(57)【要約】【課題】工業的規模において、高い光学純度で３−フェニルイソセリンおよびその誘導体を製造する方法。【解決手段】−  ３−フェニルグリシド酸塩とアンモニアを反応させて、ラセミの３−フェニルイソセリンの塩を生じ、−  ラセミの３−フェニルイソセリンの塩をラセミの３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルに変換し、かつ−  これをＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルをラセミ体から分離し、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン−１〜４Ｃ−アルキルエステルに関して得られた塩を処理することを包含する、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン（その１−４Ｃ−アルキルエステルを含む）製法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン（その１−４Ｃ−アルキルエステルを含む）製法において、
−  ３−フェニルグリシド酸塩とアンモニアを反応させて、ラセミの３−フェニルイソセリンの塩を生じ、
−  ラセミの３−フェニルイソセリンの塩をラセミの３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルに変換し、かつ
−  これをＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルをラセミ体から分離し、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン−１〜４Ｃ−アルキルエステルに関して得られた塩を処理することを包含する、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン（その１−４Ｃ−アルキルエステルを含む）製法。
【請求項２】
３−フェニルイソセリンまたはその塩または１〜４Ｃ−アルキルエステルを製造する方法において、３−フェニルグリシド酸塩をアンモニアと反応させ、引き続き、得られた３−フェニルイソセリン塩を場合により通常の方法により、３−フェニルイソセリンまたは３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルに変換することを特徴とする、３−フェニルイソセリンまたはその塩または１〜４Ｃ−アルキルエステルの製法。
【請求項３】
使用される３−フェニルグリシド酸塩がナトリウム塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アンモニアとの反応をプロトン性溶剤中で、約１５〜３３％のアンモニア濃度で、かつ２５〜７５℃の温度で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルを、３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルのラセミ混合物から分離する方法において、Ｌ−（＋）−酒石酸を分離剤として使用することを特徴とする、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルを、３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルのラセミ混合物から分離する方法。
【請求項６】
（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルを３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルのラセミ混合物から分離する方法において、Ｄ−（−）−酒石酸を分離剤として使用することを特徴とする、（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルを３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルのラセミ混合物から分離する方法。
【請求項７】
（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンまたはその誘導体を３−フェニルイソセリンまたはその誘導体のラセミ混合物から分離する際のＬ−（＋）−酒石酸の使用。
【請求項８】
（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリンまたはその誘導体を３−フェニルイソセリンまたはその誘導体のラセミ混合物から分離する際のＤ−（−）−酒石酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い光学純度で３−フェニルイソセリンおよびその誘導体を製造する方法に関する。３−フェニルイソセリンは、医薬品の製造において重要な中間体である。
先行技術
３−フェニルイソセリンおよびその誘導体を高い光学純度で製造する公知の方法は、工業的規模において、これらの化合物を製造するために適切ではない。
本発明のまとめ
意外にも、以下に詳説される方法が、３−フェニルイソセリンおよびその誘導体を工業的規模において、高い光学純度で製造するために適切であることが見出された。
【０００２】
本発明による方法は、主に２つの工程を含む：（ａ）ラセミの３−フェニルイソセリンまたはその誘導体の製造および（ｂ）エナンチオマーへの分離。本発明の方法は、次の反応図式に含まれおり、かつ例示的にまとめることができる：
【０００３】
【表１】
2005500322.tif 000002
【０００４】
この反応図式は、たとえば反応矢線に挙げられた詳細に限定されることなく、本発明の簡単な説明として役立たせるものである。図式中で、フェニル環とオキシラン環に結合したカルボキシル基は、相いにトランス位であると解釈される。図式の最後の式では、Ｌ−（＋）−酒石酸を光学分割剤として使用する場合には、反応生成物として（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンエチルエステルが示されている。同様に、（Ｄ）−（−）−酒石酸は、（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリンエチルエステルを高い光学純度で得るために使用することができる。
本発明の詳細な説明
本発明の対象は、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンの１−４Ｃ−アルキルエステルを含む（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンの製法であり、前記方法は、
−  ３−フェニルグリシド酸塩とアンモニアを反応させて、ラセミの３−フェニルイソセリンの塩を生じ、
−  ラセミの３−フェニルイソセリンの塩をラセミの３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルに変換し、かつ
−  これをＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルをラセミ体から分離し、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリン−１〜４Ｃ−アルキルエステルに関して得られた塩を処理することを包含する。
【０００５】
同様に、本発明の対象は、上記の反応工程を包含する（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリンの１−４Ｃ−アルキルエステルを含む（Ｓ，Ｓ）−３−フェニルイソセリンの製法に関するが、ただし、Ｌ−（＋）−酒石酸の代わりにＤ−（−）−酒石酸を使用する。
【０００６】
３−フェニルグリシド酸の可能性のある塩としては、アルカリ土類金属塩、特にアルカリ金属塩を挙げることができ、カリウム、特にナトリウム塩が有利である。
【０００７】
３−フェニルグリシド酸塩とアンモニアの反応は、有利にプロトン性溶剤中、特に水中で、約１５〜３３％のアンモニア濃度、有利には２０〜３０％のアンモニア濃度、特に約２５％のアンモニア濃度で、２５〜７５℃の温度、有利には３５〜６５℃の温度、特に４５〜５５℃の温度で行われる。記載した条件下では、反応は意外にも主に所望の生成物を生じた。
【０００８】
エステル化は、公知の方法により、例えば、塩化チオニルを用いるか、または塩化水素および１〜４Ｃ−アルキルアルコールを用いることにより実施でき、そのエステルが望ましい。反応は、専門家に公知のような条件下で、例えば、１〜４Ｃ−アルキルアルコールを溶剤として使用することにより、かつ塩化チオニルを＜１０℃の温度で滴加することによるか、または塩化水素ガスを溶液に通すことにより実施される。
【０００９】
ラセミの３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルに相当する適切な溶剤、特に無水１〜４Ｃ−アルキルアルコール中でのＬ−（＋）−酒石酸の反応は、ラセミの３−フェニルイソセリン１〜４Ｃ−アルキルエステルのタルトレートを生じ、この（Ｒ，Ｒ）型は、意外にも高い光学純度で結晶化する。従って、（Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンおよびその誘導体（エステル、塩、アミドなど）を、簡単で、かつこれまでに工業的規模では達成不可能であった光学純粋で得ることができる。
【００１０】
以下の実施例は、これに限定されることなく本発明をさらに説明するものである。省略語ｍｉｎは、分を表し、ｈは、時間を表し、ｅｅは、エナンチオ過剰率を表し、ｍ．ｐ．は、融点を表し、かつＲＴは、室温を表す。
実施例
１．ナトリウム−３−フェニルグリシデート
ａ）ナトリウム１２２．６ｇ（５．３３mol）をメタノール２６２０ｍｌに分けて添加した。次にナトリウムメトキシド溶液を０℃以下に冷却し、かつベンズアルデヒド２５０ｍｌ（２．４７mol）とクロロ−酢酸メチルエステル２３３ｍｌ（２．６６mol）の混合物２５０ｍｌを、０℃以下に温度を一定に保持しながら一滴ずつ添加した。添加後に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に冷却せずに２時間撹拌し、温度を室温まで上げた。沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、かつ廃棄した。母液に水４９．０ｍｌ（２．７２mol）を一滴ずつ添加し、かつ混合物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、少量のメタノールで濯ぎ、真空で乾燥させた。表題化合物４１６ｇ（２．２３mol；９０％）が融点＞２７５℃（分解）の白色の固体として得られた。
ｂ）二者択一的に、３０℃以下に温度を保持しながら、水酸化ナトリウム３８２．４ｇ（９．５７mol）をメタノール１２リットル中の市販のエチル−３−フェニルグリシデート（純度９２％）２０００ｇ（９．５７mol）のスラリーに分けて添加した。この混合物を２時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、かつメタノール２リットルで濯ぎ、かつ空気中で乾燥させ、表題化合物１５２３ｇ（８．１８mol；８５％）が融点＞２７５℃（分解）の白色の固体として得られた。
２．  ３−フェニルイソセリン（rac.）ナトリウム塩
ナトリウム−３−フェニルグリシデート１０００ｇ（５．３７mol）を、２５％アンモニア（水性）１０リットル中にて、５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、かつ得られたスラリーをトルエンで３回共同蒸発（co-evaporate）させて、極微量の最後の水を除去した。表題化合物１０３６ｇ（５．１mol；９５％）が白色の固体として得られた。
３．  ３−フェニルイソセリン（rac.）エチルエステル
ａ）３−フェニルイソセリン（rac.）ナトリウム塩１０３６ｇ（５．１mol）を無水エタノール６０００ｍｌ中で撹拌した。温度を２０℃以下に保持しながら塩化チオニル１０４７ｍｌを一滴ずつ添加した。混合物を４時間還流し、かつ温度を室温まで下げながら一晩撹拌した。揮発分を真空中で除去し、得られたスラリーをテトラヒドロフランで共同蒸発させた。得られた表題化合物（白色固体）の塩化水素をテトラヒドロフラン（懸濁液）８５６０ｍｌ中で撹拌し、かつトリエチルアミン２４６０ｍｌを一滴ずつ添加した。懸濁液をさらに５時間撹拌した。トリエチルアミンヒドロクロリドを濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、かつ廃棄した。１つに合わせた溶液を真空中で濃縮した。表題化合物９５１ｇ（４．５４mol；９４．７％）が淡黄色の油として得られた。
ｂ）二者択一的に、表題化合物は次のように得られた：３−フェニルイソセリンナトリウム塩５０ｇ（０．２５mol）を無水エタノール５００ｍｌ中に懸濁させた。ＨＣｌガスを懸濁液に通し、これが発熱反応において乳白色の溶液に変わった。ＨＣｌガス流を止め、反応混合物を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＨＣｌの過剰を減圧下でストリッピングした。エタノールと水を蒸発させ、かつＴＨＦ１００ｍｌを添加した後に、残留物から共同蒸発させた。得られた残留物をＴＨＦ４５０ｍｌ中で懸濁させ、かつトリエチルアミン１２５ｍｌ（９１ｇ、０．９０mol）を、この懸濁液に滴加した。反応混合物を一晩放置し、ブフナー漏斗により濾過した。最後に濾液を蒸発させ、ゆっくり結晶化する黄色い油４８．１ｇ（９６．９％）が得られた。
４．  （Ｒ，Ｒ）−３−フェニルイソセリンエチルエステル
３−フェニルイソセリン（rac.）エチルエステル９５１．４ｇ（４．５４mol）を無水エタノール８０２０ｍｌ中に溶解し、かつ５０℃で加熱した。Ｌ−（＋）−酒石酸６８１．４ｇ（４．５４mol）を添加し、透明な溶液が得られた。混合物を還流下に撹拌しながら加熱した。還流温度が達成される前に、塩の結晶化が開始した。混合物を１０時間撹拌しながら室温まで冷却し、次に１０℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、無水エタノール２リットルで濯ぎ、かつｅｅ  ８４．８％を有する表題化合物が３８．３％の収率になるまで乾燥した。無水エタノール９７８０ｍｌと水９７８ｍｌ中で塩を再結晶した後に、ｅｅ  ９８．６％および融点１６２．０〜１６２．３℃を有する表題化合物のタルトレート４３８ｇ（１．２２mol；２６．８％）が得られた。得られた塩８４４ｇ（２．３５mol）を酢酸エチル５リットル中で撹拌した。２５％アンモニア水溶液４３０ｍｌ（６．３mol）を５分間にわたり添加した。混合物を１時間撹拌した。撹拌を止めた後、新たに形成された沈殿物（酒石酸二アンモニウム）を沈積させた。酢酸エチル層をデカントした。アンモニウム塩を洗浄し、かつ酢酸エチル８００ｍｌでそれぞれ２回デカントした。３つの酢酸エチル層を１つに合わせ、蒸発させた。融点９２．１〜９４．１℃の表題化合物４８５ｇ（２．３２mol、９９％）が白色の固体として得られた。
旋光：［α］２０Ｄ＝−１４．８゜（ｃ＝１、エタノール）。
【国際公開パンフレット】
2005500322.tif 000003
2005500322.tif 000004
2005500322.tif 000005
2005500322.tif 000006
2005500322.tif 000007
2005500322.tif 000008
2005500322.tif 000009
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500322.tif 000010
【国際調査報告】
2005500322.tif 000011
2005500322.tif 000012
2005500322.tif 000013