(57)【要約】アルコール中のアミドの溶液の形成下にカルボン酸エステルとアミンとからカルボン酸アミドを製造することができる。本発明によれば、形成された混合物を液状に維持し、かつ引き続き形成されたアルコールを留去して後処理を実施する。次いで液状に維持されたカルボン酸アミドを反応器から排出し、小さい体積に分割し、かつこれを冷却下に固体の状態に移行させる。本発明による方法はペプチドおよび一般に有機化合物の製造のためにも使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
周囲圧力で３０℃より高い融点を有し、かつ有機不純物との混合物として存在し、その際、該有機不純物は１２０℃までの沸点を有する、有機化合物の製造方法において、該混合物を液状に維持し、加熱して有機化合物を留去し、留去された有機不純物を除去した有機化合物を小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態に移行させるが、だたし、有機化合物の沸点が不純物の沸点よりも少なくとも４０℃高く、かつ有機化合物は有機化合物の沸点まで熱的に安定している、有機化合物の製造方法。
【請求項２】
有機化合物がペプチドである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ペプチドが鎖中でフッ素により置換されているか、またはペプチドがフッ素置換された保護基を有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２          （Ｉ）
［式中、
Ｒは少なくとも１個のフッ素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は同じか、または異なっており、かつ水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、または
Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって５員もしくは６員環構造を形成する］により記載され、かつ式（Ｉ）の化合物の融点が標準圧力で少なくとも３０℃であるカルボン酸アミドを、式（ＩＩ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３          （ＩＩ）
［式中、
Ｒは上記のものを表し、かつ
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリール、たとえばフェニルまたはベンジルを表す］のエステルと、式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ１Ｒ２          （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は上記のものを表す］のアミンとを反応器中で反応させることにより製造し、その際、式（Ｉ）のカルボン酸アミドと遊離したアルコールＲ３ＯＨの混合物が形成される、請求項１記載の方法において、反応器内容物を液状に維持しながらアルコールＲ３ＯＨを留去し、かつ液状に維持された式（Ｉ）のカルボン酸アミドを反応器から排出し、小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態に移行させることを特徴とする、請求項１記載のカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項５】
ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ３ＣＦＨまたはＣＦ３ＣＦ２を表す、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が同じか、または異なっており、かつ水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表す、請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣＦ３ＣＨ２を表す、請求項４記載の方法。
【請求項８】
小さい体積に分割した式（Ｉ）のカルボン酸アミドを冷却される支持物上に滴下する、請求項４記載の方法。
【請求項９】
冷却される支持物が冷却されるコンベアベルトである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
液状に維持される式（Ｉ）のカルボン酸アミドを、回転する穴あきロールにより小さい体積に分割する、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
「小さい体積」の概念が０．１〜２０ｍｌの体積を表す、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法を実施するための装置において、
−  加熱可能な反応器、
−  回転可能な穴あきロール、
−  加熱可能な反応器と穴あきロールとの間の有利に加熱可能な接続導管、
−  冷却されるコンベアベルト
を含む装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固化した有機化合物、特にそのカルボン酸基が少なくとも１個のフッ素原子により置換されているカルボン酸アミドの製造方法に関する。
【０００２】
ペルフルオロカルボン酸アミドは化学合成における中間生成物である。トリフルオロアセトアミドはたとえばハロゲン化物またはメシレートから第一アミンを製造するための試薬として使用することができる。Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドはＮ−シリル化された誘導体の製造のための中間生成物である。これはさらに第二Ｎ−メチルアルキルアミンの製造のための試薬として使用可能である。その他の部分的にフッ素化されたアミドは相応する不飽和アミドまたはニトリルに変換することができ、ＵＳ特許第２，７３０，５４３を参照されたい。この場合、製造される化合物はポリマーおよびコポリマーの製造のための出発材料である。フッ素化されたアミド、およびＮ−置換もしくはＮ，Ｎ−二置換されたアミドの水素化によってもまた相応する部分的にフッ素化されたアミンが得られる。
【０００３】
容易な製造方法は、フッ素化されたカルボン酸のエステルを相応するアミンと反応させることを考慮に入れる。その際、アルコールが遊離される。アミドが沈澱し、かつ容易な単離方法は、沈澱するアミドを濾別し、かつ次いで乾燥させることを考慮に入れる。（大）工業的な適用のためにはこのような方法は不利である。というのも、フィルターが閉塞し、かつ取り込まれたアルコールにより生成物が汚染されるからである。本発明の課題は、従来技術のこれらの欠点を克服する方法を提供することである。本発明のもう１つの課題は、一般に固化した有機化合物、特にカルボン酸アミドの製造および単離を容易な方法で可能にする方法を提供することである。この課題は本発明の方法および装置により解決される。
【０００４】
本発明の対象は、広義では周囲圧力で３０℃より高い融点を有し、かつ有機不純物との混合物として存在する有機化合物を製造するための方法であり、その際、該有機不純物は１２０℃までの沸点を有し、この場合、混合物を液状に維持し、加熱して、有機化合物を留去し、留去される有機不純物が除去された有機化合物を小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態へ移行させるが、ただしその際、有機化合物の沸点は不純物の沸点よりも少なくとも４０℃高く、かつ該有機化合物は有機化合物の沸点まで熱的に安定している。
【０００５】
有利には有機化合物はペプチドである。特に有利にはペプチドが鎖中でフッ素により置換されているか、またはフッ素置換された保護基を有する。
【０００６】
本発明による方法は特に式（Ｉ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２          （Ｉ）
［式中、
Ｒは少なくとも１個のフッ素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は同じか、または異なっており、かつ水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、または
Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって５員もしくは６員環構造を形成する］により記載され、かつ式（Ｉ）の化合物の融点が標準圧力で少なくとも４０℃であるカルボン酸アミドを、式（ＩＩ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３          （ＩＩ）
［式中、
Ｒは上記のものを表し、かつ
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリール、たとえばフェニルまたはベンジルを表す］のエステルと、式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ１Ｒ２          （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は上記のものを表す］のアミンとを反応させることにより製造する。その際、これは反応器中で行い、式（Ｉ）のカルボン酸アミドと遊離したアルコールＲ３ＯＨの混合物が形成され、かつ反応器内容物を液状に維持しながらアルコールＲ３ＯＨを留去し、かつ液状に維持された式（Ｉ）のカルボン酸アミドを反応器から排出し、小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態に移行させることを特徴とする。
【０００７】
「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」の概念は、置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、たとえばβ−位でチオメタクリレート基により、たとえばＵＳ特許第３，４４５，４９１に記載されているように置換されているＣ２〜Ｃ４−アルキルを含む。
【０００８】
Ｒは有利にはＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ３ＣＦＨまたはＣＦ３ＣＦ２を表す。
【０００９】
Ｒ１およびＲ２は同じか、または異なっていてもよく、かつ有利には水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表す。特に有利にはＲ１およびＲ２は水素を表すか、またはＲ１は水素を表し、かつＲ２はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表す。
【００１０】
Ｒ３は有利にはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣＦ３ＣＨ２を表す。
【００１１】
反応器内容物の、「小さい体積」への分割は、これらの小さい体積を認容可能な時間で固体の状態に移行させることを目的とすべきである。さらに「小さい体積」の大きさは、技術的に良好に取り扱い可能な粒径が得られるように選択することが所望される。有利には粒子に関して「小さい体積」の概念は９１〜２０ｍｌの体積である。当然のことながらより大きいか、もしくはさらに小さい体積を有する粒子を生じることは何ら問題ない。
【００１２】
有利な実施態様は、小さい体積に分割された式（Ｉ）のカルボン酸アミドを、たとえば噴霧または噴射により冷却される支持物上に施与することが考慮に入れられる。有利には、特に重力を利用して滴下させる。特に有利な冷却される支持物は冷却されるコンベアベルト（冷却ベルト）である。これは有利にはエンドレスベルトである。冷却媒体としてたとえば水を使用することができる。
【００１３】
コンベアベルト上への「小さい体積」の施与は有利には回転する穴あきロールにより実施する。液状に維持されたカルボン酸アミドをロール中に導入し、かつ孔を介して冷却されるコンベアベルト上へ滴下する。液滴は固化し、かつ次いで剥離することができる。
【００１４】
アルコールの留去は有利には真空下で実施する。
【００１５】
本発明のもう１つの対象は、前記の方法を実施するために使用することができる装置である。該装置は加熱可能な反応器を含み、該反応器は有利には加熱可能な導管により回転可能な穴あきロールと接続されている。該装置はさらに冷却されるコンベアベルト、有利には冷却されるエンドレスコンベアベルトを含む。穴あきロールは有利には、重力を利用して施与した液体を冷却されるコンベアベルト上に滴下させることができるように配置されている。
【００１６】
図１は簡単な装置を示す。様式化された反応器（１）は撹拌装置を有する。反応体を導入するための導管ならびに真空を発生させるための装置、測定装置等は明快さの理由から省略されている。反応器は加熱可能な導管（２）を介して受け器（１′）と接続され、かつ該受け器は加熱可能な導管（２′）を介して加熱可能な穴あきロール（３）と接続されている。回転する穴あきロール（３）を介して液状の物質が滴状で（滴（６）は暗示される）エンドレスコンベアベルト（４）上に施与される。エンドレスコンベアベルトは伝動ロール（５）および（５′）により移動する。コンベアベルトの冷却のために役立つ装置は明快さの理由から省略されている。たとえば裏側に冷水を噴霧することができる。滴（６）は冷却されるコンベアベルト（４）上で固化し、かつ固体の粒子（７）を形成する。これらの粒子は伝動ロール（５′）の転回点でコンベアベルトから準備された容器中に落下する。場合により固体の粒子（７）をコンベアベルトから除去し、かつ容器へ移す掻き取り装置を備えていてもよい。
【００１７】
本発明は容易な方法でカルボン酸アミドの（大）工業的な製造を可能にする。次の例は本発明をより詳細に説明するが、しかし本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
例１：
冷却ベルト技術を使用したトリフルオロ酢酸エチルエステルとメチルアミンとからのＮ−メチルトリフルオロアセトアミドの製造
装置：
反応器として、撹拌装置、ガス導入部および３つのつり下げ管(Kolonnenschuess)を備え、その際、ガスの導入は浸漬管および冷却器により行われる、真空を適用することが可能な９０リットルのファウドラー(Pfaudler)反応器を使用する。反応器（ファウドラー反応器）は加熱可能な導管により受け器と接続している。受け器は圧力の変動を回避すべきである。受け器は別の加熱可能な導管により回転する穴あきロール（Ｒｏｔｏｆｏｒｍｅｒ）と接続されている。
【００１９】
滴状でＲｏｔｏｆｏｒｍｅｒから排出される反応生成物を冷却ベルト上に供給する。冷却ベルトは、直径１５０ｍｍを有する２つの伝動ロール上に設置した幅１５０ｍｍの、エンドレスに溶接された特殊鋼ベルトからなっている。後方の伝動ロールはモーターによるチェーン駆動装置によって回転する。冷却ベルトの下側にはノズルが設置されており、該ノズルは冷却媒体を直接冷却ベルトの裏面に導く。ベルト長さは供給ユニット（Ｒｏｔｏｆｏｒｍｅｒ）から２．７０ｍである。冷却ベルトの端部にはスクレーパーが設置されており、該スクレーパーは粒状の固体物質をベルトから剥離する。
【００２０】
液状に維持された反応生成物のための供給ユニット、つまり回転する穴あきロール（Ｒｏｔｏｆｏｒｍｅｒ）は、直径１．２ｍｍを有し、かつ個々の穴の間に、ならびに個々の列の間に８ｍｍの間隔を有する孔を一列あたり１５個有する回転ロールからなる。個々の列の穴はずらして配置されてる。Ｒｏｔｏｆｏｒｍｅｒは同様に直流モーターおよびチェーン駆動装置により制御される。
【００２１】
試験の実施：
ＣＦ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５＋ＣＨ３ＮＨ２・ＣＨ３ＣＯＮＨＣＨ３＋Ｃ２Ｈ５ＯＨ
バッチ：
ＴＦＡＥｔ  ４５８．２モル（６５．１ｋｇ）、
ＣＨ２ＮＨ２  ４６８．０モル（１５．０ｋｇ）。
【００２２】
トリフルオロ酢酸エチルエステル（ＴＦＡＥｔ）を装入し、かつメチルアミンを室温で導入した。発熱反応により反応混合物は８０℃まで加温された。反応の終了後にエチルアルコールを真空（２０ミリバール、塔底における開始温度５５℃）で留去した。その後、反応器内容物を６０℃に冷却し、反応器を換気し、かつ反応混合物を供給ポンプにより受け器へ移した。受け器および穴あきロールを５５℃に温度調節した。コンベアベルトのための冷却液として１３℃に温度調節した水を使用した。アミドをフレークの形で毎時１３．７ｋｇ製造した。
【００２３】
例２：
トリフルオロ酢酸エチルエステルとアンモニアとからのトリフルオロアセトアミドの製造
反応：
ＣＦ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５＋ＮＨ３→ＣＦ３ＣＯＮＨ２＋Ｃ２Ｈ５ＯＨ
バッチ：
ＴＦＡＥｔ  ５７８．１モル⇒８２．１ｋｇ、
ＮＨ３  ６００．０モル⇒１０．２ｋｇ。
【００２４】
実施：
例１の装置中にＴＦＡＥｔ８２．１ｋｇを装入した。アンモニアの導入を室温で行い、反応は発熱性であり、かつ塔底は８６℃まで加温された（供給速度に依存する）。導入の間、生じるアルコールおよびエステルを受け器に回収し、これを反応の間、完全に反応器に返送した。反応はＧＣ分析により制御した。反応の終了後にエチルアルコールを真空（２０ミリバール、開始温度５５℃）で留去した。
【００２５】
温度はアルコール含有率の低下と共に上昇した。塔温度は塔頂で１８℃および１９℃であり、塔底および第一のつり下げ管は、合成からエタノールをより良好に除去することができるためにできる限り温度を高くして運転した。還流量は最大で３ｌ／ｈであった。８２℃でアミドは真空下（＜２０ミリバール）で沸騰し、溶融液をさらに短時間加熱して最後のエタノール残留物を除去した。反応の終了後に内容物を８５℃に冷却し、装置を換気し、かつ底部排出部および供給ポンプを介して冷却ベルトの受け器へ搬送し、圧力の変動（静圧による充填）を回避した。全ての導管は付随的に加熱した。
【００２６】
受け器およびＲｏｔｏｆｏｒｍｅｒ（供給ユニット）を９５℃で加熱した。アミドを毎時１４．４ｋｇ添加した。ペレット形で単離されるＴＦＡＡの収率は理論値の９９％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明による方法を実施するための装置の略図を示す。
【符号の説明】
【００２８】
１  反応器、  １′  受け器、  ２、２′  導管、  ３  穴あきロール、  ４  コンベアベルト、  ５、５′  伝動ロール、  ６  滴、  ７  固体粒子
【図１】
2005533006.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月12日(2003.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
周囲圧力で３０℃より高い融点を有し、かつ有機不純物との混合物として存在し、その際、該有機不純物は１２０℃までの沸点を有する、有機化合物の製造方法であり、該混合物を液状に維持し、加熱して有機化合物を留去し、留去された有機不純物を除去した有機化合物を小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態に移行させるが、だたし、有機化合物の沸点が不純物の沸点よりも少なくとも４０℃高く、かつ有機化合物は有機化合物の沸点まで熱的に安定しており、その際、有機化合物がペプチドであるか、または、式（Ｉ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２          （Ｉ）
［式中、
Ｒは少なくとも１個のフッ素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１およびＲ２は同じか、または異なっており、かつ水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、または
Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって５員もしくは６員環構造を形成する］により記載され、かつ式（Ｉ）の化合物の融点が標準圧力で少なくとも３０℃であるカルボン酸アミドであり、その製造の範囲で、式（ＩＩ）
Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３          （ＩＩ）
［式中、
Ｒは上記のものを表し、かつ
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはアリール、たとえばフェニルまたはベンジルを表す］のエステルと、式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ１Ｒ２          （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は上記のものを表す］のアミンとを反応器中で反応させることにより製造し、その際、式（Ｉ）のカルボン酸アミドと遊離したアルコールＲ３ＯＨの混合物が形成される、有機化合物の製造方法において、反応器内容物を液状に維持しながらアルコールＲ３ＯＨを留去し、かつ液状に維持された式（Ｉ）のカルボン酸アミドを反応器から排出し、小さい体積に分割し、かつこれらを冷却下に固体の状態に移行させることを特徴とする、有機化合物の製造方法。
【請求項２】
ペプチドが鎖中でフッ素により置換されているか、またはペプチドがフッ素置換された保護基を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ３ＣＦＨまたはＣＦ３ＣＦ２を表す、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が同じか、または異なっており、かつ水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表す、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣＦ３ＣＨ２を表す、請求項１記載の方法。
【請求項６】
小さい体積に分割した式（Ｉ）のカルボン酸アミドを冷却される支持物上に滴下する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
冷却される支持物が冷却されるコンベアベルトである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
液状に維持される式（Ｉ）のカルボン酸アミドを、回転する穴あきロールにより小さい体積に分割する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
「小さい体積」の概念が０．１〜２０ｍｌの体積を表す、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項記載の方法を実施するための装置において、
−  加熱可能な反応器、
−  回転可能な穴あきロール、
−  加熱可能な反応器と穴あきロールとの間の有利に加熱可能な接続導管、
−  冷却されるコンベアベルト
を含む装置。
【国際調査報告】
2005533006.tif 000003
2005533006.tif 000004
2005533006.tif 000005
2005533006.tif 000006
2005533006.tif 000007
2005533006.tif 000008