(57)【要約】式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくは前駆薬剤を開示する。モノアミン受容体の活性を阻害する方法をさらに開示し、その方法は、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を一つ以上の式Iの化合物の有効量と接触させることを含む。モノアミン受容体の活性化を阻害する方法をさらに開示し、その方法は、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系を一つ以上の式Iの化合物の有効量と接触させることを含む。式Iの化合物を用いて精神病を治療する方法をさらに開示する。  【化１】2005533813.tif 000013
2005533813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2005533813.tif 000012
式I
（式中、R1は、置換基を有してもよいヘテロシクリルおよび置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）C1-6アルキルからなる群より選ばれるものであり、
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれるものであるか、または、R2とR3とが合わさって環を形成するようなものであり、
ｍは、0、1および2からなる群より選ばれるものであり、
ｎは、1、2および3からなる群より選ばれるものであり、
Ar1は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Wは、酸素および硫黄からなる群より選ばれるものであり、
Xは、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、置換基を有してもよいプロピレン、置換基を有してもよいビニレン、およびCH2N(RN)（ここでRNは水素およびC1-6アルキルから選ばれるものである）からなる群より選ばれるものであり、かつ
Ar2は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールである。）
の化合物またはその製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくは前駆薬剤。
【請求項２】
前記ヘテロシクリルまたは前記（ヘテロシクリル）C1-6アルキルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群より選ばれる一つ以上の基を置換基として有してもよい、請求項1の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および1,3-オキサチオランからなる群より選ばれるものである、請求項1の化合物。
【請求項４】
前記ヘテロシクリルが、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、およびテトラヒドロピランからなる群より選ばれるものである、請求項3の化合物。
【請求項５】
R1が、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）メチル、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）エチル、または置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）プロピルからなる群より選ばれるものである、請求項1の化合物。
【請求項６】
R1が、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）エチルである、請求項5の化合物。
【請求項７】
R2およびR3が水素である、請求項1の化合物。
【請求項８】
mが1である、請求項1の化合物。
【請求項９】
nが1である、請求項1の化合物。
【請求項１０】
Wが酸素である、請求項1の化合物。
【請求項１１】
Ar1が置換基を有してもよいアリールである、請求項1の化合物。
【請求項１２】
Ar1が4-置換アリールである、請求項1の化合物。
【請求項１３】
Ar1が、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニルおよびアミノ置換フェニルからなる群より選ばれるものである、請求項1の化合物。
【請求項１４】
前記アルキルがメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルからなる群より選ばれるものであり、かつ前記アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシからなる群より選ばれるものである、請求項12の化合物。
【請求項１５】
Ar1がハロゲン置換フェニルである、請求項12の化合物。
【請求項１６】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項14の化合物。
【請求項１７】
Xが、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、およびCH2N(RN)からなる群より選ばれるものである、請求項1の化合物。
【請求項１８】
Xが置換基を有してもよいメチレンである、請求項16の化合物。
【請求項１９】
XがCH2N(RN)である、請求項17の化合物。
【請求項２０】
Ar2が置換基を有してもよいアリールである、請求項1の化合物。
【請求項２１】
Ar2が4-置換アリールである、請求項1の化合物。
【請求項２２】
Ar2上の前記置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選ばれるものである、請求項20の化合物。
【請求項２３】
Ar2上の前記置換基が、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、N-ピラゾリル、N-トリアゾリルおよび2-オキソピロリジニルからなる群より選ばれるものである、請求項20の化合物。
【請求項２４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド、
N-{1-[3-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩、
1-[3-(4-{(4-フルオロベンジル)-[2-(4-イソブトキシフェニル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩、
N-{1-[3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二シュウ酸塩、
N-{1-[3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-p-トリルアセトアミド酒石酸塩、
2-ベンゾフラン-5-イル-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
2-(4-シアノフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、
4-(4-フルオロベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
N-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミド、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-ピペリジン-4-イル-カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-((S)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]}ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-[1-(1,3-ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-[1-((S)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-((4S)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン、
2-(4-ベンジルオキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-エトキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-フェニルアセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-フルオロエトキシ)-フェニル]アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル}-アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((R)-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-オキソチオラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドL-酒石酸塩、
2-(4-ブロモフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フロオロベンジル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロピルアミノ-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-(1-ニトロプロピル)-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルスルファニル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヨードフェニル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
2-(4-アセトフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
2-[4-(1-ヒドロキシイミノエチル)フェニル]-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-メチルエチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-[1-((R)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-((4R)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、および
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]アセトアミドL-酒石酸塩からなる群より選ばれる化合物。
【請求項２５】
請求項1の化合物にモノアミン受容体を接触させることを含む、モノアミン受容体の活性を阻害する方法。
【請求項２６】
請求項1の化合物にモノアミン受容体を接触させることを含む、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法。
【請求項２７】
モノアミン受容体に関連する病気を治療する方法であって、そのような治療が必要な対象に請求項1の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記病気が、精神分裂病、分裂情動障害、精神病、薬物誘発性精神病、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）による慢性神経変性障害の治療に見られる副作用からなる群より選ばれるものである、請求項26の方法。
【請求項２９】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レヴィー小体痴呆、前頭側頭骨の痴呆、脊髄小脳萎縮症、およびハンティングトン病から選ばれるものである、請求項27の方法。
【請求項３０】
前記病気が、レイノー現象、片頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ病、不安、運動性チック、ツレット症候群、ジスキネジー、オンオフ現象、振せん、硬直、運動緩徐、精神運動の遅れ、嗜癖（アルコール嗜癖、オピオイド嗜癖、およびニコチン嗜癖を含む）、睡眠障害、食欲障害、ならびに性欲減退および射精の問題からなる群より選ばれるものである、請求項26の方法。
【請求項３１】
前記病気がモノアミン受容体の機能不全に関連するものである、請求項26の方法。
【請求項３２】
前記病気がモノアミン受容体の活性化に関連するものである、請求項26の方法。
【請求項３３】
前記病気がモノアミン受容体の増加した活性に関連するものである、請求項26の方法。
【請求項３４】
前記モノアミン受容体がセロトニン受容体である、請求項26の方法。
【請求項３５】
前記セロトニン受容体が5-HT2Aサブクラスである、請求項33の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体を含むモノアミン受容体に関連する症状、病気および疾患の治療に対して薬物動力学的特性を有するアザ環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンまたは5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、哺乳動物の体の働きにおいて重要な役割を果たす。中枢神経系において5-HTは、重要な神経伝達物質かつ神経修飾物質であり、睡眠、食事、歩行、痛みの知覚、学習および記憶、性行動、ならびに体温および血圧の調節といった多様な行動および応答に関係している。脊柱においてセロトニンは、求心性末梢侵害受容器の調節系で重要な役割を果たす（Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)）。心臓血管系、血液系、および胃腸系の末梢的機能もまた、5-HTが寄与しているとされている。5-HTは、様々な収縮作用、分泌作用および電気生理学的作用（血管または非血管の平滑筋の収縮を含む）、ならびに血小板の凝集を媒介することが見出されている（Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas他, Serotonin and Behavior, (1973)）。5-HT2A受容体サブタイプ（サブクラスともいう）は、高度な認識および感情の機能の調節に関与すると考えられている多くの皮質領域、辺縁系領域および前脳領域を含むヒトの脳において、広範にしかも別々に発現される。この受容体サブタイプは、成熟した血小板においても発現され、そこにおいて、受容体サブタイプは、血小板の凝集、すなわち血栓症の過程の初期段階の一つを部分的に媒介する。
【０００３】
セロトニンが体内で広く分布することから、当然、セロトニン作動性の系に作用する薬剤に多くの関心が寄せられている（Gershon他、The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena他, J. Cardiovascular Pharmacol. 15:Supp. 7 (1990)）。セロトニン受容体類は、細胞間コミュニケーションのトランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それらはニューロンおよび血小板を含む種々のタイプの細胞の表面に存在し、そこにおいて、それらの内生的リガンドであるセロトニンまたは外から投与した薬剤のいずれかによってそれらを活性化すると、それらはその立体構造を変化させ、続いて細胞シグナル伝達の下流にあるメディエーターと相互作用する。5-HT2Aサブクラスを含むこれら受容体の多くは、G-プロテイン結合受容体類（GPCR類）であり、それらは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（G-プロテイン）を活性化することによりシグナルを出し、環状AMP、リン酸イノシトール、およびジアシルグリセロールのような第二のメッセンジャー分子の生成または阻害をもたらすものである。それら第二のメッセンジャーは、次いで、種々の細胞内酵素（キナーゼ類およびイオンチャンネル類を含む）の機能を調節し、それは最終的に細胞の興奮性および機能に作用する。
【０００４】
少なくとも15の遺伝的に異なる5-HT受容体サブタイプが同定されており、そして7ファミリー（5-HT1〜7）の一つに指定されている。各サブタイプは、ユニークな分布、種々のリガンドに対するユニークな選択性、および機能的相互関係性を示す。
【０００５】
セロトニンは、種々のタイプの病理学的症状において重要な要素となり得、例えば、ある精神障害（うつ病、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神病、精神分裂病、自殺性癖）、ある神経変性障害（アルツハイマー型痴呆、パーキンソン症候群、ハンティングトン舞踏病）、食欲不振（無食欲）、過食症、アルコール症に伴う障害、脳血管発作、および偏頭痛において重要な要素となり得る（Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)）。最近の証拠によれば、5-HT2受容体サブタイプは、高血圧、血栓症、片頭痛、血管痙攣、虚血、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、睡眠障害、および食欲障害のような医学的症状の原因に大きく関係している。
【０００６】
精神分裂病は特にひどい神経精神病学的障害であり、それは人口の約1％に及ぶ。この病気にかかった人々の診断、治療および失われた社会的生産性に係る金銭的コストはアメリカ合衆国の国民総生産（GNP）の2％を上回ると推定されている。最近の治療は、第一に、抗精神病薬として知られる種類の薬剤を用いた薬物治療を伴う。抗精神病薬は、陽性症状（例えば幻覚および妄想）を改善するのに効果があるが、陰性症状（例えば社会的および情緒的引きこもり、無関心および失語症）を改善しない場合が多い。
【０００７】
最近、9つの主要なクラスの抗精神病薬が、精神病の症状を治療するため処方されている。しかし、これらの化合物の使用は、その副作用の特徴から制限される。「典型的な」すなわちより古い世代の化合物のほとんどすべてが、ヒトの運動機能に有害な作用を顕著に及ぼす。これら「錐体外路の」副作用（調節的なヒトの運動系に対するその作用のためそう呼ばれる）は、急性（例えばジストニア反応、生命をおびやかす可能性がある一方でまれな神経弛緩薬悪性症候群）および慢性（例えば静座不能、震え、および遅発性ジスキネジー）の両方である。従って、薬剤開発の努力は、これらの有害な作用の無い新規な「非典型的」薬剤に集中している。
【０００８】
抗精神病薬は、ドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性受容体、およびヒスタミン作動性受容体を含む多数の中枢モノアミン作動性神経伝達物質受容体と相互作用することが明らかになっている。これらの薬剤の治療効果と有害な効果とは、異なる受容体サブタイプによって媒介されるようである。これらの受容体サブタイプ間には高度な遺伝的薬理学的相同性が存在するため、サブタイプ選択的化合物の開発が妨げられているとともに、任意の特定の受容体サブタイプの標準的な生理学的または病態生理学的役割を決定することも妨げられている。かくして、モノアミン作動性神経伝達物質受容体の中で個々の受容体クラスまたはサブクラスに選択的な薬剤を開発することが必要である。
【０００９】
抗精神病薬の作用のメカニズムについての一般的な理論には、ドーパミンD2受容体の拮抗作用がある。残念ながら、ドーパミンD2受容体の拮抗作用もまた錐体外路の副作用を媒介するようである。5-HT2Aの拮抗作用は、抗精神病作用を有する薬剤のための、それに代わる分子的メカニズムであり、おそらくセロトニン作動性の系を介する増加したまたは過度のシグナル伝達の拮抗作用によるものである。従って、5-HT2Aアンタゴニスト（拮抗薬）は、錐体外路の副作用を伴わない精神病治療用として有望である。
【００１０】
従来より、これらの受容体は、アゴニスト（受容体を活性化する薬剤）の結合によって活性化されないかぎり、静止状態で存在すると考えられてきた。現在明らかなところによれば、ほとんどでないとしても、セロトニン受容体を含むGPCRモノアミン受容体の多くが、その内生的アゴニストが存在しない場合でも部分的に活性化された状態で存在しうる。この増加した基礎的活性（構成的活性）は、逆アゴニストと呼ばれる化合物によって阻害することができる。アゴニストおよび逆アゴニストはともに、単独でそれらの分子をそれぞれ活性化または不活性化することができるという点で、受容体において固有の活性を有するものである。一方、古典的あるいはニュートラルなアンタゴニストは、受容体への接近に対し、アゴニストおよび逆アゴニストと競争するが、受容体の高められた基礎的または構成的応答を阻害する固有の能力を有するものではない。
【００１１】
本研究者らは、最近、セロトニン受容体の5-HT2サブクラスの研究に対し、受容体選択と増幅の技術（Receptor Selection and Amplification Technology）を適用することにより、5-HT2A受容体の機能の重要な局面を明らかにしている（米国特許第5,707,798号, 1998; Chem Abstr. 128:111548 (1998)およびその中の引用）。このR-SATは受容体機能の表現型アッセイであり、それは哺乳動物の繊維芽細胞における受容体の異種発現を伴うものである。この技術を用いて我々は、未変性の5-HT2A受容体が、顕著で構成的な、あるいはアゴニストに依存しない、受容体活性を有することを明らかにすることができた（米国特許第6,358,698号; Weiner他, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299(1), 268-276。この引用により、あらゆる図面を含む両者の内容が本明細書に記載されたものとする）。さらに、神経精神病において既知の臨床的活性を有する多数の中枢神経作用性医薬化合物を直接試験することにより、我々は、抗精神病の効力を有する化合物がすべて共通の分子特性を有すると判断した。精神科医が精神病を治療するのに用いるこれらの化合物のほとんどすべてが、強い5-HT2A逆アゴニストであることがわかった。単一の受容体サブタイプにおけるこのユニークな臨床−薬理学的相関関係は、説得力のある証拠として、5−HT2A受容体の逆作動性（逆アゴニズム）がヒトにおける抗精神病効果の分子的メカニズムであることを示している。
【００１２】
多数の抗精神病化合物について詳細な薬理学的特徴づけを行った結果、関連する複数の受容体サブタイプにおいて、それらが広範な活性を有することが明らかになった。これらの化合物のほとんどが、セロトニン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性受容体、およびヒスタミン作動性受容体を含む複数のモノアミン作動性受容体サブタイプにおいて、アゴニスト活性、拮抗的アンタゴニスト活性、または逆アゴニスト活性を示す。この広範な活性が、おそらく、これらの化合物の鎮静的副作用、降圧的副作用、および運動性の副作用の原因である。従って、5−HT2A受容体の選択的逆アゴニストである一方、他のモノアミン受容体サブタイプ、特にドーパミンD2受容体に対してほとんどまたは全く活性を持たない化合物を開発することは、大変有利なこととなる。そのような化合物は、ヒトの病気の治療に（例えば抗精神病薬として）有用であり得、そして、非選択的な受容体相互作用に伴う有害な副作用を回避し得る。
【００１３】
米国特許第4,853,394号は、N-(ヒドロキシエチルピペリド-4-イル)エステルおよびアミドを開示し、それは、胃の運動性を促進する抗嘔吐活性および5-HTアンタゴニスト活性を有する。
【００１４】
EP0260070は、4-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノンの酢酸エステルを開示し、これは、精神異常の発現の軽減、緩和、沈静、または阻害のためのものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ここに開示するのは、以下の式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくは前駆薬剤（プロドラッグ）である。
【００１６】
【化１】
2005533813.tif 000003
（式中、R1は、置換基を有してもよいヘテロシクリル（heterocyclyl）（ヘテロ環）および置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）C1-6アルキルからなる群より選ばれるものであり、
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれるものであるか、または、R2とR3とが合わさって環を形成するようなものであり、
ｍは、0、1および2からなる群より選ばれるものであり、
ｎは、1、2および3からなる群より選ばれるものであり、
Ar1は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Wは、OおよびSからなる群より選ばれるものであり、
Xは、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、置換基を有してもよいプロピレン、置換基を有してもよいビニレン、およびCH2N(RN)（ここでRNは水素およびC1-6アルキルから選ばれるものである）からなる群より選ばれるものであり、かつ
Ar2は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールである。）
さらに開示するのは、モノアミン受容体の活性を阻害する方法であり、その方法は、モノアミン受容体または該モノアミン受容体を含む系に一つ以上の式Iの化合物の有効量を接触させることを含む。さらに開示するのは、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法であり、その方法は、モノアミン受容体または該モノアミン受容体を含む系に一つ以上の式Iの化合物の有効量を接触させることを含む。さらに、式Iの化合物を用いる精神病の治療方法を開示する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本開示のため、以下の定義を、技術用語を定義するためそのまま用いることができ、また、特許請求の範囲における保護のための事項の構成の範囲を決めるためそのまま用いることができる。用語「構成的活性」は、アゴニストの存在に依存しない受容体の基礎的活性として定義される。受容体の構成的活性は、細胞の（例えば膜）調製物（例えばBarr & Manning, J. Biol. Chem., 272:32979-87 (1997)参照）、リン脂質媒体中の会合GTP-結合タンパク質を伴うまたは伴わない精製した再構成受容体（Cerione他, Biochemistry 23:4519-25 (1984)）、および機能的細胞アッセイ（米国特許第6,358,698号）を含むいくつかの異なる方法を用いて測定することができる。
【００１８】
用語「アゴニスト（作動薬）」は、それが受容体と接触するとき受容体の活性を増加させる化合物として定義される。
【００１９】
用語「アンタゴニスト（拮抗物質）」は、受容体に結合するためのアゴニストまたは逆アゴニストと競争することにより受容体に対するアゴニストまたは逆アゴニストの活性を遮断する化合物として定義される。しかし、アンタゴニスト（「中性」アンタゴニストとしても知られる）は構成的受容体活性に影響を及ぼさない。
【００２０】
用語「逆アゴニスト」は、受容体の基礎的活性（例えば、受容体が媒介するシグナル伝達）を減少させる化合物として定義される。そのような化合物はネガティブアンタゴニストとしても知られる。逆アゴニストは、受容体に対するリガンドであり、それは、いかなるリガンドも存在しないときに生じる基礎的な状態よりも不活性な状態に受容体がなるようにするものである。例えば、アンタゴニストはアゴニストの活性を阻害できるものである一方、逆アゴニストは、アゴニストの非存在下、受容体のコンフォメーションを変えることができるリガンドである。逆アゴニストの概念は、Nature 374:272 (1995)においてBond他により考察されている。より具体的にBond他は、リガンドが結合していない（unliganded）β2-アドレナリン受容体が、不活性なコンフォメーションと自発的に活性なコンフォメーションとの間の平衡状態にあることを提案している。アゴニストは、活性なコンフォメーションにおいて受容体を安定化すると考えられる。一方、逆アゴニストは、不活性な受容体のコンフォメーションを安定化すると考えられる。従って、アンタゴニストは、アゴニストを阻害することによってその活性を明らかにする一方、逆アゴニストは、アゴニストの非存在下、リガンドの結合していない受容体が活性なコンフォメーションに自発的に変わるのを阻害することによって、その活性を追加的に明らかにすることができる。
【００２１】
用語「5-HT2A受容体」は、ヒトセロトニン受容体サブタイプの活性に相当する活性を有する受容体として定義される。ヒトセロトニン受容体は、分子クローニングおよび薬理学を通じて、Saltzman他、Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78ならびにJulius他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928-932に詳述されているように特徴づけられたものである。
【００２２】
用語「対象」は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくはヒトを指し、それは、治療、観察または実験の対象である。
【００２３】
用語「選択的」は、ある特定の受容体のタイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから必要な応答をもたらすのに十分な量の化合物が、他の受容体のタイプに対しては実質的により低い作用を引き起こすかまたは作用を引き起こさないという化合物の特性として定義される。
【００２４】
逆アゴニストに関する用語「選択性」または「選択的」は、5-HT2A受容体を効果的に逆に作動させ、それによりその活性を減少させる量の化合物が、関連するまたは関連しない他の受容体に対しては、逆アゴニストまたはアンタゴニストの活性をほとんどまたは全く生じさせないという本発明の化合物の特性として解釈される。特に、本発明の所定の化合物は、5-HT2A受容体のシグナル伝達を強くまたは完全に阻害する濃度において、他のセロトニン受容体（5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6、および7）と強く相互作用しないことがわかった。本発明の化合物はまた、他のモノアミン結合性受容体、例えば、ドーパミン作動性受容体、ヒスタミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、およびムスカリン性受容体に対して、選択的であることが好ましい。5-HT2A受容体に対して高度に選択的な化合物は、精神病、精神分裂病あるいは類似する神経精神病学的障害の治療において、これまでこの目的に勧められてきた薬剤に伴う有害な作用を回避しつつ、有益な効果をもたらし得る。
【００２５】
アゴニストについてのEC50は、R-SATにおいて見られる最大応答の50％を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。逆アゴニストについてEC50は、化合物のない基礎的レベルからのR-SAT応答の50％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。
【００２６】
ここで使用する薬理学的に活性な化合物の「共投与」という用語は、インビトロまたはインビボに関わらず、二つ以上の異なる化学物質の送達（デリバリー）を指す。共投与は、異なる薬剤を同時に送達すること、複数の薬剤の混合物を同時に送達すること、さらには、一つの薬剤を送達した後、第二の薬剤または追加の複数の薬剤を送達することを指す。すべての場合において、共投与される複数の薬剤は、互いに共同して作用することが意図される。
【００２７】
本開示において、用語「アリール」は炭素環式の芳香環または芳香環系を意味すると解釈できる。さらに用語「アリール」は、縮合環系を含み、そこにおいて少なくとも二つのアリール環または少なくとも一つのアリールと少なくとも一つのC3-8シクロアルキルとが少なくとも一つの化学結合を共有している。「アリール」環のいくつかの例には、置換基を有してもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルがある。用語「アリール」は、環形成炭素原子の一つを介して結合される芳香族基、好ましくはベンゼノイド基に関するものであり、それは、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選ばれる一つ以上の置換基を有してもよい。アリール基は、パラ位および／またはメタ位に置換基を有することができる。アリール基の典型的な例には、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、4-ピロリジン-1-イルフェニル、4-ピラゾリルフェニル、4-トリアゾリルフェニル、および4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニルがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本開示において、用語「ヘテロアリール」は、複素環式の芳香族基であって、芳香環の一つ以上の炭素原子が窒素、硫黄、リン、および酸素からなる群より選ばれる一つ以上のヘテロ原子で置換されたものを意味すると解釈できる。
【００２９】
さらに本開示において用語「ヘテロアリール」は、縮合環系を含み、そこにおいて少なくとも一つのアリール環と少なくとも一つのヘテロアリール環が、少なくとも二つのヘテロアリール環が、少なくとも一つのヘテロアリール環と少なくとも一つのヘテロシクリル環が、あるいは少なくとも一つのヘテロアリール環と少なくとも一つのC3-8シクロアルキル環が、少なくとも一つの化学結合を共有している。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、一つの酸素もしくは硫黄原子または四つ以下の窒素原子をさらに含むか、一つの酸素もしくは硫黄原子と二つ以下の窒素原子との組み合わせをさらに含む芳香族C3-8環式基、ならびにそれらの置換誘導体、ベンゾ−縮合誘導体およびピリド−縮合誘導体であって、好ましくは環形成炭素原子の一つを介して結合されるものに関すると解釈できる。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選ばれる一つ以上の置換基を有してもよい。ある具体例において、ヘテロアリール基は、0、1、または2つの置換基を有する五員および六員の芳香族へテロ環式系とすることができ、置換基は、上述したものから選ばれるもので互いに同じまたは異なるものとすることができる。ヘテロアリール基の典型的な例は、以下に限定されるものではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、およびピラジンの非置換物およびモノまたはジ置換誘導体が好ましく、さらには、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの非置換物およびモノまたはジ置換誘導体がある。ある具体例において、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキルである。
【００３１】
本開示において、用語「アルキル」および「C1-6アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖であって、その最長鎖が1〜6の炭素原子を有するもの（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル）を意味するものと解釈できる。アルキル鎖は置換基を有してもよい。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子が1〜3のヘテロ原子とともに環を構成する三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、および八員環を意味すると解釈できる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、一つ以上の不飽和結合を含むことができ、しかし、その不飽和結合の位置は、芳香族性のπ電子系ができないようなものである。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる。
【００３３】
ヘテロシクリルは、定義においてオキソ系およびチオ系（例えばラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメート等）が含まれるよう、一つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含んでもよい。
【００３４】
ヘテロシクリル環は、定義において二環式構造が含まれるよう、必要に応じてアリール環と縮合したものであってもよい。好ましいそのような縮合ヘテロシクリル基は、置換基を有してもよいベンゼン環と一つの結合を共有する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例には、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造があるが、それらに限定されるものではない。
【００３５】
以下に限定されるものではないが、「ヘテロシクリル」の具体例には、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および1,3-オキサチオランがある。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子の位置にあるか、ヘテロ環の炭素原子を介しているか、あるいは、ベンゾ縮合誘導体の場合、ベンゼノイド環の炭素を介している。
【００３６】
用語「（ヘテロシクリル）C1-6アルキル」は、アルキルを介して置換基として結合されたヘテロシクリル基であると解釈でき、それらの各々はここで定義したようなものである。（ヘテロシクリル）C1-6アルキル基のヘテロシクリル基は、置換基を有するものでも有さないものでもよい。用語「（ヘテロシクリル）C1-6アルキル」は、少なくとも一つのヘテロシクリル基を置換基として有するアルキル鎖を意味すると解釈でき、ヘテロシクリル基は典型的にアルキル鎖の末端位置にある。
【００３７】
本開示において、用語「C2-8アルケニル」は、2〜8の炭素原子を有しかつ一つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味すると解釈できる。C2-8アルケニル基のいくつかの例には、アリル、ホモ−アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニルがある。一つより多い二重結合を有するC2-8アルケニルのいくつかの例には、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、およびオクタトリエニル基、ならびにそれらの分枝鎖形がある。不飽和（二重結合）の位置は、炭素鎖に沿ったいずれの位置でもよい。
【００３８】
本開示において、用語「C2-8アルキニル」は、2〜8の炭素原子を含みかつ一つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味すると解釈できる。C2-8アルキニル基のいくつかの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびオクチニル、ならびにそれらの分枝鎖形がある。不飽和（三重結合）の位置は、炭素鎖に沿ったいずれの位置でもよい。当業者に知られているとおり「C2-8アルキニル」がジインまたはエンジインとなるように、一つより多い結合を不飽和とすることができる。
【００３９】
本開示において、用語「C3-8シクロアルキル」は、炭素原子のみを含む三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、および八員環を包含すると解釈できる。必要に応じて、C3-8シクロアルキルは、一つ以上の不飽和結合を含むことができ、しかし、不飽和結合の位置は、芳香族のπ電子系を生じさせないようなものである。
【００４０】
好ましい「C3-8シクロアルキル」のいくつかの例には、炭素環類であるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロへキサン、シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテンがある。
【００４１】
用語「（アリール）C1-6アルキル」は、C1-6アルキルを介して置換基として結合されたアリール基を意味すると解釈でき、それらの各々はここで定義したようなものである。（アリール）C1-6アルキルのアリール基は、置換基を有するものでも有さないものでもよい。その具体例には、ベンジル、置換基を有するベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、およびナフチルアルキルがある。
【００４２】
用語「（シクロアルキル）C1-6アルキル」は、アルキルを介して置換基として結合されたシクロアルキル基を意味すると解釈でき、それらの各々はここで定義したようなものである。
【００４３】
ここで使用する用語「O-C1-6アルキル」は、C1-6アルキルオキシ、すなわちアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを意味するものと解釈できる。
【００４４】
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００４５】
本開示において、例えば用語「C1-6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「C3-8シクロアルキル」、「ヘテロシクリル（C1-6アルキル）」、「（シクロアルキル）アルキル」、「O-C1-6アルキル」、「C2-8アルケニル」、および「C2-8アルキニル」に関し、用語「置換基を有してもよい」は、当該基が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ（互変異体のエノール形で表されてもよい）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ（エノール系に存在するとき、互変異体のケト形で表されてもよい）、ニトロ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノおよびジ（C1-6アルキル）アミノ、カルバモイル、モノおよびジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、モノおよびジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルヒドロキシイミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1-6アルカノイルオキシ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン-C1-6アルキル、トリハロゲン-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる一つ以上の基で、1〜数回、例えば1〜５回、1〜３回、あるいは1〜2回、置換されていてもよいことを意味すると解釈できる。一般的に、上記置換基は、さらに必要に応じて置換基を有してもよい。
【００４６】
用語「塩」は、官能基（例えばアミン）の塩基形を適当な酸で処理することにより得ることができる製薬上許容される酸付加塩を意味するものと解釈できる。適当な酸には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（典型的には塩酸（塩化水素酸）、臭化水素酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロへキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られる他の酸がある。
【００４７】
本発明は、その範囲に、本発明の化合物の前駆薬剤（プロドラッグ）を含む。一般に、そのような前駆薬剤は、本発明の化合物の不活性な誘導体であって、インビボで容易に必要な化合物に変換できるものである。適当な前駆薬剤である誘導体の選択および調製についての常法は、例えばDesign of Prodrugs（編者H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。それらの化合物の代謝産物には、生物学的環境に本発明の化合物を導入したとき生産される活性種が含まれる。
【００４８】
本発明による化合物が少なくとも一つのキラル中心を有するとき、該化合物はラセミ化合物または鏡像異性体（エナンチオマー）として存在し得る。留意すべきことであるが、そのような異性体のすべておよびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明の化合物について、結晶形のあるものは多形体として存在し得、そのようなものも本発明に含まれることとなる。さらに、本発明の化合物のあるものは、溶媒和物を、水（水和物）または一般的な有機溶媒と形成し得る。そのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００４９】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィーのような通常の技法によって分離することができる。化合物はラセミ体の形態で調製してもよいし、個々の鏡像異性体を立体選択的合成によりまたは（ラセミ）分割により調製してもよい。該化合物は、標準的な方法により、その構成成分である複数の鏡像異性体（エナンチオマー）に分割することができる。そのような標準的方法では、例えば、光学活性な酸（例えば(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸）を用いて塩を形成することによりジアステレオマー対を形成し、次いで分別晶出および遊離塩基の再生を行う。また、該化合物は、キラル助剤を用いてエステル、アミドまたはケタールのようなジアステレオマー誘導体を形成し、次いでクロマトグラフィーによる分離およびキラル助剤の除去を行うことにより、分離することができる。
【００５０】
本発明の化合物は、経口投与において有効である。ネズミにおいて行われたインビボ実験により、本発明の化合物は、より低い用量で、同等またはより向上した行動反応を、精神病の動物モデルにおいてもたらすことが明らかになった。これらの結果は、従来技術の化合物に比べて、本発明の化合物がより高い生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）を有することを示している。生物学的利用能の向上は、ここに提供する新規化合物が、インビトロでセロトニン受容体に対するその効果についてアッセイしたとき、有意により強い効力を示さない一方、経口投与したとき、実質的な向上を示すという観察により確かめられている。経口投与後に見られる高度に改善された効力は、おそらく、代謝安定性の増加、溶解性または化学的安定性のような物理化学的性質の向上、あるいは分配、透過性（浸透性）などの異なる薬物動力学的特性の結果である。特定の理論に縛られることなく、妥当なところで、そのような差異は、これら化合物のピペリジン環の窒素に存在する複素環式置換基の存在に起因するものである。そのような複素環置換基の存在は、溶解度および／または代謝不安定性の点で、それら誘導体の挙動に影響を及ぼし得る。また、窒素の近くの置換基にヘテロ原子が存在することは、窒素の塩基性に影響し得ると考えられ、その結果、分配（LogD）または代謝のような特性に影響を及ぼしうると考えられる。
【００５１】
一般に、任意の医薬で生物学的利用能が高度であることは、非常に有益であると考えられる。このことは、主として、多形性−依存性の薬剤代謝に対する対象の潜在的な疾病素質に関係なく、有効でしかも安全な用量の薬剤を投与できる能力に結びつく。多くのそのような多形性の例が従来よく知られている。例えば、肝臓を最初に通過する間または胃腸内を通過する間のいずれかで実質的な代謝を受ける薬剤は、相対的に低い、そして時に用量依存的な、生物学的利用能（経口分配後にもたらされる血漿濃度として測定される）を示す。薬剤が多量に代謝され、その結果、経口による生物学的利用能が低い場合、薬剤暴露における個体間の差は、一般に、より深刻である。薬剤代謝性の酵素の活性に変化をもたらす多形性の対象は、正常な代謝活性を示す対象に比べ、非常に異なった（通常、より高い）血漿レベルに晒されることとなる可能性が高い。かくして、本発明の局面は、従来技術において以前に知られている化合物と比べたとき、より優れた薬剤特性となり得る性質を示す新規な化合物に関するものである。
【００５２】
一般に、式Iの化合物は、モノアミン受容体、特にセロトニン受容体において活性である。本発明による数種の化合物は、5-HT2A受容体において逆アゴニストとして作用するという共通の性質を有する。例えば、ヒト表現型の該受容体を一過的に発現させる細胞について行った実験により、受容体に作用するさらなるリガンドの非存在下において、そのような受容体のシグナル伝達が一般式Iの化合物により弱められることが明らかになった。かくして、該化合物がこの受容体において固有の活性を有することがわかった。そして、該化合物は、5-HT2A受容体が示す基本的でアゴニストによる刺激のない構成的シグナル伝達応答を減少させることができるものである。また、一般式Iの化合物が逆アゴニストであるという知見は、内生的アゴニストまたは外来の合成アゴニストリガンドにより媒介される5-HT2Aの活性化を打ち消す能力を該化合物が有していることを示している。
【００５３】
ある具体例において、本発明が提供する化合物は、他のサブタイプのセロトニン（5-HT）ファミリーの受容体およびその他の受容体（とりわけモノアミン作動性G-プロテイン結合受容体、例えばドーパミン受容体）に比べて、5-HT2Aサブタイプのセロトニン受容体に対し相対的に高度な選択性を示すものである。他の具体例において、本発明の化合物は、5-HT2Aサブタイプのセロトニン受容体において逆アゴニストとして作用する。
【００５４】
従って、一般式Iの化合物は、特に5-HT2Aの機能障害、とりわけ5-HT2A受容体の活性レベルの上昇、に関連する病気の症状を治療または緩和するのに有用でありうる。なお、そのような機能障害は、受容体刺激の不適当なレベルによるものであろうと、表現型の異常によるものであろうとかまわない。
【００５５】
他のこれまでの仮説によれば、ある神経心理学的疾患は、モノアミン受容体の構成的活性レベルの変化によって引き起こされうる。そのような構成的活性は、関係のある受容体に合成した逆アゴニストを接触させることにより改変できる可能性がある。神経精神病において既知の臨床的活性を有する多数の中枢神経作用性医薬化合物を直接試験することにより、我々は、抗精神病の効力を有する化合物がすべて共通の分子特性を有すると判断した。精神科医が精神病を治療するのに用いるこれらの化合物のほとんどすべてが、強い5-HT2A逆アゴニストであることがわかった。この相関関係は、説得力のある証拠として、5−HT2A受容体の逆作動性（逆アゴニズム）がヒトにおける抗精神病効果の分子的メカニズムであることを示している。
【００５６】
多数の抗精神病化合物について詳細な薬理学的特徴づけを我々の研究室で行った結果、関連する複数の受容体サブタイプにおいて、それらが広範な活性を有することが明らかになった。これらの化合物のほとんどが、セロトニン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性受容体、およびヒスタミン作動性受容体を含む複数のモノアミン作動性受容体サブタイプにおいて、アゴニスト活性、拮抗的アンタゴニスト活性、または逆アゴニスト活性のいずれかを示す。この広範な活性が、おそらく、これらの化合物の鎮静的副作用、降圧的副作用、および運動性の副作用の原因である。以上のことから、ここに開示する化合物は、例えば新規な抗精神病薬として、効力を有する一方、既存の化合物に比べて副作用がより少ないかほとんどないものとなる。
【００５７】
かくして、第一の局面において、本発明は、式I
【００５８】
【化２】
2005533813.tif 000004
（式中、R1は、置換基を有してもよいヘテロシクリルおよび置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）C1-6アルキルからなる群より選ばれるものであり、
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれるものであるか、または、R2とR3とが合わさって環を形成するようなものであり、
ｍは、0、1および2からなる群より選ばれるものであり、
ｎは、1、2および3からなる群より選ばれるものであり、
Ar1は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Wは、OおよびSからなる群より選ばれるものであり、
Xは、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、置換基を有してもよいプロピレン、置換基を有してもよいビニレン、およびCH2N(RN)（ここでRNは水素およびC1-6アルキルから選ばれるものである）からなる群より選ばれるものであり、かつ
Ar2は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールである。）
の化合物またはその製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくは前駆薬剤（プロドラッグ）に関する。
【００５９】
論述したとおり、これら化合物のピペリジン環の窒素に複素環式置換基が存在することにより、当業者に知られた従来の関連化合物に比べて、化合物の生物学的利用能が向上すると考えられる。
【００６０】
ある具体例において、R1のヘテロシクリルまたは（ヘテロシクリル）C1-6アルキルは置換基を有してもよい。該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、およびアミノから選ぶことができる。ある具体例において、該置換基は、アルキル鎖または環系上に存在しうる。さらなる具体例において、置換基は環系上にある。
【００６１】
ある具体例において、R1におけるヘテロシクリル環は、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および1,3-オキサチオランからなる群より選ぶことができる。ある具体例において、ヘテロシクリル環は、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、およびテトラヒドロピランから選ばれる。
【００６２】
アザ環は、mが0、1および2から選択できるのを反映して、5員環、6員環または7員環とすることができる。ある具体例において、アザ環は6員環であり、そこにおいてmは1である。
【００６３】
窒素の位置に置換基を有するアザ環は、さらにR2およびR3の置換基を有してもよい。R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれるもの、あるいは、R2とR3とが合わさって環を形成するようなものとすることができる。例えば、R2およびR3は、アザ環の原子と合わさって3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環の系を形成する二端遊離基（ビラジカル）であってもよい。
【００６４】
ある具体例において、アザ環系は、以下から選ばれる。
【００６５】
【化３】
2005533813.tif 000005
（式中、R7およびR8は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルからなる群より選ばれる。）ある具体例において、R7およびR8は水素である。
【００６６】
他の具体例においてR2およびR3は水素である。
【００６７】
ある具体例において、R1は、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）C1-6アルキルである。これら具体例の所定のものにおいて、R1は、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）メチル、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）エチル、または置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）プロピルである。他の具体例において、R1は、置換基を有してもよい（ヘテロシクリル）エチルである。
【００６８】
Ar1は、1、2、または3炭素原子の長さである短い脂肪族鎖を介して中央の窒素原子に結合されている。ある具体例において、nは1であり、従って、中央の窒素原子とAr1との間にはメチレンのスペーサーがある。Ar1は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールとすることができる。ある具体例において、Ar1は、置換基を有してもよいアリール基である。ある具体例において、中央の窒素原子は、置換基を有してもよいベンジル基に結合されている。
【００６９】
ある具体例において、Ar1は、置換基を有してもよいアリールであり、それは4-置換アリールとすることができる。4-置換アリールの4-置換基は、当業者に知られた任意の置換基とすることができ、例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、およびハロゲンとすることができる。ある具体例において、ハロゲンはフッ素であり、一方、他の具体例において、ハロゲンは塩素である。
【００７０】
他の具体例において、Ar1は、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル、およびアミノ置換フェニルからなる群より選ばれる。ある具体例において、置換基は、0〜5個、0〜４個、あるいは、0〜3個、例えば0、1、2、または3個、存在することができる。ある具体例において、置換基は1〜2個存在する。ある具体例において、Ar1は、4-ハロフェニルおよび4-アルキルフェニルからなる群より選ばれる4-置換アリールである。ある具体例において、フェニル基は4-フルオロフェニルである。
【００７１】
他の具体例において、Ar1は、置換基を有してもよいヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、当業者に知られた置換基、例えばC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、およびハロゲンを有してもよい。
【００７２】
アザ環および短い脂肪族鎖を介してAr1の両方に結合されているのに加え、中央の窒素は、2〜4炭素のスペーサーユニットを介してAr2に結合される。このスペーサーユニットは、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含み、そこにおいてWは酸素および硫黄からなる群より選ばれるものである。ある具体例においてWは酸素である。
【００７３】
ある具体例において、Xは、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、置換基を有してもよいプロピレン、置換基を有してもよいビニレン、およびCH2N(RN)からなる群より選ぶことができる。従って、Xは、中央の窒素とAr2との間でスペーサーユニットを1〜3原子伸ばすことができ、また、中央の窒素をアミドまたはカルバミドの一部にする。ある具体例において、Xは、置換基を有してもよいメチレン、置換基を有してもよいエチレン、およびCH2N(RN)からなる群より選ばれる。ある具体例において、Xは、置換基を有してもよいメチレン、またはCH2N(RN)（ここでRNは水素とすることができる）である。
【００７４】
ある具体例において、Ar2は、置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリールとすることができる。ある具体例において、Ar2は、置換基を有してもよいアリールである。ある具体例においてAr2は4-置換アリール基である。
【００７５】
さらなる具体例において、Ar2は、アルコキシ置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル、アミノ置換フェニル、およびヘテロシクリル置換フェニルからなる群より選ぶことができる。
【００７６】
ある具体例において、Ar2は、4-置換アリールであり、そこにおいて置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選ばれる。ある具体例において、Ar2上の置換基は、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、N-ピラゾリル、N-トリアゾリル、および2-オキソピロリジニルから選ばれる。
【００７７】
他の局面において、本発明は、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド、
N-{1-[3-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩、
1-[3-(4-{(4-フルオロベンジル)-[2-(4-イソブトキシフェニル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩、
N-{1-[3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二シュウ酸塩、
N-{1-[3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-p-トリルアセトアミド酒石酸塩、
2-ベンゾフラン-5-イル-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
2-(4-シアノフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、
4-(4-フルオロベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
N-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミド、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-ピペリジン-4-イル-カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-((S)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]}ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-[1-(1,3-ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩、
N-[1-((S)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-((4S)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン、
2-(4-ベンジルオキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-エトキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-フェニルアセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-フルオロエトキシ)-フェニル]アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-{1-[2-(4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル}-アセトアミド二塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((R)-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩、
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-オキソチオラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドL-酒石酸塩、
2-(4-ブロモフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フロオロベンジル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロピルアミノ-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-(1-ニトロプロピル)-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルスルファニル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヨードフェニル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
2-(4-アセトフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
2-[4-(1-ヒドロキシイミノエチル)フェニル]-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-メチルエチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソ-ブトキシフェニル)-アセトアミドL-酒石酸塩、
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩、
N-[1-((R)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、
N-{1-[2-((4R)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩、および
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]アセトアミドL-酒石酸塩
からなる群より選ばれる化合物に関する。
【００７８】
説明のとおり、本発明者らは、式Iの化合物が5-HT2Aサブタイプのヒトセロトニン受容体の有効なモジュレーター（活性調節剤）であることを見出した。かくして本発明はさらに、モノアミン受容体の活性を阻害する方法に関し、該方法は、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系をここに規定する一種以上の化合物の有効量に接触させることを含む。該モノアミン受容体は、セロトニン受容体、典型的に5-HT2Aサブクラスのものとすることができる。
【００７９】
セロトニン受容体は、中枢神経系にあるものでもよいし、末梢神経系にあるものでもよい。典型的に、セロトニン受容体は、血液細胞（血球）または血小板に存在するものとすることができる。ある具体例において、セロトニン受容体は突然変異したものまたは改変されたものであってもよい。
【００８０】
調節されるモノアミン受容体の活性は、典型的にシグナル伝達活性とすることができる。さらに、典型的に、活性は、構成的なものとすることができる。セロトニン受容体に関連する活性は、典型的に活性化であり得る。
【００８１】
他の局面において、本発明は、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法に関し、該方法は、モノアミン受容体またはモノアミン受容体を含む系をここに規定する一種以上の化合物の有効量に接触させることを含む。本発明の方法により阻害することができる活性化は、典型的に、アゴニスト因子（作用因子）に起因する活性化とすることができる。このアゴニスト因子は、外生的なもの（外来のもの）でもよいし、内生的なものでもよい。さらに、活性化は構成的なものであり得る。
【００８２】
本発明の他の局面は、モノアミン受容体の機能不全に伴う病気の治療に関し、さらに、モノアミン受容体に関連する病気の治療のための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関する。この病気は、モノアミン受容体の活性化に関連するものであり得、例えばモノアミン受容体の活性の増加に関連するものであり得る。
【００８３】
さらに他の局面において、本発明は、精神分裂病を治療する方法に関し、該方法は、ここに規定する式Iの化合物の治療上有効な量をそのような治療が必要な対象に投与することを含む。その代わりとして、本発明は、一部、精神分裂病の治療のための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関する。さらなる局面は、片頭痛を治療する方法に関し、該方法は、式Iの化合物の治療上有効な量をそのような治療が必要な対象に投与することを含む。その代わりとして、本発明は、一部、片頭痛の治療のための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関する。本発明のさらなる局面は、精神病を治療する方法に関し、該方法は、式Iの化合物の治療上有効な量をそのような治療が必要な対象に投与することを含む。その代わりとして、本発明は、一部、精神病の治療のための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関する。本発明のさらなる局面は、治療の必要な個体（例えばパーキンソン病の患者）にドーパミンアゴニスト（例えばL-ドーパ）を投与した結果生じる精神病性の症状（例えば幻覚）を治療する方法に関し、該方法は、式Iの化合物を投与することを含む。その代わりとして、本発明は、少なくとも一部、治療の必要な個体（例えばパーキンソン病の患者）にドーパミンアゴニスト（例えばL-ドーパ）を投与した結果生じる精神病性の症状（例えば幻覚）を治療するための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関する。
【００８４】
本発明の他の局面は、モノアミン受容体に関連する病気を治療する方法に関し、該方法は、ここに規定する一種以上の式Iの化合物の治療上有効な量をそのような治療が必要な対象に投与することを含む。該病気は、精神分裂病、分裂情動障害；パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、前頭側頭骨の痴呆、ハンティングトン病、および脊髄小脳萎縮症を含む神経変性障害に見られる精神病および関連する行動異常（行動障害）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）による慢性の神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病）の治療に見られる副作用を含む薬物誘発性精神病；レイノー現象；片頭痛；高血圧；血栓症；血管痙攣；虚血；うつ病；不安；運動性チック；ツレット症候群；ジスキネジー、オンオフ現象、振せん（震え）、硬直、運動緩徐、精神運動の遅れ、嗜癖（アルコール嗜癖、オピオイド嗜癖、およびニコチン嗜癖を含む）；睡眠障害；食欲障害；ならびに性欲減退および射精の問題からなる群より選ばれるものであり得る。従って、本発明は、精神分裂病、分裂情動障害；パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、前頭側頭骨の痴呆、ハンティングトン病、および脊髄小脳萎縮症を含む神経変性障害に見られる精神病および関連する行動異常（行動障害）；慢性神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病）のSSRIによる治療に見られる副作用を含む薬物誘発性精神病；レイノー現象；片頭痛；高血圧；血栓症；血管痙攣；虚血；うつ病；不安；運動性チック；ツレット症候群；ジスキネジー、オンオフ現象、振せん（震え）、硬直、運動緩徐、精神運動の遅れ、嗜癖（アルコール嗜癖、オピオイド嗜癖、およびニコチン嗜癖を含む）；睡眠障害；食欲障害；ならびに性欲減退および射精の問題からなる群より選ばれる病気および症状を治療するための医薬の調製にここで規定する式Iの化合物を使用することに関する。
【００８５】
本発明の他の局面は、薬物誘発性精神病の治療に関し、また、慢性神経変性障害の行動的症状のSSRI治療に見られる副作用の治療に関し、典型的に、治療の必要な個体（例えばパーキンソン病の患者）にドーパミンアゴニスト（例えばL-ドーパ）を投与した結果生じる精神病性の症状（例えば幻覚）を治療することに関する。
【００８６】
同様に、本発明の局面は、ここに記載される病気および症状を治療するための方法に関し、該方法は、一種以上の式Iの化合物の補助的量または治療量を投与することを含む。従って、本発明は、ここに記載される病気および症状を治療するための医薬の調製に式Iの化合物を使用することに関し、ここで、式Iの化合物は、該医薬において唯一の活性な薬剤であるか、または、補助薬であって、該病気および症状の治療用として当業者に知られた薬剤を該医薬がさらに含むものである。
【００８７】
本発明の他の局面は、一般式Iの化合物の有効量を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、上述した組成物の任意のもので投与することができ、モノアミン受容体活性を特定的に薬理学的に改変する必要があるとき必ず当該技術において設定される用量・用法に従うことができる。
【００８８】
本発明の局面はまた、製薬上許容される希釈剤または賦形剤とともに一種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのような組成物は、単位投与量の形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（徐放製剤または遅延放出製剤を含む）、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤および乳剤、滅菌注射溶液もしくは懸濁液、エアゾール剤もしくは液状噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射器または座剤の形態であり、経口投与、非経口投与（例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）、鼻内投与、舌下投与もしくは直腸投与のためのものであり、または、吸入もしくは吹入により投与するためのものであり、そして、適当な方法で、一般に認められる慣行、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, （Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton PA, 1990（この引用によりその内容は本明細書に記載されたものとする））に開示されるものに従って製剤することができる。一方、組成物は、1週間に1回または1ヶ月に1回の投与に適した徐放性の形態としてもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩（例えばデカン酸塩）を用いて、筋肉内注入のためのデポ剤調製物を提供してもよい。また、眼、皮膚、または粘膜に投与するための適当な局所製剤を提供することも本発明が意図するところである。
【００８９】
本発明のさらなる局面は、ここに規定する式Iの化合物の一種以上に対して対象が応答しやすくなるような遺伝的多形性を特定または識別するための方法に関し、該方法は、
治療上有効な量の該化合物を対象に投与すること、
該化合物に対する該対象の応答を測定し、それにより、モノアミン受容体に関連する病気が改善した応答性の対象を特定または識別し、そして、該応答性の対象において遺伝的多形性を特定または識別することを含み、そこにおいて該遺伝的多形性は、対象を該化合物に対して応答しやすくするようなものである。そのような改善される病気は、典型的に、5-HTクラスまたは5-HT2Aサブクラスのモノアミン作動性受容体に関連するものである。
【００９０】
本発明のさらなる局面は、式Iの化合物の一種以上を用いる治療に適した対象を特定または識別するための方法に関し、該方法は、対象を該化合物に応答しやすくしている多形性の存在を該対象において検出することを含み、そこにおいて、該多形性の存在は、式Iの化合物の一種以上による治療に該対象が適していることを示すものである。
【００９１】
調製方法
本発明による化合物は、以下に示す方法またはそれらの方法の改良版により合成することができる。該方法を改良するやり方には、特に、温度、溶媒、試薬などが含まれるが、それらは当業者に自明なことである。
【００９２】
例えば、式Cの化合物は、対応するケトンAから、任意の第一級アミンを用いる還元的アミノ化により合成することができる。この反応は、酢酸を含むメタノールまたはエタノールなどの不活性な溶媒中で反応物を撹拌することにより好都合に行われる。固相に支持された試薬を含むNaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジン、または関連する任意の試薬を還元剤として用いることができる。反応は典型的に室温で行う。ピペリドンで例示されるケトンAは、式(I)に列挙されるZ基に相当する化合物のリストから選択することができる。該ケトンは、市販品として入手してもよいし、Lowe他, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994)、Carroll他, J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992)、またはRubiralta他, Piperidine-Structure, Preparation, Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives (Studies in Organic Chemistry 43, Elsevier, Amsterdam, 1991)に開示される方法により合成してもよい。保護基Pには、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Chemistry, 第3版, John Wiley & Sons, 1999に記載されるような基がある。そのような基には、適用する反応条件に対して安定でありしかも公知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去できるものを選ぶべきである。典型的な保護基は、N-Boc、N-Cbz、N-Bnである。
【００９３】
それに代えて、アミンCを、第一級アミンBから、任意のアルデヒドを用いる還元的アミノ化により合成することができる。この反応は、酢酸を含むメタノールまたはエタノールなどの不活性な溶媒中で反応物を撹拌することにより好都合に行われる。固相に支持された試薬を含むNaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジン、または関連する任意の試薬を還元剤として用いることができる。反応は典型的に室温で行う。4-アミノピペリジンで例示される第一級アミンBは、式(I)に列挙されるZ基に相当する化合物のリストから選ぶことができる。該アミンは、市販品として入手してもよいし、対応するケトンから合成してもよい。保護基Pは上述したように選ぶことができる。
【００９４】
それに代えて、アミンCを、第一級アミンBから、任意のアルキル化剤（R-L1）を用いるアルキル化により合成することができる。脱離基L1は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）、スルホネート（例えばトシレートまたはメシレート）、または反応に有利な他の脱離基が適当である。この反応は、不活性な溶媒中の塩基性条件（例えばアセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中K2CO3）下において試薬を撹拌することにより好都合に行われる。反応は、典型的に室温と80℃との間の温度で行われる。4-アミノピペリジンで例示される第一級アミンBは、式(I)に列挙されるZ基に相当する化合物のリストから選ぶことができる。該アミンは、市販品として入手してもよいし、対応するケトンから合成してもよい。保護基Pは上述したように選ぶことができる。
【００９５】
【化４】
2005533813.tif 000006
式中、RおよびR*は、式Iに合わせて規定され、Pは適当な保護基を表し、かつL1は適当な脱離基を表す。
【００９６】
対応するウレアまたはチオウレアDを生成させるため、任意のイソシアネートまたはイソチオシアネート（Q1-N=C=W）を用いて第二級アミンCをアシル化することができる。この反応は、典型的に、過剰のイソシアネートまたはイソチオシアネートを用いて、不活性な溶媒（例えばジクロロメタン）中、0℃と室温との間の温度で、乾燥条件下、反応物を撹拌することにより行われる。また、一般構造Eのアミドを生成させるため、任意のカルボン酸ハロゲン化物（Q2COX）（例えば塩化物）またはカルボン酸無水物（Q2C=O)2O）を用いてアミンCをアシル化してもよい。この反応は、典型的に、過剰のアシル化剤および適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）を用いて、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、0℃と室温との間の温度で、乾燥条件下、行われる。カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸無水物の代わりに、カルボン酸（Q2COOH）および適当なカップリング試薬（例えばPyBroP、DCCまたはEDCI）を用いて、アミンCをアシル化してもよい。この反応は、典型的に、過剰のアシル化剤および適当なカップリング試薬を用いて、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、0℃と室温との間の温度で、乾燥条件下、行われる。一般構造(E)の化合物は、Varma他, Org. Lett. 1:697-700 (1999)、Cherkasov他, Tetrahedron 41:2567 (1985)、またはScheibye他, Bull. Soc. Chim. Belg. 87:229 (1978)に開示される方法を用いて、対応するチオアミドに変換することができる。
【００９７】
【化５】
2005533813.tif 000007
式中、R、Q1、Q2、およびWは、式(I)に合わせて規定され、Pは適当な保護基を表し、かつXはハロゲン化物を表す。
【００９８】
化合物FまたはGの環窒素上にある置換基Tは、二工程の方法により導入することができる。第一に、ウレアDまたはアミドE上の保護基を、周知の方法を用いて除去する。例えば、N-Boc基は、保護された化合物をジオキサン中の4M HClまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより除去される。第二に、DおよびEから得られる第二級アミンを、任意のアルデヒド（T*-CHO）またはケトン（T=O）を用いる還元的アミノ化により、アルキル化することができる。この反応は、メタノールまたはエタノールなどの不活性な溶媒中で反応物を撹拌することにより好都合に行われる。固相に支持された試薬を含む、固相に支持されたホウ水素化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジン、H2/Pd-Cまたは関連する任意の試薬を還元剤として用いることができる。反応は典型的に室温で行う。
【００９９】
それに代えて、化合物FおよびGは、上述したようにDまたはEから得られる第二級アミンから、任意のアルキル化剤（T-L1）を用いるアルキル化により、合成することができる。脱離基L1は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）、スルホネート（例えばトシレートまたはメシレート）、または反応に有利な他の脱離基が適当である。この反応は、不活性な溶媒中の塩基性条件（例えばアセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中K2CO3）下において試薬を撹拌することにより好都合に行われる。反応は、典型的に、室温と80℃との間の温度で行われる。
【０１００】
それに代えて、本発明の化合物をもたらす合成スキームの第一工程において、任意のアルキル化剤（T-L1）を用いる化合物HのN-アルキル化によりT基を導入することができる。脱離基L1は、ハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）、スルホネート（例えばトシレートまたはメシレート）、または反応に有利な他の脱離基が適当である。この反応は、不活性な溶媒中の塩基性条件（例えばアセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中K2CO3）下において試薬を撹拌することにより好都合に行われる。反応は、典型的に室温と80℃との間の温度で行われる。それに代えて、任意のアルデヒド（T*-CHO）またはケトン（T=O）および4-ピペリドンエチレンケタールで例示される適当に保護された化合物H'を用いる還元的アミノ化により、第一の工程においてT基を導入することができる。この反応は、メタノールまたはエタノールなどの不活性な溶媒中で反応物を撹拌することにより好都合に行われる。固相に支持された試薬を含む、固相に支持されたホウ水素化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3・ピリジン、H2/Pd-Cまたは関連する任意の試薬を還元剤として用いることができる。反応は典型的に室温で行うが、反応性の低いカルボニル化合物は、より高い温度および／または還元剤添加前の水除去下における対応するイミンの予備形成を必要とすることがある。保護基を除去することにより必要な化合物Jが得られる。4-ピペリドンおよびその保護された誘導体で例示される第二級アミンHおよびH'は、式(I)に列挙されるZ基に対応する化合物のリストから選ぶことができる。該アミンは、市販品として入手できるか、あるいはLowe他, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994)およびCarroll他, J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992)に開示される方法から合成することができる。
【０１０１】
それに代えて、一般構造Jの化合物は、Kから出発して、Kuehne他, J. Org. Chem. 56:2701 (1991)およびKuehne他, J. Org. Chem. (1991) 56:513に開示される方法を用いて合成してもよい。
【０１０２】
【化６】
2005533813.tif 000008
式中、R、Q1、Q2、W、およびTは、式(I)に合わせて規定され、かつL1は適当な脱離基である。
【０１０３】
T-L1等のヘテロシクリルアルキルのアルキル化剤は、市販品として入手可能であるかまたは、典型的に、以下に示すように、二官能アルキル−リンカーを用いる複素環のアルキル化により得られる。脱離基L1およびL2は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、スルホネート（例えばトシレートまたはメシレート）、または反応に有利な他の脱離基が適当である。この反応は、不活性な溶媒中の塩基性条件（例えばアセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中K2CO3）下において試薬を撹拌することにより好都合に行われる。反応は、典型的に室温と80℃との間の温度で行われる。こうして得られたアルキル化剤は、その場で次の工程において第二級アミン（例えば脱保護したD/EまたはH）と反応させることができ、あるいは、さらに使用する前に反応混合物から単離することができる。また、T*-CH2OHまたはT-OHのようなヘテロシクリルアルキルアルコールを、ヒドロキシルを脱離基に変換することにより（例えば、トシル化、メシル化、またはハロゲン化により）適当なアルキル化剤T-L1に変換してもよい。それに代えて、上述した第二級アミンを用いる還元的アミノ化工程において使用するため、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、CrO3-H2SO4を用いて、あるいは、Swern法またはDess-Martin法により、T*-CH2OHまたはT-OHを酸化して対応するアルデヒドまたはケトンT*-CHOまたはT=Oにしてもよい。
【０１０４】
【化７】
2005533813.tif 000009
式中、Y、pおよびTは、式(I)に合わせて規定され、かつL1およびL2は適当な脱離基である。
【０１０５】
芳香族基Ar1およびAr2を組み込む構成単位は、市販品として入手してもよいし、文献に開示される方法から合成してもよい。Ar1およびAr2上の置換基の導入は、化合物の調製において任意の適当な段階で、適当な前駆体から行うことができる。
【０１０６】
例えば、アルコキシ置換基を含む化合物は、典型的に、ウィリアムソンのエーテル合成により、対応するヒドロキシアリール誘導体から調製することができる。
【０１０７】
Ar1またはAr2上にアミン置換基を有する構造は、適当なハロ−前駆体または仮のハロ前駆体（例えばBr、I-、Cl-、トリフレート-、ノナフレート-、トシレート置換アリール誘導体）から、金属により触媒されるアミノ化、例えばPdまたはNiにより触媒されるアミノ化（Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2046-2067; Yang & Buchwald, J. Organometallic Chem., 1999, 576, 125-146; Hartwig in Modern Amination Methods; Ricci編; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000）またはCuにより触媒されるアミノ化（Buchwald他, Org. Lett., 2002, 4, 581-584; Kwong & Buchwald, Org. Lett., 2003, 5, 793-796）により得ることができる。それに代えて、これらの化合物は、アニリン系の前駆体から、アルキル化（Hickinbottom, J. Chem. Soc. 1930, 992)、還元的アミノ化（Emerson & Walters, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 2023; Milovic他, Synthesis, 1991, ll, 1043-1045）または脱水アルキル化（Rice & Kohn, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4052; Brown & Reid, J. Am. Chem. Soc., 1924, 46, 1838）のいずれかによって得ることができる。さらに、このタイプの化合物は、対応するボロン酸から、Cu触媒カップリング（Antilla & Buchwald, Org. Lett., 2001, 3, 2077-2079）により合成することもできる。
【０１０８】
Ar1またはAr2上にアミド置換基を有する構造は、適当なハロ−前駆体または仮のハロ前駆体から、Pdにより触媒されるアミノ化（Yin & Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6043-6048）またはCuにより触媒されるアミノ化（Buchwald他, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421-7428）のいずれかにより得ることができる。それに代えて、これらの化合物は、対応するアニリン前駆体から、アシル化（Wolf, Liebigs Ann. Chem., 1952, 576, 35; Yasukara他, J. Chem, Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 17, 2901-2902; Nigam & Weedon, J. Chem. Soc., 1957, 2000)またはホルミル化（Hirst & Cohen, J. Chem. Soc., 1895, 67, 830; Olah & Kuhn, Chem. Ber. 1956, 89, 2211; Guthrie他, Can. J. Chem., 1993, 71, 2109-2122）のいずれかにより得てもよい。
【０１０９】
Ar1またはAr2上にアルキルスルファニル置換基を有する化合物は、適当なハロ−前駆体または仮のハロ前駆体から、Pdにより触媒されるチオエーテル化（Li, J. Org. Chem., 2002, 67, 3643-3650）またはCuにより触媒されるチオエーテル化（Kwong & Buchwald, Org. Lett., 2002., 4, 3517-3520）により得ることができる。それに代えて、それらの化合物は、対応するベンゼンチオール前駆体のアルキル化（Vogel, J. Chem. Soc., 1948, 1809; Landini & Rocca, Synthesis, 1974, 565-566; Bun-Hoi他, J. Org. Chem., 1951, 16, 988）により調製してもよい。一方、アルキルアリールスルファニル類は、ベンゼンチオールとアルケンの光照射により得ることができる（Screttas & Micha-Screttas, J. Org. Chem., 1978, 43, 1064-1071）。
【０１１０】
Ar1またはAr2上にアシル基を有する本発明の化合物は、対応するアリールヨウ化物から、Pdにより触媒される（Cacchi他, Org. Lett, 2003, 5, 289-293）アシル化により調製することができる。それに代えて、それらの化合物は、対応するベンゼン類から、フリーデル−クラフト反応（Read, J. Am. Chem. Soc., 1922, 44, 1746-1755)により、またはニトリル類へのアリール−グリニャール試薬の付加（Whitmore他, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 235-237）もしくはアシルクロライド類へのアリール−グリニャール試薬の付加（Whitmore & Lester, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1247)により、あるいは、Pdにより触媒される（Gooβen & Ghosh, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2001, 40, 3458-3460)もしくはRhにより触媒されるアリールボロン酸のアシル化により、得ることができる。
【０１１１】
Ar1またはAr2上にN-含有芳香族複素環を有する本発明の化合物は、金属により触媒されるクロスカップリング（Buchwald他, Org. Lett., 2002, 2, 1403-1406; Buchwald他, J. Am. Chem, Soc., 2001, 123, 7727-7729; Buchwald他, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 11684-11688）のいずれかにより得ることができる。それに代えて、それらは、適当な前駆体、例えばアリールヒドラジン類、アリールアミン類またはアリールニトリル類から、文献の方法（例えばAlvisi, Gazz. Chem. Ital., 1892, 22, 159; Finar, Godfrey, J. Chem. Soc., 1954, 2293; Muri他, Synth. Commun., 1998, 28, 1299-1321; Artico他, Europ. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27, 219-228; Biagi他, Farmaco Ed. Sci. 1988, 43, 597-612; Stefancich他, Farmaco Ed. Sci., 1984, 39, 752-764）に従って、得ることができる。
【０１１２】
一般に、本発明の化合物を調製するための任意の工程の間、関係する分子のいずれかにある感受性の高いまたは反応性の基を保護することが必要であるか、かつ／または、望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry（編者J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973);およびGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されるものによって達成することができる。保護基は、公知の方法を用いて、後の都合のよい段階で除去することができる。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明のいくつかの具体例を単に例示するものにすぎない。
【０１１４】
化学分析
一般的な手順
1H NMRスペクトルは400MHzでVarian Mercury-VX400MHz分光計において記録し、化学シフトは残部である溶媒のピーク（クロロホルム（CDCl3）7.26ppmおよびメタノール（CD3OD）3.31ppm）に対するδ値[ppm]で表わした。結合定数JはHertzで表した。特に断らないかぎり、化合物のNMRスペクトルはその遊離アミン形について示している。回転異性体が存在するため、一般に二組のシグナルが観測され、回転異性体の比率が示される。二つの回転異性体のそれぞれについて対応するシグナルが間違いなく識別できる場合、それらは同時に示される（例えば4.66-4.58および3.76-3.68(2m,1H)）。酸性イオン交換固相抽出（SPE）カートリッジは、VarianのMEGA BE-SCXであった。
【０１１５】
材料および溶媒は、市販の最も高いグレードものであり、さらに精製を行うことなく使用した。
【０１１６】
HPLC/LCMSの方法
エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたZMDシングル四重極型質量分析計からなる複合型分取／分析Waters/Micromassシステムにおいて分析を行った。そのHPLCシステムは、オンライン脱気のWaters600グラジエントポンプ、2700サンプルマネジャーおよび996PDA検出器からなった。X-Terra MS C18（5μm、4.6×50mm）カラムで分離を行った。緩衝液A：水中10mM酢酸アンモニウム、緩衝液B：アセトニトリル／水95/5中10mM酢酸アンモニウム。グラジエントは30％Bから100％Bまで7分で行い、100％Bで1分間保持し、５．５分間で再平衡させた。システムを1ml/分で操作した。
【０１１７】
塩酸塩の調製
典型的に、第三級アミンをジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中過剰な1MのHClで処理し、n-ヘプタンから沈殿させた。溶媒を真空除去し、乾燥の後、塩酸塩を無色の固体として得た。
【０１１８】
シュウ酸塩または酒石酸塩の調製
典型的に、第三級アミンをメタノールに溶解し、1当量の適当な酸で処理し、溶媒を除去して塩をジクロロメタンに再溶解し、n-ヘプタンから沈殿させた。溶媒を真空除去し、塩を無色の固体としてもたらした。
【０１１９】
フェニルアセチルクロライド誘導体の調製
フェニル酢酸誘導体（15mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、塩化オキサリル（45mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を4時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。生成物を無色の油として得、アシル化工程における調製の直後に用いた。
【０１２０】
4-イソブトキシフェニル酢酸（128NLS28）
4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル（14.6g、0.0885mol）をDMF（200mL）に溶解し、炭酸カリウム（31.0g、0.224mmol）を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。1-ブロモ-2-メチルプロパン（19.2mL、0.177mol）を加え、混合物を勢いよく撹拌しながら80℃で3日間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、溶媒を除去して、その残渣を1.5MのNaOHと酢酸エチルとの間で分画した。その有機層を蒸発させ、その残渣をメタノール（100mL）と水（100mL）に溶解し、KOH（10g、0.178mol）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発により除去し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を捨て、水層を4MのHClでpH2〜3に酸性化し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物（16.9g、92％）を無色の固体として得た。
【０１２１】
4-プロポキシフェニル酢酸（98AF77-66）
臭化プロピルをアルキル化剤として用い、128NLS28について述べたように調製した。
【０１２２】
4-イソプロポキシフェニル酢酸（130AF24-163）
臭化イソプロピルをアルキル化剤として用い、128NLS28について述べたように調製した。
【０１２３】
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド塩酸塩（80MBT86-2C）
4-ピペリドン塩酸塩一水和物（4.0g、26.0mmol）をジクロロメタン（130mL）に溶解した。トリエチルアミン（8.66g、85.8mmol）の添加の後、混合物を10分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（12.0g、57.2mmol）を撹拌しながら滴下した。室温2時間の後、反応を水（100mL）の添加によって停止させ、その水相をジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリドン（5.07g、100％）を得た。
【０１２４】
4-フルオロベンジルアミン（3.14g、25.9mmol）をメタノール（150mL）に溶解した。1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリドン（5.07g、25.9mmol）を加え、そのpHを酢酸で約5に調整した。反応混合物を5分間撹拌し、そして撹拌しながらNaBH3CN（2.46g、38.9mmol）をゆっくり加えた。室温20時間の後、反応物を濃縮した。2MのNaOH（100mL）を加え、その水相をジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してN-(4-フルオロベンジル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-アミン（50ELH85、2.91g、37％）を得た。
【０１２５】
4-イソブトキシフェニル酢酸（7.6g、36.5mmol）をTHF（50mL）に溶解した。Proton Sponge（商標）（8.2g、38mmol）を加え、混合物を15分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（10.6g、38mmol）を滴下し、混合物を4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、冷凍庫に-18℃で20時間置いた。得られた白色沈殿をジエチルエーテル（250mL）とともに15分間激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させて粗4-イソブトキシベンジルイソシアネート（1.97g、9.6mmol）を得た。それをジクロロメタン（50mL）に溶解し、50ELH85（2.91g、9.6mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に添加した。反応混合物を20時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜5％メタノール）によって精製し、N-(4-フルオロベンジル)-N-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]-N'-(4-イソブチルオキシベンジル)カルバミド（76ELH17、3.90g、91％）を得た。
【０１２６】
化合物76ELH17（3.90g、8.7mmol）をメタノール（12mL）に溶解し、撹拌しながら2M炭酸カリウムのメタノール（100mL）溶液に添加した。4時間の後、メタノールを蒸発させ、水相をジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して純粋に近い固体（2.95g）を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（1％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中10％メタノール）により精製してN-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-N'-(4-イソブチルオキシベンジル)カルバミド(76ELH18、1.40g、39％)を無色の固体として得た。LCMS m/z 414[M+H]+。1H-NMR (CDCl3): d7.21-6.75 (m, 8H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.39 (t, J=5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (d, J=5 Hz, 2H), 3.68 (d, J=6 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.00 (d, J=6 Hz, 6H) 。
【０１２７】
化合物76ELH18（200mg、0.484mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解した。炭酸カリウム（74mg、0.553mmol）およびヨウ化ナトリウム（80mg、0.553mmol）を添加し、次いで2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン（100mg、0.553mmol）を添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（50mL）を加え、水相をジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中5％メタノール）で2回精製し、無色の油（50mg、20％）を得た。Rf=0.70(MeOH/CH2Cl2 1:9)。LCMS m/z 514[M+H]+。1H-NMR (CDCl3): d7.21-6.75 (m, 8H), 4.94 (t, J=45 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.58 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.68 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 6H). HPLC tR=8.1 min。
【０１２８】
集めた化合物をその塩酸塩に変換し、無色の固体（80MBT86-2C）として得た。
【０１２９】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド酒石酸塩（106MBT54-D）
（4-ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（500mg、3.0mmol）をDMF（3mL）に溶解した。K2CO3（829mg、6.0mmol）を添加し、次いでイソブチレンオキシド（800μL、9.0mmol）を添加した。混合物を30分間のマイクロ波照射により150℃に加熱し、濃縮した。その残渣をメタノールと水の1：1混合物（20mL）に溶解した。NaOH（1g）を加え、混合物を30分間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターによって除去した。水相を4MのHClで酸性にし、ジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を2MのNaOH（2×50mL）で抽出した。次に、合わせた水相を4MのHClで酸性にし、ジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]酢酸（106MBT52-D、470mg、70％）を無色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): d 7.19 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (s. 6H)。
【０１３０】
酸106MBT52-D（150mg、0.67mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解した。N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン（118AF52-95、180mg、0.56mmol）を添加し、次いでトリエチルアミン（235μL、0.84mmol）を添加した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（PyBroP、392mg、0.84mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、プレウォッシュ（メタノール）イオン交換カラム（0.88mmol/g、1g）に通した。カラムをメタノール（8×4mL）で洗い、残留物をメタノール中10％NH4OH（2×4mL）によりカラムから溶出させ、蒸発させた。得られた油をジクロロメタン（20mL）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（5×20mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜5％メタノール）によって精製し、無色の油（110mg、31％）を得た。Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9)。LCMS m/z 529[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6): d7.25-6.82 (m, 8H), 4.64-4,48 (m, 2.4H), 4.44 (s, 1.2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 5.2H), 3.50 (s, 1.2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.42-3.95 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2.2H), 1.87-1.79 (m, 0.8H), 1.76-1.48 (m, 5.2H), 1.36-1.27 (m, 7.8H). HPLC tR=6.1 min。
【０１３１】
集めた化合物をその酒石酸塩に変換し、無色の固体（106MBT54-D）として得た。
【０１３２】
N-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド（103NLS56）
アミン118AF93-51（10.37g、30.3mmol）およびトリエチルアミン（9.36mL、60.6mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液に、4−イソブトキシフェニルアセチルクロライド128NLS28（8.93g、39.4mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液を0℃で滴下する。その溶液を室温で3時間撹拌し、次いで水を加え、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を5％HCl、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製でn-ヘプタン中0〜50％酢酸エチルの段階的グラジエントにより溶出し、N-(4-フルオロベンジル)-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドを無色の油として得た。
【０１３３】
この化合物を無水エタノール（200mL）に溶解し、Pd/C（10％、1g）を触媒として用いて室温で一夜、水素化した。混合物をセライト（Celite）でろ過し、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥して、無色の油（7.02g、両工程で58％）を得た。この化合物は、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 399[M+H]+。HPLC tR=8.8分。
【０１３４】
N-{1-[3-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩（103NLS45-B）
DMF（1mL）中の3,5-ジメチルピペリジン（43μL、0.33mmol）に、炭酸カリウム（132mg、1.0mmol）を添加し、次いで1-クロロ-3-ヨードプロパン（32μmol、0.30mmol）を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、103NLS56（100mg、0.25mmol）のDMF（0.5mL）溶液を加え、次いでヨウ化ナトリウム（45mg、0.30mmol）を加えた。混合物を60℃で20時間振とうし、ろ過し、蒸発乾固させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製でジクロロメタン中0〜10％メタノールの段階的グラジエントによって溶出した。残渣を逆相C18SPEカートリッジに通すことによりさらに精製して必要な化合物（35mg、25％）を得、それを二塩酸塩に変換した。Rf=0.61(MeOH/CH2Cl2 1:9)。LCMS m/z 552[M+H]+。HPLC tR=8.7分。
【０１３５】
1-[3-(4-{(4-フルオロベンジル)-[2-(4-イソブトキシフェニル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（103NLS45-E）
ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル（44μL、0.33mmol）を用い、103NLS45-Bについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：7mg、5％。LCMS m/z 582[M+H]+。HPLC tR=7.8分。
【０１３６】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS63-G）
アミン103NLS56（15mg、0.038mmol）のDMF（0.3mL）溶液に、2-(2-クロロエチル)-1-メチルピロリジン塩酸塩（8.4mg、0.045mmol）のDMF（0.1mL）溶液を添加し、次いで炭酸セシウム（50mg、0.15mmol）およびヨウ化ナトリウム（6.8mg、0.045mmol）を添加した。混合物を60℃で一夜撹拌し、ジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取逆相（C18）HPLCによって精製し、得られた化合物（10.5mg、54％）をその二シュウ酸塩に変換した。LCMS m/z 510[M+H]+。HPLC tR=8.1分。
【０１３７】
N-{1-[3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-A）
2,6-ジメチルモルホリン（6.1μL、49μmol）のDMF（0.3mL）溶液に、DMF（0.05mL）中の1-クロロ-3-ヨードプロパン（4.9μL、45μmol）を添加し、次いで炭酸セシウム（50mg、0.15mmol）を添加した。混合物を50℃で3時間振とうした。室温に冷却した後、DMF（0.1mL）中のピペリジン誘導体103NLS56（15mg、38μmol）およびヨウ化ナトリウム（6.8mg、45μmol）を添加し、撹拌を60℃で一夜続けた。混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取逆相（C18）HPLCによって精製し、得られた化合物（6.3mg、30％）をその二シュウ酸塩に変換した。LCMS m/z 554[M+H]+。HPLC tR=8.7分。
【０１３８】
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-B）
3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（6.8mg、49μmol）を用い、103NLS69-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：7.9mg、30％。LCMS m/z 540[M+H]+。HPLC tR=8.1分。
【０１３９】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-C）
2-メチルピペリジン（5.8μL、49μmol）を用い、103NLS69-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：5.2mg、26％。LCMS m/z 538[M+H]+。HPLC tR=8.7分。
【０１４０】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-D）
ピロリジン（5.0μL、49μmol）を用い、103NLS69-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：4.6mg、24％。LCMS m/z 510[M+H]+。HPLC tR=8.4分。
【０１４１】
N-{1-[3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-E）
2,5-ジメチルピロリジン（6.0μL、49μmol）を用い、103NLS69-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：3.4mg、17％。LCMS m/z 538[M+H]+。HPLC tR=8.7分。
【０１４２】
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド二シュウ酸塩（103NLS69-F）
3-ヒドロキシメチルピペリジン（5.5μL、49μmol）を用い、103NLS69-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：5.5mg、26％。LCMS m/z 554[M+H]+。HPLC tR=8.0分。
【０１４３】
(4S)-3-(3-クロロプロピル)-4-イソプロピルオキサゾリジノン-2-オン（103NLS94）
水素化ナトリウム（油中60％懸濁液、288mg、7.2mmol）を、(S)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン（775mg、6.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（50mL）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン（1.18mL、12.0mmol）を30分かけて滴下した。混合物を一夜還流し、ろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製においてジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントで溶出し、(4S)-3-(3-クロロプロピル)-4-イソプロピルオキサゾリジノン-2-オン（824mg、67％）を無色の油として得た。
【０１４４】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（117NLS01）
103NLS56（207mg、0.52mmol）の溶液に、炭酸カリウム（215mg、1.56mmol）を加え、次いでアルキル化剤103NLS94（127mg、0.62mmol）およびヨウ化ナトリウム（93mg、0.62mmol）を加えた。混合物を65℃で一夜撹拌し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントによって溶出した。化合物のさらなる精製を酸性イオン交換SPEカートリッジに通すことにより行い、必要な化合物（209mg、71％）を無色の油として得、それをシュウ酸塩に変換した。
【０１４５】
Rf=0.35(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.60-4.53 (m, 0.6H, pip-H), 4.49 and 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 4.19-4.14 (m, 1H, oxa-CH2), 4.06-4.01 (m, 1H, oxa-CH2), 3.77-3.67 (m, 4.2H, pip-H, oxa-NCH, CH2OiBu, benzyl-H), 3.53-3.46 (m, 2.2H, benzyl-H, OCONCH2), 2.98-2.85 (m, 3H, pip-H, OCONCH2), 2.39-2.25 (m, 2H, NCH2), 2.10-2.00 (m, 3.2H, CH(CH3)2, pip-H, CHOiBu), 1.85-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.29 (m, 0.8H, pip-H), 1.01-0.99 (m, 6H, CH3OiBu), 0.89-0.83 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.9 min。
【０１４６】
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（117NLS03-A）
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド（111mg、0.27mmol、103NLS56について述べた手順によって調製）を用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：90mg、57％。
【０１４７】
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 582[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.18-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.40-4.35 (m, 0.4H, pip-H), 4.20-4.15 (m, 1H, oxa-CH2), 4.05-4.01 (m, 1H, oxa-CH2), 3.75-3.46 (m, 6.6H, pip-H, oxa-NCH, CH2OiBu, benzyl-H, OCONCH2), 3.36 (m, 2H, ArCH2CH2N), 3.02-2.84 (m, 3H, pip-H, OCONCH2), 2.81-2.75 (m, 2H, ArCH2), 2.37-2.25 (m, 2H, NCH2), 2.09-1.98 (m, 2.8H, CH(CH3)2, pip-H, CHOiBu), 1.85-1.62 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.31 (m, 1.2H, pip-H), 1.00-0.97 (m, 6H, CH3OiBu), 0.89-0.84 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=9.1 min。
【０１４８】
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（117NLS03-B）
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド（108mg、0.27mmol、103NLS56について述べた手順によって調製）を用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：76mg、50％。
【０１４９】
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.17-6.81 (m, 8H, Ar-H), 4.40-4.35 (m, 0.4H, pip-H), 4.20-4.15 (m, 1H, oxa-CH2), 4.05-4.01 (m, 1H, oxa-CH2), 3.90-3.85 (m, 2H, OCH2OPr), 3.72-3.48 (m, 4.6H, pip-H, oxa-NCH, benzyl-H, OCONCH2), 3.36-3.30 (m, 2H, ArCH2CH2N), 2.99-2.86 (m, 3H, pip-H, OCONCH2), 2.80-2.74 (m, 2H, ArCH2), 2.38-2.26 (m, 2H, NCH2), 2.11-2.03 (m, 1.8H, CH(CH3)2, pip-H), 1.87-1.64 (m, 8H, pip-H, CH2OPr, NCH2CH2), 1.31 (m, 1.2H, pip-H), 1.03-0.98 (m, 3H, CH3OPr), 0.88-0.83 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.5 min。
【０１５０】
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[3-(4-(S)-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（117NLS03-C）
N-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド（104mg、0.27mmol、103NLS56について述べた手順によって調製）を用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：120mg、80％。
【０１５１】
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 554[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.19-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.57-4.48 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 and 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.18-4.12 (m, 1H, oxa-CH2), 4.04-4.00 (m, 1H, oxa-CH2), 3.91-3.85 (m, 2H, OCH2OPr), 3.75-3.66 (m, 2.2H, pip-H, oxa-NCH, benzyl-H), 3.49-3.43 (m, 2.2H, benzyl-H, OCONCH2), 2.98-2.80 (m, 3H, pip-H, OCONCH2), 2.33-2.25 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.50 (m, 10.2H, CH(CH3)2, NCH2CH2, pip-H, CH2OPr), 1.27 (m, 0.8H, pip-H), 1.18-0.98 (m, 3H, CH3OPr), 0.87-0.81 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.3 min。
【０１５２】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（103NLS63-F）
103NLS56（262mg、0.657mmol）およびアルキル化剤として2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサンを用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。ヨウ化ナトリウムは不要であった。収量：152mg、45％。
【０１５３】
Rf=0.35(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.26-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.39 (m, 3.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 4.09-4.01 (m, 2H, dioxane-H), 3.78-3.64 (m, 5.2H, pip-H, dioxane-H, CH2OiBu, benzyl-H), 3.50 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.96 (m, 3.2H, dioxane-H, pip-H, CHOiBu), 1.88-1.48 (m, 6H, pip=H, NCH2CH2), 1.35-1.24 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.8 min。
【０１５４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（117NLS03-D）
2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサンをアルキル化剤として用い、117NLS03-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。ヨウ化ナトリウムは不要であった。収量：99mg、70％。
【０１５５】
Rf=0.35(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.7:0.3) d 7.18-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.58-4.54 (m, 1H, dioxane-H), 4.48-4.41 (m, 0.3H, pip-H), 4.10-4.06 (m, 2H, dioxane-H), 3.77-3.66 (m, 5.4H, dioxane-H, benzyl-H, CH2OiBu), 3.64-3.52 (m, 1.3H, benzyl-H, pip-H), 3.37-3.32 (m, 2H, CH2NCO) 2.99 and 2.89 (2m, 2H, pip-H), 2.82-2.76 (m, 2H, ArCH2), 2.49-2.39 (m, 2H, NCH2), 2.12-2.00 (m, 2.6H, dioxane-H, pip-H, CHOiBu), 1.88-1.67 (m, 6H, pip-H, CH2OiBu, NCH2CH2), 1.35-1.31 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 1.00 (t, 6H, J=6.6, CH3OiBu. HPLC tR=8.8 min。
【０１５６】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（117NLS03-E）
2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサンをアルキル化剤として用い、117NLS03-Bについて述べたのと同様の方法に従って調製した。ヨウ化ナトリウムは不要であった。収量：90mg、65％。
【０１５７】
Rf=0.23(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.7:0.3) d7.21-6.81 (m, 8H, Ar-H), 4.58-4.54 (m, 1H, dioxane-H), 4.48-4.42 (m, 0.3H, pip-H), 4.10-4.06 (m, 2H, dioxane-H), 3.91-3.86 (m, 2H, CH2OPr), 3.77-3.69 (m, 3.4H, dioxane-H, benzyl-H), 3.63-3.56 (m, 1.3H, benzyl-H, pip-H), 3.38-3.31 (m, 2H, CH2NCO), 2.99 and 2.89 (2m, 2H, pip-H), 2.82-2.76 (m, 2H, ArCH2), 2.49-2.39 (m, 2H, NCH2), 2.12-2.00 (m, 1.6H, dioxane-H, pip-H), 1.87-1.65 (m, 8H, pip-H, CH2OPr, NCH2CH2), 1.35-1.31 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 1.05-1.00 (m, 3H, CH3OPr). HPLC tR=8.0 min。
【０１５８】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（117NLS03-F）
2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサンをアルキル化剤として用い、117NLS03-Cについて述べたのと同様の方法に従って調製した。ヨウ化ナトリウムは不要であった。収量：107mg、79％。
【０１５９】
Rf=0.41(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.20-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.62-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.54-4.51 (m, 1H, dioxane-H), 4.49 and 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 4.08-4.04 (m, 2H, dioxane-H), 3.92-3.87 (m, 2H, OCH2OPr), 3.76-3.68 (m, 3.2H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 3.50 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.90-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.86-1.51 (m, 8H, pip-H, CH2OPr, NCH2CH2), 1.32-1.27 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H), 1.05-0.99 (m, 3H, CH3). HPLC tR=7.6 min。
【０１６０】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)カルバミド酒石酸塩（117NLS25）
アルキル化剤として2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン（24μL、0.18mmol）およびN-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソブトキシベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)カルバミド（76ELH18、50mg、0.12mmol）を用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。ヨウ化ナトリウムは不要であった。収量：38mg、60％。
【０１６１】
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 528[M+H]+。1H-NMR (CDCl3) d7.18-6.74 (m, 8H, Ar-H), 4.53 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H), 4.46 (t, 1H, J=5.3, NH), 4.33-4.25 (m, 5H, pip-H, benzyl-H), 4.08-4.04 (m, 2H, dioxane-H), 3.75-3.68 (m, 2H, dioxane-H), 3.66 (d, 2H, J=6.6, CH2OiBu), 2.93-2.88 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.39 (m, 2H, NCH2), 2.09-1.98 (m, 4H, CHOiBu, dioxane-H, pip-H), 1.77-1.56 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.32-1.28 (m, 1H, dioxane-H), 0.99 (d, 6H, J=6.6, CH3OiBu). HPLC tR=8.7 min。
【０１６２】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩（117NLS87-A）
118AF52-95（300mg、0.93mmol）およびトリエチルアミン（0.52mL、3.72mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、0℃において、4-フルオロフェニルアセチルクロライド（0.19mL、1.39mmol）のTHF（5mL）溶液を滴下し、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルと1MのNaOHとの間で分画し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製でジクロロメタン中0〜8％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、次いで酸性イオン交換SPEカートリッジを通過させることにより化合物を精製し、必要な化合物（131mg、31％）を得、それを上述したように酒石酸塩の形態に変換した。
【０１６３】
Rf=0.39(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.25-6.88 (m, 8H, Ar-H), 4.58-4.52 (m, 0.6H, pip-H), 4.50 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H), 4.48 and 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 4.06-4.02 (m, 2H, dioxane-H), 3.78 and 3.50 (2s, 2H, benzyl-H), 3.72-3.64 (m, 2.4H, pip-H, dioxane-H), 2.84 (m, 2H, pip-H), 2.40-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.07-1.99 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.85-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.30-1.25 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=6.9 min。
【０１６４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-p-トリルアセトアミド酒石酸塩（117NLS87-B）
4-メチルフェニルアセチルクロライドおよび118AF52-95（300mg、0.93mmol）を用い、117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：119mg、28％。
【０１６５】
Rf=0.43(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 455[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d7.17-6.87 (m, 9H, Ar-H), 4.60-4.53 (m, 0.5H, pip-H), 4.50 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H), 4.48 and 4.41 (2s, 2H, benzyl-H), 4.05-4.01 (m, 2H, dioxane-H), 3.77-3.66 (m, 3.5H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H), 3.50 (s, 1H, benzyl-H), 2.87-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.40-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.30 and 2.28 (2s, 3H, CH3), 2.07-1.95 (m, 2H, dioxane-H, pip-H), 1.83-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.29-1.25 (m, 2H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=7.7 min。
【０１６６】
2-ベンゾフラン-5-イル-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩（128NLS22-A）
ベンゾフラン-5-イル-酢酸を、Dunn他（J. Med. Chem., 1986, 29, 2326）による方法を適用して調製し、塩化オキサリルを用いた処理により対応するアセチルクロライドに変換した。117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って、標題化合物を118AF52-95（58mg、0.18mmol）から調製した。収量：27mg、43％。
【０１６７】
Rf=0.52(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 481[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d 7.64-6.68 (m, 9H, Ar-H), 4.62-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.53-4.44 (m, 3H, dioxane-H, benzyl-H), 4.07-4.03 (m, 2H, dioxane-H), 3.82-3.61 (m, 3.2H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H), 3.45 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.08-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.85-1.56 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.32-1.27 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=6.6 min。
【０１６８】
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩（128NLS22-B）
化合物（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）酢酸を、Dunn他（J. Med. Chem., 1986, 29, 2326）による方法を適用して調製し、塩化オキサリルを用いた処理により対応するアセチルクロライドに変換した。117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って、標題化合物を118AF52-95（58mg、0.18mmol）から調製した。収量：27mg、31％。
【０１６９】
Rf=0.50(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d 7.10-6.60 (m, 7H, Ar-H), 4.55-4.40 (m, 5.6H, pip-H, dioxane-H. benzyl-H, ArOCH2), 4.01-3.97 (m, 2H, dioxane-H), 3.72-3.62 (m, 3.2H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H), 3.41 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.14-3.06 (m, 2H, OCH2CH2), 2.80 (m, 2H, pip-H), 2.35-2.30 (m, 2H, NCH2), 1.99-1.93 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.80-1.44 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.27-1.22 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=6.9 min。
【０１７０】
N-{1-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（117NLS37）
1-(2',2'-ジメチル-1',3'-ジオキソラン-4'-イル)エタノールを文献の方法（Carman R.M他, Aust. J. Chem., 1998, 51, 955）に従って調製し、クロロクロム酸ピリジニウムを用いた処理によりアルデヒドに酸化した。粗アルデヒド（80mg、0.55mmol）を103NLS56（184mg、0.46mmol）のメタノール（5mL）溶液に添加した。酢酸（0.05mL）を加え、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（58mg、0.92mmol）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと1MのNaOHとの間で分画した。有機層を飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製でジクロロメタン中0〜5％メタノールにより溶出し、必要な化合物（50mg、21％）を得、それを酒石酸塩に変換した。
【０１７１】
Rf=0.39(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.22-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.62-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.49 and 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.06-3.98 (m, 1H, dioxolane-H), 3.75-3.66 (m, 4.4H, pip-H, CH2OiBu, benzyl-H), 3.48 (m, 2H, dioxolane-H), 2.89-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.45-2.25 (m, 2H, NCH2), 2.07-1.99 (m, 2.2H, pip-H, CHOiBu), 1.85-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.36-1.28 (m, 6.8H, C(CH3)2, pip-H), 1.02-0.99 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=9.3 min。
【０１７２】
4-[2-(トシルオキシ)エチル]-1,3-ジオキサン（128NLS46-B）
1,3,5-ペンタントリオール（1.01g、8.33mmol）、パラホルムアルデヒド（0.46g）およびメタンスルホン酸（0.33mL）のDMF（3mL）懸濁液を、マイクロ波照射下、130℃で10分間加熱する。混合物を酢酸エチルと水との間で分画し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をメタノール（3mL）に溶解し、濃HCl（0.09mL）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、80℃で10分間加熱した。酢酸エチルおよび2MのNaOHを加え、水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、文献の方法（Moune他, J. Org. Chem., 1997, 62, 3332）に従ってp-トシルクロライドおよびDMAPで処理した。標題化合物（1.18g、49％全粗収率）を黄色がかった油として得、それを精製することなく使用した。
【０１７３】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン（128NLS52）
4-ピペリドン一水和物塩酸塩（1.26g、8.23mmol）のアセトニトリル（100mL）懸濁液に、炭酸カリウム（3.4g、24.6mmol）を加え、次いでトシレート128NLS46-B（3.54g、12.36mmol）およびヨウ化ナトリウム（1.85g、12.35mmol）を加え、撹拌を60℃で一夜続けた。混合物をろ過し、ろ液を真空で蒸発させ、残渣を1MのNaOHと酢酸エチルとの間で分画した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製でジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントによって溶出し、1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-オン（128NLS50、1.73g、98％）を得た。
【０１７４】
128NLS50（1.73g、8.13mmol）のメタノール（100mL）溶液に、4-フルオロベンジルアミン（0.93mL、8.13mmol）および酢酸を滴下した。シアノボロ水素化ナトリウム（2.15g、40mmol）を0℃で混合物にゆっくり加え、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと1MのNaOHとの間で分画した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中0〜30％メタノールによって溶出し、標題化合物（1.51g、58％）を無色の固体として得た。
【０１７５】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（128NLS62）
4−イソブトキシフェニルアセチルクロライドおよび128NLS52（480mg、1.49mmol）を用い、117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：458mg、60％。
【０１７６】
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 5.01 (d, 1H, J=6.1, dioxane-H), 4.66-4.56 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H) 4.51 and 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 4.09-4.05 (m, 1H, dioxane-H), 3.77 and 3.51 (2s, 2H, benzyl-H), 3.70-3.57 (m, 4.4H, pip-H, dioxane-H, CH2OiBu), 2.91-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.45-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.10-2.00 (m, 2.2H, pip-H, CHOiBu), 1.85-1.26 (m, 8.8H, pip-H, dioxane-H, NCH2CH2), 1.03-1.00 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.8 min。
【０１７７】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド酒石酸塩（128NLS54-A）
4−トリフルオロフェニルアセチルクロライドおよび128NLS52（116mg、0.32mmol）を用い、117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：52mg、32％。
【０１７８】
Rf=0.42(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 509[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.60-6.90 (m, 8H, Ar-H), 4.99 (d, 1H, J=6.1, dioxane-H), 4.65-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H) 4.52 and 4.47 (2s, 2H, benzyl-H), 4.07-4.04 (m, 1H, dioxane-H), 3.88 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.69-3.56 (m, 3.6H, benzyl-H, pip-H, dioxane-H), 2.89 (m, 2H, pip-H), 2.49-2.31 (m, 2H, NCH2), 2.07-1.99 (m, 1.2H, pip-H), 1.89-1.36 (m, 8.8H, pip-H, dioxane-H, NCH2CH2). HPLC tR=7.3 min。
【０１７９】
2-(4-シアノフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩（128NLS54-C）
4-シアノフェニル酢酸をJaeger他（J. Chem. Soc., 1941, 744-747）による方法に従って合成し、塩化オキサリルを用いた処理により対応するアセチルクロライドに変換した。4-シアノフェニルアセチルクロライドおよび128NLS52（116mg、0.32mmol）を用い、117NLS87-Aについて述べたのと同様の方法に従って標題化合物を調製した。収量：60mg、40％。
【０１８０】
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 466[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.7:0.3) d7.62-6.89 (m, 8H, Ar-H), 4.97 (d, 1H, J=6.1, dioxane-H), 4.63 (m, 1H, dioxane-H) 4.59-4.47 (m, 2.7H, pip-H, benzyl-H), 4.06-4.02 (m, 1H, dioxane-H), 3.86 (s, 0.6H, benzyl-H), 3.69-3.55 (m, 3.7H, benzyl-H, pip-H, dioxane-H), 2.91-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.47-2.30 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.39 (m, 10H, pip-H, dioxane-H, NCH2CH2). HPLC tR=4.3 min。
【０１８１】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（69NLS97）
103NLS56（240mg、0.60mmol）およびアルキル化剤として1-(2-トシルオキシエチル)-2-イミダゾリジノンを用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。収量：95mg、31％。
【０１８２】
LCMS m/z 511[M+H]+。1H-NMR (CD3OD, rotamers 0.6:0.4) d7.24-6.81 (m, 8H, Ar-H), 4.56 and 4.52 (2s, 2H, benzyl-H), 4.41-4.37 and 3.93-3.88 (m, 1H, pip-H), 3.84 and 3.56 (2s, 2H, benzyl-H), 3.73-3.69 (m, 2H, CH2OiBu), 3.46-3.20 (m, 6H, imid-CH2, NCH2CH2), 2.99-2.85 (m, 2H, pip-H), 2.44 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.96 (m, 3.2H, pip-H, CHOiBu), 1.67-1.62 (m, 3H, pip-H), 1.30 (m, 0.8H, pip-H), 1.03-0.99 (m, 6H, J=6.6, CH3OiBu). HPLC tR=9.5 min。
【０１８３】
適当な第二級アミン（103NLS56について述べた方法に類似する方法で調製）を選び、以下の化合物を同様の手順を用いて調製した。
【０１８４】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（63ELH39-B）
LCMS m/z 465[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.30-6.80 (m, 8H), 4.60-4.53 (m, 0.6H), 4.50 and 4.43 (2s, 2H), 3.78 (m, 4.2H), 3.51 (s, 1.21H), 3.46-3.24 (m, 6H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.35 and 2.29 (2s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1.2H), 1.92-1.86 (m, 0.8H), 1.65-1.50 (m, 3.2H, partly covered by HDO signal), 1.31 (m, 0.8H)。
【０１８５】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（63ELH87）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（103NLS39）
N-(4-フルオロベンジル)-N-(ピペリジン-4-イル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド（229mg、0.59mmol）およびアルキル化剤として1-(3-クロロプロピル)-3-メチル-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オンを用い、117NLS01について述べたのと同様の方法に従って調製した。
【０１８６】
収量：205mg、61％。Rf=0.29(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 573[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d7.18-6.78 (m, 12H, Ar-H), 4.59-4.43 (m, 3.5H, pip-H, OCH, benzyl-H), 3.88 (t, 2H, J=6.8, NCONCH2), 3.74 (m, 1.5H, pip-H, benzyl-H), 3.49 (s, 1H, benzyl-H), 3.38 and 3.37 (2s, 3H, NCH3), 2.93-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.36-2.29 (m, 2H, NCH2), 2.02-1.95 (m, 1H, pip-H), 1.90-1.46 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.31-1.25 (m, 7H, pip-H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.0 min。
【０１８７】
適当な第二級アミン（103NLS56について述べた方法に類似する方法で調製）およびアルキル化剤を選び、以下の化合物を同様の手順を用いて調製した。
【０１８８】
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩（63ELH29A）
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-{1-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（50ELH89）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-{1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（63ELH91）
N-{1-[2-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド塩酸塩（63ELH89）
4-(4-フルオロベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（118AF93-51）
4-フルオロベンジルアミン（5.48g、43.8mmol）のメタノール−酢酸（5:1、60mL）混合物溶液を、ベンジル-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（10.2g、43.8mmol）のメタノール（150mL）溶液に室温において滴下した。この混合物にシアノボロ水素化ナトリウム（5.50g、87.5mmol）をゆっくり加えた。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を中和し、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をジクロロメタンと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中7％メタノールにより溶出し、必要な化合物（9.0g、60％）を得た。Rf=0.56(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 343[M+H]+。HPLC tR=6.2分。
【０１８９】
N-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミド（118AF97-120）
1,8-ビス(ジメチルアミノ)-ナフタレン（3.19g、14.9mmol）を、4-(イソプロポキシ)フェニル酢酸（2.89g、14.9mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（18mL）溶液に、室温でアルゴン雰囲気下において添加した。室温で25分間の撹拌の後、ジフェニルホスホリルアジド（4.10g、14.9mmol）を滴下し、混合物を6時間還流した。室温まで冷却させ、次いで-20℃で一夜保存し、リン酸アンモニウム塩を沈殿させた。ジエチルエーテルと酢酸エチル（1:1 v/v、25mL）の混合物を、冷えた反応混合物に添加した。沈殿物を反応混合物からろ過し、ジエチルエーテル：酢酸エチル（1:1 v/v、20mL）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、1-イソシアナトメチル-4-イソプロポキシベンゼンを油（3.2g）として得、それをさらに精製することなく次工程で用いた。
【０１９０】
炭酸ナトリウム（3.5g、25.3mmol）を、4-(4-フルオロベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル118AF93-51（5.7g、16.7mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20mL）溶液に添加した。この懸濁液に、1-イソシアナトメチル-4-イソプロポキシベンゼン（3.2g、16.7mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10mL）溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中8％メタノールにより溶出し、必要な化合物（2.0g、22％）を得た。Rf=0.36(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 534[M+H]+。HPLC tR=10.2分。
【０１９１】
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-ピペリジン-4-イル-カルバミドシュウ酸塩（118AF99-121）
炭素上のパラジウムを触媒として用い、無水エタノール（100mL）中118AF97-120（2.0g、3.75mmol）を水素化することにより必要な化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてジクロロメタン中5〜10％メタノールの段階的グラジエントによって溶出することにより生成物を精製した。収量：1.16g、77％。
【０１９２】
Rf=0.10(MeOH/CH2Cl210:90)。LCMS m/z 400[M+H]+。1H NMR (CDCl3) d 7.19 (m, 2H, Ar-H), 7.01-6.69 (m, 4H, Ar-H), 6.76 (m, 2H, Ar-H), 4.51-4.40 (m, 3H, pip-H, OCH(CH3), NH), 4.35 (s, 2H, benzyl-H), 4.28 (s, 1H, benzyl-H), 4.27 (s, 1H, benzyl-H), 3.14-3.07 (m, 2H, pip-H), 2.74-2.68 (m, 2H, pip-H), 2.10 (broad s, 1H, NH), 1.78-1.70 (m, 2H, pip-H), 1.58-1.48 (m, 2H, pip-H), 1.31 (d, 6H, J=6.0, OCH(CH3)). HPLC tR=5.9 min。
【０１９３】
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩（130AF10-147）
炭酸カリウム（0.21g、1.50mmol）を118AF99-121（0.3g、0.75mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に添加した。この懸濁液を58℃で30分間振とうした。2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン（0.163g、0.90mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（0.4mL）溶液を、温めた懸濁液に滴下し、加熱を一夜続けた。混合物を室温まで冷却させ、次いでろ過し、水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を4％硫酸マグネシウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中4％メタノールにより溶出し、必要な化合物（197mg、53％）を得た。上述したように生成物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０１９４】
Rf=0.39(MeOH/CH2Cl24:94)。LCMS m/z 500[M+H]+。1H NMR (CDCl3) d 7.17 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.95 (m, 4H, Ar-H), 6.76 (m, 2H, Ar-H), 4.88 (t, 1H, J=4.8, dioxolane-H), 4.51-4.44 (m, 2H, NH, CH(CH3)2), 4.36-4.26 (m, 5H, benzyl-H, pip-H), 3.95-380 (m, 4H, dioxolane-H), 2.98-2.91 (m, 2H, pip-H), 2.48-2.43 (m, 2H, NCH2), 2.10-2.01 (m, 2H, pip-H), 1.85-1.79 (m, 2H, NCH2CH2), 1.76-1.58 (m, 4H, pip-H), 1.30 (d, 6H, J=6.0, CH(CH3)2). HPLC tR=6.9 min。
【０１９５】
適当な第二級アミン（103NLS56について述べた方法に類似する方法で調製）を選び、以下の化合物を同様の手順を用いて調製した。
【０１９６】
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩（63ELH29B）
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩（74AKU06-2）
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)アセトアミド塩酸塩（76ELH07）
N-{1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（38PH50）
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}カルバミドシュウ酸塩（130AF12-148）
4MのHCl（0.5mL）および水（0.5mL）を130AF10-147（50mg、0.10mmol）の1,4-ジオキサン（1mL）溶液に添加した。密封したフラスコにおいて混合物をマイクロ波照射下120℃で10分間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を1,4-ジオキサン（1mL）に溶解し、(S)-(+)-プロピレングリコール（39mg、0.51mmol）の1,4-ジオキサン（0.5mL）溶液を添加した。HCl（ジオキサン中4M、0.5mL）を加えた後、混合物を密封したフラスコにおいてマイクロ波照射下120℃で20分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中4〜8％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、必要な化合物（2.1mg、4％）を得た。上述したように生成物をその酒石酸塩の形に変換した。Rf=0.36(MeOH/CH2Cl2 4:94)。LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR=7.2分。
【０１９７】
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩（130AF09-145）
1-クロロ-3-ブロモプロパンの乾燥テトラヒドロフラン（2mL）溶液を、モルホリン（200mg、2.29mmol）と炭酸ナトリウム（0.63g、4.56mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（8mL）冷懸濁液に0℃で添加した。混合物を45℃で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、酢酸エチルとn-ヘプタン（70：30）の混合物により溶出し、3-クロロ-1-モルホリン-4-イル-プロパン（156mg、42％）を得た。
【０１９８】
3-クロロ-1-モルホリン-4-イル-プロパン（7.6mg、0.046mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（0.10mL）溶液を、118AF99-121（15mg、0.037mmol）および炭酸セシウム（40mg、0.123mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミドとアセトニトリル（1:2、0.30mL）の混合物溶液に添加した。ヨウ化ナトリウム（7.0mg、0.047mmol）を添加した後、混合物を60℃で一夜振とうした。混合物を室温まで冷却させた。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去し、残渣をジクロロメタン（2mL）と水（1mL）との間で分画した。有機層を蒸発乾固させた。分取逆相HPLC（C18）により残渣を精製して必要な化合物（6.1mg、32％）を得た。LCMS m/z 527[M+H]+。HPLC tR=6.2分。
【０１９９】
適当な第二級アミン（103NLS56について述べた方法に類似する方法で調製）を選び、以下の化合物を同様の手順を用いて調製した。
【０２００】
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩（63ELH40-2）
2-(4-メトキシフェニル)-N-(4-メチルベンジル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩（63ELH41-2）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩（74AKU07-2）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-N-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド二塩酸塩（76ELH14-A）
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩（130AF09-146）
ピペリジン、1-クロロ-3-ブロモプロパンおよび118AF99-121（15mg、0.037mmol）から、130AF09-145の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：5.8mg、30％。LCMS m/z 525[M+H]+。HPLC tR=6.8分。
【０２０１】
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-[1-(3-((S)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル]カルバミド酒石酸塩（130AF14-152）
(4S)-3-(3-クロロプロピル)-4-イソプロピルオキサゾリジノン-2-オン103NLS94（7.4mg、0.045mmol）および118AF99-121（15mg、0.037mmol）から、130AF09-145の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：3.3mg、16％。LCMS m/z 569[M+H]+。HPLC tR=8.2分。
【０２０２】
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]}ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩（130AF07-143）
2-ブロモ-1-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-エタン（10.7mg、0.045mmol）および118AF99-121（15mg、0.037mmol）から、130AF09-145の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：8.3mg、15％。LCMS m/z 556[M+H]+。HPLC tR=9.6分。
【０２０３】
N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩（130AF07-131）
3-クロロ-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロパン（6.79mg、0.045mmol）および118AF99-121（15mg、0.037mmol）から、130AF09-145の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：5.6mg、11％。LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR=8.3分。
【０２０４】
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)カルバミドシュウ酸塩（130AF05-129）
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オン（9.75mg、0.075mmol）のメタノール（0.10mL）溶液を、118AF99-121（15mg、0.037mmol）のメタノール（0.10mL）溶液に添加した。酢酸（メタノール中1Mの溶液60μL）の添加後、反応混合物を室温で撹拌した。2時間撹拌の後、シアノボロ水素化ナトリウム（5mg、0.079mmol）のメタノール（0.10mL）溶液を添加し、撹拌を室温で一夜続けた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分画した。それらの層をPTFEフィルターろ過によって分離した。有機層を蒸発乾固させた。分取逆相HPLC（C18）により残渣を精製して必要な化合物（2.3mg、12％）を得た。LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR=9.0分。
【０２０５】
N-(4-フルオロベンジル)-N'-(4-イソプロポキシベンジル)-N-{[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル]カルバミドシュウ酸塩（130AF07-135）
2-(2-クロロエチル)-1-メチルピロリジン塩酸塩（7.7mg、0.041mmol）および118AF99-121（15mg、0.037mmol）から、130AF09-145の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：4.4mg、23％。LCMS m/z 511[M+H]+。HPLC tR=7.0分。
【０２０６】
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（130AF22-105）
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オン（81mg、0.62mmol）のメタノール（10mL）溶液を、103NLS56（179mg、0.45mmol）のメタノール（10mL）溶液に滴下した。酢酸（200μL）の添加後、反応混合物を室温で撹拌した。2時間の後、シアノボロ水素化ナトリウム（56mg、0.90mmol）をゆっくり加え、撹拌を室温で一夜続けた。混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液数滴で中和した。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中6％メタノールにより溶出し、必要な化合物（98mg、43％）を得た。
【０２０７】
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.26-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.50 & 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 3.91 & 3.88 (2d, 1H, J=5.6, dioxane-H), 3.79-3.67 (m, 6.2 H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H, CH2OiBu), 3.51 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.98-2.88 (m, 2H, pip-H), 2.64-2.52 (m, 1H, dioxane-H), 2.38-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.17-2.00 (m, 1.8H, CH(CH3)2), pip-H), 1.72-1.47 (m, 3.2H, pip-H), 1.43 (m, 0.8H, pip-H), 1.38-1.22 (m, 6H, dioxane-CH3), 1.01 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=10.0 min。
【０２０８】
N-[1-(1,3-ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF26-164）
3MのHCl水溶液（1mL）および水（1mL）を130AF22-105（98.2mg、0.19mmol）の1,4-ジオキサン（2mL）溶液に添加し、混合物を密封したフラスコにおいてマイクロ波照射下120℃で10分間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分画し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を1,4-ジオキサン（2mL）に溶解した。この溶液にホルムアルデヒド（37％水溶液、101mg、1.16mmol）の1,4-ジオキサン（0.5mL）溶液を添加した。反応混合物を密封したフラスコにおいてマイクロ波照射下120℃で30分間撹拌した。モレキュラーシーブ（4Å）を室温で反応混合物に添加し、24時間後に除去した。混合物をマイクロ波照射下120℃で20分間さらに加熱し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムとの間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中6％メタノールにより溶出し、必要な化合物（17mg、18％）を得た。上述したように生成物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０２０９】
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 485[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.88 (m, 1H, dioxane-H), 4.61-4.56 (m, 1.6H, dioxane-H, pip-H), 4.50 & 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 4.12-4.06 (m, 2H, dioxane-H) 3.85-3.60 (m, 5.2H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H, CH2OiBu), 3.51 (s, 1.2H, benzyl-H, 2.94-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.59-2.48 (m, 1H, dioxane-H), 2.37-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.17-2.01 (m, 1.8H, CH(CH3)2, pip-H), 1.68-1.46 (m, 3.2H, pip-H), 1.46-1.30 (m, 0.8H, pip-H), 1.02 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=9.5 min。
【０２１０】
N-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF35-168）
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オン（59mg、0.45mmol）およびN-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド（83mg、0.24mmol）から、130AF22-105の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。出発原料N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドは103NLS56と同様に調製した。
【０２１１】
Rf=0.26(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.28-6.91 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.52 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.46 (2s, 2H, benzyl-H), 3.92-3.88 (m, 2H, dioxane-H), 3.82-3.69 (m, 3.2 H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 3.54 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.99-2.90 (m, 2H, pip-H), 2.62-2.51 (m, 1H, dioxane-H), 2.39-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.18-2.10 (m, 0.8H, pip-H), 1.72-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.42-1.31 (m, 6.8H, pip-H, dioxane-CH3). HPLC tR=7.9 min。
【０２１２】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF41-171）
出発原料N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドは103NLS56と同様に調製した。
【０２１３】
炭酸カリウム（64mg、0.46mmol）を、N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド（79.4mg、0.23mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に添加した。この溶液に、4-[2-(トシルオキシ)エチル]-1,3-ジオキサン128NLS46B（99mg、0.35mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を60℃で一夜撹拌し、それをジクロロメタンと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中2〜5％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、必要な生成物（71mg、67％）を得た。上述したように生成物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０２１４】
Rf=0.41(MeOH/CH2Cl26:96)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.28-6.90 (m, 8H, Ar-H), 4.99 (m, 1H, dioxane-H), 4.77-4.64 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H), 4.52 (s, 2H, benzyl-H), 3.80-3.56 (m, 4.4H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 3.21-3.08 (m, 1.2H, pip-H), 2.96-2.88 (m, 0.8H, pip-H), 2.75-2.56 (m, 1.2H, NCH2), 2.52-2.24 (m, 2H, pip-H, NCH2), 2.04-1.30 (m, 9.8H, pip-H, NCH2CH2, dioxane-H). HPLC tR=6.4 min。
【０２１５】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF80-186）
トリエチルアミン（125μL、0.89mmol）を、N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン128NLS52（96mg、0.30mmol）の乾燥ジクロロメタン（5mL）溶液に室温で添加した。溶液を-10℃に冷却し、(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセチルクロライド（71mg、0.30mmol）の乾燥ジクロロメタン（1mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をテトラヒドロフランに懸濁し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中4％メタノールで溶出して必要な化合物（46mg、30％）を得た。上述したように化合物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０２１６】
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.34-6.91 (m, 8H, Ar-H), 5.01 (d, 1H, J=6.0, dioxane-H), 4.66-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H), 4.52 & 4.49 (2s, 2H, benzyl-H), 4.09-4.05 (m, 1H, dioxane-H), 3.83 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.72-3.56 (m, 3.6 H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 2.94-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.50-2.32 (m, 2H, NCH2), 2.11-2.00 (m, 1.2H, pip-H), 1.90-1.52 (m, 8.8H, pip-H, NCH2CH2, dioxane-H). HPLC tR=7.6 min。
【０２１７】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロポキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF71-184）
トリエチルアミン（163μL、1.17mmol）を、N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン128NLS52（126mg、0.39mmol）の乾燥ジクロロメタン（5mL）溶液に室温で添加した。溶液を-15℃に冷却し、(4-プロポキシフェニル)アセチルクロライド（92mg、0.43mmol）の乾燥ジクロロメタン（2mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をテトラヒドロフランに懸濁し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントにより溶出して必要な化合物（66mg、34％）を得た。上述したように生成物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０２１８】
Rf=0.16(MeOH/CH2Cl24:96)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.78 (m, 8H, Ar-H), 5.00 (m, 1H, dioxane-H), 4.66-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H), 4.50 & 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 4.10-4.03 (m, 1H, dioxane-H), 3.92-3.87 (m, 2H, OCH2OPr), 3.78-3.50 (m, 4.4 H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.50-2.29 (m, 2H, NCH2), 2.09-1.98 (m, 1.2H, pip-H), 1.88-1.27 (m, 10.8H, pip-H, NCH2CH2, dioxane-H, CH2OPr), 1.05-099 (m, 3H, CH3OPr). HPLC tR=7.6 min。
【０２１９】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩（130AF33-166）
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（43mg、0.42mmol）のメタノール（1mL）溶液を、103NLS56（57mg、0.14mmol）のメタノール（2mL）溶液に添加した。酢酸（100μL）の添加後、反応混合物を密封したフラスコにおいてマイクロ波照射下100℃で15分間撹拌した。その後、シアノボロ水素化ナトリウム（26mg、0.42mmol）を混合物に添加し、撹拌をマイクロ波照射下80℃でさらに60分間続けた。混合物を酸性イオン交換SPEカートリッジに通した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物のさらなる精製においてジクロロメタン中2〜5％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、必要な化合物（19.2mg、28％）を得た。上述したように化合物をその酒石酸塩の形に変換した。
【０２２０】
Rf=0.18(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.45 (2s, 2H, benzyl-H), 4.02-3.96 (m, 2H, THP-H), 3.77-3.68 (m, 3.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H), 3.51 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.30 (t, 2H, J=12.0, THP-H), 2.98-2.88 (m, 2H, pip-H), 2.46-2.34 (m, 1H, THP-H), 2.28-2.19 (m, 1.2H, pip-H), 2.10-1.99 (m, 1.8H, CHOiBu, pip-H), 1.73-1.47 (m, 7.2H, pip-H, THP-H), 1.39-1.33 (m, 0.8H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.0 min。
【０２２１】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩（130AF82-187）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（110mg、0.27mmol）およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバルデヒド（63mg、0.55mmol）から、130AF33-166の調製と同様の方法を用いて標題化合物を合成した。収量：18mg、13％。Rf=0.30(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 497[M+H]+。HPLC tR=8.4分。
【０２２２】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩（130AF83-188）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（110mg、0.27mmol）およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセタールアルデヒド（70.5mg、0.55mmol）から、130AF33-166の調製と同様の方法を用いて標題化合物を合成した。収量：40mg、29％。
【０２２３】
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 511[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.65-4.55 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 3.95-3.89 (m, 2H, THP-H), 3.78-3.66 (m, 3.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H), 3.51 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.34 (t, 2H, J=12.0, THP-H), 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.34-2.26 (m, 2H, NCH2CH2), 2.11-1.96 (m, 2.2H, pip-H, CHOiBu), 1.84-1.20 (m, 11.8H, pip-H, THP-H, CH2CH2N), 1.02 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.2 min。
【０２２４】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド酒石酸塩（130AF37-169）
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンおよびN-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドから、130AF33-166の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。出発原料N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドは103NLS56と同様に調製した。
【０２２５】
Rf=0.29(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 429[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.29-6.91 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.55 (m, 0.6H, pip-H), 4.52 & 4.48 (2s, 2H, benzyl-H), 4.02-3.95 (m, 2H, THP-H), 3.80 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.75-3.64 (m, 0.4H, pip-H), 3.54 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.34 (t, 2H, J=12.0, THP-H), 2.99-2.90 (m, 2H, pip-H), 2.48-2.36 (m, 1H, THP-H), 2.26-2.20 (m, 1.2H, pip-H), 2.08-2.00 (m, 0.8H, pip-H), 1.76-1.47 (m, 7.2H, pip-H, THP-H), 1.41-1.34 (m, 0.8H, pip-H). HPLC tR=5.6 min。
【０２２６】
N-[1-((S)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF65-182）
化合物(R)-5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンタン-1,3-ジオールをMoune他（J. Org. Chem., 1997, 62, 3332-3339）に従い合成した。炭酸カリウム（83mg、0.60mmol）を103NLS56（94mg、0.24mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に添加した。この懸濁液に、(R)-5-[(4-メチル-ベンゼンスルホニル)オキシ]ペンタン-1,3-ジオール（82mg、0.28mmol）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液を添加し、次いでヨウ化ナトリウム（43mg、0.29mmol）を添加した。反応混合物を60℃で一夜撹拌した。それを室温まで冷却させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンと2M水酸化ナトリウム水溶液との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製でジクロロメタン中6〜10％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、必要な化合物（35mg、29％）を得た。それを上述したように酒石酸塩の形に変換した。Rf=0.48(MeOH/CH2Cl2 10:90)。LCMS m/z 501[M+H]+。HPLC tR=7.4分。
【０２２７】
N-{1-[2-((4S)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF67-183）
パラホルムアルデヒド（9mg、0.28mmol）および塩酸（1,4-ジオキサン中4M、0.5mL）を、130AF65-182（37mg、0.056mmol）酒石酸塩の1,4-ジオキサン溶液に添加した。反応混合物を密封したフラスコにおいてマイクロ波照射下120℃で2時間撹拌し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムとの間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。酸性イオン交換SPEカートリッジにより残渣を精製して必要な化合物（9.0mg、31％）を得、それを上述したように酒石酸塩の形に変換した。エナンチオマー過剰率（ee）は、キラルHPLC分析（Chiralpak AD カラム、4.6×250mm、ヘプタン/I-PrOH 50:50、0.3％DEA、0.5mL/分、tR20.5分）を用いて94％であると決定した。
【０２２８】
Rf=0.41(MeOH/CH2Cl28:92)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H), 5.00 (m, 1H, dioxane-H), 4.68-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxane-H), 4.51 & 4.45 (2s, 2H, benzyl-H), 4.06 (m, 1H, dioxane-H), 3.77-3.48 (m, 6.4H, dioxane-H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H), 2.98-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.50-2.58 (m, 2H, NCH2), 2.14-1.99 (m, 2.2H, CHOiBu, pip-H), 1.90-1.25 (m, 8.8H, pip-H, NCH2CH2, dioxane-H), 1.02 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.7 min。
【０２２９】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン（118AF52-95）
炭酸ナトリウム（17.4g、125.9mmol）を4-ピペリドン一水和物塩酸塩（6.45g、42.0mmol）のアセトニトリル（200mL）溶液に添加した。室温で30分間撹拌した後、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン（8.45g、43.3mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液を反応混合物に滴下し、そして撹拌を室温で一夜続け、還流しながらさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製でジクロロメタン中7％メタノールによって溶出し、1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-オン（6.19g、69％）を得た。
【０２３０】
1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-オン（6.19g、29mmol）のメタノール（80mL）溶液を、4-フルオロベンジルアミン（3.9mL、34mmol）のメタノール（100mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で滴下した。室温で30分間の撹拌の後、反応混合物を酢酸で酸性（pH=5）にし、0℃に冷却した。シアノボロ水素化ナトリウム（2.15g、40mmol）を冷やした混合物にゆっくり加え、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を2MのNaOHで塩基性にし、そして真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を無水エタノール（57mL）に溶解した。この溶液に、マレイン酸（3.31g、28.5mmol）の無水エタノール（60mL）溶液を加え、沈殿を生成させた。沈殿物をろ過して集め、塩基性抽出により遊離の塩基に変換した。収量：8.5g、91％。
【０２３１】
Rf=0.29(MeOH/CH2Cl27:93)。LCMS m/z 323[M+H]+。1H NMR (CDCl3) d 7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (m, 2H, Ar-H), 4.54 (t, 1H, J=5.6, dioxane-H), 4.07-4.02 (m, 2H, dioxane-H), 3.73-3.67 (m, 4H, dioxane-H, benzyl-H), 2.85-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.49-2.37 (m, 3H, NCH2, pip-H), 2.05-1.72 (m, 7H, pip-H, NCH2CH2, dioxane-H), 1.44-1.25 (m, 4H, dioxane-H, pip-H, NH). HPLC tR=1.4 min。
【０２３２】
2-(4-ベンジルオキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド酒石酸塩（118AF66-102）
トリエチルアミン（0.89mL、6.38mmol）および118AF52-95（0.80g、2.48mmol）の乾燥THF（10mL）溶液を0℃に冷却した。4-ベンジルオキシフェニルアセチルクロライド（0.72g、2.76mmol）の溶液を、冷反応混合物に滴下し、撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製でジクロロメタン中0〜6％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、必要な化合物（0.53g、39％）を得た。それを上述したように酒石酸塩の形に変換した。
【０２３３】
Rf=0.27(MeOH/CH2Cl27:93)。LCMS m/z 547[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.46-6.86 (m, 13H, Ar-H), 5.08-5-02 (m, 2H, PhCH2O), 4.64-4.42 (m, 3.6H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H), 4.11-4.02 (m, 2H, dioxane-H), 3.79-3.67 (m, 3.2H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 3.50 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.94-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.46-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.87-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.36-1.24 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=8.9 min。
【０２３４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩（118AF67-103）
炭素上のパラジウムを触媒として用い、無水エタノール（200mL）中118AF66-102（0.50g、0.92mmol）を水素化することにより必要な化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてジクロロメタン中3〜6％メタノールの段階的グラジエントによって溶出することにより生成物を精製した。必要な化合物（0.22g、53％）を上述したようにその酒石酸塩の形に変換した。
【０２３５】
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 457[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.13-6.86 (m, 6H, Ar-H), 6.72-6.64 (m, 2H, Ar-H), 4.66-4.57 (m, 0.6H, pip-H), 4.54 (m, 1H, dioxane-H), 4.48 & 4.37 (2s, 2H, benzyl-H), 4.08-4.01 (m, 2H, dioxane-H), 3.80-3.66 (m, 3.2H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 3.47 (m, 1.2H, benzyl-H), 2.94-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.47-2.39 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.97 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.88-1.53 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.34-1.25 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=3.0 min。
【０２３６】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド酒石酸塩（118AF60-96）
トリエチルアミン（0.57mL、4.09mmol）および118AF52-95（328mg、1.02mmol）の乾燥THF（5mL）溶液を0℃に冷却した。4-メトキシフェニルアセチルクロライド（376mg、2.04mmol）の溶液を、冷反応混合物に滴下し、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を2MのNaOHと水との間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0〜6％メタノールの段階的グラジエントにより溶出した。最後に生成物を酸性イオン交換SPEカートリッジにより精製して必要な化合物（153mg、33％）を得た。それを上述したように酒石酸塩の形に変換した。
【０２３７】
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl24:96)。LCMS m/z 471[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.24-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.52 (t, 1H, J=5.2, dioxane-H), 4.49 & 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 4.09-4.01 (m, 2H, dioxane-H), 3.79-3.68 (m, 6.2H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H, OCH3), 3.50 (m, 1.2H, benzyl-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.86-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.34-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=7.0 min。
【０２３８】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-アセトアミド酒石酸塩（118AF63-100）
118AF52-95（400mg、1.24mmol）および4-イソプロピルフェニルアセチルクロライド（340mg、1.73mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：273mg、46％。
【０２３９】
Rf=0.34(MeOH/CH2Cl27:93)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.22-6.89 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.43 (m, 3.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 4.09-4.02 (m, 2H, dioxane-H), 3.79 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.76-3.66 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 3.54 (m, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.79 (m, 3H, pip-H, CH(CH3)2), 2.41-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.85-1.49 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.34-1.19 (m, 7.8H, pip-H, dioxane-H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.6 min。
【０２４０】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アセトアミド酒石酸塩（118AF58-98）
118AF52-95（328mg、1.02mmol）および4-トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロライド（345mg、1.44mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。収量：267mg、49％。
【０２４１】
Rf=0.31(MeOH/CH2Cl24:96)。LCMS m/z 525[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.30-6.90 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.48 (m, 3.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 4.05 (m, 2H, dioxane-H), 3.82 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.76-3.62 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 3.55 (m, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.96 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.88-1.79 (m, 0.8H, pip-H), 1.76-1.52 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2), 1.38-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=8.4 min。
【０２４２】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-エトキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩（118AF68-104）
118AF52-95（400mg、1.24mmol）および4-エトキシフェニルアセチルクロライド（300mg、1.51mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：0.15g、25％。
【０２４３】
Rf=0.26(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 485[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.52 (t, 1H, J=5.2, dioxane-H), 4.49 & 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 4.07-3.97 (m, 4H, dioxane-H, OCH2), 3.76-3.66 (m, 3.2H, dioxane-H, pip-H, benzyl-H), 3.49 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.42-2.32 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.97 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.86-1.48 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.42-1.36 (m, 3H, CH3), 1.34-1.24 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=7.6 min。
【０２４４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロポキシフェニル)-アセトアミドシュウ酸塩（118AF73-107）
118AF52-95（400mg、1.24mmol）および4-イソプロポキシフェニルアセチルクロライド（340mg、1.60mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：91mg、15％。
【０２４５】
Rf=0.58(MeOH/CH2Cl28:92)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.19-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.42 (m, 4.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H, CHOiPr), 4.07 (m, 2H, dioxane-H), 3.76-3.68 (m, 3.2H, dioxane-H, pip-H, benzyl-H), 3.49 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.42-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.99 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.85-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.31 (m, 7.8H, OCH(CH3)2, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=8.1 min。
【０２４６】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-フェニルアセトアミドシュウ酸塩（118AF77-109）
118AF52-95（300mg、0.93mmol）およびフェニルアセチルクロライド（197mg、1.27mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：68mg、17％。
【０２４７】
Rf=0.28(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 441[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.33-6.89 (m, 9H, Ar-H), 4.65-4.44 (m, 3.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 4.09-4.03 (m, 2H, dioxane-H), 3.84 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.76-3.67 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 3.57 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.86-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.34-1.23 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=6.1 min。
【０２４８】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-フルオロエトキシ)-フェニル]アセトアミドシュウ酸塩（118AF85-113）
118AF52-95（360mg、1.11mmol）および4-(2-フルオロエトキシ)フェニルアセチルクロライド（282mg、1.30mmol）から、118AF66-102の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：84mg、15％。
【０２４９】
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 503[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.27-6.84 (m, 8H, Ar-H), 4.80 (m, 1H, OCH2CH2F), 4.68 (m, 1H, OCH2CH2F), 4.65-4.45 (m, 3.6H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H), 4.22 (m, 1H, OCH2CH2F), 4.16 (m, 1H, OCH2CH2F), 4.10-4.03 (m, 2H, dioxane-H), 3.79-3.68 (m, 3.2H, dioxane-H, pip-H, benzyl-H), 3.51 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.36 (m, 2H, NCH2), 2.12-1.99 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.88-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.35-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=7.0 min。
【０２５０】
N-{1-[2-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（118AF27-83）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド103NLS63F（22mg、0.042mmol）および2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール（33mg、0.38mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。逆相HPLC（C18）により生成物を精製して標題化合物（2.8mg、12％）を得た。LCMS m/z 541[M+H]+。HPLC tR=9.9分。
【０２５１】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF29-84）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド103NLS63F（38mg、0.074mmol）および(R)-(-)-1,3-ブタンジオール（33mg、0.38mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。逆相HPLC（C18）により生成物を精製して標題化合物（11.6mg、28％）を得た。LCMS m/z 527[M+H]+。HPLC tR=8.7分。
【０２５２】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF31-85）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド103NLS63F（40mg、0.078mmol）および(S)-(+)-プロピレングリコール（30mg、0.39mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。逆相HPLC（C18）により生成物を精製して標題化合物（21mg、53％）を得た。LCMS m/z 513[M+H]+。HPLC tR=9.9分。
【０２５３】
N-{1-[2-(4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（118AF37-88）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド103NLS63F（40mg、0.078mmol）および2,4-ペンタンジオール（41mg、0.39mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。逆相HPLC（C18）により生成物を精製して標題化合物（9mg、21％）を得た。LCMS m/z 541[M+H]+。HPLC tR=10.5分。
【０２５４】
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（118AF87-114）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド118AF58-98（70mg、0.13mmol）および(S)-(+)-プロピレングリコール（53mg、0.69mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、標題化合物（31mg、46％）を得た。Rf=0.17(MeOH/CH2Cl2 4:96)。LCMS m/z 525[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.34-6.91 (m, 8H, Ar-H), 5.03 & 4.92 (2t, 1H, J=4.8, dioxolane-H), 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.52 & 4.49 (2s, 2H, benzyl-H), 4.22-4.07 (m, 1.4H, dioxolane-H), 3.95-3.89 (m, 0.6H, dioxolane-H), 3.84 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.74-3.64 (m, 0.4H, pip-H), 3.57 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.40-3.33 (m, 1H, dioxolane-H), 2.78-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.49-2.38 (m, 2H, NCH2), 2.10-2.01 (m, 1.2H, pip-H), 1.70-1.53 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.40-1.22 (m, 3.8H, pip-H, CH3). HPLC tR=8.7 min。
【０２５５】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)-N-{1-[2-((S)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF91-117）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド118AF63-100（150mg、0.31mmol）および(S)-(+)-プロピレングリコール（95mg、1.24mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、標題化合物（51.2mg、34％）を得た。
【０２５６】
Rf=0.19(MeOH/CH2Cl24:96)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.24-6.90 (m, 8H, Ar-H), 5.03 & 4.92 (2t, 1H, J=4.8, dioxolane-H), 4.67-4.55 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.47 (2s, 2H, benzyl-H), 4.21-4.07 (m, 1.4H, dioxolane-H), 3.94-3.89 (m, 0.6H, dioxolane-H), 4.81-3.50 (m, 1.2H, benzyl-H, pip-H), 3.55 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.40-3.33 (m, 1H, dioxolane-H), 2.94-2.83 (m, 3H, pip-H, CH(CH3)2), 2.47-2.38 (m, 2H, NCH2), 2.09-2.01 (m, 1.2, pip-H), 1.86-1.52 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.31-1.19 (m, 9.8H, pip-H, CH3, CH(CH3)2). HPLC tR=8.6 min。
【０２５７】
N-(4-フルオロベンジル)-N-{1-[2-((R)-4-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミドシュウ酸塩（118AF75-108）
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド118AF58-98（70mg、0.13mmol）および(R)-(-)-1,3-ブタンジオール（60mg、0.66mmol）から、130AF12-148の調製と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、標題化合物（28mg、40％）を得た。
【０２５８】
Rf=0.24(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 539[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.33-6.91 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.48 (m, 3.6H, benzyl-H, dioxane-H, pip-H), 4.04 (m, 1H, dioxane-H), 3.83 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.75-3.63 (m, 2.4H, dioxane-H, pip-H), 3.56 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.92-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.38 (m, 2H, NCH2), 2.09-2.01 (m, 1.2 pip-H), 1.89-1.53 (m, 7H, dioxane-H, pip-H, NCH2CH2), 1.44-1.31 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H), 1.19 (m, 3H, CH3). HPLC tR=9.0 min。
【０２５９】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF33-86）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（145mg、0.36mmol）および2-(2-ブロモエチル)-2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン（104.5mg、0.44mmol）から、130AF65-182の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中5％メタノールにより溶出し、標題化合物（119mg、58％）を得た。
【０２６０】
Rf=0.15(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 555[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.49 & 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 3.76-3.68 (m, 3.2H, pip-H, benzyl-H, CH2OiBu), 3.52-3.47 (m, 4H, dioxane-H), 3.41 (m, 1.2H, benzyl-H), 2.93-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.48-2.40 (m, 2H, NCH2), 2.11-2.00 (m, 2.2H, CHOiBu, pip-H), 1.87-1.80 (m, 2.8H, pip-H, NCH2CH2), 1.72-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.33 (s, 3.8H, CH3, pip-H), 1.02-0.87 (m, 12H, CH3). HPLC tR=9.8 min。
【０２６１】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF35-87）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（311mg、0.78mmol）および2-(2-ブロモエチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン（188mg、0.96mmol）から、130AF65-182の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン中5％メタノールにより溶出し、標題化合物（61mg、15％）を得た。
【０２６２】
Rf=0.20(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.17-6.76 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.52 (m, 0.6H, pip-H), 4.47 & 4.41 (2s, 2H, benzyl-H), 3.93-3.82 (m, 4H, dioxolane-H), 3.76-3.63 (m, 3.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H), 3.47 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.94-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.32 (m, 2H, NCH2), 2.12-1.97 (m, 2.2H, CHOiBu, pip-H), 1.84-1.72 (m, 2.8H, pip-H, NCH2CH2), 1.70-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.27 (s, 3.8H, CH3, pip-H), 0.98 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.8 min。
【０２６３】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩（118AF79-39）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（156mg、0.39mmol）および2-(3-クロロプロピル)-1,3-ジオキソラン（62μL、0.47mmol）から、130AF65-182の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン中0〜4％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、標題化合物（49mg、25％）を得た。
【０２６４】
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl27:93)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.79 (m, 8H, Ar-H), 4.84 (t, 1H, J=4.4, dioxolane-H), 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.50 & 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 3.95-3.90 (m, 2H, dioxolane-H), 3.84-3.67 (m, 5.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H, dioxolane-H), 3.50 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.94-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.34-2.27 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2H, CHOiBu, pip-H), 1.84-1.78 (m, 0.8H, pip-H), 1.71-1.50 (m, 7.2H, pip-H, NCH2CH2), 1.34-1.25 (m, 0.8H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.0 min。
【０２６５】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イル}アセトアミド二塩酸塩（98AF36-43）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（189mg、0.47mmol）、1-ピペリジン（61μL、0.61mmol）および1-クロロ-3-ヨードプロパン（61μL、0.57mmol）から、130AF09-145の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中10％メタノールにより溶出し、標題化合物（75.6mg、31％）を得た。
【０２６６】
Rf=0.13(MeOH/CH2Cl21:4)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.81 (m, 8H, Ar-H), 4.66-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.45 (2s, 2H, benzyl-H), 3.78-3.68 (m, 3.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H), 3.52 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.93-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.40-2.23 (m, 8H, NCH2), 2.15-1.26 (m, 15H, pip-H, CH(CH3)2, CH2), 1.02 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=8.0 min。
【０２６７】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチル]-ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（98AF41-44）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（185mg、0.46mmol）および2-(2-クロロエトキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン（75μL、0.51mmol）から、130AF09-145の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中4.5％メタノールにより溶出し、標題化合物（96mg、40％）を得た。
【０２６８】
Rf=0.18(MeOH/CH2Cl24:96)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.21-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.67-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.54 (m, 1H, THP), 4.49 & 4.44 (2s, 2H, benzyl-H), 3.86-3.66 (m, 5.2H, benzyl-H, CH2OiBu, pip-H, CHO), 3.58-3.43 (m, 3.2H, benzyl-H, CHO), 3.01-2.89 (m, 2H, pip-H), 2.62 & 2.55 (2t, 2H, J=6.0, NCH2CH2O), 2.26-2.17 (m, 1.2H, pip-H), 2.12-1.96 (m, 1.8H, CHOiBu, pip-H), 1.82-1.44 (m, 9.2H, pip-H, THP), 1.33-1.26 (m, 0.8H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLC tR=7.2 min。
【０２６９】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド（98AF73-64）
水素化ナトリウム（油中60％懸濁物、26mg、0.65mmol）を2-ピペリドン（54mg、0.54mmol）の乾燥THF（2mL）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を15分間で0℃に冷却した。1-ブロモ-3-クロロプロパン（160μL、1.62mmol）の溶液を冷混合物に滴下し、撹拌を室温で一夜続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分画し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、n-ヘプタン中60〜80％酢酸エチルの段階的グラジエントにより溶出し、1-(3-クロロプロピル)-ピペリジン-2-オン（33mg、35％）を得た。Rf=0.22(酢酸エチル/n-ヘプタン8:2)。LCMS m/z 176[M+H]+。HPLC tR=1.8分。
【０２７０】
1-(3-クロロプロピル)-ピペリジン-2-オン（32mg、0.18mmol）の乾燥DMF（2mL）溶液を、炭酸カリウム（52mg、0.38mmol）およびN-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（62mg、0.15mmol）の乾燥DMF（2mL）懸濁液に添加した。ヨウ化ナトリウム（25mg、0.17mmol）を添加した後、混合物を48℃で一夜撹拌した。その後、それを水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。逆相HPLC（C18）により残渣を精製して必要な化合物（2.6mg、3％）を得た。Rf=0.11(MeOH/CH2Cl2 5:95)。LCMS m/z 538[M+H]+。HPLC tR=8.2分。
【０２７１】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド塩酸塩（98AF76-65）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（107mg、0.27mmol）、2-ピロリドンおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンから、98AF73-64の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中4〜8％メタノールの段階的グラジエントにより溶出し、標題化合物（15mg、11％）を得た。
【０２７２】
Rf=0.39(MeOH/CH2Cl21:9)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.80 (m, 8H), 4.65-4.53 (m, 0.6H), 4.50 & 4.44 (2s, 2H), 3.76-3.67 (m, 3.2H), 3.51 (m, 1.2H), 3.34 (t, 2H, J=7.2), 3.26 (t, 2H, J=7.2), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 4.2H), 1.86-1.56 (m, 6H), 1.29 (m, 0.8H), 1.01 (m, 6H). HPLC tR=7.6 min。
【０２７３】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((R)-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（98AF100-73）
水素化ナトリウム（油中55％懸濁物、144mg、3.31mmol）を(R)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン（356mg、2.75mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（17mL）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。この懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、1-ブロモ-3-クロロプロパンの乾燥テトラヒドロフラン（3mL）溶液を滴下した。58℃で48時間撹拌した後、混合物の反応を水で停止させた。溶媒を減圧下蒸発により除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、酢酸エチルとn-ヘプタン（70:30）の混合物により溶出し、(4R)-3-(3-クロロプロピル)-4-イソプロピルオキサゾリジノン-2-オン（401mg、71％）を得た。
【０２７４】
(4R)-3-(3-クロロプロピル)-4-イソプロピルオキサゾリジノン-2-オン（160mg、0.78mmol）の乾燥DMF（2mL）溶液を、炭酸カリウム（217mg、1.57mmol）およびN-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（250mg、0.63mmol）の乾燥DMF（6mL）懸濁液に添加した。ヨウ化ナトリウム（113mg、0.75mmol）を添加した後、混合物を62℃で一夜撹拌し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中5％メタノールにより溶出し、標題化合物（143mg、40％）を得た。
【０２７５】
Rf=0.28(MeOH/CH2Cl26:96)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.61-4.51 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 & 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.15 (t, 1H, J=8.8, oxa-H), 4.01 (m, 1H, oxa-H), 3.78-3.64 (m, 4.2H, pip-H, benzyl-H, oxa-H, CH2OiBu), 3.48 (m, 2.2H, benzyl-H, CONCHCH2), 2.92-2.79 (m, 3H, pip-H, CONCHCH2), 2.34-2.22 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 2.10-1.96 (m, 3.2H, pip-H, ChiPr, CHOiBu), 1.76-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.32-1.26 (m, 0.8H, pip-H), 0.99 (m, 6H, CH3OiBu), 0.81-0.87 (m, 6H, CH3iPr). HPLC tR=9.1 min。
【０２７６】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（98AF94-71）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（298mg、0.75mmol）、2-オキサゾリドンおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンから、98AF100-73の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で、ジクロロメタン中5％メタノールにより溶出し、標題化合物（157mg、40％）を得た。
【０２７７】
Rf=0.23(MeOH/CH2Cl25:95)。LCMS m/z 526[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.61-4.50 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 & 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.29-4.24 (m, 2H, oxa-OCH2), 3.78-3.65 (m, 3.2H, pip-H, benzyl-H, CH2OiBu), 3.52-3.48 (m, 3.2H, benzyl-H, oxa-NCH2), 3.25 (t, 2H, J=7.2, CONCH2CH2CH2N), 2.89-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.26 (m, 2H, NCH2CH2CH2NCO), 2.09-1.76 (m, 3H, pip-H, CHOiBu), 1.71-1.49 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2CH2), 1.33-1.27 (m, 0.8H, pip-H), 1.00 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=7.8 min。
【０２７８】
(S)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン（118AF10-77）
トリエチルアミン（0.94mL、6.65mmol）を、L-アラニノール（500mg、6.65mmol）および1,1-カルボニルジイミダゾール（1.29g、7.98mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、滴下した。反応混合物を60℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中6％メタノールにより溶出し、必要な化合物（450mg、67％）を得た。
【０２７９】
Rf=0.39(MeOH/CH2Cl26:94)。1H NMR (CDCl3) d 6.74 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.98-4.77 (m, 2H), 1.17 (m, 3H)。
【０２８０】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド酒石酸塩（118AF18-81）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（205mg、0.52mmol）、(S)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン（118AF10-77）および1-ブロモ-3-クロロプロパンから、98AF100-73の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジによりさらに精製を行った。収量：106mg、38％。
【０２８１】
Rf=0.22(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 540[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.61-4.50 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 & 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.34 (m, 1H, oxa-H), 3.84-3.66 (m, 5.2H, pip-H, benzyl-H, oxa-H, CH2OiBu), 3.49 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.42-3.34 (m, 1H, CONCH2), 3.09-3.00 (m, 1H, CONCH2), 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.26 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2H, pip-H, CHOiBu), 1.86-1.76 (m, 0.8H, pip-H), 1.72-1.48 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2), 1.29 (m, 0.8H, pip-H), 1.22 (m, 3H, oxa-CH3), 0.99 (m, 6H, CH3OiBu). HPLC tR=8.4 min。
【０２８２】
(S)-4-エチル-オキサゾリジン-2-オン（118AF08-76）
トリエチルアミン（0.80mL、5.74mmol）を、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール（515mg、5.77mmol）および1,1-カルボニルジイミダゾール（1.10g、6.78mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、ジクロロメタン中6％メタノールにより溶出し、必要な化合物（485mg、73％）を得た。Rf=0.42(MeOH/CH2Cl26:94)。
【０２８３】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[3-((S)-4-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドシュウ酸塩（118AF16-80）
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド103NLS56（202mg、0.51mmol）、(S)-4-エチル-オキサゾリジン-2-オン（118AF08-76）および1-ブロモ-3-クロロプロパンから、98AF100-73の合成と同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。酸性イオン交換SPEカートリッジにより生成物を精製して標題化合物を得た（126mg、44％）。
【０２８４】
Rf=0.28(MeOH/CH2Cl26:94)。LCMS m/z 554[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.4:0.6) d 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.61-4.52 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 & 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.32-4.26 (m, 1H, oxa-H), 3.94-3.88 (m, 1H, oxa-H), 3.76-3.66 (m, 4.2H, pip-H, benzyl-H, oxa-H, CH2OiBu), 3.49 (s, 1.2H, benzyl-H), 3.46-3.37 (m, 1H, CONCH2), 3.04-2.96 (m, 1H, CONCH2), 2.90-2.78 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.24 (m, 2H, NCH2), 2.11-1.96 (m, 2.2H, pip-H, CHOiBu), 1.82-1.75 (m, 0.8H, pip-H), 1.74-1.42 (m, 7.2H, pip-H, NCH2CH2, CH2CH3), 1.29 (m, 0.8H, pip-H), 1.00 (m, 6H, CH3OiBu), 0.85 (m, 3H, CH2CH3). HPLC tR=8.7 min。
【０２８５】
2-(2-ブロモエチル)-1,3-オキソチオラン（121JP11）
Yamada他（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7709-7712）による方法を適用して、三フッ化ホウ素エーテル錯体（5mL、40mmol）を、ジクロロメタン（15mL）中の2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン（1.45g、8.0mmol）と2-メルカプトエタノール（2.81mL、40mmol）の混合物に、室温でAr雰囲気下、滴下し、室温で一夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（100mL）を粗混合物に加え、次いでEt2O（3×100mL）を用いて抽出し、乾燥（Na2SO4）し、真空において蒸発させた。クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（90℃、1.0mmHg）により精製して1.08gの標題化合物を黄色の油として得た。蒸留後、この物質の純度は71％（GC分析により測定）であり、それをアルキル化工程にそのまま使用した（121JP12）。
【０２８６】
N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-N-{1-[2-(1,3-オキソチオラン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}アセトアミドL-酒石酸塩（121JP12）
103NLS56（130mg、0.33mmol）およびアルキル化剤として121JP11（85mg、0.43mmol）を用い、103NLS63-Fについて上述した一般的方法により標題化合物を調製した。121JP11と同様の処理の後、シリカゲルによる真空ろ過クロマトグラフィー（VFC、酢酸エチル／n-ヘプタン0:1→酢酸エチル／n-ヘプタン1:0→酢酸エチル／MeOH 4:1）を行い、85mg（51％）の121JP12を無色の粘性のある油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２８７】
Rf=0.57(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 515[M+H]+。1H NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d 7.20-6.76 (m, 8H), 5.10-5.00 (m, 1H, oxothiolane-H), 4.66-4.54 (m, 0.5H, pip-H), 4.48 and 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.30-4.22 (m, 1H, oxothiolane-H), 3.78-3.64 (m, 4.5H, pip-H, benzyl-H, oxothiolane-H, OCH2OiBu), 3.48 (s, 1H, benzyl-H), 3.01-2.82 (m, 4H, pip-H, oxohiolane-H), 2.60-2.34 (m, 2H, NCH2), 2.21-1.56 (m, 8H, pip-H, NCH2CH2, CHOiBu), 1.32-1.22 (m, 1H, pip-H), 1.04-0.96 (m, 6H, CH3OiBu. HPLC tR=10.1 min。
【０２８８】
2-(4-ブロモフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フロオロベンジル)-アセトアミドL-酒石酸塩（121JP13）
118AF52-95（200mg、0.62mmol）および4-ブロモフェニル酢酸（500mg、2.32mmol）を用い、117NLS87-Aについて上述した方法により標題化合物を調製した。飽和NaHCO3水溶液（100mL）を粗混合物に添加し、次にCH2Cl2（3×100mL）を用いて抽出し、乾燥（Na2SO4）し、真空において蒸発させた。シリカゲルVFC（酢酸エチル／n-ヘプタン1:1→酢酸エチル／n-ヘプタン1:0→酢酸エチル／MeOH 2:1）を行い、250mg（78％）の121JP12を粘性のある油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２８９】
Rf=0.49(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 521[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.50-6.88 (m, 8H), 4.62-4.57 (m, 0.4H, pip-H), 4.50 (t, 1H, J=4.9, dioxane-H), 4.48 and 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.06-4.00 (m, 2H, dioxane-H), 3.76 and 3.50 (2s, 2H, benzyl-H), 3.75-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxane-H), 3.01 and 2.90 (2d, 2H, J=10.5, pip-H), 2.52 and 2.41 (2t, 2H, J=8.0, NCH2), 2.10-1.98 (m, 2.2 H, dioxane-H, pip-H), 1.97-1.58 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.38-1.20 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=8.3 min。
【０２９０】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルアミノフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP27）
Buchwald他（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215-7216）によるプロトコルを適用し、121JP13（100mg、192μmol）、イソブチルアミン（17mg、230μmol）、Pd2dba3（11.6mg、19.2μmol）、BINAP（12.0mg、38.4μmol）およびNaOtBu（25.8mg、269μmol）を秤量してフラスコに入れ、トルエン（2mL）を添加し、得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。121JP13と同様の処理の後、分取逆相（C18）HPLCを行い、25.7mg（27.0％）の121JP27を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２９１】
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 512[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d7.10-6.81 (m, 6H), 6.59-6.49 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 0.5H, pip-H), 4.55-4.50 (m, 1H, dioxane-H), 4.50 and 4.43 (2s, 2H, benzyl-H), 4.10-4.02 (m, 2H, dioxane-H), 3.80-3.67 (m, 3.5H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H) 3.45 (s, 1H, benzyl-H), 2.95-2.85 (m, 4H, pip-H, NHCH2CH(CH3)2)), 2.45-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.09-1.99 (m, 2H, dioxane-H, pip-H), 1.91-1.50 (m, 7H, NCH2CH2, pip-H, NHCH2CH(CH3)2), 1.38-1.25 (m, 2H, dioxane-H, pip-H), 0.98 (m, 6H, NHCH2CH(CH3)2). HPLC tR=8.2 min。
【０２９２】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-プロピルアミノフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP28）
イソブチルアミンの代わりにプロピルアミン（16mg、230μmol）を用い、121JP27の合成のプロトコルと同様にして調製し、24mg（25％）の121JP28を粘性の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２９３】
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 498[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d7.11-6.82 (m, 6H), 6.53-6.43 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 0.5H, pip-H), 4.48-4.45 (m, 1H, dioxane-H), 4.42 and 4.35 (2s, 2H, benzyl-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxane-H), 3.70-3.60 (m, 3.5H, pip-H, benzyl-H, dioxane-H), 3.40 (s, 1H, benzyl-H), 3.05-2.95 (m, 2H, pip-H), 2.85-2.70 (m, 2H, NHCH2CH2CH3), 2.48-2.38 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.90 (m, 2H, dioxane-H, pip-H), 1.92-1.40 (m, 8H, NCH2CH2, pip-H, NHCH2CH2CH3), 1.40-1.28 (m, 2H, dioxane-H, pip-H), 0.98 (m, 3H, NHCH2CH2CH3). HPLC tR=7.3 min。
【０２９４】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-(1-ニトロプロピル)フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP34）
Vogl & Buchwald（J. Org. Chem., 2002, 67, 106-111）によるプロトコルを適用し、121JP13（135mg、0.26mmol）、1-ニトロプロパン（47mg、0.52mmol）、CS2CO3（95mg、0.29mmol）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル（15.5mg、52μmol）およびPd2dba3（11.9mg、13μmol）を秤量してフラスコに入れ、DME（2mL）を添加し、反応物を60℃で20時間撹拌した。121JP13と同様の処理の後、分取TLC（CH2Cl2/MeOH, 15:1, 10×溶出）を行い、22mg（16％）の121JP34を粘性のある無色の油として得た。標題化合物のL-酒石酸塩を上述したように調製した。Rf=0.58(MeOH/CH2Cl2 1:10)。LCMS m/z 528[M+H]+。HPLC tR=8.1分。
【０２９５】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP31）
Yin & Buchwald（J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6043-6048）によるプロトコルを適用し、121JP13（124mg、0.24mmol）、ピロリドン（24.7mg、0.29mmol）、CS2CO3（111mg、0.34mmol）、Xantphos（20.8mg、0.036mmol）およびPd2dba3（11.0mg、0.012mmol）を秤量してフラスコに入れ、ジオキサン（2mL）を添加し、反応物を90℃で70時間撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP27と同様の精製により、8mg（7％）の121JP31を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２９６】
Rf=0.31(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.60-6.80 (m, 8H), 4.60-4.50 (m, 0.4H, pip-H), 4.47 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H) 4.42 and 4.38 (2s, 2H, benzyl-H), 4.04-3.97 (m, 2H, dioxane-H), 3.82-3.60 (m, 5.4H, pip-H, dioxane-H, benzyl-H, pyrrol-H), 3.25 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.90-2.72 (m, 2H, pip-H), 2.60-2.50 (m, 2H, pyrrol-H), 2.39-2.32 (m, 2H, NCH2) 2.18-1.90 (m, 4.2 H, dioxane-H, pip-H, pyrrol-H), 1.81-1.40 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.32-1.18 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=4.9 min。
【０２９７】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブチルスルファニルフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP33）
Li（J. Org. Chem., 2002, 67, 3643-3650）によるプロトコルを適用し、121JP13（120mg、0.231mmol）、2-メチル-1-プロパンチオール（25mg、0.28mmol）、[(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2（11.6mg、0.0231mmol）およびNaOtBu（44mg、0.46mmol）を秤量してフラスコに入れ、トルエン（2mL）を添加し、反応物を110℃で16時間撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP27と同様の精製により、1.7mg（1.4％）の121JP33を粘性のある無色の油として得た。標題化合物のL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０２９８】
Rf=0.46(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 529[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.24-6.82 (m, 8H), 4.57-4.48 (m, 0.4H, pip-H), 4.47 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H), 4.45 and 4.38 (2s, 2H, benzyl-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxane-H), 3.72 (s, 0.8H, benzyl-H), 3.70-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxane-H), 3.44 (s, 1.2H, benzyl-H), 2.87-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.72 (t, 2H, J=6.5, SCH2CH(CH3)2)), 2.38-2.28 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.88 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.81-1.48 (m, 7H, NCH2CH2, pip-H, SCH2CH(CH3)2), 1.30-1.20 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H), 0.98 (t, 6H, J=6.7, SCH2CH(CH3)2). HPLC tR=8.8 min。
【０２９９】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP40）
118AF52-95（400mg、1.24mmol）および4-ヨードフェニル酢酸（1.22g、4.64mmol）を用い、117NLS87-Aについて上述した方法により標題化合物を調製した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、320mg（46％）の121JP40を無色の粘性のある油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３００】
Rf=0.52(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 567[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.65-7.55 (m, 2H), 7.16-6.85 (m, 6H), 4.59-4.50 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 (t, 1H, J=5.0, dioxane-H), 4.50 and 4.42 (2s, 2H, benzyl-H), 4.09-4.00 (m, 2H, dioxane-H), 3.75 and 3.49 (2s, 2H, benzyl-H), 3.74-3.54 (m, 2.4H, pip-H, dioxane-H), 2.85 (d, 2H, J=10.6, pip-H), 2.41-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.08-1.95 (m, 2.2H, dioxana-H, pip-H), 1.88-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2), 1.39-1.27 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=8.6 min。
【０３０１】
2-(4-アセトフェニル)-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP44）
Cacchi他（Org. Lett., 2003, 5, 289-293）によるプロトコルを適用し、121JP40（68mg、0.12mmol）、無水酢酸（61mg、0.6mmol）、Pd2dba3（1.4mg、1.5μmol）、塩化リチウム（26mg、0.6mmol）およびEtNiPr2（31mg、0.24mmol）を秤量してフラスコに入れ、DMF（0.9mL）を添加し、得られた混合物を100℃で18時間撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、19mg（33％）の121JP44を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３０２】
Rf=0.50(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.88-7.78 (m, 2H), 7.36-6.84 (m, 6H), 4.58-4.49 (m, 0.4H, pip-H), 4.48-4.46 (m, 1H, dioxane-H), 4.45 and 4.38 (2s, 2H, benzyl-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxane-H), 3.81 and 3.55 (2s, 2H, benzyl-H), 3.70-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxane-H) 2.85-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.54 and 2.52 (2s, 3H, CH3), 2.38-2.27 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.92 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.81-1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.32-1.22 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=5.5 min。
【０３０３】
2-[4-(1-ヒドロキシイミノエチル)フェニル]-N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP48）
121JP44（14mg、29μmol）、ピリジン（4.6mg、58μmol）およびエタノール（5mL）をフラスコに入れ、そこにヒドロキシルアミン塩酸塩（4.1mg、58μmol）を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、7mg（49％）の121JP48を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３０４】
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 498[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d7.63-7.51 (m, 2H), 7.33-6.88 (m, 6H), 4.66-4.58 (m, 0.4H, pip-H), 4.56-4.53 (m, 1H, dioxane-H), 4.51 and 4.40 (2s, 2H, benzyl-H), 4.10-4.04 (m, 2H, dioxane-H), 3.85 and 3.58 (2s, 2H, benzyl-H), 3.78-3.67 (m, 2.6H, pip-H, dioxane-H) 2.97-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.47-2.37 (m, 2H, NCH2), 2.26 and 2.24 (2s, 3H, CH3), 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.88-1.58 (m, 6H, NCH2CH, pip-H), 1.37-1.29 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=4.0 min。
【０３０５】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP49）
Buchwald他（Org. Lett., 2002, 4, 581-584）によるプロトコルを適用し、121JP40（50mg、88μmol）、モルホリン（9.2mg、106μmol）、CuI（1.7mg、8.8μmol）およびK3PO4（37.6mg、177μmol）を秤量して大気中でフラスコに入れ、エチレングリコール（2mL）を添加し、得られた混合物を80℃で16時間大気雰囲気下で撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、4.7mg（10％）の121JP49を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３０６】
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 526[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d 7.18-6.72 (m, 8H), 4.62 and 4.37 (2s, 2H, benzyl-H), 4.57-4.50 (m, 0.4H, pip-H), 4.50-4.42 (m, 1H, dioxane-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxane-H), 3.82-3.75 (m, 4H, morph-H), 3.69 and 3.43 (2s, 2H, benzyl-H), 3.68-3.61 (m, 2.6H, pip-H, dioxane-H), 3.12-3.03 (m, 4H, morph-H), 2.85-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.38-2.27 (m, 2H, NCH2), 2.07-1.90 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.82-1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.30-1.22 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=6.2 min。
【０３０７】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP56）
Buchwald他（J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727-7729）によるプロトコルを適用し、121JP40（48mg、85μmol）、ピラゾール（7mg、102μmol）、CuI（0.4mg、1.7μmol）、ラセミ体のトランス-1,2-シクロヘキサンジアミン（1.0mg、8.5μmol）およびK2CO3（25mg、181μmol）を秤量してフラスコに入れ、ジオキサン（1.5mL）を添加し、得られた混合物を110℃で60時間撹拌した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、3.9mg（9％）の121JP56を粘性のある無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３０８】
Rf=0.27(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 507[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.6:0.4) d 7.86 and 7.82 (2d, 1H, J=2.2, pyraz-H), 7.64 (d, 1H, J=4.4, pyraz-H), 7.62-6.83 (m, 8H), 6.42-6.36 (m, 1H, pyraz-H), 4.60-4.49 (m, 0.6H, pip-H), 4.48 (t, 1H, J=5.1, dioxane-H), 4.45 and 4.38 (2s, 2H, benzyl-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxane-H), 3.80 and 3.54 (2s, 2H, benzyl-H), 3.70-3.61 (m, 2.4H, pip-H, dioxane-H), 2.85-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.38-2.28 (m, 2H, NCH2), 2.07-1.90 (m, 2.2H, dioxane-H, pip-H), 1.82-1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.35-1.22 (m, 1.8H, dioxane-H, pip-H). HPLC tR=6.4 min。
【０３０９】
2-(2-ブロモプロピル)-1,3-ジオキサン（121JP80）
BuchiおよびWuest（J. Org. Chem., 1969, 34, 1122-1123）の方法を適用して、クロトンアルデヒド（3g、43mmol）を、大気下5℃で5分かけて、濃HBr水溶液（5.2g、64mmol）に滴下した。5℃で15分間撹拌（その間、混合物は無色から茶色がかった色に変化）した後、1,3-プロパンジオール（8.1g、107mmol）を添加し、反応物を5℃でさらに0.5時間撹拌し、次いでそれを室温に暖め、最後にそれを室温で2時間撹拌した。次に粗反応混合物をn-ヘプタン（2×200mL）抽出し、合わせたn-ヘプタン抽出物をNa2SO4乾燥し、真空中で蒸発させ、そして121JP80をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（75℃、0.18mmHg）により分離して124mg（1.4％）の標題化合物を無色の液体として得た。
【０３１０】
特性データ：1H-NMR (CDCl3) d 4.73 (dd, 1H, J=7.2, 3.4), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 3H), 1.71 (d, 3H, J=6.6), 1.38-1.32 (m, 1H)。
【０３１１】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-メチルエチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)-アセトアミドL-酒石酸塩（121JP84）
103NLS56（202mg、0.51mmol）およびアルキル化剤として121JP80（124mg、0.59mmol）を用い、103NLS63-Fについて上述した方法により標題化合物を調製した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、1.9mg（0.7％）の121JP84を粘性のある油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３１２】
Rf=0.43(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d7.19-6.80 (m, 8H), 4.50-4.33 (m, 3.5H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H), 4.04-3.93 (m, 2H, dioxane-H), 3.72-3.55 (m, 5.5H, dioxane-H, benzyl-H, pip-H, OCH2OiBu), 3.42 (s, 1H, benzyl-H), 2.78-2.59 (m, 2H, pip-H), 2.34-2.16 (m, 1H, NCH), 2.08-1.89 (m, 2H, pip-H, CHOiBu), 1.79-0.77 (m, 17H, CH3OiBu, NCHCH3, NCHCH2, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=8.5 min。
【０３１３】
4-ヨードフェニル酢酸エチルエステル（121JP58）
4-ヨードフェニル酢酸（3g）、エタノール（20mL）および濃H2SO4（5mL）を一夜還流した。次に約15mLのエタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン（3×100mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させ、2.97g（90％）の121JP58を黄色の油として得た。
【０３１４】
特性データ：1H-NMR (CDCl3) d 7.62 (d, 2H, J=8.4), 7.02 (d, 2H, J=8.4), 4.07 (q, 2 H, J=7.0), 3.59 (s, 2H), 1.12 (t, 3H, J=7.0)。
【０３１５】
4-ピラゾール-1-イルフェニル酢酸エチルエステル（121JP64）
121JP58（290mg、1.0mmol）を121JP56合成用の121JP40と同様に処理した。反応物を110℃に72時間加熱し、121JP13と同様に処理した後、粗混合物をVFC（CH2Cl2/MeOH 1:0→20:1）により精製し、180mg（78％）の121JP64を黄色の油として得た。
【０３１６】
特性データ：1H-NMR (CDCl3) d 7.92 (dd, 1H, J=2.3, 1.0), 7.72 (d, 1H, J=1.3), 7.62 (d, 2H, J=8.7), 7.39 (d, 2H, J=8.7), 6.42 (dd, 1H, J=2.5, 1.9), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.61 (s, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.1)。
【０３１７】
4-ピラゾール-1-イルフェニル酢酸（121JP68、87）
121JP64（180mg、0.78mmol）、水酸化リチウム一水和物（164mg、3.9mmol）、H2O（10mL）およびTHF（10mL）を室温で一夜撹拌した。次に粗混合物をジクロロメタン（3×150mL）で抽出し、4MのHClを用いてその水相のpHを約3に調整し、ジクロロメタン（3×150mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、128mg（81％）の121JP68を黄色の固体として得た。
【０３１８】
特性データ：1H-NMR (CDCl3) d 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (d, 2H, J=8.6), 7.38 (d, 2H, J=8.6), 6.45 (m, 1H), 3.68 (s, 2H)。
【０３１９】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)アセトアミドL-酒石酸塩（121JP91）
128NLS52（87mg、0.27mmol）および121JP87（60mg、0.27mmol）を用い、117NLS87-Aについて上述した一般的方法により標題化合物を調製した。121JP13と同様の処理および121JP34と同様の精製により、25mg（18％）の121JP91を無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３２０】
Rf=0.34(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 507[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d 7.92 and 7.88 (2d, 1H, J=2.2, pyraz-H), 7.71 (d, 1H, J=4.7, pyraz-H), 7.69-6.90 (m, 8H), 6.48-6.42 (m, 1H, pyraz-H), 5.00 (d, 1H, J=6.3, dioxane-H), 4.65 (d, 1H, J=6.4, dioxane-H), 4.63-4.55 (m, 0.5H, pip-H), 4.52 and 4.46 (2s, 2H, benzyl-H), 4.10-4.02 (m, 1H, dioxane-H), 3.86 and 3.57 (2s, 2H, benzyl-H), 3.78-3.55 (m, 2.5H, pip-H, dioxane-H) 2.93-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.49-2.30 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.98 (m, 1H, pip-H), 1.90-1.33 (m, 9H, NCH2CH2, pip-H, dioxane-H). HPLC tR=5.2 min。
【０３２１】
N-[1-((R)-3,5-ジヒドロキシペンチル)ピペリジン-4-イル]-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF93-189）
(S)-5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンタン-1,3-ジオール（Moune他, J. Org. Chem., 1997, 62, 3332-3339）および103NLS56から、130AF65-182の調製について述べたと同様の方法を用いて必要な化合物を合成した。Rf=0.48(MeOH/CH2Cl210:90)。LCMS m/z 501[M+H]+。HPLC tR=7.4分
N-{1-[2-((4R)-1,3-ジオキサン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド酒石酸塩（130AF95-190）
130AF93-189（18.6mg、0.028mmol）から、130AF67-183の合成と同様の方法を用いて必要な化合物（7.9mg、55％）を合成した。エナンチオマー過剰率は、キラルHPLC分析（Chiralpak AD カラム、4.6×250mm、ヘプタン/I-PrOH 50:50、0.3％DEA、0.5mL/分、tR22.7分）を用いて99％であると決定した。1H NMRおよびLCMSデータは130AF67-183と同じであった。
【０３２２】
4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル酢酸（141JP01）
Catarzi他（J. Med Chem., 2001, 44, 3157-3165）によるプロトコルを適用して、4-アミノフェニル酢酸（201mg、1.33mmol）の無水ピリジン懸濁液に、ジホルミルヒドラジン（352mg、4.0mmol）を加え、次いでトリメチルシリルクロライド（2.53mL、20mmol）およびEt3N（1.30mL、9.3mmol）を滴下した。混合物を100℃で一夜加熱し、揮発性物質を減圧除去し、そして得られた固体を水（6mL）で処理し、集め、H2Oで洗浄し、真空乾燥して251mg（93％）の141JP01を淡茶色の固体として得た。LCMS m/z 204[M+H]+。1H-NMR (DMSO-d6) d 9.05 (s, 2H), 7.62 (d, 1H, J=8.6), 7.40 (d, 1H, J=8.2), 3.61 (s, 2H)。
【０３２３】
N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)-2-[4(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]アセトアミドL-酒石酸塩（141JP13）
酸141JP01（35mg、0.17mmol）、N-{1-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-N-(4-フルオロベンジル)アミン（118AF52-95、55mg、0.17mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（52mg、0.51mmol）をDMF（5mL）に溶解した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（PyBroP、119mg、0.25mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、酸性イオン交換SPEカートリッジに通した。カートリッジをメタノール（8×4mL）で洗浄し、残留物をメタノール中10％NH4OH（2×4mL）によりカラムから溶出させ、蒸発を行った。得られた油を121JP34と同様に精製し、47mg（54％）の141JP13を無色の油として得た。そのL-酒石酸塩を上述したように調製した。
【０３２４】
Rf=0.26(MeOH/CH2Cl21:10)。LCMS m/z 508[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, rotamers 0.5:0.5) d 8.47 and 8.41 (2s, 1H, -H), 7.48-6.89 (m, 8H, Ar-H), 4.62-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.56-4.49 (m, 3H, dioxane-H, benzyl-H), 4.10-4.01 (m, 2H, dioxane-H), 3.79 and 3.61 (2s, 2H, benzyl-H), 3.77-3.67 (m, 2.4H, pip-H, dioxane-H), 2.94-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.45-2.35 (m, 2H, NCH2), 2.10-1.43 (m, 9H, dioxane-H, NCH2CH2, pip-H), 1.37-1.27 (m, 1 H, dioxanle-H)。
【０３２５】
受容体活性のインビトロ測定
受容体選択および増幅（Receptor Selection and Amplification (R-SAT)）アッセイ
機能的受容体アッセイ、受容体選択および増幅技術（Receptor Selection and Amplification Technology (R-SAT(商標))を用い（上述した方法（Brann, M. R. 米国特許第5,707,798号, 1998; Chem. Abstr. 1998, 128, 111548）を少し改変）、5-HT2A受容体における効力について化合物をスクリーニングした。簡単に説明すると以下のとおりである。NIH3T3細胞を96ウェル組織培養プレートで70〜80％の集密度まで増殖させた。製造者のプロトコルに従いSuperfect（Qiagen Inc.）を用いるプラスミドDNAにより細胞を12〜16時間トランスフェクトした。通常、50ng/ウェルの受容体および20ng/ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドDNAを用いてR-SATを行った。用いたすべての受容体およびGTP結合タンパク質（G-プロテイン）コンストラクトは、上述したpSI哺乳動物発現ベクター（Promega Inc）に存在した。公表されている配列（Saltzman他, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991, 181, 1469）に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを用いて、脳のcDNAから、ネストPCR（nested PCR）により5-HT2A受容体遺伝子を増幅した。ラージスケールのトランスフェクションのため、細胞を12〜16時間トランスフェクトし、次にトリプシン処理し、DMSO中で凍結させた。凍結細胞を後に解凍し、薬剤を含む96ウェルプレートのウェルごとに10,000〜40,000の細胞を置いた。次に、両方の方法により、加湿した5％CO2雰囲気で5日間細胞を増殖させた。次いで培地をプレートから除去し、β−ガラクトシダーゼの基質であるO-ニトロフェニルβ-D-ガラクトピラノシド（ONPG、5％NP-40を含むPBS中）を添加することによりマーカー遺伝子の活性を測定した。生じた発色反応を420nmで分光光度プレートリーダー（Titertek Inc.）において測定した。コンピュータプログラムXLFit（IDBSm）を用いてすべてのデータを解析した。対照化合物（5-HT2Aの場合リタンセリン（ritanserin））による抑制と比較したパーセント最大抑制を効力とする。pIC50は、log(IC50)の負数であり、ここでIC50は、50％最大抑制をもたらす計算モル濃度である。
【０３２６】
行動に対する効果のインビボ測定
動物および装置
雄のNSAマウス（Harlan、サンディエゴ、カルフォルニア州）を対象として用いた。マウスの体重は20〜30gであった。動物をOne Cageシステム（One Cage; Lab Products, Inc.、シーフォード、デラウェア州）において8匹／ケージで収容し、22±3℃、12時間の明：暗サイクル（午前6時に点灯）に調節した部屋において敷きわら（1/8インチ、Bed "O" Cob; Harlan Teklad, マディソン、ウィスコンシン州）を用いた。飼育ケージにおいて、水およびネズミの標準的な餌（Harlan Teklad）は常に摂取できるようにした。試験のため、プラスチックの歩行活動ケージ（20×20×30cm、AccuScan Instruments, Columbus, OH）に、水平方向の活動性をモニターするための光電セル梁を設けた。データは、Versamaxコンピュータソフトウェア（AccuScan Instruments）を用いて集めた。
【０３２７】
手順
自発的活動性を測定するため、試験化合物を単独で投与した（セッション（活動）の前s.c.10分またはp.o.30分）。多動性試験のため、15分のプレセッションで、賦形剤または試験化合物と組合せて0.3mg/kgのMK-801（予備実験で測定された逆U字型用量作用曲線において多動性を生じさせるピーク用量）をi.p.でマウスに注射した。点灯した部屋において15分のセッションの間、運動性のデータを集めた。マウスを事前に運動ケージに入れることはしなかった。各投与量または投与量の組み合わせを、個々のマウス群（n=8）において試験した。
【０３２８】
データ解析
移動距離（cm）を一群の動物について計算し、平均した。各用量−応答の関係について、分散の分析（analysis of variance(ANOVA)）およびその後のダネット（Dunnett）t検定の賦形剤対照に対する比較を行った。賦形剤対照と有意に異なることが明らかになった最低の投与量を、最小有効用量（minimum effective dose(MED)）と規定した。
【０３２９】
【表１】
2005533813.tif 000010
2005533813.tif 000011
【国際調査報告】
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