(57)【要約】本発明は、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法に関し、さらに詳しくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子に製造し、イオン交換工程を通じて残存する電解物質の含量を調節して水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにより、腸溶性コーティング剤として使用時、崩壊、溶出など諸物性に優れ、環境親和的な水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ4ＯＨを用いて２０〜７０℃で４〜６時間乳化させる工程；
２）前記第１工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて０〜５０ｍＳに調節する工程；
からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記第１工程の乳化剤とＮＨ4ＯＨは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ０．０５〜１．０重量％と１．６〜４．０重量％を含有するものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
前記第１工程の乳化剤が、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、トリトンＸ−４０５（Triton X-405）、ツイーン８０（Tween-80）、ポリステップＢ−１（Polystep B-1）およびポリステップＦ−９（Polystep F-9）からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
前記第２工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜（membrane）は１００〜３００ｎｍの空隙を有することを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項５】
請求項１に係る方法によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【請求項６】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、粒子サイズが１００〜１０００ｎｍであり、固形分の含量が７〜３０重量％であることを特徴とする請求項５記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法に関し、さらに詳しくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子に製造し、イオン交換工程を通じて残存する電解物質の含量を調節して水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにより、腸溶性コーティング剤として使用する時、崩壊、溶出など諸物性に優れ、環境親和的な水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造する方法に関する。
【０００２】
背景技術
これまでは、主に腸溶性コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとアクリレートを用いてきたが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、コーティング工程中に有機溶媒を用いることにより、環境問題を誘発する可能性があり、アクリレートの場合、水系分散製品が販売されているものの、天然素材ではなく合成高分子という短所とフィルムの物性が相対的にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに比べて劣るという短所があり、新しい形態の環境親和的な製品の必要性が増大している。
【０００３】
したがって、このような研究の一環として、水系分散形態のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが製造されてきた。前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造に関する従来の方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを有機溶媒を用いて完全に溶解した後、水中に拡散させ、溶液中の有機溶媒を除去して水系分散形態のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造する方法であるが、前記方法によって製造された製品は、水系分散状態において製品の安定性に劣り、また、有機溶媒の使用による製造コストの増加をもたらし、特に乳化後溶液中の有機溶媒を取り除くのに困難さがあり、製品中に有機溶媒が残留するなど、環境問題を引き起こすという短所がある。
【０００４】
米国特許第５，５６０，９３０号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをアセトンに溶かした後水相に乳化させた後真空蒸留を通じて有機溶媒を除去して０．２μｍ水準の粒子を製造する方法を開示している。この特許においては、エタノール／水、メタノール／水のような混合溶媒を使用した例も含まれている。米国特許第５，５１２，０９２号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをエタノールに溶かした後乳化させる方法を開示しており、米国特許第５，３４６，５４２号は、セルロース誘導体であるカルボキシメチルエチルセルロースを酢酸メチル溶媒に溶かした後水に乳化させる方法を開示している。しかし、前記方法は、ラテックス粒子のサイズや分散には大きな問題がないが、乳化後の製品の安定性に劣り、乳化に用いられた有機溶媒を除去することが困難であるため、製品中に有機溶媒が残っている問題がある。また、前述の方法に従って水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造して１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、これをｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊してフィルムの形態がなくなったことを確認できた。また、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後、ハイコーター（Hi-Coater;HCT Labo, Freund Co.）を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こったことが確認できた。このような理由で、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは全世界的にまだ商用化に成功した例がない。
【０００５】
発明の開示
そこで、本発明者らは、前記のような問題を解決するために、有機溶媒を使用することなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子を製造し、イオン交換工程を通じて残存する電解物質の含量を調節してヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにより、本発明を完成した。
【０００６】
したがって、本発明は、有機溶媒が残留する問題を解決し、崩壊、溶出などコーティング物性に優れるとともに、環境にやさしい水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造する方法を提供することにその目的がある。
【０００７】
発明を実施するための最良の形態
本発明は、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子を製造するにおいて、
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ4ＯＨを用いて２０〜７０℃で４〜６時間乳化させる工程；
２）前記第１工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて０〜５０ｍＳに減らす工程；からなる、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法を特徴とする。
【０００８】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、疎水性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをＮＨ4ＯＨを用いてフタレート基のカルボキシ基を中和させて塩を作ることにより、水相で安定な状態の粒子を形成させ、イオン交換工程を用いて溶液中に残っている電解物質の濃度を調節することにより、水相で安定なナノ粒子形態の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造することにその特徴がある。
【０００９】
このように本発明は水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法に関するもので、その製造方法を具体的に説明すると次の通りである。
【００１０】
まず、第１工程は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ4ＯＨを用いて２０〜７０℃で４〜６時間乳化させることにより、水相で安定な状態の粒子を形成させる工程である。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、重量平均分子量が４０，０００〜６０，０００のものを使用してもよい。また、乳化剤としては、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、トリトンＸ−４０５（Triton X-405）、ツイーン８０（Tween-80）、ポリステップＢ−１（Polystep B-1）またはポリステップＦ−９（Polystep F-9）などを使用してもよい。この際、乳化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対して０．０５〜１．０重量％含有することが好ましい。乳化剤の含有量が０．０５重量％未満であれば、水分散ＨＰＭＣＰの安定性が低下する問題があり、１．０重量％を超えると、錠剤（tablet）へのコーティング時、フィルムの物性が低下する問題がある。中和剤としては、ＮＨ4ＯＨを使用してもよく、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対して１．６〜４．０重量％含有することが好ましく、この際、その含有量が１．６重量％未満であれば、水分散過程において粒子のサイズが大きくなり安定性に問題が生じ、４．０重量％を超えると、ＮＨ4ＯＨの過度な使用によって錠剤へのコーティング時、アンモニア臭が生じる問題がある。特に、前記ＮＨ4ＯＨは２８％溶液を使用することが好ましい。
【００１１】
そして、第２工程は、イオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて残っている電解物質の含量を０〜５０ｍＳに調節するイオン交換段階である。この際、残っている電解物質の含量が前記範囲を外れると、残留電解物質を除去するために過度な量のイオン交換樹脂を使用しなければならないという問題がある。前記イオン交換樹脂として陽イオン交換樹脂を使用してもよく、たとえば、Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３（シグマ−アルドリッチ社、米国）を使用してもよい。そして、前記膜は、１００〜３００ｎｍの空隙を有するものを使用することが好ましく、この際、空隙のサイズが１００ｎｍ未満であれば、水系分散ＨＰＭＣＰの残留電解物質を除去するのに多くの時間が要求される問題があり、３００ｎｍを超えると、水系分散で製造したＨＰＭＣＰの粒子が膜を通じて抜け出る問題が生じ、固形分含量の低下を引起こす問題がある。前記残留電解物質は、塩を形成するアンモニウムイオンを意味し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの物性の低下に影響を及ぼす。
【００１２】
本発明は、前記の第１工程と第２工程によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含み、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは粒子サイズが１００〜１０００ｎｍであり、固形分を７〜３０重量％含有する。
【００１３】
本発明に従って製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、水相で長期間保管しても粒子の沈降現象を示さず、錠剤へのコーティング後、１液（ｐＨ１．２）で崩壊しない特徴を有しており、環境親和的な腸溶性コーティング剤として使用できる。
【００１４】
（実施例）
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
実施例１
蒸留水４００ｇとプルロニックＦ−６８  １．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１００ｇ（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株））を攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに、２８％−ＮＨ4ＯＨ（８ｇ）を徐々に添加した後温度を６０℃に昇温させた。温度を保ちながら、さらに４〜５時間攪拌を行った後、イオン交換樹脂［Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３、シグマ−アルドリッチ社、米国］を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオン濃度を０．０〜７ｍｓに調整した。
【００１５】
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはｐＨ４．６±１．０、固形分含量２５±５％、酸価１４０±５、粒子サイズ３００±５０ｎｍであった。
【００１６】
ｐＨはOrion research, IncのｐＨメーターを用いて測定し、固形分含量は重量法で測定した。酸価は単位表面当り分布されているカルボキシル基を示し、これを測定するために０．１Ｎ  ＫＯＨを使用し、乾燥サンプルを溶かすためにＴＨＦとメタノールを用いた。粒子サイズは動的光散乱測定装置（dynamic light scattering; DLS, Zetaplus, Brookhaven Instruments）を用いて測定した。
【００１７】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【００１８】
実施例２
蒸留水４００ｇとトリトンＸ−４０５  ０．５３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株））１０６ｇを攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、室温で３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに２８％−ＮＨ4ＯＨ（１０ｇ）を徐々に添加し、４〜５時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３、シグマ−アルドリッチ社、米国）を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を０．０〜７ｍＳに調整した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはｐＨ４．８±１．０、固形分含量１９．９％、酸価１４５、粒子サイズ７００±５０ｎｍであった。
【００１９】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【００２０】
実施例３
蒸留水４００ｇとポリステップＢ−１  ０．７ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株））１００ｇを攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、室温で３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに２８％−ＮＨ4ＯＨ（１１．５ｇ）を徐々に添加し、４〜５時間さらに攪拌を行った後、膜（空隙２００ｎｍ）を用いて残留電解物質（アンモニウムイオン）の濃度を０．０〜７ｍＳに調整した。この際、残留アンモニウムイオンのイオンとともに乳化剤も除去されるので、乳化剤濃度の変化が生じないように持続的に乳化剤を補充した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはｐＨ８±０．５、固形分含量２０．０％、酸価１４０、粒子サイズ１００±５０ｎｍであった。
【００２１】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【００２２】
実施例４
超純水４００ｇとツイーン８０  ０．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株））１００ｇを攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに、２８％−ＮＨ4ＯＨ（８ｇ）を徐々に添加し、温度を６０℃に昇温させた。温度を保ちながら４〜５時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３、シグマ−アルドリッチ社、米国）を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を０．０〜７ｍＳに調整した。
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはｐＨ４．６±１．０、固形分含量２５±５％、酸価１４０±５、粒子サイズ５００±５０ｎｍであった。
【００２３】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングした後、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【００２４】
実施例５
蒸留水４００ｇとポリステップＦ−９  ０．６５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株））１０６ｇを攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、室温で３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに、２８％−ＮＨ4ＯＨ（１０ｇ）を徐々に添加し、４〜５時間さらに攪拌を行った後、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３、シグマ−アルドリッチ社、米国）を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオンの濃度を０．０〜７ｍＳに調整した。
【００２５】
このように製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートはｐＨ４．８±１．０、固形分含量１９．９％、酸価１４５、粒子サイズ２００±５０ｎｍであった。
【００２６】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊せずに形態をそのまま維持していることが確認できた。そして、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行った結果、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こらなかったことが確認できた。
【００２７】
比較例１
米国特許第５，５６０，９３０号に開示されている方法は次の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート０．３ｋｇをアセトン９．７ｋｇに溶かした後、１００ｒｐｍで攪拌しながら純水１０ｋｇに乳化させる。このように製造されたエマルジョンを５０℃／−５９０ｍｍＨｇの条件で真空蒸留させて有機溶媒を除去して水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造した。
【００２８】
しかし、前記特許の内容に基づいて実験を行った結果、前記の方法はラテックス粒子のサイズや分散に大きな問題はなかったが、乳化後製品の安定性に問題があり、乳化に用いられた有機溶媒を除去することが難しく、有機溶媒が製品中に残っているという短所があった。また、前述の方法に従って、水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造して１ｃｍ×１ｃｍのフィルムに製造し、ｐＨ１．２の水溶液に入れて２時間放置した後取出したところ、崩壊してフィルムの形態がなくなったことを確認できた。さらに、前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを蒸留水を用いて７重量％に稀釈した後ハイコーター（HCT Labo）を用いて錠剤にコーティングし、崩壊テスト（Pharmatest PTZ E）を行ったところ、１液（ｐＨ１．２）で２時間崩壊が起こったことを確認できた。
【００２９】
産業上の利用可能性
以上、述べたように、本発明は、現在まで商用化されていないナノ粒子の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを製造するにおいて、既存の有機溶媒を用いた乳化工程とは本質的に異なり、水系乳化工程を導入して安定な状態の粒子を製造し、イオン交換工程を通じて残存電解物質の含量を調節することにより、既存の有機溶媒を適用する方法で製造された製品における残留有機溶媒による環境問題を解決するとともに、錠剤のコーティングへの適用が可能となり、既存のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの基本物性をそのまま保持しながら、環境親和的な新規の腸溶性コーティング剤として有用に使用できる。
【手続補正書】
【提出日】平成14年9月18日(2002.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ4ＯＨを用いて乳化させる工程；
２）前記第１工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて０〜５０ｍＳに調節する工程；
の各工程からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記第１工程が２０−７０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
前記第１工程が４−６時間行われることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
前記第１工程の乳化剤とＮＨ4ＯＨは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ０．０５〜１．０重量％と１．６〜４．０重量％を含有するものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項５】
前記第１工程の乳化剤が、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、トリトンＸ−４０５（Triton X-405）、ツイーン８０（Tween-80）、ポリステップＢ−１（Polystep B-1）およびポリステップＦ−９（Polystep F-9）からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項６】
前記第２工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜（membrane）は１００〜３００ｎｍの空隙を有することを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１に係る方法によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【請求項８】
前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、粒子サイズが１００〜１０００ｎｍであり、固形分の含量が７〜３０重量％であることを特徴とする請求項５記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（実施例）
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
実施例１
蒸留水４００ｇとプルロニックＦ−６８  １．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１００ｇ（Ｍｗ４０，０００〜６０，０００、三星精密化学（株）、商標名ＡｎｙＣｏａｔ−Ｐ）を攪拌機付きの１Ｌの反応器に入れ、３００〜３５０ｒｐｍの速度で攪拌した。これに、２８％−ＮＨ4ＯＨ（８ｇ）を徐々に添加した後温度を６０℃に昇温させた。温度を保ちながら、さらに４〜５時間攪拌を行った後、イオン交換樹脂［Ｄｏｗｅｘ  ＭＲ−３、シグマ−アルドリッチ社、米国］を用いて残留電解物質であるアンモニウムイオン濃度を０．０〜７ｍＳに調整した。




【手続補正書】
【提出日】平成16年5月28日(2004.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ４ＯＨを用いて乳化させる工程；
２）前記第１工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて０〜５０ｍＳに調節する工程；
の各工程からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項２】前記第１工程が２０−７０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項３】前記第１工程が４−６時間行われることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項４】前記第１工程の乳化剤とＮＨ４ＯＨは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ０．０５〜１．０重量％と１．６〜４．０重量％を含有するものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項５】前記第１工程の乳化剤が、プルロニックＦ−６８（Pluronic  F-68）、トリトンＸ−４０５（Triton  X-405）、ツイーン８０（Tween-80）、ポリステップＢ−１（Polystep  B-1）およびポリステップＦ−９（Polystep  F-9）からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項６】前記第２工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜（membrane）は１００〜３００ｎｍの空隙を有することを特徴とする請求項１記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項７】請求項１に係る方法によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【請求項８】前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、粒子サイズが１００〜１０００ｎｍであり、固形分の含量が７〜３０重量％であることを特徴とする請求項７記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【請求項９】
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを乳化剤およびＮＨ４ＯＨを用いて２０−７０℃４−６時間乳化させる工程；
２）前記第１工程で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に残っている電解物質の含量をイオン交換樹脂または膜（membrane）を用いて０〜５０ｍＳに調節する工程；
の各工程からなることを特徴とする水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項１０】前記第１工程の乳化剤とＮＨ４ＯＨは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対してそれぞれ０．０５〜１．０重量％と１．６〜４．０重量％を含有するものであることを特徴とする請求項９記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項１１】前記第１工程の乳化剤が、プルロニックＦ−６８（Pluronic  F-68）、トリトンＸ−４０５（Triton  X-405）、ツイーン８０（Tween-80）、ポリステップＢ−１（Polystep  B-1）およびポリステップＦ−９（Polystep  F-9）からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項９記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項１２】前記第２工程のイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂を用い、前記膜（membrane）は１００〜３００ｎｍの空隙を有することを特徴とする請求項９記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートナノ粒子の製造方法。
【請求項１３】請求項９に係る方法によって製造された水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【請求項１４】前記水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、粒子サイズが１００〜１０００ｎｍであり、固形分の含量が７〜３０重量％であることを特徴とする請求項１３記載の水系分散ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート。
【国際調査報告】
2005511797.tif 000002
2005511797.tif 000003