(57)【要約】ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示され、これは、雄性および雌性の両方における種々の性ホルモン関連状態の処置において有用性を有する。薬学的に受容可能なキャリアとともに本発明の化合物を含む組成物、ならびにゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要のある被験体において、ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズするためのそれらの使用に関する方法もまた開示される。ゴナドトロピン放出ホルモンレセプター（ＧｎＲＨ）アンタゴニストとしての１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンが提供される。
2005500352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005500352.tif 000025
を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ａは、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２またはＲ５であり；
Ｙは、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２、Ｒ４またはＲ５であり；
但し、ＡまたはＹの１つが、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２であるが、ＡおよびＹの両方が、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２であることはなく；
Ｂは、Ｒ４または−Ｘ−Ｒ５であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）（＝ＮＲ９）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１０、もしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、単素環、置換単素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；または
Ｒ３ａおよび該Ｒ３ａが結合する炭素は、Ｒ１および該Ｒ１が結合する窒素と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１０は、水素、アルキル、または置換アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ａが−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが−Ｘ−Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが直接結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｏまたは−Ｓ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の化合物であって、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキル、または置換複素環アルキルである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５が、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要のある被験体において、該ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
性ホルモンに関連する状態を処置する必要のある被験体において、該性ホルモンに関連する状態を処置する方法であって、該方法は、請求項１０に記載の有効量の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記性ホルモンに関連する状態が、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または性腺刺激細胞下垂体腺腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記性ホルモンに関連する状態が、エンドメトリオーシス、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維症または性的早熟である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
妊娠を予防することを必要とする被験体において、妊娠を予防するための方法であって、該方法は、請求項１０に記載の有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、短い身長、または睡眠障害を処置する必要のある被験体において、該エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、短い身長、または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項１０に記載の有効量の薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府に助成された研究または開発に関する記述）
本明細書中に記載される研究の部分的な資金を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって提供される助成金番号Ｒ４３−ＨＤ３８６２５の下で、米国政府によって提供された。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、および障害を処置する必要のある温血動物へのこのようなアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の説明）
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られている）は、ヒト生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、そして下垂体に対して、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するよう作用する。下垂体から放出されたＬＨは、男性および女性の両方において、性腺ステロイド産生の調節を担う一方、ＦＳＨは、男性における精子形成および女性における小胞成長を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の関係で、ＧｎＲＨに対する合成性アンタゴニストおよびアゴニストへの関心がよせらされている。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されている。このようなアゴニストは、脳下垂体ゴナドトロピンにおいてＧｎＲＨレセプターに結合し、それによって、ゴナドトロピンの合成および放出を誘導することにより機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性的投与は、ゴナドトロピンを枯渇させ、そしてその後このレセプターをダウンレギュレートし、一定期間の後に（例えば、慢性的投与の開始後２〜３週間のオーダーで）ステロイドホルモンを抑制する。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、初期からのゴナドトロピンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたり、最も注目を受けた。今日まで、このようなアンタゴニストの臨床使用に対する主要な障害のいくつかは、それらの比較的低いバイオアベイラビリティおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用である。しかし、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチドアンタゴニストが報告されているが、それらは依然として、限定されたバイオアベイラビリティに起因して、持続送達経路（例えば、皮下注射または経鼻噴霧）を通じて送達されなければならない。
【０００６】
ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限の観点から、多くの非ペプチド化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するための、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し（公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／２１７０４、９８／５５４７９、９８／５５４７０、９８／５５１１６、９８／５５１１９、９７／２１７０７、９７／２１７０３、および９７／２１４３５も同様である）；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９６／３８４３８は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／１４６８２、９７／１４６９７、および９９／０９０３３は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／４４０３７、９７／４４０４１、９７／４４３２１、および９７／４４３３９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ  ＷＯ９９／３３８３１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野で大きな前進がなされているが、当該分野において、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が残っている。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えば性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの使用に関連する方法に対する必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡潔な要旨）
簡単にいうと、本発明は、概して、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用の方法ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2005500352.tif 000003
を有する化合物（それらの立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）である。ここで、Ａ、Ｂ、およびＹは、以下に記載される通りである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療用途にわたって有用性を有し、そして男性および女性の両方、ならびに一般的には哺乳動物（本明細書中で、「被験体」としても呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮フィブロイド、多嚢胞卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺、乳房、および卵巣の癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、体外授精のような補助的生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低い身長の処置のための添加物として、および全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。この化合物はまた、子宮内膜症、繊維症の処置のためにアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲストゲンとの組み合わせで有用であり、子宮フィブロイドの処置のためにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの組み合わせで有用である。さらに、この化合物は、カルシウム、ホスフェート、および骨の代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨の損失または性機能低下症候群（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロン、および／またはアンドロゲンと組み合わせて使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて本発明の１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照することで明らかである。この目的のためにより詳細に特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物を記載する種々の参考文献が、本明細書中に示され、そしてこれらは各々、それらの全体が参考として本明細書により援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、概して、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2005500352.tif 000004
を有する（それらの立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）。ここで：
Ａは、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２またはＲ５であり；
Ｙは、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２、Ｒ４またはＲ５であり；
但し、ＡまたはＹの１つ（両方ではない）は、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎＮＲ１Ｒ２であり；
Ｂは、Ｒ４または−Ｘ−Ｒ５であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたは直接結合であり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）、もしくは−Ｃ（ＮＲ６Ｒ７）（＝ＮＲ９）であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらに結合する窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同じかまたは異なり、そして各々の場合、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１０、もしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらに結合する炭素原子と一緒になって単素環、置換単素環、複素環、もしくは置換複素環を形成するか；
またはＲ３ａおよびそれに結合する炭素は、Ｒ１およびそれに結合する窒素一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、そして、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１０は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、上記用語は、以下の意味を有する。
【００１６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、非環式または環式、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で、「単素環式」または「単素環式環」と呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１７】
「アリール」は、フェニルまたはナフチニルのような、芳香族炭素環式部分を意味する。
【００１８】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部分で置換されたアルキル（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、５〜１０員の芳香族複素環式環を意味し、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの炭素原子を含む（単環式環系および二環式環系の両方を含む）。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００２０】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）を意味する。
【００２１】
「複素環」（本明細書中で、「複素環式環」とも呼ばれる）は、飽和されているか、不飽和であるか、または芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る）、４〜７員の単環式、または７〜１０員の二環式の、複素環式環（上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式環を含む）を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を通じて結合され得る。複素環は、上で定義されたようなヘテロアリールを含む。従って、上で列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２２】
「複素環アルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が複素環で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）を意味する。
【００２３】
「単素環」（本明細書中で、「単素環式環」とも呼ばれる）は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（しかし、芳香族でない）の炭素環式環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなど）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換された、上記の基のいずれか（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、単素環、複素環、および／または複素環式アルキル）を意味する。オキソ置換（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換された１つ以上の上記基が置換される場合、本発明の関係において「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。加えて、上記置換基はさらに、上記置換基の１つ以上で置換され得る（その結果、この置換基は、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環、または置換複素環式アルキルである）。この文脈において、ＲａおよびＲｂは、同じかまたは異なり得、そして独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり得る。
【００２５】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００３０】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を通じて結合した１つまたは２つの部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３１】
Ａ、ＢおよびＹの選択に依存して、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（ＩＩ）〜（ＩＶ）を含む；
【００３２】
【化４】
2005500352.tif 000005
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは２、３、または４であり得る。従って、この部分は、以下のｎが２の場合の構造（ｉ）、ｎが３の場合の構造（ｉｉ）、ｎが４の場合の構造（ｉｉｉ）：
【００３３】
【化５】
2005500352.tif 000006
により表され得る。ここで、上記Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は、同じかまたは異なり得、そして上記の通りに定義される。例えば、構造（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの各々が水素である場合、「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分は、それぞれ、構造Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）２−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）３−、およびＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）４−を有する。
【００３４】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例により詳細に記載される方法を含む）によって調製され得る。しかし、一般的に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームにより調製され得る。以下の反応スキームにおける全ての置換基は、そうでないことが示されない限り、上で定義される通りである。
【００３５】
例えば、構造（ＩＩ）の化合物は、反応スキームＡ、ＢおよびＣに従って、合成され得る。
【００３６】
【化６】
2005500352.tif 000007
構造（ＩＩＩ）の１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン（イソアザウラシル）化合物は、以下の反応スキームＤに示されるように合成され得る。
【００３７】
（反応スキームＤ）
【００３８】
【化７】
2005500352.tif 000008
トリアゾリジノンｉｖは、フェニルヒドラジンから調製され得る。ピルビン酸誘導体ｉｉｉは、対応するアザラクトンｉｉから調製され得、これは、アルデヒドから合成され得る（Ａｕｄｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２７７３）。酸触媒条件下でのｉｉｉおよびｉｖの反応は、イソアザウラシルｖを形成する（ＷＯ８６／０００７２を参照のこと）。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、ｖとＮ保護アミノアルコールとのカップリング反応は、所望のイソアザウラシルｖｉを生成する。
【００３９】
構造（ＩＶ）の化合物は、以下の反応スキームＥに従って、調製され得る。
【００４０】
【化８】
2005500352.tif 000009
構造式（Ｉ）の化合物は、一般的には、置換２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン化合物と呼ばれ、この代表的な化合物としては、以下が挙げられる：
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−メチルスルホニルフェニル−ベンジル−６−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−２−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
４−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；および
２−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−６−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−４−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。
【００４１】
さらに、本発明の代表的な化合物はまた、これらの化合物を含み、上で指定された化合物の一級アミンは、置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換される。実施例に記載されるように、アミンおよびアミドのアルキル化の１つの方法は、還元的アルキル化による。この還元的アルキル化手段を達成するために、化学分野で周知の多くの代替法が存在し、そして多くの代替アルキル化方法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸、または酸塩化物が、還元剤の存在下で１級アミンまたは２級アミンで処理されると、還元的アルキル化が起こり得る。適切な還元剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガスおよび水素化触媒、亜鉛および塩酸、鉄五カルボニルおよびアルコール水酸化カリウム、ギ酸、水素化ホウ素ピリジン。アミンおよびアミドはまた、ホルムアルデヒドとマンニッヒ塩基との反応によってかまたはアルキルハライドもしくは他の脱離基の求核置換によってアルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、ヒドロキシル基をトリフェニルホスフィンで活性化して脱離基トリフェニルホスフィンオキシドを形成することにより、１級アルコールまたは２級アルコールおよびカルボン酸を用いたアミンのアルキル化を可能にする。他の一般的に使用されるアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，１２７６−１２７７頁（１９９２）に記載される。
【００４２】
本発明の化合物は、一般的に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシレートアニオンと形成される塩を含み、これらとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびそれらの置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択される有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が挙げられる。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつ全ての受容可能な塩形態を含むことを意図する。
【００４３】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の状況に含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与される場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般的に、慣用の操作によるかまたはインビボで、修飾部が切断されるような様式で官能基を修飾して、親化合物を得ることにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断されてヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが使用され得る。
【００４４】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。構造（Ｉ）の化合物はまた、軸キラリティ−を有し得、これによりアトロプ異性体が生じ得る。その混合物も含めて、全てのこのような異性体形態は、本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、これらも本願発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法により決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨの特異的結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性を拮抗し得る。例えば、未熟児ラットにおけるＧｎＲＨ刺激ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９６：１１３０−１１３４，１９７５）に従って測定され得る。簡単には、２５日齢の雄性Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ＧｎＲＨアンタゴニストを、生理食塩水または他の適切な処方物中で、経口栄養、皮下注射、または静脈内注射により投与する。次いで、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ  ＧｎＲＨの皮下注射を行う。最後の注射の３０分後、これらの動物を断頭し体幹血を収集する。遠心分離後、分離された血漿を、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで−２０℃で貯蔵する。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養した下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合している放射リガンドの測定のための技術（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００４６】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイの１つ以上により決定され得る。
【００４７】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから収集し、そしてこの採取した腺を、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）フラスコ中で１．５時間３７℃でコラゲナーゼを用いて消化する。コラゲナーゼ消化の後、これらの腺を、ノイラミニダーゼを用いて９分間３７℃でさらに消化する。次いで、消化した組織を、０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地中に懸濁し、そして９６ウェル組織培養プレートに、２００μｌ培地中で１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度でプレーティングした。次いで、これらの細胞を、３７℃で３日間インキュベートする。１つの下垂体から、通常１つの９６ウェルプレートの細胞が得られ、これは、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、このインキュベートされた細胞を、最初に０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地で一度洗浄し、次いで三連ウェルに２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地中の試験サンプルおよび１ｎＭ  ＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５種類の用量レベルでアッセイして、ＧｎＲＨ刺激ＬＨおよび／またはＦＳＨ放出の阻害に対するその効力の決定のために、用量応答曲線を作成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、培地に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより決定する。
【００４８】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そして全ての希釈を、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／１％ＢＳＡ／０．０１％ＮａＮ３、ｐＨ７．５）を用いて行い、そしてアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍから得る。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１：５に希釈されたサンプル培地１００μｌまたはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準ならびに１：１８７，５００に希釈された１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）および１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体ならびに１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。次の日に、１：２０に希釈された１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１：１０００に希釈された１００μｌの正常ウサギ血清を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間室温でインキュベートする。次いで、これらのインキュベートした管を、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、そして上清を吸引により除去する。管に残っているペレットを、γ線計数器で計数する。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈されたＦＳＨ抗体に置換し、そして標識ｒＬＨを標識ｒＦＳＨに置換して、ＬＨについてのアッセイと同様の様式で行う。
【００４９】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログを、クロラミン−Ｔ法により標識する。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉ、次いで２２．５μｇのクロラミン−Ｔを添加し、そしてこの混合物を２０秒間ボルテックスする。この反応を、６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより停止させ、このヨウ素混合物をＣ−８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｏｒｄ，ＭＡ）を通すことにより、遊離のヨウ素を除去する。ペプチドを、少量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。回収された標識ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を使用するＢｅｃｋｍａｎ  ３３４グラジエントＨＰＬＣシステムにおけるＶｙｄａｃ  Ｃ１８分析用カラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣによりさらに精製する。この精製された放射活性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で−８０℃で貯蔵する。これは、４週間までの間使用され得る。
【００５０】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にトランスフェクトされた細胞または一過性にトランスフェクトされた細胞を収集し、５％スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを使用してホモジナイズした（１５秒を２回）。核を遠心分離（３０００×ｇを５分間）によって取り除き、そして上清を遠心分離（２０，０００×ｇを４℃で３０分間）し、膜画分を収集した。この最終的な膜調整物を結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％  ＢＳＡ）中に再懸濁し、そして−７０℃で保存した。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６ウェル濾過プレートアセンブリにおいて実施した。この反応を、膜（１３０μｌの結合緩衝液中に４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および種々の濃度での２０μｌの競合剤に添加することによって開始する。この反応を９０分後に吸引を適用し、そしてリン酸緩衝化生理食塩水で（２回）洗浄することによって終結させた。結合した放射活性を、９６ウェルシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を使用するか、またはそのプレートから濾紙を取り出して直接γ線をカウントすることによって測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用する非線形最小二乗回帰を使用して競合結合データから計算する。
【００５１】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を、代表的に、ＧｎＲＨレセプターから５０％の放射性標識化リガンドを交換するのに必要な化合物の濃度としての、ＩＣ５０より計算し、そして以下の式によって計算された「Ｋｉ」値として記録する：
【００５２】
【化９】
2005500352.tif 000010
ここで、Ｌ＝放射性標識であり、そしてＫＤ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である。（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有し、そしてより好ましくは、１μＭ未満、そしてさらにより好ましくは、０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【００５３】
上述のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療範囲以上の用途を有し、そしてこれを使用して、男性および女性の両方、ならびに一般の動物における、種々の性ホルモン関連状態を処置し得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、男性型多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊症（例えば、インビトロ受精のような補助生殖治療）が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低身長の処置に対する補助剤として、そして全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。
【００５５】
さらに、これらの化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫の処置のため、そして避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの併用で有用であり、そして子宮筋腫の処置のためにアンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの併用で有用である。これらの化合物をまた、カルシウム代謝、リン代謝、および骨代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と併用して使用し得、そして骨損失または低生殖腺症候群（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間のホットフラッシュ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと併用して使用し得る。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、組成物中に存在し、そして好ましくは、患者に受容可能な毒性を有する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得、そしてより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で含む。適切な濃度および用量は、当業者に容易に決定され得る。
【００５７】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に良く知られている。液体溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般の添加物を含み得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され得、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含み得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ一般に認められた実践（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０において開示される実践）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを処方し得る。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、上記で考察したような性ホルモン関連状態の処置のために方法を提供する。このような方法としては、本発明の化合物を恒温動物に、その状態を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。この内容において、「処置」とは、予防的投与を包含する。このような方法としては、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身性投与が挙げられ、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全身性投与とは、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、粉、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁物および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含み得る。非経口投与のために、本発明の化合物は、水性注入溶液中に調製され得、これは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、防腐剤、静菌剤、およびこのような溶液中に通常使用される他の添加物を含み得る。
【００５９】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定のためではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上記に開示された一般的な方法によってアッセイされ得るが、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
（４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンの合成）
【００６１】
【化１０】
2005500352.tif 000011
（工程１Ａ  ６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン）
水（３０ｍＬ）中のベンゾイルギ酸（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）に、水／エタノール（７：２  １８０ｍＬ）中のセミカルバジドヒドロクロリド（６．６６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。濃厚な白色沈澱物が即座に形成され、そして激しい攪拌を１６時間続けた。混合物を濾過し、そしてこの沈澱物を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で２日間乾燥し、粗ベンゾイルギ酸セミカルバゾン（１２．２ｇ、８８％）を白色粉末として得た。［Ｄｕｆｒｅｓｎｅ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｌｅｕｒｙ，Ｍ．Ｂ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｍ．Ｆｒ．１９７２，２５４１］。
【００６２】
窒素下で無水エタノール（５０ｍＬ）に、小さな塊のナトリウム（３．３２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。ナトリウムを完全に消費して、乾燥エチレングリコール（１００ｍＬ）およびベンゾイルギ酸セミカルバゾン（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５時間還流した（１２０℃）。次いで、この溶媒を減圧下で蒸留し、黄色の固体を得た。この残渣を水（６０ｍＬ）中に溶解し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。白色沈澱物を濾過により収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、黄褐色の粉末として所望の化合物を得た（７．７７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３６０ＭＨｚ）：７．８９〜７．８３（ｍ，Ｈ）；７．４９〜７．４３（ｍ，３Ｈ）。［Ｄａｎｅｓｈｔａｌａｂ，Ｍ．；Ｋｈａｌａｊ，Ａ．；Ｌａｌｅｚａｒｉ，Ｉ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１７，８１７および本明細書中で引用されている参考文献］。
【００６３】
（工程１Ｂ  ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フェニル−１，２，４−トリアゾン−３，５−（２Ｈ）−ジオン）
乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５．７ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた黄色溶液を、８０℃で３時間加熱した。この溶液を冷却し、そして２，６−ジフルオロベンジルブロミド（８．２０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この混合物を、さらに１５時間、窒素下、８０℃で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１７５ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水（７５ｍＬ）、およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。エバポレートにより黄褐色の固体を得、これを冷却ジエチルエーテル（５×５ｍＬ）で粉砕した。減圧下で乾燥した後、化合物を、綿状のオフホワイト固体として単離した（８．８０ｇ、８８％）。
【００６４】
（工程１Ｃ  ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（４２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）攪拌懸濁物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４１５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を、１１時間攪拌し、濃縮し、黄色の固体を得た。この固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル：ヘキサン）に供し、綿状のオフホワイト固体として保護化合物を得た（４８８ｍｇ、５８％）。
【００６５】
（工程１Ｄ  ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン（２５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、１．５時間攪拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。この層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、白色プレートリットとして表題化合物を得た（２００ｍｇ、９９％）。ＭＳ＝４３５（ＭＨ＋）。
【００６６】
（実施例２）
（４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンの合成）
【００６７】
【化１１】
2005500352.tif 000012
（工程２Ａ  ６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ）−ジオン）
６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン［Ｄｕｄｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｊ．Ｌｅ，Ｖ−Ｄ．；Ｌｉｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｄ．；Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、１９９９，２９２９−２９３６］（２．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２５）攪拌懸濁物に、窒素下でビス（トリメチルシリル）アセトアミド（７．２０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、８０℃で３時間加熱した。この溶液を冷却し、そして２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（３．７５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この混合物を、さらに１５時間、８０℃、窒素下で加熱した。得られた溶液を、室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。エバポレートにより褐色の固体を得、これを冷却ジエチルエーテル（５×５ｍＬ）で粉砕した。減圧下で乾燥した後、アルキル化トリアジンを、淡橙色の固体として単離した（３．３９ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３６０ＭＨｚ）７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．１７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】
（工程２Ｂ  ６−ブロモ−４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ）−ジオン（２．５０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＤ−Ｄ−フェニルグリシノール（２．１０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下した。この混合物を１１時間攪拌し、そして濃縮して褐色油状物を得た。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサン）に供して、柔毛状のオフホワイト色固体（３．７７ｇ、８９％）として化合物を得た。
【００６９】
【化１２】
2005500352.tif 000013
。
【００７０】
（工程２Ｃ  ４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
Ｔｅｆｌｏｎネジキャップを備え付けた加圧チューブに、６−ブロモ−４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）（３００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１４２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ：ベンゼン：エタノール（１０：９：１、１３．５ｍＬ）および飽和水酸化バリウム水溶液（４．８ｍＬ）を充填した。この混合物を、１５分間窒素で脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、迅速に攪拌し、そして９０℃で５時間加熱した。この混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサン）に供して、淡黄色の粘稠な液体（１６９ｍｇ、５２％）を得た。
【００７１】
（工程２Ｄ  ４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン（１６５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。この混合物を、１時間攪拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）で注意深くクエンチした。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール：ジクロロメタン）に供して、ガラス状の淡黄色固体（１６９ｍｇ、７７％）を得た。
【００７２】
【化１３】
2005500352.tif 000014
。
【００７３】
表１に列挙される代表的な化合物を、実施例２に記載される手順に従って調製した。
【００７４】
【表１】
2005500352.tif 000015
2005500352.tif 000016
（実施例３）
（４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンの合成）
【００７５】
【化１４】
2005500352.tif 000017
。
【００７６】
無水エタノール（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．０７５ｍＬ）、およびフェノール（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５時間還流し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間攪拌し、次いで、濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【００７７】
【化１５】
2005500352.tif 000018
表２に列挙された以下の代表的な化合物を、上記手順に従って合成した。
【００７８】
【表２】
2005500352.tif 000019
（実施例４）
（６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（４Ｈ）−ジオンの合成）
【００７９】
【化１６】
2005500352.tif 000020
（工程４Ａ．６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（４Ｈ）−ジオン）
パラ−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−フェニル−５，５−ジメチルトリアゾリジノン（米国特許ＷＯ８６／０００７２に記載される手順に従って調製した）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および（２，６−ジフルオロフェニル）ピルビン酸（Ａｕｄｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２７７３の方法によって調製された）（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の濃硫酸を添加した。この混合物を、１．５時間、周囲条件下で攪拌した。さらに０．５０ｇの（２，６−ジフルオロフェニル）ピルビン酸を添加し、次いで、この混合物４時間還流した。さらに２滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間還流させた。冷却後、この混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２％〜５％メタノール：ジクロロメタン）に供して、不純な黄色油状物（０．２４０ｇ、３２％）を得た。
【００８０】
（工程４Ｂ．４−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５−（４Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．ｌ３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシノール（０．０８３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０８０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を、１１時間攪拌し、次いで、濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）に供して、１１７ｍｇの粘稠な淡黄色油状物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の油状物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、乾固するまでエバポレートし、５ｍＬジクロロメタン中に再溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で注意深くクエンチした。この層を分離し、そして水層をジクロロ−メタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール：ジクロロメタン〜１００％メタノール）に供して、粘稠な黄色油状物（０．０６０ｇ、４３％）として表題化合物を得た。
【００８１】
【化１７】
2005500352.tif 000021
。
【００８２】
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−（４Ｈ）−ジオンを、実施例４と類似の手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ４５３（ＭＨ＋）。
【００８３】
（実施例５）
（２−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−（１，２，４）−トリアジン−３，５−ジオンの合成）
【００８４】
【化１８】
2005500352.tif 000022
（工程５Ａ．４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−チオキソ−２Ｈ−（１，２，４）トリアジン−３−オン）
濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、水（２５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロフェニルピルビン酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−フェニル−３−チオセミカルバジト（８３６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間還流し、そして周囲温度に冷却した。沈殿物を濾過し、そして水で広範に洗浄して、白色固体（１．５４ｇ、９３．２％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２．１（ＭＨ＋）。
【００８５】
（工程５Ｂ．４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン）
４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−チオキソ−２Ｈ−（１，２，４）トリアジン−３−オン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のＫＯＨ（６４３ｍｇ）の溶液に溶解した。水（５ｍＬ）中のＨ２Ｏ２（１．２ｍＬ、水中３０％）の溶液を添加し、そして反応混合物を周囲温度で３０分間、攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性化し、そして白色固体が沈殿した。濾過して、水で洗浄して、白色固体（８１６ｍｇ、８５．８％）を得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８０．２（ＭＨ＋）。
【００８６】
（工程５Ｃ．２−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−（１，２，４）−トリアジン−３，５−ジオン）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度において、４−フェニル−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／ｇを装填）で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１６時間周囲温度で攪拌した。濾過し、そして固体物質をさらなるＴＨＦを用いて洗浄し、有機濾液を合わせて、揮発物をエバポレートした。ジクロロメタン（１ｍＬ）を残渣に添加し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物をエバポレートして、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％ＡＣＮ／水）によって精製して、表題化合物を得た。
【００８７】
【化１９】
2005500352.tif 000023
。
【００８８】
２−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−４−（３−メトキシフェニル）−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−（１，２，４）−トリアジン−３，５−ジオンを、実施例１に類似の手順に従って合成した。
【００８９】
【化２０】
2005500352.tif 000024
。
【００９０】
本発明の特定の実施形態が例示の目的のために本明細書中に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外で限定されない。
【００９１】
上記の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、ならびにそれらの明細書および／または出願データシートに言及されている非特許文献は、本明細書においてその全体が参考として援用されている。
【国際公開パンフレット】
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2005500352.tif 000027
2005500352.tif 000028
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【国際調査報告】
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