(57)【要約】【課題】  本発明は疎水性薬剤の吸収および胃腸の生物学的利用能を向上させるための方法に関する。【解決手段】  植物誘導ステロール（スタノール）、レシチン又はステロール（スタノール）誘導エステルおよび活性疎水性薬剤を含有する疎水性薬剤放出システムであって、これら成分は全て溶解され、ついで乾燥されリポソーム放出システムを形成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レシチン又はその活性誘導体と；植物誘導ステロール（スタノール）又は該ステロール（スタノール）から誘導されたエステルと；疎水性薬剤の薬効量とを含むことを特徴とする通常難溶性疎水性薬剤のための薬剤放出組成物。
【請求項２】
レシチンの活性誘導体が使用され、該誘導体がリゾレシチンである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項３】
レシチン又はその活性誘導体が、大豆、卵、その他のレシチン物質の承認された食物又は薬剤グレードの市販資源からなる群から選択される食物材料から得られるものである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項４】
植物誘導ステロール（スタノール）が、植物油源から得られる植物誘導ステロール（スタノール）エステルである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項５】
レシチン又はその活性誘導体の、ステロール（スタノール）活性薬剤組合せに対する重量比が0.20-1.0ないし10.0-1.0の範囲である請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項６】
レシチン又はその活性誘導体の、植物ステロール（スタノール）薬剤組合せに対する重量比が１：１である請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項７】
付加的疎水性化合物としてビタミンEを含む請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項８】
レシチンおよびレシチンの活性誘導体からなる群から選択されるリン脂質物質と、植物誘導ステロール（スタノール）又は植物ステロール（スタノール）から誘導されたエステルであって脂肪酸エステル部分が植物油から誘導されたものと、活性薬剤とを非極性有機溶媒と混合する工程；溶媒を除去し、混合成分の固形残渣を残す工程；この混合成分の固形残渣に対し、この混合成分の任意の１つの分解温度より低い温度で水を添加する工程；この水性混合物を均質化する工程；この均質混合物を乾燥する工程；この混合成分の乾燥した固形残渣を固体の薬学的担体フォーマットに提供する工程を具備してなることを特徴とする通常難溶性疎水性薬剤のための薬剤放出組成物の製造方法。
【請求項９】
リン脂質物質がレシチンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リン脂質物質がリゾレシチンである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
非極性有機溶媒が酢酸エチルおよびヘプタンからなる群から選択されるものである請求項８記載の方法。
【請求項１２】
非極性有機溶媒が沸点に加熱されている請求項８記載の方法。
【請求項１３】
非極性有機溶媒が該溶媒の沸点よりも高い温度に加熱することにより除去される請求項８記載の方法。
【請求項１４】
混合成分の乾燥固形残渣を、この混合成分の任意のものの分解温度よりも低い温度で、かつ、激しい攪拌下で水中に分散させる請求項８記載の方法。
【請求項１５】
最終の乾燥の前に、水中分散混合成分の均質化工程を更に含む請求項８記載の方法。
【請求項１６】
非極性有機溶媒が、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロメタンおよびイソプロパノールからなる群から選択されるものである請求項８記載の方法。
【請求項１７】
溶媒の除去を、固体残渣中の溶媒濃度が0.5%未満となるまで継続する請求項８記載の方法。
【請求項１８】
溶媒の除去により形成された固体を粉砕し、分散性粉体を生成させる請求項８記載の方法。
【請求項１９】
請求項２０からの粉体を、激しい攪拌下で、かつ、これら成分の1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度で水に添加する請求項８記載の方法。
【請求項２０】
水を未粉砕乾燥固体残渣に対し直接、導入する請求項８記載の方法。
【請求項２１】
水の温度が、混合成分のいずれか１つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
水性混合物が、ガウリン（Gaulin）ホモジナイザー、フレンチプレス、超音波処理装置およびマイクロ流動化装置からなる群から選択されるホモジナイザー中にて均質化される請求項８記載の方法。
【請求項２３】
均質化水性混合物が、噴霧乾燥機および凍結乾燥機からなる群から選択される乾燥機中で乾燥される請求項８記載の方法。
【請求項２４】
澱粉、ニ酸化ケイ素および珪酸カルシウムからなる群から選択される乾燥助剤を添加してなる請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
該固体を錠剤又はカプセルに変換させる請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
該物質を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより請求項１８の組成物から形成される固体製品。
【請求項２７】
該物質を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより請求項２３の組成物から形成される固体製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食餌に存在する自然の調剤成分を用いて、疎水性薬剤の活性化合物の生物学的利用能を向上させるための方法に関する。特に、本発明は、従来、乏しい生物学的利用能を示唆する不安定な薬理学的応答を示していた乾燥型薬剤の投与のための調剤方法として有用である。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬剤は、吸収プロセスを示さない疎水性細胞膜を介しての非活動的拡散により吸収される。吸収された薬剤の量は２つのプロセスにより制御される。第1に、細胞膜表面における活性物質の高い濃度は細胞の吸収を向上させる（フィックの法則）。細胞は水性環境で機能するから、薬剤の水溶性を高めることにより吸収部位での薬剤濃度が高まる。しかし、水溶性をより高めることにより、薬剤の生物学的利用能が向上することが予想されるが、総体的吸収プロセスに影響を及ぼす第2の競合プロセスのため、しばしば予想外のことが起こる。吸収性細胞膜は主に脂質からなり、これは親水性化合物の通過を妨げるが、脂溶性物質に対しては高い透過性を示す。従って、生物学的利用性薬剤の設計は２つの相反する力をバランスさせなければならない。一方、親水性が非常に大きい薬剤は細胞表面では高い濃度を示すが、脂質膜に対しては不透過である。他方、膜の脂質中に容易に“溶解”する疎水性薬剤は水に対しては実質的に溶解せず、そのため、細胞表面での活性物質の濃度は非常に低くなる。
【０００３】
これらの問題を回避するため、薬剤の疎水性を維持すると同時に水性濃度を増大させる“包装”マトリックスを提供するための多くの方策が採られてきた。例えば、植物油に溶解させて、薬剤の非経口投与を可能にするエマルジョンとすることである[Collins-Gold, L., Feichtinger, N. & Warnheim, T.(2000)“Are lipid emulsions the drug delivery solution?" Modern Drug Discovery, 3, 44-46]。その他、人工膜又はリポソームを用い、種々の投与経路、例えば経口、非経口および経皮により投与できるように種々の薬剤をカプセル化することが行われている[Cevc, G.およびPaltauf, F., eds., "Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications"pp.67-79, 126-133, AOCS Press, Champaign, IL, 1995]。これら全ての方法は両親媒性化合物、つまり親水性又は極性末端および疎水性又は非極性末端を有する化合物、例えばリン脂質、コレステロール又は糖脂質を必要としている。
【０００４】
両親媒性化合物が水に添加されたとき、この化合物は脂質二重層構造（リポソーム）を形成し、これは水性コアを有し、それが疎水性膜で覆われている。この新規な構造は、疎水性膜内に“溶解”させて非水溶性薬剤を投薬させたり、あるいは水溶性薬剤を水性コア内に封入することができる。この方策は多くの分野で採用されている。例えば、リポソームは薬剤用担体として従来から使用されている。なぜならば、これは細胞により急速に摂取され、更に、特定の分子をリポソーム表面に添加することにより、リポソームを或る細胞型又は器官に向けさせることができ、このアプローチは水性コア内に封入させた薬剤について一般に使用されている。化粧品のための用途においては、リン脂質および脂質物質を有機溶媒に溶解させ、溶媒を除去することにより、得られた固形物を水と油とで部分的に水和させ、化粧用クリーム又は薬剤含有軟膏を形成される。最後に、リポソームは或る種の食物成分、例えばオメガ-３脂肪酸含有魚油を安定化させ、酸化および腐敗臭を減少させることが知られている（Haynesら、米国特許5,139,803）。
【０００５】
リポソーム処方の初期の記述（Banghamら、1965, J. Mol. Biol. 13, 238-252）において、多層小胞は、リン脂質を溶解するのに使用された有機溶媒を除去することにより形成されたワックス状フィルムに水と機械的エネルギーを添加することにより製造された。後の研究において、ステロール（コレステロール、フィトステロール）とリン脂質との組合せにより、より好ましい特性、例えば安定性および封入効率が向上したリポソームの処方が可能なことが見出された。特許公報および科学文献には、この一般的方策に対する多くの方法論的改善が記載されている。しかし、本発明のような効率的な放出率を達成した公知例は知られていない。
【０００６】
リポソームは薬剤放出のためのエレガントな方法を提供するものであるが、それを使用するとなると、面倒な製造法および水性製剤の潜在的不安定性のため制限されたものとなる。後に水和することにより所望の水性ベースの投薬用ビヒクルを形成するリポソーム用成分の大規模な製造法について記載した多くの特許が存在する。Evansら（米国特許4,311,712）は、全ての成分（リン脂質、コレステロールおよび生物学的薬剤）は室温に近い融点を有する有機溶媒中で混合することができることを教示している。凍結乾燥により溶媒を除去した後、水を添加することにより生物学的に活性な物質が膜内に“溶解した”リポソームが形成される。同様に、米国特許5,202,126（Perrierら）には、全ての成分を有機相中に添加することが教示されているが、溶媒の除去がRedziniakら（米国特許4,508,703および4,621,023）による方法により噴霧によりなされている。このようにして得られた微粒化固体はついで水和され、均質化され、生物学的活性物質（この場合、プレグネノロン又はプレグネノロンエステル）の局所的投与のためのクリーム様製剤に変換される。Orthoefer（米国特許6,312,703）は生物学的活性化合物のための新規なキャリアとして液晶リン脂質の製造について記載している。この方法において、種々の固体成分が予め混合され、ついで高圧を印加してレシチンバーを形成し、それを石鹸として化粧用に用いたり、あるいはこの加圧成分をロープとして押し出し、薬剤含有錠剤に切断する。前述の研究とは異なり、この方法は有機溶媒に予め混合したり、水中で均質化することを教示していない。
【０００７】
リポソーム成分の安定性および貯蔵性を向上するために乾燥製剤を利用することが以前から認識され、乾燥条件下でリポソーム製剤の安定性を維持するための多くの方法が考案されてきた。Schneider（米国特許4,229,360）はリン脂質のフィルムに水性ペプチド溶液を添加することによりリポソーム中にインシュリンを封入した製剤について記載している。アラビアゴム又はデキストランの存在下でこのリポソーム混合物を凍結乾燥することにより水で再構築されリポソームを形成することができる固体が得られる。しかし、シクロスポリンを封入するのと同様の手法に従い、Rahmanら（米国特許4,963,362）は凍結乾燥工程を他の添加剤を添加することなく行うことを教示しており、それにより再水和化リポソームが対生物活性物質を封入する能力を維持できるとしている。Vanlerbergheら（米国特許4,247,411）は同様のプロセスが開示されているが、リン脂質を伴うステロールを含み、それにより、より安定なリポソームを提供するとしている。固体マトリックス中でのリポソームの安定性および分散性を向上させることを目的として、Payneら（米国特許4,744,989および4,830,858）はリポソーム成分の薄膜を用いてデキストロースなどの水溶性キャリアを被覆する方法を記載している。このキャリアは水に添加したとき、溶解し、リポソーム成分が水和してリポソームが形成されるようになっている。
【０００８】
これらの方法の全ての目的は、後日に再水和することによりリポソームを形成することができる固体を製造し、そのリポソームにより標的組織又は器官に生物学的活性物質を放出させようとするものである。意外なことに、乾燥したリポソーム製剤そのものを使用し、放出システムとして中間的水和を伴わないとする報告は僅か2つのみである。Ostlund（米国特許5,932,562）はコレステロール吸収の減少のため、植物ステロールの固体混合物の製造について教示している。植物ステロール又は植物スタノールを有機溶媒中にてレシチン又は他の両親媒性化合物と予め混合し、溶媒を除去した後、固体を水に添加し、均質化する。この乳化溶液を乾燥させ、食物中に分散させるか、あるいは圧縮して錠剤又はカプセルとする。この場合、活性物質はリポソーム自体の構造成分の1つ（植物ステロール）であり、他の追加的生物学的活性物質は添加しない。Manzoら（米国特許6,083,529）は、レシチン、澱粉および抗炎症剤の乳化混合物を噴霧乾燥させることにより安定な乾燥粉体を製造することを教示している。これを皮膚に適用したとき、生物学的活性成分が湿気の存在下でのみ粉体から放出されるようになっている。OstlundおよびManzoのいずれにも、ステロール、レシチンおよび活性薬剤を全て非極性溶媒と組合せて使用し、それを処理して放出割合が向上した乾燥薬剤担持リポソームを提供することについては開示ないし示唆されていない。
【０００９】
レシチン以外の物質が分散剤として使用されている。米国特許5,932,562に記載されているのと同様の工程（有機溶媒への溶解、溶媒除去、水中への均質化および噴霧乾燥）に従って、Ostlundはレシチンの代わりに界面活性剤、ステロイルラクチレートナトリウムを使用し得ることを教示している（米国特許6,063,776）。Burruanoら（米国特許6,054,144および6,110,502）は大豆ステロールおよびスタノールあるいはその有機酸エステルを単機能性界面活性剤および多機能性界面活性剤の存在下で均質化なしで分散させる方法を記載している。固形植物誘導化合物の粒径を最初に粉砕により小さくし、ついで水中で界面活性剤と混合する。この混合物をついで噴霧乾燥して水に容易に分散することができる固体を得る。同様に、Bruceら（米国特許6,242,001）は植物ステロール/スタノールおよび適当な炭化水素を含む溶融物の製造について記載している。
【００１０】
冷却することにより、これらの固体を粉砕することができ、これを水に加えて分散可能なステロールを生成させる。重要なことは、これらの方法のいずれも、疎水性の生物学的に活性な化合物を放出させる手段として、ここに記載した薬剤放出方法を予測させるものではない。
【００１１】
上記の技術は全て、コレステロールの低減若しくは、特定の脂質を使用して或る種の疎水性薬剤を可溶化する試みに使用される種々の技術に係わるものである。いずれも水環境での可溶化を向上させたり、細胞の脂質膜を介して疎水性薬剤の拡散速度を向上させて、所定の投与量において薬剤の生物学的利用能を増加させることへの一般化アプローチを教示ないし示唆するものではない。
【特許文献１】米国特許第5,139,803号
【特許文献２】米国特許第4,311,712号
【特許文献３】米国特許第5,202,126号
【特許文献４】米国特許第4,508,703号
【特許文献５】米国特許第4,621,023号
【特許文献６】米国特許第6,312,703号
【特許文献７】米国特許第4,229,360号
【特許文献８】米国特許第4,963,362号
【特許文献９】米国特許第4,247,411号
【特許文献１０】米国特許第4,744,989号
【特許文献１１】米国特許第4,830,858号
【特許文献７】米国特許第5,932,562号
【特許文献８】米国特許第6,083,529号
【特許文献１０】米国特許第6,063,776号
【特許文献１１】米国特許第6,054,144号
【特許文献１２】米国特許第6,110,502号
【特許文献１３】米国特許第6,242,001号
【非特許文献１】Collins-Gold, L., Feichtinger, N. & Warnheim, T.(2000)“Are lipid emulsions the drug delivery solution?" Modern Drug Discovery, 3, 44-46
【非特許文献２】Cevc, G.およびPaltauf, F., eds., "Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications"pp.67-79, 126-133, AOCS Press, Champaign, IL, 1995
【非特許文献３】Banghamら、1965, J. Mol. Biol. 13, 238-252
【非特許文献４】Cevc, G.およびPaltauf, F., eds., "Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications", pp.208-227, AOCS Press, Champaign, IL, 1995
【非特許文献５】Jones, P.J.H., McDougall, D.E., Ntanios, F., & Vanstone, C.A. (1996) Dietary phytosterols as cholesterol-lowering agents in humans. Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 227
【非特許文献６】Wester I., ら、“Stanol Composition and the use thereof", WO 98/06405
【非特許文献７】Ostlund, R.E.,ら、（2002）、Am. J. of Physiol., 282, E 911; Spilburgら、第4 International Symposium on the Role of Soy in Preventing and Treating Chronic Disease, 11月4−7,2002、San Diego, CA Abstract D4]。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、両親媒性化合物の組合せを利用して疎水性薬剤の“分散性”を向上させることにより疎水性薬剤の生物学的活性を向上させることである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
疎水性、難水溶性化合物および薬剤の生物学的利用能を向上させるための一般的方法および投与組成物を提供するものであって、以下に示す工程および物質が用いられる。
（a）リン脂質（例えばレシチン又はその誘導体の１つ）、ステロール（好ましくは、植物誘導ステロール、最も好ましくは還元された植物誘導ステロール）、および選択された薬剤を非極性溶媒（好ましくは、酢酸エチル又はヘプタン）中にて沸点で混合する工程；
（b）溶媒を高温で除去させた後、固形残渣を収集し、全ての成分の溶解度を維持させる工程；
（c）固形残渣を小片に破砕させ、激しい攪拌下で水中に分散させ、これら成分のいずれか1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度でミルク状溶液を形成させる工程；
（d）該ミルク状溶液を最大圧力で操作させたホモジナイザー（例えば、Gaulin Dairyホモジナイザー又はその他の適当な均等物）に通過させる工程；
（e）適当な乾燥助剤（例えば、Maltrin, Capsule M又は適当な均等物）を添加し、ついで該ミルク状溶液を噴霧乾燥又は凍結乾燥させて固体を形成させる工程であって、この固体は適当な賦形剤を添加することにより錠剤又はカプセルに組み込まれる。
【００１４】
他の方法においては、レシチン、植物ステロールおよび活性薬剤を有機溶媒（例えば、へキサン又は酢酸エチル）の存在下で混合し、ついで溶媒を除去した後、固体を錠剤およびカプセルの調剤のため圧縮、押出す。
【００１５】
ここに記載した調剤方法には最小、3つの成分、すなわち、乳化剤、ステロールおよび疎水性活性化合物又は薬剤化合物が含まれ、これらの全ては有機溶媒に溶解し得るものでなければならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
多くの両親媒性乳化剤が知られているが、本発明は薬剤への用途を意図しているから、人体への使用に差し支えないもののみが選択される。好ましい乳化剤は、卵の黄身、大豆又はその化学的に変性された誘導体から得られるレシチン、例えばリゾレシチンである。レシチンは優れた乳化剤および界面活性剤であるだけでなく、多くの健康上の利益を有し、これはここに記載した熟慮した薬剤調剤として使用したとき有益となる（Cevc, G.およびPaltauf, F., eds., "Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications", pp.208-227, AOCS Press, Champaign, IL, 1995）。多くの等級および形態が入手可能であるが、脱油したレシチンは最も堅実な結果をもたらす。典型的な市販のレシチンの例は、Ultralec P, Ultralec FおよびUltralec  G(Archer Daniels Midland, Decatur, IL)又はPrecept 8160、すなわち粉体の酵素変性レシチン（Central Soya, Fort Wayne, IN）である。
【００１７】
種々のステロールおよびそれらのエステル誘導体をレシチンに添加し、胆汁酸塩および胆汁リン脂質の存在下で腸内での水性分散性を高めることができる。コレステロールはしばしばこの目的のために使用されているが、その吸収度はLDL-コレステロールレベルの上昇につながり、ここで考えられている薬学的用途のためには好ましくない選択となる。植物誘導ステロール、特に大豆油およびトールオイルから誘導されたものは、LDL-コレステロールを低下させ、かつ、安全であると考えられている[Jones, P.J.H., McDougall, D.E., Ntanios, F., & Vanstone, C.A. (1996) Dietary phytosterols as cholesterol-lowering agents in humans. Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 227]ので好ましい。特に、本発明は、限定するものではないが、シトステロール、キャンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールおよび公知のようにして製造されたこれらの対応する脂肪酸エステル（Wester I., ら、“Stanol Composition and the use thereof", WO 98/06405 ）を含む混合物の使用を意図している。上記のステロールの還元形およびそれらの対応するエステルは最もこのましい。なぜならば、これらはヒトLDL-コレステロールを低下させ、更にその吸収度はこれらの対応する非還元体のものよりも5ないし10倍小さいからである[Ostlund, R.E.,ら、（2002）、Am. J. of Physiol., 282, E 911; Spilburgら、第4  International Symposium on the Role of Soy in Preventing and Treating Chronic Disease, 11月4−7,2002、San Diego, CA Abstract D4]。
【００１８】
疎水性薬剤又は潜在的薬剤としては、任意の治療薬、例えば、制限されるものではないが、麻酔薬、抗喘息薬、抗生物質、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗菌剤、抗通風剤、抗がん剤、抗肥満剤、抗原虫剤、抗発熱剤、抗ウイルス剤、抗精神病剤、カルシウム調節剤、血管疾患剤、コルチコイド、利尿薬、ドーパミン作用剤、胃腸薬、ホルモン（ペプチドおよび非ペプチド）、免疫抑制剤、脂質調整剤、フィトエストロゲン、プロスタグランジン、弛緩薬、刺激薬、ビタミン/栄養剤およびキサンチンなどを挙げることができる。この処方システムのための適当な候補を決定するために多くの基準を使用することができる。例えば、限定するものではないが、以下のものが含まれる。すなわち、水中での分散性が悪く、溶解に長時間を要する薬剤又は有機化合物；投与毎に異なる生物学的応答を示すものとして知られている薬剤又は有機化合物；オクタノール水システムにおける分配係数により証拠づけられるように疎水性溶媒に優先的に溶解することが知られている薬剤又は有機化合物である。
【００１９】
これらの化合物に加えて、最終製品に有益な特性を与える他の成分を加えてもよい。例えば、ビタミンEを加え、活性種の安定性を維持させる。
【００２０】
全ての成分は適当な非極性有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン）に溶解させる。溶媒の選択は、溶媒の沸点における成分の溶解度および薬剤の安定性により決定される。好ましい溶媒は非塩素化のものであり、熱安定性化合物については、ヘプタンが最も好ましい溶媒である。なぜならば、沸点が高く、全ての成分の全体的溶解度を増大させるからである。
【００２１】
最終混合物中の成分の重量比は疎水性化合物の性質に依存する。レシチンのスタノール/薬剤組合せに対する重量比は0.45ないし10.0の範囲で選択することができる。
【００２２】
全ての成分を適当な溶媒中に所望の割合で溶解させたのち、液体を高い温度で除去し、全ての成分の溶解性を維持させる。残留溶媒は真空下で吸排気することにより除去することができる。その他、溶媒は米国特許4,508,703および4,621,023に記載されているように噴霧により除去することができる。ついで、これら成分のいずれか1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度で、固体が水に添加される。この混合物は適当なミキサー中で激しく混合しミルク状溶液を形成し、ついで好ましくは超音波処理器、Gaulinデイリーホモジナイザー又はマイクロフルイダイザーを用いて均質化する。水分をついで噴霧乾燥、凍結乾燥又はその他の適当な乾燥方法を用いて除去する。乾燥前に、必ずしも必要ではないが、マルトリン（maltrin）、澱粉、二酸化ケイ素又は珪酸カルシウムを添加することが好ましく、これによりカプセルに充填したり、錠剤に圧縮するのに適した好ましい特性を有する流動性粉体を得ることができる。
【００２３】
錠剤を製造するためのその他の方法も知られている。全ての成分を有機溶媒中に適当な割合で混合させた後、溶媒を上述のようにして除去する。このようにして得られた固形物質はついで高圧で圧縮され、ロープ状に押し出される。このロープは小さく分断されて錠剤が形成される。この方法は米国特許6,312,703に記載されているものと同様であるが、その発明者は全ての成分を有機溶媒中に予め混合することの重要性について認識していない。この前述の方法は表を作成しているが、これら成分は有機溶媒と予め混合されない場合は胆汁塩およびリン脂質中に自由に分散することはないであろう。その他、均質化および噴霧乾燥により得られた固形物質を高圧で圧縮し、ロープ状に押し、これを錠剤に切断することもできる。
【００２４】
錠剤化技術についての正確な詳細は本発明の一部ではない。なぜならば、これについては公知であり、従って、ここに詳細に記述する必要がないからである。一般に、液状又は固体の薬剤担体が使用される。好ましい液状担体は水である。芳香物質を所望により溶液中に含めてもよい。
【００２５】
固体の薬剤担体、例えば澱粉、糖、タルク、マンニトールなどが粉体を形成するのに使用される。特にマンニトールは好ましい固体担体である。この粉体は患者に直接、投与することができ、あるいは、粉体を適当な食物、液体（水を含む）に添加し、投与を容易にしてもよい。
【００２６】
この粉体は錠剤を形成したり、あるいはゼラチンカプセルに充填するのに使用することもできる。ステアリン酸マグネシウムなどの適当な滑剤、ゼラチンのようなバインダー、炭酸ナトリウムをクエン酸と組合わせた崩壊剤を使用して錠剤を形成するようにしてもよい。
【００２７】
正確な理由は定かではなく、操作性の理論に何ら拘束されることを望むものではないが、事実として、難溶解性薬剤について、この組成物および工程の組合せがより高い吸収率を達成させ、同時に必要なヒトにとってコレステロールを低減させる有益な効果が得られる。
【実施例１】
【００２８】
調剤されたシクロスポリンの製造：
シクロスポリンA（0.50gm）、ウルトラレック（1.00gm）および大豆スタノール（0.50）を、30mLのコレックス（Corex）ガラス管中にて混合した。酢酸エチル（5.0mL）をこのガラス管中に添加し、その混合物を60℃の水バスで加温し、全ての固体を溶解させた。この透明な溶液を渦攪拌機を用いて完全に混合させた後、時折60℃まで加温して酢酸エチル溶媒の除去を容易にしつつ、この溶媒を窒素気流中にて除去した。残留溶媒を真空下で固形物から除去した。このサンプルを完全に乾燥させた後、水（10mL）を添加し、その混合物を4分間超音波処理し、クリーム状溶液を生成させた。マルトリン（Maltrin）（500gm）を水3mLに溶解させ、これを攪拌下で上記クリーム状溶液に添加した。粒径分析のため少量を採取した後、残った溶液をドライアイスアセトンバス中にて凍結させ、凍結乾燥させた。この凍結乾燥物質の少量を水に再溶解させ、この再水和物質の流径分布を決定し、この再水和物質が得られた超音波処理混合物のものと比較した。以下の表に示すように、この再水和サンプルの流径分布は、乾燥および再水和が、出発物質のものと比較したとき、流径分布を有意に変化させるものでないことを示している。
【００２９】
製剤                        D[v,0.1]*    D[v,0.5]*    D[v,0.9]*    
水和調剤シクロスポリン         4.13         14.20        45.04
乾燥、再水和エマルジョン       4.05          9.90        26.58
＊粒子の10％は粒径がこの値（μｍ）より小さい。他のパラメータは粒子の50％および90％についての粒径をそれぞれ指している。
【００３０】
調剤された固体を含むカプセルの製造：
（シクロスポリン）
調剤されたシクロスポリンA（125mg）、澱粉（75mg）、CaCO3（50mg）およびSiO2（3mg）を一緒に混合し、＃1ゼラチンカプセル内に充填した。このゼラチンカプセルを攪拌下で３７℃の水に添加したとき、カプセルが溶解した後、10分以内で粉体が分散した。  
【００３１】
イヌにおける生物学的利用能の評価：
2匹のイヌに対し、25mgのネオラール（Neoral）カプセル（Sandimmune）を投与し、他の2匹のイヌに対し、25mgのカプセル化調剤シクロスポリンA（1.25mg/kg/日）を投与した。投与後0，1，2，4，8，12および24時間目で、血液をEDTAを収容した試験管に採取した。少なくとも72時間の洗浄期間の後、動物に対し代替の投与を与え、血液採取を同一の時間間隔で繰り返した。全てのサンプルを収集した後、これらをCyclo-Trac SP検査（Diasorin, Stillwater, MN）を用いてシクロスポリンについて検査した。シクロスポリンAをこのようにして調剤したとき、血液濃度-時間曲線の下の面積はネオラールの投与について見出されたものの約67％であった。血液濃度-時間曲線のピーク濃度は、ネオラールについて2時間で生じたのに対し、調剤したシクロスポリンでは4時間で生じ、固体のより長い溶解時間を反映するものであった。
【００３２】
薬学分野の当業者にとって或る種の変更は明らかであり、正確な手法および組成物に対するそのような変形例も、文字通り又は均等論により本発明の趣旨および範囲に包含されると解するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月5日(2004.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レシチン又はその活性誘導体と；植物誘導ステロール（スタノール）又は該ステロール（スタノール）から誘導されたエステルと；疎水性薬剤の薬効量とを含み、ここでレシチン又はその活性誘導体の、ステロール（スタノール）又はステロール（スタノール）から誘導されるエステルに対する重量比が0.2：1.0ないし3.0：1.0の範囲であることを特徴とする通常難溶性疎水性薬剤のための固体無水薬剤放出組成物。
【請求項２】
レシチンの活性誘導体が使用され、該誘導体がリゾレシチンである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項３】
レシチン又はその活性誘導体が、大豆、卵、その他のレシチン物質の承認された食物又は薬剤グレードの市販資源からなる群から選択される食物材料から得られるものである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項４】
植物誘導ステロール（スタノール）が、植物油源から得られる植物誘導ステロール（スタノール）エステルである請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項５】
レシチン又はその活性誘導体の、植物ステロール（スタノール）薬剤組合せに対する重量比が１：１である請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項６】
付加的疎水性化合物としてビタミンEを含む請求項１記載の薬剤放出組成物。
【請求項７】
レシチンおよびレシチンの活性誘導体からなる群から選択されるリン脂質物質と、植物誘導ステロール（スタノール）又は植物ステロール（スタノール）から誘導されたエステルであって脂肪酸エステル部分が植物油から誘導されたものと、活性薬剤とを非極性有機溶媒と混合する工程であって、ここでレシチン又はその活性誘導体の、ステロール（スタノール）又はステロール（スタノール）から誘導されるエステルに対する重量比を0.2：1.0ないし3.0：1.0の範囲とする工程；溶媒を除去し、混合成分の固形残渣を残す工程；この混合成分の固形残渣に対し、この混合成分の任意の１つの分解温度より低い温度で水を添加する工程；この水性混合物を均質化する工程；この均質混合物を乾燥する工程；この混合成分の乾燥した固形残渣を固体の薬学的担体フォーマットに提供する工程を具備してなることを特徴とする通常難溶性疎水性薬剤のための薬剤放出組成物の製造方法。
【請求項８】
リン脂質物質がレシチンである請求項７記載の方法。
【請求項９】
リン脂質物質がリゾレシチンである請求項７記載の方法。
【請求項１０】
非極性有機溶媒が酢酸エチルおよびヘプタンからなる群から選択されるものである請求項７記載の方法。
【請求項１１】
非極性有機溶媒が沸点に加熱されている請求項７記載の方法。
【請求項１２】
非極性有機溶媒が該溶媒の沸点よりも高い温度に加熱することにより除去される請求項７記載の方法。
【請求項１３】
混合成分の乾燥固形残渣を、この混合成分の任意のものの分解温度よりも低い温度で、かつ、激しい攪拌下で水中に分散させる請求項７記載の方法。
【請求項１４】
非極性有機溶媒が、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロメタンおよびイソプロパノールからなる群から選択されるものである請求項７記載の方法。
【請求項１５】
溶媒の除去を、固体残渣中の溶媒濃度が0.5%未満となるまで継続する請求項７記載の方法。
【請求項１６】
溶媒の除去により形成された固体を粉砕し、分散性粉体を生成させる請求項７記載の方法。
【請求項１７】
請求項１６からの粉体を、激しい攪拌下で、かつ、これら成分の1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度で水に添加する請求項７記載の方法。
【請求項１８】
水を未粉砕乾燥固体残渣に対し直接、導入する請求項７記載の方法。
【請求項１９】
水の温度が、混合成分のいずれか１つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
水性混合物が、ガウリン（Gaulin）ホモジナイザー、フレンチプレス、超音波処理装置およびマイクロ流動化装置からなる群から選択されるホモジナイザー中にて均質化される請求項７記載の方法。
【請求項２１】
均質化水性混合物が、噴霧乾燥機および凍結乾燥機からなる群から選択される乾燥機中で乾燥される請求項７記載の方法。
【請求項２２】
マルトリン、澱粉、ニ酸化ケイ素および珪酸カルシウムからなる群から選択される乾燥助剤を添加してなる請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該固体を錠剤又はカプセルに変換させる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該物質を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより請求項１６の組成物から形成される固体製品。
【請求項２５】
該物質を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより請求項２１の組成物から形成される固体製品。
【国際調査報告】
2005526119.tif 000002
2005526119.tif 000003
2005526119.tif 000004
2005526119.tif 000005