(57)【要約】有機希釈剤中に溶質として溶解させた１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を更に含有する液相組成物中に存在する予定の水不溶性抽出剤の精製方法を開示する。イオン含有化合物を上記組成物と混合して、上記有機希釈剤中に、上記第１名目相に対する親和性よりも大きい新規相に対する親和性を有する抽出剤/イオン複合体を形成させる。上記予定の抽出剤/イオン複合体を、上記新規相親和性を利用することによって上記希釈剤から分離し、上記抽出剤/イオン複合体を、必須ではないが、好ましくは回収する。上記抽出剤/イオン複合体を抽出剤とイオンに分離する。上記抽出剤を回収する。抽出剤の例としては、ポリエーテル類、クラウンエーテル類、クラウンチオエーテル類、カリキサレン類、ポリアミン類、クリプタンド類、ポルフィリン類等がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する組成物から予定の水不溶性抽出剤を精製する方法であって、下記の各工程、
(a) 有機希釈剤中に溶質として溶解させた前記予定抽出剤及び１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質、及び反応副生成物を含有する液相組成物を調製する工程、
(b) イオン含有化合物を前記組成物と混合して、抽出剤/イオン複合体と新規相を生成させる工程であって、前記抽出剤/イオン複合体が前記第１名目相に対するよりも前記新規相に対して大きい親和性を有し、前記イオンが前記組成物中に存在し得る前記１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物と更なる複合体も形成する場合には、形成されたそのような更なる複合体は、いずれも、前記新規相に対して前記予定抽出剤/イオン複合体が示すよりも小さい親和性を示す工程、
(c) 前記予定抽出剤/イオン複合体を、前記新規相親和性を利用することによって前記第１名目相から分離する工程、
(d) 分離した前記予定抽出剤/イオン複合体を、抽出剤とイオンとに分離する工程、及び、
(e) 前記予定抽出剤を回収する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記予定抽出剤が、大環状ポリエーテル、非環式ポリエーテル、ポリアミン、ポリチオエーテル、カリキサレン、クリプタンド及びポルフィリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有機希釈剤が、C1〜C5アルコール、C3〜C9ケトン、C2〜C6エーテル、ポリ(C2〜C6)エーテル、C5〜C14直鎖アルカン、C5〜C14枝分れ鎖アルカン、C6〜C12芳香族溶媒及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記イオン含有化合物が、アンモニウムイオン、カリウム(I)、ルビジウム(I)、セシウム(I)、銀(I)、タリウム(I)、カルシウム(II)、ストロンチウム(II)、バリウム(II)、カドミウム(II)、鉛(II)、水銀(II)、スカンジウム(III)、イットリウム(III)、ランタン(III)、ランタニド(III)、ビスマス(III)イオン及びこれらの混合物からなる群から選ばれたカチオンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記新規相が、固相又は液相である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記予定抽出剤/イオン複合体が、前記希釈剤に対するよりも固相に対して大きい親和性を示す、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記予定抽出剤/イオン複合体を前記希釈剤から前記複合体の沈降によって分離する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記抽出剤/イオン複合体を前記希釈剤から前記複合体の直接沈降によって分離する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記イオンと予定抽出剤を分離する前に、前記予定抽出剤/イオン複合体を回収する更なる工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記有機希釈剤が、水と混和性でない、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記イオン含有化合物を、第２の相を含む水の存在下に前記組成物と混合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記予定抽出剤/イオン複合体が、第３の相を形成する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記第３相が、水よりも濃密である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記イオン含有化合物を固形物として前記組成物と混合する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する組成物から予定の水不溶性抽出剤を精製する方法であって、下記の各工程、
(a) 水と非混和性の有機希釈剤中に溶質として溶解させた前記予定抽出剤及び１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質、及び反応副生成物を含有する液相組成物を調製する工程、
(b) イオン含有化合物を水の存在下に前記組成物と混合して、抽出剤/イオン複合体、水性相及び第３の相を生成させる工程であって、前記抽出剤/イオン複合体が前記第１名目相に対するよりも前記第３の相に対して大きい親和性を有し、前記イオンが、前記組成物中に存在し得る前記１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物と更なる複合体も形成する場合には、形成されたそのような更なる複合体は、いずれも、前記新規相に対して前記予定の抽出剤/イオン複合体が示すよりも小さい親和性を示す工程、
(c) 前記予定抽出剤/イオン複合体を、前記第３相親和性を利用することによって前記希釈剤から分離する工程、
(d) 分離した前記予定抽出剤/イオン複合体を抽出剤とイオンに分離する工程、及び、
(e) 前記予定抽出剤を回収する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記予定抽出剤が、大環状ポリエーテル、非環式ポリエーテル、ポリアミン、ポリチオエーテル、カリキサレン、クリプタンド及びポルフィリンからなる群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記有機希釈剤が、C1〜C5アルコール、C3〜C9ケトン、C2〜C6エーテル、ポリ(C2〜C6)エーテル、C5〜C14直鎖アルカン、C5〜C14枝分れ鎖アルカン、C6〜C12芳香族溶媒及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記イオン含有化合物が、アンモニウムイオン、ヒドロニウムイオン、カリウム(I)、ルビジウム(I)、セシウム(I)、銀(I)、タリウム(I)、カルシウム(II)、ストロンチウム(II)、バリウム(II)、カドミウム(II)、鉛(II)、水銀(II)、スカンジウム(III)、イットリウム(III)、ランタン(III)、ランタニド(III)、ビスマス(III)イオン及びこれらの混合物からなる群から選ばれたカチオンを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記イオンと予定抽出剤を分離する前に、前記抽出剤/イオン複合体を含有する前記第３相を回収する更なる工程を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記抽出剤が、大環状ポリエーテルである、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
前記新規相が、水よりも濃密である、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
前記イオン含有化合物を前記組成物と混合するときに水に溶解させる、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
前記混合中に存在する前記水が、約0.5〜約6モルの酸を含有する、請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する組成物から予定の水不溶性大環状ポリエーテル抽出剤を精製する方法であって、下記の工程、
(a) 水と非混和性の有機希釈剤中に溶質として溶解させた前記大環状ポリエーテル抽出剤及び１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質、及び反応副生成物を含有する液相組成物を調製する工程、
(b) 前記組成物を、溶解したストロンチウム(II)イオン含有化合物と約0.5〜約6モルの酸を含有する水と混合して、大環状ポリエーテル/イオン複合体、水性相及び第３の相を生成させる工程であって、前記大環状ポリエーテル/イオン複合体が前記第１名目相に対するよりも前記第３の相に対して大きい親和性を有し、前記イオンが前記組成物中に存在し得る前記１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物と更なる複合体も形成する場合には、形成されたそのような更なる複合体は、いずれも、前記新規相に対して前記大環状ポリエーテル抽出剤/イオン複合体が示すよりも小さい親和性を示す工程、
(c) 前記大環状ポリエーテル抽出剤/イオン複合体を、前記第３相親和性を利用することによって前記希釈剤から分離する工程、
(d) 分離した前記予定抽出剤/イオン複合体を大環状ポリエーテル抽出剤とイオンに分離する工程、及び、
(e) 前記大環状ポリエーテル抽出剤を回収する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記水非混和性有機希釈剤が、C6〜C12の直鎖、枝分れ鎖もしくは環状アルカン、又はC6〜C9の芳香族溶媒である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記混合中に存在する前記水が、約3〜約5モルの酸を含有する、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記酸が、塩酸、過塩素酸又は硝酸である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記大環状ポリエーテルが、ビス-環体置換大環状ポリエーテルである、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
前記ビス-環体置換大環状ポリエーテルが、ジ-(C1〜C6-アルキル置換)ベンゾ-18-クラウン-6又はジ-(C1〜C6-アルキル置換)シクロヘキサノ-18-クラウン-6である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
有機希釈剤が、水の密度よりも小さい密度を有する、請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、2001年11月15日に出願された米国仮出願第60/335,991号の１部継続出願である。
大環状(macrocyclic)クラウンエーテル類(その窒素及びイオウ置換アナログ類を含む)、ポルフィリン(porphyrin)類、クリプタンド(cryptand)類及びカリキサレン(calixarene)類等のような抽出剤ホストの合成においては、所望(予定)の大環状抽出剤分子と非環式出発物質及び/又は部分反応生成物との混合物が頻繁に生成する。これらの合成反応副生成物の存在以外に、種々の立体化学配位の予定大環状抽出剤も存在し(例えば、錐体、部分錐体、1,2-交互及び1,3-交互配位のカリキ[4]サレン)、与えられた用途のための最も望ましい立体異性体(１種以上)を単離する精製が多くの場合必要である。
クラウンエーテル4,4' (5')-ジ-t-ブチルシクロヘキサノ-18-クラウン-6 (DtBuCH18C6、図１)は、酸性核廃棄物から高放射性90Sr分裂生成物の除去のための溶媒抽出をベースとする分離[Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1990), 8, 557-572；Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1991), 9, 1-25；Horwitz等の米国特許第5,100,585号(1992年)；Horwitz等の米国特許第5,344,623号(1994年)；Law et al., INEEL/EXT-97-00832; Idaho National Engineering Laboratory; Idaho Falls, ID,1997；Wood et al., INEEL/CON--97-01431; Idaho National Environmental and Engineering Laboratory; Idaho Falls, ID,1998；及び Horwitz et al., In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, 1999; Vol. 716, pages 20-50]において、更に、陸生、水生及びバイオアッセイサンプルのSr2+ [Horwitz et al., Anal. Chem. (1991), 63:522-525；Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1992), 10, 313-336；Horwitz等の米国特許第5,110,474号(1992年)；Horwitz等の米国特許第5,346,618号(1994年)；及び Dietz et al., In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, (1999); Vol. 716:234-250]及びPb2+ [Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1992), 10, 313-336]分析物の抽出クロマトグラフィー樹脂をベースとする分離において過去10年に亘って使用されてきている、酸性溶液からのSr2+及びPb2+の除去のための高選択性抽出剤の具体的な例である。
【０００２】
DtBuCH18C6分子は、理論的には、128種の異なる異性体表示を有する；しかしながら、２つのt-ブチル置換レギオ異性体(即ち、4,4'及び4,5')の各々における20種のジアステレオマーが40種のみの対称形の非縮退性異性体を生ずる。t-ブチルシクロヘキサノ置換基の配位の違い(即ち、シス-シン-シス、シス-アンチ-シス等)により、DtBuCH18C6の種々の立体異性体の各々は、種々のカチオン複合体化強度を示し得る。[Izatt et al., Chem. Rev. (1991) 91:1721-2085；Hay et al., RL3-6-C3-31; Pacific Northwest National Laboratory; Richland, WA, (1996)；及びHay, In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, (1999) Vol. 716:102-113]。とりわけ、シス/トランス及び架橋シン/アンチ配位の相違は、t-ブチルシクロヘキサノ置換基によって生じた立体的束縛に由来するカチオン抽出性の喪失、酸素供与体レーの重度の変形、及び/又は熱力学コストでの配位再配列を必要とするカチオン複合体化における貧弱な事前編成化(preorganization)をもたらし得る。
上述したような酸性核廃棄物からの90Srの除去におけるDtBuCH18C6の応用の結果として、分子モデル化計算を行って上記40種の異性体のどれがHNO3からSr2+の抽出において最も有効であるかを決定している。[Hay et al., RL3-6-C3-31; Pacific Northwest National Laboratory; Richland, WA, (1996)；及び Hay, In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, (1999) Vol. 716:102-113]。図１に示す２つの異性体のうち、分子力学計算は、4(z),4'(z)-シス-シン-シス-DtBuCH18C6がSr2+と最も熱力学に安定な複合体を形成するものと予測し、一方、4(z),5'(e)-シス-アンチ-シス-DtBuCH18C6は最低の安定性の複合体を形成するものと予測されている。
【０００３】
Sr2+における予測分布比(DSr)に対する配位事前編成化の効果は、この群の化合物においてはレギオ異性よりもむしろ立体異性に主として由来し、注目に値する：4(z),4'(z)-シス-シン-シス-DtBuCH18C6においては DSr ≒ 10であり、4(z),5'(e)-シス-アンチ-シス-DtBuCH18C6においては DSr ≒ 0.022である(1-オクタノール中 0.1 M溶液及び1 M HNO3)。[Hay et al., RL3-6-C3-31; Pacific Northwest National Laboratory; Richland, WA, (1996)；及び Hay, In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, 1999; Vol. 716:102-113]。これらの計算は、ジシクロヘキサノ-18-クラウン-6 (DCH18C6)系の抽出剤を使用する与えられた分離の効率に対して立体異性効果が有し得る有意なインパクトを明らかに例証しており、更にまた、最も有効なSr2+抽出特性を有するこれらの異性体の単離又はリッチ化を可能にする精製方法の必要性を指摘している。
DtBuCH18C6のジ-t-ブチルベンゾ-18-クラウン-6 (DtBuB18C6、図２)プレカーサーの接触水素化は、図２に示すような最も頻繁に遭遇する合成副生成物の形成をもたらす。DtBuB18C6の接触水素化は、段階的な形で生じ、先ず4-t-ブチルベンゾ-4'(5')-t-ブチルシクロヘキサノ-18-クラウン-6 [(tBUB)(tBuCH)18C6]を、最後にDtBuCH18C6を得ることを想定し得、図２の左欄に示している。水素化条件 [Gula等の米国特許第5,478,953号(1995年)]及び不均質ロジウム(Rh)触媒の活性によるが、開環反応により、種々の非環式分子が生成し得、幾つかの可能性を図２の右欄に示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
DtBuCH18C6のような抽出分子の精製及び最も有効なSr2+抽出剤であることが予測されるその立体異性体(例えば、4(z),4'(z)-シス-シン-シス-DtBuCH18C6)の単離についての継続した研究に基づき、種々のアリール含有不完全水素化生成物、開環生成物及び他の不活性異性体からのDtBuCH18C6の立体異性体のような予定の抽出剤のいくつかの精製方法を提供する。以下の開示は、不純サンプルを精製しなお且つ所望異性体中でサンプルをリッチ化させるのに使用し得る、溶媒抽出第３相形成を使用する２つの沈降を主体とする方法と１つの融通性のある方法を説明する；後者の方法は、商業的応用にとって重要な幾つかの成功基準を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１種以上の他の抽出剤、出発物質又は反応生成物と一緒に存在し得る予定の水不溶性抽出剤の精製を意図する。即ち、本発明の１つの局面は、１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する組成物から予定の水不溶性抽出剤を精製する方法を意図する；即ち、上記組成物は、追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物の各々の１種以上を含み得る。該方法によれば、有機希釈剤中に溶質として溶解させた上記予定の抽出剤及び１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質、及び反応副生成物を含有する液相組成物を調製する。金属塩のようなイオン含有化合物を上記組成物と混合して、上記有機希釈剤相中に、上記第１名目相に対する親和性よりも大きい新規相に対する親和性を有する予定抽出剤/イオン複合体を精製させる。上記予定抽出剤/イオン複合体を、上記新規相親和性を利用することによって上記希釈剤から分離し、上記予定抽出剤/イオン複合体を、必須ではないものの、好ましくは回収する。上記予定抽出剤/イオン複合体を抽出剤とイオンに分離する。上記予定抽出剤を回収する。
予定の抽出剤の例としては、大環状又は非環式ポリエーテル、ポリアミン、ポリチオエーテル、カリキサレン、クリプタンド及びポルフィリンがある。具体的な有機希釈剤としては、C1〜C5アルコール、C3〜C9ケトン、C2〜C6エーテル、ポリ(C2〜C6)エーテル、C5〜C14直鎖アルカン、C5〜C14枝分れ鎖アルカン、C6〜C12芳香族溶媒及び１種以上のそのような希釈剤の混合物がある。イオン含有化合物の例としては、アンモニウムイオン、カリウム(I)イオン、ルビジウム(I)イオン、セシウム(I)イオン、銀(I)イオン、タリウム(I)イオン、カルシウム(II)イオン、ストロンチウム(II)イオン、バリウム(II)イオン、カドミウム(II)イオン、鉛(II)イオン、水銀(II)イオン、スカンジウム(III)イオン、イットリウム(III)イオン、ランタン(III)イオン、ランタニド(III)イオン(即ち、Ce-Lu)及びビスマス(III)イオンのようなカチオンがある。イオン含有化合物のアニオンの例としては、ニトレート、ニトリット、パークロレート、パーブロメート、パーイオデート、クロライド、ブロマイド、イオジド(ハライド)からなる群から選ばれるアニオンがある。
ある局面においては、上記抽出剤/イオン複合体は、固相である新規相に対してより大きな親和性を有し、一方、他の局面においては、上記抽出剤/イオン複合体は、上記希釈剤含有相に対するよりももう１つの液相に対して大きい親和性を有する。好ましくは、上記抽出剤/イオン複合体は、上記化合物の水溶液と水非混和性有機希釈剤相との混合によって形成される溶媒抽出剤第３相に対してより大きい親和性を示す。
【０００６】
本発明は、幾つかの利点と有利性を有する。
本発明の１つの利点は、第３相の形成が、DtBuCH18C6の精製において、変動する濃度で種々の不純物を含有する種々のDtBuCH18C6バッチに対して有効である強力な精製戦略になることである。
第３相形成による抽出剤精製の有利性はその使用によって得られる純度と収率のバランスであり、実験室においては、4時間未満の労力で3.5以上のDSrを有する生成物を得ている。
本発明のもう１つの有利性は、意図する方法が安価な普通の実験室薬品を使用し、特別な実験装置を必要とせず、良く熟練された技術者によって実施し得ることである。
本発明のもう１つの有利性は、第３相形成による精製に関連した変動要因(即ち、有機希釈剤、水性相の酸度及び抽出溶質)を容易に調整して良好な収率で所望純度を有する抽出剤を得ることができることである。
更なる利点及び有利性は、当業者であれば、以下の開示から明らかであろう。
【０００７】
添付図面は、本発明の開示の１部を構成する。
本発明は、１種以上の他の抽出剤、出発物質及び反応生成物と一緒に存在し得る予定の水不溶性抽出剤の精製を意図する。本発明において意図する典型的な予定抽出剤は、酸性溶液からの放射性アイソト−プの抽出におけるような水性組成物からの予定イオンの抽出に使用する。
本発明の1つの局面は、１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する組成物から予定の水不溶性抽出剤を精製する方法を意図する。この方法によれば、有機希釈剤中に溶質として溶解させた上記予定の抽出剤並びに１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物を含有する液相組成物を調製する。イオン含有化合物を上記組成物と混合して、上記有機希釈剤相中に、上記第１名目相に対する親和性よりも大きい新規相に対する親和性を有する抽出剤/イオン複合体を生成させる。上記イオンが上記組成物中に存在し得る上記１種以上の追加抽出剤、合成反応出発物質及び反応副生成物と更なる複合体も形成する場合には、形成されたそのような更なる複合体は、いずれも、上記第２相に対して上記予定の抽出剤/イオン複合体が示すよりも小さい親和性を示す。上記予定の抽出剤/イオン複合体を、上記新規相親和性を利用して上記希釈剤から分離する。上記予定の抽出剤/イオン複合体を、上記予定の抽出剤/イオン複合体を回収する分離工程有り又は無しで、抽出剤とイオン含有化合物に分離する。予定の抽出剤を回収する。
【０００８】
予定の抽出剤の例としては、大環状ポリエーテル(図１及び２)又は非環式ポリエーテル(図２)、環状ポリアミン(以下に示す)、環状ポリチオエーテル(以下に示す)、カリキサレン(以下に示す)、クリプタンド(以下に示す)及びポルフィリンがある。
大環状ポリエーテルの例としては、15-クラウン-5、18-クラウン-6、21-クラウン-7等として知られるもののようなクラウンエーテル類がある。ジベンゾ-18-クラウン-6及びジシクロヘキサノ-18-クラウン-6のようなビス-環体置換大環状ポリエーテル類が好ましい。ジ-C1〜C6アルキル置換-ビス-環体置換大環状エーテル類はより好ましい。4,4'(5')-ジ-t-ブチルシクロヘキサノ-18-クラウン-6 (DtBuCH18C6)は、数種の立体異性体形で存在し得(そのうちの２つを図１に示している)、とりわけ好ましい抽出剤であり、本明細書において例示として使用する。図２の左側の各化合物は、他の環体置換大環状エーテル抽出剤、とりわけ精製すべき予定抽出剤としてのDtBuCH18C6含有組成物中に不純物として存在し得る抽出剤を例示している。オリゴ-及びポリ(エチレンオキサイド)及びポリ(プロピレンオキサイド)は、未置換及びC1〜C6ヒドロカルビル置換非環式ポリエーテル抽出剤を例示しており、一方、図２の右側に示す数種の化合物は、環体置換非環式ポリエーテル類を例示している。
【０００９】
【化１】
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カリキサレンを除くすべてにおけるR1、R2、R3、R4、R5及びR6置換基は、同一又は異なるものであり得、ヒドリロ(H)、C1〜C10の直鎖又は枝分れヒドロカルビル基、C5〜C8のシクロヒドロカルビル基、C1〜C6直鎖又は枝分れヒドロカルビル置換シクロヒドロカルビル基(例えば、t-ブチルシクロヘキサノ)、芳香族基、及びt-ブチルベンゾのようなC1〜C6直鎖又は枝分れヒドロカルビル置換芳香族基からなる群から選ばれる。
カリキサレンにおいては、R1、R2、R3及びR4置換基は、同一又は異なるものであり得、ヒドリロ(H)、C1〜C10の直鎖又は枝分れヒドロカルビル、エーテル、ポリエーテル、ポリアミン、ポリチオエーテル、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、又はホスホニル基からなる群から選ばれる。R3及びR4置換基は、最も一般的で好ましいのはヒドリド又はメチルである。下付き文字nとmの和(m + n)は、4〜8であり得る。最も一般的には、n + m = 4、6又は8である。可能性ある組合せのうち、n + m + n + m (即ち、交互)は最も重要であるが、n + n + m + m (即ち、n = 2及びm = 2のようなブロック)も調製し得る。n + m = 5又は7のような奇数環は、あまり頻繁には生じない。奇数環は、典型的には、カリキ[4]サレン(即ち、n + m + n + m = 4)又はカリキ[6]サレンを第３相形成によって精製することからの“合成反応副生成物”である。
【００１０】
用語“ヒドロカルビル”は、炭素及び水素のみを含有する直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族及び脂環式基を包含する便宜的な用語として本明細書においては使用する。即ち、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を意図し、一方、フェニル及びナフチル基のような芳香族炭化水素は、厳密に言えばヒドロカルビル基でもあるが、以下で説明するように、本明細書においてはアリール基と称する。特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基を意図する場合は、該基としては、即ち、C1〜C4アルキル、メチル又はドデセニルが挙げられる。例としてのヒドロカルビル基は、1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子の鎖を含有する。
とりわけ好ましいヒドロカルビル基は、アルキル基である。結果として、一般的であるがより好ましい置換基は、本明細書において列挙する置換基のいずれかにおいて記述子“ヒドロカルビル”を“アルキル”で置き換えることによって説明し得る。
アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、n-ヘプチル、オクチル等がある。適切なアルケニル基の例としては、エテニル(ビニル)、2-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、デセニル等がある。アルキニル基の例としては、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等がある。相応するエーテル又はアルコキシ基は、カチオン環にも結合している酸素原子に結合した上記のアルキル基を含有する。
【００１１】
具体的な有機希釈剤としては、C1〜C5アルコール、C3〜C9ケトン、C2〜C6エーテル、ポリ(C2〜C6)エーテル、C5〜C14の直鎖、枝分れ鎖又は環状アルカン、C6〜C12芳香族溶媒等がある。これらの溶媒は、当業者にとって周知であり、周知のハンドブック類、カタログ類等から選択し得る。とりわけ好ましい有機希釈剤の例としては、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチル t-ブチルエーテル(NTBE)、エチレングリコールジメチルエーテル(グリム)、n-ヘプタン及びトルエンがある。とりわけ好ましい希釈剤は、それぞれ、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、イソオクタン、2-メチルヘキサン、3-メチルヘキサン、2,3-ジメチルペンタン、2,4-ジメチルペンタン、2,2,3-トリメチルペンタン、2,2,4-トリメチルペンタン、2,2,5-トリメチルヘキサン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、並びにベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、メシチレン及びキシレンのような、C6〜C12の直鎖、枝分れ鎖及び環状アルカン類、並びにC6〜C9芳香族溶媒である。水を精製において使用する多くの場合には、有機希釈剤は、好ましくは水と非混和性であり、より好ましくは約容量2％未満の水しか溶解しない。
イオン含有化合物は、カチオン及びアニオンを含有する。アニオン性及び未荷電抽出剤カチオン類と複合体を通常形成するのに対し、カチオン性抽出剤はアニオン類と複合体を形成するが、ある種のアミン含有抽出剤は適切なpH値においてカチオン類も抽出する。
【００１２】
イオン含有化合物中に存在するカチオン類の意図する例としては、１価、２価及び３価のカチオン類である。具体的なカチオン類としては、アンモニウムイオン、カリウム(I)イオン、ルビジウム(I)イオン、セシウム(I)イオン、銀(I)イオン、タリウム(I)イオン、カルシウム(II)イオン、ストロンチウム(II)イオン、バリウム(II)イオン、カドミウム(II)イオン、鉛(II)イオン、水銀(II)イオン、スカンジウム(III)イオン、イットリウム(III)イオン、ランタン(III)イオン、ランタニド(III)イオン(即ち、Ce-Lu)及びビスマス(III)イオンがある。ヒドロニウムイオンも第３相形成による精製において有用である。２種以上の上記カチオン類の混合物も使用し得る。
意図するアニオン類は、好ましくは１価であり、強酸の対イオンである。イオン含有化合物のアニオン類の例としては、ニトレート、ニトリット、パークロレート、パーブロメート、パーイオデート、クロライド、ブロマイド、イオジド(ハライド)からなる群から選ばれるアニオンがあり、クロライドがとりわけ好ましい。
ハードルイス酸カチオン類は、例示としてのDtBuCH18C6のような酸素供与体含有抽出剤との複合体を形成させるのに好ましくは使用し、一方、ソフトルイス酸は、ポリチオエーテル又はポリアミン抽出剤との複合体を形成させるのに典型的に使用する。また、ソフトルイス酸カチオン類は、水素結合供与体(塩基媒質中の場合)及び水素結合受容体(酸媒質中の場合)であるようなポリアミン、クリプタンド及びポルフィリン抽出剤との複合体を形成させるのにも典型的に使用する。カリキサレン抽出剤は酸素、窒素及び/又はイオウ供与体原子を有し得、従って、複合体形成において使用するカチオンを選択する。塩化ストロンチウムは、本明細書において例示として使用する環体置換大環状エーテル類の精製において使用するのにとりわけ好ましい化合物である。
イオン含有化合物は、有機希釈剤含有抽出剤と、固体形で(水のような溶媒の不存在下に)、固形化合物粒子を有機希釈剤相と混合することによるようにして混合でき、あるいはイオン含有化合物は、混合が生じて抽出剤/イオン複合体を精製する場合には、水のような溶媒中に溶解させ得る。具体的な混合は、イオン含有化合物が最初に存在する相形に適切であり得るようにして、２つの成分を一緒に振盪し、攪拌し又は粉砕することによって起り得る。
【００１３】
生成させた抽出剤/イオン複合体は、第１名目相に対する親和性よりも大きい新規相に対する親和性を有する。幾つかの局面においては、上記新規相は固相であり、一方、他の局面においては、抽出剤/イオン複合体は、希釈剤含有相に対するよりももう１つの液相に対して大きい親和性を有する。好ましくは、抽出剤/イオン複合体は、以下に説明するように、溶媒抽出剤第３相に対してより大きい親和性を示す。
幾つかの局面においては、抽出剤/イオン複合体は直接沈降し、従って、第１名目有機希釈剤含有相に対するよりも新規固形相に対して大きい親和性を有する。他の局面においては、上記新規固形相は、形成された複合体に優先的に結合する交換樹脂を含む。更に他の局面においては、第１名目の有機希釈剤と混和性の更なる希釈剤を添加することによって希釈剤相から上記複合体を間接的に沈降させて、抽出剤/イオン複合体が新規な固形相として沈降する新たな混合有機希釈剤を形成させる。
更により好ましい実施においては、イオン含有化合物を水に溶解させ、１種以上の予定の抽出剤、合成反応副生成物及び出発物質を含有する有機希釈剤相は水と混和性ではなく、非混和性の水性相と抽出剤/イオン複合体を含有する形質有機相との混合によって、新規な第３相を形成させる。この新規な第３相は抽出剤/イオン複合体を含有する；即ち、抽出剤/イオン複合体は、他の２つの相のいずれに対するよりもこの新規な第３相に対して大きい親和性を示す。好ましくは、この第３相は、水よりも濃密であって、水層の下に生成し、軽質有機相(不純物を含有する)及び水性相からの予定の抽出剤/イオン複合体分離のための容易な手段を提供する。用語“第３相”は、本明細書においては、用語“重質有機相”と互換的に使用する。第３相は、水の密度又は有機希釈剤の密度よりも小さい密度も有し得るが、好ましくは、第３相は、抽出した“軽質有機相”又は水性相のいずれの密度よりも大きい密度を有する。
【００１４】
その後、沈降させた抽出剤/イオン複合体を、予定の抽出剤(その前の各工程により精製されている)とイオン含有化合物に分離する。予定の抽出剤/イオン複合体が沈降する又は沈降させた場合には、この固形複合体は、予定の抽出剤を複合体化イオンから分離する前に回収することができる。そのような回収は、所望の複合体及び有機希釈剤のような液体成分を含有する第３相が形成されている場合のようなときは必要でない。しかしながら、予定の抽出剤/イオン複合体を含有する相を他の相から分離して、精製された予定の抽出剤が最終的には得られ得るようにする。
上記新規第３相即ち集めた沈降物は、適切な水非混和性有機希釈剤中に懸濁させ、水又は必要に応じての希酸で１回以上抽出して複合体化イオンをその対イオンと一緒に除去し得る。必要に応じて、また、使用するイオン次第で、水溶性化合物(そのイオンの１つが複合体化イオンとの沈降物を形成する)を有機希釈剤組成物と混合して、上記複合体からイオンを除去し、有機希釈剤の除去によって回収することのできる精製予定抽出剤を得ることができる。
意図する精製は、複数の上述の精製法を又は同じ精製法を２回以上使用して所望の純度値を得ることができることを理解すべきである。即ち、例えば、予定の抽出剤/イオン複合体は同じ又は異なる有機希釈剤から２回以上沈降させることができ、あるいは１回の沈降の後に第３相形成による精製を行い得、また、その逆も可能である。
【００１５】
第３相形成を所望の精製を実施するのに使用する場合、抽出剤は、有機希釈剤中に、好都合に操作し得る約0.25モル(M)から溶解性又は粘度限界までの濃度で存在させることが好ましい。典型的には、濃度の上限は、約1〜約2 Mであり、トルエン及びn-ヘプタンがとりわけ好ましい有機希釈剤である。
使用する化合物濃度は、化合物の溶解性及び水性組成物の組成に依存し得る。第3相形成において使用する水性相中の化合物濃度は、典型的には約0.05〜約4 M、好ましくは約0.5〜約1.5 Mである。更に、強酸性水溶液を使用する場合には、化合物濃度は、上記範囲の低い方にある傾向を有し得る。より好ましくは、酸水溶液中で約0.5〜約1.5 Mの化合物濃度を使用する。
更に好ましくは、使用するイオン含有化合物濃度は、精製すべき抽出剤のアッセイに基づく化学量論量以下の量である。即ち、汚染量の出発物質、反応生成物又は他の抽出剤と一緒に予定の抽出剤を含有する組成物をアッセイして、存在する予定抽出剤の量を測定する。このアッセイに基づき、化学量論量以下の量のイオン含有化合物を上記組成物と混合して所望の複合体を形成させる。予定抽出剤量の約90モル%の量の化合物の混合が、得られる予定抽出剤の収率と純度に良好なバランスを与えることを見出している。
この使用における強酸の例としては、約0.5 M〜濃酸で存在する硝酸、塩酸及び過塩素酸のような前述した強酸類がある。酸は、好ましくは、DtBuCH18C6のような環体置換大環状エーテル抽出剤に対しては約3〜約5 M、非環式ポリエーテル、ポリチオエーテル、カリキサレン、クリプタンド及び同様な抽出剤に対しては約6 Mまでで存在する。
本明細書において説明する精製は、いずれの場合も、約10°〜約70℃の温度で実施し得る。より好ましくは、意図する精製は、約20°〜約30℃の周囲温度で実施する。
【００１６】
前述したように、種々の反応副生成物(図２)が、合成条件及び触媒活性によってDtBuB18C6の水素化中に形成され得る。DtBuCH18C6の未処理及び精製サンプル中のこれら反応副生成物を正確に同定し定量するために、RPLC-MSを使用した分析法を開発し定量化した。図３Aは、部分水素化DtBuCH18C6バッチ492のRPLC-MSクロマトグラム並びに分離規模薄層クロマトグラフィー(PTLC)によって分離した３つのバンドの各々のクロマトグラム(図３B〜D)を示す。該PTLC試験は、TLCスクリーニング法におけるバンド配置を確認するため、更にまた、DtBuCH18C6の精製における順相分離規模高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)の潜在的有効性のプローブとして実施した。
図３Dは、DtBuB18C6及び(tBuB) (tBuCH)18C6を、シリカゲルPTLCプレート上でCH2Cl2中の10%CH3OHを使用して、DtBuCH18C6から有効に分離し得ることを示している(Rf = 0.42：(tBuB) (tBuCH)18C6 = 10.8%及びDtBuCH18C6 = 85.4%)。また、図３は、RPLC-MS法におけるDtBuB18C6、(tBuB) (tBuCH)18C6及びDtBuCH18C6の適度に純粋なサンプルの滞留時間に関する価値ある情報も提供している。上記各クロマトグラムを精査すれば、DtBuB18C6のバンドは２つのt-ブチル置換レギオ異性体のみしか存在しないために狭いが、レギオ異性体と立体異性体が共存する場合(例えば、(tBuB) (tBuCH)18C6とDtBuCH18C6)、バンドは次第に広くなっていることが示されている。
図４は、DtBuB18C6の典型的な水素化反応の進行を示すクロマトグラムである。水素化の1時間後(図４A)、混合物は30.2%の(tBuB) (tBuCH)18C6を含有し；2時間で(図４B)、(tBuB) (tBuCH)18C6は38.1%に達し、12.2%のDtBuCH18C6が生じている。実質的な水素化が観察され、(tBuB) (tBuCH)18C6とDtBuCH18C6が、それぞれ、44.5%と25.5%に達しているのは、反応後僅か18時間後である(図４C)。反応42時間後に、DtBuB18C6又は(tBuB) (tBuCH)18C6は、RPLC-MSによって検出し得ていない。
図４の結果は典型的な水素化操作において存在する生成物を示しているが、図５は、触媒活性及び反応条件を変えて図２に示す各分子の複合混合物を精製させる幾つかの水素化反応の例を示している。環体置換非環式ジオール類、環体置換非環式エーテル類、アリール含有大環状体類及びDtBuCH18C6の異性体類のそのような組合せは、意図する精製プロセスに、とりわけ単一方法がそのような複雑混合物からのDtBuCH18C6の分離において一般的に成功裏でなければならない場合に、厳しい要求を課している。
【００１７】
商業的局面
幾つかの成功基準を確立して、商業的条件において有効に、便利に且つ経済的に実施し得るDtBuCH18C6の精製方法の開発に至った：
(1) 精製生成物は、3.5〜1.0 M NHO3よりも大きいストロンチウム分布比(DSr値)を有すべきである；
(2) 80%よりも高い純度のDtBuCH18C6の65%よりも多量の収率；
(3) 100 g以上の規模での使用のし易さ(即ち、特別な化学品又は装置のないこと)；
(4) 8時間未満の処理時間。
上記基準の使用は、図３に示す成功裏のPTLC分離に基づき、分離規模のHPLCを含む種々の潜在的な精製方法を排除した。更にまた、低圧クロマトグラフィー[Dietz et al., Sep. Sci. Technol. (1999) 34:2943-2956]及び分離規模HPLC(結果は示していない)を使用した複数の試みは、低カラム負荷量(即ち、20 g未満)においてさえもDtBuCH18C6の実際的でない低収率に至った。複雑な多成分混合物及びこれらの成功基準によって課された制約を考慮して、DtBuCH18C6精製のための３つの可能性ある方式が出現した：
(1) 予定抽出剤/イオン複合体の直接沈降；
(2) 予定抽出剤/イオン複合体の誘発沈降；及び、
(3) 溶媒抽出第３相形成。
これらの精製方法の各々は、有機媒質からの溶解性の低いイオン対複合体(即ち、別の相に対して大きい親和性を有する)の沈降又は排除前の、抽出剤(この場合、例示としてのクラウンエーテル)によるカチオン配位を含む。
【００１８】
複合体形成により大環状体相の親和性を変える方法は、永く使用されており、DCH18C6のシス-シン-シス及びシス-アンチ-シス立体異性体分離以来の原理である。[Izatt et al., Inorg. Chem. (1975) 14:3132-3133]。この方法は、過塩素酸(HClO4)を使用して、シス-シン-シス-及びシス-アンチ-シス-DCH18C6異性体混合物から[(H3O)(シス-シン-シス- DCH18C6)][ClO4] [Simonov et al., Dokl. Akad. Nauk SSSR (1983) 272:1129]を沈降させ、その後、過剰のPbCO3を添加して酸を消費させ、[Pb(OH2)2(シス-アンチ-シス- DCH18C6)][ClO4]2を沈降させている。[Rogers et al., J. Chem. Crystallogr. (1997) 27:263-267]。そのような溶解性の差異は、DtBuCH18C6の精製において修正されたHClO4系沈降方法に至っているが[Dietz et al., Sep. Sci. Technol. (1999) 34:2943-2956]、これらの方法は、過塩素酸塩化合物に伴なう危険性、低収率及び長過ぎる処理時間のために、多グラム量へのスケールアップには順応し得ない。
溶解性変化カチオンの複合体化を予定のDtBuCH18C6抽出剤に対して可能な限り限定させるために、化学量論量以下の量のSr2+を使用した。その理由は、このカチオンが18員大環状体と高度に安定な複合体を形成することが知られており[Izatt et al., Chem. Rev. (1991) 91:1721-2085]、また、DCH18C6及びDtBuCH18C6によってHNO3-及びHCl-含有水性媒質から容易に抽出されることによる[Horwitz et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1990) 8:199-208；Dietz et al., Radiochem, Acta (1999) 85:119-129；Bond et al., Anal. Chem. (1999) 71:2757-2765；Dietz et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1999) 1177-1178；Chiarizia et al., Solvent Extr. Ion Exch. (2000), 18:451-478；及び Bond et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3432-3464の以前及びこれらの中に記載されているように]。また、Sr2+とDtBuCH18C6間の相互作用度の最大化も、精製物質中の合成反応副生成物の存在を最小化するように作用する；何故ならば、そのような分子は、DtBuCH18C6よりも弱いリガンドであり、またこれらの分子は有機媒質中に可溶性のままであり、一方、[Sr(DtBuCH18C6)]2+複合体は、もう１つの固相又は液相に対してより大きい親和性を有するからである。即ち、水素化時の物質の潜在的DtBuCH18C6含有量に対して化学量論量以下のSr2+を、DtBuCH18C6に対する選択性を精製プロセスに導入する手段として使用した。
【００１９】
初期の試験は、論理的な出発点と思える、比較的非毒性で危険性のないアニオンを含むDtBuCH18C6のSr2+複合体の沈降及び[Sr(DtBuCH18C6)]2+複合体の一般的な無機アニオンNO3-又はCl-による沈降に絞り込んだ。イソプロピルアルコールからの[Sr(DtBuCH18C6)]2+のNO3-塩の沈降を目標とした予備試験は、恐らくはSr(NO3)2のイソプロピルアルコール中での限られた溶解性及び高極性、誘電定数、並びに溶液中で[Sr(DtBuCH18C6)]2+のNO3-複合体を保つように作用する(大量のn-ヘプタンの添加後でさえも)この溶媒の水素結合特性のような要因の組合せのために、成功しなかった。
これらの溶解性問題の結果として、研究は、極性の小さいエーテル系及び芳香族系の溶媒の使用へと移行した。グリム又はトルエンを使用した試験は、[Sr(DtBuCH18C6)]2+のNO3-塩が、これらの溶媒から、再結晶化手順に順応し得る良好に形成された固形物として沈降しないことを明らかにした。更にまた、これらNO3-複合体の溶解は、困難であり、Sr2+のストリッピング及び最終的な精製DtBuCH18C6の回収を妨げていることが分った。
逆に、SrCl2はDtBuCH18C6の溶液に容易に溶解し、得られる複合体は、MIBK中に都合よく懸濁して、精製DtBuCH18C6の回収前のSr2+除去を容易にすることができた。DtBuCH18C6バッチ512の溶解及び90%化学量論量(DtBuCH18C6に対しての)の固形SrCl2・6H2Oとの接触、その後の8(±1)℃への冷却、沈降物の単離及び洗浄、並びにMIBK/Na2SO4水溶液/液体分布系中でのストリッピングによるSrCl2の除去によって、96.5%の純粋DtBuCH18C6が得られた。
図６の下の方のパネルにおいて示すように、DtBuCH18C6は、不完全水素化の副生成物から効果的に分離し得る；しかしながら、バッチ512は、図２に示している２種のみの潜在的不純物を含有している。沈降試験を、環体置換非環式ブチルエーテルを含有するバッチ527を使用して実施し、この方法の汎用性を評価した。図７のクロマトグラムは、環体置換非環式ブチルエーテル含有量の34.6%から5%未満への比例的な減少を伴なったDtBuCH18C6の47.6%から91.8%へのリッチ化を示している。
【００２０】
残念なことに、グリム沈降方法の低収率(30%未満)及び不純物のタイプと濃度への収率依存性のため、DtBuCH18C6のSr2+複合体をより効率的に沈降させ得る他の溶媒についての研究続行が強いられた。トルエンをDtBuCH18C6の回収収率を改善する試みにおいて試験した。図８は、DtBuCH18C6バッチ574をトルエン中でSrCl2・6H2Oと接触させた結果のクロマトグラムを示す。
図８の上部パネルは、DtBuCH18C6(質量分析結果に基づく)に相当する7.96〜9.02分の溶出範囲内の幾つかのピークと一緒に、有意量の環体置換非環式エチルエーテルが未処理物質中に存在することを示している。これらの不純物の結果として、未処理サンプルは低水準のDSr = 2.5を示した。
図８の中央パネルは、環体置換非環式エチルエーテル分がトルエン上清中におおよそ一定して残存していること及びDtBuCH18C6に相当する３つのピークがクロマトグラムにおける8.53〜10.58分溶出範囲において出現していることを示している。沈降させ、濾過し、洗浄し、SrCl2をストリッピングさせた固形物の逆相液体クロマトグラフィー・質量分析測定(RPLC-MS)アッセイは、図８の下部パネルに示しており、この図から、環体置換非環式エチルエーテル不純物が未処理サンプル中の21.4%から精製物質中の5.4%に減少していることが分る。また、下部パネルは、DtBuCH18C6含有量が精製後に92.3%であること(極めて広いバンドが認められるが)、及び DSr = 4.3であり、前記分布比成功基準を容易に越えていることも示している。
グリムからの沈降によるのと同様に、トルエンからの精製DtBuCH18C6の収率も80%純粋DtBuCH18C6の65%回収という最低商業的成功基準に決して近づかず、誘発型沈降戦略の試験を促された。この方法は、SrCl2、DtBuCH18C6及びそれぞれの金属複合体が容易に溶解し得る溶媒(例えば、イソプロピルアルコール)へのより極性の低い溶媒(例えば、MTBE)の添加を含む。そのような試みは、イソプロピルアルコールの極性、誘電定数及び溶媒和特性を低下させるように作用し、[Sr(DtBuCH18C6)]2+複合体媒質のCl-塩の沈降をもたらす。図９は、この方法を使用した試験のクロマトグラムを示しており、DtBuCH18C6が62.2%から93.1%にリッチ化され、環体置換非環式ジオール及び(tBuB) (tBuCH)18C6不純物の5%未満への実質的減少を伴なっていることが理解できる。
【００２１】
沈降系精製法は商業的成功基準に合う90%より高い純度を有し且つ3.5より高いDSrを有するDtBuCH18C6が得られることを明らかにしたものの、これらの方法を使用する収率は所望の商業的用途においては予測性がなく不適切であり、操作手順も厄介で時間消費性である。更に重要なことに、複合体沈降の度合ひいてはDtBuCH18C6の収率が図２に示す各種不純物のタイプと濃度に高度に感受性であることが判明した。他の沈降又は沈降誘発型精製試験の結果は、分離可能な固形物を生成せず、稀な場合にのみ、約30％を越える収率が得られた。このように、より好都合で確実性のある(即ち、副生成物分に対する感受性の小さい)精製方法が必要であることが明らかとなった。
溶媒抽出における主として有機リン抽出剤系に関連する第３相形成は、以前に詳細に記載されており[Kertes, In Solvent Extraction Chemistry of Metals, Mckay et al, Eds.; Macmillan: London, (1965); page 377；Vandegrift, In Science and Technology of Tributyl Phosphate. Volume I: Synthesis, Properties, Reactions, and Analysis, Schulz et al. Eds.; CRC Press: Boca Raton, FL, (1984); Vol. I page 69；Kolarik et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1988) 6:61-91；及び、Rao et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1996) 14:955-993]、DtBuCH18C6の精製に関連する現象及び変動要因の簡単な概要のみを以下に提示する。
通常実施されているように、溶媒抽出は２つの不均質相間の溶質を分別することを含み、その１つの相は水性であり、殆どの場合もう１つの相は有機質である。[Kertes, In Solvent Extraction Chemistry of Metals, Mckay et al, Eds.; Macmillan: London, (1965)；Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker: New York, 1977；及び、Rydberg et al. Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992]。抽出剤を非極性有機希釈剤中で使用し高溶質の負荷が得られる場合、抽出/溶質種は有機希釈剤中で不溶性となり、従って、抽出剤/溶質種リッチの重質有機相と抽出剤と溶質を欠乏する軽質有機相に分離し得る。水(又は酸)、希釈剤、抽出剤及び溶質が十分な量で存在する場合、３つの相、即ち、主として水性である１つの相と主として有機質である２つの相が生成し得る。化学的意味では、第３相形成は、一般に、抽出剤/溶質種の溶解性(即ち、他の相に対する親和性)の変化に起因している。
【００２２】
第３相形成現象は、下記の変動要因に感受性である：
(1) 抽出剤のタイプと濃度(例えば、酸性、塩基性及び中性抽出剤は、異なる抽出特性を有し、従って、異なる重質有機相特性を有する)；
(2) 希釈剤の極性と枝分れ性(例えば、n-アルカン希釈剤は、枝分れアルカン類よりも低い有機相負荷量の第３相を一般に形成する)；
(3) 抽出下溶質のタイプと濃度(例えば、n-アルカン希釈剤中のトリ-n-ブチルホスフェートは、３価カチオン類と、また無金属濃酸類とも第３相を形成する)；
(4) 酸のタイプと濃度；
(5) 水性相のイオン強度；
(6) 温度(即ち、第３相形成性向は、昇温下では低下する)；及び、
(7) 相改質剤のタイプと濃度(例えば、アルコール類及び他の極性化合物は、負荷有機相中での抽出剤/溶質種の溶解性を高めるために使用する)
第３相形成は、殆どの接触装置が３つ以上の相において操作するようには設計されてなく；分離効率を低下させ；抽出剤、希釈剤及びターゲット溶質の損失がコスト高であり；そして、溶媒抽出プラント操作が中断されることから、溶媒抽出においては厄介なものと一般に考えられている。これらの理由により、上述の多くの変動要因を調節して第３相形成を阻止し、稀な場合しか、重質有機相の形成を誘発させて抽出剤精製のような特定の仕事を達成させるようなことはない。ここで説明する研究は、DtBuCH18C6のような有機抽出剤をその各種反応(この場合、水素化)副生成物から精製するという明確な意向の下に第３相形成を使用する。
【００２３】
典型的な第３相形成試験は、水素化時のDtBuCH18C6の非極性有機希釈剤中への約1.4Mへの希釈及び3〜6 M HCl中の90%化学量論量のSrCl2との接触を含む。接触させ遠心分離させた後、上部の軽質有機相及び水性相を下部の粘稠重質有機相から分離する。その後、重質有機相をMIBK(非極性希釈剤よりも第３相形成に対して感受性の低い極性希釈剤)中に懸濁させ、SrCl2をH2Oとの２回の接触、Na2SO4との１回の接触、及びH2Oとの２回以上の接触によって上記有機相からストリッピングする。これらの操作の詳細は本明細書の別のところに提示しており、DtBuCH18C6の大規模精製(即ち、100 gよりも多量)に最適の方法を以下に説明する。
トルエン中のDtBuCH18C6バッチ512を使用する予備試験は、3 M HCl中の90%化学量論量のSrCl2と接触させたときに重質有機相を示した。この試験の結果は、図１０のクロマトグラムに示しており、その上部パネルは未処理出発物質を示し、中央パネルはトルエン軽質有機相組成物を示しており、下部パネルは95.8%純粋DtBuCH18C6を示している。
重質有機相生成物からのDtBuB18C6及び(tBuB) (tBuCH)18C6の実質上完全な排除は、他の水素化時DtBuCH18C6バッチによる再現性試験を明らかに保証しているとりわけ注目すべき結果であった。(沈降系精製方法は、不純物のタイプ及び濃度におけるバッチ変化に高度に感受性であったことを再認識されたい)。
図１１のクロマトグラムは、図１０のデータと同様なデータを示しており、環体置換非環式ブチルエーテルとの47.6%混合物から精製後の95.4%へのDtBuCH18C6のかなり印象的なリッチ化を示している。DtBuCH18C6に起因する種々のピークにおいて約1分間の溶出時間の変化があり、この変化は、分析の項で説明するクロマトグラフィー変動要因に殆ど起因しているようである。また、図１１の試験からは、未処理物質における DSr = 2.5及び第３相形成による精製後のDSr = 4.6の各値も導き出される。等しく重要なことに、図１０と１１は、第３相形成が沈降系方法よりも不純物のタイプと濃度のバッチ変動に対して感受性が低いようであることを示唆している。
【００２４】
図１２及び１３は、トルエン(図１２B及び１３B)又はn-ヘプタン(図１２C及び１３C)を希釈剤として使用し、共に90%以上純粋なDtBuCH18C6を得ている第３相形成による２つの異なるDtBuCH18C6バッチの精製からの各クロマトグラムを示している。これらの希釈剤の使用における最も注目すべき相違は、DtBuCH18C6生成物の収率において見出される：n-ヘプタンからの平均回収率39.0%は、トルエンからの平均回収率31.6%よりも約7.5%も高い。
図１４は、水素化不足及び開環生成物の双方を含有するDtBuCH18C6バッチ585において実施した更に詳細な希釈剤試験からのクロマトグラムを示している。下の方の３つのパネルからは、環体置換非環式ジオールが重質有機相に出現し、従って、第３相形成によって得られた生成物中の実質的不純物を構成していることが明らかである。幸いなことに、水素化条件の改善は、図４に示す水素化例からのクロマトグラムにおいて示されているように、非環式副生成物の形成を最少にする。
また、図１４における試験は、DtBuCH18C6の収率がトルエン(32.6(2)%)からn-ヘプタン(52(7)%)へ、更にn-ドデカン(70.5%)に向って増大する{期待値と一致[Kolarik et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1988) 6:61-91、及び Rao et al., Solvent Extr. Ion Exch. (1996) 14:955-993]}が、DtBuCH18C6生成物の純度の低下を伴なうことも示している。即ち、収率と純度のバランスを第３相形成によるDtBuCH18C6の精製中に維持しなければならず、このことは、HClO4-系精製法を使用した以前の観察と一致している。[Dietz et al., Sep. Sci. Technol. (1999) 34:2943-2956]。
【００２５】
表１は、純度と収率間の観察された逆関係を例証しており、更にまた、直鎖オクタン対枝分れオクタンにおける収率が匹敵し得ることも示めしている。図１２〜１４及び表１の結果に基づき、n-ヘプタンの希釈剤としての使用は、純度、収率、使い易さ(即ち、重質有機相中のn-ヘプタンは、DtBuCH18C6生成物から容易に蒸留させ得る)及び経済性の間で許容し得るバランスを示すものと結論付けた。
表１
2005527483.tif 000003
a 未処理サンプルは62.2%のDtBuCH18C6である。
b 精製において使用した限定性反応物としてのSr2に対する収率。
【００２６】
水性相の酸度は、第３相形成による精製における重要なもう1つの変動要因であり、DtBuCH18C6の回収を最大化させるのに都合良く調節し得る。図１５のクロマトグラムは、3.0 (図１５B)、4.5 (図１５C)及び6.0 (図１５D) M HClと接触させたときのトルエン中で第３相形成を使用するDtBuCH18C6バッチ585の精製についてのデータを提供している。重質有機相中のDtBuCH18C6の割合は、未処理物質中の62.2%から、HCl濃度を3.0 Mから4.5 Mへ、次いで6.0 Mへ上昇させたとき(図１５B〜D)、それぞれ、70.9、72.7及び71.8%に増大した。早期に観察されたように、環体置換非環式ジオールは、重質有機相の方に分離する；しかしながら、より頻繁に生じていた(tBuB) (tBuCH)18C6の含有量は、3.0及び4.5 M HCl中では5%未満であるが、6.0 M HCl水性相(図１５D)を使用して得られたサンプル中ではこの場合有意の5.7%である。
水性相酸度を上昇させる最も顕著な効果は、3.0 [32.6(±2)%]から4.5 [69(±1)%] M HClへの移行につれてのおよそ2倍の収率の増大を伴なう生成物の全体的な収率にある。DtBuCH18C6生成物の収率(Sr2+に対しての)は、6.0M HClにおいては、高溶質(即ち、Sr2+)負荷量と高酸濃度の組合わさった影響(これが環体置換非環式ジオールと(tBuB) (tBuCH)18C6を重質有機相中に押込む)のために100%を越える。DtBuCH18C6純度の低下(及び副生成物含有量の増大)と一般的に一致して、DSr値は、精製プロセスにおいて使用するHCl濃度を3.0、4.5、6.0 Mへと上昇させるにつれ(図１５B〜D)、それぞれ、3.8、3.6、3.3へと低下する。希釈剤効果試験との調和において、水性相酸度も調節して、DtBuCH18C6生成物の純度と収率間の逆関係を適切にバランスさせるべきである。
【００２７】
図１６の各クロマトグラムパネルは、n-ヘプタンを希釈剤として使用した以外は同様な酸濃度の変化を示している。この場合も、DtBuCH18C6の純度は、HCl濃度が3.0、4.5、6.0 Mへ上昇するにつれ(それぞれ、図１６B〜D)、重質有機相へ分離する不純物の増大(即ち、環体置換非環式ジオール + (tBuB) (tBuCH)18C6)のために低下している。最も特筆すべきは、トルエンを使用して得られた収率と比較したときのこのn-ヘプタンの場合に得られた収率における差異である。トルエン媒質からは、3.0 M HClで32.6(±2)％を得、4.5 M HClで69(±1)％を得ているのに対し、n-ヘプタンにおいては、3.0 M HClで52(±7)％を得、4.5 M HClで96.2％を得ている。
図１５及び１６のデータは、収率と純度が最大の関心事である場合に、n-ヘプタンが好ましい希釈剤であるという更なる証しを提供しており、更にまた、約4.5 M HClがこれらの基準において最適であることも示唆している。しかしながら、これらの結論は、バッチ585中の環体置換非環式ジオールの存在及びその重質有機相への分離によって部分的にあいまいである。
従って、DtBuCH18C6バッチ590-2をバッチ585と同じ酸依存性試験(図１６)に供したが、図１７Aのクロマトグラムは、バッチ590-2が環体置換非環式ポリエーテルを含有していないことを示している。その水素化反応は、不完全であり、それぞれ6.8、41.0及び47.6%のDtBuB18C6、(tBuB) (tBuCH)18C6及びDtBuCH18C6の混合物を得ていた。
水性相HCl濃度を3.0 (図１７B)から4.5 (図１７C) Mに増大させたとき、重質有機相に由来する生成物中のDtBuCH18C6の割合は、86.3%から79.9%に僅かに低下したのに対し、(tBuB) (tBuCH)18C6含有量は、約13%で本質的に一定であった。重質有機相におけるそのような(tBuB) (tBuCH)18C6含有量の元の41.0%から約13%への減少は、該不完全水素化生成物が現在のところ水素化時のDtBuCH18C6において最も頻繁に生ずる副生成物であるので、注目に値する。バッチ585において観察されたように、6.0 M HCl (図１７D)は、不純物の殆どを重質有機相に分離せしめる；従って、このHCl濃度は、商業的用途における候補ではない。
バッチ590-2からのDtBuCH18C6の収率は、バッチ585(図１６)において観察されたよりも実質的に低い；しかしながら、バッチ590-2に由来する生成物の更なる7〜10％の純度は、上記の低収率を幾分補っている。図１６及び１７のクロマトグラムは、不純物のタイプと濃度のバッチ変動の精製生成物の回収率と純度に対するインパクトを更に強調している。
【００２８】
上記で説明した手順は、最も都合良く調節し得る第３相形成に影響を与える変動要因(即ち、希釈剤と酸濃度)を使用してある種の成功基準に合うDtBuCH18C6を調製している。第３相形成に関連する残りの変動要因の幾つかを試験したが、ある種の変動要因は試験しなかった。例えば、水素化時DtBuCH18C6のもう１つの希釈剤溶液を第３相形成前に使用できたが、該水素化反応生成物の濃度は、本研究の目的が高収率の純粋DtBuCH18C6を得る融通性のある商業的に実施可能な方法を開発することであるので、試験しなかった。ここで報告する研究は、未処理物質の粘度を低下させて適切な相分散を溶媒抽出反応のために達成するには正しく十分な薄さでありなお且つ良好な収率で重質有機相を生成させるには十分な濃さである約1.4 Mの未処理DtBuCH18C6を第３相形成のために使用する。
本明細書で説明する大多数の試験は、DtBuCH18C6のある種の立体異性体はSr2+の優れた抽出性を示すものの各種反応副生成物及び残りの立体異性体ははるかに低効率のSr2+抽出剤であることが知られているので、精製方法にある種の選択性指標を導入するSrCl2抽出を使用している。[Hay et al., RL3-6-C3-31; Pacific Northwest National Laboratory; Richland, WA, (1996)；及び Hay In Metal-Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond, et al. Eds.; American Chemical Society: Washington, DC, 1999; Vol. 716:102-113]。この仮説の試験として、第３相生成をSrCl2の不存在下で試みた試験を実施した。
3.0 M HClの使用はDtBuCH18C6のトルエン又はn-ヘプタン溶液から重質有機相を形成しなかったが、4.5 M及び6.0 M HClは共に水性相よりも低密度である重質有機相を生じている。4.5 M HCl (図１８B)と6.0 M HClからの重質有機相のRPLC-MSクロマトグラム間に統計的有意差はなく、DtBuCH18C6のリッチ化も示していない。同様に、バッチ585のn-ヘプタン溶液と添加金属イオンを含まない4.5 MのHNO3又はHClO4溶液との接触によって形成させた重質有機相も水性相よりも低密度であり、4.5 M HClから得られたものと統計的に同一である環体置換非環式ジオール、(tBuB) (tBuCH)18C6及びDtBuCH18C6の組成物を含んでいた。
【００２９】
また、図１８においては、n-ヘプタン希釈剤及び4.5 M HCl中の0.9 M塩化金属(0.9：1 Mn+：DtBuCH18C6)からのKCl、SrCl2及びLaCl3を使用した第３相形成試験の結果を示している。抽出溶質としてKClの使用は、水性相よりも低密度の第３相を形成し、DtBuCH18C6含有量のリッチ化は殆ど観察されなかった。同様に、LaCl3は、重質有機相中にDtBuCH18C6の最小のリッチ化をもたらす；しかしながら、この化合物を使用して形成させた重質有機相は、水性相よりも密度が高く、La3+/DtBuCH18C6相互作用を示唆し得ていた。
図１８Dは、SrCl2の存在において形成させた重質有機相由来の生成物を比較のために示しており、このカチオン(及び恐らくはPb2+)が第３相形成によるDtBuCH18C6の生成に良好に適していることが明らかである。偶然ではあるが、[Sr(DtBuCH18C6)]2+のCl-複合体は、軽質有機相及び水性相よりも密度の高い重質有機相を形成している。この密度差は、底部重質有機相中の精製DtBuCH18C6生成物が不純物を含有する軽質有機相と接触してなく(即ち、２つの相が水性相によって分離されており)、それによって汚染を最低限とし、重質有機相生成物の単離を簡素化するので、有用である。
第３相形成に対するアニオン効果の限られた試験を、Sr(NO3)2及びSr(ClO4)2をそれらそれぞれの酸の4.5 M 溶液中で使用して行った。NO3-化合物は、沈降方法の説明において述べたような溶解性問題があるが、にもかかわらず、第３相がDtBuCH18C6バッチ585において形成された(第３相よりはむしろ固形物が、DtBuCH18C6の異なるバッチにおいては形成され得る)。かなり驚くべきことに、DtBuCH18C6のリッチ化は、それぞれ62.4%と59.2%のDtBuCH18C6含有量を有するNO3-系及びClO4-系のいずれによっても殆ど示されておらず、これらの含有量は、SrCl2を使用しての第３相形成によって精製した物質(図１８D)よりも原料出発物質(図１８A)に近似している。溶解性特性及びCl-をベースとする系を使用する第３相形成の便宜性はともかく、このアニオンの[Sr(DtBuCH18C6)]2+複合体も高純度DtBuCH18C6生成物を生成することは明らかである。
【００３０】
また、Sr2+：DtBuCH18C6の化学量論比を変化させた試験も実施した。これらの試験は、バッチ585のDtBuCH18C6含有量において0.75：1の化学量論における約65%から0.9：1における約74%の増加を示し、その後、DtBuCH18C6(及び環体置換非環式ジオール)の割合は超過化学量論比の1.25：1までプラトーになった。
図１９のクロマトグラムは、DtBuCH18C6バッチ585の連続第３相精製の結果を示す。図１９Aは未処理物質を示し、残りの３つのパネルは、それぞれ、３回の第３相形成プロセス後毎の重質有機相から得られた生成物の分析を示す。環体置換非環式ジオール含有量は３回の精製サイクルを通じて規則的に増大しているのに対し、(tBuB) (tBuCH)18C6含有量は5%未満に減少していた。第３相形成の１回処理後(図１９B)、DtBuCH18C6含有量は約７０%に増加し、その後、DtBuCH18C6含有量は残りの２回の精製手順を通じて実質的に一定であった(図１９C〜D)。
繰返し精製の最も注目すべき効果は、質量分析データに基づくDtBuCH18C6に相応する未処理物質(上部パネル)中で観察された8.95分におけるピークの消失である。第３相精製の3サイクル後のこれらのピークの消失(図１９D)及び9.39分のピークの改良された対称形は、ある程度の異性体リッチ化が起っていることを示唆しており、このリッチ化の程度については現在研究中である。
図１２〜１８及び表１の結果に基づき、希釈剤としてn-ヘプタン及び水性相として4.5 M HCl中のSrCl2が、第３相形成によるDtBuCH18C6の精製において純度、収率、使い易さ及び経済性間の最良のバランスを示すものと決定した。これらのパラメーターを使用しての幾つかのスケールアップ試験を増分的に、即ち、2 g、6 g、80 g及び200 gで実施したところ、各々の試験は、DtBuCH18C6生成物の純度と収率が、操作、移送等による損失及び汚染効果が製造規模拡大につれて有意に少なくなるにつれて増大ししていることを示した。
【００３１】
DtBuCH18C6の実験室規模の精製における一般的フローシートを図２０に示している。例えば、水素化時DtBuCH18C6(＋副生成物)の200 gサンプルを12本の異なる50 mL遠心分離チューブ間に均一に分配し、n-ヘプタンを添加して約1.4 Mの溶液を調製し、各チューブを60℃の浴中でゆるやかに加熱して溶解を容易にする。4.5 M HCl中の1.25 M SrCl2の実質量を各チューブに添加して、Sr2+：DtBuCH18C6の化学量論比を約0.9：1となるようにした(未処理物質中のDtBuCH18C6含有量は、RPLC-MSによって予め測定した)。各チューブを激しく振盪して良好な相接触を確実に行い、ついで遠心処理して上部から底部までの３相、即ち、軽質有機相、水性相及び重質有機相を得た。12本の遠心チューブの底部を浅い氷浴中に入れて、重質有機相が上部の軽質有機相と水性相の単純デカンテーションを可能にするのに十分に粘稠となるようにした。上部各相のデカンテーション後、各重質有機相を数mLのMIBK中に懸濁させ、分離漏斗中に集め、十分なMIBKを添加して0.3 M未満の溶液を調製した。(それ以上の濃度のDtBuCH18C6は、エマルジョンの可能性を増大させた)。その後、有機相を有機相/水性相比(O/A)約2で0.10 M HClの3容量で洗浄し、有機抽出物からSrCl2をストリッピングした。60℃のH2Oによる最終洗浄を行い、共抽出酸を除去し(昇温により、エマルジョン形成を抑制した)、水性相を排出し、MIBKを回転蒸発により除去した。内包H2Oは不透明生成物を生じ得、これはトルエン/ H2O共沸混合物を使用して除去し得る。
【００３２】
水素化時DtBuCH18C6 (バッチ592)のおよそ80 gバッチに拡大した図２０に示す手順を使用しての結果を図２１に示している。上部パネルは、実質的量の環体置換非環式エーテル、(tBuB) (tBuCH)18C6、及び環体置換非環式ブチルエーテルを巻き込んだDtBuCH18C6の複雑な分布を指標するかなり複雑なクロマトグラムを示す(図２１C参照)。図２１Cは、希釈剤としてn-ヘプタンを、水性相として4.5 M HCl中1.25 M SrCl2を使用した小規模精製の結果を示す。上述の環状及び非環式不純物を各々10%未満含むDtBuCH18C6の78.0%純度のサンプルが59.3%の収率で得られた。図２１Cは、80 g精製から得られたn-ヘプタン軽質有機相のRPLC-MSクロマトグラムを示し、この相が各種不純分でリッチ化され、DtBuCH18C6を実質的に欠損していることを容易に理解できる。図２１Dは、重質有機相から得られた生成物の純度を示し、該生成物は、83.4%のDtBuCH18C6含有量を有し、60.2%の未処理物質からリッチ化されている。
また、これらの試験からは、未処理サンプル(図２１A)におけるDSr = 2.6から第３相形成によって精製したサンプル(図２１D)におけるDSr = 4.6への上昇も観察されている。前述したように、2 g規模で得られた59.3%の収率は80 g規模では91.9%に上昇し、更に、DtBuCH18C6純度の約5%の上昇によって補完された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
化学品は、すべてACS試薬級又はそれ以上であった。H2Oは、すべて市販の脱イオン装置を使用して処理した。
合成
DtBuB18C6(Chemodynamics, L.P.社)の不均質接触水素化は公告されており[Gula等の米国特許第5,478,953号(1995年)]、この場合、その手順をほんの僅かな修正を行って使用した。質量分光分析と組合せた逆相高性能液体クロマトグラフィー(RPLC-MS)はDtBuCH18C6の各バッチ中の不純物のタイプと濃度の双方において有意差を示し、そのような有意差は、主として、触媒活性の変動に起因している。そのようなバッチ変動の結果として、水素化時DtBuCH18C6の各サンプルは、それらのバッチ番号によって示している。
DtBuCH18C6含有量がバッチによって変動すること及び上述した特定の精製方法が化学量論量以下の量のSr2+の添加を一般に含むことを考慮して、収率は、すべて、特に断らない限り、精製プロセスにおいて使用する限定性反応物としてのSr2+に対して報告する。この試みは、合成バッチによるDtBuCH18C6含有量の変動を明らかにし、更にまた、種々の精製方法間の収率の比較を可能にする。
【００３４】
分析
薄層クロマトグラフィー(TLC)を、サンプル純度の定量測定に使用し、更にまた、RPLC-MS分析に供する前のサンプルスクリーニングにも使用した。無機バインダー及び250μm層厚を有するシリカゲルTLCプレート(Analtech社、デラウェア州ニューアーク)を、CH2Cl2中2.5〜7.5%(容積/容積)CH3OH範囲の変動溶媒組成物と一緒に使用した。バンド展開は、H2SO4/(HN4)MoO4/Ce(SO4)2浸漬水溶液を使用する化学酸化により行った。
分離規模TLC(PTLC)を使用し、1000μm層厚を有するシリカゲルPTLCプレート(Analtech社、デラウェア州ニューアーク)上でCH2Cl2中10%CH3OHを使用してバッチ492中のDtBuB18C6、(tBuB) (tBuCH)18C6及びDtBuCH18C6を分離した。予備PTLC分離を実施し、３つのバンドを化学的に展開して、テンプレートとして機能させた。２回目のPTLC分離を直ちに行い、３つのバンドを上記テンプレートの距離を使用して位置させた(Rf = 0.65、0.54及び0.42)。その後、各バンドをガラス支持体から分離バイアル中に細片化した。
各クラウンエーテルを、10 mLのCH2Cl2中50%CH3OHと一緒に10分間振盪することによってシリカゲル基質から抽出した。固形基質を沈降させた後、各上清を集め、更に5 mLのCH2Cl2中50%CH3OHを添加し、混合物を、上清を固形シリカから再度分離する前に約14時間維持した。固形物を2 mLのCH2Cl2中50%CH3OHと最後に接触させた後、各サンプル(即ち、バンド)の３回洗浄溶液を集め、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して、DtBuB18C6を白色固形物として、(tBuB) (tBuCH)18C6を無色油状物として、DtBuCH18C6を無色油状物として得た(RPLC-MSによって)。
【００３５】
バッチ492混合物においてCH2Cl2中5%CH3OHを使用する上述のようなTLCは、Rf = 0.20、0.12及び0.04を示す３つの強烈なスポットを形成した。PTCL試験から細片化した3つのバンドの各々は単一のスポットのみを示し、RPLC-MSによって、Rf = 0.14を示すDtBuB18C6、Rf = 0.10を示す(tBuB) (tBuCH)18C6及びRf = 0.04を示すDtBuCH18C6であることを確認した。
【００３６】
RPLC-MS分析は、以前に公表された方法から少し修正したクロマトグラフィー条件を使用し、MediChem Research社が行った。[Lasorkin et al., Zh. Anal. Khim. (1984) 39:1115、及び Dietz et al., Sep. Sci. Technol. (1999) 34:2943-2956]。そのプロトコールは、20%H2O/80%CH3CNを溶離剤として使用するC18結合逆相シリカゲルカラム(LUNA-C18-2カラム、100×4.6 mm；Phenomenex社、カリフォルニア州トランス)での約15分の溶出を含んでいた。
大気圧化学イオン化及びイオン補足質量検出器を使用する質量分析をピークの検出に使用した。各クロマトグラムは、質量分析器からの総イオン数を使用して作成し、各時間増分における完全質量スペクトルを記録した。上記ポリエーテル類の分解は観察されず、各ポリエーテルのH+又はH3O+の付加のみが質量スペクトルにおいて観察された。
各成分の滞留時間(RT)は、クロマトグラフィー条件及びカラムの老化によって変動する；しかしながら、種々の成分の相対的TR及び溶出順序は殆ど一定である。クロマトグラフィーピーク集積(それを使用して混合物の組成を得る)の再現性は、同一のサンプル間で2〜4%の範囲で典型的に変動し、5%未満で集積したピークがこれらの試験における統計的有意差の下限であるとみなされている。
【００３７】
分布比は、すべて先ず2.5 mLの1-オクタノール中0.10 MのDtBuCH18C6(受入れ時又は精製生成物)を2.5 mLの1.0 M HNO3で予備平衡化し、2分間渦流混合することによって測定した。約2分間の遠心分離後、水性相を除去し、予備平衡化工程を繰り返した。その後、新鮮1.0 M HNO3の2.4 mLアリコートを、0.10 mLの1.0 M HNO3中1000 ppmのSr標準溶液と一緒に添加した。
各相を約2分間渦流混合し、次いで約2分間遠心処理して各相を分離する。水性相を除去して分析用に希釈し、一方、有機相中のSrの濃度は差分によって算出した。(この差分計算についてのチェックとして、有機抽出物を2.0 mLの0.05 M HNO3で上述のような渦流混合及び遠心処理により3回ストリッピングする幾つかの試験を実施した。3回全部のストリッピングラフィネートを混合し、分析用に希釈し、上記差分法によって得られるのと同じDSrの値を得た)。分布比は、下記のようにして算出する：
DSr = (接触前の水性相中のppm Sr−接触後の水性相中のppm Sr)/接触後の水性相中のppm Sr
分布比は、すべて23(±2)℃で集め、±10%に対して正確である。ストロンチウム分析は、Liberty Series II計器(Varian社、オーストラリアビクトリア州マルグレーブ)での誘導結合プラズマ原子発光分析法を使用して行った。
【実施例１】
【００３８】
金属複合体の沈降による精製
水素化時DtBuCH18C6バッチ512(69.5%DtBuCH18C6)の1.96 gサンプルをエチレングリコールジメチルエーテル(グリム)で5 mLに希釈し、65(±2)℃で攪拌して溶解させた。0.66 g量のSrCl2・6H2Oを添加し、混合物を65(±2)℃で約10分間攪拌して溶解を行った。溶液を8(±1)℃で約45分間保存して白色固形物の沈降を誘発させ、これを濾過し、少量の冷グリムで洗浄し、集め、10 mLのCH3OH中に溶解させた。その後、この溶液を1 mLの水中1.0 M Na2SO4と接触させ、激しく手で振盪させた後、固形SrSO4を遠心処理により沈降させた。SrSO4ペレットを濾過し、更にCH3OHで洗浄した。更に1 mLの1.0 M Na2SO4をDtBuCH18C6含有濾液に添加し、混合物を振盪させ、次いで、遠心処理してSrSO4を沈降させた。
残留固形物を濾別し、15 mLのメチルイソブチルケトン(MIBK)と11 mLのH2Oを濾液に添加して２つの相系を得、これを約2分間激しく振盪させ、約2分間遠心処理し、その後水性相を除去した。有機相を、前述した手順を使用してH2Oの10 mLアリコートで２回以上洗浄した。その後、MIBKを回転蒸発により除去し、精製抽出剤をRPLC-MSでアッセイした(図６B)。
【実施例２】
【００３９】
金属複合体の誘発型沈降による精製
DtBuCH18C6バッチ585(62.2%DtBuCH18C6)の25 gサンプルを100 mLのイソプロピルアルコール中に溶解させ、その後、4.99グラムのSrCl2・6H2Oを添加した。混合物を約16時間攪拌して、ほんの少量の懸濁白色固形物が観察された。固形物を10分間の遠心処理により圧縮し、上清をデカンテーションし、回転蒸発により濃縮した。メチル t-ブチルエーテル(MTBE、100 mL)を上清残留物に添加し、十分に混合して白色懸濁液を得、これを３つのアリコートに分割し、各々を15分間遠心処理した。
各上清をペレットからデカンテーション除去し、各ペレットを20 mLのMIBE中に再懸濁させ、遠心処理し、上清を再びデカンテーションした。このプロセスを、ペレットの各々を20 mLのMIBK及び2 mLのH2Oと接触させる前に2回以上繰返した。各水性相を排出させて一緒にした。各MIBK相を一緒にし、15 mLのH2Oで抽出した。このH2O相を前の抽出から一緒にした水性相に加えて曇った混合物を得、その後、これを10 mLのMIBKで抽出した。
得られた相は透明であり、このMIBK相を前の抽出からの３つの一緒にしたMIBK相に加えた。この溶液をH2Oの40 mLアリコートと8回接触させてSrCl2をストリッピングした。MIBK溶媒を回転蒸発によって除去して7.88 gの高粘稠無色生成物を得、この生成物は23(±2)℃で数日で結晶化した。得られた物質を不活性支持体上にコーティーングして抽出クロマトグラフィー樹脂を製造した[Horwitz et al., Anal. Chem. (1991) 63:522-525]。この樹脂は、3.1 M HNO3中でのSr2+の溶出におけるピーク最高値に対して100自由カラム容量よりも高い値を示し、それによってこの精製方法が有用な抽出クロマトグラフィー樹脂を生成させていることを確認した。この手順を使用してのバッチ585の2 g精製から得られた生成物をRPLC-MSによってアッセイした(図９B)。
【実施例３】
【００４０】
溶媒抽出第３相形成による精製
未処理バッチ585(62.2%DtBuCH18C6)の2.01gサンプルを1.0 mLのトルエン中に65(±2)℃で緩やかに攪拌することによって溶解させ、約1.4 Mの溶液を調製した。3.0 M HCl中0.9 M SrCl2の2.4 mLアリコート(0.8：1 Sr2+：DtBuCH18C6)を上記トルエン溶液と混合し各相を約2分間激しく手で振盪することによって接触させた。混合物を約2分間遠心処理して、精製した３つの相を分離した。
上部の軽質有機相と水性相を除去した。下部の粘稠重質有機相を、5 mlのMIBKと5 mLのH2Oを添加する前に約1 mLのトルエンで2回洗浄した。各相は、約2分間激しく振盪することによって接触させ、約2分間の遠心処理によって分離した。
水性相を除去し、5 mLのH2Oとのもう１回の接触を同様にして実施した。2回目のストリッピング水溶液を除去した後、H2O中の飽和Na2SO4の5 mLアリコートを添加し(有機相からのSr2+のストリッピングを完全にするために)、上述のようにして接触させた。更に2回の5 mLのH2Oとの接触を実施してMIBK抽出物からの残存得る痕跡量のNa2SO4を除去した。水性相を分離した後、MIBKを回転蒸発によって除去して0.34 gを得、その１部をRPLC-MSによって分析した(図１４Bの第２パネル)。
第３相形成を使用してDtBuCH18C6を精製する試験は、すべてこの同じ一般的手順を使用して実施するが、希釈剤、溶質又は水性酸度は所定に応じて変更した。RPLC-MSによって分析した軽質有機相は、いずれも上述のSr2+ストリッピング一般方法に供した。
【実施例４】
【００４１】
溶媒抽出第３相形成によるカリキ[4]サレンの精製
原料カリキ[4]サレンの2 gサンプルを数mLの適切な希釈剤(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン等)に溶解させて、適度に濃厚な溶液(約0.25〜1.5 M)を調製する。3〜6 Mの酸(例えば、HCl、HNO3等)中の90%化学量論量の金属塩(例えば、Ca(NO3)2、SrCl2、UO2Cl2等)のようなイオン含有化合物を上記有機溶液と混合し、各相を激しく振盪することによって接触させる。混合物を遠心処理して３つの相を分離し、軽質有機相と水性相を除去する。
重質有機相を、精製カリキ[4]サレンが可溶性でありなお且つH2Oと非混和性で容易に蒸発する数mLの希釈剤(例えば、トルエン、ニトロベンゼン等)を添加する前に小容量の有機溶媒で2回洗浄する。
匹敵量のH2Oを添加し、各相を激しく接触させ、遠心処理により分離する。水性相を除去し、もう１つのH2Oアリコートを使用してもう１回抽出する。２回目のストリッピング水溶液を除去した後、H2O可溶性ストリッピング剤(例えば、SO42-、エチレンジアミンテトラアセテート等)のアリコートを添加して上記有機相からのカチオンのストリッピングを完全にし、上述のようにして接触させる。
H2Oのアリコートとの更に２回の接触を実施して有機相抽出物からの残存し得る痕跡量のストリッピング剤を除去する。水性相を分離した後、希釈剤を回転蒸発によって除去して精製カリキ[4]サレンを得る。
【００４２】
本明細書に引用した特許、特許出願及び論文の各々は、参考として本明細書に合体させる。冠詞“a”又は“an”の使用は、1つ以上を含むものとする。
上記の記載から、数多くの修正及び変形が、本発明の新規な概念の真の精神及び範囲を逸脱することなく実施し得ることに留意されたい。例示した特定の実施態様に関連しての限定をするつもりはないことを理解あるいは推察すべきである。特許請求の範囲に属する修正のようなすべての開示は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ジ-t-ブチルシクロヘキサノ-18-クラウン-6(図１A)及びその40種の異性体のうちの２つ(図１B及び１C)の一般的表示である。
【図２】DtBuCH18C6を調製するためのDtBuB18C6の接触水素化において最も頻繁に生ずる６種の分子の構造式を示す。適切な化学名、本明細書において使用する略称、及び逆相液体クロマトグラフィー・質量分析(RPLC-MS)プロトコールにおける滞留時間(RT)も、各々の分子について報告する。
【図３】４つのパネルにおいて、未処理DtBuCH18C6バッチ492抽出剤におけるクロマトグラフィー結果(図３A)、及び分離規模TLC(PTLC)試験から採取し、該分離におけるRf値が、図３B、３C及び３Dの各物質において、それぞれ、0.65、0.54及び0.42であった３つのサンプルからのクロマトグラフィー結果のプロットを示す。
【図４】４つのパネルにおいて、(tBuB) (tBuCH)18C6を最終的にはDtBuCH18C6を調製するためのDtBuB18C6バッチ589抽出剤の典型的接触水素化の経時進行における1時間、2時間、18時間及び42時間後のRPLC-MS結果のプロットを、それぞれ、図４A、４B、４C及び４Dに示す。
【図５】３つのパネルにおいて、この試験において生ずる抽出剤及び不純物の適切な溶出時間を示すDtBuCH18C6抽出剤の３つのバッチ(図５Aにおける#527、図５Bにおける#574、図５Cにおける#585)のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図６】２つのパネルにおいて、未精製抽出剤における存在物質とそれら物質の適切な溶出時間を示すDtBuCH18C6抽出剤のバッチ512のRPLC-MSクロマトグラム(図６A)及び本明細書において説明するようなグリム(glyme)から沈降させたSrCl2複合体によって精製した抽出剤における同様なクロマトグラム(図６B)を示す。
【図７】２つのパネル(図７A及び７B)において、図６において説明したようなSrCl2複合体沈降によって精製したDtBuCH18C6抽出剤のバッチ527のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図８】３つのパネルにおいて、2.5のDSr値を有するDtBuCH18C6抽出剤のバッチ574(図８A)、SrCl2によるトルエンからの沈降によって精製して4.3のDSr値を得たDtBuCH18C6(図８C)及び沈降後のトルエン上清層(図８B)のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図９】２つのパネルにおいて、未精製抽出剤における存在物質とそれら物質の適切な溶出時間を示すDtBuCH18C6抽出剤のバッチ585のRPLC-MSクロマトグラム(図９A)及びメチル t-ブチルエーテルによるイソプロピルアルコールからのDtBuCH18C6/SrCl2複合体の沈降によって精製した抽出剤における同様なクロマトグラム(図９B)を示す。
【図１０】３つのパネルにおいて、トルエン中の未精製抽出剤として(図１０A)、希釈剤としてのトルエン及び3.0 M HCl中にSrCl2を含有する水性相を使用して形成させた重質第３相として(図１０C)、及び更にまた形成されたトルエン軽質有機相として(図１０B)のDtBuCH18C6抽出剤のバッチ512のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図１１】３つのパネルにおいて、図１０において説明したような第３相形成によって精製したDtBuCH18C6抽出剤のバッチ527のRPLC-MSクロマトグラムを示しており、未処理抽出剤(図１１A)は2.5のDSr値を示し、第３層形成によって精製した抽出剤(図１１C)は4.6のDSr値を示していた。
【図１２】３つのパネルにおいて、図１０において説明したようなDtBuCH18C6抽出剤のバッチ512のRPLC-MSクロマトグラムを示しており、未処理抽出剤(図１２A)を、トルエン(図１２B)及びn-ヘプタン(図１２C)の２つを使用した第３相形成によって精製し、それぞれ、30.2％及び38.9％の収率が得られた。
【図１３】３つのパネルにおいて、図１０において説明したようなDtBuCH18C6抽出剤のバッチ527のRPLC-MSクロマトグラムを示しており、未処理抽出剤(図１３A)を、トルエン(図１３B)及びn-ヘプタン(図１３C)の２つを使用した第３相形成によって精製し、それぞれ、32.9％及び39.1％の収率が得られた。
【図１４】３つのパネルにおいて、図１０において説明したようなDtBuCH18C6抽出剤のバッチ585のRPLC-MSクロマトグラムを示しており、未処理抽出剤(図１４A)を、トルエン(図１４B)、n-ヘプタン(図１４C)及びn-ドデカン(図１４D)を使用した第３相形成によって精製し、それぞれ、32.6(±2)％、52(±7)％及び70.5％の収率が得られた。
【図１５】４つのパネルにおいて、未処理(DSr = 3.0；図１５A)、又は希釈剤としてのトルエン及び3.0 M (DSr = 3.8、32.6±2％の回収率；図１５B)、4.5 M (DSr = 3.6、69±1％の回収率；図１５C)及び6.0 M (DSr = 3.3、回収率 >100%；図１５D)の濃度のHCl中にSrCl2を含有する水性相を使用してのHCl濃度の効果を示す第３相形成によって精製したDtBuCH18C6抽出剤のバッチ585のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図１６】４つのパネルにおいて、DtBuCH18C6抽出剤のバッチ585を使用しn-ヘプタンを希釈剤として使用した以外は、図１５と実質的に同様であり、図１６Aは未処理物質を示し、図１６Bは3.0 M HClからの精製(52±7％の回収率)を示し、図１６Cは4.5 M HClからの精製(96.2％の回収率)を示し、図１６Dは6.0 M HClからの精製( > 100％の回収率)を示す。
【図１７】４つのパネルにおいて、DtBuCH18C6抽出剤のバッチ590-2を使用した以外は、図１６と実質的に同様であり、図１７Aは未処理物質を示し、図１７Bは3.0 M HClからの精製(33.5％の回収率)を示し、図１７Cは4.5 M HClからの精製(54.1％の回収率)を示し、図１７Dは6.0 M HClからの精製( > 100％の回収率)を示す。
【図１８】５つのパネルにおいて、未精製抽出剤としてのDtBuCH18C6抽出剤のバッチ585(図１８A)、及び添加金属イオンなし(図１８B)での又はKCl ( > 100%；図１８C)、SrCl2 (96.2%；図１８D)及びLaCl3 ( > 100%；図１８E)を使用しての4.5 M HCl中0.9 M塩化金属による4.5 M HClの存在下で希釈剤としてn-ヘプタンを使用しての第３相形成によって得られた物質のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図１９】４つのパネルにおいて、4.5 M HCl中のn-ヘプタン希釈剤及びSrCl2を使用して89.3％(図１９B)、95.4％(図１９C)及び100％(図１９D)の収率を得た第３相形成による未処理抽出剤(図１９A)の繰返しの精製の効果を例証するDtBuCH18C6抽出剤のバッチ585のRPLC-MSクロマトグラムを示す。
【図２０】100 gよりも多い量のDtBuCH18C6の精製における最適のフローシートである。
【図２１】４つのパネルにおいて、n-ヘプタンを希釈剤として、4.5 M HCl中1.25 M SrCl2を水性相として使用しての第３相形成による精製前(図２１A)及び精製後のDtBuCH18C6抽出剤のバッチ592のRPLC-MSクロマトグラムを示す。結果は、80 gのDtBuCH18C6サンプルの第３相形成による精製後の2グラム精製(59.3％回収率；図２１B)、及び軽質有機相(図２１C)及び重質有機相(91.9％回収率；DSr = 4.6；図２１D)について示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１７Ｄ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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