(57)【要約】未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を治療するのに有用である置換ピリダジノンを開示する。該ピリダジノン化合物を含有する医薬組成物、該化合物を製造する方法および該化合物を用いた治療方法も開示する。    【化１】2005519895.tif 000078
2005519895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005519895.tif 000056
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、−ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個もしくは５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである１個、２個もしくは３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキル、アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ジアルキルアミノまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
これら基は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル（但し、該フェニル基および−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンまたはＮＯ２である１個、２個または３個の基で置換されていてもよい）、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒドまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピロリジニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、水素；または、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ２−フェニルおよびアリールであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＲ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＣＯＯＲ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルキルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシアルキルおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；アリールチオアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；アルコキシ；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アミノ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；−アルキル−Ｓ−アリール；−アルキル−ＳＯ２−アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキサルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（但し、このアルキル部分は、ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−またはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の内二つを超えて同時に水素であることはないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式
【化２】
2005519895.tif 000057
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルキル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアルキルまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ＯＨ、ＳＨ、カルボキサルデヒド、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒは、各々の場合に独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリールアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アルコキシカルボニル；アミノ；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；アリール；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＳＯ２アルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、アミジノオキシム、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、カルボキサルデヒド、−ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、フェニルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり；
Ｒ９は、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびアリールアルカノイルである］
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル；カルボキサルデヒド；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ＣＮ；アルカノイル；アルコキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル；アルコキシアルキル；ハロアルキル；またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、ここにおいて、
これらフェニル基は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
これらアルキル基は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、メトキシまたはエトキシである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２が、ＯＨ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルアルキルアミノ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＳＯ２フェニル、アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎフェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎフェニル、ジアルキルアミノ、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、カルボキサルデヒド、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、独立して、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニルまたはアルカノイルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいもの；フェニル；アルコキシ；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニル；インドリル；キノリニル；イソキノリニル；イソインドリル；ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル；インドロン−２−イル；インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピリジル；イミダゾリジンジオン；ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピリダジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピリミジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；テトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；モルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；テトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；チエニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；キノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；イソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；イソインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドオン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミジノオキシム、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；またはカルボキサルデヒドであり；
Ｒ２が、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシまたはピリジルであり、ここにおいて、
この上記は各々、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジルまたはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはアミジノオキシムである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−およびアミジノオキシムである１個、２個、３個または４個の基で置換されているものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−またはアミジノオキシムである１個、２個、３個または４個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、アミジノオキシム、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
基Ｒ５が、式
【化３】
2005519895.tif 000058
（式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒであり；そして
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒまたはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環、チオモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、イミダゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、チエニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、イミダゾリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリミジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリダジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、イソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロイソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−インダゾリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロインドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、インドリニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロベンズイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはジヒドロベンゾイミダゾロニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ６およびＲ７は、同時にＯＨであるということはなく；
Ｒ６およびＲ７は、同時に−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であることはないという条件付きである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、チエニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピリミジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロインドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピラジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、式
【化４】
2005519895.tif 000059
（式中、Ｚ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、式
【化５】
2005519895.tif 000060
（式中、Ｚ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルである、請求項１６かまたは請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項１６かまたは請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、シクロプロピル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、式
【化６】
2005519895.tif 000061
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ；独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；である）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、式
【化７】
2005519895.tif 000062
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、フェニルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、式
【化８】
2005519895.tif 000063
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、式
【化９】
2005519895.tif 000064
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、式
【化１０】
2005519895.tif 000065
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、次の、
【化１１】
2005519895.tif 000066
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
のいずれかである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、式
【化１２】
2005519895.tif 000067
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、式
【化１３】
2005519895.tif 000068
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
式
【化１４】
2005519895.tif 000069
［式中、Ｒ５は、
【化１５】
2005519895.tif 000070
（式中、Ｘ２、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｒ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、このヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）
であり；または
Ｒ５は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて、このヘテロアリール基およびヘテロアリール基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルおよびカルボキシルより選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
Ｒ５が、
【化１６】
2005519895.tif 000071
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ２、Ｙ４およびＹが、独立して、ハロゲンであり；そして
Ｙ１およびＹ３が、両方とも水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が、
【化１７】
2005519895.tif 000072
（式中、Ｘ２は、Ｈ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−モルホリニルであり；そして
ＸａおよびＸｅは、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メチルまたは水素であり；
但し、ＸａおよびＸｅの一方は水素ではないという条件付きである）
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸｂおよびＸｃの一方が水素であり、もう一方が、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘａが、水素、メチル、フッ素または塩素であり；
ＸｃおよびＸｄが、両方とも水素であり；
Ｘｂが、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、
【化１８】
2005519895.tif 000073
（式中、Ｘａは、Ｈ、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘｅは、水素、ハロゲンまたはメチルであり；そして
ＸｂはＨであり；
Ｘｄは、Ｈまたはハロゲンである）
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘｃが、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；または
Ｘｃが、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピペラジニルであり、ここにおいて、このピペラジニル基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘｃが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、ＳＨ、シクロプロピルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘｃが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘｃが、ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘａが水素であり；
Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄの内二つが水素であり、他が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｘｅが、水素、メチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはハロゲンである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり、ここにおいて、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、このアルキル基およびアルカノイル基が、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘａが、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｘｂが、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘｃが、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピペラジニルであり、ここにおいて、このピペラジニル基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｘｄが水素であり；
Ｘｅが、Ｈ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ２、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、ＯＣＦ３、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、ここにおいて、この上記は各々、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、この各々のヘテロアリールが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニルまたはインドリルであって、各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙ２、Ｙ４およびＹが、独立して、ハロゲンであり；そして
Ｙ１およびＹ３が、両方とも水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ２が、Ｈ、メチル、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−モルホリニルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、ピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはピラジニルＣ１−Ｃ６アルキルであって、各々、独立して、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、式
【化１９】
2005519895.tif 000074
（式中、Ｚ５は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、式
【化２０】
2005519895.tif 000075
（式中、Ｚ５は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、式
【化２１】
2005519895.tif 000076
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
対象のＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼに媒介される障害、炎症および／または関節炎を治療する方法であって、このような障害または症状を有するかまたはこれに感受性の対象を、式
【化２２】
2005519895.tif 000077
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、−ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキル、アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ジアルキルアミノまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
これら基は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル（但し、該フェニル基および−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンまたはＮＯ２である１個、２個または３個の基で置換されていてもよい）、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒドまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピロリジニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ２−フェニルおよびアリールであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＲ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＣＯＯＲ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルキルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシアルキルおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；アリールチオアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；アルコキシ；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アミノ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；−アルキル−Ｓ−アリール；−アルキル−ＳＯ２−アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキサルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（但し、このアルキル部分は、ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−またはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の内二つを超えて同時に水素であるということはないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩で治療することを含む方法。
【請求項５５】
炎症；関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎；神経炎症（neuroinflammation）；疼痛、神経障害性疼痛；熱；肺障害、肺炎症（lung inflammation）、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症疾患；心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害；心筋症；再灌流傷害；腎再灌流傷害；発作および脳虚血を含めた虚血；脳外傷；脳水腫；肝疾患および腎炎；胃腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎；潰瘍性疾患、胃潰瘍；眼疾患、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、眼組織への急性損傷；眼科学的状態、角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生、傷害または感染後の血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖、血管新生緑内障；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連症状、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管形成障害；ウイルス感染および細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染または悪性腫瘍への二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス；感染による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素ショック；トキシックショック症候群；自己免疫疾患；移植片対宿主反応および同種移植片拒絶；骨再吸収疾患の治療治療、骨粗鬆症；多発性硬化症；雌性生殖器系の障害、子宮内膜症；血管腫（hemaginomas）、乳児血管腫（infantile hemagionmas）、鼻咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死；良性および悪性の腫瘍／新生物、癌、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および身体中の上皮細胞に影響を与える他の既知の癌；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を含めた血管形成；転移；中枢神経系障害、炎症性成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経障害を治療または予防するための、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−クロロ−５−メトキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４，５−ジブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（フェネチルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）酢酸エチル；
４−ブロモ−５−［（２−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（３−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル  Ｎ−オキシド）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジルメタンスルホネート；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルアミノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（２−アミノベンジル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−フェニルプロポキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸；
４−ブロモ−５−｛［２−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジルヒドラジノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソブチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェノキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【請求項５８】
対象のＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼに媒介される障害、炎症および／または関節炎の治療で用いるための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、未調節のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性によって引き起こされるまたは悪化する疾患および状態を治療するのに有用である置換ピリダジノンに関する。それらピリダジノン化合物を含有する医薬組成物、それら化合物を製造する方法およびそれら化合物を用いた治療方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書中に各々の開示が引用して援用される２００２年１月１８日出願の米国仮出願第６０／３５０，７４１号および２００２年２月７日出願の米国仮出願第６０／３５５，０４４号から優先権を主張する。
【０００３】
関連出願の説明
ほとんど全ての細胞表面受容体はシグナル伝達の際に、一つまたはそれを超えるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケードを利用する。ＭＡＰキナーゼは、二重リン酸化によってそれらの基質を活性化させる一連のプロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼである。ＭＡＰキナーゼの４種類の異なったサブグループ、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが識別されており、これらは各々、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）をリン酸化しそして活性化することによって活性化刺激の下流で機能するキナーゼの特異的モジュール；並びに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）；から成る。ＭＡＰキナーゼの一つのサブグループは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼカスケードであり、これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン１（ＩＬ−１）などの前炎症性サイトカイン、並びに細菌リポ多糖類および環境ストレス（例えば、浸透圧ショックおよび紫外線）を含めたいろいろなシグナルによって活性化される。活性化すると、ｐ３８カスケードは、ＴＮＦ、インターロイキン６、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびＨＩＶ長末端反復配列を含めた、炎症および免疫に関与するいくつかの因子の遺伝子発現の誘導をもたらす（Paul et al., Cell Signal., 1997,9,403-410）。ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦおよびＩＬ−１を含めた炎症性サイトカインおよびシクロオキシゲナーゼ２の生産を阻止しまたはモジュレートし、そして更に、これらサイトカインがそれら標的細胞へ及ぼす作用をブロックする可能性があり、それにより炎症を阻止しまたはモジュレートする。
【０００４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、心筋細胞の虚血の際にアポトーシスを妨げるのに役立つことも分かっており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、虚血性心疾患を治療するのに用いることができるということが示唆されるが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、Ｔ細胞ＨＩＶ−１複製にも必要とされ、ＡＩＤＳ療法に有用な標的でありうる。ｐ３８経路阻害剤も、癌療法への癌細胞感受性を増加させるのに用いられている。
【０００５】
ＴＮＦはサイトカインであり、関節炎、喘息、敗血症性ショック、インスリン非依存性糖尿病、多発性硬化症、喘息および炎症性腸疾患などの炎症状態に関与する強力な前炎症性メディエーターである。ＴＮＦは、ＨＩＶ；インフルエンザウイルス；そして、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎を含めたヘルペスウイルス；などのウイルス感染にも関与している。
【０００６】
過度のまたは未調節のＴＮＦ産生は、高レベルのＩＬ−１を生じることも分かっている。したがって、ＴＮＦの阻害は、ＩＬ−１のレベルを減少させ、そして未調節のＩＬ−１合成によって引き起こされる疾患状態を改善するはずである。このような疾患状態には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨再吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍への二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への二次的悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱（pyresis）が含まれる。
【０００７】
ＩＬ−１も、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、および血漿鉄レベルの抑制などの種々の生物学的活性を媒介することが分かっている（Rev.Infect.Disease, 6,51(1984)）。高レベルのＩＬ−１は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型およびII型糖尿病、骨再吸収疾患、虚血性再灌流傷害、動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショックおよびトキシックショック症候群を含めた多数の疾患状態を媒介することまたは悪化させることにも関与している。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３のような、ＴＮＦ阻害に感受性のウイルスも、ＩＬ−１生産によって影響される。関節リウマチの場合、ＩＬ−１およびＴＮＦの双方が、コラゲナーゼ合成を引き起こし、そして最終的には、関節炎の関節内で組織破壊を引き起こす（Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) および Clin.Exp.Immunol. 989:244-250,(1992)）。
【０００８】
ＩＬ−６は、もう一つの前炎症性サイトカインであり、これは、炎症を含めた多数の状態に関連している。
したがって、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６は、広範囲の細胞および組織に影響を与え、広範囲の疾患状態および状態の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼの阻害またはモジュレーションによるこれらサイトカインの阻害は、多数のこれら疾患状態および状態を制御し、減少させ、そして軽減する点で有益である。したがって、本発明は、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼ、およびｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼ経路の低分子量阻害剤またはモジュレーターを発見することに関する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
広い側面において、本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2005519895.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、−ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキル、アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ジアルキルアミノまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
これら基は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル（但し、このフェニル基および−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンまたはＮＯ２である１個、２個または３個の基で置換されていてもよい）、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒドまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピロリジニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ２−フェニルおよびアリールであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＲ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＣＯＯＲ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルキルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシアルキルおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；アリールチオアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；アルコキシ；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アミノ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；−アルキル−Ｓ−アリール；−アルキル−ＳＯ２−アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキサルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（但し、このアルキル部分は、ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−またはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の内二つを超えて同時に水素であることはないという条件付きである］
を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１２】
本発明は、更に、本発明のこれら化合物を製造する場合に有用な中間体を包含する。
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼおよび／またはＴＮＦ酵素と結合するおよび／または相互作用する。好ましくは、それらは、ｐ３８キナーゼおよび／またはＴＮＦの活性を阻止する。したがって、それらは、ｐ３８またはＴＮＦに媒介される障害を治療する場合に用いられる。
【００１３】
特に、それらは、ｐ３８αキナーゼに媒介される障害を治療するのに有用である。
本発明は、更に、少なくとも一つの式Ｉの化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、溶媒、アジュバントまたは賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。
【００１４】
本発明は、更に、対象のＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼに媒介される障害、炎症および／または関節炎を治療する方法であって、このような障害または状態を有するまたはそれに感受性の対象を、治療的有効量の式Ｉの化合物で治療することを含む方法を包含する。
【００１５】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物の好ましいクラスは、
Ｒ１が、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨードまたはアルキルであり；そして
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシ、−Ｓ−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、ここにおいて、
上記の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され、ここにおいて、
これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００１６】
他の好ましい化合物は、
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、アルコキシアルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ５が、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され、ここにおいて、
これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００１７】
更に他の好ましい化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨードまたはアルキルであり；そして
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシ、−Ｓ−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここにおいて、
上記の各々は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
Ｒ３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、アルコキシアルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ５が、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され、ここにおいて、
これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００１８】
更に他の好ましい化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ブロモ、クロロまたはヨードであり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシまたは−Ｓ−フェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３がＨであり；そして
Ｒ５が、ベンジルまたはフェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい、式Ｉａの化合物である。
【００１９】
他の好ましい式Ｉａの化合物は、
Ｒ２が、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであって、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００２０】
より好ましい式Ｉａの化合物は、
Ｒ１が、ブロモまたはクロロであり；そして
Ｒ５が、ベンジル、フェニル、または２，６−二置換フェニルであり、ここにおいて、それら置換基が、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである式Ｉｂの化合物である。
【００２１】
なお一層好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ５上の置換基の少なくとも一つがハロゲンである化合物である。
なお一層好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ５上の双方の置換基が、独立してハロゲンである化合物である。
【００２２】
特に好ましい式Ｉａの化合物は、
Ｒ５が２，６−ジクロロフェニルである化合物である。
他の好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ５がベンジルである化合物である。
【００２３】
更に他の好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、ベンジルオキシまたはフェネチルオキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００２４】
また更に他の好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、フェニルオキシまたは−Ｓ−フェニルであって、各々、独立して、ハロゲンまたはアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００２５】
より好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、ベンジルオキシであって、独立して、ハロゲン、クロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシエトキシ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである１個または２個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００２６】
なお一層好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、２，４，６−三置換ベンジルオキシ；２，３，４−三置換ベンジルオキシ；３，４−二置換ベンジルオキシ；または２，４−二置換ベンジルオキシ；であって、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；である化合物である。
【００２７】
また更に一層好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、２，４，６−トリハロベンジルオキシ；２，３，４−トリハロベンジルオキシ；３，４−ジハロベンジルオキシ；または２，４−ジハロベンジルオキシである化合物である。
【００２８】
更になお一層好ましい式Ｉｂの化合物は、
Ｒ２が、２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ；２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ；３，４−ジフルオロベンジルオキシ；または２，４−ジフルオロベンジルオキシである化合物である。
【００２９】
他の好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ２がＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＮＨ２、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、フェニルで置換されていてもよいシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキルアルキルより選択され、ここにおいて、
このアリール基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素はピペラジン環を形成し、この環は、独立して、フェニル、フェニルアルキル、ハロゲンまたはアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい式Ｉｃを有する化合物である。
【００３０】
更に好ましい式Ｉｃの化合物は、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され、ここにおいて、
これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２またはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００３１】
より好ましい式Ｉｃの化合物は、
Ｒ１が、クロロまたはブロモであり；
Ｒ３がＨであり；そして
Ｒ５が、ベンジルまたはフェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００３２】
なお一層好ましい式Ｉｃの化合物は、
Ｒ２がＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、
Ｒ６はＨである化合物である。
【００３３】
他の好ましい式Ｉｃの化合物は、
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素がピペラジン環を形成し、この環は、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここにおいて、これらフェニル基またはベンジル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００３４】
また更に好ましい式Ｉｃの化合物は、
Ｒ７が、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニル（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、テトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシクロプロピルであってフェニルで置換されていてもよいものであり、ここにおいて、
これらフェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ＮＨ２またはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい式Ｉｄを有する化合物である。
【００３５】
より好ましい式Ｉｄの化合物は、
Ｒ１が、ブロモまたはクロロであり；そして
Ｒ７が、ベンジルであり、ここにおいて、
フェニル環は、独立して、ハロゲンまたはアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよく、そして
アルキル鎖は、独立して、メチル、ＣＯ２Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルである１個または２個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００３６】
なお一層好ましい式Ｉｄの化合物は、
Ｒ７が、未置換のベンジルまたは４−ハロベンジルである化合物である。
また更に一層好ましい式Ｉｄの化合物は、
Ｒ７が４−フルオロベンジルである化合物である。
【００３７】
式Ｉの他の好ましい化合物は、式II
【００３８】
【化２】
2005519895.tif 000004
【００３９】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、シクロアルキルであってフェニルで置換されていてもよいもの、アリールおよびヘテロシクロアルキルアルキルより選択され、ここにおいて、
アリール基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい）
を有する化合物である。
【００４０】
より好ましい式IIの化合物は、
Ｒ３が、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルオキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、フェニルアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、フェニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルおよびヘテロシクロアルキルアルキルより選択され、ここにおいて、
アリール基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈまたはアルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００４１】
より好ましい式IIの化合物は、
Ｒ３が、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルオキシアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＲ７であり；ここにおいて、
Ｒ７は、各々の場合に、Ｈ、アルキル、フェニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、ここにおいて、
フェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または複数基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００４２】
なお一層好ましい式IIの化合物は、
Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨＲ７であり、ここにおいて、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、ここにおいて、
フェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニルまたはベンジルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個または２個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００４３】
更になお一層好ましい式IIの化合物は、
Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨＲ７であり、ここにおいて、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルおよびフェニルより選択され、ここにおいて、
フェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、そして
Ｒ５が、２，６−二置換ベンジルまたは２，６−二置換フェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである式IIａを有する化合物である。
【００４４】
より好ましい式IIａの化合物は、Ｒ５上の置換基の少なくとも一つがハロゲンである化合物である。
なお一層好ましい式IIａの化合物は、Ｒ５上の双方の置換基が、独立してハロゲンである化合物である。
【００４５】
なお一層好ましい式IIａの化合物は、
Ｒ５が２，６−ジクロロフェニルである化合物である。
Ｒ５がベンジルである式IIの化合物も好ましい。
【００４６】
他の一層好ましい式IIの化合物は、
Ｒ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ６Ｒ７、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルアルコキシアルキルであり、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、フェニルおよびテトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、ここにおいて、
フェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、ここにおいて、
上記の基のアルキル部分は、独立して、ＣＯ２Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個または２個の基で置換されていてもよいものである式IIｂを有する化合物である。
【００４７】
より好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ５が、２，６−二置換ベンジル、ベンジル、フェニルまたは２，６−二置換フェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００４８】
なお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ５が、ベンジルまたは２，６−二置換フェニルであって、各々、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個または２個の基で置換されていてもよいものである化合物である。
【００４９】
なお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ベンジル、フェネチルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルおよびフェニルより選択され、ここにおいて、
フェニル基は、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである１個または２個の基で置換されていてもよい化合物である。
【００５０】
他のなお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ５が、ベンジルまたは２，６−ジクロロフェニルであり、そして
Ｒ６がＨである化合物である。
【００５１】
更に他のなお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ３がフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
更になお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ５が、ベンジルまたは２，６−ジクロロフェニルである化合物である。
【００５２】
他のなお一層好ましい式IIｂの化合物は、
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２フェニルなどのフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式IIｃを有する化合物である。
【００５３】
より好ましい式IIｃの化合物は、
Ｒ５が、ベンジルまたは２，６−ジクロロフェニルである化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、式
【００５４】
【化３】
2005519895.tif 000005
【００５５】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフェニルオキシであって、各々、独立して、ハロゲン、メチルまたはメトキシである１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいものである）
を有する化合物である。
【００５６】
更に他の好ましい式Ｉの化合物は、式
【００５７】
【化４】
2005519895.tif 000006
【００５８】
（式中、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チアゾリルまたはチアゾリルアルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、メトキシまたはメチルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する化合物である。
【００５９】
本発明の好ましい態様には、次が含まれる。
態様２．次の式
【００６０】
【化５】
2005519895.tif 000007
【００６１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルキル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアルキルまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ＯＨ、ＳＨ、カルボキサルデヒド、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒは、各々の場合に独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリールアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アルコキシカルボニル；アミノ；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；アリール；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリールであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＳＯ２アルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、アミジノオキシム、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、カルボキサルデヒド、−ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、フェニルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり；
Ｒ９は、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびアリールアルカノイルである］
を有する式Ｉの化合物。
【００６２】
態様３．
Ｒ１が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル；カルボキサルデヒド；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ＣＮ；アルカノイル；アルコキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル；アルコキシアルキル；ハロアルキル；またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、ここにおいて、
これらフェニル基は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
これらアルキル基は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、メトキシまたはエトキシである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２が、ＯＨ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルアルキルアミノ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−Ｏ−ＳＯ２フェニル、アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎフェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎフェニル、ジアルキルアミノ、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、カルボキサルデヒド、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、独立して、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニルまたはアルカノイルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいもの；フェニル；アルコキシ；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニル；インドリル；キノリニル；イソキノリニル；イソインドリル；ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル；インドロン−２−イル；インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピリジル；イミダゾリジンジオン；ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピリダジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピリミジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；テトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；モルホリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；テトラヒドロフリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；チエニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；キノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；イソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；イソインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドオン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；インドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；またはモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミジノオキシム、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルである、態様２による化合物。
【００６３】
態様４．
Ｒ１が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；またはカルボキサルデヒドであり；
Ｒ２が、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシまたはピリジルであり、ここにおいて、
この上記は各々、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジルまたはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよい、態様３による化合物。
【００６４】
態様５．
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはアミジノオキシムである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様４による化合物。
【００６５】
態様６．
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−およびアミジノオキシムである１個、２個、３個または４個の基で置換されているものである、態様５による化合物。
【００６６】
態様７．
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−またはアミジノオキシムである１個、２個、３個または４個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様６による化合物。
【００６７】
態様８．
Ｒ５が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリルまたはピラジニルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様７による化合物。
【００６８】
態様９．
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルである、態様４による化合物。
【００６９】
態様１０．
Ｒ５が、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；そして
Ｒ９は、アミノアルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ１−Ｃ４アルカノイルである、態様４による化合物。
【００７０】
態様１１．
Ｒ５が、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、アミジノオキシム、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシまたはフェニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様１０による化合物。
【００７１】
態様１２．
Ｒ５が、ベンジルまたはフェネチルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されているものであり、ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様１１による化合物。
【００７２】
態様１３．
基Ｒ５が、式
【００７３】
【化６】
2005519895.tif 000008
【００７４】
（式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒであり；そして
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒまたはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環、チオモルホリニル環を形成し、この環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する、態様４による化合物。
【００７５】
態様１４．
Ｒ５が、ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、イミダゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フラニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、チエニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピペリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、イミダゾリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリミジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリダジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、イソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロイソキノリニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−インダゾリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロインドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、インドリニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはジヒドロベンゾイミダゾロニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ６およびＲ７は、同時にＯＨであることはなく；
Ｒ６およびＲ７は、同時に−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であることはないという条件付きである、態様１による化合物。
【００７６】
態様１５．
Ｒ５が、チエニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピリミジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、インドリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジヒドロインドロン−２−イル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピラジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様１４による化合物。
【００７７】
態様１６．
Ｒ５が、式
【００７８】
【化７】
2005519895.tif 000009
【００７９】
（式中、Ｚ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい）
を有する、態様１５による化合物。
【００８０】
態様１７．
Ｒ５が、式
【００８１】
【化８】
2005519895.tif 000010
【００８２】
（式中、Ｚ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい）
を有する、態様１５による化合物。
【００８３】
態様１８．
Ｚ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルである、態様１６かまたは態様１７による化合物。
【００８４】
態様１９．
Ｚ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＮＲ６Ｒ７、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様１６または態様１７による化合物。
【００８５】
態様２０．
Ｚ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、シクロプロピル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様１９による化合物。
【００８６】
態様２１．
Ｒ５が、式
【００８７】
【化９】
2005519895.tif 000011
【００８８】
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、態様１５による化合物。
【００８９】
態様２２．
Ｒ５が、式
【００９０】
【化１０】
2005519895.tif 000012
【００９１】
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、態様１５による化合物。
【００９２】
態様２３．
Ｒ５が、フェニルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、態様４による化合物。
【００９３】
態様２４．
Ｒ５が、式
【００９４】
【化１１】
2005519895.tif 000013
【００９５】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、態様２３による化合物。
【００９６】
態様２５．
Ｒ５が、式
【００９７】
【化１２】
2005519895.tif 000014
【００９８】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、態様２４による化合物。
【００９９】
態様２６．
Ｒ５が、式
【０１００】
【化１３】
2005519895.tif 000015
【０１０１】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものであり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、態様２４による化合物。
【０１０２】
態様２７．
Ｒ５が、次の、
【０１０３】
【化１４】
2005519895.tif 000016
【０１０４】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
のいずれかである、態様２３による化合物。
【０１０５】
態様２８．
Ｒ５が、式
【０１０６】
【化１５】
2005519895.tif 000017
【０１０７】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、この環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、態様２７による化合物。
【０１０８】
態様２９．
Ｒ５が、式
【０１０９】
【化１６】
2005519895.tif 000018
【０１１０】
（式中、Ｚ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｚ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一つは水素ではないという条件付きである）
を有する、態様２７による化合物。
【０１１１】
態様３０．
式
【０１１２】
【化１７】
2005519895.tif 000019
【０１１３】
［式中、Ｒ５は、
【０１１４】
【化１８】
2005519895.tif 000020
【０１１５】
（式中、Ｘ２、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｒ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７より選択され；ここにおいて、このヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）
であり；または
Ｒ５は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここにおいて、このヘテロアリール基およびヘテロアリール基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルおよびカルボキシルより選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【０１１６】
態様３１．
Ｒ５が、
【０１１７】
【化１９】
2005519895.tif 000021
【０１１８】
である、態様３０による化合物。
態様３２．
Ｙ２、Ｙ４およびＹが、独立して、ハロゲンであり；そして
Ｙ１およびＹ３が、両方とも水素である、態様３１による化合物。
【０１１９】
態様３３．
Ｒ５が、
【０１２０】
【化２０】
2005519895.tif 000022
【０１２１】
（式中、Ｘ２は、Ｈ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−モルホリニルであり；そして
ＸａおよびＸｅは、独立して、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メチルまたはハロゲンであり；
但し、ＸａおよびＸｅの一方は水素ではないという条件付きである）
である、態様３２による化合物。
【０１２２】
態様３４．
ＸｂおよびＸｃの一方が水素であり、もう一方が、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様３３による化合物。
【０１２３】
態様３５．
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されている、態様３４による化合物。
【０１２４】
態様３６．
Ｘａが、水素、メチル、フッ素または塩素であり；
ＸｃおよびＸｄが、両方とも水素であり；
Ｘｂが、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよい、態様３５による化合物。
【０１２５】
態様３７．
Ｒ５が、
【０１２６】
【化２１】
2005519895.tif 000023
【０１２７】
（式中、Ｘａは、Ｈ、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘｅは、水素、ハロゲンまたはメチルであり；そして
ＸｂはＨであり；
Ｘｄは、Ｈまたはハロゲンである）
である、態様３２による化合物。
【０１２８】
態様３８．
Ｘｃが、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；または
Ｘｃが、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピペラジニルであり、ここにおいて、このピペラジニル基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様３７による化合物。
【０１２９】
態様３９．
Ｘｃが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよい、態様３７による化合物。
【０１３０】
態様４０．
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであって、各々、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、ＳＨ、シクロプロピルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様３９による化合物。
【０１３１】
態様４１．
Ｘｃが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、態様４０による化合物。
態様４２．
Ｘｃが、ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である、態様４０による化合物。
【０１３２】
態様４３．
Ｘａが水素であり；
Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄの内二つが水素であり、他が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７が、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ３Ｏである１個、２個または３個の基で置換されていて；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；そして
Ｘｅが、水素、メチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはハロゲンである、態様３１による化合物。
【０１３３】
態様４４．
Ｘｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり、ここにおいて、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、このアルキル基およびアルカノイル基が、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されている、態様４３による化合物。
【０１３４】
態様４５．
Ｘａが、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｘｂが、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘｃが、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはピペラジニルであり、ここにおいて、このピペラジニル基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｘｄが水素であり；
Ｘｅが、Ｈ、メチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、態様３１による化合物。
【０１３５】
態様４６．
Ｘ２、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、ＯＣＦ３、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、ここにおいて、この上記は各々、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい、態様３１による化合物。
【０１３６】
態様４７．
Ｒ５が、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、この各々のヘテロアリールが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニルまたはインドリルであって、各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいものであり；ここにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシまたはフェニルＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピペリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である１個、２個または３個の基で置換されている、態様３０による化合物。
【０１３７】
態様４８．
Ｙ２、Ｙ４およびＹが、独立して、ハロゲンであり；そして
Ｙ１およびＹ３が、両方とも水素である、態様４７による化合物。
【０１３８】
態様４９．
Ｘ２が、Ｈ、メチル、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−モルホリニルである、態様４８による化合物。
【０１３９】
態様５０．
Ｒ５が、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、ピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはピラジニルＣ１−Ｃ６アルキルであって、各々、独立して、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである、態様４９による化合物。
【０１４０】
態様５１．
Ｒ５が、式
【０１４１】
【化２２】
2005519895.tif 000024
【０１４２】
（式中、Ｚ５は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、態様５０による化合物。
【０１４３】
態様５２．
Ｒ５が、式
【０１４４】
【化２３】
2005519895.tif 000025
【０１４５】
（式中、Ｚ５は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、態様５０による化合物。
【０１４６】
態様５３．
Ｒ５が、式
【０１４７】
【化２４】
2005519895.tif 000026
【０１４８】
（式中、Ｚ１０は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ２０は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ジドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいものである）
を有する、態様５０による化合物。
【０１４９】
本発明は、更に、対象のＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼαに媒介される障害、炎症および／または関節炎を治療する方法であって、このような障害または状態を有するまたはこれに感受性の対象を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩で治療することを含む方法を提供する。
【０１５０】
本発明の方法は、炎症；関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎；神経炎症（neuroinflammation）；疼痛、神経障害性疼痛；熱；肺障害、肺炎症（lung inflammation）、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症疾患；心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害；心筋症；再灌流傷害；腎再灌流傷害；発作および脳虚血を含めた虚血；脳外傷；脳水腫；肝疾患および腎炎；胃腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎；潰瘍性疾患、胃潰瘍；眼疾患、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、眼組織への急性損傷；眼科学的状態、角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生、傷害または感染後の血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖、血管新生緑内障；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管形成障害；ウイルス感染および細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染または悪性腫瘍への二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス；感染による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素ショック；トキシックショック症候群；自己免疫疾患；移植片対宿主反応および同種移植片拒絶；骨再吸収疾患の治療、骨粗鬆症；多発性硬化症；雌性生殖器系の障害、子宮内膜症；血管腫（hemaginomas）、乳児血管腫（infantile hemagionmas）、鼻咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死；良性および悪性の腫瘍／新形成、癌、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および身体中の上皮細胞に影響を与える他の既知の癌；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を含めた血管形成；転移；中枢神経系障害、炎症性成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経障害を治療するまたは予防するのに有用である。
【０１５１】
代表的な式Ｉの化合物には、次が含まれる。
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−クロロ−５−メトキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸；
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４，５−ジブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（２−イソプロピルフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
［（１−ベンジル−５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］（フェニル）酢酸；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（フェネチルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−アニリノ−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）酢酸；
｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）酢酸エチル；
４−ブロモ−５−［（２−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（３−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−フェノキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−アニリノ−２−ベンジル−４−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ，１−ジベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
２−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル；
２−ベンジル−６−（３−フェニルプロパノイル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−［（２−フェニルエトキシ）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−（４−フェニルブチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル  Ｎ−オキシド）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジルメタンスルホネート；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルアミノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（２−アミノベンジル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−フェニルプロポキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸；
４−ブロモ−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］アミノ｝−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−｛［２−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジルヒドラジノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソブチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェノキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【０１５２】
好ましい式Ｉの化合物には、次が含まれる。
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−クロロ−５−メトキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４，５−ジブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（フェネチルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）酢酸エチル；
４−ブロモ−５−［（２−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（３−クロロベンジル）アミノ］−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル  Ｎ−オキシド）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジルメタンスルホネート；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルアミノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−［（２−アミノベンジル）アミノ］−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−フェニルプロポキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−｛［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸；
４−ブロモ−５−｛［２−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−ベンジルヒドラジノ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソブチル−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェノキシ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−（２−フェニルエトキシ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フェニルエトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【０１５３】
本発明は、更に、ＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼに媒介される障害、炎症および／または関節炎の治療用の医薬組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは互変異性体を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、アジュバント、溶媒、賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１５４】
本発明は、更に、対象のＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼαに媒介される障害、炎症および／または関節炎を治療する治療的方法であって、このような障害または状態を有するまたはこれに感受性の対象を、治療的有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物で治療することを含む方法を含む。
【０１５５】
本発明の方法によって治療される好ましい障害は、ｐ３８キナーゼαに媒介される障害である。
式Ｉの化合物を用いて治療することができる具体的な疾患または状態には、次が含まれる。
【０１５６】
炎症；
関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節症、痛風関節炎および他の関節炎状態が含まれるが、これに制限されるわけではない）；
神経炎症；
疼痛（すなわち、鎮痛薬としての使用）（神経障害性疼痛が含まれるが、これに制限されるわけではない）；
熱（すなわち、解熱薬としての使用）；
肺障害または肺炎症（成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症および慢性肺炎症疾患が含まれるが、これに制限されるわけではない）；
心臓血管疾患（動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再灌流傷害が含まれる）；
心筋症；
再灌流傷害；
腎再灌流傷害；
発作および脳虚血を含めた虚血；
脳外傷；
脳水腫；
肝疾患および腎炎；
胃腸炎（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎など）；
胃潰瘍などの潰瘍性疾患；
眼疾患（例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、および眼組織への急性損傷など）；
眼科学的状態（例えば、角膜移植片拒絶、眼血管新生、傷害または感染後の血管新生を含めた網膜血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖および血管新生緑内障など）；
糖尿病；
糖尿病性腎症；
皮膚関連状態（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成および血管形成障害など）；
ウイルス感染および細菌感染（例えば、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染または悪性腫瘍への二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎およびヘルペスウイルスが含まれる）；
感染による筋肉痛；
インフルエンザ；
内毒素ショック；
トキシックショック症候群；
自己免疫疾患（移植片対宿主反応および同種移植片拒絶が含まれる）；
骨粗鬆症などの骨再吸収疾患の治療；
多発性硬化症；
子宮内膜症などの雌性生殖器系の障害；
病理学的であるが非悪性の状態（例えば、乳児血管腫を含めた血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死など）；
良性および悪性の腫瘍／新生物（結腸直腸癌、脳癌、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来新形成（上皮癌）、腺癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの胃腸癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、扁平上皮および／または基底細胞癌などの乳癌および皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌のような癌、および身体中の上皮細胞に影響を与える他の既知の癌が含まれる）；
白血病；
リンパ腫；
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
新形成を含めた血管形成；
転移；および
中枢神経系障害（炎症性成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害が含まれるが、これに制限されるわけではない）であって、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経障害など。
【０１５７】
式Ｉの化合物は、好ましくは、炎症性障害を治療することに向けられる。
本発明は、更に、ｐ３８キナーゼまたはＴＮＦに媒介される障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、アジュバント、溶媒または賦形剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
定義
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する表示数（designed number）の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。「アルケニル」の例には、ビニル、アリルおよび２−メチル−３−ヘプタンが含まれる。
【０１５９】
「アルコキシ」という用語は、親分子部分に酸素ブリッジによって結合したアルキルを示す。アルコキシ基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【０１６０】
「チオアルコキシ」という用語は、親分子部分に硫黄原子によって結合したアルキルを示す。チオアルコキシ基の例には、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシおよびチオイソプロポキシが含まれる。
【０１６１】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語には、表示数の炭素原子のアルキル基が含まれる。アルキル基は、直鎖であってよいしまたは分岐状であってよい。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−および tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル等が含まれる。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」は、特定数の炭素のアルキル基を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルには、少なくとも１個〜４個以下の炭素原子を含む全てのアルキル基が含まれる。それは、例えば、Ｃ２−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルなどのサブグループも含有する。
【０１６２】
「アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を意味する。この芳香環は、縮合していてもよいし、またはそれ以外には、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に結合していてもよい。アリール基の例には、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルが含まれる。アリール基の好ましい例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。最も好ましいアリール基はフェニルである。アリール環は、未置換であってもよく、上に示されたような置換基を有してもよい。
【０１６３】
「アリールアルキル」という用語は、上に定義のアルキル基によって親分子部分に結合した、上に定義のアリール基を意味する。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチルが含まれる。より好ましいアリールアルキル基には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
【０１６４】
「アリールアルコキシ」という用語は、上に定義のアルコキシ基によって親分子部分に結合した、上に定義のアリール基を意味する。好ましいアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシおよびフェンブチルオキシが含まれる。より好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシである。最も好ましいのはベンジルオキシである。
【０１６５】
「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ８環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピルが含まれる。シクロアルキル基は、未置換であってもよく、上に示されたような置換基を有してもよい。
【０１６６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、上に定義のアルキル基によって親分子部分に結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
【０１６７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環系であって、その非芳香族複素環がコアに結合しているものを意味する。このヘテロシクロアルキル環は、縮合していてもよいし、またはそれ以外には、他のヘテロシクロアルキル環、芳香族複素環、芳香族炭化水素環および／または非芳香族炭化水素環に結合していてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、ピペラジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピラゾールが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、未置換であってもよく、上に示されたような置換基を有してもよい。
【０１６８】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。このヘテロアリール環は、縮合していてよいし、またはそれ以外には、一つまたはそれを超えるヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族の炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に結合していてよい。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンおよびピリミジンが含まれる。ヘテロアリール基の好ましい例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリルおよびベンゾピラゾリルが含まれる。より好ましいヘテロアリール基には、ピリジルおよびチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、未置換であってもよく、上に示されたような置換基を有してもよい。
【０１６９】
本明細書中で用いられる「ｐ３８に媒介される障害」という用語は、ｐ３８自体の制御によって、または、ｐ３８が別の因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などがあるが、これに制限されるわけではない）を放出させることによって、ｐ３８がある役割を果たしているいずれかのおよび全ての障害または疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、しかもその産生または作用が、ｐ３８に応答して悪化するまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８によって媒介される障害とみなされると考えられる。
【０１７０】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える不斉炭素原子を含有しうるので、これら化合物は、異なった立体異性体で存在しうる。これら化合物は、例えば、ラセミ体、キラルの非ラセミ体またはジアステレオマーでありうる。これらの場合、それら単一鏡像異性体、すなわち、光学活性体は、不斉合成によってまたはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィー；またはラセミ混合物を分割用試薬で誘導体化してジアステレオマーを生じ、それらジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、そして分割剤を除去して、元の化合物を鏡像異性体が富化された形で生じること；などの慣用法によって行うことができる。上の手順の任意のものを繰り返して、化合物の鏡像異性体純度を増加させることができる。
【０１７１】
本明細書中に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、そして特に断らない限り、それら化合物は、シス、トランス、Ｚ−およびＥ−立体配置を含むということを意味する。同様に、全ての互変異性体が含まれることも意味する。
【０１７２】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と近接した構造的相同性を有するので、そして各々が、類似の生物学的応答を引き起こし且つ同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β双方の合成は、本発明の化合物によって阻害され、したがって、本明細書中において特に断らない限り、集合的に「ＴＮＦ」と称される。
【０１７３】
無毒性の薬学的に許容しうる塩には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸などの無機酸の塩、またはギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸の塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。同様に、薬学的に許容しうる陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。当業者は、広範囲の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩を理解するであろう。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【０１７４】
本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Ｉによって包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩およびアシル化プロドラッグを製造するのに用いることができる種々の合成法を理解するであろう。
【０１７５】
本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態で存在できるよう、１つ以上の不斉炭素原子を含有しても良い。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラル非−ラセミ体、又はジアステレオマーでありうる。これらの状況では、単独のジアステレオマー、例えば場合により活性型が、不斉合成により、又はラセミ体の分割により得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化；例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィー；またはラセミ混合物を分割用試薬で誘導体化してジアステレオマーを生じ、それらジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、そして分割剤を除去して、元の化合物を鏡像異性体が富化された形で生じること；などの慣用法によって行うことができる。上の手順のいずれかを繰り返して、化合物の鏡像異性体純度を増加させることができる。
【０１７６】
本明細書中に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、そして特に断らない限り、それら化合物は、シス、トランス、Ｚ−およびＥ−立体配置を含むということを意味する。同様に、全ての互変異性体が含まれることも意味する。
【０１７７】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。当業者は、式Ｉによって包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうるプロドラッグを製造するのに用いることができる種々の合成法を理解するであろう。当業者は、水、エタノール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシドなどの広範囲の無毒性の薬学的に許容しうる溶媒を理解するであろう。
【０１７８】
一般式Ｉのこれら化合物は、経口で、局所に、非経口で、吸入または噴霧によって、または直腸から、慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で投与することができる。本明細書中で用いられる非経口という用語には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内またはクモ膜下の注射または注入技術等が含まれる。更に、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤が提供される。一つまたはそれを超える一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれを超える無毒性の薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤および／またはアジュバントと、所望ならば他の活性成分と一緒に存在してよい。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形で、例えば、錠剤、トローチ剤、トローチ剤、水性若しくは油状の懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤としてあってよい。
【０１７９】
経口使用を予定した組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られているいずれの方法によっても製造することができ、このような組成物は、薬学的に上質で風味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される一つまたはそれを超える薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。これら錠剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらは、既知の技法によってコーティングされていてよい。ある場合には、このようなコーティングは、既知の技法により、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせるように製造されることによって、より長い期間にわたって持続作用を与えることができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料（time delay material）を用いてよい。
【０１８０】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤として、または活性成分が、水または油基剤、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセル剤として与えられてもよい。
【０１８１】
経口使用のための製剤は、トローチ剤として与えられてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散助剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）；またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であってよい。これら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つまたはそれを超える着色剤、一つまたはそれを超える着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたはそれを超える甘味剤も含有してよい。
【０１８２】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。これら油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するように加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１８３】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤との混合物の状態で活性成分を与える。適当な分散助剤若しくは湿潤剤または懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在してよい。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。この油状相は、植物油または鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、およびこ該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。これらエマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有してよい。
【０１８５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースで製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、および着香剤および着色剤も含有してよい。これら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、既知の技術によって、上に述べた適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。この滅菌注射可能製剤は、無毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができるこれら許容しうるビヒクルおよび溶媒の中にあるのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁用基剤として慣用的に用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能なものの製造に用いられる。
【０１８６】
一般式Ｉの化合物は、例えば、薬物の直腸内投与用に、坐剤の形で投与することもできる。これら組成物は、薬物と；常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤と；を混合することによって、製造することができる。このような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８７】
一般式Ｉの化合物は、滅菌基剤中で非経口投与することができる。薬物は、用いられるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁させてもよく、溶解させてもよい。好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを、そのビヒクル中に溶解させることができる。
【０１８８】
眼または他の外組織、例えば、口および皮膚の障害については、これら製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは、０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．４〜１５％ｗ／ｗの全量で含有する局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤またはクリーム剤として、または坐剤として適用される。軟膏剤中で製剤化される場合、活性成分は、パラフィンかまたは水混和性の軟膏基剤と一緒に用いることができる。
【０１８９】
或いは、これら活性成分は、水中油クリーム基剤でクリーム剤中に製剤化されてよい。所望ならば、クリーム基剤の水性相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコールが含まれてよい。局所用製剤には、望ましくは、皮膚または他の罹患部位を介する活性成分の吸収または浸透を促す化合物が含まれてよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプかまたは中実マトリックス種のパッチを用いて行われるであろう。どちらの場合も、活性剤は、そのリザーバーまたはマイクロカプセルから膜を介して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性接着剤中に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収されるならば、制御された所定の活性剤フローがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、膜としても機能しうる。この経皮パッチには、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を含む適当な溶媒系中の化合物と、ポリエステルパッチが含まれてよい。本発明のエマルジョンの油状相は、既知の成分から既知の方式で構成されてよい。その相は、単に乳化剤を含んでよいが、それは、少なくとも一つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物、または、少なくとも一つの乳化剤と脂肪および油双方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の双方を含むことも好適である。総合して、乳化剤（単数又は複数）は、安定化剤（単数又は複数）と共に、又はそれらなしに、いわゆる乳化性ロウを構成し、そのロウは、油および脂肪と一緒に、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これが、クリーム製剤の油状分散相を形成する。本発明の製剤で用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、特に、Tween ６０、Span ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬エマルジョン製剤中で用いられると考えられる大部分の油への活性化合物の溶解度がきわめて低いので、製剤に適した油および脂肪は、所望の化粧品特性を達成することに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを免れるのに適した粘度を有する、非脂肪性、非汚染性そして可洗の製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖または分岐状鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、または分岐状鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独でまたは組合せで用いることができる。或いは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点���質を用いることができる。
【０１９０】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が、適当な担体、特に、活性成分用の水性溶媒中に溶解しているまたは懸濁している点眼剤も含まれる。抗炎症性活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、好都合には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在している。治療目的には、本組合せ発明の活性化合物を、通常は、指定の投与経路に適した一つまたはそれを超えるアジュバントと組み合わせる。経口投与される場合、これら化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合後、好都合な投与用に錠剤成形またはカプセル封入されてよい。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で与えられることができるように、制御放出製剤を含有してよい。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形であってよい。これら液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用について述べられた一つまたはそれを超える担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から製造することができる。これら化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝剤中に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬技術分野において充分に且つ広く知られている。
【０１９１】
１日に約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の程度の投与量レベルは、上に示された状態の治療において有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）。担体材料と組み合わされて単一剤形を生じることができる活性成分の量は、治療される宿主および具体的な投与様式に依存して異なるであろう。投与単位形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。１日用量は、１日に１〜４回に分けてで投与することができる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所用製剤を罹患部位に１日２〜４回適用するのが好ましい場合がある。
【０１９２】
しかしながら、いずれか特定の患者に具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物組合せおよび療法を受けている具体的な疾患の重症度を含めたいろいろな因子に依存するであろう。
【０１９３】
非ヒト動物への投与については、組成物を、動物用飼料または飲料水に加えてもよい。動物が、治療的に適当な量の組成物をその食餌と一緒に摂取するように、動物用飼料および飲料水組成物を製剤化することは好都合でありうる。その組成物を、飼料または飲料水への添加用プレミックスとして与えることも好都合でありうる。
【０１９４】
本出願における特許を含めた全ての論文および参考文献の開示は、本明細書中に引用して援用される。
本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明するが、そこに記載される具体的な手順に本発明の範囲または趣旨が制限されると解釈されるべきではない。
【０１９５】
出発物質および種々の中間体は、市販元から入手してもよく、商業的に入手可能な化合物から製造してもよく、または周知の合成法を用いて製造してもよい。
一般的な合成法
本発明の化合物は、有機合成の技術分野において周知の方法を用いて製造することができる。本発明の化合物を製造するための代表的な手順を、次のスキームで概説する。
【０１９６】
スキーム１
【０１９７】
【化２５】
2005519895.tif 000027
【０１９８】
本発明の化合物を製造するには、いろいろな方法を用いることができる。本発明の化合物を製造する方法の例には、次が含まれる。本発明の化合物は、スキーム１に示されるように、モノケト二酸と、適当に置換されたヒドラジンとを反応させて、環化した部分飽和構造を形成することによって製造することができる。この構造を、当該技術分野において周知の方法によって、６−カルボン酸ピリダジノンへと酸化する。この６−カルボン酸ピリダジノンを、有機化学および医薬化学の技術分野において周知の方法を用いて更に手を加える。例えば、カルボン酸基をアルコールへと還元後、エーテルまたはハライドに変換する。または、カルボン酸基を、アミドまたはエステルに変換する。
【０１９９】
スキーム２
【０２００】
【化２６】
2005519895.tif 000028
【０２０１】
本発明の化合物は、ジブロモ化合物と、適当に置換されたヒドラジンとを反応させて、４，５−ジブロモピリダジノンを形成することによって製造することができる。この４，５−ジブロモピリダジノンを、スキーム３、４および５に示されるように更に操作する、またはそれに、Heck 反応、Suzuki カップリングまたは Stille カップリングなどの有機金属カップリング反応を施す。
【０２０２】
スキーム３
【０２０３】
【化２７】
2005519895.tif 000029
【０２０４】
スキーム２のように製造された４，５−ジブロモピリダジノンを、有機合成および医薬化学の技術分野において周知の方法を用いて、４−ブロモ−３−アミノピリダジノンに変換する。このような方法には、このピリダジノンと求核試薬とを立体的に込み合った塩基の存在下において反応させることが含まれる。Ｒは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である。得られたアミンを更に操作して、例えば、アミド、イミドまたは第三級アミンを生じる。
【０２０５】
スキーム４
【０２０６】
【化２８】
2005519895.tif 000030
【０２０７】
スキーム２のように製造された４，５−ジブロモピリダジノンを、有機合成および医薬化学の技術分野において周知の方法を用いて、５−チオピリダジノンに変換する。このような方法には、このピリダジノンと求核試薬とを立体的に込み合った（sterically hindered）塩基の存在下において反応させることが含まれる。Ｒは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である。チオエーテル化合物がいったん製造されたら、それを更に操作して、スルホキシドまたはスルホンを生じる。
【０２０８】
スキーム５
【０２０９】
【化２９】
2005519895.tif 000031
【０２１０】
スキーム２のように製造された４，５−ジブロモピリダジノンは、有機合成および医薬化学の技術分野において周知の方法を用いて、５−アルコキシピリダジノンに変換することもできる。このような方法には、このピリダジノンと求核試薬とを立体的に込み合った塩基の存在下において反応させることが含まれる。Ｒは、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である。
【０２１１】
本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明するが、そこに記載される具体的な手順に本発明の範囲または趣旨が制限されると解釈されるべきではない。当業者は、次の実施例によって示されるように、出発物質が異なっていてよく、本発明によって包含される化合物を生じるように追加の工程を用いてよいことを理解するであろう。当業者は、上記の変換の一部を行うのに、異なった溶媒または試薬を利用することが必要でありうるということも理解するであろう。ある場合には、所望の変換を行うために、反応性官能基の保護が必要であるかもしれない。概して、保護基へのこのような要求、更には、このような基を取り付けそして除去するのに必要な条件は、有機合成の当業者に明らかであろう。保護基を用いる場合、脱保護工程が必要とされることがありうる。Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene に記載のものなどの、保護および脱保護について適当な保護基および方法は、当該技術分野において周知であり理解される。
【０２１２】
特に断らない限り、試薬および溶媒は全て、標準的な商用グレードのものであり、更に精製することなく用いられる。反応を、例えば、空気、窒素、水素、アルゴン等の下で行う適当な雰囲気は、当業者に理解されるであろう。
【実施例】
【０２１３】
実験部分
実施例１
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２１４】
【化３０】
2005519895.tif 000032
【０２１５】
ムコブロム酸（１０．０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌ丸底フラスコ中の３００ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解させた。ベンジルヒドラジン二塩酸塩（９．０８ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で撹拌した。試薬は両方とも速やかに溶解した。３０分後、その溶液は濁った状態になり始めた。反応を室温で１８時間撹拌させた。多量の沈殿が形成されたが、ＬＣ／ＭＳは、両方の出発物質がまだ残っていることを示した。反応を更に１８時間撹拌させた。ＬＣ／ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１００ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固体を真空下で乾燥させて、８．５０ｇの白色固体を与えた。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５３分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３４３，実測値＝３４３；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３４２．９０７６，実測値＝３４２．９０８９（Δｍｍｕ＝１．３）。
【０２１７】
実施例２
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２１８】
【化３１】
2005519895.tif 000033
【０２１９】
ムコブロム酸（５０．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を、３Ｌ三つ口丸底フラスコ中の１Ｌの６Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解させた。２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４９．７ｇ，２３２．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの温６Ｎ  ＨＣｌ中の部分懸濁液として加えた。その反応を、７０℃においてメカニカルスターラーで激しく撹拌した。加熱は、より多くのヒドラジンを溶解させるのを助けたが、しかしながら、反応が完全に溶液になることは決してなかった。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは、反応終了を示した。この反応を部分冷却させた。次に、生成物を抽出することを試みて、１Ｌの酢酸エチルを加えた。沈殿は溶液になったが、その溶液は均一で、期待されるような２層ではなかった。その反応を、２層を分離させることを試みて放置した。反応が冷却するにつれ、多量の沈殿が形成された。ＨＣｌは、酢酸エチルをエタノールおよび酢酸に変換し、これが、その溶液を均一にさせ、生成物沈殿を引き起こしたということが判明した。固体を濾過し、１Ｌのジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６６．１ｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７６分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３９７，実測値＝３９７；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３９６．８１４０，実測値＝３９６．８１３５（Δｍｍｕ＝−０．５）。
【０２２１】
実施例３
４，５−ジブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２２２】
【化３２】
2005519895.tif 000034
【０２２３】
ムコブロム酸（１０．０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌ丸底フラスコ中の２５０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解させた。フェニルヒドラジン（４．５８ｍｌ，４６．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させ、そしてその反応に、７０℃で１８時間激しく撹拌しながら加えた。オフホワイト沈殿が速やかに形成された。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは、反応終了を示した。この反応を部分冷却させた。次に、生成物を抽出することを試みて、１００ｍｌの酢酸エチルを加えた。沈殿は溶液になったが、その溶液は均一で、期待されるような２層ではなかった。その反応を、２層を分離させることを試みて放置した。反応が冷却するにつれ、多量の沈殿が形成された。ＨＣｌは、酢酸エチルをエタノールおよび酢酸に変換し、これが、その溶液を均一にさせ、生成物沈殿を引き起こしたということが判明した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１０．５４ｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．３５分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３２９，実測値＝３２９；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３２８．８９２０，実測値＝３２８．８９２７（Δｍｍｕ＝０．７）。
【０２２５】
実施例４
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２２６】
【化３３】
2005519895.tif 000035
【０２２７】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に室温で溶解させた。４−フルオロベンジルアルコール（１７５μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４３３．７μｌ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ１０ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体を与えた。その固体を酢酸エチル（２Ｘ５ｍｌ）で洗浄して、若干の僅かな不純物を除去した。若干の生成物は失われたが、残りの固体は、ＬＣ／ＭＳによって純粋であることを示した。残りの固体を真空下で乾燥させて、２６４．２ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．９４分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３８９，実測値＝３８９；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３８９．０２９５，実測値＝３８９．０３０８（Δｍｍｕ＝１．３）。
【０２２９】
実施例５
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２３０】
【化３４】
2005519895.tif 000036
【０２３１】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に室温で溶解させた。ベンジルアルコール（１６６μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４３３．７μｌ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５日間撹拌した。その反応を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ１０ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体を与えた。その固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３３５ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．８５分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３７１，実測値＝３７１；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３７１．０３９０，実測値＝３７１．０３８０（Δｍｍｕ＝−１．０）。
【０２３３】
実施例６
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２３４】
【化３５】
2005519895.tif 000037
【０２３５】
２−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の４ｍｌのＴＨＦ中に−７８℃で溶解させた。ｎ−ＢｕＬｉ（１１９μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応を−７８℃で５分間撹拌した。その反応を、５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチル（１Ｘ１５ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を数種類の溶媒で研和したが、結晶化は不成功であった。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．８２，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．６２，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７０分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝２９３，実測値＝２９３。
【０２３７】
実施例７
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２３８】
【化３６】
2005519895.tif 000038
【０２３９】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。４−フルオロベンジルアミン（１８３μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（９４５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間激しく撹拌した。その反応を、５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。生成物を沈殿させる試みは失敗したので、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを、Biotage ＭＰＬＣシステム（ヘキサン中３０％酢酸エチル〜ヘキサン中６０％酢酸エチル）で行った。得られた固体を真空下で乾燥させて、１６４．５ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．８４，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７２分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３８８，実測値＝３８８；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３８８．０４５５，実測値＝３８８．０４３３（Δｍｍｕ＝−２．２）。
【０２４１】
実施例８
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２４２】
【化３７】
2005519895.tif 000039
【０２４３】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。テトラヒドロフルフリルアミン（１６５μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（９４５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２日間激しく撹拌した。その反応を、５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。生成物をジエチルエーテルで研和し、得られた固体を真空下で乾燥させて、１５４ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．２７分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３６４，実測値＝３６４；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３６４．０６５５，実測値＝３６３．０６５３（Δｍｍｕ＝−０．２）。
【０２４５】
実施例９
［（１−ベンジル−５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］（フェニル）酢酸
【０２４６】
【化３８】
2005519895.tif 000040
【０２４７】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。Ｄ，Ｌ−２−フェニルグリシン（４８４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１．５６ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２日間激しく撹拌した。その反応を、５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出して、過剰の出発物質を除去した。水性層を、ＮＨ４ＣｌでｐＨ＝７に滴定し、ｎ−ブタノール（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。そのブタノール層を真空下で蒸発させ、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１１８ｍｇの黄褐色固体を与えた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．２６（ｍ，１１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ），５．３６−５．２０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．４４分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４１４，実測値＝４１４；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４１４．０４４８，実測値＝４１４．０４６１（Δｍｍｕ＝１．３）。
【０２４９】
実施例１０
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２５０】
【化３９】
2005519895.tif 000041
【０２５１】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。４−フルオロチオフェノール（１５６μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（７０９ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２．５時間激しく撹拌した。その反応を、５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１００ｍｌ）、１Ｈ  ＮａＯＨ（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。得られた油状物を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで研和した。得られた固体を真空下で乾燥させて、３２７ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．３２分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３９１，実測値＝３９１；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝３９０．９９１１，実測値＝３９０．９８９５（Δｍｍｕ＝−１．６）。
【０２５３】
実施例１１
２−ベンジル−４−ブロモ−５−［（２−イソプロピルフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２５４】
【化４０】
2005519895.tif 000042
【０２５５】
２−ベンジル−４，５−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。２−イソプロピルチオフェノール（２３２μｌ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（７０９ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間激しく撹拌した。その反応を、５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１００ｍｌ）、１Ｈ  ＮａＯＨ（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。得られた油状物を、ジエチルエーテルで研和した。得られた固体を真空下で乾燥させて、３９２ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．２４（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５，６Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．８３分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４１５，実測値＝４１５；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４１５．０４７４，実測値＝４１５．０４９５（Δｍｍｕ＝２．１）。
【０２５７】
実施例１２
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２５８】
【化４１】
2005519895.tif 000043
【０２５９】
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に室温で溶解させた。４−フルオロベンジルアルコール（１５０μｌ，１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（３７４μｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ１０ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体を与えた。その固体を、ジエチルエーテルで研和し、真空下で乾燥させて、２６３ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．０４分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４３，実測値＝４４３；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４２．９３５９，実測値＝４４２．９３４６（Δｍｍｕ＝−１．３）。
【０２６１】
実施例１３
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２６２】
【化４２】
2005519895.tif 000044
【０２６３】
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。４−フルオロベンジルアミン（１５７μｌ，１．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６１１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間激しく撹拌した。その反応を、１００ｍｌのＨ２Ｏに注入して、生成物を析出させた。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、真空下で乾燥させて、２５４ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４４，２Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７４分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４２，実測値＝４４２；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４１．９５１９，実測値＝４４１．９５３０（Δｍｍｕ＝１．１）。
【０２６５】
実施例１４
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２６６】
【化４３】
2005519895.tif 000045
【０２６７】
４，５−ジブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌ丸底フラスコ中の５ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させた。４−フルオロチオフェノール（１３４μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６１１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１．５時間激しく撹拌した。その反応を、１００ｍｌのＨ２Ｏに注入して、生成物を析出させた。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、前よりも稠密で粒状の固体を生じた。得られた固体を真空下で乾燥させて、３４７ｍｇのオフホワイト固体を与えた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．４１分（１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃において５分間にわたって５〜９５％アセトニトリル／水），（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４５，実測値＝４４５；
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ），理論値＝４４４．８９７５，実測値＝４４４．８９７１（Δｍｍｕ＝−０．４）。
【０２６９】
生物学的評価
ｐ３８キナーゼアッセイ
ヒトｐ３８キナーゼαのクローニング：
ヒトｐ３８キナーゼαｃＤＮＡのコーディング領域を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ．１より単離されたＲＮＡからのＰＣＲ増幅によって入手した。第一鎖ＣＤＮＡを、全ＲＮＡから次のように合成した。２μｇのＲＮＡを、１０μｌの反応中において、７０℃で１０分間加熱後、氷上に２分間により、１００ｎｇのランダム六量体プライマーへとアニーリングした。次に、１μｌのＲＮＡｓｉｎ（Promega, Madison Wis.）、２μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、４μｌの５Ｘ緩衝液、２μｌの１００ｍＭ  ＤＴＴおよび１μｌ（２００Ｕ）のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  II．ＴＭ．ＡＭＶ逆転写酵素を加えることによって、ｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰおよびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ．ＴＭ．の試薬は全て、Life-Technologies, Gaithersburg, Mass より購入した。この反応を、４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８ｃＤＮＡの増幅は、５μｌの逆転写酵素反応を、以下を含有する１００μｌのＰＣＲ反応中に小分けすることによって行った；８０μｌのｄＨ２Ｏ、２．μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、各１μｌの順および逆プライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）、１０μｌの１０Ｘ緩衝液および１μｌのＥｘｐａｎｄ．ＴＭ．ポリメラーゼ（Boehringer Mannheim）。これらＰＣＲプライマーは、増幅したフラグメントの５’および３’末端上にＢａｍＨＩサイトを取り込んでいて、Genosys より購入された。これら順および逆プライマーの配列は、それぞれ、５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡ Thermal Cycler（Perkin Elmer）において、９４℃１分間、６０℃１分間および６８℃２分間の３０サイクルを繰り返すことによって行った。増幅後、過剰のプライマーおよび取り込まれていないｄＮＴＰを、増幅したフラグメントから、Ｗｉｚａｒｄ．ＴＭ．ＰＣＲプレップ（Promega）で取り出し、ＢａｍＨＩ（New England Biolabs）で消化した。このＢａｍＨＩ消化フラグメントを、T.Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (1989) によって記載された通り、Ｔ−４ＤＮＡリガーゼ（New England Biolabs）を用いて、ＢａｍＨＩ消化ｐＧＥＸ  ２ＴプラスミドＤＮＡ（PharmaciaBiotech）に連結した。この連結反応を、Life-Technologies より購入された化学的コンピテント大腸菌（E. coli）ＤＨ１０Ｂ細胞中に、製造者の取扱説明書にしたがって形質転換した。得られた細菌コロニーから、Promega Ｗｉｚａｒｄ．ＴＭ．ミニプレップキットを用いて、プラスミドＤＮＡを単離した。適当なＢａｍＨＩフラグメントを含有するプラスミドを、ＤＮＡ Thermal Cycler（Perkin Elmer）においてＰｒｉｓｍ．ＴＭ．（Applied Biosystems Inc.）で配列決定した。ｃＤＮＡクローンが、両方のヒトｐ３８ａイソ型をコードしていたことを確認した（Lee et al. Nature 372,739）。ＧＳＴコーディング領域の３’のＰＧＥＸ  ２Ｔのクローニング部位中に挿入されたｐ３８ａ−２（ＣＳＢ−２）のｃＤＮＡを含有したクローンの一方を、ｐＭＯＮ３５８０２と称した。このクローンについて得られた配列は、Lee et al. によって報告されたｃＤＮＡクローンの正確な対合である。この発現プラスミドは、ＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の生産を可能にする。
【０２７０】
ヒトｐ３８キナーゼαの発現
ＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を、Ｅ．coli 菌株ＤＨ１０Ｂ（Life Technologies, Gibco-BRL）においてプラスミドｐＭＯＮ３５８０２から発現させた。一晩培養物を、１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する Luria Broth（ＬＢ）中で増殖させた。翌日、５００ｍｌの新鮮なＬＢに、１０ｍｌの一晩培養物を接種し、２リットルフラスコ中において３７℃で、培養物が６００ｎｍで０．８の吸光度に達するまで、絶えず振とうしながら増殖させた。融合タンパク質の発現は、イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を０．０５ｍＭの最終濃度まで加えることによって誘発させた。これら培養物を室温で３時間振とうさせ、細胞を遠心分離によって採取した。細胞ペレットは、タンパク質精製まで凍結貯蔵した。
【０２７１】
ｐ３８キナーゼαの精製
特に断らない限り、化学薬品は全て、Sigma Chemical Co. 製であった。５個の１Ｌ振とうフラスコ発酵より集めた２０グラムのＥ．coli 細胞ペレットを、２００ｍｌまでの容量のＰＢＳ（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  Ｎａ２  ＨＰＯ４，１．８ｍＭ  ＫＨ２  ＰＯ４，ｐＨ７．３）中に再懸濁させた。この細胞懸濁液を、２Ｍ  ＤＴＴで５ｍＭ  ＤＴＴに調整後、５個の５０ｍｌ Falcon 円錐管中に等分した。それら細胞を、氷上において１ｃｍプローブで３ｘ１分間音波処理（パルス）した（Ultrasonics Ｗ３７５型）。溶解した細胞材料を、遠心分離（１２，０００ｘｇ，１５分）によって除去し、透明な上澄みを、グルタチオン−セファロース樹脂（Pharmacia）に適用した。
【０２７２】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
１２ｍｌの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を、２００ｍｌの透明な上澄みに加え、バッチ様式で室温において３０分間インキュベートした。その樹脂を、遠心分離（６００ｘｇ，５分）によって集め、そして２ｘ１５０ｍｌのＰＢＳ／１％ Triton Ｘ−１００で、次に４ｘ４０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。ｐ３８キナーゼをＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質から切断するために、そのグルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位のトロンビンプロテアーゼ（Pharmacia，比活性＞７５００単位／ｍｇ）を含有する６ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁させ、室温で４時間静かに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を、遠心分離（６００ｘｇ，５分）によって取り出し、２ｘ６ｍｌのＰＢＳで洗浄した。このＰＢＳ洗液部分と、ｐ３８キナーゼタンパク質を含有する消化物上澄みをプールし、０．３ｍＭ  ＰＭＳＦに調整した。
【０２７３】
Mono Ｑ陰イオン交換クロマトグラフィー
トロンビンで切断されたｐ３８キナーゼを、ＦＰＬＣ陰イオン交換クロマトグラフィーによって更に精製した。トロンビンで切断された試料を、緩衝液Ａ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，２５ｍＭ  β−グリセロリン酸，２ｍＭ  ＤＴＴ，５％グリセロール）で２倍に希釈し、そして緩衝液Ａで平衡にされた Mono Ｑ  ＨＲ１０／１０（Pharmacia）陰イオン交換カラム上に注入した。このカラムを、１６０ｍｌの０．１Ｍ〜０．６Ｍ  ＮａＣｌ／緩衝液Ａ勾配（２ｍｌ／分の流速）で溶離した。２００ｍＭ  ＮａＣｌで溶離するｐ３８キナーゼピークを集め、Filtron １０濃縮器（Filtron Corp.）で３〜４ｍｌに濃縮した。
【０２７４】
Sephacryl Ｓ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮された Mono Ｑ−ｐ３８キナーゼ精製試料を、ゲル濾過クロマトグラフィー（緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＤＴＴ，５％グリセロール）で平衡にされた Pharmacia HiPrep ２６／６０ Sephacryl Ｓ１００カラム）によって精製した。タンパク質を、緩衝液Ｂでカラムから０．５ｍｌ／分の流速で溶離し、２８０ｎｍでの吸光度によってタンパク質を検出した。ｐ３８キナーゼ含有画分（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって検出される）をプールし、−８０℃で凍結させた。５ＬのＥ．coli 振とうフラスコ発酵からの典型的な精製タンパク質収量は、３５ｍｇのｐ３８キナーゼであった。
【０２７５】
in vitro アッセイ
ヒトｐ３８キナーゼαを阻害する化合物の能力を、二つの in vitro アッセイ法を用いて評価した。第一の方法では、活性ヒトｐ３８キナーゼαが、γ３２Ｐ−ＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ）の存在下においてビオチニル化基質ＰＨＡＳ−Ｉ（リン酸化した熱および酸安定性タンパク質−インスリン誘導性）をリン酸化する。ＰＨＡＳ−Ｉは、アッセイ前にビオチニル化していて、アッセイ中にリン酸化される基質を捕捉する手段を与える。ｐ３８キナーゼはＭＫＫ６によって活性化された。化合物を、１％ＤＭＳＯを用いて１０倍に順次希釈した１００μＭ〜０．００１μＭの範囲にわたって調べた。各濃度の阻害剤を、三重試験で調べた。
【０２７６】
反応は全て、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。各々の反応ウェルは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび５０μＭ未標識ＡＴＰを含有した。ｐ３８の活性は、アッセイ中に充分なシグナルを得るために必要であった。ビオチニル化ＰＨＡＳ−Ｉは、５０μｌの反応容量につき１〜２μｇで、１．５μＭの最終濃度で用いた。活性ヒトｐ３８キナーゼαは、５０μｌの反応容量につき１μｇで用い、０．３μＭの最終濃度であった。γ３２Ｐ−ＡＴＰを用いて、ＰＨＡＳ−Ｉのリン酸化を追跡した。３２Ｐ−ＡＴＰは、３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有し、５０μｌの反応容量につき１．２μＣｉで用いた。反応は、３０℃で１時間かまたは一晩進行した。
【０２７７】
インキュベーション後、２０μｌの反応混合物を、リン酸緩衝化生理食塩水で予め湿潤した高容量ストレプトアビジン被覆フィルタープレート（ＳＡＭ−ストレプトアビジンマトリックス，Promega）に移した。移された反応混合物を、その Promega プレートのストレプトアビジン膜に１〜２分間接触させた。取り込まれた３２Ｐを有するビオチニル化ＰＨＡＳ−Ｉの捕捉後、各々のウェルを、２Ｍ  ＮａＣｌで３回洗浄し、１％リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで３回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、最後に、９５％エタノールで１回洗浄して、取り込まれていない３２Ｐ−ＡＴＰを除去した。フィルタープレートを自然乾燥させ、２０μｌのシンチラントを加えた。プレートを密封し、計数した。
【０２７８】
３３Ｐ−ＡＴＰの存在下におけるｐ３８キナーゼαに誘発されるＥＧＦＲＰ（上皮増殖因子受容体ペプチド、２１ｍｅｒ）のリン酸化に基づく第二のアッセイフォーマットも用いた。化合物を、１％ＤＭＳＯ中において１０倍に順次希釈した１００μＭ〜０．００１μＭの範囲にわたって調べた。各濃度の阻害剤を、三重試験で調べた。化合物を、５０μｌの反応容量中において、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４％グリセロール、０．４％ウシ血清アルブミン、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ未標識ＡＴＰ、２５μｇのＥＧＦＲＰ（２００μＭ）および０．０５μＣｉのγ３３Ｐ−ＡＴＰの存在下で評価した。反応は、０．０９μｇの活性化した精製ヒトＧＳＴ−ｐ３８キナーゼαの添加によって開始した。活性化は、５０μＭ  ＡＴＰの存在下においてＧＳＴ−ＭＫＫ６（５：１，ｐ３８：ＭＫＫ６）を３０℃で１時間用いて行った。室温で６０分間インキュベーション後、９００ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．０中の１５０μｌのＡＧ１ｘ８樹脂（１容量の樹脂対２容量の緩衝液）の添加によって反応を停止した。その混合物をピペッティングで３回混合し、樹脂を沈降させた。全５０μｌの透明溶液上部容量（head volume）を、反応ウェルからMicrolite−２プレートへ移した。次に、１５０μｌのMicroscint ４０を、その Microlite プレートの各ウェルに加え、プレートを密封し、混合し、計数した。
【０２７９】
ＴＮＦ細胞アッセイ
ヒト末梢血単核細胞の単離方法：
ヒト全血を、抗凝固薬としてＥＤＴＡを含有するVacutainer 管中に集めた。血液試料（７ｍｌ）を、１５ｍｌ丸底遠心管中の５ｍｌのＰＭＮ Cell Isolation Medium（Robbins Scientific）上に注意深く重層した。試料を、スウィングアウトローター中、室温において４５０〜５００×ｇで３０〜３５分間遠心分離した。遠心分離後、細胞の上部帯を取り出し、ＰＢＳｗ／ｏカルシウムまたはマグネシウムで３回洗浄した。細胞を室温において４００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞を、Macrophage Serum Free Medium（Gibco BRL）中に２００万個／ｍｉの細胞濃度で再懸濁させた。
【０２８０】
ヒトＰＢＭのＬＰＳ刺激
ＰＢＭ細胞（０．１ｍｌ，２００万個／ｍｌ）を、平底９６ウェルマイクロタイターマイクロタイタープレート中において０．１ｍｌの化合物（１０〜０．４１μＭ最終濃度）と一緒に１時間共インキュベートした。化合物を、最初にＤＭＳＯ中に溶解させ、ＴＣＭ中で０．１％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈した。次に、ＬＰＳ（Calbiochem，２０ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を０．０１０ｍｌの容量で加えた。培養物を３７℃で一晩インキュベートした。次に、上澄みを取り出し、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ１−ｂについてＥＬＩＳＡで調べた。生存能力を、ＭＴＳを用いて分析した。０．１ｍｌの上澄みを集めた後、残りの０．１ｍｌの細胞に、０．０２０ｍｌのＭＴＳを加えた。これら細胞を３７℃で２〜４時間インキュベート後、４９０〜６５０ｎＭでＯ．Ｄ．を測定した。
【０２８１】
Ｕ９３７ヒト組織球性リンパ腫細胞株の維持および分化
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタミン（Gibco）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。１００ｍｌの培地中の５０００万個の細胞に、２０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（Sigma）との２４時間のインキュベーションによって終末単球分化を誘発させた。これら細胞を、遠心分離（２００×ｇ５分間）によって洗浄し、１００ｍｌの新鮮培地中に再懸濁させた。２４〜４８時間後、細胞を採取し、遠心分離し、そして２００万個／ｍｌで培地中に再懸濁させた。
【０２８２】
Ｕ９３７細胞によるＴＮＦ産生のＬＰＳ刺激
Ｕ９３７細胞（０．１ｍｌ，２００万個／ｍｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレート中において０．１ｍｌの化合物（０．００４〜５０μＭ最終濃度）と一緒に１時間インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、培地中で希釈して、細胞アッセイにおいて０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を生じた。次に、ＬＰＳ（Ｅ．coli，１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を、０．０２ｍｌの容量で加えた。３７℃で４時間インキュベーション後、培地中に放出されたＴＮＦ−αの量を、ＥＬＩＳＡによって定量した。阻害力価は、ＩＣ５０（μＭ）として表す。
【０２８３】
ラットアッセイ
ＴＮＦの産生をブロックする場合の新規化合物の効力も、ＬＰＳを負荷されたラットに基づくモデルを用いて評価した。雄 Harlen Lewis ラット［Sprague Dawley Co.］を、このモデルに用いた。各々のラットを約３００ｇの体重とし、試験前に一晩絶食させた。化合物投与は、ＬＰＳ負荷（ＬＰＳ challenge）の１〜２４時間前に、（二、三の例では、腹腔内、皮下および静脈内投与も用いられたが）典型的には経口強制飼養によった。ラットに、３０μｇ／ｋｇのＬＰＳ［サルモネラ・チフォサ（salmonella typhosa），Sigma Co.］を尾静脈に静脈内投与した。ＬＰＳ負荷後１時間に、心臓穿刺によって採血した。血清試料は、Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay（「ＥＬＩＳＡ」）［Biosource］によるＴＮＦ−αの定量分析まで、−２０℃で貯蔵した。アッセイについての更なる詳細は、本出願に援用される、Perretti,M., et al., Br.J.Pharmacol. (1993), 110,868-874 に記載されている。
【０２８４】
マウスアッセイ
ＬＰＳに誘発されるＴＮＦα産生のマウスモデル
ＴＮＦαを、１０〜１２週令ＢＡＬＢ／ｃ雌マウスにおいて、０．２ｍｌの生理食塩水中に１００ｎｇのリポ多糖（S. Typhosa 由来）で、尾静脈注射によって誘発させた。１時間後、マウスの眼窩後静脈洞から採血し、そして凝固した血液からの血清中のＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡで定量した。典型的には、血清ＴＮＦのピークレベルは、ＬＰＳ注射から１時間後に２〜６ｎｇ／ｍｌであった。
【０２８５】
試験される化合物は、水中に０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％ Tween ２０を含む０．２ｍｌの懸濁液として、絶食したマウスに経口強制飼養によって、ＬＰＳ注射の１時間前または６時間前に投与した。１時間プロトコールでは、Ｃｍａｘ血漿レベルでの化合物力価を評価することができ、６時間プロトコールでは、化合物の作用持続期間を推定できた。効力は、各々の時点で、ビヒクルだけを与えられたＬＰＳ注射マウスに相対する血清ＴＮＦレベルの阻害パーセントとして決定した。
【０２８６】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の誘発および評価
関節炎を、マウスにおいて、本明細書中に援用される、J.M.Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev.Immunol. 2:199(1984) に記載の手順にしたがって誘発させた。具体的には、８〜１２週令ＤＢＡ／１雄マウスの尾の基部に、０日目に、完全フロイントアジュバント（Sigma）中の５０μｇのヒヨコII型コラーゲン（ＣII）（Dr.Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, Utah によって提供された）の注射によって関節炎を誘発させた。注射容量は１００μｌであった。被験動物には、２１日目に、不完全フロイントアジュバント中の５０μｇのＣII（１００μｌ容量）をブースター投与した。被験動物の関節炎の徴候について、毎週数回評価した。足の赤みまたは腫脹のある被験動物はいずれも、関節炎として計数した。関節炎の足の評点は、Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans.Proc., 15:180(1983) に記載の手順にしたがって行った。重症度の評点は、各々の足について１〜３のスコアを用いて行った（１２／マウスの最大スコア）。足指または足に何等かの赤みまたは腫脹を示した被験動物を、１と評点した。足全体の著しい腫脹または変形は、２と評点した。関節の強直を３と評点した。被験動物を８週間評価した。８〜１０匹／群の被験動物を用いた。
【０２８７】
表１
【０２８８】
【表１】
2005519895.tif 000046
【０２８９】
表１の化合物２は、６０〜８０μＭのＩＣ５０を示し、化合物１、３〜８は、＞１００μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
表２
【０２９０】
【表２】
2005519895.tif 000047
【０２９１】
表２の化合物９は、２０〜４０μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
表３
【０２９２】
【表３】
2005519895.tif 000048
【０２９３】
【表４】
2005519895.tif 000049
【０２９４】
【表５】
2005519895.tif 000050
【０２９５】
【表６】
2005519895.tif 000051
【０２９６】
表３の化合物１０〜２８は、０．１〜２０μＭのＩＣ５０を示し、化合物２９〜３０は、２０〜４０μＭのＩＣ５０を示し、化合物３１は、４０〜６０μＭのＩＣ５０を示し、化合物３２は、６０〜８０μＭのＩＣ５０を示し、化合物３３〜３４は、８０〜１００μＭのＩＣ５０を示し、そして化合物３５〜４７は、＞１００μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
【０２９７】
表４
【０２９８】
【表７】
2005519895.tif 000052
【０２９９】
表４の化合物４９は、０．１〜２０μＭのＩＣ５０を示し、化合物４８は、４０〜６０μＭのＩＣ５０を示し、化合物５１は、６０〜８０μＭのＩＣ５０を示し、そして化合物５０、５２〜３は、＞１００μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
【０３００】
表５
【０３０１】
【表８】
2005519895.tif 000053
【０３０２】
表５の化合物５４〜５８は、＞１００μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
表６
【０３０３】
【表９】
2005519895.tif 000054
【０３０４】
表６の化合物６０および６４は、０．１〜２０μＭのＩＣ５０を示し、化合物６３は、２０〜４０μＭのＩＣ５０を示し、そして化合物５９、６１〜６２は、＞１００μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
【０３０５】
表７
【０３０６】
【表１０】
2005519895.tif 000055
【０３０７】
表７の化合物６５〜７２は、０．１〜２０μＭのＩＣ５０を示す（ｐ３８αキナーゼアッセイ）。
化合物の調製および投与
コラーゲン誘発関節炎を有するマウスで試験される化合物は、０．５％メチルセルロース（Sigma, St. Louis, Mo.）、０．０２５％ Tween ２０（Sigma）中の懸濁液として調製した。これら化合物懸濁液を、経口強制飼養により、０．１ｍｌの容量で１日２回投与した。投与は、コラーゲン注射後２０日目に開始し、５６日目の最終評価まで毎日続けた。関節炎の足の評点は、上記のように行った。
【０３０８】
本発明の化合物は、ｐ３８αおよびｐ３８βＭＡＰキナーゼと相互作用する。好ましくは、本発明の化合物は、これら酵素についてのアッセイにおいて、約５００マイクロモル未満、より好ましくは、１００マイクロモルの活性を有する。
【０３０９】
本出願中の化合物名は、ＡＣＤ Name Pro プログラム、バージョン５．０９を用いて得られた。全ての化合物を命名することを確実にされたい。
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、硬または軟カプセル剤、トローチ錠、分散性散剤、懸濁剤または液剤の形であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与単位の形で作られる。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。
【０３１０】
活性成分は、組成物として注射（ＩＶ、ＩＭ、皮下または噴射式）によって投与されてもよく、この場合、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を、適当な担体として用いることができる。この組成物のｐＨは、必要ならば、適当な酸、塩基または緩衝剤で調整されてよい。マンニトールおよびＰＥＧ４００を含めた適当な増量剤、分散助剤、湿潤剤または懸濁化剤も、組成物中に含まれてよい。適当な非経口組成物には、凍結乾燥粉末を含めた滅菌固体物質として注射バイアル中に製剤化された化合物も含まれうる。水溶液を注射前に加えて、その化合物を溶解させることができる。
【０３１１】
投与される治療的に活性な化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、炎症または炎症関連障害の重症度、投与の経路および頻度、および用いられる具体的な化合物を含めたいろいろな因子に依存し、したがって、広範囲に異なりうる。これら医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇの範囲内、好ましくは、約７．０〜３５０ｍｇの範囲内の活性成分を含有してよい。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適当でありうる。この１日用量は、１日１〜４用量で投与することができる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所用製剤を罹患部位に１日２〜４回適用するのが好ましい場合がある。
【０３１２】
眼または他の外組織、例えば、口および皮膚の障害については、これら製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは、０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．４〜１５％ｗ／ｗの全量で含有する局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤またはクリーム剤として、または坐剤として適用される。軟膏剤中で製剤化される場合、活性成分は、パラフィンかまたは水混和性の軟膏基剤と一緒に用いることができる。
【０３１３】
或いは、これら活性成分は、水中油クリーム基剤でクリーム剤中に製剤化されてよい。所望ならば、クリーム基剤の水性相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコールが含まれてよい。局所用製剤には、望ましくは、皮膚または他の罹患部位を介する活性成分の吸収または浸透を促す化合物が含まれてよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプかまたは中実マトリックス種のパッチを用いて行われるであろう。どちらの場合も、活性剤は、そのリザーバーまたはマイクロカプセルから膜を介して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性接着剤中に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収されるならば、制御された所定の活性剤フローがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、膜としても機能しうる。この経皮パッチには、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を含む適当な溶媒系中の化合物と、ポリエステルパッチが含まれてよい。本発明のエマルジョンの油状相は、既知の成分から既知の方式で構成されてよい。その相は、単に乳化剤を含んでよいが、それは、少なくとも一つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物、または、少なくとも一つの乳化剤と脂肪および油双方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の双方を含むことも好適である。総合して、乳化剤（単数又は複数）は、安定化剤（単数又は複数）と共に、又はそれらなしに、いわゆる乳化性ロウを構成し、そのロウは、油および脂肪と一緒に、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これが、クリーム製剤の油状分散相を形成する。本発明の製剤で用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、特に、Tween ６０、Span ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬エマルジョン製剤中で用いられると考えられる大部分の油への活性化合物の溶解度がきわめて低いので、製剤に適した油および脂肪は、所望の化粧品特性を達成することに基づて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを免れるのに適した粘度を有する、非脂肪性、非汚染性且つ可洗の製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖または分岐状鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、または分岐状鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独でまたは組合せで用いることができる。或いは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質���用いることができる。
【０３１４】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が、適当な担体、特に、活性成分用の水性溶媒中に溶解しているまたは懸濁している点眼剤も含まれる。抗炎症性活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、好都合には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在している。治療目的には、本組合せ発明の活性化合物を、通常は、指定の投与経路に適した一つまたはそれを超えるアジュバントと組み合わせる。経口投与される場合、これら化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合後、好都合な投与用に錠剤成形またはカプセル封入されてよい。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で与えられることができるように、制御放出製剤を含有してよい。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形であってよい。これら液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用について述べられた一つまたはそれを超える担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から製造することができる。これら化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝剤中に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬技術分野において充分に且つ広く知られている。
【０３１５】
本発明を、種々の具体的で好ましい態様および技法に関して記載してきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内にとどまるが、多数の変更および修正を行うことができるということは理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月26日(2004.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５４】
式：
【化２２】
2005519895.tif 000079
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、アルキル、カルボキサルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、−ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールアルカノイルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリールアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基およびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである１個、２個または３個の基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＳＯ２−アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキル、アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ジアルキルアミノまたはＣＯ２Ｒであり、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
これら基は各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ３０、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル（但し、該フェニル基および−ＳＯ２−フェニル基は、独立して、ハロゲンまたはＮＯ２である１個、２個または３個の基で置換されていてもよい）、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルカノイルであって、各々、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒドまたはハロアルコキシである１個、２個または３個の基で置換されているものであり；または
Ｒ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環、ピロリジニル環、チオモルホリニル環、チオモルホリニルＳ−オキシド環、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド環、ピペリジニル環、ピロリジニル環またはピペラジニル環を形成し、その環は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒは、各々の場合に独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである１個または２個の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ２−フェニルおよびアリールであり、ここにおいて、この上記は各々、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＲ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＣＯＯＲ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルキルであり、ここにおいて、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｎアリール、アリールアルコキシアルキルおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、未置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて、ここにおいて、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｒ５は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；アリールチオアルキル；アルキルであって、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアルカノイルである１個、２個または３個の基で置換されていてもよいもの；アルコキシ；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシアルキル；アミノ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アルキニル；−ＳＯ２−アルキル；１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいアルコキシ；ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；−アルキル−Ｓ−アリール；−アルキル−ＳＯ２−アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；またはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルケニルであり、ここにおいて、
この上記は各々、未置換であるか、または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、カルボキサルデヒド、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（但し、このアルキル部分は、ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アミジノ、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−またはハロアルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されていて；ここにおいて、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の内二つを超えて同時に水素であるということはないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む、
ＴＮＦに媒介される障害、ｐ３８キナーゼに媒介される障害、炎症および／または関節炎を治療または予防するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５５】
炎症；関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎；神経炎症（neuroinflammation）；疼痛、神経障害性疼痛；熱；肺障害、肺炎症（lung inflammation）、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症疾患；心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害；心筋症；再灌流傷害；腎再灌流傷害；発作および脳虚血を含めた虚血；脳外傷；脳水腫；肝疾患および腎炎；胃腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎；潰瘍性疾患、胃潰瘍；眼疾患、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、眼組織への急性損傷；眼科学的状態、角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生、傷害または感染後の血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖、血管新生緑内障；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連症状、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管形成障害；ウイルス感染および細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染または悪性腫瘍への二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス；感染による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素ショック；トキシックショック症候群；自己免疫疾患；移植片対宿主反応および同種移植片拒絶；骨再吸収疾患の治療治療、骨粗鬆症；多発性硬化症；雌性生殖器系の障害、子宮内膜症；血管腫（hemaginomas）、乳児血管腫（infantile hemagionmas）、鼻咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死；良性および悪性の腫瘍／新生物、癌、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および身体中の上皮細胞に影響を与える他の既知の癌；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を含めた血管形成；転移；中枢神経系障害、炎症性成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経障害を治療または予防するための、請求項５４に記載の組成物。
【国際調査報告】
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