(57)【要約】本発明は、有機多形物質の特定の結晶構造形態を製造する方法に関する。前記方法によれば、水溶液中に存在する多形物質の塩から、添加剤として使用される標準的な水溶性有機溶媒、および酸または塩基により沈殿させることによって特定の結晶構造形態を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸または塩基、および添加剤としての水溶性有機溶媒により、多形物質の塩の水溶液から特定の結晶構造形態を沈殿させることを特徴とする多形体の特定の結晶構造形態を製造する方法。
【請求項２】
所望の結晶構造形態の種結晶も添加することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸または塩基を、多形物質の塩の水溶液、添加剤ならびに必要ならば種結晶の既存の混合物に添加することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
多形物質の塩の水溶液を、酸または塩基、添加剤および必要ならば種結晶の既存の混合物に添加することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
多形物質の塩の水溶液および酸または塩を、添加剤の水溶液および必要ならば種結晶の既存の混合物に、撹拌しながら同時に一定して添加することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
方法の間、ｐＨ価を一定に保つことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
添加剤を、以下の物質の群：１から１０個の炭素原子を有するアルコール、３から１０個の炭素原子を有するケトン、カルボン酸、エーテル、エステル、複素環式アミン、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドから選択することを特徴とする請求項１から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
酸または塩基を、多形物質の塩に対し等規定の量で使用することを特徴とする請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
添加剤の量（重量／重量）が、沈殿した物質の量の１０％未満であることを特徴とする請求項１から８の一項に記載の方法。
【請求項１０】
多形物質が、少なくとも１つの解離または会合しているプロトンを有する化合物であることを特徴とする請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
多形物質が、２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンである請求項１から１０の一項に記載の方法。
【請求項１２】
所望の改変種が安定形態である温度で実施することを特徴とする請求項１から１１の一項に記載の方法。
【請求項１３】
試薬の投入場所の配置および／または撹拌機からのパワー入力が、局所的な過飽和ピークを回避する混合を、確実なものとすることを特徴とする請求項１から１２の一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、添加剤としての通常の水溶性有機溶媒、および酸または塩基を用いて、多形物質の塩の水溶液から特定の結晶構造形態を沈殿させることによって、多形有機物質の特定の結晶構造形態を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質の多形性は、化学物質の開発、プロセス開発および製剤化の開発にとって非常に重要である。一部の有機物質は１つの結晶構造のみを生じ、他のものは（多形と呼ばれる）２つ以上の構造（構造形態（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）または結晶構造形態として知られている）を生じる。その物理化学的特性、特にその熱力学的安定性、ならびに生体に投与後の異なる挙動を含めて、結晶構造形態の数を予想することはできない。
【０００３】
他の材料系では、安定性の関係が逆転する１つまたは複数の転移点があるのに対して、いくつかの多形体については、特定の改変種が、融点までの全温度範囲にわたって熱力学的な安定相を示すことが知られている。この転移点から離れたある範囲では、１種の特定の改変種が常に熱力学的に安定である。この範囲に存在する他の全ての改変種は、準安定であり、遅かれ早かれ熱力学的に安定な改変種に転移する。かかる転化が起きる時間は、その材料に特有のものであり、材料システムの動力学に依存する。また、材料特異的動力学により、結晶化プロセスまたは沈殿プロセスの間に、どの改変種が形成されるかが決まる。共存する結晶構造形態の安定性の関係、特に、前述の転移点の存在および位置を予想することは可能ではない。さらに、準安定改変種の安定改変種への転化の動力学を予想すること、および結晶化プロセスまたは沈殿プロセスで、どの改変種が形成されるかを予想することもできない。これらの基本的な、熱力学的および動力学的関係に関する現状の知識の総説は、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｄａｖｅｙ，Ｊ．Ｏ．Ｈｅｎｃｋ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９９，３８，３４４０−３４６１に見出される。
【０００４】
結晶化プロセスまたは沈殿プロセスにおける熱力学的安定相の形成に対する駆動力が、最も大きなことではあるが、準安定改変種の形成が好ましいことが知られている。共存結晶構造形態の転移が起きる時間は、通常、結晶化プロセスまたは沈殿プロセスでの相形成に対する時間よりも数桁長いので、準安定構造で形成されたこれらの生成物は、一般にさらなる製造および処理ステップの間、当分の間、この状態に留まっている。この挙動を示すいくつかの知られた例が、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ等（上記参照）、に提供されている。準安定結晶構造形態を使用することまたは処理することによって、特に活性物質の場合、多くの問題が生じる。これらの問題は、主として、望ましくない制御されていない結晶生長（再結晶化）によって生じており、製造、製剤化、貯蔵、輸送または適用の間に生じ、さらに、生物学的利用の可能性、ケーキング等に著しい変化を生じる。（Ｊ．Ｈａｌｅｂｉａｎ，Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５８（１９６９）９１１）。
【０００５】
かかる問題の一例は、以下サルコトリオンと呼ぶ２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンであり、これは、除草剤特性を有しており、雑草除去剤の製造に使用されている。例えば、サルコトリオンは、２種の改変種の形で生じる（このことに関しては、ドイツ特許出願第１０１５２４５９．５号参照。これは、全体として本出願の一部分をなすものである）。以下改変種（Ｉ）と呼ぶ準安定改変種は、ＥＰ−Ａ２−０１８６１１７の記載に従う製造方法の生成物である。この改変種は、準安定なので、この活性物質の製造、製剤化、貯蔵および適用は、安定改変種に比べると、より適するものではない。
【０００６】
物質の安定な改変種の再現性のある製造のために、通例適用される方法は、蒸発結晶化または冷却結晶化、ならびに注意深く選択された溶媒中の再結晶化である（ＷＯ９７／４９６８／Ａ１参照）。適切な溶媒は、所望の結晶構造の形成を促進するために、結晶化の過程で結晶の表面エネルギーと周囲の溶液および／または分子の錯体形成との間に影響を及ぼす目的で選択される。（Ｎ．Ｂｌａｄｅｎ，Ｐｏｗｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１２１（２００１）４６−５２；Ｒ．Ｊ．Ｄａｖｅｙ等、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，１（１），（２００１）５９−６５；米国特許５，９５９，１０８；米国特許５，９３９，５５５）。例えば、ＷＯ０１／６４６７２Ａ１では、特定の改変種を得るための方法が記載されている。これは、ブタノン／水（１０：１）中に同形体を溶解し、次いで酸を添加することに基づくものである。かかる方策の欠点は、この方法で見出された結晶化のための溶媒は、先行するプロセスおよび反応ステップに、ほとんど適さないことである。この結果、溶媒の変更または既に形成された準安定結晶構造の再結晶化などの、費用のかかる手段が必要となる。特に、かかる手順は通常、収量の著しい損失ももたらす。
【０００７】
多形物質の特定の結晶構造の形成を対象とした、有力な他の知られた方法は、いわゆる「注文仕立て」（「ｔａｉｌｏｒ−ｍａｄｅ」）の添加剤の使用である。（Ｅ．Ｓｔａａｂ等、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，２（１９９０）４０）。かかる「注文仕立て」の添加剤の目的は、所望の結晶構造の形成を促進するために、結晶化の間、周囲の溶液および／または分子錯体の形成に対して同様に結晶の表面エネルギーの影響を及ぼすことである。（例えば、米国特許５，７１６，４４５Ａ参照）。「注文仕立て」の添加剤に特徴的なことは、分子構造が多形物質の分子構造と部分的に一致または類似することである。前述の方策と比較して、かかる「注文仕立て」の添加剤を使用することの利点は、種々の溶媒中で使用できることであり、このことは、かかる方法の実施をより簡単にする。しかし、概して、特定して設計された添加剤は、多形性に特定の影響を及ぼすように、その用途に対してのみ合成する必要があり、このため、開発に時間がかかり、添加剤を使用する方法が費用のかかるものになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の課題は、特定の改変種を、効率的に経済的に回収するために使用することができる特定の改変種を製造する方法を作成することである。具体的には、本発明の課題は、溶媒の変更および／または再結晶化を必要としない改変種を得るための方法の利用を可能とすることであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明において、特定の結晶構造形態の形成を達成するために、安価で使い易い添加剤を使用することによって、この問題を解決した。また、これらの添加剤は、以前の反応および処理ステップで使用した溶媒中でも効果を有し、したがって溶媒および／または追加のプロセスステップを省くことができる。
【００１０】
典型的な有機溶媒分子は、酸／塩基沈殿結晶化において、有機多形物質の特定の結晶構造の形成を促進するために極めて適する添加剤である。驚くべきことには、多形有機物質の特定の改変種の生成は、以下の反応式により、水溶液中で、多形物質の塩から特定の結晶構造形態を沈殿することによって成功する。
【００１１】
【数１】
2005527357.tif 000002
添加剤として典型的な水溶性有機溶媒を添加することにより所望の結晶構造の物質の沈殿が、促進される。
【００１２】
用語「添加剤」は、本明細書では、存在する物質の溶液に、添加される化合物または物質を意味し、適用される添加剤の量（重量／重量）は、好ましくは溶液中に存在する物質の量未満である。好ましくは、添加剤は、沈殿されるべき物質の量に対して０．１〜２０％の量であり、１〜１０％の量が特に好ましく、とりわけ１〜５％の量が特に好ましい。本明細書では、添加剤を利用可能な溶液に添加するか、または前記溶液を利用可能な添加剤または添加剤を含む溶液に添加するかは、問題ではない。
【００１３】
したがって、本発明の主題は、酸または塩基および水溶性有機溶媒の存在下で、水溶液中に存在する多形物質の塩から、特定の結晶構造形態を沈殿させることによる、多形物質の特定の結晶構造形態を製造する方法である。
【００１４】
本発明による方法で使用することのできる酸または塩基は、一般に有機化学で使用されている強酸または強塩基である。例えば、使用できる酸には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３またはＨＦが含まれる。例えば、使用できる塩基には、ＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２またはＫＯＨが含まれる。
【００１５】
所望の改変種を特別に形成させるために、この方法で添加剤として使用することができる有機水溶性溶媒は、とりわけ、メタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどの短鎖アルコール、アセトンまたは２−ブタノンなどの短鎖ケトン、酢酸などの１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルなどのエーテル、酢酸メチル、酢酸エチルまたはギ酸メチルなどのエステル、ピリジンなどの複素環式アミン、ジメチルホルムアミドなどのホルムアミド、さらにＮ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。用語「低級アルコールまたは短鎖アルコール」は、本明細書では、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有するアルコールを意味する。用語「低級ケトンまたは短鎖ケトン」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するケトンを意味する。
【００１６】
動力学的に好ましくない改変種の形成を促進するこれら添加剤の、そこに存在する作用機序は、添加剤が、所望の改変種を生成させることができる過飽和の範囲を確立することである。過剰な過飽和によりこの範囲を超えた場合には、動力学的に好ましい改変種が再び現れる。したがって、添加剤としての水溶性有機溶媒の使用に加えて、またはその使用と組合わせた、制御された過飽和による沈殿結晶化もまた本発明の一部をなすものである。すなわち、本発明の主題は、酸または塩基および水溶性有機溶媒の存在下で、低過飽和で水溶液中に存在する多形物質の塩から、特定の結晶構造形態を沈殿させることによる、多形物質の特定の結晶構造形態を製造する方法である。
【００１７】
沈殿結晶化は、活性物質の塩の水溶液が添加剤と一緒に存在する、撹拌された反応容器に、対応する（等規定の）量の酸または塩基を添加することによって実施することができる。目標ｐＨ価に達するためには、少し過剰の、酸または塩基を添加することになるであろう。溶液がわずかに過飽和である場合には、所望の改変種の種結晶を必要に応じて添加する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
したがって、本発明の主題は、具体的には、多形物質の塩の水溶液および適切な添加剤ならびに必要ならば種結晶の混合物に、酸または塩基を添加することによって、上述の多形物質の特定の結晶構造形態を製造する方法である。
【００１９】
沈殿結晶化は、同様に、対応する量の酸または塩基および適切な添加剤ならびに必要ならば所望の改変種の種結晶の混合物に、多形物質の塩の水溶液を添加することによって実施する。
【００２０】
添加剤の水溶液および必要ならば所望の改変種の種結晶に、多形物質の塩の水溶液および対応する量の酸／塩基を撹拌しながら平行して、均一に添加することによって、沈殿結晶化を実施することが好ましい。添加される各成分の添加は、反応混合物のｐＨ価が常に一定に保たれるように実施する。
【００２１】
本発明の方法に使用されるｐＨ価は、特定の多形物質またはその関連する特定改変種に依存し、比較的大きな範囲で変更することができる。沈殿に対する最適のｐＨ価は、様々なｐＨ価で本発明の方法での収率を測定し、最大の可能な収率をもつｐＨを選ぶことによって決定することができる。
【００２２】
本発明の方法で使用される本発明の添加剤の量は、大きな範囲で変更することができる。沈殿させた物質の収量に対し１０パーセント（重量／重量）未満の添加剤を使用するのが好ましく、特に１パーセント未満が好ましい。しかし、添加剤は、また１０パーセントより大きな量で添加することもできる。
【００２３】
本発明の方法で、必要に応じて使用される種結晶の量は、同様に、大きな範囲で変更することができる。沈殿した物質の収量に対して１０パーセント（重量／重量）未満の添加剤を使用するのが好ましく、特に１パーセント未満が好ましい。しかし、また１０パーセントを超えて添加することもできる。また、本方法は、添加剤が十分効果的である場合には種結晶の添加なしに実施することができる。
【００２４】
本方法は、１００℃未満の通常の圧力および温度で実施することが好ましい。特定の所望の結晶構造形態が、安定形を構成する温度が特に適することが実証されてきた。それぞれの他の存在する改変種とともに、所望の特定の結晶構造形態の適切な温度または転移点は、この技術の専門家に知られている方法で決定することができる。転移点は、物質の２つの結晶相が所与の圧力で平衡状態にある温度である。知られている２つの改変種間の転移点を決定するためには、例えば、適切な溶媒中で温度の関数として、両方の改変種の溶解度を互いに別々に決定してもよい。所与の圧力での、１つの溶媒中における２つの改変種の溶解度曲線の接点が、両方の改変種の安定性関係において転移点が生じる温度を示している。本発明の方法で、存在する改変種と所望の結晶構造形態の転移点が互いに１０℃を超えて離れている温度を使用するのが特に適しており、存在する改変種と、所望の結晶構造形態の全ての転移点とが互いに最も離れている温度が特に好ましい。また、本方法は、１００℃を超えて、通常の圧力および温度で実施することができる。
【００２５】
酸／塩基または多形物質の塩の水溶液またはその両方を、撹拌しながら反応混合物に添加することができる添加速度は、材料等の動力学、試薬溶液の濃度、種結晶の量および使用する添加剤の効力に依存する。しかし、添加速度は、大きな範囲および簡単な方法で決定された好適な速度で変更することができる。ここで、利用可能な酸または塩基に、例えば多形物質の塩の水溶液を添加するとき、特に初期には、制御されていない過飽和（過飽和ピーク）が生じないように添加速度を選択することが重要である。沈殿の制御は、混合物を撹拌することによって容易となる。
【００２６】
本方法は、弱酸または弱塩基などの、１つまたは複数の解離または会合しているプロトンによって特徴づけられるどのような多形有機化合物に対しても使用することができる。したがって、適切な化合物は、水溶液におけるその溶解度が溶液のｐＨ価と共に変化することを特徴とする。
【００２７】
化合物とその塩の間の溶解度の差異は、理想的には２桁を超える。したがって、上記のように最適のｐＨ価では、多形出発化合物の塩の溶解度は、好ましくは１０重量パーセント、さらに好ましくは２０重量パーセント、さらにもっとも好ましくは３０重量パーセントより高くあるべきであり、一方、所望の特定の結晶構造形態の溶解度は、理想的には５重量パーセント未満、さらに好ましくは１重量パーセント未満、さらにもっとも好ましくは０．１重量パーセント未満である。
【００２８】
本方法は、０＜ｐＨ＜１４の範囲で、特に１＜ｐＨ＜１３の範囲で水溶液中の溶解度が変化することによって特徴づけられる物質に特に適する。かかる有機物質は、製薬分野または害虫管理で使用されている物質などのあらゆる種類の活性物質でありうる。
【００２９】
したがって、前述したサルコトリオンの例では、サルコトリオンのナトリウムエノラートから、塩酸の添加による本発明の方法を使って、改変種ＩＩの沈殿を達成することができる。
【００３０】
したがって、本方法の主題は、また、サルコトリオンの改変種ＩＩを製造する方法であり、これは、上述のように実施する。
【００３１】
上述のように、ナトリウムイオンに加えて、どのような他の対応する塩基も、本発明の方法によるエノレートアニオン用に使用することができる。同様に、指定された塩酸の他に、どのような他の対応する酸によっても本方法を実施することができる。また、本方法は、より強い塩基を添加することにより、その塩から塩基を沈殿させることもできる。より強い酸の添加によってその塩から酸の沈殿が生じる、サルコトリオンの選ばれた例は、したがって、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００３２】
例えば、選択された例のサルコトリオンの場合には、１２℃の温度が改変種ＩＩの沈殿に適している。というのは、温度が転移点から十分離れていて、改変種ＩＩがこの温度範囲で安定な改変種であるからである。また、複素環式アミンは、短鎖アルコールと同じように、改変種ＩＩの形成を促進するための極めて効率的な添加剤であることが証明されている。添加剤の添加無しの方法と比較して、ドデカノールなどの長鎖アルコールでも改変種ＩＩの形成を促進するのに適しているが、長鎖アルコールは、より効果的ではない。同様に、前述のエステルおよびエーテル、具体的には酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびメチルｔ−ブチルエーテルならびにＮ−メチルピロリドンは、改変種ＩＩの形成に実際的な効果を示すが、その活性は、短鎖アルコールおよびケトンならびに複素環式アミンと比較して、いくぶん小さい。
【００３３】
例えば、スルコトリオン改変種ＩＩの製造において、ナトリウムエノラート水溶液および塩酸を、一定のｐＨで並行して添加すると、最良の結果が得られる。溶液が過飽和となる場合には、可能な種結晶の添加を実施するのが好ましい。平行添加に対しては２．７のｐＨ価を選択した。というのは、このｐＨ価で収率が最大であるからである。上記のように、沈殿結晶化では混合の影響が非常に重要なので、選択した反応容器中の充填体積が急激に増大するにもかかわらず、攪拌機のパワー入力を一定に保つように注意する必要がある。表面の反対側で両方の試薬を添加しながら、攪拌翼で約０．１５Ｗ／ｋｇの適度のパワー入力すると、局所的過飽和ピークを避けるための理想的な状態がもたらされる。
【実施例１】
【００３４】
直接沈殿（添加剤：複素環式アミン）による２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（サルコトリオン）の安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の製造
２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンのトルエチルアミン塩のトルエン懸濁液を対応するエノ−ルエステル３−オキソ−シクロヘックス−１−エニル−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾエート）の再配列によって得る（ＥＰ−Ａ２−１８６１１７参照）。ここでは、エノールエステルは、塩基として過剰のトリエチルアミンの存在下で、０．２モルの２−クロロ−４−メシル−ベンゾイルクロリドを、トルエン中で等モルのシクロヘキサン−１，３ジオンとカップリングさせることによって合成する。このトルエン懸濁液を希釈水酸化ナトリウム（４重量パ−セント）５００ｇと４５℃で３０分間接触させて、水相に溶解した、副生物のないナトリウム塩として生成物を得る。相分離の後、ナトリウムエノレート水溶液を４５℃に保つ。水性系では準安定な相（改変種Ｉ）の形成が動力学的に好ましいので、塩酸によるナトリウムエノレート水溶液の沈殿によるトリケトンの安定な結晶構造（改変種ＩＩ）それ自体の形成には、適切な添加剤が必要である。このため、蒸留水９０ｇと共にピリジン５ｇおよび改変種ＩＩの種結晶（比表面積＞０．７５ｍ２／ｇ）１５ｇを反応容器に入れ、約０．１５Ｗ／ｋｇの比パワー入力で、攪拌翼で攪拌し、１２℃で平衡状態に保つ。この試料のｐＨ価を塩酸でｐＨ価＝２．７に調整した後、ナトリウムエノレート水溶液を１分間当たり１ｇの速度で、滴下しながら注意深くこの懸濁液に添加する。この間、３７重量パーセント塩酸を制御して添加することによってｐＨ価をｐＨ価＝２．７に保ち、温度をそのまま１２℃に一定にし、攪拌翼からのパワー入力を０．１５Ｗ／ｋｇに一定に保つ。２種の試薬溶液は、反対側から表面に滴下する。この方法で得られた生成物を濾過し、５０℃の温度で、真空下で乾燥する。生成物のラマン分光分析は、［ｃｍ−１］で以下のピークを示す：
【００３５】
【表１】
2005527357.tif 000003
これは、安定な改変種ＩＩのピークに一致する（ドイツ特許出願第１０１５２４５９．５号参照）
【実施例２】
【００３６】
直接沈殿（添加剤：ケトン）による２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（サルコトリオン）の安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の製造
実施例１に記載された方法を、ケトンを添加剤として類似の方法で実施して、対応するナトリウムエノレート水溶液から直接沈殿結晶化によって、２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを直接安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の形で得た。この方法で得られた結晶構造は、実施例１に示されているような特有のラマンスペクトルに基づいて、特徴づけられた。使用されたケトン、使用された量および本方法の結果は、表２に提供されている。
【００３７】
【表２】
2005527357.tif 000004
【実施例３】
【００３８】
直接沈殿（添加剤：アルコール）による２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（サルコトリオン）の安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の製造
実施例１に記載された方法を、様々なアルコールを添加剤として類似の方法で実施して、対応するナトリウムエノレート水溶液から直接沈殿結晶化によって、２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の形で得た。この方法で得られた結晶構造は、実施例１に示されているような特有のラマンスペクトルに基づいて、特徴づけられた。使用されたアルコール、使用された量および本方法の結果は、表３に提供されている。
【００３９】
【表３】
2005527357.tif 000005
【実施例４】
【００４０】
低添加剤量で、直接沈殿による２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（サルコトリオン）の安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の製造
実施例３（添加剤：エタノール）に記載された方法を、類似の方法で実施して、対応するナトリウムエノレート水溶液から、表４に示すエタノールの量で、直接沈殿結晶化によって、２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを安定な結晶構造（改変種ＩＩ）の形で得た。この方法で得られた結晶構造は、実施例１に示されているような特有のラマンスペクトルに基づいて、特徴づけられた。使用された量および本実験の結果は、表４に提供されている。
【００４１】
【表４】
2005527357.tif 000006
【実施例５】
【００４２】
添加剤量（メタノール２５０ｇ）の増加による添加時間の減少
２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンナトリウムのナトリウムエノレート水溶液を実施例１に記載の方法で作製した。最も短い添加時間で、トリケトンの安定な結晶構造（改変種ＩＩ）を得るために、メタノール２５０ｇおよび改変種ＩＩの  種結晶（比表面積＞０．７５ｍ２／ｇ）２２ｇを反応容器にいれ、約０．１５Ｗ／ｋｇの比パワー入力で、攪拌翼により攪拌し、１２℃で平衡状態に保つ。この試料のｐＨ価を塩酸でｐＨ価＝２．７に調整した後、ナトリウムエノレート水溶液を１分間当たり４ｇの速度で、滴下しながら注意深くこの懸濁液に添加する。この間、３７重量パーセント塩酸を制御して添加することによってｐＨ価をｐＨ価＝２．７に保ち、温度をそのまま１２℃に一定にし、攪拌翼からのパワー入力を０．１５Ｗ／ｋｇに一定に保つ。２種の試薬溶液は、互いに反対側の表面に滴下する。この方法で得られた生成物を濾過し、５０℃の温度で、真空下で乾燥する。実施例１に示すラマンスペクトルは、この方法で得られた生成物が改変種ＩＩであることを示している。
【実施例６】
【００４３】
低添加剤量で、分散装置を使用することによる、安定な結晶構造形態の沈殿に対する添加時間の短縮
２−（２−クロロ−４−メシル−ベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオンナトリウムのナトリウムエノレート水溶液を実施例１に記載の方法で作製した。短い添加時間でトリケトンの安定な結晶構造（改変種ＩＩ）を得るために、ピリジン５ｇ、蒸留水９０ｇおよび改変種ＩＩの種結晶１５ｇを反応容器にいれ、ｐＨ価を塩酸でｐＨ価＝２．７に調整する。その後すぐに分散装置で２分間処理する。この処理の後、約０．１５Ｗ／ｋｇの比パワー入力で、懸濁液を攪拌翼により攪拌し、１２℃で平衡状態に保ってから、ナトリウムエノレート水溶液を１分間当たり２．５ｇの速度で、滴下しながら注意深くこの懸濁液に添加する。この間、３７重量パーセント塩酸を制御して添加することによってｐＨ価をｐＨ価＝２．７に保ち、温度をそのまま１２℃に一定にし、攪拌翼からのパワー入力を０．１５Ｗ／ｋｇに一定に保つ。２種の試薬溶液は、反対側から表面に滴下する。ナトリウムエノレート水溶液３２０ｇを添加した後、懸濁液を分散機でさらに５分間処理する。次に、一定温度および一定ｐＨで、１分間当たり２．５ｇの速度でのナトリウムエノレート水溶液の添加を終了する。この方法で得られた生成物を濾過し、５０℃の温度で、真空下で乾燥する。実施例１に示されているラマンスペクトルは、この方法で得られた生成物が改変種ＩＩであることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】サルコトリオンの結晶構造形態Ｉのラマンスペクトルを示す図である。この特徴的ピーク極大を矢印によって示す。
【図２】サルコトリオンの結晶構造形態ＩＩのラマンスペクトルを示す図である。この特徴的ピーク極大を矢印によって示す。
【図１】
2005527357.tif 000007
【図２】
2005527357.tif 000008
【国際調査報告】
2005527357.tif 000009
2005527357.tif 000010
2005527357.tif 000011
2005527357.tif 000012