(57)【要約】【化１】2005527607.tif 000027  本発明は、式を有する化合物  それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ  エステルおよび代謝物に関する。それはさらに、広域スペクトルのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造方法、ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断キットに関する。それはまた、別の抗レトロウイルス薬とのそれらの組合せ、および参照化合物若しくは試薬としてのアッセイにおけるそれらの使用にも関する。
2005527607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005527607.tif 000024
｛式中
Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１はまた式
【化２】
2005527607.tif 000025
［式中
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、あるいは場合によってはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）で置換されているＣ１−４アルキルであり；ここでＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合されている炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよく；Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ９はまたオキソであってもよく；
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシ、または場合によってはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルであり；ここで、アミノ基上の置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、または場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで、置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）で置換されているＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ１１ｂは１個のスルホニル基を介して分子の残部に連結されていてもよく；
ｔはそれぞれ独立に０、１若しくは２である］
の基であってもよく；
Ｒ２は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基若しくはＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合され；Ｃ１−６アルカンジイル部分が場合によってはヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から選択される１置換基で置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル若しくはアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または場合によってはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（Ｒ５）（−ＡＲ６）であり、式中
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−若しくはＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ここで、それが置換されているアミノ官能基へのＡの結合点はＣ１−６アルカンジイル基を含有するＡの意味するところにおいて前記Ｃ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル（ここでアミノ基が場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシアリール、Ｃ１−４アルキルオキシＨｅｔ１、Ｃ１−４アルキルオキシＨｅｔ２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノ若しくはアミノＣ１−４アルキルオキシであり、かつ、ＡがＣ１−６アルカンジイル以外である場合には、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル若しくはアミノＣ１−４アルキルであってもよく；ここで各アミノ基は場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよく；
−Ａ−Ｒ６はまたヒドロキシＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ５および−Ａ−Ｒ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１若しくはＨｅｔ２を形成してもまたよい｝を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル若しくは代謝物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造
【化３】
2005527607.tif 000026
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである、請求項１若しくは２の記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（ｉ）その１若しくは２個が酸素原子である５ないし８個の環メンバーを有する飽和の単環若しくは二環性複素環、（ｉｉ）場合によってはＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル環、（ｉｉｉ）それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１若しくは２個のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ場合によってはＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより１個若しくはそれ以上の炭素原子上で置換されている、５ないし６個の環メンバーを有する芳香族単環性複素環、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基を介して変動可能なＬに連結されている（ｉｉｉ）で定義されるところの芳香族単環性複素環である、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、それが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成する、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルである、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくは場合によってはＣ３−７シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２の定義における−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）が、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルカンジイルでありかつＲ６が水素若しくはＨｅｔ１であるか、または、Ｒ５およびＡ−Ｒ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２がＮＨ２である、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；ここでＨｅｔ１が、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択された１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ１個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている、５若しくは６個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環性複素環である、請求項１ないし１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド；
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾル−５−イルメチルエステル；
Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ピロリジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；それらのＮ−オキシド、塩若しくは立体異性体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
有効量の請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の最低１種の化合物および製薬学的に耐えられる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の最低１種の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる組合せ。
【請求項１７】
医薬としての使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態を治療するための医薬の製造における請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
状態が多剤耐性レトロウイルス感染症に関連する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物を、前記レトロウイルスに感染した哺乳動物へ全身投与することを含んでなる、前記哺乳動物における前記レトロウイルスのプロテアーゼの阻害方法。
【請求項２１】
レトロウイルスが多剤耐性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＩＶ若しくは他の病原性レトロウイルスに関連する状態と闘うのに有効な量の請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物を哺乳動物へ全身投与することを含んでなる、前記哺乳動物におけるＨＩＶ若しくは他の病原性レトロウイルスに関連する状態の治療若しくはそれと闘う方法。
【請求項２３】
レトロウイルスが多剤耐性である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンズイソキサゾールスルホンアミド類、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、とりわけ広域スペクトルのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造方法、ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断キットに関する。本発明はまた、別の抗レトロウイルス薬との本置換ベンズイソキサゾールスルホンアミド類の組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）にも関する。それはさらに、参照化合物若しくは試薬としてのアッセイでのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウイルスは、Ｔリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）若しくはリンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）若しくはＡＩＤＳ関連ウイルス（ＡＲＶ）若しくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含する多様な名称により知られる。現在まで、２種の別個のファミリーすなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。下で、ＨＩＶはこれらのウイルスを包括的に示すのに使用する。
【０００３】
レトロウイルスの生活環において決定的に重要な経路の一つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えば、ＨＩＶウイルスではｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼによりプロセシングされる。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正しいプロセシングが感染性ビリオンの集成に必要とされ、従ってアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス療法の魅力的な標的としている。とりわけ、ＨＩＶの治療のため、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、一般的には、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）若しくは他のプロテアーゼ阻害剤のような他の抗ＨＩＶ化合物とともにＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウイルス薬は非常に有用であるという事実にもかかわらず、それらは共通の限界を有する。すなわち、ＨＩＶウイルス中の標的とされる酵素は、既知の薬物がこれらの変異体ＨＩＶウイルスに対しより少なく効果的に若しくは無効にさえなるような方法で突然変異することが可能である。あるいは、言い換えれば、ＨＩＶウイルスは、利用可能な薬物に対し高まる耐性を創製する。
【０００５】
阻害剤に対するレトロウイルス、およびとりわけＨＩＶウイルスの耐性は治療の失敗の主要原因である。例えば、抗ＨＩＶ併用療法を受領している患者の半分は、主として、使用されている１種若しくはそれ以上の薬物に対するウイルスの耐性のために治療に完全に応答しない。さらに、耐性ウイルスが新たに感染した個体に持ち越されてこれらの薬物投与を受けたことのない患者に対するひどく制限された治療の選択肢をもたらすことが示されている。従って、レトロウイルス治療、より具体的にはＡＩＤＳ治療のための新たな化合物に対する当該技術分野における必要性が存在する。当該技術分野における必要性は、野性型ＨＩＶウイルスのみならずしかしまたますますより一般的となりつつある耐性ＨＩＶウイルスに対しても活性である化合物に対してとりわけ深刻である。
【０００６】
併用療法レジメンでしばしば投与される既知の抗レトロウイルス薬は、結局は、上述されたように耐性を生じさせるであろう。これは、しばしば、前記抗レトロウイルス薬が変異したＨＩＶウイルスに対する有効性を取り戻すために有効成分の血漿濃度を高めることを医師に強いるかもしれない。その結果は薬剤負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の高度に望ましくない増大である。血漿濃度を高めることはまた、処方された治療のノンコンプライアンスの増大された危険にも至るかもしれない。従って、広範なＨＩＶ変異体に対する活性を示す化合物を有することが有利であるのみならず、広範な変異体ＨＩＶ株にわたって、変異体ＨＩＶウイルスに対する活性と野性型ＨＩＶウイルスに対する活性との間の比（耐性倍数（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｇｅ）すなわちＦＲともまた定義される）の変動がほとんど若しくは全く存在しないこともまた興味深い。そのようなものとして、患者は、変異体ＨＩＶウイルスが該有効成分に対し感受性であろう機会が増大されるであろうため、同一の併用治療レジメンにより長期間留まるかもしれない。
【０００７】
野性型および広範な変異体に対する高い効力を伴う化合物を見出すこともまた、治療濃度が最小限に保たれる場合に薬剤負荷を低下させ得るため、有利である。この薬剤負荷を低下させる一方法は、十分な生物学的利用率、すなわち服用されるべき１日用量および結果として薬剤の数もまた最小限にし得るような好都合な薬物動態および代謝プロファイルをもつ抗ＨＩＶ化合物を見出すことである。
【０００８】
良好な抗ＨＩＶ化合物の別の特徴は、該阻害剤の血漿タンパク質結合がその効力に対し最小限の影響を有するか若しくは有しさえしないことである。
【０００９】
従って、ＨＩＶウイルスの広範な変異体と闘うことが可能であるプロテアーゼ阻害剤に対する高い医学的必要性が存在する。他の興味深い特徴は、耐性倍数のほんのわずかな変動、十分な生物学的利用率、および血漿タンパク質結合による該化合物の効力に対するほとんど若しくは全くない影響を包含する。
【００１０】
現在まで数種のプロテアーゼ阻害剤が市販されているか若しくは開発中である。１つの特定のコア構造（下に描かれる）は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７のような多数の参考文献で開示されている。その中に開示される化合物はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として記述されている。
【００１１】
【化１】
2005527607.tif 000003
【００１２】
特許文献８は、多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害することが可能な４−置換フェニルスルホンアミド類を開示する。
【００１３】
【化２】
2005527607.tif 000004
【００１４】
本発明の置換ベンズイソキサゾールスルホンアミド類は好都合な薬理学的プロファイルを有することが見出されている。それらは野性型ＨＩＶウイルスに対し活性であるのみならず、しかしそれらは既知のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を表す多様な変異体ＨＩＶウイルスに対してもまた広域スペクトルの活性を示す。
【特許文献１】第ＷＯ  ９５／０６０３０号明細書
【特許文献２】第ＷＯ  ９６／２２２８７号明細書
【特許文献３】第ＷＯ  ９６／２８４１８号明細書
【特許文献４】第ＷＯ  ９６／２８４６３号明細書
【特許文献５】第ＷＯ  ９６／２８４６４号明細書
【特許文献６】第ＷＯ  ９６／２８４６５号明細書
【特許文献７】第ＷＯ  ９７／１８２０５号明細書
【特許文献８】第ＷＯ  ９９／６７２５４号明細書
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、式
【００１６】
【化３】
2005527607.tif 000005
【００１７】
を有する置換ベンズイソキサゾールプロテアーゼ阻害剤、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物、とりわけそれらのＮ−オキシド、塩および立体異性体に関し、式中
Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１はまた式
【００１８】
【化４】
2005527607.tif 000006
【００１９】
［式中
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、あるいはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；それによりＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合されている炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよく；Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ９はまたオキソであってもよく；
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、ハロゲン若しくはヒドロキシで場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；ここで、アミノ基上の置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで、置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
それによりＲ１１ｂは１個のスルホニル基を介して分子の残部に連結されていてもよく；
ｔはそれぞれ独立に０、１若しくは２である］
の基であってもよく；
Ｒ２は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、それによりＣ（＝Ｏ）基若しくはＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合され；それによりＣ１−６アルカンジイル部分は、ヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から選択される１置換基で場合によっては置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル若しくはアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される）からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）であり、式中
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−若しくはＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；それにより、それが置換されているアミノ官能基（ａｍｉｎｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）へのＡの結合点は、Ｃ１−６アルカンジイル基を含有するＡの意味するところにおいて前記Ｃ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、それによりアミノ基は場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは二置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシアリール、Ｃ１−４アルキルオキシＨｅｔ１、Ｃ１−４アルキルオキシＨｅｔ２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノＣ１−４アルキルアミノ、アミノ若しくはアミノＣ１−４アルキルオキシであり、かつ、ＡがＣ１−６アルカンジイル以外である場合には、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル若しくはアミノＣ１−４アルキルであってもよく；それにより各アミノ基は場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよく；
−Ａ−Ｒ６はまたヒドロキシＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ５および−Ａ−Ｒ６は、それらが結合される窒素原子と一緒になってＨｅｔ１若しくはＨｅｔ２を形成してもまたよい。
［発明の詳細な記述］
本化合物中に存在する塩基窒素は、例えば低級アルキルハロゲン化物、ジアルキル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物およびアラルキルハロゲン化物を包含する当業者に既知のいずれかの作用物質で四級化され得る。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の定義において「置換される」という用語が使用される場合はいつでも、「置換される」を使用する表現において示される原子上の１個若しくはそれ以上の水素が示される基からの一選択で置換されることを示すことを意味しているが、但し、該示される原子の通常の原子価が超えられず、かつ、該置換が、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分に強固である化合物をもたらす。示される基上の置換基の数が指定されることもまた存在するかもしれない。例えば、一若しくは二置換は１個若しくは２個の置換基を意味する。
【００２１】
本明細書で使用されるところの、基若しくは基の一部としての「ハロ」若しくは「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードに対し包括的なものである。
【００２２】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよび２−メチル−プロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００２３】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、Ｃ１−４アルキルについて定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００２４】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルカンジイル」という用語は、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどのような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００２５】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような最低１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。
【００２６】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような最低１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。
【００２７】
基若しくは基の一部としての「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル若しくはシクロヘプチルに対する包括的なものである。
【００２８】
基若しくは基の一部としての「アリール」という用語は、Ｃ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、ならびに、Ｃ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルからそれぞれ独立に選択された１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されるフェニルから独立に選択された１個若しくはそれ以上の置換基で双方が場合によっては置換されてよいフェニルおよびナフチルを包含することを意味しており；それにより、いかなるアミノ官能基上の任意の置換基も、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、それによりアミノ基のそれぞれは場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよい。
【００２９】
基若しくは基の一部としての「ポリハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子、好ましくはクロロ若しくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されているＣ１−６アルキルと定義される。好ましいポリハロＣ１−６アルキル基は例えばトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルを包含する。
【００３０】
基若しくは基の一部としての「Ｈｅｔ１」という用語は、それぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択された１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ１個若しくはそれ以上の炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によっては一もしくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびにそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する３ないし１４個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環、二環若しくは三環性複素環により場合によっては置換されている３ないし１４個の環メンバー、好ましくは５ないし１０個の環メンバーおよびより好ましくは５ないし８個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環、二環若しくは三環性複素環と定義され、そしてそれにより、いかなるアミノ官能基上の任意の置換基も、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキルーＡ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、それによりアミノ基のそれぞれは場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよい。Ｈｅｔ１の定義内の置換基の好ましい一覧は、Ｃ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、フェニル、およびそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する３ないし１４個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環、二環若しくは三環性複素環であり、かつ、それによりいかなるアミノ官能基上の任意の置換基もＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニルオキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、それによりアミノ基のそれぞれは場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよい。
【００３１】
基若しくは基の一部としての「Ｈｅｔ２」という用語は、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ１個若しくはそれ以上の炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１および３ないし１４個の環メンバーを有する芳香族の単環、二環若しくは三環性複素環により場合によっては置換されている３ないし１４個の環メンバー、好ましくは５ないし１０個の環メンバー、およびより好ましくは５ないし６個の環メンバーを有する芳香族の単環、二環若しくは三環性複素環と定義され；それによりいかなるアミノ官能基上の任意の置換基もＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ｃ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、それによりアミノ基のそれぞれは場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されてもよい。Ｈｅｔ２の定義内の置換基の好ましい一覧は、Ｃ１−６アルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１、および３ないし１４個の環メンバーを有する芳香族の単環、二環若しくは三環性複素環であり；それにより、いかなるアミノ官能基上の任意の置換基も、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニルオキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立に選択され、それによりアミノ基のそれぞれは場合によってはＣ１−４アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用されるところの（＝Ｏ）という用語は、それが結合されている炭素原子とカルボニル部分を形成する。（＝Ｏ）という用語は、それが結合されているイオウ原子とスルホキシドを形成する。（＝Ｏ）２という用語は、それが結合されているイオウ原子とスルホニルを形成する。
【００３３】
本明細書で使用されるところの（＝Ｓ）という用語は、それが結合されている炭素原子とチオカルボニル部分を形成する。
【００３４】
上で使用されるところの「１個若しくはそれ以上」という用語は、適切な場合は、１置換基、好ましくは１、２若しくは３個により置換されるべき全部の利用可能なＨ原子の可能性を包含する。
【００３５】
いかなる変動可能なもの（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えばハロゲン若しくはＣ１−４アルキル）も、いかなる構成要素中でも１回以上存在し、各定義は独立である。
【００３６】
本文を通じて使用されるところの「プロドラッグ」という用語は、誘導体の生じるｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義されるところの有効成分であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容できる誘導体を意味している。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．、１９９２年編、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ｐ  １３−１５）がこれにより組み込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が慣例の操作若しくはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで親化合物に切断されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ基、例えば非対称炭素原子上のヒドロキシ基、若しくはアミノ基が、患者に該プロドラッグが投与される場合に切断してそれぞれ遊離のヒドロキシル若しくは遊離のアミノを形成するいかなる基にも結合される、本発明の化合物を包含する。
【００３７】
プロドラッグの典型的な例は、例えば第ＷＯ  ９９／３３７９５号、同第ＷＯ  ９９／３３８１５号、同第ＷＯ  ９９／３３７９３号および同第ＷＯ  ９９／３３７９２号明細書（全部は引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【００３８】
プロドラッグは優れた水溶解製、増大された生物学的利用率を特徴とし、かつ、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性の阻害剤に容易に代謝される。
【００３９】
治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的若しくは生理学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば式（Ｉ）の製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製において使用を見出すかもしれない。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
本発明の化合物が形成することが可能である製薬学的に許容できる若しくは生理学的に耐えられる付加塩は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸；硫酸；半硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸のような適切な酸を使用して便宜的に調製し得る。
【００４１】
逆に、前記酸付加塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００４２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４３】
逆に、前記塩基付加塩の形態は適切な酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００４４】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態もまた含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００４５】
本化合物のＮ−オキシドの形態は、１若しくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００４６】
本化合物はまたそれらの互変異性体で存在してもよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００４７】
上で使用されるところの本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、本発明の化合物が有しうる、結合の同一の連続により結合されるがしかし互換性でない異なる三次元構造を有する同一の原子から構成される全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有しうる全部の可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／若しくは鏡像異性体を含有しうる。純粋な形態若しくは相互との混合状態の双方の本発明の化合物の全部の立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００４８】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、「立体化学的に純粋な」という用語は、１００％の立体異性的過剰（すなわち１００％の一異性体および他者がない）までの最低８０％（すなわち最低９０％の一異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の立体異性的過剰を有する化合物若しくは中間体、より具体的には、１００％までの９０％の立体異性的過剰を有する、なおより具体的には１００％までの９４％の立体異性的過剰を有する、および最も具体的には１００％までの９７％の立体異性的過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像性的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語は、類似の方法で、しかしその場合は問題の混合物の鏡像異性的過剰、それぞれジアステレオマー的過剰を有すると理解されるべきである。
【００４９】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得られるかもしれない。例えば、鏡像異性体は、光学的に活性の酸若しくは塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離しうる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体化学的異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体からも生じさせうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
【００５０】
式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ化合物は慣習的方法により別個に得ることができる。有利に使用しうる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が最低１個の非対称中心を含有しかつ従って異なる立体異性体として存在しうることが当業者に明らかである。この非対称中心は下図中で＊印で示される。ベンズイソキサゾール環の原子の番号もまた示す。
【００５２】
【化５】
2005527607.tif 000007
【００５３】
式（Ｉ）の化合物中に存在しうる各非対称中心の絶対配置は立体化学的記述子ＲおよびＳにより示してもよく、このＲおよびＳの表記法はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１−３０に記述される規則に対応する。＊印を付けた炭素原子は、好ましくはＲ配置を有する。
【００５４】
本発明はまた、本化合物上に存在する原子の全部の同位元素を包含することも意図している。同位元素は、同一の原子番号しかし異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例としてかつ制限なしに、水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を包含する。炭素の同位元素はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００５５】
下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」若しくは「本化合物」という用語、または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物、ならびにそれらの四級化窒素類似物を包含することを意味している。それらの興味深い一サブセットは、式（Ｉ）の化合物、若しくはそれらのいずれかのサブグループ、それらのＮ−オキシド、塩および立体異性体である。
【００５６】
化合物の特定の一群は、Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；とりわけＲ１がアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；より具体的には、Ｒ１が、（ｉ）その１若しくは２個が酸素原子である５ないし８個の環メンバーを有する飽和の単環若しくは二環性複素環、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル環、（ｉｉｉ）それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１若しくは２個のヘテロ原子環メンバーを含有しかつＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより１個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている、５ないし６個の環メンバーを有する芳香族単環性複素環、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基を介して変動可能なＬに連結されている（ｉｉｉ）で定義されたところの芳香族単環性複素環である、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５７】
化合物の別の特定の群は、Ｌが、それが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；とりわけ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成する式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５８】
化合物の別の特定の群は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５９】
化合物の別の特定の群は、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、とりわけアリールメチル；より具体的にはフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６０】
化合物の別の特定の群は、Ｒ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくはＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；とりわけＲ４がＣ１−６アルキルであり；より具体的にはＲ４がイソブタニルである式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６１】
化合物の別の特定の群は、Ｒ１２が−ＮＨ２、あるいはＲ５が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルカンジイルでありかつＲ６が水素若しくはＨｅｔ１であるか、またはＲ５およびＡ−Ｒ６がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）である式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６２】
化合物の別の特定の群は、スルホンアミド基が下に描かれるところの５位でベンズイソキサゾール基に結合されている式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６３】
【化６】
2005527607.tif 000008
【００６４】
上で直接挙げられた特定の群の１種若しくはそれ以上において定義されるところの変動可能なものの定義が、例えば
（ｉ）Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルでありかつＲ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくはＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物の一群、あるいは
（ｉｉ）Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルでありかつＲ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくはＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり、かつ、スルホンアミド基が５位でベンズイソキサゾール基に結合されている式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルでありかつＬがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成する式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルでありかつＬがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成し、かつ、スルホンアミド基が５位でベンズイソキサゾール基に結合されている式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは
（ｖ）Ｒ１２が−ＮＨ２、あるいはＲ５が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルカンジイルでありかつＲ６が水素若しくはＨｅｔ１であるか、またはＲ５およびＡ−Ｒ６がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）である式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは、
（ｖｉ）Ｒ１２が−ＮＨ２、あるいはＲ５が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルカンジイルでありかつＲ６が水素若しくはＨｅｔ１であるか、またはＲ５およびＡ−Ｒ６がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）であり、かつ、スルホンアミド基が５位でベンズイソキサゾール基に結合されている（Ｉ）の化合物の一群；あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルでありかつＬがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成し；Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルでありかつＲ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくはＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｒ１がアリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルでありかつＬがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成し；Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアリールＣ１−４アルキルでありかつＲ４がＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、若しくはＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；Ｒ１２が−ＮＨ２、あるいはＲ５が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、ＡがＣ１−６アルカンジイルでありかつＲ６が水素若しくはＨｅｔ１であるか、またはＲ５およびＡ−Ｒ６がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成する−Ｎ（Ｒ５）（Ａ−Ｒ６）であり、かつ、スルホンアミド基が５位でベンズイソキサゾール基に結合されている式（Ｉ）の化合物の一群；あるいは
（ｉｘ）いずれかの他の可能な組合せ
のように組合せられている式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００６５】
興味深い化合物は、以下の化合物
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
３−アミノ−Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセトアミド；
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド；
｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸チアゾル−５−イルメチルエステル；
Ｎ−｛３−［（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ピロリジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
それらのＮ−オキシド、塩および立体異性体
である。
【００６６】
化合物の特定の一群は：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、より具体的には、Ｒ１が水素、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する５ないし８個の環メンバーを有する単環若しくは二環性のＨｅｔ１、フェニル、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する５ないし６個の環メンバーを有する単環性Ｈｅｔ２、またはＨｅｔ２がそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する５ないし６個の環メンバーを有する単環であるＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より具体的にはＬが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、それにより各場合でＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合されており；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、とりわけアリールメチル、より具体的にはフェニルメチルであり；
Ｒ４が場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、とりわけ、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、若しくは場合によっては一若しくは二置換されているアミノ（ここで置換基はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から選択される）で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が−ＮＨ２である
式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
化合物の特定の一群は、
Ｒ２が水素であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、それにより各場合でＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合されており；
Ｒ３がフェニルメチルであり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ１２が−ＮＨ２である
式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
化合物の別の特定の群は、
Ｒ２が水素であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、それにより各場合でＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合されており；
Ｒ３がフェニルメチルであり；かつ
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり
Ｒ５が水素であり；かつ
−Ａ−Ｒ６がＣ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
化合物の別の興味深い群は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
化合物の特別の一群は、Ｒ１−ＬがＨｅｔ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｈｅｔ２−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）若しくはアリール−Ｃ（＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、とりわけＲ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００７２】
化合物の興味深い一群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；式中Ｈｅｔ１は窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ１個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている５若しくは６個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環性複素環である式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
化合物の特定の一群は、スルホンアミド基が５若しくは６位、より好ましくは５位でベンズイソキサゾール基に結合されている化合物である。
【００７４】
化合物の適する一群は、Ｒ１がアリール若しくはアリールＣ１−６アルキルであり；とりわけＲ１の定義のアリール部分が１個若しくはそれ以上の環メンバー上でさらに置換されており、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ、場合によっては一若しくは二置換されているアミノＣ１−４アルキル、ニトロおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシおよびジシアンから選択され、とりわけアリール部分が６ないし１２個の環メンバーを含有し、より具体的にはＲ１の定義中のアリール部分が６個の環メンバーを含有し；とりわけ、Ｒ１が最低１個の置換基を含有するフェニルであり、Ｌが−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ１２が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
化合物の適する一群は、Ｒ１がＨｅｔ２若しくはＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲ１の定義中のＨｅｔ２がそれぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；とりわけ、Ｒ１の定義のＨｅｔ２部分が１個若しくはそれ以上の環メンバー上でさらに置換され、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
化合物の別の群は、Ｒ１がＨｅｔ２若しくはＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり；とりわけＲ１の定義中のＨｅｔ２部分がそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する５若しくは６個の環メンバーを有する単環であり、より具体的には、該Ｈｅｔ２部分がそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される２個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する５若しくは６個の環メンバーを有する単環である式（Ｉ）のものである。
【００７７】
化合物の適する一群は、Ｒ１がＨｅｔ１若しくはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲ１の定義中のＨｅｔ１がそれぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；とりわけ、Ｒ１の定義のＨｅｔ１部分が１個若しくはそれ以上の環メンバー上でさらに置換され、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
化合物の適する一群は、Ｒ１がＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル若しくはＨｅｔ１であり、ここでＲ１の定義中の前記Ｈｅｔ１が５若しくは６個の環メンバーを有する単環であり、ここでＨｅｔ１がそれぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；とりわけ、Ｒ１の定義のＨｅｔ１部分が１個若しくはそれ以上の炭素原子上でさらに置換され、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択され；興味深いことにはＲ１が１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環メンバーを有するＨｅｔ１であり、Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−でありかつＲ１２が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
化合物の適する一群は、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで前記Ｈｅｔ１が７ないし１０個の環メンバーを有する二環であり、ここでＨｅｔ１がそれぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；とりわけ、Ｒ１の定義のＨｅｔ１部分が１個若しくはそれ以上の炭素原子上でさらに置換され、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択され、とりわけ、Ｈｅｔ１部分が窒素、イオウおよび酸素から選択される２個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；一局面においてＲ１が最低１個の酸素ヘテロ原子を含有する二環性Ｈｅｔ１であり、Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されかつＲ１２が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
化合物の適する一群は、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで前記Ｈｅｔ１が５ないし１０個の環メンバーを有する飽和二環性基であり、ここでＨｅｔ１がそれぞれ独立に窒素、酸素およびイオウから選択される１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し；とりわけ、Ｒ１の定義のＨｅｔ１部分が１個若しくはそれ以上の炭素原子上でさらに置換され、それにより各置換基がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によっては一若しくは二置換されているアミノおよびジシアンから独立に選択され；好ましくは該置換基がメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびジシアンから選択され；とりわけＨｅｔ１が５ないし８個の環メンバーを含有し；とりわけＨｅｔ１部分が６ないし８個の環メンバーを有し、ここでＨｅｔ１が窒素、イオウおよび酸素から選択される２個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
化合物の興味深い一群は、Ｒ１がＧ若しくはＧ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＧがチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラニル、ピリミジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾイル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、インドリジニル、トリアジニル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピラジニル、チエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、β−カルボリニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキソラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルであり；ここでＧが場合によってはベンゾ縮合されており；ここでＧが１個若しくはそれ以上の環メンバー上で場合によってはさらに置換され；好ましくはＧが場合によっては１個若しくはそれ以上の環メンバー上で置換されているチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
Ｈｅｔ１の定義内の特定の複素環は、１若しくは２個の酸素原子を含有しかつ残存する環原子が炭素原子である未置換の５ないし８員の飽和単環若しくは二環性の複素環、より具体的にはテトラヒドロフランおよびヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フランである。
【００８３】
Ｈｅｔ２の定義内の特定の複素環は、窒素、酸素およびイオウから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する置換若しくは未置換の５員の芳香族単環性複素環、より具体的には置換若しくは未置換チアゾール、置換若しくは未置換オキサゾールおよび置換若しくは未置換イソキサゾールである。Ｈｅｔ２の定義内の前記複素環上の適する置換基はＣ１−４アルキルおよびＮＨ２、より具体的にはＣ１−４アルキルである。
【００８４】
化合物の適する一群は塩としての式（Ｉ）の化合物であり、ここで塩はトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩およびメタンスルホン酸塩から選択され；興味深い塩はトリフルオロ酢酸塩である。
【００８５】
化合物の興味深い一群は、１０、７１および８４から選択される位置で野性型配列（例えばＭ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２）に比較してＨＩＶプロテアーゼ中に最低１個の突然変位を有するＨＩＶ種に対し０．０１ないし１００の範囲の、本明細書に記述される方法により決定される耐性倍数を有する式（Ｉ）の化合物であり；とりわけ１０、７１および８４から選択される最低２個の突然変異がＨＩＶプロテアーゼ中に存在し；とりわけ、該化合物は０．１ないし１００の範囲、より具体的には０．１ないし５０の範囲、適しては０．２ないし３５の範囲の耐性倍数を有する。
【００８６】
化合物の興味深い一群は化合物番号１ないし１０から選択されるものである。式（Ｉ）の化合物は、第ＷＯ  ９５／０６０３０号、同第ＷＯ  ９６／２２２８７号、同第ＷＯ  ９６／２８４１８号、同第ＷＯ  ９６／２８４６３号、同第ＷＯ  ９６／２８４６４号、同第ＷＯ  ９６／２８４６５号および同第ＷＯ  ９７／１８２０５号明細書に記述される手順に類似の手順を使用して一般に製造し得る。
【００８７】
本化合物を作成するための特定の反応手順を下述する。下述される製造法において、反応生成物を媒体から単離してよく、そして、必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製してよい。
【００８８】
【化７】
2005527607.tif 000009
【００８９】
化合物ａ−２は米国特許第５，４８８，１６２号明細書に記述される方法に従って製造した。化合物ａ−４はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２６、１２９３−１２９８（１９８９）に概説される手順に従って製造した。ａ−５を製造するために、ａ−４（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を室温（ＲＴ）でクロロスルホン酸（４．１ｍｌ、０．０６０ｍｏｌ）に添加した。前記反応混合物を窒素のような不活性雰囲気中６０℃で一夜攪拌した。その後、混合物を氷／水中に注いだ。沈殿物を濾過しかつビッキの装置中でトルエンとともに乾燥した（２．１ｇ、収率６０％）。
【００９０】
中間体ａ−４若しくはａ−５（それによりＲ１２はアミノ基である）は、技術既知の反応手順に従ってさらに反応させて、Ｒ１２が置換アミノ基である類似の中間体を製造してもよい。
【００９１】
類似の方法を使用して、式ａ−５の中間体（それによりクロロスルホニル基が４、６若しくは７位にある）を製造してもよい。しかしながら、ベンズイソキサゾル基の５位でのスルホニル基の置換が好ましい。
【００９２】
【化８】
2005527607.tif 000010
【００９３】
スキームＢは式ｂ−４の中間体を作成するための一般的手順であり、そして、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニルメチルであり、Ｒ４がイソブチルであり、Ｒ１２がアミノである式（Ｉ）の化合物について下に例示する。当業者は、類似の手順を適用して式ｂ−４の他の中間体を製造することが可能であろう。
【００９４】
ｂ−１（１．５ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を、塩基としての１ｍｌのトリエチルアミン（ＥＴ３Ｎ）（０．００７５ｍｏｌ）、およびその後１００ｍｌのジクロロメタンのような有機溶媒中のｂ−２（２．０ｇ、０．００６０ｍｏｌ；スキームＦを参照されたい）に室温（ＲＴ）で添加した。他の適する溶媒は酢酸エチル、テトラヒドロフランを包含する。混合物を３時間攪拌しそしてその後水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ溶媒を蒸発させて３．２ｇのｂ−３を生じた。トリフルオロ酢酸のような酸（４．６ｍｌ、０．０６０ｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンのような有機溶媒中のｂ−３（３．２ｇ、０．００６０ｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで３時間攪拌し、そしてその後水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ蒸発させた。残渣をシリカ（溶離液；ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）で精製して１．２ｇのｂ−４を生じた（全体収率：４８％）。
【００９５】
スキームＢで使用した試薬および溶媒は、それらが当業者に既知であるところのそれらの機能的代替物若しくは機能的誘導体により置き換えてもよい。また、攪拌時間、精製および温度のような反応条件を調節して反応条件を至適化してもよい。
【００９６】
【化９】
2005527607.tif 000011
【００９７】
本発明の化合物の興味深い一群について、Ｒ１−Ｏ−は
【００９８】
【化１０】
2005527607.tif 000012
【００９９】
から選択してもよい。
【０１００】
スキームＣ−１は式ｃ−３の化合物を作成するための一般的手順である。ｃ−３の一製造方法は、トリエチルアミンのような塩基の存在下かつジクロロメタンのような適する溶媒中で式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）の中間体ｃ−１と中間体ｃ−２を反応させることを必要とする。この特定の例において、Ｎ−スクシンイミジルを脱離基として使用し、当業者に既知の他の適切な脱離基を使用してもよい。
【０１０１】
当業者は類似の手順を適用して式ｃ−３の他の化合物を製造することが可能であろう。例えば、スキームＣ１にて使用される試薬および溶媒は、それらが当業者に既知であるところのそれらの機能的代替物若しくは機能的誘導体により置き換えてもよい。また、攪拌時間、精製および温度のような反応条件を調節して反応条件を至適化してもよい。
【０１０２】
【化１１】
2005527607.tif 000013
【０１０３】
スキームＣ−２は式ｃ−６の化合物を作成するための一般的手順である。ｃ−６の一製造方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下かつジクロロメタンのような適する溶媒中で中間体ｃ−５を式）（ｃ−４）の中間体と反応させることを必要とする。
【０１０４】
当業者は、類似の手順を適用して、−Ｌ−Ｒ１が中間体ｃ−１およびｃ−４中のものと異なる別の意味するところを有する式１の化合物を製造することが可能であろう。例えば、スキームＧは中間体ｇ−５を製造するための一手順を記述し、ｇ−５はその後式ｂ−４の中間体とさらに反応させ得る。
【０１０５】
【化１２】
2005527607.tif 000014
【０１０６】
中間体ｄ−１は第ＷＯ  ０１／２５２４０号明細書に記述されたとおり製造した。
【０１０７】
５００ｍｇのｄ−２をＲＴで５０ｍｌのジクロロメタンおよび０．１８ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中で攪拌した。その後ｄ−１を添加しかつ混合物をＲＴで一夜攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。シリカ（ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）での精製は３００ｍｇの化合物１（４５％収率）を生じた。
【０１０８】
【化１３】
2005527607.tif 000015
【０１０９】
１７６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（ｅ−１）を５０ｍｌのジクロロメタン中ＲＴで攪拌し；２７０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、そして混合物をＲＴで１時間攪拌した。Ｅ−２を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解しかつ該混合物に一滴ずつ添加し、ＲＴで一夜攪拌し、そしてその後水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。シリカ（ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）での精製は１２０ｍｇの化合物６を生じた（３８％収率）。
【０１１０】
【化１４】
2005527607.tif 000016
【０１１１】
スキームＢ中の中間体ｂ−２に対応する中間体ｆ−２は、イソプロパノールのような適する溶媒中で中間体ｆ−１に式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンを付加することにより製造してもよい。
【０１１２】
スキームＦにおいて、式ｆ−２の鏡像異性的に純粋な化合物は、ｆ−１が鏡像異性的に純粋である場合に得ることができる。ｆ−１が立体異性体の混合物である場合には、ｆ−２もまた立体異性体の混合物よりなるであろう。
【０１１３】
【化１５】
2005527607.tif 000017
【０１１４】
１ｇのナトリウムメトキシドおよび１０ｍｌのトルエンの混合物を窒素雰囲気下０℃で攪拌した。１．９ｇのクロロ酢酸メチル（ｇ−１）および１．１ｇのギ酸メチルの混合物を、温度を５〜１０℃の間に保ちつつ一滴ずつ添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水で洗浄した後に、有機層を乾燥しかつ減圧下で蒸発させて、２−クロロ−３−オキソ−３−プロピオン酸メチルエステル（ｇ−２）を生じた。
【０１１５】
２．４ｇのｇ−２、水２０ｍｌおよび１．７５ｇのチオ尿素の混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、そして０．２５ｇのノリット（ｎｏｒｉｔ）を添加しかつ濾過した。２．５Ｎの水酸化ナトリウムの溶液を中性のｐＨまで濾液に添加した。濾過は１．２３ｇ（４４％）の２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ｇ−３）を生じた。２．１５ｇの亜硝酸イソアミルおよび１０ｍｌのジオキサンの混合物を窒素雰囲気下８０℃で攪拌した。２０ｍｌのジオキサン中の１．２３ｇのｇ−３の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を２時間還流した。室温に冷却した後に３０ｍｌの酢酸エチルを添加した。混合物を塩水で洗浄しかつ乾燥し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカで精製して、０．５４ｇ（４８％）のチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（ｇ−４）を生じる。
【０１１６】
０．５４ｇのｇ−４および１０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を窒素雰囲気下０℃で攪拌した。０．１６ｇの水素化アルミニウムリチウムおよび５ｍｌのエーテルの混合物を一滴ずつ添加した。０℃で１時間後に水および２０％水酸化ナトリウムを添加し、そして３０分の間攪拌した。混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、そして溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去して０．３ｇ（６９％）のチアゾル−５−イル−メタノール（ｇ−５）を生じた。
【０１１７】
【化１６】
2005527607.tif 000018
【０１１８】
スキームＨはアセトアミド置換ベンズイソキサゾールの特定の一製造方法を描く。上述されたところの手順に従って若しくはそれに類似に製造した中間体ｈ−１を、式ｈ−２のアミドを得るために、トリエチルアミンのような塩基の存在下かつ１，４−ジオキサンのような溶媒中で塩化クロロアセチル若しくは機能的類似物と反応させてもよい。前記中間体ｈ−２は、式ＮＲａＲｂ（それによりＲａおよびＲｂは変動可能なＲ１２中のアミノ基上の可能な置換基と定義される）のアミンとさらに反応させ得る。
【０１１９】
前述の製造法で使用される多数の中間体および出発原料は既知化合物である一方、他者は前記若しくは類似の化合物の製造の技術既知の方法論に従って製造しうる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、スキームＪに描かれるところの方法に従って製造してもよい。
【０１２１】
【化１７】
2005527607.tif 000019
【０１２２】
ベンズイソキサゾール誘導体ｊ−１をクロロスルホン酸と反応させてよく、そしてその後塩化チオニルと反応させて中間体ｊ−２を生じうる。前記中間体ｊ−２は中間体ｊ−３とさらに反応させて、ＰＧが例えばｔ−ブチルオキシカルボニルのような適する保護基を意味する中間体ｊ−４を生じうる。前記反応は例えば２−メチルテトラヒドロフランのような適する溶媒中かつ場合によってはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に実施してよい。
【０１２３】
その後、中間体ｊ−４を、エタノール中２−メチルテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下にメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）のような適する試薬と反応させてそれにより中間体ｊ−５およびｊ−６を生じうる。
【０１２４】
中間体ｊ−５およびｊ−６は式ＨＮ（Ｒ５）Ａ−Ｒ６の化合物でさらに誘導体化して脱保護反応後に中間体ｊ−７を生じうる。中間体ｊ−７はその後、トリエチルアミンのような適する塩基の存在下かつ場合によってはＥＤＣ若しくはｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下、かつジクロロメタンのような適する溶媒中で式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）の中間体と反応させ、かように式（Ｉ）の化合物である化合物ｊ−８を得てよい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもまたよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸のようなペルオキシ酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適する溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいかなるサブグループも、ＨＩＶプロテアーゼ酵素のようなレトロウイルスのプロテアーゼ酵素の阻害剤として活性である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいかなるサブグループも、変異体ＨＩＶプロテアーゼ酵素、より具体的には耐性変異体ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対し活性である。
【０１２７】
薬物に対するＨＩＶプロテアーゼ酵素の「感受性」あるいは「耐性」の基準は、商業的に入手可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤により設定される。上で説明されたとおり、既存の商業的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、患者中のＨＩＶウイルスの一集団に対して長期の間に有効性を失うかもしれない。その理由は、特定の一ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の存在の圧下で、ＨＩＶウイルスの既存の集団、通常は主として野性型ＨＩＶプロテアーゼ酵素がその同一のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対しはるかにより少なく感受性である多様な変異体に突然変異することである。この現象が起こる場合、それは耐性変異体について語る。それらの変異体がその特定の一ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対してのみならずしかしまた複数の他の商業的に入手可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対してもまた耐性である場合、それは多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼについて語る。特定の一ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対するある変異体の耐性の一表現方法は、野性型ＨＩＶプロテアーゼに対する前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０を上回る変異体ＨＩＶプロテアーゼに対する前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のＥＣ５０の間の比を作成することである。前記比は耐性倍数（ＦＲ）ともまた呼ばれる。
【０１２８】
診察室に存在する変異体の多くは、サキナビル、インジナビル、リトナビルおよびネルフィナビルのような商業的に入手可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対し１００若しくはそれ以上の耐性倍数を有する。ＨＩＶプロテアーゼ酵素の臨床的に関連する変異体は、コドン位置１０、７１および／若しくは８４の突然変異を特徴とし得る。こうした臨床上関連する変異体ＨＩＶプロテアーゼの例を表２に下に列挙する。
【０１２９】
本発明の化合物若しくはそれらのいかなるサブグループも、最低１種およびいくつかの場合には広範な臨床的に関連する変異体ＨＩＶプロテアーゼに対し０．０１と１００との間の範囲にわたる耐性倍数を示す。式（Ｉ）の化合物の特定の一群は、０．１と１００との間の範囲にわたる、適しては０．１と５０との間の範囲にわたる、およびより適しては０．１と３０との間の範囲にわたる最低１種の変異体ＨＩＶプロテアーゼに対する耐性倍数を示す式（Ｉ）の化合物である。０．１と２０との間の範囲にわたる最低１種の変異体ＨＩＶプロテアーゼに対する耐性倍数を示す式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深く、そして、０．１と１０との間の範囲にわたる最低１種の変異体ＨＩＶプロテアーゼに対する耐性倍数を示す式（Ｉ）の化合物がなおより興味深い。
【０１３０】
それらの好都合な薬理学的特性、とりわけ広範な変異体プロテアーゼ酵素、例えば変異体ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの活性のため、本発明の化合物は、ＨＩＶにより感染した個体の治療において、およびこれらの個体の予防に有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在がプロテアーゼ酵素により媒介されるか若しくはそれに依存するウイルスに感染した温血動物の治療で有用でありうる。本発明の化合物で予防若しくは治療しうる状態、とりわけＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した状態は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶ媒介性痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患を包含する。
【０１３１】
従って、本発明の化合物若しくはそれらのいかなるサブグループも上述の状態に対する医薬として使用しうる。医薬としての前記使用若しくは治療方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、とりわけＨＩＶ−１に関連した状態と闘うのに有効な量の本発明の化合物の、レトロウイルスに感染した哺乳動物、とりわけＨＩＶに感染した哺乳動物への全身投与を含んでなる。結果として、本発明の化合物は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態を治療するのに有用な医薬、とりわけ耐性若しくは他の変異体ＨＩＶウイルスに感染した患者を治療するのに有用な医薬の製造において使用し得る。
【０１３２】
好ましい一態様において、本発明は、哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症若しくは疾患、とりわけＨＩＶ−１感染症を治療する若しくはそれと闘うための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいかなるサブグループの使用にも関する。従って、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれらの一サブグループをそれの必要な哺乳動物に投与することを含んでなる、多剤耐性レトロウイルス感染に関連する疾患の治療方法にも関する。
【０１３３】
別の好ましい態様において、本発明は、レトロウイルス、とりわけＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における、変異体プロテアーゼ、耐性変異体プロテアーゼおよび多剤耐性変異体プロテアーゼを包含する前記レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）若しくはそのいかなるサブグループの使用にも関する。
【０１３４】
別の好ましい態様において、本発明は、変異体レトロウイルスの複製、耐性変異体レトロウイルスの複製、および多剤耐性変異体レトロウイルスの複製、とりわけＨＩＶ−１複製を包含するレトロウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）若しくはそのいかなるサブグループの使用にも関する。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶを含有するか若しくはＨＩＶに曝露されることが期待されるｅｘ  ｖｉｖｏサンプルの阻害における使用も見出しうる。これゆえに、本化合物は、ＨＩＶを含有するかまたはＨＩＶを含有する若しくはそれに曝露されることが疑われる体液サンプル中に存在するＨＩＶを阻害するのに使用しうる。
【０１３６】
また、ある抗レトロウイルス化合物および本発明の化合物の組合せを医薬として使用し得る。従って、本発明はまた、レトロウイルス感染症の治療、とりわけ多剤耐性レトロウイルスへの感染症の治療における同時、別個若しくは連続的使用のための組合せ製剤としての（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。従って、ＨＩＶ感染症、または後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）若しくはＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染に関連する感染症および疾患と闘う若しくはそれらを治療するため、本発明の化合物を、例えば、例えばデキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６のような結合阻害剤；例えばＴ２０、Ｔ１２４９、５−へリックス、Ｄ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１のような融合阻害剤；例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（ビシクラムス（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））、ＴＡＫ７７９のような補助受容体結合阻害剤；ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、例えばホスカルネットおよびプロドラッグのようなＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、ＤＰＣ  ８１７のようなヌクレオシドＲＴＩ；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル）のようなヌクレオチドＲＴＩ；例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、（ダピビリン）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、ＵＣ  ７８２、カプラビリン、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−１３６６、ＴＳＡＯ、４’’−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８のようなＮＮＲＴＩ；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＲＮアーゼＨ阻害剤；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴ阻害剤；例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０のような組込み酵素阻害剤；例えばアンプレナビルおよびプロドラッグ  ＧＷ９０８、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ１１４、マスリン酸、Ｕ−１４０６９０のようなプロテアーゼ阻害剤；例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤とともに共投与してよい。
【０１３７】
該組合せは、いくつかの場合は相乗効果を提供し、それによりウイルスの感染性およびその関連した症状が予防され、実質的に低下され、若しくは完全に排除されうる。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を軽減する、それらと闘う若しくは排除するために、免疫調節剤（例えばブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンαおよびナルトレキソン）、抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカイン調節物質、ケモカイン若しくはそれらの受容体（例えばＣＣＲ５）またはホルモン（例えば成長ホルモン）とともに投与してもまたよい。多様な製剤でのこうした併用療法は相互と同時に、連続して若しくは独立に投与してよい。あるいはこうした組合せは単一製剤として投与してもよく、それにより有効成分は該製剤から同時に若しくは別個に放出される。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、個体への該薬物の適用後の代謝の調節物質とともに投与してもよい。これらの調節物質はチトクロームＰ４５０のようなチトクロームでの代謝を妨害する化合物を包含する。いくつかの調節物質はチトクロームＰ４５０を阻害する。チトクロームＰ４５０の数種のイソ酵素が存在することが知られており、その１種がチトクロームＰ４５０  ３Ａ４である。リトナビルはチトクロームＰ４５０を介する代謝の調節物質の一例である。多様な製剤でのこうした併用療法は相互と同時に、連続して若しくは独立に投与してよい。あるいはこうした組合せは単一製剤として投与してもよく、それにより有効成分は該製剤から同時に若しくは別個に放出される。こうした調節物質は本発明の化合物と同一の若しくは異なる比で投与してよい。好ましくは、本発明の化合物に対するこうした調節物質の重量比（調節物質：本発明の化合物）は１：１であるか若しくはより小さく、より好ましくは、該比は１：３であるか若しくはより小さく、適しては、該比は１：１０であるか若しくはより小さく、より適しては該比は１：３０であるか若しくはより小さい。
【０１４０】
本化合物は、従って、それ自身、相互との混合状態で、若しくは製薬学的製剤の形態で医薬として動物、好ましくは哺乳動物、およびとりわけヒトで使用し得る。
【０１４１】
従って、本発明は、通例の製薬学的に無害の賦形剤および補助物質に加えて、有効成分として有効用量の式（Ｉ）の化合物の最低１種を含有する製薬学的製剤に関する。該製薬学的製剤は通常０．１ないし９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。該製薬学的製剤は当業者にそれ自身既知の様式で製造し得る。この目的上、１種若しくはそれ以上の固体若しくは液体の製薬学的賦形剤および／若しくは補助物質と一緒の、ならびに所望の場合は他の製薬学的有効成分と組合せの式（Ｉ）の化合物の最低１種を適する投与形態若しくは投薬形態にもたらし、それらをその後、ヒトの医学若しくは獣医学において医薬として使用し得る。
【０１４２】
本発明の化合物を含有する医薬は、経口で、非経口で、例えば静脈内で、直腸で、吸入により、若しくは局所で投与し得、好ましい投与は個々の症例、例えば治療されるべき障害の特定の経過に依存する。経口投与が好ましい。
【０１４３】
当業者は、彼の専門家の知識に基づき、所望の製薬学的製剤に適する補助物質を熟知している。溶媒は別にして、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の有効成分担体、抗酸化剤、分散助剤、乳化剤、消泡剤、香味矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための作用物質、緩衝物質若しくは着色剤もまた有用である。
【０１４４】
経口投与の形態のためには、本発明の化合物を、賦形剤、安定剤若しくは不活性希釈剤のような適する添加物と混合し、そして通例の方法によって錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性若しくは油性溶液のような適する投与形態にする。適する不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖若しくはデンプン、とりわけトウモロコシデンプンである。この場合、製造は乾燥および湿式双方の顆粒として実施し得る。適する油性賦形剤若しくは溶媒は、ヒマワリ油若しくはタラ肝油のような植物性若しくは動物性油である。水性若しくはアルコール性溶液に適する溶媒は水、エタノール、糖溶液若しくはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態のさらなる補助物質として有用である。
【０１４５】
皮下若しくは静脈内投与のためには、所望の場合は可溶化剤、乳化剤若しくはさらなる補助物質のようなそれに通例の物質とともにの有効成分を溶液、懸濁剤若しくは乳剤にする。式（Ｉ）の化合物はまた凍結乾燥もし得、そして得られた凍結乾燥物は例えば注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）若しくは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）製剤の製造にも使用し得る。適する溶媒は、例えば水、生理学的生理的食塩水溶液若しくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、加えてまたブドウ糖若しくはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは挙げられた多様な溶媒の混合物である。
【０１４６】
エアゾル剤若しくはスプレー剤の形態での投与に適する製薬学的製剤は、例えば、エタノール若しくは水のような製薬学的に許容できる溶媒またはこうした溶媒の混合物中の式（Ｉ）の化合物若しくはそれらの生理学的に耐えられる塩の溶液、懸濁剤若しくは乳剤である。必要とされる場合は、該製剤はまた付加的に界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の製薬学的補助物質ならびに噴射剤も含有し得る。こうした製剤は、通例およそ０．１から５０％まで、とりわけおよそ０．３から３重量％までの濃度で有効成分を含有する。
【０１４７】
製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒も、製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を向上させるかもしれない。水性組成物の製造において、主題の化合物の付加塩がそれらの増大された水溶解性により明らかにより適する。
【０１４８】
適切なシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）または、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１個若しくはそれ以上がＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル若しくはイソプロピル、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、とりわけヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル若しくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、とりわけカルボキシメチル若しくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル、とりわけアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル若しくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけカルボキシメトキシプロピル若しくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、とりわけ２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。とりわけ、錯体形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／若しくは可溶化剤としてβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびにとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が注目に値する。
【０１４９】
混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１５０】
シクロデキストリン若しくはその誘導体とともにの本化合物の興味深い一処方方法が第ＥＰ−Ａ−７２１，３３１号明細書に記述されている。その中に記述される製剤は抗真菌性の有効成分であるとは言え、それらは本発明の化合物の処方のために等しく興味深い。その中に記述される製剤は経口投与にとりわけ適し、かつ、有効成分としての抗真菌薬、可溶化剤としての十分な量のシクロデキストリン若しくはその誘導体、大量の液体担体としての水性酸性媒体、および組成物の製造を大きく簡素化するアルコール性補助溶媒を含んでなる。前記製剤はまた、製薬学的に許容できる甘味料および／若しくは香料を添加することにより、より味よくすることもできる。
【０１５１】
製薬学的組成物中での本発明の化合物の溶解性を高める他の便宜的方法は、第Ｗ０−９４／０５２６３号、同第ＷＯ  ９８／４２３１８号明細書、第ＥＰ−Ａ−４９９，２９９号明細書および第ＷＯ  ９７／４４０１４号明細書（全部は引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【０１５２】
より具体的には、本化合物は、治療上有効な量の、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んでなる固体分散体よりなる粒子を含んでなる製薬学的組成物に処方してもよい。
【０１５３】
「固体分散体」という用語は、１成分が他の成分（１種若しくは複数）を通じてより多く若しくはより少なく均一に分散されている、最低２成分を含んでなる固体状態（液体若しくは気体状態に反して）にある系を定義する。成分の前記分散体は、該系が熱力学で定義されるところの一相を通じて化学的かつ物理的に均一若しくは均質であるかまたはその一相よりなるようであり、こうした固体分散体は「固体溶液」と称される。固体溶液は、その中の成分が、それらが投与される生物体にとって通常容易に生物学的に利用可能であるため、好ましい物理的系である。
【０１５４】
「固体分散体」という用語はまた、固体溶液より全体により少なく均質である分散体も含んでなる。こうした分散体は、一相を通じて化学的かつ物理的に均一でないかまたは１以上の相を含んでなる。
【０１５５】
粒子中の水溶解性ポリマーは、便宜的には、２０℃の溶液で２％水性溶液に溶解される場合に１ないし１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有するポリマーである。
【０１５６】
好ましい水溶解性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちＨＰＭＣである。約０．８から約２．５までのメトキシ置換度および約０．０５から約３．０までのヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣが一般に水溶解性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の数の平均を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドのモル数の平均を指す。
【０１５７】
上で定義されたところの粒子は、最初に成分の固体分散体を製造すること、および次に場合によってはその分散体を粉砕若しくは微粉砕することにより製造し得る。溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための多様な技術が存在し、溶融押出が好ましい。
【０１５８】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を維持するのに十分な量でその表面上に吸着された表面修飾剤を有するナノ粒子の形態に本化合物を処方することがさらに便宜的でありうる。有用な表面修飾剤は、抗レトロウイルス薬の表面に物理的に付着するがしかし該抗レトロウイルス薬に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。
【０１５９】
適する表面修飾剤は、好ましくは既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択し得る。こうした賦形剤は、多様なポリマー、低分子量オリゴマー、天然の産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面修飾剤は非イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。
【０１６０】
本化合物のなお別の興味深い処方方法は、便宜的に製造し得かつ経口投与のための製薬学的投薬形態を製造するのに適する、それにより本化合物が親水性ポリマー中に取り込まれる製薬学的組成物、およびこの混合物をコート薄膜として多くの小型ビーズの上に塗布して従って十分な生物学的利用率を生じることを必要とする。
【０１６１】
前記ビーズは、（ａ）中心の丸められたすなわち球形のコア、（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウイルス薬のコーティング薄膜、ならびに（ｃ）シールコーティングポリマー層を含んでなる。
【０１６２】
該ビーズのコアとしての使用に適する素材は多様であるが、但し前記素材は製薬学的に許容できかつ適切な寸法および堅さを有する。こうした素材の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、および糖、ならびにそれらの誘導体である。
【０１６３】
投与経路は、被験体の状態、併用薬などに依存しうる。
【０１６４】
本発明の別の局面は、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶの増殖若しくは双方を阻害する潜在的医薬の能力を決定するための検査若しくはアッセイにおける標準若しくは試薬としての使用に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなるキット若しくは容器に関する。本発明の本局面は製薬学的研究プログラムにおいてその使用を見出しうる。
【０１６５】
本発明の化合物は、ＨＩＶのような耐性を発生する疾患の臨床管理における既知の組換えアッセイのような表現型耐性モニタリングアッセイで使用し得る。とりわけ有用な耐性モニタリング系はアンチバイログラム［Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ］ＴＭとして知られる組換えアッセイである。アンチバイログラム［Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ］ＴＭは、本発明の化合物に対する感受性、とりわけウイルス感受性を測定し得る高度に自動化されたハイスループットの第二世代の組換えアッセイである。（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ、ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ、Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖら  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８；４２（２）：２６９−２７６（引用することにより組み込まれる））。
【０１６６】
興味深いことに、本発明の化合物は、前記化合物が増大された組織保持および半減期を有するような局在化した部位への共有結合を形成することが可能な化学的に反応性の部分を含んでもよい。本明細書で使用されるところの「化学的に反応性の基」という用語は共有結合を形成することが可能な化学基を指す。反応基は一般に水性環境中で安定であることができ、また、通常はそれにより例えばアルブミンのような血液成分上の標的部位のアミノ基、ヒドロキシ若しくはチオールのような官能性と共有結合を形成することが可能なカルボキシ、ホスホリル、あるいはエステル若しくは混合無水物、またはイミデート、またはマレイミデートのいずれかのような慣習的アシル基であることができる。本発明の化合物はマレイミド若しくはその誘導体に結合して複合物を形成させてもよい。
【０１６７】
投与されるべき本化合物若しくはそれらの生理学的に耐えられる塩（１種若しくは複数）の用量は個々の症例に依存し、そして、通例として、至適の効果のため個々の症例の状態に適合されるべきである。従って、それはもちろん、治療若しくは予防のために各症例で使用される投与頻度ならびに化合物の効力および作用時間に、しかしまた感染症および症状の性質および重症度、ならびに治療されるべきヒト若しくは動物の性、齢、体重、併用薬および個体の応答性、ならびに該治療が急性であるか若しくは予防的であるかどうかに依存する。通例は、体重およそ７５ｋｇの患者への投与の場合の式（Ｉ）の化合物の１日用量は１ｍｇないし１ｇ、好ましくは３ｍｇないし０．５ｇである。用量は、個々の用量の形態で投与し得るか、または数個の、例えば２、３若しくは４個の個別の用量に分割し得る。
【０１６８】
以下の表は、上の反応スキームの１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０１６９】
【表１】
2005527607.tif 000020
【０１７０】
【表２】
2005527607.tif 000021
【０１７１】
抗ウイルス分析：
本発明の化合物を細胞アッセイで抗ウイルス活性について検査した。該アッセイは、これらの化合物が野性型の実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対し強力な抗ＨＩＶ活性を表したことを示した。該細胞アッセイは以下の手順に従って実施した。
細胞アッセイの実験方法：
ＨＩＶ若しくは疑似感染ＭＴ４細胞を多様な濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時において、阻害剤の非存在下の対照培養物中では、複製したウイルスによって全てのＨＩＶ感染細胞が殺されていた。細胞生存率を、生存細胞のミトコンドリア中でのみ紫色の水不溶性のホルマザンに転化される黄色の水溶解性テトラゾリウム色素ＭＴＴの濃度を測定することにより測定する。イソプロパノールでの生じるホルマザン結晶の可溶化に際して、溶液の吸光度を５４０ｎｍでモニターする。該値は、５日のインキュベーションの完了時に培養物中に残存する生存細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性をウイルスに感染した細胞でモニターし、そしてＥＣ５０およびＥＣ９０として表した。これらの値はウイルスの細胞病理学的影響から細胞のそれぞれ５０％および９０％を保護するのに必要とされる化合物の量を表す。化合物の毒性を疑似感染細胞で測定し、そして細胞の増殖を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度を表すＣＣ５０として表した。選択性指数（ＳＩ）（比ＣＣ５０／ＥＣ５０）は阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果を例えばｐＥＣ５０若しくはｐＣＣ５０値として報告する場合は常に、該結果はそれぞれＥＣ５０若しくはＣＣ５０として表される結果の負の対数として表される。
【０１７２】
これらの化合物のＳＩは約４００と２８０００以上までの間の範囲にわたる。
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増大する出現のため、本化合物を、いくつかの突然変異をもつ臨床で単離されたＨＩＶ株（表２および３）に対するそれらの効力について試験した。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビルのような現在商業的に入手可能な薬物に対する多様な程度の表現型の交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０１７３】
【表３】
2005527607.tif 000022
【０１７４】
結果：
本化合物の広域スペクトル活性の尺度として、ＦＲ＝ＥＣ５０（変異体株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）として定義したフォールドレジスタンス（ＦＲ）を決定した。表３は耐性倍数に関しての抗ウイルス試験の結果を示す。この表でみられ得るとおり、本化合物は広範な変異体株の阻害において有効である。すなわち、欄Ａは変異体Ａに対するＦＲ値、欄Ｂ：変異体Ｂに対するＦＲ、欄Ｃ：変異体Ｃに対するＦＲ、欄Ｄ：変異体Ｄに対するＦＲ、欄Ｅ：変異体Ｅに対するＦＲ、欄Ｆ：変異体Ｆに対するＦＲ。毒性（Ｔｏｘ）は疑似トランスフェクト細胞で測定されたところのｐＣＣ５０値として表す。欄ＷＴは野性型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０値を表す。
【０１７５】
【表４】
2005527607.tif 000023
【０１７６】
腸吸収についてのＣａｃｏ−２浸透性アッセイ
多様な化合物の浸透性を、それにより細胞継代数３２と４５との間のＣａｃｏ−２細胞を２４ウェルのトランスウェル（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）細胞培養プレート中で２１ないし２５日間増殖させる、Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓら（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓら（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ、１６６、４５−５４）により記述されたところのＣａｃｏ−２試験プロトコルに従って評価する。細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することにより確認する。該試験はｐＨ７．４および１００μＭのドナー化合物濃度で実施する。
多様なｐＨレベルでの水溶解性
熱力学的条件下の模擬胃腸溶液中での平衡溶解性は胃および腸の多様な部分での化合物の溶解性プロファイルの良好な指標である。模擬胃液（ＳＧＦ）（ペプシンを含まない）を１．５のｐＨに設定する。模擬腸液（ＳＩＦ）（胆汁塩を含まない）はｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ７およびｐＨ７．５に設定する。実験プロトコルは９６ウェル平底マイクロプレートを使用し、その中で１ｍｇの化合物をウェルあたりに添加し（メタノール中のストック溶液）かつ乾固まで蒸発させる。化合物をＳＩＧおよびＳＩＦに再溶解しそして水平振とう装置上３７℃で一夜インキュベートする。濾過後に化合物濃度をＵＶ分光測光法により測定する。
ラットおよびイヌにおける経口利用率
選択した化合物の経口利用率を、第一に雄性および雌性ラットで、ならびに第二に雄性および雌性イヌでの標準の一組の動的（ｋｉｎｅｔｉｃ）実験で評価した。化合物はＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００若しくは水中４０％シクロデキストリン（ＣＤ４０％）中２０ｍｇ／ｍｌの溶液若しくは懸濁液として処方した。ラットにおける大部分の実験について、３投与群、すなわち１／ＤＭＳＯ製剤を使用する２０ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内投与；２／ＰＥＧ４００製剤を使用する２０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、および３／シクロデキストリン製剤を使用する２０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、を形成した。イヌにおいては経口投与経路のみを使用した。投与後定期的な時間間隔で血液をサンプリングし、そしてＬＣ−ＭＳ生物分析法を使用して血清中の薬物濃度を測定した。血清濃度は１０ｍｇ／ｋｇに正規化後にｎｇ／ｍｇで表した。下で、３０分および３時間の血清濃度が吸収の程度（３０分）および排泄の速度（１８０分）を反映しているために、これらの値を列挙する。ラットにおける経口の生物学的利用率はＤＭＳＯおよびＰＥＦ製剤（上を参照されたい）を使用して検査した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与後の血清濃度は、３０分で１０．２ｎｇ／ｍｌ（ＤＭＳＯ）および２２．２ｎｇ／ｍｌ（ＰＥＧ）であった。１０ｍｇ／ｋｇの用量（ＤＭＳＯ製剤）の腹腔内吸収は、投与後３０分で２０７６ｎｇ／ｍｌおよび投与後１８０分で２０８ｎｇ／ｍｌであった。
全身の生物学的利用率の促進（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）
記述された型の化合物（プロテアーゼ阻害剤）で、代謝分解過程の阻害が、肝における初回通過代謝および血漿からの代謝的消失を低下させることにより全身の利用率を顕著に増大させ得ることが知られている。この「促進」原理は臨床の設定で薬物の薬理学的作用に適用し得る。この原理はまた、Ｃｙｔ−ｐ４５０代謝酵素を阻害する化合物の同時投与によりラット若しくはイヌの双方でも探究し得る。既知の阻害剤は例えばリトナビルおよびケトコナゾールである。
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）若しくはα−１酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質が多くの薬物を結合してそれらの化合物の有効性の可能な低下をもたらすことが知られている。本化合物がこの結合により有害に影響を及ぼされるかどうかを決定するために、該化合物の抗ＨＩＶ活性をヒト血清の存在下で測定し、かようにプロテアーゼ阻害剤のそれらのタンパク質への結合の影響を評価した。
【０１７７】
ＭＴ４細胞を０．００１〜０．０１  ＣＣＩＤ５０（細胞あたりの５０％の細胞培養物の感染性用量、ＣＣＩＤ５０）の感染多重度（ＭＯＩ）でＨＩＶ−１  ＬＡＩに感染させる。１時間のインキュベーション後に細胞を洗浄し、そして１０％ＦＳＣ（ウシ胎児血清）、１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧ（α１−酸性糖タンパク質）、１０％ＦＣＳ＋４５ｍｇ／ｍｌ  ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）若しくは５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下に該化合物の連続希釈物を含有する９６ウェルプレートにプレーティングする。５若しくは６日のインキュベーション後に、細胞生存率を測定すること若しくはＨＩＶ複製のレベルを定量することによりＥＣ５０（細胞に基づくアッセイにおける５０％有効濃度）を計算する。細胞生存率は上述されたアッセイを使用して測定する。１０％ＦＣＳ若しくは１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧの存在下に該化合物の連続希釈物を含有する９６ウェルプレートに、ＨＩＶ（野性型若しくは耐性株）およびＭＴ４細胞をそれぞれ２００〜２５０  ＣＣＩＤ５０／ウェルおよび３０，０００細胞／ウェルの最終濃度まで添加する。５日のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後に、テトラゾリウム比色的ＭＴＴ（臭化３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）法（Ｐａｕｗｅｌｓら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８８、２０、３０９３２１）により細胞の生存率を測定する。
製剤
有効成分（式（Ｉ）の化合物の場合）をエタノール、メタノール若しくはジクロロメタンのような有機溶媒、好ましくはエタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解した。ビニルアセテートとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的には５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール  ジクロロメタンのような有機溶媒に溶解した。適してはポリマーはエタノールに溶解した。ポリマーおよび化合物の溶液を混合しそしてその後噴霧乾燥した。化合物／ポリマーの比は１／１ないし１／６から選択した。中間範囲は１／１．５および１／３であった。適する比は１／６であった。噴霧乾燥した粉末（固体分散体）をその後投与のためカプセルに充填する。１カプセル中の薬物負荷量は使用されるカプセルの大きさに依存して５０と１００ｍｇとの間の範囲にわたる。
フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
１００ｇの有効成分（式（Ｉ）の化合物の場合）、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物をよく混合し、そしてその後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過した。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加した。全体をよく混合しかつ錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれは１０ｍｇの有効成分を含んでなった。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮着色懸濁液を添加し、そして全体を均質化した。コーティング装置中で、かように得られた混合物で錠剤核を被覆した。
【国際調査報告】
2005527607.tif 000028
2005527607.tif 000029
2005527607.tif 000030
2005527607.tif 000031