(57)【要約】（Ａ）アンドロゲン、（Ｂ）シャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に特許請求されている組成物および方法に使用されるタイプの環状賦活剤、および（Ｃ）増粘剤を含有する医薬組成物。環状賦活剤は例えば大環状エステルまたは大環状ケトンであり、同組成物は、患者の膜に組成物を適用することによって患者の状態（例えば、男性性機能低下症）を治療するために用いられる。また、同組成物を作製するための方法にも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アンドロゲンと（Ｂ）シャ賦活剤と（Ｃ）増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、男性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は、最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約１〜約３００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項３】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約０．１０〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、女性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約０．１〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項４】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１，６２５〜約４６５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、男性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約５〜約２００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項５】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１．６〜約２３２，５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、女性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約０．００５〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項６】
前記アンドロゲンはテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アンドロゲンはジヒドロテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アンドロゲンはテストステロンのエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記アンドロゲンはテストステロンの単純アルキルエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アンドロゲンはテストステロンの脂環式エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アンドロゲンはテストステロンエナンタート、テストステロンプロピオネート、テス
トステロンウンデカノエート、およびテストステロンへプチレートよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アンドロゲンはテストステロンシピオネート、テストステロンシクロペンチルアルキルエステル、およびテストステロンシクロヘキシルアルキルエステルよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦活剤は大環状賦活剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦活剤は環状ケトンまたは環状エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記賦活剤はペンタデカラクトンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記賦活剤はオキサシクロヘキサデカン−２−オンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記増粘剤は標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記増粘剤はセルロース系増粘剤およびアクリル系増粘剤よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記増粘剤はセルロース、カルボキシメチル−セルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、およびヒドロキシプロピルメチル−セルロースよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記増粘剤はアクリル系シックナーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記増粘剤はカルボマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記増粘剤はカルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、およびアルキルアクリレートよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記増粘剤はカルボキシポリメチレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
局所ゲル形状を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記増粘剤は生体接着性を備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
（Ａ）アンドロゲン、（Ｂ）環状ケトンまたは環状エステルであるシャ賦活剤、および（Ｃ）カルボマーを含有する組成物。
【請求項２７】
（Ａ）テストステロン、（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン、および（Ｃ）カルボキシポリメチレンを含有する組成物。
【請求項２８】
溶媒をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
結晶化阻害剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
中和剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
トロメタミンである中和剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
ｐＨが約３〜約９であり、粘度が約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓであって、（Ａ）テストステロン約０．０１〜約１５重量％、（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン約１〜約１５重量％、（Ｃ）カルボキシポリメチレンおよびアクリル酸／メタクリレートコポリマー増粘剤約１〜約６重量％、（Ｄ）エタノールおよび水を含むキャリア約４０〜約９８重量％、ならびに（Ｂ）結晶化阻害剤約０．００１〜約５重量％を含有する、均一な局所ゲルの形状を有する医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物はキャリアをさらに含有し、該キャリアにおいて、前記アンドロゲンおよび前記賦活剤の少なくともいずれかが、一方の液体と混和し、かつもう一方の液体の流体に対して混和性が低いかまたは混和性のない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
エタノールおよび水をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
（Ａ）ジヒドロテストステロンと（Ｂ）シャ賦活剤と（Ｃ）カルボマーとを含有する組成物。
【請求項３６】
（Ａ）ジヒドロテストステロンと（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オンと（Ｃ）カルボマーとを含有する組成物。
【請求項３７】
前記組成物の粘度は約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
（Ａ）約０．０１〜約１５重量％のアンドロゲンと（Ｂ）約１〜約１５重量％のシャ賦活剤と（Ｃ）約１〜約６重量％の増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項３９】
標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
アンドロゲンとシャ賦活剤と増粘剤とを含有する組成物を患者に送達する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４１】
前記組成物は局所的に適用される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物は、膜を介して生体にテストステロンを送達するために十分な時間にわたって前記患者の膜に保持される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に適用する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４４】
前記単位用量を適用する前記工程は、該単位用量の内容物を乾燥するまで擦り込むことによって達成される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に１日１回適用する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４６】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に１日１回適用することによって患者に前記組成物を送達する工程を含み、７〜１４日後に前記患者の血清テストステロン濃度が成人の正常な血清テストステロン濃度を下回っている場合、１日に適用する前記単位用量
の数を増加させる、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４７】
請求項２に記載の単位用量を複数個患者の肩または上腕に１日１回適用する工程を含み、７〜１４日後に前記患者の血清テストステロン濃度が成人の正常な血清テストステロン濃度を上回っている場合、１日に適用する前記単位用量の数を減少させる、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４８】
アンドロゲンとシャ賦活剤と増粘剤とを混合させる工程を含む、患者の状態を治療するために有用な組成物を製造するための方法。
【請求項４９】
前記組成物の少なくとも約４０重量％の低級アルカノールをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記低級アルカノールは前記組成物の約４０〜約８０重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記低級アルカノールは前記組成物の約５０〜約７５重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記低級アルカノールは前記組成物の約６０〜約７５重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲンの送達に有用な組成物に関する。本発明は、より詳細には、アンドロゲンと賦活剤（アンドロゲンの生体膜への通過を向上させる物質）とを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲンの例として、一般的にテストステロンとして知られる１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンや、テストステロンの代謝産物であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）がある。テストステロンは、男性に分泌される天然のアンドロゲンであり、女性にもわずかながら分泌されている。男性の場合、テストステロンおよびＤＨＴは、正常な成長のほか、男性生殖器の発達および二次性徴の維持を担っている。女性の場合、テストステロンおよびＤＨＴは、正常な成長、性的欲求および性的機能にとって重要であると考えられる。さらに、アンドロゲンは、窒素、ナトリウム、カリウムおよびリンの停滞を促すほか、カルシウムの尿中排泄を低減させる。また、アンドロゲンが、タンパク質の同化作用を増大させ、タンパク質の異化作用を低減させるほか、赤血球の産生を刺激するという報告がある。
【０００３】
テストステロンは、血清中で、主にタンパク質（典型的にはアルブミンまたは性ホルモン結合タンパク質）に結合して存在している。非結合性のテストステロンは、「遊離テストステロン」（ＦＴ）と呼ばれる。「総テストステロン」（Ｔ）との用語は、血清中のテストステロンの総量、すなわちタンパク質結合テストステロンの量と遊離テストステロンの量とを合算した値を指す。血清中のテストステロンの半減期は、通常１０〜１００分である。
【０００４】
テストステロン、ＤＨＴなどのアンドロゲンは、細胞のアンドロゲン受容体に結合する。この結果形成されるアンドロゲン−受容体複合体は、ゴナドトロピンの分泌と造精機能とを調整している。また、アンドロゲン−受容体複合体は、外見的男性化（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｖｉｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）のほか、性的成熟中および成人後のアンドロゲン作用の大半を司っている。ＤＨＴは、テストステロンよりもアンドロゲン受容体に対する親和性が高いため、特に強力なアンドロゲンである。
【０００５】
テストステロン産生は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）によって刺激される。また、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）もテストステロン産生を刺激すると考えられる。血清テストステロン濃度は、ネガティブフィードバック経路によって一部調整されており、テストステロンが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の産生および分泌の少なくともいずれかを阻害する。ＬＨＲＨは、下垂体によるＬＨの分泌を調整する。また、テストステロンは、ＬＨＲＨに対する下垂体の感受性を調整することによって作用する。
【０００６】
男性性機能低下症（ｍａｌｅ  ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ）は、性腺の機能的活動が異常に低下したことによって生じ、これを特徴とする疾患である。男性性機能低下症は、血清テストステロン濃度が正常値以下に低下することによって発症する。米国食品医薬品局の推定によると、米国の男性性機能低下症患者は約４００〜５００万人に上り、男性の１，０００人に５人が男性性機能低下症に罹患している。５０歳を超える男性の５人に１人が男性性機能低下症に罹患すると考えられる。原発性男性性機能低下症は、睾丸の機能不全によって起こる。二次性男性性機能低下症は、特発性ゴナドトロピン、ＬＨＲＨ欠乏症、または下垂体−視床下部の損傷によって起こる。男性性機能低下症のその他の原因には、例えば、加齢が原因で生じた睾丸のライジッヒ細胞数の減少または原発性の臓器異常が
ある。男性性機能低下症の症状には、性的欲求の低下（インポテンスの有無を問わない）、うつ、性欲（ｌｉｂｉｄｏ）の低下、疲労、活力の減退、勃起不全、気分の落ち込み、骨粗鬆症、除脂肪体重の減少、筋重量の減少、骨密度の減少、二次性徴の退行などがある。
【０００７】
また、血清アンドロゲン濃度が平均値を下回る女性も、アンドロゲン欠乏症からくる疾患に罹患する。女性アンドロゲン欠乏症の原因には、加齢、卵巣摘出および卵巣の機能不全がある。女性アンドロゲン欠乏症の症状として、女性性機能不全、意欲の低下、および筋肉の衰弱がある。
【０００８】
外因性アンドロゲンを患者に投与することによって、血清アンドロゲン濃度を正常値に戻すことができる。外因性アンドロゲンの投与によって、男性二次性徴、性行動、活力、気分、筋の発達が維持または回復するほか、身体組成における脂肪率が減少し、骨密度が改善することが認められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
外因性アンドロゲンを投与するためのさまざまな方法が開発されている。最適には、この種の方法は、血清アンドロゲン濃度を上昇させるのみならず、アンドロゲンは半減期が短いため、長時間にわたって血清にアンドロゲンが平均的に送達させなければならない。こうすることによって、適切な期間にわたり血清アンドロゲン濃度が効率的に維持されて、血清アンドロゲン濃度の突然の上昇および減少によって生ずる望ましくない作用が生じなくなる。さらに、このような方法は、好ましくは刺激、体への損傷、痛みのような有害作用がほとんどないか全くない。
【００１０】
性機能低下症の治療には、外因性アンドロゲンの経口送達が使用されてきた。しかし、経口的に送達されたアンドロゲンは、まず消化管から吸収される。消化管からの吸収は変則的であって、このため、血清アンドロゲン濃度が突然上昇および減少することがよくある。さらに、消化管から吸収されたアンドロゲンは門脈循環に入り、肝臓によって急速に分解される。体循環に入るのは、比較的少量のアンドロゲンのみとなる。また、アンドロゲンが門脈循環系および肝臓を通過すると、有害作用が惹起されることもある。
【００１１】
非経口的に外因性アンドロゲンを体循環に直接送達することも可能である。この送達法では、アンドロゲンが、消化管および肝臓を通過することなく直接体循環に入る。しかし、非経口的に送達されたアンドロゲンは、注入溶媒から血清に急速に吸収されるため、アンドロゲンを持続的に送達することが困難であり、血清アンドロゲン濃度が突然上昇したのち、次第に減少してしまう。エステル型アンドロゲンを使用することによって、アンドロゲンの吸収速度を低下させることが可能である。エステル型アンドロゲンは、非エステル型アンドロゲンよりも非経口送達に多用される脂質性溶媒に溶けやすい。しかし、エステル型アンドロゲンは、血清中では急速に脱エステル化されるため、この方法によっても、アンドロゲンを持続的に送達することは困難である。さらに、注入溶媒からのアンドロゲンの吸収は変則的であり、このため、血清アンドロゲン濃度が突然変動することがある。さらに、非経口的送達は不快感を伴うため、患者が服薬を遵守しないという問題が生じるおそれがある。
【００１２】
経口的送達および非経口的送達の多くの不具合を解消する方法がアンドロゲンの経皮的送達である。この送達法は、比較的痛みが少ないことに加えて、アンドロゲンが消化管または肝臓を先に通過することなく体循環に入る。
【００１３】
アンドロゲンを経皮的に送達する１つの方法に、アンドロゲンを保持している経皮的パ
ッチを患者の皮膚表面に貼付して、皮膚からアンドロゲンを吸収させる方法がある。しかし、このパッチは皮膚に刺激を惹起するほか、剥がす際に痛みを感じることが多く、かつ剥がれ易い。さらに、このようなパッチは、隠していない場合に目立つという点で連続している（ｉｎｄｉｓｃｒｅｔｅ）ことに加え、大きくかさばり、剥がした時に皮膚が変色してしまう。さらに、パッチに含まれる組成物も皮膚を刺激することがよくある。
【００１４】
アンドロゲンを経皮的に送達する別の方法として、ゲルの形でアンドロゲン含有組成物を直接皮膚に塗布する方法がある。経皮的パッチなど、ゲルの形状を有し、かつ皮膚に貼付される物品に含まれるほかの組成物と区別するため、本明細書においては、この種のゲルを「局所ゲル」と称する。
【００１５】
本発明は、アンドロゲンを必要とする対象に、アンドロゲンを持続的に送達するために、皮膚に直接塗布可能な改良型のアンドロゲン含有組成物に関する。
（報告されている開発）
これまでに、背中、肩、上腕、腹部、大腿部など、皮膚に直接塗布される局所ゲルの形状を有するアンドロゲン含有組成物が開発されてきた。この種の局所ゲルを使用することによって、パッチの上記の不具合とともに、上記したアンドロゲンの経口投与および経皮的投与の薬物動力的な不具合を解消することができる。さらに、この種の局所ゲルは、典型的にはパッチよりも皮膚と接触する面積が広く、かつ送達されるアンドロゲンの適切な保持体として皮膚が作用するため、アンドロゲンが長時間にわたって血清中に一定に送達されるようになる。
【００１６】
アンドロゲンゲルがアンドロゲンを効果的に送達することができるかどうかは、賦活剤（皮膚またはその他の生体膜を通過するアンドロゲンの通過を向上させることのできる物質）の使用と、その種類によって決まることが多い。局所的アンドロゲンゲルの例として、サモアーら（Ｓａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．）に付与された米国特許第５，９６８，９１９号に記載のものや、デュドレーら（Ｄｕｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｔ）に付与された米国特許第６，５０３，８９４号に記載のものなどがある。第９１９号特許は、賦活剤として作用するジオキソラン化合物またはジオキサン化合物を含有する局所用テストステロンゲルを開示している。第８９４号特許に記載の局所用テストステロンゲル（米国ジョージア州マリエッタ所在、ソルバイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド［Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．］が販売しているＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標））も、賦活剤としてイソプロピルミリステートを含有している。
【００１７】
上記の局所的アンドロゲンゲルの不具合には、例えば、ゲルのむら（ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、軟化能がないことがあり、使用すると皮膚が乾燥し、皮膚が刺激を受ける。さらに、第８９４号特許のゲルは、比較的少量のテストステロンしか皮膚を介して送達することができず、第９１９号特許のゲルは、皮膚を刺激し易い賦活剤を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明によると、（Ａ）アンドロゲンと、（Ｂ）本発明の譲受人と同一であるシャ（Ｈｓｉｅｈ）に譲渡された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されたタイプの環状賦活剤と、（Ｃ）増粘剤とを含む医薬組成物が提供される。好ましい態様においては、この種の組成物はゲルの形状で存在し、賦活剤として環状エステルまたは環状ケトンを含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、男性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、同単位用量は最大で約１重量％のテストステロンと、約０
．０１〜約２５重量％のシャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤と、約０．１〜約１０重量％の増粘剤とを含有し、同単位用量中にテストステロンが約１〜約３００ｍｇ含まれる。
【００２０】
本発明の別の態様は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約０．１０〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、女性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、同単位用量は最大で約１重量％のテストステロンと、約０．０１〜約２５重量％のシャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤と、約０．１〜約１０重量％の増粘剤とを含有し、同単位用量中にテストステロンが約０．１〜約１００ｍｇ含まれる。
【００２１】
本発明の別の態様は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１，６２５〜約４６５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、男性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、同単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロンと、約０．０１〜約２５重量％のシャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤と、約０．１〜約１０重量％の増粘剤とを含有し、同単位用量中にジヒドロテストステロンが約５〜約２００ｍｇ含まれる。
【００２２】
本発明の別の態様は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１．６〜約２３２，５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、女性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、同単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロンと、約０．０１〜約２５重量％のシャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤と、約０．１〜約１０重量％の増粘剤とを含有し、同単位用量中にジヒドロテストステロンが約０．００５〜約１００ｍｇ含まれる。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、患者の状態を治療するための方法を提供することにある。同方法は、アンドロゲンと、シャに付与された米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤と、増粘剤とを含有する組成物を患者に送達する工程からなる。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、患者の状態を治療するための方法を提供することにある。同方法は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、同単位用量は、最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％の米国特許第５，０２３，２５２号に記載されているタイプの環状賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、同単位用量中にテストステロンが約１〜約３００ｍｇ含まれる製剤を１日１回患者の肩または上腕に塗布する工程からなる。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、患者の状態を治療するために有用な組成物を作製する方法であり、同方法は、アンドロゲンと、米国特許第５，０２３，２５２号に記載されている
タイプの環状賦活剤と、増粘剤とを混合する工程からなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の組成物はアンドロゲンを含有する。本明細書においては、「アンドロゲン」との用語は、テストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のほか、テストステロンおよびＤＨＴの前駆物質、コンジナー、塩、錯体および類似化合物を指す。テストステロンおよびＤＨＴの前駆物質の例には、例えば、ＤＨＥＡ、プレグネノロン、プロゲステロン、１７−ＯＨ−プロゲステロン、アンドロステロンがある。テストステロンおよびＤＨＴの類似化合物の例には、テストステロンエナンタート、テストステロンプロピオネート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンへプチレートなどの直鎖状または分岐状Ｃ１−１８アルキルエステル（本明細書中では「単純アルキルエステル類」と称する）のほか、テストステロンシピオネート、テストステロンシクロペンチルアルキルエステル、テストステロンシクロヘキシルアルキルエステルなどの脂環式エステルを含むテストステロンエステルに加えて、ＤＨＴの類似化合物のエステルがある。
【００２７】
アンドロゲンは、本組成物中に薬学的に有効な濃度で存在する。目安として挙げると、ほとんどの用途においては、多くは組成物の約０．０１〜約１５重量％、より好ましくは組成物の約０．０１〜約１０重量％、最も好ましくは組成物の約０．１〜約５重量％のアンドロゲンが使用されると考えられる。
【００２８】
本発明の組成物には、皮膚および粘膜などの生体膜に対するアンドロゲンの通過を向上させる賦活剤も含まれる。本発明の賦活剤は次の構造式を有する化合物である。
【００２９】
【化１】
2005519985.tif 000002
上記式において、ＸおよびＹは酸素、硫黄、または下記構造
【００３０】
【化２】
2005519985.tif 000003
もしくは＝Ｎ−Ｒを有するイミノ基である。ただし、Ｙがイミノ基のときはＸはイミノ基
であり、Ｙが硫黄のときはＸは硫黄またはイミノ基である。また、Ａは、下記構造
【００３１】
【化３】
2005519985.tif 000004
を有する基であり、
ＸおよびＹは上記のとおりであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが２５以下となる１〜２０の整数であり、ｐは０または１の整数、ｑは０または１の整数であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基である（ただし、Ｒ１またはＲ６のいずれか１つがのみがアルキル基）。ただし、ｐ、ｑ、ｒがすべて０、Ｙが酸素のときは、ｍ＋ｎは１１以下である。また、Ｘがイミノ基、ｑが１、Ｙが酸素、ｐおよびｒが０のときは、ｍ＋ｎは１１以下である。
【００３２】
上記の構造式を有する賦活剤は「シャ賦活剤」と呼ばれており、上記の米国特許第５，０２３，２５２号等に記載されている。この種の賦活剤は、親油性であって「膜適合性」を有し、本発明の組成物が塗布される膜（以下「標的膜」と呼ぶ）を損傷することはない。また、このような賦活剤は、標的膜に被刺激性を惹起させないか、惹起させても被刺激性が低い。
【００３３】
本発明に使用するために好ましいシャ賦活剤は、大環状賦活剤である。本明細書において「大環状」との用語は、環内に少なくとも１２個の炭素を有する環状化合物を指す。本発明に使用するために好ましい大環状賦活剤の例には、（Ａ）大環状ケトン類、例えば、３−メチルシクロペンタデカノン（ムスコン）、９−シクロヘプトデセン−１−オン（シベトン）、シクロヘキサデカノン、およびシクロペンタデカノン（ノルムスコン）、および（Ｂ）大環状エステル類、例えば、オキサシクロヘキサデカン−２−オン（シクロペンタデカノリド、ω−ペンタデカラクトン）などのペンタデカラクトン類などがある。
【００３４】
オキサシクロヘキサデカン−２−オンおよびシクロペンタデカノンが特に好ましい。ヒトを対象とした臨床試験において、オキサシクロヘキサデカン−２−オンを含有する本発明の組成物を標的膜に塗布したときに、塗布部位に事象（紅斑など）を起こした患者の割合はわずか２〜４％であることが明らかにされている。
【００３５】
賦活剤は、送達されるアンドロゲンの膜への浸透を高めるために有効な濃度で組成物中に含まれる。使用する賦活剤の量を決定する際には、さまざまな事項を考慮に入れる必要がある。このような事項には、例えば、達成されるフラックス量（膜を通過する速度）、製剤に含まれる成分の安定性および適合性がある。目安として挙げると、ほとんどの用途においては、組成物の約０．０１〜約２５重量％、より好ましくは組成物の約０．１〜約１５重量％、最も好ましくは組成物の約０．５〜約１５重量％の賦活剤が使用されると考えられる。
【００３６】
また、本発明の組成物は、組成物の粘度を高めるための増粘剤も含んでいる。粘度が高くなると、組成物の流動性が低下し、このため表面への密着性が向上する。また、粘度が高くなると、組成物に分散させた粒子の運動量が低下し、組成物に分散させた化合物が比較的長時間、懸濁された状態を保つようになる。目安として挙げると、テストステロンま
たはその前駆物質、コンジナー、塩、錯体、または類似化合物を含む用途においては、標準の測定条件下で測定した場合の粘度が約５００〜約２０，０００ｃｐｓ、より好ましくは約２，０００ｃｐｓ〜約６，０００ｃｐｓ、最も好ましくは約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓのゲルが使用されると考えられる。ＤＨＴまたはそのコンジナー、塩、錯体、または類似化合物を含む用途においては、標準の測定条件下で測定した場合の粘度が約１，０００〜９，０００ｃｐｓ、より好ましくは約２，０００ｃｐｓ〜約８，０００ｃｐｓ、最も好ましくは約３，０００ｃｐｓ〜約７，０００ｃｐｓのゲルが使用されると考えられる。
【００３７】
基本的に、任意の適した増粘剤または増粘剤の混合物を使用して本発明を実施することができる。好ましい増粘剤は、標的膜に惹起させる被刺激性が低いか被刺激性を惹起しないこと、生体接着性を有すること、国民医薬品集または米国薬局方に収載されていることの少なくとも１つの特徴を有する。増粘剤は、ベンゼン、トルエンなど、膜に悪影響を及ぼす残留成分を含まないことが好ましい。さらに、好ましい増粘剤は、不純物のリスクが低いため、天然材料から得られたものではなく合成されたものである。
【００３８】
上記のように、本発明に使用する好ましい増粘剤は、標的膜に被刺激性を惹起させないか、惹起させても被刺激性が低い。このような増粘剤の例に、セルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース、およびヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどのセルロース系増粘剤のほか、アクリル系増粘剤がある。好ましいアクリル系シックナー（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）の例にカルボマー、例えば、アクリル酸の非直鎖ポリマーをポリアルケニルポリエーテルで架橋したものがある。本発明に使用することのできる好ましいカルボマーの例に、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、およびアクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマーなどのアルキルアクリレート類がある。
【００３９】
上記のすべてがノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）から入手可能であり、カルボキシポリメチレンはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０（登録商標）、カルボキシビニルポリマーはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９４０（登録商標）、アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマーはＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１（登録商標）という商品名で各々市販されている。上記のカルボマーに関する詳細な情報は、ノベオン刊行物（Ｎｏｖｅｏｎ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）ＴＤＳ−５７，６０，６１，９３，９４，１０３，１１４，１１７，１１８，１２４，１６４，２３２−３，２３７，２４４およびＴＯＸ−００１に記載されている。さらに、アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマー（Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１（登録商標））を主要な増粘剤として使用しない組成物においては、同コポリマーが、補助増粘剤として含まれることが好ましい。これは、アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマーを使用した組成物は、これを使用しない組成物よりも組成物の感触がなめらかとなるほか、同コポリマーが軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）としても作用するためである。
【００４０】
増粘剤は、組成物の所望の粘度を提供するために有効な濃度で組成物中に含まれる。目安として挙げると、ほとんどの用途においては、組成物の約０．１〜約１０重量％、より好ましくは組成物の約１〜約６重量％の増粘剤が使用されると考えられる。
【００４１】
また、本発明の組成物は、本発明の組成物に含まれる１種類以上の原料を溶解させるキャリアを含む。基本的に、本発明の組成物に適した溶媒である任意の適したキャリアまたはキャリアの混合物を使用して本発明を実施することができる。好ましいキャリアは、次の特徴を少なくとも１つ備えている。この特徴には、標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しないこと、国民医薬品集または米国薬局方に収載されていること、アンドロゲンの膜浸透能を高める作用を有すること、組成物中で付加的な機能を果たす作用を有すること（軟化剤、湿潤剤、可塑剤、潤滑剤、タンパク質安定剤の少なくとも
いずれかとしても作用するなど）がある。
【００４２】
基本的に、本発明の組成物に含まれる化合物を少なくとも１種類溶解させる溶媒であれば、いずれを用いてもよい。アルコールは本発明での使用に好ましい一次溶媒であり、これは、有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および増粘剤を溶解させルことに加えて、カルボマーを増粘剤として使用する組成物では増粘剤を膨張させるためである。アルコールは、アンドロゲンの膜浸透を促進させる作用を有すると考えられる。好ましいアルコールの例に、例えば、エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルカノール類がある。これらは、急速に蒸発するため、アンドロゲンが標的膜に適切に浸透するようになる。
【００４３】
好ましい補助溶媒には、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびシリコーン類がある。補助溶媒としての作用以外にも、グリセリンは湿潤剤、軟化剤、皮膚の角質層を柔軟にする可塑剤および浸透賦活剤として作用し、プロピレングリコールは軟化剤および浸透賦活剤として作用する。
【００４４】
キャリアは、組成物中に、本発明の組成物のための適切な溶媒として作用するために十分有効な濃度で存在する。目安として挙げると、ほとんどの用途においては、キャリアは、組成物の約４０〜約９８重量％、より好ましくは組成物の約５０〜約９８重量％存在すると考えられる。
【００４５】
好ましい態様においては、使用する低級アルカノールの量は、組成物の約４０重量％以上、一般に組成物の約４０〜約８０重量％、より好ましくは組成物の約５０〜約７５重量％、最も好ましくは組成物の約６０〜約７５重量％である。
【００４６】
特定の化合物のフラックスを高めたい場合、キャリアは、対象化合物と混和または溶媒和する第１液体が、対象化合物と混和しないか一部しか混和しないか溶媒和しない第２液体よりも早く蒸発するようにデザインし得る。このような場合、第１液体が蒸発すると、対象化合物が過飽和の状態で残り、対象化合物が飽和度の低い状態に移行（本発明においては膜を透過する）しやすくなる。例えば、オキサシクロヘキサデカン−２−オンは、エタノールと混和するが、プロピレングリコールとは一部しか混和せず、水には混和しない。したがって、オキサシクロヘキサデカン−２−オンのフラックスを高めたい場合、キャリアはエタノールとプロピレングリコールとを含むが、水を含んでも含んでいなくてもよい。別例として、テストステロンは、エタノールに可溶であるが水に不溶であり、プロピレングリコールに一部しか溶解しない。したがって、テストステロンのフラックスを高めたい場合、キャリアはエタノールおよび水を含むか、またはエタノールおよびプロピレングリコールを含み得る。さらに、「逆フラックス」（膜から組成物の基質への水の流れ）を防止するために水を使用してもよい。
【００４７】
本発明の組成物は、アンドロゲンの結晶化を阻害する結晶化阻害剤を含有していてもよい。基本的に、任意の適した結晶化阻害剤または結晶化阻害剤の混合物を使用して、本発明を実施することができる。好ましい結晶化阻害剤は、アンドロゲンが結晶化する温度を下げることによって効果を発揮する。この種の結晶化阻害剤の例に、ポリエチレングリコール１０００がある。
【００４８】
結晶化阻害剤は、組成物中に、アンドロゲンの結晶化を阻害するために有用な濃度で存在する。目安として挙げると、結晶化阻害剤を含むほとんどの用途においては、結晶化阻害剤は、組成物の約０．００１〜約５重量％、より好ましくは組成物の約０．０１〜約２重量％、最も好ましくは組成物の約０．１〜約１重量％含まれると考えられる。
【００４９】
また、本発明の組成物は、組成物の成分の酸化、微生物の生育または汚染を防止する防腐剤を含有していてもよい。基本的に、任意の適した防腐剤または防腐剤の混合物を使用して、本発明を実施することができる。好ましい防腐剤には、第四級アンモニウム塩、ソルビン酸、酢酸、安息香酸などの食品添加物抗菌剤のほか、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの酸化防止剤がある。好ましい抗菌性防腐剤の例には、ベンザルコニウムクロライドおよびセチルピリジニウムクロライドがある。
【００５０】
防腐剤は、組成物中に、微生物の生育、組成物の成分の酸化、または組成物の汚染を阻害するために有効な濃度で存在する。目安として挙げると、防腐剤を含むほとんどの用途においては、防腐剤は、組成物の約０．０００１〜約１．０重量％、より好ましくは組成物の約０．００５〜約０．１重量％含まれると考えられる。
【００５１】
増粘剤を使用する組成物においては、組成物の所望の増粘を達成するために中和を要することがあり、中和剤を組成物に含有させ得る。酸性分子などのカルボマーは、粘度を最大限に高めるために、好ましくは３〜９のｐＨに中和する必要がある。基本的に、任意の適した中和剤または中和剤混合物を使用して、本発明を実施することができる。好ましい中和剤は、ｐＫａが約９を超える（約９．５を超えるｐＫａが特に好ましい）こと、および薬剤への使用が政府機関によって公定され承認されていることの少なくともいずれかの特徴を備えている。上記の２つの特徴を備える中和剤の例に、トリエタノールアミン、トロメタミン、トリスアミノ、トリエチルアミン、２−アミノ−２−メチル−ｌ−プロパノール、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、および水酸化カリウムがある。
【００５２】
本用途に使用する中和剤を選択する際には、使用する増粘剤を考慮に入れる必要がある。溶媒を使用する場合、中和剤を選択する際には、組成物の一次溶媒と、組成物中での一次溶媒の濃度とを考慮に入れる必要がある。適さない中和剤を使用した場合、溶液から増粘剤が析出するおそれがある。ノベオン刊行物ＴＲＳ−２３７には、アルコール系溶媒を一定の濃度で含有する組成物に適した中和剤の例が記載されている。
【００５３】
中和剤は、組成物中に、組成物の粘度を所望の粘度にするために有効な濃度で存在する。目安として挙げると、中和剤を含むほとんどの用途においては、中和剤は、組成物のｐＨ約３〜約９、より好ましくは約４〜約８にするために十分な量だけ含まれると考えられる。
【００５４】
本発明の組成物は、当業界において公知となっている量の付加的・随意的な成分をも含有し得る。例えば、レオロジー、感触、すべり、安定性、湿潤性、芳香など、医師が望ましいと考える所望の物理属性を付与する物質を添加し得る。さらに、緩衝剤を添加して、組成物のｐＨを一定の値に維持してもよい。
【００５５】
本発明の組成物は、ゲル、クリーム、ローション、軟膏または濃化液など、さまざまな形状で存在し得る。組成物は、好ましくはゲル形状で存在する。
好ましい態様においては、組成物は、薬剤として使用される期間にわたって均一な状態を維持できる、均一なゲルの形状で存在する。
【００５６】
本発明の組成物は、好ましくは良好な降伏価（ｙｉｅｌｄ  ｖａｌｕｅ）を示す。降伏価は、応力（皮膚に刷り込むなど）下で組成物が分解を受けない耐性を示す値である。また、組成物は、好ましくは長時間にわたって血清へのアンドロゲン送達を一定に保つことが可能でなければならない。組成物の好ましい特性に、緩和性（標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しないこと）、潤滑性および抗剥離性がある。
【００５７】
男性患者にテストステロンを送達するために使用する場合は、本発明の組成物は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ、好ましくは約６００〜約２３，５００ｎｇ・ｈ／ｄＬ、最も好ましくは約２，９００〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるような量のテストステロンを含有する単位用量製剤の形で送達され得る。男性患者用の単位用量では、約１〜約３００ｍｇのテストステロン、より好ましくは約５〜約２００ｍｇのテストステロン、最も好ましくは約２５〜約１００ｍｇのテストステロンを使用する。好ましい態様においては、単位用量は最大で約１重量％のテストステロンを含有している。
【００５８】
女性患者にテストステロンを送達するために使用する場合は、本発明の組成物は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約０．１０〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ、好ましくは約１００〜約８，８００ｎｇ・ｈ／ｄＬ、最も好ましくは約６００〜約６，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるような量のテストステロンを含有する単位用量製剤の形で送達され得る。女性患者用の単位用量では、約０．０１〜約１００ｍｇのテストステロン、より好ましくは約１〜約７５ｍｇのテストステロン、最も好ましくは約５〜約５０ｍｇのテストステロンを使用する。好ましい態様においては、好ましい態様においては、単位用量は最大で約１重量％のテストステロンを含有している。
【００５９】
男性患者にＤＨＴを送達するために使用する場合は、本発明の組成物は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ＤＨＴ量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中ＤＨＴ量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１，６２５〜約４６５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、好ましくは約２３，２５０〜約２３２，５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、最も好ましくは約４６，５００〜約１１６，２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるような量のＤＨＴを含有する単位用量製剤の形で送達され得る。男性患者用の単位用量では、約５〜約２００ｍｇのＤＨＴ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇのＤＨＴ、最も好ましくは約２０〜約５０ｍｇのＤＨＴを使用する。好ましい態様においては、単位用量は最大で約１重量％のＤＨＴを含有している。
【００６０】
女性患者にＤＨＴを送達するために使用する場合は、本発明の組成物は、単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ＤＨＴ量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中ＤＨＴ量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１．６〜約２３２，５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、好ましくは約１１６〜約１１６，２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、最も好ましくは約２，３２５〜約５８，１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるような量のテストステロンを含有する単位用量製剤の形で送達され得る。女性患者用の単位用量では、約０．００５〜約１００ｍｇのＤＨＴ、より好ましくは約０．０５〜約５０ｍｇのＤＨＴ、最も好ましくは約１〜約２５ｍｇのＤＨＴを使用する。好ましい態様においては、単位用量は最大で約１重量％のＤＨＴを含有している。
【００６１】
ゲル形状の本発明の組成物はチューブ、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）または計量ポンプに収容され得る。チューブまたはサッシェは、組成物を１単位用量だけ収容し得る。計量ポンプは、組成物を１回投与分だけ計量供給することができる。
【００６２】
血清アンドロゲン濃度が正常値以下であるために生じた患者の症状は、本発明の組成物を投与することによって治療し得る。組成物は局所的に送達され得る。組成物がゲル形状である場合、組成物は患者の膜（皮膚、好ましくは傷等がなく清潔で乾燥した肩、上腕または上半身の皮膚など）に擦り込まれ、患者の血清にアンドロゲンが送達されるために十
分な時間置かれ得る。
【００６３】
投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ａｍｏｕｎｔ）は、治療対象の状態、１回投薬量の投与回数、および組成物中のアンドロゲンの含有量によって決まる。男性性機能低下症の治療を目的とする場合、本発明の１％テストステロンゲルの好ましい１日１回の投薬量は、組成物約０．１〜約３０グラムであり、より好ましくは組成物約０．５〜約２０グラム、最も好ましくは組成物約２．５〜約１０グラムである。男性性機能低下症の治療を目的とする場合、本発明の１％ＤＨＴゲルの好ましい１日１回の投薬量は、組成物約０．５〜約２０グラム、より好ましくは組成物約１〜約１０グラム、最も好ましくは組成物約２〜約５グラムである。女性性機能低下症の治療を目的とする場合、本発明の１％テストステロンゲルの好ましい１日１回の投薬量は、組成物約０．００１〜約１０グラム、より好ましくは組成物約０．１〜約７．５グラム、最も好ましくは組成物約０．５〜約５グラムである。女性性機能低下症の治療を目的とする場合、本発明の１％ＤＨＴゲルの好ましい１日１回の投薬量は、組成物約０．０００５〜約１０グラム、より好ましくは組成物約０．００５〜約５グラム、最も好ましくは組成物約０．１〜約２．５グラムである。組成物を初回投与後に一定期間（例えば、約７〜１４日）が経過したのちに、所望の臨床効果が得られなかった場合、または患者の血清アンドロゲン濃度が成人の正常な濃度を下回っていることが判明した場合、１回の投与量、投与頻度および１回の投与時の塗布回数の少なくともいずれか１つを増やす必要がある。同様に、組成物を初回投与後に一定期間（例えば、約７〜１４日）が経過したときに、患者の血清アンドロゲン濃度が成人の正常な濃度を上回っていることが判明した場合、１回の投与量、投与頻度および１回の投与時の塗布回数の少なくともいずれか１つを減らす必要がある。
【００６４】
単位用量を塗布する場合、治療対象の状態、アンドロゲンの送達量および投与頻度によって、このような単位用量の少なくとも１つが患者に投与され得る。上記のように、このような単位用量の数は、所望の臨床作用が得られたかどうか、および治療対象の患者の血清アンドロゲン濃度によって、適宜増やすか減らしてもよい。
【００６５】
本発明の組成物は、従来の手段を使用して、例えば、成分を混合して攪拌することによって配合してもよい。従来の装置を使用してもよい。本発明の利点の１つは、所望の結果を達成するための独特の手段に頼ることなく、組成物を配合できることにある。通常のガラス器具またはステンレスの混合容器を使用することができる。組成物は典型的には、室温かそれよりもわずかに高い温度において大気圧下で配合することができる。
（実施例）
本発明の組成物ならびに比較用の組成物の例を下記に示す。
（実施例１）
下記の実施例は、テストステロンを送達するための局所ゲルとして使用可能な組成物の調整方法を示し、同時に本発明の組成物を例示するものである。組成物に含まれる成分の濃度は、組成物の総重量に対する重量％で示す。
【００６６】
【表１】
2005519985.tif 000005
上記成分を含有する組成物を１０００グラムのロットサイズで調整した。全ての原材料を小数第２位まで正確に計量して、容器に入れた。オキサシクロヘキサデカン−２−オン、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンはビーカー（ｂｏｔｔｌｅ  ｂｅａｋｅｒ）中で計量した。調合工程はすべて約２２℃で実施した。成分を加える各工程の合間および攪拌中に、容器の上部をテフロン（登録商標）製のストッパーで覆って、蒸発を防止した。
【００６７】
固体形状のオキサシクロヘキサデカン−２−オン８グラムを、４０〜５０℃の水浴中で加熱して溶解させ、容器に加えた。オキサシクロヘキサデカン−２−オンを入れていたビーカーをエタノールの一部で繰り返しすすぎながら、エタノール４００グラムを容器に加えた。プロピレングリコール５０グラムとグリセリン５０グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、固体成分が移動できるようになるまで得られた混合液を電気式スターラーで静かに攪拌させた。テストステロン粉末１０グラムを容器に加えて、テストステロンが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。続いて、ポリエチレングリコール５グラムを容器に加えて、ポリエチレングリコールが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマー３グラムとカルボキシポリメチレン１５グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、得られた混合物を約１時間２０分間攪拌させた。エタノールの一部で以前使用したビーカーを繰り返しすすぎながら、エタノール３３６グラムを容器に加えた。容器の内容物を攪拌しながら、水５０グラムとトリスアミノ結晶１グラムとを混合（ｃｏｍｂｉｎｅ）して、以前使用したビーカーのうちの１つの中で計量し、溶解するまで振り混ぜ、使い捨てのポリエチレン製ピペットを使用して、容器の中心部の渦の近くに２０分かけて滴下しながら加えた。得られた混合物を約１８時間攪拌させた。上記の順序または添加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）はさほど重要ではない。粘度が約３，５００ｃｐｓ（標準の測定条件で測定）で、ムスク様の芳香を有する無色、透明から半透明のゲルが得られた。ゲルは、チューブまたはサッシェから搾り出すか、計量ポンプから計量供給することができる。
（実施例２）
下記の実施例は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を送達するための局所ゲルとして使用可能な組成物の調整方法を示し、同時に本発明の組成物を例示するものである。組成
物に含まれる成分の濃度は、組成物の総重量に対する重量％で示す。
【００６８】
【表２】
2005519985.tif 000006
上記成分を含有する組成物を４００グラムのロットサイズで調整した。全ての成分を小数第２位まで正確に計量して、容器に入れた。オキサシクロヘキサデカン−２−オン、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンはビーカー中で計量した。調合工程はすべて周囲温度下で実施した。成分を加える各工程の合間および攪拌中に、容器の上部をテフロン（登録商標）製のストッパーで覆って、蒸発を防止した。
【００６９】
固体形状のオキサシクロヘキサデカン−２−オン４グラムを容器に加えた。オキサシクロヘキサデカン−２−オンを入れていたビーカーをエタノールの一部で繰り返しすすぎながら、エタノールを容器に加えた。プロピレングリコール２０グラムとグリセリン４グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、固体成分が移動できるようになるまで得られた混合液を電気式スターラーで静かに攪拌させた。ＤＨＴ４グラムを容器に加え、テストステロンが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。続いて、ポリエチレングリコール１グラムを容器に追加し、ポリエチレングリコールが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマー２グラムとカルボキシポリメチレン４グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、得られた混合物を約１時間２０分間攪拌させた。同時にエタノールの一部で以前使用したビーカーを繰り返しすすぎながら、エタノールの残り（合計で２９６グラムのエタノールをゲルの作製に使用）を容器に加えた。容器の内容物を攪拌しながら、水６４．６８グラムとトリスアミノ結晶０．３２グラムとを混合（ｃｏｍｂｉｎｅ）して、以前使用したビーカーのうちの１つの中で計量し、溶解するまで振り混ぜた。上記の順序または添加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）はさほど重要ではない。
（実施例３）
下記の実施例は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を送達するための局所ゲルとして使用可能な組成物の調整方法を示し、同時に本発明の組成物を例示するものである。組成物に含まれる成分の濃度は、組成物の総重量に対する重量％で示す。本組成物は、エタノールの量がわずかに少なく、グリセリン、ポリエチレングリコール４００および水の量が
わずかに多い点を除いては、例２の組成物と同じである。
【００７０】
【表３】
2005519985.tif 000007
上記成分を含有する組成物を４００グラムのロットサイズで調整した。全ての原材料を小数第２位まで正確に計量して、容器に入れた。オキサシクロヘキサデカン−２−オン、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンはビーカー中で計量した。調合工程はすべて周囲温度下で実施した。成分を加える各工程の合間および攪拌中に、容器の上部をテフロン（登録商標）製のストッパーで覆って、蒸発を防止した。
【００７１】
固体形状のオキサシクロヘキサデカン−２−オン４グラムを容器に加えた。オキサシクロヘキサデカン−２−オンを入れていたビーカーをエタノールの一部で繰り返しすすぎながら、エタノールを容器に加えた。プロピレングリコール２０グラムとグリセリン２０グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、固体成分が移動できるようになるまで得られた混合液を電気式スターラーで静かに攪拌させた。ＤＨＴ４グラムを容器に加え、テストステロンが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。その後、ポリエチレングリコール２グラムを容器に加えて、ポリエチレングリコールが完全に溶解するまで得られた混合液を攪拌させた。アクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマー２グラムとカルボキシポリメチレン４グラムとを、それぞれこの順序で容器に加えて、得られた混合物を約１時間２０分間攪拌させた。エタノールの一部で以前使用したビーカーを繰り返しすすぎながら、エタノールの残り（合計でエタノール２７８．４グラムをゲルの作製に使用）を容器に加えた。容器の内容物を攪拌しながら、水６５．２８グラムとトリスアミノ結晶０．３２グラムとを混合（ｃｏｍｂｉｎｅ）して、以前使用したビーカーのうちの１つの中で計量し、溶解するまで振り混ぜた。上記の順序または添加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）はさほど重要ではない。
（比較例Ｃ−１）
下記に、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）、局所用１％テストステロンゲルの組成物を示す。同組成物は、米国薬局方テストステロン（テストステロンを本組成物の１重量％含有）、イソプロピルミリステート、カルボキシビニルポリマー、水酸化ナトリウム、純水、およびエタノール（エタノールは本組成物の６７．０重量％含まれる）を含む。
【００７２】
下記に、アンドロゲル（ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標））組成物（以下「Ｃ−１組成物」と称する）と本発明の組成物（以下と称する「第１組成物」）とを比較した例を示す。第１組成物の配合は、中和剤としてトリスアミノではなくトロメタミンを使用する点を除いては例１に記載した配合と同じである。第１組成物の製造は大量生産によって実施されているため、種々の手順および装置を適宜変更し得る。このような変更は当業者にとって公知であり、成分を加える順序、攪拌時間などがある。さらに、製造過程において、大量生産時に発生するエタノールの蒸発による不足分を補うために、エタノールを過量に加えた。
【００７３】
本試験のために合計１８０人の患者をスクリーニングした。２９例の性機能低下症男性患者（白人２５例、アジア人２例、黒人１例、ヒスパニック系１例）を治療対象として選定した。患者の平均年齢は６１．２（±８．９）歳、平均身長は約１７８．３（±６．９）ｃｍ［７０．２（±２．７）インチ］、平均ボディマスインデックスは２７．１（±３．１）であった。１９例が、午前９時（±３０分）の血清テストステロン濃度が２５０ｎｇ／ｄＬを下回っていた。１０例が、午前９時（±３０分）血清テストステロン濃度が２５０〜３００ｎｇ／ｄＬであった。既往歴、理学的検査、臨床検査、および試験薬の初回投与の３週間前に測定した心電図によって確認されたように、患者は、男性性機能低下症を呈している以外は概して健康であった。本試験は、米国フロリダ州オーランド所在のオーランド臨床試験センター（Ｏｒｌａｎｄｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ）にて実施された。
【００７４】
本試験は、無作為化非盲検相互完全クロスオーバー試験として実施された。各患者は、第１組成物５ｇの単回投与を受け、７日後に体の別の部位（左肩と右肩など）にＣ−１組成物５ｇの単回投与を受けた。組成物は、患者が傷等がなく清潔で乾燥した肩の皮膚に、乾くまで組成物を手で擦り込むことによって投与された。１回の適用量には、５０ｍｇのテストステロンが含まれていた。投薬前および投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、２４、４８時間に、約１０ｍＬの全血検体を採取した。患者は、各投薬期間について、投薬前１２時間から投薬後２４時間の採血が完了するまで試験施設に滞在し、監視下に置かれた。翌日、４８時間時点の採血を行った。
【００７５】
採取した血液検体を１８℃で１５００ｘｇの遠心分離に１０分間かけ、血液から血清を分離した。得られた血清をプラスチック製のチューブに移して、定量を実施するときまで、直ちに−２０℃（±３℃）で冷凍保存した。総テストステロン（Ｔ）の定量は、ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレーション（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が製造しているコータカウント（Ｃｏａｔ−ａ−Ｃｏｕｎｔ（登録商標））総テストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。遊離テストステロン（ＦＴ）の定量は、ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレーションが製造しているコータカウント遊離テストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の定量は、ダイアグノスティック・システムズ・ラボラトリーズ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が製造しているアクティブ（Ａｃｔｉｖｅ（ＴＭ））ジヒドロテストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。定量は、米国ニューヨーク州所在のアイコン・ラボラトリーズ（ＩＣＯＮ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が全て実施した。
【００７６】
Ｔ、ＦＴおよびＤＨＴの血清濃度を測定し、４８時間の最大濃度（Ｃｍａｘ）を求めた。Ｔ、ＦＴおよびＤＨＴの血清濃度（基線調整していない）の経時変化をプロットした。（図１にＴの曲線を示す。）Ｔ、ＦＴおよびＤＨＴについて、０〜２４時間の血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を線形台形方式を用いて求めた。基線によって調整した結果を下記の表４〜６に示す。
【００７７】
【表４】
2005519985.tif 000008
【００７８】
【表５】
2005519985.tif 000009
【００７９】
【表６】
2005519985.tif 000010
上記の表４〜６の値は、ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）薬物動態ソフトウェアを使用して概算した。上記のＣｍａｘ値およびＡＵＣ０−２４値は、投薬前の濃度を基線として基線調整した値である。Ｃｍａｘの調整は、測定した濃度から投薬前の濃度を減算することによって行なった。値が負となった値がいくつかある。このような値は、薬物動態学的目的のために無視できる最後の採血時を除いては０とした（ｗａｓ  ｉｍｐｕｔｅｄ  ｂｙ  ｚｅｒｏ）。ＡＵＣ０−２４の調整は、２４時間までの各採血時における測定濃度から、投薬前の患者の血清テストステロン濃度を減算することによって行なった（２４時間の性機能低下症患者では、テストステロンの濃度が大幅に変動することが仮定されている）。
【００８０】
Ｔでは、第１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの平均値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの平均値を約３０％上回っていた。Ｈでは、第１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの平均値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの
平均値を約３８％上回っていた。ＤＨＴでは、第１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの中央値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＣｍａｘの中央値を約２．５％上回っていた。
【００８１】
Ｔでは、第１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値を約３０％上回っていた。ＦＴでは、第１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値を約４５％上回っていた。ＤＨＴでは、第１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値は、Ｃ−１組成物の投与後の基線調整したＡＵＣ０−２４の平均値を約２５％上回っていた。
【００８２】
図１からわかるとおり、第１組成物５グラムを単回投与後に、成人男性の正常な総テストステロン（Ｔ）濃度（３００ｎｇ／ｄＬ〜１００ｎｇ／ｄＬ）が一定期間維持されていた。
【００８３】
第１組成物およびＣ−１組成物を使用したとき、塗布後４８時間の間に濃度最高値が３回観察されている。これらは、塗布後約３〜４時間、塗布後８〜１０時間、塗布後１８〜２４時間にみられた（図１参照）。
（比較例Ｃ−２）
下記に、テストステロンの経皮的送達に使用される経皮的パッチであるアンドロダーム（Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標））パッチに使用されている組成物を示す。同組成物は、米国薬局方テストステロン、米国薬局方アルコール、米国薬局方グリセリン、グリセロールモノオレエート、ラウリン酸メチル、米国薬局方純水、およびアクリル酸コポリマーを含む。
【００８４】
アンドロダーム（登録商標）パッチは６種類の成分を含む。このパッチは、最も外側の部分から皮膚に接触する最も内側の部分まで順に、（Ａ）金属化ポリエステル／サーリン（Ｓｕｒｌｙｎ（登録商標））（耐アルコールインク付きのエチレン−メタクリル酸コポリマー／エチレン酢酸ビニルの裏引きフィルム）の層、（Ｂ）上記組成物を含有する保持体、（Ｃ）透過性ポリエチレン微孔性膜、および（Ｄ）同パッチの中央にある、有効薬送達領域を囲んでいるアクリル接着剤の周辺層からなる。同パッチを開封して皮膚に貼付する前は、中央にある送達表面は、ポリエステル、ポリエステルウレタン接着剤、アルミニウム箔、ポリエステルウレタン接着剤およびポリエチレンを含む５層のラミネートからなる可剥性ラミネート円盤によって覆われている。円盤は、シリコーンコートされたポリエステル膜のはく離性ライナーに着脱され、このライナーは使用する前に除去される。
【００８５】
下記に、例１の組成物（「第１組成物」）と例Ｃ−２（以下「Ｃ−２組成物」と呼ぶ）とを比較した例を示す。
年齢２０〜８０歳の４０６人の男性患者を、米国の４３施設で治療した。患者は性機能低下症に罹患しており、スクリーニング時において、朝の総テストステロン（Ｔ）濃度が１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ（１つの検査室にて測定）以下であり、テストステロン低下からくる症状（疲労、筋重量減少、性欲減退、および性的機能減退）を少なくとも１つ呈していた。これら患者は、男性性機能低下症を呈している以外は概して健康であった。全身性の皮膚刺激の既往がある患者、アンドロゲンの吸収を阻害する疾患の既往がある患者、エストロゲン療法、黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬もしくはヒト成長ホルモン療法を受けたことがある患者、または１２ヵ月以内に薬物濫用の既往がある患者は試験対象から除外された。また、３０日以内にバイアグラ（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））を使用したか、試験前６週間以内にテストステロンまたはアナボリック補助剤による治療を受けたことがある患者も除外された。試験群（下記記載）ごとに分類した患者の特徴を下記の表７にまとめた。表７に「第１群」、「Ｃ−２群」および「プラセボ」として示した組成物を各試
験群に投与した。これに関しては、表７の次に記載する。
【００８６】
【表７】
2005519985.tif 000011
１０６例が、５ｇ／日のチューブ２本に入った第１組成物を１日１０ｇ投与され（以下「１０ｇ／日第１群」と呼ぶ）、９９例が別の５ｇ／日のチューブ１本に入った第１組成物を１日５ｇと、別の５ｇ／日のチューブに入ったプラセボゲルを１日５ｇ投与された（以下「５ｇ／日第１群」と呼ぶ）。また、１０２例が、１日２枚のアンドロダーム（登録商標）パッチによる治療を受けた。各パッチは、テストステロン１２．２ｍｇを含有するＣ−２組成物を含んでおり、各々が１日約２．５ｍｇのテストステロンを送達するため、１日のテストステロンの総投薬量は約５．０ｍｇであった（以下「Ｃ−２群」と呼ぶ）。９９例が、２本の５ｇ／日チューブに入った上記のプラセボゲルを１日１０ｇ投与された（以下「プラセボ群」と呼ぶ）。プラセボゲルは、テストステロンを含有していない点、およびエタノールが追加されている点を除いては、第１組成物のゲルと同じように作製された。同試験は、第１群およびプラセボ群については二重盲検として、Ｃ−２群については非盲検として実施された。
【００８７】
試験薬による治療はすべて朝に実施され、試験期間中は毎日、同時刻に塗布または貼付を実施した。第１群の両群およびプラセボ群の患者は、いずれも、２本のチューブの内容物を１日１回塗布し、このうち、１本のチューブを一方の肩の皮膚に、もう１本のチューブをもう一方の肩の皮膚に塗布した。Ｃ−２組成物を含有するパッチを貼付する群に割り
当てられた患者は、２枚の粘着性パッチを毎日貼付した。貼付部位は、傷等がなく清潔な背中、腹部、上腕および大腿部などの皮膚であった。パッチは、２４時間貼付ののち、毎朝同時刻に新しいパッチと交換した。
【００８８】
当初、第１組成物を１日５ｇ塗布する群に割り当てられた患者の４４％において、３０日の平均総テストステロン濃度（Ｃａｖｇ）が１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ（３００ｎｇ．／ｄＬ）を下回ったため、６０日目に組成物の量を１日１０ｇに増量した。当初、第１組成物を１日１０ｇ塗布する群に割り当てられた患者の４％において、３０日のＣａｖｇが３４．７ｎｍｏｌ／Ｌ（１，０００ｎｇ／ｄＬ）を超えたため、６０日目に組成物の量を１日５ｇに減量した。
【００８９】
第１群の両群患者の９０％、プラセボ群患者の９２％、Ｃ−２群の７５％が、９０日間の試験を完了した。試験を中断した率がＣ−２群で高かった主な原因は、有害事象（１７％）であり、これら有害事象の多くは、パッチ貼付部位での皮膚刺激に関連したものであった。試験のプロトコールを遵守した患者の割合は、プラセボ群では９４．９％、Ｃ−２群では９５．５％、第１群では９７．１％であった。９３％を超える患者がプロトコールを８０％以上遵守した。
【００９０】
基線の血清総テストステロン（Ｔ）、遊離テストステロン（ＦＴ）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度の２４時間のプロファイルを、試験薬を最初に投薬した日の前日の０、２、４、８、１２および２４時間に採取した血清検体から求めた。３０日および９０日においては、血清中のＴ、ＦＴおよびＤＨＴの濃度の２４時間プロファイルを、投薬前ならびに投薬後２、４、８、１２および２４時間に採取した血清検体のデータから求めた。２４時間平均総テストステロン濃度（Ｃａｖｇ）、２４時間最小テストステロン濃度（Ｃｍｉｎ）および２４時間最大テストステロン濃度（Ｃｍａｘ）を求めた。この結果を表８，９にまとめる。
【００９１】
Ｔの定量は、ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレーションが製造しているコータカウント（登録商標）総テストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。ＦＴの定量は、ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレーションが製造しているコータカウント遊離テストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。ＤＨＴの定量は、ダイアグノスティック・システムズ・ラボラトリーズが製造しているアクティブ（ＴＭ）ジヒドロテストステロン・アッセイ・キットを使用して実施した。
【００９２】
下記の表８に、治療前（基線）、３０日および９０日に測定した上記各群の総テストステロン（Ｔ）濃度を示す。
【００９３】
【表８】
2005519985.tif 000012
総テストステロン（Ｔ）では、すべての群で基線のＣａｖｇの平均値が正常な成人男性の範囲（１０．４〜３４．７ｎｍｏｌ／Ｌ）を下回っていた。３０日までに、５ｇ／日の第１群のＣａｖｇの平均値が基線から約５０％上昇し、同様の上昇がＣ−２群でも認められ、１０ｇ／日の第１群のＣａｖｇの平均値は基線から約１７３％上昇した（Ｃ−２群と比較して有意差あり（ｐ＜０．００１））。プラセボ群ではＣａｖｇの変化はなかった。総テストステロンの日内変動率（［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇ）は、第１群の両群では、Ｃ−２群と比べて有意に小さかった。Ｃｍｉｎの平均値は第１群の両群では有意に増加したのに対し、Ｃ−２群ではＣｍｉｎが減少した。９０日までに、同様の結果がすべての試験群でみられた。５ｇ／日の第１群の８０％、１０ｇ／日の第１群の約７５％でＣａｖｇ値が１０．４ｎｍｏｌ／Ｌを上回った。これに対し、１０．４ｎｍｏｌ／Ｌを上回ったのはＣ−２群の患者では５７％、プラセボ群の患者では１０％であった。Ｃｍｉｎの平均値は、第１群の両群で有意に上昇したが、Ｃ−２群では減少した。
【００９４】
表９に、治療前（基線）、３０日および９０日に測定した上記各群のジヒドロテストステロン（Ｔ）濃度を示す。
【００９５】
【表９】
2005519985.tif 000013
ＤＨＴでは、すべての群で、基線のＣａｖｇの平均値は正常な成人男性の範囲を下回っていた（０．９〜２．６ｎｍｏｌ／Ｌ）。５ｇ／日および１０ｇ／日の第１群の３０日でのＣａｖｇの基線からの変化の平均値は、Ｃ−２群と比べてそれぞれ４倍、７倍高い（各々ｐ＜０．００１）。さらに、第１群の両群では、ＣｍｉｎがＣ−２群と比べて有意に大幅に増大している（各々ｐ＜０．００１）。
【００９６】
試験薬の最初の投薬日の前日および９０日目に、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）を使用して上記の患者の総ボディマス（ＴＢＭ）、除脂肪体重（ＬＢＭ）、体脂肪量（ＦＭ）および年齢脂肪率（％ａｇｅ  ｆａｔ：％Ｆ）を測定した（結果を図２に示す）。測定結果は、シナーク・インコーポイテッド（Ｓｙｎａｒｃ，  Ｉｎｃ．）（米国マサチューセッツ州メイナード所在）によって一元的に管理され分析された。９０日の１０ｇ／日の第１群のＬＢＭは、Ｃ−２群またはプラセボ群と比べて有意に高く（各々ｐ＜０．０５）、基線からの変化の平均値は、５ｇ／日の第１群で１．５±４．５ｋｇ、１０ｇ／日の第１群で１．７±２．６ｋｇ、Ｃ−２群で０．９±１．８ｋｇ、プラセボ群で０．６±１．８ｋｇであった。プラセボ群を除いた全ての群でＦＭが減少しており、これはプラセボと比較して有意に低い（ｐ＜０．０１）。減少量は、５ｇ／日の第１群で０．８±２．４ｋｇ、１０ｇ／日の第１群で０．８±２．０ｋｇ、Ｃ−２群で０．４±１．８ｋｇ、プラセボ群で０．１±１．５ｋｇであった。
【００９７】
治療による有害事象の発生率は、５ｇ／日の第１群で２９．１％、１０ｇ／日の第１群で３６．９％、Ｃ−２群で６２．７％、プラセボ群で４０．４％であった。９０日間の試
験期間にわたって、第１群の両群およびプラセボ群では、治療は比較的良好に耐容され得たが、Ｃ−２群の患者では、有害事象が有意に多かった。最も多い有害事象は、貼付部位の紅斑、貼付部位の発疹、貼付部位のそう痒、貼付部位の反応および貼付部位の刺激であった。
【００９８】
第１群の両群では、皮膚反応のため試験を中断した患者はいなかったが、Ｃ−２群の患者の１５％が皮膚部位の局部的な反応が原因で試験を中断した。
図３に、皮膚刺激スコアが陽性となった患者の度数分布をグラフに示す。この評価法では、０（紅斑なし）から４（浮腫を伴う激しい紅斑、水疱形成／びらん）までの５段階の連続した分類を使用する。図からわかるとおり、有害事象の大半がＣ−２群で生じており、第１群の両群およびプラセボ群では数例の軽度の反応が生じているに過ぎない。また、この図から、Ｃ−２含有パッチは、接触皮膚炎の典型的な徴候がみられた一部の患者において刺激物として作用していること、および第１群ではプラセボ群よりも皮膚刺激が少ないことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】性機能低下症の男性の第１群に本発明による組成物を５．０ｇ単回投与した後の４８時間の総テストステロン薬物動態学プロファイルと、性機能低下症の男性の第２群に比較例Ｃ−１の組成物を５．０ｇ単回投与した後の４８時間の総テストステロン薬物動態学プロファイルとを比較したグラフ。
【図２】本発明の組成物５ｇ／日による治療を毎日受けた患者、同１０ｇ／日による治療を毎日受けた患者、および比較例Ｃ−２に記載した組成物を含むパッチ２枚／日の貼付を受けた患者、およびプラセボ組成物を１０ｇ／日投与された患者の、９０日の基線からの体内組成物量の変化を比較したグラフ。
【図３】本発明の組成物５ｇ／日による治療を毎日受けた患者、同１０ｇ／日による治療を毎日受けた患者、および比較例Ｃ−２に記載した組成物を含むパッチ２枚／日の貼付を受けた患者、およびプラセボ組成物を１０ｇ／日投与された患者の、３０日、６０日および９０日の皮膚刺激スコアを比較したグラフ。
【図１】
2005519985.tif 000014
【図２】
2005519985.tif 000015
【図３】
2005519985.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月29日(2003.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アンドロゲンと（Ｂ）シャ賦活剤と（Ｃ）増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、男性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は、最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約１〜約３００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項３】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約０．１０〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、女性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約０．１〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項４】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１，６２５〜約４６５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、男性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約５〜約２００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項５】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１．６〜約２３２，５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、女性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約０．００５〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項６】
前記アンドロゲンはテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アンドロゲンはジヒドロテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アンドロゲンはテストステロンのエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記アンドロゲンはテストステロンの単純アルキルエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アンドロゲンはテストステロンの脂環式エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アンドロゲンはテストステロンエナンタート、テストステロンプロピオネート、テストステロンウンデカノエート、およびテストステロンへプチレートよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アンドロゲンはテストステロンシピオネート、テストステロンシクロペンチルアルキルエステル、およびテストステロンシクロヘキシルアルキルエステルよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦活剤は大環状賦活剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦活剤は環状ケトンまたは環状エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記賦活剤はペンタデカラクトンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記賦活剤はオキサシクロヘキサデカン−２−オンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記増粘剤は標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記増粘剤はセルロース系増粘剤およびアクリル系増粘剤よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記増粘剤はセルロース、カルボキシメチル−セルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、およびヒドロキシプロピルメチル−セルロースよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記増粘剤はアクリル系シックナーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記増粘剤はカルボマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記増粘剤はカルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、およびアルキルアクリレートよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記増粘剤はカルボキシポリメチレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
局所ゲル形状を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記増粘剤は生体接着性を備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
（Ａ）アンドロゲン、（Ｂ）環状ケトンまたは環状エステルであるシャ賦活剤、および（Ｃ）カルボマーを含有する組成物。
【請求項２７】
（Ａ）テストステロン、（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン、および（Ｃ）カルボキシポリメチレンを含有する組成物。
【請求項２８】
溶媒をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
結晶化阻害剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
中和剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
トロメタミンである中和剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
ｐＨが約３〜約９であり、粘度が約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓであって、（Ａ）テストステロン約０．０１〜約１５重量％、（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン約１〜約１５重量％、（Ｃ）カルボキシポリメチレンおよびアクリル酸／メタクリレートコポリマー増粘剤約１〜約６重量％、（Ｄ）エタノールおよび水を含むキャリア約４０〜約９８重量％、ならびに（Ｂ）結晶化阻害剤約０．００１〜約５重量％を含有する、均一な局所ゲルの形状を有する医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物はキャリアをさらに含有し、該キャリアにおいて、前記アンドロゲンおよび前記賦活剤の少なくともいずれかが、一方の液体と混和し、かつもう一方の液体の流体に対して混和性が低いかまたは混和性のない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
エタノールおよび水をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
（Ａ）ジヒドロテストステロンと（Ｂ）シャ賦活剤と（Ｃ）カルボマーとを含有する組成物。
【請求項３６】
（Ａ）ジヒドロテストステロンと（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オンと（Ｃ）カルボマーとを含有する組成物。
【請求項３７】
前記組成物の粘度は約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
（Ａ）約０．０１〜約１５重量％のアンドロゲンと（Ｂ）約１〜約１５重量％のシャ賦活剤と（Ｃ）約１〜約６重量％の増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項３９】
標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
アンドロゲンとシャ賦活剤と増粘剤とを含有する組成物を患者に送達する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４１】
前記組成物は局所的に適用される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物は、膜を介して生体にテストステロンを送達するために十分な時間にわたって前記患者の膜に保持される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に適用する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４４】
前記単位用量を適用する前記工程は、該単位用量の内容物を乾燥するまで擦り込むことによって達成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に１日１回適用する工程を含む、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４６】
請求項２に記載の単位用量を患者の肩または上腕に１日１回適用する工程を含み、７〜１４日後に前記患者の血清テストステロン濃度が成人の正常な血清テストステロン濃度を下回っている場合、１日に適用する前記単位用量の数を増加させる、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４７】
請求項２に記載の単位用量を複数個患者の肩または上腕に１日１回適用する工程を含み、７〜１４日後に前記患者の血清テストステロン濃度が成人の正常な血清テストステロン濃度を上回っている場合、１日に適用する前記単位用量の数を減少させる、患者の状態を治療するための方法。
【請求項４８】
アンドロゲンとシャ賦活剤と増粘剤とを混合させる工程を含む、患者の状態を治療するために有用な組成物を製造するための方法。
【請求項４９】
前記組成物の少なくとも約４０重量％の低級アルカノールをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記低級アルカノールは前記組成物の約４０〜約８０重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記低級アルカノールは前記組成物の約５０〜約７５重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記低級アルカノールは前記組成物の約６０〜約７５重量％含まれる、請求項４９に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月27日(2004.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アンドロゲンと（Ｂ）シャ賦活剤と（Ｃ）増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１００〜約３５，０００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、男性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は、最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約１〜約３００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項３】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中テストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約０．１０〜約１１，７００ｎｇ・ｈ／ｄＬ高くなるように、女性患者の血液にテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にテストステロンが約０．１〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項４】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１，６２５〜約４６５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、男性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約５〜約２００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項５】
単位用量を患者に単回塗布してから２４時間の患者血清中ジヒドロテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）が、同用量を投与しなかったと仮定した場合の２４時間の患者血清中循環ジヒロドテストステロン量（ＡＵＣ０−２４）と比べて約１１．６〜約２３２，５００ｐ
ｇ・ｈ／ｍＬ高くなるように、女性患者の血液にジヒドロテストステロンを経皮的に送達するために有効な単位用量製剤であって、前記単位用量は最大で約１重量％のジヒドロテストステロン、約０．０１〜約２５重量％のシャ賦活剤、および約０．１〜約１０重量％の増粘剤を含有し、前記単位用量中にジヒドロテストステロンが約０．００５〜約１００ｍｇ含まれる単位用量製剤。
【請求項６】
前記アンドロゲンはテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アンドロゲンはジヒドロテストステロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記賦活剤は大環状賦活剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記賦活剤は環状ケトンまたは環状エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記賦活剤はオキサシクロヘキサデカン−２−オンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記増粘剤はカルボマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記増粘剤はカルボキシポリメチレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
局所ゲル形状を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ｐＨが約３〜約９であり、粘度が約２，８００ｃｐｓ〜約４，６００ｃｐｓであって、（Ａ）テストステロン約０．０１〜約１５重量％、（Ｂ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン約１〜約１５重量％、（Ｃ）カルボキシポリメチレンおよびアクリル酸／メタクリレートコポリマー増粘剤約１〜約６重量％、（Ｄ）エタノールおよび水を含むキャリア約４０〜約９８重量％、ならびに（Ｂ）結晶化阻害剤約０．００１〜約５重量％を含有する、均一な局所ゲルの形状を有する医薬組成物。
【請求項１５】
（Ａ）約０．０１〜約１５重量％のアンドロゲンと（Ｂ）約１〜約１５重量％のシャ賦活剤と（Ｃ）約１〜約６重量％の増粘剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
標的膜に惹起させる被刺激性が低いかまたは被刺激性を惹起しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
アンドロゲンとシャ賦活剤と増粘剤とを混合させる工程を含む、患者の状態を治療するために有用な組成物を製造するための方法。
【請求項１８】
前記組成物の少なくとも約４０重量％の低級アルカノールをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2005519985.tif 000017