(57)【要約】本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療において用いる、式（Ｉ）：    【化１】2005533757.tif 000056［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項の記載と同意義である］で示される化合物に関する。
2005533757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005533757.tif 000053
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６員のカルボサイクリック環を形成するか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここに、該Ｈｅｔは、Ｎおよび任意にＯまたはＳを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該Ｎは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ（１−６）アルキルにより置換されており、さらにＲ１１、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−８シクロアルキル、ビニル（ハロゲンまたはＣ（１−３）アルキルに置換されていてもよい）、およびＣ１−３アルキルにより置換されていてもよいＮを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環から選択される１、２または３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基によりさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても、異なっていてもよく、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えばベンジル、例えばモルホリンまたはピペラジンから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、５〜７員環を形成し；
Ｒ１１は、非置換５または６員のヘテロアリールまたは非置換６員アリールあるいは１個またはそれ以上のＲ１４により置換されている、５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはシアノにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ５−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、Ｃ（２−４）アルキレン基（メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい）、ＣＨ＝ＣＨまたはｎが１、２または３である（ＣＨ２）ｎＳである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１、２、３または４個のハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜３個のフルオロにより置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい縮合ベンゾまたはピリド環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
縮合ベンゾまたはピリド環が非置換である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが窒素であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している、ピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合５員のカルボサイクリック（シクロペンテニル）またはベンゾ環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
縮合５員カルボサイクリックまたはベンゾ環が非置換である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨｅｔＣ（０）アルキルであり、ここに、該Ｈｅｔが、窒素を含有する６員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該窒素が、Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−８シクロアルキル、ビニル（ハロゲンまたはメチルにより置換されていてもよい）およびメチルにより置換されていてもよいＮを含有する５または６員の飽和ヘテロサイクリル環から選択される１個の置換基により置換されている、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ（１−２）アルキルにより置換されている、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がフェニルであり、Ｒ６が、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンまたはＣ（１−６）アルキルにより置換されているフェニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣＨ２Ｓである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
実施例１〜２９いずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を、任意に、１種またはそれ以上の他の治療化合物と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療において用いるための請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１６】
酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に付随する疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者を、治療的に有効な量の請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物で治療することを含む方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2005533757.tif 000054
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005533757.tif 000055
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種の新規ピリミドンおよびピリドン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それを含む医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９５／００６４９（SmithKline Beecham plc）は、ホスホリパーゼＡ２酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と称される、この酵素を記載する発表をしている（Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9）。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、Icos Corporation）および関連するNature（Tjoelker et al, vol 374, 6 April 1995, 549）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
【０００４】
最近公開された研究（ＷＯＳＣＯＰＳ−Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155）は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２のレベルは、冠状動脈の独立した危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【０００６】
加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてＬｐ−ＰＬＡ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。
【０００７】
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【０００８】
特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（SmithKline Beecham plｃ）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である一連の、４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアセチジノン化合物を開示している。これらは、不可逆性アシル化阻害剤である（Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998）。
【０００９】
この度、非アシル化阻害剤であるさらなる群の化合物が同定された。かくして、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８およびＰＣＴ／ＥＰ０１／１１５６２（本願の優先日には未公開）（SmithKline Beecham plc）は、ピリミドン化合物の群を開示している。ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１６１０（SmithKline Beecham plc）（本願の優先日には未公開）は、一群のピリドン化合物を開示している。この度、本発明者らは、ピリミドンおよびピリドン環骨格上のアミド窒素置換基を置換して、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005533757.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノまたはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシ、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシＣ（１−３）アルキルであり、
【００１１】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキルまたはヒドロキシＣ（１−３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６員のカルボサイクリック環を形成するか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているピリドンまたはピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し；
【００１２】
Ｒ４は、Ｈｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここに、該Ｈｅｔは、Ｎおよび任意にＯまたはＳを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該Ｎは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ（１−６）アルキルにより置換されており、さらにＲ１１、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−８シクロアルキル、ビニル（ハロゲンまたはＣ（１−３）アルキルに置換されていてもよい）、およびＣ１−３アルキルにより置換されていてもよいＮを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環から選択される１、２または３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環であり；
【００１３】
Ｒ６は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ７、カルボキシ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基によりさらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
【００１４】
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても、異なっていてもよく、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えば、フェニルまたはアラルキル、例えばベンジル、例えばモルホリンまたはピペラジンから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、５〜７員環を形成し；
Ｒ１１は、非置換５または６員のヘテロアリールまたは非置換６員アリールあるいは１個またはそれ以上のＲ１４により置換されている、５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであり；
【００１５】
Ｒ１２は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはシアノにより置換されていてもよいフェニルまたはＣ５−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはシアノからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、Ｃ（２−４）アルキレン基（メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい）、ＣＨ＝ＣＨまたはｎが１、２または３である（ＣＨ２）ｎＳである］
で示される化合物を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ（１−６）アルコキシから選択される同じであっても、異なっていてもよい１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリール基である、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１７】
アリール基である場合のＲ１の代表的な例としては、フェニルが挙げられる。好ましくは、Ｒ１は、１、２、３または４個のハロゲン置換基、好ましくは、１〜３個のフルオロ、より好ましくは、２，３−フルオロまたは４−フルオロにより置換されていてもよいフェニルを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオ、またはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合ベンゾまたはピリド環を形成する、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１９】
Ｒ２およびＲ３である場合、Ｒ２およびＲ３の代表例としては、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはピリド環を形成する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、Ｘが窒素であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、シアノ、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（１−４）アルキルチオまたはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルから選択される、同じであっても、異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、縮合５員カルボサイクリック（シクロペンテニル）またはベンゾ環を形成する、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２１】
Ｒ２およびＲ３である場合、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているピリミドン環炭素原子と一緒になって、非置換縮合ベンゾまたはシクロペンテニル環を形成する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、Ｒ４がＨｅｔ−Ｃ（０）アルキルであり、該Ｈｅｔが窒素を含む６員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該窒素が、Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−８シクロアルキル、ビニル（ハロゲンまたはメチルにより置換されていてもよい）および、メチルにより置換されていてもよいＮを含む５または６員の飽和ヘテロサイクリル環から選択される１個の置換基により置換されている、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ（１−２）アルキルにより置換されている、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２３】
Ｒ４の代表的な例としては、１位で、メチルにより置換されており、さらに、ピリジル、チアゾール−２−イル、シアノ、２−メチルチアゾール−４−イル、２−クロロチアゾール−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、シクロプロピル、フェニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、１−クロロビニル、２，２−ジメチルビニル、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＲ１１およびＣＯＮＲ１２Ｒ１３により置換されている、ピペリジン−４−イルが挙げられる。
Ｒ４の代表的な例としては、１位でエチルにより置換されており、さらにそれが、１−メチル−ピロリジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよびビニルによりさらに置換されている、ピペリジン−４−イルが挙げられる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、Ｒ５がフェニルまたはピリジルである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
Ｒ５の代表的な例としては、フェニルが挙げられる。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ｒ６がモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンまたはＣ（１−６）アルキルにより置換されているフェニルである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
Ｒ６の代表的な例としては、４位で、トリフルオロメチルにより置換されているフェニルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成し、そのうち遠く離れたフェニル環は、好ましくは４位で、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ１１の代表的な例としては、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
Ｒ１２の代表的な例としては、水素およびメチルが挙げられる。
Ｒ１３の代表的な例としては、シクロヘキシルおよびフェニル挙げられる。
Ｒ１４の代表的な例としては、メチル、クロロ、メトキシおよびシアノ挙げられる。
【００２７】
別の態様において、本発明は、ＹがＣ（２−４）アルキレン基またはＣＨ２Ｓである、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
ＸがＣＨまたは窒素である場合、Ｙの代表的な例としては、ＣＨ２Ｓおよび（ＣＨ２）２が挙げられる。
【００２８】
本発明は、上記した本発明の特別な態様のすべての組み合わせを範囲内に含むことは理解できるだろう。
【００２９】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含み、したがって、立体異性体を形成しうることは明らかだろう。本発明は、実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋に）単離された個々の立体異性体として、あるいはラセミ修飾体を含むその混合物として、幾何異性体および光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を含む、式（Ｉ）で示される化合物のすべての立体異性体を包含する。実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋に）単離された個々の立体異性体は、他の立体異性体が１０％より少なく、好ましくは１％より少なく、特に０．１％より少なく存在するように単離されることが好ましいだろう。
【００３０】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、数種の互変異性体の一の形態で存在することができる。本発明は、個々の互変異性体として、あるいはその混合物として、式（Ｉ）で示される化合物のすべての互変異性体を包含することが理解できるだろう。
【００３１】
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を含みうることは明らかだろう。かかる塩基性官能基は、酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用することができる。医薬上許容される塩は、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。かかる塩は、無機および有機酸から形成することができる。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００３２】
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を含みうることは明らかだろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用することができる。医薬上許容される塩は、に記載されているものを含む。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を含む。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語および同様の用語、例えば「アルコキシ」は、すべての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各々の環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は、カルボサイクリック環．を含みうる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「５員のヘテロアリール」なる用語は、下記：
【化２】
2005533757.tif 000004
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００３８】
「６員のヘテロアリール」なる用語は、下記：
【化３】
2005533757.tif 000005
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００３９】
「６員のアリール」なる用語は：
【化４】
2005533757.tif 000006
を意味する。
【００４０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％の純度で、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％はｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解できるだろう。式（Ｉ）で示される化合物の不純な調製物を、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解できるだろう。好ましくは、可能である限り、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００４１】
本発明の化合物のいくつかは、結晶化することが可能であるか、または有機溶媒から再結晶される場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、水和水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。加えて、異なる結晶化条件は、異なる多形態の形態の結晶生成物の形成をもたらしうる。本発明は、全ての多形態の形態の式（Ｉ）で示される化合物をその範囲内に包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後において一般的な用途を有する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症、心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の症状において一般的な用途を有しうる。
【００４４】
さらなる用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する、これらすべての細胞型がＬｐ−ＰＬＡ２を発現する、いずれの障害が含まれる。このような障害の例として乾癬が挙げられる。
【００４５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能不全に関連しうる。
【００４６】
本発明の化合物は、また、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されるアミノホスホネートを包含する。
【００４７】
好ましい組み合わせ治療は本発明の化合物とスタチンを用いるものであろう。スタチンは周知のコレステロール低下剤であり、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）およびロスバスタチン（rosuvastatin）（Ｓ−４５２２またはＺＤ４５２２とも称される、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。
【００４８】
冠動脈心疾患は糖尿病の主たる死因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などのグリタゾン種の化合物を包含する。
【００４９】
治療用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体、所望により１種またはそれ以上のスタチンまたは抗糖尿病薬などの他の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適合したもの、あるいは坐剤としてのものを包含する。
【００５０】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液からなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性材料を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製することができ、ついで、ハードゼラチンカプセルに充填する；別法としては、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）で示される化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中における溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元することができる。典型的な坐剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物を結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。
【００５１】
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）で示される化合物を含有する。成人患者のための１日の投与計画は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2005533757.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005533757.tif 000008
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製することができる。
【００５３】
適当なアミド形成条件は、当該分野でよく知られており、式（ＩＩ）で示される酸を、式（ＩＩＩ）で示されるアミンで、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で処理することを含む。
【００５４】
式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、公知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、適当な還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはボロヒドリドナトリウムを用いる、適当なカルボニルおよびアミン前駆体間の還元アミノ化により調製することができることは、当業者には明らかだろう。かかる方法は、Richard Larock (VCH, 1989)による「Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations」（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の適当な前駆体を用いて相互変換することにより調製することができることは、当業者には明らかだろう。特に、Ｒ４がＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、該Ｈｅｔが、Ｎおよび所望によりＯまたはＳを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該Ｎが、Ｃ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく、これが、さらに置換されている、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４がＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、該Ｈｅｔが、Ｎおよび所望によりＯまたはＳを含有する５〜７員の飽和ヘテロサイクリル環であり、該Ｎが非置換である前駆体化合物から、アルキル化により合成することができる。アルキル化は、当業者にはよく知られており、多くの標準的な有機テキスト、例えば「Advanced Organic Chemistry' by Jerry March, fourth edition (Wiley, 1992)」（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。かくして、他の式（Ｉ）で示される化合物の相互変換による、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を構築する。
【００５６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2005533757.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同意義であり、Ｒ１５は、ベンジルまたはＣ（１−６）アルキル、例えばエチルまたはｔ−ブチルである］
で示される対応するエステルから、脱エステル化剤、例えば、Ｒ１５がｔ−ブチルである場合にトリフルオロ酢酸、またはＲ１５がエチルまたはベンジルである場合にジオキサン中の水酸化ナトリウムで処理することにより容易に調製することができる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物の合成全体を、下記スキームで説明する：
【化８】
2005533757.tif 000010
【００５８】
ＸがＣＨであるスキームに関して、エステル（ＩＶ）は、通常は、（Ｖ）を、Ｌ３が脱離基（例えば、Ｂｒ）であり、Ｒ１５が上記と同意義である（ＶＩ）、例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルまたはブロモ酢酸エチルである（ＶＩ）を用いて、例えば、ＴＨＦ中のＢｕＬｉ、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の水素化ナトリウムまたは二級または三級アミン、例えばジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でＮ−１アルキル化することにより調製される（工程ｃ）。
【００５９】
別法として、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨ２Ｓであり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成する場合、中間体（ＩＶ）は、工程（ｓ）、（ｃ）および（ｖ）：
（ｓ）メルドラム酸（ＸＸＩＩＩ）を、低温で、水素化ナトリウムで、処理し、ついで、フェニルイソチオシアネートと反応させ、続いて、Ｌ４が脱離基であるＲ１ＣＨ２−Ｌ４で処理すること；
（ｃ）上記した工程；
（ｖ）（ＸＸＶ）をトリフルオロ酢酸で処理すること；
により、公知の出発物質から合成することができる。
【００６０】
ＸがＣＨであり、Ｙがアルキレンである場合、工程（ｍ）、（ｈ）および（ｃ）（中間体（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）および（Ｖ））または工程（ｎ）および（ｐ）（中間体（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ））：
（ｍ）２−メチルピリジン（ＸＶＩＩＩ）を、ＴＨＦ中の、Ｌ４が脱離基であるＲ１−Ｚ−ＣＨ２−Ｌ４（ＸＶＩ）および強塩基、例えばＢｕＬｉで処理することにより、例えばＹがＺＣＨ２ＣＨ２である、２−アルキルピリジンの鎖を伸張すること；
（ｈ）４置換ピリジンを、例えば、Ｒ１６がＣｌである（ＸＶＩＩ）を、ＨＣｌおよびジオキサンで処理するか、またはＲ１６がオアリルである、例えば、水性エタノール中の（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌを用いて脱保護することにより４−ピリドンに変換すること；
（ｃ）上記した工程；
を用いることが好ましい。
【００６１】
別の経路において、３−エステル基は、Ｒ１７がＣ（１−６）アルキルである中間体（ＸＩＸ）から、Ｒ１７がｔＢｕであるジフェニルエーテル中で加熱することにより除去することができる（工程ｎ）；中間体（ＸＩＸ）は、２，６−ジオキソ−１，３−オキサジン（ＸＸ）およびエステル（ＸＸＩ）から、塩基、例えばＤＭＦ中のＮａＨまたはジクロロメタン中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで処理することにより形成される（工程ｐ）。
【００６２】
公知の出発物質から（ＸＸ）を合成することは、工程（ｙ）および（ｃ）：
（ｙ）テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中のアジドトリメチルシランで（ＸＸＶＩＩ）を処理すること；
（ｃ）上記した工程；
により行うことができる。
【００６３】
Ｘが窒素であり、ＹがＣＨ２Ｓである場合、工程（ｅ）および（ｃ）（中間体（ＩＸ）、（Ｘ））：
（ｅ）チオエステル形成反応。（ＩＸ）を、好ましくは、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、あるいは、ジクロロメタンのような溶媒中、二級または三級アミン塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミンの存在下、Ｒ１−Ｌ４で、処理すること；
（ｃ）上記した工程；
を用いることが好ましい。
【００６４】
Ｘが窒素であり、Ｙが（ＣＨ２）２である場合、中間体（ＶＩＩ）を、中間体（ＶＩＩＩ）（工程（ｄ））と、標準的なピリミドン環形成条件下、ベンゼンのような溶媒中で反応させることが好ましい。
【００６５】
すべての他の出発物質および中間体は、公知の化合物であるか、または文献の方法、例えばRichard Larock (VCH, 1989)の「Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations」（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法により調製することができることは、当業者には明らかだろう。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物の合成におけるいずれの工程で、望ましくない副反応を防止するために、分子内の１つまたはそれ以上の感受性基を保護することが必要であり、望ましいことは、当業者には明らかだろう。かくして、上記プロセスは、所望の化合物を得るために、中間工程または最終工程として脱保護を必要とする。かくして、別の方法に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の保護誘導体を反応に付して、存在する保護基または基を除去することにより、調製することができ、これは、本明細書のさらなる態様を形成する。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物の調製に用いられる保護基は、慣用的な方法で用いることができる。例えば、Theodora W Greenにより「Protective Groups in Organic Synthesis」およびPeter G M Wuts, second edition, (John WileyおよびSons, 1991)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものを参照のこと。また、かかる基を除去する方法も記載されている。かくして、ヒドロキシル基は、いずれの慣用的なヒドロキシル保護基を用いて保護することができる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、アルキル（例えば、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、ヘテロサイクリック基、例えばテトラヒドロピラニル、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）およびシリル基、例えば、トリアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）から選択される基を含む。ヒドロキシル保護基は、慣用的な方法により除去することができる。かくして、例えば、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロサイクリック基は、加溶媒分解により、例えば、酸または塩基条件下で加水分解することにより除去することができる。アラルキル基、例えば、トリフェニルメチルは、同様に、加溶媒分解、例えば、酸条件下での加水分解により除去することができる。アラルキル基、例えば、ベンジルは、貴金属触媒、例えば炭素担持パラジウムの存在下で水素化分解することにより開裂することができる。
【００６８】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００６９】
実施例
中間体および実施例の構造および純度は、以下に明示していない場合でも、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほぼすべてのケースにおいて）質量スペクトルにより確認した。
【００７０】
中間体Ａ１４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド
【化９】
2005533757.tif 000011
上部スターラー、コンデンサーおよびアルゴン注入口／排気口を備えた、３Ｌの３つ首フラスコを、４−トリフルオロ−メチルベンゼンボロン酸（９０．０ｇ、０．４７４ｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（８３．２９ｇ、０．４５０ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１．３Ｌ）、ついで、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４７４ｍＬ）および酢酸パラジウム（５．３２ｇ、０．０２３７ｍｏｌ）で満たした。撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間加熱還流し、ついで、１６時間にわたって室温に冷却した。反応混合物を、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）で濾過した。濾液を飽和ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ハイフロで濾過し、得られた透明で橙色の濾液を蒸発させて固体（約１２０ｇ、粗）とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、１０〜５０％のジクロロメタン、１０％工程）に付して、白色固体を得、これを煮沸したヘキサン（５００ｍＬ）中に溶解した。最終的には氷で結晶化し、固体として標題化合物を得、これを濾過し、氷冷したヘキサンで洗浄し、乾燥（８６．３３ｇ、７７％）した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７−８．０３（８Ｈ，ｍ）、１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
【００７１】
中間体Ａ２−  ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾニトリル
【化１０】
2005533757.tif 000012
４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および４−ブロモベンゾニトリルを用いて中間体Ａ１の方法により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．９９−７．９４（６Ｈ，ｍ）７．８６（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２４８、Ｃ１４Ｈ８ＮＦ３計算値２４７。
【００７２】
中間体Ａ３−  ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンジルアミン塩酸塩
【化１１】
2005533757.tif 000013
無水エタノール（５ｌ）および濃塩酸（２００ｍｌ）中の中間体Ａ２（９６．７ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（３０．０ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで、１６時間撹拌した。さらに、１０％の炭素担持パラジウム（２５．０ｇ、５４％Ｈ２Ｏペースト）を加え、混合物を、５０ｐｓｉで、さらに１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物の塩酸塩を、クリーム状固体（１０２．５ｇ、９１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６１（３Ｈ，ｓ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ−ＮＨ２）＝２３５、Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ計算値２５１。
【００７３】
中間体Ａ４−  Ｎ−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンジルアミン
【化１２】
2005533757.tif 000014
ジクロロメタン中の中間体Ａ１（１１．２ｇ）および４−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（８．９６ｇ）の溶液に、乾燥した４Åのモレキュラーシーブスを加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、エタノール中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１８．５ｇ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して乾燥して、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（×２）で抽出し、合した有機層を、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物を白色固体（１０ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．６５−２．９（３Ｈ，ｍ）、３．５−３．８（２Ｈ，ｂｒ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、３．９５−４．２（２Ｈ，ｂｒ）；７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．６８（４Ｈ，ｓ）。
【００７４】
トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの代わりにボロヒドリドナトリウムを用いること以外は、同様の方法で調製した：
中間体Ａ５−  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル−メチルアミン
【化１３】
2005533757.tif 000015
【００７５】
中間体Ａ６−  ８−チアゾール−２−イルメチル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化１４】
2005533757.tif 000016
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−クロロメチルチアゾール塩酸塩（２．１ｇ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５８ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７３ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中の１〜３％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（１．７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（４Ｈ，ｔ）２．６８（４Ｈ，ｔ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．９５（４Ｈ，ｓ）、７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２４１、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ計算値２４０。
【００７６】
２−クロロメチルピリジンおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから同様に調製した：
中間体Ａ７−  ８−ピリド−２−イルメチル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化１５】
2005533757.tif 000017
【００７７】
中間体Ａ８−  １−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−オン
【化１６】
2005533757.tif 000018
８−チアゾール−２−イルメチル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（中間体Ａ６）（１．５３ｇ）を、２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）中に溶解し、５５℃で１６時間加熱した。混合物を氷中で冷却し、４０％の水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ１２とした。混合物を、ジクロロメタン（×３）で抽出し、合した抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（１．２６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１（４Ｈ，ｔ）２．９１（４Ｈ，ｔ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）。
【００７８】
中間体Ａ７から同様に調製した：
中間体Ａ９−  １−ピリド−２−イルメチルピペリジン−４−オン
【化１７】
2005533757.tif 000019
【００７９】
中間体Ａ１０−  １−ベンジルオキシカルボニルメチルピペリジン−４−オン
【化１８】
2005533757.tif 000020
ピペリジン−４−オン塩酸塩（２．７１ｇ）を、ジクロロメタンおよびベンジルブロモアセテート（３．１７ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７．６６ｍｌ）を加えた。透明な溶液をわずかに加温し、５時間室温にした。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、所望の生成物（４．８７ｇ）を得た。この物質を、軽ペトロールでトリチュレーションして結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５０（４Ｈ，ｔ）２．９２（４Ｈ，ｔ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
【００８０】
中間体Ａ１１−  Ｎ−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル−メチルアミン
【化１９】
2005533757.tif 000021
ジクロロメタン中の１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−オン（中間体Ａ８）（１．２３ｇ）、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンジルアミン塩酸塩（中間体Ａ３）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．１３ｇ）および酢酸（０．３７６ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下４０時間撹拌した。溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）中に撹拌しながら加えた。有機層を分離し、水層を、塩化メチレンで再び抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて乾燥した。これにより固体（２．５７ｇ）を得、これをジクロロメタン中の２〜４％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより所望の生成物（１．８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．２−２．３（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．５６（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．８（５Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（実施例１と同様のＬＣ条件）、（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）４３２、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｓ計算値４３１。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。
【００８１】
中間体Ａ９および中間体Ａ３から同様に調製した：
中間体Ａ１２−  Ｎ−（１−ピリド−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチルアミン
【化２０】
2005533757.tif 000022
【００８２】
中間体Ａ１０および中間体Ａ３から、水酸化ナトリウムの代わりに重炭酸ナトリウムを用いること以外は、同様に調製した：
中間体Ａ１３−  Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル−メチルアミン
【化２１】
2005533757.tif 000023
【００８３】
中間体Ｂ１−  ４−クロロ−２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）キノリン
【化２２】
2005533757.tif 000024
ブチルリチウム（４．７６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１等量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−クロロキナルジン（２．４ｍｌ、１等量）の溶液に、−７８℃で滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（１．８２ｍｌ、１．２等量）を滴下し、１時間撹拌を続けた。室温に加温した後、溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、１０：１  ペトロール／酢酸エチル）により、標題化合物を白色固体（３．１６ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３（４Ｈ，ｍ）、６．８９−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３０４；Ｃ１７Ｈ１２３５ＣｌＦ２Ｎ計算値３０３。
【００８４】
中間体Ｂ２−  ２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【化２３】
2005533757.tif 000025
４−クロロ−２−（２，３−フルオロフェニルエチル）キノリン（中間体Ｂ１）（２．８３ｇ）を、塩酸（２Ｍ、１５ｍｌ）およびジオキサン（６ｍｌ）中で７２時間加熱還流した。反応混合物を、ジクロロメタン（９０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体（２．６１ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１５（４Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２８６；Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ計算値２８５。
【００８５】
中間体Ｂ３−  Ｔｅｒｔブチル［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］アセテート
【化２４】
2005533757.tif 000026
乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｂ２）（３３ｇ）のスラリーに、アルゴン雰囲気下、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４７ｍｌ）を滴下した。固体は添加の間に溶解した。混合物を室温に加温し、この温度で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２８ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この物質をヘキサン、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標題化合物（３５．７ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．．８−７．２（３Ｈ，ｍ）、７．２−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）、８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）。
【００８６】
中間体Ｂ４−  ［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸
【化２５】
2005533757.tif 000027
乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の［２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔブチル（中間体Ｂ３）（３５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、溶液を６８時間静置した。混合物を減圧下で蒸発させて、油性ガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。このように形成した固体を、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより所望の物質（３０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８−３．２（４Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．４（３Ｈ，ｍ）、７．４−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．９（２Ｈ，ｍ）、８．１５−８．３（１Ｈ，ｍ）。
【００８７】
中間体Ｃ１−  ３−アザイサト酸無水物
【化２６】
2005533757.tif 000028
無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１００ｇ、１等量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、３８〜４６℃で、１．２５時間にわたって、アジドトリメチルシラン（９７．９ｍｌ、１．１等量）を加えた。さらに３時間、温度を４０〜５０℃で保持し、ついで、混合物を３０分間還流し、室温に冷却し、エタノール（４３ｍｌ、１．１等量）を滴下した。１６時間撹拌して、白色固体を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥して、標題化合物（９０．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ）、８．３０−８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．６５−８．７（１Ｈ，ｄｄ）、１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８８】
中間体Ｃ２−  （２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル
【化２７】
2005533757.tif 000029
３−および６−アザイサト酸無水物の２：１混合物（３．５５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）（Synthesis 1982, 11, 972）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．９５ｇ、油中６０％、２３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（２．６４ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。氷／水を残渣に加え、１時間撹拌した。得られた桃色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥した。生成物は、［２，３−ｄ］および［３，２−ｄ］異性体の４：１混合物であった。標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２１（３Ｈ，ｔ）、４．１８（２Ｈ，ｑ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄｄ）、８．７７（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝２５１；Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ５計算値２５０。
【００８９】
また、以下の方法により標題化合物を調製することもできる：
Ｎ−メチルピロリドン（４２０ｍｌ）中の３−アザイサト酸無水物（中間体Ｃ１）（８４．３６ｇ、１等量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（９４ｍｌ、１．０５等量）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、４５〜５０℃で、ブロモ酢酸エチル（５７ｍｌ、１等量）を滴下した。５０℃で１６時間後、混合物を冷却し（氷浴）、水（５６０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。不溶性固体を濾過し、廃棄し、酢酸エチル層を、再び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、エーテル／軽ペトロールの１：１混合物でトリチュレートして、濾過し、洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体（５６．０ｇ）として得た。
【００９０】
中間体Ｃ３−  ５−（２，３−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2005533757.tif 000030
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、６０％の油中分散液）の氷冷撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１５分後、ｎ−ブチルリチウム（１８．７ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を反応温度を１０℃以下に保ちながら滴下した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（１１．０８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、２０分後に滴下し、混合物を室温に加温した。さらに１５分後、反応混合物を、水（１５０ｍｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合した抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて黄色油を得た。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）に付して、標題化合物を黄色油として、９．０５ｇ（７１％）得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、６．９２−７．０４（３Ｈ，ｍ）。
【００９１】
中間体Ｃ４−  （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【化２９】
2005533757.tif 000031
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５６２ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、６０％の油中分散液）の撹拌懸濁液に、５−（２，３−フルオロフェニル）−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｃ３）（３．６３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、（２，４−ジオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル（中間体Ｃ２）（３．２１ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽ペトロール）に付して、標題化合物を軽褐色固体として、１．８８ｇ（３１％）得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３１（３Ｈ，ｔ）、１．６３（９Ｈ，ｓ）、２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｑ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、７．０１−７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．６７−８．７１（２Ｈ，ｍ）。
【００９２】
また、以下の方法によっても標題化合物を調製した：
ジクロロメタン（７００ｍｌ）中の中間体Ｃ２（５５．９ｇ、１等量）および中間体Ｃ３（６３．５ｇ、１等量）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下、４５分にわたって、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４０ｍｌ、１．２等量）を滴下した。氷浴を除去し、さらに２．５時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−ジクロロメタン）に付して、ついで、軽ペトロールでトリチュレートして、標題化合物（８０．２７ｇ）を得た。
【００９３】
中間体Ｃ５−  （２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【化３０】
2005533757.tif 000032
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（中間体Ｃ４）（１．３５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、煮沸ジフェニルエーテル（１０ｍｌ）に撹拌しながら滴下した。２０分後、暗色溶液を室温に冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）を、混濁点に加えて、結晶として生成物を、７２４ｍｇ（６８％）得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ）、３．０２−３．０９（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ）、８．４９（１Ｈ，ｍ）、８．７６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、実測値（Ｍ＋１）＝３７３、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３計算値３７２。
【００９４】
以下の中間体を中間体Ｄ４の方法により調製した：
【表１】
2005533757.tif 000033
【００９５】
中間体Ｄ１−  ５−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
【化３１】
2005533757.tif 000034
ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（７．４５ｇ、油中６０％）に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２７０ｍｌ）を加え、混合物を氷塩浴で冷却した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６．８ｇ）を、温度を５〜１０℃に維持して、２０分にわたって滴下した。添加の間発泡に注意した。混合物を室温で１時間撹拌し、フェニルイソチオシアネート（２５．２ｇ）を１５分にわたって加えた。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、氷水浴で１５℃に冷却した。２，３−フルオロベンジルブロマイド（３８．６ｇ）を１０分にわたって加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（１．２Ｌ）および水間で分配した。有機層をさらに水、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、４０〜６０℃のペトロールでトリチュレートし、固体を濾過により回収した。メチルｔ．ブチルエーテルから結晶化して、標題化合物を淡黄色固体（５１．４ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．６４（６Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．５（６Ｈ，ｍ）、１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）実測値（Ｍ−１）＝４０４；Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４Ｓ計算値４０５。
【００９６】
中間体Ｄ２−  ２−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）−フェニルアミノ）酢酸エチル
【化３２】
2005533757.tif 000035
ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（１．０ｇ、油中６０％）に、アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（３０ｍｌ）を加えた。ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の５−（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−フェニルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１０．０ｇ）（中間体Ｄ１）の溶液を、室温で１５分にわたってシリンジにより加え、３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（４．５ｇ）を加え、混合物を６時間加熱した。混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、さらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた橙色油を、ジエチルエーテル／４０〜６０℃のペトロールでトリチュレートして固体を得、濾過により回収した。固体を、メチルｔ−ブチルエーテルから再結晶して、標題化合物（７．３７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ）、１．５５（６Ｈ，ｂｒｓ）、４．１９（２Ｈ，ｑ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５−７．５（８Ｈ，２ｘｍ）。
【００９７】
中間体Ｄ３−（２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化３３】
2005533757.tif 000036
（１−（２，３−フルオロベンジルチオ）−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−メチル）−フェニル−アミノ）酢酸エチル（中間体Ｄ２）（０．８５ｇ）を、室温で、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と一緒に一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（０．４３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．２６（２Ｈ，ｑ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、５．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．９５−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝４１８；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３Ｓ計算値４１７。
【００９８】
中間体Ｄ４−  ［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］酢酸
【化３４】
2005533757.tif 000037
ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体Ｄ３（２１．５６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、溶液を２．５時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を水中に溶解し、２Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿を回収し、連続して、水、エーテル、ついで、ヘキサンで洗浄した。固体を減圧下４０℃で乾燥し、標題化合物（２０．０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．５（２Ｈ，ｓ）、５．２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．３（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、７．４（２Ｈ，ｍ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３６２；Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３Ｓ計算値３６１。
【００９９】
中間体Ｅ１−  ３−（２，３−フルオロフェニル）プロピオン酸
【化３５】
2005533757.tif 000038
１０％のパラジウム／炭素触媒を含む、エタノール（２５０ｍｌ）中の２、３−フルオロ桂皮酸（９．１４ｇ）の溶液を、室温、大気圧下で５時間水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の固体（９．０５ｇ、等量）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）および７．０１（３Ｈ，ｍ）。
【０１００】
中間体Ｅ２−  ２−（２−［２−（２，３−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸エチル
【化３６】
2005533757.tif 000039
数滴のＤＭＦを含有する無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−（２，３−フルオロフェニル）プロピオン酸（中間体Ｅ１）（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリ（４．７ｍｌ、５３．８４ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。ついで、室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。酸塩化物を含有する残渣を、トルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｍｇ）を含有するトルエン（５０ｍｌ）中の（２−カルバモイルフェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。９０℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、固体残渣を水、アンモニア水溶液およびエーテルで洗浄して、標題化合物（６．９ｇ、８２％）をクリーム状固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ）、３．１３（２Ｈ，ｔ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｑ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｔ）、８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３７３；Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３計算値３７２。
【０１０１】
中間体Ｅ３−  ２−（２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）酢酸
【化３７】
2005533757.tif 000040
メタノール（３０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１８．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）中の２−（２−（２−（２，３−フルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸エチル（中間体Ｅ２）（６．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）中に溶解した。２Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化して固体を得、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物（５．９ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１１−３．３０（４Ｈ，ｍ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、７．１６−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｔ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｔ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝３４５；Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３計算値３４４。
【０１０２】
中間体Ｆ１−  Ｎ−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
【化３８】
2005533757.tif 000041
中間体Ａ４および中間体Ｄ４から、実施例１の方法により調製した。
【０１０３】
中間体Ｆ２−  Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
【化３９】
2005533757.tif 000042
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の中間体Ｆ１（６．４ｇ）に、トリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）を、室温で加えた。混合物を０．７５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、０〜１０％のメタノール：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、一晩静置した。これにより所望の生成物を固体（４．７ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ１．７−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．８５−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．５（２Ｈ，ｍ）、４．２５−５．９（７Ｈ，ｂｒｍｓ）、６．２８＋６．３３（１Ｈ，２ｘｓ）、７．０５−７．９（１４Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄｄ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）＝６７８；Ｃ３４Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値６７７。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。
【０１０４】
中間体Ｇ１−  ２−［２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレン−４−オキソ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル］酢酸
【化４０】
2005533757.tif 000043
この中間体の調製法は、国際出願ＷＯ０１／６０８０５Ａ１に記載されている。
【０１０５】
実施例１−  Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）アセトアミド
【化４１】
2005533757.tif 000044
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸（中間体Ｄ４）（０．８３７ｇ）、Ｎ−（１−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イル−メチルアミン（中間体Ａ１１）（１．０ｇ），Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．２３ｇ）およびジイソプロピルアミン（１．１３ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンおよび２Ｍの水酸化ナトリウム間で分配した。水層を、さらにジクロロメタンにより抽出し、合した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して暗色油を得た。この油を、メタノール：酢酸エチル中２〜４％の２Ｍのアンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物のフラクションを蒸発させて、残渣を、酢酸エチル：ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（０．９６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．２５−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．２（２Ｈ，ｍ）３．６５−３．８＋４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）３．８５＋３．９２（２Ｈ，２ｘｓ）、４．２２＋４．２７（２Ｈ，２ｘｓ）、４．７１＋４．７６（２Ｈ，２ｘｓ）、４．９−５．５５（２Ｈ，ｍ）、６．４３＋６．５１（１Ｈ，２ｘｓ）、６．７５−７．２（４Ｈ，ｍ）、７．２−７．４（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．８（９Ｈ，ｍ）８．３−８．５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ条件：３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ、１０ｍＭの酢酸アンモニウム中の０．１％のギ酸：０．０５％のギ酸を含有する９５％のアセトニトリルの勾配系を用いる、３μＭのＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム、流速３ｍｌ／分、注入容量５μｌ）、（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）７７５；Ｃ４１Ｈ３５Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓ２計算値７７４。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。
【０１０６】
実施例２−  Ｎ−（１−（ブト−３−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルビフェン−４−イルメチル）アセトアミド
【化４２】
2005533757.tif 000045
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のＮ−（ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２，３−フルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４’−トリフルオロ−メチルビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロアセテート（中間体Ｆ２）（０．１０ｇ）、４−クロロブト−１−エン（０．０２０ｇ）、無水炭酸カリウム（０．０８１ｇ）および無水ヨウ化ナトリウム（０．００４ｇ）の混合物を、１００℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を分離し、蒸発して乾燥し、水中０．１％のトリフルオロ酢酸：アセトニトリル勾配系で満たしたＳＵＰＥＲＣＯＳＩＬ（登録商標）５μＭを含む、１０ｃｍ×２．１ｃｍＳＵＰＥＬＣＯ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラムでのGilson Autoprep PLCに付した。純粋な試料を、飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタン間で分配し、有機層を蒸発させて標題化合物（０．０２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（実施例１と同様のＬＣ条件）、（ＥＳＩ＋）実測値（Ｍ＋１）７３２；Ｃ４１Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値７３１。ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％。
【０１０７】
以下の実施例を、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンを用いて、実施例１の一般的方法により調製した。：
【表２】
2005533757.tif 000046
【表３】
2005533757.tif 000047
【０１０８】
以下の実施例を、中間体F2および適当なアルキル化剤から、実施例2の一般的に方法により調製した:
【表４】
2005533757.tif 000048
【０１０９】
【表５】
2005533757.tif 000049
【０１１０】
【表６】
2005533757.tif 000050
【０１１１】
【表７】
2005533757.tif 000051
【０１１２】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン
酵素活性は、合成基質（Ａ）のターンオーバー速度を、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で測定することで決定した。
【化４３】
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【０１１３】
アッセイは９６ウェルタイタープレートにて行われた。
亜鉛キレート化カラム、ブルー・セファロース・アフィニティー・クロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ−ＰＬＡ２をバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外濾過に付した後、酵素を６ｍｇ／ｍｌにて４℃で貯蔵した。化合物またはビヒクルと緩衝液を含むアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアップした。最終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および最終０．１ｎＭのＬｐＰＬＡ２を与えるための１０μｌの希釈した酵素を添加することによって反応を開始させた。
反応を４０５ｎｍ、３７℃で２０分間、自動混合を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。
【０１１４】
結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、それは＜０．１ないし１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。
【国際調査報告】
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