(57)【要約】本発明は、炭素環及びオキサ炭素環フマル酸オリゴマーに関する。この発明は、更には、薬剤の製造でのそのような本発明化合物誘導体の使用、並びにそのような本発明化合物を含有する薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
繰返しユニットとしてのフマル酸及び／又はそのエステル及び／又はアミドから誘導されたユニットを２〜１０個含有する炭素環及びオキサ炭素環オリゴマー。
【請求項２】
各ユニットのＣとＣの二重結合の重合により得られる請求項１記載の炭素環オリゴマー。
【請求項３】
ＣとＣの二重結合とカルボニル基の分極オレフィン重合により得られ、炭素環内にエーテル結合を含む請求項１記載のオキサ炭素環フマル酸オリゴマー。
【請求項４】
フマル酸ユニットが、フマル酸、ジアルキルフマレート、モノアルキル水素フマレート、フマル酸モノアミド、フマル酸ジアミド、モノアルキルモノアミドフマレート、そしてこれらの塩並びに混合物から成る群から選択されたモノマーから誘導されたものである請求項１、２又は３記載の炭素環オリゴマー。
【請求項５】
以下の式（Ｉ）で表わされる請求項１又は２記載の炭素環フマル酸オリゴマー。
【化１】
2005519982.tif 000010
式中、Ｒ1、Ｒ２は同一又は異なる基であり、アミン基（−ＮＲ３Ｒ４）、アミノ酸基（−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ６）、２〜１００のアミノ酸を有するペプチド基、アルコール基（−ＯＲ５）及び水酸基より成る群から選択され；ｎは２〜１０の整数；Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なる基であり、水素、Ｃ１〜２４のアルキル基、フェニル基及びＣ６〜１０のアラルキル残基より成る群から選択され；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜２４のアルキル基、フェニル基及びＣ６〜１０のアラルキル基より成る群から選択され；Ｒ６は、天然又は合成アミノ酸の側鎖を示す。
【請求項６】
以下の式（ＩＶ）で表わされる請求項１又は３記載のオキサ炭素環フマル酸オリゴマー。
【化２】
2005519982.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なる基であり、アミン基（−ＮＲ３Ｒ４）、アミノ酸基（−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ６）；２〜１００のアミノ酸を有するペプチド基、アルコール基（−ＯＲ５）及び水酸基からなる群から選択され；ｎは２〜１０（１０を含む）の整数；Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なる基であり、水素、Ｃ１〜２４のアルキル基、フェニル基及びＣ６〜１０のアラルキル基より成る群から選択され；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜２４のアルキル基、フェニル基及びＣ６〜１０のアラルキル基より成る群から選択され；Ｒ６は、天然又は合成アミノ酸の側鎖を示す。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一又は異なる基であり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、ヘキシル、シクロへキシル、へプチル、シクロへプチル、オクチル、ビニル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−又は３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、メトキシメチル及び２−又は３−メトキシプロピルより成る群から選択される請求項５又は６記載の炭素環オリゴマー。
【請求項８】
Ｒ1がアミン基、Ｒ２はアルコキシ基−ＯＲ５又は−ＯＨである請求項５又は６記載のオリゴマー。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ２はそれぞれ独立してアルコキシ基又は水酸基である請求項５又は６記載のオリゴマー。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ２はそれぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びペントキシより成る群から選択される請求項９記載のオリゴマー。
【請求項１１】
Ｒ1とＲ２がいずれもメトキシである請求項９記載のオリゴマー。
【請求項１２】
フマル酸及び／又はそのエステル及び／又はアミドから誘導されたユニットを２〜３個含む先の請求項のいずれかに記載の炭素環またはオキサ炭素環オリゴマ−。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ２基を有するカルボニル基の全てが、置換基として隣接する置換基同士が互いにトランス位にあるように配置されている先の請求項のいずれかに記載の炭素環オリゴマ−。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で表わされ、式中、Ｒ1、Ｒ２は請求項５に定義のものと同様である請求項５記載の炭素環オリゴマ−。
【化３】
2005519982.tif 000012
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）で表わされ、式中、Ｒ1、Ｒ２は請求項５に定義のものと同様である請求項５記載の炭素環オリゴマ−。
【化４】
2005519982.tif 000013
【請求項１６】
式（Ｖ）で表わされる請求項６記載の炭素環オリゴマ−。
【化５】
2005519982.tif 000014
【請求項１７】
式（ＩＶ）で表わされ，式中、Ｒ1、Ｒ２は請求項６に定義のものと同様である請求項６記載のオキサ炭素環オリゴマ−。
【化６】
2005519982.tif 000015
【請求項１８】
薬剤を製造するための先の請求項のいずれかに記載の炭素環又はオキサ炭素環オリゴマ−の使用。
【請求項１９】
薬剤が、自己免疫疾患治療、移植治療、ミトコンドリア病の治療並びにＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療を目的としたものである請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載のフマル酸オリゴマ−を含む薬剤。
【請求項２１】
薬剤が、経口、直腸、経皮、皮膚、眼科学的、鼻、肺又は非経口での投与に好適な剤形で得られる請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
薬剤が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、液状の飲み薬、リポソーム、ナノ粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ錠剤、ペレット、粉薬、更にはカプセルに充填された顆粒、カプセルに充填されたマイクロ錠剤、カプセルに充填されたペレット、カプセルに充填されたナノ粒子又はカプセルに充填された粉薬である請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２３】
薬剤が、ナノ粒子、マイクロぺレット、又はマイクロ錠剤の剤形であり、所望により、小袋又はカプセルに充填されている請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
固形状の経口投与剤形に、腸溶性のコーティングが施されている請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２５】
１０〜５００ｍｇフマル酸相当のフマル酸オリゴマー含む請求項２０〜２４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２６】
以下を目的とする薬剤を製造するための請求項１９〜２０のいずれかに記載の使用。
（１）多発関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年型糖尿病、橋本病慢性甲状腺炎、グレーヴス病（バセドー病）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活性（ルポイド）肝炎からなる群から選択された自己免疫疾患治療；
（２）移植治療での使用；
（３）パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、網膜色素変性症、ミトコンドリア脳筋症からなる群から選択されたミトコンドリア病の治療;並びに
（４）進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜承症、及びアデノウイルス風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱、アデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バルウィルス）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥＩＩ、悪性腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、乳癌等の環状肉芽腫瘍、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（右肘部骨腫瘍）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌よりなる群から選択されるＮＦーカッパＢ介在疾病の治療
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の炭素環及びオキサ炭素環フマル酸オリゴマー、並びに薬剤の製造でのそのような化合物の使用、並びにそのような化合物を含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
長年に亙って、フマル酸モノアルキルエステル、フマル酸ジアルキルエステル、並びにこれらの塩は、乾癬治療に効果的に使用されていた。この使用は、例えば、特許文献１（ドイツ特許２５  ３０  ３２７号）、特許文献２（ドイツ特許２６  ２１  ２１４号）、又は特許文献３（欧州特許０  ３１２  ６９７号）等の多数の特許に記述されている。
【０００３】
フマル酸のモノ又はジエステルを多発性関節炎、多発性硬化症等の自己免疫疾患治療に使用すること[特許文献４（ドイツ特許出願１９７  ２１  ０９９．６号）、特許文献５（ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号）参照]、更には移植治療でも使用すること[特許文献６（ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号）、特許文献７（ドイツ特許出願１９８  ３９  ５６６．３号）]にも記載されている。また、ＮＦ−カッパＢ介在の疾病の治療並びにミトコンドリア病治療でのフマル酸のモノ又はジエステルの使用も特許文献８（ドイツ特許出願１０１  ０１  ３０７．８号）、並びに特許文献９（ドイツ特許出願１００  ００  ５７７．２号）から知られている。しかしながら、上記で引用したいずれの文献も、フマル酸モノアルキルエステル並びにフマル酸ジアルキルを、所望により特定の塩の形態にしたものついて述べているに過ぎない。
【０００４】
しかしながら、これらは揮発性並びに昇華性であることから、上記フマル酸エステルには、製剤調製の際、特には経口投与を目的とした固形剤である場合、取り扱いが困難であるという欠点がある。特に、その様な製剤の調製には、呼吸マスク、手袋、防護衣等の保護的な手段を必要とする。
【０００５】
更に、フマル酸エステルは、経口投与後、胃腸系で吸収され、体中の細胞により血流から不特定に吸収される。従って、投与量を高くする必要がある。その様な高投与により、紅潮症状（赤化）又は胃腸炎症（吐き気、下痢、ガス）のような公知のフマル酸治療による副作用が生ずる。その様な副作用を、上記に引用した先行技術に記載されているように有効成分をマイクロ錠剤剤形で投与してかなり低減できたとしても、それらを完全には解消することはできない。
【０００６】
また、フマル酸エステルは、血中で急速に加水分解し、その加水分解による生成物であるアルコールとフマル酸或いはフマル酸モノエステルに代謝される。治療有効レベルを維持する為には、繰返し且つ頻繁に投与する必要がある。副作用にある程度の改善が見られたとしても、副作用の更なる低減化が望まれる。
【０００７】
これらの問題点を回避する為に、未公開の特許文献９（ドイツ特許出願１０１  ３３  ００４．９号）からフマル酸モノおよびジアミドが知られている。これらのアミドは、アミノ酸と好ましくはある種のペプチドとで生成される。ペプチドへの結合は、フマル酸誘導体を特定の標的細胞に到達させるためである。しかしながら、それぞれのフマル酸ーペプチド誘導体は、製造費が高いという欠点がある。
【特許文献１】ドイツ特許２５  ３０  ３２７号
【特許文献２】ドイツ特許２６  ２１  ２１４号
【特許文献３】欧州特許０  ３１２  ６９７号
【特許文献４】ドイツ特許出願１９７  ２１  ０９９．６号
【特許文献５】ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号
【特許文献６】ドイツ特許出願１９８  ５３  ４８７．６号
【特許文献７】ドイツ特許出願１９８  ３９  ５６６．３号
【特許文献８】ドイツ特許出願１０１  ０１  ３０７．８号
【特許文献９】ドイツ特許出願１００  ００  ５７７．２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、耐加水分解性で且つ取り扱いが容易なフマル酸誘導体、並びにそのような誘導体の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的は、特定の炭素環及びオキサ炭素環フマル酸オリゴマー、更には薬剤の製造でこれらを使用すること、並びにこれらを含有する薬剤により達成できる。
【００１０】
より詳細には、本発明の第１のアスペクトは、繰返しユニットとしてフマル酸及び／又はエステル及び／又はアミドから誘導されたユニットを２〜１０個含有する炭素環及びオキサ炭素環フマル酸オリゴマーに関する。これらの炭素環及びオキサ炭素環フマル酸オリゴマーは、好ましくはそれぞれのユニットのＣとＣの二重結合のオレフィン重合により、またはそれぞれのユニットのＣとＣの二重結合とカルボニル酸素の分極オレフィン重合（ｐｏｒａｌｉｓｅｄ  ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ）により得られる。好ましくは、フマル酸から誘導されたこれらのユニットは、フマル酸、ジアルキルフマレート、モノアルキル水素フマレート、フマル酸モノアミド、フマル酸ジアミド、モノアルキルモノアミドフマレート、そしてこれらの塩並びに混合物から成る群から選択されたモノマーから誘導されたものである。更に好ましくは、本発明のオリゴマーは、１個又は２個のモノマーのみから誘導されたユニットを含み、最も好ましくは、オリゴマーは、同一のモノマーのユニットだけを含有する。好ましくは、このモノマーはフマル酸自体ではなく、上記の誘導体の中の1種、特にはモノ又はジアルキルフマレートである。
【００１１】
本発明の炭素環オリゴマーは、フマル酸から誘導されたユニットより構成されており、ユニット同士はフマル酸骨格の２位と３位の炭素の間の共有性Ｃ−Ｃ結合により連結されて炭素環オリゴマーが生成されている。前記Ｃ−Ｃ結合を、二重結合のオレフィン重合により形成することができる。本発明の炭素環フマル酸オリゴマーは、そのバックボーンに好ましくは、オレフィン性不飽和を含まない。
【００１２】
本発明の炭素環オリゴマーにおいて、オリゴマーのバックボーン(炭素環)はフマル酸ユニット、即ち偶数の数の炭素原子を有し、他のモノマー及び／又はヘテロ原子を含まない。各炭素原子において、このバックボーンはフマル酸モノマーユニットを構成するカルボン酸又はカルボン酸アミド基の1つで置換されている。合成時に、モノマーユニットは、エステル又はアミド更には塩の形態の誘導体の重合により存在していてもよい。
【００１３】
本発明のオキサ炭素環オリゴマーは、フマル酸モノマーのユニットより構成されており、ユニット同士は１位と3位の炭素間のエーテル架橋により連結されている。同時に、エチレン製不飽和はＣ２とＣ３の位置からＣ１とＣ２の位置に移動する。本発明のオキサ炭素環オリゴマーの場合、その環はポリオキシプロペンユニットを含む。
【００１４】
明細書中で用いる語「オリゴマー」とは、少なくとも２個以上のフマル酸モノマーのユニットを意味する。炭素環フマル酸オリゴマーは、フマル酸から誘導されたユニットを、通常２〜１０個、好ましくは２〜６個、最も好ましくは２〜３個含み、これらは通常は、互いに重合又は結合していかなる立体配置を形成しいてもよい。好ましくは、本発明のオリゴマーでのフマル酸ユニットの置換基としてのカルボン酸又はカルボン酸アミド基の全てが互いにトランス位、即ち隣接するカルボン酸又はカルボンアミド基に対してトランス位にある。
【００１５】
好ましい態様において、本発明は以下の式（Ｉ）で表わされる炭素環フマル酸オリゴマーに関し、
【化１】
2005519982.tif 000002
式中、残基Ｒ1、Ｒ２は同一又は異なる基であり、アミン残基（−ＮＲ３Ｒ４）、アミノ酸残基（−ＮＨ−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｒ６）、２〜１００個のアミノ酸を有するペプチド残基、アルコール残基（−ＯＲ５）及び水酸残基より成る群から選択され；ｎは２〜１０（１０を含む）の整数；残基Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なる基であり、水素、Ｃ１〜２４のアルキル残基、フェニル残基及びＣ６〜１０のアラルキル残基より成る群から選択され；残基Ｒ５は、水素、Ｃ１〜２４のアルキル残基、フェニル残基及びＣ６〜１０のアラルキル残基より成る群から選択され；Ｒ６は、天然又は合成アミノ酸の側鎖を示す。
【００１６】
第１の態様において、残基Ｒ1、Ｒ1の各々が独立してアルコール又は水酸残基であることが好ましい。好ましくは、残基Ｒ1、Ｒ1はともに水酸基でないことが好ましい。従って、モノマーは好ましくは１個又は数個のモノアルキル水素フマレートである。他の態様において、残基Ｒ1、Ｒ1はともにアルコキシ残基−ＯＲ５であってもよく、より好ましくは同一である。この場合、モノマーはジアルキルフマレートである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ1は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びペントキシより成る群から選択され、最も好ましくは、メトキシ及び／又はエトキシである。従って、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸メチルエチル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチルが特に好ましい。最も好ましくは、式（Ｉ）のＲ1、Ｒ1が共にメトキシ又はエトキシである炭素環フマル酸オリゴマーである。
【００１８】
本発明のカルボキシ官能基を有するモノマー又は対応するポリマー（ただし、Ｒ1、及び／又はＲ２＝−ＯＨ又は−Ｏ−）は、それらの塩の形態であってもよい。Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属塩、Ｍｇ、Ｃａなどのアルカリ土類金属塩、生理学的に受容可能な遷移金属、特にはＦｅ、Ｚｎの塩が好ましい。
【００１９】
第３の態様によると、本発明は炭素環オリゴマー、特には上記式（Ｉ）で表わされる炭素環オリゴマーであって、式中、Ｒ1は、アミド結合を介して結合されたアミン残基（−ＮＲ３Ｒ４）又はアミノ酸残基（−ＮＨ−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｒ６）；Ｒ２は、アミン残基（−ＮＲ３Ｒ４）、アルコール残基−ＯＲ５又は−ＯＨである。
【００２０】
上記で定義したように、残基Ｒ６は、天然又は合成アミノ酸の側鎖であってよい。アミノ酸残基は、Ｌ又はＤ配置のいずれで存在してもよいが、Ｌ配置が好ましい。好ましくは、Ｒ６は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｈｃｙ、Ｈｓｅ、Ｈｙｐ及びＳａｒの側鎖よりなる群から選択される。
【００２１】
好ましくは、残基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一又は異なるものであり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、ヘキシル、シクロへキシル、へプチル、シクロへプチル、オクチル、ビニル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−又は３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、メトキシメチル及び２−又は３−メトキシプロピルより成る群から選択される。
【００２２】
特に好ましい態様によると、本発明は、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（アルコキシカルボニル）シクロブタン又はｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−シクロブタンテトラカルボン酸アルキルエステルと呼ばれる式（ＩＩ）で表わされる炭素環フマル酸オリゴマー、
【化２】
2005519982.tif 000003
或いは又はｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−ヘキサ（アルコキシカルボニル）シクロヘキサン又はｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−シクロヘキサンヘキサカルボン酸アルキルエステル呼ばれる式（ＩＩＩ）で表わされる炭素環フマル酸オリゴマーに関する。
【化３】
2005519982.tif 000004
【００２３】
最も好ましくは、本発明は、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン又はｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−シクロブタンテトラカルボン酸メチルエステルと呼ばれる式（ＩＩａ）で表わされる炭素環フマル酸オリゴマー、
【化４】
2005519982.tif 000005
或いはｒ−１，ｔ−２，ｃ−３、ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−ヘキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン又はｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−シクロヘキサンヘキサカルボン酸メチルエステルと呼ばれる式（ＩＩＩａ）で表わされる炭素環フマル酸オリゴマーに関する。
【化５】
2005519982.tif 000006
【００２４】
他の好ましい態様において、本発明は、以下の式（ＩＶ）で表わされるオキサ炭素環フマル酸オリゴマーに関し、
【化６】
2005519982.tif 000007
式中、残基Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なる基であり、アミン残基（−ＮＲ３Ｒ４）、アミノ酸残基（−ＮＨ−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｒ６）；２〜１００のアミノ酸を有するペプチド残基、アルコール残基−ＯＲ５及び水酸残基から選択され；ｎは２〜１０（１０を含む）の整数；残基Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なる基であり、水素、Ｃ１〜２４のアルキル残基、フェニル残基及びＣ６〜１０のアラルキル残基より成る群から選択され；残基Ｒ５は、水素、Ｃ１〜２４のアルキル残基、フェニル残基及びＣ６〜１０のアラルキル残基より成る群から選択され；Ｒ６は、天然又は合成アミノ酸の側鎖を示す。
【００２５】
好ましくは、残基Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記のように定義される。より好ましくは、残基Ｒ1、Ｒ２はアルコキシ残基−ＯＲ５又は水酸基であり、最も好ましくは、メトキシ又はエトキシ（Ｒ1、Ｒ1がアルコキシであり、Ｒ５がメチル又はエチルである）である。ｎは、好ましくは２又は３である。
【００２６】
特に好ましい態様によると、オキサ炭素環フマル酸オリゴマーは、好ましくは式（Ｖ）で表わされ、式中、Ｒ1、Ｒ２は上記のように定義されか、
【化７】
2005519982.tif 000008
或いは、式（ＶＩ）で表わされる。
【化８】
2005519982.tif 000009
【００２７】
式（ＶＩ）の化合物は、ジメチル−２，６−ジメトキシ−１，５−ジオキサシクロ−２，６−オクタジエン−４，８−ジカルボキシレート又はジメチル−２，６−ジメトキシ−１，５−ジオキサシクロオクタ−２，６−ジエン−４，８−ジカルボキシレートということができる。
【００２８】
本発明の炭素環並びにオキサ炭素環フマル酸オリゴマーは、周知の環状化合物の製法で生成される。例えば、それらは、ホウ素化合物、ポリ燐酸等の公知の環化剤を補助剤として用い、通常の条件下で生成できる。
【００２９】
本発明の炭素環フマル酸オリゴマーは、好ましくは光重合法で生成される。このような方法で通常行われているように、通常は液相において、好ましくは、アルカン、シクロアルカン又は芳香族溶媒等重合に不活性な従来より知られている適切な溶媒を組合せて、モノマーに２００〜７００ｎｍの光を照射することにより重合が誘起される。所望により、ヒドロペルオキシド、有機ペルオキシド、ベンゾインメチルエーテル、ベンジル又はジアセチル等の従来より公知の重合開始剤及び／又は感応剤を、例えば、反応収率を高める為に添加してもよい。紫外線又は青色光域の波長域の光により、フマル酸モノマーのユニット又は他の適切なモノマーユニットのエチレン性不飽和部を活性化することが好ましい。
【００３０】
他の好ましい製法は、今日、選択的重合又は閉環合成法とし最も頻繁に行われているいわゆるメタセシス（ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ）である。メタセシス反応は、一般には、環化即ち重金属で触媒化された重合反応である。概要は、“Ｃｈｅｍｉｅ  ｉｎ  ｕｎｓｅｒｅｒ  Ｚｅｉｔ”の２００１年１号での“Ｄｉｅ  Ｏｌｅｆｉｎｍｅｔａｔｈｅｓｅｎｅｕｅ  Ｋａｔａｌｙｓａｔｏｒｅｎ  ｖｅｒｇｒｏｅｓｓｅｒｎ  ｄａｓ  Ａｎｗｅｎｄｕｎｇｓｐｏｔｅｎｔｉａｌ”（オレフィンのメタセシス−新触媒が適用性を拡大する）と題されたＭ．ＳｃｈｕｓｔｅｒとＳ．Ｂｌｅｃｈｅｒｔによる文献に記述されている。
【００３１】
本発明のフマル酸オリゴマーを製造するメタシセス反応を、通常の条件下で従来の触媒を用いて、均一系反応又は不均一系反応のいずれで行ってもよい。触媒例としては、Ｐｄ、Ｍｏ、並びにＲｕ系の触媒、特にはＧｒｕｂｂの触媒、Ｓｃｈｅｒｏｃｋの触媒が上げられる。メタシセスは、炭化水素（所望により塩素化されている）、特にはアルカン、シクロアルカン、芳香族溶媒等、更にはエーテル、エステル、ＤＭＳＯ等の従来の溶媒中で行うことができる。一般に、反応温度は−２０〜１０℃の室温より低温である。
【００３２】
本発明の炭素環フマル酸オリゴマーは、例えば、環状及び／又は鎖状ポリマーを得る為に光重合反応で始め、そして、環状分子を開環した状態でも行ない得る閉環メタシセス反応を行う等、上記の方法を組合せて得ることもできる（Ｊ．Ｐｅｒｎｅｒｓｔｏｒｆｅｒ、Ｍ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ、  Ｓ．Ｂｌｅｃｈｅｒｔ，“Ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ／ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｂｙ  ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  ｓｏｌｉｄ  ｓｕｐｐｏｒｔ−ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ”，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，１９４９参照）。
【００３３】
本発明の第２のアスペクトは、上記に定義した炭素環フマル酸オリゴマーを薬剤の製造に使用することである。又、本発明の第３のアスペクトは、上記に定義したフマル酸オリゴマーを含有する薬剤に関する。
【００３４】
薬剤の製造は、好ましくは、自己免疫疾患治療、移植治療、ミトコンドリア病の治療並びにＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療を目的としたものである。特に、以下の治療のために好適であり、且つそれを意図したものである。
（１）多発関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年型糖尿病、橋本病慢性甲状腺炎、グレーヴス病（バセドー病）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活性（ルポイド）肝炎からなる群から選択された自己免疫疾患治療；
（２）移植治療（宿主対移植片反応）での使用；
（３）パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、網膜色素変性症、ミトコンドリア脳筋症からなる群から選択されたミトコンドリア病の治療;並びに
（４）進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜承症、及びアデノウイルス風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱、アデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バルウィルス）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥＩＩ、悪性腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、乳癌等の環状肉芽腫瘍、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（右肘部骨腫瘍）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌よりなる群から選択されるＮＦーカッパＢ介在疾病の治療。
【００３５】
薬剤は、経口、直腸、経皮、眼科学的、鼻、肺又は非経口での投与に好適な剤形とすることができる。好ましくは、薬剤は経口投与が好適であり、その様な場合には、剤形としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、液状の飲み薬、リポソーム、ナノ粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロ錠剤、ペレット、粉薬、更にはカプセルに充填された顆粒、カプセルに充填されたマイクロ錠剤、カプセルに充填されたペレット、カプセルに充填されたナノ粒子又はカプセルに充填された粉薬である。好ましくは、所望により、薬剤は、ナノ粒子、マイクロぺレット、マイクロ錠剤の剤形であり、所望により、小袋又はカプセルに充填される。通常、これらのマクロペレット又はマクロ錠剤は５００μｍ以下、好ましくは３００〜２０００μｍの直径（被覆を含まないで）を有する。
【００３６】
好ましくは、固形状経口用投与剤形は、腸溶性のコーティングが施されている。そのようなコーティングは、例えば錠剤、マイクロ錠剤、マイクロペレットなどに塗布される又はそれらを含むカプセル表面に施される。
【００３７】
本発明の薬剤の剤形は、従来の錠剤処方により調製することができるが、直接プレス成形することにより、固体分散物である場合には溶融法により、又はスプレー乾燥法によっても作製できる。所望であるなら、腸溶性のコーティングを従来のコーティングパン内で施す、スプレーする、又は流動床装置内で施す。乾燥後、同様の装置内でフィルムコートを被覆してもよい。活性成分混合物が用いられる時は、それぞれの活性成分でペレットを作製し、所望によりフィルムコートで被覆後、所望の比率でペレットを混合することもできる。
【００３８】
非経口投与の場合、薬剤は、例えば、無菌溶液又はエマルジョン等の適切な形態で存在する。適切な調製、好適な賦形剤は当業者には知られている。
【００３９】
本発明の薬剤は、治療目的に適切な量のオリゴマーを含む。この量は、当技術分野の技術者の通常の経験によって決めることができる。一般的には、薬剤は１０〜５００ｍｇのフマル酸、好ましくは３０〜２００ｍｇのフマル酸、最も好ましくは１００ｍｇのフマル酸相当のフマル酸オリゴマー含む。
【発明の効果】
【００４０】
活性薬剤成分としてモノマーを使用する従来の方法と比べると、本発明のオリゴマーの使用は、オリゴマーの分子量が大きいことにより揮発が少なく、そのため調製、加工での取扱いが容易であるという優位な点を有する。また、合成物質であることから、それらは体内でまず内生物質に転化されなくてはならないが、それにより器官での滞留時間を長くなるという更なる利点もある。この転化は、おそらくオリゴマーがモノマーに開環することにより起る。オリゴマーにされていることにより、それらは粘膜に炎症を起こすことが少なく、それ故に副作用も低減されているという優れた点もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【００４２】
実施例１
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン６０．０ｍｇと、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン３０．０ｍｇとを含有する、カプセル化された腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
６．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタンと、３．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサンとを破砕、充分に混合、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する。
澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ１５００）：１８．００ｋｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）：０．３０ｋｇ、ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２０）：０．７５ｋｇ、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）：４．００ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ）：０．２５ｋｇ。
活性成分を上記粉体混合物全体に加え、混合し、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒とし、次に、乾燥状態で、外相と混合する。外相はステアリン酸マグネシウム０．５０ｋｇとタルク１．５ｋｇより成る。その後、その混合物を通常の方法で全体重量１０．０ｍｇ、及び直径２．０ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。
【００４３】
耐胃酸とする為に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＣＰ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ＨＰ５０）２．２５０ｋｇの溶液を、アセトン１３．００リットル、及び溶解されたエタノール（９４重量％、２％のケトンで変成）１３．５０リットル、純水２．５０リットルからなる混合溶媒に分けて溶解する。可塑剤として、ひまし油（０．２４０ｋｇ）を得られた溶液に加え、通常の方法で分割して錠剤コアに塗布する。
【００４４】
乾燥後、同一の装置内で、以下の組成の懸濁液をフィルムコートとして被覆する。
タルク：０．３４ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）（Ｃｒｏｎｕｓ  ＲＮ５６）：０．４００ｋｇ、カラーラッカーＬ−Ｒｏｔｌａｃｋ  ８６８３７：０．３２４ｋｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １２．５％：４．８００ｋｇ、及びポリエチレングリコール  ６０００  ｐＨ  １１：０．１２０ｋｇと、２−プロパノール：８．１７０ｋｇ、純水：０．２００ｋｇ、とグリセリントリアセテート（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）：０．６００ｋｇの混合溶媒より成る懸濁液。
【００４５】
活性成分の含有量を分析すると、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤は硬質ゼラチンカプセル内に適切な正味重量で充填、封止されている。
【００４６】
実施例２
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン６０．０ｍｇと、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン３０．０ｍｇとを含有する、カプセル化された腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
６．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタンと、３．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサンとを破砕、充分に混合、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する。
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）：２４．７０ｋｇ、クロスカルメローゼソジュウム（ＡＣ−Ｄｉ−ＳＯＬ−ＳＤ−７１１）：３．００ｋｇ、タルク：２．５０ｋｇ、無水シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）０．１０ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム：１．００ｋｇ
活性成分を上記粉体混合物全体に加え、混合し、均質にする。粉末混合物を、直接錠剤法により全体量１０．０ｍｇ、直径２．０ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。
【００４７】
腸溶性コーティングとして、イソプロパノール中のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ０．９４ｋｇ溶液を調製する。該溶液は、ブチルフタレート０．０７ｋｇをも含む。この溶液を錠剤のコアにスプレーする。その後、、１７．３２ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  Ｄ−５５と、２．８０ｋｇのマイクロタルク、２．００ｋｇのＭａｃｒｏｇｏｌ  ６０００、０．０７ｋｇのジメチコン（ｄｉｍｅｔｉｃｏｎ）の水中混合物との分散液を調製し、コアにスプレーする。
【００４８】
活性成分の含有量を分析すると、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤は硬質ゼラチンカプセル又は小袋の中に適切な正味重量で充填、密封されている。
【００４９】
実施例３
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン６０．０ｍｇと、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン３０．０ｍｇとを含有する、カプセル化された腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
６．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタンと、３．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサンとを破砕、充分に混合、シーブ８００により均質にする。同時に、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）の２０％（ｍ／ｖ）エタノール溶液2リットルを調製する。７．２５０ｋｇのノンパレイルペレット（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｌｅs  ｐｅｌｌｅｔ）をコーティングパン内でＫｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ−３０溶液で被覆し、僅かに湿った程度にスプレーする。その後、分割された活性成分の混合物を、ペレットが乾燥するまで添加する。この加湿／乾燥工程を、活性成分混合物の全部を添加するまで続ける。ＰＶＰ溶液の残部を、０．７２０ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １２．５％溶液と混合し、その全部をペレット上にスプレーする。ペレットが充分に乾燥するまであちこちに動かす。
【００５０】
ペレットにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １２．５％溶液をスプレーし、タルクで乾燥する。各スプレー／乾燥のサイクル後に、活性剤の放出量を測定し、仕様を満足する放出量となるまで、追加のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの１２．５％溶液／タルクを添加する。
【００５１】
活性成分の含有量を分析すると、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤はカプセル内に適切な正味重量で充填されている。
【００５２】
実施例４
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン１２０．０ｍｇを含有する、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
１２．０ｋｇのｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタンを破砕、充分に混合、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する。
澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ１５００（登録商標））：１９．００ｋｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（商標登録））：２．００ｋｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ,Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  （登録商標）２５）：０．６００ｋｇ、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））：４．００ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））：０．３００ｋｇ
活性成分を上記粉体混合物全体に加え、混合し、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒とし、次に、乾燥状態で、外相と混合する。外相は、タルク80％、珪酸１０％、ステアリン酸マグネシウム１０％を含有するいわゆるＦＳＴ複合体２．０００ｋｇである。次いで、粉末混合物を通常の方法で全体重量４００ｍｇ、直径１１．５ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。
【００５３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ＨＰ（登録商標）５０）２．２５０ｋｇの溶液を、２．５０リットルの純水、１３．００リットルのアセトン  Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ、１３．００リットルのエタノール（９４重量％）、のケトンで変成）の混合溶媒に溶解し、この溶液に０．２４０ｋｇのひまし油（Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＩＩ）を加える。コーティングパン内で、その溶液を従来法により錠剤コア表面にコート、スプレーする。
【００５４】
乾燥終了後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）１２．５％：４．８００ｋｇ、タルクＰｈ．Ｅｕｒ．ＩＩ：０．３４０ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）Ｃｒｏｎｕｓ  ＲＮ５６（登録商標：０．５２０ｋｇ、カラーラッカー  ＺＬＴ−２  青（Ｓｉｅｇｌｅ）：０．２１０ｋｇとポリエチレングリコール  ６０００，Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ：０．１２０ｋｇを、２−プロパノールＰｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ：８．２００ｋｇ、グリセリントリアセテート（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標））：０．０６０ｋｇと、純水：０．２００ｋｇよりなる組成の混合溶媒とより成る溶液で構成されるフィルムコートとして適用する。流動床で均一に分散後、乾燥、仕上げ処理を通常の方法により行う。
【００５５】
実施例５
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン６０．０ｍｇと、ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン３０．０ｍｇとを含有する、非経口投与用懸濁液の調製
成  分： ｍｇ／ｍｌ
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン：
６０．０
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４，ｃ−５，ｔ−６−へキサ（メトキシカルボニル）シクロヘキサン：                                                        ３０．０  
メチルセルロース：                                                    ０．２５
クエン酸ナトリウム２水和物                                          ３０．００
ベンジルアルコール                                                    ９．００
メチルパラベン                                                        １．８０
ポリパラベン                                                          １．２０
注射目的の水                                        ｑ．ｓ．ａ．ｄ．  １．００
【００５６】
標準的な処方により、上記の成分を処理して、非経口懸濁液にする。
【００５７】
実施例６
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン３０．０ｍｇを含有する、非経口投与用懸濁液の調製
成  分： ｍｇ／ｍｌ
ｒ−１，ｔ−２，ｃ−３，ｔ−４−テトラキス（メトキシカルボニル）シクロブタン：
３０．０
ヒドロキシプロピルβーシクロデキストリン                          ３００．００
りん酸二水素ナトリウム                                              １０．００
メチルパラベン                                                        ０．７５
モノチオグリセロール                                                  ２．００
注射目的の水                                        ｑ．ｓ．ａ．ｄ．  １．００
【００５８】
標準的な処方により、上記の成分を処理して、非経口懸濁液にする。
【国際調査報告】
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