(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルの治療有効量、およびシトクロムＰ４５０  阻害剤の治療有効量の組み合わせ物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルの薬物動態を改善するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる組み合わせ物であって、かつ、式（Ｉ）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が式
【化１】
2005511723.tif 000021
〔式中、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２  であり、ここでＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）２  基のどちらかがＮＲ１０部分に結合し；ここでＲ１０は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  またはＨｅｔ２  アルキルであり、
Ｒ１  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシ、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＳＯ２  Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＣＮ、ＣＲ７  ＝ＮＲ８  、Ｓ（Ｏ）Ｒ７  、ＳＯ２  Ｒ７  、ＣＲ７  ＝Ｎ（ＯＲ８  ）、Ｎ３  、ＮＯ２  、ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ���  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＮＲ８  Ｒ９  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｓ）ＮＲ８  Ｒ９  、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２  Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  Ｒ８  、ＮＨＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  ＮＨＲ８  、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７  ）（ＯＲ８  ）を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１または２より選択された整数であり、Ｒ７  、Ｒ８  およびＲ９  は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ  シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にＨｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリールもしくはＨｅｔ２  アリール基を形成し、
Ｒ３  は、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３  、−ＯＲ５  、および−ＳＲ５  、（ＣＨ２  ）ｐ  Ｒ６  、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＣＮ、Ｎ３  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  を含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、またはアラルキルであり、ここでＲ５  は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでｐは０から５までの整数であり、Ｒ６  はシクロアルキル、Ｈｅｔ１  、アリール、またはＨｅｔ２  であり、その中で少なくとも１個の水素原子が、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３  、ＮＨ２  、ＮＯ２  、ＳＨ、およびＣＮを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでＲ７  およびＲ８  は上記に定義したと同様の意味を有し、
Ｒ４  は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳｉ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される〕で表される、組み合わせ物。
【請求項２】
（ａ）式（２）
【化２】
2005511723.tif 000022
〔式中、
Ｒ１  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１と２の間の整数であり、
Ｒ２  は、水素またはアルキルであり、
Ｒ３  は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル基であり、
Ｒ４  は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される〕
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項３】
（ａ）式（３）
【化３】
2005511723.tif 000023
〔式中、
Ｒ１  は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１と２との間の整数であり、
Ｒ４  は、アルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、および場合により、置換基がアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換される〕
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる、請求項１または２記載の組み合わせ物。
【請求項４】
（ａ）表Ａもしくは表Ｂもしくは表Ｃもしくは表Ｄもしくは表Ｅ中に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる、請求項１ないし３のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項５】
式（４）の化合物が式
【化４】
2005511723.tif 000024
を有する、（ａ）式（４）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる、請求項１ないし４のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項６】
上記のシトクロムＰ４５０  の阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、シメチジンおよびベルガモチンより選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項７】
約０．８またはこれより低いコンビネーション指数を特徴とする、請求項１ないし６のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項８】
（ａ）式（４）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルと（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる、請求項１ないし７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わ物の治療量および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬剤組成物。
【請求項１０】
ＨＩＶ治療における同時、分離または連続使用のための組み合わせ剤として、（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療量を含んでなる薬剤組成物、および（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤の治療量を含んでなる薬剤組成物を含む製品。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるレトロウイルス感染と関連する感染症または疾患を治療、防止または対抗するための薬剤の製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物におけるレトロウイルス感染と関連する感染症または疾患を治療または対抗するための薬剤の製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１４】
レトロウイルスに感染した哺乳動物における上記のレトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１５】
レトロウイルス複製を阻害するための薬剤の製造における請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１６】
レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１２ないし１５のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１７】
レトロウイルスが多剤耐性レトロウイルスである、請求項１２ないし１６のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１８】
ウイルスプロテアーゼの阻害のための薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物が単独で投与された場合の薬物動態に関して式（Ｉ）の化合物の薬物動態を改善するための、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１９】
ヒトにおけるＡＩＤＳを含んでなるＨＩＶまたはＨＩＶ関連病状の治療または防止のための薬剤の製造における請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の使用において、上記組み合わせ物が、式（Ｉ）の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数に対して式（Ｉ）の化合物の薬物動態学的変数を改善するために有用であることを特徴とする組み合わせ物の使用。
【請求項２０】
シトクロムＰ４５０  阻害剤の量が、式（Ｉ）の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数に対して、１２時間におけるＣｍｉｎ  、Ｃｍａｘ  、ＡＵＣより選択される薬物動態学的変数の少なくとも１種を増加させるために十分である、請求項１８記載の組み合わせ物の使用。
【請求項２１】
シトクロムＰ４５０  阻害剤の量が、式（Ｉ）の化合物が単独で投与された場合の薬物動態学的変数の少なくとも１種に対して、１２時間におけるＣｍｉｎ  、Ｃｍａｘ  、ＡＵＣまたは２４時間におけるＡＵＣより選択される式（Ｉ）の化合物の薬物動態学的変数の上記の少なくとも１種を増加させるために十分である、請求項１８記載の組み合わせ物の使用。
【請求項２２】
上記組み合わせ物のそれぞれの成分の治療有効量を含んでなる、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物の治療有効量を、かかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなる、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための方法。
【請求項２３】
上記組み合わせ物のそれぞれの成分の治療有効量を含んでなる、請求項１ないし８のいずれかに記載の組み合わせ物を、かかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルの治療有効量、およびシトクロムＰ４５０  阻害剤の治療有効量の組み合わせ物をそれ必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルの薬物動態を改善するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を起こすウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節腫症関連ウイルス（ＬＡＶ）またはＡＩＤＳ関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含みさまざまな名称で知られている。こでまで、２種の異なるファミリー、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が特定されている。以後、これらのウイルスを包括的に表示するためにＨＩＶを使用する。
【０００３】
レトロウイルスのライフサイクルにおける重要な経路の一つはレトロウイルスプロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えば、ＨＩＶウイルスの複製サイクルの間にｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写産物がタンパク質として翻訳され、これらはその後ウイルスにコードされたプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によりプロセシングされてウイルス酵素およびウイルスコアの構造タンパク質を生成する。最も一般的には、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアタンパク質にプロセシングされそしてｐｏｌ前駆体タンパク質はウイルス酵素、例えば逆転写酵素、インテグラーゼおよびレトロウイルスプロテアーゼにプロセシングされる。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正しいプロセシングは、感染ビリオンの構築のために必要なことが証明されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域内のフレームシフト変異がｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングを防止することが証明されている。ＨＩＶプロテアーゼ活性部位内のアスパラギン酸残基の部位特異的変異誘発を介して、ｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングが防止されることも証明されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は抗ウイルス治療のための魅力的な標的を提供する。特にＨＩＶ治療に対してはＨＩＶプロテアーゼが魅力的な標的である。
【０００４】
レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、典型的には、遷移状態擬態を含み、これによりレトロウイルスプロテアーゼは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌタンパク質と競合して酵素に（典型的には可逆的な様式で）結合し、これにより構造タンパク質の特異性プロセシングおよびレトロウイルスプロテアーゼ自体の放出を阻害する擬態に暴露される。この方法で、レトロウイルス複製プロテアーゼを効果的に阻害できる。
【０００５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、一般に他の抗ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）またはその他のプロテアーゼ阻害剤と併用してＡＩＤＳ患者に対して投与される。
【０００６】
非特許文献１、特許文献１および特許文献２は、ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニル部分を含んでなるある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【０００７】
一部のアンチレトロウイルスおよび、特には、一部のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はシトクロムＰ４５０  により代謝され、準最適薬物動態学的プロフィールに導かれ、さらに頻繁でそしてさらに高い投与量への望ましくない必要性を起こす。従って、治療化合物が良好な生物学的利用能、有利な薬物動態学的および代謝プロフィールを有しそして低い副作用を有するという有効で安全な抗ＨＩＶ治療への高い医療的要求がある。
【０００８】
数件の開示文献が、上記第一ＰＩの薬物動態の改善のためにプロテアーゼ阻害剤と少なくとも１種の第二の化合物との併用を提案している。例えば、特許文献３は、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）とリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）との併用を含んでなる、チプラナビルの薬物動態を改善するための方法を記載している。特許文献４は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ（ｂ）フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドと１種またはそれ以上の抗ウイルス剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）を含んでなる相乗作用性組成物を開示している。特許文献５は、シトクロムＰ４５０  モノオキシゲナーゼにより代謝される薬剤の薬物動態を改善するための方法を記載しており、ここで上記方法は上記薬剤とリトナビルとの組み合わ物を含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる。特許文献６は、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）またはケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌ）のいずれかと組み合わせ使用される選択されたプロテアーゼ阻害剤、Ｌ−７３５，５２４の組み合わせ物を記載している。非特許文献２は、健康なボランティアへの複数回投与、同時投与に続くアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）とリトナビルの薬物動態および安全性を評価した。非特許文献３は、代謝がシトクロムＰ４５０  のイソホフォームに依存するらしいある種のＨＩＶプロテアーゼ薬剤を記載している。非特許文献４は、シトクロムＰ４５０  イソ酵素への影響をを含むリトナビルの薬物動態を記載している。
【特許文献１】国際公開第００／４７５５１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／３３８１４号明細書
【特許文献３】国際公開第００／２５７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１８０，６３４号明細書
【特許文献５】国際公開第９７／０１３４９号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／１０２８１号明細書
【非特許文献１】ゴシュら（Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ          ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，６８７−６９０）
【非特許文献２】サドラーら（Ｓａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＩＤＳ，２００１，          １５（８），１００９−１０１８）
【非特許文献３】タナカら（Ｔａｎａｋａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒ          ｍａｃｙ  Ｔｈｅｒａｐ．，１９９８，２３，４０３−４１６）
【非特許文献４】シューら（Ｈｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋ          ｉｎｅｔ．，１９９８，３５，２７５−２９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルとシトクロムＰ４５０  阻害剤との改善された組み合わせ物を提供することが本発明の一つの目的である。上記阻害剤のさらなる相乗作用がそれを必要とする患者への上記組成物の投与の際に観察される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニルの組み合わせ物を提供することが別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（ｂ）シトクロムＰ４５０  、さらに特定するとシトクロムＰ４５０  −３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）アイソフォームの阻害剤の組み合わせ物は、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療有効投与量に対して用量依存性効果を有することが見いだされた。
【００１１】
本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式
【００１２】
【化１】
2005511723.tif 000002
【００１３】
〔式中、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２  であり、ここでＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）２  基のどちらかがＮＲ２  部分に結合し；ここでＲ１０は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  またはＨｅｔ２  アルキルであり、
Ｒ１  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシ、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＳＯ２  Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＣＮ、ＣＲ７  ＝ＮＲ８  、Ｓ（Ｏ）Ｒ７  、ＳＯ２  Ｒ７  、ＣＲ７  ＝Ｎ（ＯＲ８  ）、Ｎ３  、ＮＯ２  、ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ���  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＮＲ８  Ｒ９  およびＮＲ７  Ｃ（Ｓ）ＮＲ８  Ｒ９  、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２  Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  Ｒ８  、ＮＨＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  ＮＨＲ８  、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７  ）（ＯＲ８  ）を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１または２より選択された整数であり、Ｒ７  、Ｒ８  およびＲ９  は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれそれ独立して選択される
Ｒ２  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ  シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にＨｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリールもしくはＨｅｔ２  アリール基を形成し、
Ｒ３  は、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３  、−ＯＲ５  、および−ＳＲ５  、（ＣＨ２  ）ｐ  Ｒ６  、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＣＮ、Ｎ３  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  およびＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  を含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、またはアラルキルであり、ここでＲ５  は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでｐは０から５までの整数であり、Ｒ６  はシクロアルキル、Ｈｅｔ１  、アリール、またはＨｅｔ２  であり、その中で少なくとも１個の水素原子が、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３  、ＮＨ２  、ＮＯ２  、ＳＨ、およびＣＮを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでＲ７  およびＲ８  は上記に定義されたと同様の意味を有し、
Ｒ４  は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合により、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳｉ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノ含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される〕
を有する。
【００１４】
本発明は、レトロウイルス感染を治療、防止またはこれに対抗するための薬剤としての上記組み合わせ物の使用にも関する。本発明は、さらにレトロウイルス感染を治療、防止またはこれに対抗するための薬剤の製造における上記組み合わせ物の使用およびレトロウイルス感染に対する治療の方法にも関する。本発明は、高処理量の標的−分析物アッセイ、例えば表現型抵抗性測定アッセイにおける上記組み合わせ物の使用にも関する。
【００１５】
本明細書中に使用する場合の用語「組成物」は、特定の構成成分を含んでなる製品、ならびに特定の構成成分の組合せより直接または間接にもたらされるいかなる製品も包含することを意図する。
【００１６】
式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を定義する際に用語「置換され」が使用される場合には、常に「置換され」を使用する表現内に指定される原子上の１個またはそれ以上の水素が指定された基より選択されて置換され、ただし、指定された原子の正常の原子価を超過せず、そして置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から使用可能な程度の純度への単離、および治療薬剤への製剤に耐えるほど十分に強固な化合物をもたらすことを条件とする。
【００１７】
本明細書中に使用する場合の基または基の部分としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００１８】
単独または組合せの用語「アルキル」は、炭素原子１〜１０個、好ましくは炭素原子１〜８個、さらに好ましくは炭素原子１〜６個、そしてよりさらに好ましくは炭素原子１〜４個を含む直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、３−メチルペンチル、オクチル、などが含まれる。
【００１９】
単独または組合せでの用語「アルカンジイル」は、炭素原子１〜１０個、好ましくは炭素原子１〜８個、さらに好ましくは炭素原子１〜６個、そしてよりさらに好ましくは炭素原子１〜４個を含む二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義する。
【００２０】
単独または組合せでの用語「アルケニル」は、炭素原子２〜約１８個、有利には炭素原子２〜約１０個、好ましくは炭素原子２〜８個、さらに好ましくは炭素原子２〜６個、そしてよりさらに好ましくは炭素原子１〜４個を含み、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖および分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する。
【００２１】
単独または組合せでの用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜約６個そしてよりさらに好ましくは炭素原子１〜４個を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を定義する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００２２】
単独または組合せでの用語「シクロアルキル」は、それぞれの環部分が炭素原子約３〜約８個、好ましくは炭素原子約３〜約７個、さらに好ましくは炭素原子約３〜約６個を含む飽和および部分飽和単環、二環または多環式アルキル基を意味する。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル等が含まれる。多環式シクロアルキル基の例には、デカヒドロナフチル、ビシクロ〔５，４，０〕ウンデシル、アダマンチルなどが含まれる。
【００２３】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基上の少なくとも１個の水素原子が本明細書に定義されるシクロアルキル基により置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチルなどが含まれる。
【００２４】
単独または組合せでの用語「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、Ｈｅｔ１  、アミド、場合により一置換または二置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、および場合によりＣ１−６  アルキル、Ｃ１−６  アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換または二置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６  アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６  アルコキシカルボニル、Ｃ３−７  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  、場合により一置換または二置換されたアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルより独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により場合により置換されてもよいフェニルおよびナフチルを含むことを意図し、ここでいずれかのアミノ官能基上の選択的置換基は、アルキル、アルキルオキシ、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルキル、フェニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、およびアミノアルキルより独立して選択されており、ここでそれぞれのアミノ基は、場合により、アルキルで一置換および可能な場合には二置換されてもよい。アリールの例には、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチルなどが含まれる。
【００２５】
単独または組合せでの用語「アラルキル」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールにより置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、メチルフェニルメチル、３−（２−ナフチル）−ブチル、などが含まれる。
【００２６】
本明細書中で使用される用語Ｃ（＝Ｏ）は、結合している炭素原子と共にカルボニル部分を形成する。
【００２７】
単独または組合せでの用語「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のアルキル水素がハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロ原子、さらに好ましくはフルオロ原子で置換されている上記に定義される意味を有するアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００２８】
単独または組合せでの用語「Ｈｅｔ１  」は、好ましくは３〜１２環構成員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、さらに好ましくは５〜１０環構成員そしてさらに好ましくは５〜８環構成員を有する飽和または部分不飽和の単環、二環または多環式複素環として定義される基であり、それは窒素、酸素もしくは硫黄より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子環構成員を含み、そしてそれはアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合により一置換もしくは二置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、場合により一置換または二置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび窒素、酸素もしくは硫黄より選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子環構成員を含む３〜１２環構成員を有する飽和または部分不飽和の単環、二環または三環式複素環により１個またはそれ以上の炭素原子上で場合により置換され、そしてここで、いずれかのアミノ官能基上の選択的置換基は、アルキル、アルキルオキシ、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アラルキル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、およびアミノアルキルより独立して選択され、ここでそれぞれのアミノ基は場合によりアルキルで一置換または可能な場合には二置換されてもよい。
【００２９】
基または基の部分としての用語「Ｈｅｔ２  」は、好ましくは３〜１２環構成員、さらに好ましくは５〜１０環構成員そしてさらに好ましくは５または６環構成員を有する芳香族の単環、二環または三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素もしくは硫黄より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子環構成員を含み、そしてそれは場合によりアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換または二置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、場合により一置換または二置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１  および３〜１２環構成員を有する芳香族の単環、二環または三環式複素環により１個またはそれ以上の炭素原子上で置換され；ここで、いずれかのアミノ官能基上の選択的置換基は、アルキル、アルキルオキシ、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アラルキル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、およびアミノアルキルより独立して選択され、ここでそれぞれのアミノ基は場合によりアルキルで一置換または可能な場合には二置換されてもよい。
【００３０】
単独または組合せでの用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、用語アルキルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意味する。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキサノキシなどが含まれる。
【００３１】
用語「アリールチオアルコキシ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールチオにより置換された本明細書で定義されるアルコキシを意味する。アリールチオアルコキシ基の例には、２−（フェニルチオ）−エトキシ、などが含まれる。
【００３２】
単独または組合せでの用語「アルカノイル」は、アルキルカルボン酸より誘導されたアシル基を意味し、その例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルベレリル、などが含まれる。
【００３３】
用語「アルキルアミノ」は、用語「アルキル」が上記のように定義されるアルキルアミン基を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノすなわちＮＨＣＨ３  、エチルアミノすなわちＮＨＣＨ２  ＣＨ３  、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、などが含まれる。
【００３４】
用語「ジアルキルアミノ」は、用語「アルキル」が上記のように定義されるジアルキルアミン基を意味する。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノすなわちＮ（ＣＨ３  ）２  、ジエチルアミノすなわちＮ（ＣＨ２  ＣＨ３  ）２  、エチルメチルアミノすなわちＮ（ＣＨ３  ）（ＣＨ２  ＣＨ３  ）、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−イソプロピルアミノなどが含まれる。
【００３５】
用語「アルキルチオ」は、用語「アルキル」が上記のように定義されるアルキルチオエーテル基を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ（ＳＣＨ３  ）、エチルチオ（ＳＣＨ２  ＣＨ３  ）、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、などが含まれる。
【００３６】
用語「アリールチオ」は、用語「アリール」が本明細書で定義されるアリールチオエーテル基を意味する。アリールチオ基の例には、フェニルチオなどが含まれる。
【００３７】
用語「アミノアルカノイル」は、アミノ−置換アルキルカルボン酸より誘導されるアシル基を意味し、ここでアミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などより選択される置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基であることができる。
【００３８】
単独または組合せでの用語「アミノカルボニル」は、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味し、ここでアミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などより選択される置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基であることができる。
【００３９】
用語「アラルカノイル」は、アリール−置換アルカンカルボン酸より誘導されるアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロンシナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル、などを意味する。
【００４０】
用語「アラルコキシ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールにより置換される、本明細書に定義されるアルコキシを意味する。アラルコキシ基の例には、２−フェニルエトキシ、２−フェニル−１−プロポキシ、などが含まれる。
【００４１】
単独または組合せでの用語「アラルコキシカルボニル」は、用語「アラルキル」が上記の意味を有する式アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルである。
【００４２】
用語「アラルキルアミノ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールにより置換される、本明細書で定義されるアルキルアミノを意味する。アラルキルアミノ基の例には、２−フェネチルアミノ、４−フェニル−ｎ−ブチルアミノ、などが含まれる。
【００４３】
用語「アラルキルチオ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールにより置換される、本明細書で定義されるアルキルチオを意味する。アラルキルチオ基の例には、３−フェニル−２−プロピルチオ、２−（２−ナフチル）−エチルチオ、などが含まれる。
【００４４】
用語「アロイル」は、アリールが上記の意味を有する、アリールカルボン酸より誘導されたアリール基を意味する。このようなアリールカルボン酸基の例には、置換または非置換の安息香酸またはナフトエ酸、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル。４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミドール−２−ナフトイル、などが含まれる。
【００４５】
用語「アリールアミノアルコキシ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールアミノにより置換される、本明細書で定義されるアルコキシを意味する。（アリールアミノ）アルコキシ基の例には、２−（フェニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ナフチルアミノ）−１−ブトキシ、などが含まれる。
【００４６】
用語「アリールアミノアルキル」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールアミノにより置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。アリールアミノアルキル基の例には、フェニルアミノエチル、４−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−ブチル、などが含まれる。
【００４７】
用語「アリールアミノアルキルアミノ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールアミノにより置換されている、本明細書で定義されるアルキルアミノを意味する。（アリールアミノ）アルキルアミノ基の例には、３−（ナフチルアミノ）−プロピルアミノ、４−（フェニルアミノ）−１−ブチルアミノ、などが含まれる。
【００４８】
用語「アリールアミノアルキルチオ」は、アルキル水素原子が本明細書で定義されるアリールアミノにより置換されている、本明細書で定義されるアルキルチオを意味する。（アリールアミノ）アルキルチオ基の例には、２−（フェニルアミノ）−エチルチオ、３−（２−ナフチルアミノ）−ｎ−プロピルチオ、などが含まれる。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は、用語アリールが上記の意味を有する式アリール−Ｏ−の基を意味する。
【００５０】
用語「アリールアミノ」は、アミノ水素が、本明細書で定義されるアリールにより置換されるアミノ基を意味する。
【００５１】
用語「アリールオキシアルカノイル」は、アリールおよびアルカノイルが上記の意味を有する式アリール−Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味する。
【００５２】
用語「アリールオキシアルコキシ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールオキシにより置換された、本明細書に定義されるアルコキシを意味する。（アリールオキシ）アルコキシ基の例には、２−フェノキシエトキシ、４−（３−アミノフェノキシ）−１−ブトキシ、などが含まれる。
【００５３】
用語「アリールオキシアルキル」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールオキシにより置換された、本明細書に定義されるアルキルを意味する。アリールオキシアルキル基の例には、フェノキシエチル、４−（３−アミノフェノキシ）−１−ブチル、などが含まれる。
【００５４】
用語「アリールオキシアルキルアミノ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールオキシにより置換された、本明細書に定義されるアルキルアミノを意味する。（アリールオキシ）アルキルアミノ基の例には、３−フェノキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−フェノキシブチルアミノ、などが含まれる。
【００５５】
用語「アリールオキシアルキルチオ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールオキシにより置換された、本明細書に定義されるアルキルチオを意味する。（アリールオキシ）アルキルチオ基の例には、３−フェノキシプロピルチオ、４（２−フルオロフェノキシ）−ブチルチオ、などが含まれる。
【００５６】
用語「アリールチオアルキルアミノ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールチオにより置換された、本明細書に定義されるアルキルアミノを意味する。（アリールチオ）アルキルアミノ基の例には、２−（フェニルチオ）−エチルアミノ、などが含まれる。
【００５７】
用語「アリールチオアルキルチオ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるアリールチオにより置換された、本明細書に定義されるアルキルチオを意味する。（アリールチオ）アルキルチオ基の例には、２−（ナフチルチオ）−エチルチオ、３−（フェニルチオ）−プロピルチオ、などが含まれる。
【００５８】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル水素が本明細書に定義されるシクロアルキルにより置換された、アルキルを意味する。
【００５９】
用語「シクロアルキルアルコキシカルボニル」は、シクロアルキルアルキルが以上に記載した意味を有する、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨのシクロアルキルアルコキシカルボン酸より誘導されたアシル基を意味する。
【００６０】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、単環式または架橋したシクロアルカンカルボン酸より誘導されたアシル基、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、または場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカノイルアミノ、アミド、モノおよびジアルキル置換アミノ、モノおよびジアルキル置換アミドなどより選択された１個またはそれ以上の置換基により置換された、ベンズ−縮合単環式シクロアルカンカルボン酸より誘導されたアシル基、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルを意味する。
【００６１】
用語「Ｈｅｔ２  アルコキシ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるＨｅｔ２  により置換された、本明細書に定義されるアルコキシを意味する。Ｈｅｔ２  アルコキシ基の例には、２−ピリジルメトキシ、４−（１−イミダゾリル）ブトキシ、などが含まれる。  用語「Ｈｅｔ２  アルキル」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるＨｅｔ２  により置換された、本明細書に定義されるアルキルを意味する。Ｈｅｔ２  アルキル基の例には、２−ピリジルメチル、３−（４−チアゾリル）−プロピル、などが含まれる。
【００６２】
用語「Ｈｅｔ２  アルキルアミノ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるＨｅｔ２  により置換された、本明細書に定義されるアルキルアミノを意味する。Ｈｅｔ２  アルキルアミノ基の例には、４−ピリジルメチルアミノ、３（２−フラニル）−プロピルアミノ、などが含まれる。
【００６３】
用語「Ｈｅｔ２  アルキルチオ」は、アルキル水素原子が本明細書に定義されるＨｅｔ２  により置換された、本明細書に定義されるアルキルチオを意味する。Ｈｅｔ２  アルキルチオ基の例には、３−ピリジルメチルチオ、３（４−チアゾリル）−プロピルチオ、などが含まれる。
【００６４】
用語「Ｈｅｔ２  アミノ」は、Ｈｅｔ２  環上の水素原子が窒素により置換された、本明細書に定義されるＨｅｔ２  を意味する。Ｈｅｔ２  アミノ基には、例えば、４−チアゾリルアミノ、２−ピリジルアミノ、などが含まれる。
【００６５】
用語「Ｈｅｔ２  オキシ」は、Ｈｅｔ２  環上の水素原子が酸素により置換された、本明細書に定義されるＨｅｔ２  を意味する。Ｈｅｔ２  オキシ基には、例えば、４−ピリジルオキシ、５−キノリルオキシ、などが含まれる。
【００６６】
用語「Ｈｅｔ２  オキシカルボニル」は、Ｈｅｔ２  が上記の意味を有する、Ｈｅｔ２  −Ｏ−ＣＯＯＨにより表されるカルボン酸より誘導されたアシル基を意味する。
【００６７】
用語「Ｈｅｔ２  チオ」は、Ｈｅｔ２  環上の水素原子が硫黄により置換された、本明細書に定義されるＨｅｔ２  を意味する。Ｈｅｔ２  チオ基には、例えば、３−ピリジルチオ、３−キノリルチオ、４−イミダゾリルチオ、などが含まれる。
【００６８】
用語「Ｈｅｔ１  アルカノイル」は、Ｈｅｔ１  が上記の意味を有する、Ｈｅｔ２  置換アルキルカルボン酸より誘導されたアシル基を意味する。
【００６９】
用語「Ｈｅｔ１  オキシカルボニル」は、Ｈｅｔ１  が上記の意味を有する、Ｈｅｔ１  −Ｏ−ＣＯＯＨより誘導されたアシル基を意味する。
【００７０】
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、「アルキル」が上記に定義されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２  −アルキル基を意味する。アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２  −アルキル基の例には、エチルスルホニルメチルなどが含まれる。
【００７１】
用語「アルキルオキシアルキル」は、アルキルが上記に定義された式アルキル−Ｏ−アルキルの基を意味する。
【００７２】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、式アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。アルキルオキシカルボニル基の例には、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニルが含まれる。
【００７３】
用語「Ｈｅｔ１  アルキルオキシカルボニル」は、アルキル水素がＨｅｔ１  基により置換され、Ｈｅｔ１  が本明細書に定義される、アルキルオキシカルボニル基を意味する。
【００７４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上の水素がヒドロキシにより置換された、上記に定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、ジヒドロキシメチルが含まれる。
【００７５】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキルが上記に定義される意味を有する、式アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。アルキルカルボニル基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニルが含まれる。
【００７６】
用語「シクロアルキルアルカノイル」は、少なくとも１個のアルカノイル水素がシクロアルキルにより置換され、ここでシクロアルキルが上記に定義された意味を有する、本明細書に定義されるアルカノイル基を意味する。
【００７７】
用語「アリールアルケニル」は、少なくとも１個のアルケニル水素がアリールにより置換され、ここでアリールは上記に定義された意味を有する、上記に定義されるアルケニル基を意味する。
【００７８】
用語「アリールカルボニル」は、アリールが上記に定義された意味を有する、式アリール−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。
【００７９】
用語「アリールオキシカルボニル」は、アリールが上記に定義された意味を有する、式アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。
【００８０】
用語「アリールオキシカルボニルアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素が上記に定義されるアリールオキシカルボニル基により置換された、上記に定義されるアルキル基を意味する。
【００８１】
用語「Ｈｅｔ１  オキシアルキル」は、アルキルおよびＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、式Ｈｅｔ１  −Ｏ−アルキルの基を意味する。
【００８２】
用語「Ｈｅｔ１  アリール」は、少なくとも１個のアリール水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアリール基を意味する。
【００８３】
用語「Ｈｅｔ１  アラルキル」は、少なくとも１個のアラルキル水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアラルキル基を意味する。
【００８４】
用語「Ｈｅｔ１  シクロアルキル」は、少なくとも１個のシクロアルキル水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるシクロアルキル基を意味する。
【００８５】
用語「Ｈｅｔ１  カルボニル」は、Ｈｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、式Ｈｅｔ１  −Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。
【００８６】
用語「Ｈｅｔ１  アラルカノイル」は、少なくとも１個のアリール水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアラルカノイル基を意味する。
【００８７】
用語「Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル」は、少なくとも１個のアリール水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアリールオキシアルキル基を意味する。
【００８８】
用語「Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル」は、少なくとも１個のアリール水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアリールオキシカルボニル基を意味する。
【００８９】
用語「Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル」は、少なくとも１個のアリール水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアラルコキシカルボニル基を意味する。
【００９０】
用語「Ｈｅｔ１  アロイル」は、少なくとも１個のアロイル水素がＨｅｔ１  により置換され、ここでＨｅｔ１  が上記に定義される意味を有する、上記に定義されるアロイル基を意味する。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、硫黄または酸素を含んでなる群より選択されたヘテロ原子により置換された、本明細書に定義されるアリールを意味する。
【００９２】
用語「ヘテロアラルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素が本明細書に定義されるヘテロアリールにより置換された、本明細書に定義されるアルキルを意味する。
【００９３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、硫黄または酸素を含んでなる群より選択されたヘテロ原子により置換された、本明細書に定義されるシクロアルキルを意味する。
【００９４】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個のアルキル水素が本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルにより置換された、本明細書に定義されるアルキルを意味する。
【００９５】
本明細書に使用される「ｔ」は、別途言及しない限り、１または２より独立して選択される整数である。
【００９６】
本明細書に以前に使用されたように、用語「１個またはそれ以上」は、該当する場合に、好ましくは１個、２個または３個が置換されている、利用できるすべてのＣ−原子の可能性を包含する。いずれかの変数（例えばハロゲンまたはアルキル）がいずれかの構成成分中に１回を越えて存在する場合には、それぞれの定義は独立である。
【００９７】
シトクロムＰ４５０  阻害剤と併用して使用するための式（Ｉ）の化合物の重要な群は、
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２  −、−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２  であり、ここでＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）２  基のいずれかがＮＲ１０部分に結合し；ここでＲ１０は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  またはＨｅｔ２  アルキルであり、
Ｒ１  が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシ、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＳＯ２  Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＣＮ、ＣＲ７  ＝ＮＲ８  、Ｓ（Ｏ）Ｒ７  、ＳＯ２  Ｒ７  、ＣＲ７  ＝Ｎ（ＯＲ８  ）、Ｎ３  、ＮＯ２  、ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ���  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＮＲ８  Ｒ９  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｓ）ＮＲ８  Ｒ９  、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２  Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  Ｒ８  、ＮＨＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  ＮＨＲ８  、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７  ）（ＯＲ８  ）を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１と２の間の整数であり、Ｒ７  、Ｒ８  およびＲ９  は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２  が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび一置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ  シクロアルキルアルキル基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にＨｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリールもしくはＨｅｔ２  アリール基を形成し、
Ｒ３  が、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３  、−ＯＲ５  、および−ＳＲ５  、（ＣＨ２  ）ｐ  Ｒ６  、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＣＮ、Ｎ３  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  を含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、またはアラルキルであり、ここでＲ５  は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり、ここでｐは０から５までの整数であり、Ｒ６  はシクロアルキル、Ｈｅｔ１  、アリール、またはＨｅｔ２  であり、その中で少なくとも１個の水素原子が、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３  、ＮＨ２  、ＮＯ２  、ＳＨ、およびＣＮを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでＲ７  およびＲ８  は上記に定義したと同様の意味を有し、
Ｒ４  が、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳｉ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される
化合物である。
【００９８】
シトクロムＰ４５０  阻害剤と併用して使用するための式（１）の化合物の別の重要なサブグループは、
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２  部分に結合し；ここでＲ１０は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  またはＨｅｔ２  アルキルであり、
Ｒ１  が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシ、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＳＯ２  Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、ＣＮ、ＣＲ７  ＝ＮＲ８  、Ｓ（Ｏ）Ｒ７  、ＳＯ２  Ｒ７  、ＣＲ７  ＝Ｎ（ＯＲ８  ）、Ｎ３  、ＮＯ２  、ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＮＲ８  Ｒ９  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｓ）ＮＲ８  Ｒ９  、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２  Ｒ７  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  Ｒ８  、ＮＨＳＯ２  ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  ＳＯ２  ＮＨＲ８  、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７  ）（ＯＲ８  ）を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１または２より独立して選択された整数であり、Ｒ７  、Ｒ８  およびＲ９  は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含んでなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２  が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  アロイル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、および一置換および二置換アミノカルボニルおよび１置換および二置換アミノアルカノイル基であり、ここで置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アリール基を含んでなる群より独立して選択されており、またはここで上記アミノアルカノイル基は二置換され、上記置換基は、それらが結合している窒素原子と共にＨｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリールもしくはＨｅｔ２  アリール基を形成し、
Ｒ３  が、場合によりアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３  、−ＯＲ５  、および−ＳＲ５  、（ＣＨ２  ）ｐ  Ｒ６  、ＯＲ７  、ＳＲ７  、ＣＮ、Ｎ３  、Ｃ（Ｏ）Ｒ７  、Ｃ（Ｓ）Ｒ７  、ＣＯ２  Ｒ７  、Ｃ（Ｏ）ＳＲ７  、ＮＲ７  Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｏ）Ｒ８  、ＮＲ７  Ｃ（Ｓ）Ｒ８  、ＮＲ７  ＣＯ２  Ｒ８  、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７  Ｒ８  、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７  Ｒ８  、およびＮＲ７  Ｃ（Ｏ）ＳＲ８  を含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、またはアラルキルであり、ここでＲ５  は水素およびアルキルを含んでなる群より選択された基であり。ここでｐは０から５までの整数であり、Ｒ６  はシクロアルキル、Ｈｅｔ１  、アリール、またはＨｅｔ２  であり、その中で少なくとも１個の水素原子が、場合によりハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３  、ＮＨ２  、ＮＯ２  、ＳＨ、およびＣＮを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここでＲ７  およびＲ８  は上記に定義したものと同様の意味を有し、
Ｒ４  が、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ２  アリール、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳｉ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、ハロゲンまたは場合により置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される化合物である。
【００９９】
一つの態様に従うと、本発明は（ａ）式（２）
【０１００】
【化２】
2005511723.tif 000003
【０１０１】
式中、
Ｒ１  は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジイル、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル、アミノアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１と２の間の整数であり、
Ｒ２  は、水素またはアルキルであり、
Ｒ３  は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル基であり、
Ｒ４  は、水素、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキルおよびＨｅｔ２  アルキルを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換される、
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる組み合わせ物に関する。
【０１０２】
別の態様に従うと、本発明は、（ａ）式（３）
【０１０３】
【化３】
2005511723.tif 000004
【０１０４】
式中、
Ｒ１  は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシアルカノイル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ１  オキシ、Ｈｅｔ１  オキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリール、Ｈｅｔ１  アラルキル、Ｈｅｔ１  シクロアルキル、Ｈｅｔ１  カルボニル、Ｈｅｔ１  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  オキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アルカノイル、Ｈｅｔ１  アラルカノイル、Ｈｅｔ１  アリールオキシアルキル、Ｈｅｔ１  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ１  アロイル、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ２  オキシ、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ２  オキシアルキル、Ｈｅｔ２  アラルキル、Ｈｅｔ２  シクロアルキル、Ｈｅｔ２  アリール、Ｈｅｔ２  カルボニル、Ｈｅｔ２  オキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アルカノイル、Ｈｅｔ２  アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アラルカノイル、Ｈｅｔ２  アラルコキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ２  アロイル、Ｈｅｔ２  アリールオキシアルキルであり、場合によりアルキル、アラルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ  、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合により、置換基がアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールアミノアルコキシ、アラルキルアミノ、アリールオキシアルキルアミノ、アリールアミノアルキルアミノ、アリールチオアルコキシ、アリールチオアルキルアミノ、アラルキルチオ、アリールオキシアルキルチオ、アリールアミノアルキルチオ、アリールチオアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、Ｈｅｔ１  アルキル、Ｈｅｔ２  アルキル、Ｈｅｔ１  アミノ、Ｈｅｔ２  アミノ、Ｈｅｔ１  アルキルアミノ、Ｈｅｔ２  アルキルアミノ、Ｈｅｔ１  チオ、Ｈｅｔ２  チオ、Ｈｅｔ１  アルキルチオ、Ｈｅｔ２  アルキルチオ、Ｈｅｔ１  オキシおよびＨｅｔ２  オキシを含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され、ここで、ｔは１と２の間の整数であり、
Ｒ４  は、アルキルであり、場合によりアリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  、シクロアルキル、および場合により、置換基がアルキル、アリール、Ｈｅｔ１  、Ｈｅｔ２  を含んでなる群より独立して選択されている一置換または二置換されたアミノを含んでなる群より独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換される、
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる組み合わせ物に関する。
【０１０５】
一つの態様では、ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニル基は、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）立体化学を有する式（５）のものである。
【０１０６】
【化４】
2005511723.tif 000005
【０１０７】
さらに他の態様に従うと、本発明は、（ａ）表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ中に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（Ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる組み合わせ物に関する。
【０１０８】
重要な組み合わせ物には、（ａ）式（４）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤を含んでなる組み合わせ物が含まれる。
【０１０９】
【化５】
2005511723.tif 000006
【０１１０】
その他の重要な組み合わせ物には、シトクロムＰ４５０  の上記阻害剤が他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤でありそして例えばリトナビル、インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、テリナビル（ｔｅｌｉｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩およびエステルを含んでなる群より選択された組み合わせ物が含まれる。さらに特定すると、上記阻害剤は、リトナビル、アンプレナビル、ネルフィナビルまたはそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる群より選択されてもよい。
【０１１１】
一般に、二種の化合物の組み合わせ物は、相乗的、相加的または拮抗的に作用することができる。二種の阻害剤の間の相乗作用とは、望ましくない副作用を増加させないで、さらに強力な併用治療を意味する。本発明に対して、これは２種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の種々の比率の効力を測定する実験設定で評価された。チョウとタラレイ（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））により記載された方法に従ってイソボログラムグラフに結果をプロットした。反対に拮抗作用は、組み合わせ使用を排除しそして使用の領域を限定する。現在承認されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のそれぞれと組み合わせた式（４）の化合物の組み合わせ使用の効果を以下の実施例に記載する（実施例３参照）。現在承認されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせた式（４）の化合物は、拮抗作用を示さない。すべてのモル比で式（４）の化合物はアンプレナビル、ネルフィナビルおよびリトナビルと相乗作用を示しそしてこれはインジナビルおよびサキナビルとは相加的阻害を示す。
【０１１２】
シトクロムＰ４５０  のその他の有用な阻害剤には、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）またはベルガモチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）が含まれる。シトクロムＰ４５０  阻害剤の別の群には、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）またはトロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎｅ）が含まれる。
【０１１３】
一つの態様では、本発明は（ａ）式（４）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはエステルおよび（Ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる組み合わせ物に関する。上記の式（４）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、カルバミン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）−スルホニル〕（２−メチルプロピル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル  エステルである。
【０１１４】
リトナビルは、Ｐ４５０  ３Ａ４シトクロムの阻害剤である。シトクロムＰ４５０  （ＣＹＰ）３Ａ４は、多数の代謝プロセスにより広範囲の薬剤を酸化する。リトナビルを式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば式（４）の化合物と組み合わせて与えると、これはこのような式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のトラフ（ｔｒｏｕｇｈ）濃度を上昇し、投与量および投与回数の低下を可能とする。
【０１１５】
本明細書中で以後使用される場合にはいつでも用語「式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」または同様の用語は、一般式（１）の化合物、またはそのあらゆるサブグループ、表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥに記載の化合物、それらのＮ−酸化物、塩、立体異性体形、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物、ならびにそれらの第四級化した窒素類似体を含むことを意図する。上記化合物のＮ−酸化形とは、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−酸化物に酸化されている化合物を含んでなることを意図する。
【０１１６】
本明細書に使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の得られた生体内バイオ変換生成物が活性薬剤であるような製薬学的に許容できる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。プロドラッグを一般的に記述するグッドマンとギルマン「治療薬の薬剤学的基礎」（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌｓ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）による引用文献をここに編入する。本発明の組成物内に含まれてなる成分のプロドラッグは、通常の操作または生体内のいずれかで、変性が親成分に切断されるような様式で上記成分内に存在する官能基を修飾して調製できる。プロドラッグの典型的な例は、例えば国際公開（ＷＯ）第９９／３３７９５号、国際公開（ＷＯ）第９９／３３８１５号、国際公開（ＷＯ）第９９／３３７９３号および国際公開（ＷＯ）第９９／３３７９２号の各明細書に記載されており、これらはすべて引用することにより本明細書に編入される。プロドラッグは、改善された水溶性、増加した生物学的利用性を特徴とし、そして活性阻害剤に生体内で容易に代謝される。
【０１１７】
本発明による式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、その互変異性体形で存在してもよい。この形は、本明細書の記載された化合物に明示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれると意図する。
【０１１８】
一般式（１）の化合物の立体化学的異性体の用語は、本発明の化合物が有するであろう結合の同じ配列により結合される同じ原子より構築され、しかし互換性ではない三次元構造を有するすべての可能な化合物を意味する。別途に言及または指示しないかぎり、本明細書内の化合物の化学的表記は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含んでもよい。純粋の形または相互の混合物のいずれかである本発明による組成物の成分のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に含まれると意図する。
【０１１９】
治療に使用するために、本発明による組み合わせ物内に含まれてなる成分の塩は、対イオンが製薬学的または生理学的に許容できるものである。
【０１２０】
本発明の組み合わせ物内に含まれてなる成分の製薬学的に許容できる塩（水溶性、油溶性、または分散性製品）には、例えば無機または有機の酸または塩基より形成される慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸、例えばサルギニン（ｓａｒｇｉｎｉｎｅ）、リシンとの塩などが含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤と第四級化されてもよい。その他の製薬学的に許容できる塩には、硫酸塩エタノレートおよび硫酸塩が含まれる。
【０１２１】
本組み合わせ物の成分の製薬学的に許容できる塩には、個別成分の一つが製薬学的に許容できる塩の形である組み合わせ物、すべての個別成分が製薬学的に許容できる塩の形である組み合わせ物、個別成分の一つまたはそれ以上が製薬学的に許容できる塩の形であり、一方他の成分が遊離塩基として使用される組み合わせ物、または組み合わされる成分の製薬学的に許容できる塩（すなわち組み合わせ物の塩）が含まれる。本発明による式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製薬学的に許容できるエステルは、無毒性エステル、好ましくはアルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはペンチルエステルを呼び、この中でメチルエステルが好ましい。しかし他のエステル、例えばフェニル−アルキルも希望すれば使用してもよい。
【０１２２】
さらに、本発明は本発明による組み合わせ物の治療量と製薬学的に許容できる賦形剤とを含んでなる薬剤組成物に関する。さらに特定すると、本発明は、（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療有効量および（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤の治療有効量、および（ｃ）製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬剤組成物に関する。
【０１２３】
一つの態様によると、本発明は（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそのいずれかのサブグループ、例えば式（４）の化合物の治療有効量および（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤、例えばリトナビルの治療有効量、および（ｃ）製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬剤組成物に関する。
【０１２４】
薬剤組成物は、当該技術分野の専門家にはそれ自体が公知の様式で調製できる。この目的で、少なくとも１種の式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそのいずれかのサブグループ、およびシトクロムＰ４５０  の阻害剤を１種またはそれ以上の固体または液体状の製薬学的賦形剤と一緒にそして、所望の場合には、その他の製薬学的に活性の化合物と組合せて、ヒト医療または獣医医療における薬剤として使用できる適当な投薬剤型または投与剤型とする。
【０１２５】
本明細書に使用される用語「治療有効量」は、本発明を参照して、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床関係者により追求されている組織、システム、動物またはヒト内での生物学的たは医療的反応を誘発する活性化合物または構成成分または薬剤の量を意味し、これには処置される疾患の症状の緩和も含まれる。本発明は２種またはそれ以上の薬剤を含んでなる組み合わせ物に関するので、「治療有効量」は、組み合わせの効果が所望の生物学的または医療的反応を誘発するように一緒に摂取される薬剤の量である。例えば、（ａ）式（４）の化合物および（ｂ）リトナビルを含んでなる組成物の治療有効量は、式（４）の化合物の量およびリトナビルの量が、一緒に摂取された場合に治療的に有効な組み合わせの効果を有するものである。
【０１２６】
本発明による「治療有効投与量に対する投与量低減効果」は、治療効果を発現するために必要な式（１）の化合物の量に対するシトクロムＰ４５０  の阻害剤の効果を意味する。シトクロムＰ４５０  の阻害剤が式（１）の化合物に追加して哺乳動物に投与された場合に、式（１）の該化合物の単独投与と比較して、その治療効果を誘発するために必要な式（１）の化合物の投与量をシトクロムＰ４５０  の阻害剤が低下させることが本発明の目的の一つである。
【０１２７】
本発明の組み合わせ物の有利な薬物動態学的性質、特定するとレトロウイルスプロテアーゼ酵素に対するその活性、およびさらに特定すると多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するその活性により、上記組み合わせ物はＨＩＶに感染した個体の治療においておよびこれらの個体の予防のために有用である。
【０１２８】
本発明の組み合わせ物の利点は、式（１）の化合物の単独投与と比較して、該化合物の最低濃度が増加されることである。ＨＩＶ阻害剤がＨＩＶウイルスの複製を妨げない濃度で存在する場合には、ＨＩＶウイルスのの変異体が出現するであろう。ＨＩＶプロテアーゼの変異体がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に抵抗性を与えることは当該技術分野では公知である。このような変異体の例は、ＨＩＶプロテアーゼ中のアミノ酸位置１０、２０、２４、３０、３２、３３、３６、４６、４７、４８、５０、５３、５４、６３、７１、７３、７７、８２、８４、８８または９０での変異を含んでなる表より独立して選択される変異を含んでなる。本発明の組み合わせ物は、ＨＩＶプロテアーゼ内の変異の開始を防止もしくは遅延させることに有用であるか、またはＨＩＶプロテアーゼが治療の開始において変異を含む場合に、ＨＩＶプロテアーゼ内の追加的な変異の発生を防止または遅延するであろう。
【０１２９】
式（１）の化合物とシトクロムＰ４５０  の阻害剤との組み合わせが不利な効果の発生の低下をもたらすことがここに見いだされた。従って、式（１）の化合物とシトクロムＰ４５０  の阻害剤との組み合わせ使用は、式（１）の化合物が単独で投与された場合と比較して、改善された安全性および許容性を有することがここで見いだされた。
【０１３０】
本明細書に使用される用語「個体」は、治療、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを呼ぶ。
【０１３１】
あるいは、本発明の組み合わせ物は、ＨＩＶ治療において同時、分離または連続使用のための組み合わせ使用剤として配合されてもよい。このような場合に、一般式（１）の化合物は他の製薬学的に許容できる賦形剤を含む薬剤組成物に配合され、そしてシトクロムＰ４５０  の阻害剤は他の製薬学的に許容できる賦形剤を含む薬剤組成物内に分離して配合される。好都合には、これらの２種の分離された薬剤組成物は、同時、分離または連続使用のためのキットの一部であることができる。
【０１３２】
従って、本発明の組み合わせ物の個別成分は、治療の経過の間の異なる時点で分離して、または分割または単独の組み合わせ使用剤型で同時に投与できる。従って、本発明は、同時または交互の治療のこのようなすべての方式を包括するとして理解されるべきであり、そして用語「投与」はそれに従って解釈されるべきである。
【０１３３】
本発明は、さらにレトロウイルスにより感染された個体の治療においておよびそれらの個体の予防のための本発明による組み合わせ物の使用に関する。予防治療は、個体がウイルスへ暴露への高い危険に曝されている場合に有利であることができ、これは例えばウイルス伝染の高い危険がある場所で個体が感染した個体と接触する場合に起こり得る。その例として、上記組成物の予防投与は、健康管理従事者がＨＩＶ感染個体からの血液に暴露されたような状況、または個体をＨＩＶウイルスに暴露する可能性が高い高リスク活動に個体が従事するような別の状況で有利であろう。
【０１３４】
一般に、本発明の組み合わせ物は、ウイルスの存在がレトロウイルスプロテアーゼ酵素、特にはＨＩＶプロテアーゼ酵素により媒介またはそれに依存する、ウイルスで感染された温血動物の処置に有用であろう。本発明の組成物を用いて防止または治療してもよい病状、特にＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルスと関連する病状は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節腫症（ＰＧＬ）、ならびにレトロウイルスにより起きる慢性ＣＮＳ疾患、例えばＨＩＶ関連痴呆症および多発性硬化症を含む。
【０１３５】
従って、本発明の組み合わせ物は、上記の病状に対する薬剤として使用してもよい。治療の薬剤または方法としての上記の使用は、ＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する病状と対抗するために有効な量のＨＩＶ−感染患者への全身投与を含んでなる。その結果、本発明の組み合わせ物は、哺乳動物内のレトロウイルス感染に関連する感染または疾患を治療、防止または対抗するため、特にはＨＩＶおよびその他の病原性レトロウイルスに関連する病状を治療するために有用な薬剤、さらに特定すると多剤抵抗性ＨＩＶウイルスに感染した患者を治療するために有用な薬剤の製造に使用できる。
【０１３６】
本発明は、さらに上記のレトロウイルスに感染した哺乳動物内のレトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における本発明による組み合わせ物の使用にも関する。本発明は、特に、レトロウイルスがヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ）である場合、さらに特定するとレトロウイルスが多剤抵抗性レトロウイルスである場合に、レトロウイルス複製を阻害するための薬剤の製造における本発明による組み合わせ物の使用にも関する。
【０１３７】
本発明は、さらに本発明による組み合わせ物の上記の使用のいずれかで得られた情報を含んでなる報告も包含する。
【０１３８】
ＡＩＤＳを治療またはＨＩＶによる感染の予防もしくは治療は、ＨＩＶ感染の状態の広範な範囲：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、両方の症候および無症候性、およびＨＩＶへの実際または潜在的暴露を治療することを含みこれらに限定はされないとして定義される。現在の組成物は、進行性全身リンパ節腫症、カポシ症候群、血小板減少紫斑症、ＡＩＤＳ関連神経症状、例えばＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、多発性硬化症  熱帯性パラペシス（Ｐａｒａｐｅｓｉｓ）、および抗ＡＩＤＳ抗体陽性およびＨＩＶ陽性病状で、無症候患者におけるこのような状態も含む治療にも有用である。例えば、本発明の組み合わせ物は、過去の疑われるＨＩＶへの暴露、例えば輸血、体液の交換、咬傷、偶然の針刺、または外科手術の間の患者血液への暴露の後のＨＩＶによる感染を治療する場合に有用である。防止（ｐｒｅｖｅｎｓｉｏｎ）の用語は、ＨＩＶ感染の予防およびＡＩＤＳへのＨＩＶ感染の進展の予防を含む。
【０１３９】
それらの目的のために、本発明の組み合わせ物を含んでなる組成物は、単一配合剤内への同時配合または同時、分離または連続使用のための配合のいずれでも、経口（懸濁剤、カプセル剤、錠剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、液剤、懸濁剤、乳剤を含む）、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注入または輸液技術を含む）、吸入噴霧（鼻噴霧を含む）、または直腸内（座薬を含む）に、慣用の無毒性で製薬学的に許容できるキャリヤ、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位配合剤として投与してもよい。
【０１４０】
本発明の別の局面は、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびシトクロムＰ４５０  の阻害剤を組み合わせた本発明による組み合わせ物を、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ増殖または双方を阻害するための潜在的な薬剤の能力を決定するための試験またはアッセイにおける標準または試薬としての使用のために有効な量で含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの局面は、製薬学的研究プログラムにおいてその使用を見いだすであろう。
【０１４１】
本発明の組み合わせ物は、高処理量標的分析物アッセイ、例えばＨＩＶ治療における上記組み合わせ物の効力を測定するためのものなどに使用できる。
【０１４２】
本発明の組み合わせ物は、表現型抵抗性測定アッセイ、例えばＨＩＶのような抵抗性発生疾患の臨床測定における公知の組換えアッセイにおいて使用できる。特に有用な抵抗性測定系は、アンチヴィログラム（Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ）ＴＭとして知られる組換えウイルスアッセイである。アンチヴィログラムＴＭは、本発明の組成物に対する罹病率、特にウイルス罹病率を測定できる高度に自動化された高処理量、第二世代の組換えアッセイである（ヘルトグズ、Ｋ、デベツン、ＭＰ、ミラー、Ｖら（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ、ｄｅＢｅｔｈｕｎｅ，ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）、引用することにより編入）。
本発明により、さらに（ａ）式（１）の上記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤もしくはそれらのいずれかのサブグループまたはそれらの製薬学的に許容できる塩および（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤またはそれらの製薬学的に許容できる塩を含んでなる上記のような組み合わせ物の治療有効量をかかる治療を必要とする個体に投与することを含んでなるシトクロムＰ４５０  により代謝される式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための方法を提供する。
【０１４３】
式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態は、当該技術分野の熟練者には公知の薬物動態学パラメーターを用いて記述してもよい。このようなパラメーターの例には、ｔ１／２  （半減期）、Ｃｍｉｎ  （最低濃度、トラフ濃度）、Ｃｍａｘ  （最高濃度）、ＡＵＣ（曲線下の面積）、最高濃度までの時間、定常状態濃度（Ｃｓｓ）が含まれる。
【０１４４】
本発明は、さらに、上記組み合わせ物のそれぞれの成分の治療有効量を含んでなる本発明の組み合わせ物を、かかる治療を必要とする患者への投与を含んでなるＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するための方法に関する。
【０１４５】
本発明の方法において、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそのいずれかのサブグループ、例えば式（４）の化合物、およびシトクロムＰ４５０  の阻害剤、例えばリトナビル、の組み合わせ物は、分割または単回組み合わせ物型で同時に投与できる。
【０１４６】
本発明の方法の別の態様では、投与は、食物付（例えば高脂肪食事）または食事なしで行ってもよい。用語「食事付」とは、本発明による組み合わせ物の一方または双方の成分の投与の間、またはその前後１時間以内のいずれかでの食事の摂取を意味する。
【０１４７】
経口投与剤型のために、本発明の組成物は、適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法を用いて適当な投与剤型、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性、アルコール性、または油性液剤とすることができる。適当な不活性キャリヤの例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプン、特にはコーンスターチである。この場合に、製剤は乾燥または湿潤顆粒の双方として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、植物性または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性またはアルコール性液剤のために適当な溶剤は、水、エタノール、糖溶液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは別の投与剤型のための追加の助剤としても有用である。即時放出錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当該技術分野では公知のその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでもよい。
【０１４８】
（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそれらのいずれかのサブグループ、例えば式（４）の化合物および（ｂ）シトクロムＰ４５０  阻害剤、例えばリトナビル、または一方もしくは双方の製薬学的に許容できる塩もしくはエステルを含んでなる組み合わせ物の経口投与は、粉末の形のそれぞれの成分の適当な量を、場合により微細に分割した固体キャリヤも含み一緒に均等かつ緊密に混合し、そして混合物を例えば硬質ゼラチンカプセル内にカプセル化して適当に達成される。固体キャリヤは、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料などとして作用する１種またはそれ以上の物質を含むことができる。適当な固体キャリヤには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【０１４９】
例えば適当な比率の式（４）の化合物とリトナビルとの組み合わせ物を含んでなる組成物の経口投与は、場合により上記の固体キャリヤと混合して、所望の量の式（４）の化合物のみを含むカプセルまたは錠剤、およびリトナビルのみの所望量を含むカプセルを調製して達成してもよい。式（４）の化合物を含む圧縮錠剤は、上記のように活性成分と固体キャリヤとを均質かつ緊密に混合して必要な圧縮特性を有する混合物を提供し、次いで混合物を適当な機械内で所望の形および大きさに圧縮して調製できる。成形錠剤は、適当な成形機械により、不活性液体希釈剤を用いて湿潤化した式（４）の化合物の粉末の混合物を成形してもよい。経口投与は、上記の式（４）の化合物を含む圧縮または成形錠剤、すなわち標準カプセル（例えば硬質ゼラチンカプセル）内への挿入に適した大きさの錠剤を調製し、次いで適量のリトナビル粉末を入れたカプセル内に錠剤を挿入してでも達成できる。
【０１５０】
鼻用エーロゾルまたは吸入による投与の場合に、これらの組成物は、製薬学的な配合剤の技術分野では周知の技術に従って調製してもよく、そして生理食塩水中の溶液とし、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の当該技術分野で公知の可溶化剤または分散剤を用いて調製してもよい。エーロゾルまたは噴霧剤の形の投与のための適当な製薬学的配合剤は、例えば、製薬学的に許容できる溶剤、例えばエタノールまたは水、またはこのような溶剤の混合物中の組成物の成分またはそれらの生理学的に許容できる塩の溶液、懸濁液またはエマルションである。必要な場合には、配合剤は追加的に他の薬剤助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに噴霧剤も含むことができる。このような製剤は、慣用的に活性化合物を約０．１〜５０重量％、特には約０．３〜３重量％の濃度で含む。
【０１５１】
皮下または静脈内投与には、組成物の活性成分は、所望の場合には慣用の物質、すなわち例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒に溶液、懸濁液、またはエマルションとされる。組成物の成分を冷凍乾燥し、そして得られた冷凍乾燥物は例えば注射または輸液製剤の製造にも使用できる。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩水溶液、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖類溶液例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上記の種々の溶剤の相互の混合物である。注射可能の溶液または懸濁液は、公知の技術に従って、適当な無毒性、経口的に受容される希釈剤または溶剤、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム溶液、または適当な分散または湿潤および懸濁剤、例えば合成モノ−またはジグリセリドを含む滅菌、無刺激、不揮発性油、そしてオレイン酸を含む脂肪油を用いて配合してもよい。
【０１５２】
座薬の形で直腸に投与される場合に、これらの配合剤は本発明による組成物の個別成分を適当な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールと混合して調製してもよく、これらは常温では固体であるが、しかし直腸腔内では液化および／または溶融して薬剤を放出する。
【０１５３】
本発明による薬剤組成物の成分の溶解度および／または安定性を増加するために、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を使用すると有利であり得る。それに加えて、助溶剤、例えばアルコールは薬剤組成物の成分の溶解性および／または安定性を改善するであろう。水性組成物の調製において、上記組成物の成分の付加塩はその増加した水溶性により、明らかにさらに適する。
【０１５４】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンの無水グルコース単位の１個またはそれ以上のヒドロキシ基は、アルキル、特にはメチル、エチルまたはイソプロピル、例えばランダムにメチル化したβ−ＣＤ；ヒドロキシアルキル、特にはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシアルキル、特にはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；アルキルカルボニル、特にはアセチル；アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルオキシアルキル、特にはカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；アルキルカルボニルオキシアルキル、特には２−アセチルオキシプロピルで置換されている。錯化剤および／または可溶化剤として特に注目されるのは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ、および（２−カルボキシメトキシ）−プロピル−β−ＣＤ、および特には２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。混合エーテルの用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基、例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を呼ぶ。シクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせる組成物の成分を配合する重要な方法は、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ）第７２１，３３１号明細書に記載されている。その明細書に記載された調合剤は、抗真菌性活性成分を伴うが、これらは組成物の成分を配合する際に同様に重要である。上記配合剤は、製薬学的に許容できる甘味料および／または調味料を添加することでさらに良い風味を与えてもよい。
【０１５５】
さらに特定すると、組み合わせ物は、下記の成分：（ａ）式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそのいずれかのサブグループ、（ｂ）シトクロムＰ４５０  の阻害剤および（ｃ）１種またはそれ以上の製薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物よりなる粒子の治療有効量を含んでなる薬剤配合物内に配合されてもよい。
【０１５６】
用語「固体分散物」は、少なくとも２種の成分を含んでなる固体状態（液体または気体状態と対照して）にある系を定義し、ここで一種の成分は他の成分または複数の成分内に多少なりとも均等に分散している。上記の成分の分散物が、系が化学的および物理的にあらゆる部分で均等または均一であるかまたは熱力学で定義される一相より成る場合に、このような固体分散物を「固溶体」と呼ぶ。固溶体は、その中の成分が通常はそれらが投与される生物体に容易に生物利用可能なので、好ましい物理系である。用語「固体分散物」は固溶体よりも全体的に均質度が低い分散物も含んでなる。このような分散物は、全体的に化学的および物理的に均等ではないかまたは一相を越えて含んでなる。
【０１５７】
粒子内の水溶性ポリマーは、２０℃で２％水溶液として溶解した場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有するポリマーが好都合である。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルのモル置換度を有するＨＰＭＣは、一般に水溶性である。メトキシ置換度とは、セルロース分子の無水グルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を呼ぶ。ヒドロキシプロピルのモル置換度とは、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を呼ぶ。上記に定義した粒子は、最初に成分の固体分散物を調製し、次いで場合によりその分散物を粉砕または磨砕して調製できる。溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む種々の技術が固体分散物を調製するために存在し、ここで溶融押出しが好ましい。
【０１５８】
１０００ｎｍ以下の実効平均粒径を維持するために十分な量を表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形にある組み合わせ物の成分を配合するとさらに好都合であろう。有用な表面改質剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に吸着するがしかし抗レトロウイルス剤に化学的には結合しないものを含むと考えられる。適当な表面改質剤は、好ましくは公知の有機および無機薬剤賦形剤より選択できる。このような賦形剤には、各種のポリマー、低分子量オリゴマー、天然製品および界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には、非イオン性および陰イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１５９】
組み合わせ物の成分を配合するさらに別の重要な方法には薬剤組成物が含まれ、これにより成分を親水性ポリマー内に組込みそして多数の小さいビーズの上の被覆被膜としてこの混合物を被覆し、これにより製造に好都合でありそして経口投与のための薬剤投与剤型を調製するために適し、良好な生物学的利用能を有する組成物が得られる。上記のビーズは、（ａ）中心にあり角がないかまたは球形のコア、（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウイルス剤の被覆被膜および（ｃ）シール被覆ポリマー層を含んでなる。ビーズ内のコアとして使用するために適する材料は、上記の材料が製薬学的に許容できそして適当な大きさおよび硬さを有する限り多岐にわたる。このような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、および糖類およびそれらの誘導体である。
【０１６０】
本発明の組み合わせ物は、上記の組み合わせ物中に含まれてなるそれぞれの成分に特有の投与範囲内でヒトに投与できる。上記の組み合わせ物中に含まれてなる成分は、一緒にまたは分離して投与できる。式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはそのいずれかのサブグループ、およびシトクロムＰ４５０  の阻害剤、またはそれらの製薬学的に許容できる塩もしくはエーテルは、一日あたりに０．０２〜５．０ｇの程度の投与レベルを有するであろう。
【０１６１】
式（１）のＨＩＶアーゼ阻害剤およびＰ４５０  シトクロムの阻害剤が組み合わせ物中で投与される場合に、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４５０  シトクロムの阻害剤に対する重量比は、適当には約４０：１〜約１：１５、または約３０：１〜約１：１５、または約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そしてさらに典型的には約８：１〜約１：８の範囲内にある。また有用なのは約６：１〜約１：６、または約４：１〜約１：４、または約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２、または約１．５：１〜約１：１．５の範囲内の式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のシトクロムＰ４５０  の阻害剤に対する重量比である。一つの局面では、式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の量はＰ４５０  シトクロムの阻害剤の量と等しいかまたはこれより多く、ここで式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４５０  シトクロムの阻害剤に対する重量比は適当には約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、さらに典型的には約１：１〜約８：１の範囲内にある。また有用には、約１：１〜約６：１、または約１：１〜約５：１、または約１：１〜約４：１、または約３：２〜約３：１、または約１：１〜約１：１、または約１：１〜約１．５：１の範囲の式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４５０  シトクロムの阻害剤に対する重量比である。
【０１６２】
一つの態様によると、式（４）の化合物とリトナビルとは、一日二回、好ましくは経口で同時投与されてもよく、ここで投与あたりの式（４）の化合物の量は約１０〜約２５００ｍｇ、そして投与あたりのリトナビルの量は１０〜約２５００ｍｇである。別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約５０〜約１５００ｍｇおよびリトナビルの約５０〜約１５００ｍｇである。さらに別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約１００〜約１０００ｍｇおよびリトナビルの約１００〜約８００ｍｇである。さらに別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約１５０〜約８００ｍｇおよびリトナビルの約１００〜約６００ｍｇである。さらに別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約２００〜約６００ｍｇおよびリトナビルの約１００〜約４００ｍｇである。さらに別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約２００〜約６００ｍｇおよびリトナビルの約２０〜約３００ｍｇである。さらに別の態様では、一日二回の同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物の約１００〜約４００ｍｇおよびリトナビルの約４０〜約１００ｍｇである。
【０１６３】
一日二回の投与のための式（４）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の例示的な組み合わせ物は、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００、および１２００／１２００を含む。一日二回の同時投与のための式（４）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の別の例示的な組み合わせ物は、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０、および２０／５０を含む。
【０１６４】
別の態様によると、式（４）の化合物およびリトナビルは、一日一回、好ましくは経口で同時投与されてもよく、ここで投与あたりの式（４）の化合物の量は、約１０〜約２５００ｍｇ、そして投与あたりのリトナビルの量は１０〜約２５００ｍｇである。別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約５０〜約１５００ｍｇ、そしてリトナビル約５０〜約１５００ｍｇである。さらに別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約１００〜約１０００ｍｇ、そしてリトナビル約１００〜約８００ｍｇである。さらに別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約１５０〜約８００ｍｇ、そしてリトナビル約１００〜約６００ｍｇである。さらに別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約２００〜約６００ｍｇ、そしてリトナビル約１００〜約４００ｍｇである。さらに別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約２００〜約６００ｍｇ、そしてリトナビル約２０〜約２００ｍｇである。さらに別の態様では、一日一回同時投与のための投与あたりの量は、式（４）の化合物約１００〜約４００ｍｇ、そしてリトナビル約４０〜約１００ｍｇである。
【０１６５】
一日一回投与のための式（４）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の例示的な組み合わせ物は、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００、および１２００／１２００を含む。一日一回投与のための式（４）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の別の例示的な組み合わせ物は、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０、２００／５０を含む。
【０１６６】
しかし、いずれの特定の患者のための投与の特定の投与レベルおよび頻度も、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の方法および時間、排泄量、薬剤併用、特定の病状の重症度、および治療を受けるホストを含む種々の因子に応じて変化し依存するであろう。
【０１６７】
下記の実施例は、本発明の説明を意図するものである。これらの実施例は、本発明を例示するために提出されるものであり、そして本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。
【０１６８】
当該技術分野の熟練者が本発明の実施をさらに良く理解するために、本発明の実施例を説明のためにそして限定ではなく以下に記載する。
【実施例１】
【０１６９】
選択された式（１）の化合物の薬物動態学的変数に対するリトナビルの影響
式（４）の化合物が単独で投与さらた場合と式（４）の化合物がリトナビルを投与されていた個体に同時投与された場合を比較した式（４）の化合物に対する薬物動態学的変数を与える。式（４）の化合物の単独投与の薬物動態に対するリトナビルの影響を図４に示す。
表Ｉ：リトナビルを４日目より４００ｍｇ一日二回に低下またはＲＴＶ摂取を中断した場合の影響
【０１７０】
【表１】
2005511723.tif 000007
【０１７１】
ｔｍａｘ  〔時間〕：最高濃度を得るまでの時間で表した期間。Ｃｍａｘ  〔ｎｇ／ｍｌ〕：ｎｇ／ｍｌで表した最高濃度。ＡＵＣ〔ｎｇ／時間／／ｍｌ〕：ｎｇ  ｘ時間／ｍｌで表した曲線下の面積。ｔ１／２  〔時間〕：半減期、時間で表す。
【実施例２】
【０１７２】
式（４）の化合物とリトナビルの併用の臨床試験
この実験は、式（４）の化合物の薬物動態に対するリトナビルの低投与量の影響を試験した。（パネルあたりｎ＝８）。
【０１７３】
パネルＡには、一日一回（ｏ．ｄ．）の式（４）の化合物２００ｍｇを、一日一回のリトナビル１００ｍｇと併用して与えた。１日目に、式（４）の化合物２００ｍｇの単独投与をリトナビルを併用しないで与えた。濃度は２４時間後に約３ｎｇ／ｍｌに低下した（図１）。しかし、式（４）の化合物２００ｍｇをリトナビル１００ｍｇと一日一回併用した後には式（４）の化合物のＣｍｉｎ  （最低血清濃度）レベルは平均して５６０ｎｇ／ｍｌまで上昇した（範囲９０〜１３００ｎｇ／ｍｌ）（表ＩＩ参照）。これはリトナビルの追加が式（４）の化合物のＣｍｉｎ  レベルに２００倍の上昇を起こしたことを意味する。
【０１７４】
下の表から分かるように、１４日目のＣｍｉｎ  レベルは、７日目のＣｍｉｎ  レベルと同等であった。１４日目に、平均Ｃｍｉｎ  レベルは４８０ｎｇ／ｍｌであり、７日目のＣｍｉｎ  レベルは５６２ｎｇ／ｍｌであった。両方の日に、個体間の変動は高く、これはＣｍｉｎ  レベルの広い範囲より見ることができる。Ｃｍａｘ  （最高血清濃度）および暴露レベルの双方も、両方の日で同等であった。
【０１７５】
パネルＢには、一日一回の式（４）の化合物４００ｍｇを一日一回のリトナビル１００ｍｇと併用して与えた。この投与レベルで、７日目の平均Ｃｍｉｎ  レベルは１２２６ｎｇ／ｍｌであった。これは、式（４）の化合物の投与を２倍に増加すると、Ｃｍｉｎ  レベルも２倍に増加することを意味する。パネルＣは、一日二回の式（４）の化合物３００ｍｇを一日二回のリトナビル１００ｍｇと併用して１４日間受けた。パネルＤは、一日一回の式（４）の化合物６００ｍｇを一日一回でリトナビル２００ｍｇと併用して１４日間受けた。パネルＥは、一日一回の式（４）の化合物１２００ｍｇを一日一回のリトナビル２００ｍｇと併用して１４日間受けた。パネルＤ（式（４）の化合物６００ｍｇ一日二回／リトナビル２００ｍｇ一日二回）と比較して、パネルＥのＣｍｉｎ  レベルは増加しなかった。７日目に、平均Ｃｍｉｎ  レベルはパネルＤで１７４０ｎｇ／ｍｌであり、そしてパネルＥで１６８２ｎｇ／ｍｌであった。両方のパネルで、Ｃｍｉｎ  レベルは１４日目には低下した。１４日目に、平均Ｃｍｉｎ  レベルはパネルＤでは１５１１ｎｇ／ｍｌであり、パネルＥでは１４８６ｎｇ／ｍｌであった。
【０１７６】
要約すると、リトナビルの同時投与は、式（４）の化合物の低い全一日投与量レベルでは式（４）の化合物の大幅に高い平均およびトラフ血漿濃度に導く。ピーク濃度は、より低いかまたは同等であった。低投与量のリトナビルと併用した式（４）の化合物の安全なプロフィールは良好であった（図６参照）。予想しなかったが、リトナビルと一緒の式（４）の化合物の併用は不利な効果の発生が低かった。予想しなかったが、式（４）の化合物単独の治療と比較して、併用は改善された安全と許容性プロフィールを有する。パネルＡ〜Ｄのボランティアで斑状丘疹性発疹は観察されなかった。これは、式（４）の化合物の平均およびＣｍｉｎ  血漿濃度が一般に式（４）の化合物が単独で投与された後のものよりも大幅に高かったので、予想されなかった（式（４）の化合物一日三回の１２００ｍｇ単独の試験で、斑状丘疹性発疹が発生した患者が６人中４人あった）。Ｃｍａｘ  レベルはより低いかまたは同等であった。
【０１７７】
パネルＥで、明瞭な斑状丘疹性発疹を有するボランティアが１人あった。さらに、身体のかゆみおよび／または皮膚の赤みを有するボランティアが２人あった。ある種の化合物（４）代謝物が斑状丘疹性発疹を発生させるらしい。ＣＹＰ３Ａ４代謝の阻害は、化合物（４）代謝物の低いレベルに導き、従って斑状丘疹性発疹の低い発生に導いた。パネルＥで、さらに多い化合物（４）代謝物形成に導く酵素の競合のために阻害は低いようである。治療のための式（４）の化合物とのＲＴＶの併用の利益は、表ＩＩＩ〜ＩＶ中の薬物動態学的データによりさらに実証される。Ｃｓｓ，ａｖ  は、平均定常状態濃度を意味する。
表ＩＩ：種々の投与方法におけるＲＴＶの低い投与量を伴う式（４）の化合物のＣｍｉｎ  、Ｃｍａｘ  、Ｃｓｓ，ａｖ  およびＡＵＣ２４ｈ  の平均値および範囲（ＡＵＣ＝曲線下の面積、すなわち薬剤の全暴露；Ｃｍａｘ  ＝最高血清濃度、ｔ．ｉ．ｄ＝一日三回）
【０１７８】
【表２】
2005511723.tif 000008
【０１７９】
＊  Ｃｓｓ，ａｖ  は投与間隔のＡＵＣに相当するその投与間隔（時間）
＊＊外挿したＡＵＣ２４ｈ  （一日二回に対しては２＊  ＡＵＣ１２ｈ  ）
表ＩＩＩ：種々の投与方法におけるＣｍｉｎ  、Ｃｍａｘ  、Ｃｓｓ，ａｖ  およびＡＵＣ２４ｈ  の平均値および範囲（ＡＵＣ＝曲線下の面積、すなわち薬剤の全暴露；Ｃｍａｘ  ＝最高血清濃度、ｔ．ｉ．ｄ＝一日三回）
【０１８０】
【表３】
2005511723.tif 000009
【０１８１】
＊  Ｃｓｓ，ａｖ  は投与間隔のＡＵＣに相当する投与間隔（時間）、＊＊外挿したＡＵＣ２４ｈ  （一日二回に対しては２＊  ＡＵＣ１２ｈ  、一日二回に対しては３＊  ＡＵＣ１２ｈ  ）
表ＩＶ：ＲＴＶの低投与量での種々の投与方法における式（４）の化合物のＣｍｉｎ  、Ｃｍａｘ  、Ｃｓｓ，ａｖ  およびＡＵＣ２４ｈ  の平均値および範囲
【０１８２】
【表４】
2005511723.tif 000010
【０１８３】
＊  Ｃｓｓ，ａｖ  は投与間隔のＡＵＣに相当するその投与間隔（時間）
＊＊外挿したＡＵＣ２４ｈ  （一日二回に対しては２＊  ＡＵＣ１２ｈ  ）
【実施例３】
【０１８４】
式（４）の化合物とその他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との併合の相乗作用
式（４）の化合物と現在の抗ＨＩＶ薬剤の３種のモル比での併用の活性をＨＩＶ−１／ＬＡ１  感染ＭＴ４細胞で決定した。結果をチョウとタラレイ（１９８４）により記載されたイソボログラム法に従って分析した。
【０１８５】
結果は３回の分離した実験の平均として表す。それぞれの併用に対する併用指数（ＣＩ）を決定した。０．８〜１．２の間のＣＩ値は、併用した化合物の付加的阻害を反映し、０．８より低い値は２種の分子間の相乗作用を示し、他方で１．２より大きい値は拮抗作用の現れである。
【０１８６】
式（４）の化合物は試験したいずれの薬剤とも拮抗作用を示さなかった。これは付加的阻害をインジナビル（ＣＩ：０．８７〜０．９２）、ロピナビル（ＣＩ：０．８５〜０．９５）およびサキナビル（０．９４〜１．０）（すべてモル比）で示し、そして相乗作用をアンプレナビル（ＣＩ：０．６５〜０．７７）、ネルフィナビル（０．６１〜０．８０）およびリトナビル（０．６６〜０．８１）（すべてモル比）で示した。
【０１８７】
結果を図３にも示し、ここで式（４）の化合物とそれぞれのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との併用のイソボログラムを図示する。直線は２種の阻害剤による付加的阻害を示し、軸の原点に向かう曲線は相乗作用を示す。後者はアンプレナビル、ネルフィナビルおよびリトナビルで観察される。
【実施例４】
【０１８８】
式（１）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的例
【０１８９】
【表５】
2005511723.tif 000011
【０１９０】
【表６】
2005511723.tif 000012
【０１９１】
【表７】
2005511723.tif 000013
【０１９２】
【表８】
2005511723.tif 000014
【０１９３】
【表９】
2005511723.tif 000015
【０１９４】
【表１０】
2005511723.tif 000016
【０１９５】
【表１１】
2005511723.tif 000017
【０１９６】
【表１２】
2005511723.tif 000018
【０１９７】
【表１３】
2005511723.tif 000019
【０１９８】
【表１４】
2005511723.tif 000020
【０１９９】
明らかに、本発明の多数の変更および変種が上記の教示を参考にして可能である。従って、添付の請求範囲内で、本発明は本明細書に特定して記載したもとは異なって実施できることを理解するべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】図１：は、式（４）の化合物とリトナビルとの組み合わせ物を用いる臨床試験での平均濃度−時間経過を示し、ここで、パネル（被験者群）は一日一回、式（４）の化合物２００ｍｇを１〜１４日目、そして一日一回のリトナビル１００ｍｇを２〜１６日目に経口投与を受けた。下図は対数目盛である。
【図２】図２：は、式（４）の化合物とリトナビルとの組み合わせ物を用いる臨床試験からの最初の７日間の平均濃度−時間経過を示し、ここで、パネルは一日一回、式（４）の化合物４００ｍｇを１〜１４日目、そして一日一回のリトナビル１００ｍｇを２〜１６日目に経口投与を受けた。下図は対数目盛である。
【図３】図３：式（４）の化合物とＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組み合わせ物に関するイソボログラム。ＲＴＶ：リトナビル、ＩＤＶ：インジナビル、ＮＦＶ：ネルフィナビル、ＳＱＶ：サキナビル、ＡＰＶ：アンプレナビル、ＴＭＣ１１４：式（４）の化合物。
【図４】図４：リトナビル（ＲＴＶ）（６００ｍｇ一日二回）の「定常状態」濃度の非存在または存在における式（４）の化合物の単回８００ｍｇ投与の平均血漿濃度−時間経過（対数目盛）。（セッション１、ｎ＝１０人のボランティア、式（４）の化合物のみ；セッション２、式（４）の化合物＋リトナビル、ｎ＝９人のボランティア、ボランティア６人は４日目よりそれらへのＲＴＶ投与量を４００ｍｇ一日二回に低下、またはＲＴＶ摂取を中断した）。
【図５】図５：上図：種々の投与レベルでの式（４）の化合物の平均血漿濃度−時間経過（対数目盛）（１日目および７日目、投与レベルあたりにｎ＝６、そして１４日目に４００ｍｇ一日二回にｎ＝６、８００ｍｇ一日二回にｎ＝４、８００ｍｇ一日三回にｎ＝３、１２００ｍｇ一日三回にｎ＝２）。図５  下図：ＲＴＶの低い投与量の存在における種々の投与レベルでの式（４）の化合物の平均血漿濃度−時間経過（対数目盛）（パネルあたりにｎ＝８）。一日目に式（４）の化合物の単回投与を与えた。２日目以降は、式（４）の化合物とＲＴＶの両方を投与した。表に示した摂取方法は、式（４）の化合物２００ｍｇ／リトナビル１００ｍｇ、式（４）の化合物４００ｍｇ／リトナビル１００ｍｇ、式（４）の化合物３００ｍｇ／リトナビル１００ｍｇ、式（４）の化合物６００ｍｇ／リトナビル２００ｍｇ、式（４）の化合物１２００ｍｇ／リトナビル２００ｍｇより成る。
【図６】図６：少なくとも２個体に起きた好ましくない事態。結果は全グループに対する百分率で表した。プラシーボ：プラシーボを投与したグループ式（４）の化合物：式（４）の化合物を投与した個体の全集団内で起きた好ましくない事態。式（４）の化合物／ＲＴＶ：式（４）の化合物をリトナビルと組み合わせて投与した個体の全集団内で起きた好ましくない事態。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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