(57)【要約】  本発明はジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法およびR-(+)-α-リポ酸の製造全体合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式 Iで表わされるジヒドロキシカルボン酸エステルの調製方法であって、
【化１】
2005511680.tif 000006
［式中、
nは1、2、3、4、5、6または7であり、
R1は無置換または置換C1〜C20-アルキル、C2〜C20-アルケニル、C2〜C20-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリール基である］
次の式 IIで表わされるヒドロキシカルボン酸ジエステルと
【化２】
2005511680.tif 000007
［式中、
R2はR1とは独立に基R1である］
複合水素化物を、溶媒の存在下および相関移動触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項２】
前記使用する複合水素化物がホウ水素化ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記使用する溶媒が非プロトン性溶媒である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記使用する非プロトン性溶媒がトルエンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記使用する相間移動触媒が次の式 IIIで表わされるアンモニウム塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【化３】
2005511680.tif 000008
式中、
R3、R4、R5およびR6は互いに独立に無置換または置換脂肪族C1〜C30基または無置換または置換アラルキルもしくはアリール基であり、
X-は対イオンである。
【請求項６】
次の式 IVで表わされるR-(+)-α-リポ酸の調製方法であって、
【化４】
2005511680.tif 000009
次の式 Iで表わされるジヒドロキシカルボン酸エステルを、
【化５】
2005511680.tif 000010
［式中、
nは3であり、
R1は無置換または置換C1〜C20-アルキル、C2〜C20-アルケニル、C2〜C20-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリール基である］
次の式 IIで表わされるヒドロキシカルボン酸ジエステルと
【化６】
2005511680.tif 000011
［式中、
R2はR1とは独立に基R1である］
複合水素化物を溶媒の存在下および相間移動触媒の存在下で反応させることにより調製すること、ならびに
a) 得られた式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステルを有機溶液中で塩化スルホニルおよび第三級窒素塩基を用いてIのビススルホン酸エステルに変換させること、
b) 得られたビススルホン酸エステルを極性溶媒中で硫黄およびアルカリ金属ジスルフィドと反応させてR-α-リポ酸エステルを得ること、および
c) 得られたエステルを式 IVのR-(+)-α-リポ酸に変換させること、
を含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジヒドロキシカルボン酸エステルの調製方法およびR-(+)-α-リポ酸の調製全体方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロキシカルボン酸エステルは有機化学における重要な中間体および合成基本成分である。特に、(6S)-6,8-ジヒドロキシオクタン酸エステルは、鏡像異性体的に純粋なR-(+)-α-リポ酸合成の中間体として役立つ。
【０００３】
EP 487 986には、(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸ジエステルを複合水素化物で非プロトン性溶媒の存在下に還元することにより対応する(6S)-6,8-ジヒドロキシオクタン酸エステルを調製することが開示されている。
【０００４】
この方法では、良好ではあるがまだ改善の必要がある収率が達成される。加えて、この方法は、比較的大量の複合水素化物を使用しなければならないという欠点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、先行技術の欠点を有さずまた改善された収率でジヒドロキシカルボン酸エステルを提供するジヒドロキシカルボン酸エステルの調製方法を提供するのが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者はこの課題が、次の式 Iで表わされるジヒドロキシカルボン酸エステルの調製方法であって、
【化１】
2005511680.tif 000002
【０００７】
［式中、
nは1、2、3、4、5、6または7であり、
R1は無置換または置換C1〜C20-アルキル、C2〜C20-アルケニル、C2〜C20-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリール基である］
次の式 IIで表わされるヒドロキシカルボン酸ジエステルと
【化２】
2005511680.tif 000003
【０００８】
［式中、
R2はR1とは独立に基R1である］
複合水素化物を、溶媒の存在下および相関移動触媒の存在下で反応させることを含んでなる方法によって解決されることを見出した。
【０００９】
-CH2-基の数である添字nは1、2、3、4、5、6または7、好ましくは3である。従って、本方法の好ましい実施形態では、本発明によりジヒドロキシオクタン酸エステルが調製される。
【００１０】
基R1およびR2は同じであるかまたは異なることができる。従って基R1およびR2は、互いに独立に無置換または置換C1〜C20-アルキル、好ましくはC1〜C12-アルキル、特に好ましくはC1〜C4-アルキル；無置換または置換C2〜C20-アルケニル、好ましくはC2〜C12-アルケニル、特に好ましくはC1〜C4-アルケニル；無置換または置換C2〜C20-アルキニル、好ましくはC2〜C12-アルキニル、特に好ましくはC1〜C4-アルキニル；無置換または置換C3〜C8-シクロアルキル；無置換または置換アラルキル；無置換または置換アリール；無置換または置換ヘタリールアルキル；または無置換または置換ヘタリールである。
【００１１】
本発明の全ての置換された基に関しては、置換基が詳しく特定されていない場合は、互いに独立に、例えば以下の群：
ハロゲン特にFまたはCl、無置換または置換C1〜C12-アルキル特にC1〜C4-アルキル（例えばメチル、CF3、C2F5またはCH2F）またはC1〜C12-アルコキシ特にC1〜C4-アルコキシ、
から選択される最大５個までの置換基が存在していてもよい。
【００１２】
R1およびR2のためのC1〜C12-アルキル基は互いに独立に、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシル、好ましくは分岐状または非分岐状C1〜C4-アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチル、特に好ましくはメチルである。
【００１３】
R1およびR2のためのC2〜C12-アルケニル基は、互いに独立に、例えば、ビニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニルならびに対応するヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニルである。
【００１４】
R1およびR2のためのC2〜C12-アルキニル基は、互いに独立に、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニルおよび1-エチル-1-メチル-2-プロピニル、好ましくはエチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、1-メチル-2-プロピニルまたは1-メチル-2-ブチニル、ならびに対応するヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニルおよびドデシニルである。
【００１５】
R1およびR2のためのC3〜C8-シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１６】
R1およびR2のための好ましい無置換または置換アリール基は、互いに独立に、無置換または置換フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
【００１７】
R1およびR2のための好ましい無置換または置換アリールアルキル基は、互いに独立に、無置換または置換ベンジルまたはエチレンフェニル(ホモベンジル)である。
【００１８】
R1およびR2のためのヘタリール基は、互いに独立に、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、6-ピリミジル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニルなどの基である。
【００１９】
置換ヘタリール基R1およびR2は、互いに独立に、上記のヘタリール基の縮合環誘導体でもあり、例えばインダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、キノリン、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン、フロ[2,3]ピリジン、フロ[3,2]ピリジンまたはイソキノリンである。
【００２０】
R1およびR2のためのヘタリールアルキル基は、互いに独立に、例えば、C1〜C6-アルキレン基と上記のヘタリール基とから構成される基であり、例えば基-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-CH2-2-チエニル、-CH2-3-チエニル、-CH2-2-チアゾリル、-CH2-4-チアゾリル、-CH2-5-チアゾリル、-CH2-CH2-2-ピリジル、-CH2-CH2-3-ピリジル、-CH2-CH2-4-ピリジル、-CH2-CH2-2-チエニル、-CH2-CH2-3-チエニル、-CH2-CH2-2-チアゾリル、-CH2-CH2-4-チアゾリル、または-CH2-CH2-5-チアゾリルである。
【００２１】
R1およびR2のための好ましい基は、互いに独立に、無置換の基である。R1およびR2のための特に好ましい基は、互いに独立に、上記のC1〜C12-アルキル基、特にC1〜C4-アルキル、特にメチルである。
【００２２】
特に好ましい実施形態では、基R1およびR2は同じである。
【００２３】
本発明の方法の出発化合物は式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルである。これらの出発化合物の調製はそれ自体知られており、例えばEP 487 986および本明細書で引用した文献に記載されている。出発化合物として好ましい式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルは、上記した好ましい基R1およびR2ならびに好ましい添字nから構成される。
【００２４】
出発化合物として特に好ましい式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルは以下のものである：
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸ジメチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸1-エチル8-メチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸8-メチル1-プロピルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸8-メチル1-イソプロピルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸1-ブチル8-メチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸1-sec-ブチル8-メチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸8-メチル1-tert-ブチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸8-メチル1-オクチルエステル、
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸8-メチル1-フェニルエステル、および
(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸1-(2-エチルヘキシル)8-メチルエステル。
【００２５】
特に好ましい出発化合物は(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸ジメチルエステルである。
【００２６】
出発化合物としての式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルを複合水素化物と反応させることにより、つまり出発化合物としての式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルを溶媒の存在下および相間移動触媒の存在下で還元することにより式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステルは本発明により生成物化合物として調製される。
【００２７】
好ましい複合水素化物はホウ水素化物特にホウ水素化アンモニウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化カリウムおよびホウ水素化ナトリウム、およびアルキル-およびアルコキシ-置換ホウ水素化物例えばトリエチルホウ水素化リチウムおよびトリメトキシホウ水素化ナトリウムである。本発明の方法で特に好ましい複合水素化物はホウ水素化ナトリウムである。
【００２８】
複合水素化物対式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルのモル比は臨界的ではなく、典型的には0.5:1〜3:1、好ましくは0.5:1〜1.5:1である。
【００２９】
好ましい非プロトン性溶媒は脂肪族および芳香族の炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよびキシレン、ならびにエーテル類例えばジオキサン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランである。
【００３０】
特に好ましい非プロトン性溶媒は脂肪族および芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよびキシレンであり、中でも特に好ましくはトルエンである。
【００３１】
相間移動触媒は、それ自体公知の方法で、界面とも呼ばれる相境界の少なくとも２つの相の間で化合物の交換を大きくすることができる化合物である。これは液/液または液/個体の相境界であることができる。
【００３２】
本発明の方法には、原理的には、全ての相間移動触媒が適している。
【００３３】
相境界において有機相と水相の間の化合物の交換を大きくすることができる相間移動触媒が好ましい。これらの相間移動触媒は、例えば E.V. Dehmlov, S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, 3rd Edition, VCH Weinheim 1993, pages 65〜71、特にpage 65に記載されている。
【００３４】
特に好ましい相間移動触媒は次の式 III
【化３】
2005511680.tif 000004
【００３５】
［式中、
R3、R4、R5およびR6は互いに独立に無置換または置換脂肪族C1〜C30基または無置換または置換アラルキルもしくはアリール基であり、
X-は対イオンである］
で表わされるアンモニウム塩およびその類似ホスホニウム塩例えば臭化トリブチルヘキサデシルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化ベンジルトリフェニルホスホニウムおよび塩化テトラブチルホスホニウムである。
【００３６】
好ましい実施形態では、用いる相間移動触媒は式 IIIのアンモニウム塩である。
【００３７】
基R3、R4、R5およびR6は同じあるかまたは異なることができる。
【００３８】
脂肪族C1〜C30-基は好ましくはC1〜C30-アルキル基、C2〜C30-アルケニル基、C2〜C30-アルキニル基またはC3〜C8-シクロアルキル基である。
【００３９】
R3、R4、R5およびR6のためのアラルキルまたはアリール基は好ましくはR1およびR2に対して上記した対応の基である。
【００４０】
対イオンX-のタイプは臨界的ではなく、好ましい対イオンX-はハロゲン化物、硫酸水素イオンまたは水酸化物である。
【００４１】
特に好ましい相間移動触媒は、例えばFlukaからAliquat 336[登録商標]として市販されている、あるいは例えばAldrichからAdogen 464[登録商標]として市販されている塩化トリカプリルメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムもしくは臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムもしくは臭化テトラブチルアンモニウム、または塩化セチルトリメチルアンモニウムもしくは臭化セチルトリメチルアンモニウムである。
【００４２】
相間移動触媒の量は臨界的ではなく、典型的には式 IIのヒドロキシカルボン酸ジエステルを基準にして0.1〜20モル%である。
【００４３】
本発明の方法が行なわれる温度は臨界的ではなく、典型的には0〜150℃、好ましくは20〜110℃である。本発明の方法は典型的には大気圧で行なわれるが、減圧あるいは若干の高圧でも行なうことができ、好ましくは0.1〜10バールである。反応時間は臨界的ではなく、典型的には0.5〜5時間、特には1〜3時間である。
【００４４】
本発明の方法の速度を上げるには、反応混合物に触媒量のメタノールを加えるのが有利である。
【００４５】
式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステルはそれ自体公知の方法、例えば反応混合物を加水分解、抽出および乾燥することにより後処理することで単離される。
【００４６】
本発明の方法は、式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステルを比較的少量の複合水素化物を用いて高い収率で調製することができるという優位点を有している。
【００４７】
本発明はさらに、本発明の方法を中間工程として用いてR-(+)-α-リポ酸を調製する全体方法にも関する。
【００４８】
従って本発明は次の式 IVで表わされるR-(+)-α-リポ酸の調製方法に関し、
【化４】
2005511680.tif 000005
【００４９】
その方法は、式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステル［式中nは3である］を式 IIの対応するヒドロキシカルボン酸ジエステルと複合水素化物を溶媒の存在下および相間移動触媒の存在下で反応させることにより調製すること、ならびに、それ自体公知の方法で、
a) 得られた式 Iのジヒドロキシカルボン酸エステルを有機溶液中で塩化スルホニルおよび第三級窒素塩基を用いてIのビススルホン酸エステルに変換させること、
b) 得られたビススルホン酸エステルを極性溶媒中で硫黄およびアルカリ金属ジスルフィドと反応させてR-α-リポ酸エステルを得ること、および
c) 得られたエステルを式 IVのR-(+)-α-リポ酸に変換させること、
を含んでなる。
【実施例】
【００５０】
以下実施例により本発明を説明する。
【００５１】
実施例１
ホウ水素化ナトリウム2.68g（70ミリモル）を、トルエン150mL中のAvocado Research ChemicalsのAliquat 336[登録商標] 1.00g（2.4ミリモル）および(3S)-3-ヒドロキシオクタン二酸ジメチルエステル21.8g（100ミリモル）と一緒にした。この反応混合物を変換が完了するまで（TLCで追跡）約75℃で攪拌した。
【００５２】
このバッチを室温まで冷却した後、メタノールを加え、この混合物をメタノール性塩酸で酸性化し、溶媒混合物を留去した。さらなるメタノールを加えた後、蒸留処理を繰り返した。
【００５３】
僅かに残っている溶媒を真空中で除去して(6S)-6,8-ジヒドロキシオクタン酸メチルエステル16.2gを得た。これは収率85%に相当する。
【００５４】
比較例１
ホウ水素化ナトリウム2.68g（70ミリモル）をトルエン150mLに投入し、 (3S)-3-ヒドロキシ-オクタン二酸ジメチルエステル21.8g（100ミリモル）を加えた。この反応混合物を変換が完了するまで（TLCで追跡）約75℃で攪拌した。
【００５５】
このバッチを室温まで冷却した後、メタノールを加え、この混合物をメタノール性塩酸で酸性化し、溶媒混合物を留去した。さらなるメタノールを加えた後、蒸留処理を繰り返した。
【００５６】
僅かに残っている溶媒を真空中で除去して(6S)-6,8-ジヒドロキシオクタン酸メチルエステル7.6gを得た。これは収率40%に相当する。
【国際調査報告】
2005511680.tif 000012
2005511680.tif 000013
2005511680.tif 000014
2005511680.tif 000015