(57)【要約】本発明は、哺乳類患者における下部胃腸（ＧＩ）疾患を治療および／または予防するための、更に詳しくは、このような疾患と関係した下部ＧＩ症候を緩和および／または予防するための組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸疾患を治療または予防するための組成物であって、
（ａ）安全で効果的な量の
【化１】
2005533100.tif 000013
およびその混合物から成る群から選ばれる式のＧＡＢＡ類似体；ならびに
（ｂ）安全で効果的な量の式：
【化２】
2005533100.tif 000014
［ここで、Ｒ１は、低級アルキルであり、同じであるか又は異なっているＲ２およびＲ３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ４は、同一または異なる置換基ハロゲンまたは低級アルコキシにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニルまたはフェノキシ核であり、Ｒ５は、同じ又は異なる置換基ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはニトロにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニル基、ピリジル基または低級アルキル基であり、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＯＯ−であり、ｎは、０、１または２に等しく、ｍおよびｑは、相互に独立して０または１に等しく、ｐは、０から９の範囲の整数である］を有するアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドを含む前記組成物。
【請求項２】
抗炎症薬、緩下薬、止瀉薬、抗生物質、抗潰瘍薬、胃液分泌阻害剤、蠕動刺激薬、セロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニスト、セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびその混合物から成る群から選ばれる有効成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストが、テガセロド、プルカロプリド及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｂ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン及びその混合物から選ばれ；
（ｃ）緩下薬が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、麦芽液エキス、ポリアクリル樹脂、車前子、ジオクチルカルシウムスルホスクシナート、ジオクチルカリウムスルホスクシナート、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、鉱油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基酸リン酸ナトリウム、一塩基酸リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、グリセリン、アントラキノン類、ジフェニルメタン類、ヒマシ油及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｄ）止瀉薬が、天然のアヘン製剤、合成アヘン製剤、抗コリン作動薬、アセチルタンニン酸、タンニン酸アルブミン、アルコファノン、サリチル酸アルミニウム、カテキン、リダミジン、メビキン(mebiquine)、エンレイソウ(trillium)、ウザリン(uzarin)及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｅ）抗潰瘍薬が、アセグルタミドアルミニウム複合体、ε−アセトアミドカプロン酸亜鉛塩、アセトキソロン、アルバプロスチル、ベネキサート塩酸塩、次クエン酸ビスマスゾル（乾燥した）、カルベノキソロン、セトラキサート、シメチジン、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、フタキシリド、ゲファルナート、グアイアズレン、イルソグラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オルノプロスチル、γ−オリザノール、ピファルニン、ピレンゼピン、プラウノトール、ラニチジン、リオプロスチル、ロサプロストール、ロトラキサート、ロキサチジンアセタート、ソファルコン、スピゾフロン、スクラルファート、テプレノン、トリモプロスチル(trioprostil)、トリチオジン(thrithiozine)、トロキシピド、ゾリミジン及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｆ）胃液分泌阻害剤が、エンテロガストロン(enterogastrone)、オクトレオチド及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｇ）蠕動刺激薬が、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｈ）セロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストが、レンザプリド(renzapride)、シランセトロン(cilansetron)、オンダンセトロン、アロセトロン及びその混合物から成る群から選ばれ；
（ｉ）抗生物質が、ニトロイミダゾール抗生物質、テトラサイクリン類、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルボペネム(carbopenem)類、アミノ−グリコシド類、マクロライド抗生物質、リンコサミド(lincosamide)抗生物質、４−キノロン類、リファマイシン類、ニトロフラントインおよび１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．３．８］ウンデセ−２−エン−２−カルボン酸の誘導体並びにその混合物から成る群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、懸濁剤、液剤、注射剤、経直腸坐剤、経直腸クリーム剤、経直腸軟膏、経直腸ゲル剤の形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドが、トリメブチン、フェドトジン及びその混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
緩下薬が、膨張性緩下薬である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
緩下薬が、ポリカルボフィル、カルシウムポリカルボフィル及びその混合物から成る群から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、懸濁剤、液剤、注射剤、経直腸坐剤、経直腸クリーム剤、経直腸軟膏、経直腸ゲル剤の形態の、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸、および（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸並びにその混合物から成る群から選ばれるＧＡＢＡ類似体；ならびにトリメブチン、フェドトジン及びその混合物から成る群から選ばれるアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドを含む、胃腸疾患を治療または予防するための組成物。
【請求項１０】
胃腸疾患を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に安全で効果的な量の請求項１の組成物を投与するステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この一部継続出願は、速達便Ｎｏ．ＥＬ８１９３２３５２６ＵＳにより２００２年７月１０日に出願された通常の出願に対し優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳類患者における下部胃腸（ＧＩ）疾患を治療および／または予防するための、更に詳しくは、このような疾患と関係した下部ＧＩ症候を緩和および／または予防するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃腸管の主要な機能は、摂取した栄養物の吸収である。これは、食道および胃腸管沿いの通過が、水および電解質の最適な消化および吸収を容易にする速度である場合に達成される。胃腸の運動性の異常なパターンは、びまん性食道痙攣（嚥下困難により特徴付けられる食道閉塞性疾患）、アカラジア（下部食道括約筋が適切に弛緩できなくて嚥下困難に帰する閉塞性疾患）および非心臓性胸痛から過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍消化不良および特発性便秘のような機能的腸疾患にわたる多数の疾患に帰する。
【０００４】
ＩＢＳは、認めることのできる器質的原因がない下痢および／または便秘の慢性的発現を伴うことから特に不安を生じさせる。疾患は、胃腸および神経系の両方における不完全な調節に起因すると考えられる。
【０００５】
薬物療法が必要とされる場合、治療は、便秘のための腸管運動促進薬；痙攣痛のための抗コリン作動薬、トリメブチンのような抗痙攣薬、三環系およびセロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬、ならびに鎮痛薬；ならびに下痢のためのアヘン製剤（例えば、ロペラミドおよびジフェノキシラート）およびコレスチラミンを含む。しかしながら、このような治療は、あるとしても効力が限られていることが分かっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、明らかに、慢性下痢、便秘および痙攣のような下部ＧＩ症候の緩和を含む、下部ＧＩ疾患に苦しむ患者に有効で包括的な治療に対するかなりの満たされない要求が依然として存在する。
【０００７】
本発明者等は、アミノ−エーテルおよび／またはエステルオキシドと組み合わせたガンマ−アミノ酪酸類似体を含む胃腸用組成物が、前の薬物療法と比較してＩＢＳ症候におけるより包括的軽減を提供することを見出した。
【０００８】
よって、本発明の一態様は、胃腸用組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＩＢＳと関係する症候を予防、軽減または緩和する胃腸用組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる態様は、アミノ−エーテルおよび／またはエステルオキシドと組み合わせたガンマ−アミノ酪酸類似体を含む胃腸用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
（ａ）
【化３】
2005533100.tif 000002
およびその混合物から成る群から選ばれる式のＧＡＢＡ類似体；ならびに
（ｂ）式：
【化４】
2005533100.tif 000003
［ここで、Ｒ１は、低級アルキルであり、同じであるか又は異なっているＲ２およびＲ３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ４は、同一または異なる置換基ハロゲンまたは低級アルコキシにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニルまたはフェノキシ核であり、Ｒ５は、同じ又は異なる置換基ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはニトロにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニル基、ピリジル基または低級アルキル基であり、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＯＯ−であり、ｎは、０、１または２に等しく、ｍおよびｑは、相互に独立して０または１に等しく、ｐは、０から９の範囲の整数である］を有するアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドを含む、胃腸疾患を治療または予防するための組成物に関する。
【００１２】
上記の組成物を用いて胃腸疾患を治療または予防する方法も、また、開示される。
【００１３】
特に断らない限り、本明細書で用いる全てのパーセンテージおよび比率は、組成物全体の重量に対するものであり、そして全ての測定は、摂氏２５度で行われた。
【００１４】
本発明の組成物は、本明細書で述べる、必須のみならず任意の成分および構成要素を、含む、から実質的に成る、又はから成ることができる。本明細書で用いる場合、「から実質的に成る」は、更なる成分が、特許請求した組成物または方法の基本的且つ新規な特徴を著しく変えさえしなければ、組成物または構成要素は更なる成分を含んでも良いことを意味する。
【００１５】
ここで引用した全ての公開物は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする。
【００１６】
本明細書で用いる場合、゛薬学的に許容することのできる゛構成要素は、合理的恩恵／危険比率が釣り合った過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答）のないヒトおよび／または動物の用途に適しているものである。
【００１７】
゛安全で効果的な量゛は、健全な医学的判定の範囲内の合理的恩恵／危険比率で、治療される症状を明確に変えるには十分高いが、深刻な副作用を回避するには十分低い化合物または組成物の量を意味する。安全で効果的な量は、治療される人の年齢および身体状態、症状の重篤度、用いる特定の成分、および同様の因子と共に変わるかもしれない。
【００１８】
本明細書で用いるフレーズ゛胃腸疾患゛は、小および大腸ならびに直腸を含む胃腸管の疾患、および／または通常これらの一つ以上の器官の機能不全のせいである症候、例えば、下痢、便秘および／または腹部および下部腹部痙攣または疼痛を意味する。胃腸疾患には、器質的原因（例えば、寄生虫による感染）が分かっている疾患およびＩＢＳのような器質的原因が確認できない疾患の両方が含まれることが理解される。従って、胃腸疾患としては、過敏性腸症候群、機能性下痢、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、およびアメーバ症、ランブル鞭毛虫症、ウィルス感染症、サイトメガロウィルス感染症、または病原性細菌感染症と関係した下痢のような感染性下痢が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。細菌感染症は、例えば、エシェリキア属の細菌、大腸菌０１５７：Ｈ７細菌、サルモネラ属の細菌、シゲラ属の細菌、カンピロバクター属の細菌、カンピロバクター・ジェジュニ種の細菌、およびエルシニア属の細菌から成る群から選ばれる細菌による感染症であってもよい。
【００１９】
その必須および任意の構成要素を含む本発明の胃腸用組成物を、以後詳細に説明する。
【００２０】
ガンマ−アミノ酪酸類似体
本発明の組成物および方法は、安全で効果的な量のガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体を利用する。ＧＡＢＡ類似体は、ガンマ−アミノ酪酸から誘導される又は基づく任意の化合物である。これらの化合物は、商業的に、または有機化学の当業者等に周知の合成方法論によりのいずれかで容易に入手可能である。本発明に用いるＧＡＢＡ類似体は、式Ｉ
【化５】
2005533100.tif 000004
［ここで、Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、そしてｎは、４から６までの整数である］の環式アミノ酸および薬学的に許容することのできるその塩である。特に有用な態様は、化合物が、ガバペンチンとして一般的に知られている１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である、Ｒ１が水素であり、そしてｎが５である式Ｉの化合物を用いる。ここで、やはり有用なのは、環式環が、例えば、メチルまたはエチルのようなアルキル基で置換されている式ＩのＧＡＢＡ類似体である。
【００２１】
代表的化合物には、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、および（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸を含む。式Ｉの化合物および態様は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする米国特許第４，０２４，１７５号に更に詳細に説明されている。やはり本発明に有用なのは、式ＩＩ
【化６】
2005533100.tif 000005
［ここで、Ｒ１は、１から６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニル、または３から６個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；そしてＲ３は、水素、メチルまたはカルボキシルである］のＧＡＢＡ類似体または薬学的に許容することのできるその塩である。式ＩＩの化合物のジアステレオマーおよび鏡像異性体は、本発明に用いることができる。特に有用な態様は、（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）異性体として、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＲ１が−（ＣＨ２）０−２−ｉＣ４Ｈ９である式ＩＩの化合物を用いる。
【００２２】
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸、および（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（現在、プレガバリン、同様にＣＩ−１００８として一般的に知られている）もまた、有用である。式ＩＩにより表される化合物および態様は、やはり参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする米国特許第５，５６３，１７５号に見出すことができる。
【００２３】
前述の組成物における有効成分のパーセンテージは、広い範囲内で変えることができるが、実用目的には、それは、好ましくは、固形組成物中に少なくとも１０％そして主要な液体組成物中に少なくとも２％の濃度で存在する。最も満足のいく組成物は、ずっと高い割合、例えば１０重量％から９０重量％の有効成分が存在するものである。
【００２４】
組成物中のＧＡＢＡ類似体の量は、通常、対象者の体重ｋｇ当たり約１から約３００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約５から約２００ｍｇ、更に好ましくはｋｇ当たり約１０から約１００ｍｇである。代表的用量は、正常体重の成人対象者では１日当たり約１０から約５０００ｍｇ、好ましくは約２０から約８００ｍｇである。投与されるかもしれない普通の用量は、１日３回１００ｍｇから１日４回６００ｍｇまでかもしれないことが予想される。有用な静脈内投与量は、約５から約５０ｍｇの間である。（静脈内投与量は、潰瘍およびＩＢＳのような胃腸疾患の治療に用いられる、または医師により説明されるような患者の必要性により規定されるであろう用量範囲内にある。）本発明の１回服用量組成物の用途にとってその効果的な量の許容することのできるＧＡＢＡ類似体の更に完全な説明は、両方とも参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする米国特許第６，１２７，４１８号および第６，１１７，９０８号に見出すことができる。
【００２５】
アミノ−エーテルおよび／またはエステルオキシド
本発明の組成物および方法は、やはり、安全で効果的な量のアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドを含む。本発明によるアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドは、式：
【化７】
2005533100.tif 000006
［ここで、Ｒ１は、低級アルキルであり、同じであるか又は異なっているＲ２およびＲ３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ４は、同一または異なる置換基ハロゲンまたは低級アルコキシにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニルまたはフェノキシ核であり、Ｒ５は、同じ又は異なる置換基ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはニトロにより任意に一置換から三置換されてもよいフェニル基、ピリジル基または低級アルキル基であり、Ｑは、−Ｏ−または−ＣＯＯ−であり、ｎは、０、１または２に等しく、ｍおよびｑは、相互に独立して０または１に等しく、ｐは、０から９の範囲の整数である］に従う。
【００２６】
低級基とは、直鎖または分枝鎖の１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、特に１から４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００２７】
Ｒ５がアルキルである場合、それは、好ましくはメチルである。アミノ−エーテルオキシドがハロゲン化されている場合、それらは、好ましくは臭素化または塩素化されている。
【００２８】
本発明は、また、アミノ−エーテルオキシドの酸付加塩、特にハロハイドレート、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸のもの、またはマレイン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、安息香酸塩等のような有機酸のものも包含する。
【００２９】
本発明は、更に、特に光学的に活性な酸と塩を形成することにより分離することのできるラセミおよび光学的に活性な形態の両方にわたる。
【００３０】
適切なアミノ−エーテルおよび／またはアミノ−エステルオキシドの例には、トリメブチン（３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルブチルエステル）、フェドトジン（（Ｒ）−α−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メトキシ］メチル］ベンゼンメタンアミン及びその混合物を含む。
【００３１】
トリメブチンは、商品名モジュロン(Modulon)（カナダ）、デブリダット(Debridat)（イタリア）、セレキノン(Cerekinon)（日本）、およびポリブチン(Polibutin)（スペイン）として入手可能である。フェドトジンの更に詳細な説明は、両方とも参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとするトロシアン(Torossian)等（１９８１）の米国特許第４，３０１，１６３号およびオーバード(Aubard)等（１９９３）の米国特許第５，２４５，０８０号に見出すことができる。
【００３２】
フェドトジンは、１日２１０ｍｇまで、好ましくは１日３回３０から７０ｍｇ、そして１日に静脈により１００ｍｇまでの用量で効果的に投与されてきた。トリメブチンは、経口的に６００ｍｇまで／日、好ましくは１日３回２００ミリグラムまで、または筋肉内／静脈により１２時間ごとに１００ミリグラムまでで効果的に投与されてきた。個々の患者のパラメーターおよび症候の重篤度を考慮するとしても、アミノ−エーテルおよび／またはエステルオキシドは、経口的に１−７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２−５０ｍｇ／ｋｇ、そして最も好ましくは５−２０ｍｇ／ｋｇで好ましく投与される。
【００３３】
本発明の組成物は、更に以下のものを含有することができる：
【００３４】
Ａ．  抗炎症薬
安全で効果的な量の抗炎症薬を、本発明の組成物に加えることができる。組成物に用いる抗炎症薬の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の抗炎症薬次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる鎮痛に効果的なその量を含む種々のＮＳＡＩＤ’ｓのより完全な説明は、やはり、それらの全体の開示物を参照により本明細書に含めるものとする出願人の、１９８３年３月１１日に出願された同時係属中の米国出願番号第４７４，３５８号、現在の米国特許第４，４８６，４３６号および１９８４年２月８日に出願された第５７８，２８８号、現在の米国特許第４，５２２，８２６号に出ている。
【００３５】
それらに限定される訳ではないが、コルチコステロイド類、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン(fluadrenolone)、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレジニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド(flucetonide)、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン(diflurosone
diacetate)、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステル類の残部、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルトロン、クレシノロン(clescinolone)、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、並びにその混合物を含むステロイド系抗炎症薬を用いることができる。上記のステロイド系抗炎症薬の混合物も、やはり用いることができる。用いるのに好ましいステロイド系抗炎症薬は、ヒドロコルチゾンである。
【００３６】
本組成物に有用である抗炎症薬の第二のクラスとしては、非ステロイド系抗炎症薬が挙げられる。この群により包含される種々の化合物は、当業者等に周知である。非ステロイド系抗炎症薬の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示を得るには、それぞれ参照により本明細書に含めるものとする、抗炎症および抗リウマチ薬(Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs),Ｋ．Ｄ．レインスフォード(K. D.
Rainsford), I-III巻,ＣＲＣ出版,ボカラトン(Boca Raton),(1985)ならびに抗炎症薬、化学および薬理学１((Anti-inflammatory
Agents, Chemistry and Pharmacology 1),Ｒ．Ａ．シェラー(R. A. Scherrer)等,アカデミック出版,ニューヨーク(1974)を含む文献を、標準教科書として用いることができる。
【００３７】
本発明の組成物に有用な特定の非ステロイド系抗炎症薬としては、
１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類；
２）アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサールのようなサリチラート類；
３）ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク(clindanac)、オキセピナック、フェルビナク、およびケトロラクのような酢酸誘導体；
４）メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸のようなフェナマート類；
５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸のようなプロピオン酸誘導体；ならびに
６）フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンのようなピラゾール類が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３８】
これらの非ステロイド系抗炎症薬の混合物、及びこれらの薬物の薬理学的に許容することのできる塩およびエステルも、やはり用いることができる。例えば、エトフェナマート、フルフェナム酸誘導体は、局所の適用に特に有用である。非ステロイド系抗炎症薬の中で、イブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、エトフェナマート、アスピリン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカムおよびフェルビナクが好ましく；イブプロフェン、ナプロキセン、エトフェナマート、アスピリンおよびフルフェナム酸が、最も好ましい。
【００３９】
最後に、いわゆる゛天然の゛抗炎症薬は、本発明の方法に有用である。このような物質は、天然源（例えば、植物、真菌、微生物の副産物）から適切な物理的および／または化学的単離により抽出物として適切に得ることができる。例えば、キャンデリラロウ、アルファビサボロール、アロエベラ、マンジスタ(Manjistha)（アカネ属、特に茜草根の植物から抽出した）、およびミルラ（没薬）（コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル(Commiphora
Mukul)の植物から抽出した）、コラエキス、カモミール、およびムチヤギ抽出物を用いることができる。ここで有用な更なる抗炎症薬としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、及びその誘導体（例えば、塩およびエステル）を含む、リコリス（植物の属／種カンゾウ）科の化合物が挙げられる。前記化合物の適切な塩としては、金属およびアンモニウム塩が挙げられる。適切なエステルとしては、これらの酸のＣ２−Ｃ２４の飽和または不飽和エステルが挙げられ、好ましくはＣ１０−Ｃ２４、更に好ましくはＣ１６−Ｃ２４である。前記の特定の例としては、油溶性リコリス抽出物、グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸それら自体、グリチルリチン酸一アンモニウム、グリチルリチン酸一カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、１−ベータ−グリチルレチン酸、グルチルレチン酸ステアリル、および３−ステアリルオキシ−グルチルレチン酸、ならびに３−スクシニルオキシ−ベータ−グルチルレチン酸二ナトリウムが挙げられる。グルチルレチン酸ステアリルが好ましい。
【００４０】
上記抗炎症薬のいずれの混合物も、やはり用いることができる。
【００４１】
Ｂ．  緩下薬
安全で効果的な量の緩下薬を、本発明の組成物に加えることができる。組成物に用いる緩下薬の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の緩下薬次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる緩下に効果的なその量を含む種々の緩下薬のより完全な説明は、参照により本明細書にそっくりそのまま含めるものとする米国特許第５，５１６，５２４号；同様にそれらの引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする非処方箋調剤薬のハンドブック(Handbook of Nonprescription Drugs),第１２版,１２章,２７９−２９０ページ（アメリカ薬学会,ワシントンＤ．Ｃ．；２０００）および薬物実態と比較(Drug
Facts and Comparisons)（第５４版、２０００）,１１６６−１１７７ページに見つけることができる。
【００４２】
ここで有用な緩下薬としては、セルロース（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）の親水性誘導体、麦芽液エキス、ポリアクリル樹脂（好ましくは、ポリカルボフィルおよびカルシウムポリカルボフィルのような親水性形態）、車前子、車前子の外皮、ジオクチルカルシウムスルホスクシナート、ジオクチルカリウムスルホスクシナート、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、鉱油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基酸リン酸ナトリウム、一塩基酸リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、グリセリン、アントラキノン類またはアントラセン緩下薬（アロエ、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、アロイン、カサンスラノール、フラングラ、およびダイオウなど）、ジフェニルメタン類（ビサコジルおよびフェノールフタレインなど）、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。上記緩下薬の混合物も、用いることができる。
【００４３】
Ｃ．  止瀉薬
安全で効果的な量の止瀉薬を、本発明の組成物に加えることができる。組成物に用いる止瀉薬の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の止瀉薬次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる止瀉に効果的なその量を含む種々の止瀉薬のより完全な説明は、それらの引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする非処方箋調剤薬のハンドブック,第１２版,１３章,３１２−３１６ページ（アメリカ薬学会,ワシントンＤ．Ｃ．；２０００）および薬物実態と比較（第５４版、２０００）,１１７８−１１８２ページに見つけることができる。
【００４４】
ここで有用な止瀉薬としては、天然または合成アヘン製剤（ジフェノキシン、ジフェノキシラート、パルゴリク(pargoric)、アヘンチンキ、およびロペラミドなど）、抗コリン作動薬（ベラドンナアルカロイド−アトロピンヒヨスチアミン、およびヒヨシン(hyosine)など）、アセチルタンニン酸、タンニン酸アルブミン、アルコファノン、サリチル酸アルミニウム、カテキン、リダミジン、メビキン、トリリウム、およびウザリンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。上記止瀉薬の混合物も、用いることができる。
【００４５】
Ｄ．  抗潰瘍薬
安全で効果的な量の抗潰瘍薬を、本発明の組成物に加えることができる。組成物に用いる抗潰瘍薬の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の抗潰瘍薬次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる抗潰瘍に効果的なその量を含む種々の抗潰瘍薬のより完全な説明は、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,１１３１−１１３９ページに見つけることができる。
【００４６】
本発明に有用な抗潰瘍薬としては、アセグルタミドアルミニウム複合体、ε−アセトアミドカプロン酸亜鉛塩、アセトキソロン、アルバプロスチル、ベネキサート塩酸塩、次クエン酸ビスマスゾル（乾燥した）、カルベノキソロン、セトラキサート、シメチジン、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、フタキシリド、ゲファルナート、グアイアズレン、イルソグラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オルノプロスチル、γ−オリザノール、ピファルニン、ピレンゼピン、プラウノトール、ラニチジン、リオプロスチル、ロサプロストール、ロトラキサート、ロキサチジンアセタート、ソファルコン、スピゾフロン、スクラルファート、テプレノン、トリモプロスチル、トリチオジン、トロキシピド、およびゾリミジンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。上記抗腫瘍薬の混合物も、やはり用いることができる。
【００４７】
Ｅ．  抗生物質
安全で効果的な量の抗生物質を、本発明の組成物に加えることができる。組成物に用いる抗生物質の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の抗生物質次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる抗生物質として効果的なその量を含む種々の抗生物質の完全な説明は、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,１２１７−１３５４ページに見つけることができる。
【００４８】
例えば、ニトロイミダゾール抗生物質（例えば、チニダゾールまたはメトロニダゾール）、テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリン）、ペニシリン類（例えば、アモキシシリン、アンピシリンおよびメズロシリン）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、セフポドキシム・プロキセチル、セフタジジムおよびセフトリアキソン）、カルボペネム(carbopenem)類（例えば、イミペネムおよびメロペネム）、アミノ−グリコシド類（例えば、パロモマイシン）、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシン）、リンコサミド(lincosamide)抗生物質（例えば、クリンダマイシン）、４−キノロン類（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシンおよびノルフロキサシン）、リファマイシン類（例えば、リファンピシン）、ニトロフラントインおよび１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．３．８］ウンデセ−２−エン−２−カルボン酸の誘導体並びにその混合物、同様にそれぞれを参照により本明細書にそっくりそのまま含めるものとするカニオス(Kanios)等(1998)の米国特許第５，７１９，１９７号、公開されたヨーロッパ特許出願第０４１６９５３号および公開された国際特許出願番号ＷＯ９２／０３４３７に説明されているものを含む種々の抗生物質を、本発明に従って用いることができる。
【００４９】
Ｆ．  胃液分泌阻害剤
安全で効果的な量の胃液分泌阻害剤を、本発明の組成物に加えることができる。適切な胃液分泌阻害剤としては、エンテロガストロン(enterogastrone)およびオクトレオチドが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。組成物に用いる胃液分泌阻害剤の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の胃液分泌阻害剤次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる胃液分泌阻害剤の効果的なその量を含む種々の胃液分泌阻害剤のより完全な説明は、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,３５２−３５４ページに見つけることができる。上記の胃液分泌阻害剤の混合物も、用いることができる。
【００５０】
Ｇ．  蠕動刺激薬
安全で効果的な量の蠕動刺激薬を、本発明の組成物に加えることができる。適切な蠕動刺激薬としては、デキスパンテノール、メトクロプラミド、シサプリドおよびドンペリドンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。組成物に用いる蠕動刺激薬の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の蠕動刺激薬次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる蠕動刺激薬の効果的なその量を含む種々の蠕動刺激薬のより完全な説明は、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,１１８８−１１９３ページに見つけることができる。上記の蠕動刺激薬の混合物も、用いることができる。
【００５１】
Ｈ．  セロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニスト
安全で効果的な量のセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストを、本発明の組成物に加えることができる。適切なセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストとしては、シランセトロン(cilansetron)、ドラセトロン(dolasetron)、オンダンセトロンおよびアロセトロンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。組成物に用いるセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストの正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定のセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニスト次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる効果的なその量を含む種々のセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストのより完全な説明は、参照により本明細書に含めるものとする米国特許第６，２３５，７４５号および、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,８６９−８７２ページおよびＫＵ４７に見つけることができる。上記のセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニストの混合物も、用いることができる。
【００５２】
Ｉ．  セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニスト
安全で効果的な量のセロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストを、本発明の組成物に加えることができる。適切なセロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストとしては、テガセロド(tegaserod)、レンザプリドおよびプルカロプリド(prucalopride)が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。組成物に用いるセロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストの正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定のセロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニスト次第である。テガセロドは、小腸通過を（胃内容排出に影響することなく）促進し、且つ結腸通過を早める傾向がある部分的セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストである。１２ｍｇ／日のテガセロドは、過敏性腸症候群の症候の効果的な救済に帰することが教示される。プルカロプリドは、機能的便秘における胃、小腸および結腸通過を促進する完全なセロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストである。４ｍｇ／日まで、特に２−４ｍｇ／日のプルカロプリドは、有害な腸の症候の効果的な救済に帰することが教示される。レンザプリドは、セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストおよびセロトニン（５ＨＴ３）受容体アンタゴニスト活性の両方を有し、増大した胃内容排出および減少した胃腸通過時間を提供する。上記セロトニン（５ＨＴ４）受容体アゴニストの混合物も、用いることができる。上述の製薬化合物のいずれの混合物も、用いることができる。
【００５３】
Ｊ．  選択的セロトニン再取り込み阻害剤
安全で効果的な量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤を、本発明の組成物に加えることができる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。組成物に用いる選択的セロトニン再取り込み阻害剤の正確な量は、このような薬物の効力が大きく異なることから、用いる特定の選択的セロトニン再取り込み阻害剤次第である。本発明の１回服用量組成物に用いる許容することのできる効果的なその量を含む種々の選択的セロトニン再取り込み阻害剤のより完全な説明は、その引用されたページを参照により本明細書に含めるものとする薬物実態と比較（第５４版、２０００）,９１８−９２８ページに見つけることができる。上記の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の混合物も、用いることができる。
【００５４】
開示された有効成分に関する更なる用量情報を、下記の表にまとめる：
【表１】
2005533100.tif 000007
【表２】
2005533100.tif 000008
【００５５】
担体
本発明の実施により、胃腸用組成物は、意図した投与経路および従来の製薬慣習に関して適切に選ばれた適切な製薬希釈剤、担体または他の賦形剤（集合的に゛担体゛材料と称する）と混合して投与することができる。本発明の胃腸用組成物は、代表的には、薬学的に許容することのできる担体と混合される。この担体は、固体または液体であってもよく、型は、通常、用いる投与の型に基づいて選ばれる。複数の有効成分は、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、塊になった粉末として、または液状形態で共投与することができる。カプセル剤または錠剤は、容易に処方することができ、容易に飲み込む又は噛み砕くように製造することができ、他の固形形態としては、顆粒剤および混合散剤が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動性誘起剤、および融解剤を含有することができる。適切な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容することのできる油脂、アルコールまたはエステルを含む他の有機溶媒の液剤または懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成した液剤および／または懸濁剤ならびに発泡顆粒剤から再構成した発泡製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、粘稠化剤、および融解剤を含有することができる。経口剤形は、任意に着香剤および着色剤を含有しても良い。
【００５６】
適切な錠剤またはカプセル剤形態成分の例としては、ラクトース、デンプン、白糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール等のような経口の無毒の薬学的に許容することのできる不活性担体が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。更に、所望または必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム類、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにロウ類が挙げられる。これらの剤形に用いる滑沢剤の中では、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガム等が挙げられるが、限定される訳ではない。
【００５７】
当然のことながら、更に、本発明の組成物は、望ましくない副作用を最小にしながら、治療効果を最適にする任意の１種以上の構成要素、即ち、鎮痛薬、骨格筋弛緩薬等の速度制御放出を提供する徐放形態に処方することができる。徐放に好適な剤形としては、さまざまな崩壊速度の複数の層を有する層状錠剤、または有効成分をしみこませこのようなしみこませた若しくはカプセル化した多孔性重合マトリックスを含有する錠剤形態もしくはカプセル剤に成形した制御放出重合マトリックスが挙げられる。
【００５８】
同様に、注射用用量単位を用いて静脈、筋肉内または皮下投与を成し遂げることができ、このような非経口投与には、等張を達成する適切な溶質を任意に含有してもよい適切な滅菌水性または非水性液剤または懸濁剤を用いる。
【００５９】
本発明の経口剤形を処方するのに用いることのできる薬学的に許容することのできる担体および賦形剤の特定の例は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする１９７５年９月２日に発行されたロバート(Robert)の米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。本発明に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、それぞれ参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする以下の文献：７現代医薬(7
Modern Pharmaceutics), ９および１０章（バンカー＆ローデス(Banker & Rhodes)編, 1979); リーバーマン(Lieberman)等,製薬剤形：錠剤(Pharmaceutical
Dosage forms: Tablets) (1981);およびアンセル(Ansel), 製薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms)第２版(1976)に説明されている。
【００６０】
本発明の胃腸用組成物は、また、胃腸用有効成分を投与するための公知の他の方法により処方および投与することもできる。例えば、本組成物は、経直腸クリーム剤、ゲル剤、軟膏、または坐剤のような経直腸製剤の形態で局所投与に適合させることができる。
【００６１】
治療方法
治療方法は、治療しようとする特定の型の下部胃腸疾患の治療に効果的であるいずれの適切な方法であってもよい。治療は、経口、経直腸、非経口、静脈投与または注射であってもよい。効果的な量を適用する方法は、やはり、治療する下部胃腸疾患に依存して変わる。錠剤、カプセル剤または液剤による経口治療は、温血哺乳類に本化合物を投与する好ましい方法であると考えられる。
【００６２】
ウィルス感染症を治療する方法も、やはり、経直腸、非経口、または静脈投与によっても良い。実際の時間および用量は、治療する下部胃腸疾患の型および所望の血中水準に依存する。
【００６３】
本発明の実施により、胃腸用組成物は、意図した投与経路および従来の製薬慣習に関して適切に選ばれた適切な製薬希釈剤、担体または他の賦形剤（集合的に゛担体゛材料と称する）と混合して投与することができる。本発明の胃腸用組成物は、代表的には、薬学的に許容することのできる担体と混合される。この担体は、固体または液体であってもよく、型は、通常、用いる投与の型に基づいて選ばれる。複数の有効成分は、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、塊になった粉末として、または液状形態で共投与することができる。カプセル剤または錠剤は、容易に処方することができ、容易に飲み込む又は噛み砕くように製造することができ、他の固形形態としては、顆粒剤および混合散剤が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動性誘起剤、および融解剤を含有することができる。適切な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容することのできる油脂、アルコールまたはエステルを含む他の有機溶媒の液剤または懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成した液剤および／または懸濁剤ならびに発泡顆粒剤から再構成した発泡製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、粘稠化剤、および融解剤を含有することができる。経口剤形は、任意に着香剤および着色剤を含有しても良い。
【００６４】
適切な錠剤またはカプセル剤形態成分の例としては、ラクトース、デンプン、白糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール等のような経口の無毒の薬学的に許容することのできる不活性担体が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。更に、所望または必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム類、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにロウ類が挙げられる。これらの剤形に用いる滑沢剤の中では、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガム等が挙げられるが、限定される訳ではない。
【００６５】
当然のことながら、更に、本発明の組成物は、望ましくない副作用を最小にしながら、治療効果を最適にする任意の１種以上の構成要素、即ち、鎮痛薬、骨格筋弛緩薬等の速度制御放出を提供する徐放形態に処方することができる。徐放に好適な剤形としては、さまざまな崩壊速度の複数の層を有する層状錠剤、または有効成分をしみこませこのようなしみこませた若しくはカプセル化した多孔性重合マトリックスを含有する錠剤形態もしくはカプセル剤に成形した制御放出重合マトリックスが挙げられる。
【００６６】
同様に、注射用用量単位を用いて静脈、筋肉内または皮下投与を成し遂げることができ、このような非経口投与には、等張を達成する適切な溶質を任意に含有してもよい適切な滅菌水性または非水性液剤または懸濁剤を用いる。
【００６７】
本発明の経口剤形を処方するのに用いることのできる薬学的に許容することのできる担体および賦形剤の特定の例は、参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする１９７５年９月２日に発行されたロバートの米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。本発明に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、それぞれ参照によりそっくりそのまま本明細書に含めるものとする以下の文献：７現代医薬, ９および１０章（バンカー＆ローデス編, 1979); リーバーマン等,製薬剤形：錠剤 (1981);およびアンセル, 製薬剤形入門  第２版(1976)に説明されている。
【００６８】
本発明の胃腸用組成物は、また、胃腸用有効成分を投与するための公知の他の方法により処方および投与することもできる。例えば、本組成物は、経直腸クリーム剤、ゲル剤、軟膏、または坐剤のような経直腸製剤の形態で局所投与に適合させることができる。
【００６９】
治療方法
治療方法は、治療しようとする特定の型の下部胃腸疾患の治療に効果的であるいずれの適切な方法であってもよい。治療は、経口、経直腸、非経口、静脈投与または注射であってもよい。効果的な量を適用する方法は、やはり、治療する下部胃腸疾患に依存して変わる。錠剤、カプセル剤または液剤による経口治療は、温血哺乳類に本化合物を投与する好ましい方法であると考えられる。
【００７０】
下部胃腸疾患を治療する方法も、やはり、経直腸、非経口、または静脈投与によっても良い。実際の時間および用量は、治療する下部胃腸疾患の型および所望の血中水準に依存する。
【実施例】
【００７１】
以下の組成物は、本発明の胃腸用組成物の特定の態様を具体的に説明するが、それに限定することとを意図する訳ではない。他の変形は、本発明の精神および範囲から離れることなく当業者により行うことができる。
【００７２】
全ての例示した組成物は、従来の処方および混合技術により調製することができる。構成要素の量は、重量パーセントとして掲げており、希釈剤、賦形剤等のような重要でない物質は除外する。掲げた処方物は、従って、掲げた構成要素及びこのような構成要素と関係した任意の重要でない物質を含む。
【００７３】
実施例Ｉ
以下は、本発明のゼラチンカプセル組成物の一例である。カプセル剤は、経口投与用に従来技術を用いてそれぞれの縦の欄の成分を合せ混合し、そして混合物を適切な大きさの硬ゼラチンカプセル（例えば、＃２のサイズ）に移すことにより形成される。
【表３】
2005533100.tif 000009
１ラクトースＮＦ−ラクトース一水和物、アムレスコ社(Amresco Inc)
２リン酸三カルシウム−アメリカン・インターナショナル・ケミカル社(American International Chemical Inc.)
【００７４】
実施例ＩＩ
以下は、本発明の経直腸軟膏の一例である。
【表４】
2005533100.tif 000010
１密ロウ、漂白した、ストラール＆ピッシュ社(Strahl & Pitsch Inc.)により供給された
２白色ワセリン、ウィットコ社(Witco Corporation)により供給された
【００７５】
熱源および容器を密封するためのおおい又は蓋を備えた適切な容器の中に、白色ロウおよびワセリンを加え、適切なタービン羽根攪拌機を用いて混合しながら８５−９０℃の溶融温度に加熱する。ガバペンチンおよびトリメブチンを、溶融したワセリン混合物に徐々に加える。混合物を、約６０℃の温度に冷まし、次いで、適切な容器に注ぎいれる。
【００７６】
経直腸軟膏を、直腸領域に適切な量（例えば、２から４グラム）塗布する。
【００７７】
実施例ＩＩＩ
以下は、本発明の滅菌液状組成物の一例である。
【表５】
2005533100.tif 000011
１ユニバーサル・プレザーブ−Ａ−ケム社(Universal Preserv-A-Chem. Inc)により供給された
【００７８】
適切なタービン攪拌機を備えた適切な容器の中に、注射用水を加える。適度の攪拌を提供する間に、次いで、残りの成分を加え、水と混合する。混合物を、均質な透明の溶液を形成するまで攪拌する。溶液を、ガラス瓶充填に適した滅菌容器の中に０．２２ミクロンフィルターを介して無菌的に濾過する。溶液を、次いで、適切な大きさの滅菌ガラス瓶に無菌的に移し、密封する。
【００７９】
注射剤を、皮下的に投与する。
【００８０】
実施例ＩＶ
以下は、本発明の経口液剤の一例である。液剤は、従来技術を用いてそれぞれの縦の欄の成分を合せ混合し、そして混合物を適切な容器（例えば、ＨＤＰＥまたは褐色ガラス）に移すことにより形成される。経口液剤は、約５ｍｌの投与量で経口的に投与される。
【表６】
2005533100.tif 000012
１エタノール１９０ＵＳＰ、グレイン・プロセシング社(Grain Processing Corporation)
【国際調査報告】
2005533100.tif 000015
2005533100.tif 000016
2005533100.tif 000017
2005533100.tif 000018