(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)【化１】2005500276.tif 000089（式中：Ｒ1は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、Ｒ3ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−又はＲ3ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−を表し；Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールを表し；Ａｒ1は、Ｏ、Ｓ又はｎから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和の８〜１０員二環式環系を表し；Ａｒ2は、アリールジイル又はヘテロアリールジイルを表し；Ｌ1は、結合、例えばアルキレン結合を表し；Ｌ2は、アルキレン鎖結合を表し：Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表し；そしてＹはカルボキシ又は酸生物同配体であるが；しかし、酸素、窒素又は硫黄原子は、アルケニレン又はアルキニレン残基の炭素炭素多重結合に直接付いた化合物は除く）の生理学上活性化合物及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグに関する。このような化合物は、有益な医薬性質、特にＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４(α４β１)との相互作用を調節する能力を有する。
2005500276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2005500276.tif 000073
［式中：
Ｒ1は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、Ｒ3ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−又はＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−を表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表し；
Ｒ3は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、又はアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5、又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ11は、それぞれ独立して水素、又はアミノ酸側鎖、酸性官能基、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基によってもしくはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルからなる群より選ばれるか；
又はＲ7及びＲ9は、それらが付いている原子と共に３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10は、場合によりＲ4によって置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖であり；
Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み、場合により１個以上のアリール基の置換基によって置換された飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和の８〜１０員二環式環系を表し；
Ａｒ2は、アリールジイル又はヘテロアリールジイルを表し；
Ｌ1は、
(ｉ) それぞれ場合により、(a) カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって、又は(b) カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又は−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルによって置換されたアルケニレン、アルキレン又はアルキニレン結合；
(ii)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；
(iii)−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(iv)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(ｖ)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；又は
(vi)−Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合を表し；
Ｌ2は、アルキレン鎖を表し；
Ｌ3及びＬ5は、それぞれ独立して、直接結合又はアルキレン鎖を表し；
Ｌ4は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン結合を表し；
Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであるか；又は、基−ＮＹ1Ｙ2は、環状アミンを形成することができ；
Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2もしくは１個以上のＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；又は基−ＮＹ3Ｙ4は５〜７員環状アミンを形成することができ、これは(ｉ) 場合により、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（すなわち、その５、６又は７員環状アセタール誘導体）及びＲ7から選ばれる１個以上の置換基で、置換されることができ；(ii) Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ5から選ばれるさらなるヘテロ原子を含むこともでき；そして(iii) さらなるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル環と縮合して二環式又は三環式環系を形成することもでき；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13又は−ＳＯ2−Ｒ13であり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8又はＣ(＝Ｏ)であり；
Ｙは、カルボキシ又は酸生物同配体であり；
ｍは、整数１又は２であり；
ｎは、ゼロ又は整数１もしくは２であり；そして、
ｐはゼロ又は整数１〜４であるが；
但し、酸素、窒素又は硫黄原子がアルケニレン又はアルキニレン残基の炭素炭素多重結合に直接付いた化合物は除く］の化合物、及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1は、基Ｒ3−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−を表し、その際、Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖であり；Ａｒ1は、８〜１０員ビシクロ系
【化２】
2005500276.tif 000074
であり、ここで(ｉ) 環
【化３】
2005500276.tif 000075
は、５又は６員の場合により置換された複素環であり、(ii) 環
【化４】
2005500276.tif 000076
は、５又は６員の場合により置換された複素環又は場合により置換されたベンゼン環であり、そして(iii)２つの環は、炭素−炭素結合又は炭素−窒素結合によって共に結合されており、そして
Ｒ3は、場合により置換されたアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2005500276.tif 000077
は、５員の場合により置換された複素環であり、環
【化６】
2005500276.tif 000078
は、場合により置換されたベンゼン環であり、そして２つの環は、炭素−炭素結合によって共に結合されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化７】
2005500276.tif 000079
は、場合により置換されたベンゾオキサゾリル又は場合により置換されたベンズイミダゾリルであり、それぞれベンゼン環は任意の置換基を含む、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
環
【化８】
2005500276.tif 000080
は、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロ又はトリフルオロメチルの一つによって置換されたベンゼン環である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が２−置換されたフェニルを表す、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が２−メチルフェニルを表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、基Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2を表し、その際、
Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖であり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニレン又は場合により置換されたヘテロアリールジイルであり；そして
Ｒ3は場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ2が、場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレンである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2が、３−置換されたｐ−フェニレンであり、その際、置換基がＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基に対してオルトである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が、場合により置換されたアザヘテロアリールジイルである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2が、ピリジン−２,５−ジイルであり、その際、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−基は、ピリジル窒素原子に隣接しており、そして４又は６位においてメチル又はメトキシ基で置換されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、２−又は３−メチル（又はメトキシ）フェニルである請求項８〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、場合により置換されたピリジルである請求項８〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、３−メチル−２−ピリジルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化９】
2005500276.tif 000081
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、請求項１〜１５のいずれかに定義された通りであり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ18であり、ここでＲ18は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ17、水素又はアリール基の置換基である）の請求項１記載の化合物及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ3が、場合により置換されたアリールを表す請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ17が、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表す請求項１６又は１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖を表す請求項１６〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
基
【化１０】
2005500276.tif 000082
が、環の６位、又はＸがＮＲ18であり、そしてＲ18がＣ1-4アルキルである時は環の５又は６位に付いている請求項１６〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
基−Ｌ1−Ｙが、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている請求項１６〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｂ）：
【化１１】
2005500276.tif 000083
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、請求項１〜２１のいずれかに定義された通りである）の請求項１記載の化合物、及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ3が、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたヘテロアリール基を表す請求項２２による化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が、２−メチルフェニル又は３−メチル−２−ピリジルを表す請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ2が、場合により置換されたフェニレン又は場合により置換されたヘテロアリールジイルを表す請求項２２〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ2が、ｐ−フェニレン又は３位においてハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル又はＣ1-4アルキルスルホニルによって置換されたｐ−フェニレンである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ2が、ピリジン−２,５−ジイルであり、その際、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基が、ピリジル窒素原子と隣接しており、そして４又は６位においてメチル又はメトキシ基で置換されている請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖を表す請求項２２〜２７のいずれか一項記載の化
合物。
【請求項２９】
Ｌ1が、場合により、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルによって置換されたＣ1-4アルキレン結合を表す、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｃ1-4アルキレン結合がエチレン結合である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ1は、基
【化１２】
2005500276.tif 000084
を表し、その際、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ15は、水素又はＣ1-4アルキルを表すか；又はＲ14は、水素であり、そしてＲ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ1は、基
【化１３】
2005500276.tif 000085
を表し、その際、Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ16はＣ1-4アルキルを表すか；又はＲ14は水素であり、そしてＲ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ1が、基
【化１４】
2005500276.tif 000086
であり、その際、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4又は−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
基
【化１５】
2005500276.tif 000087
が
【化１６】
2005500276.tif 000088
である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸；
３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸；
３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
｛５−（３−メトキシ−４−[３−（２−メチルフェニル）ウレイド]−フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸；
２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸；
３−｛（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ａ；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ｂ；
から選ばれる請求項１記載の化合物及びそれらの対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそれらのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物もしくはその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシ
ドもしくはエステルプロドラッグの有効量を、医薬上許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３７】
治療に使用するための請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ。
【請求項３８】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者の治療に使用するための、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ。
【請求項３９】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者の治療に使用するための請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
炎症性疾患の治療に使用するための請求項１又は３６記載の化合物又は組成物。
【請求項４１】
喘息の治療に使用するための請求項１又は３６記載の化合物又は組成物。
【請求項４２】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者を治療するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの使用。
【請求項４３】
喘息治療の医薬の製造における、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの使用。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすいヒト又はヒトでない動物の患者の治療方法。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、喘息にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、炎症性疾患にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４７】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすいヒト又はヒトでない動物の患者の治療方法。
【請求項４８】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、喘息にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４９】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、炎症性疾患にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項５０】
実施例で実質的に本明細書において記載された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造、その化合物を含んでなる医薬組成物、及び細胞接着の阻害によって調節することができる疾病状態の治療におけるその医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着は、細胞が相互に会合し、特定の対象へ移動し、又は細胞外マトリックス内で局在化するプロセスである。細胞−細胞及び細胞−細胞外マトリックスの相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１及びビトロネクチン）及びそれらのインテグリン受容体[例えばα５β１（ＶＬＡ−５）、α４β１（ＶＬＡ−４）及びαＶβ３]が介在している。最近の研究では、これらの相互作用は、多くの生理学的状態（例えば胚発生及び創傷治癒）及び病的状態（例えば腫瘍−細胞浸潤及び転移、炎症、アテローム性動脈硬化症及び自己免疫疾患）において重要な役割を果たすことがわかっている。
【０００３】
様々なタンパク質がインテグリン受容体のリガンドとして役立つ。一般に、インテグリンによって認識されるタンパク質は、細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク及び細胞表面タンパク質の３種類に分類される。コラーゲンフィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン及びビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は、多くのインテグリンに結合する。また、接着性タンパク質の多くは、血漿中に循環して、活性化された血液細胞に結合する。インテグリンのリガンドである血漿中のさらなる成分としては、フィブリノーゲン及び第Ｘ因子が含まれる。細胞結合補体Ｃ３ｂｉ及びいくつかの膜貫通タンパク質、例えばＩｇ様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１,２,３）及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）は、Ｉｇスーパーファミリーの構成員であり、いくつかのインテグリンの細胞−表面リガンドとしても役立つ。
【０００４】
インテグリンは、α及びβと称する２つのサブユニットからなるヘテロ二量体細胞表面受容体である。少なくとも１５個の異なるα−サブユニット（α１−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖ及びα−Ｅ）及び少なくとも７個の異なるβ（β１−β７）サブユニットがある。インテグリンファミリーは、βサブユニットに基づいて種類分けすることができ、これらは１つ以上のα−サブユニットと会合することができる。最も一般的なインテグリンは、β１種に属し、最晩期抗原（ＶＬＡ）としても知られている。２番目の種類のインテグリンは、白血球に特異的な受容体であり、３つのα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍ又はα−Ｘ）の一つがβ２タンパク質と複合体形成して構成される。細胞接着因子α−IIｂβ３及びα−Ｖβ３は、３番目の種類のインテグリンを構成する。
【０００５】
本発明は、主としてリガンドＶＣＡＭ−１と、多くの造血細胞及び株化細胞系、例えば造血性前駆体、末梢性の及び細胞毒性のＴリンパ球、Ｂリンパ球、単核細胞、胸腺細胞及び好酸球において発現されるそのインテグリン受容体α４β１（ＶＬＡ−４）との相互作用を調節する薬剤に関する。
【０００６】
インテグリンα４β１は、細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用の両方に介在する。α４β１を発現する細胞は、細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ末端の細胞結合ドメイン（ＣＳ−１）に結合し、サイトカイン−誘導性の内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に結合し、そして相互に結合してホモタイプ凝集を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、炎症誘発性サイトカイン（例えばＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−４）によって上方制御される。
【０００７】
α４β１が介在する細胞接着の調節は、Ｔ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心への局在化及び活性化Ｔ−細胞及び好酸球の内皮細胞への接着を含めた多くの生理学的なプロセスにおいて重要である。種々の疾患プロセス、例えば転移における黒色腫細胞分裂、慢性関節リウマチにおける滑膜のＴ−細胞浸潤、自己免疫性糖尿病、大腸炎及び実験的な自己免疫性脳脊髄炎における血液−脳関門の白血球浸透、アテローム性動脈硬化症、末梢性血管疾患、心臓血管疾患及び多発性硬化症においてＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の相互作用が関与する証拠は、ペプチドＣＳ−１（α４β１が配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを経て結合するフィブロネクチンの可変領域）並びに炎症の種々の生体外及び生体内実験モデルにおいてＶＬＡ−４又はＶＣＡＭ−１に特異的な抗体の役割を調査することによって蓄積されている。例えば、ラットにおける関節炎の溶連菌細胞壁誘発性実験モデルにおいて、関節炎の開始時にＣＳ−１を静脈内投与すると急性及び慢性炎症の両方が抑制された(S. M. Wahl 等, J. Clin. Invest., 1994, 94, 第655-662頁)。マウスにおける炎症（接触過敏症反応）のオキサザロン感作モデルにおいて、抗αＡ特異的モノクローナル抗体を静脈内投与すると、輸出反応がかなり阻害された（耳膨潤反応において５０〜６０％減少した）(P. L. Chisholin 等, J.Immunol., 1993, 23, 第682-688頁)。アレルギー性の気管支収縮のヒツジモデルにおいて、静脈内に又はエアゾル剤によって投与されたＨＰ１／２、抗α４モノクローナル抗体は、気道過敏の遅延反応及び発生を抑制した(W.M. Abraham 等 J. Clin. Invest., 1994, 93 第776-787頁)。
【発明の開示】
【０００８】
ここで、本発明者らは、有益な医薬性質、特にＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力を有するテトラヒドロイソキノリンの新規なグループを見出した。
【０００９】
従って、一態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2005500276.tif 000003
（式中：
Ｒ1は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、Ｒ3ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−又はＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−を表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表し；
Ｒ3は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、又はアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5、又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ11は、それぞれ独立して水素、又はアミノ酸側鎖、酸性官能基、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基によってもしくはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルからなる群より選ばれるか；
又はＲ7及びＲ9は、それらが付いている原子と共に３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10は、場合によりＲ4によって置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖であり；
Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み、場合により１個以上のアリール基の置換基によって置換された飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和の８〜１０員二環式環系を表し；
Ａｒ2は、アリールジイル又はヘテロアリールジイルを表し；
【００１０】
Ｌ1は、
(ｉ) 直接結合；
(ii) それぞれ場合により、(a) 酸性官能基、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって、又は(b) 酸性官能基によってもしくはＳ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又は−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキル；によって置換されたアルケニレン、アルキレン又はアルキニレン結合；
(iii)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；
(iv)−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(ｖ)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(vi)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；又は
(vii)−Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合を表し；
Ｌ2は、アルキレン鎖を表し；
Ｌ3及びＬ5は、それぞれ独立して、直接結合又はアルキレン鎖を表し；
Ｌ4は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン結合を表し；
Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであるか；又は、基−ＮＹ1Ｙ2は、環状アミンを形成することができ；
Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2もしくは１個以上のＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；又は基−ＮＹ3Ｙ4は５〜７員環状アミンを形成することができ、これは(ｉ) 場合により、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ(すなわち、その５、６又は７員環状アセタール誘導体）、Ｒ7から選ばれる１個以上の置換基で、置換されることができ；(ii) Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ5から選ばれるさらなるヘテロ原子を含むこともでき；そして(iii) さらなるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル環と縮合して二環式又は三環式環系を形成することもでき；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13又は−ＳＯ2−Ｒ13であり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8又はＣ(＝Ｏ)であり；
Ｙは、カルボキシ又は酸生物同配体であり；
ｍは、整数１又は２であり；
ｎは、ゼロ又は整数１もしくは２であり；そして、
ｐはゼロ又は整数１〜４であるが；
しかし、酸素、窒素又は硫黄原子がアルケニレン又はアルキニレン残基の炭素炭素多重結合に直接付いた化合物は除く）のアザ−ビシクル、及び対応するＮ−オキシド及びそのプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグに関する。
【００１１】
本明細書において、用語「本発明の化合物」及び同等の表現は、上記一般式(Ｉ)の化合物を包含するものとし、この表現には、可能ならばプロドラッグ、１個以上の酸性官能基及び／又はアミノ酸側鎖を含む式(Ｉ)の化合物の保護された誘導体、医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）が含まれる。同様に中間体への参照は、それ自体請求されるかどうかにかかわらず、可能ならば、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、可能な場合、特定の場合を明細書に記載したが、これらの例は、単に説明するためものであって、可能な他の場合を排除するものではない。
【００１２】
上記及び本発明の説明の全体にわたって使用する通り、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものとして理解される。
【００１３】
「患者」は、ヒト及び他の哺乳動物の両方を含む。
【００１４】
「酸生物同配体」は、広くカルボキシ基と同様の生物学的性質を生じる化学的及び物理的類似性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, 第283頁 “Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 第576-579頁 “Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 第34-38頁 “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, 第105-109頁 “Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと）。適切な酸生物同配体の例には、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル又は複素環式フェノール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル及び３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルが含まれる。
【００１５】
「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基を意味する。「対応する保護された誘導体」は、酸性水素原子が適切な保護基で置換されたものである。適切な保護基については、T.W. Greene and P.G.M.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry" John
Wiley and Sons, 1991.を参照のこと。典型的な酸性官能基には、カルボキシル（及び酸生物同配体）、ヒドロキシ、メルカプト及びイミダゾールが含まれる。典型的な保護された誘導体には、カルボキシ基のエステル（すなわち−ＣＯ2Ｒ13）、ヒドロキシ基のエー
テル（すなわち−ＯＲ13）、メルカプト基のチオエーテル（すなわち−ＳＲ13）及びイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体が含まれる。
【００１６】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基のことであり、アルキル基は、本明細書に記載された通りである。
【００１７】
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基であり、アシルは、本明細書に定義された通りである。
【００１８】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖又は分枝であることができ、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子、そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。本明細書の全体にわたって使用される「分枝」は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが、線状鎖、ここでは直鎖状アルケニル鎖に付いていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝でありうる鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルが含まれる。
【００１９】
「アルケニレン」は、直鎖又は分枝アルケニル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、アルケニル基は、本明細書に記載された通りである。アルケニレン基の例には、ビニレン及びプロピレンが含まれる。
【００２０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、本明細書に記載された通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含まれる。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、アルキル基は、本明細書に記載された通りである。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシ及びエトキシカルボニルが含まれる。
【００２２】
「アルキル」は、特に明記しない限り、場合により、アルコキシ又は１個以上のハロゲン原子によって置換された鎖中に約１〜約１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。特にアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。基又は低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホニル基の一部としての「低級アルキル」は、特に明記しない限り、鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有し、直鎖又は分枝であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルが含まれる。
【００２３】
「アルキレン」は、直鎖又は分枝アルキル基から誘導された脂肪族二価基を意味し、 アルキル基は本明細書に記載された通りである。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン及びトリメチレンが含まれる。
【００２４】
「アルキレンジオキシ」は、−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は上記定義された通りである。アルキレンジオキシ基の例には、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシが含まれる。
【００２５】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、アルキル基は、先に記載
された通りである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、アルキル基は、先に記載された通りである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２７】
「アルキルスルホニルカルバモイル」は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、アルキル基は先に記載された通りである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は、先に記載された通りである。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。
【００２９】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖又は分枝であることができ、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル及びｎ−ペンチニルが含まれる。
【００３０】
「アルキニレン」は、直鎖又は分枝アルキニル基から誘導された脂肪族二価基を意味し、 アルキニル基は、本明細書に記載された通りである。アルキニレン基の例には、エチニレン及びプロピニレンが含まれる。
【００３１】
「アミノ酸側鎖」は、α−アミノ酸中のアミノ基とカルボキシ基との間の炭素上に見られる置換基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護された誘導体」の例については、T.W. Greene and P.G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００３２】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、アリール基は、本明細書に記載された通りである。アロイル基の例には、ベンゾイル及び１−及び２−ナフトイルが含まれる。
【００３３】
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基であり、アロイルは、先に定義された通りである。
【００３４】
基又は基の一部としての「アリール」は、(ｉ) 約６〜約１４個の炭素原子の場合により置換された単環式又は多環式芳香族炭素環式部分、例えばフェニル又はナフチル；又は(ii) アリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニル基が、一緒になって縮合して環状構造を形成する、場合により置換された、部分的に飽和の多環式芳香族炭素環式部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル環を示す。アリール基は、同じか又は異なることができる１個以上のアリール基の置換基で置換されていてもよく、その際、「アリール基の置換基」には、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ2−（ここで、Ｚ2はＯ、ＮＲ8又はＳ(Ｏ)nである）、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ1Ｎ−アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−、又は場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくはＹ1Ｙ2Ｎ−で置換されたアルキルが含まれる。
【００３５】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、アリール及びアルケニルは先に記載された通りである。好ましいアリールアルケニルは、低級アルケニル部分を含む。典型的なアリールアルケニル基には、スチリル及びフェニルアリルが含まれる。
【００３６】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、アリール及びアルキル部分は、先に記載された通りである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ1-4アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２−フェネチル及びナフチレンメチルが含まれる。
【００３７】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキル−Ｏ−基を意味し、アリールアルキル基は、先に記載された通りである。アリールアルキルオキシ基の例には、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。
【００３８】
「アリールアルキルオキシカルボニル」は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、アリールアルキル基は、先に記載された通りである。アリールアルキルオキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
「アリールアルキルチオ」は、アリールアルキル−Ｓ−基を意味し、アリールアルキル基は、先に記載された通りである。アリールアルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【００４０】
「アリールアルキニル」は、アリール−アルキニル−基を意味し、アリール及びアルキニルは、先に記載された通りである。アリールアルキニル基の例には、フェニルエチニル及び３−フェニルブタ−２−イニルが含まれる。
【００４１】
「アリールジイル」は、アリール基から誘導された場合により置換された二価基を意味する。アリーレン基の例には、場合により置換されたフェニレン、ナフチレン及びインダニレンが含まれる。Ａｒ2がアリーレンである時、これは、特に場合により置換されたフェニレンを表すことができる。適切な置換基には、上記定義された１個以上の「アリール基の置換基」、特にハロゲン、メチル又はメトキシが含まれる。
【００４２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は、先に記載された通りである。アリールオキシル基の例には、場合により置換されたフェノキシ及びナフトキシが含まれる。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、アリール基は、先に記載された通りである。アリールオキシカルボニル基の例には、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。
【００４４】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、アリール基は、先に記載された通りである。
【００４５】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、アリール基は、先に記載された通りである。
【００４６】
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、アリール基は先に記載された通りである。
【００４７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は先に記載された通りである。アリールチオ基の例には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。
【００４８】
「アザヘテロアリール」は、環構成員の一つが窒素であり、そして他の環員が炭素、酸素、イオウ又は窒素から選ばれる、約５〜約１０個の環構成員の芳香族炭素環式部分を意味する。アザヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル及びベンゾイミダゾリルが含まれる。
【００４９】
「アザヘテロアリールジイル」は、アザヘテロアリール基から誘導された、場合により置換された二価基を意味する。
【００５０】
「環状アミン」は、環炭素原子の一つが、窒素によって置換され、そして(ｉ) 場合によりＯ、Ｓ又はＮＹ6（ここで、Ｙ6は、水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールである）から選ばれるさらなるヘテロ原子を含むことができ、そして(ii) さらなるアリール又はヘテロアリール環と縮合して二環式環系を形成することができる；３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味する。環状アミンの例には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン及びピリンドリンが含まれる。
【００５１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが含まれる。
【００５２】
「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニル−アルキル−基を意味し、シクロアルケニル及びアルキル部分は、先に記載された通りである。シクロアルケニルアルキル基の例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル又はシクロヘプテニルメチルが含まれる。
【００５３】
「シクロアルケニレン」は、環の２つの異なる炭素原子からそれぞれ水素原子を除去することによって、約３〜約１０個の炭素原子の不飽和単環式炭化水素から誘導された二価基を意味する。シクロアルケニレン基の例は、シクロペンテニレン及びシクロヘキセニレンが含まれる。
【００５４】
「シクロアルキル」は、場合によりオキソによって置換された約３〜約１０個の炭素原子の飽和単環式又は二環式環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、Ｃ3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００５５】
「シクロアルキルアルケニル」は、シクロアルキル−アルケニル−基を意味し、シクロアルキル及びアルケニル部分は、先に記載された通りである。単環式シクロアルキルアルケニル基の例には、シクロペンチルビニレン及びシクロヘキシルビニレンが含まれる。
【００５６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、シクロアルキル及びアルキル部分は、先に定義された通りである。単環式シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００５７】
「シクロアルキルアルキニル」は、シクロアルキル−アルキニル−基を意味し、シクロアルキル及びアルキニル部分は、先に記載された通りである。単環式シクロアルキルアルキニル基の例には、シクロプロピルエチニル、シクロペンチルエチニル及びシクロヘキシルエチニルが含まれる。
【００５８】
「シクロアルキレン」は、環の２つの異なる炭素原子からそれぞれ水素原子を除去することによって、約３〜約１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素から誘導された二価基を意味する。シクロアルケニレン基の例には、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンが含まれる。
【００５９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。フルオロ又はクロロが、好ましい。
【００６０】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、ヘテロアリール基は、本明細書に記載された通りである。基の例には、ピリジルカルボニルが含まれる。
【００６１】
「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基を意味し、ヘテロアリール部分は、先に定義された通りである。
【００６２】
基又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、(ｉ) 環構成員の１個又は２個以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約５〜約１０個の環構成員の、場合により置換された芳香族単環式又は多環式有機部分（このような基の例には、場合により上記定義された１個以上のアリール基の置換基によって置換されたベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル基が含まれる）；(ii) ヘテロアリール及びシクロアルキル又はシクロアルケニル基が一緒に縮合して環状構造を形成する場合により置換された部分的に飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分（このような基の例にはピリンダニル基が含まれる）；を示す。任意の置換基には、上記定義された１個以上の「アリール基の置換基」が含まれる。
【００６３】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ヘテロアリール及びアルケニル部分は、先に記載された通りである。好ましいヘテロアリールアルケニル基には、低級アルケニル部分が含まれる。ヘテロアリールアルケニル基の例には、ピリジルエチニル及びピリジルアリルが含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリール及びアルキル部分は、先に記載された通りである。好ましいヘテロアリールアルキル基には、Ｃ1-4アルキル部分が含まれる。ヘテロアリールアルキル基の例には、ピリジルメチルが含まれる。
【００６５】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ヘテロアリールアルキル基は、先に記載された通りである。ヘテロアリールオキシル基の例には、場合により置換されたピリジルメトキシが含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ヘテロアリール及びアルキニル部分は、先に記載された通りである。ヘテロアリールアルケニル基の例には、ピリジルエチニル及び３−ピリジルブタ−２−イニルが含まれる。
【００６７】
「ヘテロアリールジイル」は、１個又は２個以上の環員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄であり、場合により上記定義された「アリール基の置換基」によって置換された、約５〜約１０個の環構成員の芳香族単環式又は多環式有機部分から誘導された二価基を意味する。Ａｒ2が、場合により置換されたヘテロアリールジイル基である時、これは、特に場合により置換された「アザヘテロアリールジイル」基を表すことができる。
【００６８】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ヘテロアリール基は、先に記載された通りである。ヘテロアリールオキシ基の例には、場合により置換されたピリジルオキシが含まれる。
【００６９】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味し、ヘテロアリール基は、先に記載された通りである。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキル」は、(ｉ) Ｏ、Ｓ又はＮＹ6から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、そして場合によりオキソによって置換されることができる約３〜７個の環構成員のシクロアルキル基；(ii) アリール（又はヘテロアリール環）及びヘテロシクロアルキル基が一緒になって縮合して環状構造を形成する場合により置換された部分的に飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分（このような基の例には、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル及びピリンドリニル基が含まれる）；を意味する。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味し、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分は、先に記載された通りである。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキレン」は、約５〜約７個の原子の飽和単環式炭化水素から誘導された二価基を意味し、これは、Ｏ、Ｓ又はＮＹ6から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含み、そして場合により、環の２つの異なる炭素原子からそれぞれ水素原子を除去することによって、又はＮＹ6がＮＨである時、環の一つの炭素原子から水素原子を、そしてＮＨから水素原子をを除去することによって、又は環が２つのＮＹ6ヘテロ原子を含み、ＮＹ6がＮＨある時、両方の窒素原子から水素原子を除去することによって、オキソにより置換されている。Ｌ1が、ヘテロシクロアルキレン基である時、これは、特にピロリジンから誘導された二価基、特に３,４−ピロリジンジイルを表すことができる。
【００７３】
「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば、加水分解）によって、生体内で式(Ｉ)の化合物（そのＮ−オキシドを含む）に変換できる化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内の加水分解によって親分子に変換することができる。別法として、カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内の加水分解によって親分子に変換することができる。
【００７４】
ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ塩酸エステルである。
【００７５】
カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適切なエステルは、例えばF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 第379頁に記載されたものである。
【００７６】
部分−Ｌ1−Ｙ内にカルボキシ基及びヒドロキシ基の両方を含む式(Ｉ)の化合物の適切なエステルには、前記カルボキシ基とヒドロキシ基との間の水の損失によって形成されたラクトンが含まれる。ラクトンの例には、カプロラクトン及びブチロラクトンが含まれる
。
【００７７】
ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルの特に有用な種類は、Bundgaard 等, J.
Med. Chem., 1989, 32, 第2503-2507頁によって記載されたものから選ばれた酸性部分から形成することができ、 そして置換された（アミノメチル）ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−安息香酸メチル（ここで、２つのアルキル基が一緒になって結合することができ、及び／又は酸素原子によってもしくは場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子によって中断されていてもよい）、より具体的には（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート及び、例えば（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
【００７８】
本発明の化合物が、カルボキシ基又は十分な酸生物同配体を含む場合、塩基付加塩を形成することができ、これは、単に使用するためのより都合のよい形態であって、そして実際には、塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は、好ましくは、遊離酸と合わせたときに医薬上許容しうる塩、すなわち遊離塩基に固有の有益な阻害作用がカチオンに起因する副作用によって損なわれず、カチオンが塩の医薬用量において患者に対して非毒性である塩を生じるものが含まれる。アルカリ及びアルカリ土類金属塩から誘導されたものを含めた本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩には、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から誘導されたものが含まれる。
【００７９】
本発明のいくつかの化合物は、塩基性であり、このような化合物は、遊離塩基の形態又はその医薬上許容しうる酸性付加塩の形態で有用である。
【００８０】
酸付加塩は、使用のためにより都合のよい形態であり、実際には、塩形態での使用は、本質的に遊離塩基形態での使用に等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と合わせた時に、医薬上許容しうる塩、すなわち、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれず、アニオンが塩の医薬用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の医薬上許容しうる塩は好ましいが、特定の塩が、それ自体で中間生成物としてのみ望まれる場合、例えば塩が精製及び確認のためにだけ形成される場合、又はイオン交換方法によって医薬上許容しうる塩を製造する際、中間体として使用される場合でも、全ての酸性付加塩は遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩には、無機酸及び有機酸から誘導されたものが含まれ、そしてヒドロハライド、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ塩酸塩が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物の塩は、活性化合物としてそれ自体有用なだけでなく、例えば塩及び親化合物、副生成物及び／又は出発物質の間の溶解度の差を利用することによって、当業者によく知られている技術によって化合物の精製の目的に有用である。
【００８２】
上記式(Ｉ)に関して、以下は、特定の好ましい群である：
Ｒ1は、特に基Ｒ3−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−を表すことができ、その際：Ｌ2は、直鎖又は
分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、とりわけ直鎖Ｃ1-4アルキレン鎖、例えばメチレン又はエチレン、好ましくはメチレンであり；Ａｒ1は、８〜１０員ビシクロ系
【化２】
2005500276.tif 000004
であり、ここで(ｉ) 環
【化３】
2005500276.tif 000005
は、５又は６員の場合により置換された複素環、好ましくは５員ヘテロアリール環であり、(ii) 環
【化４】
2005500276.tif 000006
は、５又は６員の場合により置換された複素環又は場合により置換されたベンゼン環、好ましくはベンゼン環であり、(iii)それぞれの環は、場合により上記定義された１個以上の「アリール基の置換基」によって置換され、(iv) ２つの環は、炭素−炭素結合又は炭素−窒素結合によって共に結合されており、そして
【化５】
2005500276.tif 000007
は、好ましくは場合により置換されたベンゾオキサゾリル又は場合により置換されたベンゾイミダゾリルであり、それぞれ［とりわけ、
【化６】
2005500276.tif 000008
は、場合により上記定義された１個以上の「アリール基の置換基」［特定のアリール基の置換基の例には、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロ又はトリフルオロメチルが含まれる］によって置換されており；そしてＲ3は、場合により置換されたアリール、例えば２−置換されたフェニル、［特定のアリール基置換基の例には、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）及びＹ1Ｙ2Ｎ（例えばジメチルアミノ）が含まれる］であり、そして好ましくは２−メチルフェニルである。
【００８３】
また、Ｒ1は、特に基Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−を表すことができ、その際、Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、とりわけ直鎖Ｃ1-4アルキレン鎖、例えばメチレン又はエチレン、好ましくはメチレンであり；Ａｒ2は、場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換されたｐ−フェニレンであり、その際、置換基は、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基に対してオルトであり（好ましい任意の置換基には、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル及びＣ1-4アルキルスルホニル、特にクロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルが含まれる）、又はＡｒ2は、場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル（例えば、場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル）であり、その際、任意の置換基には、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、特にメチル及びメトキシ、より好ましくはピリジン−２,５−ジイルが含まれ、 そしてＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基は、ピリジル窒素原子に隣接しており、これは４−又は６−位においてメチル又はメトキシ基で置換されており；そしてＲ3は、場合により置換されたアリール基（例えば、場合により置換されたフェニル）又は場合により置換されたヘテロアリール（例えば、場合により置換されたピリジル）であり、そして好ましくは２−又は３−メチル（又はメトキシ）フェニル、より好ましくは２−メチルフェニル又は３−メチル−２−ピリジルである。
【００８４】
Ｒ2は、特に水素を表すことができる。
【００８５】
Ｌ1は、特に場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレン又はプロピレン、好ましくは場合により置換されたエチレンを表すことができる。
【００８６】
好ましい任意の置換基には、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4及び−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルが含まれる。一つの好ましい実施態様において、Ｌ1は、基
【００８７】
【化７】
2005500276.tif 000009
［式中、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ15は、水素又はＣ1-4アルキルを表すか、又はＲ14は水素であり、そしてＲ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4又は−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基
【化８】
2005500276.tif 000010
特に
【化９】
2005500276.tif 000011
［式中、Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4、又はカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す］である。別の好ましい実施態様において、Ｌ1は、基
【化１０】
2005500276.tif 000012
［式中、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ16は、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲ14は水素であり、そしてＲ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基
【化１１】
2005500276.tif 000013
特に
【化１２】
2005500276.tif 000014
［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4又は−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す］である。
【００８８】
Ｙは、特にカルボキシを表すことができる。
【００８９】
本発明は、本明細書に引用された特定の及び好ましい群の全ての適当な組合せを包含することは理解すべきである。
【００９０】
本発明化合物の特定のグループは、式（Ｉａ）：
【化１３】
2005500276.tif 000015
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、上記定義された通りであり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ18（式中、Ｒ18は水素又はＣ1-4アルキルである）であり、そしてＲ17は、水素又はアリール基の置換基である］の化合物、及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【００９１】
Ｒ3が場合により置換されたアリール、特に２−置換されたフェニルを表す式（Ｉａ）の化合物は、好ましい。好ましい任意の置換基には、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）及びＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が含まれる。Ｒ3は、特にオルト−トリルを表す。
【００９２】
Ｒ17が水素、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル又はエチル）又はＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）を表す式（Ｉａ）の化合物は、好ましい。
【００９３】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖又は分枝Ｃ1-4アルキレン鎖、とりわけメチレンを表す式（Ｉａ）の化合物は、好ましい。
【００９４】
Ｒ2が水素を表す式（Ｉａ）の化合物は、好ましい。
【００９５】
Ｌ1が、場合により置換されたアルキレン結合、特に、場合により置換されたエチレン又は場合により置換されたプロピレン、特に、場合によりＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルで置換されたエチレンを表す、式（Ｉａ）の化合物は好ましい。一つの好ましい実施態様においてＬ1は、基
【化１４】
2005500276.tif 000016
［式中、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ15は水素又はＣ1-4アルキルを表す、又はＲ14は水素であり、そしてＲ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基
【化１５】
2005500276.tif 000017
特に
【化１６】
2005500276.tif 000018
［式中、Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8もしくは−ＮＹ1Ｙ2又はカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］である。別の好ましい実施態様において、Ｌ1は、基
【００９６】
【化１７】
2005500276.tif 000019
［式中、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ16は、Ｃ1-4アルキルを表す、又はＲ14は水素であり、そしてＲ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基、
【化１８】
2005500276.tif 000020
特に
【化１９】
2005500276.tif 000021
［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4又は−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す］である。
【００９７】
Ｙがカルボキシを表す式（Ｉａ）の化合物は、好ましい。
【００９８】
基
【化２０】
2005500276.tif 000022
は、好ましくは環の６位、又はＸがＮＲ18であり、Ｒ18がＣ1-4アルキルである時は、環の５もしくは６位に付くことができる。
【００９９】
基−Ｌ1−Ｙは、好ましくはテトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付くことができる。
【０１００】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3は、場合により置換されたアリール（特にオルト−トリル）であり；Ｒ17は、水素、クロロ、メチル、エチル又はメトキシであり；Ｌ1は、
【化２１】
2005500276.tif 000023
基、特に
【化２２】
2005500276.tif 000024
基（式中、Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8もしくは−ＮＹ1Ｙ2、又はカルボキシ、−ＯＨ、−Ｚ1Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す）であり；Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｘは、Ｏであり；Ｙは、カルボキシであり；基
【化２３】
2005500276.tif 000025
は、環の６位に付き；そして基−Ｌ1−Ｙは、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている式（Ｉａ）の化合物；及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１０１】
本発明化合物の別の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3は、場合により置換されたアリール（特にオルト−トリル）であり；Ｒ17は、水素、クロロ、メチル、エチル又はメトキシであり；Ｌ1は、基、
【化２４】
2005500276.tif 000026
特に
【化２５】
2005500276.tif 000027
［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8又は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8を表す］であり；Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-4アルキレン鎖、特にメチレンであり；Ｘは、Ｏであり；Ｙは、カルボキシであり；基
【化２６】
2005500276.tif 000028
は、環の６位に付いており；そして基−Ｌ1−Ｙは、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている式（Ｉａ）の化合物；及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１０２】
本発明化合物の別の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3は、場合により置換されたアリール（特にオルト−トリル）であり；Ｒ17は、水素、クロロ、メチル、エチル
又はメトキシであり；Ｌ1は、
【化２７】
2005500276.tif 000029
基、特に
【化２８】
2005500276.tif 000030
基（式中、Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8もしくは−ＮＹ1Ｙ2、又はカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表し；
Ｌ4は、直鎖又は分枝Ｃ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｘは、ＮＲ18（特にＮＨ）であり；Ｙは、カルボキシであり；基
【化２９】
2005500276.tif 000031
は、環の５又は６位に付いており；そして基−Ｌ1−Ｙは、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている式（Ｉａ）の化合物；及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１０３】
本発明の化合物の別の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3は、場合により置換されたアリール（特にオルト−トリル）であり；Ｒ17は、水素、クロロ、メチル、エチル又はメトキシであり；Ｌ1は、
【化３０】
2005500276.tif 000032
基、特に
【化３１】
2005500276.tif 000033
基［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8又は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8を表す］であり；Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｘは、ＮＲ18（特にＮＨ）であり；Ｙは、カルボキシであり；基
【化３２】
2005500276.tif 000034
は、環の５又は６位に付いており；そして基−Ｌ1−Ｙは、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている式（Ｉａ）の化合物；及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１０４】
本発明の化合物の別の特定グループは、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2及びＹが、上記定義された通りである式（Ｉｂ）
【化３３】
2005500276.tif 000035
の化合物；及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１０５】
Ｒ3が、場合により置換されたアリール基、特に場合により置換されたフェニル基、例えば２−置換されたフェニル、特に２−メチルフェニルを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【０１０６】
また、Ｒ3が、場合により置換されたヘテロアリール基、特に場合により置換されたピリジル、例えば場合により置換された２−ピリジル、特に３−メチル−２−ピリジルを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【０１０７】
Ａｒ2が、場合により置換されたフェニレン、特に場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレン、より具体的には場合により置換されたｐ−フェニレンを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。Ａｒ2が３−置換されたｐ−フェニレンを表し、その際、置換基がＲ3−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−基に対してオルトである式（Ｉｂ）の化合物は、特に好ましい。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル及びＣ1-4アルキルスルホニル、特にクロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルが含まれる。
【０１０８】
Ａｒ2が、場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、特にｐ−ピリジンジイル、とりわけピリジン−２,５−ジイルであり、 Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基がピリジル窒素原子に隣接しており、そして４−又は６−位において置換されている式（Ｉｂ）の化合物も、また好ましい。好ましい任意の置換基には、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、特にメチル及びメトキシが含まれる。
【０１０９】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、とりわけ直鎖Ｃ1-4アルキレン鎖、例えばメチレン又はエチレン、特にメチレンを表す式（Ｉｂ）の化合物は、好ましい。
【０１１０】
Ｒ2が水素を表す式（Ｉｂ）の化合物は、好ましい。
【０１１１】
Ｌ1が、場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレン又は場合により置換されたプロピレン、特に場合により、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルで置換されたエチレンを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。一つの好ましい実施態様において、Ｌ1は、基
【化３４】
2005500276.tif 000036
［式中、Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ15は、水素又はＣ1-4アルキルを表す、又はＲ14が水素であり、そしてＲ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基
【化３５】
2005500276.tif 000037
特に
【化３６】
2005500276.tif 000038
［式中、Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8もしくは−ＮＹ1Ｙ2、又はカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］である。別の好ましい実施態様において、Ｌ1は基
【化３７】
2005500276.tif 000039
［式中、Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ16は、Ｃ1-4アルキルを表すか、又はＲ14は、水素であり、そしてＲ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ5)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2、又は酸性官能基、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す］であり、そしてより好ましくは、基
【化３８】
2005500276.tif 000040
特に
【化３９】
2005500276.tif 000041
［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、又は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8を表す］である。
【０１１２】
Ｙがカルボキシを表す式（Ｉｂ）の化合物は、好ましい。
【０１１３】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3は、２−置換されたフェニル[特に２−メチル（又はメトキシ）フェニル]であり；Ａｒ2は、場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレン（特に３−クロロ−ｐ−フェニレン、３−メチル−ｐ−フェニレン、３−エチル−ｐ−フェニレン、３−メトキシ−ｐ−フェニレン、３−メチルチオ−ｐ−フェニレン、３−メチルスルフィニル−ｐ−フェニレン及び３−メチルスルホニル−ｐ−フェニレンである）又は場合により置換されたｐ−ピリジンジイル[特に４（又は６）−メチル（又はメトキシ）−ｐ−ピリジン−２,５−ジイル]であり；Ｌ1は、
【化４０】
2005500276.tif 000042
基、特に基
【化４１】
2005500276.tif 000043
（式中、Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8もしくは−ＮＹ1Ｙ2、又はカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13、−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2によって置換されたアルキルを表す）であり；Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、特にメチレンを表し；そしてＹはカルボキシを表す式（Ｉｂ）の化合物及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１１４】
本発明の化合物の別の好ましいグループは、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3が、２−置換されたフェニル[特に２−メチル（又はメトキシ）フェニル]であり；Ａｒ2は、場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレン（特に３−クロロ−ｐ−フェニレン、３−メチル−ｐ−フェニレン、３−メトキシ−ｐ−フェニレン、３−メチルチオ−ｐ−フェニレン、３−メチルスルフィニル−ｐ−フェニレン及び３−メチルスルホニル−ｐ−フェニレン）又は場合により置換されたｐ−ピリジンジイル[特に４(又は６）−メチル（又はメトキシ）−ｐ−ピリジン−２,５−ジイルである]であり；Ｌ1は、
【化４２】
2005500276.tif 000044
基、特に
【化４３】
2005500276.tif 000045
［式中、Ｒ16は、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8又は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8を表す］であり；Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖、特にメチレンを表し；そしてＹはカルボキシを表す式（Ｉｂ）の化合物及びその対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグである。
【０１１５】
本発明の特定の化合物は、表１に示したフラグメント（Ａ1〜Ａ18）の一つのアシル炭素原子（Ｃ*）を、表２に示したテトラヒドロイソキノリンフラグメント（Ｂ1〜Ｂ3）の一つの窒素原子（Ｎ*）に結合させ、そして表２に示したテトラヒドロイソキノリンフラグメントの一つのフェニル環の炭素原子（Ｃ*）（Ｂ1〜Ｂ3）を、表３に示した酸フラグメントの一つの炭素原子（Ｃ*）（Ｃ1〜Ｃ28）に結合させることよって形成される化合物から選ばれる。
【０１１６】
【表１】
2005500276.tif 000046
【０１１７】
【表２】
2005500276.tif 000047
【０１１８】
【表３】
2005500276.tif 000048
【０１１９】
【表４】
2005500276.tif 000049
【０１２０】
【表５】
2005500276.tif 000050
【０１２１】
本発明の化合物は、上記の「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｃ」フラグメントのいずれかの組合せのからなる。
【０１２２】
従って、例えばＡ１−Ｂ１−Ｃ１と示された化合物は、表１の基Ａ１及び表２のＢ１及び表３のＣ１を組合た生成物、すなわち
【化４４】
2005500276.tif 000051
である。
【０１２３】
本発明の特定の化合物は、下に例示したように、以下：
３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−ブタン酸、実施例１(ａ) [Ａ３−Ｂ１−Ｃ１]；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｂ)[Ａ１−Ｂ２−Ｃ１]；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｃ) [Ａ１−Ｂ１−Ｃ６]；
３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｄ) [ Ａ１−Ｂ１−Ｃ２９]；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｅ) [Ａ１−Ｂ２−Ｃ１０]；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸、実施例１(ｆ) [Ａ１−Ｂ３−Ｃ３０]；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｇ) [Ａ１−Ｂ３−Ｃ１]；
３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｈ) [Ａ１９−Ｂ１−Ｃ１]；
｛５−（３−メトキシ−４−[３−（２−メチルフェニル）ウレイド]−フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｉ) [Ａ１８−Ｂ３−Ｃ１]；
２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸、実施例１(ｊ) [Ａ２０−Ｂ２−Ｃ２４]；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｋ)[Ａ１−Ｂ２−Ｃ６]；
３−｛（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｌ) [Ａ１−Ｂ１−Ｃ１]；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ａ、実施例１(ｍ) [Ａ１−Ｂ２−Ｃ１０]；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ｂ、実施例１(ｎ) [Ａ１−Ｂ２−Ｃ１０]；及びそれらの対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグから選ばれる。
【０１２４】
これらの中で、本発明の好ましい化合物には、
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸、実施例１(ｂ) [Ａ１−Ｂ２−Ｃ１]；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｃ) [Ａ１−Ｂ１−Ｃ６]；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、実施例１(ｅ) [Ａ１−Ｂ２−Ｃ１０]；及びそれらの対応するＮ−オキシド及びプロドラッグ；並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグが含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、有用な薬理活性を示し、このため医薬組成物に配合され、ある種の医学的障害で苦しむ患者の治療に使用される。従って、本発明は、さらなる態様によれば、本発明の化合物及び治療に使用するための本発明の化合物を含んでなる組成物を提供する。
【０１２６】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記載され、そして生体外及び生体内の方法として下に記載された試験によれば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を妨げ、その試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物において薬理活性と相関関係があると考えられる。従って、さらなる実施態様において、本発明は、α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる状態で苦しんでいる又はかかっている患者の治療に使用するための本発明の化合物及び本発明の化合物を含んでなる組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、炎症性疾患、関節の炎症、例えば関節炎、慢性関節リウマチ及び他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性の関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎及び骨関節炎を含めた関節の炎症の治療に有用である。さらに、化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢性血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患及び転移における黒色腫細胞分裂の治療に有用でありうる。
【０１２７】
本発明の治療方法の特定実施態様は、喘息の治療である。
【０１２８】
本発明の治療方法の別の特定実施態様は、関節の炎症の治療である。
【０１２９】
本発明の治療方法の別の特定実施態様は、炎症性腸疾患の治療である。
【０１３０】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物又は本発明の化合物を含んでなる組成物の有効量を患者に投与することからなる、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用の阻害剤を投与することによって改善できる状態、例えば前記状態で苦しんでいる又はかかっているヒト又は動物の患者の治療方法が提供される。「有効量」は、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を阻害し、これにより所望の治療効果を得るのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１３１】
本明細書における治療の基準は、所定の状態の治療だけでなく予防治療を含むものとして理解すべきである。
【０１３２】
また、本発明は、その範囲内に、少なくとも一つの本発明の化合物を、医薬上許容しうる担体又は賦形剤と会合して含んでなる医薬組成物を包含する。
【０１３３】
本発明の化合物は、いずれかの適切な手段によって投与することができる。実際には、本発明の化合物は、一般に非経口的に、局所的に、直腸に、経口的に又は吸入によって、特に経口用経路によって投与することができる。
【０１３４】
本発明による組成物は、慣用の方法に従って１つ以上の医薬上許容しうる補助剤又は賦形剤を用いて製造することができる。補助剤には、とりわけ希釈剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤又は懸濁剤、注射溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で提示することができ、そして医薬上許容しうる製剤を得るため、甘味剤、香味料、着色剤又は安定剤からなる群より選ばれる１個以上の剤を含むことができる。ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質含量は、一般に、活性化合物の溶解度及び化学的性質、特定の投与方式並びに薬務規定に従って決定される。例えば賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二カルシウムホスフェート及び崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといったような潤滑剤と合わせたある種の複合体シリケートは、錠剤を製造するために使用することができる。カプセル剤を製造するには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有益である。水性懸濁剤を使用する場合、乳化剤又は懸濁を促進する剤を含むことができる。また、希釈剤、例えばスクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はそれらの混合物を使用することができる。
【０１３５】
非経口投与では、植物油、例えば胡麻油、ラッカセイ油又はオリーブ油又は水性有機溶液、例えば水及びプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、並びに医薬上許容しうる塩の滅菌水溶液中の本発明生成物の乳剤、懸濁剤又は液剤が使用される。本発明生成物の塩の液剤は、筋内又は皮下注射による投与に特に有用である。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液からなる水性液剤は、静脈内投与に使用することができるが、但し、そのｐＨは、適切に調整され、適切に緩衝化されており、十分な量のグルコース又は塩化ナトリウムで等張性になっており、そして加熱、照射又は精密濾過によって滅菌されている。
【０１３６】
局所投与では、本発明の化合物を含むゲル剤（水又はアルコールベース）、クリーム又は軟膏を使用することができる。また、貼付剤の施用では、本発明の化合物をゲル剤又はマトリックスベース中に配合することができ、これにより経皮的な障壁を通して化合物を徐放することができる。
【０１３７】
吸入による投与では、本発明の化合物を、噴霧器又は懸濁剤もしくは液剤エアゾル剤に使用するための適切な担体中に溶解又は懸濁することができ、又は乾燥粉末吸入器に使用するための適切な固体担体上へ吸収又は吸着させることができる。
【０１３８】
直腸投与のための固体組成物には、知られている方法に従って処方された、少なくとも一つの本発明の化合物を含有する坐剤が含まれる。
【０１３９】
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージ変化することができ、適切な用量が得られる比率を構成する必要がある。いくつかの単位剤形を、ほぼ同じ時間に投与することができることは明らかである。使用する用量は、医師によって決定され、所望の治療効果、投与経路及び治療期間、並びに患者の状態により左右される。成人における用量は、一般に、吸入では１日当たり約０.００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与では１日当たり約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.１〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに特別には０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして静脈内投与では１日当たり約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれ特定の場合、用量は、治療する患者に特有の因子、例えば年齢、体重、健康の一般的な状態及び医薬生成物の有効性に影響を与えうる他の特性に従って決定される。
【０１４０】
本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、必要な頻度で投与することができる。一部の患者は、より高い又はより低い用量に急速に反応することができ、より低い維持用量で十分であることがわかった。他の患者については、それぞれ特定の患者の生理学的な必要に従って、１日当たり１〜４用量の割合で長期治療をする必要があるかもしれない。一般に、活性生成物は、１日当たり１〜４回、経口的に投与することができる。当然、一部の患者については、１日当たり１又は２用量を超えない処方が必要となる。
【０１４１】
本発明の化合物は、知られている方法を適用又は適合させることによって製造することができ、知られている方法とは、以前に使用された又は文献に記載された方法のことであり、例えばR.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989に記載されたものである。
【０１４２】
以下に記載する反応において、最終生成物中に望まれる反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護して、反応中にそれらが望ましくない関与するのを回避する必要がある。慣用の保護基は、標準作業方法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P.G.M.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【０１４３】
式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹはカルボキシである）の化合物は、式(Ｉ)〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19はアルキル、アルケニル又はアリールアルキルである）である〕のエステルの加水分解によって製造することができる。加水分解は、周囲温度付近から還流温度付近で有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて水性／有機溶媒混合物の存在下で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムといったような塩基を用いたアルカリ加水分解によって都合よく実施することができる。また、エステルの加水分解は、約５０℃〜約８０℃の温度で、有機溶媒、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランを用いて水性／不活性有機溶媒混合物の存在下で、無機酸、例えば塩酸を用いた酸加水分解によって実施することができる。
【０１４４】
別の例として、式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは、カルボキシである）の化合物は、室温付近の温度で、標準反応条件、例えばトリフルオロ酢酸との反応を用いて式(Ｉ)〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19はtert−ブチルである）である〕のtert−ブチルエステルのtert−ブチル基を酸触媒により除去することによって製造することができる。
【０１４５】
別の例として、式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは、カルボキシである）の化合物は、式(Ｉ)〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は、アリールメチル、例えばベンジルである）である〕の化合物を水素化することによって製造することができる。反応は、ギ酸アンモニウム及び適切な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体に支持されたパラジウムの存在下で、好ましくは溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、還流温度付近の温度で実施することができる。別法として、反応は、適切な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に支持された白金又はパラジウムの存在下で、好ましくは溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で実施することができる。この反応は、Ｌ1が炭素−炭素多重結合を含まない式(Ｉ)の化合物に最も適している。
【０１４６】
方法Ａにおいて、アミド結合を含む式(Ｉ)の化合物は、後述する標準ペプチドカップリング法を用いて酸[又は酸性ハライド（又は無水物）]をアミンとカップリングさせてアミド結合を得ることによって製造することができる。
【０１４７】
方法Ａの例として、式(Ｉ)〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）である〕のエステルは、式(II)：
Ｒ20−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ1       (II)
（式中、Ｒ20は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、Ｒ3ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−又はＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−であり、そしてＸ1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ20−である）の化合物を式(III)：
【化４５】
2005500276.tif 000052
（式中、Ｒ2、Ｒ19及びＬ1は、上記定義された通りである）のアミンと反応させることによって製造することができる。Ｘ1がヒドロキシ基である場合、標準ペプチドカップリング法、例えば室温でテトラヒドロフラン（又はジメチルホルムアミド）中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びトリエチルアミン（又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下でのカップリングを用いて反応を実施することができる。Ｘ1がハロゲン原子である場合、アシル化反応は、塩基、例えばピリジンを用いて、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で室温付近の温度で実施することができる。Ｘ1が−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ20である場合、反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、室温付近の温度で実施することができる。
【０１４８】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4基（ここで、Ｒ4及びＲ6は、上記定義された通りである）を含む〕のエステルは、式(Ｉ)〔式中、Ｌ1は−ＮＨＲ6基（ここで、Ｒ6は上記定義された通りである）を含む〕の対応するエステルから、式Ｒ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ1（式中、Ｒ4及びＸ1は、上記定義された通りである）の化合物との反応によって同様に製造することができる。
【０１４９】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4基（ここで、Ｒ4及びＲ6は、上記定義された通りである）を含む〕のエステルは、式(Ｉ)〔式中、Ｌ1は−ＮＨＲ6基（ここで、Ｒ6は上記定義された通りである）である〕の対応するエステルから、式Ｒ4−ＳＯ2Ｃｌ（式中、Ｒ4は上記定義された通りである）の塩化スルホニルとの反応によって製造することができる。反応は、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンを用いて、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜室温付近の温度で実施するのが好ましい。
【０１５０】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4基（ここで、Ｒ4及びＲ6は、上記定義された通りである）を含む〕のエステルは、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下、約０℃〜室温付近の温度で、式(Ｉ)〔式中、Ｌ1は、−ＮＨＲ6基（ここで、Ｒ6は上記定義された通りである）を含む〕の対応する誘導体から、式Ｒ4Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ1（式中、Ｒ4及びＸ1は、上記定義された通りである）の化合物との反応によって製造することができる。
【０１５１】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｙは−Ｏ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19はアルキルである）であり、そしてＬ1は、
【化４６】
2005500276.tif 000053
である〕のエステルは、対応する式(Ｉ)〔式中、Ｌ1は、
【化４７】
2005500276.tif 000054
である〕の誘導体を水素化することによって製造することができる。反応は、ギ酸及び適切な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体に支持されたパラジウムの存在下、約６０℃の温度で実施することができる。反応は、適切な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に支持された白金又はパラジウムの存在下で、好ましくは溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で都合よく実施することができる。
【０１５２】
また、式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、
【化４８】
2005500276.tif 000055
結合である〕のエステルは、ラセミ混合物から、適切な塩の標準的な再結晶（例えば酒石酸塩の再結晶）に従って、又は標準酵素分解法（例えばSoloshonok, V. A.,等, Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995)7, 1601-1610に記載されたもの）を適用することによって得られる。
【０１５３】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、
【化４９】
2005500276.tif 000056
結合である〕のエステルは、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温付近の温度で、式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は−ＣＨ＝ＣＨ−結合である〕のエステルを、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムと反応させ、続いてジベンジルアミン又は（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理して誘導されたアニオンと約−７８℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１５４】
式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ19基（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）であり、そしてＬ1は、アルケニレン、アルキニレン又はシクロアルケニレンであり、その際、脂肪族炭素−炭素多重結合が、式(Ｉ)のフェニル部分に直接付いている〕のエステルは、式(IV)：
【化５０】
2005500276.tif 000057
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記定義された通りであり、そしてＸ2は、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、原子である）の化合物を、式(Ｖ)：
Ｒ21−ＣＯ2Ｒ19         (Ｖ)
（式中、Ｒ19は上記定義された通りであり、そしてＲ21はアルケニル、アルキニル又はシクロアルケニルである）の化合物とカップリングさせることによって製造することができる。Ｘ2が、臭素又はヨウ素原子である場合、反応は、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィン、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン及び第三級アミン、例えばトリブチルアミンの存在下で、約１１０℃までの温度で都合よく実施することができる。この反応は、特にＬ1がビニレンである式(Ｉ)のエステルの製造に適している。Ｘ2が、塩素原子である場合、反応は、ヨウ化ナトリウム、臭化ニッケル、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、トリアリールホスフィン、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン及び第三級アミン、例えばトリブチルアミンの存在下、約１１０℃以下の温度で都合よく実施することができる。
【０１５５】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物を相互転換することによって製造することができる。
【０１５６】
例えば、式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＹが基−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨである）の化合物は、標準ペプチドカップリング法、例えばトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、室温付近の温度で、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドによる処理を用いて、式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＬ1は、上記定義された通りであり、Ｙはカルボキシである）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。また、カップリングは、室温でジクロロメタン中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いて実施することもできる。また、製造は、Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン、例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン又はＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンを用い、続いて酸で処理して実施することもできる。
【０１５７】
相互転換法の別の例として、スルホキシド結合を含む式(Ｉ)の化合物は、対応するＳ−結合を含む化合物の酸化により製造することができる。例えば、酸化は、好ましくは室温又はその付近で、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のペルオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応によって、又は別法として、約０℃〜室温の間の温度でｐＨ５に緩衝化された媒体、例えば水性メタノール中のペルオキソ一硫酸水素カリウムによって都合よく実施することができる。この後者の方法は、酸に不安定な基を含む化合物にとって好ましい。
【０１５８】
相互転換法の別の例として、スルホン結合を含む式(Ｉ)の化合物は、−Ｓ−又はスルホキシド結合を含む対応する化合物を酸化することによって製造することができる。例えば、酸化は、好ましくは室温又はその近くで、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でペルオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応により都合よく実施することができる。
【０１５９】
相互転換法の別の例として、式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記定義された通りであり、そしてＬ1は、場合により置換されたアルキレンである）の化合物は、式(Ｉ)（式中、Ｌ1は、対応する場合により置換されたアルケニレンである）の対応する化合物を水素化することよって製造することができる。水素化は、適切な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に支持された白金又はパラジウムの存在下で、好ましくは溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、室温付近の温度で、水素（場合により圧力下）を用いて実施することができる。
【０１６０】
相互転換法の別の例として、式(Ｉ)（式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｌ1は
【化５１】
2005500276.tif 000058
結合であり、そしてＹは、カルボキシである）の化合物は、(ｉ) 式(Ｉ)〔式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｌ1は−ＣＨ＝ＣＨ−結合であり、そしてＹは、−ＣＯ2Ｒ19（ここで、Ｒ19は上記定義された通りである）である〕のエステルを、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドの存在下、メタノール中、還流温度付近の温度でマロン酸ジメチルと反応させ、(ii) 得られた式(Ｉ)（式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義された通りであり、Ｌ1は、
【化５２】
2005500276.tif 000059
結合であり、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ19である）の化合物を還流温度で塩酸により処理することによって製造することができる。
【０１６１】
相互転換法の別の例として、ヘテロ原子が窒素原子である複素環式基を含む本発明の化合物は、その対応するＮ−オキシドに酸化することができる。酸化は、好ましくは室温で又はそれより上の温度、例えば約６０〜９０℃の温度で、過酸化水素及び有機酸、例えば酢酸の混合物を用いた反応によって都合よく実施することができる。別法として、酸化は、室温付近から還流温度で、好ましくは高められた温度で、不活性溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタン中で過酸、例えば過酢酸又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いた反応によって実施することができる。別法として、酸化は、室温から約６０℃の温度でタングステン酸ナトリウムの存在下で過酸化水素との反応によって実施することができる。
【０１６２】
本発明の化合物が不斉中心を含むことができることは周知のことである。これらの不斉中心は、独立してＲ又はＳ配置であることができる。また、本発明のある種の化合物が幾何異性を示すことができることは当業者には明らかである。本発明が、上記式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物を包含することは理解すべきである。このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術及び再結晶技術を適用又は適合させることによってそれらの混合物から分離することができ、又はこのような異性体は、それらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。
【０１６３】
さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている方法を適用又は適合させることによって遊離塩基を適当な酸と反応させることによって製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水もしくは水性アルコール溶液もしくは他の適切な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることによって製造することができ、この場合、塩を直接分離するか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【０１６４】
本発明の化合物の酸付加塩は、知られている方法を適用又は適合させることによって塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液で処理することによってその酸付加塩から再生することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、知られている方法を適用又は適合させることによってその塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによってその塩基付加塩から再生することができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として都合よく製造することができ、又は本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて水性／有機溶媒混合物から再結晶によって都合よく製造することができる。
【０１６７】
さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用又は適合させることによって遊離酸と適当な塩基との反応によって製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を水もしくは水性アルコール溶液もしくは適当な塩基を含む他の適切な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させることによって塩を単離するか、又は有機溶媒中で遊離酸及び塩基を反応させることによって製造することができ、この場合、塩は、直接分離するか又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【０１６８】
出発物質及び中間体は、知られている方法、例えば参考実施例又はそれらと明らかに化学的に同等なものに記載された方法を適用又は適合させることによって製造することができる。
【０１６９】
式(II)〔式中、Ｒ20は、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−基（ここで、Ｒ3、Ａｒ2及びＬ2は、上記定義された通りである）である〕の化合物は、国際特許出願公開第ＷＯ ９６／２２９６６号の明細書に記載された方法を適用又は適合させることによって製造することができる。
【０１７０】
式(II)｛式中、Ｒ20は、Ｒ3−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−〔ここで、Ｒ3及びＬ4は上記定義された通りであり、Ａｒ1は、
【化５３】
2005500276.tif 000060
（ここで、Ｒ17は上記定義された通りである）である〕であり、そしてＸ1は、ヒドロキシ基である｝の酸は、式(１)：
【化５４】
2005500276.tif 000061
（式中、Ｒ17及びＬ1は上記定義された通りであり、Ｒ16はＣ1-4アルキルであり、そしてＸは、Ｏである）の化合物を、エタノール中、室温で、式Ｒ3−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ（ここで、Ｒ3は上記定義された通りである）のイソチオシアネートと反応させ、続いてエタノール中、室温から還流温度の温度で、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドと反応させ、続いて標準条件、例えば上記のものを用いて加水分解することによって製造することができる。
【０１７１】
式(II)｛式中、Ｒ18は、Ｒ3−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−〔ここで、Ｒ3及びＬ2は、上記定義された通りであり、Ａｒ1は、
【化５５】
2005500276.tif 000062
（ここで、Ｒは上記定義された通りである）である〕であり、そしてＸ1は、ヒドロキシである｝の酸は、式(１)（式中、Ｒ17、Ｌ1及びＲ19は上記定義された通りであり、そしてＸはＮＨである）の化合物から同様に製造することができる。
【０１７２】
式（II）（式中、Ｒ20は上記定義された通りであり、そしてＸ1は塩素原子である）の酸塩化物は、酸を酸塩化物に転化する標準方法を適用することによって、例えば塩化オキサリルとの反応によって、式（II）（式中、Ｒ20は上記定義された通りであり、そしてＸ1は、ヒドロキシである）の対応する酸から製造することができる。
【０１７３】
式(III)（式中、Ｒ2、Ｒ19及びＬ1は、上記定義された通りである）の化合物は、式(２)：
【化５６】
2005500276.tif 000063
（式中、Ｒ2、Ｒ19及びＬ1は、上記定義された通りであり、そしてＲ22は、適切な保護基、例えば−ＣＯＯtＢｕ又は−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＦ3である）の化合物中の保護基を酸触媒により除去して製造することができる。Ｒ22が−ＣＯＯtＢｕである場合、反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いて約０℃の温度で都合よく実施することができる。Ｒ22が−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＦ3である場合、反応は、エタノール中、塩基、例えばナトリウムエトキシドを用いて、室温付近の温度で都合よく実施することができる。
【０１７４】
式(III)（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19は、アルキルであり、そしてＬ1は、アルキレン又はシクロアルキレンである）の化合物は、式(２)｛式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19は、アルキルであり、Ｒ22は、Ｈ［又は水素化中に都合よく除去される保護基（例えばベンジル）］であり、そしてＬ1は、アルケニレン、アルキニレン又はシクロアルケニレンである｝の化合物を水素化することによって製造することができる。水素化は、水素（場合により圧力下）を用いて、適切な触媒、例えば炭素のような不活性担体に支持されたパラジウムヒドロキシドの存在下、酢酸中、そして場合により共存溶媒、例えばメタノール又はエタノールの存在下、室温付近の温度で実施することができる。
【０１７５】
式(III)（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19は、アルキルであり、そしてＬ1は、アルキレンである）の化合物は、式(３)：
【化５７】
2005500276.tif 000064
（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19はアルキルであり、そしてＬ1は、アルケニレンである）のイソキノリンを水素化することによって製造することができる。水素化は、水素（場合により圧力下）を用いて適切な触媒、例えば酸化白金の存在下、エタノール中、そして酸、例えば塩酸の存在下、室温付近の温度で実施することができる。
【０１７６】
式(２)（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19はアルキルであり、Ｒ22は適切な保護基、例えば第三級ブチロキシカルボニルであり、そしてＬ1は、アルキレン又はシクロアルキレンである）の化合物は、式(２)（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19はアルキルであり、Ｒ22は適切な保護基、例えば第三級ブチロキシカルボニルであり、そしてＬ1はアルケニレン、アルキニレン又はシクロアルケニレンである）の化合物を還元することによって製造することができる。還元は、ギ酸アンモニウム及び適切な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体に担持されたパラジウムの存在下、好ましくは溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、そして還流温度付近の温度で実施することができる。
【０１７７】
式(２)（式中、Ｒ2は、上記定義された通りであり、Ｒ19は、アルキルであり、Ｒ22は保護基、例えばベンジル又は第三級ブチロキシカルボニルであり、そしてＬ1は、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン又はシクロアルケニレンであり、その際、炭素−炭素多重結合は、式(２)のフェニル部分に直接付いている）の化合物は、標準ヘック反応条件、例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及びトリブチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、そして約１５５℃までの温度での反応を用いて、式(４)：
【化５８】
2005500276.tif 000065
（式中、Ｒ2及びＲ22は、ちょうど定義された通りであり、そして、Ｘ3は、ヨウ素又は好ましくは臭素原子である）の化合物を、式(Ｖ)（式中、Ｒ19及びＲ21は、上記定義された通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１７８】
式(３)（式中、Ｒ2及びＲ19は、上記定義された通りであり、そしてＬ1は、場合により置換されたアルケニレンであり、その際、炭素−炭素二重結合は、式(３)のフェニル部分に直接付いている）の化合物は、式(５)：
【化５９】
2005500276.tif 000066
（式中、Ｒ2及びＸ3は、上記定義された通りである）の化合物から同様に製造することができる。
【０１７９】
式(４)（Ｒ2は、水素であり、Ｘ3は、先に定義された通りであり、そしてＲ22は、適切な保護基｛例えばＣＦ3Ｃ(＝Ｏ)−｝である）の化合物は、式(６)：
【化６０】
2005500276.tif 000067
（式中、Ｒ22及びＸ3は、上記定義された通りである）の化合物を、酢酸及び硫酸の存在下、室温付近の温度でパラホルムアルデヒドと反応させることによって製造することができる。
【０１８０】
式(６)（式中、Ｒ22は、ＣＦ3Ｃ(＝Ｏ)−であり、そしてＸ3は、先に定義された通りである）の化合物は、対応する式(６)（式中、Ｒ22は、水素である）の化合物を、塩基、例えば２,６−ルチジンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、そして室温でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって製造することができる。
【０１８１】
式(６)（式中、Ｒ22は、水素であり、そしてＸ3は、上記定義された通りである）の化合物は、式(７)：
【化６１】
2005500276.tif 000068
（式中、Ｘ3は、上記定義された通りである）の化合物の還元によって製造することができる。還元は、塩化コバルトの存在下、不活性溶媒（例えばメタノール）中、そして約０℃〜約１０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムを用いて都合よく実施することができる。
【０１８２】
式(III)、(２)又は(３)（式中、Ｌ1は、
【化６２】
2005500276.tif 000069
である）の化合物は、α−アミノ酸を製造するための標準方法論、例えばOrganic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A.Hassner and C.Stumer, Pergamon, 第 275頁及び第374頁に記載されたものによって製造することができる。
【０１８３】
式(２)（式中、Ｌ1は、
【化６３】
2005500276.tif 000070
である）の化合物は、D. L. Boger and D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990, 55, 化合物３１の製造については第6010頁に記載された方法に従って、式（８）
【化６４】
2005500276.tif 000071
（式中、Ｒ2及びＲ22は、上記定義された通りであり、そしてＸ4は、臭素又は塩素原子である）の化合物を、（２Ｒ）−（−）−２,５−ジヒドロ−３,６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンとブチルリチウムとの反応から誘導されたアニオンと反応させることによって製造することができる。
【０１８４】
式(２)（Ｌ1は、
【化６５】
2005500276.tif 000072
結合である）の化合物は、式(２)（式中、Ｌ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−結合である）の化合物を、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドの存在下、メタノール中、そして還流温度付近の温度でマロン酸ジメチルと反応させることによって製造することができる。
【０１８５】
本発明を、さらに説明するが、以下の具体的な実施例及び参考実施例によって限定されない。
【０１８６】
保持時間（ＲT）を測定するための高圧液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＬＣＩＭＳ）条件は、以下の通りである：３ミクロンLuna C18 (2) HPLCカラム（３０ｍｍ×４.６ｍｍ）、（Ａ）０.１％ギ酸を含む水及び（Ｂ）０.１％ギ酸を含むアセトニトリルの混合物を用いて勾配溶出条件下で運転、移動相の勾配：０.００分、９５％Ａ：５％Ｂ；０.５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；４.５０分、５％Ａ：９５％Ｂ；５.００分、５％Ａ：９５％Ｂ；５.５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；質量分析器へ約２００μｌ／分スプリットで流速２ｍｌ／分；注射体積１０〜４０μｌ；インラインダイオードアレイ（２２０〜４５０ｎｍ）、インライン蒸気化光散乱（ＥＬＳ）、検出ＥＬＳ−温度５０℃、ゲイン８−１.８ｍｌ／分；供給源温度１５０℃
【実施例１】
【０１８７】
(ａ)３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸
アルゴン下、室温でエタノール（２０ｍＬ）中の３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステル[０.１ｇ，参考実施例１(ａ)]の撹拌溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ，１Ｍ）で処理し、次いで還流温度で２.５時間加熱した。反応混合物を蒸発させて低体積（約２ｍＬ）にし、次いで水（１２ｍＬ）で処理した。この混合物に塩酸（１.７５ｍＬ，１Ｍ）を添加してｐＨ１に酸性化し、氷中で冷やした。得られた固形物を濾過し、次いで水（３ｍＬ）で３回洗浄し、それから真空下６０℃で乾燥し、白色固形物として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.５３分；ＭＳ(ＥＳ)＝４９８(Ｍ＋Ｈ)+
(ｂ)３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸エチルエステル｛参考実施例１（ｂ）｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.３６分；ＭＳ(ＥＳ)＝４８４(Ｍ＋Ｈ)+
(ｃ)３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｃ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.５７分；ＭＳ(ＥＳ)＝５４６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８８】
(ｄ)３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸エチルエステル[参考実施例１(ｄ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.９８分；ＭＳ(ＥＳ)＝５５２(Ｍ＋Ｈ)+
(ｅ)３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステルトリフルオロアセテート及び３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸メチルエステルトリフルオロアセテート｛参考実施例１(ｅ)｝の混合物を用い、そしてアセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に１:４、次に１％アセトニトリル／分の勾配）を用いた勾配溶出条件下で生成物を分取ＨＰＬＣにかけた他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−（ピリド−４−イル）−３−｛（２−ｏ−トリル−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.４５分；ＭＳ(ＥＳ)＝５４７(Ｍ＋Ｈ)+
(ｆ)３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｆ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.３８分；ＭＳ(ＥＳ)＝４８２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８９】
(ｇ)３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｇ)｝を用い、アセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に３:１０、それから１％アセトニトリル／分の勾配）を用いた勾配溶出条件下、５ｍＬ／分の流速で、生成物をHypersil Eliteカラム（１０ｃｍ×２.１ｃｍ）の分取ＨＰＬＣにかけた他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.４２分；ＭＳ(ＥＳ)＝４８４(Ｍ＋Ｈ)+
(ｈ)３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステル｛参考実施例１（ｈ）｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.３６分；ＭＳ(ＥＳ)＝４７０（Ｍ＋Ｈ）+、４６８（Ｍ−Ｈ）-
(ｉ)｛５−（３−メトキシ−４−[ ３−（２−メチルフェニル）ウレイド]フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｉ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、｛５−（３−メトキシ−４−[ ３−（２−メチルフェニル）ウレイド]−フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸を白色固形物として製造した。
【０１９０】
(ｊ)２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（参考実施例９）を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸を淡黄色固形物として製造した。
(ｋ)３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｊ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロパン酸を白色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.６２分、ＭＳ(ＥＳ)＝５４６（Ｍ＋Ｈ)+、５４４（Ｍ−Ｈ）-
(ｌ)３−｛（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステル｛参考実施例１(ｋ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸を白色固形物として製造した。融点は１００℃から軟化し、１２３〜１４０℃で融解した。
【０１９１】
(ｍ)３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル、鏡像異性体Ａ｛参考実施例１６(ａ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ａを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.４５分、ＭＳ(ＥＳ)＝５４７（Ｍ＋Ｈ)+、５４５（Ｍ−Ｈ）-
(ｎ)３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステル、鏡像異性体Ｂ｛参考実施例１６(ｂ)｝を用いる他は、実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ｂを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.４５分、ＭＳ(ＥＳ)＝５４７（Ｍ＋Ｈ)+、５４５（Ｍ−Ｈ)-
【０１９２】
〔参考実施例１〕
(ａ)３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド（７.５ｍＬ）中の（４−メチル−２−（２−ｏ−トリルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸（０.３ｇ、国際特許出願公開第ＷＯ ００／４９００５号の参考実施例９(ｂ)に記載された方法に従って製造）の撹拌溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（０.７ｇ）、次にジ−イソプロピルエチルアミン（０.８ｍＬ）で処理した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（７.５ｍＬ）中のエチル３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ブタノエート塩酸塩｛０.３８ｇ，参考実施例２(ａ)｝の溶液、続いてジ−イソプロピルエチルアミン（０.４ｍＬ）で処理した。得られた黒ずんだ溶液を、室温で一夜で撹拌し、次いで蒸発させた。残留物の黒ずんだ油状物を、水（２０ｍＬ）で処理し、混合物に塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を添加してｐＨ１に酸性化し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物は、食塩水（１５ｍＬ）、次に水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを乾燥させてから蒸発させた。残留物を、アセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に４５：５５、１％アセトニトリル／分の速度で上昇）を用いた勾配溶出条件下、５ｍＬ／分の流速でHypersil Eliteカラム（１０ｃｍｘ２.１ｃｍ）の分取ＨＰＬＣにかけ、琥珀色ガラスとして標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.１４分；ＭＳ(ＥＳ)＝５２６（Ｍ＋Ｈ)+、ＭＳ(ＥＳ)＝５２６（Ｍ−Ｈ）-
【０１９３】
(ｂ)２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸（国際特許出願公開第ＷＯ ００１４９００５号の参考実施例４に記載された方法に従って製造）及びエチル３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ブタノエート｛参考実施例４(ａ)｝を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸エチルエステルを透明な油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.９３分；ＭＳ(ＥＳ)＝５１２（Ｍ＋Ｈ)+、ＭＳ(ＥＳ-)＝５１０（Ｍ−Ｈ）-
【０１９４】
(ｃ)及び(ｄ)  ２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸並びに３−フェニル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロパン酸エチルエステル塩酸塩及び３−シクロヘキシル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−プロパン酸エチルエステル塩酸塩｛参考実施例２(ｂ)]の混合物を用い、アセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に５０：５０、１％アセトニトリル／分の速度で上昇）を用いた勾配溶出条件下、５ｍＬ／分の流速で、生成物をHypersil Eliteカラム（１０ｃｍ×２.１ｃｍ）の分取クロマトグラフィにかける他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−1,2.3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸エチルエステル、参考実施例１(ｃ)を淡黄色ゴム状物｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.１１分；ＭＳ(ＥＳ)＝５７４（Ｍ＋Ｈ)+｝として、そして３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル]−プロパン酸エチルエステル、参考実施例１(ｄ)を淡黄色ゴム状物｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.６１分；ＭＳ(ＥＳ)＝５８０（Ｍ＋Ｈ)+｝として製造した。
【０１９５】
(ｅ)２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸並びに３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステル及び３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステル｛参考実施例４(ｂ)｝の混合物を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して、３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステルトリフルオロアセテート及び３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸メチルエステルトリフルオロアセテート｛参考実施例１(ｅ)｝の混合物を製造した。
【０１９６】
(ｆ)及び(ｇ)  ２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸並びに３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル塩酸塩及び３−メチル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−プロパン酸エチルエステル塩酸塩｛参考実施例２(ｃ)｝の混合物を用い、そしてアセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に３５：６５、１％アセトニトリル／分の速度で上昇）を用いた勾配溶出条件下、５ｍＬ／分の流速で生成物をHypersil Eliteカラム（１０ｃｍ×２.１ｃｍ）の分取クロマトグラフィにかける他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸エチルエステル、参考実施例１(ｆ)｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.９８分；ＭＳ(ＥＳ)＝５１０（Ｍ＋Ｈ)+｝及び３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸エチルエステル、参考実施例１(ｇ)｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.９２分；ＭＳ(ＥＳ)＝５１２（Ｍ＋Ｈ)+｝を製造した。
【０１９７】
(ｈ)２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−カルボン酸を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステルを淡琥珀色ガラスとして製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.９７分；ＭＳ(ＥＳ)＝４９８（Ｍ＋Ｈ)+、４９６（Ｍ−Ｈ）-
(ｉ)｛５−（３−メトキシ−４−[ ３−（２−メチルフェニル）ウレイド]フェニル酢酸（国際特許出願公開第ＷＯ ９６／２２９６６号の実施例２１に記載された通り製造）を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して｛５−（３−メトキシ−４−[ ３−（２−メチルフェニル）ウレイド]フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸エチルエステルを淡黄褐色ガラスとして製造した。ＴＬＣ：ＲF＝０.０８（シリカプレート，シクロヘキサン：酢酸エチル，１:１）
【０１９８】
(ｊ)２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸及び３−フェニル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステル｛参考実施例４(ｃ)｝を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステルを淡黄色ゴム状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.１７分；ＭＳ(ＥＳ)＝５７４（Ｍ＋Ｈ)+、５７２（Ｍ−Ｈ）-
(ｋ)２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸を用いる他は、参考実施例１(ａ)と同様の方法で実施して３−｛（２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸エチルエステルを透明なゴム状物として製造した。
【０１９９】
〔参考実施例２〕
(ａ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ブタン酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（イソキノリン−６−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル｛０.５ｇ，参考実施例３(ａ)｝の溶液を、濃塩酸（１.７ｍＬ）で処理した。この撹拌溶液を窒素でフラッシュし、次いで酸化白金（０.０７ｇ）で処理し、それから水素存在下、２barで１９時間水素化した。反応混合物をHyflo supercelを通して濾過し、フィルタパッドをエタノール（２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させて薄緑色固形物として標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)＝２４８（Ｍ＋Ｈ)+
(ｂ)３−（イソキノリン−６−イル）−３（フェニル−プロパ−２−エン酸エチルエステル｛参考実施例３(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例２(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステル塩酸塩｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.３６分；ＭＳ(ＥＳ)＝３１０（Ｍ＋Ｈ)+｝及びエチル３−シクロヘキシル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパノエート塩酸塩｛ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.７３分；ＭＳ(ＥＳ)＝３１６（Ｍ＋Ｈ)+｝の混合物を琥珀色油状物として製造し、これをさらに精製することなく用いた。
(ｃ)３−（イソキノリン−８−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル塩酸塩｛参考実施例３(ｃ)｝を用いる他は、参考実施例２(ａ)と同様の方法で実施して３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル塩酸塩及び３−メチル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−プロパン酸エチルエステル塩酸塩の混合物を緑色ガラスとして製造した。
【０２００】
〔参考実施例３〕
(ａ) ３−（イソキノリン−６−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン（１.７５ｇ）の撹拌溶液をクロトン酸エチル（１.７ｍＬ）、次に酢酸パラジウム(II)（０.１４ｇ）、次いでトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０.３ｇ）、それからトリブチルアミン（８ｍＬ）で処理した。アルゴン下、１４０℃で３.５時間、懸濁液を撹拌し、次いで室温で３日放置してから蒸発させた。残留した黒ずんだ油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で２回洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥、次いで蒸発した。残留物を、最初にシクロヘキサン、次いでシクロヘキサン及び酢酸エチル（９：１,ｖ／ｖ）の混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、琥珀色の油状物として標題化合物を得、これを冷やすと凝固した。ＭＳ(ＥＳ)＝２４２（Ｍ＋Ｈ)+
(ｂ)エチルトランス−ケイ皮酸エステルを用いる他は、参考実施例３(ａ)と同様の方法で実施して、３−（イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロパ−２−エン酸エチルエステルを粘性琥珀色油状物として製造した。ＭＳ(ＥＳ)＝３０４（Ｍ＋Ｈ)+
(ｃ)８−ブロモイソキノリンを用いる他は、参考実施例３(ａ)と同様の方法で実施して３−（イソキノリン−８−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル塩酸塩を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.２４３分；ＭＳ(ＥＳ)＝２４２（Ｍ＋Ｈ)+
【０２０１】
〔参考実施例４〕
(ａ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ブタン酸エチルエステル
アルゴン下、エタノール（３０ｍＬ）中の３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ブタン酸エチルエステル｛０.５ｇ，参考実施例５(ａ)｝の撹拌溶液を、ナトリウムエトキシド（０.２５ｇ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥、次いで蒸発させて黄色ゴム状物として標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)＝２４８（Ｍ＋Ｈ)+
(ｂ)３−（ピリド−４−イル）−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステル｛参考実施例５(ｂ)｝、メタノール及びナトリウムメトキシドを用いる他は、参考実施例４(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステル及び３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステルの混合物を黄色油状物として製造し、これをさらに精製することなく用いた。
(ｃ)３−フェニル−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステル｛参考実施例５(ｃ)｝を用いる他は、参考実施例４(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステルを淡黄褐色有色のゴム状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.２１分；ＭＳ(ＥＳ)＝３１０（Ｍ＋Ｈ)+
【０２０２】
〔参考実施例５〕
(ａ) ３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ブタン酸エチルエステル
３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−アクリル酸エチルエステル｛１.５ｇ，参考実施例６(ａ)｝、工業用メタノール変性アルコール（８０ｍＬ）及び炭素（０.１５ｇ，１０％）上のパラジウムの混合物を水素下で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルタパッドを工業用メタノール変性アルコールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させ、無色油状物として標題化合物を得た。
(ｂ)３−（ピリド−４−イル）−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパ−２−エン酸メチルエステル｛参考実施例６(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例５(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.３３分；ＭＳ(ＥＳ) ３９３（Ｍ＋Ｈ)+
(ｃ)３−フェニル−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパ−２−エン酸エチルエステル｛参考実施例６(ｃ)｝を用いる他は、参考実施例５(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸エチルエステルを黄色ゴム状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.２０分；ＭＳ(ＥＳ) ＝４０６（Ｍ＋Ｈ)+、４２８（Ｍ＋Ｎａ)+
【０２０３】
〔参考実施例６〕
(ａ) ３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−アクリル酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２.６ｇ，参考実施例７）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０.３７ｇ）、酢酸パラジウム(II)、アクリル酸エチル（１.６ｍＬ）及びトリブチルアミン（８.０１ｍＬ）の溶液を１５５℃で３時間加熱し、それから室温で一夜で放置した。反応混合物を蒸発させ、得られた黒油状物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び塩酸（２００ｍＬ，２Ｍ）の間で分配させた。有機相を塩酸（２００ｍＬ，２Ｍ）、次に水（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させてから蒸発した。残留黄色油状物を、酢酸エチル及びペンタン（３：９７〜１０：９０、ｖ／ｖ）の混合物を用いた勾配溶出条件下でシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４.０５分；分子イオンは観察されなかった。
【０２０４】
(ｂ)３−（ピリド−４−イル）−プロパ−２−エン酸メチルエステルを用い、アセトニトリル及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水の混合物（最初に２５：７５、１％アセトニトリル／分の速度で上昇）を用いた勾配溶出条件下で、生成物をHypersil Elite C18カラム（１０ｃｍ×２.１ｃｍ）の逆相クロマトグラフィにかける他は、参考実施例６(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパ−２−エン酸メチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.６３分；ＭＳ(ＥＳ)＝３９１（Ｍ＋Ｈ)+
(ｃ)エチルトランス−ケイ皮酸エステルを用い、生成物を、最初にシクロヘキサン、次いでシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（９：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかける他は、参考実施例６(ａ)と同様の方法で実施して３−フェニル−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパ−２−エン酸エチルエステルを琥珀色油状物として製造し、これを放置すると凝固した。
【０２０５】
〔参考実施例７〕
７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
撹拌及び氷冷しながら、濃硫酸（３５ｍＬ）を氷酢酸（４５ｍＬ）に加えた。３０分間撹拌した後、混合物をＮ−２−（４−ブロモフェニル）エチルトリフルオロアセトアミド（１０.４ｇ，参考実施例８）、次いでパラホルムアルデヒド（１.７５ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温させ、さらに２４時間撹拌した後、淡褐色溶液を、パラホルムアルデヒド（０.８ｇ）のさらなるアリコートで処理した。さらに２４時間撹拌した後、反応混合物を氷冷した水（５００ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍＬ）で２回、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で４回、それから水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させた。残留黄色油状物を、酢酸エチル及びペンタン（３：９７，ｖ／ｖ）の混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、白色結晶質固形物として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝４.７６分；分子イオンは観察されなかった。
【０２０６】
〔参考実施例８〕
Ｎ−２−（４−ブロモフェニル）エチルトリフルオロアセトアミド
氷浴中で冷やした乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（７.９ｇ，J.Org.Chem., 1990, 第4530頁に記載された方法に従って製造）及び２,６−ルチジン（１０.２ｍＬ）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６.２１ｍＬ）で滴下処理した。２時間撹拌し、室温で７２時間放置した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、次いでさらに２０分間撹拌した。有機相を分離し、それから塩酸（１５０ｍＬ）で２回、次に水（１００ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させて黄色固形物として標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ) ２９４及び２９６（Ｍ−Ｈ）-
【０２０７】
〔参考実施例９〕
(ａ)２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル
窒素下、室温で、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル（１.１８ｇ，参考実施例１０）の撹拌溶液を、２,６−ジクロロベンゾイル塩化物（０.６７ｇ）で滴下処理した。混合物を室温で２５分間、次いで６５℃で４０分間撹拌した。得られた暗赤色溶液を室温に冷ましてから蒸発させた。残留赤色油状物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）、次に水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させた。ジクロロメタンを用いて残留物をシリカ（８.５ｇ）上へ被覆し、次いで酢酸エチル及びヘプタンの混合物（１：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて標題化合物を得た。
(ｂ)２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル｛参考実施例１１(ａ)｝を用いる他は、参考実施例９(ａ)と同様の方法で実施して２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステルを淡黄色固形物として製造した。
【０２０８】
〔参考実施例１０〕
２−アミノ−３−[２−（2,6−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル
窒素下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０  ｍＬ）の混合物中の、２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル｛１.７ｇ，参考実施例９(ｂ)｝の溶液を室温で１.５時間撹拌してから蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させて標題化合物（１.１８ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０９】
〔参考実施例１１〕
(ａ)２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（１２０ｍＬ）中の２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[ ２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸メチルエステル（２８６ｇ，参考実施例１２）の溶液を室温で、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ，１％）で処理した。１.５時間撹拌した後、反応混合物をさらなるアリコートの炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ，１％）、次に２.５時間後、さらなるアリコート（１０ｍＬ）それから５.５時間後、さらなるアリコート（３０ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌してから蒸発させた。残留物をジクロロメタン及び水で処理し、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させて標題化合物（２.１４ｇ）を得た。
(ｂ)３−（ピリド−４−イル）−３−（２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステル｛参考実施例５(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例１１(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロパン酸メチルエステルを黄色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝０.６４分；ＭＳ(ＥＳ)＝２９７（Ｍ＋Ｈ)+
【０２１０】
〔参考実施例１２〕
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[ ２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル−プロピオン酸メチルエステル
窒素下、工業用メタノール変性アルコール（２００ｍＬ）中の２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アクリル酸メチルエステル（２.８ｇ，参考実施例１３）の溶液を炭素上のパラジウム（０.３８ｇ，１０％）、次いで水素で処理した。２時間後、炭素上のパラジウムの追加アリコート（０.４ｇ，１０％）を反応混合物に加え、この混合物を室温で一夜撹拌してからセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させて無色ゴム状物として標題化合物（２.８６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３０（Ｍ)+
【０２１１】
〔参考実施例１３〕
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−[２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アクリル酸メチルエステル
窒素下、７−ブロモ−[ ２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（４.２９ｇ，参考実施例７）、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−デヒドロアラニンメチルエステル（３.６４ｇ，参考実施例１４）、ビス（トリ−ｏトリルホスフィン）パラジウム（II)塩化物０.１０９ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０.２１２ｇ），トリエチルアミン（７.７ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を、９７℃で４時間加熱し、次いで室温で３日間放置してから蒸発させた。残留赤橙色シロップを、酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物（１：２，ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて固体黄色として標題化合物（２.９ｇ）を得た。
【０２１２】
〔参考実施例１４〕
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−デヒドロアラニンメチルエステル
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ＤＬ−セリンメチルエステル｛５.４８ｇ，参考実施例１５(ａ)｝の溶液をトリエチルアミン（３.４８ｍＬ）、続いてカルボニルジイミダゾール（４.０５ｇ）で処理した。混合物を室温で一夜撹拌してから蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させて無色油状物を得、これをトルエンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、無色油状物として標題化合物（３.６４ｇ）を得た。
【０２１３】
〔参考実施例１５〕
(ａ) Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ＤＬ−セリンメチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（１８ｍＬ）、続いて乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（１４ｇ）の溶液で処理した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水で２回洗浄してから蒸発させた。得られた無色油状物（１４ｇ）を酢酸エチルに溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥してから蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物（２：３，ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて無色油状物として標題化合物（６.５５ｇ）を得た。
(ｂ)３−（ピリド−４−イル）−３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル｛参考実施例１１(ｂ)｝を用い、テトラヒドロフラン中で反応を実施する他は、参考実施例１５(ａ)と同様の方法で実施して３−[２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを赤色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝２.６１分、ＭＳ(ＥＳ)＝３９７（Ｍ＋Ｈ)+
【０２１４】
〔参考実施例１６〕
(ａ)３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル、鏡像異性体Ａ
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸（０.１２４ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（０.１８３ｇ）の溶液で処理した。室温で１０分後、この黄色溶液を、ジメチルホルムアミド中の３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル、鏡像異性体Ａ｛０.２１９ｍｍｏｌ，参考実施例１７(ａ)｝の急速に撹拌された溶液に滴加した。室温で２.５時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留油状物を、アセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸（２５：７５：０.１）の混合物に溶解し、そしてジメチルホルムアミド及びトリフルオロ酢酸で処理してｐＨ２にした。この混合物を分取ＨＰＬＣ[Hypersil Elite C18カラム（１０ｃｍ×２.１ｃｍ）、移動相としてアセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸（２５：７５：０.１）の混合物、続いて１％アセトニトリル／分の勾配を用いる｝にかけて標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ(ＥＳ)＝５７５（Ｍ＋Ｈ)+、５７３（Ｍ−Ｈ）-
(ｂ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル、鏡像異性体Ｂ｛参考実施例１７(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例１６(ａ)と同様の方法で実施して３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル、鏡像異性体Ｂを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ(ＥＳ) ＝５７５（Ｍ＋Ｈ)+、５７３（Ｍ−Ｈ）-
【０２１５】
〔参考実施例１７〕
(ａ) ３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル、鏡像異性体Ａ
エタノール（５０ｍＬ）中の３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸、鏡像異性体Ａ｛参考実施例１８(ａ)｝の溶液を、濃塩酸（２滴）で処理し、窒素下、還流温度で８時間加熱した。炭酸水素ナトリウム溶液（５％）の滴加して反応混合物のｐＨを〜５に調整し、次いでこの混合物を蒸発させて標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
(ｂ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸、鏡像異性体Ｂ｛参考実施例１８(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例１７(ａ)と同様の方法で実施して３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル、鏡像異性体Ｂを製造し、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１６】
〔参考実施例１８〕
３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸、鏡像異性体Ａ
窒素下、塩酸（１０ｍＬ，６Ｎ）中の３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミド、ジアステレオ異性体Ａ｛０.０９２ｇ，参考実施例１９(ａ)｝の溶液を、還流温度で５時間加熱し、次いで室温で３日放置し、そして還流温度で６.５時間加熱し、次に１００℃で一夜放置してから蒸発させて無色固形物として標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
(ｂ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミド、ジアステレオ異性体Ｂ｛参考実施例１９(ｂ)｝を用いる他は、参考実施例１６(ａ)と同様の方法で実施して３−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル、鏡像異性体Ｂを製造した。
【０２１７】
〔参考実施例１９〕
(ａ) ３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミド、ジアステレオ異性体Ａ、及び
(ｂ)３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミド、ジアステレオ異性体Ｂ
アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−[２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸（０.６ｇ，参考実施例２０）の溶液を、ジ−イソプロピルエチルアミン（０.６１ｇ）、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（０.６６ｇ）で処理した。室温で数分間撹拌した後、混合物を、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（０.１９ｇ）で処理し、撹拌を室温で一夜で続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液（２％）の間で分配した。有機相を水で洗浄してから蒸発させた。残留物（０.９５２ｇ）を、分取逆相ＨＰＬＣ [Hypersil Elite C18カラム、移動相としてアセトニトリル２０％及び０.１％トリフルオロ酢酸を含む水８０％の混合物を用い、１％アセトニトリル／分の勾配で勾配溶出する｝、続いて分取ＨＰＬＣ｛Dynamaxシリカカラム（３０ｃｍ×１.１４ｃｍ）、６０Å／８μｍ、１５ｍＬ／分の流速で、メタノール、１,２−ジクロロエタン、ｎ−ヘプタン及びトリエチルアミン（１：６５０：３５０：０.２５）の混合物を用いる｝にかけて、第１溶出物として３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル、ジアステレオ異性体Ａ｛１０６ｍｇ，参考実施例１９(ａ)｝及び第２溶出物として３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸エチルエステル、ジアステレオ異性体Ｂ｛９２ｍｇ，参考実施例１９(ｂ)｝を得た。
【０２１８】
〔参考実施例２０〕
３−[２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸
エタノール（１００ｍＬ）中の３−[２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−３−（ピリド−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル｛１.４６ｇ，参考実施例１５(ｂ)｝の溶液を、水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ，１Ｎ）で処理した。この混合物を８０℃で９時間加熱してから蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水の間で分配し、これに希塩酸を添加してｐＨ６に調整した。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、次いで蒸発させて標題化合物（０.６ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１９】
生体外及び生体内の試験方法
１.  フィブロネクチン及びＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存性細胞接着における化合物の阻害作用
１.１  RAMOS細胞の代謝の標識化
RAMOS細胞（ＥＣＡＣＣからのプレ−Ｂ細胞系、Porton Down, UK）を、５％ウシ胎仔血清(FCS, Gibco, UK)を補充したＲＰＭＩ培地(Gibco, UK)中で培養した。アッセイ前に、細胞を０.５×１０6細胞／ｍｌのＲＰＭＩ濃度で懸濁し、４００μＣｉ／１００ｍｌｓの[3Ｈ]−メチオニン(Amersham, UK)を用いて３７℃で１８時間標識化した。
【０２２０】
１.２  接着アッセイのための９６穴プレート標品
Cytostarプレート(Amersham, UK)を、３μｇ／ｍｌのヒト可溶性ＶＣＡＭ−１(R&D Systems Ltd, UK)又は２８.８μｇ／ｍｌのヒト組織フィブロネクチン(Sigma, UK)のいずれか５０μｌ／穴で覆った。対照の非特異的結合穴には、５０μｌリン酸緩衝食塩水を加えた。次いで、プレートをインキュベータ中、２５℃で一夜乾燥させた。翌日、１％ＢＳＡ (Sigma, UK)を補充したパック緩衝液(Gibco, UK)２００μｌ／穴でプレートを覆った。プレートを暗所中、室温で２時間置いた。次いで阻止緩衝液(blocking buffer)で処理し、プレートをひっくり返してちり紙上で穏やかに軽くたたいてプレートを乾燥させた。５ｍＭ塩化マンガン（インテグリン受容体を活性化するため，Sigma, UK)及び０.２％ＢＳＡ (Sigma, UK)を補充したパック緩衝液中の３.６％ジメチルスルホキシド５０μｌ／穴を、プレート中の適当な対照試験結合及び非特異的結合アッセイ穴に加えた。５ｍＭ塩化マンガン及び０.２％ＢＳＡを補充されたパック緩衝液中の３.６％ジメチルスルホキシドで希釈された適当な濃度の試験化合物５０μｌ／穴を試験穴に加えた。代謝的に標識化された細胞を、上記のように塩化マンガン及びＢＳＡで補充されたパック緩衝液中４×１０6細胞／ｍｌで懸濁した。パック緩衝液及び補充物中３.６％ジメチルスルホキシド中の細胞５０μｌ／穴を全てのプレート穴に加えた。ＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンで被覆されたプレートについては、同じ手順で行い、データは両基質への細胞結合の化合物阻害について測定した。
【０２２１】
１.３  アッセイ及びデータ分析の性能
対照又は化合物試験穴中に細胞を含むプレートを暗所にて室温で１時間培養した。次いで、Wallac Microbetaシンチレーションカウンタ(Wallac, UK)でプレートを計数し、得られたデータをマイクロソフトエクセル（Microsoft, US）で処理した。データは、ＩＣ50、すなわち対照結合の５０％が生じる阻害剤の濃度として表示した。結合パーセンテージは、式：
｛[(ＣTB−ＣNS)−(ＣI−ＣNS)]／(ＣTB−ＣNS)｝×１００＝％結合
から決定され、式中、ＣTBは、阻害剤なしでフィブロネクチン（又はＶＣＡＭ−１）で被覆された穴に結合した総数であり、ＣNは、基質のない穴中に存在する総数であり、そしてＣIは細胞接着阻害剤を含む穴中に存在する総数である。本発明の化合物のデータは、フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１の両方に対する細胞接着の阻害についてＩＣ50で示した。本発明の特定の化合物は、１００マイクロモル〜７７ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。本発明の好ましい化合物は、１００ナノモル未満のＩＣ50でフィブロネクチンへの細胞接着を阻害する。
【０２２２】
２.  マウス及びラットにおける抗原誘発された気道炎症の阻害
２.１  動物の感作
ラット(Brown Norway, Harland Olac, UK)を、生理食塩水（１ｍｌ，ｉ.ｐ.）中の水酸化アルミニウムアジュバント（１００ｍｇ，ｉ.ｐ.，Sigma, UK）と共に投与されたオバルブミン（１００μｇ，腹膜内に[ｉ.ｐ] Sigma, UK）により日０、１２及び２１に感作させた。さらに、マウス（Ｃ57）を、日０及び１２に、生理食塩水（０.２ｍｌ，ｉ.ｐ.）中の水酸化アルミニウムアジュバント（２０ｍｇ，ｉ.ｐ.）と共に投与されたオバルブミン（１０μｇ，ｉ.ｐ.）により感作させた。
【０２２３】
２.２  抗原のチャレンジ
ラットは、日２８〜３８のいずれか一日にチャレンジさせ、一方、マウスは、日２０〜３０のいずれか一日にチャレンジさせた。動物を、超音波ネブライザ(deVilbiss Ultraneb, US)によって生成されたオバルブミンのエアゾル剤（１０ｇ／ｌ）に３０分（ラット）又は１時間（マウス）曝露することによってチャレンジさせ、曝露室を通過させた。
【０２２４】
２.３ 治療プロトコール
抗原投与のチャレンジの前又は後に必要に応じて動物を治療する。本発明の水溶性の化合物は、水（経口用、ｐ.ｏ.投薬）又は生理食塩水（気管内用、ｉ.ｔ.投薬）中に製造することができる。非可溶性化合物は、固形物を粉砕し、水（ｐ.ｏ.投薬）又は生理食塩水（ｉ.ｔ.投薬）中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０（いずれもMerck UK Ltd.,
UK）中で超音波処理することによって懸濁剤として製造される。用量体積は、ラットについては、１ｍｌ／ｋｇ（ｐ.ｏ.）又は０.５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｔ.）であり、マウスについては、１０ｍｌ／ｋｇ（ｐ.ｏ.）又は１ｍｌ／ｋｇ（ｉ.ｔ.）である。
【０２２５】
２.４  気道炎症の評価
肺中の細胞蓄積を、チャレンジ後２４時間（ラット）又はチャレンジ後４８〜７２時間（マウス）評価した。動物を、ナトリウムペントバルビトン（２００ｍｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ.，Pasteur Merieux, France)で安楽死させ、直ちに気管にカニューレを挿入した。細胞を、以下のようにして気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって気道内腔から、そして酵素（コラゲナーゼ, Sigma, UK）解離により肺組織から回収した。ＢＡＬは、１０％ウシ胎仔血清(FCS, Serotec Ltd., UK)を含む２つのアリコート（各１０ｍｌ／ｋｇ）RPMI 1640培地(Gibco, UK)で気道をフラッシュすることによって実施した。回収したＢＡＬアリコートを貯め、下記のように細胞計数を行った。ＢＡＬ直後に、肺血管系をRPMI 1640／FCSでフラッシュし、細胞の血液プールを除去した。肺葉を除去し、０.５ｍｍ片に切断した。均質な肺組織の試料（ラット：４００ｍｇ；マウス：１５０ｍｇ）をコラゲナーゼ入りのRPMI 1640／FCS中で培養（２時間２０Ｕ／ｍｌ、次いで３７℃、１時間６０Ｕ／ｍｌ）して組織から細胞を解離させた。回収した細胞を、RPMI 1640／FCS中で洗浄した。気道内腔及び肺組織から回収された全白血球の計数を、自動化された細胞カウンタ(Cobas Argos, US)で行った。好酸球、好中球及び単核細胞の示差計数は、Wright −Giemzaステイン(Sigma, UK)で染色された細胞遠心標品の光学顕微鏡法によって行った。Ｔ細胞は、ＣＤ２（全Ｔ細胞を定量化するために使用する全Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８及びＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対するフルオホル−標識抗体を用いてフローサイトメトリ(EPICS XL, Coulter Electronics, US)によって計数した。全ての抗体は、Serotec Ltd., UKによって供給された。
【０２２６】
２.５  データ分析
細胞データは、チャレンジしなかった群、チャレンジした群及びビヒクル治療した群、並びにチャレンジした群及び化合物で治療した群の平均細胞数として平均値の標準誤差を含めて示した。治療群における差分の統計的分析は、マン−ホイットニー試験を経て一元配置分散分析法を用いて評価した。ｐ＜０.０５の場合、統計的有意性は、存在しなかった。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月17日(2003.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2005500276.tif 000162
［式中：
Ｒ1は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、Ｒ3ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−又はＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−を表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表し；
Ｒ3は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、又はアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘ
テロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5、又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9及びＲ11は、それぞれ独立して水素、又はアミノ酸側鎖、酸性官能基、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又は酸性官能基によってもしくはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルからなる群より選ばれるか；
又はＲ7及びＲ9は、それらが付いている原子と共に３〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10は、場合によりＲ4によって置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖であり；
Ｒ13は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み、場合により１個以上のアリール基の置換基によって置換された飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和の８〜１０員二環式環系を表し；
Ａｒ2は、アリールジイル又はヘテロアリールジイルを表し；
Ｌ1は、
(ｉ) それぞれ場合により、(a) カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって、又は(b) カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、Ｓ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又は−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルによって置換されたアルケニレン、アルキレン又はアルキニレン結合；
(ii)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]q−結合；
(iii)−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(iv)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(ｖ)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；又は
(vi)−Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合を表し；
Ｌ2は、アルキレン鎖を表し；
Ｌ3及びＬ5は、それぞれ独立して、直接結合又はアルキレン鎖を表し；
Ｌ4は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン結合を表し；
Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであるか；又は、基−ＮＹ1Ｙ2は、環状アミンを形成することができ；
Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2もしくは１個以上のＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；又は基−ＮＹ3Ｙ4は５〜７員環状アミンを形成することができ、これは(ｉ) 場合により、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（すなわち、その５、６又は７員環状アセタール誘導体）及びＲ7から選ばれる１個以上の置換基で、置換されることができ；(ii) Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ5から選ばれるさらなるヘテロ原子を含むこともでき；そして(iii) さらなるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル環と縮合して二環式又は三環式環系を形成することもでき；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13又は−ＳＯ2−Ｒ13であり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8又はＣ(＝Ｏ)であり；
Ｙは、カルボキシ又は酸生物同配体であり；
ｍは、整数１又は２であり；
ｎは、ゼロ又は整数１もしくは２であり；そして、
ｐは、ゼロ又は整数１〜４であり；
ｑは、整数１〜４であるが；
但し、酸素、窒素又は硫黄原子がアルケニレン又はアルキニレン残基の炭素炭素多重結合に直接付いた化合物は除く］の化合物、及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1は、基Ｒ3−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−を表し、その際、Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖であり；Ａｒ1は、８〜１０員ビシクロ系
【化２】
2005500276.tif 000163
であり、ここで(ｉ) 環
【化３】
2005500276.tif 000164
は、５又は６員の場合により置換された複素環であり、(ii) 環
【化４】
2005500276.tif 000165
は、５又は６員の場合により置換された複素環又は場合により置換されたベンゼン環であり、そして(iii)２つの環は、炭素−炭素結合又は炭素−窒素結合によって共に結合されており、そして
Ｒ3は、場合により置換されたアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2005500276.tif 000166
は、５員の場合により置換された複素環であり、環
【化６】
2005500276.tif 000167
は、場合により置換されたベンゼン環であり、そして２つの環は、炭素−炭素結合によって共に結合されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化７】
2005500276.tif 000168
は、場合により置換されたベンゾオキサゾリル又は場合により置換されたベンズイミダゾリルであり、それぞれベンゼン環は任意の置換基を含む、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
環
【化８】
2005500276.tif 000169
は、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロ又はトリフルオロメチルの一つによって置換されたベンゼン環である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が２−置換されたフェニルを表す、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が２−メチルフェニルを表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、基Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2を表し、その際、
Ｌ2は、直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖であり；
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニレン又は場合により置換されたヘテロアリールジイルであり；そして
Ｒ3は場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ2が、場合により置換されたｍ−又はｐ−フェニレンである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2が、３−置換されたｐ−フェニレンであり、その際、置換基がＲ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基に対してオルトである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が、場合により置換されたアザヘテロアリールジイルである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2が、ピリジン−２,５−ジイルであり、その際、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−基は、ピリジル窒素原子に隣接しており、そして４又は６位においてメチル又はメトキシ基で置換されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、２−又は３−メチル（又はメトキシ）フェニルである請求項８〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、場合により置換されたピリジルである請求項８〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、３−メチル−２−ピリジルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化９】
2005500276.tif 000170
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、請求項１〜１５のいずれかに定義された通りであり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ18であり、ここでＲ18は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ17、水素又はアリール基の置換基である）の請求項１記載の化合物及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ3が、場合により置換されたアリールを表す請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ17が、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシを表す請求項１６又は１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖を表す請求項１６〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
基
【化１０】
2005500276.tif 000171
が、環の６位、又はＸがＮＲ18であり、そしてＲ18がＣ1-4アルキルである時は環の５又は６位に付いている請求項１６〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
基−Ｌ1−Ｙが、テトラヒドロイソキノリン環の６又は７位に付いている請求項１６〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｂ）：
【化１１】
2005500276.tif 000172
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2及びＹは、請求項１〜２１のいずれかに定義された通りである）の請求項１記載の化合物、及びその対応するＮ−オキシド及びエステルプロ
ドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ3が、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたヘテロアリール基を表す請求項２２による化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が、２−メチルフェニル又は３−メチル−２−ピリジルを表す請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ2が、場合により置換されたフェニレン又は場合により置換されたヘテロアリールジイルを表す請求項２２〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ2が、ｐ−フェニレン又は３位においてハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル又はＣ1-4アルキルスルホニルによって置換されたｐ−フェニレンである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ2が、ピリジン−２,５−ジイルであり、その際、Ｒ3−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−基が、ピリジル窒素原子と隣接しており、そして４又は６位においてメチル又はメトキシ基で置換されている請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ2が直鎖又は分枝Ｃ1-6アルキレン鎖を表す請求項２２〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ1が、場合により、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルによって置換されたＣ1-4アルキレン結合を表す、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｃ1-4アルキレン結合がエチレン結合である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ1は、基
【化１２】
2005500276.tif 000173
を表し、その際、Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ15は、水素又はＣ1-4アルキルを表すか；又はＲ14は、水素であり、そしてＲ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ1は、基
【化１３】
2005500276.tif 000174
を表し、その際、Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ16はＣ1-4アルキルを表すか；又はＲ14は水素であり、そしてＲ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又はカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾリル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルを表す、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ1が、基
【化１４】
2005500276.tif 000175
である請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ16が、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4又は−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
３−｛（（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ブタン酸；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸；
３−シクロヘキシル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−プロパン酸；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸；
３−｛２−[（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
｛５−（３−メトキシ−４−[３−（２−メチルフェニル）ウレイド]−フェニルアセチルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−ブタン酸；
２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−[２−（２,６−ジクロロ−ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−プロピオン酸；
３−フェニル−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸；
３−｛（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−ブタン酸；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ａ；
３−（ピリド−４−イル）−３−｛（（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−プロパン酸、鏡像異性体Ｂ；
から選ばれる請求項１記載の化合物及びそれらの対応するＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ、並びにこのような化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、及びそれらのＮ−オキシド及びエステルプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物もしくはその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を、医薬上許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３７】
治療に使用するための請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ。
【請求項３８】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者の治療に使用するための、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ。
【請求項３９】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者の治療に使用するための請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
炎症性疾患の治療に使用するための請求項１又は３６記載の化合物又は組成物。
【請求項４１】
喘息の治療に使用するための請求項１又は３６記載の化合物又は組成物。
【請求項４２】
α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすい患者を治療するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの使用。
【請求項４３】
喘息治療の医薬の製造における、請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの使用。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすいヒト又はヒトでない動物の患者の治療方法。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、
又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、喘息にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物又はその対応するＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグ、又はこのような化合物の医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのＮ−オキシドもしくはエステルプロドラッグの有効量を患者に投与することからなる、炎症性疾患にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４７】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、α４β１が介在する細胞接着の阻害剤を投与することによって改善することができる病状にかかっているか又はかかりやすいヒト又はヒトでない動物の患者の治療方法。
【請求項４８】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、喘息にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項４９】
請求項３６記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、炎症性疾患にかかっているか又はかかりやすい患者の治療方法。
【請求項５０】
実施例で実質的に本明細書において記載された化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
Ｌ1は、
(ｉ) それぞれ場合により、(a) 酸性官能基、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4によって、又は(b)酸性官能基によってもしくはＳ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4又は−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキル；によって置換されたアルケニレン、アルキレン又はアルキニレン結合；
(ii)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]q−結合；
(iii)−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(iv)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10−結合；
(ｖ)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−結合；又は
(vii)−Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合を表し；
Ｌ2は、アルキレン鎖を表し；
Ｌ3及びＬ5は、それぞれ独立して、直接結合又はアルキレン鎖を表し；
Ｌ4は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン結合を表し；
Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであるか；又は、基−ＮＹ1Ｙ2は、環状アミンを形成することができ；
Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2もしくは１個以上のＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；又は基−ＮＹ3Ｙ4は５〜７員環状アミンを形成することができ、これは(ｉ) 場合により、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ(すなわち、その５、６又は７員環状アセタール誘導体）、Ｒ7から選ばれる１個以上の置換基で、置換されることができ；(ii) Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ5から選ばれるさらなるヘテロ原子を含むこともでき；そして(iii) さらなるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル環と縮合して二環式又は三環式環系を形成することもでき；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13又は−ＳＯ2−Ｒ13であり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8又はＣ(＝Ｏ)であり；
Ｙは、カルボキシ又は酸生物同配体であり；
ｍは、整数１又は２であり；
ｎは、ゼロ又は整数１もしくは２であり；そして、
ｐは、ゼロ又は整数１〜４であり；
ｑは、整数１〜４であるが；
しかし、酸素、窒素又は硫黄原子がアルケニレン又はアルキニレン残基の炭素炭素多重結合に直接付いた化合物は除く）のアザ−ビシクル、及び対応するＮ−オキシド及びそのプロドラッグ；並びにこのような化合物及びそのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）に関する。




【国際調査報告】
2005500276.tif 000176
2005500276.tif 000177
2005500276.tif 000178
2005500276.tif 000179