(57)【要約】【解決手段】  本発明は、特に深部静脈血栓症患者の静脈血栓症の治療および/または二次的予防療法で使用するための五糖類、メチル O-(2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩の2.5 mgの投与形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療で使用するための、2.5 mgの投与量の五糖類、メチル O-(2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
五糖類がその9ナトリウム塩(SanOrg 34006)の形態にある、請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
深部静脈血栓症患者の静脈血栓症の治療および/または二次的予防用の医薬を製造するための、2.5 mgの投与量の五糖類、メチル O-(2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４】
五糖類がその9ナトリウム塩(SanOrg 34006)の形態にある、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
2.5 mgの投与量の五糖類、メチル O-(2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩を患者に投与することからなる、静脈血栓症を患っている深部静脈血栓症患者の治療および/またはその二次的予防の方法。
【請求項６】
五糖類がその9ナトリウム塩(SanOrg 34006)の形態にある、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、深部静脈血栓症(DVT)患者における静脈血栓症(VTE)の治療および二次的予防に使用するための特定の投与量のSanOrg 34006に関する。
【０００２】
急性DVTの処置後のVTEの再発は、抗血栓療法を伴う疾患の急性期治療が完了した後の普通の臨床兆候である。したがって、長期間再発率を減少させるために、長期間の抗血栓症療法が必要とされている。通常、未分画ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMWH)、血栓溶解剤およびワルファリンがVTEの治療に用いられる。長期治療を伴ったDVTの急性期処置について、現在容認されたアプローチは、診断時に、ヘパリンおよび経口抗凝血薬療法(ワルファリンまたはもう一つのクマリン)を共に始めることであり、そして４日目と７日目の間にヘパリン療法を中断することである。
【０００３】
VTE患者において、様々な無作為試験が、早期ワルファリン開始および少なくとも３ヶ月間の治療と組合わせた５〜７日の初期ヘパリン療法が効果的で安全であることを示した[Hyersら、ACCP 2001、CHEST 2001; 119:180S]。効果的な治療に対して、動物とヒトの両方の試験が、0.2−0.4 IU/mLの範囲のプラズマヘパリンの濃度が血栓増殖を阻害することを示した[Hyersら、ACCP 2001、CHEST 2001; 119:178S]。
【０００４】
驚くべきことに、そして当該技術での習慣に反して、今回、五糖類、メチル O-(2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→4)-O-(2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩(とりわけ、その9ナトリウム塩SanOrg 34006、例えば米国特許第5,378,829号を参照)の2.5 mgほどの低い投与量が、DVT患者のVTEの治療および二次的予防のために、週に一度投与したときに、効果的で安全であることが見出された。
【０００５】
SanOrg 34006の2.5 mgの投与量の投与後に、プラズマのスルーレベル(Cmin = 126±63 ng/mL)は抗-Xa 0.09−0.26 U/mLに対応するが、一方、付加的な抗-IIa活性に加えた0.2−0.4 IU/mL UFHは、一般的にVTE治療(上記参照)において効果的であるとみなされている。
【０００６】
DVT患者においてVTEの治療および二次的予防のための治療的養生法は、増大している出血のリスクと関連するかもしれないので、効果的で安全な抗凝血薬の最も低い投与量は、最も好ましい投与形態である。本発明によるSanOrg 34006の低い投与量の週一回の投与は、VTEの予防および治療において、予想外なことになお効果的である非常に低いプラズマレベルに帰結する。
本発明の治療的養生法は、その後のモニタリングおよび投与量の調節を必要としない。
【０００７】
用語「医薬的に許容される塩」は、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属のようなカウンターイオンとの塩を意味する。
この発明の五糖類の投与量は、治療を受けている患者に皮下注射として投与される。好ましくは、患者はヒトである。
【０００８】
この五糖類は、該五糖類を医薬的に許容される助剤および任意にその他の治療剤と共に含む医薬組成物として用いられる。用語「許容される」は、組成物のその他の成分と相容であり、その受容者に対して有害でないものを意味する。
【０００９】
本発明の五糖類の投与量の非経口投与用の医薬組成物は、投与単位または多数回投与の容器中、例えば予め決定した量にある注射液、例えばシールしたバイアルおよびアンプル中に存在することができ、使用に先立って滅菌した液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥した)状態に貯蔵されてもよい。
【００１０】
例えば一般的な参考文献、Gennaroら、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990、特に第８章：Pharmaceutical Preparations and Their Manufactureを参照)に記載されているように、そのような医薬的に許容される助剤および液体と混合した五糖類は、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態にある注射剤製造に、液体組成物として適用され得る。プロピレングリコールまたはブチレングリコールのような医薬的に許容される分散剤および/または湿潤剤を含む水性懸濁液、生理食塩水および滅菌注射液が用いられ得る。好ましい医薬組成物は五糖類の生理食塩水である。
【００１１】
本発明による医薬組成物は、動物用医薬組成物の形態中に存在することもでき、そのような組成物は当該技術の従来技術により調製することができる。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【００１２】
実施例
ワルファリンと比較した場合の、深部静脈血栓症(DVT)患者における静脈血栓症(VTE)の治療および二次的予防におけるSanOrg 34006の投与量2.5 mgの(使用の)効果および安全性の両方を実証する臨床データ。
【００１３】
総合研究計画
研究は、多施設での、５つの並行な群における無作為研究で、SanOrg 34006に対するダブルブラインドと、オープンラベルで、査定者は経口ワルファリンについては知らない(対照群)フェーズIIであった。
研究計画を図１に示す。
【００１４】
図１  研究計画
（図１）
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INR = 国際標準比(international normalized ratio)
【００１５】
全患者に対してエノキサパリン(enoxaparin、LMWHsを表す)を用いる9〜14回の注射の初期処置後に、基部にDVT症状が確認された患者650人の全部を、処置群(SC SanOrg 34006 2.5 mg、5 mg、7.5 mgもしくは10 mgまたは経口ワルファリン)の１つに無作為に割り当てた。各処置群は、処置を意図する(ITT)グループ中への包含に対して少なくとも患者100人が適格な患者130人からなっている。SanOrg 34006処置群の患者を、最後の評価の後、4週間追跡した。
【００１６】
目的：
本研究の第１の(相互関係がある)目的は：
・  エノキサパリンを用いる基部のDVT症状の初期の処置期間の後に、VTEの再発および進展の予防に対するSanOrg 34006の容量-効果関係の査定；
・  さらなる比較治療研究で用いられるSanOrg 34006の適量の決定。この最適投与量は、有効性、安全性、凝固マーカーおよび総合的なパフォーマンスを考慮して選択された。
第2の目的は、SanOrg 34006の個体群薬物動態学を調査することであった。
【００１７】
包含に対する診断および基準：
・  CUS(圧縮超音波診断法)または静脈造影法により確認された基部のDVT症状；
・  男性または非妊娠女性
・  サインされ、書かれている告知に基づく同意
【００１８】
処置の継続期間：
患者1人当たり、9〜14回の注射(処置の5〜7日に対応)、引き続きSanOrg 34006の週1の12回の投与またはワルファリンの12週のクール。
【００１９】
研究参加の継続期間：
6±1日のエノキサパリン処置および12±1日に至るまでの無作為の処置、およびSanOrg 34006処置群に対する4週間の追加追跡。
【００２０】
評価の基準
・  有効性
第1次有効性パラメーター：  実質的な改善に対する追加分析を含む基準線測定(すなわち、悪化、正常化または変化なし)を用いる無作為処置の12週後での、CUSおよびPLS(Perfusion Lung Scan、肺潅流スキャン)の比較に対する3点の結果順序尺度を用いる中央判定委員会により査定されているとおりの血栓の心配の変化。
【００２１】
第2次有効性パラメーター：  二進法(すなわち、悪化対非悪化)を用いる血栓の心配の変化；3点の順序尺度に対するCUSの変化；3点の順序尺度に対するPLSの変化；臨床結果組成物(非致死症候性PEおよび/または再発DVT、PEおよび/またはDVTによるかまたは不明な死、および血栓症の治療管理におけるいかなる重要な変化)；凝集マーカー：プラズマD-ダイマー(血栓溶解の過程において放出されるフィブリンフラグメント；処置研究期間中の進行中の血栓症に対する測定)およびTAT(Thrombin-Antithrombin Complex、トロンビン-抗トロンビン複合体)濃度。
【００２２】
・  安全性
第1次安全性パラメーター：  大出血の発生および血小板数の減少。
第2次有効性パラメーター：  (重篤な)逆効果症、研究室パラメーター(血液学、生化学、凝固状態および血小板数)、ならびに生命兆候(血圧、心拍数および体重)。
【００２３】
・  薬物動態学
2、4および7週におけるSanOrg 34006の投与前48時間以内のSanOrg 34006のプラズマ濃度を評価した。7週間に加えて、投与後0.5〜2、2〜6、6〜48および120〜168の時間枠の範囲内。患者の部分集合において、より詳細なサンプリングスキームが、各投与前の試料の前投与と共に適用され、週7に対する連続的なスキームも週1および12に適用された。パラメーターCmax、CminおよびAUC(0-168)は、週7におけるより詳細なデータから計算された。
【００２４】
第1次有効性分析
表１  CAC(3点尺度)により評価された血栓性心配における総合的な変化の要約；処置意図群。データは不明な死、兆候的な症状(悪化の範囲内)、上脚の圧縮超音波検査の変化(の欠如)および肺のシンチグラム造影の変化(の欠如)
【００２５】
【表１】
2005519919.tif 000003
百分率は評価可能な点数に基づいている。CAC＝中央判定委員会
a ワルファリンとの比較のためのP値は、活性な癌に対して階層化するCMH試験に基づいている。
【００２６】
活性な癌に対して階層化するCochran-Mantel-Haenszel (non-zero correlation)試験に基づく投与量傾向に対するP値は、SanOrg 34006に対してp＝0.388である。
【００２７】
第2次有効性分析
表２  CACにより査定された混成医療結果の要約
【表２】
2005519919.tif 000004
CI ＝ 信頼区間
【００２８】
表３  CAC(2点尺度)により査定された血栓の心配における総合的な変化の要点；処置意図群
【表３】
2005519919.tif 000005
a ワルファリンとの比較に対するP値は、活性な癌に対して階層化するCMH試験に基づいている。
【００２９】
活性な癌に対して階層化し、CMH試験(non-zero correlation)に基づく投与量傾向に対するP値は、SanOrg 34006に対してp＝0.062である。
【００３０】
出血の評価および関連する基準
表４  無作為の処置期間中の大出血の分析：無作為処置群での全患者
【表４】
2005519919.tif 000006
百分率は評価可能な点数に基づいている。
a ワルファリンとの比較のためのP値は、Cochran-Armitage試験に基づいており、10 mgに対しては有意である。
Cochran-Armitage試験に基づく投与量傾向に対するP値は、SanOrg 34006に対してp＝0.003である。
【００３１】
表５  無作為処置期間中の全出血の分析：無作為処置群での全患者
【表５】
2005519919.tif 000007
百分率は評価可能な点数に基づいている。
a ワルファリンとの比較のためのP値は、活性な癌に対して階層化するCochran-Armitage試験に基づいており、2.5 mgに対しては有意である。
【００３２】
Cochran-Armitage試験に基づく投与量傾向に対するP値は、SanOrg 34006に対してp＝0.001である。
【００３３】
結論
・  第1次および2次有効性終了点に関して試験したSanOrg 34006に対する容量-応答関係の統計的有意性は観察されなかった。
・  ワルファリンと試験したSanOrg 34006との間に優位性における差は観察されなかった。
・  ワルファリンと比較して、2.5 mg SanOrg 34006群において、統計学的に有意に、出血が少なかった。出血の発生率および大出血に対して統計学的に有意な投与量傾向が観察された。
【００３４】
・  10 mgのSanOrg 34006投与量群は、この投与量群に対して適用された大出血に対する停止規定により、早期に中断された。
・  全てのSanOrg 34006投与量およびワルファリンは、一般に、(出血以外の)副作用、研究室パラメーターおよび生命兆候の点に関してはよく許容されている。
・  投与量比例の薬物動態学が観察され、最初の投与後の対応する値の、トラフ(trough)濃度は3倍、そしてAUC値は2倍の高さで安定状態は12週で到達した。
【００３５】
・  体重およびクレアチニンクリアランスは、SanOrg 34006の薬物動態学と最も強い関係を示したが、SanOrg 34006において、体重またはクレアチニンクリアランスの減少を受けさせることの増加に帰結した。
・  出血(大出血および全ての出血)は、SanOrg 34006の高い作用を受けさせられることに関係があり、大部分は、共変動分析における年齢およびクレアチニンクリアランスと関連している。
・  SanOrg 34006 2.5 mgで処置後の全プラズマ濃度は、増大した出血のリスクと結び付いているレベル以下にとどまった。
【００３６】
さらなる分析
以下の図２においては、上記の本研究の結果に基づいて、週1回のSanOrg 34006 (インドラパリナックス(idraparinux)) 2.5 mgでのVTE患者の処置期間中の時間プロフィールに対するインドラパリナックスの予測平均プラズマ濃度が示されている。
【００３７】
図２：SanOrg 34006 (インドラパリナックス(idraparinux)) 2.5 mg (週1回)でのVTE患者の処置期間中の時間プロフィールに対するインドラパリナックスの予測平均プラズマ濃度。
（図２）
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処置が始まる週の間の処置が不十分であれば、これがもっと先の発症率に対して[すなわち、時間経過後、確度が回復した時でさえ(文献：Brandjesら、NEJM 1992；327 (21)；1485-9)]最も影響を有することが知られている。「Brandjes」の試みは、急性の処置における不足に関している。しかしながら、急性処置週後の不十分な処置はより大きな影響さえも有している：次の12週(本研究期間)を過ぎる不足は、VTEの再発25％に帰結する(CI Lagerstedtら、Lancet 1985；Sep 7：515-8；R. Hullら、NEJM 1979；301(16)：855-8)。
【００３８】
本研究における第1 SanOrg 34006週は、実際は第2処置週である。したがって、SanOrg 34006での処置が、処置期間の初期に不十分であったのであれば、処置期間の後半における血栓の心配の悪化の発生率が予測されたに違いない。
【００３９】
しかしながら、投与量2.5 mgの群の患者の個体群の75％のプラズマレベルが、ACCPガイドラインの期間中に「あまりにも低かった」にもかかわらず、ACCP範囲内で、より高い投与量個体群と比較した場合、悪化の増加は1つも観察されなかった。これを次の表６に示す。
【００４０】
表６：週7の間に観察された最小限のイドラパリナックス プラズマ濃度(Cmin)の異なるクラス(ここで、データは全部の無作為の患者から収集されたものであった)における、処置期間12週の間の全部の血栓の心配の悪化の発生率(％；ｎ/N)
【表６】
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PK＝薬物動態；適当なPK評価は、Cminに関連しており、次の投与の直前の濃度であり、Ctroughまたはトラフのレベルにも関連しており、投与された各連続投与に対して検出できる最も低いレベルであった。
【国際調査報告】
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