(57)【要約】【課題】ケトンから容易に製造可能な非キラル性の化合物であるケトキシムを基質として使用し、金属触媒とバイオ触媒を混用して、反応時間、合成収率、光学純度の全てについて優れている共に汎用性を有するキラルアミンの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明はキラルアミンの製造方法に関し、この製造方法はケトキシム、パラジウム、リパーゼ、アシル供与体及び３級アミンを反応させてアミドを製造し、前記アミドを加水分解し、キラルアミンを製造する。【化６】2005511041.tif 000009
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（I）で示されるケトキシム、パラジウム触媒、リパーゼ、アシル供与体及び３級アミンを有機溶媒の中で反応させて下記の化学式（IV）のアミドを製造し、
前記アミドを加水分解する工程を含むことを特徴とするキラルアミンの製造方法。
【化１】
2005511041.tif 000008
（前記化学式（Ｉ）及び（IV）で、
Ｒ1は水素、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基またはアルキル基で置換したフェニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は同じまたはそれぞれ水素またはアルキル基であるか、Ｒ2とＲ3とが連結した環であって、ここで、前記アルキル基は水素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンが置換したＣ1からＣ3のアルキル基であり、前記Ｒ2-Ｒ3の連結環は−(ＣＨ2)n−Ｘ−で示され、ｎは１から３の自然数であり、Ｘはメチレン基、酸素、硫黄あるいは窒素原子であり、
Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、硫黄または酸素であり、
Ｒ4は酸素またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ5のアルキル基で示される。）
【請求項２】
前記パラジウム触媒が、パラジウム粉末、パラジウムブラック及び炭素、硫酸バリウム、炭酸バリウムまたは炭酸カルシウムに固定化されたパラジウムであることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項３】
前記パラジウム触媒の使用量は、前記ケトキシム重量を基準にして重量比で４０％から７０％であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項４】
前記リパーゼは、固定化されたシュードモナスセパシアリパーゼまたは固定化されたカンジダアンタークチカリパーゼであることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項５】
前記リパーゼの使用量は、前記ケトキシム重量に対して重量比で１倍から３倍であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項６】
前記アシル供与体は、下記の化学式（III）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミン製造方法。
Ｒ4ＣＯ2Ｒ5  （III）
（前記化学式（III）で、
Ｒ4は酸素またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ5のアルキル基で示され、
Ｒ5は水素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ3のアルキル基、Ｃ1からＣ3のアルケニル基、フェニル基またはハロゲンで置換されたフェニル基で示される。）
【請求項７】
前記アシル供与体の使用量は、前記ケトキシム１当量を基準にして１．５当量から２当量であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項８】
前記３級アミンは、下記の化学式（V）で示されることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
Ｒ63Ｎ  （V）
（前記化学式（V）で、Ｒ6はＣ1からＣ3のアルキル基である。）
【請求項９】
前記３級アミンの使用量は、前記ケトキシム１当量を基準にして１当量から３当量であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項１０】
前記反応は、４０℃から７０℃で実施することを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒の使用量は、ケトキシムの濃度に対して０．０５モル濃度から０．２５モル濃度であることを特徴とする請求項１に記載のキラルアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキラルアミンの製造方法に係り、さらに詳しくは取扱が容易な出発物質を利用して簡単な工程でキラルアミンを製造することができるキラルアミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キラルアミンの製造方法は、金属触媒を利用する化学的な方法及びバイオ触媒である酵素を利用する生化学的な方法に大別することができる。金属触媒を利用する方法及びバイオ触媒を利用する方法は互いに相補的な長所及び短所を有する。したがって、この２つの方法を混用してキラルアミンを製造する方法についての研究が行われている。
【０００３】
このような研究として、近年、前記金属触媒及びバイオ触媒を混用してキラルアミンを製造する方法について、特許文献１に記載しているようにドイツ研究チームが研究内容を報告している。
【０００４】
特許文献１に記載された製造方法は、ラセミ混合物状態で存在する１-フェニルエチルアミンを基質として使用し、パラジウム金属触媒をラセミ化触媒として、リパーゼを選択的なアシル化触媒として、用いる動的反応速度論的光学分割（dynamic kinetic resolution）法でキラルアミンを合成するものである。この方法で使用したアミンは二つの鏡像体が混ざっているラセミ混合物状態であり、二つの鏡像体の一つをリパーゼ触媒によるアシル化供与体と反応して直接アミドに変え、残りの鏡像体をパラジウム触媒によって酵素反応がよく起こる鏡像体に転換した後、アミドに最終転換する。この反応は、５０から５５℃の温度で９日間実施し、７５から７７％の転換度が得られる。
【非特許文献１】リーツ・エム・ティ（Reetz M.T）、スキーモセック・ケイ（Schimossek K）著、「チミア（Chimia）」、１９９６年、５０巻、ｐ．６６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、金属触媒とバイオ触媒においての混用方法は、特許文献１に唯一記載されているのみである。特許文献１に記載されている方法は、１-フェニルエチルアミンを基質として使用した研究結果のみで汎用性については立証されておらず、また、反応時間も長く合成収率も高くないという問題点がある。
【０００６】
そこで、本発明は、上述の問題点を解決するためのものであって、ケトンから容易に製造可能な非キラル性の化合物であるケトキシムを基質として使用し、金属触媒とバイオ触媒を混用して、反応時間、合成収率、光学純度の全てについて優れているとともに汎用性を有するキラルアミンの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前述の問題を解決するために本発明は、ケトンから容易に製造可能な非キラル性の化合物である化学式（Ｉ）で示されるケトキシムを基質として使用してパラジウム、リパーゼ、アシル供与体及び３級アミンを有機溶媒の中で反応させることにより下記の化学式（IV）のアミドを製造し、前記アミドを加水分解する工程を含むことを特徴としている。
【０００８】
【化２】
2005511041.tif 000002
（前記化学式（Ｉ）及び（IV）で、
Ｒ1は水素、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基またはアルキル基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は同じまたはそれぞれ水素またはアルキル基であるか、Ｒ2とＲ3が連結された環であって、ここで、前記アルキル基は水素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンが置換されたＣ1からＣ3のアルキル基であり、前記Ｒ2-Ｒ3の連結環は−(ＣＨ2)n−Ｘ−で示され、ｎは１から３の自然数であり、Ｘはメチレン基、酸素、硫黄あるいは窒素原子であり、
Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、硫黄または酸素であり、
Ｒ4は酸素またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ5のアルキル基である。）
【０００９】
このように請求項1に記載の発明によれば、本発明の製造方法は、従来技術と異なって還元とラセミ化の金属触媒であるパラジウム及び選択的アシル化のバイオ触媒であるリパーゼを混用することによって、比較的に製造が容易な非キラル性基質であるケトキシムからキラルアミンをアミド形態で立体選択的に反応時間も短く、高収率、高光学純度で作ることができる。
【００１０】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、金属触媒としてのパラジウム触媒が、パラジウム粉末、パラジウムブラック及び炭素、硫酸バリウム、炭酸バリウムまたは炭酸カルシウムに固定化されたパラジウムであることを特徴としている。
【００１１】
このように請求項２に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、パラジウム触媒によって、還元化触媒として基質であるケトキシムを前記化学式（IV）のアミドに転換できる下記の化学式（IIR）及び（IIS）のラセミ混合物を生成することができ、前記化学式（IIS）を前記化学式（IV）のアミドに転換するリパーゼ酵素反応に用いられる前記化学式（IIR）に変えることができる。
【００１２】
【化３】
2005511041.tif 000003
（前記化学式（IIR）及び（IIS）で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上述した定義と同一である。）
【００１３】
請求項３に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記パラジウム触媒の使用量は前記ケトキシム重量を基準にして重量比で４０％から７０％であることを特徴としている。
【００１４】
このように請求項３に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、ケトキシム重量を基準に前述のパラジウム触媒の使用量を用いることによって、前述のラセミ混合物及びリパーゼ酵素反応に用いられる前記化学式（IIR）を得られると共に、良好なリパーゼ酵素反応との調和をすることができる。
【００１５】
請求項４に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記リパーゼは固定化されたシュードモナスセパシアリパーゼまたは固定化されたカンジダアンタークチカリパーゼであることを特徴としている。
【００１６】
このように請求項４に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記リパーゼ触媒を用いることによって、反応温度、有機溶媒などの反応条件下においても良好な酵素反応をすることができ、さらにケトキシムからラセミ混合物の化学式（IIR）と化学式（IIS）との分離過程を実施しなくとも、立体選択的なアシル化触媒である前記リパーゼ触媒によって、アシル化供与体と共同作用して前記化学式（IIR）を前記化学式（IV）のアミドに直接転換するができる。
【００１７】
請求項５に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記リパーゼの使用量は前記ケトキシム重量に対して重量比で１倍から３倍であることを特徴としている。
【００１８】
このように請求項５に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前記反応条件下、前述のケトキシム重量を基準にリパーゼの使用量を用いることによって、良好なパラジウム触媒反応との調和と共に、前記化学式（IIR）をアシル化供与体と共同作用して前記化学式（IV）のアミドに直接転換することができる。
【００１９】
請求項６に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミン製造方法において、前記化学式（IV）に転換するリパーゼ触媒と共同作用する前記アシル供与体は下記の化学式（III）で示される化合物であることを特徴としている。
Ｒ4ＣＯ2Ｒ5      （III）
（前記化学式（III）で、
Ｒ4は酸素またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ5のアルキル基で示され、
Ｒ5は水素、酸素、窒素、硫黄またはハロゲンで置換されたＣ1からＣ3のアルキル基、Ｃ1からＣ3のアルケニル基、フェニル基またはハロゲンで置換されたフェニル基で示される。）
【００２０】
このように請求項６の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前記アシル化供与体を用いることによって、基質であるケトキシムからの前記化学式（IIR）を前記リパーゼ触媒と共同作用して前記化学式（IV）のアミドに直接転換することができる。
【００２１】
請求項７に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミン製造方法において、前記アシル供与体の使用量は前記ケトキシム１当量を基準にして１．５当量から２当量であることを特徴としている。
【００２２】
このように請求項７に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前述のケトキシム１当量を基準にしてアシル供与体の使用量を用いることにより、前記化学式（IIR）をリパーゼ触媒と共同作用によって化学式（IV）のアミドに効率よく直接転換することができる。
【００２３】
請求項８に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記パラジウム触媒と共同作用して前記化学式（IIS）を前記化学式（IIR）に変化させることができる３級アミンは下記の化学式（V）で示されることを特徴としている。
Ｒ63Ｎ    （V）
（前記化学式（V）で、Ｒ6はＣ1からＣ3のアルキル基である。）
【００２４】
このように請求項８の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前記３級アミンを用いることによって、ケトキシムからの前記化学式（IIS）を還元触媒であるパラジウム触媒と共同作用によって前記化学式（IIR）に変え、変えられた前記化学式（IIR）は前記リパーゼ触媒によって前記化学式（IV）のアミドに良好に直接転換することができる。
【００２５】
請求項９に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミン製造方法において、前記３級アミンの使用量は前記ケトキシム１当量を基準にして１当量から３当量であることを特徴としている。
【００２６】
このように請求項９に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前述のケトキシム１当量を基準にして３級アミンの使用量を用いることによって、化学式（IIS）をパラジウム触媒と共同作用によって化学式（IIR）に効率よく転換することによって、転換された化学式（IIR）はリパーゼ触媒と効率よく反応することができる。
【００２７】
請求項１０に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミン製造方法において、前記反応は４０℃から７０℃で実施することを特徴としている。
【００２８】
このように請求項１０に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前記反応を４０℃から７０℃で実施することにより、パラジウム触媒とリパーゼ触媒との混用による反応を全体として良好にすることができる。
【００２９】
請求項１１に記載の発明は、請求項１に記載のキラルアミンの製造方法において、前記有機溶媒の使用量はケトキシムの濃度に対して０．０５モル濃度から０．２５モル濃度であることを特徴としている
【００３０】
このように請求項１１に記載の発明によれば、請求項１に記載のキラルアミンの製造において、前記ケトキシムの濃度に対して有機溶媒の使用量することにより、ケトキシム、パラジウム触媒、リパーゼ触媒、アシル化供与体、3級アミンを用いた反応を効率よく進行することができる。
【発明の効果】
【００３１】
請求項１に記載の発明によれば、比較的にケトンから容易に製造が可能で取扱も容易な非キラル性基質であるケトキシムを使用すること及び還元とラセミ化のパラジウム触媒と選択的アシル化のリパーゼ触媒とを混用して使用することによって、従来技術方法よりも、複数のケトキシムから、反応時間が短く、合成収率、光学純度も優れているキラルアミンをアミド形態で製造することができる。
従って、多様な構造のアミンの合成に適用可能な汎用性が大きい合成法を提供でき、既存の純粋な化学的合成法や生化学的合成法と代替することができるという効果を奏する。さらに本発明により製造できるキラルアミンは多様なキラル医薬や精密化学製品の中間体原料として役立つように用いることができるという効果を奏する。
【００３２】
請求項２に記載の発明によれば、パラジウム金属触媒を用いることにより、還元触媒として複数のケトキシムの基質をラセミ混合物に変え、ラセミ化触媒として3級アミンと共同作用によって前記リパーゼに反応しなかった残りの前記化学式（IIS）をリパーゼ触媒反応ができる前記化学式（IIR）に変え、前述酵素反応が良好に進行することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３３】
請求項３に記載の発明によれば、前記パラジウム触媒の使用量を用いることによって、より良好に前述の反応が進行するので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３４】
請求項４に記載の発明によれば、前記固定化されたシュードモナスセパシアリパーゼまたは固定化されたカンジダアンタークチカリパーゼを用いることにより、アシル化触媒としてアシル化供与体と共同作用によって前記パラジウム触媒によって変えられたラセミ混合物中の前記化学式（IIR）を選択的に前記化学式（IV）のアミドに直接変換することが良好に進行することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３５】
請求項５に記載の発明によれば、前記リパーゼ触媒の使用量を用いることにより、前述の反応がより良好に進行し、選択的に前記化学式（IV）のアミドに直接転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３６】
請求項６に記載の発明によれば、前記アシル供与体を用いることによって、ラセミ混合物中の前記化学式（IIR）を選択的に前記化学式（IV）のアミドに変換するリパーゼ触媒反応が良好に共同作用して前記化学式（IV）のアミドに直接転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３７】
請求項７に記載の発明によれば、前記アシル供与体の使用量を用いることにより、前述のリパーゼ反応がより良好に進行し、前記化学式（IV）のアミドに直接転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３８】
請求項８に記載の発明によれば、前記３級アミンを用いることにより、リパーゼ反応の残りである前記化学式（IIS）を前記化学式（IIR）に還元触媒であるパラジウム触媒反応が良好に進行し、その後のリパーゼ反応によって前記化学式（IV）のアミドに転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００３９】
請求項９に記載の発明によれば、前記３級アミンの使用量を用いることにより、パラジウム触媒反応とリパーゼ触媒反応がより良好に進行し、前記化学式（IV）のアミドを合成することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００４０】
請求項１０に記載の発明によれば、前記反応温度を用いることにより、前述の反応が全体として良好に進行し、前記化学式（Ｉ）の複数のケトキシムを効率よく前記化学式（IV）のアミドに転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【００４１】
請求項１１に記載の発明によれば、前記有機溶媒の使用量を用いることにより、前述の反応が全体として良好に進行し、前記化学式（Ｉ）の複数のケトキシムを効率よく前記化学式（IV）のアミドに転換することができるので、基質の汎用性を有し、反応時間が短く、合成収率、光学純度が高いキラルアミンを製造することができるという効果を奏することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、本発明に係る、キラルアミンの製造方法の実施形態について説明する。特に、キラル医薬品の中間体として有用なキラルアミンの製造方法に係り、ケトンから容易に製造が可能かつ取扱が容易な化合物である基質としてケトキシムを利用したキラルアミンの製造方法に関する。
【００４３】
本発明の製造方法は、基質として下記化学式（Ｉ）で示されるケトキシム、還元触媒及びラセミ化触媒として用いられるパラジウム触媒、立体選択的アシル化触媒であるリパーゼ、アシル供与体、３級アミンを有機溶媒の中で反応させて下記の化学式（IV）で示されるキラルアミドを製造し、その後、キラルアミドを加水分解によりキラルアミンに転換させることである。
【００４４】
【化４】
2005511041.tif 000004
（前記化学式I及びIVで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＲ4は上述した定義と同一である。）
【００４５】
前記反応工程をさらに詳細に説明すれば、まず、パラジウム触媒を、反応容器に入れて水素気体を充填した後、４０℃から１００℃の温度条件で３０分から１時間活性化する。次に、反応物を室温まで冷却させた後、基質である前記化学式（Ｉ）のケトキシム、固定化された酵素であるリパーゼ、アシル供与体、３級アミン及び有機溶媒を加える。そして、反応容器に水素気体約１気圧を加えて反応させる。前記反応は４０℃から７０℃で実施するのが好ましい。
【００４６】
前記パラジウム触媒としてはパラジウム粉末、パラジウムブラック、そして炭素、硫酸バリウム、炭酸バリウムあるいは炭酸カルシウムに固定化されたパラジウム（０価）を用いることができ、炭素、硫酸バリウム、炭酸バリウムあるいは炭酸カルシウムに固定化されたパラジウム（０価）の取扱が、容易で好ましい。
【００４７】
商業的に獲得が容易な固定化されたパラジウム含量は、５％から１０％である。パラジウム含量が５％である場合はパラジウム触媒の使用量がケトキシム重量に対して４０％から７０％であるのが好ましい。
【００４８】
反応中に生成されたラセミ混合物形態のアミンは、前記化学式（IIR）及び（IIS）で示される化合物である。
【００４９】
【化５】
2005511041.tif 000005
（前記化学式IIR及びIISで、Ｒ1、Ｒ2に及びＲ3は上述した定義と同一である。）
【００５０】
次に、生成されたラセミ混合物形態のアミンを別途に分離過程を実施しなくても、選択的にアシル化させるリパーゼとアシル供与体との反応によって、一方の光学異性体である前記化学式（IIR）の化合物のみを、前記化学式（IV）のキラルアミンのアミドに形成する。また、リパーゼによって反応することもなく残っているアミンの他方の鏡像体である前記化学式（IIS）の化合物を、３級アミンと還元触媒であるパラジウムの協同作用によって前記化学式（IIR）の化合物に変換する。そして、変換された前記化学式（IIR）の化合物を、リパーゼ反応により最終的に前記化学式（IV）のアミドに転換する。
【００５１】
前記リパーゼは、固定化形態で入手可能なシュードモナスセパシアリパーゼ（例えば、セラミック粒子に固定化されたlipase PS-Cまたは珪藻土に固定化されたlipase PS-D、日本アマノ社）、カンジダアンタークチカリパーゼ（例えば、アクリル樹脂に固定化されたNovozym ４３５、Novo Nordisk Korea社）などを用いる。そして、固定化されたリパーゼの使用量は、ケトキシム重量を基準に１倍から３倍が好ましい。
【００５２】
前記アシル供与体は、前記化学式（III）で示され、その代表的な例としてはエチルアセテート、２，２，２-トリフルオロエチルアセテート、２，２，２-トリクロロエチルアセテート、あるいはパラクロロフェニルアセテートなどを基質に応じて用いることができる。前記アシル化供与体の使用量は、ケトキシム１当量を基準にして１．５当量から２当量であるのが好ましい。
【００５３】
前記３級アミンは、前記化学式（V）で示され、その代表的な例としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンがある。前記３級アミンの使用量は、ケトキシム１当量を基準にして１当量から５当量であるのが好ましい。
【００５４】
用いられる有機溶媒の具体的な例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、メチレンクロライド、またはt-ブチルメチルエーテルである。前記有機溶媒の使用量は、使用したケトキシムの濃度に対して０．０５モル濃度から０．２５モル濃度が好ましい。
【００５５】
反応が完了すると、パラジウム及びリパーゼをろ過し、カラムクロマトグラフィを用いて生成物を分離することができる。
【００５６】
上述した方法で製造されたアミドを通常の方法である加水分解によりキラルアミンに転換させてキラル医薬品の中間体として有用なキラルアミンを製造する。上述した加水分解方法は当該分野で広く知られた一般的な工程であるので、本明細書で詳細な説明は省略する。
【００５７】
本発明によるキラルアミンの合成過程を反応式で示すと、下記反応式（Ｉ）の通りである。
【００５８】
【化６】
2005511041.tif 000006
【００５９】
以下、本発明を下記の実施例を用いて詳細に説明するが、本発明が下記の実施例に限られるわけではない。
【実施例】
【００６０】
〈実施例１〉
パラジウム活性化カーボン（パラジウム含量５％、３４ｍｇ）を反応容器に入れて、高純度の水素気体を充填した後、４０℃で３０分間活性化させた。このように、高純度水素気体存在下で十分に活性化させたパラジウム活性化カーボン（パラジウム含量５％、３４ｍｇ）が入っている反応容器にアルゴン雰囲気下でアセトフェノンヒドロキシム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びリパーゼであるノボザイム４３５（Novo Nordisk Korea社）１００ｍｇにトルエン３．６ｍｌを添加して混合した。
次に、前記反応混合物にエチルアセテート（７２．３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１９３μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を各々添加した後、真空条件下で酸素を除去した。次に、前記反応混合物内に水素気体を１気圧まで充填した後、６０℃で５日間攪拌した。
【００６１】
その後、前記反応が終了した後反応混合物をろ過し、キラル高速液体クロマトグラフィ（Whelk-０１またはChiraldex OD-Hカラム）により生成物である(Ｒ)−Ｎ−アセチル−１−フェニルエチルアミンを分離した。生成物を１．２ＮＨＣｌ溶液を加えて９時間加熱還流した後、室温まで冷却後中和し、通常の方法で分離して目的生成物を得た。
【００６２】
この時、最終的なキラルアミン誘導体の化学構造は1Ｈ−ＮＭＲと13Ｃ−ＮＭＲを用いて確認し、キラル高速液体クロマトグラフィ（Whelk-０１またはChiraldex OD-Hカラム）により光学純度を測定した。この結果、光学純度は９５％eeで、分離した化合物の合成収率は８０％であった。
【００６３】
〈実施例２から実施例８〉
前記アセトフェノンヒドロキシムの代わりに下記表１における実施例２から実施例８の基質で示されたオキシムを使用したことを除いては、実施例１と同様な方法によって実施した。
【００６４】
実施例１から実施例８によるキラルアミンの合成収率及び光学純度は下記表１に示した。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
前記表１から、ラセミ化反応とケトキシムの還元反応とを同時に進行させる金属触媒であるパラジウム及びケトキシムの還元生成物であるアミンのアシル化反応を進行させる酵素であるリパーゼが調和して作用することによって、実施例１から実施例８のケトキシムから光学純度（９４％eeから９９％ee）の優れたキラルアミンのアミドを比較的に高い収率（７０％から８９％）で製造することができるという事実が明らかになった。これによって、従来技術より、基質汎用性、反応時間、合成収率、光学純度の優れたキラルアミンを製造することができることが明らかになった。
【国際調査報告】
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