(57)【要約】下記【化１】2005511712.tif 000086に示される4,5-ジヒドロ-ピラゾロ3,4-cピリド-2-オンを製造するための製法および製造用中間体を記載する。これら化合物はＸａ因子阻害剤として有用である。
2005511712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）の化合物
【化１】
2005511712.tif 000080
を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化２】
2005511712.tif 000081
〔式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＰｈおよびＯＳＯ２Ｐｈ-ｐ-Ｍｅより選択され；
Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-（アミノメチル）フェニル、2-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノフェニル、3-（アミノメチル）フェニル、3-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、（3-アミノ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび（3-ＰｇＮＨ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルより選択され；
Ｐｇはアミノ保護基であり；
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素原子、Ｎ、および０−１個の酸素原子をよりなる３−８員環であり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ａは０−１個のＲ４で置換されたフェニル、０−１個のＲ４で置換されたピリジルおよび０−１個のＲ４で置換されたピリミジルから選択され；
ＢはＢ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素原子であり；
Ｂ１はＹまたはＸ−Ｙであり；
ＸはＣ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択される。〕
を塩基存在下で式（II）の化合物と接触させることよりなる方法。
【請求項２】
Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｒ１ａがＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ｘが、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙが、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
Ｒ４が、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａが、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂが、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃが、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５が、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐが、それぞれ、０、１または２から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
ＮＲ１Ｒ２が、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａが、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１が、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
あるいは、Ｂ１が、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択されてもよい、請求項２の方法。
【請求項４】
反応（ａ）において式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物と接触させ、次いで塩基を加える、請求項１の方法。
【請求項５】
反応（ａ）において式（Ｉ）の化合物を塩基と接触させ、その後式（II）の化合物を加える、請求項１の方法
【請求項６】
反応（ａ）の塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびN-メチルモルホリンから選択される、請求項１の方法。
【請求項７】
式（IV）の化合物を製造する方法であって、
【化３】
2005511712.tif 000082
〔式中、Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-(アミノメチル)フェニル、2-(ＰｇＮＨＣＨ２)フェニル、3-シアノフェニル、3-(アミノメチル)フェニル、3-(ＰｇＮＨＣＨ２)フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、(3-アミノ)ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび3-(ＰｇＮＨ)ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルから選択され； 
Ｐｇはアミン保護基を示し、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素、Ｎおよび０−１個のＯよりなる３−８員環を構成し；
Ｒ１ａはＲ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ａは、０−１個のＲ４が置換したフェニル、０−１個のＲ４が置換したピリジルおよび０−１個のＲ４が置換したピリミジルから選択され；
Ｂは、Ｂ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素であり；
Ｂ１はＹ又はＸ−Ｙであって；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択される。〕
（ｂ）式（III）の化合物を酸と接触させて式（IV）の化合物を製造することよりなる方法。
【請求項８】
Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｒ１ａがＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(０)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ｘが、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙが、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
Ｒ４が、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａが、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂが、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃが、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５が、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１または２から選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
ＮＲ１Ｒ２が、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａが、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１が、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
あるいは、Ｂ１は、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
反応（ｂ）の酸がトリフルオロ酢酸、硫酸硝酸および塩酸から選択される、請求項７の方法。
【請求項１１】
可能な場合には任意の順序で式（IV）の化合物を以下の反応に付することを含む、請求項７の方法。
（c1）Ｄ環が3-シアノ-4-フルオロフェニル基の場合、Ｄ環を3-ＰｇＮＨ-ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルまたは3-アミノ-ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルに変換すること。
（c2）Ｄ環に2-シアノ基または3-シアノ基が置換している場合、シアノ基をＰｇＮＨまたはアミノ基に変換すること。
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c5）Ａ−Ｂが水素原子の場合は、水素でないＡ−Ｂ基を4,5-ジヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン環に結合させること。
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【請求項１２】
可能な場合には任意の順序で式（IV）の化合物を以下の反応に付することを含む、請求項７の方法。
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
【請求項１３】
可能な場合には任意の順序で式（IV）の化合物を以下の反応に付することを含む、請求項７の方法。
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【請求項１４】
可能な場合には任意の順序で式（IV）の化合物を以下の反応に付することを含む、請求項７の方法。
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
【請求項１５】
可能な場合には任意の順序で式（IV）の化合物を以下の反応に付することを含む、請求項７の方法。
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【請求項１６】
式（III）の化合物
【化４】
2005511712.tif 000083
〔  式中、Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-（アミノメチル）フェニル、2-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノフェニル、3-（アミノメチル）フェニル、3-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、（3-アミノ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび（3-ＰｇＮＨ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルより選択され；
Ｐｇはアミノ保護基であり；
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素原子、Ｎ、および０−１個の酸素原子を含む３−８員環であり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ａは０−１個のＲ４で置換されたフェニル、０−１個のＲ４で置換されたピリジルおよび０−１個のＲ４で置換されたピリミジルから選択され；
ＢはＢ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素原子であり；
Ｂ１はＹまたはＸ−Ｙであり；
ＸはＣ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択される。〕
【請求項１７】
Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｒ１ａがＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ｘが、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙが、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａが、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂが、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃが、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂが、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５が、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１または２から選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ＮＲ１Ｒ２が、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａが、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１が、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
あるいは、Ｂ１は、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択される、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
式（IIIa）
【化５】
2005511712.tif 000084
の化合物である、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
式（IIIb）
【化６】
2005511712.tif 000085
の化合物である、請求項１６の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、4,5-ジヒドロ−ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オンおよび該化合物の製造中間体の製造法に関する。かかるピラゾロ−ピリジノンはＸａ因子の阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
下記に示すタイプの
【化１】
2005511712.tif 000003
4,5-ジヒドロ−ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン化合物は臨床設定におけるＸａ因子阻害剤として現在研究がなされている。当業者が理解するように、臨床試験およびＮＤＡ提出のためには活性薬剤の実際的な大規模スケールの合成が求められる。従って、4,5-ジヒドロ−ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オンを製造するための新しい合成法を見出すことが望まれている。
【０００３】
発明の要約
従って、本発明は4,5-ジヒドロ−ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オンの新規な製造法を提供する。
本発明は、また4,5-ジヒドロ−ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オンの合成のための新規中間体を提供する。
これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかにされるが、式（ＩＶ）の化合物
【化２】
2005511712.tif 000004
がアリールヒドラジンから製造できることを本発明者らが発見したことにより達成される。
【発明の開示】
【０００４】
[１]ある態様においては、本発明は式（III）
【化３】
2005511712.tif 000005
の化合物を製造するための新規な方法を提供する：
【０００５】
該方法は、次の工程を含む。
（ａ）式（Ｉ）の化合物を塩基存在下で式（II）の化合物と接触させる；
【化４】
2005511712.tif 000006
【０００６】
式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＰｈおよびＯＳＯ２Ｐｈ−ｐ−Ｍｅより選択され、Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-（アミノメチル）フェニル、2-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノフェニル、3-（アミノメチル）フェニル、3-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、（3-アミノ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび（3-ＰｇＮＨ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルより選択され；
Ｐｇはアミノ保護基であり；
【０００７】
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素原子、Ｎ、および０−１個の酸素原子を含む３−８員環であり；
Ｒ１ａは、Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
【０００８】
Ａは０−１個のＲ４で置換されたフェニル、０−１個のＲ４で置換されたピリジルおよび０−１個のＲ４で置換されたピリミジルから選択され；
ＢはＢ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素原子であり；
Ｂ１はＹまたはＸ−Ｙであり；
【０００９】
ＸはＣ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
【００１０】
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００１１】
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００１２】
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００１３】
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
【００１４】
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
【００１５】
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００１６】
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
【００１７】
[２]より好ましい態様においては、本発明は新規な製造法を提供する；
ここで、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
【００１８】
Ｘは、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
【００１９】
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
【００２０】
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００２１】
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００２２】
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
【００２３】
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１または２から選択され；
【００２４】
[３]別の好ましい態様においては本発明は新規な製造法を提供し；
ＮＲ１Ｒ２は、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａは、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａは、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１は、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
あるいは、Ｂ１は、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択される。
【００２５】
[４]別の好ましい態様においては、反応（ａ）で式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物と接触させ、次いで塩基を加える。
[５]別の好ましい態様においては、反応（ａ）で式（Ｉ）の化合物を塩基と接触させ、その後式（II）の化合物を加える。
[６]別の好ましい態様においては、反応（ａ）における塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびN-メチルモルホリンより選択される。
[７]別の好ましい態様においては、本発明は式（IV）の化合物を製造する新規な方法を提供する；
【化５】
2005511712.tif 000007
【００２６】
該方法は、次の工程を含む。
（ｂ）式（III）の化合物を酸と接触させて式（IV）の化合物を製造する；
式中、Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-(アミノメチル)フェニル、2-(ＰｇＮＨＣＨ２)フェニル、3-シアノフェニル、3-(アミノメチル)フェニル、3-(ＰｇＮＨＣＨ２)フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、(3-アミノ)ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび3-(ＰｇＮＨ)ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルから選択され； 
Ｐｇはアミン保護基を示し、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され、
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素、Ｎおよび０−１個のＯよりなる３−８員環を構成し；
【００２７】
Ｒ１ａはＲ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ａは、０−１個のＲ４が置換したフェニル、０−１個のＲ４が置換したピリジルおよび０−１個のＲ４が置換したピリミジルから選択され；
【００２８】
Ｂは、Ｂ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素であり；
Ｂ１はＹ又はＸ−Ｙであって；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
【００２９】
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００３０】
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００３１】
あるいはＲ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００３２】
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
【００３３】
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００３４】
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
【００３５】
[８]別の好ましい態様においては、本発明は新規な方法を提供する；
ここで、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
【００３６】
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
【００３７】
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
【００３８】
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００３９】
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００４０】
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
【００４１】
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１または２から選択され；
【００４２】
[９]別の好ましい態様においては、本発明は新規な方法を提供する；
ＮＲ１Ｒ２は、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａは、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａは、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１は、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
【００４３】
あるいは、Ｂ１は、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択される。
[１０]別の好ましい態様においては、反応（ｂ）における酸はトリフルオロ酢酸、硫酸硝酸および塩酸から選択される。
【００４４】
[１１]別の態様においては、本発明は、式（IV）の化合物を可能な場合には任意の順序で以下の反応に付することを含む、新規な製造法を提供する：
（c1）Ｄ環が3-シアノ-4-フルオロフェニル基の場合、Ｄ環を3-ＰｇＮＨ-ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルまたは3-アミノ-ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルに変換すること。
（c2）Ｄ環に2-シアノ基または3-シアノ基が置換している場合、シアノ基をＰｇＮＨまたはアミノ基に変換すること。
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c5）Ａ−Ｂが水素原子の場合は、水素でないＡ−Ｂ基を4,5-ジヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン環に結合させること。
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【００４５】
[１２]別の態様においては、本発明は、式（IV）の化合物を可能な場合には任意の順序で以下の反応に付することを含む、新規な製造法を提供する：
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
[１３]別の態様においては、本発明は、式（IV）の化合物を可能な場合には任意の順序で以下の反応に付することを含む、新規な製造法を提供する：
（c3）ＢがＢ１以外の場合は、それをＢ１に変換すること。
（c4）Ｐｇが存在する場合は、Ｐｇ基を除去すること。
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【００４６】
[１４]別の態様においては、本発明は、式（IV）の化合物を可能な場合には任意の順序で以下の反応に付することを含む、新規な製造法を提供する：
（c6）Ｒ４ａがＣＨＯの場合は、それをアミノメチル基に変換すること。
[１５]別の態様においては、本発明は、式（IV）の化合物を可能な場合には任意の順序で以下の反応に付することを含む、新規な製造法を提供する：
（c7）Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ又はＣＯ２-アルキルの場合は、それをＣ(Ｏ)ＮＨ２に変換すること。
【００４７】
[１６]別の態様においては、本発明は、新規な式（III）の化合物を提供する。
【化６】
2005511712.tif 000008
式中、Ｄ環は4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-シアノフェニル、2-（アミノメチル）フェニル、2-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノフェニル、3-（アミノメチル）フェニル、3-（ＰｇＮＨＣＨ２）フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、（3-アミノ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルおよび（3-ＰｇＮＨ）ベンズ[d]イソキサゾール-6-イルより選択され；
Ｐｇはアミノ保護基であり；
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は炭素原子、Ｎ、および０−１個の酸素原子を含む３−８員環であり；
【００４８】
Ｒ１ａは、Ｒ１ａがＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
【００４９】
Ａは０−１個のＲ４で置換されたフェニル、０−１個のＲ４で置換されたピリジルおよび０−１個のＲ４で置換されたピリミジルから選択され；
ＢはＢ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨＯから選択され；
あるいはＡ−Ｂは水素原子であり；
Ｂ１はＹまたはＸ−Ｙであり；
【００５０】
ＸはＣ１−４アルキレン、−ＣＲ２(ＣＨＲ２Ｒ２ｂ)(ＣＨ２)ｔ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ２(ＯＲ２)−、−ＣＲ２(ＳＲ２)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)ｐ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ(Ｏ)２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
【００５１】
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環と、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ａで置換されたヘテロ５−１０員環より選択され；
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＳ(Ｏ)２Ｒ５)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５および(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００５２】
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、(ＣＨ２)ｒ−Ｆ、(ＣＨ２)ｒ−Ｂｒ、(ＣＨ２)ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００５３】
あるいはＲ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００５４】
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
【００５５】
Ｒ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｂは、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
【００５６】
Ｒ３ｃは、それぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３およびフェニルから選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ３Ｒ３ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ３、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＨＣ(＝ＮＲ３)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよび(ＣＦ２)ｒＣＦ３から選択され；
【００５７】
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルより選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＮ、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｒＮＲ２Ｒ２ａ、(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２より選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
ｔは、それぞれ、０、１、２および３より選択され；
【００５８】
[１７]別の態様においては、本発明は、新規な化合物を提供する。
ここで、
ここで、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ又はＮ−ＣＮ以外の結合を形成するとして、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-3-イル−Ｎ−オキシド、ピリジン-4-イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール-1-イル、ＣＨ２イミダゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、ＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-1-イルおよびＣＨ２−1,2,3,4-テトラゾール-5-イルから選択され；
【００５９】
Ｘは、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ(Ｏ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｙは、０−２個のＲ４ａで置換された下記の炭素環およびヘテロ環のひとつより選択され；
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびイソインダゾリル；
【００６０】
Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨＯ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５およびＣＦ３から選択され；
【００６１】
Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環−ＣＨ２−、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
あるいは、Ｒ２はアミノ窒素原子と結合した場合、Ｒ２はアミノ保護基を示し；
Ｒ２ａは、それぞれ、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００６２】
Ｒ２ｂは、それぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ベンジル、０−２個のＲ４ｂで置換されたＣ３−６炭素環、（Ｎ、ＯおよびＳ）よりなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含み、０−２個のＲ４ｂで置換されたヘテロ５−６員環から選択され；
【００６３】
あるいはＲ２とＲ２ａは、それらが置換した原子と一緒になり、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される０−１個のヘテロ原子を追加的に含み、０−２個のＲ４ｂで置換された、飽和、一部飽和若しくは不飽和の５−６員環を形成してもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ３、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ３ａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニルおよびＣＦ３から選択され；
【００６４】
Ｒ５は、それぞれ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、０−２個のＲ６で置換されたフェニルおよび０−２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａおよびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
ｐは、それぞれ、０、１または２から選択される。
【００６５】
[１８]別の好ましい態様においては、本発明は、新規な化合物を提供する。
ここで、ＮＲ１Ｒ２は、モルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され；
Ｒ１ａは、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
Ａは、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジニル、2-Ｃｌ-フェニル、3-Ｃｌ-フェニル、2-Ｆ-フェニル、3-Ｆ-フェニル、2-メチルフェニル、2-アミノフェニルおよび2-メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂ１は、2-(アミノスルホニル)フェニル、2-(メチルアミノスルホニル)フェニル、1-ピロリジノカルボニル、2-(メチルスルホニル)フェニル、2-(Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−ピロリジニルメチル)フェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、2-メチル-1-イミダゾリル、2-(ジメチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(メチルアミノメチル)-1-イミダゾリル、2-(Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノメチル)フェニル、
2-(Ｎ−(シクロブチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(シクロペンチル)アミノメチル)フェニル、2-(Ｎ−(4-ヒドロキシピペリジニル)メチル)フェニルおよび2-(Ｎ−(3-ヒドロキシピロリジニル)メチル)フェニルの群から選択され；
【００６６】
あるいは、Ｂ１は、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-メチルアミノメチル）-1-イミダゾリル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロプロピルメチル)アミノメチル）フェニル、2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロブチル)アミノメチル）フェニルおよび2-(Ｎ-Ｐｇ-Ｎ-(シクロペンチル)アミノメチル）フェニルの群から選択される。
[１９]更に別の好ましい態様において、本発明は式IIIａの新規化合物
【化７】
2005511712.tif 000009
を提供する。
【００６７】
[２０]更に別の好ましい態様において、本発明は式IIIｂの新規化合物
【化８】
2005511712.tif 000010
を提供する。
【００６８】
定義
本発明は、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは工業的規模において実施することができる。ここで、マルチグラム規模とは出発物質が少なくとも１０ｇもしくはそれ以上存在するのが好ましく、０５ｇもしくはそれ以上存在するのがより好ましく、そして１００ｇもしくはそれ以上存在するのが更に好ましい。また、ここでマルチキログラム規模とは、出発物質が少なくとも１ｋｇもしくはそれ以上用いられる規模を意味する。更にここで工業的規模とは、実験室規模とは異なって、臨床試験や消費者への販売に十分な量の製品を供給し得る規模を意味する。
ここで当量とは特に言及しない限りモル当量を意味する。
【００６９】
ここに記載された化合物は不斉中心を有する場合がある。不斉中心を形成するよう置換された本発明化合物は光学活性体またはラセミ体として単離することができる。ラセミ体の光学分割または光学活性化合物から出発する合成等、光学活性体を調製する技術は当業者にとってよく知られている。本発明化合物にはまた、オレフィンやＣ＝Ｎ二重結合等の幾何異性体が多数存在することが可能であり、本発明はそのような安定なすべての異性体をも意図する。本発明化合物にはシスおよびトランスの幾何異性体が記載され異性体混合物としてまたは分離した異性体として単離することも可能である。ここでは特定の立体化学もしくは特定の異性体を指示しない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての構造幾何異性体が意図される。そして、本発明化合物および中間体を調製するために用いるすべての方法も本発明の一部と考えるべきである。ここで示されたまたは記載された化合物の互変異性体もまた本発明の一部と考えるべきである。
【００７０】
本発明化合物の好ましい分子量は１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０または８００グラム以下である。好ましくは１モルあたり約８００グラム以下の分子量が好ましい。より好ましくは、１モルあたり約７５０グラム以下の分子量が好ましい。更に好ましくは１モルあたり約７００グラム以下の分子量が好ましい。
「置換した」の語は、指定された原子の通常の原子価を超えることはなく、また置換後の化合物が安定であることを条件として、指定された原子の任意のひとつもしくはそれ以上の水素原子が、指定群からの選択物で置き換えられたことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合は原子上の二つの水素原子が置換される。ケト置換基は芳香環上には存在し得ない。
【００７１】
本発明は、本発明化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図している。同位体には原子番号は等しいが質量数の異なるすべての原子が含まれる。一般的な例としては水素の同位体にはトリチウム、デューテリウムが含まれるがこれに限定されるものではない。炭素原子の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
本発明にはまた特に記述のない場合でも、アミノ基およびチオール基の安定なオキシド体が包含される。置換基としてアミノ基が挙げられている場合、アミノ基のＮ−オキシド誘導体もまた置換基として含まれる。チオール基が存在する場合には、Ｓ−オキシド体およびＳ，Ｓ−ジオキシド体もまた置換基に含まれる。
任意の化合物又はその構成部に変数（例えば、Ｒ６）が複数存在する場合、各存在における変数の定義は他のすべての存在における定義とは独立である。例えば、ある原子団が０−２個のＲ６で置換されている場合、その原子団は任意で最大２個のＲ６で置換されてもよく、そして各Ｒ６はＲ６の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、その結果の化合物が安定である限り、許容される。
置換基の結合が、環上の二つの原子の結合を横断して示されている場合、該置換基はその環状の任意の原子に結合することができる。与えられた式の化合物の残余部分に対して、置換基がそれを介して結合する原子を特定されずに挙げられている場合は、その置換基はその置換基の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせは、その結果の化合物が安定である限り、許容される。
【００７２】
ここで「アミノ保護基」（又は「Ｎ−保護」）とは、有機合成の分野でアミノ基の保護に利用される任意の置換基をいう。ここで「アミノ保護試薬」の語は、有機合成の分野でアミノ基の保護に利用される任意の試薬であってアミンと反応してアミノ保護基で保護されたアミンを与えるものをいう。そのようなアミノ保護基としては、例えばGreen、Wutzの「有機合成における保護基」、John Wiley & Sons, New York(1991)や「ペプチド：分析、合成、生物学」、Vol.3, Academic Press, New York(1981)等に挙げられたものが含まれ、参考までにここに開示する。アミノ保護基の例としては限定はされないが、次のものが挙げられる：１）ホルミル、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、フタリル、ｐ−トルエンスルホニルのようなアシル型、２）ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、2-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート型、３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート型、４）シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルのようなシクロアルキルカルバメート型、５）トリフェニルメチル、ベンジルのようなアルキル型、６）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン、７）フェニルチオカルボニル、ジチアスクシノイルのような含チオール型。
【００７３】
限定はされないが、アミノ保護基としては次のものが含まれる；
2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオ−キサンチル)]メチルオキシカルボニル；2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル；2-フェニルエチルオキシカルボニル；1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルオキシカルボニル；1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；p-ニトロベンジルオキシカルボニル；2-(p-トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル；m-クロロ-p-アシルオキシベンジルオキシカルボニル；5-ベンジルイソキサゾリルメチルオキシカルボニル；p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル；m-ニトロフェニルオキシカルボニル；o-ニトロベンジルオキシカルボニル；3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル；3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルオキシカルボニル；N'-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル；t-アミルオキシカルボニル；p-デシルオキシベンジルオキシカルボニル；ジイソプロピルメチルオキシカルボニル；2,2-ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル；ジ(2-ピリジル)メチルオキシカルボニル；2-フラニルメチルオキシカルボニル；フタルイミド；ジチアスクシニミド；2,5-ジメチルピロール；ベンジル；5-ジベンジルスベリル；トリフェニルメチル；ベンジリデン；ジフェニルメチレンおよびメタンスルホンアミド。 
【００７４】
ここで「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する、分枝鎖および直鎖状を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ１−１０アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意味する。限定はされないが、アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびs-ペンチル等が挙げられる。「ハロアルキル」とは特定の炭素原子数を有する、分枝鎖および直鎖状を含む飽和脂肪族炭化水素基であって、一つ又はそれ以上のハロゲン〔例えば−ＣｖＦｗで、ｖ＝１から３、ｗ＝１から（２ｖ＋１）〕が置換したものを意味する。限定はされないが、ハロアルキル基の例としてはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル等が挙げられる。「アルコキシ」とは、指定された炭素数を有する上記定義のアルキル基が酸素原子を介して結合したものを表す。Ｃ１−１０アルコキシはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルコキシ基を含むことを意味する。限定はされないが、アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシおよびs-ペントキシ等が挙げられる。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルのような飽和環状基を含むことを意味する。Ｃ３−７シクロアルキルとはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキルを含むことを意味する。「アルケニル」とは、直鎖又は分子状の配座を有し、一つ又はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を、例えばエテニルやプロペニルのように任意の炭素鎖上に安定に配する炭化水素基を含むことを意味する。Ｃ２−１０アルケニルとはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニルを含むことを意味する。「アルキニル」とは、直鎖又は分子状の配座を有し、一つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を、例えばエチニルやプロピニルのように任意の炭素鎖上に安定に配する炭化水素基を含むことを意味する。Ｃ２−１０アルキニルとはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニルを含むことを意味する。
【００７５】
ここで「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの各置換基をいう。「対イオン」とは、例えば、塩素イオン、臭素イオン、水酸基、アセテートイオン、スルフェートイオンのような、小さな、負に荷電した種を表すのに用いられる。
ここで「炭素環状」とは、任意の安定な３、４、５、６もしくは７員の単環又は二環、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環もしくは三環を意味し、いずれも飽和、部分不飽和もしくは芳香化されていてもよい。限定はされないが、炭素環の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3,3,0]ビシクロオクタン、[4,3,0]ビシクロノナン、[4,4,0]ビシクロデカン、[2,2,0]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００７６】
ここで「ヘテロ環状」とは、任意の安定な５、６もしくは７員の単環又は二環性、または７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環もしくは三環性のヘテロ環を意味し、飽和、部分不飽和もしくは不飽和（芳香化）であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子と炭素原子から構成される。さらに、上記で定義された任意のヘテロ環はベンゼン環と縮合していてもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意で酸化されていてもよい。また、窒素原子は置換されていても無置換（即ち、ＮもしくはＮＲであって、定義されておればここでＲはＨもしくは他の置換基）であってもよい。ヘテロ環は、安定な化合物を与えるのであれば、任意のヘテロ原子または炭素原子上でその修飾基と結合することができる。また、ここで記載したヘテロ環は安定な化合物を与えるのであれば、炭素上又は窒素原子上で置換することもできる。ヘテロ環上の窒素原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ環上のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらヘテロ原子は隣接しない方が好ましい。ヘテロ環上のＳおよびＯ原子の総数は１を超えない方が好ましい。ここで。「芳香ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」の語は、安定な５、６もしくは７員の単環又は二環性、または７、８、９、１０員の二環性のヘテロ芳香環を意味し、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子と炭素原子から構成される。芳香ヘテロ環上のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに注意すべきである。
【００７７】
限定はされないがヘテロ環状の例としては次のものが挙げられる；アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、
【００７８】
ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キノクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル。上記ヘテロ環状体を含むスピロ化合物や環縮合化合物もまた含まれる。
【００７９】
「薬学的に許容される」の句は、化合物、材料、組成物および／または用量剤形等が信頼できる医学的判断の範囲内にあって、ヒトや動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応その他の問題や合併症もなく、治療上の利益／危険度の比が合理的な均衡を保っていることをいう。
ここで「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体であって、親化合物からその酸もしくは塩基付加塩を形成させて修飾したものをいう。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩には、親化合物の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれ、これらは慣用的に、例えば非毒性の無機もしくは有機酸より形成される。限定はされないが、慣用的に用いられる非毒性塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールヤルスアニリン酸（glycollyarsanilic acid）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトイン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブアセト酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニリン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機もしくは有機酸より調製されるものが含まれる。
【００８０】
本発明の薬学的に許容される塩は酸性または塩基性部分を有する親化合物から慣用的な化学的方法により合成される。一般的には、親化合物の遊離酸もしくは遊離塩基を適切な塩基もしくは酸の化学量論相当量を水、有機溶媒又は両者の混合物中で反応させることにより得られる；溶媒としては、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の表は、RemingtonのPharmaceutical Science, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p1445を参照できる。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から利用できる程度の純度を有する化合物を単離し、有効な治療薬として製剤化するのに十分な安定度を有する化合物をいう。
「置換した」の語は、指定された原子の通常の原子価を超えることはなく、また置換後の化合物が安定であることを条件として、その表現で指定された原子のひとつもしくはそれ以上の水素原子が、指定群からの選択物で置き換えられたことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合は原子上の二つの水素原子が置換される。
【００８１】
合成
実施例により制限されることなく、本発明は以下のスキームと記述によって更に理解することができる。
【化９】
2005511712.tif 000011
【００８２】
求双極子体（Dipolarophile）IIIａ−IIIｃは対応する環状アミン前駆体（例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等）と適切なα,α-ジクロロラクタム（例えば、N-4-ヨードフェニル-3,3-ジクロロピペリジン-2-オン）とを反応させることによって得られる。好ましくは、該環状アミンの過剰量存在下で反応させるのがよい。過剰の環状アミンは溶媒、反応試薬および塩基を兼ねることができる。この縮合反応は環状アミンの環流温度で行うのが好ましい。ＢがＢ１以外の置換基の場合（即ち、ＢがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＯＴｓ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯから選択される場合）、求双極子体はＢ１を含むように変換することができる。例えば、Suzuki縮合を利用して、脱離基（例えば、Ｂｒ又はＩ）を芳香族Ｂ１（例えば、ベンズアルデヒド）で置き換えることができる。もしもＢ１が反応性に富む官能基（例えば、アミノ基）であれば、そのときは環化付加反応の前にこれを保護することができる。
【００８３】
【化１０】
2005511712.tif 000012
【００８４】
本発明の１，３−双極性環状付加反応には、溶液中で発生したニトリルイミン（Iａ、１，３−双極子）と求双極子体（II）との反応が含まれる。この環状付加反応は位置特異的に対応する縮合ピラゾリン（III）を与える。非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ等）が使用できる。環状付加反応にとって好ましい溶媒はトルエンである。
ヒドラゾン（Ｉ）を最初に塩基又は求双極子体（II）と接触させ、続いて第二成分を加える。例えば、求双極子体（II）とヒドラゾン（Ｉ）とを接触させて、それから塩基を追加することができる。この順序の場合、求双極子体（II）の存在下で１，３−双極子の発生を期待することができる。あるいは、ヒドラゾン（Ｉ）と塩基とを接触させておき、それから求双極子体（II）を加えることもできる。
ニトリルイミン１，３−双極子（Iａ）の発生は、ヒドラゾン前駆体（Ｉ）と塩基を反応させて達成される。トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）または環状三級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）のような塩基が使用できる。好ましい塩基はトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン又はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）のような環状三級アミンである。好ましくは、約１から３当量の塩基を使用する。約１．５から２．５当量の塩基の使用がより好ましい。
【００８５】
１，３−双極子前駆体（Ｉ）および求双極子体（II）の反応性のような因子は環状付加反応の速度に影響を及ぼし得る。従って、反応温度および時間は様々である。定性的には、１，３−双極子前駆体（Ｉ）の反応性の順序は、メシル酸ヒドラゾノイル＞臭化ヒドラゾノイル、トシル酸ヒドラゾノイル、ベンゼンスルホン酸ヒドラゾノイル＞＞塩化ヒドラゾノイルである。塩化ヒドラゾノイルを使用する場合は、より高温（例えば、環流ＴＨＦ）で反応させることが好ましい。しかし、より反応性の高いヒドラゾン（例えば、メシル酸ヒドラゾノイル）を使用する場合は、室温付近（例えば、５−２５℃）で反応させることができる。
アミノ基（即ち、ＮＲ１Ｒ２）が求双極子体（II）上に存在すると反応に有利であることが分かった。アミノ基を持たない求双極子体の環状付加反応に比べ、上記の環状付加反応はより低温で進行させることができ、収率も高い。アミノ基はモルホニル基が好ましい。
【００８６】
アミンがモルホリンの場合、塩基はＮＭＭが好ましく、約２当量の塩基を存在させ、溶媒はトルエンを使用して反応温度は５−２５℃で行うのがそれぞれ好ましい。アミンがピロリジンの場合、塩基はＮＭＭが好ましく、約２当量の塩基を存在させ、溶媒はトルエンを使用して反応温度は５−２５℃で行うのがそれぞれ好ましい。アミンがピペリジンの場合、塩基はＮＭＭが好ましく、約２当量の塩基を存在させ、溶媒はトルエンを使用して反応温度は５−２５℃で行うのがそれぞれ好ましい。
【００８７】
【化１１】
2005511712.tif 000013
【００８８】
縮合ピラゾリン（III）は酸で処理することにより対応するピラゾール−ピリジノン（IV）へと変換できる。この脱アミノ反応は好ましくは強酸〔例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸硝酸、塩酸（ＨＣｌ）〕の存在下で行うことができる。非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ）を用いることもできる。当業者であれば第二溶媒の存在下で入手できる酸があることを認識している。例えば、６ＮＨＣｌはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で入手することができる。２ＮＨＣｌは水溶液として入手することができる。このように、第二溶媒は、もしも存在すれば、用いる酸に依存する。好ましくは、第二溶媒はイソプロピルアルコールまたは水である。反応は約５℃から溶媒の環流温度の間で行う。ＴＦＡをそのまま溶媒として又は塩化メチレン中で使用した場合、反応は５℃から室温（約２５℃）の間で行うことが好ましい。ＨＣｌ（例えば、２Ｎまたは６Ｎ）を用いる場合、反応溶媒はＴＨＦを使用しＴＨＦの環流温度で反応を行うことが好ましい。好ましい酸又は酸と溶媒の組み合わせは次の通りである；ＴＦＡ（そのまま溶媒として）、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、６ＮＨＣｌ／イソプロピルアルコール／ＴＨＦ、２ＮＨＣｌ／水／ＴＨＦ。
【００８９】
【化１２】
2005511712.tif 000014
【００９０】
Ｄ環上で互いにオルト位にあるフルオロ／シアノ置換基を対応するアミノベンズイソキサゾール官能基へと変換するためには二つの好ましい方法がある。最初の好ましい方法は、二段階の連続反応を含む。ＴＨＦやＤＭＦ等の無水溶媒中、カリウムt-ブトキシドやＮａＨのような塩基の存在下で、シアノ基のオルト位にあるフッ素官能基をアセトンのオキシムで置換させると置換アセトンオキシム中間体が得られる。この中間体を酸で処理すると目的のアミノベンズイソキサゾール環へと変換することができる。この置換反応には約２−４当量のアセトンオキシムが使用される。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好ましい溶媒はＤＭＦである。０−２５℃の温度で、該置換反応は１−２時間で完了する。
好ましい第二の方法はアセトヒドロキサム酸とフルオロ／シアノ置換体との間の一段階反応を含む。反応を促進させる塩基として炭酸カリウムを使用するのが好ましい。通常、５−１０当量の炭酸カリウムが用いられる。好ましい溶媒系はＤＭＦと水の混合溶媒であって体積比が１０−１５：１である。反応は２０−３０℃で行うのが好ましい。そのような範囲では、通常、反応は１０−１５時間で完結する。
【００９１】
【化１３】
2005511712.tif 000015
【００９２】
シアノ基のベンジルアミンへの還元は、ＮａＢＨ４のような化学的還元試薬またはＰｄ(0)触媒による水素化によって達成できる。好ましくは、パラジウム触媒による水素化により還元される。１−２％（重量）のパラジウム−活性炭（５％または１０％）が使用できる。水素化反応の溶媒としてはエタノールが好ましい。反応は通常２０−２５℃で行う。通常、反応は２０−２５℃において、５０−５５psigの水素圧下４−６時間で完了する。塩酸のような酸の存在下で反応させるとベンジルアミンのような対応する塩が得られる。例えばジtert-ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）やトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）のような、生じたベンジルアミンを溶液中で保護化するための求電子剤の存在下で還元反応を行うと、相当する保護ベンジルアミン（Ｂｏｃ又はＴＦＡ）が得られる。
【００９３】
【化１４】
2005511712.tif 000016
【００９４】
脱離基の場合、好ましくはSuzuki縮合を利用してＡにＢ１を結合させることができる。このSuzuki縮合で用いるＰｄ（0）触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４が好ましい。１−５％当量の触媒がこの縮合反応の触媒として用いられるが２％当量が好ましい。また、約１．０−１．５当量のアリールボロン酸が用いられるが、１−２当量が好ましい。Suzuki縮合を促進させるために塩基が使用される。炭酸カリウムや炭酸ナトリウムのような無機塩基が好ましい。最も好ましい塩基は炭酸ナトリウムである。Suzuki縮合反応には混合溶媒系が使用される。好ましい溶媒系は、トルエン／エタノール／水（２−４：１：１）である。好ましくは加温して反応させるのがよく、７０−８０℃の温度が好ましい。通常、７０−８０℃の場合４−２０時間で反応が完結する。好ましいアリール基はベンズアルデヒドである。
【００９５】
非アリールのＢ１（例えば、ピペリジン−２−オン）を縮合させるか、またはヘテロ環状体を窒素原子を介して（例えば、１−イミダゾリル）結合させるのが望ましく、その場合好ましくは求核置換反応が利用される。この種の反応は三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下で行うのが好ましい。付け加えると、相間移動触媒を使用することもできる。好ましくは、ラクタムが結合していると、銅触媒〔例えば、Ｃｕ(ＰＰｈ３)３Ｂｒ〕を用いてUllmann型縮合を行うことができる。
【００９６】
【化１５】
2005511712.tif 000017
【００９７】
ある種の選択された酸化剤を用いるとチオメチル（−ＳＭｅ）官能基を対応するスルホン（−ＳＯ２Ｍｅ）に酸化することができる。好ましい酸化剤はｍＣＰＢＡおよびオキソン（登録商標）である。この酸化反応には約２−１０当量のｍＣＰＢＡまたはオキソン（登録商標）を使用するが、２−５当量の使用が好ましい。いくつかの異なる溶媒又は溶媒系がこの酸化反応に用いられる。溶媒または溶媒系の選択は使用する酸化剤に依存する。ｍＣＰＢＡを使用する場合は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）が好ましい。オキソン（登録商標）を使用する場合はアセトンと水の混合溶媒（体積比１：１）が好ましい。酸化反応は、使用する酸化剤に依存するが２５−５０℃で行うことができる。ｍＣＰＢＡを使用する場合、酸化反応は室温（２０−２５℃）で行うことができる。しかし、オキソン（登録商標）を使用する場合はより高い温度で、好ましくは４０−５０℃で行う。一般には、２０−５０℃で反応させると５−２０時間で完結する。
【００９８】
【化１６】
2005511712.tif 000018
【００９９】
Ｎ−Ｂｏｃベンジルアミン体を酸で処理すると、Ｂｏｃ基が除去されて対応するベンジルアミン体が得られる。この脱保護反応に使用される典型的な酸は塩酸（ＨＣｌ）である。好ましいＨＣｌの態様は５Ｎから６Ｎのイソプロピルアルコール溶液である。Ｂｏｃ保護ベンジルアミン体に過剰のＨＣｌイソプロピルアルコール溶液を加えて２０−２５℃で数時間処理すると対応するベンジルアミン体の塩酸塩が得られる。通常、１−５当量のＨＣｌイソプロピルアルコール溶液が用いられる。
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もまたＢｏｃの脱保護に使用される。この場合、脱保護生成物は対応するベンジルアミン体のトリフルオロ酢酸塩である。通常、過剰量のトリフルオロ酢酸が使用される。脱保護反応はまた２０−２５℃で行われる。反応は通常２−１０時間で完了する。
当業者であれば反応（ｂ）で使用する酸は脱アミンのみならず、脱保護をも行い得ることを認識するであろう。従って、（ｂ）の観点からは（ｃ４）は不要かもしれない。
【０１００】
【化１７】
2005511712.tif 000019
【０１０１】
ベンジルアミン体のトリフルオロアセチル保護基は、相当するＴＦＡ保護ベンジルアミン体を水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基または炭酸カリウムのような無機塩で処理することにより除去できる。好ましい塩基は炭酸カリウムである。通常、１−４当量の炭酸カリウムが反応に用いられる。メタノール、エタノールのようなアルキルアルコールが溶媒として使用される。反応は２０−６０℃で行う。好ましい温度範囲は５０−６０℃である。通常、５０−６０℃で反応すると２から１０時間で反応が完結する。このような条件で脱保護すると対応するベンジルアミン体が遊離塩基として得られる。
【０１０２】
【化１８】
2005511712.tif 000020
【０１０３】
tert-ブチル基を除去して対応するスルホンアミドを与える反応もまた酸性条件下で行われる。この反応に使用される酸で好ましいものは、５Ｎから６Ｎの塩化水素イソプロピルアルコール溶液である。通常は、過剰の塩化水素が使用される。塩化水素を溶解するイソプロピルアルコールはまた反応溶媒でもある。反応は通常加温して行われる。好ましい温度範囲は７０−８０℃である。反応は通常７０−８０℃で行って３０−５０時間で完結する。
【０１０４】
【化１９】
2005511712.tif 000021
【０１０５】
Ａ−Ｂユニットの付加は多くの方法により達成することができる。好ましくは、Ａ−Ｂユニットは銅（Ｉ）が触媒する付加反応（例えば、ＣｕＩおよび8-ヒドロキシキノリン）により結合させることができる。塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を使用するのが好ましい。この反応は非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、１００℃以上に加熱して行うのが好ましい。
ここに記載されたＢサブユニットを結合した後、Ａサブユニットを結合させることもできる点に注意すべきである。但し、Ａ−Ｂユニットを全体として結合させる方が好ましい。
【０１０６】
【化２０】
2005511712.tif 000022
【０１０７】
反応（ｃ６）において、アミノメチル基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−ピロリジニルメチル基、Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル基、Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル、Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル基、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル基またはＮ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル基のような原子団を表すと意図される。当業者であればアルデヒド基は多くの方法によってアミノメチル基へと誘導されることを認識するであろう。該方法には、例えば、還元的アミノ化により３−ヒドロキシピロリジニルメチル基やメチルアミノ−メチル基を形成する方法が含まれる。
【０１０８】
上記に示される通り、還元的アミノ化を利用する方法が好ましい。この反応は好ましくは非プロトン性双極性溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で行われる。そして、好ましくはアルデヒド化合物をアミン〔例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミン〕と接触させる。通常、１当量よりわずかに過剰のアミン（例えば、１．１５当量または１．２当量）が用いられる。また、アミンは好ましくは塩（例えば、塩酸塩）の形で使用される。アミンの添加の後、それから還元剤〔例えば、ＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ〕を加える。通常、１当量よりわずかに過剰の還元剤（例えば、１−１．１５当量または１．２当量）を使用する。反応は室温で行うのが好ましい。必要ならば、還元剤は第二溶媒の存在下で加えてもよい。
【０１０９】
【化２１】
2005511712.tif 000023
【０１１０】
Ｒ１ａ＝ＣＯ２Ｈの場合、これは当業者にとってよく知られた多くの方法により、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２に変換できる。好ましい方法は、酸を活性化してからそれをアミン供与化合物と反応させる方法である。例えば、酸を塩基（例えば、トリエチルアミン、好ましくは１当量以上）で処理し、それから活性化試薬（例えば、iso-ブチルクロロホルメート、好ましくは１当量以上）で処理をする。そしてその活性化した酸をアミン供与試薬（例えば、水酸化アンモニウム、好ましくは過剰量）で処理してアミドを形成する。反応は室温で非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で行うのが好ましい。
【０１１１】
Ｒ１ａがエステルの場合も、当業者にとってよく知られた多くの方法により、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２に変換できる。好ましい方法は、まずそのエステルをアミン供与試薬（例えば、ホルムアミド、好ましくは過剰量）で処理し、それから該混合物を強塩基（例えば水酸化ナトリウム、好ましくは約２当量）と接触させる。この反応は好ましくは非プロトン性双極性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で行われる。好ましくは塩基を添加する前に０−５℃に冷却して反応させる。塩基を添加した後は室温にまで加温するのが好ましい。当業者であれば通常第二溶媒の存在下で入手できる塩基があることを認識している。例えば、ナトリウムメトキシドはメタノール存在下で入手できる。従って、この場合は二種の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドとメタノール）の存在下で行う。
本発明の他の特徴は以下に記載された一連の実施例態様によって明らかにされる。これらは発明を説明するためのものであって決してこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１２】
【化２２】
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【０１１３】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン(２)
4-フルオロ-3-シアノフェニルヒドラジン(36.2g、0.24mol)を無水ＴＨＦ（200mL）に懸濁し、Ｎ２ガス下５−７℃に冷却して、トリフルオロ酢酸無水物(ＴＦＡＡ、50.4g、33.9mL、0.24mol、1.0当量)を無水ＴＨＦ（35mL）に溶解して滴下した。その後反応混合物を５−１５℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応が完結したと思われたので、減圧下でＴＨＦ（150mL）を留去した。残渣にヘプタン（250mL）を加えてよく撹拌した。生じた固体を室温で１時間、その後氷浴中で０−５℃に冷却して更に１時間熟成させた。灰白色固体を濾取してヘプタンで洗浄し（２ｘ50mL）、減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥して目的の1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン（２）（50.4g、理論量59.3g、８５％）を粗生成物として得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ９Ｈ５Ｆ４Ｎ３Ｏ）。
【実施例２】
【０１１４】
【化２３】
2005511712.tif 000025
【０１１５】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート(３)
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン（２）（12.4g、50mmol）を酢酸エチル（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（8.6g、5.8mL、75mmol、1.5当量）で処理し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基、7.1g、9.6mL、55mmol、1.1当量）を滴下した。反応混合物を５−１０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ上で反応が完結したと思われたら、反応混合物を水（100mL）及び酢酸エチル（100mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。酢酸エチル残渣（約40mL）にヘプタン（150mL）を加えて目的の粗生成物を直接固化させた。灰白色固体を濾取して、目的とする2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（12.96g、理論量16.25g、８０％）を得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ１０Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ）。
【実施例３】
【０１１６】
【化２４】
2005511712.tif 000026
【０１１７】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルトシレート(４)
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン（２）（12.34g、50mmol）を酢酸エチル（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０℃に冷却して、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（純度９７％、17.67g、52.5mmol、1.05当量）で処理し、続いてＮ２ガス下０℃においてピリジン（5.93g、6.1mL、75mmol、1.5当量）を滴下した。反応混合物を６時間で徐々に室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣで反応が完結したと思われたら、反応混合物を水（100mL）及び酢酸エチル（100mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。２５％tert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）／ヘプタン（１：４ v/v）から目的の粗生成物を固化させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルトシレート（４）（16.64g、理論量20.05g、８３％）を黄白色固体として得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ）。
【実施例４】
【０１１８】
【化２５】
2005511712.tif 000027
【０１１９】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルベンゼンスルホネート(５)
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン（２）（12.4g、50mmol）を酢酸エチル（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して、ベンゼンスルホニルクロリド（13.2g、9.6mL、75mmol、1.5当量）で処理し、次いでＮ２ガス下０−５℃においてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基、7.1g、9.6mL、55mmol、1.1当量）を滴下した。反応混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌し、次いで４時間で室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ上で反応が完結したと思われたら、反応混合物を水（100mL）及び酢酸エチル（100mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルベンゼンスルホネート(５)（12.0g、理論量19.4g、６２％）を灰白色固体として得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ１５Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ）。
【実施例５】
【０１２０】
【化２６】
2005511712.tif 000028
【０１２１】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルクロリド(６)
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジン（２）（12.4g、50mmol）を酢酸エチル（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して、ベンゼンスルホニルクロリド（9.7g、7.0mL、55mmol、1.1当量）で処理し、次いでＮ２ガス下０−５℃においてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基、7.1g、9.6mL、55mmol、1.1当量）を滴下した。反応混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌し、次いで５時間で室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ上で反応が完結したと思われたら、反応混合物を水（100mL）及び酢酸エチル（100mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。酢酸エチル残渣（約40mL）にヘプタン（150mL）を加えて目的の粗生成物を直接固化させた。灰白色固体を濾取して、目的とする2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルクロリド（６）（10.88g、理論量13.28g、８２％）を得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ２６４／２６６（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ９Ｈ４ＣｌＦ４Ｎ３）。
【実施例６】
【０１２２】
【化２７】
2005511712.tif 000029
【０１２３】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルブロミド(７)
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（3.25g、10.0mmol）を無水ＴＨＦ（50mL）に溶解し、室温で臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２、18.4g、0.1mol、10当量）で処理して、更に室温で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ上で反応が完結したと思われたら、反応混合物を水（100mL）及び酢酸エチル（100mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルブロミド（７）（2.54g、理論量3.10g、８２％）を灰白色固体として得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３０８／３１０（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ９Ｈ４Ｆ４ＢｒＮ３）。
【実施例７】
【０１２４】
【化２８】
2005511712.tif 000030
【０１２５】
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルイオダイド(７)
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（3.25g、10.0mmol）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、50mL）に溶解し、室温でヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ２、8.34g、30mmol、3.0当量）で処理して、更に３時間加熱環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ上で反応が完結したと思われたら、反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（100mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（100mL）で処理した。二層を分液して水層をＣＨ２Ｃｌ２（50mL）で抽出した。有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルイオダイド（８）（2.89g、理論量3.57g、８１％）を得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋−Ｈ、Ｃ９Ｈ４Ｆ４IＮ３）。
【実施例８】
【０１２６】
【化２９】
2005511712.tif 000031
【０１２７】
N-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）
α,α-ジクロロラクタム（９）（33.5g、90.5mmol）をモルホリン（100mL）中に懸濁して２時間加熱環流（130℃）した。ＨＰＬＣがエナミンラクタムの生成完結を示したら、反応混合物を８０℃まで冷却した。８０℃でモルホリン塩酸塩の析出が認められた。８０℃で反応混合物に水（20mL）を加え、該溶液をさらに５−１０℃にまで冷却した（氷浴）。冷却した反応混合物をよく撹拌しながら５−１０℃で水（200mL）を滴下した。水を加えると直ちに鮮黄色から灰白色の固体が反応液中に析出した。大きな塊が生じるのを避けるため、最初の水の添加速度はよく注意した。反応混合物を５−１０℃で更に３０分間撹拌してから、固体を濾取した。その固体を水（２ｘ50mL）およびヘプタン（50mL）で洗浄し、減圧下５０−６０℃で２４時間乾燥して一定重量にした目的の生成物（１０）（29.9g、理論量34.8g、８６％）を淡黄色の結晶として得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１５Ｈ１７ＩＮ２Ｏ２）。
【実施例９】
【０１２８】
【化３０】
2005511712.tif 000032
【０１２９】
N-(4-ヨード)フェニル-3-ピロリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１１）
α,α-ジクロロラクタム（９）（10.0g、27mmol）をピロリジン（100mL）中に懸濁して１２時間加熱環流（８７−８８℃）した。ＨＰＬＣがエナミンラクタムの生成完結を示したら、反応混合物を５−１０℃まで冷却した。反応混合物をよく撹拌しながら、水（100mL）と酢酸エチル（100mL）を加えた。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して２％クエン酸水溶液（４ｘ50mL）、水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の生成物（１１）（5.56g、理論量9.94g、５６％）を灰白色固体として得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１５Ｈ１７ＩＮ２Ｏ）。
【実施例１０】
【０１３０】
【化３１】
2005511712.tif 000033
【０１３１】
N-(4-ヨード)フェニル-3-ピペリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１２）
α,α-ジクロロラクタム（９）（3.70g、10mmol）をピペリジン（30mL）中に懸濁して８時間加熱環流（１０６℃）した。ＨＰＬＣがエナミンラクタムの生成完結を示したら、反応混合物を５−１０℃まで冷却した。反応混合物を５−１０℃でよく撹拌しながら、水（50mL）と酢酸エチル（50mL）を加えた。二層を分液して水層を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を合一して５％クエン酸水溶液（２ｘ30mL）、水（２ｘ30mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の生成物（１２）（2.71g、理論量3.82g、７１％）を鮮黄色のオイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１６Ｈ１９ＩＮ２Ｏ）。
【実施例１１】
【０１３２】
【化３２】
2005511712.tif 000034
【０１３３】
N-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１４）
N-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（7.68g、20mmol）、2-ホルミルフェニルボロン酸（１３）（4.5g、30mmol、1.5当量）およびＫ２ＣＯ３（8.4g、60mmol、3.0当量）をトルエン（60mL）中に懸濁し、室温でエタノール（20mL）及び水（20mL）で処理した。得られた混合物を窒素気流中で繰り返して三回脱気を行ってから、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（460mg、0.4mmol、２％当量）を加えた。続いて再び三回脱気を行ってから、２時間加熱環流した。ＨＰＬＣがSuzuki縮合の完結を示したら、反応混合物を５−１０℃に冷却し、よく撹拌しながら５−１０℃において水（100mL）で処理した。混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌し固体を濾取した。湿ったケーキ状生成物を水（２ｘ50mL）、１０％tert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）／ヘプタン（２ｘ50mL）で洗浄し減圧下で乾燥して目的の生成物を鮮黄色固体として得た。これはＨＰＬＣにおいて本質的に純粋であって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）。
【実施例１２】
【０１３４】
【化３３】
2005511712.tif 000035
【０１３５】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（1.30g、4.0mmol）をトルエン（18mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（1.45g、4.0mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、1.62g、1.76mL、16.0mmol、4.0当量）で処理してから、１２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（20mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的の環状付加体（１５）（1.538g、理論量2.366g、６５％）を黄白色オイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
【実施例１３】
【０１３６】
【化３４】
2005511712.tif 000036
【０１３７】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルベンゼンスルホネート(５)（77.4mg、0.2mmol）をトルエン（3mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（69.2mg、0.18mmol、0.9当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、81mg、88μL、0.8mmol、4.0当量）で処理してから、１２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（5mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（5mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１５）（72mg、理論量110mg、６５％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１４】
【０１３８】
【化３５】
2005511712.tif 000037
【０１３９】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルトシレート（４）（120.3mg、0.3mmol）をトルエン（3mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（103.7mg、0.27mmol、0.9当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、121mg、132μL、1.2mmol、4.0当量）で処理してから、１２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（5mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（5mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１５）（104mg、理論量166mg、６３％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１５】
【０１４０】
【化３６】
2005511712.tif 000038
【０１４１】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルブロミド（７）（310mg、1.0mmol）を無水ＴＨＦ（5mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（403mg、1.05mmol、1.05当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてトリエチルアミン（ＴＥＡ、202mg、278μL、2.0mmol、2.0当量）で処理してから、２時間加熱環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１５）（343mg、理論量613mg、５６％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１６】
【０１４２】
【化３７】
2005511712.tif 000039
【０１４３】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルクロリド（６）（266mg、1.0mmol）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、5mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（384mg、1.0mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてトリエチルアミン（ＴＥＡ、303mg、417μL、3.0mmol、3.0当量）で処理してから、３６時間加熱環流（８５℃）した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１５）（245mg、理論量613mg、４０％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１７】
【０１４４】
【化３８】
2005511712.tif 000040
【０１４５】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピロリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（65mg、0.2mmol）をトルエン（2mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-ピロリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１１）（74mg、0.2mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、61mg、66μL、0.6mmol、3.0当量）で処理してから、４時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（5mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（5mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１６）（78mg、理論量119mg、６５％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１８】
【０１４６】
【化３９】
2005511712.tif 000041
【０１４７】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピロリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルベンゼンスルホネート(５)（77.4mg、0.2mmol）をトルエン（3mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-ピロリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１１）（74mg、0.2mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、61mg、66μL、0.6mmol、3.0当量）で処理してから、４時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（5mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（5mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１６）（97mg、理論量119mg、８１．５％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例１９】
【０１４８】
【化４０】
2005511712.tif 000042
【０１４９】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピロリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルブロミド（７）（62mg、0.2mmol）をトルエン（3mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-ピロリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１１）（74mg、0.2mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、61mg、66μL、0.6mmol、3.0当量）で処理してから、２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（5mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（5mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１６）（98mg、理論量119mg、８２％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２０】
【０１５０】
【化４１】
2005511712.tif 000043
【０１５１】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピペリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（174mg、0.54mmol）をトルエン（5mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-ヨード)フェニル-3-ピペリジノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１２）（1.45g、4.0mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、222mg、242μL、2.2mmol、4.0当量）で処理してから、１２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１７）（215mg、理論量330mg、６５％）を黄白色オイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４ＩＮ５Ｏ）。
【実施例２１】
【０１５２】
【化４２】
2005511712.tif 000044
【０１５３】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１８）
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニルエタンヒドラゾノイルメシレート（３）（1.30g、4.0mmol）をトルエン（15mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-(4-2-ホルミル)フェニルフェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１４）（1.45g、4.0mmol、1.0当量）で処理した。更にその反応混合物をＮ２ガス下０−５℃においてN-メチルモルホリン（ＮＭＭ、1.62g、1.76mL、16.0mmol、4.0当量）で処理してから、１２時間室温にまで加温した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（20mL）および酢酸エチル（40mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機層を合一して水（20mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（20mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の環状付加体（１８）（1.54g、理論量2.364g、６５％）を黄白色オイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ３１Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３）。
【実施例２２】
【０１５４】
【化４３】
2005511712.tif 000045
【０１５５】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）（613mg、1.0mmol）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、2mL）中に溶解し、５−１０℃に冷却してトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、2.0mL）で処理し、得られた反応混合物を５−１０℃で更に１−２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（500mg、理論量526mg、９５％）を黄白色オイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ１１Ｆ４ＩＮ４Ｏ）。
【実施例２３】
【０１５６】
【化４４】
2005511712.tif 000046
【０１５７】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）（613mg、1.0mmol）をＴＨＦ（4mL）中に溶解し、５−１０℃に冷却して５−６Ｎ塩化水素のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、4mL）溶液で処理し、得られた反応混合物を５−１０℃において３０分間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（490mg、理論量526mg、９３％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２４】
【０１５８】
【化４５】
2005511712.tif 000047
【０１５９】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１５）（613mg、1.0mmol）をＴＨＦ（4mL）中に溶解し、２５℃で２Ｎ塩酸（4mL）で処理した。得られた反応混合物を加温して３時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（484mg、理論量526mg、９２％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２５】
【０１６０】
【化４６】
2005511712.tif 000048
【０１６１】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピリロリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）（60mg、0.1mmol）をＴＨＦ（1mL）中に溶解し、２５℃で２Ｎ塩酸（1mL）で処理した。得られた反応混合物を加温して３時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（2mL）および酢酸エチル（5mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機層を合一して水（3mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（3mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（46mg、理論量53mg、８７％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２６】
【０１６２】
【化４７】
2005511712.tif 000049
【０１６３】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピリロリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１６）（60mg、0.1mmol）をＴＨＦ（1mL）中に溶解し、５−１０℃に冷却して５−６Ｎ塩化水素のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、1mL）溶液で処理し、得られた反応混合物を加温して２時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（47mg、理論量53mg、８８％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２７】
【０１６４】
【化４８】
2005511712.tif 000050
【０１６５】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-8-ピペリジノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１７）（611mg、1.0mmol）をＴＨＦ（4mL）中に溶解し、２５℃で２Ｎ塩酸（4mL）で処理した。得られた反応混合物を加温して３時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（20mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を合一して水（10mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（１９）（473mg、理論量526mg、９０％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例２８】
【０１６６】
【化４９】
2005511712.tif 000051
【０１６７】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２０）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-8-モルホリノ-1,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１８）（592mg、1.0mmol）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、3mL）中に溶解し、５−１０℃に冷却してトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、3mL）で処理した。得られた反応混合物を５−１０℃において更に２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離生成物（２０）（454mg、理論量504mg、９０％）を黄白色オイルとして得た。これは、室温で減圧下に放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２）。
【実施例２９】
【０１６８】
【化５０】
2005511712.tif 000052
【０１６９】
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２０）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-[4-ヨードフェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）（10.54g、20mmol）、2-ホルミルフェニルボロン酸（１３）（4.5g、30mmol、1.5当量）およびＫ３ＰＯ４（12.74g、60mmol、3.0当量）をエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、100mL）中に懸濁し、窒素気流中で繰り返して三回脱気を行ってから、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（460mg、0.4mmol、２％当量）を加えた。反応混合物を再び三回脱気を行ってから、加温して２時間環流（１２０℃）した。ＨＰＬＣがSuzuki縮合の完結を示したら、反応混合物を５−１０℃に冷却し、よく撹拌しながら５−１０℃において水（100mL）および酢酸エチル（200mL）で処理した。混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌してから。二層を分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ50mL）、有機層を合一して水（２ｘ50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の生成物（２０）（7.86g、理論量10.08g、７８％）を得た。これは方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致した。
【実施例３０】
【０１７０】
【化５１】
2005511712.tif 000053
【０１７１】
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２１）
1-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（１９）（4.22g、8.0mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、35mL）に懸濁し、室温でＫ２ＣＯ３（6.63g、48mmol、6.0当量）と水（5mL）で処理し、得られた混合物を室温でアセトヒドロキサム酸（1.8g、24mmol、3.0当量）で処理した。続いてその反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、室温で反応混合物をよく撹拌しながら水（100mL）で処理した。固体を濾取して水（２ｘ25mL）、１０％tert-ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２ｘ25mL）で洗浄し減圧下で乾燥して目的とする生成物（２１）（3.88g、理論量4.31g、９０％）を得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ１３ＦＩＮ５Ｏ２）。
【実施例３１】
【０１７２】
【化５２】
2005511712.tif 000054
【０１７３】
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２２）
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-(4-ヨード)フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２１）（4.31g、8.0mmol）、2-ホルミルフェニルボロン酸（１３）（1.8g、12mmol、1.5当量）およびＫ２ＣＯ３（3.31g、24mmol、3.0当量）をトルエン（30mL）中に懸濁し、室温でエタノール（10mL）及び水（10mL）で処理した。窒素気流中で繰り返して三回脱気を行ってから、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（185mg、0.16mmol、２％当量）を加えた。続いて再度窒素気流中で三回脱気を行った後、加温して２時間環流した。ＨＰＬＣがSuzuki縮合反応の完結を示したら、反応混合物を５−１０℃に冷却しよく撹拌しながら水（100mL）で処理した。混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌してから固体を濾取した。湿ったケーキ状生成物を水（２ｘ50mL）、１０％tert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）／ヘプタン（２ｘ50mL）で洗浄し減圧下で乾燥して目的の生成物（２２）（3.39g、理論量4.14g、８２％）を鮮黄色固体として得た。これはＨＰＬＣにおいて本質的に純粋であって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２７Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３）。
【実施例３２】
【０１７４】
【化５３】
2005511712.tif 000055
【０１７５】
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-[2-[(3R)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]メチル]フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２４）
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２２）（11.3g、21.9mmol）をＤＭＳＯ（80mL）に懸濁し、２５℃で(3R)-3-ヒドロキシピロリジン・塩酸塩（２３）（3.2g、26.3mmol、1.2当量）を加えて処理し、得られた反応混合物をその後室温で１−２時間撹拌した。ＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ（5.6g、26.3mmol、1.2当量）をＤＭＳＯ（40mL）に溶解して、室温下でその反応混合液に滴下した。その後、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、室温で１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（150mL）を加えて反応を停止させ、得られた混合物を更に１時間撹拌した。生成した沈殿を濾取して水洗し（２ｘ40mL）減圧下で乾燥して目的の還元的アミノ化反応粗生成物（２４）（11.35g、理論量12.9g、収率８８％）を灰白色粉末として得た。続いて、これをアセトニトリル／水（４：１）から再結晶して純粋な生成物（２４）（8.65g、理論量12.9g、６７％）を白色粉末として得た。
CIMS：ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３）。
【実施例３３】
【０１７６】
【化５４】
2005511712.tif 000056
【０１７７】
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-[2-[(3S)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]メチル]フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２６）
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２２）（2.07g、4.0mmol）をＤＭＳＯ（20mL）に懸濁し、２５℃で(3S)-3-ヒドロキシピロリジン・塩酸塩（２５）（594mg、4.8mmol、1.2当量）を加えて処理し、得られた反応混合物をその後室温で１−２時間撹拌した。ＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ（1.02g、4.8mmol、1.2当量）をＤＭＳＯ（8mL）に溶解して、室温下でその反応混合液に滴下した。その後、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、室温で１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（30mL）を加えて反応を停止させ、得られた混合物を更に１時間撹拌した。生成した沈殿を濾取して水洗し（２ｘ10mL）減圧下で乾燥して目的の還元的アミノ化反応粗生成物（２６）（1.98g、理論量2.35g、収率８４％）を灰白色粉末として得た。続いて、これをアセトニトリル／水（４：１）から再結晶して純粋な生成物（２６）（1.55g、理論量2.35g、６８％）を白色粉末として得た。
CIMS：ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３）。
【実施例３４】
【０１７８】
【化５５】
2005511712.tif 000057
【０１７９】
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)メチル]フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２８）
1-(3-アミノ-1,2-ベンズ[ｄ]イソキサゾール-5-イル)-3-トリフルオロメチル-6-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（２２）（2.07g、4.0mmol）をＤＭＳＯ（20mL）に懸濁し、２５℃でジメチルアミン・塩酸塩（２７）（392mg、4.8mmol、1.2当量）を加えて処理し、得られた反応混合物をその後室温で１−２時間撹拌した。ＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ（1.02g、4.8mmol、1.2当量）をＤＭＳＯ（8mL）に溶解して、室温下でその反応混合液に滴下した。その後、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、室温で１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（30mL）を加えて反応を停止させ、得られた混合物を更に１時間撹拌した。生成した沈殿を濾取して水洗し（２ｘ10mL）減圧下で乾燥して目的の還元的アミノ化反応粗生成物（２８）（1.90g、理論量2.184g、収率８７％）を灰白色粉末として得た。
続いて、この粗生成物をアセトニトリル／水（４：１）から再結晶して純粋な生成物（２８）（1.485g、理論量2.184g、６８％）を白色粉末として得た。
CIMS：ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２）。
【実施例３５】
【０１８０】
【化５６】
2005511712.tif 000058
【０１８１】
(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ酢酸メチルエステル（３０）
4-クロロ-フェニルヒドラジン・塩酸塩（２９）（16.0g、89.4mmol）を無水メタノール（100mL）中に懸濁し、Ｎ２ガス下２５℃でエチルグリコレート（５０％トルエン溶液、20.06g、98.3mmol、1.1当量）を滴下した。得られた反応混合物を加温し、１２時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結が示されたら、溶媒を減圧下で除去した。残渣に５０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（ｖ／ｖ、100mL）を加えて２５℃で３０分間よく撹拌した。黄白色固体を濾取して、５０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（ｖ／ｖ、２ｘ50mL）で洗浄し減圧下、４０−４５℃で１２時間乾燥して、目的とする(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ酢酸メチルエステル（３０）（15.6g、理論量19.0g、８２％）を粗生成物として得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ２１１／２１３（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２）。
【実施例３６】
【０１８２】
【化５７】
2005511712.tif 000059
【０１８３】
ブロモ[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]酢酸メチルエステル（３１）
(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ酢酸メチルエステル（３０）（13.0g、61.2mmol）を無水ＴＨＦ（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、11.97g、67.3mmol、1.1当量）を加えて得られた混合物を０−５℃で更に３０分間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結と思われたら、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、直接カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的のブロモ[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]酢酸メチルエステル（３１）（15.0g、理論量17.84g、８４％）を黄白色固体として得た。これは更に精製することなく続く環状付加反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ２９０／２９２（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２）。
【実施例３７】
【０１８４】
【化５８】
2005511712.tif 000060
【０１８５】
[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３３）
4-メトキシフェニルヒドラジン・塩酸塩（３２）（14.0g、80.2mmol）を無水ＴＨＦ（）に懸濁し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してトリエチルアミン（ＴＥＡ、8.10g、11.2mL、80.2mmol、1.0当量）で処理した後エチルグリコレート（５０％トルエン溶液、16.4g、80.2mmol、1.0当量）を滴下した。反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌した後、徐々に室温にまで加温して１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結と思われたら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン・塩酸塩を除いた。濾液を減圧下に濃縮して得られた固体を濾取した。未精製の固体を水（２ｘ50mL）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ50mL）で洗浄し減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥して、目的とする[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３３）（16.0g、理論量17.80g、９０％）を粗生成物として得た。これは更に精製することなく続く反応に使用できる程度の純度を有することが判明した。
CIMS：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３）。
【実施例３８】
【０１８６】
【化５９】
2005511712.tif 000061
【０１８７】
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）
方法Ａ．
[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３３）（4.0g、18.0mmol）を無水ＴＨＦ（40mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、2.52g、18.9mmol、1.05当量）で処理して、０−５℃で更に３０分間撹拌し次いで徐々に室温にまで加温して１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結と思われたら、溶媒を減圧除去した。残渣を、直接カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で精製して、目的のクロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（3.51g、理論量4.62g、７６％）を黄白色固体として得た。この固体は、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ２５５／２５７（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３）。
【実施例３９】
【０１８８】
【化６０】
2005511712.tif 000062
【０１８９】
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）
方法Ｂ．
4-メトキシアニリン（３５）（31.0g、252mmol）を水（100mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して濃塩酸（３７％、62mL、730mmol、2.9当量）で処理して、この反応混合物に対し亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、20.9g、302.4mmol、1.2当量）を水（50mL）に溶解して０−５℃で滴下した。その後、反応混合物を０−５℃で更に１．５時間撹拌してから、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ、47.5g、579mmol、2.3当量）とクロロアセト酢酸エチル（41.4g、34.8mL、252mmol、1.0当量）を含む酢酸エチル（200mL）と水（100mL）との混合物に対して０−５℃でその反応混合物を加えた。得られた反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌しその後室温にまで加温して１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結と思われたら、二層を分液し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ50mL）、水（50mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（100mL）で処理して粗生成物を沈殿させた。固体を濾取して、目的とするクロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（）を粗生成物として得た。この固体は、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。また、この生成物は方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致することが分かった。
【実施例４０】
【０１９０】
【化６１】
2005511712.tif 000063
3,3-ジクロロ-ピペリジン-2-オン（４３）
ピペリジン-2-オン（４２）（25.0g、252.2mmol）をクロロホルム（250mL）に溶解し、０−５℃に冷却してＰＣｌ５（158g、756.5mmol、3.0当量）で処理して、得られた反応混合物を０−５℃で１０分間撹拌しその後加温して２時間環流した。ＨＰＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応溶液を５−１０℃に冷却した後これを氷水（500mL）中に注意して注いだ。得られた混合物を０−５℃で１時間撹拌後徐々に室温にまで加温して１２時間撹拌した。二層を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ50mL）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。固形残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（50mL）で処理して濾取した。未精製の黄白色固体を減圧下３０−３５℃で１２時間乾燥して目的の3,3-ジクロロ-ピペリジン-2-オン（４３）（27.96g、理論量42.36g、６６％）を鮮黄色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ１６６／１７０（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ５Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ）。
【実施例４１】
【０１９１】
【化６２】
2005511712.tif 000064
【０１９２】
3-クロロ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４４）
3,3-ジクロロ-ピペリジン-2-オン（４３）（2.0g、11.9mmol）をＤＭＦ（6mL）に溶解し、室温下でＬｉＣＯ３（1.76g、23.8mmol、2.0当量）で処理して、得られた混合物を１２０℃で７時間加熱した。ＨＰＬＣにおいて反応完結が示されたら、反応溶液を２５℃に冷却した後、水（10mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（20mL）で処理した。混合物を１０分間撹拌した後二層を分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ10mL）で抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。固形残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理して濾取した。目的とする3-クロロ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４４）（970mg、理論量1.56g、６２％）を鮮黄色固体粗生成物として得た。この固体は、ＨＰＬＣで本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ１３０／１３２（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ５Ｈ６ＣｌＮＯ）。
【実施例４２】
【０１９３】
【化６３】
2005511712.tif 000065
【０１９４】
3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４５）
3-クロロ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４４）（1.0g、7.6mmol）をＴＨＦ（4mL）に溶解し、室温下でモルホリン（663mg、0.67mL、7.6mmol、1.0当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、1.54g、2.1mL、15.2mmol、2.0当量）で処理して、得られた反応混合物を加熱して６時間環流した。
ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応完結と思われたら、水（10mL）および酢酸エチル（20mL）を加えて反応を停止させ、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。二層を分液して水層を酢酸エチル（３ｘ20mL）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４５）（595mg、理論量1.384g、４３％）を黄白色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。またこれは、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）。
【実施例４３】
【０１９５】
【化６４】
2005511712.tif 000066
【０１９６】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５１）
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（582mg、2.0mmol）を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、10mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（４５）（364mg、2.0mmol、1.0当量）で処理し、得られた反応混合物をＮ２ガス下０−５℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ、505mg、0.70mL、5.0mmol、2.5当量）で処理した。反応混合物を３０分間室温にまで加温し更に６時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（３ｘ10mL）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の1-(4-メトキシ-フェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５１）（523mg、理論量805mg、６５％）を黄白色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋-Ｈ、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ５）。
【実施例４４】
【０１９７】
【化６５】
2005511712.tif 000067
【０１９８】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５０）
方法Ｂ．
1-(4-メトキシ-フェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５１）（402mg、1.0mmol）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、4mL）に溶解し、２５℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、1.0mL）を加えて更に２５℃で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離反応生成物（５０）（299mg、理論量315mg、９５％）を黄白色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。また、この生成物は方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致することが分かった。
【実施例４５】
【０１９９】
【化６６】
2005511712.tif 000068
【０２００】
1-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル（５２）
ブロモ[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]酢酸メチルエステル（３１）（582mg、2.0mmol）をトルエン（6mL）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して1-(4-ヨードフェニル)-3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（１０）（768mg、2.0mmol、1.0当量）で処理し、さらにＮ２ガス下０−５℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ、404mg、0.56mL、4.0mmol、2.0当量）で処理した。反応混合物を室温にまで加温して３０分間撹拌し、更に７０℃に加温して３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を水（10mL）および酢酸エチル（10mL）で処理した。二層を分液して水層を酢酸エチル（２ｘ10mL）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（5mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の1-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル（５２）（1.13g、理論量1.19g、９５％）を黄白色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ５９５／５９７（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＩＮ４Ｏ４）。
【実施例４６】
【０２０１】
【化６７】
2005511712.tif 000069
【０２０２】
1-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル（５３）
1-(4-クロロ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7a-モルホリン-4-イル-7-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル（５２）（595mg、1.0mmol）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、4mL）に溶解し、２５℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、1.0mL）を加えて更に２５℃で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の脱離反応生成物（５３）（467mg、理論量508mg、９２％）を黄白色オイルとして得た。これは、減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ５０８／５１０（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＩＮ３Ｏ３）。
【実施例４７】
【０２０３】
【化６８】
2005511712.tif 000070
【０２０４】
1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５５）
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（100g、0.39mol）をＥｔＯＡｃ（800ml）中に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して1-(4-ヨード-フェニル)-3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（１０）（150g、0.39mol、1.0当量）で処理し、さらにＮ２ガス下０−５℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ、78.8g、109mL、0.78mol、2.0当量）で処理した。反応混合物を室温にまで加温して３０分間撹拌し、更に加熱して６時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を５−１０℃に冷却し4.0Ｎ塩酸（488mL、1.95mol、5.0当量）を０−５℃で滴下した。得られた反応混合物を５−２０℃で４時間撹拌した。得られたスラリーに水（400mL）を加え５−２０℃でさらに３０分間撹拌した。固体を濾取し、水（２ｘ200mL）、５０％酢酸イソプロピル／ヘキサン（２ｘ200mL）で洗浄し、減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥した。未精製の目的物1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５５）（175.5g、理論量201.8g、二工程の収率８７％）を黄白色固体として得た。またこれは、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２２Ｈ２０ＩＮ３Ｏ４）。
【実施例４８】
【０２０５】
【化６９】
2005511712.tif 000071
【０２０６】
6-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５６）
方法Ａ．
1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５５）（2.0g、3.87mmol）、2-ホルミルフェニルボロン酸（１３）（870mg、5.81mmol、1.5当量）およびＫ２ＣＯ３（1.60g、11.6mmol、3.0当量）をトルエン（18mL）、エタノール（6ml）および水（6mL）中に懸濁し、窒素気流中で三回脱気を行ってから、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４（22mg、0.02mmol、５％当量）を加えた。反応混合物を再び三回脱気を行ってから、加熱して１２時間環流した。ＨＰＬＣがSuzuki縮合の完結を示したら、反応混合物を５−１０℃に冷却し、よく撹拌しながら５−１０℃で水（20mL）で処理した。混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌してから、固体を濾取した。湿ったケーキ状物質を水（２ｘ30mL）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ20mL）で徹底して洗浄し減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥して灰白色の粗生成物6-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５６）（1.61g、理論量1.915g、８４％）を得た。これは、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
CIMS：ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５）。
【実施例４９】
【０２０７】
【化７０】
2005511712.tif 000072
【０２０８】
1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2'-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５７）
6-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５６）（26.1g、52.7mmol）をＤＭＳＯ（160mL）中に懸濁し、２５℃でメチルアミン・塩酸塩（7.1g、105.4mmol、2.0当量）で処理し、得られた反応混合物を３０分間４０℃で加温して均一溶液にした。その溶液に対し２５℃で、ＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ（16.8g、79.1mmol、1.5当量）をＤＭＳＯ（90mL）に溶解して滴下した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて還元反応の完結が示されたら、室温で１０％クエン酸水溶液（100mL）を加えて反応を停止させ、得られた混合物を１時間撹拌してから酢酸エチル（200mL）を加えた。二層を分液し、水層に１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝１０にアルカリ化してから酢酸エチル（３ｘ100mL）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＣｌ水溶液（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粘稠なスラリーを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（100mL）で処理して還元的アミノ化反応生成物を沈殿させた。固体を濾取して４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ50mL）で洗浄し、減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥して、灰白色の粗生成物1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2'-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５７）（18.3g、理論量26.90g、収率６８％）を得た。この粗生成物は更に精製をすることなく次の反応に直接使用した。
CIMS：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４）。
【実施例５０】
【０２０９】
【化７１】
2005511712.tif 000073
1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2'-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（５８）
1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2'-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５７）（13.5g、26.4mmol）をＤＭＦ（50mL）に溶解し、室温下ホルムアミド（8.32g、6.2mL、184.8mmol、7.0当量）で処理して、得られた反応混合物を０−５℃に冷却しＭｅＯＮａ（8.6g、9.05mL、39.6mmol、1.5当量）／ＭｅＯＨを滴下した。得られた反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌してから、室温にまで加温し更に３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を水（600mL）中に注いだ。得られた混合物を室温で１時間撹拌し目的物を沈殿させた。固体を濾取し、水（２ｘ100mL）、メチルtert−ブチルエーテル（２ｘ100mL）で洗浄し、４０−４５℃で１２時間乾燥して1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2'-メチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-7-オキソ-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（５８）（10.55g、理論量12.71g、８３％）を粗生成物として得た。この固体をエタノールとメタノールの混合溶媒から再結晶して純粋な生成物を得た。
CIMS：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３）。
【実施例５１】
【０２１０】
【化７２】
2005511712.tif 000074
【０２１１】
6-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５６）
方法Ｂ．
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（150g、0.584mol）を酢酸エチル（1500mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却してN-[4-(2-ホルミル)フェニル]フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１４）（211.7g、0.584mol、1.0当量）で処理し、得られた反応混合物をＮ２ガス下０−５℃でトリエチルアミン（ＴＥＡ、118g、162.5mL、1.168mol、2.0当量）を加えて処理した。反応混合物を室温にまで加温し、３０分間撹拌してから加熱して６時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を５−１０℃にまで冷却し、４．５ＮのＨＣｌ／イソプロピルアルコール（649mL、2.92mol、5.0当量）を０−５℃で滴下した。得られた混合物にイソプロピルアルコール（400mL）を加えて５−２０℃で４時間撹拌した。固体を濾取して水（２ｘ800mL）、５０％酢酸イソプロピル／ヘキサン（２ｘ500mL）で洗浄し４０−４５℃で１２時間乾燥した。目的の6-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５６）（263.3g、理論量289.4g、二工程の収率９１％）を粗生成物として得た。これは、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。また、この物質は方法Ａにより得た生成物とすべての比較点において一致することが分かった。
【実施例５２】
【０２１２】
【化７３】
2005511712.tif 000075
【０２１３】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸（６１）
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（５０）（2.0g、6.4mmol）、1-(4-ヨードフェニル)-ピペリジン-2-オン（６０）（2.5g、8.3mmol、1.3当量）およびＫ２ＣＯ３（325メッシュ粉末、1.8g、12.8mmol、2.0当量）をＤＭＳＯ（35mL）に溶解し、Ｎ２ガス気流下で三回脱気してからＣｕＩ（244mg、１.3mmol、２０％当量）および8-ヒドロキシキノリン（189mg、1.3mmol、２０％当量）で処理した。その後Ｎ２ガス気流下で再度三回脱気してから１０時間１２５℃に加熱した。ＨＰＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を５−１０℃に冷却し１４％ＮＨ４ＯＨ水溶液（30mL）および酢酸エチル（30mL）で処理した。５−１０℃で混合物をさらに１時間撹拌した。Celite（登録商標）ベッドを通じて混合物を濾過し、同ベッドを水（２ｘ10mL）で洗浄した。濾液の二層を分液し、水溶液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝４に酸性化した。混合物を５−１０℃で更に１時間撹拌した。固体を濾取して水洗し（２ｘ5mL）、４０−４５℃で１２時間乾燥して目的物1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸（６１）（2.0g、理論量2.95g、６８％）を粗生成物として得た。これは、本質的に純粋であることが分かって、更に精製することなく続く反応に直接用いた。
【実施例５３】
【０２１４】
【化７４】
2005511712.tif 000076
【０２１５】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（６２）
方法Ａ.
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸（６１）（1.5g、3.3mmol）をＥｔＯＡｃ（20mL）に懸濁し、室温下トリエチルアミン（ＴＥＡ、433mg、0.60mL、4.3mmol、1.3当量）で処理し、得られた反応混合物にiso-ブチルクロロホルメート（587mg、0.55mL、4.3mmol、1.3当量）を室温で滴下した。得られた反応混合物を室温下でさらに３０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣで混合酸無水物の生成が示されたら、冷却したアンモニア水（ＮＨ４ＯＨ、２８％水溶液、25mL）をよく撹拌しながら、これに該反応混合物を注いだ。得られた反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。固体を濾取し、メタノールと水の混合溶媒（１：１v/v、２ｘ20mL）で洗浄し、４０−４５℃で１２時間乾燥して目的の1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（６２）（1.06g、理論量1.52g、７０％）を灰白色結晶の粗生成物として得た。
CIMS：ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４）。
【実施例５４】
【０２１６】
【化７５】
2005511712.tif 000077
【０２１７】
3-モルホリン-4-イル-1-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（６３）
第一部  可溶性銅(I)触媒Ｃｕ(ＰＰｈ３)３Ｂｒの調製
テフロン製撹拌子を入れたエルレンマイヤーフラスコ中でメタノール（100mL）を加熱して沸騰させ、そのメタノールを撹拌しながらトリフェニルホスフィン（6.0g、22.4mmol、4.25当量）をゆっくりと加えた。トリフェニルホスフィンが完全に溶解したら、固体のＣｕＢｒ２を分割して加えた。フラスコ中の大気の排除には特に注意を払わなかった。臭化銅の添加により白色の沈殿が析出した。添加の終了後内容物を１０分間撹拌し、その後自然に放冷した。ブフナー漏斗を用いて反応混合物を濾過し、白色残渣をエタノール、次いでジエチルエーテルにて洗浄を繰り返した。得られた白色固体を減圧下で乾燥して可溶性銅(I)触媒、Ｃｕ(ＰＰｈ３)３Ｂｒ（5.73g、理論量6.74g、８５％；mp．１６４℃）を得た。
【０２１８】
第二部  可溶性銅(I)触媒を用いたウルマン（Ullmann）縮合反応
N-(4-ヨード)フェニル-3-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-オン（１０）（2.2g、5.73mmol）、ピペリジン-2-オン（４２）（851mg、8.59mmol、1.5当量）およびＣｓ２ＣＯ３（3.73g、11.46mmol、2.0当量）をトルエン（15mL）中に懸濁し、Ｎ２ガス下室温でＣｕ(ＰＰｈ３)３Ｂｒ（1.065g、１.146mmol、２０％当量）を加えて処理し、反応混合物を窒素ガス気流下で三回脱気した。反応混合物を加熱して６時間環流した。ＨＰＬＣでウルマン縮合反応の完結が示されたら、反応混合物を５−１０℃に冷却し１４％アンモニア水（20mL）とＥｔＯＡｃ（30mL）を加えて５−１０℃で反応を停止させた。２５℃で反応混合物を更に４時間撹拌した。二層を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ20mL）で抽出した。合一した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（10mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の3-モルホリン-4-イル-1-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（６３）（1.568g、理論量2.036g、７７％）を黄白色オイルとして得た。これは減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）。
【実施例５５】
【０２１９】
【化７６】
2005511712.tif 000078
【０２２０】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（６５）
クロロ[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチルエステル（３４）（470mg、1.3mmol）をＥｔＯＡｃ（4mL）に溶解し、Ｎ２ガス下０−５℃に冷却して3-モルホリン-4-イル-1-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン（６３）（334mg、1.3mmol、1.0当量）で処理し、得られた反応混合物にトリエチルアミン（ＴＥＡ、263mg、0.33mL、2.6mmol、2.0当量）をＮ２ガス下０−５℃で加えて処理した。その後、反応混合物を室温にまで加温して３０分撹拌し、次いで加熱してさらに６時間環流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を５−１０℃に冷却し、０−５℃で４．０Ｎ塩酸（1.7mL、6.5mmol、5.0当量）を滴下した。反応混合物を５−２０℃で４時間撹拌した。得られたスラリーに水（10mL）およびＥｔＯＡｃ（10mL）を加えて処理し、二層を分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ20mL）で抽出した。合一した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  グラディエント溶出）で直接精製して、目的の1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（６５）（423mg、理論量635mg、二工程の収率６７％）を黄白色固体として得た。これは減圧下室温で放置すると固化した。
CIMS：ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ５）。
【実施例５６】
【０２２１】
【化７７】
2005511712.tif 000079
【０２２２】
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（６２）
方法Ｂ．
1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（６５）（977mg、2.0mmol）をＤＭＦ（5mL）に溶解し、室温下ホルムアミド（901mg、0.8mL、20mmol、10.0当量）で処理して、得られた混合物を０−５℃に冷却しＭｅＯＮａ（864mg、0.92mL、4.0mmol、2.0当量）のメタノール溶液を０−５℃で滴下した。得られた反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌し、その後徐々に室温にまで加温してさらに３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにおいて反応の完結が示されたら、反応混合物を水（20mL）中へゆっくり注いだ。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、目的物を沈殿させた。固体を濾取して水（２ｘ10mL）、メチルtert-ブチルエーテル（２ｘ10mL）で洗浄し減圧下４０−４５℃で１２時間乾燥して1-(4-メトキシ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸アミド（６２）（653mg、理論量919mg、７１％）を灰白色結晶として得た。この生成物は方法Ａにより得た物質とすべての比較点において一致することが分かった。
上記の教示に照らせば、本発明においては多くの修正や変更が可能である。従って、付加したクレームの範囲内において、本発明はここで具体的に記載された以外においても実施することができると理解すべきである。
【国際調査報告】
2005511712.tif 000087
2005511712.tif 000088
2005511712.tif 000089