(57)【要約】本発明は、式(I)で表される新規化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに治療におけるその使用、特に、呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。2005519083.tif 000053
2005519083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005519083.tif 000041
(式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり；
但し、m+nは5〜19であり；
R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、ここで、
Xは-(CH2)p-およびC2-6アルケニレンから選択され；
R6およびR8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから独立に選択され；
R7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)R9、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され、かつR7はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)およびCONR10R11から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R9はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CO2H、CO2(C1-4アルキル)、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)から選択され、かつR9はハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R10およびR11は各々独立に水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、
pは0〜6であり；
またはR1は、R8と、R1が結合しているフェニル環とが、R1に隣接した環炭素原子を介して結合を形成して、式：
【化２】
2005519083.tif 000042
で表される部分を形成するように環化されており；
R2は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、ハロ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ、フェニル、C1-6ハロアルキル、および-SO2NR12R13から選択され；
ここで、R12およびR13は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)から独立に選択され、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR12およびR13はハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択され、但しR4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
但し、
a) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが2であり、R1が-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共に水素ではなく；
b) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが4であり、R1が-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共にメチルではない)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
式(Ia)：
【化３】
2005519083.tif 000043
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
式(Ib)：
【化４】
2005519083.tif 000044
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項４】
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;
N-[3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;
N-[3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{[6-({(2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;および
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;
から選択される式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な等価物。
【請求項５】
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ヒトなどの哺乳動物における、選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト適応となる臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
医学的治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤、ならびに必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
【請求項９】
選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および1種以上の他の治療成分を含む組合せ物。
【請求項１１】
前記他の治療成分がコルチコステロイド、抗コリン剤またはPDE4阻害剤である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 式(II):
【化５】
2005519083.tif 000045
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1、P2、P3およびP4の少なくとも1つは保護基である)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程、
(b) 式(XII)：
【化６】
2005519083.tif 000046
(式中、P1、P2およびP3はそれぞれ独立に水素もしくは保護基である)
のアミンを、式(XIII)：
【化７】
2005519083.tif 000047
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化する工程、
(c) 式(XV)：
【化８】
2005519083.tif 000048
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)の化合物について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは上記で定義された保護基である)
の化合物を還元する工程、
(d) 式(XIX)：
【化９】
2005519083.tif 000049
(式中、P1、P2およびP4は上記で定義された通りであり、L4は基L〜L3について上記で定義された脱離基である)
の化合物と、式(XX)：
【化１０】
2005519083.tif 000050
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、P3、mおよびnは式(II)について定義された通りである)
のアミンとを反応させる工程、
(e) 式(IIa)：
【化１１】
2005519083.tif 000051
(式中、R1〜R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であり、R17はキラル補助剤である)
の化合物からキラル補助剤を除去する工程、または
(f) 式(XXIII)：
【化１２】
2005519083.tif 000052
(式中、P1、P2、P3、P4、R2、R3、R4、R5およびR8は上記で定義された通りである)
の化合物と、アミンHNR10R11(式中、R10およびR11は上記で定義された通りである)とを反応させる工程を行った後、以下の工程：
(i)保護基を必要に応じて除去する工程、
(ii) 鏡像異性体の混合物から一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程、
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェネタノールアミン誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに医学、特に呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のフェネタノールアミン化合物が、β2-アドレナリン受容体での選択的刺激作用を有し、従って気管支喘息および関連障害の治療における有用性を有するものとして当業界で公知である。かくして、GB 2 140 800は、現在、そのような医学的症状の治療において臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(サルメテロールキシナフォエート)などのフェネタノールアミン化合物を記載している。
【０００３】
サルメテロールおよび他の市販のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張剤であるが、最大作用期間は12時間であり、従って1日2回の投与がしばしば必要となる。従って、β2-アドレナリン受容体に対して強力かつ選択的な刺激作用を有し、有利な作用プロフィールを有する化合物の臨床的な必要性が存在する。
【０００４】
英国特許出願第2,159,151号は一般式：
【化１】
2005519083.tif 000003
(式中、Arはハロゲン原子、またはC1-6アルキル、-(CH2)qR[式中、Rはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、-NR3R4(式中、R3およびR4は各々ハロゲン原子、もしくはC1-4アルキル基であり、または-NR3R4は5〜7環員を有し、環中に-O-もしくは-S-または基-NH-もしくは-N(CH3)-から選択される1個以上の原子を含んでもよい飽和ヘテロ環アミノ基を形成する)、-NR5COR5(式中、R5は水素原子またはC1-4アルキル基であり、R6は水素原子またはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニルまたは-NR3R4基である)、-NR5SO2R7(式中、R7はC1-4アルキル、フェニルまたは-NR3R4基である)、-COR8(式中、R8はヒドロキシ、C1-4アルコキシまたは-NR3R4である)、-SR9(式中、R9は水素原子、またはC1-4アルキルもしくはフェニル基である)、-SOR9、SO2R9、または-CNであり、qは0〜3の整数である]、-O(CH2)rR10[式中、R10はヒドロキシまたはC1-4アルコキシ基であり、rは整数2または3である]、または-NO2基もしくは式-O(CH2)pO-(式中、pは整数1または2である)のアルキレンジオキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基である)
のフェネタノールアミン化合物を記載している。
【０００５】
本発明者らは、特定の化合物群（そのいくつかはGB2,159,151の広範な開示から選択されたものである）が、以下に詳細に説明するように有利な特性を有することを見出した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従えば、式(I)：
【化２】
2005519083.tif 000004
(式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数、好ましくは3〜7の整数であり；
但し、m+nは5〜19、好ましくは5〜12であり；
R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、式中、
Xは-(CH2)p-およびC2-6アルケニレンから選択され；
R6およびR8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから独立に選択され、該C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル部分は-CO2Hまたは-CO2(C1-4)アルキルにより置換されていてもよく；
R7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)R9、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され、かつR7はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)およびCONR10R11から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R9はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-CO2H、CO2(C1-4アルキル)、フェニル、ナフチル、ヘタリール、およびフェニル(C1-4アルキル)から選択され、かつR9はハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(フェニル)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)から独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R10およびR11は各々独立に水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
またはR1は、R8と、R1が結合しているフェニル環とが、R1に隣接した環炭素原子を介して結合を形成して、式：
【化３】
2005519083.tif 000005
で表される部分を形成するように環化されており；
R2は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、ハロ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ、フェニル、C1-6ハロアルキル、および-SO2NR12R13から選択され；
式中、R12およびR13は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)から独立に選択され、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR12およびR13はハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択され、但しR4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
但し、
a) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが2であり、Xが-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共に水素ではなく；
b) R2、R3、R4、R5、およびR6が各々水素であり、mが5であり、nが4であり、Xが-(CH2)p-でありかつ-O-(CH2)n-結合に対してパラ位にあり、pが0である場合、R7およびR8は共にメチルではない)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【０００７】
R6、R7およびR8が各々水素またはC1-4アルキルから選択される式(I)の化合物はGB2,159,191内からの選択物である。
【０００８】
R12およびR13の定義において、用語「5-、6-、または7-員の窒素含有環」とは、窒素原子および必要に応じて窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1もしくは2個の他のヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員の飽和または不飽和の環を意味する。そのような環の好適な例としては、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。
【０００９】
R7の定義において、用語「ヘタリール」は、チエニル、ピリミジン、もしくはピリジルなどの5-または6-員のヘテロ芳香環を意味する。
【００１０】
Xの定義において、用語「アルケニレン」はcisおよびtrans構造の両方を含む。アルケニレン基の好適な例としては-CH=CH-が挙げられる。
【００１１】
式(I)の化合物において、R1は好ましくは以後に定義される通りである。
【００１２】
R2は好ましくは水素である。
【００１３】
R3は好ましくは水素、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルキルである。
【００１４】
式(I)の化合物において、R4およびR5は好ましくは水素およびメチルから独立に選択され、より好ましくはR4およびR5は共に水素である。
【００１５】
R6およびR8は好ましくは独立に水素である。
【００１６】
R7は好ましくは水素、C1-6アルキル；CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、およびCONH(C3-7シクロアルキル)から選択される基により置換されたC1-6アルキル；フェニル；ハロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される基により置換されたフェニル；ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジニル)；C3-7シクロアルキル；COPhならびにCOCO2Hから選択される。
【００１７】
式(I)の化合物において、mは好適には3、4または5であり、好ましくはmは5であり、nは好適には3〜6であり、好ましくはnは3または5である。より好ましくは、m+nの合計が8、9または10、最も好ましくは9となるように、mは5または6であり、nは3または4である。
【００１８】
本発明の好ましい態様に従えば、式(Ia)：
【化４】
2005519083.tif 000006
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１９】
本発明のさらに好ましい態様に従えば、式(Ib)：
【化５】
2005519083.tif 000007
(式中、R1およびR3は式(I)について上記で定義された通りである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００２０】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物において、基R1は好ましくは、それぞれ-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-または-O-(CH2)3-結合に対してメタ位に結合される。
【００２１】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物において、基R1は好ましくは-(CH2)p-NHC(O)NHR7であり、R7は好ましくは水素である。
【００２２】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物において、pは最も好ましくは0、1または2である。
【００２３】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物において、R3は好ましくは水素、C1-6ハロアルキル、例えば、CF3；またはC1-6アルキル、例えば、メチルである。基R3は好適には、それぞれ-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-または-O-(CH2)3-結合に対してメタ位に結合される。
【００２４】
好ましい実施形態において、R6、R7およびR8がそれぞれ水素である場合、R2またはR3の少なくとも一方は水素以外の基である。
【００２５】
本発明は、上記の特定の好ましい基の全ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００２６】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物は、非対称中心、すなわち、基：
【化６】
2005519083.tif 000008
の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態で、(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。
【００２７】
同様に、R4およびR5が異なる基である場合、それらが結合している炭素原子は非対称中心であり、本発明は実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態において、この中心での(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。
【００２８】
したがって、式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物は、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーならびに任意の比率でのその混合物を含む。
【００２９】
本発明の好ましい化合物としては、
N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}フェニル]ウレア；N-(2,6-ジクロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル}ウレア酢酸；N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(4-メチルフェニル)ウレア；({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)酢酸；N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；N-(2,6-ジメチルフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア；3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア；N-エチル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)ウレア；エチル({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)酢酸；N-シクロヘキシル-N'-(3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)ウレア；N-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレア；N-エチル-N'-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア；N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ]ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリジン-3-イルウレア；N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリミジン-4-イルウレア;N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;N-シクロヘキシル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-エチル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-(3-クロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-ベンジル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレア;N-({[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)グリシン;N-{2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エチル}-N'-フェニルウレア;N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;N-[3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)フェニル]ウレア;N-[3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレア;N-[3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレア;N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;N-[3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-ベンゾイル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;N-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレア;N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア;[({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ](オキソ)酢酸;N2-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシンアミド;N1-シクロペンチル-N2-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシンアミド;N-(アミノカルボニル)-N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-アラニン;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
【００３０】
本発明の特に好ましい化合物としては：
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N’-フェニルウレア;N-[3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア;3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレア;N-[3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア; 3-(4-{[6-({(2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N’-フェニルウレア; N-[3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;およびN-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な等価物が挙げられる。
【００３１】
本発明の特に好ましい化合物としてはさらに、
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア；
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３２】
医学における使用に好適な式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。しかしながら、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)、(Ia)および(Ib)の他の化合物ならびにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
【００３３】
用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、例えば、体内で変換可能であることにより、式(I)、(Ia)または(Ib)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)、(Ia)または(Ib)の化学的誘導体を意味する。本発明に従えば、生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
【００３４】
本発明に従う好適な塩としては、有機および無機の酸または塩基と共に形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、オキサロ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリン酸(tricarballic)、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、例えば、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【００３５】
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物の製薬上許容し得るエステルはC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有してもよい。
【００３６】
上述のように、式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物は、以下に記載のヒトβ-アドレナリン受容体を用いてトランスフェクトした細胞系から読み出される機能的遺伝子またはリポーター遺伝子を用いて証明されるように、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。本発明による化合物はまた、迅速な作用開始と長い効果期間とを組み合わせる能力をも有する。さらに、特定の化合物(例えば、上記に示された特に好ましい化合物)は、現存する長時間作用β2-アゴニスト気管支拡張剤と比較して、動物モデルにおいて肺の保持力の改善および経口吸収の低下をもたらす薬物動態特性を示した。そのようなものとして、本発明の化合物は1日1回の投与に好適である。
【００３７】
従って、式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防および治療において有用である。そのような症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性および呼吸困難性気管支炎、肺気腫)、気道感染および上気道疾患(例えば、季節性およびアレルギー性鼻炎などの鼻炎)などの可逆性気道閉塞に関連する疾患が挙げられる。
【００３８】
治療し得る他の症状としては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)ならびに筋肉消耗性疾患が挙げられる。
【００３９】
従って、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む前記方法を提供する。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のためのそのような方法を提供する。さらなる態様において、本発明は早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のためのそのような方法を提供する。
【００４０】
また、医学的治療における使用、特に、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療における使用のための式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体も提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。さらなる態様において、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００４１】
本発明はまた、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用も提供する。さらなる態様においては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００４２】
治療効果を達成するのに必要とされる式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の量は勿論、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療しようとする特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。本発明の化合物を、0.0005 mg〜10 mg、好ましくは0.005 mg〜0.5 mgの用量での吸入により投与することができる。成人のヒトのための用量範囲は、一般的には1日あたり0.0005 mg〜100 mg、好ましくは1日あたり0.01 mg〜1 mgである。
【００４３】
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれを存在させるのが好ましい。
【００４４】
従って、本発明はさらに、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
【００４５】
本明細書においては以後、用語「活性成分」とは式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味するものとする。
【００４６】
前記製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など)、吸入(様々な型の定量圧式エアロゾル、ネブライザーもしくはインサフレーターの手段により作製することができる微粒子の粉末または霧)、直腸および局所(真皮、頬、舌下および眼内など)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存する。前記製剤は、単位投与剤形中で提供することが都合がよく、製薬業界で公知の任意の方法により製造することができる。全ての方法は前記活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、前記製剤を、前記活性成分と液体担体もしくは微細に分割した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形状化することにより製造する。
【００４７】
経口投与に好適な本発明の製剤を、各々所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別々の単位；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体中での溶液または懸濁液；または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として提供することができる。前記活性成分をボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【００４８】
錠剤は、必要に応じて1種以上の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分と、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤または分散剤とを混合して圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて被覆するか、または切り目を入れてもよく、活性成分のゆっくりした、または制御された放出を提供するように製剤化することができる。
【００４９】
非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にさせる溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増ちょう剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤を、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルなどの単回投与または複数回投与用容器中で提供し、使用直前に、例えば、生理食塩水または注入用水などの滅菌液体担体の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存することができる。即席注入溶液および懸濁液を、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【００５０】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または絶縁体における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または、例えば、薄層化アルミニウムホイルのブリスター中で提供することができる。製剤は、一般的には本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはスターチなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、別の治療上の活性成分と組合せてもよい20μg〜10 mgの式(I)の化合物を含んでもよい。あるいは、本発明の化合物を、賦形剤を用いずに提供することができる。製剤の包装は、単回投与または複数回投与送達に好適なものであってよい。複数回投与送達の場合、製剤を予め定量する(例えば、Diskus、GB2242134もしくはDiskhaler、GB2178965、2129691および2169265を参照)か、または使用時に定量する(例えば、Turbuhaler、EP69715を参照)ことができる。単回投与用デバイスの例はRotahaler(GB 2064336を参照)である。Diskusの吸入デバイスは、その長さに沿って配置された複数の凹部を有する基部シートおよび複数の容器を規定する気密的であるが剥がれるように密封された蓋シートから形成された長いストリップを含み、各容器はその中に、好ましくはラクトースと混合された式(I)の化合物を含む吸入可能製剤を有する。このストリップはロールに巻き取れるように十分に可撓性であるのが好ましい。蓋シートおよび基本シートは、好ましくは互いに密封されていない先導末端部分を有し、該先導末端部分の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構築される。また、基本シートと蓋シートの間の気密シートはその全体の幅に渡って伸びているのが好ましい。蓋シートは、前記基本シートの最初の末端から長軸方向に基本シートから剥がすことができるのが好ましい。
【００５１】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物を、例えば、定量噴霧式吸入器などの加圧した包装から送達される水性溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして、好適な液体推進剤を用いて製剤化することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、一般的には、必要に応じて別の治療上の活性成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの好適な推進剤と組合せた式(I)の化合物を含む。二酸化炭素または他の好適な気体を推進剤として用いることもできる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、必要に応じてオレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒などの当業界で公知のさらなる製剤賦形剤を含んでもよい。加圧製剤は一般的には、バルブ(例えば、定量用バルブ)を用いて閉じられ、マウスピースを備えた作動装置中に固定されたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中で保持することができる。
【００５２】
吸入による投与のための薬剤は制御された粒子径を有するのが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒子径は通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、吸入された場合には小さい気道に到達するには一般的には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造する活性成分の粒子を、例えば微粉状化などの従来の手段により径を減少させることができる。所望の画分を、空気分類または篩により分離することができる。この粒子は結晶であるのが好ましい。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子径は本発明内の吸入される薬剤よりも大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には粉砕されたラクトースとして存在し、85％を超えるラクトース粒子が60〜90μmのMNDを有し、15％未満が15μm未満のMNDを有するであろう。
【００５３】
経鼻スプレーは、増ちょう剤、pHを調整するためのバッファー塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または酸化防止剤などの薬剤を添加した水性または非水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。
【００５４】
吸入器または絶縁体における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば薄層化アルミニウムホイルなどのブリスターは、本発明の化合物とラクトースもしくはスターチなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【００５５】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗微生物剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。これらを、濾過もしくはオートクレーブ中での加熱により滅菌するか、または非滅菌製品として提供することができる。
【００５６】
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
【００５７】
例えば、頬または舌下などの口中での局所投与のための製剤としては、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントなどの香料基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
【００５８】
好ましい単位投与製剤は、前記の有効量、またはその好適な画分の活性成分を含むものである。
【００５９】
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤のタイプに応じて当業界で従来的な他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは香料を含んでもよいことを理解すべきである。本発明による化合物および医薬製剤を1種以上の他の治療剤、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特にM1、M2、M1/M2もしくはM3受容体アンタゴニスト)、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤と組合せて用いるか、またはこれを含んでもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の他の治療的に活性な薬剤、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン剤、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤とを含む組合せ物を提供する。好ましいものは、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイド、および／または抗コリン剤、および／またはPDE-4阻害剤とを含む組合せ物である。好ましい組合せ物は1または2種の他の治療剤を含むものである。
【００６０】
当業者にとっては、好適には、他の治療成分を、塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、該治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴(例えば、溶解性)を最適化することができることが明らかであろう。また、好適には、前記治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
【００６１】
好適な抗炎症剤としてはコルチコステロイドおよびNSAIDが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる好適なコルチコステロイドは、経口用および吸入用コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロエートエステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、および6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルが挙げられるが、より好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルである。
【００６２】
好適なNSAIDとしては、クロモグリケートナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。好適な他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール(例えば、キシナフォエートとして)、サルブタモール(例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。
【００６３】
特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、PDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではなく、PDE4阻害剤のみである任意の化合物ならびにPDE4であってよい。一般的には、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用するのが好ましい。本発明の開示のために、低い親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名し、高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の他の形態を「高親和性」結合部位(HPDE4)を命名する。この用語「HPDE4」を、ヒトPDE4を指すのに用いる「hPDE4」と混同してはならない。
【００６４】
IC50比を決定するための方法は参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,998,428号に説明されている。また、前記アッセイの別の記載についてはPCT出願WO 00/51599を参照されたい。
【００６５】
本発明における使用の好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療比を有する化合物、すなわち、酵素が低い親和性でロリプラムに結合する形態にあり、それによって高い親和性でロリプラムに結合する形態の阻害に関連することが明らかである副作用を低減する、cAMP触媒活性を優先的に阻害する化合物である。これを記述する別の方法は、好ましい化合物は高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するであろうということである。
【００６６】
この基準のさらなる改良版(refinement)は、PDE4阻害剤は約0.1以上のIC50比を有し；該比は、基質として1μM[3H]-cAMPを用いて低い親和性でロリプラムに結合する形態のPDE4触媒活性を阻害するIC50値に対する、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の形態への1 nMの[3H]R-ロリプラムの結合と競合するIC50値の比である。
【００６７】
有用なPDE4阻害剤の例は、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン；シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]；シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]；(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸；および(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸である。
【００６８】
最も好ましいものは、0.5を超えるIC50比を有するPDE4阻害剤、および特に1.0を超える比を有する化合物である。好ましい化合物はシス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり;これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
【００６９】
目的の他の化合物としては、
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Kyowa HakkoからのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)；Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
【００７０】
他の可能性のあるPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤としては、WO01/13953に列挙されたものが挙げられ、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００７１】
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体に対するアンタゴニストとして働く化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は通常は4級アミンである塩として投与される。これらの薬剤、特にその塩形態は、いくつかの市販の起源から容易に入手可能であり、または文献データ、すなわち、アトロピン-CAS-51-55-8もしくはCAS-51-48-1(無水形態)、硫酸アトロピン-CAS-5908-99-6；酸化アトロピン-CAS-4438-22-6もしくはそのHCl塩-CAS-4574-60-1および硝酸メチルアトロピン-CAS-52-88-0、ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素塩-CAS-51-56-9、臭化メチル塩-CAS-80-49-9、ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、臭化水素塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、スコピラミン-CAS-51-34-3、臭化水素塩-CAS-6533-68-2、臭化メチル塩-CAS-155-41-9から製造もしくは調製することができる。
【００７２】
好ましい抗コリン剤としては、Atroventの名で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。また興味深いのは、メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミドまたはValpin 50 (CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilオン, CAS-4310-35-4)、およびヘキソシクリウムメチルサルフェート(Tral, CAS-115-63-9)である。また、塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピペンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、またはメトクトラミン、およびWO01/04118に開示された化合物(この開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
【００７３】
好適な抗ヒスタミン剤(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトへの使用にとって安全であることが知られている任意の1種以上のアンタゴニストが挙げられる。全てはH1-受容体とヒスタミンとの相互作用の可逆的、競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分、ほとんど第1世代のアンタゴニストは、下記式：
【化７】
2005519083.tif 000009
により表されるコア構造を有する。
【００７４】
この一般化された構造は、一般的に利用可能な、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの3つの型の抗ヒスタミン剤を表す。さらに、他の第1世代の抗ヒスタミン剤としては、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性である第2世代のアンタゴニストは、それらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持し、ピペラジンまたはピペリジンを有する第3アミン基を模倣するという点で類似した構造活性相関を有する。例示的なアンタゴニストとしては以下のもの：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、エチレンジアミン：ピリルアミンアムレエート、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、ピペラジン：ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセトリジンHCl、ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の製薬上許容し得る塩、
が挙げられる。
【００７５】
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害剤と組み合わせて用いることができるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
【００７６】
好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【００７７】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤とを含む組合せを提供する。
【００７８】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
【００７９】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤とを含む組合せを提供する。
【００８０】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗ヒスタミン剤とを含む組合せを提供する。
【００８１】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤およびコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
【００８２】
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤およびPDE-4阻害剤とを含む組合せを提供する。
【００８３】
上記の組合せを、医薬製剤の形態における使用のために提供することができ、かくして生理学的に許容し得る希釈剤もしくは担体と一緒に上記の組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
【００８４】
そのような組合せの個々の化合物を、個別のものを連続的もしくは同時的に、または混合した医薬製剤として投与することができる。公知の治療剤の好適な用量は当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００８５】
本発明のさらなる態様に従えば、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を製造するための方法であって、以下に定義する方法(a)〜(f)の後、任意の順序での以下の工程：
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去；
(ii) 必要に応じた鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の分離；
(iii) 必要に応じた対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の生成物への変換、
を含む前記方法を提供する。
【００８６】
1つの一般的な方法(a)においては、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物を、例えば、式(II)：
【化８】
2005519083.tif 000010
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1、P2、P3およびP4の少なくとも1つは保護基である)
の保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護により取得することができる。
【００８７】
好適な保護基は、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版(John Wiley & Sons, 1999)に記載されたものなどの任意の従来の保護基であってよい。P1、P2およびP4により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステルなどのエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびテトラヒドロピラニルである。P3により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基が挙げられる。
【００８８】
当業者には明らかであるように、そのような保護基の使用は、別の基の存在下で一方の基の選択的な除去を容易にするために、式(II)の化合物において基の直交的な保護を含んでよく、かくして1個のアミノまたはヒドロキシル官能基の選択的な官能化が可能となる。例えば、-CH(OH)基を、例えば、トリエチルシリルなどのトリアルキルシリル基を用いて、-CHOP4として直交的に保護することができる。当業者はまた、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に記載された従来の手段により利用可能な他の直交的保護戦略を理解できるであろう。
【００８９】
式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物を得るための脱保護を、従来の技術を用いて行うことができる。かくして、例えば、P1、P2および／またはP3がアラルキル基である場合、これを金属触媒(例えば、活性炭上のパラジウム)の存在下での水素添加により切断することができる。
【００９０】
P1および／またはP2がテトラヒドロピラニルである場合、これを酸性条件下での加水分解により切断することができる。P3により表されるアシル基を、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去するか、またはトリクロロエトキシカルボニルなどの基を、例えば、亜鉛および酢酸を用いる還元により除去することができる。他の脱保護法はTheodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に見出すことができる。方法(a)の特定の実施形態において、P1およびP2は一緒になって、式(III)：
【化９】
2005519083.tif 000011
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、P3、P4、mおよびnは式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物について定義された通りであり、R14およびR15は水素、C1-6アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR14およびR15は一緒になってC3-7シクロアルキル環である)
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物中の保護基を表す。好ましい態様においては、R14およびR15は共にメチルである。
【００９１】
式(III)の化合物を、例えば、好適な溶媒中の酢酸もしくは塩酸などの希釈した水性の酸を用いる加水分解により、または酸(例えば、トルエンスルホン酸もしくはSCX-2などのスルホン酸イオン交換カラム)もしくは塩(ピリジニウムトシラート)などの触媒の存在下、通常の温度または上昇した温度で、例えば、エタノールなどのアルコール中での骨格移転により、式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物に変換することができる。
【００９２】
P3が水素である式(II)および(III)の化合物を、式(IV)：
【化１０】
2005519083.tif 000012
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、P1、P2、mおよびnは式(II)または(III)の化合物について定義された通りである)
の対応する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
【００９３】
式(IV)の化合物の式(II)または(III)の化合物への変換を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、塩基、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムなどの非水性塩基、または水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより行うことができる。
【００９４】
式(IV)の化合物を、式(V)：
【化１１】
2005519083.tif 000013
(式中、R4、R5、P1、P2、mおよびnは式(IV)の化合物について定義された通りである)
の対応する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物から、式(VI)：
【化１２】
2005519083.tif 000014
(式中、R1、R2およびR3は式(IV)の化合物について定義された通りであり、Lはハロ基(典型的には、ブロモもしくはヨード)もしくはスルホン酸ハロアルキル(典型的には、トリフルオロメタンスルホン酸)などのスルホン酸エステルなどの脱離基である)
の化合物またはその前駆体とのカップリングにより製造することができる。
【００９５】
式(VI)の化合物の好適な前駆体は、置換基R1、R2およびR3の1個以上が所望の基R1、R2および／またはR3に変換可能な基である、式(VI)の化合物である。例えば、R1が(CH2)pNR6C(O)NR7R8である場合、式(VI)の化合物の好適な前駆体は、式(V)の化合物とのカップリングの後、所望の置換基R1を好適なイソシアネート(すなわち、R7NCO)との反応により形成することができるように、置換基R1の代わりに第一級アミン-(CH2)pNH2を有する。あるいは、R1が-XNCO(式中、Xは上記の通りである)である場合、標準的な手順を用いてこれをアミンR7NH2とカップリングさせる。
【００９６】
式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその前駆体とのカップリングを、例えば、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基と共にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドなどの触媒系の存在下で都合よく行うことができる。次いで、得られたアルキンを単離してまたは単離することなく還元し、式(IV)の化合物を形成させることができる。還元は、例えば、パラジウム／活性炭または酸化白金などの触媒の存在下で、水素化などの任意の好適な方法により行うことができる。
【００９７】
あるいは、式(V)の化合物の式(VI)の化合物へのカップリングの後、得られた化合物を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、塩基、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムなどの非水性塩基、または水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理した後、アルキン基を還元してP3が水素である式(II)の化合物を形成させることができる。
【００９８】
式(VI)の化合物は市販されており、または当業者には公知の方法により製造することができる。
【００９９】
式(V)の化合物を、式(VII)：
【化１３】
2005519083.tif 000015
(式中、P1およびP2は式(V)の化合物について定義された通りである)
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、式(VIII)：
【化１４】
2005519083.tif 000016
(式中、R4、R5、mおよびnは式(V)の化合物について定義された通りであり、L1はハロ基(典型的には、ブロモもしくはヨード)またはスルホン酸アルキル(典型的には、メタンスルホン酸)、アリールスルホン酸(典型的には、トルエンスルホン酸)、もしくはスルホン酸ハロアルキル(典型的には、トリフルオロメタンスルホン酸)などのスルホン酸エステルなどの脱離基である)
の化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
【０１００】
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物とのカップリングを、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、水素化金属、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基、または炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。
【０１０１】
式(VIII)の化合物を、臭化テトラアルキルアンモニウムなどの塩の存在下、相間移動条件下で、典型的には水性水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、従来の化学合成法により対応するジハロアルカンおよびヒドロキシアルキンから製造することができる。
【０１０２】
式(VII)の化合物を、式(IX)：
【化１５】
2005519083.tif 000017
(式中、P1およびP2は式(VII)の化合物について定義された通りであり、R16はC1-6アルキル、例えば、tert-ブチル、またはアリール、例えば、フェニルである)
の化合物の閉環により製造することができる。閉環を、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で、例えば、水素化ナトリウムなどの水素化金属などの塩基で処理することにより行うことができる。化合物(VII)の製造はWO02/066422にも記載されている。
【０１０３】
式(IX)の化合物を、式(X)：
【化１６】
2005519083.tif 000018
(式中、P1およびP2およびR16は式(IX)の化合物について定義された通りである)
の対応するケトンから、任意の好適な方法、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、CBS-オキサザボロリジンなどのキラル触媒の存在下で、ボランで処理することによる還元によって製造することができる。
【０１０４】
式(X)の化合物を、式(XI)：
【化１７】
2005519083.tif 000019
(式中、P1およびP2は式(X)の化合物について定義された通りであり、Yはハロ、好適にはブロモである)
の対応するハロゲン化物から製造することができる。
【０１０５】
式(XI)の化合物の式(X)の化合物への変換を、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、保護されたアミンHN(COOR16)2(式中、R16は式(X)の化合物について定義された通りである)と反応させた後、例えば、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、一方のCOOR13基を選択的に除去することにより行うことができる。
【０１０６】
式(XI)の化合物を、保護された基P1OCH2-およびP2O-(式中、P1およびP2は式(XI)の化合物について定義された通りである)を形成することにより、遊離ヒドロキシメチルおよびヒドロキシ置換基を有する対応する化合物から製造することができる。そのような方法はDE 3513885 (Glaxo)に記載されている。
【０１０７】
P3が水素または保護基である式(II)または(III)の化合物を、例えば、以下の方法(b)〜(f)に記載のものと類似した方法により製造することができる。
【０１０８】
さらなる方法(b)において、式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物または式(II)もしくは(III)の化合物は、式(XII)：
【化１８】
2005519083.tif 000020
(式中、P1、P2、P3およびP4は各々独立に水素または保護基である。好適な保護基は、式(II)の化合物の定義中で考察されている)
のアミンを、式(XIII)：
【化１９】
2005519083.tif 000021
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物について定義された通りであり、L1はハロ(典型的にはブロモ)などの脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化した後、式(II)の化合物の脱保護について上記された従来の方法により、存在する任意の保護基を除去することによって取得することができる。
【０１０９】
この方法およびそれに続く方法において、基P1、P2、P3およびP4がそれぞれ水素である式(I)の化合物は直接得ることができ；あるいは基P1、P2、P3およびP4の1個以上が保護基である場合、この生成物は式(II)または(III)の化合物であり、次いでこれを方法(a)に従って脱保護することができることは理解されるであろう。
【０１１０】
式(XII)および(XIII)の化合物の反応を、必要に応じて、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１１１】
式(XII)の化合物は当業界で公知であり(例えば、EP-A 0947498)、当業者により容易に製造することができる。
【０１１２】
式(XIII)の化合物を、上記の式(VI)の化合物、またはその前駆体(式中、置換基R1、R2もしくはR3の１個以上は所望の基R1、R2もしくはR3に変換可能な基である)と、上記の式(VIII)の化合物(式中、R4、R5、mおよびnは式(XIII)の化合物について定義された通りであり、L1は上記で定義された脱離基である)とのカップリングにより製造することができる。
【０１１３】
このための式(VI)の化合物の好適な前駆体を、式(VI)の化合物と式(V)の化合物とのカップリングと関連する上記と同じ原理を用いて設計することができる。
【０１１４】
式(VIII)の化合物と、化合物(VI)とのカップリングを、式(V)の化合物と式(VI)の化合物とのカップリングについて上記のものと類似した方法を行った後、上記の得られたアルキンを還元することにより行うことができる。必要に応じて、置換基R1、R2および／またはR3を、前駆体が存在する場合の従来の変換により形成することができる。
【０１１５】
あるいは、式(XIII)の化合物を、式(XIV)：
【化２０】
2005519083.tif 000022
(式中、L1、R4、R5、mおよびnは式(VIII)について定義された通りである)
のオレフィンと、上記で定義された式(VI)：
【化２１】
2005519083.tif 000023
の化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１１６】
式(XIV)の化合物を、最初に9-ブラビシクロ[3.3.1]ノナンと反応させた後、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンなどの触媒ならびに水性リン酸カリウムなどの塩基の存在下で化合物(VI)とカップリングさせる。
【０１１７】
式(XIV)の化合物を、例えば、上記の式(VIII)の化合物の製造と同様の様式で、当業者には公知の標準的な方法により製造することができる。
【０１１８】
さらなる方法(c)において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)の化合物を、式(XV)：
【化２２】
2005519083.tif 000024
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2、P3およびP4は各々独立に水素もしくは上記で定義された保護基である)
の化合物の還元により取得することができる。
【０１１９】
この還元を、触媒、例えば、パラジウム／活性炭または酸化白金の存在下で、水素化などの任意の好適な方法により行うことができる。
【０１２０】
P1、P2、P3およびP4が各々水素である場合、この還元により式(I)の化合物が得られるが、P1、P2、P3およびP4の1個以上が保護基である場合、還元により式(II)または(III)の化合物が得られ、次いで、これを脱保護して式(I)の化合物を得ることができることが理解されるであろう。
【０１２１】
式(XV)の化合物を、上記で定義した式(XII)の化合物と、式(XVI)：
【化２３】
2005519083.tif 000025
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)、(Ia)または(Ib)について定義された通りであり、L2はLおよびL1について上記で定義された通りである)
の化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
式(XV)および(XVI)の化合物の反応を、必要に応じて、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、かつN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行う。
【０１２３】
式(XVI)の化合物を、化合物(XIII)の製造の第1段階について記載されたように、上記で定義された式(VI)の化合物と上記で定義された式(VIII)の化合物とをカップリングすることにより、還元工程を行わずに製造することができる。
【０１２４】
式(XVI)のアルキンを、例えば、化合物(VIII)の製造について記載されたような従来の方法を用いて、式(XVII)：
【化２４】
2005519083.tif 000026
(式中、R4、R5およびmは上記で定義された通りであり、L2およびL3は各々脱離基を表し、この基は、例えば、LおよびL1について上記で定義されたものから独立に選択される)
の化合物と、式(XVIII)：
【化２５】
2005519083.tif 000027
の化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【０１２５】
式(XVIII)の化合物を、化合物(V)と化合物(VI)とのカップリングについて上記されたものと類似の方法を用いて、ヒドロキシアルキン：
【化２６】
2005519083.tif 000028
と、式(VI)の化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１２６】
さらなる方法(d)においては、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)の化合物を、式(XIX)：
【化２７】
2005519083.tif 000029
(式中、P1、P2およびP4は上記で定義された通りであり、L4は基L〜L3について上記で定義された脱離基である)
の化合物と、式(XX)：
【化２８】
2005519083.tif 000030
のアミンとを反応させた後、存在する任意の保護基を式(II)の化合物の脱保護について上記のような従来の方法によって除去することにより製造することができる。
【０１２７】
この反応を、置換反応などの従来の条件を用いて行うことができる。
【０１２８】
式(XIX)の化合物を、当業界で公知の方法により製造することができる。
【０１２９】
式(XX)の化合物を、式(XIII)の化合物とアミンP3NH2とを反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
さらなる方法(e)においては、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)の化合物を、式(IIa)：
【化２９】
2005519083.tif 000031
(式中、R1〜R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2およびP4は各々独立に水素または保護基を表し、R17はキラル補助剤を表す)
の化合物からキラル補助剤を除去することにより製造することができる。
【０１３１】
「キラル補助剤(chiral auxiliary)」は、分子に導入されると、形成される生成物の立体化学に影響を及ぼす成分であり、後にその全体または一部が除去される。キラル補助剤は保護基として同時的に機能してもよい。
【０１３２】
多くのキラル補助剤が市販されており、当業者であれば所望の特性、すなわち、所望の絶対立体化学および用いる方法との適合性に基づいて1つを選択できるであろう。この方法における使用に好適なキラル補助剤としては、限定されるものではないが、フェニルグリシノールのS-異性体および／またはR-異性体ならびにその置換誘導体が挙げられる。
【０１３３】
キラル補助剤は、好ましくは式：
【化３０】
2005519083.tif 000032
(式中、R18はC1-6アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり、この任意的置換はC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはニトロ、例えば、パラ-ヒドロキシフェニルの1個以上から独立に選択される)
で表される部分、またはその単一の鏡像異性体である。
【０１３４】
より好ましくは、キラル補助剤は、部分：
【化３１】
2005519083.tif 000033
(式中、R18は上記で定義された通りである)
である。あるいは、それは式：
【化３２】
2005519083.tif 000034
(式中、R18は上記で定義された通りである)
で表される部分であってもよい。好ましくは、R18は上記のように置換されていてもよいフェニルを表す。最も好ましくは、R18は非置換フェニルを表す。
【０１３５】
典型的には、この方法におけるキラル補助剤を、例えば、炭素触媒上のパラジウムを用いるか、または好ましくは水酸化パラジウム(Pearlmanの触媒)を用いる水素化分解により除去することができる。有利には、Pearlmanの触媒を用いる場合、キラル補助剤の除去は最も効率的である。この除去方法は、R18がフェニルまたは置換フェニルである場合に特に好適である。あるいは、補助剤が結合している窒素を、酸化条件下で誘導体化させて、N-オキシドを形成させた後、加熱により除去して第2級アミンを得ることができる。
【０１３６】
式(IIa)の化合物を、式(XVa)：
【化３３】
2005519083.tif 000035
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2、P4およびR17は式(IIa)について定義された通りである)
の対応するアルキンの還元により製造することができる。
【０１３７】
好ましくは、式(IIa)および(XVa)の化合物において、保護基P1およびP2は一緒になって、式(III)の化合物におけるような基-CR14R15を形成する。
【０１３８】
式(XVa)のアルキンの還元を、例えば、活性炭上のパラジウムまたはより好ましくは水酸化パラジウム(Pearlmanの触媒)を用いる、接触水素化によるなど、当業界で公知の方法により行うことができる。キラル補助剤を、還元条件下で除去することもできる。有利には、従ってアルキンの還元およびキラル補助剤の除去を「1ポット」反応において共存的に行うことができる。
【０１３９】
式(XVa)のアルキンを、式(XXI)：
【化３４】
2005519083.tif 000036
(式中、R4、R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、P1、P2、P4およびR17は式(IIa)について定義された通りである)
の化合物と、式(VI)の化合物とを、化合物(V)と(VI)のカップリングについて上記された条件下で反応させることにより製造することができる。
【０１４０】
式(XXI)の化合物を、式(XIIa)：
【化３５】
2005519083.tif 000037
の化合物と、式(XXII)：
【化３６】
2005519083.tif 000038
のアルデヒドとを、還元的アミノ化を行うための公知の方法、例えば、クロロホルムなどの溶媒中でのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて反応させることにより製造することができる。
【０１４１】
式(XXII)のアルデヒドを、上昇した温度で、好ましくは130〜160℃の温度範囲で、DMSOなどの溶媒中での炭酸水素ナトリウムによる処理などの標準的な技術を用いて、式(VIII)の対応するハロゲン化物から製造することができる。
【０１４２】
式(XIIa)の化合物を、式(Xa)：
【化３７】
2005519083.tif 000039
(式中、P1、P2およびP4は式(IIa)について定義された通りである)
の化合物から、水素化物起源、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いた処理により、製造することができる。好ましくは、この方法を、極端でない温度、例えば、0℃などの周囲温度以下で、塩化カルシウムなどの不活性金属塩の存在下で行う。これにより、安価で比較的毒性の低い試薬を用いて、合成の初期段階で良好な鏡像異性体過剰率にて所望の立体化学を効率的に導入することが可能となる。さらに、この鏡像異性体過剰率を、この方法の生成物の再結晶化により増加させることができる。
【０１４３】
式(Xa)の化合物を、極端でない温度で、不活性な溶媒中、非求核塩基の存在下で、好適なキラルアミン、例えば、(S)-フェニルグリシノールとの反応により、上記で定義された式(XI)の化合物から製造することができる。
【０１４４】
経路(e)と同様の方法に関する詳細な説明は公開された国際出願番号第WO/0196278に見出すことができる。
【０１４５】
上記の方法(e)においては、保護基P1およびP2は一緒になって式(III)に示された環状保護基を形成するのが好ましい。
【０１４６】
さらなる方法(f)に従えば、R1が-XNR6C(O)NR7R8であり、Xが結合であり、R6が水素であり、R7が-CH2CONR10R11である式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)の化合物を、式(XXIII)：
【化３８】
2005519083.tif 000040
(式中、P1、P2、P3、P4、R2、R3、R4、R5およびR8は上記で定義された通りである)
の化合物と、式HNR10R11(式中、R10およびR11は上記で定義された通りである)のアミンとを反応させることにより製造することができる。この反応を、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で都合よく行うことができる。
【０１４７】
式(XXXIII)の化合物はWO02/070490から公知である。
【０１４８】
上記の経路(a)〜(f)のいずれにおいても、種々の基および部分を分子中に導入する合成工程の正確な順序は変更されてもよいことは理解されるであろう。前記方法のある段階で導入される基または部分がその後の転位および反応により影響されないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の技術の範囲内にあるであろう。
【０１４９】
本発明の鏡像異性化合物を、(i)例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分解方法、もしくは好適なジアステレオマーの製造および分離などの手段による、対応するラセミ混合物の成分の分離、または(ii)上記の方法による好適なキラル中間体からの直接合成によって取得することができる。
【０１５０】
式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物の、対応する塩への必要に応じた変換を、好適な酸または塩基との反応により都合よく行うことができる。式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物の、対応する溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体への必要に応じた変換を、当業者には公知の方法により行うことができる。
【０１５１】
さらなる態様に従って、本発明は式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物、例えば、上記で定義された式(II)および(III)の化合物、またははその光学異性体、塩、もしくは保護された誘導体、特に、
N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(2,6-ジクロロフェニル)ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)ウレア；{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}アニリノ)カルボニル]アミノ}酢酸；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(2,6-ジメチルフェニル)ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア；エチル{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}アニリノ)カルボニル]アミノ}酢酸；N-シクロヘキシル-N’-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア；N-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア；N-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-ピリジン-3-イルウレア；N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}-N'-ピリミジン-4-イルウレア；N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア；N-シクロヘキシル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)-N'-エチルウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2- ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア；N-(3-クロロフェニル)-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア：N-ベンジル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア；N-{[(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)アミノ]カルボニル}グリシン；N-[2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)エチル]-N'-フェニルウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア；N-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}フェニル)ウレア；N-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ペンチル}フェニル)ウレア；N-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ペンチル}フェニル)ウレア；N-[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア；5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン；5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン；N-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア；N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア；および({[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(オキソ)酢酸、
から選択される化合物の製造のための新規な中間体を提供する。
【０１５２】
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を例示により記載する。
【実施例】
【０１５３】
合成例
実施例を通して、以下の省略を用いる：
LCMS：液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
MS：質量スペクトル
TSP+ve：サーモスプレー質量スペクトルポジティブモード
RT：保持時間
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
MeOH：メタノール
BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
bp：沸点
ca：約
h：時間
min：分。
【０１５４】
温度は全て摂氏で示す。
【０１５５】
シリカゲルはMerckシリカゲル60商品番号7734を指す。
【０１５６】
フラッシュシリカゲルはMerckシリカゲル60商品番号9385を指す。
【０１５７】
Biotageはフラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で動くKP-Silを含む予めパックされたシリカゲルカートリッジを指す。
【０１５８】
Bond Elutは通常減圧下で平行した精製において用いられる予めパックされたカートリッジである。これらはVarianから市販されている。
【０１５９】
SCX-2はベンゼンスルホン酸樹脂で予めパックされた固相抽出カラムであり、International Sorbent Technologyから入手可能である。
【０１６０】
LCMSを、水中の0.1% HCO2Hおよび0.01 M 酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中の0.05% HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出させるSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)上で、以下の溶出勾配：0〜0.7分 0% B、0.7〜4.2分 100% B、4.2〜5.3分 100% B、5.3〜5.5分 0% Bを3 ml/分の流速で用いて行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Fisons VG Platform質量分析装置上で記録した。
【０１６１】
実施例39〜42のためのHPLC系：
カラム        Phenomenex Luna C18(2), 50 x 2.0 mm
移動相          A = 0.5%トリフルオロ酢酸を含む水
B = 0.05%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配            8分間に渡って0％〜95％のB
流速          1 ml/分
温度            40℃
検出          220 nmのUV。
【０１６２】
実施例39〜42のためのGC系
カラム          HP-5, 30 m x 0.32 mm x 0.32μm
カラム流速      Helium＠〜2 ml/分
注入器温度      260℃
検出器温度      280℃
オーブンプログラム40℃で3分間
20℃/分で240℃まで加熱
2分間保持。
【０１６３】
実施例1
N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  ジ(tert-ブチル) 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボナート  炭酸セシウム(70.4g)を、窒素下で、アセトニトリル(600ml)中の2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)の攪拌した懸濁液に加えた。21℃にて24時間激しく攪拌した後、混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル (1リットル、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、約400mlに濃縮した。白色の結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥したところ、表題の化合物(24.4g) δ(CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88 (2H, s), 1.56 (6H, s)および1.48 (18H, s)が得られた。親液体をさらに濃縮したところ、さらなる生成物(13.8g)が得られた。シリカゲル上で親液体をクロマトグラフィーにかけ、好適な溶出液を蒸発させ、ジエチルエーテルで磨砕することにより、第3の生成物(7.1g)が得られた。
【０１６４】
ii)  tert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート  トリフルオロ酢酸(92ml)を、21℃にてCH2Cl2 (3.6リットル)中のジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボナート、(352.55g)の攪拌した溶液に加え、反応物を1.5時間攪拌した。水性NaOH溶液(1.75リットル)を加え、10分後、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、油状物になるまで蒸発させた。これを高圧下で一晩保存した後、ヘキサン:エーテル(3:1)で磨砕したところ、粗生成物(226.61g)が得られた。これをジエチルエーテルから再結晶により精製したところ、表題の化合物(122.78g)が得られた。ヘキサン中の15%酢酸エチルを用いてBiotage上での蒸発およびクロマトグラフィーにより、親液体からさらなる生成物(61.5g)が得られた。LCMS RT=3.37分。
【０１６５】
iii)  tert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート  THF (28ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を、トルエン(56ml)中の(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-diフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの1M溶液に窒素下、0℃にてゆっくりと添加した。THF (1.3リットル)中のtert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)の溶液を、5℃以下の温度を保ちながらゆっくりと添加した後、THF (252ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を50分間かけて添加した。1時間後、2M HCl (170ml)を冷却しながら添加し、混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶液を濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(800g)、続いてヘキサン:EtOAc (4:1、次いで3:1)を用いて溶出することにより精製したところ、表題の化合物(93.3g)が得られた。LCMS RT=3.31分。
【０１６６】
iv)  (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン  DMF (600ml)中のtert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、内部温度が窒素下で0℃に維持されるように、冷却しながらDMF (160ml)中の水素化ナトリウム(60%油分散、11.9g)の攪拌した懸濁液に滴下しながら添加した。混合物を21℃にて2時間攪拌した。混合物を0℃に再冷却し、2M HCl (134ml)を加えた。混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで2回抽出した。溶液を塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させたところ、表題の化合物(63.55g)が得られた。LCMS RT=2.66分。
【０１６７】
v)  6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル
3-ブチン-1-オール(42.4ml)を、50%水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中の1,6-ジブロモヘキサン(260ml)およびテトラブチルアンモニウム二硫酸(2.4g)と共に、窒素下で3日間激しく攪拌した。水(約700ml)を加え、有機相を分離した。水相をCH2Cl2 (2×100ml)で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル(沸点40〜60℃)中の残渣をシリカゲル(1.5kg)のカラム上に載せ、カラムを石油エーテル(沸点40〜60℃)で溶出した後、石油エーテル(沸点40〜60℃)中の10%ジエチルエーテルで溶出したところ、表題の化合物(103.3g), δ(CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m)および1.50-1.33 (4H, m)が得られた。
【０１６８】
vi)  (5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン  DMF(100ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10g)を、窒素下で攪拌し、内部温度を0℃に維持しながら、DMF (50ml)中の水素化ナトリウム(60%油分散、2.33g)の攪拌した懸濁液に滴下しながら添加した。攪拌を、0〜5℃にて1時間継続した。混合物を0℃に再冷却し、DMF (50ml)中の6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル(14.7g)の溶液を1分間かけて添加した。次いで、混合物を20〜30℃にて2時間攪拌した。2M HCl (9ml)を加え、混合物を水とジエチルエーテルの間に分配した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を塩水で2回洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、溶液を濃縮し、ジエチルエーテル:石油エーテル (沸点40〜60℃) (1:2)中に設定されたシリカゲル(600g)のカラム上に載せた。カラムをこの混合物、次いで(1:1)およびジエチルエーテルを用いて連続的に溶出させたところ、表題の化合物(13.88g)が得られた。LCMS RT=3.45分。
【０１６９】
vii)  (5R)-3-(6-{[4-(3-アミノフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1.0g)に、3-ヨードアニリン(0.3ml)、アセトニトリル(6.0ml)およびトリエチルアミン(3ml)を加えた。得られた混合物を、窒素の激しいストリームで5分間パージした。ヨウ化第一銅(50mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg)を加え、反応混合物を窒素下で3時間、室温にて攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、CH2Cl2、次いでエーテルで溶出する10gのシリカBond Elutカートリッジを用いて精製したところ、表題の化合物(1.12g)が得られた。LCMS RT=3.66分。
【０１７０】
viii)  (5R)-3-{6-[4-(3-アミノフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-(6-{[4-(3-アミノフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1.12g)を、水素下で2時間、エタノール(10ml)およびEtOAc (5ml)中の酸化白金(120mg)と共に攪拌した。触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させたところ、表題の化合物(950mg)が得られた。LCMS RT=2.51分。
【０１７１】
ix)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア
CH2Cl2 (4ml)中の(5R)-3-{6-[4-(3-アミノフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (200mg)の溶液を、4-フルオロフェニルイソシアネート (0.046ml)と3時間反応させた。メタノール (3ml)を加え、反応物を20℃にて60分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(202mg)が得られた。LCMS RT=4.02分。
【０１７２】
x)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア
THF (3ml)中のN-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア (202mg)の溶液を、窒素下で5分間攪拌した。トリメチルシラノール酸カリウム(204mg)を加え、窒素下、65℃にて90分間攪拌した。反応混合物を水(5ml)中で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)中で抽出し、得られた有機相を合わせ、乾燥し(MgSO4)、減圧下で溶媒を除去し、CH2Cl2中の1%、2%、3%、4% MeOH、次いでCH2Cl2中、MeOH中の1%、2%、3%および5%アンモニアで溶出するBond Elut Siカートリッジ(5g)上で残渣を精製したところ、表題の化合物(138mg)が得られた。ES+ve 608 (MH)+。
【０１７３】
xi)  N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア(138mg)を、酢酸(4ml)および水(2ml)と共に、70℃にて30分間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、MeOH (2x4ml)で共沸させたところ、表題の化合物(157mg)が得られた。LCMS RT=2.92分間、ES+ve 568 (MH)+。
【０１７４】
実施例2
N-(2,6-ジクロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル}ウレアアセテート
i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(2,6-ジクロロフェニル)ウレア
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=4.02分間。
【０１７５】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(2,6-ジクロロフェニル)ウレア
を、実施例1のxに従って同様に製造した。LCMS RT=3.05分間。
【０１７６】
iii)  N-(2,6-ジクロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル}ウレア アセテート
を、実施例1のxiに従って、同様に製造した。LCMS RT=4.02分間。
【０１７７】
実施例 3
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(4-メチルフェニル)ウレアアセテート
i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(4-メチルフェニル)ウレア
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=4.09分間。
【０１７８】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)ウレア
を、実施例1のxに従って同様に製造した。LCMS RT=3.22分間。
【０１７９】
iii)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(4-メチルフェニル)ウレアアセテート
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=2.82分間。ES+ve 564 (MH)+。
【０１８０】
実施例 4
({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)酢酸アセテート
i)  エチル[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]アニリノ}カルボニル)アミノ]アセテート
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=3.72分。
【０１８１】
ii)  {[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}アニリノ)カルボニル]アミノ}酢酸
を、実施例1のxに従って同様に製造した。LCMS RT=2.71分。
【０１８２】
iii)  ({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)酢酸アセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.46分間、ES+ve 532 (MH)+: ES-ve 530(M-H)-。
【０１８３】
実施例5
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアアセテート
(i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=4.20分間。
【０１８４】
(ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例1のxに従って同様に製造した。LCMS RT=3.31分間。ES+ve 618 (MH)+: ES-ve 616 (M-H)-。
【０１８５】
(iii)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.99分間。ES+ve 618(MH)+: ES-ve 616(M-H)-。
【０１８６】
実施例6
N-(2,6-ジメチルフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
(i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(2,6-ジメチルフェニル)ウレア
を、実施例1のixに従って同様に製造した。LCMS RT=3.96分間。
【０１８７】
(ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-(2,6-ジメチルフェニル)ウレア
を、実施例1のxに従って同様に製造した。LCMS RT=3.00分間。
【０１８８】
(iii)  N-(2,6-ジメチルフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア アセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.76分間。ES+ve 578 (MH)+: ES-ve 576 (M-H)-。
【０１８９】
実施例7
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N’-フェニルウレアアセテート
i)  2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン
DMF (300ml)中の2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo DE 3513885, 1985) (52g)を、アジ化ナトリウム(12.24g)で処理し、混合物を20℃にて2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去したところ、表題の化合物(39.11g)が得られた。TSP+ve 248(MH)+。
【０１９０】
ii)  (1R)-2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
トルエン (1M, 7.5ml)中の(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール溶液をTHF (75ml)に加え、この溶液を0℃まで希釈した。ボラン-THF複合体(THF中の1M溶液、125ml)を加え、混合物を窒素下で15分間攪拌した。THF (250ml)中の2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(24.7g)の溶液を5℃にて1.5時間かけて滴下しながら添加した。混合物をさらに1時間攪拌した後、2M HCl (100ml)で注意深く処理した。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を2M HCl、NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテル-石油エーテル(40〜60℃) (1:9; 1:1)で溶出するBiotageカラム上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物(16.99g)が得られた。ES+ve 250 (MH)+。
【０１９１】
iii)  (1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(1R)-2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(16.99g)を、EtOH (300ml)中の10% Pd-C (1g)上で水素化した。触媒を濾過により回収し、EtOHで洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中で磨砕したところ、表題の化合物(5.86g)が得られた。親液体を、トルエン:EtOH:水性アンモニア(85:14:1)で溶出するBiotageカラム上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物のさらなるバッチ(5.99g)が得られた。LCMS RT=1.68分間、ES+ve 206 (MH-H2O)+。
【０１９２】
iv)  1-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}-3-ニトロベンゼン 
DMF (10ml)中の1-ヨード-3-ニトロベンゼン (3g)、1-ブロモ-6-(3-ブチニルオキシ)ヘキサン(3g) [Glaxo DE 3513885, 1985]、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.421g)、ヨウ化銅(I)(0.114g)の混合物と、ジイソプロピルエチルアミン(4ml)を窒素下、20℃にて5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中で希釈し、2M HCl、NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を、エーテル:石油エーテル(40〜60℃) (1:9)で溶出するBiotage上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物(4.12g)が得られた。LCMS RT=4.14分。
【０１９３】
v)  3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}アニリン
1-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}-3-ニトロベンゼン (4.12g)を、EtOH (250ml)中の10% Pd-C (0.3g)上で水素化した。触媒を濾過により回収し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(4.26g)が得られた。LCMS RT=3.81分。
【０１９４】
vi)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
CH2Cl2 (10ml)中の3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}アニリン (1g)の溶液を、フェニルイソシアネート(0.4ml)と2時間反応させた。MeOH (5ml)を加え、混合物を20℃にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル:石油エーテル(40〜60℃) (15:85; 3:7; 1:1)で溶出するBiotageカラム上で精製したところ、表題の化合物(680mg)が得られた。ES+ve 447/449 (MH)+。
【０１９５】
vii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
DMF (4ml)中のN-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア (350mg)および(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (349mg)の混合物を20℃にて一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2およびMeOHで希釈し、シリカBond Elutカートリッジ(10g)にアプライした。このカートリッジを、CH2Cl2中の3% 2M無水アンモニア-MeOHで溶出させた。主要成分を、CH2Cl2:MeOH:水性アンモニア(285:10:5)で溶出し、EtOAc:MeOH (2:1)でシリカを抽出する調製的TLC (4プレート; 20 x 20 cm)によりさらに精製したところ、表題の化合物 (192 mg)が得られた。LCMS RT=3.15分、ES+ve 590 (MH)+。
【０１９６】
viii)  3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-フェニルウレアアセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.77分、ES+ve 550 (MH)+; ES-ve 548 (M-H)-。
【０１９７】
実施例8
N-エチル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)ウレアアセテート
i)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア
を、実施例7のviに従って同様に製造した。ES+ve 399/401 (MH)+。
【０１９８】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア
を、実施例7のviiに従って同様に製造した。ES+ve 542 (MH)+。
【０１９９】
iii)  3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)-N'-エチルウレアアセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.44分、ES+ve 502 (MH)+。
【０２００】
実施例9
エチル({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)アセテートアセテート
i)  エチル{[(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}アニリノ)カルボニル]アミノ}アセテート
を、実施例7のviに従って同様に製造した。ES+ve 457/459 (MH)+。
【０２０１】
ii)  エチル{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}アニリノ)カルボニル]アミノ}アセテート
を、実施例7のviiに従って同様に製造した。ES+ve 600 (MH)+。
【０２０２】
iii)  エチル ({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)アニリノ]カルボニル}アミノ)アセテートアセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT=2.66分、ES+ve 560 (MH)+。
【０２０３】
実施例 10
N-シクロヘキシル-N'-(3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)ウレアアセテート
i)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-シクロヘキシルウレア
を、実施例7のviに従って同様に製造した。ES+ve 453/455 (MH)+。
【０２０４】
ii)  N-シクロヘキシル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア
を、実施例7のviiに従って同様に製造した。ES+ve 596 (MH)+。
【０２０５】
iii)  N-シクロヘキシル-N'-(3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル)ウレアアセテート
を、実施例1のxiに従って同様に製造した。LCMS RT 2.62分、ES+ve 556 (MH)+。
【０２０６】
実施例11
N-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレアアセテート
i)  1-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}-4-ニトロベンゼン
を、実施例7のivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。tlc (シリカ) Rf=0.42 (10% Et2O/シクロヘキサン)。
【０２０７】
ii)  1-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}-4-ニトロベンゼン
を、実施例7のvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.79分。
【０２０８】
iii)  N-(4-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
を、実施例7のviに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 447/449 (MH)+。
【０２０９】
iv)  N-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
を、実施例7のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.96分、ES+ve 590 (MH)+。
【０２１０】
v)  N-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.71分、ES+ve 550 (MH)+。
【０２１１】
実施例12
N-エチル-N'-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  N-(4-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア
を、実施例7のviに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 399/401 (MH)+。
【０２１２】
ii)  N-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-エチルウレア
を、実施例7のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 542 (MH)+。
【０２１３】
iii)  N-エチル-N'-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.42分、ES+ve 502 (MH)+。
【０２１４】
実施例13
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリジン-3-イルウレアアセテート
i)  N-(3-ヨードフェニル)-N'-ピリジン-3-イルウレアヒドロクロリド
3-ヨードフェニルイソシアネート(250mg)および乾燥3-アミノピリジン(192mg)をCH2Cl2 (4ml)に溶解し、窒素下で一晩攪拌した。MeOH (4ml)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび2M HClに溶解し、攪拌した。固体を濾過により除去し、水で洗浄し、空気乾燥させたところ、表題の化合物(500mg)が得られた。LCMS RT=3.05分。
【０２１５】
ii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}-N'-ピリジン-3-イルウレア
を、実施例1のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.70分。
【０２１６】
iii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)-N'-ピリジン-3-イルウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.89分。
【０２１７】
iv)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-ピリジン-3-イルウレア
N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)-N'-ピリジン-3-イルウレア (49mg)をEtOH (5ml)およびEtOAc (5ml)に溶解し、10% Pd/C (5mg)上で水素化した。触媒を、セライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をMeOHに溶解し、生綿栓を通して濾過したところ、表題の化合物(36mg)が得られた。LCMS RT=2.93分。
【０２１８】
v)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリジン-3-イルウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62分、ES+ve 551 (MH)+。
【０２１９】
実施例14
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリミジン-4-イルウレア
i)  N-(3-ヨードフェニル)-N'-ピリミジン-4-イルウレア
DMF (2ml)中の4-アミノピリミジン(95mg)の溶液を0℃に冷却し、DMF (1ml)中のNaH (60%油分散、40mg)の懸濁液で処理した。混合物を窒素下で45分間、0℃にて攪拌した後、3-ヨードフェニルイソシアネート(245mg)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌し、水(10ml)を加えた。次いで、反応混合物をEtOAc (x3)で抽出し、合わせた有機相を塩水(x2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)したところ、表題の化合物(280mg)が得られた。LCMS RT=3.40分。
【０２２０】
ii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}-N'-ピリミジン-4-イルウレア
を、実施例1のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.79分。
【０２２１】
iii)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブタ-1-イニル)フェニル]-N'-ピリミジン-4-イルウレア
N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}-N'-ピリミジン-4-イルウレア (109mg, 0.18mmol)をTHF (5ml)中に溶解し、トリメチルシラノール酸カリウム(68mg, 0.53mmol)で処理し、窒素下で65℃に加熱した。5.5時間後、反応混合物をMeOH (10ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH (10ml)に溶解し、MeOHで予めコンディショニングした10g SCXカートリッジにアプライし、MeOH、MeOH中の1%、2%および2.5% 2Mアンモニアで溶出したところ、油が得られた。油をCH2Cl2 (2ml)およびMeOH (0.1ml)に溶解し、CH2Cl2、MeOH/CH2Cl2中の1%、2%、3%、5%、8%および10% 2Mアンモニアで予めコンディショニングした1 gのシリカBond Elutカートリッジにアプライし、これで溶出したところ、表題の化合物(32mg)が得られた。LCMS RT=2.79分。
【０２２２】
iv)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-ピリミジン-4-イルウレア
を、実施例13のivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.85分、ES+ve 552 (MH)+。
【０２２３】
実施例15
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.39分。
【０２２４】
ii)  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.40分。
【０２２５】
iii)  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.36分、ES-ve 684 (M-H)-。
【０２２６】
実施例16
N-シクロヘキシル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  (5R)-3-[6-({4-[3-(アミノメチル)フェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を、実施例1のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.77分。
【０２２７】
ii)  (5R)-3-(6-{4-[3-(アミノメチル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を、実施例1のviiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.98分。
【０２２８】
iii)  N-シクロヘキシル-N'-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}ウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.93分。
【０２２９】
iv)  N-シクロヘキシル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.92分。
【０２３０】
v) N-シクロヘキシル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3- (ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.69分、ES+ve 570 (MH)+。
【０２３１】
実施例17
N-エチル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}-N'-エチルウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62分。
【０２３２】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)-N'-エチルウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.68分。
【０２３３】
iii)  N-エチル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.55分、ES+ve 516 (MH)+。
【０２３４】
実施例18
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  エチル N-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}アミノ)カルボニル]グリシネート
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.55分。
【０２３５】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.59分。
【０２３６】
iii)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.66分、ES+ve 488 (MH)+。
【０２３７】
実施例19
N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.84分。
【０２３８】
ii)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.09分。
【０２３９】
iii)  N-(4-フルオロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.72分、ES+ve 582 (MH)+。
【０２４０】
実施例20
N-(3-クロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  N-(3-クロロフェニル)-N'-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}ウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.00分。
【０２４１】
ii)  N-(3-クロロフェニル)-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.05分。
【０２４２】
iii)  N-(3-クロロフェニル)-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.96分、ES+ve 598, 600 (MH)+。
【０２４３】
実施例21
N-ベンジル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
i)  N-ベンジル-N'-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンジル}ウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.75分。
【０２４４】
ii)  N-ベンジル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)ウレア
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.04分。
【０２４５】
iii)  N-ベンジル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]ウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.65分、ES+ve 578 (MH)+。
【０２４６】
実施例22
N-({[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)
グリシンアセテート
i)  エチル N-{[(2-ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}グリシネート
を、実施例13のiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.84分。
【０２４７】
ii)  N-{[(2-ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}グリシン
THF (3ml)およびMeOH (0.5ml)中のエチル N-{[(2-ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}グリシネート (200mg)の攪拌した溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(81mg)を加え、反応混合物を室温にて3時間攪拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(10ml)に溶解し、EtOAc (3x25ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去したところ、表題の化合物(115mg)が得られた。LCMS RT=2.64分。
【０２４８】
iii)  1-[2-(4-{6-[5-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル]-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレア
窒素下、ピロリジン(2ml)中のN-{[(2-ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}グリシン (175mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg)の攪拌した溶液に、ピロリジン(4ml)中の(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1のvi) (222mg)の溶液を加え、反応混合物を80℃に加熱した。5時間後、水(10ml)を加え、EtOAc (3x25ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2 (8ml)に溶解し、CH2Cl2で予めコンディショニングした10gのシリカBond Elutカートリッジにアプライし、CH2Cl2、EtOAcおよびCH2Cl2中の10% MeOHで溶出したところ、表題の化合物(370mg)が得られた。LCMS RT=3.46分。
【０２４９】
iv)  1-[2-(4-{6-[5-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ヘキシルオキシ}-ブタ-1-イニル)-ベンジル]-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレア
を、実施例1のviiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50分。
【０２５０】
v)  N-{[(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンジル)アミノ]カルボニル}グリシン
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.77分。
【０２５１】
vi)  N-({[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)グリシンアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57分、ES+ve 546 (MH)+。
【０２５２】
実施例23
N-{2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エチル}-N'-フェニルウレアアセテート
i)  (5R)-3-[6-({4-[3-(2-アミノエチル)フェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
窒素下でピロリジン(4ml)中の2-(3-ブロモフェニル)エタンアミン(500mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60mg)の攪拌した溶液に、ピロリジン(4ml)中の(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1のvi) (912mg)の溶液を加え、反応混合物を80℃に加熱した。18時間後、水(10ml)を加え、EtOAc (3x25ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2 (25ml)に溶解し、Biotageカートリッジにアプライし(40g)、CH2Cl2、EtOAcおよびCH2Cl2:EtOH:aq NH3 (100:8:1)で溶出したところ、表題の化合物(668mg)が得られた。LCMS RT=3.09分。
【０２５３】
ii)  (5R)-3-(6-{4-[3-(2-アミノエチル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を、実施例1のviiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.14分。
【０２５４】
iii)  N-(2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}エチル)-N'-フェニルウレア
を、実施例1のixに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.98分。
【０２５５】
iv)  N-[2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)エチル]-N'-フェニルウレア
実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.27分。
【０２５６】
v)  N-{2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エチル}-N'-フェニルウレアアセテート
を、実施例1のxiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.98分、ES+ve 578 (MH)+。
【０２５７】
実施例24
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  N-(3-ヨードフェニル)ウレア
水(50ml)中のシアン酸ナトリウム(6.5g)の懸濁液を、50%水性酢酸(40ml)中の3-ヨードアニリン(6ml)の溶液にゆっくりと加え、混合物を20℃にて3時間攪拌した。水(300ml)を加え、濾過により固体を回収した。固体を水で洗浄し、空気乾燥し、エーテル中で磨砕したところ、表題の化合物(11.93g)が得られた。ES+ve 263 (MH)+。
【０２５８】
ii)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)ウレア
DMF (5ml)およびジイソプロピルエチルアミン(2ml)中のN-(3-ヨードフェニル)ウレア(1.05g)、6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニルエーテル(1g) [Glaxo DE3513885]、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg)、ヨウ化銅(I)(38mg)の混合物を、窒素下、20℃にて15時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl、NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2およびMeOH:CH2Cl2 (1:49)で溶出するBiotageカラム上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物(656mg)が得られた。ES+ve 367/369 (MH)+。
【０２５９】
iii)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア
N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)ウレア(650mg)を、EtOAc (75ml)中、酸化白金(70mg)上で16時間水素添加した。触媒を濾過により回収し、EtOAcで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させたところ、主として表題の化合物が得られたが、いくらかの部分的に水素添加された生成物が夾雑していた。ES+ve 369/371/373 (MH)+。
【０２６０】
iv)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)ウレア
上記生成物(680mg)を、DMF (4ml)中、(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (470mg)と一晩反応させた。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶液を蒸発させ、残渣をMeOH:CH2Cl2 (1:24)中の2M無水アンモニアで溶出するBiotageカラム上で精製したところ、主として表題の化合物が得られたが、いくらかの不飽和物質が夾雑していた(400mg)。ES+ve 512/514 (MH)+。
【０２６１】
iv)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
上記混合物をEtOH (75ml)中の酸化白金(85mg)上で3時間水素添加した。触媒を濾過により回収し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(350mg)が得られた。ES+ve 514 (MH)+。
【０２６２】
実施例25
N-[3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)フェニル]ウレアアセテート
i) 7-ブロモヘプチルプロパ-2-イニルエーテル
を、実施例1のvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.63分。
【０２６３】
ii)  N-(3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロパ-1-イニル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{3-[(7-ヨードヘプチル)オキシ]プロパ-1-イニル}フェニル)ウレア
DMF (5ml)中のN-(3-ヨードフェニル)ウレア(524mg)、7-ブロモヘプチルプロパ-2-イニルエーテル(490mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(70mg)、ヨウ化銅(I)(19mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05ml)の混合物を窒素下、20℃にて18時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAc中で希釈し、2M HCl、NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2-MeOH (99:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、それぞれ55:45の比として表題の化合物(421mg)が得られた。CMS RT=3.42および3.55分。
【０２６４】
iii)  N-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロパ-1-イニル}フェニル)ウレア
上記混合物(421mg)を、DMF (5ml)中、(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(514mg)と18時間反応させた。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2 、次いでCH2Cl2-MeOH: 2M NH3/MeOH (97:2:1)、(95:3:2)、(95:4:1)および(90:6:4)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(355mg)が得られた。LCMS RT=2.62分。
【０２６５】
iv)  N-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}フェニル)ウレア
実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.60分。
【０２６６】
v)  N-[3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)フェニル]ウレアアセテート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.37分、ES+ve 474 (MH)+。
【０２６７】
実施例26
N-[3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレアアセテート
i) N-(3-{5-[(5-ブロモペンチル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{5-[(5-ヨードペンチル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレア
実施例25のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。生成物比= 66:34。LCMS RT=3.38および3.50分。
【０２６８】
ii)  N-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレア
実施例25のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.52分。
【０２６９】
iii)  N-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ペンチル}フェニル)ウレア
実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.56分。
【０２７０】
iv)  N-[3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレアアセテート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.39分、ES+ve 474 (MH)+。
【０２７１】
実施例27
N-[3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  N-(3-{5-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{5-[(6-ヨードヘキシル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレア
実施例25のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。生成物比=66:34。LCMS RT=3.64および3.76分。
【０２７２】
ii)  N-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ペンタ-1-イニル}フェニル)ウレア
実施例25のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。
【０２７３】
iii)  N-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ペンチル}フェニル)ウレア
実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.71分。
【０２７４】
iv)  N-[3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)フェニル]ウレアアセテート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.53分、ES+ve 488 (MH)+。
【０２７５】
実施例28
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-(triフルオロメチル)フェニル]ウレアアセテート
i)  N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例24のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.20分。
【０２７６】
ii)  N-[3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例25のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.84分。
【０２７７】
iii)  N-[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例25のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.86分。
【０２７８】
iv)  N-[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
を、実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.75分。
【０２７９】
v)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアアセテート
を、実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62分、ES+ve 542 (MH)+。
【０２８０】
実施例29
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレアアセテート
i)  (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{[4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
無水テトラヒドロフラン(4ml)およびトリエチルアミン(0.5ml)のガス抜きした溶液に、1-ブロモ-3-メチル-5-ニトロベンゼン(135mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (31mg)およびヨウ化銅(15mg)を加えた。次いで、得られた混合物を窒素でパージし、70℃に加熱した。10分後、無水のガス抜きしたTHF (1ml)中の(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (250mg)の溶液を加え、反応混合物を70℃にて6時間攪拌した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン勾配中、CH2Cl2、次いで0-50% 酢酸エチルで溶出する10gシリカBond Elutカートリッジを用いて残渣を精製したところ、表題の化合物(92mg)が得られた。LCMS RT=3.94分。
【０２８１】
ii)  (5R)-3-{6-[4-(3-アミノ-5-メチルフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{[4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(92mg)を、エタノール(4ml)およびEtOAc(数滴)中、酸化白金(15mg)と、水素下で3時間攪拌した。触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシクロヘキサン勾配中、CH2Cl2 、次いで0-60% 酢酸エチルで溶出する1gシリカBond Elutカートリッジを用いて精製したところ、表題の化合物(64mg)が得られた。LCMS RT=3.58分。
【０２８２】
iii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-メチルフェニル}ウレア
水(3ml)中のシアン酸カリウム(127mg)の懸濁液を、水(1.5ml)を含む氷酢酸(3ml)中の(5R)-3-{6-[4-(3-アミノ-5-メチルフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(400mg)の溶液に、窒素下、約0℃にてゆっくりと加えた。混合物を約2時間かけて室温まで温めた後、室温にて20分間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、CH2Cl2、次いで0-100% 酢酸エチル-シクロヘキサン勾配で溶出する10gシリカBond Elutカートリッジを用いて残渣を精製したところ、表題の化合物(299mg)が得られた。LCMS RT=3.57分。
【０２８３】
iv)  N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア
無水THF (2.5ml)中のN-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-メチルフェニル}ウレア (66mg)の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(61mg)を加えた。反応物を窒素下、65℃にて105分間攪拌した。次いで、冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(x4)中で抽出し、得られた有機相を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン勾配中、CH2Cl2、0-100% 酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン(および微量のアンモニア溶液)中の0〜8％メタノールで溶出する1gシリカBond Elutカートリッジを用いて残渣を精製したところ、表題の化合物(26mg)が得られた。LCMS RT=2.79分。
【０２８４】
v)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレアアセテート
N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア(26mg)を氷酢酸(1ml)および水(0.5ml)と共に、80℃にて50分間攪拌した。得られた反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をMeOHで共沸させたところ、表題の化合物(29mg)が得られた。LCMS RT=2.55分、ES+ve 488 (MH)+。
【０２８５】
実施例30
5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンアセテート
i)  N-ベンジル-4-ヨード-2-ニトロアニリン
ジクロロメタン(10ml)中のベンジルアミン(0.84ml)、ジイソプロピルエチルアミン(1.33ml)および1-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン (1.02g)の混合物を、20℃にて15時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性2M HCl、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過した。濾液を蒸発させたところ、表題の化合物(1.25g)が得られた。LCMS RT=4.01分。
【０２８６】
ii)  (5R)-3-[6-({4-[4-(ベンジルアミノ)-3-ニトロフェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を、実施例1のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62分。
【０２８７】
iii)  (5R)-3-{6-[4-(3,4-Diアミノフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を、実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.21分。
【０２８８】
iv)  5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
THF (5ml)中の(5R)-3-{6-[4-(3,4-ジアミノフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (176mg)およびカルボニルジイミダゾール(206mg)の溶液を、20℃にて16時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン-MeOH (1:0 to 19:1)で溶出する10gのBond Elut カートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(71mg)が得られた。LCMS RT=3.62分。
【０２８９】
v)  5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
を、実施例14のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44分。
【０２９０】
vi)  5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン アセテート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44分、ES+ve 472 (MH)+。
【０２９１】
実施例31
N-ベンゾイル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア
i)  N-ベンゾイル-N'-(3-ヨードフェニル)ウレア
ジクロロメタン(5ml)中の3-ヨードアニリン (0.5g)を、ジクロロメタン(7ml)中のベンゾイルイソシアネート(0.34g)で処理し、混合物を20℃にて15時間攪拌した。MeOH (10ml)を加え、4時間後、固体を濾過により回収し、乾燥したところ、表題の化合物(0.59g)が得られた。LCMS RT=3.76分。
【０２９２】
ii)  N-ベンゾイル-N'-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)ウレア
を、実施例1のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.11分。
【０２９３】
iii)  N-ベンゾイル-N'-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)ウレア
を、実施例7のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.17分。
【０２９４】
iv)  N-ベンゾイル-N'-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア
を、実施例14のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.93分、ES+ve 578 (MH)+。
【０２９５】
実施例32
N-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレアアセテート
i)  N-(2-ヨードフェニル)-N'-フェニルウレア
を、実施例31のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.61分。
【０２９６】
ii)  N-(2-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)-N'-フェニルウレア
を、実施例1のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.61分。
【０２９７】
iii)  N-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)-N'-フェニルウレア
を、実施例7のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.83分。
【０２９８】
iv)  N-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
を、 実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.79分。
【０２９９】
v)  N-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-フェニルウレアアセテート
を、 実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.63分、ES+ve 550 (MH)+。
【０３００】
実施例33
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア
i) N-(3-ヒドロキシフェニル)-N'-(3-ヨードフェニル)ウレア
を、実施例31のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.39分。
【０３０１】
ii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア
を、実施例1のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.70分。
【０３０２】
iii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア
を、実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.73分。
【０３０３】
iv)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N'-(3-ヒドロキシフェニル)ウレア
を、実施例14のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.59分、ES+ve 566 (MH)+。
【０３０４】
実施例34
[({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ](オキソ)酢酸
i)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}ウレア
を、実施例1のvii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.46分。
【０３０５】
ii)  N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ウレア
を、実施例1のviii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.37分。
【０３０６】
iii)  1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
N-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ウレア(0.52g)を、無水エタノール(25ml)中に溶解し、ジエチルオキサロ酸(0.65ml)、次いでエタノール(7ml)中のナトリウム(0.07g)で処理した。2時間攪拌した後、エタノール(2.3ml)中のナトリウム(0.023g)の別の部分を加えた。さらに1時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、pH 6.4リン酸バッファーとEtOAcの間に分配した。有機相を分離除去し、水相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、EtOAc-シクロヘキサン(1:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(0.277g)が得られた。LCMS RT=3.37分。
【０３０７】
iv)  ({[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(オキソ)酢酸
を、実施例1のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.89分。
【０３０８】
v)  [({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ](オキソ)酢酸
を、実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.89分、ES+ve 546 (MH)+。
【０３０９】
実施例35
N2-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシンアミド蟻酸
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンアセテート(80 mg) (WO02070490A1)の溶液を、メタノール溶液中の2M アンモニアに溶解し、混合物を20℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、質量指向性自動調製(mass directed autoprep)により精製したところ、表題の化合物(18.3 mg)が得られた。LCMS RT = 2.20分、ES+ve m/z 531 (M+H)+。
【０３１０】
実施例36
N1-シクロペンチル-N2-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシンアミドアセテート
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンアセテート(240 mg) (WO02070490A1)の溶液を、エタノール(2 ml)およびシクロペンチルアミン(3 ml)に溶解し、2時間、80℃に加熱した後、一晩、室温まで冷却させた。溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の水性アンモニア(1％)を含む1〜10％メタノールの勾配で溶出するシリカカートリッジ(10 g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を乾燥するまで蒸発させた後、メタノール(2 ml)および酢酸(0.5 ml)中に溶解した。溶液を乾燥するまで減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(115 mg)が得られた。RT = 2.62分、ES+ve m/z 599 (M+H)+。
【０３１１】
実施例37
N-(アミノカルボニル)-N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-アラニン蟻酸
i)  エチルN-(アミノカルボニル)-N-(3-ヨードフェニル)-アラニネート
クロロホルム(5ml)中の3-ヨードアニリン(1.2g)の溶液を、エチル3-ブロモプロピオン酸(1.54 ml)で処理し、混合物を室温にて19時間、次いで94℃にて67時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、出発物質(39%)、エチルN-(3-ヨードフェニル)-アラニネート(29.5%)およびジアルキル化生成物(31.3%)の混合物が得られた。LCMS RT=3.42分、ES+ve m/z 320(M+H)+。反応混合物を酢酸(4 ml)、テトラヒドロフラン(5 ml)および水(2 ml)に溶解した後、固体シアン酸ナトリウム(250 mg)で処理し、22時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をジクロロメタン-エーテル中で磨砕し、固体を濾過により除去した。エーテル-シクロヘキサン(1:1) (500 ml)、次いで3％メタノール-ジクロロメタン(500 ml)で溶出するBiotageカートリッジ(40 g)上でのクロマトグラフィーにより濾液を精製したところ、表題の化合物(0.4g)が得られた。LCMS RT=2.75分、ES+ve m/z 362 (M+H)+。
【０３１２】
i)  1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
テトラヒドロフラン(4ml)中のエチルN-(アミノカルボニル)-N-(3-ヨードフェニル)-アラニネート(0.4g)の溶液を、トリメチルシラノール酸カリウム(160mg)で処理し、混合物を18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸で酸性化させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(297mg)が得られた。LCMS RT=2.49分、ES+ve m/z 317 (M+H)+。
【０３１３】
i)  1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を、実施例1のviiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.33分、ES+ve m/z 590 (M+H)+。
【０３１４】
ii)  1-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を、実施例1のviiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.32分、ES+ve m/z 594 (M+H)+。
【０３１５】
v)  N-(アミノカルボニル)-N-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)--アラニン
を、実施例1のxに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.47分、ES+ve m/z 586 (M+H)+。
【０３１６】
vi)  N-(アミノカルボニル)-N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-アラニン蟻酸
を、実施例1のxi) に記載のものと同様の方法を用いて製造し、質量指向性自動調製により精製した。LCMS RT= 2.09分、ES+ ve m/z 546 (M+H)+。
【０３１７】
実施例38
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
i)  2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロアニリン
4-メチル-2-ニトロアニリン(52.5g)を氷酢酸(500ml)中に懸濁し、臭素(21.5ml)を周囲温度で45分間かけて添加し、反応混合物を45分間攪拌し、水(3L)中に注ぎ入れ、懸濁液を30分間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥したところ、表題の化合物(72.7g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 7.94 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.56 (2H, br s), 2.28 (3H, s)。
【０３１８】
ii)  3-ブロモ-5-ニトロトルエン
2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロアニリン (20.5g)をエタノール(105ml)中に懸濁し、硫酸S.G.1.84 (14ml)を滴下しながら加えた。溶液を73℃に加熱し、温度を30分間73〜78℃に維持しながら、25分間に渡って硝酸ナトリウム(13.7g)を加えた。反応混合物を冷却した後、水(700ml)中に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、生成物を蒸気蒸留により精製したところ、表題の化合物(12.6g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 8.19 (1H, br s) 7.98 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 2.46 (3H, s)。
【０３１９】
iii)  6-ブロモヘキシル 4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニルエーテル
3-ブロモ-5-ニトロトルエン(21.6g)をテトラヒドロフラン(150ml)およびトリエチルアミン(28.5ml)中に溶解し、臭化銅(I)(0.43g)、トリフェニルホスフィン(0.55g)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(2.5g)を加え、55℃に加熱した。テトラヒドロフラン(150ml)中の6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニルエーテル(50g)の溶液を4時間かけて加えた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル(100ml)を残渣に加えた。固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50％ジクロロメタン-ヘキサン)により精製したところ、表題の化合物(18.5g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 8.04 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 3.63 (2H, t, J 7 Hz), 3.50 (2H, t, J 7 Hz), 3.40 (2H, t, J 7 Hz), 2.70 (2H, t, J 7Hz), 2.40 (3H, s), 1.86 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.45 (4H, m)。
【０３２０】
iv)  (1R)-2-[ベンジル(6-{[4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(16g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21ml)、および6-ブロモヘキシル4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニルエーテル(18.9g)を、アセトニトリル(190ml)に溶解し、還流下で65時間加熱した。混合物を冷却し、水とジエチルエーテルの間に分配した。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25％酢酸エチル-ヘキサン)により精製したところ、表題の化合物(20.3g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 8.04 (1H, br s), 7.93 (1H, br s), 7.50 (1H, br s), 7.30 (5H, m), 7.04 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 6.94 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J 8 Hz), 4.82 (2H, s), 4.56 (1H, dd, J 4, 9 Hz), 3.88 (1H, d, J 13 Hz), 3.62 (2H, t, J 7 Hz), 3.47 (3H, m), 2.69 (2H, t, J 7 Hz), 2.67-2.40 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.68-1.48 (4H, m) 1.52 (6H, s), 1.40-1.23 (4H, m)。
【０３２１】
v)  (1R)-2-[{6-[4-(3-アミノ-5-メチルフェニル)ブトキシ]ヘキシル}(ベンジル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(1R)-2-[ベンジル(6-{[4-(3-メチル-5-ニトロフェニル)ブタ-3-イニル]オキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(26.7g)をエタノール(260ml)に溶解し、周囲温度および大気圧下、炭素上の5％白金(2.7g)上で16時間水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を除去したところ、表題の化合物(23.6g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 7.35-7.25 (5H, m), 7.04 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6.94 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J 8 Hz), 6.42 (1H, br s), 6.33 (2H, br s), 4.82 (2H, s), 4.56, (1H, dd, J 4, 9 Hz), 3.88 (1H, d, J 13 Hz), 3.49 (1H, d, J 13 Hz), 3.40 (2H, t, J 7 Hz), 3.36 (2H, t, J 7 Hz), 2.65-2.40 (6H, m), 2.22 (3H, s), 1.70-1.45 (8H, m), 1.53 (6H, s), 1.40-1.28 (4H, m)。
【０３２２】
vi)  N-(3-{4-[(6-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア
(1R)-2-[{6-[4-(3-アミノ-5-メチルフェニル)ブトキシ]ヘキシル}(ベンジル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(58.2g)を氷酢酸(200ml)および(100ml)に溶解し、0℃に冷却した。水(100ml)のシアン酸カリウム(17.2g)の溶液を10分間に渡って0〜2℃で添加した。混合物を20分間攪拌し、水(500ml)を加え、生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で連続的に洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70〜100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製したところ、表題の化合物(33.5g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 7.37-7.26 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6.90 (1H, br s), 6.93 (1H, br s), 6.85 (1H, br s), 6.80-6.75 (3H, m), 4.80 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.57 (1H, dd, J 5, 9 Hz), 3.89 (1H, d, J 13 Hz), 3.48 (1H, d, J 13 Hz), 3.41 (2H, t, J 7 Hz), 3.37 (2H, t, J 7 Hz), 2.67-2.41 (6H, m), 2.29 (3H, s), 1.80-1.48 (8H, m), 1.53 (6H, s), 1.39-1.28 (4H, m)。
【０３２３】
vii) N-[3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
N-(3-{4-[(6-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア(8.8g)をエタノール(80ml)中に溶解し、2M塩酸(25ml)を加え、反応物を周囲温度にて16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)を加え、生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を除去したところ、表題の化合物(7.88g)が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz) ppm; 9.18 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.31-7.18 (6H, m), 7.03 (1H, s), 7.00 (1H, s),6.94 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 6.53 (1H, s), 5.79 (2H, s), 4.95 (1H, t, J 5 Hz), 4.68 (1H, br), 4.56 (1H, br), 4.46 (2H, d, J 6 Hz), 3.61 (2H, m), 3.32 (2H, t, J 7 Hz), 3.27 (2H, t, J 7 Hz), 2.60-2.35 (7H, m), 2.20 (3H, s), 1.60-1.30 (8H, m), 1.22-1.10 (4H, m)。
【０３２４】
viii) N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
N-[3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア(12.6g)をエタノール(120ml)中に溶解し、周囲温度および大気圧下で16時間、炭素上の10％白金(2.4g)上で水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を除去したところ、粗生成物(10.6g)が得られた。粗生成物の一部(5g)を温エタノール(12ml)に溶解し、冷却し、0.88アンモニア(1ml)およびクロロホルム(37ml)を加え、溶液を、ジクロロメタン-エタノール-0.88アンモニア(25:8:1)を用いて調製および溶出するシリカゲルカラムにアプライしたところ、表題の化合物(3.4g)が得られた。LC RT4.20分。
【０３２５】
以前の実験から、この生成物が実施例29の化合物に対応する塩基であることが示された。
【０３２６】
実施例39
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
i)  N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)ウレア
窒素でパージした水素添加容器中、氷酢酸(11リットル)中の3-ブロモ-5-ニトロトルエン(1500g)の溶液に、炭素上の5％白金(約50%％の水で湿らせたペースト)を加え、混合物を4バールの水素圧下、室温にて水素添加した。水素取込みの完了に際して、触媒を濾過により除去し、濾液を等量に2つに分割した。各部分を別々に攪拌し、水(1.25リットル)中のシアン酸カリウム(500g)の溶液をそれぞれ15分間に渡って添加した。さらに15分間攪拌した後、水(10リットル)を加え、沈殿した固体を濾過により単離し、水(4リットル)で洗浄した。水で湿ったケーキを合わせ、温酢酸エチル(3リットル)に溶解し、水相を分離した。有機相を攪拌しながら冷却して生成物を結晶化させ、これを濾過により単離し、新鮮な酢酸エチル(2リットル)で洗浄し、一晩空気乾燥させた。エタノール(2.7リットル)からの再結晶により、表題の化合物(565g)が得られた。LC RT3.9分。
【０３２７】
ii)  6-ブロモヘキシル ブタ-3-エニル エーテル
1,6-ジブロモヘキサン(750g)を、水(750ml)中の水酸化ナトリウム(375g)の攪拌した溶液に加えた。テトラブチルアンモニウムブロミド(6.5g)を加え、2相混合物を50〜55℃に温めた。3-ブテン-1-オール(150g)を約30分間に渡って加え、攪拌を50〜55℃にて4〜6時間継続した。混合物を冷却し、tert-ブチルメチルエーテルで希釈し、相を分離した。有機相を水、次いで塩水で2回洗浄し、減圧下で蒸発させたところ、液体として生成物が得られた。これを、最初にヘキサン、次いでヘキサン中の2.5％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発させたところ、表題の化合物(237g)が得られた。GC RT: 10.1分。
【０３２８】
iii)  N-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア
6-ブロモヘキシルブタ-3-エニルエーテル(80g)を窒素でパージしたフラスコ中に量り入れ、THF(800ml)中の9-BBNの0.5M溶液を攪拌しながら1〜2分間に渡って加えた。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、水(204 ml)中のリン酸カリウム(144g)の溶液を加えた。次いで、N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)ウレア) (74g)を加えた後、すぐに酢酸パラジウム(0.8g)およびトリフェニルホスフィン(1.8g)を加えた。混合物を60℃に加熱し、反応が完了するまで1〜4時間、この温度を維持した。混合物を室温まで冷却し、相を分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、蒸発させたところ、残渣の油として表題の化合物(196g)が得られ、これを次の段階で直接用いた。LC RT 6.0分。
【０３２９】
iv) N-(3-{4-[(6-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア
アセトニトリル(200 ml)中のN-(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルフェニル)ウレア(40.7gのN-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)ウレアの等価物)の攪拌した溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36.6g)、次いで(1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (WO02/066422) (53.4g)を加えた。得られた混合物を65〜75℃に加熱し、48〜72時間攪拌した。混合物を冷却し、水とジクロロメタンの間に分配し、相を分離した。有機相を1M HCI、水および塩水で洗浄し、油になるまで蒸発させた (147g)。油(2g)を、1％水性アンモニア溶液を含む酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、油として表題の化合物(0.95g)が得られた。LC RT 4.9分。
【０３３０】
v)  N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
実施例39のiv)の生成物を、実施例38のvii)およびviii)と同様に脱保護することができる。
【０３３１】
実施例40〜42
N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレアの塩の製造
実施例40
L-アスパラギン酸塩:  エタノール(5ml)中のN-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア(500mg)の温溶液を、水(5ml)中のL-アスパラギン酸(136.5mg)の温溶液に加えたところ、塩の溶液が得られた。これを油になるまで蒸発させ、エタノール(5ml)および水(1ml)の混合物に溶解した。ジクロロメタン(10ml)を加え、濁った溶液を一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、エタノール(0.65ml)およびジクロロメタン(1.3ml)の混合物で洗浄し、空気乾燥したところ、表題の化合物(443mg)が得られた。
【０３３２】
δ(DMSO-d6) 8.74 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.02 (2H, m), 6.73 (1H, d, J 8.3Hz), 6.52 (1H, s), 5.95 (2H, s), 4.67 (1H, m), 4.48 (2H, s), 3.53 (1H, t, J 6.6Hz), 3.34 (4H, m), 2.81-2.71 (4H, m), 2.58 (1H, dd, J 7.8Hz, 16.1Hz), 2.46 (2H, t, J 7.1Hz), 2.32 (1H, dd, J 6.4Hz, 16.1Hz), 2.20 (3H, s), 1.58-1.48 (8H, m), 1.30 (4H, m)。
【０３３３】
実施例41
トリフェニル酢酸塩: N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア(500mg)およびトリフェニル酢酸(295.7mg)を、温エタノール(5ml)に溶解した。水(5ml)を加え、ゴムを分離させた。混合物を一晩攪拌して固体を形成させ、懸濁液を濾過し、水性エタノールで洗浄し、減圧下、50℃にて乾燥させたところ、表題の化合物(543mg)が得られた。
【０３３４】
δ(CD3OD) 7.30-7.09 (18H, m), 7.01 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.76 (1H, d, J 8.3Hz), 6.64 (1H, s), 4.64 (2H, s), 3.40 (4H, m), 2.99 (2H, m), 2.88 (2H, t, J 8.1Hz), 2.52 (2H, t, J 7.1Hz), 2.23 (3H, s), 1.68-1.51 (8H, m), 1.30 (4H, m)。
【０３３５】
実施例42
1-ナフトエ酸塩: N-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア(500mg)および1-ナフトエ酸(176.6mg)を、温エタノール(5ml)に溶解した。水(5ml)を加え、溶液を攪拌し、一晩冷却して、塩を沈殿させた。固体を濾過により単離し、水性エタノールで洗浄し、減圧下、50℃にて乾燥したところ、表題の化合物(402mg)が得られた。
【０３３６】
δ(DMSO-d6) 8.94 (1H, broad d, J 6.6Hz), 8.74 (1H, s), 7.91 (3H, broad d, J 7.1Hz), 7.49 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.05 (3H, broad d, J 6.6Hz), 6.76 (1H, d, J 8.1Hz), 6.52 (1H, s), 5.95 (2H, s), 4.83 (1H, broad d, J 8.1Hz), 4.49 (2H, s), 3.31 (4H, m), 2.98-2.84 (4H, m), 2.45 (1H, t, J 7.1Hz), 2.20 (3H, s), 1.61-1.47 (8H, m), 1.30 (4H, m)。
【０３３７】
生物学的活性
前記化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体で、実施例1〜37の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
【０３３８】
他のβアドレナリン受容体サブタイプでの効力を、ヒトβ1アドレナリン受容体またはヒトβ3アドレナリン受容体のいずれかでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて測定した。アゴニスト活性を、細胞内サイクリックAMPの変化を測定することにより評価した。
【０３３９】
本明細書および特許請求の範囲が部分を形成する本出願を、任意のその次の出願に関して優先権のための基礎として用いることができる。そのようなその次の出願の特許請求の範囲を、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せに向けることができる。これらは生成物、組成物、方法、または使用クレームの形態を取ってもよく、また実施例により、かつ限定なしに、以下の特許請求の範囲を含んでもよい。
【国際調査報告】
2005519083.tif 000054
2005519083.tif 000055
2005519083.tif 000056
2005519083.tif 000057
2005519083.tif 000058