(57)【要約】本発明は、チオトロピウムを含有する吸入用粉末調製物、当該調製物の製造方法、並びに、呼吸器性の病気の治療用医薬組成物、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び喘息の治療用医薬組成物の製造における当該調製物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理的に許容しうる賦形剤と混合したチオトロピウムを含有する物理的に安定かつ同質な粉末調製物を製造する方法であって、
チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が懸濁剤中に懸濁され、
該チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が該懸濁剤中で本質的に不溶性であり、かつ、
その後、懸濁剤が除去される
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
粉末調製物が、チオトロピウムを０．００１〜２％の量で含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁剤が、アルカン、アルコール、ケトン、アルカンとアルコールとの混合物及びアルカンとケトンとの混合物からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
懸濁剤の第一の部分をチオトロピウム塩へ添加する工程、
混合し、得られた懸濁液を超音波処理に適宜付する工程、
生理的に許容しうる賦形剤を添加する工程、
懸濁剤の別の部分を添加する工程、
混合し、得られた懸濁液を超音波処理に適宜付する工程、
懸濁剤を除去する工程、及び
得られた残渣を乾燥する工程
を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
懸濁液の粉末／液体比が、約０．１〜約２ｇ／ｍｌの範囲内である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法により得られるチオトロピウム含有粉末調製物。
【請求項７】
チオトロピウムが、チオトロピウムのクロライド、ブロミド、アイオダイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はメチルサルフェートの形態、好ましくはブロミドの形態で存在する、請求項６に記載の粉末調製物。
【請求項８】
生理的に許容しうる賦形剤が、単糖、二糖、オリゴ糖及び多糖、多価アルコール、塩又はこれらの賦形剤の混合物からなる群より選ばれる、請求項６又は７に記載の粉末調製物。
【請求項９】
生理的に許容しうる賦形剤が、グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム及びこれらの賦形剤の混合物からなる群より選ばれる、請求項８に記載の粉末調製物。
【請求項１０】
吸入に適した薬剤を製造するための、請求項６〜９のいずれかに記載の粉末調製物の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項６〜９のいずれかに記載の粉末調製物の使用。
【請求項１２】
疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項１１に記載の粉末調製物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チオトロピウムを含有する吸入用粉末調製物（preparation）、当該調製物の製造方法、並びに、呼吸器性の病気（respiratory complaint）の治療用医薬組成物、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び喘息の治療用医薬組成物の製造における当該調製物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
チオトロピウムブロミド（tiotropium bromide）は、欧州特許出願ＥＰ  ４１８  ７１６  Ａ１から知られており、以下の化学構造を有する。
【化１】
2005526103.tif 000002
チオトロピウムブロミドは、長期間の高度に有効な抗コリン作用を有し、呼吸器性の病気、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び喘息の治療に使用することができる。用語「チオトロピウム」は、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。
【０００３】
前記の病気を治療するためには、活性物質を吸入により投与することが有用である。計量したエアロゾル及び吸入可能溶液の形態にある活性化合物の気管支溶解的（broncholytically）な投与に加えて、活性物質を含有する吸入可能な粉末の使用は特に重要である。
【０００４】
特に高い効力を有する活性物質については、単回投与あたり少量の活性物質が所望の治療効果を達成するために必要とされる。そのような場合、活性物質を適切な賦形剤で希釈して、吸入可能粉末を製造しなければならない。大量の賦形剤のため、吸入可能粉末の性質は、賦形剤の選択によって重大な影響を受ける。賦形剤を選択するとき、その粒径は特に重要である。原則として、賦形剤が微細である程、その流動性は悪くなる。しかしながら、調製物の個々の用量をパッキング又は分割して提供するとき、例えば、粉末吸入用カプセル（インハレッテ（inhalettes））を製造するとき、又は、患者が複数用量の粉末吸入器を使用する前に個々の用量を計量するとき、良好な流動性は高度に正確な計量のために必須である。更に、賦形剤の粒径は、吸入器で使用するときにおける、カプセルの空にする特性（the emptying characteristics of capsules）にとって非常に重要である。更に、賦形剤の粒径は、吸入のために送達される吸入可能粉末中の活性物質の割合にかなり影響を与えることが見出されている。用語「活性物質の吸入可能な割合」とは、呼吸により吸入したとき、肺のブランチの深くへ運搬される吸入可能粉末粒子を意味する。これのために要求される粒径は１〜１０μｍ、好ましくは６μｍ未満である。
【０００５】
本発明の目的は、チオトロピウムを含有する吸入可能な粉末であって、（各吸入過程により肺へと放出されかつ送達される活性物質及び粉末混合物の点で）正確に計量され、バッチ間で僅かな変動を有するのみであり、かつ、活性物質を治療学的に有効な吸入可能割合で投与することを可能にする粉末を製造することである。
【０００６】
チオトロピウム、特にチオトロピウムブロミドは、非常に低投与量でさえ治療学的有効性を有するという事実は、高度に正確な計量を用いて使用される吸入可能粉末に更なる条件を課す。治療効果を達成するために吸入可能粉末中で低濃度の活性物質のみが必要とされるので、粉末混合物の高度の同質性（homogeneity）、及び、あるバッチから次のバッチにおける分散特性の変動が僅かであることが必須である。粉末混合物の同質性及び分散特性における僅かな変動は、吸入可能割合にある活性物質が、一定量で再現可能にかつ最小限の可変性をもって放出されることを保証する点において重大である。
【０００７】
したがって、本発明の更なる目的は、分散の高度な同質性及び均一性（uniformity）により特徴づけられるチオトロピウム含有吸入可能粉末を製造することである。更に本発明は、吸入可能割合にある活性物質を可能な限り最小限の可変性で投与することを許容する吸入可能粉末を提供することを目的とする。更に本発明は、高い安定性により特徴づけられる吸入可能粉末を提供することを目的とする。
【０００８】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、前記にて概要を述べた目的が、後述する本発明の方法により得られるチオトロピウム含有吸入用粉末調製物（吸入可能粉末）により達成することができることを見いだした。
【０００９】
したがって、本発明は、生理的に許容しうる賦形剤と混合したチオトロピウムを含有する物理的に安定かつ同質（homogenous）な粉末調製物を製造する方法であって、チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が懸濁剤中に懸濁され、該チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が該懸濁在中で本質的に不溶性であり、かつ、得られた懸濁物から懸濁剤が除去されることを特徴とする方法に関する。
【００１０】
好ましくは、本発明は、チオトロピウムを０．００１〜２％の量で含有する、物理的に安定かつ同質な粉末調製物の製造方法に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明の方法において適用される懸濁剤は、アルカン、アルコール、ケトン、アルカンとアルコールとの混合物及びアルカンとケトンとの混合物からなる群より選ばれる。特に興味の対象となる懸濁剤は、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール及びこれらの混合物からなる群より選ばれる。本発明の範囲内において、ヘキサン又はヘプタンについての言及は、可能な異性体の全てについての言及として理解されるべきである。しかしながら、特に興味の対象になるのは、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン（適宜、メタノール又はエタノール（好ましくはエタノール）と混合される）である。前記懸濁剤の混合物を適用する場合、アルカンの量は好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％である。本発明の範囲内で特に興味の対象となるのは、少なくとも９８％のアルカンを含有する混合物である。好ましい態様において、懸濁剤は、１％（好ましくは０．５％）のエタノールを含有するヘキサン（好ましくはｎ−ヘキサン）である。別の好ましい態様において、懸濁剤は、１％（好ましくは０．５％）のエタノールを含有するヘプタン（好ましくはｎ−ヘプタン）である。
【００１２】
チオトロピウムは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。対イオン（アニオン）はクロライド、ブロミド、アイオダイド（iodide）、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はメチルサルフェートであってよい。これらのアニオンの中で、ブロミドが好ましい。用語「チオトロピウム塩」は、チオトロピウムカチオンと前記対イオン（アニオン）の一とにより形成される塩を意味する。本発明の範囲内において、全チオトロピウム塩のなかでチオトロピウムブロミドが好ましい。
【００１３】
本発明の範囲内において、チオトロピウムブロミドについての言及は、チオトロピウムブロミドの全ての可能な非結晶性及び結晶性の修飾物（modification）についての言及として常に解釈されるべきである。驚くべきことに、チオトロピウムブロミドの製造過程の間に使用する反応条件及び溶媒に依存して、チオトロピウムブロミドの異なる結晶性修飾物が得られることを見いだした。結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態にあるチオトロピウムを含有する粉末調製物が、本発明にしたがい好ましい。本発明の範囲内において、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物についての言及は、下記で詳述する結晶性修飾物についての言及として常に解釈されるべきである。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明の製造方法によりより得られるチオトロピウム含有粉末調製物に関係する。
【００１５】
本発明の好ましい態様において、粉末調製物は０．００１〜２％、より好ましくは０．０１〜１．５％のチオトロピウムを含有する。
【００１６】
本発明の範囲内において与えられる百分率は、反対の表示がない限り、常に質量％である。
【００１７】
好ましくは、本発明にしたがい得られる粉末調製物は０．０４〜０．８％のチオトロピウムを含有する。０．０８〜０．６４％、特に好ましくは０．１〜０．４％のチオトロピウムを含有する、本発明にしたがい得られる粉末調製物が特に好ましい。
【００１８】
前述の通り、チオトロピウムブロミドが本発明の範囲内において特に興味の対象となる。したがって、本発明にしたがい得られる粉末調製物は、０．００１２〜２．４１％、より好ましくは０．０１２〜１．８１％のチオトロピウムブロミドを含有する。好ましくは、本発明にしたがい得られる粉末調製物は、０．０４８〜０．９６％のチオトロピウムブロミドを含有する。０．０９６〜０．７７％、特に好ましくは０．１２〜０．４８％のチオトロピウムブロミドを含有する、本発明にしたがい得られる粉末調製物が特に好ましい。
【００１９】
チオトロピウムブロミドは、反応条件及び溶媒の選択に依存して、異なる結晶性修飾物で得られる。結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態でチオトロピウムを含有する粉末調製物が本発明において最も好ましい。したがって、本発明にしたがい得られる粉末調製物は、好ましくは０．００１２〜２．５％、より好ましくは０．０１２５〜１．８７％の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を含有する。好ましくは、本発明にしたがい得られる粉末調製物は、０．０５〜１．０％の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を含有する。０．１〜０．８％、特に好ましくは０．１２〜０．５％の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を含有する、本発明にしたがい得られる粉末調製物が特に好ましい。
【００２０】
本発明にしたがい吸入可能粉末を製造するために使用される生理的に許容しうる賦形剤の例には、例えば単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物が含まれる。好ましくは、単糖又は二糖が使用され、ラクトース又はグルコースの使用（限定されるものではないが、特にその水和物の形態での使用が）が好ましい。本発明の目的に対し、ラクトース又はグルコースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物及びグルコース一水和物が特に好ましい。
【００２１】
本発明の方法へ導入される活性物質は０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、特に好ましくは１．５〜５μｍの平均粒径を有する。この粒径は、当該技術分野で既知の方法にしたがいチオトロピウム塩の微粉化（micronisation）により得られる。
【００２２】
本発明の吸入可能粉末は、賦形剤が約２０〜約５００μｍ、より好ましくは約３０〜約３００μｍ、特に好ましくは約４０〜約２００μｍの平均粒径を有する点において好ましく特徴づけられる。本明細書で使用するフレーズ「平均粒径」は、乾燥分散法を用いたレーザー回折計で測定された体積分布からの５０％値を意味する。
【００２３】
本発明の方法を以下に詳述する。
第一工程において、チオトロピウム塩を混合容器内へ秤量する。添加するチオトロピウム塩の量は、最終の粉末製剤中の所望の濃度に依存することは当業者に明らかである。前述の通り、本発明の粉末調製物は、好ましくは０．００１〜２％のチオトロピウムを含有する。次の工程において、懸濁剤を添加する。好ましくは、そのような量の懸濁剤は、全ての粉末成分（活性成分及び賦形剤）を添加した後に添加される。したがって、得られる懸濁液中の粉末／液体比は、約０．１〜約２ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．２〜約１ｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．２５〜約０．８５ｇ／ｍｌの範囲内である。更に好ましい態様において、懸濁剤の量は、約０．４〜約０．７５ｇ／ｍｌの粉末／液体比を導く。本発明の一つの態様にしたがうと、懸濁剤の総量を直接添加することができる。本発明の更なる好ましい態様にしたがうと、懸濁剤は少なくとも二つ部分で、好ましく二つの部分で添加される。第一の部分はチオトロピウム塩へ添加され、第二の部分は賦形剤添加後に添加される。懸濁剤を二つの部分で添加する場合、添加される第一の部分は、トータルで使用する懸濁剤の約１０〜９０％、好ましくは２０〜７０％、より好ましくは３０〜６０％である。懸濁剤添加後、得られた懸濁液を攪拌し、約１〜６０分間、好ましくは２〜３０分間の超音波処理に適宜付する。しかしながら、混合及び任意の超音波処理の時間は、製造される吸入用粉末のバッチサイズに依存して前述の時間期間から異なっていてもよいことが当業者に明らかである。混合及び任意の超音波処理の後、生理的に許容しうる賦形剤を添加する。本発明の好ましい態様にしたがい前記の工程で懸濁剤の一部分のみを添加していた場合、残りの懸濁剤を賦形剤添加後に添加する。懸濁剤添加後、得られた懸濁液を攪拌し、約１〜６０分間、好ましくは２〜３０分間の超音波処理に適宜付する。しかしながら、混合及び任意の超音波処理の時間は、製造される吸入用粉末のバッチサイズに依存して前述の時間期間から異なっていてもよいことが当業者に明らかである。その後、懸濁剤を、濾過、遠心分離及び／又は蒸発により、好ましくは濾過又は遠心分離により除去する。得られた残渣を減圧（好ましくは３０ｋＰａ未満（３００ミリバール未満）、より好ましくは２〜２０ｋＰａ（２０〜２００ミリバール）、特に好ましくは３〜１０ｋＰａ（３０〜１００ミリバール））下で約０．５〜約１２時間、好ましくは約１〜約６時間、より好ましくは約１．５〜約４時間、室温又は上昇させた温度（好ましくは２０℃よりも高い温度、より好ましくは２０〜６０℃、特に好ましくは２５〜５０℃）下で乾燥させる。乾燥期間中、粉末を数回、適宜回転させる（例えば、３０〜６０分毎）。乾燥後、粉末を適宜ふるいにかけてもよい。適切な装置又は保存チャンバー等へ充填する前に、得られた粉末を特定の環境条件（すなわち、温度：１０〜６０℃、好ましくは２０〜４５℃、湿度：２０〜８５％ｒ．ｈ．、好ましくは３５〜７５％ｒ．ｈ．）へ約６時間から約３〜４日間、好ましくは約１０〜７２時間、より好ましくは約１２〜６０時間に適宜暴露してもよい。
【００２４】
本発明の一つの目的は、前述の製造方法により得られるチオトロピウム含有粉末調製物に関する。
【００２５】
本発明の別の目的は、吸入に適した薬剤（medicament）を製造するための本発明のチオトロピウム含有粉末調製物の使用に関する。本発明の別の態様は、呼吸器疾患、特に喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用薬剤を製造するための本発明のチオトロピウム含有粉末調製物の使用に関する。
【００２６】
本発明の吸入可能粉末を、例えば測定チャンバー（例えばUS 4570630A）により又はその他の手段（例えばDE 36 25 685 A）によりリザーバから単回投与量を計量する吸入器を使用して投与してもよい。
【００２７】
以下の実施例は、本発明の範囲を後述の態様に限定することなしに例示の方法により本発明を更に説明するのに役立つ。
【００２８】
出発物質
以下の実施例において、ラクトース−一水和物（110M）を賦形剤として使用する。使用したラクトース−一水和物は、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL (製品名 Pharmatose 110M)より入手した。
【００２９】
チオトロピウムブロミド一水和物の製造：
EP 418 716 A1に開示される方法にしたがい得られる１５．０ｋｇのチオトロピウムブロミドを、適切な反応容器中、２５．７ｋｇの水へ添加する。混合物を８０〜９０℃に加熱し、透明な溶液が形成するまで恒温下で攪拌する。活性炭（０．８ｋｇ）を水で湿らせ、４．４ｋｇの水中に懸濁させる。この混合物を、チオトロピウムブロミド含有溶液へ添加し、４．３ｋｇの水ですすぐ。得られた混合物を少なくとも１５分間８０〜９０℃下で攪拌し、次いで、外側温度（outer temperature）７０℃に予熱した装置へ加熱フィルターを通して濾過する。フィルターを８．６ｋｇの水ですすぐ。更に装置の内容物を２０分毎に３〜５℃冷却して２０〜２５℃とする。氷水を用いて装置を更に１０〜１５℃に冷却し、次いで少なくとも１時間攪拌することにより結晶化を完了させる。真空乾燥器を使用して結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）及び冷アセトン（１０〜１５℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流下、２５℃で２時間かけて乾燥する。収率：１３．４ｋｇのチオトロピウムブロミド一水和物（理論値の８６％）
【００３０】
前述の方法を使用して得られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物をＤＳＣ（示差走査熱量測定法）により研究した。ＤＳＣダイアグラムは２つの特徴的なシグナルを示す。５０〜１２０℃間におけるかなりブロードな第一の吸熱シグナルは、チオトロピウムブロミド一水和物の無水物形態への脱水に起因することができる。２３０±５℃におけるかなりシャープな第二の吸熱ピークは、当該物質の融解に帰することができる。このデータは、Mettler DSC 821を使用して得、かつ、Mettler STAR ソフトウェアパッケージを使用して評価した。データは１０Ｋ／分の加熱速度で記録した。
前記の方法を用いて得られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、ＩＲ分光法により特徴づけた。データは、Nicolet FTIR分光計を用いて得、Nicolet OMNICソフトウェアパッケージ  バージョン３．１を用いて評価した。測定は、３００ｍｇのＫＢｒ中の２．５μｍｏｌチオトロピウムブロミド一水和物を用いて行った。
【００３１】
以下の表はＩＲスペクトルの必須バンドの幾つかを示す。
2005526103.tif 000003
【００３２】
前記の方法を用いて得られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、Ｘ線構造解析により特徴づけた。Ｘ線回折強度の測定は、単色銅Ｋα照射を用いたAFC7R- 4-回路回折計(Rigaku)で行った。構造的溶液（structural solution）及び結晶構造の洗練（refinement）は、直接法（SHELXS86 プログラム）及びFMLQ-洗練 (TeXsan プログラム)により得た。行ったＸ線構造解析は、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物が以下のディメンション：a = 18.0774Å、b = 11.9711Å、c = 9.9321Å、β = 102.691°、V = 2096.96Å3を持つ単純な単斜セル（monoclinic cell）を有することを示した。
【００３３】
前記の方法を用いて得られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を既知の方法により微粉化して、活性物質へ、本発明にしたがう規格に適合する平均粒径をもたらす。
【００３４】
本発明の製剤の種々の成分の平均粒径を決定する方法を以下に記載する。
Ａ）微粉化チオトロピウムブロミド一水和物の粒径の測定：
測定装置及び設定：
装置を製造者の指示にしたがい操作する。
【００３５】
測定装置：レーザー回折分光計(HELOS)、Sympatec
分散ユニット：吸引漏斗を有するRODOS乾燥分散器、Sympatec 
サンプル量：50 mg  - 400 mg
生成物のフィード：Vibri振動チャンネル（Vibrating channel）、Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数： 40％から100 %へ上昇
サンプルのフィード期間： 15〜25秒(200 mgの場合)
焦点距離：100 mm (測定範囲：0.9 - 175 μm)
測定時間：約15秒(200 mgの場合)
サイクル時間：20ミリ秒
開始／停止：チャンネル２８における1 %
分散ガス：圧搾空気
圧力：300kPa(3バール)
吸引：最大
評価方法：HRLD
【００３６】
サンプルの製造／生成物のフィード：
約２００ｍｇの試験物質をカードの一部へ秤量する。カードの別の部分を使用して、大きなランプ（lump）の全てを粉砕する。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分の上に微細に振りかける（前端部から約１ｃｍで開始）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を（測定の終わりに向けて）約４０％から１００％まで変化させる。サンプルはできる限り連続的にフィードされるべきである。しかしながら、適切な分散を達成することができないほどに生成物量は多くあるべきではない。全サンプルがフィードされる時間は、例えば２００ｍｇに対して約１５〜２５秒である。
【００３７】
Ｂ）賦形剤の粒径の測定：
測定装置及び設定：
装置を製造者の指示にしたがい操作する。
【００３８】
測定装置：レーザー回折分光計(HELOS)、Sympatec
分散ユニット：吸引漏斗を有するRODOS乾燥分散器、Sympatec 
サンプル量：500 mg 
生成物のフィード：VIBRI振動チャンネル、Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数： 18％から100 %へ上昇
焦点距離(1)：200 mm (測定範囲：1.8 - 350 μm)
焦点距離(2)：500 mm (測定範囲：4.5 - 875 μm)
測定時間：約10秒
サイクル時間：10ミリ秒
開始／停止：チャンネル１９における1 %
圧力：300kPa(3バール)
吸引：最大
評価方法：HRLD
【００３９】
サンプルの製造／生成物のフィード：
約５００ｍｇの試験物質をカードの一部へ秤量する。カードの別の部分を使用して、大きなランプの全てを粉砕する。次いで粉末を、振動チャンネルの漏斗へ移す。振動チャンネルと漏斗との間に１．２〜１．４ｍｍのギャップを設定する。測定開始後、振動チャンネルの振幅設定を、生成物の連続流れが得られるまで０から４０％に増加させる。次いで、振幅を約１８％まで低下させる。測定の終わりに向けて、振幅を１００％まで増加させる。
【００４０】
実施例１：
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を混合容器内へ秤量する（０．８５ｇ）。４００ｍｌの懸濁剤（ｎ−ヘキサン＋０．５％エタノール）を添加する。懸濁剤を混合（すなわち、櫂形ミキサーによる。混合速度：２００ｒｐｍ）し、５分間超音波処理する。超音波処理なしに混合を５分間続ける。５５０ｇのPharmatose 110M及び８００ｍｌの懸濁剤（ｎ−ヘキサン＋０．５％エタノール）を添加し、混合（混合速度：４５０ｒｐｍ）を５分間続ける。混合完了後、懸濁剤を濾過により除去する。濾過後の残渣を、減圧下（５〜６ｋＰａ（５０〜６０ミリバール））、３０℃で２時間乾燥する。乾燥後、粉末を０．５ｍｍふるいによりふるいに掛ける。得られた粉末を特定の環境条件（温度２１℃、６０〜７０％  ｒ．ｈ．）に１〜２日間曝露し、その後、装置へ充填する。
【００４１】
実施例２：
実験を、実施例１に記載されるようにして、１．７ｇの結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を用いて行った。
【００４２】
実施例３：
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を混合容器内へ秤量する（１．７ｇ）。４００ｍｌの懸濁剤（ｎ−ヘキサン＋０．５％エタノール）を添加する。懸濁剤を混合（すなわち、櫂形ミキサーによる。混合速度：２００ｒｐｍ）し、５分間超音波処理する。超音波処理なしに混合を５分間続ける。５５０ｇのPharmatose 110M及び４００ｍｌの懸濁剤（ｎ−ヘキサン＋０．５％エタノール）を添加し、得られた懸濁液を５分間混合（混合速度：４５０ｒｐｍ）し、超音波処理する。混合完了後、懸濁剤を濾過により除去する。濾過後の残渣を、減圧下（５〜６ｋＰａ（５０〜６０ミリバール））、２５℃で２時間乾燥する。得られた粉末を特定の環境条件（温度２１℃、６０〜７０％  ｒ．ｈ．）に１〜２日間曝露し、その後、装置へ充填する。
【国際調査報告】
2005526103.tif 000004
2005526103.tif 000005