(57)【要約】【課題】  【解決手段】  本発明は、ベツリン及び他のトリテルペンの第４アミン誘導体である新規な化合物を提供する。この化合物は、抗細菌性、抗真菌性及び表面活性の特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリテルペンの第４アンモニウム塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１】
2005519913.tif 000111
の化合物、又は、その許容され得る塩。
ここで、各Ｒ１は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノであり、
各Ｒ２は独立した、非存在であるか又はアルキレンであり、
各Ｒ３は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、少なくとも一つのＲ３が、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルであり、
各ｎは独立した０〜４であり、少なくとも一つのｎが０ではなく、
前記Ｒ３のヘテロアリール、複素環、或は、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルであり、
前記Ｒ３のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。
【請求項３】
前記少なくとも一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、独立した（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、かつ、他のＲ３が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2005519913.tif 000112
の化合物、又は、その許容され得る塩。
ここで、Ｒ１、Ｒ４及びＲ７の各々は独立した、非存在であるか又はアルキレンであり、
Ｒ３及びＲ６の各々は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノであり、
Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の各々は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つが、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルであり、
前記Ｒ２、Ｒ５及びＲ８のヘテロアリール、複素環、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルであり、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。
【請求項６】
前記Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の各々は独立した、非存在であるか、ヒドロキシル、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、前記Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つは、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、
前記Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、及び、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチルは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって一つ以上の好適な炭素原子上において任意に置換可能であり、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、又は、−ＮＲｄＲｅによって任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和とすることができる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１が非存在であり、前記Ｒ２が水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、又は、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウムである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ３及びＲ４が非存在であり、前記Ｒ５が水素である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ3がオキシであり、
前記Ｒ４が、非存在であるか又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルであり、
前記Ｒ５が、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシブチル−Ｎ―ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ベンジル−Ｎ―ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ピリジニウム、２，４−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、３，５−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、オクチルジメチルアンモニウム、又は、テトラデシルジメチルアンモニウムである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ６がオキシであり、
前記Ｒ７が、非存在であるか又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルであり、
前記Ｒ８が、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウム、Ｎ’−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ―ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ’−ベンジル−Ｎ―ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ピリジニウム、２，４−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、３，５−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、オクチルジメチルアンモニウム、テトラデシルジメチルアンモニウム、２−メチル−Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジニウム又はＮ−メチル−Ｎ−モルフォリノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物のカチオンが、Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウムアセテート）、Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−オキシブチル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−Ｎ’−アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−（４−オキシブチル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［テトラメチルエレンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ’−（ベンジル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ビス（Ｎ，Ｎ’−ピリジニウム−２−メチル）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメート、１−（３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−プロピオナート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−３−プロピオナート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−ブチラート）、１−［３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル］−１−４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクチル、３，２８−ビス−［３−（１−ピペリジニル）プロパノイルオキシ］ｌｕｐ−２０（２９）−エン、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−２−プロピオナート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−プロピオナート］、１−（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−４−ブチラート）、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−［Ｎ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム］、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム］、ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−エチル］−ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−メチルウレアピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３−ウレアメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−（Ｎ−ピリジニウムアセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルピリジニウム）−２−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−４−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−３−プロピオナート］、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−メチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（オクチルジメチルアンモニウムアセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−オクチルジメチルアンモニウムアセテート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（テトラデシルジメチルアンモニウムアセテート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−テトラデシルジメチルアンモニウムアセテート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス−［ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−アセテート］、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタン、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウム、又は、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つが−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、独立した（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１が非存在であり、かつ、前記Ｒ２が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物の前記カチオンが、ベツリン−３，２８−ビス（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ３が非存在であるか又はオキシであり、前記Ｒ４が非存在であり、前記Ｒ５が水素であり、前記Ｒ６がオキシであり、前記Ｒ７が非存在であり、前記Ｒ８が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物の前記カチオンが、ベツリン−３−（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2005519913.tif 000113
の化合物、又は、その許容され得る塩。
ここで、各Ｒ１は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノであり、
各Ｒ２は独立した、非存在であるか又はアルキレンであり、
各Ｒ３は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、少なくとも一つのＲ３が、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、
Ｒ４は、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３の一つと共にＲ４は、炭素１９と１７を橋架けする−ＯＣＨ２−を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルであり、
各ｎは独立した０〜４であり、少なくとも一つのｎが０ではなく、
前記Ｒ３のヘテロアリール、複素環、或は、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルであり、
前記Ｒ３のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。
【請求項１８】
前記少なくとも一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、独立した（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、かつ、他のＲ３が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）
【化４】
2005519913.tif 000114
の化合物、又は、その許容され得る塩。
ここで、Ｒ１は、水素、アルキル、又は、ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、オキシメチレンン、チオメチレン、イミノメチレン、又は、メチレンであり、
Ｒ３及びＲ６の各々は独立した、非存在であるか又はアルキレンであり、
Ｒ４及びＲ７の各々は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ４及びＲ７の少なくとも一つが、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり、ここでＸは二つの水素、オキソ、又は、チオキソ（＝Ｓ）であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルであり、
前記Ｒ５は、非存在であるか、オキシ、チオ、又は、イミノであり、
前記Ｒ４及びＲ７のヘテロアリール、複素環、或いは、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルであり、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６又はＲ７のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。
【請求項２１】
前記Ｒ１は、水素、アルキル、又は、ヒドロキシアルキルであり、
前記Ｒ２は、オキシメチレンン、チオメチレン、イミノメチレン、又は、メチレンであり、
前記Ｒ３及びＲ６の各々は独立した、非存在であるか又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルであり、
前記Ｒ４及びＲ７の各々は独立した、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−ＣＨ２であり、
前記Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、及び、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチルは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯＲｄ、又は、ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、
前記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、アリール又は（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルであり、前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルであり、
アルキレン又はアルキルは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲｄ又はＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって任意に分断可能であり、かつ、アルキレン又はアルキルは、任意に部分的に不飽和とすることができる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−ＣＨ２である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ５がオキシである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ６がアセチルである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｒ７がＮ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、又は、−Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物の前記カチオンが、１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン、［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル］オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウム、又は、１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ４及びＲ７の少なくとも一つが、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、前記Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上で任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ５が、オキシ、チオ、又は、イミノであり、
前記Ｒ６が、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンであり、
前記Ｒ７が、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、前記Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物の前記カチオンが、３β−［（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジデシル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−クロライドである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の有効な抗真菌量を真菌に接触させて、前記真菌を阻害又は殺傷する方法において、前記接触が、生体外、又は、植物上又はその内部で行なわれる方法。
【請求項３１】
前記接触が生体外で行なわれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記接触が植物上又はその内部で行なわれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記真菌が芝生上で成長する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記真菌が、ドラースポット病又はブラウンパッチ病を引起す、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の有効な抗細菌量を細菌に接触させて、前記細菌を阻害又は殺傷する方法において、前記接触が、生体外、又は、植物上又はその内部で行なわれる方法。
【請求項３６】
前記接触が生体外で行なわれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記接触が植物上又はその内部で行なわれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．である、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記細菌が抗生物質に対する耐性を有する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項４２】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物及び殺真菌賦形剤を含む殺真菌組成物。
【請求項４３】
医療的な治療に用いる請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
哺乳動物の真菌感染を治療する薬剤の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
哺乳動物の細菌感染を治療する薬剤の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記細菌感染が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．の感染である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記細菌感染が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍの感染である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記細菌感染が、抗生物質に対する耐性を有する細菌感染である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
葉の表皮、果物の皮及び樹皮のような外層は、摩損から植物を保護し、水の損失を防止し、病原性微生物から保護する。植物の保護外層を通り抜けることが、病原体が植物の内部組織に入るための必要条件である。保護層への浸透が病原体によって分泌される酵素による宿主表皮の分解を含むことが、幾つかの研究によって示唆されている。コール（Ｃｏｌｅ），ジー（Ｇ）．ティー（Ｔ）．及びホック（Ｈｏｃｈ），エイチ（Ｈ）．シー（Ｃ）．の編集によるプレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）プレス（Ｐｒｅｓｓ）のＴｈｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｓｐｏｒｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌｓ、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋｓ）、１９９１、ｐｐ．３〜２３におけるニコルソン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ）、アール（Ｒ）．エル（Ｌ）．。
【非特許文献１】：ニコルソン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ）、アール（Ｒ）．エル（Ｌ），Ｔｈｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｓｐｏｒｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌｓ、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋｓ）、１９９１、ｐｐ．３〜２３
【背景技術】
【０００２】
五員環トリテルペンは、最も一般的な植物の中での二次的な代謝産物であるが、植物中におけるこれらの機能は十分に理解されていなかった。これらは、通常、植物の表皮、果物の皮及び樹皮のような最外層において濃縮される。
【０００３】
ベツリンは、ペーパーバーチツリー（Ｂｅｔｕｌａ  ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ，Ｂ．ｐｅｎｄｕｌａ，Ｂ．ｖｅｒｕｃｏｓａ，等）の外側樹皮から誘導される五員環トリテルペノイドである。これは、白バーチの樹皮の約２４％までの濃度で存在する。メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１２版、頁１２３６（１９９６）。ルペオールは、バーチの樹皮や他の植物源にも見られる化合物に関係する。ルペオールは、バーチ樹皮の約１．５〜３％の濃度で、アジアとアフリカの湿度の高い熱帯地方に広く広がる植物であるＣａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓにおいて約８．２％までの濃度で存在する。アロベツリンは、バーチ樹皮に見られる他のトリテルペノイドである。バーチを処理する典型的なパルプ粉砕機は、これらトリテルペノイドの相当量の廉価な分離を許容するのに十分な樹皮廃棄物を生成する。
【非特許文献２】：メルクインデックス、第１２版、頁１２３６（１９９６）
【０００４】
文献には、トリテルペンによって阻害される酵素の例が示され、非−特定モードにおいて多数のターゲット上で広範に活動するトリテルペンの能力が示される。例えば、バチュラー（Ｂａｃｈｌｅｒ）らは、ラットの腎臓の１１β−ヒドロキシステロイド・デハイドロゲナーゼの阻害を示した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１０７５，２０６（１９９１））。コーチ（Ｋｏｃｈ）らは生体外におけるアミノシン・デアミナーゼの阻害を示した（Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ，Ｒｅｓ．８，１０９（１９９４））。これは、植物の保護外層の五員環トリテルペノイドが、表皮を劣化させる酵素を阻害することにより感染から保護するという仮説を導く。
【非特許文献３】：バチュラー（Ｂａｃｈｌｅｒ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１０７５，２０６（１９９１）
【非特許文献４】：コーチ（Ｋｏｃｈ）ら、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ，Ｒｅｓ．８，１０９（１９９４）
【０００５】
幾つかのトリテルペノイドが、有用性を有することが見出された。例えば、ベツリン及び関連する化合物は、ヘルペス単体ウイルスに対する抗−ウイルス活性を有することが示された。カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ）らの米国特許第５，７５０，５７８号。ベツリン及び関連する化合物は、抗−真菌性及び抗−細菌性を有することも示された。しかしながら、トリテルペノイドは、比較的低い界面活性と水溶性とを有する疎水性化合物である。例えば、水に対するベツリンの溶解度は約０．１５ｍｇ／リットルである。比較的低い界面活性と水溶性とにより、化合物の取扱い及び投与が困難となる。低い界面活性はまた、ターゲット（真菌又は細菌）の細胞膜との効率的な相互作用を制限する。これはまた、親水性の生物学的ターゲット又は親水性のバリヤーによって保護されるターゲットの利用も制限する。
【特許文献１】：米国特許第５，７５０，５７８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
抗−真菌性及び抗−細菌性の活性を備える新規な化合物に対する必要性がある。好ましくは、この化合物は比較的水溶性の表面活性剤である。水溶性化合物は、その有用性、例えば抗真菌性、抗細菌性等の活性を保有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、抗真菌特性及び抗細菌特性に有用な新規の化合物を提供する。これらの化合物は、豊富にあって、かつ、比較的廉価な出発材料から誘導される利点を有する。これらの化合物は、天然化合物に基づくものであり、したがって、環境、人間又は有益な生体に対するリスクを受け難いという更なる利点を有する。このことにより、これらの化合物を扱い易くし、かつ、危険な有機溶剤の使用が低減される。これはまた、親水性の生物学的ターゲット、或いは、水中に存在し又は親水性バリヤーによって保護されているターゲットの利用を増加させる。これらの化合物の両親媒特性により、これらの化合物は疎水性ターゲットと結合可能であり、かつ、細胞プラスチック部材に吸着可能である。これらの化合物の更なる利点は、安定であり、かつ、容易に加水分解しないことである。
【０００８】
本発明は、トリテルペンの第４アンモニウム塩を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、更に式（Ｉ）
【化５】
2005519913.tif 000002
の化合物を提供する。
ここで、各Ｒ１は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノである。各Ｒ２は独立した、非存在であるか又はアルキレンである。各Ｒ３は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、少なくとも一つのＲ３が、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃである。各ｎは独立して０〜４を含み、少なくとも一つのｎが０ではない。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルである。前記Ｒ３のヘテロアリール、複素環、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルである。前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒ３のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の許容される得る塩を提供する。
【００１０】
本発明は更に、式（ＩＩ）
【化６】
2005519913.tif 000003
の化合物を提供する。
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ４及びＲ７の各々は独立した、非存在であるか又はアルキレンである。Ｒ３及びＲ６の各々は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノである。Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の各々は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つが、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃである。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルである。前記Ｒ２、Ｒ５及びＲ８のヘテロアリール、複素環、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルである。前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の許容され得る塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式（ＩＩＩ）
【化７】
2005519913.tif 000004
の化合物を提供する。
式（ＩＩＩ）において、各Ｒ１は独立した、非存在であるか、オキシ、チオ又はイミノである。各Ｒ２は独立した、非存在であるか又はアルキレンである。各Ｒ３は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、少なくとも一つのＲ３が、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃである。Ｒ４は、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルである。これに代わって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の一つと共にＲ４は、炭素１９と１７を橋架けする−ＯＣＨ２−を形成する。各ｎは独立して０〜４を含み、少なくとも一つのｎが０ではない。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルである。前記Ｒ３のヘテロアリール、複素環、或は、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルである。前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒ３のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の許容される得る塩を提供する。
【００１２】
本発明は更に、式（ＩＶ）
【化８】
2005519913.tif 000005
の化合物を提供する。
式（ＩＶ）において、Ｒ１は、水素、アルキル、又は、ヒドロキシアルキルである。Ｒ２は、オキシメチレンン、チオメチレン、イミノメチレン、又は、メチレンである。Ｒ３及びＲ６の各々は独立した、非存在であるか又はアルキレンである。Ｒ４及びＲ７の各々は独立した、水素、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ４及びＲ７の少なくとも一つが、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃである。これに代わって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−Ｃ（＝Ｘ）−であり、ここでＸは二つの水素、オキソ、又は、チオキソ（＝Ｓ）である。前記Ｒ５は、非存在であるか、オキシ、チオ、又は、イミノである。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は独立した、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルである。前記Ｒ４及びＲ７のヘテロアリール、複素環、或いは、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、複素環、複素環アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ又はシクロアルキルアルキルによって炭素上において任意に置換可能であり、ここで、前記シクロアルキルアルキルは、一つ以上のヒドロキシル、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃ、Ｎ＋−含有ヘテロアリールアルキルオキシ、Ｎ＋−含有複素環アルキルオキシ、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃオキシによって炭素上において任意に置換可能である。前記Ｒｄ及びＲｅの各々は独立した、水素又はアルキルである。前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６又はＲ７のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の有効な抗真菌量を真菌に接触させて、前記真類を阻害又は殺傷する方法を更に提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の有効な抗細菌量を細菌に接触させて、前記細類を阻害又は殺傷する方法を更に提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
他に説明がなければ、下記の定義が用いられる。ハロとは、フルオロ、クロロ又はブロモ、アイオドである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖基及び枝分れ基の両方を示すが、“プロピル”のような個々のラジカルについては直鎖ラジカルのみを含み、“イソプロピル”のような枝分れ鎖の異性体については、そのことについて特に言及する。ここで、アルキル及びアルキレンは、特に他に説明がなければ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンとして定義される。例えば、アルコキシ、シクロアルキル等の他の基におけるアルキル又はアルキレンの部分は、特に他に説明がなければ、ここでは、１〜６個の炭素を含むものとして定義される。アリールは、フェニルラジカル、或いは、オルトで縮合した二環式の炭素環ラジカルであって、約９〜１０個の環原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香環である炭素環ラジカルを示す。ヘテロアリールは、約８〜１０個の環原子を有するオルトで縮合した二環式の複素環から誘導されるラジカルであって、特に、ベンズ−誘導体、或いは、プロピレン、トリメチレン、又はテトラメチレンのジラジカルを縮合することによって誘導される一つと同様に、炭素、ならびに、１〜４のヘテロ原子であって非パーオキサイドの酸素、硫黄及びＮ（Ｘ）から選択されるヘテロ原子から成る５又は６個の環原子を含有する単一の芳香環の原子を介して結合したラジカルを含み、ここで、Ｘは、非存在であるか、或いは、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルである。Ｎ＋−含有ヘテロアリールは、ヘテロアリール環の窒素原子を介して、又は、他の環原子を介して結合可能である。他の環原子を介して結合する場合には、窒素の４級を形成するために、環の一つ以上の窒素が、一つ又は二つのアルキル基又はヒドロキシアルキル基で任意に誘導される。複素環は環原子を介して結合するラジカルを含み、この環は単一環、オルトで縮合した環、又は二環式の環であり、環システムは非芳香環である。複素環は、好ましくは５〜２０個の原子を含み、好ましくは、このうち１〜４個が非パーオキサイドの酸素、硫黄及びＮ（Ｘ）から選択されるヘテロ原子であり、ここで、Ｘは、非存在であるか、或いは、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルである。環システムは、任意に置換可能である。環システムは、任意に部分的に未飽和である。
【００１６】
用語“シクロアルキル”は、非芳香環システムの環原子を介して結合するラジカルを含み、環システムは１〜５個のオルトで縮合した環であって、各環が４〜１０個の炭素原子から成る環を含む。この環システムは任意に置換される。この環システムは、任意に部分的に未飽和である。
【００１７】
用語“許容され得る塩”とは、本発明のカチオン性化合物の一つ及び許容され得るアニオンとを含む塩を言う。許容され得るアニオンとは、化合物の機能を妨害しないアニオンである。例えば、製薬学的用途においては、許容され得る塩は、患者の健康にかなりの有害な影響を与えないアニオンである。抗真菌剤としての本発明の化合物の農業用途においては、許容され得る塩は、化合物の抗真菌特性を妨害せず、かつ、植物の健康に有害な影響を与えないアニオンである。好ましいカチオンは、クロライド、ブロマイド及びアイオダイドを含む。他の好ましいカチオンは、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオナート又はブチラートのような有機カチオンを含む。
【００１８】
用語“Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル”は、下記の基を言う。
【化９】
2005519913.tif 000006
【００１９】
用語“Ｎ−ピリジニウム”は、下記の基を言う。
【化１０】
2005519913.tif 000007
【００２０】
用語“Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノ”は、下記の基を言う。
【化１１】
2005519913.tif 000008
【００２１】
用語“Ｎ−メチル−Ｎ−モルフォリノ”は、下記の基を言う。
【化１２】
2005519913.tif 000009
【００２２】
用語“Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル”は、下記の基を言う。
【化１３】
2005519913.tif 000010
【００２３】
用語“細菌”又は“細菌類”は、原核生物を言う。Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，６ｔｈ、ブロック（Ｂｒｏｃｋ），  Ｔ（ティー）．Ｄ（ディー）．，Ｍａｄｉｇａｎ（マジガン），  Ｍ（エム）．Ｔ．（ティー），（１９９１），ｐｐ９−１１、を参照されたい。
【非特許文献５】ブロック（Ｂｒｏｃｋ），  Ｔ（ティー）．Ｄ（ディー）．，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，６ｔｈ、ブロック（Ｂｒｏｃｋ），（１９９１），ｐｐ９−１１
【００２４】
用語“真菌”とは、吸収性の栄養物を有し、クロロフィルを欠く、真核生物の胞子形成生物の明確な一群を言う。これは、キノコ、カビ及び酵母を含む。
【００２５】
用語“トリテルペン”は、約３０個の炭素原子を有し、植物及び他の生体内において６個のイソプレン単位から合成される化合物の種類の一つを言う。トリテルペンは、炭素、水素、及び任意的な酸素から成る。殆どのトリテルペンは、植物中の二次的な代謝産物である。全てではないが殆どのトリテルペンは、五員環である。トリテルペンの例は、ベツリン、アロベツリン、ルペオール、フリーデリン、ならびに、ラノステロール、スティグマステロール、コルステロール、β−シトステロール及びエルゴステロールを含む全てのステロールを含む。
【００２６】
用語“第４アンモニウム塩”は、非水素原子への４つの共有結合を備えた少なくとも一つの正に帯電した窒素原子を含む化合物を言う。典型的には、４つの結合は、炭素原子への結合となるであろう。結合の２つ又は３つは、単一原子へのそれぞれ二重結合又は三重結合を形成することができる。
【００２７】
用語“トリテルペンの第４アンモニウム塩”は、少非水素原子への４つの共有結合を備えた少なくとも一つの正に帯電した窒素原子を含む基に共有結合したトリテルペンを言う。トリテルペンの第４アンモニウム塩の例は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む。
【００２８】
キラル中心を有する本発明の化合物が、任意の活性なラセミ形態中に存在し分離されることが、当業者によって認識されるであろう。幾つかの化合物は多形体を示す。本発明は、本発明の化合物の、ラセミ性で、任意に活性で、多形体で又は立体異性の形態、或いは、これらの混合物であって、ここで説明する有用な特性を有し、任意の活性形態の調製方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割による、任意の活性な出発材料からの合成による、キラル合成による、又は、キラル固定相を用いるクロマトグラム分離）が公知であり、かつ、ここで説明する標準試験又はこの分野において公知の他の同様な試験を使用する抗真菌又は抗細菌の活性の決定方法が公知であるものを含むことが理解されるべきである。
【００２９】
ラジカル、置換基及び範囲に対してここで挙げる特定かつ好適な値は、例示のためのものであって、ラジカル及び置換基に対する規定された値内における他の規定された値又は他の値を排除するものではない。
【００３０】
特定的には、アルキルは、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルとすることができる。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いは、ベツリン、アロベツリン又はルペオールのトリテルペン環システムとすることができる。シクロアルキルアルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル又は２シクロヘキシルエチル、或いは、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物から誘導される合成可能なラジカルとすることができる。
【化１４】
2005519913.tif 000011
【化１５】
2005519913.tif 000012
式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物から誘導される合成可能なラジカルは、化合物の適当な炭素原子から水素又はメチルを除去することによって、或いは、得られたヒドロキシル、メチル又はメチルレンから水素を除去することにより、化合物（ＶＩ）におけるエーテルの橋架けを加水分解することによって形成される。付加される部位は、側鎖メチル、環のメチルレン、環のメチリジン、化合物（Ｖ）における側鎖イソプロピルの炭素２９又は３０、或いは、化合物（ＶＩ）のいずれかの橋架けの加水分解生成物から形成されるメチルレン、オキシメチルレン又はオキシとすることができる。
【００３１】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ又はヘキシルオキシとすることができる。（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はヘキノイルとすることができる。
【００３２】
アルキレンは、メチルレン、エチレン、プロピレン、ブチルレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンとすることができる。
【００３３】
Ｎ＋−含有ヘテロアリールは、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−メチル−２−ピリジニウム、Ｎ−メチル−３−ピリジニウム、Ｎ−メチル−４−ピリジニウム、Ｎ−エチル−２−ピリジニウム、Ｎ−エチル−３−ピリジニウム、Ｎ−エチル−４−ピリジニウム、３，５−ジメチルピリジニウム又は４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムとすることができる。
【００３４】
Ｎ＋−含有複素環は、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−モルフォリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルフォリノ又はＮ，Ｎ−ジメチル−３−モルフォリノとすることができる。
【００３５】
ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル又は６−ヒドロキシヘキシルとすることができる。
【００３６】
アリールアルキルは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチルとすることができる。−Ｎ＋−ＲａＲｂＲｃは、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン −Ｎ−イル、オクチルジメチルアンモニウム、テトラデシルジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム又はトリ（ヒドロキシメチル）アンモニウムとすることができる。
【００３７】
本発明は、Ｎ＋−含有基で誘導されるトリテルペンに関する。本発明の化合物は、加水分解に対してかなりの抵抗性を有することが見出された。Ｎ＋−含有基による誘導により、本発明の化合物がかなりの水溶性になることが見出された。例えば、ここで開示されるベツリンの幾つかの第４塩は４００〜６００ｇ／リットルである。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物の一つの特定な実施態様において、少なくとも一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。この実施態様の特定の化合物は、一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、他のＲ３が水素である。
【００３９】
式（ＩＩ）で示される化合物の一つの特定な実施態様において、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の各々は独立した、非存在であるか、ヒドロキシル、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つが、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃである。この実施態様では、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ及びＮ−アザビシクロ［２．２．２］オクチルは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって、一つ以上の適当な炭素上において任意に置換される。この実施態様ではまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のアルキル又はアルキレンは、一つ以上のオキソ又は−ＮＲｄＲｅによって任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ又はチオによって任意に分断可能であり、任意に部分的に不飽和とすることができる。
【００４０】
式（ＩＩ）で示される化合物の他の特定な実施態様において、Ｒ１は非存在であり、Ｒ２は、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル又はＮ−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウムである。
【００４１】
式（ＩＩ）で示される化合物の他の特定な実施態様において、Ｒ３及びＲ４は非存在であり、Ｒ５は水素である。
【００４２】
式（ＩＩ）で示される化合物の他の特定な実施態様において、Ｒ３はオキシであり、Ｒ４は、非存在であるか又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルであり、Ｒ５は、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシブチル−Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ベンジル−Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ’− ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ピリジニウム、２，４−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、３，５−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、オクチルジメチルアンモニウム又はテトラデシルジメチルアンモニウムである。
【００４３】
式（ＩＩ）で示される化合物の他の特定な実施態様において、Ｒ６はオキシであり、Ｒ７は、非存在であるか又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンカルボニルであり、Ｒ８は、水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、４−ジメチルアミノ−Ｎ−ピリジニウム、Ｎ’−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ’−ベンジル−Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル、Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキメチル−Ｎ−ピリジニウム、２，４−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、３，５−ジメチル−Ｎ−ピリジニウム、オクチルジメチルアンモニウム、テトラデシルジメチルアンモニウム、２−メチル−Ｎ−ピリジニウム、４−ヒドロキメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジニウム又はＮ−メチル−Ｎ−モルフォリノである。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウムアセテート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−オキシブチル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−Ｎ’−アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−（４−オキシブチル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ’−（ベンジル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］、ビス（Ｎ，Ｎ’−ピリジニウム−２−エチル）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメート、１−（３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−プロピオナート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−３−プロピオナート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−ブチラート）、１−［３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル］−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクチル、３，２８−ビス−［３−（１−ピペリジニル）プロパノイルオキシ］ｌｕｐ−２０（２９）−エン、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−２−プロピオナート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−プロピオナート］、１−（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−ピリジニウム、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−４−ブチラート）、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−［Ｎ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム］、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム］、ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−エチル］−ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−メチルウレアピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３−ウレアメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−（Ｎ−ピリジニウムアセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルピリジニウム）−２−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−４−ブチレート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−３−プロピオナート］、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−メチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（オクチルジメチルアンモニウムアセテート］、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−オクチルジメチルアンモニウムアセテート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（テトラデシルジメチルアンモニウムアセテート、ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−テトラデシルジメチルアンモニウムアセテート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス−［ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−アセテート］、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタン、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウム、又は、１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムである。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つは−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであるか、又は、それぞれ（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキルであるか、又は、それぞれ（Ｃ１０〜Ｃ２４）アルキルである。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つは−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ１は非存在であり、Ｒ２は水素である。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、この化合物のカチオンは、ベツリン−３，２８−ビス（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）である。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８の少なくとも一つは−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ１は非存在であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は非存在であるか又はオキシであり、Ｒ４は非存在であり、Ｒ５は水素である。他の特定の実施態様では、Ｒ６はオキシであり、Ｒ７は非存在であり、Ｒ８は水素である。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、この化合物のカチオンは、ベツリン−３（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）である。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ３は非存在であるか又はオキシである。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ４は非存在であるか、又は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンである。特定の実施態様では、Ｒ４はアセチルである。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ５は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ５は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ４は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ５は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ６は非存在であるか又はオキシである。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ７は非存在であるか、又は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンである。特定な実施態様では、Ｒ７はアセチルである。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ８は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ８は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ４は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ８は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物の特定な実施態様では、少なくとも一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である、各々独立した（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。この実施態様の特定の化合物では、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキルであり、又は、（Ｃ１０〜Ｃ２４）アルキルである。この実施態様における他の特定な化合物では、一つのＲ３が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、他のＲ３が水素である。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物の特定な実施態様では、Ｒ１が、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ２が、オキシメチレン、チオメチレン、イミノメチレン又はメチレンであり、Ｒ３及びＲ６が各々独立して、非存在であるか又はアルキレンカルボニルであり、Ｒ４及びＲ７が各々独立した水素、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ、Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、又は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−ＣＨ２である。この場合において、Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−モルフォリノ及びＮ−アザビシクロ［２．２．２］オクチルは、一つ以上のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能である。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立したアリール又は（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルであり、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立した水素又はアルキルである。アルキレン又はアルキルは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換可能であり、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断可能であり、アルキル又はアルキレンは任意に部分的に不飽和である。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−ＣＨ２である。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、Ｒ５がオキシである。
【００６０】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、Ｒ６がアセチルである。
【００６１】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、Ｒ７がＮ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、Ｎ−ピリジニウム、又は、−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【００６２】
本発明の特定の実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン、［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル］オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウム、又は、１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムである。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物における特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ７の少なくとも一つが、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上で任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物における更に特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ７の少なくとも一つが、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上で任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ５が、オキシ、チオ、又は、イミノであり、Ｒ６が、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンであり、Ｒ７が、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ５がオキシである。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ６が、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンである。更に特定な実施態様では、Ｒ６は一つ以上のオキソで任意に置換されたアルキレンである。更に特定な実施態様では、Ｒ６はアセチルである
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ７は、−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ７は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ７は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルである。更に特定な実施態様では、Ｒ７は−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６−Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ２が、オキシメチレン、チオメチレン、イミノメチレン又はメチレンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は共に−Ｏ−ＣＨ２−である。更に特定の実施態様では、Ｒ２がオキシメチレンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は共にＯ−ＣＨ２−である。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ３は、非存在であるか、又は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲｄ、又は、−ＮＲｄＲｅによって炭素上において任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和であるアルキレンである。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物における特定な実施態様では、Ｒ４が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂの各々は、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＲｄ又は−ＮＲｄＲｅによって炭素上で任意に置換され、一つ以上のオキシ、イミノ、又は、チオによって炭素が任意に分断され、任意に部分的に不飽和である（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定の実施態様では、Ｒ４が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定の実施態様では、Ｒ４が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルである。更に特定の実施態様では、Ｒ４が−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルであり、Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、Ｒ１が水素であり、或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が共に−Ｏ−ＣＨ２である。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物における他の特定な実施態様では、化合物のカチオンが、３β−［（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジデシル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン］クロライドである。
【００７３】
本発明の他の実施態様は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のいずれかの有効な抗真菌量を真菌に接触させることを含む、前記真菌を阻害又は殺傷する方法を提供する。接触は、生体外又は生体内のいずれでも可能である。接触は、例えば植物上
で行なわれる。接触は、芝生上で成長する真菌を殺傷又は阻害ために芝生上で行なわれる。真菌は、ドラースポット病又はブラウンパッチ病を引起すことができる。
【００７４】
本発明の他の実施態様は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のいずれかの有効な抗細菌量を細菌に接触させることを含む、前記細菌を阻害又は殺傷する方法を提供する。接触は、生体外又は生体内のいずれでも可能である。細菌は、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐとすることができる。この細菌は、例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ又はＥ．ｆａｅｃｉｕｍとすることができる。本発明の一実施態様では、細菌は抗生物質に対する耐性を有する
【００７５】
本発明の他の実施態様は、本発明の化合物のいずれか一つを含む薬剤組成物を提供する。
【００７６】
本発明の化合物は、一つ以上の４級アンモニウム基（例えば、Ｎ＋−含有基）で誘導されたトリテルペン成分を含む。好ましいＮ＋−含有基は、Ｎ＋−含有ヘテロアリール、Ｎ＋−含有複素環又はが−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃを含み、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立した（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環又は複素環アルキルである。好ましくは、単一のトリテルペン成分が、一つ、二つ、三つ又は四つのＮ＋−含有基で誘導される。
【００７７】
本発明の化合物はまた、単一のＮ＋−含有基に誘導された一つより多いトリテルペン成分を含み、かつ、他のトリテルペン成分及びＮ＋−含有基のオリゴマーを含む。これらの場合には、トリテルペン成分は、更なるＮ＋−含有基を用いて更に誘導可能である。
【００７８】
例えば、本発明の一実施態様は式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
【化１６】
2005519913.tif 000013
【化１７】
2005519913.tif 000014
各Ｒ１は独立した（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、或いは、ベツリン、ルペオール、アロベツリンの３又は２８炭素のオキシに、又は、ベツリン、ルペオール、アロベツリンの３又は２８炭素のオキシに代わるイミノ又はチオに、カルボニルを介して結合するアルキルカルボニルであり、アロベツリンの２８炭素のオキシ、イミノ又はチオに結合する場合には、炭素１９がメチレンである。Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルである。Ｒ３は、非存在であるか、又は、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルであり、又は、ベツリン、ルペオール、アロベツリンの３又は２８炭素のオキシに、又は、ベツリン、ルペオール、アロベツリンの３又は２８炭素のオキシに代わるイミノ又はチオに、カルボニルを介して結合するアルキルカルボニルであり、アロベツリンの２８炭素のオキシ、イミノ又はチオに結合する場合には、炭素１９がメチレンである。化合物ＶＩＩの特定の実施態様では、二つのＲ１が（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。化合物ＶＩＩの特定の実施態様では、少なくとも二つのＲ１が（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキル又は（Ｃ１０〜Ｃ２４）アルキルである。化合物ＶＩＩＩの特定の実施態様では、いずれかの窒素原子に結合する少なくとも二つのＲ１が（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキルである。化合物ＶＩＩＩの特定の実施態様では、いずれかの窒素原子に結合する少なくとも二つのＲ１が（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキルである。化合物ＶＩＩＩの特定の実施態様では、いずれかの窒素原子に結合する少なくとも二つのＲ１が（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル又は（Ｃ１０〜Ｃ２４）アルキルである。アルキル又はアルキルカルボニルは、一つ以上のオキソ、ヒドロキシ、メルカプト又はＮＲｄＲｅによって任意に置換される。Ｒｄ及びＲｅは各々独立した水素又はアルキルである。この場合の化合物は、ベツリン、アロベツリン及びルペオールのグループから選択される少なくとも二つの成分を含む。
【００７９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物における一つの特定の実施態様では、化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス−［ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−アセテート］である。
【００８０】
本発明の化合物は、リンカーを介して第４アンモニウム塩に共有結合する一つ以上のトリテルペン成分を含む。リンカーは、トリテルペンの適当な位置においてトリテルペン成分に結合する。リンカーは、Ｎ＋原子又は他の適当な位置において第４アンモニウム塩に結合する。リンカーは、例えば、アルキレン、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、オキシアルキルカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル又はカルボニルアルキルオキシとすることができる。
【００８１】
第４アンモニウム塩はまた、リンカーを介さないでトリテルペンに直接結合することもできる。この場合の結合は、トリテルペンの適当な位置において、及び、第４アンモニウム塩の適当な位置において行なわれる。
【００８２】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスは、本発明の更なる実施態様として提供され下記の手順によって示され、この手順においては、他に限定がなければ総称的なラジカルの意味は与えられる通りである。特に、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の手順（例えば、試薬及び反応条件）を用いて、都合の良い出発材料から調製可能である。例えば、適当な試薬及び反応条件は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，キャリー（Ｃａｒｙ）及びサンドバーグ（Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）、（１９８３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｙｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，３月（１９７７）；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，グリーン（Ｇｒｅｅｎ），Ｔ（ティー）．Ｗ（ダブリュー）．Ｗｕｔｓ（ウッツ），Ｐ（ピー）．Ｇ（ジー）．Ｍ（エム）．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）；ならびに、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ラロック（Ｌａｒｏｃｋ），Ｒ（アール）．Ｃ（シー）．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９９）に開示されている。
【非特許文献６】：キャリー（Ｃａｒｙ）及びサンドバーグ（Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８３）
【非特許文献７】：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｙｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，３月（１９７７）
【非特許文献８】：グリーン（Ｇｒｅｅｎ），Ｔ（ティー）．Ｗ（ダブリュー）．Ｗｕｔｓ（ウッツ），Ｐ（ピー）．Ｇ（ジー）．Ｍ（エム）．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）
【非特許文献９】：ラロック（Ｌａｒｏｃｋ），Ｒ（アール）．Ｃ（シー）．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９９）
【００８３】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、植物の真菌又は細菌による感染を治療又は防止する組成物として処方される。一般に、本発明の化合物を含む組成物は、植物に対して局所的に与えられ、一般的には噴霧によって与えられる。組成物はまた、植物内にに注入することもでき、或いは、根を介して植物内に摂取されるように土壌に含ませることもできる。組成物は、不活性な希釈剤又は植物への摂取を促進させる担体のような許容されるビヒクルを含有することができる。許容されるビヒクルは、この分野において公知である。植物に噴霧する抗−真菌性の化合物を処方する方法は、例えば、グリンスキー（Ｇｌｉｎｓｋｙ）らによって開示されている（米国特許第６，３０３，５８９Ｂ１号）。
【特許文献２】：米国特許第６，３０３，５８９Ｂ１号
【００８４】
所望であれば、本発明の化合物を、一つ以上の不活性な又は活性な成分と共に注入してもよい。例示的な材料は、染料、組成物の安定性に影響を与える添加剤、噴霧される層の物理特性に影響を与える添加剤、葉の肥料、殺真菌剤及び殺虫剤を含む。
【００８５】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物はまた、真菌に感染した人間の爪及びそれに近接した皮膚の美容処置にも有用である。美容処置では、本発明化合物は、それ単独で、或いは、許容される担体を含む組成物として、感染した爪とそれに近接した皮膚に局所的に用いられる。本発明化合物はまた、一つ以上の他の不活性な又は活性な成分
と共に用いられる。
【００８６】
許容され得る塩は、この分野において良く知られる標準的な手順、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、許容され得るアニオンを提供する適当な酸と反応させることによって得てもよい。
【００８７】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、薬剤組成物として処方され、投与の選択された経路に適合する様々な形態において、人間の患者のような哺乳類ホストに投与される。典型的には、薬剤組成物は、局所的に投与される。これらはまた、例えば、経口で又は非経口で、及び、静脈、筋肉又は皮下の経路によって投与されてもよい。
【００８８】
このように、本発明の化合物は、不活性な希釈剤又は吸収性で食用の担体のような製薬学的に許容され得るビヒクルとの組合せで、例えば経口により全身に投与される。これらの化合物は、硬質な又は柔軟な外皮のゲルカプセルで覆われてもよく、タブレットに圧縮されてもよく、或いは、患者の治療食に直接組入れてもよい。経口による薬剤投与では、この活性化合物を一つ以上の賦形剤と組合せてもよく、摂取可能なタブレット、バッカルタブレット、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー等のような形態で用いてもよい。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する必要がある。組成物及び調製物の比率は勿論変えられ、与えられたユニット状投薬形態における重量の約２〜約６０％の間とすることができる。治療に有効な活性化合物の量は、効果的な投薬レベルが得られる量である。
【００８９】
タブレット、トローチ、ピル、カプセル等は、下記のものを含有していてもよく：トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのようなバインダ；ジカルシウムフォスフェートのような賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の分解剤；マグネシウムステアレートのような滑剤；シュクロース、フラクトース、ラクトース又はアスパルテームのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油又は桜香料のような香味剤を加えてもよい。ユニット状投薬形態がカプセルの場合は、上記タイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレンングリコールのような液状担体を含んでいてもよい。コーティング、或いは、固形物であるユニット状投薬形態の物理的形態を変更するために、他の様々な材料を存在させてもよい。例えば、タブレット、ピル又はカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラック又は砂糖等でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのシュクロース又はフラクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベンズ、染料、及び桜又はオレンジの香味のような香味剤を含んでいてもよい。勿論、ユニット状投薬形態を調製するのに用いられる材料は、製薬学的に許容され、かつ、用いる量において実質的に非−有毒性でなければならない。更に、活性化合物を、除放維持性の調製物又はデバイスに組込んでもよい。
【００９０】
活性化合物はまた、点滴又は注射によって静脈又は腹膜から投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は、水で、任意的には非−有毒性表面活性剤と混合して調製される。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びこれらの混合物により、或いはオイルにより、ディスパージョンも調製される。貯蔵及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を防止する防腐剤を含有する。
【００９１】
注射又は点滴に適した製薬学的の投薬形態は、無菌の注射溶液又は点滴溶液、或いは、ディスパージョン、任意的にはリポソームのカプセルに包まれた溶液又はディスパージョンの即席的な調製に適した活性成分を含む、無菌の水溶液又はディスパージョン、又は、無菌のた粉末を含有することができる。全ての場合において、製造及び貯蔵の条件下で、最終的な投薬形態は、無菌で、流動性で、安定でなければならない。液状担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非有毒性グリセリルエステル及びこれらの好適な混合物を含む、溶媒又は液体のディスパージョン媒体とすることができる。適当な流動性が、例えば、リポソームの形成により、ディスパージョンの場合における要求される粒径の維持により、又は、表面活性剤の使用により維持される。微生物による作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成される。多くの場合において、等浸透性剤、例えば、糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射組成物の吸収を長引かせることは、薬剤組成物中に遅延吸収剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを使用することによって達成される。
【００９２】
無菌の注射溶液は、適当な溶媒中の要求量の活性化合物を上記に列挙した他の様々な成分と混合して調製され、必要であればその後フィルタによる殺菌が行なわれる。無菌の注射溶液の調製に用いる無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥技術と凍結乾燥技術であり、従来の殺菌−濾過された溶液に存在する他の所望の成分を加えた活性成分粉末が生成される。
【００９３】
局所的な投与では、この化合物は純粋な形態で、すなわち、それらが液体である場合に、用いられる。しかしながら、固形物又は液状物である組成物又は配合物として、皮膚に対して許容される担体との組合せにおいて、これらの化合物を皮膚に投与することが一般に望ましい。
【００９４】
有用な固形担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の細かく分割された固形物を含む。有用な液状担体は、水、アルコール、グリコール又は水−アルコール／グリコールのブレンドを含み、任意的には非−有毒性の表面活性剤の助成と共に効果的な濃度となるように、化合物が溶解又は分散される。与えられた用途に対する特性を最適化するために、芳香剤や他の抗菌剤のような補助剤を加えることができる。得られる液状組成物は、包帯や他の帯布を含浸するのに用いられる吸収パッドから供給され、又は、ポンプ−タイプ又はエアロゾルのスプレーを用いて作用部分に噴霧される。
【００９５】
使用者の皮膚に直接塗布するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料のような増粘剤もまた、分散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸質等を形成すべく液状担体と共に用いられる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物を皮膚に搬送するのに用いることができる有用な皮膚性組成物の例は、この分野において公知であり、例えば、ジャクエット（Ｊａｃｑｕｅｔ）ら（米国特許第４，６０８，３９２号）、ゲリア（Ｇｅｒｉａ）（米国特許第４，９９２，４７８号）、スミス（Ｓｍｉｔｈ）ら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びウォーツマン（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【特許文献３】：米国特許第４，６０８，３９２号
【特許文献４】：米国特許第４，９９２，４７８号
【特許文献５】：米国特許第４，５５９，１５７号
【特許文献６】：米国特許第４，８２０，５０８号
【００９７】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の有用な投薬量は、その生体外活性と、動物モデルでの生体内活性を比較することによって決定される。マウス及び他の動物における有効な投薬量の人間に対する外挿法がこの分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【特許文献７】：米国特許第４，９３８，９４９号
【００９８】
抗細菌剤又は抗真菌剤として作用する本発明の化合物の能力は、下記実施例において説明される試験を含むこの分野において良く知られる薬理学モデルを用いて決定される。
【００９９】
本発明の化合物はまた、抗細菌作用又は抗真菌作用のメカニズムに関する更なる研究のための薬理学手段としても有用である。
【０１００】
本発明の化合物はまた、細菌感染又は真菌感染の治療、或いは、細菌又は真菌の阻害又は殺傷に効果的な他の治療剤と組合せて投与することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、硬質で疎水性の縮合した五員環部分と、親水性の第４アミン部分とを有する。この両親媒性により、これらの化合物は表面活性剤としても有用である。表面活性剤としての活性は抗細菌活性及び抗真菌活性の基礎であり、これによって、例えば細胞質膜への吸着が達成される。
【０１０２】
本発明のトリテルペン第４アンモニウム塩の合成において出発材料として用いた３つの例示的なトリテルペンの構造及び炭素番号付けを、下記に示す。
【化１８】
2005519913.tif 000015
【化１９】
2005519913.tif 000016
【化２０】
2005519913.tif 000017
【０１０３】
本発明は、下記の限定的でない実施例によって例示されるであろう。
【実施例】
【０１０４】
以下の合成において、“ＤＡＢＣＯ”は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを言う。
【０１０５】
実施例１
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウムアセテート）ジクロライド
【化２１】
2005519913.tif 000018
４．０ｇ（６７．１ミリモル）のベツリン−３，２８−ジクロロアセテートを、２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、溶液を８０℃で６時間保持した。次いで、混合物をベンゼンに投入して、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、５．０ｇ（９８．８％）の生成物を得た。ＮＭＲ  １Ｈ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：９．１８（Ｔ，２ｘ２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．７４（Ｔ，２ｘ１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）８．２７（ＤＤ，２ｘ２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）５．８０（Ｐ，４Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ２），４．６４（Ｄ，１Ｈ，２９−Ｈ），４．５３（ＤＤ，１−Ｈ，３−Ｈ）４．３６（Ｄ，１Ｈ，２８−Ｈ），３．９１（Ｄ，１Ｈ，３−Ｈ），１．９１（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），１．６５，０．９７，０．９５，０．８４，０．７９，０．６７（全ｓ，６ｘ３Ｈ，３０−，２７−，２６−，２５−，２４−，２３−Ｍｅ），１．０１−１．６４（錯体ＣＨ−，ＣＨ２，２４Ｈ）；ＮＭＲ  １３Ｃ（ＤＭＳＯ）：１６７．３６，１６６．５８，１５０．５５，１４７．６５，１４６．８４，１２８．７２，１１０．８８，８４．３５，６５．２４，６１．２３，５５．４６，５０．３４，４８．９８，４７．８４，４６．７４，４３．０２，４１．１７，３８．５０，３８．２５，３７．９９，３７．２７，３４．６３，２９．７７，２８．４７，２７．３４，２５．４９，２３．８２，２１．１５，１９．５３，１８．４２，１６．８８１６．５１，１６．３７，１５．２２  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６，２９４４，２８７２，１７４２，１６３１，１２７２，１２２２。
【０１０６】
実施例２
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−オキシブチル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−Ｎ’−アセテート］
【化２２】
2005519913.tif 000019
１−ブタノール１００ｍＬ中の（６７．１ミリモル）ベツリン−３−クロロアセテート３．０ｇに、１．２９ｇ（５．８５ミリモル）のＮ−（４−オキシブチル）ＤＡＢＣＯクロライドを加え、混合物を一夜還流した。粘性液体が形成されるまで溶媒を蒸発させた。乾燥トルエンを加え、固体材料が現れるまで混合した。固体材料を濾過し、乾燥し、４．０３ｇ（９３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：３．２８−４．５３（錯体ＣＨ２，２１Ｈ），３．０７（Ｄ，１Ｈ，２８−Ｈ），０．８３−１．８７（錯体ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１０７】
実施例３
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（１，４−ジアザ［２．２．２］ビシクロオクチル）アセテート］ジクロライド
【化２３】
2005519913.tif 000020
乾燥ジメチルフォルムアミド４０ｍＬ中の（１３．４ミリモル）ベツリン−３，２８−ジクロロアセテート８．０ｇの溶液に、ＤＭＦＡ２０ｍＬ中のＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロオクタン）６．０ｇ（４×１３．４ミリモル）を一度に加えた。２〜３分で、白色の沈殿物が形成した。混合物を室温で２４時間保持した。沈殿物を濾過して、ＤＭＦＡで洗浄し、次いで、乾燥ベンゼンで濾過し、９０℃の真空中で乾燥した。９．１ｇ（８．２８％）を生成した。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）４．７２（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），４．５８（Ｓ，１Ｈ，２９−Ｈ），４．４７（Ｓ，２ｘ２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），４．４２（ＤＤ，１Ｈ，２９−Ｈ），３．９２（ＤＤ，１Ｈ，２９−Ｈ），３．５１（Ｔ，１２Ｈ，ＤＡＢＣＯ  Ｈ），３．０８（Ｔ，１２Ｈ，ＤＡＢＣＯＨ），１．９３（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），１．６６，１．０１，０．９７，０．８４，０．８２（全Ｓ，５ｘ３Ｈ，２７−，２６−，２５−，２４−，２３−Ｍｅ），１．０９−１．４５（錯体，ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）１６５．０６，１６４．５３，１４９．８０，１１０．２２，８２．６５，６３．５９，６０．６６，５４．４０，５２．２３，４９．４２，４８．２５，４６．９９，４６．１７，４４．５２，４２．３７，３７．６４，３７．１２，３６．６２，３３．６１，２９．１６，２７．７７，２６．６８，２４．７５，２３．３３，２０．３４，１８．８６，１７．７６，１６．４３，１５．９０，１５．６９，１４．５８。
【０１０９】
実施例４
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］テトラクロライド
【化２４】
2005519913.tif 000021
乾燥エタノール７０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ビス−［Ｎ−（ジアザ［２．２．２］ビシクロオクチル）アセテート］５．０ｇ（６．０ミリモル）の溶液に、１．５ｍＬのベンジルクロライドを加え、溶液を一夜還流した。得られた清澄溶液を真空中で蒸発させて３０ｍＬとし、次いで、１００ｍＬのトルエンを加えた。白色の沈殿物が形成され、次いで、濾過してトルエンで洗浄し、真空中で乾燥し、６．５０ｇ（９９％）の生成物を得た。ＩＲ（ＫＢＲ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）７．１６−７．５７（錯体，２ｘ５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），４．９１（Ｓ，２ｘ２Ｈ，ＰｈＣＨ２），３．５３−４．７９（錯体，３３Ｈ，２９−，２８−，ＣＯＣＨ２−，ＤＡＢＣＯ  Ｈ），１．６５，０．９９，０．９６，０．８３，０．８２（全Ｓ，５ｘ３Ｈ，２７−，２６−，２５−，２４−，２３−Ｍｅ），１．０５−１．５（錯体，ＣＨ−，ＣＨ２，２５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）１６４．５８，１６４．０６，１３３．２２，１３０．８３，１２９．３２，１２８．３１，１２５．４２，１１０．２５，８３．１２，６６．３７，６４．０２，６０．７９，５４．３６，５１．９０，５１．４３，５０．８５，４９．９１，４９．４１，４８．２６，４６．９９，４６．１６，４３．７７，４２．３８，３７．６７，３７．１３，３６．６２，３３．９６，３３．５６，２９．１１，２７．７６，２６．７０，２４．７６，２３．３５，２０．３５，１８．８６，１７．７６，１６．４０，１５．９０，１５．６９，１４．５９。
【０１１０】
実施例５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−（４−オキシブチル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］テトラクロライド
【化２５】
2005519913.tif 000022
１−ブタノール１２０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ビス−（クロロアセテート）８．６８ｇ（１４．６０ミリモル）の溶液に、６．５０ｇのＮ−（４−オキシブチル）ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えた。混合物を２４時間還流した。その後、混合物を冷却し、真空中で乾燥して１５．０ｇ（９８．８％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）７．２０（Ｍ，２ｘ１Ｈ，ＯＨ），３．２１−５．１５（錯体，ＣＨ２，ＣＨ），０．８３−１．９５，（錯体，ＣＨ３，ＣＨ２，ＣＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＮＳＯ，ＲＭＳ）５４．３９，５１．３９，５１．１２，５０．４１，５０．０６，４９．４４，４８．２７，４６．９９，４４．１９，４２．３８，３７．７０，３７．１２，３６．６３，３３．５９，２８．９６，２７．７７，２６．６９，２４．７７，２３．３６，２０．３５，１８．８７，１８．４７，１８．２４，１７．７４，１６．４１，１５．８９，１５．７０，１４．５９。
【０１１１】
実施例６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］クロライド
【化２６】
2005519913.tif 000023
トルエン２０ｍＬ中のベツリン−３−クロロアセテート２．９０ｇ（５．５８ミリモル）の溶液に、トルエン２０ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  １．２５ｇ（５．５８×２ミリモル）を加え、混合物を８０℃で６時間保持した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥して３．５０ｇ（９９％）の生成物を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：４．３−４．６９（錯体ＣＨ，ＣＨ２），３．５４（Ｔ，６Ｈ，ＤＡＢＣＯ  ＣＨ２），３．１１（Ｔ，６Ｈ，ＤＡＢＣＯ  ＣＨ２），１．９（Ｍ，１Ｈ，１９−Ｈ），０．８５−１．６７（錯体，ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１１３】
実施例７
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−［テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］ジクロライド
【化２７】
2005519913.tif 000024
乾燥ＤＭＦＡ４０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）８．０ｇ（０．０１３４モル）の溶液に、１２ｍＬのテトラメチルエチレンジアミンを加えた。混合物を室温で一夜保持し、次いで、ベンゼンで希釈し、沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥して１１．０g(９９％)の生成物を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：４．５３−４．７２（錯体  ＣＨ２，４Ｈ），４．３５（Ｄ，１Ｈ，２８−Ｈ），３．８９（Ｄ，１Ｈ，２８−Ｈ），２．５−３．６５（錯体  ＮＣＨ２，ＮＣＨ３），０．８２−１．６６（錯体  ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１１５】
実施例８
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］テトラクロライド
【化２８】
2005519913.tif 000025
エタノール７０ｍＬ中のＬｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［テトラメチルエチレンンジアミン−Ｎ−イル）アセテート］ジクロライド（７）４．５ｇ（５．４３ミリモル）の溶液に、１．８ｍＬのベンジルクロライドを加え、溶液を一夜還流し、次いで、真空中で蒸発させ、５．７０g(９７．０％)の生成物を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：７．１−７．６（錯体  ベンゼン  Ｈ），２．５１−４．８５（錯体  ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１１７】
実施例９
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ’−（ベンジル）−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）アセテート］ジクロライド
【化２９】
2005519913.tif 000026
エタノール７０ｍＬ中のＬｕｐ−２０（２９）−エン−３−ビス［ＤＡＢＣＯ−Ｎ’−イル）アセテート］ジクロライド（６）４．５ｇ（５．４３ミリモル）の溶液に、１．８ｍＬのベンジルクロライドを加え、溶液を一夜還流し、次いで、真空中で蒸発させ、５．７０g(９７．０％)の生成物を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：７．１−７．６（錯体  ベンゼン  Ｈ），２．５１−４．８５（錯体  ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１１９】
実施例１０
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス−［ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−アセテート］、
【化３０】
2005519913.tif 000027
乾燥ＤＭＦＡ１０ｍＬ中のベツリン−３−クロアセテート０．７２ｇ（１．３８ミリモル）の溶液に、０．０８ｇ（０．６９ミリモル）のテトラメチルエチレンジアミンを加え、混合物を８０℃で６時間保持し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をトルエンで洗浄し、濾過して０．２３ｇ（２８％）の生成物を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：４．２９−４．６６（錯体  ＣＨ２，ＣＨ），３．０９−３．６８（錯体  ＣＨ，ＣＨ３，ＣＨ２），０．８４−２．７０（錯体  ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）。
【０１２１】
実施例１１
ビス（Ｎ，Ｎ’−ピリジニウム−２−エチル）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメートジクロライド
【化３１】
2005519913.tif 000028
４．６ｇ（６．１ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（エチル）カルバメートを５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．６g(９３％)の生成物を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｄ）：９．２（ｍ，４Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，５Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，５Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．０−０．７（ｍ，４２Ｈ）。
【０１２３】
実施例１２
１−（３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムブロマイド
【化３２】
2005519913.tif 000029
トルエン１０ｍＬ中の３，２８−ジアセチル−ブロモベツリン（１ｇ、１．６６９ミリモル）の溶液に、トルエン１０ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２０４ｇ、１．６６９ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。この溶液を７０℃で一夜加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄した。固形物を乾燥して１．１８ｇ（９７％）の１−（３，２８−ジアセトキシｌｕｐ−２０−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムブロマイドを得た。Ｍ．ｐ．  １１９−１２３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７６−１．９０（４０Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．３２（６Ｈ，ｓ），３．７３，４．２４（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．８９，５．０３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），８．３２（２Ｈ，ｍ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：１４．７０，１５．９３，１６．０８，１６．４０，１８．０４，２０．８２，２０．９６，２１．２５，２３．５７，２６．８２，２７．２８，２７．８５，２９．５７，３１．４４，３３．９９，３４．１７，３６．９５，３７．２３，３７．６８，３８．３１，４０．６３，４０．７９，４２．５８，４３．２５，４６．２６，５０．０２，５５．２３，６２．１１，８０．７５，１０８．２２，１１２．００，１２５．１９，１２８．１２，１２８．９３，１４２．７９，１４９．１５，１５６．２７，１７０．９１，１７１．４１。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４．１７，２９４１．７０，２８７２．２７，１７２８．８８，１６４７．６９，１５６８．２３，１４４７．３２，１３６７．０９，１２４０．５９，１１６７．３０，１０３０．５７，９７８．５１，８３９．８５，７３２．２４，５１４．７０  計算値：Ｃ，６７．６６，Ｈ，８．７２，実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，８．６９。
【０１２４】
実施例１３
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−プロピオナート）ジクロライド
【化３３】
2005519913.tif 000030
４．０ｇ（６．４ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（２’−クロロプロピオナート）を５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．６g(９２％)の生成物を得た。
【０１２５】
実施例１４
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−３−プロピオナート）ジクロライド
【化３４】
2005519913.tif 000031
４．０ｇ（６．４ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（３’−クロロプロピオナート）を５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．６g(９２％)の生成物を得た。
【０１２６】
実施例１５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）ジクロライド
【化３５】
2005519913.tif 000032
４．０ｇ（６．１ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（２’−クロロブチラート）を５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．５g(９０％)の生成物を得た。
【０１２７】
実施例１６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−４−ブチラート）ジブロマイド
【化３６】
2005519913.tif 000033
４．０ｇ（５．４ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（４’−ブロモブチラート）を５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．３g(８９％)の生成物を得た。
【０１２８】
実施例１７
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス−（Ｎ−ピリジニウム−２−ブチラート）ジブロマイド
【化３７】
2005519913.tif 000034
４．０ｇ（５．４ミリモル）のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（２’−ブロモブチラート）を５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。溶液を８０℃で１２時間保持した。次いで、混合物をベンゼン中に投入し、沈殿物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥して４．３g(８９％)の生成物を得た。
【０１２９】
実施例１８
１−［３，２８−（ジアセトキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル］−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタンブロマイド
【化３８】
2005519913.tif 000035
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の３０−ブロモ−３，２８−ジアセチルベツリン（２１．９ｇ、０．０３６１６ミリモル）の溶液に、乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中のＤＡＢＣＯ（１２．２ｇ、０．１０８５モル）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。この混合物を３時間還流した。白色の沈殿物が形成された。固形物を濾過し、トルエンとヘキサンで洗浄し、純粋な生成物（２０．２ｇ、７８％）を得た。Ｍ．ｐ．  ２５４−２５７℃（ｄｅｃ．）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７６−１．９５（３９Ｈ，ｍ）、３．２６（６Ｈ，ｍ），３．７３（７Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｍ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：１４．５１，１５．９５，１６．１０，１６．４５，１８．０８，２０．８７，２１．０１，２１．２９，２３．６３，２６．７２，２７．８８，２８．５６，２９．６２，３４．０４，３４．４７，３６．９７，３７．７２，３８．２５，４０．７９，４２．６４，４５．５２，４６．７１，４９．９０，５２．６９，５５．２２，５６．４８，６２．０１，７１．５６，８０．７３，１２５．８９，１４４．０３，１７０．９４，１７１．３３。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０．７０，２９４７．８７，１７２９．２６，１４６３．９０，１３７１．７２，１２４６．３７，１０３１．５４，９７９．２６，９２１．０４，８４６．０２，６４６．６１ｃｍ−１。計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，９．１３。実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，９．５１。
【０１３０】
実施例１９
３，２８−ビス−［３−（１−ピペリジニル）プロパノイルオキシ］ｌｕｐ−２０（２９）−エン−ジハイドロクロライド
【化３９】
2005519913.tif 000036
ＭｅＯＨ３００ｍＬ中の３，２８−ジアクリロイルベツリン５．７４ｇ（０．０１０４モル）の溶液に、４．４４ｇ（０．０５２１モル）のピペリジンを加えた。混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥した。７．５１ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（フリーベース）（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７６−２．００（４３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８０（１０Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．８５，４．２８（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（フリーベース）（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：１４．６７，１５．９５，１６．０７，１６．４８，１８．０９，１９．０５，２３．６２，２４．２６，２４．６７，２５．０７，２５．９０，２６．９７，２７．８５，２９．５０，２９．６９，３２．５２，３２．８２，３４．０４，３４．５０，３６．９７，３７．４８，３７．７９，３８．２９，４０．８１，４２．６１，４５．７７，４６．３５，４７．６６，４８．７０，５０．１８，５４．１７，５４．３６，５４．４０，５５．３１，６２．５７，８０．６４，１０９．７９，１５０．０７，１７２．４５，１７３．１３。
【０１３１】
この生成物を５０ｍＬのＨＣｌ水溶液に溶解し、溶液を７．８６ｇの塩を与えるまで蒸発させた。Ｍ．ｐ．  ２１１−２１５℃。ＩＲ（ハイドロクロライド）（ＫＢｒ）：３４２０．７３，２９５７．５１，２６３７．１９，２５３９．９９，１７２７．９１，１４５４．８４，１３９１．０１，１１９８．９３，９７５．２３，８８１．７０，５４８．４５，４４５．４７ｃｍ−１。計算値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，９．９０。実測値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，１０．０６。
【０１３２】
実施例２０
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムブロマイド
【化４０】
2005519913.tif 000037
３０−ブロモベツリン（５０１ｍｇ、０．９６１ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１７ｍｇ、０．９６１ミリモル）の混合物に、エタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素下に加えた。溶液を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、固形物をメタノール／ＥｔＯＡｃ（１：５）から２度再結晶化し、４６９ｍｇ（７６％）の生成物を得た。Ｍ．ｐ．  ２２０−２２３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：０．６９−２．３８（ｍ，４０Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０１−３．２８（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３，８．１１（ＡＢ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．６５−２．２０（ｍ，３９Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｓ，６Ｈ），３．４０，３．６８（ＡＢ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）：０．０６−１．７６（ｍ，３６Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ１＝１７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）：１３．９８，１４．４６，１５．５９，１５．７２，１５．８０，１７．８５，２０．４２，２０．６６，２６．３６，２６．４９，２７．０６，２７．９９，３０．９５，３３．３４，３３．６９，３６．４９，３６．５７，４２．０９，４７．２２，４９．２３，４９．６２，５４．７４，５７．５３，５９．６４，７６．６７，１０７．５１，１１０．２９，１４２．４６，１４２．５４，１５０．９５，１５５．７９，１７０．２１。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６２．１１，２９３２．２５，２８６６．１０，１６４８．０７，１５６７．８５，１４４５．７８，１４００．６５，１２３７．１１，１１６８．２７，１０３６．９４，８１９．０２，５１７．４１ｃｍ−１。計算値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，９．２４；Ｂｒ，１２．４１。
【０１３３】
実施例２１
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−２−プロピオナート］ジクロライド
【化４１】
2005519913.tif 000038
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ジ（２’−クロロプロピオナート）１．７６ｇ（２．８ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１．３８ｇ（４×２．８ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。次いで、エーテルを加え、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。２ｇ（８２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｄ）：８．６（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），６．０−５．８（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ），４．５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．１−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，１２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．２−０．７（ｍ，５０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｄ）：１６９．６，１６８．９，１５６．５，１４９．５，１４２．０，１１６．２，１０９．９，１０７．８，８４．０，８３．３，７０．４，６４．９，６３．９，６３．７，６０．０，５５．１，５２．６，５０．０，５８．６，４７．４，４６．３，４２．５，４０．７，４０．４，３７．８，３７．７，３７．４，３６．８，３５．０，３４．２，３３．８，２９．２，２８．０，２６．８，２４．９，２３．３，２１．４，２０．５，１８．９，１８．２，１７．９，１６．３，１５．９，１４．５。
【０１３４】
実施例２２
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−プロピオナート］ジクロライド
【化４２】
2005519913.tif 000039
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ジ（２’−クロロプロピオナート）１．６１ｇ（２．６ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド２０ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  １．１６ｇ（４×２．６ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。次いで、エーテルを加え、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。１．７５ｇ（８０％）の生成物を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：４．９（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，６Ｈ），３．６（ｍ，６Ｈ），３．７（ｍ，１２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．０−０．９（ｍ，５０Ｈ）。
【０１３６】
実施例２３
１−（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【化４３】
2005519913.tif 000040
メタノール（２５ｍＬ）中の３０−ブロモベツリン（５０３ｍｇ、０．９６４ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１３０ｍｇ、１．１６ミリモル）の混合物を窒素下で３時間還流した。溶媒を蒸発させた。ＴＨＦを加え、固形物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。固形物をイソプロパノールで再結晶化し、３１０ｍｇ（５１％）の生成物を得た。Ｍ．ｐ．  ３１７−３１９℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）：０．６０−１．７６（ｍ，３４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．４５（ｍ，１４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ１＝３５．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）：１４．２２，１５．５４，１５．７１，１５．７７，１７．８６，２０．５０，２６．４７，２７．５５，２７．９７，２８．６４，２８．６７，３３．４０，３３．７１，３４．０７，３６．２７，３６．５３，３８．１０，３８．３７，４２．０７，４４．６３，４７．５４，４９．３９，５１．７５，５４．６５，５６．５２，５７．６６，７０．５４，７６．６０，１０８．２８，１２４．０２，１４５．４２。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７３．６８，２９２５．５０，２８６２．６３，１４６６．０２，１３７４．６２，１０４０．９９，８４４．２８，７９７．６１，６５１．４４ｃｍ−１。計算値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，９．７０；Ｂｒ，１２．６１。実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，９．７４；Ｂｒ，１２．５１。
【０１３７】
実施例２４
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−ピリジニウムブロマイド
【化４４】
2005519913.tif 000041
３０−ブロモベツリン（５０５ｍｇ、０．９６８ミリモル）を、窒素下でピリジン（２．５ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で２時間保持した。ベンゼンを加え、固形物を濾過し、ＭｅＣＮから再結晶化し、３９５ｍｇ（６８％）の生成物を得た。Ｍ．ｐ．  ２８０−２８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：０．６８−２．０６（ｍ，３９Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，３．７２（ＡＢ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１５．９Ｈｚ，Ｊ２＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：１５．２０，１６．１６，１６．５５，１６．７１，１９．４６，２２．１１，２８．０７，２８．１６，２８．６４，３０．３５，３２．７１，３４．８４，３５．４７，３８．３０，３８．５０，３９．９８，４０．１０，４２．１７，４３．８４，４３．９３，４５．０９，５１．５９，５１．７０，５６．８０，６０．０８，６６．９１，６６．９３，６６．９５，７９．６１，１１３．６５，１２９．６６，１４６．７４，１４７．５９，１５１．４２。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８２．７４、２９３６．８８，２８６７．６４，１６２９．３７，１４８１．８９，１１５０．５３，１０４０．８０，７６９．４６，６８９．０４。計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，９．０６；Ｂｒ，１３．３０。実測値：Ｃ，６９．９０；Ｈ，８．９５；Ｂｒ，１３．５０。
【０１３８】
実施例２５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−４−ブチラート）ジブロマイド
【化４５】
2005519913.tif 000042
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（４’−ブロモブチラート）１．５ｇ（２．０ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド５ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  ０．９ｇ（４×２．０ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。１．７３ｇ（７８％）の生成物を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．５−３．０（ｍ，３０Ｈ），２．５（ｍ，７Ｈ），２．０−０．９（ｍ，４２Ｈ）。
【０１４０】
実施例２６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−４−ブチラート）ジクロライド
【化４６】
2005519913.tif 000043
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（４−クロロブチラート）１．５ｇ（２．３ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド５ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  １．０３ｇ（４×２．３ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。１．７５ｇ（８７％）の生成物を得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．５−３．０（ｍ，３０Ｈ），２．５（ｍ，７Ｈ），２．０−０．９（ｍ，４２Ｈ）。
【０１４２】
実施例２７
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−［Ｎ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム］ブロマイド
【化４７】
2005519913.tif 000044
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３０−ブロモベツリン（１ｇ、１．９１７ミリモル）及び３−ヒドロキシメチルピリジン（４１８ｍｇ、３．８３ミリモル）の混合物を、窒素下で１７時間還流した。固形物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、ＭｅＣＮから再結晶化し、７１９ｇ（５９％）の生成物を得た。Ｍ．ｐ．  ２４４−２４７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＣ，ＴＭＳ）：０．７０−２．１０（ｍ，３９Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３，３．７２（ＡＢ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．３６（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：１５．１９，１６．１６，１６．５５，１６．７１，１９．４６，２２．１３，２８．０７，２８．６４，２８．７１，３０．３５，３２．７０，３４．８５，３５．４９，３８．３１，３８．５２，３９．９９，４０．１０，４２．１９，４３．８６，４５．０８，５１．５９，５１．７３，５６．８１，６０．１０，６１．０７，６６．９５，７９．６５，１１３．７５，１２９．０６，１４４．１６，１４５．０８，１４５．６５，１５１．３５。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６．５１，２９３８．６１，２８６６．６８，１４５８．８９，１３９０．０４，１０３２．７０，９８７．３８，９２１．０４，６８８．２７，５４５．３７ｃｍ−１。計算値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，８．９５；Ｂｒ，１２．６７。実測値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，８．７６；Ｂｒ，１２．４８。
【０１４３】
実施例２８
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−（Ｎ−３，５−ジメチルピリジニウム）ブロマイド
【化４８】
2005519913.tif 000045
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３０−ブロモベツリン（１．００４ｇ、１．９２５ミリモル）及び３，５−ジメチルピリジン（４１２ｍｇ、３．８５ミリモル）の混合物を、窒素下で２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、固形物をＭｅＣＮから再結晶化し、９９３ｍｇ（８２％）の生成物を得た。Ｍ．ｐ．  ２９３−２９６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＣ，ＴＭＳ）：０．６８−２．１０（ｍ，３９Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４，３．７２（ＡＢ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，２H），５．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：１５．１９．１６，１６．５４，１６．７１，１６．７５，１８．２５，１９．４４，１９．４７，２２．１４，２８．０４，２８．０８，２８．６４，３０．３７，３０．３９，３２．７０，３２．７１，３４．８７，３５．４７，３８．３１，３８．５０，３９．９９，４０．１１，４０．１３，４２．１８，４３．８４，４５．０１，５１．４２，５１．４４，５１．７３，５６．８１，６０．１１，７６．６３，１１３．５７，１４０．６６，１４３．４３，１４８．５０，１５１．１４。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２７．１０，３０７５．１５，２９３０．５１，２８６７．４５，１６３１．１０，１４５３．１０，１３８８．５０，１３０８．２８，１０３６．９４，９３０．１０，６５９．９２，５５９．６４ｃｍ−１。計算値：Ｃ，７０．６８；Ｈ，９．３０；Ｂｒ，１２．７１。実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，９．２９；Ｂｒ，１２．４８。
【０１４４】
実施例２９
ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−エチル］−ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジカルバメートジクロライド
【化４９】
2005519913.tif 000046
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ−エチレンカルバメート０．７５ｇ（１．１５ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド５ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  ０．５１ｇ（４×１．１５ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。０．７５ｇ（５６％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ，ｄ）：４．８（ｓ，１Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），４．４−４．０（ｍ，５Ｈ），３．９−３．１（ｍ，３２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．０−０．９（ｍ，４２Ｈ）。
【０１４５】
実施例３０
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３−オキシメチルピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化５０】
2005519913.tif 000047
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ジ（クロロアセテート）を、７ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．２ｇの３−ピリジルカルビノール（０．０２モル）を加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、オイルポンプで乾燥した。３．５５ｇの生成物を得た。
【０１４６】
実施例３１
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化５１】
2005519913.tif 000048
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ジ（クロロアセテート）を、７ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．２ｇの３−ピリジルカルビノール（０．０２モル）を加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、オイルポンプで乾燥した。１．７５ｇの生成物を得た。
【０１４７】
実施例３２
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２−メチルウレアピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化５２】
2005519913.tif 000049
５ｇ（０．００８モル）のベツリン−３，２８−ジ（クロロアセテート）を、３５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、４ｇ（０．０２６５モル）の１−（３−ピリジルメチル）ウレアを加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、オイルポンプで乾燥した。５．８ｇ（８５％）の生成物を得た。
【０１４８】
実施例３３
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−オキシメチルピリジニウム）アセテート］クロライド
【化５３】
2005519913.tif 000050
３ｇ（０．００６モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、１５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．５６ｇ（０．０２４モル）の２−ピリジルカルビノールを加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＣＨＣｌ３で洗浄し、オイルポンプで乾燥した。１．６６ｇの生成物を得た。
【０１４９】
実施例３４
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］ジクロライド
【化５４】
2005519913.tif 000051
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ビス−（クロロアセテート）ジクロライドを、１５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．０２ｇ（０．０２４モル）の４−メチルモルフォリンを加えた。反応混合物を１２．０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＣＨＣｌ３で洗浄し、オイルポンプで乾燥した。２．９５ｇの生成物を得た。
【０１５０】
実施例３５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］ジクロライド
【化５５】
2005519913.tif 000052
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）ジクロライドを、１５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、４．６ｇ（０．０４モル）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＣＨＣｌ３で洗浄し、オイルポンプで乾燥した。２．０１ｇの生成物を得た。
【０１５１】
実施例３６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３−（ウレアメチル）ピリジニウム）アセテート］クロライド
【化５６】
2005519913.tif 000053
３ｇ（０．００６モル）のベツリン−３−クロロアセテートを、１５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、１．８ｇ（０．０１２モル）の１−（３−ピリジルメチル）ウレアを加えた。反応混合物を２０時間で７０℃まで加熱した。反応は、ＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。沈殿物をＣＨＣｌ３及びベンゼンで洗浄し、オイルポンプで乾燥した。２ｇの生成物を得た。
【０１５２】
実施例３７
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−（Ｎ−ピリジニウムアセテート］クロライド
【化５７】
2005519913.tif 000054
８ｇのベツリン−３−（クロロアセテート）を、５０ｍＬのピリジンに溶解し、３時間で７０℃まで加熱した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次いで、ベンゼンで二度洗浄し、オイルポンプで乾燥した。７．５ｇの生成物を得た。
【０１５３】
実施例３８
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル）−２−ブチレート］ジブロマイド
【化５８】
2005519913.tif 000055
ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ジ（２’ブロモブチレート）１．５ｇ（２．０ミリモル）の溶液に、ジメチルアセトアミド５ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  ０．９ｇ（４×２．０ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。１．８４ｇ（９４％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｄ）：８．０（ｍ，２Ｈ），４．９−４．７（ｄｄ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，１０Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．０−０．７（ｍ，４２Ｈ）。
【０１５４】
実施例３９
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−２−ブチレート］ジブロマイド
【化５９】
2005519913.tif 000056
ベンゼン１０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ジ（２’−ブロモブチレート）４ｇ（５．４ミリモル）の溶液に、ベンゼン１０ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）２．７ｇ（４×５．４ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。４．８ｇ（９０％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：８．４（ｍ，４Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），５．４（ｍ，２Ｈ），４．７−４．５（ｄｄ，２Ｈ），４．５−４．２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，１２Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．０−０．７（ｍ，４Ｈ＋２Ｈ）。
【０１５５】
実施例４０
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−４−ブチレート］ジブロマイド
【化６０】
2005519913.tif 000057
ベンゼン１０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ジ（４’−ブロモブチレート）３ｇ（４．１ミリモル）の溶液に、ベンゼン１０ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）２ｇ（４×４．１ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。３．７ｇ（９３％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：８．４（ｍ，４Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），４．７−４．５（ｄｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１２Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−０．７（ｍ，４２Ｈ）。
【０１５６】
実施例４１
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）−３−プロピオナート］ジクロライド
【化６１】
2005519913.tif 000058
ベンゼン１０ｍＬ中のベツリン−３，２８−ジ（３’−クロロプロピオナート）４ｇ（６．１ミリモル）の溶液に、ベンゼン１０ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）３ｇ（４×６．１ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で２４時間保持した。エーテルを加え、沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、９０℃の真空中で乾燥した。４．３ｇ（７７％）の生成物を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ）：８．４（ｍ，４Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），４．７−４．５（ｄｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，４Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．２−０．７（ｍ，４２Ｈ）。
【０１５８】
実施例４２
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウムブロマイド
【化６２】
2005519913.tif 000059
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３０−ブロモベツリン（０．２３ｇ、０．４４１ミリモル）及び４−ピリジンメタノール（２００ｍｇ、１．８３ミリモル）の混合物を、窒素下で１７時間還流した。溶液を蒸発させて容量を減少させてエーテル（４０ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物を得た。
【０１５９】
実施例４３
１−（３，２８−ジヒドロキシｌｕｐ−２０（２９）−エン−３０−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【化６３】
2005519913.tif 000060
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３０−ブロモベツリン（４９８ｍｇ、０．９５４７ミリモル）及び３−クイヌクリジオール（１２１．４ｍｇ、０．９５４７ミリモル）の混合物を、窒素下で１６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶化し、３９８．８ｍｇの生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：０．６８−２．４０（４５Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．３Ｈｚ），３．２３，３．７２（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３３−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ）：９．０７，１０．２３，１０．６０，１０．７７，１３．０４，１３．５４，１６．２５，１６．６７，２２．１１，２２．２８，２２．７１，２３．９５，２４．４１，２９．１９，２９．５７，２９．８０，３２．３７，３２．４３，３４．０６，３４．１４，３６．２１，３７．９０，４１．０２，４５．６５，４９．４０，４９．７２，５０．１２，５０．３０，５０．８６，５２．５７，５２．９０．５４．３６，５８．８３，５９．５７，６７．０４，７３．６９，１１９．５６，１１９．７６，１４１．１６，１４１．３９。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１９．９６，２９４１．５０，２８６６．２９，１４５９．８５，１３７７．１２，１０３７．１３，９２０．２７。計算値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，９．６３。実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，９．２３。
【０１６０】
実施例４４
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化６４】
2005519913.tif 000061
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）を、５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．１５ｇ（０．０２モル）の２，４−ルチジンを加えた。反応混合物を一夜で６５℃まで加熱した。反応混合物をエチルエーテル中に攪拌しながら滴下した。沈殿物を濾過し、少容量のＣＨＣｌ３に溶解した。このＣＨＣｌ３溶液をエチルエーテルに加え、濾過した沈殿物をエチルエーテルで二度洗浄した。３．１５１ｇの生成物を得た。
【０１６１】
実施例４５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化６５】
2005519913.tif 000062
３ｇ（０．００５モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）を、５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、２．１５ｇ（０．０２モル）の３，５−ルチジンを加えた。反応混合物を一夜で６５℃まで加熱した。反応混合物をエチルエーテル中に攪拌しながら滴下した。沈殿物を濾過し、少容量のＣＨＣｌ３に溶解した。このＣＨＣｌ３溶液をエチルエーテルに加え、濾過した沈殿物をエチルエーテルで二度洗浄した。３．４４ｇの生成物を得た。
【０１６２】
実施例４６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］ジクロライド
【化６６】
2005519913.tif 000063
１ｇ（０．００１７モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）を、５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、０．７５ｇ（０．０６モル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。反応混合物を一夜で６５℃まで加熱した。反応混合物をエチルエーテル中に攪拌しながら滴下した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。
【０１６３】
実施例４７
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２−メチルピリジニウム）アセテート］クロライド
【化６７】
2005519913.tif 000064
１ｇ（０．００１９モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、０．３６ｇ（０．００４モル）の２−メチルピリジンを加えた。反応混合物を一夜で６５℃まで加熱した。反応混合物をエチルエーテル中に攪拌しながら滴下した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。０．８ｇの生成物を得た。
【０１６４】
実施例４８
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリジニウム）アセテート］クロライド
【化６８】
2005519913.tif 000065
１ｇ（０．００１９モル）のベツリン３（クロロアセテート）を、５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、０．４１ｇ（０．００４モル）の２，４−ルチジンを加えた。反応混合物を一夜で６５℃まで加熱した。反応混合物をエチルエーテル中に攪拌しながら滴下した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。１．０２ｇの生成物を得た。
【０１６５】
実施例４９
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ）アセテート］クロライド
【化６９】
2005519913.tif 000066
２ｇ（０．００３９モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、５ｍＬのジメチルアセドアミドに溶解し、５０−ｍＬのフラスコ中に入れた。ジメチルアセドアミド３ｍＬ中の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン１．７８ｇ（０．０１５モル）の溶液を、上記フラスコ中に加えた。反応混合物を２時間で６０℃まで加熱した。反応生成物の沈殿物を含むジメチルアセドアミドを室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノールに溶解し、エチルエーテルで再沈殿させた。微量の溶媒をオイルポンプで蒸発させた。
【０１６６】
実施例５０
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（Ｎ−メチルモルフォリノ）アセテート］クロライド
【化７０】
2005519913.tif 000067
２ｇ（０．００３９モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、５ｍＬのジメチルアセドアミドに溶解し、５０−ｍＬのフラスコ中に入れた。ジメチルアセドアミド３ｍＬ中の４−メチルモルフォリン０．８ｇ（０．００７８モル）の溶液を、上記フラスコ中に加えた。反応混合物を２時間で６０℃まで加熱した。反応生成物の沈殿物を含むジメチルアセドアミドを室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノールに溶解し、エチルエーテルで再沈殿させた。微量の溶媒をオイルポンプで蒸発させた。
【０１６７】
実施例５１
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニウム）アセテート］クロライド
【化７１】
2005519913.tif 000068
２ｇ（０．００３９モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、５ｍＬのジメチルアセドアミドに溶解し、５０−ｍＬのフラスコ中に入れた。ジメチルアセドアミド３ｍＬ中の３，５−ルチジン０．８５ｇ（０．００７８モル）の溶液を、上記フラスコ中に加えた。反応混合物を２時間で６０℃まで加熱した。反応生成物の沈殿物を含むジメチルアセドアミドを室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノールに溶解し、エチルエーテルで再沈殿させた。微量の溶媒をオイルポンプで蒸発させた。
【０１６８】
実施例５２
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−［Ｎ−（４−ジメチルアミノピリジニウム）アセテート］クロライド
【化７２】
2005519913.tif 000069
２ｇ（０．００３９モル）のベツリン−３−（クロロアセテート）を、５ｍＬのジメチルアセドアミドに溶解し、５０−ｍＬのフラスコ中に入れた。ジメチルアセドアミド３ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．９５ｇ（０．００７８モル）の溶液を、上記フラスコ中に加えた。反応混合物を２時間で６０℃まで加熱した。反応生成物の沈殿物を含むジメチルアセドアミドを室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノールに溶解し、エチルエーテルで再沈殿させた。微量の溶媒をオイルポンプで蒸発させた。
【０１６９】
実施例５３
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（オクチルジメチルアンモニウムアセテート］ジクロライド
【化７３】
2005519913.tif 000070
５ｇ（０．００８４モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）を、１５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、２．９ｇ（０．０１８５モル）のＡＤＭＡ８Ａｍｉｎｅ（オクチルジメチルアミン）を加えた。反応混合物を７時間で６５℃まで加熱した。反応混合物の固形部分を濾過し、エチルエーテルで一度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、オイルポンプで乾燥した。
【０１７０】
実施例５４
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（オクチルジメチルアンモニウムアセテート）ジクロライド
【化７４】
2005519913.tif 000071
５ｇ（０．００９６モル）のベツリン−３（クロロアセテート）を、１５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、１．６７ｇ（０．０１０６モル）のＡＤＭＡ８Ａｍｉｎｅ（オクチルジメチルアミン）を加えた。反応混合物を７時間で６５℃まで加熱した。反応混合物の固形部分を濾過し、エチルエーテルで一度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、オイルポンプで乾燥した。
【０１７１】
実施例５５
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３，２８−ビス（テトラデシルジメチルアンモニウムアセテート）ジクロライド
【化７５】
2005519913.tif 000072
５ｇ（０．００８４モル）のベツリン−３，２８−ビス（クロロアセテート）を、１５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、４．４６ｇ（０．０１８５モル）のＡＤＭＡ１４Ａｍｉｎｅ（テトラデシルジメチルアミン）を加えた。反応混合物を７時間で６５℃まで加熱した。反応混合物の固形部分を濾過し、エチルエーテルで一度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、オイルポンプで乾燥した。
【０１７２】
実施例５６
Ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３−テトラデシルジメチルアンモニウムアセテートクロライド
【化７６】
2005519913.tif 000073
５ｇ（０．００９６モル）のベツリン−３（クロロアセテート）を、１５ｍＬのＤＭＦＡに溶解し、２．５５ｇ（０．０１０６モル）のＡＤＭＡ１４Ａｍｉｎｅ（テトラデシルジメチルアミン）を加えた。反応混合物を７時間で６５℃まで加熱した。反応混合物の固形部分を濾過し、エチルエーテルで一度洗浄した。次いで、沈殿物を最小容量のイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、オイルポンプで乾燥した。
【０１７３】
実施例５７
１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド
【化７７】
2005519913.tif 000074
トルエン２０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシ−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン２．０ｇ（３．８ミリモル）の溶液に、トルエン２０ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  ０．８６ｇ（７．６ミリモル）を加え、混合物を８０℃で６時間保持した。沈殿物を濾過してトルエンで洗浄し、乾燥して、２．２４g(９２％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７６−１．９５(４５Ｈ，ｍ)，３．１１(６Ｈ，ｍ)，３．４８，３．８１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４(６Ｈ，ｍ)，３．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５８(１Ｈ，ｍ)，５．３０(２Ｈ，ｓ)。
【０１７４】
実施例５８
［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル］オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウムクロライド
【化７８】
2005519913.tif 000075
乾燥ＤＭＦＡ１０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシ−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン２．０ｇ（３．８ミリモル）の溶液に、トリメチルアミンを室温で一夜バブリングした。混合物をベンゼンで希釈し、沈殿物を濾過してベンゼンで洗浄し、乾燥して、２．１g(９４％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７０−１．９０(４５Ｈ，ｍ)，３．４０(９Ｈ，ｓ)，３．４７，３．８１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５７(１Ｈ，ｍ)，５．１０(２Ｈ，ｓ)。
【０１７５】
実施例５９
１−［（１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムクロライド
【化７９】
2005519913.tif 000076
乾燥ピリジン１０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシ−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナン２．０ｇ（３．８ミリモル）の溶液を、８０℃で６時間保持した。ベンゼン（３０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥して、２．２４g(９７％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．６５−１．８７(４５Ｈ，ｍ)，３．４６，３．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５５(１Ｈ，ｍ)，５．９５(２Ｈ，ｓ)，８．２７(２Ｈ，ｍ)，８．７６(１Ｈ，ｍ)，９．２０(２Ｈ，ｍ)。
【０１７６】
実施例６０
１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンクロライド
【化８０】
2005519913.tif 000077
トルエン２０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシｌｕｐ−２０（２９）−エン２．０ｇ（４．０ミリモル）の溶液に、トルエン２０ｍＬ中のＤＡＢＣＯ  ０．８９ｇ（７．９ミリモル）を加え、混合物を８０℃で６時間保持した。沈殿物を濾過してトルエンで洗浄し、乾燥して、２．２４g(９２％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７５−１．８０(４６Ｈ，ｍ)，３．１０(６Ｈ，ｍ)，３．５５（６Ｈ，ｍ），４．５１(１Ｈ，ｍ)，４．５７(１Ｈ，ｓ)，４．７０(１Ｈ，ｓ)，５．２５(２Ｈ，ｓ)。
【０１７７】
実施例６１
１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］トリメチルアンモニウムクロライド
【化８１】
2005519913.tif 000078
乾燥ＤＭＦＡ１０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシｌｕｐ−２０（２９）−エン２．０ｇ（４．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンを室温で一夜バブリングした。混合物をベンゼンで希釈し、沈殿物を濾過してベンゼンで洗浄し、乾燥して、２．０３g(９１％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．７７−１．８９(４６Ｈ，ｍ)，３．４３(９Ｈ，ｓ)，４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５９(１Ｈ，ｓ)，４．７２(１Ｈ，ｓ)，５．１５(２Ｈ，ｓ)。
【０１７８】
実施例６２
１−［（ｌｕｐ−２０（２９）−エン−３β−イル）オキシカルボニルメチル］ピリジニウムクロライド
【化８２】
2005519913.tif 000079
乾燥ピリジン１０ｍＬ中の３β−クロロアセトキシｌｕｐ−２０（２９）−エン２．０ｇ（４．０ミリモル）の溶液を、８０℃で６時間保持した。ベンゼン（３０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥して、２．２９g(９９％)の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：０．８０−１．９０(４６Ｈ，ｍ)，４．５０，(１Ｈ，ｍ)，４．５５(１Ｈ，ｓ)，４．６８(１Ｈ，ｓ)，５．９０(２Ｈ，ｓ)，８．２５(２Ｈ，ｍ)，８．７８(１Ｈ，ｍ)，９．２１(２Ｈ，ｍ)。
【０１７９】
実施例６３
ベツリン−３，２８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアセトキシアンモニウム）ジブロマイド
【化８３】
2005519913.tif 000080
ベツリン−３，２８−ビスジクロロアセテート（３ｇ．、４．４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．３４ｇ．、０．０２６４モル）を１０ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解した。反応混合物を室温で１時間保持した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄し、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで再び希釈した。濾過及び真空での乾燥の後に、３．６０ｇの最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋（ＣＤ３）２ＳＯ）：４．７１(ｓ，１Ｈ)，４．６１（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，５Ｈ），３．７８(ｂｓ，４Ｈ)，３．４１(ｍ，１２Ｈ)，２．４６(ｍ，１Ｈ)，１．９６−０．６５（ｍ，４２Ｈ）。
【０１８０】
実施例６４
ベツリン−３，２８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールブチロキシアンモニウム）ジブロマイド（６４）
【化８４】
2005519913.tif 000081
ベツリン−３，２８−ジ（４−ブロモアセテート）（２．８５ｇ、３．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．０ｇ、１８．０ミリモル）を１０ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解した。反応混合物を室温で１夜（１６時間）保持した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄し、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで希釈した。濾過及び真空での乾燥の後に、３．２４ｇの最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋（ＣＤ３）２ＳＯ）：４．７２(ｓ，１Ｈ)，４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９６−０．６５（ｍ，４２Ｈ）。
【０１８１】
実施例６５
ベツリン−３，２８−ビス（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）ジクロライド
【化８５】
2005519913.tif 000082
ベツリン−３，２８−ジ（クロロアセテート）（５ｇ、８．４ミリモル）及びジデシルメチルアミン（５．７５ｇ、１８．５ミリモル）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物を７０℃で６時間保持した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで蒸発させた。固形部分をヘキサンで洗浄した。濾過及び真空での乾燥の後に、８．１ｇの最終生成物を得た。
【０１８２】
実施例６６
ベツリン−３，２８−ビス（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）ジブロマイド（６６）
【化８６】
2005519913.tif 000083
ベツリン−３，２８−ジ（ブロモアセテート）（５ｇ、７．３ミリモル）及びジデシルメチルアミン（５．０３ｇ、１６ミリモル）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物を７０℃で６時間保持した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで蒸発させた。固形部分をヘキサンで洗浄した。濾過及び真空での乾燥の後に、９．２ｇの最終生成物を得た。
【０１８３】
実施例６７
ベツリン−３−（ジデシルメチルアンモニウムアセトキシ）クロライド
【化８７】
2005519913.tif 000084
ベツリン−３，２８−ジ（ブロモアセテート）（３ｇ、９．６ミリモル）及びジデシルメチルアミン（２．０ｇ、１０．６ミリモル）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物を７０℃で６時間保持した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで蒸発させた。固形部分をヘキサンで洗浄した。濾過及び真空での乾燥の後に、９．２ｇの最終生成物を得た。
【０１８４】
実施例６８
３β−（Ｎ−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチルアセチルオキシ）−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化８８】
2005519913.tif 000085
ＤＭＦＡ１５ｍＬ中のジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）  ０．８２ｇの溶液を、ＤＭＦＡ２０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、混合物にジエチルエーテルとベンゼンを加えた。白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルとヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（２．３ｇ、０．００３４Ｍ、９２％）を得た。
Ｍ．ｐ．＝３３９−３４０℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００ＭＨｚ）：４．７２(ｄｄ，１Ｈ，３Ｈ)，４．５５−４．１４（錯体，７ｘ２Ｈ，ＣＨ２），３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ，１９Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３，２８Ｈ），１．８４−１．４３（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），１．０―０．８６（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，７５ＭＨｚ）：１６３．１１，８９．７０，８７．１１，７１．１２，６１．９４，５５．５１，５１．８０，５０．９３，４６．６２，４４．３７，４１．７０，４０．７４，４０．６０，３８．３５，３７．９０，３７．０７，３６．２０，３５．９６，３４．０８，３３．７０，３２．４４，２８．３０，２７．５８，２６．１８，２５．７５，２４．２２，２３．３１，２０．８８，１８．０１，１６．１３，１５．７６，１５．２９，１３．３７。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３．６，３２３９．３，２９３８．３，２８０６．６，１７３５．９，１２２１．２。
【０１８５】
実施例６９
３β−（Ｎ−ピリジニウムアセチルオキシ）−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化８９】
2005519913.tif 000086
ピリジン１０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）の懸濁液を、室温で一夜撹拌した。この懸濁液にジエチルエーテルを加えた。白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルとヘキサンで洗浄し乾燥して、黄色固形物として表記化合物（２．３ｇ、９７％）を得た。
Ｍ．ｐ．３２７−３２９℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００ＭＨｚ）：８．９３（ｄ），８．６１（ｔ）及び８．１７（ｔ）（全ピリジンＨ，５Ｈ），５．７７及び５．６７(ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．６８（ｔ，１Ｈ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ，１９Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．３，２８Ｈ），１．８２−１．１９（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），０．９９５−０．８２（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，７５ＭＨｚ）：１６５．９９，１４６．８３、１４５．９９、１２８．５２、８９．８７、８７．４３、７１．１９、６１．７９、５５．５７、５０．９９、４６．６７、４１．７６、４０．７９、４０．６５、３８．４１、３８．０３、３７．１２、３６．２２、３５．９９、３４．１５、３３．７３、３２．４７、２８．２７、２７．７７、２６．２１、２５．７５、２４．２３、２３．４４、２０．９３、１８．０２、１６．１６、１５．９９、１５．３０、１３．３９。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７．１，２９２２．６，２８６７．６，１７４２．４，１６３７．１、１４９０．６，１４４４．８，１３７６．１，１２３４．２。
【０１８６】
実施例７０
３β−［−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノピリジニウム）−Ｎ−アセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９０】
2005519913.tif 000087
ジメチルアセトアミド５０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で３時間以上にわたって撹拌し、ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し乾燥して、黄色固形物として表記化合物（２．３ｇ、９１）を得た。
Ｍ．ｐ．３２３−３２６℃（分解、ｓｕｂｌ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．５４（ｔ）及び６．９９（ｄ）（全ピリジンＨ，４Ｈ），５．５５(ｄ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．５７（ｔ，１Ｈ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．５２(ｓ，１Ｈ，１９Ｈ)，３．４４(ｄ，Ｊ＝１０．３，２８Ｈ)，３．３（ｓ，６Ｈ，３ｘＣＨ３），１．７６−１．１２（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），０．９７−０．７９（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６６．１３，１５５．９３、１４３．３９、１０７．１４、８７．３６、８３．７６、７０．７０、５７．３２、５４．９７、５０．４０、４６．２５．４０．９１，４０．１７，４０．１１，４０．０６、３７．９９、３７．４１，３６．５７，３６．１８，３５．７２，３３．５７，３３．４２，３２．１４，２８．２７，２７．７０，２５．８６，２５．７０，２４．０１，２３．１５，２０．４９，１７．５３，１６．０，１５．１５，１２．９６。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７．４，２９３４．３，２８５９．９，１７３６．８，１６４８．４、１４４８．３，１３９２．５，１２１１．１。
【０１８７】
実施例７１
３β−［−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノピリジニウム）−Ｎ−アセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンクロライド
【化９１】
2005519913.tif 000088
ジメチルアセトアミド５０ｍＬ中の３−クロロアセチルアロベツリン（１．９１ｇ、０．００３７Ｍ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（２．０３ｇ、８６％）を得た。
Ｍ．ｐ．３２５−３２７℃（分解、ｓｕｂｌ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．５７（ｔ）及び６．９４（ｄ）（全ピリジンＨ，４Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５２（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．４７(ｓ，１Ｈ，１９Ｈ)，３．４０(ｄ，Ｊ＝１０．３，２８Ｈ)，３．２５（ｓ，６Ｈ，３ｘＣＨ３），１．７１−１．０７（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），０．９３−０．７３（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６６．６２，１５６．２５，１４９．６９，１４３．７４，１０７．４４，８７．６９，８３．９５，７１．０２，５７．４８，５５．２９，５０．７１，４６．２２，４２．４６，４１．２３，４０．４９，４０．３８，３８．３０，３７．７１，３６．８８，３６．７６，３６．５０，３６．０４，３３．８９，３３．５６，３２．４７，２８．６０，２８．００，２６．１８，２４．３３，２３．４４，２０．８０，１７．８６，１６．３３，１５．４７，１３．２９。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０．２，２９３４．３，２８５９．９，１７３６．８，１６４８．４，１５４６．６，１４４８．３，１３８７．９，１２１５．７。
【０１８８】
実施例７２
３β−（Ｎ−オクチルジメチルアミノアセチルオキシ）−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９２】
2005519913.tif 000089
ジメチルアセトアミド３０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及びオクチルジメチルアミン（１．１６ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテル／ベンゼン混合物で処理した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（１．７ｇ、６４％）を得た。
Ｍ．ｐ．２７５−２７７℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００ＭＨｚ）：４．６７（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ，１９Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ，２８Ｈ及びＮ−ＣＨ２），３．４３(ｓ，６Ｈ，２ｘ３Ｈ，ＣＨ３)，１．８３−１．１５（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８７（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，７５ＭＨｚ）：１６３．８０，８９．０，８５．２５，７０．９１，６５．５０，６１．４３，５５．４８，５２，．５６，５２．４４，５０．９１，４６．５７，４１．５３，４０．６６，４０．５５，３８．４３，３７．８７，３７．０７，３６．２５，３５．９６，３３．９４，３３．６９，３２．４６，３１．４９，２８．８４，２８．４６，２７．８６，２６．１８，２５．９１，２５．８２，２４．３７，２３．４８，２２．８１，２２．４７，２０．８５，１８．０，１６．３２，１６．１６，１５．３９，１３．９２，１３．４５。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６．７，２９２５．０，２８５０．６，１７２７．５，１４６２．３，１２６２．３，１２０１．８。
【０１８９】
実施例７３
３β−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９３】
2005519913.tif 000090
ＤＭＦＡ３０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及びエタノールアミン（０．４５ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で２４時間ン撹拌し、メタノールで処理した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（１．１ｇ、４８％）を得た。
Ｍ．ｐ．３１９−３２２℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：４．７１（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），４．１３−３．３９（錯体，９Ｈ，ＣＨ２，１９Ｈ及び２８Ｈ），１．８３−１．１９（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），０．９９−０．８６（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：１６５．９２，８９．１６，８６．０６，７０．９４，５７．０５，５５．４３，５０．８８，４９．８５，４８．１２，４６．５７，４１．５６，４０．６７，４０．５５，３８．３５，３８．１１，３７．８７，３７．０５，３６．２５，３５．９６，３３．９８，３３．６７，３２．４７，２８．４３，２７．５８，２６．１８，２５．８１，２４．３５，２３．３４，２０．８５，１７．９９，１６．３２，１６．１６，１５．３８，１３．４１。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１３．４，２９３４．３，２２８５９．９，１７３２．１，１４５３．０，１３８７．９，１２２０．４，１１９７．１，１１４６．０。
【０１９０】
実施例７４
３β−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９４】
2005519913.tif 000091
ＤＭＦＡ５０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及びジメチルアミノエタノール（０．６７ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテル／ヘキサンメタノールで処理した。沈殿物を濾過し、メタノール／ヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（２．２７ｇ、９４％）を得た。
Ｍ．ｐ．３１６−３１８℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：４．７０（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），４．４８−３．６４（錯体，９Ｈ，ＣＨ２，１９Ｈ及び２８Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ，２ｘ３Ｈ，ＣＨ３），１．８３−１．２０（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８６（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：１６３．９１，８９．３２，８６．１８，８５．７０，７１．００，６６．３６，６３．１５，６２．８７，６２．３６，６０．８８，５５．９９，５５．５０，５４．２０，５３．４９，５０．９２，４６．５９，４１．６１５，４０．７１，４０．５８，３８．３９，３７．８７，３７．０８，３６．２３，３５．９７，３４．０３，３３．７０，３２．４６，２８．３９，２７．７６，２６．１８，２５．７９，２４．３２，２３．４５，２０．８７，１８．０１，１６．２４，１６．０４，１５．３５，１３４３。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８３．６，２９３４．３，１７３２．８，１６４３．２，１１９９．９。
【０１９１】
実施例７５
３β−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンクロライド
【化９５】
2005519913.tif 000092
ＤＭＡ５０ｍＬ中の３−クロロアセチルアロベツリン（１．９１ｇ、０．００３７Ｍ）及びジメチルアミノエタノール（０．６７ｇ、０．００７４Ｍ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、ジエチルエーテル／メタノールで処理した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（１．７ｇ、７６％）を得た。
Ｍ．ｐ．２７１−２７３℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：４．７１（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），４．４８−３．２４（錯体，９Ｈ，ＣＨ２，１９Ｈ及び２８Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ，２ｘ３Ｈ，ＣＨ３），１．８２−１．１９（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８６（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：１６３．８６，８９．２８，８５．６７，７０．９８，６６．３４，６２．２７，５６．０６，５５．５０，５３．３９，５０．９０，４６．５９，４１．６０，４０．６９，４０．５６，３８．３８，３７．８４，３７．０６，３６．２３，３５．９６，３４．０２，３３．６９，３２．４７，２８．３９，２７．７１，２６．１８，２５．８０，２４．３２，２３．４２，２０．８６，１８．０，１６．２４，１６．０，１５．３４，１３．４３。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０．２，３２８７．８，２９３４．３，２８６９．２，２３５７．４，１７３６．８，１６３４．４，１４５７．６
【０１９２】
実施例７６
３β−［Ｎ−（３−ヒドロキシメチルピリジニウム）アセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９６】
2005519913.tif 000093
ＤＭＡ５０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及び３−ピリジルカルビノール（０．８２ｇ、０．００７５Ｍ）の混合物を、室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテル／ヘキサンで処理した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（２．２６ｇ、９４％）を得た。
Ｍ．ｐ．３２５−３２７℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：９．０（ｓ），８．６５及び８．５８（ｄｄ），８．０９（ｍ）（４Ｈ，ピリジン），５．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６９０（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ，１９Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ，２８Ｈ），１．８３−１．２０（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），０．９９−０．８４（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：１６５．３０，１４５．９９，１４４．８４，１４３．９９，１４２．５７，１３５．５５，１２８．４４，１２７．６７，８９．２７，８６．９０，７０．９７，６４．２４，６１．８０，６１．４９，６０．１０，５５．４６，５０．８７，４６．５７，４１．５８，４０．６９，４０．５５，３８．３５，３７．９２，３７．０３，３６．２２，３５．９６，３４．００，３３．６７，３２．４４，２８．３８，２７．７７，２６．１６，２５．７８，２４．３１，２３．３６，２０．８５，１７．９６，１６．２２，１６．０５，１５．３３，１３．４０。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６５．７，２９４３．３，２８６２．７，１７３７．３，１６３８．７，１４６８．６，１３７９．０，１２８０．５，１２４０．２。
【０１９３】
実施例７７
３β−［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミノ）アセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化９７】
2005519913.tif 000094
ＤＭＦＡ３０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（２．０６４ｇ、０．００３７Ｍ）及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（０．８６ｇ、０．００７５Ｍ）の混合物を、室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテル／ベンゼンで処理した。沈殿物を濾過し、エーテル／ベンゼンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（２．３５ｇ、９３％）を得た。
Ｍ．ｐ．３２４−３２６℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：４．７（ｍ，１Ｈ，３Ｈ），４．３−３．６（錯体，９Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２），３．４６（ｓ，２ｘ３Ｈ，ＣＨ３），３．１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．８９−１．２０（錯体，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８６（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，３００Ｈｚ）：１６３．３１，８９．２５，８６．４２，７０．９８，６２．７７，５８．７２，５５．４７，５２．３７，５２．２５，５０．９１，５０．０，４６．５９，４４．１５，４１．５９，４０．６９，４０．５７，３８．３５，３７．８２，３７．０５，３６．２４，３５．９７，３４．０２，３３．６８，３２．４６，２８．３９，２７．６２，２６．１８，２５．０８，２４．３１，２３．３０，２０．８６，１８．０１，１６．２２，１５．８４，１５．３４，１３．４２。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６．２，２９３１．７，２８６７．６，１７３３．３，１４６７．７，１４４９．４，１２６６．２，１２２０．４。
【０１９４】
実施例７８
３β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンクロライド
【化９８】
2005519913.tif 000095
ジメチルアセトアミド３００ｍＬ中の３−クロロアセチルアロベツリン（３０ｇ、０．０５８Ｍ）及びオクチルジメチルアミン（１８．２ｇ、０．１１６モル）の混合物を、室温で４８時間以上撹拌し、その後にジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、エーテル／ヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（３２ｇ、８１％）を得た。
Ｍ．ｐ．２４５−２４７℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：４．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．８―３．４８（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３），１．８１−１．２９（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８２（ｓ，７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６４．５９，８７．８６，８４．４５，７１．２０，６４．３１，６１．００，５５．４９，５１．９７，５０．２８，４６．７５，４１．４０，４０．６６，４０．５５，３８．４２，３７．９２，３７．０６，３６．６７，３６．２０，３４．０５，３３．７１，３２．６３，３１．５３，２９．０，２８．７５，２８．０７，２６．１８，２４．４９，２３．６４，２２．８８，２２．５０，２０．９７，１８．０３，１６．４９，１５．６３，１３．９９，１３．４２。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２．３，２９２３．５，２８４４．８，１７３５．５，１６３４．９，１４６４．２，１３８９．９，１２５４．２．１２０１．５。
【０１９５】
実施例７９
３β−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンクロライド
【化９９】
2005519913.tif 000096
ジメチルアセトアミド５０ｍＬ中の３−クロロアセチルアロベツリン（２．５９ｇ、０．００５モル）及びテトラデシルジメチルアミン（２．３５ｇ、０．０１モル）の混合物を、室温で４８時間以上撹拌し、その後にジエチルエーテル／ヘキサンで処理した。沈殿物を濾過し、エーテル／ヘキサンで洗浄し乾燥して、白色の固形物として表記化合物（３．５ｇ、９０％）を得た。
Ｍ．ｐ．２４４−２４６℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：４．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．８―３．７（ｍ，９Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３），３．５４（ｓ，１Ｈ，１９−Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．３，２８−Ｈ），１．８−１．２２（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），０．９９−０．８１（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：データ追加。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３．５，２９２３．５，２８５３．５，１７３５．５，１４６８．６，１２５４．２，１２０１．７。
【０１９６】
実施例８０
３β−［（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジデシル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンクロライド
【化１００】
2005519913.tif 000097
ジメチルアセトアミド３００ｍＬ中の３−クロロアセチルアロベツリン（３１ｇ、０．０６モル）及びメチルジデシルアミン（３７．１ｇ、０．１２モル）の混合物を、６０℃で３日間以上撹拌した。反応混合物大容量のジエチルエーテルに注入した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し乾燥して、無色の固形物として表記化合物（３７．３ｇ、７５％）を得た。
Ｍ．ｐ．２０３−２０４℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：４．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６２（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．８６―３．４５（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３），１．７９−１．２２（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），１．００−０．８２（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６４．５９，８７．８７，８４．５３，８３．２９，７１．２０，６１．９８，５９．６３，５５．５２，５０．９４，４９．４１，４６．７６，４１．４１，４１．１９，４０．６６，３８．４８，３７．９２，３７．０９，３６．６８，３６．２０，３４．０７，３２．６５，３１．７７，２９．３２，２９．１６，２８．７４，２６．３６，２６．１８，２４．４８，２３．６３，２２．５９，２０．９７，１８．０４，１６．４６，１５．６４，１４．０４，１３．４２。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９６，２９２３．５，２８５３．５，１７３５．５，１４６４．３，１３７６．７，１２２８．０。
【０１９７】
実施例８１
３β−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチルオキシ］−１９β，２８−エポキシ−１８α−オレアナンブロマイド
【化１０１】
2005519913.tif 000098
ジメチルアセトアミド５０ｍＬ中の３−ブロモアセチルアロベツリン（３．１ｇ、０．００５５モル）及びジエタノールアミン（１．１６ｇ、０．０１１モル）の混合物を、室温で一夜撹拌し、エタノール／ヘキサンで処理した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、無色の固形物として表記化合物（３．９６ｇ、９９％）を得た。
Ｍ．ｐ．２４０−２４４℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：４．６１（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．８３―３．４８（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２），２．８２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．７９−１．２３（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），１．０２−０．８４（７ｘ３Ｈ，ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１７２．９８，８７．９３，８２．１５，７１．２５，６０．９５，５９．８９，５７．６７，５６．１０，５５．５３，５０．９４，５０．７６，４６．８０，４１．５５，４０．７１，３８．５３，３７．８５，３７．１４，３６．７２，３６．２５，３４．１２，３３．７９，３２．６９，２８．７９，２８．０２，２６．４０，２４．５２，２３．７１，２１．００，１８．１０，１６．５９，１５．６８，１３．４８。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４．４，２９３２．７，１７２９．９，１７１４．５，１４５１．４，１１９７．６，１０７０．７。
【０１９８】
実施例８２
ベツリン−３，２８ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアセトキシアンモニウム）ジクロライド（６２）
【化１０２】
2005519913.tif 000099
ベツリン−３，２８−ジクロロアセテート（３ｇ、５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．６ｇ、３０ミリモル）を、５０ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解した。固形部分を濾過し、エチルエーテルで二度洗浄し、メタノール（４ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで再び希釈した。濾過及び真空中での乾燥の後に、３．４５ｇの最終生成物を得た。
【０１９９】
実施例８３
本発明の幾つかの変更されていない、すなわち負に帯電されたトリテルペン、ならびに、幾つかの正に帯電されたトリテルペンについて、クリニックや病院に関係する４タイプの細菌の抗生物質に感受性で、かつ、抗生物質に耐性のある菌株に対する抗菌活性が試験された。細菌の成長を阻害する能力についてブロス培養で、トリテルペンを３度試験した。試験した化合物を、下記に列挙する。
【０２００】
化合物３、６、１２、１８、２５及び４０は、対応する数字の実施例によるものである。
【０２０１】
化合物８３は、ルペオールである。
【０２０２】
化合物８４はルペノンであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共にオキソである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２０３】
化合物８５は、下記構造のルペネノ−１−エン−２−オルである。
【化１０３】
2005519913.tif 000100
【０２０４】
化合物８６はルペオール−３−マレエートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共に−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２０５】
化合物８７はルペオール−３−ホスフェートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に水素であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共にホスフェートである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２０６】
化合物８８は、下記構造のアロベツリン−１−エン−２−オルである。
【化１０４】
2005519913.tif 000101
【０２０７】
化合物８９は、ベツリン−３，２８，３０−トリオールであり、Ｒ１及びＲ２が共にヒドロキシルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共にヒドロキシルであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共にヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２０８】
化合物９０は、下記構造のベツロン−１−エン−２−オルである。
【化１０５】
2005519913.tif 000102
【０２０９】
化合物９１は、ベツリン−３，２８−ジスクシナートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共に−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２１０】
化合物９２は、ベツリン−２８−サクシナートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共にヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２１１】
化合物９３は、ベツリン−３，２８−ジマレエートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共に−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２１２】
化合物９４は、ベツリン−２８−マレエートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共にヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２１３】
化合物９５は、ベツリン−３，２８−ビスジアセチルタートレートであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に−ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が共に−ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＨである式（ＩＩ）の化合物である。
【０２１４】
結論
細菌の成長を阻害する最低濃度を、抗−細菌活性の標準測定での最小阻害濃度（ＭＩＣ）とした。表１は、試験した１９のトリテルペンに対するＭＩＣの概算値を与える。製薬工業の抗生物質の開発における基準では、研究下の化合物の活性は、更なる開発のために考えられるべき１０μｇ／ｍＬ以下である。この基準によって、試験された５つの全ての第４アミントリテルペン誘導体は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓとＥ．ｆａｅｃｉｕｍの両方に対して効果的であった。更に、この化合物は、二つの細菌の抗生物質に対して耐性で、かつ、抗生物質に対して感受性であるの両方の菌株に対してほぼ等しく効果的であった。これに対して、第４アミンで誘導されないトリテルペンでは、ルペオール−３−マレエートは１０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有し、細菌の一つ入の菌株にのみ有効であった。
【表１】
2005519913.tif 000103
【０２１５】
実施例８４
方法
コクガグサ変種の“Ｐｅｎｎｌｉｎｋｓ”の区域を、試験化合物の水ベーススプレーで処理した。１０００平方フィートの区域部分当り２ガロンに相当するスプレーを噴霧するために、ＣＯ２を詰めた噴霧器によってスプレーを噴霧した。区域は各々１５平方フィートであり、７５平方フィート（５回反復）に材料を噴霧する処理を一緒に行なうようにしたが、４回だけ反復した。トリテルペンの第４塩を、１４日の間に１０００平方フィート当り１８．９ｇ供給した。Ｄａｃｏｎｉｌ  ＵｌｔｒｅｘRを、１４日の間に１０００平方フィート当り３．２オンス供給した。実験は完全な乱塊法を用い、１回の処理当り４回反復した。疾病圧力は高かった。Ｐｅｎｎｌｉｎｋｓのブルーグラスは、ドラースポット病及びブラウンパッチ病に適度にかなりかかり易い。ブラウンパッチ病はＲｈｏｚｏｃｔｏｎｉａ  Ｓｏｆａｎｉによって引起され、感染区域部分の比率についての目視評価が記録された。芝生の品質を１〜９の尺度で評価したが、１が最も劣悪で、９が完全であるとした。評価６が許容可能と見なされる。
【０２１６】
結果
二つの実験の結果を表２及び３に示す。表中における化合物の番号は、上記実施例の番号に対応する。表３において、化合物１５及び２４では、最初のスプレーを噴霧した後にブラウンパッチ病の進展が抑制された。他の処理でもブラウンパッチ病の進展は抑制されたが、６／２５／０１における程度まではなく、最初の処理が施された後に１週間である。７／２／０１において、化合物１、１５及び２４ではドラースポット病が抑制されているが、試薬標準のＤａｃｏｎｉｌ  ＵｌｔｒｅｘR程ではない。７／９／０１までは、ドラースポット病に関して、コントロールとかなり相違する処理はない。
【０２１７】
表３の６／２５及び７／２／０１では、試験化合物の全てにおいてブラウンパッチ病が明らかに減少したが、化合物１５（６／２５）及びＤａｃｏｎｉｌ  ＵｌｔｒｅｘRのみが、かなりの抑制を達成した。７／９／０１までに、化合物７、１８及び２４がブラウンパッチ病をかなり抑制したものと判断された。７／１６には、ブラウンパッチ病に関する大きな相違は見られなかった。
【０２１８】
要約すると、研究の一方における処理の最初の２週間で、試験したトリテルペンの第４アミン塩の全てが、ドラースポット病とブラウンパッチ病の両方を抑制した。表２の研究では、化合物の効果は低かった。これには多くの理由があるが、特に、天候と土壌の状態であろう。
【表２】
2005519913.tif 000104
【表３】
2005519913.tif 000105
【０２１９】
実施例８５
方法
コクガグサ変種の“Ｐｅｎｎｌｉｎｋｓ”の区域を、クレムソン（Ｃｌｅｍｓｏｎ）  ユニバーシティ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）において、実施例８４におけるように水ベーススプレーで処理した。処理を施した日付けは、５月７日、５月１４日、５月２８日及び６月１１日であった。ドラースポット真菌（Ａｇｒｏｓｔｉｓ  ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒａ）にかかった部分における区域の比率を目視で評価した。芝生の品質を１〜９の尺度で評価したが、実施例８４のように９が完全な芝生である。試行が始まったときは、ドラースポットの存在と共に疾病圧力は適度に高かった。必要でないときは、区域は他のイノキュラム（ｉｎｎｏｃｕｌｕｍ）を受け入れなかった。
【０２２０】
結果
表４は、試験した各化合物に投与された活性成分の量を示す。
【表４】
2005519913.tif 000106
【０２２１】
表５及び６は、２回の反復実験での試験化合物による処理後における、芝生の品質、ならびに、ドラースポットに感染した区域部分の比率を示す。両方の場合において、試験した化合物の全てで、処理を施さなかったコントロールに比べて、処理試行の終わりにおいて、ドラースポット感染の範囲が幾分減少し、かつ、芝生の品質が幾分改善した。化合物６７が最良の結果を与えた。
【表５】
2005519913.tif 000107
【表６】
2005519913.tif 000108
【０２２２】
ドラースポットに感染したベントグラスの処理試験のために、ルトガース（Ｒｕｔｇｅｒｓ）  ユニバーシティ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）において、同様の実験が行なわれた。補助剤であるＬａｔｒｏｎ  Ｂ−１９５６R（ローム（Ｒｏｈｍ）  アンド（ａｎｄ）  ハス（Ｈａｓｓ））と共に、試験化合物を水溶液中で混合し、１０００平方フィート当り４．１８流体オンスの割合で７日の間隔でベントグラスに施した。区域当りの障害の数が数えられ、反復区域にわたって平均化された。肥料や他の殺真菌剤を用いた処理も行なわれた。結果を表７に示す。化合物８０、ならびに、より少なき範囲の化合物６５が、特に効果的であった。
【表７】
2005519913.tif 000109
2005519913.tif 000110
【０２２３】
実施例８６
下記は、人間又は他の動物に対する治療又は予防の用途における、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む代表的な製薬学的投薬形態を示す。
【０２２４】
（ｉ）タブレット１                ｍｇ／タブレット
‘化合物Ｘ’                      １００．０
ラクトース                          ７７．５
ポビドン                              １
クロスカーメロス  ソジウム          １２．０
微結晶セルロース                    ９２．５
マグネシウムステアレート              ３．０
３００．０
【０２２５】
（ｉｉ）タブレット２                ｍｇ／タブレット
‘化合物Ｘ’                        ２０．０
微結晶セルロース                  ４１０．５
澱粉                                ５０．０
ソジウム澱粉グリコレート            １５．０
マグネシウムステアレート              ５．０
５００．０
【０２２６】
（ｉｉｉ）カプセル                  ｍｇ／カプセル
‘化合物Ｘ’                      １０．０
コロイダル二酸化ケイ素              １．５
ラクトース                      ４６５．５
予めゲル化された澱粉            １２０．０
マグネシウムステアレート            ３．０
６００．０
【０２２７】
（ｉｖ）注射  １（１ｍｇ／ｍＬ）          ｍｇ／ｍＬ
‘化合物Ｘ’                          １．０
ジベイシック燐酸ナトリウム          １２．０
モノベイシック燐酸ナトリウム          ０．７
塩化ナトリウム                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０−７．５にｐＨ調整）          ｑ．ｓ．
注射用の水                            ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ
【０２２８】
（ｖ）注射  ２（１０ｍｇ／ｍＬ）          ｍｇ／ｍＬ
‘化合物Ｘ’                          １０．０
モノベイシック燐酸ナトリウム          ０．３
ジベイシック燐酸ナトリウム            １．１
ポリエチレングリコール            ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０−７．５にｐＨ調整）          ｑ．ｓ．
注射用の水                            ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ  
【０２２９】
（ｖｉ）アエロソル                        ｍｇ／ｃａｎ
‘化合物Ｘ’                          ２０．０
オレイン酸                            １０．０
トリクロロモノフルオロメタン    ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン      １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン    ５，０００．０
【０２３０】
上記配合物は、薬剤分野において良く知られた従来の手順によって得られる。
【０２３１】
本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、植物に使用する殺真菌性組成物又は殺細菌性組成物に配合してもよく、これら組成物は、少なくとも一つの本発明の化合物と賦形剤とを含む。
【０２３２】
全ての刊行物、特許及び特許資料が、個々に参照として挙げられつつここに挙げられている。本発明は、様々な特定の及び好適な実施態様と技術と共に説明される。しかしながら、本発明の企図及び範囲内であれば、多くの変更と修正が行われることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005519913.tif 000115
2005519913.tif 000116
2005519913.tif 000117
2005519913.tif 000118