(57)【要約】非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬の短期間の強化を、メラトニンの使用により作用させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の催眠効果の短期間の強化に有効な医薬の製造におけるメラトニンの使用。
【請求項２】
以下の特性：
（ａ）催眠薬がＧＡＢＡ−Ａ受容体変調剤である；
（ｂ）催眠薬が環状窒素を含む融合環系を含む化合物である；
（ｃ）薬剤又は医薬製剤が少なくとも一つの担体、希釈剤、コーティング又はアジュバントを含む；
（ｄ）薬剤又は医薬製剤がユニット用量形態中にある；
（ｅ）薬剤又は医薬製剤が非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む；
（ｆ）少なくとも一つの化合物がメラトニン不在の場合に副次的治療量であるはずの量にて上記薬剤又は医薬製剤中に存在する；
（ｇ）薬剤又は医薬製剤がメラトニンの徐放に適合されている
の少なくとも一つによりさらに特徴付けされる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
医薬が、少なくとも一つのアクリル樹脂を含み、そしてメラトニンの徐放に適合されている、請求項２記載の使用。
【請求項４】
医薬が、さらに少なくとも一つの化合物の規則的な放出に適合されている、請求項３記載の使用。
【請求項５】
少なくとも一つの化合物が二環性融合環系を含む、請求項１乃至４の何れか１項記載の使用。
【請求項６】
二環性融合環系が少なくとも２つの環状窒素原子を含む、請求項５記載の使用。
【請求項７】
二環性融合環系がピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンスケルトンを含む、請求項６記載の使用。
【請求項８】
少なくとも一つの化合物がザレプロンを含む、請求項７記載の使用。
【請求項９】
二環性融合環系がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンスケルトンを含む、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
少なくとも一つの催眠薬がゾルピデンを含む、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
二環性融合環系がピロロ［３，４−ｂ］ピラジンスケルトンを含む、請求項６記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも一つの催眠薬がゾピクロンである、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
二環性融合環系がトリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンスケルトンである、請求項６記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも一つの催眠薬がトラゾドンである、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
少なくとも一つの担体、希釈剤、コーティング又はアジュバントに加え、非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、及びメラトニンを、当該少なくとも一つの化合物の催眠効果の短期間の強化に有効な量及び形態にて含む医薬製剤。
【請求項１６】
以下の特性：
（ａ）催眠薬がＧＡＢＡ−Ａ受容体変調剤である；
（ｂ）催眠薬が環状窒素を含む融合環系を含む化合物である；
（ｃ）薬剤又は医薬製剤が少なくとも一つの担体、希釈剤、コーティング又はアジュバントを含む；
（ｄ）薬剤又は医薬製剤がユニット用量形態中にある；
（ｅ）薬剤又は医薬製剤が非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む；
（ｆ）少なくとも一つの化合物がメラトニン不在の場合に副次的治療量であるはずの量にて上記薬剤又は医薬製剤中に存在する；
（ｇ）薬剤又は医薬製剤がメラトニンの徐放に適合されている
の少なくとも一つによりさらに特徴付けされる、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項１７】
医薬が、少なくとも一つのアクリル樹脂を含み、そしてメラトニンの徐放に適合されている、請求項１６記載の医薬製剤。
【請求項１８】
医薬が、さらに少なくとも一つの化合物の規則的な放出に適合されている、請求項１７記載の医薬製剤。
【請求項１９】
少なくとも一つの化合物が二環性融合環系を含む、請求項１５乃至１８の何れか１項記載の医薬製剤。
【請求項２０】
二環性融合環系が少なくとも２つの環状窒素原子を含む、請求項１９記載の医薬製剤。
【請求項２１】
二環性融合環系がピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンスケルトンを含む、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
少なくとも一つの化合物がザレプロンを含む、請求項２１記載の医薬製剤。
【請求項２３】
二環性融合環系がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンスケルトンを含む、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２４】
少なくとも一つの催眠薬がゾルピデンを含む、請求項２３記載の医薬製剤。
【請求項２５】
二環性融合環系がピロロ［３，４−ｂ］ピラジンスケルトンを含む、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２６】
少なくとも一つの催眠薬がゾピクロンである、請求項２５記載の医薬製剤。
【請求項２７】
二環性融合環系がトリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンスケルトンである、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２８】
少なくとも一つの催眠薬がトラゾドンである、請求項２７記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の催眠薬の短期間の薬効強化のための医薬（medicament）の製造におけるメラトニンの使用、及びメラトニン及びそのような催眠薬を含む医薬製剤（pharmaceutical formulation）に関する。
発明の背景
ガンマ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体を通して作用し、脳の主要な阻害性神経伝達物質系であって、脳の興奮性を制御することにおいて重大な役割を発揮する。ＧＡＢＡ−Ａ受容体は５つのサブユニットを含む。阻害性神経伝達物質ガンマ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）の受容体を構成する異なる蛋白質ユニットは、同定されており、アルファ、ベータ、ガンマ及びデルタのファミリーを構成し、各々にいくつかのサブタイプが存在する。当該サブユニットは受容体を構成し、特にそのアルファサブユニットの内容（content）がその薬理特性を決定する。多数の薬剤（drug）がＧＡＢＡ−Ａ受容体の異なるサブユニット上の結合部位に相互作用し、そしてこれらは近代の催眠薬（即ち、ベンゾジアゼピン、及び新規な非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン剤、例えば、イミダゾピリジン及びシクロピロロン）、並びに抗痙攣薬、麻酔薬及び神経ステロイド（例えば、プロゲステロン代謝プレグナロン）を含む。
【０００２】
催眠薬の受容体サブタイプ特異性は異なるアルファサブユニットを含む受容体に関しての異なる特異性の点から説明されており、それらは異なる脳の領域において発現される。即ち、アルファ１サブユニットを含む受容体は、タイプ（Ｉ）の薬理を示し、そして高い親和性をもって非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン剤ゾルピデン及びザレプロンを結合するのに対し、アルファ２、アルファ３又はアルファ５サブユニットをもつ受容体はタイプ（ＩＩ）の薬理を示し、そして低い親和性にてこれらの薬剤を結合する。タイプ（Ｉ）及びタイプ（ＩＩ）共に、ジアゼパム及び他のベンゾジアゼピンを結合する。対照的に、アルファ４及びアルファ６サブユニットを含む受容体はジアゼパム−非感受性である。受容体サブユニットのリガンド選択性はそれらの特性決定の助けとなる。部位特異的変異導入は、ベンゾジアゼピンがＧＡＢＡ−Ａ受容体表面上の裂け目に対して、アルファサブユニットとガンマサブユニットの間の境界にて結合する。他の薬剤（フルマゼニル、ゾピクロン及びゾルピデン）もアルファサブユニットに結合するが、ベンゾジアゼピンに対して異なる結合ドメイン内のアミノ酸と相互作用する。
【０００３】
免役化学及びリガンド結合の技術を使用して、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のサブユニットの組成が脳の領域特異性の程度を示すことが分かった。脳に見いだされる優勢なＧＡＢＡ−Ａ受容体組成は、アルファ１ベータ２ガンマ２であり、全てはヒト第５染色体によりコードされる。標的とされた遺伝子の破壊は、異なるサブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体により供給される生理機能に対する手掛かりを提供してきた。ガンマ２を含む受容体は適切な中心的阻害において重大な役割を有するらしく、ベータ３含有受容体も特定の脳の領域において興奮性の重要な決定基（determinants）かもしれず、アルファ５−、アルファ−６及びガンマ−３含有受容体の明確な役割は、これらの技術によりまだ明らかにされていない。
【０００４】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体は、不眠症、癲癇、不安及びアルコール中毒症を含むいくつかの疾患において臨床上大きな重要性があり；ベンゾジアゼピンは不安の治療に使用されており、そして研究によればベンゾジアゼピンアンタゴニスト及び反対のアゴニスト（受容体においてアゴニストとは逆の作用を誘導する）はアルコール更生に有用かもしれない。
【０００５】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体変調剤（ベンゾジアゼピン及び非ベンゾジアゼピン催眠薬）のもっとも優勢な用途が不眠症の治療である中で、睡眠を開始すること及び／又は持続することの問題として定義されるとおり、日中のストレス又は障害には週あたり少なくとも３晩かかった。頑固な不眠症は個々の及び社会の重要性を伴っており、医学上及び精神医学上の罹患率の高さ、生命を脅かすアクシデント、生命の質の低下、損なわれた職務作業、及び長期不在（absenteeism）を含む。不眠症は生命の健康に関連した質に関して負の結果に関連し、日中は満足の行く状態であり、そして経済的な掛かり合いも有する。生産性損失及びアクシデントに関しての不眠症のコストは年間７７ドルから９２ドルに見積もられる。
【０００６】
ベンゾジアゼピンは睡眠の誘導（睡眠潜伏期を短くする）及び保持（全睡眠時間を増加させる）には高い能力がある。これらの薬剤は、しかしながら、翌朝の、睡眠からの覚醒（あと作用）及び日中の覚醒（精神運動性機能）には有害な作用を有する。新規な非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬剤（例えば、イミダゾピリジン及びシクロピロロン）は１９８０年代後半から利用可能であり、別の戦略として提案されてきた。これらは睡眠潜伏期を短くして、主要な「あと作用」効果を翌朝生じない。これらの睡眠補助剤の起こり得る副作用は、残余の沈静作用及び精神運動性障害、日中の不安、順行性記憶喪失及び認知障害、反跳不眠症、及び薬剤の寛容及び依存性を含む。患者は日中の眠気を経験するかもしれないため、障害を受けた作業及びアクシデント、特に交通アクシデントの危険の増加に関しての可能性が存在する。全てのベンゾジアゼピンは短期間及び長期間両方の記憶を破壊することにより認知に対して逆効果を及ぼす。挿話的、意味的及び因襲的記憶が損なわれる。ベンゾジアゼピンの以前の用途は老人（６５歳又はそれ以上）における痴呆の危険性の顕著な増加に関連する。記憶喪失の程度は特定の薬剤及び用量の函数である。よって、催眠効果を維持する間、これらの薬剤の用量を低下させることは、これらの障害を回避するのに有益かもしれない。
【０００７】
これらの薬剤に対する依存性の発症も心配事である。催眠薬依存症の分子機構が探索されて、通常は優勢なアルファ１、ベータ２及びガンマ２サブユニットの転写のダウン制御、及びより稀なサブユニットの発現のアップ制御を含むらしい。ゾルピデンは不眠症の短期間（４週まで）の治療のために示されたイミダゾピリジン薬剤であり、推薦される用量は成人で１０ｍｇ／日及び老人又は催眠障害の患者で５又は１０ｍｇ／日である。催眠薬、例えばゾピクロン及びゾルピデンによる全身長期にわたる治療は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体サブユニット発現において、より限定された変化を生じるらしい。ゾルピデンの催眠効果は、一般的にベンゾジアゼピン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム並びに非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬、例えばゾピクロン及びトラゾドンのそれと、老人及び不眠症の患者の治療においては同等である。
【０００８】
ザレプロンはＮ−［３−（３−シアノピラザロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドである；ゾルピデンはＮ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トイル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド  Ｌ−（＋）タートレート（２：１）である；ゾピクロンは６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−７−オクソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンである；トラゾドンは２−［３−｛４−（ｍ−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］ｓ−トリアゾル［４，３−ａ］−ピリジン−３（２Ｈ）−１モノヒドロクロリドである。
【０００９】
ゾルピデンは、例えば、その有効性及び副作用のプロフィールのために、全世界で好意を得ており、不眠症を治療するのに使用されるベンゾジアゼピン及びバルビツール酸のそれよりも問題性が穏和且つ低い。推薦されるとおり投与されていたか（１０ｍｇ／日、１カ月より長く）又は長期間にわたり投与されていた場合も、薬剤の継続停止後のリバウンドの不眠症又はひきこもりの兆候の証拠はほとんどない。最初に、６カ月までの期間の多数の研究においては、ゾルピデンの催眠効果に対して発現した寛容の報告はなかった。今でも、副作用（譫妄、幻覚）はゾルピデン使用に共通ではなく、顕著な依存性の可能性を有するのかもしれない。しかしながら、それらの国際的な制御に関する要求を査定するための依存性を生じさせる薬剤を再調査する責任のあるＷＨＯエキスパートコミッティの最近の報告には、ゾルピデンが国際的な制御のために推薦された。依存性を発症する危険を低下させることは、即ち、公共の健康問題である。
【００１０】
生理学及び挙動の１日のサイクルは生物の普遍的な特徴であるらしい。脳の視交差上核（ＳＣＮ）に存在する内在性の体内時計は睡眠−目覚めを含むリズムの複雑な連続を制御する。内生の時計の個々の期間は太陽による２４時間／日サイクルよりも遅いか又は速いかのいずれかであり（ヒトにおいては、通常＞２４時間）、環境のリズムに適合させるためには２４時間明暗サイクルにより通常は同調される。光は時計のタイミングをリセットするための、いたるところにあるシグナルである。ＳＣＮにより生じる重要な出力シグナルは、夜における松果体ホルモンメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の合成の誘導である。メラトニンは、ＳＣＮにより直接制御され、即ち、サーカディアン時計相のマーカーとして機能する；が、ＳＣＮ自体を含む、様々な器官への１日の時間の情報（暗黒のシグナル）を中継することもできる。メラトニンの相シフト効果は本質的に光のそれとは反対である。即ち、メラトニンは、夜におけるその内在性のピークの前の数時間を仮定すれば、遅延性睡眠相症候群の患者において睡眠時間を有効に早め（advanced）、そして光治療を適用できない盲人において睡眠と目覚めのサイクルを２４時間に調節した。メラトニンと光は、正確に調和すれば（即ち、主観的な夜における光及び体内時計の主観的な日中におけるメラトニン）、ジェット機疲れを楽にし、そして日中の間に眠ることを試みる夜型シフト労働者における睡眠も楽にするのかもしれない。
【００１１】
メラトニンは睡眠の誘導及び制御において主要な役割を担う。ヒトにおける睡眠促進活性は、当該ホルモンが内部で生産できないとき、又は年齢による疾患又は特定の薬剤（例えば、アドレノリセプターブロッカー）の使用のためにメラトニンの生産が異常な患者において、日中において最良に証明される。メラトニンとベンゾジアゼピン媒介性挙動作用の間の薬力学上の多数の相互作用が報告されている。ベンゾジアゼピン治療は血漿のメラトニンの夜間の上昇を抑圧し、そしてその日中と夜間の周期をシフトさせることがわかった；この抑圧は睡眠と覚醒の正常な周期を干渉するかもしれず、そして付加のメラトニン置換がベンゾジアゼピンの催眠効果を保持することを助けるのかもしれない。即ち、２３の慢性にベンゾジアゼピンを使用する老人の不眠症へのメラトニン（２ｍｇ）の徐放性の投与は、偽薬に比較して、睡眠の持続及び全睡眠時間の顕著な改善をもたらした。
【００１２】
内因性メラトニンレベルを補充することに加えて、メラトニンは、その催眠活性を保持しながら、ベンゾジアゼピントリアゾラムの治療用量を５０％減少させることも報告された。最も重要なことは、メラトニンの睡眠誘導性、不安緩解特性及び抗痙攣特性はベンゾジアゼピン受容体により媒介するのではなく、何故ならば、付随して投与されたベンゾジアゼピンアンタゴニストがメラトニンの作用をブロックすることができなかったからである。
【００１３】
メラトニンは、ベンゾジアゼピンを含む付加的な薬剤の停止における効果的な補助でもある。付加的な薬剤の停止におけるメラトニンの作用の強力な証明は、通常は負の気分及び動作を付随する、ニコチンの停止において適用された際に見いだされた。さらに、メラトニンの投与は、ベンゾジアゼピン中毒の４３歳の女性におけるベンゾジアゼピン治療の素早い停止を可能にさせた。付随する徐放性メラトニン（２ｍｇ／日）の効果は、偽薬に比較すると、ベンゾジアゼピンの停止を容易にする点において、長期間ベンゾジアゼピンのユーザーであった不眠症の３４人の成人ボランティア（４０−９０歳）において評価された。結果は、徐放性メラトニンがベンゾジアゼピンの停止を有効に促進するが、しだいに減らしてゆく期間において良好な質の睡眠を持続しながらであり；しだいに減らしてゆく期間の終わりには、メラトニンを投与された１８人のうちの１４人の患者がベンゾジアゼピンを停止したが、偽薬群の１６人のうちのたった４人しかベンゾジアゼピンを停止しなかった（ｐ＝０．００６）。睡眠の質のスコアは徐放性メラトニンの群において顕著に高かった（ｐ＝０．０４）。重大な副作用は示されなかった。薬剤依存症の停止のためのメラトニンの使用は、例えば、欧州特許番号０７２４８７８  Ｂ１に記載されていた。
【００１４】
Ｓｕｈｎｅｒらは、Ａｖｉａｔ．Ｓｐａｃｅ  Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｅｄ．７２：６３８（２００１）において、ゾルピデン１０ｍｇと規則的な放出のメラトニン５ｍｇのジェット機疲れのための同時投与がゾルピデン単独よりも有効性が劣っていたこと、及びメラトニンよりも寛容が劣ったことを報告した。同時に投与された薬剤は様々な副作用、例えば吐き気、嘔吐、健忘症及び夢遊病を活動不能の点まで引き起こしたことから、即ち、ゾルピデンとメラトニンの同時投与はサーカディアンリズムに関連した不眠症のような症状を治療することにおける実際の治療上の使用には見込みがないであろうということを示唆する。
【００１５】
しかしながら、本発明によれば、非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬、例えばゾルピデンの、沈静並に精神運動性の巧みさに対する効果をメラトニンが強化することが、予想外に見いだされた。上記相互作用は付加的ではなく、ゾルピデン又はメラトニンの何れかの血流の薬物動態学上の変化によるのでもなかった。もっとも重要なことは、薬物動態学上の相互作用は一過性であって、両薬剤の濃度が血液中でいまだに高いのに、２時間以内に消失した。
【００１６】
発明の概要
本発明は、即ち、一つの側面において、非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の催眠効果の短期間の強化に有効な薬剤（medicament）の製造におけるメラトニンの用途を提供する。
【００１７】
別の側面において、本発明は、医薬製剤（pharmaceutical formulation）を提供するが、少なくとも一つの担体、希釈剤、コーティング又はアジュバントに加え、非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、及びメラトニンを、当該少なくとも一つの化合物の催眠効果の短期間の強化に有効な量及び形態にて含む。
【００１８】
上記薬剤又は医薬製剤は、好ましくは、さらに、以下の特性により特徴付けされる：
（ａ）催眠薬がＧＡＢＡ−Ａ受容体変調剤である；
（ｂ）催眠薬が環状窒素を含む融合環系を含む化合物である；
（ｃ）薬剤又は医薬製剤が少なくとも一つの担体、希釈剤、コーティング又はアジュバントを含む；
（ｄ）薬剤又は医薬製剤がユニット用量形態中にある；
（ｅ）薬剤又は医薬製剤が非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む；
（ｆ）少なくとも一つの化合物がメラトニン不在の場合に副次的治療量であるはずの量にて上記薬剤又は医薬製剤中に存在する；
（ｇ）薬剤又は医薬製剤がメラトニンの徐放に適合されている。
【００１９】
定義
用語「短期間の強化」は、約４時間を超えない期間、好ましくは約２時間を超えない、そして特に好ましくは約１時間±２５％の期間の強化を意味する。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、メラトニンと、治療用量及び副次的治療用量の非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬の混合使用により、睡眠に落ちるのに困難を有する患者の睡眠開始を有効に促進するが、記憶障害、精神運動性作業のアクシデント、及び後の寛容及び依存性の危険を減らしながらの、概念に焦点を合わせる。
【００２１】
上記薬剤又は医薬製剤は、好ましくは、少なくとも一つのアクリル樹脂を含み、そしてメラトニンの徐放に適合されて；望ましくは、さらにそれは上記の少なくとも一つの化合物の規則的な放出に適合されている。
【００２２】
この点に関連して、徐放特性は、例えば以下の特性の少なくとも一つにより達成してよく、即ち、
（ａ）メラトニンの粒子サイズのバリエーションによるか；
（ｂ）体内へ異なる速度で溶解する少なくとも２つの異なるコーティング物質の使用によるか；及び／又は
（ｃ）体内へ異なる速度で溶解するコーティング物質の異なる厚さにより粒状性メラトニンをコートすることによりコーティング物質の厚さを変更することによる。
【００２３】
非バルビツール酸及び非ベンゾジアゼピン催眠薬から選択される少なくとも一つの化合物は、好ましくは、二環式融合環系、例えば少なくとも２つの環状窒素原子を含む系を含む。
【００２４】
そのような環系の例示は、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンスケルトン、例えば催眠薬ザレプロン；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンスケルトン、例えば催眠薬ゾルピデン；
ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンスケルトン、例えば催眠薬ゾピクロン；及び
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンスケルトン、例えば催眠薬トラゾドン。
【００２５】
発明は、以下の非限定実施例により今例示される。
【００２６】
実施例１
方法。メラトニン（２ｍｇ徐放製剤）、ゾルピデン（１０ｍｇ）及びそれらの組み合わせの薬物動態学を１６人のボランティア（１２人の男性及び４人の女性）において評価した。登録された被験者の平均年齢は５９．４歳（ＳＤ３．２）、平均体格指標は２５．５ｋｇ／ｍ２（ＳＤ２．３）、平均体重は７５．８ｋｇ（ＳＤ１１．８）及び平均伸長は１７１．８ｃｍ（ＳＤ７．７）であった。無作為の、二重ブラインドの、クロスオーバーの研究において、被験者は夜に偽薬のタブレットを与えられることにより、ベースラインを確立させ、そして次にメラトニン、ゾルピデン又は混合用量又は偽薬を無作為の順番で夜に与えられ（一晩のみ）、処置の間に１週間洗浄した。
【００２７】
血液サンプルを予め選択された間隔にてタブレットの当予後に被験者から採取した。
結果。単独又は組み合わせにより与えられたときの２つの薬剤の薬物動態学を表１に示す。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
結論。徐放性メラトニン及びゾルピデンの同時の投与後、メラトニンの吸収は徐放メラトニン単独の用量の後の結果と類似である。ゾルピデン１０ｍｇの単独投与の後、ゾルピデンの血漿濃度値は、徐放性メラトニンとの同時投与後の値に匹敵する。薬物動態学上の相互作用の欠如に基づくと、メラトニンと同時投与された場合に、ゾルピデンの効力に違いはないであろう。
【００３０】
実施例２
方法。メラトニン（２ｍｇ徐放製剤）、ゾルピデン（１０ｍｇ）及びそれらの組み合わせ及び偽薬の、精神運動性技術及び運転作業に対する効果を、１６人のボランティア（１２人の男性及び４人の女性）において評価した。登録された被験者の平均年齢は５９．４歳（ＳＤ３．２）、平均体格指標は２５．５ｋｇ／ｍ２（ＳＤ２．３）、平均体重は７５．８ｋｇ（ＳＤ１１．８）及び平均伸長は１７１．８ｃｍ（ＳＤ７．７）であった。
【００３１】
無作為の、二重ブラインドの、クロスオーバーン研究において、被験者は夜に偽薬のタブレットを与えられることにより、ベースラインを確立させ、そして次にメラトニン、ゾルピデン又は混合用量又は偽薬を無作為の順番で夜に与えられ、処置の間に非処置の１週間を伴った。一連の作業試験及び運転技術を、タブレット投与後に予め選択された間隔にて患者に受けさせた。これらは、反応試験、覚醒（vigilance）及び協調（co-ordination）に関する精神運動性の仕事：ＡＲＣＩ４９，Ｇｒｏｏｖｅｄ  Ｐｅｇｂｏａｒｄ，Ｒｉｖｅｒｍｅａｄ  ｓｔｏｒｙ，絵の発表、単純な反応時間、足指の覚醒の仕事（digit vigilance task）：高速道路の運転及び覚醒−ＥＥＧを含んだ。
結果。
認知的薬剤研究試験：単独用量の徐放性メラトニンの副作用又はその他の認識できる効果は同定されなかった。偽薬に比較してゾルピデンにおいて幾つかの急性の障害が観察され、投薬の１２．５時間後に解析された。ゾルピデン単独で見いだされた効果は、注意、エピソードの二次記憶及び運動性協調の測定の全域で観察された。徐放性メラトニン及びゾルピデンを同時投与したら、偽薬との比較において、１時間目に全ての測定に関して障害が観察され、これらのいくつかは４時間まで持続した。投与の１時間目に、同時投与による障害がゾルピデン単独により生じる障害よりも顕著に高くなり、よって、相乗性相互作用に違いないと考えられた。４時間目に、同時投与による障害はこのときのゾルピデン単独の効果と類似になった。投与の１２．５及び１５時間目には、２つの化合物の同時投与による如何なる効果の証拠もなかった。
ＡＲＣＩ４９：幸福感（euphoria）の低下（ＭＢＧスケール）が全ての群について、投与１時間後に観察された。投与４時間後に、この効果は偽薬に比較して３つの処置群に関して、より著しかった。うっとうしさ又は緩慢な理解力の増加（ＬＳＤスケール）が、偽薬と比較して、３つの処置群に関して投与後４時間の間、観察された。顕著に強い鎮静効果が、ゾルピデン１０ｍｇ及び徐放メラトニン２ｍｇ＋ゾルピデン１０ｍｇの群において、偽薬に比較して、投与後最初の４時間、認められた（ＰＣＡＧスケールの増加）。組み合わされた群においては、この効果は投与の約１時間後に最大に到達し、ゾルピデン群においてはこの効果は徐々に増加して、投与の約４時間目のみに同じ最大値に到達した。徐放メラトニン２ｍｇの群に関しては、僅かな増加のみが投与約４時間後にも観察されたが、この効果は偽薬に比較して顕著ではなかった。最後に、経験的な興奮の類似の低下（ＢＧスケール）も、ゾルピデン１０ｍｇ及び徐放メラトニン２ｍｇ＋ゾルピデン１０ｍｇ群において、偽薬に比較して投与の最初の４時間の間は認められた。この効果は観察された鎮静効果を確証する。これらの効果の全ては次の朝には完全に消滅した（投与の１２時間半および１５時間目）。
リバーミードストーリー：記憶の能率はゾルピデン１０ｍｇ及び徐放メラトニン２ｍｇ＋ゾルピデン１０ｍｇに関して、両方の呼び戻し（recalls）（直後及び遅延された）に関して、偽薬及び徐放メラトニン２ｍｇに比較して、低下した。直後の回復作業は、ゾルピデン１０ｍｇに関してよりも、ゾルピデン１０ｍｇ＋徐放メラトニン２ｍｇに関して、より妨害されたが、遅延された呼び戻しに対する障害（記憶喪失効果）は、２つの処置群において等しかった。これらの２つの処置群において観察されたこの記憶喪失効果は本質的にゾルピデンにリンクした。事実、徐放メラトニン２ｍｇは、直後の記憶においては作用に関してゾルピデン１０ｍｇの効果を強化したらしいが、遅延された記憶に関しては強化されなかったらしい。
溝のあるペグボード：溝のあるペグボード試験において観察された結果は、両手の仕事の実行の遅延化を示したが、洗練されたマニュアルの調和は妨害されない。事実、両条件に関して（同側及び反対の側面）、投与の１時間目及び４時間目に、ゾルピデン１０ｍｇ及び徐放メラトニン２ｍｇ＋ゾルピデン１０ｍｇ群において、基底ライン及び他の２つの群（偽薬及び徐放メラトニン２ｍｇ）に比較して、持続期間の顕著な増加が観察された。この増加は、組み合わされた処置群において、より著しかったことから、徐放メラトニン２ｍｇはゾルピデン１０ｍｇの効果を強化することが示唆される。主要な遅延化効果は投与の１時間後に出現し、そして次に時間をかけて低下する。
運転模擬操縦：調査されたパラメーターの中央値において顕著な違いは観察されなかった（絶対速度、速度の限界からの偏差及び理想的な経路からの偏差）。しかしながら、これらのパラメーターの標準偏差及び衝突の数に関して顕著な差異が認められた。事実、絶対速度に関する標準偏差及び速度の限界及び理想的な経路のパラメーターに関しての偏差は、ゾルピデン１０ｍｇ及びゾルピデン１０ｍｇ＋徐放メラトニン２ｍｇによる投与の２時間目に増加した。絶対速度パラメーターに関しては、この効果は組み合わされた処置群において、さらに一層著しかった。これらの標準偏差の増加は、運転が不規則であることを示唆し、速度に関してのみならず路面保持性能に関してもばらつく。理想的な経路のパラメーターに関して観察されたバリエーションは、ゾルピデン１０ｍｇ及び徐放メラトニン２ｍｇにおいて投与の２時間目に計測された、ゾルピデン１０ｍｇ群に比較して多い数の衝突を確証させる。次の朝、この運転の非規則性は出現せず、多数の衝突は偽薬及び徐放メラトニン２ｍｇ処置群と類似であった。投与の１３時間後に、運転能力を妨害する薬剤はなかった。
覚醒ＥＥＧ：急速条件において、アルファの活性における主要な相違は、偽薬との比較において、徐放メラトニンに関して観察されなかった。ゾルピデンのみ又はゾルピデン＋徐放メラトニンに関して観察されたアルファにおける低下は、ゾルピデンの鎮静能力に一致する運転条件においては、アルファ活性がゾルピデン又はゾルピデン＋徐放メラトニン下において、徐放メラトニン単独に比較すると顕著に増加した（偽薬では増加せず）。偽薬に比較すると、ゾルピデンは正面のリードに対してシータリズムが増加し、睡眠誘導効果の追加のサインとして解釈される。
【００３２】
２日目、覚醒の低下を明らかにする幾つかの効果が目を閉じた条件下で存在したままであり、急速のためであり得た。事実、これらの効果は、運転又は認知試験を実施している間は活性条件下では破壊された。
【００３３】
この研究において起こったもっとも共通の処置−突発的な逆の事象は催眠である。催眠の影響は、ゾルピデン及びゾルピデン＋徐放メラトニンによるのと類似であったが、メラトニン単独及び偽薬に比較すると明らかに増加していた。徐放メラトニンの同時の取り込みによるゾルピデンの中心的効果の強化が存在したらしく、逆の事象の強度がゾルピデン単独の場合よりも組み合わされた処置の場合に、より重度であったためである；しかしながら、徐放メラトニン単独は、よく寛容された。
結論。徐放メラトニン２ｍｇの処置の作業、記憶及び鎮静に対する効果は、ほとんどのパラメーターにおいて、偽薬により観察されるのと同等である。本研究は、徐放メラトニンとゾルピデンの間の一過性の薬物動態学的相互作用を、特に同時投与の１時間目に明確に同定した。これは４時間十分に続いたが、２つの薬剤のレベルは血漿中で依然として高く、そして全部で１２．５及び１５時間持続した。
【００３４】
徐放の２ｍｇのメラトニンに付随した場合に、気分、技術及び認知の側面に対してのゾルピデンにより観察された障害は、特に投与の１時間後に観察された。これらの相互作用は臨床上の重要性の可能性を秘めることは注目すべきであり、何故ならば、睡眠の誘導のために有利であって、且つ続く非強化の見地からはゾルピデンによるさらなる障害の危険をも減じる場合に、それら相互作用は特に投与の最初の１時間の間に半臨床用量のゾルピデンの効果の短期間の強化を可能にするべきである。
【００３５】
ゾルピデン処置はその投与の最初の１時間において運転技術及び記憶の仕事において顕著な悪化をもたらした一方、メラトニンの効果は偽薬処置の効果と差異がなかった。これらの結果は、患者により報告された睡眠の質の改善が（ゾルピデンを用いた場合のように）、改善された日中の覚醒と関連しないならば、増強された回復に役立つ睡眠を必ずしも示さない。
【００３６】
不眠症の５５歳及びそれ以上の年齢の患者たちにおいて睡眠の質を改善し、日中の覚醒において引き続き改善されたことを証明したので、徐放メラトニン製剤は、この側面において特に関心を引くことに注目すべきである。メラトニンは、しかしながら、睡眠の開始を改善することとしては患者に認知されておらず、そしてその側面はゾルピデンによりうまく提供される。これらの事実は、良好な安全性／能率のプロフィールを伴って新規な催眠治療をデザインするのに重要になる。
【００３７】
本発明は、メラトニンと定義された催眠薬、例えばゾルピデンの同時投与を意図する。この文脈における用語である同時投与は、その目的が改善された臨床上の成果を達成することであり、分離した用量形態のメラトニンと催眠薬、又は組み合わされた用量形態を投与することにより実施してよい。組み合わされた用量形態の製造の例示的実施例を次に示す。しかしながら、他の公知の方法、例えばその全内容を引用により本明細書に編入するＵＳ６，１７４，８７３  Ｂ１に記載された方法を、組み合わされた用量形態の製造に用いてよいことは認識されるべきである。
【００３８】
実施例３
この実施例においては、２層のタブレットを製造するが、メラトニンに関しては徐放性であるが（内部のコア）、例示の催眠薬ゾルピデンに関しては規則的な放出（外部層）である。外部の層は全体系において直後の溶解を受けるため、生じるゾルピデンのプロフィールは実施例に提供されたものと似ることになる一方、コアタブレットは徐々に溶解するため、血液中に生じるメラトニンのプロフィールも実施例１のそれに類似することになる。
方法。徐放コアメラトニンタブレットは、以下の成分を共に混合し、そして混合物を７ｍｍ円筒パンチ内で２．５トンにて圧縮することにより製造し、即ち、メラトニン（２ｍｇ／タブレット）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯアクリル樹脂担体（ロームファーマ）、ラクトース及びリン酸水素カルシウムの約２：１：２．５の重量比である。
【００３９】
水性コーティングスプレー懸濁液を次にアクリル樹脂（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＤ１００）、ポリソルベート８０及びタルクを約１０：２：５の重量比、及びゾルピデンタートレート（５ｍｇ／タブレット）を、１ｇの固体あたり６ｍｌの水に懸濁することにより、製造した。コアのタブレットは、次に、上記懸濁液によりスプレーすることにより２ｍｍの乾燥コーティング厚にして、即ちコートされたタブレットを形成した。
【００４０】
この製剤は医師の指示に従い投与されるべきであるが、ベッドタイムの２時間前に投与された２つのそのようなタブレットが適切なはずであることが現在予期される。
徐放メラトニンはそれ自身が睡眠に対して効果を有する。これは、回復に役立つ睡眠における改善（睡眠の主観的な質の改善及び続く日中の覚醒の改善）により証明され、質を改善するためのメラトニンの使用において患者に関して最近我々が記載したとおりであり、そして、本明細書において実施例４及び５及び徐放においては観察されるが規則的な放出の製剤においては観察されない午前の時間に対するコルチゾールのピークの遅延（実施例６）に提供される。この効果は、回復に役立つ睡眠の増強に必須かもしれない。
【００４１】
実施例４
方法。４０人の初老期の初期不眠症の患者（７６歳の年齢）（ＳＤ８）におけるメラトニンの徐放製剤の睡眠の量及び質に対する効果を、無作為の二重ブラインドの２つの平行群の研究において研究した。被験者は、３週間、毎夜、メラトニン（２ｍｇの徐放製剤）又は偽薬により処置された。夜通しの睡眠ポリグラフ記録を処置の最後の２日間に実施することにより、睡眠の量的な側面を測定した。実験室での睡眠記録の後の各朝に、精神運動性試験の試験を全ての患者から取ることにより、日中の覚醒を評価した。さらに、前夜に彼らが認知した睡眠の質の日記を毎日患者が記録した。
結果。結果は、催眠薬の効果と類似して、睡眠の開始に対するメラトニンの有益な効果を示す。この明らかな催眠性効果とは対照的に、精神運動性技術は、偽薬処置群に比較してメラトニン群において顕著に高く：メラトニン対偽薬のクリティカルフリッカーフュージョン試験及び及び全反応時間に関する顕著な処置効果が、処置の最後に観察された。
結論。これらの結果は、即ち、初期不眠症患者においての、メラトニンの催眠効果（睡眠潜伏期の短時間化）と増強された日中の覚醒との関連性を初めて示すことから、睡眠の回復の価値はこれらの患者で増加したことが示唆される。催眠薬を使用する場合、睡眠潜伏期の短時間化及び睡眠の質の改善は、朝の障害を受けた精神運動性技術に関連するか、又はせいぜい顕著な悪化はない。日中の覚醒を増加させることを示した催眠薬はいまだかつてない。驚くことに、彼らの日記において、患者は、偽薬に比較して、メラトニンを用いると良好であるとして、睡眠を獲得する容易さを評価はしなかった。事実、患者は、メラトニンにより彼らの睡眠の質が改善され、偽薬によっては改善されなかったと判定した。睡眠の回復の価値は、即ち、睡眠の質における認知された改善に関連する。
【００４２】
実施例５
方法。１７０人の初老期の初期不眠症の患者（６８．５歳の年齢）（ＳＤ８．３）における主観的に評価された睡眠の質及び日中の覚醒に対するメラトニン徐放製剤の効果を、無作為の二重ブラインドの２つの平行群の研究において研究した。被験者は、２週間、偽薬により処置されてベースラインの特性を確立し、次に３週間、メラトニン（２ｍｇ／夜の徐放製剤）又は偽薬により処置された。ベースライン期間及び処置期間の最後の３日間に、患者は、前夜の睡眠の質及び朝の彼らの感じを評価するように頼まれた。睡眠の質の質問は「医薬を用いた睡眠の質と非医薬の（あなたの通常の）睡眠を比較すると如何ですか？」であった。２つの終点をもつ１００ｍｍの網掛け線のない水平線の上に、患者は彼らの睡眠の認知された質のレベルを記した。左の終点は「通常よりも眠れない」であり、そして右の終点は「通常よりも安楽」と標記した。目覚めの状態の質問は、「今どう感じますか？」であった。２つの終点をもつ１００ｍｍの網掛け線のない水平線の上に、患者は彼らの睡眠の認知された質を記した。左の終点は「疲れた」であり、そして右の終点は「敏活（alert）」であった。右の終点から患者のマークまでのｍｍの距離を測定した。（よって、値の減少は良好な睡眠又は疲労の少ない状態を示す。）３晩を通しての平均距離を計算した。
結果。睡眠の質及び日中の敏活さの両方が偽薬に比較して徐放メラトニンにより顕著に改善されたことから（表２）、改善された安楽な睡眠と朝の疲労のなさとの間のリンクを示すことが見いだされた。
【００４３】
【表２】
2005527583.tif 000003
【００４４】
結論。これらの結果は、これらの初期不眠症患者においてメラトニンが睡眠の回復値を増強したことを示す。
【００４５】
実施例６
方法。以下の実験は、二重ブラインドの偽薬制御されたクロスオーバー様式において実施した。各患者は全部で３種のタブレット（偽薬、規則的放出及び徐放）を受けたが、患者又はスタッフには知らされない無作為の順番であった。
結果。徐放製剤のメラトニン（２ｍｇ）の投与（ＳＲ−Ｍｆ）は、１０ＰＭに一回、１週間を、不眠症の健康な８人の初老の人に対してであり、彼らの睡眠の能率において顕著な増加をもたらしたが、睡眠潜伏期については顕著な増加をもたらさなかった。（睡眠効率はベッド中の全時間からの眠って過ごした時間である；睡眠潜伏期は最初に明かりを消してから眠りに落ちるまでの時間である）。他方、同じ被験者の規則的放出製剤のメラトニン（ＲＭ）（２ｍｇ）による処置は、同じ被験者の偽薬処置に比較して、睡眠効率を改善しなかったが、睡眠潜伏期を短くした。これらの結果は、血液中のメラトニンの短い半減期により説明することができる。即ち、徐放製剤は、延長された期間の時間、当該ホルモンの血液レベルを低くして、即ち、その効果はゆっくりと始まるが、夜間の間に顕著にもっと遅くなるかもしれない。
【００４６】
これらの患者のコルチゾールレベルを、２４時間の期間にわたる２時間の間隔における当該ホルモンの尿排泄により評価した。偽薬を処置した群において、患者は、午前８：３６にそのピークに到達したコルチゾールリズムを示し、そしてコルチゾールは後に低下し、
４０歳を超える年齢の被験者について公知のとおりである。対照分の尿中のコルチゾールの平均２４時間排泄速度／時間（血液濃度に近かった）は、３．２マイクログラム／時間であった。リズムの振幅（即ち、最大又は最低の排泄速度に対する平均２４時間の最大の偏差）は１．８ｍｇ／時間であった。
【００４７】
規則的な放出のメラトニンによる１週間の処置の後に、排泄されたコルチゾールの全量が低下した。平均２４時間排泄速度は２．５ｍｇ／時間に低下し、そして振幅は１．０ｍｇ／時間に低下した。さらに、ピークの時間における僅かな後ろ向きのシフトがあり、午前８：２７に生じた。規則的放出のメラトニンの投与後のコルチゾールの予測は、Ｔｅｒｚｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，９：１１３−１２４によりなされた観察と矛盾しない。しかしながら、コルチゾールの平均２４時間レベル及び振幅の低下は、Ｔｅｒｚｏｌｏにより観察されなかった。
【００４８】
徐放メラトニンによる１週間の処置の後には、規則的放出のように、コルチゾールの分泌が終結し（平均２４時間速度は２．５ｍｇ／時間であった）、そして振幅は１．２ｍｇ／時間（規則的放出のように）であったが、ピークは午前中のあとへ顕著に遅延し、午後１２：０６に生じた。即ち、徐放メラトニンの投与により、ピークは、同じか又は僅かに早まるのではなく、遅延した。同じコルチゾールプロフィールは、徐放メラトニンの１カ月の投与の後にこれらの患者においても見いだされた（平均２４時間排泄２．５ｍｇ／時間、振幅１．０ｍｇ／時間及びピーク時間１２：０８時間）。
結論。これらの結果は、身体のメラトニンに対する応答が明白でない：身体がメラトニンプロフィールを解釈する（reads）ことを示し、かなりの時間存在することは全く事実ではない。興味を引くのは、４０歳より若いヒトにおいては、コルチゾールのリズムも年配の人に比べて遅延することが知られている。従って、徐放メラトニン処置の後の老齢者のコルチゾールプロフィールは若い人のそれに類似する。
考察。反対の関係がコルチゾールと睡眠の質の間でヒトにおいて証明され、即ち、睡眠の質及び量が低下するにつれて、アドレナリンホルモンのコルチゾールのレベルは増加する。コルチゾールはストレスホルモンである、そして夜におけるその高いレベルは回復に役立つ睡眠を妨害するかもしれないと書き留めてよいかもしれない。本実験は、規則的放出のメラトニンの投与によりコルチゾールの生産を低下させることができるが、徐放メラトニンの投与は、コルチゾールレベルを低下させ且つそのピークも遅延させ、即ち、夜明けの時間の間の睡眠を改善し得ることを示す。
【００４９】
本発明の目的のために定義された催眠薬、例えばゾルピデンを用いると、排泄（elimination）が早くなり、そして薬剤が朝に残らないことは重大なことである。上記薬剤は睡眠の開始に影響するのみであるため、最初の時間にその効果を増加させることにより、低用量にて最大の効果を得て、夜遅くのその有害な効果を回避するのに有用である。例えばゾルピデンと同時投与された場合、メラトニンの本質的な効果は保持される。メラトニンとゾルピデンの組み合わせは、即ち、夜遅くのゾルピデンの悪い効果（記憶及び協調における）を回避しながら、主観的な睡眠の潜伏期の改善を可能にさせる（メラトニン単独では認知されない）。
【００５０】
実施例７
方法。５５歳又はそれより上の、既に１０ｍｇのゾルピデンを毎晩摂取した５人の初期不眠症の患者において、主観的に評価した睡眠の質及び日中の覚醒に対するメラトニンの徐放製剤の効果を研究した。被験者は、２週間偽薬により処置されることによりベースラインの特性を確立し、そして次に、３週間メラトニンで処置した（毎晩２ｍｇの徐放製剤）。ベースライン及び処置の期間の最後の３日間、患者は前夜の彼らの睡眠の質を評価することを頼まれた。睡眠の質の質問は、「医薬を用いた睡眠の質と非医薬の（あなたの通常の）睡眠を比較すると如何ですか？」であった。２つの終点をもつ１００ｍｍの網掛け線のない水平線の上に、患者は彼らの睡眠の認知された質のレベルを記した。左の終点は「通常よりも眠れない」であり、そして右の終点は「通常よりも安楽」と標記した。右の終点から患者のマークまでのｍｍの距離を測定した。（よって、値の減少は良好な睡眠又は疲労の少ない状態を示す。）３晩を通しての平均距離を計算した。
結果。ゾルピデンを投与された５人の患者のうちの３人はメラトニンによる付随の治療に応答した（６０％）ことが見いだされた。この値は、ゾルピデンを同時に投与されていなかった患者による平行実験において得られた値と等しい。
結論。メラトニンによる同時治療に際しての睡眠の質の改善はメラトニンに帰すことができるのであってゾルピデンに帰するのではなく、何故ならば、患者はベースラインにおいて既にゾルピデンを投与されていたからである。さらに、上記２つの薬剤の間の相乗性は特に投与の最初の１時間において明確であり、そして夜全体の睡眠の質に影響するのではないであろう。さらに、これらのデータは、メラトニンの臨床上の効力（相乗期間の後）はゾルピデンと同時投与されても保持される。
考察。ゾルピデンは内在性メラトニンのプロフィールに影響しないこと、及びメラトニンはベンゾジアゼピン受容体に結合しないことが知られているので、本発明による強化（相乗）は、ゾルピデンによるメラトニン欠如の置き換えによるのでも、両薬剤の同じ受容体への結合によるのでもないことが明らかである。
【００５１】
発明の特定の態様を本明細書にて上で特定して記載したが、本発明はそれらの限定されないことは認識されることになるが、当業者には容易に認識されるとおり、多くの変更及び修飾がなされ得るからである。そのような変更及び修飾は本明細書において詳細に説明されていないが、本発明の明白な均等物であるとみなされる。例えば、ヒトの身体においてメラトニンの機能を実質上開始するメラトニンの構造類似体はメラトニンの明白な化学上の均等物であるとみなされる。本発明の本質的な概念、精神及び範囲は、以下の請求の範囲の見地から良好に理解される。
【国際調査報告】
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