(57)【要約】MCH活性を調整できる、メラニン凝集ホルモン受容体リガンド（特に、置換2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾールアナログ）を供給する。このようなリガンドは、in vivo又はin vitroでMCH受容体へのMCH結合を調整するのに用いることができ、特に、様々なヒト、ペット及び家畜の代謝疾患、摂食障害及び性障害を治療するのに役立つ。MCH受容体を検出ためにこのようなリガンドを用いる方法とともに（例えば、受容体の局在性の研究）、このような疾患を治療する医薬組成物及び方法を供給する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１】
2005532991.tif 000039
（式中：
2個以下のA、B、E 及びDがNを表することを条件として、A、B、E、D及びXは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R2は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
LはC1-C6アルキルであり、
RAは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環；であり、
R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環基；から独立して選択される0から3のフェニルの置換基を表す)を有する化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
(i)Lが-CH2-であり、
(ii) RAがハロゲン、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項１に記載の化合物
【請求項３】
R1及びR2が、独立して、水素又はC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも1のR5がジオキソランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも1のR5がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも1のR5がC1-C4アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
A、B、E 及びDがCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
A、E 及びDがCHでありBがNである、請求項１に記載の化合物。  
【請求項９】
XがNである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて100ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて10ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-ビフェニル-4-イルメチル-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-ビフェニル-4-イルメチル-2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-ナフタレン-2-イルメチル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,4-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-ブロモ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-1-(4-tert-ブチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(4-tert-ブチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ナフタレン-2-イルメチル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；及び
2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル])-1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式：
【化２】
2005532991.tif 000040
（式中：
2個以下のA、B、E 及びDがNを表することを条件として、A、B、E、D及びXは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり
R2は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
LはC1-C6アルキルであり、
RAは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環；であり、
R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH; 
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環基；及び
(iii)R8と結合して、5又は6員環のヘテロ環を形成する置換基；から独立して選択される、0から3の置換基：であり
R6及びR7は、独立して；
(i) 水素、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり；又は
(iii)XCH2CH2Nと結合して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていない5から7員環のヘテロ環を形成し、
R8は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ又はR5と結合して5又は6員環のヘテロ環を形成する置換基である）を有する化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
(i)Lが-CH2-であり、
(ii) RAがハロゲン、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R6及びR7が、XCH2CH2Nと結合して6又は7員環のヘテロ環を形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R1及びR2が、独立して、水素又はC1-C6アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R8及びR5が結合してジオキソランを形成している、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
XがNである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
(i)Lが-CH2-であり、
(ii) RAがハロゲン、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシで置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて100ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて10ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(2-フルオロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール;；
1-(2-フルオロ-ベンジル)-2-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-ベンジル-2-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-ビフェニル-4-イルメチル-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
1-ビフェニル-4-イルメチル-2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール；
1-ビフェニル-4-イルメチル-2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-ナフタレン-2-イルメチル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,4-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-ブロモ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-1-(4-tert-ブチル-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-[1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-ピペラジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル])-1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；及び
2-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾールから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
化学式：
【化３】
2005532991.tif 000041
（式中：
2個以下のA、B、E 及びDがNを表することを条件として、A、B、E、D及びXは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R2は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
LはC1-C6アルキルであり、
【化４】
2005532991.tif 000042
は、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環；であり、
R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、又は-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環基；から独立して選択される0から3の置換基を表し、
R6及びR7は、独立して；
(i) 水素、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり；又は
(iii)XCH2CH2Nと結合して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていない5から7員環のヘテロ環を形成し、
R9は、水酸基、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイルオキシ又はハロC2-C8アルカノイルオキシである）を有する化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
Lが-CH2-又は-CH(CH3)-であり、RAが置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R9が、水酸基、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
2のR5置換基が結合してジオキソランを形成している、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
R6及びR7が、XCH2CH2Nと結合して6又は7員環のヘテロ環を形成している、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
XがNである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
R1及びR2が、独立して、水素又はC1-C6アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて100ナノモーラー以下のKiを示す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて10ナノモーラー以下のKiを示す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項２５に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、
1-(2-メトキシ-ベンジル-2-(4-ナフタレン-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン；
2-[1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-ピペラジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[1-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(3,4-ジメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；
2-[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイマダゾール；及び
9-エチル-3-{4-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ピペラジン-1-イルメチル}-9H-カルバゾールから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記組成物が、注入可能な溶液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして形成される、請求項１２、２３又は３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療を必要とする患者に、効果的な量の化学式：
【化５】
2005532991.tif 000043
（式中：
2個以下のA、B、E 及びDがNを表することを条件として、A、B、E、D及びXは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R2は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
R4は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH; 
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
(iii)L-RA
（式中：
LはC1-C6アルキルであり；及び
RAは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環である）であり、
R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH; 
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環基；及び
(iii)第二の置換基で結合して5から7員環の炭素環又はヘテロ環を形成している置換基；から独立して選択される、0から3の置換基を表し、
R6及びR7は、独立して；
(i) 水素、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり；又は
(iii)XCH2CH2Nと結合して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていない5から7員環のヘテロ環を形成している）を有する化合物又はこれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、病気の原因となるメラニン凝集ホルモン受容体活性化に関連する疾患又は病気を治療する方法。
【請求項３８】
前記疾患又は病気が、摂食障害、性障害、肥満症、糖尿病、心臓病又は脳卒中である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物又は調整因子を経口で投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物又は調整因子を鼻腔内に、静脈内に又は局所的に投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者がヒト又はイヌである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が請求項１４又は１５に記載の化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が放射線標識されている、請求項１、１４又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
(a)サンプルを、請求項４４に記載の放射線標識した化合物と、メラニン凝集ホルモン受容体に前記剤が結合する条件下で接触させる工程；及び
(b)メラニン凝集ホルモン受容体に結合した剤のレベルを検出し、サンプル中にメラニン凝集ホルモン受容体が存在するか存在しないかを求める工程；
を含む、サンプル中にメラニン凝集ホルモン受容体が存在するか存在しないかを求める方法。
【請求項４６】
検出工程が；
(i)結合した剤から非結合の剤を分離する工程；及び
(ii)サンプル中に結合した剤が存在するか存在しないかを求める工程；
を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
in vitroでの、メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法であり、前記方法が、メラニン凝集ホルモン受容体に結合するメラニン凝集ホルモンを検出可能な程度に調整するのに十分な条件及び量で、請求項１、１４又は２５のいずれか一項に記載の化合物とメラニン凝集ホルモン受容体を接触させることを含む方法。
【請求項４８】
メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法であり、前記方法が、in vitroで、クローニングしたメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞に結合するメラニン凝集ホルモンを検出可能な程度に調整するのに十分な量で、請求項１、１４又は２５のいずれか一項に記載の化合物とメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞を接触させることを含む方法。
【請求項４９】
患者に、請求項１、１４又は２５のいずれか一項に記載の化合物を投与すること、及び、それにより患者の内部において、メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整することを含む、患者の内部においてメラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法。
【請求項５０】
前記調整が阻害である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記メラニン凝集ホルモン受容体がヒトのメラニン凝集ホルモン受容体である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
(a)容器内に請求項１２、２３又は２４のいずれか一項に記載の医薬組成物；及び
(b)メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニズム又はアゴニズムに感応する疾患を患う患者を治療するために、前記組成物を使用するための取扱説明書：
を含む、パッケージされた医薬調製物。
【請求項５３】
前記患者が、摂食障害、性障害、肥満症、糖尿病、心臓病又は脳卒中を患っている、請求項５２に記載のパッケージされた医薬調製物。
【請求項５４】
病気の原因となるメラニン凝集ホルモン受容体活性化に関連する疾患又は病気を治療するための薬品を製造するための、請求項１、１４又は２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、メラニン凝集ホルモン受容体の調整因子である置換ベンゾイミダゾールアナログ、及び、様々な代謝異常、摂食障害及び性障害を治療するための、このような化合物の使用に関する。本発明は、更に、MCH受容体の検出及び局在性のためのプローブのような化合物の使用に関する。                   
【０００２】
配列表の記載
配列番号１  カニクイザルMCH1RのDNA配列
配列番号２  カニクイザルMCH1Rのアミノ酸配列
配列番号３  フォワードクローニングプライマー
配列番号４  リバースクローニングプライマー
【背景技術】
【０００３】
メラニン凝集ホルモン、すなわちMCHは、食物接種及びエネルギーバランスの調節因子として機能する19アミノ酸からなる環状の神経ペプチドである。MCHは、ヒトを含む多くの脊椎動物の視床下部で生成し、視床下部外側野及び視床下部後部において神経伝達物質として働く。これらの両方の領域は、食べること、飲みこと、攻撃的なこと及び性的な振る舞いのような様々な行動に関連している。MCHは、また、消化管及び精巣を含む様々な末梢部位でも生成される。
【０００４】
摂食行動及び体重におけるMCHの仮定の役割は、ラットにおいて、視床下部の側脳室へMCHをi.c.v注射することによって、同じように処理したコントロール動物に比してカロリー消費が増大したという知見によって確かめられた。更には、ob/ob遺伝子型を有するラットは、より痩せたob/+遺伝子型マウスに比べて、MCHのmRNAの発現が50-80％増えることが示された。MCHノックアウトマウスは、食欲減退及び代謝速度の増大のために、遺伝的に同一であるが通常のMCHを産生するマウスよりも痩せている。  
【０００５】
MCH活性は、特異的な受容体に結合することによって仲介される。他のG蛋白質共役受容体（例えば、神経ペプチドY（NPK）及びβアドレナリン受容体）のように、MCH受容体は、細胞外のN末端ドメイン、7つの膜貫通αへリックスのドメイン（3つの細胞内のループドメインと3つの細胞外のループドメインとが交互に結合している）、及び細胞内のC末端ドメインを含む一本鎖連続アミノ酸鎖からなる膜貫通蛋白質である。シグナル伝達は、MCHが受容体に結合することによって開始される。シグナル伝達の開始によって、細胞外ドメインの構造変化が引き起こされる。受容体が適切に機能すると、これらの構造変化は膜内ドメインを伝播し、結果的に受容体の細胞内部位に協調した変化をもたらす。細胞内ドメインにおけるこの正確な変化が、関連するG蛋白質複合体の細胞内信号伝達を調整する引き金となる。    
【０００６】
MCHタイプI受容体（MCH1R）は、353のアミノ酸からなる、7回貫通型、αへリックス、G共役型蛋白質受容体であり、最初は、Kolakowski et al. (1996) FEBS Lett. 398: 253-58及びLakaye et al. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1401: 216-220で、オーファン受容体SLC-1として報告された。その後、Chambers et al. (1999) Nature 400: 261-65及びSaito et al. (1999) Nature 400: 265-69で、SLC-1がMCH受容体であると示された。ラットの脳切片の免疫染色研究によって、MCH1Rは脳で広範囲に発現していることが示された。MCH1R発現は、嗅結節、大脳皮質、黒質、海馬の脳基底部CA1、CA2及びCA3領域、小脳扁桃、及び視床下部核、視床核、中脳核及び後脳核において見出される。強いシグナルが、摂食行動に関与する脳の2つの領域である、視床下部腹内側核及び視床下部背内側核において見られる。MCHの結合によって、HEK293細胞に発現しているMCH1Rは、容量依存的に細胞内カルシウムを放出する。MCH1Rを発現している細胞は、また、百日咳毒素感受性の容量依存的な、フォルスコリンによって上昇するサイクリックAMPの阻害を示し、このことから、この受容体がGi/OG蛋白質αサブユニットと共役していることが示される。
【０００７】
最近、第二のMCH受容体（MCH2R）が同定された（WO 01/70975; WO 01/07606; WO 00/49046; An et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7576-7581; Sailer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7564-7569; Hill et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:20125-20129; Mori et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2001) 283:1013-1018）。MCH2Rは、MCH1Rと30％以上アミノ酸が一致し、MCH1Rの発現パターンと似たパターンで脳の大部分の領域で特異的に検出された。
【特許文献１】WO 01/70975
【特許文献２】WO 01/07606
【特許文献３】WO 00/49046
【非特許文献１】An et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7576-7581
【非特許文献２】Sailer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7564-7569
【非特許文献３】Hill et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:20125-20129
【非特許文献４】Mori et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2001) 283:1013-1018
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
MCHは食事接種及びエネルギーバランスの重要な調節因子であることから、MCH受容体、特にMCH1Rの活性を調節できる薬は、肥満症、摂食障害（例えば、過食症及び拒食症）、性障害（例えば、オルガズムの又は心因性のインポテンス）及び糖尿病のような代謝障害を治療するのに大変望ましい。分子量が小さく、MCH受容体の非ペプチドのアンタゴニストが、そのような治療に特に有用であろう。本発明は、この必要性を満たし、更なる関連する有用性を供給する。
【０００９】
本発明は、MCH受容体に結合するMCHを阻害又は増進するMCH受容体調整因子を提供する。このような調整因子は、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて、500ナノモーラー以下のKi、100ナノモーラー以下のKi、又は10ナノモーラー以下のKiを示す、置換ベンゾイミダゾールアナログを含み、化学式：
【００１０】
【化１】
2005532991.tif 000002
【００１１】
又はこれらの製薬上許容できる塩であり、式中：
2個以下のA、B、E 及びDがNを表することを条件として、A、B、E、D及びXは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコシキ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8）アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり
R2は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；であり、
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
R4は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
(iii)L- RA、式中、
LはC1-C6アルキル；及び
RAは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環；であり、
R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環；から独立して選択される0から3の置換基を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、：
(i) 水素、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOHであり;
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり；又は
(iii)XCH2CH2Nと結合して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で置換されている又は置換されていない5から7員環のヘテロ環を形成している。
特定の側面においては、本出願で供給される化合物は、化学式：
【００１２】
【化１２】
2005532991.tif 000003
【００１３】
又はこれらの製薬上許容できる塩であり、式中：A、B、E、D、X、R1、R2、R3、R5、L、及びRAは前記に示すとおりである。ある特定の実施態様においては、Lは、-CH2-又は-CH(CH3)-であり、RAは、水酸基、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されている又は置換されていないフェニルであり；R1及びR2は、独立して水素又はC1-C6アルキル；及び／又は少なくとも1のR5は、ジオキサレン、ハロゲン又はC1-C4アルコキシである。
更なる側面においては、本出願で供給される化合物は、化学式：
【００１４】
【化３】
2005532991.tif 000004
【００１５】
又はこれらの製薬上許容できる塩であり、式中：A、B、E、D、X、R1、R2、R3、R6、R7、L、及びRAは前記に示すとおりであり；R5は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;又は
(ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で置換されている又は置換されていない、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド及び3から10員環の炭素環及びヘテロ環の縮合環及びペンダント環；及び
(iii)R8と結合して、5又は6員環のヘテロ環を形成する置換基（R8は水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ又はR5と結合して5又は6員環のヘテロ環を形成する置換基）；から独立して選択される、0から3の置換基である。
【００１６】
他の側面においては、更に供給される化合物は、化学式：
【００１７】
【化４】
2005532991.tif 000005
【００１８】
又はこれらの製薬上許容できる塩であり、式中：A、B、E、D、X、R1、R2、R3、R6、R7、L、及びRAは前記に示すとおりである。式中、R9は、水酸基、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C1-C8アルカノイルオキシ及びハロC1-C8アルカノイルオキシである。
【００１９】
更なる側面においては、本発明は、生理的に受容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、前記の化合物又は調整因子を含む医薬組成物を供給する。ある実施態様においては、本出願で供給される医薬組成物は、更なる1以上の付加的な活性剤を含むことができる（例えば、薬）。本出願において供給される医薬組成物は、例えば、注入可能な溶液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして形成することができる。
【００２０】
本発明は、更には、他の側面においては、治療を必要とする患者に効果的な量の前記化合物又は調整因子を投与することを含む、MCH受容体の活性化に関連する病気又は疾患を治療する方法を供給する。このような病気及び疾患は、例えば、摂食障害（例えば、肥満症及び神経性大食症）、性障害、糖尿病、心臓病及び脳卒中を含む。本化合物又は調整因子は経口で、又は、鼻腔内、静脈内又は局所的のような他の方法によって、投与することができる。ある実施態様においては、患者はヒト又はイヌである。
【００２１】
更なる側面においては、本発明は、前記化合物が放射線標識されている、前記化合物を供給する。
【００２２】
他の側面においては、サンプル中にMCH受容体が存在しているか又は存在していないかを決定する方法を供給する。本方法は：(a)MCH受容体と剤が結合する条件下で、前記化合物を含む剤をサンプルと接触させること；及び(b)MCH受容体に結合している剤のレベルを検出すること；という工程を含む。ある実施態様においては、本剤は放射線標識した化合物であり、検出工程は：(i)結合した剤から結合していない剤を分離すること；及び(ii)サンプル中の結合した剤が存在しているか又は存在していないかを検出すること；という工程を含む。検出は、例えば、オートラジオグラフィーを用いても達成することができる。
【００２３】
本発明は、更に、他の側面においては、MCH受容体へのリガンドの結合を調整する方法を供給する。特定のこのような方法はin vitroで行われ、MCH受容体へのMCH結合を検出可能に調整するのに十分な量及び条件で、前記化合物又は調整因子とMCH受容体を接触させることを含む。他のこのような方法はin vivoで行われ、in vitroでクローン化したMCH受容体を発現している細胞へのMCH結合を検出可能に調整するのに十分な量で、前記化合物又は調整因子とMCH受容体を発現している細胞を接触させることを含む。MCH結合の調整は、例えば、本出願で供給するようなリガンド結合アッセイを用いれば、求めることができる。
【００２４】
更には、患者（すなわちヒト又はヒトではない動物）へ前記化合物又は調整因子を投与することを含む、患者におけるMCH受容体へのMCHの結合を調整する方法を供給する。患者には、例えばイヌのようなペットを含むことができる。
【００２５】
前記方法のある実施態様においては、調整は阻害であり、及び／又は、MCH受容体はヒトMCH受容体である。
【００２６】
更なる側面においては、本発明は、in vivo又はin vitroで、MCH受容体へMCHが結合するのに適した条件下で、十分量のMCH受容体調整因子とMCHを接触させることを含む、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する方法を供給する。
【００２７】
そして、本発明によって：(a)容器内での前記医薬組成物；及び(b)MCH受容体の活性化に関連した病気又は疾患にかかった患者を治療するための本組成物の使用取扱説明書；を含む、パッケージ化された医薬調製品も供給される。このような疾患は、例えば、摂食障害（例えば、肥満症及び神経性大食症）、性障害、糖尿病、心臓病及び脳卒中を含む。
【００２８】
本発明のこれらの及び他の側面は、以下に示す詳細な説明を参考にすれば明らかになるであろう。
【００２９】
前記したように、本発明は、置換ベンゾイミダゾールアナログである、小分子のMCH受容体リガンドを含むMCH受容体調整因子を供給する。このような調整因子をin vivo又はin vitroで用いることによって、更に以下で説明するような様々な状況において、MCH受容体へのMCH結合を阻害したり、又は、増大させたりすることができる。
【００３０】
専門用語
本出願では、化合物は標準的な命名法を用いて一般的に記載する。不斉中心を有する化合物として、（特定の定めがない限り）全ての光学異性体及びその混合物を含む。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物はZ-及びE-体が生じるが、特定の定めがない限り、本発明には本化合物の全ての異性体が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、記載されている化合物は1の特定の互変異性体に限定するわけではなく、むしろ全ての互変異性型を含むことを意図する。特定の化合物については、本出願では、不確定の官能基（例えばR1、n、Ar1）を含む一般式を用いて記載される。特定の定めがない限り、そのような式中のそれぞれの不確定の官能基は他の不確定の官能基と独立して定義され、式中に2つ以上存在している不確定の官能基は、それぞれ独立して定義される。
【００３１】
本出願で用いている、“2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-又は2-(4-ベンジル-ジアゼパン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾールアナログ”又は“ベンゾイミダゾールアナログ”は、化学式Iの構造を満足する化合物である。このような化合物は、R6及びR7が結合して、6又は7員環を形成しているもの（すなわち、XがNである場合はピペラジニル又はジアゼパニル、XがCHである場合はピペリジニル又はヘキアメチレンイミニル）を含む。このような化合物は、また、R6及びR7がそのように結合していないものも含む。
【００３２】
本出願で用いられている、“アルキル”という単語は、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、化学的に安定な部位を介して、対象分子内の原子に結合することができる。アルキル基は、1から8の炭素原子（C1-C8アルキル）、1から6の炭素原子（C1-C6アルキル）及び1から4の炭素原子（C1-C4アルキル）を有する基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルを含む。“C0-C3アルキル”は結合又はC1-C3アルキル基を指す。
【００３３】
同様に、“アルケニル”は、直鎖又は分枝鎖アルケン基又はシクロアルケン基を指す。アルケニル基においては、1以上の不飽和炭素-炭素二重結合が存在する。アルケニル基は、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル及びC2-C4アルケニル基を含み、それぞれは、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する。“アルキニル”は、少なくとも1が三重結合である1以上の不飽和炭素-炭素結合を有する、直鎖又は分枝鎖アルキン基を指す。アルキニル基は、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル及びC2-C4アルキニル基を含み、それぞれは2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する。
【００３４】
“C3-C10シクロアルキル”とは、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成するアルキル基を意味する。“C4-C8シクロアルキル”及び“C5-C7シクロアルキル”基は、それぞれ1の環からなる4−8又は5−7の炭素原子を有するもののことである。同様に、“C3-C10シクロアルキル”は、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成し、1以上の炭素-炭素二重結合を含む炭化水素基を指す（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル）。“（C3-C10）シクロアルキニル”とは、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成し、1以上の炭素-炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。
【００３５】
“（シクロアルキル）アルキル”又は“（C3-C10シクロアルキニル）C1-C8アルキル”という単語は、1から8の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル置換基を指し、更には、3−10の炭素原子を有しするモノ-、ビ-、又は多環式の環系で置換されたものを指す（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル）。
【００３６】
“ヒドロキシC1-C8アルキル”（又は“ヒドロキシC1-C6アルキル”）は、1から8（又は1から6の）の炭素原子を有し、更には、主鎖及び／又は側鎖に少なくとも1の水酸基を含む脂肪族基を指す。ヒドロキシC1-C8アルキルは、例えば、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル及び2-ヒドロキシ-プロピルを含む。
【００３７】
本出願で用いられる“アルコキシ”とは、酸素原子を介して結合している前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、C1-C8アルコキシ、C1-C6アルコキシ及びC1-C4アルコキシ基を含み、それぞれは1から8、1から6又は1から4の炭素原子を有する。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ及び3-メチルペントキシを含む。同様に、“C1-C8アルキルチオ”は、硫黄原子を介して結合している1から8の炭素原子からなるアルキル基を指す。“C3-C10アリールオキシ”は、酸素原子を介して結合している3から10の炭素原子からなるアリール基を指す（例えば、フェノキシ）。
【００３８】
“アルカノイル”という単語は、直鎖、分枝鎖又は環状の配置のアシル基を指す（例えば、-(C=O)-アルキル）。アルカノイル基は、それぞれ2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する、C2-C8アルカノイル、C2-C6アルカノイル及びC2-C4アルカノイル基を含む。
【００３９】
“アルカノン”は、炭素原子が直鎖、分枝鎖又は環状アルキルの配置である、ケトン基である。“C3-C8アルカノン”、“C3-C6アルカノン”及び“C3-C4アルカノン”とは、それぞれ3から8、6又は4の炭素原子を有するアルカノンを指す。
【００４０】
同様に、“アルキルエーテル”とは、炭素-炭素結合を介して結合した、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を指す。アルキルエーテル基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8アルキルエーテル、C2-C6アルキルエーテル及びC2-C4アルキルエーテル基を含む。
【００４１】
“アルコキシカルボニル”という単語は、カルボニルを介して結合したアルコキシ基を指す（例えば、一般的な構造-C(=O)-O-アルキルを有する基）。アルコキシカルボニル基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルコキシカルボニル基を含む。C1アルコキシカルボニルとは、“C1-C8アルコキシカルボニル”という単語に包括される、-C(=O)OHを指す。
【００４２】
本出願で用いられる“アルカノイルオキシ”とは、酸素原子を介して結合しているアルカノイル基を指す（例えば、一般的な構造-O-C(=O)-アルキルを有する基）。アルカノイルオキシ基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルカノイルオキシ基を含む。C1アルカノイルオキシとは、“C1-C8アルカノイルオキシ”という単語に包括される、-O-C(=O)Hを指す。
【００４３】
“C1-C8カルボネート”とは、酸素原子を介して結合しているアルコキシカルボニル基を指す。言い換えれば、カルボネート基は、一般的な構造-O-C(=O)-O-アルキルを有する。C1-C6カルボネートが一般的に好まれ、C1-C4カルボネートが特に好まれる。
【００４４】
本出願で用いられる“C1-C8カルバメート”とは、一般的な構造-N-C(=O)-O-アルキルを有する基を指す。C1-C6カルバメートが一般的に好まれ、C1-C4カルバメートが特に好まれる。
【００４５】
“ハロゲン”という単語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。“ハロアルキル”とは、1以上のハロゲン原子で置換した、分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基である（例えば、1から8の炭素原子を有する“ハロC1-C8アルキル”；1から6の炭素原子を有する“ハロC1-C6アルキル”）。ハロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、モノ-、ジ-又はトリ-フルオロメチル；モノ-、ジ-又はトリ-クロロメチル；モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-フルオロエチル；及びモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-クロロエチルを含む。典型的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本出願で供給される特定の化合物においては、5又は3までのハロアルキル基が存在する。“ハロアルコキシ”という単語は、酸素原子を介して結合している、前記で定義したハロアルキル基を指す。“ハロC1-C8アルコキシ”基は1から8の炭素原子を有する。
【００４６】
2つの文字又は記号の間では無いダッシュ記号（“−”）は、置換基に結合している場所を示す。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
【００４７】
本出願で用いられる“ヘテロ原子”は酸素、硫黄又は窒素である。
【００４８】
“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素-炭素結合によって完全に形成された少なくとも1の環を含み（本出願では炭素環を指す）、ヘテロ環を含まない。特定の定めがない限り、炭素環に存在するそれぞれの炭素環は、飽和、部分的に飽和又は芳香族である。炭素環は一般的に1から3の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、特定の実施態様においては、炭素環は1の環又は2の縮合環を有する。典型的には、それぞれの環には、3から8員環（すなわち、C3-C8）が含まれ；特定の実施態様においてはC5-C7環が記載されている。縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む炭素環には、9から14員環が含まれる。特定の代表的な炭素環は、芳香族（すなわち、フェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニルエタノニル、フルオレニル、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル）だけでなく、シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ-ナフタレニル、オクタヒドロ-インデニル、及び、シクロヘキセニルのような前記化合物を部分的に飽和させた化合物のような、飽和した及び／又は部分的に飽和した環を含む基）も該当する。炭素環に存在する炭素原子は、当然、更に0、1又は2の水素原子、及び／又は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ、アミノC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルコキシカルボニル、-COOH、-C(=O)NH2、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキシアミド、-S(O2)NH2、及び／又はモノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルフォンアミドのような様々な置換基と結合することができる。特定の実施態様においては、1の炭素環又は2の縮合炭素環（全体で3から10員環）を含む、任意に置換されているC3-C10炭素環が好ましく、C3-C10炭素環（すなわち、5から10員環及び任意の置換基を有する基）が特に好ましい。
【００４９】
“ヘテロ環”又は“ヘテロ環基”は1から3の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有する（すなわち、1以上の環の原子がヘテロ原子であり、残りの環の原子が炭素である）。典型的には、ヘテロ環は1-4のヘテロ原子を含み；特定の実施態様においては、それぞれのヘテロ環は1の環につき1又は2のヘテロ原子を有する。それぞれのヘテロ環は、一般的に3から8員環を含み（特定の実施態様において、5から7員環が記載されている）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含むヘテロ環は、典型的に、9から14員環を含む。ヘテロ環は、窒素及び／又は炭素原子の場所で、炭素環で示したような様々な置換基で任意に置換することができる。特定の定めがない限り、ヘテロ環は、ヘテロ環アルキル基（すなわち、それぞれの環は飽和している又は部分的に飽和している）又はヘテロアリール基（すなわち、当該基中の少なくとも1の環が芳香族である）とすることができる。化合物が安定である限り、ヘテロ環基は、一般的に、如何なる環又は置換原子を介しても結合することができる。N-結合ヘテロ環基は、窒素原子を介して結合している。“ヘテロ環C0-C8アルキル”は、直接結合している又はC1-C8アルキル基を解して結合しているヘテロ環基である。
【００５０】
ヘテロ環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾイル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ベンゾトリアゾイルカルバゾイル、ベンズテトラゾイル、NH-カルバゾイル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、デカヒドロキノキニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、パサラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾイル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこれらのバリアント、トリアジニル、キサンテニル及び1から4の本出願で記載した置換基で置換した前記化合物を含む。
【００５１】
特定の芳香族ヘテロ環は、5から10員環のヘテロアリールC0-C8アルキル基を含む（すなわち、少なくとも1の芳香族環を含むヘテロ環が直接結合しているか、又は、C1-C8アルキル基を介して結合している基）。このような基は、例えば、前記のヘテロアリール基だけではなく、前記化合物がC1-C8アルキル、C1-C6アルキル又はC1-C4アルキルを介して結合している基も含む。代表的な芳香族ヘテロ環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルだけでなく、前記化合物がそれぞれC1-C4アルキルを介して結合している基も該当する。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピペリジン及びピロリジンのような3から8員環のヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
本出願で用いられる“置換基”は、対象分子の中の原始に共有結合している分子部分をさす。例えば、“環置換基”とは、環の原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本出願で記載する他の基のような部分となりうる。“置換”という単語は、指定原子の価数を超えず、置換により化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴付けられ、及び生物活性のためのテストを行うことができる化合物）が得られように、分子構造内の水素原子を前記置換基で置き換えることを指す。置換基がケト（すなわち、=O）の場合、原子上の2つの水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分では存在し得ない。
【００５３】
“任意に置換”された基とは、置換されないこと又は1以上の可能な部位で水素以外、典型的には、1、2、3、4又は5位で1以上の安定な基（同じ基であってもよいし、異なる基であってもよい）によって、置換されることである。このような任意の置換基は、例えば、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C2-C8アルコキシカルボニル、-COOH、-CONH2、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキシアミド、-SO2NH2、及び／又はモノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミドだけでなく、炭素環基及びヘテロ環基も含む。特定の任意に置換した基は、0から5又は0から3の独立して選択した置換基で置換される。
【００５４】
“MCH受容体”という単語は、任意のMCHの受容体配列（すなわち、MCHを検出できるほどに結合し、容量依存的な細胞内カルシウムの放出を媒介する細胞蛋白質）を含む蛋白質を指す。自然発生の哺乳動物（特にヒト及びサル）のMCHのタイプ1又はタイプ2受容体配列が一般的に好ましい。
【００５５】
“調整因子”として本出願で記されている“MCH受容体調整因子”は、1以上のMCH受容体に結合するMCHを調整する（すなわち、増加又は減少）化合物だけでなく、MCH受容体を介したシグナル伝達も調整する化合物も該当する。言い換えれば、調整因子は、MCH受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとすることができる。本出願で供給される調整因子は、一般的に、置換2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-又は2-(4-ベンジル-ジアゼパン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾールアナログである。MCH受容体でのKiが、1マイクロモーラーより小さい、好ましくは100ナノモーラー又は10ナノモーラーより小さい場合は、調整因子は“高い親和性”で結合している。好ましい調整因子は、500ナノモーラーより小さいKi（より好ましくは100ナノモーラーより小さいKi）でMCH受容体に結合する。MCH受容体へ結合するMCHの効果とともにMCH受容体を介したシグナル伝達を評価するアッセイは、それぞれ、実施例２及び４で示した結合及びカルシウム動態アッセイを用いて行うことができる。もしも、（例えば、実施例３で用いられている代表的なアッセイを用いて）調整因子が、MCHのMCH受容体への結合及び／又はMCH受容体を介したシグナル伝達を阻害するならば、この調整因子はアンタゴニストと考えられる。MCH受容体のアンタゴニストは、真正アンタゴニスト及び逆アゴニストを含む。調整因子が、他のG蛋白質共役受容体へ結合する場合に測定したKiよりも10倍、好ましくは100倍、及びより好ましくは1000倍少ないKiで、MCH受容体に結合する（全体の結合−非特異的な結合）場合は、調整因子はMCH受容体に“特異的に”結合している。
【００５６】
“プロドラッグ”とは、本出願で供給する化合物の構造要件を完全には満たさないが、患者へ投与後に、in vivoで修飾されて、置換1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチルアナログを生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、本出願で供給される化合物のアシル化誘導体とすることができる。プロドラッグは、水酸基、アミン基又はメルカプト基が任意の基に結合しており、哺乳類へ投与すると、開裂して、それぞれ遊離した水酸基、アミノ基、メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本出願で供給する化合物におけるアルコール及びアミノ官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。
【００５７】
“患者”とは、本出願で供給するMCH受容体の調整因子で治療された任意の個人である。患者は、ヒトだけではなく、ペット及び家畜のような他の動物も含む。患者は、望まないMCH受容体の活性に伴う状態で苦しむ者とすることができ、又は、そのような状態ではない者とすることができる（すなわち、予防である治療）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
メラニン凝集ホルモン受容体の調整因子
前記したように、本発明は、メラニン凝集ホルモン（MCH）受容体の調整因子（すなわち、MCH受容体へ結合するMCH及び／又はMCHを介したシグナル伝達を検出できる程度に調整する化合物）を供給する。このような調整因子は、特定のMCH受容体（例えば、タイプ1又はタイプ2）に特異的であり、又は、複数のMCH受容体に結合するリガンドを阻害又は増大させることができる。MCH受容体の調整因子は、in vivoでMCH受容体に結合するMCHを調整するのに、特に、ヒト、ペット動物及び家畜動物の代謝、摂食及び性障害を治療するのに用いることができる。調整因子は、また、受容体活性のアッセイのような様々なin vitroアッセイで、MCH受容体の検出及び局在性を調べるためのプローブとして、及び、MCH結合及びMCHを介したシグナル伝達アッセイでのスタンダードとして用いることができる。
【００５９】
本出願で供給されるMCH受容体の調整因子は、複数のアリール（すなわち、多数の縮合していない又は縮合したアリール基）であり、ナノモーラー濃度で、好ましくはサブナノモーラー以下の濃度でMCH受容体へのMCHの結合を検出可能な程度で調整する活性な化合物を含む。本出願で供給される活性化合物は、一般的には、前記した置換2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)- 1H-ベンゾイミダゾール又は2-(4-ベンジル-ジアゼパン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾールアナログである。好ましい化合物は、特異的かつ高い親和性でMCH受容体に結合する。如何なる特定の理論に束縛されることを望まないにも関わらず、本出願で供給される化合物とMCH受容体との相互作用によって、これら化合物のMCH受容体を調整する活性をもたらすと考えられる。活性化合物には、受容体アゴニスト及びアンタゴニストを含みうる。
【００６０】
本発明は、部分的に、一般式I（それらの製薬上許容できる塩及びプロドラックも同様）を有する、小分子でアミノ酸フリーの分子がMCH受容体へ結合するMCHを調整するという発見に基づいている。
【００６１】
【化５】
2005532991.tif 000006
【００６２】
化学式Iにおいて、官能基は一般的に前記のとおりである。特定の実施対応においては、A、B、E及びDは、全てCHである。化学式IのR1及びR2は、好ましくは、独立して水酸基又はC1-C6アルキルである。もしもR2が、ハロゲン又は水酸基であるならば、Xは好ましくはCHである。R3は、A、B、E又はDで炭素原子と結合している、0から4の置換基である（すなわち、窒素原子であるA、B、E又はDのいずれもR3置換基に結合していない）。好ましくは、R3は、これらのどの位置にも存在していないか、C1-C6アルキルである。
【００６３】
R4が、化学式L-RAを有する炭素環又はヘテロ環である場合は、Lは小分子のアルキル結合ユニットであり（すなわち、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル、より好ましくはC1-C2アルキル）、RAは、前記のように任意に置換された、5から7員環の炭素環又はヘテロ環である。好ましくは、RAは6員環であり；より好ましくは、RAはフェニルである。特に好ましい実施態様においては、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、及びハロC1-C6アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、R4はベンジルである。
【００６４】
特定のR5基は、例えば、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びジオキサレンを含む。
【００６５】
特定の実施態様においては、前記したように、R6及びR7は、XCH2CH2Nと結合して、任意に置換された5から7員環のヘテロ環を形成する（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル又はジアゼパニル）。もしもXがNであるならば、形成される任意のヘテロ環は、好ましくは、6又は7員環である。
【００６６】
特定のこのような化合物は、化学式IIを満たす。式中、前記のように、nは1又は2及び全ての他の可変部位である。
【００６７】
【化６】
2005532991.tif 000007
【００６８】
代表的なこのような化合物は、限定するものではないが、表I（下記）及びII（実施例１）で示すものが含まれる。表I中のR基は、以下の略記を有する化学式IIを指す：Ph=フェニル；Naphth=ナフチル；Me=メチル；DiMe=ジメチル；MeO=メトキシ；DiMe=ジメトキシ；Imidz=イミダゾール；py=ピリジン；pip=ピペリジン。3,4-OCH2Oは、ジオキソールを示す。R5が“3,4-OCH2O”である場合は、R5及び環は以下の基が結合している：
【００６９】
【化７】
2005532991.tif 000008
【００７０】
R5が“6-Cl;3,4-OCH2O”である場合は、R5及び環は以下の基が結合している：
【００７１】
【化８】
2005532991.tif 000009
【００７２】
RAがフェニル、で置換されている化合物においては、置換基の位置は、一般的な法則で示される。例えば、L-RAが2,4-DiMePhCH2-である場合は、Lが-CH2-であり、RAが以下の構造式を有する：
【００７３】
【化９】
2005532991.tif 000010
【００７４】
同様に、L-RAが2-pipCH2-PhCH2-である場合は、Lが-CH2-であり、RAが以下の構造式を有する：
【００７５】
【化１０】
2005532991.tif 000011
【００７６】
【表１Ａ】
2005532991.tif 000012
【表１Ｂ】
2005532991.tif 000013
【表１Ｃ】
2005532991.tif 000014
【表１Ｄ】
2005532991.tif 000015
【表１Ｅ】
2005532991.tif 000016
【表１Ｆ】
2005532991.tif 000017
【００７７】
本出願に記載する特定の化合物は、本出願で供給される化合物の唯一代表的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは明らかであろう。前記のように、本発明の全ての化合物は、水和物、フリーベース又は製薬上許容できる酸添加塩として存在することができる。
【００７８】
好ましい実施態様においては、本出願で供給される化合物は、化学式IIIからVの以上を満たす。本発明の状況においては、R6及びR7が結合して、7員環を形成することは、6員環の場合よりもより高い有効性を示す。従って、化学式IIIが特に好ましい例である。
【００７９】
【化１１】
2005532991.tif 000018
【００８０】
化学式IIIからVにおいて、A、B、E、D、X、R1-R7、L、及びRAは前記に示すとおりである。化学式IVのR8は、水酸基、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ又はR5と結合して5又は6員環のヘテロ環である置換基（例えばジオキソラン）である。
【００８１】
化学式Vの：
【００８２】
【化１２】
2005532991.tif 000019
【００８３】
は、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート及び5から10員環の炭素環及びヘテロ環基から独立して選択される1から4の置換基で置換されている又は置換されていない、5から7員環の炭素環又はヘテロ環である。
【００８４】
本出願によって供給される置換ベンゾイミダゾールアナログは、標準的なin vitroのMCH受容体リガンド結合アッセイ及び／又はカルシウム動態アッセイを用いて求めたところ、MCH1R及び／又はMCH2R受容体に結合するMCHを、検出可能な程度に変更（調整）する。本出願での“MCH受容体リガンド結合アッセイ”という言及は、実施例２に示すような標準的なin vitroのMCH受容体リガンド結合アッセイを指すと考えられる。簡単に記すと、MCH受容体調製物を標識した（例えば125I）MCH及び標識していないテスト化合物と反応させる、競合アッセイを行うことができる。本出願で供給されるアッセイにおいては、用いるMCH受容体は、好ましくは哺乳類のMCH1R又はMCH2R受容体、より好ましくはヒト又はサルのMCH1R又はMCH2R受容体である。MCH受容体調製物は、例えば、（配列番号１及び２で供給されるMCH1R配列のような）サルのMCH受容体、ヒトのMCH1R受容体（GenBank Accession No. AB063174）、又はヒトMCH1R/ヒトベータ-2-アドレナリン受容体をリコンビナントとして発現するHEK293細胞の膜調製物とすることができる。
【００８５】
MCH受容体に結合するMCHを検出可能な程度に調整する化合物と反応させることによって、前記化合物が存在しない場合の結合した標識量と比べて、MCH受容体調製物に結合する標識量は、減少又は増加することになるであろう。実施例２で行われるMCH受容体リガンド結合アッセイにおいては、好ましくは、このような化合物は、MCH受容体でのKiが、1マイクロモーラーとなり、より好ましくは500 nM、100 nM、20 nM又は10 nMより小さくなるであろう。一般的に好ましい化合物は、MCH受容体アンタゴニストであり、実施例３で示す、標準的なin vitroのMCH受容体を介したカルシウム動態アッセイにおいて、EC50が約4マイクロモーラー以下、より好ましくは1マイクロモーラー以下、更に好ましくは100ナノモーラー以下、10ナノモーラー以下又は1ナノモーラー以下を示す。
【００８６】
一般的に、本発明の好ましい化合物は、ドーパミン受容体、特にヒトのドーパミンD2及びD4受容体と実質的に結合しない。ドーパミン受容体結合アッセイは、実施例４に記載したアッセイのような、標準的な方法を用いて行うことができる。好ましくは、化合物は、このようなアッセイにおいて、1マイクロモーラーより大きいKiを示す。
【００８７】
望むならば、本出願で供給される化合物は、これに限定するものでないが、経口での生物学的利用性（好ましい化合物は、この化合物の治療に効果的な濃度として、140 mg/kgより少ない、好ましくは50 mg/kgより少ない、より好ましくは30 mg/kgより少ない、更に好ましくは10 mg/kgより少ない、更に好ましくは1 mg/kgより少ない及び最も好ましくは0.1 mg/kgより少ない経口投与量に達することができる範囲まで、経口で生物学的に利用できる）、毒性（好ましい化合物は、治療に効果的な量を対象に投与した場合に、非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、治療に効果的な量を対象に投与した場合に、プラセボと同程度の副作用を示す）、血清蛋白質結合及びin vitro及びin vivoでの半減期（好ましい化合物は、Q.I.D.投与、好ましくはT.I.D.投与、より好ましくはB.I.D.投与及び最も好ましくは一日一回の投与で、in vivo半減期と等しいin vitro半減期を示す）を含む特定の医薬特性で評価することができる。加えて、末端疾患を治療するのに用いられる化合物の低い脳レベルが好ましいのに対して、血液脳関門のディファレンシャルな浸透がCNS疾患を治療するのに用いる化合物に好ましいであろう（すなわち、このような投与では、MCH受容体活性を顕著に調整するのに十分な化合物の脳（例えば、CSF）レベルを供給しない）。この業界においてよく知られている一般的なアッセイは、これらの特性を評価し、特定の使用に優れた化合物を同定するのに用いることができる。例えば、生物学的利用性を予想するのに用いられるアッセイは、Caco-2細胞単層を含む、ヒトの腸細胞の単層を通過する輸送を含む。ヒトにおける、化合物の血液脳関門の浸透は、当該化合物を与えた（例えば、静脈内に）実験動物での当該化合物の脳レベルから予想することができる。血清蛋白質結合は、アルブミン結合アッセイによって予想することができる。このようなアッセイは、Oravcocaらによるレビューに記載されている（Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27）。化合物の半減期は、化合物の投与頻度と反比例する。in vitroでの化合物の半減期は、本出願の実施例６において記載されているミクロソーム半減期のアッセイで予想することができる。
【００８８】
毒性及び副作用は、任意の標準的な方法を用いて評価することができる。一般的に、本出願で用いられる“毒性”という単語は、相対的な意味で理解されるべきであり、United States Food and Drug Administration (“FDA”)によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が許可されている、又は、設定された基準を遵守すれば、FDAによって哺乳類（好ましくはヒト）への投与の許可を受けることができる任意の物質を指すと意図される。毒性は、また、実施例５で記す細胞内ATP産生の効果を検出するアッセイを用いて評価することができる。用いることができる他のアッセイは、アムズ試験のような細菌を用いた復帰変異試験と同様に、標準的な催奇形性試験及び腫瘍形成能試験を含む。好ましくは、特定の量（すなわち、in vivoで治療に効果的な濃度を生じる投与量、又は、好ましくは、非経口又は経口で投与された0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50 mg/kgの投与量）の本出願で供給される化合物の投与によっては、心臓のQT間隔は延長しない（すなわち、モルモット、ミニブタ又はイヌでの心電図検査で求まる）。5日間又は好ましくは10日間毎日投与する場合は、体重に対する肝臓の比率が、実験に用いたげっ歯類（例えば、マウス又はラット）における対応コントロールと比較して100％を超える増加、好ましくはせいぜい75％の増加、及び、より好ましくはせいぜい50％の増加をもたらす肝腫大を引き起こさない。このような投与は、好ましくは、体重に対する肝臓の比率が、イヌ又は他の非げっ歯類の哺乳類の対応する非処理コントロールと比較して50％を超える増加、好ましくはせいぜい25％の増加、及び、より好ましくはせいぜい10％の増加をもたらす肝腫大を引き起こさない。
【００８９】
好ましい化合物は、また、in vivoで肝細胞から肝臓酵素（例えば、ALT、LDH、又はAST）の実質的な放出を促進しない。好ましくは、前記投与によって、このような酵素の血清レベルを、実験に用いたげっ歯類の対応する非処理のin vivoコントロールと比較して100％を超えて、好ましくは75％を超えて、より好ましくは50％を超えて上昇させない。同様に、2倍、好ましくは5倍、最も好ましくは5倍のin vivo最小診断濃度に相当する濃度（培地内又はin vitroで細胞と接触させて反応させる他の溶液における）は、in vitroの肝細胞から培地へ、如何なるこのような肝臓酵素も、非処理細胞からの培地で見られるベースラインのレベルを超えて検出できる程度の放出を引き起こさない。
【００９０】
好ましい化合物は、更に、ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として顕著な活性を示すことはなく、4 uM以下の濃度で存在する時の、ナトリウムチャンネル特異的リガンド（例えば、バタラコトキシン、テトロドトキシン又はサキシトキシン）の結合を15％より少なく阻害、より好ましくは10％より少なく阻害する。ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合アッセイはこの業界でよく知られている。加えて、好ましい化合物は、顕著なアンドロゲンのアンタゴニスト活性を示さない（例えば、in vivoでのハーシュバーガーアッセイ、又はNellemann et al. (2001) Toxicology 163(1):29-38で記載されたようなin vitroでのアッセイ）。好ましい化合物は、4 uM以下の濃度で存在する場合のin vitroでのアッセイにおいて、アンドロゲン受容体の活性化を15％より少なく阻害、より好ましくは10％より少なく阻害、より好ましくは5％より少なく阻害する。コントロールから変動した結果は、studentのT検定ような統計的有意差の標準的なパラメーターアッセイを用いて測定した場合に、有意差がp<0.1レベル又はより好ましくはp<0.05レベルで、顕著な活性であると意味する。
【００９１】
検出目的のために、以下により詳細に示すように、本出願で供給される化合物は、同位体標識又は放射線標識することができる。従って、化学式Iで記載した化学式について、1以上の原子を、天然で通常見られる原子量（すなわち質量数）と異なる原子量（すなわち質量数）を有する同じ元素の原子によって置換することができる。本出願で供給される化合物に存在することができる同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素を含む。加えて、重水素（すなわち、2H）のような重同位体への置換は、代謝系での安定性が増すことから、例えば、in vitroでの半減期の増大又は必要な投与量の減少のような、特定の治療の優位性に影響をあたえるかもしれず、それゆえ、ある環境においては好ましくなるかもしれない。
【００９２】
MCH受容体調整因子の調製
本出願で供給される化合物は、一般的に、標準的な合成方法を用いて調製することができる。開始物質は、一般的に、Sigma-Aldrich Corp.(St. Louis, MO)のように、販売元から容易に購入できる。例えば、スキームIに示すものに類似する合成経路は、XがNである化学式Iの化合物を調製するのに用いることができる。スキームIに示すように、一般式１３の化合物をアミンと処理することによって、一般式１４の化合物が得られる。一般式１４の化合物を還元して、そのあと閉環することによって、一般式１６の化合物が得られる。一般式１６の化合物をジアミンで処理することにより、一般式１７の化合物を得ることができ、その後、この化合物を置換ベンズアルデヒドと処理することによって、一般式Iの化合物が得られる。
【００９３】
【化１３】
2005532991.tif 000020
【００９４】
XがCHである化学式Iの化合物は、スキームIIに示す手順に従って合成することができる。
【００９５】
【化１４】
2005532991.tif 000021
【００９６】
エチルジメチルホスホノアセテートを水酸化ナトリウム及びBoc保護アザケトンと反応させて、不飽和のエステル１８が得られ、これを水素化して水素化生成物１９が得られる。NaOHで処理することによって、カルボン酸２０が得られ、シアヌル酸で処理することによって、酸フッ化物２１が得られる。
【００９７】
（任意に置換された）1-フルオロ-2-ニトロベンゼン２２を、適度に置換されたベンジルアミンで処理し、その後、水素化することによって、ベンジル置換フェニレンジアミン２４が得られる。その後、この化合物を化合物２１と処理して、HClを加えることによって、二級アミン２６が得られる。化合物２６を置換されたベンズアルデヒドで処理し、精製することによって、生成化合物２７が得られる。
【００９８】
本発明の化合物には1以上の不斉中心を含むことができ、それゆえ、当該化合物は異なる立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学活性体とすることができる。前記したように、全ての立体異性体は本発明に包含される。とはいえ、1のエナンチオマー（すなわち、光学活性な形態）が得られることが望ましい。1のエナンチオマーを調製するための標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下で結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィーのような一般的な方法で、行うことができる。
【００９９】
前記のように、本発明は、本出願で記載する化合物の製薬上許容できる塩を包含する。本出願で用いる“製薬上許容できる塩”とは、一般的にこの業界で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を生じることなしに、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適していると想定される、酸の塩又は塩基の塩のことである。このような塩は、アミンのような塩基の無機塩及び有機塩と同様に、カルボン酸のような酸のアルカリ金属塩又は有機塩を含む。特異的な製薬上の塩は、これに限定するものではないが、塩酸、リン酸、シュウ酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、スクシニル酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ素化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、nが0-4であるHOOC-(CH2)n-COOH等のような酸の塩を含む。同様に、製薬上許容できるカチオンは、これに限定するものでないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。この分野における当業者は、Remingtons’Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA. p.1418(1985)にリストアップされているものを含む、本出願で供給される化合物のための更なる製薬上許容できる塩を認識するであろう。従って、本出願の開示は、特に記載した化合物の全ての製薬上許容できる塩を含むと解釈すべきである。
【０１００】
様々な合成方法が、製薬上許容できる塩の調製に利用できる。一般的に、製薬上許容できる塩は、塩基部分又は酸部分を含む親化合物から、任意の一般的な化学方法によって合成することができる。簡単に記すと、このような塩は、水又は有機溶媒中、又はこれら2つの混合物中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。その際、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトにトリルのような非水溶性の溶媒が好ましい。
【０１０１】
本出願で供給されるプロドラッグは、修飾を切断して親化合物になるように、化合物中の官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、水酸基、アミン基又はメルカプト基が任意の基と結合した化合物を含み、哺乳類に投与した場合、切断されてそれぞれ遊離水酸基、アミノ基又はメルカプト基が形成される。プロドラッグの例には、これに限定するものではないが、本出願で供給される化合物のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を含む。好ましいプロドラッグは、アシル化誘導体を含む。この分野における当業者は、本出願で供給される化合物のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。
【０１０２】
化合物は、放射性同位体である少なくとも1の原子を含む前駆体を用いて合成を行うことによって、放射線標識することができる。各放射性同位体は、好ましくは、炭素（例えば、14C）、水素（例えば、3H）、硫黄（例えば、35S）、又はヨウ素（例えば、125I）の少なくとも1から選択される。このような放射線で標識した化合物の合成は、便利なことに、Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratoried, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; 及びMoravek Biochemicals Inc., Brea, CAのような、放射線標識プローブ化合物のカスタム合成を行っているラジオアイソトープ業者によって行うことができる。重水素で標識した化合物は、また、基質として当該化合物を用いて、重水素化酢酸中での白金触媒を用いた交換、重水素化トリフルオロ酢酸中での酸触媒を用いた交換、又は重水素ガスを用いた不均一系触媒を用いた交換を介して触媒作用的に調製される。このような調製物も、便利なことに、基質として当該化合物を用いて、前記の任意の業者によって特別注文放射線標識として、得ることができる。加えて、特定の前駆体を、必要に応じて、重水素ガスを用いた重水素-ハロゲン交換、不飽和結合の重水素ガス還元、又は重水素化臭化ナトリウムを用いた還元に供することができる。
【０１０３】
医薬組成物
本発明は、また、少なくとも1の生理学的に許容できる担体又は賦形剤とともに、
本出願で記載するMCH受容体調整因子を含む医薬組成物を供給する。医薬組成物は、また、例えば、1以上の水、バッファー（例えば、中性の緩衝液又はリン酸緩衝液）、エタノール、ミネラルオイル、植物油、ジメチルスルホキシド、炭化水素（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、蛋白質、アジュバンド、グリシンのようなアミノ酸又はポリペプチド、抗酸化剤、EDTAのようなキレート剤又はグルタチオン及び／又は防腐剤を含むことができる。
【０１０４】
望むならば、他の活性な成分も含むことができる。例えば、摂食障害、特に肥満及び神経性大食症の治療を意図した組成物は、更にレプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体4（MC4）、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、成長ホルモン分泌促進物質、ベータ-3アゴニスト、5HT-2アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP-1アゴニスト及び／又は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストを含むことができる。
【０１０５】
医薬組成物を、例えば、局所、経口、鼻から又は非経口の投与を含む、任意の適切な投与方法のために作製することができる。本出願で用いられる非経口という単語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋骨、髄腔内及び腹腔内注入とともに、任意の類似の注入又は点滴方法を含む。特定の実施態様においては、ヒト又は他の動物（例えば、イヌのようなペット）へ経口投与に適した形態の組成物が好まれる。このような形態は、例えば、タブレット、トローチ、薬用キャンデー、水溶性又は油性の懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤を含む。他の実施態様においては、本発明の組成物を凍結乾燥物として作成することができる。
【０１０６】
経口を意図した組成物は、魅力的で口当たりがおいしい調製物を供給するために、更には、甘味剤、芳香剤、着色剤及び／又は防腐剤のような1以上の構成物を含むことができる。タブレットは、タブレットの製造に適した生理学的に許容できる賦形剤との混合剤内に、活性成分を含む。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び／又は崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を含む。タブレットをコーティングしなくてもよく、または、胃腸管で分散及び吸収を遅らせるために既知の方法でコーティングしてもよく、これにより長期間にわたって活性が維持される。例えば、グリセリンモノステアリン酸又はグリセリルジステアリン酸のような時間遅延物質を用いることができる。
【０１０７】
経口での使用のための製剤は、また、活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合させたハードなゼラチンカプセル、又は、活性成分を水又はオイル媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィルム又はオリーブオイル）と混合させたソフトなゼラチンカプセルとすることができる。
【０１０８】
水溶性懸濁液は、水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム）；及び分散剤又は湿潤剤（例えば、レクチンのような天然に存在するリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとエチレンオキサイドの縮合物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物とエチレンオキサイドの縮合物）である。水溶性懸濁液は、また、パラオキシ安息香酸プロピル又はエチルのような1以上の防腐剤、1以上の着色剤、1以上の芳香剤、及びスクロース又はサッカリンのような1以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１０９】
油性の懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイオイル、オリーブオイル、ゴマオイル又はココナッツオイル）又は液体パラフィンのようなミネラルオイル中に活性成分を懸濁することによって作製することができる。油性の懸濁液は、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールのような濃縮剤を含むことができる。前記のような甘味剤及び／又は芳香剤を加えて、口当たりが良い経口用調製物を供給することができる。このような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１０】
水の添加による水溶性懸濁液の調製に適した分散粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び1以上の防腐剤との混合物中に、活性成分を供給する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに前記で示したものによって例示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような付加的な賦形剤もまた、存在することができる。
【０１１１】
医薬組成物は、また、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油層は、植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイオイル）又はミネラルオイル（例えば、液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。最適なエマルジョン剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レクチン及び脂肪酸又はヘキシトール由来のエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及びエチレンオキサイドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）とすることができる。このエマルジョンは、また、甘味剤及び／又は芳香剤を含むことができる。
【０１１２】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤とともに調製することができる。このような調製物は、また、1以上の緩和剤、防腐剤、芳香剤及び／又は着色剤を含むことができる。
【０１１３】
医薬組成物は、滅菌した注射可能な水溶性の又は油性の懸濁液として調製することができる。用いるベヒクル及び濃度に依存して、調整因子をベヒクル内で懸濁又は溶解させることができる。このような組成物は、前記に記したような、適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、既知技術に従って調製することができる。利用可能なベヒクル及び溶媒としては、水、1,3-ブタンジオール、リンガー溶液及び生理食塩水を用いることができる。加えて、滅菌した不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の無菌性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な組成物の調製において用途を見出せ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤をこのベヒクルに溶かすことができる。
【０１１４】
調整因子は、また、座薬の形態として調製することができる（例えば、直腸投与）。このような組成物は、当該薬を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸で溶けて当該薬を放出する、適した非刺激性の賦形剤と混ぜ合わせて調製することができる。適した賦形剤は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
【０１１５】
ヒト以外の動物への投与においては、当該組成物を動物の食事又は飲料水へ加えることができる。動物は、食事とともに適切な量の当該組成物を摂ることができるため、動物の食事及び／又は飲料水の組成物として調製することは便利であろう。食事又は飲料水に添加するために前もって混合したものとして存在することも便利である。
【０１１６】
医薬組成物は、放出を保つ剤形とすることができる（すなわち、投与後、調整因子をゆっくりと放出する効果を有するカプセルのような剤形）。このような剤形は、一般的に、既知の技術を用いて調製することができ、例えば、経口、直腸又は皮下埋め込み、又は望む標的部位への埋め込みによって投与することができる。このような剤形で使用する担体は生態適合性があり、生態分解性もある；好ましくは、当該剤形は、比較的一定のレベルの調整因子の放出を供給する。放出を保つ剤形に含まれる調整因子の量は、埋め込む部位、放出の速度及び持続期間、及び、治療又は保存状況の特性に依存する。
【０１１７】
調整因子は、一般的に、治療効果を有する量で医薬組成物に存在する。治療効果を有する量とは、本出願で記載した、病気の原因となるMCH受容体と関連する病気又は疾患の回復を増すような、認識できる程度の患者の利益をもたらす量である。好ましい量によって、体液中（例えば、血液、血漿、血清、CSF、髄液、リンパ、細胞間質液、涙又は尿）で、in vitroでMCH受容体へのMCHの結合を阻害するのに十分な量となるであろう。一日につき、1キログラムの体重あたり約0.1 mgから約140 mgの範囲の投与レベルを供給する組成物が、一般的に好ましい（一日につき、ヒトの患者あたり約0.5 mgから約7 mg）。
【０１１８】
担体物質と組み合わせて一回に投与する活性物質の量は、例えば、治療する患者及び投与の特定の様式に依存して、変更するであろう。投与単位フォームは、一般的に、約1 mgから約500 mgの間の活性成分を含むであろう。最適な投与量は、この業界においてよく知られた一般的なテスト及び方法を用いて、求めることができる。
【０１１９】
医薬組成物は、メラニン凝集ホルモン受容体の変調に応答する疾患を治療（例えば、糖尿病のような代謝障害、心臓病、脳卒中、肥満症又は過食症のような摂食障害、又はオルガズムの又は心因性のインポテンスのような性障害）するためにパッケージすることができる。パッケージされた医薬組成物は、治療効果を有する量の少なくとも1の前記MCH受容体調整因子、及び、含まれている組成物が患者にMCH受容体の変調に応答する疾患を治療するのに用いられることを示す、取扱説明書（例えば、ラベル）を含む容器を含むことができる。
【０１２０】
使用方法
本出願で供給されるMCH受容体調整因子は、in vitro及びin vivoの両方で、様々な状況において、MCH受容体のアゴニスト又は（好ましくは）アンタゴニストとして用いることができる。特定の側面においては、MCH受容体アンタゴニストは、in vitro又はin vivoで、MCH受容体へのMCH受容体リガンド（例えばMCH）の結合を阻害するのに用いることができる。一般的に、このような方法は、水溶性の溶液中のMCH受容体リガンドの存在下、及び、MCH受容体へのリガンドの結合に適した他のコンディションで、MCH受容体を、十分な量の本出願で供給される1以上のMCH受容体調整因子と接触させることを含む。MCH受容体は、培養した又は単離した細胞調製物において、又は、患者の内部において、溶液又は懸濁液中（例えば、単離した膜調製物）に存在することができる。好ましくは、MCH受容体は、視床下部に存在するMCHR1受容体である。一般的に、受容体と接触させるMCH受容体アンタゴニストの量は、例えば、実施例２に記載する結合アッセイ及び／又は実施例３で記載するカルシウム動態アッセイにおいて、in vivoでMCH受容体へのMCH受容体リガンドの結合を阻害するのに十分な水溶性溶液中の濃度となるのに十分な量とすべきである。
【０１２１】
本出願では、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する、好ましくは阻害する方法も供給する。このような調整は、（in vitro又はin vivoでのヒト又は動物の）MCH受容体を、効果的な量の1以上のMCH受容体調整因子と、受容体への調整因子の結合に適した条件で接触させることによって達成することができる。好ましくは、このような方法において、シグナル伝達活性は、調整因子によって阻害される。受容体は、培養した又は単離した細胞調製物において、又は、患者の内部において、溶液又は懸濁液中に存在することができる。シグナル伝達活性の調整は、カルシウムイオンのコンダクタンス（カルシウム動態又はカルシウム排出量とも言う）の効果を検出することによって、評価することができる。一般的に、MCH受容体の調整因子の効果的な量は、実施例３で記載するカルシウム動態アッセイにおいて、in vivoでMCH受容体のシグナル伝達活性を調整するのに十分な（受容体と接触する水溶性溶液中の）濃度となるのに十分な量である。MCH受容体調整因子を、好ましくは、経口又は局所的に患者（例えば、ヒト）に投与し、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する間、患者の少なくとも1の体液に存在する。
【０１２２】
本発明は、更には、MCH受容体の変調に応答する状態を治療する方法を供給する。本発明の文脈おいて、“治療”という単語は、再発予防進行抑制治療及び対症療法の両方を包含し、これらのどちらかは予防薬（すなわち、症状の重症度を防ぎ、遅らせ、又は減ずるために、症状の始まる前に投与する）又は治療薬（すなわち、症状の重症度を減ずるために、症状が始まった後に投与する）でも良い。局所的に存在するMCH受容体リガンドの量に関わらず、状態が、MCH受容体の不適切な活性（すなわち、病原性のMCH受容体活性）によって特徴付けられるならば、及び／又はMCH受容体活性の変調がこれらの状態又は症状を緩和するならば、状態は “MCH受容体の変調に対応”する。このような状態は、例えば、（糖尿病のような）代謝障害、心臓病、脳卒中、（肥満症及び神経性大食症のような）摂食障害、又はオルガズムの又は心因性のインポテンスのような性障害を含む。これらの状態は、この業界において定められている基準を用いて診断しモニターすることができる。患者は、前記の投与量及び治療計画での、ヒト、飼いならされた連れ合いの動物（イヌのようなペット）及び家畜動物を含む。
【０１２３】
治療計画は、使用する化合物及び治療すべき特定の状態に依存して変更するであろう。しかしながら、大部分の疾患の治療にとっては、毎日4回以下の投与計画（投与頻度）が好ましい。肥満症を含む、摂食障害の治療には、毎日1又は2回の投与計画が好ましい。インポテンスの治療には、効果的な濃度に迅速に達する、1回の投与が望ましい。しかしながら、任意の特定の患者の特定の投与レベル及び治療計画は、用いた特定の化合物、年齢、体重、全般的な健康、性、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬の組み合わせ及び治療を行う特定の病気の重症度を含む様々な要素に依存するであろうことは、理解されるであろう。一般的に、効果的な治療を供給するのに十分な最小投与量が好ましい。患者は、一般的に、この業界の当業者に良く知られているであろう、治療又は予防条件に適した医学の又は獣医の基準を用いて、治療効果をモニターすることができる。
【０１２４】
別の側面においては、本発明は、本出願で供給される化合物の様々なin vitroでの使用を供給する。例えば、このような化合物は、組織切片のようなサンプルにおいて、MCH受容体の検出及び局在性のためのプローブとして、受容体活性のアッセイにおけるポジティブコントロールとして、MCHに結合する候補剤の能力を求めるためのスタンダード及び剤として、又は陽電子放射断層撮影（PET）又はシングルフォトンエミッションCT（SPECT）のための放射線追跡子として用いることができる。このようなアッセイは、生物におけるMCH受容体を特徴付けるのに用いることができる。
【０１２５】
サンプル中にMCH受容体が存在するか、又は、存在しないかを求める方法においては、MCH受容体へ化合物を結合させることができる条件で、本出願で供給される化合物とサンプルを反応させることができる。そして、サンプル中のMCH受容体に結合する化合物の量が求まる。例えば、化合物は、任意の様々な良く知られた方法で標識することができ（例えば、本出願で記載するトリチウムのような放射性核種で放射線標識）、（例えば、培養した細胞調製物、組織調製物又は組織画分である）サンプルと反応させることができる。適した反応時間は、一般的に、期間にわたって生じる結合レベルを調べることによって求めることができる。反応後、結合しなかった化合物を取り除き、用いた標識の任意の方法で検出する（例えば、放射線標識した化合物のためのオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウント；発光団及び蛍光団を検出するために分光計測方法を用いることができる）。コントロールとして、同等のサンプルを、同時に、放射線標識した化合物及びより量が多い標識していない化合物と接触させることができる。そして、結合していない標識した及び標識していない化合物を同じ方法で取り除き、結合した標識を検出する。コントロールに比べてテストサンプルに、より多い検出できる標識があるということは、サンプル中にMCH受容体が存在していることを示す。培養した細胞又は組織サンプル中のMCH受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む、検出アッセイが、Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkに記載されている。
【０１２６】
本出願で供給される調整因子は、また、様々な既知の細胞分離方法においても用いることができる。例えば、調整因子を、選別、アッセイ及び培地内での生育のためにMCHを発現する細胞を固定化して単離するのに用いるために、組織培養プレート又は他の支持体の内部表面に結合することができる。調整因子は、また、MCH受容体を発現する細胞を選択することにより、in vitroでの細胞の同定及び分類を容易に行うことにも用いることができる。好ましくは、このような方法に用いるための調整因子は、本出願で記載するように標識される。1の好ましい実施態様においては、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合した調整因子を細胞と接触させ、その後、蛍光活性化細胞分類法（FACS）によって分析（又は単離）される。
【０１２７】
以下に記す実施態様は、例証として提示するものであり、限定するものではない。特定の定めがない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的な市販用のグレードであり、更なる精製を行わずに用いられる。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
代表的な化合物の合成
本実施例では、代表的なMCH受容体調整因子の調製を例示する。
【０１２９】
Ａ．2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０１３０】
【化１５】
2005532991.tif 000022
【０１３１】
25 g(0.177 mol)の1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを、200 mlの無水DMF及び24.28 g(0.177 mol)の2-メトキシベンジルアミン溶液が入った500 ml丸底フラスコに加える。73.27 g(0.531 mol)のK2CO3を加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌する。反応混合物をセライトでろ過し、400 mlの酢酸エチルで洗う。その後、ろ液を200 mlの飽和ブラインで二回洗い、200 mlの水で二回洗う。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、32 g(0.13 mol, 76%)の(2-メトキシ-ベンジル)-(2-ニトロ-フェニル)-アミン(１)が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.8 (s, 2H)
【０１３２】
200 mlの1:1 酢酸エチル:エタノール中の32 g(0.13 mol)の(2-メトキシ-ベンジル)-(2-ニトロ-フェニル)-アミン(１)及び3.2 gのPd/C溶液を、40 psiの水素下で1時間処理する。反応混合物をセライトでろ過し、200 mlのエタノールで洗う。その後、溶媒を真空下で除去したところ、28.2 g(0.12 mol, 92%)のN-(2-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(２)が得られる。
【０１３３】
500 ml丸底フラスコ中で、28.2 g(0.12 mol)のN-(2-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(２)及び250 mlの無水エタノールを、室温で2時間、45 g(0.31 mol)のイミダート３と処理する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分離させる。有機溶媒層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。
得られた塩基化合物固体を酢酸エチルに溶かして、25％酢酸エチル/ヘキサンを用いてSiO2クロマトグラフィーに供し、HBr塩によって32.54 g(0.113 mol, 92%)の化合物４が得られる。LCMS MF=C16H15ClN2O MW=286.76 found 287 (M+)  GCFIDは93.84％純度を示した。1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
【０１３４】
40 mlのアセトニトリル及び10 mlのTEA中の2.0 g (0.007 mol)の４溶液を、1.20 g(0.011 mol)のN-ホルミルピペラジンで処理し、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をを酢酸エチルと1N NaOHの間で分離させる。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去したところ、1.70 g(0.005 mol)の５が得られる。17 gの５を40 mlのメタノールに溶かし、10 mlの濃塩酸を加える。得られた混合物を室温で1時間攪拌させる。溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチルと10％酢酸の間で分離させる。水層のpHを、1N NaOHでpH=11に調整する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮したところ、2.01 g(0.06 mol, 85%)の６が得られる。
【０１３５】
10 mlのトルエン中の400 mg (0.0012 mol)の化合物６溶液を、4 dropsの酢酸及び196 mg(0.0013 mol)のピペロナール及び377 mg(0.0017 mol)のNaBH(OAc)3で処理し、N2下、50℃で一晩攪拌する。得られた溶液を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分離させる。有機溶媒層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去したところ、粘性のオイルが得られる。di-HCl塩によって548 mg(0.0011 mol)の標記化合物が得られる。LCMS MF=C28H30N4O3 MW=470.57 found 471 (M+)  1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.8 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 2.0 (m, 2H)
【０１３６】
Ｂ．2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-[1,4]-ジアゼパン-1-イルメチル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０１３７】
【化１６】
2005532991.tif 000023
【０１３８】
ホモピペラジン(6.5 g, 6.5 mmol)及びトリエチルアミン(18 ml, 130 mmol)を20 mlのアセトニトリルに室温で溶かす。20 mlのアセトニトリルに溶かした化合物４(3.9 g, 13 mmol)を一部ずつ加え、不均一な反応混合物を15時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かしてから分液ろうとに移す。1N NaOHで洗ってからブラインで洗う。有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮すると、少量のビス-アルキル化物が混ざった７を含む4.5 gのクルードな混合物が得られる。これを精製を行わずに用いる。
【０１３９】
20 mlのTHF中の７(290 mg, 0.8 mmol)及びピペロンアルデヒド(144 mg, 0.96 mmol)に酢酸(92 ul, 1.6 mmol)を加え、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(270 mg, 1.27 mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。1N NaOHを加えてクエンチングすることによって、混合物を分液ろうとに移し、ブラインで洗う。有機溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過紙、乾燥するまで濃縮する。得られたオイルを、10/2/1 酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンを用いた分離TLCによって精製したところ、150 mgの標記化合物が得られる。1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.78 (br d, 1H, J=6Hz), 7.23 (m, 4H), 6.89 (d, 1H, J=6Hz), 6.85 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J=6Hz), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=6Hz), 5.91 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.69 (m, 2H)
【０１４０】
Ｃ． 1-ベンジル-2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０１４１】
【化１７】
2005532991.tif 000024
【０１４２】
2 lの三口丸底フラスコに、N2雰囲気下、0℃で攪拌しながら、エチルジメチルホスホノアセテート及び750 mlの無水THFを加える。水酸化ナトリウム（1.1当量、オイル懸濁液中60％）をゆっくりと加え、混合物を1.5時間攪拌する。Boc保護ピペリジン-4-オン(0.9当量)を、すぐに全て加える。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチングし、分液ろうとに移す。有機溶媒層を除去し、水層を三回酢酸エチルで洗う。有機溶媒層をあわせ、二回ブラインで洗う。その後、有機溶媒層を無水MgSO4で乾燥させ、真空ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮すると、不飽和エステルが得られる。
【０１４３】
エタノール中の不飽和エステル溶液に、10％ Pd/Cを加える。反応混合物を、3時間、35 psiで水素化に供する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗う。ろ液を減圧下で濃縮すると、水素化生成物が得られる。
【０１４４】
エタノール中の水素化生成物の溶液に、3N NaOH(2.5当量)を加える。反応混合物を60℃で一晩加温する。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮する。10% HOAcを加えることによって、残渣をpH〜4に調整する。得られた溶媒を二回酢酸エチルで抽出する。あわせた有機溶媒抽出液をブラインで洗い、そのあと、Na2SO4で乾燥させる。抽出液をろ過紙、減圧下で濃縮するとカルボン酸が白い固体として得られる。
【０１４５】
得られた酸をアセトニトリルに溶かす。ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)をこの溶液に加えて、室温で20分間攪拌する。フッ化シアヌル酸(1.1当量)を一滴ずつ加えて、反応液を一晩攪拌する。反応混合物を冷水に注ぎ込み、酢酸エチルを加える。混合物を分液ろうとに移して、水層を除去する。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、酸フッ化物が黄色の固体として得られる。
【０１４６】
【化１８】
2005532991.tif 000025
【０１４７】
1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを、室温でDMFに溶かす。炭酸カリウム(3当量)を加え、その後、1当量のベンジルアミンを加える。反応混合物を室温で3時間攪拌する。反応混合物を、セライトを用いて真空ろ過する。ろ液を分液ろうとに移し、冷水で一回、ブラインで三回洗う。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で除去すると、オレンジ色の固体が得られる。この固体を、10% Pd/Cを含む1:1 酢酸エチル/エタノールに溶かす。反応混合物を、1時間40psiで水素化する。その後、反応液を、セライトを用いて真空ろ過し、100 mlの溶媒混合液で洗う。溶媒を真空下で除去する。生成物、N-ベンジル-ベンゼン-1,2-ジアミンをHCl/エーテルで沈殿させて、ニ塩酸塩として精製する。
【０１４８】
【化１９】
2005532991.tif 000026
【０１４９】
65 mlの無水アセトンに、N-ベンジル-ベンゼン-1,2-ジアミン(16 mmol)及びDIEA(48mmol)を加える。反応混合物を、N2下、10分間攪拌する。酸フッ化物(16 mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ろうとに移す。反応混合物を1N NaOHで一回、その後ブラインで一回洗う。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタンに続き酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、アニリドが固体として得られる。
【０１５０】
この固体化合物を無水MeOHに溶かし、35 mlの濃HClを加える。反応混合物を12時間還流して加温する。反応混合物を室温に冷やして、減圧下で濃縮する。得られたオイルを水に溶かす。10 N NaOHでpHを11に調整する。得られた溶媒を分液ろうとに移し、酢酸エチルで抽出する。有機溶媒抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、酢酸エチルに続きMeOH中の1N NH3を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、二級アミンが得られる。
【０１５１】
【化２０】
2005532991.tif 000027
【０１５２】
0.1 mlのトルエンに溶かした二級アミン(0.02 mmol)の溶液に、トルエン(0.15 ml)、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(0.1 mmol)及び酢酸(10 mlのトルエンに0.175 mlの酢酸を溶かして調製した溶液0.1 ml)に溶かしたベンズアルデヒド(0.03 mmol)を加える。反応混合物を16時間50℃で加温する。室温に冷やした後、反応混合物を0.5 mlの1N NaOHを加えてクエンチングする。反応混合物を0.5 mlの酢酸エチルで抽出する。有機溶媒層を1 gのSCXイオン交換カラムに供する。2 mlのメタノールに続きメタノール中の2Nのアンモニアで溶出することによって、生成物を精製すると、1-ベンジル-2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾールが得られる。
【０１５３】
容易で明らかな変更によって、前記の一般構造を有するが、RA置換基及び／又はR5基を含む化合物を調製する。
【０１５４】
Ｄ．追加の化合物
前記の容易で明らかな変更によって、以下の化合物を調製した。
【表２Ａ】
2005532991.tif 000028
【表２Ｂ】
2005532991.tif 000029
【表２Ｃ】
2005532991.tif 000030
【表２Ｄ】
2005532991.tif 000031
【表２Ｅ】
2005532991.tif 000032
【表２Ｆ】
2005532991.tif 000033
【表２Ｇ】
2005532991.tif 000034
【表２Ｈ】
2005532991.tif 000035
【表２Ｉ】
2005532991.tif 000036
【表２Ｊ】
2005532991.tif 000037
【表２Ｋ】
2005532991.tif 000038
【０１５５】
実施例２
メラニン凝集ホルモン受容体結合アッセイ
本実施例は、MCH受容体への化合物の結合親和性を求めるのに用いることができる、標準的なメラニン凝集ホルモン受容体結合のアッセイを例示する。
【０１５６】
全てのRNAを、カニクイザルの視床下部から調製した。標準的な方法に従ってランダムプライマー及び逆転写を用いて、サルの視床下部のcDNAを調製した。サルのMCH1受容体をコードするcDNAを、配列番号３で表されるフォワード(5’)プライマー及び配列番号４で表されるリバース(3’)プライマーを用いて、PCR増幅で調製した。全長のPCR産物を、最初に、ベクターpCR 2.1(Invitrogen, Carlsbad, CA)にクローニングした。最適な翻訳開始部位(Kozak配列)を含むように設計されたフォワードプライマーを用いて、cDNAを再増幅した。サルのMCH1受容体をコードするcDNA発現カセットフラグメントは平滑末端であり、PCR-SCRIPTベクター(STRATAGENE, La Jolla, CA)へライゲーションした。受容体の配列を、EcoRI及びNot Iを用いてベクターから切り離し、PCDNA3.1(INVITROGEN Corp., Carlsbad, CA)のEcoRI/Not部位へサブクローニングした。MCH受容体DNA配列は配列番号１であり、コードアミノ酸配列は配列番号２である。
【０１５７】
標準的なリン酸カルシウム法を用いて、HEK 293細胞(Amrican Type Culture Collection, Manassas, VA)をMCH受容体発現ベクターと安定にトランスフェクトさせ、10％のウシ胎児血清及び25 mMのHEPES、及び500 ug/mlのG418を添加したDMEM高グルコース培養培地(catalog #10-017-CV, MEDIATECH, Herndon, VA)中で、48-72時間37℃5％CO2で、密集するように培養した。細胞を穏やかな遠心で沈殿させた。細胞ペレットを冷やしたPBSで二回洗浄し、5 mMのEDTAを含む冷やしたPBSで集め、-80℃で保存した。
【０１５８】
アッセイ時には、洗浄バッファー（1.0 mM CaCl2、5.0 mM MgCl2、120 mM NaClを含む25 mM Hepes、PH 7.4）を加えて溶解させ、BRINKMAN POLYTRONを5に設定して、30秒間ホモゲナイズした。細胞を10分間48,000xgで遠心した。上清を捨て、ペレットを新しい洗浄バッファーで再懸濁させ、再びホモゲナイズした。この膜ホモジュネートの一定量を、ブラッドフォード法(BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)によって蛋白質濃度を求めるのに用いた。この方法によって、1リットルの細胞培地によって、通常は、50-75 mgの全膜蛋白質が得られた。ホモジュネートを前記のように遠心し、50 ugの膜蛋白質/150 ulの結合バッファーとなるアッセイ容量のために、結合バッファー（0.1% BSA及び終濃度10 uMのホスホラミドンを加えた洗浄バッファー）で蛋白質濃度が333 ug/mlとなるように再懸濁した。ホスホラミドンは、SIGMA BIOCHEMICALS, St. Louis, MO (cat#R-7385)で購入した。
【０１５９】
競合結合アッセイを、Falcon 96穴丸底ポリプロピレンプレート内で、室温で行った。各アッセイウェルに、前記で調製した膜を含む150 ulのMCH受容体、50 ulの125I-Thr MCH、50 ulの結合バッファー及び2 ulのDMSOに溶かしたテスト化合物を入れた。125I-Thr MCH（特異的活性＝2200 Ci/mMol）をNEN, Boston, MA(Cat#NEX373)から購入し、結合バッファーで希釈して、30 pMの最終的なアッセイ濃度を得た。
【０１６０】
非特異的結合は、1 uMの標識をしていないMCHの存在下で測定した結合によって定義した。MCHは、BACHEM U.S.A., King of Prussia, PA (cat # H-1482)から購入した。MCH結合を求めるアッセイウェルに、膜を含む150 ulのMCH受容体、50 ulの125I-Thr MCH、25 ulの結合バッファー及び25 ulの結合バッファーを入れた。
【０１６１】
アッセイプレートを、室温で1時間反応させた。使用する前2時間、1.0％のPEI（ポリエチレンイミン）に予め浸しておいたWALLAC（商標）ガラス繊維フィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）上で、膜を集めた。フィルターを一晩乾燥させ、その後、WALLAC BEAT SCINT（商標）シンチレーション溶液を加えてから、WALLAC 1205 BETA PLATE  カウンターでカウントした。
【０１６２】
飽和結合においては、125I-Thr MCHの濃度は、7から1,000 pMと様々であった。通常、飽和結合曲線に、11の濃度点を用いた。コンピュータープログラムFitp（商標）(BIOSOFT, Ferguson, MO)を活用して、アロステリックな変化を表すHill式を、測定して得られた値にフィッティングすることによって、平衡結合パラメーターを求めた。本出願で記載した化合物においては、Kiの値は1マイクロモーラーより小さく、好ましくは500マイクロモーラーより小さく、より好ましくは100マイクロモーラーより小さかった。
【０１６３】
実施例３
カルシウム動態アッセイ
本実施例は、MCHに対するMCHを発現する細胞の応答をモニターする、代表的で有効なアッセイを例示する。このアッセイは、また、テスト化合物がメラニン凝集ホルモン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用するかを求めることにも用いることができる。
【０１６４】
リン酸カルシウム法を用いて、チャイニーズハムスターの卵巣（CHO）細胞(American Type Culture Collection; Manassas, VA)を、実施例２で記載したMCH受容体発現ベクターと安定にトランスフェクトし、FALCON（商標）black-walled, clear-bottomed 96穴プレート(#3904, BECTON-DISKINSON, Franklin Lakes, NJ)中で、15,000 cells/wellの密度になるように、10％ ウシ胎児血清及び25 mM HEPES、及び500 ug/mlの（活性な）G418を添加したHam’s F12培養培地(MEDIATECH, Herndon, VA)で培養した。アッセイに供する前に、培養培地を96穴プレートから捨てた。Fluo-3カルシウム感受性色素（Molecular Probes, Eugene, OR）を、各ウェルに加えた（色素溶液：1 mgのFLUO-3 AM、440 ulのDMSO及びDMSOに溶かした440 ulの20％プルロニック酸、1:4で希釈、ウェルあたり50 ulの希釈した溶液）。プレートをアルミホイルでカバーして、37℃で1-2時間反応させた。反応後、色素をプレートから捨て、細胞を一回100 ulのKRHバッファー（0.05 mM KCl、0.115 M NaCl、9.6 mM NaH2PO4、0.01 mM MgSO4、25 mM Hepes、PH 7.4）で洗い、過剰の色素を除去した；洗浄後、80 ulのKRHバッファーを各ウェルに加えた。
【０１６５】
ヒトMCH受容体又はテスト化合物のどちらかを加え、FLIPR（商標）プレートリーダー(Molecular Devises, Sunyvale, CA)によって、480 nMで励起及び530nMでエミッションして、蛍光をモニターした。
【０１６６】
テスト化合物が、MCH受容体を発現する細胞のMCHへの応答を拮抗する能力を有するかを測定するために、MCHのEC50を最初に求めた。更なる20 ulのKRH及び1 ulのDMSOを、前記のように調製した細胞の各ウェルに加えた。KRHバッファー中の100 ulのヒトMCHを、FLIPR装置によって自動的に各ウェルに移した。最終MCH濃度が1 nMから3 uM である、8点の濃度応答曲線を、MCH EC50を求めるのに用いた。
【０１６７】
テスト化合物をDMSOに溶かし、20 ulのKRHバッファーで希釈して、前記で調製した細胞に加えた。調製した細胞及びテスト化合物を含む96穴プレートを、暗下、室温で0.5-6時間反応させた。6時間を越えて連続して反応を行わないことが重要である。蛍光感応を求まる前に、KRHバッファーで希釈した100 ulのヒトMCH（2xEC50）を、最終的なサンプル容量を200 ulとして最終的なMCH濃度をEC50とするために、FLIPR装置によって自動的に96穴プレートの各ウェルへ加えた。アッセイウェル中のテスト化合物の最終的な濃度は、1 uMと5 uMの間であった。通常、1のEC50 のMCHを提示する細胞は、約10,000蛍光強度の蛍光感応を示す。パラメトリック検定を用いた統計的有意さを求めると、MCH受容体のアンタゴニストは、コントロール細胞よりも顕著に小さい感応（p≦0.05）を示す。通常、MCH受容体のアンタゴニストは、対応するコントロールと比較して、蛍光感応を約20％まで、好ましくは約50％まで、及びより好ましくは少なくとも80％まで減少させた。
【０１６８】
化合物がMCH受容体のアゴニストとして機能する能力を有しているかを、MCH不在下で、前記の方法を用い、MCH受容体を発現した細胞の蛍光感応を測定することによって求めた。バックグラウンドを越えて蛍光を示す化合物が、MCH受容体のアゴニストである。
【０１６９】
実施例４
ドーパミンD2及びD4受容体結合活性の測定
本実施例は、ドーパミンD2及びD4受容体に対する、化合物の結合親和性を求めるための、代表的で標準的なアッセイを例示する。
【０１７０】
霊長類のD2、ヒトのD4ドーパミン受容体をリコンビナントとして発現するチャイニーズハムスターの卵巣（CHO）細胞のペレットを、本アッセイに用いた。4℃及びpH 7.4で、120 mM NaCl、5 mM MgCl2及び1 mM EDTAを含む100容量(w/vol)の0.05 M Tris HClバッファー中で、サンプルをホモゲナイズした。その後、サンプルを30,000 xgで遠心し、再懸濁して再びホモゲナイズした。その後、サンプルを前記のように遠心し、最終的な組織サンプルを使用するまで凍結した。組織は、120 mMのNaClを含む0.05 MのTrisバッファーで、1:20(wt/vol)で再懸濁した。
【０１７１】
ドーパミン作用結合のための反応は、25℃で行い、0.4 mlの組織サンプル、0.1 nMの3H-YM 09151-2（ネモナプリド、シス-5-クロロ-2-メトキシ-4-(メチルアミノ)-N-(2-メチル-2-(フェニルメチル)-3-ピロリジニル)ベンズアミド)及び実験に供する化合物を、トータル1.0 mlで含むこととする。非特異的な結合は、1マイクロモーラーのスピペロン存在下での結合と定義した；更に加わることなく、非特異的結合は、全体の結合の20％より少なかった。
【０１７２】
実施例５
MDCK細胞毒性アッセイ
本実施例は、Mardin Darbyイヌ腎臓（MDCK）細胞毒性アッセイを用いて、化合物の細胞毒性の評価を例示する。
【０１７３】
化合物の最終濃度が10マイクロモーラー、100マイクロモーラー又は200マイクロモーラーになるように、1 ulのテスト化合物を、clear bottom96穴プレート(PACKRD, Merden,CT)の各ウェルに加える。テスト化合物を含まない溶媒をコントロールウェルに加える。
【０１７４】
ATCC生産情報シートの指示に従って、MDCK細胞、ATCC no.CCL-34(American Type Culture Collection, Manassas, VA)を滅菌状態に保つ。密集したMDCK細胞をトリプシン処理し、集め、加温した（37℃）培地（VITACELL Minimum Essential Medium Ragle, ATCC catalog #30-2003）で、0.1x106 cells/mlの濃度になるように希釈する。100 ulの希釈した細胞を各ウェルに加えるが、細胞が存在しない100 ulの加温した培地を含む、5の標準曲線コントロールには加えない。その後、37℃、95％O2、5％CO2の存在下で2時間、一定に振とうしながらプレートを培養する。培養後、50 ulの哺乳類細胞溶解液をウェルに加えて、ウェルをPACKARD TOPSEALステッカーでカバーし、適したシャーカーを用いて約700 rpmで2分間、プレートを振とうする。
【０１７５】
毒性の原因となる化合物は、処理を行っていない細胞に比べて、ATP産生を減じるであろう。処理を行った及び処理を行っていないMDCK細胞のATP産生を測定するために、PACKRD, (Meriden, CT) ATP-LITE-M Luminescent ATP detection kit, product no.6016941を、商品の取扱説明書に従って、一般的に用いる。PACKRD ATP-LITE-M試薬を室温で平衡化させる。いったん平衡化したら、凍結乾燥したATP標準溶液を脱イオン水で再溶解させ、10 mMのストック溶液を得る。5のコントロールウェルのために、10 ulの連続して希釈したPACKARD標準を、それぞれの標準曲線コントロールウェルに加え、最終濃度が200 nM、100 nM、50 nM、25 nM及び12.5 nMの各ウェルを得る。PACKRD基質溶液（50 ul）を全てのウェルに加え、その後カバーし、適したシャーカーを用いて約700 rpmで2分間、プレートを振とうする。白いPACKARDステッカーを各プレートの底に貼り、プレートをホイルでラッピングしてサンプルを暗くし、暗下で10分間静置させる。その後、発光カウンター（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Lumicescence Counter又はTECAN SPECTRAFLUOE PLUS）を用いて、22℃で、発光を測定し、ATPレベルを標準曲線から計算する。テスト化合物で処理した細胞のATPレベルを、処理を行っていない細胞から求めたレベルと比較する。10 uMの好ましいテスト化合物で処理した細胞は、ATPレベルが、処理を行っていない細胞の少なくとも80％、好ましくは少なくとも90％を示す。100 uMの濃度のテスト化合物を用いた場合、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、ATPレベルが、処理を行っていない細胞で検出されたATPレベルの少なくとも50％、好ましくは少なくとも80％を示す。
【０１７６】
実施例６
ミクロソームのin vitro半減期
本実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期アッセイを用いて、化合物の半減期値(t1/2値)の評価を例示する。
【０１７７】
プールしたヒトの肝ミクロソームを、XenoTech LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103 (catalog #H0610)から得る。このような肝ミクロソームは、また、In Vitro Technologies (Baltimore, MD)又はTissue Transformation Technologies (Edison, NJ)からも得ることができる。6のテスト反応物を調製し、それぞれは、25 ulのミクロソーム、5 ulの100 uM テスト化合物溶液、及び399 ulの0.1 Mリン酸バッファー(19 mlの0.1 M NaH2PO4、81 mlの0.1 M Na2HPO4、H3PO4でpHを7.4に調整)を含む。7番目の反応物は、25 ulのミクロソーム、399 ulの0.1 Mリン酸バッファー、及び既知の代謝特性を有する化合物の100 uM溶液（例えば、DIAZEPAM又はCLOZEPINE）を5 ul含む、ポジティブコントロールとして調製する。反応物は、39℃で10分間あらかじめ培養する。
【０１７８】
16.2 mgのNADP及び45.4 mgのグルコース-6-リン酸を4 mlの100 mM MgCl2に希釈することによって、CoFactor Mixtureを調製する。214.3 ulのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ検査液(Boehringer-Manhim catalog no. 0737224, distributed by Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)を1285.7 ulの蒸留水に希釈することによって、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。71 ulのStarting Reaction Mixture(3 ml CoFactor Mixture; 1.2 ml グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ溶液)を、6のテスト反応物のうちの5つ及びポジティブコントロールに加える。71 ulの100mM MgCl2を6番目のテスト反応物に加え、これをネガティブコントロールとして用いる。それぞれの時間（0、1、3、5及び10分）において、75 ulの氷冷したアセトニトリルを入れた96穴深底プレートのウェルに、75 ulの各反応混合物をピペットで入れる。サンプルをボルテックスに供し、10分間3500 rpmで遠心する(Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor)。ウェルあたり既知のLCMSプロファイルを有する化合物（内部標準）の0.5 uM溶液を150 ul含む96穴プレートのウェルに、各反応物由来の75 ulの上清を移す。各サンプルのLCMS分析を行い、代謝されないテスト化合物の量をAUCとして求め、化合物濃度vs時間をプロットし、テスト化合物のt1/2値を推定する。
【０１７９】
本発明の好ましい化合物は、ヒトの肝ミクロソームにおいて、10分間より大きく4時間より小さい、好ましくは30分間から1時間の間のin vitro t1/2値を示す。
【配列表】
2005532991000001.app
【国際調査報告】
2005532991.tif 000044
2005532991.tif 000045