(57)【要約】式Ｉを有する結晶形態の無水安息香酸塩及び結晶形態の対応する安息香酸塩一水和物の製造方法。安息香酸塩及びその医薬組成物は選択的カッパ受容体アゴニストであり、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤若しくは神経保護剤として有用であるかまたは関節炎、発作若しくは機能性腸疾患の治療において有用である。
2005519084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005519084.tif 000010
を有する結晶形態の無水安息香酸塩の製造方法であって、（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005519084.tif 000011
を有する化合物を、アルキルアルコールの存在下で安息香酸を用いて処理することと、（ｂ）式Ｉの無水塩を結晶形態で単離することと、を含む方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物の処理の前に、前記式ＩＩを有する化合物を前記アルキルアルコール中に予備的に溶解させて溶液を形成するか；または前記アルキルアルコールはイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＩＩを有する化合物の前記処理の前に、安息香酸を前記アルキルアルコール中に予備的に溶解させて溶液を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化３】
2005519084.tif 000012
を有する結晶形態の安息香酸一水和物塩の製造方法であって、（ａ）式Ｉ：
【化４】
2005519084.tif 000013
を有する無水安息香酸塩を、アルキルアルコールの存在下で水を用いて処理することと、（ｂ）式ＩＩＩの安息香酸一水和物塩を結晶形態で単離することと、を含む方法。
【請求項５】
前記無水安息香酸塩の前記処理の前に、前記式Ｉを有する無水安息香酸塩を前記アルキルアルコール中に予備的に懸濁させるか；または前記アルキルアルコールはイソプロパノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ：
【化５】
2005519084.tif 000014
を有する無水安息香酸塩。
【請求項７】
銅Ｋ−アルファ放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる、９．９５、１０．８５、１１．４、１３．５、１４．８、１５．８、１７．４、１８．６、１９．６、２０．０、２１．２５、２２．０、２２．６、２４．０、２５．４５、２７．４、２９．０、３０．４５、３１．０、及び３１．８に主なピークを示す粉末Ｘ線回折図形を有する、請求項６に記載の無水安息香酸塩。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2005519084.tif 000015
の安息香酸一水和物塩。
【請求項９】
銅Ｋ−アルファ放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる、６．５５、８．０、１１．３、１２．０、１３．１、１４．６、１６．０、１７．８、１８．４５、２０．０、２０．８、２２．０、２３．１、２４．４、２４．５、２５．５、２６．３、２７．４５、２８．４、２９．５、３０．０、３１．５、３３．７、３４．５、及び３５．８に主なピークを示す粉末Ｘ線回折図形を有する、請求項８に記載の安息香酸一水和物塩。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項６または８に記載の安息香酸塩及び薬学的に不活性なキャリアを含む、哺乳類におけるオピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性を必要とする医学的状態の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤若しくは神経保護剤として有用であるかまたは関節炎、発作若しくは機能性腸疾患の治療において有用な、治療上有効な量の請求項６または８に記載の安息香酸塩及び薬学的に不活性なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類に治療上有効な量の請求項６または８に記載の安息香酸塩を投与することを含む、前記哺乳類におけるオピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性を必要とする医学的状態の治療方法。
【請求項１３】
哺乳類に治療上有効な量の請求項６または８に記載の安息香酸塩を投与することを含む、前記哺乳類における痛覚消失、麻酔、抗炎症作用若しくは神経保護を必要とする医学的状態の治療または関節炎、発作若しくは機能性腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジンの結晶性で無水の一水和物安息香酸塩、その製造及び使用方法に関する。本発明の薬学的に活性な塩は、選択的カッパ受容体アゴニストとしての配合において有利な特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド鎮痛薬の例えばモルヒネは治療上有用であるが、その副作用の例えば薬物依存症及び乱用が理由となって、その使用は厳密に制限されている。従って、高い有効性を有し、薬物依存症を生じる傾向が低減された鎮痛薬が望ましい。オピオイドペプチド及びオピオイド受容体を発見するために、かなりの薬理学的及び生化学的研究が実行された。ヒトを含む様々な種におけるオピオイド受容体のサブタイプの例えばミュー（μ）、デルタ（δ）、カッパ（κ）の発見は、新規な鎮痛薬の創造へ向けての出発点となった。オピオイド鎮痛薬の例えばモルヒネがミュー−受容体アゴニストとして働くという考えの結果として、カッパ受容体アゴニストに基づく作用をミュー−受容体アゴニストに基づく作用から分離することが研究されてきた。上記の見地から、最近このようなカッパ選択的アゴニスト（カッパアゴニスト）が報告されており、これは例えば、EMD-61753: A. Barber et al, Br. J. Pharmacol., Vol. 113, pp. 1317-1327, 1994である。カッパアゴニストの幾つかは、実際に臨床試験において研究された（Med. Res. Rev., Vol. 12, p. 525, 1992）。
【０００３】
米国特許第6,201,007号及び同第6,031,114号は、特定のピロリジニル及びピロリニルエチルアミン化合物並びにその塩に関する。こうした化合物はカッパアゴニストとして有用であり、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤または神経保護剤としての特定の有用性を有する。前述の米国特許の各々の開示を、本明細書において、参考のためにその全体を引用する。
【０００４】
加えて、欧州特許第0254545号（B1）は、この方法によって製造された塩に関連する様々なエチレンジアミン化合物を開示している。欧州特許第0483580号（B1）はまた、鎮痛薬として有用な様々なピロリジン化合物を開示しており、１９９６年１０月３日に公開された国際特許公開第WO 96/30339号は、選択的カッパ−受容体アゴニストとしての広く様々なピロリジニルヒドロキサム酸化合物に言及している。
【０００５】
精製された薬物を製造する容易さを改良する有利な物理的化学的性質を有する結晶形態で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェン−イル｝−エチルピロリジンの無水安息香酸塩を単離できることが見い出された。加えて、本発明の方法は、臨床上有用な薬物配合物を製造するための要件を満たすのに化学及び物理的に十分に安定な、非常に純粋な結晶形態での一水和物安息香酸塩の形成を可能にすることが確定された。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2005519084.tif 000003
【０００８】
を有する結晶形態の無水安息香酸塩の製造方法であって、（ａ）式ＩＩ：
【０００９】
【化２】
2005519084.tif 000004
【００１０】
を有する化合物を、アルキルアルコールの存在下で安息香酸を用いて処理することと、（ｂ）式Ｉの無水塩を結晶形態で単離することと、を含む方法を含む。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化３】
2005519084.tif 000005
【００１２】
を有する結晶形態の安息香酸一水和物塩の製造方法であって、（ａ）式Ｉ：
【００１３】
【化４】
2005519084.tif 000006
【００１４】
を有する無水安息香酸塩を、アルキルアルコールの存在下で水を用いて処理することと、（ｂ）式ＩＩＩの安息香酸一水和物塩を結晶形態で単離することと、を含む方法を含む。
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化５】
2005519084.tif 000007
【００１６】
を有する無水安息香酸塩をさらに含む。
特定の態様においては、本発明は、銅Ｋ−アルファル放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる、９．９５、１０．８５、１１．４、１３．５、１４．８、１５．８、１７．４、１８．６、１９．６、２０．０、２１．２５、２２．０、２２．６、２４．０、２５．４５、２７．４、２９．０、３０．４５、３１．０、及び３１．８に主なピークを示す粉末Ｘ線回折図形を有する無水安息香酸塩を提供する。
【００１７】
本発明は、加えて、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化６】
2005519084.tif 000008
【００１９】
の安息香酸一水和物塩を含む。
特定の態様においては、本発明は、銅Ｋ−アルファ放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる、６．５５、８．０、１１．３、１２．０、１３．１、１４．６、１６．０、１７．８、１８．４５、２０．０、２０．８、２２．０、２３．１、２４．４、２４．５、２５．５、２６．３、２７．４５、２８．４、２９．５、３０．０、３１．５、３３．７、３４．５、及び３５．８に主なピークを示す粉末Ｘ線回折図形を有することを特徴とする安息香酸一水和物塩を含む。
【００２０】
その上、本発明は、治療上有効な量の本明細書において述べる無水または一水和物安息香酸塩及び薬学的に不活性なキャリアを含む、哺乳類の患者におけるオピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性を必要とする医学的状態の治療のための医薬組成物を含む。本発明はまた、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤若しくは神経保護剤として有用であるかまたは関節炎、発作若しくは機能性腸疾患の治療において有用な、本明細書において述べる無水または一水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳類の患者に治療上有効な量の本明細書において説明する無水または一水和物安息香酸塩を投与することを含む、前記患者におけるオピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性を必要とする医学的状態の治療方法をさらに含む。本発明はまた、哺乳類に治療上有効な量の本明細書において説明する無水または一水和物安息香酸塩を投与することを含む、前記哺乳類における痛覚消失、麻酔、抗炎症作用若しくは神経保護を必要とする医学的状態の治療または関節炎、発作若しくは機能性腸疾患の治療方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
式Ｉ及びＩＩＩを有する本発明のカッパアゴニスト安息香酸塩（カッパ受容体アゴニスト）を、米国特許第6,201,007号（この内容を本明細書において参考のために引用する）において説明されている対応する遊離塩基化合物（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン（ＩＩ）から製造することができる。
【００２３】
本発明の方法は容易に実行される。従って、式Ｉの無水安息香酸塩の製造方法において、遊離塩基化合物（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジンを、（ａ）アルキルアルコールの存在下で安息香酸を用いて処理し、次に（ｂ）式Ｉの無水塩を結晶形態で単離する。本方法において使用するアルキルアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロパノール及びｓｅｃ−ブタノール、並びにその他同様なものから選択されるが、好ましくはイソプロパノールである。本発明の１態様においては、安息香酸を用いて処理する前に、式ＩＩを有する化合物をアルキルアルコール中に予備的に溶解させる。有利に、本発明の方法は、安息香酸またはその溶液を用いて処理する前に、式ＩＩを有する化合物の溶液を約３０℃〜約６０℃に、しかし好ましくは、約４０℃に加熱することをさらに含んでよい。安息香酸の溶液を雰囲気温度で保ってよく、または約３０℃〜約６０℃に加熱する。好ましくは、安息香酸の溶液を約４０℃に加熱する。ろ過または遠心分離を含む従来技術において周知の任意の方法を使用して、単離工程を実行してよい。
【００２４】
本発明の別の態様においては、式ＩＩを有する化合物を処理する前に、安息香酸をアルキルアルコール中に予備的に溶解させる。さらに別の態様においては、本発明の方法は、式ＩＩを有する化合物を処理する前に、安息香酸の溶液を約３０℃〜約６０℃に加熱することをさらに含んでよい。特定の態様においては、本方法を、安息香酸の溶液を約４０℃に加熱して実行してよい。
【００２５】
式ＩＩＩの安息香酸一水和物塩の製造方法において、式Ｉの無水安息香酸塩を、（ａ）アルキルアルコールの存在下で水を用いて処理し、次に（ｂ）式ＩＩＩの安息香酸一水和物塩を結晶形態で単離する。水和方法を実行する温度は必要要件ではなく、便利に雰囲気温度で実行され、それによって加熱または冷却のエネルギーのコストを避ける。本方法において使用する共溶媒アルキルアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロパノール及びｓｅｃ−ブタノール、並びにその他同様なものから選択されるが、好ましくはイソプロパノールである。本方法の典型的な具体例においては、水を用いて処理する前に、式Ｉを有する無水安息香酸塩をアルキルアルコール中に予備的に溶解させるか、スラリーにするかまたは懸濁させる。ろ過または遠心分離を含む従来技術において周知の任意の方法を使用して、単離工程を実行してよい。
【００２６】
本発明の方法に従って製造された無水の一水和物安息香酸塩は、哺乳類の患者、特にヒトにおいて良好なカッパ受容体アゴニスト活性を示し、従って鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤または神経保護剤として有用であり、また関節炎、発作、または腹痛の治療においても有用である。特に、こうした無水の一水和物安息香酸塩は、急性及び慢性疼痛のための鎮痛剤として有用である。また、本発明の無水の一水和物安息香酸塩は、例えば、哺乳類における熱傷（熱、酸または他の試剤との接触によって誘発される）、熱傷（高温液体または蒸気との接触によって誘発される）、リウマチ及びその他同様なものによって生じる末梢仲介炎症性疼痛を治療するための鎮痛剤として有用である。
【００２７】
本発明の方法によって製造された塩はまた、哺乳類に治療上有効な量の無水または一水和物安息香酸塩を投与することを含む、前記哺乳類におけるオピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性を必要とする医学的状態の治療のために有用である。
【００２８】
本発明の方法によって製造された安息香酸塩は、オピオイドカッパ受容体に対する有意なアゴニスト活性を示し、従って、哺乳類の患者、特にヒトの患者の治療のために、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤または神経保護剤として有用であり、また関節炎、発作または機能性腸疾患の例えば腹痛の治療においても有用である。
【００２９】
本発明の方法によって製造された無水の一水和物安息香酸塩の活性を、オピオイド受容体結合活性によって証明する。このような活性を、Regina, A., et al., in J. Receptor Res., Vol. 12, pp. 171-180 (1992)によって説明するように、モルモットの全脳から得られるホモジェネートにおいて決定してよい。要約すると、組織ホモジェネートを、２５℃で３０分間、標識リガンド及び試験化合物の存在下でインキュベートする。ミュー−部位を１nMの（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）によって、デルタ−部位を１nMの（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）によって及びカッパ−部位を０．５nMの（３Ｈ）−ＣＩ−９７７によって標識する。非特異的結合を、１μMのＣＩ−９７７（カッパ）、１μMの（ＤＡＭＧＯ）（ミュー）、１μMの（ＤＰＤＰＥ）（デルタ）の使用によって測定する。データを、Cheng and Prusoff式を使用して非線形適合プログラムによって得られるＩＣ５０値として表す。効力のある塩の場合のカッパ受容体に対するＩＣ５０値は、０．０１〜１００nMの範囲内にある。
【００３０】
本発明の方法によって製造されたカッパアゴニスト化合物の中枢神経系における鎮痛活性を、Wheeler-Aceto, H., et al., in Psychopharmacology, Vol. 104, pp. 35-44 (1991)によって説明するように、ホルマリン試験によっても証明することができる。この試験において、雄性ＳＤラット（８０〜１００g）を、０．１％メチルセルロース塩類溶液またはビヒクル中に溶解させた試験化合物を用いて皮下注射する。３０分後に、５０μlの２％ホルマリンを後ろ脚に注射する。注射した脚をなめる回数／観察時間をホルマリン注射の１５〜３０分後に測定し、それぞれのビヒクル群と比較して％阻害として表す。本発明の方法によって製造された効力のある塩の場合のＥＤ５０値は、２５mg/kg p.o.未満である。
【００３１】
末梢急性疼痛に対する、本明細書において開示しているように製造したカッパアゴニスト塩の活性を、the Randall-Selittoアッセイ（M. E. Planas, Pain, Vol. 60, pp. 67-71 (1995)）によって証明することができる。この試験において、雄性ＳＤラット（１００〜１２０g）を使用し、右脚の侵害受容性しきい値を、Randall-Selitto（Ugo Basile）法によって測定した。アッセイ条件に３日間順化させた後に、実験を実行した。痛覚過敏を、カラギーナンの１％溶液の０．１mL／右脚の足底内注射によって誘発した。有痛性の圧力を楔形のピストンによって右足底に加え、カラギーナン注射の３．５及び４．５時間後に応答のレベルを測定した。下記に説明するように実例において製造した塩を上記の手順に従って試験する。急性疼痛に対する良好な活性は、１０mg/kg p.o.未満であるＥＤ５０値によって示される。
【００３２】
末梢での慢性疼痛に対する、本明細書において開示するカッパアゴニスト塩の活性を、Life Sciences, Vol. 57, pp. 371-378 (1995)において報告されているJudith S. Waker, et al.によって説明する手順に従って、アジュバント誘発痛覚過敏によって証明することができる。この試験において、接種の時点で体重１８０〜２３０gの雄性ＳＤラットを使用する。アジュバント関節炎を生じさせるために、ラットにエーテルで麻酔をかけ、パラフィン油（２mg/mL）中に懸濁させた０．０５mLのマイコバクテリウム・ブチリクムを用いて、右後ろ脚の足蹠に皮内接種する。侵害受容性しきい値を、Randall-Selittoアッセイの同じ手順（上記に説明したように）を使用して脚圧力試験によって評価し、浮腫を足の幅として測定する。アッセイを全期間を通して行う。
【００３３】
本発明の方法によって製造されたカッパアゴニスト塩の鎮静機能を、Hayes, A. G., et al., in Br. J. Pharmacol., Vol. 79, pp. 731-736 (1983)によって説明するように、ロータロッド試験によって決定できる。この試験において、６〜１０匹の雄性ＳＤラット（１００〜１２０g）の群を、回転する棒（直径９cm、回転速度５r.p.m.）上で釣り合いを保つ能力に関して選択する。選択されたラットを次に、０．１％メチルセルロース塩類溶液中に溶解させた試験化合物を用いて皮下注射する。処理の３０分後に動物を再度試験し、１５０秒以内に２回を超えて棒から落ちるラットを運動悪化を示すとみなし、動物の能力（すなわち、ロータロッド上にいる時間）を記録する。ＥＤ５０値を、対照群において観察される高能力時間を有する薬物の用量と定義する。下記に説明するように実例において製造した塩を上記の手順に従って試験する。
【００３４】
カッパアゴニストの利尿機能を、A. Barber, et al., Br. J. Pharmacol., Vol. 111, pp. 843-851 (1994)によって説明する手順に従って決定できる。下記に説明するように実例において製造した塩をこの手順に従って試験する。
【００３５】
本発明の方法によって製造されたカッパアゴニスト安息香酸塩を、経口、非経口または局所経路によって哺乳類に投与することができる。好ましい用量レベルは０．０１mg〜１０mg／kg体重／日の範囲内としてよいが、治療される患者の体重及び状態、治療される疾患状態、並びに選択した個々の投与経路によって必然的に変動が生じよう。しかしながら、０．０１mg〜１mg／kg体重／日の範囲内の用量レベルでは、単一または分割投与を、術後患者の疼痛及び慢性疾患によって生じる痛覚過敏のような疼痛の治療のためにヒトにおいて最も望ましくは用いる。
【００３６】
本発明の方法によって製造された塩は、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリア若しくは希釈剤と組合せて、先に示した上記の経路のいずれかによって投与してよく、このような投与を単一または多数回の投与で実行できる。より詳細には、こうした治療剤を広く様々な剤形で投与でき、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー、散剤、噴霧剤、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射可能な液剤、エリキシル剤、シロップ剤、及びその他同様なものの形態で、様々な薬学的に許容可能な不活性なキャリアと組合せてよい。このようなキャリアとしては、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質及び様々な無毒の有機溶媒等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味をつける及び／または着香できる。一般に、本発明の方法によって製造された治療上有効な塩は、上述の剤形中に０．５〜７．０重量％、好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲にわたる濃度レベルで存在する。
【００３７】
経口投与の場合、様々な賦形剤の例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム及びグリシンを含む錠剤を、様々な崩壊剤の例えばデンプン、好ましくはコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩類と共に、造粒結合剤の例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアと一緒に用いてよい。加えて、滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化のために非常に有用である。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中に充填剤として用いてよい；また、これに関連した好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液剤及び／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、活性成分を、様々な甘味剤、着香剤、着色物質または染料、及び望ましい場合、乳化剤及び／または懸濁化剤、並びに希釈剤の例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々な同様のその組合せと一緒に合わせてよい。
【００３８】
非経口投与の場合、ゴマ油若しくは落花生油中または水性プロピレングリコール中の本発明の方法によって製造された塩の溶液を用いてよい。水溶液は必要ならば適切に緩衝し（好ましくはpH４〜８）、液体希釈剤はまず等張にすべきである。こうした水溶液は静脈注射のために適している。油性溶液は、関節内、筋肉及び皮下注射のために適している。無菌条件下での全てのこうした溶液の製造は、当業者には周知の標準的な製剤技術によって容易に成し遂げられる。加えて、また、皮膚の炎症性状態を治療する場合、本発明の方法によって製造された塩を局所的に投与することが可能であり、これは、標準的な製剤的方法に従って、好ましくは、クリーム、ゼリー、ゲル、パスタ剤、軟膏剤及びその他同様なものによって行ってよい。
【実施例】
【００３９】
本発明を、以下の実施例によって示す。しかしながら、本発明は、実施例の具体的な詳細に限定されるものではないことは理解できるはずである。
実施例１
無水（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン安息香酸塩：
イソプロパノールで濯ぎ、パドルスターラーを備えた清浄な乾燥した２２Lのフラスコに、２，０００g（５．２４モル）の（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン及び１０Lのイソプロパノールを装填した。得られた溶液を４０℃に加熱し、微小片の無いイソプロパノールで濯ぎ新たなパドルスターラーを備えた２２Lのフラスコ中にろ過した。その後、６４７g（５．２９モル）のＡＣＳ試薬等級（９９．９％）安息香酸の溶液（４Lのイソプロパノール中）を作製した。４０℃に加熱した後に、後者の溶液を第１の溶液中にろ過し、フィルターを次に５００mLのイソプロパノールを用いて洗浄した。得られた琥珀色の溶液を室温で一晩撹拌した。朝に、微小片の無いイソプロパノールで濯いだフィルターを使用して、白色の結晶性生成物をろ過によって集めた。４５℃、真空下で一晩乾燥した後に（窒素ブリードを用いる）、２，１８０g（収率８２．９％）の（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン安息香酸塩を回収した。銅Ｋ−アルファ放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる粉末Ｘ線回折図形は、９．９５、１０．８５、１１．４、１３．５、１４．８、１５．８、１７．４、１８．６、１９．６、２０．０、２１．２５、２２．０、２２．６、２４．０、２５．４５、２７．４、２９．０、３０．４５、３１．０、及び３１．８に主なピークを示す。
実施例２
（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェン−イル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン安息香酸塩一水和物：
イソプロパノールで濯ぎ、パドルスターラーを備えた清浄な乾燥した２２Lのフラスコ中で、４９９gの無水（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝エチルピロリジン安息香酸塩を、２，６４０mLのイソプロパノールを用いて溶解させた。このスラリーに１，７６０mLのろ過した市水を加えた。得られた淡黄色の溶液を室温で撹拌し、約２時間後に白色のスラリーを形成した。１６時間後、白色の結晶性生成物をろ過によって集め、４５℃、真空下で一晩乾燥して（窒素ブリードを用いる）、３０９g（収率７２％）の（２’Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジン安息香酸塩一水和物を与えた。銅Ｋ−アルファ放射線（Ｘ＝１．５０４６’）を使用して得られる粉末Ｘ線回折図形は、６．５５、８．０、１１．３、１２．０、１３．１、１４．６、１６．０、１７．８、１８．４５、２０．０、２０．８、２２．０、２３．１、２４．４、２４．５、２５．５、２６．３、２７．４５、２８．４、２９．５、３０．０、３１．５、３３．７、３４．５、及び３５．８に主なピークを示す。一水和物はまた、表Ｉにおいて述べる単結晶Ｘ線結晶学的パラメータを特徴とする。
【００４０】
【表１】
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【国際調査報告】
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