(57)【要約】本発明は、ムスカリン受容体アゴニストとしてのテトラヒドロキノリン化合物、それを含む組成物、前記化合物を使ってムスカリン受容体の活性を阻害する方法、前記化合物を使ってムスカリン受容体に関係する疾患状態を処置する方法、および前記化合物を使った処置に適する対象を同定する方法に関する。
2005519060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iの化合物ならびにその塩および異性体：
【化１】
2005519060.tif 000020
［式中、
R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC2-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニル、置換されていてもよいS-C1-6-アルキル、置換されていてもよいS-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいS-C2-6-アルキニルからなる群より選択される一価基であり、
mは0、1または2であり、
C3-C4はCH2-CHもしくはCH＝Cであるか、またはC4がCHでありかつC3が存在せず、
R2およびR3は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはR2とR3が全体として環系を形成するように選択され、
各R4およびR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール-C1-6アルキル、および置換されていてもよいアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
L1およびL2は、-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であって、L1およびL2の一方だけを-S-、-NH-および-O-から選択することができ、
Yは、O、S、およびH2からなる群より選択され、
Xは、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-、および-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)からなる群より選択される二価基であって、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、置換されていてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニルからなる群より独立して選択され、
RNは、水素および置換されていてもよいC1-6-アルキルからなる群より選択される］。
【請求項２】
R1が、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、および置換されていてもよいO-C1-6-アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化２】
2005519060.tif 000021
が、
【化３】
2005519060.tif 000022
［式中、R8は0回、1回または2回存在し、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択される］
からなる群より選択されることになるように、R2、R3、m、C3-C4が選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
C3-C4、m、R2およびR3が、水素であるか、または
【化４】
2005519060.tif 000023
が
【化５】
2005519060.tif 000024
からなる群より選択されるような形で、R2とR3が全体として環系を形成するように選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が、水素、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
mが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化６】
2005519060.tif 000025
が
【化７】
2005519060.tif 000026
になるように、mが0であり、C3が存在せず、C4がCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
YがOおよびH2からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
L1およびL2が、-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、および-N＝C(R7)-からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ia：
【化８】
2005519060.tif 000027
［式中、R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C2-6-アルケニルからなる群より選択され、R2、R3、R4、X、Y、R6、およびR7は、請求項１で定義したとおりである］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
置換されていてもよいC1-6-アルキルが、無置換C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシアルキルからなる群より選択され、YがOおよびH2からなる群より選択され、Xが-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-からなる群より選択され、L1およびL2が-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、および-N＝C(R7)-からなる群より独立して選択され、R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C1-6アルキルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデン-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237F）、6-tert-ブチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(3-ブチリデン-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-���ル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ブロモ-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(-)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン)-2-メトキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ペンチルビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イルメチル)アリル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-フルオロプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(S)-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メチル-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-7-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-7-メチル-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-5-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-
1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-アリルオキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビ��クロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-6-メトキシ]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-{3-[3-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロピル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
i）1つ以上の、請求項１で定義した式Iの化合物、および
ii）少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体
を含む組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係し、請求項１で定義した式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
コリン受容体がムスカリン受容体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
コリン受容体がムスカリンM1受容体サブタイプである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
コリン受容体がムスカリンM4受容体サブタイプである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
生理的に有益な応答が、ムスカリンM2またはM3受容体サブタイプとの対比で、ムスカリンM1受容体サブタイプの選択的な調節に関係する。請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
化合物がムスカリン作動薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
コリン受容体の活性を増大させる方法であって、コリン受容体、またはコリン受容体を含む系を、請求項１で定義した少なくとも1つの化合物の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項２２】
哺乳動物における障害に関係する症状を処置または予防または軽減する方法であって、請求項１で定義した少なくとも1つの化合物の有効量を投与することを含み、前記障害がムスカリン受容体、たとえばM1ムスカリン受容体サブタイプに関係する方法。
【請求項２３】
障害が、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
障害が、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
疾患または障害が精神障害であり、生理的に有益な応答が、M1作動作用、M1およびM4作動作用、M1作動作用とD2拮抗作用の両方、またはM1およびM4作動作用とD2拮抗作用に関する調節によるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障からなる群より選択される疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン受容体、特にムスカリン受容体に作用する化合物に関する。本発明は、ムスカリン受容体、特にムスカリン受容体のM1およびM4サブタイプを含む、コリン受容体の作動薬である化合物を提供する。また本発明は、コリン受容体に関係する状態を調節するために、特にムスカリン受容体、たとえばM1および/またはM4受容体サブタイプに関係する疾患状態を処置または軽減するために、本発明が提供する化合物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系において、神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する。ムスカリン受容体は、中枢神経系で高次認知機能を媒介するという重要な役割を果たすと共に、末梢副交感神経系でも重要な役割を果たし、そこでは心臓応答、呼吸応答、消化応答、内分泌応答および外分泌応答を媒介している。5種類のムスカリン受容体サブタイプM1〜M5が同定されている。ムスカリンM1受容体サブタイプは主に大脳皮質に発現しており、高次認知機能の制御に関与していると考えられる。M2受容体は心臓に見いだされる主要サブタイプであり、心拍数の制御に関与している。M3受容体は多くの末梢組織に広く発現しており、胃腸管および尿路の刺激ならびに発汗および唾液分泌に関与していると考えられる。M4受容体は脳内に存在し、歩行運動に関与しているのだろう。M5受容体は脳内に存在し、その役割はまだよく分かっていない。M1およびM4は特にドーパミン作動系と関連づけられている。
【０００３】
認知障害を伴うアルツハイマー病などの状態には、脳内アセチルコリン含量の低下が付随する。これは、高次過程に決定的な関与をする連合皮質および海馬を含む脳の複数の領域を広く神経支配している前脳基底部のコリン作動性ニューロンが変性した結果であると考えられる。
【０００４】
アセチルコリンレベルを上昇させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルを上昇させることと、アセチルコリンを代謝する酵素アセチルコリンエステラーゼ（AChE）を阻害することに集中して行われてきた。コリンまたはホスファチジルコリンの投与によって中枢コリン作動系機能を強化する試みは成功していない。AChE阻害剤は治療効力を示したが、腹部痙攣、悪心、嘔吐および下痢などの末梢アセチルコリン刺激によるコリン性副作用を頻繁に起こすことがわかっている。これらの胃腸副作用は、処置を受けた患者の約3分の1に観察されている。また、タクリンなどの一部のAChE阻害剤は、有意な肝毒性を引き起こし、患者の約30％に肝トランスアミナーゼの上昇が認められることもわかっている。AChE阻害剤の有害作用は、それら阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。
【０００５】
精神分裂病のドーパミン仮説によると、この疾患の陽性症状の基礎にはドーパミン神経伝達の増加があるとされ、この仮説は、ドーパミン受容体遮断がそのような精神病症状の緩和に有効であることを示す証拠によって裏付けられている。さらに、脳内でのドーパミン神経伝達を増進する薬物は、人間に精神病様のエピソードを引き起こし、精神分裂病患者では精神病症状を悪化させる。動物実験では、ドーパミン神経伝達を増加させる薬物は、よじ登り行動や歩行運動の増加、プレパルスインヒビション（prepulse inhibition）の欠損などといった行動効果を引き起こす。既知の抗精神病薬およびドーパミン受容体拮抗薬は、これらの行動効果を遮断することができる。残念なことに、ドーパミン受容体拮抗薬は、動物モデルにおけるカタレプシーの誘導から予測されるように、患者に重篤な錐体外路副作用も引き起こす。これらの錐体外路副作用には、振戦、動作緩慢、静坐不能、および遅発性ジスキネジアが含まれる。
【０００６】
これらの観察結果も理由の一つになって、痴呆を処置するために、M1受容体作動薬活性を持つ薬剤の発見が求められてきた。しかし、既存の薬剤は、さまざまなムスカリン受容体サブタイプでのその作用に、特異性を持っていない。アレコリンなどの既知のM1ムスカリン作動薬は、M2受容体サブタイプおよびM3受容体サブタイプの弱い作動薬であることもわかっており、M2受容体およびM3受容体を介した副作用が用量制限因子になることが大きな理由となって、認知障害の処置には有効でない。
【０００７】
キサノメリン（xanomeline）（Shannonら，J．Pharmacol．Exp．Ther. 1994，269，271；Shannonら，Schizophrenia Res. 2000，42，249）は、A10ドーパミン細胞を阻害する（ただしA9ドーパミン細胞は阻害しない）にもかかわらず、ドーパミン受容体にはほとんどまたは全く親和性を持たないM1/M4選択的なムスカリン受容体作動薬である。チアジアゾール誘導体PTACは、ムスカリンM2受容体およびM4受容体に部分作動薬効果を持ち、ムスカリンM1受容体、M3受容体およびM5受容体には拮抗薬効果を持つと共に、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Shannonら，European Journal of 薬理学，1998，356，109）。
【０００８】
最近、キサノメリンを含むムスカリン作動薬は、動物モデルにおいて活性であり、既知の抗精神病薬に似たプロファイルを持つが、カタレプシーを引き起こさないことが、示されている（Bymasterら，Eur．J．Pharmacol. 1998，356，109、Bymasterら，Life Sci. 1999，64，527、Shannonら，J．Pharmacol．Exp．Ther. 1999，290，901、Shannonら，Schizophrernia Res. 2000，42，249）。さらにキサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想、嫌疑、絶叫および幻覚などの精神病性行動症状を減少させることが示されたが（Bodickら，Arch．Neurol. 1997，54，465）、キサノメリンによる処置は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限する副作用を誘発した。
【０００９】
1,2,5-チアジアゾールの類似体は、中枢ムスカリン受容体に高い親和性と選択性を持つと共に、ドーパミン受容体に対する親和性を持っていないにもかかわらず、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Sauerbergら，J．Med．Chem. 1998，41，4378）。
【００１０】
本発明者らは、精神分裂病に関係する陽性症状を減少させると同時に陰性症状および認知障害を改善する分子を、精神障害の新しい処置薬として開発することに、自らの努力目標の一つを設定した。本発明者らの目的は、D2拮抗薬活性を合わせ持つムスカリンM1および/またはM4作動薬が、高用量のD2拮抗作用を単独で作用させた場合に起こる副作用を示さずに、優れた抗精神病効力を持ちうることを証明することである。本発明化合物の一部が持っているD2拮抗薬特性は、この疾患の陽性症状を減少させる一因となりうる。
【００１１】
大脳皮質および海馬（高次認知機能に関与する領域）におけるM1受容体およびM4受容体の分布から考えて、これらの化合物が持つM1および/またはM4作動薬特性は、認知低下を軽減し、おそらくは精神分裂病に関係する他の陰性症状を緩和しうる（Friedman，Biol．Psychiatry，1999，45，1、Rowley，J．Med．Chem. 2001，44，477、Felder，J．Med．Chem. 2000，43，4333）。中枢神経系活性のこのユニークな組合せが1分子中に存在することは前例がなく、これは、制限因子となる副作用プロファイルを持たない優れた臨床特性を示す全く新しい種類の抗精神病薬の開発につながりうる。
【００１２】
US 3,324,137およびUS 3,365,457には、N-[インドリル-低級アルカノイル]-1,5-イミノシクロアルカンおよびイミノシクロアルカンが記載されており、これらは本発明には包含されない。
【００１３】
EP 0 584 487には、ピペラジン環に連結された4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピロール類が記載されており、これらは本発明には包含されない
Mokroszら（Pharmazie，52，1997，6，p.423）は、インドリン-2(1H)-オン、キノリン-2-(1H)-オンおよびイソキノリン-1-(2H)-オンのN[3-(4-アリール)-1-ピペラジニル)プロピル]誘導体を記載しており、これらの誘導体は本発明には包含されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、以下の式Iの新規化合物、ならびにその塩および異性体を提供する。
【００１５】
【化９】
2005519060.tif 000003
［式中、
R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC2-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニル、置換されていてもよいS-C1-6-アルキル、置換されていてもよいS-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいS-C2-6-アルキニルからなる群より選択される一価基であり、
mは0、1または2であり、
C3-C4はCH2-CHもしくはCH＝Cであるか、またはC4がCHでありかつC3が存在せず、
R2およびR3は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはR2とR3が全体として環系を形成するように選択され、
各R4およびR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール-C1-6アルキル、および置換されていてもよいアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
L1およびL2は、-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であって、L1およびL2の一方だけを-S-、-NH-および-O-から選択することができ、
Yは、O、S、およびH2からなる群より選択され、
Xは、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-、および-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)からなる群より選択される二価基であって、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、置換されていてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニルからなる群より独立して選択され、
RNは、水素および置換されていてもよいC1-6-アルキルからなる群より選択される。］
【００１６】
さらに本発明は、
i）1つ以上の式Iの化合物、および
ii）少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体
を含む組成物も提供する。
【００１７】
また本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係する方法も提供する。一態様として、ある方法では、有効量の式Iの化合物が投与される。
【００１８】
したがって本発明は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法であって、前記障害がムスカリン受容体、たとえばM1ムスカリン受容体サブタイプに関係する方法を提供する。一態様として、ある方法では、有効量の式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物が投与される。本発明の方法によって処置することができる具体的障害としては、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障などがあげられる。
【００１９】
また本発明は、精神障害を処置する方法であって、生理的に有益な応答が、M1作動作用、M1およびM4作動作用、M1作動作用とD2拮抗作用の両方、またはM1およびM4作動作用とD2拮抗作用に関する調節によるものである方法も提供する。
【００２０】
また本発明は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用も提供する。
【００２１】
したがって本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障からなる群より選択される疾患または障害を処置するための医薬を製造する方法を提供する。
【００２２】
さらに本発明は、コリン受容体の活性を増大させる方法も提供する。一態様として、ある方法では、コリン受容体またはコリン受容体を含む系を、少なくとも一つの式Iの化合物の有効量と接触させることにより、コリン受容体の活性を増大させる。
【００２３】
本発明は、1つ以上の本発明化合物と、本発明の方法を実施するための指示とを含むキットを提供する。ある態様では、指示は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減するための指示であり、前記障害はムスカリン受容体、たとえばM1ムスカリン受容体サブタイプに関係する。別の態様では、指示は、コリン受容体活性を増大させるため、またはコリン受容体を活性化するための指示である。
（発明の説明）
【００２４】
本明細書では、技術用語を定義づけるために、以下の定義がそのまま使用されるものとする。
【００２５】
「作動薬（agonist）」という用語は、それをある受容体と接触させた場合にその受容体の活性を増大させる化合物と定義される。
【００２６】
「拮抗薬（antagonist）」という用語は、ある受容体への結合に関して作動薬または逆作動薬と競合し、よってその受容体に対する作動薬または逆作動薬の作用を阻害または遮断する化合物と定義される。しかし、拮抗薬（「中性」拮抗薬（"neutral" antagonist）とも呼ばれる）は、構成的受容体活性には影響を及ぼさない。
【００２７】
「逆作動薬（inverse agonist）」という用語は、ある受容体の基礎活性（すなわちその受容体が媒介するシグナル伝達）を低下させる化合物と定義される。このような化合物は負の拮抗薬（negative antagonist）とも呼ばれる。逆作動薬は、リガンドが何も存在しない場合の基礎状態と比較して、ある受容体に不活性状態をとらせるような、その受容体のリガンドである。したがって、拮抗薬は作動薬の活性を阻害することができるのに対して、逆作動薬は、作動薬の不在下で受容体のコンフォメーションを変化させることができるリガンドである。逆作動薬の概念はBondらがNature 374:272（1995）で検討している。具体的に述べると、Bondらは、リガンド非結合型β2-アドレナリン受容体が不活性コンフォメーションと自発的活性コンフォメーションとの平衡状態にあると提唱した。作動薬は活性コンフォメーションをとっている受容体を安定化すると提唱されている。逆に、逆作動薬は、不活性受容体コンフォメーションを安定化すると考えられている。したがって、拮抗薬が作動薬を阻害することによってその活性を発揮するのに対して、逆作動薬は、リガンド非結合型受容体が自発的に活性コンフォメーションに変わるのを阻害することにより、作動薬の不在下でもその活性を発揮することができる。
【００２８】
「M1受容体」という用語は、分子クローニングおよび薬理学によって特徴づけられるm1ムスカリン受容体サブタイプの活性に相当する活性を持つ受容体と定義される。
【００２９】
「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物、たとえばヒトなどの哺乳動物を指す。
【００３０】
「選択的」という用語は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答を引き出すのに十分な量の化合物が、他の受容体タイプの活性にはそれより実質的に小さい効果しかもたらさないか、または何の効果をもたらさないという、化合物の性質と定義される。
【００３１】
作動薬のEC50とは、R-SATなどのインビトロアッセイで見られる最大応答の50％を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。逆作動薬の場合、EC50は、基礎レベル（化合物なしのレベル）に対してR-SAT応答の50％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。
【００３２】
薬理活性化合物の「同時投与」という用語は、本明細書では、2つ以上の別個の化学物質の送達を指し、インビトロであるかインビボであるかを問わない。同時投与とは、別個の薬剤の同時投与、薬剤混合物の同時投与、ならびに、一つの薬剤を送達した後に第2の薬剤または追加の薬剤を送達することを指す。いずれの場合も、同時投与される薬剤は互いに共同して働くことが意図されている。
【００３３】
本発明に関して、「C1-6-アルキル」という用語は、最も長い鎖が1〜6個の炭素原子を持っている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどを意味する。
【００３４】
本発明に関して、「C2-8-アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の二重結合とを持っている直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C2-8-アルケニル基の具体例には、アリル、ホモ-アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがある。2個以上の二重結合を持つC2-8-アルケニル基の具体例としては、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルおよびオクタトリエニル基、ならびにこれらの分枝鎖型があげられる。不飽和（二重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。
【００３５】
本発明に関して、「C2-8-アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の三重結合とを含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C2-8-アルキニル基の具体例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル基、ならびにそれらの分枝鎖型がある。不飽和（三重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。2個以上の結合が不飽和であってもよいので、当業者には知られているように、ジ-インまたはエンジ-インは「C2-8-アルキニル」である。
【００３６】
本発明に関して、「C3-8-シクロアルキル」という用語は、炭素原子だけを含む3員、4員、5員、6員、7員および8員環を包含し、一方、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子と1〜3個のヘテロ原子とが環を構成している3員、4員、5員、6員、7員および8員環を意味する。これらヘテロシクリル基のヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。
【００３７】
「ヘテロシクリル」基という用語は、その定義がラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を包含することになるように、1個以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでもよい。
【００３８】
C3-8-シクロアルキル環およびヘテロシクリル環は、芳香族π電子系が生じないような位置に任意に1個以上の不飽和結合を持っていてもよい。
【００３９】
ヘテロシクリル環は、その定義に二環式構造が包含されるように、任意にアリール環に縮合していてもよい。そのような縮合ヘテロシクリル基の例は、一つの結合を、置換されていてもよいベンゼン環と共有しているものである。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造があげられるが、これらに限るわけではない。
【００４０】
「C3-8-シクロアルキル」の具体例は、炭素環シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、1,2-シクロヘプタジエン、1,3-シクロヘプタジエン、1,4-シクロヘプタジエンおよび1,3,5 シクロヘプタトリエンである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」の具体例は、複素環テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、1,3-オキサチオランである。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で行うか、複素環の炭素原子を介して行うか、ベンゾ縮合誘導体の場合には、ベンゼノイド環の炭素を介して行うことができる。
【００４２】
本発明に関して、「アリール」という用語は、炭素環式芳香環または炭素環式芳香環系を意味する。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環が、または少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのC3-8-シクロアルキルとが、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。「アリール」環の具体例には、置換されていてもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルがある。アリール基の一例はフェニルである。「アリール」という用語は、環形成炭素原子の1つを介して結合していて、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される1個以上の任意の置換基を持っている、芳香族基、典型的にはベンゼノイド基にかかわる用語である。上述のように、アリール基はフェニルであることができ、最も好適には、1個または2個の同じまたは異なる上記置換基を持つ置換フェニル基であることができる。置換パターンの一つはパラおよび/またはメタである。アリール基の代表例として、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニルがあげられるが、これらに限るわけではない。
【００４３】
本発明に関して、「アリール(C1-6-アルキル)」という用語は、C1-6-アルキル基を介して結合している上に定義した炭素環式芳香環を意味する。
【００４４】
アリールヘテロアルキルという用語は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも1個の原子を鎖中に追加的に含んでいるC1-6-アルキルテザーを介して、置換基として結合している、上に定義したアリール基と解釈すべきである。
【００４５】
本発明に関して、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中の1個以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンおよび酸素を含む群から選択される1個以上のヘテロ原子で置き換えられている複素環式芳香族基を意味する。
【００４６】
また、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのヘテロアリール環、少なくとも2つのヘテロアリール環、少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのヘテロシクリル環、または少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのC3-8-シクロアルキル環が、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、1個のO原子もしくはS原子または最大4個のN原子あるいは1個のO原子もしくはS原子と最大2個のN原子との組合せをさらに含む芳香族C2-6環式基、およびそれらの置換体ならびにベンゾ縮合誘導体およびピリド縮合誘導体であって、典型的には環形成炭素原子の1つを介して結合しているものにかかわる用語であると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-ヒドロキシアルキル、C1-6-アミノアルキル、C1-6-アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される1個以上の置換基を持つことができる。ヘテロアリール基の具体例は、上記の一覧から選択される互いに同じであっても異なってもよい0個、1個または2個の置換基を持つ5員および6員芳香族複素環系である。ヘテロアリール基の代表例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、およびテトラゾール、ならびにフラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、キオノリン（quionoline）、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、プテリジン、ピロール、フェノキサゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、インダゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの無置換体、一置換誘導体、または二置換誘導体があげられるが、これらに限るわけではない。最も典型的な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキルである。
【００４８】
「O-C1-6-アルキル」という用語を本明細書で使用する場合、これは、C1-6-アルキルオキシまたはアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどを意味する。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００５０】
「置換されていてもよい」という用語を本明細書で使用する場合、これは、問題の基が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、オキソ（エノール互変異性体として表すこともできる）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ（エノール系に存在する場合はケト互変異性体として表すこともできる）、ニトロ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、ホルミル、モノ-およびジ-(C1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン-C1-6-アルキル、トリハロゲン-C1-6-アルキル、およびハロから選択される1個以上の基で、1回または数回、たとえば1〜5回、1〜3回、または1〜2回、置換されていてもよいことを意味する。一般に、上記の置換基は、要すれば、さらに置換されていてもよい。
【００５１】
「塩」という用語は、アミンなどの官能基の塩基型を、適当な酸、たとえば無機酸（例：ハロゲン化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、もしくはヨウ化水素酸、または硫酸、硝酸、リン酸など）や、有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸）で処理することによって得ることができる、薬学的に許容できる酸付加塩を意味する。
【００５２】
本発明の方法はコリン受容体の調節に関する。前記コリン受容体は、典型的には、ムスカリン受容体であり、コリン受容体の一例はM1受容体サブタイプのムスカリン受容体である。実施例からわかるように、適切な態様として、コリン受容体はムスカリンM1受容体サブタイプとムスカリンM4受容体サブタイプのどちらか一方または両方であることができる。本発明の方法における生理的に有益な応答は、典型的には、M2もしくはM3受容体サブタイプとの比較でM1受容体サブタイプの特異的な活性化、またはM2もしくはM3受容体サブタイプとの比較でM1およびM4受容体サブタイプの特異的な活性化に関係する。さらにまた、本発明の方法における生理的に有益な応答は、典型的には、式Iまたは式IAの化合物の作動薬活性に関係する。たとえば、一態様として、式Iまたは式IAの化合物は、M1作動薬またはM1およびM4作動薬などのムスカリン作動薬である。
【００５３】
本発明のさらにもう一つの側面はコリン受容体の活性を増大させる方法に関する。一態様として、ある方法では、コリン受容体またはコリン受容体を含む系を、上に定義した式Iまたは式IAの化合物の少なくとも1つの有効量と接触させる。
【００５４】
これに関連する本発明の一側面は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法に向けられる。一態様として、ある方法では、有効量の式Iまたは式IAの化合物を投与し、前記障害がムスカリン受容体、たとえばM1ムスカリン受容体サブタイプに関係する。
【００５５】
M1ムスカリン受容体サブタイプに関係する障害は、典型的には、精神障害である。本発明の方法によって処置することができる適切な精神障害は、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇を含む群より選択することができる。
【００５６】
M1ムスカリン受容体サブタイプに関係する障害は精神障害であるとは限らない。たとえば、眼内圧上昇はM1ムスカリン受容体サブタイプに関係している。したがって本発明方法の対象となる障害には非精神障害も含まれる。
【００５７】
本発明方法の対象となる障害は、さらに、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障を含む群から選択することができる。
【００５８】
上述のように、本発明の化合物は、ムスカリンM1受容体サブタイプに対して高い選択性および親和性を持っている。また、実施例からわかるように、本化合物は、M1受容体サブタイプとM4受容体サブタイプの一方または両方に対して、他の受容体、たとえばM2、M3およびM5受容体サブタイプとの比較で選択的に、高い親和性を持っている。本発明の化合物は、典型的には、少なくとも部分的に、M1作動薬またはM1およびM4作動薬として作用する。
【００５９】
本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対する親和性も持っている。精神分裂病に関するドーパミン仮説に関連して上で述べたように、ムスカリン作動薬としてもドーパミン拮抗薬としても作用する化合物は、多くの精神障害を適切に処置するための手がかりになりうる。したがって本発明は、ムスカリン作動薬、特にM1作動薬またはM1およびM4作動薬として作用すると共にD2拮抗薬またはD2逆作動薬としても作用する本発明の化合物を使って、精神障害を処置する方法にも向けられる。したがって本発明の方法は、疾患が精神障害であり、生理的に有益な応答が、M1作動作用、M1およびM4作動作用、M1作動作用とD2拮抗作用の両方、またはM1およびM4作動作用とD2拮抗作用に関する調節よるものであるような方法であることができる。
【００６０】
本発明の一側面として、本発明の化合物は、M1作動薬として、またはM1およびM4作用薬として、またはM1作動薬かつD2拮抗薬として、またはM1およびM4作動薬かつD2拮抗薬として作用する本発明の化合物による抗精神病活性を持つ、抗精神病剤である。
【００６１】
本発明のもう一つの側面は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式IAの化合物、薬学的に許容できるその塩、いずれかの物質を含む医薬組成物の使用に関する。この医薬は、上述したような受容体に関連する疾患を処置するための医薬、および上述したような障害のための医薬であることができる。これに関連する本発明の側面は、上に定義した式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の有効量を、薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤と共に含んでいる医薬組成物に向けられる。
【００６２】
本発明は、以下の式Iの新規化合物ならびにその塩および異性体を提供する。
【００６３】
【化１０】
2005519060.tif 000004
［式中、
R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC2-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニル、置換されていてもよいS-C1-6-アルキル、置換されていてもよいS-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいS-C2-6-アルキニルからなる群より選択される一価基であり、
mは0、1または2であり、
C3-C4はCH2-CHもしくはCH＝Cであるか、またはC4がCHでありかつC3が存在せず、
R2およびR3は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはR2とR3が全体として環系を形成するように選択され、
各R4およびR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6-アルキル、OC1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、およびアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
L1およびL2は、-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であって、L1およびL2の一方だけを-S-、-NH-および-O-から選択することができ、
Yは、O、S、およびH2からなる群より選択され、
Xは、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-、および-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)からなる群より選択される二価基であって、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、置換されていてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニルからなる群より独立して選択され、
RNは、水素、および置換されていてもよいC1-6-アルキルからなる群より選択される］。
【００６４】
本発明者らは、本発明の化合物が、M1ムスカリン受容体に対して高い親和性および特異性を持つことを見いだした。本発明の化合物は、M1ムスカリン受容体サブタイプの調節に関係する数多くの状態に役立ちうる。
【００６５】
式Iの化合物は、典型的には、R1が、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C2-6-アルケニルからなる群より選択されるものである。R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキルからなる群より選択することができる。R1は、典型的には、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、および置換されていてもよいO-C1-6-アルキルからなる群より選択することができる。最も典型的には、R1は、置換されていてもよいC4-アルキル、置換されていてもよいC5-アルキル、置換されていてもよいC4-アルキリデン、および置換されていてもよいO-C1-6-アルキルからなる群より選択される。好ましい一態様として、R1は、無置換C4-アルキル、無置換C5-アルキル、または無置換O-C3-アルキル、たとえばn-ブチル、n-ペンチル、またはn-プロピルオキシなどであることができる。
【００６６】
本発明の具体的一態様では、式Iの化合物は、R1が無置換C1-6-アルキルおよびC1-6-アルコキシアルキルからなる群より選択される置換されていてもよいC1-6アルキルであるものである。このC1-6-アルコキシアルキルはC1-3アルコキシC1-3アルキルであることができる。このC1-6アルコキシアルキルは、典型的には、メトキシプロピル、エトキシエチル、プロピルオキシメチル、およびメトキシエチルである。
【００６７】
本発明の一態様として、式Iの化合物は、ピペリジン類、二環式ピペリジン類、3-4不飽和ピペリジン類、または二環式3-4不飽和ピペリジン類である。この態様では、C3-C4結合が単結合であって、ピペリジン環または二環式ピペリジン環を形成することができる。もう一つの選択肢として、ピペリジンは3-4不飽和であってもよい。すなわち、3-4不飽和ピペリジンまたは二環式3-4不飽和ピペリジンが形成されるように、C3-C4は二重結合（C3＝C4）であってもよい。
【００６８】
本発明のもう一つの態様では、mが0であり、C3が存在せず、同時にC4はCHであると、結果としてアゼチジン環が得られる。アゼチジンの二環式類似体も包含される。
【００６９】
もう一つの態様では、mが0であると、C3-C4が単結合または二重結合である場合には、結果としてそれぞれピロリジン環または3-ピロリンが得られる。ピロリジン環または3-ピロリンの二環式類似体も包含される。さらにもう一つの好適な態様では、mが2であると、7員環が形成される。ある一態様では、mは1である。
【００７０】
ある態様では、
【００７１】
【化１１】
2005519060.tif 000005
が、
【００７２】
【化１２】
2005519060.tif 000006
［式中、R8は0回、1回または2回存在し、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択される］
から選択されることになるように、R2とR3が全体として二環系を形成する。
【００７３】
そのような態様では、好ましくは、
【００７４】
【化１３】
2005519060.tif 000007
が、
【００７５】
【化１４】
2005519060.tif 000008
を含む群から選択されるような形で、R2とR3が全体として環系を形成するように、R2およびR3を選択することができる。
【００７６】
より好ましい一態様では、二環式環が3-置換8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンになるように、置換基R2およびR3が選択される。
【００７７】
また一方、ある具体的態様では、R2およびR3が、水素、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される。
【００７８】
たとえば、式Iの化合物の諸態様の組合せの一つでは、C3-C4が単結合であり、R2およびR3が、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいO-C1-6アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシであり、かつmが1である。R2とR3は、好適には、水素である。
【００７９】
さらにもう一つの組合せとして、
【００８０】
【化１５】
2005519060.tif 000009
が、
【００８１】
【化１６】
2005519060.tif 000010
になるように、mは0であり、C3は存在せず、かつC4はCHであることもできる。
【００８２】
諸態様のさらにもう一つの組合せでは、C3-C4およびmはピペリジン環が形成されるようなものであり、たとえばR2およびR3は水素である。別の態様では、C3-C4およびmはピペリジン環が形成されるようなものであり、R2およびR3は水素であり、R1は無置換C4-アルキル、無置換C5-アルキル、またはO-C3-アルキル、たとえばブチル、ペンチルまたはプロピルオキシなどである。
【００８３】
たとえば、ある態様では、
【００８４】
【化１７】
2005519060.tif 000011
は、4-ブチルピペリジン類である。
【００８５】
もう一つの態様では、
【００８６】
【化１８】
2005519060.tif 000012
は、4-ブチルピペリジンである。
【００８７】
本発明の一態様では、C3-C4およびmは、アゼチジン環を形成するようなものであり、R2およびR3は水素であり、R1は、無置換C4-アルキル、無置換C5-アルキル、およびO-C3-アルキルから選択される。たとえば、ある態様では、
【００８８】
【化１９】
2005519060.tif 000013
は、4-ブチルアゼチジン類である。
【００８９】
本発明の一側面として、式Iの化合物の2つの環系の2つの窒素原子は、3炭素テザーによって連結されている。本発明者らは、この置換されていてもよいプロピレンスペーサーユニットがコリン受容体への著しく有効な結合能を化合物にもたらすということを見いだした。具体的に述べると、本発明の化合物は、コリン受容体、特にムスカリン受容体に作動薬特性を示す。
【００９０】
ある態様では、このテザー
【００９１】
【化２０】
2005519060.tif 000014
は、無置換である。すなわちR4およびR5はいずれも水素である。
【００９２】
もう一つの態様では、置換基R4の1つがC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、置換基R4の他の2つが水素である。
【００９３】
諸態様の組合せの一つでは、置換基R4の1つは、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、置換基R4の他の2つは水素であり、かつR5はすべて水素である。
【００９４】
好ましい一態様では、置換基R4の1つが、メチル、メトキシ、エチル、およびフルオロからなる群より選択され、残りのR4およびR5がすべて水素である。
【００９５】
置換基R4のひとつがC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、またはハロゲンである場合、テザーは、典型的には、2-置換-1,3-プロピレン基である。
【００９６】
さらにもう一つの好適な態様では、テザーが2,2-二置換-1,3-プロピレン基であり、この場合、R4の1つおよびR5の1つは、典型的には、C1-6-アルキルまたはフルオロである。
【００９７】
プロピレンテザーが1つ以上の置換基を持つ本発明のいくつかの態様は、そのプロピレンテザー中に不斉中心原子を持つ。実施例で説明するように、そのようなキラル化合物は、ラセミ体の形か、エナンチオマー濃縮体の形が、好ましい場合がある。純粋なエナンチオマーおよびラセミ体はどちらも本発明に包含される。
【００９８】
Xは、1原子、2原子または3原子直鎖ユニットであることができ、Xを含む環中の原子と共に全体として、5員、6員または7員環を形成する。上述のように、環内のXは、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-CH＝CH-および-CH＝CH-C(R6)(R7)からなる群より選択される二価基である。
【００９９】
好ましい一態様では、Xが、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-からなる群より選択される。
【０１００】
より好ましい一態様では、Xが、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、および-C(R6)＝C(R7)-からなる群より選択される。
【０１０１】
R6およびR7はこの環系の随意の置換基である。多くの置換基を本発明者らは予期しており、多くの置換基が当業者に知られている。置換基R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、置換されていてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C2-6-アルキニルからなる群より、独立して選択することができる。
【０１０２】
好適には、Xの定義内に置換基R6およびR7が存在する場合、それらは、典型的には、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6-アルキルから選択される。より典型的には、R6およびR7がXの定義の一部を構成する場合、それらはどちらも水素である。
【０１０３】
ある態様では、YがO、SおよびH2からなる群より選択される。
【０１０４】
好ましい一態様では、YはOである。
【０１０５】
上述のように、L1およびL2は、-C(R7)＝C(R8)、-C(R7)＝N-、-N＝C(R7)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であり、L1およびL2の一方だけを-S-および-0-からなる群より選択することができる。典型的には、L1およびL2は、
【０１０６】
【化２１】
2005519060.tif 000015
が、芳香環またはヘテロ芳香環になるようなものである。ある態様では、L1およびL2が、-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-、および-S-からなる群より独立して選択され、L1およびL2の一方だけが-S-である。別の一態様では、L1およびL2の少なくとも一方がC(R6)＝C(R7)である。さらにもう一つ態様では、L1およびL2が6員環を形成するようなものである。さらにもう一つの態様では、L1とL2がどちらも-C(R6)＝C(R7)-である。
【０１０７】
好適には、
【０１０８】
【化２２】
2005519060.tif 000016
の定義内に置換基R6およびR7が存在する場合、それらは、典型的には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルおよびO-C1-6-アルキルから選択される。
【０１０９】
好ましくは、
【０１１０】
【化２３】
2005519060.tif 000017
の定義内に置換基R6およびR7が存在する場合、それらは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される。
【０１１１】
したがって、諸態様の組合せの一つとして、本発明の化合物は次の式Iaによって表される。
【０１１２】
【化２４】
2005519060.tif 000018
［式中、R1は、置換されていてもよいC1-6-アルキル、置換されていてもよいC1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC2-6-アルケニル、置換されていてもよいC2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C2-6-アルケニルからなる群より選択され、R2、R3、R4、X、Y、R6、およびR7は、上に定義したとおりである］。
【０１１３】
諸態様のもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、Xが-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-からなる群より選択され、R6およびR7が好適には水素である、式Iaによって表される。
【０１１４】
諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、YがOである式Iaによって表される。
【０１１５】
諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、R4が水素、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される式Iaによって表される。
【０１１６】
諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、R6およびR7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルおよびO-C1-6-アルキルから選択される式Iaによって表される。
【０１１７】
諸態様のもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、前記置換されていてもよいC1-6-アルキルが、無置換C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシアルキルを含むリストから選択され、YがOおよびH2からなる群より選択され、Xが-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-からなる群より選択され、L1およびL2が-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、および-N＝C(R7)-からなる群より独立して選択され、R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C1-6-アルキルからなる群より選択される、式Iaによって表される。
【０１１８】
諸態様にさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい4-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類である。
【０１１９】
本発明の化合物の好適な態様は以下の化合物からなる群より選択することができる：1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、および4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデン-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237F）、6-tert-ブチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(3-ブチリデン-8-アザ-ビシク���[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ブロモ-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(-)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン)-2-メトキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ペンチルビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イルメチル)アリル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-フルオロプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(S)-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチ���プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メチル-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-7-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-7-メチル-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-5-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチ��デンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル
]-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-アリルオキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチ��プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-6-メトキシ]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-{3-[3-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロピル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【０１２０】
本発明の化合物は、コリン受容体活性を増大させる能力またはコリン受容体を活性化する能力を持っている。コリン受容体活性には、コリン作動性のシグナル伝達または活性化に直接的または間接的に関係するシグナル伝達活性または他の任意の活性が含まれる。コリン受容体には、ムスカリン受容体、特にムスカリン受容体のm1またはm4サブタイプが含まれる。ムスカリン受容体は、たとえば、中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、心臓、内分泌腺、または肺などに存在しうる。ムスカリン受容体は野生型、切断型、突然変異型、または修飾コリン受容体であることができる。
【０１２１】
本発明の化合物と、本発明の方法を実施するための指示、たとえばコリン受容体活性を増大させるためまたはコリン受容体を活性化するための指示とを含むキットも提供する。
【０１２２】
コリン受容体を含む系として、たとえば哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトなどの対象をあげることができる。この系は、たとえばコリン受容体を発現させる細胞培養モデル系、コリン受容体を含むその無細胞抽出物、または精製受容体などの、インビボまたはインビトロ実験モデルであってもよい。そのような系の非限定的な例は、受容体を発現させる組織培養細胞、またはその抽出物もしくは溶解液である。
【０１２３】
本発明の方法に使用することができる細胞には、受容体の内在的発現（たとえばあるタイプのニューロン細胞株はm1受容体を生得的に発現させる）によって、またはたとえば受容体遺伝子を含むプラスミドを使った細胞のトランスフェクションで外来遺伝子を細胞中に導入した結果などとして、コリン受容体、たとえばm1ムスカリン受容体によるシグナル伝達を媒介する能力を持っている任意の細胞が含まれる。そのような細胞は、典型的には、哺乳類細胞（または他の真核細胞、たとえば昆虫細胞もしくはアフリカツメガエル卵母細胞）である。なぜなら下等生物は本発明の目的に適したシグナル伝達経路を一般に持っていないからである。適切な細胞の非限定的な具体例には、トランスフェクトされたm1受容体に応答して成長を増加させるマウス線維芽細胞株NIH 3T3（ATCC CRL 1658）、RAT1細胞（Paceら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7031-35（1991））、および下垂体細胞（Vallarら，Nature 330:556-58（1987））などがある。他の有用な哺乳類細胞には、たとえばHEK293細胞、CHO細胞およびCOS細胞などがあるが、これらに限るわけではない。
【０１２４】
本発明の化合物は、眼内圧を低下させる能力も持つので、眼内圧に関係するような疾患の処置、たとえば緑内障の処置にも使用することができる。緑内障は、前眼房（すなわち角膜と水晶体の間に形成される空間）を満たしている眼房水の循環制御機構に異常が認められる疾患である。これは、眼房水体積の増加および眼内圧の上昇につながり、それが結果として視野欠損をもたらし、さらには視神経乳頭の圧迫および収縮による失明さえ起こる。
【０１２５】
したがって本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係する方法も提供する。一態様として、ある方法では、生理的に有益な応答を達成するために、上に定義した式Iの化合物の有効量を投与する。上記コリン受容体は、典型的には、ムスカリン受容体サブタイプであり、より典型的には、ムスカリンM1受容体サブタイプである。あるいは、上記コリン受容体は、ムスカリンM4受容体サブタイプである。
【０１２６】
さらに本発明は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する症状を処置または予防または軽減する方法も提供する。一態様として、ある方法では、前記障害がM1ムスカリン受容体サブタイプなどのムスカリン受容体に関係し、前記障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減するために、有効量の式Iの化合物が投与される。
【０１２７】
生理的に有益な応答は、典型的には、ムスカリンM2またはM3受容体サブタイプとの対比で、ムスカリンM1受容体サブタイプの選択的な調節に関係する。一態様として、本発明の方法における化合物は、ムスカリン作動薬である。
【０１２８】
本発明の化合物によって処置される疾患または障害は、典型的には、精神障害であり、生理的に有益な応答は、M1作動作用、M1およびM4作動作用、M1作動作用とD2拮抗作用の両方、またはM1およびM4作動作用とD2拮抗作用に関する調節によるものである。
【０１２９】
これに関連する本発明のさらにもう一つの側面は、コリン受容体の活性を増大させる方法に関する。一態様として、ある方法では、コリン受容体の活性を増大させるために、コリン受容体、またはコリン受容体を含む系を、上に定義した少なくとも1つの化合物の有効量と接触させる。
【０１３０】
上記の議論からも確認できるように、本発明の化合物は、少なくとも一つには、医薬品として使用が意図されている。したがって本発明は、i）上に定義した1つ以上の式Iの化合物と、ii）少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む組成物を提供する。本発明は上に定義した式Iの化合物の使用に関するものであるから、本発明は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物も提供する。
【０１３１】
したがって本発明は、一つには、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法に関する。一態様として、ある方法では、前記障害はムスカリン受容体、たとえばM1ムスカリン受容体サブタイプに関係し、1つ以上の症状を予防または軽減するために、有効量の式Iの化合物が投与される。障害には、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇からなる群より選択されるものが含まれる。また障害には、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障からなる群より選択されるものも含まれる。したがって、さらに本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障からなる群より選択される疾患または障害を含む、疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体に対して、特にムスカリンM1またはM4受容体サブタイプに対して最適な薬理効果が得られると同時に、潜在的な毒性または他の望ましくない効果が最小限に抑えられるように、日常的な試験によって定められる適切な投与量で、単独で使用することができる。また、本化合物の効果を向上させる他の薬剤と同時投与または逐次投与することが望ましい場合もありうる。
【０１３３】
特定のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明化合物の薬理学的性質および選択性は、組換え受容体サブタイプ（利用可能であればヒト受容体のもの）などを用いる多種多様なアッセイ方法によって、たとえば通常の二次メッセンジャーアッセイまたは結合アッセイなどによって、実証することができる。特に便利な機能アッセイ系は、米国特許第5,707,798号に記載されている受容体選択および増幅アッセイ（R-SATアッセイ）である。この米国特許には、受容体DNA（たとえばさまざまなムスカリンサブタイプをコードするもの）をトランスフェクトした細胞がその受容体のリガンドの存在下で増幅しうることを利用して、生物活性化合物のスクリーニングを行う方法が記載されている。細胞の増幅は、その細胞が発現するマーカーレベルの増加として検出される。
【０１３４】
以下の実施例に本発明をさらに詳しく開示する。
（実施例）
【実施例１】
【０１３５】
合成化学
一般分析LC-MS手順
手順1：
HP1100LC/MSD装置を使って、スペクトルを取得した。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（C18 Luna 3μ，75×4.6mm ID）を使用した。移動相はMeCN/8mM酢酸アンモニウム水溶液とした。70％MeCNから始まり12分間で95％MeCNに至り、さらに1分間で70％MeCNに到達した後、それを2分間維持するという15分間の勾配プログラムを使用した。流速は0.6ml/分にした。
【０１３６】
手順2：
Waters LC/ZMD装置を使って、スペクトルを取得した。600勾配ポンプ、2700サンプルマネージャー、996ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（C18 X-Terra 5μ，50×4.6mm ID）を使用した。移動相はMeCN/10mM酢酸アンモニウム水溶液とした。30％MeCNから出発して10分間で95％MeCNに至り、それを2分間維持した後、0.5分間で30％MeCNに到達し、それを4.5分間維持するという、14分間の勾配プログラムを使用した。流速は1ml/分にした。
【０１３７】
一般分取LC-MS手順
手順1：
Waters自動精製システム（600ポンプ，2700サンプルマネージャー，996PDA検出器，ZMD質量分析計）で、分取精製を行った。
【０１３８】
使用したカラムはYMC C18 J'sphere ODS H80である。緩衝液Aは0.15％TFA-水、緩衝液Bは0.15％TFA-MeCN/水（95/5）とした。カラムは17ml/分の流速で稼働させた。最初に30％緩衝液Bを2.5分間維持した後、8.5分間で30％から100％までの緩衝液Bの勾配を使って、化合物を分離した。一方のカラムが稼働している間に他方のカラムを平衡化することができるように、2台のポンプを持つデュアルカラム装置を使用した。
【０１３９】
手順２：
Waters Delta 4000分取システム、Waters 2487デュアル吸光度検出器、およびWatersフラクションコレクターIIで、分取精製を行った。使用したカラムはLuna 15μm C18，250×21.2mmである。以下の移動相を使用した：H2O/MeCN 酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）またはH2O/MeCN TFA緩衝液（25nM）。
【０１４０】
2.45GHzでの連続照射をもたらすSmith Creator単一モード空洞共振器（Personal Chemistry AB，スウェーデン・ウプサラ）を使って、マイクロ波照射による加熱を行った。マイクロ波を利用した反応は、磁気撹拌子を入れたキャップ付きSmithプロセスバイアルで行った。十分な放射線吸収を確保するために、液体試料体積を0.5mL以上にした。
【０１４１】
Varian BOND  ELUT（mega BE-SCX，1g，6ml）カラムで、陽イオン交換CCを行った。化合物をカラムにのせた後、まずそれをMeOH（2カラム体積）で洗浄し、次に、2カラム体積のNH4OH（25％NH3水溶液）/MeOH混合液（1：9）を適用して、所望の化合物を溶出させた。
【０１４２】
(R,S)-1-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-3-クロロプロパン-2-オール（101IS93-1）
4mlバイアルに、4-ブチルピペリジン（0.29g，2.0mmol）およびエピクロロヒドリン（0.190g，2.1mmol）を投入し、室温で4時間振とうした。得られた濃厚油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 85/10/5）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.31g，64％）として得た。
【０１４３】
1H NMR (CDCl3) δ 3.95-3.85 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.35-1.08 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ;13C NMR (CDCl3) δ 66.7, 61.5, 55.9, 53.1, 47.4, 36.4, 35.8, 32.9, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3。
【０１４４】
(R,S)-4-ブチル-1-(3-クロロ-2-フルオロプロピル)ピペリジン（101IS93-2）
1-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-3-クロロプロパン-2-オール（101IS93）（0.31g，1.28mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液に、DAST（1.9mmol，230μl）を滴下した。2時間後に、水（5mL）の添加によって反応を停止し、有機相をCH2Cl2（15mL×2）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；ヘプタン/EtOAc 60：40）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.025g，9％）として得た。
【０１４５】
1H NMR (CDCl3) δ 4.79 (dm, J = 48 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CDCl3) δ 91.1 (d, J = 111 Hz), 59.9 (d, J =22 Hz), 55.2, 54.9, 44.9 (d, J = 25 Hz), 36.4, 35.6, 32.7, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3。
【０１４６】
一般手順１（GP1）
フラスコまたはバイアルに、DMFに溶解した2-アミノフェノール（1.0当量）（0.1g/mL）および塩化2-クロロアセチル（1.1当量）を加えた。その反応系を室温で12〜20時間撹拌し、K2CO3（2.1当量）を加えた。反応系を室温でさらに12〜20時間撹拌した後、蒸発乾固し、水（10mL）に再溶解し、EtOAc（20mL×3）を使って抽出した。合わせた有機相を濃縮して粗製物とし、それを直接使用するか、またはCC（ヘプタン：EtOAc）で精製した。
【０１４７】
4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939a）
3-アミノ-4-チオピリジン（0.10g，0.79mmol）および塩化2-クロロアセチル（0.098g，0.87mmol）およびK2CO3（0.23g，1.66mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（81MF939a）（0.087g）として得た。
【０１４８】
8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF45）
2-アミノ-6-フルオロフェノール（95MF2085）（0.256g，2.0mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.25g，2.2mmol）およびK2CO3（0.583g，4.2mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF45）（0.29g）として得た。
【０１４９】
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF12）
2-アミノ-5-フルオロフェノール（111MF10）（10.3g，81mmol）、塩化2-クロロアセチル（10.1g，89mmol）およびK2CO3（23.5g，170mmol）をGP1に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF12）（12.6g，93％）を得た。
【０１５０】
1H NMR (DMSO) δ 10.68 (s, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.57 (s, 2H) ; 13C NMR (DMSO) δ 164.2, 157.8 (d, J = 238.6 Hz), 144.0 (d, J = 12.4 Hz), 123.9 (d, J = 2.7 Hz), 116.3 (d, J = 9.6 Hz), 108.6 (d, J = 22.7 Hz), 104.0 (d, J = 26.5 Hz), 66.7。
【０１５１】
7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082A）
6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノール（81KK30a）（0.113g，0.78mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.1Og，0.89mmol）およびK2CO3（0.226g，1.6mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（81MF2082A）（0.12g）として得た。
【０１５２】
6-ブロモ-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF44）
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロフェノール（95MF2084）（0.078g，0.38mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.048g，0.42mmol）およびK2CO3（0.11g，0.79mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF44）（0.091g）として得た。
【０１５３】
8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF83）
粗製2-アミノ-6-イソプロピルフェノール（95MF80(2240）（0.16g，1.1mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.14g，1.2mmol）およびK2CO3（0.32g，2.3mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF83）（0.115g）として得た。
【０１５４】
6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225）
6-アミノ-2.4 ジクロロ-3-メチルフェノール（1.9g，10mmol）、塩化2-クロロアセチル（1.2g，11mmol）およびK2CO3（3.0g，22mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（80MF2225）（2.33g）として得た。
【０１５５】
6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF46）
6-アミノ-2.4-ジクロロ-3-エチルフェノール（95MF2226）（0.293g，1.5mmol）、塩化2クロロアセチル（0.19g，1.7mmol）およびK2CO3（0.44g，3.2mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF46）（0.34g）として得た。
【０１５６】
7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK40）
MeCN（10mL）中の3-フルオロ-4-メチルアニリン（1.247g，9.96mmol）、塩化3-クロロプロピオニル（1.269g，9.99mmol）およびK2CO3（1.450g，10.5mmol）を40℃で3時間撹拌した。その反応混合物を4M HClでクエンチし、生成物をCH2Cl2に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（1.168g）を145℃に加熱し、少量のAlCl3（3.538g，26.5mmol）を30分かけて加えた。次に、反応混合物を冷却し、撹拌しながら4M HClを加えた後、生成物をCH2Cl2に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 40：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK40）（0.201g，総収率11％）を得た。
【０１５７】
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.8 Hz, CH3)。
【０１５８】
6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（97KK38）
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.18g，1.1mmol）のジオキサン（25mL）溶液にDDQ（0.38g，1.7mmol）を加え、得られた溶液を16時間還流した。その混合物を濃縮し、飽和Na2CO3水溶液（25mL）を加えた後、有機混合液（MeOH：CH2Cl2；1：10，50mL×3）に抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 20：1）で精製することにより、標題の化合物（0.056g，31％）を得た。
【０１５９】
1H NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz), 7.50 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz)。
【０１６０】
7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（97KK34）
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.20g，1.2mmol）のジオキサン（25mL）溶液にDDQ（0.42g，1.9mmol）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で16時間還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、飽和Na2CO3水溶液（25mL）を加え、それを有機混合液（MeOH/CH2Cl21：10，50mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュ（combi flash）LC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：1）で精製することにより、標題の化合物（0.037g，18％）を得た。
【０１６１】
1H NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.43, (d, J = 9.6 Hz) ; 13C NMR (DMSO-D6) δ 163.0 (d, J = 247 HZ), 161.9, 140.4 (d, J = 13 Hz), 130.4 (d, J = 11 Hz), 120.9, 116.1, 109.8 (d, J = 23), 101.0 (d, J = 25 HZ)。
【０１６２】
6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（10LH75-1）および6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-2）
3-クロロ-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオンアミド（3.8g，30mmol）、塩化3-クロロプロピオニル（2.9mL，30mmol）およびK2CO3（5.0g，36mmol）をCH3CN（50mL）に加え、その混合物を室温で44時間撹拌した。次に、その反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、水（20mL）、HCl（20mL，4N）および食塩水（20mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（5.9g）を135℃に加熱し、少量のAlCl3（11g，82mmol）を30分かけて加えた後、その反応系を50℃に冷却し、HCl（4N 20，mL）を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。その混合物をEtOAc（50mL）で抽出し、有機相を水（20mL）で洗浄した。得られた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取用HPLCで精製することにより、6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.76g，14％）および6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.190g，4％）を得た。
【０１６３】
6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-1）1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (brs, 8.86, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (brt, J = 7.6 Hz, 3H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.20 (d, J =2.0 Hz)。
【０１６４】
6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-2）1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (brs, 1H),6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H),6.62 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H),2.92 (brt, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
【０１６５】
(R)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM40-37）
MeCN（10mL）中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.100g，0.670mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール（0.103g，0.670mmol）および炭酸セシウム（0.208g，0.670mmol）を25mLフラスコに投入し、40℃で2日間撹拌した。その反応混合物を水（5mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（10mL×2）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて、粗製標題化合物（108LM40-37）（0.219g）を得た。
【０１６６】
一般手順2（GP2）
DMF（20mL）中の適当な複素環化合物（1.1当量）、(R)-(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン（95MF94）（1当量）および炭酸セシウム（2.5当量）を乾燥した50mLフラスコに投入し、55℃で20時間撹拌した。その反応混合物を水（10mL）でクエンチし、生成物をEtOEt（20mL×3）に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/ヘプタン 1：10）で精製した。
【０１６７】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM24-21）
DMF（20mL）中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2.47g，16.5mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（95MF94）（4.01g，15.0mmol）およびCs2CO3（12.2g，37.6mmol）をGP2に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM24-21）（3.92g，78％）を得た。
【０１６８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 8.3 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.5 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 4.1 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 6.9 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 12H), 0.02 (s, 6H)。
【０１６９】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM25-22）
DMF（20mL）中の4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（2.75g，16.7mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（95MF94）（4.04g，15.1mmol）および炭酸セシウム（12.3g，37.9mmol）をGP2に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM25-22）（3.74g，70％）を得た。
【０１７０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.37 (s, CH2), 1.96-2.07 (m, 1H), 0.92-0. 83 (m, 12H), 0.02 (s, 6H)。
【０１７１】
一般手順3（GP3）
THF（30mL）中の適当な複素環化合物（1当量）およびフッ化テトラチルアンモニウム（TBAF）（1.3当量）を50mLフラスコに投入し、室温で20時間撹拌した。その反応混合物をシロップ状に濃縮し、それをEtOAc（30mL）に溶解した。その混合物を食塩水（20mL×2）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/ヘプタン 7：3）で精製した。
【０１７２】
(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM26-23）
THF（30mL）中の化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM24-21）（3.92g，11.7mmol）およびTBAF（4.78g，15.2mmol）をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM26-23）（2.52g，98％）を得た。
【０１７３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.05-6.95 (m, 4H), 4.63 (s, CH2), 4.23 (dd, J = 10.3 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3 Hz, CH3)。
【０１７４】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン
THF（30mL）中の化合物（108LM25-22）（3.69g，10.5mmol）およびTBAF（4.30g，13.6mmol）をGP3に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc/ヘプタン 7：3）で精製することにより、標題の化合物（108LM34-31）（2.36g，95％）を得た。
【０１７５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 5.5 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 3H), 2.82 (bs, OH), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, CH3)。
【０１７６】
一般手順4（GP4）
CHCl3（30mL）中の適当な複素環化合物（1当量）、トリフェニルホスフィン（2当量）およびイミダゾール（2.5当量）を50mLフラスコに投入した。全ての材料が溶解したら、撹拌しながらヨウ素（3当量）を加えた。撹拌を室温で20時間続けた。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（30mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/ヘプタン 3：1）で精製した。
【０１７７】
(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）
CHCl3（30mL）中の化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM26-23）（2.52g，11.4mmol）、トリフェニルホスフィン（6.12g，23.3mmol）、イミダゾール（1.98g，29.1mmol）およびヨウ素（8.88g，35.0mmol）をGP4に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM27-24）（3.02g，80％）を得た。
【０１７８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.07-7.00 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 1.7 Hz, J = 6.7 Hz, CH2), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, CH3)。
【０１７９】
(R)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM46-43）
CHCl3（30mL）中の粗製(R)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM40-37）（1.040g）、トリフェニルホスフィン（0.99g，3.77mmol）、イミダゾール（0.32g，4.71mmol）およびヨウ素（1.43g，5.65mmol）をGP4に従って反応させることにより、粗製標題化合物（108LM46-43）（0.312g）を得た。
【０１８０】
(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）
CHCl3（30mL）中の化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM34-31）（2.33g，9.82mmol）、トリフェニルホスフィン（5.15g，19.7mmol）、イミダゾール（1.67g，24.6mmol）およびヨウ素（7.48g，29.5mmol）をGP4に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM37-34）（2.57g，75％）を得た。
【０１８１】
1H NMR (CDCl3)δ 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, CH2), 3.37 (s, CH2), 3.15-3.05 (m, CH2), 1.95 (M, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, CH3)。
【０１８２】
一般手順5（GP5）
乾燥MeCN 3mL中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、Cs2CO3（1.5当量）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.1当量）を4mLバイアルまたは7mLバイアルに投入し、室温で66〜72時間振とうした。この反応混合物を10mlの水で希釈し、ジクロロメタンまたは酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥するか、PTFF Whatmanフィルターを通して濾過し、濃縮した。残渣をCC（ヘプタン/EtOAc）で精製するか、または精製することなく次の工程に使用した。
【０１８３】
6-ブロモ-4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF50(2084)）
6-ブロモ-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF44）（0.091g，0.37mmol）、Cs2CO3（0.180g，0.55mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.083g，0.41mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF50(2084)）（0.086g，72％）を得た。
【０１８４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.02-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCL3) δ 163.8, 151.7 (d, J = 250.9 Hz), 133.1 (d, J = 14.6 Hz), 131.5 (d, J = 3.8 Hz), 115.1 (d, J = 21.5 Hz), 114.2 (d, J = 10.0 Hz), 113.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 42.2, 39.5, 30.0。
【０１８５】
4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF51(2085)）
8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF45）（0.290g，1.74mmol）、Cs2CO3（0.848g，2.6mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.390g，1.91mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF51(2082)）（0.254g，60％）を得た。
【０１８６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 152.1 (d, J = 246.8 Hz), 133.9 (d, J = 15.0 Hz), 130.6 (d, J = 3.1 Hz), 122.6 (d, J = 8.1 Hz), 111.8 (d, J = 18.4 Hz), 110.1 (d, J = 3.4 Hz), 67.8, 42.4, 39.5, 30.1。
【０１８７】
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（(95MF52(2226)）
6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF46）（0.342g，1.39mmol）、Cs2CO3（0.678g，2.08mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.313g，1.52mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF52(2226)）（0.301g，67％）を得た。
【０１８８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.8, 140.6, 135.8, 127.9, 127.7, 123.6, 113.8, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 24.7, 12.7。
【０１８９】
4-(3-クロロプロピル)-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF98）
8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF83）（0.115g,0.60mmol）、Cs2CO3（0.293g，0.90mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.135g，0.66mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF98）（0.112g，70％）を得た。
【０１９０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13CNMR(CDCl3) δ 164.9, 142.8, 137.8, 128.5, 122.8, 121.4, 112.5, 67.7, 42.5, 39.3, 30.3, 27.2, 22.7。
【０１９１】
4-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）（0.090g，0.54mmol）、Cs2CO3（0.263g，0.81mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.121g，0.59mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（8173MF55b）（0.102g，78％）を得た。
【０１９２】
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, IH), 4.57 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 158.6 (d, J = 240.7 Hz), 141.5 (d, J = 2.3 Hz), 129.6 (d, J = 10.5 Hz), 118.0 (d, J = 9.3 Hz), 110.0 (d, J = 23.1 Hz), 102.7 (d, J = 28.8 Hz), 67.8, 42.3, 39.3, 30.0。
【０１９３】
4-(3-クロロプロピル)-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082b）
7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082a）（0.119g，0.64mmol）、Cs2CO3（0.314g，0.96mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.144g，0.70mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.156g）を得た。
【０１９４】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89-6.82 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; 13CNMR (CDCl3) δ 163.5, 147.7 (q, J = 245.6 Hz, J = 10.4 Hz), 141.0 (q, J = 249.4 Hz, J = 15.7 Hz), 135.5, 126.2, 109.9 (d, J = 18.4 Hz), 108.6 (q, J = 7.6 Hz, J = 4.2 Hz), 67.8, 42.3, 39.4, 30.0。
【０１９５】
4-(3-クロロプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249b）
6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249a）（0.212g，1.18mmol）、Cs2CO3（0.578g，1.77mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.265g，1.3mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-2）により、標題の化合物（81MF2249b）（0.127g，42％）を得た。
【０１９６】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89-6.82 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 147.7 (q, J = 245.6 Hz, J = 10.4 Hz), 141.0 (q, J = 249.4 Hz, J = 15.7 Hz), 135.5, 126.2, 109.9 (d, J = 18.4 Hz), 108.6 (q, J = 7.6 Hz, J = 4.2 Hz), 67.8, 42.3, 39.4, 30.0。
【０１９７】
4-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763b）
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763）（0.263g，1.57mmol）、Cs2CO3（0.769g，2.36mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.354g，1.73mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.40g）を得た。
【０１９８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.91 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.18-2.11 (m, 2H)。
【０１９９】
4-(3-クロロプロピル)-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939b）
4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939a）（0.087g，0.52mmol）、Cs2CO3（0.256g，0.78mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.116g，0.57mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.139g）を得た。
【０２００】
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H)。
【０２０１】
一般手順6（GP6）
乾燥MeCN 50mL中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、Cs2CO3（1.5当量）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.1当量）を100mLフラスコに投入し、室温で72時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、H2O 100mLで希釈し、EtOAc（100mL×3）に抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。
【０２０２】
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225b）
6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225a）（2.33g，10.0mmol）、Cs2CO3（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）をGP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2225b）（2.44g，79％）を得た。
【０２０３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 140.5, 130.3, 128.3, 127.6, 124.1, 113.5, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 17.2。
【０２０４】
4-(3-クロロプロピル)-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237b）
6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237a）（1.70g，9.60mmol）、Cs2CO3（4.69g，14.4mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.15g，10.6mmol）をGP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2237b）（0.96g，39％）を得た。
【０２０５】
1H NMR (CDCl3) δ 6.72-6.69 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 141.5, 131.9, 128.0, 126.7, 126.4, 113.1, 67.8, 42.5, 39.0, 30.3, 21.2, 15.5。
【０２０６】
6-tert-ブチル-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248b）
6-tert-ブチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248a）（2.07g，10.0mmol）、Cs2CO3（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2248b）（1.39g，49％）を得た。
【０２０７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 146.4, 143.1, 127.9, 120.9, 116.7, 112.2, 67.8, 42.6, 38.9, 34.8, 31.6, 30.2。
【０２０８】
6-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253b）
粗製6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253a）（2.60g，10.0mmol）、Cs2CO3（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2253b）（1.23g，36％）を得た。
【０２０９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.6, 143.5, 133.3, 133.2, 122.4, 117.2, 115.2, 67.4, 42.1, 39.6, 29.8。
【０２１０】
7-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271b）
7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271a）（1.74g,9.47mmol）、Cs2CO3（4.63g，14.2mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.13g，10.4mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2271b）（1.95g，79％）を得た。
【０２１１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.03-6.96 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.0, 146.0, 129.1, 127.3, 123.0, 117.8, 115.5, 67.7, 42.4, 39.2, 30.0。
【０２１２】
4-(3-クロロプロピル)-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941b）
5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941a）（1.514g，9.28mmol）、Cs2CO3（4.53g，13.9mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.09g，10.21mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF941b）（1.07g，48％）を得た。
【０２１３】
1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.87 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 149.9, 129.1, 128.7, 126.9, 125.1, 115.0, 69.4, 42.2, 42.1, 30.6, 20.9。
【０２１４】
4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246b）
7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246a）（1.42g，8.7mmol）、Cs2CO3（4.24g，13.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.95g，9.5mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2246b)(1.64g，79％）を得た。
【０２１５】
1H NMR (CDCl3) δ 6.98-6.81 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 145.8, 134.3, 123.9, 118.1, 114.9, 68.0, 42.8, 39.4, 30.5, 21.0。
【０２１６】
(R,S)-6-メチル-4-オキシラニルメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS84F1）
乾燥した7mLバイアルに、6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（160mg，1.0mmol）、エピクロロヒドリン（0.147g，1.6mmol）、Cs2CO3（0.820g，2.5mmol）および乾燥DMF（1mL）を投入し、その混合物を60℃で36時間振とうした。その混合物をエーテル（20mL）で希釈し、水および食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、油状物を得た。フラッシュCC（SiO2，CH2Cl2：アセトン/MeOH 95：3：2）を使った精製により、標題の化合物（0.127g，39％）を得た。
【０２１７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz), 6.80 (d, J = 8.4 Hz), 4.58 (ABq J = 15.2, 21.2 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 3.2, 15.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6, 15.2 Hz), 3.23 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 156.2, 143.3, 132.9, 129.0, 124.9, 116.9, 116.6, 68.0, 50.2, 25.8, 44.0, 21.3。
【０２１８】
一般手順7（GP7）
乾燥DMF（40mL）に溶解した4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（1.0当量）、Cs2CO3（2.5当量）を、乾燥した100mLフラスコに投入し、不活性雰囲気下、50℃で20〜28時間撹拌した。その反応系に水（100mL）を加え、ジエチルエーテル（150mL×3）を使って抽出した。合わせた有機層を食塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。
【０２１９】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF01）
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF88）（2.54g，15.2mmol）、(R)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.07g，15.2mmol）およびCs2CO3（12.38g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF01）（4.09g，76％）を得た。
【０２２０】
1H NMR (CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 0.92 (s, 12H), 0.06 (d, J = 0.8 Hz, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.9 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 130.1 (d, J = 10.7 Hz), 117.6 (d, J = 9. 3 Hz), 109.6 (d, J = 23.1 Hz), 103.6 (d, J = 28.8 Hz), 67.8, 65.9, 44.2, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9, -5.4, -5.4。
【０２２１】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF14）
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF12）（2.52g，15.1mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.03g，15.1mmol）およびCs2CO3（12.3g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF14）（3.79g，71％）を得た。
【０２２２】
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 5. 2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.34 (m, 2H), 4.60 (q, J = 14.8 Hz, J = 25.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.6 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 4.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J =7.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.9 (d, J = 243.7 Hz), 146.4 (d, J = 11.6 Hz), 125.3 (d, J = 3.0 Hz), 116.4 (d, J = 9.6 Hz), 109.1 (d, J = 22. 7 Hz), 105.1 (D, J = 25.8 Hz), 67.8, 66.0, 44.1, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9,-5.3, -5.4。
【０２２３】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF32）
6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF24）（2.7g，15.1mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.03g，15.1mmol）およびCs2CO3（12.3g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF32）（4.03g，80％）を得た。
【０２２４】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 14.8 Hz, J = 29.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.8 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 5.8 Hz, J = 14.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.2 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.2 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.91 (s, 12H), 0.05 (d, J = 1.2 Hz, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 155.6, 139.7, 129.8, 117.2, 107.4, 103.3, 68.0, 66.2, 55.9, 43.9, 34.3, 26.1, 18.5, 14.7, -5.3, -5.4。
【０２２５】
一般手順8（GP8）
4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（1.3当量）を100mLフラスコに投入し、乾燥THF 40mLに溶解した。その反応系を不活性雰囲気下、室温で20〜24時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。
【０２２６】
(S)-6-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF03）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF01）（4.09g，11.6mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（4.30g，15.4mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF03）（2.63g，95％）を得た。
【０２２７】
1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 5.2 Hz, J =8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H) 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 158.4 (d, J = 238.44 Hz), 141.5 (d, J = 2.7 Hz), 129.5 (d, J = 10.4 Hz), 117.9 (d, J = 9.3 Hz), 110.2 (d, J = 23.1 Hz), 103.1 (d, J = 28.4 Hz), 67.5, 63.85, 43.8, 34.0, 14.9。
【０２２８】
(S)-7-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF18）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチル-プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF14）（3.79g，10.7mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（3.99g，14.3mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF18）（2.57g，100％）を得た。
【０２２９】
1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.95 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) 164.6, 159.2 (d, J = 244.5 Hz), 146.4 (d, J = 11.6 Hz), 124.9 (d, J = 3.1 Hz), 115.9 (d, J = 9.6 Hz), 109.4 (d, J = 22.7 Hz), 105.3 (d, J = 26.1 Hz), 67.5, 63.8, 43.8, 34.0, 15.0。
【０２３０】
(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF34）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF32）（4.03g，12.0mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（4.46g，16.0mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF34）（2.70g，100％）を得た。
【０２３１】
1H NMR (CDCl3) δ 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 9.4 Hz, J = 14.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) 165.8, 155.5, 139.5, 129.4, 117.4, 107.7, 103.0, 67.7, 63.8, 56.0, 43.6, 34.1, 15.0。
【０２３２】
一般手順9（GP9）
CHCl3（100mL）に溶解した4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）を250mLフラスコに投入した。次に、トリフェニルホスフィン（2.2当量）およびイミダゾール（2.4当量）を加えた。その溶液にI2（2.8当量）を加え、反応系を室温で15〜18時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3（飽和水溶液）（100mL）でクエンチした。相を分離し、水相をCH2Cl2（150mL）で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。
【０２３３】
(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF03）（2.63g，11.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.35g，24.2mmol）、イミダゾール（1.8g，26.4mmol）およびI2（7.81g，30.8mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF04）（3.86g，100％）を得た。
【０２３４】
1H NMR (CDCl3) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 158.5 (d, J = 240.2 Hz), 141.7 (d, J = 2.3 Hz), 129.6 (d, J = 10.4 Hz), 118.1 (d, J = 9. 2 Hz), 110.1 (d, J = 23.4 Hz), 103.1 (d, J = 28.7 Hz), 67.8, 46.3, 33.5, 18.9, 11.6。
【０２３５】
(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF18）（2.57g，11.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.61g，23.7mmol）、イミダゾール（1.76g，25.8mmol）およびI2（7.64g，30.1mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF20）（3.31g，89％）を得た。
【０２３６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.00-6.96 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 159.0 (d, J = 244.4 Hz), 146.6 (d, J = 12.0 Hz), 125.0 (d, J = 3.0 Hz), 115.9 (d, J = 9.7 Hz), 109.4 (d, J = 22.5 Hz), 105.5 (d, J = 26.0 Hz), 67.8, 46.3, 33.6, 18.9, 11.8。
【０２３７】
(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）
化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF34）（2.70g，12.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.92g，26.4mmol）、イミダゾール（1.96g，28.8mmol）およびI2（8.53g，33.6mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF36）（3.54g，82％）を得た。
【０２３８】
1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 14.8 Hz, J = 23.6 hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 1.0 Hz, J = 6 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.6, 139.6, 129.4, 117.7, 108.0, 102.5, 68. 0,56. 1,46. 1,33. 6,18. 9,12.0。
【０２３９】
(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-1）
乾燥した50mL r-フラスコに、6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.59g，3.6mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（1.0g，3.6mmol）、Cs2CO3（2.9g，8.9mmol）および乾燥DMF 10mLを投入した。その混合物を50℃で終夜（15時間）撹拌し、エーテル（50mL）に溶解し、水（20mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。次に、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；ヘプタン/EtOAc 85：15）で精製することにより、標題の化合物を油状物（1.1g，88％）として得た。
【０２４０】
1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.5 (bars, 2H), 3.93 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.01 (s, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 170.5, 148.9, 137.8, 129.6, 122.2, 121.6, 73.3, 71.6, 49.0, 39.7, 31.5, 26.6, 23.8, 20.1, 0.0。
【０２４１】
(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-2）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-1）（1.0g，2.9mmol）を乾燥THF（12mL）に溶解し、TBAF（1.2g，3.8mmol）を加えた。その反応系を室温で終夜撹拌し、溶液を減圧下で濃縮し、残った油状物をEtOAc（60mL）で希釈し、食塩水（30mL×3）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；ヘプタン/EtOAc 30：70）で精製したところ油状物が得られ、これを静置しておくと結晶化した（0.69g，76％）。
【０２４２】
1H NMR (CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.59 (brs 2 H), 4.22 (dd J = 10.0, 14.4 Hz), 3.57-3.38 (m, 3H), 2.9 (vbrs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.7, 143.4, 132.3, 124.9, 117.1, 115.9, 67.6, 63.7, 43.5, 34.2, 21.3, 15.1。
【０２４３】
(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS70）
乾燥した50mL r-フラスコに、(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0g，4.2mmol）、PPh3（2.2g，8.5mmol）、イミダゾール（0.58g，8.5mmol）を投入し、CH2Cl2（25mL）で溶解させた。次に、ヨウ素（2.2g，8.4mmol）を4時間かけて少しずつ加えた。最後の添加後、反応系をSiO2上に注ぎ、濾過した。減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物（1.5g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２４４】
1-(3-クロロプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（85LM31）
DMF（50mL，乾燥）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.00g，13.6mmol）および水素化ナトリウム（60％油性，0.712g，16.3mmol）を50mLフラスコに投入し、0℃で1時間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨード-プロパン（2.77g，13.6mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水（10mL）でクエンチし、生成物をEtOEt（25mL×3）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/ヘプタン 1：4）で精製することにより、粗製標題化合物（85LM31）（2.25g）を得た。
【０２４５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.3 Hz, CH2), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, CH2), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, CH2), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, CH2), 2.19-2.10 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 170.5, 140.0, 128.2, 127.8, 126.3, 123.2, 115.0, 43.3, 40.2, 32.2, 30.5, 26.0。
【０２４６】
1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.180g，1.09mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.048g，1.20mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.180g，1.14mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；DCM）で精製することにより、標題の化合物（92LH79）（0.193g，73％）を得た。
【０２４７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.02-6.88 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, CH2), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, CH2), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H); 13CNMR (CDCl3) δ 169.8, 158.4 (J = 242.9 HZ), 135.7 (J = 2.7 HZ), 128.5 (J = 7.7 HZ), 115.7 (J = 8.1 Hz), 115.1 (J =22.7), 113.8 (J =22.3 Hz), 42.6, 40.3, 31.5, 30.1, 25.5。
【０２４８】
(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）
アルゴン下、乾燥DMF（3mL）中の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.496g，3.0mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.132g，3.3mmol）を加え、その混合物を室温で45分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.513g，3.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH68）（0.308g）を得た。
【０２４９】
1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）
アルゴン下、乾燥DMF（5mL）中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH05）（0.300g，1.26mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.055g，1.38mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.198g，1.24mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュCC（SiO2；DCM）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH14）（0.257g）を得た。
【０２５０】
1-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK01）
アルゴン雰囲気下で、乾燥DMF（5mL）中の7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK40）（0.102g，0.57mmol）を、反応フラスコに投入した。洗浄したNaH（0.015g，0.63mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、DMF（1mL）に溶解した1-クロロ-3-ヨードプロパン（0.104g，0.51mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt2Oに抽出した。合わせた有機層を4％MgSO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；DCM/n-ヘプタン 2：1，DCM，MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK01）（0.050g，38％）を得た。
【０２５１】
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.93 (m, 1H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, CH2), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.8 Hz, CH3), 2.13-2.07 (m, 2H)。
【０２５２】
1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）
アルゴン雰囲気下で、乾燥DMF（5mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.181g，0.99mmol）を、反応フラスコに投入した。洗浄したNaH（0.026g，1.08mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、DMF（1mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.205g，1.00mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt2Oに抽出した。合わせた有機層を4％MgSO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；DCM）で精製することにより、標題の化合物（112KK03）（0.122g，47％）を得た。
【０２５３】
1H NMR (CD3OD) δ 6.99-6.86 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.1, CH2), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H)。
【０２５４】
1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンおよび1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
無希釈の2-クロロ-N-m-トリルアセトアミド（92LH85）（1.7g，8.5mmol）を135℃に加熱し、アルゴン雰囲気下でAlCl3（3.4mg，26mmol）を少しずつ30分かけて加えた。反応系を60℃まで冷ましてから、HCl（10mL，4M）を加えた。その混合物をEtOAc（30mL×2）で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/MeOH 9：1）で精製することにより、化合物7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンおよび5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.1g）を得た。この混合物を乾燥DMF（8mL）に溶解し、NaH（60％油性，310mg，7.7mmol）を加え、その溶液をN2雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパンを加え、その反応系を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.057g，3％）および1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.12g，6％）を得た。
【０２５５】
1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-11.7）保持時間＝11.7分。
【０２５６】
1H NMR (CD3OD) δ 7.12 (vbrt, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 171.5, 139.2, 135.9, 126.9, 125.4, 125.3, 113.1, 42.2, 40.1, 31.1, 30.3, 21.2, 18.5。
【０２５７】
1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-13.1）保持時間＝13.1分。
【０２５８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.02 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 6.81 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.4 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 171.6, 139.0, 137.4, 127.8, 123.9, 115.7, 42.3, 39.8, 31.7, 30.3, 24.6, 20.4。
【０２５９】
(S)-1-[3-(t-ブチルジメチルシラニル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH13）
アルゴン下、乾燥DMF（30mL）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.60g，10.9mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.480g，12.0mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-t-ブチルジメチルシラン（3.0g，10.9mmol）を加えた後、室温で4日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；DCM）で精製することにより、標題の化合物（122LH13）（2.685g，74％）を得た。
【０２６０】
(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH16）
アルゴン雰囲気下で、乾燥THF（20mL）中の(S)-1-[3-(t-ブチルジメチルシラニル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH13）（2.685g，8.05mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（2.70g，10.3mmol）を、反応フラスコに投入し、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、生成物をフラッシュCC（SiO2；n-ヘプタン/EtOAc 1：1）で精製することにより、標題の化合物（122）（1.54g，87％）を得た。
【０２６１】
(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）
DCM 50mLに溶解した(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH16）（1.54g，7.0mmol）を反応フラスコに投入した。PPh3（4.04g，15.4mmol）およびイミダゾール（1.14g，16.7mmol）を加えた後、室温で15分間撹拌した。その混合物を氷浴で冷却した後、I2（5.00g，19.7mmol）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物をNa2S2O3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；n-ヘプタン/EtOAc 1：1）で精製することにより、標題の化合物（122LH18）（2.140g，93％）を得た。
【０２６２】
1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH80）
7mLバイアルに、1H-キノリン-2-オン（0.62g，4.2mmol）、乾燥DMF 4mLおよびNaH（60％油性，0.200g，5.1mmol）を投入した。その混合物をN2雰囲気下、室温で45分間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.42mL，4.2mmol）を加え、反応系を室温で終夜撹拌した。その反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、水で洗浄した。水相をEtOAc（25mL）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2）で精製することにより、15％の1-(3-ブロモプロピル)-1H-キノリン-2-オンを含む標題の化合物（0.38g，41％）を得た。
【０２６３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.4 Hz), 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.2, 140.7, 138.8, 131.3, 129.3, 122.8, 121.4, 120.2, 114.4, 42.18, 40.2, 30.5。
【０２６４】
1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH39）
マイクロ波バイアルに、1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.081g，0.34mmol）、DDQ（0.116g，0.51mmol）、ジオキサン（2mL）を投入し、密封した。マイクロ波照射、175℃、10分間の後、反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（15mL×2）で洗浄し、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（0.053g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝236.2。
【０２６５】
1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH40）
マイクロ波バイアルに、1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.21g，0.88mmol）、DDQ（0.30g，1.3mmol）、ジオキサン（4mL）を投入し、密封した。マイクロ波照射、175℃、10分間の後、反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（15mL×2）で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（0.130g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝236.2。
【０２６６】
(S)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH43）
1H-キノリン-2-オン（1.9g，13mmol）およびNaH（60％油性，0.58g，15mmol）を乾燥DMF（30mL）に加え、その反応系をN2雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロピル)-tert-ブチルジメチルシラン（3.7g，13mmol）を加え、反応系を50℃で72時間撹拌した。反応系を水に注ぎ込み、EtOAc（50mL×2）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2）で精製することにより、標題の化合物（2.10g，6.4mmol，48％）を得た。
【０２６７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.4, 14.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz), 3.54 (dd, J = 4.4, 10.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 7.6, 10.2 Hz), 2.27-2.12 (m, 1H), 0.88 (s, 12 H), 0.01 (s, 6 H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 145.2, 144.5, 135.8, 134.3, 127.3, 127.2, 126.4, 120.5, 71.7, 50.4, 40.9, 31.4, 23.8, 20.4, 0.0。
【０２６８】
(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH62）
TBAF（1.2g，4.6mmol）および(S)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（0.31g，0.93mmol）をTHF（5mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（30mL）に溶解した。その溶液を水（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル越しに濾過することにより、粗製標題化合物（0.19g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２６９】
(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH64）
イミダゾール（0.14g，2.1mmol）、粗製(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.19g，0.87mmol）およびPPh3（0.50g，1.9mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した後、I2（0.61g，2.4mmol）を加え、その反応系を一晩かけて室温に戻した。反応系をCH2Cl2（25mL）で希釈し、飽和Na2SO4水溶液（25mL×2）で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝328.1。
【０２７０】
一般手順10（GP10）
乾燥MeCN（1/2mL）中の適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.2または2当量）を4mLバイアルに投入し、振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（1mL×2）に抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCおよびフラッシュCCによって精製した。
【０２７１】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM43-40）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.105g，0.304mmol）および4-ブチル-ピペリジン（0.052g，0.369mmol）をGP10に従って、60℃で3日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM43-40）（0.082g，75％）を得た。
【０２７２】
1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.35 (s, CH2), 2.83 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.68 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2, CH3), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, CH3) ; 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 139.2, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 118.9, 63.8, 55.5, 54.4, 47.7, 36.6, 36.1, 32.9, 32.8, 32.1, 29.4, 29.3, 23.2, 16. 7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０２７３】
(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM49-46）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.433g，1.25mmol）および4-プロポキシピペリジン（79KS66）（0.225g，1.55mmol）をGP10に従って、60℃で4日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM49-46）（0.220g，49％）を得た。
【０２７４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4, CH3), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, CH3), 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.8, 127.1, 124.9, 123.5, 118.8, 75.5, 69.8, 63.3, 52.7, 51.9, 47.6, 32.1, 32.0, 29.6, 23.5, 16.6, 10.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.3。
【０２７５】
(R)-4-[3-(4-ブチリデン-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM50-47）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.432g，1.25mmol）および4-ブチリデンピペリジン（111MF05）（0208g，1.49mmol）をGP10に従って、60℃で4日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM50-47）（0.267g，60％）を得た。
【０２７６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.4 Hz, CH), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.36 (s, CH2), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 8H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 139.2, 136.4, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 122.7, 118.8, 63.4, 56.4, 55.6, 47.7, 36.4, 32.1, 29.5, 29.4, 28.6, 23.4, 16.7, 14.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝359.3。
【０２７７】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM51-48）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.093g，0.269mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS29）（0.054g，0.323mmol）をGP10に従って、40℃で5日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（108LM51-48）（0.042g，40％）を得た。
【０２７８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.38 (s, CH2), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 5H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.90-0.82 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.2, 124.7, 123.5, 119.1, 61.4, 60.1, 57.3, 47.6, 38.3, 36.9, 32.1, 31.2, 29.9, 29.4, 28.2, 27.2, 26.5, 23.1, 16.7, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝387.3。
【０２７９】
(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM52-49）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.080g，0.231mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS32-2）（0.050g，0.276mmol）をGP10に従って、40℃で5日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：50＋1％Et3N）で精製することにより、標題の化合物（108LM52-49）（0.045g，49％）を得た。
【０２８０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.3 Hz, CH2), 3.34 (s, CH2), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 10H), 0.90-0.80 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.1, 124.7, 123.4, 119.1, 60.5, 59.0, 57.4, 47.5, 38.4, 36.4, 32.2, 32.1, 31.4, 29.9, 28.5, 28.4, 27.9, 27.2, 22.9, 16.7, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝401.3。
【０２８１】
一般手順11（GP11）
乾燥MeCN 25mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K2CO3（2.0当量）、NaI（2.0当量）および4-ブチルピペリジン（1.05当量）を100mLフラスコに投入し、N2雰囲気下、室温で168時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、H2O 100mLで希釈し、EtOAc（120mL×3）に抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固し、CC（ヘプタン：EtOAcまたはCH2Cl2：MeOH）で精製した。
【０２８２】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225F）
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225b）（2.44g，7.92mmol）、K2CO3（2.19g，15.84mmol）、NaI（2.37g，15.84mmol）および4-ブチルピペリジン（1.172g，8.3mmol）をGP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2225F）（1.55g，47％）を得た。
【０２８３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.86, (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.65 (d, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.88 (t, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 140.5, 129.9, 128.1, 123.7, 114.0, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.8, 23.1, 17.2, 14.2。
【０２８４】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.235g，0.50mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.52mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.24g，94％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝413.2。
【０２８５】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237F）
4-(3-クロロプロピル)-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237b）（0.96g，3.78mmol）、K2CO3（1.05g，7.57mmol）、NaI（1.14g，7.57mmol）および4-ブチルピペリジン（0.56g，3.97mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2237F）（0.98g，72％）を得た。
【０２８６】
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.2, 2H), 2.87 (d, J = 11.2, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 9H), 0.87 (T, J = 6-8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 141.4, 131.6, 128. 3, 126. 3, 126.1, 113.4, 67.8, 56.1, 54.3, 39.8, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1, 25.0, 23.0, 21.1, 15.5, 14.2。
【０２８７】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.193g，0.54mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.051g，0.57mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.22g，91％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝359.3。
【０２８８】
6-tert-ブチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248F）
6-tert-ブチル-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248b)(1.39g，4.93mmol）、K2CO3（1.36g，9.85mmol）、NaI（1.48g，9.85mmol）および4-ブチルピペリジン（0.73g，5.17mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2248F）（1.66g，87％）を得た。
【０２８９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.98 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 146.1, 143.3, 128.1, 120.6, 116.6, 112.2, 67.9, 56.5, 54.4, 39.8, 36.4, 35.9, 34.7, 32.6, 31.6, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。
【０２９０】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.178g，0.46mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.52mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.19g，87％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝387.4。
【０２９１】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941x）
4-(3-クロロプロピル)-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941b）（1.08g，4.48mmol）、K2CO3（1.24g，8.95mmol）、NaI（1.34g，8.95mmol）および4-ブチルピペリジン（0.66g，4.70mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF941x）（0.814g，53％）を得た。
【０２９２】
1H NMR (CDCl3) δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 10. 8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.76 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 1.30-1.06 (m, 9H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 150.0, 129.2, 128.9, 126.8, 124.8, 114.8, 69.5, 55.7, 54.2, 42.6, 36.4, 35.9, 32.6, 29.2, 25.3, 23.0, 20.9, 14.2。
【０２９３】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.177g，0.52mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.49mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.21g，92％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.1。
【０２９４】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246F）
4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246b）（1.64g，6.84mmol）、K2CO3（1.89g，13.68mmol）、NaI（2.05g，13.68mmol）および4-ブチルピペリジン（1.02g，7.18mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2246F）（1.85g，79％）を得た。
【０２９５】
1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.31-1.18 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 145.3, 133.9, 126.3, 123.3, 117.7, 115.0, 67.8, 56.0, 54.3, 39.7, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.9, 23.1, 20.8, 14.2。
【０２９６】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.156g，0.45mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.042g，0.47mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.192g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.1。
【０２９７】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253x）
6-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253b）（1.23g，4.05mmol）、K2CO3（1.12g，8.09mmol）、NaI（1.21g，8.09mmol）および4-ブチルピペリジン（0.60g，4.24mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2253x）（0.698g，42％）を得た。
【０２９８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.36 (S, 1H), 4.66, (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.4, 143.4, 141.9, 133.9, 122.1, 117.7, 114.8, 67.5, 55.5, 54.4, 40.5, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.6, 23.0, 14.2。
【０２９９】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.128g，0.31mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.029g，0.33mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.125g，80％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝410.1。
【０３００】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271x）
7-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271b）（1.953g，7.49mmol）、K2CO3（2.07g，14.9mmol）、NaI（2.24g，14.9mmol）および4-ブチルピペリジン（1.11g，7.86mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2271x)(2.46g，90％）を得た。
【０３０１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.08-6.96 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.31-1.18 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 146.0, 128.7, 127.7, 122.7, 117.6, 116.1, 67.7, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。
【０３０２】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.171g，0.47mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.043g，0.49mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.206g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.1。
【０３０３】
一般手順12（GP12）
乾燥MeCN 3mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K2CO3（2.0当量）、NaI（2.0当量）およびアミン（1.05当量）を4mLバイアルに投入し、60℃で100時間振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、H2O 4mLで希釈し、CH2Cl2（10mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルター越しに濾過した。合わせた有機層を蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAcまたはCH2Cl2/MeOH）または分取用TLC（ヘプタン/EtOAcまたはCH2Cl2/MeOH）で精製した。
【０３０４】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55F）
4-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）（0.102g，0.42mmol）、K2CO3（0.12g，0.84mmol）、NaI（0.13g，0.84mmol）および4-ブチルピペリジン（0.06g，0.44mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（8183MF55F）（0.12g，80％）を得た。
【０３０５】
1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 10.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66-6.12 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.64 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 158.5 (d, J = 239.5 Hz), 141.4 (d, J = 2.7 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.5 (J = 9.3 Hz), 109.5 (d, J = 23.5 Hz), 103.2 (d, J = 28.8 Hz), 67.7, 55.7, 54.3, 40.0, 36.4, 35.9, 32.6, 29.1, 24.7, 23.0, 14.2。
【０３０６】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.12g，0.34mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.032g，0.37mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.128g，87％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.2。
【０３０７】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082x）
4-(3-クロロプロピル)-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082b）（0.16g，0.60mmol）、K2CO3（0.17g，11.9mmol）、NaI（0.18g，11.9mmol）および4-ブチルピペリジン（0.09g，0.63mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2082x）（0.14g，65％）を得た。
【０３０８】
1H NMR (CDCl3) δ 6.88-6.76 (m, 2H) 4.66 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2, 2H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.67 (d J = 9.6 Hz, 2H), 1.30-1.15 (m, 9H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.1, 147.4 (q, J = 245.0 Hz, J = 10.6 Hz), 140.1 (q, J = 248.7 Hz, J = 15.7 Hz), 135.4 (d, J = 12.0 Hz), 126.5, 109.5 (d, J = 18.4 Hz), 109.0 (q, J = 7.6 Hz, J = 3.8 Hz), 67.8, 55.8, 52,3, 40.1, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1, 24.8, 23.0, 14.2。
【０３０９】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.14g，0.39mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.042g，0.46mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.16g，89％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝367.3。
【０３１０】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939b）（0.14g，0.57mmol）、K2CO3（0.16g，11.4mmol）、NaI（0.18g，11.4mmol）および4-ブチルピペリジン（0.09g，0.60mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF939）（0.064g，32％）を得た。
【０３１１】
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (d, 7= 11.2,2H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83-1.89 (m, 4H), 1.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.16-1.29 (m, 9H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.91, 143.84, 138.92, 136.20, 134.04, 122.31, 55.80, 54.32, 43.29, 36.43, 35.99, 32.68, 30.78, 29.19, 25.20, 23.05, 14.24。
【０３１２】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.064g，0.18mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.020g，0.22mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.16g，89％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝348.2。
【０３１３】
4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07KS）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）（0.18g，0.74mmol）、K2CO3（0.20g，14.8mmol）、NaI（0.22g，14.8mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.12g，0.81mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF07KS）（0.205g，79％）を得た。
【０３１４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 9. 8 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.2, 139.7, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 118.1, 75.2, 69.7, 55.4, 51.5, 43.2, 31.8, 31.7, 25.3, 23.4, 10.8。
【０３１５】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.205g，0.58mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.058g，0.64mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.192g，74％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.2。
【０３１６】
4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81(81MF08KS）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.13g，0.58mmol）、K2CO3（0.16g，1.15mmol）、NaI（0.17g，1.15mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.089g，0.60mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81(81MF08KS)）（0.147g，76％）を得た。
【０３１７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.11-7.08 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 145.4, 128.7, 123.8, 122.8, 117.1, 115.1, 75.1, 69.6, 67.7, 55.5, 51.5, 39.6, 31.6, 24.9, 23.4, 10.7。
【０３１８】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.147g，0.44mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.048g，0.53mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.160g，86％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝333.3。
【０３１９】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763）
4-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763b）（0.40g，1.6mmol）、K2CO3（0.44g，3.2mmol）、NaI（0.48g，3.2mmol）および4-ブチルピペリジン（0.24g，1.70mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF763）（0.26g，46％）を得た。
【０３２０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.09-7.04 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.6, 158.9 (d, J = 243. 7 Hz), 146.3 (d, J = 11.5 Hz), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 115.9 (d, J = 9.7 Hz), 109.1 (d, J = 22.8 Hz), 105.1 (d, J = 26.1 Hz), 67.8, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。
【０３２１】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.26g，0.74mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.073g，0.818mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.26g，78％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.3。
【０３２２】
4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF26）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）（0.073g，0.30mmol）、K2CO3（0.12g，0.90mmol）、NaI（0.090g，0.6mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.050g，0.28mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF26）（0.034g，33％）を得た。
【０３２３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.37-2.32 (m, 6H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.1, 139.6, 136.0, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 122.7, 118.1, 55.6, 55.4, 54.8, 43.2, 36.1, 31.7, 29.2, 28.3, 25.2, 23.2, 13.8。
【０３２４】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.034g，0.10mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.010g，0.10mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.030g，69％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.2。
【０３２５】
4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF25）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.068g，0.30mmol）、K2CO3（0.12g，0.90mmol）、NaI（0.090g，0.60mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.050g，0.28mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF25）（0.070g，71％）を得た。
【０３２６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.12 (J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 6H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 145.5, 136.0, 128.7, 123.8, 122.8, 122.8, 117.1, 115.2, 67.7, 55.7, 55.6, 54.9, 39.7, 36.1, 29.2, 28.4, 24.8, 23.2, 13.8。
【０３２７】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な化合物（0.070g，0.21mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.020g，0.22mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.087g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝329.3。
【０３２８】
4-[3-(3-ブチリデン-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF24）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.030g，0.13mmol）、K2CO3（0.037g，0.26mmol）、NaI（0.040g，0.27mmol）および3-ブチリデン-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.029g，0.17mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF24）（0.019g，41％）を得た。
【０３２９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.03-1.83 (m, 7H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3 H), 0.89 (m, 3 H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.5, 145.5, 131.4, 128.7, 127.9, 124.0, 123.0, 117.1, 115.5, 67.8, 60.4, 60.2, 48.8, 41.0, 39.6, 33.7, 29.5, 26.8, 26.4, 25.8, 23.2, 13.9。
【０３３０】
ジエチルエーテル（2mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.019g，0.05mmol）に、ジエチルエーテル（1mL）中のシュウ酸（0.005g，0.006mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.012g，50％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝355.3。
【０３３１】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249）
4-(3-クロロプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249b）（0.127g，0.50mmol）、K2CO3（0.137g，1.0mmol）、NaI（0.149g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.075g，0.52mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF2249）（0.14g，85％）を得た。
【０３３２】
1H NMR (CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.29-1.17 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 168.8, 155.6, 139.6, 129.7, 117.2, 107.2, 102.9, 68.0, 56.1, 56.0, 54.4, 39.9, 36.5, 35.9, 32.6, 29.2, 24.9, 23.0, 14.2。
【０３３３】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.14g，0.37mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.037g，0.41mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.15g，90％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０３３４】
一般手順13（GP13）
乾燥MeCN 5mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K2CO3（2.0当量）、NaI（2.0当量）および4-ブチルピペリジン（1.05当量）を7mLバイアルに投入し、60℃で48時間振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、H2O 10mLで希釈し、CH2Cl2（13mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルター越しに濾過した。合わせた有機層を蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAcまたはCH2Cl2/MeOH）または分取用TLC（ヘプタン/EtOAcまたはCH2Cl2/MeOH）で精製した。
【０３３５】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF60）
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロ-プロピル)-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（(95MF52(2226)）（0.30g，0.93mmol）、K2CO3（0.26g，1.86mmol）、NaI（0.28g，1.86mmol）および4-ブチルピペリジン（0.14g，0.98mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF60）（0.24g，59％）を得た。
【０３３６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 1.30-1.13 (m, 12H), 0.88 (s, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 140.6, 135.3, 128.2, 127.7, 123.2, 114.3, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 24.6, 23.1, 14.2, 12.7 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝427.2。
【０３３７】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF59）
4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF51(2085)）（0.25g，1.04mmol）、K2CO3（0.29g，2.1mmol）、NaI（0.31g，2.1mmol）および4-ブチルピペリジン（0.15g，1.1mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF59）（0.29g，80％）を得た。
【０３３８】
1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = l0.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.27-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 151.8 (d, J = 246.0 Hz), 133.8 (d, J = 14.6 Hz), 130.7 (d, J = 3.5 Hz), 122.1 (d, J = 8.0 Hz), 111.2 (d, J = 18.4 Hz), 110.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1。
【０３３９】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.29g，0.83mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.078g，0.86mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.31g，85％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.3。
【０３４０】
6-ブロモ-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF58）
6-ブロモ-4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF50(2084)）（0.086g，0.27mmol）、K2CO3（0.074g，0.53mmol）、NaI（0.080g，0.53mmol）および4-ブチルピペリジン（0.039g，0.28mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF58）（0.040g，35％）を得た。
【０３４１】
1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.27-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 151.8 (d, J = 246.0 Hz), 133.8 (d, J = 14.6 Hz), 130.7 (d, J = 3.5 Hz), 122.1 (d, J = 8.0 Hz), 111.2 (d, J = 18.4 Hz), 110.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1。
【０３４２】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.040g，0.09mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.009g，0.098mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.040g，82％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝427.2。
【０３４３】
4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF02）
4-(3-クロロプロピル)-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF98）（0.112g，0.42mmol）、K2CO3（0.115g，0.84mmol）、NaI（0.125g，0.84mmol）および4-ブチルピペリジン（0.062g，0.44mmol）を、GP13に従って混合した。分取用TLC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 10：1）により、標題の化合物（111MF02）（0.06g，39％）を得た。
【０３４４】
1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.91 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7 4 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 2H); 1.27-1.20 (m, 15H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.7, 142.9, 137.5, 128.7, 122.6, 121.1, 112.9, 67.7, 56.0, 54.2, 39.9, 36.4, 35.9, 32.5, 29.1, 27.2, 24.9, 23.0, 22.7, 14.2。
【０３４５】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.06g，0.16mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.016g，0.18mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.07g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝373.3。
【０３４６】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-メチル-4H ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(101IS86）
乾燥した4mLバイアルに、(R,S)-6-メチル-4-オキシラニルメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.090g，0.41mmol）、4-ブチルピペリジン（0.090g，0.60mmol）、K2CO3（0.097g，0.70mmol）および乾燥THF（2mL）を投入した。その混合物を40℃で74時間振とうした後、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc（20mL）で希釈し、水（10mL）、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 85：10：5）で精製することにより、標題の生成物を油状物（0.080g，54％）として得た。
【０３４７】
1H NMR (CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (ABq, 14.8, 18.0 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.0, 143.7, 132.4, 128.8, 124.4, 116.5, 116.4, 67.5, 65.9, 62.8, 54.6, 54.5, 46.1, 36.3, 35.6, 32.2 (br), 29.0, 22.8, 20.0, 13.3。
【０３４８】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.033g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０３４９】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS85）
エピクロロヒドリン（0.48g，5.2mmol）、Cs2CO3（2.3g，7.0mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.52g，3.5mmol）を乾燥DMF（7mL）と共に22時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（50mL）で希釈し、水（10mL）および食塩水（10mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 95：3：2）で精製した。得られた油状物（0.50g，2.5mmol）をTHFに溶解し、4-ブチルピペリジン（0.43g，3.0mmol）およびK2CO3（0.83g，6.0mmol）を加え、その反応系を40℃で72時間振とうした。次に、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 85：10：5）で精製することにより、標題の化合物（0.43g，1.2mmol，35％）を得た。
【０３５０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.32 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.58 (ABq, J = 14.8, 17.6 Hz, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 8.8, 15.2 Hz), 3.97 (brd, J = 10.7 Hz, 1H), 2.87 (brd, J = 10.1 Hz), 2.43 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 165.8, 145.8, 129.2, 124.0, 122.6, 116.7, 116.2, 67.4, 65.9, 54.7, 54.5, 46.2, 36.3, 35.6, 32.2 (br), 29.0, 22.8, 13.3。
【０３５１】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝347.3。
【０３５２】
(-)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS95）
(R/S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンに関して上に概説した方法に従い、エピクロロヒドリン・ラセミ体の代わりに(R)-(-)-エピクロロヒドリン（97％ee）を使って、標題の化合物を得た。光学純度はHPLC分析（Chiralpak AD，250×4.6，5μm；ヘキサン/i-PrOH/ジエチルアミン 95：4.7：0.3，0.5mL/分）を使って、96.3％eeであると決定された（[α]D20＝-6，c＝0.5，EtOH）。1H NMR、13C NMRおよびHPLC-MSスペクトルデータは、ラセミ化合物のデータと同じだった。
【０３５３】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン)-2-メトキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS91）
乾燥した4mLバイアルにNaH（6.5mg,0.15mmol）を投入した後、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS85）（0.043g，0.12mmol）の乾燥THF（1mL）溶液を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に、無希釈のMeI（7.5μl，0.12mmol）を加え、さらに室温で2時間経ってから、反応混合物を水（2mL）でクエンチし、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 90：6：4）で精製することにより、標題の化合物を油状物（5.1mg，12％）として得た。
【０３５４】
1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (dm, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 4.49 (ABq, J = 15.2, 18.8 Hz, 2H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 9H), 0.81 (t, J = 6. 8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 165.9, 146.0, 129.1, 124.2, 122.7, 116.8, 116.1, 76.0, 67.5, 60.2, 57.2, 54.6, 54.5, 43.7, 36.2, 35.3, 31.8, 28.9, 22.8, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０３５５】
(R,S)-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ペンチルビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（123IS03）
エピクロロヒドリン（0.48g，5.2mmol）、Cs2CO3（2.3g，7.0mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.52g，3.5mmol）を乾燥DMF（7mL）と共に22時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（50mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した後、食塩水（10mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 95：3：2）で精製した。得られた油状物（0.060g，0.29mmol）をDMF（1.5mL）に溶解し、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.060g，0.33mmol）およびCs2CO3（0.30g，0.81mmol）を加え、その混合物を65℃で72時間振とうした。次に、その混合物をエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（10mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2：アセトン：MeOH 85/10/5）で精製することにより、標題の化合物（0.060g，33％（4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから））を得た。
【０３５６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (dm, J = 7. 2 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 14.8, 16.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 4.8, 12.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 9.2, 12.4 Hz), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 145.5, 129.7, 124.2, 122.9, 117.0, 116.6, 67.9, 67.4, 60.9, 58.6, 56.7, 46.7, 38.3, 36.7, 36.5, 28.5, 28.3, 28.2, 27.1, 22.9, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝387.3。
【０３５７】
4-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イルメチル)アリル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（123IS02）
3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン（0.20g，1.5mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.15g，1.0mmol）およびCs2CO3（0.65g，2.0mmol）をDMF 1mLと混合し、65℃で5時間振とうした。その混合物をエーテル（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 70：30)で精製した。この生成物（0.080g，0.34mmol）をDMF（1mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.053g，0.37mmol）およびCs2CO3（0.23g，0.71mmol）を加え、その混合物を65℃で24時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（10mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（1mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH/NH4OH（25％NH3水溶液）97.5：2：0.5）で精製することにより、標題の化合物（0.075g，21％）を得た。
【０３５８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.05-2.92 (m, 4H), 5.01 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.64 (brs 2H), 4.57 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.86 (brd, J = 10.4 Hz, 2H), 1,93-1.82 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 1.64.5, 145.4, 129.2, 123.9, 122.8, 116.9, 113.2, 67.9, 63.2, 54.4, 44.8, 36.6, 36.0, 32.8, 29.3, 23.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.3。
【０３５９】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-フルオロプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS96）
4mLバイアルに、(R,S)-4-ブチル-1-(3-クロロ-2-フルオロプロピル)ピペリジン（0.020g，85μmol）および4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.023g，0.16mmol）およびCH3CN（1mL）を投入した。その混合物を60℃で70時間撹拌し、混合物をMeOHで希釈し、小さいシリカのパッドを通して、陽イオン交換CC上に濾過した。減圧下で濃縮することによって油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；ヘプタン：EtOAc 50/50）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.011g，38％）として得た。
【０３６０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 5.05 (dm, J = 50.4 Hz), (ABq, J = 15.2, 20.0 Hz), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD) δ 165.8, 145.8, 129,0, 124.2, 122.7, 116.8, 117.0, 116.8, 89.5 (d, J = 174 Hz), 67.4, 60.1 (d, J = 21 Hz), 54.5, 43.8 (d, J = 23 Hz), 36.2, 35.4, 32.0, 31.9, 28.9, 22.8, 13.2。
【０３６１】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.3。
【０３６２】
(S)-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM53-50）
乾燥MeCN（1/2ml）中の粗製(R)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM46-43）（0.312g）および4-ブチル-ピペリジン（0.210g，1.49mmol）を4mlバイアルに投入し、60℃で3日間振とうした。その反応混合物を水（1ml）でクエンチし、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、8％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使って、生成物をカラムから溶出させた。生成物をフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM53-50）（0.193g，17％−3工程）を得た。
【０３６３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 4.58 (ABq, J = 14.3 Hz, J = 33.9 Hz, CH2), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.88 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 9H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.8, 122.7, 117.2, 115.8, 67.8, 64.2, 55.8, 54.4, 45.4, 36.6, 36.1, 33.0, 32.8, 29.3, 23.2, 17.1, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.3。
【０３６４】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM22-20）
GP10に従って、MeOH（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.063g，0.19mmol）および4-ブチル-ピペリジン（0.053g，0.38mmol）を50℃で1日間、そして70℃で2日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：50）で精製することにより、標題の化合物（108LM22-20）（0.051g，79％）を得た。
【０３６５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 15.0 Hz, J = 31.3 Hz, CH2), 3.99 (dd, J = 8.1 Hz, 13.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 5.0 Hz, 13.8 Hz, 1H), 2.88 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 2.72 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 2.26-2.02 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 9H), 0.92-0.85 (m, 6H); HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.3。
【０３６６】
一般手順14（GP14）
4mLバイアルに適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.1当量）を投入し、60℃で2日間振とうした。Et3N（1/2mL）を加え、振とうを1日間続けた。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、Et2O（1mL）および水酸化ナトリウム（pH10まで）を加えた。生成物をEt2O（1mL×2）に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（Si2O；MeOH/DCM 1：50）で精製した。
【０３６７】
(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM32-29）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.202g，0.61mmol）および4-プロポキシ-ピペリジン（79KS66）（0.097g，0.67mmol）をGP14に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM32-29）（0.136g，65％）を得た。
【０３６８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (bd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 13.9 Hz, J = 31.6 Hz, CH2), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, CH2), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.63 (bs, 1H), 2.27-2.11 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.5, 145.4, 128.5, 123.4, 122.3, 116.9, 115.2, 75.0, 69.4, 67.4, 63.2, 52.5, 51.5, 45.0, 31.6, 31.5, 29.1, 23.1, 16.6, 10.5 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝347.3。
【０３６９】
(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM33-30）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.441g，1.33mmol）および4-ブチリデンピペリジン（111MF05）（0.204g，1.47mmol）をGP14に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM33-30）（0.293g，64％）を得た。
【０３７０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.19 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.13 (t, J = 7.9 Hz, CH), 4.60 (ABq, J = 14.1 Hz, J = 16.2 Hz, CH2), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, CH2), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 9H), 1.95 (dt, J = 7.0 Hz, CH2), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 145.8, 136.3, 128.9, 123.8, 122.8, 122.7, 117.3, 115.7, 67.9, 63.7, 56.5, 55.7, 45.5, 36.4, 29.4, 28.6, 23.4, 17.1, 13.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.3。
【０３７１】
一般手順15（GP15）
Et3N（1/2mL）中の適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.1当量）を7mLバイアルに投入し、60℃で4日間振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、Et2O（1mL）および水酸化ナトリウム（pH10まで）を加えた。生成物をEt2O（1mL×10）およびEtOAc（1mL×10）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（Si2O；MeOH/DCM 1：20）で精製した。
【０３７２】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM38-35）
Et3N（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.092g，0.28mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS29）（0.051g，0.31mmol）をGP15に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM38-35）（0.068g，64％）を得た。
【０３７３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 4.60 (ABq, J =7.2 Hz, J = 10.8 Hz, CH2), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.16 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.33 (dd, J = 6.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.78 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 5H), 1.38-1.13 (m, 9H), 0.92-0.84 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.7, 122.7, 117.1, 116.2, 67.9, 61.8, 60.0, 58.1, 45.4, 38.7, 38.6, 37.1, 31.6, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23.1, 17.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝371.3。
【０３７４】
(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM39-36）
Et3N（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.083g，0.25mmol）および3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS32-2）（0.051g，0.28mmol）をGP15に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM39-36）（0.061g，63％）を得た。
【０３７５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 14.8 Hz, J = 37.1 Hz, CH2), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.13 (bs, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.42-1.15 (m, 10H), 0.93-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 145.7, 128.9, 123.7, 122.6, 117.1, 116.1, 67.9, 60.9, 58.9, 58.2, 45.3, 38.4, 37.0, 36.8, 32.2, 31.7, 28.5, 28.3, 27.2, 22.9, 17.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝385.3。
【０３７６】
一般手順16（GP16）
4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）およびアミン（1.0当量）を投入した7mLバイアルを、60℃で20時間振とうした。その反応混合物にEt3N（2.5当量）を加え、60℃で60〜80時間振とうした。反応混合物を濃縮し、1M NaOH（10mL）に溶解し、CH2Cl2（15mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルターで乾燥した。合わせた有機層を濃縮し、陽イオン交換CCおよびCC（ヘプタン/EtOAc）または分取用HPLCで精製した。
【０３７７】
(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM30-27）
GP10に従って、MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.400g，1.15mmol）および4-プロポキシ-ピペリジン（79KS66）（0.332g，2.29mmol）を、60℃で3日間、そして70℃で1日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：50→1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM30-27）（0.263g，63％）を得た。
【０３７８】
1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 9.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.9 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.56 (ABq, J = 15.5 Hz, J = 31.7 Hz, CH2), 3.95 (dd, J = 13.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, CH2), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.62 (bs, 1H), 2.26-2.12 (m, 3H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158.5 (d, J = 952.8 Hz, 1H), 141.7 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 130.0 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 117.7 (d, J = 38.4 Hz, 1H), 109.6 (d, J = 93.2 Hz, 1H), 103.4 (d, J = 114.4 Hz, 1H), 75.2, 69.8, 67.9, 63.7, 52.8, 52.0, 45.7, 31.8, 31.6, 29.5, 23.5, 17.1, 10.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.3。
【０３７９】
(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF06）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.718g，2.06mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.301g，2.16mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF06）（0.40g，54％）を得た。
【０３８０】
1HNMR (CDCl3) δ 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89-6.63 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 5H), 2.21-2.15 (m, 5H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 136.2, 130.0 (d, J = 10.8 Hz), 122.7, 117.6 (d, J = 9.3 Hz), 109.5 (d, J = 23.1 Hz), 103.4 (d, J = 29.1 Hz), 67.8, 63.7, 56.6, 55.8, 45.7, 36.2, 29.4, 29.3, 28.4, 23.3, 17.0, 13.9。
【０３８１】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.38g，1.0mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.104g，1.15mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.44g，92％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.4。
【０３８２】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF08）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.873g，2.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.371g，2.63mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF08）（0.53g，58％）を得た。
【０３８３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.57 (q, J = 32.4 Hz, J = 15.2 Hz, 2H), 4.02-3.83 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 9H), 0.90-0.88 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.3 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.6 (d, J = 9.6 Hz), 109.4 (d, J = 23.1 Hz), 103.5 (d, J = 29.3 Hz), 67.8, 64.1, 56.0, 54.3, 45.7, 36.5, 36.0, 33.0, 32.5, 29.5, 29.2, 23.1, 17.1, 14.3。
【０３８４】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.53g，1.5mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.104g，1.15mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.614g，93％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.3。
【０３８５】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF26）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.219g，0.6mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.6mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF26）（0.16g，58％）を得た。
【０３８６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.58 (q, J = 14.8 Hz, J = 38.0 Hz, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 6H), 0.90-0.87 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158. 5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.5 (d, J =9.3 Hz), 109.4 (d, J =23.5 Hz), 103.9 (d, J = 28.9 Hz), 67.8, 61.9, 60.1, 58.2, 45.6, 38.6, 38.5, 36.9, 31.8, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23,1, 17.1, 14.3。
【０３８７】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.16g，0.41mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.039g，0.43mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.173g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝389.3。
【０３８８】
(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF27）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.208g，0.6mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.56mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF27）（0.16g，58％）を得た。
【０３８９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57 (q, J = 14.8 Hz, J = 40.0 Hz, 1H), 4.11-3. 94 (m, 2H), 3.14-3. 04 (m, 2H), 2. 30 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.71-1.52 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 8H), 0.89-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.6 Hz), 130.0 (d, J = 10.8 Hz), 117.5 (d, J = 9.3 Hz), 109.4 (d, J = 23.4 Hz), 103.8 (d, J = 28.9 Hz), 67.8, 61.0, 59.0, 58.2, 45.5, 38.4, 36.6, 36.5, 32.8, 31.8, 28.4, 28.4, 28.2, 27.2, 22.8, 7.0, 14.2。
【０３９０】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.16g，0.41mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.039g，0.43mmol）を加えた。形成された結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.198g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝403.3。
【０３９１】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK04）
MeCN（4mL）中の(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.274g，0.78mmol）および4-ブチルピペリジン（0.226g，1.60mmol）をマイクロ波バイアルに投入し、密封した。マイクロ波照射、100℃、60分間の後、反応混合物を陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 50：1）で精製することにより、標題の化合物（112KK04）（0.180g，63％）を得た。
【０３９２】
1H NMR (CD3OD) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.60 (ABq, J = 17.4 Hz, J = 15.1 Hz, CH2), 3.98 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.79-1.62 (M 2H), 1.32-1.13 (m, 9H), 0.93-0.88 (m, 2 CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.1, 160.3 (d, J = 242.3 Hz), 148.1 (d, J = 11.9 Hz), 126.4 (d, J = 2.9 Hz), 117.8 (d, J = 9.4 Hz), 109.9 (d, J = 22.9 Hz), 105.7 (d, J = 26.1 Hz), 68.6, 65.1,56.3, 55.4, 46.6, 37.5, 37.0, 33.6, 33.4, 30.1, 29.9, 24.0, 17.2, 14.4。
【０３９３】
生成物をMeOH/Et2Oに溶解し、Et2Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.176g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.29。
【０３９４】
(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF28）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.501g，1.43mmol）および4-プロピルオキシピペリジン（0.205g，1.43mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF28）（0.375g，71％）を得た。
【０３９５】
1H NMR (CDCl3) δ 7. 12-7.08 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.59 (q, J = 15.0 Hz, J = 31.0 Hz, 2H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 158.9 (d, J = 241.9 Hz), 146.5 (d, J = 12.1 Hz), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 116.1 (d, J = 9.6 Hz), 109.0 (d, J = 22.3 Hz), 105.2 (d, J = 25.8 Hz), 75.2, 69.8, 67.8, 63.5, 52.8, 51.8, 45.5, 31.9, 31.8, 29.4, 23.5, 17.0, 10.8。
【０３９６】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.375g，1.03mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.097g，1.08mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.41g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.3。
【０３９７】
(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF29）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.515g，1.47mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.205g，1.47mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF29）（0.393g，73％）を得た。
【０３９８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.17-7.12 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 5.15-5.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 9H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.9 (d, J = 243.4 Hz), 146.5 (d, J = 11.9 Hz), 136.1, 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.9, 116.2 (d, J = 22.7 Hz), 109.0 (d, J = 22.7 Hz), 105.2 (d, J = 26.2 Hz), 67.8, 63.7, 56.5, 55.7, 54.6, 36.3, 29.3, 28.5, 23.3, 17.1, 13.9。
【０３９９】
ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.393g，1.09mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.103g，1.14mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.46g，94％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０４００】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK05）
MeCN（2mL）中の(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.047g，0.13mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクタン（0.039g，0.23mmol）をマイクロ波バイアルに投入し、密封した。マイクロ波照射、100℃、60分間の後、反応混合物を陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/MeOH 50：1）で精製することにより、標題の化合物（112KK05）（0.017g，33％）を得た。
【０４０１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.61 (ABq, J = 18.8 Hz, J = 15.1 Hz, CH2), 4.04 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.36-1.14 (m, 8H), 0.92-0.87 (m, 2 CH2) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.2, 160.4 (d, J = 242.3 Hz), 148.1 (d, J = 11.9 Hz), 126.3 (d, J = 2.9 Hz), 118.1 (d, J = 9.7 Hz), 109.8 (d, J = 22.9 Hz), 105.7 (d, J = 26.5 Hz), 68.6, 62.5, 61.2, 58.3, 46.4, 39.0, 37.9, 32.1, 30.2, 29.0, 27.8, 27.2, 23.9, 17.2, 14.4。
【０４０２】
生成物をMeOH/Et2Oに溶解し、Et2Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.016g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝389.34。
【０４０３】
(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF30）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.208g，0.59mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.106g，0.58mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF30）（0.070g，29％）を得た。
【０４０４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 8H), 0.83-0.78 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.8 (d, J = 243.3 Hz), 146.4 (D, J = 11.5 Hz), 125.1 (d, J = 3.1 Hz), 116.6 (d, J = 9.3 Hz), 108.9 (d, J = 22.8 Hz), 105.0 (d, J = 25.7 Hz), 67.7, 60.9, 58.8, 58.1, 45.4, 38.3, 36.8, 36.6, 32.1, 31.6, 28.5, 28.4, 28.1, 27.0, 22.8, 17.0, 14.2。
【０４０５】
ジエチルエーテル（1mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.070g，0.17mmol）に、ジエチルエーテル（1mL）中のシュウ酸（0.016g，0.18mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.082g，96％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝402.56。
【０４０６】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF38）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（11MF36）（0.636g，1.77mmol）および4-ブチルピペリジン（0.226g，1.6mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF38）（0.245g，27％）を得た。
【０４０７】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.8, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 32.4, J = 14.8, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 155.5, 139.7, 129.8, 117.2, 107.1, 103.3, 68.0, 64.2, 55.9, 55.7, 54.5, 45.5, 36.5, 36.0, 32.9, 32.5, 29.2, 29.2, 23.1, 16.9, 14.3。
【０４０８】
ジエチルエーテル（2mL）に溶解した純粋な化合物（0.245g，0.65mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.062g，0.68mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.229g，75％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝375.3。
【０４０９】
(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF39）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.612g，1.69mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.212g，1.5mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF39）（0.489g，77％）を得た。
【０４１０】
1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.97-3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 4H), 1.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 155.5, 139.8, 136.5, 129.8, 122.5, 117.2, 107.0, 103.4, 68.1, 63.8, 56.5, 56.0, 55.7, 45.5, 36.2, 29.3, 29.2, 28.4, 23.3, 16.9, 13.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝373.3。
【０４１１】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF40）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.239g，0.66mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（0.100g，0.60mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF40）（0.163g，61％）を得た。
【０４１２】
1H NMR (CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 3H), 1.57-1.13 (m, 6H), 0.88 (m, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.1, 107.0, 103.8, 68.0, 61.6, 60.2, 58.1, 56.0, 45.4, 38.5, 38.4, 36.9, 31.6, 29.4, 28.2, 27.3, 26.5, 23.9, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝401.3。
【０４１３】
(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF41）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.226g，0.63mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.101g，0.56mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF41）（0.101g，39％）を得た。
【０４１４】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-1.79 (m; 7H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.42-1.16 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 168.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.0, 106.9, 103.8, 68.0, 60.6, 59.1, 58.1, 56.0, 45.3, 39.4, 36.6, 36.4, 32.2, 31.5, 28.4, 28.4, 28.0, 27.3, 22.8, 16.8, 14.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝415.3。
【０４１５】
(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF42）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.556g，1.5mmol）および4-プロピルオキシピペリジン（0.20g，1.4mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO2；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF42）（0.30g，53％）を得た。
【０４１６】
1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J =2.8 Hz, 1H0, 4.53 (q, J = 14.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.80-2.77 (t, 6.4 Hz, 1H), 2.65-2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 5H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 6H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.5, 139.8, 129.8, 117.2, 107.1, 103.3, 75.1, 69.7, 68.0, 63.7, 56.0, 52.5, 51.9, 45.4, 31.6, 31.5, 29.2, 23.5, 16.9, 10.8 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝377.3。
【０４１７】
一般手順17（GP17）
7mLバイアルに、粗製4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1当量）、Et3N（0.5mL）および2級アミン（1.2-1.5当量）を投入した。この混合物を60℃で72時間振とうした後、MeOH（10mL）で希釈し、塩基性Al2O3（2g）と共に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０４１８】
(R)-6-メチル-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS69）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.23g）、4-プロピルオキシピペリジン（0.12g，.81mmol）およびEt3N（0.5mL）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 90：5：5）により、標題の化合物（0.20g，83％）を得た。
【０４１９】
1H NMR (CD3OD) δ 6.97 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (brs, 2H), 3.97 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 3.44 (brs, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.6 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.47 (tq, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz), 0.83 (t, J = 7.2 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.4, 143.8, 132.8, 128.3, 124.7, 116.7, 116.1, 69.9, 67.4, 61.5, 50.7, 50.5, 44.1, 28.9, 28. 6, 23.0, 20.0, 15.6, 9.8。
【０４２０】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中のシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.204g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０４２１】
(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-A）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.34g）、Et3N（0.5mL）および4-ブチリデンピペリジン（0.17g，1.2mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 90：7：3）により、標題の化合物（0.22g，58％）を得た。
【０４２２】
1H NMR (CD3OD) δ 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.82 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.8, 20.8 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.33-2.11 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 165.9, 143.9, 136.0, 132.4, 128.3, 124.3, 122.4, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 56.3, 55.4, 45.0, 28.92, 28.85, 28.0, 23.0, 20.0, 15.9, 12.8。
【０４２３】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.236g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝367.3。
【０４２４】
(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-D）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.30g）、Et3N（0.5mL）および4-ブチルピペリジン（0.15g，1.0mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/アセトン/MeOH 90：7：3）により、標題の化合物（0.26g，84％）を得た。
【０４２５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.4, 20.8 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 2.97 (brd, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39-2.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 9H), 0.94-0.08 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.0, 143.8, 132.4, 128.3, 124.3, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 55.0, 54.2, 44.8, 36.2, 35.6, 32.1 (br), 28.9, 28.8, 22.8, 20.0, 15.9, 13.2。
【０４２６】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.253g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝359.3。
【０４２７】
(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-B3）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.19g，0.54mmol）、Et3N（0.5mL）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.61mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/i-PrOH 92：8）により、標題の化合物（0.13g，62％）を得た。
【０４２８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dm, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (ABq J = 14.8, 24.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.78 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 5H), 1.36-1.12 (m, 5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.4, 144.9, 133.7, 129.2, 125.6, 117.7, 117.3, 68.5, 63.2 (br), 62.5 (br), 56.0 (Br), 43.3, 37.8 (br), 31.3, 30.5, 30.0, 28.3, 26.7, 26.4, 23.7, 21.0, 16.8, 14.2。
【０４２９】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.104g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.3。
【０４３０】
(R)-4-[3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-C3）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.15g）、Et3N（0.5mL）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（95mg，5.2mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；CH2Cl2/I-PrOH 92：8）により、標題の化合物（0.12g，68％）を得た。
【０４３１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.8, 27.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.6, 14.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.8, 14.2 Hz, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.46-1.21 (m, 10H), 0.92-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.2, 145.1, 133.6, 129.4, 125.5, 117.7, 117.5, 68.7, 61.6, 60.2, 58.6, 46.1, 39.6, 37.2, 36.9, 33.1, 32.4, 29.6, 29.5, 28.5, 27.8, 23.7, 21.18, 17.0, 14.4。
【０４３２】
生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.128g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝399.3。
【０４３３】
1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（85LM32）
MeCN（2mL）中の粗製1-(3-クロロ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（85LM31）（0.200g）、4-プロポキシ-ピペリジン（79KS-66）（0.130g，0.897mmol）、炭酸カリウム（0.247g，1.79mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.269g，1.79mmol）を4mLバイアルに投入し、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（1mL×3）に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 0：1→3：7）で精製することにより、標題の化合物（85LM32）（0.012g，総収率3％）を得た。
【０４３４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.6 Hz, CH2), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, CH2), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, CH3) ; 13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 140.0, 128.2, 127.5, 126.6, 122.8, 115.3, 70.0, 56.0, 51.8, 40.5, 32.0, 31.5, 25.8, 25.2, 22.8, 10.7 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝331.3。
【０４３５】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH81）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）（0.090g，0.37mmol）、4-ブチルピペリジン（0.078g，0.55mmol）、KI（0.091g，0.55mmol）、およびK2CO3（0.076g，0.55mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（92LH81）（0.090g，70％）を得た。
【０４３６】
1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.90-2.87 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, CH2), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, CH2) ; 1.96-1.78 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.29-1.22 (m, 9H), 0.90-0.88 (m, 3H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.1, 160.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.7 (d, J = 2.3 Hz), 130.6 (d, J = 7.7 Hz), 117.8 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.6 (d, J = 22.7 Hz), 57.0, 55.0, 41. 6, 37.4, 36.9, 33.1, 32.4, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝347.33。
【０４３７】
6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH70）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）（0.242g，1.00mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.143g，1.00mmol）、KI（0.250g，1.50mmol）、およびK2CO3（0.207g，1.50mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH70）（0.165g，47％）を得た。
【０４３８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.2, 160.0 (d, J = 242.2 Hz), 136.7 (d, J = 2.3 Hz), 130.6 (d, J = 7.7 Hz), 117.8 (d, J = 8.5 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.64 (d, J = 22.3 Hz), 75.6, 70.7, 56.5, 52.0, 41.6, 32.4, 31.8, 26.1, 25.5, 24.2, 11.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝349.30。
【０４３９】
(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH71-1）
DMF（2mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）（0.154g）、4-ブチルピペリジン（0.141g，1.0mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK2CO3（0.207g，1.5mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH77-1）（0.069g，総収率13％）を得た。
【０４４０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.22-7.18 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 3), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, CH3), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 160.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.7 (d, J = 2.7 Hz), 130.9 (d, J = 8.1 Hz), 118.4 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.5 Hz), 114.4 (d, J = 22.7 Hz), 65.0, 56.1, 55.6, 46.9, 37.5, 37.0, 33.5, 33.4, 32.6, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4。
【０４４１】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.076g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.32。
【０４４２】
(R,S)-6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH71-2）
DMF（2mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）（0.154g）、4-プロポキシピペリジン（0.143g，1.0mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK2CO3（0.207g，1.5mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH77-2）（0.053g，総収率10％）を得た。
【０４４３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.26-2.00 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH3), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 160.0 (d, J = 242.2 Hz), 136.7 (d, J = 2.7 Hz), 130.9 (d, J = 7.7 Hz), 118.3 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.5 (d, J = 22.7 Hz), 76.4, 70.7, 64.4, 53.2, 52.8, 46.9, 32.5, 32.4, 32.3, 30.3, 26.17,26.15, 24.2, 17.1, 11.0。
【０４４４】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.048g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.30。
【０４４５】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH36）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH30）（0.100g，0.55mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.024g，0.60mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.087g，0.55mmol）を加えた後、30°で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（3mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.078g，0.055mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.00mmol）を加え、50°で2日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（107LH36）（0.047g，24％）を得た。
【０４４６】
1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.13 (m, 3H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.95-2.86 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.3, 139.2, 130.2, 129.3, 128.9, 128.4, 117.8, 56.8, 54.9, 41.4, 37.2, 36.6, 32.9, 32.4, 30.0, 26.0, 25.3, 23.9, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝363.28。
【０４４７】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH18-1）
MeCN（2mL）中の粗製1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）（0.128g）、4-ブチルピペリジン（0.076g，0.54mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.00mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH18-1）（0.088g，総収率41％）を得た。
【０４４８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.07-7.01 (m, 3H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.4, 137.9, 134.1, 129.8, 129.0, 128.0, 116.3, 57.1, 55.0, 41.3, 37.4, 36.8, 33.1, 32.8, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 20.7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝343.33。
【０４４９】
6-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH18-2）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）（0.128g）、4-プロポキシピペリジン（0.079g，0.54mmol）、KI（0.166g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH18-2）（0.108g，総収率50％）を得た。
【０４５０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.05-7.00 (m, 3H), 3.95 (t, J = 7.2, CH2), 3.41-3.30 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.4, 137.8, 134.0, 129.8, 129.0, 128.0, 116.2, 75.3, 70.7, 56.5, 51.9, 41.2, 32.8, 31.7, 26.2, 25.5, 24.3, 20.7, 11.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝345.30。
【０４５１】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH21）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97LH36）（0.080g，0.48mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.021g，0.53mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.075g，0.48mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製物をMeCN（3mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.00mmol）を加え、50°で4日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH21）（0.062g，37％）を得た。
【０４５２】
1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, IH), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, CH3); HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝347.31。
【０４５３】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH28）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-11,3）（0.057g，0.24mmol）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、KI（0.083g，0.50mmol）、およびK2CO3（0.069g，0.50mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH28）（0.060g，74％）を得た。
【０４５４】
1H NMR (CD3OD) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.10 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H) 2.59-2.55 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, CH3), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.31-1.24 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 140.2, 137.0, 128.1, 126.6, 126.5, 114.5, 56.5, 54.6, 41.2, 37.0, 36.0, 32.2, 32.2, 30.0, 25.0, 23.9, 22.4, 19.7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H+]＝343.36。
【０４５５】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH29）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-13,1）（0.117g，0.49mmol）、4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.00mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH28）（0.060g，74％）を得た。
【０４５６】
1H NMR δ 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d. J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, CH2), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, CH3), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 9H), 0.89 (T, J = 6.8 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 140.1, 138.5, 128.9, 125.1, 124.9, 117.0, 57.0, 55.0, 41.3, 37.3, 36.8, 33.1, 30.1, 25.8, 25.6, 23.9, 21.6, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.37。
【０４５７】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK06）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK01）（0.047g，0.18mmol）、4-ブチルピペリジン（0.039g，0.28mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK06）（0.022g，34％）を得た。
【０４５８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J =7. 2Hz, CH2), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, CH2), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.8 Hz, CH3) 2.03-1.98 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.4, 161.7 (d, J = 241.0 Hz), 139.5 (d, J =10.0 Hz), 131.7 (d, J = 6.1 Hz), 123.5 (d, J = 3.6 Hz), 119.9 (d, J = 17.4 Hz), 104.0 (d, J = 28.1 Hz), 56.8, 55.0, 41.5, 37.3, 36.7, 33.0, 32.8, 30.1, 25.5, 25.3, 23.9, 14.4, 13.7。
【０４５９】
生成物をMeOH/Et2Oに溶解し、Et2Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.018g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.35。
【０４６０】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK07）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）（0.123g，0.47mmol）、4-ブチルピペリジン（0.074g，0.52mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK07）（0.097g，57％）を得た。
【０４６１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.09 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 9H), 0.87 (T, J = 6.7 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.1, 150.4 (q, J = 243.2 Hz, J = 13.2 Hz), 146.9 (q, J = 243.2 Hz, J = 12.6 Hz), 137.3 (q, J = 8.1 Hz, J = 2.9 Hz), 124.9 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.9 Hz), 117.6 (d, J = 18.7 Hz), 106.4 (d, J = 22.6 Hz), 56.8, 55.0, 41.8, 37.4, 36.8, 33.1, 32.4, 30.1, 25.5, 25.3, 23.9, 14.4。
【０４６２】
生成物をMeOH/Et2Oに溶解し、Et2Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.046g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.32。
【０４６３】
6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH7）
MeCN（2.5mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）（0.286g，1.1mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.160g，1.1mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK2CO3（0.207g，1.54mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で2日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製し、次に分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（122LH07）（0.165g，41％）を得た。
【０４６４】
1H NMR (CD3OD) δ 7.22-7.11 (m, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.42-3.35 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.0, 150.3 (q, J = 243.3 Hz, J = 13.5 Hz), 146.9 (q, J = 243.3 Hz, J = 12.7 HZ), 137.3 (q, J = 8.1 Hz, J = 2.7 Hz), 124.9 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.8 Hz), 117.6 (d, J = 18.8 Hz), 106.3 (d, J = 22.7 Hz), 74.8, 70.7, 56.1, 51.7, 41.5, 32.3, 31.4, 25.5, 25.1, 24.3, 11.0。
【０４６５】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.154g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝367.25。
【０４６６】
(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH11-1）
アルゴン下、乾燥DMF（1mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.183g，1.0mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.050g，1.3mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.172g，1.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュCC（SiO2；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）による精製の後、粗生成物をDMF（0.5mL）中で溶媒和させ、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.113g，0.075mmol）、およびK2CO3（0.104g，0.075mmol）を加えて、50°で3日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよび分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（122LH11-1）を得た。
【０４６７】
1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.20 (m, IH), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 14. 3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.5 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, CH3), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, CH3)。
【０４６８】
粗生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.025g，7％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝379.27。
【０４６９】
(R,S)-6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3 4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH11-2）
アルゴン下、乾燥DMF（1mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.183g，1.0mmol）を、反応フラスコに投入し、室温で0.5時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.172g，1.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュCC（SiO2；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）による精製の後、粗生成物をDMF（0.5mL）中で溶媒和させ、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.113g，0.075mmol）、およびK2CO3（0.104g，0.075mmol）を加えて、50°で3日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよび分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（122LH11-2）を得た。
【０４７０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.24-7.12 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 14.5 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, CH2), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, CH3), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 172.5, 150.3 (q, J = 242.9 Hz, J = 13.1 Hz), 146.8 (q, J = 243.3 Hz, J = 13.1 Hz), 137.3 (q, J = 8. 1 Hz, J = 2.7 Hz), 125.1 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.8 Hz), 117.6 (d, J = 18.8 Hz), 106.7 (d, J = 22.7 Hz), 76.3, 70.9, 64.5, 53.4, 52.8, 47.1, 32.5, 32.4, 30.5, 25.5, 24.3, 17.2, 11.0。
【０４７１】
上記粗生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.030g，8％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝381.27。
【０４７２】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH93-1）
N2下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.131g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH93-1）（0.166g，総収率55％）を得た。
【０４７３】
1H NMR (CH30D) δ 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H),1.35-1.22 (m, 9 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (CH30D) δ 171.1, 157.2 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.5 (d, J = 8 HZ), 123.2 (d, J = 18 Hz), 118.1 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 55.8, 43.9, 40.4, 36.2, 35.7, 32.0, 31.5, 29.0, 24.6, 24.3, 22.8, 13.4 (br)。
【０４７４】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.172g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.4。
【０４７５】
6-フルオロ-7-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH93-2）
N2下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.131g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH93-2）（0.171g，総収率56％）を得た。
【０４７６】
1H NMR (CH30D) δ 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 4 H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.39 (brt, 7.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.21-2.12 (m, 2 H), 1.92-1.75 (m, 4 H), 1.62-1.48 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CH30D) δ 171.0, 157.1 (d, J = 241 Hz), 135.2 (d, J = 3 Hz), 126.5 (d, J = 8 Hz), 123.2 (d, J = 18 Hz), 118.1 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 74.6, 69.5, 55.4, 51.0, 40.4, 31.5, 30.9, 24.7, 24.5, 23.2, 13.5 (br), 10.0。
【０４７７】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.172g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝364.3。
【０４７８】
(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH94-1）
N2下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.144g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を乾燥DMF（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、100℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH94-1）（0.045g，総収率14％）を得た。
【０４７９】
1H NMR (CH30D) δ 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.90 (brd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.83 (brt, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.75 (brd, J = 10.2 Hz), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.26-1.98 (m, 6H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.35-1.14 8 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CH30D) δ 171.6, 156.1 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.9 (d, J = 8 Hz), 123.0, (d, J = 19 Hz), 118.6 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 63.9, 55.1, 54.4, 45.5, 36.3, 35.9, 32.4 (br), 31.6, 29.0, 28.8, 24.6, 22.8, 16.0, 13.5 (br)。
【０４８０】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝375.3。
【０４８１】
(R,S)-6-フルオロ-7-メチル-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH94-2）
N2下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.144g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を乾燥DMF（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、100℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH94-2）（0.033g，総収率10％）を得た。
【０４８２】
1H NMR (CH30D) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.84 (brt, J = 7.4 Hz), 2.79-2.71 (m, 1H), 2. 67-2.51 (m, 3H), 2.28-1.98 (m, 8H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CH30D) δ 171.7, 157.2 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.9 (d, J = 8 Hz), 123.1 (d, J = 18 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 75.2, 69.5, 52.1, 51.7, 45.5, 31.6, 31.3, 29.0, 24.6, 23.1, 15.9, 13.5, 13.3, 9.8。
【０４８３】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.036g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝377.3。
【０４８４】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH95-1）
N2下、乾燥DMF（0.5mL）中の6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.090g，0.50mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.023g，0.55mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.079g，0.50mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH95-1）（0.059g，総収率33％）を得た。
【０４８５】
1H NMR (CH30D) δ 7.02 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 3.95 (brt, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.00 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.97-1.75 (m, 4H), 1.66 (brd, 10.8 Hz, 2H), 1.35-1.12 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz) ; 13C NMR (CH30D) δ 170.9, 157.6 (d, J = 240 Hz), 135. 4 (d, J = 3 Hz), 128.1 (d, J = 4 HZ), 122.7 (d, J = 18 Hz), 114.2 (d, J = 8 HZ), 112.9, (d, J = 25 Hz), 55.9, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 31.9, 30.9, 28.9, 24.4, 22.8, 21.4 (br), 13.2, 9.7 (br)。
【０４８６】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.058g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０４８７】
6-フルオロ-5-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH95-2）
N2下、乾燥DMF（0.5mL）中の6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.090g，0.50mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.023g，0.55mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.079g，0.50mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK2CO3（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH95-2）（0.074g，総収率41％）を得た。
【０４８８】
1H NMR (CH30D) δ 7.03 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 3.98 (brt, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.64-2.42 (m, 6H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.72-1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CH30D) δ 171.1, 157.7 (d, J = 240 Hz), 135.4 (d, J = 3 Hz), 128.1 (d, J = 4 Hz), 122.8 (d, J = 18 Hz), 114.1, (d, J = 9 HZ), 113.0 (d, J = 25 Hz), 73.1, 69.7, 55.0, 50.3, 40.3, 30.8, 29.9, 23.9, 23.1, 22.7, 21.4, 9.8 (br)。
【０４８９】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.067g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.3。
【０４９０】
(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH47-A）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.329g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.283g，2.0mmol）を、4mLバイアルに投入し、60°で20時間振とうした。反応混合物を濃縮し、フラッシュCC（SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4：1）により、標題の化合物（107LH47-A）（0.186g，54％）を得た。
【０４９１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 9H), 0.91-0.86 (m, 2 CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 173.2, 140.3, 129.1, 128.5, 128.4, 124.4, 166.9, 64.9, 56.0, 55.6, 37.5, 36.9, 33.4, 33.3, 32.9, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4。
【０４９２】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.222g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.33。
【０４９３】
(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH48）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.493g，1.5mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.430g，3.0mmol）を4mLバイアルに投入し、60°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH48）（0.197g，38％）を得た。
【０４９４】
1H NMR (CD3OD) δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, IH), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.26-1.99 (m, 6H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH3), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 173.0, 140.3, 129.1, 128.4, 128.4, 124. 3, 116.8, 76.3, 70.7, 64.5, 53.2, 52.8, 32.9, 32.4, 32.4, 30.3, 26.2, 24.3, 17.1, 11.0。
【０４９５】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.189g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.31。
【０４９６】
(R)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH53）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.169g，0.51mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.200g，1.4mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH53）（0.116g，67％）を得た。
【０４９７】
1H NMR (CD3OD) δ 7.23-7.18 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 3.32-2.04 (m, 11H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2 CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 173.0, 140.3, 137.1, 129.1, 128.4, 128.4, 124.3, 123.7, 116.9, 64.6, 57.4, 56.6, 46.5, 37.0, 32.9, 30.2, 30.1, 29.1, 26.3, 24.2, 17.2, 14.1。
【０４９８】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.130g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.33。
【０４９９】
(R)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH54）
MeCN（0.5mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.185g，0.56mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.100g，0.60mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH54）（0.063g，30％）を得た。
【０５００】
1H NMR (CD3OD) δ 7.29-7.19 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 3), 1.58-1.42 (m, 5H), 1.34-1.15 (m, 8H), 0.90-0.87 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.2, 62.2, 61.2, 58.2, 46.5, 39.0, 38.0, 32.9, 32.1, 30.3, 29.1, 27.8, 27.3, 26.3, 24.0, 17.1, 14.5。
【０５０１】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.064g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝369.34。
【０５０２】
(R)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH55）
MeCN（0.5mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.185g，0.56mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.112g，0.62mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH55）（0.075g，35％）を得た。
【０５０３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.28-7.18 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz , 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2), 2.64-2.56 (m 2H), 2.28-2.11 (m, 4H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.42-1.21 (m, 10H), 0.90-0.85 (m, 2 CH3) ; 13C NMR (CD3OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.1, 61.4, 60.2, 58.3, 46.4, 39.5, 37.1, 37.0, 33.1, 32.9, 32.2, 29.5, 29.4, 28.5, 27.9, 26.3, 23.7, 17.1, 14.4。
【０５０４】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.054g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝383.35。
【０５０５】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（092LH70-A）
7mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.450g，2.0mmol）、K2CO3（0.34g，2.5mmol）、KI（0.42g，2.5mmol）、4-ブチルピペリジン（0.30g，2.1mmol）および乾燥CH3CN（3mL）を投入した。その混合物を50℃で60時間振とうした後、EtOAc（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄した。水相をEtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.32g，49％）を得た。
【０５０６】
1H NMR (CD3OD) δ 7.88 (d, J = 9.6 Hz), 7.68 (brd, J = 8.0 Hz), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.64 (d, 9.6 Hz), 4.39-4.32 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.35-1.12 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.1, 140.4, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.7, 22.8, 13.2。
【０５０７】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.356g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝327.3。
【０５０８】
1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（092LH69）
4mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.069g，0.31mmol）、K2CO3（0.069g，0.50mmol）、KI（0.083g，0.50mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）および乾燥CH3CN（2mL）を投入した。その混合物を50℃で24時間振とうした後、水（25mL）およびEtOAc（25mL）で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc（50mL×2）で抽出した。次に、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.060g，59％）を得た。
【０５０９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2 H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.62, (d, J = 9.4 Hz), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 4 H), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.0, 140.3, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 74.7, 69.5, 55.4, 51.0, 40.6, 31.0, 24.9, 32.1, 9.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝329.3。
【０５１０】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（107LH22）
4mLバイアルに、6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（00.56g，0.34mmol）、乾燥DMF(2mL）およびNaH（60％油性，0.015g，0.34mmol）を投入した。その混合物をN2雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（34μl，0.34mmol）を加え、次にその混合物を室温で20時間振とうした。その反応系をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。有機相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH3CN（2mL）で希釈し、KI（0.083g，0.50mmol）、K2CO3（0.069g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.048g，0.34mmol）を加えた。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 4：1）で精製することにより、標題の化合物（0.034g，29％）を得た。
【０５１１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.53-1.21 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 169.9, 158.4 (d, J = 242 Hz), 139.8 (d, J = 3 Hz), 134.4 (d, J = 2 Hz), 122.5 (d, J = 9 Hz), 121.6, 119.9 (d, J = 24 Hz), 116.8 (d, J = 8 Hz), 113.9 (d = 23 Hz), 54.4, 53.0, 40.1, 34.5, 34.1, 30.1, 28.7, 23.3, 22.6, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.3。
【０５１２】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH32-A）
4mLバイアルに、6-メチル-1H-キノリン-2-オン（0.110g，0.71mmol）、乾燥DMF（2mL）およびNaH（60％油性，0.031g，0.78mmol）を投入した。混合物をN2雰囲気下で1時間振とうした後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（70μl，0.71mmol）を加えた。その反応系を室温で20時間撹拌してから、ジエチルエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（15mL）で洗浄した。エーテル相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCH3CN（2mL）で希釈し、KI（0.160g，1.0mmol）、K2CO3（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.100g，0.71mmol）を加えた。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.058g，23％）を得た。
【０５１３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.3 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.9, 140.1, 137.0, 132.5, 132.3, 128.8, 121.4, 120.2, 114.6, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.8, 22.8, 19.4, 13.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.3。
【０５１４】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（107LH33-A）
4mLバイアルに、7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（0.032g，0.19mmol）、NaH（60％油性，8.7mg，0.21mmol）および乾燥DMF（2.5mL）を投入した。その混合物を室温で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（20μl，0.19mmol）を加え、その反応系を室温で終夜撹拌した。次に、その混合物をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄し、エーテル相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH3CN（2mL）で希釈し、得られた溶液に、KI（0.050g，0.30mmol）、K2CO3（0.041g，0.30mmol）および4-ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）を加えた。その混合物を、50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（7.0mg，11％）を得た。
【０５１５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98-2.00 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 164.7 (d, J = 248), 163.2, 140.9 (br), 139.9, 131.4 (d, J = 10 Hz), 119.3 (d, J = 3 Hz), 118.1 (br), 110.6 (d, J = 23 Hz), 101.6 (d, J = 28 Hz), 55.5, 53.9, 41.0, 36.8, 35.6, 31.9, 28.9, 24.5, 22.7, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.3。
【０５１６】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン（107LH37-A）
4mLバイアルに、6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン（0.032g，0.18mmol）、乾燥DMF（2mL）およびNaH（60％油性，8mg，0.20mmol）を投入した後、その混合物をN2雰囲気下、45℃で45分間撹拌し、次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（18μl，0.18mmol）を加え、その混合物を30℃で終夜振とうした。次に、その反応系をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH3CN（3mL）で希釈し、KI（0.080g，0.50mmol）、K2CO3（0.070g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）を加えた。その混合物を50℃で48時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.028g，44％）を得た。
【０５１７】
1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.35-0.96 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.7, 155.5, 140.1, 133.3, 122.3, 120.6, 120.1, 116.1, 110.5, 55.3, 55.0, 53.6, 40.5, 36.0, 35.2, 31.4, 28.8, 24.4, 22.7, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝357.3。
【０５１８】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-1H-キノリン-2-オン（107LH38-A）
4mLバイアルに、6-クロロ-1H-キノリン-2-オン（107LH35）（0.085g，0.47mmol）、乾燥DMF（3mL）およびNaH（60％油性，0.023g，0.56mmol）を投入し、その混合物をN2雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（18μl，0.18mmol）を加え、その混合物を室温で終夜振とうし、その反応系をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。エーテル相を食塩水（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣を乾燥CH3CN（2mL）で希釈し、KI（0.170g，1.0mmol）、K2CO3（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）を加えた。その混合物を50℃で24時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（32mg，89μmol，19％）を得た。
【０５１９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.24-2.06 (m 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, 6.4 Hz, 3H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.6, 139.2, 137.4, 130.8, 128.0, 127.8, 122.4, 121.5, 116.3, 55.0, 53.3, 40.3, 35.7, 34.8, 31.0, 28.6, 23.9, 22.5, 13.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.3。
【０５２０】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH45）
CH3CN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（0.053g，0.23mmol）、KI（0.083g，0.5mmol）、K2CO3（0.069g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（50μl，0.30mmol）を、4mLバイアルに投入した。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.058g，74％）を得た。
【０５２１】
1H NMR (CD3OD) δ 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.15 (brd, 6.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.3, 138.7, 136.6, 136.2, 130.4, 123.6, 119.4, 118.9, 112.4, 54.7, 52.9, 39.9, 35.3, 34.5, 30.7, 28.2, 23.7, 22.1, 17.3, 12.6 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.3。
【０５２２】
1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH46-A）
CH3CN（2mL）中の1-(3-クロロ-プロピル)-7-メチル-1H-キノリン-2-オン 107LH40（0.130g，0.56mmol）、KI（0.170g，1.0mmol）、K2CO3（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（100μl，0.60mmol）を、4mLバイアルに投入した。その混合物を、50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.017g，6％）を得た。
【０５２３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.84 (d, J = 9.4 Hz), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.14 (brd, J = 8 Hz, 1H), 6.58 (d, J =9. 4HZ), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.3, 142.2, 140.3, 139.1, 129.1, 124.1, 119.3, 119.0, 114.7, 55.6, 53.8, 40.4, 36.1, 35.5, 31.8, 28.9, 24.6, 22.7, 21.1, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.3。
【０５２４】
(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH52）
4mLバイアルに、粗製(S)-1-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.66g）、4-ブチルピペリジン（0.43g，3.0mmol）および乾燥CH3CN（1mL）を投入した。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（25mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 1：4）で精製し、次に陽イオン交換CCで精製することにより、標題の化合物（0.300g，44％）を得た。
【０５２５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 2.90 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 2.74 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 2.40-2.16 (m, 3 H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.35-1.00 (m, 9H), 0.96-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.1, 122.5, 121.4, 120.4, 115.3, 64.0, 55.1, 54.2, 46.8, 36.3, 35.8, 32.4, 32.3, 29.8, 28.9, 22.8, 16.1, 13.2。
【０５２６】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した酒石酸（1.1当量）を加えた。生成したけ結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.277g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.3。
【０５２７】
(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH65）
4mLバイアルに、粗製(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.190g）、4-プロピルオキシピペリジン（0.137g，0.96mmol）および乾燥CH3CN（2.5mL）を投入した。その混合物を50℃で24時間振とうした後、陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO2；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.051g，17％）を得た。
【０５２８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60 (brt, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (brt, 7.6 Hz), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.4, 12.0 Hz), 2.51-2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.58-1.32 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.2, 12.5, 121.4, 120.4, 115.2, 75.3, 69.5, 63.6, 52.3, 51.5, 46.8, 31.4, 31.3, 30.0, 23.1, 16.1, 9.8。
【０５２９】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.032g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.3。
【０５３０】
1-[3-(4-アリルオキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH85）
4mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.130g，0.6mmol）、NaI（0.225g，1.5mmol）、K2CO3（0.210g，1.5mmol）、4-アリルオキシピペリジン（0.085g，0.60mmol）および乾燥CH3CN（1mL）を投入した。その混合物を40℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO2; EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、陽イオン交換CCで精製することにより、標題の化合物（0.140g，70％）を得た。
【０５３１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 162.9, 140.3, 139.0, 135.5, 131.1, 129.2, 122.6, 121.3, 120.4, 115.5, 114.7, 74.2, 68.7, 55.3, 51.0, 40.6, 30.9, 24.9。
【０５３２】
生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.140g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝327.3。
【０５３３】
一般手順18（GP18）
MeCN（4mL）中の複素環化合物（1当量）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1.2当量）、およびCs2CO3（2当量）を7mLバイアルに投入し、50°で20時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を、PTFFフィルター越しに濾過し、濃縮した。この生成物を、それ以上精製せずに、次の反応工程に使用した。
【０５３４】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）
MeCN（4mL）中の6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.512g，3.14mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.646g，3.77mmol）、およびCs2CO3（2.036g，6.25mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-a）（0.692g）を得た。
【０５３５】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK 19-b）
MeCN（4mL）中の6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.502g，3.00mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.617g，3.60mmol）、およびCs2CO3（1.983g，6.09mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-b）（0.768g）を得た。
【０５３６】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）
MeCN（4mL）中の7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.498g，2.98mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.613g，3.58mmol）、およびCs2CO3（1.985g，6.09mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-c）（0.694g）を得た。
【０５３７】
(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）
MeCN（4mL）中のベンゾチアゾール-2-オール（0.476g，3.15mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.648g，3.78mmol）、およびCs2CO3（2.024g，6.21mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-d）（0.804g）を得た。
【０５３８】
一般手順19（GP19）
MeCN（3mL）中の複素環化合物（1当量）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1当量）、およびCs2CO3（1.5当量）を7mLバイアルに投入し、50°で20時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製した。
【０５３９】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）
MeCN（3mL）中の4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-2-オン（0.447g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs2CO3（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH61-1）（0.595g）を得た。
【０５４０】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1.4]チアジン-3-オン（107LH61-2）
MeCN（3mL）中の4H-ベンゾ[1.4]チアジン-3-オン（0.496g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs2CO3（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH61-2）（0.593g）を得た。
【０５４１】
(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）
MeCN（3mL）中の6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF24）（0.538g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs2CO3（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH69）（0.658g）を得た。
【０５４２】
(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）
乾燥DMF（10mL）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.00g，6.8mmol）を反応フラスコに投入した。NaH 60％（0.300g，7.5mmol）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1.165g，6.8mmol）を加えてから、室温で20時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、フラッシュCC（SiO2；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH63）（0.753g）を得た。
【０５４３】
一般手順20（GP20）
DMF中の粗製複素環化合物、アミン、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で5日間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。粗生成物を陽イオン交換CCで精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物を得た。
【０５４４】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a1）（0.007g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝359.32。
【０５４５】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a2）（0.010g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.29。
【０５４６】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a3）（0.008g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝357.30。
【０５４７】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.023g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a4）（0.007g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝385.32。
【０５４８】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.023g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a5）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝399.35。
【０５４９】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b1）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.28。
【０５５０】
(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b2）（0.010g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.26。
【０５５１】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b3）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.27。
【０５５２】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.026g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b4）（0.009g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝389.30。
【０５５３】
(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.026g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b5）（0.009g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝403.31。
【０５５４】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c1）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.29。
【０５５５】
(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c2）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝365.28。
【０５５６】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c3）（0.008g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.29。
【０５５７】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.023g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c4）（0.004g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝389.31。
【０５５８】
(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.023g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c5）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝403.32。
【０５５９】
(R,S)-3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d1）（0.012g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝347.28。
【０５６０】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d2）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝349.25。
【０５６１】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d3）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.27。
【０５６２】
(R,S)-3-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.027g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d4）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝373.30。
【０５６３】
(R,S)-3-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.027g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d5）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝387.30。
【０５６４】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a1）（0.092g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.30。
【０５６５】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a2）（0.077g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝347.30。
【０５６６】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a3）（0.083g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.30。
【０５６７】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.074g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a4）（0.046g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝371.33。
【０５６８】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.074g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a5）（0.053g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝385.34。
【０５６９】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b1）（0.083g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝361.29。
【０５７０】
(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b2）（0.071g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝363.27。
【０５７１】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b3）（0.064g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝359.27。
【０５７２】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.074g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b4）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝387.30。
【０５７３】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.074g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b5）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝401.30。
【０５７４】
(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c1）（0.047g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝343.32。
【０５７５】
(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c2）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝345.32。
【０５７６】
(R,S)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c3）（0.038g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝341.31。
【０５７７】
(R,S)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.094g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c4）（0.025g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝369.33。
【０５７８】
(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.094g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c5）（0.023g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝383.34。
【０５７９】
(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d1）（0.094g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝375.31。
【０５８０】
(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-6-メトキシ]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d2）（0.086g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝377.29。
【０５８１】
(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d3）（0.086g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝373.29。
【０５８２】
(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.082g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d4）（0.044g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝401.32。
【０５８３】
(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.082g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d5）（0.051g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]+＝415.34。
【０５８４】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-12-2）
アルゴン雰囲気下、−78℃で、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5M，7.3mL，11mmol）を、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（1.256mL，10mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に滴下した。その反応混合物を1/2時間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン（1.0mL，9.5mmol）を加えた。その反応混合物を−78℃で1/2時間撹拌した後、室温でさらに16時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、得られた固体をアセトニトリル（10mL）に溶解した。KI（1.83g，11mmol）、K2CO3（2.76g，20mmol）および4-ブチルピペリジン（1.66mL，10mmol）を加えた。そのスラリーを50℃で48時間撹拌した後、水（10mL）を加え、生成物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物（1.11g，35％）を得た。アセトン中のシュウ酸（1.1当量）からシュウ酸塩を製造した。HPLC-MS：M+1+＝315.1（MS(％)＝95）。
【０５８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.34 (9H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, quin.), 1.85-1.98 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.92 (2H, broad d), 3.24-3.31 (4H, m), 6.54 (1H, ddd), 6.60 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.03 (1H, ddd). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 22.5, 23.1, 24.2, 28.4, 29.3, 32.7, 36.0, 36.5, 49.6, 49.8, 54.4, 56.7, 110.9, 115.5, 122.5, 127.3, 129.3, 145.6。
【０５８６】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-28-8）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（346mg，2.35mmol）を標題の生成物に変換した。収量：88.6mg，11％。HPLC-MS：M+1+＝329.5（UV/MS(％)＝100/99）。
【０５８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.11 (3H, d), 1.16-1.34 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.65-2.03 (8H, m), 2.39 (2H, t), 2.57-2.66 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 2.93 (2H, broad d), 3.12-3.21 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 6.45 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.97 (1H, t). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.8, 22.8, 23.7, 24.4, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 54.0, 56.4, 110.8, 115.1, 121.9, 126.7, 128.7, 144.2。
【０５８８】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピルl-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-44A）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（346mg，2.35mmol）を標題の生成物に変換した。収量：137mg，18％。HPLC-MS：M+1+＝329.5（UV/MS(％)＝98/99）。
【０５８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 0.89 (3H, t), 1.14-1.34 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.76 (2H, quin.), 1.85-1.99 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.92 (2H, broad d), 3.18-3.26 (4H, m), 6.49 (1H, d), 6.58 (1H, broad s), 6.76 (1H, broad d). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 19.2, 22.5, 22.8, 23.2, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 49.4, 49.6, 53.9, 56.5, 111.3, 122.7, 124.7, 127.2, 129.6, 143.2。
【０５９０】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（77-LH-1）
アセトニトリル（2mL）中の8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（125mg，0.85mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（82μl，0.77mmol）およびCs2CO3（415mg,1.27mmol）を60℃で7日間振とうした。KI（140mg，0.85mmol）、K2CO3（117mg，0.85mmol）および4-ブチルピペリジン（113μl，0.68mmol）を加え、その反応混合物を60℃で2日間振とうした。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：20％メタノール/酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物を得た。収量：45.6mg（20.4％）。HPLC-MS：M+1+＝329.5（UV/MS(％)＝99/97）。
【０５９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.34 (9H, m), 1.70 (2H, broad d), 1.75-1.92 (4H, m), 1.99 (2H, broad t), 2.22 (3H, s), 2.38 (2H, dd), 2.70-2.81 (4H, m), 2.96 (2H, broad d), 3.04-3.10 (2H, m), 6.76 (1H, t), 6.80 (1H, broad d), 6.91 (1H, broad d). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.2, 18.0, 18.1, 22.8, 25.7, 27.7, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 56.3, 121.5, 127.1, 128.7, 128.9, 131.0, 148.0。
【０５９２】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（77-LH-2）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（165mg，1.0mmol）を標題の生成物に変換した。収量：43.2mg，16％。HPLC-MS：M+1+＝347.5（UV/MS(％)＝95/92）。
【０５９３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.10 (3H, d), 1.18-1.36 (9H, m), 1.66-1.91 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.62 (1H, dt), 2.74-2.85 (1H, m), 2.99 (2H, broad d), 3.16 (1H, q), 3.30-3.40 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 6.63-6.74 (1H, m), 6.63-6.74 (2H, m). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.6, 22.7, 23.7, 23.8, 24.3, 29.9, 28.9, 31.7, 35.5, 36.1, 52.6, 53.8, 56.2, 112.7 (d), 114.8 (d), 123.7, 140.8, 153.5, 155.8。
【０５９４】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-54）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（0.50g，2.5mmol）を標題の生成物に変換した。収量：1.71mg，18％。HPLC-MS：M+1+＝347.5（UV/MS(％)＝99/91）。
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.14-1.36 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.79 (2H, quin.), 1.86-2.03 (4H, m), 2.38 (2H, dd), 2.75 (2H, dd), 2.94 (2H, broad d), 3.32 (4H, m), 6.71 (IH, d), 6.75 (IH, s), 6.99 (IH, d)。
【０５９６】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（77-LH-28-1）
鉱油に懸濁したNaH（55-60％）(712mg）を、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.0g，13.6mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、0℃で加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（1.34mL，13.6mmol）を加えた。そのスラリーを周囲温度でさらに16時間撹拌した後、水（50mL）を加え、生成物をジエチルエーテル（50mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で精製することにより、1-[3-クロロプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.41g，10.8mmol）を得た。KI（2.5g，15mmol）、K2CO3（2.1g，15mmol）および4-ブチルピペリジン（1.8mL，15mmol）を、1-[3-クロロプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.41g，10.8mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液に加えた。その反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製することにより、標題の生成物を得た。収量：2.06g，58％。アセトン中のシュウ酸（1.1当量）からシュウ酸塩を製造した。HPLC-MS：M+1+＝329.5（UV/MS(％)＝100/100）。
【０５９７】
1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 0.89 (3H, t), 1.12-1.36 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.83 (2H, quin.), 1.97 (2H, broad t), 2.41 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.84-2.96 (4H, m), 3.99 (2H, t), 7.02 (1H, broad t), 7.16 (1H, broad d), 7.20 (1H, broad d), 7.25 (1H, broad t). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 22.8, 24.3, 25.0, 28.9, 31.6, 31.9 (2C), 35.6, 36.2, 40.1, 53.8 (2C), 55.9, 115,2, 123.2, 127.0, 127.4, 127.9, 139.1, 171.5。
【０５９８】
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（77-LH-22A）
アセトニトリル（2mL）中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（108mg，0.61mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（64μl，0.6mmol）およびCs2CO3（290mg，0.9mmol）を60℃で14時間振とうした後、反応系を室温まで冷却した。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シロップ状残渣をアセトニトリル（4mL）に溶解した。KI（83mg，3.6mmol）、K2CO3（100mg，0.6mmol）および4-ブチルピペリジン（83μl，0.5mmol）を加え、その反応混合物を60℃で16時間振とうした。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：20％メタノール/酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物を得た。収量：24.8mg，11.3％。HPLC-MS：M+1+＝359.5（UV/MS(％)＝90/78）。
【０５９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.12-1.34 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.85 (2H, quin.), 1.93 (2H, broad t), 2.39 (2H, t), 2.59 (2H, dd), 2.83 (2H, t), 2.90 (2H, broad d), 3.76 (3H, s), 3.94 (2H, t), 6.70 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 7.01 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 23.0, 25.0, 26.1, 29.2, 32.1, 32.5 (2C), 35.9, 36.4, 40.8, 54.3 (2C), 55.8, 56.3, 112.2, 114.2, 116.2, 128.3, 133.4, 155.4, 169.9。
【０６００】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 64-(LHY-89-6）
アセトニトリル（2mL）中の6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（82mg，0.5mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（50μl，0.5mmol）およびCs2CO3（163mg，0.5mmol）を50℃で24時間振とうした後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物（4-[3-クロロプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オン）をIsco CombiFlash Sq 16x（4gシリカカラム，0-20％酢酸エチル/ヘプタン類で溶出）で精製した後、アセトニトリル（2mL）に溶解した。K2CO3（85mg，0.5mmol）および4-ブチルピペリジン（80μl，0.5mmol）を加えた。反応混合物を60℃で16時間振とうした後、室温まで冷却した。ジクロロメタン（2mL）およびPS-イソシアネート（負荷量1.47mmol/g，100mg）を加えた。その混合物を5時間後に濾過し、有機層をVarian SCXイオン交換カラムにのせた。このカラムをメタノール（5mL×2）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/メタノール（6mL）を使って、生成物をカラムから溶出させた。その溶質を減圧下で濃縮することにより、標題の生成物を得た。収量：100mg，58％。HPLC-MS：M+1+＝345.5（UV/MS(％)＝99/99）。
【０６０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.15-1.30 (9H, m), 1.65 (2H, broad d), 1.81-1.89 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (2H, t), 2.86 (2H, broad d), 3.94 (2H, dd), 4.51 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.86 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 21.3, 23.1, 25.1, 29.2, 32.8 (2C), 36.0, 36.5, 39.8, 54.4 (2C), 56.1, 67.9, 115.8, 116.9, 124.3, 128.6, 132.5, 143.4, 164.6。
【０６０２】
6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（64-LHY-89-5）
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オンを合成するための手順に従って、6-アセチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（96mg，0.5mmol）を標題の生成物に変換した。収量：120mg，64％。HPLC-MS：M+1+＝373.5（UV/MS(％)＝99/100）。
【０６０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.13-1.27 (9H, m), 1.63 (2H, broad d), 1.81-1.88 (4H, m), 2.37 (2H, t), 2.55 (3H, s), 2.84 (2H, broad d), 4.02 (2H, dd), 4.65 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 23.1, 24.7, 26.5, 29.2, 32.7 (2C), 36.0, 36.5, 39.9, 54.4 (2C), 56.3, 67.6, 114.9, 117.0,125.3, 128.8, 132.4, 149.5, 163.5, 196.3。
【０６０４】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン（64-LHY-91-6）
ボランのTHF溶液（1M，0.5mL，0.5mmol）を、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（50mg，0.15mmol）のTHF（6mL）溶液に加えた。その反応混合物を40℃で16時間撹拌した後、HCl水溶液（4M，10mL）を室温で滴下した。その反応混合物を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。K2CO3（0.5g）の水（5mL）溶液を加え、生成物をジクロロメタン（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。生成物をIsco CombiFlash Sq 16x（4gシリカカラム，0-20％酢酸エチル/ヘプタン類＋1％Et3N）で精製した。収量：29.2mg，56％。HPLC-MS：M+1+＝373.5（UV/MS(％)＝95/90）。
【０６０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 0.90 (3H, t), 1.18-1.35 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.78 (2H, quin.), 1.89 (2H, broad t), 2.24 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.89 (2H, broad d), 3.27 (2H, t), 3.31 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.39 (1H, broad d), 6.52 (1H, broad s), 6.66 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 21.4, 23.1, 24.2, 29.3, 32.8 (2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.3, 54.5 (2C), 56.5, 64.7, 113.0, 116.2, 117.7, 131.1, 135.3, 142.0。
【０６０６】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-エチル-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン（64-LHY-91-5）
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンを合成するための手順に従って、6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（60mg，0.161mmol）を標題の生成物に変換した。収量：22mg，40％。HPLC-MS：M+1+＝373.5（UV/MS(％)＝98/97）。
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.35 (12H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.75 (2H, quin.), 1.89 (2H, broad t), 2.35 (2H, t), 2.53 (2H, qv), 2.89 (2H, broad d), 3.26-3.33 (4H, m), 4.20 (2H, t), 6.43 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 6.69 (1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 16.2, 23.1, 24.2, 28.9, 29.3, 32.8 (2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.4, 54.5 (2C), 56.5, 64.7, 112.0, 116.2, 116.5, 135.3, 137.7, 142.2。
【０６０８】
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）
2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン（1.0g，6.05mmol）およびCs2CO3（2.96g，9.08mmol）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（20mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。アセトニトリル（4mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.37g，6.66mmol）を注射器で加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、1.45gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：ヘプタン：EtOAC（4：1）］にかけることで、純粋な標題化合物を、わずかに黄色い油状物として得た。収量1.37g，90.2％。Rf＝0.24［ヘプタン：EtOAc（4：1）］。
【０６０９】
1H NMR (CDCl3): δ 2.14 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (d, lH). 13C NMR (CDCl3): δ 30.61, 31.81, 42.48, 42.66, 117.87, 123.78, 124.29, 127.52, 127.52, 128.78, 139.40, 165.51。
【０６１０】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF09）
アセトニトリル（10mL）中のNaI（1.24g，8.27mmol）、K2CO3（1.14g，8.27mmol）、および4-ブチルピペリジン（0.62g，4.34mmol）を室温で撹拌した。アセトニトリル（15mL）中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（1.0g，4.14mmol）を注射器で加えた。その反応系を、窒素雰囲気下、60℃で13時間撹拌した後、80℃でさらに25時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮することにより、1.63gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：EtOAC：MeOH（100：1-5％）］にかけることで、純粋な標題化合物を得た。収量1.06g，74.2％。HPLC-MS [M＋H]+ 347（UV/MS(％)＝100/99）。
【０６１１】
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.23 (m, 9H), 1.64 (d, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.36 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 13C NMR (CDCl3): δ 14.21, 23.03, 25.23, 29.15, 31.80, 32.63, 35.90, 36.44, 43.28, 54.26, 55.91, 118.18, 123.45, 124.17, 127.27, 128.56, 139.63, 165.19。
【０６１２】
ジエチルエーテル 30ml中の4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（1.06g，mmol）に、ジエチルエーテル（5mL）に溶解したシュウ酸（0.28g，3.1mmol）を投入した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテル（10mL×5）で洗浄することにより、乾燥後に1.21gのシュウ酸塩を得た。HPLC-MS [M＋H]+ 347（UV/MS(％)＝100/99）。
【０６１３】
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）
2H-1,4 ベンゾオキサジン-3(4H)-オン（1.0g，6.70mmol）およびCs2CO3（3.28g，10.1mmol）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（20mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。アセトニトリル（4mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.58g，7.38mmol）を注射器で加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、1.65gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：ヘプタン：EtOAC（4：1）］にかけることで、純粋な標題化合物を無色の油状物として得た。収量1.36g，89.2％。Rf＝0.24［ヘプタン：EtOAC（4：1）］。
【０６１４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.16 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 13C NMR (CDCl3): δ 30.16, 39.04, 42.45, 67.72, 114.80, 117.38, 123.07, 124.14, 128.49, 145.47, 164.58。
【０６１５】
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF10）
アセトニトリル（10mL）中のNaI（1.33g，8.87mmol）、K2CO3（1.23g，8.90mmol）、および4-ブチルピペリジン（0.66g，4.71mmol）を室温で撹拌した。アセトニトリル（15mL）中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0g，4.43mmol）を注射器で加えた。その反応系を、窒素雰囲気下、60℃で13時間撹拌した後、80℃でさらに5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮することにより、1.58gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：EtOAC：MeOH（100：1-5％）］にかけることで、純粋な標題化合物を得た。収量0.82g，56.0％。HPLC-MS [M＋H]+ 331（UV/MS(％)＝100/99）。
【０６１６】
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, 3H), 1.21 (m, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.66 (d, 2H), 1.86 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.86, (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.99 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 13C NMR (CDCl3): δ 14.22, 23.04, 24.90, 29.17, 32.68, 35.95, 36.46, 39.74, 54.31, 56.02, 67.77, 115.26, 117.15, 122.83, 123.83, 128.78, 145.50, 164.34。
【０６１７】
ジエチルエーテル 30ml中の4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.82g，mmol）に、ジエチルエーテル（5mL）中のシュウ酸（0.25g，2.8mmol）を投入した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテル（10mL×5）で洗浄することにより、乾燥後に0.75gのシュウ酸塩を得た。HPLC-MS [M＋H]+ 331（UV/MS(％)＝100/99）。
【実施例２】
【０６１８】
薬理データ
クローン化M1〜M5受容体を使って、基本的に以下の文献に記載されているとおりに、受容体選択および増幅（R-SAT）アッセイを行った：Brauner-Osborne H，Brann MR「Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes (m1-m5): high throughput assays in mammalian cells（ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ（m1〜m5）の薬理学：哺乳類細胞でのハイスループットアッセイ）」Eur J Pharmacol 1996 Jan 4;295(1):93-102、およびSpalding TA，Trotter C，Skjaerbaek N，Messier TL，Currier EA，Burstein ES，Li D，Hacksell U，Brann MR「Discovery of an ectopic activation site on the M(1) muscarinic recptor（M(1)ムスカリン受容体上の異所活性化部位の発見）」Mol Pharmacol. 2002 Jun;61(6):1297-302。
【０６１９】
【表１】
2005519060.tif 000019
【国際調査報告】
2005519060.tif 000028
2005519060.tif 000029
2005519060.tif 000030