(57)【要約】本発明は、一般に腫瘍細胞増殖の進行及び転移を治療する薬剤及び方法に関し、そしてより具体的には、癌の化学予防及び治療のための誘導性一酸化窒素合成酵素の阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤との組み合わせ剤、及び、該薬剤を医療に使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療又は予防の必要な被検者において癌を治療又は予防する方法であって、誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグの有効量を該被検者へ投与することを含み、誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤は：
式Ｉ：
【化１】
2005500259.tif 000260
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；そして
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩ：
【化２】
2005500259.tif 000261
［式中：Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立してアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して、−Ｈ及びアルキ��からなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩＩ：
【化３】
2005500259.tif 000262
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＶ：
【化４】
2005500259.tif 000263
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式Ｖ：
【化５】
2005500259.tif 000264
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩ：
【化６】
2005500259.tif 000265
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩ：
【化７】
2005500259.tif 000266
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2005500259.tif 000267
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＸ：
【化９】
2005500259.tif 000268
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；及び、
式Ｘ：
【化１０】
2005500259.tif 000269
［式中：
Ｒ55はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式Ｉの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＩＩの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項４】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＩＩＩの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＩＶの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項６】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式Ｖの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項７】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＶＩの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項８】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＶＩＩの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項９】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式ＩＸの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項１１】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素が、式Ｘの化合物、又はその薬剤的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項１２】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連悪性腫瘍；肛門癌；小脳星状細胞腫；肝外胆管癌；膀胱癌；骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；上衣腫；髄芽腫；テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍；視覚伝導路及び視床下部の神経膠腫；乳癌；気管支腺腫／カルチノイド；カルチノイド腫瘍；癌腫；胃腸カルチノイド腫瘍；副腎皮質癌；島細胞癌；原発巣不明の癌；原発性中枢神経系リンパ腫；小脳星状細胞腫；頚部癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫；卵巣上皮癌；食道癌；ユーイング肉腫／家族性腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼内黒色腫及び網膜芽腫を含む眼癌；胆嚢癌；胃癌；胃腸カルチノイド腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠栄養膜腫瘍；毛様細胞白血病；頭頚部癌；原発性肝細胞癌；妊娠期ホジキン病を含むホジキン病；下咽頭癌；視床下部及び視覚伝導路の神経膠腫；眼内黒色腫；島細胞癌（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；毛様細胞、舌、及び口腔癌；肝臓癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；ワルデンストレーム・マクログロブリン血症；男性の乳癌；悪性中皮腫；悪性胸腺腫；髄芽腫；黒色腫；眼内黒色腫；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；潜在性原発巣を伴う転移性扁平頚部癌；多内分泌腺新生物症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄形成異常症候群；慢性骨髄性白血病；骨髄性白血病；多発性骨髄腫； 骨髄増殖障害；鼻腔及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽腫；口癌；口腔及び舌癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣上皮癌；卵巣低悪性潜在腫瘍；膵臓癌；膵臓癌；島細胞；副鼻腔及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体及びテント上原始神経外笂葉腫瘍；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；移行細胞癌（例えば、腎盂及び尿管）；網膜芽腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；ユーイング家族性腫瘍／原始神経外笂葉腫瘍（ｐｎｅｔ）；骨の悪性線維性組織球腫；軟組織肉腫；セザリー症候群；皮膚癌；小腸癌；胃癌；テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；悪性胸腺腫；甲状腺癌；腎盂及び尿管の移行細胞癌；妊娠栄養膜腫瘍；原発部位不明の癌；幼児期の稀な癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；外陰癌；及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項１３】
前記癌が、胃腸癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；卵巣癌；前立腺癌；頚部癌；肺癌；乳癌；多発性骨髄腫；慢性リンパ性白血病、及び皮膚癌からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤が非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて投与される、請求項１の方法。
【請求項１５】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン；インドメタシン；スリンダク；エトドラク；メフェナム酸；トルメチン；ケトロラク；ジクロフェナク；イブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；オキサプロジン；フルルビプロフェン；ピロキシカム；テノキシカム；フェニルブタゾン；アパゾン；及びニメスリド、又はそれらの薬剤的に許容される塩、若しくは誘導体又はプロドラッグから選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記癌が、脳癌；骨癌；白血病；リンパ腫；上皮細胞由来新生物；腺癌；胃腸癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；卵巣癌；頚部癌；肺癌；乳癌；皮膚癌；前立腺癌；及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
前記誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、又はその薬剤的に許容される塩、若しくは誘導体又はプロドラッグと組み合わせて投与される、請求項１の方法。
【請求項１８】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連悪性腫瘍；肛門癌；小脳星状細胞腫；肝外胆管癌；膀胱癌；骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；上衣腫；髄芽腫；テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍；視覚伝導路及び視床下部の神経膠腫；乳癌；気管支腺腫／カルチノイド；カルチノイド腫瘍；胃腸カルチノイド腫瘍；癌腫；副腎皮質癌；島細胞癌；原発巣不明の癌；原発性中枢神経系リンパ腫；小脳星状細胞腫；頚部癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫；卵巣上皮癌；食道癌；ユーイング肉腫／家族性腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼内黒色腫及び網膜芽腫を含む眼癌；胆嚢癌；胃癌；胃腸カルチノイド腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠栄養膜腫瘍；毛様細胞白血病；頭頚部癌；原発性肝細胞癌；妊娠期ホジキン病を含むホジキン病；下咽頭癌；視床下部及び視覚伝導路の神経膠腫；眼内黒色腫；島細胞癌（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；毛様細胞、舌、及び口腔癌；肝臓癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；ワルデンストレーム・マクログロブリン血症；男性の乳癌；悪性中皮腫；悪性胸腺腫；髄芽腫；黒色腫；眼内黒色腫；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；潜在性原発巣を伴う転移性扁平頚部癌；多内分泌腺新生物症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄形成異常症候群；慢性骨髄性白血病；骨髄性白血病；多発性骨髄腫； 骨髄増殖障害；鼻腔及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽腫；口癌；口腔及び舌癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣上皮癌；卵巣低悪性潜在腫瘍；膵臓癌；膵臓癌；島細胞；副鼻腔及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体及びテント上原始神経外笂葉腫瘍；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；移行細胞癌（例えば、腎盂及び尿管）；網膜芽腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；ユーイング家族性腫瘍／原始神経外笂葉腫瘍（ｐｎｅｔ）；骨の悪性線維性組織球腫；軟組織肉腫；セザリー症候群；皮膚癌；小腸癌；胃癌；テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；悪性胸腺腫；甲状腺癌；腎盂及び尿管の移行細胞癌；妊娠栄養膜腫瘍；原発部位不明の癌；幼児期の稀な癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；外陰癌；及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が：
式１：
【化１１】
2005500259.tif 000270
［式中：Ａは、部分的に不飽和又は不飽和の複素環式及び炭素環式の環から選択される５又は６員の環置換基であって、ここでＡは、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され；
式中、Ｒ1は、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルから選択され、ここで該シクロヘキシル、ピリジニル、又はフェニルは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され；
式中、Ｒ2は、アルキル及びアミノから選択され；
式中、Ｒ3は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニリルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アリールキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−フェニルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びＮ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルから選択されるラジカルであり；そして、
Ｒ4は、ヒドリド及びハロから選択される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式２：
【化１２】
2005500259.tif 000271
［式中、Ｇは、Ｏ又はＳ又はＮＲaからなる群から選択され；ここでＲaはアルキルであり；
式中、Ｒ10は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ11は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ12は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及び、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換されるアリールからなる群から選択され；又は、
式中、Ｒ13は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから選択される１つ以上のラジカルからなる群から選択されるか、又はＲ13は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する］の化合物、若しくはその薬剤的に許容される塩；又はその異性体；
メロキシカム；
ＡＢＴ−９６３；及び
ＣＯＸ−１８９からなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項２０】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がバルデコキシブである、請求項１９の方法。
【請求項２２】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフィコキシブである、請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がデラコキシブである、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエテリコキシブである、請求項１９の方法。
【請求項２５】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がＣＯＸ−１８９である、請求項１９の方法。
【請求項２６】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がＡＢＴ−９６３である、請求項１９の方法。
【請求項２７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がメロキシカムである、請求項１９の方法。
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤のクラスから選択される化合物である、請求項１９の方法。
【請求項２９】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量と、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を含む医薬組成物であって、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤は、式Ｉ：
【化１３】
2005500259.tif 000272
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩ：
【化１４】
2005500259.tif 000273
［式中：Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立にアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して、−Ｈ及びアルキル��らなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩＩ：
【化１５】
2005500259.tif 000274
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＶ：
【化１６】
2005500259.tif 000275
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式Ｖ：
【化１７】
2005500259.tif 000276
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ若しくは１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩ：
【化１８】
2005500259.tif 000277
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩ：
【化１９】
2005500259.tif 000278
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【化２０】
2005500259.tif 000279
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＸ：
【化２１】
2005500259.tif 000280
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；及び、
式Ｘ：
【化２２】
2005500259.tif 000281
［式中：
Ｒ55はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項３０】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式Ｉの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３１】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＩＩの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３２】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＩＩＩの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３３】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＩＶの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３４】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式Ｖの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３５】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＶＩの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３６】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＶＩＩの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３７】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＶＩＩＩの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３８】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式ＩＸの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３９】
誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤が式Ｘの化合物である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項４０】
放射線療法で生じる線維症を治療する方法であって、式Ｉ：
【化２３】
2005500259.tif 000282
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩ：
【化２４】
2005500259.tif 000283
［式中：Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立にアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して、−Ｈ及びアルキル��らなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩＩ：
【化２５】
2005500259.tif 000284
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＶ：
【化２６】
2005500259.tif 000285
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式Ｖ：
【化２７】
2005500259.tif 000286
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩ：
【化２８】
2005500259.tif 000287
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩ：
【化２９】
2005500259.tif 000288
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【化３０】
2005500259.tif 000289
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＸ：
【化３１】
2005500259.tif 000290
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；及び、
式Ｘ：
【化３２】
2005500259.tif 000291
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される化合物を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
治療の必要な被検者において腺腫性ポリープを治療する方法であって、式Ｉ：
【化３３】
2005500259.tif 000292
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩ：
【化３４】
2005500259.tif 000293
［式中：Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立してアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して、−Ｈ及びアルキ��からなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＩＩ：
【化３５】
2005500259.tif 000294
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＶ：
【化３６】
2005500259.tif 000295
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式Ｖ：
【化３７】
2005500259.tif 000296
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩ：
【化３８】
2005500259.tif 000297
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩ：
【化３９】
2005500259.tif 000298
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＶＩＩＩ：
【化４０】
2005500259.tif 000299
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；
式ＩＸ：
【化４１】
2005500259.tif 000300
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物、又はその薬剤的に許容される塩；及び、
式Ｘ：
【化４２】
2005500259.tif 000301
の化合物、又はその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に腫瘍細胞増殖の進行及び転移を治療する薬剤及び方法に関し、そしてより具体的には、癌の化学予防及び治療のための誘導性一酸化窒素合成酵素の阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤の組み合わせ剤、及び、該薬剤を医療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、先進国における死亡の主因であり続けており、特に、結直腸癌は、米国を含む西洋諸国の男性及び女性の両方で癌による脂肪の主因の１つとなっている（Landis et al.(2000) CA-A Cancer J Clinicians, 48: 6-27）。
【０００３】
疫学的研究と実験的研究は、結腸及び直腸癌の発生（development）リスクは、環境因子と内因性促進剤の複合作用に帰せられる可能性があることを示している（Potter (1996) Eur. J Cancer, 31A: 1033-1038）。従って、腫瘍細胞の増殖、伝播、及び浸潤（進行と転移）の直接の原因であると思われる内因性因子が、製薬業界において多大な注目の焦点となってきた。
【０００４】
結直腸癌の発生に関わるとされてきた内因性因子の中に、一酸化窒素がある。一酸化窒素は、広範囲の生理学的及び病態生理学的作用を保有する一酸化窒素合成酵素のファミリーによるアルギニン代謝の結果として内因的に産生される（Moncada et al. (1991) Pharmacol. Rev., 43: 109-142）。
【０００５】
炎症誘発剤へ応答して発現されるのは、Ｃａ2+非依存性誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）として知られている一酸化窒素合成酵素の唯一の明瞭な形態、１３０Ｋｄタンパク質である。この酵素のＣａ2+依存性神経型及び内皮型アイソフォームにより産生される低いレベルと比べると、誘導性一酸化窒素合成酵素は、高いが持続した濃度の一酸化窒素を産生する（Nathan et al. (1994) Cell, 78: 915-918; Forstermann et al. (1995) Naunyn.-Schmiedebergs. Arch. Pharmakol., 352: 351-364）。
【０００６】
ｉＮＯＳが腫瘍の発生にある役割を担う可能性があることを示唆する研究がある（Rao et al. (2000) Carcinogenesis, 21: 617-621）。ヒトの婦人科系腫瘍（Thomsen et al. (1994) Cancer Res., 54: 1352-1354）、乳癌（Thomsen et al. (1995) Br. J. Cancer, 72: 41-44）、及び中枢神経系の腫瘍（Cobbs et al. (1995) Cancer Res., 55: 727-730）においては、ｉＮＯＳの発現及び／又は活性の増大が報告されている。
【０００７】
結腸癌の実験モデルにおける研究は、アゾキシメタン誘発性の結腸腫瘍が、近隣の結腸組織において見出されるレベルに比べて、ｉＮＯＳがより高い発現及び活性、又はより高い発現及び活性の両方を有することを示している（Rao et al. (1998) Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39: 197; Takahashi et al. (1997) Cancer Res., 57: 1233-1237）。
【０００８】
誘導性一酸化窒素合成酵素はまた、結腸腫瘍形成において実質的な役割を担うと考えられているＣＯＸ−２の調節に関与することが示されている（Landino et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 15069-15074）。以上の観察をあわせると、ｉＮＯＳが結腸腫瘍形成において重要な役割を担う可能性があることが示唆される。この関連において、ｉＮＯＳ選択的阻害剤、ＰＢＩＴが実験室の齧歯動物においてアゾキシメタン誘発性の結腸の異常陰窩病巣（abberant crypt foci）の発生とｉＮＯＳ活性を予防したことは注目に値する（Rao et al. (1998) Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39: 197）。
【０００９】
結直腸癌の発生に関わるとされてきた内因性因子の中には、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素もある。ＣＯＸ酵素の結直腸癌における関与は、アスピリン、ピロキシカム、及びスリンダクといった非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の結腸癌発生に対する阻害効果を立証した研究において明らかにされた。疫学的研究と動物試験を合わせた結果は、ＮＳＡＩＤの使用と結腸癌との間に逆の関連性があることを提起する（Thun et al. (1991) N. Engl. J. Med., 325: 1593-1596）。
【００１０】
追加の証拠は、ＮＳＡＩＤにより結腸腫瘍阻害が、シクロオキシゲナーゼ酵素を介したアラキドン酸代謝の変調（これが免疫応答性を阻害する）により仲介される可能性があることを示唆する（Marnett (1992) Cancer Res., 52: 5575-5589; Smith (1992) Am. J. Physiol., 263: F181-F191）。
【００１１】
しかしながら、シクロオキシゲナーゼ酵素には、胃腸系において保護効果を有する構成型のＣＯＸ−１と、この酵素の誘導型であり、疼痛、炎症、浮腫、血管形成、及び腫瘍関連プロセスに関与するＣＯＸ−２の両方が含まれる。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−２を選択的には阻害しないので、ＮＳＡＩＤの治療用量での長期投与は、胃腸の出血及び潰瘍を引き起こす可能性があり、さらにまた、構成ＣＯＸ−１活性を遮断することによる腎毒性を引き起こす可能性がある。
【００１２】
このように、ＮＳＡＩＤは、おそらくＣＯＸ−２を遮断することによって化学予防効果をもたらすのであるが、また、ＣＯＸ−１の活性を遮断することによって不都合な副作用ももたらす。従って、誘導ＣＯＸ−２酵素には作用するが、ＣＯＸ−１活性及びこの酵素の正常な生理学的機能には関わらない選択ＣＯＸ−２阻害剤への要求が存在した。これまでに、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、及び関連化合物を含むＣＯＸ−２選択的阻害剤が開発されてきた。ＣＯＸ−２選択的阻害剤のなかには腫瘍抑制効果を有すると思われるものがある。ＣＯＸ−２選択的阻害剤のセレコキシブは、アゾキシメタンによる結腸の異常陰窩病巣（ＡＣＦ）の誘発を抑制し、結腸腫瘍形成を阻害することが示された（Reddy et al. (1996) Cancer Res., 56: 4566-4569; Kawamori et al. (1998) Cancer Res., 58: 409-412）。
【００１３】
さらに、ネミスリド及びナブメトンのようなＣＯＸ−２阻害剤は、雄性Ｆ３４４ラットにおける結腸の異常陰窩病巣の形成を阻害する（Rao et al. (1999) Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 40: 373）。
【００１４】
ＣＯＸ−２の腫瘍抑制の役割を裏付ける追加の証拠は、ＣＯＸ−２阻害剤であるＭＦ−三環系（Tricyclic）が、ＡＰＣΔ176マウスにおける腸管腫瘍形成を阻止することを示す研究に由来する（Oshima et al. (1996) Cell, 87: 803-809）。
【００１５】
前臨床及び臨床の有効性試験に基づいて、セレコキシブは、特定の個体においては結腸癌に先行する前癌状態である、家族性大腸腺腫症を有する患者の治療用に承認された。ＣＯＸ−２に関する最近の追加の研究は、結直腸癌と他の疾患におけるその役割に関する理解を大いに高めてきた（Taketo (1998) J. Natl. Cancer Inst., 90: 1609-1620）。しかしながら、機序の研究は、ＣＯＸ−２調節がきわめて複雑であり、様々な内因性及び外因性の因子により影響されるという仮説を裏付けるものである。
【００１６】
この背景にあって、それぞれ異なる作用様式を有する２つ以上の化学予防剤の低用量の組み合わせ剤を見出し、それにより全体の治療効率を高める一方で、各剤の毒性と不都合な副作用を最小化することに関心がますます高まってきた。この点に関し、予備的な研究では、ＮＳＡＩＤ及びオルニチン脱炭酸酵素阻害剤の組合せが試験されたことがある。より具体的には、予備データは、最低用量レベルのピロキシカム（ＮＳＡＩＤ）及びジフルオロメチルオルニチン（オルニチン脱炭酸酵素阻害剤）を一緒に投与すると、これらの薬剤を個別に、ずっとより高いレベルで投与するときよりも、結腸腫瘍形成を阻害するのにより有効であることを示唆する（Reddy et al. (1990) Cancer Res., 50: 2562-2568）。
【００１７】
しかしながら、新しい有効な組み合わせへの要求、そして特にＮＳＡＩＤに対するＣＯＸ−２選択的阻害剤の長所を活用する組み合わせへの要求が依然として存在する。
追加の証拠は、提案される化学予防の組み合わせ、特にＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせを試験するためのモデル系としての使用に異常陰窩病巣が特に適していることを示唆する。異常陰窩病巣は、初期の前新生物病巣として認識され、実験動物において実験的に誘発した結腸の発癌に一貫して観察されてきた（McLellan et al. (1991) Cancer Res., 51: 5270-5274）。
【００１８】
追加の研究は、結腸癌患者の結腸粘膜におけるそのような病巣の存在を示し、異常陰窩病巣が推定される前駆病巣であること、それから腺腫や癌腫が結腸において発生することを示唆した（Pretlow et al. (1992) J. Cell. Biochem., 16G （Suppl.）: 55-62）。
【００１９】
異常陰窩病巣は、結腸癌発生のバイオマーカーであると思われるａｐｃ遺伝子及びｒａｓ癌遺伝子において突然変異を発現する（Jen et al. (1994) Cancer Res., 54: 5523-5526）。
【００２０】
他の予備試験は、アゾキシメタン誘発性の結腸異常陰窩病巣において、ＣＯＸ−２及びｉＮＯＳの両方が過剰発現されていることを示す（Rao et al. (1999) Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 40: 373; Rao et al. (1998) Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39: 197）。追加の証拠は、異常陰窩病巣発生のいくつかの阻害剤が実験動物において結腸の腫瘍形成を抑えることを示す（Rao et al. (1995) Cancer Res., 55: 2310-2315; Rao et al. (1993) Cancer Res., 53: 4182-4188）。
【００２１】
このように、ＣＯＸ−２及びｉＮＯＳは腫瘍の成長及び発達に別々に関わるとされてきたが、腫瘍成長を治療及び予防する既知の方法には、ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びｉＮＯＳ選択的阻害剤の新規な組み合わせ剤の使用が含まれていない。従って、個々の化学予防剤の投与量を低下させることを可能にする一方で、癌の予防及び治療におけるこれら薬剤の有効性を維持するか又は向上させる化学予防剤の新たな組み合わせ剤を見出して記載することは、有用であろう。
【発明の開示】
【００２２】
広い意味において、本発明は、新生物関連症状の治療又は予防の必要な被検者へ、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤又はその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を投与することによって、そのような治療又は予防の必要な被検者において新生物関連症状を治療するか又は予防することへ向けられ、ここで誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤の量は、新生物関連症状への治療有効量を構成する。
【００２３】
本発明で治療可能な癌には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星状細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍、視覚伝導路及び視床下部の神経膠腫、乳癌、乳癌（妊娠期）、乳癌（幼児期）、乳癌（男性）、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、癌腫、副腎皮質癌、島細胞癌、原発巣不明の癌、原発性中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、卵巣上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫／家族性腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫及び網膜芽腫を含む眼癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠栄養膜腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、原発性肝細胞癌、妊娠期ホジキン病を含むホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚伝導路の神経膠腫、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞、舌、及び口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、男性の乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、潜在性原発巣を伴う転移性扁平頚部癌、多内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄形成異常症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、 骨髄増殖障害、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口癌、口腔及び舌癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣上皮癌、卵巣低悪性潜在腫瘍、膵臓癌、島細胞、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体及びテント上原始神経外笂葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、移行細胞癌（例、腎盂及び尿管）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング家族性腫瘍／原始神経外笂葉腫瘍（ｐｎｅｔ）、骨の悪性線維性組織球腫、軟組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃癌、テント上原始神経外笂葉及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、妊娠栄養膜腫瘍、原発部位不明の癌、幼児期の稀な癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の方法により治療可能であるか又は予防可能となる癌には、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌といった上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、舌癌、口癌、食道癌、小腸癌、及び胃癌といった胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、乳癌、扁平細胞癌及び基底細胞癌といった皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに、全身の上皮細胞に影響する他の既知の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明のもう１つの態様において、新生物は、胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頚部癌、肺癌、乳癌、及び扁平細胞癌及び基底細胞癌といった皮膚癌から選択される。本発明はまた、放射線療法で生じる線維症を治療するために使用することが可能である。
【００２６】
さらに、本方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む、腺腫性ポリープを有する被検者を治療するために使用することが可能である。さらに、本化合物及び方法は、ＦＡＰのリスクがある患者においてポリープが形成されることを予防するために使用することが可能である。
【００２７】
もう１つの態様において、本発明は、新生物関連症状の治療又は予防の必要な被検者へ、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を投与することによって、そのような治療又は予防の必要な被検者において新生物関連症状を治療又は予防することへ向けられ、ここで誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤の量と該シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の量は、新生物関連症状の治療有効量を一緒に構成する。
【００２８】
もう１つの態様において、本発明は、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を含んでなる医薬組成物に関し、ここで誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤の量は、新生物関連症状の治療有効量を構成する。
【００２９】
もう１つの態様において、本発明は、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を含む医薬組成物に関し、ここで誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤の量と該シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤又はプロドラッグの量は新生物関連症状への有効量を一緒に構成する。
【００３０】
もう１つの態様において、本発明は、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤若しくはその薬剤的に許容される塩又はそれらのプロドラッグのある量を含んでなる医薬組成物に関し、ここで誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤は、以下の式Ｉ〜Ｘの化合物からなる群から選択される。
【００３１】
選択的ｉＮＯＳ阻害剤の１つの具体例において、治療は、式Ｉ：
【００３２】
【化１】
2005500259.tif 000002
【００３３】
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩により促進される。
【００３４】
もう１つの態様において、本発明は、ある化合物又はその塩を利用する治療を提供し、該化合物は、式ＩＩ：
【００３５】
【化２】
2005500259.tif 000003
【００３６】
［式ＩＩの構造において、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立してアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して��−Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する。
【００３７】
好ましい化合物において、Ｒ18は−ＯＨである。Ｒ18が−ＯＨである場合、好ましくは、ＸはＳである。さらなる化合物において、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、及びＲ20は、独立して、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20がそれぞれ−Ｈである。Ｒ23は、多様な基、例えばフルオロメチル又はメチルであり得る。Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり得るが；好ましくは、Ｒ11は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルであり；より好ましくは、Ｒ11は、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、及びメチルからなる群から選択される。１つの重要な化合物において、Ｒ11はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。もう１つの化合物において、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。１つの好ましい化合物において、Ｒ12は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。例えば、Ｒ12はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ12はフルオロメチルであり得る。さらにもう１つの例において、Ｒ12はヒドロキシメチルであり得る。さらにもう１つの例において、Ｒ12はメトキシメチルであり得る。
【００３８】
この例示化合物においては、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21、及びＲ22がそれぞれ−Ｈであることが好ましい。この化合物においては、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、及びＲ20が、独立して、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択されることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20が、それぞれ−Ｈである。このさらなる化合物において、Ｒ23は、例えば、フルオロメチルであってもよく、又はもう１つの例において、Ｒ23はメチルであってもよい。これらの例の好ましい化合物において、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ12は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。１つのそのような例において、Ｒ12はフルオロメチルである。もう１つの例において、Ｒ12はメチルである。その代わりとして、Ｒ12はヒドロキシメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ12はメトキシメチルであり得る。
【００３９】
Ｒ23がメチルである場合、Ｒ11は、例えば、−Ｈであってもよく、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであってもよい。好ましい化合物において、Ｒ11は−Ｈである。その代わりとして、Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり得る。例えば、Ｒ11は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、又はヘキシル異性体であり得る。例えば、Ｒ11はエチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1アルキルであり得る；例えば、Ｒ11はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。
【００４０】
もう１つの化合物において、Ｒ18は−ＯＲ24であり得る。Ｒ24は、上記に定義される通りであり得る。好ましくは、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり；より好ましくは、Ｒ24はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；そしてなおより好ましくは、Ｒ24はメチルである。化合物ＩＩのなおもう１つの例において、Ｒ18は−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）−であってもよく、ここでＲ25及びＲ26は、上記に定義される通りである。なおもう１つの化合物において、Ｒ18は−Ｎ（Ｒ30）−であってもよく、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。なおもう１つの例において、Ｒ18は−Ｏ−であってもよく、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であってもよく、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。
【００４１】
式ＩＩの化合物において、Ｒ21は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ21は−ＯＨである。さらなる例において、Ｒ21が−ＯＨである場合、Ｒ22は−Ｈである。
【００４２】
しかしながら、本例はまた、式ＩＩ［ここで、Ｒ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する］の有用な化合物を提供する。もう１つの有用な化合物において、Ｒ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。その代わりとして、Ｒ22は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択され得る。この代替物において、Ｒ21は、好ましくは−Ｈである。
【００４３】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤において、化合物は、式ＩＩＩ：
【００４４】
【化３】
2005500259.tif 000004
【００４５】
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００４６】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＶ：
【００４７】
【化４】
2005500259.tif 000005
【００４８】
の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｖ：
【００４９】
【化５】
2005500259.tif 000006
【００５０】
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００５１】
さらに例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩ：
【００５２】
【化６】
2005500259.tif 000007
【００５３】
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００５４】
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩ：
【００５５】
【化７】
2005500259.tif 000008
【００５６】
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００５７】
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【００５８】
【化８】
2005500259.tif 000009
【００５９】
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００６０】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＸ：
【００６１】
【化９】
2005500259.tif 000010
【００６２】
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００６３】
本発明の実施に有用ななおもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｘ：
【００６４】
【化１０】
2005500259.tif 000011
【００６５】
［式中：
Ｒ55はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００６６】
【化１１】
2005500259.tif 000012
【００６７】
及び、アミノグアニジン。
上記に記載の組成物及び方法は、癌及び腺腫性ポリープ症を含む、新生物と新生物関連症状の治療及び予防に有用である。これらの組成物はまた、癌の予防及び治療における個々の化学予防剤の有効性を維持するか又は向上させる一方で、該剤の投与量を低下させる。
【００６８】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施することを助けるために提供される。しかしながら、この詳細な説明は、当業者が、本明細書において論じられる例示の態様の変更及び変化を添付の請求の範囲から逸脱せずに行うことが可能である以上、本発明を不当に制限するものと解釈してはならない。
【００６９】
本明細書において表Ｉに引用される主要参考文献のそれぞれの内容は、この主要参考文献内で引用される参考文献の内容も含め、本明細書にそのまま引用して援用される。
一般に、本発明は、化学予防剤の治療組み合わせ剤（therapeutic combination）と、腫瘍細胞の成長、進行、及び転移を予防して治療するための医療におけるその使用の方法が含まれる。治療組み合わせ剤には、誘導性一酸化窒素合成酵素の阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤が含まれる。本発明の新規組み合わせ剤は、結腸及び直腸癌と他のタイプの上皮細胞由来癌、並びに、腺腫性ポリープ、特に家族性大腸腺腫症の治療のために活性化合物を個別に使用する治療剤と比較して、それぞれの活性化合物について、改善された作用強度、改善されたポテンシー、及び低下した投薬必要量を明示する。
【００７０】
ａ．諸定義
本発明の詳細な説明への理解を助けるために以下の諸定義を提供する：
本明細書において使用される用語「組み合わせ療法」は、結直腸癌、食道癌、乳癌、及び、全身の上皮細胞に影響する他の既知の癌といった新生物を治療するために、並びに、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の被検者を含む腺腫性ポリープを治療するために２つ以上の治療化合物を投与することを意味する。
【００７１】
本明細書において使用される用語「被検者」は、治療、観察、又は実験の対象となる動物を意味し、１つの態様においては哺乳動物を意味し、そして例示の態様においては特にヒトを意味する。
【００７２】
本明細書において使用される用語「投薬（dosing）」及び「治療」は、被検者、特に人へ、被検者の症状を直接的又は間接的に改善させる目的で医学的援助が施される場合の、あらゆる方法、行為、適用、療法、等を意味する。
【００７３】
本明細書において使用される用語「治療化合物」は、結腸癌、直腸癌を含む結直腸癌、食道癌、乳癌、及び、全身の上皮細胞に影響する他の既知の癌を含む新生物と、家族性大腸腺腫症を含む腺腫性ポリープの予防又は治療に有用な化合物を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される用語「治療組み合わせ剤」は、組み合わせ療法において投与される場合に投与される治療化合物と、該化合物が実質的に同時に、又は連続的に投与されるかにかかわらず、それぞれの治療化合物の有益な効果が所望されるときに被検者により達成されるような投与形を提供するために使用される任意の薬剤的に許容される担体を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される用語「治療上有効（therapeutically effective）」は、組み合わせ療法における治療化合物の組み合わせ量の特徴を意味する。組み合わせ量は、結直腸癌関連状態を予防、回避、抑制、又は除去する目標を達成する。
【００７６】
本明細書において交換可能的に使用される用語「誘導性一酸化窒素合成酵素」及び「ｉＮＯＳ」は、誘導性一酸化窒素合成酵素のＣａ++非依存性アイソフォームを意味する。
本明細書において交換可能的に使用される用語「誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤」及び「ｉＮＯＳ選択的阻害剤」は、誘導性一酸化窒素合成酵素のＣａ++非依存性アイソフォームを選択的に阻害する治療化合物を意味する。選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、in vivo 投与で、平均動脈圧の上昇により測定されるｅＮＯＳに関しては少なくとも２０倍、しかし好ましくは１００倍以上の効力（齧歯動物エンドトキシンモデルにおいて１００ｍｇ／ｋｇ未満、しかし好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50）及び選択性をもたらすよう、そして胃腸管通過又は陰茎勃起の低下により測定されるｎＮＯＳに関しては少なくとも２０倍、しかし好ましくは１００倍以上の選択性をもたらすよう、内皮型ＮＯＳ又は神経型ＮＯＳのいずれか一方に比較してｉＮＯＳの選択阻害をもたらすものとして定義される。
【００７７】
本明細書において交換可能的に使用される用語「シクロオキシゲナーゼ−１」及び「ＣＯＸ−１」は、酵素シクロオキシゲナーゼの構成アイソフォームを意味する。
本明細書において交換可能的に使用される用語「シクロオキシゲナーゼ−２」及び「ＣＯＸ−２」は、酵素シクロオキシゲナーゼの誘導アイソフォームを意味する。
【００７８】
本明細書において交換可能的に使用される用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」及び「ＣＯＸ阻害剤」は、酵素シクロオキシゲナーゼの構成ＣＯＸ−１アイソフォームと酵素シクロオキシゲナーゼの誘導ＣＯＸ−２アイソフォームの両方を阻害する治療化合物を意味する。
【００７９】
本明細書において交換可能的に使用される用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」、「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」、及び「ＣＯＸ−２阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害に比べて、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する治療化合物を意味する。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として特に適しているのは、約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ50を有し、またシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比が少なくとも５０、そしてより好ましくは少なくとも１００である化合物である。なおより好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害化合物は、約１μモルより大きい、そしてより好ましくは１０μＭより大きいシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ50を有する。
【００８０】
用語「プロドラッグ」は、被検者への投与と後続する吸収の後で、代謝プロセスといったプロセスにより in vivo で活性種へ変換される医薬前駆体である化合物を意味する。この変換プロセスからの他の生成物は、身体により容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、一般に安全と認められる生成物を産生する変換プロセスが関与するものである。
【００８１】
ｂ．誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤
本発明の組み合わせ剤において、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤は、任意の既知ｉＮＯＳ選択的阻害剤又はその薬剤的に許容される塩又はその誘導体若しくはプロドラッグであり得る。例えば、ｉＮＯＳを選択的に阻害する化合物には、アミノグアニジン、米国特許第６，０４６，２１１号（本明細書に援用される）と米国特許第６，０６３，７８９号（ＷＯ９７／３８９７）に以前記載された化合物が含まれる。
【００８２】
選択的ｉＮＯＳ阻害剤の１つの引用例において、治療は、式Ｉ：
【００８３】
【化１２】
2005500259.tif 000013
【００８４】
［式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、及び、１つ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つはハロを含有し；
Ｒ7は、Ｈ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｊは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ3Ｒ4からなる群から選択され；ここで、
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニル、及び低級アルキニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ4は、Ｈ、及び複素環式環からなる群から選択され、ここで該環の少なくとも１つのメンバーは炭素であり、そしてここで１〜約４のヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択され、前記複素環式環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、及びアシルアミノで場合により置換され得る］を有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩により促進される。
【００８５】
もう１つの態様において、本発明は、ある化合物又はその塩を利用する治療を提供し、該化合物は、式ＩＩ：
【００８６】
【化１３】
2005500259.tif 000014
【００８７】
［式ＩＩの構造において、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、及びＣ1〜Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群から選択され、ここでこれらの基のそれぞれは、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ13とＲ18に関しては、Ｒ18が、−ＯＲ24及び−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群から選択され、そしてＲ13が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群から選択されるか；又はＲ18が−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ18が−Ｏ−であり、そしてＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であって、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、Ｒ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；それ以外の場合、Ｒ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ19とＲ20は、独立して、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群から選択される。Ｒ21とＲ22に関しては、Ｒ21が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され、そしてＲ22が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択されるか；又はＲ21が−Ｏ−であり、そしてＲ22が−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成するか；又はＲ21が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22が−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、ここでＲ24がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換される。Ｒ25とＲ26に関しては、Ｒ25が、−Ｈ、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択され、そしてＲ26が、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群から選択され；ここでＲ25及びＲ26が独立してアルキル又はアルコキシである場合、Ｒ25とＲ26は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位で場合により置換されるか；又はＲ25が−Ｈであり、そしてＲ26が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、独立して��−Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分により場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される部位である場合、該部位は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基により場合により置換される］に対応する構造を有する。
【００８８】
好ましい化合物において、Ｒ18は−ＯＨである。Ｒ18が−ＯＨである場合、好ましくは、ＸはＳである。さらなる化合物において、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、及びＲ20は、独立して、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20がそれぞれ−Ｈである。Ｒ23は、多様な基、例えばフルオロメチル又はメチルであり得る。Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり得るが；好ましくは、Ｒ11は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルであり；より好ましくは、Ｒ11は、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、及びメチルからなる群から選択される。１つの重要な化合物において、Ｒ11はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。もう１つの化合物において、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。１つの好ましい化合物において、Ｒ12は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。例えば、Ｒ12はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ12はフルオロメチルであり得る。なおもう１つの例において、Ｒ12はヒドロキシメチルであり得る。さらにもう１つの例において、Ｒ12はメトキシメチルであり得る。
【００８９】
この例示化合物においては、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21、及びＲ22がそれぞれ−Ｈであることが好ましい。この化合物においては、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、及びＲ20が、独立して、−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択されることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20は、それぞれ−Ｈである。このさらなる化合物において、Ｒ23は、例えば、フルオロメチルであり得るか、又はもう１つの例において、Ｒ23はメチルであり得る。これらの例の好ましい化合物において、Ｒ12は、−ＯＨ、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ12は、ハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。１つのそのような例において、Ｒ12はフルオロメチルである。もう１つの例において、Ｒ12はメチルである。その代わりとして、Ｒ12はヒドロキシメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ11はメトキシメチルであり得る。
【００９０】
Ｒ23がメチルである場合、Ｒ11は、例えば、−Ｈであってもよく、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであってもよい。好ましい化合物において、Ｒ11は−Ｈである。その代わりとして、Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり得る。例えば、Ｒ11は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、又はヘキシル異性体であり得る。例えば、Ｒ11はエチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されるＣ1アルキルであり得る；例えば、Ｒ11はメチルであり得る。その代わりとして、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。もう１つの代替物において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。
【００９１】
もう１つの化合物において、Ｒ18は−ＯＲ24であり得る。Ｒ24は、上記に定義される通りであり得る。好ましくは、Ｒ24は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部位により場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルであり；より好ましくは、Ｒ24はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；そしてなおより好ましくは、Ｒ24はメチルである。化合物ＩＩのなおもう１つの例において、Ｒ18は−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）−であってもよく、ここでＲ25とＲ26は上記に定義される通りである。なおもう１つの化合物において、Ｒ18は−Ｎ（Ｒ30）−であってもよく、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。なおもう１つの例において、Ｒ18は−Ｏ−であり得て、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であってもよく、ここでＲ18とＲ13は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。
【００９２】
式ＩＩの化合物において、Ｒ21は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ21は−ＯＨである。さらなる例において、Ｒ21が−ＯＨである場合、Ｒ22は−Ｈである。
【００９３】
しかしながら、本発明はまた、式ＩＩ［ここで、Ｒ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する］の有用な化合物を提供する。もう１つの有用な化合物において、Ｒ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であって、ここでＲ21とＲ22は、それらが付く原子と一緒に環を形成する。その代わりとして、Ｒ22は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群から選択され得る。この代替物において、Ｒ21は、好ましくは−Ｈである。
【００９４】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤において、化合物は、式ＩＩＩ：
【００９５】
【化１４】
2005500259.tif 000015
【００９６】
［式中：
Ｒ41は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ42は、Ｈ又はメチルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【００９７】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＶ：
【００９８】
【化１５】
2005500259.tif 000016
【００９９】
の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｖ：
【０１００】
【化１６】
2005500259.tif 000017
【０１０１】
［式中：
Ｒ43は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ44は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及びアルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ45は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１０２】
さらに例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩ：
【０１０３】
【化１７】
2005500259.tif 000018
【０１０４】
［式中：
Ｒ46はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１０５】
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩ：
【０１０６】
【化１８】
2005500259.tif 000019
【０１０７】
［式中：
Ｒ47は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、及び、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであるか、又は、アルコキシ又は１つ以上のハロにより置換されるＣ1〜Ｃ5アルキルである］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１０８】
本発明に有用なもう１つの例示の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【０１０９】
【化１９】
2005500259.tif 000020
【０１１０】
［式中：
Ｒ50はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１１１】
本発明の実施に有用なもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＸ：
【０１１２】
【化２０】
2005500259.tif 000021
【０１１３】
［式中：
Ｒ50は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ51は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ52はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；
Ｒ53は、水素、ハロ、及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換され；そして、
Ｒ54は、ハロ及びＣ1〜Ｃ5アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１１４】
本発明の実施に有用ななおもう１つの選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｘ：
【０１１５】
【化２１】
2005500259.tif 000022
【０１１６】
［式中：
Ｒ55はＣ1〜Ｃ5アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ5アルキルはハロ又はアルコキシにより場合により置換され、前記アルコキシは１つ以上のハロにより場合により置換される］の化合物により表されるか、又はその薬剤的に許容される塩である。
【０１１７】
もう１つの例示化合物において、誘導性一酸化窒素合成酵素選択的阻害剤は、式ＸＩを有する化合物、又はその薬剤的に許容される塩である。化合物ＸＩは、本明細書に援用される、国際公報番号ＷＯ００／２６１９５号（２０００年５月１１日公開）に以前記載された。
【０１１８】
【化２２】
2005500259.tif 000023
【０１１９】
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド、水和物、二塩酸塩
【０１２０】
実施例
以下の合成実施例は、例示目的のために示すのであり、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。異性体を明示しない場合、適正なクロマトグラフィー法を利用すれば、単一の異性体が得られる。
実施例Ａ
【０１２１】
【化２３】
2005500259.tif 000024
【０１２２】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩、一水和物
【０１２３】
【化２４】
2005500259.tif 000025
【０１２４】
ＥＸ−Ａ−１）３００ｍＬのメタノール中のＬ−グルタミン酸（３０．００ｇ，０．２０モル）の冷却溶液へ塩化トリメチルシリル（１０７．８ｇ，１．００モル）を０℃で滴下した。生じた澄明で無色の溶液を室温で撹拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。次いで、この反応物を０℃へ冷やし、トリエチルアミン（１３４ｇ，１．３３モル）を加えると、白色の沈殿物が形成された。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ，０．２３モル）を加え、この混合物を室温まで温めた。３時間後、溶媒を除去し、７００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。この溶液を濾過し、濾過ケーキを追加の５００ｍＬのジエチルエーテルですすいだ。濾液を６０．８ｇ（＞９５％）の黄褐色オイルまで濃縮し、これをさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｎａ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ12Ｈ21ＮＯ6の計算値：２７６．１４４７［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２７６．１４６２．1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.15 (m, 1H)．
【０１２５】
【化２５】
2005500259.tif 000026
【０１２６】
ＥＸ−Ａ−２）３００ｍＬのアセトニトリル中のＥＸ−Ａ−１からの粗生成物（６０ｇ，０．２２モル）の溶液へ、４−ジメチルアミノピリジン（５．３ｇ，０．４４モル）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９．２ｇ，０．３６モル）を加えた。生じた混合物を室温で２日間撹拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）による分析は、ほとんどの出発物質が消費されていることを示した。溶媒を真空中で除去し、８５ｇの赤いオイルを得た。この粗製物質を、１：１０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６４ｇ（８１％）の所望のジ−Ｂｏｃ生成物を薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｎａ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ17Ｈ29ＮＯ8の計算値：３９８．１７９１［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：３９８．１７９０．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H)．
【０１２７】
【化２６】
2005500259.tif 000027
【０１２８】
ＥＸ−Ａ−３）ＤＩＢＡＬの溶液（１．０Ｍ  ヘキサン溶液の６４ｍＬ，６３．９ミリモル）を、４００ｍＬの無水ジエチルエーテル中のＥＸ−Ａ−２（２０ｇ，５３．３ミリモル）の冷溶液へ−７８℃で３０分にわたり滴下した。−７８℃でさらに３０分の後、この溶液に水（１２ｍＬ，６６６ミリモル）を入れ、室温まで温めた。この濁った混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して黄色いオイルとした。この粗製物質、１８．９ｇの黄色いオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１３．８ｇ（７５％）の所望のアルデヒド生成物を澄明なオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 9.8 (s, 1H)．
【０１２９】
【化２７】
2005500259.tif 000028
【０１３０】
ＥＸ−Ａ−４）２０ｍＬのＴＨＦ中２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（４．６７ｇ，１９．３ミリモル）の冷（−７８℃）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの１０．９ｍＬ，１７．５ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌すると、明黄色の溶液を生成した。次いで、５ｍＬのＴＨＦ中ＥＸ−Ａ−３からの生成物（６．０ｇ，１７．５ミリモル）の溶液をシリンジにより加え、生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この反応物に−７８℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を入れた。有機層を採取し、水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、８．６ｇの黄色いオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６．０５ｇ（７９％）の所望のフルオロオレフィン生成物を澄明なオイルとして得た。1Ｈ  ＮＭＲと19Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物がほぼ９５：５のＥ：Ｚ比を有することを示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｎａ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ32ＮＯ8Ｆの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：４５６．２０９４．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=20 Hz), 6.2 (dt, ビニル, 1H, J=30 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -129.12 (d, 0.09F, J=31 Hz, 9% Z-異性体), -121.6 (d, 0.91F, J=20 Hz, 91% E-異性体)．
【０１３１】
【化２８】
2005500259.tif 000029
【０１３２】
ＥＸ−Ａ−５）２０ｍＬのメタノール中のＥＸ−Ａ−４（８０５ｍｇ，１．８６ミリモル）の溶液へ固形のＮａＢＨ4（８４４ｍｇ，２２．３ミリモル）を２００ｍｇ分量で加えた。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は、ほとんどの出発物質が消費されていることを示した。この反応物に２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、７００ｍｇの澄明なオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５３ｍｇ（４８％）の所望のアリルアルコール生成物を澄明なオイルとして得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによれば、所望のＥ−異性体を主に含有していた。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -119.1 (d, 0.02F, J=37 Hz, 2% Z-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24 Hz, 98% E-異性体)．
【０１３３】
【化２９】
2005500259.tif 000030
【０１３４】
ＥＸ−Ａ−６）５０ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ａ−５（１．３７ｇ，３．５ミリモル）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ，１．８６ｇ，５．６ミリモル）、及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（４５０ｍｇ，４．５５ミリモル）の混合物へジメチルアゾジカルボキシレート（８２０ｍｇ，５．６ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。生じた黄色いオイルを３０ｍＬの塩化メチレンと３０ｍＬの水の間で分画した（１ｘ３０ｍＬ）。有機層を分離し、水（１ｘ３０ｍＬ）と塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、１．８ｇの黄色いオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６７０ｍｇ（４０％）の所望の保護化Ｅ−アリルアミジン生成物を澄明なオイルとして得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによれば、所望のＥ−異性体のみを含有していた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20 Hz).19F NMR (CDCl3) δ -110.8 (q, 1F, J=20 Hz)．
【０１３５】
【化３０】
2005500259.tif 000031
【０１３６】
ＥＸ−Ａ−７）ＥＸ−Ａ−６からの生成物（６７０ｍｇ，１．４ミリモル）を、２５ｍＬのメタノールと水中２５％酢酸の２５ｍＬに溶かした。亜鉛粉（８３０ｍｇ，１２．７ミリモル）を加え、この混合物を音波処理下で８時間振り混ぜると、この時点でＨＰＬＣ分析は、出発物質の２０％だけが残っていることを示した。亜鉛粉を反応混合物から濾過し、濾液を−２０℃で１２時間保存した。この濾液を室温まで温め、追加の氷酢酸（７ｍＬ）と亜鉛粉（４００ｍｇ，６．１ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間音波処理すると、この時点でＨＰＬＣ分析は９６％の生成物を示した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。この粗製物質を、２０〜９５％のＡ（Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル、Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％  Ｈ2Ｏ）の勾配液を使用して８分にわたり溶出させるＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐカラムの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３４４ｍｇ（４５％）の所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによれば、所望のＥ−異性体のみを含有していた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+．1H NMR (CD3OD) δ 1.52 (s, 18H), 2.9 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CD3OD) δ -110.83 (m, 1F, J=20 Hz)．
【０１３７】
【化３１】
2005500259.tif 000032
【０１３８】
ＥＸ−Ａ−８）ＥＸ−Ａ−７の生成物のサンプルを氷酢酸に溶かす。この撹拌溶液へジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌの１０当量を加える。この溶液を室温で１０分間撹拌した後で、すべての溶媒を真空で除去し、例示のメチルエステル二塩酸塩を生成する。
【０１３９】
実施例Ａ）６ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌ中ＥＸ−Ａ−７（３４４ｍｇ，１．４ミリモル）の溶液を１時間還流させた。溶媒を真空で除去した。生じた固形物を水に溶かし、さらに３回濃縮した後で、引き続き５回、１．０Ｎ  ＨＣｌに溶かして残存するＴＦＡ塩を除去した。完了後、１６０ｍｇ（３７％）の所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を白色の固形物（融点５１．５〜５６．３℃）として得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによれば、所望のＥ−異性体のみを含有していた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ16ＦＮ3Ｏ2の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２１８．１３２５． 1H NMR (D2O) δ 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) δ -109.9 (m, 1F, J=20 Hz)．
実施例Ｂ
【０１４０】
【化３２】
2005500259.tif 000033
【０１４１】
（２Ｓ，５Ｅ／Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０１４２】
【化３３】
2005500259.tif 000034
【０１４３】
ＥＸ−Ｂ−１）４００ｍＬの１：１  Ｈ2Ｏ／ジオキサン中のＬ−グルタミン酸５−メチルエステル（５０．００ｇ，０．３１モル）の冷却（０℃）溶液へ、トリエチルアミン（３８．３５ｇ，０．３８モル）に次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．００ｇ，０．３７モル）を加えた。生じた澄明で無色の溶液を室温で撹拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この反応混合物に２００ｍＬの１．０Ｎ  ＫＨＳＯ4水溶液を入れた。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７２．００ｇ（８９％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 5.24 (d, 1H)．
【０１４４】
【化３４】
2005500259.tif 000035
【０１４５】
ＥＸ−Ｂ−２）３００ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ｂ−１からの生成物（７２．６０ｇ，０．２８モル）の溶液へ４−メチルモルホリン（２８．１１ｇ，０．２８モル）とイソブチルクロロホルメート（３７．９５ｇ，０．２８モル）を速やかに加えた。この澄明な黄色い溶液は、すぐに白い沈殿物を形成した。４分後、生じた濁黄色の混合物を濾過し、濾液を−１０℃へ冷やし、２００ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａＢＨ4（１５．７７ｇ，０．４２モル）の溶液を、零度以下の温度に維持しながら滴下した。ＮａＢＨ4をすべて加えたらすぐに氷浴を外し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物に２００ｍＬのＨ2Ｏを入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５８ｇ（８５％）の所望生成物を黄色いオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.8 (d, 1H)．
【０１４６】
【化３５】
2005500259.tif 000036
【０１４７】
ＥＸ−Ｂ−３）１００ｍＬのベンゼン中のＥＸ−Ｂ−２（３０．９５ｇ，０．１３モル）の溶液へ２，２−ジメトキシプロパン（６５．００ｇ，０．６３モル）に次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２．４０ｇ，１２．５ミリモル）と５ｇの３Ａ（オングストローム）モリキュラーシーブを加えた。生じた混合物を２時間還流させると、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は完全な反応を示した。この混合物を室温へ冷やし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、３０．５ｇの黄色いオイルを、１：１０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５．４０ｇ（４２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 12H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.95 (m, 2H)．
【０１４８】
【化３６】
2005500259.tif 000037
【０１４９】
ＥＸ−Ｂ−４）１０ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｂ−３からの生成物（１．００ｇ，３．００ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液へＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ溶液の６．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、この反応物に５ｍＬの飽和酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）を加えて冷やしてから、室温まで温めた。次いで、この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、再濾過し、濃縮して、黄色いオイルを得た。この粗製物質、６１０ｍｇの黄色いオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５５０ｍｇ（７１％）の所望生成物を澄明なオイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 12H), 1.58 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 9.8 (s, 1H)．
【０１５０】
【化３７】
2005500259.tif 000038
【０１５１】
ＥＸ−Ｂ−５）１００ｍＬの塩化メチレン中の２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（６．７０ｇ，２７．６ミリモル）の氷冷（０℃）溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．７０ｇ，３１．０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌すると、橙色の溶液を生じた。１５ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｂ−４からの生成物（５．７１ｇ，２２．２ミリモル）の氷冷（０℃）溶液をシリンジにより加え、生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を真空中で除去し、生じた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水の間で分画した。有機層を採取し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のフルオロオレフィン生成物（８．０ｇ）を黄色いオイルとして得た。1Ｈ  ＮＭＲと19Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物がほぼ７０：３０のＺ：Ｅ比を有することを示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 5.9-6.0 (dt, 1H, J=20 Hz), 6.05-6.20 (dt, 1H, J=33 Hz).19F NMR (CDCl3) δ -129.89 (d, 0.7F, J=38 Hz, 70% Z-異性体), -122.05 (d, 0.3F, J=20 Hz, 30% E-異性体)．この混合物をさらに精製せずに粗製のまま持ち越した。
【０１５２】
【化３８】
2005500259.tif 000039
【０１５３】
ＥＸ−Ｂ−６）７０ｍＬのＴＨＦ中のＥＸ−Ｂ−５からの生成物（８．０ｇ，２３．０ミリモル）の氷冷（０℃）溶液へＬｉＢＨ4（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１２．７ｍＬ，２５．０ミリモル）をシリンジにより加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。ＴＨＦを除去し、生じた混合物を塩化メチレンに溶かした。０℃へ冷やした後で、１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液をゆっくりと加え、この反応物を冷やした。次いで、この混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、８．０ｇの澄明なオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、９００ｍｇ（１３％）の所望生成物を澄明なオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 4.79-4.94 (dm, 1H), 5.10-5.25 (dt, 1H).19F NMR (CDCl3) δ -119.82 (dt, 0.7F, J=38 Hz, 70% Z-異性体), -111.09 (dt, 0.3F, J=27 Hz, 30% E-異性体)．
【０１５４】
【化３９】
2005500259.tif 000040
【０１５５】
ＥＸ−Ｂ−７）５ｍＬのピリジン中のＥＸ−Ｂ−６からの生成物（９５０ｍｇ，３．１ミリモル）の氷冷（０℃）溶液へ塩化メタンスルホニル（３９０ｍｇ，３．４ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌してから、室温へ温め、３時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に次いで１．０Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５００ｍｇ（５１％）の所望の塩化アリル生成物を白い固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに先へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０１５６】
【化４０】
2005500259.tif 000041
【０１５７】
ＥＸ−Ｂ−８）１０ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−７からの生成物（４４０ｍｇ，１．３７ミリモル）の撹拌溶液へカリウムフタルイミド（２９０ｍｇ，１．５７ミリモル）を加えた。生じた混合物を還流下で１８時間加熱すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。冷やした混合物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５４０ｍｇ（９１％）の所望生成物を黄色いオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］+．ＨＲＭＳ計算値：４３３．２１３９［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：４３３．２１４４．1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (s, 18H), 1.6 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 3.6-4.42 (m, 4H), 4.9 (dt, ビニル, 1H), 5.2, (m, ビニル, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3) δ -117.09 (m, 0.7F, J=38 Hz, 70% Z-異性体), -111.61 (m, 0.3F, J=22 Hz, 30% E-異性体)．
【０１５８】
【化４１】
2005500259.tif 000042
【０１５９】
ＥＸ−Ｂ−９）ＥＸ−Ｂ−８からの生成物（６００ｍｇ，１．３８ミリモル）を８ｍＬの酢酸と２ｍＬの水に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この溶液を窒素流下で濃縮し、この粗生成物を、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２４８ｍｇ（６３％）の所望生成物を白い固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 911), 1.56 (m, 211), 2.15 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz), 7.73 (m, 211), 7.86 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3) δ -116.96 (dt, 0.8F, J=37 Hz, 80% Z-異性体), -111.09 (dt, 0.2F, J=22 Hz, 20% E-異性体)．
【０１６０】
【化４２】
2005500259.tif 000043
【０１６１】
ＥＸ−Ｂ−１０）６ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−９からの生成物（２３７ｍｇ，０．６０５ミリモル）の撹拌溶液へ二クロム酸ピリジニウム（１．１４ｇ，３．０３ミリモル）を加えた。この溶液は暗橙色になり、室温で１８時間撹拌し、この時点でそれを２０ｍＬのＨ2Ｏへ注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチル（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％  ＫＨＣＯ3水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4でｐＨ＝３まで酸性化してから、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、２３５ｍｇ（９５％）の所望のアミノ酸生成物を得た。生じた白い固形物をさらに精製せずに粗製のまま持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０１６２】
【化４３】
2005500259.tif 000044
【０１６３】
ＥＸ−Ｂ−１１）７ｍＬのエタノール中のＥＸ−Ｂ−１０からの生成物（２３０ｍｇ，０．５６ミリモル）の撹拌溶液へヒドラジン水和物（７０ｍｇ，１．１３ミリモル）を加え、生じた溶液を２時間還流させると、白い沈殿物を形成した。溶媒を真空で除去した。生じた白い固形物を８ｍＬの水に溶かし、氷酢酸でｐＨ＝４まで酸性化した。次いで、これを氷浴中で冷やし、濾過した。濾液を濃縮し、１３６ｍｇ（８７％）の所望のアリルアミン生成物を黄色い結晶として得て、これを精製せずに次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍｌ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１６４】
【化４４】
2005500259.tif 000045
【０１６５】
ＥＸ−Ｂ−１２）６ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｂ−１１からの生成物（１３６ｍｇ，０．５０ミリモル）の撹拌溶液へアセトイミド酸エチル（２５２ｍｇ，２．０４ミリモル）を１．５時間にわたり３回に分けて加えた。この添加が完了してから、この混合物を室温で一晩撹拌した。このピンク色の溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、生じた黄色いオイルを、１〜５０％のＡ（Ａ：０．０５％  ＴＦＡを含む１００％アセトニトリル、Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含む１００％水）の７分の勾配によるＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ半分取カラム溶出を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、約５０ｍｇの所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１６６】
実施例Ｂ）ＥＸ−Ｂ−１２からの生成物を６ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌに溶かし、室温で１時間撹拌した。この溶媒を真空で除去した．生じた固形物を水に溶かし、さらに３回濃縮して、ＴＦＡ塩を除去した。すべてのＴＦＡが除去されたことを19Ｆ  ＮＭＲが示したら、生成物を真空で乾燥させ、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩と（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩を含有する、３０ｍｇ（２０％，２工程の合計収率）の２０：８０  Ｅ：Ｚ混合物を泡状の澄明な固形物として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ16ＦＮ3Ｏ2の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２１８．１３０９．1H NMR (D2O) δ 2.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.07 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ -116.8 (m, 0.8F, J=37 Hz, 80% Z-異性体), -109.6 (m, 0.2F, J=21 Hz, 20% E-異性体)．
実施例Ｃ
【０１６７】
【化４５】
2005500259.tif 000046
【０１６８】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０１６９】
【化４６】
2005500259.tif 000047
【０１７０】
ＥＸ−Ｃ−１）２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（３．５４ｇ，１４．６ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に０℃で溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４ｍＬ，１６．４ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌すると、橙色の溶液を生成した。次いで、ＥＸ−Ａ−３からのアルデヒド生成物（４．０４ｇ，１１．７ミリモル）の溶液を０℃で加え、生じた褐色の混合物を室温で一晩撹拌すると、この時点でＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を除去し、残渣を水（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１２０ｍＬ）の間で分画した。有機層を採取し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）と１０％  ＫＨＳＯ4（６０ｍＬ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、５．７ｇの橙色のオイルを、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．５ｇ（６９％）の所望のフルオロオレフィン生成物を澄明なオイルとして得た。1Ｈ  ＮＭＲと19Ｆ  ＮＭＲは、単離生成物が７０：３０のＺ／Ｅ比を有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ32Ｏ8ＦＮの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：４５６．２０１７．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=21.2 Hz), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ: -129.4 (d, 0.7F, J=34 Hz, 70% Z 異性体), -121.6 (d, 0.3F, J=E 異性体)．
【０１７１】
【化４７】
2005500259.tif 000048
【０１７２】
ＥＸ−Ｃ−２）ＥＸ−Ｃ−１からのエステル生成物（３．５ｇ，８．１ミリモル）を８０ｍＬのメタノールに室温で溶かし、次いで固形のＮａＢＨ4（３ｇ，８０ミリモル）を少しずつ加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣ分析は、この反応が９０％より多く完了していることを示した。この反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌを入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を蒸発させて、３．２ｇの粗生成物を無色のオイルとして得て、これを、２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．１１ｇ（６７％）のフルオロオレフィン生成物のＺ／Ｅ混合物を澄明なオイルとして、同時に０．４１ｇ（１３％）の所望の純粋なＺ−異性体生成物（19Ｆ  ＮＭＲによればＺ：Ｅ＝９７：３）を澄明なオイルとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ30ＮＯ7Ｆの計算値：４１４．１９０４［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：４１４．１９１１．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd,2H, J =17Hz), 4.8 (dt, 1H, J=39 Hz), 4.9 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -119.1 (dt, 1F, J=17 Hz)．
【０１７３】
【化４８】
2005500259.tif 000049
【０１７４】
ＥＸ−Ｃ−３）ＥＸ−Ｃ−２からのＺ−アルコール生成物（３９０ｍｇ，１ミリモル）と３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ，１．３ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かした。次いで、ポリマー担持−ＰＰｈ3をこの溶液へ加え、この混合物を１０分間穏やかに撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌すると、この時点でＬＣＭＳ分析は生成物が形成したこと、及び出発物質が存在していないことを示した。セライトパッドに通してポリマーを濾過して除き、このパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて１．０ｇの粗生成物を得て、これを、２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、いくらかのヒドラジド副生物が混在する５００ｍｇの生成物を得た。この物質を、９８：２：０．０１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、１８０ｍｇ（３８％）の所望の保護化アミジン生成物を澄明なオイルとして得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによればＺ−異性体だけを含有していた。ＨＲＭＳ  Ｃ21Ｈ32Ｎ3Ｏ8Ｆの計算値：４９１．２５１７［Ｍ＋ＮＨ4］+，実測値：４９１．２５２３．1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -116.5 (dt, 1F, J=38 Hz)．
【０１７５】
【化４９】
2005500259.tif 000050
【０１７６】
ＥＸ−Ｃ−４）ＥＸ−Ｃ−３からの生成物（８８ｍｇ，０．１９ミリモル）を数的のメタノールを含有する水中の２５％酢酸の４ｍＬに溶かしてから、Ｚｎ粉（１０９ｍｇ，１．６７ミリモル）を加えた。この混合物を音波処理下で３時間振り混ぜた。セライトパッドの通してこのＺｎを濾過して除き、このパッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを、２０〜８０％のＡ（Ａ：０．０１％  ＴＦＡを含む１００％  ＡＣＮ、Ｂ：０．０１％  ＴＦＡを含む１００％  Ｈ2Ｏ）の勾配によりで８分にわたり溶出させるＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐカラムでの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を２つの分画で採取し、合わせた分画を濃縮した。19Ｆ  ＮＭＲによれば所望のＺ−異性体のみを含有するトリフルオロ酢酸塩の混合物として、無色のオイルとして生成物を得た；３０％は、モノＢｏｃ保護化生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ15Ｈ26Ｎ3Ｏ4Ｆの計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３３２．２００１，そして７０％は、ジＢｏｃ保護化生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｆの計算値：４３２．２５１０［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：４３２．２５０３．ジＢｏｃ生成物の 1H NMR (D2O) δ 1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ -117.3 (dt, 1F, J=37 Hz)．
【０１７７】
実施例Ｃ）ＥＸ−Ｃ−４から得たモノ及びジＢＯＣ生成物の混合物を３０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに溶かし、この溶液を４時間還流させると、この時点でＬＣＭＳ分析は、完全な反応を示した。過剰のＨＣｌと水を真空で除去した。完了後、９ｍｇ（４０％；２工程の合計収率）の所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を、明黄色の、非常に吸湿性のフォームとして得たが、これは、19Ｆ  ＮＭＲによれば所望のＺ異性体のみを含有していた。ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｆの計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２１８．１３２０．1H NMR (D2O) δ 1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H) 2.1 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ -117.3 (dt, 1F, J=37 Hz)．
実施例Ｄ
【０１７８】
【化５０】
2005500259.tif 000051
【０１７９】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、三塩酸塩、二水和物
【０１８０】
【化５１】
2005500259.tif 000052
【０１８１】
ＥＸ−Ｄ−１）ＥＸ−Ｄ−２からの生成物（３．７５ｇ，１０ミリモル）を６０ｍＬのメタノールに溶かし、固形のＮａＢＨ4（４ｇ，１０６ミリモル）を室温で１０時間にわたり少しずつ加えると、この時点でＨＰＬＣ分析は、約８４％の還元を示した。この反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌを入れてから、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３．２ｇの粗生成物を黄色いオイルとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ16Ｈ29ＮＯ7の計算値：３４８．２０２２［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３４８．２０３４．1H NMR (CD3OD) δ 4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H)．
【０１８２】
【化５２】
2005500259.tif 000053
【０１８３】
ＥＸ−Ｄ−２）ＥＸ−Ｄ−１からのアルコール生成物（３．２ｇ，９．０ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶かし、氷浴中で冷やした。四臭化炭素（４．２７ｇ，１２．９ミリモル）を加え、生じた溶液を０℃で３０分間、窒素下で撹拌した。ポリマー担持−ＰＰｈ3を加え、この混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩穏やかに撹拌した。セライトに通す濾過によりポリマーを除去し、このセライトパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを、１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇ（５４％；２工程の合計収率）の所望のブロモ生成物を無色のオイルとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ16Ｈ28ＮＯ6Ｂｒの計算値：４１０．１１７８［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：４１０．１１３７．1H NMR (CDCl3) δ 4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H)．
【０１８４】
【化５３】
2005500259.tif 000054
【０１８５】
ＥＸ−Ｄ−３）６０ｍＬのエタノール中のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％，４１．１ｍＬ，０．１１モル）をｐ−メトキシベンゼンチオール（１４．０ｇ，０．１モル）に次いで、クロロフルオロ酢酸エチル（１８．３ｇ，０．１３モル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、２５０ｍＬの１：１ヘキサン／酢酸エチルで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。乾燥させた有機層を蒸発させて２５ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製せずに先へ持ち越した。Ｃ11Ｈ13Ｏ3ＳＦのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．１０［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.0 (d, 1H, J=51.9 Hz), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.2 (t, 3H). 19F NMR (CDCl3) δ -146.2 (d, 1F, J=53.6 Hz)．
【０１８６】
【化５４】
2005500259.tif 000055
【０１８７】
ＥＸ−Ｄ−４）２００ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｄ−３からの粗生成物（２４ｇ，０．１モル）の溶液を−７８℃へ冷やし、２００ｍＬのメチレンクロリド中の３−クロロ過安息香酸（２７ｇ，０．１２モル）で処理した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌すると、この時点でＬＣＭＳ分析は、生成物の形成と、出発物質が残っていないことを示した。固形物を濾過して除き、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3とＮＨ4Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて３０ｇの橙色のオイルを得て、これを２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７．５ｇ（７０％）の所望のスルホキシド生成物をオフホワイトのオイルとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ11Ｈ13Ｏ4ＦＳの計算値：２６１．０５９７［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２６１．０５９８．1H NMR (CDCl3) δ 7.6 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.6 (d, 1H, J=50 Hz 主要ジアステレオマー), 5.4 (d, 1H, J=49 Hz 副次ジアステレオマー), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.2 (t, 3H). 19F NMR (CDCl3) δ -194.3 (d, 1F, J=53.6 Hz 主要ジアステレオマー), -191.7 (d, 1F, J=50.4 Hz 副次ジアステレオマー)．
【０１８８】
【化５５】
2005500259.tif 000056
【０１８９】
ＥＸ−Ｄ−５）６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ（鉱油中６０％，２１２ｍｇ，５．３ミリモル）の懸濁液を窒素下で０℃へへ冷やし、２ｍＬのＤＭＦ中のＥＸ−Ｄ−４からのスルホキシド生成物（１．２５ｇ，４．８ミリモル）の溶液で処理した。室温で２０分間撹拌した後で、この混合物を５℃へ冷やし、ＥＸ−Ｄ−２からのブロモ生成物（２．１７ｇ，５．３ミリモル）を１回で加えた。この反応物を室温で３時間撹拌してから、９５℃で１時間還流させると、この時点でＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を示した。この混合物を氷／ＮＨ4Ｃｌ水溶液混合物へ注ぎ込んだ。生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて３．１７ｇの粗製の黄色いオイルを得て、これを１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０５ｇ（５０％）の所望のフルオロオレフィンエステル生成物を無色のオイルとして得た。19Ｆ  ＮＭＲは、単離生成物が９５：５の所望のＺ−異性体を含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ32Ｏ8ＦＮの計算値：４５６．２０１０［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：４５６．２０１７．1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4 Hz, Z 異性体). 19F NMR (CDCl3) δ -129.4 (d, 0.95F, J=34.8 Hz, 95% Z 異性体), -121.6 (d, 0.005F, J =21.6 Hz, 5% E 異性体)．
【０１９０】
【化５６】
2005500259.tif 000057
【０１９１】
ＥＸ−Ｄ−６）ＥＸ−Ｄ−５からのエステル生成物（１．０５ｇ，２．４ミリモル）を室温でメタノールに溶かし、固形のＮａＢＨ4を少しずつ加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌してから、２ｍＬの水を加え、この混合物をさらに３時間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣ分析は、反応が９５％より多く完了していることを示した。この反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌを入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて０．９５ｇの粗生成物を無色のオイルとして得た。19Ｆ  ＮＭＲは、単離生成物がＺ−異性体のみを含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ30ＮＯ7Ｆの計算値：４１４．１９０４［Ｍ＋Ｎａ］+，実測値：４１４．１９４９．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd, 2H, J=17 Hz), 4.8 (dt, 1H, J=36 hz), 4.9 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -119.1 (dt, 1F, J=38 Hz, J=17 Hz)．
【０１９２】
【化５７】
2005500259.tif 000058
【０１９３】
ＥＸ−Ｄ−７）ＥＸ−Ｄ−６からのアルコール生成物（０．９５ｇ，２．４ミリモル）と３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（２９０ｍｇ，２．９ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦに溶かした。ポリマー結合トリフェニルホスフィンを加え、この混合物を１０分間穏やかに撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジメチルを滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌すると、この時点でＬＣＭＳ分析は、生成物の形成と、出発物質が残っていないことを示した。セライトパッドに通してポリマーを濾過して除き、このパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得て、これを塩化メチレンと水の間で分画した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて１．３ｇの粗生成物を得て、これを２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９０ｍｇ（３４％；２工程の合計収率）の所望の保護化アミジン生成物を無色のオイルとして得た。19Ｆ  ＮＭＲは、単離生成物がＺ−異性体のみを含有することを示した。ＨＲＭＳ  Ｃ21Ｈ32Ｎ3Ｏ8Ｆの計算値：４９１．２５１７［Ｍ＋ＮＨ4］+，実測値：４９１．２５２３．1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -116.5 (dt, 1F, J=38Hz)．
【０１９４】
【化５８】
2005500259.tif 000059
【０１９５】
ＥＸ−Ｄ−８）ＥＸ−Ｄ−７からの生成物（３９０ｍｇ，０．８２ミリモル）を、４ｍＬのメタノールを含有する水中の２５％  ＨＯＡｃの２０ｍＬに溶かし、Ｚｎ粉（４８２ｍｇ，７．４２ミリモル）を２回に分けて加えた。この混合物を音波処理下で３時間振り混ぜた。セライトパッドに通してこのＺｎを濾過して除き、このパッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含有する分画を採取し、合わせて、濃縮した。この生成物を、19Ｆ  ＮＭＲによればＺ−異性体のみを含有する、トリフルオロ酢酸塩の混合物として、無色のオイルとして得た：３０％はモノＢｏｃ保護化生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ15Ｈ26Ｎ3Ｏ4Ｆの計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３３２．２００１；７０％はジＢｏｃ保護化生成物であった：ＨＲＭＳ  Ｃ20Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｆの計算値：４３２．２５１０［Ｍ＋Ｈ］+，４３２．２５０３．ジＢｏｃ生成物の 1H NMR (D2O) δ 1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz). 19F NMR (D2O) δ -117.3 (dt, 1F, J=37 Hz)．
【０１９６】
実施例Ｄ）ＥＸ−Ｄ−８からのモノ及びジＢＯＣ生成物を８０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに溶かし、この溶液を還流で１時間加熱すると、この時点でＬＣＭＳ分析は、完全な反応を示した。過剰のＨＣｌと水を真空で除去し、１５０ｍｇ（５０％；２工程の合計収率）の所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、三塩酸塩、二水和物を明黄色で非常に吸湿性のフォームとして得た。ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｆの計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２１８．１２９０．1H NMR (D2O) δ 1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H),2.1 (m, 2H), 2.1 (s,311), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ-117.3 (dt, 1F, J=37 Hz)．Ｃ9Ｈ6Ｎ3Ｏ2Ｆ・３ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，２９．８１；Ｈ，６．３９；Ｎ，１１．５９；実測値：Ｃ，２９．８０；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．２０．
実施例Ｅ
【０１９７】
【化５９】
2005500259.tif 000060
【０１９８】
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩、一水和物
【０１９９】
【化６０】
2005500259.tif 000061
【０２００】
ＥＸ−Ｅ−１）Ｄ−グルタミン酸の冷却メタノール溶液へ塩化トリメチルシリルを０℃で滴下する。生じる澄明、無色の溶液を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質の残っていないことを示すまで、室温で撹拌する。次いで、この溶液を０℃へ冷やし、トリエチルアミンを加えると、白い沈殿物が形成される。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、この混合物を室温まで温める。３時間後、溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加える。この溶液を濾過し、濾過ケーキを追加のジエチルエーテルですすぐ。濾液を濃縮して所望のモノＢｏｃジエステル生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程へ持ち越す。
【０２０１】
【化６１】
2005500259.tif 000062
【０２０２】
ＥＸ−Ｅ−２）ＥＸ−Ｅ−１からの粗生成物のアセトニトリル溶液へ、４−ジメチルアミノピリジンと二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを室温で加える。薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質のほとんどが消費されたことを示すまで、生じた混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、生じる残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジＢｏｃ保護化ジエステル生成物を得る。
【０２０３】
【化６２】
2005500259.tif 000063
【０２０４】
ＥＸ−Ｅ−３）無水ジエチルエーテル中のＥＸ−Ｅ−２の冷溶液へＤＩＢＡＬの溶液を−７８℃で滴下する。−７８℃で３０分後、この溶液に水を入れ、室温まで温める。生じる濁った混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライトのパッドに通して濾過する。濾液を濃縮し、生じる残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルデヒド生成物を得る。
【０２０５】
【化６３】
2005500259.tif 000064
【０２０６】
ＥＸ−Ｅ−４）２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルの冷（−７８℃）ＴＨＦ溶液へｎ−ブチルリチウムを加える。この混合物を−７８℃で撹拌すると、明黄色の溶液を生じる。次いで、ＥＸ−Ｅ−３からの生成物のＴＨＦ溶液をシリンジにより加え、生じる混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質の残っていないことを示すまで、−７８℃で撹拌する。この反応物に−７８℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を入れる。有機層を採取し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、この粗製物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフルオロオレフィン生成物を得る。
【０２０７】
【化６４】
2005500259.tif 000065
【０２０８】
ＥＸ−Ｅ−５）ＥＸ−Ｅ−４のメタノール溶液へ固形のＮａＢＨ4を室温で少しずつ加える。この反応物を、薄層クロマトグラフィーにより分析が出発物質のほとんどが消費されていることを示すまで、周囲温度で撹拌する。この反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この粗製物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアリルアルコール生成物を得る。
【０２０９】
【化６５】
2005500259.tif 000066
【０２１０】
ＥＸ−Ｅ−６）ＴＨＦ中のＥＸ−Ｅ−５、ポリマー担持トリフェニルホスフィン、及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンの混合物へ、ジメチルアゾジカルボキシレートを滴下する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質の残っていないことを示すまで、室温で撹拌する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮する。生じる黄色いオイルを塩化メチレンと水の間で分画する。有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この粗製物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の保護化Ｅ−アリルアミジン生成物を得る。
【０２１１】
【化６６】
2005500259.tif 000067
【０２１２】
ＥＸ−Ｅ−７）ＥＸ−Ｅ−６からの生成物をメタノール及び酢酸水溶液に溶かす。亜鉛粉を加え、この混合物を、ＨＰＬＣ分析が出発物質のほとんど残っていないことを示すまで、音波処理下で振り混ぜる。セライトに通してこの反応混合物からＺｎ粉を濾過し、濾液を濃縮する。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、所望のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０２１３】
実施例Ｅ）ＥＸ−Ｅ−７の６．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を１時間還流させる。溶媒を真空で除去する。生じる固形物を水に溶かし、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、残存するＴＦＡ塩を除去し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
実施例Ｆ
【０２１４】
【化６７】
2005500259.tif 000068
【０２１５】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩、一水和物
【０２１６】
【化６８】
2005500259.tif 000069
【０２１７】
ＥＸ−Ｆ−１）ＥＸ−Ａ−３の生成物（５．０ｇ，１１．５ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液へ、５．６ｍＬ  ＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌ（５．２２ｍｌ，１７．４ミリモル）の溶液を３０分にわたり滴下した。内部温度を−１０℃未満に保った。５分後、この反応物に３３．７ｍＬの１．３Ｍ  酒石酸Ｎａ・Ｋを入れた。トルエン（１１ｍＬ）をこの混合物へ加え、分離を促進した。有機層を３３．７ｍＬの１．３Ｍ  酒石酸Ｎａ・Ｋに次いで塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、３．８ｇ（８４％）の明黄色のオイルを直接次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -119.1 (d, 0.02F, J=37 Hz, 2% Z-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24 Hz, 98% E-異性体)．
【０２１８】
【化６９】
2005500259.tif 000070
【０２１９】
ＥＸ−Ｆ−２）５００ｍＬの塩化メチレン中のＥＸ−Ｆ−１の生成物（５０．０ｇ，０．１２８モル）の溶液へトリエチルアミン（１８．０ｇ，０．１７９モル）を加えた。５０ｍＬ  塩化メチレン中の塩化メタンスルホニル（１７．５ｇ，０．１５３モル）の溶液をゆっくりと加え、温度を−１０℃に維持した。この反応物を−１０℃で４５分間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）及びＬＣＭＳによる分析は、出発物質のほとんどが消費されていることを示した。この反応物に６００ｍＬの１．０Ｍクエン酸を入れ、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、７０ｇの黄色いオイルを直接次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｎａ］．
【０２２０】
【化７０】
2005500259.tif 000071
【０２２１】
ＥＸ−Ｆ−３）４００ｍＬのジメチルホルムアミド中のＥＸ−Ｆ−２の生成物（７０．０ｇ，０．１２８モル）の溶液へ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン酸カリウム（２８．７ｇ，０．１９２モル）を加えた。この反応物を室温で２．５時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）及びＬＣＭＳによる分析は、出発物質が消費されていることを示した。この反応物を４００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、４００ｍＬの水、４００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、７０ｇの黄色いオイルを、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３８ｇ（６３％）のやや黄色いオイルを得た。
【０２２２】
ＥＸ−Ｆ−４）ＥＸ−Ｆ−３を数回繰り返して製造した生成物を合わせたものを、ＭｅｒｋシリカゲルＭＯＤＣＯＬカラムでのＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（流速５００ｍＬ／分、６０：４０のＭｔＢＥ：ヘプタンで定組成）により精製した。回収した６３ｇに対する第二の精製は、流速５００ｍＬ／分、１０：９０のＡ：Ｂ定組成（Ａ：１００％エタノール、Ｂ：１００％ヘプタン）でのＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ−ＡＤカラムでのキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーであった。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、４１ｇ（６８％）の所望の保護化Ｌ，Ｅ−アリルアミジン生成物を澄明なオイルとして得たが、これは19Ｆ  ＮＭＲとキラルクロマトグラフィーによれば、所望のＬ及びＥ−異性体のみを含有した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｎａ］+．［Ｍ＋ＮＨ4］+．ＨＲＭＳ  Ｃ21Ｈ32ＦＮ3Ｏ8の計算値：４９１．２５０７［Ｍ＋ＮＨ4］+，実測値：４９１．２５１７．1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -110.8 (q, 1F, J=20 Hz)．
【０２２３】
【化７１】
2005500259.tif 000072
【０２２４】
ＥＸ−Ｆ−５）ＥＸ−Ｆ−４からの生成物（２２．５ｇ，０．０４７モル）を１１２ｍＬのメタノールに溶かした。激しい撹拌を開始し、水中の４０％酢酸の２２５ｍＬに続きで亜鉛粉（１１．５ｇ，０．１７７ミリモル）を加えた。この撹拌反応物を還流（約６０度）下に２．５時間置くと、この時点でＨＰＬＣ分析は、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この反応物を冷やし、セライトに通してこの反応混合物からＺｎを濾過し、追加のメタノールでセライトをよく洗浄した。濾液とメタノール洗液を合わせ、濃縮した。生じた油状の白い固形物を塩化メチレン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドに通して濾過し、追加の５００ｍＬ塩化メチレン洗浄を行った。濾液を合わせ、濃縮して明黄色のオイルを得た。この粗製物質、３９ｇの明黄色オイルを、８０：１９：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出させる２００ｍＬシリカゲルのプラグ濾過により精製し、１３ｇ（８３％）の所望生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ15Ｈ26ＦＮ3Ｏ4の計算値：３３２．１９８６［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３３２．１９８２．1H NMR (CD3OD) δ 1.42 (s, 9H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.1 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (CD3OD) δ -110.83 (m, 1F, J=21 Hz)．
【０２２５】
実施例Ｆ）７５０ｍＬの６．０Ｎ  ＨＣｌ中のＥＸ−Ｆ−５の生成物（２２ｇ，０．０６６モル）の溶液を４５分間還流させた。溶媒を真空で除去した．生じた固形物を水に溶かし、さらに３回濃縮した。この粗製物質を、１００％定組成Ｂで３０分間、０〜１００％  Ａの勾配で１０分間、そして１００％  Ａでの洗浄を２０分間（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０．００２５％酢酸を含む１００％  Ｈ2Ｏ）という６０分にわたるポンプ操作により溶出させる、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムでの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、３．５ｇ（６８％）の所望のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得たが、これは（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物のみを含有し、二塩酸塩生成物を、19Ｆ  ＮＭＲによれば所望のＥ−異性体のみを含有する白い固形物（融点：５１．５〜５６．３℃）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ16ＦＮ3Ｏ2の計算値：２１８．１３０５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２１８．１３２５．1H NMR (D2O) δ 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) δ -109.9 (m, 1F, J=20 Hz). [α]589 =+15.3 (C, 0.334, (H2O);). [α]365=+52.8 (C, 0.334, (H2O)．
実施例Ｇ
【０２２６】
【化７２】
2005500259.tif 000073
【０２２７】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸
【０２２８】
【化７３】
2005500259.tif 000074
【０２２９】
ＥＸ−Ｇ−１）１００ｍＬのメタノール中のＥＸ−Ｆ−３の生成物（１４ｇ，３０．０ミリモル）の撹拌した冷（０℃）溶液に、気体ＨＣｌを５分間バブリングした。生じた暗黄色の溶液をさらに３０分撹拌すると、この時点でＨＰＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝８まで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望のアミノエステル生成物を暗黄色のオイルとして得て、これを粗製のまま次の工程へ持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｎａ］+．1H NMR (CDCl3) δ 1.8 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (bm, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 5.40 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ -110.38 (m, 1F, J=21 Hz)．
【０２３０】
実施例Ｇ）７０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中のＥＸ−Ｇ−１の生成物（８ｇ，３０ミリモル）の溶液を１０分間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。生じた溶液を１２Ｎ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＝７〜８へ中和し、濃縮した。この生じたスラリーをメタノールで洗浄し、濾過して塩を除去し、褐色がかったオイルになるまで濃縮した。この粗製物質を、１００％定組成Ｂで３０分間、０〜１００％  Ａの勾配で１０分間、そして１００％  Ａでの洗浄を２０分間（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０．００２５％酢酸を含む１００％  Ｈ2Ｏ）という６０分にわたるポンプ操作により溶出させる、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムでの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、１．０ｇ（１４％）の所望生成物を白い固形物として得た。この生成物を温水とイソプロピルアルコールから再結晶させ、濾過により採取し、純粋な（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸を白い結晶性固形物として得た。融点：１９８．００〜２００．００℃．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1H NMR (D2O) δ 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.6 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) δ -112.1 (m, 1F,J=20), Hz)．Ｃ9Ｈ16ＦＮ3Ｏ3の元素分析計算値：Ｃ，４６．３５；Ｈ，６．９１；Ｎ，１８．０２；Ｏ，２０．５８．実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，６．９５；Ｎ，１７．９４；Ｏ，２０．７８．キラル分析＞９７．７％：ＣｒｏｗｎＰａｋ  ＣＲ（＋），０．８ｍＬ／分、定組成１００％Ａ（Ａ：ＨＣｌＯ4水溶液、ｐＨ＝１．５）．
実施例Ｈ
【０２３１】
【化７４】
2005500259.tif 000075
【０２３２】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−ヘプテンアミド二塩酸塩
【０２３３】
【化７５】
2005500259.tif 000076
【０２３４】
ＥＸ−Ｈ−１）ＥＸ−Ｆ−３からの生成物（６．１ｇ，０．０１３モル）を４ｍＬのメタノールに溶かした。激しい撹拌を開始し、１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。撹拌反応物を還流（約６０℃）下に１８時間置くと、この時点でＨＰＬＣ分析は、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この反応物を冷やし、３．３ｇ（１００％）の橙色のオイルまで濃縮した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２３５】
【化７６】
2005500259.tif 000077
【０２３６】
ＥＸ−Ｈ−２）ＥＸ−Ｈ−１からの生成物（３．３ｇ，０．０１３モル）を１２ｍＬの１：１  Ｈ2Ｏ：ジオキサンに溶かした。撹拌を開始し、トリエチルアミン（１．９５ｇ，０．０１９モル）を加えた。この反応物を０℃へ冷やし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ，０．０１６モル）を加えた。この反応物を室温まで温め、この時点でアセトニトリル（４ｍＬ）を加えて固形物を溶かした。この反応物を室温で１８時間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。この反応液に１．０Ｎ  ＫＨＳＯ4（２５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。この粗製物質、３．５ｇの黒ずんだオイルを、４：９５：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．４ｇ（５２％）の所望生成物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２３７】
【化７７】
2005500259.tif 000078
【０２３８】
ＥＸ−Ｈ−３）ＥＸ−Ｈ−２からの生成物（２．４ｇ，０．００７モル）を１３ｍＬ  ＴＨＦに溶かした。撹拌を開始し、５−アミノテトラゾール一水和物（０．８３ｇ，０．００８モル）に次いで、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０ｇ，０．００８モル）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この反応物へ１２ｍＬの水を加え、真空蒸留によりＴＨＦを除去した。エタノール（３０ｍＬ）を加え、この反応物を還流まで加熱した。還流で１５分の後、この反応物を−１０℃へ冷やすと、この時点で所望の生成物が溶液から沈殿した。この生成物を濾過により採取し、１．２５ｇ（５０％）の白い固形物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０２３９】
【化７８】
2005500259.tif 000079
【０２４０】
ＥＸ−Ｈ−４）ＥＸ−Ｈ−３からの生成物（１．０ｇ，０．００２３モル）を５ｍＬのメタノールに溶かした。激しい撹拌を開始し、水中の４０％酢酸の１０ｍＬに続き、亜鉛粉（０．５ｇ，０．００８モル）を加えた。この撹拌反応物を還流（約６０℃）下に１．５時間置くと、この時点でＨＰＬＣ分析は、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応物を冷やし、セライトに通して反応混合物からＺｎを除去し、セライトを追加のメタノールでよく洗浄した。濾液とメタノール洗液を合わせ、濃縮した。生じた油状の白い固形物を、１００％定組成Ｂで３０分間、０〜１００％  Ａの勾配で１０分間、そして１００％  Ａでの洗浄を２０分（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０．００２５％酢酸を含む１００％  Ｈ2Ｏ）という６０分にわたるポンプ操作により溶出させる、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムでの逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、０．３９０ｇ（４４％）の所望のアセトアミジン生成物を白い固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｎａ］．
【０２４１】
実施例Ｈ）ＥＸ−Ｈ−４からの生成物（０．３０ｇ，０．７８０ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＯＡｃに溶かした。これへジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを加えた。この反応物を室温で５分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。生じた固形物を水に溶かし、さらに３回濃縮した。ＨＰＬＣは、かなりの量の出発物質を示した。固形物を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、３時間撹拌すると、この時点でＨＰＬＣは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この溶液を濃縮し、２９０ｍｇ（９８％）の所望のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例Ｉ
【０２４２】
【化７９】
2005500259.tif 000080
【０２４３】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩
実施例−Ｉ−１）（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート
Jeanguenat と Seebach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2291(1991) 及び Pattenden et al. Tetrahedron, 49, 2131(1993) を参照のこと：（Ｒ）−システインメチルエステル塩酸塩（８．５８ｇ，５０ミリモル）、ピバルアルデヒド（８．６１ｇ，１００ミリモル）、及びトリエチルアミン（５．５７ｇ，５５ミリモル）を、ディーンスタークトラップを使用して水を連続的に除去しながら、ペンタン（８００ｍｌ）中で還流した。この混合物を濾過し、蒸発させた。生じたチアゾリジン（９．１５ｇ，４５ミリモル）とギ酸ナトリウム（３．３７ｇ，４９．５ミリモル）をギ酸（６８ｍｌ）中で撹拌し、無水酢酸（１３ｍＬ，１３８ミリモル）で処理し、０〜５℃で１時間にわたり滴下した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％  ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（無水ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を得たが、これは、ヘキサン−エーテルから白い結晶（８．６５ｇ）（全体で８０％、配座異性体の８：１混合物）として結晶化した。1H NMR (CDCl3) δ 主要配座異性体: 1.04 (s, 9H), 3.29 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z (エレクトロスプレー) 232 (M+H)+ (100%), 204 (10) 164 (24)．
【０２４４】
実施例−Ｉ−２（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の実施例−Ｉ−１の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート（８．６５ｇ，３７．４ミリモル）の溶液へ、Ｎ2下、−７８℃でＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、この混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．８４ｇ，４１．１ミリモル）を加えた後で、この混合物を−７８℃で４時間保ってから、連続撹拌しながら室温まで温めた。溶媒を真空で蒸発させ、塩水と酢酸エチルを加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を１０％  ＫＨＳＯ4、水、そして塩水で洗浄した。次いで、それを乾燥（無水ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下ですべての溶媒を除去した。残留オイルの１〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカのクロマトグラフィーにより表題化合物（５．７８ｇ，６３％，配座異性体の２．４：１混合物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 主要配座異性体, 1.08 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 副次配座異性体, 0.97 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.84 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）２４６（Ｍ＋Ｈ）+（１００％），１８８（５５）１６０（９５）．保持時間：１６．５分、ダイセル化学工業、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＡＳカラム、１０〜４０％  ＩＰＡ／ヘキサン  ０〜２５分、＞９５％（ｅｅ）．
【０２４５】
実施例−Ｉ−３）（２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｉ−２の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート（５．７ｇ，２３．２ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とともにＮ2下で撹拌し、激しい還流に２日間保った。この溶液を冷やし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させて、（２Ｒ）−２−メチル−システイン塩酸塩（３．７９ｇ，９５％）を明黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H,) 2.82 (t, 1H), 2.96 (bs, 2H), 8.48 (s, 3H). ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）１３６［Ｍ＋Ｈ+］．
【０２４６】
実施例−Ｉ−４）Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
オーブン乾燥及び真空冷却され、酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を含有するＲＢフラスコへ、水素化ナトリウム（２．６ｇ，鉱油中６０％，６５ミリモル）を加えた。この混合物を−１０℃へ冷やし、Ｎ2下で撹拌した。実施例−Ｉ−３の生成物、２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（３．６ｇ，２１．０ミリモル）を酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）に溶かし、少しずつ加えた。すべてのＨ2発生が止んだ後で、酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチルブロミド（４．９４ｇ，２１ミリモル）を−１０℃で加えた。次いで、この反応物を４時間撹拌し、室温まで温めた。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、１−メチル−２−ピロリジノンを真空での蒸発により除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中の１〜２０％アセトニトリルでの逆相クロマトグラフィーにより表題化合物（５．９ｇ）を得て、適切な分画を凍結乾燥させることによって回収した。1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1.31 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.06 (t, 2H). ＨＲＭＳ  Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：２７９．１３７５（Ｍ＋Ｈ）+，実測値：２７９．１３７９．
【０２４７】
実施例−Ｉ−５）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｉ−４の生成物、Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（５．５ｇ，１４．０ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かし、窒素下、室温で一晩撹拌した。溶液を凍結乾燥により除去し、表題化合物、Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得た。1H NMR δ(DMSO-d6/D2O) δ 1.43 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.07 (d, 1H). ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ+］１７９．
【０２４８】
実施例Ｉ）実施例−Ｉ−５の生成物をＨ2Ｏに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１０へ調整し、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．７３ｇ，１４．０ミリモル）を加えた。この反応物を１５〜３０分撹拌し、ｐＨを１０へ高め、この方法を３回繰り返した。ｐＨをＨＣｌで３へ調整し、この溶液を、洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムへロードした。このカラムをＨ2Ｏと０．２５Ｍ  ＮＨ4ＯＨに次いで、０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨからの分画を直ちに凍結させ、合わせて、凍結乾燥させてオイルを得て、これを１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、蒸発させて表題化合物（２．７ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 3.23 (t, 2H)．ＨＲＭＳ  Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値：２２０．１１２０［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２２０．１１３３．
実施例Ｊ
【０２４９】
【化８０】
2005500259.tif 000081
【０２５０】
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン二塩酸塩
本実施例に利用する手順及び方法は、実施例−Ｉ−２の工程においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化メトキシメチルを使用すること以外は、実施例Ｉのそれと同一であった。これらの手順により、表題化合物（２．７ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (D2O) δ 2.06 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.62 (d, 1H) Ｃ9Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｓ：２５０．１２２５［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２５０．１２２８．
実施例Ｋ
【０２５１】
【化８１】
2005500259.tif 000082
【０２５２】
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
【０２５３】
実施例−Ｋ−１）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
無水ベンゼン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７６ｇ，１３０ミリモル）の溶液へ、無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０．２３ｇ，６０ミリモル）を、窒素の雰囲気下で激しく撹拌しながら、２０分の時間にわたりゆっくりと少しずつ０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温へ温め、さらに２時間撹拌した。この混合物を水（２ｘ）と塩水（２ｘ）で洗浄してから、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。すべての溶媒を蒸発させて、表題生成物をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, 3H,) 2.40 (bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.38 (m, 5H). ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）２３２［Ｍ＋２３］+（１００％），１６６（９６）．
【０２５４】
実施例−Ｋ−２）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシラート
実施例−Ｋ−１の生成物、（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール（９．７４ｇ，４６．７ミリモル）及びトリエチルアミン（７．２７ｇ，７２ミリモル）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液へ、塩化メチレン（１８ｍＬ）中のトルエンスルホニルクロリド（９．１５ｇ，４８ミリモル）を、窒素下で激しく撹拌しながら、２０分の時間にわたりゆっくりと少しずつ０℃で加えた。この混合物を室温へ温め、窒素下でさらに３６時間撹拌した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、５％  ＮａＨＣＯ3溶液、水、及び塩水で洗浄してから、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。すべての溶媒の蒸発により白い固形物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を含むシリカプラグに通過させて過剰のトルエンスルホニルクロリドを除去し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて、表題生成物を白い結晶として得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、白い針状物（１０．８ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, 3H,) 2.39 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H) ), 4.66 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.04 (ABq, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.77 (d, 2H)．ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）３８６［Ｍ＋２３］+（１００％），３２０（６６）．この生成物を、イソプロパノール／ヘキサンの移動相及び１０％イソプロパノール（５分間）に続き１０〜４０％イソプロパノールの勾配液（２５分間）を使用し、ＵＶとレーザー偏光計の両方を使用するレジス・テクノロジーズ社、Ｐｅｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）−ＧＥＭ１  ＨＰＬＣカラムで検査した。主要ピークの保持時間：２２．２分；＞９８％（ｅｅ）。
【０２５５】
実施例−Ｋ−３）Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
実施例−Ｉ−３の生成物、２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（１ｇ，６．５ミリモル）を、オーブン乾燥させてＮ2充満したＲＢフラスコへ加え、酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶かし、この系を０℃へ冷やした。水素化ナトリウム（０．８６ｇ，鉱油中６０％，２０．１ミリモル）を加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。酸素フリーの１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かした実施例−Ｋ−２の生成物、（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシラート（２．５ｇ，７ミリモル）の溶液を１０分にわたり加えた。０℃で１５分後、この反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。次いで、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、１−メチル−２−ピロリジノンを真空での蒸発により除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中２０〜４０％アセトニトリルでの逆相クロマトグラフィーにより表題化合物（０．５７ｇ）を得て、これを凍結乾燥により回収した。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 1.0 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (s, 1 h), 5.0 (ABq, 2H), 7.3 (m, 5H)．MS m/z (エレクトロスプレー)：３２７［Ｍ＋Ｈ+］（１００％），２３８（２０），２２４（１０），及び１００（２５）．
【０２５６】
実施例−Ｋ−４）Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｋ−３の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ，１．１４ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌに溶かし、１．５時間還流させた。次いで、この混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を真空で濃縮し、表題化合物、（２Ｒ，５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システイン塩酸塩（０．２９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H)．(回転異性体のためにピークが一部重なっている)．ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）：１９３［Ｍ＋Ｈ+］（６１％），１７６（５３），１４２（３４），１３４（１００），及び１０２（１０）．
【０２５７】
実施例Ｋ）実施例−Ｋ−４の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（０．２ｇ，０．７６ミリモル）を２ｍＬのＨ2Ｏに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１０．０へ調整し、アセトイミド酸エチル塩酸塩（０．３８ｇ，３ミリモル）を１０分にわたり４回に分けて加え、必要ならば、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１０．０へ調整した。１時間後、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３へ調整した。この溶液を、水で洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム上にロードした。このカラムをＨ2Ｏと０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。塩基性分画をプールし、真空で濃縮乾固させた。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮して実施例Ｋ、表題生成物（４９ｍｇ）とした。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 1.3-1.0 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 2.1-1.8 (m, 3H), 3.4-2.6 (m, 5H), 3.6 (m, 1H) (回転異性体を観測)．ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）：２３４［Ｍ＋Ｈ+］（１００％），１７６（１０），及び１３４（１０）．
実施例Ｌ
【０２５８】
【化８２】
2005500259.tif 000083
【０２５９】
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
ここで利用する手順及び方法は、実施例−Ｋ−１の工程において（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用すること以外は実施例Ｋのそれと同一であり、表題物質のＳ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得た。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 3.6 (m, 1H), 3.4-2.6 (m, 5H), 2.1-1.8 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 及び 1.3-1.0 (m, 3H)．ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ+］：２３４．１２７６．実測値：２３４．１２８６．
実施例Ｍ
【０２６０】
【化８３】
2005500259.tif 000084
【０２６１】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−エチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
本合成に利用する手順及び方法は、実施例−Ｉ−２においてヨウ化メチルの代わりにトリフル酸エチルを使用すること以外は、実施例Ｉにおいて使用するものと同じであった。水中の１０〜４０％アセトニトリルの勾配液を使用する逆相クロマトグラフィーを使用して、表題生成物（収率２０％）を精製した。1H NMR (D2O) δ 0.83 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.08 (s, 3H 2.78 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.36 (t, 2H)．ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値：２３４．１２７６［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２３４．１２８４．
実施例Ｎ
【０２６２】
【化８４】
2005500259.tif 000085
【０２６３】
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
実施例−Ｎ−１）トリフル酸イソプロピル
窒素下、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で撹拌したトリフル酸銀（２５．２５ｇ，９８．３ミリモル）を、１５分にわたりエーテル（２００ｍＬ）中のヨウ化イソプロピル（１６．５４ｇ，９８．５ミリモル）で処理した。この混合物を１０分間撹拌してから濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。この蒸留物を大気圧で再蒸留し、大部分のジエチルエーテルを除去し、表題のトリフル酸イソプロピル−ジエチルエーテルの混合物（重量で８４：１６）（１５．６４ｇ，７０％補正）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.52 (d, 6H), 5.21 (七重項, 1H)．
【０２６４】
実施例Ｎ）ここで利用した手順及び方法は、実施例−Ｉ−２のヨウ化メチルをトリフル酸イソプロピルに置き換えることを除けば、実施例Ｉにおいて使用するものと同じであった。この粗製の表題生成物を、水中１０〜４０％アセトニトリルの勾配溶出液を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 0.94 (dd, 6H), 2.04 (七重項, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.65, 2.80 (d m, 2H), 2.85, 3.10 (dd, 2H), 3.37 (t, 2H)．ＨＲＭＳ  Ｃ10Ｈ22Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値：２４８．１４３３［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２４８．１４５０．
実施例Ｏ
【０２６５】
【化８５】
2005500259.tif 000086
【０２６６】
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−２−メチル−（Ｄ／Ｌ）−システイン、ビストリフルオロ酢酸塩
実施例−Ｏ−１）Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１０ｇ（５０ミリモル）サンプルを４００ｍＬのメタノールに溶かした。この冷却した溶液へ、無水ＨＣｌを３０分間バブリングした。室温で一晩撹拌した後で、この溶液を濃縮し、１２．７ｇの表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例−Ｏ−２）Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン、メチルエステル
実施例−Ｏ−１の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインメチルエステルの１２．７ｇ（５０ミリモル）サンプルをアセトニトリルに溶かした。この溶液へ１２．２ｇ（１００ミリモル）の無水ＭｇＳＯ4、１４ｇ（１００ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒド、及び１００ミリモルのトリエチルアミンを加えた。この混合物を１２時間撹拌し、少量になるまで濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を、（０．１％）ＮａＨＣＯ3、（２Ｎ）ＮａＯＨ、及び塩水溶液で順に洗浄した。この有機物を乾燥（無水ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して、７．５ｇの表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ+］＝１７９．
【０２６８】
実施例−Ｏ−３）Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン、メチルエステル
無水ＴＨＦ中の実施例−Ｏ−２の生成物、Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン、メチルエステル（７．５ｇ，１７ミリモル）を、−７８℃、窒素下で、１７ミリモルのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに次いで、２．４ｇ（１７ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。この溶液を−７８℃で４時間保ってから、連続撹拌しながら室温まで温めた。溶媒を真空で蒸発させ、塩水と酢酸エチルを加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回で抽出し、合わせた有機層を１０％  ＫＨＳＯ4、水、及び塩水で洗浄してから、それを乾燥（無水ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を得た。
【０２６９】
実施例−Ｏ−４）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−Ｏ−３の生成物、Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステルのサンプル（４．３７ｇ，１０ミリモル）を、２Ｎ  ＨＣｌとともに一晩撹拌して加熱（６０℃）し、酢酸エチル（３ｘ）で洗浄した。この水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２７０】
実施例Ｏ）実施例−Ｏ−４の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン二塩酸塩のサンプル（２．５ｇ，１０ミリモル）をＨ2Ｏに溶かし、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０へ調整した。次いで、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．２４ｇ，１０．０ミリモル）をこの反応混合物へ加えた。この反応物を１５〜３０分撹拌し、ｐＨを１０へ上げ、この方法を３回繰り返した。ｐＨをＨＣｌ溶液で４へ下げ、この溶液を蒸発させた。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するＨ2Ｏを移動相として用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例Ｏの表題生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２０．
実施例Ｐ
【０２７１】
【化８６】
2005500259.tif 000087
【０２７２】
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルフィニル］−２−メチルプロパン酸、二塩酸塩
３ｍＬの水中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、二塩酸塩（実施例Ｉ，０．２ｇ，０．７３ミリモル）の溶液を撹拌し、０℃へ冷やし、３％  Ｈ2Ｏ2（０．８ｍＬ，０．７３ミリモル）のギ酸（０．４ｍＬ，０．７３ミリモル）溶液を０．３ｍＬ分量で加えた。冷浴を外し、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再び濃縮して、粗製のスルホンを得た。この残渣をクロマトグラフ処理（Ｃ−１８逆相、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するＨ2Ｏを移動相とする）し、純粋なスルホンを得た。このスルホンを１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、真空で濃縮し、表題化合物の２つのジアステレオマー混合物、１４０ｍｇをＨＣｌ塩の無色なオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.5 (s, 2H), 1.6 (s, 1H), 2.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H)．ＨＲＭＳ  Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値：２３６．１０６９［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２３６．１０２４．
実施例Ｑ
【０２７３】
【化８７】
2005500259.tif 000088
【０２７４】
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルホニル］−２−メチルプロパン酸、二塩酸塩
２ｍＬの水中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩、実施例Ｉの生成物（０．１５ｇ，０．５４ミリモル）を０℃へ冷やし、３％  Ｈ2Ｏ2（１．６ｍＬ，１．４６ミリモル）のギ酸（０．８ｍＬ，１４．６ミリモル）溶液を加えた。冷浴を外し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、再び濃縮して粗製のスルホキシドを得た。残渣を４ｍＬの水で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９へ調整した。アセトン（５ｍＬ）に次いで、Ｂｏｃ2Ｏ（０．２ｇ）を加え、この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６へ調整し、真空で濃縮した。この残渣をクロマトグラフ処理（Ｃ−１８逆相；４０〜５０％  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ）し、純粋なＢｏｃ保護化物質を得た。該分画を真空で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間処理した。この溶液を濃縮し、３０ｍｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.0 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1 (s, 3H), 及び 1.5 (s, 3H) ppm. ＨＲＭＳ  Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：２５２．１０１８［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２５２．０９９２．
実施例Ｒ
【０２７５】
【化８８】
2005500259.tif 000089
【０２７６】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
実施例Ｒ−１）
【０２７７】
【化８９】
2005500259.tif 000090
【０２７８】
２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（６．５ｍｇ，２７．１ミリモル）のトルエン（６０ＭＬ）溶液を０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．０ＭＬ，トルエン中）で処理し、生じたアニオンを、実施例Ｕ−４（以下の実施例Ｕを参照のこと）の方法により、実施例Ｕ−３のアルデヒド生成物と縮合させた。これにより、クロマトグラフィー後、所望のＺ及びＥジエステルのそれぞれ３：７混合物、８ｇを得た。
【０２７９】
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 6.7-6.8 ppm (m, 1H), 5.9 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 2.0 ppm (m, 1H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 ppm (t, 3H)．
実施例Ｒ−２）
【０２８０】
【化９０】
2005500259.tif 000091
【０２８１】
Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−１の生成混合物（８５０ｍｇ，２．０ミリモル）を、実施例Ｕ−５の方法によりジイソブチルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で２０分の時間にわたり還元し、Ｅ−アルコール及び非還元Ｚ−エステルの例示される所望の粗製混合物を生成した。この混合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、Ｚ−エステル（５３０ｍｇ）及びＥ−アルコールの所望の物質のサンプルを得た。
【０２８２】
Ｚ−エステル：(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.9 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 (t, 3H)．
Ｅ−アルコール：(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.35 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 3.95 ppm (s, 1H), 3.7 ppm (s, 3H), 1.8-2.2 ppm (m, 6H), 1.6 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H)．
実施例Ｒ−３）
【０２８３】
【化９１】
2005500259.tif 000092
【０２８４】
Ｅｔ2Ｏ（３０ＭＬ）中の実施例Ｒ−２の生成Ｚ−エステル（５１０ｍｇ，１．２ミリモル）を、実施例Ｕ−５の方法によりジイソブチルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で２時間の時間にわたり還元し、例示される所望の粗製Ｚ−アルコールを生成した。この物質を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、３４０ｍｇの所望のＺ−アルコールを得た。
【０２８５】
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.3 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (d, 1H), 4.0 ppm (d, 1H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H)．
実施例Ｒ−４）
【０２８６】
【化９２】
2005500259.tif 000093
【０２８７】
実施例Ｒ−３の生成アルコール（３４０ｍｇ，０．９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ＭＬ）をトリエチルアミン（１５１ｍｇ，１．５ミリモル）で処理した。氷浴で冷やしたこの溶液へ塩化メタンスルホニルのＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ＭＬ）を加えた。１５分後、氷浴を外し、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１０％  ＫＨＳＯ4で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下ですべての溶媒を除去し、３５０ｍｇの所望のＺ−アリル塩化物を生成した。
【０２８８】
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.4 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.1 ppm (d, 1H), 4.0 ppm (d, 1H), 2.1 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H)．
実施例Ｒ−５）
【０２８９】
【化９３】
2005500259.tif 000094
【０２９０】
カリウム３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのＤＭＦ懸濁液を、以下の実施例Ｓ−２の方法により実施例Ｒ−４のＤＭＦ溶液と反応させ、該物質を生成した。
実施例Ｒ−６）
【０２９１】
【化９４】
2005500259.tif 000095
【０２９２】
実施例Ｒ−５の生成物を、実施例Ｕ−７の方法により、ＨＯＡｃ中で亜鉛と反応させ、該アミジンを得た。
実施例Ｒ−７）
【０２９３】
【化９５】
2005500259.tif 000096
【０２９４】
実施例Ｒ−６の生成物を氷ＨＯＡｃにおいてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌと反応させ、該アミジンを得た。
実施例Ｒ）
【０２９５】
【化９６】
2005500259.tif 000097
【０２９６】
実施例Ｒ−７の生成物を脱保護化して、該アミノ酸、二塩酸塩を得る。
実施例Ｓ
【０２９７】
【化９７】
2005500259.tif 000098
【０２９８】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
実施例Ｓ−１）
【０２９９】
【化９８】
2005500259.tif 000099
【０３００】
実施例Ｒ−２のＥ−アルコール生成物（１．３ｇ，３．３ミリモル）を、実施例Ｒ−４の方法によりトリエチルアミン（５２５ｍｇ，５．２ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（５６０ｍｇ，５．２ミリモル）と反応させ、１．４ｇの所望のＥ−アリル塩化物を得た。
【０３０１】
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.0 ppm (s, 2H), 3.7 ppm (s, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.1-2.3 ppm (m, 3H), 1.9 ppm (m, 1H), 1.7 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H)．
実施例Ｓ−２）
【０３０２】
【化９９】
2005500259.tif 000100
【０３０３】
５ｍＬのＤＭＦ中のカリウム３−メチル−１，２，４−オキサ−ジアゾリン−５−オン（４６０ｍｇ，３．３５ミリモル）の懸濁液を実施例Ｓ−１の生成物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を５０℃で１７時間撹拌した後で、追加の５０ｍｇ（０．０４ミリモル）のジアゾリン−５−オン塩を加えた。この撹拌反応物の加熱をさらに３時間続けた後で、それを室温へ冷やし、１８０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を１２０ｍＬのｎ−ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下ですべての溶媒を除去し、１．３ｇの該物質を得た。
【０３０４】
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (s, 3H),3.7 ppm (s, 3H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H)．
実施例Ｓ−３）
【０３０５】
【化１００】
2005500259.tif 000101
【０３０６】
実施例Ｓ−２の生成物（４６０ｍｇ，１．０ミリモル）を、実施例Ｕ−７（以下の実施例Ｕを参照のこと）の方法によりＨＯＡｃ中でＺｎと反応させ、ＨＰＬＣ精製後に、３１２ｍｇの所望のアミジンを得た。
実施例Ｓ）
【０３０７】
【化１０１】
2005500259.tif 000102
【０３０８】
実施例Ｓ−３の生成物（７７ｍｇ，０．２ミリモル）を、実施例Ｕの方法により２Ｎ  ＨＣｌで脱保護化し、６３ｍｇの該Ｅ−アミノ酸、二塩酸塩を得た。
実施例Ｔ
【０３０９】
【化１０２】
2005500259.tif 000103
【０３１０】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０３１１】
【化１０３】
2005500259.tif 000104
【０３１２】
実施例Ｔ−１）ビス（トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（４．７７ｇ，１５ミリモル）と２３．７ｇ（９０ミリモル）の１８−クラウン−６を８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、−７８℃へ冷やした。この溶液へ３０ｍＬ（１５ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドに次いで、実施例Ｕ−３（以下の実施例Ｕを参照のこと）からの５．１ｇ（１４．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジＢｏｃグルタミン酸アルデヒドメチルエステルを加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後で、この反応物にＫＨＳＯ4水溶液を入れた。この反応混合物のＥｔＯＡでの抽出と濃縮により、２．９５ｇ（４９％）の所望の化合物をえた。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＝４０２．
【０３１３】
【化１０４】
2005500259.tif 000105
【０３１４】
実施例Ｔ−２）実施例Ｔ−１からの生成物を実施例Ｕ−５の方法により還元し、所望の化合物を得る。
【０３１５】
【化１０５】
2005500259.tif 000106
【０３１６】
実施例Ｔ−３）実施例Ｔ−２からの生成物を、実施例Ｕ−６の方法により３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンと反応させ、所望の化合物を得た。
【０３１７】
【化１０６】
2005500259.tif 000107
【０３１８】
実施例Ｔ−４）実施例Ｔ−３からの生成物を実施例Ｕ−７の方法により脱保護化して、所望の化合物を得た。
実施例Ｔ）実施例Ｔ−４からの生成物を２Ｎ  ＨＣｌに溶かし、還流で加熱した。この反応混合物を冷やし、濃縮して、０．１２ｇの所望生成物を得た。1H NMR 1.8-2.0 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.15 (q, 2H); 3.75 (d, 2H); 3.9 (t, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.6 (m, 1H)．
実施例Ｕ
【０３１９】
【化１０７】
2005500259.tif 000108
【０３２０】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０３２１】
【化１０８】
2005500259.tif 000109
【０３２２】
実施例Ｕ−１）Ｌ−グルタミン酸（６．０ｇ，４０．７８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へ塩化トリメチルシリル（２２．９ｍＬ，１８０ミリモル）を窒素下に０℃で加え、一晩撹拌した。この反応混合物へ、窒素下に０℃でトリエチルアミン（３７ｍＬ，２５６ミリモル）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．８ｇ，４４．９ミリモル）を加え、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕した。この摩砕した混合物を濾過した。濾液を蒸発させてオイルとし、酢酸エチル及びヘキサンで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理し、モノ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（１０．９９ｇ，９８％）を得た。
【０３２３】
【化１０９】
2005500259.tif 000110
【０３２４】
実施例Ｕ−２）モノ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸（１０．９５ｇ，３９．８ミリモル）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へ４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ，３．６８ミリモル）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．４５ｇ，６６．２ミリモル）を加え、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及びヘキサンで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理し、ジ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（１４．６３ｇ，９８％）を得た。
【０３２５】
【化１１０】
2005500259.tif 000111
【０３２６】
実施例Ｕ−３）実施例Ｕ−２からの生成物（１０．７９ｇ，２８．７ミリモル）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴において−８０℃へ冷やした。この反応混合物へ水素化ジイソブチルアルミニウム（３２．０ｍＬ，３２．０ミリモル）を加え、２５分撹拌した。この反応混合物をドライアイス浴から外し、水（７．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、２０分撹拌した。この反応混合物へ硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、１０分撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、澄明な黄色いオイル（１１．１９ｇ）を得た。この黄色いオイルを酢酸エチル及びヘキサンで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。生成物（８．６１，８７％）は、澄明な明黄色のオイルであった。
【０３２７】
質量分析法：Ｍ＋Ｈ  ３４６，Ｍ＋Ｎａ  ３７８．(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 9.74 ppm (s, 1H), 4.85 ppm (m, 1H), 3.69 ppm (s, 3H), 2.49 ppm (m, 3H), 2.08 ppm (m, 1H), 1.48 ppm (s, 18H)．
【０３２８】
【化１１１】
2005500259.tif 000112
【０３２９】
実施例Ｕ−４）ホスホノ酢酸トリエチル（６．２ｍＬ，３１．２ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、窒素下で氷浴に置き、０℃へ冷やした。この反応混合物へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７０ｍＬ，３４．９ミリモル）を加え、９０分撹拌した。この反応混合物へ、トルエン（２０ｍＬ）に溶かした実施例Ｕ−３からの生成物（８．５１ｇ，２４．６ミリモル）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物へ硫酸水素カリウム（２５ｍＬ，２５ミリモル）を加え、２０分撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色がかった黄色いオイル（１２．１１ｇ）を得た。このオイルをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル及びトルエンで溶出させて、明黄色のオイル（７．２１ｇ，７０％）を得た。
【０３３０】
質量分析法：Ｍ＋Ｈ  ４１６，Ｍ＋ＮＨ4  ４３３，−ｂｏｃ  ３１６，−２ｂｏｃ，２１６．
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 6.88 ppm (m, 1H), 5.82 ppm (d, 1H), 4.81 ppm (m, 1H), 5.76 ppm (s, 3H), 2.50ppm (m, 3H), 2.21 ppm (m, 1H), 1.45 ppm (s, 18H)．
【０３３１】
【化１１２】
2005500259.tif 000113
【０３３２】
実施例Ｕ−５）実施例Ｕ−４からの生成物（５．０ｇ，１２．０３ミリモル）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴に置き、−８０℃へ冷やした。この反応混合物へ水素化ジイソブチルアルミニウム（２１．０ｍＬ，２１．０ミリモル）を加え、３０分撹拌した。この反応混合物へ水（１０ｍＬ）を加え、ドライアイス浴から外し、６０分撹拌した。この反応混合物へ硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、１０分撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して黄色いオイル（５．０ｇ）を得た。このオイルをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル及びヘキサンで溶出させ、明黄色のオイル（２．１４ｇ，４７％）を得た。
【０３３３】
質量分析法：Ｍ＋Ｈ  ３７４，Ｍ＋ＮＨ4  ３９１
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.63 ppm (m, 2H), 4.88 ppm (m, 1H), 4.02 ppm (s, 2H), 3.68 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18H)．
【０３３４】
【化１１３】
2005500259.tif 000114
【０３３５】
実施例Ｕ−６）実施例Ｕ−５からの生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へ、ポリマー上のトリフェニルホスフィン（３．００ｇ，８．８４ミリモル）、オキサジアゾリノン（７２０ｍｇ，７．２３ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジメチルエステル（１．１７ｇ，３．２１ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して暗黄色のオイル（２．８１ｇ）を得た。このオイルをシリカでクロマトグラフ処理し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出し、澄明無色のオイル（１．６６ｇ，６８％）を得た。
【０３３６】
質量分析法：Ｍ＋Ｈ  ４５６，Ｍ＋ＮＨ4  ４７３，−ｂｏｃ  ３５６，−２ｂｏｃ  ２５６．
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.65 ppm (m, 1H), 5.45 ppm (m, 1H), 4.79 ppm (m, 1H), 4.11 ppm (d, 2H), 3.68 ppm (s, 3H), 2.17 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18H)．
【０３３７】
【化１１４】
2005500259.tif 000115
【０３３８】
実施例Ｕ−７）実施例Ｕ−６からの生成物（３００ｍｇ，０．６６ミリモル）を、亜鉛金属を含有する酢酸及び水の溶液（１０ｍＬ，２５／７５）に溶かし、３時間音波処理した。この反応混合物をセライトで濾過し、逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフ処理し、澄明無色の残渣（１３ｍｇ，４％）を得た。
【０３３９】
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 ppm (m, 1H), 5.68 ppm (m, 1H), 5.47 ppm (m, 1H), 3.80 ppm (d, 2H), 3.71 ppm (s, 3H), 2.18 ppm (m, 4H), 1.41 ppm (s, 18H)．
実施例Ｕ）実施例Ｕ−７からの生成物（１３．０ｍｇ，０．０３１ミリモル）を２Ｎ  ＨＣｌ（１．２２ｍＬ，２．４４ミリモル）に溶かし、１時間還流した。この反応混合物を冷やし、濃縮して、澄明無色のオイルを得た（６．６ｍｇ，９５％）。
【０３４０】
質量分析法：Ｍ＋Ｈ  ２００．
(1H)NMR (400 MHz, D2O) 5.65 ppm (m, 1H), 5.47 ppm (m,1H), 3.80ppm (t, 1H), 3.72 ppm (d, 2H), 2.0 ppm (m, 5H), 1.87 ppm (m, 2H)．
実施例Ｖ：（αＲ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物、塩酸塩
【０３４１】
【化１１５】
2005500259.tif 000116
【０３４２】
実施例Ｖ−１）
【０３４３】
【化１１６】
2005500259.tif 000117
【０３４４】
三つ口３Ｌフラスコを窒素でパージした後で、それにシクロヘキサノン（１．２７モル，１３２ｍＬ）と５００ｍＬのトルエンを入れた。この撹拌混合物を０℃へ冷やし、１５７．２ｇ（１．１当量）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。この混合物を１時間撹拌した後で、色とテクスチャーの変化に注意した後、１００ｍＬトルエン中の５−ペンテニルブロミド（１．２７モル，１３６ｍＬ）の溶液を、機械的に撹拌した反応混合物へ１時間にわたり滴下した。この反応混合物を２５℃まで温め、一晩撹拌した。次いで、これを８００ｍＬの１Ｎ  ＫＨＳＯ4で希釈し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発乾固させ、２０８．５ｇの粗生成物を得た。次いで、この物質を（水吸引圧下の）真空蒸留により精製し、表題生成物を４７％収率で得た。1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.0-2.4 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H)．
実施例Ｖ−２）
【０３４５】
【化１１７】
2005500259.tif 000118
【０３４６】
施例Ｖ−１の生成物（９３．６７ｇ，０．５６３モル）を、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０１．６７ｇ，１．２４モル）、及びＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（７８．３１ｇ，１．１３モル）とともに、三つ口３Ｌフラスコ中で合わせた。この撹拌した反応混合物を１６時間還流してから、２５℃でさらに２４時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ，５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分画した。水層を３ｘ２００ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去し、表題のオキシム（１２１．３ｇ，１００％粗収率）を得た。
【０３４７】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.2-2.6 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H)．
実施例Ｖ−３）
【０３４８】
【化１１８】
2005500259.tif 000119
【０３４９】
三つ首３Ｌフラスコを窒素でパージしてから、ヘキサメチルジシロキサン（４７１．７ｍＬ，２．２モル）、トルエン（５００ｍＬ）、及び五酸化リン（２０３．８８ｇ，１．４モル）を入れた。この不均一な混合物を澄明な溶液が得られるまで（約１．５時間）還流した。この混合物を室温へ冷やした後で、２００ｍＬのトルエン中の実施例Ｖ−１のオキシム生成物（１０２．１ｇ，０．５６３モル）を、上記の反応混合物へ１時間にわたり２５℃で加えた。この反応混合物をさらに４〜６時間撹拌した後で（ＴＬＣ：Ｈｅｘ中５０％  ＥＡ，Ｉ2によりチェックする）、それを十分混ぜながら氷水へ注ぎ込んだ。この氷−スラリー混合物へ２５０ｇのＮａＣｌを加え、生じた混合物を、固形の炭酸カリウムを加えることによってｐＨ５へ調整した。このスラリーを３Ｘ５００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出し、合わせた有機分画をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、位置異性体ラクタムの粗製混合物（８４．６g）を得た。
実施例Ｖ−４）
【０３５０】
【化１１９】
2005500259.tif 000120
【０３５１】
次いで、精製と領域異性体の分離のために実施例Ｖ−３の生成物をクロマトグラフィー（シリカ：アセトニトリル）へかけた。この粗製サンプルから７−ペンテニル領域異性体を５０％収率で単離し、キラルクロマトグラフィーの後で、所望の単一エナンチオマーをそれぞれ収率４３％で単離した。
【０３５２】
Ｒ−異性体：
元素分析  Ｃ11Ｈ19ＮＯの計算値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，１０．５７；Ｎ，７．６３．実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，１０．５８；Ｎ，７．５２．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.166, 25.169, 29.601, 33.209, 35.475, 35.624, 36.783, 53.600, 114.976, 137.923, 177.703．
［α］25＝＋２６．９°（ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ．
【０３５３】
Ｓ−異性体：
元素分析  Ｃ11Ｈ19ＮＯの計算値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，１０．５７；Ｎ，７．６３．実測値：Ｃ，７２．０２；Ｈ，１０．６１；Ｎ，７．５７．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.187, 25.178, 29.630, 33.230, 35.526, 35.653, 36.778, 53.621, 115.032, 137.914, 177.703．
［α］25＝−２５．７０°（ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ．
実施例Ｖ−５）
【０３５４】
【化１２０】
2005500259.tif 000121
【０３５５】
実施例Ｖ−４のＲ−異性体生成物（１０２．１ｇ，０．５６モル）、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６８．９ｇ，０．５６モル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ2Ｏ，９９ｇ，０．４５モル）を、アルゴンでパージした３つ首３Ｌフラスコ中で合わせた。この反応混合物を３０分以内に７０℃まで温めた後、追加の５２．８ｇのＢｏｃ2Ｏと２００ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた。３０分後、さらに３２ｇのＢｏｃ2Ｏを加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。さらに３６ｇのＢｏｃ2Ｏを加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧下、１８℃〜２０℃でＴＨＦを除去した。沈殿物を濾過し、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）で洗浄し、捨てた（約４５ｇ）。このＥＡ濾液を５００ｍｌの追加のＥＡで希釈した後で、それを５００ｍＬの１Ｎ  ＫＨＳＯ4、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び５００ｍＬの塩水で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で１２時間乾燥させた。次いで、このＥＡ抽出物を２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、ＭｇＳＯ4で覆ったセライトに通して濾過し、真空で濃縮して、１５０ｇの表題生成物を暗褐色のオイルとして得た。
【０３５６】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H)．
実施例Ｖ−６
【０３５７】
【化１２１】
2005500259.tif 000122
【０３５８】
３ＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした実施例Ｖ−５の生成物（１５０ｇ，０．５３３モル）を含有する三つ口３Ｌフラスコを−７８℃へ冷やした。この溶液にＯ3流を２．５時間通すと、反応混合物の色が青くなった。次いで、−６０℃〜−７０℃に維持しながらアルゴンをこの溶液にバブリングすると、この溶液は澄明で無色になった（約３０分）。次いで、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ，５００ｍＬ）を加えた後で、この反応物を還流させ、この環流を２４時間続けた。さらに１００ｍＬのＤＭＳを加えて、還流を１２時間続けた。さらに１００ｍＬのＤＭＳを加えて、還流を１２時間続けた。次いで、この溶媒と過剰のＤＭＳを２０℃でロータリーエバポレーターにより除去した。得られた残渣の黄色いオイルを５００ｍＬの蒸留水で希釈し、３ｘ３００ｍＬのＥＡで抽出した。ＥＡ層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、無水ＭｇＳＯ4で覆った薄層のセライトに通して濾過し、減圧下ですべての溶媒を除去し、１５６ｇの粗製の表題生成物を橙黄色のオイルとして得た。
【０３５９】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H)．
実施例Ｖ−７）
【０３６０】
【化１２２】
2005500259.tif 000123
【０３６１】
１Ｌのジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）に溶かし０℃へ冷やしたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１６０ｇ，０．４８モル）のサンプルへ、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＢＵ（１１０．２９ｇ，０．７２モル）の溶液を加えた。この澄明無色の反応混合物を０℃〜６℃で１時間撹拌した後で、６００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物（１５０ｇ，０．５３モル）を−５℃〜−１℃で滴下した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後で、それをほぼ１時間で１０℃までゆっくり温めた。この反応混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ4（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、及び５０％  ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、４０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、無水ＭｇＳＯ4で覆った薄層のセライトに通して濾過し、濃縮して、２５８ｇの粗製の表題生成物を黄色いオイルとして得た。この物質のクロマトグラフィー精製により、１３０ｇ（５５％）の純粋な表題生成物を得た。
【０３６２】
元素分析  Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ7の計算値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，７．４２；Ｎ，５．７７．実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，８．１６；Ｎ，５．３１．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3 (bs, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.45 (m,5H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 14.04, 22.62, 23.46, 24.08, 25.27, 27.89, 27.92, 28.34, 28.95, 31.81, 31.86, 32.05, 39.18, 52.31, 54.65, 67.27, 82.62, 128.07, 128.18, 128.46, 135.98, 136.82, 154.50, 164.92, 176.68．
［α］25＝＋１０．９°（ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ．
実施例Ｖ−８）
【０３６３】
【化１２３】
2005500259.tif 000124
【０３６４】
実施例Ｖ−７の生成物（９１．３ｇ，０．１９モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液へ２．５ｇのＳ，Ｓ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒に次いで水素を加えた。水素化をＰａｒｒ装置において２５℃で１．５時間のうちに行った。この反応混合物をセライトに通して濾過した後で濃縮し、粗製の表題生成物（９０ｇ，９８％）を褐色のオイルとして得た。
【０３６５】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.4-2.7 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 7.35 (m, 5H)．
実施例Ｖ−９）
【０３６６】
【化１２４】
2005500259.tif 000125
【０３６７】
２００ｍＬの氷酢酸中の実施例Ｖ−８の生成物（９０ｇ）の溶液へジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの２００ｍＬを加えた。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した後で、４０℃の減圧下でそれからすべての溶媒を除去し、赤褐色のオイルを得た。この油状の生成物を５００ｍＬの水で処理し、２ｘ３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すべての溶媒を除去し、粗製の表題生成物を得た。この物質をクロマトグラフ処理して、４５ｇ（６２％）の純粋な表題生成物を得た。
【０３６８】
元素分析  Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ5の計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，７．６８；Ｎ，７．１７．実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，７．８８；Ｎ，６．６０．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m,1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 14.09, 23.11, 24.89, 25.41, 29.53, 32.33, 35.52, 35.79, 36.68, 52.26, 53.51, 53.55, 53.60, 60.26, 66.86, 127.97, 128.05, 128.40, 136.18, 155.85, 172.85, 177.80.
［α］25＝−９．９°（ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ．
実施例Ｖ−１０）
【０３６９】
【化１２５】
2005500259.tif 000126
【０３７０】
アルゴンでパージした３００ｍＬのジクロロメタン中の実施例Ｖ−９の生成物の４５．０ｇ（０．１１５モル）サンプルへ２３．０ｇ（０．１２１モル）のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後で、１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン層を分離し、１５０ｍＬの５０％  ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、２５℃で濃縮して澄明な黄色いオイル、４７．０ｇ（９７％）の表題生成物を得た。
【０３７１】
元素分析  Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ5の計算値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．６９．実測値：Ｃ，６５．１３；Ｈ，８．４５；Ｎ，６．６４．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.2 (t, 3H), 1.25-1.74 (m, 12H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 14.23, 23.38, 25.01, 25.21, 26.10, 30.24, 32.16, 32.77, 33.92, 39.15, 52.22, 53.91, 58.05, 60.19, 66.92, 128.11, 128.33, 128.48, 136.27, 155.83, 166.29, 173.11, 177.64.
実施例Ｖ−１１）
【０３７２】
【化１２６】
2005500259.tif 000127
【０３７３】
５００ｍＬメタノール中の７．０ｇ（０．１３０モル）の塩化アンモニウムへ実施例Ｖ−１０の表題物質（４５．０ｇ，０．１０７モル）の３１．２ｇを加えた。この反応物を６５℃で５時間還流させた後で、すべての溶媒を減圧下で除去し、４０ｇ（８７％）の粗生成物を泡状の粘稠な塊として得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３７ｇ（８１％）の表題生成物を得た。
【０３７４】
元素分析  Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．８６；Ｃｌ，８．３２．Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4＋１．２ＨＣｌ＋０．５Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，７．９９；Ｎ，９．６６；Ｃｌ，９．６２．
ＩＲ（純正、λｍａｘ  ｃｍ-1）：２９３５，１７１６，１６６９．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.4 (bs, 1), 3.7 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.55 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 8.75 (bs,1H), 8.9 (bs, 1H), 9.5 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.20, 24.95, 25.22, 28.94, 31.80, 32.05, 33.75, 34.89, 52.33, 53.76, 56.07, 66.83, 127.93, 128.04, 128.43, 136.26, 156.00, 172.24, 172.87.
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ，３９０．
［α］25＝＋３１．５°（３６５ｎｍ）．
【０３７５】
実施例Ｖ）
１Ｌの２．３Ｎ  ＨＣｌ中の実施例Ｖ−１１の表題生成物（３６．０ｇ，０．０８４モル）を３時間還流させた。室温へ冷やした後で、この溶液を２ｘ１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄してからすべての溶媒を真空で除去し、２５．６ｇ（９６％）の表題アミノ酸生成物を薄黄色のフォームとして得た。
【０３７６】
元素分析  Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，４６．０２；Ｈ，８．０１；Ｎ，１３．３９；Ｃｌ，２２．４５．Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2＋２．２ＨＣｌ＋０．１Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，４２．７６；Ｈ，８．０２；Ｎ，１２．４１；Ｃｌ，２２．７９．
ＩＲ（純正，λｍａｘ，ｃｍ-1）：２９３０，２８６１，１７３８，１６６５．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.3-2.5 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)．
13C NMR (CD3OD, δ ppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87, 53.73, 57.21, 171.77, 173.96．
ＵＶ，２８２ｎｍ，ａｂｓ０．０１５．
質量（Ｍ+1）＝２４２．
［α］25＝−４７．４°（ＭｅＯＨ）３６５ｎｍ．
ｅｅ＝９１％，λ＝２１４ｎｍでのＣＥにより決定．
【０３７７】
実施例Ｗ
（αＳ，２Ｒ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物、塩酸塩
【０３７８】
【化１２７】
2005500259.tif 000128
【０３７９】
実施例Ｗ−１）
【０３８０】
【化１２８】
2005500259.tif 000129
【０３８１】
実施例Ｖ−５の方法により、実施例Ｖ−４のＳ−異性体生成物（５．４５ｇ，０．０３０モル）をそのＢｏｃ誘導体へ変換した。クロマトグラフィー後、この反応により６．３ｇ（７５％）の所望の表題生成物を得た。
【０３８２】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H)．
実施例Ｗ−２）
【０３８３】
【化１２９】
2005500259.tif 000130
【０３８４】
実施例Ｗ−１の生成物（６．３ｇ，０．０２５モル）を実施例Ｖ−６の方法によりオゾン化し、８．０３ｇの粗製の表題アルデヒドを生成し、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８５】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 4), 4.2-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H)．
実施例Ｗ−３）
【０３８６】
【化１３０】
2005500259.tif 000131
【０３８７】
実施例Ｖ−７の手順を利用して、実施例Ｗ−２の生成物（８．０３ｇ，０．０２４モル）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（７．９ｇ，０．０２４モル）と縮合させて、クロマトグラフィー後に４．９ｇ（４４％）の所望の表題生成物を得た。
【０３８８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3-6.4 (bs, 1H), 6.45-6.55 (t, 1H), 7.3-7.4 (m,5H)．
実施例Ｗ−４）
【０３８９】
【化１３１】
2005500259.tif 000132
【０３９０】
実施例Ｖ−８の方法により、実施例Ｗ−３の生成物（４．８ｇ，０．０１０モル）をＲ，Ｒ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒の存在下で還元し、クロマトグラフィー後に２．９ｇ（６０％）の所望の表題生成物を生成した。
実施例Ｗ−５）
【０３９１】
【化１３２】
2005500259.tif 000133
【０３９２】
実施例Ｖ−９の方法を使用して、実施例Ｗ−４の生成物（２．９ｇ，０．００６モル）をＨＣｌでの処理により脱保護化して、２．３ｇ（１００％）の所望の表題生成物を生成した。
【０３９３】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m,1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H)．
実施例Ｗ−６）
【０３９４】
【化１３３】
2005500259.tif 000134
【０３９５】
実施例Ｖ−１０の方法を使用して、実施例Ｗ−５の生成物（０．５６ｇ，０．００１５モル）をテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでアルキル化して、０．６２ｇ（９８％）の所望の表題生成物を生成した。
実施例Ｗ−７）
【０３９６】
【化１３４】
2005500259.tif 000135
【０３９７】
実施例Ｖ−１１の方法を使用して、実施例Ｗ−６の生成物（０．６２ｇ，０．００１５モル）をメタノール中の塩化アンモニウムで処理し、クロマトグラフィー精製の後で０．５０ｇ（８８％）の所望の表題生成物を生成した。
実施例Ｗ−８）
【０３９８】
【化１３５】
2005500259.tif 000136
【０３９９】
ＭｅＯＨに溶かした実施例Ｗ−７の生成物（０．３７ｇ，０．０００９モル）をＰａｒｒ水素化装置へ加えた。この容器へ触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを加えた。水素を導入し、この反応を室温、５ｐｓｉで、７時間の時間にわたり行った。濾過により触媒を除去し、濾液からすべての溶媒を減圧下で除去し、０．２６ｇ（定量的）の所望の表題生成物を生成した。
【０４００】
実施例Ｗ）
２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かした実施例Ｗ−８の生成物の溶液を還流で２時間維持した後で、それを室温へ冷やした。すべての溶媒を減圧下で除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶かした。この溶液から再び減圧下ですべての溶媒を除去した後で、それを再び１２ｍＬの水に溶かしてから凍結乾燥させて、０．２４５ｇ（７１％）の表題化合物を生成した。
【０４０１】
元素分析  Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2・２．３ＨＣｌ・１．９Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４０．１０；Ｈ，８．１６；Ｎ，１１．６９；Ｃｌ，２２．６９．Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2＋２．１ＨＣｌ＋０．７Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，４０．２７；Ｈ，８．２８；Ｎ，１１．６２；Ｃｌ，２２．７０．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.4-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H0, 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, δ ppm): 24.46, 25.64, 26.31, 29.69, 31.24, 32.54, 35.00, 35.83, 53.75, 57.20, 171.85, 173.93.
［α］25＝＋２５．７°（ＭｅＯＨ）３６５ｎｍ．
【０４０２】
実施例Ｘ：
（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物、塩酸塩
【０４０３】
【化１３６】
2005500259.tif 000137
【０４０４】
実施例Ｘ−１）
【０４０５】
【化１３７】
2005500259.tif 000138
【０４０６】
オーバーヘッドスターラー、半月形パドル、加熱マントル、熱電対、及び銀真空ジャケット付き蒸留カラム（５プレート）を取り付けた２２Ｌ丸底フラスコへ、シクロヘキサノン（４５００．０ｇ，４５．８５モル）、アセトンジメチルアセタール（５２５２．６ｇ，５０．４３モル）、アリルアルコール（６３９０．８７ｇ，１１０．０４モル）、及びｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．２５６ｇ，０．００１モル）を入れた。撹拌（１３７ｒｐｍ）を開始した後で、このポットをゆっくりと加熱したが、初期設定点は７０℃であった。１５０℃の最終ポット温度まで、加熱を段階的に増加させた。反応器の設定温度を高めるための決定は、蒸留速度に基づいてなされた。蒸留物の速度が遅くなるか又は停止したならば、さらに熱をかけた。１５０℃までの追加加熱により、クライゼン転移が起こることが可能になった。ポット温度を１５０℃まで上昇させて、蒸留物が観察されなくなった後、加熱マントルを下げ、反応混合物を１３０℃へ冷やした。次いで、ＰＴＳＡを３滴の２．５Ｎ  ＮａＯＨで中和した。次いで、加熱マントルをフラスコから離して下げ、真空ストリッピングを開始した。蒸発冷却を使用してポット温度を下げ、気圧を徐々に４０ｍｍＨｇまで下げた。ポット温度が約１００℃へ低下したら、加熱マントルを加熱に適した位置へ戻して上げた。未反応シクロヘキサノンと低沸点不純物を蒸留した。ポット温度をゆっくりと高めた（ポットと蒸気との間の最大温度差は約１２℃であった）。生成物は、１０９〜１１２℃，４０ｍｍＨｇで単離した。典型的な収率は４０〜４５％であった。面積（ＧＣ）が＜９５％である分画を集め、再蒸留して、表題生成物を全収率５５％で得た。
【０４０７】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.1-1.2 (m, 7H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 212.53, 136.62, 116.32, 50.39, 42.18, 33.91, 33.52, 28.09, 25.10．
ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３８．
実施例Ｘ−２）
【０４０８】
【化１３８】
2005500259.tif 000139
【０４０９】
酢酸（４７０ｇ）に溶かしたヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９１．８ｇ）を、メカニカルスターラー、熱電対、０℃へ冷やした凝縮器、及び添加漏斗を取り付けた１Ｌバイエルフラスコへ加え、７０℃まで加熱した。温度を７０℃と７８℃の間に維持しながら、上記の溶液へアリルシクロヘキソン（１００ｇ）をほぼ４０分のうちに滴下した。この添加の間に、反応液の外観は、白いスラリーから澄明な橙色の溶液へ変化した。添加の後で、この反応液を加熱し、７５℃でさらに５時間撹拌した。ＩＰＣサンプルを１時間ごとに取った。反応が完了した後、５０℃、減圧下のロータリーエバポレーターにおいて酢酸を除去した。次いで、残渣へ水（２００ｍＬ）を加え、この溶液をトルエン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。水層が塩基性（ｐＨ１２）になるまで、水酸化ナトリウム溶液（５０％溶液の７９．４ｇ）を加えた。この中和は、反応器において温度を４０℃未満に制御することによって行った。次いで、層を分離させ、トルエン層をフィルターに通して、固形物やタール物質を除去した。次いで、５０℃、減圧下のロータリーエバポレーターにおいて有機溶液を除去した。残渣をトルエン（５１０ｍＬ）及びヘプタン（２０４０ｍＬ）の混合物に取り、３Ｌ反応器において６０℃まで加熱した。澄明な黄橙色の溶液を得た。この溶液を撹拌しながら５℃までゆっくりと冷やすと、表題生成物が結晶化し始めた。この固形物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、屋内真空下、４０℃で一晩乾燥させ、６６．３ｇ（６０％）の表題生成物をオフホワイトの結晶として生成した。この物質の一部をトルエン及びヘプタンから再結晶させ、表題生成物を白色の結晶性固形物として生成した。
【０４１０】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H) 2.0-1.2 (m, 6H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 117.73, 133.83, 119.31, 52.88, 40.95, 37.20, 35.75, 29.96, 23.33.
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩモード）＝１５３．
融点＝９７−９９℃．
実施例Ｘ−３）
【０４１１】
【化１３９】
2005500259.tif 000140
【０４１２】
実施例Ｘ−２のラセミ生成混合物を、１００％アセトニトリルで溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ２０μｍカラムでのキラルクロマトグラフィー分離にかけた。検出器においては２２０ｎｍの波長を利用した。０．０８ｇ／ｍＬ  アセトニトリルでサンプルを充填し、それぞれ＞９５％（ｅｅ）の分離した異性体を９０％回収した。Ｒ−異性体物質の一部をトルエン及びヘプタンから再結晶させて、Ｒ−異性体の表題生成物を白い結晶性固形物として生成した。
Ｒ−異性体：融点＝８１〜８２℃．
実施例Ｘ−４）
【０４１３】
【化１４０】
2005500259.tif 000141
【０４１４】
滴下漏斗、熱電対、及びメカニカルオーバーヘッドスターラーを取り付けた５つ口平底フラスコを真空にし、窒素で３回パージした。実施例Ｘ−３のＲ−異性体生成物のラクタム（１００．０ｇ，０．６５３モル）、ＤＭＡＰ（７．９８ｇ，６５ミリモル）、及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基、１１３．３ｇ，０．８７６モル）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶かし、トルエン（１００ｍＬ）に溶かした二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０．２ｇ，０．７８モル）を加えた（註：この反応は、２．０当量のＨｕｎｉｇｓ塩基を使用すれば、より良好に進行する）。この混合物を６５℃へ加熱した（註：この反応の間に定常的な気体発生（offgasing）を観察した）。１．５時間後、さらに８６．２５ｇ（０．３９５モル）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをトルエン（５０ｍＬ）に溶かして加えた。加熱を１７時間続けると、ＨＰＬＣによればＩＰＣは７５％の転化率を示したさらに４２．７８ｇ（０．１９６モル）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをトルエン（３０ｍＬ）に溶かして加え、この褐色の混合物を４Ｍ  ＨＣｌ（２１５ｍＬ）で処理し、水層をトルエン（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（１７０ｍＬ）と２５０ｍＬの水で洗浄した（註：この冷却の間、氷／水を用いた外部冷却により内部温度を制御した）。気体の発生を観察した。有機層を蒸発させて、２５７．４ｇの褐色の液体を得た。この粗製物質を、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９／１（６Ｌ）とトルエン／ＡｃＯＥｔ  １／１（０．５Ｌ）を溶出液として使用するＳｉＯ2（９５０ｇ）でのプラグ濾過により精製し、１３９．５ｇ（５１％）の黄色い液体の表題生成物を得た。
実施例Ｘ−５）
【０４１５】
【化１４１】
2005500259.tif 000142
【０４１６】
実施例Ｘ−６）
【０４１７】
【化１４２】
2005500259.tif 000143
【０４１８】
バッフルと６ブレード気体分散軸インペラーとを取り付けた２Ｌステンレス鋼オートクレーブの中へ、Ｒｈ（ＣＯ）2（ａｃａｃ）（０．２４８ｇ，０．９５９ミリモル）、ＢＩＰＨＥＰＨＯＳ（構造を以下に示す。米国特許第４，７６９，４９８号の実施例１３に記載のように製造；２．２６５ｇ，２．８７９ミリモル）、
【０４１９】
【化１４３】
2005500259.tif 000144
【０４２０】
実施例Ｘ−４の生成物（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−７−アリルカプロラクタム（２４２．９ｇ，０．９５９モル）、及びトルエン（９６５ｇ）を入れた。この反応器を密封し、１００％一酸化炭素（８ｘ５１５ｋＰａ）でパージした。この反応器を１００％一酸化炭素で３０８ｋＰａ（３０ｐｓｉｇ）まで加圧してから、１：１  ＣＯ／Ｈ2気体混合物を加え、５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）の全体圧を達成した。激しく機械的に振り混ぜながら、この混合物を５０℃まで加熱し、１：１  ＣＯ／Ｈ2気体混合物を加えて、約５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）の全体圧を維持した。２２時間後、この混合物を約２５℃へ冷やし、気圧を慎重に開放した。生成混合物の真空濾過と濾液の減圧下での蒸発により、２６７．７ｇの明黄色のオイルを得た。1Ｈ  ＮＭＲによる分析は、実施例Ｖ−６の対応するアルデヒド生成物への約９６％の選択性を伴う、出発物質のほとんど定量的な転化に一致していた。このオイルをさらに精製せずに以下の実施例に使用した。
【０４２１】
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.6-1.80 (m, 9H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 4.2 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H)．
実施例Ｘ−８）
【０４２２】
【化１４４】
2005500259.tif 000145
【０４２３】
ＣＨ2Ｃｌ2に溶かして０℃へ冷やしたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルのサンプル（９０１．８ｇ，２．７モル）へＤＢＵ（５９７．７ｇ，３．９モル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を加えた。この澄明無色の反応混合物を０℃〜６℃で１時間撹拌した後で、ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物（８１２．０ｇ，２．９モル）を−５℃〜−１℃で滴下した。この反応、後処理、及び精製を実施例Ｖ−７に記載のように完了させ、少量のＣＨ2Ｃｌ2を含有する実施例Ｖ−７の表題生成物の１５５０ｇを得た。
【０４２４】
実施例Ｘ−９）
実施例Ｖ−７の生成物（１００ｇ，０．２０モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液へ３ｇのＲＲ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒を加えた。水素化は、Ｐａｒｒ装置において２５℃、１．５時間のうちに行った。この反応混合物をセライトに通して濾過した後で濃縮し、実施例Ｘ−９の粗製表題生成物（１００ｇ）を褐色のオイルとして得た。
【０４２５】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9(m, 10H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.35 (m, 5H)．
実施例Ｘ−１０）
【０４２６】
【化１４５】
2005500259.tif 000146
【０４２７】
２００ｍＬ氷酢酸中の実施例Ｖ−８の生成物（１００ｇ）の溶液へ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ２５ｍＬを加えた。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した後で、減圧下、４０℃ですべての溶媒を除去し、１０５ｇの赤褐色のオイルを得た。この油状生成物を５００ｍＬの水で処理し、２ｘ３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、すべての溶媒を除去して、９９．９ｇの表題生成物を赤褐色のオイルとして得た。
【０４２８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m,1H), 3.7 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 6.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H)．
ｅｅ＝９５％，キラルＨＰＬＣにより決定。
実施例Ｘ−１１）
【０４２９】
【化１４６】
2005500259.tif 000147
【０４３０】
アルゴンでパージした６００ｍＬジクロロメタン中の実施例Ｘ−１０の生成物の３０．０ｇ（０．０７７モル）サンプルへ、１５．７ｇ（０．０８２モル）のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後で、３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン層を分離し、３００ｍＬの５０％  ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、２５℃で濃縮し、澄明な黄色いオイル、３１．２ｇ（約９７％）の表題生成物を得た。
【０４３１】
元素分析  Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ5の計算値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．１９；Ｎ，６．６９．
Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ5＋０．５Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，８．２４；Ｎ，６．５９．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25(t, 3H), 1.28-1.75 (m, 12H), 1.8-1.98 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 14.27, 23.36, 25.21, 25.53, 26.09, 30.22, 32.15, 32.73, 33.90, 39.14, 52.21, 53.89, 58.04, 60.33, 66.89, 128.11, 128.35, 128.48, 136.29, 155.86, 166.30, 173.14, 177.69．
ＩＲ（純正、λｍａｘ，ｃｍ-1）：３２９５，２９２０，１７３９，１６８０．
ＵＶ，２５７ｎｍ，ａｂｓ  ０．０１５．
［α］25＝＋３９．８°（ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ．
実施例Ｘ−１２）
【０４３２】
【化１４７】
2005500259.tif 000148
【０４３３】
５００ｍＬメタノール中の４．２ｇ（０．０７８モル）の塩化アンモニウムへ、３１．２ｇの実施例Ｘ−１１の表題物質を加えた。この反応物を６５℃で５時間還流した後で、すべての溶媒を減圧下で除去し、２９ｇ（９２％）の粗生成物を泡状の粘稠な物体として得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２３ｇ（７０％）の表題生成物を得た。
【０４３４】
元素分析  Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4・１ＨＣｌの計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．８９；Ｃｌ，８．３９．実測値（Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4＋１ＨＣｌ＋１Ｈ2Ｏ）：Ｃ，５６．７３；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．４０；Ｃｌ，８．０６．
ＩＲ（純正、λｍａｘ  ｃｍ-1）：３１３６，３０３４８，２９３５，１７１６，１６６９．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.3-2.05 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.75 (s,1H), 9.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.25, 25.01, 25.34, 29.01, 31.88, 32.26, 33.89, 35.06, 52.33, 53.73, 56.20, 66.89, 127.95, 128.06, 128.45, 136.27, 155.93, 172.27, 172.80．
ＵＶ，２５７ｎｍ，ａｂｓ  ０．００９．
質量（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ，３９０．
［α］25＝−４２．８０（ＭｅＯＨ）３６５ｎｍ．
ｅｅ＝９６％，キラルＨＰＬＣにより決定。
【０４３５】
実施例Ｘ）
実施例Ｘ−１２の表題生成物（２３ｇ）を５００ｍＬ  ２Ｎ  ＨＣｌ中で５時間還流させた。次いで、すべての溶媒を真空で除去し、水に再溶解した残渣を２ｘ３００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。次いで、水性部分を真空で濃縮し、１７ｇ（１００％）の明褐色の吸湿性固形物である表題生成物を得た。
【０４３６】
元素分析  Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，４５．８６；Ｈ，８．０２；Ｎ，１３．３７；Ｃｌ，２２．５６．Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ2＋２．１ＨＣｌ＋０．７Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，４３．９４；Ｈ，８．６５；Ｎ，１２．５２；Ｃｌ，２２．２３．
ＩＲ（純正、λｍａｘ，ｃｍ-1）：２９３６，１７４２，１６６９．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.3-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)．
13C NMR (CD3OD, δ ppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87, 53.73, 57.21, 171.77, 173.96．
ＵＶ，２０９ｎｍ，ａｂｓ０．３４３．
質量（Ｍ）＝２４２．
［α］25＝＋６０．０°（ＭｅＯＨ）３６５ｎｍ．
ｅｅ＝９２％，λ＝２１０ｎｍでのＣＥにより決定．
【０４３７】
実施例Ｙ
（αＲ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物、塩酸塩
【０４３８】
【化１４８】
2005500259.tif 000149
【０４３９】
実施例Ｙ−１）
【０４４０】
【化１４９】
2005500259.tif 000150
【０４４１】
塩化メチレン及びメタノール（７５／４５ｍＬ）中の実施例Ｘ−３（３．０ｇ，０．０１５モル）の溶液をドライアイス浴において−７８℃へ冷やした。この反応物を撹拌しながら、この溶液にオゾンを３ｍｌ／分の流速でバブリングした。溶液が一貫して深青色になったら、オゾンを除去し、反応物を窒素でパージした。この冷溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ，０．０６１モル）をごくゆっくりと加え、一回に発生するガスを最小化した。この溶液へ氷酢酸をゆっくりと加え、ｐＨを３とした。次いで、飽和重炭酸ナトリウムでこの反応物を中和した。次いで、有機物を３ｘ５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で除去した。この薄青色のオイルをシリカのプラグ（１５ｇ）に通し、該アルコール、５．１５ｇ，０．０２６モル（６４％）を得た。Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ3．
【０４４２】
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.18- 2.15(m, 8H), 3.59(m, 2H), 4.39(m, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.45, 25.71, 26.47, 32.56, 34.67, 51.16, 58.85, 160.66, 160.89．
実施例Ｙ−２）
【０４４３】
【化１５０】
2005500259.tif 000151
【０４４４】
実施例Ｙ−１（５．１５ｇ，０．０２６モル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液へ０℃で氷浴において四臭化炭素（１０．７８ｇ，０．０３３モル）を加えた。この溶液を氷浴において０℃へ冷やした。次いで、トリフェニルホスフィン（１０．２３ｇ，０．３９モル）を、温度が３℃を超えて上昇しないように少しずつ加えた。この反応物を２時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、該臭化物（５．９ｇ，０．０２３モル）を収率８７％で得た。
【０４４５】
元素分析  Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ，４１．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．７３；Ｂｒ，３０．６０．実測値：Ｃ，４１．５９；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．６０，Ｂｒ，３０．８６．
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.50-2.60 (m, 9H), 2.99 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.41 (m, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 23.89, 25.33, 26.04, 28.06, 31.59, 35.05, 52.79, 159.3, 160.2．
実施例Ｙ−３）
【０４４６】
【化１５１】
2005500259.tif 000152
【０４４７】
実施例Ｙ−２（５．７１ｇ，０．０２６モル）のトルエン（２５ｍＬ）溶液へトリフェニルホスフィン（７．１７ｇ，０．０２７モル）を加えた。この反応物を油浴において１６時間還流させた。冷却後、トルエンをガラス上の固形物からデカンテーションした。この固形物をジエチルエーテルで一晩摩砕し、該ホスホニウム臭化物（１０．２１ｇ，０．０２０モル）を収率９０％で得た。
【０４４８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50-2.9 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 15H)．
13C NMR(CDCl3, δ ppm): 24.43, 24.97, 25.50, 55.08, 55.27, 116.9, 118.1, 130.4, 130.6, 133.5, 135.1, 135.2, 159.4, 160．
31P NMR (CDCl3, δ ppm) 26.0．
実施例Ｙ−４）
【０４４９】
【化１５２】
2005500259.tif 000153
【０４５０】
１Ｌ丸底フラスコへエタノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ホモセリンラクトン（９７ｇ，０．４４２モル）を加えた。この反応物へ水酸化ナトリウム（１Ｍ，５０ｍＬ）の溶液を加えた。この反応は、出発物質が消費されるまで、薄層クロマトグラフィーにより１２時間モニターした。トルエン（６０ｍＬ）を加えてから、溶媒を真空で除去した。この残渣をさらに精製せずに持ち越した。
実施例Ｙ−５）
【０４５１】
【化１５３】
2005500259.tif 000154
【０４５２】
実施例Ｙ−４からの残渣を、１Ｌ丸底フラスコにおいてＤＭＦに懸濁させた。この懸濁液へ臭化ベンジル（７６．９ｇ，０．４５モル，５３．５ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。サンプルの反応を止め、質量分析法により分析すると、出発物質が消費されラクトンの再形成がないことを示した。この反応物へ１Ｌの酢酸エチルと５００ｍＬの塩水を加えた。水層をさらに２回５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ホモセリンベンジルエステル（８０ｇ）を白い固形物として得た。
実施例Ｙ−６）
【０４５３】
【化１５４】
2005500259.tif 000155
【０４５４】
２Ｌ丸底フラスコへクロロクロム酸ピリジニウム（１８７ｇ，０．８６７モル）と、ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）に懸濁させたシリカゲル（１９７ｇ）を加えた。このスラリーへ実施例Ｙ−５の生成物（８０ｇ，０．２３３モル）のＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、出発物質が消費されていることを示した。この反応物へ１Ｌのジエチルエーテルを加えた。次いで、この溶液をセライトのパッドに続いてシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒を真空で除去し、生じたオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、該アルデヒド（５８．８ｇ）を３８％の全体収率で得た。
【０４５５】
ＭＨ+  ３４２．５，ＭＨ＋ＮＨ4+  ３５９．５．
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 3.15 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.31 (m, 10H), 9.72 (s,1H)．
実施例Ｙ−７）
【０４５６】
【化１５５】
2005500259.tif 000156
【０４５７】
３Ｌの３つ口フラスコへ、真空下、ＴＨＦ（１Ｌ）においてＰ2Ｏ5で乾燥させた、実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（５６．８６ｇ，０．１１モル）を加えた。このスラリーをドライアイス浴において−７８℃へ冷やした。この冷スラリーへＫＨＭＤＳ（２２０ｍＬ，０．２２モル）を、温度が−７２℃より上昇しないようにして滴下した。この反応物を−７８℃で２０分間、次いで−４５℃で２時間撹拌した。次いで、温度を−７８℃へ戻して下げ、実施例Ｙ−６からのアルデヒド（１５．９ｇ，０．０４７モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中において４５分にわたり滴下した。この反応物を−７７℃で３０分間撹拌してから、−５０℃まで１時間温めた後に、それを４時間にわたり室温まで温めた。この反応物へ酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウムを加えた。有機物を採取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製オイルをシリカクロマトグラフィーで精製し、該オレフィン化合物（４５．１ｇ）を薄黄色の粘稠なオイルとして収率８１％で得た。
【０４５８】
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92(d, 1H), 4.17(m, 1H), 4.38(m, 1H), 5.05(q, 2H), 5.40(m, 2H), 7.3(m, 10H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.61．
【０４５９】
実施例Ｙ）
２０ｍＬバイアルへジオキサン（５０ｍＬ）中の実施例Ｙ−７からの生成物（１９．７７ｇ，０．０３９モル）と４Ｎ水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液に、水素化フラスコにおいて、触媒量の１０％  Ｐｄ担持カーボンを加えた。このフラスコをＨ2（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。この反応を質量分析法によりモニターすると、出発物質が消費されていた。この溶液をセライトのパッドに通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥により除去し、表題化合物（７．５２ｇ）を収率８１％で得た。
【０４６０】
ＭＨ+  ２４２．２，ＭＨ＋ＮＨ4+  ２５９．２．
1H NMR (CD3OD δ ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.65 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 7.26 (s), 8.05 (s), 8.35 (s)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13．
【０４６１】
実施例Ｚ
（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、三水和物、塩酸塩
【０４６２】
【化１５６】
2005500259.tif 000157
【０４６３】
実施例Ｚ−１）
【０４６４】
【化１５７】
2005500259.tif 000158
【０４６５】
１Ｌの３つ口フラスコへ、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（２１．２１ｇ，０．０４１モル）を加えた。このスラリーをドライアイス浴において−７８℃へ冷やした。この冷スラリーへＫＨＭＤＳ（８８ｍＬ，０．０４４モル）を、内部温度が−７２℃より上昇しないようにして滴下した。この反応物を−７８℃で２０分間、次いで−４５℃で１時間撹拌した。次いで、温度を−７８℃へ下げて戻し、該アルデヒド（１５．９ｇ，０．０４７モル）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトンを使用して、実施例Ｙ（４〜６）の通り製造した）をＴＨＦ（５０ｍＬ）において４５分にわたり滴下した。この反応物を−７７℃で３０分間撹拌してから、−５０℃まで３０分間温め、次いで４時間かけて室温まで温めた。この反応物へ酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウムを加えた。有機物を採取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製オイルをシリカクロマトグラフィーで精製し、該オレフィン化合物（９．０ｇ）を、薄黄色の粘稠なオイルとして収率４５％で得た。
【０４６６】
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.05 (q, 2H), 5.40 (m, 2H), 7.3 (m,10H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.71．
【０４６７】
実施例Ｚ）
２０ｍＬバイアルへジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１からの生成物と４Ｎ水性ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加えた。この溶液に、水素化フラスコにおいて、触媒量の１０％  Ｐｄ担持カーボンを加えた。このフラスコをＨ2（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。この反応を質量分析法によりモニターすると、出発物質が消費されていた。この溶液をセライトのパッドに通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥により除去し、表題化合物（９８．７ｍｇ）を収率７９．４％で得た。
【０４６８】
ＭＨ+  ２４２．２，ＭＨ＋ＮＨ4+  ２５９．２．
1H NMR (CD3OD, δ ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13．
【０４６９】
実施例ＡＡ
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【０４７０】
【化１５８】
2005500259.tif 000159
【０４７１】
実施例ＡＡ−１）
（２Ｓ，４Ｚ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル
【０４７２】
【化１５９】
2005500259.tif 000160
【０４７３】
５０ｍＬフラスコへメタノール（２５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１のサンプル（１．５ｇ，２．９７ミリモル）を加えた。次いで、氷酢酸の６０％溶液（１６ｍＬ）をこの反応混合物へ加えた。沈殿物を観察した。追加のメタノール（１ｍＬ）を加え、この固形物を溶かした。次いで、この反応物へ亜鉛粉（０．２００ｇ）を加えた。この反応物を４時間音波処理し、その間温度を３７℃に維持した。この反応をＴＬＣとＭＳによりモニターすると、最後には出発物質が消費され、生成物に対応する質量が観測された。この溶液をデカンテーションして亜鉛から分け、アセトニトリル／水（１００ｍＬ）の３０％溶液を濾液へ加えた。この反応物を、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣの２回の操作で５２％アセトニトリル／水［２０％〜７０％アセトニトリルの３０分にわたる勾配］を用いて精製した。生じた生成物の凍結乾燥により実施例ＡＡ−１の表題物質（１．０１ｇ）を白い固形物として収率７３％で得た。
【０４７４】
ＭＨ+  ４６４．４，ＭＨ＋Ｎａ+  ４８６．４．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42 (m, 2H), 2.6 (m, 5H), 3.49 (q, 1H), 4.31 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.43 (q, 1H), 5.59(q, 1H), 7.25 (bs, 10H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 24.37, 29.61, 30.76, 32.45, 33.73, 34.42, 55.40, 57.09, 68.06, 68.07, 122.3, 124.9, 128.76, 129.09, 129.28, 129.39, 129.51, 129.61, 155.71, 158.35, 173.90．
【０４７５】
実施例ＡＡ）
２５０ｍＬフラスコへ４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の実施例ＡＡ−１の生成物（１．０ｇ，２．２ミリモル）を加えた。この反応物を一晩還流させ、ＭＳによりモニターすると、最後には出発物質が消費され、生成物の質量が観察された。この反応物を、さらに後処理せずに、１８％アセトニトリル／水［３０分にわたる０％〜３０％アセトニトリル／水］を使用する、Ｗａｔｅｒｓ分取用逆相カラムの２回の操作で精製した。合わせた分画の凍結乾燥により表題生成物（０．３４ｇ）をクリーム色のフォームとして収率６４％で得た。
【０４７６】
ＭＨ+  ２４０．３，ＭＨ＋Ｎａ+  ４８６．４．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.61 (dt, 1H), 3.98 (t, 1H), 5.59(m, 1H), 5.65 (m, 1H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.65, 24.66, 32.51, 32.84, 33.1, 33.25, 54.10, 56.1, 126.80, 129.33, 153.33, 172.52．
【０４７７】
実施例ＢＢ
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【０４７８】
【化１６０】
2005500259.tif 000161
【０４７９】
実施例ＢＢ−１）
（２Ｓ，４Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（５Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−５−イル］−４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル
【０４８０】
【化１６１】
2005500259.tif 000162
【０４８１】
２５０ｍＬフラスコへシクロヘキサン（７０ｍＬ）／ベンゼン（４０ｍＬ）溶液中の実施例Ｚ−１（２．０ｇ，３．９ミリモル）及びフェニルジスルフィド（０．８６０ｇ，３．９ミリモル）を加えた。この溶液に窒素をバブリングし、この系から酸素をパージした。この反応物を短波長ＵＶランプへ週末の間露出した。この反応物を順相ＨＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）により評価した。７１％のトランス異性体と２９％のシス異性体を観測した。この反応物をさらに３日間のＵＶへさらすと、このとき出発物質の８４％はトランス異性体へ変換され、出発のシス異性体の１６％はそのままであった。クロマトグラフィーによる精製により、実施例ＢＢ−１（０．９５６ｇ）を収率４８％で得た。
【０４８２】
ＭＨ+  ５０６．１，  ＭＨ＋ＮＨ4+  ５２３．２．
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42-2.6 (m, 6H), 2.91 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (dt, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.18 (dt, 1H), 5.27(m, 1H), 7.25 (bs, 10H)．
【０４８３】
実施例ＢＢ−２）
（２Ｓ，４Ｅ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸、フェニルメチルエステル、一塩酸塩
【０４８４】
【化１６２】
2005500259.tif 000163
【０４８５】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の実施例ＢＢ−１の生成物のサンプル（０．９５６ｇ，１．９ミリモル）を、実施例ＡＡ−１の方法により、Ｚｎ粉（１．５ｇ）と６０％  ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）で脱保護化した。生じた生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題物質（０．２４８ｇ）を収率２８％で得た。
【０４８６】
実施例ＢＢ）
実施例ＢＢ−２の生成物（０．２４８ｇ，０．５３ミリモル）を、ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）を使用する実施例ＡＡの方法により表題生成物へ変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例ＢＢの表題生成物（０．０７３ｇ）を収率５７％で得た。
【０４８７】
ＭＨ+  ２４０．３，ＭＨ＋Ｎａ+  ４８６．４．
1H NMR (CD3OD, δ ppm) 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.55-2.82 (m, 4H), 3.68 (dt, 1), 4.05 (t, 1H), 5.65 (m, 2H)．
【０４８８】
実施例ＣＣ
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０４８９】
【化１６３】
2005500259.tif 000164
【０４９０】
実施例ＣＣ−１）
【０４９１】
【化１６４】
2005500259.tif 000165
【０４９２】
ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５ｇ，３２．５ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２．５ミリモル）に次いで、無水フタル酸（４．８ｇ，３２．５ｍＬ）を加えた。この反応フラスコの外にディーンスタークトラップと還流凝縮器を取り付け、この混合物を還流で一晩加熱した。約１０ｍＬのトルエン／水を採取した。この反応混合物を室温へ冷やし、水性ＮＨ4ＣｌとＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題のフタリル保護化アミノエステルを白い結晶性の固形物としてほぼ定量的な収率で得た。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.9 (q, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
実施例ＣＣ−２）
【０４９４】
【化１６５】
2005500259.tif 000166
【０４９５】
１，４−ブテンジクロリド（２５ｇ，０．２モル）を含有する２５０ｍＬ丸底フラスコへカリウムフタルイミド（１８．５ｇ，０．１モル）を加えた。この反応混合物を１．５時間１５０℃まで加熱した。この混合物を室温へ冷やし、塩水とＥｔ2Ｏの間で分画した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を温エタノールから再結晶させて、表題の１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８．９ｇ，３９％）を橙色の結晶として得た。
【０４９６】
ＨＲＭＳ  Ｃ12Ｈ10ＣｌＮＯ2の計算値：ｍ／ｚ＝２３６．０４７８［Ｍ＋Ｈ］．実測値：２３６．０４４９．
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.1 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 5.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
実施例ＣＣ−３）
【０４９７】
【化１６６】
2005500259.tif 000167
【０４９８】
実施例ＣＣ−２の生成物のサンプル（２．３ｇ，９．８ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＩ（３．２ｇ，２１ミリモル）を加え、この混合物を一晩還流させた。室温へ冷却後、Ｅｔ2Ｏを加え、この混合物をチオ硫酸ナトリウムと塩水で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題のヨウ化物（２．８ｇ，８７．５％）を明黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.8 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
質量（Ｍ＋１）＝３２８．
実施例ＣＣ−４）
【０５００】
【化１６７】
2005500259.tif 000168
【０５０１】
ＫＨＭＤＳ（２．６ｇ，１３．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やした。実施例ＣＣ−１の生成物（２．２ｇ，８．８７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、その後直ちに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，１．０ｍＬ，８．８７ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃で４０分間撹拌した後、実施例ＣＣ−３の生成物（２．９ｇ，８８７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。このフラスコを冷浴から外し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機抽出物を塩水，ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望のビスフタリル保護化アミノエステルを黄色い固形物として得た。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）し、１．４ｇ（３５％）の表題物質を白い固形物として得た。
【０５０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 2.8 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 4.2 (m, 4H), 5.6 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
質量（Ｍ＋Ｈ）＝４４７
実施例ＣＣ−５）
【０５０３】
【化１６８】
2005500259.tif 000169
【０５０４】
実施例ＣＣ−４の生成物（０．７８ｇ，１．７６ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ，９５％）及びＨＣｌ（２０ｍＬ，濃ＨＣｌ）の混合物に溶かし、３日間還流させた。この反応混合物を０℃へ冷やし、濾過し、無水フタル酸を除去した。真空（Ｔ＜４０℃）で濃縮後、表題の不飽和αメチルリジン（０．３８ｇ，９５％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０５】
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.5 (d, 2H), 5.7 (m, 2H)．
質量（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．
【０５０６】
実施例ＣＣ）
実施例ＣＣ−５の生成物（０．２ｇ，０．８６ミリモル）をＨ2Ｏ（８ｍＬ）に溶かし、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９とした。アセトイミド酸エチルＨＣｌ（０．４２ｇ，３．４ミリモル）を１時間にわたり４回に分けて加えた。１時間後、この混合物を１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、真空で濃縮した。次いで、この残渣を、水で洗浄済みのＤＯＶＶＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通過させた。残渣を真空で濃縮し、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、そして濃縮し、表題生成物（１７ｍｇ，６％）をオイルとして得た。
【０５０７】
ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ17Ｎ3Ｏ2の計算値：ｍ／ｚ＝２００．１３９９［Ｍ＋Ｈ］．実測値：２００．１４１７．
1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H)．
【０５０８】
実施例ＤＤ
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０５０９】
【化１６９】
2005500259.tif 000170
【０５１０】
実施例ＤＤ−１）
【０５１１】
【化１７０】
2005500259.tif 000171
【０５１２】
Ｓｅｅｂａｃｈの方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンを製造した。Seebach, D.; Fadel, A. Helvetica Chimica Acta 1985, 68, 1243．
実施例ＤＤ−２）
【０５１３】
【化１７１】
2005500259.tif 000172
【０５１４】
ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ミリモル）、ＤＭＰＵ（０．３３ｍＬ，２．７ミリモル）、及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃へ冷やした。（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン（実施例ＤＤ−１）（０．７０ｇ，２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。４５分後、実施例ＣＣ−３の生成物（０．８８ｇ，２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を入れた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた黄色いオイルをシリカゲルでクロマトグラフ処理し（９：１から４：１のヘキサン／酢酸エチル）、表題の保護化不飽和αメチルＤ−リジン（０．２６ｇ，２０％）を無色のオイルとして得た。
【０５１５】
ＨＲＭＳ  Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ5の計算値：ｍ／ｚ＝４６１．２０７６［Ｍ＋Ｈ］．実測値：４６１．２０３３．
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
実施例ＤＤ−３）
【０５１６】
【化１７２】
2005500259.tif 000173
【０５１７】
実施例ＤＤ−２の生成物（０．２５５ｍｇ，０．５５ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）とギ酸（６ｍＬ）に溶かし、還流まで２４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。水層を濃縮し、水で洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通過させた。残渣を真空で濃縮し、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、そして濃縮し、表題の不飽和Ｄ−リジン（７１ｍｇ，５５％）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.6 (m, 2H), 5.7 (m, 2H)．
【０５１９】
実施例ＤＤ）
実施例ＤＤ−３の生成物（１３ｍｇ，０．０５６ミリモル）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９とした。アセトイミド酸エチルＨＣｌ（２７ｍｇ，０．２ミリモル）２時間にわたり４回に分けて加えた。２時間後、この混合物を１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、真空で濃縮した。残渣を水で洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通過させた。残渣を真空で濃縮し、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、そして濃縮し、表題生成物（４５ｍｇ）をオイルとして得た。
【０５２０】
ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ17Ｎ3Ｏ2の計算値：ｍ／ｚ＝２００．１３９９［Ｍ＋Ｈ］．実測値：２００．１３８６．
1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H)．
【０５２１】
実施例ＥＥ
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸、二塩酸塩
【０５２２】
【化１７３】
2005500259.tif 000174
【０５２３】
実施例ＥＥ−１）
【０５２４】
【化１７４】
2005500259.tif 000175
【０５２５】
Ｓｅｅｂａｃｈの方法に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンを製造した。Seebach, D.; Fadel, A. Helvetica Chimica Acta 1985, 68, 1243．
実施例ＥＥ−２）
【０５２６】
【化１７５】
2005500259.tif 000176
【０５２７】
実施例ＥＥ−１の（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン生成物（２．０ｇ，７．６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やした。ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、実施例ＣＣ−３の生成物（２．８ｇ，８．６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を入れた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色のオイルをシリカゲルでクロマトグラフ処理し（９：１から４：１のヘキサン／酢酸エチル）、表題の保護化不飽和αメチルＬ−リジン（０．５ｇ，１５％）を白い固形物として得た。
【０５２８】
ＨＲＭＳ  Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ5の計算値：ｍ／ｚ＝４６１．２０７６［Ｍ＋Ｈ］．実測値：４６１．２０４３．
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)．
実施例ＥＥ−３）
【０５２９】
【化１７６】
2005500259.tif 000177
【０５３０】
実施例ＥＥ−２の生成物（０．５ｇ，１ミリモル）を１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とギ酸（５ｍＬ）に溶かし、この混合物を還流まで１２時間加熱した。この反応混合物をフリーザーで３時間冷やし、固形物を濾過により除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を真空で濃縮し、表題の不飽和αメチルＬ−リジン（０．２６ｇ，９９％）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３１】
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.7 (m, 2H)．
【０５３２】
実施例ＥＥ）
実施例ＥＥ−３の生成物（０．１３ｇ，０．５６ミリモル）をＨ2Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９とした。アセトイミド酸エチルＨＣｌ（０．２８ｇ，２．２ミリモル）１時間にわたり４回に分けて加えた。１時間後、この混合物を１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、真空で濃縮した。残渣を水で洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通過させた。残渣を真空で濃縮し、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、そして濃縮し、表題生成物（４０ｍｇ）をオイルとして得た。
【０５３３】
ＨＲＭＳ  Ｃ9Ｈ17Ｎ3Ｏ2の計算値：ｍ／ｚ＝２２２．１２１８［Ｍ＋Ｎａ］．実測値：２２２．１２１３．
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H)．
【０５３４】
実施例ＦＦ
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸、二塩酸塩
【０５３５】
【化１７７】
2005500259.tif 000178
【０５３６】
実施例ＦＦ−１）
【０５３７】
【化１７８】
2005500259.tif 000179
【０５３８】
Ｎ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブタ−２−インは、Tetrahedron Lett. 21, 4263 (1980) に記載の方法に従って製造した。
実施例ＦＦ−２）
【０５３９】
【化１７９】
2005500259.tif 000180
【０５４０】
J. Org. Chem., 47, 2663 (1982) に記載の方法に従って、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニン酸メチルを製造した。
実施例ＦＦ−３）
【０５４１】
【化１８０】
2005500259.tif 000181
【０５４２】
アルゴンでパージしたフラスコに乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れ、鉱油中に分散した６０％  ＮａＨ（９．０４ｇ，０．２２７モル）を加えた。この混合物へ実施例ＦＦ−２の生成物（３０．７ｇ，０．１１４モル）を加えた。次いで、この反応混合物を１０℃〜１５℃で３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）とヨウ素（２ｇ）を加えた後、直ちに３０分のうちに実施例ＦＦ−２の生成物（２００ｍＬ  ＴＨＦ中２３ｇ，０．１１３モル）を追加した。次いで、出発物質が消失するまで（約２時間）、この反応混合物を５５℃で撹拌した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、この混合物を２ｘ２００ｍＬの脱イオン水で慎重に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４４ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題の不飽和α−メチルリジン（２８ｇ，５７％）を得た。
【０５４３】
Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ4及び０．５酢酸エチルの分析計算値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．９１．実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，７．７３；Ｎ，６．０９．
ＩＲ（純正，λｍａｘ，ｃｍ-1）：２９８１，１７１４，１６３１．
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.28 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 2.65-2.76(m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.7 (bs, 2H), 4.6 (bs, 1H), 6.95-7.4 (m, 10H)．
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 24.29, 28.33, 28.39, 33.24, 51.60, 53.55, 127.79, 127.97, 128.26, 128.36, 128.43, 128.54, 128.66, 130.05, 130.22, 132.39．
質量（Ｍ＋１）＝４３５．
ＤＳＣ純度：２６１．９５℃．
実施例ＦＦ−４）
【０５４４】
【化１８１】
2005500259.tif 000182
【０５４５】
実施例ＦＦ−３の生成物（１６ｇ，０．０３６８モル）を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離させ、活性炭で脱色した。濃縮により、約９ｇ（収率１００％）の脱保護化不飽和α−メチルリジンエステル、ＦＦ−４を白い泡状の固形物として得た。
【０５４６】
２．２６ＨＣｌ及び１．１９Ｈ2Ｏを含有するＣ8Ｈ14Ｎ2Ｏ2の分析計算値：Ｃ，３５．０６；Ｈ，６．８６；Ｎ，１０．２２；Ｃｌ，２９．２４．実測値：Ｃ，３５．３１；Ｈ，７．３８；Ｎ，１０．７０；Ｃｌ，２９．７７．
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.56 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 3.75(s, 2H), 3.79 (s, 3H)．
13C NMR (D2O, δ ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92．
質量（Ｍ＋１）＝１７１．
ＤＳＣ純度：１１４．２２℃．
ＵＶ＝２０６ｎｍ，ａｂｓ  ０．０１３
［ａ］25／メタノール＝０（３６５ｎｍ）．
実施例ＦＦ−５）
【０５４７】
【化１８２】
2005500259.tif 000183
【０５４８】
実施例ＦＦ−４の生成物（２．４３ｇ，０．０１モル）脱イオン水（２５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（４００ｍｇ，０．０１モル）の脱イオン水（２５ｍＬ）溶液を２５℃で加え、ｐＨを約７．９５とし、撹拌をさらに１０分続けた。１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによってｐＨを約８．５へ同時に調整しながら、この反応混合物へアセトイミド酸エチル塩酸塩（９８８ｍｇ，０．００８モル）を加えた。アセトイミド酸エステル添加の後で、この反応混合物をｐＨ８〜８．５で３時間撹拌した。この反応混合物へ１Ｎ  ＨＣｌを加えた（ｐＨ４．１）。溶媒を５０℃で蒸発させ、黄色で吸湿性の粗製残渣（４ｇ，収率＞１００％）を得た。０．１％  ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを使用するＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィー系で精製を行った。
【０５４９】
２．２５ＨＣｌ及び１．７Ｈ2Ｏを含有するＣ10Ｈ17Ｎ3Ｏ2の分析計算値：Ｃ，３７．０８；Ｈ，７．０５；Ｎ，１２．９７；Ｃｌ，２４．６３．実測値：Ｃ，３７．０１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．７６；Ｃｌ，２４．８７．
ＩＲ（純正，λｍａｘ，ｃｍ-1）：２９５３，２５６９，１７４７，１６８１，１６３１．
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.96 (2 dt, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (t, 2H)．
13C NMR (D2O, δ ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92．
質量（Ｍ＋１）＝２１２．
【０５５０】
実施例ＦＦ）
実施例ＦＦ−５の生成物（１００ｍｇ，０．０００５モル）を８Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かし、還流で１０時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水性ＨＣｌをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を脱イオン水（１０ｍＬ）と水に溶かし、真空下で再濃縮し、表題生成物を黄色いガラス様の固形物としてほとんど定量的な収量（８８ｍｇ）で得た。
【０５５１】
２．４ＨＣｌ及び１．８Ｈ2Ｏを含有するＣ9Ｈ15Ｎ3Ｏ2の分析計算値：Ｃ，３４．０８；Ｈ，６．６７；Ｎ，１３．２５；Ｃｌ，２６．８３．実測値：Ｃ，３４．３２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１３．６３；Ｃｌ，２６．４７．
ＩＲ（純正，λｍａｘ，ｃｍ-1）：１７３８，１６７７，１６２８，１５８７．
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.6 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 4.1 (s, 2H)．
13C NMR (D2O, δ ppm): 21.22, 24.10, 29.88, 34.58, 80.04, 80.99, 128.39, 168.07, 176.13．
質量（Ｍ＋１）＝１９８．
実施例ＧＧ
【０５５２】
【化１８３】
2005500259.tif 000184
【０５５３】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０５５４】
【化１８４】
2005500259.tif 000185
【０５５５】
実施例ＧＧ−１）５，６−ジヒドロピラン−２−オン（４９．０５ｇ，０．５モル）を２００ｍＬの水に溶かした。水酸化カリウム（３５ｇ，０．６２５モル）を加え、この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、無色のガラス様の固形物（６５ｇ，８４％）を得て、これが主に表題化合物のシス異性体であることをＮＭＲによりキャラクタライズした。
【０５５６】
1H NMR (CDCl3) δ: 2.7 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 5.8-5.85(m, 1H), 5.9-5.97 (m, 1H)．
【０５５７】
【化１８５】
2005500259.tif 000186
【０５５８】
実施例ＧＧ−２）実施例ＧＧ−１の生成物を１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした。次いで、ヨウ化メチル（５２ｍＬ，０．８４モル）を加えると、４０℃までの発熱を生じた。この反応混合物を室温で１０時間撹拌し、２０／８０比の酢酸エチル／ジエチルエーテルの１５０ｍＬと氷水の間で分画した。水層を分離し、１００ｍＬのジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、すべての溶媒を除去し、所望のメチルエステル生成物（４０ｇ，７１％）を得た。この物質を２００ｍＬの塩化メチレンに溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。塩化ジメチルシリルｔｅｒｔ−ブチル、トリエチルアミン、及びジメチルアミノピリジンを加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、窒素下で１０時間撹拌した。この反応物を１００ｍＬの１Ｎ重硫酸カリウム水溶液で抽出した。有機層を２ｘ１００ｍＬの塩水に次いで、３ｘ１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を除去し、４２ｇ（５６％）の表題物質を得た。
【０５５９】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.8-2.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66-3.7 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 6.3 (m, 1H)．
【０５６０】
【化１８６】
2005500259.tif 000187
【０５６１】
実施例ＧＧ−３）実施例ＧＧ−２からの物質を２５ｍＬのトルエンに溶かし、０℃へ冷やした。温度を５℃と−１０℃の間に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，３２ｍＬ，４８ミリモル）を滴下した。この反応混合物を６℃と−８℃の間で１．５時間撹拌した後で、それを−２５℃へ冷やした。この混合物へ１００ｍＬの０．５Ｎ酒石酸ナトリウムカリウムを加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ゼラチン様の沈殿物が形成され、これを濾過した。水層を２ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物（３．４５ｇ，６６％）を無色のオイルとして得た。
【０５６２】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.6 (bs, 1H), 3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 5.7-5.75 (m, 1H)．
【０５６３】
【化１８７】
2005500259.tif 000188
【０５６４】
実施例ＧＧ−４）実施例ＧＧ−３からの生成物（８ｇ，３７ミリモル）を１００ｍＬ塩化メチレンに溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。次いで、塩化メタンスルホニルを加え、この混合物を５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミンを加えた。上記の試薬の添加の間、温度は０℃と−１０℃の間に維持した。引き続き、この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。次いで、それを１００ｍＬの５０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を１００ｍＬの飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で溶媒を除去し、表題物質（８．２ｇ，９４％）を得た。
【０５６５】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2), 5.6-5.7 (m, 2H)．
【０５６６】
【化１８８】
2005500259.tif 000189
【０５６７】
実施例ＧＧ−５）５９ｍＬのテトラヒドロフランに溶かしたＮ−ｐ−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル（８．８５ｇ，３４ミリモル）の溶液をアルゴンでパージした。ＮａＨ（１．６４ｇ，４１ミリモル）を加えるとすぐに溶液は明橙色になり、引き続き、深赤色になった。４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例ＧＧ−４からの表題物質（８ｇ，３４ミリモル）の溶液を、上記のアニオン溶液へ加えた。発熱が観測され、温度がほぼ４０℃に上昇した。この反応混合物を４８℃と５２℃の間に２時間維持した。次いで、それを室温へ冷やし、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、表題物質（８．４ｇ，粗収率：５０％）黄色いオイルとして得た。
【０５６８】
1H NMR (CDCl3) δ : 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.65 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.45-5.55 (m, 2H), 7.35-7.7 (m, 4H)．
【０５６９】
【化１８９】
2005500259.tif 000190
【０５７０】
実施例ＧＧ−６）実施例ＧＧ−５からの表題物質（８．４ｇ，１８．２ミリモル）を１２５ｍＬ  １Ｎ塩酸で処理し、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を２ｘ７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した後で、水層を５６℃の真空で蒸発させ、４ｇの表題物質（粗収率：１００％）を黄色いオイルとして得た。
【０５７１】
1H NMR (CD3OD) δ : 1.6 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.4-5.5 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H)．
【０５７２】
【化１９０】
2005500259.tif 000191
【０５７３】
実施例ＧＧ−７）実施例ＧＧ−６の表題生成物（１．９ｇ，８．５ミリモル）を、１５ｍＬのジオキサンと８ｍＬの水の混合物に溶かした。次いで、泡を立てないように慎重に固形の重炭酸カリウムを加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した後で、無水ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水で希釈した後で、それを分離漏斗へ注ぎ込んだ。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、表題物質（１．９ｇ，粗収率７８％）を無色のオイルとして得た。
【０５７４】
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.3-2.36 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.42-5.5 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H)．
【０５７５】
実施例ＧＧ−８）実施例ＧＧ−６からの表題物質の別の１．９ｇサンプルを、実施例ＧＧ−７の方法により、実施例ＧＧ−７の表題生成物の粗製Ｚ／Ｅ混合物へ変換した。この物質を、２０／８０比の酢酸エチル／ヘキサン溶媒系のシリカゲルでさらに精製し、主要なＺ−異性体だけでなく、副次的なＥ−異性体も得た。
【０５７６】
【化１９１】
2005500259.tif 000192
【０５７７】
実施例ＧＧ−９）実施例ＧＧ−８からの表題Ｚ−異性体（１．８ｇ，６．２５ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、この溶液を０℃へ冷やした。次いで、ピリジン（０．７６ｇ，９．４ミリモル）に続き、固形のジブロモトリフェニルホスホラン（３．４６ｇ，８．２ミリモル）を１０分にわたり少しずつ加えた。この反応混合物を、アルゴン下、室温で２４時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮し、２．８ｇのオイルを得て、これを６０／４０比の酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用するシリカゲルで精製した。表題物質の１．１ｇ（５０％）をＮＭＲによりキャラクタライズした。
【０５７８】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.6-2.65 (m, 4H), 3.35-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.4-5.45 (m, 1H), 5.55-5.6 (m, 1H)．
【０５７９】
【化１９２】
2005500259.tif 000193
【０５８０】
実施例ＧＧ−１０）実施例ＧＧ−８からの表題物質（３００ｍｇ，０．８６ミリモル）を２５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした。３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのカリウム塩（１３０ｍｇ，０．９４ミリモル）を加え、この反応混合物５２℃まで加熱し、撹拌しながら、そこで１８時間維持した。次いで、それを室温へ冷やした後で、ＤＭＦを真空において６０℃で除去した。残渣を、６０／４０〜９０／１０の酢酸エチル／ヘキサン勾配液を用いるシリカゲルで精製し、３００ｍｇ（９５％）の表題物質を得た。
【０５８１】
1H NMR (CD3OD) δ: 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.72 (t, 3H), 5.5-5.6 (m, 2H)．
【０５８２】
【化１９３】
2005500259.tif 000194
【０５８３】
実施例ＧＧ−１１）実施例ＧＧ−１０の生成物（３００ｍｇ）を０．０５Ｎの水性ＨＣｌで処理し、この溶液を３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、所望の物質をほとんど定量的な収率で得た。
【０５８４】
1H NMR (CD3OD) δ: 1.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 5H), 5.5-5.6 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H)．
【０５８５】
【化１９４】
2005500259.tif 000195
【０５８６】
実施例ＧＧ−１２）実施例ＧＧ−１１からの表題物質（１９８ｍｇ，０．５４ミリモル）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。次いで、ギ酸（４０ｍｇ）に続き、パラジウム担持炭酸カルシウム（４００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、密封管において撹拌しながら、６５℃まで２４時間加熱した。次いで、それを室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１１５ｍｇ（７５％）の表題物質を得た。
【０５８７】
1H NMR (CD3OD) δ: 1.4 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.4-2.52 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.75 (t, 3H), 5.54-5.62 (m, 2H)．
【０５８８】
実施例ＧＧ）実施例ＧＧ−１２からの表題物質（７５ｍｇ）を１５ｍＬの２Ｎ塩酸に溶かした。この反応混合物を還流まで加熱し、６時間撹拌した後で、それを室温へ冷やした。溶媒を真空で除去した。残渣を２５ｍＬの水に溶かし、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、過剰の塩酸を除去した。残渣を水に溶かし、凍結乾燥させて、７６ｍｇ（約１００％）の表題物質を得た。
【０５８９】
元素分析  Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ2＋２．２ＨＣｌ＋２．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，３６．０６；Ｈ，７．７５；Ｎ，１２．６１．Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ2＋２．２ＨＣｌ＋２．２Ｈ2Ｏの実測値：Ｃ，３５．９１；Ｈ，７．６１；Ｎ，１２．３１．
1H NMR (CD3OD) δ: 1.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 5.55-5.65 (m, 2H)．
実施例ＨＨ
【０５９０】
【化１９５】
2005500259.tif 000196
【０５９１】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０５９２】
【化１９６】
2005500259.tif 000197
【０５９３】
実施例−ＨＨ−１）１００ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（２５．４ｇ，１０５ミリモル）の冷（−７８℃）溶液へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの６３ｍＬ，１０１ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌すると、明黄色の溶液を生じた。次いで、１２０ｍＬのＴＨＦ中の粗製３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナール（J. Org. Chem., 1994, 59, 1139-1148）（２０．０ｇ，１０５ミリモル）の溶液を１０分にわたり滴下し、生じた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌すると、この時点で薄層クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）による分析は、出発物質が残っていないことを示した。この反応物に−７８℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を入れた。有機層を採取し、水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質を、ヘキサン（２Ｌ）で溶出させるシリカゲル（１５０ｇ）のプラグに通して濾過し、１４．３８ｇ（５２％）の所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル生成物を澄明なオイルとして得た。1Ｈ  ＮＭＲと19Ｆ  ＮＭＲは、単離生成物がほぼ９５：５のＥ：Ｚ比を有することを示した。
【０５９４】
ＨＲＭＳ  Ｃ13Ｈ26ＦＯ3Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１６３５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２７７．１６４５．
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 431 (q, 2H), 6.0 (dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (CDCl3) δ-129.78 (d, 0.05 F, J=35 Hz, 5% Z-異性体), -121.65 (d, 0.95 F, J=23 Hz, 95% E-異性体)．
【０５９５】
【化１９７】
2005500259.tif 000198
【０５９６】
実施例−ＨＨ−２）１００ｍＬのメタノール中の実施例−ＨＨ−１（６．７６ｇ，２４．５ミリモル）の溶液へ室温で固形ＮａＢＨ4（４．２ｇ，２２０ミリモル）を１．４ｇ分量で３時間にわたり加えた。３．５時間後、水（１０ｍＬ）を加えた。追加の固形ＮａＢＨ4（４．２ｇ，２２０ミリモル）を１．４ｇ分量で３時間にわたり加えた。この反応物に１５０ｍＬのｓ飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を入れ、ジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質、４．８１ｇの澄明なオイルを、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．３９ｇ（４２％）の所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン−１−オール生成物を澄明なオイルとして得たが、これは19Ｆ  ＮＭＲによればほぼ９３：７のＥ：Ｚ比を含有していた。
【０５９７】
ＨＲＭＳ  Ｃ11Ｈ24ＦＯ2Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝２３５．１５３０［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２３５．１５３６．
1H NMR (CDCl3) δ0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (CDCl3) δ-120.0 (dt, 0.07F, 7% Z-異性体), -109.82 (q, 0.93 F, J=21 Hz, 93% E-異性体)．
【０５９８】
【化１９８】
2005500259.tif 000199
【０５９９】
実施例−ＨＨ−３）６０ｍＬのＴＨＦ中の実施例−ＨＨ−２（２．２５ｇ，９．５８ミリモル）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ，１．８６ｇ，１５ミリモル）、及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１．２５ｇ，１２．５ミリモル）の混合物へアゾジカルボン酸ジエチル（２．３５ｍＬ，１４．７ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、追加の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（０．３０ｇ，３．０ミリモル）を加えた。３０分後、この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。生じた黄色いオイルをジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮してオイルとし、これを１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．８３ｇ（６０％）の所望の４−［（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を澄明なオイルとして得たが、これは19Ｆ  ＮＭＲによれば所望のＥ−異性体のみを含有していた。
【０６００】
ＨＲＭＳ  Ｃ14Ｈ26ＦＮ2Ｏ3Ｓｉの計算値：ｍ／ｚ＝３１７．１６９７［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３１７．１６９９．
1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.32 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (CDCl3) δ-110.20 (q, 1 F, J=21 Hz)．
【０６０１】
【化１９９】
2005500259.tif 000200
【０６０２】
実施例−ＨＨ−４）酢酸（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の実施例−ＨＨ−３（１．８３ｇ，５．７８ミリモル）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。生じた溶液を真空で濃縮してオイルとし、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、１．１５ｇ（９８％）の所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を澄明無色のオイルとして得た。
【０６０３】
ＨＲＭＳ  Ｃ8Ｈ12ＦＮ2Ｏ3の計算値：ｍ／ｚ＝２０３．０８３２［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２０３．０８２２．
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H), 2.4 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.42 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ-110.20(q, 1 F, J=21 Hz)．
【０６０４】
【化２００】
2005500259.tif 000201
【０６０５】
実施例−ＨＨ−５）トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ，０．９１ミリモル）及びイミダゾール（９２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液へ０℃で固形ヨウ素（２３０ｍｇ，０．９１ミリモル）を加え、この混合物を５分間撹拌した。生じた黄色いスラリーへ実施例−ＨＨ−４（０．１５ｇ，０．７４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）溶液を加えた。このスラリーを室温へ温めて、３０分撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させてオイルとした。このオイルへのジエチルエーテル（１０ｍＬ）の添加により白い沈殿物を生じたが、これは濾過により除去し、濾液を濃縮してオイルとした。この粗製物質を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１８ｇ（７８％）の所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヨード−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を澄明なオイルとして得たが、これは静置すると固化した。融点＝５８．１〜５８．６℃．
【０６０６】
Ｃ8Ｈ10ＦＩＮ2Ｏ2の分析計算値：Ｃ，３０．７９；Ｈ，３．２３；Ｎ，８．９８．実測値：Ｃ，３０．８３；Ｈ，３．１１；Ｎ，８．８５．
ＨＲＭＳ  Ｃ8Ｈ11ＦＩＮ2Ｏ2の計算値：ｍ／ｚ＝３３０．０１１５［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：３３０．０１０４．
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.39 (dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (CDCl3) δ-108.21 (q, 1F, J=21 Hz)．
【０６０７】
【化２０１】
2005500259.tif 000202
【０６０８】
実施例−ＨＨ−６）（３Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（Synthesis, 1999, 4, 704-717）（１．１０ｇ，４．７６ミリモル）、ＬｉＩ（０．６３ｇ，４．７６ミリモル）、及び実施例−ＨＨ−５（０．８５ｇ，２．７２ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）溶液へ、氷浴において２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１．３８ｍＬ，４．７６ミリモル）を加えた。この塩基を添加すると、この黄色い溶液は橙色になり、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて黄色いオイルとした。この粗製物質を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６４ｇ（５７％）の所望のアルキル化生成物を澄明なオイルとして得た。
【０６０９】
1H NMR (C6D6) δ 0.57 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.88 (dt, ビニル, 1H), 5.49 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.6 (, 3H), 7.6 (m, 2H).  19F NMR (CDCl3) δ-110.37 (q, 1 F, J=21 Hz)．
【０６１０】
【化２０２】
2005500259.tif 000203
【０６１１】
実施例−ＨＨ−７）実施例−ＨＨ−６（０．１３ｇ，０．３１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＬｉｎｄｌａｒ触媒（１．０ｇ）を加えた。この撹拌スラリーを６０℃まで１時間加熱し、追加のＬｉｎｄｌａｒ触媒（０．３０ｇ）を加えた。このスラリーを６０℃でさらに１時間撹拌してから、室温へ冷やした。セライトに通した濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させて、０．５８ｇ（１００％）の所望の脱保護化アミジン生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．
1H NMR (CD3OD) δ 0.77 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 5H), 3.83 (d, 2H), 5.20 (dt, ビニル, 1H), 5.69 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 m, 2H)．
19F NMR (CDCl3) δ-109.4 (m, 1F, J=21 Hz)．
【０６１３】
実施例−ＨＨ）実施例−ＨＨ−７からの生成物（０．５８ｇ，１．５４ミリモル）の１．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、１時間還流させた。溶媒を除去し、粗製のアミノ酸エステルを６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶かし、還流まで加熱した。６時間後、溶媒を真空で除去し、生じたフォームを、０〜４０％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．２５％酢酸）の勾配で３０分にわたり溶出させる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮してフォームにした。この生成物を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、溶媒を真空で除去（２ｘ）し、０．１５ｇ（２９％）の所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得た。
【０６１４】
ＨＲＭＳ  Ｃ10Ｈ19ＦＮ3Ｏ2の計算値：ｍ／ｚ＝２３２．１４６１［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２３２．１４８５．
1H NMR (D2O) δ 1.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 3.98 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (CDCl3) δ-109.97 (q, 1 F, J=21 Hz)．
実施例ＩＩ
【０６１５】
【化２０３】
2005500259.tif 000204
【０６１６】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６１７】
【化２０４】
2005500259.tif 000205
【０６１８】
実施例−ＩＩ−１）Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチレン］−アラニン酸メチル（７４８．５ｇ，２．８８モル）の１−メチル−２−ピロリジノン（７５００ｍＬ）溶液へ窒素下でＬｉＩ（３８５．５ｇ，２．８８モル）を加え、生じたスラリーを約２０分撹拌し、澄明な溶液を得た。次いで、実施例−ＨＨ−５からの固形物（７５０ｇ，２．４０モル）を加え、生じた溶液を氷浴において約０℃へ冷やした。内部温度を５℃未満に維持しながら、純正のＢＴＰＰ（９００ｇ，２．８８モル）を２５分にわたり滴下した。５℃でさらに１．５時間撹拌した後で、この反応が完了していることをＨＰＬＣにより確認した。この時点で７５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、続いて９７５０ｍＬの水／破砕氷の混合物を加えた。この操作の間に温度は２０℃へ上昇した。５〜１０分激しく撹拌した後で、層を分離させ、水層を６０００ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。ＭＴＢＥ層を集め、７５００ｍＬの水で２回洗浄した。次いで、生じたＭＴＢＥ溶液を約５０００ｍＬまで濃縮し、１１６２５ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間激しく撹拌した。層を分離させ、水層を７５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。約１ｋｇの塩化ナトリウムをこの水層へ加え、生じた混合物を、すべての塩が溶解するまで撹拌した。この時点で７５００ｍＬの酢酸エチルを加え、生じた混合物を１０℃へ冷やし、２０２５ｍＬの６．０Ｎ水酸化ナトリウムを十分に振り混ぜながら加えた。生じたｐＨは約９になるべきである。層を分離させ、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、７５００ｍＬの酢酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮して明るいオイルとした。酢酸エチルが完全には除去されないことに留意すべきである。次いで、振り混ぜながら、３０００ｍＬのヘキサンを加えるとスラリーが生成し、これを１０℃へ冷やした。この顆粒状の固形物を濾過により採取し、１５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。約５６４ｇ（収率８２％）の所望の純粋なアミノエステル（ＨＰＬＣによれば＞９５％純粋）を白い固形物として得た。融点：８２．９〜８３．０℃．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ順相カラム、１００％アセトニトリル、２１０ｎｍ，１ｍＬ／分）：４．７１分と５．３６分に２つの主要ピーク（１：１）．
【０６１９】
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0 (br s, 2H), 2.2 (m, 2H, 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (dd, 2H), 5.33 (dt, 1H)．
【０６２０】
【化２０５】
2005500259.tif 000206
【０６２１】
実施例ＩＩ−２）実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ，順相カラム、１００％アセトニトリル）を使用して分取スケールで行って、所望の純粋な（２Ｓ）−２−メチルアミノエステル生成物の表題生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ，順相カラム、１００％アセトニトリル、２１０ｎｍ，１ｍＬ／分）：５．１４分（９９％）．
【０６２２】
【化２０６】
2005500259.tif 000207
【０６２３】
実施例−ＩＩ−３）０．９９３Ｍ  ＮａＯＨ（３０．０ｍｌ，２９．７９ミリモル）中の実施例−ＩＩ−２の生成物（２．３０ｇ，８．０１ミリモル）のスラリーを室温で２時間撹拌した。生じた澄明無色の溶液へ１．０２３Ｍ  ＨＣｌ（２９．１０ｍＬ，２９．７６ミリモル）を加えた。生じた澄明な溶液を濃縮すると、沈殿物が形成しはじめた（約３０ｍＬ）。このスラリーを温めて澄明な溶液を得て、これを室温に一晩放置した。沈殿物を濾過により単離した。この固形物を、冷水（２ｘ１０ｍＬ）、冷メタノール（２ｘ１０ｍＬ）、及びＥｔ2Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この白い固形物を４０℃で４時間、真空乾燥させ、１．０４ｇ（５３％）の所望のＮ−ヒドロキシ例示生成物を得た。融点＝２４７．２℃．
【０６２４】
Ｃ10Ｈ18ＦＮ3Ｏ3の分析計算値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，７．３４；Ｎ，１６．９９；Ｃｌ，０．０．実測値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，１６．９１；Ｃｌ，０．０．
ＨＲＭＳ  Ｃ10Ｈ19ＦＮ3Ｏ3の計算値：ｍ／ｚ＝２４８．１４１０［Ｍ＋Ｈ］+，実測値：２４８．１３９０．
1H NMR (D2O ) δ 1.35 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.7-2.0 (m, 4H), 3.87 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H)．19F NMR (CDCl3) δ-112.51 (q, 1 F, J=21 Hz)．
【０６２５】
実施例−ＩＩ−４）実施例−ＩＩ−３のメタノール溶液へＬｉｎｄｌａｒ触媒を加える。この撹拌したスラリーを２時間還流させてから、室温へ冷やす。この触媒をセライトに通す濾過により除去し、濾液を蒸発させる。生じた固形物を水に溶かし、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮して、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
【０６２６】
【化２０７】
2005500259.tif 000208
【０６２７】
実施例−ＩＩ−５）実施例−ＩＩ−２からの７３．５ｇ（０．３モル）の生成物の溶液を３００ｍＬのメタノールに溶かし、３１２ｍＬのメタノール中の１３．７ｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒と７３．５ｇのギ酸（１．５３モル）の予め調製した混合物へ、反応温度を２２℃と２６℃の間に維持しながら滴下した。室温でさらに約１５時間撹拌した後で、この反応が完了していることを19Ｆ  ＮＭＲにより確認した。生じた反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトを１２５ｍＬのメタノールで３回洗浄した。このメタノール濾液を合わせ、濃縮して１１５ｇの所望のアミジン表題生成物を粘稠なオイルとして生成した。
【０６２８】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）+．
1H NMR (CD3OD) δ 1.6 (s, 3H) 2.0-2.2 (m, 4H) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5.4 (dt,ビニル), 8.4 (s, 3H)．
19F NMR (CD3OD) δ-110.4 (q, J=21 Hz) -111.7 (q, J=21 Hz)．
微量の鉛を除去するために、粗生成物を７５０ｍＬのメタノールに溶かし、１５０ｇのチオールベース樹脂（Ｄｅｌｏｘａｎ  ＴＨＰ  １１）を加えた。室温で３時間撹拌した後で、樹脂を濾過して除き、５００ｍＬメタノールで２回洗浄した。濾液を採取し、濃縮して、９９ｇの所望のアミジン表題生成物を粘稠なオイルとして得た。
【０６２９】
別法：
実施例−ＩＩ−２からの生成物の全５．０ｇ（０．０１７４モル、１．０当量）を５．０ｇの亜鉛粉（０．０７６５モル、４．３９当量）とともに４０ｍＬの１−ブタノールと１０ｍＬの酢酸において混合した。５０℃で５時間撹拌した後で、ＬＣ分析は、この反応が完了していることを示した。固形物は容易に濾過して除去した。濾液を、氷水において７℃へ冷却後、激しく撹拌しながら、３０ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８０モル）、１回で処理した。この反応混合物を３３℃から２０℃へ冷やした後、澄明なブタノール層を分離して除き、水層を再び４０ｍＬの１−ブタノールで抽出した。ブタノール抽出物を合わせ、３０ｍＬの塩水に続き約１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。７０℃での濃縮後、澄明なガラスが生じたが、これは所望のアミジン表題生成物と同定された。
【０６３０】
実施例−ＩＩ）実施例−ＩＩ−５からの生成物の９９ｇの６Ｎ  ＨＣｌ溶液を１時間還流させると、この時点でＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。溶媒を真空で除去すると、８９．２ｇのガラス様オイルを生じ、これを１４６６ｍＬエタノールと７．５ｍＬの脱イオン水の混合物に溶かした。この振り混ぜた溶液へ、周囲温度で曇点に達するまでＴＨＦ（５．５リットル）を加えた。さらに３０ｍＬの脱イオン水を加え、この溶液を室温で一晩振り混ぜた。生じたスラリーを濾過し、２００ｍＬのＴＨＦで洗浄し、所望の表題生成物として同定される、６５ｇの白い固形物を得た。
【０６３１】
［α］D25＝＋７．２（ｃ＝０．９，Ｈ2Ｏ）
融点＝１２６〜１３０℃．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ10Ｈ22Ｎ3Ｆ1Ｏ3Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ，３７．２８；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．０４；Ｃｌ，２２．０１．実測値：Ｃ，３７．５２，Ｈ，６．８４，Ｎ，１３．２１，Ｃｌ，２１．８１．
1H NMR (D2O) δ 1.4 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.9 (s,3H), 4.0(d, 2H), 5.3(dt, ビニル, 1H)．
19F NMR (D2O) δ-109.6 (q, J=21 Hz) -112.1 (q, J-21 Hz)．
実施例ＪＪ
【０６３２】
【化２０８】
2005500259.tif 000209
【０６３３】
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６３４】
【化２０９】
2005500259.tif 000210
【０６３５】
実施例−ＪＪ−１）実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用して分取スケールで行って、所望の純粋な（２Ｒ）−２−メチルアミノエステル生成物を得た。
【０６３６】
【化２１０】
2005500259.tif 000211
【０６３７】
実施例−ＪＪ−２）実施例−ＪＪ−１からの生成物を水と酢酸に溶かす。亜鉛粉を加え、ＨＰＬＣ分析が出発物質のほとんど残っていないことを示すまで、この混合物を６０℃で加熱する。セライトに通してこの反応混合物からＺｎを除去し、濾液を濃縮する。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、所望の（２Ｒ）−２−メチルアセトアミジン生成物を得る。
【０６３８】
実施例−ＪＪ）実施例−ＪＪ−２の２．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を２時間還流させる。溶媒を真空で除去する。生じた固形物を水に溶かし、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
実施例ＫＫ
【０６３９】
【化２１１】
2005500259.tif 000212
【０６４０】
（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６４１】
【化２１２】
2005500259.tif 000213
【０６４２】
実施例−ＫＫ−１）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−グリシン酸メチル（０．３３ｇ，１．６ミリモル）、ＬｉＩ（０．２０ｇ，１．０ミリモル）、及び実施例−ＨＨ−５の生成物のサンプル（０．３０ｇ，０．９６ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）溶液へ、氷浴において２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．４３３ｍＬ，１．５ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、所望の粗製ラセミアルキル化イミンを黄色いオイルとして得た。
【０６４３】
この粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、有機層を分離した。水層を固形ＮａＨＣＯ3で中和し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、０．１３ｇの所望の表題ラセミアミノエステル生成物を黄色いオイルとして得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０６４４】
【化２１３】
2005500259.tif 000214
【０６４５】
実施例−ＫＫ−２）実施例−ＫＫ−１（１．３６ｇ，４．９８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液へ４−クロロベンズアルデヒド（０．７０ｇ，５．０ミリモル）とＭｇＳＯ4（約５ｇ）を加えた。このスラリーを室温で１８時間撹拌した。このスラリーを濾過し、濾液を蒸発させて、１．９８ｇ（１００％）の所望の表題イミン生成物を薄黄色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６４６】
1H NMR (C6D6) δ 1.34 (s, 3H), 2.0 (br m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 4,98 (dt, ビニル, 1H)．
【０６４７】
【化２１４】
2005500259.tif 000215
【０６４８】
実施例−ＫＫ−３）実施例−ＫＫ−２の生成物（０．２５ｇ，０．６３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液へヨウ化メチル（０．２００ｍＬ，３．２３ミリモル）とＯ（９）−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンコニジニウム臭化物（４０ｍｇ，０．０６６ミリモル）を加えた。この溶液を−７８℃へ冷やし、純ＢＴＰＰ（０．２８９ｍＬ，０．９５ミリモル）を加えた。生じた橙色の溶液を−７８℃で２時間撹拌し、−５０℃とした。−５０℃で２時間後、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて所望の粗製ラセミアルキル化イミンを黄色いオイルとして得た。
【０６４９】
この粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、有機層を分離した。水層を固形ＮａＨＣＯ3で中和し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、０．１６ｇの所望の表題ラセミ２−メチルアミノエステル生成物を黄色いオイルとして得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
【０６５０】
【化２１５】
2005500259.tif 000216
【０６５１】
実施例−ＫＫ−４）実施例−ＫＫ−３からのラセミ生成物を水と酢酸に溶かす。亜鉛粉を加え、ＨＰＬＣ分析が出発物質のほとんど残っていないことを示すまで、この混合物を６０℃で加熱する。セライトに通してこの反応混合物からＺｎを除去し、濾液を濃縮する。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、所望のアセトアミジン生成物を得る。
【０６５２】
実施例−ＫＫ）ラセミの実施例−ＫＫ−４の２．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を１時間還流させる。溶媒を真空で除去する。生じた固形物を水に溶かし、１．０Ｎ  ＨＣｌから繰り返し濃縮し、所望の表題の（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩生成物を得る。
実施例ＬＬ
【０６５３】
【化２１６】
2005500259.tif 000217
【０６５４】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
【０６５５】
【化２１７】
2005500259.tif 000218
【０６５６】
４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン
実施例ＬＬ−１）４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２９３．２ｇ，３．５モル）及び濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）の混合物を５℃へ冷やした。外側から冷却を続けながら、３−ブチン−１−オール（２３１．５ｇ，３．３モル）を３０分の時間にわたり加えると、温度が５０℃に達した。室温で２．５時間混合しながら反応を続けた後で、それをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５００ｇ（粗収率：９８％）の生成物を得た；９６％のＧＣ面積％。
【０６５７】
【化２１８】
2005500259.tif 000219
【０６５８】
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール
実施例ＬＬ−２）実施例ＬＬ−１の４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン生成物（５０．０ｇ，０．３３モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＥｔＭｇＣｌのＴＨＦ（２４２ｍＬ，０．４８モル）溶液を窒素雰囲気下で３０分の時間にわたり加えると、温度は４８℃へ上昇した。この混合物をさらに６６℃まで加熱し、この温度に２時間保った後で、周囲温度へ冷やした。パラホルムアルデヒド（１４．５ｇ，０．４８モル）を加え（わずかな発熱を観測した）、生じた混合物を４５℃まで加熱した。温度を４５〜５５℃の間に制御する１時間の後で、この混合物は澄明になった。この時点で、この混合物を６６℃まで加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を室温へ冷やし、飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）を、温度を４０℃未満に保ちながら、３０分にわたりゆっくりと加えた（強い発熱を観測した）。デカンテーションにより液相を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）と水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５１ｇの明黄色に着色したオイル（粗収率：８５％）を得た；ＧＣ面積％＝８８％表題生成物、６％出発物質。
【０６５９】
【化２１９】
2005500259.tif 000220
【０６６０】
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール
実施例ＬＬ−３）５００ｍＬのＰａｒｒボトルへ、窒素雰囲気下で、実施例ＬＬ−２の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール生成物（４０．２ｇ，０．２２モル）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２．０ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）、ヘキサン（１２０ｍＬ）、及び２，６−ルチジン（４５７ｍｇ）を入れた。反応混合物を窒素と水素ガスでそれぞれ５回パージした。Ｐａｒｒボトルを水素で５ｐｓｉまで加圧し、理論量の９８％の水素が消費されるまで振り混ぜた。容器から水素を放出し、この反応物を窒素で５回パージした。混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃのパッドに通して濾過し、触媒をエタノール（２ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。濾液とすすぎ液を合わせ、減圧下で濃縮し、４０．３ｇ（収率：９９％）の表題物質を黄色に着色したオイルとして得た（ＧＣ面積％＝９６％）。
【０６６１】
【化２２０】
2005500259.tif 000221
【０６６２】
３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−４）実施例ＬＬ−３の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール生成物（１１．８ｇ，０．０６３モル）のトルエン（４２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（６．４ｇ，０．０６３モル）を加えた。この混合物を−５℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（７．３ｇ，０．６３モル）を、ポット温度を１０℃未満に保つような速度で、シリンジにより加えた。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物を吸引濾過し、フィルター上で、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのナトリウム塩（８．６ｇ，０．０６３モル）の混合物へ加えた。この混合物をメカニカルスターラーで撹拌し、４５℃で５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌してから層を分離させた。トルエン層を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、１６．５ｇ（９７．３％）の橙色に着色した粗生成物を得た（面積％ＧＣは、７１％表題生成物、１８％トルエン、及び４％の不純物からなる）。
【０６６３】
【化２２１】
2005500259.tif 000222
【０６６４】
４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−５）実施例ＬＬ−４の３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン生成物（１６ｇ，０．０６モル）のメタノール（４８ｍＬ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ，２．０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（０．２７ｇ，３．０ミリモル）を加え、この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、８．４ｇの橙色に着色した粗製オイルの表題生成物（面積％ＧＣ＝８０％）を得た。
【０６６５】
【化２２２】
2005500259.tif 000223
【０６６６】
メタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル
実施例ＬＬ−６）実施例ＬＬ−５の４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン生成物（８．２７ｇ，０．０４５モル）の塩化メチレン（３３ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．０ｇ，０．４９モル）を加えた。この混合物を−５℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（５．５ｇ，０．０４８モル）を、温度を８℃未満に保つような速度で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めながら、３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌してから、層を分離させた。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、明るい琥珀色に着色した残渣を得た。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶かし、５℃で一晩保った。沈殿した固形物を吸引により濾過して除き、フィルター上で、最少量の酢酸エチルで濯いでから、フィルター上で風乾させて、６．８ｇ（収率５８％）の表題生成物を得た。
【０６６７】
1H NMR (CDCl3) δ 5.76 (dtt, J=10.9, 7.5, 1.5 Hz, 1H) δ 5.59 (dtt, J=10.9, 7.0, 1.5 Hz, 1H) δ 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H) δ 4.27 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 2H) δ 3.04 (s, 3H) δ 2.67 (q, J=6.7 Hz, 2H) δ 2.28 (s, 3H)．
13C (CDCl3) δ 159.0, 156.3, 129.9, 125.1, 68.4, 38.9, 37.2, 27.5, 10.2．
ＩＲ（ｃｍ-1）１７５８，１６０５，１３４２，１３２０，１１７０．
Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｓの分析計算値：Ｃ，４１．２１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．６８．実測値：Ｃ，４１．１５；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．５１．
【０６６８】
【化２２３】
2005500259.tif 000224
【０６６９】
４−（５−ヨード−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−７）実施例ＬＬ−６のメタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル生成物（２０．０ｇ，０．０７６モル）のアセトン（１６０ｍｌ）溶液へヨウ化ナトリウム（１７．１５ｇ，０．１１４モル）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、３時間撹拌した。外部からの加熱を止め、この混合物を室温に一晩保った。固形物を濾過により除去し、フィルター上ですすいだ。濾液と洗液を合わせ、濃縮し、この不均一な残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２２．１ｇ（収率９８％）の表題オイル生成物を得た。
【０６７０】
【化２２４】
2005500259.tif 000225
【０６７１】
２−［（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−８）塩化メチレン（２．１Ｌ）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２００．０ｇ，１．４３モル）の機械的に撹拌したスラリーへ、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１９９．７ｍＬ，１．４３モル）を１２分にわたり加えた（この添加の間に固形物は一部溶解してから再沈殿した）。１０分後、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２２７．５ｇ，１．３０モル）と硫酸マグネシウム（１７３．０ｇ，１．４３モル）を加えた（温度は、３０分で６℃増加した）。２．５時間後、この混合物を濾過した。濾液を水（１ｘ１Ｌ）と塩水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３１３．３ｇ，収率９２．４％のオイル生成物を得た。
【０６７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)．Ｃ11Ｈ11Ｃl2ＮＯ2の分析計算値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，４．２６；Ｃｌ，２７．２６；Ｎ，５．３８．実測値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，４．１０；Ｃｌ，２６．８７；Ｎ，５．３８．
【０６７３】
【化２２５】
2005500259.tif 000226
【０６７４】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−９）方法１．実施例ＬＬ−７の生成物（１１４．２ｇ，０．３９モル）と実施例ＬＬ−８の生成物（１５１．５ｇ，０．５８モル）のジメチルホルムアミド（１．４Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で−８℃へ冷やした。次いで、ヨウ化リチウム（７８．１ｇ，０．５８モル）を１９分にわたり３つの等分量で加えた。この混合物を−７℃で２０分間撹拌してから、（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−トリス（ピロリジノ）ホスホラン（１９４．０ｍＬ，０．６２モル）を３６分にわたり加えた（最高温度＝−２．６℃）。１０分後、冷却浴を外し、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この混合物を冷水（１．４Ｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ４００ｍＬ）と塩水で洗浄した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌ（７８０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出してから、重炭酸ナトリウム（１１０ｇ）で中和した。この混合物を酢酸エチル（１ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してから、メチルｔ−ブチルエーテルで処理し、結晶性の生成物：第一産出物１４．４ｇ；第二産出物６．６ｇを得た（ＧＣ純度＝それぞれ９６．２％と９１．９％）。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してから、メチルｔ−ブチルエーテルで処理し、結晶性の生成物：第一産出物３３．４ｇ；第二産出物１０．８ｇを得た（ＧＣ純度＝それぞれ８９．６％と８８．８％。全体の粗収量：６５．２ｇ，６２．４％）。
【０６７５】
方法２．実施例ＬＬ−７の生成物（２０．７ｇ，０．０７０モル）と実施例ＬＬ−８の生成物（２２．９ｇ，０．０８８モル）のジメチルホルムアミド（２０７ｍＬ）溶液へ、窒素雰囲気下で炭酸セシウム（２９．８ｇ，０．０９２モル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３ｘ１００ｍＬ）と塩水で洗浄してから、１Ｎ  ＨＣｌ（１８４ｍＬ）で処理した。１時間後、層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出してから、重炭酸ナトリウム（１５．５ｇ）で中和した。この混合物を酢酸エチル（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物、１１．９ｇ（６２．９％）を得た；ＧＣ純度＝９６．６％。この粗生成物を、温メチルｔ−ブチルエーテル若しくは酢酸エチルから再結晶させた。
【０６７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (s, br, 2H), 1.66 (m, 1H), (1.36, 3H)．
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.60, 159.01, 156.10, 135.12, 121.82, 57.48, 52.29, 40.12, 39.00, 26.62, 22.56, 10.41．
【０６７７】
【化２２６】
2005500259.tif 000227
【０６７８】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸
実施例ＬＬ−１０）実施例ＬＬ−９の生成物（０．２６９ｇ，１ミリモル）を５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに溶かし、アルゴン下で還流するまで加熱した。６時間の還流に続き室温で７２時間撹拌した後で、アリコートを分取し、1Ｈ  ＮＭＲによりチェックした。所望の生成物とともに約６％の未反応出発エステルが残っていた（ＬＣ−ＭＳにより確認した）。水性部分を真空で除去すると、０．３８ｇの濃厚な琥珀色のオイルが残った。逆相クロマトグラフィーによる精製に続く凍結乾燥の後で、０．２３ｇ（９０．２％）の表題化合物を白い、非潮解性の固形物として得た。
【０６７９】
Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ4・０．７７Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，６．９４；Ｎ，１５．６１．実測値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，６．９４；Ｎ，１５．９８．
質量分析法：Ｍ＋１＝２５６．
【０６８０】
【化２２７】
2005500259.tif 000228
【０６８１】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−１１）表題化合物（８２７．３ｇ）は、Ｎｏｖａｐｒｅｐ２００機器を定常状態のリサイクルオプションで使用する分取用キラルクロマトグラフィーによりそのＲエナンチオマーから分離した。この物質を無水エタノールに４０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かし、５０ｘ５００ｍｍの前充填Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓステンレス鋼カラムにロードした。吸着剤は２０μ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤであった。移動相は、エタノール／トリエチルアミン  １００／０．１であり；流速は１２５ｍｌ／分であった。この粗製溶液（２５ｍＬ）をカラムに１２分ごとにロードした。定常状態のリサイクル技術を使用した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。最終生成物を金色のオイルとして単離したが、これは静置すると固化した；３９９．０ｇ（回収率９６．４％）．
【０６８２】
1H (400 MHz, CD3OD) δ 5.68 (dtt, 1H, J(オレフィン)=10.7 Hz), 5.43 (dtt, 1H, J(オレフィン)=10.7 Hz), 4.82 (s, br, 2H), 4.28 (d, 2H, J=5.5 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (ddd, 1H, J=13.6, 11.3, 5.4 Hz), 1.67 (ddd, 1H, J=13.6, 11.2, 5.5 Hz), 1.34 (s, 3H)．
13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.49, 161.13, 158.70, 135.92, 123.47, 58.55, 52.77, 41.38, 39.96, 26.23, 23.47, 10.23．
Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ4の分析計算値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，７．１１；Ｎ，１５．６０．実測値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，７．２０；Ｎ，１５．６０．
【０６８３】
【化２２８】
2005500259.tif 000229
【０６８４】
（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル、二塩酸塩水和物
実施例ＬＬ−１２）ＬＬ−１１の生成物（１１４．５ｇ，０．４２５モル）のメタノール（２．４Ｌ）溶液へ固形のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１５２．５ｇ，０．４２５モル）と８８％ギ酸（１４７ｍＬ，３．４２８モル）を周囲温度で加えた。メタノール（２００ｍＬ）中のＬｉｎｄｌａｒ触媒、酢酸鉛で被毒した５重量％のパラジウム担持炭酸カルシウム（３７．９ｇ）のスラリーを窒素下で調製した。次いで、出発物質の溶液を明灰色の触媒スラリーへ周囲温度で加えてから、メタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。この不均一な反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。約４０℃で始まる、定常的なガス発生が観察され、これは進行している反応を示した。この混合物を氷／水浴において冷やしてから、Ｓｕｐｅｒｃｅｌｌ  ＨｙＦｌｏのプラグに通して濾過した。この黄色い溶液を真空で濃縮して粘稠なオイルを得て、これを２Ｎ水性ＨＣｌ（２Ｌ）と酢酸エチル（０．８Ｌ）の間で分画した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（０．８Ｌ）で１回洗浄した。溶媒と揮発物質を真空下で温度を上げて（＝７０℃）で除去した。中間生成物をさらなる精製や特性決定をせずに次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２２８．
実施例ＬＬ）実施例ＬＬ−１２の粗生成物（１７０ｇ）を２Ｎ水性ＨＣｌ（１Ｌ）に溶かした。生じた橙色の溶液を一晩還流させた後で、それを周囲温度へ冷やして戻した。この反応混合物を約１／３の量まで濃縮し、この酸性溶液を固相抽出カートリッジ（２５ｇのＣ１８シリカ）に通過させ、着色と他の不純物を除去した。溶媒を真空（＝７０℃）で除去し、２０８ｇの粗生成物を黄色がかったゴムとして得た。
【０６８５】
この粗製ゴム（３１．３ｇ）を水（２５０ｍＬ）に取り、この物質を、酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４−４００（約６００ｇ）で充填した前処理済みイオン交換カラムにロードした。この樹脂を、初めに水（１Ｌ）、次いで希塩酸（１Ｌの１０／９０（ｖ／ｖ）濃塩酸／水）で洗浄した。より高いイオン強度の水性ＨＣｌ（１．５Ｌの２０／９０（ｖ／ｖ）〜２５／７５（ｖ／ｖ）濃塩酸／水）で生成物を樹脂から溶出させた。水性の溶媒を真空（＝７０℃）で除去し、ゴム状の残渣を４容量％の水性トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に取った。水性溶媒を真空（＝７０℃）で除去し、この手順をもう一度繰り返した。次いで、残渣を高真空下で乾燥させ、３２．２ｇのゴムをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６８６】
粗製の（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−５−エン酸、二トリフルオロ酢酸塩、水和物（３２．２ｇ）を逆相分取用クロマトグラフィーにより精製した。この粗製物を０．１％水性ＴＦＡ（５０ｍｌ）に溶かし、吸着剤（ＢＨＫ極性Ｗ／Ｓ，５０μ，１．１６ｋｇ）で充填した２−インチ内径ｘ１メートルのステンレス鋼カラムにロードした。生成物は、０．１％水性ＴＦＡから２５／７５／０．１  アセトニトリル／水／ＴＦＡへの流速１２０ｍＬ／分のステップ勾配液で溶出させた。ローディング比は、シリカ：サンプルが３６：１（ｗ／ｗ）であった。溶媒を真空で除去し、希塩酸で繰り返しすすぎ、溶媒を真空で除去することによって、この物質をＨＣｌ塩へ変換した。高真空下での乾燥により、２７．４ｇの表題の二塩酸塩水和物を黄色がかったゴムとして得た。
【０６８７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２１４．１６Ｄａ．
1H NMR (D2O, δ): 1.48 (s, 3H), 1.8-1.9 (AB, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01/2.12 (AB, 2H), 3.78 (d, 2H), 回転異性体3.87 (d, 2H), 5.6/5.5 (dt, 2H, 11 Hz)．
13C NMR (D2O) δ: 18.7, 21.5, 21.6, 36.4, 39.1, 59.8, 122.6, 134.3, 164.5, 173.7．
元素分析  Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ2・２．２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，３６．２１；Ｈ，８．３３；Ｎ，１２．６７；Ｃｌ，２３．５１．実測値：Ｃ，３６．０３；Ｈ，７．７２；Ｎ，１２．６７；Ｃｌ，２３．６０．
実施例ＭＭ
【０６８８】
【化２２９】
2005500259.tif 000230
【０６８９】
（２Ｒ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩
実施例ＬＬ−１１に記載の分離の間に単離したＲ−エナンチオマー（１．１３ｇ，４．２ミリモル）を１１ｍＬの２５％水性酢酸に溶かし、６０℃まで加熱した。次いで、亜鉛粉（１．１０ｇ）を３０分間隔で４回の等分量で加えた。全部で３時間の加熱の後で、アリコートを取り出し、ＬＣ−ＭＳによりチェックすると、所望の生成物とともにごく微量の未反応出発物質が残っていることを示した。この混合物を室温へ冷やし、濾過し、真空で蒸発させると、２．３１ｇのどろどろとした白い固形物が残った。このメチルエステルを熱い希塩酸で表題化合物へ加水分解した。逆相クロマトグラフィーによる精製に続く凍結乾燥の後で、０．３１ｇの表題化合物をガラス状の固形物として得た。
【０６９０】
Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ2・１．２２ＨＣｌ・１．１５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，８．１５；Ｎ，１５．０９；Ｃｌ，１５．５３．実測値：Ｃ，４６．３８；Ｈ，８．５１；Ｎ，１５．１３；Ｃｌ，１５．８０．
質量分析法：Ｍ＋１＝２１４．
実施例ＮＮ
【０６９１】
【化２３０】
2005500259.tif 000231
【０６９２】
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド、水和物、二塩酸塩
ＮＮ−１）２０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（５ｇ，１３．１８ミリモル）、５−アミノテトラゾール一水和物（１．３６ｇ，１３．１８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．１ｇ，６．９ｍＬ，３９．５４ミリモル）の撹拌溶液へ、周囲温度でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）（６．４ｇ，１４．４９ミリモル）を加えた。
【０６９３】
１時間撹拌した後で、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を６０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と５０ｍＬの水の間に分配した。層を分離させた。有機層を５０ｍＬの１Ｍ  ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、５０ｍＬの水で２回洗浄した。生成物が沈殿し始め、この懸濁液を真空で濃縮し、９ｇの粗製化合物を得た。乾燥後、生成物を塩化メチレン中での沸騰し、続いて濾過により精製し、３．７ｇの１Ａ（６２．７％）を得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲにより特性決定した。
【０６９４】
ＮＮ−２）ＮＮ−１（２ｇ，４．５ミリモル）を、５０％  ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ溶液において１２時間、５ｐｓｉでＰｄブラックを使用する触媒的水素化条件の下で還元し、１．５５ｇ（１００％）のＮＮ−２を得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲにより特性決定した。
【０６９５】
ＮＮ−３）２５ｍＬのＤＭＦ中のＮＮ−２（１．５５ｇ，４．１５ミリモル）及びアセトイミド酸メチル塩酸塩（０．９１ｇ，８．３１ミリモル）の撹拌溶液へトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．２６ｇ，１．７４ｍＬ，１２．４５ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後で、この反応混合物をトリエチルアミン塩酸塩から濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を５０％  ＡｃＯＨに溶かし、凍結乾燥させた。この粗生成物（２ｇ）を、Ｃ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、０．９ｇ（５２．３％）の１Ｃを得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲにより特性決定した。
【０６９６】
ＮＮ−４（０．９ｇ，２．１７ミリモル）を３０ｍＬの酢酸に溶かし、３ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。この反応物を周囲温度で２０分間撹拌してから、１５０ｍＬのエチルエーテルを加えた。２時間後、沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７８ｇの１（９６％）を得た。Ｃ9Ｈ18Ｎ8Ｏ・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，３０．９１；Ｈ，６．４８；Ｎ，３２．０４；Ｃｌ，２０．２７．実測値：Ｃ，３１．６４；Ｈ，６．４３；Ｎ，３２．１９；Ｃｌ，２０．１９．ＤＳＣ  融点：１４４．９℃．
【０６９７】
実施例ＮＮは、２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］ヘキサンアミド（ＮＩＬアミド）より強力なｉ−ＮＯＳ阻害剤であるか、又はＮＩＬジメチルアミド実施例１はより選択的でもある。実施例ＮＮは、そのすべての中間体と同様に、好都合にも結晶性の生成物である。対照的に、ＮＩＬは、取り扱うことが難しい、ガラス物質である。
【０６９８】
ｃ．ＮＳＡＩＤ及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
本発明はまた、ｉＮＯＳ選択的阻害剤と、例えば、アスピリン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、又はニメスリド、又はそれらの薬剤的に許容される塩、又は誘導体若しくはプロドラッグのようなシクロオキシゲナーゼの阻害剤とを含む組み合わせ剤へ向けられる。
【０６９９】
さらに本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組み合わせ剤へ向けられる。本発明には、好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−１以上にシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が含まれる。実際には、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、試験が実施される条件及び試験される阻害剤に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的のためには、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害の in vitro 若しくは ex vivo ＩＣ50値をＣｏｘ−２の阻害のＩＣ50値で割った比（Ｃｏｘ−１  ＩＣ50／Ｃｏｘ−２  ＩＣ50）として、又はＣｏｘ−１の阻害の in vivo ＥＤ50値をＣｏｘ−２の阻害のＥＤ50値で割った比（Ｃｏｘ−１  ＥＤ50／Ｃｏｘ−２  ＥＤ50）として測定することが可能である。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１  ＩＣ50対Ｃｏｘ−２  ＩＣ50の比、又はＣｏｘ−１  ＥＤ50対Ｃｏｘ−２  ＥＤ50の比が１より大きい阻害剤である。本発明の１つの態様において、この比は２より大きく、そしてもう１つの態様において、この比は５より大きく、さらにもう１つの態様において、この比は１０より大きく、そしてもう１つの態様において、この比は５０より大きく、そしてもう１つの態様において、この比は１００より大きい。
【０７００】
そのような選択比は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発性副作用の発生を抑える能力を示す場合がある。
本明細書に使用されるように、用語「ＩＣ50」及び「ＥＤ50」は、それぞれ in vitro 又は in vivo 試験においてシクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度を意味する。
【０７０１】
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、そしてさらにより好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ50を有する。
【０７０２】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭより大きい、そしてより好ましくは２０μＭより大きいシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ50を有する。そのような好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘発性副作用の発生を抑える能力を示す場合がある。
【０７０３】
また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物も本発明の範囲内に含まれる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に関連して本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ」は、被検者の体内で代謝又は単純な化学プロセスにより活性なＣｏｘ−２選択的阻害剤へ変換され得る化学的化合物を意味する。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１例はパレコキシブであり、これは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグのクラスは米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている。
【０７０４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤、メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）又はその薬剤的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０７０５】
【化２３１】
2005500259.tif 000232
【０７０６】
本発明のもう１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤、ＲＳ５７０６７，６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、又はその薬剤的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０７０７】
【化２３２】
2005500259.tif 000233
【０７０８】
本発明の好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式１：
【０７０９】
【化２３３】
2005500259.tif 000234
【０７１０】
［式中：
Ａは、部分的に不飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル、及び部分的に不飽和若しくは不飽和の炭素環式環からなる群から選択され；
Ｒ13は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールからなる群から選択され、ここでＲ13は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され；
Ｒ14は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして、
Ｒ15は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される］の一般式により表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、又はそれらのプロドラッグのクラスから選択され得る。
【０７１１】
本発明の好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造クラスのものであり、さらにより好ましくは、以下に示す一般式２若しくは３により示される構造を有する化合物のいずれか１つを有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、又はジヒドロナフタレンからなり、例えば、限定されないが表３に開示される構造を保有する群から選択され、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ塩、互変異性体、塩、エステル、アミド、及びプロドラッグが含まれる。
【０７１２】
本発明の実施に有用なベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号及び６，０７７，８５０号に記載されている。
式２は：
【０７１３】
【化２３４】
2005500259.tif 000235
【０７１４】
［式中、Ｇは、Ｏ又はＳ又はＮＲaからなる群から選択され；ここでＲaはアルキルであり；
式中、Ｒ1は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及び、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換されるアリールからなる群から選択され；そして、
式中、Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから選択される１つ以上のラジカルからなる群から選択されるか；
又はＲ4は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する］であるか、又はその異性体、又は薬剤的に許容される塩であり；そして、
そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ塩、互変異性体、塩、エステル、アミド、及びプロドラッグが含まれる。
式２には：
【０７１５】
【化２３５】
2005500259.tif 000236
【０７１６】
［式中：
Ｙは、Ｏ又はＳ又はＮＲbからなる群から選択され；
Ｒbはアルキルであり；
Ｒ5は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ6は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールは、それぞれ独立して、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され；そして、
Ｒ7は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから選択される１つ以上のラジカルからなる群から選択されるか；又はＲ7は、環Ｚと一緒にナフチル基を形成する］、
又はその異性体、又は薬剤的に許容される塩が含まれる。
【０７１７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＩＩ：
［式中：
Ｙは、酸素及びイオウからなる群から選択され；
Ｒ5は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ6は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；及び、
Ｒ7は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１つ以上のラジカルであるか；又は
ここでＲ7は、環Ｚと一緒にナフチル基を形成する］の化合物、又はその異性体又は薬剤的に許容される塩であってもよい。
【０７１８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式２：
［式中：
Ｒ5はカルボキシルであり；
Ｒ6は低級ハロアルキルであり；そして、
Ｒ7は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１つ以上のラジカルであるか；又はここでＲ7は、環Ｚと一緒にナフチル基を形成する］の化合物；
又はその異性体又は薬剤的に許容される塩であってもよい。
【０７１９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＩＩ：
［式中：
Ｒ6は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；及び、
Ｒ7は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上のラジカルであるか；又はここでＲ7は、環Ａと一緒にナフチル基を形成する］の化合物；
又はその異性体又は薬剤的に許容される塩であってもよい。
【０７２０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＩＩ：
［式中：
Ｒ6は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択され；及び、
Ｒ7は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上のラジカルであるか；又はここでＲ7は、環Ａと一緒にナフチル基を形成する］の化合物；
又はその異性体又はプロドラッグであってもよい。
【０７２１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式３：
【０７２２】
【化２３６】
2005500259.tif 000237
【０７２３】
［式中：
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ8は低級ハロアルキルであり；
Ｒ9は、ヒドリド及びハロからなる群から選択され；
Ｒ10は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級へテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有へテロシクロスルホニル、及び６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択され；そして、
Ｒ12は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択される］の構造を有する化合物；
又はその異性体又はプロドラッグであり得る。
【０７２４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式３：
［式中：
Ｒ8は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択され；
Ｒ9は、ヒドリド、クロロ、及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ10は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルからなる群から選択され；そして
Ｒ12は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、及びフェニルからなる群から選択される］の構造を有する化合物；
又はその異性体又はプロドラッグであり得る。
【０７２５】
【表１】
2005500259.tif 000238
【０７２６】
【表２】
2005500259.tif 000239
【０７２７】
【表３】
2005500259.tif 000240
【０７２８】
【表４】
2005500259.tif 000241
【０７２９】
【表５】
2005500259.tif 000242
【０７３０】
【表６】
2005500259.tif 000243
【０７３１】
上記の図Ｂ−８の構造として示される化合物ＳＤ−８３８１は、好ましいクロメン型シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。この化合物のナトリウム塩形態が好ましい。ＳＤ−８３８１についてのさらなる情報は、米国特許第６，０３４，２５６号に見出し得る。
【０７３２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に有用である特定の化合物には；
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクタ−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−［４−（メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル）−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；又は
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
又はその薬剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【０７３３】
本発明の好ましい態様において、上記の式１により表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、表４に例示される化合物の群から選択され、それには、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、又はそれらのプロドラッグが含まれる。
【０７３４】
上記に論じられるＣｏｘ−２選択的阻害剤の選択例についての追加情報は、以下のように見出し得る：セレコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４２−５，Ｃ−２７７９，ＳＣ−５８６５３，及び米国特許第５，４６６，８２３号）；デラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（米国特許第５，８４０，９２４号）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）；及びエトリコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２０２４０９−３３−４，ＭＫ−６６３，ＳＣ−８６２１８，及びＷＯ９８／０３４８４中）。
【０７３５】
【表７】
2005500259.tif 000244
【０７３６】
【表８】
2005500259.tif 000245
【０７３７】
本発明のより好ましい態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブからなる群から選択される。
本発明の好ましい態様において、Ｂ−２４に示される構造を有するパレコキシブ（例えば、米国特許第５，９３２，５９８号を参照のこと）は、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、Ｂ−１９（例えば、米国特許第５，６３３，２７２号を参照のこと）の治療上有効なプロドラッグであり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として有利に利用することが可能である。
【０７３８】
【化２３７】
2005500259.tif 000246
【０７３９】
パレコキシブの好ましい形態は、パレコキシブナトリウムである。
本発明のもう１つの好ましい態様において、国際特許公報番号ＷＯ００／２４７１９に以前記載された式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、有利に利用することが可能であるもう１つの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【０７４０】
【化２３８】
2005500259.tif 000247
【０７４１】
本発明のさらに好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式４：
【０７４２】
【化２３９】
2005500259.tif 000248
【０７４３】
［式中、Ｒ16は、メチル又はエチルであり；
Ｒ17は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ18は、水素又はフルオロであり；
Ｒ19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシであり；
Ｒ20は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメチルである；
但し、Ｒ16がエチルである場合、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20がすべてフルオロであることはなく、Ｒ19はＨである］の一般構造により表される、フェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスから選択することが可能である。
【０７４４】
ＷＯ９９／１１６０５に記載される、特に好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ１８９（ＣＡＳ  ＲＮ  ３４６６７０−７４−４）の呼称を有し、式Ｖ：
［式中、Ｒ16はエチルであり；
Ｒ17及びＲ19はクロロであり；
Ｒ18及びＲ20は水素であり；そして
Ｒ21はメチルである］に示される構造を有する化合物である。
【０７４５】
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる、式Ｖに示される化合物に類似した構造を有する化合物は、米国特許第６，３１０，０９９号及び６，２９１，５２３号に記載されている。
【０７４６】
本発明に使用することが可能である他の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式５に示される一般構造を有し、ここでＪ基は炭素環又は複素環である。特に好ましい態様は、構造：
【０７４７】
【化２４０】
2005500259.tif 000249
【０７４８】
［式中：
ＸはＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｒ21は２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ22は４−ＮＯ2であり；そしてＲ23基は存在しない（ニメスリド）；及び
ＸはＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ21は２−Ｆであり；Ｒ22は４−Ｆであり；そしてＲ23は６−ＮＨＳＯ2ＣＨ3である（フロスリド）；及び
ＸはＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ21は２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ22は５−ＮＯ2であり；そしてＲ23基は存在しない（ＮＳ−３９８）；及び
ＸはＳであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ21は２−Ｆであり；Ｒ22は４−Ｆであり；そしてＲ23は６−ＮＳＯ2ＣＨ3・Ｎａ+である（Ｌ−７４５３３７）；及び
ＸはＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ21は４−Ｆであり；Ｒ22基は存在せず；そしてＲ23は５−ＮＨＳＯ2ＣＨ3である（ＲＷＪ−６３５５６）；及び
ＸはＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロメチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ21は３−Ｆであり；Ｒ22は４−Ｆであり；そしてＲ23は４−（ｐ−ＳＯ2ＣＨ3）Ｃ6Ｈ4である（Ｌ−７８４５１２）］を有する。
【０７４９】
式Ｂ−２６に示される構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８，ＣＡＳ  ＲＮ  １２３６５３−１１−２）の適用に関するさらなる情報は、例えば、Yoshimi, N. et al., Japanese J. Cancer Res., 90(4): 406-412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al Science Spectra, http://www.gbhap.com/Science Spectra/20-1-article.htm (06/06/2001) で利用可能；及び、Ikawa, K. et al., Jpn. J. Pharmacol., 75(2): 191-194 (1997) に記載されている。
【０７５０】
【化２４１】
2005500259.tif 000250
【０７５１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＲＷＪ  ６３５５６のイヌ炎症モデルにおける抗炎症活性の評価が Kirchner et al. により、J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997) において記載された。
【０７５２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として役立ち得る他の物質には、米国特許第６，１８０，６５１号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。そのようなジアリールメチリデンフラン誘導体は以下の式６：
【０７５３】
【化２４２】
2005500259.tif 000251
【０７５４】
［式中：
環Ｔ及びＭは、独立して：
フェニル基、
ナフチル基、
５〜６員を含み、１〜４のヘテロ原子を保有する複素環から誘導されるラジカル、又は
３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導されるラジカルであり；
置換基Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1、又はＬ2の少なくとも１つは：
−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ基であり｛ここで、ｎは０，１、又は２に等しい整数であり、Ｒは、
１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、又は
１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又は
−ＳＯ2ＮＨ2基であり；
そしてパラ位に位置する｝、
他のものは、独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、又は
１〜６の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、又は
Ｑ1及びＱ2、又はＬ1及びＬ2はメチレンジオキシ基であり；そして、
Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、及びＲ27は、独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、
１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又は
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、及びピリジルからなる群から選択される芳香基であるか；又は
Ｒ24、Ｒ25又はＲ26、Ｒ27は、酸素原子であるか、又は
Ｒ24、Ｒ25又はＲ26、Ｒ27は、それらが付く炭素原子と一緒に、３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］に示す一般式を有するか、又はその異性体若しくはプロドラッグである。
【０７５５】
この化合物のファミリーに含まれ、本発明においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤としての役目を果たす特別の物質には、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、及び（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０７５６】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤には、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−２０２（三共）、ＬＡＳ  ３４４７５（アルミナル・プロフェスファルマ）、ＬＡＳ  ３４５５５（アルミナル・プロフェスファルマ）、Ｓ−３３５１６（セルヴィエ）、ＳＤ  ８３８１（ファルマシア、米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（ブリストル・マイヤーズ＝スクイブ、米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、ＭＫ−９６６（メルク）、Ｌ−７８３００３（メルク）、Ｔ−６１４（富山化学）、Ｄ−１３６７（カイロサイエンス）、Ｌ−７４８７３１（メルク）、ＣＴ３（アトランティック・ファーマシューティカル）、ＣＧＰ−２８２３８（ノバルティス）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（グラクソ・ウェルカム）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（グラクソ・ウェルカム）、及びＳ−２４７４（塩野義製薬）が含まれる。
【０７５７】
上記のＳ−３３５１６に関する情報は、Current Drugs Headline News, http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001 に見出すことが可能であり、そこでは、Ｓ−３３５１６がテトラヒドロイソインデ（tetrahydroisoinde）誘導体であり、シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼー２に対してそれぞれ０．１及び０．００１ＭのＩＣ50値を有することが報告された。ヒト全血において、Ｓ−３３１５６は、ＥＤ50＝０．３９ｍｇ／ｋｇを有すると報告された。
【０７５８】
本方法及び組成物に有用であるＣｏｘ−２選択的阻害剤には、米国特許第６，３１０，０７９；６，３０６，８９０、及び６，３０３，６２８号（二環式カルボニルインドール）；米国特許第６，１３３，２９２；６，０２０，３４３；５，９８１，５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６，０８３，９６９号（ジアリールシクロアルカノ及びシクロアルケノピラゾール）；米国特許第６，０７７，８６９号（アリールフェニルヒドラジン）；米国特許第６，０７１，９３６号（置換ピリジン）；米国特許第６，３０７，０４７号（ピリダジノン化合物）；米国特許第６，１４０，５１５号（３−アリール−４−アリールオキシフラン−５−オン）；及び米国特許第６，００２，０１４；５，９９４，３８１；及び５，９４５，５３９号（オキサゾール誘導体）に記載の化合物を含むことが可能である。
【０７５９】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が薬剤的に許容される限りにおいて、いかなる供給源により供給されてもよい。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、天然の供給源から単離して精製してもよく、合成してもよい。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬品の使用のための販売において慣用的である品質及び純度のものであるべきである。
【０７６０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に構造上関連しているか、又は実質的に同等の生物学的活性を保有するいずれの化合物も誘導体に含まれると考えられる。例えば、そのような阻害剤には、これらのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【０７６１】
本発明のもう１つの態様において、上記の式１により表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８；本明細書に引用して援用される、米国特許第５，４６６，８２３号に記載）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２４；本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９５５号に記載）；エトリコキシブ（ＭＫ−６３３；Ｃ３０）、ＪＴＥ−５２２（Ｃ６８）からなる化合物の群から選択されるか、又はその薬剤的に許容される塩又はプロドラッグである。
【０７６２】
ｄ．組み合わせ剤
本発明の治療組み合わせ剤は、多くの用途を有する。例えば、投与量の調整と被検者の医療モニタリングにより、本治療組み合わせ剤において使用される各治療化合物の投与量は、該化合物を単独療法において個別に投与するときに典型的に使用される各治療化合物の投与量より低くなる。この投与量の低減により、単独療法において典型的に使用されるより高い用量で投与される場合に個々の治療化合物によりもたらされる副作用を抑えるといった利点が提供されるだろう。
【０７６３】
本発明の組み合わせ剤は、結直腸癌の予防若しくは治療に有用である。本方法はまた、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む、腺腫性ポリープを有する被検者を治療するために使用することが可能である。追加的に、本方法は、ＦＡＰのリスクがある患者においてポリープが形成されることを予防するために使用することが可能である。
【０７６４】
さらに、本発明の組み合わせ剤は、脳癌、骨癌、基底細胞癌といった上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、舌癌、口癌、食道癌、小腸癌、及び胃癌といった胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、乳癌、黒色腫、扁平細胞癌及び基底細胞癌といった皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに、全身の上皮細胞に影響する他の既知の癌を含む、他の新生物の予防又は治療に有用であろう。好ましくは、新生物は、胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頚部癌、肺癌、乳癌、並びに、扁平細胞癌及び基底細胞癌といった皮膚癌から選択される。本組み合わせ剤はまた、放射線療法で生じる線維症を治療するために使用することが可能である。
【０７６５】
ｅ．投与量、製剤、及び投与経路
本発明に有用な化合物の多くは少なくとも２つの不斉炭素原子を有する場合があるので、純粋な形態と混合物の両方において、ジアステレオマー及びエナンチオマーといったラセミ塩及び立体異性体が含まれる。そのような立体異性体は、慣用技術を使用して、エナンチオマーの出発物質を反応させることにより、又は本発明の化合物の異性体を分離することのいずれかにより製造することが可能である。異性体には、幾何異性体、例えば二重結合を介したシス異性体若しくはトランス異性体が含まれる場合がある。すべてのそのような異性体が本発明に有用な化合物中で考慮される。本発明に有用な化合物にはまた互変異性体が含まれる。本発明に有用な化合物はまた、その塩、溶媒和物、及びプロドラッグが含まれる。
【０７６６】
結直腸癌及び腺腫性ポリープの予防及び治療に適した本発明の組み合わせ剤の投与の経路には、被検者の身体におけるその作用部位と上記化合物との接触、例えばヒトといった哺乳動物の回腸におけるその作用部位と上記化合物との接触をもたらす任意の手段が含まれる。より具体的には、投与の好適な経路には、経口、静脈内、皮下、直腸、局所、頬内（即ち、舌下）、筋肉内、及び皮内が含まれる。例示の態様において、本組み合わせ剤は、経口で投与される。
【０７６７】
結直腸癌や他の上皮細胞由来癌といった新生物及び新生物関連症状、並びに白血病及びリンパ腫の予防及び治療のために、本発明に有用な化合物は、化合物それ自体として本組み合わせ剤において使用することが可能である。薬剤的に許容される塩は、親化合物に比べて溶解性が大きいため、医療用途に特に適している。そのような塩は、明らかに、薬剤的に許容されるアニオン若しくはカチオンを有するはずである。本発明の化合物の好適な薬剤的に許容される酸付加塩には、可能な場合、塩酸、臭酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸といった無機塩と、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、isotho９nic、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸といった有機酸から誘導されるものが含まれる。塩化物塩は、医療目的に特に適している。好適な薬剤的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩といったアルカリ金属塩、及びマグネシウム及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
【０７６８】
１つの態様において、本発明に有用な組み合わせ剤は、医薬組み合わせ剤の形態において許容される担体とともに提示される。担体は、医薬組み合わせ剤の他の成分と適合可能であるという意味で許容されなければならず、被検者に対して有害であってはならない。担体に適した形態には、固体若しくは液体、又はその両方が含まれ、例示の態様において、担体は、投与単位の組み合わせ剤として、例えば、活性化合物を約０．０５重量％〜約９５重量％含有する錠剤として、治療化合物とともに製剤化される。別の態様においては、本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な物質も存在する。本発明の医薬組み合わせ剤は、諸成分を混合する工程から本質的になる、任意の周知の製剤技術により調製される。
【０７６９】
好ましい投与単位製剤は、本組み合わせ剤の１つ以上の治療化合物を本明細書において以下に記載されるような有効量で含有し、又はその適正な分画を含有するものである。
一般に、本組み合わせ剤におけるｉＮＯＳ選択的阻害剤の総一日量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。成人の用量範囲は、概して、１日につき約０．００５ｍｇ〜約１０ｇである。錠剤、又は個別単位において提供される他の提示形態は、簡便にも、本発明の組み合わせ剤の治療化合物のある量を含有する場合があり、その量は、そのような投与量において、又はその倍数で有効である。例えば、本発明の組み合わせ剤のｉＮＯＳ選択化合物は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、典型的には約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する単位において提示され得る。
【０７７０】
一般に、本組み合わせ剤におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の一日全体量は、約０．３〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、そしてより好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。
【０７７１】
本治療化合物の薬剤的に許容される塩の場合、上記に明示される重量は、塩から誘導される治療化合物の酸にあたる物又は塩基に当たる物の重量を意味する。
本組み合わせ剤の所望の生物学的効果を達成するために必要とされる各化合物の量は、数多くの要因（例えば、選択される特定の個別化合物、それが意図される特定の使用、投与の経路、被検者の臨床状態、及び、被検者の年齢、体重、性、及び食事）に依存することを理解すべきである。
【０７７２】
様々な治療化合物について先述のパラグラフにおいて記載された一日量は、単一投与か、又は均等な複数の部分投与（subdose）において投与される。部分投与は、１日に２〜６回投与される。１つの態様において、用量は、所望の生物学的効果を得るのに有効な持続放出型において投与される。
【０７７３】
本発明の組み合わせ剤の経口送達には、任意の数の機序による胃腸管への薬物の延長された又は持続された送達を提供する、当技術分野でよく知られている製剤が含まれる。これらには、小腸の変化するｐＨに基づいたｐＨ感受性放出、錠剤又はカプセル剤の遅い崩壊、製剤の物理特性に基づいた胃内滞留、腸管の粘膜壁への剤形の生物付着、又は活性薬物の剤形からの酵素的放出が含まれるが、これらに限定されない。
【０７７４】
本発明の組み合わせ剤の経口送達は、固体、半固体、又は液体の剤形を使用して達成することが可能である。好適な半固体及び液体の形態には、例えば、シロップ剤、又はゲルカプセル剤中に含まれる液剤が含まれる。
【０７７５】
経口投与に適した医薬組成物は、本発明の組み合わせ剤に有用な治療化合物の少なくとも１つの予め決められた量でそれぞれ含有する分離単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、又は錠剤）において；散剤若しくは顆粒剤において；水性若しくは非水性の液体中の溶液剤又は懸濁液剤として；又は水中油型若しくは油中水型の乳剤として提供してよい。
【０７７６】
ｆ．有用な生物学的アッセイ
本発明の組み合わせ剤の有用性を、本発明の有用性を示すと認知されている手順を使用する動物モデルにおいて実施される以下のアッセイにより示す。
【０７７７】
一酸化窒素合成酵素のシトルリンアッセイ
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）活性は、Ｌ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンからＬ−［２，３−3Ｈ］−シトルリンへの変換をモニタリングすることによって測定可能である（Bredt と Synder, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87, 682-685, 1990 及び Moore et al, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996）。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮型構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）、及びヒト神経型構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）を、ヒト組織から抽出したＲＮＡからそれぞれクローニングする。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸サンプルから抽出したＲＮＡから作製したｃＤＮＡライブラリーから単離する。ヒト内皮型構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離し、ヒト神経型構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）は、死体から入手したヒト小脳から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離する。これら組換え酵素を、バキュロウイルスベクターを使用してＳｆ９昆虫細胞において発現させる（Rodi et al, 「一酸化窒素の生物学」中、第４部：酵素学、生化学、及び免疫学； Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., 編；ポートランドプレス社：ロンドン、１９９５年；４４７−４５０頁）。可溶性細胞抽出物から酵素活性を単離し、ＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーにより部分精製する。ＮＯＳ活性を測定するには、試験化合物の存在又は非存在下で、１０μｌの酵素を４０μｌの５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６）へ加え、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６），ウシ血清アルブミン  ２．０ｍｇ／ｍＬ，２．０ｍＭ  ＤＴＴ，４．０ｍＭ  ＣａＣｌ2，２０μＭ  ＦＡＤ，１００μＭ  テトラヒドロビオプテリン、０．４ｍＭ  ＮＡＤＰＨ，及び０．９μＣｉのＬ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンを含有する６０μＭ  Ｌ−アルギニンを含有する５０μｌの反応混合物の添加により反応を開始する。このアッセイにおけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳ又はｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンが４０〜１００ｎＭの最終濃度で含まれる。３７℃で１５分間のインキュベーションの後で、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ５．５），及び１ｍＭ  Ｌ−シトルリンを含有する停止緩衝液中のＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８陽イオン交換樹脂の懸濁液（樹脂１に緩衝液３の割合）の４００μＬの添加によりこの反応を止める。混合後、樹脂を静置させ、上清のアリコートを液体シンチレーションカウンターで計数することによってＬ−［２，３−3Ｈ］−シトルリン形成を定量する。結果を、ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳ、及びｈｎｃＮＯＳについての化合物のＩＣ50値として表１に報告する。
【０７７８】
Ｒａｗ細胞亜硝酸塩アッセイ
ＲＡＷ２６４．７細胞は、９６穴組織培養プレート上で集密までプレート培養し、ＬＰＳの存在下に一晩（１７時間）増殖させてＮＯＳを誘導させることが可能である。３〜６ウェルの列を未処置のままとして、非特異的なバックグラウンドを差し引くためのコントロールとして役立てることが可能である。培地を各ウェルから除去し、グルコース  ２ｍｇ／ｍｌを含むＫｒｅｂ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ，ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄し得る。次いで、この細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μｌの緩衝液とともに１時間インキュベートする。このアッセイは、プレートを水浴において３７℃まで１時間温めることによって開始することが可能である。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の産生は時間に比例する。この細胞アッセイを止めるには、細胞のプレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を除去し、以前公表された亜硝酸塩の蛍光定量法を使用して亜硝酸塩を分析することが可能である。T. P. Misko et al, Analytical Biochemistry, 214, 11-16 (1993)。
【０７７９】
ヒト軟骨外植片アッセイ
骨片をダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ギブコＢＲＬ）で２回、ダルベッコ改良イーグル培地（ギブコＢＲＬ）で１回すすぎ、フェノールレッドフリーの最少必須培地（ＭＥＭ）（ギブコＢＲＬ）入りのペトリ皿の中へ置く。軟骨を約１５〜４５ｍｇの重量の小さな外植片へ切断し、各ウェルに１又は２つの外植片を、ウェルあたり２００〜５００μＬの培地入りの９６若しくは４８穴培養プレートのいずれかへ入れる。この培地は、Ｌ−アルギニンなし、Ｌ−グルタミンなし、そしてフェノールレッドなしで調製した最少必須培地（イーグル）のアール塩（Earle's salts）を用いた特注改良品；又はＬ−アルギニンなし、インスリンなし、アスコルビン酸なし、Ｌ−グルタミンなし、そしてフェノールレッドなしで調製した無血清Ｎｅｕｍａｎ及びＴｙｔｅｌｌ（ギブコＢＲＬ）培地の特注改良品のいずれかであった。いずれも使用前に１００μＭ  Ｌ−アルギニン（シグマ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１Ｘ  ＨＬ−１サプリメント（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、アスコルビン酸（シグマ）５０ｍｇ／ｍｌ、及び組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤシステムズ）１５０ｐｇ／ｍｌを補充して、一酸化窒素合成酵素を誘導する。次いで、化合物を１０μＬアリコートで加え、外植片を５％ＣＯ2とともに３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。次いで、前日の上清を捨てて、組換えヒトＩＬ−１βと化合物を含有する新鮮な培地に換えて、さらに２０〜２４時間インキュベートする。この上清について蛍光測定アッセイ（Misko et al, Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993）で亜硝酸塩を分析する。すべてのサンプルは同一４検体で行う。非刺激コントロールは、組換えヒトＩＬ−１βの非存在下の培地で培養する。阻害剤の６つの異なる濃度での亜硝酸産生の阻害比率をプロットすることにより、ＩＣ50値（表１）を決定する。
【０７８０】
表１は、本発明のいくつかの化合物についての生物学的活性の例を示す。
【０７８１】
【表９】
2005500259.tif 000252
【０７８２】
In vivo アッセイ
一酸化窒素合成酵素阻害剤の経口投与を伴い又は伴わずに、１〜１２．５ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（ＬＰＳ）の腹腔内注射でラットを処置することができる。処置の５時間後に、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを決定することが可能である。この結果を使用して、一酸化窒素合成酵素阻害剤の投与が血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルの上昇を下げることを示すことが可能であり、これはエンドトキシンにより誘導される一酸化窒素の産生の信頼し得る指標となる。表ＩＩに示すように、実施例Ａ：（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、二塩酸塩は、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルのＬＰＳ誘発性増加を０．１ｍｇ／ｋｇ未満の観測ＥＤ50値で阻害し、誘導性一酸化窒素合成酵素活性を in vivo で阻害する能力を明示した。
【０７８３】
【表１０】
2005500259.tif 000253
【０７８４】
時間依存性阻害のアッセイ
Ｌ−アルギニンのないシトルリン酵素アッセイ成分の存在下に、３７℃で０〜６０分の範囲の時間、化合物を該酵素とともにプレインキュベートすることによって、該化合物のヒトＮＯＳアイソフォームの時間依存性阻害を評価する。０、１０、２１、及び６０分でアリコート（１０μＬ）を取り、Ｌ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンを含有するシトルリンアッセイ酵素反応混合物へ直ちに加え、Ｌ−アルギニンの最終濃度を３０μＭとし最終量を１００μＬとした。３７℃で１５分間反応を進行させ、停止緩衝液の添加により止め、シトルリンＮＯＳアッセイについての記載と同様のＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８陽イオン交換樹脂でクロマトグラフ処理する。阻害剤によるＮＯＳ活性の阻害率（％）は、阻害剤の非存在下で同じ時間プレインキュベートしたコントロール酵素に比較した活性の阻害率とした。表ＩＩＩに示すデータは、阻害剤の酵素との２１及び６０分プレインキュベーション後の阻害率（％）である。
【０７８５】
【表１１】
2005500259.tif 000254
【０７８６】
アゾキシメタン誘発性異常陰窩病巣のあるラットにおける治療化合物の化学予防効果のin vivo アッセイ
アゾキシメタン（ＡＯＭ）（ＣＡＳ：２５８４３−４５−２）は、Ａｓｈ  Ｓｔｅｖｅｎｓ（デトロイト、ミシガン州）から購入した。ｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ファルマシア（セントルイス、ミネソタ州）により提供された。ＣＯＸ−アイソフォームの非選択的阻害剤であり、結腸発癌の既知の阻害剤であるスリンダクは、国立癌研究所（ベテスダ、メリーランド州）の化学予防部門により供給された。離乳雄Ｆ３４４ラットは、チャールズリバー・ブリーディングラボラトリーズ（キングストン、ニューヨーク州）から購入した。半精製食のすべての成分は、Ｄｙｅｔｓ社（ベツレヘム、ペンシルヴェニア州）から入手し、実験食を調製するまで４℃で保存した。ラットを１週間隔離状態に保ち、修飾ＡＩＮ−７６Ａ半精製コントロール食（本明細書に引用して援用される、Reddy et al., Cancer Res. 50: 2562-2568, 1990）へアクセスさせた。それらを様々な食餌群へ無作為に分配し、動物保管室へ移し、１２時間明期／１２時間暗期サイクル、相対湿度５０％、及び室温２１℃の制御条件下で、１つのプラスチックケージに付き３匹のラットで収容した。化学予防剤を修飾ＡＩＮ−７６Ａコントロール食と混合することによって実験食を調製した。
【０７８７】
５週齢のときに、雄Ｆ３４４ラットの群（１６〜２１ラット／群）へ修飾ＡＩＮ−７６Ａ（対照）又は、１０、３０、又は１００ｐｐｍ  ｉＮＯＳ選択的阻害化合物ＸＩ（上記）、又は１８００ｐｐｍ  アミノグアニジン（ｉＮＯＳ非選択的阻害剤）、又は５００ｐｐｍ  セレコキシブ（ＣＯＸ−２選択的阻害剤、化合物Ｂ−１８、上記）を含有する実験食を給餌した。同じサイズの他の群には、３０ｐｐｍ  化合物ＸＩ＋５００ｐｐｍ  セレコキシブ、１００ｐｐｍ  化合物ＸＩ＋５００ｐｐｍ  セレコキシブ、又は３２０ｐｐｍスリンダクを与えた。７週齢のときに、担体処置ラット以外の全動物に、１週間に１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量比率で、２週間の間に週１回の皮下注射によりアゾキシメタン（ＡＯＭ）を投与した。担体処置に予定される対照動物には同量の正常生理食塩水を与えた。最初のアゾキシメタン注射に先立つ１日目と、２回目のアゾキシメタン処置から４及び８週後、ラットを対照又は実験食で維持している間に、血漿中のｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２阻害剤の分析のために、ハロタン麻酔下で、各群の動物の眼静脈から血液サンプルを採取した。２回目のアゾキシメタン注射から８週後、すべてのラットをＣＯ2安楽死により屠殺した。異常陰窩病巣分析のために、結腸を取り出し（１２／群）、クレブス・リンゲル溶液で洗い、盲腸から肛門へ開き、１０％緩衝化ホルマリンにおいて２片の濾紙の間に平らに固定した。Ｃａ2+依存性及びＣａ2+非依存性ＮＯＳ並びにＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の分析用に予定されるラットは、ＣＯ2安楽死により屠殺してからその結腸粘膜を削り出し、液体Ｎ2下で凍結し、さらなる分析のために−７０℃で保存した。
【０７８８】
異常陰窩病巣を定量するために、少なくとも２４時間緩衝化ホルマリンに入れた後で、結腸を肛門からはじめて２ｃｍ切片へ切断し；次の５〜１０分間、クレブス・リンゲル溶液中０．２％メチレンブルーを含有するペトリ皿にそれらを入れた。次いで、それらを、粘膜側を上にして顕微鏡スライド上に置き、光学顕微鏡により観察した。我々の実験室で定常的に使用されている標準手順（Rao et al., Carcinogenesis 21: 617-21, 2000; Rao et al., Cancer Res. 53: 4182-88, 1993, これらは本明細書に引用して援用される）に従って、異常陰窩病巣を記録した。異常陰窩は、そのサイズの増加、細胞層から基底面への距離の有意な増加、及び容易に識別可能な陰窩周囲域により、周囲の正常陰窩から識別した。異常陰窩を評価するのに使用したパラメータは、その出現性と多発性であった。陰窩多発性は、各病巣中の陰窩の数として決定し、３つまでか又は４つ以上の異常陰窩／病巣として分類した。すべての結腸を、被検薬剤が何であるか知らない１人の観察者によりスコア化し；第二の観察者によりスコアを無作為にチェックした。すべての結果を平均±ＳＥＭとして表した。
【０７８９】
担体又はＡＯＭで処置し、対照食を給餌したラットの体重、又は、ｉＮＯＳとＣＯＸ−２阻害剤若しくはスリンダクとを含有する実験食を給餌したラットの体重は、試験期間を通して同等であった。担体処置ラットにおいては、選択的ｉＮＯＳ−ＣＯＸ−２阻害剤、又はその組み合わせ剤、又はスリンダクを含有する実験食を給餌することで、その肝臓、腎臓、及び肺においていかなる毒性も全体的な変化ももたらさなかった。
【０７９０】
表４は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤であるセレコキシブの、雄Ｆ３４４ラットにおけるアゾキシメタン誘発性の結腸異常陰窩病巣形成に対する、個別の、そして組み合わせの化学予防効果を示す。生理食塩水で処置し、通常食又は実験食を給餌した対照ラットは、結腸における異常陰窩病巣（ＡＣＦ）形成の証拠を示さなかった。対照食を給餌したラットでは、アゾキシメタン処置により、平均して、約１２０ＡＣＦ／結腸と、多発（４以上）異常陰窩／病巣を含有する２９の病巣が誘発された（表４）。ＡＣＦは、主に、遠位結腸において観察された。本試験において使用した有効性の指標は、ＡＣＦの出現の阻害、及び異常陰窩の多陰窩クラスター（４以上）数の低下である。予期されるように、非選択的ＣＯＸ−阻害剤であるスリンダク（陽性対照）の投与も、全ＡＣＦ／結腸（４０％）と４以上の異常陰窩／病巣を含有する多陰窩クラスター（５０％）の有効な阻害剤であることが見出された。試験薬剤の中で１又は２の異常陰窩病巣形成の形成に対して測定可能な影響を及ぼしたものはなかったが、３−陰窩病巣形成に関しては阻害剤の効果が見られた（表４）。低用量レベル（１０又は３０ｐｐｍ）のｉＮＯＳ選択的阻害化合物ＸＩ、又は５００ｐｐｍのＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブの投与は全ＡＣＦに対して最低限の阻害効果（５〜２０％の阻害）を及ぼした。しかしながら、高用量レベルのｉＮＯＳ選択的阻害剤（１００ｐｐｍのｉＮＯＳ阻害剤化合物ＸＩと１，８００ｐｐｍのアミノグアニジン）は、対照食に比較して、ＡＯＭ誘発性の全結腸ＡＣＦと４以上の陰窩の多陰窩クラスターを抑制した。重要なことには、ｉＮＯＳ（３０ｐｐｍ  ｉＮＯＳ選択的阻害化合物、ＸＩ）とＣＯＸ−２（５００ｐｐｍセレコキシブ）阻害剤の組み合わせは、全結腸ＡＣＦと異常陰窩多発性（病巣につき４以上）を減少させた。さらに、ｉＮＯＳ選択的阻害剤による結腸ＡＣＦに対するデータは、全ＡＣＦ阻害よりも陰窩多発性を大きく抑制する傾向を示唆する。
【０７９１】
【表１２】
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【０７９２】
ｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２阻害剤によるＮＯＳ及びＣＯＸアイソフォームの結腸粘膜活性の変調の in vivo アッセイ
ＮＯＳ及びｉＮＯＳ活性を、上記の通り調製して記載される結腸サンプルにおいて決定した。Ｌ−アルギニンのＬ−シトルリンへの変換は、以前に記載された方法（Rao et al, Carcinogenesis 21, 上記；Ambs et al., Cancer Res. 58: 334-41, 1998, これは本明細書に引用して援用される）の改良法により測定した。このアッセイは、７０μＭ  アルギニン、２５，０００ｄｐｍ  Ｌ−［3Ｈ］−アルギニン、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、５μＭ  テトラヒドロビオプテリン、５μＭ  フラビンアデニンジヌクレオチド、及び０．５ｍＭ  ＣａＣｌ2を含有する１５０μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，ペプスタチンＡ  ５ｍｇ／Ｌ，０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ，及びアプロチニン３ｍｇ／Ｌ，ｐＨ７．４］へ１００μｇのサンプルタンパク質を加えることにより行って全ＮＯＳ活性を測定するか、又は１ｍＭ  ＥＧＴＡ（カルシウムなし）を加えてＣａ2+非依存性ｉＮＯＳ活性を定量した。３７℃で３０分後、１００μｌの１Ｍトリフルオロ酢酸で反応を止めた。次いで、このサンプルを、５００μｌの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを加えることによってｐＨ４．６へ調整し、Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８樹脂上へロードした。Ｌ−［3Ｈ］−シトルリンを溶出させ、ＴＬＣ上で分離させた。ＢｉｏＳｃａｎ  Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ検出器により放射活性を計数した。結果は、放出Ｌ−［3Ｈ］−シトルリン（ピコモル）／タンパク質（ｍｇ）／分として表す。
【０７９３】
上記の通り調製して記載される結腸サンプルについて、以前公表された方法（Rao et al, Carcinogenesis 21, 上記；Rao et al., Cancer Res. 55: 2310-15, 1995, これは本明細書に引用して援用される）の少し改良した方法を使用して、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性を評価した。簡潔に言うと、１５０μｌの反応混合物は、１２μＭ  14Ｃ−ＡＡ（14Ｃ−標識化アラキドン酸；４２０，０００ｄｐｍ）、１ｍＭ  エピネフリン、１ｍＭ  グルタチオン／５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、及び２０〜３０μｇのミクロソームタンパク質を含有した。ＣＯＸ−１活性を測定するには、タンパク質を２５μＭのセレコキシブ、ＣＯＸ−２特異阻害剤とともにプレインキュベートして、ＣＯＸ−２アイソフォーム活性を阻止した。ＣＯＸ−２活性を定量するには、タンパク質を５０μＭのアスピリンとプレインキュベートして、ＣＯＸ−１活性を阻止した。３７℃で１５分間のインキュベーションの後で、４０μｌの０．２Ｍ  ＨＣｌを加えることによってこの反応を止めた。アラキドン酸のＣＯＸ仲介性代謝産物を酢酸エチル（３ｘ０．５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＮ2下で蒸発乾固させ、クロロホルムに再溶解し、プレコートＴＬＣプラスチックプレート（シリカＧ６０，２０ｘ２０ｃｍ，層厚１５０μｍ）の薄層クロマトグラフィーにかけた。このＴＬＣプレートを、クロロホルム／メタノール／酢酸／水（１００／１５／１．２５／１，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を含有する溶媒系で展開し、ヨウ化物のチャンバ中に５分間露出し、標準品を視覚化した。ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、６−ケトＰＧＦ1α、及びＴＸＢ2に対応する14Ｃ−ＡＡの代謝産物を、基準標準品を用いて同時移動（Ｒｆ値）により検出した。各代謝産物の面積を、β−検出器付きＢｉｏｓｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２００イメージスキャニングカウンター（Ｂｉｏｓｃａｎ社、ワシントン、Ｄ．Ｃ．）において定量した。すべての結果を平均±ＳＥＭとして表した。
【０７９４】
表５に、結腸粘膜のＮＯＳ及びＣＯＸアイソフォーム活性のｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２阻害剤による変調をまとめる。ＡＯＭの投与は結腸粘膜においてｉＮＯＳ活性を高めたが、Ｃａ2+依存性ＮＯＳ活性に対してはわずかな効果しかなかった。ＡＯＭ処置は両方のＣＯＸアイソフォームの活性を誘発したが、その効果はＣＯＸ−１活性に対してよりもＣＯＸ−２活性に対してより顕著（約４倍）である。１００ｐｐｍで投与された化合物ＸＩと１８００ｐｐｍレベルで投与されたアミノグアニジンといったｉＮＯＳの選択的阻害剤は、このＡＯＭ誘発性結腸粘膜ｉＮＯＳ活性をそれぞれ約３７％と５０％抑制した。５００ｐｐｍセレコキシブの投与は、ＡＯＭ誘発性ＣＯＸ−２活性に対して適度の阻害効果を及ぼした。興味深いことに、１００ｐｐｍのｉＮＯＳ選択阻害化合物ＸＩ＋５００ｐｐｍセレコキシブは、結腸粘膜におけるｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２活性の選択抑制をもたらした。
【０７９５】
【表１３】
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【０７９６】
ｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２阻害剤の血漿レベル
セレコキシブとｉＮＯＳ選択阻害化合物ＸＩを与えて給餌したラットにおける両剤の用量関連及び薬理相互作用効果を確証するために、上記のように様々な時点で血漿レベルを検査した。以前に記載のように、逆相高速液体クロマトグラフィーと、２４０ｎｍでの励起及び３８０ｎｍでの発光の蛍光検出器とを使用して、血漿中のセレコキシブを定量した（Kawamori et al., Cancer Res. 58: 409-12, 1998, これは本明細書に引用して援用される）。化合物ＸＩを評価するために、化合物ＸＩ及び内部標準を含有する血漿サンプル（０．２ｍｌ）をギ酸で酸性化した。このサンプルをはじめは固相抽出法（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＰＲＳ，吸着剤重量１００ｍｇ、カラム１ｃｃ）で抽出した。このサンプルを１：１０  水酸化アンモニウム：メタノールで溶出させ、溶出物をＮ2下で蒸発させ、４５：３５：２０のアセトニトリル：２５ｍＭ  酢酸アンモニウム：０．２％  酢酸／水（容量）からなる移動相に再び溶かした。この抽出物を、ＺＯＲＢＡＸ  ＮＨ2分析カラムを使用するＬＣにより分析した。誘導ＮＯＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｘ  ＡＰＩ２０００  ＭＳ／ＭＳ機器（パーキンエルマー、フォスターシティ、カリフォルニア州）でのタンデム質量分析法により検出した。すべての結果を平均±ＳＥＭとして表した。
【０７９７】
表６は、ｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２阻害剤の被検ラットにおける血漿レベルを示す。表６にまとめた結果は、５００ｐｐｍで投与したセレコキシブの血漿レベルが様々な時点の間で１．０７〜１．７０μｇ／ｍｌの範囲に及ぶことを示す。試験薬剤の３用量レベルをラットに投与したときに、化合物ＸＩの用量依存性の吸収が観測された（１０ｐｐｍでは、４６１、３４１、及び２５４ηｇ／ｍｌ；３０ｐｐｍでは、１３１５、８２１、及び７４２ηｇ／ｍｌ；そして、１００ｐｐｍでは、４３０６、２８１１、及び２６３９ηｇ／ｍｌ、それぞれ３時点を反映する）。この結果はまた、３０又は１００ｐｐｍのｉＮＯＳ選択的阻害化合物ＸＩを５００ｐｐｍセレコキシブと組み合わせて投与することが血漿における時間依存性の増加をもたらさなかったことを示す。
【０７９８】
【表１４】
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【０７９９】
ｊ．態様の実施例
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な側面を例示するのに役立つ。
実施例１：医薬組成物
表７に示す組成物の１００ｍｇ錠剤は、造粒技術を使用して調製することが可能である：
【０８００】
【表１５】
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【０８０１】
実施例２：医薬組成物
表８に示す組成物の１００ｍｇ錠剤は、直接圧縮技術を使用して調製することが可能である：
【０８０２】
【表１６】
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【０８０３】
本明細書に記載の実施例は、一般的に又は具体的に記載される治療化合物又は不活性成分を先の実施例において使用されているものに代用することによって実施することができる。
【０８０４】
本明細書に提示された説明や例示は、本発明、その原理、及びその実際的な適用について当業者に知らせることを意図している。当業者は、特別の使用の要件に最も適合し得るように、本発明をその数多くの形態において適合させて適用することが可能である。従って、先に述べたような本発明の特定の態様は、本発明を網羅するものでも限定するものでもない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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