(57)【要約】本発明は、微生物感染、特に齲蝕又は歯周病を治療及び予防するための組成物並びに該組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも２種類の成分の混合物を含む組成物。
【請求項２】
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも３種類の成分の混合物を含む組成物。
【請求項３】
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも４種類の成分の混合物を含む組成物。
【請求項４】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
Prunus mume(sibe.)、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項５】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びSophora flavescenc Aitからなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項６】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項７】
ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項８】
ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項９】
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物。
【請求項１０】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、Atracthlodes chinensis koidz、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物。
【請求項１１】
ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物。
【請求項１２】
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Dをさらに含む請求項１０の組成物。
【請求項１３】
クララ（Sophora flavescens Ait）と、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）と、シソ（perilla frutescens(Britt)）と、オウレン（Coptis chinensis franch）との混合物を含む組成物。
【請求項１４】
ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）と、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）と、シソ（perilla frutescens(Britt)）と、オウレン（Coptis chinensis franch）との混合物を含む組成物。
【請求項１５】
ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）と、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）と、シソ（perilla frutescens(Britt)）と、オウレン（Coptis chinensis franch）との混合物を含む組成物。
【請求項１６】
クララ（Sophora flavescens Ait）の重量比が約１から５、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）の重量比が約１から５、シソ（perilla frutescens(Britt)）の重量比が約１から５、オウレン（Coptis chinensis franch）の重量比が約１から５である、請求項１３の組成物。
【請求項１７】
クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の重量比が約５：２：２：１である、請求項１３の組成物。
【請求項１８】
ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）の重量比が約１から５、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）の重量比が約１から５、シソ（perilla frutescens(Britt)）の重量比が約１から５、オウレン（Coptis chinensis franch）が約１から５である、請求項１４の組成物。
【請求項１９】
ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の重量比が約５：２：２：１である、請求項１４の組成物。
【請求項２０】
ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）の重量比が約１から５、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）の重量比が約１から５、シソ（perilla frutescens(Britt)）の重量比が約１から５、オウレン（Coptis chinensis franch）が約１から５である、請求項１５の組成物。
【請求項２１】
ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の重量比が約５：２：２：１である、請求項１５の組成物。
【請求項２２】
さらにキャリヤーを含む請求項１３の組成物。
【請求項２３】
さらにキャリヤーを含む請求項１４の組成物。
【請求項２４】
さらにキャリヤーを含む請求項１５の組成物。
【請求項２５】
請求項１の組成物を含む局所投与に適した製剤。
【請求項２６】
請求項１３の組成物を含む局所投与に適した製剤。
【請求項２７】
請求項１４の組成物を含む局所投与に適した製剤。
【請求項２８】
請求項１５の組成物を含む局所投与に適した製剤。
【請求項２９】
請求項１の組成物を含む口腔衛生製品。
【請求項３０】
請求項１３の組成物を含む口腔衛生製品。
【請求項３１】
請求項１４の組成物を含む口腔衛生製品。
【請求項３２】
請求項１５の組成物を含む口腔衛生製品。
【請求項３３】
請求項１の組成物を食品添加組成物。
【請求項３４】
請求項１３の組成物を含む食品添加組成物。
【請求項３５】
請求項１４の組成物を含む食品添加組成物。
【請求項３６】
請求項１５の組成物を含む食品添加組成物。
【請求項３７】
請求項１の混合物の乾燥したエキス溶出物。
【請求項３８】
請求項１３の混合物の乾燥したエキス溶出物。
【請求項３９】
請求項１４の混合物の乾燥したエキス溶出物。
【請求項４０】
請求項１５の混合物の乾燥したエキス溶出物。
【請求項４１】
前記組成物が抗菌効果を有する、請求項１の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が抗菌効果を有する、請求項２の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が抗菌効果を有する、請求項３の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が齲蝕原性細菌に対して殺菌効果を有する、請求項１の組成物。
【請求項４５】
グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及び酵母からなる群から選択される微生物に対して殺菌効果を有する、請求項１の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が細菌の菌体数感知に対する効果を有する、請求項４１の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、S.mutans、S.sobrinus、L.acidophilus、L.casei、L.plantarum、A.naeslundii、A.viscosus、Actinobacillus actinomycetemcomitants、Porphyromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum、Treponema denticola、Bacteroides forsythus、Candidas albicans、C.glabrata、C.guilliemondii、C.kefyr、C.krusei、C.stellatoidea及びC.tropicalisからなる群から選択される微生物に対して抗微生物効果を有する、請求項1の組成物。
【請求項４８】
前記組成物がS.mutansに対して抗菌効果を有する、請求項１の組成物。
【請求項４９】
微生物の活性を阻害する方法であって、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物に微生物を接触させることを備えた、方法。
【請求項５０】
前記組成物が、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも２種類の成分の混合物を含む、請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、クララ（Sophora flavescens Ait）と、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）と、シソ（perilla frutescens(Britt)）と、オウレン（Coptis chinensis franch）との混合物を含む、請求項４９の方法。
【請求項５２】
前記微生物が口腔病原性微生物である、請求項４９の方法。
【請求項５３】
前記微生物が齲蝕又は歯周病を引き起こす、請求項４９の方法。
【請求項５４】
前記微生物が粘膜表面上に存在する、請求項４９の方法。
【請求項５５】
前記微生物が歯系構造に関連する、請求項４９の方法。
【請求項５６】
前記微生物が上皮組織の感染に関連する、請求項４９の方法。
【請求項５７】
微生物感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする受療者に対して、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物を投与することを備えた方法。
【請求項５８】
前記組成物が、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも２種類の成分の混合物を含む、請求項５７の方法。
【請求項５９】
前記組成物が、クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を含む、請求項５７の方法。
【請求項６０】
前記微生感染が口腔微生物感染症である、請求項５７の方法。
【請求項６１】
前記微生物が齲蝕又は歯周病を引き起こす、請求項５７の方法。
【請求項６２】
前記微生物感染が粘膜表面上で起こる、請求項５７の方法。
【請求項６３】
前記微生物感染が上皮組織又は歯系構造に関連する、請求項５７の方法。
【請求項６４】
微生物感染を予防する方法であって、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物を、微生物感染を引き起こす微生物に冒されやすい部位に接触させることを備えた方法。
【請求項６５】
前記組成物が、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも２つの混合物を含む、請求項６４の方法。
【請求項６６】
前記組成物が、クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を含む、請求項６４の方法。
【請求項６７】
前記微生物が口腔病原性微生物である、請求項６４の方法。
【請求項６８】
前記微生物が齲蝕又は歯周病を引き起こす、請求項６４の方法。
【請求項６９】
前記微生物が粘膜表面上に存在する、請求項６４の方法。
【請求項７０】
前記微生物が上皮組織又は歯系構造の感染に関連する、請求項６４の方法。
【請求項７１】
微生物感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする受療者に総合的な抗菌組成物を投与することを備え、該組成物が抗Ｇ＋細菌剤、抗Ｇ−細菌剤、抗真菌剤、細菌の菌体数感知を崩壊させることができる薬剤を含む方法。
【請求項７２】
前記微生物が粘膜表面上に存在する、請求項７１の方法。
【請求項７３】
前記粘膜表面が、口、膣、胃腸管、及び食道管からなる群から選択される、請求項７１の方法。
【請求項７４】
前記微生物感染が口腔微生物感染症である、請求項７１の方法。
【請求項７５】
前記微生物感染が上皮組織又は歯系構造に関連する、請求項７１の方法。
【請求項７６】
微生物の活性を阻害する方法であって、広域抗菌組成物に対する微生物の接触を備え、該組成物が抗Ｇ＋細菌剤、抗Ｇ−細菌剤、抗真菌剤、細菌の菌体数感知を崩壊させることができる薬剤を含む方法。
【請求項７７】
前記微生物が口腔病原性微生物である、請求項７６の方法。
【請求項７８】
前記微生物が齲蝕又は歯周病を引き起こす、請求項７６の方法。
【請求項７９】
前記微生物が上皮組織又は歯系構造の感染に関連する、請求項７６の方法。
【請求項８０】
実質的にキハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる薬草ライブラリー。
【請求項８１】
カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）, エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）, チャイナベリー（Melia toosendan）, および薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）。
【請求項８２】
さらに指示書を備えた請求項８０の薬草ライブラリー。
【請求項８３】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物。
【請求項８４】
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、
キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、
オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、全般的には、薬草の分野に関し、より具体的には、細菌感染症を治療するのに有用な漢方の薬草に関する。
【発明の背景】
【０００２】
現代医学において、細菌及びウイルス感染症を予防、治療、又は遅延させ、それらが引き起こす疾患を治癒させるための新しく、より強力な物質が求め続けられている。ヒト及び家畜の細菌及びウイルス感染症には、毎年、何十億ドルもコストが費やされている。新しい抗生物質や抗ウイルス剤を同定、特定、製造して、深刻な問題となっている新たな薬剤耐性株を撲滅するために、製薬会社は毎年、多額の費用を支出している。疾病を予防できる確かな予防的治療にも大きな関心が寄せられている。
【０００３】
世界的に、公衆衛生や経済性の観点から、特に歯周病や虫歯に関心が集まっている。現在では、歯の表面や歯肉及び歯肉下部で大量に増殖する細菌によってこれらの両口腔疾患が引き起こされることが広く認められている。これらの細菌集団を表す用語として一般に用いられているのは、「歯垢」という用語である。歯周病の場合、歯と歯肉組織が出会う部位中で増殖する歯垢菌により、「歯肉炎」と称される歯肉の炎症が引き起こされることが報告されている。歯肉炎の特徴は、歯肉が赤身を帯び、出血傾向のある腫れを伴うということである。歯垢の除去が不十分な場合、歯肉炎が、「歯周炎」や歯周病にまで進行することもある。一般に、歯周炎の特徴は歯の周囲組織に慢性的な炎症が起こることで、これにより支持骨の腐食が生じる。成人において歯を失う最大の原因となっているのが歯周病である。
【０００４】
齲蝕(虫歯)も細菌によって引き起こされ、mutans Streptococcusが主な病原因子である。虫歯は世界中で広く見られる病気であり、金額的にも大きなものとなっている。ＮＩＨの最新報告によれば、米国では、１２歳の児童の４９％、１７歳の生徒の７９％が虫歯に罹患している。年配者の大多数も根面齲蝕として発症する虫歯に罹患している。
【０００５】
虫歯は、主として、Streptococcus mutansなどの齲蝕原性のグラム陽性細菌群によって引き起こされる。適当な炭水化物栄養素（ショ糖のような単純な二糖）が与えられると、これらの細菌は歯垢の中に不溶性グルカンと酸を産生する。S.mutansによって産生されるグルカンの粘性は極めて高いため、グルカンが歯の表面に接着することが可能になり、他方、酸は歯のミネラル構造を攻撃して、歯の侵食を引き起こす原因となる脱塩を生じさせる。
【０００６】
歯垢の予防や歯垢の除去は、長年にわたって開発の中心となってきたが、その究極の目的は虫歯と歯周病をともに抑えることである。頻繁に歯を磨くことによって、歯垢の形成をある程度抑えることができるが、歯垢の形成を効果的に予防し、歯の表面に形成された歯垢を実質的に全て除去するには、歯磨きのみでは十分ではない。病原性の歯垢細菌が有する性質上、歯磨きのみでは虫歯や歯周病を予防するには不十分であることが多いことから、クロルヘキシジン、塩化ベンズアルコニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの抗菌剤を用いた化学的方法が提案されている。
【０００７】
本分野では、微生物疾患、例えば、歯周病や虫歯のような口腔の微生物疾患を治療又は予防するのに有用な組成物又は製品を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、天然の薬草又はその組み合わせの集合体が、抗微生物活性、例えば、抗菌、抗真菌活性、又は細菌の菌体数感知を破壊する能力を有するという発見に基づいて為されたものである。従って、本発明は、微生物疾患、例えば、歯周病や虫歯などの口腔微生物疾患を治療又は予防するのに有用な薬草の組み合わせを有する組成物を提供する。本発明は、微生物疾患、例えば、歯周病や虫歯などの口腔微生物疾患を治療又は予防するために薬草及び薬草の組み合わせを使用する方法も提供する。さらに本発明は、例えば、多くの型の微生物に対して所望の活性を有する薬草の組み合わせをスクリーニング又は同定するのに有用な薬草のライブラリーを提供する。
【０００９】
ある実施形態において、本発明は、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも２つの成分の混合物を含む組成物を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも３つの成分の混合物を含む組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される少なくとも４つの成分の混合物を含む組成物を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）, ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、Prunus mume(sibe.)、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びSophora flavescenc Aitからなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｂとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、Atracthlodes chinensis koidz、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ａと、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を含む組成物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を含む組成物を提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を含む組成物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、微生物の活性を阻害する方法を提供する。本方法は、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物への微生物の接触を備える。
【００２４】
さらなる別の実施形態において、本発明は、このような治療を必要とする受療者に対して、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物を投与することを備えた微生物感染症治療方法を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は微生物感染を予防する方法を提供する。本方法には、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分を含む組成物を、微生物感染を引き起こす微生物に冒されやすい部位へ接触させることを備える。
【００２６】
さらなる別の実施形態において、本発明は微生物感染を予防する方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする受療者に対して、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）を含む群から選択される成分を含有する組成物を投与することを備える。
【００２７】
さらなる別の実施形態において、本発明は、実質的にキハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる薬草ライブラリーを提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びMlia toosendanからなる群から選択される成分Ａと、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂと、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物を提供する。
【００２９】
さらなる別の実施形態において、本発明は、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）及びチャイナベリー（Melia toosendan）からなる群から選択される成分Ａと、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）からなる群から選択される成分Ｂ、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）からなる群から選択される成分Ｃとの混合物を含む組成物を提供する。
【好ましい実施形態の説明】
【００３０】
本発明は、一般的には、微生物関連の疾患に対する治療又は予防に有用な薬草及びその組み合わせに関する。ある種の薬草及びその組み合わせが、例えば抗−細菌、抗−真菌等、又は細菌の菌体数感知妨害などの抗−微生物活性を有するということは、本発明によって発見されたものである。
【００３１】
従って、本発明は、例えば歯周病や虫歯等の口腔微生物疾患といった微生物疾患を治療又は予防することを目的とした、組成及び本組成の使用方法を提供する。本発明は、必要とする活性を有する薬草の組み合わせの同定及び、例えば本ライブラリー中の薬草の抗−微生物活性又は生化学的活性の特定など、その中の薬草の特徴を特定するために有用な薬草ライブラリーも提供する。
【００３２】
本発明の１つの側面によれば、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、 チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）を含んでなる薬草ライブラリー、一般生薬ライブラリー（General Herbal Library(GHL)）を提供する。表１では、上記で列挙した各ラテン名に対する中国語名及び一般名を記載する。
【表１】
2005533027.tif 000002
【００３３】
１つの実施形態において、本発明は、１個又は複数のＧＨＬの薬草サブグループを含む薬草ライブラリーを提供する。例えば、サブグループ１ライブラリー（ＳＯＬ）には、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、チョウジ（Eugenia caryophyllata）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）、シラン（Bletilla striata(thunb)）、カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)）、エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)）、チャイナベリー（Melia toosendan）が含まれ、サブグループ２ライブラリー（ＳＴＬ）には、ウメ（Prunus mume(sieb.)）、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、アモーマム（Amomum villosum）、ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ヌルデ（Rhus chinensis mill）、シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、オウレン（Coptis chinensis franch）、及びクララ（Sophora flavescens Ait）が含まれ、サブグループ３ライブラリー(SThL)には、キハダ（phellodendron amurense）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）及びクララ（Sophora flavescens Ait）が含まれ、サブグループ４ライブラリー（ＳＦＬ）には、オウレン（Coptis chinensis franch）、クララ（Sophora flavescens Ait）及び薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）が含まれる。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、指示書が付属した薬草ライブラリーを提供する。例えば、本指示書には、本薬草ライブラリーの各薬草の活性プロファイル、又は、例えばＳＯＬが抗Ｇ＋細菌活性を有し、ＳＴＬが抗Ｇ−細菌活性を有し、ＳＴｈＬが抗真菌活性を有し、ＳＦＬが細菌の菌体数感知に影響を与えるか又は崩壊させる活性を有するなど、各サブグループの活性プロファイルが含まれ得る。
【００３５】
本発明により提供される薬草ライブラリーを様々な目的に使用することができる。例えば、抗−微生物活性を有する薬剤ソースとして、又は、必要とされるさらなる活性についてスクリーニングを行うために、又は望ましい活性を有する薬草の組み合わせを調べるために、本薬草ライブラリーを使用しうる。特に、本発明の薬草ライブラリーの各薬草の活性プロファイル、又は、ＳＯＬ、ＳＴＬ、ＳＴｈＬ、ＳＦＬ等のＧＨＬの各サブグループの活性プロファイルにより、薬草ライブラリースクリーニング実施に役立つ情報が得られ、また有用な薬草の組み合わせを調べることができるようになる。
【００３６】
本発明の別の側面によれば、例えば、抗−Ｇ＋、抗−Ｇ−、抗−真菌又は細菌の菌体数感知への影響を含むが、これに限定されない、抗−微生物活性を有する薬草の組み合わせ等、薬草の混合物を有効成分として含有する組成物を提供する。例えば、本発明の組成物は、本発明のGeneral Herbal Library(GHL)から選択された少なくとも２種類の薬草を有効成分として含有しうる。ある実施形態において、本発明の組成物は、ＧＨＬから選択された少なくとも３種類の薬草を有効成分として含有しうる。別の実施形態において、本発明の組成物は、ＧＨＬから選択された少なくとも４種類の薬草を有効成分として含有しうる。 
通常、ＧＨＬ、又は、具体的にＳＯＬ、ＳＴＬ、ＳＴｈＬ、ＳＦＬといったＧＨＬのサブグループのいずれか１つから、本発明の組成物中の薬草を選択しうる。ある実施形態において、本発明の組成物には、少なくとも２種類の薬草が含有されるが、第１の薬草は、ＳＯＬ、ＳＴＬ、ＳＴｈＬ又はＳＦから選択される薬草であり、第２の薬草は、第１の薬草を選択したサブグループとは異なるＧＨＬのサブグループから選択される薬草である。別の実施形態において、本発明の組成物には、少なくとも３種類の薬草が含有されるが、第１、第２及び第３の薬草は、それぞれ、ＳＯＬ、ＳＴＬ及びＳＴｈＬ、ＳＴＬ、ＳＴｈＬ及びＳＦＬ、ＳＯＬ、ＳＴＬ及びＳＦＬ、及び、ＳＯＬ、ＳＴｈＬ及びＳＦＬから選択される薬草である。さらなる実施形態において、本発明の組成物には、少なくとも４種類の薬草が含有されるが、第１、第２、第３及び第４の薬草は、それぞれ、ＳＯＬ、ＳＴＬ、ＳＴｈＬ及びＳＦＬから選択される。
【００３７】
本発明の組成物の薬草を、抗−微生物活性を有する組成物を得るのに適した重量比で含有するように調製することができる。通常行われているバイオアッセイで様々な重量比の組成物が有する抗−微生物活性を測定することにより、上記のような適切な重量比を当業者は容易に決定することができる。通常、本組成物中の各薬草重量比は、約１−５で、例えば、（１−５）：（１−５）、（１−５）：（１−５）：（１−５）、及び（１−５）：（１−５）：（１−５）：（１−５）である。ある実施形態において、例えば、１：１、１：１：１又は１：１：１：１など、各薬草をほぼ同じ割合で使用するというように、本発明の組成物中の各薬草をほぼ同量ずつ使用する。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物を、例えば約５：２：２：１の重量比で有効成分として含有する組成物を提供する。別の好ましい実施形態において、本発明は、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物、又は、ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）及びオウレン（Coptis chinensis franch）の混合物の両者を、例えば、約５：２：２：１といった適切な重量比で、有効成分として含有する組成物を提供する。
【００３９】
本発明の薬草は、所望する使用法に適したあらゆる形態をとりうる。例えば、本発明の薬草は、天然に存在する薬草、乾燥薬草、乾燥ないし液体エキス溶出物を含む薬草エキス抽出物、又は薬草の有効成分ないし成分でありうる。
【００４０】
本発明の別の特色により、抗−Ｇ＋細菌剤、抗−Ｇ−細菌剤、抗−真菌剤及び細菌の菌体数感知を妨害する効果を有する薬剤を含む総合的な抗−微生物組成物を提供する。既知又は近年発見された抗−Ｇ＋細菌剤、抗−Ｇ−細菌剤、抗−真菌剤及び細菌の菌体数感知に対する妨害効果を有する薬剤を、本発明の総合的な抗−微生物組成物に対して使用しうる。本発明の総合的な抗−微生物組成物に対して使用する薬剤は、所望する活性を有するあらゆる構成要素でありうる。例えば、本発明の総合的な抗−微生物組成物に対して使用する薬剤は、化合物、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、小分子、組み換え物質、薬草、天然物又は何らかの合成物質でありうる。
【００４１】
本発明の組成物は、例えば、有効成分の機能を阻害しない成分等、１個又は複数の他の非活性成分も含有しうる。例えば、本発明の組成物に、適切なキャリヤーを含有させるか、又は他の治療剤を組み合わせることができる。
【００４２】
適切なキャリヤーは、あらゆる安全且つ本発明の組成物の使用に効果的な物質を含む水性キャリヤーでありうる。ある実施形態において、本発明の組成物に対して、経口用の形態の水性キャリヤーを使用する。この水性キャリヤーには増粘物質、湿潤剤、水、緩衝剤、研磨剤、界面活性剤、二酸化チタン、風味成分、甘味料、着色剤及びこれらの混合物が含まれるがこれに限定されない。
【００４３】
適切なキャリヤーは、当業者に公知の医薬的に許容可能なキャリヤーでもありうる。このようなキャリヤーには、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸重合体、アミノ酸共重合体、及び不活性ウイルス粒子等の、緩徐に代謝される大型の巨大分子が含まれるがこれに限定されない。
【００４４】
例えば、フッ化ナトリウムないしフッ化スズ、又は硫酸塩等の無機塩類、ならびに酢酸塩、プロピオン酸塩、炭酸塩、マロン酸塩又は安息香酸塩等の有機酸塩類など、医薬的に許容可能な塩も本組成物中で使用しうる。本組成物には、例えば、水、生理的食塩水、グリセロール及びエタノール等の液体、ならびに、例えば湿潤剤、乳化剤、又はｐＨ緩衝剤等の物質も含有されうる。
【００４５】
本発明の組成物は通常、抗−Ｇ＋細菌活性、抗−Ｇ−細菌活性、抗−真菌活性又は細菌の菌体数感知に対する妨害効果など、抗−微生物活性を有する。本組成物の抗−微生物活性を試験する方法又はアッセイは、当業者にとって容易に利用可能なものである。例えば、細菌又は真菌培養とともに本発明組成をインキュベーションし、その後、プレートリーダーを用いて細菌又は真菌増殖率を測定しうる。アシル−ホモセリンラクトン菌体数感知レポーター系、又はｌｕｘＳ菌体数感知レポーター系の何れかを用いて、細菌の菌体数感知に対して本発明の組成物が及ぼす効果を試験しうる。
【００４６】
本発明の別の特色により、本発明の組成物を使用して、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏないしｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細菌又は真菌の活性阻害など、微生物増殖ないし感染に対する治療又は予防を行いうる。例えば、本発明の組成物を使用して、微生物フローラ、特に、例えば歯の表面又表面下等の歯系組織に関連する微生物フローラ、又は、例えば脱灰領域、エナメル白斑、小窩裂溝に関連する微生物フローラなどの虫歯に関連する微生物フローラを抑制しうる。ある実施形態において、本発明の組成物を使用して、S.mutans、S.sobrinus、L.acidophilus、L.casei、L.plantarum、A.naeslundii、A.viscosus、Actinobacillus actinomycetemcomitants、Porphyiromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum、Treponema denticola、Bacteroides forsythus、Candidas albicans、C.glabrata、C.guilliemondii、C.kefyr、C.krusei、C.stellatoidea及びC.tropicalisなどの微生物（これらに限定されない）を抑制しうる。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の組成物を使用して、S.mutans、S.sobrinus、A.viscosus、A.naeslundii、L.acidophilus、L.casei及び L.plantarum等のMutans streptococci、lactobacilli及びactinomycesなどの齲蝕原性細菌（これらに限定されない）の活性を阻害しうる。さらなる別の実施形態において、本発明の組成物を使用して、例えば、Candidas albicans、C.glabrata、C.guilliemondii、C.kefyr、C.krusei、C.stellatoidea及びC.tropicalis等の真菌の活性を阻害しうる。
【００４８】
本発明の別の特色によれば、１種類ないし複数種の微生物の活性を阻害する方法、又は本発明の１種類ないし複数種の組成物を微生物に接触させることにより微生物感染を予防する方法を提供する。本発明はまた、微生物感染等の治療を必要とする受療者に、本発明の１種類ないし複数種の組成物を有効量投与することで微生物感染を治療又は予防する方法も提供する。このような治療を必要とする対象は、例えば、ヒト、又はウマ、イヌ、ネコ等の家畜や飼育動物など、あらゆる適切な対象でありうる。上記微生物感染とは、複数種のバイオフィルムと関連する微生物感染症を含むがこれに限定されない、１種類ないし複数種の１個ないし複数の微生物により引き起こされるあらゆる感染症でありうる。
【００４９】
通常、ケースバイケースに、投与すべき本組成物の有効量を決定しうる。通常、考慮される要因としては、年齢、体重、症状の段階、他の疾患、治療期間及び初回治療に対する反応が含まれる。
【００５０】
一般的には、液体である溶液又は懸濁液のいずれかで、局所適用又は注射可能な形態で本組成物を調製する。しかし、注射前の液体溶媒を用いた溶液、懸濁液に含有させるのに適した固形物としても処方しうる。当業者にとって公知の腸溶性錠剤又はゲルカプセルにも本組成物を処方しうる。
【００５１】
治療を行う症状又は損傷に応じた医学的に許容可能なあらゆる方法で本発明の組成物を投与することができる。可能な投与経路には、血管内、静脈内、硬膜外内等の非経口経路による注射、ならびに、経口、経鼻、点眼、経直腸、経膣、表面（局所）適用、又は例えば吸入による肺への適用が含まれる。組織表面に本組成物を直接適用しうる。持続放出（徐放）、ｐＨ依存的放出、又は他の特異的な化学ないし環境条件を介した放出を行う投与もまた、蓄積注射、又は侵食性の移植(erodible implant)のような方法により、明確に本発明に包含される。
【００５２】
ある実施形態において、本発明の組成物を使用して、例えば、創傷、熱傷、座そう、足などの皮膚における真菌感染症及びその他の皮膚疾患といった上皮組織又は皮膚に関連する微生物感染症、又は例えばある部位に日和見生物が重複感染するといった日和見生物に関連する微生物感染症を治療又は予防しうる。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の組成物を使用して、例えば口腔、膣、消化（ＧＩ）管、食道、及び気道等の粘膜表面の微生物感染症を治療又は予防しうる。例えば、本発明の組成物を使用して、幼児期の上気道感染の合併症である急性中耳炎（ＡＯＭ）及び滲出性中耳炎（ＯＭＥ）において一般的に見られる、Streptococcus pneumoniae、非定型Haemophilius influenza、又はMoraxella cararrhalis感染を治療又は予防しうる。
【００５４】
別の例において、本発明の組成物を使用して、Helicobacter pylori (H.pylori)細菌感染に関連する十二指腸潰瘍又は胃潰瘍、主にCampylobacter jejuniに関連するカンピロバクター細菌感染、下痢、Vibrio cholera血清型群が原因のコレラ、S.typhimurium及びS.enteritidisなどのサルモネラ菌が原因のサルモネラ中毒、Shigella dysenteriaeなどの赤痢菌が原因の細菌性赤痢、腸管毒素原性のEschelichia coli（大腸菌）(ETEC)及びClostridium difficile感染が原因の旅行者下痢症を含むがこれに限定されない、ＧＩ管感染を治療又は予防しうる。
【００５５】
さらなる別の実施例において、本発明の組成物を使用して、酵母感染症、又は、主として口腔(Oropharyngeal Candida又はOPC)又は膣(Vulvovaginal Candida又はVVC)の何れかで起こるカンジダ感染症（カンジダ症）を治療しうる。
【００５６】
本発明の別の実施形態により、本発明の組成物を使用して、例えば、脱灰領域、エナメル白斑、小窩裂溝に関連する歯の表面又表面下を含むがこれに限定されない虫歯と関連のあるS.mutans感染等の齲蝕原性生物感染を治療又は予防しうる。食品、口腔衛生製品、又は、口腔環境、特に虫歯又は歯周病に冒されやすい口腔環境に直接接触する何らかの製品に対する添加物として、１個ないし複数の本発明の組成物を調製しうる。例えば、虫歯又は歯周病を治療又は予防するために、粉ミルク、口腔洗浄剤、トローチ剤、ジェル、ワニス、練り歯磨き、爪楊枝や歯ブラシ又は他の歯磨き道具、徐放性ポリマー又はマイクロカプセルなどの局所的供給物質、機械的に供給される、又は口腔リンス液としてのあらゆる口腔洗浄液、おしゃぶり、及び、チューイングガム、キャンディー、飲料、パン、クッキー及び牛乳を含むがこれに限定されないあらゆる食品に本発明の組成物を処方しうる。
【実施例】
【００５７】
次の実施例は、あらゆる方式、形状、及び形態において、明確あるいは暗黙に、本発明を説明することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。それらは使用しうる典型例であるが、一方で、当業者により公知の他の手順、方法又は技術を代わりに使用してもよい。
【００５８】
この研究において、漢方及び薬草処方を用いて上記の複雑な口腔疾患に関する問題を取り扱う。精密な口腔微生物アッセイを使用して、臨床における効果を示す多数の薬草のスクリーニングを行った。この研究で用いたアッセイの中には、系統化された薬草エキススクリーニングとして最初に文書化されたものがある。これらの研究を通して、スクリーニングを行った薬草の中から、多くの有用なバイオ活性を発見した。知る限りにおいて、我々は、様々な精密な口腔微生物分析を組み合わせて、選択した薬草間の相乗効果を有し且つ口腔疾患の複雑な細菌感染の治療を目的としたバランスの取れたアプローチを可能にする薬草処方を調製した最初のグループである。これらの新規薬草処方は、素晴らしい科学的価値及び商品価値を有する。
【００５９】
口腔病原体は個々の細胞として残存するのではなく、バイオフィルム中に複雑な細菌フローラを含有する歯垢を形成する。効果的な処置を行うためには、歯垢構造を破壊し、グラム−陽性及び／又はグラム−陰性の口腔病原体を阻害する活性が必要となると考えられる。 同時に、抗−細菌治療により粘膜が酵母感染に利用されうるようになることが多いため、口腔酵母感染を抑制する効果的な治療も必要とされる。さらに、口腔内の無毒性共生細菌に対して殆ど殺菌効果を示さないことが望まれる。このように状況が複雑であるために、１種類の薬剤では効果的に口腔内感染を治療することができない。
【００６０】
口腔疾患の基礎的な生物学的機構を理解することにより、この複雑な問題に対してバランスの良いアプローチを行う能力を有する薬物製剤を開発することにした。本研究室は、液体及び固形培地における抗−細菌／抗―真菌アッセイ、細菌バイオフィルムにおける菌体数感知分析、モノクローナル抗体病原体検出系を用いた口腔病原体の種特異的認識、唾液及び歯垢系などにおける口腔細菌のダイレクトイメージングをはじめとして、口腔微生物感染の様々な局面を精密にかつ効率的にアッセイ、分析できる数少ない研究室の１つである。我々は、本研究室が、これらのアッセイを使用して４００種類を超える漢方の薬草をスクリーニングする唯一の研究室であると考えている。
【００６１】
これらの大規模な分析により、様々な生物活性を示す薬草リストを見出すことができた。さらに、伝統的な漢方薬で用いられていた相乗効果を余すところなく活用し、精密な様々な口腔微生物アッセイと組み合わせて、複雑な口腔疾患を効率的に治療するバランスの良いアプローチを可能にする薬草処方（Ｆ１０１及びＦ１０２）を調製した。
【００６２】
口腔病原性細菌又は酵母に対して両製剤は強力な殺菌効果を有するが、他の無害な共生細菌に対する殺菌効果は少ないか又は全くない。この両製剤は、細菌バイオフィルムにおける菌体数感知を妨害することも可能である。５種類の様々な細胞アッセイにより試験したところ、本処方が細胞毒性を持たないことが分かった。現在、動物安全性試験を遂行中である。我々の実験室レベルの研究及び前臨床分析を基に、歯系疾患に関連する口腔病原体に対して効果的に本薬草処方を使用することが可能である。製剤の生物活性は、大量生産及び室温での長期間保存を行っても維持されている。現在、動物及びヒトにおける臨床上の効能に関する試験を遂行中である。
【００６３】
実施例１
薬草エキスの選択及び調製
薬草の選択
漢方薬は３０００年を超える歴史を有する。５，０００種類を超える漢方の薬草を使用して、様々な種類の感染、疾病に対する治療用の１００，０００種を超える処方が調製、改良されてきた。使用頻度の多い薬草（およそ１，５００種類弱）の臨床効果について大規模な統計解析を行い、およそ４００種類の漢方薬用薬草を選択してさらに解析を行った。
【００６４】
薬草エキスの調製
小スケール及び大スケール両方で、熱湯での煮出し法及びエタノール浸漬法により各植物に対して抽出を行った。
【００６５】
一般的な小スケールの熱湯煮出法の場合は、５０ｇの薬草を５００ｍＬの蒸留水と混合し、最長で２時間煮沸する。一晩、４℃にて、６０％エタノールでその上清を沈殿させ、エタノールと水を蒸発させて濃縮する。薬草エキスのストック溶液濃度は、１ｇ（最初の原料の重量）／ｍＬ（水）である。エキスは全て、ｐＨ７．０に調整する。 
一般的な小スケールのエタノール浸漬法の場合は、５ｇの薬草を５０ｍＬの９５％エタノールと混合し、室温にて３日間静置する。真空下でエタノールを蒸発させ、その上清を濃縮する。薬草エキスのストック溶液濃度は、１ｇ（最初の原料の重量）／ｍＬ（水）である。エキスは全て、ｐＨ７．０に調整する。
【００６６】
有用な生物活性を有する多くの薬草を大スケールで調製した。この大スケールの調製は、工業用設備で大容量で行うということ以外、同様の実験手順で行った。大スケール調製の場合、通常、５０ｋｇの薬草を５００Ｌの蒸留水、又は、５００Ｌの９５％エタノールと混合する。
【００６７】
口腔の微生物分析を行うために、ストック溶液の各薬草エキスを希釈し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心して不必要な残存沈殿物を除去し、０．２μｍのフィルターで濾過してその中に含まれる微生物粒子を除去する。
【００６８】
実施例２
グラム陽性齲蝕原性細菌に対する薬草エキス
齲蝕原性細菌として、ミュータンス連鎖球菌(Mutans streptococci)、乳酸菌(lactobacilli)、及びアクチノミセス(actinomyces)が知られている。S.mutant、S.sobrinus、L.acidophilus、L.Casei、L.Plantarum、A.Naeslundii, 及びA.viscosusは、上記の細菌の中でも最も悪性度の高い齲蝕原性細菌種である。この研究において、液体及び固形プレートでの両培養条件で分析を行い、これらのグラム陽性細菌に対する阻害効果を有する薬草エキスをスクリーニングした。
【００６９】
標準的な液体培養法では、１：２の比で、９６穴プレートにおいて薬草エキスを水（５０μＬ／ウェル）で連続希釈し、脳・心臓浸出物（ＢＨＩ）培地中の同量の細菌培養液（１ｘ１０６細胞／ｍＬ）と混合する。３７℃にて２４時間インキュベーションを行った後、プレートリーダーを用いて各ウェルにおける細菌の増殖を調べる。試験を行った各細菌に対する薬草エキスの効果は、細菌増殖を阻害する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）により定義する。
【００７０】
標準的な固形プレート培養では、薬草エキスを１：５の比で連続希釈し、固形プレートに添加する。直径５ｍｍの円形の寒天を細菌で被覆された培地の上に置く。試験を行った細菌に対する薬草の効果は、阻害ゾーンを示すＭＩＣにより定義する。これらの抗細菌分析を用いて、上記の主要な齲蝕原性細菌に対して抗−細菌活性を有する次の薬草を見出した。
【００７１】
＜薬草＞                                ＜齲蝕原性細菌に対する薬草の阻害効果＞
ヌルデ（Rhus chinensis mill），                                      ＋＋＋＋ 
クララ（Sophora flavescens Ait），
ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）
オウレン（Coptis chinensis franch），                                ＋＋ 
シソ（perilla frutescens(Britt)），
シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz），
ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith），                               ＋ 
ウメ（Prunus mume(sieb.)），
アモーマム（Amomum villosum），
ワレモコウ（Sanguisorba officinalis），
チョウジ（Eugenia caryophyllata），
シラン（Bletilla striata(thunb)），
カルダモン（Amomum cardamomum(karvanh)），
エンジュ（Sophora tonkinensis (subprostrata)），
チャイナベリー（Melia toosendan）
＋＋＋＋、ＭＩＣ＜１．５ｍｇ／ｍＬ；
＋＋、ＭＩＣ＜５ｍｇ／ｍＬ；
＋、ＭＩＣ＜５０ｍｇ／ｍＬ。
【００７２】
実施例３
グラム陰性である歯周病菌に対する薬草エキス
Actinobacillus actinomycetemcomztants、Porphyromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum、Treponema defzticola及びBacteroides forsythusは、歯周病に関連するものの中では最も悪性度の高いグラム陰性菌である。上記と同様の方法で、これらの細菌に対する薬草エキスの阻害効果をスクリーニングした。その結果を下記に示す。
【００７３】
＜薬草＞                                        ＜歯周病菌に対する阻害効果＞
オウレン（Coptis chinensis franch）                          ＋＋＋＋ 
クララ（Sophora flavescens Ait）
ヌルデ（Rhus chinensis mill）                                 ＋＋
ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）
シソ（perilla frutescens(Britt)）
ニシキコウジュ（Elsholtzia splendens）                       ＋
シナオケラ（Atractylodes chinensis koidz）
ウメ（Prunus mume(sieb.)）
アモーマム（Amomum villosum）
ワレモコウ（Sanguisorba officinalis）
＋＋＋＋、ＭＩＣ＜１．５ｍｇ／ｍＬ；
＋＋、ＭＩＣ＜５ｍｇ／ｍＬ；
＋、ＭＩＣ＜５０ｍｇ／ｍＬ。
【００７４】
実施例４
病原性口腔酵母に対する薬草エキス
Candidas albicans、C.glabrata、C.guilliemondii、C.kefyr、C.krusei、C.stellatoidea及びC.tropicalisは、酵母による感染に関連する種の中でも最も悪性度の高いものである。C.albicansは特に主要な口腔酵母である。上記と同様の液体及び固形プレート分析を用いて、これらの病原性酵母に対する薬草エキスの阻害効果をスクリーニングした。その結果を下記に示す。
【００７５】
＜薬草＞                                ＜口腔酵母に対する阻害効果＞
ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）                  ＋＋＋＋ 
クララ（Sophora flavescens Ait）                      ＋＋
キハダ（phellodendron amurense）                    ＋ 
＋＋＋＋、ＭＩＣ＜１．５ｍｇ／ｍＬ；
＋＋、ＭＩＣ＜５ｍｇ／ｍＬ；
＋、ＭＩＣ＜５０ｍｇ／ｍＬ。
【００７６】
実施例５
細菌の菌体数感知に影響を及ぼす薬草エキス
菌体数感知は、細菌密度の変化に反応して細菌が遺伝子発現を制御する機構である。多くの細菌が、アシル−ホモセリンラクトン又はペプチドによる種内菌体数感知、又は、ｌｕｘＳ依存的種間菌体数感知を行うことができる。菌体数感知の特性に関しては、菌体数感知とバイオフィルム関連遺伝子との関係についてよく研究されている。
【００７７】
種内菌体数感知及びバイオフィルム形成について詳しい性質を調べられている例がいくつかある。例えば、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）の lasIは、P.aeruginosaの種内菌体数感知シグナリングに用いられるアシル−ホモセリンラクトンシグナル分子の合成を支配する。この遺伝子の突然変異体は、バイオフィルム構築を非常に初期の段階を越えて先に進めるバイオフィルムを産生できなかった。しかし、適切なシグナルを外から追加することで欠損が補われた。また、Burkholderia cepacia（セパシア菌）のcep種内菌体数感知系を不活性化することで同様の結果が得られた。
【００７８】
さらに、口腔病原体Streptococcus gordoniiのトランスポゾン突然変異誘発実験から、種内菌体数感知系に必要な２成分系を破壊することにより顕著なバイオフィルム欠損が起こることが示された。Staphylococcus aureusにおいて、種内菌体数感知シグナリングは、バイオフィルム形成の負の制御因子として関与している。
【００７９】
この研究において、Agrobacterium tumefaciensを利用したアシル−ホモセリンラクトンの菌体数感知レポーター系及びVibrio harveyiを利用したｌｕｘＳ菌体数感知レポーター系を用い、薬草エキスのスクリーニングを行った。これらの系を薬草エキスのスクリーニングに用いたのはこれが最初である。
【００８０】
A.tumefaciensのレポーター遺伝子系（ｔｒａＧ：：ｌａｃＺ）を用いて、アシル−ホモセリンラクトンの菌体数感知反応を行った。一晩培養を行ったレポーター株の培養液１体積を、６体積の滅菌寒天（水中に０．７％になるように溶解し、４５℃に冷却）に添加する。上記懸濁液を混合して、４０μｇ／ｍＬの５−ブロモ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｘ−Ｇａｌ）を含有する２５ｍＬの培養寒天培地を予め入れておいたペトリ皿（直径１００ｍｍ）へと層状になるように流し込む。２μＬの薬草処方物を軟寒天表面にスポット状に添加する。２８℃にて１−２日間プレートをインキュベーションした後、結果を観察する。
【００８１】
レポーター遺伝子発現誘導を半定量分析的に測定する。レポーティング系が適切に働いていること、及び、レポーター遺伝子発現の基礎レベルが検出可能なレベル以下であることを確認するためにポジティブ及びネガティブコントロールも用意する。スポットした領域に青い呈色反応がある場合は結果が陽性であったことを意味し、呈色領域の半径を測定して、半定量的測定の実測活性とする。薬草エキスから導入されたと思われる偽陽性の結果を除くために、実験の際に、加熱殺菌したレポーター株を用いたコントロールプレートを用意する。
【００８２】
V.harveyiレポーター株、ＢＢ１７０又はＢＢ８８６で生じた発光シグナルを測定して、ｌｕｘＳが介するシグナル伝達に対する薬草エキスの影響を調べる。このアッセイにおいて、９６穴マイクロタイタープレート中で、１：２の比で１０μＬの薬草エキスを連続希釈する。V.harveyiレポーター株、ＢＢ１７０又はＢＢ８８６を、ＡＢ培地中で通気を行いながら、３０℃にて１６時間培養し、１：５，０００の割合で新鮮なＡＢ培地を用いて希釈し、９０μＬの希釈細胞液を希釈エキスが入ったウェルに添加する。コントロール用ウェルには１０μＬの蒸留水が入っている。そのマイクロタイタープレートに、３０℃にて接種する。Wallac(Gaithersburg，MD)Model 1450 Microbeta PlusEvery  液体シンチレーションカウンターを用いて、毎時間、化学発光モードで発光を測定する。
【００８３】
＜薬草＞                                  ＜影響＞
クララ（Sophora flavescens Ait），          アシル−ホモセリンラクトンによる菌体数
感知に影響
薬用ダイオウ根（Medicinal rhubarb root）
オウレン（Coptis chinensis franch）        ｌｕｘＳによる菌体数感知に影響      。
【００８４】
実施例６
薬草処方、Ｆ１０１及びＦ１０２
口腔内感染に対してバランスの良い処置を行えるよう複数の生物活性を有する薬草処方を調製するために、実施例２で挙げた各薬草を、実施例３で挙げた各薬草、実施例４で挙げた各薬草、及び実施例５で挙げた各薬草と混合した。このようにして得た薬草処方には、１つの処方あたり、実施例２、３、４、及び５の各群１種類ずつ、全部で４種類の薬草が含有されている。実施例２、３、４、及び５で記述したバイオアッセイで、これらの処方物の試験を行った。
【００８５】
１，０００種類以上の様々な組み合わせを対象に大規模スクリーニングを行った結果、クララ（Sophora flavescens Ait）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）及びオウレン（Coptis chinensis franch）の組み合わせ（Ｆ１０１）が、実施例２、３、４及び５で記述した生物活性全てを保持しさらに強化することが分かった。また、ウラルカンゾウ（glycyrrhiza uralensis Fisch）、ジュウロウ（Paris polyphylla Smith）、シソ（perilla frutescens(Britt)）、及びオウレン（Coptis chinensis franch）の組み合わせ（Ｆ１０２）が、アシル−ホモセリンラクトンによる菌体数感知に対する効果以外、望ましい生物活性の殆どを示すということも分かった。
【００８６】
Ｆ１０１の生物活性を微調整するために、各薬草エキスの混合比を（１−５）：（１−５）：（１−５）：（１−５）というように様々に変化させて調べたところ、 ５：２：２：１の割合で混合する処方が最も高い効果を示すことが分かった。
【００８７】
実施例７
Ｆ１０１の特性
Ｆ１０１で使用した薬草エキスの生物活性の一貫性を調べるために、４種類の様々な地域（中国の極北、東部、南部及び中央部）から薬草を採集した。中国の４ヵ所の異なる薬草製造所において、大スケール調製方法（上記）により薬草エキスを調製した。得られた薬草エキスを、ＨＰＬＣ及び実施例２、３、４及び５で説明したバイオアッセイにより分析した。この実験から、異なる地域由来の薬草が、ＨＰＬＣにおいて同じ化学的プロファイルを示し、同様の生物活性を有することが示され、Ｆ１０１生物活性の一貫性が明らかとなった。
【００８８】
Ｆ１０１における薬草エキスの生物活性安定性を調べるために、Ｆ１０１薬草エキスを様々な温度（４、２５、３７、及び６０℃）にて１８ヶ月間保存したが、試験を行った全温度で、９０％を超える生物活性を示した。
【００８９】
Ｆ１０１の安全性を調べるために、Ｔ細胞、Ｂ細胞、幹細胞、上皮細胞及び内皮細胞の５種類の様々なヒト細胞株に本薬草処方を添加した。細胞増殖率、細胞形態、細胞膜の状態、ＲＮＡ又はＤＮＡに対するネガティブな影響は全く検出されなかった。また、Ｆ１０１処方に対するエイムスＤＮＡ変異原テストも行ったが、この結果から、Ｆ１０１がＤＮＡ点突然変異、フレームシフト及び他の変異原的な影響を全く誘導しなかったことが示された。
【００９０】
実験的な株だけではなく、臨床で得た様々な人種（白人、黒人、黄色人種等）由来の有毒な単離微生物に対してもＦ１０１の抗−微生物活性を調べた。この結果、Ｆ１０１が、テスト対象の有毒な臨床単離微生物全てに対して強力な効果を示すことが分かった。
【００９１】
当研究室で開発した、特許取得済みのモノクローナル抗体を用いた細菌検出法を使用して、本物のヒト唾液又は唾液由来の歯垢中の口腔内病原体に対するＦ１０１の殺菌効果を分析することができる。この研究から、S.mutans、S.sobrinus、L.acidophilus、L.casei、L.plantarum、A.naeslundii、A.viscosus等のグラム陽性齲蝕原性細菌、Actinobacillus actinomycetemcomitants、Porphyromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum、Treponema denticola、Bacteroides forsythus等のグラム陰性歯周病性細菌、及び、Candidas albicans等の口腔酵母を含む、唾液及び歯垢に存在する主要な口腔内病原体を、Ｆ１０１が効果的に殺すことが明らかとなった。分かっている限りでは、口腔内の主要な口腔内病原体に対するこのような幅広い阻害効果を示す薬草処方物は初めてのものである。
【００９２】
さらに、唾液及び歯垢中のおよそ５０％の口腔内共生微生物がＦ１０１処理後も生き残ったということは興味深い事実である。これらの残存細菌は、酸産生能のない、より薄い歯垢を形成する。これらの非−病原性細菌が生態学的地位を占めることで病原性細菌又は酵母による新たな感染を防ぐことになるため、これは理想的である。これらのデータから、Ｆ１０１により口腔内感染に対してバランスの良い処置を行うことができるようになり、Ｆ１０１が口腔内ヘルスケア分野において幅広く適用されうる可能性を有していることが明らかである。
【００９３】
他の使用法において、Ｆ１０１が練り歯磨き、洗口液、チューイングガム、さらに粉ミルクに対する添加剤として使用しうることが考えられる。製品開発過程でＦ１０１の生物活性に影響を与えないように、ジェル状及び泡状両方で、Ｆ１０１を添加した練り歯磨きの試作を行った。その結果、練り歯磨き中のＦ１０１が通常用いていた溶液と同様の生物活性を示し、その練り歯磨きチューブを室温で１８ヶ月間保存した後も９０％以上の生物活性を保っているということが示された。さらに、フッ素系化合物はＦ１０１の抗−微生物活性を阻害しない。着色に関するＦ１０１の試験も行ったが、その混合物がヒドロキシアパタイトを着色しないことが明らかとなった。
【００９４】
現在好ましい実施形態に関連して本発明を説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更を行いうることを理解すべきである。従って、本発明は次に挙げる特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2005533027.tif 000003
2005533027.tif 000004
2005533027.tif 000005
2005533027.tif 000006