(57)【要約】本発明は、新規ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を提供する。好適態様において、本発明によるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、加水分解性酵素により一次不活性代謝物に不活性化することができる。本発明による化合物は高コレステロール血症を患う患者の処置に有利に使用することができる。
2005533851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、および下記群から選択される少なくとも１種の特性を有するスタチン類縁化合物：
ａ．当該化合物は、ＣＹＰ４５０および非酸化性代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
ｂ．当該化合物は、短い（四（４）時間まで）非酸化性代謝半減期間を有する；
ｃ．当該化合物は、加水分解性酵素によって非酸化的に分解させることができる加水分解可能な結合を有する：
ｄ．当該化合物の一次代謝物は、当該化合物の非酸化性代謝から生じる；
ｅ．当該一次代謝物は、生理学的ｐＨにおいて水溶性である；
ｆ．当該一次代謝物は、血漿中における元の医薬の正常治療濃度において、ＩＫR（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる抑制活性を有する：
ｇ．当該化合物ならびにその代謝物は、別種の医薬を一緒に投与した場合、代謝性ＤＤＩを生じさせない；および
ｈ．当該化合物ならびにその代謝物は、単独で投与した場合、ＬＦＴ値を高めない。
【請求項２】
下記群から選択される構造を有する、請求項１に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤：
【化１−１】
2005533851.tif 000003
【化１−２】
2005533851.tif 000004
およびその塩。
【請求項３】
当該化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005533851.tif 000005
およびその塩。
【請求項４】
当該化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005533851.tif 000006
およびその塩。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、および下記群から選択される少なくとも１種の特性を有するスタチン類縁化合物を含有し、さらに医薬用担体を含有する医薬組成物：
ａ．当該化合物は、ＣＹＰ４５０および非酸化性代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
ｂ．当該化合物は、短い（四（４）時間まで）非酸化性代謝半減期間を有する；
ｃ．当該化合物は、加水分解性酵素によって非酸化的に分解させることができる加水分解可能な結合を有する：
ｄ．当該化合物の一次代謝物は、当該化合物の非酸化性代謝から生じる；
ｅ．当該一次代謝物は、生理学的ｐＨにおいて水溶性である；
ｆ．当該一次代謝物は、血漿中における元の医薬の正常治療濃度において、ＩＫR（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる抑制活性を有する：
ｇ．当該化合物ならびにその代謝物は、別種の医薬を一緒に投与した場合、代謝性ＤＤＩを生じさせない；および
ｈ．当該化合物ならびにその代謝物は、単独で投与した場合、ＬＦＴ値を高めない。
【請求項６】
上記化合物が、下記群から選択される構造を有する化合物である、請求項５に記載の医薬組成物：
【化４−１】
2005533851.tif 000007
【化４−２】
2005533851.tif 000008
およびその塩。
【請求項７】
上記化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項５に記載の医薬組成物：
【化５】
2005533851.tif 000009
およびその塩。
【請求項８】
上記化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項５に記載の組成物：
【化６】
2005533851.tif 000010
およびその塩。
【請求項９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する処置を必要とする個体におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、および下記群から選択される少なくとも１種の特性を有するスタチン類縁化合物を含有する医薬組成物を上記個体に投与することを包含する、上記阻害方法：
ａ．当該化合物は、ＣＹＰ４５０および非酸化性代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
ｂ．当該化合物は、短い（四（４）時間まで）非酸化性代謝半減期間を有する；
ｃ．当該化合物は、加水分解性酵素によって非酸化的に分解させることができる加水分解可能な結合を有する：
ｄ．当該化合物の一次代謝物は、当該化合物の非酸化性代謝から生じる；
ｅ．当該一次代謝物は、生理学的ｐＨにおいて水溶性である；
ｆ．当該一次代謝物は、血漿中における元の医薬の正常治療濃度において、ＩＫR（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる抑制活性を有する：
ｇ．当該化合物ならびにその代謝物は、別種の医薬を一緒に投与した場合、代謝性ＤＤＩを生じさせない；および
ｈ．当該化合物ならびにその代謝物は、単独で投与した場合、ＬＦＴ値を高めない。
【請求項１０】
上記化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項９に記載の方法：
【化７−１】
2005533851.tif 000011
【化７−２】
2005533851.tif 000012
およびその塩。
【請求項１１】
上記化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項９に記載の方法：
【化８】
2005533851.tif 000013
およびその塩。
【請求項１２】
上記化合物が下記群から選択される構造を有する、請求項９に記載の方法：
【化９】
2005533851.tif 000014
【請求項１３】
個体がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
上記方法をコレステロールレベルの低下に使用する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との関係）
本出願は、２００２年７月１９日付けで出願された米国仮出願第６０／３９７，０７６号に優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
上昇したレベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールは冠状動脈疾病（ＣＡＤ）に関連する最も重要な危険因子として認識されている。ＬＤＬ−コレステロールの最も効果的な低下方法は、コレステロール合成経路の律速キイ酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬（スタチン化合物）の投与である。コムパクチン（compactin）およびロバスタチン（lovastatin）（これらの化合物は両方ともに、微生物起源の化合物である）が発見されて以来、一次および二次予防的測定法が数種のスタチン化合物試験で確立されており、ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下によるＣＡＤの将来的事象を予防する助けになっている。現時点まで、プラバスタチン（pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）およびアトルバスタチン（atorvastatin）が臨床試験に用いられている。
【０００３】
数種の画期的試験は、脂質低下治療による一次および二次予防戦略が冠状動脈羅病率および死亡率における重要なレダクターゼを提起した。ヘルシンキ心臓学会（Helsinki Heart Study）は、一次高コレステロール血症を患う無症候性の中年男性における脂質低下の効果を証明した。ゲムフィブロジル（gemfibrozil）による処置は、ＨＤＬコレステロールを増加させ、かつＬＤＬコレステロールを減少させた。この改善された脂質プロフィールは、引続く５年間にわたるＣＨＤ危険性における格別の３４％減少を付随していた。
【０００４】
スカンジナビア シムバスタチン 生存学会（Scandinavian Simvastatin Survival Study）（４Ｓ）およびコレステロールおよび再発事象（Cfolerterol and RecurrentEvents）（ＣＡＲＥ）試験は、確定ＣＡＤの患者におけるスタチン化合物による脂質低下の効果を証明した。４Ｓにおいて、シムバススタチン処置はＬＤＬコレステロールレベルを３５％減少させ、かつＨＤＬコレステロールを８％増加させた。これは全病因性および冠状動脈性死亡危険性のそれぞれ３０％および４２％の格別の減少を付随し、また引続く平均５．４年にわたる主要冠状動脈系事象の３４％減少を付随した。ＣＡＲＥ学会において、プラバスタチンは５年間にわたり、致命的冠状動脈事象の危険性を格別に減少させるか、または非致命的ＭＩを２４％減少させた。これらを一緒に考慮すると、これらの研究はＬＤＬ−コレステロールのほぼ２５％〜３５％の減少が確定されたＣＡＤを患う患者またはＣＤＡを患っていない人における冠状動脈系羅病率および死亡率にかかわる危険性を格別に減少させることを証明している。
【０００５】
定量的冠状血管系血管造影を用いる数種の最近の研究は、脂質低下がＣＡＤ患者における冠状動脈動脈硬化の進行速度を遅くすることを証明した。リポタンパク質および冠状動脈硬化症学会（Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Stady）（ＬＣＡＳ）において、フルバスタチンが１１５−１９０ｍｇ／ｄＬの基礎ＬＤＬコレステロールレベルを有する血管造影ＣＡＶ患者に投与された。フルバスタチンは、ＬＤＬコレステロールを２４％減少させ、かつ冠状動脈硬化症の進行を引続く２．５年間にわたり減少させた。冠状動脈における動脈硬化症のプラバスタチン制限（Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Artery）（ＰＬＡＣ １）学会において、プラバスタチンが１３０−１９０ｍｇ／ｄＬの基礎ＬＤＬコレステロールレベルを有するＣＡＤ患者に投与された。プラバスタチンは、ＬＤＬコレステロールを格別に２８％減少させ、かつ冠状動脈硬化症の進行を引続く３年間にわたり４０％減少させた。冠状動脈硬化症が進行すると、中間的処置、例えばバルーン血管形成術を行い、心臓に対する危険性を減少させなければならない。従って、血管再生処置に対抗するアトロバスタチン（Atrovastatin Versus Revascularization Treatments）（ＡＶＥＲＴ）試験が、顕著なＣＡＤを患う患者において、血管形成法または別のカテーテルに基づく血管再生法の代わりに、アトルバスタチンを攻撃的脂質低下に使用することができる場合を予想して計画された。この１８ヶ月のオープン−ラベル（open-label）試験の一次終了時点は、虚血症状の発生である。
【０００６】
スタチン化合物は一般に、主要帰結試験からの結果によって証明されているように、長期間にわたる使用期間中、良好な寛容性を有する。スタチン化合物が付随する最も重篤な有害効果は筋障害であり、この障害は処置患者の０．２％またはそれ以下で発生する。筋障害は筋肉痛、筋肉圧痛および筋肉虚弱化、およびクレアチンホスホキナーゼの正常上限値（ＵＬＮ）の１０倍またはそれ以上までの顕著な上昇を特徴とする障害である。筋障害および横紋筋融解症の危険性は、スタチン化合物をゲムフィブロジル（gemfibrozil）、シクロスポリン（cyclosporine）、エリスロマイシン（erythromycin）、ナイアシン（niacin）、またはアゾール（azole）抗カビ薬とともに共働使用すると増大される。患者の約１％−２％において、スタチン化合物は肝機能酵素の持続的増加をもたらし、これはＵＬＮよりも３倍高い。この高められた肝酵素の発生はスタチン化合物投与量が多いほど増加する。一例として、アトルバスタチンを用いる臨床試験中、高められた肝酵素が１０ｍｇまたは２０ｍｇの投与を受けた患者の０．２％で、４０ｍｇの投与を受けた患者の０．６％で、および８０ｍｇの投与を受けた患者の２．３％で見出された。一般に、スタチン化合物の投与量を減少させるか、または中断すると、肝酵素は基礎レベルに戻る結果が得られる。
【０００７】
全部のスタチン化合物が非常に稀に横紋筋融解症を伴うものと報告されているが、別種の関連スタチン化合物に比較して、セリバスタチンの使用に付随する致命的横紋筋融解症の発生がさらに格別に頻発することが報告されている。セリバスタチンによる致命的横紋筋融解症の報告は、高用量で投与された場合、高齢の患者に使用された場合、および特に別種の脂質低下医薬であるゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤおよびジェネリック）と組み合わせて使用した場合、最も頻繁に報告されている。ＦＤＡは、セリバスタチンの使用に付随する重篤な横紋筋融解症による３１人の米国における死亡の報告を受けている。この死亡数の中の１２人はゲムフィブロジル使用との組み合わせを包含する。
【０００８】
稀な横紋筋融解症は、高レベルのスタチン化合物に全身的にさらされた結果であると仮定される。従って、これらが制限された全身的露呈およびさらに予測可能な代謝プロフィールを有することが予想されることから、高い一次通過代謝および／または短い血漿半減期を備えたＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
（要旨）
本発明は、高コレステロール血症処置用の新規で有利な物質および方法を提供することにある。本発明による組成物および治療方法は、コレステロールレベルの効果的で安全な減少に使用することができる。本明細書で特別に例示されるものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの新規阻害剤である。これらの化合物の使用は、ＬＤＬコレステロールレベルの低下による冠状動脈疾病（ＣＡＤ）の防止を助ける。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による化合物は、それらの好ましい代謝プロフィールから特に有利である。特に、これらの化合物は加水分解酵素によって容易に代謝される。従って、高度に予測可能な薬物動態プロフィールを有するこれらの化合物は、これらが活性薬物に対する全身的露呈を減少させることから、特に有利である。
本発明はまた、有効量の本発明による化合物を、該当処置を要する患者に投与することを包含する処置方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（詳細な説明）
本発明は新規ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤を提供する。好適態様において、本発明によるＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤は加水分解酵素によって一次不活性代謝物に不活性化させることができる。本発明による化合物は高コレステロール血症を患う個体の処置に有利に使用することができる。本発明による化合物は、これらの化合物がさらに予測可能な薬物動態性および医薬に対する減少された全身的露呈性を有することから、特に有利である。
本明細書で使用されているものとして、「個体」（individual(s)）の用語は、本発明による化合物または組成物が投与される哺乳動物を意味する。この哺乳動物は、例えばマウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトであることができる。好適態様において、個体はヒトである。
【００１２】
高コレステロール血症の処置には、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびフルバスタチンが広く用いられている（図１Ａ−１Ｆ）。本発明は内因性加水分解性酵素によって好ましく代謝される新規スタチン類縁化合物を提供する（図２Ａ−２Ｎおよび図３Ａ−３Ｎ）。これらの新規化合物は抗脂肪物性を有し、また加水分解酵素によって一次不活性代謝物への不活性化を受ける生体活性分子である。図４−６は本発明による化合物の製造に使用することができる合成方法の例を示している。
【００１３】
有害な医薬−医薬相互作用（ＤＤＩ）、肝機能試験（ＬＦＴ）値の上昇、およびトルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）（ＴＤＰ）を導くＱＴ延長は、候補医薬がＦＤＡ承認の獲得に失敗する３つの主要理由である。これら全部は、或る程度まで、代謝に基づいている。その構造に組入れられている、一方が酸化的であり、また他方が非酸化的である２種の代謝経路を有する医薬は医薬工業界で非常に望まれている。二者択一的非酸化性代謝経路は、酸化性代謝経路が飽和または非機能性になる場合、別種の医薬無毒性化経路（逃避経路）により処置された対象を提供する。逃避代謝経路を得るためには二重の代謝経路が必要であるが、ＤＤＩ、ＴＤＰおよびＬＦＴにかかわり安全である医薬を得るためには、別の特性が必要である。
【００１４】
２種の代謝経路を有することに加え、医薬は、未拘束医薬の血中レベルがタンパク質レベルでＤＤＩの原因になる危険な水準にまで上昇しないように、迅速な代謝クリアランス（短い代謝半減期）を有していなければならない。また、医薬の代謝半減期が長過ぎる場合、ＣＹＰ−４５０系がまた、主要逃避経路になり、これによって元の設計目的が破壊される。投与した場合、高いピーク濃度および迅速に減退する血中レベルを回避するために、このような医薬はまた、経過時間にわたり一定の、また制御可能な血中レベルを生じる放出系を用いて投与されなければならない。
【００１５】
本発明による化合物は、１または２以上の下記特性または物性を有する：
１．本発明による化合物は、ＣＹＰ４５０および非酸化性代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
２．本発明による化合物は、短い（四（４）時間まで）非酸化性代謝半減期間を有する；
３．当該化合物の経口生体利用性は、標準的経口医薬組成物を用いる経口投与と一致する；しかしながら、当該化合物およびその組成物はまた、経過時間にわたり一定の、また制御可能な血中レベルを生じるいずれかの放出系を用いて投与することもできる；
４．本発明による化合物は、加水分解性酵素によって非酸化的に分解させることができる加水分解可能な結合を含有する；
５．本発明による化合物は、小規模および大規模化学合成の標準的技術を用いて製造することができる；
【００１６】
６．本発明による化合物の一次代謝物は、当該化合物の非酸化性代謝から生じる；
７．元の医薬の可溶性物性に関係なく、一次代謝物は生理学的ｐＨで水溶性であり、また親の化合物に比較し、格別に減少された薬理学的活性を有する；
８．元の医薬の電気生理学的性質に関係なく、一次代謝物は元の医薬の正常な血中治療濃度において、ＩＫR（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる抑制活性を有する（例えば、この代謝物の濃度は、ＩＫRチャンネルで活性が見出される以前の元の化合物の正常な治療濃度に比較し、少なくとも５倍高くなければならない）；
９．本発明による化合物、ならびにその代謝物は、別種の医薬と一緒に投与された場合、代謝性ＤＤＩを生じさせない；
１０．本発明による化合物、ならびにその代謝物は、単独で投与された場合、ＬＦＴ値を高めない。
【００１７】
或る態様において、本発明は上記特性または物性のいずれか２つを有する化合物を提供する。別の態様は上記物性または特性の少なくともいずれか３つを有する化合物を提供する。別の態様において、当該化合物およびその組成物は、上記物性または特性の少なくともいずれか４個を有する。もう一つの態様は上記物性または特性の５〜１０個のいずれかの組合せを有する化合物を提供する。好適態様において、本発明による化合物は１０個の特性または物性の全部を備えている。
【００１８】
種々の態様において、本発明による化合物の一次代謝物は、元の医薬の電気生理学的性質に関係なく、元の医薬の正常な血中治療濃度において、ＩＫR（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる抑制活性を有する。換言すれば、この代謝物の濃度は、ＩＫRチャンネルにおける活性が見出される以前の元の化合物の正常な治療濃度に比較し、少なくとも５倍高くなければならない。好ましくは、この代謝物の濃度はＩＫRチャンネルにおける活性が見出される以前の元の化合物の正常な治療濃度に比較し、少なくとも１０倍高くなければならない。
【００１９】
本発明による化合物は、それらの構造に組み込まれた加水分解性結合により内因性加水分解酵素によって一次代謝される。この代謝経路から生じる一次代謝物は水溶性であり、また別種の医療（医薬）とともに投与された場合、ＤＤＩの徴候を有していないか、または減少された徴候を示す。本発明による化合物に組入れることができる加水分解性結合の非制限例は、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェート、尿素、ウレタン、グリコシド、またはその他のヒドロラーゼによって分解させることができる結合を包含する。
【００２０】
本明細書に記載の化合物の追加の修正は、当業者にとって容易になしうることである。従って、例示されている化合物の類縁化合物および塩は本発明の範囲内にある。本発明による化合物にかかわる知識を有する当業の化学者は、公知方法を使用し、利用できる物質からこれらの化合物を合成することができる。本明細書で使用されているものとして、「類縁化合物」（analogs）の用語は、別種の化合物と実質的に同一であるが、例えば追加の側鎖基の付加により修飾されていてもよい化合物を意味する。本明細書で使用されているものとして、「類縁化合物」の用語はまた、別種の化合物と実質的に同一であるが、例えば化合物中の或る部分に原子または分子置換基を有する化合物を意味する。
【００２１】
本発明はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼを阻害するエナンチオマーとして単離された化合物およびこのような化合物を含有する組成物に関する。エンチオマー形態で単離された本発明による化合物は、相互に実質的に遊離されている（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｒ」形態は、当該化合物の「Ｓ」形態から実質的に遊離されており、従って「Ｓ」形態のエナンチオマー過剰である。これとは逆に、当該化合物の「Ｓ」形態は、当該化合物の「Ｒ」形態から実質的に遊離されており、従って「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。本発明の一態様において、単離されたエナンチオマー化合物は少なくとも約８０％エナンチオマー過剰である。好適態様において、当該化合物は、少なくとも約９０％エナンチオマー過剰である。さらに好ましい態様において、当該化合物は、少なくとも約９７．５％エナンチオマー過剰である。最も好ましい態様において、当該化合物は、少なくとも約９９％エナンチオマー過剰である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、本発明による治療性化合物が加水分解酵素、例えばエステラーゼによって作用された場合に生成される分解生成物に関する。これらの分解生成物の尿または血清中における存在は、患者からの当該治療性化合物のクリアランス速度の追跡に使用することができる。
本発明による化合物は、未修飾の元の化合物と同様の治療物性を有する。従って、開示化合物の投与率および投与経路は、当業界ですでに使用されており、当業者にとって公知であるものと同様である（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｎｃｅ，５４版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ，２０００年参照）。
【００２３】
本発明による化合物は、医薬として有用な組成物の公知製造方法に従い製剤化することができる。製剤は当業者にとって周知であり、また容易に利用することができる多くの刊行物に詳細に開示されている。一例として、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅは、本発明と関連して使用することができる製剤を開示している。一般に、本発明による化合物は、有効量の生体活性化合物（１種または２種以上）が組成物中に存在するように製剤化する。
本発明に従い、活性成分として、有効量の１種または２種以上の化合物および１種または２種以上の無毒性の医薬上で許容される担体または稀釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明による化合物は、溶液または懸濁液として、錠剤、カプセル剤（それぞれ経過時間放出性および持続放出性製剤を包含する）、ピル、オイル、粉末、顆粒、エレキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジヨンの形態に、または賦形剤とともに、製剤化することができる。同様に、これらはまた、医薬業界の当業者にとって周知の製剤を用い、いずれか都合が良い経路で、例えば静脈内（ボーラスおよび潅流の両方）、腹腔内、眼内、皮下、筋肉内形態で、腸内、好ましくは経口により（例えば、錠剤またはカプセル剤）、または鼻、口腔、皮内または座薬の形態で投与することができる。
さらに、本発明による化合物はまた、リポソームなどの形態で投与することもできる。非制限的であるが、小型単層状小胞、大型単層状小胞および多層小胞などの放出系には、崩壊剤を包含させる。リポソームはリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００２５】
錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性医薬成分は、無毒性の医薬上で許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらにまた、所望されるか、または必要である場合、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に配合することができる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギニン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの剤型に用いられる滑剤は、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンタンガムなどを包含する。
【００２６】
本発明による化合物の投与計画は患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医療状態；処置される症状の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定の化合物またはその塩を包含する種々の因子に従い選択される。専門の医師または獣医師は症状の進行を防止、対抗または軽減するのに必要な医薬の有効量を容易に決定し、また実施することができる。
一般に、動物における満足な結果は、約０．１〜約２００ｍｇ／動物の体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／動物の体重ｋｇの一日薬用量で得られることを示す。大型哺乳動物において、例えばヒトにおいて、指示一日薬用量は約０．５〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇの範囲であり、本発明による薬剤は適当に、例えば４回までの分割用量で投与することができ、または持続放出形態であることができる。
【００２７】
本発明による化合物の静脈、皮下または筋肉内注射用量は、指示作用に対して用いられる場合、約０．００１〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらにまた、本発明による好適化合物は適当に鼻内に対する局所使用により、または経皮経路（経皮貼布剤の形態は当業者にとって周知である）を経て鼻に投与することができる。経皮放出系の形態で投与する場合、この剤型による投与は投与計画を通して断続的と言うよりはむしろ連続的である。経皮放出はまた、当業者にとって公知の手段を用いて達成することができる。
【００２８】
本発明はまた、本発明による治療化合物の独特で有利な合成方法を提供する。特に、当該治療剤にエステル基を導入することを包含する毒性の少ない治療剤を製造する方法が考えられた。エステル架橋は本発明による化合物の製造に都合が良い部位で化合物に導入することができる。本発明による化合物の製造にかかわる種々の具体的合成経路を説明する。すなわち、エステル架橋の感受性は、医薬をエステル部位で分解する責任を負うことができるヒドロラーゼ類またはエステラーゼ類の加水分解活性を遮蔽または促進する側鎖基の付加によって増幅させることができる。このような側鎖基の付加方法、ならびに側鎖基それら自体は当業者にとって周知であり、また本明細書に提供されている指針を用いて行うことができる。
【００２９】
本明細書に引用されている全部の特許、特許出願書、仮出願書および刊行物は、それらの全体を引用することによって本明細書に説明されている技術と矛盾しない程度まで組入れられるものとする。
本明細書に記載されている例および態様は説明の目的のみのものであること、およびその観点での種々の修正または変更は当業者に示唆されており、また本出願の精神および範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１Ａ−１Ｆはコレステロールレベルの低下に慣用されている各種の化合物の構造を示す。
【図２】図２Ａ−２Ｎは特定の本発明による化合物を示す。
【図３】図３Ａ−３Ｎは特定の本発明による化合物を示す。
【図４】図４は、本発明による化合物の製造に使用することができる合成方法の例を示す。
【図５】図５は、本発明による化合物の製造に使用することができる合成方法の例を示す。
【図６】図６は、本発明による化合物の製造に使用することができる合成方法の例を示す。
【符号の説明】
【００３１】
図４：（ａ）：ＮａＨ、ＢｕＬｉ、シンナムアルデヒド；（ｂ）：ＮａＢＨ4、トリエチルボラン；（ｃ）：アセトンジメチルアセタール、Ｈ+；（ｄ）：ＯｓＯ4／ＮａＩＯ4。
図５：（ａ）：ＮａＢＨ4；（ｂ）：ＲＣＯＣｌ／トリエチルアミン；（ｃ）：Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、次いでＨ+。
図６：（ａ）：ＰＤＣ／ＤＭＦ；（ｂ）：ＲＯＨ／ＤＣＣ；（ｃ）：Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、次いでＨ+。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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