(57)【要約】  本発明は、塩酸ベンラファクシンの新規高温安定性無水結晶多形体、その作成方法、およびその使用に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシン。
【請求項２】
塩酸ベンラファクシンが無水物である、請求項１の塩酸ベンラファクシン。
【請求項３】
塩酸ベンラファクシンの融点が約２１９℃である、請求項１の塩酸ベンラファクシン。
【請求項４】
図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、実質的に純粋の塩酸ベンラファクシン。
【請求項５】
約5.67、7.28、9.14、9.67、10.77、11.31、14.01、14.54、14.85、15.48、15.81、16.17、16.94、17.68、18.02、18.48、19.29、19.69、20.46、20.74、21.86、22.33、22.67、22.95、23.17、24.06、24.61、25.13、26.62、26.97、27.64、28.25、29.01、29.96、31.01、31.61、32.75、34.54、35.50、35.95および36.91に、特徴的なピーク(角度２θで表した)がある粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシンの結晶多形体。
【請求項６】
約5.67、7.28、9.14、9.67、10.77、14.01、14.54、16.17、19.69、および20.74に、特徴的なピーク(角度２θで表した)がある粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシンの結晶多形体。
【請求項７】
治療的に有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンおよび医薬的に許容される担体および希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
当該塩酸ベンラファクシンが実質的に純粋である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
当該医薬組成物が、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とするとき、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の含有量が１重量％未満である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１０】
当該組成物が、塩酸ベンラファクシンを含む複数のスフェロイドを含む、請求項７から９の何れかの医薬組成物。
【請求項１１】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病を治療する方法であって、抗うつ作用的に有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１２】
全般性不安障害の治療の必要な哺乳類において全般性不安障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１３】
社会不安障害の治療の必要な哺乳類において社会不安障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１４】
外傷後ストレス障害の治療の必要な哺乳類において外傷後ストレス障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１５】
パニック障害の治療の必要な哺乳類においてパニック障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１６】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病の再発(relapse or recurrence)を予防する方法であって、有効量の、請求項１から６の何れかの塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１７】
図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する無水塩酸ベンラファクシンを作成する方法であって、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはそれらの混合物を少なくとも約１９７℃に、無水塩酸ベンラファクシンの作成に十分な時間、加熱することを含む当該方法。
【請求項１８】
塩酸ベンラファクシンを少なくとも約２００℃で加熱する、請求項１６の方法。
【請求項１９】
塩酸ベンラファクシンを少なくとも約６０分間加熱する、請求項１６の方法。
【請求項２０】
塩酸ベンラファクシンを少なくとも１５０分間加熱する、請求項１８の方法。
【請求項２１】
実質的に純粋の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を作成する方法であって、
(a)実質的に純粋であり、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシンを得ること、
(b)ステップ(a)の塩酸ベンラファクシンを種々の結晶多形体に変換すること、
を含む当該方法。
【請求項２２】
ステップ(b)で形成される塩酸ベンラファクシンが塩酸ベンラファクシンのI型である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
ステップ(b)で形成される塩酸ベンラファクシンが塩酸ベンラファクシンのII型である、請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、塩酸ベンラファクシンの新規高温安定性無水結晶多形体、その作成方法、およびその使用に関連する。
【０００２】
背景技術
ベンラファクシン(1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール)およびその治療的に許容される塩(本明細書では、まとめてベンラファクシンと称する)は、モノアミン神経伝達物質の吸収、臨床上の抗うつ作用と関係する機構の阻害剤である。この機構はまた、視床下部-下垂体-卵巣軸に間接的に影響し、生殖機能に関係する。ベンラファクシンの作用機構は、モノアミン神経伝達物質のセロトニンおよびノルエピネフリンの吸収の強力な阻害に関係すると考えられる。また、さほど重要ではないが、ベンラファクシンはドーパミンの再吸収を阻害する。しかし、モノアミンオキシダーゼの作用は阻害しない。
【０００３】
従来の三環系抗うつ剤とは対照的に、ベンラファクシンは、インビトロでは、ムスカリン性(muscaranic)、ヒスタミン感作性、またはアドレナリン作用性レセプターに実質的に親和性はない。これらのレセプターの薬理活性は、三環系抗うつ剤で見られる、種々の抗コリン作用、鎮静作用、および心臓血管作用と関係する。
【０００４】
うつ病の女性およびうつ病ではない女性の視床下部性無月経もまた、米国特許第５，５０６，２７０号に開示のようにベンラファクシンで治療可能である。
【０００５】
米国特許第５，５３０，０１３号は、哺乳類ではベンラファクシンにより認知が増強され、認知障害が治療されることを開示する。
【０００６】
米国特許第５，７４４，４７４号は、ヒトではベンラファクシンにより尿失禁が治療され得ることを開示する。
【０００７】
近年、米国特許第５，９１６，９２３号に開示されるように、哺乳類(例えば、ヒト)ではベンラファクシンにより、肥満症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、後期黄体相不快障害(月経前症候群)、注意力欠如障害(多動を伴うものおよび伴わないもの)、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、神経性大食症、およびシャイ・ドレーガー症候群が治療、予防、および抑制されることが発見された。
【０００８】
ベンラファクシンの徐放製剤が米国特許第６，２７４，１７１号および国際公開番号ＷＯ９４／２７５８９に開示されている。米国特許第６，２７４，１７１号に記載されているように、塩酸ベンラファクシンは、２種類の多形体、I型およびII型が存在することが知られる。I型およびII型に特徴的な粉末Ｘ線回折パターン(X-ray powder diffraction pattern)を図２および３にそれぞれ示す。
【０００９】
本発明の要約
本発明は、塩酸ベンラファクシンの新規無水結晶多形体を提供する。この結晶多形体は、既知の塩酸ベンラファクシンよりも熱に安定である。塩酸ベンラファクシンのI型およびII型はそれぞれ融点が２０９および２１１℃(ΔH=125.8および130.3 J/g)であるが、本発明の結晶多形体の融点は約２１９℃(ΔH=116 J/g)である。この安定性のため、種々の多形体塩酸ベンラファクシン混合物から純粋な新規多形体が形成され得る。更に、この新規多形体または前駆体塩酸ベンラファクシンの作成に使用した、残った溶媒を容易に除去し得る。
【００１０】
本発明の結晶多形体は、約5.67、7.28、9.14、9.67、10.77、11.31、14.01、14.54、14.85、15.48、15.81、16.17、16.94、17.68、18.02、18.48、19.29、19.69、20.46、20.74、21.86、22.33、22.67、22.95、23.17、24.06、24.61、25.13、26.62、26.97、27.64、28.25、29.01、29.96、31.01、31.61、32.75、34.54、35.50、35.95および36.91に、特徴的なＸＲＰＤピーク(角度２θで表した)を有する。
【００１１】
本発明の結晶多形体を哺乳類に投与し、うつ病(以下に限らないが、大うつ病性障害、双極性障害、および気分変調を含む)、線維筋痛、不安、パニック障害、広場恐怖症(agorophobia)、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害(月経前症候群)、注意力欠如障害(多動を伴うものおよび伴わないもの)、強迫性障害(抜毛狂を含む)、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、拒食症、神経性大食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅(vasomotor flushing)、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全(早漏を含む)、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛(以下に限らないが、片頭痛、慢性背部痛、幻肢痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害のような神経因性疼痛、およびヘルペス後神経障害を含む)、シャイ・ドレーガー症候群またはレイノー症候群を治療し得る。結晶多形体を投与し、うつ病の再発(relapse or recurrence)を防止し、認知を増強し、認知障害を治療し、そして喫煙または他のタバコの使用を止めるための療養に用いることもできる。更に、結晶多形体を投与し、うつ病の女性およびうつ病ではない女性の視床下部性無月経を治療することもできる。これらの方法は、本発明の結晶多形体、または本発明の結晶多形体を含むベンラファクシン多形体混合物の有効な量を治療を必要とする哺乳類(例えば、ヒト)に投与することを含む。好ましくはベンラファクシンを経口投与する。
【００１２】
他の実施態様は、本発明の結晶多形体および所望により医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物である。典型的には、医薬組成物は、哺乳類のような動物(例えば、ヒト)のうつ病または上記何れかの病気の治療に有効な量の結晶多形体を含む。１つの好ましい実施態様により、医薬組成物は、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量％の、本発明の結晶多形体を含む。他の好ましい実施態様により、当該医薬組成物は、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量％の、本発明の結晶多形体を含む。
【００１３】
当該医薬組成物は、錠剤またはカプセルのような剤型に含まれ得る。
【００１４】
本発明の結晶多形体は、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはその混合物を少なくとも約１９７℃およびより好ましくは少なくとも約２００℃に加熱することにより、作成し得る。１つの実施態様では、塩酸ベンラファクシンを約２００℃に加熱する。一般的に、塩酸ベンラファクシンを、少なくとも約６０分間およびより好ましくは少なくとも約１５０分間加熱する。形成した結晶は、当分野に既知の任意の方法により回収し得る。
【００１５】
他の実施態様は、実質的に純粋の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を作成する方法である。当該方法は、実質的に純粋の、本発明の塩酸ベンラファクシン結晶多形体を得ること、および次いで当該実質的に純粋の塩酸ベンラファクシンを、I型のような他の多形体に変換することを含む。実質的に純粋の塩酸ベンラファクシン生成物を、当分野に既知の医薬組成物および剤形に組み込み得る。
【００１６】
図面の簡単な説明
図１は、本発明の無水塩酸ベンラファクシン結晶多形体の特徴的な粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)パターンである。
図２は、塩酸ベンラファクシンのI型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
図３は、塩酸ベンラファクシンのII型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
図４は、スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンの中で行った本発明の無水塩酸ベンラファクシン結晶多形体の示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)スキャンである。
図５は、スキャンスピード10℃/分で、窒素でパージしながら28℃から238℃に加熱した本発明の無水結晶多形体の熱重量分析(ＴＧＡ)である。
【００１７】
発明の詳細な説明
用語「約」は、所定の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、およびより好ましくは１％以内を通常意味する。ＸＲＰＤパターンから得た角度２θの所定の値または範囲に関しては、用語「約」は、所定の値または範囲の0.2° 2θ以内および好ましくは0.1°、0.05°、または0.01° 2θ以内を通常意味する。または、用語「約」は、当業者が認識する場合、許容し得る標準誤差の範囲内を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する用語「治療」は、(治療されることを)所望する徴候または障害を予防、改善、管理、または治癒(curing)することをいう。
【００１９】
本明細書で使用する用語「塩酸ベンラファクシン」は混合物、例えば、ＲおよびＳ-ベンラファクシンおよび光学的に純粋のそれらのエナンチオマーのラセミ混合物をいう。本発明の結晶多形体は、Ｒ、Ｓまたは混合物、例えば、ＲおよびＳ-塩酸ベンラファクシンのラセミ混合物であり得る。
【００２０】
当該結晶多形体は、図１のパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを有する。図１のＸＲＰＤパターンのピーク位置および強度を以下の表１に示す。
【００２１】
表１
多形体塩酸ベンラファクシンの特徴的なＸＲＰＤピーク(角度２θで示す)、Ｄ間隔(オングストローム(Å))および回折線の強度(ＣＰＳ)
【表１】
2005511736.tif 000002
【表２】
2005511736.tif 000003
【表３】
2005511736.tif 000004
【００２２】
特に、約5.67、7.28、9.14、9.67、10.77、14.01、14.54、16.17、19.69、および20.74のピーク(角度２θで示す)はこの結晶多形体に特有である。結晶多形体はまた、示差走査型熱量測定による融解吸熱は２１９℃である。
【００２３】
本発明の結晶多形体は、うつ病および上記の徴候の治療、予防、または管理に有用である。動物への適当な用量は当分野の既知の方法で決定し得る。通常、望ましい目的を達成するための治療的に有効な量を投与する。本明細書で開示の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の用量は、通常、一日あたり約７５から約３００ｍｇである。
【００２４】
結晶多形体を医薬組成物に製剤し得る。好ましくは、当該医薬組成物は、ヒトのような動物において目的とする症状を治療するのに有効な量の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を含む。１つの実施態様では、医薬組成物は、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量%の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を含む。
【００２５】
他の実施態様では、医薬組成物は、当該医薬組成物中の結晶性塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量%の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を含む。
【００２６】
当該医薬組成物には、I型およびII型のような塩酸ベンラファクシンの他の結晶多形体が実質的に無いまたは完全に無いかもしれない。用語「実質的に無い」および「実質的に純粋」には、他の結晶多形体(I型またはII型またはその両方のような)の含有量が医薬組成物の全重量に対して(また他に、当該医薬組成物中の全ての塩酸ベンラファクシンの重量に対して)0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1または2重量%未満である医薬組成物が含まれる。
【００２７】
１つの態様では、医薬組成物は、塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を約２５から約３５０ｍｇ含む。本発明のより好ましい医薬組成物は、塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇ含む。
【００２８】
当該医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体または希釈剤および賦形剤をも含み得る。用語「賦形剤」は、製剤化に使用できる物質であって、当該製剤に加えることにより当該製剤の安定性および作用(viability)を向上するもの、例えば、結合剤、充填剤、清澄剤、緩衝剤、湿潤剤、滑剤、甘味料および香料添加剤を含むが、これらに限らない。適当な賦形剤には、以下に限らないが、セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、二酸化チタン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびグリコール酸ナトリウムデンプンが含まれる。適当な医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤には、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)(引用により本明細書に加える)に開示のものも含まれる。フレーズ「医薬的に許容される」は、生理学的に許容される添加物または組成物であって、哺乳類(例えば、ヒト)のような動物に投与した際に通常は異常亢進、めまい等のようなアレルギー性または同様の有害作用を生じないものをいう。
【００２９】
１つの好ましい実施態様では、当該医薬組成物は、米国特許第６，２７４，１７１号(引用により本明細書の含める)に開示のような徐放製剤である。例えば、徐放製剤は、本発明の結晶多形体を含むスフェロイド、微晶質セルロースおよび所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。当該スフェロイドは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティーング組成物で好ましくは被覆される。
【００３０】
当該医薬組成物は、液体(例えば、エリキシル剤および懸濁剤)、カプセル、丸薬または錠剤のような剤型であり得る。当該医薬組成物および塩酸ベンラファクシンの結晶多形体は、哺乳類(例えば、ヒト)、これに限らないが、を含む動物に、経口的に、静脈注射により、筋内注射により、非経口的腹膜内注射により、皮下注射により(subdermally)、経頬的に(buccally)、皮下注射により、経皮的に、局所的に、経直腸的に、経膣的に、または鼻腔的に投与し得る。好ましくは、当該組成物は経口的に投与される。
【００３１】
本発明の結晶多形体は、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはその混合物を少なくとも約１９７℃およびより好ましくは少なくとも約２００℃に加熱することにより、作成し得る。１つの実施態様では、塩酸ベンラファクシンを約２００℃に加熱する。一般的に、塩酸ベンラファクシンを、本発明の結晶多形体を形成するのに十分な時間加熱する。好ましくは、塩酸ベンラファクシン前駆体を、少なくとも約６０分間およびより好ましくは少なくとも約１５０分間加熱する。十分な時間、塩酸ベンラファクシン前駆体を加熱することにより実質的に純粋の結晶多形体が作成され得る。
【００３２】
塩酸ベンラファクシンは、以下に限らないが、米国特許第４，５３５，１８６号および４，７６１，５０１号ならびに国際公開番号ＷＯ００／３２５５５、ＷＯ００／３２５５６、およびＷＯ０１／０７３９７(それらは引用により本明細書に含める)に開示の方法を含む当分野に既知の任意の方法により作成し得る。
【００３３】
形成された結晶は、濾過、遠心分離や、ブフナー型フィルター、Rosenmundフィルター、またはプレートおよびフレームプレスを用いるような当分野に既知の任意の方法により回収し得る。典型的に、当該結晶は固体で回収される。
【００３４】
結晶多形体は、エタノール中の酢酸エチル(例えば、エタノール中８０％酢酸エチル)中で再結晶させることにより、I型に変換し得る。
【００３５】
上記考察のように、実質的に純粋の結晶多形体は、例えば、１以上の塩酸ベンラファクシンを十分な時間、約２００℃に加熱することにより、作成され得る。実質的に純粋の結晶多形体は、上記の方法による、I型のような実質的に純粋の他の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の作成に使用し得る。実質的に純粋の塩酸ベンラファクシン生成物は、当分野に既知の医薬組成物および剤形に組み込まれ得る。
【実施例】
【００３６】
実施例
以下の実施例は例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものでない。以下の実施例で未処理物質として使用する塩酸ベンラファクシンは、当分野に既知の任意の方法により作成し得る。
【００３７】
実施例１
無水塩酸ベンラファクシンの作成
II型の塩酸ベンラファクシン約100mgをグラスバイアル中に置き、窒素ガスを流し入れ次いで熱で密封した。当該密封したバイアルを約200℃(197℃から200℃)の油浴中に１時間または当該結晶の形が変化しクリーム色の結晶となるまで置いた。
【００３８】
実施例２
無水塩酸ベンラファクシンの作成
実施例１の手順を、II型の塩酸ベンラファクシン500mgを用い繰り返すが、但し、当該バイアルは油浴中に１時間ではなく２．５時間置いた。
【００３９】
実施例３
無水塩酸ベンラファクシンの作成
実施例１の手順を繰り返すが、但し、ガラスバイアルではなくアルミニウムバイアルを用いた。
【００４０】
実施例４
粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)
ＸＲＰＤは、Ecublens, SwitzerlandのThermo ARLから入手可能なScintag X2 X-Ray Diffraction System Model 00-A02を用い、乾燥状態で本発明の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体に行った。ＸＲＰＤ装置のパラメーターは以下の通りであった。
【表４】
2005511736.tif 000005
【００４１】
結果を図１に示す。
【００４２】
この手順を塩酸ベンラファクシンのI型およびII型で繰り返した。I型およびII型の結果をそれぞれ図２および３に示す。
【００４３】
実施例５
固有の溶解速度
II型および本発明の結晶多形体の固有の溶解速度を以下のように測定した。塩酸ベンラファクシンのペレットは、100mgの各物質を型(Wood装置)に入れCarver pressを用い1000psiで１分間、圧縮することにより作成した。次いで、作成したペレットを溶解装置(Cary 300 紫外線/可視光分光光度計を装着したVankel 7010)に取り付け、表面積0.5 cm2を唯一の露出面とした。水900mLへの溶解速度はUSP 23 (1995), section 711, page 1791 (Dissolution, apparatus 2)により、37℃で回転スピード100rpmで測定した。溶媒を1.0cm経路のミクロフローセルを通じて流速〜10 mL/分で循環させた。紫外線吸収を220nmで記録した。
【００４４】
II型および本発明の結晶多形体は何れも溶解速度24.7 mg/cm2-minuteであった。
【００４５】
実施例６
示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)
本発明の無水塩酸ベンラファクシン結晶多形体のＤＳＣ測定は、スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンの中で、コネチカット州、シェルトンのPerkin-Elmerから入手可能なPyris I DSCを用い行った。当該ＤＳＣスキャンをそれぞれ図４に示す。
【００４６】
図４では、221℃に吸熱が１つ見られる(融解熱は116 J/g)。それは、無水塩酸ベンラファクシンの融解である。塩酸ベンラファクシンの融解開始温度は219℃であった。
【００４７】
実施例７
熱重量分析(ＴＧＡ)
本発明の塩酸ベンラファクシン結晶多形体サンプルを、スキャンスピード10℃/分、窒素でパージ(purge)しながら、コネチカット州、シェルトンのPerkin-Elmerから入手可能なPyris I TGAで28℃から238℃に加熱した。その結果を図５に示す。当該サンプルを塩酸ベンラファクシンの融点近くで加熱するまで、当該サンプルの重量は僅かに減少した。
【００４８】
本発明は、本明細書に開示の特定の実施態様によって請求の範囲が限定されるものではない。確かに、本明細書に開示の事項に加えて本発明の種々の変更が、上記記載および添付の図面から当業者に明かとなるであろう。その修飾は、添付の特許請求の範囲内となることが意図される。更に、値はおおよそであり、詳細な説明に記載されていると理解される。
【００４９】
特許、特許出願、公報、手続きなどが、この出願全体を通して引用されており、その開示は引用により全て本明細書に含める。本明細書と引用文献との間で相反する場合には、本明細書に開示の文言が支配する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の無水塩酸ベンラファクシン結晶多形体の特徴的な粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)パターンである。
【図２】塩酸ベンラファクシンのI型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図３】塩酸ベンラファクシンのII型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図４】スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンの中で行った本発明の無水塩酸ベンラファクシン結晶多形体の示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)スキャンである。
【図５】スキャンスピード10℃/分で、窒素でパージしながら28℃から238℃に加熱した本発明の無水結晶多形体の熱重量分析(ＴＧＡ)である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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