(57)【要約】本発明は、メラニン濃縮ホルモン受容体−１（ＭＣＨ−Ｒ１）の拮抗薬である化合物を提供する。その化合物は、式（Ｉ）によって表される［式中、ｍは０または１であり；ｎは０〜２であり；Ｙは酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９および環Ａは明細書に定義の通りである］。Ｒ１とＲ２が一体となって縮合ベンゾ環を形成しているクマリンおよびキノロン化合物が好ましい。本発明は、クマリン部分がキナゾリノン環に置き換わった式（ＶＩ）の化合物も提供する。これらの化合物は、ＭＣＨ−Ｒ１関連障害、特に肥満などの体重超過状態を治療する上で有用である。    【化１８５】2005532368.tif 000229
2005532368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2005532368.tif 000215
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｙは、酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｑは、非存在であるか、Ｃ３−６シクロアルク−１，２−ジイル、−ＣＨＮ（Ｒ８）２−または１〜５個の鎖原子を有する飽和もしくは不飽和炭素鎖であり；前記鎖の各水素保有炭素は、独立にＣ１−６脂肪族基によって置換されていても良く、前記鎖の一つの飽和炭素が、それに結合している水素原子とともに、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ８）−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒ３は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；複素環から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−１０脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは複素環アルキルである。］
【請求項２】
Ｙが酸素であり；Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子と一体となって縮合ベンゾ環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式ＩＶ−ＡまたはＩＶ−Ｂを有する請求項２に記載の化合物。
【化２】
2005532368.tif 000216
【請求項４】
（ａ）ｍが１であり；ｎが１である；
（ｂ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｃ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；および
（ｄ）環Ａが、フェニル、ピリジルまたは下記のもの：
【化３】
2005532368.tif 000217
2005532368.tif 000218
からなる群から選択される置換または未置換の環である
という特徴からなる群から選択される１以上の特徴を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記環Ａ系が置換または未置換フェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記環Ａ系が置換または未置換フェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子とともに縮合ベンゾ環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂを有する請求項８に記載の化合物。
【化４】
2005532368.tif 000219
【請求項１０】
（ａ）ｍが１であり；ｎが１である；
（ｂ）Ｑが非存在または−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｃ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；および
（ｄ）環Ａが、フェニルまたは下記のもの：
【化５】
2005532368.tif 000220
2005532368.tif 000221
2005532368.tif 000222
からなる群から選択される置換または未置換の環である
という群から選択される１以上の特徴を有する請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環Ａ系が置換または未置換フェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記環Ａ系が置換または未置換フェニルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＩＩ−１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７：４−（１−ビフェニル−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８：４−（１−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０：６−クロロ−４−（１−シクロヘキス−１−エンイルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１：６−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２：４−［１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１３：６−メチル−４−［４−（１−フェノキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１４：４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１５：４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１６：４−｛１−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１７：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１８：４−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１９：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２０：６−メトキシ−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２１：４−［１−（３、５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２２：４−｛１−［５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２３：６−メトキシ−４−｛１−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２４：４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２５：４−［１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２７：６−メトキシ−４−［１−（７−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２８：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２９：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３１：６−クロロ−４−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３２：６−ジフルオロメトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３３：４−［１−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３４：６−メトキシ−４−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３６：４−（１−ベンゾフラン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３７：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３９：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４０：６−クロロ−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−ブロモ−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４２：Ｎ−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−アセトアミド；
ＩＩ−４３：４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４４：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４５：６−クロロ−４−｛１−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４６：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４７：４−｛１−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４８：４−［１−（４−アセチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４９：６−クロロ−４−｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５０：４−［１−（４−ブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５１：６−クロロ−４−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５２：６−メトキシ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５４：４−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５５：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−５６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５７：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５８：４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５９：６−クロロ−４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６０：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６１：６−クロロ−４−［１−（２−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６２：４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６４：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６５：４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６６：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６７：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−６８：４−［１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６９：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−７０：４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７１：６−クロロ−４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７３：６−クロロ−４−（１−イソキノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７４：６−クロロ−４−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル；
ＩＩ−７６：６−メトキシ−４−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７７：４−［１−（３−アセチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７８：６−クロロ−４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７９：４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８０：４−［１−（４−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８１：１−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル］−ピロリジン−２−オン；
ＩＩ−８２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８３：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−８４：６−メトキシ−４−［１−（１−メチル−１−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８５：６，８−ジフルオロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８６：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−８７：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８８：４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９１：４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９２：６−メトキシ−４−［１−（３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９３：６−クロロ−４−［１−（７−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９４：４−｛１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９５：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９７：４−［１−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，８−ジメチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９９：３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミド；
ＩＩ−１００：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０１：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０２：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０３：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−エチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０４：６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０５：４−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０６：６−クロロ−４−［１−（１−キノリン−６−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０８：６−クロロ−４−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０９：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１０：４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１１：６−メトキシ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１２：６−メトキシ−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１３：６−クロロ−４−｛１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１４：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル；
ＩＩ−１１５：４−｛１−［３−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１６：４−｛１−［１−（４−アセチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，７−ジクロロ−クロメン−２−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
ＩＩＩ−１：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３：６−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５：６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−６：６−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−７：６−クロロ−７−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−８：６−クロロ−４−［１−（４−フェニル−ブト−３−エンイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−９：４−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１０：６−クロロ−４−［１−（４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１１：６−フルオロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１２：６−メチル−４−｛１−［３−（２−ニトロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１３：４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１４：４−｛１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１５：４−｛１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１６：４−［１−（３−フラン−２−イル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１７：４−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１８：６−クロロ−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１９：４−｛１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２０：４−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２１：６−クロロ−４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ペンチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２２：７−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２３：６−クロロ−２−オキソ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド；
ＩＩＩ−２４：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２５：７−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２６：４−｛エチル−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２７：４−［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２８：４−［１−（２−ブロモ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２９：６−メチル−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３０：６−メチル−４−（４−（（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３１：４−（｛１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３２：４−［１−（２−クロロ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３３：５−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３４：６−クロロ−４−（４−（（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３５：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−プロピル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３６：６−（３−メチル−ブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３７：６−（２−エチル−ブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３８：６−イソブチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３９：６−ブチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４０：６−シクロペンチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４１：６−（４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４２：６−フェニル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４３：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｏ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４４：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｍ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４５：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｐ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４６：６−（３−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４７：６−（２−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４８：６−（３−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４９：６−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５０：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ピリジン−４−イル−クロメン−２−オン；
１ＩＩ−５１：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−チオフェン−３−イル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５２：６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５３：４−［１−（２−ブロモ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５４：６−クロロ−４−｛１−［４−（５，６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−ブチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５５：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５６：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５７：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５８：６−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；および
ＩＩＩ−５９：２−オキソ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
Ｖ−１：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６：６−クロロ−１−エチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−９：６−メトキシ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１０：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１２：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１４：６−メトキシ−１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１５：６−クロロ−４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ジフルオロメトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１８：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２０：６−エチル−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２１：７−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２２：１，６−ジメチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２３：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−２４：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−２５：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２６：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−２８：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２９：６−クロロ−１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３０：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−３１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３２：６−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−３３：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３４：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−３５：６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３６：１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
Ｖ−３７：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−３８：１，６−ジメチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−４０：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４４：１−ベンジル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４５：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４６：６−ヒドロキシ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４７：１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４８：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
Ｖ−４９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−５１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
Ｖ−５３：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５４：６−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−５５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５６：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５７：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−６１：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６３：６−クロロ−１−エチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
Ｖ−６６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１、１４、１５または１６のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、該患者でのＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害の治療方法。
【化６】
2005532368.tif 000223
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２複素原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｙは、酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｑは、非存在であるか、Ｃ３−６シクロアルク−１，２−ジイル、−ＣＨＮ（Ｒ８）２−または１〜５個の鎖原子を有する飽和もしくは不飽和炭素鎖であり；前記鎖の各水素保有炭素は、独立にＣ１−６脂肪族基によって置換されていても良く、前記鎖の一つの飽和炭素が、それに結合している水素原子とともに、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ８）−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒ３は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−１０脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは複素環アルキルである。］
【請求項１９】
前記化合物が、
（ａ）ｍが１であり、ｎが１である；
（ｂ）環Ａが、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールまたは複素環である；
（ｃ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｄ）Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子とともに縮合ベンゾ環を形成している；および
（ｅ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である
という群から選択される１以上の特徴を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
（ａ）ｍが１であり、ｎが１である；
（ｂ）環Ａが、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールまたは複素環である；
（ｃ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｄ）Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子とともに縮合ベンゾ環を形成している；および
（ｅ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である
という特徴を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者に対して、
（ａ）ｍが１であり、ｎが１である；
（ｂ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｃ）Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子とともに縮合ベンゾ環を形成している；
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；および
（ｅ）環Ａが、フェニル、ピリジルまたは下記のもの：
【化７】
2005532368.tif 000224
2005532368.tif 000225
からなる群から選択される置換もしくは未置換の環である
という群から選択される１以上の特徴を有する化合物を投与する段階を有する請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が前記特徴（ａ）〜（ｅ）のそれぞれを有する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
環Ａが、置換または未置換フェニルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１４、１５または１６のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、該患者でのＭＣＨ受容体−１介在疾患の治療方法。
【請求項２５】
前記ＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害が、体重超過状態、肥満、糖尿病、過食症、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー−ビードル症候群、ローレンス−ムーン症候群およびプラダー−ランバート−ウィリー症候群、不安、精神分裂病、抑鬱、パーキンソン病、ハンティントン舞踏病、癲癇、性的活動の調節を必要とする状態または記憶もしくは認識機能障害である請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害が、体重超過状態、肥満、糖尿病、過食症、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー−ビードル症候群、ローレンス−ムーン症候群およびプラダー−ランバート−ウィリー症候群、不安、精神分裂病、抑鬱、パーキンソン病、ハンティントン舞踏病、癲癇、性的活動の調節を必要とする状態または記憶もしくは認識機能障害である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
患者に対して請求項１４、１５または１６のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、該患者における体重超過状態または肥満を治療する方法。
【請求項２８】
前記ＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害が体重超過状態または肥満である請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
下記式ＶＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化８】
2005532368.tif 000226
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２複素原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｑは、非存在であるか、Ｃ３−６シクロアルク−１，２−ジイル、−ＣＨＮ（Ｒ８）２−または１〜５個の鎖原子を有する飽和もしくは不飽和炭素鎖であり；前記鎖の各水素保有炭素は、独立にＣ１−６脂肪族基によって置換されていても良く、前記鎖の一つの飽和炭素が、それに結合している水素原子とともに、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ８）−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−１０脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは複素環アルキルである。］
【請求項３０】
Ｒ１とＲ２がそれらの介在原子と一体となって縮合ベンゾ環を形成している請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
（ａ）ｍが１であり；ｎが１である；
（ｂ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｃ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；および
（ｄ）環Ａがフェニル、ピリジルまたは下記のもの：
【化９】
2005532368.tif 000227
2005532368.tif 000228
からなる群から選択される置換または未置換の環である
という群から選択される１以上の特徴を有する請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有する請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記環Ａ系が置換または未置換フェニルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＶＩ−１：６−クロロ−１−メチル−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−３：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ペンチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−４：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；および
ＶＩ−６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項３５】
請求項２９に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項２９に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者でのＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害を治療する方法。
【請求項３７】
前記ＭＣＨ受容体−１介在の疾患または障害が、体重超過状態、肥満、糖尿病、過食症、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー−ビードル症候群、ローレンス−ムーン症候群およびプラダー−ランバート−ウィリー症候群、不安、精神分裂病、精神病、パーキンソン病、ハンティントン舞踏病または癲癇である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を性的活動の調節または記憶もしくは認識機能の治療に用いる請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
患者に対して請求項２９に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者における体重超過状態または肥満の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００２年６月１２日出願の米国暫定特許出願第６０／３８８０３７号の恩恵を請求するものである。
【０００２】
本発明は、メラニン濃縮ホルモン受容体、ＭＣＨ−Ｒ１の拮抗薬である化合物に関する。本発明はまた、その化合物を含む医薬組成物ならびに各種障害、特に肥満の治療および予防でのその組成物の利用方法を提供するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（ＮＩＤＤＫ）が、 米国の成人人口の約１／４が肥満を患っており、その人口の半分を超える数が体重超過である （例えば、WWW.niddk.nih.gov/health/nutrit/pubs/statobes参照）。さらに年間統計から、肥満および体重超過の人が増える傾向にあることがわかる。それは、心疾患および糖尿病などの関連疾患の発生率上昇による医療関連のコスト増加をもたらす。１９９８には、米国における肥満の直接経済コストは５６０億ドルであり、それは喫煙の医療コストに匹敵する数字であることが報告されている（Wolf and Colditz, Obes. Res. 1998; 6(2): 97-106）。健康上の理由および全体的な幸福のため、体重超過状態に対する安全かつ有効な治療が強く望まれているものと考えられる。従って、この問題を理解する上で手掛かりを与えると考えられる生化学的機序に対する理解に長い間科学的関心が寄せられてきた。
【０００４】
ＭＣＨ受容体（メラニン濃縮ホルモン受容体、ＭＣＨ１  ＭＣＨ−ＲまたはＭＣＨ−Ｒ１）は、体重調節で示唆されている受容体である。それは、クラス１ロドプシン様Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）サブファミリーの１構成員である３５３アミノ酸タンパク質である。その受容体は、中枢神経系全体で認められ、主として視床下部および不確帯で発現される。それより程度は低いが、その受容体は骨格筋、眼球、舌、下垂体、睾丸、胃および腸などの各種末梢組織でも認められる。ＭＣＨ−Ｒ１欠乏のマウスは、痩身で多動性であり、代謝および神経内分泌プロファイルが変化しており、飼料誘発肥満に対する感受性が低い（Marsh, DJ, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 99: 3240-3245 [2002]）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＣＨ−Ｒ１の内因性リガンドはＭＣＨである。哺乳動物ＭＣＨは、摂食、水分バランス、エネルギー代謝、全身覚醒および注意状態、記憶および認識機能、ならびに精神障害に関連するプロセスに関与すると報告されている非常に保存性の高い１９アミノ酸環状ペプチドである（例えば、国際公開番号ＷＯ００／３９２７９およびそこに引用の参考文献）。
【０００６】
摂食および体重調節の中枢制御におけるＭＣＨについての役割が、絶食によって肥満マウスと正常マウスの両方でＭＣＨ  ｍＲＮＡを増加させたという所見によって示唆されている。ＭＣＨはまた、側脳室に注射した場合に正常ラットでの摂食を刺激しており、ＭＣＨはｏｂ／＋マウスと比較してｏｂ／ｏｂマウスの視床下部で過剰発現される（Herve and Fellman, 1997; Rossi et al., 1997; Qu et al., Nature, 380: 243-247 [1996]）。さらに、インシュリン注射後に、ＭＣＨ免疫反応性細胞体および繊維の存在度および染色強度における大幅な増加が認められ、同時にＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルの大幅な上昇もあった。ラットにレプチンを投与すると、飼料摂取および体重増加における低下とともに視床下部でのＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルの低下を生じた（Bahjaoui-Bouhaddi et al. , 1994; Sahu, 1998）。
【０００７】
ＭＣＨ−Ｒ１受容体は、性的活動、ストレス関連障害、パーキンソン病、ハンティントン舞踏病、神経変性障害ならびに精神分裂病、抑鬱、癲癇および記憶保持などの精神障害の調節において何らかの役割を果たすとも報告されている。
【０００８】
同時に、上記のデータは、エネルギーバランスおよびストレスに対する応答の調節における内因性ＭＣＨおよびそれの同起源受容体ＭＣＨ−Ｒ１についての役割も示している。従って、ＭＣＨ−Ｒ１活性を調節する新規な化合物を開発することに対して強い理由がある。肥満などの代謝障害、ストレス関連障害およびＭＣＨ−Ｒ１活性に関連する上記の疾患を治療する上で、ＭＣＨ−Ｒ１の拮抗薬として有効である小型分子を提供することが有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＭＣＨ−Ｒ１受容体の調節に関連する肥満および他の障害の治療方法を提供する。その方法は、患者に対して、治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する。
【００１０】
【化１０】
2005532368.tif 000003
【００１１】
式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｙは、酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｑは、非存在であるか、Ｃ３−６シクロアルク−１，２−ジイル、−ＣＨＮ（Ｒ８）２−または１〜５個の鎖原子を有する飽和もしくは不飽和炭素鎖であり；前記鎖の各水素保有炭素は、独立にＣ１−６脂肪族基によって置換されていても良く、前記鎖の一つの飽和炭素が、それに結合している水素原子とともに、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ８）−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒ３は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−１０脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは複素環アルキルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書で使用される場合に「脂肪族」という用語は、完全飽和であるか１以上の不飽和単位を有するが芳香族ではない直鎖、分岐または環状のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基には置換または未置換で直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成物などがある。単独であるいは比較的大きい部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。単独であるいは比較的大きい部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。単独であるいは比較的大きい部分の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、完全飽和であるか１以上の不飽和単位を有するが芳香族ではない環状Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含む。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって１以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１４】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を意味し、酸化型の窒素および硫黄、ならびに４級化型の塩基性窒素を含む。さらに、「窒素」という用語はには、複素環の置換可能な窒素も含まれる。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、その窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルでの場合のように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルでの場合のように）であることができる。
【００１５】
本明細書で使用される場合に、「炭素環」、「炭素環系」、「炭素環式」、「炭素環の」という用語は、３〜１４個の環員を有する脂肪族環系を意味する。飽和であるか部分飽和であるかを問わず、「炭素環」、「炭素環系」、「炭素環式」、「炭素環の」という用語は、置換されていても良い環も指す。「炭素環」、「炭素環系」、「炭素環式」、「炭素環の」という用語は、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルの場合のように、その基または結合箇所が脂肪族環上にある１以上の芳香族または非芳香族環に縮合した脂肪族環も含む。
【００１６】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」での場合のように比較的大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどの単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環系を指す。「アリール」という用語は、置換されていても良い環も指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。「アリール」は、１個の芳香環が１以上の環に縮合している縮合多環式芳香環系も含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどがある。本明細書で使用される場合に「アリール」という用語の範囲には、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１以上の非芳香族環に芳香環が縮合しており、その基または結合箇所が芳香環上にある基も含まれる。「アラルキル」という用語は、アリールによって置換されたアルキル基を指す。アラルキル基の例には、ベンジルおよびフェネチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
別段の断りがない限り、「複素環」、「複素環系」または「複素環式」には、１以上の環炭素、好ましくは１〜４個がそれぞれＮ、ＯもしくはＳなどのヘテロ原子に置き換わっている５〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香環系が含まれる。複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルなどがある。本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環式」という用語の範囲には、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルでの場合のような、非芳香族ヘテロ原子含有環が１以上の芳香族もしくは非芳香環に縮合し、その基または結合箇所が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も含まれる。飽和であるか部分不飽和を問わず、「複素環」、「複素環系」または「複素環式」という用語は、置換されていても良い環も指す。「複素環アルキル」という用語は、複素環によって置換されたアルキル基を指す。
【００１８】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」での場合のように比較的大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、１以上の環炭素、好ましくは１〜４個がそれぞれＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換わっている５〜１４員、好ましくは５〜１０員のヘテロ芳香環基を指す。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンゾイソオキサゾリルなどがある。本明細書で使用されている場合に「ヘテロアリール」という用語の範囲には、ヘテロ芳香環が１以上の芳香族または非芳香環に縮合しており、その基または結合箇所がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルなどがある。「ヘテロアリール」という用語は、置換されていても良いものも指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指す。
【００１９】
「連結基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは代表的には、酸素もしくは硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、あるいはアルキリデン鎖などの原子鎖からなる。リンカーの分子量は代表的には、約１４〜２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲であり、長さは約６個以下の原子である。リンカーの例には、置換されていても良い飽和または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖であって、その鎖の１個もしくは２個の飽和炭素が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−によって置き換わっていても良いものなどがある。
【００２０】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全飽和であることができるか、あるいは１以上の不飽和単位を有することができる置換されていても良い直鎖もしくは分岐の炭素鎖を指す。存在しても良い置換基は、脂肪族基について前述した通りである。
【００２１】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどにおけるアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどにおけるヘテロアリール部分など）は、１以上の置換基を有することができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例には、ハロゲン、−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊ＣＯ２Ｒ＊、−ＮＲ＊ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＊ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊ＮＲ＊ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＊ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｙ−Ｒ＊）（Ｒ＊）などがあり、Ｒ＊は水素、置換もしくは未置換脂肪族基、未置換ヘテロアリールまたは複素環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）または置換−ＣＨ２（Ｐｈ）であり、ｙは０〜６であり、Ｙは連結基である。Ｒ＊の脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルなどがある。
【００２２】
脂肪族基または非芳香族複素環は１以上の置換基を有することができる。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基の例には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で挙げたもの、ならびに＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊［各Ｒ＊は独立に、水素、未置換脂肪族基または置換脂肪族基から選択される］などがある。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルなどがある。
【００２３】
非芳香族複素環の窒素上の好適な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋［Ｒ＋は、水素、未置換脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換ＣＨ２（Ｐｈ）または未置換ヘテロアリールもしくは複素環である］などがある。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルなどがある。
【００２４】
本発明のある種の化合物が互変異形で存在し得ることは当業者には明らかであり、当該化合物のそのような互変異形はいずれも本発明の範囲に含まれる。別段の断りがない限り、本明細書に示した構造は、その構造の全ての立体化学型、すなわち各不斉中心におけるＲ配置およびＳ配置も含むものである。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段の断りがない限り、本明細書に示した構造は、１以上の放射性同位体豊富原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むものでもある。例えば、水素が重水素または三重水素で置き換わっている以外は、あるいは炭素が１３Ｃ豊富炭素または１４Ｃ豊富炭素によって置き換わっている以外は当該構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
「環Ａ系」という用語は、環Ａ単独あるいはＮ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に環Ａが縮合している場合に形成される環Ａを含む多環系を意味するものである。環Ａ多環系の代表的な例には、３−キノリル、３−イソキノリル、３−キノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−３−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−ベンゾチオフェン−２−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−４−イル、キノリン−２（１Ｈ）−オン−４−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−４−イル、クロマン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾフラン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ナフチル−１−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンゾフラン−５−イルおよびベンゾフラン−６−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
二環系としての環Ａ系の好ましい例を、下記の表１に示してある。これら各環系上の結合位置を他の位置に移動させて、本発明の化合物のさらに別の例を提供することが可能であることは、当業者には明らかであろう。例として、キノリニル系Ａ−１およびＡ−１６における結合箇所の移動によって、キノリン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルという他の部分が得られる。環Ａが単環式である場合、好ましい環Ａはフェニルである。
【００２７】
【表１】
2005532368.tif 000004
2005532368.tif 000005
【００２８】
環Ａ上の好適な置換基の例には、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロ脂肪族、アルキルカルボニル、シアノ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、フェニル、フェンアルキル、５〜８員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル、３〜８員複素環もしくは複素環アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、チオアルキルおよびアルコキシスルホニルなどがある。環Ａ置換基のアルキル部分が１〜６個の炭素を有することが好ましい。そのアルキル部分は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはカルボニルから選択されるヘテロ原子によって中断されていても良い。環Ａがフェニル環である場合、特定の置換フェニル基の例には、４−クロロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルなどがある。
【００２９】
式Ｉの化合物では、好ましいＹは酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、ＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−チアゾリル、ＣＨ２−チエニルおよびＣＨ２−ピリジルである。
【００３０】
１実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−１０脂肪族である。好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一体となって、縮合ベンゾ環を形成している。そうして形成されるベンゾ環は、置換または未置換であることができる。存在する場合のベンゾ環上の好ましい置換基の例には、ハロ、アルコキシ、脂肪族、ハロアルコキシ、ハロ脂肪族、アリール、アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノおよびモノもしくはジアルキルアミノスルホニルなどがある。Ｒ１およびＲ２がベンゾ環を形成している場合、結果的に得られるクマリン環（Ｙが酸素である）またはキノリノン環（Ｙが窒素である）のいずれにおいても、６位が好ましい置換位置である。
【００３１】
Ｒ３は好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２または複素環である。
【００３２】
Ｒ４は好ましくは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２−である。より好ましくはＲ４は、水素またはＣ１−３脂肪族であり、最も好ましくはＲ４は水素である。
【００３３】
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良い。Ｒ６置換基は、独立に１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、＝Ｏ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択することができるか、あるいは２個のＲ６がそれらの介在原子と一体となって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成していても良い。環Ｂは好ましくは、ピペリジン環（ｍが１であり、ｎが１である）である。ピペリジン環は好ましくは、未置換であるか１以上のＣ１−６脂肪族基で置換されており、あるいは２個のＲ６基が一体となって環を形成している。８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが、２個のＲ６基が一体となった場合の環Ｂピペリジンの例である。アザ−ビシクロオクタンはエキソまたはエンドであることができ、エキソ配置が好ましい。
【００３４】
各Ｒ５が独立に、水素またはＣ１−６脂肪族から選択されること、特にはメチルであることが好ましい。
【００３５】
Ｑは好ましくは、非存在または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、環Ｂに最も近いビニル水素はアルキル基もしくはハロ基によって置き換わっていても良い。より好ましくはＱは、非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３６】
環Ａが単環式の環である環Ａ系の好ましい例には、置換または未置換フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環など、例えば０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いピリジル、フラニル、チエニルもしくはピロリルなどがある。より好ましい環Ａ単環式環は、フェニルおよびフラニルである。
【００３７】
本発明の１実施形態は、ＭＣＨ  Ｒ１介在疾患の治療方法であって、（ａ）ｍが１であり、ｎが１である；（ｂ）環Ａが、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環である；（ｃ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；（ｄ）Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一体となって、縮合ベンゾ環を形成している；（ｅ）Ｙが酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）−または−Ｎ（ＣＨ２−ピリジル）−である；（ｆ）Ｒ３が水素、シアノ、フルオロ、ＣＯ２ＲまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である；（ｇ）Ｒ４が水素である；（ｈ）各Ｒ５が独立に、水素またはＣＨ３から選択されるという特徴からなる群から選択される１以上の特徴を有する式Ｉの化合物を被験者に投与する段階を有する方法に関するものである。本発明のより好ましい方法は、これらの特徴全てを有する式Ｉの化合物の使用に関するものである。
【００３８】
本発明の１実施形態は、Ｑが非存在であって、下記式ＩＩの化合物を与える式Ｉの化合物に関するものである。
【００３９】
【化１１】
2005532368.tif 000006
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｍ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは上記で記載の通りである。
【００４１】
Ｙが酸素である式ＩＩの化合物の代表例を、表２に示してある。
【００４２】
【表２】
2005532368.tif 000007
2005532368.tif 000008
2005532368.tif 000009
2005532368.tif 000010
2005532368.tif 000011
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2005532368.tif 000015
2005532368.tif 000016
2005532368.tif 000017
【００４３】
上記の表２における化合物は、下記の化学名によっても確認することができる。
【００４４】
ＩＩ−１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７：４−（１−ビフェニル−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８：４−（１−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０：６−クロロ−４−（１−シクロヘキス−１−エンイルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１：６−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２：４−［１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１３：６−メチル−４−［４−（１−フェノキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１４：４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１５：４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１６：４−｛１−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１７：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１８：４−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１９：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２０：６−メトキシ−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２１：４−［１−（３、５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２２：４−｛１−［５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２３：６−メトキシ−４−｛１−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２４：４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２５：４−［１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２７：６−メトキシ−４−［１−（７−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２８：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−２９：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３１：６−クロロ−４−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３２：６−ジフルオロメトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３３：４−［１−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３４：６−メトキシ−４−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３６：４−（１−ベンゾフラン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３７：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル０−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−３９：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４０：６−クロロ−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４１：４−（１−ベンズ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−ブロモ−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４２：Ｎ−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−アセトアミド；
ＩＩ−４３：４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４４：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４５：６−クロロ−４−｛１−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４６：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４７：４−｛１−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４８：４−［１−（４−アセチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−４９：６−クロロ−４−｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５０：４−［１−（４−ブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５１：６−クロロ−４−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５２：６−メトキシ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５４：４−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５５：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−５６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５７：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５８：４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−５９：６−クロロ−４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６０：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６１：６−クロロ−４−［１−（２−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６２：４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６４：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６５：４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６６：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６７：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−６８：４−［１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−６９：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−７０：４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７１：６−クロロ−４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７３：６−クロロ−４−（１−イソキノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７４：６−クロロ−４−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル；
ＩＩ−７６：６−メトキシ−４−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７７：４−［１−（３−アセチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７８：６−クロロ−４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−７９：４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８０：４−［１−（４−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８１：１−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル］−ピロリジン−２−オン；
ＩＩ−８２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８３：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−８４：６−メトキシ−４−［１−（１−メチル−１−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８５：６，８−ジフルオロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８６：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
ＩＩ−８７：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８８：４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−８９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９１：４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９２：６−メトキシ−４−［１−（３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９３：６−クロロ−４−［１−（７−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９４：４−｛１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９５：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９７：４−［１−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，８−ジメチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−９９：３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミド；
ＩＩ−１００：４−（１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０１：４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０２：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０３：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−エチル−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０４：６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０５：４−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０６：６−クロロ−４−［１−（１−キノリン−６−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０８：６−クロロ−４−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１０９：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１０：４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１１：６−メトキシ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１２：６−メトキシ−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１３：６−クロロ−４−｛１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１４：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル；
ＩＩ−１１５：４−｛１−［３−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１６：４−｛１−［１−（４−アセチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，７−ジクロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１８：６−クロロ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１１９：（Ｒ）−６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２０：（Ｓ）−６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２１：（ラセミ）−４−｛１−［１−（３−アセチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２２：（エキソ）−４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２３：（エンド）−４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩ−１２４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン；および
ＩＩ−１２５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ジフルオロメトキシ−クロメン−２−オン。
【００４５】
本発明の化合物のＭＣＨ−Ｒ１拮抗薬活性は、ある種の立体化学的効果に対して感受性であることが認められている。例えば、ピペリジン環に結合したベンジル位でＲ配置を有するＩＩ−１１９は、反対のＳ配置を有するＩＩ−１２０より活性が高い。さらに、エキソ異性体であるＩＩ−１２２の方が、エンド異性体であるＩＩ−１２３より活性が高い。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、Ｑが飽和もしくは不飽和Ｃ１−４アルキリデン鎖であることで式ＩＩＩの化合物を提供する式Ｉの化合物に関するものである。好ましくは、そのアルキリデン鎖がＣＨ＝ＣＨであることで、下記式ＩＩＩ−Ａの化合物を与える。
【００４７】
【化１２】
2005532368.tif 000018
【００４８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｍ、環Ａおよび環Ｂは上記で記載の通りである。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物の例を、下記の表３に示してある。
【００５０】
【表３】
2005532368.tif 000019
2005532368.tif 000020
2005532368.tif 000021
2005532368.tif 000022
2005532368.tif 000023
【００５１】
上記表３における化合物は、下記の化学名によっても確認することができる。
【００５２】
ＩＩＩ−１：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３：６−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５：６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−６：６−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−７：６−クロロ−７−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−８：６−クロロ−４−［１−（４−フェニル−ブト−３−エンイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−９：４−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１０：６−クロロ−４−［１−（４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１１：６−フルオロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１２：６−メチル−４−｛１−［３−（２−ニトロ−フェニル）−アルキル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１３：４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１４：４−｛１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１５：４−｛１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１６：４−［１−（３−フラン−２−イル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１７：４−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１８：６−クロロ−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−１９：４−｛１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２０：４−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２１：６−クロロ−４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ペンチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２２：７−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２３：６−クロロ−２−オキソ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド；
ＩＩＩ−２４：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２５：７−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２６：４−｛エチル−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２７：４−［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２８：４−［１−（２−ブロモ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−２９：６−メチル−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３０：６−メチル−４−（４−（（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３１：４−（｛１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３２：４−［１−（２−クロロ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３３：５−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３４：６−クロロ−４−（４−（（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３５：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−プロピル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３６：６−（３−メチル−ブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３７：６−（２−エチル−ブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３８：６−イソブチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−３９：６−ブチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４０：６−シクロペンチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４１：６−（４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４２：６−フェニル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４３：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｏ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４４：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｍ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４５：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ｐ−トリル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４６：６−（３−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４７：６−（２−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４８：６−（３−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−４９：６−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５０：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−ピリジン−４−イル−クロメン−２−オン；
１ＩＩ−５１：４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−チオフェン−３−イル−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５２：６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５３：４−［１−（２−ブロモ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５４：６−クロロ−４−｛１−［４−（５，６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−ブチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５５：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５６：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５７：６−クロロ−４−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン；
ＩＩＩ−５８：６−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン；および
ＩＩＩ−５９：２−オキソ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル。
【００５３】
ＭＣＨ受容体−１介在疾患の治療において有用な式Ｉのある種の化合物は新規である。従って、本発明の１態様は、下記式Ｉによって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００５４】
【化１３】
2005532368.tif 000024
【００５５】
式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｙは、酸素または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｑは、非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１とＲ２はそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ３は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６ハロ脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ１−６アミノアルキルまたはモノもしくはジアルキルアミノアルキルである。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１とＲ２が一体となってベンゾ環を形成している式Ｉの化合物に関するものである。そのような化合物は、式ＩＶで下記に示すようなＹが酸素であるクマリン環あるいは式Ｖで下記に示すようなＹがＮ（Ｒ９）であるキノロン環を有する。
【００５７】
【化１４】
2005532368.tif 000025
【００５８】
式中、ｍ、ｎ、Ｑ、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で記載の通りである。環Ｃは、下記で記載される０〜２個のＲ１０基で置換されていても良い。
【００５９】
好ましい式ＩＶおよびＶの化合物は、下記式ＩＶ−ＡまたはＩＶ−ＢならびにＶ−ＡまたはＶ−Ｂの化合物である。
【００６０】
【化１５】
2005532368.tif 000026
【００６１】
クマリンまたはキノロン環系の環Ｃは、０〜２個のＲ１０基によって置換されているか未置換であることができる。好適なＲ１０置換基の例には、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロ脂肪族、アルキルカルボニル、シアノ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、フェニル、フェンアルキル、５〜８員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル、３〜８員の複素環もしくは複素環アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、チオアルキルおよびアルコキシスルホニルなどがある。環Ａ置換基のアルキル部分は１〜６個の炭素を有することが好ましい。そのアルキル部分は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子またはカルボニルによって中断されていても良い。好ましい環Ｃ置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルもしくは置換フェニル、またはＣ５−６ヘテロアリールである。
【００６２】
式Ｖの化合物の代表的な例を表４に示してある。
【００６３】
【表４】
2005532368.tif 000027
2005532368.tif 000028
2005532368.tif 000029
2005532368.tif 000030
2005532368.tif 000031
2005532368.tif 000032
【００６４】
表３における化合物は、下記の化学名によっても確認することができる。
【００６５】
Ｖ−１：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６：６−クロロ−１−エチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−９：６−メトキシ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１０：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１２：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１４：６−メトキシ−１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１５：６−クロロ−４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ジフルオロメトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１８：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−１９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２０：６−エチル−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２１：７−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２２：１，６−ジメチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２３：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−２４：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−２５：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２６：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−２８：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−２９：６−クロロ−１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３０：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−３１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３２：６−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−３３：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３４：４−［１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−３５：６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３６：１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン；
Ｖ−３７：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−３８：１，６−ジメチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−３９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｖ−４０：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−４３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４４：１−ベンジル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４５：４−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４６：６−ヒドロキシ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４７：１−メチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−４８：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
Ｖ−４９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−５１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
Ｖ−５３：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５４：６−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−５５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５６：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル；
Ｖ−５７：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−５９：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｖ−６１：６−クロロ−１−メチル−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６３：６−クロロ−１−エチル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｖ−６５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
Ｖ−６６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、下記式ＶＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００６７】
【化１６】
2005532368.tif 000033
【００６８】
式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
環Ａは、フェニル、Ｃ３−８炭素環、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員複素環からなる群から選択され；前記環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和環に縮合していても良く；前記環Ａ系は置換されているか未置換であり；
Ｑは、非存在であるか、Ｃ３−６シクロアルク−１，２−ジイル、−ＣＨＮ（Ｒ８）２−または１〜５個の鎖原子を有する飽和もしくは不飽和炭素鎖であり；前記鎖の各水素保有炭素は、独立にＣ１−６脂肪族基によって置換されていても良く、前記鎖の一つの飽和炭素が、それに結合している水素原子とともに、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ８）−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１は、Ｒ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２がそれらの介在原子とともに、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した不飽和もしくは部分不飽和の置換または未置換の５〜７員環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＯＮ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ５基がそれらの介在炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
環Ｂは、１以上のＲ６によって置換されていても良く；
各Ｒ６は独立に、１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−８脂肪族）、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２つのＲ６がそれらの介在原子とともにＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、Ｃ１−１０脂肪族、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ−、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択されるか、あるいは２個のＲ７基が一体となって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）２、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒを形成しているか、あるいは２個のＲ７基がそれらの介在炭素と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する置換されていても良い３〜６員環を形成しており；
各Ｒ８は独立に、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）から選択されるか、あるいは同一窒素上の２個のＲ８基がその窒素と一体となって５〜７員複素環を形成しており；
Ｒ９は水素、Ｃ１−１０脂肪族、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは複素環アルキルである。
【００６９】
式ＶＩの化合物において、環Ａ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ｍおよびｎの変数はそれぞれ、式Ｉの化合物における相当する変数と機能的に等価である。従って、これら各変数について上記で提供された説明および記述は、式ＶＩの化合物にも当てはめることができる。
【００７０】
式ＶＩ化合物環Ａ系の好ましい例は、上記の表１に示してある。環Ａが単環式である場合、好ましい環Ａはフェニルである。環Ａ部分上の好適な置換基の例には、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロ脂肪族、アルキルカルボニル、シアノ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、フェニル、フェンアルキル、５〜８員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル、３〜８員の複素環もしくは複素環アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、チオアルキルおよびアルコキシスルホニルなどがある。環Ａ置換基のアルキル部分が１〜６個の炭素を有することが好ましい。そのアルキル部分は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはカルボニルから選択されるヘテロ原子によって中断されていても良い。環Ａがフェニル環である場合、特定の置換フェニル基の例には４−クロロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルなどがある。
【００７１】
式ＶＩの化合物において、Ｒ９は好ましくは、水素、Ｃ１−３アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、ＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−チアゾリル、ＣＨ２−チエニルおよびＣＨ２−ピリジルである。
【００７２】
式ＶＩの化合物において、Ｒ１およびＲ２は好ましくは、それらの介在原子と一体となって、縮合ベンゾ環を形成している。そうして形成されるベンゾ環は、置換または未置換であることができる。存在する場合のベンゾ環上の好ましい置換基の例には、ハロ、アルコキシ、脂肪族、ハロアルコキシ、ハロ脂肪族、アリール、アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノおよびモノもしくはジアルキルアミノスルホニルなどがある。Ｒ１およびＲ２がベンゾ環を形成している場合、結果的に得られるクマリン環（Ｙが酸素である）またはキノリノン環（Ｙが窒素である）のいずれにおいても、６位が好ましい置換位置である。
【００７３】
式ＶＩの化合物において、Ｒ４は好ましくは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ８）２である。より好ましくはＲ４は、水素またはＣ１−３脂肪族であり、最も好ましくはＲ４は水素である。
【００７４】
式ＶＩの化合物において、環Ｂは１以上のＲ６によって置換されていても良い。Ｒ６置換基は、独立に１以上のＣ１−６脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、＝Ｏ、ハロ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択することができるか、あるいは２個のＲ６がそれらの介在原子と一体となって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成していても良い。環Ｂは好ましくは、ピペリジン環（ｍが１であり、ｎが１である）である。ピペリジン環は好ましくは、未置換であるか１以上のＣ１−６脂肪族基で置換されており、あるいは２個のＲ６基が一体となって環を形成している。８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが、２個のＲ６基が一体となった場合の環Ｂピペリジンの例である。アザ−ビシクロオクタンはエキソまたはエンドであることができ、エキソ配置が好ましい。
【００７５】
式ＶＩの化合物において、各Ｒ５が独立に、水素またはＣ１−６脂肪族から選択されること、特にはメチルであることが好ましい。
【００７６】
式ＶＩの化合物において、Ｑは好ましくは、非存在または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、環Ｂに最も近いビニル水素はアルキル基もしくはハロ基によって置き換わっていても良い。より好ましくはＱは、非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００７７】
式ＶＩの化合物において、環Ａが単環式の環である環Ａ系の好ましい例には、置換または未置換フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環など、例えば０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いピリジル、フラニル、チエニルもしくはピロリルなどがある。より好ましい環Ａ単環式環は、フェニルおよびフラニルである。
【００７８】
本発明の１実施形態は、ＭＣＨ  Ｒ１介在疾患の治療方法であって、（ａ）ｍが１であり、ｎが１である；（ｂ）環Ａが、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環に縮合していても良いフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環である；（ｃ）Ｑが非存在であるか−ＣＨ＝ＣＨ−である；（ｄ）Ｒ１およびＲ２がそれらの介在原子と一体となって、縮合ベンゾ環を形成している；（ｅ）Ｙが酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）−または−Ｎ（ＣＨ２−ピリジル）−である；（ｆ）Ｒ４が水素である；（ｈ）各Ｒ５が独立に、水素またはＣＨ３から選択されるという特徴からなる群から選択される１以上の特徴を有する式ＶＩの化合物を被験者に投与する段階を有する方法に関するものである。本発明のより好ましい方法は、これらの特徴全てを有する式ＶＩの化合物の使用に関するものである。
【００７９】
本発明の１実施形態は、Ｑが非存在であることで式ＶＩＩの化合物を与える式ＶＩの化合物に関するものである。別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が一体となってベンゾ環を形成していることで下記に示した式ＶＩＩＩの化合物を提供する式ＶＩＩの化合物に関するものである。環Ｃは、下記で説明する０〜２個のＲ１０基によって置換されていても良い。
【００８０】
【化１７】
2005532368.tif 000034
【００８１】
式ＶＩの具体的な化合物の例を、下記の表５に示してある。
【００８２】
【表５】
2005532368.tif 000035
2005532368.tif 000036
【００８３】
表５に示した化合物は、下記の化学名によっても確認することができる。
【００８４】
ＶＩ−１：６−クロロ−１−メチル−４−（１−キノリン−６−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−３：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ペンチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−４：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
ＶＩ−５：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；および
ＶＩ−６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン。
【００８５】
本発明の化合物は、下記の一般的図式によって示したように、そして下記の製造例を参照することで、類似の化合物について当業者には公知の方法によって製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および方法との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。下記の図式および実施例の説明で使用した略称は、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＰ−ＢＨ３ＣＮ：マクロポーラス水素化シアノホウ素；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【００８７】
【化１８】
2005532368.tif 000037
【００８８】
試薬および条件：（ａ）Ｎａ、炭酸ジエチル、１３０℃；（ｂ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｃ）ジイソプロピルエチルアミン、室温；（ｄ）下記の合成例における手順ＡおよびＢを参照。
【００８９】
上記の図式Ｉは、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物への一般的経路を示したものである。強塩基条件下で原料化合物１を炭酸ジエチルによって処理することで、４−ヒドロキシ−クロメノン化合物２を得ることができる。段階（ｂ）には、化合物２のトリフレート化合物３への変換を示してあり、それは塩化メチレンまたは別の好適な有機溶媒中で行うことができる。化合物３のトリフレート基は、Ｂｏｃ保護化合物４などのアミノピペリジンによって置き換えて中間体化合物５を得ることができるか、４−アミノ−１−シンナミルピペリジン化合物６によって置き換えて式ＩＩＩの化合物を得ることができる。段階（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基あるいはトリエチルアミンなどの別のトリアルキルアミン塩基の存在下に行う。好適な溶媒には、ＤＭＦ、アセトニトリルなどがある。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を例示を目的として図式Ｉに示してあるが、他のアミノ保護基も公知であり、それも使用可能である（Greene, ″Protective Groups in Organic Chemistry″ 3rd ed. (1999) Wiley & Sons, Inc.参照）。
【００９０】
中間体化合物５におけるＢｏｃ保護基は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸あるいは４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンなどの有機溶媒中の水系酸を用いて脱離させることができる。その脱保護によって、他のものに変換しやすい中間体が得られ、それをピペリジニル窒素でアルキル化して、本発明の化合物を得ることができる。例えば、下記の合成例における一般的手順ＡおよびＢに従うことで、式ＩＩの化合物を得ることができる。化合物４に代えて多くの他のアミノピペリジンを用いて、本発明の他の化合物を得ることができることは、当業者には明らかであろう。例えば、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン類などの置換または未置換４−アミノ−１−アリールメチル−ピペリジン類で化合物３を処理することによっても、式ＩＩの化合物が得られる。
【００９１】
【化１９】
2005532368.tif 000038
2005532368.tif 000039
【００９２】
試薬および条件：（ａ）Ｈ２ＮＳ（Ｏ）ｔＢｕ、Ｔｉ（ＯＥｔ）４；（ｂ）Ｒ４Ｌｉ、Ａｌ（ＣＨ３）３；（ｃ）ＨＣｌ水溶液；（ｄ）Ｅｔ３Ｎ、加熱。
【００９３】
上記の図式ＩＩは、１−置換−４−ピペリジノン化合物７を原料として本発明の化合物を得る経路を示してある。化合物７のピペリジノン環を段階ａ〜ｃによって変換して、４−アミノ−４−置換ピペリジン化合物１０を得る。
【００９４】
【化２０】
2005532368.tif 000040
2005532368.tif 000041
【００９５】
試薬および条件：（ａ）図式ＩＩの段階（ｄ）参照；（ｂ）ＨＣｌ；（ｃ）Ｒ−Ｘ、塩基。
【００９６】
上記の図式ＩＩＩは、クマリン部分上での各種置換基の製造を可能とする本発明の化合物を得る経路を示すものである。
【００９７】
【化２１】
2005532368.tif 000042
【００９８】
上記の図式ＩＶには、各種Ｒ３置換基を有する本発明の化合物を製造できる方法を示してある。ホルミル化反応（段階ａ）を用いて、Ｒ３がＣＨＯであるＩＩを得ることができる。次に、当業界で公知の各種合成手順を用いて、ホルミル基を他のＲ３置換基に変換することができる。例えば、ＭＰ−ＮａＣＮＢＨ３による還元的アミノ化によって、Ｒ３がジ置換アミノメチルであるＩＩを得ることができる。別法として、Ｒ３での臭素を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび酢酸を用いて導入することができる。そのブロモ置換基を次に、当業界で公知のパラジウム触媒カップリング反応を用いて各種の他の基に置き換えることができる（段階ｂ）。
【００９９】
【化２２】
2005532368.tif 000043
【０１００】
試薬および条件：（ａ）ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、Ｅｔ−Ｃ＝Ｎ＝Ｃ−（ＣＨ２）３ＮＭｅ２・ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、Ｐ２Ｏ５；（ｃ）アセトニトリル、ＮａＨ、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｎ−Ｐｈ、次に４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；（ｄ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、次にアセトニトリル、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＢｒＣＨ２−（環Ａ）。
【０１０１】
上記の図式Ｖには、環ＡおよびＲ９が上記で記載の通りであり、Ｒ１０がハロ、アルコキシ、脂肪族、ハロアルコキシ、ハロ脂肪族、アリール、アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノまたはモノもしくはジアルキルアミノスルホニルであり、ｎが０〜２である本発明のキノロン化合物を製造する一般的経路が示してある。段階（ｃ）によれば、最初にヒドロキシ−キノロン化合物１６をトリフレートに変換し、次にそれをアミノピペリジンで置き換えて、有用な中間体化合物１７を得る。この反応では、ピペリジン窒素をｔ−ブトキシカルボニルによって簡便に保護する。この保護基（Ｐｇ）を、当業者には公知の好適な保護に置き換えることができる。そのような保護基の例には、他のアルコキシカルボニル基、ベンジル基およびグリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999）およびハリソンらの著作（Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがある。従って、下記の化合物が本発明のＭＣＨ−Ｒ１阻害薬の製造方法に有用である。
【０１０２】
【化２３】
2005532368.tif 000044
【０１０３】
式中、Ｒ９は、上記で記載の通りであり；ｎは０〜２の整数であり；Ｒ１０は、ハロ、アルコキシ、脂肪族、ハロアルコキシ、ハロ脂肪族、アリール、アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニルであり；Ｒ１１は水素または窒素保護基である。
【０１０４】
【化２４】
2005532368.tif 000045
【０１０５】
試薬および条件：（ａ）ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ、酢酸；（ｂ）ＮａＨ、トルエン、次に１０％ＨＣｌ；（ｃ）ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ、ピリジン、ＥｔＯＨ、次にＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、還流；（ｄ）ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ。
【０１０６】
上記の図式ＶＩには、Ｎ−置換ピペリジン部分を先に製造する本発明の化合物を製造する一般的経路が示してある。この図式は、Ｑが非存在であり、Ｙ、Ｒ５、Ｒ１０およびｎが上記で記載の通りであるものについて示してある。この経路は、Ｒ５基のうちの少なくとも一つが水素以外である場合に特に有用である。
【０１０７】
【化２５】
2005532368.tif 000046
2005532368.tif 000047
【０１０８】
試薬および条件：（ａ）ＰＯＣｌ３、ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）２；（ｂ）ＮａＨ、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｎ−Ｐｈ、アセトニトリル；（ｃ）ジイソプロピルエチルアミン、還流。
【０１０９】
上記の図式ＶＩＩは、本発明のキノロン化合物を製造する一般的経路を示すものである。
【０１１０】
【化２６】
2005532368.tif 000048
【０１１１】
試薬および条件：（ａ）（１）（ＢＯＣ）２Ｏ、（２）ｔ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＮ＝Ｃ＝Ｏ；（ｂ）（１）Ｒ９−Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、（２）ＨＢｒ、酢酸；（ｃ）（１）ＰＯＣｌ３、トリエチルアミン、（２）（保護された環Ｂ）−ＮＨ２、（３）ＨＢｒ、酢酸；（ｄ）Ｃｌ−ＣＨ２（環Ａ）、トリエチルアミン。
【０１１２】
上記の図式ＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩのものなどのキナゾリノン化合物を製造する上での一般的合成経路を示すものである。中間体のキナゾリンジオン化合物３２は、段階（ｂ）の第１の部分で示したように、Ｒ９−Ｘによってアルキル化することができ、Ｘはトリフレートまたはハロ基などの好適な脱離基である。アルキル化後、他の窒素上のｔ−ブチル保護基を、段階（ｂ）の第２の部分に示したように脱離させることができる。段階（ｃ）の第１の部分は、４−カルボニルを４−クロロ基に変換するものであり、それを次に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルまたは３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステルなどの（保護された環Ｂ）−ＮＨ２基によって置き換える。段階（ｃ）（３）でアルコキシカルボニル保護基を脱離させた後、Ｑ−（環Ａ）部分を段階（ｄ）に示したように導入する（ＱはＣＨ２である）。
【０１１３】
本発明の化合物は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬となるよう設計されている。拮抗薬とは、作働薬（例：ＭＣＨ）の刺激効果を低減し、ＭＣＨ受容体が介在する細胞内シグナル伝達を低減し、ないしは受容体活性のＧＤＰ／ＧＴＰを低減する化合物を含むものである（例：拮抗薬、逆作働薬、中性拮抗薬）。従って本発明の化合物に関しては、それがＭＣＨ受容体に結合したり、あるいはＭＣＨ受容体活性に直接介在する能力についてアッセイを行うことができる。各活性のアッセイについては、試験のセクションで下記にて説明されているか、ないしは当業界で公知である。本発明の１実施形態は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩ならびに製薬上許容される担体を含む組成物に関するものである。本発明の化合物を官能基の箇所で誘導体化して、in vivoで親化合物に変換し戻すことができるプロドラッグ誘導体を得ることが可能であることは明らかであろう。そのようなプロドラッグの例には、メトキシメチルエステル類、メチルチオメチルエステル類、あるいは化合物のヒドロキシル基から誘導されるピバロイルオキシメチルエステルまたは化合物のアミノ基から誘導されるカルバモイル部分などの生理的に許容されるおよび代謝を受けやすいエステル誘導体などがある。さらに、in vivoで本明細書に記載の親化合物を生じることができる代謝を受けやすいエステルまたはカーバメートと同様の、生理的に許容される本発明の化合物の等価物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物の製薬上許容される塩をこれらの組成物で使用する場合、その塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。そのような酸塩の中には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（lucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩類（例：ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例：ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸との塩（例：アルギニン、リジン）などがある。
【０１１５】
さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル類；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物その他などの薬剤によって４級化することができる。それによって、水またはオイルに可溶または分散性の生成物が得られる。
【０１１６】
本発明の組成物および方法で用いられる化合物は、適切な官能基を付加させて修飾することで、選択的な生理特性を高めることも可能である。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体系（例：血液、リンパ系、中枢神経系）への生理的浸透を高めるもの、経口利用能を高めるもの、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とするもの、代謝を変えるもの、ならびに排泄速度を変えるものなどがある。
【０１１７】
これらの組成物で用いることができる製薬上許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例：ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例：リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質（例：硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸化合物、ロウ類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対する医薬投与用に製剤される。そのような本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み貯留物によって投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈、筋肉、動脈、滑液包内、胸骨内、硬膜内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入法を含む。好ましくはその組成物は、経口または静脈投与する。
【０１１９】
無菌注射剤での本発明の組成物は水系または油系の懸濁液であることができる。その懸濁液は、好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用いて、当業界で公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに従来では、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として使用される。それに関しては、合成のモノまたはジグリセリド類などのいかなる商品名の油も使用可能である。オレイン酸などの脂肪酸およびそれのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化されたものでのオリーブ油またはヒマシ油などの天然の製薬上許容される油のように、注射剤の製造において有用である。それら油の溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースまたは乳濁液および懸濁液などの製薬上許容される製剤の調製で一般に使用される同様の分散剤などの長鎖アルコール系希釈剤もしくは分散剤を含むこともできる。Ｔｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類ならびに製薬上許容される固体、液体その他の製剤の製造において一般に使用される他の乳化剤もしくは生物学的利用能促進剤などの他の一般に使用される界面活性剤も製剤に関して使用可能である。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水系懸濁液または液剤など（これらに限定されるものではない）の経口的に許容される製剤で経口投与することができる。経口用途向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがある。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口用途に水系懸濁液が必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせて用いる。所望に応じて、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０１２１】
別法として、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。それは、室温で固体であるが直腸温度で液体であることから直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することで製造することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコール類などがある。
【０１２２】
特に治療標的が眼球、皮膚または下方腸管などの局所投与によって容易に処置できる領域または臓器などである場合に、本発明の医薬組成物は局所投与することができる。好適な局所製剤は、それらの領域または臓器それぞれに対して容易に製造される。
【０１２３】
下方腸管用の局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮貼付剤も使用可能である。局所投与の場合、医薬組成物は１以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む好適な軟膏で製剤することができる。本発明の化合物を局所投与する場合の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいはその医薬組成物は、１以上の製薬上許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む好適なローションまたはクリームで製剤することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２４】
眼科用途の場合、前記医薬組成物は、等張性でｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微細懸濁液として、あるいは好ましくは、等張性のｐＨ調節した無菌生理食塩水中の溶液として製剤することができ、塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium）などの保存剤を加えても加えなくても良い。別の形態として、眼科用途に、医薬組成物をワセリンなどの軟膏で製剤することができる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、製薬業界で公知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類および／または他の従来の安定剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１２６】
上記の組成物は、ＭＣＨ−Ｒ１介在障害に関連する治療用途において特に有用である。本明細書で使用される場合、「ＭＣＨ−Ｒ１介在障害」という用語は、患者または被験者における異常な代謝（すなわち、重要なプロセスおよび活動に対するエネルギーを提供する生存細胞における化学的変化）、エネルギーバランス調節および／またはストレスに対する応答によって引き起こされるかそれを特徴とする障害、疾患または状態を含むものである。
【０１２７】
代謝障害には、異常な摂食活動または異常な神経（例：視床下部ノイロン細胞）信号伝達もしくは機能に関連する疾患、障害または状態が含まれる。代謝障害は、ＭＣＨ−Ｒ１活性の調節異常（例：上昇）を特徴とする場合もある。
【０１２８】
代謝障害は、細胞の増殖、成長、分化もしくは移動、恒常性の細胞調節、細胞間もしくは細胞内伝達などの細胞機能；肝臓機能、筋肉機能または脂肪細胞機能などの組織機能；ホルモン応答（例：インシュリンおよび／またはレプチン応答）または満腹応答などの生物体における全身応答に悪影響を与え得る。
【０１２９】
ＭＣＨ−Ｒ１介在障害の例には、代謝障害（例：肥満、体重調節、糖尿病、過食症、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー−ビードル症候群、ローレンス−ムーン症候群およびプラダー−ランバート−ウィリー症候群）、ストレス関連障害（例：不安）、神経もしくは精神障害（例：精神分裂病、抑鬱、パーキンソン病、ハンティントン舞踏病、癲癇）、性的活動の調節、ならびに記憶および認識機能の治療などがある。
【０１３０】
本発明の化合物の好ましい用途は、代謝障害（例：肥満）に関係する治療用途でのものである。肥満は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／２ｍ以上（国立保健研究所；Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)）と定義される。しかしながら本発明は、肥満指数（ＢＭＩ）が２５ｋｇ／２ｍ以上、２６ｋｇ／２ｍ以上、２７ｋｇ／２ｍ以上、２８ｋｇ／２ｍ以上、２９ｋｇ／２ｍ以上、２９．５ｋｇ／２ｍ以上、または２９．９ｋｇ／２ｍ以上（これらはいずれも、通常は重量超過と称される（国立保健研究所；Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)）であることを特徴とする疾患、障害または状態をも含むものである。
【０１３１】
上記組成物中に存在する化合物の量は、実施例に記載されているか当業界で公知のアッセイによって測定される、障害の重度またはＭＣＨ受容体活性における検出可能な低下を生じさせるだけのものでなければならない。
【０１３２】
必要なＭＣＨ受容体拮抗薬の量は、特定の細胞型に対する拮抗薬の有効性および障害の治療に要する時間の長さによって決まる。別の実施形態によれば、本発明の組成物はさらに、別の治療薬を含むことができる。第２の薬剤を用いる場合、その第２の薬剤は、別個の製剤として、あるいは本発明の化合物もしくは組成物との単一製剤の一部として投与することができる。
【０１３３】
理解すべき点として、特定の患者に対する具体的な用量および投与法は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、併用薬剤、ならびに治療医の飯台および治療対象である特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる。有効成分の量は、組成物中の特定の化合物および存在する場合には他の治療薬によっても決まる。
【０１３４】
好ましい実施形態において本発明は、上記疾患のいずれかを有する哺乳動物の治療方法において、その哺乳動物に対して製薬上許容される上記組成物を投与する段階を有する方法を提供するものである。この実施形態では、患者に別の治療薬またはＭＣＨ受容体拮抗薬を投与する場合には、それは単一製剤中であるいは別個の製剤として本発明の化合物とともに投与することができる。別個の製剤として投与する場合、他のＭＣＨ受容体拮抗薬または薬剤は、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物の投与の前、その投与と同時に、あるいはその投与の後に投与することができる。
【０１３５】
本発明についての理解をさらに深めるため、以下の製造例および試験例を示している。これらの例は、例示のみを目的とするものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３６】
合成例
実施例１：６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（２）
火炎乾燥したフラスコ中のナトリウムのトルエン中懸濁液（３０重量％懸濁液７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を冷却し（０℃）、それに２−ヒドロキシ−５−クロロアセトフェノン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（４０ｍＬ）溶液を２５分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、４時間加熱還流した（約１３０℃）。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、生成物を陰イオンモードで検出した。冷却した反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で反応停止し、氷水（１５０ｍＬ）に投入し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。クリーム状白色沈殿が生成するまで濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくり加えることで（激しいガス発生）、水相をｐＨ１．０の酸性とした。沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物１．３ｇ、（６６％）をオフホワイト固体として得て、それは直接次の段階で用いた。
【０１３７】
【化２７】
2005532368.tif 000049
【０１３８】
実施例２：４−ヒドロキシ−６−メトキシクマリン
これは、実施例１に記載の方法と同様にして収率８２％で製造した。
【０１３９】
【化２８】
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【０１４０】
実施例３：トリフルオロ−メタンスルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル（３）
６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに無水トリフ酸（１．３３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して暗色残留物を得た。それを、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１ｇ、５１％）を白色粉末として得た。
【０１４１】
【化２９】
2005532368.tif 000051
【０１４２】
実施例４：トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル
これは、実施例３に記載の方法と同様にして７６％で製造した。
【０１４３】
【化３０】
2005532368.tif 000052
【０１４４】
実施例５：４−Ｎ−Ｂｏｃ−１−シンナミルピペリジン
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３５ｇ、７４．２５ｍｍｏｌ）およびシンナミルクロライド（３．３ｍＬ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。それは直接次の段階で用いた。
【０１４５】
【化３１】
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【０１４６】
実施例６：４−アミノ−１−シンナミルピペリジン（４）
化合物３（１．８５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（約３０ｍＬ）溶液に、４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン約５ｍＬを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して、白色固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して淡黄色固体９１０ｍｇ（７２％）を得た。
【０１４７】
【化３２】
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【０１４８】
実施例７：６−クロロ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（５）（ＩＩＩ−８）
１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミン（４）（１．０１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、化合物３（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。黄色残留物を少量の塩化メチレンで磨砕し、濾過した。最終生成物を、４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンをその化合物の塩化メチレン懸濁液に加えることでＨＣｌ塩に変換した。溶媒を留去によって除去し、残留物をメタノールで磨砕して、標題化合物（７８０ｍｇ、３９％）を得た。
【０１４９】
【化３３】
2005532368.tif 000055
【０１５０】
実施例８：６−メトキシ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩＩ−１）
これは、上記の実施例７に記載の方法と同様にして収率５４％で製造した。
【０１５１】
【化３４】
2005532368.tif 000056
【０１５２】
実施例９：６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン
４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−ヒドロキシクマリン（０．２７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波で２２０℃にて２０分間加熱した。それを冷却し、次の段階に用いた。反応混合物を２５ｍＬフラスコに移し、ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬで希釈し、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、４ｍＬ）を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留油状物をＣ−１８ＲＰ  ＨＰＬＣシステムで精製して、化合物３（０．１８９ｇ、３０％、ビスＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１５３】
【化３５】
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【０１５４】
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンのＮ−アルキル化の一般的手順
手順Ａ：還元的アミノ化
ＭＰ−ＢＨ３ＣＮ（０．０８５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、負荷量２．５５ｍｍｏｌ／ｇ）を４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および相当するアルデヒド（０．２１６ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に加え、室温で１日振盪する。ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２（０．０８４ｇ、．２１６ｍｍｏｌ、負荷量２．５６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて、未反応のアルデヒドを除去し、反応混合物を２時間振盪し、濾過し、濃縮し、残留油状物をＣ−１８ＲＰ  ＨＰＬＣシステムで精製して、標題化合物を通常はオフホワイト固体として得る。
【０１５５】
手順Ｂ：アルキルハライドの求核置換
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．０２５、０．０５ｍｍｏｌ）を、相当するアルキルハライド（０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に加える。反応混合物を５０〜７５℃で１日加熱する。反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｃ−１８ＲＰ  ＨＰＬＣシステムで精製して、標題化合物を通常は白色固体として得る。
【０１５６】
上記手順のいずれかと類似の手順に従って、あるいは同様の方法で、下記の化合物を製造した。
【０１５７】
実施例１０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン（ＩＩ−４）
上記の手順Ａに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびピペロナール（０．０３２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（０．０１２３ｇ、３９％、モノＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１５８】
【化３６】
2005532368.tif 000058
【０１５９】
実施例１１：４−［１−（２−ブロモ−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−クロロ−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−５３）
上記の手順Ａに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび２−ブロモ−３−フェニル−プロペナール（０．０４６ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（０．００８８ｇ、２５．１％、モノＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１６０】
【化３７】
2005532368.tif 000059
【０１６１】
実施例１２：６−クロロ−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−８）
上記の手順Ａに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび２−メチル−３−フェニル−プロペナール（０．０３１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（０．００８ｇ、２５．８％、モノＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１６２】
【化３８】
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【０１６３】
実施例１３：６−クロロ−４−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ペンチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−２１）
上記の手順Ｂに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１−オキソペンタン（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（０．００７８ｇ、２７．４％、モノＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１６４】
【化３９】
2005532368.tif 000061
【０１６５】
実施例１４：６−クロロ−４−｛１−［４−（５，６−ジクロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−ブチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン（１ＩＩ−５４）
上記の手順Ｂに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩水和物（０．０２３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（０．０１２ｇ、４０．１％、モノＴＦＡ塩）をオフホワイト固体として得た。
【０１６６】
【化４０】
2005532368.tif 000062
【０１６７】
実施例１５：６−メトキシ−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−２０）
上記の手順Ａに従って、６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを反応させて、標題化合物を得た。
【０１６８】
【化４１】
2005532368.tif 000063
【０１６９】
実施例１６：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン（ＩＩ−１）
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに代えてピペロナールを用いて、実施例１５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７０】
【化４２】
2005532368.tif 000064
【０１７１】
実施例１７：４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン（ＩＩ−２１）
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに代えて３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７２】
【化４３】
2005532368.tif 000065
【０１７３】
実施例１８：４−｛１−［５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン（ＩＩ−２２）
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに代えて５−（２−クロロフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒドを用いて、実施例１５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７４】
【化４４】
2005532368.tif 000066
【０１７５】
実施例１９：４−［１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−１２）
上記の手順Ａに従って、６−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒドを処理して、標題化合物を得た。
【０１７６】
【化４５】
2005532368.tif 000067
【０１７７】
実施例２０：６−メチル−４−［１−（４−フェノキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−１３）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて４−フェノキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７８】
【化４６】
2005532368.tif 000068
【０１７９】
実施例２１：６−メトキシ−４−｛１−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン（ＩＩ−２３）
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドに代えて５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒドを用いて、実施例１５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８０】
【化４７】
2005532368.tif 000069
【０１８１】
実施例２２：４−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−２４）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて５−（３−クロロフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒドを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８２】
【化４８】
2005532368.tif 000070
【０１８３】
実施例２３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−３）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えてピペロナールを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８４】
【化４９】
2005532368.tif 000071
【０１８５】
実施例２４：４−［１−（３−フラン−２−イル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−１６）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて２−フリルアクロレインを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８６】
【化５０】
2005532368.tif 000072
【０１８７】
実施例２５：４−｛１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−１９）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて２−メトキシシンナムアルデヒドを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１８８】
【化５１】
2005532368.tif 000073
【０１８９】
実施例２６：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−９）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１９０】
【化５２】
2005532368.tif 000074
【０１９１】
実施例２７：６−メチル−４−［１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−２９）
３−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて２−メチルシンナムアルデヒドを用いて、実施例１９に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１９２】
【化５３】
2005532368.tif 000075
【０１９３】
実施例２８：４−アミノ−１−シンナミルピペリジン
４−Ｎ−Ｂｏｃ−１−シンナミルピペリジン（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に０℃で、５０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液２５ｍＬを加えた。反応液を昇温させて室温とし、さらに３．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色固体を定量的収率で得た。
【０１９４】
【化５４】
2005532368.tif 000076
【０１９５】
実施例２９：トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル
６−ブロモ−４−ヒドロキシクマリン（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および脱水トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却し（−１０℃）、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。溶液を−１０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、１：１ヘキサン：ジエチルエーテル溶液１００ｍＬで希釈した。赤色様褐色溶液を、追加の１：１ヘキサン：ジエチルエーテル溶液３００ｍＬを用いてシリカゲルで濾過し、濃縮して純粋な黄色固体２．４ｇ（８６％）を得た。
【０１９６】
【化５５】
2005532368.tif 000077
【０１９７】
実施例３０：６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−５）
４−アミノ−１−シンナミルピペリジン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル（２．２３ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌バーを入れた２５個の乾燥マイクロ波バイアルそれぞれに、溶液約５ｍＬを加えた。バイアルにキャップと取り付け、マイクロ波でそれぞれ１５０℃にて５分間加熱した。溶液を合わせ、濃縮し、クロロホルムに溶かした。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を塩化メチレンおよびメタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（９００ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。
【０１９８】
【化５６】
2005532368.tif 000078
【０１９９】
実施例３１：６−プロピル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−３５）
窒素下で乾燥マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（．５ｍＬ）溶液と次にｎ−プロピル亜鉛ブロマイド（．２７３ｍＬ、．１３８ｍｍｏｌ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物１３．６ｍｇ（５７％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２００】
【化５７】
2005532368.tif 000079
【０２０１】
実施例３２：６−（３−メチルブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−３６）
Ｎ２下で乾燥マイクロ波バイアルに、を加え６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液と、次に３−メチルブチル亜鉛ブロマイド（０．２７３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物６．２ｍｇ（２５％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２０２】
【化５８】
2005532368.tif 000080
【０２０３】
実施例３３：６−（２−エチルブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−３７）
Ｎ２下で乾燥マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液と、次に２−エチルブチル亜鉛ブロマイド（０．２７３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４．７ｍｇ（１８％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２０４】
【化５９】
2005532368.tif 000081
【０２０５】
実施例３４：６−（２−メチルプロピル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−３８）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（．５ｍＬ）溶液と、次に２−メチルプロピル亜鉛ブロマイド（．２７３ｍＬ、．１３８ｍｍｏｌ（．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物３．６ｍｇ（１５％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２０６】
【化６０】
2005532368.tif 000082
【０２０７】
実施例３５：６−（Ｎ−ブチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−３９）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（．５ｍＬ）溶液と、次にｎ−ブチル亜鉛ブロマイド（．２７３ｍＬ、．１３８ｍｍｏｌ（．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物２．５ｍｇ（１０％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２０８】
【化６１】
2005532368.tif 000083
【０２０９】
実施例３６：６−（シクロペンチル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−４０）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（約５モル％）およびＣｕＩ（約６モル％）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液と、次にシクロペンチル亜鉛ブロマイド（０．２７３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液））を滴下した。溶液をマイクロ波で１６０℃にて１０分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物４．４ｍｇ（１８％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１０】
【化６２】
2005532368.tif 000084
【０２１１】
実施例３７：６−フェニル−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−４２）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（約１モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２、０．５ｍＬ）溶液を加えた。フェニルボロン酸（５．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波で１６０℃にて５分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物５．８６ｍｇ（２３％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１２】
【化６３】
2005532368.tif 000085
【０２１３】
実施例３８：６−（ｏ−トリル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−４３）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（約１モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２、．５ｍＬ）溶液を加えた。ｏ−トリルボロン酸（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波で１６０℃にて５分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物６ｍｇ（２３％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１４】
【化６４】
2005532368.tif 000086
【０２１５】
実施例３９：６−（３−クロロフェニル）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−４８）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（約１モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２、０．５ｍＬ）溶液を加えた。３−クロロフェニルボロン酸（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波で１６０℃にて５分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物３ｍｇ（１１％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１６】
【化６５】
2005532368.tif 000087
【０２１７】
実施例４０：６−（３−チオフェン）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−５１）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２下で、６−ブロモ−４−［Ｌ−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（約１モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２、．５ｍＬ）溶液を加えた。３−チオフェンボロン酸（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波で１６０℃にて５分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物５．１ｍｇ（２０％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２１８】
【化６６】
2005532368.tif 000088
【０２１９】
実施例４１：６−（２−クロロ−３−チオフェン）−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩＩ−５２）
乾燥マイクロ波バイアルにＮ２で、６−ブロモ−４−［１−（３−フェニル−アリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（約１モル％）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２、．５ｍＬ）溶液を加えた。２−クロロ−３−チオフェンボロン酸（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波で１６０℃にて５分間加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物３．７ｍｇ（１４％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２２０】
【化６７】
2005532368.tif 000089
【０２２１】
実施例４２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−トリフルオロアセトアミド
４−クロロアニリン（２．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、撹拌しながらアルゴン下に氷浴で冷却してから、無水トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。ＴＬＣにより、反応は３０分間以内に完結していることが認められた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を追加の１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−トリフルオロアセトアミド（４．０５ｇ）を得た。
【０２２２】
【化６８】
2005532368.tif 000090
【０２２３】
実施例４３：（４−クロロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−トリフルオロアセトアミド（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に粉末水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌しながら、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析の両方が反応完結を示す時点まで１２時間にわたって、加熱還流した。懸濁液を氷浴で冷却してから、飽和硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。溶液を過剰の硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粘稠油状物１．８４ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２４】
【化６９】
2005532368.tif 000091
【０２２５】
実施例４４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）マロンアミド酸ｔ−ブチルエステル
（４−クロロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（１．８４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノｔ−ブチル（１．３７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で溶かしてから、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、ＴＬＣによって反応は完結しており、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２６】
【化７０】
2005532368.tif 000092
【０２２７】
実施例４５：６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）マロンアミド酸ｔ−ブチルエステル（２．８６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下に撹拌しながらメタンスルホン酸（５０ｍＬ）に溶かしてから、五酸化リン（０．５１ｇ）で処理した。混合物を加熱して１００℃として２５分間経過させた。ＬＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示され、溶液を氷浴で冷却してから、氷および脱イオン水で反応停止した。生成物が沈殿し、濾取した。フィルターケーキを氷水、次に冷クロロホルムで洗浄し、高真空で乾燥して、標題化合物（１．８３ｇ）を得た。
【０２２８】
【化７１】
2005532368.tif 000093
【０２２９】
実施例４６：４−（６−クロロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．９９６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、鉱油中６０重量％品、４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．３６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として６時間経過させた。ＬＣ／ＭＳ分析で、原料のキノロンが完全に消費されていることが示され、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７７０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間加熱還流し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析によって中間体トリフレートが完全に消費されていることが示された。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。その取得物をＤＣＭおよびメタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．９１ｇ）を得た。
【０２３０】
【化７２】
2005532368.tif 000094
【０２３１】
実施例４７：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−７）
４−（６−クロロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、圧力容器中で臭化水素（３０重量％酢酸溶液、５ｍＬ）で処理し、加熱して１００℃として３０分間経過させた。溶液を溶媒留去し、アセトニトリル（５０ｍＬ）に再溶解させた。トリエチルアミン（２ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ）を加え、溶液を５分間撹拌してから、ピペロニルクロライド（５０重量％ＤＣＭ溶液、５５０μＬ）を加えた。混合物を撹拌し、アルゴン下に加熱して６０℃として１時間経過させてから、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをＤＣＭおよびメタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．７８ｇ）を得た。
【０２３２】
【化７３】
2005532368.tif 000095
【０２３３】
実施例４８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（アミノメチル）ピリジン
４−クロロアニリン（２．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶かしてから、氷酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間撹拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＴＬＣ分析で、室温で３時間撹拌後に反応が完結していることが示された。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒留去によって、標題アミン（３．６１ｇ）を得た。
【０２３４】
【化７４】
2005532368.tif 000096
【０２３５】
実施例４９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−４−（アミノメチル）ピリジニルマロンアミド酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（アミノメチル）ピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノｔ−ブチル（１．５４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で冷却してから、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、ＴＬＣ分析によって反応は完結しており、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチル溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を得た（３．０５ｇ）。
【０２３６】
【化７５】
2005532368.tif 000097
【０２３７】
実施例５０：６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−４−（アミノメチル）ピリジニルマロンアミド酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に撹拌しながら、メタンスルホン酸（５０ｍＬ）に溶かしてから、五酸化リン（０．５０ｇ）で処理した。混合物を加熱して１００℃として１５分間経過させた。ＬＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示され、溶液を氷浴で冷却してから、氷および脱イオン水で反応停止した。溶液を３塩基リン酸ナトリウム（９．５ｇ）で処理し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることでｐＨを７．０に調節した。得られた中性スラリーを酢酸エチル、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に溶媒留去して、粗生成物を褐色固体として得た。粗取得物をクロロホルムで磨砕し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た（１．６８ｇ）。
【０２３８】
実施例５１：４−（６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．８９１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（０．１４ｇ、鉱油中６０重量％品、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として１時間経過させた。ＬＣ／ＭＳ分析で原料のキノロンが完全に消費されていることが示され、反応液を４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、４ｍｍｏｌ）が入った圧力容器に移した。圧力容器を密閉し、加熱して１００℃として７時間経過させた。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮して、粗生成物を得た。ＤＣＭおよびメタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィー精製によって、標題化合物（１．２２ｇ）を得た。
【０２３９】
【化７６】
2005532368.tif 000098
【０２４０】
実施例５２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−４）
４−（６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。溶液を１５分間撹拌してから、減圧下に溶媒留去した。粗アミンをアセトン（２５ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１．２６ｇ）で処理し、１５分間撹拌し、次にピペロニルクロライド（５０重量％ＤＣＭ溶液、１．４ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して５０℃として８時間経過させ、その時点でのＬＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをＤＣＭおよびメタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．９１ｇ）を得た。
【０２４１】
【化７７】
2005532368.tif 000099
【０２４２】
実施例５３：６−クロロ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−５）
４−（６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。溶液を１５分間撹拌してから、減圧下に溶媒留去した。粗アミンをアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、次に炭酸ナトリウム（１．２２ｇ）およびトリエチルアミン１滴を加えた。混合物を５分間撹拌してから、２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＴＬＣ分析によって反応が完結していることが認められ、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。それをＤＣＭおよびメタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．４２ｇ）を得た。
【０２４３】
【化７８】
2005532368.tif 000100
【０２４４】
実施例５４：６−（１−ブロモエチル）−キノリン
１−キノリン−６−イル−エタノール（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で塩基性となるまでゆっくり処理した。ＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で水層から抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物０．４ｇ（７２％）を得た。
【０２４５】
【化７９】
2005532368.tif 000101
【０２４６】
実施例５５：６−クロロ−４−［１−（１−キノリン−６−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−１０６）
６−（１−ブロモエチル）−キノリン（０．４４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理して、濾過後に白色沈殿０．５２ｇ（９６％）を得た。
【０２４７】
【化８０】
2005532368.tif 000102
純粋なラセミ混合物をキラルパック（CHIRALPAK）ＡＤカラム：７．５／７．５／８５ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いる分取ＨＰＬＣキラルクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した。エナンチオマーは、４．１分および６．３分の保持時間を有していた。エナンチオマーの旋光度は、それぞれ［α］Ｄ（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２５℃）＝＋１９．２および−１４．７であった。
【０２４８】
実施例５６：１−［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−エタノン
１−（４−アセチルフェニル）−エタノン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．０７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その時点でのヘキサンおよび酢酸エチル（１：１体積比、ｒｆ＝０．５所望の生成物）でのシリカゲルＴＬＣは、原料、所望の生成物および二重還元副生成物の混合物を示していた。反応混合物を、発泡が認められなくなるまで０℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）にてゆっくり処理した。メタノールを減圧下に除去して橙赤色残留物を得た。それを酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次に飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（６５：３５体積比）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（０．５５ｇ、５４％）を透明油状物として得た。
【０２４９】
【化８１】
2005532368.tif 000103
【０２５０】
実施例５７：４−｛１−［１−（４−アセチルフェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−クロロクロメン−２−オン（ＩＩ−１１６）
１−［４−（１−ブロモエチル）−フェニル］−エタノン（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（０．４２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後ＴＨＦを減圧下に除去し、白色残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層の除去後、水層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色残留物を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得た。塩化メチレンからの結晶化によって、所望の化合物のＨＣｌ塩（０．０２７ｇ、４％）を白色固体として得た。
【０２５１】
【化８２】
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純粋なラセミ混合物を０．８ｍＬ／分でキラルパックＡＤカラム：７．５／７．５／８５ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いる分取ＨＰＬＣキラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマーに分離した。それらのエナンチオマーは、４．２および６．４分間の保持時間を有していた。
【０２５２】
実施例５８：（Ｓ）−メチル−３−［（２−メトキシカルボニルエチル）−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミノ］−プロパノエート
封管中撹拌しながら、アクリル酸メチル（５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２６ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（２．２８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。白色結晶固体が溶液から析出した。昇温させて８０℃としたら、その時点で透明な溶液が再度形成された。撹拌を１８時間続けた。過剰のアクリル酸メチルおよび酢酸を減圧下に除去した。粗油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．６ｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。
【０２５３】
【化８３】
2005532368.tif 000105
【０２５４】
実施例５９：（Ｓ）−１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−オン
（Ｓ）−メチル−３−［（２−メトキシカルボニルエチル）−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミノ］−プロパノエート（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃に維持した油浴で６時間還流した。冷却後、反応混合物をＡｃＯＨで酸性とし、ベンゼンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗油状物を得た。その油状物を１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに１８時間沸騰させた。その水溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２ｇ、４７％）を得た。
【０２５５】
【化８４】
2005532368.tif 000106
【０２５６】
実施例６０：（Ｓ）−１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン
（Ｓ）−１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−オン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４９ｍＬ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗オキシムを得た。
【０２５７】
前記オキシムのエーテル（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびエーテル（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液を滴下漏斗を用いて加えた。混合物を緩やかに還流させた。１時間後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．１６ｍＬ）、次に水を加え、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物（１．１４ｇ、９０％）を得た。
【０２５８】
【化８５】
2005532368.tif 000107
【０２５９】
実施例６１（ａ）：（Ｓ）−６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−１２０）
（Ｓ）−１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（２：９８）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１ｇ、２５％）を得た。前記化合物の塩化メチレン懸濁液に１．０Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加えることで、最終生成物をモノＨＣｌ塩に変換した。溶媒を留去によって除去した。
【０２６０】
【化８６】
2005532368.tif 000108
【０２６１】
実施例６１（ｂ）：（Ｒ）−６−クロロ−４−［１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−１１９）を同様にして、（Ｒ）−１−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミンを原料として製造した。
【０２６２】
実施例６２：（４−ジフルオロメトキシフェニル）メチルアミン
エチル（４−ジフルオロメトキシフェニル）カーバメート（７．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、６６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、５０℃で加熱した。１８時間後、反応液を冷却して室温とした。ＭｅＯＨ数滴を反応混合物に加え、次に水を加えた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物（５．２ｇ、９４％）を得た。
【０２６３】
【化８７】
2005532368.tif 000109
【０２６４】
実施例６３：６−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
（４−ジフルオロメトキシフェニル）メチルアミン（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（３．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１４ｍＬ）を加えた。９０℃で１．５時間加熱後、反応混合物を氷に投入し、６Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨ１４の塩基性とした。溶液を濾過し、濾液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。沈殿を濾過し、乾燥して褐色固体を得た（０．４５ｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）Ｑ１ＭＳ  ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例６４：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−ジフルオロメトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−１６）
６−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が停止した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．６８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させた。３０分後、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミン・２塩酸塩（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、Ｃ−１８ＲＰ  ＬＣ−ＭＳシステムで精製し、標題化合物（０．０２９ｍｇ、３％、モノギ酸塩）を白色固体として得た。
【０２６６】
【化８８】
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【０２６７】
実施例６５：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびマロン酸（４．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１７ｍＬ）を加えた。９０℃で１．５時間加熱後、反応混合物を氷に投入し、６Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨ１４の塩基性とした。溶液を濾過し、濾液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。沈殿を濾過し、乾燥して褐色固体を得た（１．８ｇ、５０％）。
【０２６８】
【化８９】
2005532368.tif 000111
【０２６９】
実施例６６：４−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（３８５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加えた。５分間撹拌後、Ｎ−フェニルトリフルオロ−メタンスルホンアミド（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を撹拌し、ＴＬＣによって反応完結までモニタリングした（２０分間）。４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを加え、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して残留物を得た。それを塩化メチレンおよびメタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４４５ｍｇ、１２％）を得た。
【０２７０】
【化９０】
2005532368.tif 000112
【０２７１】
実施例６７：６−メトキシ−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／酢酸（３０重量％ＨＢｒの酢酸溶液）に溶かし、９０℃で１時間加熱した。溶媒を留去して橙赤色固体（約５００ｍｇ、１００％）を得た。それを特性決定せずに次の段階で用いた。
【０２７２】
実施例６８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−８）
６−メトキシ−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０５μＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３，４−メチレンジオキシベンジルクロライドの塩化メチレン溶液（２３１μＬ、０．９ｍｍｏｌ、５０重量％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。残留物を、塩化メチレンおよびメタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６６．４ｍｇ、２０％）を得た。
【０２７３】
【化９１】
2005532368.tif 000113
【０２７４】
実施例６９：６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
マロン酸ジメチル（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加えた。マロン酸ジメチルのナトリウム塩を、アルゴン下にＤＭＦ（２０ｍＬ）中、クロロ−イサト酸無水物（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）として沈殿させた。反応混合物を１２０℃で３時間還流させた。得られた白色沈殿を濾過し、エーテルで複数回洗浄した。白色固体を水（４００ｍＬ）に溶かし、再度濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。白色沈殿を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．２ｇ、４７％）を得た。
【０２７５】
【化９２】
2005532368.tif 000114
【０２７６】
実施例７０：６−クロロ−４−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０７μＬ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で撹拌し、反応完結までＴＬＣによってモニタリングした（２時間）。４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを反応混合物に加え、それを５０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、塩化メチレンおよびメタノール（９５：５体積比）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（２３５ｍｇ、３２％）を得た。それを、特性決定せずに次の段階で用いた。
【０２７７】
実施例７１：６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−クロロ−４−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２３５ｍｇ）をＨＢｒおよび酢酸（１ｍＬ、３０重量％）に溶かし、９０℃で１時間加熱した。溶媒を留去して橙赤色固体（１０９ｍｇ、５３％）を得た。それを特性決定せずに次の段階で用いた。
【０２７８】
実施例７２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−１１）
６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液に、３，４−メチレンジオキシベンジルクロライドの塩化メチレン（８４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、５０重量％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（および少量のＭｅＯＨ）で希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物について、０％ＭｅＯＨ／１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるクロマトグラフィー精製を行って、白色固体３０ｍｇを得た。４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンおよび塩化メチレンを加え、白色懸濁液を溶媒留去することで、最終生成物をＨＣｌ塩に変換して、白色固体（４２ｍｇ、３０％）を得た。
【０２７９】
【化９３】
2005532368.tif 000115
【０２８０】
実施例７３：２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０重量％水溶液１．５ｍＬ、１．２％）を３，４−ジクロロフェノール（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（１６．６ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２３０ｍＬ）の溶液に加えた。暗色の均一混合物を９０℃で１．５時間加熱してから、溶液を冷却して室温とし、２０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）と合わせ、昇温させて９０℃とした。１時間後、混合物を冷却して室温とし、溶液のｐＨが中性となるまで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液と合わせた。白色沈殿物を濾去した。濾液を、酸性となるまで（ｐＨ＝２）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液と合わせた。得られた沈殿を濾取し、多量の水で洗浄し、風乾して、生成物（１８．０ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０２８１】
【化９４】
2005532368.tif 000116
【０２８２】
実施例７４：６，７−ジクロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸（１７．９８ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）をイートン試薬（１４０ｍＬ）と合わせた。混合物を７０℃で終夜加熱した。１４時間後、混合物を冷却して室温とし、氷（６００ｇ）に加えた。得られた白色沈殿を濾取し、多量の水で洗浄し、風乾した。白色固体（１６．８ｇ）を熱ＤＭＳＯに溶かし、ゆっくり冷却して室温とした。上清を回収し、濃縮し、その工程を繰り返して、所望の化合物（４．９６ｇ、２９％）を白色固体として得た。得られた結晶取得物は、非所望の５，６−ジクロロ異性体であることがわかった。
【０２８３】
【化９５】
2005532368.tif 000117
【０２８４】
実施例７５：４，６，７−トリクロロクロメン−２−オン
６，７−ジクロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１９．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を注意深く混合した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、得られた暗色の不均一溶液を昇温させて７０℃とした。１６時間後、黒色均一溶液を冷却して室温とし、濃縮して暗色残留物を得た。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙赤色残留物を得た。それをシリカゲル層（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に通した。濾液を濃縮してベージュ固体（３．２ｇ）を得た。それをＣＨ３ＣＮから再結晶して、所望の固体（２．６ｇ、５５％）をオフホワイト結晶として得た。
【０２８５】
【化９６】
2005532368.tif 000118
【０２８６】
実施例７６．（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６，７−ジクロロ−クロメン−２−オン（ＩＩ−１１７）
４，６，７−トリクロロクロメン−２−オン（２５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン−４−イルアミンの塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）と混合した。１６時間後、黄色の不均一溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで１回）、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色固体（１２０ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の分画を合わせ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望の化合物（１３ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
【０２８７】
【化９７】
2005532368.tif 000119
【０２８８】
実施例７７：２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸
３，４−ジクロロフェノールに代えて４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例７３に記載の手順に従って、２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸を製造して、所望のシス異性体を白色固体として得た（１１．７ｇ、６９％）。
【０２８９】
【化９８】
2005532368.tif 000120
【０２９０】
実施例７８：４−オキソ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸に代えて２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブト−２−エンジオン酸（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例７４に記載の手順に従って４−オキソ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸を製造して、所望の化合物を白色固体として得た（７００ｍｇ、７５％）。
【０２９１】
【化９９】
2005532368.tif 000121
【０２９２】
実施例７９：４−クロロ−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン
６，７−ジクロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸に代えて４−オキソ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例７５に記載の手順に従って４−クロロ−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オンを製造して、２種類の化合物の混合物を白色固体（４７８ｍｇ）として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、２４７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例８０：４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン
４，６，７−トリクロロクロメン−２−オンおよび１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン−４−イルアミンに代えて粗４−クロロ−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン（４２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３５９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例７６に記載の手順に従って４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オンを製造して、白色固体（５２１ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ保護基の脱離によって、遊離塩基を白色固体として得た（２７２ｍｇ、６９％）。
【０２９４】
【化１００】
2005532368.tif 000122
【０２９５】
実施例８１：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−８２）
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オン（１１６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびピペロナール（６２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて還元的アミノ化手順に従って、４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメチル−クロメン−２−オンを製造して、標題生成物を白色固体として得た（７３ｍｇ、４４％）。
【０２９６】
【化１０１】
2005532368.tif 000123
【０２９７】
実施例８２：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−トリフルオロメトキシ−クロメン−２−オン（ＩＩ−９６）
スミス反応バイアル中の４−クロロ−６−トリフルオロメトキシクマリン（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）懸濁液に、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．０３９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン０．０４２ｍＬを加えた。反応容器をクリンパで密閉し、反応液をスミス合成装置で２２０℃にて２０分間加熱した。反応液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、２％ＣＨ３ＯＨ：ＤＣＭを用いるクロマトグラフィーを行って、白色固体３６．４ｍｇ（５２％）を得た。
【０２９８】
【化１０２】
2005532368.tif 000124
【０２９９】
実施例８３：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−６−メトキシ−クロメン−２−オン（ＩＩ−９０）
４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン・パラ−トルエンスルホン酸塩（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．００６１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および酢酸０．２ｍＬを室温で終夜振盪した。溶液をアセトニトリルで希釈し、Ｃ−１８ＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。生成物分画を合わせ、Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０３００】
【化１０３】
2005532368.tif 000125
【０３０１】
実施例８４：４−｛［１−（１−ベンゾチエン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（ＩＩ−１０１）
６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびチアナフテン−３−カルボキシアルデヒドに対して還元的アミノ化を行って、標題化合物を得た。
【０３０２】
【化１０４】
2005532368.tif 000126
【０３０３】
実施例８５：６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（トランス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８トランス）
４−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン（５５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を窒素下にて、ジイソプロピルエチルアミン（５６２μＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、次にトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、実施例４で製造したもの）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液で処理した。その明褐色不均一反応液を室温で４０時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してベージュ泡状物８６０ｍｇ（８６％）を得た。それは、４種類の可能な立体異性体の混合物であった。そのベージュ泡状物（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および蒸留水（０．４ｍＬ）溶液を窒素下で、ギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理し、次に１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で処理した。２４時間後、追加のギ酸アンモニウム（７００ｍｇ）および１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。室温で計４６時間後、反応液を濾過し、黒色固体を９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その脱ベンジル化取得物の一部（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１％酢酸を含む５０：５０塩化メチレン：メタノール２．２ｍＬに溶かし、ピペロナール（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、次にナトリウムシアノ水素化ホウ素（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。５日後、１Ｍ  ＨＣｌを滴下することで反応停止し、５分間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（１０ｇＳセプパック（SepPak））層で濾過し、９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して黄色泡状物（２２７ｍｇ）を得た。その泡状物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ラセミ体のシスおよびトランスジアステレオマーを得た。トランスジアステレオマー（ラセミ）：Ｒｆ＝０．３５（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３０４】
【化１０５】
2005532368.tif 000127
【０３０５】
実施例８６：６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（シス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８シス）
上記で示した方法に従って、これを製造および精製した。シスジアステレオマー：（ラセミ）Ｒｆ＝０．４２（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３０６】
【化１０６】
2005532368.tif 000128
【０３０７】
実施例８７：（ｄ）−６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（トランス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８、トランス異性体の分割）
実施例８５で製造および単離したラセミ体のトランスジアステレオマーを、勾配溶離（４５分かけて０％から６０％エタノール／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるキラルセルＯＤカラム（２１．２×２５０ｍｍ）で精製して、２種類のトランスエナンチオマーを得た。右旋性エナンチオマー：［α］Ｄ＝＋６３．６°（ｃ＝０．１９５ＭｅＯＨ、２３．９℃）、Ｒｆ＝０．３５（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３０８】
【化１０７】
2005532368.tif 000129
【０３０９】
実施例８８：（ｌ）−６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（トランス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８、トランス異性体の分割）
実施例８５で製造および単離したラセミ体のトランスジアステレオマーを、勾配溶離（４５分かけて０％から６０％エタノール／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるキラルセルＯＤカラム（２１．２×２５０ｍｍ）で精製して、２種類のトランスエナンチオマーを得た。左旋性エナンチオマー：［α］Ｄ＝−６１．２°（ｃ＝０．１７ＭｅＯＨ、２４℃）、Ｒｆ＝０．３５（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３１０】
【化１０８】
2005532368.tif 000130
【０３１１】
実施例８９：（ｄ）−６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（シス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８、シス異性体の分割）
実施例８６で製造および単離したラセミ体のシスジアステレオマーを、勾配溶離（４５分かけて０％から６０％エタノール／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるキラルセルＯＤカラム（２１．２×２５０ｍｍ）で精製して、２種類のシスエナンチオマーを得た。右旋性エナンチオマー：［α］Ｄ＝＋４４．６°（ｃ＝０．１３ＭｅＯＨ、２３℃）、Ｒｆ＝０．４２（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３１２】
【化１０９】
2005532368.tif 000131
【０３１３】
実施例９０：（ｌ）−６−メトキシ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−（シス）−３−メチル−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−３８、シス異性体の分割）
実施例８６で製造および単離したラセミ体のシスジアステレオマーを、勾配溶離（４５分かけて０％から６０％エタノール／ヘキサン、１５ｍＬ／分）を用いるキラルセルＯＤカラム（２１．２×２５０ｍｍ）で精製して、２種類のシスエナンチオマーを得た。左旋性エナンチオマー：［α］Ｄ＝−３２°（ｃ＝０．１５５ＭｅＯＨ、２３℃）、Ｒｆ＝０．４２（９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。
【０３１４】
【化１１０】
2005532368.tif 000132
【０３１５】
実施例９１：６−メトキシ−４−［Ｎ−メチルインドール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−１１１）
６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびインドール−５−カルボキシアルデヒドを還元的アルキル化条件下で反応させて、粗ベージュ生成物を得た。粗生成物を熱酢酸エチルで磨砕し、濾過し、濃縮した後、得られた部分精製白色粉末を次のアルキル化段階で用いた。その取得物（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を窒素下に０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、５０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、ヨウ化メチル（３３μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。１７時間後、蒸留水をゆっくり加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で希釈し、蒸留水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色泡状物として得た（８０ｍｇ）。
【０３１６】
【化１１１】
2005532368.tif 000133
【０３１７】
実施例９２：６−メトキシ−４−［Ｎ−エチルインドール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−３３）
実施例９１に記載の部分精製インドール還元的アルキル化生成物（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を窒素下に０℃で、で処理しＮａＨ（鉱油中６０％分散品、５０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、ヨウ化エチル（４２μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）注射器によって加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。２２時間後、蒸留水をゆっくり加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で希釈し、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色油状物を得た。逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ゾルバックス（Zorbax）Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍカラム、１５ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する０％から６０％アセトニトリル／水）によって精製し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５．５）で抽出し、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を白色泡状物として得た（５３ｍｇ）。
【０３１８】
【化１１２】
2005532368.tif 000134
【０３１９】
実施例９３：８−ブロモ−６−クロロ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］クロメン−２−オン
８−ブロモ−６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびピペロナールを、還元的アルキル化条件下で室温にて４４時間反応させ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、シリカゲル（５ｇセプパック）で濾過し、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで展開を行うシリカゲル分取プレート（０．２５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ）。
【０３２０】
【化１１３】
2005532368.tif 000135
【０３２１】
実施例９４：８−ピロリジニル−６−クロロ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（ＩＩ−８１）
８−ブロモ−６−クロロ−４−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ］クロメン−２−オン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液を窒素下に、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ約３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、次にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、反応液を放冷して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、蒸留水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ１８、２１．２×２５０ｍｍカラム、１５ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸含有０％から６０％アセトニトリル：水）によって精製し、次に１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした後にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物（６ｍｇ、２０％）を得た。
【０３２２】
【化１１４】
2005532368.tif 000136
【０３２３】
実施例９５：６−クロロ−４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−７８）
上記と同様にして、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドから製造した。
【０３２４】
【化１１５】
2005532368.tif 000137
【０３２５】
実施例９６：６−クロロ−４−［Ｌ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン（ＩＩ−７１）
上記と同様にして、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび３，４−ジメチルベンズアルデヒドから製造した。
【０３２６】
【化１１６】
2005532368.tif 000138
【０３２７】
実施例９７：６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−クロメン−２−オン
６−クロロ−４−ヒドロキシ−クロメン−２−オン（２．０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）懸濁液を０℃で撹拌しながら、それに赤色発煙硝酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で反応停止し、有機相を分液し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理したところ、粘稠黄色固体が溶液から析出した。その固体を濾過し、濾液を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ２）、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を乾燥して黄色粉末とし、全ての固体を合わせ、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−クロメン−２−オンであると同定した。
【０３２８】
【化１１７】
2005532368.tif 000139
【０３２９】
実施例９８：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロ−クロメン−２−オン
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−クロメン−２−オン（０．４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃とし、それに無水トリフ酸（０．４７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、ジエチルエーテル／ヘキサン（３０ｍＬ）の１：１混合物で希釈し、ジエチルエーテル／塩化メチレン／ヘキサン（３５０ｍＬ）の１：１：１混合物を溶離液とするシリカゲル層で濾過した。有機層を濃縮し、次の段階に直接用いた。
【０３３０】
トリフレート（０．４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアンモニウムクロライド（０．３４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（２５ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例９９：Ｎ−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−アセトアミド（ＩＩ−４２）
塩化アンモニウム（０．００６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−（１−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロ−クロメン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液に室温で、鉄粉末（０．０６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１日間加熱還流し、湿ったセライト層で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで抽出し（２５ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、得られたアミンを次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
前記アミン（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。無水酢酸をトルエンとの共沸物として除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水の順で洗浄し、有機層を濃縮して標的化合物を得た。
【０３３３】
【化１１８】
2005532368.tif 000140
【０３３４】
実施例１００：６−エチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン
撹拌バーを入れた乾燥機乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−６−エチルクマリン１．３７ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２３６．０ｍＬを加えた。その混合物に、トリエチルアミン１．５１ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を氷／飽和ＮａＣｌ浴で冷却して−１０℃とした。無水トリフ酸を滴下し（１．５８ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）、反応液をその温度でＮ２下に２時間撹拌した。その後、反応溶液を昇温させて室温とし、１：１エーテル／ヘキサン１２０ｍＬで希釈した。混合物をシリカゲル床に注いで、微細な白色沈殿を除去し、ケーキを１：１エーテル／ヘキサンで洗浄した。濾液の溶媒留去によって、黄色固体２．１８ｇを得た。その取得物から、０．４００ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を２−５ｍＬマイクロ波プロセスバイアルに加え、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２４８ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ３ＣＮ３．５０ｍＬを加えた。トリエチルアミン０．５００ｍＬ（３．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を密閉し、スミスマイクロ波反応器中にて１５０℃で３００秒間加熱した。冷却後、沈殿を濾過して、白色固体０．９８０ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を得た。その取得物を１０ｍＬ丸底フラスコに加え、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間放置し、その開裂カクテルをロータリーエバポレータで溶媒留去した。トルエンとの共留去後（３回）、得られた白色固体をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過して、標題化合物０．６１０ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３３５】
【化１１９】
2005532368.tif 000141
2005532368.tif 000142
【０３３６】
実施例１０１：４−（１−ベンゾ｛１，３｝ジオキソソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−エチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−６３）
上記と同様にして、６−エチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびピペロナールから製造した。
【０３３７】
【化１２０】
2005532368.tif 000143
【０３３８】
実施例１０２：４−｛１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−エチル−クロメン−２−オン（ＩＩ−１０３）
上記と同様にして、６−エチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび３，４−ジメチルベンズアルデヒドから製造した。
【０３３９】
【化１２１】
2005532368.tif 000144
【０３４０】
実施例１０３：６−クロロ−４−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン（ＩＩ−５９）
上記と同様にして、６−エチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよび４−クロロベンズアルデヒドから製造した。
【０３４１】
【化１２２】
2005532368.tif 000145
【０３４２】
実施例１０４：４−（１−ベンゾ｛１，３｝ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メトキシクロメン−２−オン（ＩＩ−２６）
撹拌バーを入れた乾燥機乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１６の化合物０．２００ｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）および脱水ＣＨ３ＣＮ７．６０ｍＬを加え、得られたスラリーを室温でＮ２下に撹拌した。それに、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート０．１８９ｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を油浴で加熱還流した。反応混合物をその温度に１８時間維持し、ゆっくり冷却して室温とし、次に氷浴で０℃とした。得られた白色沈殿を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣに負荷し、所望の取得物を白色固体として単離した。
【０３４３】
【化１２３】
2005532368.tif 000146
【０３４４】
実施例１０５：４−（１−ベンゾ｛１，３｝ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−６−メチルクロメン−２−オン（ＩＩ−８９）
上記の手順に従って、４−（１−ベンゾ｛１，３｝ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メチルクロメン−２−オンおよび１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレートを反応させて、標題化合物を得た。
【０３４５】
【化１２４】
2005532368.tif 000147
【０３４６】
実施例１０６：４−（６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌バーを入れた乾燥機乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−６−ブロモクマリン３．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２２５．０ｍＬを加えた。それに、トリエチルアミン２．２５ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を氷／飽和ＮａＣｌ浴で冷却して−１０℃とした。無水トリフ酸を滴下し（２．８０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、反応液をその温度でＮ２下に２時間撹拌した。その後、反応溶液を昇温させて室温とし、１：１エーテル／ヘキサン１２０ｍＬで希釈した。混合物をシリカゲル床に注いで微細白色沈殿を除去し、ケーキを１：１エーテル／ヘキサンで洗浄した。濾液の溶媒留去によって、黄色固体４．３０ｇを得た。その取得物を、撹拌バーを入れた５００ｍＬ丸底フラスコに加え、ＴＨＦ１００ｍＬを加えた。それに４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られた取得物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに取り、シリカゲル層に負荷した。同じ混合物で溶離を行って、標題生成物を白色固体として得た。
【０３４７】
【化１２５】
2005532368.tif 000148
【０３４８】
実施例１０７：４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．５４０ｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２０．０ｍＬを加えた。その混合物に、トリブチル−ビニル−スタンナン１１．８ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を油浴で加熱して８０℃とした。その温度で１８時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦを除去した。残留物をシリカゲルカラムに負荷し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、油状物１．９０ｇを得た。その取得物から、０．４００ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに加え、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬをゆっくり加えた。室温で３日間撹拌後、反応混合物を５０％ＮａＯＨで塩基性とした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒留去して、標題化合物０．２９０ｍｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３４９】
【化１２６】
2005532368.tif 000149
【０３５０】
実施例１０８：４−｛１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−ビニル−クロメン−２−オン（ＩＩ−４６）
前記の方法と同様にして、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オンおよび３，４−ジメチルベンズアルデヒドを反応させて、標題化合物を得た。
【０３５１】
【化１２７】
2005532368.tif 000150
【０３５２】
実施例１０９：４−｛１−（２，３−ジヒドロベンゾ｛１，４｝ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−ビニル−クロメン−２−オン（ＩＩ−５７）
前記の方法と同様にして、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ビニル−クロメン−２−オンおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ｛１，４｝ジオキシン−６−カルボアルデヒドを反応させて、標題化合物を得た。
【０３５３】
【化１２８】
2005532368.tif 000151
【０３５４】
実施例１１０：４−｛１−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン（ＩＩ−９５）
前記の方法と同様にして、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンおよびベンゾオキサゾール−５−カルボアルデヒドを反応させて、標題化合物を得た。
【０３５５】
【化１２９】
2005532368.tif 000152
【０３５６】
実施例１１１：手順Ｃ；４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オンの還元的アルキル化の例
ＭＰ−ＢＨ３ＣＮ樹脂（Argonaut Technologies、負荷量２．３２ｍｍｏｌ／ｇ；０．０５６ｇ；２当量）および６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン塩酸塩（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を入れた４ｍＬネジキャップバイアルに、相当するアルデヒド（１．５当量）の（１．０ｍＬ）１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１％ＡｃＯＨ）溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に、追加のＭＰ−ＢＨ３ＣＮ樹脂（０．０２８ｇ；１当量）を加え、次にアルデヒド（０．７５当量）の同溶媒（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を６０℃でさらに１２時間振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（１ｍＬ、２回）。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下に溶媒留去し、残留油状物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製した。
【０３５７】
実施例１１２：６−メトキシ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−８４）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物５．７ｍｇ（１６．５％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３５８】
【化１３０】
2005532368.tif 000153
【０３５９】
実施例１１３：４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−７０）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１９．３ｍｇ（５６．４％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３６０】
【化１３１】
2005532368.tif 000154
【０３６１】
実施例１１４：４−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−６４）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物１８．１ｍｇ（５１．９％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３６２】
【化１３２】
2005532368.tif 000155
【０３６３】
実施例１１５：４−［１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−６８）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物２０．３ｍｇ（５５．９％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３６４】
【化１３３】
2005532368.tif 000156
【０３６５】
実施例１１６：６−メトキシ−４−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−３４）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および４−メチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１８．９ｍｇ（５９．０％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３６６】
【化１３４】
2005532368.tif 000157
【０３６７】
実施例１１７：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−３９）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および４−メトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１５．６ｍｇ（４７．２％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３６８】
【化１３５】
2005532368.tif 000158
【０３６９】
実施例１１８：４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−６５）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および４−ブロモ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１７．９ｍｇ（４９．１％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３７０】
【化１３６】
2005532368.tif 000159
【０３７１】
実施例１１９：４−［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−２９）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１８．１ｍｇ（５５．０％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３７２】
【化１３７】
2005532368.tif 000160
【０３７３】
実施例１２０：４−［１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−２５）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および２，４−ジメチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２０．５ｍｇ（６２．３％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３７４】
【化１３８】
2005532368.tif 000161
【０３７５】
実施例１２１：４−［１−（４−ブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−５０）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および４−ブトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物１９．９ｍｇ（５５．６％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３７６】
【化１３９】
2005532368.tif 000162
【０３７７】
実施例１２２：６−メトキシ−４−［１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−３７）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および４−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２０．１ｍｇ（５９．２％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３７８】
【化１４０】
2005532368.tif 000163
【０３７９】
実施例１２３：６−メトキシ−４−［１−（７−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−２７）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）および７−メチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物２１．３ｍｇ（６０．４％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３８０】
【化１４１】
2005532368.tif 000164
2005532368.tif 000165
【０３８１】
実施例１２４：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−１９）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）およびナフタレン−２−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物８．１ｍｇ（２３．６％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３８２】
【化１４２】
2005532368.tif 000166
【０３８３】
実施例１２５：手順Ｄ
（Ｉ）の出発量を０．０２５ｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）とする以外は、手順Ｃと同様に行う。
【０３８４】
実施例１２６：４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−１０２）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）およびベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２５．９ｍｇ（６６．８％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３８５】
【化１４３】
2005532368.tif 000167
【０３８６】
実施例１２７：４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−７９）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および３−フルオロ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２５．０ｍｇ（６２．２％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３８７】
【化１４４】
2005532368.tif 000168
【０３８８】
実施例１２８：４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−４３）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物３４．３ｍｇ（７８．８％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３８９】
【化１４５】
2005532368.tif 000169
【０３９０】
実施例１２９：６−メトキシ−４−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−７６）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および３−メトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物３２．８ｍｇ（７９．６％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３９１】
【化１４６】
2005532368.tif 000170
【０３９２】
実施例１３０：６−メトキシ−４−［１−（３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−９２）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および３−メチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２７．１ｍｇ（６７．９％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３９３】
【化１４７】
2005532368.tif 000171
【０３９４】
実施例１３１：４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−１１０）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および４−クロロ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２８．９ｍｇ（６９．６％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３９５】
【化１４８】
2005532368.tif 000172
【０３９６】
実施例１３２：４−［１−（４−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−８０）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および４−メトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物３１．７ｍｇ（７４．９％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３９７】
【化１４９】
2005532368.tif 000173
【０３９８】
実施例１３３：６−メトキシ−４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−６６）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）およびナフタレン−１−カルボアルデヒドを反応させて、黄色油状物３４．９ｍｇ（８１．５％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０３９９】
【化１５０】
2005532368.tif 000174
2005532368.tif 000175
【０４００】
実施例１３４：４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−５８）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２８．７ｍｇ（６６．７％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０４０１】
【化１５１】
2005532368.tif 000176
【０４０２】
実施例１３５：４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−６２）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物４０．４ｍｇ（９４．７％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０４０３】
【化１５２】
2005532368.tif 000177
【０４０４】
実施例１３６：４−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−１０５）
上記の手順Ｄに従って、（Ｉ）および３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物３２．２ｍｇ（７７．９％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０４０５】
【化１５３】
2005532368.tif 000178
2005532368.tif 000179
【０４０６】
実施例１３７：手順Ｅ
（Ｉ）の出発量を０．０１５８ｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）とする以外は、手順Ｃと同様に行う。
【０４０７】
実施例１３８：４−［１−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（ＩＩ−９７）
上記の手順Ｅに従って、（Ｉ）および３−エトキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物２１．９ｍｇ（７２．３％、モノＴＦＡ塩として）を得た。
【０４０８】
【化１５４】
2005532368.tif 000180
【０４０９】
実施例１３９：ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−９１）
上記の手順Ｅに従って、（Ｉ）および４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンズアルデヒドを反応させて、黄色油状物３０．９ｍｇ（９２．８％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４１０】
【化１５５】
2005532368.tif 000181
【０４１１】
実施例１４０：４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン塩酸塩（ＩＩ−８８）
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）（０．０２２３ｇ；０．０８１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、精製後に相当するモノＴＦＡ塩を得た。生成物をＭｅＯＨに懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えることで塩酸塩を沈殿させた。得られた白色固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：１）で磨砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下に乾燥させて、標題化合物３３．６ｍｇ（９５．４％）を得た。
【０４１２】
【化１５６】
2005532368.tif 000182
【０４１３】
実施例１４１：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
上記手順Ｃに従って、６−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（塩酸塩０．３５０ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸を反応させて、標題化合物０．３０７ｇ（６７．０％）を得た。
【０４１４】
【化１５７】
2005532368.tif 000183
【０４１５】
実施例１４２：手順Ｆ；４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸のアミド化法
実施例１４１からの標題化合物（ＩＩ）（モノＴＦＡ塩０．０２０ｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（Argonaut Technologies、負荷量１．３３ｍｍｏｌ／ｇ；０．０８６ｇ；３当量）を入れた４ｍＬネジキャップ式バイアルに、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、４当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を加え、次にヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００５１ｇ；１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次に、必要なアミン（１．５当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＡ  １ｍＬで２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製した。
【０４１６】
実施例１４３：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−５５）
上記の手順Ｆに従って、（ＩＩ）および２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを反応させて、黄色油状物１８．５ｍｇ（６６．０％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４１７】
【化１５８】
2005532368.tif 000184
【０４１８】
実施例１４４：４−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−６７）
上記の手順Ｆに従って、（ＩＩ）および２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを反応させて、黄色油状物２０．９ｍｇ（７３．２％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４１９】
【化１５９】
2005532368.tif 000185
2005532368.tif 000186
【０４２０】
実施例１４５：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸塩酸塩
上記の手順Ｃに従って、（Ｉ）（塩酸塩０．３００ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）および４−ホルミル−安息香酸を反応させて、前述の方法によるＨＰＬＣ精製および塩酸による沈殿後に、標題化合物０．１８２ｇ（３５．４％）を得た。
【０４２１】
【化１６０】
2005532368.tif 000187
【０４２２】
実施例１４６：手順Ｇ
モノＴＦＡ塩（ＩＩＩ）としての４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸（モノＴＦＡ塩０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を原料として手順Ｆと同様に行う。
【０４２３】
実施例１４７：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−８３）
上記手順Ｇに従って、（ＩＩＩ）（モノＴＦＡ塩０．０１５ｇ；０．０３３５ｍｍｏｌ）および２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを反応させて、黄色油状物２３．２ｍｇ（９２．１％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４２４】
【化１６１】
2005532368.tif 000188
2005532368.tif 000189
【０４２５】
実施例１４８：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−６９）
上記手順Ｇに従って、（ＩＩＩ）（モノＴＦＡ塩０．０１５ｇ；０．０３３５ｍｍｏｌ）および２−ピリジン−１−イル−エチルアミンを反応させて、黄色油状物２４．３ｍｇ（９５．７％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４２６】
【化１６２】
2005532368.tif 000190
【０４２７】
実施例１４９：４−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−８６）
上記手順Ｇに従って、（ＩＩＩ）（塩酸塩０．０５０ｇ；０．１１２ｍｍｏｌ）および２−ピリジン−１−イル−エチルアミンを反応させて、黄色油状物７３．３ｍｇ（８９．３％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４２８】
【化１６３】
2005532368.tif 000191
【０４２９】
実施例１５０：４−｛１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−９４）
上記手順Ｇに従って、（ＩＶ）（塩酸塩０．０１６４ｇ；０．０３６７ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−ピペラジンを反応させて、黄色油状物２３．６ｍｇ（８０．３％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４３０】
【化１６４】
2005532368.tif 000192
【０４３１】
実施例１５１：メタンスルホン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステル；手順Ｈ
撹拌バーおよび隔壁ネジキャップを取り付けた２０ｍＬシンチレーションバイアル中、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．５００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。次に、トリエチルアミン（１０当量）を注射器でバイアルに加え、次にメタンスルホニルクロライド（５当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、撹拌をさらに２時間維持した。揮発分を減圧下に除去し、得られた粗メタンスルホン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステルをそれ以上精製せずに合成の津痔の段階で用いた（その取得物は、１Ｈ  ＮＭＲにより標題化合物を３０重量％含むことが認められた）。
【０４３２】
実施例１５２：４−｛１−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−４７）
４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン塩酸塩のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液が入った、磁気攪拌子を取り付けた４ｍＬネジキャップバイアルに、、固体炭酸セシウム（０．１６３ｇ；１０当量）を加えた。得られた懸濁液を５分間撹拌した。次に、手順Ｈからのメタンスルホン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステル（０．１１０ｇ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加え、得られた混合物を５５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水で洗浄し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製して、黄色油状物２６．６ｍｇ（７０．８％、ジＴＦＡ塩として）を得た。
【０４３３】
【化１６５】
2005532368.tif 000193
【０４３４】
実施例１５３：６−クロロ−４−｛１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−クロメン−２−オン・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−４９）
類似の化合物について前述した方法と同様にして、生成物を収量２１．７ｍｇ（６１．２％、ジＴＦＡ塩として）で黄色油状物として得た。
【０４３５】
【化１６６】
2005532368.tif 000194
【０４３６】
実施例１５４：４−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−クロメン−２−オン；手順Ｍ
上記の手順Ｃに従って、６−メチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（塩酸塩０．３１６ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを反応させて、ＨＰＬＣ精製後に標題化合物のモノＴＦＡ塩０．３４４ｇ（７４．９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）（＋）Ｑ１ＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例１５５：４−｛１−［３−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−６−メトキシ−クロメン−２−オン・ジＴＦＡ塩（ＩＩ−１１５）
類似の化合物について前述した方法と同様にして、生成物を収量３０．３ｍｇ（８２．２％、ジＴＦＡ塩として）で黄色油状物として得た。
【０４３８】
【化１６７】
2005532368.tif 000195
【０４３９】
実施例１５６：３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（５０％水系スラリー）５ｍＬを加えた。得られた混合物を脱気し、水素（ガス）を３回充填し、加熱して７０℃とし、１２時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して白色固体を得た（３．０ｇ、１００％）。
【０４４０】
【化１６８】
2005532368.tif 000196
2005532368.tif 000197
【０４４１】
実施例１５７：３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（１．２５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．７２２ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗油状物（１．７４ｇ）を精製せずに用いた。
【０４４２】
【化１６９】
2005532368.tif 000198
【０４４３】
実施例１５８：３−アジド−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（１．７４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（８１３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を加熱して１００℃とし、５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で３回、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物（１．４２ｇ）を得た。
【０４４４】
【化１７０】
2005532368.tif 000199
【０４４５】
実施例１５９：３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−アジド−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（１．４２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（１０重量％／炭素、１００ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素（ガス）を３回充填し、１２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：０→２０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって精製して、透明油状物８５５ｍｇ（６８％、３段階）を得た。
【０４４６】
【化１７１】
2005532368.tif 000200
【０４４７】
実施例１６０：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
４−クロロ−フェニルアミン（５．０ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４１ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を加熱還流し、２時間撹拌し、冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。溶液を水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５ｇ）を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０４６、２３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３２ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにｔ−ＢｕＬｉ  ３２．９ｍＬ（１．７Ｍペンタン溶液、５５．９２ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて加えた。溶液を１０分間撹拌し、昇温させて−２０℃とし、さらに２時間撹拌した。その−２０℃の赤色溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（３．３３ｍＬ、２９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌し、加熱還流し、１２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。溶液を水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して白色固体５．８７ｇ（１００％）を得た。
【０４４８】
【化１７２】
2005532368.tif 000201
2005532368.tif 000202
【０４４９】
実施例１６１：６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、トリフ酸トリフルオロエチル（０．７３６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２１ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５０℃とし、４８時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶かした。溶液を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸に溶かし、ＨＢｒ溶液４ｍＬ（３０重量％のＡｃＯＨ溶液）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌し、濃縮して黄色固体１．１ｇを得た。
【０４５０】
【化１７３】
2005532368.tif 000203
【０４５１】
実施例１６２：４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１ｍＬを加えた。反応液を加熱して１００℃とし、４時間撹拌し、濃縮した。粗残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）および３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して５０℃とし、１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を追加の水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黄色泡状物を、圧力容器中１００℃にてＨＢｒ溶液（６ｍＬ、３０重量％のＡｃＯＨ溶液）で処理した。４時間後、溶液を冷却し、濃縮した（１．１ｇ）。
【０４５２】
【化１７４】
2005532368.tif 000204
【０４５３】
実施例１６３：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（ＶＩ−４）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１４９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）および５−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．０６１ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して５０℃とし、６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を追加の水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から２０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって精製して、白色固体９９ｍｇ（６０％）を得た。
【０４５４】
【化１７５】
2005532368.tif 000205
【０４５５】
実施例１６４：４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．８４１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（０．１４ｇ、鉱油中６０重量％品、４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として６時間経過させた。ＬＣ／ＭＳ分析で、原料のキノロンが完全に消費されていることが示され、３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（０．９０２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間加熱還流し、その時点でのＬＣ／ＭＳ分析で中間体トリフレートが完全に消費されたことが示された。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。ＤＣＭ／メタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによる精製によって、黄色泡状物（０．５９ｇ）を得た。その取得物を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、圧力容器中１００℃にてＨＢｒ（３０％酢酸溶液５ｍＬ）で処理した。３時間後、溶液を濃縮して標題化合物をＨＢｒ塩として得た。
【０４５６】
【化１７６】
2005532368.tif 000206
【０４５７】
実施例１６５：４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｖ−５７）
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン臭化水素酸塩（０．５１ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、次に炭酸ナトリウム（０．９６ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加えた。５分間撹拌後、ピペロニルクロライド（５０重量％ＤＣＭ溶液、０．５ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン下に加熱して６０℃として８時間経過させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それをＤＣＭ／メタノール溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２２ｇ）を得た。
【０４５８】
【化１７７】
2005532368.tif 000207
【０４５９】
実施例１６６：３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（５．００ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で、ＮａＨ（２．９６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をその温度で１０分間撹拌してから、ＣＨ３Ｉ（４．１０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２５℃で終夜撹拌した。１６時間後、懸濁液を２時間加熱還流し、その時点で混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．９２ｇ（３１％）を淡黄色油状物として得た。
【０４６０】
【化１７８】
2005532368.tif 000208
【０４６１】
実施例１６７：４−アミノ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７．８２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌してＮａＢＨ４（７１２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５日間撹拌した。溶液を窒素気流下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物１．４９ｇ（７３％）を黄色油状物として得た。
【０４６２】
【化１７９】
2005532368.tif 000209
【０４６３】
実施例１６８：４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１３１ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、窒素下にＮａＨ（３６．４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌してから、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル（前述の方法に従って製造、１８４ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をゆっくり滴下した。混合物を３日間撹拌してから、窒素下に濃縮して最初の容量のほぼ半量とした。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、層を分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物１１９ｍｇ（５６％）を黄色固体として得た。
【０４６４】
【化１８０】
2005532368.tif 000210
【０４６５】
実施例１６９：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン・ジＨＢｒ塩
４−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（３０重量％のＨＯＡｃ溶液、５．００ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を加熱して９０℃として１時間経過させてから、窒素気流下に濃縮して標題化合物１０３ｍｇを橙赤色固体として得た。
【０４６６】
【化１８１】
2005532368.tif 000211
【０４６７】
実施例１７０：４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−クロメン−２−オン（ＩＩ−１２４）
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン・ジＨＢｒ塩（８８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を窒素下に５分間撹拌してから、５−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１２４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で７０時間撹拌してから、２４時間還流させた。反応液を窒素気流下に濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｃ−１８ＲＰ  ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３ｍｇ（４０％）を白色固体として得た。
【０４６８】
【化１８２】
2005532368.tif 000212
【０４６９】
実施例１７１：４，６−ジヒドロキシ−クロメン−２−オン
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−クロメン−２−オン（５００ｍｇ、２．５８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させ、窒素下に冷却して−７８℃とした。ＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をその懸濁液に滴下した。滴下完了後、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏをゆっくり加えて反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物３５０ｍｇ（７５％）を黄褐色固体として得た。
【０４７０】
【化１８３】
2005532368.tif 000213
【０４７１】
実施例１７２：６−ジフルオロメトキシ−４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−クロメン−２−オン（ＩＩ−１２６）
４，６−ジヒドロキシ−クロメン−２−オン（５００ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨペレット（１．５７ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で５分間撹拌した。ＣｌＣＨＦ２（ガス）を反応混合物に５分間吹き込んだ。反応液を２５℃でさらに１０分間撹拌し、次に６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって部分的に精製して、粗６−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−クロメン−２−オン４９０ｍｇを得た。粗６−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−クロメン−２−オン６２６ｍｇを窒素下にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。無水トリフ酸（１．３１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって部分的に精製して、粗トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ジフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル６８２ｍｇを得た。粗トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ジフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル６００ｍｇをＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かした。１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミン・２塩酸塩（４４８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３回）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（１回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、Ｃ−１８ＲＰ  ＨＰＬＣシステムで精製して、標題化合物５０ｍｇを白色固体として得た。
【０４７２】
【化１８４】
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化合物ＩＩ−１２５を同様にして製造した。
【０４７３】
生物試験
細胞内カルシウム放出アッセイ
ＭＣＨによるメラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）の活性化によって、細胞内貯留部からのＣａ＋＋放出が誘発される。その細胞内カルシウム放出は、Ｃａ＋＋感受性色素フルオ（Fluo）−４と組み合わせた蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ（商標名）、Molecular Devices Corp.）を用いて測定される。細胞内貯留部からのＣａ＋＋の放出によって、Ｃａ＋＋濃度に比例する色素蛍光の増加が生じる。すなわちこのアッセイは、下記の通り行う。マウスＭＣＨＲを発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルプレートで細胞５００００個／ウェルにて終夜平板培養する。翌日、培地を除去し、２．５μＭフルオ−４ＡＭ（Molecular Probes）、０．０１％プルロニク（Pluronic）Ｆ−１２７および２．５ｍＭプロベネシドを含むＤ−ＰＢＳ（＋グルコースおよびピルビン酸ナトリウム）で１００μＬ／ウェルにて代える。少なくとも１時間室温で、細胞にフルオ−４色素を負荷する。負荷後、細胞を慎重に洗浄して細胞外色素を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（＋グルコースおよびピルビン酸ナトリウム）１００μＬを各ウェルに加える。被験化合物を、４％ＤＭＳＯ中４０μＭで調製する。細胞プレートをＦＬＩＰＲ（商標名）に入れ、５０μＬ／ウェルの被験化合物を加える。カルシウムシグナルを３分間追跡して、被験化合物による可能な作働薬活性についてのアッセイを行う。次に、５０μＬ／ウェルの１２ｎＭマウスＭＣＨ（０．１％ＢＳＡを含有するＤ−ＰＢＳ中）を加え、リガンド誘発カルシウムシグナルをさらに３分間追跡する。被験化合物がＭＣＨ誘発Ｃａ＋＋フラックスを阻害する能力によって測定される拮抗薬活性を、下記式によって説明される阻害％として計算する。
【０４７４】
阻害％＝［１−（（ｆＴＣ−ｆＢ）÷（ｆＭＣＨ−ｆＢ））］×１００。
【０４７５】
式中、ｆＴＣ＝被験化合物存在下でのＭＣＨ誘発蛍光；ｆＭＣＨ＝被験化合物の非存在下でのＭＣＨ誘発蛍光；およびｆＢ＝基底線蛍光である。
【０４７６】
ＭＣＨ（３ｎＭ）は通常、３００００〜４００００相対蛍光単位（ＲＦＵ）の応答を誘発し、基底線は約１０００ＲＦＵである。フルオ−４蛍光を、露出０．４０秒およびＦストップ＝２．０および０．４０〜０．６０Ｗの一定の光出力に設定されたレーザーにて、４８８ｎｍで測定する。
【０４７７】
本発明の化合物は、１０μＭの用量でＭＣＨ誘発蛍光を阻害する。例えばこのアッセイでは、多くの被験化合物が、用量１０μＭで５０％以上良好なＭＣＨ阻害を与えた。そのような化合物の例には、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−１８、ＩＩ−１９、ＩＩ−２５、ＩＩ−２６、ＩＩ−２７、ＩＩ−２８、ＩＩ−２９、ＩＩ−３１、ＩＩ−３２、ＩＩ−３３、ＩＩ−３４、ＩＩ−３５、ＩＩ−３６、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−３９、ＩＩ−４０、ＩＩ−４１、ＩＩ−４２、ＩＩ−４３、ＩＩ−４４、ＩＩ−４５、ＩＩ−４６、ＩＩ−４７、ＩＩ−４８、ＩＩ−４９、ＩＩ−５０、ＩＩ−５１、ＩＩ−５３、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５７、ＩＩ−５８、ＩＩ−５９、ＩＩ−６０、ＩＩ−６０、ＩＩ−６１、ＩＩ−６３、ＩＩ−６４、ＩＩ−６５、ＩＩ−６６、ＩＩ−６７、ＩＩ−６８、ＩＩ−６９、ＩＩ−７０、ＩＩ−７１、ＩＩ−７２、ＩＩ−７３、ＩＩ−７４、ＩＩ−７５、ＩＩ−７６、ＩＩ−７８、ＩＩ−７９、ＩＩ−８０、ＩＩ−８１、ＩＩ−８２、ＩＩ−８３、ＩＩ−８４、ＩＩ−８５、ＩＩ−８６、ＩＩ−８７、ＩＩ−８８、ＩＩ−８９、ＩＩ−９０、ＩＩ−９１、ＩＩ−９２、ＩＩ−９３、ＩＩ−９４、ＩＩ−９５、ＩＩ−９６、ＩＩ−９７、ＩＩ−９８、ＩＩ−９９、ＩＩ−１００、ＩＩ−１０１、ＩＩ−１０２、ＩＩ−１０３、ＩＩ−１０５、ＩＩ−１０６、ＩＩ−１１１、ＩＩ−１１２、ＩＩ−１１３、ＩＩ−１１４、ＩＩ−１１５、ＩＩ−１１６、ＩＩ−１１７、ＩＩ−１２０、ＩＩ−１２５、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１４、１ＩＩ−１８、１ＩＩ−１９、１ＩＩ−２４、ＩＩＩ−５６、ＩＩＩ−５９、Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、Ｖ−４、Ｖ−５、Ｖ−６、Ｖ−７、Ｖ−８、Ｖ−９、Ｖ−１０、Ｖ−１１、Ｖ−１２、Ｖ−１３、Ｖ−１４、Ｖ−１６、Ｖ−１７、Ｖ−１８、Ｖ−１９、Ｖ−２０、Ｖ−２２、Ｖ−２３、Ｖ−２４、Ｖ−２５、Ｖ−２６、Ｖ−２７、Ｖ−２８、Ｖ−２９、Ｖ−３０、Ｖ−３１、Ｖ−３２、Ｖ−３３、Ｖ−３４、Ｖ−３５、Ｖ−３６、Ｖ−３７、Ｖ−３８、Ｖ−３９、Ｖ−４０、Ｖ−４２、Ｖ−４３、Ｖ−４４、Ｖ−４６、Ｖ−４７、Ｖ−４９、Ｖ−５１、Ｖ−５２、Ｖ−５３、Ｖ−５４、Ｖ−５７、Ｖ−５８、Ｖ−５９、Ｖ−６０およびＶ−６３などがある。
【０４７８】
細胞内カルシウムの放出についての上記アッセイでは、調べた本発明の化合物は代表的には、１０．０μＭ以下の活性を有していた。
【０４７９】
以上、本発明の多くの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な実施例に変更を加えて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示として示された具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは明らかであろう。
【国際調査報告】
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2005532368.tif 000232