(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩に関しており、ここで、Xは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、任意に置換されていてもよいメチレン基；カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキシド基または任意に置換されていてもよい窒素原子を表し、R1は、任意に置換されていてもよい2、4または5-ピリミジニルを表し、R2は、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環、ナフタレン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基とこれらの環は任意に置換されていてもよく、そしてnは、0〜3を表している。本発明は、アルツハイマー病のようなGSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の異常活性に起因する神経変性疾患の予防および/または治療に使用される該誘導体またはそれらの塩を、有効成分として含む医薬にも関する。【化１】2005519087.tif 000013
2005519087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005519087.tif 000011
［式中、
Xは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基；カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキシド基、またはC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい窒素原子を表し、
R1は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基もしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい2、4または5-ピリミジニルを表し、
R2は、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環、ナフタレン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基およびこれらの環は、C1-6アルキル基、ベンゼン環、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、そして、
nは0〜3を表す］
で表される、イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項２】
R1が未置換の4-ピリミジン環を表す、請求項１に記載のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項３】
環が、任意に置換されていてもよいベンゼン環、ナフタレン環または5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環の、請求項１または２に記載のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項４】
・  1-(3-フェニル-プロピル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(4-メチル-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  4-[2-[5-オキソ-7-(ピリミジン-4-イル)-5H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-1-イル]-エチル)-ベンゾニトリル
・  1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
・  1-[2-(4-エトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；または
1-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン；
からなる群から選択される、イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
【請求項５】
式(III)：
【化２】
2005519087.tif 000012
［式中、
R1は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい2、4または5-ピリミジニルを表す］
の7-(ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン誘導体。
【請求項６】
請求項1〜4に記載の式(I)で表される イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
請求項1〜4に記載の式(I)で表される イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
【請求項８】
異常なGSK3β活性に起因する疾患の予防および/または治療用医薬の製造のための請求項1〜4に記載の化合物の使用。
【請求項９】
神経組織変性疾患の予防および/または治療用医薬の製造のための請求項1〜4に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
神経組織変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性痴呆症；急性発作、外傷；脳血管障害、ブレインコード損傷、脊髄損傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
非インスリン依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；精神分裂病；脱毛症；または癌の予防および/または治療用医薬の製造のための、請求項1〜4に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB細胞白血病またはウィルス腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、GSK3βの異常活性に起因する神経変性疾患の予防および/または治療のための医薬の有効成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
GSK3β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β)は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向のセリン・トレオニンキナーゼである。それは、当初、リン酸化することができる酵素として、このゆえにグリコーゲンシンターゼを阻害すると識別された。GSK3βは、後に、アルツハイマー病および種々のタウオパシー(tauopathies)において、過リン酸化されると見出されもしているエピトープにおいて、タウプロテインをリン酸化する酵素、プロテインキナーゼ1 (TPK1)と同一であると認められた。
【０００３】
興味深いことに、GSK3βのプロテインキナーゼB (AKT)リン酸化は、キナーゼ活性の消失という結果になり、この阻害は、神経組織栄養因子の効果のいくつかを媒体とすることができるという仮説が立てられた。その上、細胞生存に関与するプロテイン、β-カテニンのGSK3βによるリン酸化は、ユビキチン化依存のプロテアソーム経路による分解という結果になる。
【０００４】
したがって、GSK3β活性の阻害は、神経栄養性活性になり得ると見られる。実際に、リチウム、GSK3βの非競合的な阻害剤が、いくつかのモデルにおいて神経生成を高め、Bcl-2のような生存因子の誘導ならびにP53およびバックス(Bax)のようなプロアポトーシスの発現の阻害を通して神経の生存も増すという証拠がある。
【０００５】
最近の研究は、β-アミロイドが、GSK3β活性およびタウプロテインリン酸化を増加することを実証した。さらに、過リン酸化も同様に、β-アミロイドの神経毒効果もリチウムクロライドおよびGSK3βアンチセンスmRNAによりブロックされる。これらの観察は、GSK3βがアルツハイマー病における2つの主要な病的進行：異常APP (アミロイド前駆タンパク)進行およびタウプロテイン過リン酸化の間の関連であるかもしれないことを強く示唆している。
【０００６】
タウの過リン酸化は、ニューロン細胞骨格の不安定化という結果になるけれども、異常なGSK3β活性の病的な結果は、たぶん、タウプロテインの病的なリン酸化だけによるものではない。これは、上記のように、キナーゼの過度の活性が、アポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の制御を通して生存に影響を及ぼすことができるからである。さらに、GSK3β活性における誘発されたβ-アミロイドの増加は、リン酸化に帰結し、従ってピルビン酸デヒドロゲナーゼ、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における中心的な酵素の阻害という結果になることを示した。
【０００７】
要するに、これらの実験的な観察が、GSK3β阻害剤は、アルツハイマー病と同様に他の急性および慢性神経変性疾患に関連する神経病理学的結果ならびに認識および注意欠乏の治療において適用を見出すことができることを示している。これらは、パーキンソン病、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
さらに、GSK3β阻害は：インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような他の疾病の治療における適用を見出すことができる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の一つの目的は、異常なGSK3β活性に起因する疾患、より詳細には、神経変性疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、この目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および/または治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。
【００１０】
したがって、本発明の発明者らは、GSK3βに対して阻害活性を有する化合物を特定した。結果として、本発明者らは、次の式(Ｉ)で表される化合物が、所望の活性を有し、前記の疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用であることを見出した。
【００１１】
したがって、本発明は、式(I)：
【化１】
2005519087.tif 000003
［式中、
Xは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基；カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキシド基、またはC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい窒素原子を表し、
【００１２】
R1は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基もしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい2、4または5-ピリミジニルを表し、
【００１３】
R2は、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環、ナフタレン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基およびこれらの環は、C1-6アルキル基、ベンゼン環、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、そして、
nは0〜3を表す］
で表される、イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を提供する。
【００１４】
本発明のもう一つの観点としては、式(Ｉ)で表されるピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬が提供される。
【００１５】
この医薬の好ましい具体的態様は、異常なGSK3β活性に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる前記の医薬、ならびに神経変性疾患、さらに、インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような他の疾患の予防および/または治療に用いられる、前記の医薬が提供される。
【００１６】
本発明のさらに好ましい具体的態様としては、疾患が、神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障からなる群から選択される前記の医薬、ならびに上記の物質を有効成分として、1以上の医薬添加物と共に含む医薬組成物の形態にある前記の医薬が提供される。
【００１７】
さらに、本発明は、式(Ｉ)のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物を有効成分として含む、GSK3β活性の阻害剤を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる観点によれば、異常なGSK3β活性に起因する神経変性疾患の予防および/または治療方法が提供される。それは、式(Ｉ)のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の予防および/または治療有効量の患者への投与方法；および前記の医薬の製造のための式(Ｉ)のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の使用を含む。
【００１９】
ここで用いられているように、C1-6アルキル基は、炭素原子1〜6を有する直鎖または分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基などを表している。
【００２０】
C1-4アルコキシ基は、炭素原子1〜4を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などを表す。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
【００２１】
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、全ての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す。
C1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００２２】
C1-6モノアルキルアミノ基は、1つのC1-6アルキル基で置換されたアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
【００２３】
C2-10ジアルキルアミノ基は、2つのC1-5アルキル基で置換されたアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表す。
メチレン基は、式： -CH2-の二価の基を表す。
エテニレン基は、式：
【００２４】
【化２】
2005519087.tif 000004
の2価の基を表す。
【００２５】
エチニレン基は、式：
【化３】
2005519087.tif 000005
の2価の基を表す。
脱離基は、容易に開裂し、置換される基を表し、そのような基は、例えばトシルオキシ、メシルオキシ、ブロマイドなどであり得る。
【００２６】
前記の式(Ｉ)で表される化合物は、塩を形成することができる。この塩の例は、酸性の基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミンおよびL-グルカミンのようなアンモニアおよびアミンの塩；またはリジン、δ-ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は当業者に周知の標準的な方法により調製される。
【００２７】
塩基性の基が存在する場合には、具体例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイヒ酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；アルパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。
【００２８】
塩基性化合物の酸付加塩は当業者に周知の標準的な方法、しかしそれに制限されることはなく、適当な酸を含む水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を単離することにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより調製されるが、この場合、塩は直接分離するか、もしくは第２の有機溶媒で析出されるか、もしくは溶液の濃縮により得ることができる。
【００２９】
酸付加塩の調製に用いられ得る酸は、遊離塩基と結合したときに、医薬的に許容される塩を形成するもの、すなわち、塩のアニオンが塩の医薬的投与量で動物の器官に対して比較的無害であり、そのため遊離塩基において固有の有益な特性がアニオンに起因する副作用により損なわないものを好適に含む。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいけれども、全ての酸付加塩が本発明の範囲内である。
【００３０】
前記の式(Ｉ)で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体およびそれらの塩に加えて、それらの溶媒和物および水和物も、本発明の範囲内に入る。
前記の式(Ｉ)で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体は１以上の不斉炭素原子を有することができる。そのような不斉炭素原子の立体化学に関しては、それらは独立して、(Ｒ)および(Ｓ)配置のどちらかであることができ、イミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体は光学アイソマーまたはジアステレオアイソマーのようなステレオアイソマーとして存在することができる。純粋な形態のどんなステレオアイソマー、ステレオアイソマーのどんな混合物およびラセミ混合物なども本発明の範囲内に入る。
【００３１】
本発明の好ましい化合物の例を、以下の表1に示す。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物により制限されるものではない。
【００３２】
式(I)で表される本発明の好ましい化合物は：
(1)  R1が、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、4または5-ピリミジン環、より好ましくは4-ピリミジン環を表し；そして/または
(2)  Xが、結合手、任意に置換されていてもよいメチレン基またはカルボニル基を表す
化合物をも含む。
【００３３】
式(I)で表される本発明のさらに好ましい化合物は：
(1)  R1が、未置換の4-ピリミジン環を表す化合物；そして/または
(2)  R2が、環が任意に置換されていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環または5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環；より好ましくはベンゼン環またはナフタレン環を表す化合物；そして/または
(3)  Xが、未置換のメチレン基またはカルボニル基を表す化合物
をも含む。
【００３４】
式(I)で表される本発明の、とりわけ好ましい化合物は：
１  1-(3-フェニル-プロピル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
２  1-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
３  1-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
４  1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
５  1-[2-(4-メチル-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
【００３５】
６  1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
７  1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
８  1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
９  1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
１０  4-[2-(5-オキソ-7-(ピリミジン-4-イル)-5H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-エチル)-ベンゾニトリル、
【００３６】
１１  1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
１２  1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
１３  1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
１４  1-[2-(4-エトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
１５  1-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン
を含む。
【００３７】
さらなる目的として、本発明は、前記の式(Ｉ)で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物の製造方法にも関する。
これらの化合物は、例えば以下に説明する方法に従って製造することができる。
製造方法
前記の式(Ｉ)で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
【００３８】
【化４】
2005519087.tif 000006
［上記のスキーム中、R1、R2、X、およびnの定義は、式(Ｉ)の化合物で既に記載したものと同じである］
【００３９】
上記の式(ＩＩＩ)で表される7-(ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン誘導体(ここで、R1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである)を、通常の大気下、0〜130℃の範囲の適当な温度で、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N,N-ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムのような溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで、式(ＩＩ)の化合物(ここで、R2、Xおよびnは式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Ｌは脱離基、好ましくは臭素またはメシルオキシ基を表す)を加えて反応させて、前記の式(Ｉ)の化合物を得る。
【００４０】
式(ＩＩ)の化合物は、市場で入手できるか、または当業者に周知の方法により合成することができる。
式(ＩＩＩ)の化合物は、スキーム２に明示した方法に従って製造することができる。
【００４１】
【化５】
2005519087.tif 000007
（上記のスキームにおいて、R1の定義は既に記載したものと同じである）
【００４２】
この方法に従って、式(Ｖ)の3-ケトエステルを、式(ＩＶ)の2-アミノイミダゾールと反応させる。この反応は、通常の大気下、25〜140℃の範囲の適当な温度で、メタノールまたはエタノールなどのようなアルコール性溶媒中または溶媒なしに、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下に行うことができる。
【００４３】
式(ＩＶ)の化合物は市場で入手でき、式(Ｖ)の化合物は、ドイツ特許第2705582号に記載の方法の類似方法により合成できる。
【００４４】
例えば、式(Ｖ)の化合物(ここで、R1は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいピリミジン環を表す)は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲンで任意に置換されていてもよいピリミジニル-4-カルボン酸を、マロン酸モノエステルと反応させることにより製造できる。この反応は、例えば20〜70℃の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールのようなカップリング剤の存在下のような、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。
【００４５】
上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、ときには必要であるかもしれない。好適な保護基Pgは、官能基のタイプに依存して選択することができ、文献に記載の方法を適用できる。保護基、保護および脱保護の方法の例は、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版 (John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク)の中に例示されている。
【００４６】
本発明の化合物は、GSK3βに対して阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なGSK3β活性に起因する疾患、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および/または治療用の医薬の製造のための有効成分として有用である。
【００４７】
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障；インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満のような他の疾患；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような癌の予防および/または治療用医薬の製造のための有効成分としても有用である。
【００４８】
本発明は、さらに、それを必要とする哺乳生物に、式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、GSK3β異常活性に起因する神経変性疾患および前記の疾患のの治療方法に関する。
【００４９】
本発明の医薬の有効成分としては、前記の式(Ｉ)で表される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を用いることができる。この物質は、それ自体を本発明の医薬として投与することができるが、しかしながら、医薬組成物の形態の医薬を投与するのが所望のときは、有効成分としての前記の物質と１以上の医薬賦形剤を含む。
【００５０】
本発明の医薬の有効成分としては、２以上の前記の物質を組合せで用いることができる。上記の医薬組成物に、上記の疾患の治療用のもう一つの医薬の有効成分を追加することができる。この医薬組成物のタイプはとりわけ制限されるものではないが、この組成物は、どんな経口または非経口投与用製剤としても提供され得る。
【００５１】
例えば、この医薬組成物は、例えば顆粒、細粒、散剤、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液などのような経口投与用医薬組成物の形態、あるいは静脈内もしくは筋肉内注射、または皮下投与、点滴、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口投与用医薬組成物の形態中に処方することができる。
【００５２】
注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態にあるような粉末製剤として製造することができ、生理的食塩水のような適当な水性媒体中に、使用直前に溶解することにより用いることができる。ポリマーで被覆されたもののような徐放製剤は、直接大脳内に投与することができる。
【００５３】
医薬組成物の製造に用いられる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比および医薬組成物の製造方法は、当業者により適当に選択されることができる。無機もしくは有機性物質または固体もしくは液体物質は医薬品添加物として用いられ得る。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に基づき１重量％〜９０重量％を範囲とする比率で組み込むことができる。
【００５４】
固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例は、例えば乳糖、ショ糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の製造には、水または植物油のような通常の不活性な希釈剤を用いることができる。この液体組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤のような添加剤を含むことができる。この液体組成物は、ゼラチンのような吸収性の材料でできたカプセル内に充填することができる。
【００５５】
非経口投与、例えば注射剤または坐薬用組成物の製造に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチルおよびレシチンなどを含む。坐剤に用いられる基材の例は、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン酸脂質、ウィテップゾールを含む。
【００５６】
本発明の医薬の投与量および頻度は、特に制限されるものではないが、予防および/または治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重篤さなどのような状態に依存して、適当に選択することができる。
【００５７】
一般に、成人に対する経口投与の一日投与量は、0.01〜1000 mg (有効成分の重量)であることができ、この投与量を、日に一度または割り当て分に従って日に数回、または数日に一回投与することができる。この医薬が注射剤として用いられるときには、成人に対して、0.001〜100 mg (有効成分の重量)の投与量で持続的にまたは断続的に投与するのが、好ましい。
【実施例】
【００５８】
化学実施例
次の一般的な実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に制限されるものではない。
【００５９】
実施例 1 (表1の化合物番号2)
1-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン 塩酸塩(1：1)
1.1.  7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン
(ドイツ特許第2705582号に記載の方法と類似の方法により調製した)3-オキソ-3-(ピリミジン-4-イル)-プロピオン酸 エチルエステル2.9g (15 mmol)、2-アミノイミダゾール ヘミサルフェート2g (15 mmol)および酢酸アンモニウム1.2g (15 mmol)を含む混合物を140℃で18時間加熱した。
【００６０】
冷却した混合物をアセトニトリル30mlで処理し、ろ過し、析出物を水に加え、還流温度で30分間加熱した。
得られる溶液を冷却し、析出物をろ過により回収した。このようにして得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、純粋な物質1.75gを灰色の固体として得た。
Mp：345-346℃
【００６１】
1.2.  1-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン 塩酸塩(1：1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド4ml中の7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン0.433g (2.03 mmol)の懸濁液を炭酸カリウム365mg (2.64 mmol)で処理し、得られる混合物を70℃で30分間加熱し、3-(2-フルオロ-フェニル)プロピル ブロマイド530mg (2.44 mmol)を加えて反応混合物を130℃で1時間加熱した。
【００６２】
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し蒸発させて粗生成物を得、100/0〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。遊離塩基の形態のにある純粋な物質0.248gが得られ、塩酸塩に変換した。
Mp：192-194℃
【００６３】
実施例 2 (表1の化合物番号3)
1-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン
2.1.  (4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸 メチルエステル
無水トルエン100ml中の酢酸鉛(IV) 14.34g (32.47 mmol)の懸濁液に、メタノール9ml中の1-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン5.2g (30.92 mmol)および三フッ化ホウ素エーテル錯体15.02 ml (123.13 mmol)の混合物を加えた。反応混合物を、さらに室温で16時間撹拌した。冷却した混合物に水を加え、得られる溶液をトルエンで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させ、油として物質6gを得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
【００６４】
2.2.  2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エタノール
テトラヒドロフラン120ml中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に、0℃で、120 mlに溶解した(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸 メチルエステル6g (30.27 mmol)を滴下して、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。
反応混合物を、0℃でジエチルエーテル100mlで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。さらに固形の硫酸ナトリウム を加え、有機層をろ過して塩を除去した。溶媒を蒸発乾固させ、油として生成物を5.1g (99%)得た。
【００６５】
2.3.  メタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル
2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エタノール5.1g (29.97 mmol)の無水ジクロロメタン(30 ml)溶液に、0℃で、トリエチルアミン6.26ml (44.95 mmol)および塩化メタンスルホニル3.5ml (44.95 mmol)を加えた。
得られる混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル7g(100%)を得た。
【００６６】
2.4.  1-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン
無水N,N-ジメチルホルムアミド10ml中の7-(ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン0.4g (1.88 mmol)の懸濁液を炭酸カリウム337mg (2.44 mmol)で処理し、得られる混合物を70℃で30分間加熱した。メタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル605mg (2.44 mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。
【００６７】
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、100/0〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。遊離塩基の形態のにある物質0.12gを得た。
Mp：196-198 ℃
【００６８】
本発明を説明する、R1がピリミジン環である前記の式(Ｉ)の化合物に対する化学構造および物理データの一覧を表1に示す。これらの化合物は実施例の方法に従って調製した。
表において、R1は未置換の4-ピリミジン環であり、Phはフェニル基を表し、(S)は、炭素原子の立体化学を示し、R2の構造における「＿」は、Xに付いている結合手を表す。
【００６９】
【化６】
2005519087.tif 000008
表１
【表１】
2005519087.tif 000009
【表１−１】
2005519087.tif 000010
【００７０】
試験例1：GSK3βに対する本発明の医薬の阻害活性：
２つの異なるプロトコールを用いることができる。
第１のプロトコールにおいて：7.5 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTAおよび0.05 mg/ml BSAバッファー中、GSK3β (全反応容量：100 μl)の存在下に、室温で、1時間インキュベートした。
【００７１】
第２のプロトコールにおいて：4.1 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび42 μM ATP (33P-ATPを260,000 cpm含有)を、80 mM Mes-NaOH、pH 6.5、1 mM 酢酸Mg、0.5 mM EGTA、5 mM 2-メルカプトエタノール、0.02% トゥイーン20、10%グリセロールバッファー中、GSK3βの存在下に、室温で2時間インキュベートした。
阻害剤は、DMSO(反応媒体中の最終溶液濃度1%)中に溶解した。
【００７２】
反応は、ポリリン酸 (85% P2O5) 25 g、85% H3PO4 126 ml、H2Oで500 mlとしたものからでき、次いで使用前に1：100に希釈した溶液100μlで停止した。次いで、反応混合物の等分をワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液で洗浄した。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーション分光器で測定した。
【００７３】
リン酸化されたGS-1ペプチドは次のシークエンスを有していた：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
【００７４】
本発明の化合物のGSK3β阻害活性はIC50で表わされ、表１における化合物のIC50の範囲の説明としては、濃度20 nm〜1μmの間である。
例えば、表１の化合物番号６は21 nmのIC50を示している。
【００７５】
製剤例
(1)  錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物                30 mg
結晶性セルロース               60 mg
トウモロコシ澱粉              100 mg
乳糖                          200 mg
ステアリン酸マグネシウム        4 mg
【００７６】
(2)  軟カプセル
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル中に充填した。
実施例1の化合物                30 mg
オリーブオイル                300 mg
レシチン                       20 mg
【００７７】
(1)  非経口製剤
以下の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物                 3 mg
塩化ナトリウム                  4 mg
注射用蒸留水                    1 ml
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の化合物は、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25阻害活性を有しており、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の異常活性、より具体的には、神経変性疾患に起因する疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用である。
【国際調査報告】
2005519087.tif 000014
2005519087.tif 000015