(57)【要約】本発明は、いずれかの病因による心不全の治療又は予防のために、特定の環状アミン誘導体又はその医薬として許容される塩の医薬組成物における使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全を治療又は予防する医薬組成物を調製するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用。
【請求項２】
医薬組成物が心不全を予防するためのものである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
医薬組成物のガレヌス製剤が、錠剤、飲用液剤、カプセル剤、坐剤又は注射用製剤である、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
医薬組成物のガレヌス製剤が錠剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
医薬組成物のガレヌス製剤が飲用液剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
医薬組成物が、１日あたり１段階又は多段階の使用計画に従って投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩の投薬量が0.01〜20 mg/kg体重で含まれている、請求項６記載の使用。
【請求項８】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩の投薬量が0.05〜5 mg/kg体重で含まれている、請求項６記載の使用。
【請求項９】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩の投薬量が0.1〜2.5 mg/kg体重で含まれている、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩の投薬量が0.1〜1 mg/kg体重で含まれている、請求項６記載の使用。
【請求項１１】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩の投薬量が0.1〜0.75 mg/kg体重で含まれている、請求項６記載の使用。
【請求項１２】
心不全の治療又は予防が、利尿薬、強心配糖体、ACE阻害剤、ARB、血管拡張薬、β遮断薬又は強心薬のような、心不全を治療又は予防するための他の治療剤を組合せて行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
心不全を治療又は予防する方法であって、
シロブラジン又はその医薬として許容される塩を医薬的に適切な担体と一緒に含んでいる医薬組成物を、該医薬組成物の投与を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いずれかの病因による心不全(heart failure)を治療又は予防するための、環状アミン誘導体、すなわちシロブラジン(cilobradine)、又はその医薬として許容される塩の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全は、世界公衆衛生上の主要な問題であって、唯一、発生率が増加している心臓病である。合衆国単独では、500万人の患者が心不全を患っており、それと同時に毎年50万人の患者が新たに診断されている。過去10年間にわたる治療の進歩にもかかわらず、年間入院数は、最初の診断時では55万人から90万人に、最初又は２回目の診断時では170万人から260万人に増加している（J. Am. Pharm. Assoc., vol. 41(5), pp. 672-681, 2001）。治療をしなければ、心不全は死につながり得る。従って、新たなアプローチは、心不全を治療又は予防することを保証する。
心不全という用語は、本発明が対象としている心臓病を説明するために最も受け入れられる用語のように思われるが、例えば、心不全(cardiac failure、cardiac insufficiency)、心拍出量不足(insufficient cardiac output)、心臓虚脱(cardiac collapse)、心原性失神(cardiac syncope)といった種々の等価な更なる用語が、科学文献、特許文献又は医学文献において見出され得る。
さらに、心不全は、常に慢性的な心臓病であって潜行性の発症を伴う場合が多いが、急激な症状が表れる場合も、又は急性的衰退の症状の発現、いわゆる“非代償性”心不全によって時々中断される場合もある。心不全にも関連しているこれらの健康状態を説明するために、例えば、慢性心不全、急性心不全、心代償不全(heart decompoensation、cardiac decompensation、cardial decompensation)のような更なる用語が、科学文献、特許文献又は医学文献において広く見出されるであろう。
【０００３】
最後に、上で説明されるように、心不全が、種々の臨床症状により反映される心臓の機能不全によって引き起こされ得る場合も、時に更なる合併症を被り得る場合もあることから、例えば、心筋障害、心筋不全(myocardial insufficiency、heart muscle insufficiency、cardiac muscle insufficiency)、心筋衰弱(heart muscle weakness、cardiac muscle weakness)、収縮期心不全又は左室心不全、拡張期心不全、左心不全又は右心不全、両心室性心不全、及びうっ血性心不全のような、心不全に関連する更なる用語もまた、科学文献、特許文献又は医学文献において広く見出されるであろう。
従って、収縮期起源の機能不全と拡張期起源の機能不全との間には、区別がなされ得る。一般に、心不全は、心筋の収縮機能の進行性低下、すなわち収縮期機能不全又は左室機能不全の結果である。しかしながら、拡張期機能不全もまた、心不全の重要な原因としてますます認識されてきている。拡張期機能不全は、心拡張期の間（心腔が血液で満たされている心臓弛緩の期間）に心腔が充分に拡張できない場合に起り、従って、心室の血液量が不適切となる。収縮期機能不全及び/又は拡張期機能不全のいずれが心不全の理由であっても、心拍出量は減少する。さらに、静脈系において血液が“せき止められて(damming)”戻される場合は、肺におけるうっ血（肺水腫）及び/又は腹部又は末梢におけるうっ血（末梢水腫）が確実に起り得る。両方が起る場合、うっ血性心不全という用語が用いられることが多い。
【０００４】
他の観点では、左心不全と右心不全との間の区別が、臨床症状（すならち、肺水腫は左心不全を示すが、一方、右心不全の主な徴候は末梢における体液うっ滞である）を反映させるため、又は根本にある原因を表すために用いられ得る。右心不全は、左心不全の最も一般的な結果であるが、肺の疾患（慢性閉塞性肺疾患のような）、右心室の疾患（例えば右室梗塞）又は脈菅系の疾患（原発性肺高血圧又は二次性肺高血圧、後者は、例えば肺塞栓のような状態に起因する）は、結果として優位に右心不全となり得る。
世界保健機関によって2001年11月15日に最後に出版されている（ISBN 91 4 1545429）、また第54回世界保健総会の間に191カ国によって承認された（決議案WHA 54.21）“ICF国際生活機能分類・国際障害分類(the International Classification of Functioning, Disability and Health)”によると、心不全は、適切量又は所要量の血液をポンピングして身体中に圧力をかけるという心臓機能が正常に機能をしない場合に起こる。
心拍出量は通常5リットル/分であり、この量は重度の運動によって5倍に増加し得るが、心不全は、本質的には、心臓が心拍出量の要求を満たすことが出来ない場合に起る。
【０００５】
心不全は種々の様式で現れることから、本特許出願の際において、心不全の治療又は予防は、典型的な薬物療法の組合せを含む。これらの薬物療法は、水腫及び容量過負荷を減少させるための体液排出の促進（例えば、種々の種類の利尿薬）、前負荷（すなわち、心房圧）及び/又は後負荷（すなわち、心臓が拍動するのに対する圧力）を減少させるための血管拡張性薬物、並びに収縮性を増加させるための筋収縮性薬物の原理に基づいている。
この場合に利用可能な血管拡張性薬物としては、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)及び硝酸塩静脈拡張薬が挙げられる。筋収縮性薬物は、通常、急性状態においてのみ投与される。ジゴキシンのような強心配糖体が、前記薬物の筋収縮特性のために時々処方されるが、その使用は、心不全患者において心房性不整脈が同時に存在する場合に、より一般的である。
近年、負の筋収縮（収縮性の低下）特性のためにかつては心不全において禁忌であると考えられていたβ遮断薬が、心不全の治療に有効であることが示されている。無作為化制御された試験のメタアナリシスにより、ジゴキシンを用いて又は用いないACE阻害剤及び利尿薬の背景療法の確立に加えて、全原因死亡率(all cause mortality)及び心血管罹患率の低下がカルベディロール、メトプロロール又はビソプロロールのようなβ遮断薬によって付与されることが示されている（Brophy J. M. et al., Ann. Intern. Med. 2001, Vol. 134, pp. 550-560、Lechat P. et al., Circ. 1998, pp. 1184-1191、Heidenreich P. A. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 1997, Vol. 30, pp 27-34）。
【０００６】
心不全の進行につれて、心不全の治療はまた、通常一つの治療法に限られない。従って、うっ血性心不全を患っている患者の死亡率を低下させるために、カルベディロールに対する付加療法の使用が、例えば国際公開第96/24348号パンフレットで開示されている。国際公開第96/40258号パンフレットは、高血圧、うっ血性心臓疾患、肝硬変及び腹水の治療のために、アンギオテンシンIIアンタゴニスト及びスピロノラクトン、アルドステロン受容体アンタゴニストを含む併用療法を開示している。国際公開第00/02543号パンフレットは、種々の心臓疾患の治療のために、アンギオテンシンIIアンタゴニスト（バルサルタン）及びカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン又はベラパミル）を含む併用療法を開示しており、その中では急性うっ血性心臓疾患及び慢性うっ血性心臓疾患が引用されている。
しかしながら、全ての療法と同様に、前述する療法の使用に対して制約が存在している。例えば、β遮断薬は、喘息、末梢血管疾患及び非代償性心不全のような合併症を伴う患者では、禁忌を示し得る。ある種の薬物分類は、例えばACE阻害剤による咳、疲労、めまい又はインポテンスといったβ遮断薬に付随する望ましくない副作用、及び利尿薬による低ナトリウム血症のために、使用が容認されない場合もあり得る。また、β遮断薬と同様に、投薬開始の際にはゆっくりとした慎重な力価測定期間(titration period)を必要とすることもあり、そのような力価測定が行われない場合は、心臓のポンプ作用に対する初発性の負の効果（負の筋収縮性）が、薬物不耐性及び心不全状態の悪化をもたらし得る。
【０００７】
従って、現時点で確立されている治療法によりなされている進歩にもかかわらず、本章の最初で示される状況に反響させるために、心不全の容認できない負担を減少させること、並びに疾患を治療するため及び疾患の進行を予防するための新たな付加的アプローチを探究することが、未だに必要である。
心不全の新たな療法を研究するのにおいて、心不全の根本に存在する病態生理を考慮する必要がある。心不全では、心臓の性能を維持するために、心拍数及び心収縮性が始めは増加することが長期的に観察されている。長期間では、この応答が最終的に損害を与える。例えば、心拍数の増加は、血管機能、アテローム発生、心筋虚血、心筋エネルギー特性及び左心室機能に関する有害な結果による死亡率及び罹患率の危険因子であると認知されている。慢性頻拍性不整脈はヒトにおける可逆性心筋症の原因であり、急速心房ペーシングが心筋症の動物モデルとして確立されている。慢性心不全では、過剰なアドレナリン(様)刺激が、心筋のβ1受容体、β2受容体及びα2受容体を介して有害な生物応答（心拍数の増加を含む）の信号となる。
心不全においては、適切な心室収縮の維持が探究されているが、それは心筋による酸素損失及びエネルギー消費を犠牲にして生じる。心拍数は、エネルギーのより大きな消費を必要とする心拍数の増加につれて、そのようなエネルギー要求に影響を及ぼす。従って、心不全患者において心拍数が減少した場合は、より大きなエネルギー効率が潜在的に生じ得る。
【０００８】
このように、結果として、心拍数を減少させる能力を有する薬物は、心不全の治療又は予防において利益となり得る。心不全の治療のために、欧州特許第0 471 388号明細書（及びその対応する米国特許第5,516,773号明細書）は、ベンズアゼピン基本化学構造から誘導される特定の群の化合物、より具体的にはザテブラジン[1-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン-3-イル)-3-(N-メチル-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-プロパン)]と名付けられている化合物の使用が示唆されている。
これらのベンズアゼピン誘導体は欧州特許第0 065 229号明細書において最初に記載され、洞房結節に直接的に作用することによって心拍数を減少させる前記誘導体の能力（徐脈効果）及び心臓の酸素要求を減少させる前記誘導体の能力も、欧州特許第0 065 229号明細書において最初に記載された。
ザテブラジンは、国際公開第01/78699号パンフレットから、突発性肥大型心筋症(HCM)、虚血性心筋症及び弁膜肥大性心臓疾患を治療すること及びこれらの疾患の後退を誘導することでも知られている。
徐脈薬ザテブラジンの効果は、心不全を患っており、且つ何の治療も心房ペーシングも受けていない少数患者において、頻拍を誘導するかについて（Shinke et al., Jpn. Circ. Journal, 1999, Vol. 63, pp. 957-964）、又はβ遮断薬プロプラノロールと比較して（Shinke et al. Abstract Circ., 1997, Vol. 96, I-644）研究されている。
【０００９】
先の研究においては、著者らによって、ザテブラジン治療に起因する徐脈の酸素節約効果は心不全の治療にとって有益であり得ることが結論付けられた。後の研究においては、ザテブラジン及びβ遮断薬を用いて観察された比較可能な心拍数の減少は、治療前と比較して有利な効果を有していた。しかしながら、心拍数減少のエネルギー節約上の利点が収縮性において観察される負の効果を軽減したことから、β遮断薬の治療下では、全体的な心臓能力が保存されたということが注目されるべきである。このことが、良好なβ遮断薬寛容性及び心不全において見込まれる効果を説明し得ると、著者らは提唱していた。ザテブラジン治療は、心拍数の減少が起って以来、心臓の能力をどれほど向上しようとも、収縮性に対する悪影響は伴わなかった。
これら二つの研究では、心不全の血行動態又は臨床症状に対する長期的なザテブラジン投与の利点を評価することが、ほとんど又は全く試みられていないことが注目されるべきである。さらに、心拍数減少、左心室機能及び心不全における予後の間の関係は複雑である。しかしながら、心拍数減少に続く心臓エネルギー特性の向上が、収縮期機能不全及び/又は拡張期機能不全に起因する心不全の治療及びそのような心不全の進行の予防において重要な概念であるという、科学的な理論解釈が存在している（Laperche et al., Heart 1999, Vol. 81, pp. 336-341）。
【００１０】
基本環状アミン化学構造から誘導された別の特定化合物群も、薬理学的に有益な徐脈特性を有することが示されている。そのような化合物、その調製方法及びそのような化合物を含む医薬組成物は、欧州特許第0 224 794号明細書及びその対応する米国特許第5,175,157号明細書に記載されている。
このような環状アミン誘導体の一つである3-［(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ピペリジン-3-イル)-メチル］-7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン、より詳細には、シロブラジンと名付けられている前記化合物のＳ(＋)鏡像異性体［(＋)-3-［(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ピペリジン-3-(Ｓ)-イル)-メチル］-7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン］は、国際公開第01/78699号パンフレットから、突発性肥大型心筋症(HCM)、虚血性心筋症及び弁膜肥大性心臓疾患を治療すること並びにこれらの疾患の後退を誘導することでも知られている。
しかしながら、このような環状アミン誘導体、より具体的にはシロブラジンは、心不全の治療又は予防について何の示唆もなされていない。
【００１１】
ザテブラジン及びシロブラジンを用いて、それら徐脈物質の作用機構を決定するために行われた科学的研究によって、ザテブラジン及びシロブラジンの両方が、心臓導電組織の過分極活性型cAMP変調カチオン電流チャネル(HCN)、Ifとして知られている膜間電流を担うチャネルを選択的に遮断することが示されている。この電流の遮断を通じて、ザテブラジン及びシロブラジンが特異的な徐脈効果を生じていると仮定される。
しかしながら、HCNチャネルは、神経系に広範に分布しており、眼においてはIhとして知られている電流を仲介している。ザテブラジン及びシロブラジンのIhチャネルにおける効果も調査されている（ザテブラジンについては、Neuroscience, Vol. 59(2), pp. 363-373, 1994にて、シロブラジンについては、British Journal of Pharmacology, Vol. 125, pp. 741-750, 1998にて）。これらの結果により、Ihも前記化合物によって遮断され得るが、チャネルとの相互作用は両組織について幾らか異なることが示唆されている。Ihは視覚信号処理系の様々なニューロンにおいて説明されていることから、Ih電流に対する効果は、If遮断薬で処置された患者に認められる副作用（視覚障害）の説明であることが示唆されている。
【００１２】
ネコ眼から記録した網膜電図（ERG）応答及びボランティアのヒト対象者に行った精神物理的測定を用いて、正常な条件下及びザテブラジン投与後における、更なる研究が行われている（Archives Italiennes de Biologie, vol. 137, pp. 299-309, 1999、Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999）。これらの研究の結果から、ザテブラジンは、ERG記録により示されるように、約1 Hzの周波数の刺激に対する応答の振幅を減少することが示されている。さらに、コントロール条件下及びザテブラジンの腹腔注射後又は経口投与後における、応答振幅及び位相を刺激の時間周波数の関数としてプロットすることによって作成される第一高調波の減衰及び位相特性の測定から、Ih遮断薬ザテブラジンの主要な効果は、約2ヘルツの帯域通過におけるカットオフを誘導することによって、2〜15ヘルツの周波数範囲の刺激に対する応答振幅を減少することであるのが示されている。
これらの仮説を確かめるために、近年、暗順応の未処置ネコ網膜における網膜内及び硝子体の網膜電図（ERG）記録を用いた研究が行われている（Visual Neuroscience, vol. 18(3), pp. 353-363, 2001）。これらの研究では、双極細胞及び水平細胞の応答を遮断することが知られている物質又はIhを遮断することが知られている物質の網膜内注射後に、乱反射する白色光の明るい閃光で暴露することにより誘導されるａ波及びｂ波に続く回復位相における変化が比較されている。この研究の著者らは、Ihの遮断薬が、光の暴露により誘導されるａ波に続く回復位相を減少させるということを結論付けている。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の概要）
先の章において考察した徐脈性物質の作用機構について最近出版されている科学的研究の結果からは、心不全のような心臓疾患の治療におけるシロブラジンのザテブラジンを超える利点は予測できないであろう。
しかしながら、以下で考察する通り、驚くべきことに、ザテブラジンの薬用量と比較して、薬理学上より長い活性存続期間及び用量効力の点からだけでなく、心選択性においてより重要な、結果として視覚的な副作用が減少する又は存在しないという点においても、シロブラジンはザテブラジンを超える利点を示すことが見出された。
従って、本発明の第一の目的は、シロブラジンが、網膜に対する影響を伴わないか又はその影響の減少を伴って心臓イオンチャネルの完全な妨害を可能にするという、本質的にザテブラジンとは異なる薬理学的特性を有することである。この予測されていない心選択特性は、心不全のような心臓疾患の治療について、シロブラジンの、例えばザテブラジンを超える明らかな利点を示す。
本発明の更なる目的は、シロブラジンが、いずれかの病因による心不全の治療又は予防に有効であり、従っていずれかの病因による心不全に付随する死亡率及び罹患率を低下させ得るということである。
従って、本発明は、いずれかの病因による心不全を治療又は予防するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用を対象としている。
本発明はまた、医薬として適切な担体と一緒にシロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物を、その医薬組成物の投与を必要としている患者に投与することによって、いずれかの病因による心不全を治療又は予防する方法も対象としている。
【００１４】
（好ましい態様の説明）
一態様によると、本発明は、シロブラジンと名付けられている環状アミン誘導体(＋)-3-［(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ピペリジン-3-(Ｓ)-イル)-メチル］-7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン又はその医薬として許容される塩の新規な使用を提供する。
シロブラジン又はシロブラジンの医薬として許容される塩の調製については、これらの化合物の化学合成について記載している欧州特許第0 224 794号明細書及びその対応する米国特許第5,175,157号明細書を参照するものとする。
本発明の更なる態様によると、欧州特許第0 224 794号明細書及びその対応する米国特許第5,175,157号明細書に記載されているシロブラジンの医薬として許容される塩の中では、シロブラジンの塩酸塩及び臭化水素酸塩が好ましい。
より詳細には、本発明は、いずれかの病因による心不全の治療用又は予防用の医薬組成物を調製するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用を対象としている。
更なる態様によると、本発明は、いずれかの病因による心不全の予防用医薬組成物を調製するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用を対象としている。
【００１５】
本発明の更なる態様によると、心不全の治療又は予防は、いずれかの病因による心不全に関連している死亡率及び罹患率を低下させる本発明の化合物又は医薬組成物の能力によって、評価され得る。
本発明の更なる態様によると、心不全の治療又は予防は、心不全(cardiac insufficiency、cardiac failure、heart insufficiency)、心筋障害、心筋不全(myocardial insufficiency、heart muscle insufficiency、cardiac muscle insufficiency)、心拍出量不足、心筋虚弱(heart muscle weakness、cardiac muscle weakness)、心筋虚脱、心原性失神、慢性心不全、急性心不全、心代償不全(heart decompensation、cardiac decompensation、cardial decompensation)、拡張期心不全、右心不全、収縮期心不全、左室心不全、左心不全、両心室性心不全及びうっ血性心不全の治療又は予防も含む。
本発明の更なる態様によると、いずれかの病因による心不全とは、例えば収縮期機能不全、拡張期機能不全、虚血性心臓疾患（例えば心筋梗塞、右心室梗塞及び慢性虚血が挙げられる）、冠状動脈性心臓病、高血圧、原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、肺塞栓、肺動脈狭窄、慢性閉塞性肺疾患、拘束型心筋症、拡張型心筋症（感染性、中毒性、代謝性、家族性又は未知の理由に起因するもの）、心筋炎、先天異常、頻脈、並びに、遺伝性又は弁膜性の疾患（三尖弁不全、僧帽弁疾患及び/又は大動脈弁疾患、心臓梗塞、甲状腺疾患、及び貧血のような）に続く心室肥大といったもののような、いずれか他の健康状態、疾患又は障害の結果又は合併症として診断される心不全を意味する。
【００１６】
更なる態様によると、心不全の治療又は予防のために、シロブラジン又はその医薬として許容される塩と、同一の医薬組成物中に存在するか又は別個の治療法として与えられる他の物質、例えば利尿薬、強心配糖体、ACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ARB（アンギオテンシン受容体遮断薬）、血管拡張薬、β遮断薬及び強心薬との組合せも、本発明の範囲内である。
本発明の更なる態様によると、本発明で用いる、シロブラジン又はその医薬として許容される塩を単独で又は他の心不全療法（例えばACE阻害剤、ARB、利尿薬又は強心配糖体が挙げられる）と組合せて含む医薬組成物は、医学的に許容されるいずれかの様式で患者に投与され得る。
【００１７】
本発明の更なる態様によると、本発明で用いるシロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、経口投与又は非経口的投与のために、液剤又は凍結乾燥粉末として調製され得る。粉末は、使用に先立ち、適切な希釈剤又は他の医薬として許容される担体を添加することによって再構成され得る。このような製剤は、特に経口投与に適し得るが、非経口的投与に用いられてもよく、吸入のために定量吸入器又は定量噴霧器に入れられてもよい。ポリビニルピロリドン又はヒドロキシセルロースのような賦形剤を医薬組成物に添加することが望まれる場合もある。
本発明の更なる態様によると、液剤が、経口を通じて直接的に、又はソフトカプセル中に充填されて、投与され得る。
あるいは、構成成分が、経口投与のために、カプセル化されても、錠剤化されても、又はシロップ剤に調製されてもよい。医薬として許容される固体担体又は液体担体が添加されて、医薬組成物を増強又は安定化させてもよく、又は医薬組成物の調製を容易にしてもよい。担体には、徐放性材料も含まれ得る。
本発明の更なる態様によると、医薬組成物は、錠剤形態のための粉砕、混合、造粒及び必要な場合には圧縮、並びにカプセル剤形態のための粉砕、混合及び充填を含む、通常の製剤技術に従って調製される。
【００１８】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物の調製については、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の注射用製剤、経口液剤、錠剤、カプセル剤及び坐剤の例が記載されている欧州特許第0 224 794号明細書及びその対応する米国特許第5,175,157号明細書、並びに国際公開第01/78699号パンフレットが特に参照される。
本発明の更なる態様によると、好ましいガレヌス製剤は、有効成分シロブラジン又はその医薬として許容される塩の錠剤又は飲用液剤であるが、カプセル剤、坐剤及び注射用製剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更なる態様によると、有効化合物シロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、動物及びヒトに投与され得る。
本発明の更なる態様によると、有効化合物シロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、１日あたり１段階又は多段階の使用計画(application scheme)に従って投与されるのが好ましい。
本発明の更なる態様によると、心不全の治療又は予防のために投与される場合、有効成分シロブラジン又はその医薬として許容される塩が、0.01〜20 mg/kg体重の用量で用いられるのが好ましく、この用量は１日あたり１回又はそれ以上で使用されるのが好ましい。この範囲内において、次の用量範囲がさらに好ましい：0.05〜5 mg/kg体重、0.1〜2.5 mg/kg体重、0.1〜1 mg/kg体重、又は0.1〜0.75 mg/kg体重。
続いて、次の実施例を参照することによって、本発明はより詳細に説明されるであろう。
【００１９】
既に上で述べたように、先の研究（Archives Italiennes de Biologie, vol. 137, pp. 299-309, 1999、Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999）によって、ザテブラジンのような徐脈剤で処置された患者に認められる副作用（視覚障害）を評価するための実験的動物モデルが確立されている。前記文献の内容、より詳細には前記文献中に記載される実験の部は、参照により本明細書中に含まれるものとする。
前記の研究は、正常な条件下及びザテブラジン投与後におけるネコ眼から記録された網膜電図（ERG）応答の測定に基づいている。
次の実施例では、シロブラジンを用いて幾つかの実験を行い、その結果をザテブラジンによって得られた結果と比較した。
これらの実施例において、薬物が薬理学的に最も効果的な条件下で両化合物の視覚的副作用を比較するために、例えば心拍数の減少の実施例では、シロブラジンについては0.75 mg/kg体重の用量を選択し、ザテブラジンについては2.5 mg/kgの用量を選択した。この用量の選択は図１で示される結果に基づいており、図１では、使用した薬物用量に対して、心拍数の減少がプロットされている（白抜きの円：ザテブラジン、塗られた円：シロブラジン）。図１から見出されるように、ザテブラジンを2.5 mg/kg体重の用量で用いることによって、約44％の心拍数減少が得られ（最高効能）、シロブラジンを0.75 mg/kg体重で用いることによって、約75％の心拍数減少が得られた（最高効能）。従って、これらの用量を選択することによって、既に、心拍数に対するシロブラジンの薬理学的効果が、心拍数に対するザテブラジンの薬理学的効果より優れていることが仮定され得る。
【００２０】
Garginiらによって行われた実験（Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999）と類似する実施例において、光刺激に対する応答の振幅を、光刺激の時間周波数の関数としてプロットすることによって、正弦変調輝度に対するERG応答の減衰及び位相特性を評価した。この実施例の結果は図２に示されており、図２における白抜きの円はコントロールの応答（有効成分の注射なし）、塗られた円は2.5 mg/kg体重の用量のザテブラジンによる処置（静脈内注射）後15分の応答、三角はザテブラジンの注射後5時間で測定された応答である。
この結果から、ERG記録によって示されるように、前記用量のザテブラジンは、約1 Hzの周波数の刺激に対する応答の振幅を減少させ、対応する位相のずれを移動させるという、Garginiらによって先に公表された結果（Vision Research, vol. 39, pp.1767-1774, 1999）が確かめられた。5時間後に行った測定から、視覚的応答は5時間後に正常に戻ることが確かめられ、また実施例が視覚系に対して非破壊的であることが確かめられた。
【００２１】
図３は、0.75 mg/kg体重のシロブラジンの注射後に同じ条件下で行われた、同様な実施例の結果を示している。この結果から明らかなように、心拍数減少に充分な有効量で注射した場合でも、シロブラジンによっては視覚的影響が検出されなかった。
これらの結果から、心拍数に対して飽和効果を示すシロブラジン用量は、視覚的応答に対して、無視しうる結果を有することが結論付けられた。このことから、より少ない副作用で薬理学的効果を生じるという、シロブラジンのザテブラジンを超える利点が証明され、従って、心不全の治療に対するシロブラジンの優位性が証明されている。
【００２２】
薬物が心拍数の減少において薬理学的に有効な条件下でシロブラジン及びザテブラジンの視覚的副作用を比較するために、更なる同様の実施例を行った。この実施例の目的は、別の実験動物モデル、すなわち、ラットの網膜系に対する両薬物の視覚的副作用を比較することであった。さらに、この実施例の目的はまた、急性的な薬物処置条件下及び長期的な（2週間を超える）薬物処置条件下における両薬物の視覚的副作用を比較することでもあった。
この実施例の原理は、先の場合と同様に、Garginiらによって行われた実験（Vision Research, vol. 39, pp.1767-1774, 1999）の原理と同じである。
従って、この実施例は、麻酔下の着色ラットから記録された網膜電図（ERG）応答を、使用した振動光刺激の時間周波数の関数として測定することに基づいている。実験の結果は、ERGのフーリエ変換の第一振幅(the first amplitude)の測定値を、使用した刺激周波数（高い輝度及びコントラストの振動光刺激）の関数としてプロットすることによって、可視化する。
図４〜図７は、異なる処置条件下での実施例の結果を示す。
【００２３】
図４は、コントロール条件下（四角及び円）及び異なる3つの用量のシロブラジンを用いた急性的な処置条件下（三角：0.3 mgシロブラジン/kg体重、逆三角：1 mgシロブラジン/kg体重、菱形：3 mgシロブラジン/kg体重）での実施例の結果を示している。ERG測定は、薬物の注射後30分に行った。測定された心拍数の頻度は、以下の通りであった。
コントロール                        １分間あたり400拍動
0.3 mg/kgのシロブラジン処置         １分間あたり364拍動
1 mg/kgのシロブラジン処置         １分間あたり316拍動
3 mg/kgのシロブラジン処置         １分間あたり270拍動
【００２４】
図５は、コントロール条件下（四角及び円）及び3 mg/kg体重のザテブラジンの単回投与を用いた急性的な処置条件下（円）での実施例の結果を示している。ERG測定は、薬物の注射後30分に行った。測定された心拍数の頻度は、以下の通りであった。
コントロール                        １分間あたり428拍動
3 mg/kgのザテブラジン処置           １分間あたり333拍動
【００２５】
図６は、コントロール条件下（四角）及び2週間のあいだ１日あたり1 mg/kg体重のシロブラジンの単回投与を用いた長期的な処置条件下（円）での実施例の結果を示している。ERG測定は、2週間の処置後に行った。測定された心拍数の頻度は、以下の通りであった。
コントロール                        １分間あたり400拍動
1 mg/kgのシロブラジン処置           １分間あたり260拍動
【００２６】
図７は、コントロール条件下（円）及び2週間のあいだ１日あたり3 mg/kg体重のザテブラジンの2回投与を用いた長期的な処置条件下（四角）での実施例の結果を示している。ERG測定は、2週間の処置後に行った。測定された心拍数の頻度は、以下の通りであった。
コントロール                        １分間あたり350拍動
1 mg/kgのシロブラジン処置           １分間あたり285拍動
【００２７】
この実施例から、両薬物が効果的に心拍数を減少させる用量（測定した心拍数の頻度の値によって確かめたもの）での急性的な処置では（図４及び５の結果）、シロブラジンを用いるとERGに対する影響は検出できないが、一方ザテブラジンを用いると約1 Hzの周波数の刺激に対する応答の振幅の減少及び対応する位相のずれのシフトが観察されることが結論付けできる。
さらに、図６及び７の結果を比較して見出されるように、2週間にわたる長期的な処置を用いて得られた結果からも、同じ結論付けができる。
ラットを用いて行ったこの実施例から、心拍数を減少させるのに有効なシロブラジン用量が、視覚的応答に対しては無視しうる結果を有するという、先にネコにおいて観察された結果が確かめられる。このことから、先と同様に、より少ない副作用を伴って薬理学的効果を生じるというシロブラジンのザテブラジンを超える利点が実証され、従って、心不全の治療に対するシロブラジンの優位性が実証されている。
この実施例からさらに、シロブラジンが視覚的副作用を伴わずに心拍数を減少させるのに有効であることが実証され、従って、心不全の急性的な治療及び長期的な治療におけるシロブラジンの適合性が実証されている。
続いて、次の医薬品の投薬剤形の調剤例を参照することにより、本発明はより詳細に説明されるであろう。
従って、ヒトで医療的に使用するための医薬品は、0.10〜5 mgの有効成分を含むように調製される。より具体的には、0.25 mg、0.5 mg、1 mg又は2 mgの有効成分を含み、１日あたりの使用計画において単回投与又は複数回投与として用いられる経口錠剤は、次のフィルムコート錠の調剤例に記載されるように調製される。
【００２８】
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【００２９】
これらの錠剤は、本発明で定義される心不全の治療又は予防に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】使用した薬物用量に対して、心拍数の減少をプロットしている。
【図２】光刺激に対する応答の振幅を、光刺激の時間周波数の関数としてプロットしている。
【図３】0.75 mg/kg体重のシロブラジンの注射後に同じ条件下で行われた、図２の実施例と同様な実施例の結果を示す。
【図４】コントロール条件下（四角及び円）及び異なる3つの用量のシロブラジンを用いた急性的な処置条件下（三角：0.3 mgシロブラジン/kg体重、逆三角：1 mgシロブラジン/kg体重、菱形：3 mgシロブラジン/kg体重）での実施例の結果を示す。
【図５】コントロール条件下（四角及び円）及び3 mg/kgのザテブラジンの単回投与を用いた急性的な処置条件下（円）での実施例の結果を示す。
【図６】コントロール条件下（四角）及び2週間のあいだ１日あたり1 mg/kg体重のシロブラジンの単回投与を用いた長期的な処置条件下（円）での実施例の結果を示す。
【図７】コントロール条件下（円）及び2週間のあいだ１日あたり3 mg/kg体重のザテブラジンの2回投与を用いた長期的な処置条件下（四角）での実施例の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年1月24日(2005.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩を含む、心不全を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項２】
心不全を予防するためのものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
拡張期心不全を治療又は予防するためのものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
拡張期心不全を予防するためのものである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
収縮期心不全を治療又は予防するためのものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
収縮期心不全を予防するためのものである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ガレヌス製剤が、錠剤、飲用液剤、カプセル剤、坐剤又は注射用製剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ガレヌス製剤が錠剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ガレヌス製剤が飲用液剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１日あたり１段階又は多段階の使用計画に従って投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩が0.01〜20 mg/kg体重で投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩が0.05〜5 mg/kg体重で投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩が0.1〜2.5 mg/kg体重で投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩が0.1〜1 mg/kg体重で投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
シロブラジン又はその医薬として許容される塩が0.1〜0.75 mg/kg体重で投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１６】
心不全の治療又は予防が、心不全を治療又は予防するための他の治療剤を組合せて行われる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
心不全を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用。
【国際調査報告】
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