(57)【要約】本発明は、新規なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、ならびにそのような組成物でベータ−３アドレナリン受容体を介した症状を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005526696.tif 000060
［式中：
…は単結合もしくは二重結合を表し；
Ｒはヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であり、
各環状部分は場合によりヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、または場合によりヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、および場合によりＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいは
場合によりハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから各々独立して選択される１〜４個の置換基で各々置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルもしくはナフチルであり；
Ｒ２はＲ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ１、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であり、該複素環は場合によりＲ１で置換されていてもよく、
ＡｒはＯ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環に場合により縮合していてもよいフェニル、ここで、該複素環はまた場合により別のフェニル環に縮合していてもよい；または
場合によりフェニル環に縮合していてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
Ｙは場合によりヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、および場合によりＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、；あるいは
場合により別のフェニル環にまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環に縮合していてもよいフェニル；あるいは
場合によりフェニル環に縮合していてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
各環状部分は場合によりＣＯＲ２、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ１、Ｒ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ１、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＲ２、フェニルもしくはテトラゾロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは０、１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｄは１もしくは２である］
の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｙがフェニルまたは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、
各環状部分が、場合によりＣＯＲ２、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ１、Ｒ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ１、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＲ２、フェニルもしくはテトラゾロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ａおよびｄが請求項１において定義したとおりである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｙが場合によりヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、および場合によりＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ａおよびｄが請求項１において定義したとおりである、
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＯＲ２であり；
Ａｒが場合によりＯ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、または
場合によりフェニル環に縮合していてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
ＹがＣＯＲ２で置換されたフェニルであり；
ａが０、１もしくは２であり；
ｄが１であり；
そしてＲおよびＲ１が請求項１において定義したとおりである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
ＡｒがＮ、ＳおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
ａが０であり；そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｄが請求項１において定義したとおりである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなるベータ−３アドレナリン受容体を介した症状の処置方法。
【請求項７】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項８】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項９】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる空腹時血糖異常もしくは耐糖能異常の患者の処置方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる胃腸疾患の処置方法。
【請求項１１】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム動脈硬化性疾患もしくは心臓血管疾患の処置方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる高密度リポタンパク質レベルを下げる方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる泌尿器疾患の処置方法。
【請求項１４】
該泌尿器疾患が頻尿および失禁よりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの有効量を製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１の化合物またはその塩もしくはエステルの有効量を不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年９月１４日に出願された米国仮出願第６０／３１８，８８２号の利益を請求し、その内容はそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、ならびにそのような組成物でベータ−３アドレナリン受容体を介した症状を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）もしくはアドレナリン作動性受容体（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）は、交感神経系の節後アドレナリン作動性線維により神経支配される効果器上の部位であり、そしてアルファ−アドレナリン受容体もしくはベータ−アドレナリン受容体のいずれかとして分類される。アルファ−アドレナリン受容体は、ノルエピネフリンにそしてフェノキシベンザミンおよびフェントラミンのような遮断薬に応答し、一方、ベータ−アドレナリン受容体は、エピネフリンにそしてプロプラノロールのような遮断薬に応答する。
【０００４】
ベータ−アドレナリン受容体は、ベータ−１、ベータ−２およびベータ−３アドレナリン受容体として下位分類される。一般に、ベータ−１刺激は心臓刺激（ｃａｒｄｉｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を引き起こし、一方、ベータ−２刺激は気管支拡張および血管拡張を引き起こす。
【０００５】
ベータ−３受容体は、白色および褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に存在し、そこで、それらの刺激は脂肪分解およびエネルギー消費の両方を促進する。ベータ−３アドレナリン受容体のアゴニストは、哺乳動物における高血糖症（糖尿病）および肥満症の処置において、ならびに胃腸疾患および神経原性炎症の処置において有用であることが既知である（特許文献１）。さらに、それらは、哺乳動物においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げることならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上げることが既知である（特許文献２）。従って、それらは、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低ＨＤＬレベルのような症状の処置において、ならびにアテローム動脈硬化性疾患および心臓血管疾患および関連症状の処置において有用である。ベータ−３アドレナリン受容体のアゴニストはまた、Ｘ症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）、空腹時血糖異常および／もしくは耐糖能異常の患者を処置することにおいても有用である。
【０００６】
さらに、本発明の化合物は、高眼圧症および緑内障の処置において、そして頻尿および失禁を包含する泌尿器疾患の処置において、ならびに前立腺疾患の処置においてそして局所抗炎症剤として有効である。
【０００７】
今回、ある種の新規なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン誘導体が、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとして有効であり、そしてベータ−３アドレナリン受容体を介した症状の処置において有用であることが見出された。
【特許文献１】米国特許第５，５６１，１４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４５１，６７７号明細書
【発明の開示】
【０００８】
［発明の記述］
本発明は特に式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2005526696.tif 000002
【００１０】
［式中：
…は単結合もしくは二重結合を表し；
Ｒはヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ＣＦ３、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であり、
各環状部分は場合によりヒドロキシ、Ｒ１、ハロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ１、ＳＲ１、ＣＦ３、ＯＲ１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、または場合によりヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、および場合によりＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいは
場合によりハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルチオから各々独立して選択される１〜４個の置換基で各々置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルもしくはナフチルであり；
Ｒ２はＲ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ１、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であり、該複素環は場合によりＲ１で置換されていてもよく、
ＡｒはＯ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環に場合により縮合していてもよいフェニル、ここで、該複素環はまた場合により別のフェニル環に縮合していてもよい；または
場合によりフェニル環に縮合していてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
Ｙは場合によりヒドロキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、および場合によりＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、；あるいは
場合により別のフェニル環にまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環に縮合していてもよいフェニル；あるいは
場合によりフェニル環に縮合していてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり；
各環状部分は場合によりＣＯＲ２、ハロ、ＮＯ２、ＯＲ１、Ｒ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ１、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＲ２、フェニルもしくはテトラゾロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは０、１、２、３、４もしくは５であり；そして
ｄは１もしくは２である］
のベンゾフラン化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【００１１】
上記に特定する用語は、全体にわたって以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、飽和しているか、不飽和であるかもしくは部分的に飽和していることができる、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、メチレニル、エチレニル、プロペニル、エチニルなどが包含される。
【００１２】
Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルは、アルキル基が任意の利用可能な炭素原子で１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、任意のＣ−Ｃ結合が飽和しているかもしくは不飽和であることができる、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。そのような基には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメチル、フルオロエチレニル、６−クロロヘキシルなどが包含される。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ１０アルコキシという用語は、酸素（−Ｏ−）結合を介して結合される上記に定義したとおりのＣ１−Ｃ１０アルキル基を意味する。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオという用語は、硫黄（−Ｓ−）結合を介して結合される上記に定義したとおりのＣ１−Ｃ１０アルキル基を意味する。そのような基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが包含される。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３〜約８個の炭素原子の飽和した単環式アルキル基を意味する。そのような基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。
【００１６】
ハロには、他に特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが包含される。
【００１７】
Ｒ２、ＡｒおよびＹの各々には、結合点が複素環上の任意の利用可能な位置である、１個もしくはそれ以上のＮ、ＳもしくはＯ原子の任意の組み合わせを有する任意の５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環式基が包含される。単一の環式基に１個より多くのヘテロ原子がある場合、各場合で、各へテロ原子を任意の他のヘテロ原子と独立に選択することができる。これらの部分には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、テトラゾリルなどのような５員の複素環式基が包含されるが、これらに限定されるものではない。そのような部分にはまた、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、トリアジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニルなどのような６員の複素環も包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
ＡｒおよびＹの各々にはまた、結合点がフェニル環上の任意の利用可能な位置である、飽和しているかもしくは不飽和であることができそして１個もしくはそれ以上のＮ、ＳもしくはＯ原子の任意の組み合わせを有することができる、二環状部分を形成するように上記の任意の５もしくは６員の複素環に縮合したフェニルも包含される。これらの部分には、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアジアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソチアゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジアゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラゾリニルなどのようなフェニル縮合した５員の複素環式基が包含されるが、これらに限定されるものではない。そのような部分にはまた、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニルなどのようなフェニル縮合した６員の複素環式基も包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
Ａｒにはまた、式Ｉの化合物のコア構造への結合点が第一のフェニル環の任意の利用可能な位置である、第二のフェニル環に複素環上でさらに縮合して三環式系を形成する、上記のような二環状部分を形成するように任意の５もしくは６員の複素環に縮合したフェニルも包含される。これらには、カルバゾリル、カルバゾリニル、アクリジニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェナントリジニル、ジベンゾフリル、ジベンゾピラニル、ジベンゾジオキサノイル、フェナジニル、チアントレニルなどのような基が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
Ａｒにはまた、式Ｉのコア分子への結合点が複素環上の任意の利用可能な位置である、フェニル環にさらに縮合している、１個もしくはそれ以上のＮ、ＳもしくはＯ原子の任意の組み合わせを有する任意の５もしくは６員の飽和したもしくは不飽和の複素環も包含される。これらには、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インダゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリニル、ベンゾピラゾリニルなどのような５員の複素二環式（ｈｅｔｅｒｏ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ）部分と縮合したフェニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。それにはまた、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニルなどのような６員の複素二環式基と縮合したフェニルも包含される。
【００２１】
任意の部分が置換されていると記述される場合、それは該部分上の任意の利用可能な位置に位置することができる示した置換基の１個もしくはそれ以上を有することができる。任意の部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合、各用語を各場合で他のどれとも独立に定義することができる。例えば、ＮＲ１Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００２２】
本発明の説明に役立つが、決して限定しない、式Ｉの化合物の実例を表１に記載する。
【００２３】
【表１】
2005526696.tif 000003
【００２４】
【表２】
2005526696.tif 000004
【００２５】
【表３】
2005526696.tif 000005
【００２６】
【表４】
2005526696.tif 000006
【００２７】
【表５】
2005526696.tif 000007
【００２８】
【表６】
2005526696.tif 000008
【００２９】
【表７】
2005526696.tif 000009
【００３０】
【表８】
2005526696.tif 000010
【００３１】
【表９】
2005526696.tif 000011
【００３２】
【表１０】
2005526696.tif 000012
【００３３】
【表１１】
2005526696.tif 000013
【００３４】
【表１２】
2005526696.tif 000014
【００３５】
【表１３】
2005526696.tif 000015
【００３６】
【表１４】
2005526696.tif 000016
【００３７】
本発明の一つの態様として、式Ｉの化合物は、ＹがフェニルまたはＮ、ＳおよびＯから各々独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、各環状部分がＣＯＲ２、ハロ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよいものである。
【００３８】
別の態様として、式Ｉの化合物は、ａが０、１もしくは２であり；Ａｒがフェニル、１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環、または５もしくは６員の複素環に縮合したフェニルであり；ｄが１であり；そしてＹがＣＯＲ２で置換されたフェニルであり；そしてＲ２がＯＲ１であるものである。
【００３９】
式Ｉの化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野において周知である方法により無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩などが包含される。
【００４０】
塩基塩には、例えば、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が包含される。さらに、塩基性窒素含有基は、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのような硫酸ジアルキルならびに硫酸ジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような作用因子で四級化することができる。
【００４１】
本発明におけるエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチルエステルのようなアルキルエステルのような無毒の製薬学的に許容しうるエステルである。例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルのようなさらなるエステル、ならびにメチルエステルを用いることができる。式Ｉの化合物は、例えば、適切な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物を式Ｉ化合物のアルコール基と反応させることを包含する様々な常法によりエステル化することができる。適切な無水物は、例えば、１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。適切なカルボン酸は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド、もしくは水の除去により反応を促進するために用いられる他の水溶性脱水剤のような脱水剤、および場合によりアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。エステル化はまた、無水トリフルオロ酢酸、および場合によりピリジンの存在下で、もしくはピリジンとＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切なカルボン酸を用いて到達することもできる。アルコールと酸塩化物との反応は、例えば、４−ＤＭＡＰもしくはピリジンのようなアシル化触媒で実施することができる。
【００４２】
式Ｉの化合物上の感受性もしくは反応性の基は、エステルを形成する上記の方法のいずれかの間、保護する必要があり得、そして保護基は、当該技術分野において周知である常法により付加しそして除去することができる。
【００４３】
当業者は、これらをうまく実施する方法ならびにアルコールのエステル化の他の方法を容易に理解する。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉中心の性質によるかもしくは回転の制限により、異性体の形態で存在することができる。任意の不斉中心は、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体配置で、いずれか最も活性の方であることができる。ヒドロキシ成分を有する（Ｒ）ａ−Ａｒ−部分を含有する側鎖が式Ｉに表すような平面より上側にある式Ｉの化合物が好ましい。
【００４５】
本発明の化合物の全ての異性体は、分離されていようと、純粋であろうと、部分的に純粋であろうと、ラセミ混合物であろうと、本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知である標準技術により成し遂げることができる。
【００４６】
二重結合もしくは環の周りの置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）形態で存在することができ、そして本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の製造に利用する特定の方法は、所望の特定の化合物により決まる。特定のＡｒおよびＹ部分ならびに様々な部分上の特定の置換基の選択のような因子は全て、本発明の特定の化合物の製造でたどる経路において役割を果たす。これらの因子は、当業者により容易に認識される。
【００４８】
任意の特定の化合物の合成では、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用を必要とし得ることを当業者は認識する。適当な保護基およびそのような基を付加しそして除去する適切な方法の記述は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に見出すことができる。例えば、反応スキーム１に従って化合物を製造した後、例えばフラッシュクロマトグラフィーによる最終生成物の精製を可能にするために、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物は、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのような試薬での処理もしくは当該技術分野において既知である他の手段により得られる例えばカルバメート誘導体として選択的に保護することができる。精製後に、カルバメート基は、当該技術分野において既知である手段によりＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸のような酸での処理によって容易に除去することができる。
【００４９】
以下の反応スキームにおいて、実際に使用する試薬および溶媒は、有効な同等物であることが当該技術分野において周知であるいくつかの試薬および溶媒から選択できることを当業者は認識する。従って、特定の試薬もしくは溶媒が反応スキームに示される場合、それらはその特定の反応スキームの実施のための特定のしかし限定しない条件の説明に役立つ実例であるものとする。
式Ｉ化合物の製造の一般法
一般に、式Ｉ化合物は、当該技術分野において既知である標準技術によりそしてそれと同様の既知の方法により製造することができる。特に、３つのそのような標準方法を用いることができ、その選択は、他の考慮すべき事項の中でも、必要な個々の出発材料の商業的入手性に基づくことができる。これら３つの方法を以下に記述する反応スキーム１、２および３において説明する。
【００５０】
各変数がその変数の定義内の任意の部分であることができる式Ｉの化合物は、適切なエポキシド１を適切なアミン２とカップリングすることにより反応スキーム１に従って合成することができる。式１のエポキシドは市販されているか、当該技術分野において既知であるか（例えば、ＷＯ９８／３２４７５を参照）、もしくは反応スキーム６に例示するように既知のヒドロキシ化合物から容易に製造することができる。２の製造は、以下の反応スキーム１２および１３に記述する。反応スキーム１の反応は、典型的には、約−１０℃から還流までの温度でジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒において、またはエタノール、イソプロパノールもしくはプロパノールのようなアルコールにおいて実施する。
【００５１】
【化２】
2005526696.tif 000017
【００５２】
あるいはまた、ｄ＝１を除いて各変数がその変数の定義内の任意の部分であることができる式Ｉ化合物は、反応スキーム２に示すように還元的アミノ化により製造することができる。式３のアミノアルコール（製造は反応スキーム７において以下に記述する）と式４のアルデヒド（製造は反応スキーム８において以下に記述する）との反応およびその後の還元により所望の転化が得られる。
【００５３】
【化３】
2005526696.tif 000018
【００５４】
ｄ＝１を除いて各変数がその変数の定義内の任意の部分であることができる式Ｉ化合物への第三の一般経路を反応スキーム３に示す。アミノアルコール３（反応スキーム７）およびカルボン酸５（製造は反応スキーム９および１０に記述する）をカップリングして式６のアミドを生成せしめる。ボラン−ジメチルスルフィド複合体のような適切な試薬での式６アミドの還元により式Ｉ化合物が得られる。
【００５５】
【化４】
2005526696.tif 000019
【００５６】
上記の方法により製造される、Ｙがハロゲンである式Ｉの化合物は、今度は、Ｙが任意のアルケニル、シクロアルケニル、フェニル、または５もしくは６員の複素環である式Ｉの他の化合物を製造するために用いることができる。この相互転化を成し遂げる方法を反応スキーム４および５において以下に記述する。例えば、Ｙがブロモである式Ｉの化合物は、Ｙがブロモである対応する出発材料２もしくは４を用いて反応スキーム１により製造することができ、これらの各々もまた、反応スキーム９、１０、１２もしくは１４により製造することができる。次に、得られる式Ｉ化合物を標準方法により保護して反応スキーム４に示すような式７ａの化合物、（Ｙ＝Ｂｒ）を生成せしめる。次に、式７ａの化合物をボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）８に転化し、これを次にＹが任意のアルケニル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員の複素環である式９のハロ−Ｙ化合物とのスズキカップリング反応に供し、対応する式７化合物を生成せしめる。酸もしくはフッ化物触媒の加水分解による式７化合物の脱保護により対応する式Ｉ化合物が得られる。
【００５７】
【化５】
2005526696.tif 000020
【００５８】
カップリングはまた逆に行うこともでき、すなわち、反応スキーム５に示すように、ハロフェニル化合物９ａから製造されるボロン酸エステル誘導体１０を式７ｂのヨード化合物に付加して、式Ｉｂ化合物を生成せしめることができる。
【００５９】
【化６】
2005526696.tif 000021
【００６０】
本発明の式Ｉ化合物の塩およびエステルは、当該技術分野において周知である通常の化学的方法により容易に製造することができる。
中間体の製造の一般法
上記の反応を実施するために必要な出発材料（例えば、エポキシド１、アミン２、アミノアルコール３、アルデヒド４およびカルボン酸５）は、多くの場合に市販されているか、もしくは当業者に既知である方法により容易に製造することができる。以下の経路はそのような方法の典型であるが、決して限定するものではない。
【００６１】
反応スキーム１のエポキシド１は市販されているか、または市販されているかもしくは当該技術分野において既知である出発材料から当業者に既知である文献（例えば、ＷＯ９９／３２４７５を参照）に記述されている多数の方法の一つに従って製造することができる。式１エポキシドの製造の一つのそのような一般法を反応スキーム６に例示し、ここで、例えば、フェノール、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシベンゾフラン、ヒドロキシインドール、ヒドロキシキノリンなどのような式１１の置換されたアリールもしくはヘテロアリールヒドロキシ化合物を、例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で式１２のグリシジル−、アルキル−もしくはアリールスルホネートと反応させる。この反応に使用するアルキルもしくはアリールスルホネートは、ラセミ化合物であるか、または（２Ｓ）−（＋）−もしくは（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレートのような鏡像異性的に純粋な化合物であることができ、これらの両方とも市販されている。
【００６２】
【化７】
2005526696.tif 000022
【００６３】
アミノアルコール３は市販されているか、当該技術分野において既知であるか、または塩基の存在下で、例えばジベンジルアミンもしくはフタルイミドのような窒素求核試薬でのエポキシド１の開環により製造することができる。ヒドラジンでの切断によるフタルイミドもしくは水素添加分解によるベンジル基の除去により、式３の所望のアミノアルコールが得られる。この例を反応スキーム７に示す。
【００６４】
【化８】
2005526696.tif 000023
【００６５】
式４のアルデヒド出発材料の合成は、例えば、反応スキーム８に示すようなＳｗｅｒｎ条件下で、式１４のアルコールの酸化により成し遂げることができる。
【００６６】
【化９】
2005526696.tif 000024
【００６７】
…が二重結合を表す式Ｉの化合物は、…が二重結合を表す対応する中間体から製造することができる。…が二重結合を表す中間体の例は、例えば、式５ａのベンゾフラン酸、１７ａのベンゾフランエステル、および式１４ａのベンゾフランアルコールである。既知のベンゾフラン合成（Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：４４５，１９９７）を利用して、反応スキーム９に示すように、ベンゾフランエステル１７ａを市販されているベンズアルデヒドから製造しそして５ａに加水分解するかもしくは１４ａに還元することができる。
【００６８】
【化１０】
2005526696.tif 000025
【００６９】
同様に、…が単結合を表す式Ｉの化合物は、…が単結合を表す中間体から製造することができる。例えば、式１７ｂのジヒドロベンゾフランエステルは、反応スキーム１０に示すように還元、ハロゲン置換、および環化により中間体１６から製造することができる。式５ｂの対応するジヒドロベンゾフラン酸は、式１７ｂエステルの加水分解により得ることができる。１７ｂの還元により式１４ｂのジヒドロベンゾフランアルコールが得られる。
【００７０】
【化１１】
2005526696.tif 000026
【００７１】
反応スキーム９もしくは１０のいずれかに関して、Ｙがハロゲン原子である場合、アルコール生成物１４ａもしくは１４ｂを式２０の化合物として保護し、そしてＹがハロゲン以外である様々な他の式１４アルコールを製造するために用いることができる。これをＹが任意のアルケニル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員の複素環である式１４の化合物の製造について反応スキーム１１に例示する。式２１の対応するベンゾフランもしくはジヒドロベンゾフランボロン酸エステルへの２０ａの転化、続いて式９のハロ−Ｙ化合物と２１とのスズキカップリングにより、加水分解後に、式１４アルコールが得られる。
【００７２】
【化１２】
2005526696.tif 000027
【００７３】
ｄ＝１である式２のアミン出発材料は、式２２のアミドへのカルボン酸５の転化およびボランでの還元を含む標準方法により一般に入手可能である。この手順をｄ＝１である式２アミンについて反応スキーム１２に示す。
【００７４】
【化１３】
2005526696.tif 000028
【００７５】
ｄが２である式２アミンは、ｄ＝１である既知の中間体の標準的な承認手順により製造することができる。例えば、式４のアルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２５１４，１９６２）により記述されているもののような周知の方法に従ってアルキル鎖伸長を受けることができ、そして式５の酢酸およびプロピオン酸同族体を製造するために該工程を繰り返すことができる。これらの鎖伸長酸は、反応スキーム１２と同様の方法により式５の酸の代わりに用いて、ｄ＝２である様々な式２アミンを生成せしめることができる。
【００７６】
Ｙが水素もしくはハロ以外である式２アミンは、反応スキーム１３に示すように、式２３ａのＮ−保護されたアミンへのパラジウム触媒カップリング反応、続いて脱保護により製造することができる。Ｙ基が酸、エステル、アルコール、ケトン、スルフィド、もしくはニトロ基で置換されているこのようにして製造される式２アミンもまた、指定（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）加水分解、エステル化、還元、酸化、および／もしくは還元反応などによるその官能基の操作によりさらなる式２アミンを生成せしめることができる。
【００７７】
【化１４】
2005526696.tif 000029
【００７８】
…が単結合を表し、そしてＹがハロゲン、カルボン酸、もしくはエステルである式１４ｂのジヒドロベンゾフランアルコールは、反応スキーム１４に例示するように、ハロゲン化、例えばヨード化、カルボニル化、および脱保護工程によって、Ｙが水素である式２０ｂ化合物から製造することができる。
【００７９】
【化１５】
2005526696.tif 000030
【００８０】
Ｙがアルケン酸もしくはアルカン酸またはエステルである式１４の化合物は、Ｙがハロゲンである式２０化合物（式１４ａもしくは１４ｂの保護された形態）から製造することができる。この手順の例は、反応スキーム１５に示すように、アルケノイック酸（Ｐａｌｋｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体と２０ａとのパラジウム触媒カップリングを含む。生成物２０ｄ中の二重結合の還元により式２０ｅの化合物が得られる。２０ｄおよび２０ｅの脱保護により対応する式１４アルコールが得られ、それを上記のように式Ｉ化合物に転化する。
【００８１】
【化１６】
2005526696.tif 000031
【００８２】
Ｙが水素もしくはハロ以外である式１４のアルコール中間体もまた、反応スキーム４、１１および１３の前述のスズキカップリング方法論と同様の方法により、反応スキーム１６に示すように、ブロモアルコール、１４ａもしくは１４ｂ（Ｙ＝Ｂｒ）から製造することができる。これは、直接的に、または例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２０ｆとしての式１４ａもしくは１４ｂ（Ｙ＝Ｂｒ）アルコールの保護、ボロン酸エステルへのこの化合物の転化、および２０ｇへの式９化合物のハロ−Ｙ化合物とボロン酸エステルとのスズキカップリング反応および最後に１４への脱保護を含む４段階の手順によって成し遂げることができる。
【００８３】
【化１７】
2005526696.tif 000032
【００８４】
反応スキーム４、１１、１３および１６に用いる、ハロがヨード、クロロ、もしくはブロモであり、そしてＹが任意のアルケニル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員の複素環である式９のハロ−Ｙ化合物は、市販されているかもしくは当業者に既知である標準方法により合成する。一つのそのような標準方法は、ハロゲン化剤での既知のＨ−Ｙ化合物の直接ハロゲン化であり；他の方法には、標準的な置換方法によるハロ−Ｙ化合物へのＨＯ−Ｙ、ＮＨ２−Ｙ化合物の官能基転化が含まれる。特定の実例は、反応スキーム１７に示すように未置換の化合物２４の直接ハロゲン化により、もしくはＮＨ２−Ｙ化合物２５のジアゾ化により製造される、Ｙがオキサゾールもしくはチアゾールを表す式９ｂおよび９ｃのハロ−Ｙ化合物の製造である。
【００８５】
【化１８】
2005526696.tif 000033
【００８６】
９ｂおよび９ｃを製造するために用いる複素環式中間体、２４および２５は、例えば、反応スキーム１８、１９、および２０に示すような反応によって、非環式材料から標準方法により到達できる。
【００８７】
【化１９】
2005526696.tif 000034
【００８８】
【化２０】
2005526696.tif 000035
【００８９】
【化２１】
2005526696.tif 000036
【００９０】
上記の反応スキームの組み合わせを用いて、式Ｉの多種多様な化合物を製造することができる。これらの方法のさらなる実例は以下に記述する特定の実施例にある。これらの実施例は、それらが本発明を多少なりとも限定すると解釈されるものではなく、またそうすべきではない。
【００９１】
略語および頭字語
以下の略語を本明細書において用いる場合、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ａｎｈｙｄ．  無水
ＢＨ３    ボラン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＴＭＡＩＣｌ２  ベンジルトリメチルアンモニウムジクロルヨーデート（ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｏｄａｔｅ）
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＬｉ  ｔ−ブチルリチウム
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＣｅｌｉｔｅＲ  珪藻土フィルター剤、ＲＣｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ  化学イオン化質量分析
ｃｏｎｃ．  高濃度の
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸
ｄｅｃ．  分解
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＢＨ４  水素化ホウ素リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳＴＦＡ  Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＭ  ４−メチルモルホリン
Ｐｈ３Ｐ  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ｒｔ  室温
ｐｇ  保護基
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
一般的な実験方法
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、四重ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、可変波長検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ２．０ｍｍ  ｘ  ２３ｍｍカラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオン・トラップ質量分析計を備えているＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。４分にわたる９０％  Ａから９５％  Ｂまでの勾配溶出をＨＰＬＣに用いた。バッファーＡは、９８％の水、２％のアセトニトリル、および０．０２％のＴＦＡであった。バッファーＢは、９８％のアセトニトリル、２％の水、および０．０１８％のＴＦＡであった。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１４０から１２００ａｍｕまで走査した。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＥ−ＯＭＥＧＡ  ３００分光計を用いて３００ＭＨｚで決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対する１００万分の１（δ）値単位で報告する。スピン多重度は以下の略語を用いて報告する：シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）、およびブロード（ｂｒ）。結合定数はヘルツ単位である。
【００９３】
融点は開放毛細管において記録し、そして修正していない。
【実施例】
【００９４】
実施例１
（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの製造
【００９５】
【化２２】
2005526696.tif 000037
【００９６】
この化合物は、文献方法（Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：４４５，１９９７）に従って製造した。５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を９０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散、２．３８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。次にブロモ酢酸エチル（９．９５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩（１８時間）攪拌した。この期間の後、ｐＨを酸性に調整するために３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を分液漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（２ｘ４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）ですすぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して高粘度の油状物を生成せしめた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して生成物を透明な油状物（１４．０ｇ、９８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、δ）：１．２９（ｔ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２８６［Ｍ］＋。
【００９７】
実施例２
５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの製造
【００９８】
【化２３】
2005526696.tif 000038
【００９９】
この化合物は、文献方法（Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：４４５，１９９７）に従って製造した。（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（実施例１、１４．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下で、１１５ｍＬの無水ＥｔＯＨを加えた。この混合物に５．２８ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを加え、そして反応物を一晩還流させた。次に硫酸（ｃｏｎｃ．、２ｍＬ）を加え、そして反応物をさらに２時間還流させた。次に混合物をｒｔに冷却し、５０ｍＬの水を加え、そして１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを中性に調整した。次に混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相をブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空中で除いた。５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅＲ分離により精製して３．６２ｇ（２７％）の所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．４３（ｔ、３Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２６８［Ｍ］＋。
【０１００】
実施例３
（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノールの製造
【０１０１】
【化２４】
2005526696.tif 000039
【０１０２】
Ａｒ下で９０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（実施例２、１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、そして４２４ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を１時間加熱還流し、この期間の後、ＴＬＣ（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残存する出発材料がないことが示された。ＥｔＯＨを真空中で除き、そして１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝２に達するまで滴下して加えた。混合物を分液漏斗に移し、そして５０ｍＬの水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して定量的収量で純粋生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２２６［Ｍ］＋。
【０１０３】
実施例４
４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸メチルの製造
【０１０４】
【化２５】
2005526696.tif 000040
【０１０５】
Ａｒ下で４ｍＬのＤＭＥに（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（実施例３、２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてあらゆる溶存酸素を除くために混合物を通してＡｒを２分間泡立てた。次にこの混合物に３７．６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、そして反応物をｒｔで１０分間攪拌した。次に４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２．６４ｍＬの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、そして混合物を次にＡｒ下で１００℃に２．５時間加熱した。この期間の最後に、ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により完全な反応が示された。次に混合物を濾過し、そしてＤＭＥを減圧下で除いた。次に高粘度のぺ−ストを８０ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除いて暗褐色の固体を生成せしめた。この固体を最小量のＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに融合させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。所望の生成物（２４７．７ｍｇ、８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δ）：３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２８２［Ｍ］＋。
【０１０６】
実施例５
４−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−イル）安息香酸メチルの製造
【０１０７】
【化２６】
2005526696.tif 000041
【０１０８】
Ａｒ下で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（１４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、そして１４０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、そして１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸メチル（実施例４、２０２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４時間後に、トリエチルアミン（４３５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩ｒｔに温めた。揮発物を減圧下で除いて高粘度のペーストをもたらし、これをフラッシュクロマトグラフィー（０−２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して生成物を高粘度の油状物（１６７．３ｍｇ、８２％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、δ）：３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２８０［Ｍ］＋。
【０１０９】
実施例６
４−［２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸、塩酸塩の製造
【０１１０】
【化２７】
2005526696.tif 000042
【０１１１】
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−イル）安息香酸メチル（実施例５、１０６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）に（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（７６．２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。氷酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで２時間攪拌し、次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をｒｔで一晩（１７時間）攪拌した。反応混合物を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０．５に調整し、混合物を分液漏斗に移し、そして１０ｍＬの水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（５−９０％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製して生成物のメチルエステル７６ｍｇ（３７％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δ）：３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／＋ｅｓｉ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
次に、エステルＴＦＡ塩を１０ｍＬのＭｅＯＨ、２ｍＬの水および１．０４ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに懸濁した。混合物を１００℃に加熱し、そして固体を溶解した。混合物を一晩攪拌し、ＭｅＯＨを真空中で除き、そしてｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで１−２に調整した。所望の生成物を沈殿させ、そして濾過により取り除き、４７．３ｍｇ（８０％）をＨＣｌ塩として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δ）：３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／＋ｅｓｉ）４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例７
［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルの製造
【０１１４】
【化２８】
2005526696.tif 000043
【０１１５】
２００ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（実施例１、６．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下で攪拌し、そして混合物を０℃に冷却した。この混合物にＮａＢＨ４（１９９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を１時間攪拌し、ここで、ＴＬＣ（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完全な反応が示された。この時点で、１Ｎ  ＨＣｌをわずかに酸性まで滴下して加え、そしてＥｔＯＨを減圧下で除いた。水（１００ｍＬ）を加え、そして反応物を分液漏斗に移し、そこで、それをＥｔＯＡｃで３ｘ１００ｍＬ抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で除いて生成物（５．４１ｇ、８９％）を純粋な白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δ）：１．２４（ｔ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）３０８［Ｍ］＋。
【０１１６】
実施例８
［４−ブロモ−２−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルの製造
【０１１７】
【化２９】
2005526696.tif 000044
【０１１８】
Ａｒ下で１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（実施例７、５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（４．１３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。次に混合物を４時間加熱還流し、冷却し、そして揮発物を減圧下で除いた。次に粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して４．０２ｇ（７６％）の所望の生成物を透明な油状物として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δ）：１．２５（ｔ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、５．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２７０［Ｍ］＋。
【０１１９】
実施例９
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの製造
【０１２０】
【化３０】
2005526696.tif 000045
【０１２１】
実施例２の製造に記述する方法と同様の方法においてそして出発材料として実施例８の化合物を用いて、生成物が得られ（２０６ｍｇ、４７％）、そして白色の固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δ）：１．２５（ｔ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、５．３０（ｄｄ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／＋ｅｓｉ）２７２．８［Ｍ］＋。
【０１２２】
実施例１０
（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノールの製造
【０１２３】
【化３１】
2005526696.tif 000046
【０１２４】
この化合物は、出発材料として実施例９の化合物を用いて、実施例３の製造の方法に従って製造した。生成物（１７３ｍｇ、９９％）を白色の固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δ）：３．１１（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＧＣ／ＭＳ／ＥＩ）２２８［Ｍ］＋。
【０１２５】
実施例１１
４−［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸メチルの製造
【０１２６】
【化３２】
2005526696.tif 000047
【０１２７】
この化合物は、出発材料として実施例１０の化合物を用いて、実施例４の製造の方法に従って製造した。生成物（１１８ｍｇ、５５％）を白色の固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：３．２０（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４９９（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）；ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／９０％  ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）Ｒｆ＝０．４８。
【０１２８】
実施例１２
４−［２−（２−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸、塩酸塩の製造
【０１２９】
【化３３】
2005526696.tif 000048
【０１３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に塩化オキサリル（８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（８２．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応物を１０分間攪拌した。４−［２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］安息香酸メチル（実施例１１、１１８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として加え、反応物を３時間攪拌し、そして次にトリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後に、反応混合物をｒｔに温めた。（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（８２．３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、続いて氷酢酸（１９７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）を加えた。この混合物を１．５時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。ｐＨを２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１０．５に調整し、そして混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３ｘ２０ｍＬそしてＥｔＯＡｃで２ｘ２０ｍＬ抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過し、そして溶媒を真空中で除いた。次に固体をＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに融合させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３  ５％／ＣＨ２Ｃｌ２  ９５％）により精製して所望の生成物のメチルエステル９５．８ｍｇ（５４％）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：２．３５−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｍ、５Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／＋ｅｓｉ）４３４．３［Ｍ］＋。
【０１３１】
メチルエステルの処理は、実施例６のメチルエステルの鹸化に記述する方法に従って実施し、５７．７ｍｇ（６０％）の最終生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、１２．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／＋ｅｓｉ）４２０．４［Ｍ］＋。
【０１３２】
実施例１３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチルの製造
【０１３３】
【化３４】
2005526696.tif 000049
【０１３４】
３０ｍＬのジオキサン中の４−ヨード安息香酸メチル（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒで１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、３ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（３．２７ｍＬ）、およびピナコールボラン（１．４７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を８５℃で１６時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却させ、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドを通して濾過し、そして真空中で濃縮して３．９７ｇの生成物を得、それをさらに精製せずに用いた。ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例１４
２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造
【０１３６】
【化３５】
2005526696.tif 000050
【０１３７】
トルエン（５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１２．４ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（２０ｍＬ）中のイソブチリル酢酸エチル（１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に追加の漏斗を通してｒｔで５分にわたって滴下して加えた。得られる混合物をｒｔで一晩攪拌した。水をゆっくりと加えた。得られる２相混合物を飽和したＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で除いて２．２ｇ（８４％）の生成物を浅黄色の油状物として生成せしめた。ＭＨ＋。＝２２７．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７７分。
【０１３８】
実施例１５
２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルの製造
【０１３９】
【化３６】
2005526696.tif 000051
【０１４０】
実施例１４に記述する方法を利用して、生成物を６７％の収率（粗）で得た。ＭＨ＋＝１９３．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４５分。
【０１４１】
実施例１６
２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【０１４２】
【化３７】
2005526696.tif 000052
【０１４３】
ＭｅＯＨ（１３．４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＭｅ（２５ｗｔ％）の溶液をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）中のジクロロ酢酸メチル（１３．４ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１４．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後にＥｔ２Ｏおよびブラインを加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除いて粗原料を生成せしめ、それをチオ尿素（１１．４ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑ）を含有するＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した。得られる反応混合物を１８時間加熱還流した。粗生成物混合物を真空中で濃縮し、１８Ｍ−ＮＨ４ＯＨで中和し、この時点で、生成物は白色の固体として沈殿した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）、水で洗浄し、そして濾過により集めて１．８８ｇ（７０％）の生成物を生成せしめた。ＭＨ＋＝２３５．１、Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．８６分。
【０１４４】
実施例１７
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【０１４５】
【化３８】
2005526696.tif 000053
【０１４６】
表題化合物は、実施例１６の方法に従って８８％の収率で製造した。ＭＨ＋＝２０１．０、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．４８分。
【０１４７】
実施例１８
２−アミノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１４８】
【化３９】
2005526696.tif 000054
【０１４９】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル（９．７３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．７３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。得られる混合物を真空中で濃縮し、１８Ｍ−ＮＨ４ＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して黄色の固体を生成せしめ、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて生成物を８９％の収率で浅黄色の固体として生成せしめた。ＭＨ＋＝２４９．１、Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。ＭＨ＋＝２４９．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．３７分。
【０１５０】
実施例１９
２−アミノ−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
【０１５１】
【化４０】
2005526696.tif 000055
【０１５２】
表題化合物は、実施例１８の方法に従って６５％の収率で製造した。ＭＨ＋＝２１５．１、Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．９８分。
【０１５３】
実施例２０
５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１５４】
【化４１】
2005526696.tif 000056
【０１５５】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（８．７４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（８．８４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）中の無水安息香酸（８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら１０℃で加えた。得られる混合物をｒｔで１８時間激しく攪拌しながら保った。溶媒を真空中で除いて残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して琥珀色の油状物を生成せしめ、それを中圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜４：１〜２：１）により精製した。生成物は、４２％で透明な油状物として得られた。ＭＨ＋＝２１８．１、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．５２分。
【０１５６】
実施例２１
２−ブロモ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルの製造
【０１５７】
【化４２】
2005526696.tif 000057
【０１５８】
冷却器を備えている二つ口丸底フラスコにおけるアセトニトリル（５ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（３．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）の暗褐色の溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をｒｔでゆっくりと加えた。得られる混合物を６０℃に加熱し、この時点でアセトニトリル（７ｍＬ）中の２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（実施例１６、１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加えた。得られる反応混合物を６０℃で３時間加熱し、ｒｔに冷却させ、２０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして中圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製した。生成物は、８８％で浅黄色の油状物として得られた。ＭＨ＋＝２９８．０、Ｒｆ＝０．７４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０１分。
【０１５９】
実施例２２−２４
２−ブロモ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル、２−ブロモ−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、および２−ブロモ−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
実施例２１と本質的に同じ方法を用いて、そして適切な出発アミノ化合物を代用して、以下のブロモチアゾールを製造しそして特性化した：
【０１６０】
【表１５】
2005526696.tif 000058
【０１６１】
実施例２５
２−ヨード−５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【０１６２】
【化４３】
2005526696.tif 000059
【０１６３】
−７８℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（実施例２０、０．９２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液にＴＨＦ中のリチウム（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を注射器で滴下して加えた。得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、ヨウ素の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中１．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を注射器で滴下して加えた。反応混合物をｒｔまで温め、そしてこの温度で１．５時間攪拌した。得られる溶液を１０％のＮａＳ２Ｏ３水（１５ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして中圧カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ順相シリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製した。生成物は、８２％の収率で浅黄色の固体として得られた。ＭＨ＋＝３４４．０、Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０１分。
【０１６４】
本発明の一つの態様は、糖尿病、肥満症、過敏性腸症候群および腸運動過剰疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎、および十二指腸炎を包含する胃腸疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を包含する腸潰瘍形成、および胃腸潰瘍形成、ならびに咳および喘息のような神経原性炎症、および鬱病のようなベータ−３アドレナリン受容体を介した症状の処置のためのヒトもしくは動物への本発明の化合物の投与である。また、本発明の化合物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低密度もしくは高密度リポタンパク質レベルに関連する症状、アテローム動脈硬化性疾患、ならびに心臓血管疾患および関連症状の処置において有効であるとも考えられる。さらにまた、本発明の化合物は、高眼圧症および緑内障の処置において、そして頻尿および失禁を包含する泌尿器疾患の処置において、ならびに前立腺疾患の処置において、そして局所抗炎症剤として有効であるとも考えられる。
【０１６５】
従って、本発明の化合物は、治療薬として有益であると考えられる。本発明の一つの態様には、標的症状を処置することにおいて有効である式Ｉの化合物の量を含有する組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物におけるベータ−３アドレナリン受容体を介した症状を処置する方法が包含される。
【０１６６】
ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとしての本発明の化合物の特異性は、特異性ならびに活性を見出すために異なるベータアドレナリン受容体サブタイプに対する化合物の親和性を評価しそして活性を様々な受容体サブタイプ親和性と比較することにより容易に決定することができる。これは、標準的なそして周知の方法により決定することができる。そのような方法を以下の特定の実験実施例においてさらに詳細に記述する。
化合物の生物学的評価
化合物の有用性は、以下の方法により実証することができる。全長ヒトベータ−３アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：２６４−２７０，１９９３）を以下の方法に用いることができる。細胞系は、９５％の空気および５％のＣＯ２中３７℃で９０％のＦ１２栄養混合物（ＨＡＭ）、１０％のウシ胎仔血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧナトリウム、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン硫酸塩、および２ｍＭのＬ−グルタミンにおいて増やす。トランスフェクションした細胞系は、Ｇ−４１８（８００μｇ／ｍｌ）で維持する。
【０１６７】
アゴニスト活性を試験するために、細胞を試験化合物にさらし、そして次にｃＡＭＰ生産に関してアッセイする。ＣＨＯ細胞（１００μｌ）は、翌日に７０％の飽和密度に達するように９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のウェル当たり５ｘ１０４細胞で平板培養する。３７℃で一晩インキュベーション後、培地を取り除き、そして細胞をＫＲＰバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．１ｍＭ  ＫＣｌ、０．６ｍＭ  ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．８ｍＭ  ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ、１２．５μＭリン酸バッファー、２０μＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４）＋０．２μＭ  ＩＢＭＸ（１００μＭ／ウェル）、＋１％  ＤＭＳＯ、＋／−試験化合物（１０μＭ  ＤＭＳＯストック）で３７℃で３０分間処理する。試験化合物は、３倍連続希釈で１０μＭから３ｎＭまでアッセイする。コントロールアゴニスト、イソプロテレノール（１．１ｍＭアスコルビン酸塩中１０ｍＭのストック）は、１μＭから開始して３倍希釈でアッセイする。試験化合物と３０分インキュベーション後、バッファー／化合物混合物を取り除く。細胞を溶解し、そしてｃＡＭＰ  ＳＰＡスクリーニングアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）を用いてｃＡＭＰレベルを測定する。次に、試験する各化合物のＥＣ５０を確定するためにｃＡＭＰ値をプロットする。
【０１６８】
上記の方法を利用する試験において、本発明の化合物は、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト活性を有することが見出された。
【０１６９】
ベータ−３−アドレナリン受容体アゴニストは、２種の前糖尿病状態、耐糖能異常（Ｈａｒｒｉｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １２：４６４−４７４，１９８９）および空腹時血糖異常（Ｗｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８：２１９７−２２０３，１９９９）の根底にあるインシュリン抵抗性を修正するのに有用であることができる。インシュリン感受性を回復させるベータ−３アドレナリン受容体アゴニストの能力は、著しいインシュリン抵抗性を有する糖尿病動物モデルにおいて実証されている。ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストでのＫＫ−Ａｙ／Ｔａ糖尿病性肥満マウスの処置は、インシュリンに対する動物の応答の著しい改善をもたらした（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１１３−１２２，２００１）。耐糖能異常のヒト被験体におけるインシュリン抵抗性は、別のクラスのインシュリン抵抗性改善薬（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、トログリタゾンにより処置されている（Ｓａｌｔｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１６６１−１６６９，１９９６；Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖ．７：５５−７６，１９９９）。そのような研究において、これらの被験体のインシュリン応答の改善が実証された。これらの総合的な結果は、２型糖尿病の発現を遅らせるかもしくは防ぐために、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストを包含するインシュリン抵抗性改善薬で前糖尿病症状におけるインシュリン抵抗性を処置することを裏付ける。
製薬学的組成物
上記の試験、もしくは哺乳動物における上記に特定する症状の処置の効能を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づいて、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、本発明の化合物の有効量を各所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの症状の一つの処置において投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および用量単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮事項に従って大幅に異なることができる。
【０１７０】
投与する有効成分の総量は、一般に、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。単位用量は、約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口注射を包含する注射、ならびに注入技術の使用による投与の日量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。１日の直腸投与量処方計画は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であることができる。経皮濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの日量を維持するために必要なものであることができる。
【０１７１】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投与量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重さ、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の期間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の所望の処置形態および投与回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめることができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、適切に調合された製薬学的組成物における処置を必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を得るために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳動物である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効な活性と合致する濃度で患者に比較的無毒で且つ無害である任意の担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置する特定の症状に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。本明細書に記述する方法により同定される化合物は、経口的に、非経口的に、局所的になど、例えば即放性もしくは徐放性製剤を包含する任意の有効な通常の単位剤形を用いて製薬学的に許容しうる担体と投与することができる。
【０１７３】
経口投与には、化合物を例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト（ｍｅｌｔ）、散剤、液剤、懸濁剤、もしくは乳濁剤のような固体もしくは液体製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造の当該技術分野に既知である方法に従って製造することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活性増量剤を含有する通常の硬殻（ｈａｒｄ−ｓｈｅｌｌｅｄ）もしくは軟殻（ｓｏｆｔ−ｓｈｅｌｌｅｄ）ゼラチンタイプであることができるカプセル剤であることができる。
【０１７４】
別の態様として、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンのような結合剤；ポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアルゴムのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤；錠剤顆粒の流れを良くすることならびに錠剤金型および穿孔装置の表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；染料；着色剤；ならびに錠剤の美的質を高めそしてそれらを患者にさらに受け入れやすくすることを目的とする香料と組み合わせてラクトース、ショ糖、およびコーンスターチのような通常の錠剤基剤で錠剤にすることができる。経口液体剤形における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤、もしくは乳化剤を加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ用量単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤をシェラック、糖もしくは両方で被覆することができる。
【０１７５】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。これらは、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤、および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を与える。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに挙げたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
【０１７６】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型乳濁剤の形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに（４）エチレンオキシドと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳濁剤はまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【０１７７】
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油のような植物油に；または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、もしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【０１７８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、もしくはショ糖のような甘味料と調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑薬、ならびに防腐剤、香料および着色剤を含有することもできる。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体を有する生理学的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な用量として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、もしくは腹腔内に投与することもできる。
【０１８０】
本発明の非経口製剤に用いることができる油の実例は、石油、動物、植物、もしくは合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、およびアルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリール、およびオレフィン、硫酸およびスルホコハク酸アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド；非イオン洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。
【０１８１】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有することができる。防腐剤およびバッファーもまた都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限にするかもしくはなくすために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０１８２】
非経口製剤に用いる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【０１８３】
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散剤もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪酸アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【０１８４】
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いる。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを包含する任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造に用いることができる。
【０１８５】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり従って薬剤を放出するために直腸において融解する適当な非刺激賦形剤と薬剤とを混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１８６】
本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的作用因子の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的作用因子の連続、パルス、もしくは要求に応じた送達用に構築することができる。
【０１８７】
機械的送達装置によって製薬学的組成物を患者に導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的作用因子の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の心室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学領域への作用因子の運搬に用いられる一つのそのような移植可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。
【０１８８】
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりもしくは他の適当な防腐剤により保存することができる。適切な剤形のそのような組成物を製造するための常法を利用することができる。
【０１８９】
その意図される投与経路の組成物を調合するために必要に応じて用いることができる一般に用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸、しかしこれらに限定されるものではない；およびアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンのような、しかしこれらに限定されるものではないアルカリ化剤が包含される。
【０１９０】
他の製薬学的成分には、例えば、吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭）；エアゾール噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；排気剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗真菌性防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗菌性防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；酸化防止剤（例えば、アルコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合剤（例えば、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；キャリング剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水）；キレート剤（例えば、エデト酸２ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤色）；清澄剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（アカシア、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート、しかしこれらに限定されるものではない）；カプセル封入剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）；香料（例えば、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；保湿剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏）；透過促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和したもしくは不飽和の脂肪アルコール、飽和したもしくは不飽和の脂肪エステル、飽和したもしくは不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルピン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、トウモロコシ油、綿��油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶質ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋）；座薬基剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）；沈殿防止剤（例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖）；錠剤固結防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび糊化済澱粉）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉）；錠剤コーティング剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウム）；錠剤分解物質（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウムおよび澱粉）；錠剤流動促進剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤遮光剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例えば、二酸化チタン）；錠剤つや出し剤（例えば、カルナバ蝋および白蝋）；増粘剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；張力剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンステアレート）が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本明細書に記述する方法により同定される化合物は、単独の製薬学的作用因子として、または１種もしくはそれ以上の他の製薬学的作用因子と組み合わせて投与することができ、ここで、該組み合わせは許容できない不都合な効果をもたらさない。例えば、本発明の化合物は、既知の抗肥満薬と、または既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症作用因子などと、ならびにその混合および組み合わせと組み合わせることができる。
【０１９２】
本明細書に記述する方法により同定される化合物はまた、遊離塩基形態においてもしくは組成物において、研究および診断において、または分析参照基準などとして利用することもできる。従って、本発明には不活性担体および本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルの有効量を含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持体、運搬手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、実施する特定の方法に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。
【０１９３】
皮下、静脈内、筋肉内などに適当な製剤；適当な製薬学的担体；ならびに調合および投与の技術は、当該技術分野において周知である方法のいずれかにより製造することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００を参照）。
【０１９４】
以下の実施例は、本明細書に記述する本発明を説明するために提示するが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
カプセル製剤
カプセル処方は：
本発明の化合物            ４０ｍｇ
澱粉                      １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １ｍｇ
から製造する。
【０１９５】
成分を混合し、適切なメッシュふるいを通し、そして硬質ゼラチンカプセルに詰める。
錠剤製剤
錠剤は：
本発明の化合物          ２５ｍｇ
セルロース、微晶質      ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素  １０ｍｇ
ステアリン酸            ５．０ｍｇ
から製造する。
【０１９６】
成分を混合し、そして圧縮して錠剤を生成せしめる。風味のよさを増すため、優雅さおよび安定性を向上するため、もしくは吸収を遅らせるために適切な水性および非水性のコーティングを付けることができる。
滅菌ＩＶ溶液
本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を滅菌した注入可能な水を用いて作り、そして必要に応じてｐＨを調整する。この溶液を滅菌した５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍｌに投与のために希釈し、そして６０分にわたってＩＶ注入として投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を製造する：
本発明の化合物                        ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース  ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ  ８０                      ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム                        ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール                    ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁剤を筋肉内に投与する。
硬殻カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを標準的な２個構成硬質ガランティーヌ（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルに各々詰めることにより製造する。
軟質ゼラチンカプセル剤
ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油における有効成分の混合物を製造し、そして溶融ゼラチンに容積移送式ポンプを用いて注入して１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを生成せしめる。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分は、水混和性薬剤ミックスを製造するためにポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解することができる。
即放性錠剤／カプセル剤
これらは、従来のおよび新規な方法により製造される固体経口剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達のために水なしに経口的に摂取する。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を凍結乾燥および固体抽出技術により固体錠剤もしくはカプレットに凝固させる。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーもしくは発泡性成分と圧縮して、水の必要なしに、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造することができる。
【０１９７】
本明細書に示すような本発明の精神もしくは範囲からそれずに本発明に変更および改変を実施できることは当業者に明らかなはずである。
【国際調査報告】
2005526696.tif 000061
2005526696.tif 000062