(57)【要約】本発明は、凝固Ｘａ因子の新規な阻害剤、それらの製造、および心臓血管障害および血栓塞栓性イベントの治療、予防および診断のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005533749.tif 000019
［式中、Ａは、Ｐ２−Ｐ１
（式中、Ｐ１＝
【化２】
2005533749.tif 000020
および
Ｐ２＝
【化３】
2005533749.tif 000021
である）
であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６
（式中、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくは、ａ＝０、１または２であり、
Ｒ６は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
であり；
Ｒ２は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個のＣ原子を有する、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または−（ＣＨ２）ｃＣＯＯＲ８
（式中、ｃ＝１、２、３または４であり、
Ｒ８は、Ｈ、または分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
；または−（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ９
（式中、ｄ＝１、２、３または４であり、
Ｒ９はＨである）
；または−（ＣＨ２）ｅＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｅＳＲ１０、−（ＣＨ２）ｅ−グアニジノ、−（ＣＨ２）ｅ−イミダゾールまたは−（ＣＨ２）ｅＮＨＲ１０
（式中、ｅ＝１、２、３、４または５であり、
Ｒ１０は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｂＲ７
（式中、ｂ＝１、２、３、４、５、６、７または８、好ましくは、ｂ＝２または３であり、
Ｒ７は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１０個のＣ原子、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または荷電した基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
である）
であり；
Ｒ４は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの、−（ＣＨ２）ｆＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｆＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｆ−グアニジノ、−（ＣＨ２）ｆ−イミダゾール、−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｆＮＨＲ１１
（式中、ｆ＝１、２、３、４または５、好ましくは、１または２、特に、１であり、
Ｒ１１は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的にはｔブチル；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；但し、式Ｉの構造Ａ中のＰ２はＤ立体配置であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ３）ｈ、−（ＣＨ２）ｉ−アリール（式中、ｇ＋ｈ＝ｉ＝０、１、２または３である）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２
（式中、Ｒ１２は、分岐状または未分岐のアルキルであって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアルキル基；アダマンチル；ショウノウ；シクロヘキシルメチル基、好ましくは、ベンジルである）
であり、但し、Ｒ５は、荷電したまたは未荷電の基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的には、エチルである）
で修飾されていてよく；
Ｕは、フェニル基またはシクロヘキシル基；ヘテロフェニル基またはヘテロシクロヘキシル基であって、好ましくは、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯを有するもの、特に、ピリジン、ピペリジンまたはピリミジンであり、またはチオフェン基であり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝０、１、２または３、好ましくは、０である）であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨ、好ましくは、ＣＨであり；
Ｙは、Ｎまたは（ＣＨ）ｍ（式中、ｍ＝０または１である）、好ましくは、ＣＨであり；
Ｚは、３位または４位にあり、アミノメチル、グアニジノ官能基またはアミジノ基
【化４】
2005533749.tif 000022
（式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１５または−ＣＯＯＲ１５であり、ここにおいて、
Ｒ１５は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜４個、特に好ましくは、１〜２個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；
好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミドラゾノ（ａｍｉｄｒａｚｏｎｏ）またはグアニジノ基から誘導される１個またはそれを超える荷電した基は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５中に存在するということを特徴とする］
を有する化合物；または
プロドラッグの形またはその塩の形の式Ｉの化合物。
【請求項２】
Ｕが、１位、２位または３位に、好ましくは、ハロゲン、特に、フッ素または塩素、またはメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
カルボキシル基が、エステルとして、好ましくは、エチルエステルとして保護された状態で存在し、そして体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式でカルボキシル基に変換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
この場合のＲ９が、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜６個、特に、１〜４個のＣ原子を有し、そしてアリール基は、好ましくは、５〜８個、特に、６個のＣ原子を有し；そしてＲ９が、体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式でカルボキシル基に変換されている、請求項１〜３の少なくとも１項に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの構造Ａ中のＰ２が、次のＤ立体配置のアミノ酸の一つ、すなわち、Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−２，４−ジアミノ酪酸、Ｄ−オルニチン、Ｄ−シトルリン、Ｄ−ホモシトルリン、Ｄ−ノルシトルリン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルアラニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルグリシン、Ｄ−３−グアニジノフェニルアラニン、Ｄ−３−グアニジノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−グアニジノフェニルグリシン、Ｄ−４−アミジノフェニルアラニン、Ｄ−４−アミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミジノフェニルグリシン、Ｄ−３−アミジノフェニルアラニン、Ｄ−３−アミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミジノフェニルグリシン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルアラニン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルグリシン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルアラニン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルグリシン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルアラニン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルグリシン、３−グアニジノメチルフェニルアラニン、Ｄ−３−グアニジノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−３−グアニジノメチルフェニルグリシン、Ｄ−４−ピペリジニルアラニン、Ｄ−４−ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−４−ピペリジニルグリシン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルアラニン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルグリシン、Ｄ−３−ピペリジニルアラニン、Ｄ−３−ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−３−ピペリジニルグリシン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルアラニン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルホモアラニン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルグリシン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルアラニン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルホモアラニン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルグリシン、ｎ−ブチルアミジノグリシン、ｎ−ペンチルアミジノグリシン、ｎ−プロピルアミジノグリシン、Ｄ−アラニン（３−（１−Ｎ−ピペラジニル）またはＤ−ホモアラニン（３−（１−Ｎ−ピペラジニル）から誘導されることを特徴とする、請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの構造Ａ中のＰ２が、次のＤ立体配置のアミノ酸の一つ、すなわち、Ｄ−カナバニン、Ｄ−ホモカナバニン、Ｄ−ノルカナバニン、２−アミノ−４−アミジノヒドラゾノ酪酸、２−アミノ−３−アミジノヒドラゾノプロピオン酸、２−アミノ−５−アミジノヒドラゾノペンタン酸、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）酪酸、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸、４−イミダゾリルプロパルギルグリシン、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−ホモヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン−（１−メチル）、Ｄ−ホモヒスチジン−（１−メチル）、Ｄ−ヒスチジン−（３−メチル）、Ｄ−ホモヒスチジン−（３−メチル）、Ｄ−アラニン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−ホモアラニン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−グリシン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−アラニン（４−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（４−ピリジル）、Ｄ−グリシン（４−ピリジル）、Ｄ−アラニン（３−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（３−ピリジル）、Ｄ−グリシン（３−ピリジル）、Ｄ−アラニン（２−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（２−ピリジル）、Ｄ−グリシン（２−ピリジル）、Ｄ−アラニン（３−（２−ピリミジニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（２−ピリミジニル）、Ｄ−アラニン（３−（５−ピリミジニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（５−ピリミジニル）、Ｄ−２−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）酪酸、Ｄ−アラニン（３−（２−ベンズイミダゾリル））、Ｄ−ホモアラニン（３−（２−ベンズイミダゾリル））、Ｄ−アラニン（３−（３−キノリニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（３−キノリニル）、Ｄ−トリプトファン、Ｄ−ホモトリプトファン、インドール環上にアミノアルキル基で置換されたＤ−トリプトファン、インドール環上にアミノアルキル基で置換されたＤ−ホモトリプトファン、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルアラニン、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルグリシン、Ｄ−３−ヒドロキシアミジノフェニルアラニン、Ｄ−３−ヒドロキシアミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−ヒドロキシアミジノフェニルグリシン、Ｄ−４−アミノフェニルアラニン、Ｄ−４−アミノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミノフェニルグリシン、Ｄ−３−アミノフェニルアラニン、Ｄ−３−アミノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミノフェニルグリシンから誘導されることを特徴とする、請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、次の構造
【化５】
2005533749.tif 000023
を有し、但し、該構造中に存在するヒドロキシアミジノ基が、体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式で類似のアミジノ基に変換されて、阻害活性を有する阻害剤構造を生じることを特徴とする式Ｉの化合物。
【請求項８】
置換されたアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基上の置換基が、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素であることを特徴とする、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、好ましくは、鉱酸との、好ましくは、塩酸塩としての、または好ましくは、適当な有機酸との塩としての、好ましくは、塩の形であることを特徴とする、請求項１〜８の少なくとも１項に記載の化合物。
【請求項１０】
鉱酸の好ましい塩が、硫酸塩でもあり、そして適当な有機酸が、例えば、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸であり、有機酸の好ましい塩が酢酸塩であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物を製造する方法であって、適当なアミノ酸を、４−アセチルオキサミジノベンジルアミン上に、基Ｒ５を既に有しているＮ末端アミノ酸かまたはそれに後で連結されるその基で、逐次的にカップリングすることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物および薬学的に適当な賦形剤および／または添加剤を含む薬剤。
【請求項１３】
薬剤を、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、特に、注射または注入用の液剤、点眼剤、点鼻および点耳剤、シロップ剤、カプセル剤、乳剤または懸濁剤、膣坐剤、スティック剤、エアゾル剤、散布剤、ペースト剤、クリーム剤または軟膏剤の形で用いる、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
心臓血管障害または血栓塞栓性イベントの治療または予防のための、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物、または請求項１２かまたは請求項１３に記載の薬剤の、特に、経口、皮下、静脈内または経皮用の形での使用。
【請求項１５】
血栓塞栓性イベントの診断のための、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の化合物、または請求項１２かまたは請求項１３に記載の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凝固Ｘａ因子の新規な阻害剤、それらの製造、および心臓血管障害および血栓塞栓性イベントの治療、予防および診断のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在臨床的に使用されているヘパリンタイプの抗凝固薬およびビタミンＫアンタゴニストは、「理想的な」抗血栓症薬のための必要条件を全て満たしていない。これが、代わりのものを、凝固酵素、具体的には、トロンビンおよびＸａ因子（Ｆ  Ｘａ）の低分子量阻害剤の形で探求する理由である。トロンビン阻害剤と比較されるＦ  Ｘａ阻害剤の具体的な利点は、種々の動物実験で判明した一層低い出血傾向であると考えられる。例えば、抗血栓症有効量において出血時間への最小の作用だけがあった（Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７６，１０３０−１０３８，１９９６;  Ｋ．Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３，９２−９６，１９９８）。
【０００３】
Ｆ  Ｘａに高い親和性を有する最初の非ペプチド化合物は、対称性ビスベンズアミジン（最も有効な化合物ＢＡＢＣＨについてＫｉ＝１３ｎＭ）であった（Ｊ．Ｓｔuｒｚｅｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．５４，２４５−２５２，１９９８）。ナフタミジン誘導体ＤＸ−９０６５ａも、２個の塩基性基を有し、Ｆ  Ｘａを選択的にＫｉ＝２４ｎＭで阻害する（Ｔ．Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１，３１４−３１９，１９９４）。阻害剤ＹＭ−６０８２８（Ｋ．Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３９，１４１−１４６，１９９７）は、ＤＸ−９０６５ａと構造的に関連していて、なお一層有効である（Ｋｉ＝１．３ｎＭ）。例えば、２個のベンズアミジン残基が、オキサゾリン環（Ｋｉ＝１８ｎＭ）（Ｍ．Ｌ．Ｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，２８１３−２８１８，１９９７）またはカルボキシメチルアルキル鎖（Ｋｉ＝３４ｎＭ）（Ｔ．Ｐ．Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，５３−６２，１９９８）によって連結している一連の追加のビス塩基性化合物全体が、現在記載されている。ビス塩基性化合物の具体的な欠点は、経口投与後の低いバイオアベイラビリティーである。
【０００４】
１個の塩基性基だけを含有するＦ  Ｘａ阻害剤も記載されている。Ｎ−置換アミジノフェノキシピリジン（ＢＸ−８０７８３４についてＫｉ＝０．１１ｎＭ）は、ＢＡＢＣＨに基づいて開発された（Ｒ．Ｍｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１８７７−１８８２，１９９８;  Ｇ．Ｂ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，３５５７−３５６２，１９９８）。Ｎα−アダマンチルオキシカルボニル−３−アミジノフェニルアラニンのアミド（最も有効な化合物についてＫｉ＝７４ｎＭ）は、Ｆ  Ｘａの選択的阻害剤であるし（Ｓ．Ｓｐｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８１，３２１−３２９，２０００）、３−アミジノフェニルアラニンのＮα−アリールスルホニルアミノアシル化エステルは、僅かな阻害作用を有する（ＴＡＰＡＭについてＫｉ＝８４０ｎＭ）（Ｊ．Ｓｔuｒｚｅｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．５４，２４５−２５２，１９９８）。ＷＯ９６／１００２２号は、今はもう強電荷を全く有していない阻害剤（最も有効な化合物についてＫｉ＝３．０ｎＭ）を開示している。
【０００５】
これまで、基質配列Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇから誘導される数種類のペプチドだけが、Ｆ  Ｘａの阻害剤として記載されてきた。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈａｗ（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．２２，６４５−６５２，１９８１）によって記載されたクロロメチルケトンは、Ｆ  Ｘａを不可逆的に阻害するので、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途には不適当である。対照的に、ペプチドＳＥＬ２４８９（Ｋｉ＝２５ｎＭ）およびＳＥＬ２７１１（Ｋｉ＝３ｎＭ）は、きわめて有効である（Ｊ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７，１０５３−１０５９，１９９８）。若干のペプチジルアルギニンアルデヒドおよびペプチジルアルギニルケトンの記載もあるが、それらは、例えば、Ｐ３位にあるアルギニルケトチアゾールなどのアルギニナール（ａｒｇｉｎｉｎａｌ）またはアルギニルケトン誘導体の他に、Ｄ−アルギニンまたは例えば、４−アミジノフェニルアラニン、３−または４−アミジノピペリジニルアラニンおよび４−グアニジノフェニルアラニンなどの非天然塩基性アミノ酸をＰ３に有する（Ｚ．Ｈ．Ｊｏｎａｔｈａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．  ９，３４５９−３４６４，１９９９および論文：Ｚｈｕ  ａｎｄ  Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  &  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１，６３−８８）。ＷＯ０１／９６３６６号出願は、アシル化アミジノベンジルアミンから誘導される、しかもＰ２の天然アミノ酸の他に、Ｄ−Ｓｅｒエーテルまたは非天然アミノ酸の比較しうる誘導体を含有する阻害剤を開示している。このタイプの化合物は、Ｆ  Ｘａ（最も有効な化合物についてＫｉ＝３０ｎＭ）もヒト血漿の凝固も、きわめて有効に阻害する。しかしながら、このタイプの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途に不適当である薬物動態学的性質を有し；それらは、経口投与後にほとんど吸収されないし、しかも実験動物において、静脈内投与後の循環からきわめて速やかに脱離される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、治療的用途にも適していて、凝固Ｘａ因子を高い活性および特異性で阻害し、しかも静脈内、皮下または経口投与後に、できるだけ長く体内を循環する活性成分を処方する目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、請求項１に記載の一般式Ｉ
【０００８】
【化１】
2005533749.tif 000002
【０００９】
［式中、Ａは、Ｐ２−Ｐ１
（式中、Ｐ１＝
【００１０】
【化２】
2005533749.tif 000003
【００１１】
および
Ｐ２＝
【００１２】
【化３】
2005533749.tif 000004
【００１３】
である）
である］
によるアシル化アミジノベンジルアミン、特に、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、天然および／または非天然アミノ酸を生じる４−アミジノベンジルアミンの化合物は、Ｘａ因子をきわめて有効に失活させるし、アミノ官能基の他に、更に別の荷電した基、好ましくは、カルボキシル、アミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミドラゾノ（ａｍｉｄｒａｚｏｎｏ）またはグアニジノの導入で、循環から徐々に脱離されもするということが判明した。カルボキシル基は、それらのエステルの形で保護されていてもよく、好ましくは、エチルエステルが用いられる。これらエステルは、ｉｎ  ｖｉｖｏ  において部分的に遊離酸に変換される。
【００１４】
一般式Ｉの構造セグメントＡ中の残基Ｐ２およびＰ１の表示は、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２７，１５７−１６２(１９６７)）によって紹介されたような、セリンプロテアーゼのペプチド基質およびそれから誘導される阻害剤中のアミノ酸残基についての、それ以外の場合には通常用いられる命名法とは無関係である。本発明の全ての部分、すなわち、明細書および請求の範囲の双方に当てはまる定義は、次の通りである。
【００１５】
標準字体の１〜３の数字を連結した文字Ｐ、すなわち、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３は、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ命名法にしたがって、アミノ酸残基およびそれらの誘導体に用いられる。対照的に、１または２の下付き文字と一緒になった文字Ｐ、すなわち、Ｐ１またはＰ２は、本発明の式Ｉ中の構造Ａの成分としてのアミノ酸残基およびそれらの誘導体を表す。これに関連して、構造Ａ中の置換または未置換の天然または非天然アミノ酸Ｐ１は、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  ＢｅｒｇｅｒによるＰ２に対応し、そして構造Ａ中のＤ立体配置である置換または未置換の天然または非天然アミノ酸Ｐ２は、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  ＢｅｒｇｅｒによるＰ３に対応する。
【００１６】
式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ６
（式中、ａ＝０、１、２、３、４または５、好ましくは、ａ＝０、１または２であり、
Ｒ６は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
であり；
Ｒ２は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個のＣ原子を有する、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または−（ＣＨ２）ｃＣＯＯＲ８
（式中、ｃ＝１、２、３または４であり、
Ｒ８は、Ｈ、または分岐状または未分岐のアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜３個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
；または−（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ９
（式中、ｄ＝１、２、３または４であり、
Ｒ９はＨである）
；または−（ＣＨ２）ｅＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｅＳＲ１０、−（ＣＨ２）ｅ−グアニジノ、−（ＣＨ２）ｅ−イミダゾールまたは−（ＣＨ２）ｅＮＨＲ１０
（式中、ｅ＝１、２、３、４または５であり、
Ｒ１０は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｂＲ７
（式中、ｂ＝１、２、３、４、５、６、７または８、好ましくは、ｂ＝２または３であり、
Ｒ７は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１０個のＣ原子、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの；または荷電した基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的にはエチルである）
である）
であり；
Ｒ４は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜８個、好ましくは、１〜３個のＣ原子を有するもの、−（ＣＨ２）ｆＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｆＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｆ−グアニジノ、−（ＣＨ２）ｆ−イミダゾール、−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｆＮＨＲ１１
（式中、ｆ＝１、２、３、４または５、好ましくは、１または２、特に、１であり、
Ｒ１１は、Ｈ；分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的にはｔブチル；または置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜３個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；但し、式Ｉの構造Ａ中のＰ２はＤ立体配置であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ３）ｈ、−（ＣＨ２）ｉ−アリール（式中、ｇ＋ｈ＝ｉ＝０、１、２または３である）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２または−ＣＯＯＲ１２
（式中、Ｒ１２は、分岐状または未分岐のアルキルであって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；置換または未置換のアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアルキル基；アダマンチル；ショウノウ；シクロヘキシルメチル基、好ましくは、ベンジルである）
であり、但し、Ｒ５は、荷電したまたは未荷電の基、好ましくは、−（ＣＨ２）ｊＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊ−アミジノ、−（ＣＨ２）ｊ−ヒドロキシアミジノまたは−（ＣＨ２）ｊ−グアニジノ基
（式中、ｊ＝０、１または２であり、
Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキル基であって、好ましくは、１〜６個のＣ原子、特に、１〜４個のＣ原子を有するもの、具体的には、エチルである）
で修飾されていてよく；
Ｕは、フェニル基またはシクロヘキシル基；ヘテロフェニル基またはヘテロシクロヘキシル基であって、好ましくは、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯを有するもの、特に、ピリジン、ピペリジンまたはピリミジン、またはチオフェン基であり；
Ｖは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝０、１、２または３、好ましくは、０である）であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨ、好ましくは、ＣＨであり；
Ｙは、Ｎまたは（ＣＨ）ｍ（式中、ｍ＝０または１である）、好ましくは、ＣＨであり；
Ｚは、３位または４位にあり、アミノメチル、グアニジノ官能基またはアミジノ基
【００１７】
【化４】
2005533749.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＲ１５または−ＣＯＯＲ１５であり、ここにおいて、
Ｒ１５は、分岐状または未分岐のアルキル基であって、１〜１６個、好ましくは、１〜８個、特に、１〜４個、具体的には、１〜２個のＣ原子を有するもの；または置換または未置換のアリール基またはヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜１６個、特に、１〜８個、具体的には、１〜４個、特に好ましくは、１〜２個のＣ原子を有し、そしてアリール基またはヘテロアリール基は、好ましくは、４〜１４個、特に、６〜１０個、具体的には、６個のＣ原子と、好ましくは、ヘテロ原子として１〜３個のＮを有する）
であり；
但し、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ２Ｈ、ＮＨ２、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミドラゾノまたはグアニジノ基から誘導される１個またはそれを超える荷電した基は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５中に存在する；または
プロドラッグの形またはその塩の形の式Ｉの化合物。
【００１９】
本発明の目的のプロドラッグは、一般式Ｉのアシル化された（ａｃｒｙｌａｔｅｄ）アミジノ−またはグアニジノベンジルアミンであり、これは、適当な薬学的に活性な物質の薬学的に不活性な誘導体の形であり、経口投与後に、自発的にまたは酵素的に生物変換されて、薬学的に活性な物質を遊離する。
【００２０】
更に特に適当な化合物は、Ｕが、１位、２位または３位に、好ましくは、ハロゲン、特に、フッ素または塩素、またはメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基で置換されている式Ｉの化合物である。
【００２１】
更に特に適当な化合物は、カルボキシル基が、エステルとして、好ましくは、エチルエステルとして保護された状態で存在し、そして体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式でカルボキシル基に変換されている一般式Ｉの化合物である。
【００２２】
更に特に適当な化合物は、この場合のＲ９が、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基であり、但し、このアルキル基は、好ましくは、１〜６個、特に、１〜４個のＣ原子を有し、そしてアリール基は、好ましくは、５〜８個、特に、６個のＣ原子を有し；そしてＲ９が、体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式でカルボキシル基に変換されている一般式Ｉの化合物である。
【００２３】
更に特に適当な化合物は、一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２が、次のＤ立体配置のアミノ酸の一つ、すなわち、Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−２，４−ジアミノ酪酸、Ｄ−オルニチン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルアラニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−グアニジノフェニルグリシン、Ｄ−３−グアニジノフェニルアラニン、Ｄ−３−グアニジノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−グアニジノフェニルグリシン、Ｄ−４−アミジノフェニルアラニン、Ｄ−４−アミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミジノフェニルグリシン、Ｄ−３−アミジノフェニルアラニン、Ｄ−３−アミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミジノフェニルグリシン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルアラニン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミノメチルフェニルグリシン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルアラニン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミノメチルフェニルグリシン、Ｄ−４−アミノフェニルアラニン、Ｄ−４−アミノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−アミノフェニルグリシン、Ｄ−３−アミノフェニルアラニン、Ｄ−３−アミノフェニルホモアラニン、Ｄ−３−アミノフェニルグリシン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルアラニン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−４−グアニジノメチルフェニルグリシン、３−グアニジノメチルフェニルアラニン、Ｄ−３−グアニジノメチルフェニルホモアラニン、Ｄ−３−グアニジノメチルフェニルグリシン、Ｄ−４−ピペリジニルアラニン、Ｄ−４−ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−４−ピペリジニルグリシン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルアラニン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−４−Ｎ−（アミジノ）ピペリジニルグリシン、Ｄ−３−ピペリジニルアラニン、Ｄ−３−ピペリジニルホモアラニン、Ｄ−３−ピペリジニルグリシン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルアラニン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルホモアラニン、Ｄ−３−アミジノピペリジニルグリシン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルアラニン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルホモアラニン、シスまたはトランスのＤ−４−アミノシクロヘキシルグリシン、ｎ−ブチルアミジノグリシン、ｎ−ペンチルアミジノグリシンまたはｎ−プロピルアミジノグリシンから誘導される一般式Ｉの化合物である。Ｄ−アラニン（３−（１−Ｎ−ピペラジニル）またはＤ−ホモアラニン（３−（１−Ｎ−ピペラジニル）。これらアミノ酸の共通の特徴は、それらがアルギニン誘導体であるということである。
【００２４】
更に特に好ましい化合物は、一般式Ｉの構造Ａ中のＰ２が、Ｄ立体配置のアミノ酸であって、アルギニン誘導体であるが、前の段落に挙げられたアミノ酸より低い塩基性度を有するアミノ酸から同様に誘導される一般式Ｉの化合物である。それらの特に適当な例は、Ｄ−カナバニン、Ｄ−ホモカナバニン、Ｄ−ノルカナバニンであり、Ｄ−カナバニンは、出発物質としてＤ−ホモセリンとＬ−カナバニンの方法から類推して合成される（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３７７−３８３(１９９６）。更に別の例は、２−アミノ−４−アミジノヒドラゾノ酪酸、２−アミノ−５−アミジノヒドラゾノプロピオン酸、２−アミノ−５−アミジノヒドラゾノペンタン酸である。合成は、一連のトロンビン阻害剤中にアミドラゾノ基を導入することについて記載された戦略にしたがって行われる（Ｓｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０(２０００)１−４）。更に、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）酪酸、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸、２−アミノ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸であって、これらアミノピリジン誘導体の合成は、ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｓａａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，１２８３−１２８８(１９９７)  に記載のように行われる。もう一つの例は、４−イミダゾリルプロパルギルグリシンであり、これは、次の参考文献、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，２７７５−２７７８(２０００);  Ｋｉｒｋ，Ｋ．Ｉ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２２，５７  ｆｆ．(１９８５)  から類推して、プロパルギルグリシン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）から、Ｎ−トリチル−４−ヨードイミダゾールとのＰｄ触媒カップリングによって製造される。更に別の例は、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−ホモヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン−（１−メチル）、Ｄ−ホモヒスチジン−（１−メチル）、Ｄ−ヒスチジン−（３−メチル）、Ｄ−ホモヒスチジン−（３−メチル）、Ｄ−アラニン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−ホモアラニン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−グリシン（４−［５−２（−アミノ）イミダゾリル］、Ｄ−アラニン（４−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（４−ピリジル）、Ｄ−グリシン（４−ピリジル）、Ｄ−アラニン（３−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（３−ピリジル）、Ｄ−グリシン（３−ピリジル）、Ｄ−アラニン（２−ピリジル）、Ｄ−ホモアラニン（２−ピリジル）、Ｄ−グリシン（２−ピリジル）、Ｄ−アラニン（３−（２−ピリミジニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（２−ピリミジニル）、Ｄ−アラニン（３−（５−ピリミジニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（５−ピリミジニル）、Ｄ−２−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）酪酸、Ｄ−アラニン（３−（２−ベンズイミダゾリル））、Ｄ−ホモアラニン（３−（２−ベンズイミダゾリル））、Ｄ−アラニン（３−（３−キノリニル）、Ｄ−ホモアラニン（３−（３−キノリニル）、Ｄ−トリプトファン、Ｄ−ホモトリプトファン、インドール環上にアミノアルキル基で置換されたＤ−トリプトファン、インドール環上にアミノアルキル基で置換されたＤ−ホモトリプトファン、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−２−アミノ−３−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）プロピオン酸、Ｄ−２−アミノ−４−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）酪酸、Ｄ−シトルリン、Ｄ−ホモシトルリン、Ｄ−ノルシトルリン、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルアラニン、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルホモアラニン、Ｄ−４−ヒドロキシアミジノフェニルグリシン、Ｄ−３−ヒドロキシアミジノフェニルアラニン、Ｄ−３−ヒドロキシアミジノフェニルホモアラニンまたはＤ−３−ヒドロキシアミジノフェニルグリシンである。塩基性がより小さいこれらＤ−アルギニン模擬体を含むＸａ因子阻害剤の利点は、それらが、生理学的ｐＨにおいて部分的に荷電しているだけなので、経口摂取がより良いということである。
【００２５】
更に特に適当な化合物は、化合物が、次の構造
【００２６】
【化５】
2005533749.tif 000006
【００２７】
を有し、但し、この構造中に存在するヒドロキシアミジノ基が、体内に摂取後にのみ、プロドラッグの方式で類似のアミジノ基に変換されて、阻害活性を有する阻害剤構造を生じる一般式Ｉの化合物である。
【００２８】
更に特に適当な化合物は、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基上の置換基が、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素または塩素である一般式Ｉの化合物である。
【００２９】
Ｘａ因子の失活の他に、更に荷電した４−アミジノベンジルアミン誘導体は、好都合で且つ驚くべき方法できわめて徐々に脱離されるので、本発明の化合物は、きわめて活性なＦ  Ｘａ阻害剤の新規な群である。
【００３０】
これら化合物は、通常は、好ましくは、鉱酸との塩の形で、好ましくは、塩酸塩として、または好ましくは、適当な有機酸との塩としてある。好ましい鉱酸塩は、硫酸塩でもある。適当な有機酸の例は、酢酸、ギ酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸またはトリフルオロ酢酸であり、好ましい有機酸塩は酢酸塩である。
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、下記のような原則として知られている方法で、例えば、次のように、商業的に入手可能な４−シアノベンジルアミン（Ｓｈｏｗａ  Ｄｅｎｋｏ，Ｊａｐａｎ）から製造することができ、Ｂｏｃで保護された４−アセチルオキサミジノベンジルアミンは、当業者に知られている方法によって得られる。Ｂｏｃ保護基の脱離後、更に別のアミノ酸および保護基Ｒ５に、標準的なカップリング法によって、Ｎ末端保護基としてＢｏｃでカップリングする。第二のアミノ酸も、Ｎ−アリールスルホニルまたはＮ−アラルキルスルホニルで保護されたアミノ酸として直接的にカップリングすることができる。これらペプチド類似体を、逐次的に、アセチルオキサミジノベンジルアミンから出発して組み立てる。大部分の中間体は、充分に結晶化するので、容易に精製することができる。阻害剤の最終精製は、最後の工程で、好ましくは、分離用逆相ＨＰＬＣによって行う。
【００３２】
本発明は、更に、一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、適当なアミノ酸を、４−アセチルオキサミジノベンジルアミン上に、基Ｒ５を既に有しているＮ末端アミノ酸かまたはそれに後で連結されるその基で、逐次的にカップリングする方法に関する。
【００３３】
本発明は、更に、本発明の阻害剤と、更には、薬学的に適当な賦形剤および／または添加剤を含む薬剤に関する。適当な賦形剤および／または添加剤は、例えば、薬剤を安定化させるおよび／または保存するのに役立ち、概して、当業者に公知である（例えば、Ｓｕｃｋｅｒ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，(１９９１)Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）。これらには、例えば、生理的食塩水溶液、リンガーデキストロース、リンガーラクテート、脱ミネラル水、安定化剤、酸化防止剤、錯生成剤、抗微生物性化合物、プロテイナーゼ阻害剤および／または不活性ガスが含まれる。
【００３４】
この薬剤は、例えば、非経口使用の形で、特に、動脈内、静脈内、筋肉内または皮下用の形で；経腸使用の形で、特に、経口または直腸使用に；または局所使用の形で、特に、外皮用剤として用いられうる。静脈内または皮下使用が好適である。
【００３５】
本発明の一つの態様において、薬剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、特に、注射または注入用の液剤、点眼剤、点鼻および点耳剤、シロップ剤、カプセル剤、乳剤または懸濁剤、膣坐剤、スティック剤、エアゾル剤、散布剤、ペースト剤、クリーム剤または軟膏剤の形で用いられる。
【００３６】
本発明のＸａ因子阻害剤または挙げられた薬剤は、好ましくは、心臓血管障害または血栓塞栓性イベントの診断、治療または予防のために、特に、経口、皮下、静脈内または経皮用の形で用いられる。
【実施例】
【００３７】
本発明を、制限することなく、三つの具体的な態様によってより詳細に下に説明する。
方法
分析用ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａシステム、カラム：Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８，５μｍ（２５０ｘ４ｍｍ）、溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、勾配：５０分で１０％Ｂ〜６０％Ｂ、１ｍｌ／分の流速、２２０または２１５ｎｍで検出。
【００３８】
分離用ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａシステム、カラム：Ｋｎａｕｅｒ  Ｃ１８，５μｍ（２５０ｘ３２ｍｍ）、溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、勾配：１２０分で１０％Ｂ〜５５％Ｂ、１０ｍｌ／分の流速、２２０ｎｍで検出。
【００３９】
質量分光分析：質量スペクトルを、Ｋｒａｔｏｓ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）製の  Ｋｏｍｐａｃｔ  Ｐｒｏｂｅ  において、飛行時間測定検出器およびマトリックスとしてのα−シアノヒドロキシケイ皮酸で、または  Ｆｉｎｎｉｇａｎ（Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＥＳＩ−ＭＳ  ＬＣＱで記録した。
【００４０】
実施例１：ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ４−アミジノベンジルアミドｘＴＦＡの合成
【００４１】
【化６】
2005533749.tif 000007
【００４２】
１．１  Ｂｏｃ−４−シアノベンジルアミド
２０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）の４−シアノベンジルアミンを、３００ｍｌのＨ２Ｏ、１５０ｍｌのジオキサンおよび１５０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解させた。氷中で冷却しながら、３７．５ｍｌのジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを滴加し、その混合物を、０℃で１時間および室温で更に２４時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、生成物を、酢酸エチルおよび５％ＫＨＳＯ４溶液中に入れた。酢酸エチル相を、５％ＫＨＳＯ４溶液で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した（白色結晶）。ＨＰＬＣ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、４４．１％アセトニトリルで溶離；収量：３０．４８ｇ（０．１３１ｍｏｌ）、８７％。
【００４３】
１．２  Ｂｏｃ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミド
Ｊｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２６，４３５１−４３６７，１９９６）にしたがって、３０．４８ｇ（０．１３１ｍｏｌ）のＢｏｃ−４−シアノベンジルアミドを、３００ｍｌの無水エタノール中に１３．６５ｇ（０．１９７ｍｏｌ）のヒドロキシルアミンｘＨＣｌおよび３４ｍｌ（０．１９７ｍｏｌ）のＤＩＥＡと一緒に溶解させた。その混合物を、還流下で２時間沸騰させ、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残留物を、約２００ｍｌの酢酸中に溶解させ、１８．６７ｍｌ（０．１９７ｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。１時間後、混合物を再度濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、そして０℃において、５％ＫＨＳＯ４溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で各３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および真空中の濃縮は、白色粉末を生じた。ＨＰＬＣ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、３２．０％アセトニトリルで溶離；収量：３１．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）７８％。
【００４４】
１．３  ４−アセチルオキサミジノベンジルアミンｘＨＣｌ
５ｍｍｏｌのＢｏｃ−４−アセチルオキサミジノベンジルアミドを、２０ｍｌの氷酢酸中１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させ、室温で４５分間放置する。次に、その溶液を真空中で実質的に濃縮し、生成物を乾燥ジエチルエーテルで沈殿させ、吸引で濾去し、新しいエーテルで再度洗浄し、真空中で乾燥させる。反応は定量的であったので、生成物を更に精製することなく次の合成工程に用いた。
【００４５】
１．４  Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミド
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（Ｏｒｐｅｇｅｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）の、４−アセチルオキサミジノベンジルアミンｘＨＣｌへのカップリングは、Ｆｒeｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７，２５９ｆｆ．，１９９１）にしたがって行う。このために、２．２７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の４−アセチルオキサミジノベンジルアミンｘＨＣｌおよび３．１３８ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨを、約２５ｍｌのＤＭＦ中に溶解させた。０℃において、４．８４ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰおよび３．８７８ｍｌ（２７．９ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加え、そのｐＨをＴＥＡで９に調整した。室温で１時間撹拌後、真空中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、そして酸性、塩基性および中性の洗浄を各３回行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。収量：４．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）８４％。
【００４６】
１．５  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミドｘＨＣｌ
４．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミドを、１００ｍｌの氷酢酸中１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させ、室温で４５分間放置した。この後、真空中の実質的な濃縮および乾燥ジエチルエーテルでの沈殿を行った後、吸引で濾去し、生成物を新しいエーテルで再度洗浄した。生成物を真空中で乾燥させた後、それを更に精製することなく、項目１．７の合成に用いた。
【００４７】
１．６  ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ
５２５ｍｇ（３．２５７ｍｍｏｌ）のＨ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび１．１８７ｍｌ（６．８２４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、７５ｍｌの５０％アセトニトリル中に溶解させた。次に、５９１ｍｇ（３．１０２ｍｍｏｌ）のベンジルスルホニルクロリドを加え、その混合物を室温で１２時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、そして酸性および中性の洗浄を各３回行った。硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で濃縮した。収量：７４３ｍｇ（２．３５７ｍｍｏｌ）７６％。
【００４８】
１．７  ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミド
１３６ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）のベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび１９４ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミドｘＨＣｌを、５ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させた。氷中で冷却しながら、２２５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰおよび２３０μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。２時間後、その混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、そして酸性、塩基性および中性の洗浄を各３回行った。硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で濃縮し、そして更に処理することなく、項目１．８の場合のように水素化した。収量：２４２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）７９％。
【００４９】
１．８  ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ  ４−アミジノベンジルアミドｘＴＦＡ
２４２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）のＢｚｌｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）４−アセチルオキサミジノベンジルアミドを、３０ｍｌの９０％酢酸中に溶解させた。次に、アルゴン下において、２０ｍｇの１０％活性炭上パラジウムを加えた。アルゴンを水素雰囲気と交換し、その混合物を、撹拌しながら２４時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、生成物を、分離用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸、３４．９％アセトニトリルで溶離）によって精製した。
【００５０】
実施例２：選択されたアシル化アミジノベンジルアミン化合物によるＦ  Ｘａの阻害
【００５１】
【表１】
2005533749.tif 000008
【００５２】
阻害作用の決定
阻害作用は、２００μｌのトリス緩衝液（０．０５Ｍ，０．１５４Ｍ  ＮａＣｌ，５％エタノール，ｐＨ８．０；阻害剤を含有する）、２５μｌの基質（Ｈ２Ｏ中のＭｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ．，Ｂａｓｅｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および５０μｌのＦ  Ｘａ（ウシ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｔｈａｍｅ，ＧＢ）を２５℃でインキュベートすることによって決定した。３分後、２５μｌの酢酸（５０％）を加えることによって反応を止め、４０５ｎｍでの吸収を、マイクロプレートリーダー（ＭＲ５０００，Ｄｙｎａｔｅｃｈ，Ｄｅｎｋｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて決定した。Ｋｉ値は、Ｄｉｘｏｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．５５，１７０−１７１，１９５３）の方法によって、計算機プログラムを用いた線型回帰で判明した。Ｋｉ値は、少なくとも３回の測定値の平均である。
【００５３】
実施例３：Ｐ２位にＡｌａ、ＡｓｐまたはＧｌｕを有するベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−アミジノベンジルアミドの誘導体のラットへの１ｍｇ／ｋｇ体重の静脈内投与後の脱離
【００５４】
【化７】
2005533749.tif 000009
【００５５】
動物実験
雌Ｗｉｓｔａｒラット（２４０〜３００ｇ体重）に麻酔（ＮａＣｌ中に２．５ｇ／ｍｌのエチルウレタン，０．５ｍｌ／１００ｇラット）後、頸部にある頸動脈の切開を行った。この血管に固定されたカテーテルは、一定時間に採血することを可能にした。投与された容量は０．５ｍｌであり、０．９％ＮａＣｌを投与溶液として用いた。５００μｌの血液試料（１９＋１の比率で１．０４Ｍクエン酸ナトリウムと混合される）を、次の時点に採取した。２分、５分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分、２４０分および２７０分。結果として生じた血液減量を、試料採取直後に、５００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で補った。クエン酸塩加血漿は、血液を１２００＊ｇで１０分間遠心分離することによって得た。血漿中の活性成分の濃度は、ＨＰＬＣによって判明した。
【００５６】
実施例４：式Ｉによる一般的な構造の阻害剤によるＸａ因子の阻害
【００５７】
【表２Ａ】
2005533749.tif 000010
【００５８】
【表２Ｂ】
2005533749.tif 000011
【００５９】
【表２Ｃ】
2005533749.tif 000012
【００６０】
【表２Ｄ】
2005533749.tif 000013
【００６１】
実施例５：実施例１：３−（ＨＯＯＣ）ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−アミジノベンジルアミドｘＴＦＡ（実施例４による表の１９番）の合成
【００６２】
【化８】
2005533749.tif 000014
【００６３】
５（ａ）  ３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホン酸ナトリウム
５ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、３５ｍｌの水中に懸濁させ、そして２．９４ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のＮａ２ＳＯ３の添加後、還流下で８時間沸騰させた。その混合物を熱濾過し、その水を、結晶化が始まるまで真空中で濃縮した。混合物を冷蔵庫中に一晩貯蔵後、結晶を吸引で濾去し、再度水から再結晶させた。それら結晶を吸引で濾去し、真空中で乾燥させた。
【００６４】
収量：３．９ｇ（１５．４６ｍｍｏｌ）ＨＰＬＣ：２２．３％Ｂ
５（ｂ）  ３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニルクロリド
２．５ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）の３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホン酸ナトリウムを、約１０ｍｌのホスホリルクロリドで湿潤させ、２．２７ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のＰＣｌ５と混合し、氷浴中で１５分間撹拌した。次に、その混合物を８０℃で４時間加熱した。その後、混合物を氷上に注ぎ、３０分間激しく撹拌し、そして生成物を氷上に白色結晶の形で析出した。その氷を部分融解させた後、フリットを介して混合物を濾過し、残りの生成物／氷混合物を水で数回洗浄した。残りの結晶を真空中で乾燥させた。
【００６５】
収量：１．６ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）６５％（白色結晶）
５（ｃ）  ３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ
０．７５ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のＨ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ）を、６０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中に懸濁させ、１．２３ｍｌ（９．７６５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロリドおよび１．７ｍｌ（９．７６５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと混合した。その混合物を還流下で１．０時間沸騰させた後、氷浴中で冷却した。その後、１．２７ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）の３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニルクロリドおよび１．０４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、３０分間にわたって数回で加えた。混合物を、氷中で冷却しながら更に１５分間撹拌後、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８．５〜９に調整される）中に溶解させ、エーテルで２回抽出した。水性相を、５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、５％ＫＨＳＯ４溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で各３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、溶媒を真空中で除去した。
【００６６】
収量：１．３ｇ（３．４８ｍｍｏｌの固体）、ＨＰＬＣ：５１％Ｂ
５（ｄ）  Ｈ−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＨＣｌ
２ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド（ＷＯ０１／９６２８６Ａ２号に記載のように製造される）を、３０ｍｌの氷酢酸中１Ｎ  ＨＣｌと混合した。その混合物を時々振とうした。４５分後、溶媒をやや濃縮し、ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、フリット上に吸引で濾去し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
【００６７】
収量：１．５５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）、白色固体
５（ｅ）  ３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド
１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび０．８４ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＨＣｌを、１５ｍｌのＤＭＦ中に、撹拌し且つ氷中で冷却しながら溶解させ、そして１．３９ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１．２６ｍｌ（７．２３６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分後、氷浴を除去し、撹拌を室温で４時間続けた。ＤＭＦを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして５％ＫＨＳＯ４、ＮａＣｌ飽和水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で各３回洗浄し、再度ＮａＣｌ飽和水で洗浄した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の合成工程に用いた。
【００６８】
収量：１．３５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）油状物、ＨＰＬＣ：４７．８９％Ｂ
５（ｆ）  ３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ酢酸塩
１ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドを、６５ｍｌの９０％酢酸中に溶解させ、１５０ｍｇの触媒（１０％活性炭上Ｐｄ）と混合し、水素で一晩水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をトルエンと混合後、溶媒を再度真空中で濃縮した。この手順をもう１回繰り返した。その残留物を、次の反応工程に直接的に用いた。
【００６９】
収量：０．９ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）固体、ＨＰＬＣ：３９．７５％Ｂ
約５０ｍｇの粗生成物を、分離用逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させた。
ＭＳ：理論値５６１．２（単一同位体）、実測値５６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５（ｇ）  ３−（ＣＯＯＨ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘＴＦＡ
７５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３−（ＣＯＯＭｅ）−ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ酢酸塩を、２０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの水中に溶解させ、４ｍｌの１Ｎ  ＬｉＯＨを加えた。その混合物を一晩撹拌し、そして約１５時間後、５％ＫＨＳＯ４で中和し（ｐＨ６〜７）、溶媒を真空中で除去した。その粗生成物を、分離用逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させた。
【００７０】
ＨＰＬＣ：３４．１６％Ｂ（白色固体）
ＭＳ：理論値５４７．２１（単一同位体）、実測値５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ−Ｓｅｒ  ４−アミジノベンジルアミドｘＴＦＡ（実施例４による表の１１番）
【００７１】
【化９】
2005533749.tif 000015
【００７２】
６（ａ）  Ｂｏｃ−Ｓｅｒ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド
１ｇ（４．８７３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨを、５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして−１５℃で、０．５３６ｍｌ（４．８７３ｍｍｏｌ）のＮＭＭおよび０．６３３５ｍｌ（４．８７３ｍｍｏｌ）のＢＩＣＣを加えた。その混合物を−１５℃で１０分間撹拌後、１．１８７ｇ（４．８７３ｍｍｏｌ）の４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミンｘＨＣｌ（ＷＯ０１／９６２８６Ａ２号に記載のように製造される）および０．５３６ｍｌ（４．８７３ｍｍｏｌ）のＮＭＭを加えた。２０分後、追加の０．１５ｍｌのＮＭＭを混合物に加えた。その混合物を、−１５℃で更に１時間、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物を多量の酢酸エチル中に入れ、そして少量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回および少量のＮａＣｌ飽和水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。
【００７３】
収量：１．２ｇの白色泡状物、ＨＰＬＣ：２９．９％Ｂ
６（ｂ）  Ｈ−Ｓｅｒ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＴＦＡ
１．１ｇのＢｏｃ−Ｓｅｒ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドを、２ｍｌの水および１８ｍｌのＴＦＡと混合した。室温で１時間撹拌後、乾燥ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引で濾去し、ジエチルエーテルで再度洗浄した。生成物を真空中で乾燥させた。
【００７４】
収量：０．８５ｇの白色固体、ＨＰＬＣ：１５．４２％Ｂ
６（ｃ）  Ｂｚｌｓ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド
０．２ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）のＢｚｌｓ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび０．２０９７ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）のＨ−Ｓｅｒ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＴＦＡを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして０℃で、０．３２９ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび３２９μｌのＤＩＥＡを加えた。その混合物を０℃で３０分間、そして室温で更に４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を多量の酢酸エチル中に入れ、そして少量の５％ＫＨＳＯ４、ＮａＣｌ飽和水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で各２回洗浄し、再度ＮａＣｌ飽和水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。油状粗生成物が残り、これを次の合成工程に直接的に用いた。
【００７５】
収量：０．３１ｇの油状物、ＨＰＬＣ：４２．９７％Ｂ
６（ｄ）  Ｂｚｌｓ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘＴＦＡ
２００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＢｚｌｓ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドを、１００ｍｌの９０％酢酸中に溶解させ、５０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）をそれに加えた。その混合物を、水素で、大気圧下において室温で６時間水素化した。次に、触媒を濾去し、溶媒を真空中で濃縮し、そして生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させた。
【００７６】
収量：７５ｍｇ（白色固体）、ＨＰＬＣ：３４．７％Ｂ。
ＭＳ：理論値５３３．２３（単一同位体）、実測値５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ  ４−アミジノベンジルアミドｘ２ＴＦＡ
【００７７】
【化１０】
2005533749.tif 000016
【００７８】
７（ａ）  ４−シアノベンジルスルホン酸ナトリウム
３０ｇ（１５３ｍｍｏｌ）の４−シアノベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１５０ｍｌの水中に懸濁させ、そして２１．２ｇ（１６８．３ｍｍｏｌ）のＮａ２ＳＯ３の添加後、還流下で８時間沸騰させた。その混合物を熱濾過し、その水を真空中でやや濃縮した。混合物を、結晶化のために冷蔵庫中に一晩貯蔵後、結晶を吸引で濾去し、再度水から再結晶させた。それら結晶を吸引で濾去し、真空中で乾燥させた。
【００７９】
収量：１７．１ｇ（７８ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣ：１８．２４％Ｂ
７（ｂ）  ４−シアノベンジルスルホニルクロリド
５ｇ（２２．８３ｍｍｏｌ）の４−シアノベンジルスルホン酸ナトリウムを、約２０ｍｌのホスホリルクロリドで湿潤させ、５．２ｇ（２５．１１ｍｍｏｌ）のＰＣｌ５と混合し、氷中で冷却しながら１５分間撹拌した。その後、混合物を８０℃で４時間加熱した。次に、混合物を氷上に注ぎ、３０分間激しく撹拌し、その間に、生成物を氷上に白色固体として析出した。その氷を部分融解させた後、フリットを介して混合物を濾過し、残りの生成物／氷混合物を水で数回洗浄した。残りの結晶を真空中で乾燥させ、次の合成工程に直接的に用いた。
【００８０】
収量：３．４ｇ（１５．７６ｍｍｏｌ）
７（ｃ）  ４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ
１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＨ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ）を、５０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中に懸濁させ、１．６５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロリドおよび２．２６ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。その混合物を還流下で１時間沸騰させ、氷浴中で冷却した。次に、１．４７ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）の４−シアノベンジルスルホニルクロリドおよび１．１９ｍｌ（６．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、３０分間にわたって加えた。混合物を、氷中で冷却しながら更に１５分間撹拌後、室温で更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８．５〜９に調整される）中に溶解させ、エーテルで２回抽出した。次に、水性相を５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、５％ＫＨＳＯ４溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で各３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。
【００８１】
収量：１．４ｇ（４．１１ｍｍｏｌの固体）、ＨＰＬＣ：４８．８９％Ｂ
７（ｄ）  ４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド
１ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよび０．８８４ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＨＣｌ（実施例１ｄを参照されたい）を、１５ｍｌのＤＭＦ中に、撹拌し且つ氷中で冷却しながら溶解させ、そして１．５３ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１．３８ｍｌ（７．９４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で更に４時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして５％ＫＨＳＯ４、ＮａＣｌ飽和水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で各３回洗浄し、再度ＮａＣｌ飽和水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の合成工程に用いた。
【００８２】
収量：１．４ｇ（２．３８６ｍｍｏｌ）の油状物、ＨＰＬＣ：４６．０５％Ｂ
７（ｅ）  ４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ酢酸塩
１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドを、７０ｍｌの９０％酢酸中に溶解させ、１５０ｍｇの触媒（１０％活性炭上Ｐｄ）と混合し、水素で５時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を濃縮した。残留物をトルエンと混合後、溶媒を真空中で濃縮した。この手順を再度繰り返した。その残留物を、次の反応工程に直接的に用いた。
【００８３】
収量：０．８５ｇ（酢酸塩として１．４４ｍｍｏｌ）の固体、ＨＰＬＣ：３７．５５％Ｂ
約６０ｍｇのこの粗生成物を、分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【００８４】
ＭＳ：理論値５２８．２（単一同位体）、実測値５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
７（ｆ）  ４−アミノメチルベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ２ＴＦＡ
２００ｍｇの４−シアノベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ酢酸塩粗生成物を、５０ｍｌの９０％酢酸および５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させ、４０ｍｇの触媒（１０％活性炭上Ｐｄ）と混合し、４０℃において水素で一晩水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で濃縮した。その残留物を、分離用逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【００８５】
収量：７５ｍｇ（２ｘＴＦＡ塩として）固体、ＨＰＬＣ：２６．０５％Ｂ
ＭＳ：理論値５３２．２５（単一同位体）、実測値５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：ベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アミジノ）−Ｇｌｙ４−（アミジノ）ベンジルアミドｘ２ＴＦＡ
【００８６】
【化１１】
2005533749.tif 000017
【００８７】
８（ａ）  ベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−ＣＮ）−ＯＨ
１ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）のＨ−ｄＰｈｅ（３−ＣＮ）−ＯＨｘＨＣｌを、４０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水の混合物中に溶解させ、そしてそのｐＨを、ＤＩＥＡを加えることによってｐＨ８〜９に調整した。その混合物を氷浴中で冷却し、そして３時間にわたって、合計１．２６５ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）を数回で加え、ＤＩＥＡの添加によってｐＨを８〜９に調整した。１時間後、氷浴を除去し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルおよび５％ＫＨＳＯ４溶液中に入れた。酢酸エチル相を、５％ＫＨＳＯ４溶液で３回およびＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その生成物を、酢酸エチルから結晶化した。
【００８８】
収量：１．６ｇ（白色固体）、４５．８％Ｂ８でのＨＰＬＣ
８（ｂ）  ベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アセチルオキサミジノ）−ＯＨ
８００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）のベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−ＣＮ）−ＯＨを、３０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして２８０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンｘＨＣｌおよび０．６３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。その混合物を、還流下で５時間沸騰させ、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を３０ｍｌの酢酸中に溶解させた。６６５μｌ（７ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加え、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして５％ＫＨＳＯ４溶液で２回およびＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。
【００８９】
収量：８０５ｍｇ（油状物）、３８．５％ＢでのＨＰＬＣ
８（ｃ）  ベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アセチルオキサミジノ）−Ｇｌｙ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミド
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アセチルオキサミジノ）−ＯＨおよび７５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドｘＨＣｌ（実施例１ｄを参照されたい）を、５ｍｌのＤＭＦ中に、撹拌し且つ氷中で冷却しながら溶解させ、そして１２５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏｐおよび１２５μｌのＤＩＥＡを加えた。３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で更に３時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして５％ＫＨＳＯ４、ＮａＣｌ飽和水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で各３回洗浄し、再度ＮａＣｌ飽和水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。その粗生成物を、更に精製することなく、次の合成工程に用いた。
【００９０】
収量：１．４３ｍｇの帯黄色油状物、ＨＰＬＣ：３８．３％Ｂ
８（ｄ）  ベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アミジノ）−Ｇｌｙ４−（アミジノ）ベンジルアミド
１００ｍｇのベンジルスルホニル−ｄＰｈｅ（３−アセチルオキサミジノ）−Ｇｌｙ  ４−（アセチルオキサミジノ）ベンジルアミドを、２０ｍｌの氷酢酸中に溶解させ、２０ｍｇの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下において一晩水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で除去した。その生成物を、分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【００９１】
収量：２５ｍｇ、２４．６％ＢでのＨＰＬＣ
ＭＳ：理論値５４９．２２（単一同位体）、実測値５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
【表３】
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【国際調査報告】
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