(57)【要約】本発明は、経口投与された親水性高分子の生利用度を向上させる調合物および投薬形態物を包含する。本発明の調合物は浸透増進剤、親水性高分子、およびインサイチューでゲル化特性を示す担体、例えば非イオン性界面活性剤などを含有する。本発明の調合物をＧＩ粘膜の表面に少なくともある程度の親和性を示す液体としてＧＩ管内に送達する。その液状の調合物が放出されると、ＧＩ粘膜の表面の１つ以上の領域に渡って広がった後、前記調合物の担体が生粘着性ゲルにインサイチューで変化すると考えている。本発明の調合物は生粘着性ゲルとしてある時間に渡ってＧＩ粘膜による前記親水性高分子の吸収を向上させる。本発明の調合物は生粘着性ゲルとして前記親水性高分子および浸透増進剤をＧＩ粘着の表面にある時間に渡って前記親水性高分子がＧＩ粘膜を通して吸収される度合を高くするに充分な濃度で与える。本発明の投薬形態物に本発明の調合物を取り込ませ、そしてそれを本調合物が望まれる時間に渡ってＧＩ管内で徐放されるように設計することができる。
2005519884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与された親水性高分子の生利用度を向上させる調合物であって、親水性高分子、浸透増進剤および生粘着性ゲルを生じ得る担体を含んで成っていて前記調合物が胃腸管内で液体として放出されて前記調合物が胃腸管粘膜の表面の全体に渡って広がる機会をいくらか得た後に前記調合物がインサイチューで生粘着性ゲルを形成するように調合されている調合物。
【請求項２】
前記親水性高分子がポリペプチドを含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項３】
前記ポリペプチドがインシュリン、ヒト成長ホルモン、ＩＦＮ−α、サモンカルシトニン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、ＴＰＡ（アクチバーゼ）、Ｇ−ＣＦＳ（ニューポゲン）、第ＶＩＩＩ因子（コゲネート）、成長ホルモン放出ペプチド、β−カソモルフィン、レニン阻害剤、テトラガストリン、ペプスタチニルグリシン、ロイプロリド、エンペドペプチン、β−ラクトブロブリン、ＴＲＨ類似物、ＡＣＥ阻害剤およびシクロスポリンから成る群から選択される請求項２記載の調合物。
【請求項４】
前記親水性高分子が多糖を含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項５】
前記多糖がペントサンポリスルフェートソジウム（ＰＰＳ）、未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）から成る群から選択される請求項４記載の調合物。
【請求項６】
前記浸透増進剤が脂肪酸系浸透増進剤を含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項７】
前記浸透増進剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、胆汁酸塩系浸透増進剤、脂肪酸系浸透増進剤、アシルカルニチンおよびサリシレートから成る群から選択される請求項１記載の調合物。
【請求項８】
前記担体が非イオン性界面活性剤を含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤がクレモフォーＥＬ、クレモフォーＲＨ、インコルダス３０、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリエチレン９ヒマシ油、ポリエチレン１５ヒマシ油、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、ミヴェロール、オレス−３、オレス−５、ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ＰＰＧ−５セテス−２０、ＰＥＧ−６カプリル／カプリックトリグリセリド、プルロニック（商標）Ｌ１０、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６２、Ｌ６１、Ｌ６３、Ｌ７２、Ｌ８１、Ｌ１０１、Ｌ１２１およびＬ１２２、トゥイーン２０、トゥイーン４０、トゥイーン６０、トゥイーン６５、トゥイーン８０、トゥイーン８１、トゥイーン８５、ＰＥＧ  ２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−６０コーングリセリドから成る群から選択される請求項８記載の調合物。
【請求項１０】
更に粘度低下剤も含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項１１】
前記粘度低下剤がポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリオキシエチレン９ヒマシ油、ラブラチル、ラブラゾール、カプムルＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ（中鎖のモノ−およびジグリセリド）、カプムルＭＣＭ  Ｃ８（モノカプリル酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ  Ｃ１０（モノカプリン酸グリセリル）、カプムルＧＭＳ−５０（モノステアリン酸グリセリル）、カプレックス１００（プロピレングリコールジデカノエート）、カプレックス２００（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、カプレックス８００（プロピレングリコールジ２−エチルヘキサノエート）、カプテックス３００（グリセリルトリカプリル／カプレート）、カプテックス１０００（トリカプリン酸グリセリル）、カプテックス８２２（トリアンデカン酸グリセリル）、カプテックス３５０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート）、カプレックス８１０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート）、カプムルＰＧ８（プロピレンモノカプリレート）、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）から成る群から選択される請求項１０記載の調合物。
【請求項１２】
更に抗酸化剤も含んで成る請求項１記載の調合物。
【請求項１３】
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよび異性重硫酸ナトリウムから成る群から選択される請求項１２記載の調合物。
【請求項１４】
経口投与された親水性高分子の生利用度を向上させる調合物であって、親水性高分子、浸透増進剤および生粘着性ゲルを生じ得る担体を含んで成っていて前記親水性高分子が調合物の約０．０１重量％から約５０重量％を構成し、前記浸透増進剤が調合物の約１１％から約３０％を構成しかつ前記担体が調合物の約３５％から８８％を構成する調合物。
【請求項１５】
前記親水性高分子、浸透増進剤および担体がこの調合物が胃腸管内で液体として放出されそして次に前記調合物が胃腸管粘膜の表面の全体に渡って広がる機会をいくらか得た後に前記調合物がインサイチューで生粘着性ゲルを形成するような量で含まれている請求項１４記載の調合物。
【請求項１６】
親水性高分子、浸透増進剤および生粘着性ゲルを生じ得る担体を含んで成っていて前記調合物が胃腸管内で液体として放出されて前記調合物が胃腸管粘膜の表面の全体に渡って広がる機会をいくらか得た後に前記調合物がインサイチューで生粘着性ゲルを形成するように調合されている調合物、および
前記調合物をある被験体の胃腸管内である時間に渡って制御された速度で放出する形態の送達用デバイス、
を含んで成る投薬形態物。
【請求項１７】
前記送達用デバイスに腸溶コーティングが与えられている請求項１６記載の投薬形態物。
【請求項１８】
前記送達用デバイスが
カプセル、
ゼラチン製カプセルの上に形成された変形し得るバリヤー層、
前記バリヤー層の上に形成された浸透性層、および
前記浸透性層の上に形成された半透過性膜、
を含んで成る請求項１６記載の投薬形態物。
【請求項１９】
前記送達用デバイスが、
前記調合物が入る内部区分室、浸透性機関、および前記調合物と前記浸透性機関の間に位置するバリヤー層を有するカプセル、および
半透過性膜、
を含んで成る請求項１６記載の投薬形態物。
【請求項２０】
親水性高分子を含んで成っていて前記親水性高分子の経口生利用度を向上させ得る液状調合物、および
前記調合物を所望時間に渡って送達する形態の送達用デバイス、
を含んで成る徐放性投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性高分子の経口生利用度（ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を向上させる調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）および投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）に関する。本発明は、特に、親水性高分子の経口生利用度が高くなるようにインサイチューでゲル化する調合物および前記調合物の経口投与を容易にする投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者が受け入れる意味で治療剤を経口投与する方が非経口投与するよりもずっと優れていると一般に見なされている。このことは、特に、治療剤の性質または治療すべき状態の性質のいずれかによって当該治療剤を日に数回投与する必要がある場合に当てはまる。不幸なことには、親水性高分子、例えばポリペプチド類および多糖類などの治療用途は多様でありかつ幅広いにも拘らず、成功裏に経口投与するのは極めて困難であることが確かめられている。親水性高分子を経口投与しようとする時に直面する１つの難題は上位胃腸（ＧＩ）管の環境が比較的苛酷な点にあり、上位胃腸管の環境はｐＨが相対的に低くかつ溶解酵素が存在することが理由で親水性高分子が分解する傾向があり、その結果として、それらが示す治療値が犠牲になってしまう。しかしながら、親水性高分子が上位ＧＩ管内で分解しないように保護することができるとしても、それらがＧＩ管の粘膜全体に渡って吸収される度合が最小限になる傾向があり、その結果として、経口生利用度が低くなってしまう。親水性高分子がＧＩ管の粘膜全体に渡って吸収される度合が低いことは、一般に、それらが親水性であり、サイズが大きくかつ電荷極性が濃密であることに起因する。親水性高分子が示す経口生利用度は低いことから、治療効果を達成するには一般にそれを非経口（例えば皮下、筋肉内または静脈内注射）で投与する必要がある。
【０００３】
従って、親水性高分子の経口生利用度を前記分子を経口投与することが可能になり得る度合にまで高める調合物および投薬形態物を提供することができれば、これは非常に望ましいことである。目標分子がＧＩ管の粘膜全体に渡って吸収される度合を向上させる浸透増進剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）の使用に焦点を当てて親水性高分子の経口生利用度を向上させようとする研究が２つ以上存在する。例えば、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）がＧＩ管内で示す生利用度を向上させる調合物が特許文献１に開示されている。特許文献１に開示されている調合物は油と浸透増進剤を含有し、この調合物は固体状投薬形態物に製錠可能である。特許文献１に教示されている調合物に洗って結紮したラット回腸モデル（ｆｌｕｓｈｅｄ  ａｎｄ  ｌｉｇａｔｅｄ  ｒａｔ  ｉｌｅａｌ  ｍｏｄｅｌ）を用いた試験を受けさせた時、それは６８％に及ぶＨＧＨ生利用度を達成した。しかしながら、特許文献１に開示されている調合物が達成した肯定的な結果を前記調合物を動物またはヒトである被験体に経口投与することを緊密に模擬した条件下で再現するのは困難であることが確かめられた。従って、親水性高分子の経口生利用度をより信頼できる様式で向上させる調合物および投薬形態物を提供することができれば、これは本技術分野における向上になるであろう。
【特許文献１】ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、カリフォルニア）に譲渡された米国特許第５，４２４，２８９号
【０００４】
（発明の要約）
本発明は、経口投与された親水性高分子の生利用度を向上させる調合物を包含する。ある浸透増進剤を用いて親水性高分子がＧＩ管内で示す生利用度を成功裏に向上させるには、そのような浸透増進剤がＧＩ粘膜の表面の上で示す濃度を特定の臨界濃度より高い濃度に維持する必要がある。しかしながら、浸透増進剤と親水性高分子を含有する通常の調合物はＧＩ管内に送達された後に比較的急速に希釈されることを確認した。そのように調合物が希釈されることから、浸透増進剤の濃度が一般に前記浸透増進剤の臨界濃度未満にまで低下し、その結果として、前記浸透増進剤はその送達された親水性高分子の吸収を有意に高めることができなくなってしまう。しかしながら、本発明は、当該親水性高分子の経口生利用度を向上させるようにＧＩ粘膜に粘着しかつ浸透増進剤および所望の親水性高分子をＧＩ粘膜の表面に有効な濃度で与え得るようにインサイチューでゲル化する調合物を提供するものである。
【０００５】
本発明の調合物は、浸透増進剤、親水性高分子、およびインサイチューでゲル化する特性を示す担体、例えば非イオン性界面活性剤などを含有する。本発明の調合物をＧＩ管内にＧＩ粘膜の表面に少なくともある程度の親和性を示す液体として送り込む。液状の調合物が放出された後にＧＩ粘膜の表面の上の１つ以上の領域に渡って広がりそしてその領域で前記調合物の担体がインサイチューで生粘着性ゲル（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｇｅｌ）に変化すると考えている。本発明の調合物は生粘着性ゲルとしてＧＩ管の粘膜に粘着するばかりでなくまた本調合物の中に含まれている浸透増進剤と親水性高分子の両方が内腔液および分泌物によって希釈される度合も低いか或は最小限である。従って、本発明の調合物は所定の親水性高分子を適切な浸透増進剤と一緒にＧＩ管の粘膜の表面に前記親水性高分子がある時間に渡ってＧＩ粘膜を通って吸収される度合を向上させるに充分な濃度で与えることによって前記親水性高分子の生利用度を向上させると考えている。
【０００６】
本発明の調合物を用いて所望の如何なる親水性高分子も投与可能であるが、本発明の調合物は特にポリペプチド類および多糖類の経口投与で用いるに有用である。用語「ポリペプチド」を本明細書で用いる場合、この用語に、アミノ酸残基を２つ以上含有する天然に存在するか或は合成された親水性化合物のいずれも包含させる。用語「多糖」を本明細書で用いる場合、この用語に、単糖分子を３個以上含有する天然に存在するか或は合成された親水性炭水化物のいずれも包含させる。
【０００７】
本発明は、更に、本発明の調合物を組み込んだ投薬形態物も包含する。この投薬形態物は、本発明の調合物を送達し得る薬学的に受け入れられる如何なるカプセルであってもよい。例えば、このような投薬形態物は硬質もしくは軟質ゼラチン製カプセルを含有していてもよい。本発明の投薬形態物は、好適には、この投薬形態物が胃を通過しそして少なくとも小腸に入るまでは本調合物の放出が遅れるように設計した形態である。従って、本発明の投薬形態物に、本調合物がＧＩ管内の所望地点で標的放出（ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｌｅａｓｅ）されるように設計した腸溶コーティングを含めてもよい。別法として、本発明の投薬形態物に、本発明の調合物を所望の如何なる放出様式でも送達することを可能にする柔軟性を与える徐放性送達デバイスを含めてもよい。例えば、本発明の調合物をＧＩ管の標的領域内でゼロ次速度、速度増加的または速度減少的に送達する徐放性投薬形態物を設計することができる。
（発明の詳細な説明）
本発明の調合物は、親水性高分子、浸透増進剤およびインサイチューゲル化特性を示す担体を含有する。本発明の調合物に、また、本調合物がＧＩ管の粘膜表面の全体に渡って広がるのを更に助長する粘度低下剤を含有させることも可能である。本発明の調合物に含める各成分の正確な量はいくつかの要因に応じて多様である。そのような要因は、とりわけ、送達すべき個々の親水性高分子、治療すべき状態および被験体の性質である。しかしながら、各場合とも、本発明の調合物に含める各化合物の量を、前記親水性高分子が当該被験体に治療効果を与えるに充分な量で送達されるのが助長されるように選択する。
【０００８】
本発明の調合物に含める親水性高分子が一般に本調合物の約０．０１重量％から約５０重量％を構成するようにする。本発明の調合物に混合する親水性高分子は治療利点を与える如何なる親水性高分子であってもよいが、特に、本発明の調合物が治療用ポリペプチドおよび多糖を経口投与に有用であるようにする。本発明の調合物に含有させてもよい特定のポリペプチドには、これらに限定するものでないが、インシュリン、ヒト成長ホルモン、ＩＦＮ−α、サモンカルシトニン（ｓａｍｏｎ  ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、ＴＰＡ［アクチバーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）］、Ｇ−ＣＦＳ［ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）］、第ＶＩＩＩ因子［コゲネート（Ｋｏｇｅｎａｔｅ）］、成長ホルモン放出ペプチド（ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、β−カソモルフィン（β−ｃａｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、レニン阻害剤、テトラガストリン（ｔｅｔｒａｇａｓｔｒｉｎ）、ペプスタチニルグリシン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、エンペドペプチン（ｅｍｐｅｄｏｐｅｐｔｉｎ）、β−ラクトブロブリン、ＴＲＨ類似物、ＡＣＥ阻害剤およびシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）が含まれる。本発明の調合物に含有させることができる典型的な多糖類には、これらに限定するものでないが、ペントサンポリスルフェートソジウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（ＰＰＳ）、未分画（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が含まれる。加うるに、本発明の調合物に異なる２種以上の親水性高分子を含有させることも可能である。本発明の調合物に２種以上の親水性高分子を混合する場合、その含める親水性高分子を一緒にした重量パーセントが本調合物の約０．０１重量％から５０重量％を占めるようにする。
【０００９】
本発明の調合物に含める親水性高分子の具体的な量は、当該高分子の性質、必要とされる親水性高分子の用量、投与すべき本調合物の用量、そして本発明の調合物を用いて当該高分子を送達した時の生利用度に応じて多様である。しかしながら、各場合とも、本発明の調合物に含める親水性高分子の量を前記親水性高分子の吸収が向上するようにＧＩ粘膜全体に渡る濃度勾配が作り出されて維持されるに充分な量にする。
【００１０】
本発明の調合物に含める浸透増進剤には、本発明の調合物と適合しかつ選択した親水性高分子がＧＩ管の粘膜の全体に渡って吸収される度合を向上させる実在物（ｅｎｔｉｔｙ）のいずれも含まれ得る。本発明の調合物で用いるに適した浸透増進剤には、これらに限定するものでないが、エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、胆汁酸塩系浸透増進剤、例えばデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコレート、グリココレート、タウロケノ−デオキシコレート、タウロデオキシコレート、デオキシコレート、グリコデオキシコレートおよびウルソデオキシコレート（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）など、脂肪酸系浸透増進剤、例えばカプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸、ラウリン酸およびカプリル酸など、アシルカルニチン、例えばパルミトイルカルニチン、ステアロイルカルニチン、ミリストイルカルニチンおよびラウロイルカルニチンなど、そしてサリシレート、例えばサリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリシレートおよびサリチル酸メチルなどが含まれる。浸透増進剤は、一般に、ＧＩ粘膜の表皮細胞間に形成されている密な接合部を広げることで親水性高分子を小腸の粘膜に拡散させる（即ち細胞周囲の吸収を起こさせる）。本発明の調合物に含有させる浸透増進剤の量は一般に約１１重量％から約３０重量％の範囲であるが、本発明の調合物に含める浸透増進剤の性質および正確な量は、例えば予測される被験体、送達すべき親水性高分子、浸透増進剤自身の性質および投与すべき調合物の用量などに応じて多様である。
【００１１】
一般に、そのような浸透増進剤の性能はＧＩ粘膜の表面または表面近くに存在する浸透増進剤の濃度に決定的に依存することを見いだした。従って、本調合物に含める浸透増進剤の量は、ＧＩ粘膜の表面または表面近くに存在する浸透増進剤がある時間に渡って当該親水性高分子の生利用度を向上させるに充分な有効濃度（即ち使用する浸透増進剤の臨界濃度より高い濃度）に維持されるに充分な量でなければならない。可能ならば、浸透増進剤が選択した親水性高分子の吸収を助長するばかりでなくまた内腔流体または分泌物による希釈に対抗するように浸透増進剤を選択してもよい。
【００１２】
本発明の調合物に含める担体は、本調合物をある被験体のＧＩ管の中に送達した後に本調合物が相対的に非粘着性で低粘度の液体から相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化することを可能にする担体である。本発明の調合物に含める担体を、本調合物がＧＩ管内で放出されそしてＧＩ粘膜の表面に到達する機会をいくらか得た後に相対的に非粘着性で低粘度の液体から相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化することを起こさせるように選択する。従って、本発明の調合物に含める担体は、ある液体から生粘着性ゲルが生じるインサイチュー変化（ｉｎ−ｓｉｔｕ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を可能にするものである。本発明の調合物が形成するゲルは高い粘度と生粘着特性を有することから、当該浸透増進剤と親水性高分子をある時間に渡ってＧＩ粘膜の表面に一緒に保持しかつ前記両成分を希釈および酵素による分解から保護する。
【００１３】
インサイチューゲル化特性を示す適切な担体には、水を吸収した時に相対的に非粘着性で低粘度の液体から相対的に粘性のある生粘着性液晶状態に変化する非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明の調合物に入れる担体として使用可能な非イオン性界面活性剤の具体例には、これらに限定するものでないが、クレモフォー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）［例えばクレモフォーＥＬおよびクレモフォーＲＨ］、インコルダス（Ｉｎｃｏｒｄａｓ）３０、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリエチレン９ヒマシ油、ポリエチレン１５ヒマシ油、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、モノグリセリド、例えばミヴェロール（ｍｙｖｅｒｏｌ）など、脂肪アルコールが基になった非イオン性界面活性剤、例えばオレス（ｏｌｅｔｈ）−３、オレス−５、ポリオキシル１０オレイルエーテル、オレス−２０、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ＰＰＧ−５セテス（ｃｅｔｅｔｈ）−２０およびＰＥＧ−６カプリル／カプリックトリグリセリド（ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（商標）およびテトロニック（ｔｅｔｒｏｎｉｃ）ブロック共重合体である非イオン性界面活性剤、例えばプルロニック（商標）Ｌ１０、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６２、Ｌ６１、Ｌ６３、Ｌ７２、Ｌ８１、Ｌ１０１、Ｌ１２１およびＬ１２２など、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、トゥイーン  ４０、トゥイーン６０、トゥイーン６５、トゥイーン８０、トゥイーン８１およびトゥイーン８５など、そしてエトキシル化グリセリド、例えばＰＥＧ  ２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−６０コーングリセリドなどが含まれる。一般的には、本発明の調合物に含める担体が本調合物の約３５重量％から約８８重量％を占めるようにする。勿論、本発明の調合物に含める担体の具体的な種類および量は、他の要因、とりわけ予測される被験体、送達すべき親水性高分子、選択した浸透増進剤、およびＧＩ管の粘膜全体に渡って送達すべき親水性高分子の量などに応じて多様であり得る。
【００１４】
非イオン性界面活性剤を本発明の調合物に含める担体として用いる場合、本調合物の初期粘度（即ち本調合物をＧＩ管に送達した時にそれが示す粘度）および本調合物が生粘着性ゲルに変化するに要する時間は、少なくともある程度であるが、水を添加することで調整可能である。非イオン性界面活性剤を担体として含有させた調合物に水を添加すると、その調合物の初期粘度が高くなるであろう。しかしながら、水の含有量を高くすると非イオン性界面活性剤の粘度上昇が非直線的になる傾向がある。しばしば、非イオン性界面活性剤の水含有量が特定の閾値を超えると、前記非イオン性界面活性剤がゲル化状態に変化するにつれて前記非イオン性界面活性剤の粘度が急速に上昇する。従って、非イオン性界面活性剤である担体を含有させた調合物が示す初期粘度の制御が制限される可能性がある。それにも拘らず、非イオン性界面活性剤はそのような閾値挙動を示す傾向があることから、非イオン性界面活性剤である担体が生粘着性ゲルに変化するに要する時間は、少なくともある程度ではあるが、本調合物に含有させる水の量を多くするか或は少なくすることで調節可能である。比較的速い変化が望まれる場合には、非イオン性界面活性剤を含有させた調合物に入れる水の量を多くすることで、本調合物の水含有量が本調合物が急速に生粘着性ゲルに変化する閾値に近くなるようにする。それとは対照的に、比較的遅い変化が望まれる場合には、本調合物がゲル化閾値からずっと離れるように、本調合物に含有させる水の量を少なくするか或は水を全く含有させなくてもよい。
【００１５】
本発明の調合物に、また、本調合物の初期粘度を低くする粘度低下剤を含有させることも可能である。本調合物の初期粘度を低くすると、本調合物をＧＩ管内に送達した後であるが本調合物が生粘着性ゲルに変化する前に本発明の調合物がＧＩ粘膜の１つ以上の領域に渡って広がるのが更に助長され得る。本発明の調合物で使用可能な典型的な粘度低下剤には、これらに限定するものでないが、ポリオキシエチレン５ヒマシ油、ポリオキシエチレン９ヒマシ油、ラブラチル（ｌａｂｒａｔｉｌ）、ラブラゾール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）ＧＭＯ（モノオレイン酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ（中鎖のモノ−およびジグリセリド）、カプムルＭＣＭ  Ｃ８（モノカプリル酸グリセリル）、カプムルＭＣＭ  Ｃ１０（モノカプリン酸グリセリル）、カプムルＧＭＳ−５０（モノステアリン酸グリセリル）、カプレックス（ｃａｐｌｅｘ）１００（プロピレングリコールジデカノエート）、カプレックス２００（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、カプレックス８００（プロピレングリコールジ２−エチルヘキサノエート）、カプテックス（ｃａｐｔｅｘ）３００（グリセリルトリカプリル／カプレート）、カプテックス１０００（トリカプリン酸グリセリル）、カプテックス８２２［トリアンデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉａｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）］、カプテックス３５０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート）、カプレックス８１０（グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート）、カプムルＰＧ８（プロピレンモノカプリレート）、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）が含まれる。粘度低下剤を本発明の調合物に含める場合、この粘度低下剤が本調合物を占める量を一般に約１０重量％以下にする。しかしながら、本発明の調合物に含める他の成分の各々にも当てはまるように、本発明の調合物に含める粘度低下剤の正確な量は、探求する治療利点が達成されるように所望に応じて多様であり得る。
【００１６】
本発明の調合物では、これがインサイチューで相対的に非粘着性の低粘度液から粘性のある生粘着性ゲルに変化し得るようにしたことから、そのような調合物を単に生粘着性ゲルとして送達した場合に比べて、本発明の調合物に機能的利点が与えられると考えている。例えば、調合物を相対的に非粘着性で低粘度の液体として送達するとそのような調合物はこれが相対的に粘性のある生粘着性ゲルに変化する前にＧＩ粘膜の１つ以上の領域に渡ってより容易に広がり得ると考えている。それによって、所定体積の調合物が当該親水性高分子および浸透増進剤をＧＩ粘膜のより大きな領域に渡って与えることで所定体積の調合物当たりに吸収される親水性高分子の量が多くなるであろう。本発明の調合物を相対的に非粘着性で低粘度の液体として送達することによって得られる別の利点は、そのようにすると本発明の調合物とＧＩ内腔の中に入っている材料の無差別な粘着が減少すると考えている。容易に理解されるであろうように、調合物を生粘着性物質として送達すると、そのような調合物はＧＩ粘膜ではなく内腔の内容物と無差別に粘着し、それによって、ＧＩ粘膜との粘着で利用される調合物の量が制限される。極端な例として、調合物を生粘着性物質として送達すると、そのような調合物がＧＩ管の粘膜に粘着する機会を得る前にその送達した全体積の調合物が内腔の内容物に封じ込められるか或はそれと粘着する可能性があり、そのような場合、当該調合物の意図した利点が全く無効なるであろう。
【００１７】
本発明の調合物が示す安定性を向上させる目的で、本調合物に抗酸化剤または防腐剤を含有させてもよい。例えば、本調合物に含める親水性高分子が示す長期安定性を向上させる抗酸化剤を用いてもよい。本発明の調合物で用いるに適した抗酸化剤の具体例には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよび異性重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）が含まれる。加うるに、本発明の調合物に含める抗酸化剤または防腐剤は本調合物に含める２種以上の成分を安定にし得る。別法として、本発明の調合物に異なる２種以上の防腐剤または抗酸化剤を含有させることも可能であり、防腐剤または抗酸化剤の各々が本調合物の異なる１種以上の成分を安定にするようにしてもよい。
【００１８】
本発明は、また、本発明の調合物を経口投与するに適した投薬形態物も包含する。本発明の投薬形態物は、本発明の調合物を含有しかつ本発明の調合物を意図した被験体のＧＩ管の中に所望に応じて送達する能力を有するべきである。本発明の調合物に含める親水性高分子が示す治療効力が保存されるように、本発明の投薬形態物を好適には本調合物が上位ＧＩ管を越えた地点にまで送られるように設計する。例えば、本発明に従う投薬形態物に腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ）ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製カプセルを含めてもよい。腸溶コーティングは胃の中で無傷のままであるが、それらが小腸に到達すると溶解し始め、その後、小腸の中の下流の１つ以上の部位（例えば回腸および結腸）でそれらの内容物が放出される。腸溶コーティングは本技術分野で公知であり、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、（１９６５）、１３版、６０４−６０５頁、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、「Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、第３章、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１、「ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ」、（１９８５）および米国特許第４，６２７，８５１号などに考察されている。
【００１９】
望まれるならば、本発明の投薬形態物の上に形成させる腸溶コーティングの厚みおよび化学成分を、本発明の調合物が下位ＧＩ管の特定領域の中で標的放出されるように選択してもよい。本発明の投薬形態物用の腸溶性を形成させる時に用いるに適した材料には、例えば下記の群から選択される材料が含まれる：（ａ）フタレート材料、例えばセルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースエーテルフタレート、セルロースエステルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エチルフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレートまたはポリビニルアセテートフタレートなど、（ｂ）ケアルチン（ｋｅａｒｔｉｎ）、デラチン（ｄｅｒａｔｉｎ）、サナラクトル（ｓａｎａｒａｃｔｏｌｕ）、サロール、サロールベタナプチル（ｓａｌｏｌ  ｂｅｔａｎａｐｔｙｌ）ベンゾエート、そしてアセトタンニン、サロールとペルーバルサム、サロールとトールバルサム、サロールとガムサティック（ｇｕｍ  ｓａｔｉｃ）、サロールとステアリン酸、そしてサロールとシェラック、（ｃ）一定の形が与えられたゼラチンおよび一定の形が与えられた架橋ゼラチンおよび交換用樹脂、（ｄ）ミリスチン酸−水添ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−ヒツジ脂、ステアリン酸−トールバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油、（ｅ）シェラック、アンモニア添加シェラック、アンモニア添加シェラック−サロール、シェラック羊脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トールバルサム、およびシェラック−ステアリン酸ｎ−ブチル、（ｆ）アビエチン酸、アビエチン酸メチル、ベンゾイン、トールバルサム、サンドラック（ｓａｎｄｒａｃ）、マスチックとトールバルサム、およびマスチックとアセチルアルコール、（ｇ）セルロースアセテートフタレートとシェラック、スタート（ｓｔａｒｔ）アセテートフタレート、ポリビニル酸フタレート、２−エトシ（ｅｔｈｏｃｙ）−５−（２−ヒドロキシエチキシ（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｘｙ））−メチルセルロースフタル酸、炭水化物の酸フタレート、ゼイン、アルキル樹脂不飽和脂肪酸−シェラック、松やに、ゼインとカルボキシメチルセルロースフタレートの混合物、そして（ｈ）メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性重合体、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルから作られた共重合体であるアクリル系樹脂とフタル酸ジアリル、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルから作られた共重合体とフタル酸ジブチル。
【００２０】
加うるに、本発明の投薬形態物を徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物として設計することも可能であり、それには腸溶性徐放性送達デバイス（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）が含まれる。本発明に従う徐放性投薬形態物は、例えば、約２時間から約２４時間の範囲の時間に渡って調合物をゼロ次速度、高くなる速度、低くなる速度または脈動速度で放出し得る。勿論、本発明の投薬形態物が示す送達時間を所望に応じて変えることができ、現在好適である約２時間から約２４時間の範囲の外側にすることも可能である。
【００２１】
図１から図５に、薬学的硬質カプセル（ｈａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）１２（「硬質キャップ」）を用いた本発明に従ういろいろな徐放性投薬形態物１０を示す。本発明に従う徐放性投薬形態物１０を作り出す目的で硬質キャップ１２を用いる場合、この硬質キャップ１２に、親水性高分子１５を含有させた本発明に従う調合物１４を包含させ、そして前記調合物１４を放出させる目的で硬質キャップ１２にまた浸透性機関（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ）１６も含有させてもよい。本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０に含める浸透性機関１６と調合物を好適には実質的に流体を透過しないバリヤー層（ｂａｒｒｉｅｒ  ｌａｙｅｒ）１８で分離する。本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０を一般に半透過性膜２２で被覆し、かつ更にこの上に既に記述した如き腸溶コーティング（示していない）も含めてもよい。調合物１４が本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０から送り出されるのを助長する目的で、投薬形態物１０に出口オリフィス（ｅｘｉｔ  ｏｒｉｆｉｃｅ）２４を含めてもよく、出口オリフィス２４を与える場合、これが半透過性膜２２のみを貫いて伸びるようにするか、或は別法として、出口オリフィス２４が硬質キャップ１２の壁１３を貫いて下方に伸びるようにしてもよい。調合物１４の望ましくない漏れを制限または予防する必要がある場合には、クロージャー（ｃｌｏｓｕｒｅ）２６を用いて出口オリフィス２４を密封してもよい。
【００２２】
本発明に従う徐放性投薬形態物１０を加工する時、適切な如何なる硬質キャップも使用可能である。例えば、米国特許第６，１７４，５４７号（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）にいろいろな徐放性硬質キャップ投薬形態物が教示されており、それには、本発明に従う徐放性硬質キャップ投薬形態物の加工で用いるに適したツーピース（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）またはワンピース（ｏｎｅ−ｐｉｅｃｅ）の硬質キャップが含まれる。その上、米国特許第６，１７４，５４７号には、ツーピースおよびワンピースの硬質キャップの製造で用いるに有用ないろいろな技術も教示されている。本発明に従う投薬形態物で用いるに有用な硬質キャップの製造に有用な材料には、例えば米国特許第６，１７４，５４７号に記述されている材料ばかりでなく他の市販材料も含まれ、それらにはゼラチン、チオール化（ｔｈｉｏｌａｔｅｄ）ゼラチン、粘度が約１５から約３０ミリポイズでブルーム強度（ｂｌｏｏｍ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が１５０グラム以下のゼラチン、ブルーム値が１６０から２５０のゼラチン、ゼラチンとグリセリンと水と二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとエリトロシンと酸化鉄と二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとグリセリンとソルビトールとソルビン酸カリウムと二酸化チタンを含んで成る組成物、ゼラチンとアカシアとグリセリンと水を含んで成る組成物、そして水がカプセルを貫通することを可能にしかつカプセルに成形可能な水溶性重合体が含まれる。
【００２３】
本発明の徐放性硬質キャップ投薬形態物１０の浸透性機関１６には、水を吸収した時に膨張することで調合物１４に対して押し出す力（ｐｕｓｈ−ｄｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を及ぼすことで調合物１４を投薬形態物１０から放出させる組成物が含まれる。浸透性機関１６には、水または生物学的水性流体と相互作用した時に膨潤または膨張し得る親水性重合体が含まれる。親水性重合体はまたオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、オスモゲル（ｏｓｍｏｇｅｌｓ）およびヒドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）としても知られており、これらは、半透過性膜２２を横切る濃度勾配を作り出し、それによって水が投薬形態物１０の中に吸い込まれる。本発明の徐放性投薬形態物１０で用いるに有用な浸透性機関１６を加工する時に使用可能な親水性重合体には、例えばポリ（アルキレンオキサイド）、例えば重量平均分子量が約１，０００，０００から約１０，０００，０００のポリ（エチレンオキサイド）など、およびアルカリカルボキシメチルセルロース、例えば重量平均分子量が約１０，０００から約６，０００，０００のナトリウムカルボキシメチルセルロースなどが含まれる。浸透性機関１６で用いる親水性重合体は、架橋していなくてもよいか、或は共有もしくはイオン結合で形成された架橋または膨潤後に残存する結晶性領域を有するように架橋していてもよい。浸透性機関１６の親水性重合体含有量を一般に約１０ｍｇから約４２５ｍｇにする。この浸透性機関１６にまたポリ（セルロース）、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースなどを約１ｍｇから約５０ｍｇ含有させることも可能である。更に、この浸透性機関１６に浸透有効性溶質（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｅ）、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、こはく酸マグネシウム、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトースおよびソルビトールなどから選択される塩、酸、アミン、エステルまたは炭水化物などを約０．５ｍｇから約７５ｍｇ含有させることも可能である。浸透有効性溶質を含有させると、それは流体を半透過性膜２２に通して投薬形態物１０の中に吸収させる働きをする。場合により、浸透性機関１６に着色剤、例えば酸化第二鉄などを０重量％から３．５重量％含有させてもよい。浸透性機関１６の中に含めるあらゆる成分の総重量は１００重量％に等しい。勿論、本発明に従う徐放性投薬形態物に含める浸透性機関１６を本明細書に記述した正確な成分にも正確な成分重量にも限定するものでない。浸透性機関１６を含める場合、それの調合を単に水が投薬形態物１０の中に吸い込まれかつ水が吸い込まれて浸透性機関１６が膨張するにつれて調合物１４が放出されるに充分な押し出す力を与えるように行う。
【００２４】
本発明の徐放性投薬形態物１０に含める浸透性機関１６で使用可能な追加的親水性重合体には、重量平均分子量が２０，０００から５，０００，０００のポリ−（ヒドロキシアルキルメタアクリレート）、重量平均分子量が１０，０００から３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合物、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋させた重合度が２００から３００，０００でアセテート残基量が低いポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロースと架橋した寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルエチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンから生じさせて飽和架橋剤が共重合体当たりの無水マレイン酸１モルに対して０．００１から約０．５モルになるように架橋させた微細共重合体の分散液から生じさせた水に不溶で水で膨潤し得る共重合体、Ｎ−ビニルラクタムから作られた水膨潤性重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロック共重合体ゲル、カルボガム（ｃａｒｂｏ  ｇｕｍ）、ポリアクリル系ゲル（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  ｇｅｌ）、ポリエステルゲル、ポリ尿素ゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリセルロース系ゲル、ポリガムゲル（ｐｏｌｙｇｕｍ  ｇｅｌ）、最初は乾燥しているがガラスヒドロゲルを透過してガラス温度を低くする水を吸い込んで吸収するヒドロゲル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー、アクリル（ａｃｒｙｌｉｃ）から生じさせてポリアリールスクロースで架橋させた重合体［またカルボキシポリメチレン、および重量平均分子量が２５０，０００から４，０００，０００のカルボキシビニルポリマーとしても知られる］、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、水で膨潤し得る架橋したインデン−無水マレイン酸重合体、重量平均分子量が１００，０００のＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、重量平均分子量が１００，０００から７，５００，０００またはそれ以上のＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイド重合体、澱粉グラフト共重合体、そして縮合したグルコース単位、例えばジエステルで架橋したポリグルランなどで構成されているＡｑｕａ−Ｋｅｐｓ（商標）アクリレート重合体多糖が含まれる。本発明の徐放性投薬形態物で用いるに適したさらなる親水性重合体が米国特許第３，８６５，１０８号、米国特許第４，００２，１７３号、米国特許第４，２０７，８９３号、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ、１９７１に教示されている。
【００２５】
浸透性機関１６と調合物１４の間にバリヤー層１８を与えると、このバリヤー層１８は、投薬形態物１０が効果を示す前または効果を示している間に調合物１４と浸透性機関１６組成物が混ざり合う度合を最小限にするか或は混ざり合わないようにする働きをする。バリヤー層１８は、浸透性機関１６と調合物１４の間の混合を最小限にするか或は防止することで、浸透性機関１６の膨張が静まるか或は投薬形態物１０の内部が満たされた時点で投薬形態物１０の中に残存する調合物１４の残存量を低くする働きをする。このバリヤー層はまた均一性を向上させる働きもし、それによって、浸透性機関１６の追い出す力が投薬形態物１０の中に含まれている調合物１４に伝達される。このバリヤー層は流体を実質的に透過しない組成物、例えば重合体組成物、高密度のポリエチレン、ワックス、ゴム、スチレンブタジエン、ポリシリコン、ナイロン、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン置換重合体、微結晶性で高アセチル（ｈｉｇｈ  ａｃｅｔｙｌ）のセルロースまたは流体を透過しない高分子量重合体の混合物で構成させる。
【００２６】
本発明の徐放性投薬形態物１０の上に含める半透過性膜２２は、流体、例えば動物またはヒトである被験体のＧＩ管に存在する生物学的水性流体などを透過し得るが、この半透過性膜２２は本投薬形態物１０に含有させる本調合物１４の通過に対しては実質的に透過性を示さない。この半透過性膜２２は無毒であり、かつ投薬形態物１０で薬剤を送達している間は物理的および化学的一体性を維持する。更に、この半透過性膜２２の厚みまたは化学的構成を調整することで、本発明に従う徐放性投薬形態物１０が示す放出速度または放出速度プロファイルを調節することができる。この半透過性膜２２は適切な如何なる材料を用いて作られてもよいが、一般的には、半透過性重合体、半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体および半透過性ターポリマーを包含する材料を用いて前記半透過性膜を生じさせる。半透過性重合体は、米国特許第４，０７７，４０７号に例示されているように本技術分野で公知であり、それらの製造は「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、１３巻、３２５から３５４頁、１９６４［Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク）が出版］に記述されている手順で実施可能である。
【００２７】
本発明の徐放性投薬形態物１０に付着させる半透過性膜２２を生じさせる時、セルロース系重合体材料の使用が良好に適する。それらを用いて半透過性膜２２を生じさせる場合、セルロース系重合体が有するアンヒドログルコース単位上の置換度（Ｄ．Ｓ．）を好適には含めて０より大きい度合から３以下の範囲にする。本明細書で用いる如き「置換度」は、アンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基が置換基に置き換わったか或は別の基に変化した平均数を表す。そのようなアンヒドログルコース単位の一部または全部をアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートおよび半透過性重合体をもたらす基などの如き基で置換してもよい。
【００２８】
本発明の徐放性投薬形態物１０用の半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能なセルロース系重合体には、例えばセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが含まれる。本発明の徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に用いるセルロース系重合体を、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレートなどを包含する群から選択する。本発明の徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能な具体的なセルロース系重合体材料には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：Ｄ．Ｓ．が１．８から２．３でアセチル含有量が３２から３９．９％のセルロースアセテート、Ｄ．Ｓ．が１から２でアセチル含有量が２１から３５％のセルロースジアセテートおよびＤ．Ｓ．が２から３でアセチル含有量が３４から４４．８％のセルローストリアセテート、Ｄ．Ｓ．が１．８でプロピオニル含有量が３８．５％のセルロースプロピオネート、アセチル含有量が１．５から７％でアセチル含有量が３９から４２％のセルロースアセテートプロピオネート、アセチル含有量が２．５から３％で平均プロピオニル含有量が３９．２から４５％でヒドロキシル含有量が２．８から５．４％のセルロースアセテートプロピオネート、Ｄ．Ｓ．が１．８でアセチル含有量が１３から１５％でブチリル含有量が３４から３９％のセルロースアセテートブチレート、アセチル含有量が２から２９．６％でブチリル含有量が１７から５３％でヒドロキシル含有量が０．５から４．７％のセルロースアセテートブチレート、Ｄ．Ｓ．が２．９から３のセルローストリアシレート、例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートなど、Ｄ．Ｓ．が２．２から２．６のセルロースジエステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエートおよびセルロースジカプリレートなど、そして混合セルロースエステル、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネートなどを包含する重合体。
【００２９】
本発明の徐放性投薬形態物１０の上に含める半透過性膜２２を生じさせる時に使用可能な追加的半透過性重合体には下記が含まれる：セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、半透過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、３，２７６，５８６号、３，５４１，００５号、３，５４１，００６号および３，５４６，１４２号に開示されているようにポリアニオンとポリカチオンの共沈で生じさせた選択的半透過性を示す架橋重合体、ＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎが米国特許第３，１３３，１３２号の中で開示した半透過性重合体、半透過性ポリスチレン誘導体、半透過性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロライド、そして半透過性壁を横切る水圧もしくは浸透圧差の気圧で表して１０から１０（ｃｃ・ミル／ｃｍ・時・気圧）の流体透過性を示す半透過性重合体。そのような重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．著、１９７１［ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ）が出版］に例示されているように本技術分野で公知である。
【００３０】
本発明の徐放性投薬形態物に付着させる半透過性膜２２にまた流速調節剤（ｆｌｕｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有させることも可能である。そのような流速調節剤は、半透過性膜２２を通る流体の透過性または流速を調節する補助で添加する化合物である。この流速調節剤は流速向上剤または流速低下剤であってもよく、液体の流速を高めるか或は低くする目的で前以て選択可能である。流体、例えば水などの透過性を顕著に高める作用剤はしばしば本質的に親水性であるが、流体、例えば水などの透過性を顕著に低くする作用剤は本質的に疎水性である。前記壁に前記調節剤を組み込む場合、それの量を一般に約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。１つの態様における流速調節剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが含まれる。典型的な流速向上剤には下記が含まれる：ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、低分子量のグリコール、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールなど、ポリアルキレンジオール、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など、脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど、アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど、そしてエステル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、およびグリセロールアセテートエステルなど。代表的な流速低下剤には下記が含まれる：アルキルもしくはアルコキシまたはアルキルとアルコキシ基の両方で置換されているフタレート、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］など、アリールフタレート、例えばフタル酸トリフェニルおよびフタル酸ブチルベンジルなど、不溶塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウムおよび燐酸カルシウムなど、不溶酸化物、例えば酸化チタンなど、粉末、顆粒の如き形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタアクリル酸メチル、ポリカーボネートおよびポリスルホンなど、エステル、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル、不活性で実質的に水を透過しない充填材、そしてセルロースが基になった壁形成材料と適合する樹脂。
【００３１】
加うるに、本発明の徐放性投薬形態物１０で用いるに有用な半透過性膜２２に、この半透過性膜２２に柔軟性および伸び特性を与える材料、例えば可塑剤などを含有させることも可能である。半透過性膜２２の脆さを低くしかつ半透過性膜２２により大きな引裂き強度を与えるであろう典型的な材料には、フタル酸エステルである可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数が６から１１の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニルおよびフタル酸ジ−イソデシルなどが含まれる。適切な可塑剤には、更に、例えばフタル酸エステルではない可塑剤、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリ−イソオクチル、トリメリット酸トリ−イソノニル、スクロースアセテートイソブチレートおよびエポキシ化大豆油が含まれる。可塑剤を半透過性膜２２に混合する場合、一般に、それが膜配合の約０．０１重量％から約２０重量％またはそれ以上を占めるようにする。
【００３２】
本明細書で用いる如き表現「出口オリフィス」は、本発明の徐放性投薬形態物１０の中に入れておいた調合物１４を放出させるに適した手段および方法を包含する。本発明に従う徐放性投薬形態物１０に含める出口オリフィス２４には、徐放性投薬形態物１０の形成で用いたカプセル１２の半透過性膜２２を貫くか或は半透過性膜２２と壁１３を貫く通路、開口部、ホール、穴、孔などが含まれ得る。別法として、出口オリフィス２４には、例えば多孔質要素、多孔質オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入断片、中空繊維、毛細管、微孔性挿入断片または微孔性オーバーレイが含まれ得る。機械による穴開けまたはレーザーによる穴開けか、侵食性要素、例えばゼラチンプラグ（ｐｌｕｇ）または圧縮されたグルコースプラグなどの侵食でか、或は壁にけん縮を受けさせて本投薬形態物が使用環境にさらされた時に出口オリフィス２４が生じるようにすることで、出口オリフィス２４を生じさせることができる。１つの態様では、使用環境において本徐放性投薬形態物１０の中に生じる水圧に反応して壁１３の中に出口オリフィス２４が生じるようにする。望まれるか或は必要ならば、使用中に調合物１４が送り出されるように徐放性投薬形態物１０をこれが出口オリフィスを２つ以上持つように製造することも可能である（示していない）。徐放性投薬形態物で用いるオリフィスおよび出口オリフィスの典型的な最大および最小寸法の詳細な説明が米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，２００，０９８号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【００３３】
出口オリフィス２４を密封するクロージャー２６を本発明の徐放性投薬形態物１０に含める場合、それをいくつか存在する手段の中のいずれか１つを用いて与えてもよい。例えば、図４に示すように、クロージャー２６に単に出口オリフィス２４を覆う材料の層２８を含めてもよく、それを本投薬形態物の先端縁２０の一部の上に配置する。別法として、図５に示すように、クロージャー２６にストッパー３０、例えばせん、コルクまたは半透過性プラグなどを含めてもよく、それを出口オリフィス２４の中に生じさせるか或は位置させてもよい。クロージャー２６の具体的な形態に関係なく、それに流体の通過に対して透過性を示さない材料、例えば流体を透過しない高密度ポリオレフィン、アルミニウム被覆ポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素Ｔｅｆｌｏｎ（商標）、塩素置換炭化水素ポリオレフィンおよびフッ素置換ビニル重合体などを含める。更に、クロージャー２６を含める場合、適切な製造技術のいずれかを用いてそれを適切な如何なる形状で生じさせてもよい。
【００３４】
また、図６−図１９に示すように、軟質ゼラチン製カプセル（軟質キャップ）を用いて本発明の徐放性投薬形態物を生じさせることも可能である。本発明の徐放性投薬形態物１０を生じさせる時に軟質キャップを用いる場合、本投薬形態物１０に、親水性高分子１５を含有させた本発明の調合物１４が入る軟質キャップ３２を含める。軟質キャップ３２の回りにバリヤー層３４を形成させ、そしてバリヤー層３４の回りに浸透性層３６を形成させる。既に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物と同様に、本発明に従う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０にもまた半透過性膜２２を与え、この半透過性膜２２を前記浸透性層３６の上に生じさせる。加うるに、本発明に従う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０にも一般に既に記述した如き腸溶コーティング（示していない）も含める。好適には、この軟質キャップの徐放性投薬形態物１０から調合物１４が送り出されるのを助長する目的で、半透過性膜２２と浸透性層３６とバリヤー層３４を貫く出口オリフィス２４を生じさせる。
【００３５】
本発明の徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いる軟質キャップ３２は通常のゼラチン製カプセルであってもよく、これを、最終製造時に２つの断片としてか或は単一の単位カプセルとして生じさせてもよい。好適には、バリヤー層３４を存在させることから、軟質キャップ３２の壁３３は、出口オリフィス２４の所の露出している領域の壁３３が溶解する以外は一体性とゲルのような特徴を保持する。軟質キャップ３２の壁３３が一体性を維持していることから、一般に、調合物１４の良好に制御された送達が助長される。しかしながら、調合物１４の放出速度にも放出速度プロファイルにも有意な影響を与えることなく、出口オリフィス２４から伸びる軟質キャップ３２部分が調合物１４送達中にいくらか示す溶解度を調節することができる。
【００３６】
本発明に従う徐放性投薬形態物を生じさせる時、適切な如何なる軟質キャップも使用可能である。通常の方法に従い、標準的なカプセル形状を構成する単一体単位（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｄｙ  ｕｎｉｔ）として軟質キャップ３２を製造してもよい。そのような単一体の軟質キャップに与える大きは典型的に３から２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）であってもよくかつ形状は楕円形、長楕円形などであってもよい。また、通常の方法に従い、機能を果たしている間に柔らかくなる、例えば水和などで柔らかくなる２片の硬質ゼラチン製カプセルとして軟質キャップ３２を製造することも可能である。そのようなカプセルを典型的には標準的な形状およびいろいろな標準的大きさ、通常は（０００）、（００），（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）として表示される大きさで製造し、ここで、最も大きな数が最も小さなカプセルサイズに相当する。しかしながら、軟質キャップ３２の製造で軟質ゼラチン製カプセルを用いるか或は機能を果たしている間に柔らかくなる硬質ゼラチン製カプセルを用いるに拘らず、個々の用途で要求されるか或は望まれる場合、軟質キャップ３２を通常ではない形状および大きさで成形することも可能である。
【００３７】
軟質キャップ３２の壁３３は、少なくとも機能を果たしている間、所望の放出速度または放出速度プロファイルを達成するように柔らかでありかつ変形可能であるべきである。本発明に従う徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いる軟質キャップ３２の壁３３に持たせる厚みは、典型的に、硬質キャップの徐放性投薬形態物１０を作り出す時に用いた硬質キャップ１２の壁１３の厚みよりも厚い。例えば、軟質キャップに持たせる壁厚は１０−４０ミルの桁であってもよく、約２０ミルが典型的であるが、硬質キャップに持たせる壁厚は２−６ミルの桁であり、約４ミルが典型的である。米国特許第５，３２４，２８０号に、本発明に従う徐放性投薬形態物を作り出す目的で用いるに有用ないろいろな軟質キャップの製造が記述されており、この米国特許第５，３２４，２８０号の内容は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００３８】
軟質キャップ３２の回りに形成させるバリヤー層３４は、浸透性層３６が及ぼす圧力下で変形可能であり、好適には、浸透性層３６の中に存在し得る流体および材料を軟質キャップ３２の中に入っている調合物１４を送り出している間の使用環境下で透過しない（またはあまり透過しない）。このバリヤー層３４はまた好適には本発明の調合物１４も透過しない（あまり透過しない）。しかしながら、調合物１４の放出速度または放出速度プロファイルが悪影響を受けないならば、バリヤー層３４にある程度の透過性を与えることも可能である。バリヤー層３４は浸透性層３６が加える力の下で変形し得ることから、それは浸透性層３６が膨張するにつれて軟質キャップ３２を圧縮する。そのような圧縮によって、今度は、調合物１４が出口オリフィス２４から押し出される。好適には、バリヤー層３４が出口オリフィス２４形成領域の中で浸透性層３６と半透過性層２２の間にシールを作り出すような度合でバリヤー層３４が変形するようにする。バリヤー層３４はそのような様式で出口オリフィス２４を形成している最初は露出していた領域（浸透性層３６と半透過性膜２２の）を密封するように限られた度合で変形または流動する。
【００３９】
バリヤー層３４を生じさせる時に用いるに適した材料には、例えばポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリカプロラクトンおよびＨｙｔｒｅｌ（商標）ポリエステル弾性重合体（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）、セルロースアセテート、セルロースアセテート疑似ラテックス（例えば米国特許第５，０２４，８４２号に記述されている如き）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチルセルロース疑似ラテックス［例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）が供給している如きＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）、またはＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（フィラデルフィア、ＰＡ）が供給している如きＡｑｕａｃｏａｔ（商標）］、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチドグリコリド共重合体、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレン共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、アクリル酸とメタアクリル酸エステルの共重合体、メタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルの共重合体、アクリル酸エステルのラテックス［例えばＲｏｈｍＰｈａｒｍａ（Ｄａｒｍｓｔａａｔ、ドイツ）が供給しているＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）］、ポリプロピレン、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドの共重合体、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドのブロック共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリキシリレン、ポリアルコキシシラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−シリコン弾性重合体、電磁照射で架橋させたアクリル樹脂、シリコンまたはポリエステル、熱で架橋させたアクリル樹脂、シリコンまたはポリエステル、ブタジエン−スチレンゴムおよび前記の混合物が含まれる。
【００４０】
バリヤー層３４を生じさせるに好適な材料には、例えばセルロースアセテート、アクリル酸とメタアクリル酸エステルの共重合体、メタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルの共重合体、およびアクリル酸エステルのラテックスが含まれる。好適な共重合体には下記が含まれる：商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅの下で販売されているポリ（メタアクリル酸ブチル，メタアクリル酸（２−ジメチルアミノエチル），メタアクリル酸メチル１：２：１）、１５０，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０  Ｄの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル２：１）、８００，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル１：１）、１３５，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，アクリル酸エチル１：１）、２５０，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの下で販売されているポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル１：２）、１３５，０００、商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，塩化メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチル１：２：０．２）、１５０，０００、そしてＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳの下で販売されているポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，塩化メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチル１：２：０．１）、１５０，０００。各場合とも、比率ｘ：ｙ：ｚは単量体単位のモル比を示し、最後の数は重合体の数平均分子量である。特に、可塑剤、例えばクエン酸アセチルトリブチルなどを含有させたセルロースアセテート、そしてアクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなどが好適である。
【００４１】
望まれるならば、軟質キャップ３２またはバリヤー層３４を加工する時に用いる材料と一緒に可塑剤を配合してもよい。可塑剤を含有させると当該材料の流れ期待が高くなり、かつ軟質キャップ３２またはバリヤー層３４を加工している間に当該材料が示す加工性が向上する。例えば、ゼラチン、ペクチン、カゼインまたはポリビニルアルコールを可塑化する目的でグリセリンを用いてもよい。本目的で使用可能な他の可塑剤には、例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、多価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルサイトレート、グリセリド、アセチル化モノグリセリド、油、鉱油、ヒマシ油などが含まれる。軟質キャップ３２を作り出す時に用いる配合に可塑剤を含める場合、それの量を一般に約０．０５重量％から約３０重量％の範囲にする一方、バリヤー層３４を作り出す時に用いる配合に入れる可塑剤の量はほぼ約１０重量％から約５０重量％の如く高い量であってもよい。
【００４２】
本発明に従う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に含める浸透性層３６には、水、例えば胃液内に存在する水などの存在下で膨張する水活性化（ｈｙｄｒｏ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）組成物が含まれる。浸透性層３６の調製は、この上に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物に関係して既に記述した材料の如き材料を用いて実施可能である。浸透性層３６は外部の流体を吸い込みそして／または吸収するにつれて膨張してゲルキャップ（ｇｅｌ−ｃａｐ）３２のバリヤー層３４および壁３３に圧力をかけることで、調合物１４が出口オリフィス２４を通って押し出される。
【００４３】
図６、図１０−図１３および図１５−図１６に示すように、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に含める浸透性層３６の形態は、所望の放出速度または放出速度プロファイルばかりでなく所望の送達効力を達成する所望の形態であってもよい。例えば、浸透性層３６は、出口オリフィス２４から離れている部分の方が厚い非対称的な水活性化層（図１０および図１１に示す）であってもよい。そのように非対称的な水活性化層を存在させると、それは、浸透性層３６の厚い方の部分が膨潤して出口オリフィス２４の方に向かって移動することから、調合物１４が投薬形態物１０から最大用量で送達されることを確保する機能を果たす。本図を参照することで容易に理解されるように、軟質キャップ３２の回りに形成させるバリヤー層３４の全体を包含しない１つ以上の個々別々の部分３８の中に浸透性層３６を生じさせてもよい（図１０−図１３に示す）。図１０および図１１から分かるであろうように、浸透性層３６は、接触領域の所が軟質キャップ３２の形状に合致するように形成させた単一の要素４０であってもよい。別法として、浸透性層３６に、接触領域の所が軟質キャップ３２の形状に合致するように生じさせた２つ以上の個々別々の部分３８を含めることも可能である（図１２および図１３に示すように）。
【００４４】
浸透性層３６の加工は公知材料および公知加工技術を用いて実施可能である。浸透性層の加工は、例えば製錠（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）で所望形状および大きさの浸透性層３６を生じさせることで便利に実施可能である。例えば、浸透性層３６に製錠を軟質キャップ３２の上に形成させるバリヤー層３４の外側表面に対して相補的な凹表面を有する形態になるように受けさせてもよい。適切な工具、例えば凸型パンチなどを通常の製錠プレスで用いることで、浸透性層に必要な相補的形状を与えてもよい。浸透性層３６を製錠で成形する場合、それを被膜として生じさせないで粒状にした後に圧縮する。浸透性層を製錠で成形する方法が例えば米国特許第４，９１５，９４９号、５，１２６，１４２号、５，６６０，８６１号、５，６３３，０１１号、５，１９０，７６５号、５、２５２、３３８号、５，６２０，７０５号、４，９３１，２８５号、５，００６，３４６号、５，０２４，８４２号および５，１６０，７４３号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００４５】
浸透性層３６の回りに形成させる半透過性膜２２は無毒であり、軟質キャップの徐放性投薬形態物１０が機能を果たしている間、それの物理的および化学的一体性を維持する。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の主題にも他の成分にも悪影響を与えない組成物を用いて半透過性膜２２を生じさせる。この半透過性膜２２は流体、例えば水および生物学的流体などの通過に対しては透過性を示すが、軟質キャップ３２の中に入っている調合物１４の通過および浸透性層３６を形成している材料の通過に対しては実質的に透過性を示さない。製造の容易さの目的で、浸透性層３６の回りに生じさせる層の全体が半透過性膜２２であるようにするのが好適である。半透過性膜２２を生じさせる目的で用いる半透過性組成物は本質的に非侵食性であり、それらは浸透系（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）の有効寿命の間、生物学的流体に不溶である。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時にも、また、この上に記述した硬質キャップの徐放性投薬形態物１０の半透過性膜２２を生じさせる時に用いるに適する材料であるとして既に挙げた材料が適切である。軟質キャップの徐放性投薬形態物１０が示す放出速度または放出速度プロファイルは、半透過性膜２２の厚みまたは化学的構成を調整することで調節可能である。
【００４６】
通常の被覆手順を用いてバリヤー層３４、浸透性層３６および半透過性層２２を軟質キャップ３２の外側表面に付着させてもよい。例えば、通常の鋳込み、成形、噴霧または浸漬方法を用いて、各層を形成する組成物で軟質キャップを被覆してもよい。本発明の徐放性投薬形態物の上に位置させる１つ以上の層を被覆する目的で使用可能な空気懸濁手順（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）が米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、４８巻、４５１−５９頁、１９７９および同書の４９巻、８２−８４頁、１９６０に記述されている。他の標準的な製造手順がＭｏｄｅｒｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、４６巻、６２−７０頁、１９６９およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ著Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、９０章、１９９０［Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）が出版］に記述されている。
【００４７】
本発明の徐放性軟質キャップ投薬形態物１０のいろいろな層を生じさせる時に用いるに適した典型的な溶媒には、当該材料にも軟質キャップにも最終的な積層複合構造物にも有害な影響を与えない不活性な無機および有機溶媒が含まれる。そのような溶媒には、幅広い意味で、例えば水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン置換溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環溶媒そしてこれらの混合物から成る群から選択される員が含まれる。本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０のいろいろな層を生じさせる時に用いることができる具体的な溶媒には、例えばアセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールのモノエチルエーテル、エチレングリコールのモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、無機塩、例えばナトリウムなどが入っている水性溶媒、そしてアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールなどが含まれる。
【００４８】
好適な態様では、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の出口オリフィス２４が半透過性層２２、浸透性層３６およびバリヤー層３４のみを貫いて軟質キャップ３２の壁３３に至るようにする。しかしながら、出口オリフィス２４が軟質キャップの壁３３を完全に貫通しない限り、出口オリフィス２４が壁３３の中にある程度及ぶようにすることも可能である。軟質キャップ３２の壁３３（出口オリフィス２４の所の露出している軟質キャップ３２の所）が使用環境にさらされると、それが使用環境下の流体によって溶解するか、或は浸透性層３６が軟質キャップ３２およびバリヤー層３４に及ぼす圧力によってゲルキャップ３２の壁３３（出口オリフィス２４にさらされている場所）が崩壊し得る。いずれの場合にも、ゲルキャップ３２の内部が使用環境と流体伝達状態になることで、バリヤー層３４および軟質キャップ３２が圧縮されると調合物１４が出口オリフィス２４を通って分与される。
【００４９】
軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の中に生じさせる出口オリフィス２４は、複合壁の機械による穴開け、レーザーによる穴開け、侵食性要素の侵食、通路形成物の抽出、溶解、破裂または漏れなどで形成可能である。その通路は、米国特許第４，２００，０９８号に開示されているように、ソルビトール、ラクトースなどが壁または層から染み出すことで生じた穴であってもよい。前記特許には、ある材料が壁から溶解、抽出または染み出すこと、例えばソルビトールがセルロースアセテートから溶解、抽出または染み出すことなどで生じる大きさが制御された間隙率を有する穴が開示されている。好適な形態のレーザーによる穴開けは、パルス型レーザーを用いて材料を所望の深さになるまで増分的に除去して出口オリフィス２４を生じさせる穴開けである。
【００５０】
本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に出口オリフィス２４の所の露出している浸透性層３６部分のいずれも密封する機構を含めるのが現在のところ好適である。そのような密封機構によって、調合物１４を送達している間にその系（ｓｙｓｔｅｍ）から浸透性層３６が滲出しないようにする。１つの態様では、出口オリフィス２４を開けた後に浸透性層３６の露出している部分をバリヤー層３４で密封するが、このバリヤー層はゴム状の弾性様特徴を有することから、出口オリフィス２４を生じさせている間および／または生じさせた後に出口オリフィス２４の内側表面辺りから外側に向かって流れる。そのようにして、バリヤー層３４で浸透性層３４と半透過性層２２の間の領域を有効に密封する。このことを図９に最も明瞭に見ることができる。バリヤー層３４が流動して密封するように、この系が機能を果たす温度で流動し得るゴム様の粘ちょう度を示すようにすべきである。アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、特にＲｏｈｍＰｈａｒｍａ（Ｄａｒｍｓｔａａｔ、ドイツ）が供給しているＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄの如き材料が好適である。そのような密封機構を持たせた軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の調製は、軟質キャップ３２を逐次的にバリヤー層３４、浸透性層３６そして半透過性層３２で被覆した後に出口オリフィス２４を開けて投薬形態物１０を完成させることで実施可能である。
【００５１】
別法として、プラグ４４を用いて浸透性層３６の露出している部分に所望の密封機構を生じさせることも可能である。図１４Ａから図１４Ｄに示すように、半透過性膜とバリヤー層（単一の複合膜４８として示す）の中に穴４６を開けることを通して、プラグ４４を生じさせてもよい。次に、穴４６を、例えば熱、放射線などで硬化し得る液状重合体などで満たすことで、プラグ４４を生じさせる（図１４Ｃに示す）。適切な重合体には、結合用のポリカーボネート接着剤など、例えばＬｏｃｔｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｈａｒｔｆｏｒｄ、コネチカット）が販売しているＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３２０１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３２１１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３３２１およびＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３３０１などが含まれる。プラグの中に出口オリフィス２４を開けて軟質キャップ３２の一部を露出させる。完成したプラグ型シールを有する投薬形態物を図１５の全体図および図１６の断面図に示す。
【００５２】
出口オリフィスの内側表面に生じさせたシールを持たせた投薬形態物を生じさせる更に別の様式を図１７−図１９を言及することで説明する。図１７では、軟質キャップ３２（部分的にのみ示す）をバリヤー層３４そして浸透性層３６で被覆した。半透過性膜２２を被覆する前に、バリヤー層３４にまで伸びているがそれを貫いてはいない浸透性層３６部分を線Ａ−Ａに沿って除去する。次に、投薬形態物１０の上を半透過性膜２２で覆うことで投薬形態物の前駆体、例えば図１８に示す如き前駆体を生じさせる。図１８から分かるであろうように、出口オリフィス２４を生じさせるべきゲルキャップ３２部分は半透過性膜２２およびバリヤー層３４で覆われているが、浸透性層３６では覆われていない。その結果として、図１９で最も明瞭に分かるであろうように、出口オリフィス２４を投薬形態物１０のその部分に生じさせると、バリヤー層３４が半透過性膜２２と膨張性層２０の連結部にシールを形成し、その結果として、流体は半透過性膜２２のみを通過して浸透性層３６に到達し得る。従って、操作中に浸透性層３６が投薬形態物１０から染み出すことはない。本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の密封に関して半透過性膜２２の流体流動特性を調節することで浸透性層３６に至る流体の流速を注意深く調節することができる。
【００５３】
前記バリヤー層、膨張性層（組成物に製錠を受けさせない時）および半透過性層を形成するいろいろな層の塗布は通常の塗布方法、例えば米国特許第５，３２４，２８０号（この上で引用することによって本明細書に組み入れた）に記述されている方法を用いて実施可能である。軟質キャップの上に位置させるバリヤー層、膨張性層および半透過性層を形成する多層壁を便利さの目的で単層として説明しかつ記述してきたが、それらの層の各々がいくつかの層の複合体であっても構わない。例えば、特別な用途では、軟質キャップを、バリヤー層の透過特性を有する２番目の層の被覆を容易にする材料で出来ている１番目の層で被覆する方が望ましい可能性がある。その場合には、１番目の層と２番目の層が本明細書で用いる如きバリヤー層を構成するようにする。同様な考慮が半透過性層および膨張性層にも当てはまるであろう。
【００５４】
図１０および図１１に示す態様では、ゼラチン製カプセル１２の上を最初にバリヤー層３４で覆った後、それに製錠を受けさせ、そのバリヤーで被覆した軟質キャップに浸透性層３６を生物学的に適合し得る接着剤で付着させる。適切な接着剤には、例えば澱粉ペースト、ゼラチン水溶液、ゼラチン／グリセリン水溶液、アクリレート−ビニルアセテートが基になった接着剤、例えばＤｕｒｏ−Ｔａｋ接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）など、水溶性で親水性の重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどの水溶液が含まれる。次に、そのような中間的投薬形態物を半透過性膜で被覆する。浸透性層３６と相対する軟質キャップ３２側もしくは末端に出口オリフィス２４を生じさせる。浸透性層３６が流体を吸収するにつれて膨潤するであろう。浸透性層３６は半透過性層２２で拘束されていることから、浸透性層３６が膨潤するにつれて浸透性層３６が軟質キャップ３２を圧縮することで、調合物１４が軟質キャップ３２の内部から使用環境の中に現れる。
【００５５】
記述したように、本発明の軟質キャップの徐放性投薬形態物１０に、複数の個々別々の部分で構成させた浸透性層を含めてもよい。個々別々の部分を望まれる如何なる数で用いてもよいが、個々別々の部分の数を典型的には２から６の範囲にする。例えば、図１２および図１３に示すように、バリヤーで被覆しておいた軟質キャップ３２の末端部の上に２つの部分３８を適合させてもよい。図１２は、破線で示す投薬形態物および実線で示す軟質キャップ３２のいろいろな成分を伴う軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の図式図である。図１３は、２個の個々別々の膨張性部分３８を持つように完成させた軟質キャップの徐放性投薬形態物１０の断面図である。便利には顆粒に製錠を受けさせることで各膨張性部分３８を生じさせ、それをバリヤーで被覆しておいた軟質キャップ３２、好適には軟質キャップ３２の末端部に接着剤で付着させる。次に、その中間的構造物を半透過性層２２で被覆した後、膨張性層部分３８と３８の間の投薬形態物面に出口オリフィス２４を生じさせる。膨張性部分３８が膨張するにつれて、調合物１４が軟質キャップ３２の内部から制御された様式で現れることで、調合物１４の徐放送達がもたらされる。
【００５６】
本発明に従って生じさせる硬質キャップおよび軟質キャップの徐放性投薬形態物の構築では、本発明の調合物が望まれる時間に渡って所望放出速度または放出速度プロファイルで徐放されるように所望に応じて構築可能である。好適には、本発明の調合物が長期間に渡って徐放されるように本発明の投薬形態物を設計する。本明細書で用いる如き語句「長期間」は、２時間以上の時間を示す。ヒトおよび獣医用薬剤用途で望まれる長期間は、典型的に、２時間から２４時間、より頻繁に４時間から１２時間、または６時間から１０時間であり得る。数多くの用途で、投与が必要なのが日に１回のみである投薬形態物がもたらされるようにするのが好適であり得る。本発明の徐放性投薬形態物を作り出す時に使用可能な追加的徐放性送達デバイスが米国特許第４，６２７，８５０号および５，４１３，５７２号（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００５７】
徐放性投薬形態物は内容物を投げ出す（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）か或はボーラス放出（ｂｏｌｕｓ  ｒｅｌｅａｓｅ）する腸溶性カプセルを用いたのでは達成不可能な機能的利点を与えると考えている。本発明の調合物がＧＩ管の中で経時的に放出される度合を制御すると、本発明の調合物を用いて送達する親水性高分子の血漿濃度をより大きな度合で調節するのが容易になる。送り込まれた親水性高分子の血漿濃度を調節する度合がより大きくなると、今度は、親水性高分子が当該被験体の中で示す治療レベルを達成しかつ維持する仕事が容易になり、かつまた副作用を軽減またはなくすことも可能になる。その上、本発明の調合物は制御した様式で送り込まれることから、ボーラス投与に比較して、本調合物に含有させた親水性高分子が示す生利用度が更に向上するとも考えている。
【００５８】
具体的な機構に制限するものでないが、本発明の調合物は徐放されることから、本調合物がＧＩ管の粘膜に到達して粘着する機会が増すことで、送り込まれた親水性高分子の生利用度が高くなり得ると考えている。理想的には、本投薬形態物に入っている本調合物がＧＩ粘膜の表面または表面近くで放出されることで本調合物がＧＩ粘膜の表面に容易に到達しかつ前記表面全体に渡って広がることができ、その結果として、内腔の内容物による妨害が限定される。しかしながら、そのような調合物がＧＩ粘膜から相対的に離れた場所で放出されると、内腔の内容物による妨害が理由で、その調合物の全部またはいくらかがＧＩ粘膜に到達しなくなる可能性がより高くなる。不幸なことには、ＧＩ粘膜の表面に関する本発明の投薬形態物の正確な経時的位置を決めるのは現在のところ実行不可能であり、かつ本投薬形態物がＧＩ管の中を通る時にＧＩ粘膜の表面に比較的近い所を移動するか或は表面から離れた所を移動する可能性もある。本投薬形態物が本発明の調合物をボーラス投与として放出すると、前記投薬形態物の中に入っている全体積の調合物がＧＩ粘膜の表面から相対的に離れた場所で放出される可能性がある。そのような筋書きの場合、送り込まれた全体積の調合物がＧＩ内腔の内容物による妨害を受ける可能性があり、その結果として、ＧＩ粘膜の表面に実際に到達し得る前記調合物の量が相対的に少なくなってしまう可能性がある。しかしながら、それとは対照的に、本発明の投薬形態物が本発明の調合物をある時間に渡って制御された速度で放出するようにすると、その投薬形態物がＧＩ管の中を通る時、その投薬形態物がそこを通過している間にＧＩ粘膜表面の複数地点に近づくか或は接触する可能性が高くなることで、前記調合物がＧＩ粘膜に到達しかつ粘着する機会が多くなる。加うるに、徐放性投薬形態物では調合物が下位ＧＩ管、例えば結腸などの中で放出される量が多くなる傾向があることで、前記調合物が希釈される度合が最小限になりかつ前記調合物に入っている親水性高分子が酵素による分解を受ける度合が最小限になるであろう。
【実施例１】
【００５９】
本発明の調合物に含める担体の挙動をより良好に理解する目的で、典型的な担体であるクレモフォーＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）の流動特性を特徴づけた。クレモフォーＥＬの流動挙動を特徴づける目的で、この担体を水といろいろな比率で均一に混合した後、Ｈａａｋ  １００  ＲｈｅｏＳｔｒｅｓｓ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて、そのクレモフォーＥＬ／水混合物をη（動的粘度）、Ｇ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）に関して測定した。
【００６０】
図２０に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が示した動的粘度を水含有量の関数として示す。図２０を参照することで理解されるであろうように、水の含有量を約３０％より高くすると、前記混合物の粘度が劇的に高くなり、水含有量が約４０％の時に最大になった。しかしながら、水含有量を約４０％を超えて継続して高くして行くと、前記クレモフォー／水混合物の粘度が低下し始めた。このクレモフォー／水混合物の水含有量が８０％に到達すると、この混合物の粘度が水を実質的に含有しないクレモフォーＥＬの粘度より充分に低い粘度にまで低下した。
【００６１】
図２１に、クレモフォーＥＬ／水混合物が示したＧ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）を水含有量の関数として示す。この混合物の水含有量を高くして行くにつれて、この混合物の流動特性が有意に変化した。詳細には、水含有量を約３０％から約４０％にまで高くすると、Ｇ”／Ｇ’の値が１より高い値（Ｇ”／Ｇ’＞１）から１未満（Ｇ”／Ｇ’＜１）に変化し、このことは、クレモフォーＥＬが水を吸収するにつれて液型物質からゴム型物質に変化したことを示している。しかしながら、この混合物の水含有量を４０％を超えるまで高くすると、Ｇ”／Ｇ’の値が変化して１未満（Ｇ”／Ｇ’＜１）から１より高い値（Ｇ”／Ｇ’＞１）に戻り、このことは、クレモフォーＥＬの水含有量を高くして約４０％以上にすると、この材料が変化してゴム様物質から液型物質に戻ることを示している。
【００６２】
いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が示す動的粘度を０．０６２８ラジアン／秒から６２８ラジアン／秒の範囲のせん断速度で測定した。図２２に示すように、クレモフォーＥＬ含有量が３０％から６０％のサンプルでは、せん断速度がそれの動的粘度に逆の影響を与えた。せん断速度を高くするにつれて動的粘度が低下することが示され、これは、非ニュートン流体の疑弾性挙動の特徴である。クレモフォーＥＬ／水の他の組成物（低粘度）が示した特性は膨張性であった（即ちせん断速度が高くなるにつれて動的粘度が高くなった）。
【００６３】
クレモフォーＥＬが示す生粘着性を水含有量の関数として評価する目的で、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．のテキスチャープロファイルアナライザー（ｔｅｘｔｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ）（ＴＰＡ）を用いて、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が粘液表面に対して示す粘着性を測定した。面積が０．０９６平方インチの平らな円形表面を有する５００ｍｇの粘液錠剤（ｍｕｃｉｎ  ｔａｂｌｅｔ）を０．５トンの力で圧縮した。両面粘着テープを用いて前記粘液錠剤をＴＰＡプローブ（ｐｒｏｂｅ）の下方末端にしっかり付着させた。小ビンの中でいろいろな比率のクレモフォーＥＬ／水混合物のサンプルを調製して、それらを前記ＴＰＡのプラットフォーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ）に固着させた。測定に先立って前記粘液錠剤をＡＧＦの中で６０秒間湿らせた。測定中、粘液錠剤を付着させたＴＰＡプローブを１ｍｍ／秒の一定速度で各サンプルの表面の上に降下させた。前記粘液錠剤とサンプルの間の密な接触を確保する目的で、前記プローブを上方に取り除く前に前記錠剤を６０秒間留まらせた。前記粘液錠剤を前記サンプルの表面から剥がすに要する力を時間の関数として記録した。曲線のＡＵＣ（Ｅ＝ＡＵＣｘＳ）から粘着エネルギー（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ）（Ｅ）を計算した。図２３に前記測定の結果を示す。クレモフォーＥＬ／水の比率が６０／４０の混合物が前記粘液錠剤の表面に最も強く粘着した。このような結果は粘着力と粘度の間の相互関係が良好であることを示しており、調合物の粘度が高ければ高いほど粘着力も同様に高い傾向がある。
【実施例２】
【００６４】
本発明に従ういろいろな調合物を用いて投与したペントサンポリスルフェートソジウム（ＰＰＳ）が示す生利用度を評価した。ＰＰＳは間質性膀胱炎（ＩＣ）治療用として適用される市販薬剤であるＥｌｍｉｒｏｎの活性成分である。ＰＰＳが治療効果を及ぼす機構は不明なままであるが、ＰＰＳは膀胱の粘膜に粘着しかつ尿の中の刺激性溶質を緩衝することでＩＣに苦しんでいる人に治療効果を与えると提案されている。ＰＰＳは水の中で濃密な負電荷を有することから水に高度に溶解、即ち約５０重量％溶解し、それの分子量は４，０００から６，０００ダルトンの範囲である。ＰＰＳをＩＶで注入した後の半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）は平均で２４時間の値である。しかしながら、それを経口投与した後の尿の中で示す半減期は４．８時間であることが確かめられている（「Ｐｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５３頁、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２００１を参照）。ＰＰＳを経口で人に与えた時の生利用度は非常に低く（約３％）、このことは、親水性であり、分子の大きさが大きくかつ負の電荷が濃密であることに起因し得る。現在のところ、治療に最適な血漿濃度を達成しようとすると患者にＥｌｍｉｒｏｎ治療を何日も継続して受けさせる必要がある。ＰＰＳの経口生利用度が低いことからそれがＩＣの治療で示す効力が危うくなるばかりでなくまたそれが示す他の適用（糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症および血管移植狭窄症を包含）の有用性も制限される。従って、経口投与された調合物が示す経口生利用度が向上しかつ臨床的に治療血漿濃度を達成するに要する時間が短くなれば、ＩＣをＰＰＳで治療した時の効力が向上し、ＰＰＳ治療の結果としてもたらされる副作用が低下しかつＰＰＳの治療適用が広がる可能性がある。
ラット回腸モデルを用いたＰＰＳ生利用度の評価
最初に２種類のラット回腸モデルを用いて本発明に従うＰＰＳ調合物を試験した。両方のモデルとも体重が２００ｇから４５０ｇの範囲のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒラットに属するオスおよび／またはメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙを用い、両方のモデルとも結腸内ループモデル（ｉｎｔｒａｃｏｌｏｎｉｃ  ｌｏｏｐ  ｍｏｄｅｌｓ）であった。用いた１番目のモデルは洗って／結紮した（Ｆ／Ｌ）モデルであり、このモデルでは、回腸の一部を単離し、内腔の内容物を洗い流した後、試験調合物を投与する前に、基部開口部と遠方開口部の両方を結紮した。用いた２番目のモデルは洗わず／結紮しない（ＮＦ／ＮＬ）モデルであり、このモデルでは、腹中心線を切開した後、回腸の一部を単離し、取り巻いている網を除去した。その単離した一部の内腔内容物を乱さないままにしながら、適切なゲージの針（針のゲージを試験調合物の粘度に応じて変えた）を用いて試験調合物をその単離した断片の一部の内腔に直接注入した。試験調合物を投与した後、その穴を開けた部位を縫合糸でしっかり密封したが、この結紮を、内腔の内容物が絶えず流れるように、漿膜表面に対して平行に実施した。
【００６５】
両方のモデルを用いていろいろな試験を実施した。各試験で用いた調合物１種または２種以上にトリチウム化ＰＰＳを含め、各試験毎に投与して４時間後に血液サンプルを採取した。血漿サンプルのシンチレーション計数を実施して血漿に入っているＰＰＳ濃度を評価した。各調合物の評価で３から４匹のラットを用い、あらゆるラットを一晩絶食させた後、ナトリウムペントバルビタールを腹腔内注入することで麻酔をかけた。ラット回腸モデルを用いて実施した各試験毎にＰＰＳを静脈内投与した時に達成された生利用度のパーセントとしてＰＰＳの絶対的生利用度を測定した。
【００６６】
Ｆ／Ｌラットモデルを用いて、サリチル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウムを浸透増進剤として含有させた試験調合物に試験を受けさせた。図２４および図２５に、いろいろな調合物の各々を用いた時に達成されたＰＰＳ血漿濃度プロファイルと生利用度パーセントを示す。対照調合物そしてデオキシコール酸ナトリウム含有試験調合物、カプリン酸ナトリウム含有試験調合物およびサリチル酸ナトリウム含有試験調合物（図２４および図２５に示す）に含めた各成分の重量パーセント（重量％）を図２４に示す。ＰＰＳ調合物、クレモフォーＲＨ調合物および水調合物（図２５に示す）のＰＰＳ含有量を０．１４％にし、クレモフォーＲＨの含有量を７９．９％にしそして水の含有量を２０％にした（再び重量％で表す）。サリチル酸ナトリウムを含有させた調合物が示した生利用度が最も高く、その生利用度は７５．３％であった。カプリン酸ナトリウムを含有させた調合物およびデオキシコール酸ナトリウムを含有させた調合物がもたらした生利用度はそれぞれ４３．６％および２７．３％であった。これらの研究ではＰＰＳを体重１ｋｇ当たり１．４ｍｇ投与し、前記増進剤を体重１ｋｇ当たり１４０ｍｇ投与しそして調合物全体を体重１ｋｇ当たり１ｇ投与した。
【００６７】
図２６および図２７に、ＮＦ／ＮＬモデルを用い、投与した異なる４種類の試験調合物を用いた時に達成されたＰＰＳ血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示す。両方の図とも、浸透増進剤と生粘着性ゲルをインサイチューで生じ得る担体の両方を含んで成る調合物の中に入れてＰＰＳを投与すると相乗効果が達成されることを強調している。図２６および図２７を参照することで容易に理解されるであろうように、浸透増進剤（サリチル酸ナトリウム）を食塩水である担体の中に含有させたＰＰＳ調合物は対照に比較してＰＰＳの生利用度が有意には高くなかった。その上、インサイチューでゲル化する担体（クレモフォー）を浸透増進剤なしに含有させたＰＰＳ調合物もまた対照に比較してＰＰＳの生利用度が有意には高くなかった。しかしながら、浸透増進剤（サリチル酸ナトリウム）とインサイチューでゲル化する担体の両方を含有させたＰＰＳ調合物を投与すると、ＰＰＳの吸収が劇的に高くなり、結果として４６．４％の生利用度がもたらされた。前記４種類の調合物の各々のＰＰＳ用量は１．４ｍｇ／ｋｇであり、浸透増進剤を含めた場合のそれの用量は１４０ｍｇ／ｋｇであった。前記４種類の調合物の各々を１ｇ／ｋｇで投与した。
【００６８】
図２６および図２７に示した結果が肯定的な結果であることを考慮して、ＮＦ／ＮＬラットモデルを用いてサリチル酸ナトリウムの用量がＰＰＳの吸収に対して示す効果を調査した。インサイチューでゲル化する３種類の調合物［サリチル酸ナトリウムを異なる３種類の用量（０ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇおよび１４０ｍｇ／ｋｇ）で含有］を評価した。この研究で用いたＰＰＳの用量は１．４ｍｇ／ｋｇであり、そして調合物全体の用量は１ｇ／ｋｇであった。期待したように、調合物に含めるサリチル酸ナトリウムの用量を０ｍｇ／ｋｇにした時にはＰＰＳの生利用度が有意には向上しなかった。しかしながら、図２８に示すように、サリチル酸ナトリウムの用量を１４０ｍｇ／ｋｇから１４ｍｇ／ｋｇにまで少なくすると、そのような調合物もまたＰＰＳの生利用度を高くすることができないことを驚くべきことに確認した。ＮＦ／ＮＬモデルでＰＰＳの生利用度を高くしようとする時には用量が１４ｍｇ／ｋｇのサリチル酸ナトリウムでは有効でなく、その理由は、サリチル酸ナトリウムがＧＩ内腔の分泌物によって希釈されることによるものであると考えている。
【００６９】
Ｆ／ＬとＮＦ／ＮＬの両方の回腸モデルを用い、インサイチューでゲル化する典型的な調合物をより低い用量で投与するさらなるラット研究を実施した。この研究では異なる４種類の調合物を調製し、各調合物がＰＰＳを１．４ｍｇ／ｋｇの用量で与えるようにした。この４種類の調合物の１つは対照調合物であり、これのＰＰＳ含有量を０．１４％にしそして食塩含有量を９９．９％（重量％）にした。この研究で投与した残りの３種類の調合物はインサイチューでゲル化する調合物であった。インサイチューでゲル化する１番目の調合物を調合物の用量が１．０ｇ／ｋｇになるように投与し、これのＰＰＳ含有量を０．１４重量％にし、サリチル酸ナトリウム含有量を１４重量％にし、クレモフォーＲＨ含有量を６５．９重量％にし、そして水の含有量を２０重量％にした。インサイチューでゲル化する２番目の調合物を調合物の用量が０．５ｇ／ｋｇになるように投与し、これのＰＰＳ含有量を０．２８重量％にし、サリチル酸ナトリウム含有量を１４重量％にし、クレモフォーＲＨ含有量を６５．７２重量％にし、そして水の含有量を２０重量％にした。インサイチューでゲル化する３番目の調合物を調合物の用量が０．２５ｇ／ｋｇになるように投与し、これのＰＰＳ含有量を０．５６重量％にし、サリチル酸ナトリウム含有量を１４重量％にし、クレモフォーＲＨ含有量を６５．４４重量％にし、そして水の含有量を２０重量％にした。図２９に、Ｆ／ＬまたはＮＦ／ＮＬのいずれかのモデルにいろいろな調合物を投与した時に達成されたＰＰＳ生利用度を要約する。
【００７０】
Ｆ／Ｌモデルでは、前記対照調合物を１ｇ／ｋｇの調合物用量で投与し、その結果としてもたらされたＰＰＳ生利用度は１．３％であった。インサイチューでゲル化する調合物をＦ／ＬモデルとＮＦ／ＮＬモデルの両方に１ｇ／ｋｇの調合物用量で送達することで投与した時に達成されたＰＰＳ生利用度はそれぞれ７５．３％および４６．４％であった。インサイチューでゲル化する調合物を０．５ｇ／ｋｇの調合物用量で送達することで投与したのはＮＦ／ＮＬモデルのみであり、その結果としてもたらされたＰＰＳ生利用度は５．０％であった。インサイチューでゲル化する調合物を０．２５ｇ／ｋｇの調合物用量で送達した場合と同様に、そのインサイチューでゲル化する調合物を０．２５ｇ／ｋｇの調合物用量で送達することで投与したモデルはＮＦ／ＮＬモデルのみであった。しかしながら、そのインサイチューでゲル化する調合物を０．２５ｇ／ｋｇの調合物用量で送達した時に達成されたＰＰＳ生利用度は１．９％のみであった。従って、ＰＰＳの生利用度はＦ／Ｌモデル（１ｇ／ｋｇにおける）からＮＦ／ＮＬモデル（０．２５ｇ／ｋｇにおける）で７５．３％から１．９％に劇的に低下し、これは、ＮＦ／ＮＬモデルではサリチル酸ナトリウムがＧＩ内腔流体によってそれがＧＩ腸細胞（ｅｎｅｒｏｃｙｔｅｓ）に有効に浸透するに必要な濃度未満にまで希釈されることのさらなる証拠を与えている。
【００７１】
カプリン酸ナトリウムが水の中で示す溶解度はサリチル酸ナトリウムが示すそれよりも低いことから、カプリン酸ナトリウムを浸透増進剤として含有させた２種類の試験調合物を用いてさらなる研究を実施した。カプリン酸ナトリウムが水中で示す溶解度はサリチル酸ナトリウムが示すそれよりも低い。この研究の一部として、ＮＦ／ＮＬラットモデルを用いて３種類の調合物に評価を受けさせた。各調合物を０．２５ｇ／ｋｇの調合物用量で投与し、そして各調合物が与えるＰＰＳの用量が１．４ｍｇ／ｋｇになるようにした。各調合物に含めた各成分の重量パーセントを図３０に示す。図３０を参照することで理解されるであろうように、カプリン酸ナトリウムとインサイチューでゲル化する担体（クレモフォーＲＨ）の両方を含有させた調合物は調合物の用量を０．２５ｇ／ｋｇにした時でもラットの腸粘膜の全体に渡るＰＰＳの輸送が増強される点で相乗効果を示した。カプリン酸ナトリウムとクレモフォーＲＨの両方を含有させた調合物を用いた時にもたらされた生利用度は７．６％ＢＡであるのに対比して、カプリン酸ナトリウムを単独で用いた時に達成された生利用度は１．９％であった。カプリン酸ナトリウムが水中で示す溶解度はサリチル酸ナトリウムが示すそれよりも低いことから、カプリン酸ナトリウムを用いると腸内腔の中で起こる希釈の影響が最小限になると考えている。
【００７２】
典型的な粘度低下剤であるプロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）をいろいろな量で用いた３種類の試験調合物を準備する最終的なラット回腸研究を実施した。ＰＧＬはクレモフォーおよび脂肪酸型の浸透増進剤と相溶し得る。ＰＧＬを調合物に添加することはインサイチューでゲル化する調合物の初期粘度を低くするに役立つ可能性があり、その結果として、そのような調合物はゲル化前に腸粘膜の全体に渡ってより容易に広がる可能性がある。ＰＧＬ含有量がゼロ重量％の１番目の調合物、ＰＧＬ含有量が８．５重量％の２番目の調合物およびＰＧＬ含有量が６．５重量％の３番目の調合物である３種類の調合物の各々に試験をＮＦ／ＮＬモデルを用いて受けさせた。ＰＧＬ含有量がゼロの１つの調合物にも試験を受けさせた。ＰＧＬを含有させた前記３種類の調合物を調製して、それらにＮＦ／ＮＬラットモデルを用いた試験を受けさせた。各調合物を０．２５ｇ／ｋｇ投与し、そして各調合物がＰＰＳを１．４ｍｇ／ｋｇの用量で与えるようにした。この３種類の調合物各々の正確な組成を図３１に示す。
【００７３】
図３１に、前記３種類の調合物が示したＰＰＳ血漿濃度を時間に対比させて示すばかりでなく各々が達成したＰＰＳ生利用度も示す。ＰＧＬ含有量がゼロの調合物がもたらした生利用度は７．６％であった。ＰＧＬ含有量が８．５重量％の調合物がもたらしたＰＰＳ生利用は８．１％であり、そして含有量が６．５重量％の調合物がもたらしたＰＰＳ利用度は６．８％であった。
イヌにおけるＰＰＳ経口生利用度の評価
ラットインビボモデルを用いた試験を徹底的に行った後、３匹のビーグルを用いて本発明に従うＰＰＳ調合物に試験を受けさせた。調合物をイヌの小腸（回腸）に向かわせる目的で、インサイチューでゲル化する調合物を腸溶性ゼラチン製カプセルの中に取り込ませた。ＰＰＳ用量が１５ｍｇ／ｋｇになるように、トリチウム化ＰＰＳを１００ｍｇの用量で含有する腸溶性カプセルを作成した。各カプセルに入れる調合物に、トリチウムの標識を付けたＰＰＳ／カプリン酸Ｎａ／クレモフォーＥＬ／ＰＧＬ／水を下記の重量パーセント：８．１／１１．３４／５５．３８／６．１５／１９．０３で含有させた。各イヌを一晩絶食させた後、経口栄養を用いて各イヌにカプセルを１個与えた。カプセルを各イヌに与えた後、４日間に渡って各イヌから血液サンプルを定期的に採取して、血漿サンプルのシンチレーション計数を実施することで、ＰＰＳ濃度を評価した。
【００７４】
対照として、ＰＰＳが１００ｍｇ入っている１個の市販カプセルの内容物（Ｅｌｍｉｒｏｎが１００ｍｇ）を食塩水に溶解させ、トリチウム化ＰＰＳを入れ、そしてインサイチューでゲル化する調合物を投与する前に、同じビーグルの各々に栄養を個別に２週間与えた。対照調合物を投与した後、４日間に渡って各イヌから血液サンプルを再び定期的に採取して、血漿サンプルのシンチレーション計数を実施することで、ＰＰＳの濃度を評価した。
【００７５】
両方の研究で得たＰＰＳ血漿濃度を図３２に示す。本発明のインサイチューでゲル化する調合物を与えると、対照が示したＣｍａｘが１．３μｇ／ｍｌであるのに比較して、６．２μｇ／ｍｌのＣｍａｘが得られた。このように、本発明に従う調合物に入れてＰＰＳを経口投与した時の相対的生利用度は、対照が示したＰＰＳ生利用度を基準にして５０１％であった。このインサイチューでゲル化する調合物がｔｍａｘの時に示したＰＰＳ血漿濃度は２．５μｇ／ｍｌであったが、対照が示したＰＰＳ血漿濃度は１．３μｇ／ｍｌであった。
【００７６】
インサイチューでゲル化する調合物を含有させた腸溶性カプセルを前記３匹のビーグルに投与する前に、同じインサイチューでゲル化する調合物を「００」の腸溶性ゼラチン製カプセルの中に充填して、ＵＳＰ溶解装置を用いた試験した。その充填した腸溶性カプセルは人工の胃液（ＡＧＦ）またはｐＨが１．２の浴用媒体（ｂａｔｈｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）の中で無傷のままであり、インキュベーションを８時間以上行った後でも検出されたＰＰＳは２％未満であった。別の試験で、ＰＰＳ／カプリン酸Ｎａ／クレモフォーＥＬ／ＰＧＬをそれぞれ１０重量％／１４重量％／６８．４重量％／７．６重量％含有させたインサイチューでゲル化する調合物を前記腸溶性カプセルに充填した。前記カプセルを前以てＡＧＦに２時間浸漬しておいた後、人工の腸流体（ＡＩＦ）に移した。予測した通り、前記カプセルはＡＩＦの中で溶解して、それの内容物を放出した。図３３に、前記インサイチューでゲル化する調合物がＡＩＦの中で示したインビトロ放出プロファイルを示す。
【実施例３】
【００７７】
未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を本発明に従う調合物を用いて送達した時の生利用度を評価した。未分画ヘパリンおよびＬＭＷＨは、抗凝集特性を示すことを特徴とする硫化グルコアミノグリカンと呼ばれる不均一なムコ多糖類である。未分画ヘパリンおよびＬＭＷＨは手術後の静脈血栓塞栓症および手術後の肺塞栓症を防止する目的で用いられる。両方の作用剤ともまた体外循環中に起こる詰まりを防止する目的でも用いられる。未分画ヘパリンおよびＬＭＷＨは現在のところ皮下または静脈内注射で投与されている。未分画ヘパリンおよびＬＭＷＨは両方とも親水性であり、分子の大きさが大きくかつ負電荷が高密度であることから、それらを通常の経口調合物を用いて投与すると低い経口生利用度を示す。未分画ヘパリンまたはＬＭＷＨの経口投与を本発明の調合物を用いて行った時に得ることができる利点を評価する目的で、Ｆ／ＬおよびＮＦ／ＮＬラットモデルを用いて、本発明に従う異なる３種類の調合物に評価を受けさせた。
【００７８】
１番目の研究では、未分画ヘパリンの含有量が重量パーセントで表して１０％でカプリン酸ナトリウムの含有量が１４％でクレモフォーＥＬの含有量が６７．９％でプロピレングリコールラウレートの含有量が８．１％の本発明に従うインサイチューでゲル化する調合物を調製して、それにＦ／ＬモデルおよびＮＦ／ＮＬモデルの両方を用いた試験を受けさせた。Ｆ／ＬおよびＮＦ／ＮＬ両方のモデルとも、インサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られた生利用度を、未分画ヘパリンの食塩水溶液を用いた時に得られた生利用度および未分画ヘパリンをｉ．ｖ．で投与した時に得られる生利用度と比較した。未分画ヘパリンを前記インサイチューでゲル化する調合物を用いて投与した時の生利用度を評価する目的で、ＡＣＣＵＣＯＬＯＲ（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）を用いてヘパリン血漿抗Ｘａ因子活性を測定した。
【００７９】
Ｆ／Ｌモデル（結果を図３４に示す）の場合、前記インサイチューでゲル化する調合物が与えたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は１０．９でＴｍａｘ（ｈ）は１．３でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は３６．５で絶対的生利用度は６１％であったが、未分画ヘパリン／食塩水を対照として用いた時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は０．６でＴｍａｘ（ｈ）は１．２でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は０．５で絶対的生利用度は０．８％であった。未分画ヘパリンをｉ．ｖ．で投与した時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は７．１でＴｍａｘ（ｈ）は０．１でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は２．４で絶対的生利用度は１００％であった。
【００８０】
ＮＦ／ＮＬモデル（結果を図３５に示す）を用いた試験を行った時に前記インサイチューでゲル化する調合物が与えたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は４．５でＴｍａｘ（ｈ）は０．３でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は６．７で絶対的生利用度は１１％であったが、未分画ヘパリン／食塩水を対照として用いた時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は０．１でＴｍａｘ（ｈ）は０．７でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は０．２で絶対的生利用度は０．３％であった。未分画ヘパリンをｉ．ｖ．で投与した時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は７．１でＴｍａｘ（ｈ）は０．１でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は２．４で絶対的生利用度は１００％であった。前記インサイチューでゲル化する調合物を用いた時にもたらされた生利用度が低かったことは、このケースでは開放型の区分室モデルを用いたことで希釈の影響が生じたことに起因する可能性がある。しかしながら、それでも、その結果は対照が示した生利用度が０．３％であるのと比較すると、非常に勇気づけられる結果である。
【００８１】
２番目の研究では、未分画ヘパリンの含有量が重量パーセントで表して１０％でカプリン酸ナトリウムの含有量が１４％でクレモフォーＥＬの含有量が７６％の２番目のインサイチューでゲル化する組成物を調製して、それにＮＦ／ＮＬモデルを用いた試験を受けさせた。ホモジェナイザーまたは機械的撹拌装置のいずれかを用いて前記調合物を均一に混合した。この調合物の用量、未分画ヘパリンの用量およびカプリン酸ナトリウムの用量はそれぞれ２５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび３５ｍｇ／ｋｇであった。再びＡＣＣＵＣＯＬＯＲ（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）を用いてヘパリン血漿抗Ｘａ因子活性を測定し、この２番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に達成された未分画ヘパリンの生利用度は静脈注射に比較して１１．２％であると計算した（図３６に示す）。ゲル化しない調合物を２種類調製して、それらにＮＦ／ＮＬモデルを用いた評価を受けさせた。一方は重量パーセントで表して未分画ヘパリン含有量が５．０％でカプリン酸ナトリウム含有量が７．０％でクレモフォーＥＬ含有量が３８．０％で水含有量が５０％であった。もう一方は重量パーセントで表して未分画ヘパリン含有量が２．５％でカプリン酸ナトリウム含有量が３．５％でクレモフォーＥＬ含有量が１９．０％で水含有量が７５％であった。このゲル化しない調合物を用いた時の未分画ヘパリンの用量およびカプリン酸ナトリウムの用量を前記２番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に送達される用量と同じにする目的で、ゲル化しない調合物の調合物用量を相当して高くして５００ｍｇ／ｋｇおよび１０００ｍｇ／ｋｇにした。図３６に示されるように、前記２種類のゲル化しない調合物を用いた時にもたらされた未分画ヘパリンの生利用度は前記２番目のインサイチューでゲル化する組成物を用いた時に達成されたそれよりもずっと低かった。
【００８２】
重量パーセントで表してＬＭＷＨの含有量が９．６％でカプリン酸ナトリウムの含有量が２８％でクレモフォーＥＬの含有量が６４．４％のインサイチューでゲル化する調合物を調製して、それにＮＦ／ＮＬモデルを用いた試験を受けさせる３番目の研究を実施した。また、ＬＭＷＨの食塩水溶液にも評価を負の対照として受けさせ、そしてＬＭＷＨの静脈内注射にも正の対照として評価を受けさせた。再びＡＣＣＵＣＯＬＯＲ（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）を用いてヘパリン活性を測定することでＬＭＷＨの生利用度を評価した。図３７を参照することで分かるであろうように、ｉ．ｖ．注射でもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は０．８でＴｍａｘ（ｈ）は０．０３でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は０．６４で絶対的生利用度は１００％であり、前記インサイチューでゲル化するＬＭＷＨ調合物を用いた時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は１．０でＴｍａｘ（ｈ）は０．２５でＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は１．５８で絶対的生利用度は２４．８％であり、そしてＬＭＷＨの食塩水溶液を用いた時にもたらされたＣｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）は０．０でＴｍａｘ（ｈ）はＮ／ＡでＡＵＣ（ＩＵ＊ｈ／ｍＬ）は０．００で絶対的生利用度は０％であった（抗Ｘａ因子活性が全く検出されなかったことを示している）。
【実施例４】
【００８３】
デスモプレシン（ｄＤＡＶＰ）を本発明に従う調合物を用いて投与した時の生利用度を評価した。ｄＤＡＶＰは、尿崩症、原発性夜間遺尿症、血友病およびＩ型フォン・ウィルブランド病の治療で用いられるペプチド薬剤である。現在のところ、夜間遺尿症の治療ではｄＤＡＶＰを経口投薬形態物で与える市販品が適用されている。しかしながら、ｄＤＡＶＰは親水性でありかつ化学的および酵素による分解を受け易いことから、それが示す経口生利用度は極めて低い（約０．１５％）。ｄＤＡＶＰを本発明の調合物を用いて経口投与した時に得られる可能性がある利点を評価する目的で、ＮＦ／ＮＬラットモデルを用いて本発明に従う異なる３種類の調合物に評価を受けさせた。
【００８４】
図３８に、異なる５種類の調合物（これらの中の４種類ではＮＦ／ＮＬモデルを用いて投与を行った）を用いて実施したｄＤＡＶＰ生利用度研究の結果を示す。評価を受けさせた調合物の中の３種類は本発明に従うインサイチューでゲル化する調合物であった。４番目および５番目の調合物をそれぞれ正の対照および負の対照として準備した。正の対照では、ｄＤＡＶＰ用量が２．４μｇ／ｋｇになるようにｄＤＡＶＰ／食塩水溶液を静脈内送達した［０．４ホット（ｈｏｔ）および２．０コールド（ｃｏｌｄ）］。負の対照では、ＮＦ／ＮＬモデルを用いて投与を行った。前記調合物の各々を２５０ｍｇ／ｋｇの調合物用量で投与し、そして４種類の調合物の各々を回腸用量が９８．３μｇ／ｋｇになるようにＮＦ／ＮＬモデルに投与した（３．５μｇ／ｋｇホットおよび９４．８μｇ／ｋｇコールド）。
【００８５】
前記負の対照のｄＤＡＶＰ／食塩水溶液は重量パーセントで表してｄＤＡＶＰ含有量が０．０４％で食塩水含有量が９９．９６％であった。図３８から分かるであろうように、負の対照を用いた時に達成されたｄＤＡＶＰ血漿濃度は検出限界未満であった。従って、それの生利用度は静脈内注射に比較して０．０％であると計算した（図３８、回腸食塩水）。
【００８６】
１番目のインサイチューでゲル化する調合物は重量パーセントで表してｄＤＡＶＰ含有量が０．０３９４％でクレモフォーＥＬ含有量が７１．９１％でラウリン酸含有量が１１．７１％でプロピレングリコール含有量が３．０１％でブチル化ヒドロキシトルエン含有量が０．０２％で水含有量が１３．３１％であった。ホモジェナイザーまたは機械的撹拌装置のいずれかを用いて前記調合物を均一に混合した。前記１番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られるｄＤＡＶＰ血漿濃度をシンチレーションカウンターが備わっているＨＰＬＣを用いて時間の関数として測定し、そして前記１番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られたｄＤＡＶＰの生利用度は静脈内注射に比較して４．８％であると計算した（図３８、回腸＃１ゲル化）。
【００８７】
２番目のインサイチューでゲル化する調合物は重量パーセントで表してｄＤＡＶＰ含有量が０．０３９４％でトゥイーン８０含有量が７１．９１％でラウリン酸含有量が１１．７１％でプロピレングリコール含有量が３．０１％でブチル化ヒドロキシトルエン含有量が０．０２％で水含有量が１３．３１％であった。ホモジェナイザーまたは機械的撹拌装置のいずれかを用いて前記調合物を均一に混合した。前記２番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られるｄＤＡＶＰ血漿濃度をシンチレーションカウンターが備わっているＨＰＬＣを用いて時間の関数として測定し、そして前記２番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られたｄＤＡＶＰの生利用度は静脈内注射に比較して１５．５％であると計算した（図３８、回腸＃２ゲル化）。
【００８８】
３番目のインサイチューでゲル化する調合物は重量パーセントで表してｄＤＡＶＰ含有量が０．０３９４％でＶｏｌｐｏｓ  ５含有量が７１．９１％でラウリン酸含有量が１１．７１％でプロピレングリコール含有量が３．０１％でブチル化ヒドロキシトルエン含有量が０．０２％で水含有量が１３．３１％であった。ホモジェナイザーまたは機械的撹拌装置のいずれかを用いて前記調合物を均一に混合した。前記３番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られたｄＤＡＶＰ血漿濃度をシンチレーションカウンターが備わっているＨＰＬＣを用いて時間の関数として測定し、そして前記３番目のインサイチューでゲル化する調合物を用いた時に得られるｄＤＡＶＰの生利用度は静脈内注射に比較して１１．３％であると計算した（図３８、回腸＃３ゲル化）。
【００８９】
抗酸化剤を本発明のｄＤＡＶＰ調合物に含有させた時の有効性を評価する目的で２番目の研究を実施した。この研究ではインサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を２種類調製した。１番目を抗酸化剤なしに調製し、そして２番目を抗酸化剤［ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）］と一緒に調製した。両方の調合物に含めた各成分の量を図３９に示す。両方の調合物が示す安定性を３０日間に渡って評価したが、各調合物のサンプルを試験期間中４℃、２５℃および５０℃で貯蔵した。ｄＤＡＶＰが前記試験期間に渡って示す安定性を評価する目的で、各サンプルからｄＤＡＶＰを定期的に回収して、ＨＰＬＣを用いて測定を行った。図３９に示すように、ＢＨＴを含有させた調合物に入っているｄＤＡＶＰは３０日間の調査期間に渡って安定なままであったが、ＢＨＴが入っていない調合物に入れたｄＤＡＶＰは２５℃および５０℃で貯蔵した時に有意な不安定化を示した。
【００９０】
イヌ経口投与研究の目的で本発明に従うインサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を含有させた異なる３種類の投薬形態物を調製した。この異なる３種類の投薬形態物に、前記調合物のボーラス放出をもたらす腸溶性硬質ゼラチン製カプセル、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を２時間かけて制御された速度で放出するように設計した腸溶性硬質ゼラチン製カプセル、および前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を４時間かけて制御された速度で放出するように設計した腸溶性硬質ゼラチン製カプセルを含めた。前記異なる３種類の投薬形態物の各々に前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物（重量パーセントで表してデスモプレシンアセテート含有量が０．０３６％でトゥイーン８０含有量が８３．３７２％でラウリン酸含有量が１３．５７２％でプロピレングリコール含有量が３．０％でＢＨＴ含有量が０．０２％）を０．５５ｇ充填した。この研究で比較する投薬形態物を一晩絶食させておいたビーグルに経口投与した。
【００９１】
前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物の調製では、トゥイーン８０を５０℃に加熱した後、このトゥイーン８０にラウリン酸を溶解させることを通して調製を行った。次に、室温の前記トゥイーン８０／ラウリン酸溶液にＢＨＴを溶解させた。デスモプレシンアセテートをプロピレングリコールに溶解させることで別の溶液を調製した。次に、両方の溶液を適切な量で計り取って一緒にすることで、インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を生じさせた。
【００９２】
調合物をボーラス放出する腸溶性硬質ゼラチン製カプセルの調製では、最初に奇麗な細長い「０」ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製カプセルを準備することを通して調製を行った。このカプセルを本体とキャップに分離し、その本体に前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を０．５５ｇ充填した。充填後の本体にキャップを付けた後、７０／３０のｐｖｐ  Ｋ２９−３２／ｋｌｕｃｅｌで構成されている固体量が７％のｅｔＯＨ溶液で密封した。この密封過程で帯締め機を用いた。前記充填して密封したカプセルを約１５０ｍｇの腸溶性膜（ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５／ＴＥＣ：７０／３０）で被覆する目的で１２”Ｈｉ被覆装置を用いた。
【００９３】
徐放性の腸溶性カプセルを調製する目的で、奇麗な細長い「０」ＨＰＭＣ製カプセルを準備し、それらを本体とキャップに分離した。前記カプセルの本体に前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を０．５５ｇ充填した後、この本体の中に入っている前記インサイチューでゲル化する調合物の上に、Ｎａ  ＣＭＣプッシュ（ｐｕｓｈ）とミクロファインワックスバリヤー（ｍｉｃｒｏ  ｆｉｎｅ  ｗａｘ  ｂａｒｒｉｅｒ）で構成させた浸透性機関錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｎｇｉｎｅ  ｔａｂｌｅｔ）を、前記浸透性機関錠剤のミクロファインワックスバリヤーが前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物と接触するように位置させた。次に、前記充填した本体の上にキャップを位置させた後、帯締め機を用いて、その充填したカプセルの継ぎ目を密封した。その密封用溶液はＥｔＯＨの中にｐｖｐ  Ｋ２９−３２／ｋｌｕｃｅｌを７０／３０含有し、固体量は７％であった。充填して密封したカプセルをＣＡ  ３９８−１０／ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８が７０／３０の膜で膜の重量が約５０ｍｇになるように被覆することで、前記調合物を２時間かけて制御して放出するカプセルを生じさせる一方、充填して密封したカプセルをＣＡ  ３９８−１０／ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８が７０／３０の膜で膜の重量が約１００ｍｇになるように被覆することで、前記調合物を４時間かけて制御して放出するカプセルを生じさせた。２時間かけて制御して放出するカプセルと４時間かけて制御して放出するカプセルの両方を腸膜（ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５／ＴＥＣを７０／３０含んで成る）で膜重量が約１１０ｍｇになるように被覆した。機械的ドリルを用いて各カプセルに出口オリフィスを開けることで徐放性投薬形態物を完成させた。各カプセルに与えた出口オリフィスの直径は約８−９ミルであった。
【００９４】
図４０に、製造した投薬形態物の各々が示したインビトロ放出プロファイルを示すグラフを与える。前記投薬形態物の各々を人工の胃液の中に２時間入れた後、人工の腸液に移して試験期間の間入れておいた。図４０では、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物をボーラス投与する腸溶性投薬形態物を用いた時に達成された放出プロファイルに「腸溶性」の標識を付ける一方、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を２時間および４時間かけて制御して放出するように設計した腸溶性投薬形態物を用いた時に達成された放出プロファイルのそれぞれに「２時間」および「４時間」の標識を付ける。
【００９５】
絶食させておいたイヌでそのように調製した投薬形態物を用いた時に達成されたｄＤＡＶＰの血漿濃度（下方の検出限界が４．０ｐｇ／ｍｌのＩＲＡを用いて測定）および経口生利用度を図４１に示したグラフで記述する。図４１を参照することで理解されるであろうように、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を送達する前記３種類の投薬形態物の各々を用いた時に達成された血漿濃度および経口生利用度を市販のｄＤＡＶＰ錠剤（「錠剤（Ｂ）」）を用いた時に達成された経口生利用度と比較した。前記インサイチューでゲル化する調合物をボーラス投与する腸溶性投薬形態物を用いた時に達成されたｄＤＡＶＰ血漿濃度および生利用度に「腸溶性−カプセル」の標識を付ける一方、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を２時間および４時間かけて制御して放出する腸溶性投薬形態物を用いた時に達成されたｄＤＡＶＰ血漿濃度および生利用度にそれぞれ「腸溶性−２時間」および「腸溶性−４時間」の標識を付ける。前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を送達する前記３種類の投薬形態物の各々が達成した生利用度は市販のｄＤＡＶＰ錠剤のそれよりも高く、前記インサイチューでゲル化するｄＤＡＶＰ調合物を４時間かけて制御して放出する投薬形態物を用いた時に結果としてもたらされた生利用度は前記市販のｄＤＡＶＰ錠剤を用いた時よりも４倍高かった。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１−５】図１から図５に、硬質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物のいろいろな図を示す。
【図６−７】図６および図７に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う徐放性投薬形態物の外部および断面図を示す。
【図８−９】図８および図９に、図６および図７に示した徐放性投薬形態物が機能を果たしている間の外部および断面図を示す。
【図１０−１１】図１０および図１１に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う２番目の徐放性投薬形態物を示す。
【図１２−１３】図１２および図１３に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明に従う３番目の徐放性投薬形態物を示す。
【図１４Ａ−１４Ｄ】図１４Ａから図１４Ｄに、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物に密封された出口オリフィスを生じさせる方法を示す。
【図１５−１６】図１５および図１６に、図１４Ａから図１４Ｄに示した如く加工した密封されている出口オリフィスを有する本発明に従う徐放性投薬形態物を示す。
【図１７−１９】図１７から図１９に、軟質ゼラチン製カプセルを用いて加工した本発明の徐放性投薬形態物に密封された出口オリフィスを生じさせる２番目の方法を示す。
【図２０】図２０に、典型的な担体であるクレモフォーＥＬ（エトキシル化ヒマシ油）をＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて１５８ラジアン／秒において３７℃で測定した時の粘度を水含有量の関数として示すグラフを与える。
【図２１】図２１に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物をＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて１５８ラジアン／秒において３７℃で測定した時のＧ’（貯蔵係数）、Ｇ”（損失係数）およびδ（Ｇ”／Ｇ’）を示すグラフを与える。
【図２２】図２２に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物をＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて３７℃で測定した時の動的粘度を示すグラフを与える。
【図２３】図２３に、いろいろなクレモフォーＥＬ／水混合物が示した粘着力を示すグラフを与える。
【図２４】図２４に、洗って／結紮した（Ｆ／Ｌ）ラット回腸モデルで本発明に従ういろいろな調合物を用いた時に達成されたペントサンポリスルフェートソジウム（ＰＰＳ）の血漿濃度プロファイルを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は４回行った実験の標準偏差を示している］。
【図２５】図２５に、Ｆ／Ｌラット回腸モデルで本発明に従ういろいろな調合物を用いた時に達成されたＰＰＳの生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は４回行った実験の標準偏差を示している］。
【図２６】図２６に、洗わず／結紮していない（ＮＦ／ＮＬ）ラット回腸モデルで本発明に従ういろいろな調合物を用いた時に達成されたＰＰＳの血漿濃度プロファイルを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒グラフは少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図２７】図２７に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルで本発明に従ういろいろな調合物を用いた時に達成されたＰＰＳの生利用度パーセントを示すグラフを与える［誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図２８】図２８に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、本発明に従ういろいろな調合物を用いてＰＰＳを送達した時に浸透増進剤用量がＰＰＳの血漿濃度に対して示した効果を示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図２９】図２９に、Ｆ／ＬとＮＦ／ＮＬの両方のラット回腸モデルを用い、本発明に従ういろいろなＰＰＳ調合物を投与した時に達成された生利用度パーセントに対して調合物の用量が示した効果を示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３０】図３０に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、カプリン酸ナトリウムを浸透増進剤として含有させた本発明に従ういろいろな調合物を用いて調合物の各々を投与した時に達成されたＰＰＳの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３１】図３１に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、プロピレングリコールラウレート（ＰＧＬ）を粘度低下剤として含有させた本発明に従ういろいろな調合物を用いて調合物の各々を投与した時に達成されたＰＰＳの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３２】図３２に、イヌに本発明に従うＰＰＳ調合物を経口投与した結果として達成されたＰＰＳの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３３】図３３に、本発明に従う腸溶性投薬形態物を用いて本発明に従う調合物を送達した時のそれのインビトロ放出パターンを示すグラフを与える。
【図３４】図３４に、Ｆ／Ｌラット回腸モデルを用い、未分画ヘパリンを本発明に従う調合物を用いて投与した時に達成されたそれの生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３５−３６】図３５および図３６に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、未分画ヘパリンを本発明に従ういろいろな調合物を用いて投与した時に達成されたそれの生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は少なくとも３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３７】図３７に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を本発明に従う調合物を用いて投与した時に達成されたそれの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［食塩水溶液およびｉ．ｖ．投与に相当するグラフ上の誤差棒は３回行った実験の標準偏差を示す一方、ゲル化する調合物に関するグラフ上の誤差棒は５回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３８】図３８に、ＮＦ／ＮＬラット回腸モデルを用い、デスモプレシン（ｄＤＡＶＰ）を本発明に従ういろいろな調合物を用いて調合物の各々を投与した時に達成されたそれの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図３９】図３９に、本発明に従う調合物にブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を抗酸化剤として含有させた時にｄＤＡＶＰが経時的に示した安定性を示すグラフを２つ与え、１番目のグラフは、抗酸化剤を含有させなかった調合物の中でｄＤＡＶＰが示した安定性を示しており、２番目のグラフは、抗酸化剤を含有させた調合物の中でｄＤＡＶＰが示した安定性を示している。
【図４０】図４０に、ｄＤＡＶＰ調合物を含有させた本発明に従ういろいろな投薬形態物を用いた時に達成されたｄＤＡＶＰの放出プロファイルを示すグラフを与える。
【図４１】図４１に、本発明に従ういろいろな投薬形態物を用いて達成したｄＤＡＶＰの血漿濃度プロファイルおよび生利用度パーセントを示すグラフを与える［グラフ上の誤差棒は３回行った実験の標準偏差を示している］。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ−２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９Ａ−３９Ｂ】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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