(57)【要約】本発明は、非経口投与のためのBIII 890又はその薬学的に許容しうる塩を含有する新規な製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩のシクロデキストリン複合体を含む医薬組成物。
【請求項２】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩と、シクロデキストリンと、ヒドロキシ酸とからなる三元複合体を含む医薬組成物。
【請求項３】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩を置換又は無置換シクロデキストリンと組合わせて含む医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンがγ-CD、HP-γ-CD、HP-β-CD及びSBE-β-CDからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンがHP-γ-CDである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒドロキシ酸がリンゴ酸、乳酸、酒石酸及びクエン酸からなる群より選ばれる、請求項2、4又は5記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒドロキシ酸がクエン酸である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
活性物質としてBIII 890の塩酸塩が用いられる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
BIII 890の塩酸塩とHP-γ-CDとを含む、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項１０】
BIII 890の塩酸塩とHP-γ-CDとクエン酸とを含む、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非経口投与用であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
静脈内投与用であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性物質の濃度が0.3 mg/ml〜15 mg/mlであることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
活性物質の濃度が0.5 mg/ml〜3.5 mg/mlであることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性物質とシクロデキストリンとのモル比が1:1〜1:5であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩と複合体形成剤としてのシクロデキストリンとの複合体。
【請求項１７】
シクロデキストリンがγ-CD、HP-γ-CD、HP-β-CD及びSBE-β-CDからなる群より選ばれる、請求項16記載の複合体。
【請求項１８】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩とヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンとの複合体。
【請求項１９】
卒中治療用の、BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩を含む医薬組成物を調製するための
a) シクロデキストリン複合体又は
b) ヒドロキシ酸を共存させたシクロデキストリン複合体
の使用。
【請求項２０】
卒中治療用の、BIII 890又はその薬理的に許容しうる酸付加塩、特にその塩酸塩を含む医薬組成物を調製するための置換γ-シクロデキストリンの使用。
【請求項２１】
卒中治療用の、BIII 890又はその薬理的に許容しうる酸付加塩、特にその塩酸塩を含む医薬組成物を調製するためのHP-γ-CDの使用。
【請求項２２】
卒中治療用の、BIII 890又はその薬理的に許容しうる酸付加塩、特にその塩酸塩を含む医薬組成物を調製するためのHP-γ-CDとヒドロキシ酸の使用。
【請求項２３】
ヒドロキシ酸がリンゴ酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸である、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
ヒドロキシ酸が酒石酸又はリンゴ酸である、請求項22記載の使用。
【請求項２５】
医薬組成物が静脈内投与用であることを特徴とする、請求項19〜24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２６】
活性物質の濃度が0.3 mg/ml〜15 mg/mlであることを特徴とする、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２７】
活性物質の濃度が0.5 mg/ml〜3.5 mg/mlであることを特徴とする、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
活性物質とシクロデキストリンとのモル比が1:1〜1:5であることを特徴とする、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２９】
急性卒中（acute stroke）治療のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
急性卒中を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物を用いることを特徴とする、前記方法。
【請求項３１】
BIII 890又はその薬理的に許容しうる塩を含む卒中治療用の非経口投与用医薬組成物を調製する方法であって、活性物質が
a) シクロデキストリン複合体又は
b) ヒドロキシ酸を共存させたシクロデキストリン複合体
の形で存在することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、非経口、特に静脈内投与のための、活性物質とシクロデキストリン、特にヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンの複合体を、任意によりヒドロキシ酸を共存させて含む、(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン(BIII 890)又はその薬理的に許容しうる塩、特にその塩酸塩の新規な製剤、その製法及び使用に関する。
“BIII 890”や“活性物質”なる用語は、常に、国際出願第99/14199号から既知の下記式
【０００２】
【化１】
2005527615.tif 000002
【０００３】
を有する(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンの遊離塩基又は薬理的に許容しうる酸による対応する酸付加塩、特に塩酸塩の形での化合物を意味する。BIII 890の他の名称はクロベネチンや [2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-3-[2-(フェニルメトキシ)プロピル]-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オールである。BIII 890は神経防護特性を有するナトリウムチャネルブロッカーであり、その使用の主な症状は血栓塞栓症発作、脳損傷、疼痛である。
本発明の目的は、活性物質BIII 890、特にその塩酸塩の新規な製剤を調製することである。
本発明は、活性物質BIII 890又はその薬学的に許容しうる塩、特にその塩酸塩と、シクロデキストリン誘導体、特にγ-シクロデキストリン(γ-CD)、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン(HP-γ-CD)、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β-CD)又はスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBE-β-CD)を含む医薬組成物に関する。好ましいシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンである。モル置換比率が0.5〜0.7のヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンが、例えば、“CAVASOL(登録商標)W8 HP Pharma”の名前でMessrs Wacker-Chemie GmbH、D-Burghausenから販売されている。本発明の医薬組成物には“CAVASOL(登録商標)W8 HP Pharma”が特に好ましい。
上記症状の場合、確実に定常状態の血漿レベルが安全に維持されるように用量の制御が容易であることが不可欠である。それ故、BIII 890が非経口経路によって投与されることは便利である。
活性物質とシクロデキストリン誘導体と別に、非経口投与に企図された本発明の医薬組成物には、ヒドロキシ酸、例えば、リンゴ酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が含まれてもよい。また、場合によっては、慣用の賦形剤や担体、例えば、等張剤のグルコース、マンニトール又は塩化ナトリウム又は酢酸又はクエン酸/リン酸緩衝液、例えば、クエン酸とリン酸水素二ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウム2水和物からなるものと組合わせた緩衝液として酢酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム3水和物が含まれてもよい。用いられる溶媒は、通常、注射用水である。
本発明の個々の実施態様を以下に詳細に説明する。
【０００４】
活性物質とシクロデキストリンとの複合体形成
適切なシクロデキストリンとしては、例えば、置換β-シクロデキストリン(7グルコピラノース単位からなる)、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBEβCD)、γ-シクロデキストリン(8グルコピラノース単位からなる)又はヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン(HPγCD)が挙げられる。
驚くべきことに、溶解度実験と1H-NMRスペクトルから、γ-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン(HPγCD)、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)もしくはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBEβCD)がBIII 890の塩酸塩と複合体を形成することがわかった。
【０００５】
活性物質と、シクロデキストリンとヒドロキシ酸との複合体形成
本発明の他の実施態様は、活性物質又はその塩と、シクロデキストリンとヒドロキシ酸との複合体形成に関する。シクロデキストリンの必要量は、BIII 890と、対象のシクロデキストリンと、ヒドロキシ酸とからなる三元複合体の形成によって減少させることができる。適切なシクロデキストリンとしては、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBEβCD)、γ-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン(HPγCD)が挙げられる。適切なヒドロキシ酸としては、例えば、リンゴ酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
BIII 890又はその生理的に許容しうる塩、例えば、塩酸塩の非経口製剤の本発明の一実施態様は、活性物質を1 mg/kg体重〜30 mg/kg体重/日の用量で、好ましくは3〜15 mg/kg体重の範囲で含有している。指定された量、濃度、投薬は、各々場合、BIII 890が“塩基”(= 1頁に示された式の化合物)の形で用いられるか或いはその薬理的に許容しうる塩の形で用いられるかに無関係に活性物質塩基に関係する。
製剤は血漿レベルを定常状態に維持するために24時間又は場合によっては数日間連続注入することにより投与することが好ましい。投与量は、50〜500 ml、好ましくは100〜250 mlの範囲にある。即ち、活性物質の投与濃度は、150 mg/500 ml = 0.3 mg/ml (0.03 %)〜1500 mg/100 ml = 15 mg/ml (1.5 %)の範囲にある。0.5 mg/ml = 0.05 % (g/v)〜3.5 mg/ml = 0.35 % (g/v)の活性物質濃度が好ましい。
活性物質とシクロデキストリンとのモル比は本発明によれば1:1〜1:5である。1 : 2.5〜1 : 3.5のモル比が好ましい。ヒドロキシ酸を共存させたときの活性物質とシクロデキストリンとのモル比は本発明によれば1 : 0.5〜1 : 3であり、1 : 0.5〜1 : 1.5のモル比が好ましい。
次の実施例は、本発明を詳細に説明するものである。
【実施例】
【０００６】
実施例 1: 
ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン複合体を含有する注入/注射用液
BIII 890 塩酸塩                    767 mg*
HpγCD**)                          10000 mg
マンニトール                       11000 mg
酢酸 99%                           125.25 mg
酢酸ナトリウム3水和物              56.5 mg
注射用水  全量                     250 ml
*)塩基の形でのBIII 890 700 mgに相当する
**) 例えば、Wackerから販売されている“CAVASOL(登録商標)W8 HP Pharma”
実施例 2: 
γ-シクロデキストリン複合体を含有する注入/注射用液
BIII 890 CL                        383.5 mg***
γCD                               5000 mg
NaCl                               2250 mg
注射用水  全量                     250 ml
***)塩基の形でのBIII 890 350 mgに相当する
実施例 3:
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン複合体を含有する注入/注射用液
BIII 890 CL                        767 mg*
HPβCD                             7500mg
マンニトール                       12500 mg
酢酸 99%                           125.25 mg
酢酸ナトリウム3水和物              56.5 mg
注射用水  全量                     250 ml
*)塩基の形でのBIII 890 700 mgに相当する
【０００７】
実施例 4:
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン複合体を含有する注入/注射用液
BIII 890 CL                        767 mg*
SBEβCD                            5000 mg
マンニトール                       12500 mg
酢酸 99%                           125.25 mg
酢酸ナトリウム3水和物              56.5 mg
注射用水  全量                     250 ml
*)塩基の形でのBIII 890 700 mgに相当する
実施例 5:
ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン複合体をヒドロキシ酸を共存させて含有する注入/注射用液 
BIII 890 CL                        767 mg*
HPγCD                             2500 mg
クエン酸                           708 mg
マンニトール                       12500 mg
酢酸 99%                           125.25 mg
酢酸ナトリウム3水和物              56.5 mg
注射用水  全量                     250 ml
*)塩基の形でのBIII 890 700 mgに相当する
実施例 6:
γ-シクロデキストリン複合体をヒドロキシ酸を共存させて含有する注入/注射用液
BIII 890 CL                        767 mg*
γCD                               2500 mg
酒石酸                             138.25 mg
NaCl                               2250 mg
注射用水  全量                     250 ml
*)塩基の形でのBIII 890 700 mgに相当する
活性物質の投与量は、上記溶液の個々の容量を投与することにより制御することができる。例えば、実施例 1の100 mlの溶液の一日の投与は、280 mgのBIII 890/日に相当する。
【国際調査報告】
2005527615.tif 000003
2005527615.tif 000004
2005527615.tif 000005
2005527615.tif 000006
2005527615.tif 000007
2005527615.tif 000008