(57)【要約】一般式（I）【化１】2005533826.tif 000014の化学構造有する新規なるキヌクリジンアミド誘導体および式（II）【化２】2005533826.tif 000015の第四級塩をはじめとするその医薬上許容される塩、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物１０および療法におけるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用が開示される。
2005533826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005533826.tif 000010
［式中、
Ｒ１は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ２は式i）またはii）：
【化２】
2005533826.tif 000011
｛式中、
Ｒ３フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルを表し；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルから選択される基を表し；
かつ、Ｒ５は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
式ii）のベンゼン環ならびにＲ３およびＲ４で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'または−ＮＲ'Ｒ''から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており；
Ｑは一重結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す｝
の基を表し；
ｐは１または２であり、そのアミド基はアザ二環式環の２位、３位または４位にある］
のキヌクリジンアミド誘導体、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物
［ただし、ｐが２であり、アミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、かつ、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはＨＣｌ塩である場合、Ｒ５は水素またはヒドロキシの１つではあり得ず；また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、Ｒ５はヒドロキシではあり得ない］。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
2005533826.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１で定義された通りであり；
ｍは０〜８の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ'−（ここで、Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りである）から選択される基を表し；
Ｒ６は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を表し；Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りであり；かつ、Ｒ６で表される環式基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；Ｒ'およびＲ''は請求項１で定義された通りであり；かつ、
Ｘ−は医薬上許容される一価または多価の酸の陰イオンを表す］
の第四級アンモニウム塩である請求項１に記載の化合物、ならびに全ての個々の立体異性体およびその混合物
［ただし、ｐが２であり、そのアミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであり、かつ、Ｒ５がヒドロキシであるならば、式（II）の化合物において配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−はメチル基ではあり得ない］。
【請求項３】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３が、フェニル、２−チエニル、３−チエニルまたは２−フリルから選択される、１以上ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３が、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ３がフェニルまたは２−チエニルを表す、請求項５および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび１−プロピニル、から選択される直鎖の、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−チエニルおよび３−フリルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリルおよび１−プロピニルから選択される直鎖の基、またはシクロペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよび２−チエニルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたは２−チエニルから選択される基を表す、請求項８および９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が式ii）の基であり、Ｑが一重結合または酸素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはヒドロキシである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが２であり、そのアミド基がアザ二環式環の３位にある、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
そのアミド基がアザ二環式環の３位にある、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０〜６の整数であり、ｎが０〜４の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基；１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基；１以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；またはハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基ならびにメチル、ヒドロキシ、ニトロおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい環式基（なお、この環式基はシクロヘキシル、フェニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニルおよびジオキソリルから選択される）である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項１６】
ｍが０〜５の整数であり、ｎが整数０〜２の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル；またはシクロヘキシル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、ジオキソリルおよびフェニルから選択される環式基（これは、ハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基、メチル、ヒドロキシおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが０〜５の整数であり、ｎが０〜２の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−から選択される基を表し；かる、Ｒ６が水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル；置換されていないか、またはメチル基およびヒドロキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリルおよび２−チエニルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１５および１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−がメチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、アリル、ヘプチル、３−フェニルプロピル、３−フェニルアリル、２−フェノキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル、３−チエン−２−イルプロピルまたは３−シクロヘキシルプロピルの１つであり、かつ、Ｘ−が臭素またはトリフルオロ酢酸である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
単一の異性体である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エンアミド
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー１）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー２）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー１）
（２＊）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー２）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,３−ジフェニルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フェニルヘキサンアミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−ヘプチル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−メチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−アリル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−ヘプチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−［３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−［５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（４,４,４−トリフルオロブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（４−アセトキシブチル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−アセチルスルファニルプロピル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
の１つである、前記請求のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に定義されたような、Ｒ２が式i）の基であり、かつ、Ｒ５がヒドロキシ基である式（I）の化合物を製造する方法であって、式V：
【化４】
2005533826.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである）
の化合物を対応する有機金属誘導体Ｒ４−［Ｍｇ,Ｌi］（ここで、Ｒ４は請求項１で定義された通りである）と反応させることを含む、方法。
【請求項２２】
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
の１つである、式（V）の化合物。
【請求項２３】
請求項２で定義されたような式式（II）の化合物を製造する方法であって、請求項１で定義されたような式（I）の化合物を、式Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（式中、Ｒ６、ｎ、Ａおよびｍは請求項２で定義された通りであり、Ｗは任意の好適な脱離基を表す）のアルキル化剤と反応させることを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ムスカリンＭ３受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病に罹患した被験体を処置する方法であって、該被験体に有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（i）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な別の化合物
を含む、同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３１】
（i）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物；および
（ii）β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニスト
を含む、呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するための、請求項３０に記載の組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なる治療上有用なキヌリジンアミド誘導体、それらのいくつかの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の新規なる構造は強力かつ持続作用性の抗ムスカリン薬である。特に、これれらの化合物はＭ３ムスカリン受容体に対して高い親和性を示す。このムスカリン受容体のサブタイプは腺および平滑筋に存在し、腺分泌に対する、また内臓平滑筋の収縮に対する副交感神経系の興奮作用を媒介する(Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995)。
【０００３】
よって、Ｍ３アンタゴニストは副交感神経の高調、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾病を治療するのに有用であることが知られている(R.M. Eglena and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8)：462-469)。
【０００４】
この種の疾病の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏性、喘息、咳および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患がある(Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001)。
【０００５】
本発明の化合物は単独で使用することもできるし、あるいは、これらの疾病の処置に有効であると一般に考えられている他の薬物と併用することもできる。例えば、これらは呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するためのβ２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０００６】
本発明の新規なるキヌクリジンアミド誘導体は式（I）の化学構造を有する：
【化１】
2005533826.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ２は式i）またはii）：
【化２】
2005533826.tif 000004
｛式中、
Ｒ３フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルを表し；
Ｒ４は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニルから選択される基を表し；
かつ、Ｒ５は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
式ii）のベンゼン環ならびにＲ３およびＲ４で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'または−ＮＲ'Ｒ''から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており；
Ｑは一重結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す｝
の基を表し；
ｐは１または２であり、そのアミド基はアザ二環式環の２位、３位または４位にある］
のキヌクリジンアミド誘導体、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物
［ただし、ｐが２であり、アミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、かつ、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはＨＣｌ塩である場合、Ｒ５は水素またはヒドロキシの１つではあり得ず；また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、Ｒ５はヒドロキシではあり得ない］。
【０００７】
本発明の化合物は
式（II）：
【化３】
2005533826.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１で定義された通りであり；
ｍは０〜８の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ'−（ここで、Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りである）から選択される基を表し；
Ｒ６は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を表し；Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りであり；かつ、Ｒ６で表される環式基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよく；Ｒ'およびＲ''は上記で定義された通りであり；かつ、
Ｘ−は医薬上許容される一価または多価の酸の陰イオンを表す］
の第四級アンモニウム塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびその混合物を含む
［ただし、ｐが２であり、そのアミド部分がキヌクリジン環の３位にあり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ４が双方とも非置換フェニルであり、かつ、Ｒ５がヒドロキシであるならば、式（II）の化合物において配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−はメチル基ではあり得ない］。
【０００８】
本発明のさらなる目的は該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善され得る疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；およびＭ３ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る疾病の処置方法であって、処置を必要とする被験体に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【０００９】
本発明の範囲外である特定のキヌクリジンアミド誘導体がＪＰ０９３２８４６９およびＷＯ９３１６０４８に開示されている。
【００１０】
本明細書において、アルキル基または部分は直鎖であっても分枝していてもよく、典型的には低級アルキル基または部分である。低級アルキル基または部分は１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。特に、このようなアルキル基または部分はメチル、エチル、プロピル（i−プロピルを含む）またはブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む）基または部分で表されるのが好ましい。
【００１１】
本明細書において、アルケニル基または部分は直鎖であっても分枝していてもよく、典型的には低級アルケニル基または部分である。低級アルケニル基または部分は２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。特に、このようなアルケニル基または部分はビニル、アリルまたは１−プロペニル基または部分で表されるのが好ましい。
【００１２】
本明細書において、アルキニル基または部分は直鎖であっても分枝していてもよく、典型的には低級アルキニル基または部分である。低級アルキニル基または部分は２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。特に、このようなアルキニル基または部分は３−ブチニルまたは１−プロピニル基または部分で表されるのが好ましい。
【００１３】
本明細書に記載の任意に置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基としては、上記で定義されたような直鎖もしくは分枝した低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられ、これは置換されていなくとも、任意の位置で１以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子(fluoride atoms)、ヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００１４】
本明細書に記載のアルコキシ基は典型的には低級アルコキシ基であり、これは１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基であり、この炭化水素鎖は分枝または直鎖であり、任意の位置で１以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により任意に置換されていてもよい。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は典型的には、ハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子(fluoride atom)、およびヒドロキシ基である。任意に置換されていてもよい好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、i−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書に記載の環式基としては、炭素環式および複素環式基が挙げられる。これらの環式基は１以上の環を含み得る。炭素環式基は芳香族または脂肪族、例えばシクロアルキル基であり得る。複素環式基としてはまたヘテロアリール基が挙げられる。
【００１６】
本明細書に記載のシクロアルキル基および脂環式基は、特に断りのない限り、典型的には３〜７個の炭素原子を含む。３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基および脂環式環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１７】
本明細書において、芳香族基としては典型的には５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例としては、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に記載の複素環式または複素芳香族基は典型的には５〜１０員の基、例えば５、６または７員の基であり、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む。典型的には、１、２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子が存在する。複素環式または複素芳香族基は単環であってもよいし、あるいは少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。複素環式基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびジオキソリルが挙げられる。複素芳香族基の例としては、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、医薬上許容される塩は医薬上許容される酸または塩基との塩である。医薬上許容される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸）と有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、蟻酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の双方が含まれる。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環式アミン）が挙げられる。式（I）の化合物の好ましい塩は、アザ二環式環の窒素原子と無機酸または有機酸との間で形成されるものである。
【００２１】
本発明のその他の好ましい塩としては、１当量の陰イオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と会合している式（II）の第四級アンモニウム化合物がある。Ｘ−は、例えば塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、リン酸などの種々の無機酸の陰イオンであってもよいし、あるいは、例えば酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の陰イオンであってもよい。Ｘ−は好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸から選択される陰イオンである。より好ましくはＸ−は塩素、臭素、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸である。
【００２２】
式（I）または（II）の好ましい化合物は、Ｒ１が水素、メチルまたはエチル、より好ましくは水素であるものである。
【００２３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３がフェニル、２−チエニル、３−チエニルまたは２−フリル基から選択され、１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい基である式i）の基である。より好ましくは、Ｒ２は、Ｒ３が１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表す式i）の基である。最も好ましくは、Ｒ３はフェニルまたは２−チエニルである。
【００２４】
式i）の基を有するさらなる好ましい化合物としては、Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび１−プロピニルから選択される直鎖の基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、２−チエニルおよび３−フリルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基にで任意に置換されていてもよい基を表すものがある。より好ましくは、式i）の基を有する化合物は、Ｒ４がエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリルおよび１−プロピニルから選択される直鎖の基、またはシクロペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよび２−チエニルから選択される、１以上のハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表すものである。最も好ましくは、Ｒ４はエチル、ｎ−ブチル、ビニル、アリル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたは２−チエニルである。
【００２５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｑが一重結合または酸素原子を表す式ii）の基である。
【００２６】
本発明の最も好ましい実施形態では、基i）またはii）のＲ５は水素原子またはヒドロキシ基である。
【００２７】
好ましくは、式（I）または（II）の化合物では、ｐは２であり、そのアミド基はアザ二環式環の３位または４位、より好ましくは３位にある。
【００２８】
特に好ましい式（II）の化合物としては、ｍが０〜６の整数であり、ｎが０〜４の整数であり；最も好ましくは、ｍが０〜５であり、ｎが０〜２であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；最も好ましくは、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−であり；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基；１以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基；１以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；あるいはハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基またはメチル、ヒドロキシ、ニトロもしくはフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい環式基（なお、この環式基はシクロヘキシル、フェニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニルおよびジオキソリルから選択される）であるものがある。より好ましい式（II）の化合物としては、ｍが０〜５の整数であり、ｎが整数０〜２の整数であり；Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、および−Ｓ−から選択される基を表し；かつ、Ｒ６が水素原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ'基、−ＣＨ＝ＣＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''基、直鎖もしくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル；またはシクロヘキシル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリル、２−チエニル、１−ピロリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、２−ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、ジオキソリルおよびフェニルから選択される環式基（これは、ハロゲン原子、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''の基、メチル、ヒドロキシおよびフェニル基から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい）であるものがある。最も好ましくは、Ｒ６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル；置換されていないか、またはメチル基およびヒドロキシ基、５,６,７,８−テトラヒドロナフタネリルおよび２−チエニルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００２９】
配列Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−がメチル、３−フェノキシプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、アリル、ヘプチル、３−フェニルプロピル、３−フェニルアリル、２−フェノキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル、３−チエン−２−イルプロピルまたは３−シクロヘキシルプロピルの１つであり、かつ、Ｘ−が臭素またはトリフルオロ酢酸である式（III）の化合物が最も好ましい。
【００３０】
上記の式（I）または（II）によって表される本発明の化合物は１以上の不斉原子、例えばキヌクリジン環の３位にある炭素；Ｒ２が式i）の基である化合物では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５により置換された炭素；またはＲ２が式ii）の基である化合物では、カルボニル基に結合している炭素を持ち得る。これらの不斉原子の各々はＲ配置であってもＳ配置であってもよい。単一の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内にある。
【００３１】
式（I）の個々の特定の化合物としては以下のものが挙げられる。
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エンアミド
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー１）
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー２）
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー１）
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー２）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,３−ジフェニルプロパンアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フェニルヘキサンアミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−Ｎ−エチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−４−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−インアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−３−イル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−３−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
（（*）配置は割り付けられておらず、上記化合物の（２Ｒ）−または（２Ｓ）−異性体が生成し得る）
【００３２】
式（II）の個々の特定の化合物としては以下のものが挙げられる。
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−アリル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−ヘプチル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−（２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−メチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−アリル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−ヘプチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｓ）−１−［３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｓ）−１−［５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−３−［エチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（４,４,４−トリフルオロブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（４−アセトキシブチル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（３−アセチルスルファニルプロピル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−（２−［１,３］ジオキソラン−２−イルエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（４−メチルペント−３−エニル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
（３Ｒ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（４,４,４−トリフルオロブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（４−アセトキシブチル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（３−アセチルスルファニルプロピル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
（３Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンホルメート
（３Ｒ）−１−（２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
【００３３】
別の実施形態によれば、本発明は式（I）および（II）の新規なるキヌクリジンアミド誘導体の製造方法を提供する。
【００３４】
式（I）の化合物は以下のスキームに示されている２つの異なる方法（ａ）および（ｂ）に従い、式（III）の対応するカルボン酸から製造することができる。
【００３５】
【化４】
2005533826.tif 000006
【００３６】
式（IV）のいくつかの化合物は市販されており、例えば３−アミノキヌクリジン（Aldrich, 二塩酸塩）、（３Ｒ）−アミノキヌクリジン（Aldrich, Finorga, 二塩酸塩）および（３Ｓ）−アミノキヌクリジン（Aldrich, 二塩酸塩）がある。
【００３７】
（３Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミンは実験の節で記載されているように製造されている。
【００３８】
Ｒ２が式i）の基であり、Ｒ５がヒドロキシ基である式（I）の化合物もまた、対応する有機金属誘導体と反応させることにより式（V）の化合物から製造することができる。
【化５】
2005533826.tif 000007
【００３９】
式（V）の化合物は、スキーム１に記載の方法（ａ）および（ｂ）と同様の方法に従い、対応するグリオキシル酸から製造することができる。
【００４０】
式（V）の特定の化合物は新規なものであり、本発明の範囲内にある。特に、
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド
である。
【００４１】
式（II）の第四級アンモニウム誘導体は、以下のスキームで示されているように、実験の節で詳細に記載されている２つの可能性のある方法（ｄ）または（ｅ）を用い、式（I）の化合物を式（VI）のアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。方法（ｅ）はいくつかの化合物の並行合成を可能とする固相抽出技術の使用を含む。
【化６】
2005533826.tif 000008
【００４２】
式（VI）では、Ｗは任意の好適な脱離基、好ましくは式（II）の化合物に関して上記で定義したようなＸ−基を表す。ＷがＸ−以外の脱離基である場合、方法（ｄ）または（ｅ）の生成物から、陰イオンＷ−を目的の陰イオンＸ−で置き換える標準法による交換反応により、式（II）の第四級アンモニウム塩が生じる。
【００４３】
市販されていない一般式（VI）の化合物は標準法に従って製造されている。例えば、ｎ＝０、かつ、Ａ＝−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ'の化合物は、対応するアルコール、チオールもしくはアミン誘導体、またはそのナトリウムもしくはカリウム塩と、一般式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ（式中、Ｗは上記で定義された通りであり、最も好ましくはＷはハロゲン原子であり、Ｙはハロゲン原子またはスルホン酸エステルである）のアルキル化剤とを反応させることにより得られた。その他の例では、一般式（VI）（式中、ｎは少なくとも１である）の化合物は対応する一般式（VII）のアルコール誘導体から、当技術分野で公知の方法により合成された。
【化７】
2005533826.tif 000009
【００４４】
式（I）および（II）の化合物は１以上の不斉炭素を有し得る。存在し得る全ての立体異性体、単一の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内に含まれる。これらの化合物のジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などの常法により分割することができる。
【００４５】
化合物の構造は１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲスペクトルはVarian 300MHz装置またはBruker DPX-250装置のいずれかを用いて記録した。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからｐｐｍ（δ）として表した。化合物の純度はＷａｔｅｒｓの装置にて逆相クロマトグラフィーを用い、ＨＰＬＣにより測定した。Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄの装置にてエレクトロスプレーイオン化質量分析法により分子イオンを生じさせた。
【００４６】
方法（ａ）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フェニルヘキサンアミド（実施例２７）の製造
標準法に従い、フェニル酢酸を１−クロロブタンでアルキル化することにり２−フェニルヘキサン酸を製造した。次に、０℃にて、２５ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、１.６２ｇの２−フェニルヘキサン酸（０.００８４ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１滴）の溶液に、塩化オキサリル（０.８８ｍｌ、０.０１０１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、室温に温めた。この温度で１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、再び蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られたオイルをＣＨＣｌ３に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ３中、（３Ｒ）−アミノキヌクリジン（１.２８ｇ、０.０１０１ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を攪拌し、室温に温めた。この温度で１時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、３.５７ｇのオイルを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製した。適当な画分を合し、蒸発させて２.４２ｇの固体を得、その後、イソプロピルエーテルで処理し、１.５９ｇ（６３.１％）の標題生成物をジアステレオマー混合物として得た。
mp： 136℃
MS [M+1]+：  301
1H-NMR (DMSO-d6)：（50：50ジアステレオマー混合物)δ0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
【００４７】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例４７）の製造
０℃にて、２０ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（１.１６ｇ、０.００５１ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）の溶液に、塩化オキサリル（０.５４０ｍｌ、０.００６２ｍｏｌ）を加えた。
この混合物を攪拌下で室温まで温め、この温度で１時間維持した。その後、反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）に溶解し、再び濃縮した。この手順を２回繰り返した。得られた残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。１０ｍｌのＣＨＣｌ３中、０.８６５ｇ（０.００６２ｍｏｌ）の（３Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（中間体I−４）の溶液を加えた。この混合物を攪拌下で室温まで温めた。この温度で４時間後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）で処理し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機溶液を合し、Ｋ２ＣＯ３（飽和溶液）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨ  ９９：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：１）により精製し、９００ｍｇ（５０％）の標題生成物を得た。
MS [M+1] +： 349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3)： δ7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H).
【００４８】
（３Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（中間体I−４）の製造
１ｇ（０.００７９ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１.２２ｍｌ（０.００８７ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（０.８３５ｍｌ、０.００８７ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、その溶液をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、以下に記載されるように、さらに精製せずに用いた。
【００４９】
得られた残渣を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、０.６０１ｇ（０.０１６ｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を数回に分けて加えた。反応混合物を還流下で４時間加熱した。その後、０℃まで冷却し、過剰な水素化物を攪拌下、０.６ｍｌのＨ２Ｏ、０.６ｍｌのＮａＯＨ（１０％溶液）および１.８ｍｌのＨ２Ｏを慎重に連続滴下することにより分解した。分解が完了したところで、反応混合物を濾過し、スラッジをＴＨＦおよびＣＨＣｌ３で洗浄し、その溶液を合し、濃縮乾固させ、８３０ｍｇ（７５％）の標題生成物を得、構造を１Ｈ−ＲＭＮおよび１３Ｃ−ＲＭＮにより確認した。
13C-RMN (CDCl3)：δ57.0 (CH), 56.5 (CH2), 47.5 (CH2), 46.9 (CH2), 34.3 (CH3), 26.1 (CH2), 24.6 (CH), 19.9 (CH2).
【００５０】
以下の式（I）の例は適当なカルボン酸から方法（ａ）により製造した。
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,３−ジフェニルプロパンアミド（実施例２５）
２,３−ジフェニルプロピオン酸から
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例２８）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例３１）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例３３）
この３つは全て９Ｈ−キサンテン−９カルボン酸から
【００５１】
方法（ｂ）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド（実施例１７）の製造
F. Leonard and I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, (1951), vol 73, pag 2216に記載されているようにして予め製造した２,２−ジチエン−２−イル酢酸メチルエステルの加水分解により２,２−ジチエン−２−イル酢酸を製造した。１.２ｇ（０.００５４ｍｏｌ）の２,２−ジチエン−２−イル酢酸を２５ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に０.９６ｇ（０.００５９４ｍｏｌ）の１,１'−カルボニルジイミダゾールを加え、この混合物を１時間還流した。反応はイミダゾリドの生成を追跡するＴＬＣによりモニタリングした。反応が完了したところで、０.７５ｇ（０.００５９４ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンを加えた。反応混合物を１６時間還流し、冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＨＣｌ  ２Ｎで抽出し、その酸性溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させると０.６０ｇのオイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製した。適当な画分を合し、蒸発させ、０.３１ｇの標題生成物（１７.３％）を得た。
mp： 165℃
MS [M+1]+：  333
1H-NMR (CDCl3) ：δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
【００５２】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（実施例４４）の製造
５ｇ（０.０２２ｍｏｌ）の９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、４.２ｇ（０.０２６ｍｏｌ）の１,１'−カルボニルジイミダゾールを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。その後、３.２６ｇ（０.０２６ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンおよび０.３２４ｇ（０.００２７ｍｏｌ）のＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した後、真空下で濃縮してＤＭＦを除去し、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。この有機溶液をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）および水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨ  １００：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ８０：２０：１）により精製した。適当な画分を合し、蒸発させ、３０４ｍｇの標題生成物（４％）を得た。
MS [M+1] +：  335
1H-RMN (CDCl3)：δ 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m,  2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
【００５３】
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド（実施例４９）の製造
標題化合物は（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸から出発し、実施例４４に記載されるようにして製造した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：１）により精製し、不純物としてイミダゾールを含む８００ｍｇの標題生成物を得た。得られた生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（×３）。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、６５０ｍｇの標題生成物（最初の酸から４４％）を得た。構造は１Ｈ−ＲＭＮおよびＭＳにより確認した。
MS [M+1] +：  335
1H-RMN (CDCl3)： δ 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d,  NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
【００５４】
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸はＷＯ／０２０５３５６４に記載されているようにして製造した。
【００５５】
式（I）の以下の例は適当なカルボン酸から方法（ｂ）により製造した。
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド（実施例１９）
E. Atkinson et al., J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No. 12, 1612-1617およびＷＯ０２／０５３５６４に記載の化合物２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸メチルエステルの加水分解により生成した２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸から。
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（実施例２６）
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸から
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例２８）
９Ｈ−キサンテン−９カルボン酸から
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（実施例４１）
９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸から
【００５６】
方法（ｃ）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド（中間体I−１）の製造
０℃にて、１００ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、６.６８ｇ（０.０４２８ｍｏｌ）の２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸およびＤＭＦ（数滴）の溶液に、塩化オキサリル（４.５ｍｌ、０.０５１６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、室温まで温めた。この温度で２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、再び蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られたオイルをＣＨＣｌ３に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。５０ｍｌのＣＨＣｌ３中、（３Ｒ）−アミノキヌクリジン（５.９１ｇ、０.０４６８ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を攪拌し、室温まで温めた。この温度で１８時間後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。この塩基性水溶液をＣＨＣｌ３で再び抽出した。有機相を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、１１.３４ｇの標題生成物を得た。
MS [M+1]+：  265
1H-NMR (CDCl3)：δ1.40-1.85 (m, 4H),  2.0 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.70-3.0 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, NH), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 1H).
【００５７】
同様の手順に従い、以下の中間体を製造した。
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド（中間体I−２）
Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド（中間体I−３）
【００５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イル−アセトアミド（実施例４）の製造
２−チエニルマグネシウムブロミドの溶液を、１５０ｍｌのＴＨＦ中、２.２７ｇ（０.０９４ｍｏｌ）のマグネシウムおよび１５.４ｇ（０.０９４ｍｏｌ）の２−ブロモチオフェンから調製した。１２０ｍｌのＴＨＦ中、１１.３４ｇ（０.０４３ｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド（中間体I−１）の溶液にこの溶液を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、１時間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。得られた溶液をＫ２ＣＯ３溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄じ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理した。得られた溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させてオイルを得、これをエーテルで処理し、濾過し、８.７７（５８.５％）の標題生成物を得た。
m. p.： 169℃
MS [M+1]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H),  2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
【００５９】
式（I）の以下の例は、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−オキソ−２−チエン−２−イルアセトアミド（中間体I−１）および対応するグリグナード試薬を用い、方法（ｃ）により製造した。
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エンアミド（実施例２０）
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー１、実施例２１）および
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー２、実施例２２）
この２つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により分割した。ジアステレオマー１：最初に得られたジアステレオマー、ジアステレオマー２：次に得られたジアステレオマー。
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー１、実施例２３）および
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー２、実施例２４）
この２つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により分割した。ジアステレオマー１：最初に得られたジアステレオマー、ジアステレオマー２：次に得られたジアステレオマー。
（*）配置は割り付けられていない。
【００６０】
式（I）の以下の化合物も方法（ｃ）に従って製造した。
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド（実施例１５）
中間体I−２および２−チエニルリチウム（市販）から製造した。
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド（実施例１）
中間体I−３および２−チエニルリチウムから製造した。
【００６１】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例４８）の製造
０℃に冷却した３０ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−オキソ酢酸（２.６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）および２滴のＤＭＦの懸濁液に、塩化オキサリル（１.１６ｍｌ、０.０１３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌下で室温まで温めた。１.５時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）に溶解し、再び濃縮した。この手順を２回繰り返した。得られた残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、１.６７ｇ（０.０１３ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンを加えた。この混合物を室温まで温め、３時間攪拌を続けた。その後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）で処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−オキソアセトアミド）をさらに生成せずに、以下に記載されるようにして用いた。
【００６２】
得られた生成物を乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を−８０℃に冷却し、４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロミド（０.０１４ｍｏｌ）のＴＨＦ中１Ｍの溶液１４.４ｍｌを加えた。この混合物を低温で３時間攪拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９６：４：１）により精製し、２.１ｇの標題化合物（最初の酸から４２％）をジアステレオマー混合物として得た。
MS [M+1] +：  453, 455
1H-RMN (CDCl3)：  (ジアステレオマー混合物)δ7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H),  2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
【００６３】
２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−オキソ酢酸は、標準法（ＥｔＯＨ、ＮａＯＨ  ２Ｎ、６０℃、１.５時間）による２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルの加水分解により製造した。
【００６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−ｙｎアミド（実施例４５）の製造
４０ｍｌのＣＨＣｌ３（エタノールフリー）中、１.７２ｇ（０.０１２ｍｏｌ）の２−フル−２−イル−２−オキソ酢酸および２滴のＤＭＦの懸濁液を０℃まで冷却したものに１.１７ｍｌ（０.０１３ｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。得られた混合物を攪拌下で室温まで温め、１時間攪拌を続けた。その後、混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に溶解し、再び濃縮した。この手順を２回繰り返した。得られた生成物をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、１.７ｇ（０.０１３ｍｏｌ）の（３Ｒ）−アミノキヌクリジンを加えた。この混合物を室温まで温め、１６時間攪拌を続けた。その後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（飽和溶液）で処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（２−フリル）−２−オキソアセトアミド）をさらに生成せずに、以下に記載されるようにして用いた。
【００６５】
この生成物を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を−８０℃に冷却し、１−プロピニルマグネシウムブロミド（０.０１４ｍｏｌ）のＴＨＦ中０.５Ｍ溶液２８ｍｌを加えた。混合物を３時間室温まで温めた。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で処理し、ＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９４：６：１）により精製し、１.３８ｇの標題化合物（最初の酸から３９％）をジアステレオマー混合物として得た。
MS [M+1] +：  289
1H-RMN (CDCl3)：（ジアステレオマー混合物)δ7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m,  4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
【００６６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（実施例４６）の製造
この生成物は、２ｇ（０.０１４ｍｏｌ）の２−フル−２−イル−２−オキソ酢酸から出発し、グリグナード試薬として４−メトキシフェネチルマグネシウムクロリド（０.０２１ｍｏｌ、ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液４３ｍｌ）を用い、実施例４５に記載される手順に従って製造した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：１→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：１）により精製し、２.４ｇの標題化合物（最初の酸から４４％）をジアステレオマー混合物として得た。
MS [M+1] +：  385
1H-RMN (CDCl3)：（ジアステレオマー混合物）δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
【００６７】
方法（ｄ）
（３Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド（実施例３２）の製造
０.３ｇ（０.０００８９ｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例３１）を６ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に０.２１ｍｌ（０.２８７ｇ、０.００１３３５ｍｏｌ）の（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを加えた。この混合物を４時間還流した後、１７時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をエーテルで数回洗浄し、乾燥させた。０.４８ｇ（９８％）の標題生成物が得られた。
m.p.： 278.5-279.2℃
MS [M-Br]+：  469
1H-NMR  (DMSO-d6)： δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
【００６８】
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド（実施例４２）の製造
０.２４５ｇ（０.０００７３ｍｏｌ）のＮ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（実施例４１）を４ｍｌのアセトニトリルおよび６ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解した。この溶液に、アセトニトリル中、塩化メチルの１Ｍ溶液５.４６ｍｌを加え、この混合物をＮ２雰囲気下、室温で９６時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルとともに３回共蒸発させた。この残渣にエーテルを加え、混合物を攪拌した。得られた固体を濾過し、エーテルで数回洗浄した。収量は０.２６ｇ（８３.８％）標題化合物であった。
m.p.： 197.5-203.6℃
MS [M-Br]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6)： δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
【００６９】
方法（ｅ）
（３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート（実施例３６）の製造
２８.１５ｍｇ（０.０８４２ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド（実施例３３）を０.５ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。０.５ｍｌのＤＭＳＯ中、７４.３７ｍｇ（０.４２１ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロヘキサンの溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、予め０.１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４バッファーでｐＨ＝７.５にコンディショニングした陽イオン交換Mega Bond Elutカートリッジを用いた固相抽出により精製した。反応混合物をこのカートリッジに適用し、まず２ｍｌのＤＭＳＯで、次に５ｍｌのアセトニトリルで３回洗浄し、全ての出発物質を洗い流した。このアンモニウム誘導体を、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨＣｌ３（２：１）中０.０３ＭのＴＦＡ溶液５ｍｌで溶出させた。この溶液を３００ｍｇのポリ（４−ビニルピリジン）で中和し、濾過し、蒸発乾固させた。収量は１２.４ｍｇ標題生成物（２７.０％）であった。
[M-CF3COO]+： 431
【００７０】
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート（実施例１２）の製造
標題化合物は、３０ｍｇ（０.０８６１ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド（実施例４）（０.５ｍｌのＤＭＳＯに溶解）および７８ｍｇ（０.４１８ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロプロポキシ）フェノール（０.５ｍｌのＤＭＳＯに溶解）から、実施例３６に関して記載されたようにして製造した。収量は１２.７ｍｇ標題生成物（２４％）であった。
[M-CF3COO]+： 499
【００７１】
また、有効成分として式（I）または（II）の少なくとも１種のキヌクリジンアミド誘導体を医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。この組成物は経口投与に好適な形態で製造するのが好ましい。
【００７２】
有効化合物と混合して本発明の組成物を形成する医薬上許容される担体または希釈剤はそれ自体公知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけその組成物の意図する投与方法によって異なる。
【００７３】
本発明の化合物は経口投与に適合させるのが好ましい。この場合、この経口投与用組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体級乳剤、粉末級乳剤、および吸入エアーゾルの形態をとってもよく（全ての本発明の一種以上の化合物を含有する）、このような調製は当技術分野で公知の方法によりなし得る。
【００７４】
これらの組成物の調製に用い得る希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合する液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはフィルムコート錠剤は便宜には１〜５００ｍｇの間、好ましくは５〜３００ｍｇの有効成分を含み得る。吸入組成物は１μ〜１,０００μｇの間、好ましくは１０μｇ〜８００μｇの有効成分を含み得る。ヒトの治療においては、式（I）または（II）の化合物の用量は所望の作用および処置期間によって異なり、成人の用量は一般に、錠剤として３ｍｇ〜３００ｍｇ／日の間、また、吸入組成物として１０μｇ〜８００μｇ／日の間である。
【００７５】
薬理作用
ヒトムスカリン受容体結合に対する、また、モルモットにおける気管支痙攣に対する試験における結果は下記のように得られた。
【００７６】
ヒトムスカリン受容体試験
［３Ｈ］−ＮＭＳのヒトムスカリン受容体への結合はWaelbroeck et al (1990), Mol. Pharmacol., 38： 267-273に従って行った。アッセイは２５℃で行った。ヒトＭ３ムスカリン受容体の遺伝子を発現する安定的にトラスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１細胞（ＣＨＯ）由来の膜調製物を用いた。
【００７７】
ＩＣ５０の決定については、Ｍ３サブタイプに関して終濃度８９μｇ／ｍｌとなるように膜調製物をＤＰＢＳに懸濁させた。この膜懸濁液をトリチウム化した化合物とともに６０分間インキュベートした。インキュベーション後、膜画分を濾過により分離し、結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、１０−４Ｍのアトロピンを加えることで測定した。少なくとも６濃度を２回アッセイして個々の置換曲線を作成した。
【００７８】
発明者らの結果は、本発明の化合物がＭ３ムスカリン受容体、好ましくはヒトムスカリン受容体に対して高い親和性を有することを示す。よって、本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は１００ｎＭより小さい。下記の実施例１、３、４、８、１０、１１、１４、１９、３０および３２の化合物のような最も好ましい化合物のＩＣ５０は６０ｎＭより小さい。
【００７９】
モルモットにおける気管支痙攣に対する試験
これらの試験はH. Konzett and F. Roesler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195： 71-74に従って行った。これら試験薬剤の水溶液を霧状にし、麻酔して人工呼吸器を付けた雄モルモット（Dunkin-Hartley）に吸入させた。静脈内アセチルコリン投与に対する気管支応答を薬物投与の前後で測定し、数時点における肺耐性の変化を気管支痙攣の阻害％として表した。
【００８０】
本発明の化合物は高い効力かつ持続的作用でアセチルコリンに対する気管支痙攣応答を阻害した。
【００８１】
上記の結果から、当業者ならば、本発明の化合物が優れたＭ３抗ムスカリン活性を有し、従って、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支過敏性、喘息、咳および鼻炎などの呼吸器系疾患；尿失禁、頻尿、神経性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎などの泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍などの胃腸疾患；ならびに迷走神経誘発性の洞性徐脈などの心血管疾患をはじめとする、Ｍ３ムスカリン受容体が関連する疾病の処置に有用であることが容易に理解できる。
【００８２】
本発明はさらに、特に呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾病または疾患の処置のため、療法によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において用いる式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬上許容される組成物を提供する。
【００８３】
本発明はさらに、呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾病または疾患の処置のための薬剤の製造のための、式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬上許容される組成物の使用を提供する。
【００８４】
さらに、式（I）または（II）の化合物および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物は呼吸器系、泌尿器系または胃腸系疾病または疾患を処置する方法において使用でき、その方法はそのような処置を必要とするヒトまたは動物被験体に有効で無毒な量の式（I）もしくは（II）の化合物、または式（I）もしくは（II）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００８５】
さらに、式（I）またはは（II）の化合物、および式（I）または（II）の化合物を含む医薬組成物はこれらの疾病の処置に有効な他の薬物と組み合わせて使用することもできる。例えば、呼吸器系疾患の処置における同時、個別または逐次使用のためのβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）阻害剤が用いられる。
【００８６】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は単に例示のために示すものであって、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００８７】
実施例１
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は０.６７ｇ、１５.２％であった。
m.p.： 185℃
MS [M+1]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.30 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H),  2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H, OH), 7.95 (d, 1H, NH).
【００８８】
実施例２
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.１６ｇ、６８％であった。
MS [M-Br]+：  363
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 3H), 2.14 (m, 1H),  2.92 (s, 3H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, NH).
【００８９】
実施例３
３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.２４ｇ、８２.７％であった。
m.p.：180.6-188.3℃
MS [M-Br]+：  483
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.78 (m, 1H), 1.90-2.25 (m, 6H), 3.30-3.65 (m, 7H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
【００９０】
実施例４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は８.７７ｇ、５８.５％であった。
m.p.： 169℃
MS [M+1]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H),  2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
【００９１】
実施例５
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１２４ｇ、３０.２％であった。
MS [M-CF3COO]+： 363
【００９２】
実施例６
（３Ｒ）−１−アリル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１０ｇ、２３.１％であった。
MS [M-CF3COO]+： 389
【００９３】
実施例７
（３Ｒ）−１−ヘプチル−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１１８ｇ、２４.４％であった。
MS [M-CF3COO]+： 447
【００９４】
実施例８
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.４９ｇ、７８％であった。
m.p.： 117.3-118.9℃
MS [M-Br]+：467
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.75 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.25-3.60 (m, 5H), 3.68 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 1H, OH), 8.70 (d, 1H, NH).
【００９５】
実施例９
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.００３２ｇ、６.４％であった。
[M-CF3COO]+： 465
【００９６】
実施例１０
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.４７０ｇ、７４％であった。
m.p.： 112.6-113.9℃
MS [M-Br]+： 469
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.77 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 4H), 3.40-3.80 (m, 7H), 3.86 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.72 (d, 1H, NH).
【００９７】
実施例１１
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.６５ｇ、８０％であった。
m.p.： 182℃
MS [M-Br]+： 483
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H),  3.25-3.65 (m, 7H), 3.65-3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.73 (d, 1H, NH).
【００９８】
実施例１２
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１２７ｇ、２４.０％であった。
[M-CF3COO]+： 499
【００９９】
実施例１３
（３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ｃおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１４６ｇ、２８.４％であった。[M-CF3COO]+： 483
【０１００】
実施例１４
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.４９ｇ、７７％であった。
m.p.： 111.1-113.2℃
MS [M-Br]+： 473
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.75 (m, 1H), 1.85-2.15 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.71 (d, 1H, NH).
【０１０１】
実施例１５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は０.４４ｇ、７.６７％であった。
MS [M+1]+：  349
1H-NMR (CDCl3)：δ1.40-1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
【０１０２】
実施例１６
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.３６ｇ、７０.６％であった。
m.p.： 172.8-173.9℃
MS [M-Br]+： 483
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.78 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H),  3.25-3.65 (m, 7H), 3.70-3.82 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
【０１０３】
実施例１７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジチエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｂに従って合成した。収量は０.３１ｇ、１７.３％であった。
m.p.： 165℃
MS [M+1]+：  333
1H-NMR (CDCl3 )：δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
【０１０４】
実施例１８
（３Ｒ）−３−（２,２−ジチエン−２−イルアセチルアミノ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｂおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.２１ｇ、７９.８％であった。
m.p.： 135.6-137.1℃
MS [M-Br]+： 467
1H-NMR ( DMSO-d6 )：δ1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.0-2.25 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 5H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 9.10 (d, 1H, NH).
【０１０５】
実施例１９
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｂに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は０.１２ｇ、２７.９％であった。
MS [M+1]+：  335
1H-NMR (DMSO-d6 )：  (50：50ジアステレオマー混合物)δ1.20-1.80 (m, 13H), 2.50-2.90 (m, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H),  5.98 & 6.01  (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.59 (m, 1H, NH).
【０１０６】
実施例２０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エンアミド
標題化合物を方法ｃに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は１.９２ｇ、８２.４％であった。
m.p.： 54.4-58.3℃
MS [M+1]+：  307
1H-NMR (DMSO-d6 )： (ジアステレオマー混合物)δ1.25 (m, 1H),  1.40-1.75 (m, 4H),  2.45-2.70 (m, 5H),  2.70-3.10 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 5.0-5.10 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 1H),  6.50 & 6.52 (s, 1H, OH),  6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, NH).
【０１０７】
実施例２１
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー１、７０：３０）
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は０.１９ｇ、３４％であった（単一の異性体に基づく）。
m.p.： 139.0-140.7℃
MS [M+1]+：  295
1H-NMR (DMSO-d6 )：  (ジアステレオマー1, 70：30)δ 0.80 (t, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 6.28 & 6.31 (s, 1H, OH), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
（*）：配置は割り付けられていない。
【０１０８】
実施例２２
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブタンアミド（ジアステレオマー２、２７：７３）
標題化合物方法ｃに従って合成した。収量は０.４２ｇ、７５％であった（単一の異性体に基づく）。
m.p.： 68.9-70.2℃
MS [M+1]+：  295
1H-NMR (DMSO-d6 )：  (ジアステレオマー2, 27：73)δ 0.82 (t, 3H),  1.26 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.86 (m, 1H),  2.17 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H),  6.29 & 6.32 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
（*）：配置は割り付けられていない。
【０１０９】
実施例２３（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー１）
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は０.２１ｇ、１８.９％であった（単一の異性体に基づく）。
m.p.： 171.7-173.2℃
MS [M+1]+：  293
1H-NMR (DMSO-d6 )：  (ジアステレオマー1)δ 1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.66 (m. 1H), 5.18 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, NH).
（*）：配置は割り付けられていない。
【０１１０】
実施例２４
（２*）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エンアミド（ジアステレオマー２）
標題化合物を方法ｃに従って合成した。収量は０.２１ｇ、１８.９％であった（単一の異性体に基づく）。
m.p.： 53.8-55.0℃
MS [M+1]+：  293
1H-NMR (DMSO-d6 )：  (ジアステレオマー2)δ1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H, OH), 6.96 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, NH).
（*）：配置は割り付けられていない。
【０１１１】
実施例２５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,３−ジフェニルプロパンアミド
標題化合物を方法aに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は１.２１ｇ、８２.３％であった。
m.p.： 142℃
MS [M+1]+：  335
1H-NMR (DMSO-d6)：  (ジアステレオマー混合物)δ0.95-1.30 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 7.10-7.45 (m, 10H), 8.13 (m, 1H, NH).
【０１１２】
実施例２６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
標題化合物を方法ｂに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は０.２５ｇ、２８.４％であった。
m.p.： 69.8-73.3℃
MS [M+1]+：  329
1H-NMR (DMSO-d6)：  (ジアステレオマー混合物)δ1.25 (m, 3H), 1.35-1.75 (m, 10H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 5.60 & 5.62 (s, 1H, OH), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 3H).
【０１１３】
実施例２７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フェニルヘキサンアミド
標題化合物を方法aに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は１.５９ｇ、６３.１％であった。
m.p.： 136℃
MS [M+1]+：  301
1H-NMR (DMSO-d6)：  (50：50ジアステレオマー混合物)δ0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
【０１１４】
実施例２８
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
標題化合物を方法ｂに従って合成した。収量は０.２８ｇ、１９％であった。
m.p.： 251℃
MS [M+1]+：  335
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.25-1.60 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.51 (d, 1H, NH).
【０１１５】
標題化合物はまた、方法ａに従って合成した。収量は２.１１ｇ、５２.６％であった。
【０１１６】
実施例２９
１−メチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.２５ｇ、７７.６％であった。
m.p.： 318℃
MS [M-Br]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 4H),  7.28-7.35 (m, 4H), 8.98 (d, 1H, NH).
【０１１７】
実施例３０
１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.４４ｇ、１００％であった。
m.p.： 242℃
MS [M-Br]+：  469
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.25-3.70 (m, 7H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.16 (d, 1H, NH).
【０１１８】
実施例３１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は１.０３ｇ、４３.４％であった。
m.p.： 239.7-241.4℃
MS [M+1]+：  335
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.25-1.60 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.52 (d, 1H, NH).
【０１１９】
実施例３２
（３Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.４８ｇ、９８％であった。
m.p.： 278.5-279.2℃
MS [M-Br]+：  469
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
【０１２０】
実施例３３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
標題化合物を方法ａに従って合成した。収量は１.１ｇ、６０％であった。
m.p.： 244.2-244.9℃
MS [M+1]+：  335
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.25-1.60  (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m,  4H), 8.53 (d, 1H, NH).
【０１２１】
実施例３４
（３Ｓ）−１−アリル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.００９１ｇ、２２.１％であった。
MS [M-CF3COO]+： 375
【０１２２】
実施例３５
（３Ｓ）−１−ヘプチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.００９７ｇ、２１.０％であった。
MS [M-CF3COO]+： 433
【０１２３】
実施例３６
（３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１２４ｇ、２７.０％であった。
MS [M-CF3COO]+： 431
【０１２４】
実施例３７
（３Ｓ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.００４５ｇ、９.３％であった。
MS [M-CF3COO]+： 459
【０１２５】
実施例３８
（３Ｓ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.２８ｇ、８５％であった。
m.p.： 279.0-280.4℃
MS [M-Br]+：  469
1H-NMR ( DMSO-d6 )：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.10 (d, 1H, NH).
【０１２６】
実施例３９
（３Ｓ）−１−［３−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１１４ｇ、２１.２％であった。
MS [M-CF3COO]+： 523
【０１２７】
実施例４０
（３Ｓ）−１−［５−（２,６−ジメチルフェノキシ）ペンチル］−３−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法ａおよびｅに従って合成した。最終ステップの収量は０.０１０１ｇ、１８.７％であった。
MS [M-CF3COO]+： 525
【０１２８】
実施例４１
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
標題化合物を方法ｂに従って合成した。収量は１.０６ｇ、１７.６％であった。
m.p.： 230℃
MS [M+1]+：  335
1H-NMR ( CDCl3 )：δ1.0-1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.71 (d, 1H, NH), 7.20-7.50 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 2H).
【０１２９】
実施例４２
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｂおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.２６ｇ、８３.８％であった。
m.p.： 197.5-203.6℃
MS [M-Br]+：  349
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
【０１３０】
実施例４３
３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｂおよびｄに従って合成した。最終ステップの収量は０.３５ｇ、８７.５％であった。
m.p.： 264℃
MS [M-Br]+：  469
1H-NMR (DMSO-d6 )：δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 3.30-3.55 (m, 5H), 3.67 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 6.97 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, NH).
【０１３１】
実施例４４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
標題化合物を方法ｂに従って合成した。収量は０.３０４ｇ、４％であった。
MS [M+1] +：  335
1H-RMN (CDCl3)：δ7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m,  2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
【０１３２】
実施例４５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−インアミド
標題化合物を方法ｃに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は１.３８ｇ、３９％であった。
MS [M+1] +：  289
1H-RMN (CDCl3)：（ジアステレオマー混合物)δ7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m,  4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
【０１３３】
実施例４６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド
標題化合物を方法ｃに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は２.４ｇ、４４％であった。
MS [M+1] +：  385
1H-RMN (CDCl3)：  (ジアステレオマー混合物)δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
【０１３４】
実施例４７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
標題生成物を方法ａに従って合成した。収量は０.９ｇ、５０％であった。
MS [M+1]＋：349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3)：δ7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H)
【０１３５】
実施例４８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
標題化合物を方法ｃに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は２.１ｇ、４２％であった。
MS [M+1] +：  453, 455
1H-RMN (CDCl3)：  (ジアステレオマー混合物)δ7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H),  2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
【０１３６】
実施例４９
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトアミド
標題化合物を方法ｂに従って合成した。収量は０.６５０ｇ、４４％であった。
MS [M+1] +：  335
1H-RMN (CDCl3)：δ7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d,  NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
【０１３７】
実施例５０
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は７日であった。得られた  生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.３３７ｇ（７５％）であった。
MS [M-Cl]+： 480
HPLC： ジアステレオマー混合物 49：51
1H-NMR (DMSO-d6)： (ジアステレオマー混合物)δ8.53 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 7H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.87 (s, 3H)
【０１３８】
実施例５１
（３Ｒ）−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
標題化合物を方法ｃに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は７日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.２５２ｇ（５７％）であった。
MS [M-Cl]+： 473
HPLC： ジアステレオマー混合物 48：52
1H-NMR (DMSO-d6)： (ジアステレオマー混合物)δ8.62 - 8.58 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.95 - 3.30 (m, 8H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.70 (m, 5H), 1.89 (s, 3H).
【０１３９】
実施例５２
（３Ｒ）−１−［３−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（２−フル−２−イル−２−ヒドロキシペント−３−イノイルアミノ）−１−アゾニア−ビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は２日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.３２０ｇ（７８％）であった。
MS [M-Br]+： 467
HPLC： ジアステレオマー混合物 52：48
1H-NMR (DMSO-d6)：（ジアステレオマー混合物）δ8.54 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H),  6.82 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 7H), 2.15 - 1.74 (m, 7H), 1.89 (s, 3H).
【０１４０】
実施例５３
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（４,４,４−トリフルオロブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｄに従って実施例４９から合成した。
反応時間（条件：ＴＨＦ、還流温度）は３日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１８３ｇ（７７％）であった。
MS [M-Br]+： 445
1H-NMR (DMSO-d6)：δ8.28 (d, NH, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.11 (s, OH, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.30 (m,  5H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 6H), 1.80-1.62 (m, 1H),  1.62-1.30 (m, 8H)
【０１４１】
実施例５４
（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセチル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｄに従って実施例４９から合成した。
反応時間（条件：ＴＨＦ、還流温度）は５日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１７４ｇ（８４％）であった。
MS [M-Br]+： 379
1H-NMR (DMSO-d6)：δ8.24 (d, NH, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.10 (s, OH, 1H), 5.27 (t, OH, 1H),  5.20-5.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H),  3.75-3.20 (m, 5H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m,  8H)
【０１４２】
実施例５５
（３Ｒ）−１−（４−アセトキシブチル）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は４１時間であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１９０ｇ（８８％）であった。
MS [M-Br]+：  569, 567
1H-NMR (DMSO-d6)：（ジアステレオマー混合物）δ8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d,1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.26 (m, 6H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21 - 1.84 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 - 1.54 (m, 8H)
【０１４３】
実施例５６
（３Ｒ）−３−［２−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ］−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は４６時間であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.２０１ｇ（９２％）であった。
MS [M-Br]+：  583, 581
1H-NMR (DMSO-d6)：（ジアステレオマー混合物）δ8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.65 - 3.30 (m, 6H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 1.48 (m, 9H), 1.18 (t, 3H)
【０１４４】
実施例５７
（３Ｒ）−１−（３−シアノプロピル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は３日であった。得られた生成物  をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１１３ｇ（６５％）であった。
MS [M-Br]+：  452
1H-NMR (DMSO-d6)：（ジアステレオマー混合物）δ8.49 - 8.40 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m,  2H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.40 - 1.73 (m, 10H)
【０１４５】
実施例５８
（３Ｒ）−１−（２−［１,３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−［２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルアミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ｃおよびｄに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は３日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１２８ｇ（７０％）であった。
MS [M-Br]+：  485
1H-NMR (DMSO-d6)：（ジアステレオマー混合物）δ8.47 - 8.37 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.40 - 6.35 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.21 (m, 7H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 1.74 (m, 10H).
【０１４６】
実施例５９
（３Ｒ）−３−｛［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
標題化合物を方法ｂおよびｄに従って合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ：ＣＨＣｌ３  １：１、還流温度）の反応時間は２０日であった。得られた生成物を温ＣＨＣｌ３およびエーテルで洗浄することで精製した。収量は０.０５２ｇ（３３％）であった。
MS [M-Cl]+：  482
1H-NMR (DMSO-d6)：δ8.86 (d, NH, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 - 7.16 (m, 8H), 6.81 - 6.62 (m, , 4H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.17 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.23 - 1.77 (m, 7H).
【０１４７】
実施例６０
（３Ｒ）−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）アミノ］−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は２日であった。得られた生成物をＴＨＦおよびエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.２５７ｇ（８３％）であった。
MS [M-Br]+：  456
1H-NMR (DMSO-d6)：δ7.34 - 7.06 (m, 8H),  6.78 (m, 2H),  6.01 (m, 2H),  5.75 (s, 1H),  4.47 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.25 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H),  2.22 - 1.88 (m, 7H).
【０１４８】
実施例６１
（３Ｒ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−３−［メチル−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）アミノ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンクロリド
標題化合物を方法ａおよびｄに従って合成した。最終ステップ（条件：ＴＨＦ、還流温度）の反応時間は１１日であった。得られた生成物をＴＨＦおよびエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は０.１９５ｇ（５７％）であった。
MS [M-Cl]+：  559
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.62 (d, 4H), 7.47 - 7.02 (m, 13H),  5.77 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.31 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.25 - 1.91 (m, 7H).
【０１４９】
以下の実施例は本発明の医薬組成物それらの製造方法を示す。
【０１５０】
実施例６２
医薬組成物の調製：錠剤
処方：
本発明の化合物                        ５.０ｍｇ
ラクトース                        １１３.６ｍｇ
微晶質セルロース                    ２８.４ｍｇ
軽質無水ケイ酸                        １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １.５ｍｇ
ミキサーを用い、１５ｇの本発明の化合物を３４０.８ｇのラクトースおよび８５.２ｇの微晶質セルロースと混合した。ローラーコンパクターを用いてこの混合物を加圧成形に付し、フレーク状の圧縮物を得た。このフレーク状の圧縮物をハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕物を２０メッシュの篩にかけた。ふるった材料に４.５ｇ部の軽質無水ケイ酸および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。この混合生成物を直径７.５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた打錠機にかけ、それにより各１５０ｍｇ重の錠剤３０００個を得た。
【０１５１】
実施例６３
医薬組成物の調製：被覆錠剤
処方：
本発明の化合物                        ５.０ｍｇ
ラクトース                          ９５.２ｍｇ
コーンスターチ                      ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５            ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００        ０.４ｍｇ
二酸化チタン                          １.１ｍｇ
精製タルク                            ０.７ｍｇ
流動床造粒装置を用い、１５ｇの本発明の化合物を２８５.６ｇのラクトースおよび１２２.４ｇのコーンスターチと混合した。別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶解して結合溶液を作製した。流動床造粒装置を用い、この結合溶液を上記の混合物に噴霧し、顆粒を得た。得られた顆粒に４.５ｇ部のステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた打錠機にかけ、それにより各１５０ｍｇ重の錠剤３０００個を得た。
【０１５２】
別に、７２.６ｇの水に６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを懸濁させることによりコーティング溶液を作製した。High Coatedを用い、上記で作製した３,０００錠をコーティング溶液で被覆し、各１５４.５ｍｇ重のフィルムコート錠を得た。
【０１５３】
実施例６４
医薬組成物の調製：液体吸入剤
処方：
本発明の化合物                        ４００μｇ
生理食塩水                                １ｍｌ
４０ｍｇ部の本発明の化合物を９０ｍｌの生理食塩水に溶解し、この溶液を同じ生理食塩水で全量１００ｍｌに調整し、１ｍｌ容アンプルに１ｍｌずつ分注した後、１１５℃で３０分間滅菌し、液体吸入剤を得た。
【０１５４】
実施例６５
医薬組成物の調製：粉末吸入剤
処方：
本発明の化合物                       ２００μｇ
ラクトース                        ４,０００μｇ
２０ｇ部の本発明の化合物を４００ｇのラクトースと均一に混合し、この混合物２００ｍｇ部を粉末吸入剤専用の粉末吸入器に充填した。
【０１５５】
実施例６６
医薬組成物の調製：吸入エアーゾル
処方：
本発明の化合物                                         ２００μｇ
脱水（無水）エチルアルコールＵＳＰ                  ８,４００μｇ
１,１,１,２−テトラフルオロエタン(HFC-134A)       ４６,８１０μｇ
２.０１６０ｇのエチルアルコールに０.０４８０ｇの本発明の化合物を溶解することで有効成分濃縮液を作製した。この濃縮液を適当な充填装置に加えた。この有効成分濃縮液をエアゾール容器に分注し、容器の上部空き高を窒素またはHFC-134A vapourでパージし（パージ成分は１ｐｐｍを超える酸をを含んではならない）、栓で密閉した。次に、この密閉容器に１１.２３４４ｇのHFC-134A噴射剤を加圧充填した。
【国際調査報告】
2005533826.tif 000016
2005533826.tif 000017
2005533826.tif 000018
2005533826.tif 000019