(57)【要約】本発明は、生分解性で、熱可塑性の、相分離したセグメント化多ブロック共重合体に関する。本発明の共重合体は、種々の生物医学上の用途、ならびに製薬上の用途を見出す。本発明に従い、３７℃より低いＴｇを持つ、ソフトプレポリマー（Ａ）のセグメント；および４０〜１００℃の相転移温度Ｔｍを持つ、ハードプレポリマー（Ｂ）のセグメントを含む、生分解性で、相分離した共重合体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３７℃より低いＴｇを持つ、ソフトな生分解性のプレポリマー（Ａ）のセグメント；および４０〜１００℃のＴｍを持つ、ハードな生分解性のプレポリマー（Ｂ）のセグメントを含み、該セグメントが多官能性連鎖延長剤によって連結されている、生分解性の相分離した多ブロック共重合体。
【請求項２】
当該連鎖延長剤が脂肪族の連鎖延長剤である、請求項１に従う共重合体。
【請求項３】
プレポリマー（Ａ）がエステルおよび／またはカーボネート基を、任意的にポリエーテルと組み合わせて含む、請求項１または２のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項４】
ポリエーテルが付加的なプレポリマーとして存在する、請求項１〜３のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項５】
プレポリマー（Ａ）がジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選ばれたエステル生成性単量体の反応生成物を含む、請求項２〜４のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項６】
プレポリマー（Ａ）が環状単量体および／または非環状単量体の反応生成物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項７】
当該環状単量体がグリコリド、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＬ／Ｄ）、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）および／またはオキセパン−２，７−ジオンのような環状酸無水物から選ばれたものである、請求項６に従う共重合体。
【請求項８】
当該非環状単量体がコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバチン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオールおよび／または１，６−ヘキサンジオールから選ばれたものである、請求項５または６のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項９】
当該ポリエーテルがＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）、ＰＴＭＧ（ポリテトラメチレンエーテルグリコール）およびこれらの組み合わせから選ばれたものである、請求項２〜８のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１０】
プレポリマー（Ａ）が、ジオールまたは２塩基酸化合物によって開始される開環重合によって調製されている、特に共重合体がランダム単量体分布を有する、請求項１〜９のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１１】
ＰＥＧが１５０〜４０００の、好ましくは１５０〜２０００の、より好ましくは３００〜１０００の分子量を有する開始剤である、請求項９に従う共重合体。
【請求項１２】
プレポリマー（Ｂ）がジオールまたは２塩基酸化合物によって開始される開環重合によって調製されている、請求項１〜１１のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１３】
プレポリマー（Ｂ）が結晶化できる量のε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、パラ−ジオキサノン、ポリヒドロキシアルカン酸エステル、脂肪族ポリ酸無水物を含有している、請求項１〜１２のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１４】
プレポリマー（Ｂ）がポリ−ε−カプロラクトンである、請求項１３に従う共重合体。
【請求項１５】
プレポリマー（Ｂ）が１０００より大きい、好ましくは２０００より大きい、より好ましくは３０００より大きいＭｎを有している、請求項１４に従う共重合体。
【請求項１６】
プレポリマー（Ｂ）の含有量が１０〜９０重量％、好ましくは３０〜５０重量％である、請求項１４または１５のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１７】
少なくとも０．１ｄｌ／ｇ、および好ましくは１〜４ｄｌ／ｇの固有粘度を有している、請求項１〜１６のいずれか１項に従う共重合体。
【請求項１８】
適当な脂肪族連鎖延長剤の存在下でのプレポリマー（Ａ）とプレポリマー（Ｂ）の連鎖延長反応を含み、それによってランダムにセグメント化された多ブロック共重合体が得られる、請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体の調製方法。
【請求項１９】
当該連鎖延長剤が２官能性脂肪族分子である、請求項１８に従う方法。
【請求項２０】
当該２官能性脂肪族分子がジイソシアナート、好ましくはブタンジイソシアナートである、請求項１９に従う方法。
【請求項２１】
プレポリマーＡとＢが両方ともジオールまたは２塩基酸で末端化されており、そして連鎖延長剤がそれぞれ、ジカルボン酸またはジオールで末端化されており、連結剤を使用する連結反応を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体の調製方法。
【請求項２２】
連結剤がジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である、請求項２１に従う方法。
【請求項２３】
プレポリマー（Ａ）を、プレポリマー（Ｂ）を生成する単量体と反応させてＢＡＢプレポリマーがつくられ、そのようにしてＢＡＢトリブロックプレポリマーを得、これが次に多官能性連鎖延長剤を使用して連鎖延長される連結反応を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体の調製方法。
【請求項２４】
プレポリマー（Ｂ）を、プレポリマー（Ａ）を生成する単量体と反応させてＡＢＡプレポリマーがつくられ、そのようにしてＡＢＡトリブロックプレポリマーを得、これが次に多官能性連鎖延長剤を使用して連鎖延長される連結反応を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体の調製方法。
【請求項２５】
当該連鎖延長剤がジイソシアナート（好ましくはブタンジイソシアナート）、ジカルボン酸またはジオールから選ばれ、任意的に連結剤が存在している、請求項１８〜２４のいずれか１項に従う方法。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体、または請求項１８〜２５のいずれか１項に従う方法によって得ることができる共重合体をインプラントとして、または薬剤輸送において使用する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に従う共重合体、または請求項１８〜２５のいずれか１項に従う方法によって得ることができる共重合体を含む、スポンジ、インプラント、神経ガイド、半月板補綴、フィルム、フォイル、シート、薬剤溶出コーティング、膜、詰め物、コーティングまたは微小球。
【請求項２８】
５０〜９９％の多孔度を有する、請求項２４に従うスポンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性で、熱可塑性の、相分離したセグメント化多ブロック共重合体に関する。本発明の共重合体は、種々の生物医学上、ならびに製薬上の用途を見出す。
【背景技術】
【０００２】
一般に、熱可塑性で相分離した共重合体は、非相溶かまたは部分的にのみ相溶な、低ガラス転移温度（Ｔｇ）の、可撓性の「ソフト」な、非晶性のセグメント、および高Ｔｍの（半）結晶性の「ハード」なセグメントからなる。
【０００３】
相分離したセグメント化／ブロック共重合体の例は、たとえば米国特許第６２５５４０８号、米国特許第５５５４１７０号、米国特許第５０６６７７２号、米国特許第５２３６４４４号、米国特許第５１３３７３９号および米国特許第４４２９０８０号に見出される。これらの公知の材料は、ハードブロックが結晶性ポリグリコリドおよび／またはポリラクチドから主に構成されている、生体吸収性の共重合ポリエステルである。グリコリドの多いポリエステルは、速く吸収される生物医学的物品、たとえばモノフィラメントまたはマルチフィラメントの縫合糸に特に適しており、ラクチドの多いポリエステルは、もっとゆっくりと吸収する医用用途、たとえば神経ガイド、神経移植および多くの他の製品に使用される。しかし、ポリグリコリドまたはポリ−Ｌ−ラクチドの多いブロックの高融点は、非常に高い重合温度および加工温度（約２００℃）を必要とし、その結果望まない減成挙動および／またはトランスエステル化を生じさせうる。その上、ポリグリコリドの多いポリエステルは、ゆっくりした吸収が必要とされる用途には不適当である。
【０００４】
ポリグリコリドの多いポリエステルの代りとして、ポリ−Ｌ−ラクチドの多い共重合ポリエステルが、結晶性セグメントの結果としての、より高い吸収時間および非常によい機械的特性を有する材料として提案された。しかし、Ｌ−ラクチドとε−カプロラクトン（５０：５０）の半結晶性ランダム共重合体の末梢神経欠陥の架橋への使用および高結晶性ポリ−Ｌ−ラクチドの骨板としての使用はいくつかの重大な問題を過去に生じている。長期間存在する生体材料の残存物の存在の故に、軽度から重度までの異物反応がそれぞれ移植２年から３年後に観察された（Ｄｅｎ  Ｄｕｎｎｅｎ他（Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ誌、１４巻、（１９９３年）、５０８〜５１５ページ）；Ｐ．Ｊ．Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｒ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ編、「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、アムステルダム  １０、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、（１９９２年）、３４９〜３５５ページにおけるＲｏｚｅｍａ他）。
【特許文献１】米国特許第６２５５４０８号公報
【特許文献２】米国特許第５５５４１７０号公報
【特許文献３】米国特許第５０６６７７２号公報
【特許文献４】米国特許第５２３６４４４号公報
【特許文献５】米国特許第５１３３７３９号公報
【特許文献６】米国特許第４４２９０８０号公報
【非特許文献１】Ｄｅｎ  Ｄｕｎｎｅｎ他（Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ誌、１４巻、（１９９３年）、５０８〜５１５ページ）
【非特許文献２】Ｐ．Ｊ．Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｒ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ編、「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、アムステルダム  １０、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、（１９９２年）、３４９〜３５５ページにおけるＲｏｚｅｍａ他
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新規な、生分解性の、熱可塑性の、相分離したセグメント化多ブロック共重合体を提供することであり、本重合体は上述の不利な点を持たず、そしてそのために新しい医用用途の可能性を開くものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の共重合体は、少なくとも２種の異なったセグメントからなり、それぞれが異なった物理的特性、たとえば減成特性を有し、そして良好な機械的特性、特に、良好な引張強さ、伸びおよび弾性特性を特徴とする。その相分離した形態のために、本発明の材料は、薬剤輸送基剤および薬剤溶出コーティング剤を調製するにも適しているはずであり、これらの薬剤はある治療薬を封じ込め、そしてこの治療薬を所望の時および／または部位で放出するために使用されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
これらの特性は、３７℃以下のTgを持つ、ソフトな生分解性のプレポリマー（Ａ）のセグメント；および４０〜１００℃の相転移温度を持つ、ハードな生分解性のプレポリマー（Ｂ）のセグメントを含む、生分解性で、相分離した共重合体であって、その共重合体の中で該セグメントが多官能性連鎖延長剤によって連結されている共重合体によって得ることができることが見出された。
【０００８】
ここで使用される「相分離した」の用語は、２種以上の異なったプレポリマーから構成されている系、特に共重合体であって、プレポリマーの少なくとも２種が４０℃以下の温度で（体内条件に置かれたときに）お互いに非相溶である系、特に共重合体をいう。したがって、プレポリマーは一緒にされたときに、プレポリマーの物理的混合物として一緒にされたときにも、プレポリマーが「化学的混合物」として、すなわち共重合体として、単一の化学種の中で一緒にされたときにも、均一な混合物を形成しない。
【０００９】
「プレポリマー」の用語は、本発明の共重合体をつくり上げている化学単位または構成ブロックをいう。各プレポリマーは、適当な単量体の重合によって得ることができ、したがって、単量体は各プレポリマーの構成ブロックである。プレポリマーおよび、結果としての本発明の共重合体の所望の特性は、適当な組成および分子量（特にＭｎ）のプレポリマーを選ぶことによって調節でき、その結果、要求されるＴｍまたはＴｇが得られる。
【００１０】
重合体の形態（モルホロジー）（またはそれからつくられる装置の形態）は環境条件に依存する。ＤＳＣ測定は不活性な（乾燥した）条件下で実施されることができ、そして結果は乾燥物質の熱的特性を決定するために使用されることができる。しかし生理的条件（すなわち、体内）と環境条件（室温）とでの形態および特性は異なりうる。転移温度、すなわちここで使用されているＴｇおよびＴｍは、体内に適用されたときの、すなわち水蒸気で飽和されかつ体内温度にある環境と平衡にあるときの、物質の対応する値をいうと理解されるべきである。これは、物質を水で飽和した環境と平衡に達しさせた後に（これは一般的に数分間から１時間かかるであろう）、ＤＳＣ測定を実施することによって、体外でシミュレートすることができる。乾燥状態にあるとき、本発明で使用される材料は、哺乳類の体内条件にあるときよりも多少高いＴｇ値を持つことができる。つまり換言すれば、乾燥材料がＤＳＣに付されるときに、最初の変曲点は、より高い温度、たとえば４２℃または５０℃、またはそれ以上に現れることができる。しかし、体内に適用する際には、乾燥材料のＴｇおよび／またはＴｍは水を吸収する結果として、下がるであろう。そしてこの最終Ｔｇは、本発明に従いおよそ体内温度またはそれ以下にあるべきである。最終Ｔｍは４０〜１００℃の温度にあるべきである。
【００１１】
たとえば、ソフトセグメントにＰＥＧを含有する重合体は、環境温度の乾燥条件下では結晶性であることができるが、一方湿潤条件下では非晶性であることができて、非晶質でソフト化されたＰＥＧおよびポリエステル／カーボネートによって形成されたソフトセグメントの、混合した一つのＴｇまたは２個の分離したＴｇを与える。本発明の共重合体の相分離した性質は、ガラス転移温度（Ｔｇ）または融解温度（Ｔｍ）のプロフィールに反映される。単一のプレポリマーは通常、単一の相転移（ＴｇまたはＴｍ）を特徴とするけれども、相分離した共重合体は、少なくとも２個の相転移を特徴とし、そのそれぞれが共重合体に含まれているプレポリマーの対応するＴｇまたはＴｍ値に関係している（必ずしも同一ではない）。プレポリマーが（理想的な）混合物またはブレンドを形成するとしたら、プレポリマーは単一のＴｇまたはＴｍを持つ共重合体になる結果となろう。ガラス転移温度Ｔｇは、たとえば示差走査熱量法（ＤＳＣ）で測定することができるような、特定の熱ピークの中央点をとることによって決定される。融解温度Ｔｍは、図１に概略図として示されているように、溶融ピークのピーク極大点であり、図１は１個のＴｇおよび１個のＴｍを特徴とする共重合体の吸熱流量を示している。ここで定義されるように、あるプレポリマーのＴｇおよびＴｍの値は、共重合体について測定された値を反映する。たとえば、ソフトセグメントのＴｇは共重合体について測定されたＴｇである。プレポリマーが完全に非相溶の場合には、共重合体のＴｇは、非晶性の「ソフト」プレポリマーのＴｇによってのみ支配される。しかし、ほとんどの場合には、共重合体のハードセグメントおよびソフトセグメントの組成は、共重合体がそれからつくられるプレポリマーの組成と正確には同一ではない。元々のハードセグメントを形成するプレポリマーの一部は、ソフトプレポリマーと混合し、そしてその結果ソフト相の一部となるであろう。ソフトセグメントのＴｇ値は、したがって使用されるプレポリマーのそれと異なる。混和性の程度（および、したがってＴｇおよび／またはＴｍと、対応するプレポリマーのそれらからとの偏差）は、共重合体中のプレポリマーの組成、比およびセグメント長に依存する。半結晶性プレポリマーがハードセグメントを構成するために使用される場合には、このセグメントの非晶部もまた、他の非晶性プレポリマーセグメントと混和しない可能性があり、その結果、２個の異なるガラス転移温度が現れ、その両方ともがそれらの対応するプレポリマーのガラス転移温度に多かれ少なかれ類似する。ソフトセグメントが半結晶性の場合（たとえば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ、がプレポリマーの一部であるとき）には、重合体は２個の結晶相、すなわちソフトセグメントの一部としての１個およびハードセグメント中の１個、からなることができる。本発明の相分離した共重合体の特徴である低温度および高温度相転移は、生分解性プレポリマーを形成するそれぞれのソフトおよびハードセグメントの寄与によって、主に決定される。一方において、最終共重合体のＴｇおよびＴｍは、プレポリマーの対応する数値によって完全に決定される可能性がある。他方において、これらの「理想的な」数値からの偏差が、部分的な相混合（それは実際上しばしば観察される）の結果として生じる可能性がある。共重合体セグメントのＴｇは、一般に、相混合した共重合体の数値と分離したプレポリマーの数値の間にある。
【００１２】
本発明の多ブロック共重合体は、従来技術によって知られているブロック共重合体、たとえば背景技術の例の中で述べたようなＡＢＡ構造のブロック共重合体よりも有利な点を持つ。単独またはランダム共重合体の代りに、異なった共重合体のブロックを持つブロック共重合体を使用することによって、重合体特性は非常に改善されることができるけれども、それでもなおいくつかの不利な点がある。
【００１３】
共重合体の最小限の分子量を得るためには、連鎖ＡおよびＢはある長さを持たなければならない。ブロックは、同じような組成を持つ個々の単独重合体のように、独立に挙動することができる。ＡＢＡ型共重合体の特性は、ＡおよびＢブロックの組成を変えることによってのみ調整することができる。他の不利な点は、ブロック共重合体は不活性な条件下で、すべての単量体を完全転化させて十分な分子量を得るために、比較的に高温度（＞１００℃）で調製されなければならないことである。この第１の不利な点は、ブロックまたはセグメントがずっと短くそしてお互いに化学反応によって連結している多ブロック共重合体を使用することによって解決できる。減成挙動のような特性は、セグメント長、比および組成の適切な組み合わせを選択することによる、ずっとよい方法で調整することができる。
【００１４】
その上、ＡＢＡブロック共重合体（およびその誘導体）の調製方法によって、常にトランスエステル化の可能性があり、結果としてある程度の相混合が生じる。
【００１５】
本発明の多ブロック共重合体はこの不利な点を有しない。というのは、それは予め決められた単量体組成を持つプレポリマーを、どちらかというと低温度（＜１００℃）で連結することによって調製されるからであり、その結果、望んでいない減成や他の副生物の発生原因となりうる、トランスエステル化および他の副反応を避けることができるからである。このことは、共重合体の単量体連鎖長が構成成分の選択によって決まり、通常、ランダム共重合体の合成には該当するように、反応時間および温度によってはそれほど大きく決まってこないことを意味する。多官能性連鎖延長剤を用いたプレポリマーの連結によって調製される本発明の多ブロック共重合体の有利な点は、すべての可能なプレポリマー比およびセグメント長を選択することによってプレポリマーセグメントが共重合体中にランダムに分布することができることであり、その結果、特性の調節のはるかに大きい可能性を提供する。
【００１６】
他方において、２種の生分解性プレポリマーからなる公知の多ブロック共重合体は、交互プレポリマー連鎖にのみつくることができ、結果として可能な変数の範囲が制限される（Ｍ．Ｐｅｎｃｏ、Ｆ．Ｂｉｇｎｏｔｔｉ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｓ．Ｄ’ＡｎｔｏｎｅおよびＡ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ著、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．誌、７８巻、１７２１〜１７２８ページ、（2000年））。
【００１７】
本発明の共重合体の他の有利な点は、それが多官能性（脂肪族の）連鎖延長剤に基づくことができることである。連鎖延長剤の種類および量を選択することによって、重合体特性が影響されうる（たとえば、連鎖延長剤は軟化剤として作用することができ、またはそれは相分離の程度に影響を及ぼすことができる）。したがって、所望の特性を持つ重合体を得る全自由度が従来技術の重合体に比べて増加する。
【００１８】
本発明の生分解性の相分離したポリエステルまたはポリエステル／カーボネートは、一群の有望なバイオマテリアルであり、そして良好な機械的、弾性的および加工上の特性を示すので、種々の生物医学的な用途に使用することができる。その上、それは製薬用途、たとえば医薬搬送で使用することができる。
【００１９】
１種の加水分解性ポリエステルセグメントおよび１種の親水性で加水分解的には安定なセグメントを含有する生分解性多ブロック共重合体が、その薬剤装填および放出能力について研究され、たとえばポリ（カプロラクトン）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）多ブロック共重合体は、Ｌｅｅら著、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ．、７３巻、（２００１年）、３１５〜２７ページに記載されている。本発明の多ブロック共重合体は、これらの公知の共重合体とは、ただ１種の代りに少なくとも２種の生分解性セグメントの存在という点で異なっており、したがって減成および薬剤放出特性を変えるもっと多くの可能性を提供する。
【００２０】
多ブロック共重合体の機械的および減成特性は、ソフトおよびハードセグメントを形成するプレポリマーの単量体の種類、ならびにプレポリマーの鎖長およびその比を変えることによって、そして連鎖延長剤の種類および量を選択することによって容易に調整することができる。その上、熱的特性は重合体を溶融状態で加工するのに十分なほど低く、そして生物医学的な装置として使用されるのに十分なほど高い。共重合体の単量体の比および分布は、重合条件を変えることによって容易に調節することができる。
【００２１】
結晶性ハードセグメントは、エラストマー性の、靭性の、非粘着性の材料を得るために通常、望まれる。ソフトセグメントの低Ｔｇは高弾性を得るために通常、必要である。本発明の共重合体の相分離した特質は、それによりハードセグメントが機械的強さに寄与することができ、一方ソフトセグメントは所望の弾性特性を与えることを可能にするので、良好な機械的特性が要求される用途（たとえば多孔性骨格）には非常に重要である。医薬搬送の目的には、機械的特性はそれほど重要ではないが、２つの相の物理的特性の差は必須である。前述したように、生物医学用の相分離したセグメント化共重合ポリエステルの必須条件は、ポリエステルハードセグメントの融点（即ち、相転移温度）が４０℃よりも高いことである。相分離した形態も、当初の機械的特性およびデバイスの構造を移植後にも保持するために、体内温度および体内環境で存在しなければならない。そのような良好な相分離を持つセグメント化共重合ポリエステルの重要なクラスは、結晶性ポリ−ε−カプロラクトンハードセグメントに基づくものである。たとえば、前述のＬ−ラクチドーε−カプロラクトン共重合体中にあるような長いＬ−ラクチド連鎖から誘導されたのではない、ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体にいおて半結晶性を得る異なった手法は、共重合体のカプロラクトン部分の結晶化をもたらす単量体比を持つ、ｄｌ−ラクチドとε−カプロラクトンの相分離した共重合体を使用することである。ポリ−ε−カプロラクトンの減成速度は、特に結晶相において低いので、それは共重合体の減成速度を下げるのにもよい方法である。このようにして、ε−カプロラクトンの多い共重合体の、生体適合性のある生物医学用物品が、大きなＬ−ラクチド含有量を使用しないで、ゆるやかな吸収速度が望まれる状況において利用されることができる。結晶相の低い融点（５０〜６０℃）は、この共重合体を非常に加工しやすくする。
【００２２】
この結晶相は、ε−カプロラクトンの高分子量単独重合体の融点（６０〜６５℃）に近いか、またはほんの少しだけ低い融点を持つだろう。あまり高くない弾性率を持つ熱可塑性エラストマーを得るためには、このハード相の含有量はむしろ低くすることができる（分散系か、またはゴム相との共連続系）。
【００２３】
一般に、（1個の融点および少なくとも1個の低Ｔｇ値によって反映される）所望の相分離形態が、組成を変えることによって、たとえばプレポリマーＡおよびＢの数平均分子量Ｍｎを選ぶことによって得ることができる。Ａ／Ｂ比を変えることによって相分離形態に影響を与えることも可能である。
【００２４】
結晶化しうるε−カプロラクトン含有量のラクチドとε−カプロラクトンのランダム共重合体が過去に調製されたけれども、その相分離は本発明の相分離したセグメント化／ブロック共重合体におけるほどには良好でなかった。このことは、結晶性ε−カプロラクトンセグメントのはるかに低い融解温度、ランダム共重合体の、より低い溶融エンタルピー（ΔＨ）およびより低いＴｇ値（ソフト相に存在するより多い非晶性のε−カプロラクトン）によって証明される（たとえば、Ｈｉｌｊａｉｎｅｎ−Ｖａｉｎｉｏら、Ｌｅｍｍｏｕｃｈｉら、米国特許第４６４３７３４号参照）。
【００２５】
一般的重合体構造
【００２６】
本発明のセグメント化多ブロック共重合体は、好ましくは体内条件で完全に非晶性で、加水分解可能で、そして少なくとも１個の相転移が３７℃より低い、または好ましくは２５℃より低い（体内条件で測定された）Ｔｇであるところの、ソフトセグメントからなる。このセグメントは、ここでは相Ａとも呼ばれるだろう。本発明の共重合体は、４０℃より大きいが１００℃より小さい（体内条件で測定された）相転移を持つ、生分解性で結晶性または半結晶性の重合体からなるハードセグメント（相Ｂ）も含む。「ソフト」および「ハード」セグメントを形成するプレポリマーＡおよびＢは、多官能性連鎖延長剤によって連結されている。「ハード」および「ソフト」相は、体内条件で非相溶であるか、または部分的にのみ相溶する。多官能性連鎖延長剤は、好ましくは脂肪族分子である。
【００２７】
得られた本発明の多ブロック共重合体は、好ましくは式（１）〜（３）のいずれかに従う構造を有する。
【化１】
2005533148.tif 000002
【化２】
2005533148.tif 000003
【化３】
2005533148.tif 000004
ここで、Ｒ１は相（Ａ）の一部であり、そして非晶性ポリエステル、非晶性ポリエーテルエステルまたは非晶性ポリカーボネート；またはエステル、エーテルおよび／またはカーボネート基の組み合わせから得られる非晶性プレポリマーであることができる。Ｒ１はポリエーテル基を含有することができ、これはこれらの化合物を重合開始剤として使用することによって得られ、ポリエーテルは室温で非晶性または結晶性である。しかし、このようにしてＲ１に導入されたポリエーテルは生理的条件では非晶性になるであろうから、したがって相（Ａ）に属する。
【００２８】
開始剤は、一般に多官能性分子であり、それは（開環）重合を開始する。好適な開始剤はブタンジオール、ＰＥＧおよび２塩基酸である。
【００２９】
Ｒ２は主に、または完全に相（Ｂ）に寄与し、結晶性または半結晶性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネートまたはポリ酸無水物；またはエステル、エーテル、酸無水物および／またはカーボネート基の組み合わせからなるプレポリマーであることができる。相Ｒ２の一部が非晶性であることも可能であり、その場合にはＲ２のこの部分は相（Ａ）に寄与するだろう。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２は同一ではない。
【００３１】
ｚは零または正の整数である。
【００３２】
Ｒ３はポリエーテル、たとえばポリ（エチレングリコール）であり、そして存在してもよいし（ｚ≠０）、または存在しなくてもよい（ｚ＝０）。Ｒ３は生理的条件下ではソフト相Ａの一部であるだろう。
【００３３】
Ｒ４は脂肪族のＣ２〜Ｃ８アルキレン基であり、任意的にＣ１〜Ｃ１０アルキレンで置換されており、脂肪族基は直鎖または環状である。Ｒ４は好ましくはブチレン、−（ＣＨ２）４−基である。Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン側鎖基は、保護されたＳ、Ｎ、ＰまたはＯ部分を含有することができる。ｘおよびｙは両方とも正の整数である。
【００３４】
Ｑ１〜Ｑ６は、プレポリマーと多官能性連鎖延長剤との反応によって得られる連結単位である。Ｑ１〜Ｑ６はアミン、ウレタン、アミド、カーボネート、エステルおよび酸無水物から独立に選ぶことができる。すべての連結基Ｑが異なることはまれであり、通常、好ましくない。
【００３５】
典型的には、１種類の連鎖延長剤が、同じ末端基を持つ３種類のプレポリマーとともに用いることができ、６個の同じような連結基を持つ、式（１）の共重合体が得られる。
【００３６】
プレポリマーＲ１およびＲ２が異なって末端化された場合には、２種類の基Ｑが存在するだろう。たとえばＱ１およびＱ２は２個の連結されたセグメントＲ１の間では同一であるが、Ｑ１およびＱ２はＲ１とＲ２が連結されたときには異なる。式（２）および（３）の共重合体では、基Ｑ１およびＱ２は、２個のプレポリマーが存在し、両方とも同じ末端基（それは通常、ヒドロキシルである）で末端化されたときは同一であるが、プレポリマーが異なって末端化された（たとえば、ジオールで末端化されたＰＥＧと２塩基酸で末端化された「トリブロック」プレポリマー）ときは異なる。式（１）、（２）および（３）の例は、２官能性連鎖延長剤と２官能性プレポリマーとの反応の結果を示している。
【００３７】
式（１）に関しては、本発明のポリエステルは、構造（ａｂ）ｎまたはセグメント（ａｂ）ｒのランダム分布を持つ多ブロックまたはセグメント化共重合体としても表され、ここで「ａ」は相（Ａ）を形成するセグメントＲ１に対応し、そして「ｂ」は相（Ｂ）を形成するセグメントＲ２に対応する（ｚ＝０の場合）。（ａｂ）ｒにおいて、ａ／ｂ比（式（１）においてｘ／ｙに対応）は１または１以外であることができる。プレポリマーは任意の所望の量で混合することができ、そして多官能性連鎖延長剤、すなわちプレポリマーを化学的に連結するのに使用されうる、少なくとも２個の官能基を持つ化合物により連結されることができる。好ましくは、これは２官能性連鎖延長剤である。ｚ≠０の場合には、すべてのセグメントのランダム分布の表示は（ａｂｃ）ｒで与えられ、そこでは３個の異なったプレポリマー（１個はポリエチレングリコールである。）が、すべての可能な比でランダムに分布している。交互分布は（ａｂｃ）ｎで与えられる。この場合に、交互とは２個の等しく末端化されたプレポリマー（ａおよびｂ、またはｂおよびｃ）が、異なって末端化されたプレポリマーｂまたはａとそれぞれ、等量で（ａ+ｃ＝ｂまたはｂ+ｃ＝ａ）交互に連結されることを意味する。式（２）または（３）に従うものは、構造（ａｂａ）ｎおよび（ｂａｂ）ｎを有し、そこでａｂａおよびｂａｂ「トリブロック」プレポリマーは、２官能性分子によって連鎖延長されている。トリブロックプレポリマーが構造（ａｂａ）ｎを有する場合には、「ａ」セグメントは本質的にＰＥＧを含んではならない。何故ならば開環による連結反応は、さもなくば首尾よく実施できないからである。
【００３８】
ａおよびｂ（および、任意的にｃ）のランダム分布を持つ共重合体を得る方法は、セグメントがプレポリマーａとｂの比が１である（ａｂ）ｎのように、共重合体中で交互しているときよりもはるかに有利である。そのとき、共重合体の組成はプレポリマー長を調節することによってのみ決められうる。一般に、（ａｂ）ｎ交互共重合体中のａおよびｂセグメント長は、構造ＡＢＡまたはＡＢをもつブロック共重合体中のブロックよりも小さい。
【００３９】
ａおよびｂ（および、任意的にｃ）セグメントが（ａｂ）ｒ、（ａｂｃ）ｒ、（ａｂ）ｎおよび（ａｂｃ）ｎの形に形成されているプレポリマーは、２官能性連鎖延長剤によって連結されている。この連鎖延長剤は好ましくは、ジイソシアナート連鎖延長剤であるが、２塩基酸またはジオール化合物であってもよい。プレポリマーがすべてヒドロキシル末端基を含有する場合には、連結単位はウレタン基であろう。プレポリマー（の一つ）がカルボン酸末端の場合には、連結単位はアミド基である。構造（ａｂ）ｒおよび（ａｂｃ）ｒを持つ多ブロック共重合体は、ジカルボン酸末端プレポリマーとジオール連鎖延長剤の反応によっても、またはその逆でも同様に（ジオール末端プレポリマーと２塩基酸連鎖延長剤）、ＤＤＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）のようなエステル結合を形成する連結剤を用いて調製することができる。（ａｂａ）ｎおよび（ｂａｂ）ｎにおいては、プレポリマーａｂａおよびｂａｂが２官能性連鎖延長剤によって同様に連結されることができる。
【００４０】
「ランダムにセグメント化された」共重合体の用語は、セグメントａおよびｂ：（ａｂ）ｒまたはａ、ｂおよびｃ：（ａｂｃ）ｒのランダム分布（すなわち、交互でない）を持つ共重合体をいう。
【００４１】
重合方法および条件
【００４２】
構造（ａｂ）ｒおよび（ａｂｃ）ｒを持つセグメント化多ブロック共重合体は、セグメントＲ１およびＲ２、および任意的にＲ３の、ハードおよびソフトセグメントを形成する単量体を含有するプレポリマーの混合物を、所望の比で、当量の２官能性分子、好ましくは脂肪族分子、より好ましくはジイソシアナート、たとえば１，４−ブタンジイソシアナート（ＢＤＩ）により連鎖延長することによってつくることができる。好ましくは、反応は、バルクで、プレポリマー混合物が溶融物である温度で、かつプレポリマーの１つの最も高い相転移温度よりも少なくとも２０℃高い温度で実施される。
【００４３】
重合は、好ましくは１ｄｌ／ｇ以上の共重合体の固有粘度を得るのに十分な時間進められる。室温での固相後重合は、分子量を４ｄｌ／ｇまでの固有粘度まで増加することができる。このバルク重合についての特定の重合時間および温度は以下の数実施例に示されているが、他のプレポリマーの組み合わせでは異なることができる。このバルク重合方法は、構造（ａｂａ）ｎおよび（ｂａｂ）ｎを持つセグメント化共重合体にも適用できる。低い重合温度および短い重合時間は、相分離形態が得られ、かつ単量体分布が共重合体を構成するプレポリマーにおけると同じになるように、トランスエステル化を防止するだろう。対照的に、高分子量ランダム共重合体は、すべての単量体の完全取り込みを実現するために、より高い温度（＞１００℃）およびより長い時間で調製されなければならない。その間にトランスエステル化反応が生じ、もっとランダムな（よりブロック性の小さい）単量体分布が得られる。
【００４４】
交互多ブロック共重合体（ａｂ）ｎは、プレポリマーの１つを少なくとも２当量の２官能性連鎖延長剤、好ましくはジイソシアナートとバルクで反応させ（末端付加し）、連鎖延長剤の過剰分を除き、そしてそれから他のプレポリマーを約１：１の比で加えることによって、好ましくは調製される。構造（ａｂｃ）ｎを持つ共重合体の場合には、２個のプレポリマーが同時に所望の比で末端付加され、そしてその後当量の第３のプレポリマーによって連鎖延長される。またはその逆に、１個のプレポリマーが末端付加され、そして次に２個のプレポリマー混合物の当量によって連鎖延長されることができる。連鎖延長反応は溶液中で実施されるのが好ましいけれども、重合体はバルクでまたは溶液中でつくられることができる。
【００４５】
バルクで連鎖延長することによって得られる材料は、押出機中で現場で製造されることもできる。
【００４６】
構造（ａｂ）ｒ、(ａｂｃ）ｒまたは（ａｂａ）ｎまたは（ｂａｂ）ｎのセグメント化共重合体は溶液中でもつくられることができる。プレポリマーが不活性な有機溶媒に溶解され、そして連鎖延長剤がそのまま、または溶液で加えられる。重合温度はプレポリマーのもっとも高い相転移温度と同じ、またはそれよりも低くさえできる。ＤＣＣとの連結反応は、好ましくは溶液中で実施される。すべてジオールまたは２塩基酸で末端化された２個（または３個の）プレポリマーは、それぞれ、２塩基酸またはジオールで末端化された連鎖延長剤と溶液中で混合され、その後ＤＣＣが加えられる。
【００４７】
構造（ａｂａ）ｎまたは（ｂａｂ）ｎを持つ多ブロック共重合体が調製できるもとになるプレポリマーは、外側のブロックがそれから生成されるであろう単量体を、内側のブロックを生成する単量体を持つプレポリマーに添加することによって一般につくられる。これらの方法は従来技術によって知られている。ａｂａおよびｂａｂプレポリマーは比較的短いセグメントから構成されているので、当該プレポリマーはその後２官能性分子を用いて上述の方法によって連鎖延長される。
【００４８】
連鎖延長剤が２官能性の脂肪族分子であり、そしてプレポリマーが直鎖であれば、直鎖の共重合体が得られる。反応物質の１つ（連鎖延長剤またはプレポリマーの少なくとも１つのどちらか）または両方が３個以上の官能性基を持っていれば、架橋構造が得られる。好ましくは、連鎖延長剤は脂肪族ジイソシアナート、たとえば１，４−ブタンジイソシアナートである。
【００４９】
ハード相およびソフト相を形成するプレポリマーまたは単量体の組み合わせは、望ましい減成、機械的、物理的および熱的特性を備える、相分離しセグメント化した、すなわちブロックの共重合ポリエステルまたはポリエステル−カーボネートが得られるように選ばれる。２つの相は化学的に連結しているので、相境界は部分的に混合され、そしてハードおよびソフトセグメントが完全に非相溶であるときでさえ、共重合体の良好な機械的特性が得られる。
【００５０】
プレポリマー：組成および調製方法
【００５１】
ソフト相Ａを形成する式（１）の加水分解可能なセグメントＲ１は、プレポリマーＡの反応によって得られる。
【００５２】
プレポリマー（Ａ）は、たとえば開環重合によって調製できる。すなわち、プレポリマー（Ａ）は、ジオールまたは２塩基酸化合物によって開始される開環重合によって調製され、好ましくはランダムな単量体分布を持つ、加水分解可能な共重合体であることができる。ジオール化合物は、好ましくは脂肪族ジオールまたは低分子量ポリエーテル、たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ポリエーテルは、それを開始剤として使用することによってプレポリマー（Ａ）の一部とすることができ、またはそれはプレポリマー（Ａ）と混合されることができ、その結果、式（１）において親水性セグメントＲ３を形成する。プレポリマー（Ａ）は、加水分解可能なポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物またはこれらの共重合体であることができ、これらは環状単量体、たとえばラクチド（Ｌ、ＤまたはＬ／Ｄ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）、または環状酸無水物（オキセパン−２，７−ジオン）から誘導される。ソフトセグメントのＴｇ３７℃未満の要件を満たすためには、上述の単量体または単量体の組み合わせのいくつかが他のものよりも好ましい。たとえば、単量体ラクチドおよび／またはグリコリドを含有するプレポリマー（Ａ）は、好ましくは他の上述の環状共単量体（ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オンおよびこれらの組み合わせ）のいずれかと組み合わせられる。これはそれだけでＴｇを下げることができ、またはプレポリマーはソフトセグメントのガラス転移温度を下げるのに十分な分子量を持つポリエチレングリコールによって開始される。
【００５３】
その上、プレポリマーＡは縮合型の単量体（の混合物）、たとえば、ヒドロキシ酸（たとえば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸）、２塩基酸（たとえば、グルタル酸、アジピン酸、またはコハク酸、セバチン酸）およびジオール、たとえばエチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオールまたは１，６−ヘキサンジオールに基づくことができ、エステルおよび／または酸無水物の加水分解可能な残基を生成する。
【００５４】
ハード相（Ｂ）を形成する式（１）のセグメントＲ２は、加水分解可能な、生体適合性のあるポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物またはこれらの共重合体の任意のものを含有するプレポリマー（Ｂ）の反応によって得られ、そしてプレポリマー（Ａ）を構成するのにも使用される環状および非環状単量体の両方から誘導されることができ、４０℃から１００℃の相転移を持つ。ハード相を形成するプレポリマーの例は、結晶化しうる量のε−カプロラクトン、δ−バレロラクトンまたはパラ−ジオキサノン、ポリヒドロキシアルカン酸エステル、脂肪族ポリ酸無水物を含有するポリ（エーテル）エステルである。式（２）および（３）の重合体は、ポリエチレングリコール開始剤を含むことができない式（２）のＲ１を除いて、式（１）のそれらに類似した単量体組成を持つセグメントＲ１およびＲ２からなる。芳香族基を含有するプレポリマーは、一般にハード相を形成するプレポリマーには適していない。何故ならば、それは高すぎる転移温度（＞１００℃）を持つからである。その上、加工温度が高く、通常の有機溶媒への溶解度が一般に低過ぎ、そして芳香族基を含有するプレポリマーは望ましくない減成生成物を生じる可能性がある。これは使用される連鎖延長剤にも当てはまり、芳香族基を含有する連鎖延長剤は使用することができるけれども、これは、望ましくない減成生成物および高すぎる転移温度のために、一般に好ましくない。したがって、脂肪族連鎖延長剤が好ましい。
【００５５】
典型的には、プレポリマー（Ｂ）は、１０００より大きい、好ましくは２０００より大きい、より好ましくは３０００より大きいＭｎを有し、この数字は特にプレポリマー（Ｂ）がポリ−ε−カプロラクトンである場合に当てはまる。一般にプレポリマー（Ｂ）のＭｎは、１００００よりも小さいであろう。共重合体中のプレポリマー（Ｂ）の含有量は、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２５〜７０重量％、最も好ましくは３０〜５０重量％である（特に、ポリ−ε−カプロラクトンについて）。
【００５６】
非晶性ポリ−ｄｌ−ラクチドブロックまたはセグメントに使用されるラクチドのＬ／Ｄ比は、１以外（５０／５０以外）であることができる。たとえば、８５／１５と１５／８５の間のＬ／Ｄ比は、完全に非晶性の単独重合体を与える。その上、一方の異性体（ＬまたはＤ）が他方に対して過剰であると、ポリ−ｄｌ−ラクチドのＴｇが増加することは知られている。ソフト相を構成する、上述の単量体の他のどれかの少量が、ハード相を形成するプレポリマーまたはブロック中にも存在することができる。
【００５７】
プレポリマーは、好ましくは反応性の末端基を持つ直鎖状およびランダムの（共重合）ポリエステル、ポリエステル−カーボネート、ポリエーテルエステル、またはポリ酸無水物であろう。これらの末端基はヒドロキシルまたはカルボキシルであることができる。ジヒドロキシ末端の共重合体を持つのが好ましいが、ヒドロキシ−カルボキシルまたはジカルボキシル末端の重合体も使用されることができる。重合体が直鎖でなければならない場合には、それは２官能性成分（ジオール）を開始剤として調製されることができるが、３官能性以上のポリオールが使用される場合には、星形のポリエステルが得られることができる。ジオールは脂肪族ジオールまたは低分子量ポリエーテルであることができる。
【００５８】
開環重合によるプレポリマー合成は、好ましくは触媒の存在下に実施される。好適な触媒はＭ／Ｉ＝５０００〜３００００のＳｎ（Ｏｃｔ）２である。合成を触媒なしに実施することも可能である。
【００５９】
ポリエステル、ポリカーボネートおよびポリ酸無水物を調製する条件は従来技術によって知られているものである。
【００６０】
本発明の共重合体は一般に直鎖である。しかしながら、共重合体を分岐形または架橋形に調製することも可能である。本発明のこれらの非直鎖の共重合体は、３官能性（またはそれ以上）の連鎖延長剤、たとえばトリイソシアナートを使用することによって得ることができる。分岐共重合体は改善されたクリープ特性を示すことができる。
【００６１】
架橋共重合体は、加工するのが容易でないので、一般に好ましくない。
【００６２】
セグメント化共重合ポリエステル中のプレポリマー長およびプレポリマーＡとＢの比
【００６３】
結晶化可能なハードセグメントの場合には、プレポリマーの長さ（数平均分子量、Ｍｎ）は共重合体中で結晶化することができるのに十分な大きさでなければならない。たとえば、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）のハードセグメントを形成するプレポリマーは、好ましくは１０００より大きく、より好ましくは２０００より大きく、最も好ましくは３０００より大きい。より大きいＰＣＬプレポリマー長は、これから結果の項に示されるように、より低いハードセグメント含有量で、相分離した形態をもたらす。相分離が観察されるプレポリマー比は、したがってプレポリマー長に依存する。一般に、共重合体中にソフトおよびハードセグメントを形成するプレポリマーの長さは、相分離した形態が観察され、その相分離の程度（相溶性）が生物医学的デバイスの所望の特性に好ましいところの数値を持たなければならない。
【００６４】
ソフトセグメントを形成するプレポリマー（Ａ）の長さは、５００より大きい、好ましくは１０００より大きい、より好ましくは２０００より大きいＭｎを有する。プレポリマーの長さは、プレポリマーが、得られる共重合体の良好な相分離形態および良好な機械的および熱的特性を得るのに必要な程度に大きいように選ばれなければならない。プレポリマー長は、重合温度で連鎖延長剤と混和するのに十分なほど短くなければならない。典型的には、これはＭｎが１００００より低いことを意味する。これは構造ａｂａおよびｂａｂを持つプレポリマーの場合にも言えることである。外側のセグメントの長さは、したがって内側および外側のセグメントの両方に使用される単量体の種類に依存する。
【００６５】
一般に、１０〜９０重量％、好ましくは２５〜６０重量％の範囲のハードセグメント含有量は、用途温度（すなわち、医用用途については約３７℃）において良好な機械的特性を持つ、可撓性の熱可塑性の材料をもたらす。
【００６６】
重合体特性および用途
【００６７】
多ブロック共重合体の非常に高い分子量は、良好な機械的特性を得るために必要ではない。約０．８ｄｌ／ｇの共重合体の固有粘度があれば、当初の機械的特性は医用装置の製造には十分であろう。薬剤輸送用途については、固有粘度はもっと低くてさえもよく、好ましくは０．１〜２ｄｌ／ｇである。高い固有粘度は望ましくない。何故ならば、重合体は加工するが難しくなるであろうからである。典型的には、固有粘度は０．１ｄｌ／ｇより大きく、１０ｄｌ／ｇより小さい。好ましくは、固有粘度は医用インプラント用には１〜４ｄｌ／ｇである。
【００６８】
多ブロックセグメント化共重合体は、任意の公知の手法、たとえば押出し、型成形、溶媒注型および凍結乾燥等を用いて外科用物品に成形されることができる。この最後の手法は多孔性材料を成形するのに用いられる。多孔度は共溶媒、非溶媒および／または浸出物の添加によって調節できる。共重合体は、（固形、または多孔性の）フィルム、シート、チューブ、膜、網、繊維、詰め物、コーティング、微小球および他の物品として加工されることができる。製品は固形、中空または（微）孔性であることができる。広い範囲の外科用物品が、たとえば外傷治療、皮膚再生、神経再生、血管補綴、薬剤輸送、半月板再生、組織加工、外科用装置のコーティング、靭帯および腱の再生、歯科および整形外科の修復等の用途に製造されることができる。共重合体は単独で使用されることができ、または他の吸収可能なまたは吸収不可能な重合体と混合され、または共押出成形されることができる。
【００６９】
その上、共重合体は製薬用途、たとえば薬剤輸送用に、微小球または膜の形で使用されることができる。
【００７０】
これから以下の実施例で説明されるように、本発明の材料は、従来技術に示されている共重合体に比べて改善された特性、たとえば熱的、機械的、加工上の特性を有する。
【００７１】
実施例
【００７２】
分析方法
【００７３】
以下の分析方法が、特に示された場合を除き、すべての実施例において使用された。
【００７４】
固有粘度は、クロロホルム中、２５℃でウベローデ粘度計を用いて（ＩＳＯ規準１６２８−１に従い）測定された。
【００７５】
分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ法によって、３０℃で、テトラヒドロフランを溶離液として用い、そしてＳｈｏｄｅｘ  ＲＩ−７１屈折計を用いて稼動する、２−ＰＬ−Ｍｉｘｅｄ−Ｃカラム（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ社）を備えたＳｐｅｃｔｒａ  Ｐｈｙｓｉｃｓ装置を用いて測定された。サンプルはＴＨＦ（１ｍｇ  ｍｌ−１）に溶解され、注入容積は１００μｌであり、そして流量は１ｍｌ  分−１であった。較正曲線はポリスチレン標準品によって得られた。
【００７６】
プレポリマーおよび共重合体の組成、単量体分布（平均連鎖長、ＬＬａｃおよびＬＣａｐ）は３００ＭＨｚの１Ｈ−ＮＭＲを用い、重水素化クロロホルム溶液中で測定された。
【００７７】
熱的特性は窒素雰囲気下でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７を用いて測定され、サンプル５〜１０ｍｇが毎分１０℃の速度で加熱され、毎分１０℃の速度で冷却され、−９０℃に１分間保持され、そして再び毎分１０℃の速度で加熱された。ＴｇおよびＴｍは得られたＤＳＣ曲線から決定された。
【００７８】
応力ひずみ挙動はＩｎｓｔｒｏｎ  ４３０１引張試験機によって測定された。薄いフィルム（０．２５ｍｍ）が室温で、１０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で測定された。極限引張強さ、２５０％ひずみでの応力、破断伸びおよび初期弾性率は、これらの測定値から決定された。
【００７９】
フィルムは、ペトリ皿中の共重合ポリエステルのクロロホルム溶液を室温で７日間、蒸発させることによって調製された。
【００８０】
重合体の特性は表１〜５に示されている。
【００８１】
以下の表記が、共重合体の組成を示すために使用される。たとえば、表１の欄、ｃａｐ２０００およびｄｌ−ｌａｃ／ｃａｐ２０００は、２つのプレポリマーの比（％重量比）（ｃａｐ２０００はＭｎ＝２０００のＰＣＬプレポリマーである。ｄｌ−ｌａｃ／ｃａｐ２０００はＭｎ＝２０００のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマーである。）を示す。最初の欄は、得られた共重合体のモル共単量体組成を示す。たとえば、Ｐ（ＣＬ−ＤＬＬＡ）８０−２０は、ε−カプロラクトン８０モル％（２つのプレポリマー中のε−カプロラクトンの合計量）およびｄｌ−ラクチド２０モル％を含有する。
【００８２】
プレポリマーの実施例
【実施例１】
【００８３】
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマー（Ｍｎ＝２０００）
【００８４】
ＤＬ−ラクチド（蘭国、Ｐｕｒａｃ社）３２．８２グラム（０．２３１モル）が窒素雰囲気下、３口ボトルに導入され、そして真空中、４５℃で少なくとも８時間乾燥された。ε−カプロラクトン（ベルギー国、Ａｃｒｏｓ社）がＣａＨ２上で乾燥され、そして減圧下、窒素雰囲気で蒸留された。ε−カプロラクトン２６．３２グラム（０．２３１モル）が窒素気流下に加えられた。１，４−ブタンジオール（Ａｃｒｏｓ社、８時間乾燥後４Åモレキュラーシーブから蒸留された。）２．６８グラム（２９．７ミリモル）が加えられた。オクタン酸第１スズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｒｐ社）２４．８ｍｇが加えられた（Ｍ／Ｉ＝８０００）。混合物は磁気攪拌され、そして１３０℃で１６２時間反応させられた。１Ｈ−ＮＭＲは単量体の完全転化を示した。プレポリマー中のラクチド：ε−カプロラクトンの比は４８．４：５１．６（１Ｈ−ＮＭＲによって計算された。）であった。計算された分子量（Ｍｎ）は２０８０であり、１Ｈ−ＮＭＲによる末端基分析により確認された。
【実施例２】
【００８５】
ε−カプロラクトンプレポリマー（Ｍｎ＝２０００）
【００８６】
ε−カプロラクトン（精製については実施例１を参照せよ。）１９３．９８グラム（１．７０モル）が窒素雰囲気下、３口ボトルに導入された。１，４−ブタンジオール（精製については実施例１を参照せよ。）８．７４グラム（９７．０ミリモル）が加えられた。オクタン酸第１スズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｒｐ社）７８．７ｍｇが加えられた（Ｍ／Ｉ＝９１３０）。混合物は磁気攪拌され、そして１３０℃で１６０時間反応させられた。１Ｈ−ＮＭＲは単量体の完全転化を示した。計算された分子量（Ｍｎ）は２０９０であり、１Ｈ−ＮＭＲを用いた末端基分析によって確認された。
【実施例３】
【００８７】
ε−カプロラクトンプレポリマー（Ｍｎ＝３０００）
【００８８】
Ｍｎ＝３０００を持つプレポリマーが実施例２に説明されたのと同じように調製された。計算された分子量（Ｍｎ）は３１６０であり、１Ｈ−ＮＭＲを用いた末端基分析によって確認された。
【実施例４】
【００８９】
ランダムに分布したセグメントを持つセグメント化共重合ポリエステル（ＣＬ−ＤＬＬＡ）の一般重合方法：Ｐ
【００９０】
ＰＣＬプレポリマー（２０００、３０００または４０００）およびｄｌ−ラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマーが、より液状になるまで、７０℃まで予熱される。適当量の両プレポリマーが、窒素送入口および機械的攪拌機を備えたガラスアンプルに秤量して挿入される。１，４−ブタンジイソシアナート（Ｂａｙｅｒ社、減圧下に蒸留された。）１当量が加えられる。アンプルの内容物は素早く６５℃まで加熱され、それから機械的に１５分間攪拌される。混合物が粘稠になるに従い、温度は８０℃まで増加される。混合物が粘稠になリ過ぎるときに、攪拌は停止され（０．５〜１．５時間）、そして加熱が最大で２４時間続けられる。
【００９１】
アンプルは室温に冷却され、そして後重合が４８時間続けられる。それから、内容物は、重合体をクロロホルムに溶解することによって分離される。溶液はろ過され、そしてペトリ皿に注入される。溶媒は蒸発され、そしてその後重合体フィルムは真空加熱機中で４０℃で乾燥される。
【００９２】
重合体は、密封包装中で室温で少なくとも１週間保存され、その後特性分析が始まる（熱的および機械的特性および固有粘度）。重合体組成（平均連鎖長、ＬＬａｃおよびＬＣａｐ）は１Ｈ−ＮＭＲによって決定される。
【実施例５】
【００９３】
ランダム共重合ポリエステルの合成
【００９４】
ランダム共重合体が、バルクでオクタン酸第１スズによって開始される開環重合によって合成された。ＤＬ−ラクチド（蘭国、Ｐｕｒａｃ社）およびε−カプロラクトン（ベルギー国、Ａｃｒｏｓ社、ＣａＨ２上で乾燥され、そして減圧下、窒素雰囲気で蒸留された。）が、窒素送入口を持つ、清浄で乾燥したガラスアンプルに挿入された。オクタン酸第１スズが加えられ（表３参照）、そしてアンプルは１２０℃の油浴に入れられた。内容物は窒素雰囲気下に保たれた。アンプルは５日間加熱され、それから室温に冷却された。重合体のサンプルがＮＭＲ測定用に取られた。重合体はクロロホルムに溶解され、そしてエタノール（９６％）中で沈降された。熱的および機械的分析用のフィルムが精製した共重合体からつくられた。固有粘度は精製した共重合体から測定された。
【実施例６】
【００９５】
神経ガイドの調製
【００９６】
実施例４の方法に従って調製された、種々のε−カプロラクトン／ラクチド比を持ち、そしてＰＣＬ２０００およびＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合体が、神経ガイドの調製のために使用された。この目的のために、各共重合体についてクロロホルム中の重合体溶液が、各種の直径を持つマンドレル上に浸漬塗布された。浸漬後、マンドレルは水平に置かれ、そして溶媒が回転中に５分間蒸発させられた。所望の壁厚さが得られるまで、この手順が繰り返された。共重合体層の付いたマンドレルは、最初にエタノール中に入れられ、そしてその後蒸留水に入れられた。チューブがマンドレルから取りはずされ、そして適当な長さに切られた。それらはエタノール中に入れられ、続いて単量体および低分子量残さおよび有機溶媒を除くために４０℃で真空乾燥された。
【実施例７】
【００９７】
微小球の調製
【００９８】
実施例４の方法に従って調製された、ＰＣＬ３０００プレポリマー３９．３％（重量／重量）を含有する共重合体（１グラム）がジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解される。水８００ｍｌ中のポリビニルアルコール（ＰＶＡ  Ｍｗ＝２２，０００）３％溶液がつくられる。溶液がろ過される。ＰＶＡ溶液は全工程中、２００〜８００ｒｐｍの速度で撹拌される。重合体溶液がＰＶＡ溶液に加えられる。溶液は、ジクロロメタンを減圧下に蒸発させながら、１．５時間撹拌される。撹拌が停止され、そして微小球が水相から回収され、その後微小球は水で数回洗浄される。最後に、微小球は真空で、または凍結乾燥で乾燥される。この方法によって、中実の外層を持つ中空の微小球（ｄ５０〜２５μｍ）を得ることができる。わずかの方法の変更によって、中実の、および多孔性の粒子、ならびにより小さい、またはより大きいサイズを持つ粒子も調製することができる。
【００９９】
【表１】
2005533148.tif 000005
【０１００】
【表２】
2005533148.tif 000006
【０１０１】
【表３】
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【０１０２】
【表４】
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【０１０３】
【表５】
2005533148.tif 000009
【０１０４】
結果と考察
【０１０５】
概要
【０１０６】
ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンのソフトセグメント（Ｍｎ２０００を持つ。）およびＰＣＬハードセグメント（Ｍｎ３０００またはＭｎ４０００を持つ。）から構成され、そしてハードセグメント含有量がそれぞれ、３３〜５７％および２８％（重量／重量）を有するセグメント化共重合ポリエステルは、可撓性の熱可塑性のエラストマーであり、良好な機械的および熱的特性を持つ。この種類の材料は、２ｃｍよりも大きい神経欠陥を架橋することができる神経ガイドに使用されるために非常に有望と思われる。
【０１０７】
参考材料として、セグメント化共重合体と同じような単量体組成を持つ、Ｄ，Ｌ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体が調製された。結晶相の、より低い相分離の程度、および、より低い融点は、この共重合体を生物医学的装置用の重合体として、より適用しにくくしている。これらの差は異なった単量体分布が原因である。すなわち、相分離した、ラクチド／ε−カプロラクトンに基づいた共重合ポリエステルのようなブロック共重合体では、「ランダム」共重合体におけるよりも、単量体の平均連鎖長はより長く、そして連鎖長分布はずっと小さいであろう。平均単量体連鎖長は、共重合体の熱的および機械的特性に影響を与えるだろう。
【０１０８】
結果
【０１０９】
ポリ−ε−カプロラクトンのハード相およびポリ（ｄｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン）のソフト相からなる構造（ａｂ）ｒを持つ、相分離したセグメント化共重合ポリエステルが、ｄｌ−ラクチドとε−カプロラクトンの種々の比で調製された。ラクチドとε−カプロラクトンの非ランダム分布が得られ、単量体連鎖は個々の構成ブロックのそれによって決定される。ポリ（ε−カプロラクトン）プレポリマーの小部分は非晶性であり、非晶性のポリ（ラクチド−ε−カプロラクトン）相中に存在する。ポリ−ε−カプロラクトンの大部分は結晶性ハード相として存在する。相混合の程度および重合体特性は、プレポリマー鎖長およびその比に依存する。
【０１１０】
相分離は、ハード相含有量のある閾値以上で生じる。ハード相が形成（結晶化）される含有量はプレポリマーの分子量（鎖長）に関係する。ＰＣＬ（ポリ−ε−カプロラクトン）ハードセグメントおよびラクチド−ε−カプロラクトンソフトセグメントに基づき、かつソフトセグメントを形成するプレポリマーのＭｎ＝２０００を持った、セグメント化ポリエステルは、Ｍｎ＝２０００のプレポリマー含有量がＰＣＬハードセグメントを形成する相の４０〜４５％のときに、Ｍｎ＝３０００のプレポリマーが３３％のときに、およびＭｎ＝４０００のプレポリマーが２８％のときに、それぞれ良好な相分離を示す。より長いＰＣＬセグメントは、より低い濃度で始まる、よりよい相分離をもたらす。セグメント化共重合体の組成が、相分離の程度へ与える効果は、熱的および機械的特性によって明らかにされる。図２〜６は熱的特性の差、ならびに、ソフトセグメントプレポリマー長が２０００およびハードセグメントプレポリマー長が、それぞれ２０００（ｃａｐ２０００）および３０００（ｃａｐ３０００）および４０００（ｃａｐ４０００）を持つ、セグメント化共重合ポリエステルの単量体分布を示す。同様に、１２０℃、５日間で調製したランダムのポリ（ｄｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン）の特性も示されている。ｃａｐ３０００およびｃａｐ４０００のソフトセグメントのガラス転移温度（Ｔｇ）は、同じような単量体比のｃａｐ２０００のものよりも高い（図２）。すなわち、ｃａｐ３０００およびｃａｐ４０００の非晶相は、よりよい相分離の故に、ｃａｐ２０００のそれより小さく非晶性のＰＣＬを含有する。両者とも、同じような単量体組成を持つランダム共重合体のＴｇの値よりも高い。その上、同じＰＣＬ長を持つ共重合体範囲内のε−カプロラクトン含有量が高ければ高いほど、非晶性ＰＣＬがソフトセグメントと部分的に混合するために、Ｔｇは、より低くなるだろう。ｃａｐ２０００およびｃａｐ４０００の場合に、低ＰＣＬ含有量（それぞれ、２３％および１９％重量比）の共重合体のＴｇは、共重合体が完全に非晶性である、２度目の試験で測定されたＴｇとほとんど同じ程度に低い。一般に、２度目のＤＳＣ測定では、Ｔｇはε−カプロラクトン含有量とともに減少し、単量体分布（セグメント化またはランダム）に依存しない。
【０１１１】
ハードセグメントの融点（Ｔｍ）は図３に示されている。融点（融解ピークの極大値）はε−カプロラクトン含有量とともに増加し、ｃａｐ３０００系で最も高く、約７５％のε−カプロラクトン含有量で最大値を有する。ε−カプロラクトン含有量６７．４％のｃａｐ４０００共重合体は、同じような単量体組成を持つｃａｐ３０００共重合体よりもずっと高い融点を持つ。これは、最長のＰＣＬセグメントの、より良好な相分離の結果である。ｃａｐ３０００系内で最も高いε−カプロラクトン含有量での融点は、いくぶん予想よりも低く、おそらく不完全な相分離が原因であろう。大きいε−カプロラクトン含有量のセグメント化共重合体の融解温度は、ＰＣＬプレポリマー（５８〜６０℃）およびＭｐ６３℃を持つＭｎ＝８００００のＰＣＬのそれよりもほんのわずかに低い。ランダム共重合体の融点は、セグメント化共重合体のそれよりずっと低く（４２〜４４℃）、そしてまたずっと広い（融解ピークの開始は２５〜３０℃に始まる。）。このことは、セグメント化共重合体において、ランダム共重合体におけるよりもずっと良好な相分離が存在することを証明している。２度目のＤＳＣ測定において、セグメント化共重合体の融解温度は、不完全な相分離のために、より低くなる（４０〜４５℃）。再結晶化は、最も低いε−カプロラクトン含有量では起きない。すなわち、ｃａｐ４０００共重合体は、ｃａｐ３０００およびｃａｐ２０００共重合体よりも低いε−カプロラクトン含有量で再結晶化し始める。したがって、アニーリング時間は、完全な相分離を達成するために十分に長くなければならない。ランダム共重合体の融解温度もまたずっと低いか（３８〜４０℃）、あるいは２度目の測定では存在しない。これらの結果は文献（Ｌｅｍｍｏｕｃｈｉら、Ｈｉｌｊａｎｅｎ−Ｖａｉｎｉｏら）に見出されるものと同等である。
【０１１２】
図４は、３種のセグメント化共重合体およびランダム共重合体の融解エンタルピー（ΔＨ）対ε−カプロラクトン含有量を示す。ｃａｐ３０００およびｃａｐ４０００共重合体の融解エンタルピーが最も大きく、両者とも同じ傾向で、ε−カプロラクトン含有量の増加とともにほとんど直線的に増加する。ε−カプロラクトン含有量がより大きいほど、融解エンタルピーがより大きく、したがって結晶化度がより大きくなる（参考までに、ＰＣＬプレポリマーの融解エンタルピーは約１００Ｊ／ｇである。）。
【０１１３】
ランダム共重合体の融解エンタルピーは、ε−カプロラクトン含有量に直線的には依存しない。実際には、それはε−カプロラクトンの平均単量体連鎖長、ＬＣａｐに直線的に関係している。図５は、ランダム共重合体およびセグメント化共重合体についてのこの関係を示している。はっきりと、ｃａｐ３０００およびｃａｐ４０００共重合体は、同じような平均ε−カプロラクトン連鎖長において、ｃａｐ２０００およびランダム共重合体よりも大きい融解エンタルピーを示している。図６にｃａｐ２０００、ｃａｐ３０００およびｃａｐ４０００系内では、ＬＣａｐはε−カプロラクトン含有量とともに増加し、この関係はＰＣＬ長に依存しないことが示されている。しかし、ランダム共重合体についてはそうではない。単量体分布は重合条件によって決定される。ランダム共重合体は、すべて同じ重合時間および重合温度で、しかし種々の触媒濃度によって調製された。触媒濃度がより低いと、単量体連鎖長がより長くなり、その結果より多くの結晶化が生じる。セグメント化共重合体は２種のプレポリマーの混合によって調製されるので、平均ε−カプロラクトン連鎖長はＰＣＬプレポリマーを、より多く加えることによって増加させることができる。この方法によっては、ラクチドの平均連鎖長は変わらず、そして共重合体系内で一定であろう（図示されていない。）。このことは、連鎖延長の短い時間にはトランスエステル化反応は起きず、そして最終重合体特性はプレポリマー特性のみに依存することを意味する。
【０１１４】
熱的特性に関しては、セグメント化共重合体はランダム共重合体よりも生物医学的用途に適している。用途の種類に応じて、単にプレポリマー長を変えることによって同じ熱的（および機械的）特性を保ったまま、単量体比は変えられることができる。
【０１１５】
機械的特性
【０１１６】
セグメント化共重合体の機械的特性は、相分離の程度と、したがって結晶化の程度に依存する。例として、Ｍｎ＝３０００のＰＣＬプレポリマーを持つセグメント化共重合体の応力ひずみ挙動が図７に示されている。ある伸びの量（たとえば４００％）における応力は、ＰＣＬ含有量とともに増加し、弾性率も同じである。引張強さも、ひずみ誘起結晶化の量に依存し、ひずみ誘起結晶化は非晶性ＰＣＬが配向の結果として結晶化し始めるときに生じる。図８は初期弾性率とε−カプロラクトン含有量の関係を表し、ＰＣＬ３０００含有共重合体の弾性率は、その共重合体のより高い結晶化度（融解エンタルピー）の結果として、同じε−カプロラクトン含有量のＰＣＬ２０００含有共重合体のそれよりも高い。ランダム共重合体の弾性率はε−カプロラクトン含有量によって変えられ、セグメント化共重合体のそれと同程度に高くすることができる。実際に、弾性率は平均単量体連鎖長、ＬＣａｐ、に関係し、後者は重合条件を変えることによって変えることができる特性である。一般に、弾性率は、図５に既に示された融解エンタルピーと同じように、平均単量体連鎖長、ＬＣａｐに関係する。機械的な観点からは、ランダム共重合体はセグメント化共重合体と同じように良好でありうるが、熱的特性はセグメント化共重合体のそれよりも劣っている。
【０１１７】
セグメント化共重合ポリエステルの弾性率は、非晶性でラクチドの多い共重合体（たとえば、５０：５０単量体比のポリ（ｄｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン）は１〜２ＭＰａの弾性率を有する。）のそれよりもずっと高くできる。したがって、セグメント化共重合体は、むしろ低いε−カプロラクトン含有量においてさえ、高弾性率の材料へと加工されることができる。長い神経の切れ目を橋渡しする人工神経ガイドのような用途には、神経ガイドの圧縮を防ぐのに十分なほど高い弾性率が要求される。これはセグメント化共重合体を使用することによって達成することができる。
【０１１８】
参考文献
【０１１９】
１．欧州特許出願公開第０２０７５４８１．８号：ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体
【０１２０】
２．Ｃ．Ｇ．Ｐｉｔｔ、Ｍ．Ｍ．Ｇｒａｔｚｌ、Ｇ．Ｌ．Ｋｉｍｍｅｌ、Ｊ．ＳｕｒｌｅｓおよびＡ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ著、「Ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ），ｐｏｌｙ（ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｐｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ誌、２巻、（１９８１年）、２１５〜２２０ページ
【０１２１】
３．Ｍ．Ｍａｌｉｎ、Ｍ．Ｈｉｌｊａｉｎｅｎ−Ｖａｉｎｉｏ、Ｔ．Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ、Ｊ．Ｓｅｐｐａｌａ著、「Ｂｉｏｄｇｒａｄａｂｌｅ  ｌａｃｔｏｎｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  2．Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｌａｃｔｉｄｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．誌、５９巻、（１９９６年）、１２８９〜１２９８ページ
【０１２２】
４．Ｍ．Ｈｉｌｊａｉｎｅｎ−Ｖａｉｎｉｏ、Ｔ．Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ、Ｊ．Ｓｅｐｐａｌａ著、「Ｂｉｏｄｇｒａｄａｂｌｅ  ｌａｃｔｏｎｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  1．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｌａｃｔｉｄｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．誌、５９巻、（１９９６年）、１２８１〜１２８８ページ
【０１２３】
５．Ｙ．Ｌｅｍｍｏｕｃｈｉ、Ｅ．Ｓｃｈａｃｔ、Ｐ．Ｋａｇｅｒｕｋａ、Ｒ．Ｄｅ  Ｄｅｋｅｎ、Ｂ．Ｄｉａｒｒａ、Ｏ．ＤｉａｌｌおよびＳ．Ｇｅｅｒｔｓ著、「Ｂｉｏｄｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｒｙｐａｎｏｃｉｄａｌ  ｄｒｕｇｓ：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｉｄｉｅｓ．」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ誌、１９巻、（１９９８年）、１８２７〜１８３７ページ
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、共重合体の1個のＴｇおよび1個のＴｍを特徴とする、相分離した共重合体の吸熱流量図を示す。
【図２】図２は、ガラス転移温度（最初のＤＳＣ測定のＴｇ１、２度目のＤＳＣ測定のＴｇ２）と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルのε−カプロラクトン含有量との関係、およびＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンのランダム共重合体のε−カプロラクトン含有量との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ１；◇（白ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ２；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ１；□（白四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ２；●（黒丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ１；○（白丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ２；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのＴｇ１；△（白三角）：ランダム共重合ポリエステルのＴｇ２；＊：Ｍｎ＝２０００のラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｇ２。
【図３】図３は、最初のＤＳＣ測定の融解温度（ピーク極大値、Ｔｍ）と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルのε−カプロラクトン含有量との関係、およびＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体のε−カプロラクトン含有量との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｍ１；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｍ１；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのＴｍ１；●（黒丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＴｍ１。
【図４】図４は、最初のＤＳＣ測定の融解エンタルピー（ΔＨ）と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルのε−カプロラクトン含有量との関係、およびＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体のε−カプロラクトン含有量との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのΔＨ１；●（黒丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１。
【図５】図５は、最初のＤＳＣ測定の融解エンタルピー（ΔＨ）と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルの平均カプロラクトン連鎖長、ＬＣａｐ、との関係、およびＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体の平均カプロラクトン連鎖長、ＬＣａｐ、との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのΔＨ１；●（黒丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１；＊：Ｍｎ＝２０００のラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマーを持つ共重合ポリエステルのΔＨ１。
【図６】図６は、平均カプロラクトン連鎖長、ＬＣａｐ、と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルのε−カプロラクトン含有量との関係、およびＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体のε−カプロラクトン含有量との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＬＣａｐ；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＬＣａｐ；●（黒丸）：ＰＣＬ４０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＬＣａｐ；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのＬＣａｐ；＊：Ｍｎ＝２０００のラクチド−ε−カプロラクトンプレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＬＣａｐ。
【図７】図７は、種々のＰＣＬ３０００含有量の、ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ、セグメント化共重合ポリエステルの応力−ひずみ挙動を示す。
【図８】図８は、弾性率（Ｅ）と、種々のＰＣＬプレポリマー長を持つ共重合ポリエステルのε−カプロラクトン含有量との関係、およびＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのランダム共重合体のε−カプロラクトン含有量との関係を示す。◆（黒ダイヤモンド）：ＰＣＬ２０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＥ；■（黒四角）：ＰＣＬ３０００プレポリマーを持つ共重合ポリエステルのＥ；▲（黒三角）：ランダム共重合ポリエステルのＥ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
2005533148.tif 000018
2005533148.tif 000019