(57)【要約】本発明は、式Ｉの７α−メチルヒドロキシステロイド：（式Ｉ）（ここで、Ｒ１は水素、メチルまたはＣ≡ＣＨであり；Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは０、１または２である）の調製方法であって、式ＩＩの４，６−不飽和３−ケトステロイド：（式ＩＩ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は前に定義される通りである）へのグリニヤール試薬ＣＨ３ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）の銅介在１，６−共役付加によるものであり、式ＩＩのステロイドのヒドロキシ基をトリアルキルシリル基で保護し、次いでヒドロキシ保護ステロイドをグリニヤール試薬で処理することを含む方法に関する。本発明の方法は薬理学的に関心の高いステロイドの生産に有用である。
2005519899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005519899.tif 000005
（ここで、Ｒ１は水素、メチルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは０、１または２である）
の７α−メチルステロイドを調製するための方法であって、式ＩＩ
【化２】
2005519899.tif 000006
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前に定義される通りである）
の４，６−不飽和３−ケトステロイドへのグリニヤール試薬ＣＨ３ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）の銅介在１，６−共役付加によるものであり、式ＩＩのステロイドのヒドロキシ基をトリアルキルシリル基で保護し、次いでヒドロキシ保護ステロイドをグリニヤール試薬で処理することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチルもしくはＣ≡ＣＨであり、かつＲ２がＯＨであるか；またはＲ１が水素であり、かつＲ２が（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グリニヤール試薬がＣＨ３ＭｇＣｌである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
トリアルキルシリル基がトリメチルシリル基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
グリニヤール反応の溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合液である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステロイドの濃度が０．１から０．３モル濃度である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステロイドのグリニヤール試薬に対するモル比が１：１から１：７である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
銅触媒酢酸銅（ＩＩ）または塩化銅（ＩＩ）が用いられる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
グリニヤール反応の反応温度が−７８℃から０℃である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４，６−ジエン−３−オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は７α−メチルステロイドを調製するための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
７α−メチルステロイドは生理学的に活性の化合物の重要なクラスを代表する。７位にメチル基を有するステロイドの一例は、閉経期病訴の治療においてホルモン置換治療として用いられる、Ｌｉｖｉａｌ（登録商標）の活性成分である（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ））である。チボロンは組織特異的ホルモン活性を示す化合物である。研究室および臨床の研究において、チボロンは体温調節系、膣組織および骨に対するエストロゲン様効果を示すが、乳房または子宮内膜に対するエストロゲン様効果は示さない。骨に対するチボロンの有望な効果は、骨粗鬆症を発症するであろう女性におけるこの状態の治療について現在研究中でもある。（１）Ｐａｖｌｏｖ，Ｐ．Ｗ．ら．ＧｙｎｅｃｏＬ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９；１３：２３０−２３７、２）Ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｌｉｖｉａｌ）．Ａ  ｎｅｗ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ．Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒ．Ｂｕｌｌ．１９９１；２９：７７−８、３）Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ａ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｉａｌ．Ｉｎ：Ｒｙｍｅｒ  Ｊ（Ｅｄ．），Ｌｉｖｉａｌ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．１９９９；１０６（３  Ｓｕｐｐｌ．１９）１）。
【０００３】
７α−メチルステロイドの別の薬理学的に重要なクラスは７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ（商標））および１７位の関連エステルであり（ＷＯ  ９９／６７２７１）、ホルモン置換治療および男性繁殖能力制御のために開発された合成アンドロゲンである。ＭＥＮＴ（商標）が筋肉塊、性的能力および性欲の維持並びに精子産生を抑制する能力において男性ホルモンテストステロンよりも強力であることが研究によって示されている。また、ＭＥＮＴ（商標）はテストステロンほどには前立腺を肥大させることがなく、より安全な医学的使用を生じ得る。（１）Ｏｇａｗａ，Ｓ．ら．１９９６；３０：７４−８４．Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２）Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ａ．ら．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １９９４；２０（ｐａｒｔ  １）：３７６、３）Ｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ら．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９３；２５：１９９−２０５、４）Ｍｏｒａｌｉ，Ｇ．ら．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １９９３；４９：５７７−５８１）。７位にメチル基を有する可能性ある興味深いステロイドの第３の例は３−ヒドロキシ−７α−メチル−２１−［２’−メトキシ−４’−（ジエチルアミノメチル）−フェノキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエンシトレート（ＳＲ１６２３４）であり、これは組織選択特性を伴う強力な抗腫瘍活性、およびヒト乳腫瘍細胞における完全なアンタゴニスト−抗エストロゲン活性を有することが見出されている選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）である。（１）ＷＯ  ０１／５８９１９  Ａ２、２）ＷＯ  ９９／３３８５９  Ａ２、３）ＵＳ  ６，２８１，２０５  Ｂ１、４）ＵＳ  ２００２００３２１８０  Ａｌ）。
【０００４】
合成の観点から、Ｃ−７での置換基の立体選択的導入がこの重要なクラスのステロイドを代表するものの組立において鍵となる変換である。文献によると、ステロイド骨格の７位におけるアルキル基の導入は、一般には、ａ）４，６−不飽和３−ケトステロイドへのアルキルマグネシウムハロゲンの塩化第一銅もしくは酢酸第二銅触媒１，６−共役付加により、またはｂ）４，６−不飽和３−ケトステロイドへの銅−リチウムアルキル試薬の共役付加により達成される。しかしながら、一般には、これらの方法は７α−および７β−アルキルステロイドの混合物を１．５：１から９：１の範囲のα、β比で生じる（１）Ｍｏｄｉ，Ｓ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９；５４：２３１７−２３２１、２）Ｇｒｕｎｗｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９７６；２７：６，７５９、３）Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９；８１：４０６９、４）Ｇｒｕｎｗｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．ら．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．１９７６；２７：７５０、５）米国特許第３，７９８，２１３号、６）ｖａｎ  Ｖｌｉｅｔ  Ｎ．Ｐ．ら．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｌ９８６；１０５：１１１）。薬理学的な関心７α−異性体の、有効性に劣る酵素阻害剤である、付随する望ましくない７β−異性体（Ｏ’ＲｅｉｌＩｙ，Ｊ．Ｍ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５；３８：２８４２）からの単離は、クロマトグラフィー分離または反復再結晶化による手間がかかる一連の手順によってのみ達成することができる。この二つの操作は望ましい７α−異性体の収量を大幅に減少させる。
【０００５】
ＷＯ  ０１／５８９１９においては、４，６−不飽和３−ケトステロイドが、臭化リチウムの存在下、メチルリチウムを用いて７位でアルキル化される。この場合、既存のヒドロキシル基をＴＨＰ−エーテルで保護した後に７−アルキル化の立体選択性が増加することが報告されており、これはステロイドのα面からの攻撃に有利なリチウムとの錯体形成によるものとされている。選択性の増加にもかかわらず、不幸なことに、この最終方法におけるアセテート保護基とメチルリチウムとの高い反応性は７α−メチルステロイドの６７％という控え目な収率のみに反映されている。
【０００６】
７−アルキル基を導入するための代わりの方法が開発されているが、一般に適用できるものではない。限定された選択のアルキル基のみを導入することができ、この方法は芳香族Ａ環を有するステロイドの合成に限定されるか、またはさらなる反応工程が必要であって、これがこれらの方法を一般に非効率なものとする。例えば：６−ケトエストラジオールを６−（フェニルスルホニル）−６−デヒドロエストラジールに変換し、それにＣ−７位への有機リチウム試薬の共役付加を施した後、スルホン基を除去する追加工程によって７α−置換エストラジオールが調製されている（Ｋｕｎｚｅｒ，Ｈ．ら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４；３５：１１，１６９１）。より最近のアプローチにおいては、６−ケトエストラジオールのアルキル化、次いでボロントリフルオライドエテレートおよびトリエチルシランでの脱酸素化および脱保護によって７α−置換エストラジオールが調製されている（（Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒ．ら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７；３８：４６，７９９７）。ＷＯ  ０１／５８９１９においては、６−ケトエストラジオールが、リチウムジイソプロピルアミンの存在下においてヨウ化メチルと反応させ、次いで水素および白金およびパラジウムを用いて６−ケトンを触媒除去することにより、７位でアルキル化されている；既存のヒドロキシル基のＴＨＰ−エーテルでの保護の後、この７−アルキル化の立体選択性が増加することが報告されており、これはこのステロイドのβ面からの立体的妨害によるものとされている。ＤＥ  ４，０１８，８２８  Ａにおいては、８，９−不飽和エストラジオールからルイス酸の存在下におけるホルムアルデヒドとの反応、次いで触媒水素化、トシル化、および還元の系列によって７α−メチルエストラジオールを調製したことが記載されている。ＥＰ  ０，２６２，２０１においては、４，６−不飽和３−ケトステロイドからの、ルイス酸の存在下におけるアリルトリアルキルシランまたはアリルトリアルキルスズ化合物のＳａｋｕｒａｉ反応、次いでトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）−塩素（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ試薬）での選択的水素化による７α−プロピルステロイドの調製が記載されている（Ｎｉｃｋｉｓｃｈ，Ｋ；Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８；２９：１３，１５３３も参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、７−アルキルステロイドの合成における主な挑戦は、７−アルキル基の導入の最も直接的な方法である銅介在１，６−共役付加のジアステレオ選択性の制御である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によると、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2005519899.tif 000003
（ここで、Ｒ１は水素、メチルまたはＣ≡ＣＨであり、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは０、１または２である）
の７α−メチルステロイドを調製するための方法であって、式ＩＩ
【００１０】
【化２】
2005519899.tif 000004
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前に定義される通りである）
の４，６−不飽和３−ケトステロイドへのグリニヤール試薬ＣＨ３ＭｇＸ（Ｘはハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である）の銅介在１，６−共役付加による方法が見出されており、該方法は式ＩＩのステロイドのヒドロキシ基をトリアルキルシリル基で保護し、次いでヒドロキシ保護ステロイドをグリニヤール試薬で処理することを含む。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の方法はステロイド基質の溶解度の大幅な増加を生じ、前記方法におけるステロイド基質の濃度を高める可能性を開き（一連の濃度範囲が可能であるが、好ましくは、ステロイドの濃度は０．１から０．３モル濃度である）、かつ、驚くべきことに、望ましい７α−異性体に有利な顕著に改善された立体選択性を示す。望ましくない７β−異性体のレベルは２．５％未満のレベルまで減少し、これは６倍を上回る選択性の改善である（約６：１から３９：１）。
【００１２】
７α−エチル基が導入された方法におけるヒドロキシ基のトリアルキルシリル保護は従来記載されているが（ＷＯ  ０１／０５８０６）、報告された選択性は８５：１５（α：β）のみである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
好ましくは、Ｒ１が水素、メチルまたはＣ≡ＣＨであり、かつＲ２がＯＨであるか；または、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が（ＣＨ２）２ＯＨである。より好ましくは、Ｒ２がＯＨであるとき、Ｒ１が水素またはＣ≡ＣＨである。本発明の方法において用いるのに好ましいグリニヤール試薬はＣＨ３ＭｇＣｌである。本発明の方法のグリニヤール反応は、当業者に公知である幾つかの溶媒または溶媒の混合液、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、モノ−およびジグリム、トルエン等において行うことができる。テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合液が好ましい。テトラヒドロフランが最も好ましい溶媒である。
【００１４】
グリニヤール試薬はステロイドに対して等モル量または過剰に用いられる。好ましくは、ステロイドのグリニヤール試薬に対するモル比は１：１から１：７である。
【００１５】
本発明の方法に従ってトリアルキルシリル保護基を導入する工程は、望ましい７α−異性体に有利な改善された立体選択性を維持し、かつ収率を損なうことなしに、１，６−共役付加反応に組み込むことができる。ここで用いられる「アルキル」という用語は（１−４Ｃ）アルキル基を意味し、これは１個から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、特には、メチルまたはエチルである。好ましい保護基はトリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり；トリメチルシリルが最も好ましい。
【００１６】
本発明の方法においては、グリニヤール反応を触媒するのに銅触媒、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）等が用いられる。好ましい触媒は酢酸銅（ＩＩ）または塩化銅（ＩＩ）から選択される。最も好ましい触媒は酢酸銅（ＩＩ）である。
【００１７】
本発明の方法のグリニヤール反応の反応温度は非常に重要というものではないが、低温、好ましくは−７８℃から０℃に維持するべきである。好ましい温度範囲は−３５℃から−２５℃である。
【００１８】
この新規方法は、ヒドロキシル化４，６−不飽和３−ケトステロイドへのメチルマグネシウムハロゲンの銅触媒１，６−共役付加の立体選択性を高めるのに利用可能な直接的なアプローチを初めて獲得する。したがって、厄介なクロマトグラフィー分離または反復再結晶化による手間のかかる一連の手順が不必要である。
【００１９】
本発明の適切なプロセスにおいては、ヒドロキシ４，６−不飽和３−ケトステロイドをトリアルキルシリル試薬で処理してヒドロキシ官能基を保護した後、そのシリル保護ステロイドの溶液を適切な溶媒中の銅触媒およびグリニヤール試薬の混合物に添加し、しばらく攪拌した後、保護基を除去する。トリアルキルシリル保護基の除去は４−不飽和３−ケトステロイドへの結合に必要とされる典型的な条件下で行い、これが有効な一工程手順を生じる。適切には、このプロセスはトリアルキルシリル基の除去および望ましい式Ｉの７α−メチルステロイドと３，５−不飽和マグネシウム−エノレートの平衡の両者のための酸処理によって完了される。
【００２０】
本発明の方法は７α−メチルステロイド（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オンの調製に特に有用であり、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（チボロン）の調製、７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）の調製、および（７α）−２１−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オンの調製に適し、３−ヒドロキシ−７α−メチル−２１−［２’−メトキシ−４’−（ジエチルアミノメチル）−フェノキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエンシトレート（ＳＲ１６２３４）の調製に適する。比較のため、トリアルキルシリル保護基を導入することなしに、銅触媒１，６−共役付加によって１７β−１７−ヒドロキシ−エストラ−４，６−ジエン−３−オンから、ＭＥＮＴが約５５％の収率、８５：１５の７α：β比で調製された（ＵＳ  ５，３４２，８３４；ＦＲ  ４．５２１  Ｍに記載される手順による）。７α−異性体の単離は、それぞれ、ヘプタンおよびアセトン水溶液からの反復結晶化によってのみ達成することができ、これが全体的な収率を控え目な４４％まで減少させた。本発明による適切なプロセスにおいては、１，６−共役付加反応に先立つトリメチルシリル保護基の導入がＭＥＮＴの全体的な収率を７９％に増加させ、これは全体的な収率の８０％の改善である。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、化合物２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４，６−ジエン−３−オンであり、これは（７α）−２１−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン（これは、次に、３−ヒドロキシ−７α−メチル−２１−［２’−メトキシ−４’−（ジエチルアミノメチル）−フェノキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエンシトレート（ＳＲ１６２３４）の調製に適する）を調製するための本発明の方法において用いるのに適する中間体である。
【００２２】
本発明をいかなる限定をも意味するものではない以下の例によってさらに説明する。
【実施例１】
【００２３】
７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）
クロロトリメチルシラン（３４．４ｍｌ、３７０ミリモル）を窒素雰囲気下、２０℃で無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（１７β）−１７−ヒドロキシ−エストラ−４，６−ジエン−３−オン（２５ｇ、９２ミリモル）（Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９４０；２３：３８８）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ、３５０ミリモル）の溶液に滴下により添加した。生じる溶液を還流温度で２時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却して水（１２５ｍｌ）を添加し、その混合物をトルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて１７−トリメチルシリルオキシ−中間体を残留固体として得、それを単離することなく無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を−３０℃、２時間で、酢酸銅（ＩＩ）（２．５８ｇ、１２．５ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の塩化メチルマグネシウム（６１．６ｇ、１８５ミリモル）の３Ｍ溶液の混合物に添加し、そのオレンジ−赤溶液を−３０℃で１時間攪拌した。次に、その反応混合物を硫酸（３６．５ｍｌ、６８１ミリモル）および水（５００ｍｌ）の溶液に注ぎ入れ、４０℃で２．５時間攪拌した。酢酸ナトリウムをｐＨ３．５まで添加し、その混合物を酢酸エチル（２６０ｍｌ）で抽出して塩化アンモニウム水溶液（８３ｍｌ、１０％）で洗浄した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した後、アセトン水溶液（１５０ｍｌ、５０％）を添加し、−１０℃で７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）を９９：１の７α：β比で結晶化した（１９．６ｇ、７９％）（ＵＳ  ５，３４２，８３４；ＦＲ  ４．５２１  Ｍによる）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６８（ｂｔ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｃ（１７）Ｈ），２．３７−０．８８（ｍ，１９Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ，Ｃ（１８）３），０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｃ（７）ＣＨ３）。
【実施例２】
【００２４】
（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン
クロロトリメチルシラン（６．２８ｍｌ、６７．５ミリモル）を窒素雰囲気下、２０℃で無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン（５．０ｇ、１７ミリモル）（ＧＢ  ９３５１１６）およびピリジン（１１．４ｍｌ、１４２ミリモル）の溶液に滴下により添加した。生じる溶液を還流温度で２．５時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却して水（２５ｍｌ）を添加し、その混合物をトルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水メタノール（２５ｍｌ、７０％）で洗浄し、減圧下で蒸発させて１７−トリメチルシリルオキシ−中間体を残留固体として得、それを単離することなく無水テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を−３０℃、２時間で、酢酸銅（ＩＩ）（０．５８ｇ、２．９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の塩化メチルマグネシウムの（４０ｇ、１１８ミリモル）の３Ｍ溶液の混合物に添加し、−３０℃で１時間攪拌した。次に、その反応混合物を硫酸（６．８ｍｌ、１２６ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ、１５％）の溶液に注ぎ入れ、２０℃で８時間攪拌した。酢酸ナトリウムをｐＨ３．５まで添加し、減圧下での蒸発によって溶媒を除去した後、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オンを９５：５の７α：β比で結晶化した（５．２ｇ、９９％）（文献による：Ｖａｎ  Ｖｌｉｅｔ，Ｎ．Ｐ．ら．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９８６；１０５：１１１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８６（ｂｔ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ，Ｃ（２１）Ｈ），２．５２−０．８６（ｍ，１９Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｃ（１８）Ｈ３），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｃ（７）ＣＨ３）。
【実施例３】
【００２５】
２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４，６−ジエン−３−オン
４−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）を窒素雰囲気下、−５℃で、エタノール（６０ｍＬ）中の２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（３０．０ｇ、９９．２ミリモル）（ＷＯ  ０１／５８９１９）およびトリエチルオルトホルミエート（２２．１ｍＬ、１３３ミリモル）の懸濁液に添加した。０℃で２時間攪拌した後、その反応混合物をトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ミリモル）で失活させ、還流温度で１５分間加熱した。その反応混合物をエタノール（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水層を抽出し（ジクロロメタン、２×２５０ｍＬ）、合わせた有機層を真空中で濃縮した。ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の残滓（５０ｇ）の溶液をメタノール（１４０ｍＬ）、水（１９ｍＬ）、酢酸（５．１ｍＬ）およびピリジン（１．９ｍＬ）中のクロラニル（２６ｇ、１０６ミリモル）の懸濁液に２０℃で添加した。この温度で２時間攪拌した後、水（４９０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４２ｇ、１．０５モル）および次亜硫酸ナトリウム（４．９ｇ、２８ミリモル）の溶液で反応を失活させた。水層を抽出し（ジクロロメタン、３×５００ｍＬ）、真空中で濃縮して２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４，６−ジエン−３−オン（２５．０ｇ、８４％）を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの結晶化によって精製した（１０．９ｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２５−６．１７（ＡＢＸ  ｄｑ，２Ｈ，Ｃ（６）ＨおよびＣ（７）Ｈ），５．７６（ｂｄ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ（２１）Ｈ２ＯＨ），２．５０−１．０８（ｍ，１９Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ，Ｃ（１８）Ｈ３）。
【００２６】
（７α）−２１−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン
クロロトリメチルシラン（２．０ｍＬ、３３．３ミリモル）を窒素雰囲気下、２０℃で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−３−オン（５．０ｇ、１７ミリモル）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８０ミリモル）の懸濁液に滴下により添加した。生じる混合物を還流温度で１時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離して水層をトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製中間体シリルエーテル（１１ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（１２１ｍＬ）中のシリルエーテルの溶液を４５分でＴＨＦ（４５ｍＬ）中の酢酸銅（２８５ｍｇ、２．８６ミリモル）および塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液、３８．８ｍＬ、１１６ミリモル）の溶液に−２０℃で添加した。この温度で１時間攪拌した後、水（１２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の硫酸（６．７ｇ、６８ミリモル）の溶液で反応を失活させた。２０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物を蒸留してＴＨＦ非含有とし、その生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。真空中で濃縮した後、（７α）−２１−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オンを非晶質固体（５．２ｇ、９９％）として９５：５の７α／β比で得た（文献ＷＯ  ０１／５８９１９による）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｂｔ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ（２１）Ｈ２ＯＨ），２．５０−０．９７（ｍ，２２Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｃ（７）ＣＨ３），０．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ（１８）Ｈ３）。
【国際調査報告】
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