(57)【要約】本発明は、第Ｘa因子のインヒビターとして有用な、Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド化合物およびその誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005527485.tif 000018
［式中、ＲはＨまたはＣ１−６アルキル；
Ｒ１はＨ；
Ｃ１−６アルケニレン−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＲａＲａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
Ｃ(Ｏ)−０〜２個のＲ２で置換されたフェニル；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−０〜２個のＲ２で置換されたフェニル；
ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−炭素原子とＯおよびＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２で置換された５〜６員複素環；および
【化２】
2005527485.tif 000019
（ここで、星印は結合点を意味する）
からなる群から選ばれ；
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−４アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選ばれ；および
Ｒ３はＣ１−６アルキル、および０〜２個のＲ２で置換されたフェニルから選ばれる］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2005527485.tif 000020
（ここで、星印は結合点を意味する）
、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、および−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨＣ(Ｏ)ＣＨ３から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＣＨ３；およびＲ１がＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＨ；およびＲ１がＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化４】
2005527485.tif 000021
［式中、Ｒ１はＨ；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；
Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ；および
Ｃ(Ｏ)−０〜２個のＲ４で置換されたフェニル
からなる群から選ばれ；および
Ｒ４はＣＨ２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
ＣＨ２ＮＲａＲａ(ＣＨ２)２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；および
ＣＨ２−炭素原子とＯおよびＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２で置換された５〜６員複素環
から選ばれる］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化５】
2005527485.tif 000022
（ここで、星印は結合点を意味する）
、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選ばれる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2005527485.tif 000023
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化７】
2005527485.tif 000024
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬的に許容しうる担体と、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩から成る医薬組成物。
【請求項１１】
治療に用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
血栓塞栓障害の処置用薬剤の製造に用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特に第Ｘａ因子のインヒビターである、新規なＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を血栓塞栓障害の処置および予防のための抗凝固剤として用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ特許Ｎｏ．５３４２８５１に、下記式の化合物を含むチアゾール血小板凝集インヒビターが示されている。
【化１】
2005527485.tif 000002
（式中、Ａはリンカー（linker）、Ｂはリンカーまたは環、Ｑは環またはアミノ基、Ｒ，Ｒ１およびＲ３は種々の基である）
しかして、この特許は本発明の化合物を例示または示唆するものではない。
【０００３】
ＷＯ００／３９１３１に、下記の式で例示されるヘテロジ環式第Ｘａ因子インヒビターが記載されている。
【化２】
2005527485.tif 000003
（式中、ＺはＣまたはＮ、Ｇはモノもしくはジ環式基、Ａは環式基およびＢは塩基性基もしくは環式基である）
ＷＯ００／３９１３１に明確に記載の化合物は、本発明の一部とは見なされない。
【０００４】
ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／３２４５４、ＵＳ特許Ｎｏ．６０２０３５７およびＵＳ特許Ｎｏ．６２７１２３７に、下記式の第Ｘａ因子インヒビターが記載されている。
【化３】
2005527485.tif 000004
（式中、環Ｍはピラゾリル、Ａは環、Ｂは環、Ｄはアミジノ、およびＥはフェニルである）
ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／３２４５４、ＵＳ特許Ｎｏ．６０２０３５７およびＵＳ特許Ｎｏ．６２７１２３７に明確に記載の化合物は、本発明の一部とは見なされない。
【０００５】
ＷＯ９８／５７９５１に、下記式の第Ｘａ因子インヒビターが記載されている。
【化４】
2005527485.tif 000005
（式中、環Ｍはピラゾリルおよび環Ｄ−Ｅはアミノベンズイソキサゾールである）
ＷＯ９８／５７９５１に明確に記載の化合物は、本発明の一部とは見なされない。
【０００６】
活性化第Ｘａ因子は、その主な実際的な役割がプロトロンビンの限られた蛋白分解によるトロンビンの産生であって、血液凝固の最終共通経路における内因性および外因性の活性化メカニズムをリンクする中心位置（central  position）を保持する。その先駆物質からフィブリンクロットを産生する、経路の最終セリンプロテアーゼ，トロンビンの産生は、プロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖ因子、Ｃａ２＋およびリン脂質）の形成によって拡大される。
【０００７】
第Ｘａ因子の１分子は、１３８モルのトロンビンを産生しうることが予測されるので（Ｅlodi  Ｓ．、Ｖaradi  Ｋ．の「Ｔhromb．Ｒes．」（１５、６１７−６２９、１９７９年），“第ＩＸａ因子−第ＶＩＩＩ因子複合体の触媒効果の条件最適化：血液凝固の拡大における複合体の考えられる役割”）、血液凝固システムの妨害において、第Ｘａ因子の抑制はトロンビンの不活性化よりも有効であるかもしれない。
【０００８】
従って、血栓塞栓障害の処置のため、潜在的に価値のある治療剤として、第Ｘａ因子の効きめのある特異的なインヒビターが必要である。このように、新しい第Ｘａ因子インヒビターの発見が望まれる。加えて、公知の第Ｘａ因子インヒビターと比較して、薬理学的特性が改善された新しい化合物を見つけ出すことも望まれる。たとえば、第Ｘａ因子抑制活性および第Ｘａ因子対他のセリンプロテアーゼ（すなわち、トリプシン）の選択性を改善した新規化合物の発見が好ましい。
【０００９】
また以下に示すカテゴリーの１つ以上において、有利でかつ改善した特性を持つ化合物の発見も望ましく、かつ好ましい。すなわち、カテゴリーとしてはこれらに限定されるものでないが、（ａ）薬剤の性質（たとえば、溶解性、透過性、および徐放性製剤への従順性）；（ｂ）投薬要求条件（たとえば低投薬量および／または１日１回投与）；（ｃ）血中濃度のピークから谷特性を下げるファクター（たとえば分布のクリアランスおよび／または量）；（ｄ）レセプタの活性薬物の濃度を上げるファクター（たとえば蛋白結合、分布の量）；（ｅ）臨床の薬物−薬物相互作用の傾向を下げるファクター（たとえばチトクロームＰ４５０酵素の抑制または誘発）；（ｆ）逆副作用の可能性を下げるファクター（たとえばセリンプロテアーゼを越える薬理学的選択度、潜在的な化学または代謝反応度、および限られたＣＮＳ浸透）；および（ｇ）製造コストまたは実行可能性を改善するファクター（たとえば合成の困難、キラル中心の数、化学安定性、および取扱いの容易さ）が挙げられる。
【００１０】
（発明の概要）
すなわち、本発明は、第Ｘａ因子インヒビターとして有用な新規Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド化合物またはその医薬的に許容しうる塩あるいはプロドラッグを提供する。
本発明は、医薬的に許容しうる担体および治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩あるいはプロドラッグ体の少なくとも１種から成る医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、血栓塞栓障害を処置する方法を提供し、該方法はかかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩あるいはプロドラッグ体の少なくとも１種を投与することから成る。
本発明は、血栓塞栓障害の処置を必要とする患者を処置する新しい方法を提供し、該方法は、血栓塞栓障害を処置するのに有効な量の、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る。
【００１２】
本発明は、血栓塞栓障害を処置するのに有効な量の、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る新規方法を提供する。
本発明は、治療に用いる新規化合物を提供する。
【００１３】
本発明は、血栓塞栓障害の処置用薬剤の製造に用いる新規化合物の使用を提供する。
これらのおよび他の目的は、以下に示す詳細な説明から明らかになると思われるが、本発明の化合物が有効な第Ｘａ因子インヒビターであるという本発明者の知見によって達成される。
【００１４】
（好ましい具体例の詳細）
［１］すなわち、具体例において、本発明は、下記式Ｉの新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化５】
2005527485.tif 000006
【００１５】
式中、ＲはＨまたはＣ１−６アルキル；
Ｒ１はＨ；
Ｃ１−６アルケニレン−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＮＲａＲａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
Ｃ(Ｏ)−０〜２個のＲ２で置換されたフェニル；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−０〜２個のＲ２で置換されたフェニル；
ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−炭素原子とＯおよびＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２で置換された５〜６員複素環；および
【化６】
2005527485.tif 000007
（ここで、星印は結合点を意味する）
からなる群から選ばれ；
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−４アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選ばれ；および
Ｒ３はＣ１−６アルキル、および０〜２個のＲ２で置換されたフェニルから選ばれる。
【００１６】
［２］好ましい具体例において、Ｒ１は
【化７】
2005527485.tif 000008
（ここで、星印は結合点を意味する）
、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、および−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨＣ(Ｏ)ＣＨ３から選ばれる。
【００１７】
［３］他の好ましい具体例において、本発明は、ＲがＣＨ３：およびＲ１がＨである新規化合物を提供する。
【００１８】
［４］他の好ましい具体例において、本発明は、ＲがＨ；およびＲ１がＨである新規化合物を提供する。
【００１９】
［５］他の具体例において、本発明は、下記式ＩＩの新規化合物または、その医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化８】
2005527485.tif 000009
【００２０】
式中、Ｒ１はＨ；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；
Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ；および
Ｃ(Ｏ)−０〜２個のＲ４で置換されたフェニル
からなる群から選ばれ；および
Ｒ４はＣＨ２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；
ＣＨ２ＮＲａＲａ(ＣＨ２)２ＮＲａＲａ（ここで、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−６アルキル）；および
ＣＨ２−炭素原子とＯおよびＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２で置換された５〜６員複素環
から選ばれる。
【００２１】
［６］他の好ましい具体例において、Ｒ１は
【化９】
2005527485.tif 000010
（ここで、星印は結合点を意味する）
、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選ばれる。
［７］他の好ましい具体例において、Ｒ１はＨである。
【００２２】
［８］他の具体例において、本発明は、下記式ＩＩＩの新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１０】
2005527485.tif 000011
【００２３】
［９］他の具体例において、本発明は、下記式ＩＶの新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１１】
2005527485.tif 000012
【００２４】
他の具体例において、本発明は、医薬的に許容しうる担体および治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩から成る新規医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の具体例において、本発明は、血栓塞栓障害を処置す新規方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法を提供する。
【００２６】
他の好ましい具体例において、本発明は、血栓塞栓障害が、動脈の心臓血管血栓塞栓障害、静脈の心臓血管血栓塞栓障害、および心臓の室の血栓塞栓障害からなる群から選ばれる新規処置法を提供する。
【００２７】
他の好ましい具体例において、本発明は、血栓塞栓障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、一次心筋梗塞、再発心筋梗塞、虚血性急死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム硬化症、末梢閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工器官弁または他の移植片、（ｂ）内在カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を増進する人工面に血液をさらす他の手術によって生じる血栓症から選ばれる新規処置法を提供する。
【００２８】
他の具体例において、本発明は、血栓塞栓障害の処置を必要とする患者を処置する新規方法であって、血栓塞栓障害の処置に有効量の、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る方法を提供する。
【００２９】
他の具体例において、本発明は、血栓塞栓障害の処置に有効量の、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る新規方法を提供する。
【００３０】
他の具体例において、本発明は、血栓塞栓障害を処置する新規方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の第１および第２治療剤を投与することから成り、第１治療剤が本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩であり、第２治療剤が第Ｘａ因子の第２インヒビター、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン抑制剤、血栓崩壊剤およびフィブリン溶解剤から選ばれる作用物質の少なくとも１種である処置法を提供する。
【００３１】
他の好ましい具体例において、本発明は、第２治療剤がワルファリン、末精留ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成ペンタサッカリド、ヒルジン、アルガトロバナス（argatrobanas）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム（droxicam）、ジクロフェナック（diclofenac）、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン（ticlopidine）、クロピドグレル（clopidogrel）、チロフイバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、アブシキシマブ（abciximab）、メラガトラン（melagatran）、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、変異組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ（anistreplase）、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選ばれる作用物質の少なくとも１種である新規処置法を提供する。
【００３２】
他の好ましい具体例において、本発明は、第２治療剤が抗血小板剤の少なくとも１種である新規処置法を提供する。
他の好ましい具体例において、本発明は、抗血小板剤がアスピリンおよびクロピドグレルである新規処置法を提供する。
他の好ましい具体例において、本発明は、抗血小板剤がクロピドグレルである新規処置法を提供する。
【００３３】
他の具体例において、本発明は、
（ａ）第１容器；
（ｂ）第１容器内にあり、第１治療剤として本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物；および
（ｃ）血栓塞栓障害の処置に上記医薬組成物を使用できることを伝言する包装インサート
から成る新しい製品を提供する。
【００３４】
他の好ましい具体例において、本発明は、さらに
（ｄ）第２容器
を含有し、成分（ａ）および（ｂ）が第２容器の内部に位置し、成分（ｃ）が第２容器の内部または外部に位置する新しい製品を提供する。
【００３５】
他の具体例において、本発明は、
（ａ）第１容器；
（ｂ）第１容器内にあり、第１治療剤として本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物；および
（ｃ）血栓塞栓障害の処置に上記医薬組成物を第２治療剤と組合せて使用できることを伝言する包装インサート
から成る新しい製品を提供する。
【００３６】
他の好ましい具体例において、本発明は、さらに
（ｄ）第２容器
を含有し、成分（ａ）および（ｂ）が第２容器の内部に位置し、成分（ｃ）が第２容器の内部または外部に位置する新しい製品を提供する。
【００３７】
他の具体例において、本発明は、治療に用いる本発明化合物を提供する。
他の具体例において、本発明は、血栓塞栓障害の処置用薬剤の製造に用いる本発明化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱せずに、他の特別な形態で具体化しうる。本発明は、本明細書で言及される本発明の好ましい側面の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかおよび全ての具体例（実施態様）を、他のいずれかの具体例と結合することにより、追加のより好ましい具体例を詳述しうることが理解される。
【００３９】
また、好ましい具体例のそれぞれの要素は、それ自体の独立した好ましい具体例として個別に見なされる予定にあることが理解される。さらに、一具体例のいずれの要素も、いずれかの具体例におけるいずれかおよび全ての他の要素と組合せることにより、追加の具体例を記述するようになっている。
【００４０】
定義：
本明細書記載の化合物には、オレフィンの幾何異性体やＣ＝Ｎ二重結合などの存在が可能で、かかる安定な異性体の全てが本発明で意図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体混合物または分離した異性体形状で単離しうる。特別な異性形状の指示がない限り、１つの化学構造について全ての幾何異性形状が意図される。
【００４１】
本明細書で用いる語句“置換された”とは、指定原子上のいずれか１つ以上の水素が、所定の群から選ばれたものに取り替えられることを意味し、但し、指定原子の標準原子価が大きくなることはなく、また置換によって安定な化合物が得られることを条件とする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２つの水素が取り替えられる。ケト置換基は、芳香族成分には存在せず。
【００４２】
本発明は、本発明化合物に生じる原子の全同位体を包含することが意図される。同位体としては、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的かつ非限定的具体例として、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを包含する。炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００４３】
また本発明は、それが明確に記されていなくとも、チオールおよびアミノ基の全ての安定なオキシドを包含することが意図される。置換基としてアミノ基が列挙されていると、アミノ基のＮ−オキシド誘導体も置換基に含まれる。チオール基が存在すると、Ｓ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド誘導体も含まれる。
【００４４】
ある化合物の構成または式において、いずれかの変動記号（たとえばＲ６）が１回以上現われると、各出現のその定義は、他の出現毎のその定義とは独立している。すなわち、たとえば一つの基が０〜２個のＲ６で置換されると示されていると、該基は必要に応じて２個以下のＲ６で置換されてよく、そして各出現のＲ６は、Ｒ６の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変動記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。
【００４５】
置換基への結合が環中の２つの原子を結ぶ結合を交差する（cross）と示されていると、かかる置換基は環上のいずれの原子とも結合することができる。置換基が所定の式の化合物の残基と結合するための原子を指定せずに列挙されているとき、かかる置換基は該置換基中のいずれの原子を介しても結合しうる。置換基および／または変動記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。
【００４６】
本明細書に使用の“アルキル”とは、明記した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図される。Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含する。アルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。“ハロアルキル”とは、明記した数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方（たとえば−ＣｖＦｗ、ここで、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ＋１））を包含することが意図される。
【００４７】
ハロアルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが挙げられる。“アルコキシ”とは、指示した数の炭素原子を有し、酸素橋を介して結合する上述のアルキル基を表わす。Ｃ１−１０アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルコキシ基を包含する。アルコキシの具体例としては、これらに限定されるものでないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられる。
【００４８】
“シクロアルキル”とは、飽和環基、たとえばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを包含することが意図される。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含する。“アルケニル”とは、直線または分枝形状の炭化水素鎖および該鎖に沿ったいずれかの安定な箇所に現われる１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有することが意図され、たとえばエテニルおよびプロペニルが挙げられる。Ｃ２−１０アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニル基を包含する。
【００４９】
“アルキニル”とは、直線または分枝形状の炭化水素鎖および該鎖に沿ったいずれかの安定な箇所に現われる１つ以上の三重炭素−炭素結合を有することが意図され、たとえばエチニルおよびプロピニルが挙げられる。Ｃ２−１０アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニル基を包含する。
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指称し；“対イオン”は小さな陰荷電種、たとえばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートを表わすのに用いる。
【００５０】
本明細書で用いる“炭素環”または“炭素環式残基”とは、安定な３、４、５、６もしくは７員のモノ環式あるいはジ環式または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員のジ環式あるいはトリ環式を意味することが意図され、これらのいずれかは飽和、部分不飽和または芳香族であってよい。かかる炭素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いる語句“複素環”または“複素環式系”とは、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であって、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子からなる、安定な５、６もしくは７員のモノ環式あるいはジ環式または７、８、９、１０、１１もしくは１２員のジ環式あるいはトリ環式複素環式環を意味することが意図され、かつ上記複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかのジ環式基も包含する。
【００５２】
窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化してもよい。窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨまたは他の置換基）であってよい。複素環式環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して、安定な構造を生成しうる。本明細書記載の複素環式環は、炭素または窒素原子上で置換されてよいが、得られる化合物が安定な場合である。複素環中の窒素は、必要に応じて４級化してもよい。
【００５３】
複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えると、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を越えないことが好ましい。本明細書で用いる語句“芳香族複素環式系”または“ヘテロアリール”とは、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子からなる、安定な５、６もしくは７員のモノ環式あるいはジ環式または７、８、９もしくは１０員のジ環式複素環式芳香族環を意味することが意図される。注目すべき点は、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことである。
【００５４】
複素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、
【００５５】
イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、
【００５６】
ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンエニルが挙げられる。また、たとえば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００５７】
語句“医薬的に許容しうる”とは、堅実な医療判断の範囲内で、ヒトや動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴なわず、かつ合理的な受益性／危険性割合の釣り合った、化合物、物質、組成物および／または投与剤形を言及するのに本明細書で用いる。
【００５８】
本明細書で用いる“医薬的に許容しうる塩”とは、開示の化合物について親化合物を酸性または塩基性塩にすることによって変性した誘導体を指称する。医薬的に許容しうる塩の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩等が挙げられる。
【００５９】
医薬的に許容しうる塩は、たとえば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を包含する。たとえば、かかる通常の非毒性塩としては、これらに限定されるものでないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニリン酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、沃化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトイン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオニン酸（lactobionic）、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、パモン酸（pamoic）、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から誘導される塩が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般にかかる塩は、遊離酸または塩基性形態のこれらの化合物を、水中もしくは有機溶媒中または両者の混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、「Ｒemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences」（１８版、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー、１４４５頁、１９９０年）に記載がある。
【００６１】
“プロドラッグ”とは、かかるプロドラッグを哺乳類被験体に投与したときに、インビボで本発明に係る活性な親薬物を放出する、いずれかの共有結合キャリヤーを包含することが意図される。本発明化合物のプロドラッグは、該化合物に存在する官能基の変性によって製造されるが、この変性は変性剤が日常の実験操作でまたはインビボで、開裂して親化合物となるように行なう。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合した本発明化合物を包含し、ここで、本発明化合物のプロドラッグを哺乳類被験体に投与すると、結合した基は開裂してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のスルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの具体例としては、これらに限定されるものでないが、本発明化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体等が挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いる“処置する”または“処置”とは、哺乳類、特にヒトの疾患状態の処置をカバーし、（ａ）哺乳類に発生する疾病状態の予防、特にかかる哺乳類が疾病状態にかかりやすくなっているが、未だその状態と診断されていないときの予防；（ｂ）疾病状態の抑制、すなわち、その進行の阻止；および／または（ｃ）疾病状態の緩和、すなわち疾病状態の後退化が含まれる。
【００６３】
“安定な化合物”および“安定な化学構造”とは、反応混合物からの有用程度の純度への単離、および効きめのある治療剤への配合に確固として十分に耐える化合物を示すことを意味する。
本発明の他の特徴については、本発明の例示を目的とし、かつ本発明を制限するとは見なされない、以下に示す具体的な実施例の説明から明らかとなるだろう。
【実施例】
【００６４】
製造実施例Ａ
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
方法Ａ：
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ−フェニルヒドラジン錫クロリド（２０ｇ、５３．６ミリモル）の懸濁液に、１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（８．１８ｇ、５３．６ミリモル）を加える。反応液を一夜還流に付す。翌日エタノールを蒸発し、残渣を酢酸エチルとＨＣｌ（１Ｎ）間に分配する。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出する。有機相を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（８ｇ、収率５６％）を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＣＩ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【００６５】
ＣＣｌ４（７５ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（４．０ｇ、１４．９ミリモル）の溶液に、ＮＢＳ（５．３ｇ、２９．７ミリモル）およびベンジルパーオキシド（０．２ｇ、１．４９ミリモル）を加える。反応液を一夜還流に付す。翌日ＣＣｌ４を蒸発し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和）間に分配する。有機相を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルピラゾール（２．６ｇ、収率５０％）を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＣＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【００６６】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルピラゾール（０．６ｇ、１．７２ミリモル）の溶液に、酸化銅（Ｉ）（０．５２ｇ、３．６２ミリモル）および水（３ｍＬ）を加える。反応液を６０℃で一夜撹拌する。翌日反応混合物を、セライト（Ｃelite、登録商標）で濾過する。濾液を酢酸エチルと水間に分配する。有機相を水、塩水で３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、収率９２％）を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＣＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【００６７】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、１．５８ミリモル）の溶液に、触媒量の塩化ルテニウムを０℃で加えた後、過沃素酸ナトリウム（０．７１ｇ、３．３２ミリモル）の水溶液を加える。反応液を０℃〜室温で一夜撹拌する。翌日アセトニトリルを蒸発し、残渣を酢酸エチルと水間に分配し、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（０．２７ｇ、収率５７％）を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）−（４０％）。
【００６８】
方法Ｂ：
酢酸（２００mL）中の３−シアノ−４−フルオロ−フェニルヒドラジン錫クロリド（１７g、５０ミリモル）の懸濁液に、４,４,４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−２,４−ブタンジオン（１０.３g、５０ミリモル）を加える。反応液を一夜還流に付す。翌日酢酸を蒸発し、残渣を酢酸エチルと水間に分配する。有機層をＨＣl（１Ｎ）、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２−フリル）ピラゾール（７.０g、収率４４％）を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＣＩ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【００６９】
アセトニトリル（３０mL）中の１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２−フリル）ピラゾール（４.０g、１２.５ミリモル）の溶液に、四塩化炭素（３０mL）、塩化ルテニウム（０.４g）、および水（４５mL）中の過沃素酸ナトリウム（１１.９g、５６.１ミリモル）の溶液を加える。反応液を室温で一夜撹拌する。翌日反応混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチルとＨＣl（１Ｎ）間に分配する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を純粋化合物で得る。ＭＳ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）−（４０％）。
【００７０】
実施例１
Ｎ−［４−（２−｛［メチルアミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１２】
2005527485.tif 000013
【００７１】
パートＡ：ベンジル・１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル（メチル）カルバメートの製造
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５.０g、５２.０ミリモル）を、２００mLのメタノールに懸濁する。メチルアミン（メタノール中３３％溶液、２０mL）を加える。１５分間撹拌後、ＮaＢＨ４（３.９５g、０.１０モル）を少量づつ加える。次いで反応混合物をＮ２下５０℃で２ｈ加熱する。溶媒を除去する。固体をＣＨ２Ｃl２で洗い、濾過する。ＣＨ２Ｃl２溶液をＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧乾燥してメチルアミン化合物を黄色油状物で得る。この油状物をＣＨ２Ｃl２／ＴＨＦ（１：１）溶液に溶解する。これにＥt３Ｎ（７.９４mL、５７.０ミリモル）およびベンジルクロロホルメート（７.４mL、５２.０ミリモル）を加える。混合物をＮ２下室温で、１ｈ撹拌する。
【００７２】
溶媒を除去し、残渣をＥtＯＡcとＨ２Ｏ間に分配する。ＥtＯＡc層を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。混合物を１５mLのＴＦＡと共に３０分間還流して、ビス−アシル化副生物のほとんどを所望生成物に変換する。ＴＦＡを除去する。これをＥtＯＡcに溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３および塩水で洗う。混合物をＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＥtＯＡc／ヘキサン（１：１）のクロマトグラフィーに付して、６.５６gのオフホワイト固体で得る（収率５１.４％）。ＭＳ（ＡＰ＋）：２４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.３５（ｓ、６Ｈ）、６.９０（ｓ、１Ｈ）、５.１４（ｓ、２Ｈ）、４.４８（ｓ、２Ｈ）、３.００（ｓ、３Ｈ）
【００７３】
パートＢ：ベンジル・｛１−［４−（｛［１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル（メチル）カルバメートの製造
上記パートＡのベンジル・１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル（メチル）カルバメート（３.６０g、１４.６９ミリモル）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３.５０g、１４.６９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.２３g、１６.１６ミリモル）、１,１０−フェナントロリン（０.１３g、０.７３ミリモル）、ＣuＩ（０.１４g、０.７３ミリモル）およびＤＭＳＯ（６０mL）を共に加え、脱泡する。
【００７４】
次いで混合物をＮ２下１３０℃で、１２ｈ加熱する。混合物を冷却し、１４％水性ＮＨ４ＯＨ（２００mL）およびＥtＯＡc（２００mL）を加える。混合物をセライトで濾過し、ＥtＯＡcで洗う。濾液をＥtＯＡcで抽出し、コンバインした有機溶液を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。これを濃縮し、シリカゲルにて５０〜１００％ヘキサン／ＥtＯＡcのクロマトグラフィーで精製して、３.４６gの所望生成物を得る（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
パートＣ：ベンジル・｛１−［４−（｛［１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル（メチル）カルバメートの製造
製造実施例Ａの記載に準じ製造した１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１.００g、３.３４ミリモル）を、２０mLのＣＨ２Ｃl２中、Ｎ２下室温にて撹拌する。塩化オキサリル（０.４３mL、５.０１ミリモル）を加えた後、数滴のＤＭＦを加える。混合物を２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、得られる固体を減圧乾燥する。
【００７６】
次にこの固体を５０mLのＣＨ２Ｃl２に溶解し、上記パートＢのベンジル・｛１−［４−（｛［１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル（メチル）カルバメート１.３２g、３.３４ミリモル］を加えた後、ＤＭＡＰ（１.０２g、８.３５ミリモル）を加える。混合物をＮ２下室温で、１２ｈ撹拌する。これをＣＨ２Ｃl２で希釈し、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルにて、５０〜１００％ヘキサン／ＥtＯＡcのクロマトグラフィーで精製して、１.１０gの所望生成物を得る（５２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
パートＤ：Ｎ−［４−（２−｛［（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトヒドロキサム酸（０.４０g、５.３４ミリモル）を、１０mLのＤＭＦに溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０.９８g、７.１２ミリモル）を加えた後、１mLの水を加える。混合物をＮ２下室温で３０分間撹拌し、１０mLのＤＭＦ中の上記パートＣのベンジル・｛１−［４−（｛［１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル（メチル）カルバメート（１.１３g、１.７８ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物をＮ２下、室温にて１２ｈ撹拌する。反応混合物に水を加える。形成した沈殿物を濾別し、乾燥する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４７.１（Ｍ−Ｈ）−。
【００７８】
次に上記固体を２０mLのＴＦＡと共に、Ｎ２下で３０分間還流する。ＴＦＡを除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０.０５％ＴＦＡで溶離）で精製して、０.６１gの所望生成物をビスＴＦＡ塩で得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１５.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.８１（ｓ、１Ｈ）、９.１８（bs、２Ｈ）、８.１０（ｄ、１Ｈ）、７.８０（ｔ、１Ｈ）、７.７３（ｓ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、１Ｈ）、７.５８（ｍ、４Ｈ）、７.３５（ｄ、１Ｈ）、７.１９（ｄ、１Ｈ）、６.６２（bs、１Ｈ）、４.２８（bs、２Ｈ）、２.６３（bs、３Ｈ）
【００７９】
実施例２
Ｎ−［４−（２−［メチルアミノメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミジノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩の製造
【化１３】
2005527485.tif 000014
【００８０】
実施例１のＮ−［４−（２−｛［メチルアミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（１００mg）を、１０％Ｐd／Ｃ（１０mg）およびメタノール（２０mL）と共に、３５psiにて３０分間水素添加する。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、乾燥して５８mgの所望生成物をビスＴＦＡ塩で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ４）：δ７.９３（ｔ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、１Ｈ）、７.６４（dd、１Ｈ）、７.４０（ｍ、３Ｈ）、７.３０（ｄ、１Ｈ）、７.２８（ｓ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、１Ｈ）、４.２９（ｓ、２Ｈ）、２.７４（ｓ、３Ｈ）、２.０１（ｓ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７.３（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
実施例３
Ｎ−［４−（２−［ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１４】
2005527485.tif 000015
【００８２】
パートＡ：２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾールの製造
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５.０g、５２.０ミリモル）を、２００mLのメタノールに懸濁する。ＮaＢＨ４（３.９５g、０.１０ミリモル）を少量づつ加える。反応混合物をＮ２下、室温にて１ｈ撹拌する。１０mLの塩水で反応を抑える。溶媒を除去する。固体を５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で洗う。無機固体を濾去する。濾液を濃縮し、５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２のクロマトグラフィーに付して、２.３２gのオフホワイト固体を得る（収率、４５.２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６.８６（ｓ、２Ｈ）、４.４０（ｓ、２Ｈ）
【００８３】
パートＢ：１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造
上記パートＡの２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（２.３０g、２３.４７ミリモル）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５.５６g、２３.４７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.５６g、２５.８２ミリモル）、１,１０−フェナントロリン（０.４２g、２.３５ミリモル）、ＣuＩ（０.４５g、２.３５ミリモル）およびＤＭＳＯ（５０mL）を共に加え、脱泡する。次いで混合物をＮ２下、１３０℃にて１２ｈ加熱する。混合物を冷却し、１４％水性ＮＨ４ＯＨ（２００mL）およびＥtＯＡc（２００mL）を加える。
【００８４】
混合物をセライトで濾過し、ＥtＯＡcで洗う。濾液をＥtＯＡcで抽出し、コンバインした有機溶液を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。これを濃縮し、シリカゲルにて５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２のクロマトグラフィーで精製して、０.４８gの所望生成物を得る（１０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.０６（dd、１Ｈ）、６.９４（ｓ、１Ｈ）、６.８３（ｔ、１Ｈ）、５.４１（ｓ、２Ｈ）、５.３４（ｔ、１Ｈ）、４.３６（ｄ、２Ｈ）
【００８５】
パートＣ：１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾールの製造
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルイミダゾール（０.４８g、２.３２ミリモル）、ＴＢＤＭＳＣl（０.５２g、３.４８ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.６５mL、４.６４ミリモル）を、２０mLのＤＭＦに溶解する。混合物をＮ２下、室温にて１２ｈ撹拌する。これを水で希釈し、ＥtＯＡcで抽出し、コンバインした有機溶液を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。これを濃縮し、シリカゲルにて５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２のクロマトグラフィーで精製して、０.５０gの所望生成物を得る（６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.２０（ｄ、１Ｈ）、７.０２（ｍ、３Ｈ）、６.７８（ｔ、１Ｈ）、４.５６（ｓ、２Ｈ）、３.８４（bs、２Ｈ）、０.８２（sd、９Ｈ）、０.００（ｓ、６Ｈ）
【００８６】
パートＤ：Ｎ−［４−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
製造実施例Ａの１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０.４５g、１.５０ミリモル）を２０mLのＣＨ２Ｃl２中、Ｎ２下室温にて撹拌する。塩化オキサリル（０.２０mL、２.２５ミリモル）を加えた後、数滴のＤＭＦを加える。混合物を２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、得られる固体を減圧乾燥する。次いでこの固体を２０mLのＣＨ２Ｃl２に溶解し、上記パートＣの１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール（０.４８g、１.５０ミリモル）を加えた後、ＤＭＡＰ（０.５０g、４.２５ミリモル）を加える。
【００８７】
混合物をＮ２下、室温にて１２ｈ撹拌する。これをＣＨ２Ｃl２で希釈し、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルにて、５０％ヘキサン／ＥtＯＡcのクロマトグラフィーで精製して、０.４８gの所望生成物を得る（５３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０３.３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.５４（ｓ、１Ｈ）、８.１８（ｔ、１Ｈ）、７.７８（ｍ、２Ｈ）、７.５０、４.５６（ｓ、２Ｈ）、３.８４（bs、２Ｈ）、０.８２（sd、９Ｈ）、０.００（ｓ、６Ｈ）
【００８８】
パートＥ：Ｎ−［４−［（２−［ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトヒドロキサム酸（０.１８g、１.８０ミリモル）を、５mLのＤＭＦに溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０.４４g、３.２０ミリモル）を加えた後、数滴の水を加える。混合物をＮ２下室温にて３０分間撹拌し、上記パートＤの生成物（０.４８g、０.８０ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物をＮ２下、室温にて１２ｈ撹拌する。反応混合物に水を加える。形成した沈殿物を濾別し、乾燥する。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
上記固体を２０mLのＴＨＦに溶解する。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ溶液、１.６６mL）を加え、混合物をＮ２下、室温にて１ｈ撹拌する。ＴＨＦを除去する。残渣をＥtＯＡcと水間に分配する。有機溶液を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０.３６ｇの明黄色固体を得る（９０％）。
【００９０】
この固体は純度約９５％で、これをさらに精製せずに次工程に用いる。少量分を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０.０５％ＴＦＡで溶離）で精製して、所望生成物をＴＦＡ塩で得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.８６（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｄ、１Ｈ）、７.９０（ｍ、２Ｈ）、７.７０（ｍ、４Ｈ）、７.５８（ｄ、１Ｈ）、７.５０（ｄ、１Ｈ）、６.６２（bs、１Ｈ）、４.６８（ｓ、２Ｈ）
【００９１】
実施例４
Ｎ−［４−［（２−［アミノメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化１５】
2005527485.tif 000016
【００９２】
実施例３のＮ−［４−（２−［ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミノ−１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０.２１g、０.４２ミリモル）を、２０mLのＣＨ２Ｃl２に溶解する。ＰＢr３（０.１８mL、１.７６ミリモル）を加える。混合物をＮ２下、室温にて１２ｈ撹拌する。水で反応を抑え、ＣＨＣl３で抽出する。有機溶液を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０.１８gの所望ブロミドを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ブロミドを５mLのＤＭＦに溶解し、ＮaＮ３（６２.０mg、１.２６ミリモル）を加える。混合物をＮ２下５０℃にて２ｈ加熱する。反応混合物を冷却し、水を加える。これをＥtＯＡcで抽出する。有機溶液を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０.０８gの所望アジドを無色油状物で得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
上記油状物をＳnＣl２（２４０mg）と共に、１０mLのＭeＯＨ中で１ｈ還流する。これを冷却し、反応を抑え、セライトで濾過し、ＥtＯＡcで洗う。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配＋０.０５％ＴＦＡで溶離）で精製して、所望生成物をＴＦＡ塩で得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.８０（ｓ、１Ｈ）、８.３８（bs、２Ｈ）、８.０５（ｓ、１Ｈ）、７.７６（ｔ、１Ｈ）、７.６８−７.５０（ｍ、５Ｈ）、７.３２（ｄ、１Ｈ）、７.１６（ｓ、１Ｈ）、４.１０（ｓ、２Ｈ）
【００９５】
実施例５
Ｎ−［４−［（２−［ジメチルアミノメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミジノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６】
2005527485.tif 000017
【００９６】
パートＡ：２−ジメチルアミノメチルイミダゾールの製造
ＭeＯＨ（４００mL）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５０g、０.５２モル）の懸濁液に、ジメチルアミン溶液（４０％水性、４００mL）を室温で加える。混合物をＮ２下、ＲＴにて２ｈ撹拌する。ホウ水素化ナトリウム固体（５０g、１.３２モル）を注意して少量づつ加え、その間氷浴で冷却する。
【００９７】
添加終了後、反応液を５６℃に３ｈ加熱し、次いでＲＴまで冷却せしめる。塩水で反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２で抽出する。ＣＨ２Ｃl２抽出物を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して所望生成物（４３.８g）をワックス状固体で得る（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ６.９８（ｓ、２Ｈ）、３.６２（ｓ、２Ｈ）、２.３０（ｓ、６Ｈ）
【００９８】
パートＢ：２−フルオロ−４−［（２−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
還流コンデンサーおよび内部温度プローブを備えた５００mLのＲＢＦに、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（９.８g、０.０４１５モル）、Ｋ２ＣＯ３（１１.５g、０.０８３モル、２当量）、Ｃu（Ｉ）Ｉ（１.５８g、０.０８３モル、０.２当量）、２−ジメチルアミノメチルイミダゾール（７.８g、０.０２３モル、１.５当量）およびＤＭＳＯ（３００mL）を加える。反応内容物を１２０℃に一夜加熱する。ＲＴに冷却後、反応液を塩水（１Ｌ）とＥtＯＡc（５００mL×２）間に分配する。水性層を別途ＣＨＣl３（５００mL）で抽出し、分離保持する。
【００９９】
有機油状物を塩水で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗黒色油状物（３７g、ＤＭＳＯと共に）をシリカゲルにて、クロマトグラフィー［最初ＣＨＣl３で、次いでＣＨＣl３（１Ｌ  ｗ／濃アンモニア８滴）、次いで５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl３（１Ｌ  ｗ／濃アンモニア８滴）、最後に５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl３（５Ｌ  ｗ／濃アンモニア４０滴）で溶離］に付し精製する。生成物を黄褐色ワックス状固体（５.６g）で単離する（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.３２（dd、１Ｈ）、７.０９−７.０１（ｍ、２Ｈ）、６.８１（ｔ、１Ｈ）、３.９２（br  ｓ、２Ｈ）、３.３６（ｓ、２Ｈ）、２.２５（ｓ、６Ｈ）
【０１００】
パートＣ：１−（３'−シアノ−４'−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−［（２'−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
１Ｌのジクロロメタン中の製造実施例Ａの酸（３８.３１g、０.１２８モル）の懸濁液に、塩化オキサリル（３２.５g、０.２５６モル）およびＤＭＦ（０.５mL）を加える。混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで１ｈ還流する。溶液中の溶媒と過剰試薬を蒸発せしめ、酸クロリドを黄色固体で得る。固体を１Ｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却する。
【０１０１】
これに、２−フルオロ−４−［（２−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル］−アニリン（３０g、０.１２８モル）およびジメチルアミノピリジン（３１.３g、０.２５６モル）を加える。溶液を周囲温度で一夜撹拌する。溶液を水（２００mL×３）、塩水（２００mL）で洗い、乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）により、５６.１g（収率８５％）の所望生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.２７（ｔ、１Ｈ）、８.１７（br、１Ｈ）、７.８６−７.７９（ｍ、２Ｈ）、７.７４（dd、１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ、２Ｈ）、７.２０（ｓ、１Ｈ）、７.１０−７.０８（ｍ、２Ｈ）、３.３７（ｓ、２Ｈ）、２.２６（ｓ、６Ｈ）
ＭＳ５６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
パートＤ：１−（３'−アミノベンズイソキサゾール−５'−イル）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−［（２'−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミドの製造
機械撹拌器を持つ２Ｌフラスコに、カリウム・ｔ−ブトキシド（１９.５g、０.１５７モル）、アセトヒドロキサム酸（１１.７７g、０.１５７モル）および５００mLのＤＭＦを加える。この混合物から急速に、どろっとした白色沈殿物が生成する。４０分後、上記パートＣの生成物（２６.９３g、０.０５２モル）を固体で一度に加える。混合物は褐色に変わり、非常に流動性となる。
【０１０３】
撹拌を室温で一夜続ける。混合物を、５００mLの水性塩化アンモニウムおよび５００mLの酢酸エチル含有の分液漏斗に注ぐ。振とう後、下の水性相が急速に分離する。これを吸引除去し、有機相を再度、５００mLの水で洗う。界面に固体が形成し、これを濾別する（重量８g）。濾過および１００mLに蒸発後、別に５.５gの固体が沈殿する。最初の水性洗液を再度、５００mLの酢酸エチルで抽出する。これを４００mLの水で洗い、次いで蒸発して７５mLとする。
【０１０４】
別途６gの固体を集める。第２の水性洗液を再度、５００mLの酢酸エチルで抽出する。これを４００mLの水で洗い、次いで蒸発して７５mLとする。別途２gの固体を集める。全ての画分をコンバインして、２３.６g（収率８６％）の所望生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.１０（ｄ、１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ、４Ｈ）、７.５９（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、７.００（ｄ、１Ｈ）、６.５９（ｓ、２Ｈ）、３.３４（ｓ、２Ｈ）、２.１３（ｓ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）５２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
パートＥ：Ｎ−［４−（２−［ジメチルアミノメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−（３−アミジノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
上記パートＤの生成物（５７mg）を、１０％Ｐd／Ｃ（５mg）およびメタノール（２０mL）と共に、３５psiにて３０分間水素添加する。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、乾燥して３３.５mgの所望生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ４）：δ７.９４（ｔ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、１Ｈ）、７.６４（dd、１Ｈ）、７.４０（ｄ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、３Ｈ）、７.０６（ｓ、１Ｈ）、６.７５（ｄ、１Ｈ）、３.４５（ｓ、２Ｈ）、２.２０（ｓ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
有用性
本発明の化合物は、哺乳類の血栓塞栓障害（すなわち、第Ｘa因子−関連障害）の処置または予防のための抗凝固剤として有用な第Ｘa因子のインヒビターである。一般に、血栓塞栓障害は、血餅によって起こる循環系疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板賦活および／または血小板凝集を伴う疾患）である。
【０１０７】
本明細書で用いる語句“血栓塞栓障害”とは、動脈の心臓血管血栓塞栓障害、静脈の心臓血管血栓塞栓障害および心臓の室の血栓塞栓障害を包含する。
【０１０８】
また本明細書で用いる語句“血栓塞栓障害”とは、これらに限定されるものでないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、一次または再発心筋梗塞、虚血性急死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム硬化症、末梢閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工器官弁または他の移植片、（ｂ）内在カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を増進する人工面に血液をさらす他の手術によって生じる血栓症から選ばれる特殊な障害も包含する。
【０１０９】
注目される点は、血栓症が閉塞（たとえばバイパス形成の後）および再閉塞（たとえば経皮管腔冠血管形成の途中または後）を包含することである。血栓塞栓障害は、これらに限定されるものでないが、アテローム硬化症、手術または外科的合併症、長期不動化、動脈細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用、および妊娠の合併症を含む条件に起因しうる。本発明化合物の抗凝固剤作用は、第Ｘa因子またはトロンビンの抑制に基づくものと思われる。
【０１１０】
本発明化合物の第Ｘa因子のインヒビターとしての有効性は、精製したヒト第Ｘa因子および合成基質を用いて決定する。色素形生基質Ｓ２２２２（オハイオ州ウエスト・チェスターのＤiapharma／Ｃhromogenix）の第Ｘa因子加水分解の速度は、本発明化合物の非存在および存在の両方で測定する。基質の加水分解は、ｐＮＡの放出をもたらし、４０５nＭの吸光度の増加を測定することにより、吸光分光分析で監視する。インヒビター存在下の４０５nmでの吸光度変化の速度の減少は、酵素抑制を表示する。このアッセイの結果を、抑制定数Ｋiとして表わす。
【０１１１】
第Ｘa因子測定は、０.１０Ｍ−リン酸ナトリウム緩衝剤（pＨ７.５、０.２０Ｍ−ＮaＣlおよび０.５％のＰＥＧ８０００を含有）中で行なう。基質加水分解のミハエリス定数Ｋmは、Ｌineweaver およびＢurk の方法を用いて２５℃で測定する。Ｋiの値は、０.２〜０.５nＭのヒト第Ｘa因子（インディアナ州サウス・ベンドのＥnzyme  Ｒesearch  Ｌaboratories）をインヒビターの存在下、基質（０.２０mＭ〜１mＭ）と反応させることによって、測定する。
【０１１２】
反応を３０分間進行せしめ、速度（吸光度変化対時間の割合）は、２５〜３０分の時間枠で測定する。下記の関係式を用いて、Ｋi値を算出する。
（Ｖo‐Ｖs）／Ｖs＝Ｉ／（Ｋi（１＋Ｓ／Ｋm））
ここで、
Ｖoはインヒビター非存在下の対照の速度；
Ｖsはインヒビター存在下の速度；
Ｉはインヒビターの濃度；
Ｋiは酵素：インヒビター複合体の解離定数；
Ｓは基質の濃度；
Ｋmはミハエリス定数
である。
【０１１３】
上記アッセイで試験した化合物は、＜１０μＭのＫiを示せば、活性であるとみなす。本発明の好ましい化合物は、＜１μＭのＫiを有する。本発明のより好ましい化合物は、＜０.１μＭのＫiを有する。本発明のよりいっそう好ましい化合物は、＜０.０１μＭのＫiを有する。本発明のなおよりいっそう好ましい化合物は、＜０.００１μＭのＫiを有する。上記の方法論を用い、数多くの本発明化合物が＜１０μＭのＫiを示すことが認められ、これによって、本発明化合物の有効な第Ｘa因子インヒビターとしての有用性が確認される。
【０１１４】
本発明化合物の抗血栓作用は、ラビットの動静脈（ＡＶ）シヤント血栓症モデルにおいて証明することができる。このモデルで、キシラジン（１０mg／kg  i.m.）およびケタミン（５０mg／kg  i.m.）の混合物で麻酔した体重２〜３kgのラビットを用いる。大腿動脈および大腿静脈カニューレ間に、食塩水−充填ＡＶシヤント器具を接続する。ＡＶシヤント器具は、１本の絹糸を含有する１本の６cm  tygon  チューブから成る。血液は、大腿動脈からＡＶシヤントを経由して大腿静脈に流れる。
【０１１５】
流れる血液が絹糸に浸漬すると、有意の血栓の形成が誘発する。４０分後、シヤントを外し、血栓でおおった絹糸を計量する。ＡＶシヤントの開放に先立ち、試験物質またはビヒクルを付与する（i.v.、i.p.、s.c.  または経口）。各処置グループの血栓形成の抑制百分率を測定する。直線回帰によって、ＩＤ５０値（血栓形成の５０％抑制をもたらす用量）を概算する。
【０１１６】
また本発明化合物は、セリン・プロテアーゼ、特にヒトトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、ウロキナーゼ、血漿カリクレインおよびプラスミンのインヒビターとしても有用となりうる。これらの化合物は、その抑制作用のため、上記種類の酵素によってひき起こる、生理学的反応、血液凝固および炎症の予防または処置での使用に必要である。本質的に該化合物は、心筋梗塞などの高いトロンビン活性から起こる疾患の処置用薬物として、および診断および他の商業目的のため血液から血漿加工での抗凝固剤としての有用性を有する。
【０１１７】
本発明化合物の幾つかは、精製した系中のトロンビンにより小分子基質の開裂を抑制する能力によって、セリン・プロテアーゼトロンビンの直接作用するインヒビターであることが認められる。インビトロの抑制定数は、Ｋettnerらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６５、１８２８９−１８２９７、１９９０年）に記載の方法で決定する。これらのアッセイにおいて、色素形生基質Ｓ２２３８（テキサス州ボーモントのヘレナ・ラボラトリーズ）のトロンビン−仲介加水分解を、吸光分光分析で監視する。
【０１１８】
アッセイ混合物へのインヒビターの添加は、吸光度の減少をもたらし、これはトロンビン抑制を表示する。０.１０Ｍ−リン酸ナトリウム緩衝剤（pＨ７.５）、０.２０Ｍ−ＮaＣl、および０.５％のＰＥＧ６０００中の、０.２nＭ濃度のヒトトロンビン（インディアナ州サウス・ベンドのＥnzyme  Ｒesearch  Ｌaboratories，Ｉnc．）を、種々の基質濃度０.２０〜０.０２mＭで培養する。
【０１１９】
２５〜３０分の培養後、基質加水分解によって起こる、４０５nmでの吸光度増加の速度を監視することにより、トロンビン活性を検定する。抑制定数は、Ｌineweaver およびＢurkの標準方法を用い、基質濃度を関数として反応速度の逆プロットから得られる。上記の方法論を用い、本発明化合物の幾つかは評価により、１０μm以下のＫiを示すことが認められ、これにより、本発明化合物の有効なトロンビン・インヒビターとしての有用性が確認される。
【０１２０】
本発明化合物は、それ単独または追加の治療剤の１種以上と組合せて投与するこができる。これらの治療剤としては、他の抗凝固剤または凝固抑制剤、抗血小板剤または血小板抑制剤、トロンビンインヒビター、または血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤が挙げられる。
【０１２１】
化合物は、治療上有効量で哺乳類に投与される。“治療上有効量”とは、単独または追加の治療剤と組合せて投与したとき、血栓塞栓疾患病態または疾患の進行を予防または改善するのに有効な、本発明化合物の量を意味する。
【０１２２】
“組合せ投与”または“組合せ療法”とは、処置される哺乳類に本発明化合物と追加の治療剤の１種以上とを共に投与することを意味する。組合せ投与のとき、それぞれの成分を同時に、または異なる時点のいずれの順序でも連続して投与しうる。すなわち、各成分は別々ではあるが、所望の治療効果が得られるように、時間的に十分接近して投与しうる。
【０１２３】
本発明化合物と組合せて使用しうる他の抗凝固剤（または凝固抑制剤）としては、ワルファリンおよびヘパリン（未精留ヘパリンまたはいずれかの商業上入手しうる低分子量ヘパリン）、合成ペンタサッカリド、ヒルジンやアルガトロバン（argatroban）を含む直接作用トロンビン・インヒビター並びに他の第Ｘａ因子インヒビター、たとえば前記背景技術で示した刊行物に記載のものが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で用いる語句“抗血小板剤”（または血小板抑制剤）とは、たとえば血小板の凝集、癒着または顆粒分泌の抑制により、血小板機能を抑制する作用物質を意味する。かかる作用物質としては、これらに限定されるものでないが、各種公知の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム（droxicam）、ジクロフェナック（diclofenac）、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。ＮＳＡＩＤＳの中で、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。
【０１２５】
他の適当な血小板抑制剤としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（たとえばチロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）およびアブシキシマブ（abciximab））、トロンボキサン−Ａ２−レセプタ・アンタゴニスト（たとえばイフェトロバン（ifetroban））、トロンボキサン−Ａ２−シンセターゼ・インヒビター、ＰＤＥ−ＩＩＩインヒビター（たとえばジピリダモール）、およびこれらの医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０１２６】
また本明細書で用いる語句“抗血小板剤”（または血小板抑制剤）とは、ＡＤＰ（アデノシン・ジホスフェート）レセプタ・アンタゴニスト、好ましくはプリン作用性レセプタＰ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストを包含することが意図され、Ｐ２Ｙ１２がよりいっそう好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２レセプタ・アンタゴニストとしては、チクロピジン（ticlopidine）およびクロピドグレル（clopidogrel）（これらの医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む）が挙げられる。クロピドグレルがよりいっそう好ましい物質である。またチクロピリジンやクロピドグレルは、使用中に胃腸管にやさしいことが知られていることから、好ましい化合物である。
【０１２７】
本明細書で用いる語句“トロンビン・インヒビター”（または抗トロンビン剤）とは、セリン・プロテアーゼトロンビンのインヒビターを意味する。トロンビンを抑制することにより、種々のトロンビン−仲介プロセス、たとえばトロンビン−仲介血小板賦活（すなわち、たとえば血小板の凝集、および／またはプラスミノゲン・アクチベータ・インヒビター−１および／またはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン形成が中断する。
【０１２８】
数多くのトロンビン・インヒビターが当業者にとって公知であり、これらのインヒビターは本発明化合物と組合せて使用すべきことが予測される。かかるインヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、ボロアルギニン（boroarginine）誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバンおよびメラガトラン（melagatran）が挙げられ、これらの医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグも含まれる。
【０１２９】
ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよび対応するそのイソチオウロニウム類縁体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で用いる語句“ヒルジン”は、ヒルジンの適当な誘導体もしくは類縁体（本明細書においてヒルログと称す）、たとえばジスファトヒルジンを包含する。
【０１３０】
本明細書で用いる語句“血栓崩壊剤”または“フィブリン溶解剤”とは、血餅（血栓）を溶解する作用物質を意味する。かかる作用物質としては、組織プラスミノゲン・アクチベータ（天然または組換え型）およびその変異体、アニストレプラーゼ（anistreplase）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（tenecteplase）（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（lanoteplase）（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子インヒビター、ＰＡＩ−１インヒビター（すなわち、組織プラスミノゲン・アクチベータ・インヒビターのインアクチベータ）、アルファ２−抗プラスミン・インヒビター、およびアニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ・アクチベータ複合体が挙げられ、これらの医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグも含まれる。
【０１３１】
本明細書で用いる語句“アニストレプラーゼ”とは、たとえばＥＰ０２８４８９に記載の、アニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ・アクチベータ複合体を指称する。本明細書で用いる語句“ウロキナーゼ”とは、二重および単鎖ウロキナーゼの両方を意味するもので、後者を本明細書でプロウロキナーゼと称す。
【０１３２】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗不整脈剤の具体例としては、クラスＩ作用物質（たとえばプロパフェノン（propafenone））；クラスＩＩ作用物質（たとえばカルバジオール（carvadiol）およびプロプラノロール）；クラスＩＩＩ作用物質（たとえばソタロール、ドフェチリド（dofetilide）、アミオダロン、アジミリド（azimilide）およびイブチリド（ibutilide））；クラスＩＶ作用物質（たとえばジチアゼム（ditiazem）およびベラパミル）；ＩＡｃｈインヒビターやＩＫｕｒインヒビターなどのＫ＋チヤネル・オープナー（たとえばＷＯ０１／４０２３１に開示の如き化合物）が挙げられる。
【０１３３】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗高血圧剤の具体例としては、アルファ・アドレナリン作用性ブロッカー；ベータ・アドレナリン作用性ブロッカー；カルシウムチヤネル・ブロッカー（たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アンロジピン（amlodipine）およびミベフラジル（mybefradil））；利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；
【０１３４】
レニンインヒビター；ＡＣＥインヒビター（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１レセプタ・アンタゴニスト（たとえばロサータン、イルベサータン（irbesartan）、バルサータン）；ＥＴレセプタ・アンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）；二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；バソペプジダーゼ・インヒビター（二元ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）、ジエモパトリラット（gemopatrilat）およびニトレート）が挙げられる。
【０１３５】
本発明化合物との組合せ使用に好適なカルシウムチヤネル・ブロッカー（Ｌ型またはＴ型）の具体例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アンロジピンおよびミベフラジルが挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適な強心薬グリコシドの具体例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０１３６】
本発明化合物との組合せ使用に好適な利尿薬の具体例としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンが挙げられる。
【０１３７】
本発明化合物との組合せ使用に好適な鉱質コルチコイド・レセプタ・アンタゴニストの具体例としては、スピロノラクトンおよびエプリリノン（eplirinone）が挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適なホスホジエステラーゼ・インヒビターの具体例としては、ＰＤＥ IIIインヒビター（たとえばシロスタゾル（cilostazol））およびＰＤＥＶインヒビター（たとえばシルデナフィル（sildenafil））が挙げられる。
【０１３８】
本発明化合物との組合せ使用に好適なコレステロール／脂質降下剤および脂質プロフィール・セラピーの具体例としては、ＨＭＧ−ＣoＡレダクターゼ・インヒビター（たとえばプラバスタチン・ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（a.k.a．イタバスタチン、またはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（a.k.a．ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン））；スクアレンシンセターゼ・インヒビター；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばクエストラン（questran））；ＡＣＡＴインヒビター；ＭＴＰインヒビター；リポオキシゲナーゼ・インヒビター；コレステロール吸収インヒビター；およびコレステロールエステル転移たん白インヒビター（たとえばＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０１３９】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド（たとえばメトホルミン）；グルコシダーゼ・インヒビター（たとえばアカーボース（acarbose））；インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質も含む）；メグリチニド（たとえばレパグリニド）；スルホニルウレア（たとえばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリド組合せ（たとえばグルコバンス（glucovance））、チオゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元作用薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合たん白（ａＰ２）のインヒビター、たとえばＷＯ００／５９５０６に開示のもの、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターが挙げられる。
【０１４０】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗うつ剤の具体例としては、ネファゾドン（nefazodone）およびセルトラリン（sertraline）が挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗炎症剤の具体例としては、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル（enbrel）；たん白チロシン・キナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター；シクロオキシゲナーゼ・インヒビター（ＮＳＡＩＤs、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビターも含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム（prioxicam）；ナプロキセン；セレコキシブ（celecoxib）；および／またはロフェコキシブ（rofecoxib）が挙げられる。
【０１４１】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗骨粗しょう症剤の具体例としては、アレンドロネート（alendronate）およびラロキシフエン（raloxifene）が挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適なホルモン交換セラピーの具体例としては、エストロゲン（たとえば抱合卵胞ホルモン）およびエストラジオールが挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗凝固剤の具体例としては、ヘパリン（たとえばエノキサパリン（enoxaparin）およびダルテパリン（dalteparin）などの未精留および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【０１４２】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗肥満剤の具体例としては、オルリスタット
（orlistat）およびａＰ２インヒビター（たとえばＷＯ００／５９５０６に開示のもの）が挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗不安剤の具体例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジン・パモエートが挙げられる。
【０１４３】
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗増殖剤の具体例としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン（epithilones）、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
本発明化合物との組合せ使用に好適な抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤の具体例としては、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾール（omeprazole）が挙げられる。
【０１４４】
本発明化合物（すなわち、第１治療剤）と少なくとも１種の追加の治療剤（すなわち、第２治療剤）の組合せ投与により好ましくは、かかる化合物や作用物質のそれぞれ単独にまさる薬効利点が付与され、かつこの間、それぞれ低用量使用を可能ならしめること（すなわち、相乗組合せ）が好ましい。低用量は副作用の可能性を最小化し、これによって安全の限界を高める。治療剤の少なくとも一方を、サブ治療用量で投与するのが好ましい。
【０１４５】
治療剤の全てをサブ治療用量で投与するのがよりいっそう好ましい。サブ治療とは、それ自体では処置される病態もしくは疾患に対し所望の治療効果を付与しない治療剤の量を意味する。相乗組合せとは、組合せたときに見られる効果が、それぞれの治療剤を単独投与したときの合計効果より大きいことを意味する。
【０１４６】
また本発明化合物は、第Ｘａ因子の抑制を必要とする試験またはアッセイにおいて、標準もしくは対照化合物、たとえば品質規格または品質管理としても有用である。かかる化合物は、たとえば第Ｘａ因子を伴う医薬リサーチに用いる、市販キットで提供されてよい。
【０１４７】
たとえば、本発明化合物を、未知活性を持つ化合物に対し、その既知活性と比較するアッセイの対照として使用することができる。このことは実験者に、アッセイが正確に行なわれていることを保証し、かつ特に試験化合物が対照化合物の誘導体であるときに、比較の基準を付与する。新しいアッセイまたはプロトコルを開発するとき、本発明に係る化合物は、それらの有効性を試験するのに使用できる。
【０１４８】
また本発明化合物は、第Ｘａ因子を伴う診断アッセイでも使用しうる。たとえば、試験サンプルおよび必要に応じて本発明化合物の１種を含有する一連の溶液に、色素形生基質Ｓ２２２２を加えることにより、未知サンプル中の第Ｘａ因子の存在を確定することができる。試験サンプルを含有するが、本発明化合物は存在しない溶液においてｐＮＡの産生が見られる場合、第Ｘａ因子の存在が推断される。
【０１４９】
また本発明は、１つの製品を包含する。本明細書で用いる“製品”とは、これらに限定されるものでないが、キットおよびパッケージを包含する。本発明の製品は、（ａ）第１容器；（ｂ）第１容器内にあって、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩からなる第１治療剤を包含する医薬組成物；および（ｃ）上記医薬組成物が血栓塞栓障害（前記の）の処置に使用できることを示す包装インサート（package insert）から成る。
【０１５０】
他の具体例において、包装インサートは、医薬組成物が血栓塞栓障害を処置する第２治療剤と組合せて（前記に準じて）使用できることを伝言する。製品はさらに、（ｄ）第２容器を含有することができ、ここで、成分（ａ）および（ｂ）が第２容器の中に位置し、成分（ｃ）が第２容器の内部または外部に位置する。第１および第２容器の中に位置するとは、各容器がその境界内に単位品（item）を保持することを意味する。
【０１５１】
第１容器は、医薬組成物を保持するのに用いる受け器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個々／大量販売用となりうる。第１容器は、ボトル、ジヤー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（たとえばクリーム製剤用）、または医薬生成物の製造、貯蔵もしくは分配に用いる他の容器を包含することが意図される。
【０１５２】
第２容器は、第１容器および必要に応じて包装インサートを保持するのに用いるものである。第２容器の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ボックス（たとえばボール箱またはプラスチック箱）、クレート、カートン、バッグ（たとえば紙袋またはプラスチック袋）、パウチおよび大形袋が挙げられる。包装インサートは、第１容器の外面に対し、テープ、グルー、ステープル、あるいは他の取付手段で物理的に取付けられるか、または第１容器に対していずれの物理的な取付手段も用いず、第２容器の内部に静止することができる。
【０１５３】
別法として、包装インサートは第２容器の外部に位置する。第２容器の外部に位置するとき、包装インサートはテープ、グルー、ステープルあるいは他の取付手段で物理的に取付けられているのが好ましい。別法として、それは物理的に取付けられるのでなく、第２容器の外部に隣接または触れていてもよい。
【０１５４】
包装インサートは、第１容器内に位置する医薬組成物に関する情報を列挙するラベル、タグ、マーカー等である。列挙される情報は通常、製品の販売すべき地域を統治する規制機関（たとえば米国食品医薬品局）によって決定されるだろう。好ましくは、包装インサートは明確に、医薬組成物が認可されたことの表示を列挙する。包装インサートは、中または上に入った情報を読み取ることができるいずれかの材料から作られてよい。好ましくは、包装インサートは、所望の情報を形成した（たとえば印刷または塗った）印刷できる材料（たとえば紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤を裏付けした紙またはプラスチック等）である。
【０１５５】
投与および配合
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、持効性（徐放性）または時限放出製剤を含む）、丸剤、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口投与剤形で投与することができる。また本発明化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与されてよく、これらの投与形態では全て製薬分野の当業者にとって周知の投与剤形が用いられる。本発明化合物はそれ単独で投与できるが、一般には、選定した投与ルートおよび標準製薬プラクチスに基づき選択した医薬用担体と共に投与される。
【０１５６】
本発明化合物の投与養生は勿論、公知ファクター、たとえば個々の作用物質の薬理学的特性および投与のモードおよびルート；受容者（体）の種、年令、性別、健康状態、医学条件および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類；処置の回数；投与のルート、患者の腎および肝機能、および所望効果に基づき変化するだろう。医者または獣医は、血栓塞栓障害の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０１５７】
一般ガイダンスとして、各活性成分の毎日の経口投与量は、表示の効果に対して使用するとき、約０.００１〜１０００mg／体重（kg）／日、好ましくは約０.０１〜１００mg／kg／日、最も好ましくは約１.０〜２０mg／kg／日の範囲である。静脈内投与での最も好ましい用量は、一定速度注入中約１〜１０mg／kg／分の範囲である。本発明化合物は１日１回用量で投与されてよく、あるいはトータル１日用量を、１日２、３または４回の分割用量で投与してもよい。
【０１５８】
本発明化合物は、適当な鼻腔内媒体の局所使用による鼻腔内形態で、あるいは経皮スキンパッチを用いる経皮ルートによって、投与することができる。経皮輸送系の形態で投与するとき、調剤投与は勿論、投与養生を通して、断続よりもむしろ継続して行なわれるだろう。
【０１５９】
化合物は典型例として、意図される投与形態、すなわち、経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適宜に選択され、かつ通常の製薬プラクチスに一致する、適当な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（これらを集合的に本明細書で医薬用担体と称す）と混合して投与される。
【０１６０】
たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性薬物成分を経口用非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体、たとえばラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等とコンバインすることができ；液体形態の経口投与の場合、経口薬物成分をいずれかの経口用非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体、たとえばエタノール、グリセロール、水等とコンバインすることができる。
【０１６１】
さらに、所望または必要なとき、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に混和することができる。適当な結合剤としては、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与剤形に用いる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定されることなく、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
【０１６２】
また本発明化合物は、リポソーム輸送系の形態、たとえば小さな単層板状小胞、大きな単層板状小胞および多層板状小胞で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、たとえばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１６３】
また本発明化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが包含されうる。
【０１６４】
さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な一部類の生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【０１６５】
投与に好適な投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当り約１〜１００mgの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物において、活性成分は組成物全重量に対して、約０.５〜９５重量％の量で存在するだろう。
【０１６６】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末担体、たとえばラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有しうる。圧縮錠剤を作るのに、同様の希釈剤を使用することができる。錠剤およびカプセル剤は共に、一定期間にわたり薬物の継続放出を付与する徐放性製剤として製造することができる。
【０１６７】
圧縮製剤は、不快な味感をマスクしたり、錠剤を大気から保護するのに糖あるいはフィルムをコーティング、または胃腸管内の選択的崩壊のため腸溶コーティングすることができる。
経口投与用の液体剤形は、患者の受諾を高めるのに着色剤やフレーバーを含有することができる。
【０１６８】
一般に、水、適当なオイル、食塩水、水性ブトウ糖（グルコース）、および関連糖溶液およびグリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口用液剤の好適な担体である。非経口投与用の液剤は好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および要すれば、緩衝剤物質を含有する。
【０１６９】
重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が、それ単独または併用して、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩やＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口用液剤は保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールを含有することができる。
【０１７０】
適当な医薬用担体は、この分野の標準参考テキストである「Ｒemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences」（１８版、ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー、１９９０年）に記載されている。
【０１７１】
本発明化合物を他の抗凝固剤とコンバインする場合、たとえば、１日用量として患者の体重１kg当り、式Ｉの化合物が約０.１〜１００mgおよび第２の抗凝固剤が約１〜７.５mgであってよい。錠剤投与剤形の場合、本発明化合物は一般に、投与単位当り約５〜１０mgの量で、および第２抗凝固剤では約１〜５mgの量で存在すればよい。
【０１７２】
本発明化合物を抗血小板剤と組合せて投与する場合、一般ガイダンスとして、たとえば１日用量として患者の体重１kg当り、式Ｉの化合物が約０.０１〜２５mgおよび抗血小板剤が約５０〜１５０mg、好ましくは式Ｉの化合物が約０.１〜１mgおよび抗血小板剤が約１〜３mgであってよい。
【０１７３】
式Ｉの化合物を血栓崩壊剤と組合せて投与する場合、たとえば１日用量として患者の体重１kg当り、式Ｉの化合物が約０.１〜１mgであってよく、そして血栓崩壊剤の場合では、血栓崩壊剤を単独投与するときの通常の用量を７０〜８０％減少させて、式Ｉの化合物といっしょに投与することができる。
【０１７４】
前記第２治療剤の２種以上を式Ｉの化合物と共に投与する場合、代表的な１日用量および投与剤形における各成分の量は概して、治療剤を組合せ投与したときの付加的または相乗効果に鑑み、治療剤を単独投与するときの通常の用量に対して減少させることができる。
【０１７５】
特に単一の投与単位で供すると、コンバインした活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由から、式Ｉの化合物と第２治療剤を単一の投与単位にコンバインするとき、かかる活性成分を単一の投与単位にコンバインしても、活性成分間の物理的接触が最小限となる（すなわち、少なくなる）ように処方される。
【０１７６】
たとえば、一方の活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分の一方の腸溶コーティングによって、コンバインした活性成分間の接触を最小化するのみならず、これらの成分の一方が胃に放出せず、むしろ腸に放出するように、胃腸管でのこれらの成分の一方の放出をコントロールすることも可能となる。また活性成分の一方を、胃腸管を通して持続放出を起こし、かつコンバインした活性成分間の物理的接触の最小化にも役立つ物質でコーティングしてもよい。
【０１７７】
さらに、徐放性成分を付加的に腸溶コーティングして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることができる。なお別のアプローチは、一方の成分を持続および／または腸溶放出性ポリマーでコーティングし、かつ活性分を分離するため、他の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野で公知の他の適切な物質でコーティングする、組合せ製品（combination products）の処方を必要とするものである。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対し追加のバリヤーを形成するのに役立つ。
【０１７８】
本発明の組合せ製品の各成分間の接触を最小化するこれらの方法並びに他の方法については、それが単一投与剤形での投与であろうと、あるいは別々の剤形でかつ同様なやり方で同時に投与されようと、いったん本明細書の開示を身につけた、当業者によって容易に明らかとなるだろう。
【０１７９】
上記の教えに照らし、本発明の多くの改変およびバリエーションが可能である。このため、理解すべき点は、特許請求の範囲に基づく技術的範囲内にて、本明細書で詳細に説明したものと別な方法で本発明を実施しうることである。
【国際調査報告】
2005527485.tif 000025
2005527485.tif 000026
2005527485.tif 000027