(57)【要約】本発明は、糖尿病、肥満症、高脂質血症およびアテローム性動脈硬化症などの如き病気の治療で用いるに有用な新規なインダン酢酸誘導体および本化合物を含有させた薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005526834.tif 000141
｛式中、
ＲおよびＲ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（置換されていないか或はＲ３で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、２，３−メチレンジオキシ、３，４−メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、または場合によりＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいカルボキシであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ＮＯ２、
ＣＯ２Ｒ、
Ｎ＋（Ｒ５）３［ここで、Ｒ５は場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］、
Ｎ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ［ここで、ｎ＝１または２、Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ６はＨ、アリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール（これらは各々がＲ３で置換されていてもよい）であるか、或はＹが結合の時には２つのＲ６基がこれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合により追加的Ｎ、ＳまたはＯ原子を含有していてもよくかつ場合によりＮ（Ｒ７）２またはＮ＋（Ｒ５）３で置換されていてもよい３−７員の複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｒ３で置換されている）である］、または
フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルまたは１，４−ベンゾジオキサニル［これらは各々が１個以上のＲ８で置換されており、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｎ＋（Ｒ７）３またはＮ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ（ここで、ｎ＝１または２）である］であり、
Ｘは、ＯまたはＳである｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩およびエステル。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義した通りでありそしてＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ４がＮ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ［ここで、ｎ＝１または２、Ｙは結合であり、Ｒ６はＨ、アリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール（各々がＲ３で置換されていてもよい）であるか、或はＹが結合の時には２つのＲ６基がこれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合により追加的Ｎ、ＳまたはＯ原子を含有していてもよくかつ場合によりＮ（Ｒ７）２またはＮ＋（Ｒ５）３で置換されていてもよい３−７員の複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｒ３で置換されている）である］であり、そして
ＸがＯである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ４がＮ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ［ここで、ｎ＝１または２、Ｙは結合または−ＳＯ２−であり、Ｒ６はＨ、アリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール（各々がＲ３で置換されていてもよい）であるか、或はＹが結合の時には２つのＲ６基がこれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合により追加的Ｎ、ＳまたはＯ原子を含有していてもよくかつ場合によりＮ（Ｒ７）２またはＮ＋（Ｒ５）３で置換されていてもよい３−７員の複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｒ３で置換されている）である］であり、そして
ＸがＯである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１で定義した通りであり、
Ｒ４がＮ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ［ここで、ｎ＝１または２、Ｙは結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６はＨ、アリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール（各々がＲ３で置換されていてもよい）であるか、或はＹが結合の時には２つのＲ６基がこれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合により追加的Ｎ、ＳまたはＯ原子を含有していてもよくかつ場合によりＮ（Ｒ７）２またはＮ＋（Ｒ５）３で置換されていてもよい３−７員の複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｒ３で置換されている）である］であり、そして
ＸがＯである、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルを薬学的に受け入れられる担体と組み合わせて有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルを薬学的に受け入れられる担体および１種以上の血糖降下薬と組み合わせて有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項８】
前記血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニル尿素、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害薬およびβ３−アドレナリン受容体作動薬から成る群から選択される請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルを薬学的に受け入れられる担体およびＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸結合薬、フィブリックアシッド誘導体、高血圧を制限する薬剤および体重を制限する薬剤から成る群から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはこれの塩もしくはエステルを不活性な担体と組み合わせて有効量で含んで成る組成物。
【請求項１１】
糖尿病または糖尿病関連障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１２】
前記糖尿病関連障害が高血糖症、インスリン過剰、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、トリグリセリド過剰血およびインスリン抵抗から成る群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ症候群を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１４】
肥満症を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１５】
心疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１６】
前記心疾患がアテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、高コレステロール血症、低下したＨＤＬレベル、高血圧、冠状動脈性心臓病および冠動脈疾患から成る群から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
糖尿病または糖尿病関連障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を１種以上の血糖降下薬と組み合わせて薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１８】
前記糖尿病関連障害が高血糖症、インスリン過剰、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、トリグリセリド過剰血およびインスリン抵抗から成る群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｘ症候群を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物を１種以上の血糖降下薬と組み合わせて薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２０】
糖尿病、Ｘ症候群または糖尿病関連障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項１記載の化合物をＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸結合薬、フィブリックアシッド誘導体、高血圧を制限する薬剤および体重を制限する薬剤から成る群から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて薬有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物と前記薬剤を単一の薬調剤として投与する請求項１７から２０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年４月１６日付けで提出した米国仮出願連続番号６０／３７３，０４８（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は糖尿病、肥満症、高脂質血症およびアテローム性動脈硬化症などの如き病気の治療で用いるに有用なインダン酢酸誘導体および薬剤組成物の使用に向けたものである。本発明は、また、前記インダン酢酸誘導体を製造する時に用いるに有用な中間体および製造方法にも向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、即ちＩＩ型糖尿病が最も一般的な形態の糖尿病であり、高血糖症患者の９０−９５％が前記形態の病気を経験している。ＩＩ型糖尿病では、膵臓のβ−細胞質量が低下するか、インスリン分泌の顕著な異常がいくつか存在するか、或はインスリンに対する組織の感受性が低下すると思われる。そのような形態の糖尿病の症状には、疲れ、頻尿、渇き、かすみ目、感染を頻繁に起こすこと、ただれの治癒が遅いこと、糖尿病による神経損傷、網膜症、微細および巨大血管損傷、心臓病および腎臓病が含まれる。
【０００４】
インスリンの代謝作用に対する抵抗がＩＩ型糖尿病の鍵となる特徴の１つである。インスリン抵抗性は、インスリン感受性標的器官、例えば含脂肪細胞および骨格筋などにおけるグルコースの取込みおよび利用が異常であることと肝臓のグルコース産出の抑制が異常であることで特徴づけられる。機能的インスリン欠乏が起こり、末梢におけるインスリン抵抗が存在しそしてインスリンが肝のグルコース産出を抑制することができないと結果として空腹時高血糖症になる。膵臓のβ細胞はインスリン分泌濃度を高めることでインスリン抵抗を補う。しかしながら、β細胞はそのようなインスリンの高産出を維持することができず、最終的に、グルコースによって誘発されるインスリンの分泌量が降下し、その結果として、グルコース恒常性が悪化しそして次に顕在的糖尿病になる。インスリン過剰はまたインスリン抵抗、トリグリセリド過剰血、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの低下および低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の血漿濃度上昇にも関係している。そのような代謝障害とインスリン抵抗およびインスリン過剰血の関連性が「Ｘ症候群」と呼ばれており、これは、高血圧および冠動脈疾患の危険性が増すことと強力に関係している。
【０００５】
肥満症は脂肪組織が過度に蓄積する症状である。脂肪組織が過剰に存在することは重大な医学的状態、例えばＩＩ型糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、高血糖症、肥満症および特定の悪性腫瘍などの発病に関係している。含脂肪細胞もまた腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）および他の分子の産出を通してグルコース恒常性に影響を与え得る。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症は数多くの要因、例えば高血圧、糖尿病、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）濃度低下および低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）濃度上昇などによって引き起こされることが知られている。アテローム性動脈硬化症には、心疾患、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、脳血管疾患および末梢血管疾患が含まれる。冠状動脈性心臓病には、ＣＨＤ死亡、心筋梗塞および冠動脈再かん流が含まれる。脳血管疾患には虚血性脳卒中もしくは脳出血および一過性脳虚血発作が含まれる。
【０００７】
従って、そのような病気の治療で用いられる薬剤はいくつか存在するが、安全でありかつ病気の治療に有効な薬剤である新規な薬剤およびそれらの有効な製造方法が求められているままである。
【０００８】
本発明は、糖尿病および糖尿病関連障害、例えばＸ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常およびインスリン過剰など、肥満症、アテローム性動脈硬化症および関連障害、例えばトリグリセリド過剰血および高コレステロール血症など、心疾患および脳血管疾患などの治療で用いるに有用である化合物に関する。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の説明）
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005526834.tif 000002
【００１１】
｛式中、
ＲおよびＲ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（置換されていないか或はＲ３で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、２，３−メチレンジオキシ、３，４−メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、または場合によりＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいカルボキシであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ＮＯ２、
ＣＯ２Ｒ、
Ｎ＋（Ｒ５）３［ここで、Ｒ５は場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］、
Ｎ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ［ここで、ｎ＝１または２、Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ６はＨ、アリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール（これらは各々がＲ３で置換されていてもよい）であるか、或はＹが結合の時には２つのＲ６基がこれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合により追加的Ｎ、ＳまたはＯ原子を含有していてもよくかつ場合によりＮ（Ｒ７）２またはＮ＋（Ｒ５）３で置換されていてもよい３−７員の複素環式環を形成していてもよく、そしてＲ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｒ３で置換されている）である］、または
フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルまたは１，４−ベンゾジオキサニル［これらは各々が１個以上のＲ８で置換されており、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｎ＋（Ｒ７）３またはＮ−（Ｙ−Ｒ６）ｎ（ここで、ｎ＝１または２）である］であり、そして
Ｘは、ＯまたはＳである｝
で表される化合物を包含する。
【００１２】
この上に示した用語は全体に渡って以下の意味を有する：
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素原子数が１から約６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれる。
【００１３】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、二重結合を１個以上含有する炭素原子数が２から約６の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を意味する。そのような基にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、２−イソブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。
【００１４】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、炭素原子数が３から約８の飽和単環状アルキル基を意味し、それにはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの如き基が含まれる。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、炭素原子数が１から約６の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、それにはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの如き基が含まれる。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル」は、有効な位置のいずれかが更に直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、これは炭素原子を全体で２から約６個含有し、これにはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、ｉ−プロポキシメチル、１−メトキシプロピルなどの如き基が含まれる。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、炭素原子数が１から約６の直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ基を意味し、これにはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどの如き基が含まれる。
【００１８】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、０−１個の酸素原子、０−１個の硫黄原子および０−３個の窒素原子から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香複素環式環基を意味する。そのような基にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル基などが含まれる。
【００２０】
アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基がフルオロで置換されていると記述する場合、それは有効な炭素原子のいずれかの所が１個以上のフッ素原子からパーフルオロのレベルに及んで置換されていてもよい。
【００２１】
アルキル置換基がオキソで置換されていると記述する場合、これは、二重結合した酸素原子で置換されていることを意味し、これは、これが結合している炭素と一緒になってカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を形成している。
【００２２】
いずれかの部分が置換されていると記述する場合、それはその示した置換基を１個以上持っていてもよく、前記置換基は前記部分上の有効な如何なる場所に位置していてもよい。いずれかの部分の上に置換基が２個以上存在する場合、各置換基は他の如何なる置換基からも独立して定義可能であり、従って同一または異なってもよい。
【００２３】
用語「場合により置換されていてもよい」は、そのような修飾を受けている部分が置換されていないか或は示した置換基１個または２個以上で置換されていてもよいことを意味する。
【００２４】
Ｒ２は式（Ｉ）で表される化合物の複素環式部分の４位または５位のいずれか（即ち有効な炭素原子のいずれかの所）に結合していてもよく、従って、その分子の残りの部分は残りの有効炭素原子の所に結合しているであろう。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物の塩の調製は、その化合物を最終的に単離精製している間にインサイチューで実施可能であるか、或は精製しておいた遊離塩基形態の化合物を適切な有機もしくは無機酸と個別に反応させそしてそのようにして生じさせた塩を単離することで実施可能である。式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸部分を含有する（例えばＲ＝Ｈ）場合には、同様に、それを適切な無機もしくは有機塩基と個別に反応させそしてそのようにして生じさせた塩を単離することで前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を調製することができる。用語「薬学的に受け入れられる塩」は、本発明の化合物の比較的無毒の無機もしくは有機酸付加塩を指す（例えばＢｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９、１９７７を参照）。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物の代表的な塩には、通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が含まれ、そのような塩を、例えば本技術分野で良く知られている方法を用いて無機もしくは有機酸もしくは塩基などから生じさせる。そのような酸付加塩には、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００２７】
塩基の塩には、例えばアルカリ金属の塩、例えばカリウムおよびナトリウムなどの塩、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどの塩、および有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどとのアンモニウム塩が含まれる。加うるに、共役塩基の中の塩基性窒素含有基に低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェートなど、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロマイドなどの如き作用剤による第四級化を受けさせることも可能である。
【００２８】
本発明における式（Ｉ）のエステルは、無毒で薬学的に受け入れられるエステル、例えばアルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルなどである。追加的エステル、例えばメチルエステルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどを用いることも可能である。前記式（Ｉ）で表される化合物にエステル化を通常のいろいろな方法で受けさせてもよく、そのような方法には、式（Ｉ）で表される化合物が有するアルコール基を適切な無水物、カルボン酸または酸クロライドと反応させることが含まれる。適切な無水物と前記アルコールをアシル化を助長する塩基、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの存在下で反応させてもよい。適切なカルボン酸と前記アルコールを脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド、または水を取り除くことで反応を推進させる目的で使用可能な他の水溶性脱水剤および場合によりアシル化触媒の存在下で反応させてもよい。また、適切なカルボン酸を用いてエステル化を無水トリフルオロ酢酸および場合によりピリジンの存在下でか或はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとピリジンの存在下で実施することも可能である。酸クロライドとアルコールの反応はアシル化触媒、例えば４−ＤＭＡＰまたはピリジンなどを用いて実施可能である。
【００２９】
本分野の技術者は、そのような方法ばかりでなくアルコールにエステル化を受けさせる他の方法をどのようにして成功裏に実施するかを容易に認識するであろう。
【００３０】
加うるに、エステルを生じさせる前記方法のいずれかを実施している時に式（Ｉ）で表される化合物が有する感受性もしくは反応性基に保護そして脱保護を受けさせる必要もあり得る。一般的には、本技術分野で良く知られている通常方法［例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９）を参照］を用いて保護基を加えそして除去することができる。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物は、所望のいろいろな置換基の位置および性質に応じて不斉中心を１個以上含有する可能性がある。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）形態で存在し得る。好適な異性体は、より望ましい生物学的活性を示す式（Ｉ）で表される化合物をもたらす絶対的形態を有する異性体である。ある場合には、また、所定結合、例えば特定の化合物が有する隣接する２個の芳香環をつなげている中心の結合の回りで限定された回転が起こることでも不斉が存在する可能性がある。
【００３２】
また、ある環上の置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかで存在する可能性もありかつ二重結合上の置換基はＺ形態またはＥ形態のいずれかで存在する可能性もある。
【００３３】
この上に記述したように不斉中心を有するか或は限定された回転を起こすと言った性質のいずれかによる異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含）の全部を個別、高純度またはある程度の純度の異性体またはそれらのラセミ混合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は本技術分野で公知の標準的技術を用いて達成可能である。
【００３４】
本発明の化合物の調製で用いるべき個々の方法は望まれる特定の化合物に依存する。特定のＸ部分の選択および分子上のいろいろな場所に存在し得る特定の置換基の如き要因の全部が本発明の特定の化合物を調製する時に従わせるべき経路である役割を果たす。本分野の通常の技術者はそのような要因を容易に理解するであろう。
【００３５】
本発明の化合物は以下の一般的反応スキーム１−６に従って製造可能である。これらのスキームにおいて、特に明記しない限り、Ｒ”はＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはベンジルであり、Ｚはハロ、ＯＴｓまたはＯＭｓであり、そしてＲ１−Ｒ７およびＸは、この上で式（Ｉ）で表される化合物に関して記述した通りである。
【００３６】
【化２】
2005526834.tif 000003
【００３７】
【化３】
2005526834.tif 000004
【００３８】
【化４】
2005526834.tif 000005
【００３９】
【化５】
2005526834.tif 000006
【００４０】
アミノ、アミドおよびスルホンアミドなどであるＲ４置換基を含有する式（Ｉ）て表される具体的化合物の調製は反応スキーム４および５に示すようにして実施可能である。
【００４１】
【化６】
2005526834.tif 000007
【００４２】
【化７】
2005526834.tif 000008
【００４３】
Ｒ４がアルケニル基である式（Ｉ）で表される他の化合物の調製は反応スキーム６に概略を示した方法を用いて実施可能である。
【００４４】
【化８】
2005526834.tif 000009
【００４５】
実験手順
本発明で用いる化合物の調製は、一般に、商業的に入手可能であるか或は常規の通常化学方法に従って製造可能な出発材料を用いて本技術分野で公知の標準的技術、それに類似した公知方法および／またはそれに記述されている方法で実施可能である。本発明の化合物の合成に関して読者への補助の目的で以下に調製方法を示す。
【００４６】
液体または溶液が空気と水に敏感な場合、それをシリンジまたはカニューレで移して反応槽にゴム隔壁に通して導入した。商業的グレードの反応体および溶媒をさらなる精製なしに用いた。用語「減圧下の濃縮」はＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターを約１５ｍｍＨｇで用いることを指す。あらゆる温度を補正なしに摂氏度（℃）で報告する。ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ予被覆ガラス支持シリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４（２５０μｍ）プレートを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。３２−６３ミクロンの６０Ａシリカゲルが前以て充填されているカートリッジが用いられているＢｉｏｔａｇｅ装置を用いてカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を実施した。調製用逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いた精製をＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．）カラムが用いられているＧｉｌｓｏｎ  ２１５装置を用いて実施した。典型的に用いた可動相はＨ２Ｏ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水にＴＦＡを０．１％混合してもよい。典型的な勾配は下記であった：
【００４７】
【表１】
2005526834.tif 000010
【００４８】
Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏ  Ｓｔａｒ  １２００を用い、下記の２方法の中の１つを用いて、キラル分析ＨＰＬＣ実験を実施した：
Ａ：  カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、４．６（Ｉ．Ｄ．）ｘ２５０ｍｍ
可動相：Ａ：ヘキサン中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ中０．１％のＴＦＡ
定組成：９５％Ａ（５％Ｂ）、２０分
流量：１．５ｍＬ／分
検出器（紫外）：２８４ｎｍ
Ｂ：  カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、４．６（Ｉ．Ｄ．）ｘ２５０ｍｍ
可動相：Ａ：ヘキサン中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ中０．１％のＴＦＡ
定組成：９５％Ａ（５％Ｂ）、２５分
流量：１．０ｍＬ／分
検出器（紫外）：２８４ｎｍ。
【００４９】
Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭ被覆；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）付きＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析装置を用いて電子衝撃質量スペクトル（Ｅｌ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳ）を得た。イオン源を２５０℃に維持しそしてスペクトルを５０−８００ａｍｕに渡って１スキャン当たり２秒で走査した。クォータナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）および電気スプレーイオン化によるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備わっているＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用い、可変波長検出器を２５４ｎｍに設定して、高圧液クロ−電気スプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を得た。源の中のイオンの番号に従い、可変イオン時間を用いてスペクトルを１２０−１２００ａｍｕに渡って走査した。溶離剤は下記であった：Ａ：ＴＦＡ含有量が０．０２％の水中２％のアセトニトリル、およびＢ：ＴＦＡ含有量が０．０１８％のアセトニトリル中２％の水。流量を１．０ｍＬ／分にし、Ｂが３．５分かけて１０％から９５％になるような勾配溶離を用い、最初のホールド時間を０．５分にしそしてＢが９５％の時の最終的なホールド時間を０．５分にした。全流出時間は６．５分であった。特徴付けデータに一貫性を持たせる目的で、紫外可視検出器を２５４ｎｍに設定して検出した時のピーク頂点の所の保持時間（ＲＴ）を分で報告する。
【００５０】
３００もしくは４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光測定装置を用いて常規の一次元ＮＭＲ分光測定を実施した。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解させた後、ＩＤが５ｍｍのＷｉｌｍａｄ  ＮＭＲ管に移した。スペクトルを２９３Ｋで取得した。化学シフトをｐｐｍのスケールで報告し、これを適切な残存溶媒シグナルを基準、例えば１Ｈスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の場合には７．２６ｐｐｍを基準にしそして１３Ｃスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の場合には７７．０ｐｐｍを基準にした。一般的調製方法を以下の反応スキームおよび具体的製造実施例に示す。
省略形および頭字語
下記の省略形を本開示全体に渡って用いるが、それらは下記の意味を有する：
Ａｃ    アセチル
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＤＤＰ    １，１’−［アゾジカルボニル］ジピペリジン
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ    ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ    ブチル
ＣＤＣｌ３    デュテロクロロホルム
Ｃｅｌｉｔｅ（商標）    Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．ブランドのケイソウ土の登録商標
Ｃｌ    化学イオン化
ｄ    二重線
ｄｄ    二重線の二重線
ｄｄｄ    二重線の二重線の二重線
ｄｅ    ジアステレオマー過剰度
ＤＡＳＴ    （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡ    ジイソプロピルアミン
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡＰ    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキサイド
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキサイド−ｄ６
ＤＯＷＥＸ（商標）６６    Ｄｏｗｅｘヒドロキサイド、若干塩基性のアニオン、巨視孔性、２５−５０メッシュ
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）    無水硫酸カルシウム（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ  Ｄｒｉｅｒｉｔｅ  Ｃｏ．）
ｅｅ    エナンチオマー過剰度
ＥＩ    電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ    電子衝撃−質量分析
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＳＨ    エタンチオール
ｇ    グラム
ＧＣ−ＭＳ    ガスクロ−質量分析
ｈ    時間
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘ    ヘキサン
ＨＰＬＣ    高性能液クロ
ＬＣ−ＭＳ    液クロ／質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ｍ    多重線
Ｍ    モル濃度
ｍ／ｚ    マスオーバーチャージ（ｍａｓｓ  ｏｖｅｒ  ｃｈａｒｇｅ）
Ｍｅ    メチル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ｍｇ    ミリグラム
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ｍｏｌ    モル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ＭＳ    質量分析
Ｎ    規定
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＮａＯＡｃ    酢酸ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ    炭素に担持されているパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの１：１錯体
Ｐｈ    フェニル
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ    パーツパーミリオン
ｐｓｉ    １平方インチ当たりのポンド
Ｐｒ    プロピル
ｑ    四重線
ｑｔ    五重線
ｑｕａｎｔ．    定量
Ｒｆ    ＴＬＣ保持率
ｒｔ    室温
ＲＴ    保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ    一重線
ＴＢＳ    ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ    ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ    Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチル−１，２−ジアゼンジカルボキサミド
ＴＭＳ    テトラメチルシラン
ｖ／ｖ    単位体積当たりの体積
ｖｏｌ    体積
ｗ／ｗ    単位重量当たりの重量
実施例１
【００５１】
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）エタン酸エチルの調製
【００５２】
【化９】
2005526834.tif 000011
【００５３】
５−メトキシインダノン（１５０ｇ、０．９１モル）を無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液に亜鉛（３０メッシュ、１０３．６４ｇ、１．５９モル）および塩化銅（Ｉ）（４．５３ｇ、０．０４５モル）を加えた。この懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら１５分間還流させ、この還流している混合物にブロモ酢酸エチル（１３３ｍＬ、１．１８モル）の一部約２５％をゆっくりとした滴下様式で加えた。冷却して室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣで反応性亜鉛種が生成したことが示されたことで、所望生成物が存在することが分かった。ブロモ酢酸エチルの残りを滴下した時に発熱を観察した（内部温度が３５℃にまで上昇した）。４時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが分かった。固体がフラスコの底に沈降した後、前記固体を覆っている液体をサイフォンで取り出すと少量残存した。このフラスコに再び５−メトキシインダノン（１５７．６ｇ、１．８６モル）、無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）および亜鉛（８０．９２ｇ、２．７３モル）を仕込んだ。ブロモ酢酸エチル（１４０ｍＬ、２．３６モル）を滴下した。発熱を観察した（内部温度が３５℃にまで上昇した）。この混合物を撹拌しながら室温に冷却した時点でＴＬＣにより反応が完了したことが分かった。固体を沈降させた後、液体をサイフォンで取り出した。その反応溶液を一緒にして体積が〜２Ｌになるまで真空下で濃縮した。次に、その液体をｐＨが１になるに充分な量の１Ｎ塩酸水溶液（氷水で冷却）の中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（２ｘ１Ｌ、１ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水そして食塩水（各々１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで、暗赤色の油を得たが、これは徐々に固化した（４３８．３ｇ；理論収量＝４３２ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ    ７．５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｔ，  ２Ｈ），  １．３  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
【００５４】
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【００５５】
【化１０】
2005526834.tif 000012
【００５６】
実施例１の粗生成物を無水エタノール（２．６Ｌ）に溶解させた後、それに水添を４０ｐｓｉの水素下で炭素に１０％担持されているパラジウム（２１．６ｇ）を用いて受けさせた。Ｃｅｌｉｔｅに通す濾過を行いそしてその濾液を濃縮することで褐色の油を４３３．３ｇ得た（２段階の収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
【００５７】
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製
【００５８】
【化１１】
2005526834.tif 000013
【００５９】
実施例２で調製した粗エステル（４１６ｇ、１．７７モル）を１ＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に、ＮａＯＨ（１４２ｇ、３．５４モル）を１．５Ｌの水に入れることで生じさせた溶液を加えた。その曇っている反応混合物を還流にまで加熱したが、その時間の間に色が暗赤色に変化して反応物が均一になった。１時間後、この反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。その塩基性の水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した後、濃ＨＣｌでｐＨが〜４になるまで酸性にすると、油状残留物が生じた。この混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水（２ｘ３００ｍＬ）そして食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして溶媒を減圧下で蒸発させた後、真空下で一晩乾燥させることで、表題の化合物（３０５ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｄ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１（ｍ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
【００６０】
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製
【００６１】
【化１２】
2005526834.tif 000014
【００６２】
実施例３で調製した酸（３４１．０ｇ、１．６５モル）を８．２Ｌの試薬グレードのアセトンに入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２２３．８ｍＬ、１．７４モル）を滴下した。この滴下中に濃密な白色沈澱物が生じた。アセトンを更に５００ｍＬ加えて撹拌を１時間継続した。その固体を濾過で集め、３００ｍＬのアセトンで洗浄した後、吸引下で乾燥させた。次に、その固体をアセトン（８．２Ｌ）に入れて懸濁させた後、還流に温めて、固体の全部が溶解するまで還流させた。その溶液を一晩かけてゆっくり冷却したが、その時間の間に白色の沈澱物が生じた。この懸濁液を０℃に冷却した後、濾過し、その固体を５００ｍＬのアセトンで洗浄した。乾燥を吸引下で受けさせた後のサンプルを分析用ＨＰＬＣで分析した結果、ｅｅが９５％であることが分かった。６．７Ｌのアセトンを用いて再結晶化過程をこの上と同様に繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、ｅｅが９９％であることが分かった。乾燥を吸引下で行うことで塩を１９２ｇ得た。この塩を２ＬのＥｔＯＡｃと１Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液に入れて懸濁させた後、分液漏斗に入れて振とうすることで前記塩を溶解させた。その有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）そして食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させることで油を得たが、これは直ぐに固化した。乾燥を真空下で行うことで表題の生成物（１２０．５ｇ、３５％）をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４３（ｍ，  １Ｈ），  １．８０（ｍ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
【００６３】
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製
【００６４】
【化１３】
2005526834.tif 000015
【００６５】
実施例４の代替として、酵素方法を用いることでもまた表題の化合物を調製することができる。従って、実施例２で調製した粗エステル（５００．０ｇ、２．１３モル；ＨＰＬＣで測定した純度８７％）を１Ｌの試薬グレードのアセトンと２．５Ｌの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．０、０．０５Ｍ）と２．５Ｌの脱イオン水に入れることで生じさせた曇っている混合物にＡｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（１５０ｇ）を一度に加えることで処理した後、この混合物を室温で一晩効率良く撹拌した。その一定分量（一定分量をＩＰＡに溶解させた後、濾過することで生じさせた均一な一定分量）をＨＰＬＣで分析した結果、未反応のＲエステルに相当する１つのピークと所望のＳ酸に相当する別のピークが現れた。ＳエステルとＲ酸の量は痕跡量であることを注目した。この反応物に２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ、ｐＨが〜２になるのを確保）を一度に加えた後、撹拌を２０分間行った。この混合物を濾過した後、その固体をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）そして次に水（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を一緒にして更に１ＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、それらの層を一緒に激しく撹拌した。撹拌を止めた後、層分離を起こさせた。乳液であることを注目したが、固体状のＮａＣｌを添加して撹拌することでそれを壊すことができた。その水層を取り出した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）を用いて同じ様式で抽出した。その有機抽出液を一緒にして水（４ｘ５００ｍＬ）に続いて食塩水で洗浄した。その結果として得た有機層を５％のＮａ２ＣＯ３溶液（８ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＨＰＬＣで分析した結果、それにはＳエナンチオマー酸が全く入っていないことが分かった。そのＮａ２ＣＯ３抽出液を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で洗浄した後、２ＮのＨＣｌを添加して酸性にすることでｐＨを〜２にした。白色の固体がＣＯ２の発生を伴って沈澱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水（２ｘ１Ｌ）そして食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液をＨＰＬＣで分析した結果、その材料のｅｅは９８％であることが分かった。溶媒を減圧下で蒸発させることで油を得たが、これは直ぐに固化した。乾燥を真空下で行うことで表題の生成物（１７２．９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。この材料を沸騰しているヘキサン（８．８Ｌ）から再結晶化させた。一晩冷却した後、明黄色の針状物を濾過で集め、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した後、吸引下で乾燥させた。真空を乾燥下で行うことで表題の生成物（１４６．９ｇ、粗出発エステルから３８％）を明黄色の針状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの結果はこの上に示した結果と同じである。
実施例６
【００６６】
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【００６７】
【化１４】
2005526834.tif 000016
【００６８】
実施例４または５のいずれかで調製した酸（３０５ｇ、１．４８モル）を４．８Ｌの無水ＥｔＯＨに入れることで生じさせた室温の溶液にアルゴン下でクロロトリメチルシラン（４１３ｍＬ、３．２５モル）を滴下した。この滴下中に温度が約５℃上昇することを注目した。この反応物を一晩撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させることで２相の液状混合物を得た。これを５００ｍＬの氷水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして水（３ｘ３００ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機物を水（３００ｍＬ）に続いて食塩水でもう一度洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去しそして真空下で乾燥させることで表題の化合物（３５４ｇ、１０２％）を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７（ｄ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１８（ｑ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３７（ｏ，  ２Ｈ），  １．７４（ｍ，  １Ｈ），  １．２８（ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
【００６９】
［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【００７０】
【化１５】
2005526834.tif 000017
【００７１】
実施例６で調製した化合物（３４６ｇ、１．４８モル）を４．２ＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた冷溶液（氷水浴）にアルゴン下でＡｌＣｌ３（９８４．６ｇ、７．３８モル）を反応温度が１０℃未満に保持されるように分割して加えた。その明褐色の懸濁液を１０分間撹拌した後、ＥｔＳＨ（５４６ｍＬ、７．３８モル）を反応温度が５℃未満に保持されるような滴下速度で滴下した。撹拌を１０℃未満で２．５時間行った後、その反応混合物を６Ｌの氷水の中に強力撹拌しながらゆっくり注ぎ込んだ。その有機層を分離した後、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１Ｌ）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を一緒にして水（２ｘ１Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで褐色の油を得た後、それをシリカゲルの詰め物に通して濾過した（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）。画分を集めた後、溶媒を除去しそして真空下で乾燥させることで表題の化合物（３１４ｇ、９６％）を濃密な黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９２（ｄ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１０（ｑ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｑ，  １Ｈ），  ２．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２９（ｍ，  １Ｈ），  １．６７（ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
【００７２】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロピオン酸メチルの調製
【００７３】
【化１６】
2005526834.tif 000018
【００７４】
オーブンで乾燥させておいた５．０Ｌの３つ口フラスコにコンデンサ、温度計および滴下漏斗を取り付けて、これにアルゴン下で５−メトキシ−１−インダノン（８６．７３ｇ、０．５２モル）およびＴＨＦ（２．１３Ｌ）を仕込んだ。この混合物を室温で撹拌するとオレンジ色の溶液になった。これに亜鉛粒子（５９．９６ｇ、０．９２モル、３０メッシュ）を加えた。この混合物を〜５０℃に加熱すると同時にメチル−２−ブロモプロピオネート（８８．８０ｇ、０．７９モル）をＴＨＦ（３９３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を２０時間加熱した後、加熱を止めて、この反応混合物を氷浴で冷却することで室温になるまで冷却した。次に、この混合物にＨＣｌ（３．３Ｌ、１Ｎの水溶液）を内部温度が〜１８℃に保持されるようにゆっくり加えることでクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を水（４ｘ５００ｍＬ、〜４．５のｐＨを達成）そして食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで暗褐色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製することで、表題の化合物を暗褐色の油として５４．０９ｇ（５２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｑ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ），  １．２１  （３Ｈ，  ｄ）；  ＬＣ−ＭＳ：  ＲＴ  ＝  ３．００分，  Ｍ＋Ｈ＋：  ２３３．０．
実施例９
【００７５】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロピオン酸の調製
【００７６】
【化１７】
2005526834.tif 000019
【００７７】
１Ｌの３つ口フラスコにＮａＯＨ（１８．５７ｇ、０．４６４モル）および水（２１６ｍＬ）を仕込んで、これに、２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロピオン酸メチル（実施例８）（５３．９２ｇ、０．２３２モル）をＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた（１５−２０分かけて）。この滴下中に反応温度が３８℃にまで上昇した。この混合物にＴＨＦ（１０８ｍＬ）を加えた後、この混合物を４０−４５℃に８時間加熱しそして次に室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その水層をＨＣｌ（３８ｍＬ、３７％の水溶液）で酸性にすることでｐＨを〜２．５にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（４ｘ１５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た油を真空下４０−４５℃で１６−１８時間乾燥させることで、表題の化合物を４５．７１ｇ（９０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１  Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｑ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ），  １．３９  （３Ｈ，  ｄ）；  ＬＣ−ＭＳ：  ＲＴ  ＝  ２．４３分，  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２１９．１．
実施例１０
【００７８】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸の調製
【００７９】
【化１８】
2005526834.tif 000020
【００８０】
１Ｌの１口フラスコにラセミ型２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロピオン酸（実施例９）（４１．８８ｇ、０．１９２モル）およびアセトニトリル（６２９ｍＬ）を仕込んだ。この暗オレンジ色の溶液を撹拌しながらこれに（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２５．９１ｍＬ、０．２０１モル）を１０分かけてゆっくり加えた。次に、その暗オレンジ色の溶液を室温で１６−１８時間撹拌した。その結果として生じた懸濁液に濃縮乾固を真空下で受けさせることで１：１のジアステレオマー塩混合物を６１．３２ｇ得た。クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．０ｇ、２．２ミリモル）にアルゴン下でエタノール（１９ｍＬ）を加えた。この懸濁液に、前記１：１のジアステレオマー塩混合物（１５．０ｇ、０．０４４モル）をＥｔＯＨ（１１６ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物をＰａｒｒ装置に入れて、それに水添を６０ｐｓｉ下室温で１７時間受けさせた。その結果として生じた懸濁液を３０分かけて０−５℃にまで冷却した。その沈澱物を濾別した後、真空下４０−４５℃で１６−１８時間乾燥させることで、ジアステレオマーが豊富な塩（６．７９ｇ、４５％）を得たが、これは主にアニオン成分の（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーを含有していた（８４％ｅｅ、キラル分析ＨＰＬＣ、方法Ｂ）。絶対的構造配置を以下の部分に記述する。前記粗塩をＭｅＣＮ（２３８ｍＬ）に還流条件下で溶解させることを通して再結晶化を行った。その結果として生じた溶液を２時間かけて冷却し、その沈澱物を濾別し、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）で洗浄した後、真空下４０−４５℃で乾燥させることで、ｅｅ（キラル分析ＨＰＬＣ、方法Ｂ）が９８．１４％の所望塩（５．１９ｇ、回収した質量の７６％）を得たが、このことは、エナンチオマー純度がアニオン成分の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーのそれと同じであることを示している。１Ｈ  ＮＭＲ  （塩の）  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｔ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｑ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｑ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｑ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．３５  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ）；  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（−ｅｓｉ）  （Ｍ−Ｈ）−：  ２１９  （遊離酸）。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の単結晶ｘ線結晶学により、表題の化合物の絶対的立体化学は（１Ｓ，２Ｓ）であると決定した。このジアステレオマー的に高純度の塩をジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄することで酸性にした後、その有機層を水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮乾固させることで、エナンチオマー的に高純度の遊離酸である（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸を得た。
実施例１１
【００８１】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルの調製
【００８２】
【化１９】
2005526834.tif 000021
【００８３】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸（実施例１０）（６．４５ｇ、０．０２９モル）と重炭酸ナトリウム（７．３８０ｇ、０．０８８モル）とヨードメタン（５．５ｍＬ、０．０８８モル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で１７時間撹拌した。ヨードメタンを追加的量（０．９３ｍＬ、０．０１５モル）で加えて撹拌を室温で更に３時間行うことで反応の完了を達成した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、この水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａＯＨ（１Ｎの水溶液）、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮乾固させることで、表題の化合物を５．７０ｇ（８４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｑ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ＝  ３．１０分；  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２３４．９．
実施例１２
【００８４】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルの調製
【００８５】
【化２０】
2005526834.tif 000022
【００８６】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチル（実施例１１）（５．７０ｇ、０．０２４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下で０−５℃に冷却した後、温度を１０℃未満に保持しながらＡｌＣｌ３（１６．２２ｇ、０．１２２モル）を分割して加えた。この混合物にＥｔＳＨ（９．０ｍＬ、０．１２２モル）を加えた後、その結果として得た混合物を０−５℃で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）の中に激しく撹拌しながらゆっくり注ぎ込んだ後、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮乾固させた。その結果として得た粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製することで、表題の化合物を４．２ｇ（８０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｑ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  ３Ｈ）；  ＧＣ−ＭＳ：  ＲＴ  ＝  ８．６０分，  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２２０．
実施例１３
【００８７】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸と（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸の調製
【００８８】
【化２１】
2005526834.tif 000023
【００８９】
出発酸（実施例９）を４．５ｇ、触媒を１．０４ｇおよびトリエチルアミンを４．５ｍＬ用いて、前記出発材料を４５ｍＬのエタノールと５ｍＬのＴＨＦに入れてＷｉｌｋｉｎｓｏｎの水添条件（６０ｐｓｉ）下で反応させた（実施例１０の手順に類似した手順）。標準的な抽出処理を行うことで生成物を３．２２ｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．８７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ）  １２．１８  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．４１分。
実施例１４
【００９０】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルと（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルの調製
【００９１】
【化２２】
2005526834.tif 000024
【００９２】
１．５ｇの出発酸（実施例１３）と０．９３ｍＬのヨードメタンと１．７５ｇの重炭酸ナトリウムを１０ｍＬのメタノールに入れて実施例１１に記述したエステル化条件と同じ条件下で反応させることで化合物を調製した。処理を行うことで１．５３ｇ（９６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ），  （ＣＤ２Ｃｌ２）：  δ  １．０５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１５
【００９３】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルと（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸メチルの調製
【００９４】
【化２３】
2005526834.tif 000025
【００９５】
実施例１４に記述した脱メチル条件を用いそして実施例１６（１．５３ｇ）、ＡｌＣｌ３（４．３５ｇ）およびＥｔＳＨ（２．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで出発して生成物を１．２１ｇ（８４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）：  δ  １．０５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ，  ａｒｙｌ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例１６
【００９６】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）酪酸メチルの調製
【００９７】
【化２４】
2005526834.tif 000026
【００９８】
オーブンで乾燥させておいた５Ｌの４つ口丸底フラスコに温度計、コンデンサ、滴下漏斗および機械的撹拌機を取り付けた。アルゴン雰囲気下で５−メトキシ−１−インダノン（８０．０ｇ、４９４ミリモル）とＺｎ粉末（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５６．２ｇ、８６５ミリモル）をＴＨＦ（２Ｌ、無水）に入れることで生じさせた懸濁液を６０℃（内部温度）で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて、ブロモ酪酸メチル（１３４．１ｇ、７４１ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍＬ、無水）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後、その反応混合物を６０℃（内部温度）で１時間撹拌した。一定分量を１ＮのＨＣｌ水溶液で処理した後にＴＬＣで分析することで反応を追跡した。反応が完了した後、それを氷水浴に入れて冷却し、次にＨＣｌ（３Ｌ、１Ｎの水溶液）をゆっくり加えた。内部温度を２０℃未満に保持した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。その有機層を水でｐＨが６．０−７．０になるまで洗浄しそして次に食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を除去した後、真空下で乾燥させることで、黄色油である生成物（１２７ｇ、＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ），  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）．  
実施例１７
【００９９】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）酪酸の調製
【０１００】
【化２５】
2005526834.tif 000027
【０１０１】
実施例１６で調製したエステル（２００．０ｇ、８１３ミリモル）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に入れることで生じさせた溶液に、ＫＯＨ（９１．０ｇ、１．６３モル）を水（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を６０℃（内部温度）で２時間撹拌した。ＴＬＣで変換率が７０％であることが分かった。次に、この反応混合物に、ＫＯＨ（４５．０ｇ、０．８１モル）を水（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり添加した。反応が１時間で完了し、その後、その混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を水（３Ｌ）に溶解させた後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。その水層を氷水浴に入れて冷却し、ＨＣｌ（３７％水溶液）で酸性にしてｐＨ＜３．０にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）で抽出した。その有機相を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、その濾液を３０．０ｇの炭と一緒にして２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）の詰め物に通す濾過で前記炭を除去し、溶媒を除去した後、乾燥を減圧下で行うことで、表題の化合物（１７５ｇ、９３％）を明褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ），  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．２０  （ｂ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ）．  
実施例１８
【０１０２】
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）酪酸の調製
【０１０３】
【化２６】
2005526834.tif 000028
【０１０４】
実施例１７で調製したラセミ型インデン酸（３００ｇ、１．２９モル）をＣＨ３ＣＮ（４．５Ｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にキニン（３２４ｇ、１．０モル）を加えた。この混合物を１時間撹拌すると均一な溶液になった。ミクロ繊維フィルターに通す濾過を真空下で行うことで少量の不溶粒子を除去した。次に、その濾液をアルゴン下で機械的に２４時間撹拌すると沈澱物が生じ、その後、固体のサンプルを少量採取してキラル分析ＨＰＬＣ（方法Ａ）で分析した結果、ｅｅが７６％であることが分かった。撹拌を更に２日間継続した後、その懸濁液を濾過した。固体を集めてＣＨ３ＣＮ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した後、真空下４０℃で３時間乾燥させた。この固体をＣＨ３ＣＮ（４．５Ｌ）と一緒にして７０℃であらゆる固体が溶液の状態になるまで撹拌した。加熱を止めた後、その溶液を室温になるまでゆっくり冷却した。その結果として得た懸濁液を室温で２４時間撹拌した後、濾過した。そのフィルターケーキをＣＨ３ＣＮ（３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下４０℃で２４時間乾燥させた。そのキニン塩を白色固体として集めた（２５４．６ｇ、収率３５．４％、酸に関するｅｅ９６．８％）。
【０１０５】
そのキニン塩（５４４．３ｇ、０．９８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）に溶解させることで透明な溶液を得た。この溶液を底に弁が付いている２２Ｌの丸底フラスコに入れて、それをＨＣｌ（２Ｎの水溶液を４．０Ｌ）と一緒にして激しく撹拌した。３０分後、その混合物を沈降させ、その有機層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（３ｘ２．０Ｌ）でｐＨが５．０−６．０になるまで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そして乾燥を真空下で行うことで、生成物（２３０．８ｇ、９９％、ｅｅが９６．８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは実施例１７に記述したラセミ材料のそれと同じであった。
【０１０６】
その母液に処理を同様な様式で受けさせることでＲ異性体を豊富にした。別法として、前記母液に水性塩基条件を受けさせることでラセミ化を起こさせそしてラセミ型の出発材料を回収することも可能であろう。
【０１０７】
下記の段階（実施例１９）の後に絶対的構造配置を決定した。
実施例１９
【０１０８】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酪酸の調製
【０１０９】
【化２７】
2005526834.tif 000029
【０１１０】
実施例１８で得た生成物（１０５ｇ、４５３ミリモル）とＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３（２１．０ｇ、２２．７ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６８．８ｇ、６７９．５ミリモル）をＥｔＯＨ（９４５ｍＬ）とＴＨＦ（１０５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２Ｌの圧力ボトルに入れてＨ２（６０ｐｓｉ）下で１６時間振とうした。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をＨＣｌ（１．５Ｌ、１Ｎの水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）の混合物で取り上げて撹拌した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＨＣｌ（１Ｌ、１Ｎの水溶液）で洗浄した後、ＮａＯＨ（１Ｌ、１Ｎの水溶液）と一緒にして撹拌した。その有機層をＮａＯＨ（２ｘ０．５Ｌ、１Ｎの水溶液）で抽出した。その水層を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した後、温度を１５℃未満に保持しながらＨＣｌ（３７％の水溶液）をゆっくり加えることで酸性にした（ｐＨ２．０−３．０）。この酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１．５Ｌ）で抽出した。その有機相を一緒にして水（２ｘ０．５Ｌ）でｐＨが５．０−６．０になるまで洗浄しそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。生成物（１０１．０ｇ、９５％収率、ｅｅが９６．８％）を明黄色の油として得た。表題の化合物の絶対的構造配置を相当する（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の単結晶ｘ線結晶学で決定した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ），  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  ３Ｈ）．  
実施例２０
【０１１１】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酪酸メチルの調製
【０１１２】
【化２８】
2005526834.tif 000030
【０１１３】
実施例１９で調製した酸（２２０．０ｇ、０．９４モル）とＮａＨＣＯ３（２３７．０ｇ、２．８２モル）とＣＨ３Ｉ（２００ｇ、１．４１モル）をＤＭＦ（２．０Ｌ）に入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。追加的ＣＨ３Ｉ（１００ｇ、０．７１モル）を加えた後、撹拌を室温で更に２４時間行うことで反応を完結させた。この反応混合物を４．０Ｌの水に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。その有機層を逐次的に水（２ｘ１Ｌ）、ＮａＯＨ（１Ｌ、１Ｎの水溶液）、水（２ｘ１Ｌ）そして食塩水（０．５Ｌ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（２３３ｇ、９９％）を明黄色として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  ３Ｈ）．  
実施例２１
【０１１４】
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酪酸メチルの調製
【０１１５】
【化２９】
2005526834.tif 000031
【０１１６】
実施例２０で調製した化合物（２３３ｇ、０．９４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）に入れることで生じさせた冷溶液（氷水浴）にアルゴン下でＡｌＣｌ３（６３０ｇ、４．７モル）をゆっくり加えた。内部温度を２０℃未満に保持し、そして反応物の色が紫色に変わった。内部温度を１５℃未満に保持しながら、滴下漏斗を用いてＥｔＳＨ（３４５ｍＬ、４．７モル）をゆっくり加えた。撹拌を２０℃未満で２時間行うと反応が完了し、それを氷水（２．５Ｌ）の中に強力撹拌しながらゆっくり注ぎ込んだ。その有機相を分離した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。有機相を一緒にして水（４ｘ１Ｌ）でｐＨが６．０−７．０になるまで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（２１６ｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ），  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例２２
【０１１７】
４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチルの調製
【０１１８】
【化３０】
2005526834.tif 000032
【０１１９】
乾燥させた３つ口フラスコにアルゴン雰囲気下でプロピオニル酢酸メチル（２０ｇ、１５４ミリモル）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を仕込んだ。滴下漏斗を用いて臭素（７．９ｍＬ、２４．６ｇ、１５４ミリモル）を０℃で２時間かけて滴下した。次に、この反応物を室温になるまでゆっくり温めた後、この反応混合物を一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）をゆっくり加えて、この反応混合物を更に１５分間撹拌し、溶媒層を分離した後、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。次に、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが１０：１で精製することで、所望の臭化物を黄色油として得た（２５ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８０  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｑ，  １Ｈ）．
実施例２３
【０１２０】
（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチルの調製
【０１２１】
【化３１】
2005526834.tif 000033
【０１２２】
実施例２２の臭化物（１８ｇ、８６ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にチオ尿素（１０．５ｇ、１３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃に１時間加熱し、室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）を加えた後、この混合物を１０分間激しく撹拌した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。次に、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させることで生成物（１０ｇ、６３％）を白色固体として得た。（Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ０．７６  分，  Ｍ＋Ｈ  １８７．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３−４．９５  （幅広  ｓ，  ２Ｈ）．  
実施例２４
【０１２３】
（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチルの調製
【０１２４】
【化３２】
2005526834.tif 000034
【０１２５】
ＣｕＢｒ２（４．０３ｇ、１８．１ミリモル）とｔ−ブチルニトリル（２．８２ｍＬ、２３．８ミリモル）をＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に実施例２３の化合物（２．９５ｇ、１５．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５℃になるまでゆっくり温めたが、この時点でＮ２の発生を観察した。撹拌を１５℃で更に２時間行った後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈して、１０％のＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒層を分離し、水層を再びＥｔ２Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。次に、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが９８：２）で精製することで、表題の化合物（１．６ｇ、４０％）を無色の油として得たが、これは放置すると固化した。（Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ２．５６分，  Ｍ＋Ｈ  ２５０．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
実施例２５
【０１２６】
２−（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノールの調製
【０１２７】
【化３３】
2005526834.tif 000035
【０１２８】
実施例２４で調製したエステル（３．８０ｇ、１５．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．４ｍＬ、トルエン中１．０Ｍの溶液を３３．４ミリモル）を加えた。１５分後、その溶液を０℃にまで温めて更に９０分間撹拌した。次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴下して余分なＤＩＢＡＬ−Ｈを消失させた。溶媒層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが５：２）で精製することで、表題の化合物（２．５ｇ、７４％）を黄色がかった油として得たが、これは放置すると固化した。（Ｃ６Ｈ８ＢｒＮＯＳ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  １．３８分，  Ｍ＋Ｈ  ２２１．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９０−３．００  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  ２Ｈ）．
実施例２６
【０１２９】
｛（１Ｓ）−５−［２−（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの調製
【０１３０】
【化３４】
2005526834.tif 000036
【０１３１】
実施例２５（９７５ｍｇ、４．３９ミリモル）と［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（１．０６ｇ、４．８３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰｈ３Ｐ（１．８８ｇ、７．４６ミリモル）およびＡＤＤＰ（１．９６ｇ、７．４６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で７２時間激しく撹拌し、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが６：１）で精製することで、生成物（１．４ｇ、７６％）を無色油として得たが、これは放置すると固化した。（Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９２分，  Ｍ＋Ｈ  ４２４．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．６５−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例２７
【０１３２】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０１３３】
【化３５】
2005526834.tif 000037
【０１３４】
トルエン（１５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に実施例２６（３００ｍｇ、０．７０８ミリモル）、４−イソプロピルベンゼンホウ素酸（４６４ｍｇ、２．８３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７１ミリモル）を加えた。この混合物の中にアルゴンの流れを３０分間通した後、２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（３．７ｍＬ、７．０８ミリモル）を加えて、この反応物を７５℃で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが８：１）で精製することで、生成物（３０５ｍｇ、９３％）を無色油として得た。（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ５．１７分，  Ｍ＋Ｈ  ４６４．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１７−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７８−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ＡＢ  四重線，  ４Ｈ）．
実施例２８
【０１３５】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製
【０１３６】
【化３６】
2005526834.tif 000038
【０１３７】
実施例２７（３０５ｍｇ、０．６５７ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）と水（８ｍＬ）とＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を２４時間激しく撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、１ＮのＨＣｌを用いて水相を酸性にしてｐＨを〜１にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。次に、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９５：５）で精製することで、生成物（１８９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９５分，  Ｍ＋Ｈ  ４３６．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ＡＢ  四重線，  ４Ｈ）．
実施例２９
【０１３８】
［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルの調製
【０１３９】
【化３７】
2005526834.tif 000039
【０１４０】
実施例２２の臭化物（１．１５ｇ、５．５２ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に４−メチルチオベンズアミド（１．０ｇ、６．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流に１５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。次に、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが９：１）で精製することで、生成物（１．１４ｇ、６２％）をピンク色がかった油として得たが、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ＡＢ四重線，  ４Ｈ）；  Ｒｆ  （０．４，溶離剤  ９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）．
実施例３０
【０１４１】
２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノールの調製
【０１４２】
【化３８】
2005526834.tif 000040
【０１４３】
実施例２９のチアゾール（１．１４ｇ、４．３７ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（６６３ｍｇ、１７．５ミリモル）を分割して加えた。３０分後、この反応混合物を室温に温めて更に６０分間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却した後、逐次的にＨ２Ｏ（５ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を滴下することで余分なＬｉＡｌＨ４を消失させた。次に、この混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが３：２）で精製することで、生成物（８３０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯＳ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ２．５０  分，  Ｍ＋Ｈ  ２３４．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９２−４．０１  （幅広  ｔ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１５  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ＡＢ  四重線，  ４Ｈ）．
この上に記述した実施例２２−３０の手順を用いて下記の化合物を合成した
実施例３１
【０１４４】
｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
【０１４５】
【化３９】
2005526834.tif 000041
【０１４６】
（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ    Ｒ．Ｔ．  ３．５６  分，  Ｍ  ＋  Ｈ  ３９４．２；    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６１−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７４−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例３２
【０１４７】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１４８】
【化４０】
2005526834.tif 000042
【０１４９】
（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．５７  分，  Ｍ＋Ｈ  ４０８．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６１−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．３７［隠れている］  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ＡＢ四重線，  ４Ｈ），  ７．８１−８．３０  （ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例３３
【０１５０】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１５１】
【化４１】
2005526834.tif 000043
【０１５２】
（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ５Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．０４  分，  Ｍ＋Ｈ  ４３８．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７１−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例３４
【０１５３】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１５４】
【化４２】
2005526834.tif 000044
【０１５５】
（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．０１分，  Ｍ＋Ｈ  ４２４．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ＡＢ四重線，  ４Ｈ）．
実施例３５
【０１５６】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０１５７】
【化４３】
2005526834.tif 000045
【０１５８】
（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ）：ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．４７分，  Ｍ＋Ｈ  ４６２．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯｄ６）：  δ  １．６３−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７４−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ＡＢ四重線，  ４Ｈ）．
実施例３６
【０１５９】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１６０】
【化４４】
2005526834.tif 000046
【０１６１】
（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ）：ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．４３分，  Ｍ＋Ｈ  ４１９．６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６８−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８３−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ＡＢ四重線，  ４Ｈ）．
実施例３７
【０１６２】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１６３】
【化４５】
2005526834.tif 000047
【０１６４】
（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９５分，  Ｍ＋Ｈ  ４３６．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ＡＢ  四重線，  ４Ｈ）．
実施例３８
【０１６５】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１６６】
【化４６】
2005526834.tif 000048
【０１６７】
（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．８９分，  Ｍ＋Ｈ  ４４６．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６８−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８４−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０４  （ｍ，  １Ｈ）．  
実施例３９
【０１６８】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１６９】
【化４７】
2005526834.tif 000049
【０１７０】
（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．１２分，  Ｍ＋Ｈ  ４６２．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例４０
【０１７１】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１７２】
【化４８】
2005526834.tif 000050
【０１７３】
（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．５８分，  Ｍ＋Ｈ  ４１２．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例４１
【０１７４】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１７５】
【化４９】
2005526834.tif 000051
【０１７６】
（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．３９分，  Ｍ＋Ｈ  ４２２．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．５０  ［ｈｉｄｄｅｎ］  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０．−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例４２
【０１７７】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１７８】
【化５０】
2005526834.tif 000052
【０１７９】
（Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ４Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．０１分，  Ｍ＋Ｈ  ４３６．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５−８．０３  （ｍ，  ４Ｈ）．
実施例４３
【０１８０】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０１８１】
【化５１】
2005526834.tif 000053
【０１８２】
（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ２．９５分，  Ｍ＋Ｈ  ４３７．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯｄ６）：  δ  １．５３−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ＡＢ  四重線，  ４Ｈ）．
実施例４４
【０１８３】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１８４】
【化５２】
2005526834.tif 000054
【０１８５】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ．Ｃ２Ｆ３Ｏ２）：    ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．５０分，  Ｍ＋Ｈ  ４２３．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例４５
【０１８６】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１８７】
【化５３】
2005526834.tif 000055
【０１８８】
（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．２５分，  Ｍ＋Ｈ  ４１２．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２１（ｔ，  １Ｈ）．
実施例４６
【０１８９】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１９０】
【化５４】
2005526834.tif 000056
【０１９１】
（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ４．４４分，  Ｍ＋Ｈ  ４２８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例４７
【０１９２】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１９３】
【化５５】
2005526834.tif 000057
【０１９４】
（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．５５分，  Ｍ＋Ｈ  ４３８．５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例４８
【０１９５】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１９６】
【化５６】
2005526834.tif 000058
【０１９７】
（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ５Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．８６  分，  Ｍ＋Ｈ  ４５４．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．３５−６．６４  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例４９
【０１９８】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１９９】
【化５７】
2005526834.tif 000059
【０２００】
（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．７１分，  Ｍ＋Ｈ  ４０８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例５０
【０２０１】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０２０２】
【化５８】
2005526834.tif 000060
【０２０３】
（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９０分，  Ｍ＋Ｈ  ４６２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），    ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例５１
【０２０４】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２０５】
【化５９】
2005526834.tif 000061
【０２０６】
（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．６６  分，  Ｍ＋Ｈ  ４１２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例５２
【０２０７】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２０８】
【化６０】
2005526834.tif 000062
【０２０９】
（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．８８分，  Ｍ＋Ｈ  ４２２．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７２−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３７−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ）．  
実施例５３
【０２１０】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０２１１】
【化６１】
2005526834.tif 000063
【０２１２】
（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９５分，  Ｍ＋Ｈ  ４７８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７２−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），    ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例５４
【０２１３】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２１４】
【化６２】
2005526834.tif 000064
【０２１５】
（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．５６分，  Ｍ＋Ｈ  ４２４．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），    ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例５５
【０２１６】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２１７】
【化６３】
2005526834.tif 000065
【０２１８】
（Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ３Ｓ）：  ＬＣ−ＭＳ，  ＲＴ  ３．９６分，  Ｍ＋Ｈ  ４７０．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７０−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），    ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例５６
【０２１９】
Ｎ−ベンゾイルアラリンの調製
【０２２０】
【化６４】
2005526834.tif 000066
【０２２１】
水酸化ナトリウム（８．９８ｇ、２２４．４９ミリモル）を水（１１２．２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＤＬ−アラニン（１０ｇ、１１２．２５ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を７５℃に加熱して、塩化ベンゾイル（１５．７７ｇ、１１２．２５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を３０分間加熱した後、氷浴で０℃にまで冷却した。濃ＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、フリットガラス漏斗に通して白色固体を濾過した後、Ｐ２Ｏ５を用いて真空下で一晩乾燥させた。精製を行う必要はなかった。Ｎ−ベンゾイルアラニン（１９．６ｇ、９０．４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６１  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  ３Ｈ）．
実施例５７
【０２２２】
４−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチルの調製
【０２２３】
【化６５】
2005526834.tif 000067
【０２２４】
１番目のフラスコの中でＮ−ベンゾイルアラニン（２ｇ、１０．３５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．８４ｇ、１１．３９ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。２番目のフラスコの中で酢酸エチル（３．８３ｇ、４３．４８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れて−７８℃に冷却した後、−７８℃に前以て冷却しておいたＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２４．３ｍＬ、４８．５１ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、生じたリチウムエノラートをカニューレで前記１番目のフラスコに入れた。その結果として生じた白色スラリーを−７８℃で３０分間撹拌した後、−１０℃になるまで温めた。この反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた。相分離を起こさせた後、その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。４−（ベンゾアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル（２．６ｇ、９５．５％収率）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．４  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  １．５３；１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例５８
【０２２５】
（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）酢酸エチルの調製
【０２２６】
【化６６】
2005526834.tif 000068
【０２２７】
粗４−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル（０．６ｇ、２．２８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＰＯＣｌ３（１．０４ｇ、６．８４ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を９０℃に１時間加熱した後、室温に冷却して、氷の中に注ぎ込んで３０分間置いた。その水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く加えた。ＥｔＯＡｃを用いて相分離を起こさせた後、有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をＢｉｏｔａｇｅ小型カラムにかけて０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いることで精製した。（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）酢酸エチル（０．２６９ｇ、４８％収率）を黄色がかった油として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．７７；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例５９
【０２２８】
２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノールの調製
【０２２９】
【化６７】
2005526834.tif 000069
【０２３０】
（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−イル）酢酸エチル（０．９２２ｇ、３．７６ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れて、これに室温でＬｉＢＨ４（２Ｍ／ＴＨＦ、９．４１ｍＬ、４．７０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩加熱した後、２ＮのＨＣｌでｐＨが７になるまで処理した。溶媒であるＴＨＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを加えた後、相分離を起こさせた。有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮した。その粗材料をＢｉｏｔａｇｅにかけて１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶媒混合物として用いて精製した。２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノール（０．１９３ｇ、２５８％収率）を無色油として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．２  （ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．０２；１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  ２Ｈ）ｍ，  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例６０
【０２３１】
｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの調製
【０２３２】
【化６８】
2005526834.tif 000070
【０２３３】
ＰＰｈ３（０．２１２ｇ、０．８１ミリモル）と［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（０．１０７ｇ、０．４９ミリモル）と２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノール（０．１１０ｇ、０．５４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＡＤＤＰ（０．２０５ｇ、０．８１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した後、追加的ＡＤＤＰ（０．１３６ｇ、０．５４ミリモル）およびＰＰｈ３（０．１４１ｇ、０．５４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と一緒に加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その結果として得た混合物をＢｉｏｔａｇｅにかけて０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製した。｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（０．１４５ｇ、６６％収率）を黄色がかった油として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．８９；１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ７．８５−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２７−２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例６１
【０２３４】
｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸の調製
【０２３５】
【化６９】
2005526834.tif 000071
【０２３６】
｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（０．１３５ｇ、０．３３ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１．０ミリモル）を加えた。水（３ｍＬ）を加えそしてＴＨＦを曇った溶液が透明になるまで加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を加えてｐＨを２に調整した後、酢酸エチルを用いた抽出を３回行った。その有機層を一緒にし、乾燥させた後、濃縮することで、｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸（０．０３９ｇ、３０．６％収率）を無色油として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．２２；１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ８．１  （ｓ  ｂｒ  １Ｈ）  ８．０−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  ２Ｈ）  ３．４７−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）．  
この上に実施例５６−６１で記述した手順を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで下記の化合物を同様に調製して特徴づけを行った。
実施例６２
【０２３７】
Ｎ−（４−メチルベンゾイル）アラニン
【０２３８】
【化７０】
2005526834.tif 000072
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １２．６０  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  ３Ｈ）．
実施例６３
【０２４０】
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アラニン
【０２４１】
【化７１】
2005526834.tif 000073
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １２．５４  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  ３Ｈ）．
実施例６４
【０２４３】
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アラニン
【０２４４】
【化７２】
2005526834.tif 000074
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １２．６４  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ３Ｈ）．  
実施例６５
【０２４６】
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
【０２４７】
【化７３】
2005526834.tif 000075
【０２４８】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．３８  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．０４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ８．０８  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７２−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例６６
【０２４９】
４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
【０２５０】
【化７４】
2005526834.tif 000076
【０２５１】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．４  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．２６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ７．７５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例６７
【０２５２】
３−オキソ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ペンタン酸エチル
【０２５３】
【化７５】
2005526834.tif 000077
【０２５４】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．４  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．４５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ８．１４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例６８
【０２５５】
［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸エチル
【０２５６】
【化７６】
2005526834.tif 000078
【０２５７】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．９６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ７．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｔ，  ３Ｈ）．  
実施例６９
【０２５８】
［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸エチル
【０２５９】
【化７７】
2005526834.tif 000079
【０２６０】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．３  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．８９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例７０
【０２６１】
｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝酢酸エチル
【０２６２】
【化７８】
2005526834.tif 000080
【０２６３】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．３  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．２７．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ８．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例７１
【０２６４】
２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エタノール
【０２６５】
【化７９】
2005526834.tif 000081
【０２６６】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．３５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン  ｄ６）    δ  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例７２
【０２６７】
２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］エタノール
【０２６８】
【化８０】
2005526834.tif 000082
【０２６９】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．４６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例７３
【０２７０】
２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノール
【０２７１】
【化８１】
2005526834.tif 000083
【０２７２】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ２．７１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ  ８．０３  （２，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例７４
【０２７３】
［（１Ｓ）−５−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル
【０２７４】
【化８２】
2005526834.tif 000084
【０２７５】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．５  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ４．１０．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例７５
【０２７６】
（（１Ｓ）−５−｛２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル
【０２７７】
【化８３】
2005526834.tif 000085
【０２７８】
ＴＣＬ  Ｒｆ  ＝  ０．２２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１
実施例７６
【０２７９】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル
【０２８０】
【化８４】
2005526834.tif 000086
【０２８１】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ４．１８．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．
実施例７７
【０２８２】
（（１Ｓ）−５−｛２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２８３】
【化８５】
2005526834.tif 000087
【０２８４】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．３６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例７８
【０２８５】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０２８６】
【化８６】
2005526834.tif 000088
【０２８７】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．２  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．４９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）    δ  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４１  （ｍ，  １Ｈ，  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例７９
【０２８８】
［（１Ｓ）−５−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０２８９】
【化８７】
2005526834.tif 000089
【０２９０】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．５  （（ＭＨ）＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （分）  ３．４７．  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）      δ  ８．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例８０
【０２９１】
３−［（３−ブロモ−４−メチルベンゾイル）アミノ］−４−オキソペンタン酸メチルの調製
【０２９２】
【化８８】
2005526834.tif 000090
【０２９３】
Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステルの塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、５．０ｇ、２７．２３ミリモル）を冷（＜５℃）ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＥｔ３Ｎ（８．３３ｇ、８１．７０ミリモル）を一定した流れで加えた後、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（６．５１ｇ、５９．９２ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を２５℃に温めて１時間撹拌し、再び冷却し（＜１０℃）た後、３−ブロモ−４−メチルベンゾイルクロライド（６．３６ｇ、２７．２３ミリモル）を滴下した。この混合物を撹拌しながら周囲温度になるまで１６時間かけてゆっくり温めた。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去しそして真空下で乾燥させる結果として白色固体のアミドである生成物（８．９ｇ、９５％）を得た。次に、それをピリジン（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３８ミリモル）を加えた。無水酢酸（２６ｍＬ）をゆっくり加えた後、この反応物を９０℃に２時間加熱した。その溶液を冷却して２００ｍＬの氷水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を２ＮのＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）そして１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物をオフホワイトの固体として得て、これを次の段階（実施例８１）で用いた。
実施例８１
【０２９４】
［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルの調製
【０２９５】
【化８９】
2005526834.tif 000091
【０２９６】
実施例８０で調製した粗材料の全部を無水酢酸（２５ｍＬ）に溶解させた後、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）をゆっくり加えた。ポットの温度が９０℃に到達した。次に、この反応物を９０℃に１時間保持し、冷却した後、無水酢酸を真空下で除去した。その残留物を氷水（２５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（全体で３００ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そして食塩水で抽出し、分離した後、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで表題のエステル（４．６ｇ）を得た。この粗生成物を次の段階（実施例８２）で用いた。
実施例８２
【０２９７】
２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノールの調製
【０２９８】
【化９０】
2005526834.tif 000092
【０２９９】
実施例８１で調製したオキサゾールエステル（４．７ｇ、１４．５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、温度を４５℃未満に保持しながらＬｉＢＨ４（１０．１５ｍＬ、２０．３ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）をゆっくり加えた。完了後、溶媒を体積が半分になるまで少なくした後、その反応混合物を氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。次に、１ＮのＨＣｌをゆっくり添加して前記混合物を酸性した後、その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をＢｉｏｔａｇｅで精製することで、所望のオキサゾールアルコール（３．８ｇ、８７％）を得た。
実施例８３
【０３００】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０３０１】
【化９１】
2005526834.tif 000093
【０３０２】
［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（０．６０ｇ、２．７２ミリモル）と実施例８２（０．８１ｇ、２．７２ミリモル）とＡＤＤＰ（１．０３ｇ、４．０９ミリモル）とＰｈ３Ｐ（１．０７ｇ、４．０９モル）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。固体を濾過で除去した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。その残留物をＢｉｏｔａｇｅで精製することで、（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（１．３５ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３−ｄ２）  δ  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１  （ｑｒ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３−２．４０  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７０−１．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ３  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ［相対存在量（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）］，  ｍ／ｚ  ５００  （Ｍ＋Ｈ，  １００％）．
実施例８４
【０３０３】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ベンジルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【０３０４】
【化９２】
2005526834.tif 000094
【０３０５】
乾燥させたフラスコに酢酸パラジウム（２５．２ｍｇ、０．１１ミリモル、５モル％）、ＢＩＮＡＰ（１０４．９ｍｇ、０．１７ミリモル、７．５モル％）および炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４９ミリモル）を仕込んだ。この混合物に、（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（１．１２ｇ、２．２５ミリモル）とベンジルアミン（０．４８ｇ、４．４９ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗を用いて加えた。最初の１５ｍＬを迅速（５分間）に加えた後、その残りを１時間かけて加えた。最初の３０％部分を加えた後に前記混合物を８５℃にまで温めた。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。その粗生成物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）の詰め物に通して濾過した。次に、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％の酢酸エチル）で精製することで、所望生成物を１．１ｇ（９３．３％収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８−７．４４  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１３−４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ３．５１  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７７−２．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３１−２．４３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６１−１．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ５２５．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例８５
【０３０６】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０３０７】
【化９３】
2005526834.tif 000095
【０３０８】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ベンジルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例８４、０．５ｇ、０．９５ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。次に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３３４ｍｇ、炭素に２０重量％担持、湿った状態）およびＮＨ４ＨＣＯ２（６０１ｍｇ、９．５３ミリモル）を加えた後、この混合物を還流に到達するまで加熱した。２時間後、この反応混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）の詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２０％の酢酸エチル）で精製することで、所望生成物を４１０ｍｇ（９９％収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．０３  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  ４．１１−４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．７７−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．２９−２．４２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６６−１．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４３５．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例８６
【０３０９】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【０３１０】
【化９４】
2005526834.tif 000096
【０３１１】
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に炭酸セシウム（５６２．４ｍｇ、１．７３ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１６３．３ｍｇ、１．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、固体を濾別した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗生成物を再びメタノールに溶解させ、Ｃ８−シリカの詰め物に通して濾過した後、調製用ＨＰＬＣで水中３０−１００％のアセトニトリルを用いて精製することで、所望のジメチル化生成物を１７８ｍｇ（６７％収率）とモノメチル化生成物を４０ｍｇ（１５．５％収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．０９−４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４２−３．５３  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７１−２．９０  （ｍ，  ８  Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．２８−２．４７  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．６６−１．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４６３．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例８７
【０３１２】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【０３１３】
【化９５】
2005526834.tif 000097
【０３１４】
この化合物は実施例８６に記述した反応から単離した２番目の生成物であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  ２  Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  ２  Ｈ），  ３．４７  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７９−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２８−２．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４４９．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例８８
【０３１５】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【０３１６】
【化９６】
2005526834.tif 000098
【０３１７】
ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ）と塩化アセチル（９．３ｍｇ、０．１２ミリモル）を１ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に、（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、アセトニトリル／メタノールに再溶解させた。その溶液をＣ８−シリカの詰め物に通して濾過した後、調製用ＨＰＬＣで水中１０から８０％のアセトニトリル勾配を用いて精製することで、所望の生成物を１５．３ｍｇ（５５．６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１１−４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），    ３．４８  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７２−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．２７−２．４０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６４−１．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２４  （ｔ，  ３  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４６３．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例８９
【０３１８】
｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの調製
【０３１９】
【化９７】
2005526834.tif 000099
【０３２０】
この化合物の調製では実施例８８の手順と同じ手順を用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７９−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６７−１．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２７  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ５７７．３  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例９０
【０３２１】
｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの調製
【０３２２】
【化９８】
2005526834.tif 000100
【０３２３】
この化合物の調製では実施例８８の手順と同じ手順を用い、適切なアミドを出発材料として用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．００  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７７−２．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３２−２．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２７  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４７７．５  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例９１
【０３２４】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製
【０３２５】
【化９９】
2005526834.tif 000101
【０３２６】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（１７５．０ｍｇ、０．３８ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（１５９ｍｇ）を加えた後、水を１ｍＬ加えた。次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を酸性にしてｐＨを５−６にした後、減圧下をかけることで溶媒を除去した。その残留物をメタノールに再溶解させ、Ｃ８−シリカの詰め物に通して濾過した後、調製用ＨＰＬＣで水中１０から７０％のアセトニトリルを用いて精製することで、所望の生成物を１５６ｍｇ（９５％収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４７  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９−２．４６  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ｍ／ｚ  ４３５．４  （ＭＨ＋，  １００％）．  ＨＰＬＣ  ＲＴ：  ３．５２分．
実施例９１の手順を用いて実施例９２から実施例１００を製造した。
実施例９２
【０３２７】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３２８】
【化１００】
2005526834.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．１７  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４９  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７０−２．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３２−２．４９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６８−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．４，  ＲＴ  ３．４５分．
実施例９３
【０３２９】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３３０】
【化１０１】
2005526834.tif 000103
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４３  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７２−２．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２５−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６７−１７４  （ｍ，  １  Ｈ）．  
実施例９４
【０３３２】
｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
【０３３３】
【化１０２】
2005526834.tif 000104
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４２  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７３−２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２７−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３−１７６  （ｍ，  １  Ｈ）．
実施例９５
【０３３５】
｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
【０３３６】
【化１０３】
2005526834.tif 000105
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４２  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７２−２．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２４−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６４−１７５  （ｍ，  １  Ｈ）．
実施例９６
【０３３８】
｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
【０３３９】
【化１０４】
2005526834.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ／  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７−７．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４１  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７２−２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２８−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３−１７６  （ｍ，  １  Ｈ）．  
実施例９７
【０３４０】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３４１】
【化１０５】
2005526834.tif 000107
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３）２ＣＯ）  δ  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  ２Ｈ）．
実施例９８
【０３４３】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（エチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３４４】
【化１０６】
2005526834.tif 000108
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例９９
【０３４６】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３４７】
【化１０７】
2005526834.tif 000109
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．２  （ｔ，  ６Ｈ），  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例１００
【０３４９】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３５０】
【化１０８】
2005526834.tif 000110
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７  （ｍ，  １Ｈ），６．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１０１
【０３５２】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの調製
【０３５３】
【化１０９】
2005526834.tif 000111
【０３５４】
真空下で乾燥しておいたフラスコにアルゴンを用いて（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（０．１ｇ、０．２ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキサド（０．０３ｇ、０．３ミリモル）、１，１’−ビフェニル−２−イル［ジ（ｔ−ブチル）］ホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４ミリモル）、モルホリン（０．０２２ｇ、０．２５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ、０．０２ミリモル）およびトルエン（１ｍＬ）を加えた。前記フラスコの中にアルゴンを１５分間吹き込むことで反応物に脱気を受けさせた。この反応物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却して、シリカゲルの詰め物に通して濾過した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をＨＰＬＣで精製することで、［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（０．０６ｇ、０．１ミリモル）を６０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４９１  （Ｍ＋１）＋．
実施例１０２
【０３５５】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製
【０３５６】
【化１１０】
2005526834.tif 000112
【０３５７】
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（０．０５８ｇ、０．１２ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２５ｇ、０．６ミリモル）を加えた。水（１ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦを曇った溶液が透明になるまで加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を加えてｐＨを２に調整した後、この混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸（０．０３８ｇ、０．０８ミリモル）を７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （（ＣＤＣｌ３）  δ  １．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４６３  （Ｍ＋１）＋．
この上に記述した方法および適切な出発材料を用いて、表１に示す化合物を調製することができる。表１に示す化合物の相当するＩＵＰＡＣ名称を表２に見ることができる。
【０３５８】
【表２】
2005526834.tif 000113
【０３５９】
【表３】
2005526834.tif 000114
【０３６０】
【表４】
2005526834.tif 000115
【０３６１】
【表５】
2005526834.tif 000116
【０３６２】
【表６】
2005526834.tif 000117
【０３６３】
【表７】
2005526834.tif 000118
【０３６４】
【表８】
2005526834.tif 000119
【０３６５】
【表９】
2005526834.tif 000120
【０３６６】
【表１０】
2005526834.tif 000121
【０３６７】
【表１１】
2005526834.tif 000122
【０３６８】
【表１２】
2005526834.tif 000123
【０３６９】
【表１３】
2005526834.tif 000124
【０３７０】
【表１４】
2005526834.tif 000125
【０３７１】
【表１５】
2005526834.tif 000126
【０３７２】
【表１６】
2005526834.tif 000127
【０３７３】
表２
実施例番号                        ＩＵＰＡＣ名称
１０３  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ベンジルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１０４  ［（１Ｓ）−５−｛５−メチル−２−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１０５  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１０６  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１０７  ｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛３−［メチル（プロピオニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１０８  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１０９  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１１０  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１１１  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１１２  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１１３  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１１４  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−｛ビス［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１１５  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［エチル（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１１６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１１７  トリフルオロ酢酸３−［４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム
１１８  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１１９  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１２０  （（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１２１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１２２  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジプロピルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１２３  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１２４  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（プロピル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１２５  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（ブチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１２６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（エチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１２７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（プロピルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１２８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ブチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１２９  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１３０  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［（２−エトキシエチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１３１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ベンジルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１３２  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ベンジルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１３３  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１３４  （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸
１３５  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１３６  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１３７  （２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロピオン酸
１３８  （２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロピオン酸
１３９  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（プロピル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１４０  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（ブチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１４１  （２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（プロピル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロピオン酸
１４２  （２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［ベンジル（ブチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロピオン酸
１４３  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（エチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１４４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−［４−メチル−３−（プロピルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１４５  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ブチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１４６  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１４７  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（エチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１４８  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（ブチルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１４９  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１５０  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１５１  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１５２  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（プロピルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１５３  （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸
１５４  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１５５  トリフルオロ酢酸５−［４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム
１５６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１５７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（エチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１５８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジプロピルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１５９  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−メトキシ−３−（プロピルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６０  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジブチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ブチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６２  トリフルオロ酢酸５−｛４−［２−（｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）エチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム
１６３  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジエチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１６４  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（エチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１６５  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６６  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
１６７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１６９  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７０  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジプロピルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７２  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７３  ｛（１Ｓ）−５−（２−（２−｛４−［（２−エトキシエチル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１７４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７５  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１７６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１７７  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１７８  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１７９  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−｛［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１８０  （（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１８１  ｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１８２  ｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛４−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１８３  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１８４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（プロピオニルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１８５  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（イソブチリルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１８６  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１８７  ｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
１８８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（｛［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１８９  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ベンジルアミノ）−３−メチルフェニル］−５−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１９０  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ベンジルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１９１  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１９２  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
１９３  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジエチルアミノ）−３−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１９４  トリフルオロ酢酸４−［４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム
１９５  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジプロピルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１９６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
１９７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
実施例１９８
【０３７４】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−インダン−１−イル］酢酸エチルエステルの調製
【０３７５】
【化１１０】
2005526834.tif 000128
【０３７６】
（１Ｓ）−（５−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−インダン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２１ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．９ｍｇ、０．０２ミリモル）と２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ホウ素酸（０．０７６ｇ、０．４１ミリモル）を脱気しておいたトルエンとジオキサン（４：１、２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８５℃に１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、その残留物をメタノールとアセトニトリルに溶解させた後、Ｃ８逆相抽出用カートリッジに通して濾過した。その濾液を濃縮した後、その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−インダン−１−イル］酢酸エチルエステルを４５％の収率（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｃｌ）    δ  １．３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ）  ７．８  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ５４４  （Ｍ＋１）＋．
実施例１９９
【０３７７】
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
【０３７８】
【化１１１】
2005526834.tif 000129
【０３７９】
実施例１９８のエステルに加水分解を受けさせる手順は実施例６１と同様であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｃｌ）  δ  １．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．２  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ）  ７．６  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ５１６  （Ｍ＋１）＋．
実施例２００
【０３８０】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０３８１】
【化１１２】
2005526834.tif 000130
【０３８２】
ビニルトリブチル錫（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５．０ｍｇ、０．２１ミリモル）と（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の錯体（４．２ｍｇ、０．００５ミリモル）の混合物にトルエン（２ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液に脱気をアルゴンを用いて３０分間受けさせた後、撹拌を１１０℃で１６時間行った。その反応混合物を室温に冷却した後、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機層をシリカの詰め物に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。次に、その粗生成物をメタノールに再溶解させ、シリカ−オクチルの詰め物に通して濾過した後、調製用ＨＰＬＣで水（ＴＦＡが０．１％）中３０から１００％のアセトニトリル勾配を用いて精製することで、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．６８−６．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８８  （  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．３１−５．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１０−４．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．６４−２．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２９−２．４２  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６９−１．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３  Ｈ）．  
実施例２０１
【０３８３】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０３８４】
【化１１３】
2005526834.tif 000131
【０３８５】
乾燥しておいた２５ｍＬのフラスコにＰｄ／Ｃ（１０重量％、４ｍｇ）を加えた後、このフラスコをアルゴンでフラッシュ洗浄した。この反応槽にエタノール（０．５ｍＬ）を加えた後、（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）を酢酸エチルとエタノール（１／１）の混合物に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、このフラスコを水素で５分間フラッシュ洗浄した後、この混合物を１気圧の水素下で１６時間撹拌した。このフラスコをアルゴンでフラッシュ洗浄した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）の詰め物に通して濾過した。次に、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を５２ｍｇ（８６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ７．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．９７−４．１３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３９  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．５５−２．８０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２０−２．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．５５−１．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１０−１．２１  （ｍ，  ６  Ｈ）．    ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ＲＴ＝  ４．６６，  ｍ／ｚ  ４３４．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
実施例２０２
【０３８６】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製
【０３８７】
【化１１４】
2005526834.tif 000132
【０３８８】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−ビニルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）をエタノール（１．０ｍＬ）とＴＨＦ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（３９ｍｇ）に続いて水（１ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を酸性にしてｐＨ５−６にした後、減圧下で濃縮した。その残留物をメタノールに再溶解させた後、Ｃ８−シリカの詰め物に通して濾過した。次に、その濾液を調製用ＨＰＬＣで水中１０から７０％のアセトニトリルを用いて精製することで所望生成物を２７．２ｍｇ（７２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．６２−６．７６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４３  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．６６−２．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２９−２．４３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６７−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ＲＴ＝  ３．９５，  ｍ／ｚ  ４０４．４  （ＭＨ＋，  ７２％）．
実施例２０３
【０３８９】
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０３９０】
【化１１５】
2005526834.tif 000133
【０３９１】
実施例６１に記述した加水分解手順に従い、実施例２０２を用いて出発して生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．４３  （ｑｒ，  １  Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．６０−２．８２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２６−２．４３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６１−１．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＩ−ＬＣＭＳ（相対存在量），  ＲＴ＝  ４．０３，  ｍ／ｚ  ４０６．４  （ＭＨ＋，  １００％）．
この上に記述した方法および適切な出発材料を用いて、表３に示す化合物を調製することができる。表３に示す化合物の相当するＩＵＰＡＣ名称を表４に見ることができる。
【０３９２】
【表１７】
2005526834.tif 000134
【０３９３】
【表１８】
2005526834.tif 000135
【０３９４】
【表１９】
2005526834.tif 000136
【０３９５】
【表２０】
2005526834.tif 000137
【０３９６】
【表２１】
2005526834.tif 000138
【０３９７】
【表２２】
2005526834.tif 000139
【０３９８】
【表２３】
2005526834.tif 000140
【０３９９】
表４
実施例番号                      ＩＵＰＡＣ名称
２０４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２０５  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
２０６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２０７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２０８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２０９  ４’−［４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
２１０  （（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１２  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１３  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（４−ピリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１５  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（３−ピリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１６  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１７  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２１９  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２２０  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２２１  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（５−アセチル−２−チエニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２２２  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［３−（４−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２２３  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−シクロペンチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２２４  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（５−ピリミジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２２５  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２２６  （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸
２２７  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２２８  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２２９  （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸
２３０  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２３１  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４’−アミノ−６−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２３２  ［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（５−ピリミジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２３３  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
２３４  （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４’−アミノ−６−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオン酸
２３５  （２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−メチル−３−（５−ピリミジニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピオン酸
２３６  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２３７  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２３８  ［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
２３９  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４’−アミノ−６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２４０  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３’−アミノ−６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２４１  （（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３’−アミノ−６−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
２４２  ｛（１Ｓ）−５−［２−（２−｛３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メトキシフェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸
【０４００】
式（Ｉ）で表される化合物は、ＩＩ型糖尿病（糖尿病関連異常脂質血症および他の糖尿病合併症を包含）の治療ばかりでなくそれに関連した他の数多くの薬学的使用、例えば高血糖症、インスリン過剰、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、トリグリセリド過剰血、Ｘ症候群およびインスリン抵抗などの治療で用いるにも有効である。加うるに、本発明の化合物は、また、肥満などの如き障害における食欲および食料摂取量の制限そしてアテローム性動脈硬化症、高脂質血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心疾患（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患および高血圧を包含）の治療、脳血管疾患および抹消血管疾患の治療、そして狼瘡、多のう胞性卵巣症候群、発癌および過形成の治療でも有効である。式（Ｉ）で表される化合物は、また、例えば脂質を蓄積する細胞をもたらす細胞分化、インスリン感受性および血液グルコース濃度（これには例えばインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体または膵臓ベータ細胞に対する刺激剤である自己抗体が原因で起こる異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／または自己免疫低血糖症が関係している）の制限、アテローム斑などの形成をもたらすマクロファージ分化、炎症反応、発癌、過形成、含脂肪細胞遺伝子発現、含脂肪細胞分化、膵臓ベータ細胞質量の低下、インスリン分泌、インスリンに敏感な組織、脂肪肉腫細胞増殖、多のう胞性卵巣症候群、慢性無排卵、高アンドロゲン血症、プロゲステロン産生、ステロイド合成、細胞内の酸化還元電位および酸化応力、酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）産生、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール濃度の上昇などに関連した生理学的疾患の治療で用いるにも有用である。
【０４０１】
本発明の式（Ｉ）で表される特に有用な化合物は、血液のグルコース濃度および血清のトリグリセリド濃度を低くしかつ血清のＨＤＬコレステロール濃度を高くするに有効な化合物である。
【０４０２】
従って、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は治療薬として価値が有ると期待する。従って、本発明の１つの態様は、この上に示したいろいろな状態の患者（哺乳動物を包含）を治療する方法を包含し、この方法は、前記患者に前記式（Ｉ）で表される化合物を標的状態の治療に有効な量で含有させた組成物を投与することを含んで成る。
【０４０３】
この上に示したように、式（Ｉ）で表される化合物は単独でか或は１種以上の追加的血糖降下薬と組み合わせて投与可能である。組み合わせ治療は、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的血糖降下薬を含有させた単一の薬調剤を投与することばかりでなく式（Ｉ）で表される化合物および追加的血糖降下薬の各々を単独で個別の薬調剤として投与することを包含する。例えば、式（Ｉ）で表される化合物と血糖降下薬を一緒に単一の経口調剤組成物、例えば錠剤またはカプセルなどとして患者に投与してもよいか、或は各薬剤を個別の経口調剤として患者に投与してもよい。
【０４０４】
個別の調剤を用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的血糖降下薬を本質的に同時（例えば同時）または個別時差的（例えば逐次的）に投与してもよい。
【０４０５】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物を下記の追加的血糖降下薬の中の１種以上と組み合わせて投与してもよい：インスリン；ビグアニジン、例えばメトフォルミンまたはブフォルミンなど；スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリクラジドなど；または他のインスリン分泌促進薬のいずれか、例えばレパグリニドおよびナテグリニドなど；α−グリコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、ボグリボースまたはミグリトールなど；またはβ３−アドレナリン受容体作動薬、例えばＣＬ−３１６，２４３など。
【０４０６】
式（Ｉ）で表される化合物は、また、遊離塩基形態または組成物の状態ばかりでなく研究および診断薬または分析標準などとしても使用可能であり、これらは本技術分野で良く知られている。従って、本発明は、不活性な担体と有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩もしくはエステルで構成させた組成物を包含する。不活性な担体は、担持させるべき本化合物と相互作用せずかつこの担持させるべき本化合物に支持、運搬手段、かさ、追跡可能な材料などを与える材料のいずれかである。本化合物の有効量は、実施する個々の手順に対してある結果をもたらすか或はある影響を及ぼす量である。
【０４０７】
別の面において、本発明は、血液の中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、コレステロールまたはトリグリセリドの濃度が生理学的に有害であることに関連した病気状態の患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に式（Ｉ）で表される化合物を治療有効量で投与することを含んで成る。さらなる態様において、本発明は、血液の中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの濃度が生理学的に有害であることに関連した病気状態の患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に式（Ｉ）で表される化合物を治療有効量で投与しかつまた追加的血糖降下薬、例えばインスリン、ビグアニジン化合物なども治療有効量で投与することを含んで成る。
【０４０８】
スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬はインスリンの放出を刺激し得ることが知られているが、それらはインスリン抵抗に作用する能力を持たずかつ式Ｉで表される化合物はインスリン抵抗に作用する能力を有することから、そのような薬剤の組み合わせをインスリン分泌とインスリン抵抗の両方が欠乏していることに関連した状態を軽減する薬剤として用いることができると考えている。従って、本発明は、また、ＩＩ型糖尿病の患者を治療する方法も提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的血糖降下薬、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、β−アドレナリン受容体作動薬、α−グリコシダーゼ阻害薬およびインスリンなどを投与することを含んで成る。式（Ｉ）で表される化合物を、また、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬（スタチン）、胆汁酸結合樹脂またはフィブリックアシッド誘導体と組み合わせて用いることで、異常脂質血症およびインスリン抵抗にかかっている被験体の脂質プロフィール（ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を向上させることも可能である。式（Ｉ）で表される化合物を、また、インスリン抵抗またはＩＩ型糖尿病にかかっている被験体の高血圧を制限する薬剤［例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬］および体重を制限する薬剤と組み合わせて用いることも可能である。
【０４０９】
化合物の評価
本技術分野で良く知られているインビトロ、エックスビボおよびインビボ検定を用いて本発明の化合物が示す活性の立証を達成することができる。糖尿病および関連疾患、例えばＸ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常、および高インスリン血症またはアテローム性動脈硬化症、および関連疾患、例えばトリグリセリド過剰血および高コレステロール血症などを治療する薬剤の効力を立証する目的で下記の検定を用いることができる。
化合物で処置した３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるインスリン受容体結合
Ｃｏｓｔａｒ平底ＴＣを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞をウエル１個当たり９３００個の細胞になるように種付けした後、それらが密集２日後（２  ｄａｙｓ  ｐｏｓｔ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）になるまで（例えば細胞が最大密度に到達するまで）１週間インキュベートした。次に、これらの細胞をヒトインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）を０．５μＭと試験化合物を入れておいた分化用培地［Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１００μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎児血清］で２日間処置した。処置後の培地を分化用培地に交換して、細胞を４日間インキュベートした。次に、その細胞にインスリン受容体活性に関する検定を受けさせた。前記細胞を緩衝液で洗浄した後、それらを０．１ｎＭの１２５Ｉ−インスリンおよび（＋／−）１００ｎＭの未標識インスリンと一緒にインキュベートし、インキュベーションを室温で１時間行った。次に、前記細胞を緩衝液で３回洗浄し、１ＮのＮａＯＨで溶解させた後、ガンマカウンターを用いて計数を実施した。プラトーに到達した時点でＥＣ５０値を測定しそして最大刺激パーセントを評価した。
インビボ検定
血液グルコース濃度測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥから入手）から採血（目または尾の静脈のいずれかで）しそして相当する平均血液グルコース濃度に従ってグループ分けした。それらに試験化合物を経口（薬学的に受け入れられる媒体を用いた栄養補給）で１４日間に渡って日に１回づつ投与した。その時点で、前記動物から採血を再び目または尾の静脈経由で行って、血液グルコース濃度を測定した。各場合ともＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅｌｋｈａｒｔ、ＩＮ）を用いてグルコース濃度の測定を行った。
トリグリセリド濃度測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥから入手）から採血（目または尾の静脈のいずれかで）しそして相当する平均血清トリグリセリド濃度に従ってグループ分けした。それらに試験化合物を経口（薬学的に受け入れられる媒体を用いた栄養補給）で８日間に渡って日に１回づつ投与した。その時点で、前記動物から採血を再び目または尾の静脈経由で行って、血清トリグリセリド濃度を測定した。各場合ともＴｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ａｘｏｎ  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）を用いてトリグリセリド濃度の測定を行った。
ＨＤＬ−コレステロール濃度測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度を測定する目的で、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血しそして相当する平均血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度に従ってグループ分けした。前記マウスに媒体または試験化合物を経口で７日間に渡って日に１回づつ投与した後、採血を８日目に再び行った。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて血漿をＨＤＬ−コレステロールに関して分析する。
全コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコース濃度を測定する方法
別のインビボ検定において、肥満症のサルから採血を行った後、それらに媒体または試験化合物を経口で４週間に渡って日に１回づつ投与し、次に、再び採血を行った。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて血清を全コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースに関して分析する。Ｏｌｉｖｅｒ他（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：５３０６−５３１１、２００１）が記述したようにしてＮＭＲ分光測定でリポ蛋白サブクラス分析を実施する。
心臓血管パラメーターに対する効果を測定する方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍および血圧）もまた評価する。ＳＨＲラットに媒体または試験化合物を経口で２週間に渡って日に１回づつ投与する。Ｇｒｉｎｓｅｌｌ他（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５、２０００）が記述した如き尾−血圧計バンド方法を用いて血圧および心拍を測定する。サルの場合、Ｓｈｅｎ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３、１９９６）が記述したようにして血圧と心拍を監視する。
【０４１０】
本発明の化合物に前記検定試験を受けさせ、その結果として得た活性プロフィールにより、それらは血液グルコース濃度および血清トリグリセリド濃度に対して効果を示し、従って糖尿病および関連疾患、例えばＸ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常およびインスリン過剰または心疾患、そして関連疾患、例えばトリグリセリド過剰血および高コレステロール血症などの治療で使用可能であることを見いだした。
薬剤組成物
この上に示した試験またはこの上に示した状態の哺乳動物を治療する時の効力を測定する目的で用いられる他の良く知られた検定を基にして、前記結果をそのような状態の治療で用いられる公知薬剤の結果と比較することで、望まれる適応各々の治療に適した本発明の化合物の有効投薬量を容易に決定することができるであろう。そのような状態の中の１つの治療で投与すべき本活性材料の量は、用いる個々の化合物および投薬単位、投与様式、治療期間、治療を受けさせる患者の年齢および性、そして治療すべき状態の性質および度合などの如き考慮に応じて幅広く多様であり得る。
【０４１１】
投与すべき本活性材料の総量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。単位調剤の活性材料含有量を約０．０５ｍｇから約１５００ｍｇにしてもよく、それを１日当たり１回以上投与してもよい。注射（静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含）および輸液技術を用いて投与する場合の１日当たりの投薬量は約０．０１から約２００ｍｇ／ｋｇであり得る。１日当たりの直腸投薬計画は全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであり得る。経皮の場合の濃度は１日当たりの用量を０．０１から２００ｍｇ／ｋｇに維持するに必要な濃度であり得る。
【０４１２】
勿論、特定の初期および継続投薬計画は、各患者毎に主治医である診断医が決定する如き状態の性質およびひどさ、用いる個々の化合物が示す活性、患者の年齢、患者の食事、投与時間、投与経路、薬剤排泄速度、薬剤組み合わせなどに応じて変わるであろう。本分野の技術者は通常の治療試験を用いて本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の所望治療様式および投与回数を確定することができるであろう。
【０４１３】
本発明の化合物を適切に調合した薬剤組成物の状態で用いて所望の薬学的効果を必要としている患者にそれを投与することでその効果を達成することができる。本発明の目的で、患者は個々の状態または病気の治療を必要としている哺乳動物（ヒトを包含）である。従って、本発明は、薬学的に受け入れられる担体と薬学的に有効な量の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはエステル（本明細書に記述した方法で識別した）で構成させた薬剤組成物を包含する。薬学的に受け入れられる担体は、この担体に起因する何らかの副作用が本活性材料が示す有益な効果を無効にすることがないように、比較的無毒でありかつ本活性材料が有効な活性を示す濃度に準じた濃度で患者に有害ではない担体のいずれかである。ある化合物の薬学的に有効な量は、治療すべき個々の状態にある結果をもたらすか或はある影響を及ぼす量である。本明細書に記述した方法で識別した化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に投与する時、有効な通常の単位投薬形態のいずれかを用いて投与してもよく、そのような単位投薬形態には、例えば瞬時放出および経時放出調剤、経口、非経口、局所などが含まれる。
【０４１４】
経口投与の場合、本化合物を固体または液状調剤、例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液または乳液などに調合してもよく、かつ薬剤組成物の製造に関して本技術分野で公知の方法に従って調製可能である。固体状の単位調剤形態はカプセルであってもよく、これは例えば界面活性剤、滑剤および不活性な充填材、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する通常の種類の硬質もしくは軟質殻ゼラチンで作られていてもよい。
【０４１５】
別の態様では、通常の錠剤基材、例えばラクトース、スクロースおよびコーンスターチなどを結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後の錠剤を崩壊させて溶解させる補助を意図する崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーゴムなど、錠剤顆粒の流れを向上させかつ錠剤材料と錠剤用ダイスおよびパンチの表面が粘着しないようにすることを意図した滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛など、染料、着色剤、および錠剤の美的性質を高めかつそれらが患者により受け入れられ易くすることを意図した風味剤などと組み合わせて用いて、本発明の化合物を錠剤にしてもよい。液状の経口投薬形態で用いるに適した賦形剤には、希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど（薬学的に受け入れられる界面活性剤の添加を伴うか或は伴わない）、懸濁剤または乳化剤が含まれる。他のいろいろな材料を被膜として存在させてもよいか或は他の様式で物理的投薬単位形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルなどをシェラック、糖または両方で被覆してもよい。
【０４１６】
水性懸濁液を調製しようとする場合には分散性粉末または顆粒が適切である。それらは本活性材料を分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤との混合物の状態で与える。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤の例はこの上に既に挙げたそれらである。また、追加的賦形剤、例えばこの上に記述した甘味剤、風味剤および着色剤などを存在させることも可能である。
【０４１７】
また、本発明の薬剤組成物を水中油エマルジョンの形態にすることも可能である。その油相は植物油、例えば液状パラフィンまたは植物油の混合物などであってもよい。適切な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなど、（２）天然に存在する燐脂質、例えば大豆およびレシチンなど、（３）脂肪酸および無水キシトールなどから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレートなど、および（４）前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。そのようなエマルジョンにまた甘味剤および風味剤を含有させることも可能である。
【０４１８】
油状懸濁液の場合の調合は、本活性材料を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、胡麻油またはヤシ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなどに入れて懸濁させることで実施可能である。この油状懸濁液に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有させてもよい。このような懸濁液にまた１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなど、１種以上の着色材料、１種以上の風味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有させることも可能である。
【０４１９】
シロップおよびエリキシルの調合では、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて調合してもよい。そのような調剤にまた緩和薬および防腐剤、風味剤および着色剤を含有させることも可能である。
【０４２０】
本発明の化合物を、また、この化合物を生理学的に受け入れられる希釈剤に薬学的担体［これは無菌液または液混合物、例えば水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールのケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドなどであってもよく、これに薬学的に受け入れられる界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の薬学的アジュバントなどを添加するか或は添加しなくてもよい］と一緒に入れることで生じさせた注射可能調剤として、非経口、即ち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に投与することも可能である。
【０４２１】
本発明の非経口調剤で使用可能な油の例は、石油、動物、植物または合成が源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適切な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が含まれる。適切な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸には脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、そして適切な界面活性剤には、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、およびアルキルアミンの酢酸塩など、アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート、およびスルホスクシネートなど、非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体など、および両性界面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩などばかりでなく混合物が含まれる。
【０４２２】
本発明の非経口組成物では、典型的に、本活性材料を溶液の状態で約０．５から約２５重量％含有させてもよい。また、防腐剤および緩衝剤も有利に使用可能である。注射部位の刺激を最小限またはなくす目的で、そのような組成物に親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）が約１２から約１７の非イオン性界面活性剤を含有させてもよい。そのような調剤に入れる界面活性剤の量は約５から約１５重量％の範囲である。そのような界面活性剤は前記ＨＬＢを示す単一の成分であってもよいか或は２種以上の成分を含有していて所望のＨＬＢを示す混合物であってもよい。
【０４２３】
非経口調剤で用いる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレエートおよびエチレンオキサイドと疎水性基材（ｂａｓｅ）（プロピレンオキサイドとプロピレングリコールの縮合で生じさせた）の高分子量付加体などである。
【０４２４】
本薬剤組成物を注射可能な無菌水性懸濁液の形態にすることも可能である。そのような懸濁液は、公知方法に従い、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、分散もしくは湿潤剤（これは天然に存在する燐脂質、例えばレシチン、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、エチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、脂肪酸とヘキシトールから作られた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、または脂肪酸と無水ヘキシトールから作られた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどであってもよい）を用いて調合可能である。
【０４２５】
注射可能な無菌調剤は、また、非経口的に受け入れられる無毒の希釈剤または溶媒に入っている注射可能な無菌溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用可能な希釈剤および溶媒は、例えば水、Ｒｉｎｇｅｒの溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液などである。加うるに、無菌の不揮発性油も溶媒または懸濁用媒体として通常用いられる。この目的で、如何なるブランドの不揮発性油も使用可能であり、それらには合成のモノもしくはジグリセリドが含まれる。加うるに、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射可能調剤の調製で用いることも可能である。
【０４２６】
本発明の組成物をまた薬剤を直腸に投与する座薬の形態で投与することも可能である。そのような組成物の調合では、本薬剤を通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体である、従って直腸の中で溶融して本薬剤を放出するに適した非刺激性の賦形剤と一緒に混合することで調合可能である。そのような材料は、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールなどである。
【０４２７】
本発明の方法で用いる別の調剤では経皮搬送用デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを用いて、本発明の化合物を制御した量で連続的または不連続的に入り込ませることができる。薬剤搬送用経皮パッチの構築および使用は本技術分野で良く知られている［例えば米国特許第５，０２３，２５２号（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照］。薬剤を連続的、周期的または要求に応じて搬送するに適するようにそのようなパッチを構築してもよい。
【０４２８】
本薬剤組成物を機械的搬送用デバイスを用いて患者に導入するのが望ましいか或は必要であり得る。薬剤を搬送するための機械的搬送用デバイスの構築および使用は本技術分野で良く知られている。例えば薬剤を脳に直接投与する直接的技術は、一般に、薬剤搬送用カテーテルを血液脳関門を迂回して患者の血管系の中に入れることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送する目的で用いられるそのような移植可能搬送系の１つが米国特許第５，０１１，４７２号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０４２９】
本発明の組成物にまた薬学的に受け入れられる他の通常の配合用材料（一般に担体または希釈剤と呼ばれる）を必要または所望に応じて含有させることも可能である。本発明の組成物のいずれにも抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などまたは他の適切な防腐剤を添加することで防腐処理を受けさせてもよい。そのような組成物を適切な投薬形態で調製するに適した通常の手順を用いてもよい。
【０４３０】
本組成物をこれの意図した投与経路に適するように調合する目的で適宜使用可能な通常用いられる薬学的材料には、酸性化剤、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸など、アルカリ化剤、例えばこれらに限定するものでないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン（ｔｒｏｌａｍｉｎｅ）などが含まれる。
【０４３１】
他の薬学的材料には、例えばこれらに限定するものでないが、吸着剤（例えば粉末にしたセルロースおよび活性炭）、エーロゾル噴射剤（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）、空気追い出し剤（例えば窒素およびアルゴン）、抗菌カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）、抗菌性防腐剤（例えばベンザルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）、結合用材料（例えばブロック共重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコンおよびスチレン−ブタジエン共重合体）、緩衝剤（例えばメタ燐酸カリウム、一塩基性燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水化物）、担持剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、胡麻油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水）、キレート剤（例えばエデト酸ジナトリウムおよびエデト酸）、着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび酸化鉄レッド）、清澄剤（例えばベントナイト）、乳化剤（これらに限定するものでないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート）、カプセル封じ剤（例えばゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）、風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）、湿潤剤（例えばグリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）、ゲル化剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば鉱油およびグリセリン）、油（例えばラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、胡麻油および植物油）、軟膏基材（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏）、浸透増強剤（経皮搬送）（例えば一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチルおよびグリセリン）、溶媒（例えばアルコール、ト���モロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用無菌水および潅漑用無菌水）、硬化剤（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋）、座薬基材［例えばココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）］、界面活性剤（例えばベンザルコニウ７ムクロライド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート）、懸濁剤［例えば寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）］、甘味剤（例えばアスパルタム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）、錠剤抗粘着剤（例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク）、錠剤結合剤（例えばアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）、錠剤およびカプセル用希釈剤（例えば二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈澱炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉）、錠剤被覆剤（例えば液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック）、錠剤直接圧縮用賦形剤（例えば二塩基性燐酸カルシウム）、錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉）、錠剤流動促進剤（例えばコロイド状シリカ、トウモロコシ澱粉およびタルク）、錠剤用滑剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）、錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）、錠剤研磨剤（例えばカルナウバ蝋および白蝋）、増粘剤（例えば蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）、張性剤（例えばデキストロースおよび塩化ナトリウム）、粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）、そして湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート）が含まれる。
【０４３２】
本明細書に記述する方法で識別した化合物は単独の薬剤としてか或は他の１種以上の薬剤と組み合わせて投与可能である（そのような組み合わせが受け入れられない副作用をもたらさない場合）。例えば、本発明の化合物を公知の抗肥満または公知の抗糖尿薬または他の適応剤などばかりでなくそれらの混合物および組み合わせと一緒に組み合わせてもよい。
【０４３３】
本明細書に記述した方法で識別した化合物をまた遊離塩基形態または組成物の状態、研究および診断、または分析標準などとして用いることも可能である。従って、本発明は、不活性な担体と有効量の化合物またはこれの塩もしくはエステル（本明細書に記述した方法で識別した）で構成させた組成物も包含する。不活性な担体は、担持させる本化合物と相互作用せずかつこの担持させるべき本化合物に支持、運搬手段、かさ、追跡可能な材料などを与える材料のいずれかである。本化合物の有効量は、実施する個々の手順に対してある結果をもたらすか或はある影響を及ぼす量である。
【０４３４】
皮下、静脈内および筋肉内などで用いるに適した調剤、適切な薬学的担体そして調合および投与技術は本分野で良く知られた方法のいずれかを用いて準備可能である（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、２０版、２０００を参照）。
【０４３５】
以下に示す実施例は本明細書に記述する発明を説明する目的で示すものであり、決して本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
カプセルの構築
カプセルの調剤を下記から調製する：
本発明の化合物                      ４０ｍｇ
澱粉                              １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １ｍｇ
これらの成分を混合し、適切なメッシュのふるいに通した後、硬質ゼラチン製カプセルの中に充填する。
錠剤の構築
錠剤を下記から調製する：
本発明の化合物                    ２５ｍｇ
微結晶性セルロース              ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素            １０ｍｇ
ステアリン酸                        ５．０ｍｇ
これらの材料を混合した後、圧縮して、錠剤を成形する。おいしさを向上させ、気品を向上させかつ安定性を高めるか或は吸収を遅らせる目的で適切な水性および非水性被膜を付着させてもよい。
無菌ＩＶ溶液
注射可能な無菌水を用いて本発明の所望化合物が５ｍｇ／ｍｌ入っている溶液を生じさせ、必要ならばｐＨを調整する。投与に適するように前記溶液を無菌の５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍｌになるまで希釈した後、ＩＶ輸液として６０分かけて投与する。
筋肉内用懸濁液
下記の筋肉内用懸濁液を調製する：
本発明の化合物                            ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース        ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ  ８０                            ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム                              ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール                          ９ｍｇ／ｍｌ
この懸濁液を筋肉内投与する。
硬質殻カプセル
硬質ゼラチン製の標準的ツーピースカプセルの各々に粉末状にした活性材料を１００ｍｇ、ラクトースを１５０ｍｇ、セルロースを５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムを６ｍｇ充填することで、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチン製カプセル
活性材料を消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油などに入れることで生じさせた混合物を調製した後、容量型ポンプを用いて溶融状態のゼラチンの中に注入することで、活性材料が１００ｍｇ入っている軟質ゼラチン製カプセルを生じさせる。これらのカプセルを洗浄した後、乾燥させる。活性材料をポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物に溶解させることで水混和性薬剤混合物を生じさせることができる。
瞬時放出錠剤／カプセル
これらは通常方法および新規な方法で作られた固体状経口投薬形態である。これらの単位を水無しに経口で服用すると直ちに溶解して薬剤が送出される。本活性材料を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの如き材料が入っている液体の中に混合する。そのような液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術で固化させて固体状錠剤またはカプセルにする。この薬剤化合物を粘弾性および熱弾性糖および重合体または沸騰性成分と一緒に圧縮することで、水を用いる必要のない瞬時放出を意図する多孔質マトリックスを生じさせることができる。
【０４３６】
本明細書に挙げた如き本発明の精神からも範囲からも逸脱しない限り本発明に変更または修飾を加えることができることは本分野の通常の技術者に明らかであろう。
【国際調査報告】
2005526834.tif 000142
2005526834.tif 000143
2005526834.tif 000144