(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容できるその塩、特にメシル酸塩は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防方法に利用される。    【化３】2005526787.tif 000005
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＨＤの治療又は予防のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
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の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項２】
医薬が請求項１で定義される式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
治療学的に有効量の請求項１で定義される式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む、ＡＤＨＤの治療又は予防方法。
【請求項４】
投与される化合物が請求項１で定義される式Ｉの化合物のメシル酸塩である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の芳香族複素環化合物の使用に関する。より詳しくは、本発明は、脳内のドーパミンＤ４受容体サブタイプの選択的アンタゴニストであり、それ故に注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防に有効である、（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル置換ベンゾフラン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＨＤは、不注意、衝動的、活動過剰の行動を特徴とする病状であり、米国の就学年齢の男子の約６％に影響を及ぼしている。主に子供に影響を及ぼすが、場合によっては、症状は大人になっても続く。いくつかの最近の研究によって、ドーパミンＤ４受容体が、ＡＤＨＤの病因に関連付けられている（例として、Ｚｈａｎｇ等，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，２５，６２４−６３２及びその中の引用文献を参照されたい。）。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−１１７７７９２は、多動性障害を伴う注意力欠如障害を含む、新奇探索傾向障害の治療または予防におけるドーパミンＤ４受容体リガンドの使用に関連している。しかしながら、この公開公報の中には、ＡＤＨＤの治療において、以下に示される式Ｉの特定のベンゾフラン誘導体又は薬学的に許容できるその塩を使用することについての開示も、いかなる示唆もされていない。
【０００４】
ＷＯ０２／０７２０２９（２００２年９月１９日公開）に、既知のドーパミンＤ４受容体アンタゴニストのリストから選択された化合物をＡＤＨＤの症状を示す哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における運動過活動の抑制方法が開示され、及び特許請求の範囲に記載されている。しかしながら、前記リストは、以下に示される式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含まない。
【０００５】
米国特許第５，６６５，７２２号には、選択的ドーパミンＤ４受容体アンタゴニストであり、統合失調症の治療に有用であると言われている置換されたベンゾフラン誘導体のクラスが開示されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従って、治療上有効量の式Ｉ：
【０００７】
【化２】
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の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む、ＡＤＨＤの治療又は予防方法が提供される。
【０００８】
例えばＬ−７４５，８７０（ＷＯ０２／０７２０２９を参照）のような既知のドーパミンＤ４受容体アンタゴニストの多くは、インドール又はアザ−インドール環系をその分子構造中に組み込み、及び、それ故にレトロ−マンニッヒ機構によって代謝されて、例えば共有グルタチオン付加体のような潜在的に毒性を持つ副生成物の形成を生じ易い。一方で、前記の式Ｉのベンゾフラン誘導体の分子構造は、インドール又はアザ−インドール環系が無く、従って、結果としてレトロ−マンニッヒ経路による代謝の可能性が無いことから、ＡＤＨＤの治療における本化合物の使用は有利である。
【０００９】
本発明の一つの実施態様において、対象は、ヒト男性である。本実施態様において、対象は、典型的には５〜１８歳、好ましくは１２〜１８歳のヒト男性である。
【００１０】
本発明の治療方法は、典型的には、対象に、１から１００ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む錠剤を、１日に１回、２回、３回又は４回投与することを含む。錠剤は、好ましくは２から５０ｍｇ、より好ましくは５から２５ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含み、及び、１日に１回又は２回投与される。特定の実施態様において、１５ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む錠剤が、１日に１回投与される。
【００１１】
本発明の治療方法は、複合型の、又は、主に不注意型の、又は、主に過活動衝動型のＡＤＨＤの治療に使用されても良い。
【００１２】
さらに、ＡＤＨＤの治療又は予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用について記載する。
【００１３】
医薬に使用するために、式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容できる塩であろう。しかしながら、他の塩も、本発明で使用される化合物又は薬学的に許容できるその塩の調製に使用し得る。適切な本発明で使用される化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、本発明で使用される化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、炭酸、又はリン酸のような薬学的に許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。好ましい塩は、メタンスルホン酸（メシル酸）塩を含む。
【００１４】
本発明に関する医薬は、典型的には、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。好ましくは、本組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、又は経腸投与用の、又は、吸入もしくは吹入による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口の溶液もしくは懸濁液剤、定量エアゾールもしくは液スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置、又は坐剤のような単位投与形態である。あるいは、本組成物は、１週間又は１ヶ月の投与に適した形態で提供されてもよく、例えば、デカン酸塩のような活性成分の不溶性塩が、筋肉内注射用の持続性製剤を提供するために適用されてもよい。錠剤のような固形の組成物を調製するために、活性主成分を、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム又はゴムといった従来の錠剤原料のような薬学的担体、及び、例えば水のような他の薬学的希釈剤と混合して、式Ｉの化合物又は非毒性の薬学的に許容できるその塩の均質混合物を含む固形の予備処方組成物を形成する。この予備処方組成物が均質である場合、組成物を、同等の効果を有する錠剤、丸剤及びカプセル剤といった単位投与形態に容易に分割し得るために、活性成分が組成物中に均一に分散していることが意図される。この固形の予備処方組成物は、その後、０．１から約５００ｍｇの本発明で使用される活性成分を含む、前記の種類の単位投与形態に分割される。好ましい単位投与形態は、１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、１５、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含む。錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点が得られる投与形態を提供するために、コーティングされるかさもなければ調合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内部の製剤構成要素及び外部の製剤構成要素（後者は前者を覆うエンベロープの形態である。）を含み得る。２つの構成要素は、胃での崩壊に耐性を持ち、内部の構成要素を損なわずに十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させる働きを持つ腸溶層によって分けられ得る。いくつかの高分子酸、及び、高分子酸と、例えばシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースといった原料との混合物を含むさまざまな原料が、前記の腸溶層及びコーティングのために使用され得る。
【００１５】
経口又は注入による投与のために本発明に関する組成物が組み込まれ得る液体の形態は、水溶液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、及び、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、もしくは落花生油のような食用油を含む風味付けされた乳剤、及び、エリキシル剤、及び、類似の薬学的媒体を含む。水溶性の懸濁液剤のための適切な分散もしくは懸濁化剤は、トラガカントゴム、アカシアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンのような合成及び天然のゴムを含む。
【００１６】
ＡＤＨＤの治療において、適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、及び、特に１日あたり約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回の投与計画で投与されてもよい。
【００１７】
鎮静作用又は錐体外路性の副作用を引き起こすことなくＡＤＨＤの症状を軽減するために、式Ｉの化合物の投与レベルは、投与量がドーパミンＤ２受容体サブタイプの占有を示さないか又はごくわずかに示しながらヒト脳内のドーパミンＤ４受容体サブタイプを実質的に完全に遮断するのに有効であるように、選択され得る。このことに関連して適切な投与レベルは、１日あたり約０．００１から５．０ｍｇ／ｋｇ、より詳しくは１日あたり約０．００５から１．０ｍｇ／ｋｇ、及び特に１日あたり０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇである。
【実施例１】
【００１８】
ＡＤＨＤの治療のための式Ｉの化合物の使用
式Ｉの化合物のメシル酸塩を、ＧＢ２，３０６，４７１の実施例１に記載されているように調製する。１５ｍｇの本活性成分を含む錠剤を、従来の方法により調製し、ＡＤＨＤを患っているか又は傾向がある対象に、１錠を１日１回投与する。
【国際調査報告】
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