【０１５７】
使用した方法は以下の通りである。
【０１５８】
患者がこれまで使用していたオピオイド薬からスフェンタニル埋植剤への変換を簡単にするため、変換プロトコルを作成した。この手法は以下の段階を含む：1）現在使用しているオピオイドの量を「経口モルヒネ等量」として表す。2）適切なDuragesic（登録商標）パッチを使用する。3）Duragesic（登録商標）の用量を、安定するまで滴定する。4）フェンタニル投与量をスフェンタニル投与量に変換する。5）スフェンタニルの入った装置を埋植する。以下に示す変換テーブルを作成した：
2005502427.tif 000003
【０１５９】
種々の病因による慢性的な疼痛を有する18名の患者から、本試験に参加することへのインフォームドコンセントを得た。全ての患者が、主要オピオイドとして75 μg/時間または150 μg/時間のDuragesicの投与を受けており（毎日のオピオイド使用量の≧70%）、オピオイドの使用量も安定していた（前月のDuragesic使用量に変化がなかったことを安定の定義の1つとした）。オピオイド使用量および疼痛VAS（Visual Analysis Scale）スコア（0〜10 cm）の評価と安定性の確認を行うため、1〜3週間にわたって患者のスクリーニングを行った。フェンタニルとスフェンタニルの効力比1:7.5に基づいて、10または20 μg/時間の速度でスフェンタニルを送達する本発明の装置を患者に埋植した。埋植は局所麻酔および特別に設計した埋植器具を使用して外来で行い、埋植部位は肘直上部の皮下とした。
【０１６０】
浸透圧システム使用開始時の3日間は、Duragesic療法を継続することによって鎮痛を行った。薬物送達が安定状態に達した後Duragesicを中止し、突出痛（breakthrough pain）の治療には、典型的にはオキシコンチンである短時間作用型のオピオイドを使用した。6週間の埋植期間を通じて、オピオイドの使用量およびVASスコアを毎日記録した。有効性の主要評価項目（エンドポイント）を埋植28日目に評価した。評価結果は、VASスコアの変化および以前に使用していたオピオイドからの切り替えの成功を基準とした。VASスコアは、改善（> 20%の減少）、悪化（> 20%の増加）、または不変に分類した。
【０１６１】
スフェンタニル投与量は、以下に該当する場合にその患者にとって適正であるとみなした：a）治療中、特に、薬物送達が安定状態に達するまでの期間中、患者にオピオイド過量投与の徴候がみられない、且つ、b）以前のオピオイド治療からの実質的な切り替えと治療との間に関連性がある。以前のオピオイド治療からの切り替えは、治療期間中の突出痛用オピオイドの毎日の総使用量、および、スクリーニング期間中の毎日のオピオイド総使用量から数値化した。オピオイドはすべて、Opioid Conversion Calculator（オピオイド換算計算ツール、Cynergy Group, ワシントン州Poulsbo）の変換値に基づいて「経口モルヒネ等量（OME）」として数値化した。埋植期間終了時（治療期間は6週間以内）に、埋植した本発明の薬物送達装置を局所麻酔下に取り出し、以前のオピオイド治療を再開し、患者の全体的な好みを評価した。
【０１６２】
結果は以下の通りであった：埋植手技および取り出し手技はいずれも患者の耐容性が良好であった。埋植期間中、過量投与の徴候を示した患者はなかった。オピオイド切り替えの中央値は72%であり、患者の78%ではオピオイド切り替えが50%を超えていた。疼痛VASスコアは患者の78%において改善または不変であった。患者の61%が、埋植装置の方を好むか、または特にどちらも好まなかった。これらの結果をまとめたものが以下の表である。
【０１６３】
オピオイドの切り替え（埋植28日目）
2005502427.tif 000004
*オピオイドの切り替えは、100% -（治療期間中のDuragesicによるオピオイド使用量）/（スクリーニング期間中のオピオイド総使用量）として定義される。
【０１６４】
治療28日目の疼痛VASスコア
2005502427.tif 000005
*改善：疼痛VASスコアが20%減少、†悪化：疼痛VASスコアが20%増加
【０１６５】
治療完了後の患者の全体的な好み
2005502427.tif 000006
【０１６６】
結論として、本発明の埋植装置により、オピオイドの過量投与の徴候は確認されず且つ以前のオピオイド治療が大幅に切り替えられ、このことは、用量の決定／移行の手法に用いた効力比が適切であることを示している。また、患者の好みの評価結果から、より多くの患者が以前の治療よりこの埋植器具のほうを好むことが示された。
【０１６７】
実施例7：埋植システムの薬物動態特性
埋植装置を使用してフェンタニルおよびフェンタニルコンジナーなどの強力な薬物を送達することに関する主な懸念の1つは、使用環境、すなわち治療対象の体内における、送達速度および薬物の送達量に影響を及ぼし得るような変化である。フェンタニルまたはフェンタニルコンジナーのような強力な薬物を投与する場合は、送達プロフィールがごくわずかに変化しただけでも、呼吸抑制、さらには死亡などの副作用を伴う、過量投与などの重篤な影響が治療対象に生じ得る。流行性感冒またはその他の疾患ではしばしば発熱がみられ、このような予測および予期ができない体温の変動は特に懸念される。体内から簡単に取り出せない、または送達速度を簡単に調整できない（例えば、埋植物が送達速度固定の装置であるなど）ような、薬物の高濃度処方物が入った埋植物を使用することによって薬物を送達する場合には、この懸念はさらに重大なものとなる。
【０１６８】
本実施例は、本発明の文脈においてこの問題を検討することを目的として設計された。この試験は、フェンタニルコンジナースフェンタニルが皮下空間で吸収される際の半減期、スフェンタニルの生物学的利用度、および、誘発した発熱がスフェンタニルの血漿濃度（Cp）に及ぼす影響を測定するために実施した。発熱は、埋植された薬物送達装置のハウジングの温度を上昇させ、これにより処方物の熱膨張を生じさせ、しがたってスフェンタニルの小さなボーラス放出を生じさせることが知られている。ヒトの典型的な発熱に伴う温度上昇が生じた際に、本発明の例示的な薬物送達装置から放出されるスフェンタニルの血漿濃度に生じる影響を、健常なヒトにおいて評価する実験を行った。処方物が熱膨張した結果、本発明の薬物送達装置から薬物の余分なボーラス放出が生じ、これが全身循環に急速に吸収されることが薬物の血漿濃度により確認されるのであれば（すなわち、吸収の半減期が短いのであれば）、医療従事者による観察を受けていない患者における本発明の方法および装置の使用は、安全上の懸念から、より限定されることになる。しかし、熱膨張の結果放出される薬物処方物がよりゆっくり吸収されるのであれば（すなわち、吸収の半減期が長いのであれば）、本発明の装置を使用している患者における典型的な発熱が患者に安全上の問題を生じることはなく、したがって、本発明の装置および方法はより実際的且つ便利な疼痛治療の方法であることになる。
【０１６９】
本実施例で使用した薬物送達装置は、浸透圧ポンプ、および図7に示すようなプラグを含む熱膨張要素を有し、濃度約109 mg/mlのスフェンタニルの処方物を含む装置であって、スフェンタニルを5 μg/時間の速度で送達するよう設計された装置である。薬物処方物の熱膨張係数から、「典型的な」発熱である2.5℃の温度上昇により約6時間分の処方物が放出されると予測される。行った方法は以下の通りである：1）オピオイドの使用経験がない、19〜38歳の健常者12名（うち男性6名）からインフォームドコンセントを得た。オピオイド関連作用を予防するため、オピオイド拮抗薬であるナルトレキシン50 mgの経口薬を各被験者に1日2回投与した。2）薬物投与：スフェンタニルの生物学的利用度の基準値を確立するため、0日目に、クエン酸スフェンタニルの溶液を10 μg/時間の速度で6時間にわたって静脈内投与（IV）した。2日目に、上述の薬物送達装置を医学的処置により局所麻酔下で上腕に埋植した。11日目に薬物送達装置を体外に取り出した。3）発熱の誘発：9日目に、半数の被験者にアルデスロイキン（aldesleukin；インターロイキン-2、Chiron）150,000〜250,000 IUを投与して約2.5℃の発熱を実験的に誘発した。4）採血：静脈投与開始前から14日目の終わりまでにわたって、各被験者から静脈血を約50サンプル取得した。5）アッセイ法：感度2 pg/ml（この濃度においてCV < 9%）の特異的MS-LC-LCアッセイ法により、スフェンタニルの血漿濃度（Cp）を測定した。
【０１７０】
薬物動態モデリング：非線形混合効果モデリング（NONMEM）を使用して母集団解析を行った。まず、スフェンタニルの静脈投与量に基づいて全身薬物動態を推定した（3コンパートメントモデルに対する2コンパートメントモデル）。次に、一次処理として薬物送達装置からの吸収をモデル化した（発熱誘発中を除く全データに基づいて行った）。放出速度を、4つのノットの線形スプラインとしてモデル化した。1番目のノットと4番目のノットをそれぞれ埋植時および取り出し時に一致させた。全てのノットの高さと、内側の2つのノットの時間を推定した。放出速度プロフィールのポストホック（個人別）推定をもとに埋植期間中の累積放出量を計算し、対応のないt検定により、同じ製造ロットの埋植システムのインビトロ累積放出量と比較した。
【０１７１】
解析結果から、スフェンタニルの吸収半減期が16.2時間であることが示され。血漿濃度から、発熱により望ましくない全身的なスフェンタニル増加が生じることはないことが示唆された。結果を図11のグラフに示す。
【０１７２】
スフェンタニルの吸収半減期は、オピオイドの希釈溶液を大量に筋肉内注射した場合の典型的な半減期と比較してはるかに長い。これは、投与体積が小さいこと、または高濃度のベンジルアルコール溶液の粘性が高いことに起因している可能性がある。このように半減期が長いことは、発熱などの生理学的条件によって薬物送達装置からの放出に変化が生じた場合のCpの変化を鈍らせるため、望ましい。このことは、発熱による全身的なスフェンタニルのCp上昇が起きないことを部分的に説明できる可能性がある。第二の要因としては、発熱によって心拍出量の増加などの生理学的変化が起こり、これが送達速度の上昇と拮抗している可能性がある。この実施例は、発熱によるものなど患者の全般的な体温に予期しない変動が生じた場合にも、安全且つ便利な疼痛治療方法として本発明の方法および装置を使用できるという、予想外の結果を示している。
【０１７３】
実施例8：埋植物からのスフェンタニルの送達‐約45日間の送達期間にわたる血漿レベル
本発明の埋植式薬物送達装置によるインビボ（ヒト）スフェンタニル血漿濃度を約45日間にわたって測定する試験を行った。この試験では、浸透圧ポンプ、および図7に示すようなプラグを含む熱膨張要素を有し、スフェンタニルの処方物を含む装置であって、5、10、または20 μg/時間の投与速度でスフェンタニルを送達するよう設計された装置を使用した。インフォームドコンセントの得られた複数名の患者を試験対象として選択した。各患者に上述の薬物送達装置を1つまたは2つ埋植することにより、適切量の薬物を投与した。したがって、この試験の各患者に対して埋植式薬物送達装置から投与されたスフェンタニルの量は、5〜40 μg/時間の範囲で異なっていた。全患者のスフェンタニルの血漿レベルを約45〜50日間にわたって測定した。
【０１７４】
図12に、複数の患者の血漿濃度をng/mlで示す。このグラフのy軸は対数目盛である。それぞれの線は個々の患者を示す。このグラフは、薬物送達装置から送達されたスフェンタニルの血漿濃度が試験期間中を通じて安定していたこと（ほぼ0次の動態）、および、平均血漿レベルが約0.05〜1.00 ng/mlの範囲で異なっていたことを示している。スフェンタニルの血漿濃度に個人差があったことは、主として、この試験の患者に投与されたスフェンタニルの量が、個々に決定された必要用量に応じて異なっていたことによる。
【０１７５】
図13に、複数のヒト被験者の血漿濃度をng/mlで示す。このデータは1 μg/時間の投与速度に対して正規化したものである。このグラフのy軸は線形目盛である。それぞれの線は個々の患者を示す。このグラフは、任意の個人におけるスフェンタニルの血漿濃度が試験期間中を通じて比較的一定であったこと、および、この正規化したデータセットにおいて平均血漿レベルが約0.01〜0.04 ng/mlの範囲で異なっていたことを示している。
【０１７６】
この試験により、本発明の薬物送達装置を約45日間にわたってインビボで埋植したとき、スフェンタニルの放出速度が安定しており且つ所望の治療範囲内に入っていることが確認された。
【０１７７】
以上、特定の態様を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更や同等物による置換を行いうることは、当業者に理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、物質の組成、工程、または工程段階を本発明の目的、趣旨、および範囲に適合させるために数多くの修正を行うことが可能である。こうした修正はすべて添付の特許請求の範囲内に入るものと解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】浸透圧ポンプを有する例示的な装置から20 μg/時間の速度で約48日間にわたってスフェンタニルをインビトロ放出した様子を示したグラフである。
【図２】浸透圧ポンプを有する例示的な装置から20 μg/時間の速度で約48日間にわたってスフェンタニルをインビトロ放出した際の累積放出量を示したグラフである。
【図３】浸透圧ポンプを有する例示的な装置から5 μg/時間の速度で約48日間にわたってスフェンタニルをインビトロ放出した様子を示したグラフである。
【図４】図1および3の装置の平均ポンピング速度（μl/日）を示したグラフである。本グラフにおいて、平均ポンピング速度は約2〜2.5μl/日である。
【図５】バルブを有する熱膨張要素の一部を示した図である。本図面においてバルブは流れを妨げる位置にある。熱膨張要素のこの態様は、リザーバ内に含まれる薬物の熱膨張を受容し、且つ、包埋直前まで薬物送達装置を閉鎖且つ封着された状態に保持することを可能にする。
【図６】図5の送達装置を示した図であるが、本図面において熱膨張要素のバルブは送達装置から出る流れを妨げない位置にある。
【図７】薬物送達装置のハウジング内で使用することを目的に配置した熱膨張要素の切取図である。
【図８】スフェンタニル処方物と浸透圧（塩）錠を含む浸透圧ポンプとを含む薬物送達装置の切取図である。この態様の熱膨張要素はバルブを含む。バルブは本図面において封着位置にある。
【図９】実施例5に関する図面であり、図8の態様を用いた浸透圧ポンプシステムを含む薬物送達装置のインビトロの放出速度データを示したものである。
【図１０】実施例5に関する図面であり、回収間隔に対するスフェンタニルのインビトロ放出（μg/時間）をプロットしたものである。細線は6つの各装置のデータである。太線は平均値、誤差棒は標準偏差（SD）である。
【図１１】実施例7に関する図面であり、実験的に発熱を誘発する前と誘発中の血漿中のスフェンタニル濃度を示したものである。各線は個々のヒト被験者のデータである。
【図１２】埋植後の血漿中のスフェンタニル濃度を示したグラフである。
【図１３】埋植後の血漿中のスフェンタニル濃度（Cp）を、投与量1μg/時間に対して正規化して示したグラフである。
【図１４】バルブおよびプランジャを含む熱膨張要素を有する送達装置の部分図である。本図面においてバルブおよびプランジャは流れを妨げる位置にある。
【図１５】バルブを含む熱膨張要素を有する送達装置の部分図である。本図面においてバルブは流れを妨げる位置にある。
【図１６】図15の送達装置を示した図であるが、本図面においてバルブは送達装置から出る流れを妨げない位置にある。
【図１７】バルブを含む熱膨張要素を有する送達装置の部分図である。本図面においてバルブは流れを妨げる位置にある。
【図１８】バルブを含む熱膨張要素を有する送達装置の部分図である。本図面においてバルブは流れを妨げない位置にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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