(57)【要約】本発明は、医化学分野にあり、かつプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫインヒビター）であるピラゾール化合物、そのような化合物を含む組成物および使用方法に関する。本明細書中には、式Ｉを有するプロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を記載しており、ここでＢ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中に記載される。この化合物は、哺乳動物において、プロテインキナーゼインヒビターよって軽減される疾患状態、特に癌、炎症性障害、再狭窄、および心臓血管疾患のような疾患の処置に有用である。
2005500353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005500353.tif 000056
またはその薬学的に受容可能な誘導体であって；ここで
Ｂは、置換基−Ｌ−Ａおよび０〜３個のＲ２置換基を有するフェニル環であり；
Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで少なくとも１つおよび必要に応じて２つまでのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｏ−、または−ＯＮ（Ｒ８）で置換され；
Ａは、
【化２】
2005500353.tif 000057
であり；
Ｑは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでのメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、または−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−で置換され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、フルオロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２で置換され；
各Ｒ２は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ニトロ、Ｎ（Ｒ７）２、ハロゲン、ＣＦ３、またはシアノから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ７）２、フルオロ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＲ１０、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各ｙは、独立して０〜６であり；
各Ｒ６は、水素、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮＲ７（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって、必要に応じて５〜８員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、水素、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ９、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｒ９、またはＲ７から独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、Ｒ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ２、ハロ、シアノ、またはニトロから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｗＯＲ７、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ７から独立して選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４であり；
ただし、Ｑｎ−Ｒ４が、
【化３】
2005500353.tif 000058
であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ３がＨであり、そしてＲ２がメタ置換基Ｃｌである場合、−Ｌ−Ａは、パラ置換基
【化４】
2005500353.tif 000059
でも、
【化５】
2005500353.tif 000060
でもなく；そして
Ｑｎ−Ｒ４が、
【化６】
2005500353.tif 000061
であり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がメタ置換基Ｃｌであり、そしてＲ３がＨである場合、−Ｌ−Ａは、パラ置換基
【化７】
2005500353.tif 000062
ではない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
【化８】
2005500353.tif 000063
から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、式ＩＩ−Ｂ
【化９】
2005500353.tif 000064
である、化合物。
【請求項４】
請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲ７である；
（ｃ）Ｒ２は、フェニル環上のメタ置換基である；
（ｄ）−Ｌ−Ａは、フェニル環上のパラ置換基である；
（ｅ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２である；
（ｆ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２である；および
（ｇ）各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリル、またはＣＦ３である；
（ｂ）Ｌの１つのメチレン単位が、置換される；および
（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される、
からなる群から選択される、１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化１０】
2005500353.tif 000065
から選択され、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＨ２であり；
Ｚは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり；ここで、１つのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＮＨＳＯ２ＮＨ−で置換され；そして
ｍは、０または１である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩＩ−Ｂ：
【化１１】
2005500353.tif 000066
である、化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲ７である；
（ｃ）Ｒ２は、フェニル環上のメタ置換基である；
（ｄ）−Ｌ−Ａは、フェニル環上のパラ置換基である；
（ｅ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２である；
（ｆ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２である；および
（ｇ）各Ｒ６は、Ｃ１-６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリル、またはＣＦ３である；
（ｂ）Ｌの１つのメチレン単位が、置換される；および
（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される；
からなる群から選択される、１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、下記：
【化１２】
2005500353.tif 000067
から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、該化合物が、式ＩＶ−Ｂ：
【化１３】
2005500353.tif 000068
である、化合物。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；
（ｂ）Ｒ２は、フェニル環上のメタ置換基である；
（ｃ）−Ｌ−Ａは、フェニル環上のパラ置換基である；
（ｄ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２である；
（ｅ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２である；および
（ｆ）各Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリル、またはＣＦ３である；
（ｂ）Ｌの１つのメチレン単位が、置換される；および
（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される；
からなる群から選択される、１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、下記：
【化１４】
2005500353.tif 000069
から選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲ７である；
（ｂ）Ｒ２は、フェニル環上のメタ置換基である；
（ｃ）−Ｌ−Ａは、フェニル環上のパラ置換基である；および
（ｄ）各Ｒ６は、６員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環から選択される必要に応じて置換された基である；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリルまたはＣＦ３である；
（ｂ）Ｌの１つのメチレン単位が、置換される；
（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される；および
（ｄ）Ｒ６は、シクロヘキシルもしくは必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジル環から選択される；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、下記：
【化１５】
2005500353.tif 000070
から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲ７である；
（ｂ）Ｒ２は、フェニル環上のメタ置換基である；
（ｃ）−Ｌ−Ａは、フェニル環上のパラ置換基である；および
（ｄ）各Ｒ６は、６員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環から選択される必要に応じて置換された基である；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、該化合物が、
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリル、またはＣＦ３である；
（ｂ）Ｌの１つのメチレン単位が、置換される；
（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される；および
（ｄ）Ｒ６は、シクロヘキシルもしくは必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジル環から選択される；
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、表１に列挙される化合物から選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、表２に列挙される化合物から選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、表３に列挙される化合物から選択される、化合物。
【請求項２３】
ＥＲＫキナーゼ活性の阻害が検出可能な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物であって、抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節性薬剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項２５】
生物学的サンプルにおいて、ＥＲＫ２活性またはＡＫＴ活性を阻害する方法であって、
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項２３に記載の組成物
を、該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２６】
患者におけるＥＲＫ媒介性またはＡＫＴ媒介性の疾患または状態での重症度を処置するかまたは減少させる方法であって、請求項２３に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
患者における癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連した状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫状態、およびＣＮＳ障害からなる群から選択される疾患または状態の重症度または状態を処置するかまたは減少させる方法であって、請求項２３に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、該方法が、癌を治療または防止するのに用いられる、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、該方法が、乳房；卵巣；頸部；前立腺；精巣、泌尿生殖路；食道；喉頭；膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆汁の通路；腎臓癌腫；骨髄障害；リンパ障害、毛様細胞；口腔前庭および咽頭（通口）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；ホジキン病、白血病から選択される癌を処置または予防するのに用いられる、方法。
【請求項３０】
請求項２７に記載の方法であって、該方法が、心臓血管障害を処置または予防するのに用いられる、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、該方法が、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞またはうっ血性心不全から選択される心臓血管障害を処置または防止するのに用いられる、方法。
【請求項３２】
請求項２７に記載の方法であって、該方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性傷害、グルタミン酸神経毒症状または低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を処置または予防するのに用いられる、方法。
【請求項３３】
請求項２７に記載の方法であって、抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節薬剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで：
該さらなる治療的薬剤が、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療的薬剤が、単回投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数回投薬形態の一部として該組成物とは別々に投与される、方法。
【請求項３４】
移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、請求項１に記載の化合物、および該移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含有する、組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物でコーティングされた、移植可能なデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００１年８月３日に出願した、米国暫定出願番号６０／３０９，８６５の利益を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、医化学分野にあり、かつプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫインヒビター）であるピラゾール化合物、そのような化合物を含む組成物および使用方法に関する。この化合物は、癌およびプロテインキナーゼインヒビターにより軽減される他の疾患状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／トレオニンキナーゼ（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；およびＤａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）である。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてこのメンバーとしては、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼが挙げられる。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、炎症促進性サイトカイン（ｐｒｏ−ｉｎｆｒａｍｍａｔｏｒｙ）  ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して（活性化され）、そして細胞ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧性、紫外線、リポポリサッカリドおよびタンパク質合成インヒビター）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７６，１０２５；Ｈａｎら，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ら，１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０．７４２０；およびＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら  １９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が、上流のＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ１）によってリン酸化される場合、最大活性に達する、広く分布するプロテインキナーゼ（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；およびＣｒｅｗｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８）である。活性化に際して、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、それらの調節プロテインとしては、プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７））、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら  １９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２が挙げられる）。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流の標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的発癌性タンパク質からのシグナルの中継を助け得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞のネガティブな増殖制御において役割を担っていること（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８）が示されており、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が、報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，  １９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖に関係しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼの役割を示唆する（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
また、プロテインキナーゼＢとしてもまた公知のＡＫＴは、広範な種類の細胞の生存を促すことにおいて中心的な役割を担う、セリン／トレオニンキナーゼである。（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３３−３４頁）。ヒト卵巣癌細胞が、ＡＫＴ−１およびＡＫＴ−２の上昇したレベルを表すことが、Ｚａｎｇらによって示されている。ＡＫＴの阻害は、これらのヒト卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導し、これは、ＡＫＴが、卵巣癌処置（Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９）および他の増殖障害についての重要な標的となり得ることを実証する。ＡＫＴ経路はまた、運動神経の生存および神経再生に関連する（Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら，２０００，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０）。
【０００６】
多くの化合物が、種々のＭＡＰＫを特異的に阻害することを目的として開発されてきた。ＰＣＴ公開ＷＯ  ９５／３１４５１は、ｐ３８を阻害するピラゾール誘導体を記載する。しかし、これらの化合物が、適切な薬理学的プロファイルを有し、治療的に有用であるか否かは明確ではない。
【０００７】
アリール置換ピロールは、文献において公知である。特にトリアリールピロール（米国特許第５，８３７，７１９号）は、グルカゴンアンタゴニスト活性を有すると記載されている。１，５−ジアリールピラゾールは、ｐ３８インヒビター（ＷＯ  ９９／５８５２３）として記載されている。
【０００８】
ＥＲＫ活性化に関連する様々な状態の処置において有用である、新しい治療的処置を開発する医学的な必要性は、全く満たされていない。これら状態の多くに対して、現在利用できる処置の選択肢は、不十分である。
【０００９】
従って、プロテインキナーゼの新しくかつ有効なインヒビター（ＥＲＫインヒビターが挙げられる）への高い関心があり、これらのインヒビターは、プロテインキナーゼ活性化と関連する様々な状態の処置において有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用である、新規種類の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、プロテインキナーゼ（ＥＲＫおよびＡＫＴが挙げられる）によって媒介される疾患の処置または予防のために、単独または他の治療剤もしく予防剤の組合せ（例えば、抗生物質、免疫調整因子または他の抗炎症剤）で用いられ得る。好ましい実施形態によると、本発明の化合物は、ＥＲＫもしくはＡＫＴの活性部位に結合する能力があり、その酵素の活性を阻害する。
【００１１】
式Ｉ：
【００１２】
【化１６】
2005500353.tif 000003
で表されるプロテインキナーゼインヒビター、またはその薬学的に受容可能な誘導体である、新規種類の化合物を提供することが、本発明の主な目的であり；
Ｂは、置換基−Ｌ−Ａおよび０〜３個のＲ２置換基を有するフェニル環であり；
Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで少なくとも１つおよび必要に応じて２つまでのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８ＣＯ２−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｏ−、または−ＯＮ（Ｒ８）−で置換され；
Ａは、
【００１３】
【化１７】
2005500353.tif 000004
であり；
Ｑは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでのメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、または−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−で置換され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、フルオロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２で置換され；
各Ｒ２は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ニトロ、Ｎ（Ｒ７）２、ハロゲン、ＣＦ３、またはシアノから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ７）２、フルオロ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＲ１０、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基から、独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各ｙは、独立して０〜６であり；
各Ｒ６は、水素、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ７は、この窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式環またはヘテロアリール環を必要に応じて形成し；
各Ｒ８は、水素、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ９、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｒ９、またはＲ７から独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、Ｒ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ２、ハロ、シアノ、またはニトロから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｗＯＲ７、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ７から独立して選択され；そして
各ｗは、独立して０〜４であり；
ただし、Ｑｎ−Ｒ４が、
【００１４】
【化１８】
2005500353.tif 000005
であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ３がＨであり、そしてＲ２がメタ置換基Ｃｌである場合、−Ｌ−Ａは、パラ置換基でも
【００１５】
【化１９】
2005500353.tif 000006
でも
【００１６】
【化２０】
2005500353.tif 000007
でもなく；そして
Ｑｎ−Ｒ４が、
【００１７】
【化２１】
2005500353.tif 000008
であり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がメタ置換基Ｃｌであり、そしてＲ３がＨである場合、−Ｌ−Ａは、パラ置換基
【００１８】
【化２２】
2005500353.tif 000009
ではない。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本発明のプロテインキナーゼインヒビターを含む薬学的組成物を提供することである。好ましい実施形態において、このプロテインキナーゼインヒビターは、ＥＲＫを阻害する。これらの組成物は、種々のプロテインキナーゼ媒介性障害（例えば、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性障害、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患）を処置するまたは防止するための方法において利用され得る。上記の各々の方法もまた、本発明の一部である。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および組成物を作製するための方法を、提供することである。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物に関する。従って、現在、本発明の化合物およびそれらの組成物が、プロテインキナーゼのインヒビターとして、特にＥＲＫ２のインヒビターとして有用であることが見出されている。
【００２２】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。句「必要に応じて置換された」とは、「置換または非置換」との句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。また、置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。さらに、他に指定しない限り、官能基ラジカルが独立して選択される。
【００２３】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する）あるいは単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、この二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用され、１個〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用され、２個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２５】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味し、場合に応じて、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００２７】
用語「アリール」は、単独あるいは他の用語との組み合わせで使用され、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系の少なくとも１つの環は、芳香族である。ここで、この環系内の各環は、３員〜８員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アラルキル」は、アリールによって置換されたアルキル基をいう。用語「アラルコキシ」は、アリールによって置換されたアルコキシ基をいう。
【００２８】
本明細書中で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、単独あるいは他の用語との組み合わせで使用され、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいい、ここで：１）この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり；２）この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み；そして３）この系内の各環は、３員〜７員環を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいう。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールによって置換されたアルコキシ基をいう。
【００３０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ３；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護されたＯＨ（例えば、アクロキシ）；フェニル（Ｐｈ）；ＲＯで置換されるＰｈ置換；−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで置換される−Ｏ−（Ｐｈ）；−ＣＨ２（Ｐｈ）；ＲＯで置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；ＲＯで置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−（ＣＨ２）ｙＲＯ；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＯ；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯ；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）ＲＯ；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＲＯ；または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（Ｖ）ｚ−ＲＯ）（ＲＯ）で置換されるＰｈから選択され、ここで各ＲＯは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、不飽和５〜６員ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、ここでｙは、０〜６；ｚは、０〜１；そしてＶはリンカー基である。ＲＯがＣ１〜Ｃ６脂肪族である場合、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃｌ〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２，−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃｌ〜４脂肪族）、ハロゲン、−（Ｃｌ〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃｌ〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃｌ〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣｌ〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃｌ〜４脂肪族）から選択され；ここで各Ｃｌ〜４脂肪族は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００３１】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ＊がＣ１〜６脂肪族である場合、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃｌ〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃｌ〜４脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃｌ〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃｌ〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣｌ〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃｌ〜４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得；ここで、各Ｃｌ〜４脂肪族は置換されていない。
【００３２】
非芳香族複素環式環窒素上の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここで各Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された、または非置換５〜６員環のへテロアリールもしくは複素環式環から独立して選択される。Ｒ＋がＣ１−６脂肪族基またはフェニル基である場合、これは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得；ここで各Ｃ１〜４脂肪族は、置換されない。
【００３３】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、アルキリデン鎖を含み、これは、飽和または不飽和の、直鎖Ｃ１−８炭素鎖または分枝Ｃ１−８炭素鎖であり、これは、必要に応じて置換され、ここで、この鎖の２つまでの隣接しない飽和炭素は、必要に応じて−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ＊ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−、または−ＮＲ＊ＳＯ２−で置換され；ここでＲ＊は、水素またはＣ１〜４脂肪族から選択され；ここでＣ１〜４脂肪族は、不飽和である。アルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基について上記されたとおりである。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在し得、全てのこのような互変異性型の化合物は、本発明の範囲内であることが、当業者には明らかである。
【００３５】
他に示さない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形状；（すなわち、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他に示さない限り、本明細書中に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物もまた含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したことまたは炭素を１３Ｃ−濃縮炭素または１４Ｃ−濃縮炭素で置換したことを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の１つの実施形態は、以下の式Ｉ：
【００３７】
【化２３】
2005500353.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｑ、ｎおよびＲ４は、上記されるとおりである。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、Ｂが１つのＲ２で置換され、Ａが、以下：
【００３９】
【化２４】
2005500353.tif 000011
である、以下：
【００４０】
【化２５】
2005500353.tif 000012
【００４１】
【化２６】
2005500353.tif 000013
に示されるような化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここで、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｑ、Ｒ４、Ｌ、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、上記される通りである。
【００４２】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、最も好ましくは全てを有する化合物である：（ａ）Ｑは−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−である；（ｂ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲ７である；（ｃ）Ｒ２は、フェニル環のメタ置換体である；（ｄ）−Ｌ−Ａは、フェニル環のパラ置換体である；（ｅ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２である；（ｆ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）ｚである；および（ｇ）各Ｒ６は、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員環へテロアリール、または５〜６員環ヘテロシクリルから選択される基である。
【００４３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃのより好ましい化合物は、以下の特徴の１つ以上、最も好ましくは全てを有する化合物である：（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、ニトリル、またはＣＦ３である；（ｂ）Ｌの１メチレン単位が、置換される；および（ｃ）Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換される。
【００４４】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基の例は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルから選択され、ここで各基は、必要に応じて置換される。Ｒ４が（ＣＨ２）ｙＲ１０、または（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ１０）２である場合、さらに好ましいＲ１０基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、およびイソプロピルから選択され、ここで各基は、必要に応じて置換される。Ｒ６またはＲ１０上の好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、または必要に応じて置換されたフェニルから選択される。
【００４５】
本発明のより好ましい実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃ：
【００４６】
【化２７】
2005500353.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な誘導体によって代表され、ここでＲ８、Ｒ９、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、ＱおよびＲ４は、上記される通りであり；ここで
Ｗは、ＯまたはＨ２であり；
Ｚは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり；ここで１メチレン単位は、必要に応じて−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＮＨＳＯ２ＮＨ−で置換され；
そして、
ｍは０または１である。
【００４７】
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、およびＩＩＩ−Ｃの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの化合物について上記される通りである。
【００４８】
さらなる好ましい実施形態は、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの化合物：
【００４９】
【化２８】
2005500353.tif 000015
またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し、ここでＲ７、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｑ、Ｒ４、Ｌ、Ｒ８、およびＲ９は、上記される通りである。
【００５０】
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、およびＩＶ−Ｃの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの化合物について上記される通りである。
【００５１】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃのさらに好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｃ’：
【００５２】
【化２９】
2005500353.tif 000016
【００５３】
【化３０】
2005500353.tif 000017
の化合物である。
【００５４】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｃ’の好ましいＲ６基は、必要に応じて置換された、６員環アリール、ヘテロアリール、および炭素環式環（例えば、フェニル）、ピリジル、およびシクロヘキシルである。より好ましいＲ６基は、必要に応じて置換された、シクロヘキシル、６員環アリールおよびヘテロアリールである。さらにより好ましいＲ６基は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニルもしくはピリジル環である。
【００５５】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｃ’の好ましいＲ１基およびＲ２基は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃについて上記される通りである。
【００５６】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｃ°：
【００５７】
【化３１】
2005500353.tif 000018
の化合物からさらに選択される。
【００５８】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｃ°の好ましいＲ６基は、ＲまたはＯＲ７である。このような基の例は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、または必要に応じて置換された、６員環アリール、ヘテロアリール、および炭素環式環（例えば、フェニル）、ピリジル、およびシクロヘキシルである。式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｃ°の好ましいＲ１０基は、ＲまたはＯＲ７であり、ここでＲは、必要に応じて置換される、以下から選択される群である：Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員環ヘテロシクリル、または５〜６員環アリールもしくはヘテロアリール環。このような基の例は、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨである。
【００５９】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃの例示的な構造は、以下の表１に示され、ここでフェニル環は、示されない限り３位で１つのＲ２で置換され、示されない限り、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、ｎは１であり、そして−Ｌ−Ａは、４位に存在する。
【００６０】
（表１．化合物ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃ）
【００６１】
【表１】
2005500353.tif 000019
2005500353.tif 000020
2005500353.tif 000021
2005500353.tif 000022
2005500353.tif 000023
＊＝−Ｌ−Ａは、５位に存在する。
【００６２】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃのさらなる例示的な構造は、以下の表２に示され、ここでフェニル環は、３位で１つのＲ２で置換され、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、ｎは１であり、そして−Ｌ−Ａは、４位に存在する。
【００６３】
（表２．式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｃのさらなる化合物）
【００６４】
【表２】
2005500353.tif 000024
2005500353.tif 000025
2005500353.tif 000026
2005500353.tif 000027
さらなる式Ｉの例示的な構造は、以下の表３に示される。
【００６５】
（表３．さらなる式Ｉの化合物）
【００６６】
【表３】
2005500353.tif 000028
2005500353.tif 000029
2005500353.tif 000030
本発明の別の目的は、上で同定された式Ｉの化合物の製造方法を提供することである。本化合物は、以下に示される一般的スキームＩおよびＩＩならびに合成実施例によって示されるように、一般的に、類似の化合物について当業者に公知の方法によって、調製され得る。
【００６７】
（スキームＩ）
【００６８】
【化３２】
2005500353.tif 000031
試薬および条件：（ａ）３−Ｃｌ−４−（Ｒａ）（Ｒｂ）アミノメチル−ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間、ＲＴ；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、２４時間、室温；および（ｄ）Ｈ２ＮＮＨ２、ＥｔＯＨ、１２時間、還流
上記スキームＩは、本発明の化合物を調製するために使用された一般的な合成経路を示す。工程（ａ）において、置換塩化ベンゾイルは、ジクロロメタンおよび三塩化アルミニウム中で化合物１と合わせられ、化合物２を形成した。ＲａおよびＲｂが、上記されるようにＲ８およびＡからなる群から独立に選択される化合物を含む、広範な種々のベンジルアミン誘導体は、この反応に敏感である。
【００６９】
アミド４の形成は、ＤＭＦ中で化合物２をアミン３で処理することによって達成された。アミン３が一級アミンであった場合、反応は、周囲温度で進行した。アミン３が二級アミンであった場合、反応物を５０℃で加熱して、完全な反応を達成し、アミド４を得た。
【００７０】
工程（ｃ）でのエナミンの形成は、周囲温度で、アミド４を（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＯｔ−Ｂｕで処理することによって達成された。あるいは、工程（ｃ）でエナミンを形成するための反応は、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を使用することによってもまた達成された。ＤＭＦ−ＤＭＡを使用する反応は、エナミンを得るために温度の上昇を必要とし、一方、（Ｍｅ２Ｎ）２−ＣＯｔＢｕを使用することは、周囲温度で高純度のエナミンを得るように進行する利点を有する。
【００７１】
工程（ｄ）でのピラゾール化合物５の形成は、上昇した温度でエタノール中で、ヒドラジン水化物でエナミンを処置することによって達成された。本方法によって合成された式ＩＩの化合物は、表１に例示されるように、調製用ＨＰＬＣ（逆相、１５分間にわたり水中１０→９０％のＭｅＣＮ）によって単離された。これらの化合物を生成するために使用される条件の詳細は、実施例に示される。
【００７２】
（スキームＩＩ）
【００７３】
【化３３】
2005500353.tif 000032
試薬および条件：（ａ）３−Ｃｌ−４−（Ｒｃ）（Ｒｄ）アミノメチル−ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間、ＲＴ；（ｂ）ＤＭＦ、２４時間、室温；（ｃ）ＮＢＳ、ＣＣｌ４、還流；（ｄ）ｉＰｒＯＨ、還流；および（ｅ）蟻酸、還流、２時間。
【００７４】
上記のスキームＩＩは、Ｒ１がＮＨＲ７である化合物を調製するために使用され得る、一般的な合成方法を示す。ＲｃおよびＲｄが、上記されるようにＲ８およびＡからなる群から独立に選択される化合物を含む、広範な種々のベンジルアミン誘導体は、この反応に敏感である。この方法は、Ｊｉｒａ、Ｔ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、４０１頁−４０６頁（１９９４）の方法から改変される。これらの化合物はまた、Ｗｏｌｌｅｒ、Ｊ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、９３７頁−９４０頁（１９９６）、Ｒｙｃｈｍａｎｓ、Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１７２９頁−１７３４頁（１９９７）、およびＴｕｐｐｅｒ、Ｄ．Ｅ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３３７頁−３４１頁（１９９７）の方法に類似する方法によって調製され得る。
【００７５】
本発明においてＥＲＫまたはＡＲＴのインヒビターとして使用される化合物の活性は、当該分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化されたＥＲＫまたはＡＫＴの、リン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。あるいは、インビトロアッセイは、インヒビターがＥＲＫまたはＡＫＴに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ複合体またはインヒビター／ＡＫＴ複合体を単離し、そして放射標識の結合量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新規のインヒビターが、公知の放射性リガンドに結合されたＥＲＫまたはＡＫＴとインキュベートされる、競合実験を実行することによって決定され得る。本発明において、ＥＲＫキナーゼまたはＡＫＴキナーゼのインヒビターとして使用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示される。
【００７６】
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にＥＲＫまたはＡＫＴを検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【００７８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」は、非毒性の、キャリア、アジュバント、またはビヒクルをいい、これは、共に処方される化合物の薬学的活性を破壊しない。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「検出可能に阻害する」は、前記組成物およびＥＲＫキナーゼまたはＡＫＴキナーゼを含むサンプルと前記化合物の非存在下でＥＲＫキナーゼまたはＡＫＴキナーゼを含む等価なサンプルとの間の、ＥＲＫ活性またはＡＫＴ活性の測定可能な変化を意味する。好ましい実施形態によると、本発明に従う化合物によるキナーゼ活性の阻害は、本化合物の非存在下でのキナーゼ活性に比べて、より１０％大きい。好ましくは、阻害は、２０％、３０％、または４０％より大きく、そしてさらにより好ましくは、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％より大きい。
【００８０】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の非毒性の、塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントに投与される際に、直接的であるか間接的であるかのいずれかで、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残留物を提供し得る。
【００８１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機および有機の、酸および塩基から誘導される塩を含む。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｄｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルフェート（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレイト、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、本来薬学的に受容可能な塩ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００８２】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を構想する。水または油に、可溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００８３】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的」としては、皮下的、静脈内的、筋内的、関節内的、滑液内的、胸骨下的、鞘内的、肝臓内的、病変内的、および頭蓋内的な、注射技術または輸液技術が挙げられる。好ましくは、この組成物は、経口的、腹腔内的、または静脈内的に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って、処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な、希釈剤または溶媒（例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液）中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として普通に使用される。
【００８４】
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、（特に、そのポリオキシエチレン化バージョンでの）天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、乳濁物または懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤）を含み得る。薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティ増強剤はまた、処方の目的のために使用され得る。
【００８５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた、添加され得る。
【００８６】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することによって、調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置標的が、局所的適用によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む）を含む場合、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００８８】
腸管下部についての局所的適用は、直腸座剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物でもたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００８９】
局所的適用について、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、液体ペトロラタム、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００９０】
眼科使用について、薬学的に受容可能な組成物は、等張なｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、または塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含むかもしくは含まないかのいずれかである、等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科使用について、薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）中に処方され得る。
【００９１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学処方の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フッ化炭素および／または従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００９２】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【００９３】
キャリア材料と合わせられて、単一投薬形態で組成物を調製し得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビター投薬量が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【００９４】
任意の特定の患者についての特定の投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（使用さえる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた、理解されるべきである。この組成物中の本発明の化合物の量もまた、この組成物中の特定の化合物に依存する。
【００９５】
処置または予防される特定の状態または疾患に依存して、状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中で使用する場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切」であることが公知である。
【００９６】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と合わせられ得る。公知の化学療法剤の例としては、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物がまたあわされ得る他の薬剤の例としては、限定ではなく、以下が挙げられる：抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレートモフェチル（ｍｉｃｏｐｈｅｎｏｒａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン症候群剤）；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレステリルアミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド剤（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）およびインスリン感作剤）；ならびに免疫不全疾患を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【００９８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤として治療剤を含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明により開示された組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてこの薬剤を含む組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【００９９】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてＥＲＫまたはＡＫＴのキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを本発明の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物に、接触させる工程を包含する。
【０１００】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用する場合、細胞培養物もしくはその抽出物；動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙または他の体液もしくはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫまたはＡＫＴのキナーゼ活性の阻害は、種々の目的のために有用であり、そして当業者に公知である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的検体の保存および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介性の疾患または状態の重篤度を、処置または低減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う薬学的に受容可能な組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１０３】
用語「ＥＲＫ媒介性の疾患」または「ＥＲＫ媒介性の状態」は、本明細書中で使用する場合、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性の疾患」または「状態」はまた、ＥＲＫインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢包性繊維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息、炎症を含む）、神経学的性合およびホルモン関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、泌尿生殖路、食道、喉頭、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、肝臓癌腫および胆管（ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｓｓａｇｅ）、腎臓癌腫、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＡＫＴ媒介性の疾患または状態の重篤度を、処置または低減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う薬学的に受容可能な組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１０５】
用語「ＡＫＴ媒介性の状態」または「ＡＫＴ媒介性の疾患」は、本明細書中で使用する場合、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。ＡＫＴ媒介性の疾患または状態としては、増殖性障害、癌および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫに関連するキナーゼのインヒビターとしても有用である。用語「関連するキナーゼ」は、ＥＲＫ結合部位に並ぶ残基と類似の残基を有するプロテインキナーゼをいう。理論に束縛されることを望まないが、本出願人らは、この阻害活性が、ＥＲＫの活性部位と関連するキナーゼの活性部位との間の密接な構造的類似性に起因すると推測している。ＥＲＫ配列と他のキナーゼとのアラインメントは、一般的なソフトウェアプログラム（例えば、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐから利用可能な「ｂｅｓｔｆｉｔ」プログラム）から導かれ得る。このプログラムは、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２；４８２（１９８１）においてＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎによって記載される、局所的相同性アルゴリズムを使用する。
【０１０７】
本発明の化合物によって阻害される関連するキナーゼは、以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６，Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄ１１１、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６およびＤ１６７に対応する、上記の標準的なタンパク質配列アラインメントソフトウェアによって同定された残基を含み、類似性スコアは、８０％以上である。より好ましい実施形態において、この類似性スコアは、８５％であり、より好ましくは９０％、なおより好ましくは９５％、９６％、９７％または９８％である。この類似性スコアは、Ｄａｙｈｏｆｆ（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１９７９）およびＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．、ＰＮＡＳ、１９９２、８９：１０９１５−１０９１９）によって記載されるような、標準的なアミノ酸置換表を使用して決定され得る。用語「関連するキナーゼ」としてはまた、以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９およびＮ１５４に対して、８０％以上の類似性スコアを有する残基を含むキナーゼが挙げられる。より好ましい実施形態において、この類似性スコアは、８５％であり、より好ましくは９０％、なおより好ましくは９５％、９６％、９７％または９８％である。
【０１０８】
この方法は、ＥＲＫまたは関連するキナーゼのインヒビターの使用によって緩和される疾患を処置するために特に有用である。本明細書中で使用する場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ」は、ＥＲＫ酵素の全てのアイソフォーム（ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６およびＥＲＫ７が挙げられるが、これらに限定されない）をいう。
【０１０９】
代替の実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を含まない組成物を使用し、さらなる治療剤を患者に別々に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別々に投与される場合、これらは、本発明の組成物の投与の前か、それと連続的にか、またはその後に、患者に投与され得る。
【０１１０】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植用医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、最狭窄（損傷後の血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植用デバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険がある。これらの望まれない効果は、このデバイスを、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で予めコーティングすることによって、予防または緩和され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植用デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号（これらの内容は、本明細書中でその全体が参考として援用される）に記載される。コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物）である。コーティングは、この組成物において制御放出特徴を付与するために、そのコーティングによってさらに覆われ得る。本発明の化合物でコーティングされた移植用デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１１１】
本明細書中に記載された発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のためのみであり、いずれの方法によっても本発明を限定するとは解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０１１２】
（実施例１）
【０１１３】
【化３４】
2005500353.tif 000033
（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３））
メタノール（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、そして５０℃で１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＥｔＡＯｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これにより、メチル３−クロロ−４−ヒドロキシ酢酸３が無色油状物として得られた（４．０ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９〜７．０（ｄ、１Ｈ）、６．８〜６．９（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）。
【０１１４】
（実施例２）
【０１１５】
【化３５】
2005500353.tif 000034
（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４）：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のメチルエステル３（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、これによってトリフレート４を褐色の油状物として得た（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣは、１２．５分で単一のピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
（実施例３）
【０１１７】
【化３６】
2005500353.tif 000035
（３−クロロ−４−シアノ）−酢酸メチルエステル（５）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリフレート４（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（２．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注いだ。白色沈殿を減圧濾過によって除去した。この濾過物をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、シリカゲルクロマトグラフィーから精製した。これによってメチル３−クロロ−４−シアノフェニルアセテート５を白色固体（２．７ｇ、７２％）として得た。ＨＰＬＣは、８．６９分で単一ピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）。
【０１１８】
（実施例４）
【０１１９】
【化３７】
2005500353.tif 000036
（４−アミノメチル−３−クロロ）−酢酸メチルエステル（６）：１ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−シアノフェニルアセテート５（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にレーニーニッケル（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を、３０〜４０ｐｓｉのＨ２下で、２０時間振盪した。触媒をセライトの相を通して濾過によって除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。これによって緑色の油状物６（２．３ｇ、８５％）を得た。ＨＰＬＣによって、３．６８分で単一ピークを得た。この生成物を、精製なしに次の工程に持ち越した。
【０１２０】
（実施例５）
【０１２１】
【化３８】
2005500353.tif 000037
［３−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（７）：トルエン（１００ｍＬ）中のベンジルアミン６（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水フタル酸（１．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５０℃で１時間攪拌した。この混合物にＺｎＢｒ２（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨＭＤＳ（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃〜６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、わずかに黄色の固形物を得た。粗生成物を３０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサンでフラッシュカラムから精製した。これによって、２．８ｇの化合物７を白色の固形物として得た。
【０１２２】
【化３９】
2005500353.tif 000038
（実施例６）
【０１２３】
【化４０】
2005500353.tif 000039
［３−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル−フェニル］アセチルクロリド（９）：メタノール（６０ｍＬ）中のメチルエステル７（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ３に中性化した。白色の沈殿物を減圧濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。これによって酸８を白色の固形物として得た。酸８（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に塩化チオニル（０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去して酸塩化物９を得た。
【０１２４】
【化４１】
2005500353.tif 000040
（実施例７）
【０１２５】
【化４２】
2005500353.tif 000041
２−（２−クロロ−４−｛２−オキソ−２−［５−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−］−エチル｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸塩化物９（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）にトリクロロアセチルピロール（８６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。この混合物をシリカゲルの相を通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラムから精製した。これによって１．６ｇの生成物１０（７８％）を得た。
【０１２６】
【化４３】
2005500353.tif 000042
（実施例８）
【０１２７】
【化４４】
2005500353.tif 000043
４−［４−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（１１）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１０（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）３−クロロ−４−フルオロフェニルグリシノール（１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の残渣（１．０ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチルビス（ジメチルアミノ）−メタン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣（１ｍｍｏｌ）にＣ２Ｈ５ＯＨ（５ｍＬ）およびヒドラジン水化物（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣから精製した。これによって生成物１１を白色の固形物として得た。
【０１２８】
【化４５】
2005500353.tif 000044
（実施例９）
【０１２９】
【化４６】
2005500353.tif 000045
４−［４−（３−クロロ−４−エチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−２６）：ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ）中のベンジルアミン１１（０．１ｍｍｏｌ）に４Åのモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）、アセトアルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢＨ３（０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で６時間攪拌した。この反応物を４ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣから精製し、二級アミンＩＩ−２６を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．８（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｔ、２Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１０）
【０１３１】
【化４７】
2005500353.tif 000046
４−（４−｛４−［（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−３−クロロ−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−２０）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。この溶液にベンジルアミン１１（０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣから精製して所望の生成物ＩＩ−２０を白色の固形物として得た。
【０１３２】
【化４８】
2005500353.tif 000047
（実施例１１）
【０１３３】
【化４９】
2005500353.tif 000048
４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−メチル］−  フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−８）：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のベンジルアミン１１（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−ブチロラクトン（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液とＮ２下で混合した。この混合物にＡｌＭｅ３（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、次いで４５℃で６時間攪拌した。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣから精製してＩＩ−８を黄色の油状物として得た。
【０１３４】
（実施例１２）
【０１３５】
【化５０】
2005500353.tif 000049
４−｛４−［３−クロロ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−２）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のベンジルアミン１１（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物を分取用ＨＰＬＣから精製した。これによってＩＩ−２を黄色の油状物として得た。
【０１３６】
（実施例１３）
本発明者らは、上記の実施例１〜１２およびスキームＩに示された方法に記載される方法と実質的に類似の方法によって、他の式ＩＩの化合物を調製した。これらの化合物についての特性データは、以下の表４に要約し、このデータは、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ、および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０１３７】
ＨＰＬＣ方法が「Ａ」と記載されている化合物については、以下の方法を使用した：水：ＭｅＣＮの勾配、０．１％  ＴＦＡ（９５：５→０：１００）を、１ｍＬ／分および２１４ｎｍで２２分間にわたって実行した。ＨＰＬＣ方法が「Ｂ」と記載されている化合物については、以下の方法を使用した：水：ＭｅＣＮの勾配、０．１％  ＴＦＡ（９０：１０→０：１００）を、１ｍＬ／分および２１４ｎｍで８分間にわたって実行した。方法ＡおよびＢの各々は、３．０×１５０ｍｍのサイズを有するＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５５  １２０Ａカラムを利用する。用語「Ｔｒｅｔ（分）」は、所定のＨＰＬＣ方法を使用して、化合物に関する保持時間を分で表す。
【０１３８】
適用可能である場合、１Ｈ  ＮＭＲデータはまた、以下の表４中に要約され、ここで、「Ｙ」は、利用可能である１Ｈ  ＮＭＲデータを表し、構造と一致していることが見出された。化合物番号は、表１〜３に列挙される化合物番号に対応する。
【０１３９】
（表４．選択された化合物についての特性データ）
【０１４０】
【表４】
2005500353.tif 000050
2005500353.tif 000051
（実施例１４）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
化合物を、分光光度結合酵素アッセイ（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｏｕｐｌｅｄ−ｅｎｚｙｍｅ  ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）によってＥＲＫ２の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、固定された濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物と１０分間、インキュベーションする（３０℃、０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ  ピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬ  乳酸デヒドロゲナーゼおよび２００μＭ  エルクチドペプチド（ｅｒｋｔｉｄｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）を含む）、ｐＨ７．５）。この反応を、６５μＭ  ＡＴＰを加えることによって開始する。３４０ｎｍでの吸収の減少の速度をモニターし、これは、アッセイ中に存在する阻害されていない酵素の程度を示す。ＩＣ５０は、インヒビター濃度の関数として速度データから評価される。
【０１４１】
表５は、ＥＲＫ２阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、表１〜３の化合物番号に対応する。「Ａ」と書かれている活性を有する化合物は、１μＭ以下のＫｉ値を与え、そして「Ｂ」と書かれている活性を有する化合物は、１〜５μＭのＫｉ値を与える。
【０１４２】
（表５．選択された化合物のＥＲＫ２阻害活性）
【０１４３】
【表５】
2005500353.tif 000052
2005500353.tif 000053
2005500353.tif 000054
2005500353.tif 000055
（実施例１５）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ）
化合物は、細胞増殖アッセイによってＥＲＫ２の阻害についてアッセイされ得る。このアッセイにおいて、完全培地が、１０％のウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液をＲＰＭＩ  １６４０培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に加えることによって調製される。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、１０，０００細胞／ウエル／１５０μＬの播種密度で９６ウエルプレートのうちの８４ウエル各々に加える。この細胞は、３７℃で２時間インキュベーションすることによってプレートに接着される。試験化合物の溶液を段階希釈によって完全培地中で調製し、以下の濃度を得た：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。この試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞含有ウエルの各々に加える。最大増殖を測定するために１２個の残りの細胞含有ウエルに、完全培地（２００μＬ）のみを加え、コントロールグループを形成する。バックグラウンドを測定するために残っている１２個の空のウエルに、完全培地を添加し、ビヒクルコントロールグループを形成する。このプレートを３７℃で３日間インキュベーションする。３Ｈ−チミジン（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）のストック溶液を、ＲＰＭＩ培地中で２０ｍＣｉ／ｍＬまで希釈し、次いで、２０μＬのこの溶液を各ウエルに加える。このプレートを３７℃で８時間さらにインキュベートし、次いで、回収して３Ｈ−チミジン取りこみについて、液体シンチレーションカウンターを使用して分析する。
【０１４４】
本発明の選択された化合物は、結腸細胞増殖アッセイにおいてＥＲＫを阻害し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有しており、この化合物としては、以下が挙げられる：ＩＩ−７、ＩＩ−２１、ＩＩ−２４、ＩＩ−２５、およびＩＩ−２６。
【０１４５】
（実施例１６）
（ＡＫＴ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な酵素結合アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用してＡＫＴを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終物質濃度は、１７０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＲＰＲＡＡＴＦ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイを３０℃および４５ｎＭのＡＫＴで実施した。結合された酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬ  ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの  乳酸デヒロロゲナーゼであった。
【０１４６】
上に列挙された全ての試薬（ＡＫＴ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物を除く）を含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。５６μｌのストック溶液を３８４ウエルプレートに配置し、続いて、試験化合物を含有する１μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯストックを加えた（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを約１０分間３０℃でプレインキュベートし、反応を１０μｌの酵素（最終濃度４５ｎＭ）および１ｍＭ  ＤＴＴを加えることによって開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用し、３０℃で５分間の読み取り時間で得た。５０％より大きい阻害を示す化合物  対  アッセイ混合物とＤＭＳＯを含み試験化合物を含まない標準ウエルを滴定して、ＩＣ５０値を測定した。
【０１４７】
１２μＭ未満のＩＣ５０値を有し、ＡＫＴを阻害する本発明の選択された化合物としては、以下が挙げられる：ＩＩ−６、ＩＩ−７、ＩＩ−１１、ＩＩ−１３、ＩＩ−１５、ＩＩ−１７、ＩＩ−１８、ＩＩ−２２、ＩＩ−２４、ＩＩ−２５、ＩＩ−４０、ＩＩ−４１、ＩＩ−５２、ＩＩ−５３、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５６、ＩＩ−６７、ＩＩ−６８、ＩＩ−６９、ＩＩ−７０、ＩＩ−７１、ＩＩ−７２、ＩＩ−７３、ＩＩ−７４、ＩＩ−７５、ＩＩ−７６、ＩＩ−７７、ＩＩ−７８、ＩＩ−７９、ＩＩ−８０、ＩＩ−８１、ＩＩ−８２、ＩＩ−８３、ＩＩ−８４、ＩＩ−８５、およびＩＩ−８６。
【０１４８】
本発明者らは、多くの本発明の実施形態を記載するが、本発明者らの基本的な実施例は
変更され得、他の実施形態を提供し、これらは本発明の化合物および方法に利用されることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例示の目的で示される特定の実施形態よりもむしろ特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
【国際公開パンフレット】
2005500353.tif 000071
2005500353.tif 000072
2005500353.tif 000073
2005500353.tif 000074
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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