(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)  【化１】2005511676.tif 000025（式中：Ａは、場合により置換された飽和又は部分的に飽和の環式炭化水素を表し；Ｘは、Ｏ又はＮ-Ｏ(Ｒ2)からなる群より選ばれ；Ａｒ1は、置換されたフェニル環を表し；そしてＡｒ2はある種の置換されたフェニル環又は窒素性複素環からなる群より選ばれる）の生成物に関する。前記生成物は、抗癌剤、特にチュブリン重合阻害剤として有用である。
2005511676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005511676.tif 000023
〔式中、
Ａは、３〜１４個の炭素原子を含有する飽和又は部分的に不飽和の、場合により置換された環式炭化水素を表し、
Ｘは、Ｏ及びＮ−Ｏ−（Ｒ2）からなる群より選ばれ、
基Ｒ又は（Ｒ2）は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキル（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−、置換されたＣ1−Ｃ7アルキル、置換されたシクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキル（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−及び置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−からなる群より選ばれるか、又はＲはハロゲンであり、そして（Ｒ2）は上記定義された通りであり、
Ａｒ1は、１〜４個の基Ｏ(Ｒ3)で置換された第１のフェニル核（ここで、Ｒ3は、独立してＨ及びＣ1−Ｃ3アルキルからなる群より選ばれ、そしてＲ3は第１のフェニル核に担持された２個の隣接する酸素原子に同時に結合することができる）を表し、
Ａｒ2は、
１個又は２個以上の基Ｒ4で置換された第２のフェニル核 （ここで、基Ｒ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ3ジアルキルアミノからなる群より選ばれ、基Ｒ4は、Ｒ4＝水素及びＲ4＝ハロゲンを除いて、それぞれ官能基Ｇ1で置換されて式(Ｉ)の生成物の溶解度を高めることができ、 その際、該官能基Ｇ1は、(ｉ)式(Ｉ)の生成物の生物活性に著しい影響を及ぼさないか、又は(ii)プロドラッグである）；
場合により１個又は２個以上の基Ｒ4で置換された５〜１２員窒素性芳香族複素環を表す〕
に相当する生成物。
【請求項２】
Ａが３〜８個の炭素原子を含有する単環式又は二環式炭化水素であることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ａがシクロプロピルであることを特徴とする請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ｘが酸素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒが、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｈ5及びＣ3−Ｃ4アルキルからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項６】
第１のフェニル核Ａｒ1が、
(ｉ) １〜４個のＯＣＨ3基、
(ii) メチレンジオキシ基、
(iii) エチレンジオキシ基、
(iv) １又は２個のＯＣＨ3基及びメチレンジオキシ基、
(ｖ) １又は２個のＯＣＨ3基及びエチレンジオキシ基
から選ばれる置換基で置換されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項７】
Ａｒ1が、
(i) ２,５−ジメトキシ、
(ii) ３,５−ジメトキシ、
(iii) ２,３,４−トリメトキシ、
(iv) ３,４,５−トリメトキシ、
(ｖ) ２,４,５−トリメトキシ、
(vi) ２,３,５−トリメトキシ、
(vii) ２,３,４,５−テトラメトキシ、
(viii) ３,４−メチレンジオキシ、
(ix) ３,４−エチレンジオキシ
から選ばれる置換基で置換されていることを特徴とする請求項６に記載の生成物。
【請求項８】
Ａｒ2が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ＯＰＯ3Ｍ2、ＯＳＯ3Ｍ、ＮＨ−アミノ酸及びＮ（アルキル）−アミノ酸からなる群より選ばれる１個又は２個以上の基Ｒ4で置換されたフェニル核であり；その際、
１) Ｍは、(i) Ｈ、(ii) アルカリ金属、(iii) アルカリ金属の組合せ、(iv) Ｈ及びアルカリ金属の組合せ、例えばＯＰＯ3ＨＮａからなる群より選ばれ；
２) アミノ酸は、ＮＨ又はＮ（アルキル）に結合して、例えばペプチダーゼによって切断可能なアミド結合を形成する
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項９】
Ａｒ2が、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル；４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル；３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル；４−ヒドロキシ−３−アミノフェニル；３−ヒドロキシ−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル；４−ヒドロキシ−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルからなる群より選ばれることを特徴とする請求項８に記載の生成物。
【請求項１０】
１) ラセミ形態、又は
２) 立体異性体に富んだ形態；又は
３) 鏡像異性体に富んだ形態
であり、そして場合により塩となった形態であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生成物を医薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１２】
チュブリン重合の阻害剤としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項１３】
血管組織から生じる細胞の塊の分解を促進するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項１４】
病理学的状態を治療するために有用である医薬生成物を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項１５】
病理学的状態が癌である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
式(Ｉ)：
【化２】
2005511676.tif 000024
｛式中：
Ａは、３〜１４個の炭素原子を含有し、場合により、ハロゲン原子及びＣ1−Ｃ7アルキル、アミノ、Ｃ1−7アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、カルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7
）アルキル]カルボキサミド又はＮ,Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）ジアルキル]カルボキサミド基から選ばれた１個もしくは２個以上の基で置換され、場合により、縮合Ｃ6−Ｃ10アリール基、例えばフェニルもしくはナフチルで、又は縮合Ｃ2−Ｃ13ヘテロアリール基、例えば１,２,３−トリアゾロ[ｃ]−、ピリド−、カルバゾロ−又はアクリジノ−で置換された飽和もしくは部分的に不飽和のモノシクロアルキル又はビシクロアルキル基を表し；
Ｘは、酸素原子、基Ｎ−ＯＲ'を表し、ここで、Ｒ'は、場合によりアミノ基、Ｃ1−Ｃ7アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）アルキル]カルボキサミド又はＮ,Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）ジアルキル]カルボキサミドで置換されたＣ1−Ｃ7アルキル又はアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基を表し；
Ｒは、水素又はハロゲン原子、場合により１個もしくは２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド又はＮ,Ｎ−ジアルキルカルボキサミド基で置換されたＣ1−Ｃ7アルキル又はアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−基であり；
Ａｒ1は、１〜４個のメトキシ基、又はメチレンジオキシ基、又はエチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びメチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びエチレンジオキシ基で置換された第１のフェニル核を表し；
Ａｒ2は、
ハロゲン原子及びヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ3ジアルキルアミノ基から選ばれる１個もしくは２個以上の基で置換された第２のフェニル核〔ヒドロキシル又はアミノ基は、切断可能な、より水溶性のプロドラッグ形態、例えばリン酸塩もしくはアミノ酸誘導体であってもよい〕又は
好ましくは３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、Ｎ−アルキル−５−インドリル、Ｎ−アルキル−６−インドリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、Ｎ−アルキル−２−カルバゾリル及びＮ−アルキル−３−カルバゾリルから選ばれる１もしくは２個の窒素原子を含有する５〜１２員窒素性複素環（シクロアルキルＡ上の基Ｃ(Ｏ)Ａｒ1及びＡｒ2の相対立体化学は、好ましくはトランスであることが理解される）
を表す｝に相当する生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、特に新規なアリールシクロアルカン、それを含有する組成物、及び医薬生成物としてのその使用に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は、抗癌活性、そして特にチュブリン重合における阻害活性を有する新規なアリールシクロアルカンに関する。
【０００３】
本発明に関わるアリールシクロアルカンは、カルコンの炭素環式誘導体であり、プロパ−２−エン−１−オン鎖がプロパノン鎖で置き換えられ、２及び３位がアルキル又はアルケニル鎖で置換されており、プロパノン鎖の２及び３位に同時に結合されたものである。
【背景技術】
【０００４】
Michael L. Edwards等は、J. Med. Chem. 1990, 第33巻, 第1948-1954頁に公表された論文において抗分裂剤として使用することができるカルコンを記載している。
【０００５】
表IVに記載された化合物８１は、還元された直鎖状カルコンである。その不飽和類似体３６と比べての、表IIIに示された適度な抗癌活性は当然のことながら、筆者を還元生成物から遠ざけた。
【０００６】
さらに、プロパ−２−エン−１−オン鎖上の２位の水素を置換すると活性が実質的に改善されるが（化合物６３、表III）、同じ鎖上で３位の水素を置換すると抗腫瘍活性が損なわれる（化合物９０、表IV）。
【０００７】
従って、不飽和カルコンは、抗癌組成物の製造に良好な候補物質である。残念なことに、不飽和カルコンは、安定性に関して大きな欠陥を示すことがわかった。従って、光及び／又は空気に長期間暴露すると、生成物が急速に分解し、このため、多くの場合、数ヶ月から１年以上の範囲の期間長期保存した後の医薬生成物の使用にはあまり適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、特にチュブリン重合の阻害に関して高められた安定性と満足な活性を同時に示すカルコン誘導体が必要とされていることがわかっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これらの要求は、以下の式(Ｉ)：
【化１】
2005511676.tif 000003
〔式中、
Ａは、３〜１４個の炭素原子を含有する飽和又は部分的に不飽和の、場合により置換された環式炭化水素を表し、
Ｘは、Ｏ及びＮ−Ｏ−（Ｒ2）からなる群より選ばれ、
基Ｒ又は（Ｒ2）は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキル（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−、置換されたＣ1−Ｃ7アルキル、置換されたシクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキル（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−及び置換されたアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−からなる群より選ばれるか、又はＲはハロゲンあり、そして（Ｒ2）は上記定義された通りであり、
【００１０】
Ａｒ1は、１〜４個の基Ｏ(Ｒ3)で置換された第１のフェニル核（ここで、Ｒ3は、独立してＨ及びＣ1−Ｃ3アルキルからなる群より選ばれ、そしてＲ3は第１のフェニル核に担持された２個の隣接する酸素原子に同時に結合することができる）を表し、
Ａｒ2は、
１個又は２個以上の基Ｒ4で置換された第２のフェニル核 （ここで、基Ｒ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ3ジアルキルアミノからなる群より選ばれ、Ｒ4＝水素及びＲ4＝ハロゲンを除く基Ｒ4は、それぞれ官能基Ｇ1で置換されて式(Ｉ)の生成物の溶解度を高めることができ、 その際、前記官能基Ｇ1は、(ｉ)式(Ｉ)の生成物の生物活性に著しい影響を及ぼさないか、又は(ii)プロドラッグである）；
場合により１個又は２個以上の基Ｒ4で置換された５〜１２員窒素性芳香族複素環を表す〕に相当する本発明の生成物によって満たされる。
【００１１】
本発明の長所の１つは、チュブリン重合に対して満足な活性を有する飽和カルコン誘導体（１,３−ジアリールプロパノン単位を含有する）を得られることを発見したことである。
【００１２】
本発明の別の長所の一つは、驚くべきことに、プロパ−２−エン−１−オン鎖の３位を炭化水素ベースの基で置換し、前記炭化水素ベースの基をプロパ−２−エン−１−オンの２位に結合し、そしてその前記プロペノンをプロパノンに還元すると、チュブリン重合に対する満足な活性を同時に維持できることを発見したことである。
【００１３】
本発明の別の長所の一つは、全ての予想に反して、チュブリン重合に対して不活性であるか又は僅かな活性しかないとみなされる１,３−ジアリールプロパノンの２及び３位に、同時に置換基を付加して結合させると、チュブリン重合を阻害する化合物が生成するのを発見したことである。
【００１４】
Ａは、３〜８個の炭素原子を含有する単環式及び二環式炭化水素から選ばれるのが好ましい。
Ａは、より好ましくはシクロプロピルでありうる。
Ｘは、都合よくは酸素でありうる。
Ｒは、好ましくはＨ、ハロゲン、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ2Ｈ5及びＣ3−Ｃ4アルキルからなる群より選ばれる。
【００１５】
第１のフェニル核Ａｒ1は、
(ｉ) １〜４個のＯＣＨ3基、
(ii) メチレンジオキシ基、
(iii) エチレンジオキシ基、
(iv) １又は２個のＯＣＨ3基及びメチレンジオキシ基、
(ｖ) １又は２個のＯＣＨ3基及びエチレンジオキシ基：
から選ばれる置換基で都合よく置換されていてもよい。
【００１６】
Ａｒ1は、好ましくは、
(ｉ) ２,５−ジメトキシ、
(ii) ３,５−ジメトキシ、
(iii) ２,３,４−トリメトキシ、
(iv) ３,４,５−トリメトキシ、
(ｖ) ２,４,５−トリメトキシ、
(vi) ２,３,５−トリメトキシ、
(vii) ２,３,４,５−テトラメトキシ、
(viii) ３,４−メチレンジオキシ、
(ix) ３,４−エチレンジオキシ
から選ばれる置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
Ａｒ1は、より好ましくは２,５−ジメトキシフェニル及び３,４,５−トリメトキシフェニルから選ばれ、後者が特に好ましい。
【００１８】
都合よくは、Ａｒ2は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ジアルキルアミノ、ＯＰＯ3Ｍ2、ＯＳＯ3Ｍ、ＮＨ−アミノ酸及びＮ（アルキル）−アミノ酸からなる群より選ばれる１個又は２個以上の基Ｒ4で置換されたフェニル核であることができ；その際、
【００１９】
１) Ｍは、(ｉ) Ｈ、(ii) アルカリ金属、(iii) アルカリ金属の組合せ、(iv) Ｈ及びアルカリ金属の組合せ、例えばＯＰＯ3ＨＮａからなる群より選ばれ；
２) アミノ酸は、ＮＨ又はＮ（アルキル）に結合して、例えばペプチダーゼによって切断可能なアミド結合を形成する。
【００２０】
好ましい基Ａｒ2は、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル；４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル；３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル；４−ヒドロキシ−３−アミノフェニル；３−ヒドロキシ−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル；４−ヒドロキシ−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルからなる群より選ぶことができる。
【００２１】
本発明の生成物は、
１) ラセミ形態、又は
２) 立体異性体に富んだ形態；又は
３) 鏡像異性体に富んだ形態；であり、そして場合により塩となった形態とすることができる。
【００２２】
本発明の生成物は、都合よくは、以下の式(Ｉ)：
【化２】
2005511676.tif 000004
｛式中：
Ａは、３〜１４個の炭素原子を含有し、場合により、ハロゲン原子及びＣ1−Ｃ7アルキル、アミノ、Ｃ1−7アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、カルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）アルキル]カルボキサミド又はＮ,Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）ジアルキル]カルボキサミド基
から選ばれた１個もしくは２個以上の基で置換され、場合により、縮合Ｃ6−Ｃ10アリール基、例えばフェニル又はナフチルで、又は縮合Ｃ2−Ｃ13ヘテロアリール基、例えば１,２,３−トリアゾロ[ｃ]−、ピリド−、カルバゾロ−又はアクリジノ−で置換された飽和もしくは部分的に不飽和のモノシクロアルキル又はビシクロアルキル基を表し；
【００２３】
Ｘは、酸素原子、基Ｎ−ＯＲ'を表し、ここで、Ｒ'は、場合によりアミノ基、Ｃ1−Ｃ7アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）アルキル]カルボキサミド又はＮ,Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ7）ジアルキル]カルボキサミドで置換されたＣ1−Ｃ7アルキル又はアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基を表し；
【００２４】
Ｒは、水素又はハロゲン原子、場合により１個もしくは２個以上のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド又はＮ,Ｎ−ジアルキルカルボキサミド基で置換されたＣ1−Ｃ7アルキル又はアリール（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−基であり；
【００２５】
Ａｒ1は、１〜４個のメトキシ基、又はメチレンジオキシ基、又はエチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びメチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びエチレンジオキシ基で置換された第１のフェニル核を表し；
【００２６】
Ａｒ2は、
ハロゲン原子及びヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ及びＣ1−Ｃ3ジアルキルアミノ基から選ばれる１個もしくは２個以上の基で置換された第２のフェニル核〔ヒドロキシル又はアミノ基は、切断可能な、より水溶性のプロドラッグ形態、例えばリン酸塩もしくはアミノ酸誘導体であってもよい〕又は
【００２７】
好ましくは３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、Ｎ−アルキル−５−インドリル、Ｎ−アルキル−６−インドリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、Ｎ−アルキル−２−カルバゾリル及びＮ−アルキル−３−カルバゾリルから選ばれる１又は２個の窒素原子を含有する５〜１２員窒素性複素環（シクロアルキルＡ上の基Ｃ(Ｏ)Ａｒ1及びＡｒ2の相対立体化学は、好ましくはトランスであることが理解される）を表す｝を有する。
【００２８】
上記式(Ｉ)に都合よく対応する本発明の生成物は、きわめて好ましくは、３〜８個の炭素原子を含有する飽和又は部分的に不飽和のモノシクロアルキル又はビシクロアルキル基を表す基Ａを含む。
【００２９】
下記生成物のリストはまた本発明の代表例である。
【化３】
2005511676.tif 000005
【００３０】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン、
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノ
ン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００３１】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００３２】
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化４】
2005511676.tif 000006
【００３３】
[3,3-ジメチル2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメト
キシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキ
シフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００３４】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-2-シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００３５】
2-フルオロ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジメチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキ
シフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化５】
2005511676.tif 000007
【００３６】
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキ
シフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００３７】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-2-シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００３８】
2-フルオロ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジクロロ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シク
ロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化６】
2005511676.tif 000008
【００３９】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メ
タノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００４０】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロブチル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロブチル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロブチル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００４１】
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化７】
2005511676.tif 000009
【００４２】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００４３】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェ
ノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００４４】
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化８】
2005511676.tif 000010
【００４５】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[5-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００４６】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-
イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００４７】
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化９】
2005511676.tif 000011
【００４８】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
【００４９】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘ
キシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロ
ヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００５０】
2-フルオロ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(3,4,5-トリメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１０】
2005511676.tif 000012
【００５１】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００５２】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)
メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００５３】
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン,
N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１１】
2005511676.tif 000013
【００５４】
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジメチル-2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００５５】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジメチル-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-2-シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００５６】
2-フルオロ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジメチル-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプ
ロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジメチルシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１２】
2005511676.tif 000014
【００５７】
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(4-エトキシフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[3,3-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００５８】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛3,3-ジクロロ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロプロピル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-2-シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００５９】
2-フルオロ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[3,3-ジクロロ-1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロプロパ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-3,3-ジクロロシクロプロピル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１３】
2005511676.tif 000015
【００６０】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００６１】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロブチル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロブチル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロブチル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００６２】
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロブタ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン,
N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン,
N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロブチル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１４】
2005511676.tif 000016
【００６３】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００６４】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００６５】
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン,
N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１５】
2005511676.tif 000017
【００６６】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[5-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００６７】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛5-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル] -5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキ
サ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００６８】
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-5-メトキシシクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【化１６】
2005511676.tif 000018
【００６９】
[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン,
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[4-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(4-エトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
[2-(3-ヒドロキシ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
【００７０】
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル](2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)インドール-5-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-6-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
｛4-メトキシ-2-[1-メチル(エチル)カルバゾール-4-イル]シクロヘキシル｝(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸
2-メトキシ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-メチル-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
【００７１】
2-フルオロ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
2-ジメチルアミノ-5-[1-(2,5-ジメトキシフェニルカルボニル]-4-メトキシ-シクロヘキサ-2-イル]フェノキシリン酸ナトリウム
[2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
[2-(3-アミノ-4-ジメチルアミノフェニル)-4-メトキシシクロヘキシル]-(2,5-ジメトキシフェニル)メタノン, N-セリンアミド
【００７２】
本発明の生成物は、チュブリン重合の阻害剤として好ましく使用される。
【００７３】
本発明の生成物は、好ましくは血管組織から生じる細胞の塊の分解を促進するために使用される。
【００７４】
本発明の生成物は、病理学的状態、特に癌を治療するのに有用である医薬生成物の製造に使用することができる。
【００７５】
また、本発明は、選ばれた投与型式に従って本発明の化合物を医薬上許容されうる賦形剤と組み合わせて含んでなる治療組成物に関する。医薬組成物は、固体又は液体形態、又はリポソーム形態であることができる。
【００７６】
記載しうる固体組成物の中には、散剤、ゲルカプセル剤及び錠剤がある。また、経口形態には、胃の酸性媒体から保護される固体形態が包含されうる。固体形態に用いる支持体は、特に無機支持体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、又は有機支持体、例えばラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤又は分散剤からなる。それらは、分散支持体として水又は有機溶媒（エタノール、ＮＭＰ等）又は界面活性剤の混合物及び溶媒又は錯化剤及び溶媒を含む。
【００７７】
液体形態は、注射可能であることが好ましく、その結果、このような使用に許容しうる製剤となる。
【００７８】
注射による許容しうる投与経路としては、静脈内、腹腔内、筋内及び皮下経路が包含され、静脈内経路が好ましい。
【００７９】
本発明の化合物の投与される用量は、患者への投与経路及び患者の状態との相関関係として、医師によって適応させられる。
【００８０】
本発明の化合物は、単独で又は他の抗癌剤との混合物として投与することができる。例示しうる可能な組合せの中には、
アルキル化剤、そして特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブルスルファン、チオテパ、プレドニマスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン、
白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン、
抗生物質、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシン、
抗微小管剤、例えば特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド（パクリタキセル及びドセタキセル）、
【００８１】
アントラサイクリン、例えば特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びロソキサントロン、
グループＩ及びIIのトポイソメラーゼ、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデクス、
フルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシル、ＵＦＴ及びフロクスウリジン、
シチジン類似体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン及び６−チオグアニン、
アデノシン類似体、例えばペントスタチン、シタラビン又はフルダラビンホスフェート、
メトトレキセート及びフォルニック酸、
【００８２】
種々の酵素及び化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デキソラゾキサン（dexrazozane）、アミホスチン、ヘルセプチン並びにまたエストロゲン様及びアンドロゲン様ホルモン、
抗血管剤、例えばコンブレタスタチン誘導体又はコルヒチン誘導体並びにそれらのプロドラッグ：がある。
【００８３】
また、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々に、又は逐次的に実施することができる。医師は治療する患者の状態により治療を適応させる。
【００８４】
本発明の生成物は、血管組織から生じる細胞の塊の分解を促進することができる。より詳しくは、本発明の生成物は、それらの第１の治療適用において癌細胞の成長を阻害するため、そして同時に既存の血管の破壊を阻害するために使用される。血管新生の阻害は、下記のように細胞剥離試験によって測定する。
【００８５】
血管新生の阻害を測定するための試験
内皮細胞の剥離を測定する試験は、それらのインビトロ活性に基づいて生成物を選ぶために確立されている。内皮細胞の剥離を測定するこの試験は、内皮細胞を、好ましくは、ゼラチン、フィブロネクチン又はビトロネクチンから選ばれた結合剤で底部をコーティングされたプレートに接種し、培養した後に、試験化合物を含有する培地を補充し、次いで細胞を蛍光物質で標識化し、剥離した細胞を洗浄によって除去し、そして残っている細胞の蛍光を蛍光計でカウントすることを特徴とする。
【００８６】
この試験は、好ましくは、フィブロネクチン、ビトロネクチン及びゼラチンから選ばれる結合剤に基づく支持体上で培養された内皮細胞の剥離を測定することからなる。好ましくは、９６穴を有するプレートに細胞を接種した一日後、例えば培養基を、血清なしで試験化合物を含む培地と置き換える。同様の調製物を、３つの異なる濃度（０.１、０.３及び０.６μM）で６回調製し、そして抗血管生成物を添加してない対照を６回製造する。試験物質で２時間処理した後、細胞を、０.１％ＢＳＡで補充された培養基中でカルセイン−Ａｍ（１.６μg／ml）により標識化する。剥離した細胞を０.１％ウシ血清アルブミンを含有する培養基で洗浄して除去し、培養液１００μlをそれぞれの穴に加える。残っている細胞の蛍光を、蛍光計でカウントする。得られたデータを、対照（非処理細胞）と比較して示す。
【００８７】
インビトロ内皮細胞剥離評価は、以下のようにして測定する。ＨＤＭＥＣ細胞（ヒト皮膚微小血管内皮細胞, Promocell, c-122102）を、５％ウシ胎児血清、成長因子（ＥＧＦ１０ng／ml、ヒドロコルチゾン１μg／ml、ヘパリン入り０.４％成長補充物）及び抗生物質（アンホテリシン５０ng／ml、ゲンタマイシン５０μg／ml）を含有するＥＣＧＭ−ＭＶ培地中で培養した。剥離試験では、ＨＤＭＥＣを、フィブロネクチン（１０μg／ml）又はビトロネクチン（１μg／ml）又はゼラチンでプレコートされた透明な底部の９６穴プレート(Costar)中に５０００細胞の割合で接種する。２４時間後、培養基を、記載された生成物を含有する０.１％ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地で置き換える。試験濃度は、それぞれの生成物について０.１〜０.３及び１μMである。２時間処理した後、細胞を０.１％
ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地中でカルセイン（１.６μg／ml、Molecular Probes）により１時間標識化する。次いで、剥離された細胞を、０.１％ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地で洗浄して除去し、培地１００μlを、それぞれの穴に加える。穴の底に付いて残った細胞の蛍光を、蛍光計、Spectrafluor Plus（Tecan、４８５nmで励起、そして５３５nmで放射）を用いてカウントする。データは、６つ異なる試料の平均値であって、対照（非処理細胞）のパーセンテージとして示した。
１５％以上の細胞剥離効果を有意とみなした。
本発明の生成物は、インビトロチュブリン重合の阻害に有用である。
【００８８】
チュブリン重合の阻害の評価
チュブリンは、公表された方法に従ってブタ脳から精製する(Shelanski 等, 1973, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten 等, 1975, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862)。簡潔に言えば、脳をすりつぶして抽出緩衝液中で遠心分離する。抽出上澄液中に含まれるチュブリンを、３７℃での重合及び４℃での解重合の２つの連続サイクルにかけ、その後、ホスホセルロースＰ11カラム(Whatman)上のクロマトグラフィによってＭＡＰ（微小管関連タンパク質）から分離する。このように単離されたチュブリンは、９５％を超える純度である。それを、ＲＢ／２ ３０％グリセロールとして知られている緩衝液中に保存し、そしてこの組成は、ＭＥＳ−ＮａＯＨ [２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸] ５０mM ｐＨ６.８；ＭｇＣｌ2 ０.２５mM；ＥＧＴＡ ０.５mM；３０％グリセロール（v／v）、ＧＴＰ（グアノシン５'−トリホスフェート）０.２mMである。
【００８９】
微小管へのチュブリンの重合は、次のように濁度測定によってモニターする。チュブリンを、ＲＢ／２ ３０％グリセロール緩衝液中１０μM（１mg／ml）の濃度に調節し、これに１mM ＧＴＰ及び６mM ＭｇＣｌ2を加える。重合は、サーモスタット制御されたキュベットホルダーを備えたＵｖｉｋｏｎ ９３１分光光度計(Kontron)中に置かれた１cmの光路長を有するキュベット中で６℃から３７℃に温度を高めることによって開始する。溶液の濁度増加を３５０nmでモニターする。
【００９０】
生成物をＤＭＳＯ中１０mMで溶解し、そして可変濃度（０.５〜１０μＭ）で重合前にチュブリン溶液に加える。ＩＣ50値は、重合率の５０％を阻害する生成物の濃度として定義される。ＩＣ50値が３μM以下である生成物は、非常に活性であるとみなす。
【００９１】
ＨｅＬａ細胞増殖の阻害評価
ＨｅＬａ細胞の増殖は、以下のように[14Ｃ]−チミジンの取込みを測定することによって評価する。ＨｅＬａ細胞（ヒト由来上皮性腫瘍細胞）を、１０％ウシ胎児血清及び抗生物質（１％ペニシリン、１％ストレプトマイシン）を含有するＤＭＥＭ培地(Gibco)中で培養する。増殖試験を実施するため、細胞を、１穴当たり５０００細胞の割合で９６穴ｃｙｔｏｓｔａｒマイクロプレート(Amersham)に接種する。次いで、[14Ｃ]-チミジン（０.１μCi／穴）及び評価する生成物を加える。１０μMまでの生成物の可変濃度を使用する。ＤＭＳＯ（生成物を溶解するのに用いた溶媒）は、培地中で０.５％を超えてはならない。３７℃で４８時間培養した後、細胞に取り込まれた放射活性を、ＴＲＩ−ＬＵＸカウンタ(Wallac)中でプレートをカウントすることによって測定する。ＩＣ50値は、非処理の対照と比べて放射活性を５０％低下させる生成物の濃度として定義される。ＩＣ50値が１μM未満である生成物は、細胞毒性とみなした。
【００９２】
ＨＤＭＥＣ内皮細胞上の剥離効果の評価
内皮細胞のインビトロ剥離評価は、以下のようにして測定する。ＨＤＭＥＣ細胞（ヒト皮膚微小血管内皮細胞、Promocell, c-122102）を５％ウシ胎児血清、成長因子（ＥＧＦ １０ng／ml、ヒドロコルチゾン１μg／ml、ヘパリン入り０.４％成長補充物）及び抗生物
質（アンホテリシン５０ng／ml、ゲンタマイシン５０μg／ml）を含有するＥＣＧＭ−ＭＶ培地中で培養する。剥離試験では、ＨＤＭＥＣを、フィブロネクチン（１０μg／ml）又はビトロネクチン（１μg／ml）又はゼラチンでプレコートされた透明な底部の９６穴プレート(Costar)中に５０００細胞の割合で接種する。２４時間後、培養基を、記載された生成物を含有する０.１％ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地で置き換える。試験濃度は、それぞれの生成物について０.１〜０.３及び１μMである。２時間処理した後、細胞を０.１％ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地中カルセイン（１.６μg／ml、Molecular Probes）で１時間標識化する。次いで、剥離された細胞を、０.１％ＢＳＡ ＥＣＧＭ−ＭＶ培地で洗浄して除去する。培地１００μlを、それぞれの穴に加える。穴の底に付いて残っている細胞の蛍光を、蛍光計Spectrafluor Plus（Tecan、４８５nmで励起、そして５３５nmで放出）を用いてカウントする。データは、６つ異なる試料の平均値であって、対照（非処理細胞）のパーセンテージとして示す。
１５％以上の細胞剥離効果を有意とみなした。
【００９３】
定義
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる元素である。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル及びビシクロ[２.２.２]オクチルから選ばれる置換基であることができる。
「シクロアルキルアルキル」は、例えば上記定義されたようなシクロアルキル基で置換されたアルキル置換基それ自体である。
【００９４】
「５〜１２個の炭素原子を含有する窒素性複素環」によって定義される置換基は、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、Ｎ−アルキル−５−インドリル、Ｎ−アルキル−６−インドリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、Ｎ−アルキル−２−カルバゾリル又はＮ−アルキル−３−カルバゾリルからなる群より選ぶことができる。
【００９５】
「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を含む置換基であり、前記環は、場合により芳香族性に関与する１個又は２個以上のヘテロ原子を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、キノレイル、イソキノレイル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びアザインドリルから選ばれる置換基であることができる。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、芳香族性に関与する少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基である。従って、エンド環式ヘテロ原子を含有しないアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル及びピレニルは、ヘテロアリール基の部分を形成しない。
【００９７】
「アラルキル」は、上記定義されたアリール基で置換されたアルキル置換基それ自体である。ベンジル基は、アラルキル置換基の例である。特に「置換されたアルキル」及び「置換されたアラルキル」の表現にある用語「置換された」は、必然的にＨ以外の、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ7，Ｒ8)、Ｎ(Ｏ)（Ｒ7，Ｒ8）、ＮＯ、ＮＯ2、Ｏ(Ｒ7)、Ｓ(Ｒ7)、ＳＯ(Ｒ7)、ＳＯ2(Ｒ7)、ＯＳＯ2(Ｒ7)、ＰＯ3(Ｒ7)、ＯＰＯ3(Ｒ7)、ＣＯ(Ｒ7)、ＣＯＯ−（Ｒ7）、ＣＯＮＨ−（Ｒ7）、ＣＯＮ(Ｒ7，Ｒ8)、ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−（Ｒ7）、Ｎ＝Ｃ−（Ｒ9）、アリール、アラルキル（ここで、Ｒ7、Ｒ8は、独立してＨ、アルキル、アルキレン、アリール、アラルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｒ7）、ＣＳ−（Ｒ7）、アルキル−Ｏ(Ｒ7)、アルキル−Ｓ(Ｒ7)、及びアルキル−Ｎ(Ｒ7，Ｒ8)からなる群より選ばれ、 そしてＲ7及びＲ8が同時に存在する場合、それらは一緒になって結合して環を形成することができ、Ｒ9は、アルキル、アルキレン、アリール、アラルキル、アルキル−Ｏ(Ｒ7)、アルキル−Ｓ(Ｒ7)及びアルキル−Ｎ(Ｒ7，Ｒ8)からなる群より選ばれる）；から選ぶことができる置換基のことであり、そして本発明の出願日に当業者に知られている他のいずれかの許容しうる置換基のことである。
【００９８】
「アミノ酸」は、鏡像的に純粋な形態で、又は混合物として天然及び合成アミノ酸からなる。
「５〜１２員窒素性複素環」は、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、Ｎ−アルキル−５−インドリル、Ｎ−アルキル−６−インドリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、Ｎ−アルキル−２−カルバゾリル又はＮ−アルキル−３−カルバゾリルからなる群より選ばれる複素環であることができる。
【００９９】
一般式(Ｉ)
【化１７】
2005511676.tif 000019
｛式中：
Ａは、３〜１４個の炭素原子を含有し、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド又はＮ,Ｎ−ジアルキルカルボキサミド基から選ばれる１個又は２個以上の基で置換された飽和又は部分的に不飽和のモノシクロアルキル又はビシクロアルキル基を表し、
【０１００】
Ｘは、酸素原子、基Ｎ−ＯＲ'を表し、その際、Ｒ'は、場合によりアミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド又はＮ,Ｎ−ジアルキルカルボキサミドで置換されたアルキル又はアリールアルキル基を表し；
【０１０１】
Ｒは、水素又はハロゲン原子、場合によりアミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド又はＮ,Ｎ−ジアルキルカルボキサミドで置換されたアルキル又はアリールアルキル基を表し；
【０１０２】
Ａｒ1は、１〜４個のメトキシ基もしくはメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びメチレンジオキシ基、又は１もしくは２個のメトキシ基及びエチレンジオキシ基で置換されたフェニル核を表し；
【０１０３】
Ａｒ2は、
ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれる１個又は２個以上の基で置換されたフェニル核、〔ヒドロキシル又はアミノ基は、切断可能な、より水溶性のプロドラッグ、例えばリン酸塩又はアミノ酸誘導体（これらに限定されない）であることができることが理解される〕、
【０１０４】
好ましくは３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、６−キナゾリニル、６−キノキサリニル、Ｎ−アルキル−５−インドリル、Ｎ−アルキル−６−インドリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリル、Ｎ−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノリル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、Ｎ−アルキル−２−カルバゾリル及びＮ−アルキル−３−カルバゾリルから選ばれる１又は２個の窒素原子を含有する５〜１２員窒素性複素環、
【０１０５】
シクロアルキルＡ上の基Ｃ(Ｏ)Ａｒ1及びＡｒ2の相対立体化学は、好ましくはトランスであることが理解される｝の生成物は、おそらく、下の一般的なスキーム(Ｉ)に従って、一般式(II)（式中、Ｒ、Ａｒ1及びＡｒ2は、上記定義された通りであり、そしてＸは、酸素原子を表す）のカルコンを用いて出発し、２＋１又は２＋２又は２＋３又は２＋４のタイプの付加環化反応によって一般式(Ｉ)（式中、Ｘは酸素原子を表す）の生成物を得、場合により、続いてヒドロキシルアミンＨ2Ｎ−ＯＲ'の作用により、一般式(Ｉ)（式中、Ｘは、基Ｎ−ＯＲ'を表す）の生成物を得ることによって得られる。
【０１０６】
【化１８】
2005511676.tif 000020
【０１０７】
当業者によく知られた２＋１、２＋２、２＋３又は２＋４タイプの付加環化、そしてより詳しくは、
Advances in cycloaddition第I巻(1988) (編集者 D. Curran),
Advances in cycloaddition第II巻(1990) (編集者 D. Curran),
Advances in cycloaddition第III巻(1993) (編集者 D. Curran),
Advances in cycloaddition第IV巻(1997) (編集者 M. Lauters),
Advances in cycloaddition第I巻(1999) (編集者 M. Harmaka),
1,3-Dipolar cycloaddition第I巻及び第II巻(1984) (編集者 A. Padwa)
に記載されたものを使用することができる。
【０１０８】
Ａｒ2がヒドロキシル又はアミノ基で置換されたフェニル核を表す場合、付加環化反応前に、この官能基をProtective Groups in Organic Chemistry, 1981 (T. Greene, 編集者 Wiley)に 記載された条件下で保護し、次いでそれを脱保護するすることは、特に有益である。前記置換基が水酸基である場合、シリル基、例えばtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基を使用するのが好ましく、そして前記置換基がアミノ基を表す場合、ニトロ基又はアルキルオキシカルボニル基、例えばtert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシ−カルボニル（Ｃｂｚ）を使用するのが好ましい。
【０１０９】
Ａがシクロプロピル基を表す場合、一般式(II)のカルコンを試薬、例えばスルホキソニウムもしくはスルホニウムイリド又はホスホニウムイリド又はジアゾメタン誘導体又はその場で生成したカルベンのマロン酸誘導体（これらに限定されない）と反応させることは特に有益である。
【０１１０】
Ａがシクロブチル基を表す場合、一般式(II)のカルコンを電子に富んだエチレン系誘導体、例えば１,１−ジアルキルエチレン又は１,１−ジアルコキシエチレン又はトリアルキルシリルオキシエチレン又は３−トリアルキルスタニルプロペン（これらに限定されない）と反応させることは、特に有益である。
【０１１１】
Ａがシクロペンチル基を表す場合、一般式(II)のカルコンを、パラジウム触媒、例えばJ. Amer. Chem. Soc. (1983), 105, 2315に記載されたもの（それらに限定されない）の存在下で「トリメチレンメタン同等物」誘導体と反応させることは、特に有益である。
【０１１２】
Ａがシクロペンチル基を表す場合、一般式(II)のカルコンをブタジエン誘導体と反応させることは、特に有益である。
【０１１３】
Ａがビシクロ[２.２.１]ヘプチル又はビシクロ[２.２.２]オクチル基を表す場合、一般式(II)のカルコンをそれぞれ、シクロペンタジエン又は１,３−シクロヘキサジエン誘導体と反応させることは、特に有益である。
【０１１４】
カルコン上の付加環化反応は、キラル試薬又はキラル触媒を用いてエナンチオ選択的に又はエナンチオ特異的に実施することができることは理解される。
【０１１５】
また、付加環化は不飽和を含む生成物を製造するため、前記不飽和は、広く記載された慣用の方法の一つによって、例えば場合により選択的水素化を可能にする活性緩和毒物の存在下、許容しうる支持体、例えば活性炭、アルミナ又は石綿上の遷移金属、特にパラジウムを用いた触媒水素化によって還元することができることは理解される。
【０１１６】
一般式(Ｉ)のカルコンは、例えばJ. Med. Chem., 1990, 33, 1948（これに限定されない）に従って、一般に塩基及び脱水剤の存在下で、一般式(III)の芳香族ケトンと一般式(IV)の芳香族アルデヒドとの間のカップリングによって製造される。
【０１１７】
一般式(III)の芳香族ケトン及び一般式(IV)のアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載されているか、又は当業者に知られている芳香族ケトンもしくはアルデヒドを合成するための標準的な方法によって製造される。
【０１１８】
第２の一般的合成スキームによれば、一般式(Ｉ)の生成物は、一般式(Ｖ)（式中Ａ、Ｒ及びＡｒ2は、上記定義された通りである）の２−アリールシクロアルカンカルボキシレート誘導体から製造することができる。従って、２つの異なる経路が可能である：
一般式Ａｒ1Ｈの生成物を、一般式(Ｖ)（式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は水酸基を表す）の誘導体を用いて、いずれかの無機物、例えばポリリン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロメタン−スルホン酸、又はルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタンもしくはジエチルエーテルと錯体形成した三フッ化ホウ素である酸触媒の存在下でフリーデル−クラフツタイプのいずれかのアシル化をする。この方法は、一般式(Ｉ)の生成物の部分Ａｒ1が、電子に富んだ芳香族核に相当し、このためフリーデル−クラフツタイプのアシル化反応において非常に反応性であるため特に有益である。又は
有機金属試薬、好ましくは有機マグネシウム又は有機リチウム試薬と一般式(Ｖ)（式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は水酸基又は基ＮＲ1Ｒ2を表し、ここでＲ1及びＲ2は、水素原子以外であることが好ましく、そしてきわめて好ましくは、Ｒ1はメチル基を表し、そしてＲ2はメトキシ基を表す）の誘導体との反応により「Weinrebアミド」として知られている誘導体を形成する
【０１１９】
【化１９】
2005511676.tif 000021
【０１２０】
一般式(Ｖ)の生成物は、知られているか又は２−アリールシクロアルカンカルボキシレートを合成するために知られている方法によって製造する。限定されない例として：
２−アリールシクロプロパンカルボキシレートは、一般スキーム(Ｉ)に記載された方法を用いて２＋１タイプの付加環化もしくはシンナメート誘導体によって、J. Org. Chem.,
1990, 55, 2503に従ってシンナメート誘導体とジブロモメタンとの電気化学的カップリングによって、又はJ. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 328に従ってスチルベン誘導体とジアゾ酢酸エチルとの反応によって製造することができる；
【０１２１】
２−アリールシクロブタンカルボキシレートは、一般スキーム(Ｉ)に記載された方法を用いてシンナメート誘導体の２＋２タイプの付加環化によって、J. Org. Chem., 1990, 55, 2503に従ってシンナメート誘導体と１,２−ジブロムエタンとの電気化学的カップリングによって、又はJ. Het. Chem., 1995, 1493に従って２−アリールシクロブタン−１,１−ジカルボキシレートの脱カルボキシル反応によって製造することができる；
【０１２２】
２−アリールシクロプロパンカルボキシレートは、一般スキーム(Ｉ)に記載された方法を用いてシンナメート誘導体の２＋１タイプの付加環化によって、J. Org. Chem., 1990,
55, 2503に従ってシンナメート誘導体と１,３−ジブロモプロパンとの電気化学的カップリングによって、又はJ. Org. Chem., 1992, 57, 4300に従ってアリールリチウム試薬を
用いたシクロペンタ−１−エンカルボキシレートのエナンチオ選択的アリール化によって製造することができる。
【０１２３】
２−アリールシクロヘキサンカルボキシレートは、一般スキーム(Ｉ)に記載された方法を用いてシンナメート誘導体の２＋１タイプの付加環化によって、J. Org. Chem., 1990,
55, 2503に従って、シンナメート誘導体と１,４−ジブロモブタンとの電気化学的カップリングによって、J. Org. Chem., 1992, 57, 4300に従ってアリールリチウム試薬を用いたシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートのエナンチオ選択的アリール化によって、又は特許米国特許第５ ８６６ ５１３号に従って４−アリールブタジエンとアクリレートとのディールス−アルダータイプの付加環化によって製造することができる。
【０１２４】
一般式Ａｒ1Ｈの芳香族化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載される方法に従って製造され、そして一般式Ａｒ1Ｍの有機金属化合物は、商業的に入手可能であるか、又は対応するハロ誘導体、好ましくはブロモ又はクロロ誘導体から製造され、それら自体は、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載された方法で製造される。
【実施例】
【０１２５】
実施例１：
[２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル]−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン、トランスラセミ体
工程１：Ｅ−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロペノン５ｇ（これはBioorg. Med. Chem. Lett (1998), 8, 1051に従って得ることができる）を２５０mL三つ口フラスコ中でＤＭＦ７５mL中に溶解した。次いで、tert−ブチルジメチル−ジクロロシラン２.４ｇ及びイミダゾール１.０８ｇを加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応媒体を水４００mLへ注いだ。混合物を酢酸エチル７５mLで３回抽出し、次いで合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。このようにしてＥ−３−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロペノン６.６ｇを得、そしてさらに精製することなく以下の工程に用いた。
【０１２６】
工程２：水素化ナトリウム１２４mg（油中６０％懸濁液として）及びＤＭＳＯ １０mLをアルゴン雰囲気下で５０mL三つ口フラスコに加えた。次いで、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム６６０mgを少しずつ加え、そしてガスの発生が終わった後、混合物を１時間撹拌した。次いで、Ｅ−３−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロペノン１.３８ｇを１５分かけて少しずつ加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで反応媒体を、水２００mL及び砕氷１００ｇ上へ注いでから、酢酸エチル７５mLで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた油状橙色残留物を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィによってシクロヘキサン及び酢酸エチル（体積７０／３０）の混合物で溶出して精製した。このようにして黄色ガム質０.９ｇを得、これをジイソプロピルエーテル５mLから再結晶し、純粋な[２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル]（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン、トランスラセミ体６５０mgを得た。この特性は以下の通りである。
融点(Kofler)＝７５℃
元素分析：％Ｃ ＝６６.４３％；％Ｈ＝６.１５％
【０１２７】
実施例２：
[２−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロプロピル]−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン、トランスラセミ体
Ｅ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロペノン（これは、J. Med. Chem. (1990), 33, 1948に従って得ることができる）１ｇを用いて出発した他は、実施例１の工程２の通り実施し、そしてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィによりシクロヘキサン及び酢酸エチル（体積７０／３０）の混合物で溶出して精製した後、純粋な[２−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロプロピル]（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン、トランスラセミ体６５０mgを油状物の形態で得た。この特性は以下の通りである。1H NMR スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO, ppmによるδ) : 1.51 (mt: 1H); 1.64 (mt: 1H); 2.47 (mt: 1H); 2.88 (s: 6H); 3.11 (mt: 1H); 3.76 (s: 3H); 3.86 (s: 6H); 6.69 (ブロードd, J = 9 Hz: 2H); 7.11 (ブロードd, J = 9 Hz: 2H) ; 7.34 (s: 2H)
【０１２８】
実施例３：
[２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ビシクロ−[２.２.１]ヘプタ−４−エニル]（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン、トランスラセミ体
工程１：新たに蒸留したシクロペンタジエン５６６mg及びジクロロメタン１mLをアルゴン雰囲気下の２５mL三つ口フラスコに加え、次いで系を０℃に冷やし、そして五水和物形態の四塩化スズ１.０７ｇを加えた。実施例１の工程１で製造したＥ−３−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロペノン１.３８ｇをジクロロメタン４mL中に溶解し、次いで０℃で滴加した。０℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に加温させ、そして室温でさらに１６時間撹拌した。水１０mL及びジクロロメタン５mLを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ８に調節した。有機相を分離し、次いで水相をジクロロメタン１０mLで２回再抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィによりシクロヘキサン及び酢酸エチル（体積８０／２０）の混合物で溶出して精製した。このようにして、[２−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）ビシクロ[２.２.１]−ヘプタ−４−エニル]（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン７００mg、約１０％のシスラセミ体を含有するトランスラセミ体を黄色油状物の形態で得、これをさらに精製することなく以下の工程に用いた。
【０１２９】
工程２：２５mL三つ口フラスコ中ＴＨＦ１０mL中の[２−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）ビシクロ[２.２.１]−ヘプタ−４−エニル[（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン７００mgの溶液を０℃に冷やした。次いで、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液１.４９mLを加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に加温させ、そして室温でさらに５時間撹拌した。次いで、反応媒体を、水５０mL中へ注ぎ、酢酸エチル２０mLで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィによりシクロヘキサン及び酢酸エチル（体積７０／３０）の混合物で溶出して精製した。このようにして[２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−４  エニル]−（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノン２７０mg、約５％のシスラセミ体を含有するトランスラセミ体をクリーム色の粉末形態で得、この特性は、以下の通りである。
融点(Kofler)＝１５２℃
元素分析：％Ｃ＝７０.３８、％Ｈ＝６.０９
【０１３０】
【表１】
2005511676.tif 000022
【国際調査報告】
2005511676.tif 000026
2005511676.tif 000027
2005511676.tif 000028
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