(57)【要約】【課題】骨粗鬆症、腫瘍、悪液質、粥状動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、炎症性疾患、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、心筋症およびＡＩＤＳを治療する。【解決手段】ホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤として機能する式（Ｉ）のヒドラゾノ−マロニトリル誘導体を使用する。但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’及びＲ4は請求項１で与えられる意味を有する。    【化１】2005511595.tif 000045
2005511595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【化１】
2005511595.tif 000041
但し式中、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5又はＨａｌであり、
Ｒ1及びＲ2はまたは一緒で−ＯＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｒ5、ＯＨ、ＯＲ5、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＣＯＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5又はＣＯＮＲ5Ａ’であり、
Ｒ4はＣＮ又は
【化２】
2005511595.tif 000042
であり、
Ｒ5はＡ又は３から６個の炭素原子を含む環状アルキルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
又は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、
Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１から１０個の炭素原子を含むアルキル又は２から８個の炭素原子を含むアルケニルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
Ａ及びＡ’は一緒で３から７個の炭素原子を含む環状アルキル又は環状アルケニルであり、ＣＨ2基はＯ、ＮＨ、ＮＡ、ＮＣＯＡ又はＮＣＯＯＡで置換されていても良く、
Ａｒはフェニルであり、
ｎは０、１又は２であり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌである
請求項１記載の化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、
Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡである
請求項１記載の化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、
Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ5はＡである
請求項１記載の化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、
Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ5はＡであり、
Ａは１から６個の炭素原子を含むアルキルである
請求項１記載の化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、
Ｒ5はＡであり、
Ａは１から６個の炭素原子を含むアルキルであり、
Ａｒはフェニルである
請求項１記載の化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項７】
ａ）２−［（３−クロロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｂ）２−［（４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｃ）２−［（３−フルオロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｄ）２−［（４−｛１−［３−（３−ベンジロキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｅ）２−［（４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｆ）［（４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−３−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル、
ｇ）２−［（４−｛１−［３−（４−エチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｈ）２−［（４−｛１−［３−（３−プロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、
ｉ）２−［（４−｛１−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル
からなる群より選ばれる請求項１記載の式Ｉの化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類。
【請求項８】
ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤類である請求項１乃至７の一つ又は複数の式Ｉの化合物類。
【請求項９】
ａ）式ＩＩの化合物類（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’は請求項１と同じ意味である）をマロジニトリルと反応させるか、又は
【化３】
2005511595.tif 000043
ｂ）式Ｉの化合物類において、シアノ基をテトラゾール基に変換することによりＲ4を他の基Ｒ4に変換するか、
及び／又は、式Ｉの化合物類において、式Ｉの塩基性化合物類を酸で処理することによりその塩類の何れかに変換するする
ことを特徴とする式Ｉの化合物類（但し、Ｒ4はシアノである）、及びそれらの塩類および溶媒和物類の調製方法。
【請求項１０】
請求項１乃至７の一つ又は複数の式Ｉの化合物類を少なくとも１種以上および／またはそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類、および必要に応じて、賦形剤類および／または補助剤類を含む薬剤。
【請求項１１】
人好酸球の活性化および脱顆粒を制御する働きにおいてＰＤＥ４アイソザイムの介在による疾患および疾病の患者を治療するための薬剤を調製するための、請求項１乃至７の一つ又は複数の式Ｉの化合物類および／またはそれらの生理的許容可能な塩類または溶媒和物類の使用。
【請求項１２】
アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン氏病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症および後天性免疫不全症候群を制御するための薬剤を生産するための、請求項１乃至７の一つ又は複数の式Ｉの化合物類および／またはそれらの生理的許容可能な塩類または溶媒和物類の請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性、気管支性、免疫グロブリンＥ介在型喘息；気管支性喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理的障害に起因する内因性喘息；環境因子に起因する外因性喘息；未知または不顕性の原因に起因する本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支性喘息；気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染に起因する感染性喘息；非アレルギー性喘息；原発性喘息；喘鳴乳児症候群から成る群より選ばれる喘息；
慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞症；及び気腫；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての閉塞性または炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫症またはそれらと併発する呼吸困難を誘発するＣＯＰＤ；回復不能性または進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および他の薬物療法の結果生じた気道過敏性の悪化から成る群より選ばれる閉塞性または炎症性気道疾患；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての塵肺；またはアルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病；炭症または炭坑作業員喘息；石綿肺症または蒸気管工事人喘息；石肺症または火打ち石病；ダチョウの羽からの埃を吸入することに起因する埃肺症；鉄微粒子を吸入することに起因する鉄沈着症；珪肺症または研磨機作業員病；綿肺症または綿埃喘息；および滑石肺から成る群より選ばれる塵肺；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての気管支炎；または急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；喀痰性気管支炎；ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎；および水疱性気管支炎から成る群より選ばれる気管支炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての気管支拡張症；または円柱状気管支拡張症；小嚢性気管支拡張症；紡錘菌性気管支拡張症；毛細血管気管支拡張症；嚢胞性気管支拡張症；乾性気管支拡張症；および濾胞性気管支拡張症から成る群より選ばれる気管支拡張症；
季節性アレルギー性鼻炎；または通年性アレルギー性鼻炎；または型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての副鼻腔炎；または化膿性または非化膿性副鼻腔炎；急性または慢性副鼻腔炎；および篩骨、前額骨、上顎骨、または蝶形骨副鼻腔炎から成る群より選ばれる副鼻腔炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての関節リウマチ；急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性非炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム病関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および脊椎関節炎から成る群より選ばれる関節リウマチ；
痛風、および炎症を伴う熱および痛み；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての好酸球関連障害；または好酸球増多症；肺好酸球浸潤症；ロフィア症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギルス腫；好酸球を含有する肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）；および全身性壊死性血管炎から成る群より選ばれる好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎；またはアレルギー性皮膚炎；またはアレルギー性またはアトピー性湿疹；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての蕁麻疹；または免疫介在蕁麻疹；補体介在蕁麻疹；蕁麻疹性物質誘導蕁麻疹；物理的刺激誘導蕁麻疹；ストレス誘導蕁麻疹；突発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管浮腫；コリン作用性蕁麻疹；常染色体優性型または後天型の寒冷蕁麻疹；接触性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；および丘疹性蕁麻疹から成る群より選ばれる蕁麻疹；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての結膜炎；照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；および春季結膜炎から成る群より選ばれる結膜炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全てのブドウ膜炎；またはブドウ膜の全体または一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；顆粒性ブドウ膜炎；非顆粒性ブドウ膜炎；水晶体過敏性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；および脈絡網膜炎から成る群より選ばれるブドウ膜炎；
乾癬；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての多発性硬化症；原発性進行性多発性硬化症；および再発性多発性硬化症から成る群より選ばれる多発性硬化症；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての自己免疫性／炎症性疾患；または自己免疫性血液疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；真正赤血球性貧血；特発性血小板減少性紫斑病；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ウェグナー氏肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンス−ジョンソン氏症候群；特発性スプルー；自己免疫性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン氏病；内分泌オプタモパシー；グラーベ氏病；サルコイドーシス；歯槽骨炎；慢性過敏性肺臓炎；原発性胆汁性肝硬変症；若年性糖尿病または若年型糖尿病タイプ１；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；突発性ネフローゼ症候群；微少変化ネフローゼ症；炎症性／過敏性増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；および尋常性天疱瘡から成る群より選ばれる自己免疫性／炎症性疾患；
臓器移植後の同種細胞組織不適合の予防；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン蓄積大腸炎；大腸炎ポリープ；全層性大腸炎；およびクローン氏病（ＣＤ）から成る群より選ばれる炎症性腸疾患；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての敗血症性ショック；または腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓悪液質；悪液質副腎またはアディソン氏病；癌性悪液質；およびヒト免疫不全ウイルスの感染の結果生じる悪液質から成る群より選ばれる敗血症性ショック；
肝臓損傷；
肺高血圧症；および低酸素誘導性肺高血圧症；
骨粗鬆症；原発性骨粗鬆症；および続発性骨粗鬆症；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての中枢神経系疾患；またはパーキンソン氏病；学習および記憶障害；錐体外路性終末欠陥症候群；薬物依存症；動脈硬化性痴呆；およびハンチントン氏舞踏病、ウイルソン氏病、振戦麻痺、および視床萎縮症に伴う痴呆から成る群より選ばれる中枢神経系疾患；
感染、特にウイルスによる感染で、宿主のＴＮＦ−αの生産を増加させるウイルス、またはウイルスの複製または生命活動に不利な影響を与える宿主のＴＮＦ−αによる上限制御に感受性のウイルスであり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３；シトロネガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；および帯状疱疹および単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスから成る群より選ばれるウイルスを含み；
酵母および真菌の感染で、該酵母および真菌は宿主のＴＮＦ−αによる上限制御に感受性であるかＴＮＦ−αの生産を顕在化させるものであり、例えば、真菌性髄膜炎；特に全身性の酵母および真菌の感染を処置するために選ばれ、他の薬剤と併用して投薬した際、例えばこれに限定されることなくポリマイシンＢなどのポリミキシン類；イミダゾール類、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール；トリアゾール類、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾール；およびアンフォテリシン類、例えば、アムホテリシンＢおよびリポソームアムホテリシンＢを含み；
虚血再潅流傷害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫症；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；紅斑性狼瘡；腎臓および尿管病；泌尿生殖器および胃腸障害；および前立腺病
から成る群より選ばれる疾病、障害、および疾患の一種または複数種を治療または予防するための薬剤を調製するための、
請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類の請求項１１又は１２記載の使用。
【請求項１４】
（１）関節の炎症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎、およびクローン氏病を含む炎症性疾患および障害；（２）喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、および珪肺症を含む呼吸器疾患および障害；（３）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性、敗血症、素性ショック症候群、細菌による発熱および筋肉痛、ウイルスまたは真菌の感染、インフルエンザを含む感染症および障害；（４）自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植対宿主反応、同種移植拒絶反応、多発性硬化症、乾癬、およびアレルギー性鼻炎を含む免疫病および障害；（５）骨吸収病；再潅流傷害；感染または悪性腫瘍に続発する悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、またはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）に続発する悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；タイプ１糖尿病；および白血病を含む他の疾患および障害を治療するための薬剤を調製するための、請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類の請求項１１、１２又は１３記載の使用。
【請求項１５】
心筋症を治療するための薬剤を調製するための、
請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類の請求項１１記載の使用。
【請求項１６】
心筋症を治療するための薬剤を調製するためで、該心筋症が炎症性および免疫性の特性を示している、
請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類の請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
冠状動脈疾患、回復可能または回復不可能な心筋虚血／再潅流傷害、インステント再狭窄およびステント−イン−ステント再狭窄を含む、急性または慢性心臓麻痺および再狭窄を治療するための薬剤を調製するための、
請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類の請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤類、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類、およびジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポザリン；ＡＢＢＯＴＴ−７９１７５；ＡＢＢＯＴＴ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルサルフォナアミド；２，６−ジ−３級ブチルフェノールヒドラゾン類；ＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８；ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物類Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物類Ｌ−７４６，５３０；インドール及びキノリン化合物類ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５から成る群より選ばれる５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類；
（ｂ）フェノチアジン−３−オン化合物類Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物類ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾザゾラミン化合物類オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミダマイデ化合物類ＢＩＩＬ２８４／２６０；化合物類ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５から成る群より選ばれるロイコトリンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4用の受容体拮抗剤類；
（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤類；
（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類、および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類；
（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性因子（ＰＡＦ）の二重阻害剤類拮抗剤類；
（ｆ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4のロイコトリン拮抗剤類；
（ｇ）抗ヒスタミンＨ1受容体拮抗剤類セチリジン、ロラタダイン、デスロラタダイン、フェゾフェナダイン、アステミゾール、アゼラスタイン、およびクロロフェニルアミン；
（ｈ）ガストロプロテクティブＨ2受容体拮抗剤類；
（ｉ）充血除去剤類として使用するために経口または局所的に投薬されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類血管収縮剤類交感神経興奮剤類であり、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、偽エフェドリン、ナファゾリン、塩酸塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンから成る群より選ばれるもの；
（ｊ）上記（ａ）で引用される５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の一種または複数種と組合される上記（ｉ）で引用されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類の一種または複数種；
（ｋ）抗コリン剤類臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピン；
（ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、およびピルブテロールから成る群より選ばれるβ1−及びβ2−アドレナリン受容体作用剤類；
（ｍ）テオフィリン及びアミノフィリン；
（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｏ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）作用剤類；
（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤類（ＮＳＡＩＤｓ）；および一酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；
（ｑ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤類ロフェコシコブ；
（ｒ）インスリン様増殖因子タイプ１（ＩＧＦ−１）模倣剤類；
（ｓ）シクレソニド；
（ｔ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンから成る群より選ばれる全身的副作用が減少された吸入グルココルチコイド；
（ｕ）トリプターゼ阻害剤類；
（ｖ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤類；
（ｗ）モノクローナル抗体活性化剤類因感染炎症性剤類；
（ｘ）ＩＰＬ５７６；
（ｙ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７から成る群より選ばれる抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤類；
（ｚ）レフルノミドから成る群より選ばれるＤＭＡＲＤｓ；
（ａａ）ＴＣＲペプチド；
（ｂｂ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤類；
（ｃｃ）ＩＭＰＤＨ阻害剤類；
（ｄｄ）ＶＬＡ−４拮抗剤類を含むアデノシン分子阻害剤類；
（ｅｅ）カテプシン類
（ｆｆ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤類；
（ｇｇ）ブドウ糖−６−リン酸脱水素酵素阻害剤類；
（ｈｈ）キニン−Ｂ1−及びＢ2受容体拮抗剤類；
（ｉｉ）親水基と組合されたアウロチオ基の形の金；
（ｊｊ）サイクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートから成る群より選ばれる免疫抑制剤類；
（ｋｋ）コルヒチン類から成る群より選ばれる抗痛風剤類；
（ｌｌ）アロプリノールから成る群より選ばれるキサンチン酸化酵素；
（ｍｍ）プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンから成る群より選ばれる尿酸排泄促進剤類；
（ｎｎ）ビンブラスチン及びビンクリスチンから成る群より選ばれる細胞分裂抑制剤類である抗腫瘍剤類；
（ｏｏ）成長ホルモン分泌促進剤類；
（ｐｐ）ストロメリシン類、コラーゲナーゼ類、ゲラティニシス類、アグレカナーゼ、コラーゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラーゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラーゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−８）、およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）から成る群より選ばれるマトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）の阻害剤類；
（ｑｑ）形質転換成長因子（ＴＧＦβ）；
（ｒｒ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｓｓ）塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）から成る群より選ばれる線維芽細胞成長因子；
（ｔｔ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｕｕ）カプサイチン；
（ｖｖ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；およびＤ−４４１８から成る群より選ばれるタキキニンＮＫ1及びＮＫ2受容体拮抗剤類；
（ｗｗ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２から成る群より選ばれるエラスターゼ阻害剤類；および
（ｘｘ）アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤類
から成る群より選ばれる一種または複数種と同時に請求項１乃至７何れかで定義される式Ｉの化合物類との組み合わせ。
【請求項１９】
請求項１乃至７の一つ又は複数の式Ｉの化合物の少なくとも何れか一種および／またはそれの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類、および更に少なくとも一種の薬理活性成分を含む薬剤。
【請求項２０】
（ａ）請求項１乃至１５の一つ又は複数の式Ｉの化合物の有効量および／またはそれの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類と、および
（ｂ）更に薬理活性成分の有効量と
の個別のパックから成るセット（キット）。
【請求項２１】
式Ｉ−Ｉの中間体類およびそれらの塩類。
【化４】
2005511595.tif 000044
但し式中、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5又はＨａｌであり、
Ｒ1及びＲ2は同時に又−ＯＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＲ5、ＯＨ、ＯＲ5、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＣＯＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5又はＣＯＮＲ5Ａ’であり、
Ｒ5はＡ又は３から６個の炭素原子を含む環状アルキルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
又は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、
ＸはＮＯ2又はＮＨ2であり、
Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１から１０個の炭素原子を含むアルキル又は２から８個の炭素原子を含むアルケニルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
Ａ及びＡ’は同時に又３から７個の炭素原子を含む環状アルキル又は環状アルケニルであり、ＣＨ2基はＯ、ＮＨ、ＮＡ、ＮＣＯＡ又はＮＣＯＯＡで置換されていても良く、
Ａｒはフェニルであり、
ｎは０、１又は２であり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物類およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類に関する。
【０００２】
【化１】
2005511595.tif 000003
【０００３】
但し式中、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5又はＨａｌであり、
Ｒ1及びＲ2は、または一緒で−ＯＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｒ5、ＯＨ、ＯＲ5、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＣＯＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5又はＣＯＮＲ5Ａ’であり、
Ｒ4はＣＮ又は
【０００４】
【化２】
2005511595.tif 000004
【０００５】
であり、
Ｒ5はＡ又は３から６個の炭素原子を含む環状アルキルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
又は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、
Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１から１０個の炭素原子を含むアルキル又は２から８個の炭素原子を含むアルケニルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
Ａ及びＡ’は、または一緒で３から７個の炭素原子を含む環状アルキル又は環状アルケニルであり、ＣＨ2基はＯ、ＮＨ、ＮＡ、ＮＣＯＡ又はＮＣＯＯＡで置換されていても良く、
Ａｒはフェニルであり、
ｎは０、１又は２であり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【背景技術】
【０００６】
１−ベンゾイルテトラヒドロピリダジン類が、プロゲステロン受容体配位子類として、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、第４８７８頁（１９９５年刊）に記載されている。他のアリールアルカノイルピリダジン類が、例えば、欧州特許第０９２２０３６号、欧州特許第１１２４８０９号または国際公開第０１／０４０９９号パンフレットに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、有益な特性を有する、特に薬剤類の生産に利用できる新規化合物類を発見するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式Ｉの化合物類およびそれらの塩類および溶媒和物類は、優れた忍容性と共に極めて有益な薬学的特性を有することが見出された。
【発明の効果】
【０００９】
式Ｉの化合物類はホスホジエステラーゼＩＶを選択的に阻害し、細胞内でのｃＡＭＰの増加を伴う（Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、第２４４〜２４８頁（１９９５年））。例えば、Ｃ．Ｗ．ＤａｖｉｓらＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．第７９７巻、第３５４〜３６２頁（１９８４年）の類推よりＰＥＤＩＶの阻害が示される。本発明の化合物類のホスホジエステラーゼＩＶに対する親和性は、それらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害を達成するに必要な阻害剤の濃度）を決定することで測定される。
【００１０】
本発明による化合物類は、喘息性障害の治療に使用できる。ＰＤＥＩＶ阻害剤類の抗喘息作用は、例えば、Ｔ．Ｊ．ＴｏｒｐｈｙらＴｈｏｒａｘ、第４６巻、第５１２〜５２３頁（１９９１年）に記載されており、例えば、Ｔ．Ｏｌｓｓｏｎ、Ａｃｔａ  ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ、第２６巻、第４３８〜４４７頁（１９７１年）の方法により決定できる。
【００１１】
ｃＡＭＰは破骨細胞を阻害し、骨形成性細胞を刺激するので（Ｓ．Ｋａｓｕｇａｉら、Ｍ６８１及びＭｉｙａｍｏｒｏ、Ｍ６８２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第１８回年会の予稿集、１９９６年）、本発明による化合物類は骨粗鬆症の治療に使用できる。
【００１２】
更に、本発明の化合物類はＴＮＦ（腫瘍壊死因子）の生産において拮抗作用を示し、このため、アレルギー性および炎症性の疾病、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン氏病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、移植拒絶反応、悪液質および敗血症などの自己免疫疾患の治療に適当である。本発明による材料の抗炎症作用および例えば、多発性硬化症または関節リウマチなどの自己免疫障害などの治療における有効性は、Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻、第２４４〜２４８頁（１９９５年）またはＬ．Ｓｅｋｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１００巻、１２６〜１３２頁（１９９５年）の方法と同様にして決定できる。
【００１３】
本発明の化合物類は、悪液質の治療に使用できる。抗悪液質はＴＮＦ依存の悪液質の方法（Ｐ．Ｃｏｓｔｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第９５巻、２３６ｆｆ（１９９５年）；Ｊ．Ｍ．Ａｒｇｉｌｅｓら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．第１７巻、４７７ｆｆ（１９９７年））により試験できる。
【００１４】
また、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類は腫瘍細胞の増殖を阻害でき、そのため腫瘍の治療に適当である（Ｄ．Ｍａｒｋｏら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第２８巻、７５ｆｆ（１９９８年））。腫瘍治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類の作用は、例えば、国際公開第９５３５２８１号パンフレット、国際公開第９５１７３９９号パンフレット又は国際公開第９６００２１５号パンフレットに記載されている。
【００１５】
ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類は敗血症の典型例において死亡を抑制でき、そのため敗血症の治療に適する（Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４５巻、２３９９ｆｆ．（１９９３年））。
【００１６】
更にＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類は記憶障害、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、乾癬およびＡＩＤＳの治療においても使用できる。
【００１７】
喘息、炎症性障害、糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、ＡＩＤＳ、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移の治療におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類の作用は、例えば、欧州特許第７７９２９１号に記載されている。
【００１８】
式Ｉの化合物類は、ヒトおよび獣医療において薬学的活性化合物類として使用できる。更に、それらは、更なる薬学的活性化合物を調製するための中間体として使用できる。
【００１９】
更に、本発明は、疾病を治療するために式Ｉのタイプ４ホスホジエステラーゼ阻害剤類（ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類）の使用に関連し、他の薬剤と共に式Ｉの化合物類とを組合わせることに関する。
【００２０】
引用文献として、国際公開第０１／５７０２５号パンフレットには、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類として特定のピリミジン誘導体類、それらを疾病治療に利用すること及び他の薬剤と組合わせることが開示されている。
【００２１】
従って、ヒト好酸球を脱顆粒し(degranulation of human eosinophils)活性を制御する機能においてＰＤＥ４アイソザイムの介在による疾患および疾病の患者を治療するための薬剤を調製するため、本発明は特に式Ｉの化合物類を使用すること及び薬学的に許容可能な塩類および溶媒和物類を提供する。
【００２２】
国際公開第０１／５７０２５号パンフレットには、各種の試験管内試験および動物モデル実験が開示されており、式Ｉの化合物類を治療に使用することを決定および示すのに十分な情報が提供されている。
【００２３】
全ての哺乳類の生理機能においてアイソザイムＰＤＥ４は主要な作用を有するため、式Ｉの化合物類はＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、そのため広範囲の治療に応用できる。ＰＤＥ４アイソザイムによる酵素作用は、炎症前駆白血球中におけるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。次に、ｃＡＭＰは、体内における多数のホルモンの効果との関与を担い、そして結果として、各種の生理学的工程において、ＰＤＥ４阻害剤が重要な役割を演じる。各種の細胞応答におけるＰＤＥ阻害剤類の効果を、更にｃＡＭＰの増加に加え、超酸化物の生産、脱顆粒、好酸球、好中球および単球中における走化性および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出を含み記載している先行文献が多数ある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物類および式Ｉの化合物類を調製する工程に関し、Ｒ4はシアノであり、それらの塩類および溶媒和類に関し、以下を特徴とする。
【００２５】
ａ）式ＩＩの化合物類（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’は請求項１と同じ意味である）をマロジニトリルと反応させるか、又は
【００２６】
【化３】
2005511595.tif 000005
【００２７】
ｂ）式Ｉの化合物類において、シアノ基をテトラゾール基に変換することによりＲ4を他の基Ｒ4に変換するか、
及び／又は、式Ｉの化合物類において、式Ｉの塩基性化合物類を酸で処理することによりその塩類の何れかに変換するする。
【００２８】
また本発明は、光学的活性体類（立体異性体類）、光学異性体類、ラセミ化合物類、ジアステレオマー類およびこれらの化合物の水和物類および溶媒和物類に関する。化合物類の溶媒和物類とは、化合物に不活性な溶媒分子が内転された物を意味し、それらの相互の親和力により形成される。溶媒和物類は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコレートなどである。
【００２９】
薬学的に利用可能な誘導体類とは、例えば、本発明による化合物類の塩類および又いわゆるプロドラッグ化合物類を意味する。プロドラッグ誘導体類とは、例えば、アルキル又はアクリル基、糖またはオリゴペプチドで修飾された式Ｉの化合物類を例えば意味し、それらは生体中で急速に分解され本発明による有効な化合物類を生成する。また、誘導体類は、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１１５巻、第６１〜６７頁（１９９５年）に記載されるように、本発明による化合物類の生分解性高分子誘導体も含む。
【００３０】
複数回出現する全ての基に付いては、それぞれ互いに独立であることを意味する。
【００３１】
以上および以下において、特に他に述べない限り、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ａ’及びＬは、式Ｉ、Ｉ−Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶと同じ意味である。
【００３２】
Ａはアルキルであることが好ましく、１個から５個のフッ素および／または塩素原子で置換されているアルキルが更に好ましく、アルケニルが更に好ましい。上記の式において、アルキルは枝分かれしておらず１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＣ原子を含んでいることが好ましく、好ましくは１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を含んでおり、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル又はプロピルであり、更に好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、しかし又、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はｎ−ヘキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−デシルが特に好ましい。
【００３３】
好ましくは、環状アルキルが３〜７個の炭素原子を有しており、好ましくは環状プロピル又は環状ブチル、更に好ましくは、環状ペンチル又は環状ヘキシル、および更にまた環状ヘプチルであり；環状ペンチルが特に好ましい。
【００３４】
アルケニルは好ましくはアリル、２−又は３−ブテニル、イソブテニル、２級ブテニルであり；４−ペンテニル、イソペンテニル又は５−ヘキシルが更に好ましい。
【００３５】
アルキレンは枝分かれしていないことが好ましく及び好ましくはメチレン又はエチレン、および更に好ましくはプロピレン又はブチレンである。
【００３６】
Ａ’は好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００３７】
Ｈａｌは好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒ、但し又Ｉである。
【００３８】
基Ｒ1及びＲ2は同じでも異なっていても良く及びフェニル環の３又は４位が好ましい。例えば、互いに独立に、Ｈ、水酸基、−Ｓ−ＣＨ3、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ又は一緒になってメチレンジオキシである。しかしながら、好ましくは、夫々メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジロキシ、又は他にフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロメトキシ、又は１−フルオロ−、２−フルオロ−、１，２−ジフルオロ−、２，２−ジフルオロ−、１，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリフルオロ−エトキシである。
【００３９】
Ｒ1は特に好ましくはエトキシ、ベンジルオキシ、Ｆ、プロポキシ、またはイソプロポキシ、更に、ジフルオロメトキシ；または環状アリコキシ、例えば環状ペントキシである。
【００４０】
Ｒ2は特に好ましくはメトキシ、エトキシ、Ｆ又はエチル、更には、ジフルオロメトキシ；または環状アルコキシ、例えば環状ペントキシである。
【００４１】
Ｒ3は好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３級ブチル、イソブチル、ペンチル、環状プロピル、環状ブチル、環状ペンチル、環状ヘキシル、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、環状ペンチルオキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、ホルミルアミノ、アセトアミド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ピロリジン又はピペリジノである。
【００４２】
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立に特に好ましくはＨ、Ｈａｌ又はＯＡ、例えばメトキシ又はエトキシである。
【００４３】
従って、本発明は特に式Ｉの化合物類のうち、既に述べた基のうちの少なくとも一つが以上で示した好ましい意味のうちの一つを有するものに関する。化合物類の幾つかの好ましい群は以下の補助式ＩａからＩｆで表され、これらの式は式Ｉに対応し、そして詳細には明記されていない基は式Ｉと同じ意味を有する。
【００４４】
式Ｉａにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌである。
【００４５】
式Ｉｂにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡである。
【００４６】
式Ｉｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、Ｒ5はＡである。
【００４７】
式Ｉｄにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、Ｒ3はＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、Ｒ5はＡであり、Ａは１個〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４８】
式Ｉｅにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、Ｒ5はＡであり、Ａは１個〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒはフェニルである。
【００４９】
式Ｉｆにおいて、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＯＡ、Ａ、ＯＡｒ又はＨａｌであり、Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ又はＯＡであり、Ｒ5はＡであり、Ａは１個〜６個の炭素原子を有するアルキルで１個〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されてもよく、Ａｒはフェニルである。
【００５０】
およびそれらの薬学的に利用可能な誘導体類、溶媒和物類および立体異性体類、それらの任意比率の混合物類を含む。
【００５１】
式Ｉの化合物類および又それらを調製するための出発物質は特に言及しない限り、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載される様な公知の方法、即ち既に述べた反応に公知で適当な反応条件下で調製される。また、公知の変種の場合においても使用されるが、ここでは詳細には述べない。
【００５２】
好ましくは、式Ｉの化合物類は例えば以下の反応スキームにより合成される。
【００５３】
【化４】
2005511595.tif 000006
【００５４】
一方、式Ｉの化合物類は例えば以下の反応スキームにより合成される。
【００５５】
【化５】
2005511595.tif 000007
【００５６】
Ｒ4がＣＮである式Ｉの化合物は、当業者には知られた方法に従い、好ましくは、式ＩＩの化合物類をマロジニトリルと反応させることにより得られる。式ＩＩの出発物質の幾多かは知られている。知られていない場合は、公知の方法により調製できる。好ましくは、当業者には知られた方法に従い、対応するニトロ化合物類を還元することで得られる。ニトロ基は、メタノール又はエタノールの様なアミノ基に対して不活性の溶媒中で、ラネーニッケル又はＰｄ−炭素上の例えば水素化反応により変換される。
【００５７】
更に本発明は、式Ｉ−Ｉの中間体類に関する。
【００５８】
【化６】
2005511595.tif 000008
【００５９】
但し式中、
Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ互いに独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5又はＨａｌであり、
Ｒ1及びＲ2は、または一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｒ3、Ｒ3’はそれぞれ互いに独立に、Ｒ5、ＯＨ、ＯＲ5、ＮＨ2、ＮＨＲ5、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ5、ＮＨＣＯＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ5又はＣＯＮＲ5Ａ’であり、
Ｒ5はＡ又は３から６個の炭素原子を含む環状アルキルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
又は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、
ＸはＮＯ2又はＮＨ2であり、
Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１から１０個の炭素原子を含むアルキル又は２から８個の炭素原子を含むアルケニルであり、１から５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換されていても良く、
Ａ及びＡ’は、または一緒になって３から７個の炭素原子を含む環状アルキル又は環状アルケニルであり、ＣＨ2基はＯ、ＮＨ、ＮＡ、ＮＣＯＡ又はＮＣＯＯＡで置換されていても良く、
Ａｒはフェニルであり、
ｎは０、１又は２であり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００６０】
好ましくは、置換基は式Ｉの化合物類について上記したものを意味する。
【００６１】
Ｘがニトロである式Ｉ−Ｉの化合物類は、好ましくは式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応することで得られる。
【００６２】
【化７】
2005511595.tif 000009
【００６３】
但し式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で与えられた意味を有する。
【００６４】
【化８】
2005511595.tif 000010
【００６５】
但し式中、Ｒ3及びＲ3’は、請求項１で与えられた意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ又は反応性エステル化ＯＨ基である。
【００６６】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基の場合、１〜６個の炭素原子を有するアルキルサルホニロキシ（好ましくは、メチルサルホニロキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールサルホニロキシ（好ましくは、フェニル−又はｐ−トリル−サルホニロキシ、更に又２−ナフタレン−サルホニロキシ）が好ましい。
【００６７】
詳細には、式ＩＩの化合物類と式ＩＩＩの化合物類と反応を不活性溶媒の存在または非存在下で約−２０及び１５０°の間、好ましくは２０及び１００°の間で行なう。適当な不活性溶媒の例はヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はヂオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ヂグリム）等のグリコールエーテル類；アセトン又はブタノン等のケトン類；アセトアミド、ヂメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ヂメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；カーボンジスルフィド；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタン又はニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、または上記溶媒の混合物である。
【００６８】
（薬学的塩類および他の形態）
本発明上記化合物類は最終形態として非塩類の形態で使用できる。一方、従来良く知られている方法に従い各種の有機および無機の酸類および塩基類から誘導される薬学的に利用可能な塩類の形態で、それらの化合物類を使用することも本発明の範疇内である。式Ｉの化合物類の薬学的に利用可能な塩類は、殆どの部分を従来の方法により調製できる。式Ｉの化合物がカルボン酸基を含む場合、その化合物を適当な塩基と反応させ対応する塩基添加塩を生成することで、その化合物の適当な塩を形成できる。
その様な塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；水酸化バリウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物類；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；およびピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミン等の各種の有機塩類である。また、式Ｉの化合物のアルミニウム塩類も含まれる。式Ｉのある種の化合物については、酸添加塩類を、その化合物を薬学的に利用可能な有機および無機酸類と処理することで形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩類；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、その他などの他の鉱酸類およびそれらの対応する塩類；およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−及びモノ−アリールスルフォン酸塩類；および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、その他の他の有機酸類およびそれらの対応する塩類である。従って、式Ｉの化合物類の薬学的に利用可能な酸添加塩類は、これらに限定されることなく、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳物、カンファスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸二水素塩、リン酸二水素塩、ニトロ安息香酸二水素塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、モノリン酸水素塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含む。
【００６９】
更に、本発明の化合物類の塩基塩類は、これらに限定されることなく、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩を含む。上記塩類の中でも、好ましくは、アンモニウム；ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩；およびカルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。薬学的に利用可能な有機非毒性塩基類より誘導される式Ｉの化合物類の塩は、第１級、第２級、および第３級アミンの塩類に限定されることなく、天然型置換アミン、環状アミン類、および塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ−プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタアミン）である。
【００７０】
塩基性窒素含有基を有する本発明の化合物類は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル類、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及び第三ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸化ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸物；ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル類、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ハロゲン化アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル類、例えば、塩化ベンジル及び臭化フェニル等の試薬で４級化できる。その様な塩類を用いることにより、水溶性および油溶性の何れの本発明の化合物類も調製できる。
【００７１】
上記の薬学的塩類のうち、これらに制限されることなく好ましいものは、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミ琥珀酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トロマレート、トシレート、およびトロメタミンを含む。
【００７２】
式Ｉの塩基性化合物類の酸添加塩類は、その塩でない塩基を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより調製できる。塩でない塩基は、その塩を塩基と接触させ従来の方法で塩でない塩基を単離することで再生できる。塩でない形式と塩の形式とでは、極性溶媒に対する溶解度などのある種の物理的特性においてある程度異なるが、本発明の目的にとっては、塩類は塩でない塩基の形式と同じである。
【００７３】
式Ｉの化合物類の薬学的に利用可能な塩基添加塩類は、アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類、または有機アミン類などの金属類またはアミン類により形成できる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機塩類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカニン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカイニンである。
【００７４】
本発明の酸性化合物類の塩基添加塩類は、その塩でない酸を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより調製できる。塩でない酸は、その塩を酸と接触させ従来の方法で塩でない酸を単離することで再生できる。塩でない形式と塩の形式とでは、極性溶媒に対する溶解度などの物理的特性においてある程度異なるが、本発明の目的にとっては、塩類は塩でない酸の形式と同じである。
【００７５】
多塩類の形式も本発明の範疇に含まれ、本発明の化合物は薬学的に利用可能な塩類を形成できる基を１つ以上有している。典型的な多塩類形式の例は、これらに限定されることなく、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩を含む。
【００７６】
以上より、ここで使用される“薬学的に利用可能な塩”とは、その塩の形態で使用される式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するものと説明でき、特に、前記の塩の形態をとれば、前記活性成分の塩でない形態または先に利用された前記活性成分の他の塩の形態と比較して、前記活性成分の薬物動態学的特性を改良できる。また第一に、前記活性成分の薬学的に利用可能な塩の形態をとることにより、先の状態にはない前記活性成分の所要の薬物動態学的特性を実現でき、体内における治療活性について前記活性成分の薬物動態学的特性に好ましい効果を及ぼす。
【００７７】
前記活性成分の薬物動態学的特性は、好ましくは以下のもの、例えば、前記活性成分が細胞膜を貫通輸送される様態、次に、直接的および肯定的に、前記活性物質の吸収、分散、生体内変換および排出を含む。薬理組成物を統制する機構は重要であり、各種の解剖学的、生理学および病理学的要因が本質的に生物学的利用性に影響するのに対し、普通、前記活性成分の溶解性は使用される活性成分の特性に依存する。更に、脂質溶液および懸濁液、更に固体投薬の形態の場合、前記活性物質の早急な吸収が低減される結果となるのに対し、当業者が理解しているように、前記活性成分を水溶液とすることにより、治療中の患者の体内に最も早く前記活性成分を吸収させることができる。
【００７８】
式Ｉの活性成分の経口摂取は、安全性、便宜性、および経済性の理由から最も好ましい投与法であるが、その様な経口投薬の形態の吸収については、極性、胃腸粘膜の刺激に起因する嘔吐、消化酵素による劣化および低いｐＨ、食べ物または他の薬の存在による不規則な吸収または促進、および酵素、腸内細菌叢または肝臓による粘膜の代謝などの物理的特性が悪影響を及ぼす場合がある。前記活性成分を異なる薬学的に利用可能な塩の形態に形成することは、経口投薬の形態による吸収に伴う１つ又は複数の上記の問題を解決または回避する際に効果的である。
【００７９】
ここで記載する方法により調製された式Ｉの化合物は、有機化合物を調製する当業の化学者が知って通常の方法により最終的に得られる反応混合物より単離できる。単離された前記化合物は既知の方法により精製できる。単離および精製のために各種の方法および技術を利用でき、それらは、例えば、蒸留；再結晶；カラムクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；ゲルクロマトグラフィー；親和性クロマトグラフィー；調製用薄層クロマトグラフィー；および溶媒抽出を含む。
【００８０】
（立体異性体）
同一の結合性を有しているにも関わらず２つ又はそれ以上の異なる方法に配置され得る構成原子が存在すると言った化合物も式Ｉの範疇である。結果として、前記化合物には立体異性体が存在する。シス−トランス異性体が唯一の立体異性体ではない。立体異性体に互いに重ね合わせることのできない鏡像が存在する場合、１つ又は複数の非対称炭素原子が構成構造中に存在するため、それらは光学異性体で対掌性または利手性を有する。光学異性体は光学活性であり、偏光面を同じ量だけ回転させるが反対方向のため、区別できる。
【００８１】
２つ又はそれ以上の非対称炭素が式Ｉの化合物に存在している場合、前記炭素のそれぞれに２つの可能な立体配置が存在する。例えば、２つの非対称炭素が存在している場合、４つの可能な立体異性体が存在する。更に、これらの４つの可能な立体異性体は、それぞれに異なる６つ可能な立体異性体の組み合わせに配置され得る。１つ以上の非対称炭素を有する分子の組み合わせを光学異性体とするには、それぞれの非対称炭素において、それらが異なる立体配置を有している必要がある。光学異性体に関係していないそれらの組み合わせは、ジアステレオマー的関係について異なる立体化学的関係を有する。光学異性体ではない立体異性体は、ジアステレオ異性体、またはより一般にジアステレオマーと呼ばれる。
【００８２】
式Ｉの化合物類のこれらの立体化学の全ての知られている特性は、本発明の一部と考えられる。従って、本発明の範疇のなかには、立体異性体である式Ｉの化合物類が含まれる。そして、これらが光学異性体の場合、それぞれの光学異性体、その光学異性体のラセミ混合物、およびラセミ混合物中に見出される前記光学異性体とは異なる比率の前記光学異性体を含む人工的、即ち、作製された混合物が含まれる。式Ｉの化合物がジアステレオマーである立体異性体を含む場合、前記化合物中の範疇に、それぞれのジアステレオマー及び２以上のジアステレオマーの全ての比率の混合物が含まれる。
【００８３】
説明のために、式Ｉの化合物中に１つの非対称な炭素原子が存在し、それらの（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）光学異性体が生じていると、前記化合物の範疇に、全ての薬学的に利用可能な塩の形態、ここ以降で記載する疾病および疾患を治療または予防する治療において活性で有効なプロドラッグおよび代謝物が含まれる。式Ｉの化合物が（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）光学異性体の形態で存在している場合、前記化合物の範疇には（＋）（Ｓ）光学異性体または（−）（Ｒ）光学異性体が含まれ、全て、実質的に全て、または前記光学異性体の単独中で、治療において活性な部分が大多数を占めるもの及び／又は前記光学異性体の単独中で好ましくない副作用を生じる部分、両方の光学異性体の生物学的活性な違いがない場合、式Ｉの前記化合物の範疇に、ラセミ混合物として又は光学異性体の任意の量の比の混合物の非ラセミ混合物として（＋）（Ｓ）光学異性体または（−）（Ｒ）光学異性体が同時に存在するものが更に含まれる。
【００８４】
例えば、式Ｉの化合物の光学異性体の対または組の特定の生物学的活性および／または物理的および化学的特性が存在している場合、最終の治療製品を構成するために特定の比率で前記光学異性体を使用することが示唆される。説明として、一組の光学異性体が存在している場合、９０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）；８０％（Ｒ）−２０％（Ｓ）；７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）；６０％（Ｒ）−４０％（Ｓ）；５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）；４０％（Ｒ）−６０％（Ｓ）；３０％（Ｒ）−７０％（Ｓ）；２０％（Ｒ）−８０％（Ｓ）；および１０％（Ｒ）−９０％（Ｓ）等の比率で使用できる。式Ｉの化合物の各種の光学異性体の特性を検討した後、最終的な治療製品を構成する特定の所望の性質を有する前記光学異性体の１種以上の適当な比率を容易な方法により決定できる。
【００８５】
（同位体）
式Ｉの化合物の範疇に更に含まれると考えられるものに、同位体標識された形態がある。式Ｉの化合物の同位体標識された形態は、自然界で普通に見出される原子の原子量または質量数と異なる原子量または質量数の原子の１以上により置換された前記化合物の１以上原子の前記式Ｉの化合物と同一である。商業的に容易に入手でき十分に確立されて方法に従い式Ｉの化合物に導入可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素を含み、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌである。１以上の上記同位体および／または他の原子の他の同位体を有する式Ｉの化合物、プロドラッグ、薬学的に利用可能な塩が、本発明の範疇に含まれると考えられる。同位体標識された式Ｉの化合物は、多くに有益方法において使用できる。例えば、同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、3Ｈ又は14Ｃの様な放射性同位体が導入されている場合、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有益である。これらの放射性同位体、即ち、三重水素、3Ｈ、およびカーボン−１４、14Ｃは、調製が容易であり優れた検出性のため、特に好ましい。例えば、重水素、2Ｈ等の重い同位体の式Ｉの化合物への導入することにより、治療上の利点を実現でき、このことは、前記同位体標識された化合物の改良された代謝安定性に基づいている。改良された代謝安定性は、細胞内での半減期の増加または投薬量の減少を直接意味し、本発明の好ましい実施形態を構成する。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｃｈｅｍｅｓ及び関連した記載中、例、およびここの調製、容易に入手可能な同位体標識された試薬で対応する非同位体標識の試薬を置換することで、記載された方法を実行し、同位体で標識された式Ｉの化合物を調製できる。
【００８６】
主要速度論的同位体効果の方法により前記化合物の酸化的代謝物を処理する目的で、重水素、2Ｈを式Ｉの化合物に取り込ますこともできる。
主要速度論的同位体効果は同位体元素の置換を生じる化学反応の速度変化であり、前記同位体置換を引き起こす共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって生じる。より重い同位体の置換は、化学結合の基底状態エネルギーを一般に低下させ、律速の結合解離工程の速度低下を生じる。その結合解離が複数の生成物が生じる反応の反応座標にそって鞍点またはその近傍で起こる場合、生成物の分布比は置換により変化する。説明のために、交換し得ない状態で炭素原子に重水素が結合している場合、速度差ｋM／ｋDは２〜７が典型的である。この速度差は、式Ｉの化合物の酸化的変化に成功裡に適用でき、生体中での前記化合物の特性に劇的に影響し、結果として薬物動態学的特性が改良される。
【００８７】
治療用試薬の発見および開発の際、当業者は、好ましい生体外的特性を保持しながら薬物動態学的パラメータを最適化するようにする。薬物動態学的特性に乏しい多くの化合物は、代謝の酸化により不安定であると考えることは当を得ている。生体外肝臓ミクロソームアッセイが現在可能であり、この酸化的代謝の過程に関する有益な情報を得ることができ、その様な酸化的代謝に耐性で改良された安定性の重水素化された式Ｉの化合物を合理的に設計できる。そのため、式Ｉの化合物の薬物動態学的特性を著しく改良でき、定量的には、生体内半減期（ｔ／２）、治療効果が最大となる濃度（Ｃmax）、投薬応答下領域曲線（ＡＵＣ）、およびＦを増加でき；在庫、投薬量、および商品コストを低減できる。
【００８８】
上を説明として、酸化的代謝が可能な部位を複数有する式Ｉの化合物、例えば、ベンジル性水素原子および窒素原子に結合している水素は、幾つか、最大に又は全ての前記水素原子が重水素原子で置換されるように各種の水素の組合わせが重水素原子により置換されることを次々の模倣することにより調製できる。半減期を決定することにより、酸化的代謝に対する耐性が改良された程度を、簡便および正確に決定できる。この場合、その様に水素原子を重水素で置換した結果、親化合物の半減期を最大で１００％伸ばすことができる。
【００８９】
式Ｉの化合物において水素原子−重水素−置換することは、好ましくない毒性の代謝を抑制または除去する方法として、親化合物の代謝的特性を好ましく変化させるために使用することもできる。例えば、炭素−水素、Ｃ−Ｈ、結合の酸化的切断により毒性の代謝が生じている場合、特定の酸化反応が律速段階ではない場合においても、重水素化された類似体は好ましくない代謝産物の精製を抑制または除去すると合理的に考えることができる。水素原子−重水素−置換に関する文献の記載について更なる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋら著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、第５５巻、第３９９２〜３９９７頁、１９９０年刊；Ｒｅｉｄｅｒら著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、第５２巻、第３３２６〜３３３４頁、１９８７年刊；Ｆｏｓｔｅｒ著、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．誌、第１４巻、第１〜４０頁、１９８５年刊；Ｇｉｌｌｅｔｔｅら著、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第３３巻（第１０号）、第２９２７〜２９３７頁、１９９４年刊；およびＪａｒｍａｎら著、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ誌、第１６巻（第４号）、第６８３〜６８８頁、１９９３年刊にある。
【００９０】
（治療的応用）
更に、本発明は心筋疾患の治療のために式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００９１】
冠動脈疾患は西洋において最も一般的な死亡原因である。狭窄した冠動脈が存在すると、血流の低下が心筋虚血を引き起こす場合がある。虚血性期間の程度に応じて、再潅流の発生は、治癒性または非治癒性の心筋の損傷を引き起こし、これは、長期間の機能低下または収縮機能の非治癒性損失により、特徴づけられる。侵された心筋領域の大きさに応じて、急性および慢性の心臓麻痺が進行する場合がある。
上記の話しの中で特に医療的に問題となるのは、最初のＰＴＣＡによる再潅流再潅流が成功した後に、ステント移植、血栓崩壊または冠動脈にバイパスを施した後ですら、動脈再狭窄が進行することである。
【００９２】
実験的動物および診療研究により、上記の心臓麻痺と異なる場合、即ち、冠動脈自身の疾病の場合、治癒性または非治癒性の心筋虚血／再潅流傷害、急性および慢性の心臓麻痺および非ステント再狭窄およびステント−イン−ステント再狭窄を含む再狭窄、炎症の進行が不用意な役割を演じる証拠がある。
これらの炎症の進行には、常駐および進入性マクロファージ並びにニュートフィリス及びＴＨ1及びＴＨ2ヘルパー細胞が関与している。この白血球の応答は特徴的なサイトカインのパターンを形成し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、及びＩＬ−６、並びにＩＬ−１０及びＩＬ−１３（Ｐｕｌｋｋｉ  ＫＪ著、サイトカイン及び心臓心筋死、Ａｎｎ．Ｍｅｄ誌、１９９７年刊、第２９巻、第３３９〜３４３頁。Ｂｉｒｋｓ  ＥＪ、Ｙａｃｏｕｂ  ＭＨ著、心臓麻痺における一酸化窒素およびサイトカインの役割、Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ．Ｄｉｓ．誌、１９９７年刊、第８巻、第３８９〜４０２頁）を含む。
【００９３】
これらの物質の生成は、心筋虚血のヒト患者中で示されてきた。サイトカインの生成が無傷の心筋にまで危険を及ぼす末梢マクロファージ及び好中球の侵入に関係していることが動物モデルにより示されている。しかしながら、サイトカイン応答で主な働きをするのはＴＮＦ−ａであり、これは炎症およびプロ−アポトーシス応答を統合し、加えて心臓心筋に直接に負のイオノトロピー的な効果を及ぼす（Ｃｅｃｏｎｉ  Ｃ、Ｃｕｒｅｌｌｏ  Ｓ、Ｂａｃｈｅｔｔｉ  Ｔ、Ｃｏｒｔｉ  Ａ、Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ著、鬱血性心臓麻痺における腫瘍壊死因子：新世紀のための発症機構？Ｐｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．誌、１９９８年刊、第４１巻、第２５〜３０頁。Ｍａｎｎ  ＤＬ著、心臓の構造および機能における腫瘍壊死因子−アルファの効果：２つのサイトカインの物語、Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｆａｉｌ．誌、１９９６年刊、第２巻、第Ｓ１６５〜Ｓ１７２頁。Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  Ｂら著、心筋虚血−再潅流傷害における腫瘍壊死因子の関与、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．誌、１９９３年刊、第２３７巻：第２２３〜２３０頁）。
【００９４】
心筋梗塞の動物モデルにおいて、再潅流段階でＴＮＦ−αが急速に放出されること（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  Ａ、Ｃｈｏｉ  Ｓ、Ａｎｓａｒｉ  ＡＡ、Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇｈ  Ｓ著、後虚血性／再潅流心筋におけるサイトカインｍＲＮＡの発現、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．誌、１９９５年刊、第１４６巻、第４１９〜４２８頁）及びデキサメタゾン（Ａｒｒａｓ  Ｍ、Ｓｔｒａｓｓｅｒ  Ｒ、Ｍｏｈｒｉ  Ｍら著、腫瘍壊死因子−アルファは心臓微小塞栓後の単球／マクロファージによって発現され、サイクロスポリンにより拮抗される、Ｂａｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９８年刊、第９３巻、第９７〜１０７頁）、サイクロスポリンＡ（Ａｒｒａｓ  Ｍ、Ｓｔｒａｓｓｅｒ  Ｒ、Ｍｏｈｒｉ  Ｍら著、腫瘍壊死因子−アルファは心臓微小塞栓後の単球／マクロファージによって発現され、サイクロスポリンにより拮抗される、Ｂａｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９８年刊、第９３巻、第９７〜１０７頁。Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｇら著、ラットにおいてサイクロスポリン−Ａは白血球の蓄積を減少し心筋虚血再潅流傷害を阻止する、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．誌、１９９９年刊、第３６４巻、第１５９〜１６８頁）又はクロリクロメン（Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  Ｆ、Ａｌｔａｖｉｌｌａ  Ｄ、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  Ｂら著、心筋虚血再潅流傷害における白血球の蓄積、心筋壊死およびＴＮＦ−アルファの生産に対するクロリクロメン、コウマライン誘導体の効果、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．誌、１９９３年刊、第５３巻、第３４１〜３５５頁）等の薬の正の効果が、流通するＴＮＦ−αの減少と対応して示されてきた。式ＩのＰＤＥ  ＩＶ阻害剤類は、マクロファージ及びＴ細胞サイトカイン生成の強力な拮抗剤類である。また、Ｔ細胞の増殖も阻害する。結果としてＰＤＥ４阻害は、それらのサイトカイン生成および炎症過程が原因として関連している心臓病に有益な効果を及ぼす。ＰＤＥ３阻害剤類および初期のＰＤＥ４阻害剤、ロリプラムと比較して、好ましいＰＤＥ４阻害剤類には、殆どの心臓血管疾患の治療の投薬限界となり得る熱力学的副作用がない。
【００９５】
本発明は、有益な特性を有する、特に薬剤類の調製に利用できる化合物類の新規な利用を発見するという目的に基づいている。
【００９６】
式Ｉの化合物類およびそれらの塩類はおよび溶媒和物類は、心臓病の治療に優れた忍容性と極めて有益な薬学的特性を併せ持つことが見出された。
【００９７】
好ましくは、心臓病が炎症性および免疫性の特徴を有している場合、心臓病の治療のための薬剤を調製するために、式Ｉの化合物類を使用することを本発明が提供する。
【００９８】
最も好ましくは、冠動脈疾患、治癒性または非治癒性の心筋虚血／再潅流傷害、急性および慢性の心臓麻痺および非ステント再狭窄およびステント−イン−ステント再狭窄を含む再狭窄の治療のための薬剤を調製するために、式Ｉの化合物類を使用することを本発明が提供する。
【００９９】
好ましくは、型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性、気管支性、免疫グロブリンＥ介在型喘息；気管支性喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理的障害に起因する内因性喘息；環境因子に起因する外因性喘息；未知または不顕性の原因に起因する本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支性喘息；気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染に起因する感染性喘息；非アレルギー性喘息；原発性喘息；喘鳴乳児症候群から成る群より選ばれる喘息；
慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞症；及び気腫；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての閉塞性または炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫症またはそれらと併発する呼吸困難を誘発するＣＯＰＤ；回復不能性または進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および他の薬物療法の結果生じた気道過敏性の悪化から成る群より選ばれる閉塞性または炎症性気道疾患；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての塵肺；またはアルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病；炭症または炭坑作業員喘息；石綿肺症または蒸気管工事人喘息；石肺症または火打ち石病(flint disease)；ダチョウの羽からの埃を吸入することに起因する埃肺症；鉄微粒子を吸入することに起因する鉄沈着症；珪肺症または研磨機作業員病；綿肺症または綿埃喘息；および滑石肺から成る群より選ばれる塵肺；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての気管支炎；または急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；喀痰性気管支炎(productive bronchitis)；ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎；および水疱性気管支炎から成る群より選ばれる気管支炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての気管支拡張症；または円柱状気管支拡張症；小嚢性気管支拡張症；紡錘菌性気管支拡張症；毛細血管気管支拡張症；嚢胞性気管支拡張症；乾性気管支拡張症；および濾胞性気管支拡張症から成る群より選ばれる気管支拡張症；
季節性アレルギー性鼻炎；または通年性アレルギー性鼻炎；または型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての副鼻腔炎；または化膿性または非化膿性副鼻腔炎；急性または慢性副鼻腔炎；および篩骨、前額骨、上顎骨、または蝶形骨副鼻腔炎から成る群より選ばれる副鼻腔炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての関節リウマチ；急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性非炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム病関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および脊椎関節炎から成る群より選ばれる関節リウマチ；
痛風、および炎症を伴う熱および痛み；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての好酸球関連障害；または好酸球増多症；肺好酸球浸潤症；ロフィア症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増多症；気管支肺アスペルギルス症；アスペルギルス腫；好酸球を含有する肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）；および全身性壊死性血管炎から成る群より選ばれる好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎；またはアレルギー性皮膚炎；またはアレルギー性またはアトピー性湿疹；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての蕁麻疹；または免疫介在蕁麻疹；補体介在蕁麻疹；蕁麻疹性物質誘導蕁麻疹；物理的刺激誘導蕁麻疹；ストレス誘導蕁麻疹；突発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管浮腫；コリン作用性蕁麻疹；常染色体優性型または後天型の寒冷蕁麻疹；接触性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；および丘疹性蕁麻疹から成る群より選ばれる蕁麻疹；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての結膜炎；照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；および春季結膜炎から成る群より選ばれる結膜炎；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全てのブドウ膜炎；またはブドウ膜の全体または一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；顆粒性ブドウ膜炎；非顆粒性ブドウ膜炎；水晶体過敏性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；および脈絡網膜炎から成る群より選ばれるブドウ膜炎；
乾癬；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての多発性硬化症；原発性進行性多発性硬化症；および再発性多発性硬化症から成る群より選ばれる多発性硬化症；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての自己免疫性／炎症性疾患；または自己免疫性血液疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；真正赤血球性貧血；特発性血小板減少性紫斑病；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ウェグナー氏肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンス−ジョンソン氏症候群；特発性スプルー；自己免疫性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン氏病；内分泌オプタモパシー；グラーベ氏病；サルコイドーシス；歯槽骨炎；慢性過敏性肺臓炎；原発性胆汁性肝硬変症；若年性糖尿病または若年型糖尿病タイプ１；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；突発性ネフローゼ症候群；微少変化ネフローゼ症；炎症性／過敏性増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；および尋常性天疱瘡から成る群より選ばれる自己免疫性／炎症性疾患；
臓器移植後の同種細胞組織不適合の予防；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；コラーゲン蓄積大腸炎；大腸炎ポリープ；全層性大腸炎；およびクローン氏病（ＣＤ）から成る群より選ばれる炎症性腸疾患；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての敗血症性ショック；または腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓悪液質；悪液質副腎またはアディソン氏病；癌性悪液質；およびヒト免疫不全ウイルスの感染の結果生じる悪液質から成る群より選ばれる敗血症性ショック；
肝臓損傷；
肺高血圧症；および低酸素誘導性肺高血圧症；
骨粗鬆症；原発性骨粗鬆症；および続発性骨粗鬆症；
型、病因、または病態の如何に関わることなく全ての中枢神経系疾患；またはパーキンソン氏病；学習および記憶障害；錐体外路性終末欠陥症候群(tardive dyskinesia) ；薬物依存症；動脈硬化性痴呆；およびハンチントン氏舞踏病、ウイルソン氏病、振戦麻痺(paralysis agitans)、および視床萎縮症に伴う痴呆から成る群より選ばれる中枢神経系疾患；
感染、特にウイルスによる感染で、宿主のＴＮＦ−αの生産を増加させるウイルス、またはウイルスの複製または生命活動に不利な影響を与える宿主のＴＮＦ−αによる上限制御に感受性のウイルスであり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３；シトロネガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；および帯状疱疹および単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスから成る群より選ばれるウイルスを含み；
酵母および真菌の感染で、該酵母および真菌は宿主のＴＮＦ−αによる上限制御に感受性であるかＴＮＦ−αの生産を顕在化させるものであり、例えば、真菌性髄膜炎；特に全身性の酵母および真菌の感染を処置するために選ばれ、他の薬剤と併用して投薬した際、例えばこれに限定されることなくポリマイシンＢなどのポリミキシン類；イミダゾール類、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール；トリアゾール類、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾール；およびアンフォテリシン類、例えば、アムホテリシンＢおよびリポソームアムホテリシンＢを含み；
虚血再潅流傷害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫症；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；紅斑性狼瘡；腎臓および尿管病；泌尿生殖器および胃腸障害；および前立腺病
から成る群より選ばれる疾病、障害、および疾患の一種または複数種を治療または予防するための薬剤を調製するために、式Ｉの化合物類を使用することを本発明が提供する。
【０１００】
特に、（１）関節の炎症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎、およびクローン氏病を含む炎症性疾患および障害；（２）喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、および珪肺症を含む呼吸器疾患および障害；（３）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性(gram negative)、敗血症、素性ショック症候群、細菌による発熱および筋肉痛、ウイルスまたは真菌の感染、インフルエンザを含む感染症および障害；（４）自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植対宿主反応、同種移植拒絶反応、多発性硬化症、乾癬、およびアレルギー性鼻炎を含む免疫病および障害；（５）骨吸収病；再潅流傷害；感染または悪性腫瘍に続発する悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、またはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）に続発する悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；タイプ１糖尿病；および白血病を含む他の疾患および障害を治療する際、式Ｉの化合物類は有益である。
【０１０１】
更に、本発明は、（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤類、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類、およびジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポザリン；ＡＢＢＯＴＴ−７９１７５；ＡＢＢＯＴＴ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルサルフォナアミド；２，６−ジ−３級ブチルフェノールヒドラゾン類；ＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１０６６１及びそれが属する類；Ｌ７３９，０１０が属するピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物類；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物類；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５が属するインドール及びキノリン化合物類から成る群より選ばれる５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類；（ｂ）Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン化合物類；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物類；オンタゾラストが属するベンゾザゾラミン化合物類；ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミダマイデ化合物類；化合物類ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５から成る群より選ばれるロイコトリンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４用の受容体拮抗剤類；（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤類；（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類、および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類；（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性因子（ＰＡＦ）の二重阻害剤類拮抗剤類；（ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の類似体を含むロイコトリン拮抗剤類；（ｇ）セチリジン、ロラタダイン、デスロラタダイン、フェゾフェナダイン、アステミゾール、アゼラスタイン、およびクロロフェニルアミンを含む抗ヒスタミンＨ受容体拮抗剤類；（ｈ）ガストロプロテクティブＨ２受容体拮抗剤類；（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、偽エフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含む充血除去剤類として使用するために経口または局部的に投薬されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類血管収縮剤類交感神経興奮剤類；（ｊ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤類と組合されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類；（ｋ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン剤類；（ｌ）エタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、およびピルブテロールを含むβ1−及びβ4−アドレナリン受容体作用剤類；（ｍ）テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサントアナイン類；（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；（ｏ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）作用剤類；（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤類（ＮＳＡＩＤｓ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤類ロフェコシコブ；および一酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；（ｑ）インスリン様増殖因子タイプ１（ＩＧＦ−１）模倣剤類；（ｒ）シクレソニド；（ｓ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む全身的副作用が減少された吸入グルココルチコイド；（ｔ）トリプターゼ阻害剤類；（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤類；（ｖ）モノクローナル抗体活性化剤類因感染炎症性剤類；（ｗ）ＩＰＬ５７６；（ｘ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤類；（ｙ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤｓ；（ｚ）ＴＣＲペプチド；（ａａ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤類；（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤類；（ｃｃ）ＶＬＡ−４拮抗剤類を含む癒着分子阻害剤類；（ｄｄ）カテプシン類（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤類；（ｆｆ）ブドウ糖−６−リン酸脱水素酵素阻害剤類；（ｇｇ）キニン−１３１−及びＢ２受容体拮抗剤類；（ｈｈ）親水基と組合されたアウロチオ基の形の金；（ｉｉ）例えば、サイクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート等の免疫抑制剤類；（ｊｊ）例えば、コルヒチン類などの抗痛風剤類；（ｋｋ）例えば、アロプリノール等のキサンチン酸化酵素阻害剤類；（ｌｌ）例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン等の尿酸排泄促進剤類；（ｍｍ）ビンブラスチン及びビンクリスチンの様なビンカアルカロイド類を含む細胞分裂抑制剤類、特に抗腫瘍剤類；（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進剤類；（ｏｏ）マトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）の阻害剤類、即ち、ストロメリシン類、コラーゲナーゼ類、およびゲラティニシス類、並びにアグレカナーゼ；特に、コラーゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラーゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラーゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）から成る群より選ばれる；（ｐｐ）形質転換成長因子（ＴＧＦＰ）；（ｑｑ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ）例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）等の線維芽細胞成長因子；（ｓｓ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ）カプサイチン；（ｕｕ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；およびＤ−４４１８から成る群より選ばれるタキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体拮抗剤類；および（ｖｖ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２から成る群より選ばれるエラスターゼ阻害剤類から成る群より選ばれる一種または複数種と同時に式Ｉの化合物類との組み合わせることに関する。
【０１０２】
本発明は、特に所望の治療の最終結果を得るため患者に共投薬される１種以上の添加治療試薬と式Ｉの化合物との組合わせに関する。第２、その他の治療試薬も、上記の１種以上の化合物の場合もあれば、既知およびここで詳細に記述されている１種以上のＰＤＥ４阻害剤類の場合もある。最も典型的には、第２、その他の治療試薬は、異なる分類の治療試薬から選ばれる。これらの選択される治療試薬を以下に詳述する。
【０１０３】
ここで使用される様に、式Ｉの化合物類および１種以上の他の治療試薬に関して述べている場合、「共投薬」、「共投薬された」、および「組合わせる」と言う語句は以下を意味するか、引用するか、含むものとする：
（ａ）治療を必要とする患者に対して、その様な化合物および治療試薬の組合わせを同時に投薬することで、その様な成分は１回の投薬用の形に共に製剤されており、前記成分は実質的に同時に前記患者に放出される；
（ｂ）治療を必要とする患者に対して、その様な化合物および治療試薬の組合わせを実質的に同時に投薬することで、その様な成分は個別にそれぞれの投薬形式に製剤されており、患者は実質的に同時に摂取し、前記成分は実質的に同時に前記患者に放出される；
（ｃ）治療を必要とする患者に対して、その様な化合物および治療試薬の組合わせを連続して投薬することで、その様な成分は個別にそれぞれの投薬形式に製剤されており、それぞれの摂取の間に長い時間を取って前記患者は連続して摂取し、前記前記成分は実質的に異なった時に前記患者に放出される；
および（ｄ）治療を必要とする患者に対して、その様な化合物および治療試薬の組合わせを連続して投薬することで、その様な成分は１回の投薬用の形に共に製剤されており、前記成分は、一斉に、連続して、および／または重複して、同時および／または異なった時に摂取される様に制御された様式で放出される。
【０１０４】
（ロイコトリエン生合成阻害剤類：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類との組合わせ）
本発明の実施の形態として、式Ｉの１種以上の化合物類はロイコトリエン生合成阻害剤類、即ち、５−リポキシゲナーゼ阻害剤類および／または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質拮抗剤類との組合わせて使用される。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）はアラキドン酸を代謝する２つの酵素群で、他の群はサイクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２である。５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質は１８ｋＤａの膜結合、アラキドン酸化結合蛋白質で、５−リポキシゲナーゼによる細胞性アラキドン酸の変換を刺激する。アラキドン酸は５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエノール酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換され、この経路は最終的に炎症性ロイコトリエンの生成に結びつく；結果として、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質または５−リポキシゲナーゼ自身を阻害すれば、その経路を効果的に阻害する好ましい標的が得られる。その様な５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１つがジレウトンである。ロイコトリエン合成阻害剤類の群の中で式Ｉの化合物類と治療的に組合わせることが好ましいものは以下の通りである：
（ａ）酸化還元活性試薬でＮ−ヒドロキシウレアーゼ；Ｎ−アルキルヒドロキシアミド酸類；セレナイト；ヒドロキシベンゾフラン類；ヒドロキシアミン類；およびカテコール類を含み、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎら著、「５−リポキシゲナーゼ」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｍ．誌、第６３巻、第３８３〜４１７頁、１９９４年刊；Ｗｅｉｔｚｅｌ及びＷｅｎｄｅｌ著、「過酸化物的にセレノエンザイムは白血球５−リポキシゲナーゼの活性を制御する」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．誌、第２６８巻、第６２８８〜９２頁、１９９３年刊；Ｂｊｏｒｎｓｔｅｄｔら著、「ＮＡＤＰＨ及び哺乳類チオレドキシンリダクターゼとセレナイトを加温するとセレナイドが生成し、リポキシゲナーゼが阻害され活性場鉄の電子スピン共鳴スペクトルが変化する」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第３５巻、第８５１１〜６頁、１９９６年刊；およびＳｔｅｗａｒｔら著、「Ｎ−ヒドロキシウレア５−リポキシゲナーゼ阻害剤類の構造活性相関」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、第４０巻、第１９５５〜６８頁、１９９７年刊を参照；
（ｂ）アルキル化試薬およびＳＨ基と反応する化合物はロイコトリエンの合成を阻害することが生体外で見出されている；Ｌａｒｓｓｏｎら著、「５−リポキシゲナーゼ活性および細胞性ロイコトリエン合成における１−クロロ−２，４，６−トリニトロベンゼンの影響」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．誌、第５５巻、第８６３〜７１頁、１９９８年刊を参照；および
（ｃ）５−リポキシゲナーゼの競争阻害、チオピラノインドール及びメトキシアルキルチアゾール構造を基礎としており、５−リポキシゲナーゼ非酸化還元阻害剤として作用するかもしれない；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎら著の上記文献；およびＨａｍｅｌら著、「強力で経口的に活性な５−リポキシゲナーゼ阻害剤である構造化（ピリジルメトキシ）ナフタレン類−合成、生物的特性、およびＬ−７３９，０１  ０の薬物動態学」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、第４０巻、第２８６６〜７５頁、１９９７年刊を参照。
【０１０５】
アラキドノイルヒドロキシアメーテが５−リポキシゲナーゼを阻害することが発見され、Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）及びＡＢＴ−７６１の様な医療的に有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤類が発見された。それぞれの構造は以下の通りである。
【０１０６】
【化９】
2005511595.tif 000011
【０１０７】
【化１０】
2005511595.tif 000012
【０１０８】
他のＮ−ヒドロキシウレア化合物はフェンロイトン（Ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ−７６７４５）である：
【０１０９】
【化１１】
2005511595.tif 000013
【０１１０】
他のＮ−ヒドロキシウレア化合物はＡｂｂｏｔｔ−７９１７５である：
【０１１１】
【化１２】
2005511595.tif 000014
【０１１２】
Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５はジロイトンより長い滞留時間を有する；Ｂｒｏｏｋｓら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ誌、第２７２巻、第７２４頁、１９９５年刊。
【０１１３】
更に他のＮ−ヒドロキシウレア化合物はＡｂｂｏｔｔ−８５７６１である：
【０１１４】
【化１３】
2005511595.tif 000015
【０１１５】
Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１は、均一で物理的に安定で及びほぼ単分散の製剤の噴霧式投薬により肺に送達される；Ｇｕｐｔａら著、「ビーグル犬における５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１の肺送達」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ誌、第１４７巻、第２０７〜２１８頁、１９９７年刊。
【０１１６】
本発明の実施の形態を作製するために、フェンロイトン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１又は上記誘導体またはテポザリンの何れかを式Ｉの化合物と組合わせる。
【０１１７】
５−ＬＯの生合成の経路が明らかにされて以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するかペプチド−又は非ペプチド−ロイコトリエン受容体を拮抗することが更に利点があるのではないかと議論されてきた。５−リポキシゲナーゼ阻害剤類は５−ＬＯ生成物の全分布の活性を阻害するが、ＬＴ−拮抗剤類は狭い効果しか生じないため、５−リポキシゲナーゼの阻害剤類はＬＴ−受容体拮抗剤類より優れると考えられる。何れにせよ、本発明の実施形態は、以下に記載するように、式Ｉの化合物類とＬＴ−拮抗剤類および５−ＬＯ阻害剤類との組合わせを含む。また、上記のＮ−ヒドロキシウレアーゼ及びヒドロキシザミン酸の類とは異なる化学構造の５−リポキシゲナーゼの阻害剤類も、本発明の更なる実施形態を形成するために、式Ｉの化合物類との組合わせで使用される。その様な異なった類の例は、以下の式のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルサルホンアミド類である。
【０１１８】
【化１４】
2005511595.tif 000016
【０１１９】
但し、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ’はメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、又はフェニルであり；Ｒはｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−又は２−ナフチル、又はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、又はイソプロピルで１−又は２−置換されたフェニルである。好ましい化合物は以下である。
【０１２０】
【化１５】
2005511595.tif 000017
【０１２１】
これらの化合物については、Ｂｅｅｒｓら著、「５−リポキシゲナーゼの強力な阻害剤類であるＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルサルホンアミド類」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍａｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第５巻（第１０号）、第７７９〜７８６頁、１９９７年刊に更に記載されている。
【０１２２】
５−リポキシゲナーゼの阻害剤類の他の異なった類は、Ｃｕａｄｒｏら著、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤類としての２，６−ジ−第三ブチルフェノールヒドラゾン類の合成および生物的検討」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍａｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第６巻、第１７３〜１８０頁、１９９８年刊に記載される２，６−ジ−第三ブチルフェノールヒドラゾン類の類である。この型の化合物は、以下の様に表せられる。
【０１２３】
【化１６】
2005511595.tif 000018
【０１２４】
但し、「Ｈｅｔ」はベンゾキシアゾール−２−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；ピリジン−２−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブチルピリジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジン−２−イル；および４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである。
【０１２５】
Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルサルホンアミド類または２，６−ジ−第三ブチルフェノールヒドラゾン類またはこれらの上記誘導体の何れかは、本発明の実施形態を形成するために、上記式Ｉの化合物類と組合される。
【０１２６】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤類の更に異なる類は、ＺＤ−２１３８が属するメトキシテトラヒドロピラン類である。
【０１２７】
【化１７】
2005511595.tif 000019
【０１２８】
ＺＤ−２１３８は高選択性で高活性の各種経口が可能で、経口投与による喘息およびリウマチ性関節炎の治療が検討されてきた。ＺＤ−２１３８及びその誘導体に関しては、Ｃｒａｗｌｅｙら著、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、第３５巻、第２６００頁、１９９２年刊；およびＣｒａｗｌｅｙら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、第３６巻、第２９５頁、１９９３年刊に更に詳細がある。
【０１２９】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤類の他の異なる類は、ＳＢ−２１０６６１が属するＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ化合物である。
【０１３０】
【化１８】
2005511595.tif 000020
【０１３１】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤類の更に異なる２つの類は、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔに発見された一連のピリジニルで置換された２−シアノナフタレン化合物類および一連の２−シアノキノリン化合物類を含む。これらの５−リポキシゲナーゼ阻害剤類の２つの類は、それぞれＬ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０に示される。
【０１３２】
【化１９】
2005511595.tif 000021
【０１３３】
【化２０】
2005511595.tif 000022
【０１３４】
Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Ｄｕｂｅら著、「強力な５−リポキシゲナーゼ阻害剤類としてのキノリン類：Ｌ−７４６，５３０の合成および生物学的特徴」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第８巻、第１２５５〜１２６０頁、１９９８年刊；および国際公開第９５／０３３０９号パンフレット（Ｆｒｉｅｓｅｎら）に記載がある。
【０１３５】
本発明の実施形態を形成するために、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピラン類；または誘導化合物ＳＢ−２１０６６１及びそれが属する類；またはＬ  ７３９，０１０が属する一連のピリジニルで置換された２−シアノナフタレン化合物類、またはＬ−７４６，５３０が属する一連の２−シアノキノリン化合物類；上記いずれの類の上記いずれの誘導体を、式Ｉの化合物と組合わせる。
【０１３６】
５−リポキシゲナーゼ酵素に加え、ロイコトリエン類の生合成において重要な役割を演じる他の内生試薬は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）である。この働きは間接的で、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な働きと対照的である。何れにせよ、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質の拮抗剤類は、ロイコトリエン類の細胞内合成を阻害するために使用され、その様なものも、本発明の実施形態を構成するために、式Ｉの化合物類と組合わせて使用される。
【０１３７】
５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質に結合し、そして存在しているアルキド酸の内生蓄積の利用を阻害する化合物類は、インドール及びキノン構造から合成されてきた。Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎら著、上記文献；Ｒｏｕｚｅｒら著、「強力で特異的なロイコトリエン生合成阻害剤ＷＫ−８８６はイオノフォア攻撃白血球での５−リポキシゲナーゼ膜結合を阻害および剥離する」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．誌、第２６５巻、第１４３６〜４２頁、１９９０年刊；およびＧｏｒｅｎｎｅら著、「｛（Ｒ）―２―キノリン−２−イルメトキシ｝フェニル」−２−シアノペンチル酢酸｝（ＢＡＹｘ１００５）、強力なロイコトリエン合成阻害剤：ヒト気道における抗−ＩｇＥ攻撃」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．誌、第２６８巻、第８６８〜７２頁、１９９４年刊を参照。
【０１３８】
以下に示すＭＫ−５９１は、クイルフィポンナトリウムとして設計されてきた。
【０１３９】
【化２１】
2005511595.tif 000023
【０１４０】
本発明の実施形態を形成するために、上記のインドール及びキノリン類の化合物群およびＭＫ−５９１、ＩＶＩＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１０５５が属する特定の化合物群、または上記いずれの類の上記いずれの誘導体も、式Ｉの化合物類と組合わせる。
【０１４１】
（ロイコトリエンＴＬＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4に対する受容体拮抗剤類との組合わせ）
式Ｉの化合物類の１種またはそれ以上を、ロイコトリエンＴＬＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4に対する受容体拮抗剤類と組合わせて使用する。炎症応答に関しては、これらのロイコトリエンの中で最も重要なものはＴＬＢ4及びＬＴＤ4である。これらのロイコトリエンの受容体の拮抗剤類を以下の段落に記載する。
【０１４２】
Ｌ−６５１，３９２を含む４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン類はＬＴＢ４の強力な受容体拮抗剤類で米国特許第４，９３９，１４５号（Ｇｕｉｎｄｏｎら）及び米国特許第４，８４５，０８３号（Ｌａｕら）に記載されている。
【０１４３】
【化２２】
2005511595.tif 000024
【０１４４】
ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミノ化合物類は米国特許第５，４５１，７００号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ及びＳｕｈ）；米国特許第５４８８１６０号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ）；および米国特許第５，６３９，７６８号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ及びＳｕｈ）に記載されている。ＴＬＢ4のこれらの受容体拮抗剤類はＣＧＳ−２５０１９ｃに代表され、以下に示す。
【０１４５】
【化２３】
2005511595.tif 000025
【０１４６】
オンタゾラスト（Ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）はＴＬＢ4の受容体拮抗剤類であるベンゾキシアオラミン類の１つで、欧州特許第５３５  ５２１号（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚら）に記載されている。
【０１４７】
【化２４】
2005511595.tif 000026
【０１４８】
同一の研究グループによりベンゼンカルボキシイミダミド類もＴＬＢ4の受容体拮抗剤類であることが発見され、国際公開第９７／２１６７０号パンフレット（アンダースケウッチら）；国際公開第９８／１１１１９号パンフレット（アンダースケウッチら）に記載され、ＢＩＩＬ２８４／２６０に代表される。
【０１４９】
【化２５】
2005511595.tif 000027
【０１５０】
ザフィアラカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）はＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4の受容体拮抗剤で、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）の名前で商業的に販売されている。これは複素環アミド誘導体類に属し、米国特許第４，８５９，６９２号（ベルンステインら）；米国特許第５，３１９，０９７号（ホロハン及びエドワード）；米国特許第５，２９４，６３６号（エドワード及びシェアウッド）；米国特許第５，４８２，９６３号；米国特許第５，５８３，１５２号（ベルンステインら）；および米国特許第５，６１２，３６７号（ティムコら）に記載されている。
【０１５１】
【化２６】
2005511595.tif 000028
【０１５２】
アブルカスト（Ａｂｌｕｋａｓｔ）はＬＴＤ4の受容体拮抗剤で、Ｒｏ  ２３−３５４４／００１と呼ばれている。
【０１５３】
【化２７】
2005511595.tif 000029
【０１５４】
モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）はＬＴＤ4の受容体拮抗剤で、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の名前で商業的に販売されており、米国特許第５，５６５，４７３号に記載されている。
【０１５５】
【化２８】
2005511595.tif 000030
【０１５６】
他のＬＴＤ4の受容体拮抗剤類はプランルカスト、バールカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５を含む。
【０１５７】
上記のフェノチアゾン−３−オン類の化合物はＬ−６５１，３９２を含み；アミディノ化合物類はＣＧＳ−２５０１９ｃを含み；ベンゾキサオラミン類はオンタゾラストを含み；ベンゼンカルボキシイミダミド類はＢＩＩＬ２８４／２６０に代表され；複素環アミド誘導体類はザフィアラカストを含み；アブルカスト及びモンテルカスト及びそれらが属する化合物類；または上記いずれの類の上記いずれの誘導体も、本発明の実施形態を形成するために、式Ｉの化合物類と組合される。
【０１５８】
（他の治療的試薬との組合わせ）
本発明の更なる実施形態であり、ここで記載する各種の疾病、障害、および疾患の極めて多数の治療に有益な組合わせを構成するために、本発明式Ｉの化合物類の１種またはそれ以上を他の治療的試薬および非治療的試薬と同時に使用する。前記実施形態は、式Ｉの化合物類の１種またはそれ以上と以下の１種またはそれ以上を含有する：
（ａ）ＰＤＥ４阻害剤類；
（ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤類、および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）拮抗剤類；
（ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）および血小板活性因子（ＰＡＦ）の二重阻害剤類拮抗剤類；
（ｄ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴＥ4の類似体を含むロイコトリン拮抗剤類；
（ｅ）セチリジン、ロラタダイン、デスロラタダイン、フェゾフェナダイン、アステミゾール、アゼラスタイン、およびクロロフェニルアミンを含む抗ヒスタミンＨ1受容体拮抗剤類；
（ｆ）ガストロプロテクティブＨ2受容体拮抗剤類；
（ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、偽エフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含む充血除去剤類として使用するために経口または局部的に投薬されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類血管収縮剤類交感神経興奮剤類；
（ｈ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤類と組合されるα1−及びα2−アドレナリン受容体作用剤類；
（ｉ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む抗コリン剤類；
（ｊ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール  メシレート、およびピルブテロールを含むβ1−及びβ4−アドレナリン受容体作用剤類；
（ｋ）テオフィリン及びアミノフィリン；
（ｌ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｍ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）作用剤類；
（ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤類（ＮＳＡＩＤｓ）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤類ロフェコシコブ；および一酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；
（ｏ）インスリン様増殖因子タイプ１（ＩＧＦ−１）模倣剤類；
（ｐ）シクレソニド；
（ｑ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソ
ニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む全身的副作用が減少された吸入グルココルチコイド；
（ｒ）トリプターゼ阻害剤類；
（ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤類；
（ｔ）モノクローナル抗体活性化剤類因感染炎症性剤類；
（ｕ）ＩＰＬ５７６；
（ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤類；
（ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤｓ；
（ｘ）ＴＣＲペプチド；
（ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤類；
（ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤類；
（ａａ）ＶＬＡ−４拮抗剤類を含む接着分子阻害剤類；
（ｂｂ）カテプシン類；
（ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤類；
（ｄｄ）ブドウ糖−６−リン酸脱水素酵素阻害剤類；
（ｅｅ）キニン−Ｂ1−及びＢ２受容体拮抗剤類；
（ｆｆ）親水基と組合されたアウロチオ基の形の金；
（ｇｇ）例えば、サイクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート等の免疫抑制剤類；
（ｈｈ）例えば、コルヒチン類などの抗痛風剤類；
（ｉｉ）例えば、アロプリノール等のキサンチン酸化酵素阻害剤類；
（ｊｊ）例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン等の尿酸排泄促進剤類；
（ｋｋ）ビンブラスチン及びビンクリスチンの様なビンカアルカロイド類を含む抗新生物剤類(antineoplastic agents)、特に細胞分裂阻止剤類；
（ｌｌ）成長ホルモン分泌促進剤類；
（ｍｍ）マトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）の阻害剤類、即ち、ストロメリシン類、コラーゲナーゼ類、およびゲラティニシス類、並びにアグレカナーゼ；特に、コラーゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラーゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラーゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）から成る群より選ばれる；
（ｎｎ）形質転換成長因子（ＴＧＦβ）；
（ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｐｐ）例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）等の線維芽細胞成長因子；
（ｑｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｒｒ）カプサイシン；
（ｓｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；およびＤ−４４１８から成る群より選ばれるタキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体拮抗剤類；
（ｔｔ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２から成る群より選ばれるエラスターゼ阻害剤類；および
（ｕｕ）アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤類。
【０１５９】
（製薬組成物および設計）
以下の記載は、式Ｉの化合物類を必要に応じて治療的試薬または非治療的試薬と共に、異なった投薬方法に適する投薬形態を作製するために従来の薬学的に利用可能な媒体の殆ど全てと組合わせ、全ての患者および患者が治療されるべき疾病、障害、または疾患に好適に使用することに関する。
【０１６０】
本発明の製薬組成物は、公知の適当な方法によりその様な媒体の特性および予想される性能に従って、本発明の全ての１種またはそれ以上の上記阻害的化合物類、または更に上記のそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。
【０１６１】
１回の投薬形態を作製するために媒体物質と組合わせることのできる活性内容物の量は、治療される対象、および投薬の特別な状態に依存して変化する。しかしながら、特定の投薬および全ての特定の患者の治療計画は各種の要因に依存することを理解しなければならず、その要因は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食性、投薬の時期、用便の回数、薬剤の組合わせ、および治療をする内科医の判断および治療する特定の疾患に対する感受性を含む。活性成分の量はまた治療または予防薬に依存し、あるとしても共投与成分に依存する。
【０１６２】
式Ｉの化合物類は、酸、エステル、または記載する化合物類が属する化合物群の他の化学的種類の形式で使用できる。それらの化合物類を各種の有機および無機の酸および塩基より得られる薬学的に利用可能な塩の形式で使用することも、本発明の範疇のなかである。特に前記塩の形式を使用することで、前記活性成分の塩でないもの又はこれまで使用された前記活性成分の他の塩のものと比較して、活性成分の薬物動態学的特性が改良される場合、好ましい化合物を含む活性成分はその塩の形でしばしば利用される。また第一に、前記活性成分の薬学的に利用可能な塩は、これまでの方法では実現できなかった前記活性成分の好ましい薬物動態学的特性も実現でき、体内における治療活性について前記活性成分の薬力学にすら正の影響を与えることがある。
【０１６３】
前記活性成分の薬物動態学的特性が、例えば、前記活性成分の細胞膜の透過特性に影響することが好ましく、続いて、前記活性成分の吸収、分配、生物学的変換および排出に正の影響を与える。製薬組成物の投薬方法も重要であるが、各種の解剖学的、生理学的および病理的要因が生物学的活性に本質的に影響し、前記活性成分の溶解性は使用される特定の塩の形態の特性に依存するのが普通である。更に、当業者が理解している様に、前記活性成分の水溶液を使用すれば、前記活性成分は治療される患者の体内に最も急速に吸収されるが、脂質溶液および分散液、ならびに固体の投薬形態の場合、活性成分の吸収は遅くなる。安全性、簡便性、および経済性の観点から、前記活性成分の経口摂取が最も好ましい投薬方法であるが、その様な経口投薬の形態による吸収は、極性、胃腸粘膜の刺激に起因する嘔吐、消化酵素による劣化および低いｐＨ、食べ物または他の薬の存在による不規則な吸収または促進、および酵素、腸内細菌叢または肝臓による粘膜の代謝などの物理的特性が悪影響を及ぼす場合がある。前記活性成分を異なる薬学的に利用可能な塩の形態に形成することは、経口投薬の形態による吸収に伴う１つ又は複数の上記の問題を解決または回避する際に効果的である。
【０１６４】
上で述べた薬学的塩類のうち、これらに制限されることなく好ましいものは、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミ琥珀酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレート、トシレート、およびトロメタミンを含む。
【０１６５】
多塩類の形式も本発明の範疇に含まれ、式Ｉの化合物は薬学的に利用可能な塩類を形成できる基を１つ以上有している。典型的な多塩類形式の例は、これらに限定されることなく、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩を含む。
【０１６６】
本発明の製薬組成物は、全ての１種またはそれ以上の上記阻害的化合物類、または更に上記のそれらの薬学的に利用可能な塩を、公知の適当な方法によりその様な媒体の特性および予想される性能に従って、薬学的に利用可能な媒体と共に含む。
【０１６７】
ここで使用する「媒体」と言う言葉は、使用可能な希釈剤類、賦形剤類、補助剤類、媒介剤類、可溶化酸類、粘度調節剤類、保存料類およびその他の最終製薬組成物に好ましい特性を与え当業者に公知の試薬を含む。
その様な媒体を説明するために、本発明の製薬組成物で使用され得る薬学的に使用可能な媒体を以下で簡単に概説し、その後、各種成分を詳述する。典型的な媒体は、これらに限定されることなく、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レクチン；血清蛋白質、例えば、ヒト血清アルブミン；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；部分グリセリン化飽和植物性脂肪酸混合物；水素化ヤシ油；水；塩または電解質、例えば、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム；リン酸水素カリウム；塩化ナトリウム、および亜鉛塩類；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系素材、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート類；ワックス類；ポリエチレン−ポリオキシ−プロピレン−ブロック高分子類；および羊毛脂である。
【０１６８】
更に特別には、本発明の製薬組成物で使用される媒体は、以下の段落の既述のものを本質的に含む群より独立に選ばれる各種の特別な添加物を含む。
【０１６９】
所望の又は前もって決めてあるｐＨを得るために酸性化剤類およびアルカリ化剤類が添加され、酸性化剤類は、例えば、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、およびプロピオン酸を含む。塩酸、硝酸および硫酸のような更に強い酸も使用できるが、あまり好ましくない。アルカリ化剤類は、例えば、エデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。ジエタノールアミン及びトロルアミンの様な活性アミノ基を含むアルカリ化剤類も使用できる。
【０１７０】
製薬組成物が強圧下のエアゾールで送達される場合、エアゾール噴射剤が必要となる。その様な噴射剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、およびトリクロロモノフルオロメタン等の使用可能なフルオロクロロ炭化水素類；窒素；またはブタン、プロパン、イソブタン又はこれらの混合物のような揮発性炭化水素を含む。
【０１７１】
製薬組成物が局部的に皮膚の部分に投薬され、悪条件にさらされるか擦傷または切傷を有しており、皮膚が細菌、真菌または原虫の感染にさらされる場合、抗細菌性、抗真菌性および抗原虫性試薬を含む抗菌剤類が添加される。抗菌剤類は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸の様な化合物を含む。抗真菌剤類は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムの様な化合物を含む。
【０１７２】
抗菌性保存料類を本発明の製薬組成物に添加し、普通は水層を侵し時には組成物の油層中でも生育する潜在的に毒性の微生物の発生を防ぐ。従って、水溶性および油溶性の何れでもある保存料類が好ましい。適当な抗菌性保存料類は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、４級アンモニウム化合物類および陽イオン性高分子類、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、エチレンジアミン４酢酸３ナトリウム（ＥＤＴＡ）を含む。保存料類は、好ましくは、総組成物の重量の約０．０１％から約２．０％の範囲の量で使用される。
【０１７３】
組成物自身または使用環境に存在している酸化剤によって酸化剤製薬組成物の全ての成分が損傷または劣化するのを防ぐために、抗酸化剤類を添加し、例えば、アノクソマー、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチル及びドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、およびトコフェロール類である。
【０１７４】
外からの試薬の影響および組成物の構成成分の平衡が移動することから、一度達成された組成物の所望のｐＨを維持するために、緩衝試薬類を使用する。緩衝試薬は、製薬組成物を調製する当業者が良く知っているもののなかから選択でき、例えば、カルシウム、酢酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、および酒石酸である。
【０１７５】
製薬組成物のイオン強度の維持を助け及び結合し及び効果的に有害な化合物類および金属を除去するために、キレート試薬を使用し、例えば、エデト酸２カリウム、エデト酸２ナトリウム、およびエデト酸が含まれる。
【０１７６】
局部的に適用する場合、本発明の製薬組成物に皮膚病学的活性試薬を添加し、例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルエレソーシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミン及びキネチンの様な負傷治療試薬；皮膚癌治療用のレチノイド類、例えば、レチノル、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネイト、アシテリン、およびアロチノイド；皮膚感染治療用の穏やかな抗細菌試薬、例えば、レソーシノール、サリシル酸、過酸化ベンゾイル、過酸化エリスロマイシン−ベンゾイル、エリスロマイシン及びクリンダマイシン；体部白癬、足白癬、カンジダ症および癜風を治療するために抗真菌剤類、例えば、グリセロフルビン、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、およびケトコナゾール、およびナフィチファイン及びターフィナファインの様なアリルアミンの様なアゾール類；皮膚単純ヘルペス、帯状疱疹、および水痘を治療するための抗ウイルス剤類、例えば、アシクロビィアー、ファムシクロビィアー、およびバラシクロビィアー；掻痒、アトピー性および接触性皮膚炎を治療するための抗ヒスタミン剤類、例えば、ジフェンハイドラアミン、ターフェナダイン、アスタニゾール、ロラタダイン、セティリジン、ネ、アクリヴェスティン、およびテメラスティン；痛み、刺激およびカユミを沈静するための局部麻酔薬類、例えば、ベンゾカイン、リドカイン、ディブカイン、および塩化パラモキシン；痛み及び炎症を沈静するための局部鎮痛剤、例えば、サリチル酸メチル、カンファー、メントール、およびレゾルシノール；感染を防ぐための局部防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニューム及びポヴィドン−ヨウ素；およびトコフェロール、トコフェロール酢酸、レティン酸およびレティノールの様なヴィタミン及びその誘導体を含む。
【０１７７】
安定な製剤を調製するための酸として分散およびけん濁剤類が使用され、例えば、ポリジーナン、ポヴィドン、およびシリコンジオキサイドを含む。
【０１７８】
皮膚軟化剤は皮膚、特に水分を過剰に失った乾燥皮膚を柔軟および滑らかにする試薬で非油性および水溶性が好ましい。局部的な使用を念頭に置いて、その様な試薬を本発明の製薬組成物で使用し、例えば、炭化水素オイル及びワックス、トリグリセライドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ10〜Ｃ20の脂肪酸類のメチル及び他のアルキルエステル、Ｃ10〜Ｃ20の脂肪酸類、Ｃ10〜Ｃ20の脂肪アルコール、ラノリン及び誘導体、ポリエチレングリコール（２００〜６００）の様なポリヒドロアルコールエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ワックスエステル、リン脂質、およびステロール；オイル−イン−水系エマルジョンを調製するために使用する乳化剤；賦形剤、例えば、ラウロカプラム及びポリエチレングリコールモノメチルエーテル；保湿剤、例えば、ソルビトール及びヒアルロン酸；軟膏のベース、例えば、鉱油、ポリエチレングリコール、ノリン、およびポロキザマー；浸透促進剤、例えば、ジメチルイソソルバイン、ジエチル−グリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン、およびジメチルサルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存料、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ハイダントイン誘導体、塩化セチルピリジン、プロピルパラベン、安息香酸カリウムの様な４級アンモニウム化合物、およびチメロザル；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えば、アセトン、アルコール、アミレン水化物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、２酢酸プロピレングリコール、ゴマ油、および純水；安定剤、例えば、カルシウムサッカレート及びティモル；界面活性剤、例えば、塩化ラピリン；ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテルを含む。
【０１７９】
本発明の製薬組成物の基礎がオイル−イン−水系エマルジョンの場合、これを調製するために乳化および硬化剤類およびエマルジョン補助剤を含む乳化剤類を使用する。その様な乳化剤類は、例えば、Ｃ10〜Ｃ20脂肪アルコール及び２から２０モルのエチレンオキサイド又はプロピレンオキサイドと縮合された前記脂肪アルコール、２から２０モルのエチレンオキサイドと縮合された（Ｃ6〜Ｃ12）アルキルフェノール類、エチレングリコールのモノ−及びジ−Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸エステル、モノグリセリン化Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸、ジエチレングリコール、重量平均分子量２００  ６０００のポリエチレングリコール、重量平均分子量２００〜３０００のポリプロピレングリコール、および特にソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ワックスエステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ−及びジ−グリセライド、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸エチレングリコール、エチレングリコール及びポリオキシエチレングリコールの混合されたモノ−及びジ−モノステアリン酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコール、及びハイドロキシセルロースの様な非イオン性乳化剤を含む。活性アミノ基を有する乳化剤類も使用でき、典型的には、脂肪酸石鹸、例えば、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸のナトリウム、カリウム及びトリエタノール石鹸；アルカリ金属、アンモニウム又は置換アンモニウム（Ｃ10〜Ｃ30）アルキルサルフェート、（Ｃ10〜Ｃ30）アルキルサルフォネート、および（Ｃ10〜Ｃ50）アルキルエトキシエーテルサルフォネートの様な陰イオン性乳化剤を含む。他の適当な乳化剤類は、ヒマシ油および水素化ヒマシ油；レクチン；高分子およびアクリル酸と共に２−プロペン酸の重合体、サッカロース及び／又はペンタエリスレトールのアリルエーテルの両者で各種の粘度を有しており、商品名カーボマー９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、および１３４２で呼ばれているものを含む。活性アミノ基を有する陽イオン性乳化剤も使用でき、４級アンモニウムを基礎とするもの、モルホリンニウム及びピリディニウム化合物を含む。同様に、ココベタイン、ラウリルジメチルアミンオキサイド及びココイリミダゾリンの様な活性アミノ基を有する両性乳化剤も使用できる。また、有用な乳化および硬化剤類は、セチルアルコール及びステアリン酸ナトリウム；およびオレイン酸、ステアリン酸、およびステアリルアルコール等のエマルジョン補助剤を含む。
【０１８０】
賦形剤は、例えば、ラウロカプラン及びポリエチレングリコールモノメチルエーテルを含む。本発明の製薬組成物を局部的に使用する場合、浸透促進剤を使用でき、例えば、ジメチルイソソルバイン、ジエチル−グリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン、およびジメチルサルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。また、その様な組成物は、典型的には、軟膏のベース、例えば、鉱油、ポリエチレングリコール、らノリン、およびポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのブロック共重合体であるポロキザマーを含み、乳化および硬化剤類としても使用できる。
【０１８１】
保存料類は、本発明の製薬組成物を有害な微生物による劣化の攻撃から保護するために使用され、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジン、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、４級アンモニウム化合物、特に塩化ポリキセトニウムの様な高分子、安息香酸カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびティメロザルを含む。
【０１８２】
金属イオン封鎖剤は、本発明の製薬組成物の安定性を改良するために使用され、例えば、天然環状オリゴサッカリンに属するシクロデキストリンを含み、各種の金属イオンと包摂複合体を形成し、各種の大きさの環があり、６−、７−及び８−グルコース残基を環中に含み、一般にα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンとそれぞれ呼ばれている。適当なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリンおよびカチオン化シクロデキストリンが含まれる。
【０１８３】
本発明の製薬組成物を調製するために使用される溶媒は、例えば、アセトン、アルコール、アミレン水化物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、２酢酸プロピレングリコール、ゴマ油、および純水である。
【０１８４】
使用に適する安定剤は、例えば、カルシウムサッカラート及びティモルを含む。
【０１８５】
所望の粘度および取扱い性を実現するため、局部的に使用する製剤には硬化剤が使用され、例えば、セチルエステルワックス、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、エマルジョンワックス、微小結晶ワックス、白ワックス及び黄ワックスが含まれる。
【０１８６】
本発明の製薬組成物に各種の好ましい特性を付与し結果を改良するために、糖類がしばしば使用され、例えば、グルコース、キシロース、フクトース、ロース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトース、マンノース、ガラクトース、カクトース、シュークロース、エリトース、グリセアルデヒド等のモノサッカロイド、ジサッカロイド及びポリサッカロイド、またはこれらの全ての組合わせが含まれる。
【０１８７】
界面活性剤は多成分の本発明の製薬組成物を安定にし、それらの成分が有する特性を増強し、前記組成物に新たな好ましい特性を付与する。界面活性剤は水の表面張力を減少させるための加湿剤、消泡剤として使用され、また、乳化剤、分散剤および浸透剤として使用され、例えば、塩化ラピリン；ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９、即ち、分子中に平均して約９個のエチレンオキシド基のポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミン；ノンオキシノル４、９及び１０、即ち、ポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノンオキシノル１５、即ち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ハイドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノンオキシノル３０、即ち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ハイドロキトリアコンダ（オキシエチレン）；ポロキシラエン、即ち、重量平均分子量が約３０００のポリエチレンポリプロピレングリコール型；ポロキマー、上記軟膏の基礎の議論を参照；ステアリン酸ポリオキシル８、４０及び５０、即ち、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−オクタデカネート；ポリオキシ１０オレイルエーテル、即ち、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）、α−［（Ｚ）−９−オクタデシル−ω−ヒドロキシ−；ポリソーベイト２０、即ち、ソルビタン、モノドデカネート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ポリソーベイト４０、即ち、ソルビタン、モノヘキサドデカネート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ポリソーベイト６０、即ち、ソルビタン、モノオクタデカネート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ポリソーベイト６５、即ち、ソルビタン、チオカタデカネート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ポリソーベイト８０、即ち、ソルビタン、モノ−９−モノデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ポリソーベイト８５、即ち、ソルビタン、トリ−９−モノデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタネディル）；ナトリウムラウリルサルフェート；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレート；ソルビタンモノパルミエート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンセクイオレート；ソルビタントリオレート；およびソルビタントリスチアレートを含む。
【０１８８】
本発明の製薬組成物は、当業者に良く理解されている直接的な各種の方法により調製できる。本発明の製薬組成物が単純液体および／または他の溶媒溶液の場合、殆どの組成物の各種の成分を特定の順番で供給し、殆どの場合、簡便性が考慮される。水溶性は低いが同じ水との共溶媒には十分な溶解性を有している成分は、前記共溶媒に全てを溶解した後、共溶媒を媒体の水に添加して、溶質が水に溶けるようにする。この分散／溶液工程に加え、表面活性剤を使用することもできる。
【０１８９】
本発明の製薬組成物がエマルジョンを形成しなければならない場合、製薬組成物の成分は以下の一般的な方法に従って供給される。先ず、エマルジョンの水層を約６０°から約９５℃、好ましくは約７０℃から約８５℃の範囲内に加熱し、使用する温度はオイル−イン−水エマルジョンを形成する成分の物理的および化学的特性に依存する。連続水層が選択された温度に到達すれば、最終組成物の成分をこの段階で添加し、水を加えて混合し、高速攪拌して分散する。次に、水の温度を元のレベルに再保存し、その後、次の段階の組成物の成分を適当な攪拌下で組成物混合物に添加し、最初の２成分によっては、約５分から６０分、好ましくは約１０分から約３０の間、混合を連続する。その後、残る段階の成分を添加するために、組成物混合物を自然に又は強制的に約２０°から約５５℃冷却し、その後、全体の組成物における元々の製薬濃度に到達するよう十分量の水を加える。
【０１９０】
本発明によれば、無菌性注射可能な形態で製薬組成物を調製することができ、例えば、無菌性注射可能水または油性分散液である。この分散液は、適当な分散および加湿剤および乳化剤を使用し、従来公知の方法により製剤できる。非毒性非経口の希釈剤または溶媒中で無菌性注射可能な溶液または分散液も無菌性注射可能に調製でき、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。利用可能な媒体および溶媒のなかで、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および生理食塩液が使用できる。加えて、無菌性の固定油も従来、溶媒または分散媒体として使用されてきた。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む全ての混合固定油を使用できる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体の様な脂肪酸も、注射可能な製剤に好適で、オリーブオイル又はヒマシ油の様な天然の薬学的利用可能なオイルも好適で、特に、ポリオキシエチレン化されているものが好ましい。また、これらのオイル溶液または分散剤は、Ｒｈ、ＨＣｌＸ又は同様のアルコールの様な長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含む場合もある。
【０１９１】
本発明の製薬組成物は何れの経口投与可能な形態において経口投薬することができ、限定されることなく、カプセル、タブレット、水性分散液または水溶液を含む。経口使用のためのタブレットの場合、一般的に使用される媒体は、乳糖およびコーンスターチである。ステアリン酸マグネシウムの様な潤滑剤も典型的に使用できる。カプセルの形態の経口投薬の場合、有益な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性分散液が必要な場合、活性成分を分散および乳化剤と組合わせる。甘味などが必要な場合は、香料または着色剤も使用できる。一方、本発明の製薬組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらは、適当な非刺激性賦形剤と共に試薬を混合することで調製でき、室温では固体であるが直腸の温度では液体であり薬剤が放出されるように腸内では溶融する。この様な材料は、ココアバター、ビーンズワックス及びポリエチレングリコール類である。
【０１９２】
また、本発明の製薬組成物は局部的に投薬することもでき、特に治療の対象が簡単に局部的投薬を行なえる領域および臓器の場合で、目、皮膚、または下部消化管の疾病を含む。適当な局部的製剤は、これらの領域および臓器に対して簡単に調製できる。
【０１９３】
下部消化管への局部的投薬は、上記の様に直腸坐薬の形態、または適当な浣腸製剤が効果的である。局部的な活性経皮貼布も使用できる。
【０１９４】
局部的な投薬のために、１種またはそれ以上の媒体に分散または溶解された活性成分を含有する適当な軟膏に、製薬組成物を製剤することもできる。本発明の成分を局部的に投薬するための媒体は、限定されることなく、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、エマルジョンワックス及び水を含む。一方、１種またはそれ以上の薬学的に利用可能な媒体に分散または溶解された活性成分を含有する適当なローション又はクリームに、製薬組成物を製剤することもできる。適当な媒体は、限定されることなく、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【０１９５】
本発明の範疇内の製薬組成物は、ここで記載した様にＰＤＥ４の活性調整が関与または関連する疾病、障害、および疾患を治療または予防するために必要な式Ｉの化合物を有する活性成分の治療的に有効な量を含有しており、全身的な投薬に適当な投薬形態で提供される。この様な製薬組成物は前記の活性成分を適当な液状で含有しており、（１）動脈内、皮内または経皮的、皮下、筋肉内、髄腔内、クモ膜下、または静脈内の注射または輸液するかで、前記活性成分が（ａ）溶液中に溶質として含まれているか；（ｂ）エマルジョンの非連続層、または注射または輸液の際に逆転する逆層エマルジョンの非連続層に含まれており、前記エマルジョンが適当なエマルジョン試薬を含んでいるか；または（ｃ）コロイド又は微粒子の状態で分散された固体として分散液に含まれており、前記分散液が適当な分散剤を含有している場合；（２）適当な体内組織または空洞に持続性薬として注射または輸液で、前記組成物は前記活性成分を保存し、その後、全身的な分布のために前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出するか；（３）適当な体内組織または空洞に適当な固体状態で製薬組成物を点滴輸液、吸息または吸入するかで、前記活性成分が（ａ）固体埋め込み組成物中に含まれ、前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出するか；（ｂ）肺に吸息されるよう特殊な組成物に含まれているか；または（ｃ）適当な体内組織または空洞に吹き込まれるよう特殊な組成物に含まれているかで、前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出する場合で；または（４）適当な固体または液体の状態で前記活性成分の経口送達の状態で前記製薬組成物を摂取するかで、前記活性成分が固体投薬様式で含まれているか；または（ｂ）液状投薬の様式で送達される。
【０１９６】
特に、上記製薬組成物の投薬形態は、（１）特別な型の埋め込みとして坐剤で室温では固体で体温では溶融するベースを具備し、活性成分が徐々に放出され、体の周辺組織に含浸され、全身的な投薬が有効となるよう活性成分が吸収および輸送されるか；（２）（ａ）遅延放出性経口タブレット、カプセル、カプレット、薬用キャンディー、トローチ、および多粒子系；（ｂ）治療中の患者の胃の抹消への送達を円滑なものとするため胃で放出および吸収されない腸溶性被覆タブレット及びカプセル；（ｃ）最長２４時間の制御された方法で活性成分が全身的に送達される持続性放出経口タブレット、カプセル、多粒子系；（ｄ）高速溶解性タブレット；（ｅ）カプセル化溶液；（ｆ）経口ペースト；（ｇ）患者の食物に組込まれた又は組込まれる顆粒状態；および（ｈ）分散系、エマルジョン、逆層エマルジョン、エリキシル剤、抽出剤、チンキ剤、および濃縮剤からなる群より選ばれる液状投薬形態からなる群より選ばれる個体経口投薬を含む。
【０１９７】
本発明の範疇内の製薬組成物は、ここで記載した様にＰＤＥ４の活性調整が関与または関連する疾病、障害、および疾患を治療または予防するために必要な本発明の化合物を有する活性成分の治療的に有効な量を含有しており、治療される患者に局部的に投薬される形態に適当な投薬形態で提供され、この様な製薬組成物は前記の活性成分を適当な液状で含有しており、（１）動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢腫内、皮内または経皮的、筋膜内、靱帯内、骨髄内、筋肉内、鼻内、神経内、目内、即ち、眼科的投薬、骨内、骨盤内、心嚢内、脊髄内、胸骨内、滑膜内、または包膜内に局部的に注射または輸液するかで、前記活性成分を前記局部部位に遅延性放出、制御された放出、および／または持続性放出する要素を含み、前記活性成分が（ａ）溶液中に溶質として含まれているか；
（ｂ）エマルジョンの非連続層、または注射または輸液の際に逆転する逆層エマルジョンの非連続層に含まれており、前記エマルジョンが適当なエマルジョン試薬を含んでいるか；または（ｃ）コロイド又は微粒子の状態で分散された固体として分散液に含まれており、前記分散液が適当な分散剤を含有している場合；
（２）前記局部部位に持続性薬として注射または輸液で、前記組成物は前記活性成分を保存し、その後、前記局部部位に前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出し、また、全身的送達の活性が殆どなく前記活性成分の局部的活性が優位となる要素を前記組成物が含んでいるか、前記製薬組成物が前記阻害剤の送達のための適当な固体状態で前記活性成分を含んでおり；
（３）前記局部部位に適当な固体状態で製薬組成物を点滴輸液、吸息または吸入するかで、前記活性成分が（ａ）前記局部部位に導入された固体埋め込み組成物中に含まれ、前記組成物が至適に前記局部部位に前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出するか；（ｂ）前記局部部位に吸息されるよう特殊な組成物に含まれているか；または（ｃ）前記局部部位に吹き込まれるよう特殊な組成物に含まれているかで、全身的送達の活性が殆どなく前記活性成分の局部的活性が優位となる要素を前記組成物が含んでおり、前記局部部位に前記活性成分を遅延、継続的および／または制御して放出する。眼科的使用のためには、製薬組成物が等張液に微小分散されｐＨが調整された滅菌塩類の状態、または、好ましくは、ｐＨが調整された滅菌塩類で塩化ベンジルアルコニウムの様な保存料を含むか含まず等張液中の溶液の状態で製剤される場合もある。また、眼科的使用のために、製薬組成物をワセリンの様な軟膏の状態で製剤する場合もある。
【０１９８】
また、本発明の製薬組成物は、噴霧器、乾燥粉体吸引器または計測投薬吸引器を使用して、鼻エアロゾル又は吸息により投薬される場合もある。その様な組成物は、製剤の当業者には良く知られた方法に従って調製され、生理食塩水中でベンジルアルコール又は他の適当な保存料、生物的活性を向上するための吸収促進剤、フッ化炭化水素、および／または他の従来使用されてきた溶解または分散剤を使用して調製される場合もある。
【０１９９】
既に述べた通り、本発明の式Ｉの化合物類は、注射または輸液による適当な液状の製薬組成物として、治療されるべき患者に全身的に投薬できる。患者の体内には、適当に製剤された薬学的組成物を許容する部位および組織が多数あり、一度、注射または輸液されると、治療されるべき患者の全身および全組織に充満される。注射は、普通、注射器により、関与する組織に、製薬組成物を強制的に１回投薬する。最も一般的な注射は、筋肉内、静脈内、および皮下である。一方、輸液は、関与する組織に製薬組成物を徐々に導入する。最も一般的な輸液は静脈内である。注射または輸液の他の形態は、動脈内、皮膚内または経皮（皮下を含む）、または髄腔内で、特に動脈内である。これらの液状製薬組成物においては、活性成分は溶液の溶質として含まれることができる。これが最も一般的でその様な組成物が最も好ましいが、活性成分が良好な水溶性を有する塩の形である必要がある。水（または生理食塩水）は、その様な組成物にとって最も好ましい溶媒である。場合によっては過飽和溶液も使用するが、安定性に問題があり、日常的な使用は実際的ではない。
【０２００】
必要な水溶性を有していない好ましい化合物の製剤を得られない場合は、その様なことは時々生じるが、エマルジョンを調製する当業者の技術の範疇で、第２の液体、連続または内部層の中で、非連続または内部層の第１の液体の小さな塊を分散する。薬学的に利用可能な分散剤を用いることで、２つの液体をエマルジョン状態に保つ。従って、活性成分が非水溶性のオイルの場合、それは非連続層のエマルジョンとして投薬できる。また、活性成分が非水溶であるが水と非混和性の溶媒に溶解する場合、エマルジョンが利用できる。殆どの場合、オイル−イン−水エマルジョンと呼ばれる水の非連続または内部層として活性成分を使用できるが、一般に水−イン−オイルエマルジョンと呼ばれる逆層エマルジョンの非連続または内部層としても活性成分を使用できる。ここで、活性成分は水溶性であり、単純水性溶液として投薬できる。しかしながら、逆層エマルジョンは血液の様な水性媒体に注射または輸液でき、水溶液を使用する場合より高速で効果的な活性成分の水性媒体中への分散を実現できる利点がある。逆層エマルジョンは、適当な薬学的に使用可能な公知の分散剤を用いることで調製できる。活性成分の水溶性が限られている場合、適当な薬学的に使用可能な分散剤を用いて調製される分散系のなかで、コロイド又は微粒子の状態で分散した固体として投薬することもできる。活性成分を含有している分散固体は、遅延、継続および／または制御放出性の組成物として製剤することもできる。
【０２０１】
液体の注射または輸液の場合、全身的投薬が最も頻繁に行なわれるが、活性成分を固体で送達する方が利点があるか、更にそうしなければならない場合も多い。固体の全身的投薬は、活性成分を含有する適当な固体の状態で製薬組成物を点滴注入、吸息または吸引することでなされる。活性成分を点滴することで、適当な体組織または空孔に固体埋め込み組成物を注入できる。この埋め込み物は、生物的変換および生物腐食性の材料による媒体を含んで良く、その中に固体活性成分の微粒子が分散されているか、液状活性成分が入っている球または孤立した容器でも良い。媒体は破壊され完全に体に吸収されることが好ましい。また、媒体の組成物は、数ヶ月もの長期に渡り、活性成分を制御され、継続的に及び／又は遅延して放出できるものから選ばれることが好ましい。
【０２０２】
「埋め込み」と言う言葉は、最も頻繁には、活性成分を含有する固体製薬組成物を意味するが、「持続性薬剤」と言う言葉は活性成分を含有する液状製薬組成物を意味し、蓄積または貯蓄を形勢するため適当な体組織または空孔に貯蔵され、周辺組織および臓器に徐々に移行し、最終的に全身的分布となる。しかしながら、これらの言葉の区別は分野に依存していつも厳格というわけではなく、結果として本発明の範疇には、液状埋め込みおよび固体持続性薬剤、およびこの様な固体および液体の混合したものも含むものとする。坐薬は、室温では固体で体温では溶融し、活性成分が徐々に放出され、体の周辺組織に含浸され、全身的な投薬が有効となるベースを具備しているので、埋め込みの一種と考えられる。
【０２０３】
また、全身的投薬は、粉体、即ち、活性成分を含有する微粒子組成物の吸息および吸引で達成される。例えば、エアゾール微粒子を形成する従来の装置を使用することで、粉体状の活性成分を肺に吸引できる。また、微粒子製剤として、活性成分を吸引、即ち、単純塵またはエアゾール微粒子を形成する従来の装置を使用することで適当な体組織中に風入または分散させることでも投薬できる。また、良く知られた原則および既知の材料に従って、これらの微粒子組成物も、活性成分を遅延、継続的および／または制御放出する製剤が可能である。
【０２０４】
液体および固体の形状に関わらず本発明の活性成分を利用できる全身的投薬の他の意味は、経皮、鼻内、および眼科的経路も含む。特に、良く知られている薬剤送達の技術により調製された経皮パッチは、治療されるべき患者の皮膚に調製および貼付され、その後、製剤された可溶的特性のために活性試薬が表皮を透過し、患者皮膚の患者の体内循環がある皮膚積層に移行し、最終的に所望の長期間に渡り活性成分が全身的に投薬される。また、皮膚の表皮層の直下、即ち、治療される患者の皮膚の表皮と皮下との間に位置する埋め込みも含まれる。その様な埋め込みは、薬物の送達技術で普通に使用される公知の原則および材料により、患者の全身循環中に活性成分が遅延的、継続的および／または制御されて放出される様な製剤が可能である。その様な表皮下（皮内）埋め込みにより、経皮パッチと同様の導入効率および送達効率が得られるが、患者皮膚の表層で曝されることによる劣化、損傷、意図しない剥がれによる制約がない。
【０２０５】
好ましい化合物を含有する製薬組成物において、等価な表現：「投薬」、「投薬の」、「投薬する」、および「を投薬する」を、これらの製薬組成物に関して使用してきた。その様に使用する場合、これらの表現は、治療が必要な患者に、本発明の製薬組成物を、ここで記載した投薬方法で供給することを意味しており、活性成分は好ましい化合物であるか、またはそのプロドラッグ、誘導体で、前記患者においてＰＤＥ４の活性調節が関連または関与する疾病、障害、または疾患の治療に有用である。従って、本発明の範疇には、患者に投薬する際に、好ましい化合物を直接的または間接的に供給し得る全ての他の化合物が含まれる。その様な化合物はプロドラッグと考えられ、多数の確立された方法により、好ましい化合物を、その様なプロドラッグの形態に調製できる。
【０２０６】
ＰＤＥ４の活性が関連または関与する疾病、障害、または疾患の治療に有用な化合物の投薬および投薬の速度は、阻害剤の性質、患者の大きさ、治療の目標、治療される病理の性質、使用される特定の製薬組成物、治療医の観察および決定の様な各種の要因に依存する。
【０２０７】
例えば、投薬形態が経口、例えば、タブレット又はカプセルの場合、式Ｉの化合物の適当な投薬レベルは、１日当たり体重の約０．１μｇ／ｋｇ及び約５０．０ｍｇ／ｋｇの間で、好ましくは１日当たり体重の約５．０μｇ／ｋｇ及び約５．０ｍｇ／ｋｇの間で、より好ましくは１日当たり体重の約１０．０μｇ／ｋｇ及び約１．０ｍｇ／ｋｇの間で、および最も好ましくは１日当たり体重の約２０．０μｇ／ｋｇ及び約０．５ｍｇ／ｋｇの間の活性成分である。
【０２０８】
投薬形態が気管支および肺に対する局部投薬、例えば、粉体吸息または噴霧器による場合、化合物類の適当な投薬レベルは、１日当たり体重の約０．００１μｇ／ｋｇ及び約１０．０ｍｇ／ｋｇの間で、好ましくは１日当たり体重の約０．５μｇ／ｋｇ及び約０．５ｍｇ／ｋｇの間で、より好ましくは１日当たり体重の約１．０μｇ／ｋｇ及び約０．１ｍｇ／ｋｇの間で、および最も好ましくは１日当たり体重の約２．０μｇ／ｋｇ及び約０．０５ｍｇ／ｋｇの間の活性成分である。
【０２０９】
上記で使用できる日々の経口投薬の範囲を説明するために１０ｋｇ及び１００ｋｇの代表的な体重を使用すると、式Ｉの化合物の適当な投薬レベルは、１日当たり約１．０〜１０．０μｇ及び約５００．０〜５０００．０ｍｇの間で、好ましくは１日当たり約５０．０〜５００．０μｇ及び約５０．０〜５００．０ｍｇの間で、より好ましくは１日当たり約１００．０〜１０００．０μｇ及び約１０．０〜１００．０ｍｇの間で、および最も好ましくは１日当たり約２００．０〜２０００．０μｇ及び約５．０〜５０．０ｍｇの間の好ましい化合物を含有する活性成分である。投薬量のこれらの範囲は、患者に対して１日当たりの活性成分の総投薬量を表す。１日当たりの投薬の回数は、代謝および排出速度に影響する活性成分の半減期、および効果的な治療を必要とする患者内に送達される前記有効成分の血漿または他の体液レベルの最小値および最適値の様な薬学的および薬物動態学的要因に依存する。
【０２１０】
１日当たりの投薬の回数および１回当たりの投薬されるべき活性成分の投薬量を決定する際には、多数の他の要因も考慮しなければいけない。他のその様な要因で全く重要でないものは治療される患者の個人的な応答である。よって、例えば、喘息を治療または予防するために活性成分を使用し、肺へのエアゾール吸引により局部的に投薬される場合、調剤装置、即ち、吸引の「一呼吸」の水溶液を１回から４回投薬する。毎日、それぞれの投薬は、活性成分を約５０．０μｇから約１０．０ｍｇ含む。
【０２１１】
少なくとも式Ｉの化合物および／または薬学的利用可能な誘導体、溶媒和物および幾何異性体、これらの全ての比での混合物、および必要に応じて賦形剤および／または助剤を含む薬剤に、本発明は更に関与している。
【０２１２】
少なくとも式Ｉの化合物および／または薬学的利用可能な誘導体、溶媒和物および幾何異性体、これらの全ての比での混合物、および少なくとも１つの更に薬剤活性成分を含む薬剤に、本発明は更に関与している。
【０２１３】
更に、本発明は、別々の包装
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および幾何異性体で、これらの任意比率の混合物の有効量、
および
（ｂ）更なる薬剤活性成分の有効量
からなるセット（キット）に関する。
【０２１４】
セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルの様な適当な容器を含む。例えば、セットは個別のアンプルを含み、それぞれが、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および幾何異性体で、これらの任意比率の混合物の有効量、および溶解または凍結乾燥の状態の更なる薬剤活性成分の有効量を含む。
【実施例】
【０２１５】
ここまで及びここ以降で全ての温度は℃である。以下の例で、「通常に完了する」とは：最終生成物の状態に因って、必要に応じて水を添加し、必要に応じてｐＨを２及び１０の間とし；混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンに抽出および分離し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発濃縮し；シリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により残渣を精製することを意味する。質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+、ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１６】
（例１）
１．１  １００ｍｌのジクロロメタン中の７０ｍｌの３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルを、２０〜２５°のジクロロメタン３００ｍｌ中の８０．０ｇのＡｌＣｌ3の分散液に添加する。１００ｍｌのジクロロメタン中の８５．０ｇの１，２−ジエトキシベンゼンの溶液を、０°で加える。溶液を室温で１４時間攪拌する。通常に完了し、１２２．２ｇの４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（“ＡＡ”）が生じ、融点は８４〜８５°である。
【０２１７】
１．２  １２２．２ｇの“ＡＡ”及び５００ｍｌの酢酸中の４０ｍｌの水酸化ヒドラジンの混合物を３時間還流する。通常に完了し、１０５．９ｇの６−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（“ＡＢ”）が生じ、融点は１４２〜１４３°である。
【０２１８】
１．３  ０〜５°で窒素雰囲気下、２００ｍｌのＴＨＦ中の７．０ｇＬｉＡｌＨ4を３００ｍｌのＴＨＦ中の４５．０ｇの“ＡＢ”の分散系に添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。通常に完了し、４２．３ｇの３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン（“ＡＣ”）が生じ、融点は７７〜７８°である。
【０２１９】
１．４  １００ｍｌの塩化メチレン中の１１．０ｇを、２００ｍｌの塩化メチレン中の１４．１ｇの“ＡＣ”及び５ｍｌのピリジンの溶液に０°で添加する。溶液を室温で１６時間攪拌する。通常に完了し、１７．１ｇの［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（“ＡＤ”）が生じ、融点は１１９〜１２０°である。
【０２２０】
１．５  １７．０ｇの“ＡＤ”を従来法により水素添加する。通常に完了し、１７．０ｇの［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（３−アミノ−フェニル）−メタノン（“ＡＥ”）が生じ、融点は１６２〜１６３°である。
【０２２１】
１．６  ５ｍｌの水中の１４７ｇの亜硝酸ナトリウムを、３０ｍｌの水中の１．５ｍｌＨＣｌ（２５％）及び７０９ｍｇの“ＡＥ”の分散系に−２から０°で添加し、混合物を１時間攪拌する。５ｍｌの水中の１２８ｍｇのマロノジニトリルを添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。水中で酢酸ナトリウム溶液によりｐＨを５に調整する。沈殿を回収し、水および少量のエタノールで洗浄し、５０°で１６時間乾燥する。０．５ＭのＫＯＨ／メタノールの１等量を添加する。イソプロパノールを添加してカリウム塩を結晶化させる。収量：３００ｍｇの２−［（３−｛１−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩。
【０２２２】
【化２９】
2005511595.tif 000031
【０２２３】
同様に、マロノジニトリルを
［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−２クロロ−フェニル）−メタノン
［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン
［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−２フルオロ−フェニル）−メタノン
［３−（３−ベンジロキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン
［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン、カリウム塩；
［３−（４−エチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン、
［３−（３−プロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン、
［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（４−アミノ−フェニル）−メタノン、
と反応させることにより、以下の化合物を得る：
２−［（３−クロロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（３−フルオロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（３−ベンジロキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（４−エチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（３−プロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩；
２−［（４−｛１−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩。
【０２２４】
（例２）
２．１  アセトニトリル及び炭酸カリウムの中で、イソバニリンをヨードエタンと反応させる。通常に完了し、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（“ＢＡ”）が生じる。
【０２２５】
２．２  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、“ＢＡ”をモルホリン、シアン化ナトリウム及びｐ−トルイル−スルホン酸と反応させ、（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−モルフォリン−４−イル−アセトニトリル（“ＢＢ”）が生じる。
【０２２６】
２．３  ナトリウムメタノラート中で、“ＢＢ”をメタクリル酸メチルと反応させ、４−シアノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−モルフォリン−４−イル−酪酸メチルエステル（“ＢＣ”）が生じる。
【０２２７】
２．４  エタノール中で、“ＢＣ”を水酸化ヒドラジンと反応させ、６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（“ＢＤ”）が生じる。
【０２２８】
２．５  例１．３と同様にして、“ＢＣ”を３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン（“ＢＥ”）に変換する。
【０２２９】
２．６  例１．４と同様にして、“ＢＥ”を２−クロロ−４−ニトロ−塩化ベンゾイルと反応し、［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノン（“ＢＦ”）を得る。
【０２３０】
２．７  ＴＨＦ中でラネーニッケルにより水素添加し、“ＢＦ”を［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−（２−クロロ−４−アミノ−フェニル）−メタノン（“ＢＧ”）に変換する。
【０２３１】
２．８  例１．６と同様にして、“ＢＦ”をマロノジニトリルと反応し、２−［（３−クロロ−４−｛１−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、カリウム塩を得る。
【０２３２】
（例３）
４ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの２−［（３−フルオロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−マロニトリル、６６ｍｇの塩化アンモニウム、８１ｍｇのアジ化ナトリウム及び触媒量の塩化リチウムの溶液を１２０°で２４時間攪拌する。通常に完了し、乾燥結晶をメタノールに溶解する。メタノール中の等量のＫＯＨを加える。溶媒を除去し、酢酸エチル／ジエチルエーテルを残渣に加える。収量：４６０ｍｇの［（４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−３−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、カリウム塩。
【０２３３】
【化３０】
2005511595.tif 000032
【０２３４】
同様にして以下の化合物を得る。
［（３−｛１−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（３−クロロ−４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（３−ベンジロキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（４−エチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（３−プロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル、
［（４−｛１−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−ヒドラゾノ］−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アセトニトリル。
【０２３５】
（例４）
例１又は２と同様にして、式Ｉ−Ａの以下の化合物（表Ｉ）を得る。
【０２３６】
【化３１】
2005511595.tif 000033
【０２３７】
【表１】
2005511595.tif 000034
【０２３８】
（例５）
例１又は２と同様にして、式Ｉ−Ｂの以下の化合物（表ＩＩ）を得る。
【０２３９】
【化３２】
2005511595.tif 000035
【０２４０】
【表２】
2005511595.tif 000036
【０２４１】
（例６）
例３と同様にして、式Ｉ−Ｃの以下の化合物（表ＩＩＩ）を得る。
【０２４２】
【化３３】
2005511595.tif 000037
【０２４３】
【表３】
2005511595.tif 000038
【０２４４】
（例７）
例３と同様にして、式Ｉ−Ｄの以下の化合物（表ＩＶ）を得る。
【０２４５】
【化３４】
2005511595.tif 000039
【０２４６】
【表４】
2005511595.tif 000040
【０２４７】
（例Ｉ：Ｔ細胞増殖における式Ｉの化合物類の効果）
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ勾配法により、健康な提供者の血液より、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する。加熱不活性ヒト血清（ＡＢ  ｐｏｏｌ）を５％含有するＲＰＭＩ１６４０培地中、２０００００／穴のＰＢＭＣを３７℃で５日間および９６穴平底マイクロタイタープレート中１０％のＣＯ2で培養する。ＰＢＭＣ中でのＴ細胞の調製は、ＣＤ３に対する単クローン抗体で選択的に刺激される。未処理の対照群を含め、培養は３重に行なう。
【０２４８】
式Ｉの化合物類を１０-2ＭでＤＭＳＯに溶解し、培地中に希釈する。対照の培地は、阻害剤濃度と同じＤＭＳＯで処理する。アッセイの終了１８時間前に3Ｈ−チミジンを培地に添加する。そして、細胞中への放射能の取り込みを、ベーター計測器により測定する。少なくとも３つの独立した実験のデータを、阻害剤を含まない対照に対する阻害のパーセント（±ＳＥＭを意味する）として計算する。このデータから、ＩＣ−５０を決定する。
【０２４９】
結果：式Ｉの化合物類は、Ｔ細胞の増殖を著しく減少させる。
【０２５０】
（例ＩＩ：ヒト末梢血単核細胞中のサイトカイン生産における式Ｉの化合物類の効果）
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ勾配法により、健康な提供者の血液より、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する。加熱不活性ヒト血清（ＡＢ  ｐｏｏｌ）を５％含有するＲＰＭＩ１６４０培地中、２０００００／穴のＰＢＭＣを３７℃で、および９６穴平底マイクロタイタープレート中１０％のＣＯ2で培養する。未処理の対照群を含め、培養は３重に行なう。式Ｉの化合物類の溶液をＤＭＳＯ中に１０-2Ｍで調製し、培地中に希釈する。対照の培地は、阻害剤濃度と同じＤＭＳＯで処理する。
【０２５１】
３つの独立した実験の培地上清を集め、上清中のサイトカイン活性を、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡテストキットにより測定する。
【０２５２】
データを、化合物を含まない対照に対する阻害／刺激のパーセントとして計算し、刺激されている場合は、そのＩＣ50値およびＥＣ50値を決定する。
【０２５３】
結果：式Ｉの化合物類は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１２の放出を著しく減少させる。しかしながら、免疫上清サイトカインＩＬ−１０は刺激される。
【０２５４】
（例ＩＩＩ：ラットの実験的心筋梗塞における式Ｉの化合物類の効果）
腹膜内的に式Ｉの化合物類を１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与すると１時間後に、左冠状動脈の改善可能な閉塞において、投薬に依存して梗塞の大きさが著しく減少する。この保護に対応して、血漿ＴＮＦ−αの放出の減少が、ＥＬＩＳＡによる測定で観測される。
【０２５５】
（例ＩＶ：ウサギの実験的心筋梗塞における式Ｉの化合物類の効果）
３０分の冠状動脈閉塞（左冠状動脈の回旋枝の側枝）を起し１２０分の再潅流を施され麻酔されたウサギにおいて、ＰＤＥ４阻害による心臓保護効果がある。冠動脈閉塞に先立ち式Ｉの化合物類を適用することで、偽薬処理と比較して、梗塞の大きさが減少する。危険な領域は、真薬および偽薬のグループ間の程度である。実験の間を通して、心拍数および平均大動脈圧が一定を保っていることから、心臓保護効果は好ましい血流力学に起因するものではない。
【０２５６】
以下の例は、薬学的調製に関する。
【０２５７】
（例Ａ：注射バイアル）
２回蒸留した水３ｌ中の式Ｉの活性化合物１００ｇ及びリン酸１水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎの塩酸を使用して６．５に調整し、滅菌濾過して、注射バイアルに注入し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれの注射バイアルは５ｍｇの活性化合物を有する。
【０２５８】
（例Ｂ：坐薬）
２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を、１００ｇの大豆レクチン及び１４００ｇのココアバターと共に溶解し、型に注入して、冷却する。それぞれの坐薬は２０ｍｇの活性化合物を有する。
【０２５９】
（例Ｃ：溶液）
２回蒸留した水９４０ｍｌ中で、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムの溶液を調製する。溶液のｐＨを６．８に調整し、体積を１ｌとし、照射殺菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【０２６０】
（例Ｄ：軟膏）
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのワセリンゼリーと、無菌的条件で混合する。
【０２６１】
（例Ｅ：タブレット）
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのかたくり粉、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、それぞれのタブレットが１０ｍｇの活性化合物を含むよう定法により、タブレットとする。
【０２６２】
（例Ｆ：被覆タブレット）
例Ｅと同様にして、タブレットを圧縮し、そして、サッカロース、かたくり粉、タルク、トラガカント及び着色剤の被覆に関する定法により、被覆する。
【０２６３】
（例Ｇ：カプセル）
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むよう定法により、硬度ゼラチンカプセルに充填する。
【０２６４】
（例Ｈ：アンプル）
２回蒸留した水６０ｌ中の１ｇの式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれのアンプルは１０ｍｇの活性化合物を有する。
【国際調査報告】
2005511595.tif 000046
2005511595.tif 000047
2005511595.tif 000048