(57)【要約】（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩を得るための１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリニウム塩の不斉水素化は、一般式（Ｉ）又は（II）のキラルジホスフィン配位子を含むイリジウム錯体触媒又はロジウム錯体触媒の使用により、優れた光学収率で行なうことができる。（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン及びその塩は、公知の鎮咳剤であるデキストロメトルファンの製造における中間生成物である。
2005527527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン及びその塩の製造方法であって、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリニウム塩を、塩基、及び一般式Ｉ又はII：
【化１】
2005527527.tif 000004
［一般式Ｉ及びIIにおいて、
Ｒ１及びＲ2は、独立して、２〜５個の、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシ、ジ−（Ｃ1-8−アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル又はトリ−Ｃ1-8−アルキル−シリル基で置換されているフェニルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8ジアルキルアミノであり；
Ｒ5は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；或は
Ｒ3とＲ4、又はＲ4とＲ5、又は両残基Ｒ5は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−であり、ここで、Ｘは、酸素又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｎは、１〜６の整数であり；或は
Ｒ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキルである］；
で示されるキラルジホスフィン配位子、中性配位子及びアニオンを含むイリジウム錯体又はロジウム錯体の存在下で不斉水素化し、そして得られた（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩を、それ自体として又は遊離塩基の形態で単離する方法。
【請求項２】
キラルジホスフィン配位子が一般式Ｉの配位子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
キラルジホスフィン配位子において、Ｒ１及びＲ2が、３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル、３，５−ジ−tert−ペンチル−フェニル又は３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
キラルジホスフィン配位子において、Ｒ１及びＲ2が３，５−ジ−tert−ブチル−フェニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キラルジホスフィン配位子において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ3及びＲ4が水素である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
塩基がジ−（イソプロピル）エチルアミンである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリニウム塩１molあたり塩基約０．０１〜約０．１モル当量を使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
中性配位子が１，５−シクロオクタジエンである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
アニオンがＣｌ-又はＢＡＲＦ-である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
錯体がイリジウム錯体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
触媒を、あらかじめ形成された結晶性錯体として、空気の存在許容下、水素化される反応混合物に添加する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
メタノール又はエタノールを溶媒として使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｓ）配置を有する一般式Ｉのキラルジホスフィン配位子を含む触媒を使用して（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンを製造する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
明細書中、特に実施例を参照して記載されているような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩の製造方法に関する。とりわけ、本発明は、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリニウム塩の不斉水素化による、（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリウム塩の製造方法に関する。（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン及びその塩は、公知の鎮咳剤であるデキストロメトルファンの製造における中間生成物である。
【０００２】
キラルジホスフィン配位子のＩｒ錯体の存在下、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリニウム塩を不斉水素化して、（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタ−ヒドロ−イソキノリン及びその塩を得る方法は、それぞれ、例えば欧州特許出願番号０８５０９３１Ａにより知られている。
【０００３】
本発明によって、一般式Ｉ又はII：
【化２】
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で示されるキラルジホスフィン配位子、中性配位子及びアニオンを含むイリジウム錯体触媒又はロジウム錯体触媒の使用により、（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリウム塩を得るための１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリウム塩の不斉水素化を、優れた光学収率で行なうことができることが見い出された。
ここで、一般式Ｉ及びIIにおいて、
Ｒ１及びＲ2は、独立して、２〜５個の、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシ、ジ−（Ｃ1-8−アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル又はトリ−Ｃ1-8−アルキル−シリル基で置換されているフェニルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8ジアルキルアミノであり；
Ｒ5は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；或は
Ｒ3とＲ4、又はＲ4とＲ5、又は両残基Ｒ5は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ−であり、ここで、Ｘは、酸素又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｎは、１〜６の整数であり；或は
Ｒ3とＲ4、又はＲ4とＲ5は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキルである。
【０００４】
したがって、本発明は、（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩の製造方法に関し、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリニウム塩を、塩基、並びに上記で定義した一般式Ｉ若しくはIIのキラルジホスフィン配位子、中性配位子及びアニオンを含むイリジウム錯体又はロジウム錯体の存在下で不斉水素化し、得られる（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩を、それ自体として又は遊離塩基の形態で単離する。
【０００５】
１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ（及び１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ）−イソキノリウム塩は、鉱酸の塩、例えば、硫酸又はリン酸の塩（例えば、硫酸水素塩又はリン酸二水素塩）、又はハロゲン化水素酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、又はヨウ化水素酸塩、又は過塩素酸塩）；又は有機酸の塩、例えば、脂肪族カルボン酸若しくはスルホン酸の塩、又は芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸の塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はＰ−トルエンスルホン酸塩）であってもよい。硫酸水素塩の水素化が好ましい。
【０００６】
用語「Ｃ1-8−アルキル」は、８個までの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、tert−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル及びイソオクチルを意味する。同様に、用語「Ｃ1-8−アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、上記で定義したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味する。
【０００７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ2は、２〜５個、特に２個のＣ3-8分枝鎖アルキル基、すなわち、３〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を有するフェニル基を意味し、該アルキル基の少なくとも１つの炭素原子は、第三級又は第四級の炭素原子、すなわち、３個又は４個の他の炭素原子に結合している炭素原子である。Ｃ3-8分枝鎖アルキル基の例は、イソプロピル、tert−ブチル、tert−ペンチル及びイソペンチルである。
【０００８】
式Ｉ及びIIの好ましい配位子は、Ｒ１及びＲ2が３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル、３，５−ジ−tert−ペンチル−フェニル又は３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が水素であり；Ｒ5がＣ1-8アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ1-8アルキル、特にメチル、又はヒドロキシであり；Ｒ6がメチルであるものである。最も好ましいのは、式Ｉの配位子、特に、Ｒ１及びＲ2が３，５−ジ−tert−ブチル−フェニルであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5がメトキシである式Ｉの配位子である。（Ｓ）配置を有する式Ｉ又はIIの配位子を使用する場合、（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩が、高いエナンチオマー純度で得られる。
【０００９】
したがって、本発明の方法による（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリニウム塩を製造するために好ましい触媒は、キラルジホスフィン配位子が（Ｓ）−配置を有し、一般式Ｉのものであり式中、Ｒ１及びＲ2が３，５−ジ−tert−ブチル−フェニルであり、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ3及びＲ4が水素であるものである。さらに好ましい触媒は、中心原子がイリジウムであるものである。
【００１０】
本明細書中で使用する用語「中性配位子」は、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン、シクロオクテン）、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、ｐ−シメン等、ニトリル（例えば、アセトニトリル又はベンゾニトリル）、或は溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等）等の容易に交換可能な配位子を意味する。このような配位子が2つ以上存在する場合、これらはまた互いに異なっていてもよい。好ましい中性配位子は、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）である。
【００１１】
本発明により使用される触媒中のアニオンは、ハロゲン化水素酸のアニオン、例えば、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-；酸素酸のアニオン、ＣｌＯ4-、ＢｒＯ4-、ＩＯ4-、ＮＯ3-、ＣＦ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＳＯ3-又はＣ6Ｈ5ＳＯ3-、並びに元素ホウ素、リン、ヒ素、アンチモン又はビスマスとのハロゲン錯体又はアリール錯体、例えば、ＢＦ4-、ＰＦ6-及びＳｂＦ6-；又はＢ（フェニル）4-及びＢ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）4-（ＢＡＲＦ-）であってもよい。好ましいアニオンは、Ｃｌ-、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-又はＰＦ6-及びＢＡＲＦ-、特にＣｌ-及びＢＡＲＦ-である。
【００１２】
本発明の方法で使用する触媒は、化合物［Ｉｒ（Ｌ）Ｃｌ］2又は［Ｒｈ（Ｌ）Ｃｌ］2、又は［Ｉｒ（Ｌ+）2］ＢＦ4-或は［Ｒｈ（Ｌ+）2］ＢＦ4-（ここで、Ｌは、中性配位子、例えばＣＯＤを意味する）を、適切な溶媒（例えばメタノール）中で、式Ｉ又はIIの所望の配位子、例えば、（（Ｓ）−（６，６’）−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィン］（Ｉ、Ｒ１、Ｒ2＝３，５−tert−ブチルフェニル；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝メトキシ、以下（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）で反応させることによって製造してもよい。触媒は、単離後又は現場（in situ）製造して使用してもよい。式Ｉ及びIIの配位子は、それ自体公知の方法、例えば、ＥＰ０３９８１３２又はＷＯ９６／０１８３１に記載されている方法、又はそれらと同様の方法により製造することができる。化合物［Ｉｒ（Ｌ）Ｃｌ］2、［Ｒｈ（Ｌ）Ｃｌ］2、［Ｉｒ（Ｌ+）2］ＢＦ4-及び［Ｒｈ（Ｌ+）2］ＢＦ4-は、例えば、Strem Chemicals Inc.(Newburgport,Mass., USA)又はSigma-Aldrich-Fluka(Buchs, SG, Switzerland)から市販されているか、或はそれ自体公知の方法、例えば、J.Chem.Soc.1957,4735、又はChem. Berichte 1966,99,3610、又はJ.Am.Chem.Soc.1971,93,2397に記載されているように、適切なＩｒ塩又はＲｈ塩と適切な中性配位子とを反応させることによって製造することができる。
【００１３】
本発明による不斉水素化は、反応条件下で不活性である適切な有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、特に、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール並びにそれらの混合物、例えば、メタノールとイソプロパノールの混合物；及びメタノールと塩化メチレン又はトルエンとの混合物、例えば、メタノール／塩化メチレン（容量で１：１）の混合物、及びメタノール／トルエン（容量で９：１〜１：２）の混合物である。また、少量の水を含有するメタノール、例えば、水１％（容量で）を使用してもよい。メタノール又はエタノールベースの溶媒が好ましい。
【００１４】
本発明による方法は、塩基の存在下で行なわれる。塩基は、カルボン酸塩、例えば、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム等；第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、例えば、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はα−メチルベンジルアミンであってもよい。また、反応生成物１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタ−ヒドロ−イソキノリンを、塩基として供してもよい。第三級アミン、特にジイソプロピル−エチルアミン及びトリエチルアミンが特に好ましい。本発明の水素化において使用するための塩基の更なる例は、炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム、及び炭酸セシウム；及びリン酸カリウム；及びフェノレート、例えばナトリウムフェノレート又はカリウムフェノレートである。
【００１５】
使用する塩基の量は、出発物質である１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリニウム塩１モルあたり、約０．０１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．１モル当量の範囲であってよい。
【００１６】
本発明による不斉水素化は、約２０〜約１００℃、好ましくは、Ｉｒ触媒を使用する場合、約６０〜８０℃の範囲の温度で、Ｒｈ触媒を使用する場合、約４０〜６０℃の範囲の温度で都合よく行なわれる。水素圧は、厳密に臨界的ではなく、例えば、約１〜１００bar、都合よく２０〜５０barの圧力を使用してもよい。この触媒を現場製造してもよいが、触媒、特にＩｒ触媒を、あらかじめ形成された結晶性錯体として水素化される反応混合物に添加する場合に、水素化過程は促進されることがわかっている。
【００１７】
水素化される化合物と式Ｉ又はIIの配位子を含む触媒錯体との間の触媒に対する基質のモル比（Ｓ／Ｃ）は、広い範囲、例えば、約１００〜１０００００、適切には約１００００〜約３００００の間で変えてよい。反応混合物中の基質の濃度は、厳密に臨界的ではなく、都合よくは約５〜約５０ｗｔ％の範囲であってよい。
【００１８】
得られるオクタヒドロイソキノリニウム塩は、それ自体として反応混合物から単離してもよく、或は、適切な量の塩基、例えばアルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて処理することで、塩基、すなわち、オクタヒドロイソキノリンに変換し、溶媒、例えばヘキサンで抽出して、塩基の形態で単離してもよい。
【００１９】
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
【００２０】
実施例１
ａ）触媒溶液の現場調製
グローブボックス中で、５０mLのErlenmeyerフラスコに［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2７．１３mg（１．０６×１０-5mol）、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ２４．０８mg（２．３３×１０-5mol）及びメタノール３０mLを仕込んだ。得られた黄橙色の溶液を室温で３０分間攪拌した。攪拌棒を取り去り、橙色の溶液を、メタノール１０mLを用いて、２００mLの触媒添加管に移し、次いでこれを密閉し、アルゴン７barで加圧し、グローブボックスから出し、最後にオートクレーブに接続した。
【００２１】
ｂ）不斉水素化
オートクレーブに、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩１５０．０g、メタノール７２０mL及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．７３mLを仕込んだ。オートクレーブを密閉し、攪拌しながら、０．１barまでの排気とアルゴン２barまでの加圧とを４サイクル行なうことにより不活性化した。その後で、圧力を１barまで下げた。次いで、触媒添加管から、触媒溶液をオートクレーブ内に導入した。次いで、オートクレーブを水素ラインに接続し、水素で充分フラッシュした。攪拌しながら、水素１０barでオートクレーブを２分間加圧し、２barまで圧力を下げる（４サイクル）ことにより、残留するアルゴン及び酸素を除去した。最後に、水素圧を３０barにして、オートクレーブ内容物の加熱を開始した。４５分後、反応温度８０℃に到達し、一方、圧力はわずかに増加し３１barになった。水素圧を今度は一定の３５barにした。１０時間後、オートクレーブを１時間以内に２０℃まで冷却した。水素圧を開放し、０．５barまでの排気とアルゴン２barまでの加圧（３サイクル）の３サイクルにより、オートクレーブを不活性化した。わずかに黄色の溶液を２L丸底フラスコに移し、オートクレーブをメタノール３００mLで３回、全量９００mLで洗浄した。合わせたメタノール性溶液を蒸発乾固した（７０℃／７０mbar）。
【００２２】
ｃ）水素化生成物の単離。
上述の水素化反応からの油状残渣（１７０．２g）を、温水４００mLに溶解し、２Ｎ硫酸３０mLを添加した後、ｔ−ブチルメチルエーテル２００mLで抽出した。有機層を水１００mLで洗浄し、蒸発乾固した。合わせた水相に、２８％ＮａＯＨ１３６g及びヘキサン４００mLを攪拌しながら添加した。二相混合物をヘキサン２００mLを用いて分液漏斗に移した。水層を分離し、ヘキサン４００mLで抽出した。合わせた有機相を水１００mLで続けて４回、全量４００mLで洗浄した。合わせた有機層をロータリーエバポレーションにより蒸発させ（６０℃／４０mbar）、残渣を１時間乾燥させ（２０℃／９mbar）、粗（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン１０６．４g（９９％）を、化学純度９９．１％及びエナンチオマー純度８４．７％で橙色の油状物として得た。
【００２３】
実施例２
ａ）触媒溶液の現場調製。
グローブボックス中で、５０mLのErlenmeyerフラスコに［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2６．９８mg（１．４２×１０-5mol）、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ３２．１０mg（３．１１×１０-5mol）及びエタノール３０mLを仕込んだ。得られた黄橙色の溶液を室温で３０分間攪拌した。トリエチルアミン５．９mLを添加し、溶液を更に５分間攪拌した。橙色の溶液を、エタノール１０mLを用いて、２００mLの触媒添加管に移し、次いでこれを密閉し、アルゴン７barで加圧し、グローブボックスから出し、最後にオートクレーブに接続した。
【００２４】
ｂ）不斉水素化
オートクレーブに、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩１５０．０g及びエタノール７２０mLを仕込んだ。オートクレーブを密閉し、攪拌しながら、０．１barまでの排気とアルゴン２barまでの加圧とを８サイクル行なうことにより不活性化した。次いで、反応混合物を攪拌しながら加熱した。３０分後、反応温度６０℃に到達し、一方、圧力はわずかに増加し、２．８barになった。残留する酸素を除去するために、オートクレーブを注意深く０．１barまで排気し、そしてアルゴン２barまで加圧した（２サイクル）。次いで、オートクレーブを水素ラインに接続し、水素で充分フラッシュした。攪拌しながら、水素１０barでオートクレーブを２分間加圧し、２barまで圧力を下げる（２サイクル）ことにより、残留するアルゴン及び酸素を除去した。次いで、触媒添加器具の底部バルブを開け、触媒溶液をオートクレーブ内に導入した。水素圧を今度は一定の３５barにした。１８時間後、オートクレーブを１時間以内に２０℃まで冷却した。水素圧を開放し、０．５barまでの排気とアルゴン２barまでの加圧（３サイクル）の３サイクルにより、オートクレーブを不活性化した。わずかに黄色の溶液を２L丸底フラスコに移し、オートクレーブをメタノール３００mLで３回、全量９００mLで洗浄した。合わせたアルコール性溶液を乾燥するまで蒸発乾固した（７０℃／５０mbar）。
【００２５】
ｃ）水素化生成物の単離。
上述の水素化反応からの油状残渣（１７４．０g）を温水４００mLに溶解し、２Ｎ硫酸３０mLを添加した後、ｔ−ブチルメチルエーテル２００mLで抽出した。有機層を水１００mLで洗浄し、蒸発乾固した。合わせた水相に、２８％ＮａＯＨ１３６g及びヘキサン４００mLを添加した。二相混合物を、ヘキサン２００mLを用いて２L分液漏斗に移した。水層を分離し、別の２L分液漏斗内に移し、ヘキサン４００mLで抽出した。両方の分液漏斗中の有機相を水１００mLで続けて４回、全量４００mLで洗浄した。合わせた有機層をロータリーエバポレーションにより蒸発させ（６０℃／４０mbar）、残渣を１時間乾燥させ（２０℃／９mbar）、粗（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン１０５．０g（９８．４％）を、化学純度９８．４％及びエナンチオマー純度（ｅｅ）９１．１％で橙色の油状物として得た。
【００２６】
実施例３
実施例１と同様にして、以下の製造条件を適用して水素化を行なった：
触媒：［Ｉｒ（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＣＯＤ）］Ｃｌ；基質／触媒モル比２０．０００；ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩出発物質に対してジイソプロピル−エチルアミン０．０１当量；Ｈ2３５bar；８０℃；ｃ＝メタノール中２０ｗｔ％。５時間の反応時間の後、転化率は９９．７％、選択率は９９．１％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８５％であった。
【００２７】
実施例４
実施例３と同様であるが、［Ｉｒ（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦを触媒として用い、反応時間６時間で、転化率は９９．８％、選択率は９９．４％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８４％であった。
【００２８】
実施例５
実施例４と同様であるが、トリエチルアミン０．１当量；基質／触媒モル比１０．０００；Ｈ2４０bar；８０℃；ｃ＝メタノール中１０ｗｔ％及び反応時間１５時間を用いて、転化率は＞９９．９％、選択率は９９％、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８３％であった。
【００２９】
実施例６
実施例５と同様であるが、塩基としてＣｓ2ＣＯ3０．１当量を用いて、転化率は９９．８％、選択率は９８％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８３％であった。
【００３０】
実施例７
実施例５と同様であるが、塩基として酢酸ナトリウム０．１当量を用いて、転化率は９９．６％、選択率は９８％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８３％であった。
【００３１】
実施例８
実施例２と同様にして、以下の製造条件を適用して水素化を行なった：
触媒：［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2／（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（１：１．１mol）；基質／触媒モル比１０．０００；ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩出発物質に対してジイソプロピル−エチルアミン０．１当量；Ｈ2４０bar；６０℃；ｃ＝エタノール中１０ｗｔ％。１５時間の反応時間の後、転化率は＞９９．９％、選択率は９９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１％であった。
【００３２】
実施例９
実施例８と同様であるが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＡＲＦ-を触媒として用いて、転化率は＞９９．９％、選択率は９９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１％であった。
【００３３】
実施例１０
実施例８と類似しているが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＣｌＯ4又は［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4を触媒として用いて、転化率は９９．９％、選択率は９９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１％であった。
【００３４】
実施例１１
実施例８と類似しているが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＰＦ6を触媒として用いて、転化率は９９．７％、選択率は９９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１％であった。
【００３５】
実施例１２
実施例８と類似しているが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2／（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ比１：１．３；トリエチルアミン０．１当量及びｃ＝エタノール中２０ｗｔ％を用いて、４時間の反応時間の後、転化率は９９％、選択率は９９．５％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１．４％であった。
【００３６】
実施例１３
実施例１２と類似しているが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2／（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ比１：１．１；４時間の反応時間の後、転化率は９９％、選択率は９９．４％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は９１．３％であった。
【００３７】
実施例１４
実施例２と類似しているが、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2／（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ比０，５：１．１mol；基質／触媒モル比１０．０００；ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩出発物質に対してトリエチルアミン０．１当量；Ｈ2３５bar；４０℃；ｃ＝エタノール中２０ｗｔ％を用いて、１５時間の反応時間の後、転化率＞９９．９％、選択率＞９９．９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）９４％を得た。
【００３８】
実施例１５
実施例１と類似しているが、（Ｓ）−（６，６’−Ｏ−［１，３−プロピレン］−オキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィンをキラルジホスフィン配位子として用いて、１０時間後の転化率は＞９９．９％、選択率は９７％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８１％であった。
【００３９】
実施例１６
実施例１２と類似しているが、（Ｓ）−（６，６’−Ｏ−［１，３−ブチレン］−オキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスフィンをキラルジホスフィン配位子として用いて、ｃ＝エタノール中１０ｗｔ％で、１５時間後の転化率は＞９９．９％、選択率は９９％、及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は８４％であった。
【００４０】
実施例１７
ａ）あらかじめ形成された結晶性触媒：［Ｉｒ（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦの調製
（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ３００mg（０．２９１mmol）及び［Ｉｒ（ＣＯＤ）2］ＢＡＲＦ０．３８９mg（０．３０５mmol）に、トルエン１０mL及びメタノール１０mLを添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、蒸発乾固し、残渣を室温で高真空下乾燥させた。残渣を、Ａｒ下でペンタン各２０mLで２回洗浄し、室温で高真空下乾燥させた。触媒、［Ｉｒ（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ０．５７２g（９０％）を結晶形態で得た。
【００４１】
3１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８．１ppm（一重線）
【００４２】
ｂ）不斉水素化
３８０mLのオートクレーブに、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン硫酸水素塩（純度９７．３％）２０g（５５．０６mmol）、段落（ａ）で得られた触媒１２．４１mg、及びメタノール１００mLを仕込んだ。次いで、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（純度９８％）０．９６mLを添加した。全ての操作を、空気の存在許容下で行なった。オートクレーブを充分に水素でフラッシュした水素ラインに接続した。次いで、オートクレーブを攪拌しながら４０bar未満の水素で加圧し、フラッシュした。最終的に、水素圧を４０barにした。オートクレーブを８０℃まで加熱し、水素化を１５時間進めた。オートクレーブを冷却し、排気し、わずかに黄色の溶液をメタノール１０mLを用いて２５０mLの丸底フラスコに移した。溶液を蒸発乾固した（５４℃／４０mbar）。
【００４３】
ｃ）水素化生成物の単離。
上述の水素化反応からの油状残渣（２１．１g）を実施例１に記載されるように処理し、（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン１４．２７gを、化学純度９７．９％；エナンチオマー純度（ｅｅ）８３．５％で、わずかに黄色の油状物として得た。
【国際調査報告】
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