(57)【要約】医薬品組成物は、低溶解度薬物および基材を含む分散体と濃度向上性ポリマーとを合わせたものを含む。この薬物の少なくとも過半は分散体中で非晶質である。この組成物は、分散体中の薬物の安定性および／または使用環境での薬物濃度を向上させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含み、非分散型の非晶質形態にある前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの混合物からなる第１の対照組成物と、前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの分散体からなる第２の対照組成物との少なくとも１つに比べて、前記薬物の安定性が向上した医薬品組成物。
【請求項２】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含み、前記基材の少なくとも１０重量％が非ポリマー系である医薬品組成物。
【請求項３】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含み、前記濃度向上性ポリマーが非セルロース系である医薬品組成物。
【請求項４】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含み、前記濃度向上性ポリマーが、非イオン化性セルロースポリマーと中和された酸性ポリマーとからなる群から選択される医薬品組成物。
【請求項５】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含み、前記濃度向上性ポリマーが、エステル結合したカルボン酸官能性芳香族置換基とエーテル結合したカルボン酸官能性芳香族置換基との少なくとも１つを有するイオン化性セルロースポリマーである医薬品組成物。
【請求項６】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーとを含み、
（ｃ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合アルキル置換基、エステル結合アルキル置換基、エーテル結合アリール置換基、およびエステル結合アリール置換基からなる群から選択された少なくとも１つの疎水性置換基を有し、
（ｄ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合ヒドロキシアルキル置換基、エステル結合ヒドロキシアルキル置換基、アルキルエーテル基、エステル結合イオン化性置換基、およびエーテル結合イオン化性置換基からなる群から選択された少なくとも１つの親水性置換基を有し、
（ｅ）前記濃度向上性ポリマーが親水性置換基ヒドロキシプロピルとスクシネートの両方を有する場合には、前記ポリマーがエーテル結合メチル置換基とエステル結合アセテート置換基の両方を含まないことを条件とする
医薬品組成物。
【請求項７】
前記基材の少なくとも１つの成分が、アルコール、有機酸、有機塩基、アミノ酸、糖、脂肪酸エステル、アルキルスルフェート、リン脂質、ワックス、塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、キサンタン・ガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、キチン、ポリデキストロース、デキストリン、およびデンプンからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記分散体が完全に均質である請求項１から６および７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物が実質的に非晶質である請求項１から６および８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースアセテートスクシネート、エチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、これらの中和形態、およびこれらのブレンドからなる群から選択される請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースと、これらのブレンドからなる群から選択される請求項１から２および４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記濃度向上性ポリマーが、カルボン酸官能化ポメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、およびカルボン酸官能化デンプン、これらの中和形態と、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有反復単位のビニルコポリマー、それらの非加水分解形態にある反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーと、これらのブレンドからなる群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
使用環境に投与したときに、
（ａ）前記使用環境に導入した直後の２７０分間のうち少なくとも９０分間にわたる、濃度対時間曲線下の溶解面積であって、等量の非分散型非晶質薬物のみを含む対照組成物によって得られた曲線下の対応面積の少なくとも１．２５倍である溶解面積、
（ｂ）等量の非分散型非晶質薬物のみを含む対照組成物によって得られた前記薬物の最高濃度の少なくとも１．２５倍である前記使用環境における前記薬物の最高濃度、
（ｃ）等量の非分散型非晶質薬物のみを含む前記対照組成物に比べて、少なくとも１．２５である相対的バイオアベイラビリティ
の少なくとも１つを提供する請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
薬物が、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、または［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを含む請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、
（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーと
を含む薬物を投与するための剤形であって、前記剤形が単一のデバイスであり、前記分散体が、非分散型の非晶質形態にある前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの混合物からなる第１の対照組成物と、前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの分散体からなる第２の対照組成物との少なくとも１つに比べて前記薬物の安定性が向上している剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質薬物および基材を含んだ分散体を濃度向上性ポリマーに結合させた組成物であって、薬物の安定性を改善しかつ／または使用環境での薬物の濃度を高める組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、２００１年６月２２日出願の仮特許出願第６０／３００，２６１号の優先権の利益を請求するものであり、全てを目的としてその全体を参照により本明細書に援用する。
【０００３】
溶解度の低い薬物は、しばしばそのバイオアベイラビリティが低くまたは不規則な吸収を示すが、その不規則な度合いは、用量レベルや患者の食餌状態、薬物の形態などの因子によって影響を受ける。溶解度が低い薬物のバイオアベイラビリティを増大させることは、多くの研究の課題であった。バイオアベイラビリティの増大は、吸収が高まるよう溶液中の薬物濃度を向上させることにかかっている。
【０００４】
結晶形態または非晶質形態で存在することが可能な非晶質形態の低溶解度薬物は、使用環境で薬物を溶解したことによって得られた平衡濃度よりも、薬物の水性濃度を一時的に高くできることが周知である。そのような非晶質形態は、非晶質の薬物のみから、または基材材料に薬物を分散させた分散体から、または基質に吸収させた薬物からなる。そのような非晶質形態の薬物は、結晶形態よりも速く溶解することができ、しばしば薬物が溶液から沈殿することができるよりも速く溶解すると考えられる。その結果非晶質形態は、その薬物の濃度を平衡濃度よりも一時的に高くすることができる。
【０００５】
そのような非晶質形態は、最初は使用環境での薬物が高濃度であることを示すが、それにも関わらず、高い濃度は短時間しか続かない。一般に、最初に高められた薬物濃度は一時的でしかなく、すぐに、より低い平衡濃度に戻る。
【０００６】
溶解度が低い薬物のバイオアベイラビリティを増大させる一手法では、ポリマーと共に薬物の非晶質分散体を形成していた。ポリマーと共に薬物の分散体を形成することによって薬物濃度を高めようとする例には、Ｌａｈｒ他の米国特許第５，３６８，８６４号、Ｋａｎｉｋａｎｔｉ他の米国特許第５，７０７，６５５号、およびＮａｋａｍｉｃｈｉ他の米国特許第５，４５６，９２３号が含まれる。
【０００７】
Ｃｕｒａｔｏｌｏ他のＥＰ０９０１７８６Ａ２は、低水溶性薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体非晶質分散体について開示している。一実施形態で、ＨＰＭＣＡＳは分散ポリマーである。あるいは分散体は、薬物と、ＰＶＰやＨＰＣ、ＨＰＭＣなど従来の基材で形成することができ、次いでこの分散体をＨＰＭＣＡＳで倍散する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非晶質形態の薬物を使用することの１つの問題とは、固体の薬物は、非晶質形態で物理的に安定にならないということである。結晶質形態の薬物の自由エネルギーはしばしば低く、したがって時間と共に、非晶質の薬物は結晶化する傾向がある。結晶化の速度は、温度や湿度などの保存条件、ならびに組成物の成分の影響を受ける可能性がある。
【０００９】
同様に、薬物とポリマーの分散体を形成した場合であっても、ポリマーと薬物で得られた非晶質分散体中の薬物は、場合によっては不安定になる。例えば、分散体は物理的に不安定になる可能性があり、非晶質の薬物を分散体から分離しかつ／または結晶化する。あるいは、非晶質分散体中の薬物は、化学的に不安定になる可能性がある。薬物は、適度な温度および湿度のレベルで時間と共に分解する可能性があり、薬物は、低エネルギーおよび低溶解度の非晶質形態または結晶質形態に変換される。
【００１０】
あるいは、薬物と好ましいポリマーとの分散体を形成することが難しく、または場合によっては不可能な場合がある。特に、薬物と好ましいポリマーは共に、薬物と好ましいポリマーとの分散体をもたらす処理方法に適さない場合がある。例えば、溶媒の処理が分散体を形成するための好ましい方法である場合、薬物と好ましいポリマーは共に、分散体の形成が可能になるよう十分な程度まで、適切な処理溶媒に溶解することができない。溶融処理が好ましい場合、薬物またはポリマーあるいはこれら両方は、好ましい組成物の形成が実際に可能になるよう加熱することによって、許容することのできない分解が生じる可能性がある。
【００１１】
したがって、典型的な保存条件下で物理的にかつ／または化学的に安定な非晶質薬物を含む組成物を、実用的な処理条件で形成することができ、かつ低可溶性薬物のバイオアベイラビリティを高めることができることが、依然として求められている。これらの要求および当業者に明らかにされるその他のものは本発明によって満たされ、以下に概説しかつ詳細に記述する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一態様において、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを含む医薬品組成物であって、非分散型の非晶質形態にある前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの混合物からなる第１の対照組成物と、前記低溶解度の薬物と前記濃度向上性ポリマーとの分散体からなる第２の対照組成物の少なくとも１つに対して前記薬物の安定性を向上させる医薬品組成物に関する。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを含み、前記基材の少なくとも１０重量％が非ポリマーである、医薬品組成物に関する。
【００１４】
第３の態様では、本発明は、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを含み、前記濃度向上性ポリマーが非セルロース性である、医薬品組成物に関する。
【００１５】
第４の態様では、本発明は、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを含み、前記濃度向上性ポリマーが、非イオン化セルロースポリマーと中和した酸性ポリマーとからなる群から選択された医薬品組成物に関する。
【００１６】
第５の態様では、本発明は、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを含み、前記濃度向上性ポリマーが、エステル結合カルボン酸官能性芳香族置換基とエーテル結合カルボン酸官能性芳香族置換基との少なくとも１つを有するイオン化セルロースポリマーである医薬品組成物に関する。
【００１７】
第６の態様では、本発明は、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が、前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーとを含み、（ｃ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合アルキル置換基、エステル結合アルキル置換基、エーテル結合アリール置換基、およびエステル結合アリール置換基からなる群から選択された少なくとも１つの疎水性置換基を有し、（ｄ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合ヒドロキシアルキル置換基、エステル結合ヒドロキシアルキル置換基、アルキルエーテル基、エステル結合イオン化置換基、およびエーテル結合イオン化置換基からなる群から選択された少なくとも１つの親水性置換基を有し、（ｅ）前記濃度向上性ポリマーが親水性置換基ヒドロキシプロピルとスクシネートの両方を有する場合には、前記ポリマーがエーテル結合メチル置換基とエステル結合酢酸置換基の両方を含まない、医薬品組成物に関する。
【００１８】
好ましい実施形態では、薬物は、前記組成物において、前記第１の対照組成物に対して向上した物理的安定性を有する。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、前記薬物の少なくとも過半が前記基材に溶解する。
【００２０】
別の好ましい実施形態では、薬物は、前記基材に対し、前記基材中の前記薬物濃度の少なくとも３０％という溶解度を有する。
【００２１】
別の好ましい実施形態では、薬物の重量比が、前記分散体の前記基材に対して２０未満である。
【００２２】
さらに別の好ましい実施形態では、分散体のガラス転移温度が、非分散型非晶質形態にある前記低溶解度薬物と前記第２の対照組成物との少なくとも１つのガラス転移温度よりも高い。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、分散体のガラス転移温度が、相対湿度５０％で約５０℃よりも高い。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、前記分散体中の薬物の結晶化速度が、非分散型非晶質形態にある前記薬物の結晶化速度の９０％未満である。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、前記組成物中の薬物の、化学的安定性に関する相対的な改善の程度が、前記第１の対照組成物と前記第２の対照組成物の少なくとも１つに対して少なくとも１．２５である。
【００２６】
さらに別の好ましい実施形態では、薬物には酸に対する感受性があり、前記濃度向上性ポリマーは酸性である。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、前記組成物中の薬物は、非分散型非晶質形態にある前記低溶解度薬物と前記濃度向上性ポリマーとの混合物からなる第１の対照組成物と、前記薬物と前記濃度向上性ポリマーとの分散体を含む第２の対照組成物との少なくとも１つに対して安定性が改善され、好ましくは物理的安定性が改善される。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、前記基材の少なくとも１０重量％が非ポリマーである。前記基材の好ましい成分は、アルコール、有機酸、有機塩基、アミノ酸、糖、脂肪酸エステル、アルキルスルフェート、リン脂質、ワックス、および塩からなる群から選択される。
【００２９】
さらに別の好ましい実施形態では、基材が少なくとも１つのポリマー成分を有する。前記基材の好ましい成分は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、キサンタン・ガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、キチン、ポリデキストロース、デキストリン、およびデンプンからなる群から選択される。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、薬物が、前記分散体中で実質的に非晶質である。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、分散体が実質的に均質である。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、分散体が完全に均質である。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、組成物は、前記濃度向上性ポリマーが前記分散体中に別の相として懸濁された固体混合物である。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、組成物が、分散体の粒子と濃度向上性ポリマーの粒子との混合物である。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、混合物が、乾式造粒法と湿式造粒法の少なくとも一方によって形成される。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、分散体と前記濃度向上性ポリマーが、それぞれ別の領域にある。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、組成物がさらに、イオン化セルロースポリマー、非イオン化セルロースポリマー、イオン化非セルロースポリマー、非イオン化非セルロースポリマー、および中和した酸性ポリマーからなる群から選択された濃度向上性ポリマーのブレンドを含む。
【００３８】
さらに別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、疎水性部分と親水性部分を有する。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースアセテートスクシネート、エチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、およびこれらのブレンドからなる群から選択されたポリマーなどのイオン化セルロースポリマーである。濃度向上性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、およびこれらのブレンドからなる群から選択することがより好ましい。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、およびこれらのブレンドからなる群から選択されたポリマーなどの非イオン化セルロースポリマーである。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化デンプン、およびこれらのブレンドからなる群から選択されたポリマーなどのイオン化非セルロースポリマーである。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環式アミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマーと、少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有反復単位のビニルコポリマーと、非加水分解状態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびこれらのブレンドからなる群から選択されたポリマーなどの非イオン化非セルロースポリマーである。
【００４３】
さらに別の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトルリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、およびこれらのブレンドからなる群から選択される。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、およびこれらのブレンドからなる群から選択される。
【００４５】
さらに別の好ましい実施形態では、前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を中和する。その他の好ましい実施形態では、濃度向上性ポリマーは、中和した酸性ポリマーである。
【００４６】
さらに別の好ましい実施形態では、組成物を使用環境に投与した場合、前記使用環境に導入した直後の２７０分間のうち少なくとも９０分間にわたり、濃度対時間の曲線下に溶解領域をもたらすが、これは、等量の非分散型非晶質薬物のみを含む対照組成物によって得られた曲線下で対応する領域の少なくとも１．２５倍である。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、組成物を使用環境に投与した場合、前記使用環境における前記薬物の最高濃度は、等量の非分散型非晶質薬物のみを含む対照組成物によって得られた前記薬物の最高濃度の少なくとも１．２５倍になる。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、組成物を使用環境に投与した場合、動物は、その相対的なバイオアベイラビリティが、等量の非分散型非晶質薬物のみを含む対照組成物に対して少なくとも１．２５になる。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、組成物を使用環境に投与した場合、前記使用環境に導入した直後の２７０分間のうち少なくとも９０分間にわたり、濃度対時間の曲線下に溶解領域をもたらすが、これは、等量の前記分散体を含むが濃度向上性ポリマーを含まない対照組成物によって得られた曲線下で対応する領域の少なくとも１．２５倍である。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、組成物を使用環境に投与した場合、前記使用環境における前記試薬の最高濃度は、等量の前記分散体を含むが濃度向上性ポリマーを含まない対照組成物によって得られた前記薬物の最高濃度の少なくとも１．２５倍である。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、組成物を動物に投与した場合、その相対的なバイオアベイラビリティは、等量の前記分散体を含むが濃度向上性ポリマーを含まない対照組成物に対して少なくとも１．２５になる。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、薬物が、抗高血圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖値低下剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、性的不能治療薬、抗菌剤および抗真菌剤、催眠薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、抗生物質、抗鬱薬、抗ウイルス薬、抗アテローム硬化薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤からなる群から選択される。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、薬物が、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドからなる群から選択されたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬である。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、薬物が、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、および［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルからなる群から選択されたコレステロールエステル転送タンパク質阻害薬である。
【００５５】
第７の態様では、本発明は薬物の投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度薬物および基材を含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを同時投与するステップを含み、前記分散体は、非分散型非晶質形態にある前記低溶解度薬物と前記濃度向上性ポリマーとの混合物からなる第１の対照組成物と、前記低溶解度薬物と前記濃度向上性ポリマーとの分散体からなる第２の対象組成物との少なくとも１つに対し、前記薬物の安定性が向上したものである。
【００５６】
好ましい実施形態では、分散体を、前記濃度向上性ポリマーとは別に投与する。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、分散体と前記濃度向上性ポリマーを、ほぼ同時に投与する。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、分散体と前記濃度向上性ポリマーが、単一の剤型に含まれる。
【００５９】
第８の態様では、本発明は薬物の投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度薬物および基材を含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを同時投与するステップを含み、前記基材の少なくとも１０重量％は非ポリマーである。
【００６０】
第９の態様では、本発明は薬物の投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度薬物および基材を含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを同時投与するステップを含み、前記濃度向上性ポリマーがは非セルロースである。
【００６１】
第１０の態様では、本発明は薬物の投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度薬物および基材を含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを同時投与するステップを含み、前記濃度向上性ポリマーは、非イオン化セルロースポリマーと中和した酸性ポリマーからなる群から選択されるものである。
【００６２】
第１１の態様では、本発明は薬物の投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度薬物および基材を含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が前記濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない濃度向上性ポリマーとを同時投与するステップを含み、前記濃度向上性ポリマーは、エステル結合カルボン酸官能性芳香族置換基とエーテル結合カルボン酸官能性芳香族置換基の１つを有するイオン化セルロースポリマーである。
【００６３】
第１２の態様で、本発明は薬物投与方法に関し、この方法は、前記薬物を必要とする患者に対して、（ａ）低溶解度の薬物と基材とを含む固体分散体であって、前記分散体中の前記薬物の少なくとも過半が非晶質である固体分散体と、（ｂ）両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーであって、前記分散体が、前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーの少なくとも一部を含まない両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーとを含み、（ｃ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合アルキル置換基、エステル結合アルキル置換基、エーテル結合アリール置換基、およびエステル結合アリール置換基からなる群から選択された少なくとも１つの疎水性置換基を有し、（ｄ）前記両親媒性セルロース濃度向上性ポリマーが、エーテル結合ヒドロキシアルキル置換基、エステル結合ヒドロキシアルキル置換基、アルキルエーテル置換基、エステル結合イオン化置換基、およびエーテル結合イオン化置換基からなる群から選択された少なくとも１つの親水性置換基を有し、（ｅ）前記濃度向上性ポリマーが親水性置換基ヒドロキシプロピルとスクシネートの両方を有する場合には、前記ポリマーがエーテル結合メチル置換基とエステル結合酢酸置換基の両方を含まないものを、同時投与するステップを含む。
【００６４】
本発明の固体組成物は、（１）低溶解度薬物と基質との分散体と（２）濃度向上性ポリマーを含む組合せである。本明細書で使用する「組合せ」は、薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーとが固体分子分散体を形成するように、互いに物理的に接触しておりまたは極めて接近した状態でよいが分子レベルで混合されていないことを意味する。言い換えれば、薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーとは混合し得るが、これらはそれぞれが融点やガラス転移温度などの物理的性質を保っている個別の相のままである。したがって、薬物と基材の分散体は、濃度向上性ポリマーの全てではないが少なくとも一部を含まない。
【００６５】
あるいは、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーは、薬物を必要とする患者に同時投与することができる。分散体と濃度向上性ポリマーは、個別のまたは同じ剤形として投与することができ、本質的に同じ時間または異なる時間に投与してもよい。
【００６６】
本発明は、分散型非晶質薬物を濃度向上性ポリマーと結合することによる利点を実現する。本発明の１つの重要な手掛かりは、非晶質薬物によって最初に得られた溶液中の薬物濃度を高い状態で維持することができ、場合によっては使用環境で一緒に存在する薬物と濃度向上性ポリマーとの相互作用によって高められることが、本発明者等によって理解されたことである。したがって、特定のどの作用機序も示さずに、本発明の濃度向上性ポリマーは結晶化または沈殿の阻害剤として作用すると見てよいと考えられる。場合によっては、濃度向上性ポリマーは、凝集体やコロイドなど様々なタイプのポリマー薬物アセンブリを形成するように、相互に作用してもよい。驚くべきことに、これは、薬物、基材、および濃度向上性ポリマーの分子分散体を形成するのとは対照的に、単に濃度向上性ポリマーと分散体とを結合させることによって実現することができる。
【００６７】
機序とは無関係に、組成物は、使用環境における薬物濃度を向上させる。薬物／基材分散体を使用環境に導入すると、その薬物の初期濃度は薬物の平衡濃度を超える、一方、濃度向上性ポリマーは、初期に高められた薬物濃度が平衡濃度にまで低下する速度を遅くする。したがって本発明の組成物は、結晶質薬物のみによって得られる場合より大きい、溶解の濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ」）をもたらす。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、薬物／基材分散体そのものによって、または非分散型非晶質形態にある薬物および濃度向上性ポリマーによって得られた場合よりも大きいＡＵＣを提供する。
【００６８】
組成物の最高薬物濃度は、分散体そのものからなる対照によって、または非分散型非晶質薬物と濃度向上性ポリマーを合わせたものからなる対照によって得られた最高薬物濃度を超えることが好ましい。それにも関わらず、本発明の利点は、対照組成物に対して最高薬物濃度を高めることのない場合であっても、高い薬物濃度が平衡濃度にまで低下する速度を単に遅くすることによって得ることができる。
【００６９】
溶解ＡＵＣを改善した結果、本発明の組成物は、使用環境、特に胃腸管内に溶解したままの薬物の濃度を増大させることによって、薬物のバイオアベイラビリティを高くすることもできる。溶液中の薬物の濃度を高めることによって、薬物の吸収がより速くなり、その結果、血中濃度も高くなる。場合によっては、この吸収速度が速くなったことで、従来の剤形投与では到達できなかった薬物の有効レベルに到達することができる。その他の場合では、本発明の組成物を投与することによって、低い薬物投与レベルで有効な血中濃度に到達することが可能になり、したがって投与しなければならない薬物の量が減少し、血中濃度のばらつきが小さくなる。そのような組成物では、必要とされるポリマーの量に応じて剤形のサイズを小さくすることが可能である。
【００７０】
さらに、本発明の組成物によれば、使用環境に溶解した薬物の濃度が高くなるので、また薬物が高濃度に達した後は、薬物の沈殿または結晶化の阻害が原因となってその濃度が高い状態のままになり易いので、この組成物にはいくつかのプラスの効果がある。第１に、使用環境が胃腸管の場合、本発明の組成物では、ヒトまたは動物の胃腸管の食餌／絶食状態のばらつきにより生じる薬物吸収のばらつきが小さくなる。第２に、胃腸管内の薬物濃度が長期にわたり高くなるので、薬物吸収はより長い時間継続し、血液中の薬物の有効濃度もより長い時間維持される。
【００７１】
薬物および基材の分散体中で薬物を安定にし、次いでこの分散体を濃度向上性ポリマーと合わせることによって、本発明の別の利点が得られるが、その利点とは、どのような理由であろうと、特定の薬物と共に分子分散体を形成するのに適さない濃度向上性ポリマーの使用が可能になることである。一実施形態では、本発明は、好ましい濃度向上性ポリマーと薬物とを合わせて安定な分子分散体を形成することが困難な場合に提示される問題を解決する。安定な分散体を形成することの難しさは、分散体中の薬物が化学的にかつ／または物理的に不安定になる、分散体中での薬物とポリマーとの不利な相互作用に起因すると考えられる。例えば酸性セルロースポリマーは、一部の薬物において優れた濃度向上性を示すが、そのようなポリマーが分散体中に存在する場合、酸に対して感受性のある薬物を化学的に分解する可能性がある。
【００７２】
あるいは、好ましい濃度向上性ポリマーは、薬物の分散体を形成するのに使用される好ましいプロセスに適用できない。例えば、セルロースポリマーは容易に融解せず、したがって、ほとんどの融解−融合プロセスを用いて薬物およびセルロースポリマーの分散体を形成する際に使用するのに適していない。別の実施例として、ガラス転移温度の高いポリマーは、その移動度が非常に低いので、ボールミル粉砕などの機械的プロセスを使用して分散体を形成することが可能である。あるいは、薬物と濃度向上性ポリマーとを共通溶媒に含有させることができず、したがって、溶媒処理を使用した薬物および濃度向上性ポリマーの分散体の形成は行うことができない。
【００７３】
本発明は、代替の基材材料に薬物を分散させて、薬物／基材分散体を形成し、次いでこの薬物／基材分散体を濃度向上性ポリマーと合わせて組成物を形成することにより、これらの問題を解決する。これは、薬物の安定性が向上しまたは好ましい処理方法を使用することができるという利点をもたらすが、それと同時に、濃度向上性ポリマーが存在することによって、濃度向上性のレベルをさらに上げることができる。
【００７４】
本発明に関する前述およびその他の目的、特徴、利点は、本発明の以下の詳細な説明を考慮することによって、より容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
本発明は、一態様において、（１）低溶解度薬物と基材を含む固体分散体であって、この分散体中の薬物の少なくとも主な部分が非晶質である固体分散体と、（２）濃度向上性ポリマーであって、組成物中の薬物の化学的または物理的安定性が適切な対照組成物よりも向上する濃度向上性ポリマーとを含む組成物を提供する。別の態様では、本発明は、（１）低溶解度薬物と基材を含む固体分散体であって、この分散体中の薬物の少なくとも主な部分が非晶質である固体分散体と、（２）濃度向上性ポリマーとを含み、濃度向上性ポリマーは、組成物によって使用環境での薬物濃度が適切な対照組成物に比べて向上するよう、十分な量で存在するものである。さらに別の態様では、本発明は、（１）低溶解度薬物および基材を含む固体非晶質分散体と、（２）濃度向上性ポリマーとを同時投与するための方法を提供する。適切な薬物、基材、および濃度向上性ポリマー、ならびに組成物を調製するための方法について、以下に詳細に論じる。
【００７６】
薬物
本発明は、非晶質薬物として配合することが可能な全ての薬物に有用である。「薬物」という用語は、従来から、動物、特にヒトに投与したときに、予防上および／または治療上有益な性質を有する化合物を示している。薬物は、本発明により利益を得るために低溶解度薬物である必要はないが、低溶解度薬物は、本発明で使用するのに好ましい種類のものに相当する。それでもなお、濃度向上性ポリマーを添加することによって、治療上の効果をもたらすのに必要な用量のサイズを減少することができまたは薬物の有効性を速く生じさせることが望ましいケースで薬物吸収速度を速くすることができる場合には、所望の使用環境でかなりの溶解度を示す薬物であっても、本発明によって可能になった溶解度／バイオアベイラビリティの増大の利益を得ることができる。
【００７７】
好ましくは薬物は「低溶解度薬物」であり、すなわち薬物は、生理的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）での水溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満という最小限になる「実質的に水不溶性」、または水溶解度が最高で約１〜２ｍｇ／ｍＬになる「わずかに水溶性」、または、水溶解度が約１ｍｇ／ｍＬから約２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の高さになる低水溶性から中度の水溶性であってもよいことを意味する。本発明は、薬物の溶解度が低下するほど有用性を高める。したがって本発明の組成物は、溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解度薬物に好ましく、より好ましくは溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解度薬物、さらに好ましくは溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解度薬物である。一般に、薬物の用量と水溶解度との比は１０ｍＬより高いと言うことができ、より典型的な場合は１００ｍＬであるが、この薬物溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）により模擬調製した胃腸緩衝液を含む任意の生理的に適切な水溶液（例えばｐＨ値が１〜８の間のもの）で観察した場合に最小値であり、用量の単位はｍｇである。したがって用量と水溶解度との比は、用量（単位ｍｇ）を溶解度（単位ｍｇ／ｍＬ）で割って計算することができる。
【００７８】
薬物の好ましい種類には、抗高血圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖値低下剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、性的不能治療薬、抗菌剤および抗真菌剤、催眠薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、抗生物質、抗鬱薬、抗ウイルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
指名される各薬物には、中性型の薬物、医薬品として許容される塩、ならびにプロドラッグが含まれることを理解されたい。抗高血圧薬の具体的な例には、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン、およびドキサゾシンが含まれ、血糖値低下剤の具体的な例は、グリピジド、およびクロルプロパミドであり、性的不能治療薬の具体的な例は、シルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルであり、抗腫瘍薬の具体的な例には、クロラムブシル、ロムスチン、およびエキノマイシンが含まれ、イミダゾール型抗腫瘍薬の具体的な例はツブラゾールであり、抗高コレステロール血症薬の具体的な例はアトルバスタチンカルシウムであり、抗不安薬の具体的な例には、塩酸ヒドロキシジン、および塩酸ドキセピンが含まれ、抗炎症薬の具体的な例には、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン、および（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒロキシ尿素が含まれ、バルビツレートの具体的な例はフェノバルビタールであり、抗ウイルス薬の具体的な例には、アシクロビル、ネルフィナビル、およびビラゾールが含まれ、ビタミン／栄養剤の具体的な例には、レチノール、およびビタミンＥが含まれ、β遮断薬の具体的な例には、チモロール、およびナドロールが含まれ、催吐薬の具体的な例はアポモルフィンであり、利尿薬の具体的な例には、クロルタリドン、およびスピノロラクトンが含まれ、抗凝血薬の具体的な例はジクマロールであり、強心剤の具体的な例には、ジゴキシン、およびジギトキシンが含まれ、アンドロゲンの具体的な例には、１７−メチルテストステロン、およびテストステロンが含まれ、鉱質コルチコイドの具体的な例はデゾキシコルチコステロンであり、ステロイド性催眠薬／麻酔薬の具体的な例はアルファキサロンであり、タンパク同化薬の具体的な例には、フルオキシメステロン、およびメタンステノロンが含まれ、抗鬱薬の具体的な例には、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファクシン、およびセルトラリンが含まれ、抗生物質の具体的な例には、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシサイリンハイクレート、アンピシリン、およびペニシリンＧが含まれ、抗感染症薬の具体的な例には、塩化ベンザルコニウム、およびクロルヘキシジンが含まれ、冠血管拡張薬の具体的な例には、ニトログリセリン、およびミオフラジンが含まれ、催眠薬の具体的な例はエトミデートであり、炭酸脱水酵素阻害薬の具体的な例には、アセタゾラミド、およびクロルゾラミドが含まれ、抗真菌剤の具体的な例には、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、およびグリセオフルビンが含まれ、抗原虫薬の具体的な例はメトロニダゾールであり、駆虫剤の具体的な例には、チ���ベンダゾール、およびオクスフェンダゾール、およびモランテルが含まれ、抗ヒスタミン薬の具体的な例には、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジン、およびシンナリジンが含まれ、抗精神病薬の具体的な例には、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドン、およびペンフルリドールが含まれ、胃腸薬の具体的な例には、ロペラミド、およびシサプリドが含まれ、セロトニン拮抗薬の具体的な例には、ケタンセリン、およびミアンセリンが含まれ、麻酔薬の具体的な例はリドカインであり、血糖降下薬の具体的な例はアセトヘキサミドであり、抗嘔吐薬の具体的な例はジメンヒドリネートであり、抗菌薬の具体的な例はコトリモキサゾールであり、ドーパミン作動薬の具体的な例はＬ−ＤＯＰＡであり、アルツハイマー病治療薬の具体的な例は、ＴＨＡ、およびドネペジルであり、抗潰瘍薬の具体的な例はファモチジンであり、鎮静／催眠薬の具体的な例には、クロルジアゼポキシド、およびトリアゾラムが含まれ、血管拡張剤の具体的な例はアルプロスタジルであり、血小板阻害剤の具体的な例はプロスタサイクリンであり、ＡＣＥ阻害剤／降圧剤の具体的な例には、エナラプリル、およびリシノプリルが含まれ、テトラサイクリン系抗生物質の具体的な例には、オキシテトラサイクリン、およびミノサイクリンが含まれ、マクロライド系抗生物質の具体的な例には、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびスピラマイシンが含まれ、アザライド系抗生物質の具体的な例はアジスロマイシンであり、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的な例には、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが含まれ、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の具体的な例には、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが含まれる。
【００８０】
本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤のいかなる特定の構造または群によっても限定されない。それどころか本発明は、溶解度の低い化合物からなる傾向の種類のものとしてＣＥＴＰ阻害剤に広く利用可能である。本発明が対象とする化合物は、ＤＥ１９７４１４００Ａ１、ＤＥ１９７４１３９９Ａ１、ＷＯ９９１４２１５Ａ１、ＷＯ９９１４１７４、ＤＥ１９７０９１２５Ａ１、ＤＥ１９７０４２４４Ａ１、ＤＥ１９７０４２４３Ａ１、ＥＰ８１８４４８Ａ１、ＷＯ９８０４５２８Ａ２、ＤＥ１９６２７４３１Ａ１、ＤＥ１９６２７４３０Ａ１、ＤＥ１９６２７４１９Ａ１、ＥＰ７９６８４６Ａ１、ＤＥ１９８３２１５９、ＤＥ８１８１９７、ＤＥ１９７４１０５１、ＷＯ９９４１２３７Ａ１、ＷＯ９９１４２０４Ａ１、ＷＯ９８３５９３７Ａ１、ＪＰ１１０４９７４３、ＷＯ２０００１８７２１、ＷＯ２０００１８７２３、ＷＯ２０００１８７２４、ＷＯ２０００１７１６４、ＷＯ２０００１７１６５、ＷＯ２０００１７１６６、ＥＰ９９２４９６、およびＥＰ９８７２５１を含めたいくつかの特許および公開出願に見られ、その全てに関してその全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【００８１】
本発明は、水性の使用環境での濃度を高めるのに望ましくなるよう、十分に水溶解度が低く、バイオアベイラビリティが低く、または吸収速度が遅いＣＥＴＰ阻害剤に有用である。したがって、いつでも、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を上げることが望まれていることがわかり、本発明が有用になる。ＣＥＴＰ阻害剤は「実質的に水不溶性」であり、すなわちＣＥＴＰ阻害剤は、約２２℃で、生理的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）での水溶解度が約０．０１ｍｇ／ｍＬ（または１０μｇ／ｍｌ）未満という最小限になることを意味する（他に特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲で示す水溶解度は約２２℃で測定したものである）。本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低下するほど非常に有用であり、したがって、溶解度が約２μｇ／ｍＬ未満のＣＥＴＰ阻害剤に好ましく、溶解度が約０．５μｇ／ｍＬ未満のＣＥＴＰ阻害剤にさらに好ましい。多くのＣＥＴＰ阻害剤は、その溶解度がさらに低く（一部のものは０．１μｇ／ｍＬ未満である）、経口投与したとき、実用的用量で有効な血漿濃度に到達するようにバイオアベイラビリティを十分に上げるには、劇的に濃度を向上させる必要がある。
【００８２】
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、ＵＳＰにより模擬調製した胃腸緩衝液を含む任意の生理的に適切な水溶液（例えばｐＨ値が１〜８の間のもの）で認められる最小値であり、用量がｍｇ単位とした場合、一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の用量と水溶解度との比は１００ｍＬより高いと言うことができる。本発明の組成物は、上述のように、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低下して用量が増大するほど、非常に有用になる。したがって組成物は、用量と溶解度との比が増大するほど好ましく、したがって用量と溶解度との比が１０００ｍＬよりも大きいことが好ましく、用量と溶解度との比が約５０００ｍＬよりも大きいことがより好ましい。用量と溶解度との比は、用量（単位ｍｇ）を水溶解度（単位ｍｇ／ｍｌ）で割ることによって求めることができる。
【００８３】
多くのＣＥＴＰ阻害剤は、その水溶解度が通常は極めて低く、典型的な場合は２μｇ／ｍｌ未満であり、しばしば０．１μｇ／ｍｌ未満になるので、経口送達することが特に難しい。そのような低溶解度は、ＣＥＴＰに結合しそのためＣＥＴＰ阻害剤として作用する化学種の特定の構造特性が直接の原因となっている。この低溶解度は主に、ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性に起因する。オクタノール中の薬物溶解度と水中の薬物溶解度との比の、底を１０とした対数と定義されたＣｌｏｇＰは、疎水性の尺度として広く受け入れられている。一般に、ＣＥＴＰ阻害剤に関するＣｌｏｇＰの値は４よりも大きく、しばしば５〜７よりも大きい。したがって、一群としてＣＥＴＰ阻害剤の疎水性および不溶性は、経口送達に特に障害となっている。実用的な用量を経口投与することによって血液中の薬物を治療レベルに到達させるには、胃腸液中の薬物濃度を大きく向上させて、バイオアベイラビリティを大幅に高める必要がある。そのような胃腸液中の薬物濃度は、所望の血中濃度を実現するために、一般には少なくとも約１０倍、しばしば少なくとも約５０倍、さらには少なくとも約２００倍高めることが必要である。驚くべきことに、本発明の分散体によれば、薬物の濃度およびバイオアベイラビリティが、必要とされるだけ大幅に高まることが証明された。
【００８４】
従来の知見とは対照的に、ＣＥＴＰ阻害剤に関する水性濃度およびバイオアベイラビリティが向上する相対的な度合いは、一般に、溶解度が低下するにつれてかつ疎水性が高まるにつれて大きくなる。実際、本発明者等は、本質的に水不溶性で疎水性が高く、一連の物理的性質によって特徴付けられるＣＥＴＰ阻害剤の一亜群（ｓｕｂｃｌａｓｓ）を認めた。この亜群は、本発明の組成物を使用して配合したときに、その水性濃度およびバイオアベイラビリティが劇的に高まる。
【００８５】
本質的に不溶性であるこの亜群の第１の性質とは、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤の水溶解度が極めて低いことである。水溶解度が極めて低いとは、生理的に適切なｐＨ（ｐＨ１〜８）での最小の水溶解度が約１０μｇ／ｍｌ未満であり、好ましくは約１μｇ／ｍｌ未満であることを意味する。
【００８６】
第２の性質とは、用量と溶解度との比が非常に高いことである。溶解度が極めて低いと、薬物を従来のように経口投与した場合、胃腸管液からの薬物の吸収が不十分になり、または遅くなる。溶解度が極めて低い薬物では、一般に不十分な吸収が、用量（経口により与えられた薬物の質量）が増すにつれてますます困難になっていく。したがって、本質的に不溶性で疎水性であるＣＥＴＰ阻害剤のこの亜群の第２の性質とは、用量（単位ｍｇ）と溶解度（単位ｍｇ／ｍｌ）との比（ｍｌ）が非常に高いことである。「用量と溶解度との比が非常に高い」とは、用量と溶解度との比の値が少なくとも１０００ｍｌであり、好ましくは少なくとも５，０００ｍｌであり、より好ましくは少なくとも１０，０００ｍｌであることを意味する。
【００８７】
本質的に不溶性で疎水性であるＣＥＴＰ阻害剤のこの亜群の第３の性質は、疎水性が極めて高いことである。疎水性が極めて高いとは、薬物のＣｌｏｇＰの値が少なくとも４．０であり、好ましくは少なくとも５．０であり、より好ましくは少なくとも５．５であることを意味する。
【００８８】
本質的に不溶性であるＣＥＴＰ阻害剤のこの亜群の第４の性質は、融点が低いことである。一般に、この亜群の薬物の融点は約１５０℃以下になり、好ましくは約１４０℃以下である。
【００８９】
主に、これら４つの性質のいくつかまたは全てが原因となって、一般にこの亜群のＣＥＴＰ阻害剤は、その絶対的バイオアベイラビリティが非常に低い。具体的には、この亜群における薬物の絶対的バイオアベイラビリティは、非分散状態で経口投与した場合、約１０％未満であり、より頻繁に約５％未満になる。
【００９０】
次に、特定のＣＥＴＰ阻害剤の化学構造に関して述べると、本発明で有用であることが見出された種類のＣＥＴＰ阻害剤は、式Ｉを有するオキシ置換４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと、
【００９１】
【化１】
2005500313.tif 000002
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＲＩ−１は水素、ＹＩ、ＷＩ−ＸＩ、ＷＩ−ＹＩであり、
ＷＩはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり、
ＸＩは−Ｏ−ＹＩ、−Ｓ−ＹＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩ、または−Ｎ（ＹＩ）２であり、
ＹＩは、出現するごとに独立にＺＩであり、あるいは完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は、ハロゲンで独立に、任意選択で一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＺＩで一置換され、
ＺＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが独立に窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＺＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩ−３は水素またはＱＩであり、
ＱＩは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素はハロゲンで独立に、任意選択で一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩで一置換され、
ＶＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが独立に窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩ−４はＱＩ−１またはＶＩ−１であり、
ＱＩ−１は、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素はハロゲンで独立に、任意選択で一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩ−１で一置換され、
ＶＩ−１は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環であり、
前記ＶＩ−１置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、オキソで一置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩ−３はＶＩを含有しなければならないか、またはＲＩ−４はＶＩ−１を含有しなければならず、ＲＩ−５、ＲＩ−６、ＲＩ−７、およびＲＩ−８はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシはＴＩで、あるいは部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の１〜１２員の直鎖状または分岐状炭素鎖で置換され、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素はハロゲンで独立に、任意選択で一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＴＩで一置換され、
ＴＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが独立に窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＴＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換される。
【００９２】
式Ｉの化合物およびその製造方法は、同一出願人による米国特許第６，１４０，３４２号、米国特許第６，３６２，１９８号、および欧州特許公開９８７２５１に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【００９３】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式Ｉの下記の化合物の１つから選択される。
【００９４】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、および
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル、塩酸塩。
【００９５】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＩＩを有する４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと、
【００９６】
【化２】
2005500313.tif 000003
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＲＩＩ−１は水素、ＹＩＩ、ＷＩＩ−ＸＩＩ、ＷＩＩ−ＹＩＩであり、
ＷＩＩはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり、
ＸＩＩは−Ｏ−ＹＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩ、または−Ｎ（ＹＩＩ）２であり、
ＹＩＩは、出現するごとに独立にＺＩＩであり、あるいは完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＺＩＩで一置換され、
ＺＩＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＺＩＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩＩ−３は水素またはＱＩＩであり、
ＱＩＩは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＩで一置換され、
ＶＩＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＩＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素で置換され、
ＲＩＩ−４はＱＩＩ−１またはＶＩＩ−１であり、
ＱＩＩ−１は、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＩ−１で一置換され、
ＶＩＩ−１は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環であり、
前記ＶＩＩ−１置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、オキソで一置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、１〜９個のフッ素で置換され、
ＲＩＩ−３はＶＩＩを含有しなければならないか、またはＲＩＩ−４はＶＩＩ−１を含有しなければならず、ＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７、およびＲＩＩ−８はそれぞれ独立に、水素、結合、ニトロ、またはハロゲンであり、前記結合はＴＩＩで、あるいは部分飽和、完全飽和、または完全不飽和（Ｃ１〜Ｃ１２）直鎖状または分岐状炭素鎖で置換され、炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素は任意選択で、ＴＩＩで一置換され、
ＴＩＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＴＩＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換されるが、
置換基ＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７、およびＲＩＩ−８の少なくとも１つは水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合していないことを条件とする。
【００９７】
式ＩＩの化合物およびその製造方法は、同一出願人による米国特許第６，１４７，０９０号、２０００年９月２７日出願の米国特許出願第０９／６７１，４００号、およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１７１６６に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【００９８】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＩＩの下記の化合物の１つから選択される。
【００９９】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０１００】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＩＩＩを有する縮環４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと、
【０１０１】
【化３】
2005500313.tif 000004
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＲＩＩＩ−１は水素、ＹＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＸＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＹＩＩＩであり、
ＷＩＩＩはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり、
ＸＩＩＩは−Ｏ−ＹＩＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩＩ、または−Ｎ（ＹＩＩＩ）２であり、
ＹＩＩＩは、出現するごとに独立にＺＩＩＩであり、あるいは完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＺＩＩＩで一置換され、
ＺＩＩＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＺＩＩＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で１〜９個のフッ素で置換され、
ＲＩＩＩ−３は水素またはＱＩＩＩであり、
ＱＩＩＩは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＩＩで一置換され、
ＶＩＩＩは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＩＩＩ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは任意選択で１〜９個のフッ素で置換され、
ＲＩＩＩ−４はＱＩＩＩ−１またはＶＩＩＩ−１であり、
ＱＩＩＩ−１は、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＩＩ−１で一置換され、
ＶＩＩＩ−１は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環であり、
前記ＶＩＩＩ−１置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、オキソで一置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、１〜９個のフッ素を有し、
ＲＩＩＩ−３はＶＩＩＩを含有しなければならないか、またはＲＩＩＩ−４はＶＩＩＩ−１を含有しなければならず、ＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、および／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８は一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１つの４〜８員環を形成し、
ＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、および／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８によって形成された前記１個または複数の環は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素を有するが、
少なくとも１つの環を形成しないＲＩＩＩ−５、ＲＩＩＩ−６、ＲＩＩＩ−７、および／またはＲＩＩＩ−８は、場合によってはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で１〜９個のフッ素を有することを条件とする。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物およびその製造方法は、同一出願人による米国特許第６，１４７，０８９号、米国特許第６，３１０，０７５号、および１９９９年９月１４日出願の欧州特許出願Ｎｏ．９９３０７２４０．４に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１０３】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＩＩＩの下記の化合物の１つから選択される。
【０１０４】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル、
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、
［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル、および
［６Ｓ，８Ｒ］６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【０１０５】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＩＶを有する４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと、
【０１０６】
【化４】
2005500313.tif 000005
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＲＩＶ−１は水素、ＹＩＶ、ＷＩＶ−ＸＩＶ、またはＷＩＶ−ＹＩＶであり、
ＷＩＶはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり、
ＸＩＶは−Ｏ−ＹＩＶ、−Ｓ−ＹＩＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＶ、または−Ｎ（ＹＩＶ）２であり、
ＹＩＶは、出現するごとに独立にＺＩＶであり、あるいは完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＺＩＶで一置換され、
ＺＩＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＺＩＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩＶ−２は、部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素原子は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、あるいは前記ＲＩＶ−２は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜７員環であり、前記ＲＩＶ−２環は任意選択で、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを介して結合し、
前記ＲＩＶ−２環は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立に一置換、二置換、または三置換され、
ただしＲＩＶ−２がメチルではないことを条件とし、
ＲＩＶ−３は水素またはＱＩＶであり、
ＱＩＶは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＶで一置換され、
ＶＩＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＩＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩＶ−４はＱＩＶ−１またはＶＩＶ−１であり、
ＱＩＶ−１は、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＩＶ−１で一置換され、
ＶＩＶ−１は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環であり、
前記ＶＩＶ−１置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、オキソで一置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩＶ−３はＶＩＶを含有しなければならないか、またはＲＩＶ−４はＶＩＶ−１を含有しなければならず、ＲＩＶ−５、ＲＩＶ−６、ＲＩＶ−７、およびＲＩＶ−８はそれぞれ独立に、水素、結合、ニトロ、またはハロゲンであり、前記結合はＴＩＶで、あるいは部分飽和、完全飽和、または完全不飽和（Ｃ１〜Ｃ１２）直鎖状または分岐状炭素鎖で置換され、炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素原子は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素は任意選択で、ＴＩＶで一置換され、
ＴＩＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＴＩＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、および／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８を一緒にして、窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１つの４〜８員環を形成することもでき、
ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、および／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８によって形成された前記１個または複数の環は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換されるが、ＲＩＶ−２がカルボキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボキシでありＲＩＶ−１が水素ではないことを条件とする。
【０１０７】
式ＩＶの化合物およびその製造方法は、同一出願人による米国特許第６，１９７，７８６号、２０００年１０月１０日出願の米国特許出願第０９／６８５，３０００号、およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１７１６４に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１０８】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＩＶの下記の化合物の１つから選択する。
【０１０９】
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［２Ｒ，４Ｒ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル。
【０１１０】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式Ｖを有する４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと、
【０１１１】
【化５】
2005500313.tif 000006
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＲＶ−１は水素、ＹＶ、ＷＶ−ＸＶ、またはＷＶ−ＹＶであり、
ＷＶはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり、
ＸＶは−Ｏ−ＹＶ、−Ｓ−ＹＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＶ、または−Ｎ（ＹＶ）２であり、
ＹＶは、出現するごとに独立にＺＶであり、あるいは完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＺＶで一置換され、
ＺＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＺＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＶ−２は、部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素原子は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、あるいは前記ＲＶ−２は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜７員環であり、前記ＲＶ−２環は任意選択で、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを介して結合し、
前記ＲＶ−２環は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立に一置換、二置換、または三置換され、
ＲＶ−３は水素またはＱＶであり、
ＱＶは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、結合している炭素以外の炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＶで一置換され、
ＶＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素でも置換され、
ＲＶ−４は、シアノ、ホルミル、ＷＶ−１ＱＶ−１、ＷＶ−１ＶＶ−１、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンＶＶ−１またはＶＶ−２であり、
ＷＶ−１は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
ＱＶ−１は、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分岐状炭素鎖であり、炭素は、酸素、イオウ、および窒素から選択された１個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＶＶ−１で一置換され、
ＶＶ−１は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＶＶ−１置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、三置換、または四置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、オキソで一置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、１〜９個のフッ素でも置換され、
ＶＶ−２は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜７員環であり、
前記ＶＶ−２置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシ、またはオキソで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは任意選択で１〜５個のフッ素を有し、
ＲＶ−４は、Ｃ４窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず、
ＲＶ−３はＶＶを含有しなければならないか、またはＲＶ−４はＶＶ−１を含有しなければならず、
ＲＶ−５、ＲＶ−６、ＲＶ−７、およびＲＶ−８は独立に、水素、結合、ニトロ、またはハロゲンであり、前記結合はＴＶで、あるいは部分飽和、完全飽和、または完全不飽和（Ｃ１〜Ｃ１２）直鎖状または分岐状炭素鎖で置換され、炭素は、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子に任意選択で代えることができ、前記炭素原子は任意選択で、ハロゲンで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記炭素は任意選択で、ヒドロキシで一置換され、前記炭素は任意選択で、オキソで一置換され、前記イオウは任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記窒素は任意選択で、オキソで一置換または二置換され、前記炭素鎖は任意選択で、ＴＶで一置換され、
ＴＶは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜１２員環であり、あるいは２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であってそれぞれが窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有するものであり、
前記ＴＶ置換基は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素も有し、
ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、および／またはＲＶ−７およびＲＶ−８を一緒にして、窒素、イオウ、および酸素から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員環である少なくとも１つの環を形成することもでき、
ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、および／またはＲＶ−７およびＲＶ−８によって形成された前記環は任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立に一置換、二置換、または三置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は任意選択で１〜９個のフッ素も有する。
【０１１２】
式Ｖの化合物およびその製造方法は、同一出願人による米国特許第６，１４０，３４３号、２０００年９月２７日出願の米国特許出願第０９／６７１，２２１号、およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１７１６５に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１１３】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式Ｖの下記の化合物の１つから選択される。
【０１１４】
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０１１５】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＶＩを有するシクロアルカノ−ピリジンと、
【０１１６】
【化６】
2005500313.tif 000007
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体とからなり、
ただしＡＶＩは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、あるいは最大７個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシの形をそれぞれとり、あるいは式−ＢＮＲＶＩ−３ＲＶＩ−４による基の形をとる、最大５個の同一のまたは異なる置換基で任意選択で置換される６〜１０個の炭素原子を含有するアリールを示し、
ＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４は同一または異なるものであり、水素、フェニル、あるいは最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキルを示し、
ＤＶＩは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換された６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、あるいは式ＲＶＩ−５−ＬＶＩ−
【０１１７】
【化７】
2005500313.tif 000008
またはＲＶＩ−９−ＴＶＩ−ＶＶＩ−ＸＶＩ−による基を示し、
ＲＶＩ−５、ＲＶＩ−６、およびＲＶＩ−９は互いに独立に、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいは６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、または一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の任意選択でベンゾ縮合した飽和または不飽和の単環、二環、または三環系複素環を示し、これらの環は任意選択で、窒素含有環の場合にはＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル、６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大３個のヘテロ原子を含有する任意選択でベンゾ縮合した芳香族５〜７員複素環の形をとり、あるいは式ＢＯＲＶＩ−１０、−ＳＲＶＩ−１１、−ＳＯ２ＲＶＩ−１２、またはＢＮＲＶＩ−１３ＲＶＩ−１４による基の形をとる、最大５個の同一のまたは異なる置換基で置換され、
ＲＶＩ−１０、ＲＶＩ−１１、およびＲＶＩ−１２は互いに独立に、フェニル、ハロゲン、あるいは最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルの形をとる最大２個の同一のまたは異なる置換基で置換される、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールを示し、
ＲＶＩ−１３およびＲＶＩ−１４は同一または異なるものであり、上記ＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有し
ＲＶＩ−５および／またはＲＶＩ−６は、下記の式
【０１１８】
【化８】
2005500313.tif 000009
または
【０１１９】
【化９】
2005500313.tif 000010
による基を示し、
ＲＶＩ−７は水素またはハロゲンを示し、
ＲＶＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルコキシまたはアルキル、あるいは式
−ＮＲＶＩ−１５ＲＶＩ−１６
による基を示し、
ＲＶＩ−１５およびＲＶＩ−１６は同一または異なるものであり、上記ＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有し、
ＲＶＩ−７およびＲＶＩ−８は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲＶＩ−１７による基を形成し、
ＲＶＩ−１７は、水素、あるいは最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルキル、アルコキシ、またはアシルを示し、
ＬＶＩは、最大２個の水酸基で任意選択で置換される、最大８個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、
ＴＶＩおよびＸＶＩは同一または異なるものであり、最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキレン鎖を示し、
ＴＶＩまたはＸＶＩは結合を示し、
ＶＶＩは、酸素またはイオウ原子、あるいはＢＮＲＶＩ−１８基を示し、ただし
ＲＶＩ−１８は、水素、または最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル、またはフェニルを示し、
ＥＶＩは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいは３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルまたはヒドロキシルで任意選択で置換される最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル、あるいはハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意選択で置換されるフェニルを示し、
ＲＶＩ−１およびＲＶＩ−２は一緒になって、カルボニル基、および／または下記の式
【０１２０】
【化１０】
2005500313.tif 000011
または
【０１２１】
【化１１】
2005500313.tif 000012
による基であってａおよびｂが同一または異なるものであり１、２、または３に相当する数を示す基で置換しなければならない、最大７個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ＲＶＩ−１９は、水素原子、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状シリルアルキル、あるいは最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルであって、ヒドロキシル、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルコキシ、あるいはフェニルで任意選択で置換され、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニル、あるいはテトラゾール置換フェニルで置換し得るものを示し、さらに式ＢＯＲＶＩ−２２による基で任意選択で置換されるアルキルを示し、ただし
ＲＶＩ−２２は、最大４個の炭素原子を含有する直鎖状また分岐状アシルまたはベンジルを示し、
ＲＶＩ−１９は、最大２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されるもの、あるいは最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状フルオロアシルを示し、
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は同一または異なるものであり、水素、フェニル、または最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は一緒になって３〜６員環状炭素を形成し、形成された環状炭素は、任意選択でジェミナル位においても、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルまたはシクルアルキルオキシ、直鎖状または分岐状アルコキシカルボニル、それぞれ最大６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはアルキルチオ、または最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルの形をとる最大６個の同一のまたは異なる置換基で任意選択で置換され、これらの置換基は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルコキシ、オキシアシル、またはカルボキシル、および／またはフェニルの形をとる最大２個の同一のまたは異なる置換基で置換されるものであり、これらはさらにハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換し得るものであり、かつ／またはこれら形成された環状炭素は任意選択で、ジェミナル位においても、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはニトロで任意選択で置換されるフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、またはスルホニルベンジルの形をとりかつ／または任意選択で下記の式
【０１２２】
【化１２】
2005500313.tif 000013
による基の形をとる最大５個の同一のまたは異なる置換基で置換され、ただし
ｃは１、２、３、または４に相当する数であり、
ｄは０または１に相当する数であり、
ＲＶＩ−２３およびＲＶＩ−２４は同一または異なるものであり、水素、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル、ベンジル、またはフェニルを示し、これらは任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、またはニトロの形をとる最大２個の同一のまたは異なる置換基で置換されるものであり、かつ／または形成された環状炭素は任意選択で、下記の式
【０１２３】
【化１３】
2005500313.tif 000014
または
【０１２４】
【化１４】
2005500313.tif 000015
によるスピロ結合基で置換され、ただし
ＷＶＩは酸素原子またはイオウ原子を示し、
ＹＶＩおよびＹ＝ＶＩは一緒になって２〜６員の直鎖状または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６、または７に相当する数であり、
ｆは１または２に相当する数であり、
ＲＶＩ−２５、ＲＶＩ−２６、ＲＶＩ−２７、ＲＶＩ−２８、ＲＶＩ−２９、ＲＶＩ−３０、およびＲＶＩ−３１は同一または異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルまたはアルコキシを示し、あるいは
ＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６、またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、それぞれ一緒になって、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル鎖を示し、
ＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６、またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、それぞれ一緒になって、下記の式
【０１２５】
【化１５】
2005500313.tif 000016
による基を形成し、ただし
ＷＶＩは上述の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６、または７に相当する数であり、
ＲＶＩ−３２およびＲＶＩ−３３は一緒になって、酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ２、またはＢＮＲＶＩ−３４による基を含有する３〜７員複素環を形成し、
ＲＶＩ−３４は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルと、これらの塩、およびＮ酸化物を示すが、５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルは別とする。
【０１２６】
式ＶＩの化合物およびその製造方法が、欧州特許出願Ｎｏ．ＥＰ８１８４４８Ａ１、米国特許第６，２０７，６７１号、および米国特許第６，０６９，１４８号に開示されており、これら全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１２７】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＶＩの下記の化合物の１つから選択される。
【０１２８】
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン、
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン、
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール、
５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、および
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【０１２９】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＶＩＩを有する置換ピリジン、
【０１３０】
【化１６】
2005500313.tif 000017
またはその医薬品として許容される塩または互変異性体からなり、
ただしＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６は、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の少なくとも１つがフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキル、またはアルコキシアルキルであることを条件として独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−３は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、
−ＣＨＯ、
−ＣＯ２ＲＶＩＩ−７であってＲＶＩＩ−７が水素、アルキル、およびシアノアルキルからなる群から選択されるもの、および
【０１３１】
【化１７】
2005500313.tif 000018
からなる群から選択され、ただし
ＲＶＩＩ−１５ａは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−１６ａは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲＶＩＩ−８ａＲＶＩＩ−８ｂ）であってＲＶＩＩ−８ａおよびＲＶＩＩ−８ｂが独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、−ＳＯ２ＲＶＩＩ−９であってＲＶＩＩ−９がヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶＩＩ−１０ａ）（ＯＲＶＩＩ−１０ｂ）であってＲＶＩＩ−１０ａおよびＲＶＩＩ−１０ｂが独立に水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、および−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲＶＩＩ−１１ａ）（ＯＲＶＩＩ−１１ｂ）であってＲＶＩＩ−１１ａおよびＲＶＩＩ−１１ｂが独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるものからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−ＣＯ２ＲＶＩＩ−１４であって、ＲＶＩＩ−１４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１３２】
【化１８】
2005500313.tif 000019
であって、ＲＶＩＩ−１５ｂが、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシ、およびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−１６ｂが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシからなる群から選択されるもの、
【０１３３】
【化１９】
2005500313.tif 000020
であって、ＲＶＩＩ−１７およびＲＶＩＩ−１８が独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１３４】
【化２０】
2005500313.tif 000021
であって、ＲＶＩＩ−１９が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲＶＩＩ−２０、−ＯＲＶＩＩ−２１、およびＢＲＶＩＩ−２２ＣＯ２ＲＶＩＩ−２３からなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−２０が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−２１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−２２が、アルキレンまたはアリーレンからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−２３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１３５】
【化２１】
2005500313.tif 000022
であって、ＲＶＩＩ−２４が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニルから選択されるもの、
【０１３６】
【化２２】
2005500313.tif 000023
であって、ＲＶＩＩ−２５がヘテロシクリルイデニルであるもの、
【０１３７】
【化２３】
2005500313.tif 000024
であって、ＲＶＩＩ−２６およびＲＶＩＩ−２７が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１３８】
【化２４】
2005500313.tif 000025
であって、ＲＶＩＩ−２８およびＲＶＩＩ−２９が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１３９】
【化２５】
2005500313.tif 000026
であって、ＲＶＩＩ−３０およびＲＶＩＩ−３１が独立に、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択されるもの、
【０１４０】
【化２６】
2005500313.tif 000027
であって、ＲＶＩＩ−３２およびＲＶＩＩ−３３が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４１】
【化２７】
2005500313.tif 000028
であって、ＲＶＩＩ−３６が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４２】
【化２８】
2005500313.tif 000029
であって、ＲＶＩＩ−３７およびＲＶＩＩ−３８が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４３】
【化２９】
2005500313.tif 000030
であって、ＲＶＩＩ−３９が、水素、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロシクリルチオからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−４０が、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロシクリルチオからなる群から選択されるもの、
−Ｎ＝ＲＶＩＩ−４１
であって、ＲＶＩＩ−４１がヘテロシクリルイデニルであるもの、
【０１４４】
【化３０】
2005500313.tif 000031
であって、ＲＶＩＩ−４２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−４３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４５】
【化３１】
2005500313.tif 000032
であって、ＲＶＩＩ−４４が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
−Ｎ３、
−ＳＲＶＩＩ−４５であって、ＲＶＩＩ−４５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
−ＳＲＶＩＩ−４６、および−ＣＨ２ＲＶＩＩ−４７であって、
ＲＶＩＩ−４６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−４７が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４６】
【化３２】
2005500313.tif 000033
であって、ＲＶＩＩ−４８が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲＶＩＩ−４９が、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４７】
【化３３】
2005500313.tif 000034
であって、ＲＶＩＩ−５０が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択されるもの、
【０１４８】
【化３４】
2005500313.tif 000035
であって、ＲＶＩＩ−５１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロシクリルからなる群から選択されるもの、
【０１４９】
【化３５】
2005500313.tif 000036
であって、ＲＶＩＩ−５３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるもの
からなる群から選択され、
ただしＲＶＩＩ−５がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群から選択される場合、対応するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル環はδラクトン以外のものであることを条件とし、
ＲＶＩＩ−４がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の一方がトリフルオロメチルの場合には、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の他方がジフルオロメチルであることを条件とする。
【０１５０】
式ＶＩＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９４１２３７−Ａ１に開示されており、その全体をあらゆる目的で、参照により本明細書に援用する。
【０１５１】
好ましい実施形態で、式ＶＩＩのＣＥＴＰ阻害剤は、ジメチル５，５−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン−カルボキシレート］である。
【０１５２】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＶＩＩＩを有する置換ビフェニル、
【０１５３】
【化３６】
2005500313.tif 000037
またはその医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり、
ＡＶＩＩＩは、炭素原子が６〜１０個のアリールを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、あるいは最大７個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、またはアルコキシによって、あるいは式
−ＮＲＶＩＩＩ−１ＲＶＩＩＩ−２
の基であってＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２が同一かまたは異なるものであり水素、フェニル、または最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルを示すものによって、同じ手法でまたは異なるように最大３回任意選択で置換されるものであり、
ＤＶＩＩＩは、ヒドロキシで置換される、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、
ＥＶＩＩＩおよびＬＶＩＩＩは同一または異なるものであり、炭素原子が３〜８個のシクロアルキルによって任意選択で置換される、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、あるいは炭素原子が３〜８個のシクロアルキルを表し、あるいは
ＥＶＩＩＩは上述の意味を有し、かつ
この場合のＬＶＩＩＩは、炭素原子が６〜１０個のアリールを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、あるいは最大７個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、またはアルコキシによって、あるいは式
−ＮＲＶＩＩＩ−３ＲＶＩＩＩ−４
の基であってＲＶＩＩＩ−３およびＲＶＩＩＩ−４が同一かまたは異なるものでありＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２に関して既に述べた意味を有するものによって、同じ手法でまたは異なるように最大３回任意選択で置換されるものであり、
ＥＶＩＩＩは、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表しまたは炭素原子が６〜１０個のアリールを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、あるいは最大７個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、またはアルコキシによって、あるいは式
−ＮＲＶＩＩＩ−５ＲＶＩＩＩ−６
の基であってＲＶＩＩＩ−５およびＲＶＩＩＩ−６が同一かまたは異なるものでありＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２に関して既に述べた意味を有するものによって、同じまたは異なる方法で最大３回任意選択で置換されるものであり、
この場合のＬＶＩＩＩは、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルコキシを表し、または炭素原子が３〜８個のシクロアルキルオキシを表し、
ＴＶＩＩＩは、下記の式
【０１５４】
【化３７】
2005500313.tif 000038
または
【０１５５】
【化３８】
2005500313.tif 000039
の基を表し、ただし
ＲＶＩＩＩ−７およびＲＶＩＩＩ−８は、同一かまたは異なるものであり、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル、または炭素原子が６〜１０個のアリールを示し、あるいは一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大３個のヘテロ原子を有する５〜７員芳香族の任意選択でベンゾ縮合した複素環化合物を示し、これらはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルによって、あるいは最大６個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルによって、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシによって置換することができるフェニル、フェノキシ、またはチオフェニルによって、同一の手法でまたは異なるように最大３回任意選択で置換され、かつ／または環が、式
−ＮＲＶＩＩＩ−１１ＲＶＩＩＩ−１２
の基であってＲＶＩＩＩ−１１およびＲＶＩＩＩ−１２が同一かまたは異なっておりＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２に関して既に述べた意味を有する基によって置換され、
ＸＶＩＩＩは、ヒドロキシによって最大２回任意選択で置換される、それぞれ炭素原子が２〜１０個の直鎖状または分岐状アルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、
ＲＶＩＩＩ−９は水素を示し、
ＲＶＩＩＩ−１０は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、炭素原子が最大５個の直鎖状または分岐状のアルコキシ、または式
−ＮＲＶＩＩＩ−１３ＲＶＩＩＩ−１４
の基であってＲＶＩＩＩ−１３およびＲＶＩＩＩ−１４が同一かまたは異なっておりＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２に関して既に述べた意味を有する基を示し、あるいは
ＲＶＩＩＩ−９およびＲＶＩＩＩ−１０が炭素原子と共にカルボニル基を形成する。
【０１５６】
式ＶＩＩＩの化合物は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９８０４５２８に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１５７】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＩＸを有する置換１，２，４−トリアゾール、
【０１５８】
【化３９】
2005500313.tif 000040
またはその医薬品として許容される塩または互変異性体からなり、
ただしＲＩＸ−１は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され、
ＲＩＸ−２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、
ＲＩＸ−２は任意選択で、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立に選択された１個または複数の基で、置換可能な位置で置換され、
ＲＩＸ−３は、ヒドリド、−ＳＨ、およびハロゲンから選択されるが、
ＲＩＸ−１が高級アルキルでありＲＩＸ−３がＢＳＨである場合、ＲＩＸ−２をフェニルまたは４−メチルフェニルにすることはできないことを条件とする。
【０１５９】
式ＩＸの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９１４２０４に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１６０】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＩＸの下記の化合物から選択される。
【０１６１】
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、および
２，４−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン。
【０１６２】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式Ｘを有するヘテロ−テトラヒドロキノリンと、
【０１６３】
【化４０】
2005500313.tif 000041
前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体、または酸化物からなり、
ＡＸは、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル、またはＳ、Ｎ、および／またはＯを含む系からの最大３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和、部分飽和、または不飽和の任意選択でベンゾ縮合した複素環式環を表し、これは飽和複素環式環の場合、任意選択でそこに架橋された窒素官能基に結合し、上述の芳香系は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、の形をとる同一のまたは異なる置換基で、あるいは最大７個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシによって、あるいは式ＢＮＲＸ−３ＲＸ−４の基であって、
ＲＸ−３およびＲＸ−４が同一または異なっており水素、フェニル、または最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルを示す基によって、任意選択で最大５回置換され、
あるいは
ＡＸは、下記の式
【０１６４】
【化４１】
2005500313.tif 000042
の基を表し、
ＤＸは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換される６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表し、あるいは式
【０１６５】
【化４２】
2005500313.tif 000043
または
【０１６６】
【化４３】
2005500313.tif 000044
の基を表し、
ＲＸ−５、ＲＸ−６、およびＲＸ−９は互いに独立に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎ、および／またはＯからなる系からの、５〜７員芳香族の任意選択でベンゾ縮合した飽和または不飽和の単環、二環、または三環系複素環を表し、これらの環は任意選択で、窒素含有芳香環の場合にはＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニルの形をとる最大５個の同一または異なる置換基で、あるいは６〜１０個の炭素原子をそれぞれ有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールによって、あるいはＳ、Ｎ、および／またはＯからなる系からの最大３個のヘテロ原子を有する任意選択でベンゾ縮合した芳香族５〜７員複素環によって置換され、かつ／または式ＢＯＲＸ−１０、−ＳＲＸ−１１、−ＳＯ２ＲＸ−１２、またはＢＮＲＸ−１３ＲＸ−１４の基によって置換され、
ＲＸ−１０、ＲＸ−１１、およびＲＸ−１２は互いに独立に、フェニル、ハロゲン、または最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルの形をとる最大２個の同一のまたは異なる置換基で置換される、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、
ＲＸ−１３およびＲＸ−１４は、同一または異なっており、上述のＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有し、あるいは
ＲＸ−５および／またはＲＸ−６は、下記の式
【０１６７】
【化４４】
2005500313.tif 000045
または
【０１６８】
【化４５】
2005500313.tif 000046
の基を示し、
ＲＸ−７は水素またはハロゲンを示し、かつ
ＲＸ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルコキシまたはアルキル、あるいは式
ＢＮＲＸ−１５ＲＸ−１６の基を示し、
ＲＸ−１５およびＲＸ−１６は、同一または異なっており、上述のＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有し、あるいは
ＲＸ−７およびＲＸ−８が一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸ−１７の基を形成し、
ＲＸ−１７は、水素、あるいは最大６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル、アルコキシ、またはアシルを示し、
ＬＸは、最大２個の水酸基で任意選択で置換される、最大８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、
ＴＸおよびＸＸは、同一または異なっており、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキレン鎖を示し、あるいは
ＴＸまたはＸＸは結合を示し、
ＶＸは、酸素またはイオウ原子、あるいはＢＮＲＸ−１８基を表し、
ＲＸ−１８は、水素、あるいは炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、あるいはフェニルを示し、
ＥＸは、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル、あるいは炭素原子が３〜８個のシクロアルキルまたはヒドロキシで任意選択で置換される炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、あるいはハロゲンまたはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されるフェニルを表し、
ＲＸ−１およびＲＸ−２は一緒になって、炭素原子が最大７個の直鎖状または分岐状アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または下記の式
【０１６９】
【化４６】
2005500313.tif 000047
または
【０１７０】
【化４７】
2005500313.tif 000048
を有する基で置換しなければらならないものであり、
ただしａおよびｂは、同一または異なっており、１、２、または３に相当する数を示し、
ＲＸ−１９は、水素原子、炭素原子が３〜７個のシクロアルキル、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状シリルアルキル、あるいは炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルであって、ヒドロキシル、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルコキシ、あるいはフェニルで任意選択で置換され、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニル、あるいはテトラゾール置換フェニルで置換し得るものを示し、さらに式ＢＯＲＸ−２２を有する基で任意選択で置換されるアルキルを示し、
ＲＸ−２２は、炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アシル、あるいはベンジルを示し、
ＲＸ−１９は、炭素原子が最大２０個の直鎖状または分岐状アシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されるものを示し、あるいは最大で炭素原子が８個でありフッ素原子が９個の直鎖状または分岐状フルオロアシルを示し、
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は同一または異なるものであり、水素、フェニル、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は一緒になって３〜６員環状炭素を形成し、形成された環状炭素は、任意選択でジェミナル位においても、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルまたはシクルアルキルオキシの形をとる最大６個の同一または異なる置換基で、それぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルコキシカルボニル、アルコキシ、またはアルキルチオによって、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルによって任意選択で置換され、これらの置換基は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アルコキシ、オキシアシル、またはカルボニル、および／またはフェニルによって最大２カ所で同一にまたは異なるように置換されるものであり、これらはさらにハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換し得るものであり、かつ／またはこれら形成された環状炭素は任意選択で、ジェミナル位においても、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはニトロで任意選択で置換されるフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、またはスルホニルベンジルの形をとる最大５個の同一または異なる置換基で任意選択で置換され、かつ／または任意選択で下記の式
【０１７１】
【化４８】
2005500313.tif 000049
を有する基で置換され、ただし
ｃは１、２、３、または４に相当する数であり、
ｄは０または１に相当する数であり、
ＲＸ−２３およびＲＸ−２４は同一または異なるものであり、水素、炭素原子が３〜６個のシクロアルキル、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、ベンジル、またはフェニルを示し、これらは任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、またはニトロによって同一にまたは異なるように最大２カ所で置換されるものであり、かつ／または形成された環状炭素は任意選択で、下記の式
【０１７２】
【化４９】
2005500313.tif 000050
または
【０１７３】
【化５０】
2005500313.tif 000051
を有するスピロ結合基で置換され、ただし
ＷＸは酸素原子またはイオウ原子を示し、
ＹＸおよびＹ’Ｘは一緒になって２〜６員の直鎖状または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６、または７に相当する数であり、
ｆは１または２に相当する数であり、
ＲＸ−２５、ＲＸ−２６、ＲＸ−２７、ＲＸ−２８、ＲＸ−２９、ＲＸ−３０、およびＲＸ−３１は同一または異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルまたはアルコキシを示し、あるいは
ＲＸ−２５およびＲＸ−２６、またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、それぞれ一緒になって、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル鎖を形成し、
ＲＸ−２５およびＲＸ−２６、またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、それぞれ一緒になって、下記の式
【０１７４】
【化５１】
2005500313.tif 000052
を有する基を形成し、ただし
ＷＸは上述の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６、または７に相当する数であり、
ＲＸ−３２およびＲＸ−３３は一緒になって、酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ２、または−ＮＲＸ−３４を有する基を含有する３〜７員複素環を形成し、
ＲＸ−３４は、水素、フェニル、ベンジル、または炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アルキルを示す。
【０１７５】
式Ｘの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９１４２１５に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１７６】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式Ｘの下記の化合物、すなわち
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンキソイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
から選択される。
【０１７７】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＩを有する置換テトラヒドロナフタリンおよび類似体化合物と、
【０１７８】
【化５２】
2005500313.tif 000053
その立体異性体、立体異性体混合物、および塩とからなり、
ＡＸＩは、炭素原子が３〜８個のシクロアルキルを表し、または炭素原子が６〜１０個のアリールを表し、あるいは一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大４個のヘテロ原子を有する５〜７員の、飽和、部分不飽和、または不飽和のベンゾ縮合し得る複素環を表し、上述のアリールおよび複素環系は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、あるいはそれぞれ炭素原子が最大７個の直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル、またはアルコキシによって、あるいは式
ＮＲＸＩ−３ＲＸＩ−４
の基によって、同一または異なるように５重に置換され、
ＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４は、同一または異なっており、水素、フェニル、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＤＸＩは、下記の式
【０１７９】
【化５３】
2005500313.tif 000054
または
【０１８０】
【化５４】
2005500313.tif 000055
の基を表し、
ＲＸＩ−５、ＲＸＩ−６、およびＲＸＩ−９は、それぞれ独立に、炭素原子が３〜６個のシクロアルキルを示し、または炭素原子が６〜１０個のアリールを示し、あるいは一連のＳ、Ｎ、および／またはＯの最大４個のヘテロ原子を有する５〜７員の、ベンゾ縮合し得る飽和または不飽和の単環、二環、または三環系複素環を示し、これらの環は、窒素含有環の場合にはＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルによって、あるいは一連のＳ、Ｎ、および／またはＯの最大３個のヘテロ原子を有するベンゾ縮合し得る芳香族５〜７員複素環によって、同一または異なるよう５重に場合によっては置換され、あるいは式
−ＯＲＸＩ−１０、−ＳＲＸＩ−１１、−ＳＯ２ＲＸＩ−１２、または−ＮＲＸＩ−１３ＲＸＩ−１４
の基によって置換され、
ＲＸＩ−１０、ＲＸＩ−１１、およびＲＸＩ−１２はそれぞれ独立に、炭素原子が６〜１０個のアリールを示し、それ自体はフェニル、ハロゲンによって、あるいは炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルによって、同一または異なるよう２重に置換されるものであり、
ＲＸＩ−１３およびＲＸＩ−１４は、同一または異なっており、ＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４
に関して既に述べた意味を有し、あるいは
ＲＸＩ−５および／またはＲＸＩ−６は、下記の式
【０１８１】
【化５５】
2005500313.tif 000056
または
【０１８２】
【化５６】
2005500313.tif 000057
の基を示し、
ＲＸＩ−７は、水素、ハロゲン、またはメチルを示し、
ＲＸＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲＸＩ−１５ＲＸＩ−１６の基を示し、
ＲＸＩ−１５およびＲＸＩ−１６は、同一または異なっており、ＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４に関して既に述べた意味を有し、あるいは
ＲＸＩ−７およびＲＸＩ−８は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＩ−１７の基を形成し、
ＲＸＩ−１７は、水素、あるいはそれぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、アルコキシ、またはアシルを示し、
ＬＸＩは、ヒドロキシによって最大２重に置換し得る、それぞれ炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキレンまたはアルケニレンを示し、
ＴＸＩおよびＸＸＩは、同一または異なっており、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキレン鎖を示し、
ＴＸＩおよびＸＸＩは結合を示し、
ＶＸＩは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲＸＩ−１８基を表し、
ＲＸＩ−１８は、水素、あるいは炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、あるいはフェニルを示し、
ＥＸＩは、炭素原子が３〜８個のシクロアルキルを表し、あるいは炭素原子が３〜８個のシクロアルキルまたはヒドロキシで置換し得る、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、あるいはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換し得るフェニルを表し、
ＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２は一緒になって、炭素原子が最大７個の直鎖状または分岐状アルキレン鎖を形成し、これは、カルボニル基、および／または下記の式
【０１８３】
【化５７】
2005500313.tif 000058
または
【０１８４】
【化５８】
2005500313.tif 000059
の基によって置換しなければならないものであり、
ａおよびｂは、同一または異なっており、数１、２、または３を示し、
ＲＸＩ−１９は、水素原子、炭素原子が３〜７個のシクロアルキル、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状シリルアルキル、あるいは炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルであって、ヒドロキシ、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルコキシ、あるいはフェニルで場合によっては置換され、それ自体は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、あるいはフェニルまたはテトラゾールで置換されたフェニルで置換することができるものを示し、アルキルは、式−ＯＲＸＩ−２２の基で場合によっては置換され、
ＲＸＩ−２２は、炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アシル、あるいはベンジルを示し、
ＲＸＩ−１９は、炭素原子が最大２０個の直鎖状または分岐状アシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、またはトリフルオロメトキシで置換し得るものを示し、あるいは最大で炭素原子が８個でありフッ素原子が９個の直鎖状または分岐状フルオロアシルを示し、
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は同一または異なるものであり、水素、フェニル、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は一緒になって３〜６員環状炭素を形成し、場合によってはジェミナル位においても、ＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されたアルキレン鎖は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素原子が３〜７個のシクロアルキルまたはシクルアルキルオキシによって、それぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルコキシカルボニル、アルコキシ、またはアルキルチオによって、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルによって同一または異なるように最大６重に場合によっては置換されるが、これ自体は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アルコキシ、オキシアシル、またはカルボキシル、および／またはフェニルによって同一または異なるように最大２重に置換されるものであり、これ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換することができるものであり、かつ／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されたアルキレン鎖は場合によってはジェミナル位においても、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル、またはスルホニルによって同一または異なるように最大５重に置換されるが、これはそれら自体がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはニトロで置換し得るものであり、かつ／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されたアルキレン鎖は、下記の式
【０１８５】
【化５９】
2005500313.tif 000060
の基によって場合によっては置換され、ただし
ｃは１、２、３、または４に相当する数であり、
ｄは０または１に相当する数であり、
ＲＸＩ−２３およびＲＸＩ−２４は同一または異なるものであり、水素、炭素原子が３〜６個のシクロアルキル、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、ベンジル、またはフェニルを示し、これらは任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、またはニトロによって同一にまたは異なるように最大２重に置換され得るものであり、かつ／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されたアルキレン鎖は、場合によっては下記の式
【０１８６】
【化６０】
2005500313.tif 000061
または
【０１８７】
【化６１】
2005500313.tif 000062
のスピロ接合基で置換され、ただし
ＷＸＩは酸素原子またはイオウ原子を示し、
ＹＸＩおよびＹ’ＸＩは一緒になって２〜６員の直鎖状または分岐状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６、または７の数であり、
ｆは１または２の数であり、
ＲＸＩ−２５、ＲＸＩ−２６、ＲＸＩ−２７、ＲＸＩ−２８、ＲＸＩ−２９、ＲＸＩ−３０、およびＲＸＩ−３１は同一または異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルまたはアルコキシを示し、あるいは
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６、またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、一緒になって、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル鎖を形成し、
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６、またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、一緒になって、下記の式
【０１８８】
【化６２】
2005500313.tif 000063
の基を形成し、ただし
ＷＸＩは上述の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６、または７の数であり、
ＲＸＩ−３２およびＲＸＩ−３３は一緒になって、酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ２、または−ＮＲＸＩ−３４を有する基を含有する３〜７員複素環を形成し、
ＲＸＩ−３４は、水素、フェニル、ベンジル、または炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アルキルを示す。
【０１８９】
式ＸＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９１４１７４に開示されており、その全体をあらゆる目的で、参照により本明細書に援用する。
【０１９０】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式（ＸＩＩ）を有する２−アリール−置換ピリジン、
【０１９１】
【化６３】
2005500313.tif 000064
または前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり、
ＡＸＩＩおよびＥＸＩＩは、同一または異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによって、あるいはそれぞれ炭素原子が最大７個の直鎖状または分岐状アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシによって、あるいは式−ＮＲＸＩＩ−１ＲＸＩＩ−２の基によって同一または異なるように最大５重に置換し得る、炭素原子が６〜１０個のアリールを表し、
ＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２は、同一または異なるものであり、水素、フェニル、あるいは炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルであることを意味し、
ＤＸＩＩは、ヒドロキシで置換される、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、
ＬＸＩＩは、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル、あるいは炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを表し、これは炭素原子が３〜８個のシクロアルキルによって、またはヒドロキシによって、場合によっては置換されるものであり、
ＴＸＩＩは、式ＲＸＩＩ−３−ＸＸＩＩ−、または下記の式
【０１９２】
【化６４】
2005500313.tif 000065
を表し、
ＲＸＩＩ−３およびＲＸＩＩ−４は、同一または異なっており、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル、または炭素原子が６〜１０個のアリール、あるいは一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大３個のヘテロ原子を有する５〜７員芳香族のベンゾ縮合し得る複素環であることを意味し、これらはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロによって、あるいはそれぞれ炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、アシル、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルによって、あるいはフェニル、フェノキシ、またはフェニルチオによって同一または異なるように最大３重に場合によっては置換され、これらはさらに、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換することができるものであり、かつ／または環が、式−ＮＲＸＩＩ−７ＲＸＩＩ−８の基によって置換し得る場合には、
ＲＸＩＩ−７およびＲＸＩＩ−８は同一かまたは異なっており上述のＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有し、
ＸＸＩＩは、ヒドロキシまたはアロゲンによって最大２重に置換し得る、それぞれ炭素原子が２〜１０個の直鎖状または分岐状アルキルまたはアルケニルであり、
ＲＸＩＩ−５は水素を表し、
ＲＸＩＩ−６は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、炭素原子が最大５個の直鎖状または分岐状のアルコキシ、または式ＢＮＲＸＩＩ−９ＲＸＩＩ−１０の基であることを意味し、
ＲＸＩＩ−９およびＲＸＩＩ−１０は同一かまたは異なっており上述のＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有するし、あるいは
ＲＸＩＩ−５およびＲＸＩＩ−６は炭素原子と共にカルボニル基を形成する。
【０１９３】
式ＸＩＩの化合物およびその製造方法は、ＥＰ７９６８４６−Ａ１、米国特許第６，１２７，３８３号、および米国特許第５，９２５，６４５号に開示されており、その全てに関してその全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１９４】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＸＩＩの下記の化合物、すなわち
４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン、
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン、および
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン
から選択される。
【０１９５】
本発明で有用であることを見出したＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、
【０１９６】
【化６５】
2005500313.tif 000066
または前記化合物の、医薬品として許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、または溶媒和物からなり、
ＲＸＩＩＩは、直鎖または分岐状Ｃ１〜１０アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２〜１０アルケニル、ハロゲン化Ｃ１〜４低級アルキル、置換可能なＣ３〜１０シクロアルキル、置換可能なＣ５〜８シクロアルケニル、置換可能なＣ３〜１０シクロアルキルＣ１〜１０アルキル、置換可能なアリール、置換可能なアラルキル、置換可能な、１〜３個の窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を有する５または６員複素環基であり、
ＸＸＩＩＩ−１、ＸＸＩＩＩ−２、ＸＸＩＩＩ−３、ＸＸＩＩＩ−４は、同じか異なるものでよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４低級アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、シアノ基、ニトロ基、アシル、またはアリールであり、
ＹＸＩＩＩは、−ＣＯ−、またはＢＳＯ２−であり、
ＺＸＩＩＩは、水素原子、またはメルカプト保護基である。
【０１９７】
式ＸＩＩＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９８／３５９３７に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０１９８】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＸＩＩＩの下記の化合物から選択される。
【０１９９】
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［２，２−ジメチル−プロパンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］、
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
プロパンチオ酸、２−メチル−、Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル、
プロパンチオ酸、２，２−ジメチル−、Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル、および
エタンチオ酸、Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０２００】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＩＶを有する多環式アリールおよびヘテロアリール第３ヘテロアルキルアミンと、
【０２０１】
【化６６】
2005500313.tif 000067
その医薬品として許容される形態とからなり、
ｎＸＩＶは、０から５までの中から選択された整数であり、
ＲＸＩＶ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルケニルオキシアルキルからなる群から選択され、
ＸＸＩＶは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）、およびＮ（アルコキシ）からなる群から選択され、
ＲＸＩＶ−１６は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、およびスペーサからなる群から選択され、このスペーサは、共有単結合と１〜４個の連続する原子を有する線状スペーサ部分とからなる群から選択されて、ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、およびＲＸＩＶ−１３からなる群から選択される芳香族置換基の結合点に結合して連続する５〜１０員複素環を形成するものであるが、前記スペーサ部分は、ＲＸＩＶ−２がアルキルである場合は共有結合以外のものであり、ＸがＨまたはＦの場合はＲＸＩＶ−１６がないことを条件とし、
ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただしＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１の１つだけは共有結合であり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１の１つだけはＯであり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１の１つだけはＳであり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１のうち２つがＯおよびＳである場合はＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１のうち１つが共有合でなければならず、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２、およびＫＸＩＶ−１のうち４つ以下はＮであることを条件とし、
ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただしＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２の１つだけは共有結合であり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２の１つだけはＯであり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２のうち１つだけはＳであり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２のうち２つがＯおよびＳである場合はＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２のうち１つが共有合でなければならず、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４、およびＫＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−２のうち４つ以下はＮであることを条件とし、
ＲＸＩＶ−２は独立に、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、
ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−３は一緒になって、共有単結合と、１〜６個の連続する原子を有する部分とからなる群から選択された線状スペーサ部分を形成し、それによって、連続する３〜８員を有するシクロアルキルと、連続する５〜８員を有するシクロアルケニルと、連続する４〜８員を有するヘテロシクリルとからなる群から選択された環を形成するようなされたものであり、
ＲＸＩＶ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、
ＹＸＩＶは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１４）２）ｑＸＩＶであってｑＸＩＶが１および２から選択された整数であるもの、および（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｇＸＩＶ−ＷＸＩＶ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｐＸＩＶであってｇＸＩＶおよびｐＸＩＶが独立に０および１から選択された整数であるものからなる群から選択され、
ＲＸＩＶ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環および連続する５〜８員を有するヘテロシクリル環からなる群から選択された環を形成するように、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３からなる群から選択された結合点に結合された３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されたスペーサ、連続する５〜８員を有するヘテロシクリルを形成するように、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８からなる群から選択された結合点に結合された２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されたスペーサからなる群から選択され、ただしＹＸＩＶが共有結合の場合はＲＸＩＶ−１４置換基がＹＸＩＶに結合していないことを条件とし、
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合と、アルキレンと、ハロアルキレンと、連続した５〜８員を有する飽和シクロアルキル、連続した５〜８員を有するシクロアルケニル、および連続した５〜８員を有するヘテロシクリルの群から選択された環を形成するよう結合した２〜５原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されたスペーサとからなる群から選択された基を形成し、
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、同じ原子に結合している場合、一緒になって、オキソと、チオノと、アルキレンと、ハロアルキレンと、連続した４〜８員を有するシクロアルキル、連続した４〜８員を有するシクロアルケニル、および連続した４〜８員を有するヘテロシクリルからなる群から選択された環を形成するよう結合した３〜７原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されたスペーサとからなる群から選択された基を形成し、
ＷＸＩＶは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＳ（Ｏ）２、およびＮ（ＲＸＩＶ−１４）からなる群から選択され、ただしＲＸＩＶ−１４がハロゲンおよびシアノ以外から選択されることを条件とし、
ＺＸＩＶは独立に、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ−２であってｑＸＩＶ−２が１および２から選択された整数であるもの、および（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶであってｊＸＩＶおよびｋＸＩＶが独立に０および１から選択された整数であるものからなる群から選択され、ただしＺＸＩＶが共有単結合である場合、ＲＸＩＶ−１５置換基はＺＸＩＶに結合していないことを条件とし、
ＺＸＩＶが（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶであってｑＸＩＶが１および２から選択された整数である場合、ＲＸＩＶ−１５は独立に、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環および連続する５〜８員を有するヘテロシクリル環からなる群から選択された環を形成するように、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８からなる群から選択された結合点に結合された３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されたスペーサ、連続する５〜８員を有するヘテロシクリルを形成するように、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３からなる群から選択された結合点に結合された２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されたスペーサからなる群から選択され、
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合と、アルキレンと、ハロアルキレンと、連続した５〜８員を有する飽和シクロアルキル、連続した５〜８員を有するシクロアルケニル、および連続した５〜８員を有するヘテロシクリルの群から選択された環を形成するよう結合した２〜５原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されたスペーサとからなる群から選択された基を形成し、
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、同じ原子に結合している場合、一緒になって、オキソと、チオノと、アルキレンと、ハロアルキレンと、連続した４〜８員を有するシクロアルキル、連続した４〜８員を有するシクロアルケニル、および連続した４〜８員を有するヘテロシクリルからなる群から選択された環を形成するよう結合した３〜７原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されたスペーサとからなる群から選択された基を形成し、
ＺＸＩＶが（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶであってｊＸＩＶおよびｋＸＩＶが独立に０および１から選択された整数である場合、ＲＸＩＶ−１５は独立に、ヒドリド、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環および連続する５〜８員を有するヘテロシクリル環からなる群から選択された環を形成するように、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８からなる群から選択された結合点に結合された３〜６原子の鎖長を有する線状部分から選択されたスペーサ、連続する５〜８員を有するヘテロシクリル環を形成するように、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３からなる群から選択された結合点に結合された２〜５原子の鎖長を有する線状部分から選択されたスペーサからなる群から選択され、
ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２、およびＲＸＩＶ−１３は、独立に、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、ただし１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、およびＲＸＩＶ−８が存在し、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２、およびＲＸＩＶ−１３が存在し、ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２、およびＲＸＩＶ−１３はそれぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、イオウの２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するよう選択されることを条件とし、
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、すなわちスペーサ対は一緒になって、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環、連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、連続する５〜６員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択された環を形成するよう前記スペーサ対の員の結合点を結合する連続した３〜６原子を有する線状部分を形成するものであるが、ただしスペーサ対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８からなる群の１つだけは同時に使用され、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３からなる群の１つだけは同時に使用されることを条件とし、
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、すなわちスペーサ対は一緒になって線状部分を形成し、前記線状部分は、連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリル環と、連続する５〜６員を有するヘテロアリール環とからなる群から選択された環を形成するものであり、ただしスペーサ対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３からなる群の１つだけは同時に使用されることを条件とする。
【０２０２】
式ＸＩＶの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１８７２１に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２０３】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＸＩＶの下記の化合物から選択される。
【０２０４】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、および
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２０５】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＶを有する置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族第３ヘテロアルキルアミンと、
【０２０６】
【化６７】
2005500313.tif 000068
その医薬品として許容される形態とからなり、
ただしｎＸＶは、１〜２から選択された整数であり、
ＡＸＶおよびＱＸＶは独立に、
【０２０７】
【化６８】
2005500313.tif 000069
および
【０２０８】
【化６９】
2005500313.tif 000070
からなる群から選択され、
ただしＡＸＶおよびＱＸＶの１つはＡＱ−１でなければならず、ＡＸＶおよびＱＸＶの１つは、ＡＱ−２および−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈからなる群から選択しなければならないことを条件とし、
ＴＸＶは、単共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）、および
【０２０９】
【化７０】
2005500313.tif 000071
からなる群から選択され、
ｖＸＶは０〜１から選択された整数であるが、ただしＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５、およびＲＸＶ−３６のいずれか１つがアリールまたはヘテロアリールの場合、ｖＸＶは１であることを条件とし、
ｕＸＶおよびｗＸＶは、０〜６から独立に選択された整数であり、
ＡＸＶ−１はＣ（ＲＸＶ−３０）であり、
ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および共有結合からなる群から選択され、ただしＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１の１つだけは共有結合であり、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１の１つだけはＳであり、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１のうち２つがＯおよびＳの場合はＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１の１つが共有結合でなければならず、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２、およびＫＸＶ−１の４つ以下はＮであることを条件とし、
ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２は独立に、Ｃ、Ｃ（ＲＸＶ−３０）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および共有結合からなる群から選択され、ただしＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２の５つ以下は共有結合であり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２の２つ以下はＯであり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２の２つ以下はＳであり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２の２つ以下は同時にＯおよびＳであり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２の２つ以下の場合はＮであることを条件とし、
ＢＸＶ−１およびＤＸＶ−３、ＤＸＶ−３およびＪＸＶ−３、ＪＸＶ−３およびＫＸＶ−２、ＫＸＶ−２およびＪＸＶ−４、ＪＸＶ−４およびＤＸＶ−４、ＤＸＶ−４およびＢＸＶ−２は独立に、環内スペーサ対を形成するよう選択され、すなわち前記スペーサ対は、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＮ＝Ｎからなる群から選択されるものであり、ただしＡＱ−２は、連続する少なくとも５員の環でなければならず、前記スペーサ対の群の２つ以下は同時にＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）であり、前記スペーサ対の群の１つだけは、他のスペーサ対がＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）、Ｏ、Ｎ、およびＳ以外でない限り、Ｎ＝Ｎでよいことを条件とし、
ＲＸＶ−１は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群から選択され、
ＲＸＶ−２は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＸＶ−３は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、およびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、
ＹＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑであってｑが１〜２から選択される整数であるもの、および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋであってｊおよびｋが独立に０〜１から選択されるものからなる群から選択され、
ＺＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑであってｑが１〜２から選択される整数であるもの、および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋであってｊおよびｋが独立に０〜１から選択されるものからなる群から選択され、
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、およびＲＸＶ−１３は独立に、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
ＲＸＶ−３０は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、およびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、ただしＲＸＶ−３０は、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、イオウの２価の性質、および酸素の２価の性質が維持されるよう選択することを条件とし、
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合する場合、一緒になって、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１、およびＲＸＶ−３２からなる群から選択される基の結合点にＲＸＶ−３０が結合する点でＡＸＶ−１を結合する環内線状スペーサを形成し、前記環内線状スペーサは、共有単結合と、連続する３〜１０員を有するシクロアルキル、連続する５〜１０員を有するシクロアルケニル、および連続する５〜１０員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するように１〜６個の連続する原子を有するスペーサ部分とからなる群から選択され、
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合する場合、一緒になって、置換基対ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２からなる群から選択される置換基対のいずれか１つの各員の結合点にＲＸＶ−３０が結合する点でＡＸＶ−１−炭素を結合する環内分岐状スペーサを形成し、前記環内分岐状スペーサは、連続する３〜１０員を有するシクロアルキル、連続する５〜１０員を有するシクロアルケニル、および連続する５〜１０員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される２つの環を形成するように選択され、
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５、およびＲＸＶ−３６は独立に、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、ただしＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５、およびＲＸＶ−３６はそれぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、イオウの２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するよう選択され、ＲＸＶ−３３およびＲＸＶ−３４置換基の３個以下は同時に、ヒドリドおよびハロゲンからなる群以外から選択され、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６置換基の３つ以下は同時に、ヒドリドおよびハロゲンからなる群以外から選択されることを条件とし、
ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、およびＲＸＶ−３２は独立に、オキソになるよう選択され、ただしＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４、およびＫＸＶ−２は独立に、ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、およびＲＸＶ−３２の２つ以下は同時にオキソであり、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、およびＲＸＶ−３２はそれぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、イオウの２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するよう選択されることを条件とし、
ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、スペーサ対は一緒になって、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環、連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、連続する５〜６員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択される環を形成するように前記スペーサ対の員の結合点を結合する３〜６個の連続する原子を有する線状部分を形成し、ただしスペーサ対ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８からなる群の１つだけを同時に使用し、スペーサ対ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３からなる群の１つだけを同時に使用することを条件とし、
ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３２は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、前記スペーサ対は一緒になって、共有結合と、連続する３〜８員を有するシクロアルキル、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル、連続する５〜８員を有する飽和ヘテロシクリル、および連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するように１〜３個の連続する原子を有する部分とからなる群から選択された線状スペーサ部分を形成し、ただし前記スペーサ対の群の１つだけは同時に使用することを条件とし、
ＲＸＶ−３７およびＲＸＶ−３８は独立に、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、およびハロアルコキシアルキルからなる群から選択される。
【０２１０】
式ＸＶの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１８７２３に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２１１】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＸＶの下記の化合物から選択される。
【０２１２】
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］］（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル］フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル］フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル］フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、および
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２１３】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＶＩを有する（Ｒ）−キラルハロゲン化１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノールと、
【０２１４】
【化７１】
2005500313.tif 000072
その医薬品として許容される形態とからなり、ただし
ｎＸＶＩは、１〜４から選択された整数であり、
ＸＸＶＩはオキシであり、
ＲＸＶＩ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル、およびハロアルケニルオキシメチルからなる群から選択されるが、ただしＲＸＶＩ−１はそのカーン−インゴルド−プレローグ立体化学系の順位が、ＲＸＶＩ−２と、（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩであってＡＸＶＩが式ＸＶＩ−（ＩＩ）でありＱが式ＸＶＩ−（ＩＩＩ）であるものとの両方よりも高いことを条件とし、
【０２１５】
【化７２】
2005500313.tif 000073
ＲＸＶＩ−１６は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、およびスペーサからなる群から選択され、このスペーサは、共有単結合と、線状スペーサ部分であってＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、およびＲＸＶＩ−１３からなる群から選択された任意の芳香族置換基の結合点に結合した１〜４原子の鎖長を有し、それによって連続する５〜１０員を持つヘテロシクリル環を形成するようになされたものとからなる群から選択されるものであり、
ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および共有結合からなる群から選択され、ただしＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１の１つだけは共有結合であり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１の１つだけはＯであり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１の１つだけはＳであり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１のうち２つがＯおよびＳの場合はＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１の１つが共有結合でなければならず、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２、およびＫＸＶＩ−１の４つ以下はＮであることを条件とし、
ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および共有結合からなる群から選択され、ただし１つだけは共有結合であり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の１つだけはＯであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の１つだけはＳであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の２つ以下は０およびＳであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の２つがＯおよびＳの場合はＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の１つが共有結合でなければならず、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４、およびＫＸＶＩ−２の４つ以下はＮであることを条件とし、
ＲＸＶＩ−２は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、およびカルボアルコキシシアノアルキルからなる群から選択されるが、ただしＲＸＶＩ−２はそのカーン−インゴルド−プレローグ系の順位が、ＲＸＶＩ−１と（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩとの両方よりも低いことを条件とし、
ＲＸＶＩ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択されるが、ただし（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩは、そのカーン−インゴルド−プレローグ立体化学系の順位がＲＸＶＩ−１よりも低く、かつそのカーン−インゴルド−プレローグ立体化学系の順位がＲＸＶＩ−２よりも高いことを条件とし、
ＹＸＶＩは、共有単結合と、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１４）２）ｑであってｑが１および２から選択された整数であるものと、（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｇ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｐであってｇおよびｐが０および１から独立に選択された整数であるものとからなる群から選択され、
ＲＸＶＩ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され、
ＺＸＶＩは、共有単結合と、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１５）２）ｑであってｑが１および２から選択された整数であるものと、（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｊ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｋであってｊおよびｋが０および１から独立に選択された整数であるものとからなる群から選択され、
ＷＸＶＩは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＳ（Ｏ）２、およびＮ（ＲＸＶＩ−１４）からなる群から選択され、ただしＲＸＶＩ−１４はシアノ以外であることを条件とし、
ＲＸＶＩ−１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され、
ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２、およびＲＸＶＩ−１３は独立に、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、ただしＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２、およびＲＸＶＩ−１３はそれぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、イオウの２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するよう選択されることを条件とし、
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、スペーサ対は一緒になって、連続する５〜８員を有するシクロアルケニル環、連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、連続する５〜６員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択される環を形成するように前記スペーサ対の員の結合点を結合する３〜６個の連続する原子を有する線状部分を形成し、ただしスペーサ対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８からなる群の１つだけを同時に使用し、スペーサ対ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶ−１３からなる群の１つだけを同時に使用できることを条件とし、
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３は独立に、スペーサ対を形成するよう選択され、前記スペーサ対は一緒になって線状部分を形成し、前記線形部分は、連続する５〜８員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、および連続する５〜６員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただしスペーサ対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３からなる群の１つだけを同時に使用することを条件とする。
【０２１６】
式ＸＶＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ００／１８７２４に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２１７】
好ましい実施形態で、ＣＥＴＰ阻害剤は、式ＸＶＩの下記の化合物から選択される。
【０２１８】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシル−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（３Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、および
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２１９】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＶＩＩのキノリンと、
【０２２０】
【化７３】
2005500313.tif 000074
その医薬品として許容される形態とからなり、
ＡＸＶＩＩは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、あるいは最大７個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシの形をとり、あるいは式−ＮＲＸＶＩＩ−４ＲＸＶＩＩ−５による基の形をとる、最大５個の同一または異なる置換基で任意選択で置換される６〜１０個の炭素原子を含有するアリールを示し、
ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５は、同一または異なるものであり、水素、フェニル、あるいは最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキルを示し、
ＤＸＶＩＩは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換される６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、または下記の式による基を示し、
【０２２１】
【化７４】
2005500313.tif 000075
または
【０２２２】
【化７５】
2005500313.tif 000076
ただしＲＸＶＩＩ−６、ＲＸＶＩＩ−７、ＲＸＶＩＩ−１０は互いに独立に、３〜６個の炭素子を含有するシクロアルキル、あるいは６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、または一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の任意選択でベンゾ縮合した飽和または不飽和の単環、二環、または三環系複素環を示し、これらの環は任意選択で、窒素含有環の場合にはＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル、６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、一連のＳ、Ｎ、および／またはＯからの最大３個のヘテロ原子を含有する任意選択でベンゾ縮合した芳香族５〜７員複素環の形をとり、あるいは式−ＯＲＸＶＩＩ−１１、−ＳＲＸＶＩＩ−１２、−ＳＯ２ＲＸＶＩＩ−１３、または−ＮＲＸＶＩＩ−１４ＲＸＶＩＩ−１５による基の形をとる、最大５個の同一のまたは異なる置換基で置換され、
ＲＸＶＩＩ−１１、ＲＸＶＩＩ−１２、およびＲＸＶＩＩ−１３は互いに独立に、フェニル、ハロゲン、あるいは最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルの形をとる最大２個の同一のまたは異なる置換基で置換される、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールを示し、
ＲＸＶＩＩ−１４およびＲＸＶＩＩ−１５は同一または異なるものであり、上記ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し、
ＲＸＶＩＩ−６および／またはＲＸＶＩＩ−７は、下記の式
【０２２３】
【化７６】
2005500313.tif 000077
または
【０２２４】
【化７７】
2005500313.tif 000078
による基を示し、
ＲＸＶＩＩ−８は水素またはハロゲンを示し、
ＲＸＶＩＩ−９は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルコキシまたはアルキル、あるいは式ＮＲＸＶＩＩ−１６ＲＸＶＩＩ−１７による基を示し、
ＲＸＶＩＩ−１６およびＲＸＶＩＩ−１７は同一または異なるものであり、上記ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し、
ＲＸＶＩＩ−８およびＲＸＶＩＩ−９は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＶＩＩ−１８による基を形成し、
ＲＸＶＩＩ−１８は、水素、あるいは最大６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルキル、アルコキシ、またはアシルを示し、
ＬＸＶＩＩは、最大２個の水酸基で任意選択で置換される、最大８個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖状または分岐状のアルキレンまたはアルケニレンを示し、
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは同一または異なるものであり、最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状のアルキレン鎖を示し、
ＴＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩは結合を示し、
ＶＸＶＩＩは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲＸＶＩＩ−１９を示し、
ＲＸＶＩＩ−１９は、水素、または最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル、またはフェニルを示し、
ＥＸＶＩＩは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいは３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルまたはヒドロキシルで任意選択で置換される最大８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキル、あるいはハロゲンまたはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されるフェニルを示し、
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、同一または異なるものであり、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アシル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシ、あるいはＮＲＸＶＩＩ−２０ＲＸＶＩＩ−２１を示し、
ＲＸＶＩＩ−２０およびＲＸＶＩＩ−２１は、同一または異なるものであり、水素、フェニル、あるいは炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＸＶＩＩ−１および／またはＲＸＶＩＩ−２は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アルコキシで任意選択で置換される、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、炭素原子が最大７個の直鎖状または分岐状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシから選択される同じかまたは異なる最大５個の置換基で任意選択で置換される、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、およびＮＲＸＶＩＩ−２２ＲＸＶＩＩ−２３であり、
ＲＸＶＩＩ−２２およびＲＸＶＩＩ−２３は、同一または異なるものであり、水素、フェニル、または炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、かつ／または
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、一緒になって、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または炭素原子が最大５個の直鎖状または分岐状アルコキシで任意選択で置換される、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状アルケンまたはアルカンを形成し、
ＲＸＶＩＩ−３は、水素原子、炭素原子が最大２０個の直鎖状または分岐状アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されるベンゾイル、最大で炭素原子が８個でありフッ素原子が７個である直鎖状または分岐状フルオロアシル、炭素原子が３〜７個のシクロアルキル、ヒドロキシルで任意選択で置換される、炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキル、フェニルで任意選択で置換される、炭素原子が最大６個の直鎖状または分岐状のアルコシであって、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニル、あるいはテトラゾール置換フェニルで置換し得るものを示し、かつ／または式−ＯＲＸＶＩＩ−２４による基で任意選択で置換されるアルキルを示し、
ＲＸＶＩＩ−２４は、炭素原子が最大４個の直鎖状または分岐状アシル、またはベンジルである。
【０２２５】
式ＸＶＩＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／３９２９９に開示されており、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２２６】
本発明で有用であることが見出されたＣＥＴＰ阻害剤の別の種類は、式ＸＶＩＩＩの４−フェニルテトラヒドロキノリンと、
【０２２７】
【化７８】
2005500313.tif 000079
そのＮ酸化物と、その医薬品として許容される形態とからなり、
ＡＸＶＩＩＩは、ハロゲン、トリフルオロメチル、または最大３個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルまたはアルコキシの形をとる最大２個の同一または異なる置換基で、任意選択で置換されるフェニルを示し、
ＤＸＶＩＩＩは、下記の式
【０２２８】
【化７９】
2005500313.tif 000080
またはＲＸＶＩＩＩ−８−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を示し、
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は一緒になって＝Ｏを形成し、
ＲＸＶＩＩＩ−５は水素を示し、ＲＸＶＩＩＩ−６はハロゲンまたは水素を示し、あるいは
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は水素を示し、
ＲＸＶＩＩＩ−７およびＲＸＶＩＩＩ−８は、同一または異なるものであり、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジル、またはピリジルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３、またはＮＲＸＶＩＩＩ−９ＲＸＶＩＩＩ−１０の形をとる最大４個の同一または異なる置換基を有するものを示し、
ＲＸＶＩＩＩ−９およびＲＸＶＩＩＩ−１０は、同一または異なるものであり、水素、あるいは炭素原子が最大３個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＥＸＶＩＩＩは、炭素原子が３〜６個のシクロアルキル、あるいは炭素原子が最大８個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＸＶＩＩＩ−１はヒドロキシを示し、
ＲＸＶＩＩＩ−２は水素またはメチルを示し、
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、同一または異なるものであり、炭素原子が最大３個の直鎖状または分岐状アルキルを示し、
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は一緒になって、２〜４個の炭素原子からなるアルケニレンを形成する。
【０２２９】
式ＸＶＩＩＩの化合物およびその製造方法は、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９／１５５０４および米国特許第６，２９１，４７７号に開示されており、その両方について、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２３０】
本発明は特に、酸に対する感受性がありかつ溶解度の低い薬物の種類に有利である。例示的な酸感受性および低溶解度の薬物には、（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、オメプラゾール、エトポシド、ファモチジン、エリスロマイシン、キナプリル、ランソプラゾール、プロガバイド、ならびにキノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ）、７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミドやキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミドなどのＣＣＲ１阻害剤が含まれる。
【０２３１】
本発明は、以下のものから選択された化合物の固有溶解速度を改善するのに有用である。固有溶解速度は、溶解媒体の表面積や揺動−撹拌速度、ｐＨ、イオン強度などの条件が一定に保たれる場合に、純粋な医薬品活性成分が溶解する速度であると定義する。固有溶解速度はさらに、撹拌速度が５０ｒｐｍのＷｏｏｄ装置（Ｗｏｏｄ，ＪＨ；Ｓｙａｒｔｏ，ＪＥおよびＬｅｔｔｅｒｍａｎ，Ｈ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４（１９６５）、１０６８）を備えたＵＳＰＩＩ溶解装置を使用して、３７℃の水中で測定されたものと定義する。固有溶解速度は、単位表面積から１分間で溶解した薬物のｍｇという形で定義され、したがって固有溶解速度は、ｍｇ／分・ｃｍ２という単位で表される。
【０２３２】
本発明の組成物および方法は、固有溶解速度が好ましくは０．１ｍｇ／分・ｃｍ２未満、より好ましくは０．０５ｍｇ／分・ｃｍ２未満の化合物に、特に有用である。
【０２３３】
次に、特定のＣＣＲ１阻害剤の化学構造に着目すると、本発明に有用性が見出される一群のＣＣＲ１阻害剤は、次式ＣＣＲ１−Ｉを有するジヒドロキシヘキサン酸誘導体と、そのような化合物の、医薬品として許容される塩とからなり、
【０２３４】
【化８０】
2005500313.tif 000081
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、１個、２個、または３個のフッ素原子で任意選択で置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に、１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換される（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、フェニル−（ＣＨ２）ｍ−、ナフチル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−であり、ただし前記フェニル−（ＣＨ２）ｍ−、ナフチル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−基の前記フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール部分のそれぞれは、任意選択で、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、ベンジルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択された１個、２個、または３個の置換基で置換することができ、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−、またはアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり、ただしｎは０〜６の整数であり、
前記Ｒ３（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立に選択された１つまたは複数の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で置換することができ、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの炭素−炭素単結合のいずれかは、任意選択で炭素−炭素二重結合に代えることができ、
前記Ｒ３（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分は、任意選択で、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
前記Ｒ３（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、イオウ、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞ＳＯ２、または＞ＮＲ６から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有することができ、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基の前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択で、付加結合を形成することが可能な環の炭素原子のいずれかにおいて（好ましくは環当たり１〜３個の置換基）、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択された置換基で置換することができ、
前記Ｒ３（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール部分は、窒素、イオウ、または酸素から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有することができ、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−基の前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール部分は、任意選択で、付加結合を形成することが可能な環の炭素原子のいずれかにおいて（好ましくは環当たり１〜３個の置換基）、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択された置換基で置換することができ、
前記Ｒ３アリール−（ＣＨ２）ｎ−基の前記アリール部分は、任意選択で置換されたフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、任意選択で、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいはＲ３およびそれが結合する炭素は５〜７員環状炭素を形成し、前記５員環状炭素の炭素原子のいずれかは、任意選択で、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された置換基で置換することができ、前記５〜７員環状炭素の炭素−炭素結合の１つは、任意選択で置換されるフェニル環に任意選択で縮合させることができ、前記置換基は、水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立に選択することができ、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−、またはナフチル−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、フェニル、およびナフチル基は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群からの１個または２個の置換基で任意選択で置換することができ、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアミノであり、
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と共に、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択された１個または２個の置換基で任意選択で置換される、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（ＳＯ２）−（ＣＨ２）ｇ−であり、
ｇは０〜４の整数であり、
ｍは０〜４の整数であり、
ｎは０〜６の整数であり、
ただしＲ４およびＲ５の一方が水素であり、Ｒ４およびＲ５の他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたはイソプロピルであり、Ｒ３は（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、したがってＲ１は、インドール−５−イル、６−アザインドール−２−イル、２，３−ジクロロ−ピロール−５−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−３−イル、６−アザインドリン−３−イル、または任意選択で置換されるインドール−２または３−イル以外でなければならないことを条件とする。
【０２３５】
他に特に示さない限り、本明細書で述べるアルキルおよびアルケニル基、ならびには本明細書で述べるその他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は、線状または分岐状でよく、これらは環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）でもよく、あるいは線状または分岐状で環状部分を含有してもよい。このようなアルキルおよびアルコキシ基は、１個、２個、または３個のハロゲンおよび／またはヒドロキシ原子で、好ましくはフッ素原子で置換することができる。
【０２３６】
他に特に示さない限り、「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０２３７】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、シクロプロピルやシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニルなど、不飽和のレベルが０〜２のものを含むシクロアルキル基を指す。
【０２３８】
「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルフォリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを指す。当業者なら、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子によるものであることを理解するであろう。
【０２３９】
「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニルなどを指す。当業者なら、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子によるものであることを理解するであろう。
【０２４０】
「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニルまたはナフチルを指す。
【０２４１】
「保護アミン」および「保護アミノ」は、水素原子の１つを保護基（Ｐ）に代えたアミン基を指す。任意の適切な保護基をアミン保護に使用することができる。適切な保護基には、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、または９−フルオレニル−メチレンオキシカルボニルが含まれる。
【０２４２】
式ＣＣＲ１−Ｉの化合物およびその製造方法は、同一出願人による１９９８年２月５日出願の米国特許出願第０９／３８０，２６９号、１９９９年１月１８日出願の米国特許出願第０９／４０３，２１８号、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９８／３８１６７、およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９９／４００６１に開示されており、これら全てについて、その全体をあらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０２４３】
好ましい実施形態で、ＣＣＲ１阻害剤は、式ＣＣＲ１−Ｉの下記の化合物の１つから選択される。
【０２４４】
キノキサリン−２−カルボン酸４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
７，８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド、
６，７，８−トリフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（２−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−ナフタレン−１−イルメチル−オクチル）−アミド、
７，８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド、
８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−１−（３（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１−（２（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−５−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−ペンチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−４−（１−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−ブチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド、
キノリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チオフェン−２−イルメチル−オクチル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−オクト−６−エニル）−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンチル）−アミド、
Ｎ−１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド、
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チアゾール−４（Ｒ）−イルメチル−オクチル）−アミド、
ベンゾチアゾール−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド、および
ベンゾフラン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド。
【０２４５】
別の好ましい実施形態で、ＣＣＲ１化合物は、式Ｉａ−１を有し、
【０２４６】
【化８１】
2005500313.tif 000082
ただし置換基は既に定義した通りである。
【０２４７】
化合物Ｉａ−１を作製する好ましい方法では、反応をスキーム１から開始する。本明細書で述べるプロセスにおいて、置換基はＣＣＲ１−Ｉに関して定義した通りであり、また下記の通りであり、すなわち
Ｒ７は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはフェニルであり、このフェニル基は置換されておらず、あるいは１個、２個、または３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲン基で置換されているものであり、
Ｒ８は、ヒドロキシまたはハロゲンであり、
Ｒ９は、フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、置換されなくてもよいし、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択された１個、２個、または３個の置換基で置換されてもよく、
Ｐは保護基であり、
Ｘはヒドロキシまたはハロゲンであり、
ｑは０、１、２、３、または４である。
【０２４８】
【化８２】
2005500313.tif 000083
【０２４９】
スキーム１のステップ１では、式（ＶＩ−１）の化合物を加熱下で還元剤により還元して、式（ＶＩｄ−１）の化合物を形成する。一実施形態で、この還元剤は、アルミニウムトリイソプロポキシドおよびイソプロパノールである。温度は室温よりも高く維持することが好ましく、約６０℃から約８２℃の間であることがより好ましい。生成したアルコールは、反応混合物を室温まで冷却し、イソプロパノールでさらに希釈し、結晶質を収集することによって、またはその反応を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣＬおよび水を添加し、結晶質を収集することによって、単離することができる。
【０２５０】
スキーム１のステップ２は、式Ｒ７−ＳＯ２−Ｘの化合物と式（ＶＩｄ−１）の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＶＩｅ−１）の化合物を形成することを含む。ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルマイホリン、およびジイソイロピルエチルアミンを含む、どのようなアミン塩基も適している。一実施形態で、Ｒ７−ＳＯ２−Ｒ８は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、または塩化メタンスルホニルである。別の実施形態で、ヒドロキシジオキサン（ＶＩｄ−１）からジオキサンオキサゾリジノン（ＶＩｅ−１）への変換は、ヒドロキシジオキサン（ＶＩｄ−１）を、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンをテトラヒドロフランに溶かした溶液で処理し、その混合物を加熱して、その場で形成されたメシレートを環化してオキサゾリジノンにすることにより実現することができる。
【０２５１】
スキーム１のステップ３では、式（ＶＩｅ−１）の化合物を加熱することによって、式（ＶＩｆ−１）の化合物を形成することができる。この反応は、ピリジンやＮ−メチルイミダゾールなどの溶媒に化合物ＶＩｅ−１を溶解し、その混合物を数時間、約５０℃から約１００℃の温度、好ましくは約８０℃の温度に加熱することによって、進めることができる。メシレート（ＶＩｆ−１）は、酢酸エチルなどの有機溶媒に抽出し、酸性水溶液で溶液を抽出してアミン溶媒を除去することにより、回収することができる。
【０２５２】
スキーム１のステップ４は、ヒドロキシルミン塩酸塩、式Ｒ７−ＳＯ２−Ｘの化合物、および式（ＶＩｆ−１）の化合物を反応させて、式（ＶＩｇ−１）の化合物を形成することを示す。一実施形態で、式Ｒ７−ＳＯ２−Ｘは、ｐ−トルレンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、または塩化メタンスルホニルである。反応は、メタノールなどの溶媒中で行うことができる、一実施形態で、反応は、ｐ−トルエンスルホン酸を加えたメタノール中で８〜２４時間還流させて行う。得られたニトリルオキサゾリジノンは、少量の対応するエチルエステルを含有するが、これも同様に後続のステップで所望のラクトンに変換されるので、除去しない。
【０２５３】
スキーム１のステップ５は、ａ）塩基の存在下、式（ＶＩｇ−１）の化合物を水溶液で加水分解し、ｂ）そのように形成された化合物のアミン基を保護し、ｃ）そのように形成された化合物を、熱および酸触媒で環化することを含む。一実施形態では、化合物ＶＩｇ−１を水酸化ナトリウムで加水分解する。ｐＨを約１０に調節し、テトラヒドロフランおよびＢＯＣジカーボネートを添加する。このようにして保護ヒドロキシ酸が得られ、これを１０％酢酸およびトルエン中で加熱することにより、保護アミンラクトン（Ｖ−１）を得ることができる。
【０２５４】
式（Ｖ−１）の化合物は、スキーム２によって生成することもできる。
【０２５５】
【化８３】
2005500313.tif 000084
【０２５６】
スキーム２のステップ１では、式（ＶＩ−１）の化合物をオゾンと反応させることにより、式（ＶＩａ−１）の化合物を得ることができる。化合物ＶＩ−１は、酢酸エチルなどの溶媒に含有させてよく、オゾンは、出発材料であるジオキサンケトンが十分反応するまで室温よりも低い温度で、好ましくは約−１５℃でスパージングを行うことにより導入することができる。過剰なオゾンは、溶液に通した窒素のバブリングによって全て除去することができる。得られた粗製のケトンエステル混合物は、ヒドロペルオキシドが全て除去されるよう二硫化ナトリウム水溶液で処理した後に単離することができる。
【０２５７】
別法として、スキーム２のステップ１では、次亜塩素酸と式（ＶＩ−１）の化合物とを反応させることによって、式（ＶＩａ−１）の化合物を形成することができる。一般にそのような酸化反応では、化合物ＶＩａ−１の他に、化合物ＶＩａ−１が塩素化したものが副生成物として生成される。この酸化反応は、化合物ＶＩ−１を酢酸および／またはアセトンなどの溶媒に混合し、この混合物を低温で、好ましくは約０℃以下に保ちながら、次亜塩素酸ナトリウムを添加することによって、進行する。
【０２５８】
化合物ＶＩａ−１が塩素化した形態の副生成物を式Ｖ−１の化合物に変換する考案物として、次亜塩素酸酸化反応から形成された化合物を、触媒の存在下で水素と反応させることにより、任意選択で水素化することができる。水素化は、次亜塩素酸酸化反応からの生成物を、テトラヒドロフランおよび水の溶媒系に導入し、その後、Ｐｄ／Ｃ触媒を添加することを含んでよい。得られた混合物を、大気圧および大気温度を超えた状態で水素に曝す。一実施形態では、反応が実質的に終了するまで、その圧力は平方インチ当たり約８０ポンドであり温度は約６０℃から約７０℃に維持される。
【０２５９】
スキーム２のステップ２では、シリル化剤と式（ＶＩａ−１）の化合物とを反応させ、そのように形成された化合物を還元剤と反応させることによって、式（ＶＩｂ−１）の化合物を形成することができる。一実施形態で、この還元剤はＮ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅである。別の実施形態で、シリル化剤は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザンである。還元反応は、約０℃より低い温度で、好ましくは約−２０℃よりも低い温度で、より好ましくは約−５０℃よりも低い温度で行うことができる。さらに還元剤は、わずかに過剰に存在してもよい。
【０２６０】
スキーム２のステップ３では、酢酸などの酸触媒の存在下、式（ＶＩｂ−１）の化合物を加熱することによって、式（Ｖ−１）の化合物を形成する。一実施形態で、環化反応は、トルエンや１０％酢酸などの溶媒混合物に化合物ＶＩｂ−１を、溶媒還流温度で８〜１６時間にわたり導入することによって行う。このようにすることで、後処理の後に、所望のラクトンが結晶性固体として得られる。
【０２６１】
式（ＶＩ−１）の化合物を作製する１つの方法は、式（ＶＩＩ−１）の化合物と、
【０２６２】
【化８４】
2005500313.tif 000085
その場で形成されたグリニャール試薬とを反応させることであり、これは、マグネシウムと式（ＶＩＩ−１）の化合物を含む混合物に２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキサンを添加することによって行われる。一実施形態で、この混合物は、溶媒に溶かしたメチルマグネシウムクロリドおよび／またはメチルマグネシウムブロミドをさらに含む。この反応から生じた発熱量は全て、臭化物の添加速度によって制御することができる。
【０２６３】
式（ＶＩＩ−１）の化合物は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と式（ＶＩＩＩ−１）の化合物をカップリングすることによって形成することができる。
【０２６４】
【化８５】
2005500313.tif 000086
【０２６５】
このカップリング反応は、混合無水物手順によって行うことができる。１つの混合無水物手順では、化合物ＶＩＩＩ−１と塩化メチレンを合わせ、Ｎ−メチルモルホリンを添加して、その後クロロギ酸イソブチルを添加する。別の混合物では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のスラリを、Ｎ−メチルモルホリンで処理する。これら２種の混合物を合わせ、次いでクエン酸水溶液で反応を停止させる。この手順は、約２０℃よりも低い温度で操作することが好ましく、約０℃よりも低い温度で操作することがより好ましい。
【０２６６】
式（Ｖ−１）の化合物を使用して、スキーム３により式（ＩＶａ１−１）の化合物を生成することができる。
【０２６７】
【化８６】
2005500313.tif 000087
【０２６８】
スキーム３のステップ１では、塩基の存在下、４−ハロ−２−メチル−２−ブテンと式（Ｖ−１）の化合物を反応させることによって、式（ＩＶａ１−１）の化合物を形成することができる。例示的な塩基には、リチウムジアルキルアミドであって、例えばリチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミドやリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジ−イソプロピルアミド、水素化カリウムなどが含まれる。適切な溶媒には、エーテル（テトラヒドロフランやグライム、ジオキサンなど）やベンゼン、トルエンなどの非プロトン性極性溶媒が含まれ、テトラヒドロフランが好ましい。前述の反応は、約−７８℃から約０℃の温度で行い、好ましくは約−７８℃で行う。一実施形態で、ラクトン（Ｖ−１）のアルキル化は、ラクトン（Ｖ−１）を、約−７８℃から約−５０℃の温度で、テトラヒドロフランに溶かしたリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび臭化ジメチルアリルと反応させることによって行う。反応時間は数時間にわたり、またはジメチルイミダゾリジノンなどの添加剤が存在する場合には、この反応を数分で終了することができる。
【０２６９】
式（ＩＶａ１−１）の化合物を使用して、スキーム４により式（Ｉａ−１）の化合物を生成することができる。
【０２７０】
【化８７】
2005500313.tif 000088
【０２７１】
スキーム４のステップ１では、式（ＩＶａ１−１）の化合物をリン酸と反応させることによって、式（ＩＩＩａ１−１）の化合物を形成する。この反応は、非アルコール性溶媒などの任意の適切な溶媒中で行うことが好ましい。２種の好ましい溶媒には、テトラヒドロフランおよびジクロロエタンが含まれる。反応は、任意の適切な温度で、好ましくは約−２５℃から約１２０℃、より好ましくは約１５℃から約４０℃で行うことができる。反応時間は、温度およびバッチ・サイズ、他の要因の量によって異なるが、典型的な場合、反応時間は約２時間から約１４時間である。
【０２７２】
スキーム４のステップ２は、化合物ＩＩＩａ１−１を、式Ｒ１−ＣＯ−Ｘを有する化合物とカップリングして、式（ＩＩａ１−１）を有する化合物を形成する状態を示す。このカップリング反応は、一般に、約−３０℃から約８０℃、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で行う。カップリング反応は、酸の官能性を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。例示的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エチオキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、およびジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性な溶媒中で行い、好ましくはテトラヒドロフランやアセトニトリル、ジククロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。１つの好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。一実施形態では、無水テトロヒドロフラン中でキノキサリン酸をＣＤＩと合わせ、加熱して、アシルミダゾールを得る。このアシルイミダゾールに、室温で化合物ＩＩＩａ１−１を添加して、化合物ＩＩａ１−１を形成する。
【０２７３】
スキーム４のステップ３は、式ＩＩａ１−１の化合物を、式ＮＨＲ４Ｒ５を有するアミンと反応させて、式（Ｉａ−１）の化合物を形成することを含む。一実施形態で、アミンはアンモニアであり、すなわち有機溶媒に溶かした無水アンモニア、または水酸化アンモニウム水溶液としてのもので、約−１０℃から約３５℃の温度で、好ましくは約３０℃の温度で極性溶媒に添加したものである。適切な溶媒には、メタノールやエタノール、ブタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランやグライム、ジオキサンなどのエーテル、または水性混合物も含めたこれらの混合物が含まれる。溶媒は、メタノールが好ましい。一実施形態では、アンモニア・ガスを飽和させたメタノール中に、化合物ＩＩａ１−１を溶解する。別の実施形態では、メタノールに溶かした化合物ＩＩａ１−１を、テトラヒドロフランに溶かした水酸化アンモニウムで、室温で処理する。
【０２７４】
スキーム５は、式ＩＶａ１−１の化合物から式Ｉａ−１の化合物を形成する代替方法を表す。
【０２７５】
【化８８】
2005500313.tif 000089
【０２７６】
スキーム５のステップ１では、式（ＩＶａ１−１）の化合物を式Ｒ９−ＳＯ２−Ｘの化合物と反応させて、式（ＩＶａ２−１）の化合物を形成する。任意の適切な酸性脱保護反応を行うことができる。一実施例では、酢酸エチルに溶かした過剰なｐ−トルエンスルホン酸水和物を、室温で化合物ＩＶａ１−１に導入する。適切な溶媒には、酢酸エチル、アルコール、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物が含まれる。反応は、周囲温度または高温で進めることができる。典型的な場合、この反応は、２時間および１２時間以内に実質的に終了する。得られる化合物ＩＶａ２−１を結晶化して反応混合物から分離することができ、高温の酢酸エチルから再結晶することによって不純物が除去されるよう、さらに精製することができる。
【０２７７】
スキーム５のステップ２では、化合物ＩＶａ２−１を、式Ｒ１−ＣＯ−Ｘを有する化合物に結合して、式（ＩＩＩａ２−１）の化合物を形成する。このカップリング反応は、一般に、約−３０℃から約８０℃の温度で、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で行う。カップリング反応は、酸官能性を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。例示的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチリウアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性な溶媒中で行い、好ましくはアセトニトリルやジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。１つの好ましい溶媒は、塩化メチレンである。一実施形態では、キノキサリン酸を、塩化メチレン、塩化オキサリル、および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合わせて、酸塩化物錯体を形成する。この酸塩化物錯体に化合物ＩＶａ２−１を添加し、引き続き約０℃から約２５℃の温度でトリエチルアミンを添加して、化合物ＩＩＩａ２−１を形成する。
【０２７８】
スキーム５のステップ３は、化合物ＩＩＩａ２−１をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩａ２−１）の化合物を生成することを含む。一実施形態では、トリフルオロ酢酸による水和を、塩化メチレン溶液中で室温で行う。室温で水和が終了するまで、数時間かかる。触媒量の硫酸を反応溶液に添加して、反応速度を速めることができる。
【０２７９】
スキーム５のステップ４は、式ＩＩａ２−１の化合物を、式ＮＨＲ４Ｒ５を有するアミンと反応させて、式（Ｉａ−１）の化合物を形成することを含む。一実施形態で、アミンはアンモニアであり、すなわち有機溶媒に溶かした無水アンモニア、または水酸化アンモニウム水溶液としてのもので、約−１０℃から約３５℃の温度で、好ましくは約３０℃の温度で極性溶媒に添加したものである。適切な溶媒には、メタノールやエタノール、ブタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランやグライム、ジオキサンなどのエーテル、または水性混合物も含めたこれらの混合物が含まれる。溶媒は、メタノールが好ましい。一実施形態では、アンモニア・ガスを飽和させたメタノール中に、化合物ＩＩａ２−１を溶解する。別の実施形態では、メタノールに溶かした化合物ＩＩａ２−１を、テトラヒドロフランに溶かした水酸化アンモニウムで、室温で処理する。
【０２８０】
固体薬物含有分散体
薬物は、低溶解度薬物および基材を含む固体薬物／基材分散体の組成物中に存在する。分散体中の薬物の少なくとも過半は、非晶質である。薬物の「過半」という用語は、薬物の少なくとも６０％が、結晶質形態ではなく非晶質形態にあることを意味する。分散体中の薬物は、実質的に非晶質であることが好ましい。本明細書で使用する「実質的に非晶質」とは、非晶質形態にある薬物の量が少なくとも８０％であることを意味する。より好ましくは、分散体中の薬物は「ほぼ完全に非晶質」であり、これは非晶質形態にある薬物の量が、粉末Ｘ線回折または示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）または任意のその他の標準的な定量測定によって測定した場合に少なくとも９０％であることを意味する。
【０２８１】
非晶質薬物は、分散体全体に均質に分布された薬物固溶体として薬物／基材分散体中に存在してもよく、または薬物の一部分が、比較的薬物に富む領域に存在してもよい。固体分散体は、非晶質薬物が分散体全体にできる限り均質に分散するように、実質的に均質であることが好ましい。本明細書で使用する「実質的に均質」とは、分散体内の薬物に富む非晶質領域に存在する薬物の量が２０％未満であることを意味する。好ましくは、分散体は「完全に均質」であり、これは、薬物に富む領域内の薬物の量が１０％未満であることを意味する。
【０２８２】
分散体にはいくつかの薬物に富む領域があるが、分散体そのものは、そのガラス転移温度（Ｔｇ）が単一であることが好ましい。あるいは分散体のＴｇは、薬物単独でのＴｇよりも少なくとも３℃高い。これは、非晶質薬物と基材粒子との単純な物理的混合物、すなわちその基材が非晶質である場合には一般に２つの異なるＴｇを示してその一方が薬物のＴｇでありもう一方が基材のＴｇである混合物とは異なっている。基材が非晶質ではなく、またはＴｇを持たない場合、単純な物理的混合物のＴｇは、一般に、純粋な非晶質薬物粒子単独の場合と同じＴｇを持つ。本明細書で使用するＴｇは、ガラス状の材料を徐々に加熱するときにそのガラス状態からゴム状態に比較的速く（例えば１０〜１００秒）物理的に変化する、固有の温度である。分散体のＴｇは、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）または任意のその他の標準的な定量測定によって、測定することができる。実質的に均質な本発明の分散体は、一般に、不均質な分散体よりも物理的・化学的に安定であり、濃度向上性ポリマーと混合した場合には濃度向上性特性が改善され、したがってバイオアベイラビリティも改善される。
【０２８３】
固体分散体は、薬物に加えて、１つまたは複数の成分も含み、これらをまとめて「基材」と呼ぶ。基材は、非分散型非晶質薬剤単独の場合よりも、分散体によって薬物の物理的安定性が向上するように、化学的安定性が向上するように、濃度がさらに高まるように、あるいはこれらの任意の組合せまたは全てが得られるように、選択される。「非分散型薬物」とは、基材中に分散しない薬物を意味する。基材は、単一成分を含んでよく、または２種以上の成分の混合物でよい。これらの成分を十分に混合して、単一相または分子分散体を形成することができ、あるいは２つ以上の別々の相として異なる組成で存在させてもよい。
【０２８４】
基材の少なくとも一部分は、生理的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）の水溶液に対し、水膨潤性、分散性、または可溶性である。基材は、全体として室温で固体であるべきで、少なくとも約４０℃の温度まで、好ましくは少なくとも約６０℃の温度まで、より好ましくは少なくとも約７０℃の温度まで、実質的に固体のままであるべきである。これを実現するために、基材は、融点が約４０℃よりも高く、好ましくは約６０℃よりも高く、より好ましくは約７０℃よりも高い少なくとも１つのまたは複数の成分からなるべきである。
【０２８５】
本発明の分散体中に存在する薬物の量に対する基材の量は、薬物および基材に応じて異なり、その薬物と基材との重量比は０．０１から約４まで広く様々に異なる可能性がある（例えば薬物１重量％〜薬物８０重量％）。これは、薬物の用量に応じて様々になる。用量が約５０ｍｇ未満と低い場合、薬物と基材との重量比はかなり小さく、０．０１未満にもなる。一般に、用量が約５０ｍｇを超えるような比較的高い用量の場合、薬物と基材との比は４程度に高くなる可能性がある。
【０２８６】
基材に使用される成分は、ポリマー性でも非ポリマー性もよく、数種類の成分の混合物を含んでよい。したがって基材は、ポリマー成分の混合物、非ポリマー成分の混合物、またはポリマー成分と非ポリマー成分との混合物を含むことができる。
【０２８７】
「ポリマー（性）」という用語が、従来より使用され、より大きい分子を形成するように一まとめに結合されたモノマーで作製した化合物を意味する。ポリマー成分は、一般に、少なくとも約２０個のモノマーからなる。したがってポリマー成分の分子量は、一般に、約２０００ダルトン以上になる。ポリマー基材成分は、一般に、非ポリマー基材成分よりもその濃度向上性が改善された分散体になる。基材として使用される例示的なポリマー成分には、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジノン（ポリビニルピロリドンまたはポビドンまたはＰＶＰとも呼ぶ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、キサンタン・ガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、キトサン、キチン、ポリデキストロース、デキストリン、およびデンプンが含まれる。この定義の範囲内には、ゼラチンやアルブミンなどの高分子量タンパク質も含まれる。
【０２８８】
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレングリコールの例には、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ（Ｄａｎｂｕｒｙ、コネチカット州）から提供されるＣＡＲＢＯＷＡＸ７ポリマーと、ＢＡＳＦ（Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、ニュージャージー州）から提供されるＬＵＴＲＯＬ  Ｅ（登録商標）ポリマーが含まれる。ポリエチレンオキシドの例には、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから提供されるＰＯＬＯＸ（登録商標）が含まれる。ポリビニルピロリジノンの例には、ＢＡＳＦから提供されるＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ポリマーが含まれる。ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマーの例には、ＤｕＰｏｎｔ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｗｉｌｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）から提供されるＥＬＶＡＮＯＬ（登録商標）ポリマーが含まれる。ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマーの例には、ＥＶＡＬＣＡ（Ｌｉｓｌｅ、イリノイ州）から提供されるＥＶＡＬ（登録商標）ポリマーが含まれる。キサンタン・ガムの例には、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）から提供されるＫＥＴＲＯＬ（登録商標）ポリマーが含まれる。カラゲナンの例には、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルベニア州）から提供されるＧＥＬＣＡＲＥＮ（登録商標）ポリマーが含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースの例には、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ（Ｗｉｌｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州）のＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから提供されるＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ポリマーが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例には、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガン州）製のＭｅｔｈｏｃｅｌＪポリマーが含まれる。カルボキシメチルセルロースの例には、Ｒｏｂｅｃｏ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ニューヨーク州）から提供されるＡＫＵＣＥＬ（登録商標）ポリマーが含まれる。カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびアミン官能化ポリメタクリレートの例には、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州）から提供されるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）が含まれる。ポリデキストロースの例には、Ｃｕｌｔｏｒ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ａｒｄｓｌｅｙ、ニューヨーク州）から提供されるＬＩＴＥＳＳＥ（登録商標）ポリマーが含まれる。
【０２８９】
「非ポリマー（性）」とは、成分がポリマー性ではないことを意味する。基材成分として使用される例示的な非ポリマー材料には、ステアリルアルコールやセチルアルコールなどのアルコール、ステアリン酸やクエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸などの有機酸；グルコサミンやＮ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ドデシルアミンなどの有機塩基；塩化ナトリウムや塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどの塩；アラニンやグリシンなどのアミノ酸；グルコースやスクロース、キシリトール、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、およびマルチトールなどの糖；（モノおよびジ）ステアリン酸グリセリルや（モノおよびジ）ベヘン酸グリセリル、トリグリセリド、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、グリセリル（パルミチン酸ステアリン酸）エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸エステル；ミクロクリスタリンワックスやパラフィン蝋、蜜蝋、合成蝋、カスターワックス、カルナウバ蝋などのワックス；ラウリル硫酸ナトリウムやラウリル硫酸マグネシウムなどのアルキル硫酸塩；およびレシチンなどのリン脂質が含まれる。
【０２９０】
非ポリマー成分にはいくつかの利点がある。そのような成分は、一般に、ポリマー成分よりも精製するのが容易であり、したがって薬物と反応する可能性がある望ましくない不純物の量が減少する。また非ポリマー成分は、使用環境での溶解度が高くなる傾向があり、その結果、薬物／基材分散体の溶解がより速くなる。さらに、非ポリマー成分を使用することによって、薬物／基材分散体を形成するプロセスをより簡単にすることができる。例えば熱ベースのプロセスでは、非ポリマー成分は、ポリマー成分よりも一般にその融点がシャープで、融解粘度が低く、凝固速度が速い。溶媒ベースのプロセスでは、非ポリマー成分は、ポリマー成分よりも一般に溶解し易く、しばしば低粘度の溶液が得られる。
【０２９１】
さらに、基材が非ポリマー成分とポリマー成分とのブレンドを含む場合、いくつかの実施形態では、非ポリマー成分が基材の少なくとも１０重量％を構成することが好ましい。非ポリマー成分は、その分子量がポリマー成分に比べてしばしば低く、したがって、基材に対する薬物の溶解度をしばしば高くすることができる。以下に論じるように、このような状態であると、基材中の薬物の安定性を改善し易い。非ポリマー成分は、基材のより大きい割合、すなわち基材の２５重量％から５０重量％、またはそれ以上を構成してもよい。
【０２９２】
薬物および基材の分散体は、前述の性質を備えた分散体をもたらす任意の既知のプロセスに従って作製することができる。そのようなプロセスは、機械的、熱的、および溶媒を用いたプロセスを含む。例示的な機械的プロセスには、ミリングおよび押出し成形が含まれ、溶融プロセスには高温融解、溶媒改質融解、および溶融凝固プロセスが含まれ、溶媒プロセスには、非溶媒沈殿、スプレー・コーティング、および噴霧乾燥が含まれる。しばしばプロセスは、２つ以上のプロセス・タイプを組み合わせることによって、分散体を形成することができる。例えば押出しプロセスを使用する場合、機械的（剪断）および熱的考案物（熱）の両方を使用して分散体が形成されるように、分散体を高温で操作することができる。例えば、押出しプロセスを経た分散体の形成について述べている米国特許第４，８０１，４６０号、第５，４５６，９２３号、および第５，９３９，０９９号；ミリング・プロセスによる分散体の形成について述べている米国特許第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；溶融／凝固プロセスを経た分散体の形成について述べている米国特許第５，７０７，６４６号および米国特許第４，８９４，２３５号を参照されたい。なお、これらの開示を参照により援用する。
【０２９３】
一実施形態で、分散体は、押出しプロセスは融解プロセス、溶融・凝固プロセスなどの熱的プロセスによって形成する。そのような場合、基材は、熱的プロセスでの使用に適するように選択する。一般に、処理温度は、薬物が熱分解しないようにできる限り低く保つことが望ましい。したがって基材は、全体として、約２００℃未満の温度で流体になることが好ましく、より好ましくは約１６０℃未満、最も好ましくは約１２０℃未満である。これよりも高い温度で流体になる基材は、必要とされる処理温度で熱的に安定な薬物とのみ使用すべきである。
【０２９４】
熱的プロセスで基材成分として使用するのに適する例示的な材料には、ステアリルアルコールやセチルアルコールなどのアルコール、ステアリン酸やクエン酸、リンゴ酸などの有機酸；グルコースやキシリトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖；モノ、ジ、およびトリグリセリドやモノ、ジ、およびトリステアリン酸エステル、モノ、ジ、およびトリベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、グリセリル（パルミチン酸ステアリン酸）エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸エステル；ミクロクリスタリンワックスやパラフィン蝋、蜜蝋、合成蝋、カスターワックス、カルナウバ蝋などのワックス；ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩；ポリエチレングリコールやポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジノン（ポリビニルピロリドンまたはポビドンまたはＰＶＰとも呼ぶ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレートなどのポリマーが含まれる。特定の材料は、熱処理によって形成された分散体に単独で使用するのに適していると論じたが、これらの材料のブレンドも適していると考えられる。例えば、ミクロクリスタリンワックスなどの水不溶性の基材成分を、ポロキサマーなどの水溶性の高い基材成分とブレンドして、水分散性の基材を形成することができる。
【０２９５】
基材は、処理温度を低下させるため、基材の一成分として可塑剤を含むことができる。例示的な可塑剤には、鉱油、ワセリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、トリエタノールアミン、安息香酸ベンジル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸グリセリル、トリアセチン、およびクエン酸トリエチルが含まれる。使用される可塑剤の量は、その他の基材成分の融点および所望の処理温度に応じて異なる。典型的な場合、可塑剤と基材の比は０．０１〜０．５であり、より典型的な場合は０．０５〜０．１である。処理温度を低下させかつ組成物の加工性を改善するには、水やアルコール、ケトンなどの溶媒または膨潤剤を使用することもできる。
【０２９６】
１つの好ましい熱的プロセスは、押出しプロセスである。ここでは、低溶解度薬物と１つまたは複数の基材成分とを、可塑剤を添加しまたは添加しない状態でドライ・ブレンドし、そのブレンドを２軸スクリュー押出し機に供給することができる。低溶解度薬物は、ブレンドを形成する前は実質的に非晶質でよいが、これはこのプロセスの要件ではない。２軸スクリュー押出し機は、薬物および基材を分解することなく分散体を形成するのに十分な熱および機械エネルギー（例えば剪断力）があるように設計される。処理温度は、約５０℃から最高約２００℃まで変化し得る。一般に、薬物および基材成分の融点が高くなるほど、処理温度も高くなる。
【０２９７】
基材に対する薬物の溶解度が高い場合、分散体の形成には少量の機械エネルギーが必要になる。そのような場合、薬物は溶融基材に溶解するので、処理温度は、非分散型非晶質薬物の融点よりも低いが基材成分の少なくとも一部分の融点よりも高くすることができる。
【０２９８】
基材に対する薬物の溶解度が低い場合、分散体を形成するにはより大量の機械エネルギーが必要になる。ここでは、処理温度は、薬物および基材成分の少なくとも一部の融点よりも高くする必要があると考えられる。溶融薬物を基材成分と混合して分散体を形成するには、大量の機械エネルギーが必要になる。典型的な場合、薬物が過酷な条件に曝されるのを最小限に抑えるために、満足のいく分散体を生成する最低処理温度および最低量の機械エネルギー（例えば剪断力）を与える押出し機の設計が選択される。
【０２９９】
分散体を形成するための別の好ましい方法は、薬物の少なくとも一部と１つまたは複数の基材成分の少なくとも一部を共通溶媒に溶解することからなる「溶媒処理」である。「溶媒」という用語は広く使用され、溶媒の混合物を含む。本明細書での「共通」は、化合物の混合物でもよい溶媒が、薬物および基材材料の少なくとも一部を同時に溶解することを意味する。
【０３００】
溶媒処理用の基材成分として使用するのに適する例示的な材料には、ステアリルアルコールやセチルアルコールなどのアルコール、ステアリン酸やクエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸などの有機酸；塩化ナトリウムや塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどの塩；アラニンやグリシンなどのアミノ酸；グルコースやスクロース、キシリトール、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖；（モノおよびジ）ステアリン酸グリセリルやトリグリセリド、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、グリセリル（パルミチン酸ステアリン酸）エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸エステル；ミクロクリスタリンワックスやパラフィン蝋、蜜蝋、合成蝋、カスターワックス、カルナウバ蝋などのワックス；ラウリル硫酸ナトリウムやラウリル硫酸マグネシウムなどのアルキル硫酸塩；レシチンなどのリン脂質；ゼラチンやアルブミンなどのタンパク質；ポリエチレングリコールやポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジノン（ポリビニルピロリドンまたはポビドンまたはＰＶＰとも呼ぶ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、キサンタン・ガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、キトサン、キチン、ポリデキストロース、デキストリンなどのポリマーが含まれる。特定の材料は、溶媒処理によって形成された分散体に単独で使用するのに適することを論じてきたが、材料のブレンドも適していると考えられる。
【０３０１】
薬物および基材のそれぞれの少なくとも一部を溶解させた後、溶媒を、蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって除去する。例示的なプロセスは、噴霧乾燥、スプレー・コーティング（パン・コーティングや流動層コーティングなど）、薬物および基材溶液をＣＯ２、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水、または他の非溶媒と急速混合することによる沈殿である。溶媒を除去することにより、実質的に均質な固体分散体が得られることが好ましい。このため一般には、溶液を噴霧状にして薬物および基材を急速に凝固させるプロセスなどで、溶液から溶媒を急速に除去することが望ましい。
【０３０２】
一実施形態では、溶媒を、噴霧乾燥プロセスによって除去する。噴霧乾燥という用語は従来から使用されており、液体混合物を小滴に分散させること（噴霧化）、およびその小滴から溶媒を蒸発させるための強度の推進力が存在する容器（噴霧乾燥装置）内で、混合物から溶媒を急速に除去することを含むプロセスを、広く指している。一般に、溶媒を蒸発させるための強度の推進力は、乾燥小滴温度での溶媒の蒸気圧よりも、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を十分低く維持することによって得られる。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔｍ）に維持すること、（２）液滴を、温めた乾燥気体と混合すること、または（３）これらの両方によって実現される。さらに、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって得ることができる。
【０３０３】
噴霧乾燥に適した溶媒は、水、または任意の有機化合物であって、薬物および基材の少なくとも一部が相互に可溶なものにすることができる。溶媒は、約１５０℃以下の沸点で揮発性であることも好ましい。さらに溶媒は、その毒性が比較的低いものであるべきで、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）の指針に従って許容されるレベルにまで分散体から除去すべきである。このレベルにまで溶媒を除去する際、噴霧乾燥またはスプレー・コーティング・プロセスの後にトレイ乾燥などの処理ステップが必要な場合もある。好ましい溶媒には、メタノールやエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；アセトンやメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；  酢酸エチルや酢酸プロピルなどのエステル；アセトニトリルや塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタンなどの様々なその他の溶媒が含まれる。混合物、特にメタノールやエタノール、アセトンなどの有機溶媒と水との混合物がしばしば望ましい。ジメチルアセトアミドヤジメチルスルホキシドなどの揮発性の低い溶媒を使用することもできる。噴霧乾燥プロセスが実施可能になるように基材および薬物の少なくとも一部が十分可溶性である限り、５０％のメタノールと５０％のアセトンのような溶媒混合物も、水との混合物の場のように使用することができる。
【０３０４】
一般に、乾燥気体の温度および流量は、薬物／基材溶液の液滴が実質的に固体の装置壁面に到達するまでに十分乾燥するように、またこの液滴が微粉を形成して装置壁面に粘着しないように、選択される。このレベルの乾燥を実現するための実際の時間は、液滴のサイズに応じて様々である。液滴サイズは一般に、その直径が１μｍから５００μｍに及び、より典型的な場合は５〜１００μｍである。液滴の表面積と体積との比が大きく、溶媒を蒸発させる推進力が大きいと、実際の乾燥時間は数秒以下になり、より典型的な場合は０．１秒未満になる。この急速乾燥は、粒子が、薬物に富む相と基材に富む相に分離するのではなく均一な均質分散体を維持する際に、しばしば極めて重要である。凝固時間は１００秒未満であるべきで、好ましくは数秒未満、より好ましくは１秒未満であるべきである、一般に、この薬物／基材溶液の急速凝固を実現するには、噴霧乾燥プロセス中に形成された液滴のサイズが約１００μｍ未満の直径であることが好ましい。このようにして得られた固体粒子は、一般にその直径が約１００μｍ未満である。
【０３０５】
凝固後の固体粉末は、典型的な場合、噴霧乾燥チャンバ内に約５〜６０秒間滞留し、固体粉末から溶媒がさらに蒸発する。固体分散体が乾燥器を出るときのその最終的な溶媒含量は少ないものであるべきだが、それは分散体中の薬物分子の移動度が低下し、それによって安定性が改善されるからである。一般に、分散体が噴霧乾燥チャンバを離れるときのその溶媒含量は、１０重量％未満であるべきで、好ましくは２重量％未満である。場合によっては、溶媒または安定剤溶液またはその他の添加剤を噴霧乾燥チャンバ内に噴霧して、分散体が悪影響を受けない限り、顆粒を形成することが好ましいと考えられる。
【０３０６】
噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  第６版（Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ、Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ編）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．１９８４、２０−５４〜２０−５７頁に概略的に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび機器に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）に概説されている。
【０３０７】
さらに基材は、表面活性剤やｐＨ調節剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤などの、任意の追加の成分を含んでよい。
【０３０８】
改善された薬物安定性
本発明の一態様では、薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーとの組成物中に含まれる低溶解度薬物は、対照組成物中に含まれる薬物よりも安定性を改善することができる。改善された安定性は、物理的でも化学的でもよく、またはその両方であってもよい。化学的安定性を評価する場合、対照組成物は、等量の濃度向上性ポリマーと混合した非分散型非晶質形態の薬物でもよく、または薬物と濃度向上性ポリマーの分散体でもよい。物理的安定性を評価する場合、対照組成物は、非分散型非晶質薬物である。
【０３０９】
一態様では、分散体中の薬物の物理的安定性は、対照組成物よりも改善されている。改善された物理的安定性とは、基材中に分散した薬物が、非晶質すなわち結晶質ではない状態にあり、または対照組成物よりも少なくともゆっくりと結晶化することを意味する。この物理的安定性の増大は、熱力学的に安定でありまたは動力学的に安定な分散体を形成することによって生じ得る。
【０３１０】
熱力学的に安定な分散体は、温度および相対湿度の特定の組合せの条件で薬物の少なくとも過半が基材に溶解するように、基材および薬物／基材の比を選択することによって形成できる。少なくとも「過半」とは、薬物の少なくとも６０重量％が溶解することを意味する。より好ましくは薬物の少なくとも８０％が基材に溶解し、さらに好ましくは薬物の少なくとも９０％が基材に溶解する。そのような場合、薬物／基材分散体は、「熱力学的に安定」（特定の組の条件下）と言え、したがって薬物は、適切な条件下で保存される限り、基材にいつまでも溶解する。すなわち、薬物／基材分散体中の薬物の自由エネルギーは、結晶質形態の薬物の自由エネルギーよりも小さい。そのような条件下、分散体は、非晶質薬物を基材に溶かした固溶体でよい。基材に対する薬物の溶解度は、薬物／基材分散体の温度および含水量の関数である。薬物／基材分散体は、薬物が基材に可溶であり続けるように、適切な温度および相対湿度で保存しなければならない。本明細書で使用する熱力学的に安定な薬物／基材分散体は、従来の保存条件下、すなわち２５℃から５０℃であり２０％から７５％の相対湿度で、熱力学的に安定なものである。
【０３１１】
熱力学的に安定な薬物／基材分散体の場合、基材成分は、薬物の物理的特性を補って基材中の薬物の溶解度が向上するように、選択される。熱力学的に安定な分散体が得られるよう、特定の薬物と共に使用するのに適切な基材成分を選択するために、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）や溶解度パラメータ、ｌｏｇＰ値などの、薬物と基材材料との物理的性質の比較を使用することができる。例えば、薬物が比較的疎水性である場合、基材の少なくとも一部は比較的疎水性であるべきである。例示的な疎水性基材成分には、グリセリド、脂肪酸、および脂肪アルコールが含まれる。薬物が比較的親水性である場合、基材の少なくとも一部は親水性であるべきことが好ましい。例示的な親水性基材成分には、有機酸、短鎖モノグリセリド、短鎖脂肪酸、糖、ポリデキストロース、ポリビニルピロリジノン（ポリビニルピロリドンまたはポビドンまたはＰＶＰとも呼ぶ）、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールが含まれる。一般に、薬物／基材の比は、特定の薬物および基材に応じて異なる。薬物が基材に完全に混和可能である場合、薬物／基材の比は任意の値でよい。薬物が基材に完全に混和可能ではない場合、基材中の薬物の濃度は核生成濃度未満であるべきである。これは典型的な場合、基材に対する薬物の溶解度の約１．５〜３．０倍である。したがって基材は、基材に対する薬物の溶解度が基材中の薬物の濃度の少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％になるように選択することが好ましい。
【０３１２】
あるいは分散体中の薬物含量が、基材に対する薬物の溶解度を超える場合、この分散体は、熱力学的に安定ではないとしてもそれでもなお「動力学的に安定」といえる。「動力学的に安定」とは、薬物の自由エネルギーが薬物／基材分散体の場合よりも結晶質形態のほうが低いとしても、基材は薬物が結晶化する能力を妨げるということを意味するだけである。動力学的安定性は、（１）隣接する薬物分子同士の距離が対照組成物の場合よりも増すように、薬物を基材中に単純希釈すること、（２）基材中の薬物の拡散速度が対照組成物中の薬物の拡散速度よりも遅くなるように、移動度を低下させること、および（３）薬物結晶の核生成または成長が妨げられるように薬物と基材とを相互作用させることを含めた様々なメカニズムによって生じると考えられる。
【０３１３】
希釈が原因で動力学的に安定な分散体は、希釈均質分散体を単に形成することによって形成できる。したがって処理条件は、少なくとも実質的に均質な分散体、より好ましくが完全に均質な分散体が得られるように選択すべきである。例えば熱的プロセスを使用することができ、その場合、薬物は処理温度で基材に可溶であり（例えば溶融−凝固などの熱的プロセスで）、次いで冷却により急送に凝固する。一般に安定性は、薬物／基材の比が低下するほど改善される。薬物／基材の比は２０以下が好ましく、１０以下がより好ましい。
【０３１４】
動力学的に安定な薬物／基材分散体は、分散体中の薬物の移動度を低下させることによって形成してもよい。薬物の移動度は、得られる薬物／基材分散体のＴｇが対照組成物の場合よりも高くなるように基材成分を選択することによって、低下させることができる。比較的高いＴｇ値を有する例示的な基材成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、ポリデキストロース、テンプン、デキストリン、およびトレハロースが含まれる。一般にＴｇは、分子量の増大と共に高くなる。したがって例えば、糖オリゴマー（マルトデキストリンやポリデキストロース、デンプン、デキストリンなど）は、一般にそのＴｇが三糖類（トレハロースなど）よりも高く、これは二糖類（スクロースやラクトースなど）よりも高いものであり、これは単糖類（グルコースなど）よりも高いものである。
【０３１５】
高いＴｇ値により動力学的安定性が実現した場合、分散体の基材および薬物の含量は、相対湿度が約５０％の湿った空気と平衡になったときに、得られる分散体のＴｇ値が少なくとも３０℃になるように、好ましくは約５０°よりも高くなるように、選択すべきである。薬物および基材の実質的に均質な分散体を形成することが好ましい。基材材料のＴｇは、得られる分散体のＴｇが約７０℃よりも高くなるように、より好ましくは約７５℃よりも高くなるように、最も好ましくは約１００℃よりも高くなるように、十分高いものであるべきことがさらに好ましい。
【０３１６】
動力学的に安定な薬物／基材分散体は、核生成、または結晶成長を妨げることによって、あるいはその両方によって、結晶化を妨げることにより形成してもよい。一般に、結晶化阻害剤となるために、基材は強力な薬物／基材相互作用をもたらさなければならない。基材は、薬物に対して「相補的」な化学相互作用を持つよう選択される。そのような相補的化学相互作用の例を、以下に示す。
【０３１７】
【表１】
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【０３１８】
薬物と基材との相補的な化学相互作用によって、基材付近の薬物の自由エネルギーが低下し、薬物に富む領域の形成が妨げられる。
【０３１９】
その他の場合、基材は、相互作用が化学的に相補的ではないがそれでも強力な薬物／基材の物理的相互作用が得られるように、選択される。そのような物理的相互作用の例には、（１）薬物が極性の場合には極性の基材を選択すること、（２）薬物が疎水性の場合には疎水性の基材を選択することが含まれる。これらの物理的相互作用により、基材中の薬物の自由エネルギーが低下する。
【０３２０】
動力学的安定性は１つまたは複数のメカニズムによって実現できるので、基材は、１つまたは複数のメカニズムによって薬物の結晶化速度が遅くなるように選択することができる。例えば高いＴｇを有し（移動度を低下させるため）、薬物に対する相補的な性質を有し（結晶化を妨げるため）、薬物／基材の比が低い（希釈）均質な分散体が得られるよう処理することが可能な基材を選択することができる。
【０３２１】
基材中の薬物の物理的安定性は、基材中の薬物の物理的状態が非晶質から結晶質に変化する率を測定し、それを対照組成物によって得られた対応する変化率と比較することによって、評価することができる。対照組成物は、非分散型非晶質薬物のみである。変化率は、基材および対照における結晶質状態の薬物の割合を、ある期間にわたって求めることにより、測定することができる。これは、Ｘ線回折やＤＳＣ、固体ＮＭＲ、走査電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）分析など、任意の標準的な物理測定によって測定することができる。本発明の物理的に安定な組成物は、対照組成物よりも遅い速度で結晶化することになる。薬物／基材分散体の薬物の結晶化速度は、対照組成物の結晶化速度の９０％未満であることが好ましく、より好ましくは８０％未満である。
【０３２２】
本発明の別の態様では、分散体中の薬物の化学的安定性が対照組成物に比べて改善されるように、基材を選択する。対照組成物は、濃度向上性ポリマーと混合した非分散型非晶質形態（すなわち、基材材料中に分散していない）の薬物でよく、または対照は、薬物を濃度向上性ポリマーに分散させた分散体でよい。本明細書で使用する「化学的安定性」は、典型的な保存環境における薬物の化学的劣化速度を指す。生じ得る劣化反応のタイプには、加水分解、ラクトン化、エステル化、酸化、還元、環化、およびエステル交換が含まれるが、これらに限定されない。基材中に薬物を分散させることによって、分散体の非晶質薬物の劣化速度が、上記対照の少なくとも１つ、好ましくは両方よりも遅くなることが好ましい。
【０３２３】
一般に、薬物の劣化は、医薬品組成物中の薬物の純度または効力を測定する任意の従来方法を使用して測定することができる。例えば、分散体中に存在する活性薬物の量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または当業者に周知のその他の分析技法を使用して、最初に測定することができる。あるいは、最初に存在する薬物の量は、分散体配合物中に存在する薬物の量から計算することができる。次いで、制御された温度および湿度の条件下で適切な時間保存した後、分散体の効力を測定する。効力の低下は、化学反応が生じたことを示し、したがって分散体中に存在する活性薬物の量が減少し、また、化学的安定性が不十分であることを示している。
【０３２４】
化学的安定性を評価するのに使用する代替方法は、薬物の反応を示す、分散体中の薬物劣化物の増加速度を分析することである。分散体中の薬物劣化物濃度を決定するには、ＨＰＬＣまたはその他の分析技法を使用することができる。劣化物の量は、制御された保存条件下で保存する前およびその後に測定する。薬物劣化物の増加量を使用して、「薬物の純度」の低下量をパーセントを単位として決定することができる。「パーセント薬物純度」は、存在する薬物の総量を、最初に存在する薬物の総量で割った値を１００倍したものと定義する。したがってパーセント薬物純度は、下記の式により計算することができる。
【０３２５】
重量％薬物純度＝（存在する薬物の総量／最初に存在した薬物の総量）×１００
【０３２６】
薬物純度を不純物の総量から計算する場合、「パーセント薬物純度」は、重量％で与えられる「最初に存在する薬物の総量」が、１００重量％から初期不純物全体の重量％を差し引いたものに等しく、かつ「存在する薬物の総量」が、保存後の、すなわちいくらか時間を経た後の不純物全体の重量％を１００重量％から差し引いたものに等しいものとして、計算することができる。この方法は、下記の式によって「パーセント薬物純度」を計算することに等しい。
【０３２７】
重量％薬物純度＝［１−（存在する不純物の総量／最初に存在する薬物の総量）］×１００
【０３２８】
薬物の劣化が生じる速度は、一般に、保存条件によって様々である。薬物は、本発明の組成物として配合された場合、周囲の温度および湿度の条件（例えば相対湿度が２０％から６０％）で長時間、例えば何カ月もまたは何年もの間、安定であるべきである。しかし試験をはかどらせるために、周囲条件で長時間にわたる保存状態がシミュレートされるよう、保存条件として高温および／または高湿を用いてもよい。保存時間は、薬物の反応性および保存条件に応じて、数日間から数週間または数カ月まで様々にすることができる。
【０３２９】
保存後の薬物の「劣化度」は、初期パーセント純度から最終薬物パーセント純度（薬物パーセントの減少または存在する薬物劣化物の量の増加を測定することによって決定される）を差し引くことによって、決定することができる。例えば、薬物１００ｍｇを最初に含有するが不純物が明らかに測定されない分散体では、初期パーセント純度が１００重量％になる。保存後、分散体中の薬物の量が９５ｍｇに減少した場合、その最終パーセント純度は９５重量％になり、「劣化度」は５重量％（１００重量％−９５重量％）になる。あるいは薬物１００ｍｇには最初に不純物１ｍｇが含まれることがわかった場合、その初期「パーセント純度」は９９重量％になる。保存後、存在する全不純物が６重量％に増加した場合、その最終パーセント純度は９４重量％になり、「劣化度」は５重量％（９９重量％−９４重量％）になる。
【０３３０】
あるいは「劣化度」は、最初に存在する１種または複数の特定の薬物劣化物の量を、保存後に存在するその特定の薬物劣化物の量から差し引くことによって、決定することができる。そのような測定は、いくつかの薬物劣化物があってそのうちの１種のみ（または数種）が問題となっている場合に有用である。劣化度は、劣化物の全てではなく問題となっているこれらの劣化物のみに基づいて計算することができる。例えば薬物が、特定の劣化物を１重量％の濃度で最初に含有し、保存後のその劣化物の濃度が６重量％であった場合、劣化度は５重量％（６重量％−１重量％）である。
【０３３１】
化学的安定性の相対的な改善度は、同じ保存時間にわたる同じ保存条件下での、対照組成物中の薬物の劣化度と本発明の試験組成物中の薬物の劣化度との比を得ることによって、決定することができる。試験組成物は、薬物／基材分散体を濃度向上性ポリマーと単に混合したものである。対照組成物は、非晶質薬物のみを濃度向上性ポリマーと混合してもよいし、または薬物と濃度向上性ポリマーとの分散体でもよい（すなわち、試験組成物における分散体の基材の代わりに濃度向上性ポリマーを使用する）。例えば、薬物と基材とからなる試験組成物中の薬物の劣化度が１重量％であり、薬物と濃度向上性ポリマーとの対照分散体の劣化度が５０重量％である場合、相対的な改善度は５０重量％／１重量％、すなわち５０である。本発明のこの態様の薬物および基材の分散体では、相対的な劣化度は少なくとも１．２５である。薬物が特に不安定な場合、分散体の化学的安定性を医薬品として許容されるものにするために、相対的な改善度を高める必要があると考えられる。そのような場合、本発明では、相対的な改善度が少なくとも約２、好ましくは少なくとも約５、さらに好ましくは少なくとも１０のときに、化学的安定性を高くすることができる。実際に、何種類かの分散体では、１００を超える相対的な改善度を実現することができる。
【０３３２】
特定の保存条件および保存時間は、薬物の安定性、特定の濃度向上性ポリマー、および薬物の濃度向上性ポリマーとの比に応じて適宜選択することができる。薬物が特に不安定な場合、または分散体の薬物とポリマーとの比が低い場合は、より短い保存時間を使用することができる。薬物劣化速度が直線的である場合、相対的な改善度は保存時間に依存しない。しかし、薬物劣化速度が制御された保存条件下で直線的ではない場合、試験組成物を対照組成物と比較するのに使用する安定性試験は、劣化度を正確に測定できるように十分大きい劣化度になるよう、選択することが好ましい。典型的な場合、時間は、少なくとも０．１重量％から０．２重量％の劣化度が観察されるように選択する。しかし時間は、薬物とポリマーの比が十分変化するほど長くはない。典型的な場合、時間は、試験組成物に関して観察された劣化度が５０重量％未満になるような、好ましくは２０重量％未満になるような程度である。対照組成物での薬物劣化速度が比較的遅い場合、試験は、試験組成物と対照分散体の安定性の有意義な比較が可能になるように、制御された保存条件下で十分長い時間にわたって行うことが好ましい。
【０３３３】
組成物が上述の化学的安定性基準を満たすかどうか試験をするのに使用することができる安定性試験では、試験組成物および対照組成物を６カ月間にわたり４０℃および７５％ＲＨで保存する。相対的な改善度は、３〜５日間などの短期間で明らかになり、いくつかの薬物ではより短い保存時間を使用することができる。周囲条件に近い条件、例えば２５℃で６０％ＲＨという保存条件下で組成物を比較する場合、保存期間は数カ月から２年まで必要になる可能性がある。
【０３３４】
さらに、薬物および基材を含む組成物は、４０℃および７５％ＲＨで６カ月間保存した場合に薬物の劣化度が約２重量％未満、より好ましくは約０．５重量％未満、最も好ましくは約０．１重量％未満になり、２５℃および６０％ＲＨで１年間保存した場合には約２重量％未満、より好ましくは約０．５重量％未満、より好ましくは約０．１重量％未満になり、周囲条件で２年間保存した場合には約２重量％未満、より好ましくは約０．５重量％未満、より好ましくは約０．１重量未満になるような薬物安定性をもたらすことが好ましい。それにもかかわらず、本発明の組成物の劣化度は、試験組成物が上述の対照組成物よりも高い改善度を実現する限り、好ましい値よりもかなり大きくなる可能性がある。
【０３３５】
適切な基材に薬物を分散させると、多くの可能なメカニズムによって、薬物の化学的安定性を改善することができる。例えば薬物の化学的安定性は、潜在的な反応体から薬物を単離すること、薬物の移動度、したがって薬物の反応速度を低下させること、またはその両方によって、改善することができる。そのような場合、基材は、好ましくは薬物と反応しないように、または薬物との反応を触媒しないように、あるいは反応した場合にはそのような反応が許容できるほど遅くなるように、選択すべきである。さらに、基材は、基材材料そのもののいかなる劣化生成物も薬物と反応しないように選択すべきである。また基材は、薬物の劣化につながる可能性のある、許容できないほど高レベルの不純物を含有すべきではない。
【０３３６】
分散体を形成するために上記列挙した基材材料の多くは、薬物の性質および反応性に応じて、化学的に安定な分散体を形成する際に使用するのに適していると考えられる。当業者なら、化学的に安定な分散体を形成するための基材を選択するには、分散体が適切な化学的安定性をもたらすように、薬物の特定の化学的性質に照らして基材を選択する必要があることを理解するであろう。例えば、薬物が酸に対して感受性を有する場合、基材は中性または塩基性であるべきである。
【０３３７】
本発明の組成物は、薬物が濃度向上性ポリマーと反応する場合に特に有用である。例えば本発明は、薬物が酸感受性であり酸性の濃度向上性ポリマーを使用することが望まれる場合に使用することができる。しばしば酸性の濃度向上性ポリマーが好ましいが、それは、そのようなポリマーによって、使用環境での薬物の水性濃度がしばしば優れたものになるからである。しかし酸性ポリマーは、特に薬物が酸性ポリマーに分散する場合、薬物に対して悪影響を及ぼす可能性がある。したがって本発明は、薬物を化学的に安定にするために、比較的反応性のない中性基材と共に分散体を形成することによって、この問題を解決する。例えば酸感受性薬物を、中性ワックスまたはアルコール、あるいはポリエチレンオキシドやポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）などの中性ポリマーに分散させることができる。次いで分散体を、酸性の濃度向上性ポリマーと混合して、非分散型非晶質薬物と濃度向上性ポリマーとの単なる物理的混合物または薬物と濃度向上性ポリマーとの分散体に比べて化学的安定性が改善された分散体を得ることができる。
【０３３８】
濃度向上性ポリマー
組成物は、濃度向上性ポリマーも含む。「濃度向上性」とは、その組成物が最低でも、等量の結晶質薬物からなるが濃度向上性ポリマーを含まない対照組成物に比べて改善されたＡＵＣ、最大限の薬物濃度、または相対的なバイオアベイラビリティを提供するように、十分な量で存在するポリマーを意味する。本発明の様々な態様で使用するのに適する濃度向上性ポリマーは、医薬品として許容可能であるべきで、生理的に適切なｐＨ（例えば１〜８）の水溶液に対して少なくとも若干の溶解度を有するべきである。１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部分にわたって水溶解度が少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬであるほぼ全ての中性またはイオン化可能なポリマーが適していると考えられる。
【０３３９】
濃度向上性ポリマーは、その性質が「両親媒性」であることが好ましく、すなわちポリマーが疎水性部分と親水性部分を有することを意味する。このようなポリマーは、薬物に対して比較的強力に影響し合う傾向があり、溶液中で様々なタイプのポリマー／薬物アセンブリの形成を促進することができると考えられるので、両親媒性ポリマーが好ましい。特に好ましい種類の両親媒性ポリマーは、イオン化可能なものであり、そのようなポリマーのイオン化可能な部分は、イオン化すると、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論に拘泥するものではないが、そのようなポリマー／薬物アセンブリは、濃度向上性ポリマーによって取り囲まれた疎水性薬物クラスターを含むことができ、このポリマーの疎水性領域は薬物の内側に向かっており、ポリマーの親水性領域は、水性環境に向かって外側に配置された状態になっている。あるいは、薬物の特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化官能基は、例えばイオン対または水素結合を介して薬物のイオン性基または極性基と会合することができる。イオン化可能なポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化官能基を含むことができる。さらに、そのようなポリマーのイオン化基の同様の電荷の反発は（ポリマーがイオン化可能である場合）、ポリマー／薬物アセンブリのサイズをナノメートルまたはサブミクロンの規模に限定するのに役立てることができる。溶液中のそのような薬物／濃度向上性ポリマー・アセンブリは、荷電ポリマーミセル状構造に非常に類似している。いずれの場合でも、動作のメカニズムとは無関係に、そのような両親媒性ポリマー、特に以下に列挙するようなイオン化可能なセルロースポリマーは、水性の使用環境で薬物濃度が高く維持されるように薬物と相互に作用することを示すことを、本発明者等は確認した。
【０３４０】
本発明で使用するのに適するポリマーの１つの種類は、非イオン化性（中性）非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーには、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択された少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；非加水分解（酢酸ビニル）形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリビニルピロリドン；およびポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーが含まれる。
【０３４１】
中性非セルロースポリマーの好ましい種類は、少なくとも１個の親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも１個の疎水性アルキルまたはアリール含有反復単位のビニルコポリマーからなる。そのような中性ビニルコポリマーを、「両親媒性ヒドロキシル官能ビニルコポリマー」と呼ぶ。両親媒性ヒドロキシル官能ビニルコポリマーは、疎水性の低溶解度薬物と相互に作用するのに十分な疎水基と、良好に溶解するよう十分な水溶解度を有するのに十分な親水基との両方をもたらすこれらコポリマーの両親媒性が原因となって、濃度が大幅に向上すると考えられる。両親媒性ヒドロキシル官能ビニルコポリマーのコポリマー構造によれば、その親水性および疎水性を、特定の低溶解度薬物との働きが最大限なるよう調節することも可能である。
【０３４２】
好ましいコポリマーは、下記の一般式を有し、
【０３４３】
【化８９】
2005500313.tif 000091
ただしＡおよびＢはそれぞれ「親水性ヒドロキシル含有」置換基および「疎水性」置換基を表し、ｎおよびｍは、それぞれ、ポリマー分子当たりの親水性ビニル反復単位の平均の数および疎水性ビニル反復単位の平均の数を表す。コポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーでよく、またはこれら２つの両端間のどこにでも構造を有してよい。ｎおよびｍの合計は、一般に約５０から約２０，０００であり、したがってポリマーの分子量は、約２，５００から約１，０００，０００ダルトンである。
【０３４４】
親水性ヒドロキシル含有反復単位「Ａ」は、単にヒドロキシル（−ＯＨ）でよく、または炭素が１〜６個の任意の短鎖アルキルであって、そこに１つまたは複数のヒドロキシルが結合しているものでよい。ヒドロキシル置換アルキルは、炭素−炭素結合またはその他の結合を介してビニル主鎖に結合することができる。したがって例示的な「Ａ」構造には、ヒドロキシル自体の他、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、およびヒドロキシプロポキシが含まれる。
【０３４５】
疎水性置換基「Ｂ」は単に水素（−Ｈ）でよく、その場合の疎水性反復単位はエチレンであり；メチル、エチル、またはフェニルなど、炭素−炭素結合を介して最大１２個の炭素が結合しているアルキルまたはアリール置換基；メトキシ、エトキシ、またはフェノキシなど、エーテル結合を介して最大１２個の炭素が結合しているアルキルまたはアリール置換基；アセテート、プロピオネート、ブチレート、またはベンゾエートなど、エステル結合を介して最大１２個の炭素が結合しているアルキルまたはアリール置換基などでよい。本発明の両親媒性ヒドロキシ官能ビニルコポリマーは、置換ビニルコポリマーを調製するのに使用される任意の従来方法によって合成することができる。ポリビニルアルコール／ポリビニルアセテートなどいくつかの置換ビニルコポリマーは周知であり、市販されている。
【０３４６】
合成するのに特に都合の良い亜群の両親媒性ヒドロキシル官能ビニルコポリマーは、疎水性置換基「Ｂ」が親水性置換基「Ａ」を含み、そこにアルキレートまたはアリーレート基がエステル結合を介してＡのヒドロキシルの１つまたは複数に結合しているものである。そのようなコポリマーは、初めに置換基Ｂを有する疎水性ビニル反復単位のホモポリマーを形成し、その後、エステル基の一部を加水分解して、疎水性反復単位の一部を、置換基Ａを有する親水性ヒドロキシル含有反復単位に変換することによって、合成することができる。例えば、ホモポリマーであるポリ酪酸ビニルの部分加水分解によって、コポリマーであるビニルアルコール／酪酸ビニルコポリマー、すなわちＡがヒドロキシル（−ＯＨ）でありＢがブチレート（−ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）であるものが得られる。
【０３４７】
全てのタイプのコポリマーに関し、ｎの値は、得られるコポリマーが少なくとも部分的に水溶性になるように、ｍの値よりも十分大きくなければならない。比ｎ／ｍの値は、ＡおよびＢが何であるかによって様々に変わるが、一般に、少なくとも約１であり、より一般的には約２以上である。比ｎ／ｍは、２００程度に高くすることができる。疎水性ホモポリマーの加水分解によってコポリマーを形成するとき、ｎおよびｍの相対的な値は、典型的な場合「パーセント加水分解」として報告され、これは、加水分解した形態またはヒドロキシル形態にあるコポリマーの全反復単位の割合（パーセントで表す）である。パーセント加水分解Ｈは、下記の式で与えられる。
【０３４８】
【化９０】
2005500313.tif 000092
【０３４９】
したがって、パーセント加水分解が７５％の酪酸ビニル／ビニルアルコールコポリマー（ブチレート基の一部分の加水分解によって形成される）は、そのｎ／ｍ比が３である。
【０３５０】
特に好ましい系統の両親媒性ヒドロキシル官能ビニルコポリマーは、ＡがヒドロキシルでありＢがアセテートのものである。そのようなコポリマーは、酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーと呼ぶ。いくつかの商用グレートのものは、ときどき単にポリビニルアルコールとも呼ばれる。しかし真のホモポリマー、ポリビニルアルコールは両親媒性ではなく、ほぼ全体が水不溶性である。好ましい酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーは、Ｈが約６７％から９９．５％の間のものであり、あるいはｎ／ｍが約２から２００の間の値を持つものである。好ましい平均分子量は、約２５００から１，０００，０００ダルトンの間であり、より好ましくは約３０００から約１００，０００ダルトンの間である。
【０３５１】
本発明で使用するのに適する別の種類のポリマーは、イオン化性非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーには、マサチューセッツ州Ｍａｌｄｅｎ、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．製のＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）などの、カルボン酸官能化ポリメタクリレートやカルボン酸官能化ポリアクリレートなどの酢酸官能化ビニルポリマー；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；ゼラチンやアルブミンなどのタンパク質；グリコール酸デンプンなどのカルボン酸官能化デンプンが含まれる。
【０３５２】
両親媒性の非セルロースポリマーは、比較的親水性のモノマーおよび比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。その例には、アクリレートおよびメタクリレートのコポリマーが含まれる。そのようなコポリマーの例示的な商用グレードには、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳが含まれる。
【０３５３】
好ましい種類のポリマーには、少なくとも１つのエステルおよび／またはエーテル結合置換基を持つイオン化性および中性（または非イオン化性）のセルロースポリマーが含まれ、そのポリマーは、各置換基に関する置換度が少なくとも０．０５である。本明細書で使用するポリマーの命名法では、エーテル基に結合する部分として「セルロース」の前にエーテル結合置換基が列挙され、例えば「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有することに留意されたい。同様に、エステル結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に列挙され、例えば「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル結合した各フタレート部分の１つのカルボン酸と、未反応のその他のカルボン酸を有する。
【０３５４】
また、「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）などのポリマー名は、エステル結合を介して相当な割合のセルロースポリマー水酸基に結合しているアセテート基およびフタレート基を有するセルロースポリマーの系統のいずれかを指すことにも留意されたい。一般に各置換基の置換度は、ポリマーのその他の基準を満たす限り、０．０５から２．９の範囲に及ぶ。「置換度」は、置換された、セルロース鎖における糖反復単位当たりの３個のヒドロキシルの平均数を指す。例えば、セルロース鎖のヒドロキシルの全てがフタレートで置換された場合、フタレートの置換度は３である。また、各ポリマー系統のタイプには、ポリマーの性能を大幅に変えることのない比較的少量で付加された追加の置換基を有するセルロースポリマーも含まれる。
【０３５５】
両親媒性セルロースは、各糖反復単位上に存在する３個の水酸基のいずれかまたは全てにおいて、親セルロースポリマーを、少なくとも１個の比較的疎水性の置換基で置換したポリマーを含む。疎水性置換基は、十分に高いレベルの置換度に置換された場合、セルロースポリマーを本質的に水不溶性にすることができる本質的に任意の置換基でよい。疎水性置換基の例には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのエーテル結合アルキル基；または例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなどのエステル結合アルキル基；およびフェニル、ベンゾエート、またはフェニレートなどのエーテルおよび／またはエステル結合アリール基が含まれる。ポリマーの親水性領域は、置換されていないヒドロキシルそのものが比較的親水性であるために比較的置換されていない部分でもよく、または親水性置換基で置換された領域でもよい。親水性置換基には、ヒドロキシルアルキル置換基、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどのエーテルまたはエステル結合非イオン化性基、およびエトキシエトキシやメトキシエトキシなどのアルキルエーテル基が含まれる。特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸やチオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェート、スルホネートなどのエーテルまたはエステル結合イオン化性基である。
【０３５６】
セルロースポリマーの１つの種類は中性ポリマーを含み、これはポリマーが水溶液中で実質的に非イオン化性であることを意味する。そのようなポリマーは、エーテル結合しまたはエステル結合した非イオン化性置換基を含有する。例示的なエーテル結合非イオン化性置換基には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル基；例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシアルキル基；およびフェニルなどのアリール基が含まれる。例示的なエステル結合非イオン化性置換基には、例えばアセテートやプロピオネート、ブチレートなどのアルキル基；およびフェニレートなどのアリール基が含まれる。しかしアリール基を含む場合、ポリマーは、生理的に適切なｐＨ１〜８のいずれかにおいて、そのポリマーが少なくとも若干の水溶解度を有するように、十分な量の親水性置換基を含む必要があると考えられる。
【０３５７】
ポリマーとして使用することができる例示的な非イオン化性セルロースポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【０３５８】
好ましい中性セルロースポリマーの組は、両親媒性のものである。例示的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースアセテートが含まれ、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に比べてメチルまたはアセテート置換基の数が比較的高いセルロース反復単位が、ポリマー上のその他の反復単位に対して疎水性領域を構成している。
【０３５９】
セルロースポリマーの好ましい種類は、生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化可能なポリマーを含み、エーテル結合しまたはエステル結合する少なくとも１つのイオン化性置換基を含む。例示的なエーテル結合イオン化性置換基には、カルボン酸、すなわち酢酸やプロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸やプロポキシ安息香酸などのアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸やエトキシイソフタル酸などのアルコキシフタル酸の様々な異性体、エトキシニコチン酸などのアルコキシニコチン酸の様々な異性体、エトキシピコリン酸などのピコリン酸の様々な異性体；チオ酢酸などのチオカルボン酸；例えばヒドロキシフェノキシなどの置換フェノキシ基；例えばアミノエトキシやジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなどのアミン；リン酸エトキシなどのホスフェート；スルホン酸エトキシなどのスルホネートが含まれる。例示的なエステル結合イオン化性置換基には、例えばスクシネートやシトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の様々な異性体などのカルボン酸；チオスクシネートなどのチオカルボン酸；アミノサリチル酸などの置換フェノキシ基；アラニンやフェニルアラニンなど天然または合成アミノ酸などのアミン；リン酸アセチルなどのホスフェート；およびスルホン酸アセチルなどのスルホネートが含まれる。同様に必要不可欠な水溶解度を有する芳香族置換ポリマーに関しては、少なくとも任意のイオン化可能な基がイオン化するｐＨ値でポリマーを水溶性にするのに十分な、ヒドロキシルプロピルまたはカルボン酸官能基などの親水基をポリマーに結合することも望ましい。場合によっては、フタレート置換基やトリメリテート置換基などの芳香族置換基はそのものがイオン化可能である。
【０３６０】
生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化する例示的なセルロースポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０３６１】
親水性領域および疎水性領域を有する両親媒性の定義を満たす例示的なセルロースポリマーには、セルロースアセテートフタレートやセルロースアセテートトリメリテートなどのポリマーであって、１つまたは複数のアセテート置換基を有するセルロース反復単位が、アセテート置換基を持たずあるいは１つまたは複数のイオン化フタレートまたはトリメリテート置換基を有するものに比べて疎水性であるポリマーが含まれる。
【０３６２】
セルロースイオン化性ポリマーの特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基とアルキレート置換基との両方を有して両親媒性のものである。例示的なポリマーには、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０３６３】
セルロースイオン化性ポリマーの別の特に望ましいサブセットは、非芳香族カルボキシレート置換基を有するものである。例示的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、およびヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートが含まれる。生理学的適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化するこれらセルロースポリマーの中で、本発明者等は、下記のもの、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリメリテートが最も好ましいことを見出した。最も好ましいものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【０３６４】
別の好ましい種類のポリマーは、中和された酸性ポリマーからなる。「中和された酸性ポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」がかなりの割合で「中和」された任意の酸性ポリマーであって、脱プロトン化した形態で存在するものを意味する。「中和された酸性セルロースポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」がかなりの割合で「中和」した、任意のセルロース「酸性ポリマー」を意味する。「酸性ポリマー」とは、かなりの数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般に、かなりの数の酸性部分は、ポリマー１ｇ当たりの酸性部分が約０．１ミリ当量以上になる。「酸性部分」は、水と接触しまたは水に溶解したときに少なくとも部分的に水素陽イオンを水に提供することができ、したがって水素イオン濃度を増大させるのに十分に酸性である、任意の官能基を含む。この定義には、任意の官能基、または官能基がポリマーに共有結合したときに呼ばれるような「置換基」であって、ｐＫａが約１０未満のものが含まれる。上述の内容に含まれる官能基の例示的な種類には、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基、およびスルホネートが含まれる。そのような官能基は、ポリアクリル酸のようなポリマーの一次構造を作製することができるが、より一般的には親ポリマーの主鎖に共有結合し、したがって「置換基」と呼ばれる。中和された酸性ポリマーは、２００１年６月２２日に出願された「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」という名称の同一出願人による米国仮特許出願第６０／３００，２５６号に、より詳細に記載されており、その関連する開示を参照により援用する。
【０３６５】
特定のポリマーは、本発明の混合物に使用するのに適していることを論じてきたが、そのようなポリマーのブレンドも適している。したがって「濃度向上性ポリマー」という用語は、単一種のポリマーの他に、ポリマーのブレンドも含むものである。
【０３６６】
組成物の調製
本発明の組成物は、薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーの混合物をもたらす任意の方法によって調製することができる。混合プロセスは、物理的処理ならびに湿式造粒および被覆プロセスを含む。薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーを別の分子分散体に実質的に変換しない任意の従来の混合方法を使用することができる。得られる混合物は、薬物／基材分散体に懸濁した濃度向上性ポリマーを含む固体組成物、個別の薬物／基材分散体粒子と濃度向上性粒子が互いに散在した混合物、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーのそれぞれの一連の層、または薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの任意のその他の混合物でよい。
【０３６７】
例えば混合方法には、対流混合、剪断混合、または拡散混合が含まれる。対流混合では、ブレードまたはパドルによって、スクリューを回転させることによって、または粉末層を逆さにすることによって、比較的大量の材料を粉末層の一部から別の部分に移動させる。剪断混合は、混合する材料に滑り面が形成されるときに生じる。拡散混合では、単一粒子による位置の交換が行われる。これらの混合プロセスは、バッチ・モードまたは連続モードの装置を使用して行うことができる。タンブリング・ミキサ（例えばＶ形）は、バッチ処理で一般に使用される装置である。連続混合は、組成物の均一性を改善するために使用することができる。連続ミキサは、「インライン」ミキサおよび押出し機を含む。押出し機は、一軸スクリューまたは二軸スクリューでよい。二軸スクリュー押出し機は、同じ方向または反対の方向で回転することができる。
【０３６８】
本発明の組成物を調製するのにミリングを使用してもよい。ミリングは、固体の粒径を小さくする（粉砕）機械的プロセスである。ミリングは、結晶構造を変化させていくつかの材料に化学変化をもたらす場合があるので、濃度向上性ポリマーと薬物および基材との別の分散体が形成されるように分子レベルでかなりの程度まで薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーとが混合されないという意味で、薬物／基材分散体の物理的形態を変化させないミリング条件が選択される。したがって、ミリング後の組成物は、薬物／基材分散体に富む領域および濃度向上性ポリマーに富む領域を含有し続ける。最も一般的なタイプのミリング装置は、ロータリー・カッタ、ハンマ、ローラ、および流体エネルギー・ミルである。装置の選択は、薬物形態に含まれる成分の特性（例えば柔らかい、磨耗性、砕け易いなど）による。これらのプロセスのいくつかに関しては湿式または乾式ミリング技法を選択することができるが、やはり成分の特性（例えば溶媒中の薬物安定性など）に依存する。ミリング・プロセスは、供給材料が不均質である場合、同時に混合プロセスとして役立てることができる。本発明での使用に適する従来の混合およびミリング・プロセスは、Ｌａｃｈｍａｎ他のＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第３版、１９８６）に、より十分に論じられている。
【０３６９】
本発明の組成物の成分は、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーのかなりの部分が薬物、基材、および濃度向上性ポリマーの分子分散体に変換されない造粒条件を選択する限り、乾式または湿式造粒プロセスによって合わせてもよい。
【０３７０】
あるいは混合物は、初めに薬物、基材、および濃度向上性ポリマーを合わせ、次いで濃度向上性ポリマーの存在下で分散体を形成することによって形成することができ、その結果、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの混合物が得られる。例えば薬物および基材は、薬物が基材に非常に溶解し易く、かつ基材中の薬物の溶解限度に達しない量で存在するように、選択することができる。濃度向上性ポリマーは、本質的に基材に不溶であり、または融点が高い。どちらの場合も溶融／凝固プロセスを使用して、薬物、基材、および濃度向上性ポリマーを一緒にブレンドし加熱し、次いで冷却して、薬物／基材分散体を形成することができる。この結果、濃度向上性ポリマーを個別の相として懸濁させた固体混合物が得られる。さらに別の例として、濃度向上性ポリマーは基材に不溶で、溶媒処理中に薬物および基材から分離されて個別の領域になる。その場合、薬物、基材、および濃度向上性ポリマーを一緒に噴霧乾燥することができ、その結果、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの混合物が得られる。別の実施例では、薬物／基材分散体が実質的に不溶である溶媒に、濃度向上性ポリマーを溶解することができる。次いで溶解したポリマーを含有する溶液に、薬物／基材分散体を懸濁する。次いでこの懸濁液から、例えば噴霧乾燥や蒸発によって溶媒を除去し、その結果、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの混合物が得られる。これらの方法の全てにおいて、得られた混合物中の濃度向上性ポリマーは、個別の相として薬物／基材分散体から分離された領域に存在し、そのバルク特性を維持する。
【０３７１】
上述の物理的混合物の他、本発明の組成物は、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの両方を使用環境に送達するという目的を達成する任意の考案物または一群の考案物を構成することができる。例えば組成物は、分散体および濃度向上性ポリマーが剤形内で別々の領域を占める、単回剤形の形態でよい。したがって、動物に経口投与する場合、その剤形は、１層または複数の層が薬物／基材分散体を構成し１層または複数の層が濃度向上性ポリマーを構成する層状錠剤を構成することができる。あるいは剤形は、錠剤の中心部が薬物／基材分散体を含み被覆が濃度向上性ポリマーを含む、被覆付き錠剤でよい。さらに別の代替例は、被覆付き錠剤を構成する剤形であって錠剤の中心部が濃度向上性ポリマーを含み被覆が薬物／基材分散体を含むものである。また剤形はカプセルでもよく、そのカプセルの壁面が濃度向上性ポリマーを含み、カプセル内に薬物／基材分散体が含まれているものである。さらに、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーは、錠剤やビーズなどの異なる剤形に含まれてもよく、薬物および濃度向上性ポリマーが使用環境で接触できるように薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの両方が投与される限り、同時にまたは個別に投与してもよい。薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーを別々に投与する場合、一般に、薬物の前に濃度向上性ポリマーを送達することが好ましい。
【０３７２】
上述のように、一実施形態で、本発明は、薬物と濃度向上性ポリマーの分散体を形成することが難しい場合に有用であることを見出した。したがって、濃度向上性ポリマーの全てではないが少なくとも一部は、薬物および基材の分散体から離れて存在する。一般に、薬物およびポリマーの分子分散体は、融点やガラス転移温度などの混合物の物理的性質が、バルク（すなわち分散していない）ポリマーおよび薬物の特性から変化したものである。本発明の組成物では、上記開示したように、分散体と濃度向上性ポリマーの少なくとも一部とがそれぞれ個々に、融点および／またはガラス転移温度などのその物理的性質を維持している。
【０３７３】
本発明の混合物中に存在する薬物の量に対する濃度向上性ポリマーの量は、薬物および濃度向上性ポリマーによって異なり、薬物とポリマーの重量比は０．０１から５まで様々に広く変化する。しかし、薬物の用量が例えば２５ｍｇ以下といったように非常に低い場合を除くほとんどの場合において、薬物とポリマーの比は０．０５より大きく２．５未満であることが好ましく、また薬物とポリマーの比が１以下であり一部の薬物に関しては０．２以下でもある場合には、薬物濃度または相対的バイオアベイラビリティの向上がしばしば観察されることが好ましい。薬物の用量が約２５ｍｇ以下の場合、薬物とポリマーの重量比は０．０５よりも著しく小さくなる。一般に、薬物濃度または相対的バイオアベイラビリティの向上は、薬物の用量とは無関係に、薬物とポリマーの重量比が低下するにつれて増大する。しかし、錠剤、カプセル、または懸濁液の全質量を低く保つ実用上の限界があるので、満足のいく結果が得られる限り、薬物とポリマーの比が比較的高いものを使用することがしばしば望ましい。満足のいく結果をもたらす薬物：ポリマーの最大比は薬物ごとに異なり、以下に論じるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ溶解試験で最も良く決定される。
【０３７４】
一般に、薬物濃度または薬物の相対的バイオアベイラビリティを最大限にするには、薬物のポリマーの比が低いことが好ましい。薬物とポリマーの比が低いと、溶液からの薬物の沈殿または結晶化を確実に妨げるのに十分な濃度向上性ポリマーが溶液中で可能になり、したがって、薬物の平均濃度は非常に高くなる。薬物／ポリマーの比が高い場合、溶液中に存在する濃度向上性ポリマーは十分ではなく、薬物の沈殿または結晶化がより容易に生じる。しかし、剤形中に使用することができる濃度向上性ポリマーの量は、許容可能な剤形の最大全質量によってしばしば限定される。例えば、ヒトに経口投与することが望まれる場合、薬物／ポリマーの比が低いと、薬物およびポリマーの全質量は、単一の錠剤またはカプセルで所望の用量を送達するのに許容できないほど大きくなる可能性がある。したがって、使用環境に容易に送達するのに十分小さい剤形で十分な薬物用量を提供する特定の剤形で、最大の薬物濃度および相対的バイオアベイラビリティをもたらすものよりも低い薬物／ポリマーの比を使用することがしばしば必要である。
【０３７５】
濃度向上性
濃度向上性ポリマーは、対照組成物に比べて使用環境での薬物濃度が向上するように、十分な量で存在する。少なくとも本発明の組成物は、結晶質の薬物のみ含む対照に比べて濃度が向上する。したがって濃度向上性ポリマーは、組成物が使用環境に投与されるときに、等量の結晶質薬物からなるが濃度向上性ポリマーを含まない対照よりもその組成物の薬物濃度が高くなるように（以下により完全に述べるように）、十分な量で存在する。
【０３７６】
本発明の組成物は、等量の非晶質薬物を含有するその他の組成物よりも濃度を向上させることが好ましい。したがって本発明の組成物は、等量の薬物であるが単に非分散型の非晶質形態にある薬物よりも濃度を向上させることが好ましい（非晶質形態が安定である場合）。より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、等量の薬物／基材分散体であるが濃度向上性ポリマーを全く含まない分散体よりも濃度を向上させる。
【０３７７】
本明細書で使用する「使用環境」は、哺乳類、特にヒトなどの動物の胃腸管、皮下、鼻腔内、舌下、クモ膜下、眼球、耳介内、皮下腔、膣管、動脈および静脈血管、気道、または筋肉内組織といったｉｎ  ｖｉｖｏ環境、あるいはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）や実験的絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液といった試験溶液のｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境でよい。濃度向上性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液試験によって、またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験によって決定することができる。実験的絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験における薬物濃度の向上は、ｉｎ  ｖｉｖｏ性能およびバイオアベイラビリティを適切に示すものであると定められている。適切なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．２ｍＭ  ＫＣｌを含み、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調節した水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、同様のＰＢＳ溶液であり、さらに７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ  １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含んでいる。特に、濃度向上性ポリマーを含有する組成物は、これをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に添加し、溶解が進むよう撹拌することによって、溶解試験を行うことができる。
【０３７８】
一態様では、本発明の濃度向上性ポリマーを含有する組成物は、対照組成物のうち少なくとも１つのＭＤＣの少なくとも１．２５倍である最大薬物濃度（ＭＤＣ）をもたらす。言い換えれば、対照組成物によって得られるＭＤＣが１００μｇ／ｍＬの場合、本発明の組成物のＭＤＣは少なくとも１２５μｇ／ｍＬになる。本発明の組成物により実現される薬物のＭＤＣは、対照組成物の少なくとも１つのＭＤＣの、少なくとも２倍であることがより好ましく、少なくとも３倍であることがさらに好ましい。
【０３７９】
あるいは本発明の濃度向上性ポリマーを含有する組成物は、水性使用環境において、使用環境に導入した時間とその使用環境に導入してから約２７０分が経過した時間との間の少なくとも９０分という任意の期間に関し、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するが、これは対照組成物の少なくとも１つにおける場合の少なくとも１．２５倍である。本発明の組成物で実現されたＡＵＣは、対照組成物の少なくとも１つの少なくとも２倍であることがより好ましく、少なくとも３倍であることがより好ましい。
【０３８０】
あるいは、濃度向上性ポリマーを含有する本発明の組成物は、ヒトまたはその他の動物に経口投与すると、血漿または血清中の薬物濃度のＡＵＣが、対照組成物の１つを投与した場合に観察されるＡＵＣの少なくとも１．２５倍になる。血漿または血清中のＡＵＣは、対照組成物の１つを投与したときに観察されるＡＵＣの少なくとも２倍であることがより好ましく、少なくとも３倍であることがより好ましい。したがって本発明の組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験、あるいはこれら両方で評価することができる。
【０３８１】
薬物濃度の向上を評価する典型的な試験は、（１）試験媒体（ＰＢＳやＭＦＤ溶液）に十分な量の試験組成物（例えば分散体および濃度向上性ポリマー）を添加して、薬物の全てが溶解した場合に、その薬物の理論上の濃度が試験媒体中の薬物の平衡濃度を少なくとも２倍上回るようにし、（２）適切な量の対照組成物を等量の試験媒体に添加し、（３）試験媒体中の試験組成物に関して測定されたＭＤＣおよび／またはＡＵＣが、対照組成物によって得られたＭＤＣおよび／またはＡＵＣの少なくとも１．２５倍であるか否かを決定することによって、実施することができる。そのような溶解試験の実施に際し、使用される試験組成物の量は、薬物の全てが溶解した場合の薬物濃度が、薬物の平衡濃度の少なくとも２倍から１００倍になるような量である。溶解した薬物の濃度は、典型的な場合、試験媒体をサンプリングし、ＭＤＣおよび／またはＡＵＣを確認することができるように時間に対する試験媒体中の薬物濃度をプロットすることによって、時間の関数として測定される。
【０３８２】
誤った判断をもたらす可能性のある薬物微粒子を避けるため、試験溶液を濾過しまたは遠心分離する。「溶解した薬物」は、典型的な場合、０．４５μｍシリンジフィルタを通過する材料、あるいは遠心分離後の上澄みに残っている材料と解釈される。濾過は、ＴＩＴＡＮ７という商標でＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓから販売されている、１３ｍｍ、０．４５μｍのポリビニリジンジフルオリド・シリンジフィルタを使用して実施することができる。遠心分離は典型的な場合、ポリプロピレン・マイクロ遠心管で、１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することにより実施する。その他同様の濾過または遠心分離法を使用して、有用な結果を得ることができる。例えば、その他のタイプのマイクロフィルタを使用することによって、上記指定したフィルタで得られたものよりも若干高いかまたは低い（±１０〜４０％）値が得られるが、それでも好ましい組成物の特定が可能になる。この「溶解した薬物」の定義は、モノマー溶媒和薬物分子だけではなく、薬物凝集体、ポリマーと薬物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド状粒子、またはナノ結晶など、寸法がサブミクロンのポリマー／薬物アセンブリや、ポリマー／薬物複合体、および指定された溶液試験での濾液または上澄みに含まれるようなその他の薬物含有種など、広範囲にわたる化学種も包含することが理解される。
【０３８３】
あるいは本発明の組成物は、相対的バイオアベイラビリティを改善する。本発明の組成物中の薬物の相対的バイオアベイラビリティは、そのような判断をするための従来方法を使用して、動物またはヒトの生体内で試験することができる。クロスオーバー研究などのｉｎ  ｖｉｖｏ試験を使用して、試験組成物が、対照組成物に比べて高い相対的バイオアベイラビリティをもたらすか否かを決定することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏクロスオーバー研究では、分散体および濃度向上性ポリマーの「試験組成物」を被験体群の半分に投与し、適切なウォッシュアウト期間が経過した後（例えば１週間）、同じ被験体に「対照組成物」を投与する。「対照組成物」は、既に述べた対照組成物のいずれかでよい。この群の残りの半分には、まず対照組成物を投与して、その後、試験組成物を投与する。相対的バイオアベイラビリティは、試験群に関して求められた血中（血清または血漿）濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を、対照組成物によって得られた血中ＡＵＣで割った値として測定される。この試験／対照の比を各被験体ごとに求め、次いで研究中の被験体全てに関してその比を平均することが好ましい。ＡＵＣの生体内での決定は、縦軸（ｘ軸）に沿った時間に対し、横軸（ｙ軸）に沿って薬物の血清または血漿中の濃度をプロットすることにより、行うことができる。一般に、ＡＵＣに関する値は、患者試験集団内の被験体全てから得られたいくつかの値であって、試験集団全体に関して平均をとった値である。
【０３８４】
本発明の好ましい実施形態では、試験組成物の相対的バイオアベイラビリティが、対照組成物の少なくとも１つに対して少なくとも１．２５である（すなわち、試験組成物によって得られた血中ＡＵＣは、対照組成物によって得られたＡＵＣの少なくとも１．２５倍である）。本発明のさらに好ましい実施形態では、試験組成物の相対的バイオアベイラビリティが、対照組成物の少なくとも１つに対して少なくとも２．０である。ＡＵＣの決定は周知の手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇの「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。
【０３８５】
しばしば、観察される薬物濃度または相対的バイオアベイラビリティの向上は、薬物：濃度向上性ポリマーの比の値が約１から約０．１に低下するにつれて、増大する。最適な結果をもたらす薬物：ポリマーの比は薬物ごとに異なり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験および／またはｉｎ  ｖｉｖｏバイオアベイラビリティ試験で最も良く決定される。しかし、剤形に使用することができる濃度向上性ポリマーの量は、上記剤形の全質量要件によってしばしば限定される。
【０３８６】
特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の濃度向上性ポリマーは、ある程度まで不溶性の薬物を溶解することができるが（すなわち、遊離型薬物の平衡濃度を増大させる）、濃度向上性ポリマーは、薬物を最初に溶解した後に、その薬物の沈殿または結晶化速度が遅くなるようにも作用すると考えられる。したがって濃度向上性ポリマーが存在すると、薬物／基材分散体によって最初に得られた濃度の増大または向上を、少なくとも部分的に少なくとも数分間、場合によっては何時間にもわたって維持することが可能になる。さらに、薬物の溶解が遅くかつ濃度向上性ポリマーが存在しないので結晶質薬物の沈殿が速い場合、濃度向上性ポリマーを存在させることによって、観察される薬物の最大濃度を、濃度向上性ポリマーが存在しない場合に観察される最大濃度よりも大幅に高くすることができる。
【０３８７】
薬物濃度を改善するための１つの可能なメカニズムでは、濃度向上性ポリマーと溶解した薬物との会合によって「ポリマー／薬物アセンブリ」を形成する。このようなアセンブリは、ポリマーミセル、サイズが数ナノメートルから１０００ナノメートルにわたる高エネルギー・ポリマー薬物凝集体、ポリマー安定化薬物コロイド、またはポリマー／薬物複合体を含めた様々な形態を構成することができる。別の態様では、溶解した薬物が溶液から沈殿しまたは結晶化し始めると（例えば核生成が始まると）、ポリマーがこれらの薬物凝集体または核を吸着し、核生成または結晶成長プロセスを妨げまたは少なくとも遅らせる。いずれの場合もポリマーが存在すると、溶解しまたは少なくとも吸収される薬物の量が増大するように働く。上記列挙した様々な薬物／ポリマー・アセンブリ中に存在する薬物は、見たところ実に不安定で、薬物吸収プロセスに寄与すると考えられる。
【０３８８】
賦形剤および剤形
本発明の組成物中に存在する重要な成分は、単に薬物／基材分散体を濃度向上性ポリマーと合わせたものであるが、組成物中にその他の賦形剤を含ませたものも有用である。そのような賦形剤は、錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポー剤などに分散体／ポリマー混合物を配合するために、分散体／ポリマー混合物と共に利用することができる。さらに上述のように、薬物／基材分散体と濃度向上性ポリマーとを別々に賦形剤と混合して、異なるビーズ、または層、またはコーティング、または別個の剤形も形成することができる。
【０３８９】
１つの非常に有用な種類の賦形剤は、界面活性剤である。適切な界面活性剤には、塩化ベンゼタニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ７  １６２２、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．、Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）；ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ７、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥから入手可能）；ＬＩＰＯＳＯＲＢ７  Ｐ−２０（Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＮＪから入手可能）；ＣＡＰＭＵＬ７  ＰＯＥ−０（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ、ＷＩから入手可能）などの工業用界面活性剤、ナトリウムタウロコール酸や１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、その他のリン脂質、モノグリセリドおよびジグリセリドなどの天然の界面活性剤が含まれる。そのような材料は、湿潤を促進させることによって溶解速度を速め、それによって最大溶解濃度が増すように、また、錯化や包接錯体の形成、ミセルの形成、または固体薬物表面への吸着などのメカニズムにより、溶解した薬物と相互に作用させることによって、薬物の結晶化または沈殿を妨げるように、有利に使用することができる。これらの界面活性剤は、組成物の最大５重量％までを占めることができる。
【０３９０】
酸、塩基、緩衝液などのｐＨ調節剤を添加することも有益であり、組成物の溶解を遅らせ（例えば、ポリマーがアニオン系の場合はクエン酸やコハク酸などの酸）、あるいは、組成物の溶解速度を速めることができる（例えば、ポリマーがアニン系の場合は、酢酸ナトリウムやアミンなどの塩基）。
【０３９１】
当業者に周知の賦形剤も含めたその他の従来の配合物である賦形剤を、本発明の組成物中に使用することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版）１９８０に記載されている）。一般に、充填剤や崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香味剤などの賦形剤は、通常の目的で、かつ組成物の性質に悪影響を及ぼすことのない典型的な量で使用することができる。これらの賦形剤は、組成物を、錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮パッチなどに配合するために、薬物／ポリマー組成物を形成した後に利用することができる。
【０３９２】
その他の基材材料、充填剤、または希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、α化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキシドなどのポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【０３９３】
界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０が含まれる。
【０３９４】
薬物錯化剤または可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、およびシクロデキストリンが含まれる。
【０３９５】
崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【０３９６】
錠剤結合剤の例には、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガカント、およびゼインが含まれる。
【０３９７】
潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０３９８】
流動促進剤の例には、二酸化ケイ素、タルク、およびコーンスターチが含まれる。
【０３９９】
本発明の組成物は、薬物を投与するために広く様々な剤形で使用することができる。例示的な剤形は、乾燥した状態で、または水を加えて戻すことによりペースト、スラリ、懸濁液または溶液を形成した状態で経口的に摂取可能な粉末または顆粒；錠剤；カプセル；多成分粒子；およびピルである。様々な添加剤を発明の組成物と混合し、すり潰し、または顆粒にして、上記剤形に適した材料を形成することができる。
【０４００】
場合によっては、剤形全体あるいは剤形を構成する粒子、顆粒、またはビーズを腸溶性ポリマーで被覆した場合、その剤形が胃から離れるまで、溶解するのを妨げまたは遅らせるという優れた性能を持つことができる。例示的な腸溶性被覆材料には、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、およびカルボン酸官能化ポリアクリレートが含まれる。
【０４０１】
本発明の組成物は、徐放剤形として投与することができる。そのような１つの剤形では、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの組成物を、侵食性ポリマー徐放基材考案物に組み込む。侵食性徐放基材とは、純水中で侵食しまたは膨潤しまたは溶解するという意味で、あるいは侵食または溶解が生じるようポリマー徐放基材を十分イオン化するのに酸または塩基を存在させる必要があるという意味で、水侵食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。水性使用環境に接触すると、侵食性ポリマー徐放基材は水を吸収し、水膨潤ゲルまたは薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーの混合物を取り込む「基材」を形成する。水膨潤徐放基材は徐々に侵食し、膨潤し、崩壊し、または使用環境に溶解し、それによって、使用環境への薬物混合物の放出が制御される。
【０４０２】
あるいは本発明の組成物は、非侵食性徐放基材考案物によって投与することができ、または非侵食性徐放基材考案物に取り込むことができる。
【０４０３】
あるいは、本発明の薬物混合物は、被覆付き浸透性徐放剤形を使用して送達することができる。この剤形は２つの成分を有し、すなわち（ａ）浸透圧剤および薬物／基材分散体を含有するコア部と、（ｂ）このコア部を取り囲むコーティングを有し、このコーティングは、使用環境にコア部の一部または全てを押し出すことによって薬物の放出を引き起こすように、水性使用環境から水がコア部に流入するのを制御するものである。この考案物のコア部に含有される浸透圧剤は、水膨潤性の親水性ポリマー、ヒドロゲル、オスモゲン、または浸透圧活性剤でよい。コーティングは、好ましくはポリマー性、透水性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。濃度向上性ポリマーは、薬物／基材分散体と混合してもよく、またはコア部の別の領域に存在してもよく、あるいはコーティングの表面に、水の流入を制御する第２のコーティングとして付着させてもよい。
【０４０４】
あるいは、本発明の薬物混合物は、３成分を有する被覆付きヒドロゲル徐放剤形を介して送達することができ、すなわちその３成分とは、（ａ）薬物／基材分散体を含有する薬物含有組成物と、（ｂ）水膨潤性組成物であって、薬物含有組成物および水膨潤性組成物によって形成されたコア部内の別の領域にある水膨潤性組成物と、（ｃ）透水性であり、かつ少なくとも１つの送達ポートが通っている、コア部の周りのコーティングである。使用中、コア部はコーティングを通して水を吸収し、水膨潤性組成物を膨潤させ、コア部内の圧力を増大させ、薬物含有組成物を流動させる。コーティングは無傷のままであるので、薬物含有組成物は送達ポートから使用環境へと押し出される。濃度向上性ポリマーは、別個の剤形として送達することができ、薬物含有組成物に含めることができ、水膨潤性組成物に含めることができ、コア部内の別の層に含めることができ、または剤形に付着されるコーティングの全てまたは一部を構成することができる。
【０４０５】
あるいは、本発明の組成物を同時投与することができ、すなわち分散体を、濃度向上性ポリマーとは別に、しかし同じ総時間枠内で投与することができることを意味する。したがって分散体は、例えば、別個の剤形である濃度向上性ポリマーとほぼ同時に服用される、それ自体の剤形で投与することができる。個別に投与する場合は、一般に、分散体と濃度向上性ポリマーの両方を互いに６０分以内に投与することが好ましく、したがってこれら２成分は、使用環境で一緒に存在する。同時に投与しない場合、濃度向上性ポリマーは、分散体の前に投与することが好ましい。
【０４０６】
上記添加剤または賦形剤の他、本発明の組成物を使用して適切な剤形を調製するために、当業者に知られている任意の従来の材料および手順を使用することも、有用と考えられる。
【０４０７】
本発明のその他の特徴および実施形態は、本発明が意図する範囲を限定するのではなく本発明を例示するものとして記載した、以下の実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【０４０８】
実施例１
２５重量％の低溶解度酸感受性薬物キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル］−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド（「薬物１」）および７５重量％のポリデキストロースの非晶質固体分散体を形成することによって、固体薬物／基材分散体を調製した。分散体は、まず、ポリデキストロース（ニューヨーク、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｃｕｌｔｏｒ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．製のＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ７）と共に３／１のメタノール／水溶媒中に薬物１を混合して、溶液を形成することによって作製した。溶液は、１．３重量％の薬物１、３．８重量％のポリデキストロース、および９４．９重量％の３／１（ｗｔ／ｗｔ）メタノール／水を含んでいた。この溶液を、３０ｍＬ／時の速度でシリンジ・ポンプを介して「ミニ」噴霧乾燥器に送出した。Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ速度制御シリンジ・ポンプを使用して、噴霧溶液を計量した。Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｍｐａｎｙの二流体ノズル、型式番号ＳＵ１Ａを用い、窒素を霧化ガスてとして、溶液を霧状にした。窒素を加圧し、１１５℃の温度に加熱した。直径１１ｃｍのステンレル鋼チャンバの最上部から、溶液を噴霧した。得られた固体非晶質分散体を、約５４％の収率でＷｈａｔｍａｎ７  １濾紙上に収集し、真空中で乾燥し、デシケータ内に保存した。
【０４０９】
実施例１は、固体分散体を濃度向上性ポリマーＨＰＭＣＡＳと合わせることによって調製した。分散体１４．４ｍｇを、２本のマイクロ遠心分離管にそれぞれ加えた。これらの管を３７℃の超音波浴にそれぞれ配置し、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ  １４．４ｍｇを含む、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの１．８ｍＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、各管に加えた。ボルテックス・ミキサを使用して、サンプルを６０秒間混合した。サンプルを、３７℃で１分間、１２，０００Ｇで遠心分離した。次いで得られた上澄み溶液のサンプルを採取し、メタノールで１：６（体積で）に希釈し、次いで高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析した。管の内容物をボルテックス・ミキサで混合し、次のサンプルが得られるまで３７℃で静置した。サンプルは、４分、１０分、２０分、４０分、９０分、１８０分、および１２００分で収集した。これらのサンプルで得られた薬物の濃度の平均を、下記の表１に示す。
【０４１０】
同様に、実施例１と同じ分散体を含むが濃度向上性ポリマーＨＰＭＣＡＳを含まない対照組成物Ｃ１を調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、試験溶液中に濃度向上性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を含まない状態で分散体１４．４ｍｇを試験したこと以外、実施例１で述べた手順を使用して行った。
【０４１１】
非晶質薬物１のみ（すなわち非分散型非晶質薬物１）含む対照組成物Ｃ２も調製した。溶解試験は、試験溶液中に濃度向上性ポリマーを含まない状態で非晶質薬物３．６ｍｇを試験したこと以外、実施例１で述べた手順を使用して行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を、下記の表１に示す。
【０４１２】
【表２】
2005500313.tif 000093
【０４１３】
この試験の結果を表２にまとめる。この表は、試験の最初の９０分間での、実施例１における溶液中の薬物１の最大濃度（Ｃｍａｘ，９０）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）、および１２００分での濃度（Ｃ１２００）を示す。
【０４１４】
【表３】
2005500313.tif 000094
【０４１５】
表２にまとめた結果は、濃度向上性ポリマーを含有する実施例１の組成物の性能が、分散体単独の場合よりも非常に良好であることを示す。実施例１のＣｍａｘ９０は、対照Ｃ１の１．２４倍であり、ＡＵＣ９０はＣ１の１．３０倍であった。さらに、試験組成物に関する１２００分（２０時間）での溶解薬物濃度は、対照Ｃ１の３．９倍であり、これは組成物が、高い薬物濃度を長時間にわたって維持することを示している。実施例１のＣｍａｘ９０は、対照Ｃ２の１．４０倍であり、ＡＵＣ９０はＣ２の１．４７倍であった。さらに、試験組成物に関する１２００分（２０時間）での溶解薬物濃度は、対照Ｃ２の２．３３倍であった。
【０４１６】
実施例２
この実施例は、酸感受性薬物である薬物１の薬物／基材分散体と酸性濃度向上性ポリマーを含んだ組成物であって、化学的安定性が改善されたものを開示する。実施例２は、実施例１で形成された薬物１（酸感受性薬物）を含有する２５重量％の薬物／基材分散体を、７５重量％の酸性濃度向上性ポリマーＨＰＭＣＡＳと混合することによって調製した。次いで実施例２の組成物を、４０℃および７５％ＲＨに維持した制御雰囲気チャンバ内に、１０日間入れた。保存前後の組成物の、薬物１の効力を、ＨＰＬＣを使用して決定した。薬物１の効力は、保存前の分散体中にもともと存在していた薬物の量に対応する総ＨＰＬＣピーク面積に対するパーセントで表した。結果を下記の表３に示す。
【０４１７】
薬物１とＨＰＭＣＡＳ−ＬＦの分散体を含む対照組成物Ｃ３は、０．３３重量％の薬物１と、１．０重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＬＦをアセトンに溶かしたものを含有する溶液を調製し、その溶液を、実施例１で述べた「ミニ」噴霧乾燥器装置を使用して噴霧乾燥することによって作製したが、このとき窒素は１００℃に加熱した。対照Ｃ３を、４０℃および７５％ＲＨに維持した制御雰囲気チャンバ内に１４日間入れ、保存前後の組成物の薬物１の効力を、上述のようにＨＰＬＣを使用して決定した。結果を表３に示す。
【０４１８】
【表４】
2005500313.tif 000095
【０４１９】
表３のデータからわかるように、薬物１を酸性濃度向上性ポリマーに分散させた分散体である実施例２の組成物では、対照Ｃ３に比べて、薬物の１の化学的安定性が改善された。
【０４２０】
実施例３および４
これらの実施例は、薬物１を使用するが異なる基材材料を用いて形成された薬物／基材分散体について示す。下記の事項以外は実施例１で述べた手順を使用して、固体薬物／基材分散体を調製した。実施例３の基材はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であり、実施例４の基材はデキストランであった。薬物１およびＰＶＡの噴霧溶液を形成するのに使用した溶媒は、４／１のメタノール／水であり、薬物１およびデキストランの噴霧溶液を形成するのに使用した溶媒は、３／２の水／メタノールであった。実施例３では窒素を１００℃に加熱し、実施例４では１３０℃に加熱した。収率は、ＰＶＡ分散体の場合６１％であり、デキストラン分散体の場合５２％であった。
【０４２１】
実施例３は、ＰＶＡ分散体１４．４ｍｇをＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ  １４．４ｍｇと混合することによって調製し、一方、実施例４は、デキストラン分散体１４．４ｍｇをＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ  １４．４ｍｇと混合することによって調製した。実施例３および４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、実施例１で述べた手順を使用して行った。
【０４２２】
対照Ｃ２は、実施例１で述べた溶解試験で使用した、単なる非晶質薬物のみであった。対照Ｃ４およびＣ５は、それぞれ実施例３および４と同じ分散体１４．４ｍｇを使用したが、濃度向上性ポリマーは用いずに調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、実施例１で述べた手順を使用して行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を以下に示す。
【０４２３】
結果を表４に示し表５にまとめる。
【０４２４】
【表５】
2005500313.tif 000096
【０４２５】
この試験の結果を表５にまとめる。この表は、試験の最初の９０分間における溶液中の薬物１の最大濃度（Ｃｍａｘ９０）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）、および１２００分での濃度（Ｃ１２００）を示す。実施例３および４と対照Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４で述べた薬物１の分散体の溶解試験結果を、比較のため表５に全て示す。
【０４２６】
【表６】
2005500313.tif 000097
【０４２７】
表５にまとめた結果は、濃度向上性ポリマーを含有する実施例３および４の組成物の性能が、対照の場合よりも良好であったことを示す。実施例３では、Ｃｍａｘ９０が対照Ｃ２（非分散型非晶質薬物）の１．４倍であり、ＡＵＣ９０が対照Ｃ２の１．５倍であった。さらに、実施例３のＡＵＣ９０は、濃度向上性ポリマーを含まない薬物／基材分散体である対照Ｃ４の１．５倍であった。実施例４では、Ｃｍａｘ９０が対照Ｃ２の１．３倍であり、ＡＵＣ９０が対照Ｃ２の１．２４倍であった。さらに、実施例４のＣｍａｘ９０はＣ５（濃度向上性ポリマーを含まない薬物／基材分散体）の１．１６倍であり、ＡＵＣ９０は対照Ｃ５の１．１１倍であった。
【０４２８】
実施例５
この実施例は、別の薬物を用いた薬物／基材分散体について示す。１０重量％の３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン（「薬物２」）と９０重量％のポリエチレングリコールからなる固体薬物／基材分散体を、溶融−凝固プロセスによって調製した。ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０  Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．）４．５ｇを７０℃のオーブン内で加熱して透明な液体を得た後、薬物２  ０．５ｇを添加した。薬物２を添加した後に溶融体を撹拌し、７０℃のオーブンに戻して２．５時間おいた。次に、溶融体を室温に冷却し、液体窒素を使用して乳鉢および乳棒ですり潰した。得られた固体非晶質分散体は、１０重量％の薬物２を含有していた。
【０４２９】
実施例５は、薬物２およびポリエチレングリコールの薬物／基材分散体を濃度向上性ポリマーＨＰＭＣＡＳと合わせることによって調製した。実施例５は、マイクロ遠心分離管を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。この試験では、分散体１８ｍｇを２本のマイクロ遠心分離管にそれぞれ添加した。これらの管を、３７℃に温度制御されたチャンバ内に配置し、７．３ｍＭナトリウムタウロコール酸および１．４ｍＭ  １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含有する１．８ｍＬ  ＰＢＳを、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ７．２ｍｇと共に加えた。試験は、実施例１で述べたようにサンプルを採取し、ＨＰＬＣを使用して分析した。サンプルは、４分、１０分、２０分、４０分、９０分、および１２００分で収集した。結果を表６および７に示す。
【０４３０】
対照Ｃ６では、試験溶液中に濃度向上性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を含まない状態で実施例５の分散体１８ｍｇの試験をした他は、実施例１で述べた手順を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を表６に示す。対照Ｃ７では、非晶質形態の薬物２が素早く結晶質形態に変換したので、その非晶質形態の薬物２を単離することができなかった。したがって対照Ｃ７では、結晶質薬物２（試験溶液中に濃度向上性ポリマーを含まない）１．８ｍｇについて試験をした。
【０４３１】
【表７】
2005500313.tif 000098
【０４３２】
この試験の結果を表７にまとめる。この表は、試験の最初の９０分間における溶液中の薬物２の最大濃度（Ｃｍａｘ９０）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）、および１２００分での濃度（Ｃ１２００）を示す。実施例５と対照Ｃ６およびＣ７で述べた薬物２の分散体に関する溶解試験結果を、比較のため表７に全て示す。
【０４３３】
【表８】
2005500313.tif 000099
【０４３４】
これらの結果は、濃度向上性ポリマーを添加することによって、薬物２のＣｍａｘ９０、ＡＵＣ９０、およびＣ１２００が、分散体と結晶質薬物のみの場合よりも増大したこをと示す。実施例５では、対照Ｃ６によって得られた値に対してＣｍａｘ，９０が１．１２倍、ＡＵＣ９０が１．１９倍になり、対照Ｃ７によって得られた値に対してＣｍａｘ，９０が２．３８倍、ＡＵＣ９０が２．２５倍になった。
【０４３５】
実施例６
この実施例は、さらに別の低溶解度薬物を開示する。非晶質薬物および基材の薬物／基材分散体は、２５重量％の［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬物３」）と７５重量％のＰＶＰの非晶質分散体を形成することによって調製した。分散体は、０．９６重量％の薬物３と、２．８９重量％のＰＶＰをアセトンに溶かしたものを含有する溶液を、実施例１で述べた「ミニ」噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥することによって形成したが、ただし窒素は１００℃に加熱した。得られた分散体は、２５重量％の薬物３を含有していた。
【０４３６】
実施例６は、分散体を濃度向上性ポリマーＨＰＭＣＡＳと合わせることによって調製した。実施例６の分散体７．２ｍｇをマイクロ遠心分離管に加えた。試験は２回行った。これらの管を、３７℃に温度調節したチャンバ内に配置し、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ５．４ｍｇを含む１．８ｍＬのＰＢＳを添加した。試験は、実施例１で述べたようにサンプルを採取し、ＨＰＬＣを使用して分析した。
【０４３７】
対照Ｃ８では、試験溶液中に濃度向上性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を含まない状態で実施例６の非晶質分散体７．２ｍｇの試験をした他は、上述の手順を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を表７に示す。
【０４３８】
対照Ｃ９では、上述の手順を使用して、非分散型非晶質薬物３（試験溶液中に濃度向上性ポリマーを含まない）１．８ｍｇの試験をした。
【０４３９】
【表９】
2005500313.tif 000100
【０４４０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液試験で得られた薬物の濃度を、表８に示す。実施例６と対照Ｃ８およびＣ９の溶解試験から得られた結果を表９にまとめる。
【０４４１】
【表１０】
2005500313.tif 000101
【０４４２】
これらの結果は、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーを含有する実施例６の性能が、分散体単独（対照Ｃ８）および非分散型非晶質薬物（対照Ｃ９）の場合よりも非常に良好であったことを示す。実施例６のＣｍａｘ９０は対照Ｃ８の１．８倍であり、ＡＵＣ９０はＣ８の４．７倍であり、また実施例６のＣｍａｘ９０は対照Ｃ９の少なくとも５１倍であり、ＡＵＣ９０はＣ９の少なくとも３３００倍であった。
【０４４３】
実施例７および８
この実施例は、改善された性能を得るために、その他の濃度向上性ポリマーを使用することを開示する。実施例６の薬物３／ＰＶＰである薬物／基材分散体を濃度向上性ポリマーと混合して、本発明の組成物を形成する。実施例７の組成物では、約３０重量％〜８０重量％の薬物３／ＰＶＰ分散体を、７０重量％〜２０重量％のセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）と混合して、固体の物理的混合物を形成する。実施例８の組成物では、約３０重量％〜８０重量％の薬物３／ＰＶＰ分散体を、約７０重量％〜２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と混合して、固体の物理的混合物を形成する。
【０４４４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、実施例７および８の組成物を使用して、下記の通り行った。薬物３  １．８ｍｇを含有する組成物のそれぞれのサンプルを、マイクロ遠心分離管に加えた。これらの管を、３７℃に温度調節したチャンバ内に配置し、１．８ｍＬのＰＢＳを添加した。次いで実施例１で述べたように溶液のサンプルを採取し、ＨＰＬＣを使用して分析した。
【０４４５】
実施例９
薬物／基材分散体は、２５重量％の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミド（「薬物４」）と７５重量％のＰＶＰの非晶質分散体を形成することによって調製した。分散体は、０．３３重量％の薬物４と、０．９９重量％のＰＶＰをアセトンに溶かしたものを含有する溶液を、実施例１で述べた「ミニ」噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥することによって形成したが、ただし窒素は１００℃に加熱した。得られた分散体は、２５重量％の薬物４を含有していた。
【０４４６】
実施例９は、上記非晶質分散体を濃度向上性ポリマーＰＶＡ（ポリビニルアセテート／ポリビニルアルコール、８８％加水分解、平均分子量８５，０００〜１４６，０００；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）と合わせることによって調製した。実施例９の分散体１４．４ｍｇをマイクロ遠心分離管に加えた。試験は２回行った。これらの管を、３７℃に温度調節したチャンバ内に配置し、ＰＶＡ  ７．２ｍｇを含む１．８ｍＬのＰＢＳを添加した。試験は、実施例１で述べたようにサンプルを採取し、ＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣ分析は、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラムを使用し、移動相として３５体積％の水および６５体積％のメタノールを用いて行った。薬物４の紫外線吸光度は２９７ｎｍで測定した。
【０４４７】
対照Ｃ１０では、試験溶液中に濃度向上性ポリマー（ＰＶＡ）を含まない状態で実施例９の非晶質分散体１４．４ｍｇの試験をした他は、上述の手順を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
【０４４８】
対照Ｃ１１では、上述の手順を使用して、非分散型非晶質薬物４（試験溶液中に濃度向上性ポリマーを含まない）３．６ｍｇの試験をした。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を表１０に示す。
【０４４９】
【表１１】
2005500313.tif 000102
【０４５０】
実施例９と対照Ｃ１０およびＣ１１の溶解試験から得られた結果を、表１１にまとめる。
【０４５１】
【表１２】
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【０４５２】
これらの結果は、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーからなる実施例９が、分散体単独（対照Ｃ１０）および非分散型非晶質薬物（対照Ｃ１１）の場合よりも、濃度が高まったことを示す。実施例９のＣｍａｘ９０は対照Ｃ１０の１．３３倍であり、ＡＵＣ９０はＣ１０の１．３６倍であった。実施例９のＣｍａｘ９０は対照Ｃ１１の２．５７倍であり、ＡＵＣ９０はＣ１１の２．９４倍であった。
【０４５３】
実施例１０
この実施例は、別の低溶解度薬物を開示する。非晶質薬物と基材との薬物／基材分散体は、２５重量％の５−（２−（４−（３−ベンズイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシンドールメシレート（「薬物５」）と７５重量％のＰＶＰの非晶質分散体を形成することによって調製した。分散体は、０．５重量％の薬物５と、０．５重量％のＰＶＰをメタノールに溶かしたものを含有する溶液を、実施例１で述べた「ミニ」噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥することによって形成したが、ただし窒素は１２０℃に加熱した。得られた非晶質分散体は、５０重量％の薬物５を含有していた。
【０４５４】
実施例１０は、上記非晶質分散体を、濃度向上性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）と合わせることによって調製した。非晶質分散体１．４ｍｇをマイクロ遠心分離管に加えた。これらの管を、３７℃に温度調節したチャンバ内に配置し、０．５重量％のナトリウムタウロコール酸／１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＭＦＤＳ、ｐＨ６．５）を含有する１．８ｍＬのＰＢＳおよびＨＰＭＣ  ０．４ｍｇを添加した。次いで実施例１で述べたように溶液のサンプルを採取し、ＨＰＬＣを使用して分析した。
【０４５５】
対照Ｃ１２では、試験溶液中に濃度向上性ポリマー（ＨＰＭＣ）を含まない状態で非晶質分散体１．４ｍｇの試験をした他は、上述の手順を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
【０４５６】
対照Ｃ１３では、上述の手順を使用して、非分散型非晶質薬物５（試験溶液中に濃度向上性ポリマーを含まない）０．４４ｍｇの試験をした。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で得られた薬物の濃度を表１２に示す。
【０４５７】
【表１３】
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【０４５８】
実施例１０と対照Ｃ１２およびＣ１３の溶解試験から得られた結果を、表１３にまとめる。
【０４５９】
【表１４】
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【０４６０】
これらの結果は、薬物／基材分散体および濃度向上性ポリマーからなる実施例１０が、分散体単独（対照Ｃ１２）および非分散型非晶質薬物（対照Ｃ１３）の場合よりも、濃度が高まったことを示す。実施例１０のＣｍａｘ９０は対照Ｃ１２の１０倍であり、ＡＵＣ９０は対照Ｃ１２の２．１倍であった。実施例１０のＣｍａｘ９０は対照Ｃ１３の１０倍であり、ＡＵＣ９０は対照Ｃ１３の４．６倍であった。
【０４６１】
前述の明細書で使用した用語および表現は、本明細書では限定するのではなく詳述する用語として使用し、またそのような用語および表現の使用に際してその一部で示され記述される特徴の均等物を排除するものではなく、したがって本発明の範囲は、上述の特許請求の範囲によってのみ定義され限定されることが理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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