(57)【要約】未製粉のオオバコ種子の皮殻を分画して、ゲル化速度が低下し、膨張体積が向上した圧縮性ゲル形成多糖類を得る方法。本発明によって単離されるゲル形成画分は、腸の機能を正常化し、ヒト血清コレステロール濃度を減少させ、血糖濃度を制御するためにヒトに投与するのに有用である。本ゲル形成多糖類はまた、オオバコ種子の皮殻と比較した場合、減少したアレルゲン性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オオバコ種子の皮殻を分画してゲル形成多糖類を得る方法であって、当該方法が、
（ａ）０．１Ｍ〜１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で、未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻を混合し、アルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性ゲル画分を含む混合物へと前記皮殻を分画する工程と、
（ｂ）前記アルカリ可溶性画分及び前記アルカリ不溶性画分を殺菌する工程と、
（ｃ）前記アルカリ不溶性画分を除去する工程と、
（ｄ）前記アルカリ水溶液を酸性化し、前記ゲル形成多糖類を得る工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
オオバコ種子の皮殻を分画して圧縮性ゲル形成多糖類を得る方法であって、当該方法が、
（ａ）０．１Ｍ〜１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で、未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻を混合し、アルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性ゲル画分の混合物へと前記皮殻を分画する工程と、
（ｂ）前記混合物を殺菌する工程と、
（ｃ）前記アルカリ不溶性画分を除去する工程と、
（ｄ）前記アルカリ水溶液をｐＨ３〜６まで酸性化し、前記ゲル形成多糖類を得る工程と、
（ｅ）前記ゲル形成多糖類を脱水する工程と、
（ｆ）前記ゲル形成多糖類を離散粒子に押し出す工程と、
（ｇ）前記ゲル形成多糖類を流動床乾燥する工程とを含む、方法。
【請求項３】
オオバコ種子の皮殻を分画してゲル形成多糖類を得る方法であって、当該方法が、
（ａ）０．１Ｍ〜１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で、未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻を混合し、アルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性ゲル画分を含む混合物へと前記皮殻を分画する工程と、
（ｂ）前記混合物を殺菌する工程と、
（ｃ）前記アルカリ不溶性画分を除去する工程と、
（ｄ）前記アルカリ水溶液を酸性化し、前記ゲル形成多糖類を得る工程と、
（ｅ）前記ゲル形成多糖類を前記酸性溶液から分離する工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
オオバコ種子の皮殻を分画してゲル形成多糖類を得る方法であって、当該方法が、
（ａ）０．１Ｍ〜１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で、未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻を混合し、アルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性ゲル画分を含む混合物へと前記皮殻を分画する工程と、
（ｂ）前記アルカリ不溶性画分を除去する工程と、
（ｃ）前記アルカリ水溶液を酸性化し、前記ゲル形成多糖類を得る工程と、
（ｄ）前記ゲル形成多糖類を前記酸性溶液から分離する工程とを含む、方法。
【請求項５】
前記ゲル形成多糖類が、乾燥重量で少なくとも３：１のキシロース及びアラビノースを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ゲル形成多糖類が、１％〜２％のガラクトースを更に含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ゲル形成多糖類が５５％〜７０％のキシロースを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ゲル形成多糖類が１５％〜２０％のアラビノースを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ゲル形成多糖類が、乾燥ゲル形成多糖類０．５ｇ当たり、少なくとも５０ｍＬゲルの膨張体積を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ゲル形成多糖類が、オオバコ種子の皮殻中に存在するアレルゲン性タンパク質濃度の１０％未満であるアレルゲン性タンパク質濃度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、未製粉のオオバコを分画して、腸の機能を正常化し、便通を与え、ヒトの血清コレステロール濃度を減少し、血糖濃度を制御するためにヒトに対して投与するのに好適なゲル形成多糖類を得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オオバコ種子の皮殻含有製品は、腸の機能及び便通を正常化するために現在広く用いられている。オオバコ種子の皮殻はヒトの血清コレステロール濃度を減少させるため、及び糖尿病の血糖濃度を制御するために有効であることもまた示されてきた。
【０００３】
これらの利益は典型的には、オオバコ種子の皮殻の摂取により達成され、これはプランターゴ属の植物の種皮から得られる。便通を良くする効果を与えるため、オオバコ種子の皮殻の典型的なヒトの用量は約３ｇ〜約２０ｇであり、一日当たり約１〜約３回服用される。こうした多量のオオバコ種子の皮殻を投与するために、皮殻は多くの場合粉にされ又は挽かれ、及びその後ユーザーによる摂取のために水又は水性飲料に分散される（例えばプロクター・アンド・ギャンブル社（The Procter & Gamble Company）より販売されるメタムシル（METAMUCIL）（登録商標））。製粉に加えて、典型的には、オオバコ種子の皮殻の微生物汚染を減少するために、すべての更なる加工の前にオオバコ種子の皮殻の消毒が行われる。この消毒工程は費用がかかり、実施が困難である可能性がある。
【０００４】
オオバコ種子の皮殻は天然の粘液を含有し、水との接触によりゼラチン状の塊を形成する。したがって、製粉されたオオバコ種子の皮殻は、その増加した表面積により、粒子が凝集する傾向があるため、水中では非常に貧弱な分散性及び混合性を示す。凝集した集合体の表面上では水和が起こり、ゲルにコーティングされた塊を形成するが、その内部はなお実質的に乾燥している。これらの塊は、分散するのが極めて困難である。水性媒質中の製粉されたオオバコの皮殻の分散性を改善するために様々な方法が採られてきた。例えば、米国特許第５，４２５，９４５号（バルベラ（Barbera））は、改善した混合性及び分散性を得るために、凝集するコーティング全体に均一に分散した食用酸を有する、凝集したオオバコ種子の皮殻を含む飲料ミックス組成物を開示する。
【０００５】
しかしながら、いったん水溶液中に分散すると、凝集したオオバコの皮殻は直ぐに水和を始め、及び飲料溶液の粘度の増加を伴ってゲル化する。この場合もやはり、このゲル化速度を減少するため及び審美的に好ましい製品を提供するために、様々な方法が採られてきた。米国特許第５，３５６，６１８号（ダギー（Daggy）ら）は、製粉されたオオバコ種子の皮殻を含む組成物へのクエン酸リンゴ酸カルシウムの添加は、水溶液と混合される場合に皮殻のゲル化速度の減少を結果としてもたらすことを教示する。しかしながら、これらの改善にもかかわらず、オオバコ種子の皮殻懸濁液の消費者は、審美的に好ましくなく、高粘度の液体を飲む必要を回避するために、典型的には液体を比較的短時間（約２分未満）で飲む。
【０００６】
消毒され、製粉されたオオバコ種子の皮殻は、クッキー、クラッカー、及び類似の食品のような焼いた品の中に組み込まれて、固形剤形にされてきた。しかしながら、オオバコの皮殻の迅速なゲル化はこれらの調製品においても同様に顕著である。オオバコの皮殻を含有する調製品は、摂取中に口の中でゲル化を始める傾向があり、不快な口当たり及び貧弱な審美性をもたらす結果となる。こうした焼いた品は、飲み込みやすくするために、一般に著しい量の水又は別の飲物と共に摂取することが必要である。加えて、こうした固形のオオバコ種子の皮殻調製品は有効量のオオバコ種子の皮殻を供給するためにはサイズが大きくならざるを得ず、あるいは複数の調製品が摂取されなくてはならない。そのため、便利で、容易に投与され、並びに許容可能な審美性及び良好な口当たり特性を有するオオバコ含有組成物がなお必要とされている。
【０００７】
以前は、その焦点は許容可能な溶解特性を有する飲み込めるオオバコ含有錠剤を提供し、それにより貧弱な口当たりの問題を回避することであった。米国特許第４，９９９，２００号（カシラン（Casillan））は、オオバコ、結合剤、湿潤剤、及び崩壊剤を含む飲み込めるオオバコ含有錠剤を教示している。あいにく、飲み込めるオオバコ錠剤は、便利ではあるが、多くの場合貧弱な溶解特性を有する。粉末飲料ミックスのように、いったん水性環境に導入されると、丸剤表面上で水和が起こり、ゲルのコーティングを生成するが、丸剤内部は実質的に乾燥したままである。飲み込める丸剤にとって、これは胃腸管内での不完全な溶解の原因になり得る。そのため、咀しゃくに好適であり、その場合咀しゃく行為が飲み込む前に錠剤をより小さい離散粒子に分解するが、それが口の中で最小のゲル化を経験し、並びに消費者に知覚される時に許容可能な口当たり及び良好な審美性を有する、オオバコを含有する剤形を提供する要求がある。
【０００８】
オオバコ種子の皮殻を様々な多糖類構成成分に分別する方法が知られている。オオバコ種子の皮殻のこれらの画分は、オオバコ種子の皮殻と同じ治療の利益を送達し、様々な剤形においてオオバコ種子の皮殻の好適な代替物としての役割を果すことができる。例えば、米国特許第６，２８７，６０９号（マーレット（Marlett）ら）は、アルカリ不溶性画分（画分Ａ）、アルカリ可溶性／酸ゲル形成画分（画分Ｂ）、及び酸可溶性画分（画分Ｃ）を包含する三つの相異なる画分をオオバコの製粉された皮殻から得るために、複数の抽出プロセスを教示する。アルカリ可溶性／酸ゲル形成画分は、非分画のオオバコ種子の皮殻より遅いゲル化速度を有する。驚くべきことに、未製粉のオオバコ種子の皮殻の分画は、マーレット（Marlett）法によって得られる画分全体にわたって増加した膨張体積を有する改良されたゲル形成材料を与えることがわかった。複数の抽出工程は、分画において使用可能である。しかし、単一の抽出工程は、減少したゲル化速度及び増加した膨張体積を有する、経口投与に好適なゲル形成多糖類を高い収率で与える。未加工の（未消毒の）オオバコ種子の皮殻が出発材料として使用される場合、抽出の後に殺菌工程が行われる。得られたゲル形成多糖類は、消毒され、製粉されたオオバコ種子の皮殻よりも、より低いゲル化速度及び減少したアレルゲン性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本方法によって得られたゲル形成多糖類を流動床乾燥する工程は、直接圧縮によって錠剤化するのに好適な圧縮性組成物を与えることもわかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、オオバコ種子の皮殻を分画してゲル形成多糖類を得る方法に関する。未製粉のオオバコの皮殻は、分画のための出発材料として供給され、腸の機能を正常化し、便通を与え、ヒトの血清コレステロール濃度を減少し、血糖濃度を制御するために投与される経口剤形において使用するための好適なゲル形成多糖類を提供する。本方法によって形成されるゲル形成多糖類は、分画していないオオバコ種子の皮殻及び従来技術によって得られたオオバコ画分と比較して、ゆっくりとしたゲル化速度及び増加した膨張体積を有する。単一の抽出（アルカリ可溶化）工程のみが行われる場合、ゲル形成多糖類の収率は向上する。それに加えて、本発明によって単離されるゲル形成多糖類は、製粉され、消毒されたオオバコ種子の皮殻と比較する場合に、減少したアレルゲン性を有する。
【００１１】
未製粉のオオバコ種子の皮殻は、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で混合される。上記オオバコ種子の皮殻は、予め消毒されているか又は消毒されていなくてもよい。アルカリ性の環境は、上記皮殻をアルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性画分へと分画するように作用する。未消毒のオオバコ種子の皮殻が使用される場合、後に続く混合物の殺菌は、受容可能なレベルまで微生物汚染を減らす。次いで、アルカリ不溶性画分を、当該技術分野において既知の任意の手段によって除去する。アルカリ性溶液の酸性化によってゲル材料、すなわちゲル形成多糖類を得る。得られた混合物を、第２の抽出工程によって分離してもよいか、又は直接脱水及び乾燥してもよい。ゲル材料の乾燥により、錠剤化のようなさらなる加工に有用な粉末化ゲル形成多糖類を得る。ゲル材料が流動床乾燥法によって乾燥される場合、得られたゲル形成多糖類の粉末は直接圧縮される。
【００１２】
すべての引用された文書は、関連部分において、参考として本明細書に組み込まれるが、いずれの文書の引用も、それが本発明に関して先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（定義）
本明細書で使用する時、「安全且つ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態を顕著に改善するために十分に多いが、重篤な副作用を回避するために十分に少ない（適当な損益比率で）活性剤（例えば、ゲル形成多糖類）の量を意味する。「安全且つ有効な量」は、治療される特別な症状、治療される患者の年齢及び身体状態、症状の重篤さ、治療期間、併用療法の性質、使用する物質の特定の形態、及び作用剤を適用する特別なビヒクルによって変化してもよい。
【００１４】
本明細書で使用する時、「経口組成物」という用語は、哺乳類の胃に、前記哺乳類の口を介して投与することを目的とするすべての医薬組成物を意味する。
【００１５】
「固形経口剤形」という用語は、ヒトの被験者及びその他の哺乳類のための一回用量として好適な物理的に不連続な単位を指し、各々が所望の治療効果を生み出すために計算された、活性物質（例えばゲル形成多糖類）の所定量を含有する。本発明の組成物に好適な固形経口剤形には、錠剤、丸剤、カプセル、薬用キャンディー、咀しゃく錠、トローチ、カシェ剤、小丸薬などが挙げられる。一つの実施形態では、本発明の組成物は、ゲル形成多糖類の粒子又は顆粒を含有する咀しゃく錠の形態である。
【００１６】
本明細書の目的上、「未加工」という用語は、蒸気消毒のような当該技術分野において既知のいずれの方法によっても消毒されていない（最初のアルカリ可溶化工程の前に）オオバコ種子の皮殻を指す。
【００１７】
本明細書で使用する時、「圧縮可能」という用語は、適用される圧力増加につれて、圧縮、可逆変形、及び最後に不可逆変形を経験し、最終的に体積の減少を結果としてもたらすことが可能な顆粒又は粉末を指す。圧縮可能な粉末又は顆粒は錠剤形態に圧縮されてもよい。
【００１８】
「直接圧縮」という用語は、粉末物質から直接錠剤を圧縮するプロセスを指す。直接圧縮は、粉末物質の物理的性質を錠剤化の前に変更する必要がない場合に適切である。
【００１９】
本明細書で使用する時、「膨張体積」という用語は、重量基準で０．５ｇのオオバコ（又は０．５ｇのオオバコ種子の皮殻）と等価のゲル形成多糖類が、シリンダー中周囲温度で水と総体積１００ｍＬ（ミリリットル）まで組み合わされた場合に形成されるゲルの塊の体積である。シリンダーは、完全な混合を保証するために、試験の開始時、並びに試験開始から４時間及び８時間で、数回反転される。膨張体積は試験開始後２４時間記録される。膨張体積は、ゲル形成多糖類（又はオオバコ）の水を吸収する能力の大きさを提供する。膨張体積は、乾燥ゲル形成多糖類の１ｇ当たりの膨張したゲル形成多糖類の塊のｍＬで報告される。
【００２０】
特に指示がない限り、本明細書における百分率及び比率は総組成物の重量に対するものである。
【００２１】
本発明の方法は、オオバコ種子の皮殻のゲル形成多糖類画分を得るためのオオバコ種子の皮殻を分画することに関する。所望の画分を得るために、以下の工程が使用される：
（ａ）約０．１Ｍ〜約１．０Ｍのヒドロキシルイオンを含むアルカリ水溶液中で、未製粉のオオバコ種子の皮殻を混合し、アルカリ不溶性画分及びアルカリ可溶性ゲル画分を含む混合物へと前記皮殻を分画する工程と、
（ｂ）上記オオバコ種子の皮殻がアルカリ可溶化の前に消毒されていない場合、上記アルカリ不溶性画分及び上記アルカリ可溶性画分が、低温殺菌、照射、電子線又はパルス光のような当該技術分野で既知のいずれかの手段によって殺菌され、
（ｃ）前記アルカリ不溶性画分を除去する工程と、
（ｄ）前記アルカリ水溶液を酸性化し、酸ゲル形成材料を得る工程。
酸性化の後、酸性化したゲル材料を乾燥剤で脱水し、その後そのゲル材料を乾燥してもよい。
【００２２】
１つの実施形態では、オオバコ種子の皮殻を分画する方法は、以下の工程を含む：
工程１．未製粉のオオバコ種子の皮殻を、還元剤を含有する低濃度のアルカリ性水溶液に懸濁する。
工程２．あらかじめ消毒されていないオオバコを使用する場合、アルカリ可溶性画分及びアルカリ不溶性画分を、低温殺菌、照射、電子線、又はパルス光のような当該技術分野において既知のいずれかの手段により殺菌する。
工程３．アルカリ不溶性の物質を、例えば遠心分離、濾過、圧搾又は沈殿の当該技術分野において既知のいずれかのプロセスにより取り除く。
工程４．溶液を酸の添加によりｐＨ約４．５〜約６．５に酸性化し、酸ゲル形成材料、即ちゲル形成多糖類を生成する。
工程５．ゲル材料を乾燥剤の添加により、高速剪断攪拌を用いて脱水し、次にゲル材料を乾燥剤／水溶液から分離する。
工程６．ゲル材料を、２５０μｍより大きい平均粒径を有する個々の粒子に押し出す。
工程７．ゲル材料を流動床乾燥することにより、圧縮性ゲル形成多糖類を粉末形態で得る。
【００２３】
本発明の方法において使用される出発材料は、一般的に、未製粉のオオバコ種子の皮殻である。すなわち、オオバコ種子の皮殻は、最初のアルカリ可溶化工程の前に、製粉又は物理的に改質又は精製されている必要はない。米国特許番号第６，２８７，６０９号（マーレット（Marlett）ら）は、粘稠な多糖類をオオバコの皮殻の不溶性繊維から容易に分離するために、オオバコ種子の皮殻は、アルカリ可溶化の前に小片になるように加工されることが必要であると教示している。しかしながら、製粉された皮殻がアルカリ混合物に添加された場合には、製粉されたオオバコ種子の皮殻の凝集及び集積が起きる。最初の出発物質としての未製粉のオオバコ種子の皮殻の使用は、アルカリ溶液と混合する間のオオバコ材料の凝集又は集積を回避するが、アルカリ可溶化工程の有効性を妨げないことが発見された。分別のための出発物質としての未製粉のオオバコの使用は、増加した膨張体積を有するゲル形成多糖類を提供する。本発明により得られるゲル形成多糖類の膨張体積は、０．５ｇの乾燥ゲル形成多糖類当たりゲル約４０ｍＬより大きく、一つの実施形態では０．５ｇの乾燥ゲル形成多糖類当たりゲル約５０ｍＬより大きい。本発明のゲル形成多糖類の収量百分率は少なくとも約７５％であり、一つの実施形態では少なくとも約８０％である。本発明のオオバコ種子の皮殻は、加工前に消毒されてもよいし又はされなくてもよい。未加工の（未消毒の）オオバコが本方法において用いられる場合、殺菌工程が本方法に組み込まれ、及び以下に記載されるように実施されてもよい。
【００２４】
オオバコ種子の皮殻のアルカリ可溶化（工程１）は既知である。典型的には、以前のアルカリ可溶化プロセスは強塩基の濃縮液を使用し、及び還元剤が存在していなかった。この処置の過酷な性質及びゲル形成画分中の多糖類の鎖の部分的分解を認識することにより、所望であれば、はるかにより濃縮されていないアルカリ溶液及びホウ化水素のような好適な還元剤を用いることにより、オオバコの皮殻のゲル形成画分は、恐らく更なる分別により好適な形態で得ることができることが示された。約４Ｎまでのアルカリ溶液を使用することができるが、アルカリ可溶化における塩基の濃度は、少なくとも約０．１Ｎ及び約１．０Ｎ以下であり；一つの実施形態では少なくとも約０．１Ｎ及び約０．５Ｎ以下であり；及び更に別の実施形態では少なくとも約０．１Ｎ及び約０．３Ｎ以下である。アルカリ抽出においては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、及び水酸化テトラメチルアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない、いずれの標準的塩基も用いることができる。オオバコ種子の皮殻とアルカリ溶液の好適な比は、種子の皮殻約０．１ｇ対アルカリ溶液約４００ｍｌ（ミリリットル）から種子の皮殻約４ｇ対アルカリ溶液約４００ｍｌまでである。アルカリ可溶化は、ｐＨ約９〜約１２で実施される必要がある。
【００２５】
ホウ化水素のような化学的還元剤はアルカリ可溶化工程に、塩基触媒解重合を最小化するために添加される必要がある。この工程に好適なホウ化水素には、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤の有効濃度は約５０ｍｇ／Ｌ（ミリグラム／リットル）〜約１０ｇ／Ｌ（グラム／リットル）であり、一つの実施形態では約１００ｍｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌであり、別の実施形態では約５００ｍｇ／Ｌ〜約２ｇ／Ｌであり、及び更に別の実施形態では約８００ｍｇ／Ｌ〜約１．２ｇ／Ｌである。
【００２６】
可溶化の時間は、最適効率のために約１５分から約２４時間まで変化することができ、一つの実施形態では約３０分から約１８０分まで変化することができる。同様に、可溶化工程が実施される温度は、約５℃から約４０℃まで変化することができる。一つの実施形態では、可溶化の時間は、周囲温度で約６０分から約１２０分までである。アルカリ可溶化は、酸化が起きるのを防止するために任意に窒素雰囲気中で実施されてもよい。
【００２７】
殺菌工程２は、オオバコ種子の皮殻がアルカリ溶液との混合前に消毒されていない場合に必要になる。未製粉のオオバコ種子の皮殻が、アルカリ可溶化工程の前に蒸気消毒（steam sanitation）のような当該技術分野において既知のいずれかの方法により消毒される場合、この殺菌工程は必要ない。殺菌は、微生物の繁殖を不活性化、破壊、排除、又は抑制することを指す。一つの実施形態では、これらの微生物は病気発生因子である。アルカリ可溶性及びアルカリ不溶性の画分の組み合わせの殺菌は、当該技術分野において既知のいずれかの手段により実施されてもよい。例えば、低温殺菌、Ｘ線放射、電子ビーム、及びパルス光はすべて、アルカリ可溶性及びアルカリ不溶性の画分混合物を殺菌する許容可能な手段である。一つの実施形態では、この混合物は低温殺菌される。低温殺菌は、この混合物の化学的組成を少しも変えずに、殺菌するための期間、この混合物を中程度の温度に加熱することを伴う。低温殺菌は約９０℃〜約１２０℃の温度で、約３０秒〜約１２０秒の期間実施されてもよい。
【００２８】
アルカリ不溶性物質は、本方法の工程３においてアルカリ可溶性物質から分離される。これは、不溶性物質を実質的に変更しない、当該技術分野において既知のいずれかの分離手段、例えば遠心分離によって達成され得る。当業者は異なる遠心分離器のローター、植物材料、及びアルカリ溶液に分離を適合させるために、どのように遠心分離の時間及び力を変更するかを知っている。この分離を達成するその他の方法、例えば沈殿、濾過、又は圧搾は、当該技術分野において周知であり、及びゲル形成多糖類の大規模な製造に、より良好に適している場合がある。任意に、不溶性物質はアルカリ溶液により更に洗浄され、及びアルカリ可溶性物質の収率を高めるために再分離されることができる。
【００２９】
本方法の工程４において、アルカリ可溶性物質はｐＨ約４．５〜約６．５に酸性化され、一つの実施形態では約５〜約６に酸性化されて酸ゲル形成材料、即ちゲル形成多糖類を生成する。酸性化のための好適な酸には、酢酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化の時間、及び温度は変化し得る。時間及び温度は変化してもよいが、酸性化は周囲温度で約２時間で好適に起きる場合がある。
【００３０】
任意に、第二の抽出が分別プロセスのこの段階において適切である場合がある。所望であれば、酸可溶性及び酸ゲル形成画分は、遠心分離、沈殿、濾すことなどのような当該技術分野において既知のいずれかの手段により分離されてもよい。この場合もやはり水、緩衝液、又はその他の好適な溶媒による任意洗浄が、分離の効率を高めるために採用されてもよい。この第二の抽出は、より精製されたゲル形成多糖類を提供するために採用されてもよいが、また幾らかのゲル形成多糖類の分解及び損失をもたらす場合もある。複数の抽出工程は、増加した膨張体積及び減少したゲル化速度を有する好適なゲル形成多糖類を生成するために必要ではないことが見出された。
【００３１】
本方法の工程５において、次いで、過剰の水が酸ゲル形成多糖類画分から取り除かれる。ゲル画分を脱水するために、当該技術分野において既知のいずれの方法が用いられてもよい。一つの実施形態では、ゲル物質はエタノール、アセトン、メタノール、又はイソプロピルアルコールのような溶媒による乾燥により脱水されてもよい。溶媒の添加は高速剪断攪拌と共に起きてもよい。ゲル物質は次に溶媒／水混合物から、当該技術分野において既知いずれかの方法により分離される。乾燥が容易で及び簡単であるために、ゲル物質の固形含有量は少なくとも約５０％であることが必要であり、一つの実施形態では固形含有量は少なくとも約７５％であり、別の実施形態ではゲル物質の固形含有量は約８０％である。
【００３２】
ゲル物質は、凍結乾燥、流動床乾燥、又は真空トレイ乾燥のような当該技術分野において既知のどの方法により乾燥されてもよい。一つの実施形態では、ゼラチン状物質の流動床乾燥が採用されている。ゲル物質は小さい粒様の粒子を形成するために押し出され、及び流動床乾燥機内に設置される。ゲル形成多糖類の粒径は２５０μｍより大きいことが必要であり、一つの実施形態では約２５０μｍ〜約１０００μｍ、及び別の実施形態では約３５０〜約７５０μｍである。流動床乾燥機はサイクロン気流を提供するように装備されてもよく、これは粒子が互いにくっ付くのを防止するのを助け、及び粒子が流動化するのを可能にする。押し出された粒子は、少なくとも約８５％の固形含有量に乾燥されるまで空気のカラムの中に浮遊する。乾燥の間、ゲル物質は約７５℃未満の温度に保持される必要がある。ゲル物質の固形含有量は、流動床乾燥の前に約２０％より大きいことが好ましい。必要であれば、約２０％を超えるまで固形含有量を増加するために、以前に乾燥されたゲル物質が、低固形含有量のゲル物質と混合することにより、流動床乾燥の前に添加されてもよい。理論に束縛されるものではないが、流動床乾燥技術は、個々の粒子がハチの巣形状を維持するゲル形成多糖類の粉末組成物を与えると考えられている。ハチの巣形状は、ゲル形成多糖類粉末の固形剤形への圧縮、特に直接圧縮手段による圧縮を促進するために有用である。
【００３３】
本明細書に開示された方法により得られるゲル形成多糖類は、主としてキシロース及びアラビノースから構成される。一つの実施形態では、ゲル形成多糖類は少なくとも約５０重量％のキシロース及びアラビノースを有し、別の実施形態では少なくとも約７５重量％のキシロース及びアラビノースを有し、更に別の実施形態では少なくとも約８０重量％のキシロース及びアラビノースを有する。一つの実施形態では、キシロースとアラビノースの乾燥重量比は少なくとも約３：１であり、一つの実施形態では約３：１〜約４．５：１であり、別の実施形態では約３：１〜約４：１であり、及び更に別の実施形態では約３．３：１〜約３．６：１である。一つの実施形態では、ゲル形成多糖類は約５５％〜約７０％のキシロース、及び約１５％〜約２０％のアラビノースを含む。加えて、低濃度のガラクトース及びウロン酸が本発明のゲル形成多糖類中に存在する。一般的に、ガラクトースの濃度は約２％未満であり、一つの実施形態では約１％〜約２％である。ウロン酸の濃度は一般に１０％未満である。一つの実施形態では、キシロースとガラクトースの乾燥重量比は約２５：１より大きく、別の実施形態では約３０：１より大きく、及び更に別の実施形態では約３５：１より大きい。一つの実施形態では、キシロースとウロン酸の乾燥重量比は約５：１より大きく、一つの実施形態では約１０：１であり、及び更に別の実施形態では約１５：１である。一般に、ゲル形成多糖類は次の糖組成物を有する：
【００３４】
【表１】
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重要なことに、本発明によるゲル形成多糖類の分画及び単離は、製粉され消毒されたオオバコ種子の皮殻と比較すると、減少したアレルゲン性を有するゲル形成多糖類を生成する。本明細書で使用する時、「アレルゲン性」という用語は、ゲル形成多糖類中に存在するアレルゲン性タンパク質の量の大きさである。オオバコ種子の皮殻は、アレルゲンであると考えられる具体的なタンパク質画分を含有する。アレルゲン性は、物質の試料（例えば、ゲル形成多糖類又はオオバコ種子の皮殻）からタンパク質を抽出し、及び次にドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）のような既知の電気泳動技術、又は免疫ブロット法によりそれらのタンパク質のアレルゲン性を測定することにより決定される。当業者は、対照（例えばオオバコ種子の皮殻）に対して物質のアレルゲン性の減少を評価するために、これらの技術を容易に使用することができる。例えば、米国特許第５，２４８，５０２号（ヌダイフェ（Ndife））は、免疫ブロット法が具体的なオオバコタンパク質に結合しているＩｇＥ抗体の程度を測定するために用いられ、オオバコタンパク質画分のアレルゲン性の大きさを提供することを教示している。本明細書に開示された方法により得られるオオバコの皮殻のゲル形成多糖類は、製粉され消毒されたオオバコ種子の皮殻（対照）と比較して、減少したアレルゲン性を有する。対照に対して約９０％を超えるアレルゲン性の減少、一つの実施形態では対照に対して約９５％を超えるアレルゲン性の減少が、本方法によりオオバコ種子の皮殻を分別することにより達成される。したがって、ゲル形成多糖類中に存在するアレルゲンタンパク質の濃度は、オオバコ種子の皮殻中に存在するアレルゲンタンパク質の約１０％未満であり、一つの実施形態ではオオバコ種子の皮殻中に存在するアレルゲンタンパク質の約５％未満である。理論に束縛されるものではないが、アレルゲン性の減少は幾つかの要因によると考えられている。アレルゲン性タンパク質は、主にアルカリ不溶性画分中に存在すると考えられており、これは本方法の工程３の間に大部分が取り除かれる。残りのゲル物質の溶媒／乾燥剤（desiccant）によるその後の脱水は、ゲル物質中に残っているタンパク質の変性をもたらし、それにより更にアレルゲン性を減少する場合がある。
【００３５】
（使用方法）
本ゲル形成多糖類は、胃腸疾患を処置するのに有用である。本物質は、便秘及び便通を処置するために、及び腸の機能を正常化させるために安全及び有効な量で、単独又は他の活性基質と組み合わせて使用することができる。本ゲル形成多糖類はまた、腸のより完全な排出を提供し、及びそれにより解毒効果を与えることに有効である場合がある。加えて、本ゲル形成多糖類は、ヒトの血清コレステロールを減少するため及び糖尿病における血糖濃度を制御するために有用であり、並びに単独で又はその他の活性物質と併せて用いてもよい。
【００３６】
本ゲル形成多糖類は、丸剤、カプセル、及び当該技術分野で公知の他の固体剤形中に組み込まれてもよい。本ゲル形成多糖類はまた、経口液体組成物において有用であってもよい。あるいは、本ゲル材料は乾燥した粉末形態で使用されてもよいし、及び様々な食品に組み込まれてもよい。一つの実施形態では、本組成物は、飲み込める錠剤又は咀しゃく錠として用いるように錠剤化されてもよい。本方法によって単離された本ゲル材料は、消費者による摂取のため、咀しゃく錠のような咀しゃくに好適な固形経口剤形に直接圧縮されてもよい。各錠剤は、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇのゲル形成材料を含んでもよく、一つの実施形態では咀しゃく錠は約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇのゲル形成材料を含んでもよい。本ゲル形成多糖類は、所望の便通の利益又は正常化利益又は便秘の改善を達成するために、少なくとも約２ｇ、１日あたり約１〜約３回の濃度で投与されるべきである。
【実施例】
【００３７】
（実施例１）
（オオバコ種子の皮殻の分別）
未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻（２ｇ）が、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を含有する０．２Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）と共に、窒素雰囲気中、周囲温度で９０分間撹拌される。溶液のｐＨは１０〜１１である。溶液は、温度１００℃で５０秒の間パスツール殺菌装置に通される。殺菌されたら、混合物は２０分間、２３，５００ｘｇで遠心分離される。上清が遠心分離器の容器中に沈殿した不溶性の画分から移される。可溶性画分の収率を増加するために、不溶性の画分が、新しい水酸化ナトリウム／水素化ホウ素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と混合され、及び再び１５分間遠心分離される。上清のｐＨが、周囲温度で撹拌しながら酢酸を添加することにより５．５に調整され、ゲルを形成する。ゲルが、高速剪断攪拌と共に添加されたイソプロパノールにより乾燥される。イソプロパノール溶液が次にゲルから移される。ゲルの固形含有量は３０％である。ゲル材料は押出成形機に通され、及び５００μｍの平均粒径を有する個々の粒子に押し出される。押し出された粒子は、コニダー（Conidur）スクリーンを取り付けた流動床乾燥機に入る。気流温度は８０℃に保持される。ゲル温度は、乾燥プロセスを通じて７０℃未満に維持される。９０％の水が取り除かれ、粒子は粉末に乾燥される。ゲル形成多糖類の収率は８５％である。
【００３８】
（実施例２）
（オオバコ種子の皮殻の分別）
未製粉のオオバコ種子の皮殻は、上述のようにアルカリ性溶液と混合され、酸性化される。本ゲル形成多糖類は、２３，５００×ｇで２０分間遠心分離することによって、酸可溶性物質からさらに分離される。次いで、本ゲル形成多糖類及び酸可溶性物質を、実施例１に記載される様式でそれぞれ別個に除湿し、乾燥する。
【００３９】
（実施例３）
（オオバコ種子の皮殻の分別）
未加工、未製粉のオオバコ種子の皮殻（４ｇ）が、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を含有する０．２Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）と共に、窒素雰囲気中、周囲温度で９０分間撹拌される。溶液のｐＨは１０〜１１である。溶液は、温度１１０℃で４０秒の間低温殺菌装置に通される。殺菌されたら、混合物は２０分間、２３，５００ｘｇで遠心分離される。上清が遠心分離器の容器中に沈殿した不溶性の画分から移される。上清のｐＨが、周囲温度で撹拌しながら酢酸を添加することにより５．５に調整され、ゲルを形成する。ゲルが、高速剪断攪拌と共に添加されたエタノールにより乾燥される。次いで、エタノール溶液がゲルから移される。ゲルの固形含有量は１５％である。あらかじめ得ておいた乾燥ゲル形成多糖類粉末を組成物に添加して固体含量を２５％まで高める。ゲル材料は押出成形機に通され、及び５００μｍの平均粒径を有する個々の粒子に押し出される。押し出された粒子は、コニダー（Conidur）スクリーンのようなサイクロン気流スクリーンを取り付けた流動床乾燥機に入る。気流温度は８０℃に保持される。ゲル温度は、乾燥プロセスを通じて７０℃未満に維持される。９０％の水が取り除かれ、粒子は粉末に乾燥される。
【００４０】
（実施例４）
（ゲル形成多糖類を含む咀しゃく錠）
総重量２．５ｇの咀しゃく錠が次の方法で製造される：任意成分が所望される場合は、風味剤、着色剤、及びクエン酸を含むプレミックスが調製される。実施例１に記載された方法で調製された、ゲル形成多糖類はソルビトールと１０分間乾式混合されるが、各構成成分は約５００μｍの平均粒径を有する。所望であればプレミックスが添加され、追加の１０分間混合される。ステアリン酸マグネシウムが添加され、及びこの組成物は更に約５分間混合される。本混合物を、２０００ｐｓｉ（１３７８９５１４．６Ｐａ）〜４０００ｐｓｉ（２７５７９０２９．２Ｐａ）の圧力を用いて錠剤へと直接圧縮する。最終組成物は次の構成成分を重量により含む：
【００４１】
【表２】
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【００４２】
本明細書に記載する実施例及び実施形態は単に説明を目的としており、それに照らした様々な修正又は変更が、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に提案されることは理解される。
【国際調査報告】
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