(57)【要約】  BIRB796BS、p38MAPKインヒビターを、特定の投与量で投与する方法を開示する。
2005511722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
BIRB 796 BSを、サイトカイン介在性疾患の治療を必要とする患者に投与する方法であって、BIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が150mg未満であることを特徴とする前記方法。
【請求項２】
有効成分の各投与量が、4〜100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効成分の各投与量が、4、5、15、30、45、60、75又は100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
サイトカイン介在性疾患が、煙の吸入により生じる肺の急性及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎、膵炎、ライム病、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血性ショック、変形性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、接触性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再潅流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、脳卒中、心筋梗塞、温熱傷害、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、損傷に対する二次的他臓器傷害、急性炎症性コンポーネントを伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、及び血液透析、白血球交換療法又は顆粒球注入に関連する症候群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄及びうっ血性心不全から選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、クローン病及び乾癬から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有効成分の各投与量が、30、50、60、70又は90mgである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
疾患が、慢性関節リウマチ、クローン病及び乾癬から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有効成分の各投与量が50又は70mgであり、疾患が慢性関節リウマチである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
有効成分の各投与量が50、60、70又は90mgであり、疾患がクローン病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
有効成分の各投与量が30、50又は70mgであり、疾患が乾癬である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、サイトカイン介在性疾患の治療分野に関する。
P38 MAPKは、いくつかの炎症性サイトカン、例えばTNFαの、in vitro及びin vivoにおける発生に必要なインテグラル(integral)酵素である。従って、この酵素のインヒビターは、サイトカイン介在性疾患の治療に有用と思われる。この酵素の強力なインヒビター、BIRB 796 BSは、米国特許第6,319,921号明細書、実施例８に記載されている。治療上の使用方法を記載したその特許のセクションには、投与量が、70kgの患者において約10〜1000mg/回、経口投与で1回/日〜5回/日、2000mg/日までの範囲であってもよいことが開示されている。米国特許出願第09/902,822号明細書には、BIRB 796 BSの経口用製剤が記載され、また、米国特許出願第10/214,782号明細書には、その化合物の非経口製剤が提供されている。
自家試験では、BIRB 796 BSは、in vitro及びin vivoの両方において、p38 MAPKインヒビターであることが指摘された。
【０００２】
発明の概要
本発明の目的は、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法を提供することであり、それは、BIRB 796 BSを1日に2回、1回当たり有効成分の化合物を150mg未満で投与することを含む。さらなる態様は、好ましい態様の詳細な説明に記載する。
好ましい態様の詳細な説明
本明細書中に使用したすべての用語は、特に規定しない限り、当技術分野に公知の通常の意味に理解されるべきである。
「患者」とは、米国特許出願第10/269,173号明細書に記載されたサイトカイン介在性疾患の治療又は予防を要求する温血の哺乳類、及び好ましくはヒトをいい、該特許出願の内容は本明細書に含まれるものとする。
【０００３】
サイトカイン介在性疾患としては、炎症、煙の吸入により生じる肺の急性及び慢性炎症由来の急性及び慢性疼痛、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎、膵炎、ライム病、接触性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、再潅流傷害、骨吸収疾患、喘息、脳卒中、心筋梗塞、温熱傷害(thermal injury)、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、損傷（trauma）に対する二次的他臓器傷害、急性炎症性コンポーネントを伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎；血液透析、敗血性ショック、白血球交換療法（luekopherisis）顆粒球注入に関連する症候群；経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、うっ血性心不全、慢性関節リウマチ（RA）、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、毒素性ショック症候群、変形性関節症、糖尿病及び炎症性腸疾患が挙げられる。好ましいサイトカイン介在性疾患としては、慢性関節リウマチ、クローン病及び乾癬が挙げられる。
【０００４】
WO 01/01986は、TNFαを阻害する作用を有すると言われる特定の化合物を開示している。WO 01/01986に開示された特定の化合物は、以下の疾患を治療するのに有効なことが示唆されている：HIV感染関連性痴呆症、緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発性視覚損傷、手術又は外傷により誘発される増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素症虚血、低血糖症、ドウモイ酸中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン化物中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び脊髄損傷、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性ニューロパチー、HIV-関連性ニューロパチー、MERRF及びMELAS症候群、レーバー(Lever's)病、ヴェルニッケ脳症、レット(Rett)症候群、ホモシステイン尿、高タンパク血症(hyperprolinemia）、高ホモシステイン尿(hyperhomocysteinemia)、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿、亜硫酸オキシダーゼ欠乏症、複合系疾患、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物嗜癖、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安症及び精神分裂病。WO 01/19322は、一般的な感冒又は呼吸器のウイルス感染であって、ヒトライノウイルス、エンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス及びアデノウイルスにより生じるものを治療するためのp38インヒビターの使用を開示している。そのようなウイルス感染に関連した特定の疾患は、喘息、慢性気管支炎、COPD、中耳炎、副鼻腔炎及び肺炎である。また、これらの疾患及び状態の治療は、本発明の範囲内である。
【０００５】
一つの態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が150mg未満である上記方法を提供する。
他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が4〜100mgである上記方法を提供する。
さらに他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が4、5、15、30、45、60、75又は100mgである上記方法を提供する。
【０００６】
さらに他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が30、50、60、70又は90mgである上記方法を提供する。
さらに他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が50又は70mgである上記方法を提供する。
さらに他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が50、60、70又は90mgである上記方法を提供する。
【０００７】
さらに他の態様において、BIRB 796 BSを、それらを必要とする患者に投与する方法であって、それがBIRB 796 BSを1日2回投与することを含み、有効成分の各投与量が30、50又は70mgである上記方法を提供する。
当業者に認識されるように、本願に提供される範囲内においてより低い又はより高い投与量が、特定の要因により要求されてもよい。例えば、特定の投与量及び療法は、要因、例えば患者の一般的な健康プロフィール、患者の疾患の重症度及び経過又はそれらに対する傾向（disposition）及び治療医の判断によるであろう。
【０００８】
投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内の注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい投与方法は、経口及び静脈内投与である。もっとも好ましくは、経口である。
【０００９】
BIRB 796 BSの剤形は、当業者に公知の医薬的に許容され得る担体及び佐剤を含む。これらの担体及び佐剤としては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠、カプセル、液体、溶液、懸濁液、乳濁液、トローチ、シロップ、再構成可能な（reconstitutable）粉末、顆粒、坐剤及び経皮用パッチが挙げられる。そのような剤形の製造方法は公知である。このことに関する参考文献として、以下のものが挙げられる；H.C.Ansel 及び  N.G.Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第5版、Lea and Febiger(1990年)。好ましい製剤は、Cappolaら、米国特許出願第09/902,822号及び米国特許出願第10/214,782号に見出される。
【００１０】
本発明を、より十分に理解するため、以下に実施例を示す。これらの例は、本発明の好ましい態様を説明することを目的とするものであり、決して発明の範囲を制限しようとするものではない。
【実施例】
【００１１】
ここに記載した態様によるBIRB 796 BSの投与量は以下のように決定した：
Arthritis及びRheumatism(Vol 44:9、supple 2001年9月、Abstract  #671、pgS164)における報告及び以下の記載に示すように、TNFα産生は、プラセボと比較して、BIRB 796 BS 600及び50mgで、97％及び88％阻害された。また、以下に示すように、in vivoでTNFα産生を阻害するEC50は、23.72ng/mlであり、それは、(1)単回投与ライジング試験におけるex-vivo阻害から算出したもの（1228ng/ml、U00-1627）よりも有意に低く、また、(2)第１相試験でBID 14日において観測された、投薬日数(drug day)14PMにおける、15mgで109±51ng/ml及び30mgで208±109ng/mlのＣmaxよりも、より重要なことに有意に低かった。さらに、第１相単回投与試験から、BIRB 796 BSの4mg投与のＣmaxは、23.8±5.71ng/mlであった。従って、4mgは、TNFα産生阻害において有効と思われる。
【００１２】
最終的に、第１相の複数回投与試験において、7日間毎日 BIRB 796 BS 150mgを投与された被験者は、AST及びALTの緩和な上昇を示した。トランスアミラーゼ量は、7日目の薬物治療の終了後2〜4日でピークに達し、その次の7〜14日で消失した。また、BIRB 796 BS 150mg投与群は、γ-GTの僅かな増加を示した。これらの知見から、7日間のBIRB 796 BS 150mgは、十分に容認されるとは考えられない。7日間毎日20及び50mgを投与したものは、BIRB 796 BS 50mg投与を受けた6被験者のうち2被験者にALT及びASTの僅かな増加が見られたこと以外は、報告された有害事項も、また、実験室的安全上の異常もなく、十分に容認された。
従って、150mg未満、好ましくは4〜150mgの投与範囲は、50％より多いTNFα産生を阻害し、従って、RA、クローン病等に関する有効な治療投与量となると思われる。
【００１３】
BIRB 796 BSでのin vitroにおけるP38活性及びin vivoにおけるTNFα産生の抑制
BIRB 796 BSは、LPS刺激されたヒトPBMSからTNFαの放出を減弱し(IC50  21nM)、また、ヒト及びサルの全血も同様であった（それぞれIC50 0.8uM及び4uM）。我々のp38MAPKインヒビターの薬理学的特性を扱うために、TNFα産生の2つのin vivoモデルにおいて、BIRB 796 BSを評価した。LPS誘導TNFα産生のマウスモデルにおいて、BIRB 796 BSは、LPS曝露の30分前に経口的に投与した時、約10mg/kgのED50で、TNFαを明らかに阻害した。ヒトの代わりのモデルとして、カニクイザルのエンドトキシンモデルを開発し、TNFα産生の調節におけるp38MAPKインヒビターの影響を試験した。BIRB 796 BS(0.3、1又は3mg/kg、IV)を、麻酔下のオスザルにおいてLPS曝露（400ng/kg、IV）直前に投与した。BIRB 796 BSは、賦形剤処理したコントロール動物とそれぞれ比較して、血漿TNFα産生を、１及び３mg/kgで、85％（ｐ＜0.005、n=4）及び90％（ｐ＜0.005、n=4）、有意に阻害した。TNFα産生は、0.3mg/kg投与において有意に阻害されなかった。作用の期間を調査するための別々の実験において、BIRB 796 BS(1、3又は20mg/kg、PO、n=4/群)又はプラセボ（n=6）をチュアブル錠として、IV LPS曝露の12時間前に投与した。プラセボと比較して、BIRB 796 BSは、TNFα産生を44％（NS）、61％（p＜0.05）及び84％（p＜0.01）阻害し、1、3及び20mg/kg群について、ピーク血漿レベルはそれぞれ、0.003、0.02及び1.4uMであった。これらのデータにより、BIRB 796 BSが、in vitro及びin vivoにおいて有意にTNFα産生を阻害し、カニクイザルにおける経口投与後12時間まで拡張された効力を示すことが立証された。この効力は、TNFα産生に重要な組織部位に、BIRB 796 BSの可能な分割を示唆する全血IC50よりも、かなり少ない化合物の血液量で生じた。以下に記載する臨床的エンドトキシン試験において比較可能なTNFα阻害性の結果により、我々のカニクイザルモデルは、LPSに対するヒトサイトカイン応答の強力な予知者である、という示唆が観測された。
【００１４】
ヒト内毒血症の間のp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼインヒビター（BIRB 796BS）の抗炎症効果
エンドトキシンの静脈内投与は、ヒトにおける急性炎症の安全で明確なモデルを示す。それは、また、in vivoにおいてヒトに炎症応答を与えるメカニズムを研究する優れた手段になる。炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ及びクローン病の原因において、炎症性及び抗炎症性サイトカイン及び他の因子のバランスの重要性から考慮すると、ヒトLPSモデルにおけるBIRB 796 BSの投与は、ヒトの炎症プロセスでのBIRB 796 BSの潜在的効果の解明における有益性を証明することが可能であった。
【００１５】
第一の目的は、エンドトキシン曝露したヒトボランティアにおいて、TNFα産生へのBIRB 796 BSの影響を試験することであった。エンドトキシン（LPS）は、Escherichia coli LPS(lot G; United States Pharmacopoeial Convention, Rockville, MD USA)から得た。  LPS曝露の3時間前に経口的に投与した時、BIRB 796 BSは、50及び600mgにおいて、LPS誘導TNFα産生を、それぞれ88％及び97％阻害した。これらのデータは、動物データ、より具体的には、カニクイザルにおけるLPS誘導TNFα産生モデル（U98-3153、U99-3145、U99-3034）に基づいている。また、BIRB 796 BSは、その標的p38 MAPKを阻害することが明らかとなり、それはプラセボコントロールで観察されたp38 MAPKのリン酸化の増加が減少したからである。阻害百分率と曝露前血漿BIRB 796 BS濃度との関係は、Emaxモデルにより記載することができる。
【００１６】
モデリング
ピーク薬力学的エンドポイント値の阻害及び前LPS曝露BIRB 796 BS血漿濃度の関係：
非線形最小二乗回帰分析を、in vivo LPS曝露10分前のBIRB 796 BS血漿濃度及び活性BIRB 796 BS処置を受けた被験者から観察されたピークTNFα血漿濃度値の阻害百分率を使用して行った。阻害百分率は、プラセボ群の半数ピーク血漿薬力学エンドポイント濃度及び各個体により達成された最大エンドポイント濃度との百分率差異を計算することにより得た。この方法において、in vivo曝露時のBIRB 796 BS濃度と、TNFαの血漿ピーク量阻害との関係を試験した。カーブフィッティングの結果は、Emaxモデルが、式１に示した関係の記載に適合することを示した。
【数１】
2005511722.tif 000003
以下の表は、TNFαに関して得られたモデルパラメータの概要を示している：
【表１】
2005511722.tif 000004
【００１７】
第一のエンドポイントに関して、TNFα、BIRB 796 BSは、Emax値95％で、低い曝露前EC50  23.72ng/mlを示した。観測値及びモデルからの予測カーブを示すグラフを図１に示す。
驚くべきことに、このエンドトキシン試験において、BIRB 796 BS 50mgは、ex vivoでは単回投与ライジング試験(U00-1627)において阻害が観察されなかったにもかかわらず、in vivoにおいてTNFα産生を阻害した。さらに、このエンドトキシン試験において、BIRB 796 BS 50mgの血漿レベルは、in vitro（U99-3116）におけるTNFα阻害について記載されたIC50よりもかなり低かった。最終的に、このエンドトキシン試験においてEmaxモデルから計算されたEC50は、23.72ng/mlであり、単回投与ライジング試験におけるex-vivo阻害から計算されたものよりも有意に低かった（1228ng/ml、U00-1627）。また、in vivoとex vivo及びin vivoとin vitroのこの矛盾は、カニクイザル(U99-3145)においても観察された。まとめて考察すると、これらのデータは、BIRB 796 BSの分布容積が適切であり、TNFαの主な源が生じる組織へのBIRB 796 BSの区分けが見られると思われることを示唆している。
【００１８】
7日間1日1回投与したBIRB 796 BSの経口投与の安全性、薬物動態及び薬力学
これは無作為化二重盲検プラセボ対照（投与群当たり2:6比）の複数回投与（20、50及び150mg）試験であり、1週間1日1回投与した錠剤を使用して、薬物動態、薬力学、安全性及び容認性を評価した。安全性は、有害事象、臨床検査及び理学的検査により判定した。動態は、薬物の血漿レベルを測定することにより評価し、また、薬力学は、ex vivoで、TNFαのLPS誘導産生の影響、及びMac-1/L  選択細胞表面発現の割合により測定される場合のヒト全血におけるPMNのTNFα又はfMLP誘導活性化状態により評価した。24人の健康男子ボランティア（平均30歳、平均体重76kg）が研究された。その薬剤は50mg投与量まで十分に許容された。150mg量を投与された二人の被験者はざ瘡を発生した。AST及びALTにおいて用量相関した、可逆性の上昇を除いて、臨床評価において臨床上の有意な変化はなかった。トランスアミナーゼの増加（正常の上限を超えて、ASTにおいて2倍までの上昇及びALTにおいて3.5倍までの上昇）が、150mg投与の6被験者に観察された。このトランスアミナーゼの増加は、他の肝臓機能試験における変化とは関連しておらず、またいかなる肝臓関連のサイン又は兆候とも関連しなかった。50mg投与を受けた2被験者は、AST又はALTの非常に低い無症候性の一過性の上昇を示した。20mg投与の1被験者は、ATLにおいて最小の増加を、正常の上限をほんの少し超えて示した。ECG、バイタルサイン及び理学的試験を含めたすべての他の安全性パラメータは、処置による変化を示さなかった。薬物動態的評価は、薬剤に対するよい全身性曝露を、平均Tmax  1〜2.25時間及び血漿ｔ1/27.6〜9.1時間で示した。定常状態は、2日以内に達成された。３つの用量に関して観察された7日の平均Cmax及びAUC0-24は、以下のようであった：20mg（116ng/ml、364ng・hr/ml）、50mg(308ng/ml、1324ng・hr/ml)及び150mg(1108ng/ml、5924ng・hr/ml)。TNFαの阻害は、使用した投与量のいずれにおいても観察されなかった。その薬物は、投与4時間後に好中球賦活化の用量依存性阻害を示したが、投与24時間後に、その薬物は、様々な投与量レベルで、好中球の阻害及び賦活化の混合パターンを示した。結論からすると、このp38 MAPKインヒビターは、経口的に生物学的利用可能性であり、50mgまで以下の複数回投与において十分容認され、また、50mg以上の投与量での投与後4時間ex vivo好中球活性を示した。
【００１９】
健康なボランティアに14日間、1日2回投与した、BIRB 796 BSの経口投与の安全性及び薬物動態
この試験は、第１相の無作為プラセボ比較二重盲検、複数回投与試験であり、14日間プラセボと比較して1日2回投与した、経口的に利用可能なp38MAPKインヒビターの15又は30mgの安全性及び薬物動態を調査した。被験者は、49人の健康男子であり、1治療群当たり16人であった（プラセボの１被験者は中断された）。1週間1日1回20、50及び150mgの量でのこの薬物の前試験では、150mg量で、第一にALT及びASTにおいて可逆的な無症候性の用量依存性の上昇を示した。1週間1日50mgまでの投与は十分に容認された。この試験の予備分析を基にして、48人の被験者のうち9人のトランスアミナーゼ値が正常値の上限（UNL）を超え、それは、プラセボで2人、15mg投与群で3人、30mg投与群で4人であった。3人の被験者は、UNLよりも2〜3倍のALT上昇を経験し、それは各投与群当たり1人であった。15mg投与群における１被験者は、1日の間にASTの一過性の上昇を示した。ALTが上昇した他の被験者で、AST又はビリルビンの同時的な上昇を示した者はおらず（但し、30mg投与群の１被験者は、ALTと同時に全ビリルビンの一過性の上昇を示した）、全ての被験者は無症候性のままであった。他の臨床検査、EKG又は理学的検査において関連性のある変化は見られなかった。8被験者（プラセボおよび30mg1日2回群において各3人及び15mg1日2回群において2人）は、10の全症状エピソードにおいて全体で16の有害事象を示し、それらは薬剤関連の重篤又は考慮すべきものではなかった。薬物動態評価は、14日目のCmax及びAUC0-12(平均±SD)で、薬物に対する良好な全身性曝露を示し、それぞれ、109±51ng/ml及び334±145ng・hr/ml(15mg)；及び208±109ng/ml及び659±449ng・hr/ml(30mg)であった。用量の釣合い（dose proportionality）は、Cmax及びAUC0-12の両方について観察された。平均排出半減期は7.3hrであった。これらの結果を基にして、この経口p38MAPKインヒビターは、15及び30mgで1日2回投与した時、良好な薬物動態プロフィールを示し、また、2週間1日2回30mgまでの投与量で十分容認された。
本明細書中に記載したすべての文献について、その内容は全て本明細書に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Emaxモデルから得られる予測カーブを伴う、TNFα阻害百分率に対するLPS前曝露BIRB 796 BS血漿濃度のプロットを示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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2005511722.tif 000007
2005511722.tif 000008