(57)【要約】本発明は、式I【化１】2005502683.tif 000344〔記号は、定義されたとおりの意味を有する。〕で表される化合物、またはその医薬上に許容される塩もしくはエステルを提供し、そして該化合物はカセプシンKの阻害因子であり、そしてカセプシンKが関係する疾患および医療症状、例えば、炎症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症および腫瘍を含めた種々の障害の処置のためのその薬学的用途を見出す。
2005502683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2005502683.tif 000338
（式中、
Rは、H、−R2、−OR2またはNR1R2
（式中、R1は、H、低級アルキル、またはC3からC10までのシクロアルキルであり、そして
R2は、低級アルキルまたはC3からC10までのシクロアルキルであり、そして
ここで、R1およびR2は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、により所望により置換されていてもよい）
である；
Xは、＝N−または＝C（Z）−であり、
（ここで、Zは、H、−C（O）−NR3R4、−NH−C（O）−R3、−CH2−NH−C（O）−R3、−C（O）−R3、−S（O）−R3、−S（O）2−R3、−CH2−C（O）−R3、−CH2−NR3R4、−R4、−C＝C−CH2−R5、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリルカルボニル、または−C（P）＝C（Q）−R4であり、
式中、PおよびQは、独立にH、低級アルキルまたはアリールであり、
R3は、アリール、アリール−低級アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
R4は、H、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
ここで、R3およびR4は、それらを結合する窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクロ基を形成し、
ここで、N−ヘテロシクリルは、N、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2［式中、R6は、Hまたは所望により置換されていてもよい（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル、またはアリールアシル、例えば、ベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、S（O）またはS（O）2である］から選択されるさらに1、2または3個の異種原子を所望により含んでいてもよい3から8個までの環原子を有する、その窒素原子を介して連結された飽和、部分的に不飽和または芳香族窒素を含有している複素環部分を表し、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、例えば、ベンゼンまたはピリジン環と二環構造に融合していてもよく、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、3から8員までのシクロアルキルまたは複素環（ここで、複素環は、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む）とスピロ構造に連結されていてもよく、そして
ここでヘテロシリルは、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む環を表し、
そして
ここで、R3およびR4は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、CN、またはNO2から選択される1つまたはそれ以上の基、例えば、1から3個の基により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アリール、N−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、任意の置換は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される1から3個までの置換基を含む））であり、そして
式中、R5は、上記で定義したようなアリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたはN−ヘテロシクリルであり、そしてR5は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2またはオキソから選択される1から5個までの置換基を表すR7に所望により置換されているか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、またはN−ヘテロシクリル）、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）であり、そして
式中、R7は、ハロ、ヒドロキシ、所望によりモノ−またはジ−低級−アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキシまたは低級−アルキルアミノから選択される1から3個までの置換基により所望により置換されていてもよく；
R13は、低級アルキル，C3からC10シクロアルキルまたはC3〜C10シクロアルキル−低級アルキルであり、そしてその全ては、独立に、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノで所望により置換されていてもよい；そして
R14は、H、または所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−W−、アリール−低級アルキル−W−、C3からC10シクロアルキル、C3からC10シクロアルキル−W−、N−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−W−（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または2，6−ジオキソ−ピペラジン）であり、
式中−W−は、−O−、−C（O）−、−NH（R6）−、NH（R6）−C（O）−、−NH（R6）−C（O）−O−（ここで、R6は、上記で定義したとおりである）、−S（O）−、−S（O）2−または−S−であり、
式中、R14は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2、オキソ、アミド、カルボニル、スルホンアミド、低級−アルキルジオキシメチレン、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル）、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、ヘテロシクリルから選択される1から10個までの置換基を表すR18により所望により置換されているか、またはアリールを含むR14は、異種原子を含む環と融合したアリールを有し、そして
式中、R18は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2またはオキソから選択される1から4個までの置換基を表すR19により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、C3〜C10シクロアルキル、低級−アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル（例えば、ベンゾイル）、アシル（例えば、低級−アルキルカルボニル）、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはN−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）であり、
式中R19は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2、オキソ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、または低級−アルコキシである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
式II
【化２】
2005502683.tif 000339
（式中、R13およびR14は、請求項1に定義されるとおりである）
で表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項３】
実施例2から10までのいずれか一項から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはエステル。
【請求項４】
医薬品として使用するための、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
有効成分として請求項1に記載の化合物を包含する医薬組成物。
【請求項６】
カテプシンKが関係している疾患または医学的症状に罹患しているか、罹患しやすい患者を処置する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項７】
カテプシンKが関係している疾患または医学的症状の治療上または予防的処置のための医薬品の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用法。
【請求項８】
式Iの化合物またはそれの塩またはエステルを製造する方法であって、
i）式V’
【化３】
2005502683.tif 000340
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’は、R14’が所望により置換されていてもよい炭素環アリールではないことを除いて、R14に関して上記で定義したとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造のために、R14’前駆体と、式XI
【化４】
2005502683.tif 000341
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてハロは、好ましくはブロモである）
で表されるハロ前駆体をカップリングさせること、または
ii）式V’’
【化５】
2005502683.tif 000342
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’’は、所望により置換されていてもよい（炭素環アリールまたはアゾール）である）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造のために、式XIII
【化６】
2005502683.tif 000343
（式中、ハロは、好ましくはBrであり、そしてR13およびR14’’は、上記で定義したとおりである）
で表される5−ハロ−ピリミジン−2−カルボニトリル前駆体と、式XIIで表される対応する炭素環アリール−1−プロプ−2−イン、またはアゾール−1−プロプ−2−インを環化し、その後、所望により、得られた生成物を式Iで表される別の化合物またはその塩またはエステルに変換させることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼの阻害に関し、特に、ピロロピリミジンニトリル・カテプシンK阻害剤に、そしてカテプシンKが関係している疾患または医学的症状の処置または予防のためのそれらの医薬的使用法に関する。
【０００２】
カテプシンKは、リソゾームシステンカテプシン酵素、例えば、カテプシンB、K、LおよびSのファミリーの構成要素であり、そしてこれらは、炎症、リウマチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍（特に腫瘍浸潤、および腫瘍転移）、冠状動脈疾患、アテローム硬化症（アテローム硬化性斑破裂および脱安定化を含む）、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染性疾患、および免疫により媒介される疾患（移植拒絶を含む）を含む種々の障害に関係している。
【０００３】
したがって、本発明は、式I
【化１】
2005502683.tif 000003
（式中、
Rは、H、−R2、−OR2またはNR1R2
（式中、R1は、H、低級アルキル、またはC3からC10までのシクロアルキルであり、そしてR2は、低級アルキルまたはC3からC10までのシクロアルキルであり、そして
ここで、R1およびR2は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより所望により置換されていてもよい）
である；
Xは、＝N−または＝C（Z）−であり、
（ここで、Zは、H、−C（O）−NR3R4、−NH−C（O）−R3、−CH2−NH−C（O）−R3、−C（O）−R3、−S（O）−R3、−S（O）2−R3、−CH2−C（O）−R3、−CH2−NR3R4、−R4、−C＝C−CH2−R5、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリルカルボニル、または−C（P）＝C（Q）−R4であり、
式中、
PおよびQは、独立にH、低級アルキルまたはアリールであり、
R3は、アリール、アリール−低級アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
R4は、H、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
ここで、R3およびR4は、それらを結合する窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクロ基を形成し、
ここで、N−ヘテロシクリルは、N、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2（式中、R6は、Hまたは所望により置換されていてもよい（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル、またはアリールアシル、例えば、ベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、S（O）またはS（O）2である）から選択されるさらに1、2または3個の異種原子を所望により含んでいてもよい3から8個までの環原子を有する、その窒素原子を介して連結された飽和、部分的に不飽和または芳香族窒素を含有している複素環部分を表し、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、例えば、ベンゼンまたはピリジン環と二環構造に融合していてもよく、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、3から8員までのシクロアルキルまたは複素環（ここで、複素環は、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む）とスピロ構造に連結され、そして
ここでヘテロシリルは、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）2（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む環を表し、そして
ここで、R3およびR4は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、CN、またはNO2から選択される1つまたはそれ以上の基、例えば、1−3個の基により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、アリール、アリール−低級アリール、N−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、任意の置換は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される1から3個までの置換基を含む））であり、そして
式中R5は、上記で定義したようなアリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたはN−ヘテロシクリルであり、そしてR5は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2またはオキソから選択される1から5個までの置換基を表すR7に所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、またはN−ヘテロシクリル）、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）であり、そして
式中、R7は、ハロ、ヒドロキシ、所望によりモノ−またはジ−低級−アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキシまたは低級−アルキルアミノから選択される1から3個までの置換基により所望により置換されていてもよく；
R13は、低級アルキル，C3からC10シクロアルキルまたはC3〜C10シクロアルキル−低級アルキルであり、そしてその全ては、独立に、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノで所望により置換されていてもよく；そして
R14は、H、または所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−W−、アリール−低級アルキル−W−、C3からC10シクロアルキル、C3からC10シクロアルキル−W−、N−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−W−（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または2，6−ジオキソ−ピペラジン）であり、
式中−W−は、−O−、−C（O）−、−NH（R6）−、NH（R6）−C（O）−、−NH（R6）−C（O）−O−（ここで、R6は、上記で定義したとおりである）、−S（O）−、−S（O）2−または−S−であり、
式中R14は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2、オキソ、アミド、カルボニル、スルホンアミド、低級−アルキルジオキシメチレン、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル）、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、ヘテロシクリルから選択される1から10個までの置換基を表すR18により所望により置換されているか、またはアリールを含むR14は、異種原子を含む環と融合したアリールを有し、そして
式中、R18は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2またはオキソから選択される1から4個までの置換基を表すR19により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、C3〜C10シクロアルキル、低級−アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル（例えば、ベンゾイル）、アシル（例えば、低級−アルキルカルボニル）、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはN−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−複素環は、上記で定義したとおりである）であり、
式中R19は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO2、オキソ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、または低級−アルコキシである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。
【０００４】
本明細書中の上記および他の場所では、以下の用語は、以下の意味を有する。
【０００５】
ハロまたはハロゲンは、I、Br、ClまたはFを表す。
【０００６】
有機ラジカルまたは化合物に関連して、上記および以下で言われる用語「低級」は、それぞれ、7までおよび7を含む、好ましくは5までおよび5を含む、そして有利には、1、2または3個の炭素原子を有する分岐鎖または未分岐鎖と定義する。
【０００７】
低級アルキル基は分岐鎖または未分岐鎖であり、そして1から7個までの炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、またはネオペンチル（2，2−ジメチルプロピル）を表す。
【０００８】
ハロ置換低級アルキルは、6個までのハロ原子により置換されたC1〜C7低級アルキルである。
【０００９】
低級アルコキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして1から7個までの炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたはtert−ブトキシを表す。
【００１０】
低級アルケン、アルケニル、またはアルケニルオキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして2から7個までの炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ−1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニル、およびそれらのオキシ等価物を表す。
【００１１】
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして2から7個までの炭素原子、好ましくは2−4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えば、エチニル、プロプ−1−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニル、およびそれらのオキシ等価物を表す。
【００１２】
本明細書中では、酸素を含有している置換基（例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル等）は、それらの硫黄を含有しているホモログ（例えば、チオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシド等）を含む。
【００１３】
アリールは、炭素環または複素環アリールを表す。
【００１４】
炭素環アリールは、単環、二環または三環アリール、例えば、フェニルまたは；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−C2〜C3−アルキレン、および例えば、実施例に記載するような他の置換基から選択される1、2または3個のラジカルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル；あるいは1−または2−ナフチル；あるいは1−または2−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの2個の隣接している炭素原子に連結された二価置換基であり、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシである。オキシ−C2−C3−アルキレンも、フェニルの2個の隣接している炭素原子に連結された二価置換基であり、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−C2−C3−アルキレン−フェニルの例は、2，3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルである。
【００１５】
炭素環アリールとしては、ナフチル、フェニル、または例えば、実施例に記載するような、所望により置換されていてもよい（例えば、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換された）フェニルが好ましい。
【００１６】
複素環アリールは、単環または二環ヘテロアリール、例えば、ピリジル、インドイリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または任意の上記ラジカル置換されたもの（特に上記で定義したようなモノ−またはジ−置換されたもの）を表す。
【００１７】
好ましくは、複素環アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたは任意の上記ラジカル置換されたもの（特に上記で定義したようなモノ−またはジ−置換されたもの）である。
【００１８】
シクロアルキルは、3から10個までの環炭素を含む低級アルキルにより所望により置換されていてもよい飽和環状炭化水素を表し、そして有利には低級アルキルにより所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１９】
N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである。好ましいN−複素環置換基は、所望により置換されていてもよいピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンであり、そして例えば、実施例において以下に記載するものである。
【００２０】
好ましくは、Rは、Hである。
【００２１】
したがって、好ましい実施態様では、本発明は、式II
【化２】
2005502683.tif 000004
（式中、R13およびR14は、上記で定義したとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。
【００２２】
好ましくは、R13は、低級アルキル、例えば、直鎖またはさらに好ましくは分岐鎖C1〜C6アルキル、例えば、特に、2−エチルブチル、イソブチル、または2，2−ジメチルプロピル；またはC3〜C6シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロベンチルまたはシクロヘキシル；あるいはC3〜C6シクロアルキル−低級アルキル、例えば、C3〜C6シクロアルキルメチルである。
【００２３】
好ましくは、R14は、所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−W−、アリール−低級アルキル−W−、C3からC10シクロアルキル、C3からC6シクロアルキル−W−またはN−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−W−（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または2，6−ジオキソ−ピペラジン）である。
【００２４】
−W−は、好ましくは−O−、−NH（R27）−（ここでR27は、Hまたは低級アルキルである）、−S−または−S（O）2−である。
【００２５】
アリールオキシとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェノキシ、メチレンジオキシフェノキシ、3，4（2−オキサ−1，3−イミダゾ）フェノキシ、3，4（2−オキソ−1−チオ−3−ジヒドロフラン）フェノキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ベンゾピラジニルオキシ、キナゾリニルオキシまたはピリミジニルオキシ）である。
【００２６】
アリールオキシとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル、およびトリフルオロメチルにより所望により置換されていてもよい。
【００２７】
アリールオキシとしてのR14の例は、ピリジン−4−イルオキシ、6−クロロピリジン−3−イルオキシ、6−メチルピリジン−3−イルオキシ、3−クロロピリジン−4−イルオキシ、2−クロロピリジン−4−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、3−メチルピリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシピリジン−4−イルオキシ、5−クロロピリジン−3−イルオキシ、4−イミダゾールメチル−ピリジン−3−イルオキシ、6−ヒドロキシピリダジン−3−イルオキシ、6−メトキシピリダジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ、3，4（2−オキサ−1，3−イミダゾ）フェノキシ、3，4−メチレンジオキシ−フェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、3，4（2−オキソ−1−チオ−3−ジヒドロフラン）フェノキシ、3−クロロ−キノリン−6−イルオキシ、4−（4−アセチル−ピペラジン−1−イルフェノキシ、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシ、4，5−ベンゾ−2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ、6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ、6−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イルオキシおよび6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシである。
【００２８】
アリール−低級アルコキシとしてのR14は、例えば、ピリジニル−低級アルキル、例えば、ピリジン−4−イルメトキシである。
【００２９】
アリールアミンとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェニルアミノ、ピリジルアミノまたはピリミジニルアミノ）である。
【００３０】
アリールアミンとしてのR14は、好ましくは、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより所望により置換されていてもよい。
【００３１】
N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミンとしてのR14は、例えば、ピペリジル−低級アルキル、例えば、ピペリジルエチルアミノである。
【００３２】
アリールカルボニルアミノとしてのR14は、例えば、ベンズアミド、例えば、4−フルオロベンズアミドである。
【００３３】
アリールアミン、N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミンおよびアリールカルボニルアミノとしてのR14の例は、（4−クロロフェニル）−メチル−アミノ、6−クロロピリジン−3−イルアミノ、6−メトキシピリジン−3−イルアミノ、5−メチルピリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−1−イルアミノ、4−クロロピリミジン−2−イルアミノまたは4−フルオロベンズアミドである。
【００３４】
アリールスルファニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェノル、ピリジニル、トリアゾリルまたはチオイミダゾリル）、例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、トリアゾール−3−イルまたはチオイミダゾール−2−イルである。
【００３５】
シクロアルキルスルファニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、例えば、シクロペンチルスルファニルまたはシクロヘキシルスルファニルである。
【００３６】
シクロアルキルスルホニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、例えば、シクロペンチルスルホニルまたはシクロヘキシルスルホニルである。
【００３７】
N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（芳香族N−ヘテロシクリルまたは脂肪族N−ヘテロシクリル）（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）である。
【００３８】
芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（イミダゾリル、ベンズイミダソリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、ジヒロスルホンアゾリル（dihyrosulphonazolyl）、ベンズジヒドロスルホンアゾリルまたはトリラゾリル）である。
【００３９】
芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アリール（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、アミノアリール（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、アリール−低級アルキル（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、カルボニルアミノ、N−ヘテロシクリル−低級アルキル−カルボニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アリール、ハロアリールまたはN−ヘテロシクリル−低級アルキル−アリールから選択される1〜3個の置換基により、所望により置換されていてもよい。
【００４０】
芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14の例は、イミダゾール−1−イル、4，5−ジクロロイミダゾール−1−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、4，5−ジシアノイミダゾール−1−イル、2−エチルイミダゾール−1−イル、2−フェニルイミダゾール−1−イル、2，4，5−トリクロロイミダゾール−1−イル、4，5−ジ（カルボニルアミノ）イミダゾール−1−イル、2−プロピルイミダゾール−1−イル、4，5−ジメチルイミダゾール−1−イル、4，5−ベンゾトリアゾール−1−イル、3，4−ベンゾ−2−ジオキソ−2S，1N−ジヒドロチアゾリル、3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3，5−ジブロモ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3−ニトロ−5−ブロモ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、4−ニトロイミダゾール−1−イル、［1，2，3］トリアゾール−2−イル、［1，2，3］トリアゾール−1−イル、4−メチル−［1，2］イミダゾール−1−イル、3−アミノ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3−（2−ピペリジン−1−イルアミド）−［1，2，4］トリアゾール−1イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−2−イル、5−ピリミジニルテトラゾール−2−イル、5−ピリミジニルテトラゾール−1−イル、5−（4−ヒドロキシメチル−フェニル）テトラゾール−2−イル、5−（3−フルオロフェニル）テトラゾール−2−イル、5−ピリジン−4−イル−テトラゾール−2−イル、5−ピリジン−3−イル−テトラゾール−2−イル、5−（ピリジン−4−イルメチル）−テトラゾール−2−イル、5−（ピペリジン−1−イルメチル）−テトラゾール−2−イル、5−ピペリジン−1−イル−テトラゾール−2−イル、5−ピロリジン−1−イル−テトラゾール−2−イル、5−（4−ピペリジン−1−イルフェニル）−テトラゾール−2−イル、5−（4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル）−テトラゾール−2−イルおよび5−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルである。
【００４１】
脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（ピペリジニル［好ましくは、ピペリジン−1−イル］、部分的に不飽和のピペリジニル（例えば、ピペリジ−3，4−エン−1−イル、ピペラジニル［好ましくは、ピペラジン−1−イル］）またはモルホリニル（例えば、1，1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル））である。
【００４２】
脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソC3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−アミノ、ハロ−低級アルキル、アリール、ハロ−アリール、ニトロ−アリール、低級アルキルアリール、低級アルコキシアリール、ジ−低級アルコキシ−アリール、低級アルコキシ、ハロ−アリール、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−アリール、ハロ、ニトロ−アリール、低級−アルキル、ニトロ−アリール、ハロ−低級アルキル、ニトロ−アリール、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級アルキル、ニトロ−アリール、低級アルキル、ハロ−アリール、アリール−低級アルケニル、低級−アルキルカルボニルアリール、低級−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級−アルコキシカルボニル、（アリール−低級アルコキシカルバモイル）−低級アルキル、（低級アルコキシカルバモイル）−低級アルキル、カルボキサミジニル、ハロ−アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級−アルキル−スルホンアミドアリール、ハロ−低級−アルキル−スルホンアミドアリール、ハロ−低級アルコキシ−アリール、ハロ−低級アルキル−アリール、アリールアミノカルボニル、アミノ−アリールカルボニル−N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−低級−アルキル−アミノ、（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜3個の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００４３】
脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14の例は、4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（ピリジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−ニトロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3−プロプ−2，3−エン−1−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，3−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−シアノフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルカルボニルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−t．ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ベンズオキシカルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル、4−チアゾール−1−イル−ピペラジン−1−イル、4−ピラジン−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−（3−クロロピラジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−クロロ−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロ−4−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチル−4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−カルボキサミジノ−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジフルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4，5−トリフルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−ブチリル−ピペラジン−1−イル、4−プロピリル−ピペラジン−1−イル、4−イミダゾール−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−2，2，2−トリフルオロエチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−クロロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エチルスルホアミド−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メトキシフェニル）���ピペラジン−1−イル、4−（4−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3，4−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，6−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4［2−ヒドロキシ−エトキシ］−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−エトキシエチル−ピペラジン−1−イル、4−メトキシエチル−ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペリジン−1−イル、4−オキソ−ピペリジン−1−イル、4−1，2−9，10テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−4（4−クロロフェニル）−ピペリジン−1−イル、4（4−クロロフェニル）−ピペリジン−1−イル、4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イル、4−アミノ−ピペリジン−1−イル、4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イル、4−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−フェニルアミド−ピペリジン−1−イル、トリアゾール−2−イルアミド−ピペリジン−1−イル、4−（4−（3−アミノ）−イミダゾール−1−イルカルボニルピペラジジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、4−（4−メチルピペラジジン−1−イル）−ピペリジン−1−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、または1，1−ジオキソ−1λ6チオモルホリン−4−イルである。
【００４４】
R14は、所望により置換されていてもよいチオフェンイル、例えば、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルでありうる。
【００４５】
炭素環アリールとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェニルまたはナフチレニル、好ましくはフェニル）である。
【００４６】
炭素環アリールとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級−アルキル、ハロ−低級−アルキル、スルホンアミド、低級−アルキルスルホンアミド、低級−アルケニルスルホンアミド、低級アルコキシ−低級−アルキルスルホンアミド、ハロ−低級−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロ−アリールスルホンアミド、ジ−低級−アルキルアリールスルホンアミド、ヒドロキシ−低級アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ低級−アルキルカルボニルアミノ、アリール−低級−アルキルスクシンイミド、低級−アルコキシ−カルボニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−低級−アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、C3〜C10シクロアルキル、メチレン−1，2−ジオキシエチレン、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−カルボニル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル、N−ヘテロシクリル−アミノ、ヒドロキシ−低級−アルキル−N−ヘテロシクリル−低級アルキル、N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル−低級アルキル、低級−アルコキシ−N−ヘテロシクリル（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜4個までの置換基により所望により置換されていてもよい。
【００４７】
炭素環アリールとしてのR14の例としては、フェニル、ナフタレン−2−イル、4−（1，2−ジオキシエチルメチレン）−フェン−1−イル、3，4−ジオキシエチルフェン−1−イル、4−クロロフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−モルホリン−1−イル−フェニル、4−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−（2−メトキシエチル）−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−t．ブトキシカルボニリル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−エチルスルホニル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチルTBA006？1−イル）−フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ブロモメチルフェニル、4−（ジエチルアミノメチル）−フェニル、4−（2，2−ジメトキシ）−エチルアミノフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（モルホリン−1−イル−メチル）−フェニル、4−（4−（2−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−1−イル）−メチルフェニル、4−（4−（2，2−ジエチルアミノエチルアミノ）−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−（1，1−エチル−（2，2−ジエチルアミノエチル）−アミノ）−ピペラジン−1−イル）−メチルフェニル、4−メトキシ−フェニル、4−n−プロピルオキシ−フェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−n−ブチルフェニル、4−（4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−モルホリン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（イミダゾール−1−イルメチル）−フェニル、4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−フェニル、4−（モルホリン−4−カルボニル）−フェニル、4−ジメチルアミノカルボニルフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルカルボニル）−フェニル、4−（モルホリン−4−アミノカルボニル）−フェニル、4−メチルスルホンアミドフェニル、4−t−ブトキシ−カルボニルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−アミノフェニル、4−ピロール−1−イルフェニル、4−n−ブチルスルホンアミドフェニル、4−イソプロピルスルホンアミドフェニル、4−（4−クロロフェニルスルホンアミド）−フェニル、4−（1，2−ジメチルイミダゾール−4−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（ジメチルアミノスルホンアミド）−フェニル、4−エチルスルホンアミドフェニル、4−n−プロピルスルホンアミドフェニル、4−（プロプ−2−エン−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（2−メトキシエチルスルホンアミド）−フェニル、4−（3−クロロ−n−プロプ−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（1−メチルイミダゾール−4−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（アミノスルホンアミド）−フェニル、4−（2，2，2−トリフルオロエト−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（N−メチル−メタンスルホンアミド）−フェニル、4−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（n−ブチルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（2−カ��ボキシエト−1−イルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（4−ベンジル−スクシナモ−1−イル）−フェニルである。
【００４８】
フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいイソインドリル、例えば、イソインドール−2−イル、2，6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、3，4−ベンゾ−2，6−ジオキソ−イソピペラジン−1−イル、2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］−ピリジン−5−イル、2，5−ジオキソ−チアゾリジン−1−イル、2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−モルホリノ［5，6−？］ピリジン−？−イル、1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジニル、2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8λ6−チア−3−アザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イルまたは2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イルである。
【００４９】
フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級−アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロ−低級−アルキル、アリール、アリール−低級−アルキル、ハロ−アリール−低級−アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級−アルキル−カルボニル、低級−アルキル−スルホニル、低級−アルキル−カルボニル、低級−アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級−アルキルスルホンアミド、低級−アルケニルスルホンアミド、低級アルコキシ−低級−アルキルスルホンアミド、ハロ−低級−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、N−ヘテロシクリル−アリール−低級−アルキルまたはN−ヘテロシクリル−低級−アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜8個までの置換基により所望により置換されていてもよい。
【００５０】
フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14の例は、1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、2，6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−3−メチル−イミダゾール−1−イル、2，5−ジオキソ−4，4−ジメチル−オキサゾール−1−イル、6−ニトロ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、2，5−ジオキソ−3N，4，4−トリメチル−イミダゾール−1−イル、2，5−ジオキソ−イミダゾール−1−イル、2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、2，5−ジオキソ−チアゾリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、6−ブロモ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、4，4−ジエチル−2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、4，4−ジメチル−2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、6−メチルスルホンアミド−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2，4−ジクロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（3−フルオロピリジン−4−イルメチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−フルオロピリジン−3−イルメチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2−フルオロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（6−フルオロピリジン−2−イルメチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−ピロリジン−1−イルエチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−フルオロピリジン−3−イルメチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−ピラジン−2−イル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−メトキシエチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−メトキシエチル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−4−メチル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−（4−メチルピペラジン−1−イル）ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−ピペリジン−1−イルベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8λ6−チア−3−アザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−クロロベンジル）−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−フルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1−��キサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（3，3，3−トリフルオロ−n−プロピル）−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−ジイソブチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−シクロプロピルメチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−ブチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−メチルスルホニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−メチルカルボニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロプロピルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロブチルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロヘキシルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−プロプ−2−イニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（4−クロロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−エトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−（2−エトキシ）−エトキシメチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−メトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−（2−メトキシ）−エトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−ブチルスルホニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−ブチルカルボニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−フルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−ブチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−イソブチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−ピリミジン−2−イル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、4−t−ブトキシカルボニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−フェニルスルファニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロベンジル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（2−エトキシエチル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（2−メトキシエチル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−プロパルギル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（ブタン−1−スルフホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（4−クロロフェノキシメチルカルボニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルおよび4−（4−フルオロフェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルである。
【００５１】
本発明の特に好ましい化合物は、実施例の化合物である。
【００５２】
式V’
【化３】
2005502683.tif 000005
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’は、R14’が所望により置換されていてもよい炭素環アリールではないことを除いてR14について上で定義されるとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルは、式XI
【化４】
2005502683.tif 000006
（R13は、上記で定義したとおりであり、そしてハロは、好ましくはブロモである）
で表されるハロ前駆体を、R14’前駆体とカップリングさせることによって製造することができる。
【００５３】
式V’’
【化５】
2005502683.tif 000007
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’’は、所望により置換されていてもよい（炭素環アリールまたはアゾール）である）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルは、式XIIで表される対応する炭素環アリール−プロプ−2−イン、またはアゾール−1−プロプ−2−インを、式XIII
【化６】
2005502683.tif 000008
（式中、ハロは、好ましくはBrであり、そしてR13およびR14’’は、上記で定義したとおりである）
で表される5−ハロ−ピリミジン−2−カルボニトリル前駆体とともに環化させることによって製造することができる。
【００５４】
上記カップリングおよび環化反応は、種々の条件下で、そして溶媒、ならびに必要である場合には、そして当該分野で知られているような、そして例えば、実施例において以下に記載するような触媒および補因子を含む他の試薬の存在下で行われ得る。
【００５５】
出発材料を調製することができ、そしてカップリングおよび環化産物を、当該分野で知られており、そして実施例において以下に記載する方法および手順を使用して、式Vで表される他の化合物ならびにそれの塩およびエステルに転換させることができる場合もある。
【００５６】
したがって、本発明は、以下に定義する式I
【化７】
2005502683.tif 000009
で表される化合物の製造方法をさらに提供し、この方法は、
i）式V’
【化８】
2005502683.tif 000010
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’は、R14’が所望により置換されていてもよい炭素環アリールではないことを除いてR14について上で定義されるとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造のために、式XI
【化９】
2005502683.tif 000011
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてハロは、好ましくはブロモである）
で表されるハロ前駆体を、R14’前駆体とカップリングさせること；
ii）式V’’
【化１０】
2005502683.tif 000012
（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’’は、所望により置換されていてもよい（炭素環アリールまたはアゾール）である）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを製造するために、式XIIで表される対応する炭素環アリール−1−プロプ−2−イン、またはアゾール−1−プロプ−2−インを、式XIII
【化１１】
2005502683.tif 000013
（式中、ハロは、好ましくはBrであり、そしてR13およびR14’’は、上記で定義したとおりである）
で表される5−ハロ−ピリミジン−2−カルボニトリル前駆体とともに環化させ；その後、所望により、得られた生成物を、式Iで表される別の化合物またはその塩もしくはエステルに転換させることを特徴とする。
【００５７】
本発明の化合物は、遊離型として、または塩形成基が存在する場合、それの塩として得られるかのいずれかである。
【００５８】
塩基性基を有している本発明の化合物を、酸付加塩、特に医薬上許容される塩に転換させることができる。これらは、例えば鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）のような無機酸、または例えば、未置換であるかまたはハロゲンにより置換されている（C1〜C4）アルカンカルボン酸（例えば、酢酸）のような；飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸）のような；ヒドロキシカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）のような；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）のような有機カルボン酸で、あるいは未置換であるか、または（例えば、ハロゲンにより）置換されている（C1〜C4）アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸を用いて形成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成される塩が好ましい。
【００５９】
遊離化合物とその塩の形態の化合物との密接な関連から見て、本発明の状況に関して言う場合には、化合物が、その環境下で可能であるかまたは適切である限りは、対応する塩もまた意図される。
【００６０】
それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得ることができ、また、それらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む場合もある。
【００６１】
本発明の化合物は、哺乳類で有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシンKの阻害剤として特に有用である。
【００６２】
本発明の化合物のカテプシンK阻害作用は、例えば、組換えヒトカテプシンKの阻害を測定することによって、インビトロで明らかにすることができる。
【００６３】
インビトロアッセイは、以下のように行われる。
カテプシンKについて：
組換えヒトカテプシンKを使用して、室温で、96ウェルマイクロタイタープレート中でアッセイを行う。カテプシンKの阻害は、2mMジチオスレイトール、20mM  Tween  80および1mM  EDTAを含む100mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）中の一定の酵素濃度（0.16nM）および基質濃度（54mM  Z−Phe−Arg−AMCA−Peptide Institute Inc．、日本  大阪）でアッセイする。カテプシンKを、30分間、阻害剤とともに予備インキュベートし、そして反応を基質の添加によって開始させる。30分のインキュベーションの後、E−64（2mM）の添加により、反応を停止させ、そして蛍光強度を、それぞれ、360および460nmの励起および発光波長で、マルチウェルプレート読取装置で読み取る。本発明の化合物は、概して、約100nM未満から約1nMまたはそれ未満まで、好ましくは約5nMまたはそれ未満まで、例えば、約0.5nMのヒトカテプシンKの阻害についてのIC50を示す。したがって、例えば、実施例6−15および7−45の化合物は、それぞれ、1nMおよび0.6nMのヒトカテプシンKの阻害についてのIC50を示す。
【００６４】
カテプシンKの阻害剤としてのそれらの活性から見て、本発明の化合物は、カテプシンKの濃度が上昇に関係している疾患および医学的症状の処置および予防のための医薬品として、哺乳類に特に有用である。このような疾患としては、pneumocystis carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei、crithidia fusiculataのような生物による感染に関係している疾患、ならびに住血吸虫症およびマラリアのような寄生虫病、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）、加えて、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症および同様の疾患のような他の疾患が挙げられる。
【００６５】
カテプシンKは、過剰の骨損失の疾患に関係しており、したがって、本発明の化合物は、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば、腫瘍により誘導される高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含むこのような疾患の処置および予防のために使用することができる可能性がある。さらに、本発明の化合物は、変形性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む過剰の軟骨または基質分解の疾患、ならびに高レベルの蛋白分解性酵素の発現および基質分解に関係している特定の種の新生物疾患の処置または予防のために使用することができる可能性もある。
【００６６】
本発明の化合物は、冠状動脈疾患、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂および不安定化を含む）、自己免疫疾患、呼吸器疾患および免疫により媒介される疾患（移植拒絶を含む）を予防または処置することについても示唆される。
【００６７】
本発明の化合物は、種々（例えば、高齢により、またはコルチコステロイド療法または不活化により引き起こされる、若年、閉経期、閉経後、外傷後）の骨粗鬆症の発症を予防または処置することについて特に示唆される。
【００６８】
有用な作用は、当該分野で一般に知られており、そして本明細書中に例示するようなインビトロおよびインビボの薬理学的試験で評価される。
【００６９】
有利には哺乳類、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、サル、または単離した臓器および組織、ならびに天然に存在するものであるか、または例えば組換え技術により調製されたものであるかのいずれかの哺乳類酵素調製物を使用して、上記の特性を、インビトロおよびインビボ試験で示すことができる。本発明の化合物は、溶液の形態（例えば、好ましくは水性溶液または懸濁液）でインビトロで、そして腸内または非経口でのいずれかで、有利には経口で（例えば、懸濁液または水溶液として、あるいは固形カプセルまたは錠剤処方物として）インビボで使用することができる。インビトロでの投与量は、約10−5モルから10−9モル濃度の間の範囲でありうる。インビボでの投与量は、投与の経路に依存して、約0.1から100mg／kgの間の範囲でありうる。
【００７０】
リウマチ性関節炎の処置についての本発明の化合物の抗関節炎効力は、以前に記載（R．E．Esserら、J．Rheumatology、20巻、1176頁、1993年）されたアジュバント関節炎のラットモデル、または類似のモデルを使用して測定されうる。
【００７１】
骨粗鬆症の処置についての本発明の化合物の効力は、以前に記載（Colomboら、Arth．Rheum．26巻、875−886頁、1993年）されたウサギの部分的側方半月板切除モデル、または類似のモデルを使用して測定することができる。そのモデルでの化合物の効力は、以前に記載（O'Byrneら、Inflamm Res 44巻、S117−S118頁、1995年）された組織学的スコアリング法を使用して定量することができる。
【００７２】
試験化合物をその動物に投与し、そして骨再吸収のマーカーの存在を尿または血清で測定することを特徴とする（例えば、Osteoporos  Int（1997年）7巻：539−543頁に記載されてい）、卵巣摘出したラットまたは他の同様の種（例えば、ウサギまたはサル）の動物モデルを使用して、骨粗鬆症の処置についての本発明の化合物の効力を測定することができる。
【００７３】
したがって、別の態様では、本発明は、
医薬品として使用するための本発明の化合物；
有効成分として本発明の化合物を含有している医薬組成物；
有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、カテプシンKが、関係している疾患または医学的症状に罹患しているか、または罹患しやすい患者を処置する方法、および
カテプシンKが、関係している疾患または医学的症状の治療的または予防的処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用法を提供する。
【００７４】
本発明は、カテプシンKを阻害するために、そして本明細書中に記載するカテプシンK依存性の症状（例えば、炎症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎および変形性関節炎）の処置のために、哺乳類で、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、またはそれの医薬組成物を使用する方法に関する。
【００７５】
特に、本発明は、それを必要としている哺乳類に、カテプシンK阻害有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類でのカテプシンK活性を選択的に阻害する方法に関する。
【００７６】
さらに詳細には、哺乳類における骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、および炎症（および上記に記載した他の疾患）を処置する方法に関するそのような方法は、対応して有効量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを包含する。
【００７７】
以下の実施例は、本発明を例示すると解釈され、そしてその限定とは意図されない。温度は、摂氏の度で示す。特に明記されない限りは、全ての蒸発は、減圧下で、好ましくは約15から100mmHg（＝20〜133ミリバール）の間で行った。最終産物、中間体、および出発材料の構造を、標準的な分析法、例えば、微量分析および分光器での特性決定（例えば、MS、IR、NMR）によって確認した。使用する略語は、当該分野で一般的なものである。
【実施例】
【００７８】
実施例1は、式Vで表される化合物の製造のための重要な中間体である6−ブロモメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。
【００７９】
実施例１−１
6−ブロモメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２】
2005502683.tif 000014
【００８０】
A）5−ブロモ−2−クロロ−4−（ネオペンチル）アミノピリミジン（A）
【化１３】
2005502683.tif 000015
ネオペンチルアミン（30ml、0.255モル）を、0℃で、20分かけて、MeOH（230ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（29.17g、0.128モル）の溶液に一滴ずつ添加する。20分間0℃で攪拌した後、混合液を室温に加温し、3時間攪拌し、そして蒸発させる。残渣を300mlのEtOAcに懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液（80ml）およびブライン（80ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、そして蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム（800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc  5：1）でクロマトグラフィーにかけて、生成物（A）（32.64g、92％）を得る。白色結晶。
1H−NMR（400MHz, CDCl3）δ1.00（s），3.36（d，J＝8.0），5.525.61（br.s），8.12（s）。Rf 0.48（ヘキサン／EtOAc  5：1）。
【００８１】
B）5−ブロモ−2−シアノ−4−（ネオペンチル）アミノピリミジン（B）
【化１４】
2005502683.tif 000016
室温で、NaCN（8.610g、0.176モル）の水溶液（26ml）に、連続してDMSO（33ml）、DABCO（4.395g、39.2ミリモル）、およびDMSO（200ml）中のA（32.59g、0.117モル）の溶液を添加する。混合液を、2時間、60℃で攪拌し、氷水に注ぎ（約750ml）、抽出（2×200mlのEtOAc、および2×200mlのEt2O）し、そして乾燥（MgSO4）させる。有機相を、SiO2（90g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（850gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc  4：1）でクロマトグラフィーにかけて、生成物（B）（28.95g、92％）を得る。明るい黄色固形物。
1H−NMR（400MHz, CDCl3）δ1.00（s），3.38（d，J＝8.0），5.145.29（br.s），8.30（s）。Rf 0.43（ヘキサン／EtOAc  4：1）。
【００８２】
C）プロパルギル（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）エーテル（C）
【化１５】
2005502683.tif 000017
0℃で、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（173ml、1.90モル）を、10分かけて、CH2Cl2（880ml）中のプロパルギルアルコール（88.49g、1.58モル）およびTsOH・H2O（16.08g、84.53ミリモル）の溶液に一滴ずつ添加する。80分間0℃で攪拌した後、混合液を、室温まで加温し、3時間攪拌し、Et3N（12ml）で処理し、そして蒸発させる。減圧下蒸留（20mmHg、80℃）で、C（224g量（quant．））を得る。無色油状物。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.461.70（m，4H），1.701.91（m，2H），2.41（t，J＝2.2），3.493.58（m，1H），3.813.88（m，1H），3.493.58（m，1H），4.23（dd，J＝15，2.2），4.30（dd，J＝15，2.2），4.83（t，J＝3.0）。
【００８３】
D）2−シアノ−4−（ネオペンチル）アミノ−5−［3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−プロプ−1イニル］−ピリミジン（D）
【化１６】
2005502683.tif 000018
室温で、乾燥DMF（420ml）中のB（42.50g、0.158モル）およびC（44ml、0.313モル）の溶液を、Et3N（66ml、0.473モル）、CuI（3.1g、16.3ミリモル）、および（Ph3P）2PdCl2（5.0g、7.1ミリモル）で処理する。混合液を、2時間、80℃で攪拌し、氷水（約3000ml）に注ぎ、抽出（2×400mlのEtOAc、および3×300mlのEt2O）し、2％性Na2EDTA水溶液（2×350ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）させる。有機相を、SiO2（120g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（1800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc  2：1）上でクロマトグラフィーにかけて、（D）（47.14g、92％）を得る。オレンジ色固形物。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.471.70（m，4H），1.701.92（m，2H），3.313.43（m，2H），3.523.61（m，1H），3.843.92（m，1H），4．53（AB q，J＝7.0），4.86（t, J＝3.0），5.895.97（br. s），8.21（s）。Rf 0.44（ヘキサン／EtOAc  2：1）。
【００８４】
E）7−ネオペンチル−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（E）
【化１７】
2005502683.tif 000019
室温で、乾燥DMF（350ml）中のD（43.94g、0.134モル）の溶液を、DBU（7.1ml、47.5ミリモル）で処理し、2時間、100℃で攪拌し、氷水（約2500ml）に注ぎ、抽出（2×500mlのEtOAc、および2×500mlのEt2O）し、H2O（2×300ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、そして蒸発させる。CH2Cl2／MeOH  1：1（1000ml）中の残渣の溶液を、活性炭（10g）で処理し、40℃で30分間攪拌し、そして濾過する。濾液を蒸発させて生成物（E）（40.86g、93％）を得る。褐色固形物。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.10（s），1.511.70（m，4H），1.701.90（m，2H），3.533.63（m，1H），3.833.94（m，1H），4.22（s），4.67（t，J＝3.0），4.75（d，J＝13.0），5.04（d，J＝13.0），6.58（s），8.93（s）。Rf 0.38（ヘキサン／EtOAc  2：1）。
【００８５】
F）6−ヒドロキシメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（F）
【化１８】
2005502683.tif 000020
室温で、THF（300ml）中のE（40.86g、0.124モル）の溶液を、MeOH（600ml）およびTsOH・H2O（2.30g、12.1ミリモル）で処理し、3時間攪拌し、Et3N（1.75ml）で処理し、そして蒸発させる。残渣を、30mlのEtOAcに懸濁させ、そして濾過する。EtOAc（100ml）でそのケークを洗浄して、生成物（F）を得る（20.76g、バッチ1）。濾液を蒸発させ、500mlのCH2Cl2に溶解させ、H2O（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、そして蒸発させる。残渣を10mlのEtOAcに懸濁させ、そして濾過する。EtOAc（30ml）でそのケークを洗浄して、さらに生成物（F）を得る（2.65g、バッチ2）。濾液を、SiO2（30g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（300gのシリカゲル；CH2Cl2／EtOAc  3：2）上でクロマトグラフィーにかけて、別のF（2.58g、バッチ3）を得る。バッチ1〜3を混合してF（25.99g、87％）を得る。黄色固形物。1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ1.10（s），1.90（t，J＝6.0）、4.23（s）、4.98（d，J＝6.0），6.68（s），8.92（s）。Rf 0.46（CHCl3／EtOAc  3：2）。
【００８６】
G）6−ブロモメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１９】
2005502683.tif 000021
0℃で、乾燥CH2Cl2（150ml）のCBr4（56.1g、0.17モル）の溶液を、15分かけて、乾燥CH2Cl2（150ml）中のF（20.65g、84.5ミリモル）およびPh3P（44.2g、0.17モル）の溶液に一滴ずつ添加する。30分間0℃で攪拌した後、混合液を、室温まで加温し、3時間攪拌する。混合液をCH2Cl2（300ml）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（150ml）およびブライン（150ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）させた。有機相を、SiO2（70g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムにかける。FC（800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc  7：4）で、表題化合物（20.36g、78％）を得る。黄色固形物。1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ1.12（s），4.27（s），4.72（s），4.84（s），6.75（s），8.95（s）。Rf 0.44（ヘキサン／EtOAc  7：4）。
【００８７】
実施例2は、6−アリールオキシ−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボキサミド誘導体の製造を記載する。
実施例２−１
【００８８】
6−（6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０】
2005502683.tif 000022
6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.3ミリモル）を、DMSO（またはDMF）（4ml）に溶解させる。この溶液に、2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン（1.56ミリモル）およびK2CO3（1.69ミリモル）を添加する。混合液を、11時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEt（2回）およびEt2O（2回）で抽出する。混合有機相を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、99％の収率で生成物を得る。
【００８９】
適切な出発材料および条件を使用して上記の手順を繰返すことによって、以下の式2−1
【化２１】
2005502683.tif 000023
の化合物を得、以下の表2−1に示すように同定した。
【表１】
2005502683.tif 000024
【表２】
2005502683.tif 000025
【００９０】
2．20．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルヒドロクロリド
【化２２】
2005502683.tif 000026
アセトニトリル（3ml）およびCH2Cl2（5ml）中の上で得られた7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.31ミリモル）の溶液に、室温で、ジオキサン（2ml）中の4N塩化水素を添加する。溶媒を蒸発させて、94％の収率で生成物を得る。1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ1.0（s，9H）、4.27（s，2H），6.02（s，2H），6.55（s，1H），7.38−7.46（m，2H），8.71−8.78（m，2H），9.13（s，1H）。
【００９１】
2−21．
6−（2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オルの製造
（E）−4−メトキシ−ブタ−3−エン−2−オン（20ミリモル）およびエチル・ジフルオロアセテート（24ミリモル）の混合物を、30分かけて、−15℃で、窒素雰囲気下で、カリウムtert−ブトキシド（26ミリモル）およびジエチルエーテル（50ml）の混合液に一滴ずつ添加する。混合液を、ゆっくりと3時間かけて、室温まで加温する。0℃まで冷却した後、酢酸（26ミリモル）およびH2O（10ml）を、反応混合液に一滴ずつ連続して添加する。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣を、i−プロパノール（30ml）に溶解させる。溶液に、濃HCl（2ml）を添加し、そして混合液を3時間還流させる。冷却後、反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で中和し、そしてCH2Cl2で抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣を、i−プロパノール（20ml）に溶解させる。この溶液に、28％水性NH3（50ミリモル）を添加し、そして混合液を、20時間、還流させる。冷却後、反応混合液をH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、32％の収率で、2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オルを得る。
【００９２】
上で得られた2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オール（1.18ミリモル）を、CH3CN（5  ml）に溶解させる。この溶液に、6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.98ミリモル）および炭酸カリウム（2.25ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、76％の収率で、6−（2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.04（s，9H），4.24（s，2H），5.41（s，2H），6.62（t，1H），6.82（s，1H），6.98（dd，1H），7.24（d，1H），8.54（d，1H），9.01（s，1H）。
【００９３】
2−22．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−メトキシ−ピリダジン−3−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２３】
2005502683.tif 000027
上で得られた7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−ヒドロキシ−ピリダジン−3−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.296ミリモル）を、DMSO（1ml）に溶解させる。この溶液に、K2CO3（0.385ミリモル）およびMeI（0.354ミリモル）を連続して添加する。混合液を、4時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。濾過による沈殿物の除去の後、濾液をHPLC（水−0.1％TFA：アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO3水溶液で塩基性化し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して19％の収率で生成物を得る。Rf（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ1.04（s，9H），3.67（s，3H），4.23（s，2H），5.44（s，2H），6.78（s，1H），6.96（s，2H），8.98（s，1H）。
【００９４】
2−23．
7−シクロヘキシル−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２４】
2005502683.tif 000028
化合物12−4（下を参照）（1.1モル）、i−Pr2NEt（12ml）、およびCuI（0.11ミリモル）および乾燥DMF（6ml）の混合液を、4日間、窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。冷却後、反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9％の収率で生成物を得る。Rf＝0.60（CH2Cl2：MeOH＝1：5）。1H−NMR（400MHz，CDCl3）1.31−1.46（m，3H），1.68-1.78（m，1H），1.87-1.98（m，4H），2.29（s，3H），2.46（brs，8H），2.57-2.70（m，2H），3.47（s，2H），4.36（tt，1H），5.22（s，2H），6.68（s，1H），6.94（d，2H），7.27（d，2H），8.93（s，1H）。
【００９５】
2−24．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２５】
2005502683.tif 000029
上記の手順に続いて、化合物12−7（下を参照）を、表題化合物に転換した。収率12％。Rf＝0.57（CH2Cl2：MeOH＝1：5）。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.03（s，9H），2.28（s，3H），2.46（brs，8H），3.47（s，2H），4.26（s，1H），5.29（s，2H），6.76（s，1H），6.94（d，2H），7.27（d，2H），8.96（s，1H）。
【００９６】
2−25．
6−（6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２６】
2005502683.tif 000030
THF（10ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ヒドロキシメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.0ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で室温で、NaH（1.2ミリモル）を添加する。15分の攪拌の後、4，6−ジクロロピリミジン（1.1ミリモル）を添加し、そして混合液を、室温で1時間攪拌する。反応混合液をH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、92％の収率で生成物を得る。Rf＝0.49（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），4.26（s，2H），5.74（s，2H），6.83（s，1H），6.86（s，1H），8.62（s，1H），8.97（s，1H）。
【００９７】
2−26．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［6−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イルオキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２７】
2005502683.tif 000031
DMF（5ml）中の上で得られた2−25（0.3ミリモル）、4−メチルピペラジン（0.36ミリモル）、およびトリエチルアミン（0.9ミリモル）の混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温まで冷却した後、混合液を、H2Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、93％の収率で生成物を得る。Rf＝0.15（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。1NMR（400MHz，CDCl3）δ1.03（s，9H），2.33（s，3H），2.44-2.47（m，4H），3.59-3.62（m，4H），4.24（s，2H），5.64（s，2H），5.85（s，1H），6.76（s，1H），8.30（s，1H），8.94（s，1H）。
【００９８】
2−27．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２８】
2005502683.tif 000032
DMF（5ml）中の2−25（0.32ミリモル）、モルホリン（0.38ミリモル）およびトリエチルアミン（0.96ミリモル）の混合液を、17時間窒素雰囲気下で、60℃で加熱する。室温まで冷却した後、混合液を、H2Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、97％の収率で生成物を得る。Rf＝0.17（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。1NMR（400MHz，CDCl3）δ1.03（s，9H），3.57（t，4H），3.77（t，4H），4.24（s，2H），5.65（s，2H），5.85（s，1H），6.76（s，1H），8.31（s，1H），8.94（s，1H）。
【００９９】
実施例3は、6−アリールアミノ−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。
【０１００】
実施例３−１
6−｛［（4−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２９】
2005502683.tif 000033
DMF（またはDMSO）（5ml）中の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1ミリモル）の溶液に、4−クロロ−N−メチルアニリン（1.2ミリモル）および炭酸カリウム（2.4ミリモル）を添加する。混合液を、13時間、50℃で加熱する。反応混合液をAcOEtで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、HPLC（n−ヘキサン：AcOEt）により精製して、27％の収率で生成物を得る。Rf＝0.69（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.06（s，9H），3.03（s，3H），4.13（s，2H），4.71（s，2H），6.40（s，1H），6.62-6.69（m，2H），7.17-7.23（m，2H），8.84（s，1H）。
【０１０１】
適切な出発材料および条件（室温、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製）を使用して上記の手順を繰返すことによって、以下の表3−1において同定されるような、以下の式3−1
【化３０】
2005502683.tif 000034
の化合物を得る。
【表３】
2005502683.tif 000035
【０１０２】
3−6．
6−［（4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ）−メチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化３１】
2005502683.tif 000036
6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルAの製造
MeOH（150ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドル−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（B）（15.0ミリモル）の溶液に、ヒドラジン1水和物（30.0ミリモル）を、室温で添加する。混合液を、4時間還流させる。室温まで冷却した後、反応混合液をH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、55％の収率で生成物を得る。Rf＝0.21（CH2Cl2：MeOH＝20：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.01（s，9H），4.15（s，2H），4.16（d，2H），6.65（s，1H），8.90（s，1H）。
【０１０３】
上で得られた6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（A）（1.0ミリモル）および2，4−ジクロロピリミジン（1.2ミリモル）を、トルエン（15ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、Pd（OAc）2（0.05ミリモル）、（t−Bu）2P（o−ビフェニル）（0.1ミリモル）、およびCsCO3（1.5ミリモル）を添加する。懸濁液を、20時間窒素雰囲気下で還流させる。室温まで冷却した後、反応混合液をH2Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、14％の収率で生成物を得る。Rf＝0.40（AcOEt：n−ヘキサン＝2：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.06（s，9H），4.21（s，2H），4.93（d，2H），5.58（s，1H），6.61（s，1H），6.68（d，1H），8.18（d，1H），8.89（s，1H）。
【０１０４】
3−7．
N．−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−4−フルオロ−ベンズアミド
【化３２】
2005502683.tif 000037
トルエン（5ml）中の4−フルオロ安息香酸（0.75ミリモル）の溶液に、室温で、オキサリルクロリド（1.125ミリモル）および1滴のDMFを添加する。混合液を、30分間、70℃で加熱する。反応混合液を濃縮してオキサリルクロリドおよび溶媒を除去する。残渣をTHF（5ml）に溶解させ、そして上で得られた6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）を得る。室温で1時間、攪拌した後、反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、96％の収率で生成物を得る。Rf＝0.26（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.04（s，9H），4.20（s，2H），4.94（d，2H），6.60（s，1H），6.64（s，1H），7.15（t，2H），7.83-7.86（m，2H），8.84（s，1H）。
【０１０５】
実施例4は、6−アリールスルファニル−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。
【０１０６】
実施例４−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−2−イルスルファニルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
DMF（10ml）中の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.65ミリモル）の溶液に、2−メルカプトピリジン（0.78ミリモル）を添加する。その溶液を、2時間室温で攪拌し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を、AcOEtで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、81％の収率で生成物を得る。
【０１０７】
適切な材料（実施例4−4、4−6および4−7についてはK2CO3をベースとして使用した）および条件（実施例4−4および4−5については酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製した）を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表4−1において同定されるような、以下の式4−1
【化３３】
2005502683.tif 000038
の化合物を得る。
【表４】
2005502683.tif 000039
【０１０８】
4−8．
6−シクロペンタスルホニルメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
ジクロロメタン（20ml）中の上で得られた実施例4−4（0.25ミリモル）のスルフィドの溶液に、炭酸水素ナトリウム（0.89ミリモル）およびm−クロロ過安息香酸（0.62ミリモル）を添加する。懸濁液を、室温で1時間攪拌し、そして硫化ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を、AcOEtで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、39％の収率で生成物を得る。
【０１０９】
4−9．
6−シクロン−ヘキサンスルホニルメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
この化合物を、4−8の実施例で記載した方法と同様の方法で、実施例4−7（0.44ミリモル）の化合物から得る。得られた固形物をメタノールでの洗浄により精製して、59％の収率で生成物を得る。
【０１１０】
上記のように式4−2の化合物を製造し、表4−2に示すように同定した。
【化３４】
2005502683.tif 000040
【表５】
2005502683.tif 000041
【０１１１】
実施例5は、6−アゾール−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。
【０１１２】
実施例５−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−イミダゾール−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化３５】
2005502683.tif 000042
1−プロプ−2−イニル−1H−イミダゾール（15ミリモル）を、窒素雰囲気下で室温でDMFに溶解させる。この溶液に、5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（8ミリモル）、トリエチルアミン（24ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.8ミリモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.4ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温で冷却後、混合液を、H2OおよびAcOEtで希釈し、そしてセライトで濾過する。有機相を取り出し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝20：1）により精製して、64％の収率で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−イミダゾル−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０１１３】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−1において同定されるような、以下の式5−1
【化３６】
2005502683.tif 000043
の化合物を得る。
【０１１４】
【表６】
2005502683.tif 000044
【表７】
2005502683.tif 000045
5−16．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化３７】
2005502683.tif 000046
6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（3ミリモル）および3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾール（3ミリモル）を、DMSO（20ml）に溶解させる。炭酸カリウム（6ミリモル）を、溶液に添加する。混合液を一晩、室温で攪拌する。反応混合液をH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）により精製して、41％の収率で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０１１５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−2において同定されるような、以下の式5−2
【化３８】
2005502683.tif 000047
の化合物を得る。
【表８】
2005502683.tif 000048
【０１１６】
5−23．
6−（3−アミノ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化３９】
2005502683.tif 000049
MeOH中の上で得られたニトロトリアゾール（0.49ミリモル）の溶液に、PtO2（25mg）を添加する。混合液を一晩、水素雰囲気下で室温で攪拌する。触媒を、濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝20：1）により精製して、85％の収率で、6−（3−アミノ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。Rf＝0.24（AcOEt：MeOH＝10：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.05（s，9H），4.15（brs，2H），4.20（s，2H），5.43（s，2H），6.55（s，1H），7.75（s，1H），8.94（s，1H）。
【０１１７】
5−24．
N．−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1H−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド
【化４０】
2005502683.tif 000050
上で得られたアモノ−トリアゾール（5−23）（1.61ミリモル）を、CH2Cl2（40ml）に溶解させる。この溶液に、ピリジン（2.09ミリモル）およびクロロアセチルクロリド（1.93ミリモル）を、連続して添加し、そして混合液を、2時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝10：1）により精製して、88％の収率で、中間体として2−クロロ−N−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−6−イルメチル］−1．H．−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−アセトアミドを得る。中間体（0.52ミリモル）を、窒素雰囲気下で室温でDMF（10ml）に溶解させる。この溶液に、炭酸カリウム（1.55ミリモル）およびピペリジン（0.78ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、5時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝10：3）により精製して、62％の収率で、N−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1H−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを得る。Rf＝0.27（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.05（s，9H），1.48-1.47（brm，2H），1.67-1.61（brm，4H），2.54（brs，4H），3.12（s，2H），4.20（s，2H），5.62（s，2H），6.56（s，1H），7.93（brs，1H），8.95（s，1H），9.78（brs，1H）。
【０１１８】
5−25．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−テトラゾール−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
5−26．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−テトラゾール−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化４１】
2005502683.tif 000051
6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.33ミリモル）および1H−テトラゾール（0.65ミリモル）をDMF（3ml）に溶解させる。この溶液に、K2CO3（0.98ミリモル）を添加し、そして混合液を23時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、溶出の順に、45％の収率でAを、そして48％の収率でBを得る。
【０１１９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表３および表４において同定されるような、以下の式5−3
【化４２】
2005502683.tif 000052
【表９】
2005502683.tif 000053
および式5−4
【化４３】
2005502683.tif 000054
【表１０】
2005502683.tif 000055
の化合物を得る。
【０１２０】
5−28．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［5−（4−ヒドロキシメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化４４】
2005502683.tif 000056
［4−2H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−メタノールの製造
4−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（7.5モル）を、乾燥DMF（20ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（8.3ミリモル）および塩化アンモニウム（1.9ミリモル）を添加する。混合液を、24時間窒素雰囲気下で、110℃で加熱する。冷却後、反応混合液を、減圧下で濃縮する。MeOHを残渣に添加し、そして濾過する。濾液を濃縮して、57％の収率で粗生成物を得る。
【０１２１】
［4−（2．H．−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−メタノール（3.5ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1，2ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させる。K2CO3（3.5ミリモル）を、この溶液に添加し、そして混合液を、4時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、98％の収率で生成物を得る。
【０１２２】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−5において同定されるような、以下の式5−5
【化４５】
2005502683.tif 000057
の化合物を得る。
【表１１】
2005502683.tif 000058
【０１２３】
5−38．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［5−（4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化４６】
2005502683.tif 000059
6−［5−4−クロロメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造
上で得られた5−28（1.1ミリモル）およびi−Pr2NEt（3.4ミリモル）を、CH2Cl2（5ml）に溶解させる。この溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド（2.3ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、94％の収率で生成物を得る。
【０１２４】
上で得られた6−［5−（4−クロロメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.23ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、ピペリジン（0.69ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、100％の収率で生成物を得る。
【０１２５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−6において同定されるような、以下の式5−6
【化４７】
2005502683.tif 000060
の化合物を得る。
【表１２】
2005502683.tif 000061
【０１２６】
実施例6は、6−ピペラジニル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。
【０１２７】
実施例６−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化４８】
2005502683.tif 000062
DMF（10ml）中のNaH（0.91ミリモル）の懸濁液に、1−（2−メトキシフェニル）ピペラジン（1.04ミリモル）および18−クラウン−6（0.003ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液に、6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.65ミリモル）を、0℃で添加し、そして混合液を、室温で2時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）で、83％の収率で、227mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０１２８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−1において同定されるような、以下の式6−1
【化４９】
2005502683.tif 000063
の化合物を得る。
【表１３】
2005502683.tif 000064
【表１４】
2005502683.tif 000065
【表１５】
2005502683.tif 000066
【０１２９】
6−17．
6−［4−（4−アセチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５０】
2005502683.tif 000067
6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.33ミリモル）および1−（4−ピペラジン−1−イル−フェニル）−エタノン（0.39ミリモル）を、DMF（3ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（0.78ミリモル）を、溶液に添加する。反応混合液を、3時間、50℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。AcOEtを蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を、51.8％の収率で得る。Rf＝0.68（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
【０１３０】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−2において同定されるような、以下の式6−2
【化５１】
2005502683.tif 000068
の化合物を得る。
【表１６】
2005502683.tif 000069
【表１７】
2005502683.tif 000070
【０１３１】
6−30．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５２】
2005502683.tif 000071
A．4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
2005502683.tif 000072
EtOH（13ml）中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.543ミリモル）に、トリエチルアミン（1.5ml）および2−クロロ−5−エチル−ピリミジン（3.540ミリモル）を添加する。混合液を、6時間、攪拌しながら還流させる。室温で冷却した後、反応混合液を氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、41％の収率で生成物を得る。Rf＝0.45（n−ヘキサン：AcOEt＝10：1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.19（t，3H），1．49（s，9H），2.47（q，2H），3.49（dd，4H），3.76（dd，4H），8.18（s，2H）。
【０１３２】
B．5−エチル−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン
【化５４】
2005502683.tif 000073
CH2Cl2（5.5ml）中の4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.881ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（5.5ml）を0℃で添加する。混合液を、室温で1時間攪拌し、そして0℃で炭酸水素ナトリウムを飽和させる。水層を、CH2Cl2で抽出し、そして有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、89％の収率で生成物を得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
Rf＝0.33（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.21（t，3H），2.51（q，2H），3.21（dd，4H），4.10（dd，4H），8.22（s，2H）。
【０１３３】
C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５５】
2005502683.tif 000074
DMF（2.5ml）懸濁液中の水素化ナトリウム（0.978ミリモル）および18−クラウン−6（0.041ミリモル）に、5−エチル−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン（1.058ミリモル）を、室温で添加する。10分後、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.814ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、5時間室温で攪拌し、そして氷水で急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、60％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（s，9H），1.19（s，3H），2.43-2.55（m，4H），3.77-3.84（m，6H），4.38（s，2H），6.60（s，1H），8.17（s，2H），8.91（s，1H）。
【０１３４】
6−31．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５６】
2005502683.tif 000075
A．1−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
【化５７】
2005502683.tif 000076
アセトニトリル中のピペラジン（3.0ミリモル）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（6.0ミリモル）および2−フルオロ−5−ニトロトルエン（7.5ミリモル）の懸濁液を、50℃で3時間、その後、100℃で9.5時間攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、85％の収率で生成物を得る。
【０１３５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−3において同定されるような、以下の式6−3
【化５８】
2005502683.tif 000077
の化合物を得る。
【表１８】
2005502683.tif 000078
【０１３６】
B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５９】
2005502683.tif 000079
DMF中の1．1（0.83ミリモル）の溶液に、1−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（1.0ミリモル）および炭酸カリウム（1.0ミリモル）を添加する。懸濁液を、室温で攪拌する。14時間後、得られた黄色懸濁液を水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、79％の収率で生成物を得る。
【０１３７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−4において同定されるような、以下の式6−3
【化６０】
2005502683.tif 000080
の化合物を得る。
【表１９】
2005502683.tif 000081
【０１３８】
6−36
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化６１】
2005502683.tif 000082
A．4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６２】
2005502683.tif 000083
トルエン中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルヒドロクロリド（0.75ミリモル）、5−ブロモ−2−フルオロピリジン（0.90ミリモル）、（R）−2，2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1'−ビナフチル（0.038ミリモル）、酢酸パラジウム（0.038ミリモル）および炭酸セシウム（1.8ミリモル）の懸濁液を、7時間80℃で、その後4時間100℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、43％の収率で生成物を得る。Rf＝0.61（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.48（s，9H），3.08（m，4H），3.59（m，4H），6.83（dd，1H），7.36（m，1H），7.80（d，1H）。
【０１３９】
B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化６３】
2005502683.tif 000084
CH2Cl2中の4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.32ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3.2ミリモル）を、0℃で添加し、この溶液を室温で攪拌する。2時間後、溶液を0℃まで再度冷却する。溶液に、DMF、炭酸カリウム（1.9ミリモル）および1.1（0.28ミリモル）を添加する。得られた懸濁液を、室温で2.5時間攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、その後の得られた固形物のMeOHでの洗浄により、63％の収率で生成物を得る。Rf＝0.32（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（s，9H），2.63（m，4H），3.16（m，4H），3.85（s，2H），4.36（s，2H），6.61（s，1H），6.83（dd，1H），7.33（m，1H），7.78（br.s，1H），8.91（s，1H）。
【０１４０】
6−37．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化６４】
2005502683.tif 000085
4N  HCl／ジオキサンを、0℃で、4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを添加し、そして90分間25℃で攪拌する。エーテルを残渣に添加して、沈殿物を得、これを濾過により回収する。粗生成物を、MeOHに溶解させ、そして逆相HPLCにより精製する。分画（分画番号23−25）を収集し、そして蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率58.1％。Rf＝0.30（CH2Cl2：MeOH＝8：2）。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.01（s，9H），2.43（br，4H），2.90（br，4H），3.76（s，2H），4.36（s，2H），6.57（s，1H），8.89（s，1H）。
【０１４１】
6−38．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−フルオロ−4−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化６５】
2005502683.tif 000086
1，4−ジオキサン中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.32ミリモル）、4−ブロモ−3−フルオロトルエン（3.84ミリモル）、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン（0.064ミリモル）、酢酸パラジウム（0.064ミリモル）、炭酸セシウム（0.45ミリモル）の懸濁液を、24時間、100℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、収率18％で生成物を得る。Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（s，9H），2.28（s，3H），2.63（m，4H），3.05（m，4H），3.84（s，2H），4.49（s，2H），6.59（s，1H），6.77-6.87（m，3H），8．90（s，1H）。
【０１４２】
6−39．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−2−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化６６】
2005502683.tif 000087
トルエン中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.20ミリモル）、2−ブロモ−5−フルオロトルエン（2.0ミリモル）、（R）−2，2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1'−ビナフチル（0.039ミリモル）、酢酸パラジウム（0.039ミリモル）および炭酸セシウム（0.28ミリモル）の懸濁液を、24時間110℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、24％の収率で生成物を得る。Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.03（s，9H），2.28（s，3H），2.59（m，4H），2.88（m，4H），3.86（s，2H），4.49（s，2H），6.60（s，1H），6.78-6.91（m，2H），6.95（dd，1H），8.90（s，1H）。
【０１４３】
6−40．
4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボキサミジン
【化６７】
2005502683.tif 000088
A．（tert.−ブトキシカルボニルイミノ−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2005502683.tif 000089
（tert.−ブトキシカルボニルイミノ−ピペラジン−1−イル−メチル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（1.3ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.86ミリモル）をDMF（10ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（2.6ミリモル）を室温で添加する。混合液を一晩攪拌する。水およびAcOEtを添加し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、75％の収率で生成物を得る。Rf＝0.50（n−ヘキサン：AcOEt＝1：2）。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.01（s，9H），1.52（brs，18H），2.52（t，4H），3.59（brs，4H），3.81（s，2H），4.33（s，2H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。
【０１４４】
B．4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボキサミジン
【化６９】
2005502683.tif 000090
（tert−ブトキシカルボニルイミノ−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−メチル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（0.48ミリモル）を、ジオキサン（10ml）に溶解させ、そしてジオキサン（5ml）中の4N  HClを、0℃で添加する。混合液を、室温で一晩攪拌する。水およびAcOEtを添加し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3％の収率で生成物を得る。Rf＝0.26（CH2Cl2：MeOH＝1：4）。1H−NMR（400MHz，CD3OD）δ1.09（s，9H），2.59（t，4H），3.49（t，4H），3.93（s，2H），4.40（s，2H），6.89（s，1H），8.98（s，1H）。
【０１４５】
6−41．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化７０】
2005502683.tif 000091
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.4ミリモル）および1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン（0.6ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（0.6ミリモル）をこの溶液に添加する。反応混合液を3時間50℃で加熱する。混合液をAcOEtで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。AcOEtを蒸発させ、そして残渣を逆相HPLCにより精製する。生成物を、90.5％の収率で得る。Rf＝0.32（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
【０１４６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−5において同定されるような、以下の式6−5
【化７１】
2005502683.tif 000092
の化合物を得る。
【表２０】
2005502683.tif 000093
【０１４７】
6−45
6−（4−ブチリル−ピペラジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化７２】
2005502683.tif 000094
酪酸（0.35ミリモル）および7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.29ミリモル）を、DMF（10ml）に溶解させ、そして氷で冷却する。HOBt（0.42ミリモル）およびWSCD.HCl（0.42ミリモル）を、その冷溶液に添加し、そして反応混合液を一晩、4℃−25℃で攪拌する。飽和塩化アンモニウムを反応混合液に添加した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、これを以下の溶媒で溶出させる：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）、n−ヘキサン：AcOEt＝1：4（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝1：9（v／v）。後者流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率43.2％、Rf＝0.19（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
【０１４８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−6において同定されるような、以下の式6−6
【化７３】
2005502683.tif 000095
の化合物を得る。
【表２１】
2005502683.tif 000096
【０１４９】
6−48．
N−（4−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化７４】
2005502683.tif 000097
MeOH（20ml）およびAcOEt（20ml）中の触媒量のPtO2の懸濁液に、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−ニトロ−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.15ミリモル）を添加し、そして混合液をH2雰囲気下で攪拌する。3時間の攪拌の後、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して粗アミンを得る。ピリジン（10ml）中の粗アミンの溶液にメタンスルホニルクロリド（1.99ミリモル）を0℃で添加し、そして混合液を室温まで加温し、そして2時間攪拌する。反応混合液を、氷水に注ぎ、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、49％の収率で、296mgの所望のN−（4−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを得る。Rf＝0.52（AcOEtのみ）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（s，9H），2.552.65（m，4H），2.94（s，3H），3.153.25（m，4H），3.85（s，2H），4.37（s，2H），6.17（brs，1H），6.61（s，1H），6.88（d，2H），7.15（d，2H），8.91（s，1H）。
【０１５０】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−7において同定されるような、以下の式6−7
【化７５】
2005502683.tif 000098
の化合物を得る。
【表２２】
2005502683.tif 000099
【表２３】
2005502683.tif 000100
【０１５１】
以下の化合物6−51から6−62までを、同様の方法で製造する。
【化７６】
2005502683.tif 000101
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.63（m，2H）；3.19（m，2H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H）；6.61（s，1H）；6.87（d，2H）；7.10（d，2H）；8.89（s，1H）。MH＋：473。
【化７７】
2005502683.tif 000102
6−58
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.62（m，4H）；3.08（m，4H）；3.75（s，3H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H），6.62（s，1H）；6.8-6.95（m，4H）；8.91（s，1H）。MH＋：419。
【化７８】
2005502683.tif 000103
6−59
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.62（m，4H）；3.28（m，4H），3.84（s，2H）；4.34（s，2H）；6.62（s，1H）；6.92（d，2H）；7.47（d，2H）；8.91（s，1H）。MH＋457。
【化７９】
2005502683.tif 000104
6−60
6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.64（m，4H）；2.9-3.1（bs，4H）；3.76（s，3H）；3.83（s，3H）；3.84（s，2H）；4.38（s，2H）6.4-6.5（m，2H）；6.51（s，1H）；6.84（d，1H）；8.89（s，1H）。MH＋449。
【化８０】
2005502683.tif 000105
6−61
6−［4−（3，4−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.18（s，3H）；2.24（s，3H）；2.60（m，4H）；3.13（m，4H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H）；6.62（s，1H）；6.67（m，1H）；6.73（s，1H）；7.01（d，1H）；8.91（s，1H）.MH＋：417
【化８１】
2005502683.tif 000106
6−62
6−［4−（2，6−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；2.16（s，6H）；2.55（m，4H）；3.10（m，4H）；3.82（s，2H）；4.41（s，2H）；6.62（s，1H）；6.97（m,３Ｈ）；8.91（s，1H）.MH＋：417
【化８２】
2005502683.tif 000107
6−63
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.03（s，9H）；1.38（t，3H）；2.61（m，4H）；3.08（m，4H）；3.83（s，2H）；3.98（q，2H）；4.35（s，2H），6.60（s，1H）；6.8-6.95（m，4H）；8.91（s，1H）。MH＋：433。
【化８３】
2005502683.tif 000108
6−64
6−（4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.00（s，9H）；1.3-1.9（m，8H）；2.1-2.8（bm，9H）；3.76（s，2H）；4.34（s，2H）；6.56（s，1H）；8.81（s，1H）.MH＋：381
【化８４】
2005502683.tif 000109
6−65
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−エトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：1.00（s，9H）；1.18（t，3H）；2.3-2.7（bm，8H）；2.58（t，2H）；3.59（q，2H）；3.54（t，2H）；3.78（s，2H）；4.34（s，2H），6.56（s，1H）；8.89（s，1H）.MH＋：385
【化８５】
2005502683.tif 000110
6−66
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl3）：0.98（s，9H）；1.73（m，2H）；2.3−2.6（m，10H）；3.30（s，3H）；3.40（t，2H）；3.76（s，2H）；4.33（s，2H），6.55（s，1H）；8.87（s，1H）。MH＋：385。
【化８６】
2005502683.tif 000111
6−67
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl3）：1.00（s，9H）；2.4-2.7（bm，8H）；2.58（t，2H）；3.35（s，3H）；3.50（t，2H）；3.54（t，2H）；3.78（s，2H）；4.34（s，2H），6.56（s，1H）；8.88（s，1H）．MH＋：371。
【化８７】
2005502683.tif 000112
6−68
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl3，2回転異性体）：1.03（s，9H）；1.6-1.9（m，3H）；2.17（bt，1H）；2.51（m，1H）；2.93（bd，1H）；3.80（s，1H）；4.26（s，1H）；4.38（s，1H）；4.71（s，0.5H）；4.84（s，0.5H）；6.59（s，0.5H）；6.76（s，0.5H）；7.1−7.4（m，3H）；8.81（s，0.5H）；8.96（bs，0.5H）．MH＋：388
6−69
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化８８】
2005502683.tif 000113
【０１５２】
A．4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化８９】
2005502683.tif 000114
3，4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（281ミリモル）およびピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（366ミリモル）をDMF（400ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（422ミリモル）を溶液に添加する。反応混合液を24時間、100℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.23（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.49（s，9H），3.20−3.23（m，4H），3.59−3.62（m，4H），6.98（t，1H），7.52−7.60（m，2H），9.84（s，1H）。
【０１５３】
B．4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化９０】
2005502683.tif 000115
CH2Cl2（600ml）中の4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（97ミリモル）の溶液に、m−クロロ過安息香酸（194ミリモル）を、5分間かけて0℃で添加し、そしてNaHCO3（243ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、20分間0℃で、そして室温で1時間攪拌する。混合液に、m−クロロ過安息香酸（48.5ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌し、0℃で、飽和NaHCO3でゆっくりと冷却し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣に10％KOH／EtOHを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温で1時間攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝5：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）にかけて、8.5gの所望の4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.47（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.48（s，9H），1.50−2.00（br，1H），2.91−2.94（m，4H），3.57−3.59（m，4H），6.53−6.62（m，2H），6.83（t，1H）。
【０１５４】
C．4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化９１】
2005502683.tif 000116
4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（17ミリモル）および臭化エチル（21ミリモル）を、DMF（50ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（21ミリモル）を混合液に添加する。反応混合液を、3時間、70℃で加熱する。混合液をAcOEtで溶出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.68（n−ヘキサン：AcOEt＝4：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.39（t，3H），1.48（s，9H），2.92−2.95（m，4H），3.57−3.59（m，4H），3.97（q，2H），6.59−6.66（m，2H），6.87（t，1H）。
【０１５５】
D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化９２】
2005502683.tif 000117
CH2Cl2（150ml）中の4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（12ミリモル）の溶液に、TFA（29ml）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去し、そして乾燥させて、粗生成物1−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを得る。DMF（50ml）中の粗生成物に、炭酸カリウム（30ミリモル）を、0℃で、連続して添加する。混合液を、15分間0℃で攪拌する。6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（12ミリモル）を、0℃で混合液に添加する。反応混合液を3時間室温で攪拌し、そして飽和塩化アンモニウムで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn−ヘキサン：AcOEt＝2：1（v／v）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.26（n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.02（s，9H），1.38（t，3H），2.62−2.64（m，4H），3.00−3.02（m，4H），3.84（s，2H），3.96（q，2H），4.38（s，2H），6.58−6.65（m，2H），6.87（t，1H），8.90（s，1H）。
【０１５６】
6−70
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−｛4−［2−フルオロ−4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化９３】
2005502683.tif 000118
A．4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化９４】
2005502683.tif 000119
3，4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（281ミリモル）およびピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（366ミリモル）を、DMF（400ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（422ミリモル）を溶液に添加する。反応混合液を、24時間、100℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1（v／v）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.23（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.49（s，9H），3.20−3.23（m，4H），3.59−3.62（m，4H），6.98（t，1H），7.52−7.60（m，2H），9.84（s，1H）。
【０１５７】
B．4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化９５】
2005502683.tif 000120
CH2Cl2（600ml）中の4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（97ミリモル）の溶液に、m−クロロ過安息香酸（194ミリモル）を、5分間かけて0℃で添加し、そしてNaHCO3（243ミリモル）を0℃で添加する。混合液を、0℃で20分間、そして室温で1時間攪拌する。混合液に、m−クロロ過安息香酸（48.5mmol）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌し、0℃で、飽和NaHCO3を用いてゆっくりと冷却し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣に0℃で10％KOH／EtOHを添加し、そして反応混合液を室温で1時間攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝5：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、所望の4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.47（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.48（s，9H），1.50−2.00（br，1H），2.91−2.94（m，4H），3.57−3.59（m，4H），6.53−6.62（m，2H），6.83（t，1H）。
【０１５８】
C．4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【化９６】
2005502683.tif 000121
DMF（50ml）中のNaH（21.3ミリモル）の懸濁液に、4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（17.8ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液に、2−（2−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−2H−ピラン（24.9ミリモル）を0℃で添加し、そして混合液を、室温で2時間攪拌する。反応混合液を氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝6：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで、所望の4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.53（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.48（s，9H），1.51−1.85（m，7H），2.92−2.95（m，4H），3.50−3.59（m，5H），3.76−3.81（m，1H），3.86−3.91（m，1H），4.00−4.05（m，1H），4.08−4.15（m，1H），4.69（t，1H），6.64−6.72（m，2H），6.87（t，1H）。
【０１５９】
D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−｛4−［2−フルオロ−4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化９７】
2005502683.tif 000122
p−トルエンスルホン酸1水和物（45.2ミリモル）を、室温で、MeOH（50ml）中の4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（22.6ミリモル）に添加する。反応混合液を1.5時間室温で攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させる。CH2Cl2（9ml）中の残渣に、TFA（17.5ml）を、0℃で添加する。反応混合液を室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去し、そして乾燥させて、褐色粗油状生成物2−（3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−フェノキシ）−エタノールを得る。DMF（100ml）中の粗生成物に、炭酸カリウム（113ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液を、15分間0℃で攪拌する。6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（22．6ミリモル）を、0℃で混合液に添加する。反応混合液を3時間室温で攪拌し、そして飽和塩化アルミニウムで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：2（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.42（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.02（s，9H），1.94（t，1H），2.62−2.64（m，4H），3.01−3.03（m，4H），3.85（s，2H），3.92−3.96（m，2H），4.01−4.04（m，2H），4.38（s，2H），6.61（s，1H），6.62−6.69（m，2H），8.90（s，1H）。
【０１６０】
6−71
6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化９８】
2005502683.tif 000123
A．4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン
【化９９】
2005502683.tif 000124
THF（300ml）中のマグネシウム（5g）および1−ブロモ−2，4−ジメトキシベンゼン（38  g）から調製したグリニアード試薬を、THF（10ml）中の4−ブロモ−ピリジン塩酸塩に、室温で添加する。混合液を2時間還流下で加熱し、そして蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、そして1N塩酸で抽出する。水相を、4N水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。MS−APCI＋（M＋H）＋＝216。
【０１６１】
B．4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン
【化１００】
2005502683.tif 000125
4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン（6.9g）を、エタノール（140ml）および濃塩酸（3.5ml）の混合液に溶解させる。PtO2（0.7g）を、添加し、そして混合液を、8時間、水素雰囲気下で攪拌する。触媒を濾取し、そして溶液を、蒸発乾固させる。MS−APCI＋（M＋H）＋＝222。
【０１６２】
C．6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１０１】
2005502683.tif 000126
6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（2.2g）および4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン（2.0g）を、アセトン（30ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（3.6g）を、溶液に添加する。反応混合液を室温で6時間攪拌する。混合液を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。酢酸エチルを蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
融点：60−63℃
1H−NMR（CDCl3）：1.02（s，9H）；1.5−1.9（m，4H）；2.19（bt，2H）；2.8−3.0（m，3H）；3.7−3.9（m，8H）；4.39（s，2H）；6.4−6.5（m，2H）；6.58（bs，1H）；7.08（d，1H）；8.88（s，1H）。
MS−APCI＋（M＋H）＋＝448。
【０１６３】
6−72
6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１０２】
2005502683.tif 000127
0.5gの6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、0.7gの4−ピペラジン−1−イル−フェノールおよび1.1gの炭酸カリウムを、2時間、25℃で、5mlアセトン中で攪拌する。混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。ジクロロメタンで粉砕した後、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、黄色固形物として得る。
【０１６４】
【化１０３】
2005502683.tif 000128
0.24gの7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.128gジメチルアミノエタンHClを、0.41gの炭酸カリウムの存在下で、2mlのアセトン中で攪拌する。18時間後、混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を、CH2Cl2／MeOHを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色ワックスとして6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０１６５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−8において同定されるような、以下の式6−8の化合物を得る。
【化１０４】
2005502683.tif 000129
【表２４】
2005502683.tif 000130
【表２５】
2005502683.tif 000131
【表２６】
2005502683.tif 000132
【０１６６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−9において同定されるような、以下の式6−9の化合物を得る。
【化１０５】
2005502683.tif 000133
【表２７】
2005502683.tif 000134
【表２８】
2005502683.tif 000135
【０１６７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−10において同定されるような、以下の式6−10の化合物を得る。
【化１０６】
2005502683.tif 000136
【表２９】
2005502683.tif 000137
【０１６８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−11において同定されるような、以下の式6−11の化合物を得る。
【化１０７】
2005502683.tif 000138
【表３０】
2005502683.tif 000139
【０１６９】
実施例7は、6−ピペリジニルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。
【０１７０】
実施例７−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１０８】
2005502683.tif 000140
5mlのDMF中の100mg（0.32ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび150mg（0.96ミリモル）のピペリジン−4−オンの溶液に、88mg（0.64ミリモル）のK2CO3を室温で添加する。18時間、攪拌した後、反応混合液をH2Oで急冷し、そして混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、92％の収率で、96mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）；1.03（s，9H），2.47（t，4H），2.78（t，4H），3.90（s，2H），4.37（s，2H），7.26（s，2H），8.91（s，1H）。
Rf：＝0.26（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。
【０１７１】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−1において同定されるような、以下の式7−1の化合物を得る。
【化１０９】
2005502683.tif 000141
【表３１】
2005502683.tif 000142
【０１７２】
7−6．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
5mlのCH2Cl2中の100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.047ml（0.75ミリモル）のピリジンの溶液に、52mg（0.75ミリモル）のヒドロキシルアミンを、室温で添加する。24時間攪拌した後、反応混合液をH2Oで急冷し、そしてCH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、98％の収率で、100mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.01（s，9H），1.55（s，1H），2.35（t，2H），2.56（t，2H），2.58（t，2H），2.64（t，2H），3.81（s，2H），4.36（s，2H），6.59（s，1H），8.90（s，1H）。
Rf＝0.47（AcOEt）
【０１７３】
7−7．
6−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１１０】
2005502683.tif 000143
100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、5mlのCH2Cl2中の40mg（0.60ミリモル）の［1，2，4］トリアゾル−4−イルアミンおよび0.16ml（1.1ミリモル）のトリエチルアミンの混合液に、58mg（0.48ミリモル）のMgSO4を室温で添加し、そして混合液を、室温で17.5時間攪拌する。反応混合液を濾過して、MgSO4を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗イミンを得る。5mlのMeOH中の粗イミンの溶液に、13mg（0.33ミリモル）のNaBH4を、10  −  −20℃で添加し、そして反応混合液を、1時間0℃で攪拌する。5mlのアセトンの添加の後、混合液を濃縮し、H2Oで希釈し、その後、CH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、85％の収率で、85mgの所望の6−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.00（s，9H），1.51−1.62（m，4H），1.87−1.91（m，2H），2.21（brt，2H），2.70−2.71（m，2H），3.76（s，3H），4.35（s，2H），6.55（s，1H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.16（AcOEt：n−ヘキサン＝4：1）。
【０１７４】
7−8．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造
【化１１１】
2005502683.tif 000144
5mlのCH2Cl2中の100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、60mg（0.48ミリモル）の3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミンおよび0.15ml（1.1ミリモル）のトリエチルアミンの混合液に、58mg（1.1ミリモル）のMgSO4を、室温で添加する。混合液を、15.5時間室温で攪拌する。反応混合液を、濾過してMgSO4を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗イミンを得る。5mlのMeOH中の粗イミンの溶液に、13mg（0.33ミリモル）のNaBH4を、−10〜−20℃で添加し、そして反応混合液を4.5時間0℃で攪拌する。5mlのアセトンの添加の後、混合液を濃縮し、H2Oで希釈し、その後、CH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73％の収率で、95mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０１７５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−2において同定されるような、以下の式7．2の化合物を得る。
【化１１２】
2005502683.tif 000145
【表３２】
2005502683.tif 000146
【０１７６】
7−11．
1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドの製造
【化１１３】
2005502683.tif 000147
5mlのDMFT中の100mg（0.32ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび230mg（0.96ミリモル）のピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドの溶液に、130mg（0.96ミリモル）のK2CO3を、室温で添加する。反応混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、95％の収率で、130mgの所望の1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドを得る。
【０１７７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−3において同定されるような、以下の式7．3の化合物を得る。
【化１１４】
2005502683.tif 000148
【表３３】
2005502683.tif 000149
【０１７８】
7−16．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，1−ジオキソ−1□6−チオモルホリン−4−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造
【化１１５】
2005502683.tif 000150
5mlのDMF中の0.54g（2ミリモル）の5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.75g（4.3ミリモル）の4−プロパルギルチオモルホリン−1，1−ジオキシドの溶液に、窒素雰囲気下で、0.84ml（6ミリモル）のトリエチルアミン、0.38g（2ミリモル）のヨウ化銅（I）および0.14g（0.2ミリモル）のPd（PPh3）2Cl2を添加する。混合液を、80℃で31時間攪拌する。混合液を、セライトを通して濾過し、AcOEtで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H2O−0.1％TFA／CH3CN−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。その後、生じた残渣を、HPLC（n−ヘキサン／AcOEt）により精製して、1.4％の収率で、0.01gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.01（s，9H），3.0−3.15（m，8H），3.95（s，2H），4.28（s，2H），6.63（s，1H），8.93（s，1H）。
Rf＝0.57（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
【０１７９】
7−17
6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造
【化１１６】
2005502683.tif 000151
1gの4−ピリジン−4−イル−フェノール、1.3gの（2−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン.HClおよび2.42gのK2CO2を、還流下で48時間加熱する。混合液を、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。蒸発させて乾固させた後、残渣を、CH2Cl2／MeOH／濃NH3＝90：10：1を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、ジメチル−［2−（4−ピリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンを、褐色粉末として得る。
【化１１７】
2005502683.tif 000152
【０１８０】
0.38gのジメチル−［2−（4−ピリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンを、15mlのEtOH／H2O＝80：20に溶解させ、0.35ml濃HClおよび80mgのPtO2を添加し、そして混合物を6時間1気圧の水素ガス下で攪拌する。セライトでの濾過および蒸発の後、ジメチル−［2−（4−ピペリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンのニ塩酸塩を、無色油状物として得る。
【化１１８】
2005502683.tif 000153
【０１８１】
0.22gの6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、0.23gのジメチル−［2−（4−ピペリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンビスヒドロクロリドおよび0.5gの炭酸カリウムを、2時間、25℃で、2mlアセトン中で攪拌する。混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。CH2Cl2／MeOH＝90：10を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、黄色固形物として得る。
【０１８２】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−4において同定されるような、以下の式7−4の化合物を得る。
【化１１９】
2005502683.tif 000154
【表３４】
2005502683.tif 000155
【表３５】
2005502683.tif 000156
【表３６】
2005502683.tif 000157
【表３７】
2005502683.tif 000158
【０１８３】
7−37
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２０】
2005502683.tif 000159
A．4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２１】
2005502683.tif 000160
ジオキサン／H2O（600ml／400ml）中のピペリジン−4−オン.H2O.HCl（86.9g，0.57モル）の溶液に、炭酸水素ジ−t−ブチル（135.9g，0.62モル）およびNaOH（47.5g，1.18モル）を、室温で添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌する。溶媒の除去の後、残渣を、CH2Cl2で抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物を得る。
収量：定量的
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：1.50（s，9H），2.44（t，4H），3.72（t，4H）。
【化１２２】
2005502683.tif 000161
【０１８４】
B．2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeOH（100ml）中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（30.0g、151ミリモル）の溶液に、H2O（40ml）、炭酸アンモニウム（331ミリモル）およびH2O（60ml）中のシアン化ナトリウム（226ミリモル）を、室温で連続して添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌して沈殿を得、これを濾取し、そしてフィルター上でH2Oおよびエーテルで洗浄する。
収率：88％。
1H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d6）：1.40（s，9H），1.44−1.51（m，2H），1.63−1.70（m，2H），3.10（br，2H），3.78−3.81（m，2H），8.39（brs，1H），10.7（br，1H）。
【０１８５】
C．3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２３】
2005502683.tif 000162
DMSO（30ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.60g，13ミリモル）の溶液に、MeI（2.27g、16ミリモル）および炭酸カリウム（2.40g、17ミリモル）を、室温で添加する。混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液を水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、3.8gの所望の生成物を得る。
収率：定量的。Rf＝0.60（CH2Cl2：MeOH＝10：1）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：1.47（s，9H），1.59−1.62（m，2H），1.98−2.04（m，2H），3.03（s，3H），3.18−3.24（m，2H），3.97−4.00（m，2H），6.08（brs，1H）。
【０１８６】
D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２４】
2005502683.tif 000163
CH2Cl2（50ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（10.0g、35ミリモル）の溶液に、TFA（27.2ml，353ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、エーテルを、残渣に加え、そして不定形物（amorphase）を濾過し、そして乾燥させた（収率：96％、Rf＝0.21（CH2Cl2：MeOH＝10：1））。DMSO（100ml）中の粗生成物（10.1g、34ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（12.23ml、70ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（7.99g、26ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮し、そしてジエチルエーテルを、残渣に添加して、光沢のある黄色固形物を得、これを濾過し、そしてCH3CNにより再結晶化して、81％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.30（AcOEt）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：1.01（s，9H），1.64−1.68（m，2H），2.10−2.17（m，2H），2.24−2.29（m，2H），2.88−2.93（m，2H），3.03（s，3H），3.84（s，2H），4.34（s，2H），5.95（brs，1H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。
【０１８７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−5において同定されるような、以下の式Iの化合物を得る。
【化１２５】
2005502683.tif 000164
【表３８】
2005502683.tif 000165
【表３９】
2005502683.tif 000166
【０１８８】
7−46
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−3−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２６】
2005502683.tif 000167
DMF（2ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.2g、0.48ミリモル）の溶液に、NaH（22mg，0.55ミリモル）およびMeI（50□l，0.55ミリモル）を0℃で添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。混合抽出液を濃縮し、そして残渣を、CH2Cl2：MeOH＝25：1（v／v）およびCH2Cl2：MeOH＝15：1（v／v）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、34％の収率で、71mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.80（CH2Cl2：MeOH＝9：1）.
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：0.90（t，3H），1.02（s，9H），1.57−1.68（m，4H），1.96−2.04（m，2H），2.74−2.77（m，2H），2.87（s，3H），2.89−2.96（m，2H），3.46（t，3H），3.87（s，3H），4.32（s，2H），6.60（s，1H），8.90（s，1H）。
【０１８９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−6において同定されるような、以下の式IIの化合物を得る。
【化１２７】
2005502683.tif 000168
【表４０】
2005502683.tif 000169
【０１９０】
7−51
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２８】
2005502683.tif 000170
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１２９】
2005502683.tif 000171
DMF（10ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（1g、3.53ミリモル）の溶液に、NaH（211mg，5.4ミリモル）および臭化n−プロピル（384□l，4.24ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。CH2Cl2（5ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.53ミリモル）の溶液に、TFA（5ml）を、0℃で添加する。反応混合液を室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、H2Oを、残渣に添加し、そして凍結乾燥させる。DMSO（10ml）中の粗生成物（1.5g，4.42ミリモル）に、炭酸カリウム（1.2g，8.82ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.7g，2.28ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、3時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合抽出液を、濃縮し、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、24％の収率で、386mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.33（n−ヘキサン：AcOEt＝1：3）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：0.94（t，3H），1.02（s，9H），1.62−1.70（m，4H），1.93−2.01（m，2H），2.74−2.77（m，2H），2.91−3.00（m，5H），3.17（dd，2H），3.87（s，2H），4.32（s，2H），6.62（s，1H），8.90（s，1H）。
【０１９１】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−7において同定されるような、以下の式IIIの化合物を得る。
【化１３０】
2005502683.tif 000172
【表４１】
2005502683.tif 000173
【０１９２】
7−54
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１３１】
2005502683.tif 000174
A．2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化１３２】
2005502683.tif 000175
DMF（10ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3g、11.1ミリモル）の溶液に、（Boc）2O（4.9g、22.2ミリモル）およびトリエチルアミン（3.1ml、22.2ミリモル）を室温で添加する。混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。AcOEtを、残渣に添加して、白色粉末を得る。
収量：2.5g（62％）。Rf＝0.50（CH2Cl2：MeOH＝10：1）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：1.47（s，9H），1.58（s，9H），1.65−1.68（m，2H），2.01−2.07（m，2H），3.22−3.28（m，2H），3.94−3.98（m，2H），6.41（brs，1H）。
【０１９３】
B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１３３】
2005502683.tif 000176
DMF（8ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル（0.4g、1.1ミリモル）の溶液に、NaH（80mg、2.2ミリモル）および臭化エチル（166□l，2.16ミリモル）を、室温で添加する。反応混合液を、15時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。CH2Cl2（10ml）中の1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル（1.1ミリモル）の溶液に、TFA（10ml）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、エチルエーテルを、残渣に添加して、10％の収率で、34mgの所望の生成物を得る。DMSO（1ml）中の1−エチル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン（30mg、0.096ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（13.8mg、0.1ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（30.7mg，0.1ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、3時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合抽出液を濃縮し、そして残渣を、逆相分取HPLCにより精製して、3.6％の収率で、20mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.19（n−ヘキサン：AcOEt＝1：3）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：1.01（s，9H），1.22（t，3H），1.63−1.66（m，2H），2.09−2.16（m，2H），2.23−2.28（m，2H），2.88−2.93（m，2H），3.56（q，2H），3.84（s，2H），4.34（s，2H），5.76（brs，1H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。
【０１９４】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−8において同定されるような、以下の式IIIの化合物を得る。
【化１３４】
2005502683.tif 000177
【表４２】
2005502683.tif 000178
【０１９５】
7−57
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１３５】
2005502683.tif 000179
A．2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸ベンジルエステル
【化１３６】
2005502683.tif 000180
EtOH（400ml）中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（25g、0.11モル）の溶液に、炭酸カリウム（4.4g、0.03モル）および2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニトリル（68.5ml、0.75モル）を、室温で添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌する。溶媒の除去の後、残渣を、AcOEtで抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物（36.2g）を得る。トルエン（450ml）中の粗黄色固形物（36.2g）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（10.3ml、0.12モル）およびトリエチルアミン（18ml，0.13モル）を、室温で添加する。反応混合液を、2.5時間、還流させる。溶媒の除去の後、濃HCl（30ml）およびEtOH（250ml）を、残渣に添加する。反応混合液を、1.5時間還流させ、そして蒸発させる。反応混合液を、水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、24.8gの所望の生成物を得る。
収率：70％。
1H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d6）：1.47−1.93（m，4H），3.12−3.23（m，2H），3.90−3.96（m，2H），5.10（s，2H），7.31−7.38（m，5H）。
【０１９６】
B．3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン
【化１３７】
2005502683.tif 000181
DMSO（240ml）中の2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸ベンジルエステル（24.4g、80ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（16.5g、120ミリモル）およびブロモプロパン（11ml、120ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、12時間室温で攪拌し、水で急冷し、そしてAcOEt：エーテル（1：1（v／v））で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝2：1（v／v）を使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、76％の収率で、21.2gの所望の生成物を得る。Rf＝0.8（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。白色固形物（21.2g）および10％Pd／C（3g）に、MeOH（300ml）を添加する。反応混合液を、18時間、H2下で、室温で攪拌する。濾過の後、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
収率：78％。Rf＝0.6（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d6）：0.83（t，3H），1.56（q，2H），1.68−1.71（m，2H），1.77−1.85（m，2H），2.66−2.73（m，2H），2.88−2.93（m，2H）。
【０１９７】
C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１３８】
2005502683.tif 000182
DMSO（4ml）中の3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン（332mg、1.6ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（234mg、1.7ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（400mg、1.3ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を2時間室温で攪拌し、飽和水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮し、そしてジエチルエーテルを、残渣に添加して、光沢のある黄色固形物を得、これを濾過し、そしてMeOHで再結晶化させて、81％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.50（AcOEt）。
1H−NMR（400MHz，δ，CDCl3）：0.92（t，3H），1.01（s，9H），1.68（q，2H），1.75−1.79（m，2H），2.13−2.20（m，2H），2.45−2.52（m，2H），2.80−2.84（m，2H），3.84（s，2H），4.33（s，2H），6.60（s，1H），8.91（s，1H）。
【０１９８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−9において同定されるような、以下の式Iの化合物を得る。
【化１３９】
2005502683.tif 000183
【表４３】
2005502683.tif 000184
【０１９９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−10において同定されるような、以下の式7−10の化合物を得る。
【化１４０】
2005502683.tif 000185
【表４４】
2005502683.tif 000186
【表４５】
2005502683.tif 000187
【０２００】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−11において同定されるような、以下の式7−11の化合物を得る。
【化１４１】
2005502683.tif 000188
【表４６】
2005502683.tif 000189
【０２０１】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−12において同定されるような、以下の式7−12の化合物を得る。
【化１４２】
2005502683.tif 000190
【表４７】
2005502683.tif 000191
【０２０２】
実施例8は、6−ベンジル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。
【０２０３】
実施例８−１
6−ベンジル−7−イソブチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１４３】
2005502683.tif 000192
A．（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−イソブチル−アミン
【化１４４】
2005502683.tif 000193
メタノール（30ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（14.0ミリモル）の溶液に、室温で、イソブチルアミン（28.0ミリモル）を添加する。混合液を、1日間、室温で、攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサンおよびn−ヘキサン：AcOEt＝25：1）により、78％の収率で生成物を得る。Rf＝0.52（n−ヘキサン：AcOEt＝4：1）。
【０２０４】
B．5−ブロモ−4−イソブチルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１４５】
2005502683.tif 000194
DMSO（30ml）中の（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−イソブチル−アミン（11.2ミリモル）の溶液に、室温で、DMSO（17ml）中のシアン化カリウム（22.5ミリモル）およびp−トルエンスルホン酸ナトリウム（3.75ミリモル）を添加する。混合液を、18時間、17℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝25：1，15：1および12：1）により、84％の収率で生成物を得る。Rf＝0.46（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
【０２０５】
C．6−ベンジル−7−イソブチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
DMF（3ml）中の5−ブロモ−4−イソブチルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル（0.39ミリモル）、3−フェニル−1−プロピン（0.78ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.02ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.04ミリモル）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を、2.5時間、75℃で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝10：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝8：1（v／v）で溶出させる。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率40.6％、Rf＝0.53（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２０６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−1において同定されるような、以下の式8−1の化合物を得る。
【化１４６】
2005502683.tif 000195
【表４８】
2005502683.tif 000196
【０２０７】
8−3．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ナフタレン−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１４７】
2005502683.tif 000197
A．2−プロプ−2−イニル−ナフタレン
【化１４８】
2005502683.tif 000198
THF（4ml）中のMg粉末（5．3ミリモル）および一片のヨウ素の懸濁液に、室温で、THF（2ml）中の2−ブロモナフタレン（4.6ミリモル）を添加し、そして混合液を、0.5時間、85℃で攪拌する。臭化銅（I）（0.32ミリモル）を、室温で添加し、その後THF（3ml）中のメトキシアレン（4.6ミリモル）を、0℃で添加し、そして混合液を、2時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、AcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝20：1）により、18％の収率で生成物を得る。Rf＝0.5（n−ヘキサン：AcOEt＝10：1）。
【０２０８】
B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ナフタレン−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１４９】
2005502683.tif 000199
この化合物を、上記の8−1と同様の方法で得る。
Rf＝0.4（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.08（s，9H），4.11（s，2H），4.38（s，2H），6.27（s，1H），7.26−7.30（m，1H），7.47−7.52（m，2H），7.61（br s，1H），7.75−7.88（m，3H），8.82（s，1H）。
【０２０９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表において同定されるような、以下の式8−2の化合物を得る。
【化１５０】
2005502683.tif 000200
【表４９】
2005502683.tif 000201
【０２１０】
8−6．
【化１５１】
2005502683.tif 000202
6−（4−クロロ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
A．（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミン
【化１５２】
2005502683.tif 000203
MeOH（20ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（13.2ミリモル）の溶液に、室温で、ネオペンチルアミン（25.5ミリモル）を添加する。混合液を、1日間、室温で攪拌し、AcOEtで希釈する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝30：1および3：1）により、78％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.62（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
【０２１１】
B．5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１５３】
2005502683.tif 000204
水（2ml）およびDMSO（1ml）中のシアン化ナトリウム（10．4ミリモル）および1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（1．1ミリモル）の溶液に、室温で、DMSO（17ml）中の（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミン（10．3ミリモル）を添加する。混合液を、6時間、60℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝30：1、10：1および3：1）で、84％の収率で生成物を得る。
Rf＝0．46（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
【０２１２】
C．1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン
【化１５４】
2005502683.tif 000205
D．6−（4−クロロ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１５５】
2005502683.tif 000206
DMF（30ml）中の5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（8.7ミリモル）および1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン（13.1ミリモル）の溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（25.8ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.87ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.44ミリモル）を添加する。混合液を、2時間、80℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を、水、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝25：1，15：1、10：1および5：1）により精製して、95％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.43（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），4.06（s，2H），4.19（s，2H），6.22（s，1H），7.08−7.13（m，2H），7.30−7.35（m，2H），8.84（s，1H）。
【０２１３】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−3において同定されるような、以下の式8−3の化合物を得る。
【化１５６】
2005502683.tif 000207
【表５０】
2005502683.tif 000208
【０２１４】
8−13．
7−シクロヘキシル−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１５７】
2005502683.tif 000209
トルエン（6ml）中の6−（4−クロロ−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.5ミリモル）、1−メチルピペラジン（1.8ミリモル、炭酸セシウム（1.4ミリモル）、2−（ジ−t−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（0.3ミリモル）および酢酸パラジウム（II）の混合液を、3時間、100℃で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：CH2Cl2中の2％MeOHおよびCH2Cl2中の3％MeOHで溶出させた。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率40.0％。
【０２１５】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−4において同定されるような、以下の式8−4の化合物を得る。
【０２１６】
8−15の合成のためにはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を、酢酸パラジウム（II）の代わりに使用する。8−17および8−19から8−27までの合成のためには1，4−ジオキサンをトルエンの代わりに使用する。
【化１５８】
2005502683.tif 000210
【表５１】
2005502683.tif 000211
【表５２】
2005502683.tif 000212
【０２１７】
8−28．
7−シクロヘキシル−6−（4−ヒドロキシメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１５９】
2005502683.tif 000213
DMF（20ml）中の（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタノール（10ミリモル）および5−ブロモ−4−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル（7ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（21ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.35ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.7ミリモル）を添加する。反応混合液を、2時間、約85℃で加熱する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2.6gの粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率58％。
【０２１８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−5において同定されるような、以下の式8−5の化合物を得る。
【化１６０】
2005502683.tif 000214
【表５３】
2005502683.tif 000215
【０２１９】
8−30．
6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１６１】
2005502683.tif 000216
CH2Cl2（5ml）中の7−シクロヘキシル−6−（4−ヒドロキシメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.43ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（0.47ミリモル）および四臭化炭素（0.47ミリモル）を、窒素下で、0℃で添加する。反応混合液を、1時間、0℃で、そして室温で1時間攪拌する。粗生成物を、シリカゲルのカラムにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝10：1（v／v）、n−ヘキサン：AcOEt＝8：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝5：1（v／v）で溶出させる。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて表題化合物を得る。収率73.9％、Rf＝0.72（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２２０】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−6において同定されるような、以下の式8−6の化合物を得る。
【化１６２】
2005502683.tif 000217
【表５４】
2005502683.tif 000218
【０２２１】
8−32．
7−シクロヘキシル−6−（4−ジエチルアミノメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１６３】
2005502683.tif 000219
THF（2ml）中の（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.27ミリモル）に、ジエチルアミン（0.54ミリモル）を0℃で添加し、そして18時間室温で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、これを、以下の溶媒：CH2Cl2中の2％MeOHおよびCH2Cl2中の3％MeOHで溶出させた。後者の溶出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率83.3％、Rf＝0.39（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２２２】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−7において同定されるような、以下の式8−7の化合物を得る。
【化１６４】
2005502683.tif 000220
【表５５】
2005502683.tif 000221
【０２２３】
8−41．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−メトキシ−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１６５】
2005502683.tif 000222
1−メトキシ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン（3.01ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で、DMF（7ml）に溶解させる。この溶液に、5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（2.01ミリモル）、トリエチルアミン（6ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.2ミリモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温に冷却した後、混合液を、H2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝7：1）により精製して、57％で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−メトキシ−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０２２４】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8において同定されるような、以下の式8−8の化合物を得る。
【化１６６】
2005502683.tif 000223
【表５６】
2005502683.tif 000224
【０２２５】
8−48．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１６７】
2005502683.tif 000225
1−エチル−ピペラジン（1.1ミリモル）および6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.35ミリモル）を、DMF（3ml）に溶解させ、そして3時間室温で攪拌する。反応混合液をAcOEtで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、CH2Cl2中の2％MeOHおよびCH2Cl2中の7％MeOHを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、結晶を得る。収率81.8％、Rf＝0.34（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２２６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−9において同定されるような、以下の式8−9の化合物を得る。
【化１６８】
2005502683.tif 000226
【表５７】
2005502683.tif 000227
【０２２７】
8−57．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１６９】
2005502683.tif 000228
1，2，4−トリアゾール（0.6ミリモル）を、DMF（1ml）に溶解させ、そして水素化ナトリウム（0.6ミリモル）を添加する。混合液を、攪拌し、そしてDMF（1ml）中の6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、0.5時間室温で攪拌し、そしてH2Oで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、57％の収率で生成物を得る。Rf＝0.50（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.04（s，9H），4.06（s，2H），4.22（s，2H），5.36（s，2H），6.22（s，1H），7.18（d，2H），7.23−7.39（m，2H），7.98（s，1H），8.09（s，1H），8.83（s，1H）。
【０２２８】
8−58．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（モルホリン−4−カルボニル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１７０】
2005502683.tif 000229
A．4−プロプ−2−イニル−安息香酸
【化１７１】
2005502683.tif 000230
THF（30ml）中の4−プロプ−2−イニル−ベンズアルデヒド（10ミリモル）の溶液に、アミド硫酸（16ミリモル）および亜塩素酸ナトリウム（30ミリモル）の水（15ml）溶液を、添加する。反応混合液を、2時間室温で攪拌する。水を添加し、その後、水相を、2回の50ml部分のCH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：62％。Rf＝0.44（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。
【０２２９】
B．4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−安息香酸
【化１７２】
2005502683.tif 000231
DMF（30ml）中の4−プロプ−2−イニル−安息香酸（6.3ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（4.8ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（14.4ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.48ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.96ミリモル）を添加する。反応混合液を、18時間、約75℃で加熱する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を、その反応混合液に添加し、その後、水相を、150ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：51％。Rf＝0.18（AcOEtのみ）。
【０２３０】
C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（モルホリン−4−カルボニル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１７３】
2005502683.tif 000232
DMF（3ml）中の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−安息香酸（0.3ミリモル）の溶液に、モルホリン（0.6ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（0.45ミリモル）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.45ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、2日間、室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、90％の収率で表題化合物を得る。
【０２３１】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−10において同定されるような、以下の式8−10の化合物を得る。
【化１７４】
2005502683.tif 000233
【表５８】
2005502683.tif 000234
【０２３２】
8−62．
N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７５】
2005502683.tif 000235
A．N．−（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１７６】
2005502683.tif 000236
ピリミジン（3ml）中の4−プロプ−2−イニル−フェニルアミン（3.05ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（4.6ミリモル）を添加する。反応混合液を、室温で1時間添加する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、600mgの粗生成物を得る。
Rf＝0.54（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。
【０２３３】
B．N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７７】
2005502683.tif 000237
DMF（5ml）中のN．−（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（1.0ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（1.5ミリモル）、ジクロロビス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.05ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.1ミリモル）を添加する。反応混合液を、2.5時間、70℃で加熱する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：60.7％。Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），3.04（s，3H），4.07（s，2H），4.20（s，2H），6.24（s，1H），6.40（brs，1H），7.16（d，2H），7.21（d，2H），8.84（s，1H）。
【０２３４】
8−63．
N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７８】
2005502683.tif 000238
A．（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７９】
2005502683.tif 000239
THF（200ml）中の4−プロプ−2−イニル−フェニルアミン（85.4ミリモル）およびトリエチルアミン（102.5ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル（128.1ミリモル）を添加する。反応混合液を、17時間室温で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして150ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、22.6gの粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、定量的な収量で、表題化合物を得る。
Rf＝0.70（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。
【０２３５】
B．N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１８０】
2005502683.tif 000240
DMF（30ml）中の（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（7.5ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（5.0ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（15.0ミリモル）、ジクロロビスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.5ミリモル）およびヨウ化銅（I）（1.0ミリモル）を添加する。反応混合液を、6時間、約80℃で加熱する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして2回の200ml部分のAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3.01gの粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：63％。
【０２３６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−11において同定されるような、以下の式8−11の化合物を得る。
【化１８１】
2005502683.tif 000241
【表５９】
2005502683.tif 000242
【０２３７】
8−65．
6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１８２】
2005502683.tif 000243
1，2−ジクロロエタン（5ml）中のN．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（9.1ミリモル）の溶液に、モンモリロナイトK−10（5.72g）を添加する。反応混合液を15時間還流させ、その後ガラス繊維上で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、79％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.37（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（s，9H），2.38（s，3H），3.55（s，3H），4.02（s，2H），4.14（s，2H），6.21（s，1H），7.04（d，2H），7.19（d，2H），7.31（s，1H），7.52（brs，1H），8.82（s，1H）。
【０２３８】
8−66．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ピロロ−1−イル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１８３】
2005502683.tif 000244
酢酸（1ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.32ミリモル）の溶液に、2，5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（0.35ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合液を、2時間還流させ、そして冷却する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相を、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝6：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝4：1（v／v）で溶出させた。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率60.2％。Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）。1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ1.06（s，9H），4.09（s，2H），4.24（s，2H），6.27（s，1H），6.35−6.36（m，2H），7.16−7.17（m，2H），7.21（d，2H），7.38（d，2H），8.84（s，1H）。
【０２３９】
8−67．
ブタン−1−スルホン酸｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−アミド
【化１８４】
2005502683.tif 000245
CH2Cl2（5ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、0℃で、トリエチルアミン（0.36ミリモル）および1−ブタンスルホニルクロリド（0.36ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合液を、15時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のCH2Cl2で2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、39％の収率で表題化合物を得る。
【０２４０】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−12において同定されるような、以下の式8−12の化合物を得る。
【化１８５】
2005502683.tif 000246
【表６０】
2005502683.tif 000247
【表６１】
2005502683.tif 000248
【０２４１】
8−80．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−N−メチル−メタンスルホンアミド
【化１８６】
2005502683.tif 000249
DMF（5ml）中のN−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（0.377ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（0.453ミリモル）およびヨウ化メチル（0.453ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、21時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、220mgの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、92％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.35（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），2.86（s，3H），3.33（s，3H），4.08（s，2H），4.22（s，2H），6.26（s，1H），7.19（d，2H），7.36（d，2H），8.85（s，1H）。
【０２４２】
8−81．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
【化１８７】
2005502683.tif 000250
CH2Cl2（4mL）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.36ミリモル）およびアセチルクロリド（0.36ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、1日室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物とする。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、84％の収率で表題化合物を得る。
Rf＝0.22（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.04（s，9H），2.19（s，3H），4.06（s，2H），4.18（s，2H），6.24（s，1H），7.11（d，2H），7.18（br s，1H），7.49（d，2H），8.83（s，1H）。
【０２４３】
8−82．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−ブチルアミド
【化１８８】
2005502683.tif 000251
DMF（4ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、酪酸（0.36ミリモル）、水溶性カルボジイミド（0.45ミリモル）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.45ミリモル）を、0℃で添加し、その後、反応混合液を、1日間室温で攪拌する。反応混合液を塩化アンモニウムで急冷し、AcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて129mgの粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、96％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.46（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.02（t，3H），1.04（s，9H），1.70−1.85（m，2H），2.35（t，2H），4.06（s，2H），4.18（s，2H），6.24（s，1H），7.11（d，2H），7.12（br s，1H），7.51（d，2H），8.82（s，1H）。
【０２４４】
8−83．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−スクシンアミド酸
【化１８９】
2005502683.tif 000252
THF（3ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.626ミリモル）の溶液に、コハク酸無水物（0.626ミリモル）を添加する。反応混合液を、16時間室温で攪拌する。反応混合液を、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、定量的な収量で表題化合物を得る。
Rf＝0.49（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），2.56（s，4H），4.18（s，2H），4.30（s，2H），6.40（s，1H），7.25（d，2H），7.63（d，2H），9.06（s，1H），10.25（br s，1H）。
【０２４５】
8−84．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−スクシンアミド酸
【化１９０】
2005502683.tif 000253
THF（15ml）中のN−ベンジルイミノジ酢酸（2ミリモル）の懸濁液に、1，1'−カルボニルジイミダゾール（4.4ミリモル）を添加する。反応混合液を、10分間還流させる。6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルを反応混合液に添加し、その後、混合液を、1日間80℃で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして100ml部分のAcOEtで2回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、86％の収率で、874mgの表題化合物を得る。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）
1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），3.58（s，4H），3.73（s，2H），4.10（s，2H），4.25（s，2H），6.30（s，1H），7.12（d，2H），7.25（d，2H），7.35（m，5H），8.85（s，1H）。
【０２４６】
実施例9は、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンおよび2，6−ジオキソ−ピペラジン誘導体の製造を記載する。
【０２４７】
実施例９−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１９１】
2005502683.tif 000254
20mlのDMF中の500mg（1.63ミリモル）のフェニルフタルイミドの溶液に、315mg（2.28ミリモル）のK2CO3および500mg（1.63ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、連続して添加し、そして混合液を、室温で、2時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）で、412mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを68％の収率で得る。
NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.08（s，9H），4.39（s，2H），5.12（s，2H），6.70（s，1H），7.757.80（m，2H），7.857.92（m，2H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.24（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２４８】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−1において同定されるような、以下の式9−1の化合物を得る。
【化１９２】
2005502683.tif 000255
【表６２】
2005502683.tif 000256
【表６３】
2005502683.tif 000257
【表６４】
2005502683.tif 000258
【０２４９】
9−26．
N．−｛2−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−5−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１９３】
2005502683.tif 000259
10mlのMeOHおよび10mlのAcOEt中の触媒量のPtO2の懸濁液に、200mg（0.48ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（5−ニトロ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを添加し、そして混合液を、H2雰囲気下で攪拌する。3時間攪拌した後、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗アミンを得る。粗アミンに、0.052ml（0.67ミリモル）の塩化メタンスルホニルを、0℃で添加し、そして混合液を、室温まで加温し、そして3時間攪拌する。反応混合液を、氷水に注ぎ、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、98mgの所望のN．−｛2−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−5−イル｝−メタンスルホンアミドを44％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），3.18（s，3H），4.30（s，2H），5.11（s，2H），6.72（s，H），7.57（dd，1H），7.65（s，1H），7.90（d，1H），9.03（s，1H），10.70（s，1H）。
Rf＝0.62（AcOEt）。
【０２５０】
9−27．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１９４】
2005502683.tif 000260
20mlのDMF中の338mg（1.3ミリモル）のフタルヒドラジンの溶液に、252mg（1.83ミリモル）のK2CO3および400mg（1.30ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、連続して添加し、そして混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：2）で、412mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを70％の収率で得る。得られた生成物を、同じ条件下でMeJで処理して、N−メチル化化合物を得る。20mlのDMF中の295mg（0.76ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、0.066ml（1.06ミリモル）のMeJおよび168mg（1.22ミリモル）のK2CO3を連続して添加し、そして混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：4）で、238mgの7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを78％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.07（s，9H），3.63（s，3H），4.47（s，2H），5.51（s，2H），6.63（s，1H），7.25（d，1H），7.287.45（m，1H），7.707.80（m，1H），8.24（dd，1H），8.82（s，1H）。
Rf＝0.40（n−ヘキサン：AcOEt＝1：4）
【０２５１】
9−28．
6−［3−（4−クロロ−ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１９５】
2005502683.tif 000261
10mlのDMF中の200mg（0.61ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、136mg（0.98ミリモル）のK2CO3、2mlのDMF中の138mg（0.86ミリモル）のp−クロロベンジルクロリドおよび142mg（0.86ミリモル）のKIを、室温で、連続して添加する。18時間攪拌した後、反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：CH2Cl2：AcOEt＝8：1）で、203mgの所望の6−［3−（4−クロロ−ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを73％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），3.78（s，2H），4.37（s，2H），4.53（s，2H），4.96（s，2H），6.74（s，1H），7.18（d，2H），7.34（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２５２】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−2において同定されるような、以下の式9−2の化合物を得る。
【化１９６】
2005502683.tif 000262
【表６５】
2005502683.tif 000263
【表６６】
2005502683.tif 000264
【０２５３】
9−45．
6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化１９７】
2005502683.tif 000265
A）（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステル
【化１９８】
2005502683.tif 000266
3g（18ミリモル）の（R）−2−アミノ−3−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩、2.1g（15ミリモル）の4−クロロ−ベンズアルデヒドおよび2.94ml（21ミリモル）のトリエチルアミンを、100mlのCH2Cl2に溶解させ、そして過剰のMgSO4を、N2雰囲気下で、室温で添加する。室温で、18時間攪拌した後、反応混合物を濾取し、そしてCH2Cl2で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。250mlのMeOH中の粗イミンに、2.04g（54ミリモル）のNaBH4を、0℃で分割して添加する。反応混合液を、2時間0℃で攪拌し、そして減圧下で、全容積の1／4にまで濃縮する。混合液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3.72gの所望の（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステルを97％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.920.95（m，6H），1.75（brs，1H），1.871.95（m，1H），2.97（d，1H），3.53（d，1H），3.72（s，3H），3.80（d，1H），7.27（s，4H）。
Rf＝0.76（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２５４】
B）（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオン
【化１９９】
2005502683.tif 000267
20mlの酢酸中の1.68g（6.59ミリモル）の（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステルの溶液に、0.64g（7.91ミリモル）のシアン酸カリウムを、N2雰囲気下で、室温で添加する。混合液を、室温で、15時間攪拌し、そして100℃で3時間加熱し、その後、反応混合液を、減圧下で濃縮する。混合液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.57gの所望の（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオンを77％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.92（d，3H），1.12（d，3H），2.14−2.22（m，1H），3.70（d，1H），4.06（d，1H），4.98（d，1H），7.20（d，2H），7.34（d，2H），8.21（brs，1H）。
Rf＝0.38（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２５５】
C）6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２００】
2005502683.tif 000268
DMF（5ml）中の0.5g（1.63ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、N2雰囲気下で、室温で0.653gの（2.45ミリモル）の（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオンおよび0.293g（2.12ミリモル）のK2CO3を添加する。混合液を、15時間室温で攪拌する。混合液を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4  上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.644gの所望の6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを78％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.80（d，3H），1.04（s，9H），1.10（d，3H），2.16−2.23（m，1H），3.69（d，1H），4.10（d，1H），4.36（s，2H），4.89−5.00（m，3H），6.67（s，1H），7.18（d，2H），7.33（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.41（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２５６】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−3において同定されるような、以下の式9−3の化合物を得る。
【化２０１】
2005502683.tif 000269
【表６７】
2005502683.tif 000270
【０２５７】
9−50．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□6−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０２】
2005502683.tif 000271
A）1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン
【化２０３】
2005502683.tif 000272
40mlのトルエン中の2.15g（15ミリモル）の4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボニトリルの溶液に、室温で、1.30ml（15ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを一滴ずつ添加する。混合液を、室温で1時間攪拌し、そして2.09ml（15ミリモル）のトリエチルアミンを、混合液に添加する。混合液を、3時間、110℃で、その後、15時間室温で攪拌し、そして減圧下で濃縮する。16mlのエタノールおよび3.2mlの濃塩酸を、室温で、残渣に添加する。110℃で5時間攪拌した後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.14gの所望の1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを41％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）；2.10−2.15（m，2H），2.22−2.29（m，2H），2.66−2.71（m，2H），2.95−3.02（m，2H），8.47（brs，1H）。
Rf：＝0.57（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。
【０２５８】
B）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０４】
2005502683.tif 000273
5mlのDMF中の200mg（0.52ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび146mg（0.78ミリモル）の1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、117mg（0.846ミリモル）のK2CO3を室温で添加する。18時間攪拌した後、反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、逆相HPLCにより精製して、85mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アゾ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（NVP−TAB516−NX）を32％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）；1.02（s，9H），2.00−2.06（m，2H），2.21−2.28（m，2H），2.65−2.70（m，2H），2.93−3.00（m，2H），4.32（s，2H），4.95（s，2H），6.69（s，1H），8.94（s，1H）。
Rf：＝0.58（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。
【０２５９】
C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□6−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０５】
2005502683.tif 000274
4mlのCH2Cl2中の80mg（0.193ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、83mg（0.484ミリモル）の3−クロロ過安息香酸を、室温で添加する。1時間攪拌した後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、逆相HPLCにより精製して、54mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□6−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを62％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）；1.03（s，9H），2.28−2.32（m，2H），2.71−2.78（m，2H），3.19−3.23（m，2H），3.29−3.36（m，2H），4.35（s，2H），5.01（s，2H），6.78（s，1H），9.01（s，1H）。
Rf：＝0.23（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。
【０２６０】
9−51．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０６】
2005502683.tif 000275
A）．1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリル
【化２０７】
2005502683.tif 000276
14mlのエタノール中の2g（10.6ミリモル）の1−ベンジル−ピペリジン−4−オンの溶液に、0℃で、6.8ml（74.5ミリモル）の2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニトリルおよび0.41g（3ミリモル）のK2CO3を添加する。混合液を、5時間、0℃で攪拌し、そしてジエチルエーテルで希釈する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH＝9：1）により、1.94gの所望の1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリルを、85％の収率で得る。
Rf＝0.38（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２６１】
8−ベンジル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンヒドロクロリド
【化２０８】
2005502683.tif 000277
30mlのトルエン中の1.94g（9ミリモル）の1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリルの溶液に、室温で、0.78ml（9ミリモル）のクロロスルホニル・イソシアネートを一滴ずつ添加する。混合液を、3時間110℃で攪拌し、その後、室温で、18時間攪拌し、そして濃縮する。5mlのエタノールおよび6N HClを、室温で添加し、そして混合液を、5時間、110℃で攪拌する。H2OおよびCH2Cl2を添加し、そして水層を濃縮する。メタノールを、残渣に添加し、そして沈殿物を回収する。粗生成物を次の段階に使用する。
【０２６２】
C）6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２０９】
2005502683.tif 000278
20mlのDMF中の1.23g（4ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、1.42g（4.8ミリモル）の8−ベンジル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンヒドロクロリド（4.8ミリモル）および2.85g（20.6ミリモル）のK2CO3を添加する。混合液を、50℃で30時間攪拌する。0.67ml（4.8ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、そして反応混合液を室温で18時間攪拌する。混合液をAcOEtで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（n−ヘキサン／AcOEt）によって精製して、0.59gの所望の6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを30％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），1.72−1.82（m，2H），2.12−2.23（m，2H），2.33−2.46（m，2H），2.80−2.89（m，2H），3.56（s，2H），4.33（s，2H），4.95（s，2H），6.69（s，1H），7.27−7.38（m，5H），8.94（s，1H）。
Rf＝0.38（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２６３】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−4において同定されるような、以下の式9−4の化合物を得る。
【化２１０】
2005502683.tif 000279
【表６８】
2005502683.tif 000280
【０２６４】
実施例９−５４
3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステル
【化２１１】
2005502683.tif 000281
4mlのCH3CN中の0.22g（0.45ミリモル）の6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、室温で、2，2，2−トリクロロエチルクロロホルメート（0.91ミリモル）を添加し、そして混合液を、18時間攪拌する。水性NH4Clを添加し、そして有機相を、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、0.25gの3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステルを、96％の収率で得る。
Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ1.05（s，9H），1.78−1.88（m，2H），2.07−2.18（m，2H），3.38−3.5（m，2H），4.12−4.22（m，2H），4.26（s，2H），4.7−4.85（m，2H），4.98（s，2H），6.71（s，1H），8.95（s，1H）。
【０２６５】
実施例９−５５
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２１２】
2005502683.tif 000282
7mlの酢酸中の0.25g（0.43ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステルの溶液に、室温で、112mg（1.7ミリモル）の亜鉛粉を添加し、そして混合液を、室温で、3時間攪拌する。さらに300mg（4.6ミリモル）の亜鉛粉を、室温で添加し、そして混合液を、2時間攪拌する。セライトを通した濾過による亜鉛の除去の後、NaHCO3水溶液を添加し、そして混合液をCH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H2O−0.1％TFA／アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、0.046gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを28％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），1.68−1.78（m，2H），1.98−2.12（m，2H），2.94−3.15（m，4H），4.33（s，2H），4.96（s，2H），6.70（s，1H），8.94（s，1H）。
Rf＝0.2（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２６６】
9−56．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２１３】
2005502683.tif 000283
DMF（2ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.63ミリモル）の溶液に、臭化エチル（0.69ミリモル）、K2CO3（0.76ミリモル）およびNaI（0.95ミリモル）を添加する。混合液を、18時間窒素雰囲気下で、室温で攪拌する。反応混合液をH2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H2O−0.1％TFA／アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
【０２６７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−5において同定されるような、以下の式9−5の化合物を得る。
【化２１４】
2005502683.tif 000284
【表６９】
2005502683.tif 000285
【０２６８】
9−62．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−メタンスルホニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２１５】
2005502683.tif 000286
5mlのCH2Cl2中の0.2g（0.5ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、0.05ml（0.65ミリモル）のメタンスルホニルクロリドおよび0.08ml（0.57ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。混合液を、室温で18時間攪拌し、そしてHPLC（n−ヘキサン／AcOEt）により精製して、生成物を48％の収率で得る。
Rf＝0.21（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）δ1.03（s，9H），1.85−1.95（m，2H），2.2−2.3（m，2H），2.84（s，3H），3.1−3.2（m，2H），3.75−3.85（m，2H），4.33（s，2H），4.98（s，2H），6.72（s，1H），8.95（s，1H）。
【０２６９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−6において同定されるような、以下の式9−6の化合物を得る。
【化２１６】
2005502683.tif 000287
【表７０】
2005502683.tif 000288
【０２７０】
9−65．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２１７】
2005502683.tif 000289
A）3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
65mlのDMF中の6.45g（0.02ミリモル）の1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンに、室温で、3.32g（0.024モル）のK2CO3および7.35g（0.027モル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルを添加する。5時間攪拌した後、反応混合液を濾過して、K2CO3を除去する。濾液を、AcOEtおよびH2Oで希釈し、その後、AcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.43gの所望の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを90％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），1.47（s，9H），1.58−1.65（m，2H），1.95−2.07（m，2H），3.15−3.27（m，2H），3.91−4.05（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），5.74（brs，1H），6.71（s，1H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.25（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２７１】
B）3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１８】
2005502683.tif 000290
90mlのDMF中の0.9g（0.024ミリモル）のNaHの懸濁液に、室温で、9.34g（0.019ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを添加する。10分間攪拌した後、1.6ml（0.026ミリモル）のヨードメタンを、0℃でゆっくりと添加する。室温で、5時間攪拌した後、反応混合液を、冷H2Oで急冷し、そして混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.54gの所望の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを92％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），1.47（s，9H），1.55−1.64（m，2H），1.82−1.94（m，2H），2.85（s，3H），3.38−3.52（m，2H），4.00−4.22（m，2H），4.35（s，2H），4.92（s，2H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.20（CH2Cl2：AcOEt＝9：1）。
【０２７２】
C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２１９】
2005502683.tif 000291
30mlのCH2Cl2中の7.62g（0.015ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、30ml（389ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。室温で、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3を0℃で反応混合液に添加し、そして混合液をCH2Cl2で抽出する。混合抽出液を、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、定量的な収量で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，9H），1.58−1.67（m，2H），1.87−1.98（m，2H），2.89（s，3H），3.03−3.11（m，2H），3.31−3.40（m，2H），4.35（s，2H），4.92（s，2H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.25（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２７３】
9−66．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２２０】
2005502683.tif 000292
2.0mlのDMF中の27.4mg（0.685ミリモル）のNaHおよび6.5mg（0.025ミリモル）の18−クラウン−6の懸濁液に、200mg（0.488ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、室温で添加する。10分間攪拌した後、75□l（0.823ミリモル）の1−ブロモプロパンを0℃で添加し、そして反応混合液を、室温で、5時間攪拌する。反応混合液を、冷H2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、90.5mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、41％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.91（t，3H），1.03（s，9H），1.48−1.60（m，2H），1.60−1.67（m，2H），2.00−2.13（m，2H），2.42（t，2H），2.68−2.80（m，2H），2.82−2.91（m，2H），2.88（s，3H），4.35（s，2H），4.91（s，2H），6.64（s，1H），8.90（s，1H）。
Rf＝0.15（AcOEt：MeOH＝4：1）。
【０２７４】
適切な出発材料（例えば、実施例9−1）および適切な臭化物または塩化物を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−7において同定されるような、以下の式9−7の化合物を得る。
【化２２１】
2005502683.tif 000293
【表７１】
2005502683.tif 000294
【表７２】
2005502683.tif 000295
【表７３】
2005502683.tif 000296
【０２７５】
9−81．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２２２】
2005502683.tif 000297
2.0mlのCH2Cl2中の147.2mg（0.297ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチル溶液に、2ml（25.96ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。反応混合液を、室温で3時間攪拌し、その後、飽和NaHCO3を、0℃で添加する。混合液をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、26.3mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、22％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.03（s，2H），1.54−1.72（m，2H），2.00−2.10（m，2H），2.78−2.89（m，2H），3.21−3.30（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），6.15（brs，1H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.10（CH2Cl2：MeOH＝9：1）。
【０２７６】
9−82．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２２３】
2005502683.tif 000298
￥A）8−プロピル−ピペリジン−4−オン
【化２２４】
2005502683.tif 000299
200mlのDMF中の20g（0.130モル）の4−ピペリドンヒドロクロリド1水和物の溶液に、23.4g（0.170モル）のK2CO3および25ml（0.274モル）の1−ブロモプロパンを、0℃で添加する。反応混合液を、室温で、18時間攪拌し、そして濾過して、K2CO3を除去する。濾液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して、17.11gの所望の8−プロピル−ピペリジン−4−オンを、93％で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.94（t，3H），1.55（dd，2H），2.39−2.48（m，6H），2.74（t，4H）。
Rf＝0.30（AcOEt）。
【０２７７】
B）8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン
【化２２５】
2005502683.tif 000300
35mlのH2O中の12.6g（0.257モル）のNaCNを、65mlのH2Oおよび75mlのMeOH中の17.1g（0.121モル）の1−プロピル−ピペリジン−4−オンおよび25.4g（0.264モル）の（NH4）2CO3の溶液に、5分かけて一滴ずつ添加する。反応混合液を、室温で、2日間攪拌する。現れた沈殿を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、そしてEtOHに溶解させる。不溶性材料の除去の後、濾液を、減圧下で再度濃縮する。得られた物質を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄して、17.11gの所望の8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを、40％の収率で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6，δ）：0.84（t，3H），1.37−1.49（m，4H），1.72−1.83（m，2H），2.02−2.27（m，2H），2.24（t，2H），2.66−2.75（m，2H），8.03（brs，1H）。
Rf＝0.10（AcOEt）。
【０２７８】
C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２２６】
2005502683.tif 000301
70mlのDMF中の7.73g（0.037モル）の8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、4.39g（0.032モル）のK2CO3および7.50g（0.024モル）の6−  を、室温で添加する。反応混合液を室温で5時間攪拌し、そしてK2CO3を濾取する。濾液を、AcOEt、H2Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.87gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、55％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.91（t，3H），1.03（s，9H），1.44−1.56（m，2H），1.62−1.70（m，2H），2.09−2.22（m，4H），2.34（t，2H），2.89−2.98（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），5.77（brs，1H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.26（AcOEt：MeOH＝4：1）。
【０２７９】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−8において同定されるような、以下の式9−8の化合物を得る。
【化２２７】
2005502683.tif 000302
【表７４】
2005502683.tif 000303
【表７５】
2005502683.tif 000304
【０２８０】
9−90．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２２８】
2005502683.tif 000305
A）8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン
【化２２９】
2005502683.tif 000306
0.5mlのH2O中の182.2mg（3.718ミリモル）のNaCNを、0.9mlのH2Oおよび1.1mlのMeOH中の300.0mg（1.693ミリモル）の1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−オンおよび341.0mg（3.549ミリモル）の（NH4）2CO3の溶液に、5分かけて一滴ずつ添加する。反応混合液を、室温で2日間攪拌する。濾過により沈殿物を除去し、濾液を、CH2Cl2で抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して、180mgの所望の8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを、43％の収率で得、これを、精製せずに次の段階に使用する。
1H  NMR（400MHz，DMSO，δ）：1.55−1.62（m，2H），1.70−1.80（m，2H），3.33−3.44（m，2H），4.40−4.48（m，2H），6.64（t，1H），8.37（d，2H），8.59（brs，1H），10.7（brs，1H）。
Rf＝0.3（AcOEt）。
【０２８１】
B）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２３０】
2005502683.tif 000307
2.0mlのDMF中の180.0mg（0.728ミリモル）の8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、99.4mg（0.719ミリモル）のK2CO3および170.0mg（0.553ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、室温で添加する。混合液を、室温で5時間攪拌し、そして濾過する。混合液をAcOEtおよびH2Oで希釈し、その後AcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151.5mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、58％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.01（s，9H），1.67−1.77（m，2H），2.05−2.15（m，2H），3.45−3.54（m，2H），4.32（s，2H），4.51−4.60（m，2H），4.93（s，2H），6.55（t，1H），6.65（brs，1H），6.66（s，1H），8.33（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.44（AcOEt）。
【０２８２】
9−91．
4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３１】
2005502683.tif 000308
A）4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオン
【化２３２】
2005502683.tif 000309
300mlのCH2Cl2中の15g（67ミリモル）のベンジルイミノジ酢酸の懸濁液に、28ml（201ミリモル）のトリエチルアミン、21.77g（161ミリモル）の1H−ヒドロキシベンズトリアゾールおよび10.6g（94ミリモル）のトリフルオロアセトアミドを、連続して添加し、その後、28.34g（147.8ミリモル）の1−［3（ジメチルアミノ）プロピル］−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液を、冷H2Oで急冷し、そしてCH2Cl2で抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）により精製して、10gの所望の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンを、73％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：3.37（s，4H），3.67（s，2H），7.257.40（m，5H），8.35（brs，1H）。
Rf＝0.30（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２８３】
B）ピペラジン−2，6−ジオン
【化２３３】
2005502683.tif 000310
200mlのMeOHおよび50mlのCH2Cl2中の10g（49ミリモル）の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンおよび触媒量の10％Pd／Cの混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液を、セライトを通して濾取し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粉末を得、これをAcOEtで洗浄して、5.47gの所望のピペラジン−2，6−ジオンを、98％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：3.15（m，4H），3.35（s，4H），10.80（brs，1H）。
Rf＝0.27（CH2Cl2：MeOH＝10：1）。
【０２８４】
C）3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３４】
2005502683.tif 000311
10mlのジオキサンおよび10mlのH2O中の0.8g（7ミリモル）のピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、5mlのジオキサン中の1.46ml（10.5ミリモル）のトリエチルアミンおよび1.99g（9.1ミリモル）の（Boc）2Oを、0℃で連続して添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液をAcOEtで希釈し、その後、AcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.2gの所望の3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、80％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.49（s，9H），4.30（s，4H），8.53（s，1H）。
Rf＝0.68（CH2Cl2：MeOH＝10：1）。
【０２８５】
D）4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３５】
2005502683.tif 000312
70mlのDMF中の6g（28ミリモル）の3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、4.64g（32.3ミリモル）のK2CO3および6.89g（22.4ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温まで加温し、そして1時間攪拌する。反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）により精製して、10.5gの所望の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを、85％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.02（s，9H），4.36（s，2H），4.39（s，4H），5.19（s，2H），6.53（s，1H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２８６】
9−92．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−4−フェニルスルファニル−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２３６】
2005502683.tif 000313
50mlのDMF中の4.65g（22.8ミリモル）の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、3.40g（24.6ミリモル）のK2CO3および5g（16.2ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温まで加温し、そして3時間攪拌する。反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）により精製して、5.75gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−4−フェニルスルファニル−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、82％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.02（s，9H），3.46（s，4H），3.56（s，2H），4.34（s，2H），5.15（s，2H），6.53（s，1H），7.25−7.40（m，5H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２８７】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−9において同定されるような、以下の式9−9の化合物を得る。
【化２３７】
2005502683.tif 000314
【表７６】
2005502683.tif 000315
【０２８８】
9−97．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２３８】
2005502683.tif 000316
300mlのCH2Cl2中の10.5g（23.9ミリモル）の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、52ml（675ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして6時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl2で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：CH2Cl2：AcOEt＝1：3）により精製して、7.18gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、88.5％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.02（s，9H），1.57（brs，1H），3.78（s，4H），4.36（s，2H），5.19（s，2H），6.56（s，1H），8.86（s，1H）。
Rf＝0.20（AcOEt）。
【０２８９】
9−98．
6−［4−（ブタン−1−スルホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２３９】
2005502683.tif 000317
4mlのピリジン中の200mg（0.59ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル中の溶液に、184mg（1.2ミリモル）の1−ブタンスルホニルクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして2時間攪拌し、そして混合液を、減圧下で濃縮する。得られた粗粉末を、CH2Cl2で溶解させ、そしてCH2Cl2相を、1N水性HCl、ブラインで洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させる。CH2Cl2相を、減圧下で濃縮して無色粉末を得、これをエーテルで洗浄して、195mgの所望の6−［4−（ブタン−1−スルホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、72％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：0.93（t，3H），1.02（s，9H），1.35−1.50（m，2H），1.701.82（m，2H），3.003.10（m，2H），4.28（s，4H），4.32（s，2H），5.20（s，2H），6.58（s，1H），8.87（s，1H）。
Rf＝0.26（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２９０】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−10において同定されるような、以下の式9−10の化合物を得る。
【化２４０】
2005502683.tif 000318
【表７７】
2005502683.tif 000319
【０２９１】
9−101．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２４１】
2005502683.tif 000320
A）（4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル
【化２４２】
2005502683.tif 000321
250mlのDMF中の25g（225ミリモル）のp−フルオロアニリンの溶液に、25.56mlのブロモ酢酸メチルおよび46.6gのK2CO3を、室温で連続して添加する。室温で18時間攪拌した後、反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）により精製して、34.3gの所望の4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステルを、83.2％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：3.78（s，3H），3.88（s，2H），4.16（brs，1H），6.506.60（m，2H），6.856.95（s，2H）。
Rf＝0.45（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２９２】
B）［tert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化２４３】
2005502683.tif 000322
70mlのDMF中の15gの4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステルの溶液に、15.7mlのブロモ−酢酸tert.−ブチルエステルおよび15.84gのK2CO3を、室温で連続して添加する。65℃で18時間攪拌した後、反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）で精製して、20gの所望のtert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを、82％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.45（s，9H），3.785（s，3H），3.99（s，2H），4.11（s，1H），6.506.60（m，2H），6.876.97（s，2H）。
Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２９３】
C）4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオン
【化２４４】
2005502683.tif 000323
100mlのMeOH中の5g（16.8ミリモル）のtert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの溶液に、33.7mlの1モルのKOH水溶液を、0℃で添加する。反応混合液を、4時間攪拌し、そして1モル水性HClで酸性化する。混合液を、数回、CH2Cl2で抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4.08gの所望の粗生成物である一酸を、85％の収率で得る。200mlのCH2Cl2中の粗生成物である酸を、31mlのTFAで処理する。室温で、18時間攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、4.92gの所望の［カルボキシメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸を、トリフルオロ酢酸塩として100％の収率で得る。300mlのCH2Cl2中の4.92g（14.4ミリモル）の［カルボキシメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸の溶液に、9.63ml（69.2ミリモル）のトリエチルアミン、4.67g（34.6ミリモル）の1H−ヒドロキシベンズトリアゾールおよび2.45g（21.7ミリモル）のトリフルオロアセトアミドを、連続して添加し、その後、6.64g（34.6ミリモル）の1−［3（ジメチルアミノ）プロピル］−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液を冷H2Oで急冷し、そしてCH2Cl2で抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、1.15gの所望の4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオンを、38％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：4.03（s，4H），6.856.95（m，2H），7.007.10（s，2H），8.21（brs，1H）。
Rf＝0.30（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）
【０２９４】
D）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
【化２４５】
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5mlのDMF中の176mg（0.8ミリモル）の4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、176mg（0.8ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.126g（0.9ミリモル）のK2CO3を室温で添加し、そして反応混合液を、2時間攪拌する。反応混合液をH2Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：アセトン＝3：1）により精製して、169mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、59．8％の収率で得る。
1H  NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1．02（s，9H），4．14（s，4H），4．33（s，2H），5．20（s，2H），6．37（s，1H），6．856．95（m，2H），7．007．10（s，2H），8．83（brs，1H）。
Rf＝0．40（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
【０２９５】
実施例１０
【化２４６】
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150mlのジクロロメタン中の5gの2，4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジンの溶液に、3.1gのネオペンチルアミンおよび10.5mlのジイソプロピルエチルアミンを、0℃で連続して添加する。2時間後、混合液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させて、（2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミンを、黄色結晶として得る。
【化２４７】
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【０２９６】
1.95gの（2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミンおよび1.69gの鉄粉を、10mlのメタノール／濃HCl＝  1：1中で、還流下で加熱する。水を用いた冷却および希釈の後、2−クロロ−N4−（2，2−ジメチル−プロピル）−ピリミジン−4，5−ジアミンが、光沢のある黄色結晶として沈殿する。
【化２４８】
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【０２９７】
40mlのDMA中の4.2gの2−クロロ−N4−（2，2−ジメチル−プロピル）−ピリミジン−4，5−ジアミンの溶液に、1.6mlのPOCl3を添加する。溶液を、2時間100℃で攪拌し、冷却し、そして酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させて、2−クロロ−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリンを褐色油状物として得る。
【化２４９】
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【０２９８】
6.1gの2−クロロ−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン、1.25gのNaCNおよび0.57gのDABCOを、60ml DMSO／H2O＝90：10中で80℃まで、6時間かけて加熱する。粗混合物を、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で抽出し、そして有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。酢酸エチル／ヘキサン＝1：1を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン−2−カルボニトリルを、光沢のある褐色粉末として単離する。
【化２５０】
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【０２９９】
1.1gの9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン−2−カルボニトリル、1.7gのN−ブロモスクシンイミドおよび116mgのジベンゾイルペルオキシドを、5mlのCCl4中で、還流下で18時間加熱する。混合液を蒸発させ、そして残渣をヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、8−ブロモメチル−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−9H−プリン−2−カルボニトリルを、光沢のある黄色ワックスとして得る。
【０３００】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−1において同定されるような、以下の式10−1の化合物を得る。
【化２５１】
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【表７８】
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【０３０１】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−2において同定されるような、以下の式10−2の化合物を得る。
【化２５２】
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【表７９】
2005502683.tif 000333
【０３０２】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−3において同定されるような、以下の式10−3の化合物を得る。
【化２５３】
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【表８０】
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【０３０３】
適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−4において同定されるような、以下の式10−4の化合物を得る。
【化２５４】
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【表８１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005502683.tif 000550
2005502683.tif 000551