(57)【要約】本発明は、臨界ミセル形成濃度＜１０−３モル／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍ及び血漿中の緩和（Ｒ１）＞１０  ｌ／ミリモル・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体を、血管内血栓の描出のためのＭＲ−イメージングにおける造影剤として使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内血栓の描出のためのＭＲ−イメージングにおける造影剤としての、臨界ミセル形成濃度＜１０−３モル／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍ及び血漿中のプロトン−緩和（Ｒ１）＞１０  ｌ／ミリモル・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用。
【請求項２】
金属錯体を静脈血栓の描出のためのＭＲＩ−造影剤として使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
金属錯体を動脈血栓の描出のためのＭＲＩ−造影剤として使用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
金属錯体を血栓性閉塞疾病の早期測定のためのＭＲＩ−造影剤として使用することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
そのミセル形成濃度が＜１０−４モル／ｌである金属錯体を使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
その流体力学的ミセル直径が≧３ｎｍ、有利に＞４ｎｍである金属錯体を使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
＞１３  ｌ／ミリモル・ｓ、有利に＞１５  ｌ／ミリモル・ｓの血漿中のプロトン−緩和を有する金属錯体を使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉ：
【化１】
2005532404.tif 000031
［式中、
ＲＦは、式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖（ここで、Ｅは末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素又は水素原子を表し、ｎは４〜３０の数を表す）を表し、
Ｌは、直接結合、メチレン基、−ＮＨＣＯ−基、基：
【化２】
2005532404.tif 000032
（ここで、ｐは０〜１０の数であり、ｑ及びｕは、相互に無関係に０又は１の数であり、
Ｒａは水素原子、メチル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２−ＯＨ−、ＣＨ２ＯＣＨ３−基、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ−基又は場合により１〜３個の酸素原子で、１〜２個の＞ＣＯ−基で又は１個の置換又は非置換のアリール基で中断されているか及び／又は１〜４個のヒドロキシル基で、１〜２個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で、１〜２個のカルボキシル基で置換されているＣ２〜Ｃ１５−鎖、基−ＳＯ３Ｈを表す）
又は直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和のＣ２〜Ｃ３０−炭素鎖（これは、場合により１〜１０個の酸素原子、１〜３個の−ＮＲａ−基、１〜２個の硫黄原子、１個のピペラジン、１個の−ＣＯＮＲａ−基、１〜６個の−ＮＲａＣＯ−基、１個の−ＳＯ２−基、１個の−ＮＲａ−ＣＯ２−基、１〜２個の−ＣＯ−基、１個の基：
【化３】
2005532404.tif 000033
又は１〜２個の置換又は非置換のアリール基を含有するか及び／又はこれらの基で中断されており、かつ／又は場合によっては１〜３個の−ＯＲａ−基、１〜２個のオキソ基、１〜２個の−ＮＨ−ＣＯＲａ−基、１〜２個の−ＣＯＮＨＲａ−基、１〜２個の−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ−基、１〜２個の基−（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ）ｑ−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＦで置換されており、ここで、Ｒａ、ＲＦ及びｐ及びｑは前記のものを表し、Ｔは場合により１〜２個の酸素原子又は１〜２個の−ＮＨＣＯ−基で中断されているＣ２〜Ｃ１０−鎖を表す）であり、
Ｋは、錯形成体基又は金属錯体基又はそれらの有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩であり、しかも、一般式ＩＩ：
【化４】
2005532404.tif 000034
（式中、Ｒｃ、Ｒ１及びＢが相互に無関係であり、ＲｃはＲａと同じものを表すか又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−ＲＦを表し、ここで、ｍは０、１又は２であり、Ｌ及びＲＦは前記のものを表し、Ｒ１は相互に無関係に水素原子又は原子番号２２〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、Ｂは−ＯＲ１又は
【化５】
2005532404.tif 000035
を表し、ここで、Ｒ１、Ｌ、ＲＦ及びＲｃは前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は
一般式ＩＩＩ：
【化６】
2005532404.tif 000036
（式中、Ｒｃ及びＲ１は前記のものを表し、ＲｂはＲａと同じものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＩＶ：
【化７】
2005532404.tif 000037
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式Ｖ：
【化８】
2005532404.tif 000038
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、ｏ及びｑは０又は１の数であり、ｏ＋ｑ＝１である）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＶＩ：
【化９】
2005532404.tif 000039
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＶＩＩ：
【化１０】
2005532404.tif 000040
（式中、Ｒ１及びＢは前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2005532404.tif 000041
（式中、Ｒｃ及びＲ１は前記のものを表し、Ｒｂは前記のＲａを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＩＸ：
【化１２】
2005532404.tif 000042
（式中、Ｒｃ及びＲ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式Ｘ：
【化１３】
2005532404.tif 000043
（式中、Ｒｃ及びＲ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＸＩ：
【化１４】
2005532404.tif 000044
（式中、Ｒ１、ｐ及びｑは前記のものを表し、ＲｂはＲａと同じものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＸＩＩ：
【化１５】
2005532404.tif 000045
（式中、Ｌ、ＲＦ及びＺ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基又は一般式ＸＩＩＩ：
【化１６】
2005532404.tif 000046
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成体基又は錯体基を表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項９】
式中で、Ｌが
【化１７】
2005532404.tif 000047
【化１８】
2005532404.tif 000048
を表し、ここで、αは錯形成体基又は錯体基Kへの結合位置を表し、βはフッ素基への結合位置を表す、一般式Ｉの化合物を使用することを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式中で、式−ＣｎＦ２ｎＥのｎが４〜１５の数であり、かつ／又はこの式中のＥがフッ素原子を表す、一般式Ｉの化合物を使用することを特徴とする、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
次の化合物：
−  １０−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−５−オキソ−｛４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル−ピペラジン−１−イル｝−ペンチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７−ヘプタデカフルオロヘプタセシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５，９−ジオキソ−９−｛４−ペルフルオロオクチル）−ピペラジン−１−イル｝−ノニル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−ノニル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−ペルフルオロ−テトラデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７，１８，１８，１９，１９−ヘニコサフルオロ−ノナデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−１１−アザ−１１−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−トリデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体、
−  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−８−フェニル−オクチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
を使用することを特徴とする、請求項８から１０までの１項に記載の使用。
【請求項１２】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉａ：
Ａ−ＲＦ                      （Ｉａ）
［式中、
●  Ａは、直接又はリンカーを介して環状骨格鎖の窒素原子に結合している金属錯体基２〜６個を含有する分子部分であり、
●  ＲＦは、式  −ＣｎＦ２ｎＥ（ここで、Ｅは末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−又は水素原子を表し、ｎは数４〜３０である）を有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表し、この際、
分子部分Ａは次の構造を有する：
【化１９】
2005532404.tif 000049
（式中、
●  ｑ１は０、１、２又は３の数であり、
●  Ｋは、錯形成体基又は金属錯体基又はそれらの有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩を表し、
●  Ｘは、ペルフルオロアルキル基への直接結合、フェニレン基又はＣ１〜Ｃ１０−アルキレン鎖であり、これは、場合により１〜１５個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子、１〜１０個のカルボニル基、１〜１０個の（ＮＲｄ）−基、１〜２個のＮＲｄＳＯ２−基、１〜１０個のＣＯＮＲｄ−基、１個のピペリリジン基、１〜３個のＳＯ２−基、１〜２個のフェニレン基を含有するか又は場合により１〜３個のＲＦ基で置換されており、ここで、Ｒｄは水素原子、フェニル−、ベンジル−又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表し、これは場合により１〜２個のＮＨＣＯ−基、１〜２個のＣＯ−基、１〜５個の酸素原子を含有し、かつ場合によっては１〜５個のヒドロキシ基、１〜５個のメトキシ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜３個のＲＦ基により置換されている、
●  Ｖは、直接結合又は一般式ＩＩａ又はＩＩＩａの鎖：
【化２０】
2005532404.tif 000050
であり、ここで、
■  Ｒｅは、水素原子、フェニル基、ベンジル基又は場合により１個のカルボキシ−、メトキシ−又はヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ７−アルキル基を表し、
■  Ｗは、直接結合、５までのグリコール単位を有するポリグリコールエーテル基又は一般式ＩＶａの分子部分：
−ＣＨ（Ｒｈ）−                （ＩＶａ）
（ここで、ＲｈはＣ１〜Ｃ７−カルボン酸、フェニル基、ベンジル基又は
−（ＣＨ２）１〜５−ＮＨ−Ｋ−基である）を表し、
■  αは骨格鎖の窒素原子への結合、βは錯形成体基又は金属錯体基Ｋへの結合を表し、
■  かつ、ここで、変数ｋ及びｍは０〜１０の自然数であり、ｌは０又は１であり、
かつ、この際、
●  Ｄは、ＣＯ−又はＳＯ２−基である］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項１３】
式中のｑが数１である、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
式中の分子部分Ｘが１〜１０個のＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基又は１〜５個のＣＯＣＨ２ＮＨ−基を含有するアルキレン鎖、直接結合又は次の構造の一つ：
【化２１】
2005532404.tif 000051
（ここで、γはＤに、かつδはＲＦに結合する）である、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
式中のＶが次の構造の一つ：
【化２２】
2005532404.tif 000052
を有する分子部分である、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
式中のＫが、一般式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ又はＶＩＩＩａ：
【化２３】
2005532404.tif 000053
（式中、
●  Ｒ４は相互に無関係に水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の元素の金属イオン当量であり、
●  Ｒ５は水素原子又は場合により１〜５個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシ基又は１個のフェニル基で置換されているか及び／又は場合により１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基又は１個のフェニレンオキシ基で中断されている直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ３０−アルキル鎖であり、
●  Ｒ６は水素原子、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル基、フェニル基又はベンジル基であり、
●  Ｒ７は水素原子、場合により１個のヒドロキシ−又はカルボキシ基で置換されているメチル−又はエチル基であり、
●  Ｕ３は場合により１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／又は１〜５個の窒素原子を含有するか及び／又は１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基及び／又は１〜３個のアミノ基で置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基であり、この際、場合により含有されるフェニレン基は、１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基で置換されていてよく、
●  Ｔ１は−ＣＯ−β、−ＮＨＣＯ−β又は−ＮＨＣＳ−β−基であり、ここで、βはＶへの結合位置を表す）の錯体基である、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
式中のＵ３を表すＣ１〜Ｃ２０−アルキレン鎖が、基−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−、−ＮＨＣＳＮＨＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含有するか及び／又は基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨで置換されていることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
Ｕ３が
【化２４】
2005532404.tif 000054
を表すことを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
式中のＫが次の構造の一つ：
【化２５】
2005532404.tif 000055
を有する、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項２０】
式中のペルフルオロアルキル鎖ＲＦが−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１０Ｆ２１又は−Ｃ１２Ｆ２５である、一般式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、請求項１２から１９までの１項に記載の使用。
【請求項２１】
１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−［Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソオクタン−１，８−ジイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体｝−１０−［Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体を使用することを特徴とする、請求項１２から２０までの１項に記載の使用。
【請求項２２】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉｂ：
【化２６】
2005532404.tif 000056
［式中、
Ｋは、一般式ＩＩｂ：
【化２７】
2005532404.tif 000057
（式中、Ｒ１は水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、Ｒ２及びＲ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表し、Ｕ２は基Ｌ１を表し、ここで、Ｌ１とＵ２は相互に無関係に、同じもの又は異なるものであってよい）の錯形成体基又は金属錯体基を表し、
Ａ１は、水素原子、場合により１〜１５個の酸素原子で中断されているか及び／又は場合により１〜１０個のヒドロキシ基、１〜２個のＣＯＯＨ−基、１個のフェニル基、１個のベンジル基及び／又は１〜５個のＯＲｇ−基で置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキル基を表し、ここで、Ｒｇは水素原子又はＣ１〜Ｃ７−アルキル基又はＬ１−ＲＦを表し、
Ｌ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキレン基を表し、これは場合により１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨ−ＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯ−ＮＨ−基で、１個の場合によりＣＯＯＨ−基で置換されたフェニレン基で、１〜３個の硫黄原子、１〜２個の−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基及び／又は１〜２個の−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基で中断されており、Ｂ１はＡ１と同じものを表し、かつ／又は場合により基ＲＦで置換されており、かつ
ＲＦは、式  ＣｎＦ２ｎＥの直鎖又は分枝鎖のペルフルオロ化されたアルキル基を表し、ここで、ｎは４〜３０の数であり、Ｅは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は水素原子を表す、
かつ、場合より存在する酸基は、場合によっては有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在していてよい］の化合物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項２３】
式中のＲ２、Ｒ３及びＲｇが相互に無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
式中のＡ１が水素、Ｃ１〜Ｃ１５−アルキル基、基：
【化２８】
2005532404.tif 000058
（ここで、ｓは１〜１５の整数であり、ｔは０〜１３の整数であり、ｕ１は１〜１０の整数であり、ｎは４〜２０の整数であり、Ｅは水素−、フッ素−、塩素−、臭素−又はヨウ素原子を表す）を表す、一般式Ｉｂの化合物並びに可能な場合には、その分枝した異性体を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
式中のＡ１が水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、
【化２９】
2005532404.tif 000059
（ここで、ｘは０〜５の整数であり、ｙは１〜６の整数であり、ｗは１〜１０の整数であり、ｎは４〜１５の整数であり、Ｅはフッ素原子を表す）を表す、一般式Ｉｂの化合物並びに可能な場合には、その分枝した異性体を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
式中のＬ１が
【化３０】
2005532404.tif 000060
【化３１】
2005532404.tif 000061
（ここで、ｓは１〜１５の整数であり、ｙは１〜６の整数である）を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
式中のＬ１が
【化３２】
2005532404.tif 000062
（ここで、ｙは１〜６の整数である）を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
式中のＲＦが式  ＣｎＦ２ｎＥ（ここで、ｎは４〜１５の数であり、Ｅは末端位のフッ素原子である）の直鎖又は分枝鎖のペルフルオロ化されたアルキル基を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用することを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
次の化合物：
−  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体、
−  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル）−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体、
−  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体、
−  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−［Ｎ−３，６，９，１５−テトラオキサ−１２−アザ−１５−オキソ−Ｃ１７〜Ｃ２６−ヘプタ−デカフルオロ）ヘキサコシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体、
−  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
を使用することを特徴とする、請求項２２から２８までの１項に記載の使用。
【請求項３０】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉｃ：
【化３３】
2005532404.tif 000063
［式中、
Ｒは、１個のＯＨ−又は１個のＳＨ−位置を介して結合している単糖−又はオリゴ糖基を表し、
ＲＦは、式  −ＣｎＦ２ｎＥ（ここで、Ｅは末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素又は水素原子を表し、ｎは４〜３０の数である）を有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表し、
Ｋは、一般式ＩＩｃ：
【化３４】
2005532404.tif 000064
（式中、
Ｒ１は、水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表す、但し、少なくとも２個のＲ１が金属イオン当量であることを条件とする、
Ｒ２とＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、
−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕは、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１〜５−ω−、フェニレン基、
−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、
−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０〜１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω−又は場合により１個以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基で中断された及び／又は１〜３個の−（ＣＨ２）０〜５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−又はＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＩＩｃ：
【化３５】
2005532404.tif 000065
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素又はＲ１に記載されている金属イオン当量を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＶｃ：
【化３６】
2005532404.tif 000066
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記のものを表す）又は一般式ＶｃＡ又はＶｃＢ：
【化３７】
2005532404.tif 000067
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩｃ：
【化３８】
2005532404.tif 000068
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩＩｃ：
【化３９】
2005532404.tif 000069
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＶＩＩＩｃ：
【化４０】
2005532404.tif 000070
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）の金属錯体基を表し、
この基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は、場合によっては有機及び／又は無機の塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在することができ、
Ｇは、Ｋが金属錯体基ＩＩｃ〜ＶＩＩｃを表す場合には、次の基ａ）〜ｊ）： 
【化４１】
2005532404.tif 000071
【化４２】
2005532404.tif 000072
【化４３】
2005532404.tif 000073
【化４４】
2005532404.tif 000074
から選択された少なくとも３官能性の基を表し、かつ
Ｇは、Ｋが金属錯体基ＶＩＩＩｃを表す場合には、ｋ）又はｌ）：
【化４５】
2005532404.tif 000075
から選択された少なくとも３官能性の基を表し、ここで、αは錯体基ＫへのＧの結合位置を表し、βは基ＹへのＧの結合位置を表し、γは基ＺへのＧの結合位置を表し、
Ｙは、
【化４６】
2005532404.tif 000076
を表し、ここで、δは糖基Ｒへの結合位置を表し、βは基Ｇへの結合位置を表し、
Ｚは、
【化４７】
2005532404.tif 000077
を表し、ここで、γは基ＧへのＺの結合位置を表し、εはペルフルオロ化されたＲＦへのＺの結合位置を表し、
ｌ１、ｍ１は相互に無関係に、１又は２の整数を表し、
ｐ１は１〜４の整数を表す］の糖基を有する化合物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項３１】
式中のＲが炭素原子５〜６を有する単糖基又はそのデソキシ−化合物、有利にグルコース、マンノース又はガラクトースを表す、一般式Ｉｃの化合物を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
式中のＲ２とＲ３は相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、及び／又は式−ＣｎＦ２ｎＥのＥはフッ素原子を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
式中のＧがリジン基（ａ）又は（ｂ）を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
式中のＺが
【化４８】
2005532404.tif 000078
（ここで、γは基ＧへのＺの結合位置を表し、εはペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合位置を表し、かつ／又はＹはδ−ＣＨ２ＣＯ−βを表し、ここで、δは糖基Ｒへの結合位置を表し、βは基Ｇへの結合位置を表す）を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
式中の金属錯体基Ｋ中のＵが−ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドのガドリニウム−錯体を使用することを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉｄ：
【化４９】
2005532404.tif 000079
［式中、
ＲＦは、式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表しここで、Ｅは末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−又は水素原子を表し、ｎは４〜３０の数であり、
Ｋは、一般式ＩＩｄ：
【化５０】
2005532404.tif 000080
（式中、Ｒ１は、水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の１金属イオン当量を表し、但し、少なくとも２個のＲ１は金属イオン当量であることを条件とする、
Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕは、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１〜５−ω−、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０〜１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω−又は場合により１個以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基で中断されているか及び／又は１〜３個の−（ＣＨ２）０〜５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−又はＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、ここで、ωは、−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＩＩｄ：
【化５１】
2005532404.tif 000081
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素又はＲ１に挙げられている金属イオン当量を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＶｄ：
【化５２】
2005532404.tif 000082
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す）又は一般式ＶｄＡ又はＶｄＢ：
【化５３】
2005532404.tif 000083
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩｄ：
【化５４】
2005532404.tif 000084
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩＩｄ：
【化５５】
2005532404.tif 000085
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）の金属錯体基を表し、かつ、基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は、場合によっては有機及び／又は無機の塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在していてもよく、
Ｇは、次の基ａ）〜ｉ）：
【化５６】
2005532404.tif 000086
【化５７】
2005532404.tif 000087
【化５８】
2005532404.tif 000088
（ここで、αは錯体基ＫへのＧの結合位置を表し、βは基ＲへのＧの結合位置を表し、γは基ＺへのＧの結合位置を表す）から選択された少なくとも３官能性の基を表し、
Ｚは、
【化５９】
2005532404.tif 000089
（ここで、γは基ＧへのＺの結合位置を表し、εはペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合位置を表す）を表し、
Ｒは、一般式ＩＩｄ〜ＶＩＩｄの錯体基Ｋから選択された極性基を表し、ここで、Ｒ１は水素原子又は原子番号２０、２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ及びＵ１は前記のものを表すか
又は葉酸基
又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は直接結合を介して基Ｇに結合したＣ−原子２〜３０を有する直線状又は分枝した、飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
場合により１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯＮＨ−基、１〜２個の硫黄原子、１〜５個の−ＮＨ−基又は１〜２個のフェニレン基で中断されており、これは場合により１〜２個のＯＨ−基、１〜２個のＮＨ２−基、１〜２個の−ＣＯＯＨ−基又は１〜２個の−ＳＯ３Ｈ−基で置換されていてよいか、又は場合により１〜８個のＯＨ−基、１〜５個の−ＣＯＯＨ−基、１〜２個のＳＯ３Ｈ−基、１〜５個のＮＨ２−基、１〜５個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換されており、かつ
ｌ１、ｍ１、ｐ２は相互に無関係に、１又は２の整数を表す］の極性基を有する化合物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項３８】
式中のＫが一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢ又はＶＩＩｄの金属錯体基を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
式中の極性基Ｒが錯体基Ｋ、有利に一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＡ又はＶＩＩｄの錯体基Ｋを表す、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
式中の極性基Ｒが次のもの：
【化６０】
2005532404.tif 000090
を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
式中の極性基Ｒが葉酸基である、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
式中のＧがリジン基（ａ）又は（ｂ）を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項４３】
式中の金属錯体基Ｋ中のＵが基−ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用することを特徴とする、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル］−リジン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン］−アミドのガドリニウム−錯体を使用することを特徴とする、請求項３７から４３までの１項に記載の使用。
【請求項４５】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、有利に水性溶剤中に溶かされた一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及び／又はＩｄの常磁性ペルフルオロアルキル含有金属錯体及び反磁性ペルフルオロアルキル含有物質を含有する製剤処方物を使用することを特徴とする、請求項１から７までの１項に記載の使用。
【請求項４６】
反磁性ペルフルオロアルキル含有物質として、一般式ＸＸ：
ＲＦ−Ｌ２−Ｂ２                  （ＸＸ）
［式中、ＲＦは炭素原子４〜３０を有する直鎖又は分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｌ２はリンカーを表し、Ｂ２は親水性基を表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
リンカーＬ２は、直接結合、−ＳＯ２−基又は炭素原子２０までを有する直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表し、これは１個以上の−ＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３−基で置換されていてよいか及び／又は場合により１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４−−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−基、１個のアリール環又は１個のピペラジンを含有し、ここで、Ｒ９はＣ１〜Ｃ２０−アルキル基を表し、これも１個以上のＯ−原子を含有していてよく、及び／又は−ＣＯＯ−又はＳＯ３−基で置換されていてよいことを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
親水性基Ｂ２は、単糖又は二糖、１個以上の隣接−ＣＯＯ−又は−ＳＯ３−−基、ジカルボン酸、イソフタル酸、ピコリン酸、ベンゼンスルホン酸、テトラヒドロピランジカルボン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、４級アンモニウムイオン、アミノポリカルボン酸、アミノジポリエチレングリコールスルホン酸、アミノポリエチレングリコール基、ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＨ−基、少なくとも２個のヒドロキシル基を有するポリヒドロキシアルキル鎖又は少なくとも２個のグリコール単位を有するポリエチレングリコール鎖１以上であり、ここで、このポリエチレングリコール鎖は１個の−ＯＨ又は−ＯＣＨ３−基を末端に有していることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
反磁性ペルフルオロアルキル含有物質として、α−、β−又はγ−シクロデキストリンと一般式ＸＸＩＩ：
Ａ２−Ｌ３−ＲＦ                  （ＸＸＩＩ）
［式中、Ａ２はアダマンタン−、ビフェニル−又はアントラセン分子を表し、Ｌ３はリンカーを表し、ＲＦは炭素原子４〜３０を有する直鎖又は分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、ここで、リンカーＬ３は、１個以上の酸素原子で、１個以上のＣＯ−、ＳＯ２−、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ−、ＣＯＮＲ１０−、ＮＲ１０ＣＯ−、ＮＨ−、ＮＲ１０−基で又は１個のピペラジンで中断されていてよい炭素原子１〜２０を有する直鎖の炭化水素鎖を表し、ここで、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表す］の化合物とからの複合体を使用することを特徴とする、請求項４５に記載の使用。
【請求項５０】
反磁性ペルフルオロアルキル含有物質として、一般式ＸＸＩ：
ＲＦ−Ｘ１                      （ＸＸＩ）
［式中、ＲＦは炭素原子４〜３０を有する直鎖又は分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｘ１は次の基（ここで、ｎは１〜１０の数である）：
【化６１】
2005532404.tif 000091
【化６２】
2005532404.tif 000092
【化６３】
2005532404.tif 000093
【化６４】
2005532404.tif 000094
の群から選択された１個の基を表す］の化合物を使用することを特徴とする、請求項４５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の目的、即ち臨界ミセル形成濃度＜１０−３モル／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍ及び血漿中のプロトン−緩和（Ｒ１）＞１０  ｌ／ミリモル・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体を、血管内血栓の描出のためのＭＲ−イメージングにおける造影剤として使用することに関する。
【０００２】
血栓症とは、血管内の凝血塊（血栓）の形成及びそれに基づくその血管の狭窄又は栓塞であると理解されている。血栓症は静脈中に最も頻繁に存在する（静脈血栓症）。ここでは、特に下半身の静脈（深部脚−及び骨盤静脈）に関する。しかしながら、循環系の他の部分：心臓弁膜、心尖、心臓冠状血管、脳−血管、腸の範囲の動脈、脚動脈並びに脚及び骨盤の、直腸（痔核）及び腕の静脈も同様にこれに該当しうる。血栓の放置により、最も不適当な場合には死に至る肺塞栓になることがある。
【０００３】
深部導静脈の血栓症は、大きな社会医学的問題である。ドイツにおいては、毎年６００００人が血栓症及びその続発症状の故に処置がなされている。ＵＳＡでは、年間人口１０００００の４８人で脚及び骨盤の深部導静脈の急性血栓症が発生している。全ての静止患者の約１２％は、臨床的に認識される深部脚−及び骨盤静脈血栓症を発症する。全ての一般的外科患者の約２０〜３０％及び整形外科／災害外科的処置の後の全ての患者の５０％より多くが深部脚静脈血栓症を患い、この際、これら患者の約１％が臨床的症状を伴う肺塞栓を発症している（Vorstand der Dt.Ges.f.Gefaesschirurgie;Deutscher Aerztverlag
,Koeln 1998から発行された血管外科における診断及び治療に関するガイドライン）。
【０００４】
血栓症を起こす決定的な原因メカニズムは、既に１８５６年に、Rudolf Virchowにより記載されており、彼によりヴィルショフの三症候と命名されている。この際、これは、血管壁の障害、血流の遅延化及び血液組成の変化の結果としての血液の高い凝固傾向である。静脈の血栓症（静脈血栓症）にとって血流の遅延化及び高い凝固傾向が重要視されているが、まれに動脈血栓症の発生の場合には、大抵は細動脈硬化症の結果としての、血小板（栓球）の沈積を伴なう血管壁の障害が決定的に重要である。
【０００５】
血栓は、その当初形では数日間だけ保持残存する。構造変化の後に、それはその最終状態で傷跡を変えず、かつ血管は部分的に再び導通性になる（再疎通する）。この治療の目的は、第一に、血流の再生である。この治療は、血栓の齢に依存し、この血栓症の発生後の最初の１０日以内にのみ有効である。この血流の回復は、一方で、血栓の薬物による溶解（血栓溶解）により行うことができる。他方で、凝血塊の除去（血栓摘出術）による閉塞の除去又は血管形成術による閉塞血管部分の架橋（バイパス）からなる外科的方法が提供されている。第二に、血栓症の治療は、血栓の更なる成長を阻止し、後続結果又は合併症を避けることを目的とする。
【０００６】
臨床の実際での血栓症の診断は、主として画像化法により行われる。血栓症の検出並びにその広がりの確認のために非常に良好な方法は、レントゲン学的造影剤検査（静脈脈波図法）である。イオン照射線での被曝及びヨウ素含有造影剤と結びついた副作用が欠点である。従って、多くの臨床計画での深部脚静脈血栓症を考慮する際の最初の検査法は、カラーコード化二重ソノグラフィ（Ｂ−スキャン＋ＰＷ−ドップラー）であるが、これは極めて試験者依存性である。ルミナール血管変化の描出のための更なる無侵襲性の画像化法は、動脈撮影法、ＣＴ−血管造影法及びＭＲ−血管造影法並びに核医学の方法である。
【０００７】
従って、血栓は、イメージング剤としてのインジウム−１１１で標識された血球によって描出することができる（Thakur 等のThromb.Res.9:345,1976；Power等Neurology 
32: 938,1982）。ヨウ素アイソトープＪ−１２５及びＪ−１３１もイメージング目的のために好適である（Pang，ＵＳ５０１１６８６，１９９１）。更に、テクネチウムアイソトープＴｃ−９９ｍがラベルとして普及している。これで、ペプチド及び特にモノクローナル抗体がラベルされる（Berger、ＵＳ５０２４８２９、１９９１；Dean 等のＵＳ４９８０１４８、１９９０；ＵＳ５５０８０２０、１９９６；ＵＳ５６４５８１５、１９９７；ＷＯ００／６１１９５；ＵＳ６１７１５７８、２００１；ＥＰ１１７１１６６，２００２）。シンチグラフィにもＭＲ−イメージングのためにも好適である化合物が、Abelmanにより記載されている（ＵＳ５６５６６００、１９９７）。  DuPont Pharmaceuticalsは、ＷＯ  ０１／７７１０２にシンチグラフィ、コンピュータ断層撮影法又はＭＲ−イメージングを用いる血栓症の診断のための造影剤として好適である金属錯体とピリジノンとからの複合体（Konjugate)を記載している。
【０００８】
血管内血栓の描出のためのＭＲ−血管造影法のための文献は、もう一つの範囲を有する。ＷＯ  ９５／０９０１３中に、Cytogenは、常磁性金属イオンの錯形成剤としてのポリペプチドを記載している。
【０００９】
Nycomedは、ＷＯ９５／２４２２５中に、血栓−イメージング用のポリマー錯形成物質を記載している。骨格−例えばポリリジン−に、錯形成物質、例えばＤＯＴＡ又はＤＯ３Ａが結合している。
【００１０】
Sandozは、ＷＯ９５／２０６０３中に血栓−イメージングに好適である常磁性ＤＴＰＡ−複合体を記載している。
【００１１】
Barne-Jewish Hospitaｌ  特許  ＵＳ５７８００１０中には、血栓−イメージング用の造影剤として特異的に結合する（ビオチン−アビジン−錯体）複合体が記載されている。Burnham Instituteも、ＷＯ９８／１６２５６中に、血栓−イメージングを可能とする特異的に（インテグリンに）結合する基を記載している。この複合体中には、信号付与性基としてのＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ又はＤＯＴＡの常磁性錯体が含有されている。
【００１２】
ＷＯ０１／０４１１７中には、グアニジン誘導体と常磁性錯体とからの複合体が、3-Dimensional Pharmaceuticalsにより血栓−イメージング用の造影剤として記載されている。
【００１３】
ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ又はＤＯ３Ａの錯体とポリペプチドとからの複合体がＥPIXにより、ＷＯ０１／０９１８８及びＥＰ１２０３０２６中に血栓−イメージング用のイメージング剤として記載されている。
【００１４】
Pilgrimmは、ＥＰ８８５５４５中に、超常磁性酸化鉄を、ＭＲＩを用いる血栓症診断用の造影剤として挙げている。
【００１５】
同様に個々の（ＵＳＰＩＯ）は、ＷＯ０２／２２０１１中に血栓症の診断のために記載されているＭＲ−造影剤である。
【００１６】
診断に有効な部分と並んでもう一つの成分（ペプチド又は薬剤）を含有する複合体における欠点は、例えば低い認容性のような副作用が屡々現れることである。
【００１７】
個々の造影剤による血栓描出がＥＰ８８５５４５により記載されているが、実験で証明されてはいない。
【００１８】
ＷＯ０２／２２０１１中に、画像が示されているが、いずれにせよ、これらはＴ２＊質量計測フラッシュ−シーケンスにより得られるので、造影剤付与の後の血栓は信号が弱いだけである。
【００１９】
Ｄ−ジマーの高濃度の存在に関する患者血液の検査は、従来は臨床的に重要であった。詳細な研究によれば、血液中のＤ−ジマー５００μｇ／ｌより低い濃度は、非常に高い確度で、血栓栓塞症の存在を排斥する（Wells PS, Brill-Edwards P,Stevens P,et al., A novel and rapid whole blood assay for D-dimer in patients with clinical suspected deep vein throbosis.Circulation 1995;91:2184-2187)。しかしながら、このＤ−ジマー検出の特異性は、血液中のこの濃度の上昇から血栓症と結論することができない程度に低い。
【００２０】
核磁気共鳴を用いる画像化（ＭＲＩ）は、非常に良好な空間的及び時間的分解性で、生理学的かつ病態生理学的構造の描出を可能とする、最近の無侵襲性の放射線学的方法である。深部脚−及び骨盤静脈血栓症の診断において、ＭＲ−静脈造影（ＭＲＶ）は、超膝こう静脈の範囲内の静脈脈波図及びカラーコード化ドップラーソノグラフィ（ＦＫＤＳ）への選択として従来から方法的に確立されている。最近、下腿静脈のＭＲＶのための研究も公開された。
【００２１】
原則的に、コントラスト強化された３Ｄ−ＭＲ−血管造影法のデータから、静脈系が灌流位相サブトラクシヨン(Perfusionsphasensubtraktion)により選択的に描出でき、希釈された常磁性造影剤の足背静脈への注入の後に直接可視可能とすることができる。細胞外の、慣用の常磁性物質を用いるＭＲ血管造影法では、必ずしも均質の血管コントラストが得られるものではなく、これが個々の場合に評価を困難にしている。しかしながら、高濃度造影剤又はいわゆる≫血液プール剤(Blood Pool Agents）≪の予期された使用に伴い、迅速な造影剤援助３Ｄ−ＭＲＡは有利でありうる。Ｔ２−ターボ−スピンエコー（ＴＥＳ）−及び飛行時間（Time-of-Flight;ＴＯＦ）−シーケンス（造影剤なしで）を用いて、開放下部領域断層撮影法でも充分な信号水準を得ることができる（Koenig C,et al.,MR-Venographie am offenen Niederfeldtomographen unter Verwendung manueller Flussaugmentation;Rofo,Fortsche.Geb.Roentgenstr.Neuen,Bildgeb.Verfahr.2001;173:810-814）。これに反して、流量−敏感なＭＲＡ−技術は、血栓症の診断のための好適性は低い、それというのも静脈内、殊に血栓症を有する静脈内では、血栓形成されていない部分内の流体速度が屡々低すぎるからである。
【００２２】
特定の組織及び臓器内で選択的に富化される特異的造影剤の使用は、ＭＲ−画像化の診断的価値を有意に高めることができる。血管内血栓内で選択的に富化される造影剤組成物は、疾病の局在及び度合いを早期に把握することを可能とし、これにより合目的治療及び予防を可能とすることができる。
【００２３】
従って、更に、動脈及び静脈血栓症の描出のための、性能の強化された認容性の造影剤に対する需要がある。
【００２４】
従って、本発明の課題は、選択的富化、高い認容性、強いエンハンスメント、完全な分離、良好な水溶性に関する要求を満足する、ＭＲ−イメージングで血管内血栓を描出するための造影剤を提供することであった。
【００２５】
ところで、意外にも、臨界ミセル形成濃度＜１０−３モル／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍ及び血漿中のプロトン−緩和（Ｒ１）＞１０  ｌ／ミリモル・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体が、血管内血栓の描出のためのＭＲ−イメージングにおける造影剤として非常に好適であることが判明した。
【００２６】
この特性を有する化合物は、既にＷＯ０２／１３８７４中に、ＭＲ−技術を用いるプラ−ク−イメージング用の診断剤として記載されている。
【００２７】
しかしながら、このＭＲ−撮影は、明らかにプラーク及び血栓が明白に相互に区別可能であることを示している。早期段階の血栓は可動性であり得、かつ致死に至る塞栓症をもたらすことがあり得るので、このことは重要である。
【００２８】
後続の実験のために、ガドリニウム錯体を使用した。それというのも、全ての常磁性イオンのガドリニウムは、ＭＲＩでの信号増強に多大の影響を有するからである。
【００２９】
イン−ビトロ−試験（フィブリン−ゲルへの結合）で、本発明の化合物は、Ｇｄ０．０１ミリモル／ｌの濃度の場合には７９％が、かつＧｄ０．１ミリモル／ｌの濃度の場合には３９％がフィブリン−ゲルに結合するので、プラークに対する確実な区別を可能とすることが立証できた。
【００３０】
更に、本発明の化合物のコントラスト特性もイン−ビボで検査した。光化学的に誘導された血栓（ＰＩＴ；ローズ−ベンガルの静脈内注射及びキセノン−光の照射）を有する家兎において、本発明の化合物のＧｄ０．１ミリモル／ｋｇ（体重）の静脈適用の後の種々の時点（注射後２〜４８時間）で、Ｔ１−計測シーケンスで、誘導された血栓中の明白な増強が観察された。注射後２４時間の時点に、血栓中のガドリニウム濃度は、血液に比べて４倍高かった。
【００３１】
ＭＲＩ−画像化のためには、化合物の富化が行われる血栓中で、最少で５０μモル／ｌ及び最大で２５００μモル／ｌのガドリニウム濃度が必要である。この画像化は本発明の化合物の注射の後１５分又は４８時間までに行うことができる。本発明のガドリニウム錯化合物で、特に組織のＴ１−緩和時間が影響されるので、Ｔ１−計測シーケンスは、最良で、血栓中でのエンハンスメントを立証することができる。
【００３２】
非極性部分として場合によっては１個の親油性リンカーを介して全分子と結合している１個のペルフルオロアルキル側鎖を分子中に有する両親媒性化合物が、本発明の使用のために好適なペルフルオロアルキル含有金属錯体として理解される。本発明の化合物の極性部分は、１個以上の金属錯体及び場合によって存在する他の極性基によって形成される。
【００３３】
水性系中で、この両親媒性分子は、典型的な界面活性剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ＳＤＳ）に特徴的な特性を示す。従って、これは、水の表面張力を低下させる。張力測定法によって、いわゆるＣＭＣ（臨界ミセル形成濃度、モル／ｌで）が測定できる。このために、測定すべき物質の濃度に依存する表面張力を測定する。このＣＭＣは、得られる機能  表面張力（ｃ）の経過から算出できる。本発明の化合物の臨床ミセル形成濃度は、＜１０−３モル／ｌ、有利には＜１０−４モル／ｌであるべきである。
【００３４】
本発明による両親媒性化合物は、溶液中で会合しており、凝集体として存在する。このような凝集体（例えばミセル、小棒、オブラート等）の大きさ（２Rh)は、光子補正スペクトロスコピイ（Photon-correction-Spectroscopy：ＰＣＳ）を用いて測定することができる。
【００３５】
従って、第２の基準として、流体力学的ミセル直径２Ｒｈが使用され、これは、＞１ｎｍであるべきである。特に、本発明によれば、その２Ｒｈが≧３ｎｍ、全く特別有利には＞４ｎｍであるようなペルフルオロアルキル含有金属錯体が好適である。
【００３６】
ＣＭＣの測定も光子補正スペクトロスコピイも、H.D. Doerfler,濡renzflaechen- und Kolloidchemie  Weinheim,New York,Basel, Cambridge, Tokyo,VSH 1994中に記載されている。
【００３７】
第３の基準として、４０℃及び０．４７テスラの場の強さでの血漿中のプロトン−緩和（Ｒ１）が使用される。［ｌ／ミリモル・ｓ］で記載されるこの緩和は、プロトンの緩和時間Ｔ１の短縮の量的尺度である。本発明の目的のためには、この緩和はできるだけ高く、＞１０  ｌ／ミリモル・ｓ、有利には＞１３  ｌ／ミリモル・ｓ、特に有利には＞１５  ｌ／ミリモル・ｓであるべきである。
【００３８】
本発明のＭＲ−造影剤の緩和Ｒ１［ｌ／ミリモル・ｓ］は、Fa．Bruker社の装置：Ｍｉｎｉｓｐｅｃ  Ｐ  ２０を用いて測定された。この測定は、４０℃及び０．４７テスラの場の強さで実施された。各々のＴ１−シーケンス：１８０°−Ｔｌ−９０°、反転回復（Inversion Recovery)から、８測定点が採用された。  媒体として、Fa．Kraeber社の牛血漿を使用した。このバッチ中の造影剤濃度［ミリモル／ｌ］は、０．３０〜１．１６であった。
【００３９】
本発明の１実施形において、有利な化合物として、請求項８から１１までに記載の一般式Ｉの化合物が使用される。これは、ＷＯ９７／２６０１７に記載されている公知の化合物である。これらの製造も、このＷＯ−公報から引用することができる。意外にも、これら化合物は、血栓の描出のためのＭＲＩ−造影剤としても非常に好適であることが判明した。全く特別に有利な化合物として、金属錯体ＭＫ２、３及び４並びにＭＫ８、９、１０及び１１（第１表も参照）が使用される。
【００４０】
本発明のもう一つの実施形では、有利な化合物として、請求項１２から２１までに記載の一般式Ｉａのものが使用される。これら化合物は公知であり、ＷＯ９９／０１１６１に記載されている。血栓の描出のためのＭＲＩ−造影剤としてのそれらの使用は、従来はなお記載されていなかった。これら化合物の内、金属錯体ＭＫ１２（第１表参照）が全く特別有利に使用される。
【００４１】
本発明のもう一つの有利な実施形では、次の一般式Ｉｂ：
【００４２】
【化１】
2005532404.tif 000002
［式中、
Ｋは、一般式ＩＩｂ：
【００４３】
【化２】
2005532404.tif 000003
の錯形成体基又は金属錯体基を表し、ここで、
Ｒ１は、水素原子又は原子番号２３−２９、４２−４６又は５８−７０の金属イオン当量を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表し、
Ｕ２は、基Ｌ１を表し、ここで、Ｌ１及びＵ２は相互に無関係に同じ又は異なるものであってよく、
Ａ１は、水素原子、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキル基（これは、場合により１〜１５個の酸素原子により中断されているか及び／又は場合により１〜１０個のヒドロキシ基、１〜２個のＣＯＯＨ−基、１個のフェニル基、１個のベンジル基及び／又は１〜５個のＯＲｇ−基で置換されており、Ｒｇは水素原子又はＣ１〜Ｃ７−アルキル基である）又は−Ｌ１−ＲＦを表し、
Ｌ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキレン基を表し、これは、場合により１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨ−ＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯ−ＮＨ−基で、ＣＯＯＨ−基で置換されていてよいフェニレン基１個で、１〜３個の硫黄原子、１〜２個の−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基及び／又は１〜２個の−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基（Ｂ１はＡ１を表す）、１個のＮＨＣＯ−基、１個のＣＯＮＨ−基、１個のＮ（Ｂ１）−ＳＯ２−基又は１個の−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基で中断されているか及び／又は場合により基ＲＦで置換されており、
ＲＦは、式ＣｎＦ２ｎＥの直鎖又は分枝鎖のペルフルオロ化されたアルキル基を表し、ここで、ｎは４〜３０の数であり、Ｅは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は水素原子を表し、
かつ場合により存在する酸基は、場合によっては有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在していてよく、
これら及びその製造は、ＷＯ０２／１３８７４に開示され、かつ定義されている］の巨大環状ペルフルオロアルキル化合物を使用することができる。
【００４４】
本発明によれば、金属錯体ＭＫ１７、ＭＫ１８、ＭＫ１９、ＭＫ２１及びＭＫ２３（第１表参照）が全く特別に有利に使用される。
【００４５】
一般式Ｉｂのこの化合物は、血栓の描出のためのＭＲＩ−造影剤として非常に好適である。
【００４６】
本発明のもう一つの有利な実施形では、一般式Ｉｃ：
【００４７】
【化３】
2005532404.tif 000004
［式中、
Ｒは、１個のＯＨ−又は１個のＳＨ−位置を介して結合している単糖−又はオリゴ糖基を表し、
ＲＦは、式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖（ここで、Ｅは末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−又は水素原子を表し、ｎは４〜３０の数である）を表し、
Ｋは、一般式ＩＩｃ：
【００４８】
【化４】
2005532404.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、但し、少なくとも２個のＲ１は金属イオン当量であることを条件とする、
Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕは、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１〜５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０〜１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω又は場合により１個以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基で中断されているか及び／又は１〜３個の−（ＣＨ２）０〜５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−又はＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、ここで、ωは、−ＣＯ−への結合位置を表す）又は
一般式ＩＩＩｃ：
【００４９】
【化５】
2005532404.tif 000006
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素又はＲ１に記載の金属イオン当量を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＶｃ：
【００５０】
【化６】
2005532404.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記のものを表す）又は一般式ＶｃＡ又はＶｃＢ：
【００５１】
【化７】
2005532404.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩｃ：
【００５２】
【化８】
2005532404.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩＩｃ：
【００５３】
【化９】
2005532404.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＶＩＩＩｃ：
【００５４】
【化１０】
2005532404.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）の金属錯体基を表し、
この基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は、場合によっては有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在することができ、
Ｇは、Ｋが金属錯体基ＩＩｃ〜ＶＩＩｃを表す場合には、次の基ａ）〜ｊ）： 
【００５５】
【化１１】
2005532404.tif 000012
【００５６】
【化１２】
2005532404.tif 000013
【００５７】
【化１３】
2005532404.tif 000014
【００５８】
【化１４】
2005532404.tif 000015
から選択された少なくとも３官能性の基を表し、かつ
Ｇは、Ｋが金属錯体基ＶＩＩＩｃを表す場合には、ｋ）又はｌ）：
【００５９】
【化１５】
2005532404.tif 000016
から選択された少なくとも３官能性の基を表し、ここで、αは錯体ＫへのＧの結合位置を表し、βは基ＹへのＧの結合位置を表し、γは基ＺへのＧの結合位置を表し、
Ｙは、
【００６０】
【化１６】
2005532404.tif 000017
を表し、ここで、δは糖基Ｒへの結合位置を表し、βは基Ｇへの結合位置を表し、
Ｚは、
【００６１】
【化１７】
2005532404.tif 000018
を表し、ここで、γは基ＧへのＺの結合位置を表し、εはペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合位置を表し、
ｌ１、ｍ１は相互に無関係に１又は２の整数を表し、ｐ１は１〜４の整数を表す］の糖基を有するペルフルオロアルキル基含有錯体（ＷＯ０２／１３８７４参照）を使用することができる。
【００６２】
一般式Ｉｃの全く特別に有利な化合物として、本発明によれば第１表の金属錯体ＭＫ１３が使用される。
【００６３】
本発明のもう一つの有利な実施形では、一般式Ｉｄ：
【００６４】
【化１８】
2005532404.tif 000019
［式中、ＲＦは、式−ＣｎＨ２ｎＥを有するペルフルオロ化された直鎖又は分枝鎖の炭素鎖であり、ここで、Ｅは、末端位のフッ素−、塩素−、臭素−、ヨウ素−又は水素原子を表し、ｎは４〜３０の数であり、
Ｋは、一般式ＩＩｄ：
【００６５】
【化１９】
2005532404.tif 000020
（式中、Ｒ１は、水素原子又は原子番号２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、但し、少なくとも２個のＲ１は金属イオン当量であることを条件とする、
Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕは、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１〜５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０〜１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω又は場合により１個以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基で中断されているか及び／又は１〜３個の−（ＣＨ２）０〜５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−又はＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＩＩｄ：
【００６６】
【化２０】
2005532404.tif 000021
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素又はＲ１に挙げられている金属イオン当量を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）又は一般式ＩＶｄ：
【００６７】
【化２１】
2005532404.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す）又は一般式ＶｄＡ又はＶｄＢ：
【００６８】
【化２２】
2005532404.tif 000023
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩｄ：
【００６９】
【化２３】
2005532404.tif 000024
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）又は一般式ＶＩＩｄ：
【００７０】
【化２４】
2005532404.tif 000025
（式中、Ｒ１は前記のものを表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、ここで、ωは−ＣＯ−への結合位置を表す）の金属錯体基を表し、かつ、基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は、場合によっては有機及び／又は無機塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在していてよく、
Ｇは、次の基ａ）〜ｉ）：
【００７１】
【化２５】
2005532404.tif 000026
【００７２】
【化２６】
2005532404.tif 000027
【００７３】
【化２７】
2005532404.tif 000028
（ここで、αは錯体基ＫへのＧの結合位置を表し、βは基ＲへのＧの結合位置を表し、γは基ＺへのＧの結合位置を表す）から選択された少なくとも３官能性の基を表し、
Ｚは、
【００７４】
【化２８】
2005532404.tif 000029
（ここで、γは基ＧへのＺの結合位置を表し、εはペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合位置を表す）を表し、
Ｒは、一般式ＩＩｄ〜ＶＩＩｄの錯体基Ｋから選択された１個の極性基（ここで、Ｒ１は水素原子又は原子番号２０、２３〜２９、４２〜４６又は５８〜７０の金属イオン当量を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ及びＵ１は前記のものを表す）を表すか又は葉酸基又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は直接結合を介して基Ｇに結合したＣ−原子２〜３０を有する直線状又は分枝した、飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
場合によっては１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯＮＨ−基、１〜２個の硫黄原子、１〜５個の−ＮＨ−基又は１〜２個のフェニレン基で中断されていてよく、これは場合によっては１〜２個のＯＨ−基、１〜２個のＮＨ２−基、１〜２個の−ＣＯＯＨ−基又は１〜２個の−ＳＯ３Ｈ−基で置換されていてよいか又は、場合によっては１〜８個のＯＨ−基、１〜５個の−ＣＯＯＨ−基、１〜２個のＳＯ３Ｈ−基、１〜５個のＮＨ２−基、１〜５個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換されており、かつ
ｌ１、ｍ１、ｐ２は相互に無関係に１又は２の整数を表す］の極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体（ＷＯ０２／１３８７４参照）が使用される。
【００７５】
一般式Ｉｄの特に有利な化合物は、一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢ又はＶＩＩｄの巨大環Ｋを有するものである。
【００７６】
一般式Ｉｄの全く特別に有利な化合物としては、本発明によれば、第１表の金属錯体ＭＫ１２が使用される。
【００７７】
本発明の他の有利な１実施形では、常磁性及び反磁性ペルフルオロアルキル含有物質を含有する製剤処方物を使用することができる。常磁性及び反磁性物質は、水性溶剤中に溶解されて存在するのが有利である。
【００７８】
常磁性ペルフルオロアルキル含有化合物として、本発明では、この処方物中で一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及び／又はＩｄの前記金属錯体全てを使用することができる。
【００７９】
反磁性ペルフルオロアルキル含有物質は、一般式ＸＸ： 
ＲＦ−Ｌ２−Ｂ２              （ＸＸ）
［式中、ＲＦは、炭素原子４〜３０を有する直鎖又は分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｌ２はリンカーであり、Ｂ２は親水性基を表す］のものである。リンカーＬ２は、直接結合、−ＳＯ２−基又は炭素原子２０までを有する直鎖又は分枝鎖の炭素鎖であり、これは１個以上の−ＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３−基で置換されていてよいか及び／又は場合により１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４−−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−基で置換されていてよく、１個のアリール環又はピペラジンを含有し、この際、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル基であり、これも１個以上のＯ−原子を含有していてよいか及び／又は−ＣＯＯ−又はＳＯ３−基で置換されていてよい］のものである（ＷＯ０２／１３８７４参照）。
【００８０】
更なる好適な反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物は、シクロデキストリンとペルフルオロアルキル含有化合物とからの複合体である。この複合体は、α−、β−又はγ−シクロデキストリンと一般式ＸＸＩＩ：
Ａ１−Ｌ３−ＲＦ                    （ＸＸＩＩ）
［式中、Ａ１はアダマンタン−、ビフェニル−又はアントラセン分子を表し、Ｌ３はリンカーを表し、ＲＦは炭素原子４〜３０を有する直鎖又は分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表す］の化合物とから成っている（ＷＯ０２／１３８７４参照）。リンカーＬ３は炭素原子１〜２０を有する直鎖の炭化水素鎖であり、これは１個以上の酸素原子、１個以上のＣＯ−、ＳＯ２−、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ−、ＣＯＮＲ−、ＮＲＣＯ−、ＮＨ−、ＮＲ−基又はピペラジンで中断されていてよく、この際、ＲはＣ１〜Ｃ５−アルキル基である。
【００８１】
要約すると、第１表中に挙げられているガドリニウム錯体ＭＫ１〜３０は、全く特別有利な化合物として本発明による基準を満足していることが確認できる。これら金属錯体の物理的パラメータは、第１表中に挙げられている。
【００８２】
一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの本発明による常磁性化合物も常磁性及び反磁性ペルフルオロアルキル含有物質からの本発明による処方物も、血栓の描出用のＭＲ−イメージングにおける造影剤として極めて好適である。
【００８３】
第１表：
本発明により全く特別有利に使用される金属錯体（ＭＫ）、それらの由来及びそれらの物理化学的パラメータ
【００８４】
【表１】
2005532404.tif 000030
【００８５】
ＣＭＣ：臨界ミセル形成濃度
２Ｒｈ：流体力学的ミセル直径
Ｒ１：  緩和。
【００８６】
測定を、血漿中、４０℃及び０．４７テスラの場の強さで実施した。
【００８７】
例１
ａ）６−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル
塩化チオニル２５０ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸（２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロデカノール及びブロム酢酸−ｔ−ブチルエステルから、引き続くエステル分解を伴って製造された）５０ｇ（９５．８ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド２滴を加え、還流下に５時間加熱する。次いで、真空中で濃縮させ、残分をジクロロメタン２５０ｍｌ中に入れ、この溶液を０℃で撹拌下に、ジクロロメタン４００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−メチルエステル塩酸塩（市販品、Bachem)３４．７４ｇ（１０５．０ミリモル）及びトリエチルアミン４６．８５ｍｌ（３５０ミリモル）の溶液に滴加する。一晩撹拌し、２N塩酸１リットルを加え、有機相を振出し、水相をジクロロメタン各１００ｍｌで２回抽出し、この溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤から濾別し、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製する。溶離液として、ジクロロメタンと３％エタノール添加物とからの混合物を使用する。
【００８８】
濃縮後に、生成物が無色ゲルとして得られる。
【００８９】
収量：６７．０ｇ（理論量の８７．６％）。
元素分析：
計算値：Ｃ４０.６１  Ｈ３.４１  Ｆ４０.４５  Ｎ３.５１
実測値：Ｃ４０.４８  Ｈ３.５４  Ｆ４０.６１  Ｎ３.３７
【００９０】
ｂ）２−N−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、塩酸塩
メタノール５００ｍｌと１N塩酸９０ｍｌとからの混合物中の例１ａ）の表題物質６３．５ｇ（７９．５ミリモル）の溶液に、触媒（Ｐｄ１０％／Ｃ）１０ｇを加え、１当量の水素が吸収されるまで常圧及び室温で水素添加する。触媒から濾別し、これを熱メタノール各５０ｍｌで３回洗浄し、かつ集められた溶液を濃縮させる。残分をメタノール中に溶かし、ジイソプロピルエーテルの添加により結晶化させる。表題化合物が無色結晶で得られる。収量：５５．７０ｇ（定量的）。
元素分析：
計算値：Ｃ３２.５６  Ｈ３.１６  Ｃｌ５.０６  Ｆ４６.０６  Ｎ４.００
実測値：Ｃ３２.４４  Ｈ３.２８  Ｃｌ４.９５    Ｆ４６.２１  Ｎ４.１１
【００９１】
ｃ）６−Ｎ−３．６．９．１２．１５−ペンタオキサ−ヘキサデカノイル−２−Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル−Ｌ−リジン−メチルエステル
３．６．９．１２．１５−ペンタオキサ−ヘキサデカン酸（市販品）１３．３１ｇ（５０．０ミリモル）を塩化チオニル１００ｍｌ中に溶かし、ジメチルホルムアミド２滴を加え、室温で一晩撹拌する。次いで、６５℃に１時間加熱し、過剰の塩化チオニルを回転蒸発器で除去し、残分をジクロロメタン１５０ｍｌ中に入れる。この溶液を０℃で、ジクロロメタン３５０ｍｌ中の例１ｂ）の表題化合物３５．０４ｇ（５０．０ミリモル）及びトリエチルアミン１５．１８ｇ（１５０ミリモル）の溶液に滴加する。次いで、室温で７２時間撹拌する。濃縮させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより生成物を取得する。溶離液として、ジクロロメタン／エタノール９：１の混合物を使用する。表題化合物が、粘凋性の淡黄色油状物として得られる。収量：３７．０ｇ（理論量の８１．１％）。
元素分析：
計算値：Ｃ３９.４８  Ｈ４.５３  Ｆ３５.３９  Ｎ３.０７
実測値：Ｃ３９.６１  Ｈ４.５０  Ｆ３５.５０  Ｎ３.１６
【００９２】
ｄ）６−Ｎ−３．６．９．１２．１５−ペンタオキサヘキサデカノイル−２−Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル−Ｌ−リジン
例１ｃ）の表題化合物１７．９０ｇを、メタノール５０ｍｌと２Ｎ苛性ソーダ２５ｍｌとからの混合物中で一晩撹拌する。２Ｎ塩酸で酸性にし、真空中で濃縮させ、残分をテトラヒドロフラン／酢酸エステル２：１各５０ｍｌで５回抽出する。集められた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤から濾別し、溶液を濃縮させる。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する。展開剤として、ジクロロメタン／メタノールと水とからの割合１６０：４０：１の混合物を使用する。表題化合物が、ワックス状の淡黄色残分として得られる。収量：１４．７ｇ（理論量の８３．４％）。
元素分析：
計算値：Ｃ３８.７６  Ｈ４.３７  Ｆ３５.９４  Ｎ３.１２
実測値：Ｃ３８.８７  Ｈ４.２５  Ｆ３６.０７  Ｎ３.２１
【００９３】
ｅ）６−Ｎ−３．６．９．１２．１５−ペンタオキサヘキサデカノイル−２−Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル−Ｌ−リジン−Ｎ−｛１，４，７−トリス［カルボキシラトメチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（２−ヒドロキシ−３−イル）、ガドリニウム錯体｝−アミド
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に、１ｄ）で製造された酸８．０ｇ（８．９ミリモル）並びにヒドロキシスクシンイミド２．０５ｇ（１７．８ミリモル）を溶かし、０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．６０ｇ（２２．２５ミリモル）を加える。０℃でなお１０分間後撹拌し、次いで、室温で更に２時間撹拌する。改めて０℃まで冷却の後に、ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中の１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体（ＷＯ９５／１７４５１）３．９３ｇ（６．６５ミリモル）並びに塩化リチウム０．５８ｇ（１３．７ミリモル）及びトリエチルアミン２．７７ｇ（２７．４ミリモル）からの溶液を加える。室温で２日間撹拌し、アセトン６５０ｍｌを添加し、この懸濁液を、メチル−ｔ−ブチルエーテル２リットル上に注ぐ。約３０分間後撹拌し、次いで、固体から濾別する。固体を蒸留水中に溶かし、活性炭で処理する。この溶液を濾過し、真空中で濃縮させ、残分をシリカゲルでのクロマトグラフィにかける。溶離液としてメタノールとジクロロメタンとの割合２．１での混合物を使用する。
【００９４】
収量５．４７ｇ（理論量の５４．５％）。水含有率：７．３％  。
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ３７.９７  Ｈ４.７１  Ｇｄ１０.８１  Ｆ２２.１９  Ｎ６.７４
実測値：  ３８.１６    ４.８３      １０.７２    ２２.３２    ６.８３
【００９５】
例２
ａ）１０−（３−カルボキシ−３−イル−プロピオン酸）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ブロム琥珀酸１５０ｇ（７６１ミリモル）を苛性ソーダ（１０％）で中和し、この溶液を濃縮乾固させる。蒸留水３００ｍｌ中にサイクレン(Cyclen)６５．５５ｇ（３８０ミリモル）を溶かし、２ナトリウム塩（ブロム琥珀酸１５０ｇ＝７６１ミリモルから）を加える。５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮乾固させ、エタノールと共蒸発させる。残分をブタノール中に入れ、水で抽出する。水相を濃縮させ、シリカゲルでのクロマトグラフィにかける。溶離液として、メタノールとアンモニアとの混合物（２０：１〜２：１）を使用する。生成物含有フラクシヨンを集め、濃縮乾固させる。
収量：５４．８ｇ（理論量の５０．４％）。
元素分析：
計算値：Ｃ５０.３４    Ｈ７.７４            Ｎ１９.５７
実測値：Ｃ５０.４６    Ｈ７.８３            Ｎ１９.６９
【００９６】
ｂ）１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（３−カルボキシ−３−イル−プロピオン酸）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
蒸留水６０ｍｌ中に、１０−（３−カルボキシ−３−イル−プロピオン酸）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１ｇ（３８．１４ミリモル）を溶かし、クロロ酢酸１８．０３ｇ（１９０．７４ミリモル）を加える。次いで、７０℃まで加熱し、苛性ソーダ（３２％）の添加によりｐＨ値を９〜１０に保持する。７０℃で一晩撹拌し、次いで、改めて１０のｐＨ値に調節し、これにクロロ酢酸７．２ｇ（７６．１９ミリモル）を加える。７０℃でなお３時間撹拌する。濃縮乾固させ、メタノールと共に蒸発させ、メタノール中に入れ、塩から濾別する。濾液を濃縮させ、溶離液としての水／アンモニアを用いるイオン交換体カラムアンバーライト２５２Ｃのクロマトグラフィにかける。生成物含有フラクシヨンを一緒にし、濃縮させ、改めて蒸留水中に入れ、かつ凍結乾燥させる。表題化合物が白色フォームとして得られる。
【００９７】
収量：１３．１２ｇ（理論量の８２．３％）。水含有率：９．６％。
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ４６.７５    Ｈ６.５４            Ｎ１２.１２
実測値：Ｃ４６.８７    Ｈ６.６２            Ｎ１２.２４
【００９８】
ｃ）１０−｛１−カルボキシ−２−カルボニル−［ピペラジン−１−イル−４−（ペルフルオロオクチルスルホニル）］｝−エチル−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウムニウム錯体、ナトリウム塩
ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に、テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体（リガンドから酸化ガドリニウムとの錯化により製造）１０．０ｇ（１６．２１ミリモル）及び塩化リチウム３．０ｇを、軽い加熱下に溶かす。室温まで冷却の後にペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン９．２１ｇ（１６．２１ミリモル）を添加する。次いで、０℃まで冷却させ、ＥＥＤＱ（１，２−ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−カルボンカルボン酸エチルエステル）１２．３ｇ（４６．６３ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応物をメチル−ｔ−ブチルエステル８００ｍｌとアセトン１００ｍｌとからの混合物中に注ぎ、撹拌する。沈殿を、シリカゲルでのクロマトグラフィにより精製する。溶離液として、ジクロロメタン／メタノールとアンモニアとからの２：２：１の割合での混合物を使用する。生成物含有フラクシヨンを集め、濃縮させる。残分を蒸留水２００ｍｌ中に溶かし、苛性ソーダで７．２のｐＨ値に調節し、かつ凍結乾燥させる。表題化合物が白色フォームとして得られる。
【００９９】
収量：７．６４ｇ（理論量の３９％）。水含有率：７．８％。
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ30.31  Ｈ2.80  Ｆ27.17  Ｇｄ13.23  Ｎ7.07  Ｎａ1.93  Ｓ2.70
実測値：Ｃ30.42  Ｈ2.91  Ｆ27.04  Ｇｄ13.29  Ｎ7.15  Ｎａ2.04  Ｓ2.59
【０１００】
例３
ａ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルトリグリシジル）−アミノ］−プロピル、ガドリニウム錯体
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中にＮ−ベンジルオキシ−カルボニルトリグリシン（Ｂａｃｈｅｍの市販品）１２．６８ｇ（３９．１２１ミリモル）を溶かし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド９．０３ｇ（７８．４２ミリモル）を添加する。０℃まで冷却させ、次いでこれにジシクロヘキシル−カルボジイミド３２．３６ｇ（１５６．８４ミリモル）を加える。０℃で２０分撹拌し、次いで室温で更に３時間撹拌する。この懸濁液を、蒸留水４０ｍｌ中の１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンからのガドリニウム錯体（ＷＯ９５／１７４５１により製造）１５ｇ（２６．１４ミリモル）及びイソプロパノール６０ｍｌ中のトリエチルアミン１５ｍｌ（１４ミリモル）からの０℃まで冷却した溶液に撹拌下に加える。添加終了後に室温で３時間撹拌する。尿素から濾別し、ｎ−ブタノールで後洗浄し、真空中で濃縮させる。残分を水で数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィにかける。溶離液として、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアからの混合物を使用する。生成物含有フラクシヨンを集め、真空中で濃縮させ、改めて蒸留水中に入れ、凍結乾燥させる。表題化合物が白色フォームとして得られる。
【０１０１】
収量：１２．９４ｇ（理論量の５６．３％）。
元素分析：
計算値：Ｃ４２.３６  Ｈ５.１６  Ｇｄ１７.８９  Ｎ１２.７５
実測値：Ｃ４２.４４  Ｈ５.２２  Ｇｄ１７.７８  Ｎ１２.８０
【０１０２】
ｂ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−トリグリシジル）−プロピル、ガドリニウム錯体
エタノール１００ｍｌと蒸留水３０ｍｌとからの混合物中に、例３ａ）の表題化合物８．５３ｇ（９．７ミリモル）を溶かし、触媒（活性炭上のパラジウム１０％）２ｇ及び酢酸３ｍｌを加える。１当量の水素が吸収されるまで水素添加する。次いで、触媒から濾別し、エタノールで洗浄し、溶液を真空中で濃縮乾燥させる。表題化合物がフォームとして得られる。収量：７．２２ｇ（定量的）。
元素分析：
計算値：Ｃ３７.０８  Ｈ５.２８  Ｇｄ２１.１１  Ｎ１５.０４
実測値：Ｃ３７.２１  Ｈ５.３３  Ｇｄ２１.２５  Ｎ１５.１５
【０１０３】
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−｛２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［トリグリシジル−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）］アミノ｝−プロピル、ガドリニウム錯体
ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中に、２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸７．６０ｇ（１４．５５ミリモル）を溶かし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．３５ｇ（２９．１ミリモル）を加える。０℃まで冷却させ、次いで、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド１１．７１ｇ（５６．７１ミリモル）を加える。２０分後に冷却を取り除き、室温で更に３時間撹拌する。次いで、生じた懸濁液を、撹拌下に、トリエチルアミン５ｍｌ（３６．７ミリモル）、蒸留水２０ｍｌ及び２−プロパノール３０ｍｌからの混合物中の例３ｂ）の表題化合物７．２２ｇ（９．７ミリモル）の０℃まで冷却された溶液に添加する。室温で一晩後撹拌し、次いでジシクロヘキシル尿素から濾別し、２−プロパノール／蒸留水３：２で後洗浄し、集められた溶液を真空中で濃縮させる。残分を水とブタノールとからの混合物中に溶かし、ブタノールで抽出する。集められた有機溶液を乾燥させ、かつ真空中で濃縮させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製する。溶離剤として、エタノール／２−プロパノール／濃アンモニア１５：１０：１の混合物を使用する。生成物含有フラクシヨンを集め、真空中で濃縮乾固させ、改めて蒸留水中に溶かし、かつ凍結乾燥させる。表題化合物が白色フォームとして得られる。  収量：７．５２ｇ（理論量の６２．１％）。
元素分析：
計算値：Ｃ３３.６６  Ｈ３.５５  Ｆ２５.８６  Ｇｄ１２.５９  Ｎ８.９７
実測値：Ｃ３３.５５  Ｈ３.６７  Ｆ２５.９９  Ｇｄ１２.４３  Ｎ９.０９
【０１０４】
例４：フィブリン−ゲルへの結合
フィブリノーゲンとトロンビンとの混合により、３０分−インキュベーシヨン時間（室温）の後に、凝集物（フィブリン−ゲル）が生じる。これに、ＰＢＳ０．５ｍｌ及びＷＯ０２／１３８７４、例２１の表題化合物  ＭＫ１３（Ｇｄ０．０１及び０．１ミリモル／ｌ）の溶液０．５ｍｌを加え、室温で１６時間インキュベートする。フィブリン−ゲル上の上澄みの除去の後に、本発明の化合物の結合しなかった分を限外濾過（３０分間１２００ｇ）によりフィブリンから分離させる。フィブリン−ゲル中のガドリニウム含分を、誘導結合血漿−原子発光スペクトロスコピイ（induktiv gekoppelter Plasma-Atom-Emissions-Spektroskopie：ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて測定する。
【０１０５】
フィブリン−ゲルへの本発明の化合物の結合は、Ｇｄ０．０１ミリモル／ｌ−溶液では７９．１％であり、Ｇｄ０．１ミリモル／ｌ−溶液では３８．５％であった。
【０１０６】
例５：家兎における造影剤の静脈内適用の後の静脈血栓のＭＲＴ−描出（イン−ビボ）
ＭＲ−画像化を、光化学的に誘導された血栓（ＰＩＴ）を有する家兎で行った。ローズ−ベンガル（２０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射後のキセノン−光（５４０ｎｍ、１１００ｋルックス、２５分）での照射により、左大腿静脈中で血栓形成を誘導した。この大腿静脈中の血流を超音波ゾンデを用いてコントロールした。イメージングを、Magnetom Harmony（Siemens，１Ｔ）を用い、適用前（基線）並びにＷＯ０２／１３８７４、例２１の表題化合物のＧｄ０．１ミリモル／ｋｇの静脈適用（血栓−誘導の後約１時間）の後２５、４０分、１、２、３、４、２４及び４８時間に、位相コントラスト−シーケンス（ＴＲ／ＴＥ＝１０４／１４ｍｓ）及びＴ１−計測勾配エコー−シーケンス（ＭＰＲａｇｅ：ＴＲ／ＴＥ／Ｔ１／α＝１１／４／１２０ｍｓ／８°；及び３Ｄ−フラッシュ：ＴＲ／ＴＥ／α＝５／２ｍｓ／５０°）の使用下に行った。
【０１０７】
画像化のために、左大腿静脈（血栓を有する）を摘出標本化し、ホルマリン中で固定し、病理学的評価のために、ヘマトキシリン／エオシン（ＨＥ）又は燐タングステン酸／ヘマトキシリン（ＰＴＡＨ）で染色した。
【０１０８】
ＭＲ−イメージング（ＭＲＡ）において、血栓は既に早期に（注入後２５分）認識可能であった。図１に示されている画像１及び画像２は、ＰＩＴ−家兎における本発明の化合物のＧｄ０．１ミリモル／ｋｇ（体重）の静脈内適用２４時間後の骨盤領域のＭＲ−写真（光化学的に誘導された血栓）を示している。Ｔ１−計測３Ｄ−フラッシュ−シーケンスは、左大腿静脈の領域内の血栓中の強い信号上昇を明らかにしている。左大腿静脈中の血流は、明らかに減少している（位相コントラスト−シーケンスを用いるＭＲＩ参照）。
【０１０９】
二つの染色法（ＨＥ及びＰＴＡＨ（図２、画像３及び４））を用いて、赤色凝血塊（血栓）が左大腿静脈の領域内に証明できた。血栓がこの血管の殆ど全内腔に充満している。血管内皮細胞の剥落及び血栓の付着が明らかに認識可能である。脈管内膜−及び外膜−核が著しく消失している。
【０１１０】
この実験により、本発明の化合物の静脈血栓のマーカーとしての適性を明らかにすることができた。
【０１１１】
例６：家兎における造影剤の静脈内適用後の静脈血栓のＭＲＴ−描出（エックス−ビボ）
ＭＲ−画像化を、光化学的に誘導された血栓（ＰＩＴ）を有する家兎で行った。ローズ−ベンガル（２０ｍｇ／ｋｇ）の静脈注射後にキセノン−光（５４０ｎｍ、１１００ｋルックス、２５分）での照射により、左大腿静脈内に血栓形成を誘導した。ＷＯ０２／１３８７４の例２１の表題化合物のＧｄ０．１ミリモル／ｋｇの静脈内適用後２４時間（血栓−誘導の後約１時間）に、この動物を殺し、左大腿静脈（血栓を有する）を摘出標本化した。障害静脈部分のイメージングを、Magnetom Harmony（Siemens,１Ｔ)を用いて、Ｔ１−計測スピンエコー−シーケンス（ＴＲ／ＴＥ／α＝３００／１２ｍｓ／９０°、脂肪抑制を行い又は行わずに）の使用下に行った。
【０１１２】
この標本中で、誘導された血栓が色変化により明らかに認識可能である。加えて、この血管の外にも凝血塊が存在する。このエックス−ビボＭＲ−画像化により、Ｔ１−計測スピンエコー−シーケンスを用いて、血栓の明確な増強を観察することができる（図３、画像５〜７参照）。
【０１１３】
例７：家兎における造影剤の静脈内適用の後の血栓中のガドリニウム−富化の測定
光化学的に誘導された血栓（ＰＩＴ）を有する家兎で、この含分測定を行った。ローズ−ベンガル（２０ｍｇ／ｋｇ）の静脈注射後に、キセノン−光（５４０ｎｍ、１１００ｋルックス、２５分）での照射により、左大腿静脈内に血栓形成を誘導した。ＷＯ０２／１３８７４の例２１の表題化合物のＧｄ０．１ミリモル／ｋｇの静脈内適用後２４時間（血栓−誘導の後約１時間）に、この動物を殺し、Ｇｄ−含分の測定のために、種々の臓器及び組織：血液、大腿静脈（血栓を有する又は有しない）、筋肉を取り出した。組織試料の溶解の後に、ＩＰＣ−ＡＥＳを用いてガドリニウム−濃度（ｐｐｍ）を測定した。
【０１１４】
左大腿静脈（血栓を有する）中では、Ｇｄ−濃度は６３ｐｐｍであり、これに反して、対照血管中では、僅かに３５ｐｐｍであった。血管外の凝血塊は、１６６ｐｐｍの高いＧｄ−含分を有していた。血液中では、注入後２４時間の時点で１５ｐｐｍのＧｄ−濃度のみが、かつ信号増強されなかった筋肉内では１０ｐｐｍが検出可能であった。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】ＰＩＴ−家兎における本発明の化合物静脈適用２４時間後の骨盤領域のＭＲ−写真、画像１は３Ｄ−フラッシュシーケンスでのＭＲ−写真、画像２は位相コントラスト−シーケンスでのＭＲ−写真。
【０１１６】
【図２】例５における染色法による大腿静脈領域内の赤色凝血塊を示している写真、画像３はＨＥ染色の結果を示し、画像４はＰＴＡＨ染色の結果を示している写真。
【０１１７】
【図３】例６のエックス−ビボＭＲ−画像化の結果を示している写真。
【図１】
2005532404.tif 000095
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2005532404.tif 000098
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