(57)【要約】  式（Ｉ）を有する、新規の化合物が提供される。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｘおよび＊は、本明細書中で定義される。  抗ウイルス活性（特に、ＨＩＶ、ＨＢＶまたはＨＳＶのようなＲＮＡウイルスまたはＤＮＡウイルスに対する活性）を有する化合物を提供することが、本発明の目的である。さらなる目的として、イオン交換樹脂またはキラル培地の調製において有用な化合物を提供する。さらなる目的として、このような化合物の中間体および作製方法を提供する。  また、式（Ｉ）の化合物を使用するための抗ウイルス方法、および式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
2005511490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、その塩および溶媒和物：
【化１】
2005511490.tif 000067
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または以下の式（Ｉａ）の基であり、
【化２】
2005511490.tif 000068
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、または保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、独立して、酸素、イオウまたは結合であり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がアミノであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が同時にアミノであり、Ｒ３がメチルであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ３立体配置が（Ｒ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が同時にアミノであり、Ｒ３がヒドロキシメチルであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ３立体配置が（Ｒ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が同時にアミノであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸがイオウである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記キラル炭素において実質的に純粋なエナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｒ）立体配置である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｓ）立体配置である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン。
【請求項１２】
２，４−ジアミノ−６−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１３】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン。
【請求項１４】
２，４−ジアミノ−６−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１５】
２，４−ジアミノ−６−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１６】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１７】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１８】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン。
【請求項１９】
２，４−ジアミノ−５−ブロモ−６−［２−（ホスホメトキシ）エトキシ］ピリミジン。
【請求項２０】
２−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン。
【請求項２１】
薬学的に受容可能な賦形剤および請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
そして、該方法は、以下の式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、両性非プロトン性溶媒中で、以下の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を包含する、方法：
【化３】
2005511490.tif 000069
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または以下の式（Ｉａ）の基であり、
【化４】
2005511490.tif 000070
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、または保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、独立して、酸素、イオウまたは結合であり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【化５】
2005511490.tif 000071
ここで、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；そして
Ｘは、ＯまたはＳである：
【化６】
2005511490.tif 000072
ここで、
Ｚは、エステルまたはアミドであり；
＊は、キラル炭素を表し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；そして
Ｙは、脱離基である。
【請求項２３】
得られた式（Ｉ）の化合物を単離する工程を、さらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｚが、エステルまたはアミドであり、そして、一方または両方のＺ基をさらに加水分解して、少なくとも１つのＺがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を生成させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｚが、（ＯＲ４）２であり、そしてＲ４が、イソプロピルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３が、メチルであり、そしてＹが、ｐ−トルエンスルホニルオキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
該方法は、以下の式（ＩＶ）の化合物を、Ｎ（Ｒ５）２と反応させる工程を包含する、方法：
【化７】
2005511490.tif 000073
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【化８】
2005511490.tif 000074
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｚは、アミデートまたはエステルである。
【請求項２８】
一方または両方のＺ基を加水分解して、一方または両方のＺがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を生成させる工程をさらに包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
以下の式（Ｖ）の化合物の調製のための方法であって、該方法は、以下の化合物（ＩＶａ）を、無水溶媒中のＮ（Ｒ５）２、水溶液中の水酸化アルカリまたは炭酸アルカリと反応させる工程を包含する、方法：
【化９】
2005511490.tif 000075
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【化１０】
2005511490.tif 000076
。
【請求項３０】
以下の式（ＶＩ）の化合物の調製方法であって、該方法は、以下の式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を包含する、方法：
【化１１】
2005511490.tif 000077
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【化１２】
2005511490.tif 000078
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルである：
【化１３】
2005511490.tif 000079
ここで、
Ｚは、アミドまたはエステルである。
【請求項３１】
Ｚ基を加水分解して、１または２個のＺ基がヒドロキシである、式（ＶＩ）の化合物を生成させる工程を、さらに包含する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、該方法は、（ａ）以下の式（ＩＸ）の化合物を、溶媒なしで塩基の存在下、または非プロトン性溶媒の存在下で、以下の式（Ｘ）の化合物と反応させて、以下の式（ＸＩ）の化合物を生成させる、工程、
（ｂ）化合物（ＸＩ）を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の塩基の存在下で、以下の式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させる、工程を包含する、方法：
【化１４】
2005511490.tif 000080
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｚは、アミドまたはエステルである：
【化１５】
2005511490.tif 000081
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロまたはアミノである：
【化１６】
2005511490.tif 000082
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ６は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであるか；または
Ｒ３およびＲ６は、環式アセタールまたはケタールの保護基により連結される：
【化１７】
2005511490.tif 000083
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである：
Ｙ−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）２          （ＸＩＩ）
ここで、
Ｙは、脱離基であり；
Ｚは、アミドまたはエステルである。
【請求項３３】
Ｚ基を加水分解して、１または２個のＺ基がヒドロキシである、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させる工程を、さらに包含する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
該方法は、以下の式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中のハロゲン元素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる、工程を包含する、方法：
【化１８】
2005511490.tif 000084
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｘは、酸素であり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【化１９】
2005511490.tif 000085
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｚは、独立して、エステルであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す。
【請求項３５】
Ｚ基を加水分解して、１または２個のＺ基がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を生成させる工程を、さらに包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルス感染の処置のための方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記ウイルスが、ＤＮＡウイルスである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ウイルスが、レトロウイルスまたはヘパドナウイルスである、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ホスホネート基を含む非環式ヌクレオチドアナログは、米国特許第４，６５９，８２５号、同第４，８０８，７１６号、同第４，７２４，２３３号、同第５，１４２，０５１号、同第５，３０２，５８５号、同第５，２０８，２２１号、同第５，３５２，７８６号、同第５，３５６，８８６号、欧州特許出願公開第２６９，９４７号、同第４８１，２１４号、同第６３０，３８１号、同第３６９，４０９号、同第４５４，４２７号、同第４６８，１１９号、同第４３４，４５０号、同第６１８，２１４号および同第３９８，２３１号、ならびにＷＯ  ９５／０７９２０、ＷＯ  ９４／０３４６７およびＷＯ  ９６／３３２００において例が開示されている。これらの特許の教示は、ホスホネートが、規定されたプリン塩基またはピリミジン塩基に、一般的に、ピリミジン塩基またはプリン塩基の１位または９位で、それぞれ、２−（メトキシ）プロピル基、２−（メトキシ）エチル基、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロピル基、または２−メトキシ−３−フルオロプロピル基によって連結される化合物（それぞれ、ＰＭＰ、ＰＭＥ、ＨＰＭＰおよびＦＰＭＰのプリンまたはピリミジン化合物として公知である）を含む。これらの化合物は、抗ウイルス活性および細胞分裂抑制活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
Ｄａｌｕｇｅら（３４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１０月、４−７，１９９４）は、プリンの６位がシクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノまたはＮ−アジリジニルで置換されるカルボビル（ｃａｒｂｏｖｉｒ）誘導体を開示する。
【０００３】
Ｃｉｈｌａｒら「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」３９（１）：１１７−１２４（１９９５）は、Ｎ６−アミノへキシル−ＰＭＥＤＡＰを開示する。
【０００４】
Ｈｏｌｙら「ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．」４０１：５７−７１（１９８９）およびＨｏｌｙ、「Ｋｅｍ．Ｉｎｄ．」３８（１０）：４５７−４６２（１９８９）は、特定のＮ６−置換されたヌクレオチドアナログの抗ウイルス活性を記載している。
【０００５】
さらなるホスホネート−置換されたピリミジンアナログは、Ｈｏｌｙら、「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」６４：２４２−２５６（１９９９）、Ｅｇｅｒら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３７：３０５７−３０６１（１９９４）、Ｗｏｒｍｓｔａｄｔら、「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．」３７：１１８７−１１９１（２０００）、およびＦｒａｎｃｈｅｔｔｉら、「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」１４（３−５）：６０７−６１０（１９９５）によって記載されている。後者の３つの刊行物は、２，４−二置換されたピリミジンの６−Ｎ置換基を介して連結されたホスホネート含有側鎖を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の目的）
抗ウイルス活性（特に、ＨＩＶ、ＨＢＶまたはＨＳＶのようなＲＮＡウイルスまたはＤＮＡウイルスに対する活性）を有する化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００７】
イオン交換樹脂またはキラル培地の調製において有用な化合物を提供することが、さらなる目的である。
【０００８】
このような化合物の中間体および作製方法を提供することが、さらなる目的である。
【０００９】
これらの目的および他の目的は、本明細書中での開示をさらに参照することによってより完全に理解される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
以下の式（Ｉ）の化合物、その塩および溶媒和物：
【００１１】
【化２０】
2005511490.tif 000003
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または以下の式（Ｉａ）の基であり、
【００１２】
【化２１】
2005511490.tif 000004
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、または保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、独立して、酸素、イオウまたは結合であり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す。
【００１３】
この目的はまた、以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法によって達成され、この方法は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚが、エステルまたはアミドであり；（ｂ）一方または両方のＺ基を必要に応じて変換して、少なくとも１つのＺがヒドロキシである）を得るために、以下の式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、両性非プロトン性溶媒中で、以下の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる工程を包含する：
【００１４】
【化２２】
2005511490.tif 000005
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ、Ｒ５および＊は上記の通りである；
【００１５】
【化２３】
2005511490.tif 000006
ここで、
Ｒ１およびＲ５は上記の通りであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；そして
Ｘは、ＯまたはＳである：
【００１６】
【化２４】
2005511490.tif 000007
ここで、
Ｚは、エステルまたはアミドであり；
＊は、キラル炭素を表し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；そして
Ｙは、脱離基である。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され、該方法は、以下の式（ＩＶ）の化合物を、Ｎ（Ｒ５）２と反応させる工程を包含する：
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、または保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【００１８】
【化２５】
2005511490.tif 000008
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｚは、アミドまたはエステルである。必要に応じて、一方または両方のＺ基を、少なくとも１つのＺがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００１９】
別の実施形態において、以下の式（Ｖ）の化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、以下の化合物（ＩＶａ）を、無水溶媒中のＮ（Ｒ５）２、水性溶媒中の水酸化アルカリまたは炭酸アルカリと反応させる工程を包含し、そして必要に応じてＺ基を、１または２個のＺ基がヒドロキシである式（Ｖ）の化合物に変換する：
【００２０】
【化２６】
2005511490.tif 000009
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは保護基であり；
Ｘは、酸素またはイオウであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【００２１】
【化２７】
2005511490.tif 000010
。
【００２２】
別の実施形態において、以下の式（ＶＩ）の化合物の調製方法が提供され、この方法は、以下の式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を包含する：
【００２３】
【化２８】
2005511490.tif 000011
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す：
【００２４】
【化２９】
2005511490.tif 000012
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルである：
【００２５】
【化３０】
2005511490.tif 000013
ここで、
Ｚは、アミドまたはエステルである。必要に応じて、１個または両方のＺ基は、ヒドロキシを生成するために転換される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物（ここで、１または２個のＺ基はヒドロキシであり、そしてＸは酸素原子である）を生成するために、以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製方法が提供され、この方法は、（ａ）以下の式（ＩＸ）の化合物を、溶媒なしで塩基の存在下、または非プロトン性溶媒の存在下で、以下の式（Ｘ）の化合物と反応させて、以下の式（ＸＩ）の化合物を生成させる、工程、
（ｂ）化合物（ＸＩ）を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の塩基の存在下で、以下の式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させる、工程；そして（ｃ）必要に応じて、化合物（ＸＩＩＩ）のＺ基を加水分解する、工程を包含する：
【００２７】
【化３１】
2005511490.tif 000014
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシメチルであり；そして
Ｚは、アミドまたはエステルである：
【００２８】
【化３２】
2005511490.tif 000015
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロまたはアミノである：
【００２９】
【化３３】
2005511490.tif 000016
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ６は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであるか；または
Ｒ３およびＲ６は、環式アセタールまたはケタールの保護基により連結される：
【００３０】
【化３４】
2005511490.tif 000017
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アミノまたはメチルスルファニルであり；
＊は、キラル炭素原子であり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルである：
Ｙ−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）２          （ＸＩＩ）
ここで、
Ｙは、脱離基であり；
Ｚは、アミドまたはエステルである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供され、この方法は、（ａ）式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中のハロゲン元素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる、工程を包含する；
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、ハロであり；
Ｘは、酸素であり；
Ｚは、独立して、ヒドロキシ、エステルまたはアミドであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す；
式（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ、またはメチルスルファニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまたは保護ヒドロキシメチルであり；
Ｚは、独立して、エステルであり；そして
＊は、キラル炭素原子を表す。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程によって達成される。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、そして直接的な文脈によって改変される場合を除いて、アルキルは、分枝、直鎖または環式の飽和した炭化水素を意味し、これらとしては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ならびにｔ−ペンチルが挙げられる。
【００３４】
ハロは、代表的に、クロロを意味するが、ブロモ、フルオロ、またはヨードを含む。
【００３５】
Ｒ１は、代表的に、Ｈまたはアミノであるが、メチルスルファニル（すなわち、メチルチオ）でもあり得る。
【００３６】
Ｒ２は、一般的に、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００３７】
Ｒ３は、代表的に、Ｈまたはメチルであるが、ヒドロキシメチル（代表的に、（Ｓ）立体配置は、（Ｒ）鏡像異性体を実質的に含まない）、またはハロメチルであり得、そしてメチルまたはハロメチルである場合、好ましくは、（２Ｒ）立体配置は、実質的に（２Ｓ）立体配置を含まない。ハロメチルは、一般的にフルオロメチルである。
【００３８】
Ｒ５は、一般的にＨであるが、低級（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（１つまたは両方である場合）でもあり得る。
【００３９】
さらに、下に記載されるように、Ｚは、安定な任意のエステルまたはアミドであり、ここで、ヌクレオチドホスホネートを用いるために公知である。Ｚがエステルの場合、構造ＯＲ７を有する。Ｒ７は、それ自体が抗ウイルス活性を有する化合物において、通常、Ｈである（すなわち、Ｚはヒドロキシである）が、以下に記載される他のＲ７エステル基は、保護基またはプロドラックの実施形態のための促進した機能性（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）としての用途のために適切である。
【００４０】
好ましくは、ＸはＯである。
【００４１】
本発明の化合物を、望まれない反応に対して保護することが所望される場合、またはこの化合物のインビボプロドラッグを提供することが目的である場合、Ｚは、エステルまたはアミドである。別の場合は、ＺはＯＨである。
【００４２】
Ｚ＝ＯＨである本発明の化合物の合成において、保護される中間体として、エステルまたはアミドは有用である。この実施形態において、エステルまたはアミドの選択は重要でなく、関連の反応の性質に依存する。必要とされる全てのことは、このＺ置換基が、この基が所望される合成における工程まで除去されないことであり、そしてこの置換基が理論上明らかでない場合、基本的な実験により容易に決定し得る。例えば、エステルを特に使用して、アルキル化からホスホネートヒドロキシ基を保護し得る。
【００４３】
Ｚがプロドラッグの機能化として役立つ場合、このエステルまたはアミドは、インビボでホスホネートから除去される。適切なプロドラッグエステルまたはアミドは、必要に応じて、前駆体の加水分解が所望される細胞中で、見出されることが予想されるエステラーゼおよび／またはカルホキシペプチダーゼの基質特異性に基づき、選択される。これらの酵素の基質特異性が未知である範囲まで、当業者は、所望の基質特異性が見出されるまで、本発明の複数のヌクレオチドアナログをスクリーニングし得る。このことは、遊離のホスホネートまたは抗ウイルス活性の外観から明らかである。当業者は一般的に、（ｉ）加水分解されないかまたは腸上部において比較的徐々に加水分解される化合物、（ｉｉ）腸透過性および細胞透過性である化合物、および（ｉｉｉ）細胞質中および／または全身の循環において加水分解される化合物、を選択する。特定の組織由来の細胞を用いるスクリーニングを使用して、標的ウイルス感染または微生物感染に感受性の器官において放出される前駆体を同定し得る（例えば、肝臓の場合、肝臓内で加水分解可能な前駆体薬物）。他の感染（例えば、ＣＭＶまたはＨＩＶ）は、必要に応じて、あらゆる組織において実質的に同じ速度でかまたは実質的に同じ程度で加水分解される前駆体を用いて処置される。当該分野において公知のアッセイ（腸管腔安定性アッセイ、細胞透過性アッセイ、肝臓ホモジネート安定性アッセイおよび細胞質安定性アッセイが挙げられる）は、これらの目的に適する。これらのアッセイを使用して、この前駆体のバイオアベイラビリティー特性を決定する。
【００４４】
エステル置換基Ｚおよびアミド置換基Ｚの代表的な例は、ＷＯ９５／０７９２０、ＷＯ／９８／０４５６９およびＥＰ  ４８１２１４Ａ１に見出される。これらの刊行物に記載される（そしてこのような刊行物に記載される優先順位で）任意のエステルまたはアミドの分類または種は、本明細書中でＺ基として使用され得る。
【００４５】
通常、両方のＺはヒドロキシルであるか、または両方ともエステルおよび／もしくはアミドである。すなわち、代表的に、２つのＺ基は、ヒドロキシル基であるか、またはヒドロキシル基は１つもない。一般的に、いずれのＺもＯＨでない場合、一方のＺはアミドであり、一方のＺはエステルである。天然に存在するアミノ酸を有するアミド、およびフェニルを有するエステルが好ましい。アミノ酸Ｚ基の遊離カルボキシルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルと共にエステル化される。
【００４６】
一般的に、Ｚは、抗ウイルス目的のために直接使用される化合物において、ヒドロキシルである。すなわち、このような化合物は、エステルまたはアミドのインビボでの加水分解を全く必要とせずに使用される。
【００４７】
ヒドロキシルのための保護基としては、アセタール、ケタール、またはＣ１〜Ｃ８アルキルが挙げられる。アミノの典型的な保護基は、トリチルである。他の従来の保護基は、公知である（Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、１９９１、１０〜１４２頁および３０９〜４０５頁）
（利用）
本発明の化合物は、ウイルスの処置に有用であるか、または、このような化合物の調製における中間体として有用である。本発明の化合物に対する感受性について試験するための、例示的なウイルス感染としては、ヘルペスウイルスのようなＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルス（例えば、ＣＭＶ、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＥＢＶ、水痘‐帯状疱疹ウイルス［ＶＺＶ］、ウシの１型ヘルペス、ウマ（ｅｑｕｉｄ）１型ヘルペスウイルス、ＨＨＶ−６、パピローマウイルス（腫瘍性ＨＰＶを含む、１〜５５型ＨＰＶ）、フラビウイルス、（黄熱ウイルス、アフリカ豚コレラウイルス、日本脳炎ウイスルが挙げられる）、トガウイルス（ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルスが挙げられる）、インフルエンザウイルス（Ａ〜Ｃ型）、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＳＩＶ、ＦｅＬＶ、ＦＩＶ、ＭｏＭＳＶ）、アデノウイルス（１〜８型）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、エンテロウイルス（１〜３型ポリオウイルス、コクサッキー、Ａ型肝炎ウイルス、およびＥＣＨＯウイルス）、腸炎ウイルス（ノーウォークウイルス、ロタウイルス）、ハンタウイルス（ハンターンウイルス）、ポリオーマウイルス、パポバウイルス、ライノウイルス、１〜４型パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルスなど）によって引き起こされる感染が挙げられる。
【００４８】
ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、およびＨＩＶの処置のための本発明の好ましい化合物は、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨ２またはＯＨ、Ｘ＝Ｏ、およびＲ３＝Ｈまたはメチルである化合物である。本発明の化合物の他の抗ウイルス活性は、当業者に理解されている、酵素阻害アッセイ、組織培養アッセイ、動物モデルアッセイなどを使用する、抗ウイスル活性の日常的なアッセイによって決定される。
【００４９】
本発明の新規化合物はまた、それ自体で有用であるか、または広範な診断用途、治療用途および産業用途を有するポリマーの調製における中間体として有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、純粋でない混合物から化合物を吸着するのに有用な特性を有する置換基を有する親和性吸着媒体を調製するための中間体として適切である。これら化合物は、同じ置換基（例えば、ホスホネートまたはアミノ）を含有する他のイオン交換媒体として、同じ様式で使用される。例えば、本明細書中の化合物のホスホネート基は、不溶性マトリクスに共有結合され、そして複素環式の基材上の遊離Ｒ１アミノ置換基は、イオン交換部位として役立つ。あるいは、この複素環式基剤上のアミノ基はマトリクスに連結され、次いで遊離のホスホネート基は正に荷電した分子のクロマトグラフィーの吸着において有用である。本明細書中の化合物の他の固定化の実施形態は、タンパク質（例えば、本発明の化合物が結合し得る酵素（例えば、輸送タンパク質））を精製することにおいて有用である（Ｃｉｈｌａｒ、前出を参照のこと）。
【００５１】
ポリマー性樹脂のような不溶性マトリクス中への本発明の化合物の組み込みに適切な方法は、当業者に容易に理解できる。本明細書中の化合物は、不溶性マトリクスにピリミジンアミノ基またはピリミジンヒドロキシ基を共有結合で架橋することによって固定化され得る。同様に、本発明の化合物は、従来公知である共有結合剤を使用して、マトリクスまたは樹脂にホスホネート基またはヒドロキシメチルＲ３基のヒドロキシを結合させることによって、不溶性樹脂中に組み込まれる。適切な連結方法は、Ｃｉｈｌａｒ（前出）に記載される。
【００５２】
本発明の化合物はまた、親和性吸着マトリクスを調製するための架橋剤またはスペーサーとして有用である。（前段落において示されたように、親和性部分自体を官能化することとは反対になる）。本明細書中の化合物は、所望の基材を架橋するための部位として適切である多重性の官能基を含有する。ホルモン、ペプチド、抗体、酵素、薬物などのような親和性試薬を不溶性の基材に連結することは、慣習的である。これらの固定化試薬は、工業的調製、診断サンプルおよび他の不純な混合物からの物質を吸着する、公知の様式で使用される。同様に、固定化酵素を使用して、生成物から酵素の容易な分離で触媒的転換を実施する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が不溶性物質に架橋される必要はない。例えば、本発明の化合物を使用して、可溶性の診断試薬の調製において検出可能な基に分析物を連結し得る。
【００５４】
本発明の化合物において見出される置換基を使用して架橋する方法は、当該分野で周知である。例えば、リン酸を使用してアルコールと共にエステルを形成するか、またはアミンと共にアミドを形成する。同様に、アミノ、ハロ、ヒドロキシおよびピリミジン上で見出される他の反応部位が適切である。勿論、反応基の保護は、架橋した試薬の作製中に必要である場合に使用される。一般的に、本発明の化合物は、これらをリン酸を介して連結パートナーのヒドロキシ基またはアミノ基に連結することによって使用され、そして本発明の化合物の別の置換基を介して他の結合パートナーに共有結合される。例えば、ステロイドホルモンのような第１結合パートナーは、本発明のリン酸とエステル化され、次いでこの結合体はＲ３ヒドロキシメチルを介して、臭化シアンで活性化したセファロースに連結され、これによって固定化ステロイドが得られる。結合体についての他の化学反応は、周知である。例えば、Ｍａｇｇｉｏ、「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」（ＣＲＣ、１９８８、７１〜１３５頁）およびそれに記載される参考文献を参照のこと。
【００５５】
（薬学的処方物）
本発明の化合物、ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒塩（以後、活性な成分として集合的に参照される）は、処置される状態に対して適切な任意の経路によって投与するために処方される。これら化合物および処方物は、好ましくは滅菌される。
【００５６】
活性成分が薬学的処方物中に置かれる。この処方物は、動物使用およびヒト使用の両方であり、上記に規定の少なくとも１つの活性成分を、これに対して少なくとも１つ以上の受容可能なキャリア、ならびに必要に応じた他の治療成分と一緒に含み得る。キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、そしてレシピエントに対して有害ではないという意味において「受容可能」であらねばならない。
【００５７】
処方物は、好都合に、単位投薬形態で提供され、そして製薬分野で周知の任意の方法のによって調製され得る。一般的に、処方物は、液体キャリアもしくは微細に分割した固形物キャリアまたはその両方と共に、均等にかつ本質的に活性成分を組み込むことによって調製され得、次いで必要な場合、生成物を成形する。
【００５８】
経口投与に適した本発明の処方物は、それぞれが予め設定された量の活性成分を含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の溶解液または懸濁液として；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして、提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。
【００５９】
眼または他の外部組織（例えば、口、および皮膚）の外部からの感染のために、処方物は好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％  ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の間の範囲の活性成分を含み、０．１％きざみで（例えば、０．６％  ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗなど）増加する）、代表的に、０．２〜１５％  ｗ／ｗ、そして最も代表的には、０．５〜１０％  ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所用の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として処方される場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に使用され得る。あるいは、活性成分は水中油のクリーム基剤と共にクリーム中に処方され得る。
【００６０】
望ましい場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多水酸基アルコール（すなわち、ポリプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物のような２つ以上のヒドロキシ基を有するアルコール）を含む。局所的な処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介して活性成分の吸収または透過を増強する化合物を含み得る。このような経皮透過増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。
【００６１】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構築され得る。この相は、乳化剤単独、あるいは脂肪もしくはオイルを有するか、または脂肪およびオイルの両方を有する、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。オイルおよび脂肪の両方を含むこともまた好ましい。本発明の処方物における使用に適切なエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。適切なオイルおよび脂肪としては、ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、ドデシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、または２−エチルヘキシルパルミテートが挙げられる。これらは、単独で使用され得るか、または必要とされる特性に依存した組み合わせで使用され得る。あるいは、白色パラフィンのような高融点脂質および／もしくは流動パラフィン、または他の鉱物油が使用され得る。
【００６２】
局所投与のために適切な処方物としては、また、活性成分が適切なキャリア中、特に活性成分のための水性溶媒中に、溶解されるかまたは懸濁される、点眼液が挙げられる。この活性成分は、０．０１〜２０重量％の濃度でこのような処方物中に存在する。
【００６３】
キャリアが固体である鼻腔投与のために適切な処方物としては、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の、粒子サイズを有する粗散剤が挙げられる（２０〜５００ミクロンの間の範囲の粒子サイズを含み、５ミクロン刻み（例えば、３０ミクロン、３５ミクロンなど）で増加する）、これは、散剤の容器から鼻腔を介する急速な吸引によって投与される。例えば、鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のために、キャリアが液体である適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適切な処方物は、従来の方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス症肺炎の処置のためのペンタミジンのような他の治療剤と共に送達され得る。
【００６４】
膣内投与のための適切な処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で公知であるキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレーの処方物として提供され得る。
【００６５】
非経口投与に適切な処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およびその処方物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る、水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および粘調剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る、水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。これらの処方物は、単位用量の容器または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥条件において保存され得、使用直前に滅菌の液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時的な注射溶液および懸濁物は、滅菌の散剤、顆粒、先に記載した種類の錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬量の処方物は、本明細書中の上記のように、１日毎の用量を含む単位、または１日の副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）の単位であるか、または活性成分の適切な画分を含む単位である。
【００６６】
本発明はさらに、上記に規定したような少なくとも１つの活性成分とそのための獣医学的キャリアを共に含む、獣医学的組成物を提供する。獣医学的キャリアは、この組成物の投与のための物質であり、そして固体物質、液体物質またはガス状物質であり、これらはそれ以外は不活性であるかまたは獣医学の分野で受容可能でありかつ活性成分に適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口または任意の他の所望される経路によって投与され得る。
【００６７】
本明細書中の化合物は、必要に応じて、活性成分としての１つ以上の活性化合物を含む薬学的処方物の制御放出において使用され、ここで、活性成分の放出が制御および調節されて、より少ない投薬頻度を許容するか、または所定の化合物の薬離動態学的特性または毒性特性を改善する。一般的に、化合物は、ＷＯ  ９２／１４４５０または米国特許第５，０９８，４４３号、または同第４，７４０，３６５号、または同５，１４１，７５２号に記載の移植片のような制御放出システムより投与される。多くの他のものが公知であり、そして本明細書中での使用のために適切である。
【００６８】
（治療的投与）
投与の適切な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（眼、口腔および舌下）、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、ガラス体内、静脈内、皮内、鞘内、硬膜外を含む）が挙げられる。投与の好ましい経路は、臨床医に公知な他の考察の中でも、患者の状態、化合物の毒性および感染部位に依存する。
【００６９】
上記の治療の説明の各々について、活性成分（上記で規定した）の必要量は、処置される状態の重篤度、注射剤、その使用が予防的であるかまたは急性感染の処置のためのいずれのためであるか、感染または病理の部位、ならびに最終的には主治医または担当獣医の判断で他の因子を含む、多くの因子に依存する。しかし、一般的に、臨床医による考慮に対して適切な用量は、類似のメトキシホスホネート（前出を参照のこと）の範囲内であり、インビトロでの試験における力価の差異を考慮すると、一般的に、レシピエントの用量当たり体重１ｋｇ当たり０．１〜２５０ｍｇ（０．５ｍｇ／Ｋｇ／用量の刻みで０．１ｍｇと４００ｍｇ／Ｋｇ／用量との間の範囲内の活性成分を含み、例えば、２．５ｍｇ／Ｋｇ／用量３．０ｍｇ／Ｋｇ／用量３．５ｍｇ／Ｋｇ／用量など））、代表的に、体重１Ｋｇ当たり用量当たり０．５〜５０ｍｇの範囲内、そして最も通常は体重１Ｋｇ当たり用量当たり１〜３００ｍｇの範囲内である。
【００７０】
所望の用量は、単位投薬形態で適切な間隔で投与され、通常、相対的に、より高い誘導用量およびより低く少ない頻度の維持用量で投与される。化合物はまた、例えば、ウイルス感染のおよそ１〜７日前での投与によって、予防的に使用される。ＨＰＶ腫瘍またはＨＰＶ増殖、およびヘルペス創傷は、しばしば、局所注入または局所的ゲル、軟膏などのいずれかによって局所的に処置される。
【００７１】
本発明の化合物は、必要に応じて、処置、感染予防または上記の状態のための他の治療剤との併用して使用される。このようなさらなる治療剤の例としては、ウイルス感染の処置または予防に有効である薬剤が、挙げられる。これらの薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＮＲＴＩ、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン（ＡＺＴ））、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（ｃａｒｂｏｖｉｒ）（カルボサイクリック２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ジダノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄｃ、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、２−デオキシコフォルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロイミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアセピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、または他の非ヌクレオトヂド逆転写酵素インヒビター（例えば、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレン（ｅｆａｖｉｒｅｎｓ）、デパリビン（ｄａｐａｒｉｖｉｎｅ）など）、プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル、リトノビル（ｒｉｔｏｎｏｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）など）、２’−ノル−サイクリックＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、非環式のヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル）、非環式のヌクレオチドアナログ（例えば、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、およびＨＰＭＰＤＡＰ）、（２Ｒ，５Ｒ）−９−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニル］アデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニル］チミン、他の抗ウイルス剤（リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、オーリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカルネット（ホスホノホルメート三ナトリウムを含む）。
【００７２】
（合成方法）
式（Ｉ）に含まれる化合物は、極性の非プロトン性溶媒（通常、ＤＭＦ）中で、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＤＢＵ（１，８−ジアザビオシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下で、対応する６−ヒドロキシピリミジン塩基をジアルキル２−クロロエトキシメチルホスホネート（または他のＲ３基を生成するそのアナログ）でアルキル化することによって合成され、必要に応じて、その後、例えば、ブロモトリメチルシランで脱保護し、そして加水分解する。式（Ｉ）の生成物は、種々の量の対応するＮ１−異性体（すなわち、２，４−二置換  １−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６−オン）の形成を伴う。これは、ブロモトリメチルシラン処理の前に、クロマトグラフィーによって中性ジエステルとして除去され得る。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物を調製する別の方法は、無水溶媒（例えば、エタノール）、水酸化アルキル水、または炭酸アルキル水中での、２−置換  ４−クロロ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン誘導体（およびこのＲ３アナログ）の一級アミンまたは二級アミンとの反応による変換を包含する。この反応は、例えば、１，３，５−トリアゾール、イミダゾールによって、または有利にはＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロオクタン）と共に、触媒され得る。次いで、保護基は、必要に応じて、例えば、ブロモトリメチルシラン処理および加水分解によって除去される。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、２，４−二置換ジアルキル６−ハロゲノピリミジンの２−ヒドロキシエチルホスホネート（または他のＲ３基を生成するそのアナログ）のナトリウムアルコシキドとの反応によって得られ得、その後、必要に応じて脱保護する。この手順の利点は、必要なＯ６−異性体のみの形成にある。適切な合成手順の選択は、出発物質として使用される複素環式ピリミジン誘導体の入手可能性に依存する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＮａＨの存在下での、ジアルキルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートとの２，４−二置換  ６−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジンの反応によって得られ得る。これらの出発物質は、塩基の存在下で、保護ジオールまたは非保護ジオールとの適切な６−クロロピリミジンの処理によって調製される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はさらに、ピリミジン環の種々の位置での置換によって得られ得る。従って、５−ハロ誘導体は、ハロゲン元素との反応によってか、またはハロゲンアニオン交換反応によって得られ得る。
【００７７】
Ｚ基のアミドまたはエステルは、加水分解によってヒドロキシルへと転換される。
【００７８】
モノエステルは、ＤＭＦ中でアジ化リチウムまたはアジ化ナトリウムで処理することによって、ジエステルまたはジエステルとモノエステルとの混合物から容易に入手可能である（Ａ．Ｈｏｌｙ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８」３８１〜３８５（１９９８））。
【００７９】
全ての引用は、特に参考として援用される。
【００８０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
【００８２】
【化３５】
2005511490.tif 000018
（（ａ）２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン）
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、８０℃で３０分間攪拌し、そしてジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（３．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で１６時間攪拌し、そして塩から濾過した。濾過物を減圧下で取り外し、そして残渣を、シリカゲルカラム（３００ｍＬ）上でクロロホルムでクロマトグラフした。溶出液は、生成物を与え、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化され、１．２ｇ（１７．２％）の２，４−ジアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジン（融点１５９℃）を得た。
【００８３】
【化３６】
2005511490.tif 000019
この化合物（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＢｒＳｉＭｅ３（４ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を減圧下で取り除き、アセトニトリル（２×２５ｍＬ）で残渣を同時蒸留し、そして水（５０ｍＬ）を、この残渣に添加した。この溶液を、濃水性アンモニアでアルカリ化し、減圧下でエバポレートした。この水溶液中の残渣を、カラム（１００ｍＬ）Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｘ８（Ｈ＋型）にアプライし、そしてこのカラムを、水（３ｍＬ／分）で溶出し；この溶出液を、溶出物の２５４ｎｍでのＵＶ吸収の連続測定によって追跡した。中性のＵＶ吸収画分の除去後、このカラムを、２．５％水性アンモニアで溶出し、ＵＶ吸収画分を収集した。この水性アンモニアを、減圧下で除去し、水中（２０ｍＬ）に再懸濁し、濃水性アンモニアでｐＨ９〜１０にし、そして水で完全に前洗浄したカラムＤｏｗｅｘ  １Ｘ２（酢酸型）（７０ｍＬ）にアプライした。水での溶出によって、（滞留しながら）生成物を得、この生成物を、水から再結晶化し、２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン（０．６０ｇ、７８．３％）（融点２７９℃（水））を得た。ＥＵｐ０．８０。Ｃ７Ｈ１３Ｎ４Ｏ５Ｐ（２６４．２）について、計算値３１．８３％Ｃ、４．９６％Ｈ、２１．２１％Ｎ、１１．７２％Ｐ；実測値３１．５２％Ｃ、５．０４％Ｈ、２０．９６％Ｎ、１１．５３％Ｐ。ＵＶスペクトル［λｍａｘ（εｍａｘ）］（ｐＨ２）：２７６（９１００）、（ｐＨ７）：２６５（７５００）。これらのデータは、２，４−ジアミノ−６−メトキシピリミジンについて公開されたＵＶスペクトル（それぞれλｍａｘ２６３およびλｍａｘ２７５）と一致する。
【００８４】
【化３７】
2005511490.tif 000020
Ｏ−異性体（ジエステルおよび遊離ホスホネート）におけるＣ−１’−炭素シグナルの低磁場位置（それぞれδ６３．６５およびδ６９．３０）は、ＰＭＥ基がＣ−６で酸素原子と連結することを示す。
【００８５】
シリカゲルカラムのクロロホルムでのさらなる溶出によって、１．８ｇ（２６％）のアモルファスの２，４−ジアミノ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン（ＲＦ０．３５、Ｓ１）を得、これを減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥した。融点１９６〜１９７℃。残渣（５．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（６ｍＬ）で一晩処理し、そしてＯ−異性体として記載されるようにワークアップした。脱塩混合物のＤｏｗｅｘ１カラムでの精製（水で溶出）によって、生成物を得、この生成物を、水から再結晶化し、０．９５ｇ（６５％）の２，４−ジアミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−（１Ｈ）−オン（融点２２８℃（水））を得た。ＥＵｐ０．９０。Ｃ７Ｈ１３Ｎ４Ｏ５Ｐ・Ｈ２Ｏ（２８２．２）について、計算値２９．７９％Ｃ、５．３６％Ｈ、１９．８５％Ｎ、１０．９８％Ｐ；実測値２９．７６％Ｃ、５．２２％Ｈ、２０．０１％Ｎ、１０．９２％Ｐ。質量スペクトル：３４９．２（ＭＨ＋）（１００）；２６５．１（ＭＨ＋−２ｘ  ｉＰｒ）（３５）；１２６（ＢＨ＋）（２６）。ＵＶスペクトル［λｍａｘ（εｍａｘ）］（ｐＨ２）：２６４（１８０００）、（ｐＨ７）：２６７（１２２００）。λｍａｘ値は、２，４−ジアミノ−１−メトキシピリミジン−６−（１Ｈ）−オンについて公開された値（２６８ｎｍ）と一致する。
【００８６】
【化３８】
2005511490.tif 000021
Ｃ−１’（δ４５．１５）の高磁場位置は、Ｎ−置換を示す。ＤＭＳＯ中の１Ｈ  ＮＭＲシグナルにおいて観測されるｘＮＨ２基の２つのシグナル（δ６．６１およびδ５．８８）は、エキソ位置（２−ＮＨ２および／または４−ＮＨ２）での置換を排除し、そしてＮ（１）で予想される置換と一致する。
【００８７】
（実施例２）
【００８８】
【化３９】
2005511490.tif 000022
（（ａ）２−アミノ−４−クロロ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−クロロ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン）
２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン一水和物（２５ｍｍｏｌ）を、減圧下でトルエン（３×５０ｍＬ）で同時蒸留し、そして残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＤＢＵ（３．８ｍＬ）およびジイソプロピル  ２−クロロエトキシメチルホスホネート（７ｍＬ）で処理した。この混合物を、１００℃で１６時間攪拌し、そして揮発性物質を５０℃／２ｋＰａでのエバポレーションによって除去した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）中に取り、濾過し、そして飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物をクロロホルム（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。シリカゲルカラム（１５０ｍＬ）でのクロロホルム中のクロロホルム−エタノール勾配による分離によって、２−アミノ−４−クロロ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジン（収率２７．２％）（融点８９℃）を得た。
【００８９】
【化４０】
2005511490.tif 000023
酢酸エチル−エーテルからのさらなる溶出および結晶化によって、２−アミノ−４−クロロ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オンを得る（収率５２．４％）（融点９５℃）。
【００９０】
【化４１】
2005511490.tif 000024
（（ｂ）２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン）
水（１００ｍＬ）中の、２−アミノ−４−クロロ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジン（５．７ｇ）、ＤＡＢＣＯ（３．６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｇ）の混合物を、攪拌しながら１５０分間還流し、冷却し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８（Ｈ＋形態）の添加によって酸性化した。この懸濁物を濃水性アンモニアでアルカリ化し、５分間の攪拌の後、濾過し、そして樹脂を５０％の水性メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を乾燥状態までエバポレートし、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合液を乾燥状態までエバポレートした。残渣は、クロロホルム−エタノール勾配を用いてシリカゲルカラム（１５０ｍＬ）のクロマトグラフィーで、７８％の収率で、結晶状の２−アミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］−４−ヒドロキシピリミジンを与えた（融点１５４℃）。
【００９１】
【化４２】
2005511490.tif 000025
この生成物を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中でブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）を用いて一晩処理し、減圧下でエバポレートし、そして残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。１０分後、濃水性アンモニアを、アルカリ性の反応液中に添加し、そしてこの混合物をエバポレートした。残渣を、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｘ８のカラム（１００ｍＬ）上で脱イオン化し、そしてＵＶ吸収アンモニア溶出物を、乾燥状態までエバポレートした。これを、濃水性アンモニアの添加によって最小限の熱水中に溶解し、そして濃ＨＣｌによってｐＨ３〜３．５に酸性化した。沈殿物を収集し、水、エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。収率、０．７ｇ、融点２２７℃。Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ６Ｐ（２６５．１６）について、計算値３１．７１％Ｃ、４．５６％Ｈ、１５．８５％Ｎ、１１．６８％Ｐ；実測値３１．５５％Ｃ、４．６２％Ｈ、１６．１５％Ｎ、１１．５１％Ｐ。
【００９２】
（実施例３）
（（ａ）２，４−ジアミノ−６−（Ｓ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン（Ｈ−３５６０））
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピル（Ｓ）−２−（４−トルエンスルホニルオキシ）プロピルオキシメチルホスホネート（２５．７ｇ，６３ｍｍｏｌ）を、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（６０ｍｍｏｌ），ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＤＢＵ（１０．６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に９０℃で添加した。この反応混合物を、１００℃で２４時間攪拌してそして減圧下でエバポレートした。この残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で回収し、濾過しそして飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。この水性洗液をクロロホルム（５×５０ｍＬ）で抽出し、この合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。クロロホルム−エタノール勾配によるクロロホルム中のシリカゲルカラム（１５０ｍＬ）上の分離によって、油状残渣として主要な生成物（Ｏ６−異性体）を与え、この油状残渣を、五酸化リン上で減圧下において一晩乾燥した。アセトニトリル（８０ｍＬ）およびブロモトリメチルシラン（２０ｍＬ）を添加し、そして、この溶液を、共栓付きフラスコ中で一晩放置した。揮発物性物質を、減圧下でエバポレートし、そして、この残渣を水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を加えて反応物をアルカリ性化して、この混合物をエバポレートした。この残渣を、Ｄｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出液をエバポレートして乾燥させた。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性にし、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）のカラム（２００ｍＬ）上に適用した。水で溶出した後に酢酸の線形勾配（０〜０．５Ｍ，各々１．５Ｌ）によって、主要なＵＶ吸収画分を与え、これをエバポレートし、この残渣を水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌｅ）して、そして、水から結晶化した。収量，３．５ｇ（１９．７％），融点（ｍ．ｐ．）２８１℃。一水和物のＣ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ５Ｐ・Ｈ２Ｏ（２９６．２２）について、計算値３２．４４％Ｃ，５．７８％Ｈ，１８．９１％Ｎ，１０．４６％Ｐ；実測値３２．６７％Ｃ，５．８６％Ｈ，１９．４０％Ｎ，１０．６０％Ｐ。
【００９３】
【化４３】
2005511490.tif 000026
（（ｂ）２，４−ジアミノ−６−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン（Ｈ−３５６７））
（Ｒ）エナンチオマーを、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｒ）−２−（４−トルエンスルホニルオキシ）プロピルオキシメチルホスホネート（５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６０ｍｍｏｌ）から実施例３（ａ）に類似のように調製した。この反応混合物を、１００℃で２４時間攪拌した。さらなるワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を、実施例４に記載の手順の後に行った。収量，２４％，２９０℃のもとで融解せず。一水和物のＣ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ５Ｐ。Ｈ２Ｏ（２９６．２２）について、計算値３２．４４％Ｃ，５．７８％Ｈ，１８．９１％Ｎ，１０．４６％Ｐ；実測値３２．５４％Ｃ，５．９０％Ｈ，１９．１０％Ｎ，１０．６５％Ｐ。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−エナンチオマーについてのスペクトルと同一であった。
【００９４】
（実施例４）
【００９５】
【化４４】
2005511490.tif 000027
２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エチルスルファニル］ピリミジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジアミノ−６−スルファニルピリミジンヘミスルフェート（２．６１６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の懸濁物として、水素化ナトリウム（１．０８５５ｇ，２７ｍｍｏｌ，パラフィンオイル中に６０％分散）で攪拌しながら１時間処理し、その後、ジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃で８時間攪拌し、セライトパッドによって濾過し、そして減圧下でエバポレートした。クロロホルム中の残渣をクロロホルム−エタノール（４９：１）中のシリカゲルカラム（１５０ｍＬ）上で精製した；で２，４−ジアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチルスルファニル］ピリミジン（４．０ｇ，８０％）（融点（ｍ．ｐ．）１０９℃）を与えた。Ｃ１３Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＰＳ（３６４．４０）について、計算値４２．８５％Ｃ，６．９１％Ｈ，１５．３８％Ｎ，８．５０％Ｐ，８．８０％Ｓ；実測値４２．４８％Ｃ，６．９４％Ｈ，１５．５０％Ｎ，８．６３％Ｐ，９．０１％Ｓ。
【００９６】
【化４５】
2005511490.tif 000028
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のこの化合物を、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）で一晩処理し、そして、この揮発性物質を、減圧下でエバポレートした。この残渣を、水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を添加して反応物をアルカリ性化し、そしてこの混合物をエバポレートした。この残渣をＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出物をエバポレートして乾燥した。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性化し、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）のカラム（１００ｍＬ）上に適用した。水で溶出した後の酢酸（０〜０．５Ｍ，各々１．５Ｌ）の線形勾配によって、主要なＵＶ吸収画分を与え、これをエバポレートし、この残渣を、水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留し、そして、この残渣を水から結晶化した。収量，２．８ｇ（９１％）。２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エチルスルファニル］ピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）２４６℃。Ｃ７Ｈ１３Ｎ４Ｏ４ＰＳ（２８０．２４）について、計算値３０．００％Ｃ，４．６８％Ｈ，１９．９９％Ｎ，１１．０５％Ｐ，１１．４４％Ｓ；実測値３０．２７％Ｃ，４．８０％Ｈ，１９．７４％Ｎ，１０．９８％Ｐ，１１．６０％Ｓ。
【００９７】
【化４６】
2005511490.tif 000029
（実施例５）
【００９８】
【化４７】
2005511490.tif 000030
４−アミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび４−アミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン
沸騰エタノール（３００ｍＬ）中の４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−スルファニルピリミジン（２０ｇ）を、出発物質が消失するまでＲａｎｅｙ−Ｎｉで攪拌しながら処理した。この懸濁物を熱いうちに濾過し、この沈殿物を、熱エタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、そして、このろ液を、乾燥状態までエバポレートした。この残渣を、エタノール（エーテルは、濁るまで添加した）からの結晶化において得た。４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）２７２℃。収量，１０．０ｇ（６４．４％）。Ｃ４Ｈ５Ｎ３Ｏ（１１１．１０）について、計算値４３．２４％Ｃ，４．５４％Ｈ，３７．８２％Ｎ；実測値４３．４０％Ｃ，４．６５％Ｈ，３８．０１％Ｎ。
質量スペクトル：１１２（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：４．９７ｓ，１Ｈ（Ｈ−５）；６．４２ｂｒｓ，２Ｈ（ＮＨ２）；７．７７ｓ，１Ｈ（Ｈ−２）；１１．４１ｂｒｓ，１Ｈ（ＯＨ）。
【００９９】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のこの化合物（３．６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ，パラフィンオイル中に６０％分散）で０．５時間、攪拌しながら処理し、そしてジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（９．４ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で８時間攪拌し、セライトパッドによって濾過し、そして減圧下でエバポレートした。クロロホルム中の残渣をシリカゲル上で精製した；クロロホルム−エタノール（９７．５：２．５）を用いた溶出によって、４−アミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンを与え、これを、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化した。収量，３．０ｇ（２６．８％），融点（ｍ．ｐ．）１１２℃。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｐ（３３３．３２）について、計算値４６．８４％Ｃ，７．２６％Ｈ，１２．６１％Ｎ，９．２９％Ｐ；実測値４６．６９％Ｃ，７．３８％Ｈ，１２．４５％Ｎ，９．４０％Ｐ。
【０１００】
【化４８】
2005511490.tif 000031
この化合物を室温にて一晩、アセトニトリル（７０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）で処理した。減圧下のエバポレーションの後で、この残渣を、水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を添加して反応物をアルカリ性化し、そしてこの混合物をエバポレートした。この残渣をＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出物をエバポレートして乾燥した。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性化し、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）のカラム（１５０ｍＬ）上に適用した。水での溶出の後で酢酸の線形勾配（０〜１Ｍ，各々１Ｌ）によって、主要なＵＶ吸収画分を与え、これをエバポレートし、この残渣を水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留し、そして、この残渣を水から結晶化した。収量，１．８ｇ（８０％）４−アミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）２５４℃。Ｃ７Ｈｌ２Ｎ３Ｏ５Ｐ（２４９．１６）について、計算値３３．７４％Ｃ，４．８５％Ｈ，１６．８６％Ｎ，１２．４３％Ｐ；実測値３４．０２％Ｃ，４．８０％Ｈ，１６．８８％Ｎ，１２．５８％Ｐ。
【０１０１】
クロロホルム−エタノール（９５：５）を用いたシリカゲルカラムでの粗反応混合物のさらなる溶出によって、油状の４−アミノ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オンを与え、それを減圧下で乾燥した。収量，４．６ｇ（４１．１％）。この化合物を室温にて、アセトニトリル（７０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）で一晩処理した。減圧下のエバポレーションの後で、この残渣を、水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を添加して反応物をアルカリ性化し、そしてこの混合物をエバポレートした。この残渣を、Ｄｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）に適用し、そして、水で溶出した。この主要なＵＶ吸収画分をエバポレートし、そして、この残渣を、７０％水性エタノール（エーテルは濁るまで添加した）から結晶化した。収量，２．８ｇ（９１％）。４−アミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン，融点（ｍ．ｐ．）２３３℃。Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ５Ｐ（２４９．１６）について、計算値３３．７４％Ｃ，４．８５％Ｈ，１６．８６％Ｎ，１２．４３％Ｐ；実測値３４．０２％Ｃ，４．８０％Ｈ，１６．８８％Ｎ，１２．５８％Ｐ。
【０１０２】
【化４９】
2005511490.tif 000032
（実施例６）
【０１０３】
【化５０】
2005511490.tif 000033
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−ジメチルアミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン一水和物（５．０ｇ）を、１６時間、オートクレーブ中にて１００℃で、エタノール（１８０ｍＬ）中の３０％ジメチルアミンとともに攪拌した。この結晶性生成物を、濾過し、水、アセトン、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（３００℃のもとで融解せず）を得た。収量，４．３ｇ（８１％）。Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ（１５４．１７）について、計算値４６．３４％Ｃ，６．５４％Ｈ，３６．３４％Ｎ；実測値４６．３８％Ｃ，６．６５％Ｈ，３６．６８％Ｎ。
【０１０４】
【化５１】
2005511490.tif 000034
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のこの化合物（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）をおよび炭酸セシウム（４．２２ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、１００℃で１時間攪拌して、そして、ジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（８ｍＬ）を添加した。この混合物を、１００℃で２４時間攪拌して、熱いうちに濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、熱クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し、濾過し、そして、シリカゲルカラム（２００ｍＬ）のクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルムで溶出することによって、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンを濃いオイル（４．６ｇ）として与えた。これを、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で、室温にて一晩処理した。減圧下のエバポレーションの後で、この残渣を、水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を添加して反応物をアルカリ性とし、そしてこの混合物をエバポレートした。この残渣をＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出物をエバポレートして乾燥した。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性化し、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）カラム（１５０ｍＬ）上に適用した。水で溶出した後に酢酸の線形勾配（０〜０．４Ｍ，各々１Ｌ）によって、主要なＵＶ吸収画分を得て、この画分をエバポレートし、この残渣を水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留し、そして、この残渣を、水から結晶化した。収量，１．１ｇ。２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）１６８℃。Ｃ９Ｈ１７Ｎ４Ｏ５Ｐ（２９２．２３）について、計算値３６．９９％Ｃ，５．８６％Ｈ，１９．１７％Ｎ，１０．６０％Ｐ；実測値３７．０５％Ｃ，５．８０％Ｈ，１８．９８％Ｎ，１０．５１％Ｐ。
【０１０５】
【化５２】
2005511490.tif 000035
クロロホルム−エタノール勾配を用いるシリカゲルカラムのさらなる溶出によって、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オンを濃い油状物として与え（２．０ｇ）、これを、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で一晩処理し、同様にワークアップした。Ｄｏｗｅｘ  １  クロマトグラフィーの後で、この生成物は、水からの結晶化によって、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン（融点（ｍ．ｐ．）２３５℃）を与えた。Ｃ９ＨＩ７Ｎ４Ｏ５Ｐ（２９２．２３）について、計算値３６．９９％Ｃ，５．８６％Ｈ，１９．１７％Ｎ，１０．６０％Ｐ；実測値３７．１５％Ｃ，５．９２％Ｈ，１９．２８％Ｎ，１０．６６％Ｐ。
【０１０６】
【化５３】
2005511490.tif 000036
（実施例７）
【０１０７】
【化５４】
2005511490.tif 000037
２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン一水和物（５．０ｇ）を、シクロプロピルアミンともにエタノール（１５０ｍＬ）中で１２時間還流した。この混合物を、減圧下でエバポレートして、エタノール（３×５０ｍＬ）で同時蒸留して、シリカゲル上でメタノールから吸収し、そして、クロロホルム中のシリカゲルカラム（２００ｍＬ）に適用した。クロロホルム−エタノール勾配での溶出によって、結晶性物質を与え、これを、エーテルから濾過し、そして、減圧下で乾燥して、２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（融点（ｍ．ｐ．）２２９℃）を与えた。収量，３．０ｇ．Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ（１６６．１８）について、計算値５０．５９％Ｃ，６．０７％Ｈ，３３．７１％Ｎ；実測値５０．４９％Ｃ，６．２５％Ｈ，３３．６１％Ｎ．
【０１０８】
【化５５】
2005511490.tif 000038
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のこの化合物（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９２ｇ，９ｍｍｏｌ）の混合物は、１００℃で１時間攪拌しそして、ジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２４時間攪拌し、熱いうちに濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を熱クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして、シリカゲルカラム（２×２００ｍＬ）におけるクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルムを用いた溶出によって、濃い油状物（１．８ｇ）として２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンを与えた。これを、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を用いて、室温で一晩、処理した。減圧下でエバポレートした後に、この残渣を水（１００ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液を添加して反応物をアルカリ性化し、そしてこの混合物をエバポレートした。この残渣を、Ｄｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出液をエバポレートして乾燥させた。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性とし、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）のカラム（１５０ｍＬ）上に適用した。水で溶出した後に酢酸の線形勾配（０〜０．４Ｍ，各々１Ｌ）によって、主要なＵＶ吸収画分を与え、これをエバポレートし、この残渣を水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留して、そして、この残渣を水から結晶化した。収量，１．０ｇ。２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）メトキシ］ピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）２４４℃。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ４Ｏ５Ｐ（３０４．２４）について、計算値３９．４８％Ｃ，５．６３％Ｈ，１８．４２％Ｎ，１０．１８％Ｐ；実測値３９．６５％Ｃ，５．７０％Ｈ，１８．５９％Ｎ，１０．１１％Ｐ。
【０１０９】
【化５６】
2005511490.tif 000039
クロロホルム−エタノール勾配を用いてシリカゲルカラムのさらなる溶出によって、（エタノールエーテルからの結晶化の後に）、黄色の２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン（１．６ｇ）を与え、これを、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で一晩処理し、そして、同様にワークアップした。Ｄｏｗｅｘ  ５０クロマトグラフィーにおいて、この生成物を水で溶出し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣は、水からの結晶化において、２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−ｌ−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−２−オンを与えた（２９０℃下で融解せず）。収量，０．９０ｇ。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ４Ｏ５Ｐ（３０４．２４）について、計算値３９．４８％Ｃ，５．６３％Ｈ，１８．４２％Ｎ，１０．１８％Ｐ；実測値３９．７０％Ｃ，５．７８％Ｈ，１８．６９％Ｎ，１０．３２％Ｐ。
【０１１０】
【化５７】
2005511490.tif 000040
（実施例８）
【０１１１】
【化５８】
2005511490.tif 000041
２−アミノ−４−メチル−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−メチル−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン
ジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（１５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を、添加前に１００℃で１時間攪拌された、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン（６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、この反応混合物を、１００℃で１４時間攪拌し、熱い間に濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、クロロホルムでの抽出、次いで、シリカゲルカラム（２５０ｍＬ）の精製に供し、２−アミノー４−メチルー６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンを得、これを、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化した。
【０１１２】
【化５９】
2005511490.tif 000042
この化合物を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）で室温で一晩処理し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。残渣を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、濃アンモニア水溶液を、アルカリ性反応液のために添加し、この混合物をエバポレートした。この残渣を、Ｄｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そして、このＵＶ吸収アンモニア溶出液をエバポレートして乾燥させた。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を濃アンモニア水溶液によってアルカリ性とし、そして、水で予め洗浄したＤｏｗｅｘ１×２（アセテート形態）カラム（１５０ｍＬ）に適用した。水で溶出した後に酢酸の線形勾配（０〜０．４Ｍ，各々１Ｌ）によって、主要なＵＶ吸収画分を与え、これをエバポレートし、この残渣を水（３×５０ｍＬ）で同時蒸留して、そして、この残渣を水から結晶化した。収量，３．６７ｇ。２−アミノ−４−メトキシ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン，融点（ｍ．ｐ．）２４５℃。
【０１１３】
【化６０】
2005511490.tif 000043
シリカゲルカラムのさらなる溶出後の酢酸エチル−石油エーテルからの結晶化によって、２−アミノ−４−メチル−１−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン（４．２ｇ）を得た（融点（ｍ．ｐ．）８８℃）。
【０１１４】
【化６１】
2005511490.tif 000044
この生成物を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で、ブロモトリメチルシラン（５ｍＬ）で同様に処理し、Ｄｏｗｅｘ１×２上の脱イオン化反応混合物のクロマトグラフィーおよび水からの再結晶化後に、２−アミノ−４−メチル−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オンを得た。収率２．３ｇ。（融点（ｍ．ｐ．）２８３℃。
【０１１５】
【化６２】
2005511490.tif 000045
【０１１６】
【化６３】
2005511490.tif 000046
（４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジエチル２−ヒドロキシエチルホスホネート（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ（１．０ｇパラフィン油中、６０％分散）で処理し、そして０℃で１時間撹拌した後、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリジン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして熱クロロホルム（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を室温で一晩、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）で処理した。この混合物を減圧下でエバポレートして、減圧下で乾燥させ、そしてその残渣をＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化して、ＵＶ−吸収アンモニア溶出物をエバポレートして乾燥させた。水（２０ｍＬ）中のこの生成物を、濃アンモニア水溶液を加えて溶解し、ＨＣｌでｐＨ３〜ｐＨ３．５まで酸性化した。沈殿物を収集し、水、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。融点２１０℃〜２１１℃の４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンを０．８ｇ得た。Ｃ８Ｈ１４Ｎ３Ｏ５Ｐ（２６３．１９）について、計算値３２．５４％Ｃ、４．７８％Ｈ、１４．２３％Ｎ、１０．４９％Ｐ、１０．８６％Ｓ；実測値３２．４２％Ｃ、４．３９％Ｈ、１４．０７％Ｎ、１０．６２％Ｐ、１１．０４％Ｓ。
【０１１７】
【化６４】
2005511490.tif 000047
【０１１８】
【化６５】
2005511490.tif 000048
（２−アミノ−４，６−ビス［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オン）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１２．７ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７．８ｇ（８５ｍｍｏｌ））を１００℃で１時間撹拌し、ジイソプロピル２−クロロエトキシメチルホスホネート（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌し、熱いまま濾過し、減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｍＬカラム）で精製し、２．８ｇの油状の残渣を得、次いでこれをアセトニトリル（５０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（７ｍＬ）で一晩処理した。その残渣を水中（１００ｍＬ）に溶解し、濃アンモニア水溶液をアルカリ性反応物に添加し、そしてその混合物をエバポレートした。その残渣をＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化して、ＵＶ−吸収アンモニア溶出物をエバポレートして乾燥させた。この生成物を、エタノールと同時蒸留し、エタノールから濾過した。融点１２７℃の２−アミノ−４，６−ビス［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンを１．４ｇ得た。Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ１０Ｐ２（４０３．２２）について、計算値２９．７９％Ｃ、４．７５％Ｈ、１０．４２％Ｎ、１５．３６％Ｐ；実測値２９．９０％Ｃ、４．８７％Ｈ、１０．２４％Ｎ、１５．６４％Ｐ。
【０１１９】
【化６６】
2005511490.tif 000049
シリカゲルカラムのさらなる溶出により、濃い油（４．８ｇ）を得、これをアセトニトリル（７０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）で、一晩処理し、減圧下でエバポレートした。残渣をＤｏｗｅｘ５０×８カラム（Ｈ＋形態）（１５０ｍＬ）に通し、水でカラムを溶出した。無機酸を洗い流した後、生成物を保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）によって溶出した。その画分をエバポレートし、残渣をエタノール−アセトン混合物（１：１、１００ｍＬ）と共に撹拌した。黄色い生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。融点１０８℃の２−アミノ−４−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］−１−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］ピリミジン−６（１Ｈ）−オンを１．８ｇ得た。Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ１０Ｐ２（４０３．２２）について計算値２９．７９％Ｃ、４．７５％Ｈ、１０．４２％Ｎ、１５．３６％Ｐ；実測値２９．９０％Ｃ、４．８７％Ｈ、１０．２４％Ｎ、１５．６４％Ｐ。
【０１２０】
【化６７】
2005511490.tif 000050
（（ａ）２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン）
水酸化ナトリウム（パラフィンオイル中の６０％懸濁物）（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、溶解するまで、水分除去下で、慎重に一部ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）を再蒸留したエチレングリコール（５０ｍＬ）に添加した。次いで、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン（２．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一部添加し、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酸性サイクル中でＤｏｗｅｘ５０×８のカラム（２００ｍＬ）を通した。カラムを水（１Ｌ）で洗浄し、樹脂を水（３００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁物を、濃アンモニア水溶液でアルカリ性にし、濾過し、そしてこの樹脂を沸騰水（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をエバポレートして乾燥させ、その残渣を水から結晶化し、融点１９０℃の２，４−ジアミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジンを得た。収量２．３ｇ（７９．４％）。Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２（１７０．１８）について、計算値４２．３４％Ｃ、５．９２％Ｈ、３０．３７％Ｎ；実測値４２．０９％Ｃ、５．８９％Ｈ、３０．６３％Ｎ。質量スペクトル：
【０１２１】
【化６８】
2005511490.tif 000051
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のこの化合物（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルｐ−トルエンスルホニルオキシメトキシホスフェート（８．５７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ（３．５ｇ、３．５当量）で処理した。この混合物を周囲温度下で３日間撹拌し、酢酸（４ｍＬ）を滴下して添加した。減圧下で溶媒を揮発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。この反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−石油エーテルからの結晶化後、融点１５９℃の２，４−ジアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジンを得た。収量６．４５ｇ（７４％）。Ｃ１３Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｐ（３４８．３）について、計算値４４．８３％Ｃ、７．２３％Ｈ、１６．０８％Ｎ、８．８９％Ｐと算出される；実測値４４．８６％Ｃ、７．１５％Ｈ、１６．２１％Ｎ、９．０５％Ｐ。質量スペクトル：３４９．３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）を実施例１に記載の方法で同定する。
この化合物の２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジンへの転換が、基本的に実施例１に記載されるように行い、ＮＭＲおよび質量スペクトルに従って、この標準の物質と同一の化合物が得られた。
（（ｂ）２，４−ジアミノ−６−［２−ホスホノメトキシ］エトキシ）ピリミジン）
この反応を、本質的に、同じモル量のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムによってＮａＨが置換されることを除いては、（ａ）の下に記載されるように行った。２，４−ジアミノ−６−（２−ホスホノメトキシ）ピリミジン収率は８１％であった。さらなる手順は変わらず維持された。
【０１２２】
【化６９】
2005511490.tif 000052
（（ａ）２，４−ジアミノ−６−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン）
新たに再蒸留したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のＮａＨ（０．２ｍｏｌ）の懸濁液中に、滴下して添加した。この混合物を溶解するまで攪拌し、そして２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン（１４．４６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら１２時間還流させ、そして酢酸で中和した。このスラリーを濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして濾過液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。酢酸エチル−石油エーテルから結晶化後、クロロホルム中のシリカゲルカラム（３００ｍＬ）で精製し、融点１２８℃の２，４−ジアミノ−６−［２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル−４−メトキシ］ピリミジンを得た。収量１６．０ｇ（６６．６％）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３（２４０．３）について、計算値４９．９９％Ｃ、６．７１％Ｈ、２３．３２％Ｎ；実測値４９．９５％Ｃ、６．８４％Ｈ、２３．０５％Ｎ。質量スペクトル：
【０１２３】
【化７０】
2005511490.tif 000053
０．２５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中のこの化合物（１４，４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩静置した。この混合物を、飽和水酸化バリウム溶液により中和し、濾過し、そしてこの濾液を、乾燥するまでエバポレートした。この残渣は、９０％エタノール（濁るまでエーテルが添加された）からの再結晶の際に、２，４−ジアミノ−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン、ｍ．ｐ．１６０℃を生じた。収量、１０．０ｇ（８３．３％）。Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３（２００．２）について、計算値４２．００％Ｃ、６．０４％Ｈ、２７．９９％Ｎ；実測値４１．８４％Ｃ，６．２４％Ｈ、２８．０６％Ｎ。質量スペクトル：２０１．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：３．４０ｄ、２Ｈ、Ｊ（３’，２’）＝５．４（Ｈ−３’）；３．７２ｍ，１Ｈ（Ｈ−２’）；４．０１ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（１’ｂ，２’）＝６．２，Ｊ（ｇｅｍ）＝１０．９（Ｈ−１’ｂ）；４．１０ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（１’ａ，２’）＝４．４，Ｊ（ｇｅｍ）＝１０．９（Ｈ−１’ａ）；４．７３ｂｒ  ｓ，１Ｈおよび５．０２ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＯＨ）；５．０９ｓ，１Ｈ（Ｈ−５）；５．９９ｂｒ  ｓ，２Ｈおよび６．０７ｂｒ  ｓ，２Ｈ（ＮＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：６３．１４（Ｃ−３’）；６７．１６（Ｃ−１’）；７０．２８（Ｃ−２’）；７６．６４（Ｃ−５）；１６３．１９および１６６．２７（Ｃ−２，Ｃ−４）；１７０．６２（Ｃ−６）。
【０１２４】
ピリジン（１６０ｍＬ）中のこの化合物（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（３６．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）の混合物を、５０℃で１５時間撹拌し、そして撹拌しつつ穏やかに水（２Ｌ）に注いだ。このスラリーを、１時間撹拌し、デカントし、そして水（２Ｌ）の新たな部分とともに撹拌した後、濾過し、そして水で洗浄した。この沈殿物を、クロロホルム（６００ｍＬ）中にとり、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、そして減圧下でトルエン（３ｘ１００ｍＬ部分）とともに同時蒸留した。得られたガムを最少容量のエーテルに溶解し、そして激しく撹拌しながら石油エーテル（１Ｌ）に滴下した。沈殿物を、濾過し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。収量、３３．４ｇ（９１．５％）の６−［２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロポキシ］−２，４−ビス（トリチルアミノ）ピリミジン、ｍ．ｐ．１３８℃。Ｃ６４Ｈ５４Ｎ４Ｏ２（９１１．１）について、計算値６１．５％Ｎ；実測値５．９６％Ｎ。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のこのトリチル誘導体（２７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート（１５．７５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（５．４ｇ、３．５等量）で処理した。この混合物を、周辺温度で３日間撹拌し、そして酢酸で中和した。この溶媒を、減圧下で揮散し、残渣を、酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、そして水（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この有機相を、乾燥までエバポレートし、そして残渣を８０％酢酸水溶液（３００ｍＬ）中で３０分間還流し、冷却し、そして減圧下でエバポレートした。水（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、エーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この水相を、減圧下で揮発物を除き、そして酸性形態でＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８カラム（２００ｍＬ）に供した。このカラムを、酸性度およびＵＶ−吸光度が落ちるまで水で洗浄し、次いで２．５％アンモニア水で溶出した。ＵＶを吸収するアンモニア溶出物を回収し、減圧下で乾燥までエバポレートし、その残渣を、エタノール（３ｘ１００ｍＬ）とともに同時蒸留し、そして減圧下で一晩、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。アセトニトリル（１００ｍＬ）およびブロモトリメチルシラン（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、水分の排除下で一晩静置した。減圧下で揮発物をエバポレーションした後、この残渣に水（２００ｍＬ）、それに次いでアルカリ反応のための濃アンモニア水を添加した。この溶液を、乾燥までエバポレートし、そしてこの残渣を、実質的に同じ条件下でＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８カラム（２００ｍＬ）において脱イオン化した。ＵＶを吸収するアンモニア溶出物を、減圧下で量を減らし（ｔａｋｅ  ｄｏｗｎ）し、残渣を、最少量の水に溶解し、アンモニアによってｐＨ１０までアルカリ化した。この溶液を、水で予め洗浄されたカラム（２００ｍＬ）Ｄｏｗｅｘ  １Ｘ２（アセテート型）に供した。このカラムを、溶出物のＵＶ−吸光度が落ちるまで水で洗浄し、次いで直線勾配（０〜０，３Ｍ、各１．５１）の酢酸で洗浄した。主要なＵＶ−吸収画分を回収し、減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、水（２ｘ１００ｍＬ）とともに���時蒸留した。水からの残渣の結晶化により、２，４−ジアミノ−６−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジンを一水和物として生じた。収量、３．８ｇ（４０．６％）。白色針状物、ｍ．ｐ．２１３℃。Ｃ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ６Ｐ．Ｈ２Ｏ（３１２．２）について、計算値３０．７８％Ｃ、５．４９％Ｈ、１７．９４％Ｎ、９．９２％Ｐ；実測値３０．９８％Ｃ、５．５２％Ｈ、１７．９９％Ｎ、９．８２％Ｐ。質量スペクトル：２９５．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ）：３．４８ｄｄ、１Ｈ、Ｊ（Ｐ，ＣＨｂ）＝９．８，Ｊ（ｇｅｍ）＝１２．１（Ｐ−ＣＨｂ）；３．５９ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（Ｐ，ＣＨａ）＝８．９，Ｊ（ｇｅｍ）＝１２．１（Ｐ−ＣＨａ）；３．６１ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（３’ｂ，２’）＝６．８，Ｊ（ｇｅｍ）＝１２．９（Ｈ−３’ｂ）；３．７０ｍ，１Ｈ（Ｈ−２’）；３．７１ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（３’ａ，２’）＝３．６，Ｊ（ｇｅｍ）＝１２．９（Ｈ−３’ａ）；４．１１ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（１’ｂ，２’）＝５．０，Ｊ（ｇｅｍ）＝１０．７（Ｈ−１’ｂ）；４．１４ｄｄ，１Ｈ，Ｊ（１’ａ，２’）＝４．６，Ｊ（ｇｅｍ）＝１０．７（Ｈ−１’ａ）；５．３６ｓ，１Ｈ（Ｈ−５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ）：６０．６２（Ｃ−３’）；６５．５８（Ｃ−１’）；６８．０３ｄ，Ｊ（Ｐ，Ｃ）＝１４９．４（Ｐ−Ｃ）；７６．６３（Ｃ−５）；７９．８９ｄ，Ｊ（Ｐ，Ｃ）＝１０．７（Ｃ−２’）；１６２．６３および１６６．５４（Ｃ−２、Ｃ−４）；１７０．７８（Ｃ−６）。
【０１２５】
（（ｂ）２，４−ジアミノ−６−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン）
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４―ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（４０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、１，２：５，６−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトールから新たに調製し、そして減圧下で蒸留し、そしてテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のＮａＨ（０．３ｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加した。この混合物を、３０分間撹拌し、そして２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン（３６．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気中で１２時間撹拌しながら還流し、酢酸で中和した。このスラリーを、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、そしてこの濾液を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。シリカゲルカラム（６００ｍＬ）におけるクロロホルムでの精製は、酢酸エチル−石油エーテルからの結晶化の後、２，４−ジアミノ−６−（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）ピリミジンを生じた。収量、４６．０ｇ（７６．６％）。０．２５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（８００ｍＬ）中のこの化合物（４３．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、室温で一晩静置した。この混合物を、飽和水酸化バリウム溶液で中和し、濾過し、そして濾液を乾燥するまでエバポレートした。この残渣は、９０％エタノール（濁るまでエーテルが添加された）からの再結晶の際に、２，４−ジアミノ−６−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン、ｍ．ｐ．１４９℃を生じた。収量、３２．０ｇ（８９％）。Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３（２００．２）について、計算値４２．００％Ｃ，６．０４％Ｈ、２７．９９％Ｎ；実測値４１．９４％Ｃ、６．３５％Ｈ、２７．７５％Ｎ。質量スペクトル：２０１．２（ＭＨ＋）。ＮＭＲスペクトルは、ラセミ化合物のＮＭＲスペクトルと同一であった。
【０１２６】
ピリジン（５００ｍＬ）中のこの化合物（３２．０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（１４０ｇ、０．５ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｇ）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌し、そして撹拌しつつ穏やかに水（５Ｌ）に注いだ。このスラリーを、１時間撹拌し、デカントし、そして水（２Ｌ）の新たな部分とともに撹拌した後、濾過し、そして水で洗浄した。この沈殿物を、クロロホルム（２Ｌ）中にとり、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、そして減圧下でトルエン（３ｘ２００ｍＬ部分）とともに同時蒸留した。得られたガムを最少容量のエーテルに溶解し、そして激しく撹拌しながら石油エーテル（２．５Ｌ）に滴下した。沈殿物を、濾過し、石油エーテルで洗浄し、そして一晩風乾した。減圧下での乾燥により、９９．５ｇ（６９％）の６−（Ｓ）−［２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロポキシ］−２，４−ビス（トリチルアミノ）ピリミジンが生じた。Ｃ６４Ｈ５４Ｎ４Ｏ２（９１１．１）について、計算値６１．５％Ｎ；実測値５．９６％Ｎ。新たに乾燥されたテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のこのトリチル誘導体（９９．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびジイソプロピルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート（４２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１４．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）で処理した。この混合物を、周辺温度で３日間撹拌し、セライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）で濾過し、そしてこの濾液をエタノール（２０ｍＬ）で処理した。この溶媒を、減圧下で揮発し、そして残渣を８０％酢酸水溶液（５００ｍＬ）中で３０分間還流し、室温で一晩静置した。結晶性の生成物を濾過し、８０％酢酸で洗浄し、そしてこの濾液を、減圧下でエバポレートした。水（７００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、エーテル（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この水相を、減圧下で濃縮し、そして酸性形態でＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８カラム（２５０ｍＬ）に供した。このカラムを、酸性度およびＵＶ−吸光度が落ちるまで２０％メタノール水溶液で洗浄し、次いで２０％メタノール水溶液中２．５％のアンモニアで溶出した。ＵＶを吸収するアンモニア溶出物を回収し、減圧下で乾燥までエバポレートし、その残渣を、エタノール（３ｘ１００ｍＬ）とともに同時蒸留し、そして減圧下で一晩、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。アセトニトリル（２００ｍＬ）およびブロモトリメチルシラン（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、水分の排除下で一晩静置した。減圧下で揮発物をエバポレーションした後、この残渣に水（３００ｍＬ）、それに次いでアルカリ反応のための濃アンモニア水を添加した。この溶液を、乾燥までエバポレートし、そしてその残渣を、同じ条件下でＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８カラム（２５０ｍＬ）において脱イオン化した。ＵＶを吸収するアンモニア溶出物を、減圧下で量を減らし、残渣を、最少量の水に溶解し、アンモニアによってｐＨ１０までアルカリ化した。この溶液を、水で予め洗浄されたカラム（２５０ｍＬ）Ｄｏｗｅｘ  １Ｘ２（アセテート型）に供した。このカラムを、溶出物のＵＶ−吸光度が落ちるまで水で洗浄し、次いで直線勾配の酢酸（０−０，３Ｍ、各２Ｌ）で洗浄した。主要なＵＶ−吸収画分を、減圧下でエバポ���ートし、そしてその残渣を、水（２ｘ１００ｍＬ）とともに同時蒸留した。水からの結晶化により、２，４−ジアミノ−６−（Ｓ）−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）−プロポキシ］ピリミジンを一水和物として生じた。収量、１３．８ｇ（４０％）、白色針状物、ｍ．ｐ．。Ｃ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ６Ｐ．Ｈ２Ｏ（３１２．２）について、計算値３０．７８％Ｃ、５．４９％Ｈ、１７．９４％Ｎ、９．９２％Ｐ；実測値３１．００％Ｃ，５．７０％Ｈ、１７．７９％Ｎ、９．７５％Ｐ。質量スペクトル：２９５．０（ＭＨ＋）。ＮＭＲスペクトルは、ラセミ化合物のＮＭＲスペクトルと同一であった。
【０１２７】
【化７１】
2005511490.tif 000054
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン）
４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（パラフィン油中６０％分散、４．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、３０分にわたって滴下して添加した。室温で１時間攪拌した後、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１６．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、出発物質が実質的に消失するまで、還流温度で維持した（シリカゲルプレートでのＴＬＣ；メタノール−クロロホルム系、１：９）。この混合物を冷却し、酢酸の添加によって中和し、セライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、エーテルで２回（各１００ｍＬ）デカントし、クロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、そして短いシリカゲルカラム（１Ｌクロロホルムで洗浄する）で濾過した。この濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を熱酢酸エチル中に溶解し；等容量のエーテルを、温溶液に注意深く添加し、その後、石油エーテルを濁るまで添加した。冷蔵庫中で結晶化した生成物を、濾過により収集し、エーテル／石油エーテル混合物（１：１）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。２−アミノ−４−クロロ−６−［２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ］ピリミジンの収量、２０．５ｇ（７９％）、ｍ．ｐ．１５２℃。
【０１２８】
【化７２】
2005511490.tif 000055
水（３００ｍＬ）中のこの化合物（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２１．５ｇ）の混合物を、還流温度で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、Ｄｏｗｅｘ  ５０  Ｘ  ８（酸形態）を、攪拌しながら約ｐＨ６まで一部づつ添加して、炭酸塩を分解し、そしてＤＡＢＣＯを中和した。次いで、懸濁物を、濃アンモニア水溶液を添加することによって弱アルカリ化し、水で洗浄し、そしてこの濾液を、減圧下でエバポレートした。樹脂を希釈した（１：２０）アンモニア水溶液（３００ｍＬ）中で再懸濁し、濾過し、そしてこの樹脂を引き続いて沸騰水で洗浄した（４×２００ｍＬ）。濾液および洗浄液を、減圧下でエバポレートした。両方の残渣を、エタノールを用いる同時蒸留によって乾燥し、そしてクロロホルムで抽出した。半結晶性固体を濾過し、クロロホルムで洗浄し、そしてシリカゲル（５０ｍＬ）でメタノール性溶液から吸着した。この物質を、クロロホルム中で短いカラム（１５０ｍＬ）にアプライし、そしてこの生成物を、クロロホルム−メタノール混合物（９：１）で溶出した。メタノールからの結晶化（濁るまでエーテルを添加した）によって、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリミジンを得た。ｍ．ｐ．２５８℃。収量、８．２ｇ（６８％）。
【０１２９】
【化７３】
2005511490.tif 000056
（実施例１４）
（２−アミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］−４−ヒドロキシピリミジン）
水（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジン（５．７ｇ）、ＤＡＢＣＯ（３．６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｇ）の混合物を、攪拌しながら１５０分間還流し、冷却し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０  Ｘ  ８（Ｈ＋−形態）の添加によって酸性化した。この懸濁物を、濃アンモニア水溶液でアルカリ化し、そして５分間の攪拌後、濾過し、そしてこの樹脂を、５０％のメタノール水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、乾燥するまでエバポレートし、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を乾燥するまでエバポレートした。残渣を、クロロホルム−エタノール勾配を用いてシリカゲルカラム（１５０ｍＬ）でのクロマトグラフィーにかけて、結晶性２−アミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］−４−ヒドロキシピリミジンを得た。ｍ．ｐ．１５４℃、収率７８％。
【０１３０】
【化７４】
2005511490.tif 000057
この生成物を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）で一晩処理し、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、水（５０ｍＬ）で処理した。１０分後、濃アンモニア水溶液をアルカリ反応に添加し、そしてこの混合物をエバポレートした。残渣を、Ｄｏｗｅｘ  ５０  Ｘ  ８のカラム（１００ｍＬ）で脱イオン化し、そしてＵＶ吸収性のアンモニア溶出液を、乾燥するまでエバポレートした。これを、濃アンモニア水溶液の添加によって最小限の熱水中に溶解し、そして濃ＨＣｌによってｐＨ３〜３．５まで酸性化した。沈殿物を収集し、水、エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、２−アミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］−４−ヒドロキシピリミジンを得た。収量、０．７ｇ、ｍ．ｐ．２２７℃。
【０１３１】
【化７５】
2005511490.tif 000058
（実施例１５）
【０１３２】
【化７６】
2005511490.tif 000059
（２，４−ジアミノ−５−ブロモ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジアミノ−６−［２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）エトキシ］ピリミジン（４．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（０．３Ｍ、５０ｍＬ）中の臭素溶液と共に周囲温度で３時間攪拌し、トリエチルアミンでアルカリ化し、そしてエバポレートした。粗製生成物を、クロロホルム−エタノール系においてシリカゲルカラム（１５０ｍＬ）で精製し、そして酢酸エチル−石油エーテルから結晶化した。収量３．９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のジエステルを、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（２０ｍＬ）で一晩処理し、減圧下でエバポレートし、そしてアンモニア水で分解した。Ｄｏｗｅｘ  ５０（１００ｍＬカラム）での脱イオン化後、アンモニア溶出液の残渣を、酢酸勾配（０〜０．５Ｍ、各１Ｌ）を用いてＤｏｗｅｘ  １  Ｘ  ２カラム（１００ｍＬ）クロマトグラフィーによって精製した。主な画分をエバポレートし、そして水から結晶化して、表題化合物３．１ｇ（８４％）を得た。ｍ．ｐ．２１８℃。
【０１３３】
【化７７】
2005511490.tif 000060
この反応を、２−アミノ−６−［２−ジイソプロピルホスホニル−メトキシ）エトキシ］−４−ヒドロキシピリミジンを用いて繰り返して、５−ハロゲン化アナログを得た。
【０１３４】
（実施例１６）
本明細書中の化合物の抗ウイルス活性を、Ｊ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、「９−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ（ＰＭＥＡ）  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ」ＡＩＤＳ  ５：２１−２８、１９９１およびＪ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  （Ｓ）  ａｎｄ  （Ｒ）  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ａｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  （Ｒ）−９−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｍｏｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）−２，６−ｄｉａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７：３３２−３３８、１９９３に開示される一般的な手順に従って決定した。
【０１３５】
この結果を、表１ａに示し、ここで、より高い効力は、低い絶対値によって示される。
【０１３６】
（実施例１７）
（ウイルス）ＭＳＶ、１型ＨＩＶ（ＨＩＶ−１）（ＩＩＩＢ株およびＢａ−Ｌ株）、ＨＩＶ−２（ＲＯＤ株）およびＦＩＶ（Ｐｅｔａｌｕｍａ株）の起源は、以前に記載されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、ＡＩＤＳ  ５：２１−２８，１９９１；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３７：５９０−５９４，１９７１；Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：３０８７−３０９１，１９９０；Ｈａｒｔｍａｎｎら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５：１３−１９，１９９４；Ｐｏｐｏｖｉｃら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４：４９７−５００，１９８４）。ＨＩＶ−ｌ（ＩＩＩＢ）およびＨＩＶ−２（ＲＯＤ）のストックを、ウイルス感染したＭＴ−４細胞培養物上清から得た。ＨＩＶ−１ＢａＬを、ヒト初代Ｍ／Ｍにおいて増殖させ、その上清を収集し、濾過し、そして使用前に−８０℃で保存した。この研究に使用したウイルスストックの特徴は、他の初代Ｍ／Ｍ培養物におけるウイルス力価によって評価されるように、２．１×１０８のＨＩＶ−ＲＮＡゲノム／ｍｌ（３５ｎｇのｐ２４抗原に対応する）および５，０００の組織培養感染用量５０％／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）であった。臨床的ＨＩＶ−１単離体であるＬ１Ｓ、Ｌ６ＳおよびＬ６Ｓ／ＰＭＥＡの単離および特徴づけが報告されている（Ｔｈｏｒｍａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３２８３−３２８７，１９９５；Ｖａｎ  Ｌａｅｔｈｅｍら、ＡＩＤＳ  １５：５５３−５６１，２００１）。このＨＩＶ−１／Ｌ１Ｓ臨床的単離体は、ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写インヒビター）でもＡＮＰでも処置されていない患者に由来し、そしていずれの薬物選択圧もなしに培養された。従って、この単離体は、ＮＲＴＩでもＡＮＰでも処置されていない患者に特徴的な明らかな変異を含んでいなかった。ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓは、いずれの薬物の選択圧もなしに培養された、薬物処理された個体由来の臨床的単離体である。ＮＲＴＩ処置された患者に特徴的であるこの単離体は、そのＲＴにおいてＳ６８Ｇ変異、Ｋ７０Ｔ変異、Ｖ７５Ｉ変異、Ｆ７７Ｌ変異、Ｆ１１６Ｙ変異およびＱ１５１Ｍ変異を含んだ。ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓ／ＰＭＥＡは、漸増する濃度のＰＭＥＡ（アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ））の存在下で１１経代にわたってウイルスを培養した後で単離された、臨床的単離体ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓである。ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓについて言及された変異に加えて、ＰＭＥＡ特徴的なその逆転写酵素（ＲＴ）中のＫ６５Ｒ変異もまた得られた。
【０１３７】
（放射性化学物質）［メチル−３Ｈ］チミジン（比放射能：４２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、［５−３Ｈ］ウリジン（比放射能：２６Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および［４，５−３Ｈ］ロイシン（比放射能：５２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）から得た。
【０１３８】
（化合物）以下の化合物を、この研究において使用した：１、２，４−ジアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；２、２，４−ジアミノ−６−｛［２−（ホスホノメトキシ）エチル］−スルファニル｝ピリミジン；３、４−アミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；４、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；５、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−｛［２−（ホスホノ−メトキシ）エチル］スルファニル｝ピリミジン；６、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）−エトキシ］ピリミジン；７、２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；８、４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；９、２−アミノ−４−メチル−６−［２−（ホスホノメトキシ）エトキシ］ピリミジン；１０、２，４−ジアミノ−６−（Ｓ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン；１１、２，４−ジアミノ−６−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロポキシ］ピリミジン；ＰＭＥＡ、９−［（２−ホスホノ−メトキシ）エチル］アデニン；（Ｒ）−ＰＭＰＡ、（Ｒ）−９−［（２−ホスホノメトキシ）−プロピル］アデニン。
【０１３９】
（インビトロの抗ウイルスアッセイ）ＨＩＶ−１誘導性の細胞壊死性およびＨＩＶ−２誘導性の細胞壊死性に対する活性を、感染の５日後にトリパンブルー色素染色による細胞生存率の決定に基づいてＭＴ−４細胞培養物において試験したか、またはウイルス誘導性の巨大細胞形成の顕微鏡的試験に基づいて感染の４〜５日後にＣＥＭ細胞培養物において試験した。ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２を、これらの細胞培養物に１００  ＣＣＩＤ５０で添加した。
【０１４０】
健康なドナー由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、密度遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ；Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａ，ＡＳ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）によって単離し、そしてフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｂｏｒｎｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で３日間刺激した。活性化した細胞（ＰＨＡ刺激した芽細胞）を、ＰＢＳで洗浄し、そしてウイルス感染を、ＡＩＤＳ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓによって記載されるように実施した。簡潔には、ＰＢＭＣ（２×１０５／２００ウェル）を、試験化合物の連続希釈の存在下でプレートし、そして１０００ＣＣＩＤ５０／ｍＬにてＨＩＶストックで感染させた。感染４日後に、１２５μｌの感染培養物上清を除去し、そして適切な濃度で試験化合物を含有する１５０μｌの新鮮な培地で置換した。細胞をプレートして７日後、ｐ２４抗原が、酵素結合イムノソルベント検定法（ＮＥＮ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）によってこの培養物上清において検出された。
【０１４１】
ヒト初代マクロファージ（Ｍ／Ｍ）を、以下のように調製および精製した。健康なＨＩＶ−１陰性ドナーから得られた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配で分離し、そして１．８×１０６細胞／ウェルにて、２０％の熱不活化した内毒素およびマイコプラズマを含まないウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、４ｍＭのＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、５０Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（本明細書以降完全培地という）１ｍｌ中で、４８ウェルのプレートに播種した。ＰＢＭＣをプレートし、そして５％ＣＯ２で富化した加湿雰囲気中で３７℃で５日間培養した後、非接着細胞（−ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌ）を、温ＲＰＭＩ−１６４０で繰り返し洗浄することによって注意深く除去し、完全培地中で完全にインキュベートされた単層の接着細胞を残した。これらの条件下で処理した細胞は、細胞蛍光測定分析によって決定されるように、９７％より多くがＭ／Ｍであることが以前に示されている。マクロファージを、この化合物で３０分間処理し、次いで３００  ＴＣＩＤ５０／ｍｌのＨＩＶ−１ＢａＬでチャレンジした。ウイルスチャレンジの２時間後、Ｍ／Ｍを洗浄してウイルス接種材料を除去し、適切な化合物濃度を含む完全培地を必要に応じて置換し、次いで、このＭ／Ｍを、実験の存続期間の間培養した。各化合物濃度を、３連で実施し、一方で陽性のコントロールは６連で実施した。従って、化合物を、培地交換毎に置換した。上清を、ＨＩＶ−１−ｐ２４抗原の分析によるウイルス産生の評価のために、感染の１４日後に収集した。
【０１４２】
抗ＦＩＶアッセイについて、１０５のＣｒＦＫ細胞を、２４ウェルの組織培養プレートに播種した。細胞を、種々の薬物濃度の存在下で、２．５％のウシ胎仔血清を含む培養培地２ｍｌ／ウェルで培養した。このアッセイを、３連で実施した。３７℃での１時間のインキュベーション期間後、細胞に、ＦＩＶを感染させた。ウイルスを、１日の間培養物と接触させたままにし、その後、培地を除去し、そして適切な薬物濃度を含む新たな培地を添加した。６日後、ＦＩＶ  ｐ２４抗原の存在を、抗原捕捉アッセイによって試験した。
【０１４３】
マウス胚繊維芽細胞Ｃ３Ｈ／３Ｔ３細胞の培養物のＭＳＶ誘導性の形質転換に対する、これらの試験化合物の阻害効果を、感染の６日後に顕微鏡によって試験した。ＭＳＶを、７５病巣形成単位（ｆｏｃｕｓ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔ）で細胞培養物に添加した。抗レトロウイルス評価についての詳細な手順は、以前に詳細に記載されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、ＡＩＤＳ  ５：２１−２８，１９９１；Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：３３２−３３８，１９９３；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３７：５９０−５９４，１９７１）。
【０１４４】
（インビボの抗ＭＳＶ活性）ＭＳＶ誘導性の腫瘍形成の開始およびＭＳＶ接種されたマウスの生存に対するこの化合物の阻害効果を、以前に記載されたように評価した（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：３３２−３３６，１９８９；Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：４９６１−４９６５，１９９１；Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：３３２−３３８，１９９３）。簡潔には、２日〜３日齢のＮＭＲＩマウスを、各々、ＭＳＶで左後脚に皮下接種し、そしてウイルス接種の４時間前に単一用量の試験化合物で腹腔内処置し（１日目）、その後２日目、３日目、４日目および５日目に、単一用量の試験化合物で処置した。薬物用量は、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）［（Ｒ）−ＰＭＰＡ］、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）（ＰＭＥＡ）、１（ＰＭＥＯ−２，４−ジ−ＮＨ２−Ｐｙｍと称される）、２（ＰＭＥＳ−２，４−ジ−ＮＨ２−Ｐｙｍと称される）および１１（（Ｒ）−ＰＭＰＯ−２，４−ジ−ＮＨ２−Ｐｙｍと称される）について、５０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日および／または２ｍｇ／ｋｇ／日であった。毒性は、最も高い用量の試験化合物について観察されなかった。ウイルス接種部位におけるＭＳＶ誘導性腫瘍の出現および増殖、ならびに感染の３０日後までのマウスの生存を、毎日記録した。
【０１４５】
（非環式ヌクレオシドホスホネートの、インビトロでの細胞増殖抑制効果および抗代謝効果）試験化合物によるＣＥＭ細胞増殖の阻害を試験するためのアッセイは、以前に記載されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、ＡＩＤＳ  ５：２１−２８，１９９１）。５０％細胞増殖抑制濃度（ＣＣ５０）を、生存細胞の数を５０％まで減少させる化合物濃度として規定した。この試験化合物のＭＴ−４細胞毒性を測定するために、５×１０４のＭＴ−４細胞を、異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、９６ウェルのマイクロプレートにおいて、３７℃で５日間インキュベートした。次いで、ＣＣ５０を、トリパンブルー排除法によって、顕微鏡下で計数された生存細胞の数から計算した。
【０１４６】
メタノール不溶性ＣＥＭ細胞画分への［メチル−３Ｈ］チミジン、［３Ｈ］ウリジンおよび［３Ｈ］ロイシンの取り込みもまた、マイクロプレートで測定した。各ウェルに、１０５のＣＥＭ細胞、５．９ｐｍｏｌ（０．２５μＣｉ）の［メチル−３Ｈ］チミジン、３８ｐｍｏｌ（１．０μＣｉ）の［３Ｈ］ウリジンおよび１９ｐｍｏｌ（１．０μＣｉ）の［４，５−３Ｈ］ロイシンを添加し、そして所定の量の試験化合物を添加した。これらの細胞を、加湿されたＣＯ２制御された雰囲気中で３７℃で２０時間増殖させた。このインキュベーション期間の終わりに、ウェルの内容物（２００μｌ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ３０２５サンプリングマニホルド装置に取り付けられた２５ｍｍのガラス繊維フィルタ（ｔｙｐｅ  Ａ／Ｇ；Ｇｅｌｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）にとった。このフィルタを、冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄し、冷５％トリクロロ酢酸で２回洗浄し、冷エタノールで１回洗浄し、そして冷エーテルで１回洗浄した。次いで、このフィルタを、６０℃で１０分間乾燥させ、そしてトルエンベースのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）中で放射能についてアッセイした。
【０１４７】
（ＣＥＭ細胞培養物における非環式ピリミジンヌクレオシドアナログの抗ＨＩＶ−１活性）強力な抗レトロウイルス活性についての必要条件は、Ｃ−４でのアミノ基（すなわち、化合物１、２、１１）またはＣ−４でのヒドロキシル基（すなわち、化合物４）と共に、ピリミジン環のＣ−２でのアミノ基の存在である（表１）。これらの６−ＰＭＥＯおよび６−ＰＭＰＯ置換されたピリミジン構造は、０．８０μｇ／ｍｌと２．０μｇ／ｍｌとの間にランク付けされるＥＣ５０を有する、抗ＨＩＶ活性を生じた。Ｃ−２でのアミノ基の欠如（すなわち、化合物３または８）、またはＣ−４でのジメチルアミノもしくはメチルもしくはシクロプロピルアミノの存在（すなわち、それぞれ、化合物６、９および７）は、抗レトロウイルス活性の完全な無効化を生じた（表１）。チオエーテル誘導体は、通常、対応するエーテル誘導体よりも（すなわち、化合物２を化合物１と比較して）５分の１〜１０分の１の活性であったか、または完全に不活性であった（すなわち、化合物５）。興味深いことに、新規ピリミジンＡＮＰの抗レトロウイルス活性は、ＨＩＶ−１に対するその作用において、顕著な光学異性体特異性を示した。（Ｒ）−６−ＰＭＰＯピリミジン誘導体１１は、対応する（Ｓ）−６−ＰＭＰＯピリミジン誘導体（１０）よりも、これらのウイルスに対してより顕著に阻害性であった（表１）。（Ｓ）光学異性体について留意された残りの抗ウイルス活性は、キラル出発物質に起源する（Ｒ）光学異性体の混入（１〜２％）に起因し得る。
【０１４８】
ほとんどの化合物について、任意の細胞傷害性が１００μｇ／ｍＬの濃度で留意される場合、化合物４について顕著であった（ＣＥＭ細胞について、ＣＣ５０：２．５μｇ／ｍＬ）のを除くと、乏しかった。。抗ウイルス的に最も活性な６−ＰＭＥＯ−２，４−ジ−ＮＨ２ピリミジン誘導体（化合物１）は、ＣＥＭ細胞について１１μｇ／ｍＬのＣＣ５０を示したが、一方でその対応するチオエーテルアナログ２および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ−２，４−ジ−ＮＨ２ピリミジン誘導体１１は、約６０μｇ／ｍＬのＣＣ５０値を有した（表１）。興味深いことに、１の５−ブロモ−誘導体は、ＣＥＭ細胞培養物においてＨＩＶ−１に対して２．５μｇ／ｍＬで活性であり、そして１００μｇ／ｍＬで毒性でなかった。化合物１も２も、化合物１１も、いずれも、２００μｇｍＬで１２時間のインキュベーション期間内で、ＴＣＡ不溶性のＣＥＭ細胞物質への［３Ｈ］ｄＴｈｄ、［３Ｈ］Ｕｒｄおよび［３Ｈ］ｌｅｕの取り込みに対して阻害的でなかった。また、ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡは、この薬物取り込みにおいて、高分子合成に対して阻害的でなかった（データ示さず）。
【０１４９】
（非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートの抗レトロウイルス活性は、いくつかのウイルス／細胞系において類似する）６−ＰＭＥＯ誘導体１および４、６−ＰＭＥチオエーテル（６−ＰＭＥＳ）２および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体１１を、いくつかのインビトロのレトロウイルスモデルに対する阻害活性について評価した（表２）。通例、ＣＥＭ細胞培養物におけるＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）について見出された試験化合物の抗ウイルス活性値（表１）は、ＣＥＭ細胞におけるＨＩＶ−２（ＲＯＤ）、ＭＴ−４細胞培養物におけるＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、ならびにネコＣｒａｎｄｅｌｌ腎臓細胞におけるＦＩＶについて見出された抗ウイルス活性値と非常に密接に一致した。従って、ＨＩＶについての化合物１のＥＣ５０値は、０．２９μｇ／ｍＬと０．８０μｇ／ｍＬとの間の範囲であり、そして化合物１１については１．３μｇ／ｍＬと３．０μｇ／ｍＬとの間の範囲であった。これらの値は、参照化合物ＰＭＥＡ（アデフォビル）（ＥＣ５０：０．９６〜２．０μｇ／ｍＬ）および（Ｒ）−ＰＭＰＡ（テノフォビル）（ＥＣ５０：０．３６〜０．５２μｇ／ｍＬ）について観察された値と近かった。６−ＰＭＥＯ誘導体および６−（Ｒ）−ＰＭＰＯ誘導体を、初代細胞においてＨＩＶ−１［ＰＢＬにおいてＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）、および単球／マクロファージ（Ｍ／Ｍ）においてＨＩＶ−１（Ｂａ−Ｌ）］に対して評価した場合、抗レトロウイルス効力は、なおより顕著であった。実際、化合物１および１１は、参照化合物ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡについての１．９μｇ／ｍＬおよび０．３３μｇ／ｍＬと比較して、ＰＢＬにおいて、それぞれ、０．０７μｇ／ｍＬおよび０．１２μｇ／ｍＬのＥＣ５０でウイルスを阻害した。６−ＰＭＥＯ誘導体および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体は、ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡについても観察されたように、Ｍ／Ｍにおいて、ＨＩＶ−１（Ｂａ−Ｌ）に対してさらにより阻害的であった。通例、これらの化合物は、ＣＥＭ細胞に対して比較した場合、ＭＴ−４細胞において低い細胞傷害性を証明し、そして単球／マクロファージにおいて１００μｇ／ｍＬで毒性でなかった。
【０１５０】
ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡが、細胞培養物および新生仔マウスの両方においてマウスモロニー肉腫ウイルス（ＭＳＶ）に対する顕著な阻害活性を示すことが以前に示されているので、新規６−ＰＭＥＯ誘導体および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体をまた、ＭＳＶに対するインビトロの活性について評価した。化合物１、１１および４は、ＭＳＶ誘導性のＣ３Ｈ細胞形質転換に対して、高度に阻害的であった。ＥＣ５０値は、０．０５μｇ／ｍＬ〜０．１５μｇ／ｍＬほどの低さであった（表２）。
【０１５１】
（細胞培養物における、非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートアナログの抗ＨＩＶ活性に対する、天然のヌクレオシドおよび核酸塩基の効果）ピリミジンヌクレオシドアナログ（例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）および２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン））の抗ＨＩＶ活性が、天然ヌクレオシド（例えば、ｄＴｈｄおよびｄＣｙｄ）の存在下で影響され得る（すなわち、低減され得る）ことが周知である（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ＡＩＤＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４９章、Ｂｒｏｄｅｒ，Ｓ．、Ｔ．Ｃ．Ｍｅｒｉｇａｎ，およびＤ．Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ、編、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ｐｐ．７５１−７７２，１９９４；Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：３３２−３３８，１９９３）。従って、天然のヌクレオシドおよび核酸塩基の存在が、新規６−ＰＭＥＯピリミジン誘導体および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯピリミジン誘導体の抗ＨＩＶ活性に影響し得るか否かを評価するために、ピリミジンヌクレオシドチミジン（ｄＴｈｄ）および２’−デオキシシチジン（ｄＣｙｄ）、プリンヌクレオシドアデノシン（Ａｄｏ）およびグアノシン（Ｇｕｏ）、ならびに核酸塩基アデニン（Ａｄｅ）の毒性未満の濃度の影響を試験した（表３）。天然ヌクレオシドおよび核酸塩基は、ＣＥＭ細胞培養物において、試験化合物の抗ＨＩＶ活性に対する測定可能ないずれの影響をも有さなかった。全ての場合において、参照化合物ＰＭＥＡ、（Ｒ）−ＰＭＰＡおよびＰＭＥＧについての場合と同様、これらの化合物の抗レトロウイルス活性は完全に維持された（表３）。
【０１５２】
（新生仔ＮＭＲ１マウスにおけるＭＳＶ誘導性の腫瘍形成に対する、非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートアナログの効力）６−ＰＭＥＯ誘導体１およびそのチオエーテルアナログ２、ならびに（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体１１を、新生仔ＮＭＲＩマウスにおけるＭＳＶ誘導性の腫瘍形成および関連する死に対する阻害効果について評価した（表４）。ＰＭＥＡ（アデフォビル）および（Ｒ）−ＰＭＰＡ（テノフォビル）を、参照化合物として含めた。新規６−ＰＭＥＯ誘導体および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体のうち、化合物１は、新生仔ＮＭＲＩマウスにおけるＭＳＶ誘導性の腫瘍形成および関連する死の予防において最も有効であることを証明した（表４）。少なくとも８０％のマウスが、５０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇにて腫瘍形成から保護され、そして、腫瘍を発症した残りのマウスは、注射後３０日より長く生存した。２ｍｇ／ｋｇほどの低い用量で、化合物１は、５％のマウスにおいて腫瘍形成をなお予防し得、そして１５％の長期生存体を生じた。化合物１は、ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡのように、腫瘍形成および関連する動物の死を予防するかなりの能力を有した（表４）。対照的に、対応するチオエーテル誘導体２は、試験した全ての用量において腫瘍形成を予防できず、そして８〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で２０％の長期生存体を生じた。（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体１１が腫瘍形成および関連する死を予防する能力は、化合物１について観察された能力と２について観察された能力との間の中間であった。全ての薬物が、用量依存的な様式で、ＭＳＶ誘導性腫瘍形成を遅延させた。化合物１は、（Ｒ）−ＰＭＰＡおよびＰＭＥＡの阻害効果に匹敵する阻害効果を有した。化合物１１は、化合物１より劣っており、そして化合物２は、５０ｍｇ／ｋｇの用量において腫瘍形成における顕著な遅延のみを示した。腫瘍形成について留意されたように、関連する動物の死の遅延もまた、用量依存的な様式で提供され、そして化合物１は、少なくとも、参照薬物ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡ同様に、死の遅延において有効であった。
【０１５３】
（ＣＥＭ細胞培養物における、非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートアナログに対する変異ＨＩＶ−１株の感受性）化合物１、２および１１を、ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）株（これは、ＲＴ中に、非ヌクレオシドＲＴインヒビター（ＮＮＲＴＩ）特異的なＬ１００Ｉ変異、Ｋ１０３Ｎ変異、Ｙ１８１Ｃ変異およびＹ１８８Ｈ変異を含む）に対する阻害活性について評価した。３つ全ての化合物が、これらの変異ウイルス株に対する完全な活性を保持した（データ示さず）。同じ化合物をまた、臨床的単離体ＨＩＶ−１／Ｌ１Ｓ、ＨＩＶ−１／Ｌ６ＳおよびＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓ／ＰＭＥＡに対するその阻害効果についても評価した（表５）。ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡを、参照化合物として含めた。化合物１は、これら３つのウイルス株に対する顕著な抗ウイルス活性を保持した。化合物２および特に化合物１１は、ＰＭＥＡおよび（Ｒ）−ＰＭＰＡ同様に、ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓ／ＰＭＥＡ単離体に対する明らかに減少した活性を示した。従って、多ＮＲＴＩ耐性変異（Ｓ６８Ｇ、Ｋ７０Ｔ、Ｖ７５Ｉ、Ｆ７７Ｌ、Ｆ１１６ＹおよびＱ１５１Ｍ）およびＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓ／ＰＭＥＡ中に存在するＰＭＥＡ特徴的なＫ６５Ｒ変異は、化合物１およびＰＭＥＡの抗ウイルス効力に顕著に影響を与えなかった（約３．６〜４．５倍増加したＥＣ５０）が、より広範囲に他のＡＮＰに対する感受性を減少した（表５）。
【０１５４】
【表１ａ】
2005511490.tif 000061
（表１．ＨＩＶ−１感染ＣＥＭ細胞培養物中の非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートの抗ウイルス性および細胞増殖抑制性の活性）
【０１５５】
【表１】
2005511490.tif 000062
ａ５０％有効な濃度、すなわち、ＣＥＭ細胞培養物におけるＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）−誘導細胞壊死性を、５０％まで阻害するために必要とされる化合物濃度。
ｂ５０％細胞増殖抑制性濃度、すなわち、ＣＥＭ細胞増殖を５０％まで阻害するために必要とされる化合物濃度。
ｃＣＰ、シクロプロピル。
【０１５６】
（表２．異なる細胞型における６−ＰＭＥＯ誘導体および（Ｒ）−６−ＰＭＰＯ誘導体の抗レトロウイルス活性）
【０１５７】
【表２】
2005511490.tif 000063
ａ５０％有効な濃度、すなわち、ＣＥＭ細胞およびＭＴ−４細胞における、ＨＩＶ−誘導細胞壊死性（巨細胞形成）、ＰＢＬおよびＭ／Ｍにおける、ｐ２４抗原産生、またはＭＳＶ誘導Ｃ３Ｈ細胞形質転換を、５０％まで阻害するために必要とされる化合物濃度。
ｂ５０％細胞増殖抑制性濃度、すなわち、細胞増殖（ＣＥＭ）を５０％まで阻害する、または細胞生存度（ＭＴ−４、ＰＢＬ、Ｍ／Ｍ）を５０％まで減少させるために必要とされる化合物濃度。
ｃ最小阻害濃度、すなわち、細胞形態の顕微鏡で見える変化を生じさせるために必要とされる化合物濃度。記号「＞」は、目に見える毒性が、示した濃度で記録され得ないことを意味する。括弧の間の値は、形態学的毒性が観察された化合物濃度を示す。
ｄデータは、２〜４の別個の実験の平均（±ＳＤ）である。ＳＤ値を有さないデータは、二連で実施した単一の実験の結果である。
【０１５８】
（表３．６−ＰＭＥＯ誘導体および（Ｒ）−ＰＭＰＯ誘導体の抗ウイルス活性に対する、天然のヌクレオシドおよび核塩基の効果）
【０１５９】
【表３】
2005511490.tif 000064
ａ５０％有効な濃度、すなわち、ＣＥＭ細胞培養物におけるＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）−誘導細胞壊死性を、阻害するために必要とされる化合物濃度。
ｂデータは、少なくとも２〜３の別個の実験の平均（±ＳＤ）を表す。
【０１６０】
（表４．新生仔ＮＭＲＩマウスにおける非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートの抗ＭＳＶ活性）
【０１６１】
【表４】
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ａＭＳＶ感染の２時間前に与えられた薬物用量、引き続いての、感染後の４日間の間の４回の追加の日用量を示す。コントロールＭＳＶ感染マウスにおける腫瘍発症の平均日数は、４．５日であり、一方、ＭＳＶ感染マウスの動物死の平均日数は、１２．３日であった。
ｂ示した薬物容量（５０ｍｇ／ｋｇ）で、１６％のマウスが、おそらく、薬物の毒性に起因して、腫瘍形成の徴候なしに、早期に（２４日未満）死んだ。早期の死は、長期生存者の百分率を計算することを考慮に入れない。
ｃ示した薬物容量（２０ｍｇ／ｋｇ）で、５０％のマウスが、おそらく、薬物の毒性に起因して、腫瘍形成の徴候なしに、早期に（６日未満）死んだ。早期の死は、長期生存者の百分率を計算することを考慮に入れない。
ｄ全てのマウスは、おそらく、薬物の毒性に起因して、６日目より前に死んだ。マウスは、死亡の前に腫瘍形成を示さなかった。
【０１６２】
（表５．臨床的ＨＩＶ−１単離物に対する非環式ピリミジンヌクレオシドホスホネートアナログの阻害活性）
【０１６３】
【表５】
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ａＣＥＭ細胞培養物における実験用ＨＩＶ−１／ＩＩＩＢ株に対して測定された倍数耐性（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。
ｂＮＲＴＩまたはＡＮＰと関係せず、ＲＴにおけるＮＲＴＩ特異的変異またはＡＮＰ特異的変異も含まない患者に由来する臨床的単離物。
ｃ薬物処置患者に由来する臨床的単離物。ＲＴは、Ｓ６８Ｇ変異、Ｋ７０Ｔ変異、Ｖ７５Ｉ変異、Ｆ７７Ｌ変異、Ｆ１１６Ｙ変異およびＱ１５１Ｍ変異を含む。
ｄＰＭＥＡの存在下で培養され、ｃで述べたような他のＮＲＴＩ特異的変異に加えて、Ｋ６５Ｒを含む、ＨＩＶ−１／Ｌ６Ｓ単離物。
【国際調査報告】
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