(57)【要約】本発明は鼻内投与に適合した医薬組成物に関する。本発明の鼻用組成物は特に優れた保湿特性を有し、保存剤を必要としないことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、及び（ｃ）プロピレングリコールを含む鼻用医薬組成物。
【請求項２】
活性物質（ａ）がキシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる血管収縮薬の群から選択される請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】
活性物質（ａ）がキシロメタゾリンまたはその鼻内に許容され得る塩である請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項４】
ムコ多糖（ｂ）がコンドロイチン、ヒアルロン酸、デルマタン、ケラタン、ヘパリン、アセマンナン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択される請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ムコ多糖（ｂ）が硫酸コンドロイチンである請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
プロピレングリコール（ｃ）が組成物の全量の１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ビヒクルとして水を含む請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
更に、鼻内に許容され得る皮膜剤を含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
更に、植物の精油を含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
更に、鼻内に許容され得る保存剤を含む請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
付加的な鼻内に許容され得る保存剤を含まない請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
実質的に（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、及び水から成る鼻用医薬組成物。
【請求項１３】
実質的に（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、鼻内に許容され得る保存剤及び水から成る鼻用医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、水及び鼻内に許容され得る賦形剤から成る鼻用医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、鼻内に許容され得る保存剤、水及び鼻内に許容され得る賦形剤から成る鼻用医薬組成物。
【請求項１６】
ムコ多糖（ｂ）がコンドロイチン、ヒアルロン酸、デルマタン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択される請求の範囲第１２項〜第１５項のいずれか１項に記載の鼻用医薬組成物。
【請求項１７】
点鼻剤、液剤、スプレーまたは定量スプレーの形態である請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は鼻投与用の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は改良された保湿特性を有する鼻用組成物に関する。特に求めているものは「保存剤なしで」処方され得る鼻用組成物である。「保存剤なしで」とは、微生物学的安定性に関する要件をすべて満たしていること、すなわち当該鼻用製品の全有効期間中微生物が効果的に死滅されているにもかかわらず、特定の保存剤を含まないことを意味する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質の鼻内投与は広く使用されている治療方法である。考えられている活性物質の例としては、キシロメタゾリンのような血管収縮薬、Ｈ１受容体アンタゴニスト（例えば、マレイン酸ジメチンデン）のような抗アレルギー薬が挙げられる。考えられる別の活性物質の例はベクロメタゾンまたはフルチカゾンのようなコルチコステロイドである。
【０００３】
特定の鼻用投与薬が適用される適応症は当業界で公知である。例えば、血管収縮薬は、例えば鼻みずや鼻づまり等のような風邪の典型的な症状を改善するための鼻内充血除去剤として、或いは鼻炎または副鼻腔炎において使用されている。抗アレルギー薬及びコルチコステロイドは、例えば枯草熱のような抗アレルギー状態において、または抗喘息または抗炎症状態において使用されている。
【０００４】
活性物質の鼻用投与は、点鼻剤、液剤、スプレー（ネブライザー）または定量スプレーのような液体形態またはジェル剤やクリーム剤のような半固体形態の鼻内処方物により達成され得る。
【０００５】
しかしながら、鼻用処方物が投与されると、患者は鼻粘膜の焼け、乾きまたは刺痛、またはくしゃみのような副作用を被ることが多い。この副作用の主因の１つは、鼻粘膜が十分に湿らず及び／または投与後十分な期間湿り気を保てないことである。
【発明の開示】
【０００６】
本発明はこれらの問題を解決し、優れた保湿特性を示す鼻用組成物を提供する。更に、鼻用組成物は「保存剤なしで」処方され得る。上記目的は、鼻用組成物用の成分の特に有利な混合物を選択することにより達成された。より具体的には、本発明の主題は鼻用組成物中にムコ多糖とプロピレングリコールを組合せ、よって独自の有利な特性を有する鼻用組成物を得ることである。
【０００７】
初めは保存剤なしの組成物を得ることに主眼を置いていたが、実験中に保存剤と組み合わせたときにも前記組成物が非常に適していることを知見した。よって、保存剤非含有の組成物が好ましいが、保存剤を本発明の組成物の任意成分として規定することが容認される。
【０００８】
従って、本発明は（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、及び（ｃ）プロピレングリコールを含む鼻用（経鼻）医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
鼻内投与に適した活性物質（ａ）の例は、血管収縮薬、例えば塩酸キシロメタゾリンのようなキシロメタゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、塩酸ナファゾリンのようなナファゾリン、塩酸フェノキサゾリンのようなフェノキサゾリン、塩酸オキシメタゾリンのようなオキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、塩酸フェニレフリンのようなフェニレフリン、塩酸ｄ−プソイドエフェドリンのようなエフェドリン、またはエピネフリン；または抗アレルギー薬、例えばジメチンデンまたはその鼻内に許容され得る塩（例えば、マレイン酸ジメチンデン）のようなＨ１受容体アンタゴニスト、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンビドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリネート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、ヒドロキシジン、メタジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチンまたはテルフェナジンである。コルチコステロイドの例は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンのようなベクロメタゾン、またはプロピオン酸フルチカゾンのようなフルチカゾンである。塩を形成し得る活性物質はすべて遊離形態でも鼻内に許容され得る塩の形態でも存在し得る。また、２つ以上の活性物質の混合物、例えばキシロメタゾリン＋ジメチンデン、フェニレフリン＋ジメチンデンのような血管収縮薬と抗アレルギー薬の組合せ、またはキシロメタゾリン＋ベクロメタゾンのように血管収縮薬とコルチコステロイドの組合せも考えられる。
【００１０】
本発明の一実施態様では、使用される活性物質は血管収縮薬、例えばキシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリンまたはエピネフリン、或いは前記化合物の鼻内に許容され得る塩である。キシロメタゾリン及びオキシメタゾリン（特に、キシロメタゾリン）及びその鼻内に許容され得る塩が特に好ましい。
【００１１】
活性物質の濃度は通常、医薬的に（すなわち、鼻内に）有効量が簡単に、例えば特定数の滴により、または噴霧することにより簡単に投与され得るように選択される。
【００１２】
例えば、血管拡張薬を活性物質（ａ）として使用する場合には組成物の全量の０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１〜０．３％（ｗ／ｗ）、特に０．０２５〜０．２％（ｗ／ｗ）の量存在させる。
【００１３】
ムコ多糖（ｂ）は、ヘパリン類似物質のようなグリコサミノグリカン、例えばコンドロイチン、デルマタン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩（特に、硫酸コンドロイチン及び硫酸デルマタン）；ヒアルロン酸またはその鼻内に許容され得る塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）；ケラタンまたはその鼻内に許容され得る塩（例えば、硫酸ケラタン）；ヘパリンまたはその鼻内に許容され得る塩（例えば、硫酸ヘパリン）；またはアセマンナンからなる。
【００１４】
コンドロイチンまたはその鼻内に許容され得る塩（例えば、硫酸コンドロイチン）、ヒアルロン酸またはその鼻内に許容され得る塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）、及びデルマタンまたはその鼻内に許容され得る塩（例えば、硫酸デルマタン）が好ましい。硫酸コンドロイチンが特に好ましい。
【００１５】
成分（ｂ）は、例えば組成物の全量の０．０１〜５％（ｗ／ｗ）、特に０．０２〜３％（ｗ／ｗ）、特に０．０５〜２％（ｗ／ｗ）の量存在させる。
【００１６】
成分（ｂ）の量は、意図する鼻用組成物のタイプ（液体、粘性液体、ゲル）に応じて調節しなければならない。具体的には、組成物がより粘性であれば、成分（ｂ）は通常より多く配合する。更に、成分（ｂ）の量は使用するムコ多糖（ｂ）の種類にも依存する。
【００１７】
コンドロイチンまたはその鼻内に許容され得る塩を使用する場合、その好ましい量は０．１〜５％、特に０．２５〜２％である。ヒアルロン酸またはそのその鼻内に許容され得る塩を使用する場合、その量は０．０２〜１％、特に０．０５〜０．５％である。
【００１８】
本発明の鼻用組成物において、プロピレングリコール（ｃ）は通常０．５〜１０％、好ましくは１〜５％、より好ましくは１．５〜３％、特に１．７〜２．５％である。
【００１９】
場合により、本発明の鼻用組成物は更に鼻内に許容され得る皮膜剤を含み得る。皮膜剤を添加すると、水の損失を抑えて鼻粘膜の良好な水和レベルをより長く維持することにより本発明の組成物の保湿効果及び無痛化効果が増強され得る。こうすると、患者の満足感が更に改善され得る。水に溶解性または膨潤性セルロース材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；及びポリビニルピロリドン（ポビドン）または架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）が好ましい。
【００２０】
場合により、本発明の鼻用組成物は更に鼻内に許容され得る保存剤を含み得る。保存剤は当業界で公知である。塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリミド；安息香酸、そのエステル及び塩、例えば４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム塩または４−ヒドロキシ安息香酸プロピルのような４−ヒドロキシ安息香酸のＣ１−Ｃ７アルキルエステル；クロルヘキシジンまたはその鼻内に許容され得る塩、例えばジグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジンまたは塩化クロルヘキシジン；２−フェニルエタノール、２−フェノキシエタノール及びソルビン酸が例示される。存在させる場合、保存剤は通常量使用する。例えば塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゾキソニウムの場合には通常組成物の全量の０．００５〜０．０３％（ｗ／ｗ）、特に０．０１〜０．０２％（ｗ／ｗ）使用する。
【００２１】
本発明の別の実施態様では、本発明の鼻用組成物は追加の鼻内に許容され得る保存剤を含まない。
【００２２】
場合により、本発明の鼻用組成物は、更に植物の精油、例えばラベンダー、ローズマリーまたはティートゥリー（Ｔｅａ  ｔｒｅｅ）を特に水溶性抽出物の形態で含み得る。
【００２３】
通常、本発明の鼻用組成物中にはビヒクルも存在する。ビヒクルは、組成物の全量の少なくと９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９４％（ｗ／ｗ）、特に少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の量存在する。ビヒクルは通常水である。
【００２４】
更に、本発明の鼻用組成物は当業界で公知の一般的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよく、緩衝剤、キレート剤、沈殿抑制剤（例えば、グリシン）及び／または等張性調節剤が例示される。通常、本発明の鼻用組成物はリン脂質を含まない。通常、本発明の鼻用組成物はポリカルボフィル（ポリアルケニルまたはジビニルグリコールで架橋したアクリル酸のポリマー）を含まない。より一般的には、本発明の鼻用組成物はポリカルボフィルもポリビニルアルコールも含まない。更に一般的には、本発明の鼻用組成物はリン脂質もポリカルボフィルも含まない。最も一般的には、本発明の鼻用組成物はリン脂質もポリカルボフィルもポリビニルアルコールも含まない。
【００２５】
本発明の更なる実施態様では、鼻用組成物は本明細書中に記載する鼻内投与に適した活性物質を少なくとも１つ含むが、フェキソフェナジンもその医薬的に許容され得る塩も含まない。
【００２６】
本発明の鼻用組成物は、例えば優れた保湿効果及び無痛化効果を示し、満足感を与えるので、当事者は該組成物を快く受け入れる。本発明の鼻用組成物の投与により鼻粘膜の焼け、乾きや刺痛、またはくしゃみのような症状のかなりの低減が認められる。
【００２７】
本発明の組成物の優れた特性は例えば下記試験により立証され得る。例えば、保湿性は、毛髪湿度を例えばフランスのＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｄｅｒｍｓｃａｎが提供するＨｙｄｒａｓｃａｎ（登録商標）デバイスを用いて一時的熱伝達により測定することにより明らかにされ得る。また、鼻粘膜の水和レベルは、例えばブタ気管のような粘膜モデル内のトリチウム化した水の分布を示すことにより立証され得る。例えば６週間に亘る微生物学的「課題」試験では、特定の保存剤を含まない組成物を含めた本発明の組成物は微生物非存在のままである。
【００２８】
更に、消費者リサーチ研究で、本発明の鼻用組成物が驚くことに他の市販されている組成物に比してより多い湿り気及びより少ない乾きを感じていることが分かった。
【００２９】
本発明の鼻用組成物はそれ自体公知の方法で、例えば水性ビヒクル中で混合し、溶解させる慣用の方法により製造され得る。通常、本発明の鼻用組成物は、鼻用組成物の貯蔵・適用のためにそれ自体公知の容器、例えば定量スプレーデバイス、スプレー用デバイス、圧搾容器または点鼻容器中に充填される。
【実施例】
【００３０】
下記実施例により本発明を説明する。
【００３１】
（実施例１）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
【００３２】
【表１】
2005533076.tif 000002
【００３３】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置に精製水（８８．６０５ｋｇ）を導入し、撹拌しながら硫酸コンドロイチンを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。リン酸二水素ナトリウム２水和物、リン酸ジナトリウム１２水和物、エデト酸ジナトリウムを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。撹拌下で溶液にプロピレングリコール及び塩酸キシロメタゾリンを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。精製水（８．０ｋｇ）で濯ぐ。溶液を０．２２μｍフィルターを介して濾過する。
【００３４】
（実施例１ａ）
０．０５％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
塩酸キシロメタゾリンを０．１０ｋｇの代わりに０．０５ｋｇ、最初の精製水を８８．６０５ｋｇの代わりに８８．６５５ｋｇを用いる以外は実施例１と同様にして製造する。
【００３５】
（実施例２）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び皮膜剤を含有する鼻用スプレー組成物
【００３６】
【表２】
2005533076.tif 000003
【００３７】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｈ（８８．５０５ｋｇ）を導入し、撹拌しながらｇを分散し、溶解後３０分間撹拌し続ける。撹拌下でｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｄ、ｅ及びｆを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ、次いでａを添加する。ａが完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｈ（８．０ｋｇ）で濯ぐ。溶液を０．２２μｍフィルターを介して濾過する。
【００３８】
（実施例２ａ）
０．０５％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び皮膜剤を含有する鼻用スプレー組成物
塩酸キシロメタゾリンを０．１０ｋｇの代わりに０．０５ｋｇ、最初の精製水を８８．５０５ｋｇの代わりに８８．５５５ｋｇを用いる以外は実施例２と同様にして製造する。
【００３９】
（実施例３）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び皮膜剤を含有する鼻用スプレー組成物
【００４０】
【表３】
2005533076.tif 000004
【００４１】
実施例１と同様にして製造する。
【００４２】
（実施例４）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及びラベンダー精油を含有する鼻用スプレー組成物
【００４３】
【表４】
2005533076.tif 000005
【００４４】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｊ（８７．９０５ｋｇ）を導入し、撹拌しながらｇを分散し、溶解後３０分間撹拌し続ける。撹拌下でｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｄ、ｅ及びｆを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ、次いでａを添加する。ａが完全に溶解するまで撹拌し続ける。小型ステンレス鋼製容器にｉを導入し、ｈを添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌する。次いで、ｊ（８．０ｋｇ）をゆっくり添加する。後者の溶液を前者に一度に導入する。合わせた溶液を０．２２μｍフィルターを介して濾過する。
【００４５】
（実施例４ａ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及びティートゥリー油（Ｔｅａ  ｔｒｅｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｏｉｌ）を含有する鼻用スプレー組成物
０．１０ｋｇのラベンダー精油の代わりに０．１０ｋｇのティートゥリー油を用いる以外は実施例４と同様にして製造する。
【００４６】
（実施例５）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤ジグルコン酸クロルヘキシジンを含有する点鼻組成物
【００４７】
【表５】
2005533076.tif 000006
【００４８】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｉ（９６．４１ｋｇ）を導入し、撹拌下でｅを分散し、溶解後３０分間撹拌し続ける。溶解するまで撹拌しながらｇ及びｆを添加し、次いでｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。更に１５分間撹拌を維持する。溶液中にｄ、ｈ、ｃ及びａを溶解する。ａが完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００４９】
（実施例５ａ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化セチルピリジニウムを含有する鼻用スプレー組成物
０．０２ｋｇのジグルコン酸クロルヘキシジンの代わりに０．０２ｋｇの塩化セチルピリジニウムを用いる以外は実施例５と同様にして製造する。
【００５０】
（実施例５ｂ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化ベンゾキソニウムを含有する点鼻組成物
０．０２ｋｇのジグルコン酸クロルヘキシジンの代わりに０．０２ｋｇの塩化ベンゾキソニウムを用いる以外は実施例５と同様にして製造する。
【００５１】
（実施例５ｃ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化ベンザルコニウムを含有する点鼻組成物
０．０２ｋｇのジグルコン酸クロルヘキシジンの代わりに０．０２ｋｇの塩化ベンザルコニウムを用いる以外は実施例５と同様にして製造する。
【００５２】
（実施例６）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤４−ヒドロキシ安息香酸メチルを含有する点鼻組成物
【００５３】
【表６】
2005533076.tif 000007
【００５４】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｉ（９６．３５５ｋｇ）を導入し、８５℃に加熱し、ｈを添加し、この温度で撹拌しながら完全に溶解するまで約１５分間維持する。７５℃に冷却し、ｄ及びｅを添加する。３５℃に冷却した後撹拌下でｇを分散し、溶解後３０分間撹拌し続ける。ｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。更に１５分間撹拌を維持する。溶液中にｆ、ｃ及びａを溶解する。ａが完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００５５】
（実施例７）
０．０５％（ｗ／ｗ）塩酸オキシメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
０．０５ｋｇの塩酸キシロメタゾリンの代わりに０．０５ｋｇの塩酸オキシメタゾリンを用いる以外は実施例１ａと同様に製造する。
【００５６】
（実施例８）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸オキシメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
０．１０ｋｇの塩酸キシロメタゾリンの代わりに０．１０ｋｇの塩酸オキシメタゾリンを用いる以外は実施例１と同様に製造する。
【００５７】
（実施例９）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
【００５８】
【表７】
2005533076.tif 000008
【００５９】
実施例１と同様にして製造する。
【００６０】
（実施例１０）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリンを含有する鼻用スプレー組成物
【００６１】
【表８】
2005533076.tif 000009
【００６２】
リン酸緩衝液の代わりにクエン酸緩衝液を用いる以外は実施例１と同様にして製造する。
【００６３】
（実施例１１）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤２−フェニルエタノールを含有する点鼻組成物
【００６４】
【表９】
2005533076.tif 000010
【００６５】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｈ（９６．１５５ｋｇ）を導入し、撹拌下でｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｄ、ｅ及びｆを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ、次いでｇ及びａを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００６６】
（実施例１１ａ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤２−フェノキシエタノールを含有する点鼻組成物
０．４５ｋｇの２−フェニルエタノールの代わりに０．４５ｋｇの２−フェノキシエタノールを用いる以外は実施例１１と同様にして製造する。
【００６７】
（実施例１２）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム塩を含有する点鼻組成物
【００６８】
【表１０】
2005533076.tif 000011
【００６９】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｈ（９６．４８５ｋｇ）を導入し、撹拌下でｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｄ、ｅ及びｆを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ、次いでｇ及びａを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００７０】
（実施例１３）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤４−ヒドロキシ安息香酸メチルを含有する点鼻組成物
【００７１】
【表１１】
2005533076.tif 000012
【００７２】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｈ（９７．１８５ｋｇ）を導入し、８５℃に加熱し、ｇを添加し、この温度で撹拌しながら完全に溶解するまで約１５分間維持する。７５℃に冷却し、ｄ及びｅを添加する。３５℃まで冷却し続ける。ｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続け、更に１５分間撹拌する。溶液にｆ、ｃ及びａを添加する。ａが完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００７３】
（実施例１３ａ）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤４−ヒドロキシ安息香酸メチルと４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを含有する点鼻組成物
０．１２ｋｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに０．０７５ｋｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．０２５ｋｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを用いる以外は実施例１３と同様にして製造する。
【００７４】
（実施例１４）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤ソルビン酸を含有する点鼻組成物
【００７５】
【表１２】
2005533076.tif 000013
【００７６】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｇ（９６．４９０ｋｇ）を導入し、撹拌下でｄ及びｅを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ及びｆ、次いでａを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００７７】
（実施例１５）
０．０５％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤ソルビン酸を含有する点鼻組成物
【００７８】
【表１３】
2005533076.tif 000014
【００７９】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶解装置にｈ（９６．２９０ｋｇ）を導入し、撹拌下でｄ及びｅを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液に撹拌下でｃ、ｆ及びｇ、次いでａを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００８０】
下記実施例１６〜１８では、カチオン性保存剤及び硫酸アニオンから塩が沈殿するのを避けるためにグリシンを添加する。
【００８１】
（実施例１６）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化ベンゾキシニウムを含有する点鼻組成物
【００８２】
【表１４】
2005533076.tif 000015
【００８３】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶液Ａの調製：溶解装置にｉ（９１．２３１ｋｇ）を導入し、撹拌下でｆ及びｅ、次いでｇ及びｄを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｂを添加し、完全に溶解するまで撹拌した後ａを添加し、完全に溶解するまで再び撹拌する。溶液Ｂの調製：ｉ（５．０ｋｇ）にｈを溶解する。最終溶液の調製：溶液Ａに溶液Ｂをゆっくり添加する。撹拌下でｃを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００８４】
（実施例１７）
０．１％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化ベンザルコニウムを含有する点鼻組成物
【００８５】
【表１５】
2005533076.tif 000016
【００８６】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶液Ａの調製：溶解装置にｉ（９０．９８６ｋｇ）を導入し、撹拌下でｆ及びｅを添加し、次いでｇ及びｄを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｂ及びａを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液Ｂの調製：ｉ（５．０ｋｇ）にｈを溶解する。最終溶液の調製：溶液Ａに溶液Ｂをゆっくり添加する。撹拌下でｃを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【００８７】
（実施例１８）
０．０５％（ｗ／ｗ）塩酸キシロメタゾリン及び保存剤塩化ベンザルコニウムを含有する鼻用スプレー組成物
【００８８】
【表１６】
2005533076.tif 000017
【００８９】
製造方法（１００リッターのバッチあたり）：
溶液Ａの調製：溶解装置にｈ（９１．２６６ｋｇ）を導入し、撹拌下でｄ、ｅ及びｆを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。ｂ及びａを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液Ｂの調製：ｈ（５．０ｋｇ）にｇを溶解する。最終溶液の調製：溶液Ａに溶液Ｂをゆっくり添加する。撹拌下でｃを添加し、完全に溶解するまで撹拌し続ける。溶液を０．４５μｍフィルターを介して濾過する。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月11日(2003.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）キシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択される少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、
（ｂ）コンドロイチン、ヒアルロン酸、デルマタン、ケラタン、ヘパリン、アセマンナン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択されるムコ多糖、及び
（ｃ）プロピレングリコール
を含む鼻用医薬組成物。
【請求項２】
活性物質（ａ）がキシロメタゾリンまたはその鼻内に許容され得る塩である請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】
ムコ多糖（ｂ）が硫酸コンドロイチンである請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
【請求項４】
プロピレングリコール（ｃ）が組成物の全量の０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
プロピレングリコール（ｃ）が組成物の全量の１．５〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ビヒクルとして水を含む請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
更に、鼻内に許容され得る皮膜剤を含む請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
更に、植物の精油を含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
更に、鼻内に許容され得る保存剤を含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
付加的な鼻内に許容され得る保存剤を含まない請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
実質的に（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、及び水から成り、ただしフェキソフェナジンもその医薬的に許容され得る塩も含まない鼻用医薬組成物。
【請求項１２】
実質的に（ａ）少なくとも１つの鼻内投与に適した活性物質、（ｂ）ムコ多糖、（ｃ）プロピレングリコール、鼻内に許容され得る保存剤及び水から成り、ただしフェキソフェナジンもその医薬的に許容され得る塩も含まない鼻用医薬組成物。
【請求項１３】
活性物質（ａ）がキシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択される請求の範囲第１１項または第１２項に記載の組成物。
【請求項１４】
活性物質（ａ）がキシロメタゾリンまたはその鼻内に許容され得る塩である請求の範囲第１３項に記載の組成物。
【請求項１５】
ムコ多糖（ｂ）がコンドロイチン、ヒアルロン酸、デルマタン、ケラタン、ヘパリン、アセマンナン及び前記化合物の鼻内に許容され得る塩からなる群から選択される請求の範囲第１１項〜第１４項のいずれか１項に記載の鼻用医薬組成物。
【請求項１６】
ムコ多糖（ｂ）が硫酸コンドロイチンである請求の範囲第１５項に記載の組成物。
【請求項１７】
点鼻剤、液剤、スプレーまたは定量スプレーの形態である請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2005533076.tif 000018
2005533076.tif 000019