(57)【要約】レニン−アンジオテンシン系の阻害は、例えば、抗レトロウィルス治療を受けているＡＩＤＳ患者における、リポジストロフィー症候群の治療または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポジストロフィー症候群の治療または予防用の医薬の製造のための、レニン-アンジオテンシン系のインヒビターの使用。
【請求項２】
リポジストロフィー症候群が抗レトロウィルス療法をうけている患者におけるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
抗レトロウィルス療法が、プロテアーゼインヒビターおよび／または逆転写酵素インヒビターの投与である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
インヒビターが脂肪親和性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
レニン-アンジオテンシン系のインヒビターがアンジオテンシン変換酵素(「ACE」)のインヒビターである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ACEインヒビターが、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、エナラプリル、モエキシプリル、フォシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、イミダプリル、スピラプリル、テモカプリル、ベナゼプリル、アラセプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリラット、フォシノプリルおよびモベルチプリルから選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ACEインヒビターがイミダプリルである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
レニン-アンジオテンシン系のインヒビターがアンジオテンシンレセプターアンタゴニストである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
アンジオテンシンレセプターアンタゴニストがアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストである、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポジストロフィー、特に、抗レトロウィルス療法を受けているHIV感染患者およびAIDS患者におけるリポジストロフィーの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
1996年における高活性抗レトロウィルス治療(HAART)の導入と共に、AIDSに関連する定型的悪液質(typical cachexia)は速やかに減少し、「リポジストロフィー症候群」と呼ばれる新規な代謝状態の発生が生じた。３剤によるHAART(triple HAART)を受けているHIV感染患者を襲う、この新規な代謝性症候群は近年になって初めて記載されおり、悪液質状態の延長またはHAART治療の副作用のいずれかであると考えられている。
【０００３】
リポジストロフィー症候群の主な臨床上の特徴には、末梢部位の脂肪の減少、中央部の脂肪蓄積および乳酸アシドーシス(lactoacidosis)に至る代謝異常が挙げられる。最近のレポートおよび1999年のAIDS会議で示された抄録において、これらの身体的異常の全体的な発生率は、治療12〜18ヶ月後で約50％であった。これらの罹患率の差は、抗レトロウィルス治療のタイプおよび期間のような交絡因子、および客観的かつ有効な症例定義の欠損に起因して、18％〜83％にわたる。
【０００４】
リポジストロフィーおよびプロテアーゼインヒビター療法に関連した代謝上の特徴としては、高トリグリセリド血症(hypertriglyceridaemia）、高コレステロール血症(hypercholesterolaemia）、インスリン耐性II型糖尿病および乳酸血症(lactic acidaemia)が挙げられる。心疾患の発症の増加に関連して集中した異脂肪血症が、HAARTを受けているHIV患者の約70％で報告されている。これらの代謝性異常は、HAARTレジメがプロテアーゼインヒビターを含む患者においてより深刻なものである。さらに、近年において末梢部位での脂肪の減少は低悪性度の乳酸血症肝機能障害にも関連していた(脂肪血症または血糖の変化はなかった)。
【０００５】
リポジストロフィーの代謝性の変化は深刻な臨床上の結果を伴うかもしれない。プロテア−ゼインヒビターを受けている、危険因子がほとんど無い、または無い患者における若年性冠動脈疾患を記載している報告がいくつかある。危険性の上昇は、入手可能な代謝データから、1000患者−年あたり1.4心臓病症例(1.4 cardiac events per 1000 patient-years)であると推定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プロテアーゼインヒビターに関連するリポジストロフィー症候群は、脂質および脂肪細胞調節タンパク質と、これらのプロテアーゼインヒビターが結合するHIV-1プロテアーゼの触媒部位との間の部分的な類似に起因し得ることが示唆されている (Carrら、Lancet 1998; 351:1881-83)。インビトロ試験は、プロテアーゼインヒビターが脂質生成を阻害し得ることを示した (Zhangら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84:4274-77およびLenhardら、Biochem Pharmacol 2000；59:1063-68)。
【０００７】
さらに近年、この症候群のいくつかの特徴が、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素インヒビター(NRTI)のミトコンドリア毒性を表していると示唆された。高乳酸血症(hyper lactaemia)と関連した脂肪再分配を伴う末梢部位の脂肪組織萎縮は、MRTIのみを受けている患者で報告された。これらの変化は、ミトコンドリア異常を有するHIV未感染の患者でも生じた。
【０００８】
代謝および身体構成パラメーターに対するHIV-1の基礎的な影響を調べる研究の結果から、HAART関連リポジストロフィー症候群の代謝性異常は、HIV感染プロセスまたは免疫機能不全に関連する因子に関係するかもしれないと結論付けられた (Shikumaら、AIDS 1999; 13:1359-65)。HAARTを受けているHIV陽性の被検体の別の試験は、リポジストロフィーが、TNFα合成を刺激する、障害性アポトーシス (impaired apoptosis)を伴うＴ細胞の蓄積から生じ得ることを示した(Ledruら、Blood 2000; 95(10):3191-8)。また、プロテアーゼインヒビターはそれ自体が、Ｔ細胞アポトーシスを害することが示されている (Sloandら、Blood 1999; 94(3):1021-7)。
【０００９】
レニン−アンギオテンシン系(RAS)およびその構成要素は公知であり、以下のように記載することができる。簡単に説明すると、腎臓傍糸球体装置の細胞はアスパルチルプロテアーゼレニンを産生し、これはα-2グロブリンアンジオテンシノーゲン(肝臓中で合成)に作用してアンジオテンシンＩを作製する(AI)。この非昇圧性デカペプチドはペプチジルジペプチダーゼアンジオテンシン変換酵素(ACE)との接触によりアンジオテンシンII(AT II)に変換される。AT IIはアルドステロンの遊離を刺激し、また、強力な血管収縮神経薬である。それゆえ、レニン-アンジオテンシン系は血圧の維持および制御、ならびに塩および水の代謝の調節に重要である。レニン、アンジオテンシノーゲンおよびACEはまた、心臓および血管を含む心血管組織中で同定されている(アンジオテンシノーゲン等のこの系の構成成分に関するmRNAを有するので)。アンジオテンシンIIに対するレセプターは、血管平滑筋細胞上で見出されている。組織内では、それゆえ、RASは局所的な傍分泌機能(local paracrine function)を有するかもしれず、異なる成分の発現は、ナトリウム制限のような病態生理学的な刺激により変更され得る。反応速度研究は、循環アンジオテンシンＩおよびIIのほとんどが腎組織および非腎組織の両方に由来することを示唆する。
【００１０】
多数の市販されている、または試験段階のRAS活性を阻害する薬剤が存在し、これらのほとんどは大きく２クラスに分類される：通常、末尾に「プリル(pril)」がつく、または活性代謝物の場合は「プリラット(prilat)」が末尾につく名称で認可されている、アンジオテンシン変換酵素のインヒビター、ならびに通常、「サルタン(sartan)」が末尾につく名称で認可されているアンジオテンシンレセプターのアンタゴニスト(さらに具体的には、現在は、AT1レセプター)。また、重要性が高い可能性があるものとして、神経エンドペプチダーゼインヒビターとして公知のクラスの薬剤があり、これらのうちのいくつかはACE-阻害効果またはRAS活性を低下させる可能性もまた有する。
【００１１】
WO 99/20268は、ACEインヒビターが発揮している性能を高め得ることを開示しており、このような化合物について、悪液質の治療を含む種々の治療用途を示唆している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、伝統的な抗レトロウィルス治療がどのようにしてリポジストロフィー症候群と関連しうるかを理解することに基づく。特に、プロテアーゼインヒビター(ベスタチン)の投与がＴ細胞中でのACE活性の上昇と関連していることが見出された。理論的に拘束することは望まないが、この知見は抗レトロウィルス治療によりリポジストロフィーを生じるメカニズムを説明する助けとなり得る。抗レトロウィルス治療がACEの過剰発現を生じるならば、上記のような代謝に対する既知の効果に起因して、ACEレベルの増加はリポジストロフィーの原因因子であるかもしれない。レニン−アンジオテンシン系のインヒビターが機能するメカニズムは、抗レトロウィルス治療の特定の有害な効果を中和するために利用することができる。
【００１３】
それゆえ、本発明は、レニン−アンジオテンシン系のインヒビターを抗レトロウィルス治療を受けているAIDS患者のリポジストロフィーの治療に用い得るという認識に基づく。
【００１４】
本発明の第１の局面に従い、レニン−アンジオテンシン系のインヒビターは、リポジストロフィー症候群の治療または予防用の医薬の製造で用いられる。
【００１５】
本発明の第２の局面に従い、レニン−アンジオテンシン系のインヒビターはプロテアーゼインヒビターおよび／または逆転写酵素インヒビターを投与されている患者への同時投与のため、代謝機能の減少に関連した病態の治療または予防のための医薬の製造で用いられる。
【００１６】
本発明はリポジストロフィー症候群用の有効な治療を提供することができ、それにより従来的なAIDS治療における改善を、治療されている患者に対する明らかな利点を伴って、提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
上にRASの種々の構成成分を記載したが、この系が種々の点で阻害されうることは明らかである。原則として、生物学的に利用可能であり、RAS系の任意の適切な点での阻害に活性である、十分に非毒性な化合物はいずれも本発明で用いることができると期待される。本発明は、このような薬剤全て(単独、または互いに、および／または他のクラスの薬理学的薬剤と組み合わせて)、および、RAS活性を阻害する活性薬剤にインビボで変換されるプロドラッグの投与を意図する。RAS阻害は完全阻害である必要は無いことに留意すべきである。むしろ、本発明にとって有益であるために十分な阻害のみが必要とされる。実際には、現在の技術常識では、本発明の実施においては、市販されているか、または抗高血圧効果に関して試験中のいずれかである任意の公知のRASインヒビターを用いることが好ましい。
【００１８】
レニン-アンジオテンシン系の多数のインヒビターは、英国でのヒトでの使用に関して許諾されているか、または試験中であり、そしてその使用が本発明の実施に好ましい化合物である。これらには、以下のACEインヒビターが挙げられる：キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ペリンドプリル(Perindopril)、トランドラプリル(Trandolapril)、エナラプリル、モエキシプリル(Moexipril)、フォシノプリル(Fosinopril)、ラミプリル(Ramipril)、シラザプリル(Cilazapril)、イミダプリル(Imidapril)、スピラプリル(Spirapril)、テモカプリル(Temocapril)、ベナゼプリル、アラセプリル(Alacepril)、セロナプリル(Ceronapril)、シラザプリル(Cilazapril)、デラプリル(Delapril)、エナラプリラット(Enalaprilat)およびモベルチプリル(Moveltipril)が挙げられる。適切なアンジオテンシンIIインヒビターとしては、ロサルタン、バルサルタン(Valsartan)、イルベサルタン(Irbesartan)、カンデサルタン(Candesartan)、エプロサルタン(Eprosartan)、タソサルタン(Tasosartan)およびテルミサルタン(Telmisartan)。
【００１９】
列挙した具体的な化合物は、本発明に関して遊離形態、例えば、場合により遊離酸または塩基の場合に有用であるかもしれず、酸付加塩、エステル、N-オキシドまたは他の適切な誘導体として有用であるかもしれない。適切なプロドラッグ(それら自体が活性か、または不活性)の使用、およびRASインヒビターの活性代謝物の使用もまた、本発明の範囲内にある。例えば、アラセプリル(alacepril)はカプトプリルのプロドラッグであり、エナラプリラット(enalaprilat)はエナラプリルの活性代謝物である。
【００２０】
ACEインヒビターおよびアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストは、本発明での使用に適した、現在最も広範に開発されているクラスの薬物であるが、本発明は決してこれらの使用に制限されない。
【００２１】
ACEインヒビターは、AT II形成の減少、およびキニン代謝の減少の両方を通じて働きうる。他の薬剤もまた、キニン分解を阻害し得、それ自体、類似の有益な効果を有する。これらのクラスの薬物としては神経エンドペプチダーゼのインヒビターが挙げられ、これらのうちのいくつかはまた、ACE阻害特性を有する。それゆえ、本発明は全てのキニナーゼインヒビターおよびキニンレセプターアンタゴニスト(例えば、ブラジキニン)の使用を意図する。
【００２２】
本発明での使用のための化合物は、好ましくは脂肪親和性である。しかしながら、本発明は、本質的には脂肪親和性ではないか中程度にしか脂肪親和性でない化合物であって、例えば、適切な誘導体化により化学的に、または例えば脂肪親和性キャリアまたは送達システムを用いる製剤により物理的に、より脂肪親和性にされている化合物の使用を意図する。
【００２３】
活性薬剤の投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。少なくともACEインヒビターに関しては従来どおり、特に予防効果または阻害効果を達成するために、経口投与が好ましいかもしれない。特定の環境下において、特に、より即時の効果が要求される場合には、静脈内投与が好ましいかもしれない。静脈内投与用に適切な製剤は、当業者に明らかである。
【００２４】
最適な投与頻度および処置期間はまた、経験的および／または臨床的に確立することができる。また、例示であるが、経口イミダプリルを適切な期間の間、１日１回投与しても良い。本発明に有用な他の化合物の投与頻度は変動し、とりわけ目的の化合物の薬物動態に依存する。
【００２５】
好ましい実施態様において、組織濃度を最大にしながらも血漿ACE活性のピーク阻害を避けるためには１日１回より多くの回数でインヒビターを投与する。あるいは、経口、皮下、または筋肉内遅延放出製剤が同じ効果を達成するために提供され得る。
【００２６】
好ましい治療は、抗ウィルス薬治療を同時投与されている患者のためのものである。それゆえ、おそらく患者はHIV感染している(AIDS症状は無い)か、またはAIDSに罹患している。抗レトロウィルス治療は、プロテアーゼインヒビターおよび／またはヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターであり得る。抗レトロウィルス化合物を、レニン-アンジオテンシン系のインヒビターと同時に投与する必要は無い。患者が抗レトロウィルス薬を投与されていたなら、それで十分である。また、意図した治療は予防効果を有し得るので、患者が実際にリポジストロフィーにより改変されている悪液質、またはリポジストロフィー症状を罹患している必要はない。
【実施例】
【００２７】
以下の試験は、本発明の用途を例示することを意図したものである。
【００２８】
本発明を評価するために、多角的二重盲検プラセボコントロール無作為型並行群試験(multi-centre, double-blind, placebo-controlled, randomised, parallel group, study)を行う。患者および調査質問表により評価されるリポジストロフィーの徴候に対するスクリーニング診断(visit)時に、患者を評価する。適格とみなされた被検体から、血清トリグリセリドの測定およびACE遺伝子型決定のために空腹時血液サンプルを採取する。さらに、グルコースの経口負荷の後、０（少なくとも８時間の絶食の後）、15、30、60および120分の時点でグルコース、NEFAおよびインスリン測定のために血液サンプルを得る。
【００２９】
患者を無作為に２つのグループに分ける：25人の患者には１日３回プラセボによる処置を施し、25人の患者には１日３回塩酸イミダプリルによる処置を施す(投与量6.66mg)。
【００３０】
試験期間の間さらに７回(処置の開始後１、２、３、４、８および12週目）各患者を試験し、最後の診断の７日目と14日目の間に安全性評価についても試験する。
【００３１】
ベースライン後の全ての診断時に、臨床化学および血液学のために絶食時血液サンプルを採取する。第12週には、グルコース経口負荷の後、０(絶食８時間後)、15、30、60および120分目にグルコース、NEFAおよびインスリンレベルを再度測定する。
【００３２】
１週目および３週目を除く全ての診断時点で、体重、除脂肪体重、体脂肪率、胴囲、腰周り、大腿部および腕周り、ならびに皮下脂肪厚を、バイオインペダンスおよび擬人法(bioimpedence and anthropomorphic methods)を用いて測定する。バイタルサイン(vital sign)(血圧および心拍数)および試験薬物療法でのコンプライアンスを各診断時で測定する。８および12週目に、患者および医師は別の質問表を仕上げる必要がある。12週目に、(処置終了後、５日以内に）さらに全身DEXAスキャンを行う。
【００３３】
12週目の診断完了前に試験から抜ける患者は12週目の診断中に評価を全て完了させる。退薬評価は、処置の停止後可能な限り早く退薬後７日以内に行う。全ての被検体は試験薬の中止後１〜２週間以内に安全性評価を行う。
【００３４】
イミダプリルは抗高血圧薬なので、用量依存的な血圧低下が観察されるかもしれない。患者は全て、塩酸イミダプリルまたはマッチドプラセボを6.66 mg、１日３回毎日服用する。塩酸イミダプリルまたはマッチドプラセボの投薬レベル(6.66mg)が許容できない場合は、用量を試験期間の間、3.33mgを１日３回まで低下してもよい。3.33mgの塩酸イミダプリルまたはマッチドプラセボの用量レベルが許容できない場合は、その患者は除く。
【国際調査報告】
2005527462.tif 000002
2005527462.tif 000003
2005527462.tif 000004
2005527462.tif 000005
2005527462.tif 000006
2005527462.tif 000007
2005527462.tif 000008
2005527462.tif 000009