(57)【要約】  アポモルフィンの使用に随伴する悪心の症状を実質的に軽減するために充分な量で存在する催吐薬と場合によってはいっしょにアポモルフィンを鼻投与することによって、実質的に望ましくない副作用を伴わずにインポテンスを緩和することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心因性の男性患者において、前記患者にアポモルフィンまたはその医薬適合性の酸付加塩を、鼻腔内的に、および膣挿入に妥当な勃起を誘発するために充分であるが実質的な悪心を誘発する量より少ない量で投与することを含む、勃起機能不全を改善する方法。
【請求項２】
前記アポモルフィン投与量が、約１ｍｇから約３．７５ｍｇの範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アポモルフィンが、アポモルフィンの塩酸塩を含有する鼻用スプレー剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アポモルフィンが、制吐薬とともに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者に少なくとも約１ｍｇのアポモルフィンを鼻腔内投与する段階、およびその後、視覚的性愛刺激に応じて、
患者の陰茎周長最大増加を判定する段階、
患者最大陰茎硬度を判定する段階、および
判定した最大増加および最大硬度を、勃起機能不全についての所定の基礎値に対して含む段階
を含む、勃起機能不全に罹患しているヒト男性患者の診断法。
【請求項６】
前記陰茎周長最大増加が、陰茎頂部周長および陰茎基部周長の測定によって判定され、ならびに前記最大硬度が、陰茎頂部硬度および陰茎基部硬度を測定することによって判定される、請求項５に記載の診断法。
【請求項７】
約１ｍｇから約３．７５ｍｇのアポモルフィンを含有する鼻腔内用量で患者にアポモルフィンを投与することを含む、患者の中脳領域におけるドーパミン受容体を刺激して、勃起を生じさせる方法。
【請求項８】
前記鼻腔内用量が、約１．２５ｍｇから約２．５ｍｇのアポモルフィンを含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アポモルフィンが、制吐薬とともに投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記制吐薬が、ドンペリドンである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の記載）
本出願は、当出願人の同時継続出願、２０００年６月２９日出願の米国出願番号０９／６０６，９１９、および１９９８年６月２２日出願の米国出願番号０９／１０２，４０６の継続出願である現在の米国特許第６，３０６，４３７号、および１９９５年１０月２０日出願の米国出願番号０８／５４６，４９８の一部継続出願である現在の米国特許第６，１２１，２７６号、および、そしてまた、放棄した、１９９４年４月２２日出願の米国出願番号０８／２３１，２５０の一部継続出願である現在の米国特許第５，７７０，６０６号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、一つの側面において、心因性男性患者における勃起機能不全を改善するための剤形および方法に関する。もう一つの側面において、本発明は、勃起機能不全の診断に関する。さらに詳細には、本発明は、男性患者における勃起機能不全を改善するための、および診断のためのアポモルフィン含有組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
正常な勃起は、陰茎における協調的血管性事象の結果として発生する。これは、通常、神経的に誘発され、陰茎およびその供給動脈における血管拡張および平滑筋弛緩から成る。動脈血流入に起因して、陰茎海綿体質の膨大が生じる。静脈血流出は、この膨大によって捕捉され、陰茎において硬さを生じるために充分な高い血圧の持続が可能となる。会陰の筋肉も、陰茎硬度を生じ、維持することに役立つ。勃起は、性的思考および空想により神経系を中心に誘発されうり、通常、反射メカニズムにより局所的に増強される。勃起のメカニズムは、女性の陰核についても実質的に同様である。
【０００４】
インポテンスまたは男性勃起機能不全は、性交のために充分な勃起の達成および持続ができないことと定義される。任意の事例では、インポテンスは、心理学的障害に起因する（心因性）こともあり、全身的な生理学的異常に起因する（器質性）こともあり、神経学的不全に起因する（神経性）こともあり、ホルモンの欠乏に起因する（内分泌性）こともあり、または前述のものの組み合わせに起因することもある。
【０００５】
しかし、これらの説明は、正確ではない。現在、標準化された診断法または治療法はない。本明細書中で用いられる場合、心因性インポテンスは、明らかで圧倒的な器質的根拠がない機能的インポテンスと定義される。それは、何らかの刺激（例えば、自慰、夜間無意識的な刺激、早朝無意識的な刺激、色情的ビデオなど）には反応して勃起することは可能だが、他の刺激（例えば、パートナーまたは配偶者の注意）に反応して勃起できないことによって特徴付けられる。
【０００６】
インポテンスの治療のために、体外装置、例えば、止血帯（米国特許第２，８１８，８５５号参照）を含む様々な方法が提案されている。加えて、蝶番または固形ロッドおよび可膨張性でばね駆動式または油圧式のモデルといった陰茎インプラントが暫く用いられていた。勃起作動薬および勃起増進薬は、ＬａＴｏｒｒｅらの米国特許第４，１２７，１１８号に教示されている。その特許は、適切な血管拡張薬、特に、アドレナリン遮断薬または平滑筋弛緩薬を陰茎に注射して勃起を作動および増強することによる、男性インポテンスの治療法を教示している。さらに最近では、Ｖｏｓｓらの米国特許第４，８０１，５８７号が、軟膏を塗布してインポテンスを緩和することを教示している。その軟膏は、血管拡張薬：パパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミドまたはフェントラミン、および皮膚を通した主薬の吸収を助長するための担体から成る。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５，２５６，６５２号は、パパベリンなどの血管拡張薬の局所用水性組成物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの併用を教示している。
【０００７】
最近では、心因性インポテンスに罹患している男性患者における陰茎膨大に対するアポモルフィンの効果が研究されている。これらの研究は、アポモルフィンは心因性の男性患者において勃起を実際に誘発できるが、有意な勃起反応を達成するために必要とされるアポモルフィンの用量は、悪心または他の深刻な望ましくない副作用（高血圧、潮紅および発汗など）を通常随伴することを示している。しかし、ヒトの患者においてアポモルフィンが作用して、勃起反応を生じる具体的なメカニズムは、まだ完全には理解されていない。
【０００８】
さらに、アポモルフィンの経口バイオアベイラビリティは非常に劣ることが示された。例えば、Ｇｅｓｓａら編，Ａｐｏｍｏｒｕｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ，Ｂａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第１巻，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８１）におけるＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉら，２１９〜２２８頁参照。
【発明の開示】
【０００９】
それ故、男性患者における内因性インポテンスの有効な治療法、ならびにそうした患者を特定することができる診断法についての研究が続けられている。今般、アポモルフィンのための一定の送達系が、治療および／または診断の「窓口」を提供すると同時に望ましくない副作用の可能性を低下させることが、判明した。制吐薬の事前投与または共同投与によって、アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用を軽減できることも判明した。
【００１０】
最適な勃起反応のために、アポモルフィンの定常状態循環血清および中脳組織レベルを比較的厳密に規定された範囲内で維持できることが、今般判明した。
【００１１】
約１から約３ミリグラムのアポモルフィンを通常含有する鼻用スプレー剤アポモルフィン剤形は、勃起機能不全に罹患している男性患者において、悪心または他の望ましくない副作用を伴うことなく、性交（すなわち、膣挿入）のために充分な勃起を誘発し、維持するために有効である。アポモルフィンは、性行為の好ましくは約１５分から約２０分前に鼻腔内投与され、それによって、膣挿入に妥当な勃起を誘発するために充分であるが、悪心を誘発する量より少ない所定の循環血清アポモルフィンレベルおよび中脳組織アポモルフィンレベルが、性行為の間、維持される。アポモルフィンの血漿中濃度は、１ミリリットルあたり約５．５ナノグラム以下、好ましくは１ミリリットルあたり約０．３〜約４ナノグラム、およびさらに好ましくは１ミリリットルあたり約１ナノグラムから約２ナノグラムで維持されなければならない。
【００１２】
前述の鼻腔内用アポモルフィン剤形は、勃起機能不全に罹患している患者のスクリーニングにも適する。
【００１３】
アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用は、アポモルフィンとともに制吐薬を投与することによる実質的に軽減することができる。具体的には、男性患者における勃起機能不全の治療に適する方法は、アポモルフィンの使用に随伴する悪心を実質的に軽減するために充分な量の制吐薬と、膣挿入に妥当な勃起を誘発し、維持するために充分な量のアポモルフィンとを性行為の前に患者に投与することを含む。
【００１４】
前記制吐薬は、好ましくは、単一の鼻用スプレー剤投薬単位でアポモルフィンと共同投与される。しかし、異なる送達経路を有する別々の投薬単位も本発明の実施には適する。例えば、制吐薬およびアポモルフィンは、制吐薬を含む組成物をいずれかの望ましい投与経路により最初に投与し、その後、アポモルフィンを含む鼻用スプレー剤組成物を投与することにより、逐次的に患者に投与してもよい。
【００１５】
制吐薬−アポモルフィンの組み合わせを投与するための鼻用スプレー剤剤形は、約理学的に許容される水性液体ビヒクル中のアポモルフィン、酸化防止剤および場合によっては制吐薬を含む。好ましい制吐薬は、ドンペリドンである。
【００１６】
（好ましい実施の形態）
アポモルフィンは、約５ｍｇの用量で皮下投与された時、催吐薬としての使用が認知されているドーパミン受容体作動薬である。本発明のために、アポモルフィンまたは同様に作用するドーパミン受容体作動薬は、最小の副作用を伴うが、患者の中脳領域の細胞を興奮させるために充分である量で投与される。この細胞興奮は、セロトニンおよびオキシトシンでの神経伝達を含む可能性が高い多段階刺激の一部であると考えられる。
【００１７】
勃起を生じるために充分な程度まで、患者の中脳領域のドーパミン受容体をアポモルフィンの舌下投与によって刺激して、１ミリリットルあたり約５．５ナノグラム（５．５ｎｇ／ｍＬ）以下の血漿中アポモルフィン濃度を維持することができる。この舌下投与は、約２分から約１０分またはそれより長い時間にわたって、通常、行われる。この時間にわたって舌下投与されるアポモルフィンの量は、体重１キログラムあたり約２５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約６０μｇ／（体重１ｋｇ）の範囲内である。
【００１８】
このアポモルフィンは、予想される性行為の約１５分から約２０分前に好ましくは投与される。
【００１９】
アポモルフィンは、下記式：
【００２０】
【化１】
2005511542.tif 000002
によって表すことができ、遊離塩基形で、または酸付加塩として存在する。本発明のためには塩酸アポモルフィンが好ましいが、それの他の薬理学的に許容される部分も利用することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「アポモルフィン」は、この化合物の遊離塩基形ならびにその薬理学的に許容される酸付加塩を包含する。塩酸塩に加え、他の許容される酸付加塩には、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、およびこれらに類するものがある。
【００２１】
好ましい舌下用剤形の実例を下記表Ｉに記載する。
【００２２】
【表１】
2005511542.tif 000003
【００２３】
所望される場合、ならびに吸収および従ってバイオアベイラビリティを促進するために、現在考えられる剤形は、打錠用賦形剤に加えて、β−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）などのβ−シクロデキストリン誘導体も含有することができる。ＨＰＢＣＤを含有する剤形の実例を下記表ＩＩおよびＩＩＩに示す。
【００２４】
【表２】
2005511542.tif 000004
【００２５】
【表３】
2005511542.tif 000005
【００２６】
アポモルフィンは、アポモルフィンおよび生理学的に耐えられる希釈剤を含む鼻用スプレー剤組成物に含めることができる。本発明は、一つ以上の非毒性で生理学的に耐えられるまたは許容される希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクル（本明細書では、ひとまとめにして、鼻腔内送達用の希釈剤と呼ぶ）とともにスプレー用組成物に調合されたアポモルフィンおよびその塩を包含する。
【００２７】
好ましくは、鼻用スプレー剤剤形は、膣挿入に妥当な勃起を誘発するために充分であるが、実質的な悪心を誘発する量より少ない量のアポモルフィンを含有する一定量のスプレー剤を送達することができる鼻用スプレー装置、例えば、ポンプ駆動スプレー装置などにパッケージングされたアポモルフィン水溶液を含む。好ましくは、その剤形は、酸性であり、通常は、約３〜４のｐＨ範囲内である。所望される場合には、酸化防止剤および保存薬をそのスプレー剤剤形に含めることができる。
【００２８】
これらの鼻用スプレー剤組成物は、酸化防止剤ならびに／または湿潤、乳化および分散剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の抑制は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびこれらに類するものによって達成することができる。等張剤（数ある中でも、例えば、糖および塩化ナトリウム）を含むことも望ましい。
【００２９】
鼻腔内送達に好ましい組成物は、安定剤および界面活性剤を含有する。医薬適合性の界面活性剤には、ポリオキソイル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ）としても知られているポリオキシエチレン−グリセロール−トリリシノレエート、またはポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０）（両方ともＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．からのもの）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）またはポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）（すべてデラウェア州ウイルミントンのＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから入手可能）などのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；ポリグリセリルオレエートなどのポリグリセリルエステル；およびポリオキシエチル化核油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）などがある。好ましくは、前記界面活性剤は、前記医薬組成物の約０．０１重量％と１０重量％の間である。
【００３０】
医薬適合性の安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、アスコルビン酸パルミテート、ハイドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロールおよびレシチンなどの酸化防止剤などがある。好ましくは、前記安定剤は、前記組成物の約０．０１重量％と５重量％の範囲の量で存在する。
【００３１】
エチレンジアミン四酢酸、その誘導体およびその塩、例えば、エデト酸二ナトリウム、ならびにジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸およびこれらに類するものなどのキレート剤を利用することもできる。
【００３２】
鼻用スプレー剤組成物の実例を下記表ＩＶに提示する。
【００３３】
【表４】
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場合によっては、表ＩＶに示した鼻用スプレー剤組成物は、後でより詳細に論じるようなドンペリドン、ニコチン、硫酸ロベリンおよびこれらに類するものなどの、有効量の制吐薬を含むことができる。
【００３４】
悪心の発症は、実質的な悪心を誘発しない勃起に充分なアポモルフィンの循環血清および中脳組織レベルをもたらすように制御された速度でアポモルフィンを送達することによって、うまく回避するか遅らせることができる。アポモルフィンを、上述の投薬量範囲の比較的高い量でまたは付近で投与する時には、ニコチンまたは硫酸ロベリンなどの神経節薬（神経節反応の阻害剤）の同時投与によって悪心発症の可能性を低下させることができる。このために、アポモルフィンの神経節薬に対する重量比は、約３００：１〜約５：１の範囲である。
【００３５】
しかし、その好ましい重量比は、利用する薬剤の力価に従って必然的に変化する。ニコチンを使用する時、アポモルフィンのニコチンに対する好ましい重量比は、約１０〜約１の範囲である。具体的な薬物負荷に関しては、ニコチンおよびアポモルフィンの共同投与のための舌下投薬単位は、好ましくは、約１ミリグラムから約８ミリグラム（ｍｇ）の範囲のアポモルフィンと約０．２５ｍｇから約３ｍｇの範囲のニコチンを含有する。特に好ましい配合舌下薬投薬量は、約４ｍｇから約８ｍｇの範囲のアポモルフィンと約０．７５ｍｇから約１．２５ｍｇの範囲のニコチンを含有する。
【００３６】
ニコチンおよび硫酸ロベリンは、神経節刺激性アルカロイドとして分類されている。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．およびＡｌｆｒｅｄ  Ｇｌｉｍａｎ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第五版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７５），５６７〜５６９頁参照。本発明のために、ニコチンおよび硫酸ロベリンなどの神経節刺激性アルカロイドは、制吐薬としての役割を果たす。
【００３７】
制吐薬は、悪心および嘔吐を予防するか、実質的に低減する薬物である。本明細書中で用いられる場合、用語「制吐薬」および「制嘔吐薬」は、互換性があり、悪心の症状を実質的に軽減する医薬適合性の化合物を意味する。下記のとおり、制吐薬は、それらの構造またはそれらの作用メカニズムに従って分類することができる。
【００３８】
上で論じた神経節刺激性アルカロイドに加えて、アポモルフィンと併用することができる他の制吐薬は、メトクロプラミドなどの抗ドーパミン作動薬、ならびにフェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル、プロマジン、トリフルプロマジン、プロピオマジン、アセプロマジン、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオプロパゼート、トリフルオロペラジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、ピポチアジン、パルミチン酸ピポチアジン、クロルプロチキシン、チオチキシン、ドキセピン、ロクサピン、トリフルプロマジン、メトジラジン、トリメプラジン、メトトリメプラジンおよびこれらに類するものである。メトクロプラミドは、ベンズアミドである。ベンズアミド類は、認知されている群の制吐薬であり、これらは本発明に適し、また、メトクロプラミドに加え、トリメトベンズアミドおよびベンズキナミドならびにその他を含む。ドンペリドン、オダンセトロン（呼称Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）で塩酸塩として市販されている）およびこれらに類するものなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５ＨＴ）拮抗薬；塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリネート（ドラマミン）およびこれらに類するものなどのヒスタミン拮抗薬；スコポラミンおよびこれに類するものなどの副交感神経抑制薬；ならびにメトピマジン、トリメトベンズアミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェニドールおよびこれらに類するものなどの他の制吐薬も適する。制吐薬のもう一つの適する群はメクリジン類であり、これは、例えば、メクリジン、クロロシクリジン、シクリジンおよびブクリジンを含む。
【００３９】
従って、本発明の組成物の側面は、フェノチアジン類、ベンズアミド類、メクリジン類、セロトニン拮抗薬、ヒドロオキシジン、硫酸ロベリン、ジメンヒドリネート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ジフェニドール、ニコチン、およびそれらの酸付加塩から成る群の一員である制吐薬とアポモルフィンの併用を提供する。
【００４０】
前記制吐薬のあらゆる医薬適合性形、すなわち、それらの遊離塩基または医薬適合性の塩（例えば、塩酸シクリジン、酢酸シクリジン、塩酸ジフェニルヒドラミン、塩酸メクリジンなど）を利用することができる。
【００４１】
アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用は、制吐薬の投与により実質的に軽減することができる。具体的に、男性患者における勃起機能不全の治療に適する方法は、アポモルフィンの使用に随伴する悪心を実質的に軽減するために充分な量の制吐薬と、膣挿入に妥当な勃起を誘発および維持するために充分な量のアポモルフィンとを前記患者に（性行為の前に）投与することを含む。
【００４２】
本発明の治療には、制吐薬をアポモルフィンと共同投与、または同時投与もしくは逐次投与して、アポモルフィンの使用に随伴する悪心の症状を実質的に軽減することができる。用語「共同投与」とは、患者にアポモルフィンと制吐薬の両方を、例えば水性スプレー剤のような単一の単位剤形で、投与することを意味する。「同時」投与は、異なる単位剤形の二つの薬物を実質的に同時に投与することを示し、一方、「逐次」投与は、一方を他方の投与後に多少時間をあけて投与する、異なる剤形の二つの薬物の投与である。制吐薬とアポモルフィンの共同投与は好ましく、一般に改善された反応および機能で、より高い用量のアポモルフィンを可能ならしめる。
【００４３】
制吐薬塩酸プロクロルペラジンを使用する時、塩酸アポモルフィンの塩酸プロクロルペラジンに対する好ましい重量比は、約５〜約０．２５の範囲内である。舌下投与される塩酸プロクロルペラジンの量は、好ましくは約５μｇ／（体重１ｋｇ）〜約２００μｇ／（体重１ｋｇ）の範囲内である。
【００４４】
ニコチン含有剤形およびドンペリドン含有剤形を含む、ポモルフィン−制吐薬含有剤形を下記表Ｖに示す。
【００４５】
【表５】
2005511542.tif 000007
2005511542.tif 000008
改善されたバイオアベイラビリティ、制御放出および信頼できる投薬量制御のために、本発明のアポモルフィン含有組成物は、好ましくは鼻腔内投与される。好ましい鼻用スプレー剤剤形は、約１ミリグラムから約３．７５ミリグラムのアポモルフィン、好ましくは約１．２５ミリグラムから約２．５ミリグラムのアポモルフィンを含有する。
【００４６】
制吐薬は、経口投与、静脈内注射、皮下注射、坐薬またはパッチ（例えば、口腔内パッチ）などの他の通常の薬物送達法を使用して患者に送達することもできる。加えて、患者は、異なる送達メカニズムによりアポモルフィンおよび制吐薬を受けることができる。例えば、アポモルフィンは、鼻用スプレーにより送達することができ、一方、制吐薬は、経口的に送達される。
【００４７】
制吐薬を使用する際、制吐薬は、好ましくは、アポモルフィンの前に利用できるようにする。これは、アポモルフィンの前に制吐薬を投与することによるばかりでなく、下記のような時差放出剤形を利用することによっても達成することができる。本発明は、また、制吐薬とアポモルフィンについて、特定の投与順序または剤形に限定されない。所望される場合には、制吐薬は、実質的に同時（すなわち、アポモルフィンと同じ時に）投与することができ、またはアポモルフィンの後でさえ投与することができる。例えば、悪心の症状に遭遇した場合、アポモルフィンの投与後に別の剤形の制吐薬を患者が利用できるようにすることができる。
【００４８】
制吐薬は、好ましくは、単一の投薬単位によりアポモルフィンとともに患者に送達される。この目的のためという前提で、舌下錠は、アポモルフィン、制吐薬、浸透圧剤および膨潤性親水性担体を含む。好ましい膨潤性親水性担体は、微結晶性セルロースである。他の適する膨潤性親水性担体は、エチルセルロース、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムおよびシリカである。
【００４９】
適する浸透圧剤には、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースなどの単糖類および二糖類の糖が挙げられる。グリセリンまたは尿素を使用することもできる。塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび水溶性高分子電解質などの有機および無機塩も浸透圧剤として適する。好ましい浸透圧剤は、マンニトールである。本発明の舌下錠の好ましい実施形態は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含有する。
【００５０】
本発明の一つの側面は、制吐薬およびアポモルフィンの時差放出を生じる投薬単位に調合されたアポモルフィン／制吐薬配合薬剤を提供する。具体的には、投薬単位は、相対的に早く放出される成分として制吐薬、およびその制吐薬の放出が開始された後に放出される成分としてアポモルフィンを含む。放出速度に関して定義すると、一つの好ましいアポモルフィン／制吐薬投薬単位は、アポモルフィンの５０パーセント放出を達成する少なくとも５分前に制吐薬の５０％放出を達成する。
【００５１】
この時差放出のために、本発明は、アポモルフィンを含有する内核層と制吐薬を含有する外層を具備する層状錠剤をさらに提供する。表Ｖ（上記）ならびに後述の実施例は、層状錠剤用組成物の実例を含む。
【００５２】
アポモルフィン／制吐薬配合薬剤に好ましい舌下用剤形の実例は、実施例１〜７に記載する。
【００５３】
二つの特定の目的に焦点をあてた以下の研究により、本発明をさらに説明する。第一は、「心因性」インポテンスを申し出た患者（すなわち、勃起を達成することがやはりできなかった患者）が、舌下アポモルフィン（ＡＰＯ）投薬後に、プラシーボ反応を基準にして改善された勃起機能および／または増強された性的欲求を示すかどうかを判定することであった。第二の目的は、舌下ＡＰＯの様々な形のどういった投薬がこのグループの患者において膣挿入のために充分な勃起を誘発するために有効であるかを判定することであった。
【００５４】
参加患者は、インポテンスの罹患を最初に申し出た者の中から選択した。これらの患者は、泌尿器科医による泌尿器評価ならびに精神科医による評価を受けた。勃起機能不全についての診断検査法は広範囲わたり、以下を含むものであった：生化学的プロフィール、夜間陰茎勃起現象（ＮＰＴ）のモニタリング、ドップラー血流検査、バイオテシオメトリー（ｂｉｏｔｈｅｓｉｏｍｅｔｒｙ）、三重療法の体内注射での身体校正試験および動的カルベノソメトリー（ｄｙｎａｍｉｃ  ｃａｖｅｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ）。これらの試験を利用して、インポテンスのあらゆる動脈、静脈または末梢神経性因果関係を判定した。これらの三領域のいずれかに異常を有する一切の患者をこの試用への登録から除外した。４つの予備試験すべてについての参加／参加排除基準を下記表ＶＩに記載する。すべての基準に見合う患者は、主として心因性起源のインポテンスに罹患している診断された。ドーパミン作動薬の使用に対する医療禁忌がわからない場合には、ＡＰＯ試用への登録を提案した。
【００５５】
治験実施計画に関しては治験臨床医が教示し、インフォームド・コンセントを得た。患者には、違反罰または偏見なしに、いつでもこの試用から自由に抜けられることを助言した。彼らは、３日間以上の間隔を空けずに３種類の異なる用量（プラシーボおよび２種類の活性薬物用量）で少なくとも３日の異なる日に試験を受けた。下記治験計画を４つの予備試験のすべてにおいて用いた。
【００５６】
患者を楽な椅子に着席させ、ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）外来用勃起モニター（ミネソタ州、ミネアポリスのＤａｃｏｍｅｄ  Ｃｏｒｐ．）を患者に設置し、そのコンピュータを実時間モニターモードにセットした。血圧および心拍数をＡＰＯまたはプラシーボの投薬前および試験セッションの終了時に記録した。主観的評価尺度（Ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）は、投薬前ならびに投薬後（試験セッションの終了時）に患者が記入した。これらの尺度は、患者の幸福感、鎮静レベル、精神安定、不安、性的興奮および欠伸行動の変化を反映していた。単純盲検法で、アポモルフィンまたはプラシーボを患者に舌下投与した。活性薬物の用量は、投与されるアポモルフィンの調合（液体または錠剤）に基づき変化した。悪心の可能性のため、および投薬前に知らせるこの作用に耐えるため、患者には、試験ごとに用量を次第に増加させて与えた。しかし、患者は、自分が受けている用量を知らなかった（単純盲検）。患者には、その薬物を飲み込まず、それを舌下に保持し、そこでそれを吸収させるように指示した。
【００５７】
彼らが自発的に申し出た症状を治験臨床医が記録した。患者が、悪心を訴えるか気分の悪さを感じた場合は、いずれにせよ、彼がその試用を中止したいかどうかを彼に尋ねた。試用を中止した場合、その患者には、その時点で、Ｇｒａｖｏｌ  ５０ｍｇを経口投与した。その患者は、これらの副作用がひくまでその治験臨床医がモニターした。彼には、同じ用量で再び試験するために翌週また来るように頼み、彼の次のセッションの前日およびその日の朝、１日３回、経口でのドンペリドン１０ｍｇでの治療を始めるように指示した。
【００５８】
ＡＰＯまたはプラシーボの投薬後１５分以内に悪心またはなんらかの他の有意な副作用を経験しなかった患者は、性的刺激をもたらすために、標準化された性愛的ビデオのセグメントを見た。次のシーケンスのビデオを見た：１０分間性愛的ビデオ、期間にして５分から１０分の間続く中和的ビデオ、そして最後にもう１０分間性愛的ビデオ。各用量レベルについてこの試験セッションの期間が４５分から６０分の間続いた。その患者に最も有効な用量のアポモルフィンを投与した後、彼にＡＰＯをその用量で家庭で試用するように申し出た。
【００５９】
予備試験１〜４の結果
各用量のアポモルフィンまたはプラシーボでの勃起反応の頻度および大きさを詳細に記録した。ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）モニターから得たデータをダウンロードし、各セッションをスキャンした。その後、勃起反応を硬度（％）および膨大（ｃｍ）（両方とも、陰茎の頂部および基部でのもの）についてのスコアを付け、性愛的ビデオのセグメントおよび中和的ビデオのセグメント両方を見ている間のこれらのパラメータに対応する全スコアを得た（下記表ＶＩＩ参照）。１６未満のスコアは、勃起機能不全を示し、その用量でのアポモルフィンに対する反応が劣ることを示していた。
【００６０】
主観的評価尺度（表Ｘ参照）を投薬前と投薬後で比較し、幸福感、性的興奮レベル、不安レベル、鎮静／精神安定レベルおよび欠伸行動レベルの変化について検査した。投薬前と投薬後の血圧および心拍数も比較した。
【００６１】
治験臨床医に報告もされ、治験臨床医によって観察もされたアポモルフィンの効果を二つのカテゴリーにグループ分けした：有害反応（すなわち、潮紅、発汗、悪心、嘔吐、血圧または心拍数の変化）または主要効果（すなわち、欠伸および勃起）。
【００６２】
各予備試験を上述のカテゴリーのもとで再考した。
【００６３】
予備研究＃１
評価した最初の調合は、舌下経路で投与される液体アポモルフィンであった。ＡＰＯは、病院薬剤師が調製し、メタ重亜硫酸ナトリウムとエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の溶液に溶解した。最終濃度は、１００ｍｇ／ｍＬであった。患者は、３回の異なる機会に３種類の異なる用量（プラシーボ；１０ｍｇ；２０ｍｇ）で試験を受けた。
【００６４】
１２人の患者がこの試用に参加した。すべての患者は、期間にして１年より長い勃起機能不全を報告していた。このグループの年齢範囲は、３８歳から６０歳であった。プラシーボ後に一人の患者がやめ、用量２０ｍｇでの有害反応後にもう一人がやめた。全１０人の評価可能なグループが残った。１０人の患者すべてが、勃起機能不全用の塩酸ヨヒンビンを以前に受けたことがあり、８人が、塩酸ヨヒンビンの試用に失敗していた。８人のこのグループのうち、６人が、アポモルフィンで成功した。
【００６５】
７人（７０％）は、成功し（中和的ビデオのセグメントおよび性愛的ビデオのセグメント両方でスコア１６以上；表ＶＩＩ）、３人（３０％）は、アポモルフィンで失敗と分類された。７人の成功患者のうちの６人が、試験中に最良の反応を彼らに与えた用量で家庭でのアポモルフィン試用を続行した。３人は、アポモルフィン使用の前日および朝にドンペリドンでの治療が必要であった。家庭での使用の範囲は、２ヶ月から７ヶ月にわたった。
【００６６】
アポモルフィンの投薬前および投薬後の主観的評価尺度の分析は、次のことを示した。そのセッションの終了時、患者は、弛緩していたが、鎮静してはいなかった。性的興奮または不安の形跡はなかった。欠伸行動の変化は、これらの尺度を基に明らかであり、欠伸の発生率は、投薬後１５分から５０分の間、各用量の増加に伴って増加した。各患者は、セッションあたり２回から５回の間の欠伸を経験した。これらの変化は、プラシーボでは明らかでなかった。
【００６７】
欠伸主要効果は、１０ｍｇと２０ｍｇの両方の用量で、患者によって報告もされ、観察もされた。プラシーボでは欠伸の報告はなかった。有害反応は、両方の用量レベルで報告された。悪心および発汗を経験しなかった２人の患者の患者プロフィールおける類似点を調査したが、見出せなかった。投薬から概して１０分から１５分後、他の８人の患者は、様々なレベルの悪心（および一例として嘔吐）、発汗、眩暈、複視またはかすみ目、血圧と心拍数両方の低下、および顔色の青ざめまたは蒼白化の発症が突然発現した。副作用は、一過性で短時間のものから、３０分から４０分ほど長く続くものまで様々であった。１人の患者は、投薬から約３０分後から始まって、約１０分続く鼻づまりを報告した。プラシーボ投薬後に報告された有害反応はなかった。
【００６８】
前述の予備試験により、次の結論が導かれる：
１．アポモルフィンは、「心因性」インポテンスの男性においてリビドーの増大を伴わない勃起発現の誘発に有効である。
【００６９】
２．用量１０ｍｇと２０ｍｇの両方が、勃起反応を誘発する。
【００７０】
３．しかし、両方の用量が、患者および彼らのパートナーにとって許容しがたい有害反応（悪心、嘔吐、発汗など）を誘発する。これらの反応は、ドンペリドンの使用で抑制することができる。
【００７１】
予備試験＃２
評価した最初の舌下錠調合薬は、２．５および２ｍｇであった。患者は、３回の異なる機会に３種類の異なる用量（プラシーボ；２．５ｍｇ、５ｍｇ）で試験を受けた。
【００７２】
合計８人の患者がこの試用に参加した。すべての患者が、２年より長くの勃起機能不全を報告した。年齢範囲は、３８歳から６２歳であった。すべてが、ヨヒンビンＨＣｌの試用に失敗したことがあった。１人の患者は、用量５ｍｇで有害反応を経験した後、この試用をやめた。合計７人の評価可能な患者が残った。
【００７３】
２人（２９％）は、成功し（スコア１６以上；表ＶＩＩ）、５人（７１％）は、検査中に失敗した。２人の成功患者は、最も有効であり、且つ、有害反応を誘発しなかった用量２．５ｍｇで家庭でのアポモルフィン試用を続けた。両患者は、２ヶ月以上、家庭でアポモルフィンを使用し、満足な結果を得た。
【００７４】
アポモルフィンの投薬前および投薬後の主観的評価尺度の分析は、液体アポモルフィン製剤を使用した場合と同じ傾向を示した。患者は、弛緩していたが、鎮静してはいなかった。悪心または不安の形跡は、示されなかった。
【００７５】
欠伸主要効果は、用量２．５ｍｇと５ｍｇの両方で患者によって報告もされ、且つ、観察もされた。欠伸発生率は、投薬後１５分から４０分の間、増加した。用量２．５ｍｇで、試験に失敗した全患者は、セッションあたり１または２回しか欠伸をしなかった。用量５ｍｇは、有害反応（悪心、発汗、眩暈、かすみ目、顔面潮紅、心拍数と血圧両方の降下）を誘発するばかりでなく、欠伸反応をセッションあたり３〜５回に増加させもする。２人の成功患者は、２．５ｍｇと５ｍｇ両方の用量で３〜５回の欠伸を経験した。これらの変化は、ブラシーボでは明らかでなかった。
【００７６】
予備試験＃２の終了時、次の結論を得た：
１．その用量の有効性と欠伸反応の間には、相関関係があるように見える（反応が劣る者ほど、経験する欠伸が少ない）。
【００７７】
２．一部の患者において、２．５ｍｇと５ｍｇ両方の用量が、勃起反応を誘発した。見掛けの２８％成功率は、検査室のみの使用で（失敗者には家に持って帰る薬を与えなかった）、入手可能な中間用量がなかったためであった。
【００７８】
３．場合によっては、用量５ｍｇによって、患者および彼らのパートナーにとって許容しがたい有害反応（すなわち、悪心、発汗など）が誘発されることがある。これらの反応は、ドンペリドンまたはニコチンの投与で抑制することができる。
【００７９】
４．舌下錠は、投与が簡単で、５分以内に溶解した。
【００８０】
予備試験＃３
液体鼻腔内スプレー剤（ひと吹きにつき１．２５ｍｇ）としてのアポモルフィンを評価した。第一の患者は、２年にわたって勃起機能不全を経験していた不安な５３歳の男性であった。この患者は、以前にヨヒンビンの試用に失敗したことがあった。
【００８１】
彼は、３回の異なる機会に３種類の異なる用量（プラシーボ、２．５ｍｇ；３．７５ｍｇ）で試験を受け、性愛的ビデオのセグメントおよび中和的ビデオのセグメント両方に関してはスコア１６未満で失敗と類別された。彼は、２．５ｍｇと３．７５ｍｇの両方で欠伸を経験し、彼がうっかり用量を増やしてしまうまで２ヶ月にわたってこの試用に成功した。有害反応（悪心嘔吐、眩暈、複視およびかすみ目、発汗、ならびに顔色蒼白化）が投薬後５分以内に発生した。この患者は、この出来事の後、薬物療法の再試行を辞退した。彼は、この調合薬が好きでないと述べた。
【００８２】
患者Ｎｏ．２は、３年にわたって勃起の問題を抱えていた２１歳の男性であった。彼は以前にヨヒンビンＨＣｌコースに失敗したことがあった。２．５ｍｇのアポモルフィン投薬の１０分後、彼は、計５回の欠伸を経験し、その後すぐ、主要な血行動態性有害反応を経験した。これらには、顔色の青ざめまたは蒼白化、発汗、悪心嘔吐、かすみ目、血圧７０／５０の低血圧が挙げられた。有害作用の２０分後、生命徴候が安定した。患者は気分がよくなり、顔色は良かった。この患者は、その後、後続の試験を中止した。
【００８３】
鼻腔内投与は、勃起の惹起に有効であるが、過量および副作用増大が起こりうるため、このアポモルフィン鼻腔内用調合薬のさらなる試験は中止した。前述の経験は、信頼できる、相対的により安全な剤形の必要性を示している。
【００８４】
予備試験＃４
用量３、４および５ｍｇのアポモルフィンの新たな舌下錠調合薬（表Ｉ、上記）を評価した。患者は、少なくとも３回の異なる機会に少なくとも３種類の異なる用量（プラシーボ；３ｍｇ；および４ｍｇ）で試験を受けた。舌下用量５ｍｇも同じ患者で試験した。これらの試験の結果を下記表ＶＩＩＩおよびＩＸ  Ａ〜Ｃに要約する。
【００８５】
今まで、１２人の患者をこの調合薬に関して完全に評価した。すべての患者が、２年より長期にわたる勃起機能不全を報告した。患者の年齢範囲は、３９歳から６６歳であった。３人の患者は、過去にヨヒンビンＨＣｌで成功したことがあり、２人の患者は、以前にこの化合物を試用したことがなかった。この１２人のグループのうちの７人の患者は、以前にヨヒンビンＨＣｌの試用に失敗したことがあった。この後者の７人のグループのうち、４人は、アポモルフィンで首尾よく治療された。
【００８６】
今までのところ、８人（６７％）が、アポモルフィンで成功している。４人（３３％）は、アポモルフィンで失敗した。用量３ｍｇと４ｍｇの両方によって、勃起反応が誘発された。数人の患者は、相対的に少ない用量に比べて勃起反応の点ではさほど有効には見えない５ｍｇの舌下用量に試用に移行した。成功患者の８人すべてが、１ヶ月から４ヶ月の期間、家庭での使用で続けた。すべての患者が、良好な勃起活性を報告し、副作用の報告はなかった。
【００８７】
アポモルフィンの投薬前と投薬後の両方での主観的評価尺度の分析は、患者は弛緩していたが、鎮静してはおらず、投薬後に性的興奮感または不安感がなかったことを再び示した。試験したこの新たな調合薬（３ｍｇ；４ｍｇ；および５ｍｇ）は、有害反応が全くなかった。患者は、試験後、気分がよく、前のアポモルフィン液体および鼻腔内製剤（予備試験Ｎｏ．１およびＮｏ．３）の投与で伝統的に見られたどの有害作用も報告せず、示さなかった。欠伸主要効果は、すべての用量でなお報告され、且つ、観察されたが、欠伸の数および頻度は少なかった（１または２回）。
【００８８】
前述の予備試験は、３ｍｇ、４ｍｇおよび５ｍｇのアポモルフィン用量が、陰茎勃起の誘発に有効であることを示し、深刻な有害反応がこれらの製剤にはないことも示している。これらの製剤の家庭での使用は、患者および彼らのパートナーに十分許容された。彼らは、性行為の約１５分前の投薬の便利さに満足した。すべての患者は、このほうが日常的に投薬で対処するより受入れられると述べている。
【００８９】
【表６】
2005511542.tif 000009
【００９０】
【表７】
2005511542.tif 000010
【００９１】
【表８】
2005511542.tif 000011
予備試験＃４のデータを二つの方法で分析した。先ず、性愛的および中和的な二種類の刺激バックグラウンドのもと、プラシーボ、用量３ｍｇおよび４ｍｇ全体にわたって平均勃起機能を比較した。次に、勃起機能不全を反映すると考えられる１６未満の値で、勃起機能のスコアを二分した。
【００９２】
Ａ．平均勃起機能
表ＩＸ  Ａは、性愛的および中和的なバックグラウンド両方のもとでの３種類すべての治療についての平均および標準誤差を示している。平均は、治療および刺激の二種類の主な効果ならびに刺激相互作用による治療を含む制限最大尤度一般化線形モデルを用いて比較した。赤池基準を使用して、その基礎統計モデルに適切な分散−共分散構造を構築した。表ＩＸ  Ｂは、治療および刺激の主要効果についての、刺激相互作用による治療についての、ならびに性愛的および中和的条件の範囲内での直交的対比についての統計学上の結果を提示している。治療主要効果（すなわち、刺激バックグラウンドとは無関係の治療条件全体にわったっての一般的な相違）は、統計学的に有意であること；刺激主要効果（すなわち、治療とは無関係の刺激バックグラウンド全体にわたっての一般低な相違）は、統計学的に有意であること；および刺激相互作用による治療は、統計学的に有意でないことがわかる。これらの所見は、動的治療が、プラシーボより有効であること、およびこの所見は、性愛刺激使用時にはより強くなるとはいえ、刺激バックグラウンドにかかわらず真実であることを意味する（図１参照）。直交的（統計学的に無関係）対比は、動的治療は、性愛的条件下でも、中和的条件下でも、統計学的に有意なレベルで優れていることを裏付けるものだが、用量３ｍｇと４ｍｇの相違が、この試験に用いた患者数（１２）について期待される相違を偶然に超えることはないことも示している。
【００９３】
Ｂ．成功した勃起機能のパーセント
図２および表ＩＸ  Ｃは、勃起機能のスコアを成功（少なくともスコア１６）または失敗（スコア１６未満）が反映されるように分類すると、刺激バックグラウンドとは無関係にプラシーボ治療に対する動的治療の統計学的に有意な優位性が保たれることを示している。
【００９４】
【表９】
2005511542.tif 000012
【００９５】
【表１０】
2005511542.tif 000013
【００９６】
【表１１】
2005511542.tif 000014
【００９７】
【表１２】
2005511542.tif 000015
【００９８】
用量評価試験
６０人の非血管性インポテンス患者のグループを用いて、アポモルフィンの舌下投与に対する臨床反応を評価した。各患者は、少なくとも３ヶ月にわたる勃起機能不全歴、正常なバイオテジオメトリー反応、および正常なカルベンソメトリーの結果を有した。
【００９９】
患者を７つのグループに分けた。各グループは、性交の２０分前、塩酸アポモルフィン錠の形で、２０日間、所定量のアポモルフィンを服用した。７種類の異なる投薬量（３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍｇ）を評価した。錠剤成分は、上記表Ｉに示した。反応の評価は、患者の経験報告に基づいて行った。反応は、患者が、挿入達成に充分な硬さの勃起を経験した時、陽性と考えた。もしあれば、悪心および／または嘔吐などの副作用も書き留めた。
【０１００】
この試験の結果を下記表ＸＩにまとめる。
【０１０１】
【表１３】
2005511542.tif 000016
前述の錠剤から、投薬量４ｍｇで患者の４０パーセントが陽性反応を有し、投薬量５ｍｇで患者の５０パーセントが陽性反応を有し、投薬量６ｍｇ、７ｍｇおよび８ｍｇで患者の７０パーセントが陽性反応を有し、投薬量１０ｍｇで患者の８０パーセントが陽性反応をしたことがわかる。しかし、投薬量を増加すると同様に副作用の発生率が増加した。
【０１０２】
前述のアポモルフィン剤形は、男性勃起機能不全に罹患しているヒト男性患者の診断にもよく適している。診断のために、少なくとも約３ミリグラムのアポモルフィンを患者に舌下投与して、その患者を視覚的性愛刺激（例えば、性愛的ビデオテープ）にさらし、その間、その患者のそれに対する反応をモニターする。診断のために望ましいと考えられる場合、約１０ミリグラムまでのアポモルフィンをその患者に投与することができる。
【０１０３】
詳細には、その患者の最大陰茎周長増加（好ましくは、頂部ならびに基部のもの）を測定するとともに、その患者の最大陰茎硬度（好ましくは、頂部ならびに基部のもの）を測定する。測定した周長増加および硬度の値を、その後、所定の基礎値に対して比較する。同等の膨大および硬度測定法を利用することもできる。
【０１０４】
予備試験＃５
臨床試験、「舌下および静脈内経路び投薬後のアポモルフィンの吸収および薬物動態評価」では、用量１ｍｇで静脈内にゆっくりと投与したアポモルフィンと、交差試験設計で１２日にわたり４日間あけて３回投与した用量４ｍｇ（表Ｉ）および８ｍｇのアポモルフィン舌下錠とを比較した。各経路および投与した各用量についてのアポモルフィンに対する耐性を判定した。
【０１０５】
この試験は、非盲検、一施設、三元交差設計として行った。試験集団は、年齢１８〜３５歳の間の７人の健康な白人男性ボランティアであった。１５日の予備試験評価期間に、１２日の動的治療相が続いた。三種類の用量（１つは静脈内用量；２つは舌下用量）を４日間あけてランダムな順序で各被験者に投与した。合計３６の血清サンプルを下記の時点で各被験者から採取した：用量投与後０、２、３、４、１０、２０、３０および４５分、ならびに２、３、４および６時間。
【０１０６】
安全性は、試験開始前１５日以内および最終用量投与後１週間以内に評価した。全身理学的検査を行った。生命徴候、身長／体重測定、ＥＣＧ、起立性動脈圧、心拍数、血清の化学的プロフィール、血液学的プロフィールおよび尿検査において基線からの変化を記録した。有害な経験を各訪問時に記録し、表にした。
【０１０７】
データ分析
１．薬物動態分析
薬物動態分析は、下記の区画法および非区画法により行った。コンピュータプログラムＰＰＨＡＲＭ（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＳｉｍｅｄ  Ｃｏ．）を用いて、非線形、反復、最小自乗回帰分析を行った。
【０１０８】
Ａ．区画分析
静脈内投与後の各被験者のアポモルフィン血漿中濃度を、下記方程式によって表されるような一次入力関数で二区画開モデルにあてはめた。
【０１０９】
血漿中アポモルフィン濃度を、下記方程式（１）：
【０１１０】
【数１】
2005511542.tif 000017
により、静脈内投与データ用に表した。
【０１１１】
血漿中アポモルフィン濃度を、下記方程式（２）および（３）：
【０１１２】
【数２】
2005511542.tif 000018
により、舌下錠投与用に表した。
【０１１３】
上記方程式中、Ｃｔは、時間ｔでのアポモルフィン血漿中濃度であり；Ｆは、静脈内投与用のものであると想定される相対バイオアベイラビリティであり；Ｋａは、舌下吸収についての一次速度定数であり；Ｋｅは、消失についての一時速度定数であり；Ｖｄは、分布の容積であり；Ｄは、アポモルフィン用量であり；ｔは時間であり；ｔｌａｇは、舌下吸収開始前の遅れ時間であり；Ａ、ＢおよびＣは、分布期、消失期および吸収期の切片であり；αは、分布速度定数であり；βは、消失速度定数であり；ならびにＫａは、吸収速度定数である。
【０１１４】
静脈内および舌下薬物動態パラメータの初期推定値は、コンピュータプログラムＰＰＨＡＲＭ（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＳｉｍｅｄ  Ｃｏ．）を用いて得た。これらの初期推定値を用いて、非線形反復最小自乗回帰分析により方程式（１）、（２）および（３）にデータをあてはめた。結果を図４に図示する。舌下投与についてのＦ（相対バイオアベイラビリティ）の推定値は、下に略述する非区画分析から得た。
【０１１５】
あてはめた曲線の目視検査、残りのプロットの分析、赤池情報量基準、および実測値と計算値の間の相関関数を用いて、血漿中濃度対時間データのセット各々に適する薬物動態モデルを選択した。荷重係数を用いてそのデータをあてはめた。
【０１１６】
回帰分析によって、薬物動態パラメータ［方程式（２）から、Ｖｄ、Ｋｅ、Ｋａおよびｔｌａｇ、ならびに方程式（３）からＡ、Ｂ、Ｃ、α、β、ｋａおよびｔｌａｇ］の最終推定値を生じた。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、およびＶｄ（分布の容積）は、標準区画薬物動態方程式（Ｇｉｂａｌｉｄｉ，Ｍ．＆  Ｐｅｒｒｉｅｒ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，第二版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８２）を用いて計算した。
【０１１７】
血漿中濃度対時間曲線の目視検査によって得られたＣｍａｘおよびＴｍａｘについての値を、比較のために報告した。データに対する方程式（３）の適合度を利用して、各患者についての薬物動態パラメータに依存するまたは依存しないモデル（表ＸＩＩ〜ＸＶに提示）を計算した。
【０１１８】
Ｂ．非区分分析：
曲線下面積ＡＵＣ０−ｉｎｆは、そのＡＵＣ０−ｌａｓｔをＡＵＣｔ−ｌａｓｔに加算することによって決定した。この場合、ＡＵＣｔ−ｌａｓｔ＝Ｃｔ／Ｒｅ；Ｃｔは、時間ｔにおける血漿中濃度であり、Ｒｅは、Ｋｅ（消失についての一時速度定数）である。
【０１１９】
被験者についての血漿中濃度対時間データが、方程式（１）、（２）または（３）に適切にあてはまらない場合、Ｋｅは、後吸収期の間の対数血漿中濃度対時間の線形回帰分析によって決定した。非区分パラメータＣｍａｘおよびＴｍａｘの推定値は、血漿中濃度時間曲線の目視検査から得た。
【０１２０】
舌下用量についての相対バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、下記方程式：
【０１２１】
【数３】
2005511542.tif 000019
によって計算した。
【０１２２】
２．統計学的分析
三元交差試験設計に関する分散分析（ＡＮＯＶＡ）を利用して、用量１ｍｇでの静脈内投与について上に記載したとおり決定した薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｌａｇ）と、用量４ｍｇおよび８ｍｇでのアポモルフィンの舌下投与について決定したものとを比較した。ＡＮＯＶＡを、データに関する周期または残部繰越効果の存在について検査した。統計学的優位性を、αレベル＝０．０５に設定した。ＡＮＯＶＡが、舌下薬物動態パラメータと静脈内薬物動態パラメータの間の２０％の差を検出する能力と実測差の両方を判定した。ＡＮＯＶＡに加えて、舌下パラメータとＳＣパラメータの間のパーセント差の９５％信頼区間を、ＡＮＯＶＡモデルの誤差分散および自由度から計算した。
【０１２３】
データを平均±標準偏差として下記表ＸＩＩ〜ＸＶに要約した。
【０１２４】
【表１４】
2005511542.tif 000020
【０１２５】
【表１５】
2005511542.tif 000021
【０１２６】
【表１６】
2005511542.tif 000022
【０１２７】
【表１７】
2005511542.tif 000023
【０１２８】
【表１８】
2005511542.tif 000024
上記表ＸＩＩ〜ＸＶに要約した結果および図４に図示した結果は、アポモルフィンの血漿中濃度が、この薬物を静脈内投与すると、急激に低下することを示している。対照的に、アポモルフィンの血漿中濃度は、舌下投与すると、より低いレベルにゆっくりと上昇する。
【０１２９】
文献（表ＸＶＩ）において入手できるアポモルフィンの投与に関する情報と比較してこれらの所見の重要性を将来の見通しにする。本発明によるアポモルフィンの舌下投与は、以前の報告に挙げられているその投与および投与計画より低い血漿中濃度を生じた。
【０１３０】
予備試験＃６
心因性男性勃起機能不全の治療のためのＡＰＯの舌下錠投与における漸増用量に対する患者の耐性についての臨床試験を行った。この予備試験では、ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）でのモニターおよび治療結果に関する自己報告の満足度によって測られるような男性勃起機能不全に関するプラシーボならびに塩酸アポモルフィン（ＡＰＯ）４ｍｇ、６ｍｇおよび８ｍｇの舌下錠投与の効果を比較した。
【０１３１】
この試験には心因性男性勃起機能不全（ＭＥＤ）に罹患している５０人の男性が参加した。この研究は、三相で行われた。第一相は、被験者の陰茎勃起反応（ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）外来用膨大モニターで測定）を評価した。患者は、舌下投与用のプラシーボ錠を服用し、その後、１０分の中和的シーケンスを間に挟んだ１０分の性愛的シーケンス２回から成る３０分のビデオを見た。被験者は、自分たちの感情および満足状態についての主観的評価尺度問診表（ＶＡＳ、表ＶＩＩ）に記入した。
【０１３２】
第二相において、被験者は、各々１週間離した４回の訪問のために診療所に戻ってきた。患者は、各訪問時にプラシーボか、ＡＰＯ４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇかの舌下投与を一回受けた。ＡＰＯの用量は、４回のうちの１回の訪問で使用するためにランダムに割り当てられたプラシーボを含めて昇順で投与された。薬物投与前および後に行った手順は、第一相と同じであった。４回の訪問の完了時、治験者が、各被験者について、この検査の第三相の家庭での使用に最も有効で良好な耐性のＡＰＯ用量を決定した。
【０１３３】
第三相（家庭での使用相）は、５週続いた。この相の間、被験者は、一つのＡＰＯ錠を摂取した後、各週少なくとも１回は性交を試みた。各々の試みの後、被験者および彼のパートナーは、性的機能問診表（表ＸＶＩＩＩ）に記入した。被験者は、５週間の家庭での使用相の終わりに最終評価をした。
【０１３４】
心因性ＭＥＤに罹患している５０人の男性がこの第三相試用に登録した。この試験の第一の目的は、ＭＥＤの治療におけるＡＰＯの安全性および耐性を判定することであった。ヒトにおけるＡＰＯの投与に直接関連したいくつかの有害事象が予想された：欠伸、悪心、嘔吐および心臓血管反応。実際には、悪心がこの試用において報告された主な有害事象であり、総発生率は、投与されたすべての用量について被験者の１３％未満であり、二つのケースだけは、重度とみなされた。嘔吐の発生率は、投与されたすべての用量について３％未満であった。
【０１３５】
この試験では、一部の被験者において低血圧が、徐脈、眩暈、失神および蒼白とともに有害事象として報告された。低血圧および蒼白の一つのケースだけが、この試験では重度と判定された。発汗増加および疲労も報告された。発汗増加のケースのうちの一つは、重度とみなされた。他の重度有害事象（口腔水腫、嚥下困難、上気道感染症）は、治療とは無関係と判定された。
【０１３６】
血清化学値および生命徴候の変化は、有害事象の報告に近似していた。原因不明の肝機能異常を有すると判定された一人の被験者を除き、臨床的に有意な変化はなかった。薬物に起因する血液または尿検査値の臨床的に有意な変化はなかった。
【０１３７】
ＡＰＯの有効度は、被験者にＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）モニターを取り付ける最初の二つの試験相の間に評価した。第一相では、被験者を最初にプラシーボで治療した。第二相では、患者に４、６および８ｍｇＡＰＯ錠を服用させ、この治療にプラシーボ錠をランダムに散在させた。
【０１３８】
プラシーボと比較してＡＰＯの治療は非常に有意な効果があった。これらの観察は、ＡＰＯが、性愛的環境においても、中和的環境においても陰茎機能に対して作用することを示している（表ＸＶＩＩＩ−ＸＸ）。全合計スコアは、ＡＰＯの三種類の用量のうちの一つ以上で有意な治療効果を示した。４、６および８ｍｇの治療効果についての総合的なＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）のスコアの結果は、第一プラシーボと比較して、有意乃至は非常に有意であった。加えて、治療効果の大部分が、第二プラシーボと比較して、有意乃至は非常に有意であった。
【０１３９】
性愛的ビデオのシーケンスにおける効果は、中和的ビデオのシーケンスにおける効果より長かった（表ＸＶＩＩＩ−ＸＸ）。性愛的ビデオのシーケンス１における効果は、性愛的ビデオ２における効果より長かった（表ＸＶＩＩＩ）。さらに有意な治療効果が、中和的ビデオのシーケンスに対する反応で見られたが、これは、一つの施設では性愛的ビデオのシーケンスを見せなかったので、このデータの部分集合における被験者数が、多いことを反映している。ＡＰＯの全用量が、勃起を生じさせることに有効だった（性愛刺激の存在下、ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）での読取り＞１５；表ＸＶＩＩＩ）。
【０１４０】
第三相中、被験者は、基線で、彼らの満足、勃起、試みの数、および成功した性交をＶＡＳ尺度に基づき記録した。評価可能な被験者は、先ず成功率を記録し、次に勃起の結果および持ち帰り治療後の性交での満足度についてＶＡＳに記入した。成功率は、ｍｇならびにμｇ／（体重１ｋｇ）の用量（男性）について計算した。データの幾つかの評価には、治療に対する男性および女性の反応を含めた。ＡＰＯ治療での総平均成功率は、６９％であり、これは、基線平均成功率２８％よりずっと高い（表ＸＸＩ、ＸＸＩＩ）。
【０１４１】
成功率は、４ｍｇから６ｍｇの錠剤濃度で数値の増加を示したが、８ｍｇでは低下を示した（表ＸＸＩ）。最高成功率は、男性、女性とも、６ｍｇの錠剤濃度での７３％であった（表ＸＸＩ）。投薬量を体重の関数として考察すると、５０μｇ／ｋｇから７４μｇ／ｋｇの投薬量範囲によって、女性における最高成功率（８２％）および男性における最高成功率（８０％）が得られた（表ＸＸＩＩ）。３５μｇ／ｋｇから５０μｇ／ｋｇの投薬範囲によって最高の成功率が得られた。
【０１４２】
最適な反応は、４または６ｍｇＡＰＯ舌下錠で観察され、前記錠剤により、男性勃起機能不全（ＭＥＤ）に罹患している男性の大多数（７２％）において、重度有害作用をほとんど伴わずに勃起が生じた。
【０１４３】
【表１９】
2005511542.tif 000025
【０１４４】
【表２０】
2005511542.tif 000026
【０１４５】
【表２１】
2005511542.tif 000027
2005511542.tif 000028
【０１４６】
【表２２】
2005511542.tif 000029
2005511542.tif 000030
【０１４７】
【表２３】
2005511542.tif 000031
【０１４８】
【表２４】
2005511542.tif 000032
【０１４９】
本発明の実施を以下の実施例に示す。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく、本発明を説明する意味を持つ。アポモルフィンまたは制吐薬の有効性に悪影響を及ぼさない治療用組成物の変形は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内である。
【実施例１】
【０１５０】
湿式造粒法によるアポモルフィン／ニコチン配合薬剤−組成Ａ
組成Ａの錠剤は、下記表ＸＸＩＩＩに記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンＨＣｌ、クエン酸、半分のアセスルファーム−Ｋ、半分のペパーミントフレーバーおよび半分のチョコレートフレーバーを含有する溶液を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した、ＵＳＰ。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ３０２）に吸収させた。得られた湿潤塊（「パートＡ」と名づけることにする）を室温（２０℃）で約３０分間、磁製皿の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、固体塊を得た。次に、その塊を、＃５０メッシュ（ＡＳＴＭ）（あき約０．２９７ｍｍの篩）のステンレス鋼スクリーンに通して篩い分けすることにより顆粒にした。その湿潤顆粒を約６０℃から７０℃で約１時間から１．５時間乾燥させた。得られた乾燥顆粒を、その後、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１５１】
【表２５】
2005511542.tif 000033
別途、ニコチンを添加し、ステアリン酸マグネシウムを除く残りの成分すべてとブレンドした。具体的には、ニコチンを残り半分のアセスルファーム−Ｋ、残り半分のペパーミントフレーバー、残り半分のチョコレートフレーバー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル  Ｅ４Ｍ、プレミアム）およびマンニトールに添加した。得られたブレンドに「パートＢ」と名づけることにする。その後、パートＡとＢを併せ、Ｖ型ブレンダーで約５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに添加し、約２分間ブレンドを継続した。
【０１５２】
最終混合物をブレンダーから取り出し、錠剤製造用の直径５／１６”両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅのシングル打錠プレスに供給した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。一般に、錠剤が硬いほど、そこからの有効成分の放出は遅い。
【０１５３】
アポモルフィン舌下錠の製造法に関するさらなる考察には、Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙらの米国特許第５，６２４，６７７号を参照のこと。この特許は、矛盾のない程度に、参照として本明細書に取り入れる。
【０１５４】
組成Ａの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解は、４０ｒｐｍで攪拌するＵＳＰタイプＩＩ装置（ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ）を使用して測定した。溶解媒体は、約３７℃で３．０±０．５のｐＨの１０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液５００ｍＬであった。その媒体に放出されるアポモルフィンおよびニコチンの量は、二つの異なる波長（２５９ｎｍおよび２７２ｎｍ）での吸光度を測定し、次の二つの方程式：
【０１５５】
【数４】
2005511542.tif 000034
を解くことによって、検出した。
【０１５６】
上記方程式中、ＡＴ２５９は、２５９ナノメートル（ｎｍ）での全吸光度であり；ＡＴ２７２は、２７２ｎｍでの全吸光度であり；ε２５９ａｐｏは、２５９ｎｍでのアポモルフィンのモル吸光係数であり；ε２５９ｎｉｃは、２５９ｎｍでのニコチンのモル吸光係数であり；ε２７２ａｐｏは、２７２ｎｍでのアポモルフィンのモル吸光係数であり；ε２７２ｎｉｃは、２７２ｎｍでのニコチンのモル吸光係数であり；Ｃａｐｏは、アポモルフィンのモル濃度であり；Ｃｎｉｃは、ニコチンのモル濃度であり；ならびにｌは、セル路長である。
【０１５７】
方程式（５）および（６）を解くことにより、次のとおり、全吸収データ（ＡＴ２５９およびＡＴ２７２）からアポモルフィン濃度（Ｃａｐｏ）およびニコチン濃度（Ｃｎｉｃ）を計算することができる。
【０１５８】
【数５】
2005511542.tif 000035
アポモルフィンおよびニコチンについての溶解速度定数（Ｋｄｉｓｓ）は、零次放出速度を仮定して計算した。
【０１５９】
製造した錠剤と市販の可溶性アポモルフィンＨＣｌ錠を、溶解性の特性付けについて比較した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図５に提示する。具体的には、アポモルフィンとニコチンの両方について薬物を５０％放出するまでの時間（Ｔ５０）および薬物を９０％放出するまでの時間（Ｔ９０）を溶解定数とともに報告する。
【０１６０】
加えて、Ｃｏｍｐｕｔｅｓｔ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを使用して、錠剤の硬さを測定した。これらの結果も表ＸＸＶＩＩに報告する。
【０１６１】
組成Ａの錠剤は、制吐薬ニコチンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
【実施例２】
【０１６２】
湿式造粒法によるアポモルフィン／ニコチン配合薬剤−組成Ｂ
組成Ｂの錠剤は、表ＸＸＩＩＩ（上記）に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中２５％のエタノールを使用して、アポモルフィンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸、アセスルファーム−Ｋ、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーを、示されている量の微結晶性セルロースとブレンドした。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の半分の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ３０２）に吸収させた。得られた湿潤塊（パートＡ）を室温（２０℃）で約３０分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、一片を得た。その塊を、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約６０℃から７０℃で約１時間から１．５時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１６３】
別途、ニコチンを添加し、残り半分の微結晶性セルロースおよびマンニトールとブレンドした（パートＢ）。その後、パートＡとＢを併せ、Ｖ型ブレンダーで約５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに添加し、その後、約２分間ブレンドを継続した。
【０１６４】
最終混合物をブレンダーから取り出し、直径５／１６”の両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅのシングル打錠プレスに供給した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。
【０１６５】
組成Ｂの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解を、実施例１に記載したとおり測定し、報告した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図６に提示する。組成Ｂの錠剤は、ニコチンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
【実施例３】
【０１６６】
アポモルフィン／ニコチン層状錠剤型配合薬剤−組成Ｃ
表ＸＸＩＶ（下記）に記載されている成分を使用して、アポモルフィンＨＣＬを含有する内核部分と制吐薬ニコチンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。先ず、すべての成分を＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１６７】
【表２６】
2005511542.tif 000036
内核部分は、アポモルフィンＨＣＬ、クエン酸、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびアセスルファーム−Ｋを乾燥混合することにより製造した。得られた混合物をＶ型ブレンダーで５分間ブレンドした。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、もう５分、ブレンドを継続した。その後、微結晶性セルロースをそのブレンダーに添加し、さらにもう５分、混合を継続した。次に、マンニトールをブレンダーに添加し、もう５分、ブレンド段階を続けた。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、約２分間ブレンドした。
【０１６８】
得られた混合物を、直径７／３２”の両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅの錠剤プレスに移して、約３キロパスカル（Ｋｐ）の硬度を有する錠剤内核を生じた。
【０１６９】
制吐薬外層は、磁製乳鉢の中でニコチンと表に記載されている量の微結晶性セルロースを、その混合物が均質になるまで混合することにより、製造した。その後、その均質混合物をＶ型ブレンダーに移し、そこで、表に記載されている量のマンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセスルファーム−Ｋを約５分間ブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、もう２分ブレンドした。
【０１７０】
その後、５／１６”両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅの錠剤プレスのダイスに割り当て分のニコチン混合物を移した。次に、上で論じたアポモルフィン錠剤内核をそのダイスに配置し、その後、別の割り当て分のニコチン混合物で被覆した。最後に、そのニコチン混合物と内核部分とを一緒に圧縮して、層状錠剤を形成した。
【０１７１】
組成Ｃの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解を、実施例１に記載したとおり測定し、報告した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図７に提示する。予想通り、組成Ｃの錠剤は、内核部分からのアポモルフィンより、比較的早くおよび速く外層からニコチンを放出した。
【実施例４】
【０１７２】
湿式造粒法によるアポモルフィン／プロクロルペラジン配合薬剤−組成Ｄ
組成Ｄの錠剤は、表ＸＸＶ（下記）に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンＨＣｌ、アセスルファーム−Ｋ、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびクエン酸を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した。透明になるまでその溶液を混合し、その後、室温（２０℃）で約３０分間、ステンレス鋼皿を用いてさらに混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ３０２）に吸収させた。その混合物を軽度に乾燥させた後、＃６０メッシュのハンドスクリーン（あき約０．２５ｍｍの篩）を用いて顆粒にした。
【０１７３】
【表２７】
2005511542.tif 000037
得られた顆粒を約６０℃から７０℃で約２時間乾燥させた。その後、その乾燥顆粒を磁製乳鉢の中で混合し、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１７４】
ステアリン酸マグネシウムを除く、表ＸＸＶに記載されている残りの成分すべてを、Ｖ型ブレンダーを使用してその乾燥顆粒と約５分間ブレンドした。５分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう５分、ブレンドを繰り返した。得られたブレンドを、直径５／１６”の両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅの錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
【０１７５】
組成Ｄの錠剤は、吸光度を２５９ｎｍではなく２５４ｎｍで測定したことを除き、実施例１のために記載したとおり評価した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図８に提示する。組成Ｄの錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
【実施例５】
【０１７６】
湿式造粒法によるアポモルフィン／プロクロルペラジン配合薬剤−組成Ｅ
組成Ｅの錠剤は、表ＸＸＶ（上記）に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中２５％のエタノールを使用して、アポモルフィンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、クエン酸、アセスルファーム−Ｋ、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーをブレンドした。得られた湿潤塊（パートＡ）を室温（２０℃）で約３０分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、１片を得た。得られた塊を、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約６０℃から７０℃で約１時間から１．５時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１７７】
別途、プロクロルペラジンを添加し、マンニトールとブレンドした（パートＢ）。その後、パートＡとＢを併せ、Ｖ型ブレンダーで約５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに添加し、その後、約２分間ブレンドを継続した。
【０１７８】
最終混合物をブレンダーから取り出し、直径５／１６”の両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅのシングル打錠プレスを使用して錠剤に圧縮した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。
【０１７９】
組成Ｅの錠剤についてのアポモルフィンおよびプロクロルペラジンの溶解を、実施例１に記載したとおり測定し、報告した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図９に提示する。組成Ｅの錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
【実施例６】
【０１８０】
アポモルフィン／プロクロルペラジン層状錠剤型配合薬剤−組成Ｆ
組成Ｆの錠剤は、表ＸＸＶＩ（下記）の成分を使用したことを除き、実施例３に提示したインストラクションに従って製造した。ニコチンの代わりにプロクロルペラジンを用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと同じ段階でアルギン酸ナトリウムを添加した。
【０１８１】
【表２８】
2005511542.tif 000038
【０１８２】
組成Ｆの錠剤を実施例１のために記載したとおり評価した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図１０に提示する。組成Ｆの錠剤は、予想通り、アポモルフィンより比較的速く制吐薬プロクロルペラジンを放出した。
【実施例７】
【０１８３】
アポモルフィン／プロクロルペラジン層状錠剤型配合薬剤−組成Ｇ
表ＸＸＶＩ（上記）に記載されている成分を使用して、アポモルフィンＨＣＬを含有する内核部分と制吐薬プロクロルペラジンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。各成分を示されているとおり計量し、＃３５メッシュのスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通して、確実に顆粒にした。
【０１８４】
内核部分は、アポモルフィンＨＣＬ、アセスルファーム−Ｋ、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびクエン酸を蒸留水とエタノール等量の混合物に溶解することにより製造した。透明になるまでその溶液を混合し、その後、室温（２０℃）で約３０分間、ステンレス鋼皿を用いてさらに混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ３０２）に吸収させた。その混合物を軽度に乾燥させた後、＃６０メッシュのハンドスクリーンを用いて顆粒にした。
【０１８５】
得られた顆粒を約６０℃から７０℃で約２時間乾燥させた。その後、その乾燥顆粒を磁製乳鉢の中で混合し、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。
【０１８６】
ステアリン酸マグネシウムを除く、表ＸＸＶＩに記載されている残りの内核成分すべてを、Ｖ型ブレンダーを使用してその乾燥顆粒と約５分間ブレンドした。５分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう２分、ブレンドを繰り返した。得られたブレンドを、７／３２”の両凸成形型を装着したＳｔｏｋｅの錠剤プレスを使用して６０ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１８７】
制吐薬外層は、プロクロルペラジンおよびアセスルファーム−Ｋを蒸留水とエタノール等量の混合物に溶解することにより、製造した。その溶液を透明になるまで混合し、その後、室温（２０℃）で約３０分間、ステンレス鋼皿を用いて混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロースに吸収させた。をの混合物を軽度に乾燥させた後、＃６０メッシュのハンドスクリーンを用いて顆粒にした。
【０１８８】
得られた顆粒を約６０℃から７０℃で約２時間乾燥させ、磁製乳鉢の中で混合して、＃３５メッシュのハンドスクリーン（あき約０．５１ｍｍの篩）に通した。Ｖ型ブレンダーを使用して、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースをその乾燥外層顆粒と約５分間ブレンドした。５分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう２分、ブレンドを繰り返した。
【０１８９】
その後、実施例３に記載されているとおり、錠剤内核の周りに外面コーチング用顆粒を圧縮することにより、層状錠剤を製造した。
【０１９０】
組成Ｇの錠剤についてのアポモルフィンおよびプロクロルペラジンの溶解を、実施例１に記載したとおり測定し、報告した。結果を表ＸＸＶＩＩ（下記）および図１１に提示する。予想通り、組成Ｇの錠剤は、内核部分から脱け出すアポモルフィンより比較的早くおよび速く外層からプロクロルペラジンを放出した。
【実施例８】
【０１９１】
薬物放出プロフィールの比較
市販の可溶性アポモルフィンＨＣｌ錠（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ＨＣｌ、６０ｍｇ錠中に６ｍｇのＡｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ＨＣｌ）の溶解プロフィールを実施例１に記載したとおり分析した。この試験結果を図１２に図示し、表ＸＸＶＩＩ（下記）に記載する。
【０１９２】
各実施例組成について、薬物を５０％放出するまでの時間（Ｔ５０）および薬物を９０％放出するまでの時間（Ｔ９０）、ならびにアポモルフィンと制吐薬（ニコチンまたはプロクロルぺラジン）両方の算定溶解定数も表ＸＸＶＩＩに報告する。
【０１９３】
【表２９】
2005511542.tif 000039
これらのデータは、アポモルフィンより比較的早くおよび速く制吐薬を放出する本発明の能力を実証している。図５から１３は、表ＸＸＶＩＩに提示されているデータから生じたグラフである。図の形に有意に、またよく表されているように、本発明の組成は、市販の舌下錠のものより都合よくゆっくりとした速度でアポモルフィンを放出しもする。
【０１９４】
図１３は、市販のアポモルフィン可溶性錠剤および組成Ｇの錠剤（実施例７）についての溶解プロフィールの混成グラフである。このグラフは、本発明の層状時差放出錠の利点をよく示している。
【０１９５】
前述の考察、実施例および試験報告は、本発明を説明するためのものであり、制限と考えるべきものではない。本発明の精神および範囲内でさらに他の変形が可能であり、当業者には容易にそれらが思い浮かぶ。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】アポモルフィン用量の関数としての、ＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）モニター値として表される平均勃起機能のグラフ表示である。
【図２】色情的条件下および中和的条件下でのプラシーボ、アポモルフィン用量３ｍｇおよびアポモルフィン用量４ｍｇに関する成功した勃起機能のパーセントを示す棒グラフである。
【図３】色情的条件下および中和的条件下でのＲＩＧＩＳＣＡＮ（商標）モニターのスコア対プラシーボ、アポモルフィン用量３ｍｇおよびアポモルフィン用量４ｍｇによる、予備試験＃４に示されている勃起機能のさらにもう一つの比較を表す棒グラフである。
【図４】用量１ｍｇで静脈内投与後（白丸、ｎ＝７）、用量４ｍｇで舌下投与後（白四角）および用量８ｍｇで舌下投与後（半分中黒の四角、ｎ＝４）のアポモルフィンの血漿中濃度−時間プロフィールに関する比較のグラフ表示である。
【図５】実施例１の錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬ニコチンの溶解パタンのグラフである。
【図６】実施例２の錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬ニコチンの溶解パタンのグラフである。
【図７】実施例３の層状錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬ニコチンの溶解パタンのグラフである。
【図８】実施例４の錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬プロクロルペラジンの溶解パタンのグラフである。
【図９】実施例５の層状錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬プロクロルペラジンの溶解パタンのグラフである。
【図１０】実施例６の層状錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬プロクロルペラジンの溶解パタンのグラフである。
【図１１】実施例７の層状錠剤についてのアポモルフィンおよび制吐薬プロクロルペラジンの溶解パタンのグラフである。
【図１２】実施例８において論じられているようなアポモルフィン舌下錠についてのアポモルフィンの溶解に関するグラフである。
【図１３】実施例７の層状錠剤についての溶解パタンと市販の可溶性アポモルフィン錠についてのアポモルフィンの溶解とを比較するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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