(57)【要約】テルペン基材組成物は、ガム成分と均一に混合されてなる天然樹脂から誘導されるセスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分からなる。セスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分は組成物として存在し、ガム成分とは別個である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然樹脂から誘導されるセスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分からなりガム成分と均一に混合されてなるテルペン基材組成物であって、セスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分は組成物として存在し、ガム成分とは別個であることを特徴とする前記組成物。
【請求項２】
天然樹脂が、乳香樹脂、没薬樹脂およびダクロイズ  クライネアナ樹脂から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ダクロイズ  クライネナのセスキテルペン画分と、乳香のモノテルペン画分、乳香のセスキテルペン画分、没薬のセスキテルペン画分、乳香のトリテルペン画分および没薬のトリテルペン画分から群から選ばれる一つまたはそれ以上のテルペン画分とかなることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
天然樹脂のモノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分からなり、モノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分の割合が各画分の変差が±０．２で１：１：１である請求項２記載の組成物。
【請求項５】
ガム成分が２％未満でしか存在しない先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項６】
テルペン基材が粉末であり、その粒径が５μｍ未満、好ましくは２μｍ未満、さらに好ましくは０．８μｍである先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項７】
テルペン基材が植物油にまたはアルコールに溶出されて５％と４０％の間の濃度の溶液である先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項８】
材料が粒径２μｍ未満、好ましくは０．８μｍ未満の粉末の形態であり、５％と１５％の間でエタノールに溶出されてなることを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項９】
さらにヒソップ精油を含む先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１０】
乳香がボスベリア  サクラ植物から誘導されるときは、乳香、ミルラ、ダクロイズ  カラネナおよびヒソップを重量比で１：１：０．５：０．５で、変差が各材料で±０．２の割合で含み、乳香樹脂がボスベリア  カルテリ植物から誘導されるときは、上記比は１：１：０．５：１で、変差が各材料で±０．２の割合で含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
重量比で実質的に同量比のダクロイズ  クライネナのセスキテルペン画分とミルラのセスキテルペン画分およびヒソップ精油からなる請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒソップ精油がヒソッパス  オフィシナリス  バライエティ  デカンベンスから誘導される請求項９から１１のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒソップ精油が、トランス−リナロール−酸化物含有量が１０％以上でケトン含有量が１％未満である精油と少なくとも部分的に置換されている請求項９から１２のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリ不飽和  オメガ−３脂肪酸類またはアルファ−リノール酸を含む先行する請求項の一つまたはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１５】
天然樹脂から誘導されるテルペン画分とポリ不飽和オメガ−３  脂肪酸類との割合が重量比で１：１０±４である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
テルペン基材が水溶性の殻に封入されている先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１７】
前記殻が、ポリ乳酸に基づく請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
テルペン基材が、水溶性構造の経皮パッチに塗布される請求項１から１５のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項１９】
経皮パッチがポリ乳酸に基づく請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
テルペン基材がアルカリ性媒体中にある先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
【請求項２１】
テルペン画分がガム成分と均一に混合されてなる天然樹脂からテルペン画分を分離する方法であって、少なくとも一つのストリッピング工程を含み、該工程はテルペン画分のまたはガム成分の選択的揮発化または液化を起こす温度で天然樹脂を乾燥気流中でストリッピングするものである前記方法。
【請求項２２】
気流が１００ｐｐｍ未満の、好ましくは５０と１００ｐｐｍのの間の絶対湿度を有する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ストリッピング工程が連続するストリッピング工程からなり、各工程は以前の工程よりも高い温度の乾燥気流を用いる請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
連続するストリッピング工程のそれぞれが、以前の工程よりも５℃だけ温度を増加させる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
気流は０．２５〜０．３０ｍ／ｓｅｃの流速で樹脂に供給される請求項２１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
各工程の滞留時間は１５〜２５分間の間である請求項２１から２５の一つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項２７】
天然樹脂が乳香樹脂、ミルラ樹脂およびダクロイズ  クラネナ樹脂からなる群から選択される請求項２１から２６の一つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項２８】
第１のストリッピング工程では９５℃から１０５℃の間の温度の乾燥気流を用いる工程であり、
第２のストリッピング工程では１３０℃から１３８℃の間の温度、好ましくは１３５℃の乾燥気流を用いる工程であり、
第３のストリッピング工程では１３８℃から１４２℃の間の温度、好ましくは１４０．６℃の乾燥気流を用いる工程であり、そして
第４のストリッピング工程では１８０℃から２００℃の間の温度、好ましくは１９０℃の乾燥気流を用いる工程である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
以下の工程からなることを特徴とするテルペン基材組成物の調製方法：
−セスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分と同じくセスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分と均一に混合してなるガム成分からなる少なくとも一種の天然樹脂を用意する工程、および
−薬学的に許容される展料および／または他の活性添加剤と前記画分を組合せる工程、
であって、
さらに、前記組合せの工程の前に、ガム成分とセスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分とを分離する工程を具備することを特徴とする前記調製方法。
【請求項３０】
天然樹脂が、乳香樹脂、没薬樹脂およびダクロイズ  クライネアナ樹脂から選ばれる請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記分離工程が、請求項２１から２８に記載のいずれかの天然樹脂からテルペン画分を分離する方法に従い行われる請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
分離工程後、テルペン画分の少なくとも一つを粉砕して粒径を５μｍ未満、好ましくは２μｍ未満、さらに好ましくは約０．８μｍとする請求項２９から３１の一つまたはそれ以上の請求項に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、植物油またはアルコールに溶出される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、水溶性の殻、好ましくはポリ乳酸に基づくものに封入されてなる請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、経皮パッチ、好ましくは水溶性構造のものに塗布される請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２９〜３５の一つまたはそれ以上の請求項に記載される方法により製造される組成物。
【請求項３７】
医薬品としての使用のための請求項１〜２０の一つまたはそれ以上に従う組成物。
【請求項３８】
抗菌作用を有する医薬／衛生製品調製のために使用される請求項１〜２０の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
【請求項３９】
抗−ヘリコバクター  ピロリ菌  および／または抗−カンピロバクター  ジェジュニ菌作用を有する医薬／衛生製品調製のために使用される請求項１０または請求項１１に従う組成物の使用。
【請求項４０】
抗−ダニ作用、特に抗−家ダニ、抗−トリダニ作用を有する医薬／衛生製品調製のために使用される請求項１１〜１３または請求項１５に従う組成物の使用。
【請求項４１】
抗炎症および／または鎮痛および／または抗ウイルスおよび／または抗−腫瘍および／または抗−マラリア作用を有する医薬／衛生製品調製のために使用される請求項１〜２０の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
【請求項４２】
抗菌作用を有する医薬／衛生製品調製のために使用される乳香のモノテルペン画分とヒソップのモノテルペン画分からなる組成物の使用。
【請求項４３】
中枢神経と末梢神経症で、炎症、細菌性、ジストロフィー、腫瘍性疾患、特に、不安症とうつ症、てんかん、統合失調症、運動障害（パーキンソン症、薬物依存障害、進行性麻痺）；炎症性の脱髄変性疾患（多発性硬化症、アルツハイマー症、プリオン起因の疾患）、上位と下位の運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症）、薬物依存症（アヘン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、大麻、コカイン）、腫瘍（悪性星性腫瘍、アストロチトーム、グリオーム）の治療のための医薬／衛生製品調製のために使用される請求項１〜２０の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
【請求項４４】
抗−腫瘍、抗−ウイルスまたは抗−マラリア作用を有する医薬品調製のために使用されるダクロイズ  クライネナまたはその抽出物の使用。
【請求項４５】
タブレット、トローチ、カプセル、ピル、スプレー、スウィート、チューイングガム、リニメント剤およびのどトローチ剤、練り歯磨き、口内洗浄剤、うがい薬の形態、または液、溶液、エマルジョン、軟膏、膏薬、クリーム、吸入または噴霧用製剤、スプレー、エアロゾル、座薬、丸薬、シップ薬、アロマセラピーまたは化粧品用製剤、石鹸中の固定剤や芳香剤、洗剤、化粧品、香水およびおしろいの形態である請求項１〜２０の一つまたはそれ以上に従う組成物。
【請求項４６】
以下の工程からなるテルペン基材の大気散布方法：
−  材料を粉末化する工程、
−  粉末化された材料を低沸点液体と混合する工程、および
−  混合物を加熱する工程からなり、
加熱工程に先立ち、混合物を多孔質材に配列する工程を含むことを特徴とする前記散布方法。
【請求項４７】
多孔質材が５０％、好ましくは８０％を超える吸着能を有する請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
多孔質材は、その平均の孔の径が０．１〜１μｍの間にある請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
多孔質材の平均のセルサイズが１μｍと１０μｍの間である請求項４６、４７および４８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５０】
多孔質材がシリカゲル、ポリプロピレン、ポリ乳酸である請求項４６乃至４９の一つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項５１】
多孔質材の吸着能８０％のシリカゲルであり、テルペン基材がシリカゲルに対して１：１．２５の比にある請求項５０の方法。
【請求項５２】
低沸点液体がエタノールであり、混合物は８０℃と９０℃の間で過熱される請求項４６乃至５１の一つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項５３】
テルペン基材が粉末化されて粒径が２μｍ未満、好ましくは約０．８μｍとされる請求項４６乃至５２の一つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項５４】
材料の揮発画分の抗菌活性を分析する方法であって、以下の工程を具備することを特徴とする：
−  殺菌時計皿に公知力価の細菌懸濁液を入れ、全ての細菌を殺さない温度で時計皿を乾燥させ、分析温度に加熱して恒温とした電気放散器に材料を配する工程、
−  電気放散器から放散された材料の揮発分を所定時間、時計皿と接触させる工程、
−  時計皿を培養液と接触させる工程、
−  ３７℃で２４‐４８時間の間培養後、ろ過膜でろ過して、ろ過膜の表面上に存在する細菌性ＵＦＣの数を計数する工程。
【請求項５５】
時計皿が、３７℃で４５‐６０分間換気オーブン中で乾燥する請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
材料がテルペン基材である請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、衛生および薬学用途に使用される主クレームの前文に示されるテルペン基材組成物に関する。本発明はまた、該組成物の調製方法、また大気中への散布方法にも関する。
【０００２】
使用されるテルペン基材は好ましくは天然樹脂、特に、乳香（olibanum）、没薬（ミルラ、myrrh）およびダクロイズ香（Dacryoides  incense）から誘導される。
【０００３】
乳香、これは香として一般には知られており、ツルーインセンス、またはフラックインセンス（香として使用される多くの樹脂状材料を示すために使用される“香”という一般名称とは区別されるべきである）はボスベリア（Boswellia）科やカンラン科（Burseraceae）の多くの植物の幹の傷から流れ出る固化ガムであり、これら植物は、赤道と熱帯地方の間の地域、特にインド、ソマリア、エルトリア、サウジアラビアおよびイエメンに存在する石灰質で白亜質の乾燥土壌のサバンナにまばらに生育する潅木である。
【０００４】
乳香はそのバルサム質と抗発酵性の性質から知られており、ごく初期の時代から潰瘍性大腸炎、寄生虫症や眼病の治療に使用されてきた。特に中国の汎用医薬では、気管系や胃腸系の病気のために、そして外用、特に皮膚潰瘍、火傷および筋肉痛のための軟膏として使用される。
【０００５】
乳香の組成はそれを産生する植物種により変化する。化学分析によると主成分として高分子量の五環系トリテルペン［ベータ−ボスベリック酸（Ｃ３０Ｈ４８Ｏ３；分子量４９８．７４、融点２２５℃）、アセチル−ベータ−ボスベリック酸Ｃ３２Ｈ５０Ｏ４；分子量４９８．７４、融点２２５℃）、１１−ケト−ベータ−ボスベリック酸Ｃ３０Ｈ４６Ｏ４；分子量４７０．６９、融点１９７℃）、およびアセチル−１１−ケト−ベータ−ボスベリック酸Ｃ３２Ｈ４８Ｏ５；分子量５１２．７３、融点２７４℃）］を含む。環状モノテルペン、二環テルペンおよびセスキテルペンも存在するが少量であり（ソマリア香では約１２％）、ガム成分は約４０％である（ベリラッカ  Ｍ.ら、１９７７）。
【０００６】
上述の三環テルペン酸は、活性相のクローン病（ゲルハルド  Ｈ.ら、２００１）や経験的回腸炎（クリーグルステン  Ｃ．Ｆ．、ら２００１）における気管支喘息（ここではこれらの酸はアルファー１−アンチ−トリプシンに類似の抗−エラスターゼ効能を示す）、慢性多発性関節炎（サンダーら、９９８）、慢性大腸炎（グプタら、２００１）などのようなロイコトリエンの過剰生産（hyperproduction）が存在する特に重篤で広範囲に蔓延する疾病の治療のためにロイコトリエン（サファイヒ.ら、１９９２およびクウエイフィオ−オカイ,Ｇ、１９９２）の生産減少と酵素  ５−リポ−オキシゲナーゼの抑制によるコルチゾン型抗炎症作用を有するという重要性がより増している。多発性硬化症の治療にトリテルペン酸の治療が有効な適応もあり、これは経験的に自己免疫性脳脊髄炎に匹敵し、それにはボスベリア酸がその症状（ウィゥドフィーエル.ら、１９９８）に有効であり、そしてコルチゾンの高投与と同様に拒絶反応を抑制する（ダーメン．Ｕ.ら、２００１）。
【０００７】
さらにトリテルペン酸は抗−潰瘍活性を有し、たとえば白血病に有効である（シャオら、１９９８）；特にボスベリア酸脳腫瘍の治療に使用される（シーメットら、１９９９）。この活性の機構は蛋白の合成の抑制、例えばＲＮＡ、特にＤＮＡの合成の抑制と考えられる（ハング  Ｍ．Ｔ．ら、２０００）。
乳香のトリテルペン類には、オレアノール酸やウルソル酸が同定されている；これらは５環トリテルペンであり、特にそれらの抗−腫瘍活性、細胞毒性、抗−変異原性、抗−浸襲性、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発しそして正常細胞の悪性変異を抑制する活性を有するという点に関心がある。ウルソル酸はまたＤＮＡ合成に関与する酵素を含む多くの酵素に干渉することが示され（ノボトニー  Ｌ．ら、２００１）、特にヒト・トポ異性化酵素  ＩとＩＩの触媒的禁止剤であり皮膚腫瘍（トクダら、１９８６）、膠芽腫（キウサニら、２００２）、脳髄膜腫（ロースラー  Ｋ．ら、２００２）、白血病（サイモン  Ａ．ら、１９９２）、そして多分小細胞性肺腫瘍および大腸癌（コニアビスキー  Ｇ．ら、２００２）と乳癌（ホッサイン  Ｍ．Ｓ．ら、２００２）に実際上の治療の可能性を有する。
【０００８】
５環性トリテルペン類、特に、ウルソル酸は、また明らかな抗ウィルス活性、エプスタイン−バー  ウィルスの抑制活性（トクダ  Ｈ．ら、１９８６）、およびＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの抑制活性（ミン  Ｂ．Ｓ．ら、１９９９）を有する。ジテルペン類はまた互いに相乗的な抗ウィルスと抗腫瘍活性をまた有し、抗マラリア活性と同様エプスタイン−バー  ウィルスに対する抑制効果（コニシ  Ｔ．ら、１９９８）を有する。
エプスタイン−バー  ウィルスのようなＤＮＡウィルスに対するテルペン、特に、トリテルペンの効能は、これらが、鼻咽腔  癌、バーキットリンパ腫およびＢ−細胞リンパ腫などに関連する腫瘍形成原因物質に活性であることを示唆する。
ＨＩＶのようなＲＮＡウィルスに活性であることはテルペン、特にトリテルペンがまた、レトロウィルス族に活性であることを示唆するであろう、特に、鳥白血病の“発癌性  ウィルス”（たとえば、ラウス  肉腫ウィルス）、Ｃ型の哺乳類ウィルス（アベルソン  白血病ウィルス）、Ｂ型ウィルス（マウス  乳癌ウィルス）、およびＤ型ウィルス（メーソン  ファイザー  モンキー  ウィルス）；ＡＩＤＳを起こすＨＩＶ  １と２、羊の中枢神経（ＳＮＣ）に肺病を起こすビスゥナ  ウィルスのような“遅発性ウィルス”、猫に免疫不全を起こす猫免疫不全ウィルスおよび“発泡ウィルス”（モンキー“発泡ウィルス”）に対する活性を示唆するであろう。
【０００９】
没薬（ミルラ）は、香、カンラン科のコミフォラ種の種々の植物から産生する樹脂状物質であり、これらから自然にまたは幹の傷からしみ出る。没薬は空気中で小塊または大きな塊に硬化し、約１００℃で融解せずに軟化し、そして約１２０℃で融解する。
医療分野での没薬の利用は古代から多くあり；それは消毒薬として知られ（傷に対するシップ薬の形で、虫歯に対するアルコール溶液の形で）、抗細菌剤、虫忌避剤、殺虫剤（ショノウダ  Ｍ．ら、２０００）、および殺幼虫剤（マソウン  Ａ．Ｍ．およびラビブ  Ｉ．Ｍ．、２０００、マソウン  Ａ．Ｍ．およびラビブ  Ｉ．Ｍ．、２００１）、および抗炎症剤や鎮痛剤（アッタ  Ａ．Ｈ．およびアルコファヒ  Ａ．、１９９８）として利用される。
【００１０】
多くの研究により没薬の菌類（足の真菌症）、シロアリ、疥癬（ベルナーデット  Ｍ、１０８３）、充血吸虫（シェアー  Ｚ．ら、２００１）、吸虫（マッソウド  Ａ．ら、２００１）、およびアミーバ（シャーマ  Ｐ．Ｋ．およびシャーマ  Ｊ．Ｄ．、１９９６）に対して有効性が示めされる。没薬はまた抗痙攣性、抗潰瘍性、細胞抵抗性（アルーハルビ  Ｍ．Ｍ．ら、１９９７）、および治癒活性を有し、中枢神経や自律神経に対する鎮静作用を有し、これは多分フラノユーデスマ−１，３−ジエンのようなセスキテルペンによる脳内アヘン様レセプターとの相互作用（ドララ  Ｐ．ら、１９９６）による機構のためであり、さらにセスキテルペンによる局所麻酔作用（ドララ  Ｐ．ら、２０００）、低コレステロール症および低トリグリセリド症活性（ベルマ  Ｓ．Ｋ．およびボルジア  Ａ．、１９９８）、免疫刺激症活性（デラベア  Ｐ．ら、１９８０）、抗腫瘍活性（クレシュ  Ｓ．ら、１９９３）および抗血栓症活性（オラジダ  Ｏ．Ａ．、１９９９）、および抗血糖症活性（アルーワジ  Ｆ．ら、１９９１）等を有する。
伝統的な中国漢方では、香料と没薬は他の成分と併用されるとある型の腫瘍に有用であり、貧血、消化不良および皮膚や筋肉の手入れにも同様に有用である。
【００１１】
ガムレジン“ダクロイズ  香”は、特に西洋社会には知られておらず、ごく最近になって初めて見出されて調査された（ベラッカ  Ｍ．ら、１９９７）。このガムレジンは、乳香とは物理性状が相違し、カンラン科、ダクロイズ属、クライネア種の植物から産生し、クレオール語でツグライ（Tghurai）として知られ,亜赤道帯の西アフリカに産する。
ダクロイズ香は一般的なボスベリア香とは実質的に相違し；低いガム成分含有量（２４％）であり、約８０℃で融解することなく軟化し、約９０℃で融解し、そして非常に僅かに芳香を発するという特徴を有する。主に二環テルペンとセスキテルペンからなり、それは約５２％と求められ、二環テルペン  アルコールは約１８％、テルペン  ケトンは約０．５％、オキシテルペンは約６％であって、それは部分的にトリペルペン由来であり、実際上モノテルペンは含まれない。
【００１２】
ダクロイズ香の最初の研究により抗微生物活性、特に好熱性放線菌に対する抗真菌症活性（ベランスカら、１９９７）、および抗炎症性と虫忌避活性が見出された。
乳香、没薬およびダクロイズ樹脂は、シミシフーガ種のようにトリテルペンが豊富なようであり（タカヒラ  Ｍ．ら、１９９８）、そして松のようにジテルペンを有し、多分抗マラリア活性を有する。
前述の記載に示すように、テルペン基材、特に天然乳香と没薬由来ものは医療／衛生分野で広く使用されている。相互に種々の方法で組み合わされたこれら樹脂の組成物は、蜜蝋と同様、発明者ミシェリンとベビラスクとしての国際公表公報ＷＯ９７／０２０４０に記載されている。しかし、これらの組成物は抗炎症性と抗微生物活性が改良されているが、必ずしも未だ十分な活性ではなく、さらに、香またはワックス中に残存するガム残渣および蜜蝋中の花粉の存在による副作用の可能性によりその使用が限られている。
【００１３】
問題の技術分野では、上記のような天然樹脂から誘導されるテルペン基材は種々の方法で使用の態様に従い調製される、すなわち；アルコール溶液で、油剤に溶解させて、水中に乳化させ、または微粉の粉末状で使用される。
しかしながら、これらの材料の公知の調製方法は実際上、組成物の全体的な効能とその使用形態の両方を制限するような欠点を有する。
最初の欠点は問題のタイプの天然樹脂に存在する多くの成分の分離効率が悪いという点である。簡単に上で述べたように、問題の天然樹脂は一般的にはガム成分からなり、ロジンと糖（ペントースとヘキソース）から主としてなり、テルペン類が分離され、同定の便のためにモノテルペン類画分、セスキテルペン類画分およびトリテルペン類画分とグループ分けされ、これらは緊密に混合され分散される。
【００１４】
最初の公知の分離方法は、水蒸気で樹脂を除去し、多分僅かな圧力下で行う。この方法は低沸点画分、典型的にはモノテルペン画分（Ｃ１０）の分離の遂行には良いが、しかしより重質なセスキテルペンやトリテルペン画分は実質的に樹脂に捕捉されて残留する。
第２の公知の分離方法は、溶剤抽出である。しかし、分離効率は不満足であり、この方法はまた通常は、たとえ部分的にせよ、処理されたテルペン画分の変質をもたらす。
【００１５】
公知の調製方法に存する第２の欠点は、上記天然樹脂の粉末化によるものである。この工程は実際上、ガム成分のレオロジー的挙動のために妨害されて、ガムは砥石  ミルのブレードに粘着し、樹脂の正確で機能的な粉砕が困難となり、特に５μｍ未満の粒径が最終製品において実現されないということになる。
上記列記の方法の一つで調製された樹脂のテルペン類の使用の公知の方法の一つは、例えば約１００℃という調節された温度で加熱して蒸発させて大気へ放散させるものである。しかしこの方法は、樹脂中に含まれるテルペン類の低沸点の揮発性画分には放散は満足する程度であるが、重質画分は樹脂中に残留するという事実から制限される。さらに、この方法は温度の上昇し過ぎがテルペン類の変質を招く事実からも制限される。
【００１６】
本発明の目的は、公知の組成物よりもより有効な医療／衛生効能を有する天然樹脂由来のテルペン基材の新規な組成物を提供するにある。
本発明の目的の範囲内で、本発明はまた上記組成物の調製方法を提供し、それは従来例として記載した方法に勝るものである。
第３の本発明の目的は、テルペン基材組成物の新規な治療的衛生用途を提供する。
第４の本発明の目的は、大気への本発明の組成物の新規な放散方法を提供する。
これらと次ぎの詳細な説明の記載から明確となる他の目的は、添付のクレームに従い、本発明に従うテルペン基材の組成物、調製方法による発明で、大気への該組成物の放散方法の発明と同様、遂行されて実現される。
【００１７】
本発明の第１の態様は、本発明に従うテルペン基材はセスキテルペン画分および／またはトリテルペン画分からなり、初めの天然物質としてはこれらが緊密に混合されていたガム成分から分離される。以下の記載により試験の結果が示される様に、天然状態における材料の相当強い治療と衛生状の性質このようにして達成される。特に、この強い効果は、ダクロイズ香から誘導されるセスキテルペン画分に関連して示されるものである。
組成物は好ましくは、ガム成分から、乳香、没薬、ダクロイズ香それぞれのモノテルペンる、セスキテルペン、トリテルペン画分を分離して、そしてこれら画分を関心ある用途に従い均衡の取れるように、他の画分とまたは他のテルペン基材と混合することにより天然樹脂から得られる。
【００１８】
上記した天然樹脂からの本発明の組成物の調製方法は樹脂の種々の成分（ガム成分とテルペン画分）の分離工程に、任意の粉末化が先立ち、その後望みの成分の混合からなる示される使用の所定の方法と割合に従う。
【００１９】
本発明の主とする特性に従うと、上記の樹脂の除去工程により成分は互いに分離され、それは所定温度の乾燥気体流で実行される。
処理前に樹脂は土や木の残渣のような不純物除去のために室温で蒸留水で洗浄され、次いでストリッピング操作のために用意されたカラムに入れられる。
気体流が好ましくは下降流として上から流され、使用の気体は有利には脱湿された空気であり得て、その残留水分含量は１００ｐｐｍを越えず、好ましくは５０と１００ｐｐｍの間である。
最初のストリッピング工程は、温度９５℃と１０５℃の間で、流速は好ましくは０．２５と０．３０ｍ／ｓｅｃの間で行う。
【００２０】
この工程の間、主としてモノテルペン画分が樹脂から抽出され、気体流を冷却してカラムの下流から回収される。このようにして得られたモノテルペン画分はゲルの形態である。樹脂の種類により１５分から２５分間行う最初のストリッピングを完了すると、気体流は１３０℃から１３８℃の間に、好ましくは１３５℃に加熱され、この条件でさらに１５‐２５分間保持される。
この温度で、セスキテルペン画分（Ｃ１５）の最低溶融部分の溶解が見られ、この部分は流出させて分離される。温度は、その後、１３８℃と１４２℃の間の値、好ましくは１４０．６℃として、前の工程と同様の時間で、その温度でガム成分が蒸発により除去され（重質ガスとして）、そして部分的に回収される。
【００２１】
気体流の温度は、その後、１８０℃と２００℃の間、好ましくは１９０℃にまで加熱され、そして１５‐２５分の間保持され、セスキテルペンの残りの成分をまた流出させて分離をする。カラムに残る樹脂成分は実質的にトリテルペン画分（Ｃ３０）からなり、その融点は１９０℃を越える。
上記工程完了後、実質的に次ぎの成分が、相互に分離されて得られる；モノテルペン画分、セスキテルペン画分、トリテルペン画分およびガム成分。上記で示す樹脂の各画分種々の方法で互いに組合せて、そして同様の分離工程にかけられているならば問題のとは別の樹脂から得られた一つまたはそれ以上のテルペン画分とも組合せられ得る。
【００２２】
セスキテルペンとトリテルペン画分（ストリッピング操作で固体で得られる）はまた、必要ならば、微細粉砕に供され、例えば、ニーチェ−コンダックス粉砕ミルにより平均粒径約５μｍが得られ、超微細粉砕に供され、例えば細川粉砕ミルにより平均粒径約０．８μｍが得られる。
テルペン画分はガム成分を含まないので、この粉砕操作は技術的に困難なところがなく遂行することができる。このようにしてまた、ガム成分がある場合には達成されないような、粉砕レベルにまで到達することが可能である。
【００２３】
上記方法によればまた、処理する各成分をより正確に分離することができる。気体流は９５−１０５℃の温度から２００℃を超える温度にまで、連続的に５℃幅で上昇させることが実際上可能である。各温度の上昇時空気流をカラムに流す時間は標準的な工程では処理されるべき物質に応じて１５−２５分の間である。このようにして天然樹脂に含まれるテルペン成分のより正確な細分化が可能である；特に、モノテルペン類（Ｃ１０）に加えて、セスキテルペン類（Ｃ１５）およびトリテルペン類（Ｃ３０）、またジテルペン類（Ｃ２０）、テトラテルペン類（Ｃ４０）およびポリテルペン類（［Ｃ５］ｎ、ここでｎ＞１０であり、炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）結合はシス配列である）を分離することが可能である。
【００２４】
上述のテルペン画分の分離方法により、所望の特定の用途に応じて本発明の組成物からなる医薬品を種々の方法で種々の製剤形態に調製することが可能となる。
最初の型の製剤は、粉末の医薬品製剤であり、それは乳香、没薬およびダクロイヅ樹脂のテルペン画分を以下に特定する比で含み、それぞれのガム成分も同様であり、さらに加えて、例えばポリエチレングリコール／水素添加ひまし油のような薬学上許容される賦型剤、例えばＢＡＳＦ製のクレモフォア  ＲＨ４０（登録商標）および類似のものを含む。
この型の製剤は、ガム成分もまた含まれており、（樹脂全体として）、たとえば、局所皮膚塗布で、または運ばれる活性成分により消費される長時間を達成するには腸転移時間を増大させるのに有利である経口投与で、薬学的効果が有利である個所で活性成分（テルペン画分で構成される）の吸収を遅延させることにより、より多大な局在効果を増進することを意図するときには有用であり得る。
【００２５】
第２の型の製剤は先のものと類似のものであるが、処理する樹脂のガム成分を含まない医薬製品の製剤を提供する。
この型の製剤は、特に微細なまたは超微細なレベルに均一に粉末化する際に、溶解性と気用途に最適な適合性を与え、同様に副作用の可能性を相当軽減するものである。たとえば、医薬では約５μｍ粒径の粉末が吸入の際の気管上部に投与される；溶解性に乏しいガム成分を含まないならば、粉末で、５μｍ未満まで粉末化のもので、０．８μｍまでは、塵肺症の危険がなく肺全体に、肺胞まで到達する可能性がある；皮膚と粘膜に対する局所的応用には、接触アレルギー（これもガム成分に起因する）の危険を軽減し得る。
【００２６】
第３の型の製剤は、精油の態様の医薬品製剤を提供し、そこにはテルペン画分の一つまたはそれ以上が、上述の方法に従い分離されて粉末化され、そして所望の治療適応に従い適宜に組み合わされて、以下に記載されるように、エタノールで溶出させて種々の希釈液としてまたは植物油の溶液として（好ましくはポリ不飽和のオメガ−３‐脂肪酸類とまたは亜麻仁油と共に）または他の物質の精油（たとえば、ヒソップ精油）の溶液として提供される。
本発明の組成物の精油の調製方法の好ましい第１の方法において、以下に記載の方法に従い大気中に分散される使用またはスプレーまたは口による経口用途または軟膏、膏薬、クリームによる局所用途に、テルペン画分はエタノールで溶出されて、５％から１５％に希釈されて、すなわち、ほとんど“レジン  ハニー”の濃厚液とされる。
経口用途には、好ましい態様では本発明の組成物製剤はカプセルとして提供され、その殻は水溶性の材料、例えばポリ乳酸でできている。活性成分は、このように胃腸に直接放出されるので、口腔に接触するのを避けることができる（効果は不快な味の物質が存在すると特に有用である）。
【００２７】
本発明の組成物の精油調製の第２の方法では、乳香、没薬およびダクロイヅ香のテルペン画分が、ガム成分の有無の両方で、油溶液またはアルコール性溶液に溶出されて、１５％から４０％の溶液とされる。これにより幾分か粘稠な混合物が得られ、用途に従い、表面に適用されて、少なくとも２４時間不変の透明で、乾燥し、不浸透で非接着性のフィルムを形成し、広範囲な適用の可能性がある（たとえば、褥瘡に対して、皮膚潰瘍に対して、内部潰瘍に対して気管切開または人工肛門などの小孔に対して軟膏またはスプレーとして適用できる）；さらに、それにより治療する部分に高濃度で均一な適用を可能として、移動速度を安定にして不連続治療を防止することができる。
【００２８】
それにより、局所的に皮膚に適用される製品は長く一定した効果を奏する局所作用を有するのみでなく“経皮パッチ”のように作用することが可能であるのは、活性成分は脂溶性で器官に吸収されるからであり（たとえば肺へおよび腸へ）、第１関門の腸と肝臓での代謝を避けることができる。
当然、精油の態様で製剤された組成物も貼り薬として適用可能であり、真の経皮パッチとすることができる。好ましい態様では、貼り薬の構造は水溶性材料、例えばポリ乳酸の繊維で構成されることができる。貼り薬構造の厚みが適した厚さの場合、器官への組成物の吸収とパッチ構造の分解とが所定の期間に同時に起こり得て有利である。
【００２９】
本発明の組成物の第４の調製方法は、没薬、乳香およびダクロイズ樹脂から誘導され、それぞれが無成分を含まないテルペン画分の水またはエマルジョン形態での散布である。これらの画分は好ましくは超微細レベルに粉末化され、小孔サイトへスプレーされるかまたは肺投与のために気体化される。
本発明の組成物は、画分相互の比はどのようでも実質的に相乗効果が得られるが、含まれるテルペン画分の比が適宜にバランスしていると最良の効果が得られる；特にモノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分が各画分が変差±０．２の重量比で１：１：１の割合であるとき至適である。
当然には、このバランスには処理すべき樹脂の量は樹脂が得られる植物の種類にも依存する。
【００３０】
次ぎの表は、以下に挙げる天然樹脂中の全テルペン類に対する各テルペン類のパーセントの値を示す。
【００３１】
2005533767.tif 000002
【００３２】
特殊な適用には、以下に例示する例から明らかになるが、本発明の組成物を、特定の精油で、特にヒソップ精油および／またはポリ不飽和  オメガ−３脂肪酸で濃くすることができる。
ヒソップ精油は抗−炎症性、抗−微生物性（抗ウィルス性、殺菌性、抗−寄生虫性）、抗−気管支痙攣、鎮痛、および血管保護性の特性で知られている；イギリス草本薬局方には気管支炎と風邪の治療薬として記述される；それは、インフルエンザ、咳きおよび喀痰、喉頭炎および気管支炎、胃痛、肝炎、挫傷、および赤鼻に対するアロマ治療として使用される（ベルナデット  Ｍ．，１９８３）。それは最近、ハウス−ダスト  ダニのようなダニ、ダーマトファゴデス  プテロニムス、チロファガス  プトレセンティー、サクロプテス  スカビエル  およびテトラニチダー（カワダ  Ｈ．，１９９９）、そして虫忌避剤や殺虫剤、たとえば農業に有害な昆虫に対する活性を有することが見出された。ヒソップ精油は没薬や香と組合せて化粧品やスキンケア用処方に使用される。
ヒソップ精油は好ましく使用され、ヒソップ  オフィシナル  デカンベンス  種から誘導される；この精油はモノテルペン類に富み（テルペン類基材の約８０％であり、特に６０％がトランス−リナロール  酸化物である）、そして少ないがセスキテルペン類も含み（テルペン基材の約２０％）、一方、トリテルペン類は神経毒になるケトン画分同様実際上含まれない。
【００３３】
ポリ不飽和酸  オメガ−３脂肪酸類は、むしろ“魚油”として知られているが、細胞機能の変調や外部刺激の応答に顕著な役割を果たすことで知られる。それらは抗炎症作用で知られており、そして特に抗―ヘリコバクター属の幽門作用とトポイソメラーゼに対し禁止作用を有すると考えられる（スズキ  Ｋ．ら、２０００）。ポリ不飽和酸  オメガ−３  脂肪酸類は、好ましく使用され、ＥＰＡ（エイコサペンタン酸）とＤＨＡ（ドコサペンタン酸）を９５％以上の濃度で有するものである。その不愉快な臭気のために局所的使用のためには有利に亜麻仁油に置きかえられ、これは約５３％のリノール酸を含み、このリノール酸からはアルファ−リノール酸、これはポリ不飽和酸  オメガ−３  脂肪酸類の元であるが、これが誘導される。
【００３４】
上記提案の組成を元にして、ヒソップおよび／またはオメガ−３脂肪酸類で濃化されるにかかわらず、その目的に従い種々の方法で組合せて医薬製剤を調製することができ、それはタブレット、トローチ、カプセル、ピル、スプレー、スウィート、チューイングガム、リニメント剤およびのどトローチ剤、練り歯磨き、口内洗浄剤、うがい薬の形態、または液、溶液、エマルジョン、軟膏、膏薬、クリーム、種々の微細化の程度で吸入または噴霧に使用される粉末、スプレー、エアロゾル、座薬、丸薬、シップ薬、経皮パッチおよびアロマセラピー製剤の形態であり得て、石鹸、洗剤、化粧品、香水およびおしろいの定着剤や芳香成分として化粧用途に使用される。
【００３５】
本発明のテルペン基材の治療と衛生特性は共に別個にまたは互いに組合せて、種々の細菌株の集落（グラム陽性、陰性、真菌）に対する抗−微生物特性の一連の直接の試験を行った。同時に、これらは三種の樹脂と個別に比較し、そしてタイム、オレガノ、ナツメグ、バジル、ヘリクリサム、マートル、チャノキ、およびユーカリなどのような他の公知の天然材料とも比較した。
試験した全ての材料は精油の形態で使用し、次ぎの細菌株で試験した：大腸菌  ＡＴＣＣ  ８７３９、エンテロコッカス  ヒラエ菌  ＡＴＣＣ  １０５４１、シュードモナス  アエルギノーサ菌  ＡＴＣＣ  １５４４２、ブドウ球菌  アウレアス  ＡＴＣＣ  ６５３８ｐ、クレブシエラ  ニューモニア菌  ＡＴＣＣ  １３８８２、セラチア  マルセンス菌  ＡＴＣＣ  ８１００、カンジダ  アルビカンス菌  ＡＴＣＣ  １０２３１、アスペルギルス  ニガー菌  ＡＴＣＣ  １６４０４、プロテウス  ミラビリス菌  ＡＴＣＣ  ４３０７１。
【００３６】
試験は次ぎのハンマー  Ｋ．Ａ．ら、１９９９に従い、ＮＣＣＬＳで承認された“培養液  微量希釈  試験”法を精油に適用して行った（この方法は、微生物株の希釈と試験対象の材料の希釈の両方の調製からなる）。
【００３７】
希釈倍率１：１６０で各バクテリアに対して有意な結果を示した材料は以下のとおりである：
−  クレブシエラ  ニューモニア菌：ダクロイズ香、乳香、ヒソップ、オレゴノ、ナツメグ、バジル、マートル、ユーカリ、
−  プロテウス  ミラビリス菌：ダクロイズ香、オレゴノ、バジル、チャノキ、
−  セラチア属  マルセンス菌：ダクロイズ香、タイム、オレゴノ、バジル、チャノキ、ユーカリ、
−  エンテロコッカス  ヒラエ菌：ダクロイズ香、オレゴノ、
−  大腸菌：ダクロイズ香、ヒソップ、オレゴノ、マートル、
−  カンジダ  アルビカンス菌：ダクロイズ香、乳香、ヒソップ、没薬、オレゴノ、バジル、マートル、
−  シュードモナス  アエルギノーサ菌：どの材料も活性でない、
【００３８】
示されたバクテリア株の全てに対して、これに対し個々の材料が活性とされているが、ダクロイズ、乳香、没薬から誘導され、種々の割合でテルペン画分（モノ−、セスキ−、およびトリ−）を含む本発明の一連の第２の組成物がまた試験された。試験した全てのケースで、少なくとも一つの更なる希釈液で抗−微生物活性の向上が見られた。最高の結果が実質的に変動幅±０．２の１：１：１の比で得られた。
セスキテルペン画分単独の精油、ダクロイズと樹脂の両方のものがそれぞれモノテルペン画分と組合せて使用されると少なくともさらに二つの希釈液で試験した全てがさらに向上が見られた。
【００３９】
本発明の組成物の抗−バクテリア活性に関する第２シリーズの試験はバクテリア  ヘリコバクター  ピロリ  ＮＴＣＴＣ  Ｇ−２１に関して特異的に行われて、これに関し、これら３種の樹脂は個別でも、互いに組合せても活性を有するという文献は無いように思える。
試験は異なる方法で試験され（ＢＨＩに接種してプレートで培養する、キービー−バウエル法）乳香、ダクロイズおよび没薬の精油を基に個別にまたは組合せて評価した。本発明の組成物には、さらにヒソップ精油（これは単独でも試験した）とオメガ−３  脂肪酸類をさらに添加して試験した。比較のために、タイム、オレガノ、ナツメグ、バジルおよびヘリクリサムの精油も試験した。
【００４０】
個別の試験では、１：１０ＮＢで希釈して、次ぎの抗−ヘリコバクター活性を示し、測定した禁止ハローの直径で効能が減少する順に並べる：ダクロイズ香（４５ｍｍ）、ミルラ（４０ｍｍ）、乳香（３０ｍｍ）、ヒソップ（２２．５ｍｍ）、ヘリクリサム（２２ｍｍ）、バジル（２０ｍｍ）、ナツメグ（１６ｍｍ）、タイム（１３ｍｍ）、オレガノ（９ｍｍ）であり、アルコールとオリーブ、メイズおよび亜麻仁油には陰性である。抗−ヘリコバクター活性は１：１００の希釈倍率でも明瞭であった。
上述の比率のダクロイズ香、乳香、没薬の組成物に関する試験は個々の樹脂で得られる効果よりも優れた抗−ヘリコバクター活性を示し、少なくとも一つの更なる希釈で定量された。これは明らかに樹脂間に相乗効果があることを証明し、その効果はテルペン画分間で上記比率を固定するとさらに明らかになる。
【００４１】
試験した３種の樹脂の抗−ヘリコバクター活性の調査を完成するために、特定のテルペン画分のみを使用した試験をいくつか行った。これらの試験は、ダクロイズ香から誘導されるセスキテルペン画分と乳香のモノテルペン画分との第１の組成物は、ダクロイズ香から誘導されるセスキテルペン画分と没薬および／または乳香のセスキテルペン画分との第２の組成物同様、より著しい抗−ヘリコバクター活性を有する；事実、ダクロイズ香と乳香モノテルペンのものと、３種の樹脂のセスキテルペンを組合せたものの両方で、倍の希釈倍率でも同一禁止直径が得られた。
【００４２】
３種の樹脂またはそのテルペン画分のヒソップ（精油の形態）とポリ不飽和  オメガ−３脂肪酸類との組合せを調べるために、さらに試験を行った。
ヒソップとの組合せでは、ボスベリア  サクラからの乳香、没薬、ダクロイズおよびヒソップが１：１：０．５：０．５の比のとき各成分の変差±０．２で、至適な効果が得られた。
ポリ不飽和  オメガ−３脂肪酸類との組み合わせでは、３樹脂まとめたものの一方で、他方でオメガ−３酸類が１：１０±４の割合で、至適な結果が得られた。ここで再度、この組合せは個々の樹脂により得られるよりも高い抗−ヘリコバクター効果が得られ、少なくとも一つの更なる希釈で定量された。
【００４３】
３種の樹脂とヒソップ種の両方の抗―ヘリコバクター効果の発見は大変臨床的に重要であり、それは他の公知の材料と比較してより高い抗−微生物活性を示していたのみではなく、特に、他の材料使用が示している副作用（特に、多分、後者の神経毒により、ヘリクリサムや他のイソップ種のように多分これはケトンの存在のためである）が無いことによるのである。
【００４４】
上述の方法により第３のシリーズの試験によりバクテリウム  カンピロバクター  ジェジュニ菌（トリ小屋から単離された野生株）について本発明の組成物の抗−微生物活性を評価した。
先の場合と同様に、乳香、ダクロイズ香、没薬およびヒソップの精油が、単独でまたは互いに組合せて試験された。
さらに材料は再度まとめて粉末で試験され、これは種々のテルペン画分の全てを、ガム成分と同様に含む。
【００４５】
テルペン画分との組成物の抗−微生物活性は、１：１：１の割合に従いバランスしているときに至適な効果を示し、個々にまたは他の比率によるものよりも高い効果を示し、ほとんど半分の濃度でも同一の効果を示していた。
材料全部としては、試験によるとそのままで使用されると、すなわち、いかなる希釈なしで良好な微生物活性を示した。この活性は全体として市販の殺菌剤の活性と類似している。
３種の樹脂で示された、特に重量で好ましい割合で組み合わされたもので示された抗−カンピロバクター  ジェジュニ菌活性は畜産学上非常な重要性を有するのは、このバクテリアが養鶏場の鶏の大量死をもたらし、非常な経済的損失となっているからである。さらに、鶏に感染したカンピロバクター  ジェジュニ菌は次ぎにヒトに感染し得るということを忘れてはいけない。
【００４６】
上記の材料のノミに対する活性を調べるために、最後の試験が行われた。
ヒソップ油は、気中投与ですら、最近種々のノミ種に対して活性を有することが見出され、これにはデルマトファゴイデス  プテロニッシムス（カワダ  Ｈ．，１９９９）のような家ダニを含み、これはアレルギー、特に呼吸器系の原因となり、この型が最も恐れられているのは気管支喘息であり、総人口の５％が罹患しているとされる；ミルラはまた疥癬ダニに相当な効果を有することが知られる（ベルナデット  Ｍ．，１９９９）。
【００４７】
乳香、ダクロイズ香およびミルラ樹脂はそれ故、デルマトファゴイデス  プテロニッシムスに対するのと一般的な家ダニ（デルマニサス  ガリナエ）に対する効能を試験し、家ダニは裸眼で視認でき、測定が容易という利点がある。
試験は３種の樹脂の粉末を透明な風船中に噴霧し、そのなかにヒソップ精油を気化させて（イタリア特許第１２８７２３５号に従う電気揮散器を使用して）、風船の中に均一にダニを入れ、３時間後と６時間後の２回の暴露を光学顕微鏡で読み取る方法による（４個の視野中における動いているデルマトファゴイデスの動かないデルマトファゴイデスに対する数の比の平均値）。
【００４８】
材料はまず初めに全て別個に試験し、それから互いに組合せて試験した。
驚いたことに、ダクロイズ香は個別に試験し、実質的にヒソップと同じく活性であることが示され、一視野あたり生きているダニの減少率は３０％を越えていた。
樹脂の組合せとテルペン画分の組合せの活性に関し、抗−ダニ活性の大いなる増進はダクロイズ香と没薬の全体に対してヒソップを組合せたものであった。この増進は、ダクロイズ香のセスキテルペン画分単独使用と重量で等量比でもって没薬をヒソップと組合せたものの使用と比べてより明らかですらあった。
【００４９】
乳香、没薬およびダクロイズ香樹脂から誘導されるテルペン基材の活性を試験するためにレトロウィルス、特にＨＩＶに対し試験し、これはインビトロでウィルス複製を抑制する活性を試験した。得られた一次結果では文献表示の抗−微生物活性を確認するようなものであり、また３種の材料の、組合せ全体の作用の相乗効果を示し、また同様に特に多くダクロイズ香から誘導されるセスキテルペン画分と、トリテルペン画分のそれを示した。
上記試験は乳香、没薬、ダクロイズ香樹脂から誘導されるテルペン画分の驚くべき相乗効果を示した。
【００５０】
中でも特に重要で関心があるのは、ダクロイズ香から誘導されるセスキテルペン画分と他の樹脂のテルペン画分との組合せにより得られた効能である。次ぎは特にこの組合せにより増進される：
−  乳香のモノテルペン画分の抗−微生物作用、
−  没薬および／または乳香のセスキテルペン画分の抗−微生物および抗−炎症作用、
−  没薬のセスキテルペン画分の鎮痛効果、
−  乳香および／または没薬のトリテルペン画分の抗−炎症作用。
セスキテルペン画分（特にダクロイズ香に存するもの）の他のトリテルペン画分との相乗効果の程度は非常に明瞭であるので（抗−炎症と抗−微生物反応が増強し、倍加する）新規なテルペン化合物の存在を示唆するほどである。
【００５１】
また、この相乗効果はガム成分が実質的に存在しないか、またはいずれにしろその全体に対する割合が２％を越えない場合に特に顕著になることが見出された。これに関連して、没薬、乳香およびダクロイズ香樹脂からテルペン画分を分離する上述した方法によれば特にガム成分の無い所望のテルペン組成物を容易に取得できることは注目すべきである。
【００５２】
上記の驚くべき特性を完全に理解するために、組成物のテルペン基材および特にダクロイズ香のそれをより深く、詳細に訂正と定量の分析を行った。
この分析は、ＧＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＦＩＤ、ＧＣＣＰおよびＴＧＡ技術で行ったが、ダクロイズ  クライネアから誘導される香に存在するものを示した：
−  ボスベリア酸類（主としてベータ−ボスベリア酸と１１‐ケト−ベータ−ボスベリア酸）、
−  没薬中に存在する量に匹敵する量のフラン−ユーデスマ−１，３−ジエン  セスキテルペン（Ｃ１５Ｈ１８Ｏ、ＭＷ２１４）で、ダクロイズ香の有する鎮痛効果の根拠、
−  トロポロン、またはベータ−スジャプリシン（Ｃ７Ｈ６Ｏ２、ＭＷ１２２）で、住血吸虫とマラリヤ原虫（レン  Ｈ．ら、２００１）に対するチロシナーゼ菌（シイノ  Ｍ．ら、２００１）の抑制による殺菌と殺虫活性（バヤ  Ｍ．ら、２００１）を有すると認識され、これにより向上した生物学的で医薬的特性と、またリボヌクレオチド  還元酵素（タムブアリン−テュミンら、２００１）の抑制剤としての細胞毒と抗−腫瘍活性（マツムラ  Ｅ．ら、２００１）を有する新規な類の抗−寄生虫薬を示唆するほどである、
−  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ナフトキノンで、これは５−リポキシゲナーゼの抗酸化特性（ウオーム  Ｇ．，１９９４）、化学的抑制性抗腫瘍特性（イトガワ  Ｍ．ら、２００１）および多分坑−マラリア特性（カパヂア  Ｇ．Ｊ．ら、２００１）を有する、
−  ２，３，５，６，３‘，５’，６‘−オクタメチル［２，２］パラシクロファン（Ｃ２４Ｈ３２、ＭＷ３２０）で、抗ＤＮＡウィルスと抗ＲＮＡウィルス特性を有することで知られている。特に、多くの研究者がこの化合物をＡＩＤＳに対して使用できる可能性を進めている。
【００５３】
これら化合物のほかにも、次のセスキテルペン誘導体がまたダクロイズ香に存在する：
−アシッス酸（ascissic  acid）（Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４）で、これは植物の生育と進化の外部ホルモンの働きをすることで知られるビタミンＡの天然成分である（ラッパリニ  Ｆ．，ら、２００１）。この化合物は、多分腫瘍細胞中に見出される成長ホルモンを減少させることにより化学誘導腫瘍の進展を抑制し、そして細胞増殖を停止させるために抗−腫瘍活性を有することでも知られる。この抗腫瘍効果は、化学療法に典型的に伴う毒性を有しない。
−フェノール、４，４‘−（１−メチルエチリデン）ビス−  （Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２）
−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタン（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ、ＭＷ２１９．２９）
−オキサシクロヘキサデカン−２−オン（Ｃ１５Ｈ２６Ｏ２、ＭＷ２４０．３８）
−６−ペンタデカノン（Ｃ１５Ｈ３０Ｏ、ＭＷ２３４．３３）
−ノニルフェノール（Ｃ１５Ｈ２４Ｏ、ＭＷ２２０．３５）
−ベンズアルデヒド、４−（オクチロキシ）−  （Ｃ１５Ｈ２２Ｏ２、ＭＷ２３４．３３）
−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルピバロフェノン（Ｃ１５Ｈ２２Ｏ、ＭＷ２１８．３３）
−オクナール、２−（フェニルメチレン）−  （Ｃ１５Ｈ２０Ｏ、ＭＷ２１６．３２）
−１，６，１０−ドデカトリエン−３−オール、３，７，１１トリメチル−、［Ｓ−（Ｚ）］（Ｃ１５Ｈ２６Ｏ、ＭＷ２２２．３７）
−シクロペンタデカノン  （Ｃ１５Ｈ２８、ＭＷ  ２２４．３８）。
【００５４】
上記リストのセスキテルペン誘導体の全ては分子構造に化合物全体とし不安定で活性にする複数の反応中心を有する。それゆえ、これらの化合物が容易に互いにまたは他のテルペン類と反応し、ポリマーまたはオリゴマーの形態の新規な化合物を生成し（モノテルペン＋セスキテルペン＋トリテルペン；モノテルペン＋セスキテルペン；セスキテルペン＋トリテルペン、）、それはガム成分を含まずにダクロイズ香のセスキテルペン画分の驚くべき活性の原因である。関心のある個々のテルペン成分はガム成分で構成されるマトリックス中に分散されているので、天然樹脂ではこれらの新規な化合物は生成されないかもしれない。ガム成分との完全混合物は問題の誘導体の反応中心が実質的に占領されその結果他の反応サイトとの組み合わせを利用できないことになる。
天然樹脂ではこれらの成分はそれ故“凍結”状態とされ、ガム成分から分離されて始めてその“凍結”状態から脱却する。
【００５５】
アシッス酸（ascissic  acid）のダクロイズ香における発見は、トロポロン、２，３，５，６，３‘，５’，６‘−オクタメチル［２．２］パラシクロファンおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ナフトキノンのそれと同様、少なくともアジュバントとして一般的な腫瘍症の治療に使用する道を開き、それにより他の二つの樹脂中にも存在するセスキテルペン類とトリテルペン類の抗−腫瘍活性が強まることが予想され得る。エールリッヒ誘発充実性腫瘍でマウスについて行った予備的検査の結果はこれらの理論的想定を確認するものである。
トロポロンとナフトキノンの存在は、２，３，５，６，３‘，５’，６‘−オクタメチル［２．２］パラシクロファンと同様、明らかにダクロイズ香をＤＮＡウィルスやレトロウィルス、特にＡＩＤＳウイルスに対する抗ウイルス剤として使用できる可能性を示し、それはダクロイズおよび／または乳香とモツ薬（ミルラ）に存在するセスキテルペン類とトリテルペン類の有する抗ウィルスと抗−マラリヤの作用が強まると合理的に推測させる。
【００５６】
本発明のテルペン基材の吸入投与の可能性を評定するために乳香（ボスベリア  サクラとボスウエリ  カルテリアの両方）、ミルラとダクロイズ香樹脂について全て揮発度を測定し、問題の技術分野で知られた他の物質、たとえばヒサップ、ヘリクリサムおよびプロポリスのそれと適宜に比較した。
揮発度は、恒温電気揮散器により（たとえば、イタリア特許第１２８７２３５号の電気揮散器）１００℃で長時間（７日間より長く）加熱して評価し、その後は試料は固定相ミクロ抽出器（ＳＰＭＥ）にかけた。
【００５７】
もっとも好ましい結果はヒソップ（７２時間で９０%以上）、ボスベリア  サクラ  乳香（４８時間で７０％揮発分）およびボスベリア  カルテリア  乳香（４８時間で３５％揮発分）である；試験した他の材料ではもっと揮発分が少ない：ミルラとダクロイズ香（７２時間で約１０％揮発分）、プロポリスとヘリクリサム（２４時間で１０％揮発分）。４８時間加熱の初めの揮発画分は実質的にモノテルペン類である（乳香では、アルファ−ピネン、リモネン、ミルセン、サビネン、ベータ−ピネン、パラ−シメンが主である）。
４８時間加熱後、全ての試験材料では、揮発分は初めの量の３０％から７％へかなり減少したが、５日間以上の長時間では、セスキテルペン類が主となる（主にベータ−カリオフィレン）。
【００５８】
他の材料と比較して乳香とヒソップに示される至適の揮発分を調べるために、上述の試験で使われたのと同じ菌株であるブドウ球菌と大腸菌に対する抗−微生物活性を試験した。
この目的には、揮発分の抗−微生物活性を調べる新規な方法を確立した；この方法は次の工程からなる：
【００５９】
−  所定の力価、たとえば１０８ＵＦＣ／ｍｌの最初の細菌を用意する、
−  ＢＨＡの１０−５と１０−６希釈液を１００μｌ接種した懸濁液を滴定する、
−  殺菌した時計皿に５０μｌの上記懸濁液を入れ、そして温度は懸濁液中に存在する全ての細菌が死なない温度、例えば３７℃で４５‐６０分間で換気オーブン中において乾燥する（試験する各菌株毎にコントロールで一つの時計皿と試験のためのもう一つの皿を用いる）、
−  恒温可能な電気揮散器を用意し、材料の試験温度にまで加熱する（材料画分が部分的に揮発するのが可能な温度）；本発明のものには、試験は約１００℃で行い、好ましくはイタリア特許第１２８７２３５号に記載された型の電気揮散器を使用する、
−  分析する材料を電気揮散器に入れ、加熱して５分間おく、
−  細菌懸濁液を乾燥後、時計皿を室温にして、電気揮散器に置く、
−  時計皿を所定の時間（１‐５分）接触後、フラスコの培養液と接触させる（ミリキュー水１リットルあたり８．５ｇのＮａＣｌ、５ｍｌのツウィーンで、オートクレーブで殺菌済みである）、
−ろ過膜（孔径  ０．４５μｍ、ミリポア）でろ過し、ＢＨＡのペトリ皿に置く、
−３７℃で２４−４８時間培養し、ろ過膜の表面に存在する細菌  ＵＦＣの数を計数する。
【００６０】
乳香とヒソップの蒸気に１‐５分間暴露すると、バクテリア・コロニーは有意に５０％以上減少するのが記録され、これによりアロマセラピーにこれら材料を使用可能であり、また呼吸器系の感染症治療にもまた使用可能であることの証左である。
【００６１】
本発明のテルペン基材の吸入使用の可能性を増すために、本発明の材料を空中に散布する方法を確立し、それによると、上記例示のような低沸点成分の大気散布のみならず、過熱による損傷を受けずにより重質なセスキテルペンやトリテルペン画分の大気散布も可能とする。
【００６２】
この方法は、テルペン基材の混合物を多孔質材に低沸点液で吸着させ、その後混合物を加熱する方法である。
この方法の好ましい態様では、超微細レベルにまで粉砕されたテルペン基材はエタノールに溶出されて５−１５％の希釈液とし平均孔径０．１〜１μｍでセル径１〜１０μｍ、吸収能が少なくとも５０％、好ましくは８０％の粉末またはフレーク状のサイロイド  シリカゲルに接触させる。
使用の多孔質はまた、適当な吸収能を有するポリプロピレンまたはポリ乳酸のような他のポリマーで構成されても良い。
混合物の温度は、その後、８０℃と９０℃の間とされる。この温度で、エタノールの蒸発をさせるとテルペン基材がエタノールと共にテルペン粒子が同伴し、その空中散布が見られる。
【００６３】
至適な結果が、全樹脂−エタノール混合物シリカゲルに吸着されて、その吸着能が最大に発揮されるようなシリカゲル：溶出物比のときに得られる。もしもこの能力が８０％ならば、上記比は１．２５：１となる。
エタノール中の樹脂溶出物の８０％までが吸収されるように、今まで使用されてきた通常の蒸発システムの使用によりモノテルペン類の４０％以上が空中散布可能となるほかに、セスキテルペン類やトリテルペン類のかなりの部分が同様に可能であるので、この型の材料は至適なベヒクルであると見出された。
【００６４】
上記方法が有効に機能するには、樹脂は非常に微細な粒径である必要があり、たとえばそれは２μｍ未満、好ましくは０．８μｍ未満であり、それにより該粒子はエタノール蒸気により外部の大気中へ容易に同伴される。この物質の大気への放散の度合いは、この結果、実質的にその揮発度に依存しないことに注目すべきである。
上述の気散方法により、輸送すべき材料は、規定の時間にわたって、またそのポリマーが加熱される温度に関連する量で大気中に放散される。
さらに、何日間も加熱されるとしても、この温度ではテルペン基材は加熱によるいかなる変性もしない。反対に、公知の散布方法においてたとえ数時間でも１００℃以上の温度に加熱されるならば、このような望まない物理的／化学的変性が生じる。
【００６５】
上記方法は、樹脂燃焼による公知の散布方法がもたらす不利益を克服することができる。この燃焼生成物（香の香り）は特に人の健康には有害であり得る；たとえば、それら生成物は呼吸器官を刺激し、気管支痙攣、特に人の初期におけるそれを起こす可能性がある（ホング  Ｃ．Ｙ．ら、１９９４）；さらに特に新生児における腫瘍の増加がみられ、それは妊娠中に母親が香の香りを吸引することに起因する（プレストン−マーチン  Ｓ．ら、１９８２）。
上述の大気への散布方法は小児喘息と気管支肺炎の治療のための医薬の適用や、養蜂業におけるアメリカン  バチルス  蜂幼虫の害虫の予防と管理のため、さらに閉鎖空間の消毒のために重要である。
【００６６】
本発明のテルペン基材の組成物は、ヒトと動物の治療用途に使用することが可能であり、それはその抗−炎症性、抗−真菌症性、抗細菌性、抗ウイルス性、抗−腫瘍性、昆虫忌避性、殺虫性、抗−マラリア性、鎮痛性、血管保護性、治癒性、および不栄養等の活性に依存する。さらに、香水化粧品用と単一または数種のテルペン類（主にモノテルペン類）を含む他の材料のそれよりもずっと強力である抗−細菌活性による保存効果の両方のために、それは化粧品に有用に使用されることが可能である。
【００６７】
医薬としては、治療症例は、炎症、細菌またはジストロフィー成分による種々の病状が起こる全ての疾患であり、主とするまたは二次的発生の外傷後のまたは非外傷後の病状、急性、慢性、寛解中のまたは浸出の病状、また循環系で、一定の代謝障害でまた腫瘍で通常のステロイド治療とＦＡＮＳに抵抗性ある疾患などである。これらの適応症は投与の方法から区別すると、以下のように要約される：
【００６８】
ａ）局所使用：炎症、痛風、腱炎、皮膚炎など（脂漏性皮膚炎、乾癬、魚燐癬、職業性湿疹、真菌症、帯状疱疹）、傷、潰瘍、毛細管脆弱性と血腫、赤鼻症、炎症；副鼻腔炎、気管支肺炎、喘息、腎臓と尿路の炎症、男性と女性の生殖管の炎症（月経不順、外いん膣炎、卵管炎の経皮治療のため）。
【００６９】
ｂ）経口投与：口腔衛生、口腔と歯の疾患（歯肉炎、歯髄炎、歯周炎、偏頭炎）、耳炎、消化器管系の症例：逆流性食道炎、胃痛、胃炎と十二指腸炎、特にヘリコバスター  ピロリ菌によるもの、胆嚢炎、腸炎、（結腸）クローン症、憩室炎、痔、腎臓と尿路の炎症；中枢神経と末梢神経症で、炎症、細菌性、ジストロフィー、腫瘍性疾患、特に、不安症とうつ症、てんかん、統合失調症、運動障害（パーキンソン症、薬物誘導、進行性麻痺）；炎症性で脱髄変性疾患（多発性硬化症、アルツハイマー症、プリオン起因の疾患）、上位と下位の運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症）、薬物依存症（アヘン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、大麻、コカイン）、腫瘍（悪性星性腫瘍、アストロチーム、グリオーム）。
【００７０】
ｃ）気中散布：呼吸器系疾患：鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、病的感受性物質（細菌、真菌、ＤＮＡウィルスとレトロウイルス）による炎症性および／または細菌性の急性と慢性の気管支肺炎、特に、気管支炎、小児喘息、過敏症肺疾患、慢性閉塞性気管支肺炎、気管拡張症、細菌、真菌およびウィルス性気管支肺炎、特にＡＩＤＳ、肺胞蛋白質症、特発性間質性疾患、白血症の肺疾患、呼吸器系腫瘍；中枢神経と末梢神経症で、炎症、細菌性、ジストロフィー、腫瘍性疾患、特に、不安症とうつ症、てんかん、統合失調症、運動障害（パーキンソン症、薬物依存障害、進行性麻痺）；炎症性の脱髄変性疾患（多発性硬化症、アルツハイマー症、プリオン起因の疾患）、上位と下位の運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症）、薬物依存症（アヘン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、大麻、コカイン）、腫瘍（悪性星性腫瘍、アストロチトーム、グリオーム）。
【００７１】
本発明の組成物は、環境衛生剤として広い抗細菌性、抗菌性、抗−ダニ性スペクトラムに対して有効であり、特に家ダニに有効で、ダニ、塵芥にアレルギー性のある患者治療のアレルギー性疾患（たとえば結膜炎、鼻炎、気管支喘息）の治療と予防に使用され得る。
【００７２】
次ぎの一つまたはそれ以上の官能基がテルペン類に存在するので不快臭や酸化性物質の除去に好ましく効果的でもある：二重結合で環状または芳香環、ヒドロキシ基。特に、カルボニル基は、食物や農産物中の不快臭の主たる源であるアンモニア、アミン類およびメルカプタン類のような成分と反応する；ある種のカルボニル基を有するテルペン・アルデヒド類は、食物に見られる悪臭のアルデヒドと反応し得る；ヒドロキシ基は極性が高い基で、それ故、アルコール類はアルデヒドと反応してヘミアセタールとなり、エステル化反応により有機カルボン酸（不快臭の原因の一つである）と反応することができる。
【００７３】
本発明の組成物の更なる可能性ある使用は、アロマセラピーにおける使用であり、これはある神経系（視床下部）に作用する精神性理学的効果（中枢神経と自律神経、不安症とうつ症への鎮静効果）を期待するものである。
【００７４】
いくつかの特定の好ましい組成物は、本発明の組成物の種々の製剤と服用の形態と共に以下に列記される。いかなる比でも相乗効果を奏するが、しかし以下の組成物ではボスベリア  サクラから誘導される乳香、ミルラ、ダクロイズ香およびヒソップ間の至適な比は１：１：０．５：０．５であることに注目すべきであり、上記したテルペン画分間の至適な比が確認される。当然だが、乳香がボスベリア  カテリアから誘導されるならば、その割合はテルペン含有量が異なるのに応じて適宜に変えて、例えば、比率１：１：０．５：１とする。
【００７５】
経口投与のため
（６０ｋｇのヒト用の平均一日摂取量：一日１、２回）
−  ミルラ  ３０ｍｇ、ガム成分を含まない
−  ボスベリア  サクラ  乳香  ３０ｍｇ、ガム成分を含まない
−  ダクロイズ香  １５ｍｇ、ガム成分を含まない
−  デカンベンス  ヒソップ  精油  １５ｍｇ
−  ポリ不飽和  オメガ−３脂肪酸類（ＥＰＡ＋ＤＨＡ）  ９００ｍｇ
−  全体を混合して１：１０とした３％の水酸化マグネシウム＋３％の水酸化アルミニウムを含むアルカリ性懸濁液かオメガ−３脂肪酸の不快味から口腔を保護するために胃抵抗性のポリ乳酸の殻のカプセルに封入したもの。
【００７６】
テルペン基材の混合物をアルカリで懸濁させるのは特に重要である、というのは、温和な酸性条件（ｐＨ４−６）下でも、相当量のセスキテルペン類に起因する多量の塩基性反応性基の存在によると推測されるが、発熱反応を生起するからである。同様の理由で、ポリ乳酸の殻に封入するのは、対胃酸性の点で注意を払っているものである。
【００７７】
局所適用のため
ａ）部分へ直接、またはスプレー機器で塗布する、多孔質ポリマー、特にポリ乳酸に吸収させて、塗布する軟膏として、次ぎの組成物を症例が消えるまで一日に２回塗布する：
−  ボスベリア  サクラ  乳香（ガム成分を含まない）：２３％
−  ミルラ（ガム成分を含まない）：２３％
−  ダクロイズ香（ガム成分を含まない）：１１％
−  デカムベンス  ヒソップ  精油：１１％
−  精油またはアルコール：３５％
【００７８】
ｂ）罹患器官領域にまたは近傍の皮膚保護に塗布するハップ剤として、次ぎの組成のもの：
−全体としてガムを成分を含む樹脂（ボスベリア  サクラ乳香＋ミルラ＋ダクロイズ香をバランスした比で含む）：９０−９５％
−エチル  アルコール：５−１０％
【００７９】
ｃ）経皮パッチとして：
−  樹脂粉をその上に約４５ｍｇ／ｃｍ２の割合で載せ、これはガム成分を含まず粉砕されてなり、ボスベリア  カテリア乳香＋ミルラ＋ダクロイズ香＋デカンベンス  ヒソップ油を１：１：０．５：１の比で１０％亜麻仁油に含ませ、ポリ乳酸繊維からなるパッチ上に構成したもの。
【００８０】
気中投与のため
ａ）上部胸郭気道の治療のために５μｍを超える粒径で１：１：０．５の比の粉末または、胸郭内気道の治療のために２〜５μｍの粒径の粉末による。
ｂ）上で示した割合でヒソップ精油（ヒソップ  オフィシナル  バー  デクンベンス）と組合せた５％〜１０％のアルコール溶液による。
【国際調査報告】
2005533767.tif 000003
2005533767.tif 000004
2005533767.tif 000005