(57)【要約】高純度セフロキシムアキセチルの製造方法が記述される。本方法は、試剤である１−アセトキシエチルブロミド中に存在し、セフロキシム二量化誘導体生成の原因である不純物を分離可能にするある処理法を利用する。前記不純物の除去により結晶性セフロキシムアキセチルを回収することが容易となり、すぐれた品質の製品を得ることが可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−アセトキシエチルブロミドが式（IV）の化合物で前処理されていることを特徴と
する、セフロキシムと１−アセトキシエチルブロミドとの反応によるセフロキシムアキセチルの製造方法：
（Ｒ-ＣＯＯ）nＭ          （IV）
[式中、ｎは１又は２であり、
Ｍはアルカリ、アルカリ-土類金属又はアンモニウムであり、
Ｒは水素,Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、カルボキシから選ばれる１つ以上の置換基で置換されることもあるアルキル又はアリールであるか、
又は式-（ＣＯ2）nＭ、-（ＳＯ3）nＭの基（Ｍ及びｎは上に定義のとうり）である。]。
【請求項２】
式（IV）の生成物がナトリウム2-エチルヘキサノエートである、請求項１に記載の方
法。
【請求項３】
前記処理がＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド中で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（III）の二量化誘導体を実質的に含まないセフロキシムアキセチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高純度セフロキシムアキセチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフロキシムアキセチルは、グラム陽性およびグラム陰性菌に対するさまざまな活性を特徴とする、第2世代の半合成セフアロスポリンであるセフロキシムの１−アセトキシエチルエステルである。このものは経口で効き目があり、非晶質の形で販売され、この物理的状態の方が結晶物より良好な薬物動力学的／薬力学的特性を有している。
【０００３】
セフロキシムアキセチル（式I）の慣用的な製造方法は、米国特許ＵＳ４，２６７，３２０に開示されているように、通常条件では結晶生成物を与える１−アセトキシエチルブロミド（酢酸１-ブロモエチル）によるセフロキシムのエステル化である。後者の結晶物は、例えばＵＳ４，５６２，１８１；４，８２０，８３３；４，９９４，４６７；及び５，１０３，８３３に記載のように、特別な方法を使用して非晶質の形（無定形）に変えられる。
【０００４】
【化１】
2005502651.tif 000002
【０００５】
非晶質セフロキシムアキセチルの好ましい製造方法は噴霧乾燥方法を利用する。これらの条件では、非晶質生成物の品質は結晶性前駆体の品質に直接関係し、それ故その品質は純度及び力価の見地から最も重要である。
【０００６】
１−アセトキシエチルブロミドの合成に使用する試剤が、異なる量の式（II）のビス（１−ブロモエチル）エーテルで汚染されることがわかった。
【０００７】
【化２】
2005502651.tif 000003
【０００８】
１−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス（１−ブロモエチル）エーテルの量は貯蔵により増加し、その生成と時間による増加は合成方法に関係なく起こる。
【０００９】
ビス（１−ブロモエチル）エーテルの存在は、分析技術（例えば分光法又はクロマトグラフイー）及び文献データ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，６４８９（１９８８））との比較によって証明された。
【００１０】
化合物IIは、次ぎの図式にしたがってセフロキシムと反応して式（II）の二量体不純物を生成する：
【００１１】
【化３】
2005502651.tif 000004
【００１２】
セフロキシムとビス（１−ブロモエチル）エーテルの反応は理論的に４つのジアステレオマー（ジアステレオ異性体）を与える：  これらの４つのものは分光法で検出され、同定されている。
【００１３】
式（III）の前記二量化誘導体の存在はセフロキシムアキセチルの結晶化を困難にし、とりわけ、得られる結晶性セフロキシムアキセチルの品質を変化させる。結晶生成物の非晶質生成物、すなわち販売形態のもの、への転換法（噴霧乾燥、凍結乾燥、ローラー乾燥法又は溶媒結晶法による）は品質を改善することはない。したがって最高品質の結晶性セフロキシムアキセチルを得ることが最も重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
さてビス（１−ブロモエチル）エーテルが分離でき、かつ、その生成が式（IV）の誘導体による粗１−アセトキシエチルブロミドの処理によって防止できることがわかった。
【００１５】
（Ｒ−ＣＯＯ）nＭ            （IV）
[式中、  ｎは１又は２,
Ｍはアルカリ、アルカリ土類金属又はアンモニウム,
Ｒは水素,場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、カルボキシ、
-（ＣＯ2）nＭ,-（ＳＯ3）nＭから選ばれる１つ以上の置換体で置換されることもあるアルキル又はアリール,
又はＲは対イオンとしてＭで塩化される（ｓａｌｉｆｉｅｄ）こともあるカルボキシ基である。]。
【００１６】
特に好ましい式（IV）の化合物はナトリウム２-エチルヘキサノエートである。
【００１７】
粗１−アセトキシエチルブロミドの式（IV）の誘導体による処理は、液体生成物そのもの又は適当な有機溶媒中に溶解した生成物のどちらに対しても実施できる。好適な有機溶媒の例にはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、カルボン酸エステル（例えばエチルアセテート）、エーテル（例えばｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）、カルボン酸アミド(例えばＮ，Ｎ-ジメｔルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン)、ケトン（例えばメチルエチルケトン）、ジメチルカーボネート、スルホランを含む。
【００１８】
この処理は、−２０℃〜＋４０℃範囲の温度で、数分から数日又はそれ以上の時間で実施できる。
【００１９】
使用する式（IV）の誘導体の量は１−アセトキシエチルブロミド中に存在するビス（１−ブロモエチル）エーテルの量を基礎にしてはかられる。前記量は慣用の分析方法又は試験によって計算できる。通常、この量は、１−アセトキシエチルブロミドと比較して重量で数部／１０００部〜数部／１００部の範囲にある。
【００２０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。
比較例
１４６ｍｌの塩化メチレン、８７．５ｇ（０．７０４モル）の臭化アセチル及び０．１５ｇ（０．００１１モル）の塩化亜鉛が室温で無水の雰囲気の下に円底フラスコに入れられる。この反応混合物が０〜２℃に冷却され、反応温度を５℃以下に保持して、攪拌しながら３１．５ｇ（０．２３２モル）のパラアルデヒドが約４５分で加えられる。
反応混合物が１時間攪拌され、次いで５℃に予冷された１４６ｍｌの水で洗浄される。水溶層を除去後、有機層が再び２回洗浄され、次いで浴温を２５℃以下に保持して、減圧濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧蒸留によって精製される。
純度が＞９０％（ＧＣ）で無色の液体の形で約１００ｇの１−アセトキシエチルブロミドが得られる。  収率７８％。
【００２１】
得られた生成物のアリコート（１２．５ｇ）が、ＵＳ５，０１３，８３３のＮｏ．１製造に報告されているように、セフロキシムアキセチルの合成に使用される。
１８．８ｇのセフロキシムアキセチルが得られ、式（II）に相当する種類の総量は２％（ＨＬＰＣで測定して）である。
実施例１
１４６ｍｌの塩化メチレン、８７．５ｇ（０．７０４モル）の臭化アセチル及び０．１５ｇ（０．００１１モル）の塩化亜鉛が、室温で無水の雰囲気にある円底フラスコ中に加えられる。
この反応混合物が０〜２℃に冷却され、３１．５ｇ（０．２３２モル）のパラアルデヒドが、反応温度を５℃以下に保持しながら、攪拌下に約４５分間で加えられる。
この反応混合物が１時間攪拌され、次いで５℃の水１４６ｍｌで洗浄され、得られた相が分離される。
有機相が再び２回洗浄され、次いで浴温を２５℃以下に保持して減圧下に濃縮される。
このようにして得られた残留物が減圧下蒸留によって精製される。
純度が＞９０％（ＧＣ）の無色液体の形で約１００ｇの１−アセトキシエチルブロミドが得られた。  収率７８％。
【００２２】
生成物は室温で１００ｇのＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドで稀釈され、この溶液に３ｇ（０．０１８モル）のナトリウム2-エチルヘキサノエートが加えられ、このものは使用前０℃で２４時間放置される。
【００２３】
セフロキシムアキセチルの合成にはＵＳ５，０１３，８３３のＮｏ．１製造に報告されているようにこの溶液のアリコート（２５ｇ）が使用される。
１９．２ｇのセフロキシムアキセチルが得られ、式（II）に相当する種類は存在しなかった（ＨＰＬＣで測定して）。
【国際公開パンフレット】
2005502651.tif 000005
2005502651.tif 000006
2005502651.tif 000007
2005502651.tif 000008
2005502651.tif 000009
2005502651.tif 000010
2005502651.tif 000011
【国際調査報告】
2005502651.tif 000012
2005502651.tif 000013
2005502651.tif 000014
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2005502651.tif 000018