(57)【要約】心室機能障害又は心不全の既往歴のある患者に対して治療法を提供するために用いられる方法及び装置。少なくとも１つの電極を、患者身体内における神経束Ｔ１〜Ｔ４などの神経組織関連部位に配置する。この少なくとも１つの電極に電気刺激を印加して、患者の心効率を改善する。患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタし、その１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて、電気刺激を調整する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心室機能障害、心不全、自律神経失調又は内分泌系異常を治療するための方法であって、少なくとも１つの電極を患者の身体内において神経組織関連部位に備えつけるステップ、及び前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加して患者の心効率を改善するステップを含む方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの埋め込み電極を患者の脊椎に隣接させて配置するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を患者身体の外部に配置するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を患者身体の皮下腔内に配置するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項５】
前記電気刺激を印加するステップは、患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするステップ、及び１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調整するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、更に心臓再同期療法を施すステップを含み、電気刺激を調整するステップは施した心臓再同期療法に基づいて電気刺激を調整するステップを含む方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を患者身体の胴部分に関連する神経を含む部位に配置するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を少なくとも１つの胸椎骨を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極をＴ１〜Ｔ１２範囲内の少なくとも１つの胸椎骨を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を胸椎骨Ｔ１〜Ｔ１２を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を少なくとも１つの胸部神経束を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極をＴ１〜Ｔ１２範囲内における少なくとも１つの胸部神経束を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を胸部神経束Ｔ１〜Ｔ１２を含む部位に備えつけるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、少なくとも１つの電極を内在性心臓神経節に隣接させて配置するステップを更に含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの電極を備えつけるステップは、心臓内又は脈管内神経刺激を実施するために少なくとも１つの電極を心臓又は脈管構造内に配置するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの電極は、埋め込み電極、皮膚電極及び皮下電極からなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項１７】
心室機能障害、心不全、自律神経失調又は内分泌系異常を治療するための装置であって、患者身体内の神経組織関連部位に配置される少なくとも１つの電極、及び患者の心効率を改善するために前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加する手段を含む装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの電極は、患者の脊椎に隣接して配置される少なくとも１つの埋め込み電極を更に含む請求項１７の装置。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの電極は、患者の外部に配置される請求項１７の装置。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの電極は、患者身体の皮下腔内に配置される請求項１７の装置。
【請求項２１】
前記電気刺激を印加するための手段がは、患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするための手段、及び前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調整する手段を更に含む請求項１７の装置。
【請求項２２】
前記請求項２１の装置であって、心臓再同期療法を施すための手段を更に含み、前記電気刺激を調整するための手段は施した心臓再同期療法に基づいて電気刺激を調整する手段を更に含む装置。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの電極は患者身体の胴部分に関連する神経を含む部位に配置される請求項１７の装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの電極は少なくとも１つの胸椎骨を含む部位に配置される請求項１７の装置。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの電極は、Ｔ１〜Ｔ１２範囲内の少なくとも１つの胸椎骨を含む部位に配置される請求項１７の装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの電極は少なくとも１つの胸部神経束を含む部位に配置される請求項１７の装置。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの電極は、Ｔ１〜Ｔ１２範囲内の少なくとも１つの胸部神経束を含む部位に配置される請求項１７の装置。
【請求項２８】
心室機能障害、心不全、自律神経失調又は内分泌系異常を治療する方法であって、患者身体内の神経組織関連部位に少なくとも１つの電極を備えつけるステップ、前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心効率を改善するステップ、患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするステップ、及び前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調整するステップを含む前記方法。
【請求項２９】
患者身体内の神経組織関連部位に少なくとも１つの電極を備えつけるステップ、前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心臓機能を改善するステップ、患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするステップ、及び前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調整するステップを含んでなる方法。
【請求項３０】
心室機能障害、心不全、自律神経失調又は内分泌系異常を治療する装置であって、患者身体内の神経組織関連部位に配置される少なくとも１つの電極、前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心効率を改善する手段、患者に取付けられ患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするようにされる少なくとも１つのセンサ、及び前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調整する手段を含む装置。
【請求項３１】
患者身体内の神経組織関連部位に配置される少なくとも１つの電極、前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心臓機能を改善する手段、患者に取付けられ患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするようにされる少なくとも１つのセンサ、及び前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調節する手段を含む装置。
【請求項３２】
患者身体内の神経組織関連部位に配置される少なくとも１つの電極、患者に取付けられ患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタするようにされる少なくとも１つのセンサ、及び前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心臓機能を改善するようにされており、更に前記１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調節するようにされたコントローラを含む装置。
【請求項３３】
心室機能障害又は心不全を治療するための装置であって、患者身体内の神経組織関連部位に配置される少なくとも１つの電極、及び前記少なくとも１つの電極により電気刺激を印加し患者の心効率を改善するようにされるコントローラを含む装置。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの電極は、胸部神経束Ｔ１〜Ｔ１２を含む部位に位置決められるようにされる請求項３３の装置。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの電極は、内在性心臓神経節に隣接して位置決められるようにされる請求項３３の装置。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの電極は、心臓内又は脈管内神経刺激を実施するために心臓又は脈管構造内に位置決めされる請求項３３の装置。
【請求項３７】
前記コントローラは、電気刺激を患者身体内の心臓血管系に送出するための駆動回路を含む請求項３３の装置。
【請求項３８】
前記駆動回路は、ペーシングパルスを送出するための回路を含む請求項３７の装置。
【請求項３９】
前記駆動回路は、高電圧刺激を送出するための回路を含む請求項３７の装置。
【請求項４０】
前記コントローラは、患者に生理活性剤を提供するための薬剤送出装置を含む請求項３３の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、心臓内異常を改善するために特定の神経組織を電気的に刺激する方法及び装置に関し、特に心室機能障害や心不全の治療を目的として神経を刺激する方法及び装置に関する。
【０００２】
【関連技術の説明】
これまで、上心室性不整脈、狭心症及び心室機能障害や心不全などのさまざまな心臓疾患（ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）が、脊髄、迷走神経及び他の神経を電気的に刺激することで治療されてきた。通常、電極を患者内の脊髄部位に隣接する位置に埋め込んで電気的に励起させて、心臓機能に所望の効果を生じさせる。例えば、Ｂｉｌｇｕｔａｙ他著の文献「迷走神経の波長調整（Ｖａｇａｌ Ｔｕｎｉｎｇ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ発行、Ｖｏｌ．５６、Ｎｏ．１、１９６８年７月、７１〜８２頁には、米国特許第３，４２１，５１１号に記載されている例などのシラスティック（登録商標）をコーティングした双極型電極を用いて、迷走神経に電気刺激を送出するシステムが論じられている。無傷である１本又は複数本の神経周囲に電極を外科手術により埋め込み、その神経に制御電流を送出する。電極から神経（１本又は複数本）に電流が流れることで、患者の洞調律を維持しつつ、心拍数を抑えることができる。誘発された頻拍及び異所性収縮の制御には、低振幅の刺激もこれまで用いられてきた。
【０００３】
狭心症及び発作性房室接合部又は上心室性頻拍も、埋め込み電極により頚動脈洞神経を刺激して治療されてきた。例えば、文献「狭心性及び上心室性頻拍の治療における頚動脈洞神経刺激（Ｃａｒｏｔｉｄ Ｓｉｎｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｇｉｎａ Ｐｅｃｔｏｒｉｓ ａｎｄ Ｓｕｐｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）」、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ発行、１１２：４１〜５０頁、１９７０年３月には、患者が、狭心性及び／又は上心室性頻拍を感知した場合に、自分で頚動脈洞神経を電気的に刺激することのできるシステムが記載されている。
【０００４】
埋め込み電極で神経系に電気刺激を送出することは、狭心症などのしばしば心筋虚血を伴う胸部痛の緩和に特に有効であることがわかっている。例えば、Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓに付与された米国特許第５，０５８，５８４号には、このような胸部痛を、脊髄の硬膜外腔内にて電気刺激を用いて治療するシステム及び方法が開示されている。この特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。この治療は、加速度計や他の機能センサが、一定症候レベルに到達した心臓の動きを感知した後にのみ施されるものである。
【０００５】
同様に、Ｋｉｎｇに付与された米国特許第６，０５８，３３１号には、感知した患者の状態に基づいて、脊髄、末梢神経又は神経節細胞に対する電気刺激を自動調整することにより虚血を治療するシステム及び方法が説明されている。この特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。
【０００６】
Ｏｂｅｌ他に付与された米国特許第５，１９９，４２８号には、埋め込んだパルス発生器を用いて、心筋虚血を検出すると同時に連続状及び／又は位相性電気パルスで硬膜外腔を刺激することにより、心臓の負荷を軽減して、虚血性疾患の発症に関連する細胞死を低減するシステムが開示されている。この特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。Ｒｉｓｅに付与された米国特許第５，８２４，０２１号には、脊髄を刺激してアンギナ（ａｎｇｉｎａ：狭心症）を緩和すると同時に、虚血性疾患の発症を患者に知らせるシステム及び方法が説明されている。この特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。この脊髄刺激は、虚血を検出した後にのみ施される。
【０００７】
上記システムのみでなく、所定疾患の発症後に神経刺激を行う他のシステムもこれまで開示されている。Ｈａｒｔｌａｕｂに付与された米国特許第６，１３４，４７０号には、頻拍性不整脈をなくすために脊髄刺激を用いるシステムが記載されている。この刺激は、頻拍性不整脈やその前兆が検出された後にのみ施される。米国特許第３，６５０，２７７号には、動脈内血圧平均値の上昇を検出すると、左側及び右側頚動脈洞神経を刺激して、高血圧症を緩和するシステムが開示されている。虚血性及び特定の不整脈を、埋め込み電極により神経系を電気的に刺激することで治療可能であることは周知であるが、心機能及び心効率を改善するように、心室機能障害、心不全又は自律神経失調や神経内分泌系異常の治療に神経や他の身体組織に対する電気刺激を用いることは知られていない。
【０００８】
通常、心室機能障害や心不全を患っている場合、その患者の心筋機能が低下しているため、心臓は、適切量の血流を提供して身体の代謝要求を十分に満たすことができない。このため、血圧が上昇し（後負荷）、鬱血量が増加（前負荷）する可能性がある。従って、心室機能障害や心不全に共通する症状として、心拍出量の低下による疲労、及び流体過負荷による浮腫及び膨化が挙げられる。
【０００９】
心室機能障害や心不全の大半は、交感神経系及びレニン−アンジオテンシン（ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）系を含む神経内分泌系の平衡異常が原因である。従来技術による治療方法の例として、神経内分泌フィードバックの循環性を干渉する薬剤の投与が挙げられる。例えば、アンギオテンシンＩ及びＩＩの影響を低減し、後負荷及び前負荷を緩和するためにＡＣＥ阻害剤を処方することができる。β遮断薬も、後負荷を緩和することがわかっており、その上、収縮性を低減する場合もある。これにより、心臓心筋の弛緩により大きな効果が得られる。
【００１０】
しかし、薬剤の処方による心室機能障害や心不全の治療には問題点も多い。投薬量が患者により異なるため、薬剤量の滴定を患者毎に行わなければならない。一般に、これには、侵襲性又は非侵襲性追跡結果治療と治療の見直しとが必要である。この手探り法は、長い時間がかかり、ストレスになりかねない。その上、心室機能障害や心不全治療の薬には副作用を起こすものもあるため、多くの患者がこれに悩まされている。例えば、喘息患者によっては、β遮断薬が禁忌であり、全身的副作用を起こすため、これを服用することができない。
【００１１】
更に、こうした状況では、患者が処方された治療投薬量及びスケジュールを遵守するかどうかにより、治療の有効性に違いがでる。しかし、すべての患者が医者の提言に従うわけではない。従って、心室機能障害、心不全又は自律神経失調の治療に薬剤を投与することに代わる、又はその効果を上げるために用いることのできる別の治療が必要である。
【００１２】
【発明の概要】
本発明の一態様において、心室機能障害、心不全、自律神経失調又は神経内分泌系異常を治療する方法が得られる。少なくとも１つの電極を、患者身体内の神経組織関連部位に埋め込む。この少なくとも１つの電極により電気刺激を与えて、患者の心機能（血行動態など）及び心効率（供給量と需要量との間のバランスなど）を改善する。
【００１３】
本発明のもう１つの態様において、心室機能障害、心不全又は自律神経失調を治療する装置が得られる。少なくとも１つの電極を、患者身体内の神経組織関連部位に埋め込む。患者の心機能及び心効率を改善するために、この少なくとも１つの電極により電気刺激を印加する手段が含まれる。本発明の更に別の態様において、少なくとも１つの電極を、患者身体内の神経組織関連部位に設けるステップを含む方法が得られる。この少なくとも１つの電極により電気刺激を印加して、患者の心臓機能を改善する。患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータをモニタし、その１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激を調節する。
【００１４】
別の実施形態において、患者身体内の神経組織関連部位に設置可能な少なくとも１つの電極を含む装置が得られる。患者の心臓機能を改善するように刺激送出を制御する手段も得られる。この制御手段は、患者の１つ又は複数の所定生理学的パラメータを利用することができ、その１つ又は複数の所定生理学的パラメータに基づいて電気刺激が調節される。添付図面と併せて説明する以下の記載により、本発明をよりよく理解できるであろう。参照番号の一番左の有効数字（１つ又は複数）が、その参照番号それぞれが現れる最初の図の番号を示す。
【００１５】
【具体的な実施形態の詳細な説明】
以下に、本発明の例示的実施形態を説明する。新規点を明瞭にするため、本明細書では、本発明の実施における特徴すべてを説明するわけではない。無論、ここに記載した実施形態を実際に開発するにあたり、システム上及びビジネス上の制約条件に準拠するなど、実施毎に異なる開発者の具体的目標を達成するために、実施毎の固有の決定を数多く下さなければならないことを理解されたい。更に、こうした開発努力は複雑で時間もかかりがちであるが、当業者にはこれが、この開示内容の恩典を享受できることを保証する日常業務となることを理解されたい。
【００１６】
本発明による、心臓機能を改善するための方法及び装置の例示的実施形態が、複数の図に示されている。本願全体を読めば当業者には明白であるように、本方法及び装置は、本明細書で例示する実施形態の他にもさまざまなシステムに適用可能である。
【００１７】
本発明は概して、患者の心機能（血行動態など）及び心効率（供給量と需要量との間のバランス、及び神経内分泌系の平衡など）を改善するための方法及び装置の提供を目的とするものである。例示した実施形態において、本発明は、電気刺激を用いて心室機能障害や心不全を治療する。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、システム１００は、心機能及び心効率を改善するために、患者１０２の部位Ｔ１〜Ｔ１２、Ｃ１〜Ｃ８、又は胸部神経のうち１箇所又は複数箇所に刺激（ＳＣＳ、ＴＥＮ、皮下など）を与えることができる。
【００１８】
こうした刺激を与えると、心収縮が改善され、更には心臓内の圧量関係が改善され、心臓組織の交感神経活動が低減され、心臓疾患が改善され、心室性不整脈の尤度が低下することがわかっている。従って、この電気刺激により、βアドレナリン受容体遮断薬の処方により誘発される効果と同じ効果が得られる。ＳＣＳは、末梢細動脈を拡張させて四肢への血流を増加させることがわかっている。ＳＣＳはまた、周知の血管拡張物質であるＣＧＲＰ、ＮＯ及びＶＩＰなどの神経ペプチドを生成する可能性がある。神経ペプチドが生成されると、多流量部位から少流量部位へと血流の方向を変化させやすくなる。これにより、心機能及び心効率が更に改善される。
【００１９】
虚血性拡張型心筋症を患う患者の場合、この治療法が、心内膜下虚血を抑制又は低減することにより、心臓保護的性質を持つ可能性がある。血液供給量が低下している場合にも、電気刺激により更に、心臓組織の稼働効率及び機能が改善される可能性がある。コントローラ１０４を、リードやワイヤなどの従来の導通リンク１０６を介して、Ｔ１〜Ｔ１２及びＣ１〜Ｃ８椎骨とその関連神経束の隣接部位に取付けられた１つ又は複数の電極１０８に連結する。電極１０８は、さまざまな形態をとることができ、そのいずれでもよい。例として、経皮的抹消神経電気刺激療法治療器（ＴＥＮＳ）ユニットと一般に併用される例などの従来の表面装着式電極を挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２０】
この表面装着式電極を、さまざまな従来の機械的又は化学的メカニズムを利用して患者１０２に固定しても、あるいは単に摩擦及び重力により一定箇所に保持してもよい。別法として、従来の埋め込み式電極を、Ｔ１〜Ｔ１２及びＣ１〜Ｃ８椎骨に隣接する脊髄部位内に外科手術により挿入し、Ｔ１〜Ｔ１２及びＣ１〜Ｃ８神経束の近傍又はすぐ隣に配置して、脊髄を刺激することができる。
【００２１】
埋め込み式電極を皮下に配置して、その下の筋肉、その上の皮神経、又は通過する体性神経を刺激することができる。例えば、Ｏｎ  Ｐｏｉｎｔ（登録商標）シリーズのリードＭｏｄｅｌ３９８７は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から市販されている末梢神経刺激リードであり、皮下組織又は筋膜に固定するための４つの接触部及びポリエステル製網目スカート部を具備している。他にも、絶縁性パドル拡張部を付属させたＭｏｄｅｌ３４８７ＡやＭｏｄｅｌ３９９８、又は絶縁性パドル拡張Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ部を付属させていないＭｏｄｅｌ３４８７ＡやＭｏｄｅｌ３８８８を含む、製リードも使用可能である。表面装着式電極と埋め込み式電極とのどちらの場合も、コントローラ１０４から電極１０８に供給された電気信号が、脊椎管内の神経組織を電気的に刺激する。
【００２２】
埋め込み式電極を、正中、腓骨、尺骨及びレンズ核わな神経などの神経に隣接して配置して、本発明による刺激を与えることができる。同様に、埋め込み式電極を迷走神経、頚動脈洞及び他の脳神経すべての近傍に配置して、刺激を与えることができる。最後に、埋め込み式電極を、心臓神経節又は神経叢の近傍に心外膜取付け法又は経静脈挿入法により配置して、同様に使用することができる。
【００２３】
コントローラ１０４は、外部装置の形態でも、埋め込み式装置の形態でもよい。コントローラ１０４を外部装置とすると、これは、心室機能障害、心不全、循環虚脱等の最初又は不測の発作など、予想外の心臓疾患発症に見舞われている患者に対して治療用信号を提供するのに有用となりえる。
【００２４】
しかし、患者に心臓疾患の既往歴がある場合、心臓ペースメーカー及び細動除去器として一般的である、人体内に埋め込むように設計された筐体内にコントローラ１０４を配置すると有用となりえる。コントローラ１０４を、自動操作用又は手動操作用のどちらにプログラミングしてもよい。即ち、コントローラ１０４に、心室機能障害、心不全及び循環虚脱の代償不全発作など、患者における心臓疾患の発症又はその前兆を感知できる１つ又は複数の従来型センサ（図示せず）を具備することができる。
【００２５】
心臓疾患の発症又はその前兆の検出に用いるセンサ及び制御機構は、埋め込み式細動除去器やペースメーカーで見られる例などの従来型でよい。心臓疾患の発症が検出されると、コントローラ１０４は、Ｔ１〜Ｔ１２神経束を電気的に刺激することにより、患者に対する治療処置を自動的に開始する。別法として、患者又は許可を得た人物が、この治療処置を開始するように、手動でコントローラ１０４を作動させてもよい。この手動による作動の実施には、さまざまなメカニズムのいずれを用いてもよい。例えば、コントローラ１０４が患者内に埋め込まれている場合、無線通信などにより作動させることもできる。
【００２６】
患者に心臓疾患の既往歴がある場合、一般に、図１Ｃに示すように、人体内に埋め込めるように設計された筐体１０５内にコントローラ１０４を配置すると有用である。この実施形態では、埋め込みリード１０６ｃを用いて、本発明によりＳＣＳを送出する。当技術分野で周知であるように、この筐体に、任意に、１本又は複数本のリード１０９を用いて、心臓１０７に心臓刺激信号を出力するためのペーシング及び／又は電動除細動器／除細動器刺激回路を含めることもできる。リード１０９は、以下に説明するように、生理学的信号を感知するための１つ又は複数の生理学的センサ１１１を支持することができる。更に、又は別法として、筐体に、予測される又は検出された生理学的傷害を防止するために組織に向けて生理活性剤を提供するように神経刺激と併用することのできる、薬剤送出カテーテルに連結された薬剤ポンプなどの薬剤送出装置を具備してもよい。
【００２７】
コントローラ１０４により施される治療処置として、さまざまな形態が可能である。一実施形態において、１種類又は複数種類のペーシング治療などの他の治療法と併せて、ＳＣＳを用いて心臓の圧量関係を滴定することができる。例えば、ＳＣＳとほぼ同時に、心房−同期両室ペーシング（心臓再同期療法）時において心房−心室及び心室−心室タイミングを調整することにより、心臓の機能及び心効率を更に改善することができる。
【００２８】
更に、心臓再同期療法と並行して刺激治療を施すことにより、心臓の心機能及び心効率を更に改善することができる。即ち、ＳＣＳ又は他の刺激（ＴＥＮ、皮下など）を、再同期化や他のペーシング治療の少し前、少し後に、又はこれと同時に行うことができる。例えば、ＳＣＳ治療を、下限レート値（ＬＲＬ−心房又は心室）を変更するなどの徐脈ペーシング治療、期外収縮後増強（ＰＥＳＰ）ペーシング又は非興奮性刺激（ＮＥＳ）ペーシングなどの、心拍出量や脈圧を増加させる治療、及び／又は、安定したＡ又はＶペーシング及びレート安定化ペーシングなどの不整脈防止ペーシングアルゴリズムを含む、不整脈の防止や規則的でないことによる精神的負担の軽減を目的とする治療と併せて行うことができる。
【００２９】
具体的に言えば、１計画例として、閉塞性心筋症を患う患者の場合、心拍出量を改善するためにオーバードライブＲＶ心尖部ペーシングと併せて刺激治療を施す。更に、この治療を、心機能及び心効率を更に改善するために、他の装置治療と併せて施すこともできる。この装置治療の例として、薬剤送出装置治療、自動的外部細動除去治療、モニタ又は診断装置による治療、及び患者管理情報ツールと併せて提供される治療が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３０】
一実施形態において、ＳＣＳ送出治療を、測定可能であるさまざまな生理学的パラメータに基づいて変更することができる。図１Ａ及び図１Ｃに示すように、代表的センサ１１０及び／又は１１１を患者１０２の身体上又は身体内に配置して、さまざまな生理学的状態を感知させ、その結果をリード１１２によりコントローラ１０４にフィードバックさせる。このように測定した生理学的状態を、コントローラ１０４で施した治療に対する患者の反応の指標として用いることができる。即ち、生理学的反応がプラスであれば、その治療で所望結果を得ているとの指標として、これを用いることができる。感知された生理学的状態を用いて、ＳＣＳのパラメータを調節することができる。例えば、コントローラ１０４により、心臓の圧力を測定及び記録することができる。心臓の脈圧に変化があれば、これを閉ループシステムに用いて、ＳＣＳの送出を調節できる。
【００３１】
例えば、コントローラ１０４で心臓の脈圧が時間経過とともに低下していることを検出した場合には、ＳＣＳのパラメータを、心臓の脈圧を上昇させるように調節することができる。一方、コントローラ１０４で観察された心臓の脈圧が安定して適切なものであれば、そのＳＣＳにより所望結果が得られているということであるため、Ｔ１〜Ｔ１２神経束に送出している刺激をそのまま継続してもよい。反対に、コントローラ１０４で、心臓の脈圧が高いまま、又は上昇していることが観察された場合、時間経過とともにそれを低下させるように、ＳＣＳのパラメータを調節することができる。
【００３２】
ＳＣＳ用に閉ループ制御システムでフィードバックとして測定及び使用可能な他のパラメータの例として、圧力−体積（ＰＶ）ループ、圧力−面積（ＰＡ）ループ、圧力−寸法（ＰＤ）ループ、弛緩期圧及び収縮期圧、予想される肺動脈圧、心臓の脈圧における変化、駆出前タイミング間隔、心拍数測定値（例えば、レート、間隔など）、自律神経指標（例えば、心拍数、変動性、直接的神経活動記録など）、化学的センサ（例えば、カテコラミン、Ｏ２、ｐＨ、ＣＯ２など）、又は心臓以外の生理学的センサ（活動、呼吸速度、時刻など）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３３】
当業者であれば、本明細書に記載している閉ループ調節型コントローラの実施に、多種多様な測定可能生理学的パラメータのすべてをモニタ及び利用できることが明白であろう。このようなコントローラの例は、本願と同日に出願された係属中の米国特許出願「心臓疾患の防止及び治療を目的とした閉ループ神経修飾（Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」（整理番号Ｐ１０１２４）に詳しく説明されている。この特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。
【００３４】
電極１０８に送出する電気刺激のタイミング、波形及び振幅を決定するために、上述したあらゆる組合せを用いることができる。当業者であれば、例示した代表的センサ１１０を、感知する生理学的パラメータに応じて、さまざまな形態にできることが明白であろう。一般に、このフィードバックパラメータを検出し、これを利用することにより、大きさ、継続時間、デューティーサイクル及び周波数など、刺激の特定パラメータを制御することができる。通常、この刺激は、周波数を約５０〜１００ヘルツ、電圧を約６Ｖ以下とする、約２００〜４００マイクロ秒パルスとなる。例えば、刺激パラメータが大きければ（大きさ、周波数、デューティーサイクル、及び／又はパルス継続時間を増大させる）、より大きなβ遮断薬型の効果（交感神経活動の停止）が期待できる。これにより、収縮性の低下、血流の変化（冠状動脈供給量の増加）、心筋保護作用の改善、及び作業負荷又は要求量の低下が起こる。
【００３５】
別の例は、患者の感知した心臓疾患発症情報に対応する事前設定パラメータを適切に使用するものである。例えば、代償不全心室機能障害又は心不全疾患を発症した患者であれば、「より強い」刺激パラメータ（例えば、大きさ、パルス幅、周波数を増大させる）を用いて、最大級の心筋保護及び交感神経の局部的活動停止をもたらすことができる。弛緩終期圧が上昇したなど、発症程度が重くない患者であれば、「あまり強くない」刺激パラメータを用いて、心臓機能を追加調整することができる。
【００３６】
図２は、コントローラ１０４の一実施形態を示すブロック図である。概して、コントローラ１０４は、１つ又は複数の駆動回路２００及び受信回路２０２を含む。駆動回路２００は主に、ライン１０６を介して電極１０８に刺激信号を送信する役割を果たす。即ちソフトウェア又はハードウェアの制御下で動作する処理装置２０４の指示により、駆動回路２００が、周波数、デューティーサイクル、継続時間、波形、振幅、電圧及び大きさなどの一組の事前に選択した所望パラメータを有する刺激信号を出力する。上述したように、駆動回路２００に任意に、リード１０９を介して心臓にペーシング及び／又は高電圧刺激を出力する回路２０１を含めることができる。
【００３７】
受信回路２０２は主に、ライン１１２を介してセンサ１１０及び１１１から信号を受信し、その信号を、処理装置２０４で分析でき及び／又はダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）などの記憶装置２０６に格納できるデジタル形式などの形態に処理する役割を果たす。記憶装置２０６に、処理装置２０４の操作制御に用いるソフトウェアを格納してもよい。
【００３８】
一実施形態において、記憶装置２０６に格納した信号を、遠隔計測回路などの通信回路２０７を介して、プログラマなどの外部装置２０９に転送することができる。こうして転送された信号を、外部装置内に格納しても、ネットワーク２１１を介して、収納場所又は他の遠隔データベースとすることのできる遠隔システム２１３に転送してもよい。このネットワーク２１１として、イントラネット、ワールドワイドウェブなどのインターネットシステム、又は他のあらゆる通信リンクが使用可能である。
【００３９】
上述したように、コントローラ１０４に更に、カテーテル２１５に連結したポンプを含むことのできる薬剤送出装置２１３を含めることができる。ＳＣＳ又は他の神経刺激と併せて生理活性剤を送出するように適合することのできる埋め込み型薬剤送出システムの例は、Ａｒｚｂａｅｃｈｅｒに付与された米国特許第５，６０７，４１８号、Ｃａｍｍｉｌｌｉに付与された同第５，２２０，９１７号、Ｅｌｌｉｎｗｏｏｄに付与された同第４，１４６，０２９号、及びにＣｏｈｅｎ付与された同第５，３３０，５０５号に開示されている。これらの特許内容全体を参照として本明細書内に引用したものとする。
【００４０】
コントローラ１０４の操作の概略全体は、図３に示したフローチャートを参照すると理解できよう。当業者であれば、本明細書で図示したフローチャートを、処理装置２０４が実行可能なソフトウェアの表示に、又はフローチャートに記載した機能を実施するように動作する構成のハードウェアの表示に使用できることが明白であろう。図３に図示した過程は、心臓疾患の発症が自動的又は手動により検出され得たことを前提としてブロック３００からスタートするが、いかなる場合においても、治療はコントローラ１０４により施される。
【００４１】
ブロック３００にて、処理装置２０４が、測定した生理学的パラメータを受信回路２０２から受信する。ブロック３０２にて、処理装置２０４が、測定したパラメータを対応所望範囲と比較する。ブロック３０４における決定により、その測定したパラメータが所望範囲内であれば、処理装置２０４はブロック３００に戻り、この過程を繰返す。一方、測定したパラメータが所望範囲外であった場合には、処理装置２０４はブロック３０６にて、刺激パラメータに調整する。この調整により、次に調整される患者の生理学的パラメータが所望範囲内に必ずなるようにしなければならない。調整後、この過程はブロック３００に戻り、同じ過程を新たに開始する。
【００４２】
患者毎に生理学的差異があるため、刺激パラメータの調整により、迅速かつ正確な変化が患者に現れるとは限らないことを理解されたい。むしろ、刺激パラメータの変更に対する各患者による反応は、実質的にそれぞれ異なると予想される。従って、本明細書に記載したフィードバック構造の操作に調節可能な変数を追加すると有用となり得る。例えば、刺激パラメータを変更できる度合いを調節する、又は特定患者に対してヒストグラムを作成すると有用となり得る。本発明によるシステムに、パルス幅、周波数、デューティーサイクル、及び時間変化パターンなどの、送出したＳＣＳに関するパラメータを記録する性能を含めることができる。例えば、こうしたパラメータ及び患者の反応を記憶装置２０６に記録してもよい。
【００４３】
患者の反応に基づいて、ＳＣＳの有効性を評価し、心機能及び心効率を更に改善するように、送出するＳＣＳを調節することができる。この「学習」能力により、このシステムは、患者の前データに基づいてＳＣＳ送出を最適化することができる。このため、各患者のニーズを自動的に満たすように適応された治療を施すことができる。更に、特定患者について、この装置による治療を前学習内容に基づいて適応させると有用となり得る。
【００４４】
例えば、心臓疾患はその発症や性質が発作毎に異なる可能性がある。そこで、このシステムでは発作の複数タイプ（例えば、重度、発症率、時刻又は発生時間、患者の活動レベルなどにおける差異）を認識し、これらの発症を、それぞれに適応させた治療パラメータセットで治療できるようにすると有用となり得る。この場合も、装置のメモリを用いて、パラメータ及び患者の反応を記録して、異なるパターンのパラメータに治療を適応させることができる。
【００４５】
別の実施形態において、神経刺激用出力（例えば、ＳＣＳ、ＴＥＮ、皮下、末梢など）を行う、神経及びペーシング組合せ型刺激装置である埋め込み式パルスジェネレータが得られる。これに例えば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＰＩＳＣＥＳ  ＱＵＡＤシリーズのリードや同等物を使用して、リード取付けを行うことができる。上述したように、心臓機能を改善するために、心臓の再同期化や他のペーシング治療と併せて、刺激を与えることができる。その上、圧力、インピーダンス、容積又は寸法などのいくつかの診断パラメータに基づいて、その刺激を最適化することができる。埋め込み式パルスジェネレータに更に、心臓機能を改善するための薬剤治療が刺激により自動的に滴定されるように、薬剤送出システムを含めることができる。
【００４６】
埋め込み式パルスジェネレータに更に、心臓機能を改善するための診断及び患者情報治療を神経刺激と併用できるように、患者のモニタ、診断又は管理システムを含めることができる。別の実施形態では、脊髄刺激（ＳＣＳ）を、Ｔ１〜Ｔ１２ではなく、又はこれに加えて、頸部神経領域Ｃ１〜Ｃ８で実施することができる。更に別の実施形態では、末梢神経刺激（ＰＮＳ）を、Ｃ２、Ｃ３、正中、腓骨、尺骨及びレンズ核わな、及び／又は背根神経節にて実施して、心機能及び心効率を改善することができる。
【００４７】
上記すべての実施形態において、電気刺激を、例えば脊椎に隣接して配置された１つ又は複数の埋め込み電極を用いて送出可能なＳＣＳとして記載している。しかし、外部適用型電極や、皮膚の下に配置される皮下電極を利用した刺激を用いて、上述した利点を得てもよいことを理解されたい。外部適用型電極の場合、患者が持ち運ぶ、又は患者の身体外部に装着される携帯型刺激装置を用いて、治療を行うことができる。
【００４８】
一実施形態において、表面積が１ｃｍ２〜６．７ｃｍ２（５インチ２）以上であるパドル型（平らな）リードを用いて、皮下刺激を実行してもよい。この場合のリードは、皮膚の刺激、筋肉の刺激、又はこの両方を目的として、その平坦な側部の片方又は両方にプログラム可能な電極を設け、絶縁材料で形成することができる。
【００４９】
一実施形態において、ユーザが所与時間に選択的に刺激を送出できるようにすることを目的とした電極を、リードの両側に設けることができる。別法として、このシステムを、刺激する組織の種類を選択できるようにプログラム可能にすることができる。脊椎神経のみ刺激を与えると有益となり得る場合、また、皮膚神経、筋肉神経、末梢神経、迷走神経神経節及び神経叢などの脳神経、又はこれら神経組織のいずれかの組合せを刺激すると望ましくなり得る場合があるため、システムがプログラム可能であることは望ましい。このように選択的に刺激を与えられるようにするために、さまざまに電極を組み合わせることができる。
【００５０】
別の実施形態において、パドル型リードの幅を４〜１０ｍｍにして、伸張させる前に１２ゲージの針に容易に通せるようにする。適切なサイズで断面を楕円又は矩形とした特殊針を用意して、この型のリードを送出できるようにしてもよい。このパドル型リードの片側又は両側に、電極を設けることができる。更に別の実施形態において、皮膚刺激システムの電極を胸部壁上に配置することができる。又は、刺激供給源を、針を通って１箇所又は複数箇所の皮下部位まで到達するリードに装着してもよい。別法として、電極を、埋め込みパルスジェネレータ又はペーシング装置の外面上に配置する、又は、この電極を、埋め込み可能な装置の被覆容器、枠組み構造又は筐体と一体形成した種類とすることができる。
【００５１】
図４は、本発明の一実施形態を例示するフローチャートである。心室機能障害、心不全、自律神経失調、神経内分泌系の異常などの心臓疾患の発症を、弛緩期圧の上昇、心拍数の低下、カテコラミン量の増加、又は利尿ペプチド量の変化（４００）などの測定可能なパラメータを利用して検出することができる。心臓疾患の発症を検出したら、並行療法のいずれかを実施する（４０２）。神経刺激が開始されていない場合（４０４）、これを作動させる（４０６）。上述したように、この治療の送出には、人工知能又は他の学習能力を利用することができる。モニタリングを継続して、心臓疾患がまだ存在しているかどうかを決定する（４００）。ステップ４０４に戻り、神経刺激がすでに開始されている場合、センサ１１０及び１１１で感知し得る生理学的信号を用いて、刺激パラメータを調節することができる。その後、ステップ４００でモニタリングを継続する。
【００５２】
ブロック４００において、心臓疾患が停止していれば、この過程はステップ４１０に進んで、刺激を継続させるかどうかを決定する。継続しない場合、モニタリングステップ４００に進むか、刺激停止作業を開始する（４１２）。この場合、所定時間の経過とともに刺激を徐々に停止させるために、ヒステリシスを持たせることができる。
【００５３】
図５は、神経刺激と併せて提供することのできる並行療法の一実施形態を示すフローチャートである。この治療は、図４のステップ４０２として示したものに相当する。この種の治療に、例えば、ペーシング、細動除去、薬剤送出、モニタリング、及び／又は患者管理治療を含むことができる（５００）。このような治療の実施が不可能であれば、何も作動されずに終了する（５０２）。治療を開始できる場合（５０４）、治療パラメータを調節することができる（５０６）。この調節に、例えば感知した生理学的パラメータを利用することができる。その治療が実施できない場合、別の治療を開始する（５０８）。治療の送出は、例えば人工知能性能を利用して行うなど、上述したようにその前に送出した治療の結果をもとにして行うことができる。
【００５４】
いずれの場合も、必要であれば、治療送出を調節できるように、神経治療及び他の治療送出の累積効果を比較して、この過程を継続する（５１０）。例えば、神経組織に対する刺激送出により、並行ペーシング療法に関連するペーシング閾値が上昇する場合がある。これにより、ペーシング治療を調節する必要がでる可能性がある。別の例では、両室ペーシング療法は脈圧を上昇させる一方、本発明による刺激送出は脈圧を低下させる可能性がある。この相互作用をモニタし、必要に応じて一方又は両方の治療を調節すると望ましい場合がある。このステップを、ブロック５１２に示すように、センサ、神経刺激システム及び並行療法システム（１つ又は複数）で得た情報を用いて行う。
【００５５】
上述から、当業者であれば、心室機能障害、心不全又は自律神経失調を治療するためのこの電流システム及び方法により、患者が医者の指示を遵守するかどうかにかかわらず、治療を滴定できることが理解できよう。その上、概して副作用がないため、より多くの患者がこの治療を利用できるようになる。
【００５６】
当業者には明らかな、本明細書に記載した教示内容の利点を有する同等方法であれば、本発明をさまざまに変更して実施することが可能であるため、以上に開示した具体的な実施形態は例示のみを目的としたものである。更に、本明細書に記載した構造又は設計の詳述のいずれも、これに限定されるものではなく、以下の請求の範囲に記載した内容にのみ定められるものである。従って、上記に開示した具体的実施形態にさまざまな変更又は修正を加えられ、そうした変形のすべてが本発明の範囲及び趣旨内と見なされるものであることが明らかである。従って、本明細書を保護する内容は、請求の範囲内に記載されたものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａは、電極を配置した患者の背面像の様式化図である。
図１Ｂは、電極を配置した患者の前面像を様式化図である。
図１Ｃは、患者内に埋め込んだ後の埋め込み式刺激装置を示す線図である。
【図２】
図１のコントローラを示す様式化したブロック図である。
【図３】
図１及び図２のコントローラにより実行可能な制御ルーチンを示す様式化したフローチャート図である。
【図４】
本発明の一実施形態を示すフローチャートである。
【図５】
神経刺激と併せて提供可能な並行療法送出の一実施形態を示すフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
2005500863.tif 000009
2005500863.tif 000010
2005500863.tif 000011
2005500863.tif 000012
2005500863.tif 000013
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2005500863.tif 000036
2005500863.tif 000037
2005500863.tif 000038
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500863.tif 000039
【国際調査報告】
2005500863.tif 000040
2005500863.tif 000041
2005500863.tif 000042
2005500863.tif 000043