(57)【要約】式（Ｉ）：    【化４】2005527594.tif 000012を有する化合物の２つの新しい結晶性多形体、その使用方法及びその製造方法が開示されている。
2005527594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パータンにおいて８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、１１．８°±０．１°、１２．９°±０．１°、１３．８°±０．１°、１５．１°±０．１°、１５．４°±０．１°、１７．０°±０．１°、１８．２°±０．１°及び１８．７°±０．１°の２θ値に特徴的なピークを有する式（Ｉ）：
【化１】
2005527594.tif 000011
の化合物の結晶性多形体。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パータンにおいて８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、１１．８°±０．１°、１２．９°±０．１°、１３．８°±０．１°、１５．１°±０．１°、１５．４°±０．１°、１７．０°±０．１°、１８．２°±０．１°及び１８．７°±０．１°の２θ値に特徴的なピークを有する式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶性多形体。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パータンにおいて６．８°±０．１°、８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、８．８７°±０．１°、１０．７°±０．１°、１１．８°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．７°±０．１°、１６．１°±０．１°、１６．７°±０．１°及び１７．１°±０．１°の２θ値に特徴的なピークを有する式（Ｉ）の化合物の結晶性多形体。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パータンにおいて６．８°±０．１°、８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、８．８７°±０．１°、１０．７°±０．１°、１１．８°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．７°±０．１°、１６．１°±０．１°、１６．７°±０．１°及び１７．１°±０．１°の２θ値に特徴的なピークを有する式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶性多形体。
【請求項５】
（ａ）式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒中に溶解し、（ｂ）場合によりステップ（ａ）の生成物を濾過し、（ｃ）ステップ（ｂ）の濾液を抗−溶媒で処理し、（ｄ）こうして得た所望の多形体を単離することを含む請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体の製造方法。
【請求項６】
適当な溶媒がＣ３−６エステルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
適当な溶媒が酢酸イソプロピルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗−溶媒がＣ５−９アルカンである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
抗−溶媒がヘプタンである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）を約７０〜約７５℃で実施する請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）を約２０〜約２５℃で実施する請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒中に溶解し、（ｂ）場合によりステップ（ａ）の生成物をＣ４−７エーテルで処理し、（ｃ）場合によりステップ（ｂ）の生成物を抗−溶媒で処理し、（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を撹拌し、（ｅ）こうして得た所望の多形体を単離することを含む請求項４に記載の実質的に純粋な結晶性多形体の製造方法。
【請求項１３】
結晶化を促すために式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩを用いる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
適当な溶媒がＣ４−７エーテルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
適当な溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
適当な溶媒がＣ３−６ケトンと水の混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
適当な溶媒が２−ブタノンと水の混合物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｃ４−７エーテルがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗−溶媒がＣ５−９アルカンである請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
抗−溶媒がヘプタンである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を約５０℃で実施する請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｄ）を約２０〜約２５℃で実施する請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）請求項４に記載の実質的に純粋な結晶性多形体を適当な溶媒中に溶解し、（ｂ）場合によりステップ（ａ）の生成物を濾過し、（ｃ）ステップ（ｂ）の濾液を抗−溶媒で処理し、（ｄ）こうして得た所望の多形体を単離することを含む請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体の製造方法。
【請求項２５】
適当な溶媒がＣ３−６エステルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
適当な溶媒が酢酸イソプロピルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗−溶媒がＣ５−９アルカンである請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
抗−溶媒がヘプタンである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ）を約７０℃で実施する請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｃ）を約２５℃で実施する請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項４に記載の実質的に純粋な結晶性多形体を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３３】
（ａ）約１．０重量％の量の治療有効量の請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体、（ｂ）約０．１％の量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、（ｃ）約５１．４重量％のミリスチン酸イソプロピル、（ｄ）約９．９重量％の量のジメチルイソソルビド、（ｅ）約１４．８重量％の量のトランスクトール、（ｆ）約０．９９重量％の量の自己乳化性グリセロールモノステアレート（１：１  グリセロールモノステアレート／ポリオキシエチレン１００ステアレート）、（ｇ）約１．９８重量％の量のグリセロールモノラウレート、及び（ｈ）約１９．８重量％の量のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む皮膚炎症を局所治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
（ａ）ミリスチン酸イソプロピル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、自己乳化性グリセロールモノステアレート（１：１  グリセロールモノステアレート／ポリオキシエチレン１００ステアレート）及びグリセロールモノラウレートの混合物を約９０℃の温度で溶融し、（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を約８０℃に冷却し、（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をジメチルイソソルビド及びトランスクトール中に請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを含む溶液で処理し、（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を室温に冷却することを含む皮膚炎症を局所治療するための医薬組成物の製造方法。
【請求項３５】
治療有効量の請求項２に記載の実質的に純粋な結晶性多形体を投与することを含む免疫抑制治療を要する患者の治療方法。
【請求項３６】
治療有効量の請求項４に記載の実質的に純粋な結晶性多形体を投与することを含む免疫抑制治療を要する患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、公知の免疫抑制剤の２つの新規な結晶性多形体、その製造方法、その相互変換方法、薬剤としてのその使用方法、及び前記した新規な結晶性多形体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトマイセス・ツクアエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕａｅｎｓｉｓ）株から単離した大環状化合物ＦＫ−５０６が免疫抑制活性を示すことは臨床的に認められているが、哺乳動物におけるその毒性によりその使用が制限されている。しかしながら、ＦＫ−５０６の活性により、優れた特性を有するＦＫタイプ化合物の新規アナログを発見しようとする努力が進められている。
【０００３】
１つの特に有力なアナログは、式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
2005527594.tif 000003
で表される大環状ラクトンである。この免疫抑制剤の製造は、援用により本明細書に含まれるとする１９９８年１月１３日に付与された本出願人の米国特許第５，７０８，００２号明細書に初めて開示された。この特許明細書に開示されている方法では、非晶質形態の化合物が生ずる。
【０００５】
今回予期せぬことに、上記した大環状化合物が結晶形Ｉ及びＩＩと称される２つの新規な結晶性多形体として製造され得ることが知見された。結晶形Ｉは化合物の製造において使用され、結晶形ＩＩはコストのかかるクロマトグラフィーを省略するために化合物の精製において使用される。加えて、各結晶形が独立して製造され、結晶形ＩＩは結晶形Ｉに変換され得ることも知見された。
【発明の開示】
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の２つの新規な結晶性多形体が存在する。同定を助けるために、これらの結晶性多形体を式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ及び結晶形ＩＩと称する。
【０００７】
【化３】
2005527594.tif 000004
【０００８】
結晶形Ｉ、好ましくは実質的に純粋な結晶形Ｉは、それぞれ図１、３及び５に示す代表的な粉末Ｘ線回折パターン、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル及び示差走査熱分析曲線を有する。図１に示す結晶形Ｉ、好ましくは実質的に純粋な結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、１１．８°±０．１°、１２．９°±０．１°、１３．８°±０．１°、１５．１°±０．１°、１５．４°±０．１°、１７．０°±０．１°、１８．２°±０．１°及び１８．７°±０．１°である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、好ましくは実質的に純粋な結晶形Ｉは、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのＣ３−６エステル、最も好ましくは酢酸イソプロピル）中に溶解し、場合により溶液を濾過し、濾液を抗−溶媒（例えば、ヘキサンまたはヘプタンなどのＣ５−９アルカン、最も好ましくはヘプタン）で処理し、所望の多形体を単離することにより製造され得る。好ましい方法では、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を（約７０〜約７５℃で）加熱しながら酢酸イソプロピル（化合物１ｋｇあたり約３〜約４Ｌ、好ましくは化合物１ｋｇあたり約３．５Ｌ）中に溶解し、濾過する。溶液をヘプタン（化合物１ｋｇあたり約３．２〜約４．３Ｌ、好ましくは化合物１ｋｇあたり約３．７５Ｌ）で処理し、室温に冷却し、約３時間撹拌し、更にヘプタン（化合物１ｋｇあたり約５．０〜約６．４Ｌ、好ましくは化合物１ｋｇあたり約５．７Ｌ）でゆっくり処理し、濾過すると、所望の多形体が得られる。
【００１０】
結晶形ＩＩ、好ましくは実質的に純粋な結晶形ＩＩは、それぞれ図２、４及び６に示す代表的な粉末Ｘ線回折パターン、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル及び示差走査熱分析曲線を有する。図２に示す実質的に純粋な結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は６．８°±０．１°、８．２°±０．１°、８．４°±０．１°、８．８７°±０．１°、１０．７°±０．１°、１１．８°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．７°±０．１°、１６．１°±０．１°、１６．７°±０．１°及び１７．１°±０．１°である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩ、好ましくは実質的に純粋な結晶形ＩＩは、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ４−７エーテルまたはアセトンまたはブタノンなどの水とＣ３−６ケトンの混合物、最も好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは水と２−ブタノンの混合物）中に溶解し、場合によりジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ４−７エーテル、最も好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチル）を添加し、生じた混合物を結晶形ＩＩの種晶と接触させる。混合物を場合により抗−溶媒（例えば、ヘキサンまたはヘプタンなどのＣ５−９アルカン、最も好ましくはヘプタン）で処理し、所望多形体を単離する。好ましい方法では、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を９３：７ｗｔ／ｗｔ  ２−ブタノン／水（化合物１ｇあたり約１．７〜約２．１ｇ、好ましくは化合物１ｇあたり約１．９ｇ）中に溶解し、約５０℃に加熱し、メチルｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｇあたり約８．５〜約１０．０ｇ、好ましくは化合物１ｇあたり約９．３ｇ）で処理し、結晶形ＩＩの種晶と２回接触させ、ヘプタン（化合物１ｇあたり約２〜約９ｇ、好ましくは化合物１ｇあたり約５．４ｇ）で処理し、室温に冷却し、濾過すると、所望の多形体が得られる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、好ましくは実質的に純粋な結晶形Ｉは、精製を容易とすべく結晶形ＩＩを中間体として用いても製造され得る。結晶形ＩＩを適当な溶媒（例えば、Ｃ３−６アセテート（例：酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル最も好ましくは酢酸イソプロピル）中に溶解し、場合により濾過する。濾液を抗−溶媒（例えば、ヘキサンまたはヘプタンなどのＣ５−９アルカン、最も好ましくはヘプタン）で処理した後濾過すると、所望の多形体が単離される。場合により、全過程を結晶性多形体Ｉまで繰り返してもよい。好ましい方法では、結晶形ＩＩを酢酸イソプロピル（化合物１ｇあたり約２．５〜約３．５ｍｌ、好ましくは化合物１ｇあたり約３ｍｌ）中に溶解し、濾過する。濾液をヘプタン（化合物１ｇあたり約８〜約１０ｍｌ、好ましくは化合物１ｇあたり約９．１ｍｌ）で処理し、濾過すると、所望の多形体が単離される。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形Ｉを医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物をも提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形ＩＩを医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物をも提供する。
【００１５】
皮膚炎症を局所治療するための好ましい医薬組成物は、約１．０重量％の量の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩ、約０．１重量％の量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、約５１．４重量％のミリスチン酸イソプロピル、約９．９重量％の量のジメチルイソソルビド、約１４．８重量％の量のトランスクトール、約０．９９重量％の量の自己乳化性グリセロールモノステアレート（１：１  グリセロールモノステアレート／ポリオキシエチレン１００ステアレート）、約１．９８重量％の量のグリセロールモノラウレート及び約１９．８重量％の量のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。
【００１６】
この医薬組成物は、ミリスチン酸イソプロピル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、自己乳化性グリセロールモノステアレート（１：１  グリセロールモノステアレート／ポリオキシエチレン１００ステアレート）及びグリセロールモノラウレートの混合物を約９０℃の温度で溶融し、混合物を約８０℃に冷却し、混合物を式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩ、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルイソソルビド及びトランスクトールを含む溶液で処理し、生じた混合物を室温に冷却することにより製造され得る。
【００１７】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形Ｉを投与することを含む免疫抑制治療を要する患者の治療方法をも提供する。
【００１８】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形ＩＩを投与することを含む免疫抑制治療を要する患者の治療方法をも提供する。。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書中、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は他の方法で明記しない限り複数の言及も含む。
【００２０】
本明細書中に使用されている下記用語は指定の意味を有する。
【００２１】
本明細書中、用語「アルキル」は直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基を指す。
【００２２】
本明細書中、用語「Ｃ５−９アルカン」は５〜９個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。Ｃ５−９アルカンの例にはペンタン、２，２−ジメチルペンタン、ヘキサン及びノナンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中、用語「抗−溶媒」は化合物を溶液から沈殿させる溶媒を指す。
【００２４】
本明細書中、用語「Ｃ３−６エステル」は３〜６個の炭素原子を含有する式ＲＣＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は直鎖または分枝鎖アルキル基である）の溶媒を指す。Ｃ３−６エステルの例には酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸イプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中、用語「Ｃ４−７エ−テル」は４〜７個の炭素原子を含有する式ＲＯＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は直鎖または分枝鎖アルキル基である）の溶媒を指す。Ｃ４−７エ−テルの例にはジエチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中、用語「Ｃ３−６ケトン」は３〜６個の炭素原子を含有する式ＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は直鎖または分枝鎖アルキル基である）の溶媒を指す。Ｃ３−６ケトンの例には２−ブタノン、２−ヘキサノン及び３−ヘキサノンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中、用語「適当な溶媒」は約２０〜約３５℃の液体であり、再結晶において使用され得る物質または物質の混合物を指す。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の多形体に関して使用される用語「実質的に純粋」は式（Ｉ）の化合物の多形体の結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩが約９０％以上の純度を有することを指す。これは、式（Ｉ）の化合物の多形体が他の化合物を約１０％以上含有しない、特に式（Ｉ）の化合物の他の形態を約１０％以上含有しないことを意味する。より好ましくは、用語「実質的に純粋」は式（Ｉ）の化合物の多形体の結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩが約９５％以上の純度を有することを指す。これは、式（Ｉ）の化合物の多形体が他の化合物を約５％以上含有しない、特に式（Ｉ）の化合物の他の形態を約５％以上含有しないことを意味する。更に好ましくは、用語「実質的に純粋」は式（Ｉ）の化合物の多形体の結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩが約９７％以上の純度を有することを指す。これは、式（Ｉ）の化合物の多形体が他の化合物を約３％以上含有しない、特に式（Ｉ）の化合物の他の形態を約３％以上含有しないことを意味する。
【００２９】
サンプルの粉末Ｘ線回折分析は次のように実施した。Ｘ線回折分析用サンプルを微粉に粉砕し、ゼロバックグラウンドプレートを収容したキャビティ型サンプルホルダー中に充填した。サンプルを、１．８ｋｗで動作する正常焦点銅Ｘ線チューブを備えたＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ−２θ／θ回折計及びＰｅｌｔｉｅｒ冷却式検出システムを用いて分析した。サンプルを１°／分の速度で２．００から４０．００°まで連続的に走査した。回析データは、Ｓｃｉｎｔａｇの回折管理ソフトウェアＮＴ（ＤＭＳＮＴ）を用いてコンピューターにより集めた。
【００３０】
多形体について特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を角位置（２θ）及び±０．１°の許容変動性で報告する。この許容変動性は米国薬局方のｐ．１８４３−１８８４（１９９５）で規定されている。±０．１°の変動性は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに使用されると考えられる。実際、１つのパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．１°の角位置（２θ）の範囲に帰属され、これらのピーク位置の範囲が重複しているならば、これらの２つのピークは同一の角位置（２θ）を有すると見做される。例えば、１パターンからの回折パターンピークが５．２°のピーク位置を有すると測定されたならば、比較の目的で許容変動性によりピークは５．１〜５．３°の位置に帰属し得る。他の回折パターンからの比較ピークが５．３°のピーク位置を有すると測定されたならば、比較の目的で許容変動性によりピークは５．２〜５．４°の位置に帰属し得る。ピーク位置の２つの範囲（すなわち、５．１〜５．３°及び５．２〜５．４°）間で重複しているならば、比較しようとする２つのピークは同一の角位置（２θ）を有すると見做される。
【００３１】
サンプルの固体核磁気共鳴分析は以下のように実施した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００ＭＨｚ機器を次のパラメータで用いた：
ＣＰ−ＭＡＳ（干渉偏光マジック角スピニング）；１３Ｃの分光計周波数＝１００．６２７９５００８７１８６ＭＨｚ；パルス系列：ｖａｃｐ２１ｅｖ；接触時間＝３ミリ秒；温度＝周囲室温；スピン速度＝７０００Ｈｚ；緩和減衰＝５．０００秒；９０°１３Ｃパルス幅＝３．６マイクロ秒；９０°１Ｈパルス幅＝４．５マイクロ秒；収集時間＝０．０６７秒；掃引幅＝３０４８７．８Ｈｚ；４０００スキャン。
【００３２】
２つのサンプルの示差走査熱量分析は以下のように実施した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ示差走査熱量計（モデル２９２０）及びＴｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ操作ソフトウェア（バージョン１．２Ｊ）を使用してデータを収集した。データをユニバーサル分析ソフトウェア（バージョン２．６Ｄ）を用いて分析した。結晶形Ｉのサンプル重量は４．７４０ｍｇであり、結晶形ＩＩのサンプル重量は７．４８５ｍｇとした。各サンプルをアルミニウム皿に置き、カバーを被せたが、密封はしなかった。サンプルを室温から２５０℃まで１０℃／分で加熱した。炉に５０ｍｌ／分の速度で窒素をパージした。
【００３３】
皮膚炎症の局所治療用の好ましい医薬組成物は、
（ａ）約１．０重量％の量の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形ＩＩ、
（ｂ）約０．１％の量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、
（ｃ）約５１．４重量％のミリスチン酸イソプロピル、
（ｄ）約９．９重量％の量のジメチルイソソルビド、
（ｅ）約１４．８重量％の量のトランスクトール、
（ｆ）約０．９９重量％の量の自己乳化性グリセロールモノステアレート（１：１  グリセロールモノステアレート／ポリオキシエチレン１００ステアレート）、
（ｇ）約１．９８重量％の量のグリセロールモノラウレート、及び
（ｈ）約１９．８重量％の量のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。
【００３４】
上記組成物はインビボのブタ接触過敏症効果試験で常に優れており（＞５０％抑制  薬物対プラセボ）、インビトロでヒトの表皮及び真皮への薬物の浸透を示し、物理的及び化学的に安定であった（４０℃で６ヶ月での分解＜１０％）。異なる量の活性化合物を含有する組成物の結果を以下に示す。
【００３５】
【表１】
2005527594.tif 000005
【００３６】
【表２】
2005527594.tif 000006
【００３７】
【表３】
2005527594.tif 000007
【００３８】
【表４】
2005527594.tif 000008
【００３９】
【表５】
2005527594.tif 000009
【００４０】
【表６】
2005527594.tif 000010
【実施例】
【００４１】
下記実施例は、式（Ｉ）の化合物の新規な結晶性多形体の製造及び結晶形ＩＩを介する結晶形Ｉの合成を更に説明するのに役立つであろう。融点は未補正である。
【００４２】
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの製造
酢酸イソプロピル（３．５Ｌ）中に（１９９８年１月１３日に付与された米国特許第５，７０８，００２号明細書に記載されている方法に従って製造した）式（Ｉ）の化合物（１０２９ｇ）を含む溶液を７０〜７５℃に加温し、粗ガラス漏斗を介して濾過した。溶液をヘプタン（３．７５Ｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、更にヘプタン（５．６５Ｌ）を滴下漏斗により約３時間かけて添加することにより処理した。生じた沈殿を濾過により集め、濾過ケーキを１５％  酢酸イソプロピル／ヘプタン（約２Ｌ）及びヘプタン（２Ｌ）で順次洗浄した。濾過ケーキを真空下窒素を流しながら９５℃で６０時間乾燥させて、８３７ｇの結晶形Ｉを白色固体として得た。融点  １８０〜１８２℃。
【００４３】
（実施例２）
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの製造
９３：７ｗｔ／ｗｔ  ２−ブタノン／水（１４．２ｇ）中に（１９９８年１月１３日に付与された米国特許第５，７０８，００２号明細書に記載されている方法に従って製造した）式（Ｉ）の化合物（７．５６ｇ）を含む溶液を約５０℃に加熱し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６９．９ｇ）で処理した。溶液を結晶形ＩＩの種晶で２回（全部で１０〜１５ｍｇ）処理し、約３０分後混合物を数分間かけてヘプタン（４１．２ｇ）を滴下して処理した。温度を約５０℃に約１時間保持した後、約５℃／時の速度で室温まで冷却した。懸濁液を室温で約４日間撹拌した後濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、４．７２ｇの結晶形ＩＩを白色固体として得た。融点  １２１〜１２４℃。
【００４４】
（実施例３）
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの種晶の作成
種晶を添加することを除いて、種晶は実施例２に記載されている方法により作成され得る。
【００４５】
（実施例４）
結晶形ＩＩを介する式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの精製
室温においてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２４０ｍｌ）中に（１９９８年１月１３日に付与された米国特許第５，７０８，００２号明細書に記載されている方法に従って製造した）式（Ｉ）の粗化合物（１２．０ｇ，３：２比のＮ１／Ｎ２／テトラゾール異性体）を含む溶液を、該溶液の濃度が約６ｍｇ／ｍｌに安定化するまで撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、４．２９ｇの結晶形ＩＩを白色固体（融点  １２５〜１３１℃、ＨＰＬＣピーク面積純度  ８７％）として得た。前記固体をゆっくり加温（約５０〜約７０℃）しながら酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）中に溶解し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５ｍｌ）中に溶解した。懸濁液を約２時間ゆっくり還流加熱し、室温に冷却し、約２日間撹拌した。沈殿を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、３．７８ｇの結晶形ＩＩを固体（融点  １２５〜１３１℃；ＨＰＬＣピーク面積純度  ９１％）として得た。前記固体を酢酸イプロピル（２５ｍｌ）中に溶解し、濃縮し、酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）中に再溶解し、濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３７ｍｌ）中に溶解し、約９０分間ゆっくり還流加熱し、室温に冷却し、約２０時間撹拌した。沈殿を濾過により集めて、３．２７ｇの結晶形ＩＩを固体（融点  １２６〜１２９℃；ＨＰＬＣピーク面積純度  ９４％）として得た。前記固体を酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）中に溶解し、１０−１５ｍｍフィルターを介して濾過した。フィルターを別の酢酸イソプロピル（２ｍｌ）で洗浄し、合わせた溶液を別のヘプタン（１２ｍｌ）で処理した。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ヘプタン（１８ｍｌ）で３０分間処理し、約１６時間撹拌した。沈殿を濾過により集め、２０％  酢酸イソプロピル／ヘプタンですすぎ、真空（約０．５ｍｍＨｇ）下で乾燥して、３．００ｇの固体（融点  １２５〜１３０℃及び１８８℃、このことは結晶形Ｉ及び結晶形ＩＩの混合物であることを示す；ＨＰＬＣピーク面積純度  ９６％）を得た。前記固体を酢酸イソプロピル（１２ｍｌ）中に溶解し、約７０℃に加熱し、室温に冷却し、１．５時間撹拌した。固体サンプルは１２０〜１３５℃で溶融しなかった。このことは結晶形ＩＩが存在しないことを示す。前記固体をヘプタン（２１ｍｌ）で処理し、１２〜１６時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを２０％  酢酸イソプロピル／ヘプタンですすぎ、真空（０．５ｍｍＨｇ）下で乾燥して、２．５０ｇの結晶形Ｉ（融点  １８５〜１８８℃；０．２６％  Ｎ２−テトラゾール異性体を含むＨＰＬＣピーク面積純度  ９６％；回収率  ３５％）を得た。
【００４６】
（実施例５）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの医薬組成物の調製（ポリマー軟膏組成物“Ｒ＋”）
ミリスチン酸イソプロピル（５１．４ｇ）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（Ａｌｌｉｅｄ  Ｓｉｇｎａｌから購買したＡＣ４００；１９．８ｇ）、自己乳化性グリセロールモノステアレート（Ｕｎｉｑｅｍａから購入したＡｒｌａｃｅｌ  １６５；０．９９ｇ）及びグリセリルモノラウレート（Ｓａｓｏｌから購入したＩｍｗｉｔｏｒ  ３１２；１．９８ｇ）の混合物を撹拌しながら９０℃で溶融させた。混合物を８０℃に冷却し、ジエチルイソソルビド（９．９ｇ）及びトランスクトール（１４．８ｇ）中に式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ（１．０ｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１ｇ）を含む室温溶液で処理した。混合物を撹拌しながら室温に冷却して、所望生成物を得た。
【００４７】
（実施例６）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの医薬組成物の調製（ポリマー軟膏組成物“Ｌ”）
ミリスチン酸イソプロピル（２９．７ｇ）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（Ａｌｌｉｅｄ  Ｓｉｇｎａｌから購入したＡＣ４００；１９．８ｇ）及びプロピレングリコールモノラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから購入；３４．７ｇ）の混合物を撹拌しながら９０℃で溶融させた。混合物を８０℃に冷却し、ジメチルソルビド（１４．９ｇ）中に式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ（１．０ｇ）を含む室温溶液で処理した。混合物を撹拌しながら室温に冷却して、所望生成物を得た。
【００４８】
（実施例７）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの医薬組成物の調製（ワセリン軟膏組成物“Ａ＋”）
米国薬局方白色ワセリン（７４．８ｇ）、白色ワックス（７．４ｇ）、セレシンワックス（２．０ｇ）及びＢｒｉｊ  ７２（５．０ｇ）の混合物を６０〜７０℃の水浴において溶融させた。ホモジナイザーを用いて撹拌しながら、混合物をプロピレンカーボネート（９．９ｇ）中に式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ（０．８ｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルプロパン（０．１ｇ）を含む６０〜７０℃溶液で処理した。この混合物を高速で更に１〜２分間撹拌し、水浴から取り出し、低速で３分間撹拌した後、低剪断混合するために磁気撹拌棒で撹拌し、室温まで放冷して、所望生成物を得た。
【００４９】
（実施例８）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの医薬組成物の調製（クリーム組成物“ＢＢ＋”）
セトステアリルアルコール（１０ｇ）、グリセリルモノステアレート（１０ｇ）、自己乳化性グリセロールモノステアレート（Ｕｎｉｑｅｍａから購入したＡｒｌａｃｅｌ  １６５；２．０ｇ）及び白色ワックス（２．０ｇ）の混合物を撹拌しながら５０〜６０℃で溶融させた。ホモジナイザーを用いて混合しながら、５０℃に加熱した水（４２ｇ）を添加した。混合物をジメチルイソソルビド（１０ｇ）、トランスクトール（１０ｇ）、プロピレンカーボネート（１０ｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１ｇ）中に式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ（３．０ｇ）を含む５０〜６０℃懸濁液で処理した。Ｇｅｒｍａｂｅｍ（１．０ｇ）を添加し、混合物を撹拌しながら室温に冷却して、所望生成物を得た。
【００５０】
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉの別のクリーム医薬組成物の調製（クリーム組成物“Ｕ”）
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ（０．７５ｇ）を６５℃において撹拌しながらＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（５８ｇ；Ａｂｉｔｅｃから購入）中に溶解した。白色ワックス（１１．６ｇ）を添加し、Ｍｏｔｏｍａｔｉｃ撹拌機を用いて混合しながら溶融させた。水（２９ｇ）中にＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０（０．６ｇ；Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから購入）を含む分散液を添加した後、十分に混合しながらトリエタノールアミン（０．１ｇ）を添加して、Ｃａｒｂｏｐｏｌを中和し、ゲル化した。生成物をＢｉｏｓｐｅｃホモジナイザーを用いて１〜２分間混合し、室温まで放冷した。
【００５１】
上記は単に本発明の例示にすぎず、本発明を開示されている実施態様に限定するつもりはない。当業者に自明の変更及び変化が請求の範囲に規定されている本発明の範囲内であると認められる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態Ｉ結晶性多形体の代表的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態ＩＩ結晶性多形体の代表的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態Ｉ結晶性多形体の代表的な４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態ＩＩ結晶性多形体の代表的な４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図５】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態Ｉ結晶性多形体の代表的な示差走査熱分析曲線である。
【図６】式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態ＩＩ結晶性多形体の代表的な示差走査熱分析曲線である。加熱時の形態ＩＩの形態Ｉへの変換により２つのピークが示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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