(57)【要約】本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての一般式I又はIfの２−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体類、それらの生成、及び種々の疾病を処理するための薬物としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I:
【化１】
2005526765.tif 000071
[式中、Qは、下記式：
【化２】
2005526765.tif 000072
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、あるいは
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、それにより、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されてもよく、あるいは
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されてもよく、そして/又は１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換され得る）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す]
で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
Qが、下記式：
【化３】
2005526765.tif 000073
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3もしくは-SO2CF3を表し、
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換される）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3又は-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の任意で、任意に置換されていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニルもしくはC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じようにして又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換され得る）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す、請求項１記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
Qが、下記式：
【化４】
2005526765.tif 000074
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す、
請求項１又は２記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
Qが、下記式：
【化５】
2005526765.tif 000075
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、C3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、-COR5、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキル基であり、これらは（ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有する）又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す）請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
Qが、下記式：
【化６】
2005526765.tif 000076
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素を表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、C3-C3-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、又はフェニルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素又はヒドロキシ又はC1-C6-アルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す、
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項６】
Qは、ピリジン、チオフェン、１,３,４−チアジアゾール又は１,２,４−チアゾールを表し、
R1は、臭素又は塩素を表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、C3-C3-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、又はフェニルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、ここで前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
Xは、塩素、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にピペリジン又はピロリジン環を形成し、前記環は任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、塩素、又は基-SR7, -S(O)R7もしくは-SO2R7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）C1-C6-アルキルを表し、
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
R6は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）C3-C7-シクロアルキル（ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有する）、ベンジルチオ、フラン、イミダゾール、モルホリン、オキソラン、フェニル、フェニルオキシ、ピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピロリジン又はγ-ブチロラクタム環を表し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xは塩素を表す請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項７】
下記一般式If:
【化７】
2005526765.tif 000077
[式中、Qは、下記式：
【化８】
2005526765.tif 000078
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、そして前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、又は
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表わし、これらは基R6により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、又は
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、C1-C6-アルキル又はヒドロキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されるC3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（上記に示される意味を有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じ手段で又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換され得る）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表す]
で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項８】
Qが、下記式：
【化９】
2005526765.tif 000079
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、ハロゲンを表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、C3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、-NHC3-C7-シクロアルキル又はC3-C7-シクロアルキルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7もしくは-SO2R7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又は基R6により任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し、
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
R6は、C1-C6-アルキル又はヒドロキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されるC3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表す請求項７記載の一般式Ifの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項９】
下記一般式If:
【化１０】
2005526765.tif 000080
[式中、Qは、下記式：
【化１１】
2005526765.tif 000081
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、−NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよく、そして前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、
Xは、酸素、硫黄、又は基-NH-を表し、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4又は-COR7を表し、又は
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル又は基NR3R4を表し、又は
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には１又は複数の可能な二重結合が環に含まれていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、C3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（上記に示される意味を有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表す]
で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項１０】
Qが、下記式：
【化１２】
2005526765.tif 000082
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、ハロゲンを表し、
R2は、ヒドロキシ又はC1-C6-アルキルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい、C1-C10-アルキルを表し、
Xは、基-NH-を表し、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
R3及びR4は、水素を表し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表す請求項９記載の一般式Ifの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項１１】
下記式Ia：
【化１３】
2005526765.tif 000083
[式中、Dはハロゲンを表し、そしてX、R1及びR2は、一般式（I）に示される意味を有する]で表される化合物の、一般式（I）又は（If）の化合物の生成のためへの中間体生成物としての使用。
【請求項１２】
Dが塩素を表し、そしてX, R1及びR2が一般式（I）又は（If）に示される意味を有する請求項11記載の一般式Iaの化合物の使用。
【請求項１３】
Dが塩素を表し、Xが硫黄又は基-NH-を表し、R1が臭素又は塩素を表し、そしてR2が一般式（I）又は（If）に示される意味を有する請求項１２記載の一般式Iaの化合物の使用。
【請求項１４】
下記式Ib：
【化１４】
2005526765.tif 000084
[式中、R1及びR2は、一般式（I）に示される意味を有する]で表される化合物の、一般式（I）又は（If）の化合物の生成のための中間体生成物としての使用。
【請求項１５】
R1がハロゲンであり、そしてR2が一般式（I）又は（If）に示される意味を有する請求項14記載の一般式Ibの化合物の使用。
【請求項１６】
下記一般式Ic：
【化１５】
2005526765.tif 000085
[式中、Xは、ハロゲン又はNH2を表し、
Yは、水素を表し、そしてZはNH2又はNO2を表すか、又は
Yは、NH2又はNO2を表し、そしてZは水素を表す]で表される化合物の、一般式（I）又は（If）の化合物の生成のための中間体生成物の使用。
【請求項１７】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病、慢性及び急性神経変性病及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式I又はIfの化合物の使用。
【請求項１８】
前記癌が、固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発性硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患が単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病が糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そしてウィルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項17記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも１つの請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物を含んで成る医薬剤。
【請求項２０】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項19記載の医薬剤。
【請求項２１】
少なくとも１つの請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式I又はIfの化合物 及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤。
【請求項２２】
サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式I又はIfの化合物の使用。
【請求項２３】
前記キナーゼが、CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8又はCDR9である請求項22記載の使用。
【請求項２４】
グルコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK-３β）のインヒビターとしての請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式I又はIfの化合物の使用。
【請求項２５】
腸、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式I又は1fの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体類、それらの生成及び種々の疾病を処理するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
CDK（サイクリン−依存性キナーゼ）は、細胞周期の調節において重要な役割を演じる酵素ファミリーであり、そして従って、小さな阻害分子の開発のための特に好都合な標的物である。CDKの選択的インヒビターは、細胞増殖の破壊を引き起こす癌又は他の疾病の処理のために使用され得る。
【０００２】
ピリミジン及び類似体、例えば殺真菌剤としての２−アニリノ−ピリミジン（DE4029650号）、又は神経学的又は神経変性疾患を処理するための置換されたピリミジン誘導体（WO99/19305号）が、活性成分としてすでに記載されている。CDKインヒビターとして、最も変更されたピリミジン誘導体、例えばビス（アニリノ）−ピリミジン誘導体（WO00/12486号）、２−アミノ−４−置換されたピリミジン（WO01/14375号）、プリン（WO99/02162号）、５−シアノ−ピリミジン（WO02/04429号）、アニリノピリミジン（WO00/39101号）が記載されている。
【０００３】
本発明の目的は、すでに知られているインヒビターよりも良好な性質を有する化合物を提供することである。本明細書に記載されている物質は、それらがすでに、ナノモル範囲で阻害し、そしてすでに知られている他のCDKインヒビター、例えばオロモウシン及びロスコビチンと区別され得るので、より効果的である。
【０００４】
下記一般式I:
【化１】
2005526765.tif 000002
【０００５】
[式中、Qは、下記式：
【化２】
2005526765.tif 000003
【０００６】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
【０００７】
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、
【０００８】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4又は-COR7を表し、あるいは
【０００９】
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、それにより、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
【００１０】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキル基を表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、あるいは
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
【００１１】
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2の下で示される意味を有し、
【００１２】
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
【００１３】
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す]
で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、既知の欠点を克服することが現在見出された。
【００１４】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
【００１５】
シクロアルキルは、個々の場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへプチルとして定義される。
任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得る環系は、シクロアルケニル、例えばシクロプロペンチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロへプテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への連鎖が行われ得る。
ハロゲンは個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００１６】
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００１７】
アルキニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：プロパルギル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−２−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−２−イン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−イン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、及びブト−３−イン−１−イル。
アリールは、個々の場合、６〜12個の炭素原子を有するアリール基、例えばナフチル、ビフェニル及び特にフェニルとして定義される。
【００１８】
ヘテロアリールは、個々の場合、またベンゾ縮合され得るヘテロアリール基として定義される。例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、チア−4H−ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体が５−環のヘテロ原子として言及され、そしてピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体が６−環の複素芳香族化合物として言及され得る。
【００１９】
酸根が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できアルカリ及びアルカリ土類の塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の生理学的に適合できる塩が適切である。
【００２０】
Qが、下記式：
【化３】
2005526765.tif 000004
【００２１】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3もしくは-SO2CF3を表し、
【００２２】
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換される）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよく、
【００２３】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4又は-COR7を表し、
【００２４】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表わし、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表し、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2の下で示される意味を有し、
【００２５】
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す一般式Iのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に効果的である。
【００２６】
Qが、下記式：
【化４】
2005526765.tif 000005
【００２７】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
【００２８】
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、そして前記フェニル、アリール又はC3-C7-シクロアルキル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、
【００２９】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、
【００３０】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、R2の下で示される意味を有し、
【００３１】
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（前記C3-C7-シクロアルキル環はR2の下で示される意味で有する）、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらは基-NR3R4、又はヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す一般式Iのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩がさらに特に効果的である。
【００３２】
Qが、下記式：
【化５】
2005526765.tif 000006
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
【００３３】
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、C3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、-COR5、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
【００３４】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
【００３５】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルであり、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
【００３６】
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2下で示される意味を有する）又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す）
一般式Iのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に効果的である。
【００３７】
Qが、下記式：
【化６】
2005526765.tif 000007
【００３８】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素を表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、C3-C3-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、又はフェニルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換される）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、それにより前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
【００３９】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
【００４０】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素又はヒドロキシ、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）C1-C6-アルキルを表し、
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
【００４１】
R6は、ベンジルチオ、フェニルオキシ又はC3-C7-シクロアルキル環を表わし、これらはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xはハロゲンを表す一般式Iのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に価値ある。
【００４２】
Qが、ピリジン、チオフェン、１,３,４−チアジアゾール又は１,２,４−チアゾールを表し、
R1は、臭素又は塩素を表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、C3-C3-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-NHC3-C7-シクロアルキル、又はフェニルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、フェニル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、ここで前記C3-C7-シクロアルキル環は請求項１〜３のいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有し、そしてフェニル又はC3-C7-シクロアルキルはヒドロキシにより任意に置換されていてもよく、
【００４３】
Xは、塩素、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にピペリジン又はピロリジン環を形成し、前記環は任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、塩素、又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、-N(C1-C6-アルキル)2、基R6又は-N(C1-C6-アルキル)R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）C1-C6-アルキルを表し、
【００４４】
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
R6は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-SO2NR3R4により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）C3-C7-シクロアルキル（ここで、前記C3-C7-シクロアルキル環は、請求項１〜３にいずれか１項記載のR2の下で示される意味を有する）、ベンジルチオ、フラン、イミダゾール、モルホリン、オキソラン、フェニル、フェニルオキシ、ピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピロリジン又はγ-ブチロラクタム環を表し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表し、そして
ｎは0又は１を表し、ｎ＝0である場合、Xは塩素を表す一般式Iのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に効果的である。
【００４５】
さらに、下記一般式If:
【化７】
2005526765.tif 000008
【００４６】
[式中、Qは、下記式：
【化８】
2005526765.tif 000009
【００４７】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
【００４８】
R2は、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、−NHC1-C6-アルキル、-NHC3-C7-シクロアルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数で、任意に置換されていてもよく、そして前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、
【００４９】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-もしくは-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4もしくは-COR7を表し、又は
【００５０】
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
【００５１】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキルを表わし、これらは基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、又は
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には１もしくは複数の可能な二重結合が環に含まれ、
【００５２】
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、C1-C6-アルキル又はヒドロキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されるC3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
【００５３】
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（上記に示される意味を有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表す]
で表される化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、既知の欠点を克服することが見出された。
【００５４】
特に、Qが、下記式：
【化９】
2005526765.tif 000010
【００５５】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、ハロゲンを表し、
R2は、水素、C2-C10-アルキニル、C3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-COR5、-NHC3-C7-シクロアルキル又はC3-C7-シクロアルキルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、又はC3-C7-シクロアルキルを表し、
【００５６】
Xは、ハロゲン、酸素、硫黄、又は基-NH-又は-N(C1-C3-アルキル)-を表し、又は
X及びR2は一緒にC3-C10-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして任意には、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はハロゲンにより、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7もしくは-SO2R7を表し、
【００５７】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又は基R6により任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し、
R5は、C1-C6-アルキルを表し、
R6は、C1-C6-アルキル又はヒドロキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されるC3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表す一般式Ifのそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が効果的である。
【００５８】
さらに、下記一般式If:
【化１０】
2005526765.tif 000011
【００５９】
[式中、Qは、下記式：
【化１１】
2005526765.tif 000012
【００６０】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキニル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、又は基-COR5, -OCF3, -S-CF3又は-SO2CF3を表し、
【００６１】
R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C3-シクロアルキル、又は（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、−NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、 -SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6アルカノイル、-CONR3R4、 -COR5、 C1-C6-アルキルOAc、フェニルにより、又は基-R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい）C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はC3-C7-シクロアルキルを表し、そして前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の任意で、任意に置換されていてもよく、そして前記C3-C7-シクロアルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が前記環に含まれていてもよく、
【００６２】
Xは、酸素、硫黄、又は基-NH-を表し、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は基-SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-アルキルP(O)OR3OR4又は-COR7を表し、又は
【００６３】
A及びBは一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には、１又は複数の可能な二重結合が環に含まれ、そして前記C3-C7-シクロアルキル環は、任意には、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-NHC1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、-SO(C1-C6-アルキル)、-SO2(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルカノイル、-CONR3R4、-COR5、C1-C6-アルコキシOAc、フェニル又は基R6により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により、同じように又は異なって、１又は複数の位置で置換されていてもよく、
【００６４】
R3及びR4は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル又はNR3R4を表し、又は
R3及びR4は一緒に、C3-C7-シクロアルキル環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断されていてもよく、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断されていてもよく、そして/又は任意には１又は複数の可能な二重結合が環に含まれていてもよく、
R5は、ヒドロキシ、ベンズオキシ、C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルコキシを表し、
R6は、C3-C7-シクロアルキル環を表し、それにより、前記環は、上記に示される意味を有し、
【００６５】
R7は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ベンジル又はC3-C7-シクロアルキル（上記に示される意味を有する）、又は基-NR3R4、又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C1-アルキニル又はC3-C7-シクロアルキルを表し、これらはヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、フェニルもしくは-NR3R4により同じように又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、前記のフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置でそれ自体置換されていてもよく、あるいはR7は、（ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシにより、同じように又は異なって、１、又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）フェニル、ハローC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルコキシを表す]で表される化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、効果的である。
【００６６】
Qが、下記式：
【化１２】
2005526765.tif 000013
【００６７】
（式中、D, E, G, L, M及びTは個々の場合、お互い独立して、炭素、酸素、窒素又は硫黄を表し、それにより少なくとも１つのヘテロ原子が前記環に含まれるべきである）で表される基を表し、
R1は、ハロゲンを表し、
R2は、ヒドロキシ又はC1-C6-アルキルにより、同じように又は異なって、１又は複数の位置で、任意に置換されていてもよい、C1-C10-アルキルを表し、
【００６８】
Xは、基-NH-を表し、
A及びBは、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、又は基-SR7, -S(O)R7, 又は-SO2R7を表し、
R3及びR4は、水素を表し、
R7は、C1-C6-アルキル、ベンジル又は基-NR3R4を表す一般式Ifの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に効果的である。
【００６９】
本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼを実質的に阻害し、これに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症；心血管疾患が狭窄、例えば動脈硬化症、再狭窄；単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモデユウムにより引き起こされるか、又は菌類により生成される感染性疾患；腎臓病、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経外傷；及びウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【００７０】
真核細胞分裂周期は、現像の調整され、そして調節された順序を通して通過することによって、ゲノムの重複及び娘細胞へのその分布を確保する。細胞周期は次の４種の連続期に分けられる：G1期はDNA複製の前の時期を表し、ここで細胞は増殖し、そして外部刺激に対して敏感である。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期においては、有糸分裂に入るための調製が行われる。有糸分裂（M期）においては、複製されたDNAが分離し、そして細胞分裂は完結される。
【００７１】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちセリン/トレオニンキナーゼのファミリー（それらのメンバーは、それらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする）は、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対が細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能に対して重要であるCDK/Cyc対は、例えばCDK4(6) /CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 及び CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連しない。後者の１つ、すなわちCDK5は、それがサイクリンから逸脱する非典型的調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて異なる。
【００７２】
細胞周期への侵入、及び開始した細胞分裂の完結のために追加の成長シグナルとの細胞の無関係性を示す“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽細胞腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは転写コリプレッサータンパク質である。他のまだほとんど理解されていない機構の他に、RbはE2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）との転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang H. S. など. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００７３】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が放出され、そして遺伝子の転写活性をもたらし、この生成物は、S期を通してのDNA合成及び進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化は、Rb−HDAC複合体の破壊をもたらし、これにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”を越える相当物として処理されるべきである。S期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCdk2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により停止される。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBとの複合体におけるCDK1が、G2及びM期中への侵入及びそれらを通しての通過を調節する。
【００７４】
細胞分裂周期の特別な重要性に従って、周期を通しての通過は厳格に調節され、そして制御される。周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、相当する期が通過されるとすぐに再び停止される。相当する制御点（“チェックポイント”）が、DNA損傷が検出される場合、又はDNA複製又は紡錘装置の創造がまだ完結されていない場合、細胞周期を通しての進行を停止する。
【００７５】
CDKの活性は、種々の機構、例えばサイクリンの合成及び分解、CDKとその対応するサイクリンとの複合体化、調節トレオニン及びチロシン基のリン酸化及び脱リン酸化及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変動する。従って、例えば、周期G1期の間のCycDの発現は、成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”がE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン介在性タンパク質分解により分解される。
【００７６】
リン酸化の活性化及び不活性化は、CDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化するが、対照的に、Wee1/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。それらのリン酸化の不活性化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。天然のCDKインヒビタータンパク質（CK1）の２種のファミリー、すなわちp21の遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p15, p16, p18, p19）のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。P16ファミリーのメンバーは、CDK4-及びCDK6複合体の特異的インヒビターである。
【００７７】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体直接的調節の上部に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による追跡を可能にする。最も重要な制御は、G1からSへの及びG2からMへの転移で存在する。G1制御点は、細胞が、正しい栄養を有さず、他の細胞又は基質と正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、DNA合成を開始しないことを確証する。G2/M制御点は、細胞が有糸分裂に入る前、DNAの完全な複製及び有糸分裂紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子生成物により活性化される。
【００７８】
p53は、細胞の代謝の変化及びゲノム組込みの検出の後、活性化され、そして細胞周期進行の停止又はアポプトシスのいずれかを誘発することができる。この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性化が決定的役割を演じる。G1制御点の第２分岐は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及びcdc25Aホスファターゼの続くタンパク質分解を包含する（Mailand N.など. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429）。CDKの阻害リン酸化は除去されないので、細胞周期の停止はこれに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行を停止することにおいて類似する手段で包含される。
【００７９】
細胞周期の調節の欠失及び制御点の機能の欠失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK-Rbシグナル路は、ヒト腫瘍細胞の90％以上で突然変異により影響される。最終的に、RBのリン酸化の不活性化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクルンの過剰発現、突然変異の不活性化又はp16型のCDKインヒビターの欠失、及び高められた（p27）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。
【００８０】
従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴わないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それは、非常に高められたタンパク質分解のために、しばしば不活性化される。類似する手段で、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（突然変異の不活性化）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００８１】
確信できる実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占有することを示す：（１）CDK2、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写制御の両優勢−陰性形が細胞の周期進行の停止を生成する。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死性である。（３）細胞透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞−選択性アポプトシスをもたらした（Chen Y. N. P.など. (1999). Selective killing of transformed cells bycyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,4325-4329）。
【００８２】
細胞周期制御の変化は、癌においてのみ役割を演じない。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの複製を可能にするために、ウィルスの形質転換及びウィルスの非形質転換により、多くのウィルスにより活性化される。通常、後−有糸分裂細胞の細胞周期中への誤った侵入は、種々の神経変性疾患に関連する。細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、すでにいくつかの出版物における詳細な要約に記載されている
【００８３】
（Sielecki T. M.など. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors : useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43,1-18 ; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59 ; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10,215-230 ; Meijer L. など (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors ofcyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82,279-284 ; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92,376-387）。
【００８４】
医薬剤として本発明の化合物を使用するために、前記化合物は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬的有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムに、タルク、植物油、ポリアルキレングルコール、等を含む医薬製剤の形にされる。前記医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００８５】
非経口に投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、表面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモ沈殿を含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
【００８６】
腸内、非経口及び経口投与がまた、本発明の目的である。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。毎日の用量は0.5〜100mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより用量は、一回の用量として投与されるか、又は複数回に分けて投与され得る。
【００８７】
本発明の目的はまた、癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病、慢性及び急性神経変性病及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの一般式I又はIfの化合物の使用を包含し、ここで前記癌が、固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発性硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患が単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病が糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そしてウィルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００８８】
本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式I又はIfの化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤も包含する。
本発明の一般式I又はIfの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDlK8及びCDK9, 並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK-3β）の卓越したインヒビターである。
出発化合物の生成が記載されていない場合、その化合物は既知であるか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、平行反応器において、又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。
【００８９】
異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には溶液で存在する、等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される、式I又はIfの化合物の溶液により、通常の手段で行われ、そして沈殿物が分離されるか又は溶液が通常の手段で作業される。
【００９０】
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、但しそれらは本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の一般式I又はIfの化合物は、次の工程１−６の略図に従って生成され得る：
【００９１】
【化１３】
2005526765.tif 000014
ここで、置換基、R1, R2, 及び
【００９２】
【化１４】
2005526765.tif 000015
で表される基は、式Iに従って定義され、そして
R’は式Iに示されるC1-C3-アルキルを表す。
【００９３】
【化１５】
2005526765.tif 000016
【００９４】
ここで、示される置換基は、式Iに従って定義され、それによりXは-N(C1-C6-アルキル)−を表さない。
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な程度まで利用することができると思われる。従って、次の好ましい特定の態様は、単なる例示として構成され、そして本発明の開示を制限するものではない。
前述の及び次の例において、すべての温度は℃で示され、そしてすべての部及び％は、特にことわらない限り、重量によってである。
【実施例】
【００９５】
例1.0. ５−[５−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
【化１６】
2005526765.tif 000017
【００９６】
263mg（1.0mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−アミンを、2mlのアセトニトリルに溶解し、そして1mlのアセトニトリル、１，４−ジオキサン中、4Mの塩酸溶液0.25ml及び0.25mlの水中、172mg（1.0mモル）の５−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（W. T. Caldwell, E. C. Kornfeld J. Am. Chem. Soc. 1942,64, 1695-1698により提供される）の懸濁液に添加した。その反応混合物を、還流下で一晩、攪拌した。冷却の後、形成される沈殿物を濾過し、そして温水により洗浄する。乾燥の後、286mg（0.72mモル、72％の理論値）の生成物５−[５−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを得る。
【００９７】
1H-NMR : 10.79 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.25 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.39 (br, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。 
MS : 398 (El)。
【００９８】
例1.1. （R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メチルスルファニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オール：
117mg（0.9mモル）の５−メチルスルファニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノを、3mlのアセトニトリル及び0.20mlの水に溶解する。攪拌しながら、それを、１，４−ジオキサン中、塩酸の4M溶液0.23mlと共に混合する。５分後、294mg（1mモル）の（R）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オールを添加し、そしてその反応混合物を70℃で142時間、攪拌する。冷却の後、そのバッチをクロマトグラフィー（塩化メチレン−（塩化メチレン/エタノール：9/1）；Flashmaster II）により精製する。
56mg（0.14mモル、16％の理論値）の生成物（R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メチルスルファニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オールを得る。
【００９９】
【化１７】
2005526765.tif 000018
【０１００】
1H-NMR : 8.30 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.62 (dd, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (m, 1 H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。 
MS : 388 (El)。
【０１０１】
例1.2. （R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メタンスルフィニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オール：
0℃で、4mlのメタノール/水（４：１）中、159mg（0.41mモル）の（R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メチルスルファニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オールを、80mg（0.95mlモル）のNaHCO3及び98mg（0.95mモル）のオキソンと共に混合する。
【０１０２】
その反応混合物を室温で２時間、攪拌し、次に、もう１つの50mg（0.5mモル）のオキソンを添加し、そしてそれを、30℃で１時間、攪拌する。そのバッチを水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を蒸発により濃縮し、そしてクロマトグラフィー（塩化メチレン−（塩化メチレン/エタノール：9/1）；Flashmaster II）により精製する。再結晶化の後、45mg（0.11mモル、27％の理論値）の生成物（R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メタンスルフィニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オールを得る。
【０１０３】
【化１８】
2005526765.tif 000019
【０１０４】
1H-NMR : 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。
MS : 404 (ES)。
【０１０５】
例1.3. （R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オール：
35mg（0.086モル）の（R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メタンスルフィニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オールを、4mlのメタノール/水（４：１）に溶解し、そして温室で、25mg（0.25mモル）のオキソンと共に攪拌する。そのバッチを水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を蒸発により濃縮し、そして残渣を酢酸エチルにより消化する。19mg（0.045mモル、52％の理論値）の生成物（R）−２−[５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−4H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−メチル−ブタン−１−オールを得る。
【０１０６】
【化１９】
2005526765.tif 000020
【０１０７】
1H-NMR : 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 0.96 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。 
MS : 420 (ES)。
【０１０８】
例1.4 ５−[５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ブチルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
【化２０】
2005526765.tif 000021
【０１０９】
298mg（1.0mモル）の４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ブタン−１−オールを、2mlのアセトニトリルに溶解し、そして1mlのアセトニトリル、１，４−ジオキサン中、4Mの塩酸溶液0.25ml及び0.25mlの水中、172mg（1.0mモル）の５−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（W. T. Caldwell, E. C. Kornfeld J. Am. Chem. Soc. 1942,64, 1695-1698により提供される）の懸濁液に添加した。その反応混合物を、還流下で24時間、攪拌した。
【０１１０】
それを、1mlのエタノールと共に混合し、そして還流下でさらに24時間、攪拌する。冷却の後、形成される沈殿物を濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー（Flashmaster II、DCM/メタノール９：１）により精製する。得られる粗生成物を、分離用薄層クロマトグラフィーにより精製する。43mg（0.10mモル、10％の理論値の生成物５−[５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ブチルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１１１】
1H-NMR : 10.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。 
MS : 434 (ES)。
【０１１２】
例1.5. （R）−４−[５−ブロモ−４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸アミドの生成：
【０１１３】
【化２１】
2005526765.tif 000022
【０１１４】
530mg（1.9mモル）の（R）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−１−オールを、7mlのエタノール及び170μlの濃塩酸中、４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（２：１）から成る混合物303mgの懸濁液に添加する。反応混合物を、還流下で21時間、攪拌する。冷却の後、バッチをクロマトグラフィー（Flashmaster II、ヘキサン/EE 2:8）により精製する。次に、得られる粗生成物を、再結晶化する（酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル）。47mg（0.11mモル、７％の理論値）の生成物４−[５−ブロモ−４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１１５】
1H-NMR : 9.75 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.65 (m, 4H), 6.28 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。 
MS : 422 (ES)。
略図1.1及び1.2及び上記例に類似する方法において、下記化合物がまた得られる。
すべてのNMRスペクトルは、示される溶媒又はDMSOにおいて測定される。
【０１１６】
【表１】
2005526765.tif 000023
【０１１７】
【表２】
2005526765.tif 000024
【０１１８】
【表３】
2005526765.tif 000025
【０１１９】
例1.27. トレオ−４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸アミドの生成（略図1.1又は1.2）：
【化２２】
2005526765.tif 000026
【０１２０】
250mg（0.9mモル）のトレオ−３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オールを、１，４−ジオキサン、5mlのアセトニトリル及び0.2mlの水中、239mg（1.34mモル）の４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び塩酸の4M溶液0.38mlの反応混合物に添加する。
反応混合物を、還流下で23時間、攪拌する。冷却の後、形成される固形物を吸引し、そしてエタノール及び水により洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、そして得られる残渣をクロマトグラフィー（Flashmaster II、DCM/エタノール ９：１）により精製する。合計230mg（0.68mモル、77％の理論率）の生成物トレオ−４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１２１】
1H-NMR : 10.90 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7. 70 (m, 4H), 7. 21 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3. 81 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。 
MS : 422 (ES)。
【０１２２】
【化２３】
2005526765.tif 000027
【０１２３】
例2.0. (R)−４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸−シクロプロピルメチル−アミドの略図２に従っての生成：
【化２４】
2005526765.tif 000028
【０１２４】
２−ブタノール中、130mg（0.31mモル）の(R)−４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホニルフルオリド、22mg（0.31mモル）のアミノメチルシクロプロパン、43μl（0.31mモル）のトリエチルアミン及び38mg（0.31mモル）のDMAPの反応混合物を、還流下で43時間、攪拌する。それを再び、22mg（0.31mモル）のアミノメチルシクロプロパン、43μl（0.31mモル）のトリエチルアミン及び38mg（0.31mモル）のDMAPと共に混合し、そして還流下でさらに24時間、攪拌する。
【０１２５】
冷却の後、バッチをクロマトグラフィー（Flashmaster II、DCM/エタノール ９：１）により精製し、そして得られる粗生成物を再結晶化する（エタノール/ジイソプロピルエーテル）。35mg（0.08mモル、26％の理論値）の生成物４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホン酸−シクロプロピルメチル−アミドを得る。
【０１２６】
1H-NMR : 9. 86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.15 (m, 2H)。 
MS : 462 (ES)。
【０１２７】
下記化合物をまた、略図２及び上記例に類似する手段で生成した。
すべてのNMRスペクトルは、示される溶媒又はDMSOにおいて測定される。
【表４】
2005526765.tif 000029
【０１２８】
【表５】
2005526765.tif 000030
【０１２９】
【表６】
2005526765.tif 000031
【０１３０】
【表７】
2005526765.tif 000032
【０１３１】
【表８】
2005526765.tif 000033
【０１３２】
【表９】
2005526765.tif 000034
【０１３３】
【化２５】
2005526765.tif 000035
【０１３４】
下記化合物は、略図３からの少なくとも１つの段階に従って生成される。
例3.0. ５−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
2.0g（9.62mモル）の５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン及び1.686g（9.62mモル）の５−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、2.88mlの塩酸（ジオキサン中、4M）と共に50mlのDMF（p.a.）において混合する。それを100℃で30時間、攪拌し、冷却し、そして蒸発により濃縮する。メタノールに取った後、1.505g（45％の理論値）の５−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、結晶化し、これを真空下で50℃で乾燥する。
【０１３５】
【化２６】
2005526765.tif 000036
MS (ESI) : 346 (94%, M+), 268 (32%)。
【０１３６】
例3.1. ５−（５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミド：
175mg（0.5mモル）の５−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、２mlのオキシ塩化リン中、20mgのN, N−ジエチルアニリンと共に３時間、還流する。次に、それを冷却し、氷上に注ぎ、そして30分間、攪拌する。沈殿された結晶を吸引し、水及びアセトニトリルにより洗浄し、そして真空下で50℃で乾燥する。収量：155mg（85％の理論値）の５−（５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミド。
【０１３７】
【化２７】
2005526765.tif 000037
MS (ESI) : 364 (20%, M+), 221 (48%), 150 (100%)。
【０１３８】
例3.2. ５−{５−ブロモ−４−[（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−メチル−アミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
45mg（0.123mモル）の５−（５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、３当量の対応するアミントレオ−３−メチルアミノ−ブタン−２−オールと共に、2.5mlのDMFのDMF（p.a.）に溶解し、これを50℃で４時間、攪拌する。蒸発により濃縮し、メタノールに取り、そして結晶を吸引するか、又はフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９：１）処理し、39.5mg（75％の理論値）の５−{５−ブロモ−４−[（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−メチル−アミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１３９】
【化２８】
2005526765.tif 000038
MS (ESI) : 431 (38%, M+), 387 (26%), 120 (100%)。
【０１４０】
下記化合物を、略図３及びその対応する例に類似する手段で生成した。
【表１０】
2005526765.tif 000039
【０１４１】
【表１１】
2005526765.tif 000040
【０１４２】
【表１２】
2005526765.tif 000041
【０１４３】
【表１３】
2005526765.tif 000042
【０１４４】
【表１４】
2005526765.tif 000043
【０１４５】
（R）−５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド（例3.19）及び（S）−５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド（例3.20）のための出発材料としての鏡像異性体−純粋アミン１，１−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−アミノプロパン（R−及びS−形での）を、文献（J. Chem. Soc. 1935：410−416）において知られている方法に従って生成した。
【０１４６】
さらに、下記化合物を、略図３及びその対応する例に類似する態様で生成した。
【表１５】
2005526765.tif 000044
【０１４７】
【化２９】
2005526765.tif 000045
【０１４８】
下記化合物を、略図４の少なくとも１つの段階に従って生成する。
例4.0. ５−[５−ブロモ−４−（１−エチル−２−オキソ−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
73mg（0.2mモル）の５−（５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミド及び32mg（0.27mモル）の３−メルカプト−２−ペンタノンを、4mlのDMF（p.a.）に溶解する。0.038ml（0.27mモル）のトリエチルアミンを添加した後、それを室温で２時間、及び50℃で３時間、攪拌する。蒸発による濃縮の後、それをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９：１）により処理する。
収量：37mg（42％の理論値）の５−[５−ブロモ−４−（１−エチル−２−オキソ−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド。
【０１４９】
【化３０】
2005526765.tif 000046
MS (ESI) : 446 (91 %, M+), 402 (36%), 115 (52%)。
【０１５０】
次の化合物を、略図４及びその対応する例4.0に類似して生成する。
【表１６】
2005526765.tif 000047
【０１５１】
例4.6. ５−[５−ブロモ−４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド：
1.5mlのTHF/メタノール（１：１）に溶解された、26mg（0.058mモル）の５−[５−ブロモ−４−（１−エチル−２−オキシ−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、10mgの硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温で３時間、攪拌する。冷却しながら、２〜３滴の氷酢酸を添加し、そして蒸発により濃縮する。アセトニトリルに取り、そして吸引することにより、17mg（65％の理論値）の５−[５−ブロモ−４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１５２】
【化３１】
2005526765.tif 000048
MS (ESI) : 448 (45%, M+), 404 (13%), 142 (47%)。
【０１５３】
【化３２】
2005526765.tif 000049
【０１５４】
例5.0. ５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
108mg（0.25mモル）の５−[５−ブロモ−４−（１−メチル−２−オキソ−プロピルスルファニル）−ピリジン２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、４℃でテトラヒドロフラン（p.a.）に溶解し、これを、1ml（3mlモル）の臭化メチルマグネシウム（エーテル中、3M）と共に混合する。室温での24時間の攪拌の後、それを、塩化アンモニウムの添加により急冷する。酢酸エチルによる抽出の後、乾燥された残渣を、ジクロロメタン/メタノールによりフラッシュする。
収量：75mg（67％の理論値）の５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド。
【０１５５】
【化３３】
2005526765.tif 000050
MS (EI) : 450 (100%, MH+), 432 (100%), 430 (90%)。
【０１５６】
【化３４】
2005526765.tif 000051
【０１５７】
例6.0. ５−[５−ブロモ−４−（２−シクロプロピルアミノ−１−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドの生成：
62.5mg（0.15mモル）の５−[５−ブロモ−４−（１−メチル−２−オキソ−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを、50mgのシクロプロピルアミンと共に、4mlの１，２−ジクロロエタンにおいて混合する。
15分後、20mgのシアノ硼水素化ナトリウムを添加し、そしてそれを、24時間、攪拌する。その反応混合物を、蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン/メタノールによりフラッシュする。
収量：21mg（31％の理論値）の５−[５−ブロモ−４−（２−シクロプロピルアミノ−１−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド。
【０１５８】
【化３５】
2005526765.tif 000052
【０１５９】
NMR (d6-DMSO) : 9,86 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,36 (1H, dd), 8,13 (1H, s), 7,81 (1 H, dd), 7,25 (2H, s), 6,51 (1 H, d), 4,03 (1 H, m), 2,90 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 1,25 (3H, d), 1,10 (3H, d), 0,1-0, 5 (4H, m)。
【０１６０】
【化３６】
2005526765.tif 000053
【０１６１】
例7.0. ５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−メチル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミド：
270mg（1.5mモル）の（2R, 3R）−（−）−２，３−ブタンジオールを、3mlのピリジンに溶解し、そして30mg（0.69mモル）の水素化ナトリウムと共に混合する。それを、室温で15分間、攪拌し、そして次に、110mg（0.3mモル）の５−（５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸アミドを添加する。室温での１時間後、それを50℃で４時間、攪拌する。蒸発による濃縮及びジクロロメタン/メタノール（４：１）によるフラッシングにより、42mg（34％の理論値）の５−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−メチル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−２−スルホン酸アミドを得る。
【０１６２】
【化３７】
2005526765.tif 000054
【０１６３】
1H-NMR (DMSO) : 10, 3 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H) 7,88 (d, 1 H), 7,32 (s, 2H), 5,2 (m, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 1,3 (d, 3H), 1,1 (d, 3H)。
【０１６４】
本発明の一般式IまたはIfの化合物の合成のために好ましくは使用される中間段階の生成：
下記例は、本発明の一般式Iの化合物の合成のために好ましくは使用される中間生成物の生成を記載する。
【０１６５】
例a): (R)−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン）−３−メチル−メチル−ブタン−１−オール：
40mlのアセトニトリル中、9.129g（40mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液を、7.0ml（48mモル）トリエチルアミン及び4.902g（48mモル）の（R）−（−）−２−アミノ−３−メチルブタノールと共に0℃で混合する。反応混合物を、氷浴の除去により室温にゆっくりと加熱し、そしてそれをさらに、一晩、攪拌する。形成される沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして乾燥する。
9.133g（31mモル、78％の理論値）の生成物を、白色固形物として得る。
【０１６６】
【化３８】
2005526765.tif 000055
【０１６７】
1H-NMR : 8.25 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 4.67 (br, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.86 (d, 3H). 
13C-NMR : 159.8s, 158.2s, 156.8d, 102.7s, 60.7t, 58.3d, 28.9d, 19.5q, 19. 0q。
MS : 295 (EI)。
溶媒：DMSO。
【０１６８】
例ｂ): ４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ブタン−１−オール：
【化３９】
2005526765.tif 000056
【０１６９】
30mlのアセトニトリル中、2.27g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液を、1.39ml（10mlモル）のトリエチルアミンと共に、−20℃で攪拌しながら、混合する。次に、1mlのアセトニトリル中、1.06g（10mモル）の４−メルカプト−１−ブタノールの溶液を、滴下する。反応混合物を攪拌しながら、室温に一晩、加熱する。バッチを濾過し、そして濾液を乾燥状態に蒸発する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（Flashmaster II、ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。2.89g（9.7mモル、97％の理論値）の生成物４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ブタン−１−オールを得る。
MS : 297 (Cl)。
次の中間生成物を、例a)及びb)に類似する手段で生成する。
【０１７０】
【表１７】
2005526765.tif 000057
【０１７１】
例n)： （R）−４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホニルフルオリド：
【化４０】
2005526765.tif 000058
【０１７２】
324mg（1.2mモル）の（R）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−イルアミノ）−プロパン−１−オールを、5mlのアセトニトリル、0.5mlの水、及び１，４−ジオキサン中、４Mの塩酸溶液0.5ml中、４−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（３：１）から成る混合物330mgの懸濁液に添加する。その反応混合物を、還流下で26時間、攪拌する。冷却の後、バッチを蒸発により濃縮し、そして残渣をエタノールと共に攪拌する。形成される沈殿物を吸引し、そして温水と共に攪拌する。他方では、固形物を吸引し、そして乾燥する。152mg（0.37mモル、31％の理論値）の生成物４−[５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−チオフェン−２−スルホニルフルオリドを得る。
1H-NMR : 10.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.22 (br, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.18 (d, 3H)。 
MS : 411 (ES)。
【０１７３】
例0)： ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（A）及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（B）：
【化４１】
2005526765.tif 000059
【０１７４】
アセトン中、４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物から成る混合物（1.4/1.0）11.3gの溶液を、−35℃で、170mlのアセトン中、アンモニアの飽和溶液に、攪拌しながら添加する。30分後、バッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、さらなる精製を行わないで、100mlのエタノールに溶解する。それを、6gのラネーニッケルと共に混合し、そして室温で低圧力下で８時間、水素化する。バッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミドから成る混合物11.7gを、２：１の比で得、これを、さらなる精製を行わないで使用する。
1H-NMR (DMSO) : 7.48 (s, 2H, A), 7.13 (s, 2H, B), 7.03 (m, 2H, A+B), 6.33 (s, 2H, B), 6.20 (d, 1 H, A), 5.78 (d, 1 H, B), 5.07 (s, 2H, A)。
【０１７５】
例0’）： ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド：
【化４２】
2005526765.tif 000060
【０１７６】
４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミドから約２：１の比で成る粗混合物15gを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（DCM/エタノール９：１）により精製する。2.7gの生成物４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸アミドを得る。
1H-NMR (DMSO) : 7.48 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.07 (s, 2H)。 
MS : 179 (ES)。
【０１７７】
例p)： ４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（B）：
【化４３】
2005526765.tif 000061
【０１７８】
20mlのジクロロメタン中、25g（137mモル）のチオフェン−２−スルホニルクロリドの溶液を、98mlの濃硝酸に、攪拌しながらゆっくりと滴下する。反応混合物を、40℃で２時間、攪拌し、そして次に氷に添加する。それを、ジクロロメタンにより抽出する（２×）。組合された有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。生成物４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドの1.4/1.0の比での混合物24g（105mモル、77％の理論値に対応する）を得る。
1H-NMR (DMSO) : 8.63 (d, 1H, A), 7.93 (d, 1H, B), 7.54 (d, 1H, A), 7.18 (d, 1H, B)。
【０１７９】
例q)： ４−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（A）及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（B）：
【化４４】
2005526765.tif 000062
【０１８０】
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリドから、1.4/1.0の比で成る混合物1.57g（7.4mモル）を、20mlのエタノールに溶解し、1.57gのラニーニッケルと共に混合し、そして次に、40℃で低圧力下で４時間、水素化する。水素圧力を、10バールに高め、そして50℃でさらに５時間、水素化する。バッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン４：１）により精製する。４−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド及び５−アミノ−チオフェン−２−スルホニルフルオリドから、3/1の比で成る混合物381mg（2.1mgモルｌ、28％の理論値）を得る。
1H-NMR (DMSO) : 7.68 (d, 1H, B), 7.62 (s, 2H, B), 7.51 (d, 1H, A), 6.83 (d, 1H, A), 6.07 (d, 1H, B), 5.45 (s, 2H, A)。 
19F-NMR (DMSO) : 181.3 (A), 180.6 (B)。 
MS : 181 (Cl)。
【０１８１】
例r)： ４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（B）：
【化４５】
2005526765.tif 000063
【０１８２】
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドから、1.4/1.0の比で成る混合物9.47g（41.6mモル）を、12mlの水中、4.83g（83.2mモル）の弗化カリウムの溶液と共に混合し、そして還流下で90分間、攪拌する。冷却の後、バッチを氷水に添加し、そして酢酸エチルを用いて抽出する。組み合わされた有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。1.4/1.0の比での生成物４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルフルオリド（B）の混合物5.4g（25.6mモル、61％の理論値に対応する）を得る。
1H-NMR (DMSO) : 9.35 (d, 1H, A), 8.79 (d, 1H, B), 8.34 (m, 2H, A+B)。 
19F-NMR (DMSO) : 181.3 (A), 180.6 (B)。
【０１８３】
本発明の目的はまた、下記一般式Ia：
【化４６】
2005526765.tif 000064
【０１８４】
[式中、Dはハロゲンを表し、そしてX、R1及びR2は一般式（I）又は（If）に示される意味を有する]で表される化合物類、及び一般式（I）の化合物の生成のためへの中間体生成物としてのそれらの使用である。
Dが塩素を表し、そしてX、R1及びR2が式（I）又は（If）で表される意味を有する、一般式Iaのそれらの中間体性生物が特に価値ある。
Dが塩素を表し、Xが硫黄又は基−NH−を表し、R1が臭素又は塩素を表し、そしてR2が一般式（I）又は（If）で表される意味を有する、一般式Iaのそれらの中間体生物が特に価値ある。
【０１８５】
下記一般式Ib：
【化４７】
2005526765.tif 000065
【０１８６】
[式中、R1及びR2は、一般式（I）又は（If）に示される意味を有する]で表される化合物類、及び一般式Iの化合物の生成のための中間体生成物としてのそれらの使用が、本発明のもう１つの目的である。
R1がハロゲンを表し、そしてR2が一般式（I）又は（If）に示される意味を有する、一般式Ibのそれらの化合物は、特に価値ある。
【０１８７】
本発明のもう１つの目的は、下記一般式Ic：
【化４８】
2005526765.tif 000066
【０１８８】
[式中、Xは、ハロゲン又はNH2を表し、
Yは、水素を表し、そしてZはNH2又はNO2を表すか、又は
Yは、NH2又はNO2を表し、そしてZは水素を表す]で表される化合物類、及び一般式（I）又は（If）の化合物の生成のための中間体生成物としてのそれらの使用に関する。
【０１８９】
本発明の剤はまた、癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症、心血管疾患、感染性疾患、腎臓病、慢性及び急性神経変性病及びウィルス感染を処理するためにも使用され得、それにより、癌が、固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発性硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化症及び再狭窄として定義され；感染性疾患が単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎臓病が糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そしてウィルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【０１９０】
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載するが、但しそれらの例は本発明を制限するものではない。
サンプル適用１：
CDK2/CycEキナーゼアッセイ：
バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された組換えCDK2−及びCycE−GST−融合タンパク質を、Proquinase Company, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるHistone III Sを、Sigma Companyから購入した。
【０１９１】
CDK2/CycE（50ng/測定点）を、アッセイ緩衝液[50mモルのトリス/HCl, pH8.0, 10mモルのMgCl2, 0.1mモルのオルトバナジン酸ナトリウム、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S, 0.2μCi/測定点の33P−γTRP, 0.05％のNP40, 12.5％のジメチルホキシド]において、種々の濃度の試験物質（0μm、及び0.01〜100μm）の存在下で22℃で15分間、インキュベートした。反応を、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止した。
【０１９２】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、フィルターストリップを、0.5％リン酸中、それぞれ10分間の３度の洗浄サイクルにゆだねることによって除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップをシンチレーターストリップ（MeltilexTM A, Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けた。組込まれた33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）におけるシンチレーション測定により決定した。
【０１９３】
サンプル適用２：
増殖アッセイ：
培養されたヒト腫瘍細胞（示されるような）を、200μlのその対応する増殖培地を含む96ウェルマルチタイタープレートに、5000個の細胞/測定点の密度で広げた。24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照のこと）により着色し、そして他のプレートの培地を、試験物質が種々の濃度で添加されている（0μm、及び0.01〜30μm：溶解のジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった）、新鮮な培養培地（200μl）により置換した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。
【０１９４】
細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットにより着色することによって決定し：細胞を、20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することにより、室温で15分間、固定した。水による固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートと室温で乾燥した。細胞を、100μlの/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により３に設定された）を添加することにより、着色した。水による着色された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。染料を、100μl/測定点の10％酢酸溶液を添加することにより溶解した。吸光度を、595nmの波長で測光法により決定した。％での細胞増殖の変化を、ゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び未処理（0μm）の細胞の吸光度（＝100％）に対する測定された値の標準化により計算した。
サンプル適用１及び２の結果は、次の表に示される。
【０１９５】
【表１８】
2005526765.tif 000067
【０１９６】
【表１９】
2005526765.tif 000068
【０１９７】
既知化合物に比較しての本発明の化合物の卓越性の証明：
既知化合物に比較しての本発明の化合物の卓越性を証明するために、本発明の化合物を、既知の対照化合物及び酵素試験における構造的に類似する既知化合物に比較した。結果は、次の表に示される。
【０１９８】
【表２０】
2005526765.tif 000069
【０１９９】
【表２１】
2005526765.tif 000070
【０２００】
酵素試験及び細胞試験の両者において、本発明の化合物は、従来技術から知られている化合物よりも、酵素及びMCF−７細胞において有意に高い活性を有することが表から見出され得る。従って、本発明の化合物は、既知化合物よりもかなり卓越している。
本明細書に引用される、及び2002年11月26日に出願されたドイツ特許出願第10255948.8号及び2002年３月11日に出願されたドイツ特許出願第10212100.1号、及び2002年３月14日に出願されたアメリカ仮出願番号第60/363,878号及び2002年12月２日に出願されたアメリカ仮出願番号第60/430,053号のすべての出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２０１】
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載される反応体及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらにより置換することによって、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確認することができ、そして本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を、種々の使用法及び条件に適合するために行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】図１は、真核細胞の細胞周期を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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