(57)【要約】クマリン−誘発された出血を処理するためへの第XIII 因子の使用に関する。前記クマリンはワルファリン又はジクマロールであり得る。クマリン−誘発された出血を有する患者は、第XIII 因子により、単離で又はビタミンKと共に処理される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるクマリン抗凝固剤により誘発された出血を止めるための方法であって、治療的有効量の第XIII 因子を前記個体に投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記抗凝固剤がワルファリン又はジクマロールである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第XIII 因子がビタミンKと共に投与される請求項１記載の方法。
【請求項４】
寒冷沈殿物又は新鮮な凍結血漿が第VIII因子と共に投与される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記第XIII 因子が組換えヒト第XIII 因子である請求項１記載の方法。
【請求項６】
個体におけるクマリンにより誘導された出血の処理のための薬物の製造のための第XIII 因子の使用。
【請求項７】
クマリンにより誘発された出血の処理のための薬物の生成のための、ビタミンKと組合わせての第XIII 因子の使用。
【請求項８】
クマリン−誘発された出血の処理のための薬物の製造のための、血漿−由来の寒冷沈殿物又は新鮮な凍結血漿と組合わせての共に第XIII 因子の使用。
【請求項９】
前記クマリンにより誘発された出血がワルファリン又はジクマロールにより引き起こされる請求項６〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記第XIII 因子が組換えヒト第XIII 因子である請求項６〜９のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
ビタミンKは、酵素γ−グルタミルカルボキシラーゼのための基質として作用することによってプロトロンビン、第VII因子、第IX因子及び第X因子の形成を調節する。この酵素は、凝固因子のgla領域におけるタンパク質−結合されたグルタミン酸のγ−炭素への二酸化炭素の付加を触媒する。
ワルファリン及びジクマロールを包含するクマリン抗凝固剤は、肝臓ミクロソームにおけるビタミンKエポキシドの還元を妨げ、そしてビタミンK欠乏の状態を誘発する。そのような抗凝固剤の副作用は、出血である。出血が生じる場合、クマリン抗凝固剤−誘発された出血を阻害するための物質についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、クマリン抗凝固剤により誘発されたビタミンK欠乏のために出血により苦しめられる患者に第XIII 因子に投与することによって、この必要性を満たす。第XIII 因子は、単独で、又は寒冷沈殿物（cryoprecipitate）又は新鮮な凍結血漿、一般的に２種の単位又は血漿と共に投与され得る。ビタミンKはまた、５〜10mgの初期用量で、一般的に皮下投与され得る。第XIII 因子の投与は、予防的に、又は出血エピソードの時点で適用され得る。
【０００４】
フィブリン−安定化因子として知られている第XIII 因子は、20μg/mlの濃度で血漿において循環する。タンパク質は、２種のAサブユニット及び２種のBサブユニットから構成されるテトラマーとして血漿において存在する。個々のサブユニットは、83,000Daの分子量を有し、そして完全なタンパク質は約330,000Daの分子量を有する。第XIII 因子は、γ−グルタミルと種々のフィブリン鎖のε−リシル基との間の架橋を触媒する。第XIII 因子の触媒活性はAサブユニットに存在する。Bサブユニットは、血漿第XIII 因子におけるAサブユニットのためのキャリヤーとして作用する。組換え第XIII 因子は、ヨーロッパ特許第0268771B１号に記載される方法に従って生成され得る。血漿における第XIII 因子のレベルは、FIBROGAMMIN（商標） (Aventis Corp.) と呼ばれる、ヒト胎盤又は血漿に由来する第XIII 因子濃縮物を投与することによって、又は組換え第XIII 因子の投与により高められ得る。組換え第XIII 因子が使用される場合、“A2”ホモダイマーのみが一般的に、“B2”サブユニットを伴わないで投与される。
【０００５】
対象への第XIII 因子の投与は一般的に、静脈内で行われる。注射により治療用タンパク質を投与する場合、投与は連続的注入により、又は単一の又は複数のボーラスにより行なわれ得る。第XIII 因子を含んで成る医薬組成物は、医薬的に有用な組成物を調製するために既知の方法に従って配合され得、それによれば、治療用タンパク質が医薬的に許容できるキャリヤーとの混合物に組み合わされる。組成物は、その投与が受容体患者により許容され得る場合、“医薬的に許容できるキャリヤー”であると言われる。第XIII 因子の適切な医薬組成物は、１mMのEDTA、10mMのグリシン、水中、２％スクロースを含むであろう。他の配合物は、20mMのヒスチジン、３％（wt/v）のスクロース、2mMのグリシン及び0.01％（wt/v）のポリソルベート（pH8）を含む第XIII 因子組成物であろう。
【０００６】
他の適切なキャリヤーは、当業者に良く知られている。例えば、Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company 1995) を参照のこと。
【０００７】
個人における第XIII 因子のレベルは、当業界において良く知られているアッセイ、例えばBERICHROM（商標） F XIII アッセイ（Dade Behring Marburgh GmbH, Marburg, Germany）により決定され得る。正常な成人は、kg体重当たり平均約45mlの血漿を有する。個々の１Lの血液は、100単位（U）の第XIII 因子を有する。投与される第XIII 因子の量は、血漿における第XIII 因子の個人レベルを、少なくとも100％の正常血漿又は好ましくは、正常よりも１〜５％高いレベルにするのに十分であるべきである。0.45U/kgの用量は、正常に比較して、約１％、第XIII 因子のレベルを上昇せしめる。１単位の第XIII 因子は、約10μgの組換え第XIII 因子（二量体化されたAサブユニットのみを含む）である。
【０００８】
従って、第XIII 因子のレベルを１％上げるためには、個人のKg体重当たり約4.5kgμgのA2サブユニットを投与する。従って、そのレベルを正常の30％以上に高めるためには、kg当たり13.5Uを投与する。75kgの個人に関しては、これは、約１，012.5である。何人かの患者は、第XIII 因子損失を包含する消費性凝固障害を有する。そのような場合、より高い用量（例えば、１〜20/kg−％）又は複数用量（例えば、１〜2U/kg−％−日）の第XIII 因子が必要とされる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月20日(2004.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第XIII 因子を含んで成る、個体におけるクマリン抗凝固剤により誘発される出血を止めるための組成物。
【請求項２】
前記抗凝固剤がワルファリン又はジクマロールである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ビタミンKと共に投与される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
寒冷沈殿物又は新鮮な凍結血漿と共に投与される請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記第XIII 因子が組換えヒト第XIII 因子である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
個体におけるクマリンにより誘導される出血の処理のための薬物の製造のための第XIII 因子の使用。
【請求項７】
ビタミンKと組合わせて使用される、クマリンにより誘発される出血の処理のための薬物の製造のための第XIII 因子の使用。
【請求項８】
血漿−由来の寒冷沈殿物又は新鮮な凍結血漿と組合わせて使用される、クマリン−誘発される出血の処理のための薬物の製造のための第XIII 因子の使用。
【請求項９】
前記クマリンにより誘発される出血がワルファリン又はジクマロールにより引き起こされる請求項６〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記第XIII 因子が組換えヒト第XIII 因子である請求項６〜９のいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
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