(57)【要約】【解決手段】        式(IA)又は式(IB)【化１】2005527637.tif 000064（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は本明細書に定義されたとおりである）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩；このような化合物を含む医薬組成物、及びグルココルチコイド受容体機能の調節方法並びにこれらの化合物を使用する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又は炎症プロセス、アレルギープロセス、もしくは増殖プロセスを特徴とする疾患状態又は症状の治療方法。
2005527637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)：
【化１】
2005527637.tif 000038
の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
〔式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、かつ
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である〕
【請求項２】
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、請求項１記載の式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項３】
R1がフルオロで置換されたフェニルであり、又はメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はメチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はベンゾフラニル基であり、又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が２個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、請求項１記載の式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項４】
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
1-(3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(2,3,5-トリクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
2-〔3-アミノ-3-(3-クロロ-5-シアノ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-アミン、
4-ジヒドロベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-アミン、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-メチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-プロピルアミノ-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-イソブチルアミノ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
4-〔2-ブチルアミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル、及び
2-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-4,6-ジメチル-ベンゾニトリル
から選ばれた請求項１記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項５】
式(IB)：
【化２】
2005527637.tif 000039
の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
〔式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、かつ
R8はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R8はトリフルオロメチルではあり得ない。〕
【請求項６】
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである、請求項５記載の式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項７】
R1がメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はメチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はベンゾフラニル基又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が２個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルメチルである、請求項５記載の式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項８】
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-メチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-エチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-シクロヘキシルメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-シクロペンチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-シクロペンチルメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、及び
4-〔2-アミノ-2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル
から選ばれた請求項５記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項９】
薬物としての、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項１０】
患者のグルココルチコイド受容体機能を調節するための医薬組成物を調製するための、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項１１】
患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項１２】
疾患状態又は症状がII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれ、このような治療を要する患者において、その方法が該患者に有効量の請求項２４記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
患者の、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１から８の１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項１４】
疾患が(i)肺病、(ii)リウマチ病もしくは自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
疾患がＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
(a)  診断有効量の請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び
(b)  診断キットの使用についての指示
を含むことを特徴とするサンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキット。
【請求項１７】
R6及びR7が両方とも水素である請求項１記載の式(IA)：
【化３】
2005527637.tif 000040
（式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が式(V)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IA):
【化４】
2005527637.tif 000041
（式中、Ｒはアルキルであり、かつR1、R2、R3、R4、及びR5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項１８】
R6及びR7が両方とも水素である請求項１記載の式(IA)：
【化５】
2005527637.tif 000042
（式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)  式(II)のエステルを好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(III)
【化６】
2005527637.tif 000043
のジオールを生成し、
(b)  式(III)のジオールを好適な酸化的開裂条件下で反応させて式(IV)
【化７】
2005527637.tif 000044
のケトンを生成し、
(c)  式(IV)のケトンを好適なルイス酸及び式RS(O)NH2（Ｒはアルキルである）のアルキルスルフィンアミドと反応させて式(V)
【化８】
2005527637.tif 000045
の化合物を生成し、そして
(d)  式(V)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IA)：
【化９】
2005527637.tif 000046
の化合物を生成し、又は
(a')  式(XII)のトリフルオロアセトアミドを好適な溶媒中で式R2R3CH=CHMgBrのR2及びR3を有するビニルマグネシウムブロミドと反応させて式(XIII)
【化１０】
2005527637.tif 000047
のトリフルオロメチレノンを得、
(b')  式(XIII)のトリフルオロメチレノンを好適な溶媒中で有機金属試薬R1M（ＭはLi又はMgＸである）及び銅塩CuX（ＸはCl、Br又はＩである）から生成された好適な有機銅試薬と反応させて式(IV)
【化１１】
2005527637.tif 000048
のケトンを生成し、そして先に示された工程(c)及び(d)を行なって式(IA)の化合物（式中、Ｒはアルキルであり、かつR1、R2、R3、R4、及びR5は請求項１に定義されたとおりである）を生成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項１９】
R6及びR7が両方とも水素である請求項５記載の式(IB)
【化１２】
2005527637.tif 000049
（式中、R1は必要により置換されていてもよい2-アルコキシフェニル基であり、かつR2、R3、R4、R5、及びR8は請求項５に定義されたとおりである）の化合物の製造方法であって、その方法が式(XIX)の化合物（式中、夫々のＲはアルキルである）を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【化１３】
2005527637.tif 000050
の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項２０】
R6及びR7が両方とも水素である請求項５記載の式(IB)
【化１４】
2005527637.tif 000051
（式中、R1は必要により置換されていてもよい2-アルコキシフェニル基であり、かつR2、R3、R4、R5、及びR8は請求項５に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a)  必要により置換されていてもよい式(XIV)のフェノールを好適な塩基の存在下で式(XV)のアクリロイルクロリドと反応させ、続いてその中間体エステルを好適なルイス酸による処理により環化して式(XVI)
【化１５】
2005527637.tif 000052
のラクトンを生成し、
(b)  式(XVI)のラクトンを好適なアミンHNR''R'''反応させ、続いてその中間体フェノールを好適な塩基の存在下でアルキルハライドRX（Ｒはアルキルであり、かつＸはハロゲンである）で処理して式(XVII)
【化１６】
2005527637.tif 000053
のアミドを生成し、
(c)  式(XVII)のアミドを好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R8M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(XVIII)
【化１７】
2005527637.tif 000054
のケトンを生成し、
(d)  式(XVIII)の化合物をアルキルスルフィンアミドRS(O)NH2（式中、Ｒはアルキルである）及び好適なルイス酸と反応させて式(XIX)
【化１８】
2005527637.tif 000055
の化合物を生成し、そして
(e)  式(XIX)の化合物（式中、夫々のＲはアルキルである）を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)
【化１９】
2005527637.tif 000056
の化合物を生成することを特徴とする製造方法。
【請求項２１】
R6及びR7が両方とも水素である請求項５記載の式(IB)
【化２０】
2005527637.tif 000057
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR8は請求項５に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が式(XXIV)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)：
【化２１】
2005527637.tif 000058
（式中、Ｒはアルキルであり、かつR1、R2、R3、R4、R5及びR8は請求項５に定義されたとおりである）
の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項２２】
R6及びR7が両方とも水素である請求項５記載の式(IB)
【化２２】
2005527637.tif 000059
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR8は請求項５に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a')  式(XXI)のアミドを好適な溶媒中で式R2R3CH=CHMgBrのR2及びR3を有するビニルマグネシウムブロミドと反応させて式(XXII)
【化２３】
2005527637.tif 000060
のエノンを得、
(b')  式(XXII)のエノンを好適な溶媒中で有機金属試薬R1M（ＭはLi又はMgXである）及び銅塩CuX（ＸはCl、Br又はＩである）から生成された好適な有機銅試薬と反応させて式(XXIII)
【化２４】
2005527637.tif 000061
のケトンを生成し、
(c')  式(XXIII)の化合物を好適なルイス酸及び式RS(O)NH2（Ｒはアルキルである）のアルキルスルフィンアミドと反応させて式(XXIV)
【化２５】
2005527637.tif 000062
の化合物を生成し、そして
(d')  式(XXIV)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M（ＭはLi又はMgXであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて式(IB)：
【化２６】
2005527637.tif 000063
（式中、Ｒはアルキルであり、かつR1、R2、R3、R4、R5及びR8は請求項５に定義されたとおりである）
の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグルココルチコイド摸倣薬（mimetics）又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物中のそれらの使用、及びグルココルチコイド受容体機能を調節し、このような治療を要する患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療する際のそれらの使用、並びにその他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドのクラスであるグルココルチコイドは、免疫系及び多くの臓器系に顕著な効果を有する内因性ホルモンである。それらは炎症性サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFの抑制、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝産物の抑制、Ｔリンパ球の減少、並びに内皮細胞における付着分子の発現の減少により種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する（P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, 557-572頁; P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 436-441頁）。これらの効果に加えて、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成及びタンパク質の異化作用を刺激し、電解質と水のバランスに役割を果たし、カルシウム吸収を減少し、骨芽細胞機能を抑制する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性はデキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激した（L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 35-54頁）。これらはリウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚病、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺の症状、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含むその他の免疫疾患及び炎症性疾患を含む炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療に広い用途を有していた（J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 161-174頁）。それらはまた臓器移植の際の拒絶を防止することを助けるのに使用されていた。
【０００３】
不運なことに、グルココルチコイドの所望の治療効果に加えて、それらの使用は幾つかの不利な副作用と関連し、これらの或るものは重度であり、寿命に脅威であり得る。これらとして、液体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋肉弱化、真性糖尿病の発生又は悪化、及び骨多孔症が挙げられる。それ故、低下された副作用プロフィールを示すとともに強力な抗炎症効果を維持した化合物が特に慢性疾患を治療する場合に特に望ましいであろう。
グルココルチコイドの効果はグルココルチコイド受容体により細胞レベルで媒介される（R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001, 55-80頁）。グルココルチコイド受容体はリガンドと結合された場合に遺伝子発現に影響する転写因子として機能し得る構造上関連する細胞内受容体のクラスの員である（R.M. Evans, Science, 1988, 240, 889-895頁）。ステロイド受容体のファミリーのその他の員として、ミネラロコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上記された効果に加えて、この受容体ファミリーに作用するホルモンは生体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス応答、及び性的特徴の発生に顕著な影響を有する。Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers（編集）, Boston: Birkhauser, 2001がその技術の状態を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
有益な抗炎症効果及び望ましくない副作用を説明する分子メカニズムが提案されていた（例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, 4087-4095頁; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, 531-541頁; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, 532-538頁）。代謝副作用及び心血管副作用の多くが転写活性化と称されるプロセスの結果であると考えられる。転写活性化では、核へのリガンド結合グルココルチコイド受容体の転移に続いて、副作用関連遺伝子のプロモーター領域中のグルココルチコイド応答要素（GRE）、例えば、増大されたグルコース生成の場合のホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)への結合がある。その結果は、最終的に、観察される副作用をもたらすと考えられるこれらの遺伝子の増大された転写速度である。抗炎症効果は転写抑制と称されるプロセスのためであると考えられる。一般に、転写抑制はNF-κB及びAP-1媒介経路の抑制から生じるDNA結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症性媒介物質及び免疫媒介物質のダウンレギュレーションをもたらす。更に、幾つかの観察される副作用はその他のステロイド受容体、特にミネラロコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体との現在利用できるグルココルチコイドの交差反応性のためであるかもしれないと考えられる。
【０００４】
こうして、高度に選択的であり、結合後に、転写活性化経路及び転写抑制経路を解離することができ、低減された副作用プロフィールを有する治療薬を与えるグルココルチコイド受容体のリガンドを発見することが可能であるかもしれない。転写活性化及び転写抑制に対する効果を測定するためのアッセイ系が記載されていた（例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), 6-9頁）。グルココルチコイド受容体に関する選択性はこの受容体に関する結合アフィニティーを上記されたものを含むその他のステロイドファミリー受容体のそれと比較することにより測定し得る。
グルココルチコイドはまたグルコネオゲネシスと称されるプロセスによるグルコースの生成を刺激し（J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, 31475-31481）、このプロセスは転写活性化イベントにより媒介されると考えられる。増大されたグルコース生成はII型糖尿病を悪化することがあり、それ故、グルココルチコイド媒介グルコース生成を選択的に抑制した化合物はこの指示における治療実用性を有するかもしれない。
【０００５】
グルココルチコイド受容体の新規リガンドが科学文献及び特許文献に記載されていた。例えば、PCT国際公開番号WO 99/33786は炎症性疾患を治療するのに潜在的な用途を有するトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 00/66522は代謝疾患及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとしての非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/41256は免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を治療するのに潜在的に有益なグルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターを記載している。米国特許第5,688,810号はグルココルチコイド受容体及びその他のステロイド受容体のモジュレーターとしての種々の非ステロイド化合物を記載している。PCT国際公開番号WO 99/63976は糖尿病の治療に潜在的に有益な非ステロイド、肝臓選択的グルココルチコイドアンタゴニストを記載している。PCT国際公開番号WO 00/32584は抗炎症効果と代謝効果の間の解離を含む抗炎症活性を有する非ステロイド化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 98/54159は混合ゲスタゲン及びアンドロゲン活性を有する非ステロイドの環状置換アシルアニリドを記載している。米国特許第4,880,839号は黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドを記載し、またEP253503は抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開番号WO 97/27852はファーネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドを記載している。
結合アッセイでグルココルチコイド受容体と相互作用することが知られている化合物はアゴニスト又はアンタゴニストであり得る。その化合物のアゴニスト特性は上記転写活性化アッセイ又は転写抑制アッセイで評価し得る。炎症性疾患及び免疫疾患で利用できるグルココルチコイド薬物により示される効力及びそれらの不利な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーのその他の員に対する選択性並びに転写活性化活性及び転写抑制活性の解離を有する新規グルココルチコイド受容体アゴニストについての要望が存する。又、その化合物はアンタゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。上記のように、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成を刺激する。過剰のグルココルチコイドにより誘導された増大されたグルコース生成は既存の糖尿病を悪化し、又は潜在性糖尿病を誘発し得る。こうして、アンタゴニストであることが知られているグルココルチコイド受容体のリガンドが糖尿病を治療又は予防するのに有益であるかもしれない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第一の一般局面において、本発明は式(IA)：
【０００７】
【化１】
2005527637.tif 000003
【０００８】
の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【０００９】
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、かつ
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
【００１０】
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である。
【００１１】
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル又はキノリニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立に水素もしくはC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
【００１２】
R4がC1-C3アルキル又はC2-C3アルケニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり、
R5がフェニル基又はナフチル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、複素環カルボニル、C1-C3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C2-5アルケニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、フェノキシ、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ又はトリフルオロメチルである、式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
【００１３】
本発明の別の局面は
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ又はシアノであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環もしくはスピロシクロブチル環を形成し、
R4がC1-C3アルキルであり、
R5が独立に１〜３個の置換基で置換されたフェニル基又は1-ナフチル基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、ベンジル、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、又はオキソである、上記式(IA)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００１４】
本発明の別の局面は
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフルオロで置換されたフェニルであり、メトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、メチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ベンゾフラニル基であり、又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が２個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００１５】
本発明の別の局面は
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成する、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C5アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R4がCH2である、上記式(IA)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、プロピル、ブチル、イソブチルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C2-C3アルキニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、かつ
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C3アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
以下が本発明の代表的な式(IA)の化合物である。
【００１６】
【化２】
2005527637.tif 000004
【００１７】
【化３】
2005527637.tif 000005
【００１８】
【化４】
2005527637.tif 000006
【００１９】
【化５】
2005527637.tif 000007
【００２０】
【化６】
2005527637.tif 000008
【００２１】
並びにこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
式(IA)の選ばれた化合物は下記の化合物：
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、及び
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
第二の一般局面において、本発明は
式(IB)：
【００２２】
【化７】
2005527637.tif 000009
【００２３】
の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、
【００２４】
R5は必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００２５】
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、かつ
R8はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはアミノ（その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）、或いはC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R8はトリフルオロメチルではあり得ない。
【００２６】
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル又はキノリニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立に水素もしくはC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
【００２７】
R4がC1-C3アルキル又はC2-C3アルケニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり、
R5がフェニル基又はナフチル基であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、複素環カルボニル、C1-C3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C2-5アルケニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、フェノキシ、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ又はトリフルオロメチルであり、かつ
R8がC1-5アルキル、C2-5アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、又はフェニル-ジフルオロメチルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
R8がトリフルオロメチルではあり得ない、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００２８】
本発明の別の局面は
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ又はシアノであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環もしくはスピロシクロブチル環を形成し、
R4がC1-C3アルキルであり、
R5が独立に１〜３個の置換基で置換されたフェニル基又は1-ナフチル基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、ベンジル、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている）であり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、又はオキソであり、かつ
R8がC1-5アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである、上記式(IB)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００２９】
本発明の別の局面は
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである、上記式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００３０】
本発明の別の局面は
R1がメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、メチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ベンゾフラニル基又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が２個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルメチルである、上記式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1が１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成する、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C5アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R4がCH2である、上記式(IB)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R5が２個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
【００３１】
本発明の別の局面は
R6及びR7が夫々独立に水素である、上記式(IB)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R8がメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C2-C3アルキニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、かつ
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C3アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
以下が本発明の代表的な式(IB)の化合物である。
【００３２】
【化８】
2005527637.tif 000010
【００３３】
【化９】
2005527637.tif 000011
【００３４】
及びこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
本発明の別の局面は本明細書に記載された方法による本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明の別の局面において、本発明の化合物は有効量、好ましくは医薬有効量の、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に製剤化される。
また、本発明は患者のグルココルチコイド受容体機能の調節方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
更に、本発明はグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療を要する患者のこのような治療方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
加えて、本発明はまたII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法が患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
【００３５】
本発明は炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。本発明の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患は(i)肺病、(ii)リウマチ病もしくは自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる。本発明の別の好ましい実施態様において、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患はＩ型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる。
更に、本発明は上記疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は(a)有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを患者に逐次又は同時に投与することを含む。
更に、本発明は(a)サンプルを選ばれた量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、そして(b)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の量を検出することを特徴とする、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のアッセイ方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩が放射性標識、蛍光標識、ケミルミニセント標識、発色団、及びスピン標識から選ばれた検出可能なマーカーで標識される。
また、本発明はサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体分布のイメージング方法を提供し、その方法は(a)サンプルを検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、又は患者に投与し、(b)イメージング手段を使用してサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布及び量を検出して画像を得、そして(c)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布の画像及び量を示すことを含む。本発明の好ましい実施態様において、イメージング手段はラジオシンチグラフィ、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法（CTスキャン）、又は陽電子射出断層撮影法(PET)から選ばれる。
また、本発明は(a)診断有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)診断キットの使用についての指示を含む、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
使用される用語及び慣例の定義
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書及び特許請求の範囲に使用されるように、その逆に明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従われる。
A.  化学命名法、用語、及び慣例
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数はしばしば基に先行して明記され、例えば、C1-C10アルキルは１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。あらゆる炭素含有基に適用される“低級”という用語はその基に適しているように、１〜８個の炭素原子を含む基を意味する（即ち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の原子を有する必要がある）。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられた基は基結合位置であり、例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の１価の基を意味し、一方、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-の１価の基を意味する（この場合、Alkはアルキル基であり、かつArはアリール基である）。更に、２価の基が適当である場合の１価の基を表示する用語の使用は夫々の２価の基を表示すると見なされるべきであり、その逆もまた真である。特に明記されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
“アルキル”又は“アルキル基”という用語は分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）等の如き基により例示される。それは“Alk”と略記し得る。
【００３７】
“アルケニル”又は“アルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブト-2-エンイル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の如き基により例示される。
“アルキニル”又は“アルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この用語はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の如き基により例示される。
“アルキレン”又は“アルキレン基”という用語は明記された数の炭素原子を有する分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキル)-と本明細書に表し得る。
【００３８】
“アルケニレン”又は“アルケニレン基”という用語は明記された数の炭素原子及び少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキレニル)-と本明細書に表し得る。
“アルキニレン”又は“アルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の２価の基を意味する。この用語はエチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキニル)-と本明細書に表し得る。
“アルコキシ”又は“アルコキシ基”という用語は式AlkO-（Alkはアルキル基である）の１価の基を意味する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ等の如き基により例示される。
“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”という用語は式ArO-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。この用語はフェノキシ、ナフトキシ等の如き基により例示される。
“オキソ”という用語は式(=O)の二重結合された２価の酸素基を意味する。例えば、“オキソ”により置換されたアルキル基の一例は式Alk-C(O)-Alk（夫々のAlkはアルキルである）の基であろう。
“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”という用語は式AlkC(O)-（Alkはアルキル又は水素である）の１価の基を意味する。
“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”という用語は式ArC(O)-（Arはアリールである）の１価の基を意味する。
【００３９】
“アシル”又は“アシル基”という用語は式RC(O)-（Ｒは水素又は有機置換基から選ばれた置換基である）の１価の基である。例示の置換基として、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようなものとして、これらの用語はアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”という用語は式RC(O)N(R)-（夫々のＲは水素又は置換基から選ばれた置換基である）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”という用語は式AlkO-C(O)-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式R2NC(O)O-（夫々のＲは独立に水素又は低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式ROC(O)NH-（Ｒは低級アルキルである）の１価の基を意味する。
“アルキルカルボニルアミノ”もしくは“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”或いは“アルカノイルアミノ基”という用語は式AlkC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルカルボニルアミノ基として、アセトアミド（CH3C(O)NH-）が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式AlkNHC(O)O-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“アミノ”又は“アミノ基”という用語は-NH2基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”という用語は式(Alk)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示のアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”という用語は式(Alk)(Alk)N-（夫々のAlkは独立にアルキルである）の１価の基を意味する。例示のジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
【００４０】
“置換アミノ”又は“置換アミノ基”という用語は式-NR2（夫々のＲは独立に水素又は特定の置換基から選ばれた置換基である（しかし、両方のＲが水素ではあり得ない））の１価の基を意味する。例示の置換基として、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式AlkOC(O)NH-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。
“ウレイド”又は“ウレイド基”という用語は式R2NC(O)NH-（夫々のＲは独立に水素又はアルキルである）の１価の基を意味する。
“ハロゲン”又は“ハロゲン基”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
“ハロ”という用語はその基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されていることを意味する。
“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”という用語は１価の分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、その一つ以上の水素原子が夫々独立にハロゲン原子で置換されている。この用語はクロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の如き基により例示される。
“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”という用語は式-S-の２価の基を意味する。
“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”という用語は式AlkS-（Alkはアルキルである）の１価の基を意味する。例示の基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
【００４１】
“スルホニル”又は“スルホニル基”という用語は式-SO2-の２価の基を意味する。
“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”という用語は式-SO2NR-（Ｒは水素又は置換基である）の２価の基を意味する。
“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”という用語は式NR2SO2-（Ｒは夫々独立に水素又は置換基である）の１価の基を意味する。
“炭素環”又は“炭素環基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価又は２価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、炭素環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。その用語はシクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族飽和3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【００４２】
“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる１価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニル基として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な飽和脂肪族3-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキレン基として、シクロペンチレン等が挙げられる。
“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族5-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニレン基として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
【００４３】
“シクロアルキニレン”又は“シクロアルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる２価の安定な脂肪族8-15員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは8-10員単環式環又は12-15員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキニレン基として、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
“アリール”又は“アリール基”という用語は単環（例えば、フェニル又はフェニレン）又は多縮合環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の１価又は２価の芳香族炭素環式基を意味する。特に明記されない限り、アリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。それは“Ar”と略記し得る。
【００４４】
“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜４個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が必要により酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な芳香族5-14員単環式基又は多環式基（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式基又は7-10員二環式基を意味する。特に明記されない限り、ヘテロアリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましいヘテロアリールとして、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピリダジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、アザシノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
【００４５】
“複素環”又は“複素環基”という用語は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選ばれた一つ以上の環中の１〜３個のヘテロ原子（あらゆる硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されていてもよく、またあらゆる窒素ヘテロ原子が必要により酸化又は四級化されていてもよい）を有する、１価又は２価の安定な非芳香族5-14員単環式環又は多環式環（これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい）、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、複素環は安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適なヘテロ原子又は炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示かつ好ましい複素環として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
“式(I)の化合物”という用語及び均等の表現は状況が許すように式(IA)の化合物及び式(IB)の化合物のいずれか又は両方を含むと意味される。
【００４６】
“本発明の化合物”という用語及び均等の表現は、状況が許す場合には、これらの互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬上許される塩、並びにこれらの溶媒和物及び水和物を含む、本明細書に記載された式(I)の化合物を含むと意味される。一般に、また好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式はこれらの安定な化合物のみを含み、たとえ不安定な化合物が化合物の式により実際に含まれると考えられるとしても、不安定な化合物を排除すると理解される。同様に、中間体（それら自体が特許請求されるか否かを問わない）への言及は、状況が許す場合には、それらの塩及び溶媒和物を含むと意味される。明瞭化のために、状況が許す特別な場合はしばしば明細書に示されるが、これらの場合は純粋に例示であり、状況が許すその他の場合を排除することは意図されていない。
本発明の特別な化合物は化学構造及び化学名称の両方により示し得る。示される化学構造と化学名称の間に不一致があり得る場合には、化学構造が支配することが理解される。
“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、又は起こらなくてもよいこと、及びその記載はそのイベント又は状況が起こる場合及びそうではない場合を含むことを意味する。例えば、“必要により置換されていてもよいアリール”はそのアリール基が置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいこと及びその記載が置換アリール基及び置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
“安定な化合物”又は“安定な構造”という用語は反応混合物からの有益な純度への単離及び効力のある治療薬又は診断薬への製剤化に耐えるのに充分に丈夫である化合物を意味する。例えば、“ダングリング価”を有し、又はカルバニオンである化合物は本発明により意図される化合物ではない。
【００４７】
“置換された”という用語は基又は部分の原子にある一つ以上の水素原子（特別に表されるか否かを問わない）が置換基の示されたグループからの選択で置換されていることを意味し、但し、その原子の通常の原子価が越えられていないこと及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の二つの原子を連結する結合に交差すると示される場合、このような置換基は環中のあらゆる原子に結合されてもよい。置換基がこのような置換基を化合物の残部に結合する原子を示さないでリストされる場合、このような置換基はこのような置換基中のあらゆる原子により結合されてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特に明記されない限り、このようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基はこのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基中のあらゆる原子により本発明の化合物の残部に結合されてもよい。一般に、いずれかの置換基又は基がいずれかの成分又は化合物中に一度より多く生じる場合、夫々の発生についてのその定義はあらゆるその他の発生におけるその定義とは独立である。こうして、例えば、基が０〜２個のR5で置換されると示される場合、このような基は必要により２個までのR5基で置換されていてもよく、夫々の発生におけるR5は可能なR5の特定のリストから独立に選ばれる。しかしながら、置換基及び／又は変動のこのような組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
特別な実施態様において、“約”という用語は所定の値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。
本明細書に記載された反応の夫々の収率は理論収率の％として表される。
B.  塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物という用語及び慣例
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語はその一つ以上の薬理学的効化を示す前に少なくとも或る生物変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合された誘導体又はキャリヤーを意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝により開裂可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解によりin vivoで迅速に変換されて親化合物を生じ、一般に親化合物のエステル類似体及びアミド類似体を含む。プロドラッグは改良された化学安定性、改良された患者許容性及びコンプライアンス、改良された生物利用能、延長された作用の期間、改良された臓器選択性、改良された製剤化（例えば、増大された水溶性）、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれら自体は弱い生物学的活性を有し、又は生物学的活性を有せず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard（編集）, Gordon & Breach, 1991, 特に５章：“プロドラッグの設計及び適用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard（編集）, Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan（編集）, Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら（編集）, 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５編, M. Wolff（編集）, John Wiley & Sons, 1995, 特に１巻並びに172-178頁及び949-982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella（編集）, Am. Chem. Soc., 1995; 並びにBioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche（編集）, Elsevier, 1987（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法を使用して親化合物から容易に調製し得る。
【００４８】
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には双性イオン形態を意味する。
“塩”という用語は親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩もしくは塩基塩をつくるための親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、塩は遊離塩基又は酸親化合物を好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論量又は過剰の所望の塩を生成する無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより調製される。
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。本発明の化合物が遊離塩基及び塩形態の両方で有益であるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用に相当する。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる。
【００４９】
“医薬上許される酸付加塩”という用語は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成された、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。
【００５０】
“医薬上許される塩基付加塩”という用語は無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩で生成された、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことはない塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機の無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００５１】
“溶媒和物”という用語は一種以上の溶媒分子との化合物の物理的会合又は溶質（例えば、式(I)の化合物）及び溶媒、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸により生成された可変の化学量論量の複合体を意味する。この物理的会合は種々の程度のイオン結合及び共有結合（水素結合を含む）を伴い得る。或る場合には、溶媒和物は、例えば、一種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれる場合に単離することができるであろう。一般に、選ばれる溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しない。溶媒和物は液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
“水和物”という用語は一種以上の溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下に説明される本発明の化合物はこれらの遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、またそれらの構造中に酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子、明らかに記載されず、また示されないが、特にこれらの医薬上許される形態を含んでもよい。このような形態、特に医薬上許される形態は特許請求の範囲により含まれることが意図されている。
【００５２】
C.  異性体という用語及び慣例
“異性体”という用語は同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、空間中のそれらの原子の配置又は立体配置に関して異なる化合物を意味する。その用語は立体異性体及び幾何異性体を含む。
“立体異性体”又は“光学異性体”という用語は少なくとも一つのキラル原子又は制限された回転を有して垂直の非対称面（例えば、或る種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を生じ、面偏光を回転することができる安定な異性体を意味する。非対称中心及びその他の化学構造が立体異性を生じ得る本発明の化合物中に存在するので、本発明は立体異性体及びこれらの混合物を含む。本発明の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、それ故、単一立体異性体、ラセミ体として、また鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物はラセミ混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は純粋な立体異性体として、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。以下に更に詳しく説明されるように、化合物の個々の立体異性体は所望のキラル中心を含む光学活性出発物質からの合成により、又は鏡像体生成物の混合物の調製、続いて分離又は分割、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接分離により調製される。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は以下に記載される方法によりつくられ、当業界で知られている技術により分割される。
“鏡像体”という用語は互いの重ねられない鏡像である一対の立体異性体を意味する。
“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”という用語は互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。
“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”という用語は等しい部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”という用語は等しくない部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
【００５３】
“幾何異性体”という用語は二重結合（例えば、シス-2-ブテン及びトランス-2-ブテン）のまわり又は環状構造（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタン及びトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）中の回転の制限された自由から生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、C=N二重結合、環状構造等が本発明の化合物中に存在し得るので、本発明はこれらの二重結合付近及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体の夫々及びこれらの混合物を意図している。
置換基及び異性体はシス／トランス慣例を使用して、又はＥ系もしくはＺ系を使用して表され、“Ｅ”という用語は二重結合の反対側の高次の置換基を意味し、また“Ｚ”系は二重結合の同じ側の高次の置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の充分な説明がJ. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, 1992（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）に示されている。下記の実施例の幾つかが単一Ｅ異生体、単一Ｚ異性体、及びE/Z異性体の混合物に相当する。Ｅ異生体及びＺ異性体の測定はＸ線結晶学、1H NMR、及び13C NMRの如き分析方法により行ない得る。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。上記のように、本発明の化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
化合物の生物学的活性及び薬理学的活性は化合物の立体化学に感受性であることが当業界で公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の差を含む著しく異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
【００５４】
こうして、薬物のラセミ形態が使用されてもよいが、それは等しい量の鏡像体上純粋な薬物を投与するよりもしばしば有効ではない。実際に、或る場合には、一種の鏡像体が薬理学上不活性であるかもしれず、単純な希釈剤として単に利用できるであろう。例えば、イブプロフェンがラセミ体として既に投与されていたが、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症薬として有効であることが示されていた（しかしながら、イブプロフェンの場合、R-異性体は不活性であるが、それはin vivoでS-異性体に変換され、こうして、その薬物のラセミ形態の作用の迅速さは純粋なS-異性体のそれよりも小さい）。更に、鏡像体の薬理学的活性は特有の生物学的活性を有し得る。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であり、一方、R-ペニシラミンは毒性である。実際に、幾つかの精製鏡像体はラセミ体に対し利点を有する。何とならば、個々の精製異性体はラセミ混合物と較べて速い経皮浸透速度を有することが報告されていたからである。米国特許第5,114,946号及び同第4,818,541号を参照のこと。
こうして、一種の鏡像体がその他の鏡像体よりも薬理学上活性であり、毒性ではなく、又は生体中の好ましい配置を有する場合、その鏡像体を優先的に投与することは治療上有益であろう。この方法では、治療を受ける患者は薬物の一層低い合計用量及びおそらく毒性であり、又はその他の鏡像体のインヒビターである鏡像体の一層低い用量に暴露されるであろう。
【００５５】
純粋な鏡像体又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られている鏡像体選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により行なわれる。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、鏡像体選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、鏡像体選択的合成、酵素的及び非酵素的動的分割、又は自然の鏡像体選択的結晶化を含む。このような方法が一般にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (第２編), G. Subramanian (編集), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量について同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対立体配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態（個々の幾何異性体もしくは立体異性体又はラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
D.  医薬投与並びに診断用語及び治療用語並びに慣例
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“有効量”という用語は、それが投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量という用語は医薬有効量又は診断有効量を含んでもよく、又はこれらと同義であってもよい。
“医薬有効量”又は“治療有効量”という用語は、これらを要する患者に投与された場合に、これらの化合物が実用性を有する疾患状態、症状、又は障害についての治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される組織、系、又は患者の生物学的応答又は医療応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、治療の期間、治療される疾患状態又は障害の型及びその重度、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
【００５６】
“診断有効量”という用語は、診断方法、装置、又はアッセイに使用された場合に、その診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される診断方法、装置、又はアッセイで生物学的応答又は医療応答（これは患者中又はin vitroもしくはin vivoの組織もしくは系中の生物学的応答又は医療応答を含み得る）を誘発するのに充分であろう。診断有効量を構成する本発明の化合物の量はその化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、その化合物の排泄の速度、投与の期間、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及びその他の化合物、並びに、患者が診断投与の被験者である場合には、その患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような診断有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
“調節する”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体機能性応答に結合し、刺激又は抑制することによりグルココルチコイド受容体の機能を変化する化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“モジュレーター”という用語はグルココルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。このようなものとして、モジュレーターとして、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の化合物を記載する状況における“アゴニスト”という用語は、グルココルチコイド受容体に結合された場合に、グルココルチコイド受容体機能を増進又は増大する化合物を意味する。このようなものとして、アゴニストは部分アゴニスト及び完全アゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“アンタゴニスト”という用語はグルココルチコイド受容体機能を直接又は間接に抑制する化合物を意味する。このようなものとして、アンタゴニストは部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アンタゴニスト”という用語は、たとえスペアーの（占有されていない）グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アンタゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発することができない化合物を意味する。
“治療”という用語は患者の疾患状態の治療を意味し、
(i)特に、このような患者が疾患状態の遺伝的又はそれ以外の素因があるがそれを有すると未だ診断されていなかった場合に、疾患状態が患者に生じることを予防し、
(ii)患者の疾患状態を抑制又は回復し、例えば、その発生を静止もしくは遅延し、又は疾患状態の症候を抑制もしくは回復し、或いは
(iii)患者の疾患状態を軽減し、即ち、疾患状態の回帰又は治癒を生じることを含む。
一般合成方法
本発明はまた式(IA)及び(IB)の化合物の製造方法を提供する。式(IA)の化合物の合成に関する以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、式中のR1〜R7は上記の本発明の式(IA)中のR1〜R7の意味を有するべきである。同様に、式(IB)の化合物の合成に関する以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、式中のR1〜R8は上記の本発明の式(IB)中のR1〜R8の意味を有するべきである。本発明の化合物の調製に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。特別な中間体を調製するための付加的な方法がまた2002年３月26日に出願された米国仮特許出願第60/367,801号（Y. Bekkaliら；代理人書類番号9/239PV）及び2002年３月26日に出願された米国仮特許出願第60/367,758号（Y. Bekkaliら；代理人書類番号9/240PV）に見られ、これらの出願の両方が参考として本明細書に含まれる。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
R6及びR7が両方とも水素である式(IA)の化合物はスキームＩに概説された方法により調製し得る。
【００５８】
【化１０】
2005527637.tif 000012
【００５９】
スキームＩに示されるように、式(II)（R'がMe又はEtである）のエステル中間体を好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で好適な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで還元して式(III)の1,2-ジオールを生成する。1,2-ジオールの酸化的開裂は当業界で公知であり、例えば、好適な溶媒中で過ヨウ素酸又は四酢酸鉛を用いて達成されてケトン(IV)を得る。スルフィン酸アミド、例えば、t-ブチルスルフィン酸アミドへのケトン(IV)の変換は好適なルイス酸、好ましくはTi(OEt)4、及び式RS(O)NH2（式中、Ｒはアルキルである）のアルキルスルフィンアミド、好ましくはt-ブチルスルフィンアミドとの反応により行なわれてＶを生成する。好適な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中の好適な有機金属試薬R5R4M、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr、MgCl又はMgIである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）とのＶの反応は加水分解後に式(IA)の所望の化合物を与える。このような有機リチウム試薬及びアルキルマグネシウムハライド即ちグリニヤール試薬は当業界で公知である。例えば、グリニヤール試薬は好適な溶媒、例えば、エーテル又はTHF中で、無水条件下でマグネシウム金属との相当するアルキルハライドの反応により容易に調製される。
式(II)の中間体は当業界で知られている方法により調製し得る。二つの操作がスキームIIに示される。
【００６０】
【化１１】
2005527637.tif 000013
【００６１】
フリーデル-クラフツアルキル化を受けるR1基について、好適な溶媒、例えば、THF中でマンガン及びルイス酸、例えば、塩化亜鉛の存在下でCF3を有するピルベート(VI)（R'はMe又はEtである）をR2及びオレフィン基（=CH-R”）（これはR3になるであろう）を有するブロモメチルオレフィン(VII)と反応させて2-ヒドロキシエステル(VIII)を生成してもよい。好適なルイス酸、例えば、塩化アルミニウムの存在下のこの中間体(VIII)によるR1のフリーデル-クラフツアルキル化は(II)（R3=-CH2R”）を与える。また、CF3を有するピルベート(VI)とR1、R2、及びR3を有するエチルマグネシウムハライド(IX)とを用いるグリニヤール反応を行なって所望の中間体(II)を得てもよい。
R6及びR7が両方とも水素である式(IA)の化合物はスキームIIIに概説された方法により調製されてもよい。
【００６２】
【化１２】
2005527637.tif 000014
【００６３】
このアプローチにおいて、トリフルオロ無水酢酸(X)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(XI)を塩基性条件下で、例えば、好適な塩基の存在下でカップリングしてトリフルオロアセトアミド(XII)（ワインレブアミド）を得る。ワインレブアミド(XII)を好適な溶媒中でR2及びR3を有するビニルマグネシウムブロミドと反応させてトリフルオロメチレノン中間体(XIII)を得る。このトリフルオロメチレノン中間体を好適な溶媒中で有機銅試薬R1Cu（示されていない）〔グリニヤール試薬又は有機リチウム試薬R1-M（ＭはLi又はMgX（Ｘはハロゲンである）である）から銅塩CuX（Ｘはハロゲンである）で処理することによりin-situで誘導された〕で処理して1,4-付加生成物IVを得る。次いで中間体IVをスキームＩに記載されたように(IA)に変換する。
R6及びR7が両方とも水素である式(IB)の化合物はスキームIVに示される操作により調製し得る。
【００６４】
【化１３】
2005527637.tif 000015
【００６５】
この方法において、置換フェノール(XIV)をトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下でR2及びR3を有する塩化アクリロイル(XV)と反応させて中間体エステル（示されていない）を得、これを二硫化炭素の如き好適な溶媒中で三塩化アルミニウムの如きルイス酸による処理によりin-situで環化してラクトン(XVI)を得る。ラクトンをモルホリンの如き好適なアミンHNR''R'''で処理し、その結果、得られるアミド(XVII)中で、-NR''R'''はその後の反応で脱離基として作用するであろう。生成する中間体フェノール（示されていない）を、例えば、水酸化カリウムの如き好適な塩基の存在下でヨウ化メチルの如きアルキルハライドRX（Ｒはアルキルであり、かつＸはハロゲンである）によるin-situの反応により保護して保護されたフェノール（その保護基は(XVII)に示されるようにアルコキシ基である）を生成する。次いでそのアミド(XVII)をTHF又はジエチルエーテルの如き好適な溶媒中で有機金属試薬（R8M）、例えば、グリニヤール試薬（ＭはMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭはLiである）と反応させてケトン(XVIII)を得る。好適な条件を使用して、例えば、スキームＩの第二工程から最後の工程に記載されたようにして(XVIII)をスルフィン酸アミドに変換して(XIX)（Ｒはアルキルである）を得る。スキームＩの最後の工程に記載されたようにして(XIX)をR5R4Mと反応させて式(IB)の所望の化合物（R1が必要により置換されていてもよいアルコキシフェニル基である）を得る。
種々のR1基に適した、式(IB)の化合物（R6及びR7は両方とも水素である）を調製するための更に一般的な操作において、スキームIIIに記載された方法と同様の方法を使用してもよい。下記のスキームＶに示されるように、R8を有するワインレブアミド(XXI)を使用して、スキームIIIに記載された方法を使用して式(IB)の所望の化合物を調製してもよい。
【００６６】
【化１４】
2005527637.tif 000016
【００６７】
当業者に知られている通常の技術を使用して上記の相当する未置換アミノ化合物（R6及び／又はR7は両方とも水素である）から式(IA)及び(IB)の置換アミノ化合物（即ち、R6及び／又はR7が水素以外である）を調製することができる。例えば、通常の技術を使用して式(IA)及び(IB)の未置換アミノ化合物をN-アルキル化して相当するN-アルキル化化合物を調製してもよい。このアプローチにおいて、式(IA)及び(IB)の化合物の窒素が好適な溶媒、例えば、アセトニトリル又は1,2-ジクロロエタン中で、好適な還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、アルデヒドによる還元アミン化を受けて夫々相当する三置換又は二置換アミン化合物を生じる。別の例において、通常の技術を使用して式(IA)及び(IB)の未置換アミノ化合物をN-アシル化して相当するN-アシル化化合物を調製してもよい。この方法において、式(IA)及び(IB)の化合物が1,2-ジクロロエタンの如き好適な溶媒中で加熱後に所望の酸無水物によるアシル化を受けて相当するN-モノ-アシル化生成物を生じる。その他の既知の方法を使用して式(IA)及び(IB)のその他の置換アミノ誘導体を相当する未置換アミノ化合物から調製してもよい。
本発明が一層充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を何ら限定するものと見なされるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が必要により個々の化合物について変更し得る。以下のスキームに使用される出発物質は市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
【実施例】
【００６８】
合成実施例
実施例１：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【００６９】
【化１５】
2005527637.tif 000017
【００７０】
還流して温めたTHF40mL中のエチルトリフルオロメチルピルベート8.5g（49.9ミリモル）、マンガン6.6g（120ミリモル）、及び塩化亜鉛0.65g（4.8ミリモル）の混合物に、1-ブロモ-2-メチルプロペン200μL（２ミリモル）を添加した。30分後に、THF30mL中の1-ブロモ-2-メチルプロペン9.13mL（90.5ミリモル）を１時間の期間にわたって滴下して添加した。その混合物を添加後１時間にわたって還流し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液150mL及びEtOAc100mLで希釈した。有機相を分離し、水層をEtOAc100mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液50mLづつで２回、食塩水50mLづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。EtOAc-ヘキサン(5:95)で溶離して、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペント-4-エン酸エチルエステル5.9g（52％）を得た。
4-フルオロアニソール30mL中の上記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペント-4-エン酸エチルエステル5.9g（26.1ミリモル）の混合物に、塩化アルミニウム5.2g（39.4ミリモル）を数回にわけて添加した。その混合物は発熱性になり、最初の添加で黒色に変化し、これを氷-水浴で冷却した。その混合物を３日間撹拌し、氷冷1N HCl水溶液200mLに注ぎ、EtOAc150mLづつで３回抽出した。合わせた有機層を1N塩酸水溶液50mL、食塩水50mLづつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。EtOAc-ヘキサン（1:9、次いで2:8、次いで3:7、次いで4:6）で溶離して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル6.6g（71％）を得た。
【００７１】
乾燥THF60mL中の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル6g（17.0ミリモル）の冷却溶液（氷-水浴）に、水素化リチウムアルミニウム2.4g（61.5ミリモル）を少しづつ添加した。添加後、冷却浴を除去し、その混合物を室温で一夜撹拌した。次いでその混合物を３時間還流して温め、次いで水2mLを含むTHF100mLの徐々の添加により慎重に反応停止した。次いで追加の水を合計15mLで慎重に添加し、得られる混合物を２時間撹拌した。過剰の水を硫酸マグネシウムで乾燥させ、EtOAc300mLを添加した。１時間後、その混合物をケイソウ土で濾過し、真空で濃縮して4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール4.9g（92％）を油として得た。
MeOH100mL中の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール4.9g（15.8ミリモル）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10g（45.9ミリモル）を添加した。その混合物を４時間撹拌し、次いでエーテル100mL及びヘキサン100mLで希釈し、ケイソウ土で濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルのパッドに通し、最初にヘキサン次いでEtOAc-ヘキサン（2:98、次いで4:96）で溶離して標題化合物3.85g（87％）を透明な油として得た。
実施例２：1-(3,5-ジメチルベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチルブチルアミン（化合物１）の合成
【００７２】
【化１６】
2005527637.tif 000018
【００７３】
THF7mL中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン（実施例１）500mg（1.8ミリモル）及びEtOH中のTi(OEt)4（約20％のTi）の溶液0.86mL（3.6ミリモル）の混合物に、t-ブチルスルフィンアミド240mg（２ミリモル）を添加した。その反応液を６時間にわたって還流して温め、次いで室温に冷却し、食塩水及びEtOAc1mLで希釈し、ケイソウ土で濾過し、濃縮して油を得た。残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン-EtOAc（98:2）で溶離して2-メチルプロパン-2-スルフィン酸〔3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチルブト-(Z)-イリデン〕-アミド300mg（44％）をオレンジ色の油として得た。
乾燥THF3mL中の上記アミド98mg（0.26ミリモル）の室温の溶液に、THF中の3,5-ジメチルベンジルマグネシウムクロリドの0.25M溶液3mL（0.75ミリモル）を添加した。完結後に、その反応を1N HCl水溶液で停止し、EtOAc（３回）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH2mLに溶解し、３滴の濃HClを添加し、その混合物をシールした管中で75℃で１時間温めた。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、EtOAc（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して油を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離して標題化合物29mg（28％）を得た。
また、下記の化合物を実施例１及び２に記載された操作により調製した。
1-(3,5-ジクロロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン（化合物２）
【００７４】
【化１７】
2005527637.tif 000019
【００７５】
1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン（化合物３）
【００７６】
【化１８】
2005527637.tif 000020
【００７７】
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチルブチルアミン（化合物４）
【００７８】
【化１９】
2005527637.tif 000021
【００７９】
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル（化合物５）
【００８０】
【化２０】
2005527637.tif 000022
【００８１】
実施例３：2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチルブチル〕-4-フルオロフェノール（化合物６）の合成
【００８２】
【化２１】
2005527637.tif 000023
【００８３】
CH2Cl2 0.5mL中の1-(3,5-ジメチルベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチルブチルアミン（実施例２）23mg（0.058ミリモル）の室温の溶液に、CH2Cl2中のBBr3の1M溶液0.5mL（0.5ミリモル）を添加した。１時間後、反応液を０℃に冷却し、MeOHを添加した。その反応液を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcの間に分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して油を得た。その粗物質を短いシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン-EtOAc（95:5）で溶離して標題化合物7mg（33％）を得た。
実施例３に記載された操作を使用して、下記の化合物をまた調製した。
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチルブチル〕-4-フルオロフェノール（化合物７）
【００８４】
【化２２】
2005527637.tif 000024
【００８５】
本発明の合成方法に有益な特別な中間体の調製を示す追加の実施例を下記の実施例４及び５に示す。
実施例４：2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの合成
【００８６】
【化２３】
2005527637.tif 000025
【００８７】
ジエチルエーテル中の2-メチル-2-フェニルプロピルマグネシウムクロリドの0.5M溶液45mL（22.5ミリモル）の室温の溶液に、無水THF10mL中のエチルトリフルオロピルベート38g（22.5ミリモル）を添加した。その反応液は触れるとわずかに温かくなり、白色の沈殿が迅速に発生した。２時間後、その反応液をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl水溶液で反応停止した。水層を分離し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン-EtOAc（98:2）で溶離して標題化合物を透明な無色の油（4.6g、67％）として得た。
実施例５：1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【００８８】
【化２４】
2005527637.tif 000026
【００８９】
CH2Cl2 400mL中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩15.8g及びトリフルオロ無水酢酸21.7mLの混合物に、０℃でピリジン37mLを滴下して添加した。得られる混合物を30分間にわたって０℃で撹拌し、次いで水で反応停止した。有機層を水、1N HCl、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。無色の残留油を５分間にわたって真空下に置き、2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドを得、これを更に精製しないで次の反応に使用した。
無水エーテル30mL中の上記2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド3gの混合物を０℃に冷却し、THF中の2-メチルプロペニルマグネシウムブロミドの0.5Mの溶液42mLで処理した。その反応混合物を０℃で30分間撹拌し、室温に温めた。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム（NH4Cl）水溶液で停止し、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オンの得られるエーテル/THF溶液を更に精製しないで次の反応に使用した。
上記1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オンの2Mのエーテル/THF溶液に、CuI 3.8g及び4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの2Mのエーテル溶液10mLを０℃で添加した。その混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物460mgを得た。
上記表に示された化合物番号８〜28は一般合成方法の節及び実施例1-5に記載された操作により製造し得る。
【００９０】
生物学的性質の評価
本発明の化合物を蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。そのアッセイに使用した組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製についての詳細な記載が2001年５月18日に出願されたGoldrickらの米国仮特許出願第60/291,877号（2002年５月20日に出願されたGoldrickらの米国非仮特許出願第10/151,133号（代理人書類番号9/205）に相当する）に記載されており、これらの両出願が参考として本明細書にそのまま含まれる。通常の文献操作（M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, 267-273頁）を使用して、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製を行なった。
A.グルココルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程1.蛍光プローブの特性決定
蛍光プローブの最大の励起及び発光に関する波長を最初に測定すべきである。このようなプローブの例はローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次いでステロイド受容体に関するプローブのアフィニティーを滴定実験で測定した。上記励起及び発光最大値を使用して、アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値をSLM-8100フルオロメーターで測定した。発現ベクター溶解産物のアリコートを添加し、偏光値の更なる変化が観察されなくなるまで、蛍光偏光を夫々の添加後に測定した。非線形最小自乗回帰分析を使用してプローブに結合する溶解産物について得られた偏光値からプローブの解離定数を計算した。
【００９１】
工程2.プローブ結合のインヒビターについてのスクリーニング
このアッセイは蛍光偏光(FP)を使用して昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体への結合についてテトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。そのアッセイ緩衝液は10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04％w/v CHAPS、10％v/v グリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH 7.4であった。試験化合物をニートDMSO中で1mMまで溶解し、次いで10％v/v DMSOで補給されたアッセイ緩衝液中で10xアッセイ濃度に更に希釈した。試験化合物を96ウェルポリプロピレンプレート中で10％のDMSO含有緩衝液中で10xアッセイ濃度で連続希釈した。結合反応混合物を夫々のウェルへの下記のアッセイ成分の連続添加により96ウェル黒色ダイネックスミクロタイタプレート中で調製した：10x試験化合物溶液15μL、アッセイ緩衝液中で1:170に希釈されたGR含有バキュロウイルス溶解産物85μL、及び15nM TAMRA標識デキサメタゾン50μL。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのデキサメタゾンを含む反応混合物であった。その結合反応液を室温で１時間インキュベートし、次いで設置されたローダミン561ダイクロイックミラーを用いて550nm励起及び580nm発光にセットしたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取った。IC50値を４パラメーターロジスティック式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングにより測定した。
グルココルチコイド受容体に結合するとわかった化合物はGRについての化合物の選択性を評価するためにプロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラロコルチコイド受容体への結合について評価し得る。PR及びMRに関するプロトコルは下記の例外以外は上記PR方法と同じである。PR昆虫細胞溶解産物を1:7.1に希釈し、MR溶解産物を1:9.4に希釈する。PRプローブはアッセイ中で5nMの最終濃度で使用された、TAMRA標識ミフェプリストンであり、陰性対照（ブランク）は0.7μM〜２μMのミフェプリストンを含む反応液であった。
ERプロトコルは上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、蛍光標識プローブを使用する。アッセイ成分は上記と同じ容積でつくられて、15nMのER及び1nMのES2プローブについて最終アッセイ濃度を生じる。加えて、添加の成分順序は上記アッセイから変更される。プローブが最初にプレートに添加され、続いて受容体及び試験化合物が添加される。プレートが設置されたフルオレセイン505ジクロイックミラーで485nmの励起及び530nmの発光にセットされたLJLアナリストで読み取られる。
グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物は背景技術に記載されたアッセイ（C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl.) 6-9）又は以下に記載されるアッセイにより転写活性化及び転写抑制の解離について評価し得る。
【００９２】
B.グルココルチコイド受容体細胞アッセイ
1.繊維芽細胞中のアロマターゼの誘導（転写活性化に関する細胞アッセイ）
グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮繊維芽細胞中のアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は培地中のエストラジオールへのテストステロンの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物はヒト包皮繊維芽細胞中でアロマターゼ活性を誘導するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429、表示CCD112SK）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用の５日前にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。実験の日に、ウェル中の培地が新しい培地で交換される。細胞が試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理され、テストステロンで300ng/mLの最終濃度まで処理される。夫々のウェルは100μLの合計容積を有する。サンプルが２回反復でつくられる。対照ウェルは(a)テストステロンのみを受けるウェル、及び(b)アロマターゼの最大誘導を得るためのテストステロン＋２μMのデキサメタゾンを受けるウェルを含む。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。エストラジオール用のELISAキット（ALPCO製、アメリカン・ラボラトリー・プロダクツカタログ番号020-DR-2693から得られた）を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のエストラジオールが測定される。エストラジオールの量は夫々のウェル中のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘導の程度がデキサメタゾンに対する相対％として表される。試験化合物のEC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
【００９３】
2.繊維芽細胞中のIL-6生成の抑制（転写抑制に関する細胞アッセイ）
ヒト包皮繊維芽細胞は炎症性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を生成する。IL-6の生成により測定される、この炎症応答は、グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンにより有効に抑制し得る。GRへの結合を示す化合物がヒト包皮繊維芽細胞中のIL-6生成を抑制するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞（ATCCカタログ番号CRL-2429）が10％の木炭濾過FBS（クロンテクカタログ番号SH30068）及びゲンタマイシン（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064）を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地（ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053）中で使用前日にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。次の日に、ウェル中の培地が新しい培地と交換される。細胞がIL-1（rhIL-1α、Ｒ＆Ｄシステムズカタログ番号200-LA）で1ng/mLの最終濃度まで処理され、ウェル当り200μLの合計容積で試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理される。サンプルが２回反復で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受けない。陽性対照ウェルはIL-1のみを受け、IL-6生成の最大（又は100％）量に相当する。プレートが37℃で一夜（15〜18時間）インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。IL-6用のELISAキット（メドシステムズ・ダイアグノスチクスGmbH、ビエナ、オーストリア、カタログ番号BMS213TEN）を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のIL-6レベルが測定される。試験化合物によるIL-6の抑制の程度が陽性対照に対する％で表される。試験化合物のIC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価がアッセイのいずれかにより測定し得る。
3.ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導の調節
ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘導におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
H4-II-E-C3細胞を10％熱不活化FBS及び１％非必須アミノ酸を含むMEM倍地中で96ウェルプレート（20,000の細胞/100μL/ウェル）中で一夜インキュベートした。次の日に、細胞を示された濃度のデキサメタゾン又は試験化合物（DMSO中に溶解、0.2％の最終DMSO濃度）で18時間にわたって刺激した。対照細胞を0.2％DMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1％トリトンX-100を含む緩衝液中で溶解し、チロシン及び基質としてのアルファ-ケトグルタレートを使用して、TAT活性を測光アッセイで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、肝細胞癌細胞をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8Mの濃度範囲）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【００９４】
4.ヒーラ細胞中のMMTV-Luc誘導の調節
ヒーラ細胞中のMMTV（マウス乳癌ウイルス）プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたMMTV-LTR（転写開始部位に対し-200〜+100）の断片を含むpHHLucプラスミド（Norden, 1988）及び選択的抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。
細胞をフェノールレッドを含まない、３％CCS（木炭処理されたウシ血清）を補給されたDMEM培地中で一夜培養し、次いで96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、MMTVプロモーターの活性化をDMSOに溶解された試験化合物又はデキサメタゾン（最終濃度0.2％）の添加により刺激した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、MMTVプロモーターをデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【００９５】
5.U937細胞中のIL-8生成の調節
U-937細胞中のLPS誘導IL-8分泌のGR媒介抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
U-937細胞を10％CCS（木炭処理ウシ血清）を含むRPMI1640培地中で２〜４日間インキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し（40,000の細胞/100μL/ウェル）、デキサメタゾン又は試験化合物（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）の存在下又は不在下で１μg/mLのLPS（PBSに溶解された）で刺激した。対照細胞を0.2％のDMSOで処理した。18時間後に、“OptEIAヒトIL-8セット”（ファーミンゲン、カタログ番号2654KI）を使用して、細胞上澄み中のIL-8濃度をELISAにより測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、LPS誘導IL-8分泌をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【００９６】
6.ヒーラ細胞中のICAM-Luc発現の調節
ヒーラ細胞中のICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化の抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAMプロモーター（転写開始部位に対し-1353〜-9、Ledebur及びParks, 1995）の1.3kb断片を含むプラスミド及び選択的抗生物質GENETICIN（登録商標）に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン）で安定に同時トランスフェクトした。ICAMプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。細胞を３％CCSを補給されたDMEM培地中で96ウェルプレート（15,000の細胞/100μL/ウェル）に移した。次の日に、ICAMプロモーターの活性化を10ng/mLの組換えTNF-アルファ（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号210-TA）の添加により誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン（DMSOに溶解された、最終濃度0.2％）で処理した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬（プロメガ、カタログ番号E1531）で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ、カタログ番号E1501）を添加し、ルミノメーター（BMG、オッフェンブルグ）を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、ICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化をデキサメタゾン（3x10-9M〜3x10-8M）の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
【００９７】
一般に、上記アッセイにおける好ましい効力範囲は0.1nM〜10μMであり、更に好ましい効力範囲は0.1nM〜１μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜100nMである。
本発明の代表的な化合物を試験し、上記アッセイの一つ以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、式(IA)の下記の化合物はGR結合アッセイで活性を示した。
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、及び
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール。
本発明はまた患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする患者のグルココルチコイド受容体機能の調節方法を提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節することの目的が疾患状態又は症状を治療することである場合、その投与は治療有効量又は医薬有効量の本発明の医薬上許される化合物を含むことが好ましい。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節することの目的が診断目的又はその他の目的（例えば、患者の治療適性又は本発明の化合物の種々の治療以下の用量に対する感受性を測定するため）のためである場合、その投与は有効量、即ち、所望の効果又は調節の程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含むことが好ましい。
【００９８】
治療上の使用方法
先に指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するのに有益である。そうする際に、これらの化合物はグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又はグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を受ける疾患状態及び症状の治療に治療上の使用を有する。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のための、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセス、アレルギープロセス、及び／又は増殖プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
【００９９】
(i)  肺疾患：あらゆる発生の慢性、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸困難症候群(ARDS)；気管支拡張；種々の発生の気管支炎；拘束性肺疾患の全ての形態、特にアレルギー性肺胞炎；肺浮腫の全ての形態、特にトキシック肺浮腫；あらゆる発生の間質性肺疾患の全ての形態、例えば、放射線肺炎；並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
(ii)  リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は関節疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、及びフェルティ症候群；
(iii)  アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv)  脈管炎疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)  皮膚病：アトピー性皮膚炎（特に幼児の）；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、光線、薬品、燃焼等により誘発される紅斑性疾患；水疱性皮膚炎；苔癬様複合体の疾患；かゆみ（例えば、アレルギー発生の）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛（例えば、円形脱毛症で生じる）；及び皮膚のＴ細胞リンパ腫；
【０１００】
(vi)  腎疾患：ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；
(vii)  肝臓疾患：急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii)  胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（逆流性食道炎）；及びその他の発生の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
(ix)  直腸肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔；及び特発性直腸炎；
(x)  眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)  耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（例えば、接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii)  神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii)  血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)  腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌の転移；
(xv)  内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；
(xvi)  臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii)  ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)  先天性一次副腎不全、例えば、副腎性器症候群；後天性一次副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、後感染症、腫瘍、転移等；先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；及び後天性二次副腎不全、例えば、後感染症、腫瘍、転移等の置換療法；
(xix)  炎症発生の痛み、例えば、腰痛；並びに
(xx)  Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性脳膜炎、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０１０１】
加えて、本発明の化合物は合成グルココルチコイドで治療されており、治療され、又は治療されるであろう上記されなかったあらゆるその他の疾患状態又は症状の治療に使用し得る（例えば、H.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”, Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）を参照のこと）。上記の(i)〜(xx)の指示の殆ど又は全部がH.J. Hatz, “グルココルチコイド：免疫学的基礎、薬理学、及び治療ガイドライン”に記載されている。更に、本発明の化合物はまた先にリストされ、又は本明細書（背景技術を含む）に記載もしくは説明された疾患以外の疾患を治療するのに使用し得る。
本発明のアンタゴニスト化合物（完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを問わない）は、下記の疾患状態又は指示（これらに限定されない）の治療のための薬物として患者に使用し得る：II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）；肥満；心血管疾患；高血圧；アテローム硬化症；神経病、例えば、精神病及び鬱病；副腎及び下垂体の腫瘍；緑内障；並びに下垂体アデノーマのようなACTH分泌性腫瘍に基づくクッシング症候群。特に、本発明の化合物は肥満並びに脱調節脂肪酸代謝に関連する全ての疾患状態及び指示、例えば、高血圧、アテローム硬化症、及びその他の心血管疾患を治療するのに有益である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を使用して、炭水化物代謝及び脂肪酸代謝の両方に拮抗作用することが可能であるべきである。こうして、本発明のアンタゴニスト化合物は増大された炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝を伴い、また筋肉弱化のような異化作用（タンパク質代謝の例として）をもたらす疾患状態及び症状を含む全ての疾患状態及び症状を治療するのに有益である。
【０１０２】
診断上の使用方法
本発明の化合物はまた診断適用に使用されてもよく、また競合結合アッセイにおける標準物質として商用目的及びその他の目的のために使用されてもよい。このような使用において、本発明の化合物は化合物それら自体の形態で使用されてもよく、又はそれらは当業者により知られているように、またHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第６編, R.P. Haugland（編集）, Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason（編集）, San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme（編集）, Oxford: IRL Press, 1992（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に概説されているように、放射性同位元素プローブ、ルミネセンスプローブ、又は蛍光プローブを得るために放射性同位元素、ルミネセンス、蛍光標識等を結合することにより修飾されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で使用されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
【０１０３】
特に、本発明の化合物はグルココルチコイド又はコルチコステロイドとの組み合わせに有益である。先に指摘したように、種々の免疫疾患及び炎症性疾患の標準療法はコルチコステロイドの投与を含み、これらは免疫応答及び炎症応答を抑制する能力を有する（A.P. Truhanら, Annals of Allergy, 1989, 62, 375-391頁; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, 111-134頁; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, 325-331頁; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Sppl.), S27-S29頁）。しかしながら、治療上有益であるが、コルチコステロイドの使用は軽度からおそらく寿命に脅威までの範囲の、幾つかの副作用、特に延長され、かつ／又は高用量のステロイド使用と関連している。それ故、コルチコステロイドの一層低い有効用量の使用（“ステロイドスペアリング効果”と称される）を可能にする方法及び組成物が望ましくない副作用を避けるのに高度に望ましいであろう。本発明の化合物は所望の治療効果を得るとともにグルココルチコイド又はコルチコステロイドの一層低い用量の使用及び頻繁ではない投与を可能にすることによりこのようなステロイドスペアリング効果を与える。
【０１０４】
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
【０１０５】
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内に投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
【０１０６】
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は当業界で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０１０７】
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05重量％から10重量％まで）であり、残部がベース成分である。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05重量％から95重量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、毎日の治療有効用量は毎日体重1kg当り本発明の化合物約0.001mgから約15mgまで、好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約10mgまで、最も好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約1.5mgまでである。例えば、70kgのヒトへの投与について、その用量範囲は毎日本発明の化合物約0.07mgから約1050mgまで、好ましくは毎日約7.0mgから約700mgまで、最も好ましくは毎日約7.0mgから約105mgまでであろう。ルーチンの用量最適化の或る程度が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
医薬製剤の実施例
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
微粉砕した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアーを実質的に糖及びタルクからなる被覆物で既知の様式で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１１６】
【表５】
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【０１１７】
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。これらのアンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散させる。その混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【０１２０】
【表７】
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【０１２１】
懸濁液を計量弁を有する通常のエアロゾール容器に移す。懸濁液50μLを噴霧当り送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02重量％）で計量されてもよい。
【０１２２】
【表８】
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【０１２３】
【表９】
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【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
【表１１】
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【０１２６】
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおいて、個々の成分を一緒に混合することにより吸入用の粉末を通常の方法で製造する。
【国際調査報告】
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