(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式Ｉの化合物に関するものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ｎおよび点線は本明細書で定義されている）。詳細にはそれら化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節剤として有用である。    【化５１４】2005532308.tif 000533
2005532308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１】
2005532308.tif 000516
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ２０Ｒ２６−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、ＮＣＯＲ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、
（ｎ）−ＣＮ
から選択され；
前記フェニルおよびピリジルは、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（前記アルキルは、未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基によって置換されている）、
（ｅ）−ＮＲ２０Ｒ２６、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｇ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｈ）−ＮＲ２０ＣＯＲ２１、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｊ）−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２６、
（ｎ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２６、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２６、および
（ｐ）＝Ｏ
から選択され；Ｒ２は、二重結合を介して環に連結されており；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｇ）−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、
（ｈ）−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｉ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｊ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２１、
（ｋ）複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（Ｍ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｏ）−ＮＯ２、
（ｐ）−Ｓ−Ｒ２０、
（ｑ）−ＳＯ−Ｒ２０、
（ｒ）−ＳＯ２−Ｒ２０、および
（ｓ）−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）トリフルオロメトキシ、
（ｅ）塩素、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）臭素、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良く、ヒドロキシルで置換されていても良い）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｅ）−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）塩素、
（ｈ）臭素、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、および
（ｑ）−ＣＯ２Ｒ２０
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）フッ素、
（ｅ）塩素および
（ｆ）臭素
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は、フッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜３個のフッ素によって置換されていても良い）、および
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｉ）−ＯＣＯＲ２０
から選択され；
あるいはＲ７およびＲ８がＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して連結されて、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ２０、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）
から選択され；
あるいはＲ８とＲ９がＣ１−４アルキル鎖もしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；
Ｒ１０は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）
から選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ２−３アルキル鎖によって連結されて５〜６員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって連結されて６〜８員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８およびＲ１０は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって連結されて６〜７員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005532308.tif 000517
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（１）−Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）
の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が未置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり、前記置換基が独立に
（ａ）ヒドロキシおよび
（ｂ）フッ素
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および
（ｃ）−ＣＨ２ＣＦ３
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がイソプロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＨ２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨ２、
（ｌ）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｎ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、および
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｈ）−ＮＨＣＯＮＨ２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ２、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、および
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）フッ素、
（ｅ）−トリアゾリルおよび
（ｆ）−テトラゾリル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３および
（ｄ）フッ素
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、
（ａ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル、
（ｂ）塩素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｅ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、および
（ｆ）１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）臭素、および
（ｄ）塩素
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）フッ素、および
（ｅ）ヒドロキシ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フッ素および
（ｈ）ヒドロキシ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８およびＲ１０が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって連結されて、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
下記のものからなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化３】
2005532308.tif 000518
2005532308.tif 000519
2005532308.tif 000520
2005532308.tif 000521
2005532308.tif 000522
2005532308.tif 000523
2005532308.tif 000524
2005532308.tif 000525
2005532308.tif 000526
2005532308.tif 000527
2005532308.tif 000528
2005532308.tif 000529
2005532308.tif 000530
2005532308.tif 000531
2005532308.tif 000532
【請求項２５】
不活性担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
炎症性および免疫調節性の障害または疾患の予防または治療の方法において、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
関節リウマチの予防または治療方法において、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。
【０００４】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に関するものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関する。
【００１１】
【化４】
2005532308.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ２０Ｒ２６−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、ＮＣＯＲ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、
（ｎ）−ＣＮ
から選択され；
前記フェニルおよびピリジルは、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（前記アルキルは、未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基によって置換されている）、
（ｅ）−ＮＲ２０Ｒ２６、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｇ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｈ）−ＮＲ２０ＣＯＲ２１、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｊ）−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２６、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２６、
（ｎ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２６、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２６、および
（ｐ）＝Ｏ
から選択され；Ｒ２は、二重結合を介して環に連結されており；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｇ）−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、
（ｈ）−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｉ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｊ）−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２１、
（ｋ）複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（Ｍ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｏ）−ＮＯ２、
（ｐ）−Ｓ−Ｒ２０、
（ｑ）−ＳＯ−Ｒ２０、
（ｒ）−ＳＯ２−Ｒ２０、および
（ｓ）−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）トリフルオロメトキシ、
（ｅ）塩素、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）臭素、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良く、ヒドロキシルで置換されていても良い）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｅ）−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）塩素、
（ｈ）臭素、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、および
（ｑ）−ＣＯ２Ｒ２０
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）フッ素、
（ｅ）塩素および
（ｆ）臭素
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は、フッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜３個のフッ素によって置換されていても良い）、および
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ２０、
（ｉ）−ＯＣＯＲ２０
から選択され；
あるいはＲ７およびＲ８がＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して連結されて、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ２０、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される）
から選択され；
あるいはＲ８とＲ９がＣ１−４アルキル鎖もしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；
Ｒ１０は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）
から選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ２−３アルキル鎖によって連結されて５〜６員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって連結されて６〜８員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８およびＲ１０は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって連結されて６〜７員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。
【００１３】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００１４】
【化５】
2005532308.tif 000004
【００１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＸは、本明細書で定義の通りである。
【００１６】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物など：
【００１７】
【化６】
2005532308.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は本明細書で定義の通りである。）もあり；
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物など：
【００１９】
【化７】
2005532308.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、および
（ｃ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、および
（ｂ）ヒドロキシ
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）フルオロ、および
（ｇ）複素環
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）塩素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）フェニル、および
（ｅ）−ＯＣＦ３
から選択され；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、および
（ｄ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から選択される。］などもあり、これらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーもある。
【００２１】
本発明において、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されることが好ましい。
【００２２】
本発明において、Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択されることが好ましい。
【００２３】
本発明において、Ｘが−Ｏ−であることがさらに好ましい。
【００２４】
本発明において、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されることが好ましい。
【００２５】
本発明において、Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択されることが好ましい。
【００２６】
本発明において、Ｘが−Ｏ−であることがさらに好ましい。
【００２７】
本発明において、Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択されることが好ましい。
【００２８】
本発明において、Ｒ１が未置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり、前記置換基が独立に
（ａ）ヒドロキシおよび
（ｂ）フッ素
から選択されることがより好ましい。
【００２９】
本発明において、Ｒ１が
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および
（ｃ）−ＣＨ２ＣＦ３
から選択されることがさらに好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｒ１がイソプロピルであることがさらに好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＨ２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨ２、
（ｌ）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｎ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、および
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル
から選択されることが好ましい。
【００３２】
本発明において、Ｒ２が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ２、
（ｄ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｈ）−ＮＨＣＯＮＨ２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ２、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、および
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３
から選択されることがより好ましい。
【００３３】
本発明において、Ｒ２が水素であることがさらに好ましい。
【００３４】
本発明において、Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＮＯ２、
（ｆ）−ＮＨ２、
（ｇ）−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−トリアゾリル、
（ｌ）−テトラゾリル、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−ＣＯ−ＮＨ２、
（ｏ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｐ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｑ）−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｓ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル
から選択されることが好ましい。
【００３５】
本発明において、Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）フッ素、
（ｅ）−トリアゾリルおよび
（ｆ）−テトラゾリル
から選択されることがより好ましい。
【００３６】
本発明において、Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＯ２、
（ｃ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３および
（ｄ）フッ素
から選択されることがさらに好ましい。
【００３７】
本発明において、Ｒ４が、
（ａ）水素、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されることが好ましい。
【００３８】
本発明において、Ｒ４が水素であることがより好ましい。
【００３９】
本発明において、Ｒ５が、
（ａ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル、
（ｂ）塩素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｅ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、および
（ｆ）１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から選択されることが好ましい。
【００４０】
本発明において、Ｒ５が
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）臭素、および
（ｄ）塩素
から選択されることがより好ましい。
【００４１】
本発明において、Ｒ５がトリフルオロメチルであることが最も好ましい。
【００４２】
本発明において、Ｒ６が水素であることが好ましい。
【００４３】
本発明において、Ｒ７が水素またはメチルであることが好ましい。
【００４４】
本発明において、Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）フッ素、および
（ｅ）ヒドロキシ
から選択されることが好ましい。
【００４５】
本発明において、Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フッ素および
（ｈ）ヒドロキシ
から選択されることがより好ましい。
【００４６】
本発明において、Ｒ９が水素であることが好ましい。
【００４７】
本発明において、Ｒ１０が、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシ
から選択されることが好ましい。
【００４８】
本発明において、Ｒ１０が水素であることが好ましい。
【００４９】
本発明において、Ｒ８およびＲ１０が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって連結されて、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成していることも好ましい。
【００５０】
本発明の個々の化合物には、下記式のものならびにこれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００５１】
【化８】
2005532308.tif 000007
2005532308.tif 000008
【００５２】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物でのそして純粋化合物または部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲に含まれるものである。この方向のより好ましい化合物の絶対配置は、シクロペンチル環上の置換基（アミドおよびアミン単位）がシスの方向のもの、すなわち下記のようなものである。
【００５３】
【化９】
2005532308.tif 000009
【００５４】
本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、下記に示した方向のものである。
【００５５】
【化１０】
2005532308.tif 000010
【００５６】
式中、アミン置換基を有する炭素は（Ｒ）絶対配置であると称され、アミノ下位単位を有する炭素はＲ１についての優先順位に応じて（Ｓ）または（Ｒ）絶対配置であると称することができる。例えば、Ｒがイソプロピルである場合、アミド単位およびアミン単位がシクロペンチル環上でシス配置を有することが好ましいことから、アミド下位単位を有する炭素での絶対立体化学は（Ｓ）であるものと考えられる。
【００５７】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００５８】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００５９】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００６０】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００６１】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００６２】
本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。
【００６３】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００６４】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００６５】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００６６】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００６７】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６８】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００６９】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００７０】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防および／または治療において有用であると考えられる。
【００７１】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００７２】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００７３】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００７４】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００７５】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００７６】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の予防および治療において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の予防または治療への当該化合物の使用に関するものである。
【００７７】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作動薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作動薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００７８】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【００７９】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００８０】
本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００８１】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作動、部分的拮抗、逆作動および／または部分的作動を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００８３】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００８５】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を予防および治療するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００８６】
例えば、炎症の治療または予防では、オピエート作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００８７】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００８８】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノ��シカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００９０】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００９１】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００９２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００９３】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００９４】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９５】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００９６】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９７】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００９８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００９９】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１００】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【０１０２】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１０３】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【０１０４】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１０５】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１０６】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、公知の方法によって製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造される。
【０１０７】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格を有する本発明の範囲内の化合物１−９の製造に用いられる主要経路の一つを、下記図式１Ａに示してある。
【０１０８】
【化１１】
2005532308.tif 000011
【０１０９】
この経路に従って、公知の手順（Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Clin., 1979, 944）に従って合成した３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１−１）を標準的な条件下でエステル化する。Ｒ１３がベンジル基である場合、その酸を、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で炭酸ナトリウム存在下に塩化ベンジルと反応させる。Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、個々のエステル１−２は、硫酸存在下に酸１−１と適切なアルコール（この場合、ｔｅｒｔ−ブタノール）を反応させることで得ることができる。１−２におけるオキソ基の保護は、多くの方法によって行うことができる（Greene, T. , Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。特に好適なジメチルアセタール保護基は、塩化メチレンおよびメチルアルコールなどの好適な溶媒中、酸性触媒存在下に試薬としてのオルトギ酸トリメチルを用いて導入することができる。別法として、Ｒ１３がメチル基である場合、オルトギ酸トリメチルおよびパラ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いることで、酸１−１を１−３に直接変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基存在下に、塩化、臭化もしくはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤によるエステル１−３のアルキル化によって、中間体１−４が得られる。１−４に存在するエステル保護基は、エステルの性質に応じて多くの方法によって脱離させることができる。ベンジルエステル（Ｒ１３＝ベンジル）は、接触水素化によって容易に脱離させることができ、メチルエステル（Ｒ１３＝メチル）は、室温または高温で酸または塩基の存在下に加水分解することができるが、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１３＝ｔｅｒｔ−ブチル）は酸性条件下で容易に開裂させることができる。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドその他の記載のものなどの好適なカップリング剤存在下にテトラヒドロイソキノリン１−６と酸１−５とを反応させることで、アミド１−７を製造する。アセタール保護基を酸性条件下で脱離させ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤存在下での適切なシクロアルキルアミンとケトン１−８との反応によって最終的なケモカイン受容体調節剤１−９を製造することができる。
【０１１０】
リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下にエステル１−３（Ｒ１３はベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である）から得たエノレートを、アルデヒド（Ｒ１ａＣＨＯ）またはケトン（Ｒ１ａＲ２ａＣＯ）と反応させて、図式１Ｂに示した適切なヒドロキシアルキル置換中間体１−４ａを製造することができる。やはり、特定の保護基に好適な条件下でエステル保護基を脱離させる。ベンジルエステルの開裂を水素化分解的に行うことができ、得られた酸は、図式１に示した方法に従って、あるいはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には酸性条件下で最終生成物１−９ａに変換することができる。後者によって通常は、アセタール保護基の開裂も誘発され、このようにして、ケト酸１−１０をワンポット法で製造することができる。最終的なケモカイン活性調節剤１−９ａへのそれらの変換は、前述の方法に従って行うことができる。
【０１１１】
【化１２】
2005532308.tif 000012
【０１１２】
図式１Ａおよび１Ｂに示した化学に従って合成できる化合物はジアステレオマー混合物であり（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York）、それらは、分離の性質に応じて順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによって成分に分離することができる。単一の異性体を得るには、キラルクロマトグラフィー分離が特に好適である。
【０１１３】
化合物１−９および１−９ａの別途製造経路を図式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに詳細に示してある。
【０１１４】
【化１３】
2005532308.tif 000013
【０１１５】
これによれば、市販のホモキラルラクタム２−１を水素化し、得られた飽和２−２をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの好適な触媒存在下にＢＯＣ２Ｏで処理する。好適なアルコールＲ１３−ＯＨ存在下でのアミド結合の塩基触媒開裂によって、個々のエステル２−４が得られる。好ましくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ＨＣｌなどの酸によって、ＢＯＣ−保護基を脱離させることで、アミン２−５を塩の形で得る。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、個々のシフ塩基２−６が形成され、簡単な濾過によって塩化アンモニウムを除去することでそれを得ることができる。
【０１１６】
ＬＤＡなどの強塩基でエステル２−６から形成されたエノレートを、アルキルハライドＲ１−Ｘ、ならびにアルデヒドＲ１ａＣＨＯもしくはケトンＲ１ａＲ２ａＣＯと反応させて、図式２Ｂのようにそれぞれ中間体２−７ａ、２−７ｂおよび２−８ａ、２−８ｂを得ることができる。これらの反応によって、個々のシス−（２−７ａおよび２−８ａ）およびトランス−（２−７ｂおよび２−８ｂ）ジアステレオマー異性体の混合物が得られ、それらは好適なクロマトグラフィーによって分離することができる。ほとんどの場合、非活性化シリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーを用いて奏功させることができる。
【０１１７】
【化１４】
2005532308.tif 000014
【０１１８】
次に、所望のシスジアステレオマー異性体２−７ａおよび２−８ａを、ＨＣｌなどの酸で処理して、イミン基の加水分解を促進し、得られたアミノ基を例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドの形態で好適に保護する（図式２Ｃ）。次に、中間体２−１０ａに存在するエステル基を開裂させる。適用される手順は、エステルの性質に応じて決まる。例えばベンジルエステルは水素化分解によって開裂させることができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは非プロトン性酸性条件下で、アルキルエステルは酸性または塩基性条件下で加水分解することができる。次に、生成した酸を前述の方法に従って好適なアミンとカップリングさせ、ＢＯＣ保護基を酸によって脱離させる。好適なシクロケトンによるアミン２−１３ａの還元的アルキル化。
【０１１９】
【化１５】
2005532308.tif 000015
【０１２０】
必要に応じて、第２の還元的アルキル化によるＲ９ａ置換基の導入を行うことで、最終的なケモカイン活性調節剤１−９ｃを得る。Ｒ９ｂをさらに修飾することで、新たなケモカイン活性調節剤１−９ｄが得られる。
【０１２１】
【化１６】
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【０１２２】
二環式ケモカイン調節剤１−９ｅも、ケトアルデヒドによるアミン２−１３ａの直接還元的アルキル化によって製造される。
【０１２３】
【化１７】
2005532308.tif 000017
【０１２４】
二環式ケトンの場合、標準的な還元的アミノ化条件によって、架橋ケモカイン調節剤１−９ｆが製造される。
【０１２５】
【化１８】
2005532308.tif 000018
【０１２６】
エステル基の塩基触媒加水分解が所望の変換には好適ではないことが認められた以外は、図式２Ｃに記載のものと同様の一連の段階（図式２Ｇ）で、中間体２−８ａを最終生成物１−８ａに変換することができる。
【０１２７】
図式２Ａ−Ｇに示した化学には、それらの変換に従い、生成物１−９がホモキラル体で得られ、図式１に記載の分離段階が不要となるというかなり大きい利点がある。
【０１２８】
【化１９】
2005532308.tif 000019
【０１２９】
本発明の範囲に含まれる化合物を合成する第３の主要経路を、図式３Ａおよび３Ｂに詳細に示してある。
【０１３０】
【化２０】
2005532308.tif 000020
【０１３１】
これによれば、水素化ナトリウムなどの強塩基によってエステル３−１から得られたエノレートを、ジメトキシエタンなどの好適な溶媒中、好ましくは望ましくない副反応を抑制するための別の共溶媒（例：ＤＭＰＵ）存在下に、１，４−ジクロロ−２−ブテンで二重アルキル化する。その二重結合へのボランの付加（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., New York, p. 702-707参照）を行い、次に生成した付加物の直接クロロクロム酸ピリジニウム介在酸化を行って、ケトン３−３を直接かなりの高収率で得る。次に、中間体３−３に存在するエステル基を、塩基触媒加水分解によって脱離させ、得られた酸３−４を前述の方法に従ってテトラヒドロイソキノリンにカップリングさせる。最終化合物１−９ｈの製造における最後の段階は、上記で詳細に記載した環状アミンによるケトン１−８ｃの還元的アミノ化である。図式１Ａおよび１Ｂに記載の場合と同様に、この合成手順によってジアステレオマー異性体の混合物が得られ、それらの分離は順相、逆相またはキラル相でのクロマトグラフィーを用いて行うことができる。
【０１３２】
前記の合成手順を用いて、芳香族基および直接アルキル化による導入を受けない他の基（例：シアノ）を有する他のケモカイン活性調節剤を得ることができる。
【０１３３】
ピリジル置換の場合、変法（図式３Ｂ）を用いて、重要な酸中間体を得る。
【０１３４】
【化２１】
2005532308.tif 000021
【０１３５】
これによれば、ピリジルアセトニトリル３−６を１，４−ジクロロ−２−ブテンと反応させ、得られたニトリル３−７を加水分解してアミド３−８を得て、それをさらにＢｏｃアミド３−９に変換する。ＮＢＳ誘発環化を行い、次にラジカル還元を行って二環式アミド３−１１を得る。酸触媒加水分解を行い、次にＢｏｃを行うことで酸３−１２（シスラセミ体）を得て、図式２Ｃに記載のものと同様の一連の段階（図式３Ｂ）で最終アミン１−９ｉを製造する。
【０１３６】
これまで記載した場合においては、アミド結合形成が常に還元的アミノ化段階より前に行われていた。しかしながら場合によっては、この順序を逆にすることが有利であった（図式４Ａ）。
【０１３７】
【化２２】
2005532308.tif 000022
【０１３８】
これによれば、アミン中間体２−９ａを適切なケトンで還元的にアルキル化し、得られた２級アミンをトリフルオロアセトアミドなどで保護する。エステル基を開裂させ（Ｒ１３がベンジル基である場合は水素化分解）、アミドを上記の方法に従って形成する。トリフルオロアセチル保護基の還元的または塩基触媒脱離によって、所望のケモカイン活性調節剤１−９ｅを得る。それに代えて、テトラヒドロイソキノリン環上の官能基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７）を修飾してから、ＴＦＡアミドの最終開裂を行って、新たな種類のケモカイン調節剤を得ることができる。１例を図式４Ｂに示した。ニトロ化合物４−４をアニリン４−５に還元し、それをさらにスルホンアミド１−９ｅに変換することができる。
【０１３９】
【化２３】
2005532308.tif 000023
【０１４０】
そのような変換の別の例を図式４Ｃに示した。ケトン４−４をアルコール４−４ｃに変換する。各種の新たな誘導体が、図式４Ｃに詳細に示した合成操作手順によってこのアルコールから製造される。
【０１４１】
【化２４】
2005532308.tif 000024
【０１４２】
１−９のアミド部分に組み込まれたテトラヒドロイソキノリン１−６は多くの場合、各種の位置に１個もしくは２個の置換された基を有する（図式５）。これらのほとんどが市販されていないが、図式５Ａ、５Ｂの合成によって得ることができる。
【０１４３】
そのような合成の例を図式５Ａに示した。それによれば、市販の４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（５−１）を、Ｒａ−Ｎｉ存在下での水素化を用いて相当するアミン（５−２）に変換し、無水トリフルオロ酢酸を用いてアミンをキャッピングする。得られたアミド（５−３）を硫酸存在下にホルムアルデヒドで処理して環状化合物（５−４）を得て、それをさらにテトラヒドロイソキノリン（１−６ａ）に変換する。５位でのさらなるニトロ化を標準的なニトロ化条件下で円滑に行って、使用可能な中間体１−６ｂが得られる。
【０１４４】
【化２５】
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【０１４５】
多くの５−置換アミンも、５−４から製造することができる（図式５Ｂ）。５位でのヨウ素化によって、使用可能な中間体５−６を得る。パラジウム（０）触媒反応下でのシアノ化合物５−７への変換後に、アミド５−７を開裂させてアミン１−６ｃとし、それを２段階手順によって高収率でアミノエステル１−６ｄに変換することができる。このヨード化合物５−６も、スルフィド５−８に変換することができる。スルホン１−６ｅおよびスルホンアミド１−６ｆは、ｍＣＰＢＡまたは塩素での酸化によって製造される。
【０１４６】
【化２６】
2005532308.tif 000026
【０１４７】
５−置換テトラヒドロイソキノリン１−６ｇの合成について説明する別の例が図式６に詳細に示してある。これによれば、市販の３−トリフルオロメチル−トルエン（６−１）をトリフルオロメタンスルホン酸中でヨウ素化し、得られた芳香族ヨウ化物を、グリニャル反応と二酸化炭素による反応停止によって個々の酸６−３に変換する。相当する酸のエステル化によって必要なエステル（６−４）を得て、次にＮＢＳを用いて個々の臭化ベンジルを得る。この臭素をＮ−ベンジルグリシネートで置き換え、次に水素化ナトリウムで処理することで６−７を得て、それをさらに脱炭酸することで６−８を得る。脱ベンジル化を、好ましくはパラジウム／活性炭を用いる接触水素化によって行うことができる。
【０１４８】
【化２７】
2005532308.tif 000027
【０１４９】
本発明の範囲に含まれる化合物のアミド部分に組み込まれたテトラヒドロイソキノリンの別の例、ならびにそれらの合成については、実験の部でさらに説明されている。
【０１５０】
標的化合物１−９のアミン部分は、上記で詳細に説明したように、相当するケトン７−１によるアミン２−９ａおよび２−１３ａの還元的アルキル化から、あるいは適切な環状アミン７−３による相当するケトン１−８、１−８ａおよび１−８ｃの還元的アミノ化によって製造することができる。アミン７−３は、図式７に詳細に示した２段階手順によって容易に製造することができる。ケトン７−２は代表的には環状構造を表し、テトラヒドロピラン−４−オンおよび多くの低級環状ケトンなどのその一部は市販されている場合があり、他のものは公知または新たに開発された手順によって合成しなければならない。
【０１５１】
【化２８】
2005532308.tif 000028
【０１５２】
ケトン７−１の一部のものについての合成を図式８に詳細に示してある。これによれば、市販の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（８−１）をｍ−クロロ過過安息香酸で処理して、二重結合のエポキシ化を行う。それを次に、形成されたクロロ安息香酸と反応させて、エポキシド開環によってケトン８−２を得る。それのアセタールの形での保護を行い、次にエステルの脱離を行う。塩基存在下で適切なアルキルハライドＲ１０Ｘで２級アルコールをアルキル化することで、エーテル８−５を得る。酸性条件下でのアセタールの脱保護によって、所望のケトン８−６を得る。このようにして、３−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−オン以外に、多くの３−アルコキシ誘導体を合成することができる。さらに詳細な説明および例については、実験の部に記載されている。
【０１５３】
【化２９】
2005532308.tif 000029
【０１５４】
ケトアルデヒド９−３の製造例を図式９に詳細に示してある。これによれば、既報の手順（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089）に従ってテトラヒドロピラン−４−オンから合成することができる３−アリルテトラヒドロピラン−４−オンをオゾンと反応させ、次にトリフェニルホスフィンで処理して、かなり高い収率で９−３とする。
【０１５５】
【化３０】
2005532308.tif 000030
【０１５６】
ケトン９−２およびケトアルデヒド９−３の類縁体のさらなる詳細および製造例については、実験の部に記載されている。
【０１５７】
場合により、前記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。
【０１５８】
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＭＰＬＣとは、中圧液体クロマトグラフィーを指し、別段の断りがない限りはシリカゲル固定相で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別途に記載がない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水系（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１５９】
以下は、下記の実施例で使用されるか、市販されていない場合がある下記実施例で使用される化合物に代わるものとなり得る化合物の製造に関する代表的手順である。
【０１６０】
中間体１
【０１６１】
【化３１】
2005532308.tif 000031
【０１６２】
段階Ａ
【０１６３】
【化３２】
2005532308.tif 000032
【０１６４】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（約４．０ｇ）を加えた。反応混合物をパールの振盪器に入れ、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の圧力下に終夜振盪した。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して所望のアミンを得た（３８ｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：１８９；実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｂ
【０１６６】
【化３３】
2005532308.tif 000033
【０１６７】
上記アミン（段階Ａ、中間体１）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃としてから、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を氷浴でさらに１０分間撹拌してから、昇温させて室温とした。反応は３０分以内で完結し、水に投入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して所望のアミドを得た（５６ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２８５；実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｃ
【０１６９】
【化３４】
2005532308.tif 000034
【０１７０】
前記アミド（段階Ｂ、中間体１）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸２００ｍＬを加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌してから、濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた。発熱反応が認められた。３０分後、ＴＬＣで変換が完了していることが示された。混合物を冷却して室温としてから、氷水（２０００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝２３．５７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯの計算値：２９７；実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｄ
【０１７３】
【化３５】
2005532308.tif 000035
【０１７４】
前記アミド（段階Ｃ、中間体１）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かしてから、固体Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流してから、減圧下に濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）で精製して、アミン（段階Ｄ、中間体１）を得た（３０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２０１；実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
中間体２
【０１７６】
【化３６】
2005532308.tif 000036
【０１７７】
段階Ａ
【０１７８】
【化３７】
2005532308.tif 000037
【０１７９】
この化合物は、文献法（Stetter, H., Kuhlman, H. Liebigs Ann. Chim., 1979, 944）に従って製造した。
【０１８０】
段階Ｂ
【０１８１】
【化３８】
2005532308.tif 000038
【０１８２】
前記ケト酸（段階Ａ、中間体２）（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を最初にＭｅＯＨに溶かしてから、ＴＭＯＦ（８５ｍＬ、７８１ｍｍｏｌ）を加えた。最後にＴｓＯＨ（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、実験室の真空下に濃縮し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２５／７５、エーテル／ペンタン）によって精製して、ケタールエステルを得た（２１．５２ｇ、７３．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｃ
【０１８４】
【化３９】
2005532308.tif 000039
【０１８５】
火炎乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃としてから、ｉＰｒ２ＮＨ（１９．２ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（５５ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）および無希釈のケタールエステル（段階Ｂ、中間体２）（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、混合物を冷蔵庫（０℃）に終夜で入れた。混合物を１０％クエン酸で反応停止し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／８０エーテル／ペンタン）によって精製して、アルキル化エステルを得た（１６．７４ｇ、６３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｄ
【０１８７】
【化４０】
2005532308.tif 000040
【０１８８】
前記アルキル化エステル（段階Ｃ、中間体２）（１６．７４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かしてから、ＮａＯＨ（１１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３日間還流してから、冷却して室温とし、濃ＨＣｌで酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去し、水層をＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望のケト酸を得た（１１．０７ｇ、８９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｅ
【０１９０】
【化４１】
2005532308.tif 000041
【０１９１】
前記ケト酸（段階Ｄ、中間体２）（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（１．５４ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ２滴を加えた。混合物を室温で８０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。濃縮物をＤＣＭに溶かし、中間体１（２．３６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１３ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（６０／４０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−Ｅ（３．１８ｇ、７６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３ＮＯ２についてのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：３５４．１６、実測値：３５４．２５。
【０１９２】
中間体３
【０１９３】
【化４２】
2005532308.tif 000042
【０１９４】
段階Ａ
【０１９５】
【化４３】
2005532308.tif 000043
【０１９６】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドリルアミン（８．４１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブス（４Å、粉末）を加え、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、セライトで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してアミンの粗生成物を得た。それを次の段階で用いた（１３．２５ｇ、９９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｂｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｂｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４（ｂｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｂｓ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ
【０１９８】
【化４４】
2005532308.tif 000044
【０１９９】
前記アミン（段階Ａ、中間体３）（１３．２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２．５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（１．１ｇ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を、パールの振盪器に入れ、約１５．９ｋｇ（３５ポンド）の圧力で終夜振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して乾固させた。濃縮物をＤＣＭ中で撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて中間体３を得た（４．９１ｇ、７２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｔｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
中間体４
【０２０１】
【化４５】
2005532308.tif 000045
【０２０２】
段階Ａ
【０２０３】
【化４６】
2005532308.tif 000046
【０２０４】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１０％ＰＤ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去して生成物１０．４ｇ（１００％）が残り、それをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完結するまで（７２時間）室温で撹拌した。メタノール留去とそれに続く高真空下での乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｂ
【０２０６】
【化４７】
2005532308.tif 000047
【０２０７】
中間体（段階Ａ、中間体４）（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して黄色油状物を得た。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。その操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウムの不純物が含まれないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物を得て（１８．０３ｇ、＞１００％）、それはそれ以上の精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｃ
【０２０９】
【化４８】
2005532308.tif 000048
【０２１０】
ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（３０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７６．１ｍｍｏｌ）から製造）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、エステル（段階Ｂ、中間体４）をゆっくり加えた（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）。得られた赤ワイン色溶液を２０分間撹拌した後、それを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃とし、その温度をさらに３時間維持した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。粗シフ塩基（２０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、室温で３時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、塩酸塩を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜高撹拌した。有機層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１９：１）による精製によって、所望の生成物を得た（４．９１ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１１】
段階Ｄ
【０２１２】
【化４９】
2005532308.tif 000049
【０２１３】
前記エステル（段階Ｃ、中間体４）（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで（１８時間）８０℃で加熱した。メタノールを減圧下に除去し、粗生成物を水／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１：４）に取り、冷却して０℃とした。混合物の酸性度をｐＨ６に調節した。ＥｔＯＡｃ層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製によって、標題酸を得た（３．９ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
中間体５
【０２１５】
【化５０】
2005532308.tif 000050
【０２１６】
手順Ａ
段階Ａ
【０２１７】
【化５１】
2005532308.tif 000051
【０２１８】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１２７ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｇ、２．０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、固体Ｂｏｃ２Ｏ（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を週末の間撹拌し、濾過して不溶物を除去し、溶媒留去してＴＨＦを除去し、冷却して０℃とした。その残留物に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約５００ｍＬ）をｐＨ＝３．０まで加えた。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。所望の酸を白色固体として得た（２２７ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２１９】
段階Ｂ
【０２２０】
【化５２】
2005532308.tif 000052
【０２２１】
前記酸（段階Ａ、手順Ａ、中間体５）（２２７ｇ、１．０ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物をパールの振盪器で、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にて１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物を明黄色固体として得た（２２６．０ｇ、９９％）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２３０、実測値：２３０。
【０２２２】
段階Ｃ
【０２２３】
【化５３】
2005532308.tif 000053
【０２２４】
前記酸（段階Ｂ、手順Ａ、中間体５）（２２６．０ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を機械撹拌しながら、それに固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、無希釈の臭化ベンジル（１１８ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で３時間撹拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物をエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色固体を得た。その固体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と混合し、終夜撹拌し、濃縮した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。標題生成物をＨＣｌ塩として得た（１４０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｄ
【０２２６】
【化５４】
2005532308.tif 000054
【０２２７】
前記アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（段階Ｃ、手順Ａ、中間体５）（１２７ｇ、０．５ｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過して無機塩を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をトルエン２００ｍＬに溶かし、溶媒留去した。この手順をさらに１回繰り返した。標題化合物（１７８ｇ）を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。
【０２２８】
段階Ｅ
【０２２９】
【化５５】
2005532308.tif 000055
【０２３０】
原料のシフ塩基ベンジルエステル（段階Ｄ、手順Ａ、中間体５）（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、窒素保護下に−７８℃で冷却した。撹拌しながら、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、撹拌を３０分間続けた。冷却浴を外すことで反応温度を上げて０℃とした。２時間撹拌後、混合物全体を溶媒留去してＴＨＦを除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物をＴＨＦ５００ｍＬに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ４００ｍＬと混合し、１時間撹拌し、５０℃で溶媒留去してＴＨＦを除去した。その水溶液をヘキサンで抽出し（３回）、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし（ｐＨ＞９）、Ｂｏｃ２Ｏ（５３ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液と３０分間混合撹拌した。有機相を分液し、水相を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、シスおよびトランス異性体の混合物（約１：１、２４ｇ）としての標題化合物の混合物を得た。ＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製することで、単一のシス異性体（先に溶出、５．０ｇ）およびトランス異性体（遅く溶出、４．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３６１；実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
段階Ｆ
【０２３２】
【化５６】
2005532308.tif 000056
【０２３３】
上記シス−Ｂｏｃアミノエステル（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬとともに１時間撹拌し、溶媒留去し、高真空乾燥して標題生成物を得た（１．０５ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
段階Ｇ
【０２３５】
【化５７】
2005532308.tif 000057
【０２３６】
上記アミノエステル（ＨＣｌ塩、１．０５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過して、不溶物を除去した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３７】
段階Ｈ
【０２３８】
【化５８】
2005532308.tif 000058
【０２３９】
粗アミノエステル（段階Ｇ、手順Ａ、中間体５）（６．８５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．６８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡＡ（６．９１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応を室温で１時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（２０／８０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た（３．７ｇ、４２．２％）。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４についてのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４４２．２１、実測値：４４２．３。
【０２４０】
段階Ｉ
【０２４１】
【化５９】
2005532308.tif 000059
【０２４２】
前記アミド（段階Ｈ、手順Ａ、中間体５）（４．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、水素風船下にて２時間撹拌してから、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、１４−Ｃを得た（３．９２ｇ、９９＋％）。Ｃ１６Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：３５２．１７、実測値：３５２．１５。
【０２４３】
手順Ｂ
段階Ａ
【０２４４】
【化６０】
2005532308.tif 000060
【０２４５】
Ｂｏｃ−アミノ酸（段階Ａ、手順Ａ、中間体５）（１５９ｇ、０．７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を機械撹拌しながら、それに固体炭酸カリウム（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、無希釈の臭化ベンジル（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で終夜撹拌後、混合物全体を氷水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色油状物を得た。この取得物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３５０ｍＬ）と混合し、発泡が停止するまで撹拌した。エーテル５００ｍＬを加え、沈殿を濾取し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（１６４ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
段階Ｂ
【０２４７】
【化６１】
2005532308.tif 000061
【０２４８】
アミノエステルＨＣｌ塩（段階Ａ、手順Ｂ、中間体５）（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、セライトで濾過した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、ＦＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をＴＨＦと混合し、溶媒留去し、トルエンに再度溶かし、溶媒留去し、真空乾燥して明褐色油状物を得た（３８ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
段階Ｃ
【０２５０】
【化６２】
2005532308.tif 000062
【０２５１】
固体カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに窒素下で、脱水ＴＨＦ５００ｍＬを加え、−７８℃で冷却した。アミノエステル（段階Ｂ、手順Ｂ、中間体５）（３８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２０分間以内で加えた。ドライアイス−アセトン浴をドライアイス−水（約−１５℃）に切り替えた。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、再度−７８℃で冷却した。ヨウ化イソプロピルの無希釈溶液（６５ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−１５℃浴に再度入れた。数分後、大量の白色沈殿が生成した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、氷および水の混合物に投入し、エーテルで抽出した（３回）。エーテル層を水およびブラインで逆洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、硫酸ナトリウムで再度脱水し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥し、塩化メチレン（２００ｍＬ）と混合し、窒素下に冷却して０℃とした。その溶液に、ピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、水で反応停止した。有機相を分液し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、残留物をＦＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して明褐色油状物を得た（４１ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲは、シス／トランス異性体の５：１混合物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ＣＨ＝ＣＨ：シス：６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、トランス：５．９２（ｍ、０．２Ｈ）、５．７９（ｍ、０．２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４４０、実測値：４４０。
【０２５２】
段階Ｄ
【０２５３】
【化６３】
2005532308.tif 000063
【０２５４】
不飽和ベンジルエステル（段階Ｃ、手順Ｂ、中間体５）（４１ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下に終夜にてパールの振盪器で水素化した。触媒をセライト層で濾去した。濾液を溶媒留去し、塩化メチレンに溶かし、溶媒留去し、終夜真空乾燥した。所望の酸をガム状白色固体として得た（３２．５ｇ、１００％）。Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：３５２、実測値：３５２。
【０２５５】
中間体６
【０２５６】
【化６４】
2005532308.tif 000064
【０２５７】
段階Ａ
【０２５８】
【化６５】
2005532308.tif 000065
【０２５９】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体４、１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、イソキノリン塩酸塩（中間体１、０．９４４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下に３６時間撹拌した。取得物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。所望のＢｏｃ−アミドを、ガム状固体として得た（１．５ｇ、８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｂ
【０２６１】
【化６６】
2005532308.tif 000066
【０２６２】
Ｂｏｃアミノアミド（段階Ａ、中間体６）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬで１時間処理し、溶媒留去し、真空乾燥した。中間体６を黄色固体として得た（１．２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１）
【０２６４】
【化６７】
2005532308.tif 000067
【０２６５】
手順Ａ
中間体６（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５１２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４６μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．７２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ  ３５ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（プレート８枚）によって精製して、最終生成物を単一の所望の異性体として得た（実施例１、９４２ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４３８．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．３。
【０２６６】
手順Ｂ
中間体２（４３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、中間体３（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０９μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、３００ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ  ２０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物４１３ｍｇ（７７％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。単一の異性体を、９ｍＬ／分の流量で２０％エタノールおよび８０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルパック（ChiralPak）ＡＤカラムを取り付けたギルソン（Gilson）ＨＰＬＣを用いることで得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３８．２５、実測値：４種類全ての異性体について［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．２。
【０２６７】
（実施例２）
【０２６８】
【化６８】
2005532308.tif 000068
【０２６９】
段階Ａ
【０２７０】
【化６９】
2005532308.tif 000069
【０２７１】
この化合物は、文献（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079）に記載の手順に従って製造した。
【０２７２】
段階Ｂ
【０２７３】
【化７０】
2005532308.tif 000070
【０２７４】
この生成物は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを３−メチル−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで置き換えた以外は実施例１手順Ａと同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、生成物３１０ｍｇ（８７％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。純粋な単一のジアステレオマー異性体をキラルＨＰＬＣでの分離によって得た（最初にキラルパックＡＤ、５％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分によってトランス異性体を分離除去し、次にキラルセルＯＤ、７％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分によってシス異性体を分離）。Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５２．２７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．３。
【０２７５】
（実施例３）
【０２７６】
【化７１】
2005532308.tif 000071
【０２７７】
段階Ａ
【０２７８】
【化７２】
2005532308.tif 000072
【０２７９】
火炎乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃としてから、ｉＰｒ２Ｎ（２．６３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）ならびにシフ塩基（段階Ｂ、中間体４）（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をその順序で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、メチルジスルフィド（４．４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（１０／９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．９８ｇ、６９．０％）。Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：３５４．１４、実測値：３５４．２５。
【０２８０】
段階Ｂ
【０２８１】
【化７３】
2005532308.tif 000073
【０２８２】
アルキル化シフ塩基（段階Ａ、実施例３）（３．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９．０の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、Ｂｏｃ無水物（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌してから、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（３５／６５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た（２．１０ｇ、６４．４％）。Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２９０．１３、実測値：１９０．１（−Ｂｏｃ）。
【０２８３】
段階Ｄ
【０２８４】
【化７４】
2005532308.tif 000074
【０２８５】
前記エステル（段階Ｂ、実施例３）（２．１０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしてから、ＬｉＯＨ（１．５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱してから、減圧下に濃縮して有機溶媒を除去した。水層をヘキサンで洗浄し、ｐＨ７〜４の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗生成物を次の段階で用いた。
【０２８６】
段階Ｄ
【０２８７】
【化７５】
2005532308.tif 000075
【０２８８】
前記酸（段階Ｃ、実施例３）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、中間体１（３６６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かしてから、ＥＤＣ（５２５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（３０／７０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（７４２ｍｇ、８９．２％）。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４５９．１９、実測値：４０３．１５（−ｔｅｒｔ−ブチル基）。
【０２８９】
段階Ｅ
【０２９０】
【化７６】
2005532308.tif 000076
【０２９１】
この化合物を、中間体６−段階Ｂに詳細に記載の方法に従って製造した。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ２ＯＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：３５９．３、実測値：３５９．２。
【０２９２】
段階Ｆ
【０２９３】
【化７７】
2005532308.tif 000077
【０２９４】
この化合物を、前記アミノアミド（段階Ｅ、実施例３）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを原料として、実施例１−手順Ａに詳細に記載の方法に従って製造した。シスおよびトランス異性体を分取プレート（４／９５．６／０．４、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）で分割し、シス体が所望の活性が強い方の異性体であった。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値：４４３．１９、実測値：４４３．２。
【０２９５】
（実施例４）
【０２９６】
【化７８】
2005532308.tif 000078
【０２９７】
段階Ａ
【０２９８】
【化７９】
2005532308.tif 000079
【０２９９】
中間体（段階Ｄ、実施例３）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶かしてから、オキソン（５４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、濃縮して乾固させた。濃縮物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（２１２ｍｇ、９９．１％）。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４９１．１７、実測値：３９１．１５（−Ｂｏｃ基）。
【０３００】
段階Ｂ
【０３０１】
【化８０】
2005532308.tif 000080
【０３０２】
この化合物を、実施例３−段階ＥおよびＦに詳細に記載の方法に従って製造した。得られた２種類の異性体を、分取プレート（４／９５．６／０．４、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）で分割した。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値：４７５．１８、実測値：４７５．１５。
【０３０３】
中間体７
【０３０４】
【化８１】
2005532308.tif 000081
【０３０５】
段階Ａ
【０３０６】
【化８２】
2005532308.tif 000082
【０３０７】
中間体１（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、７０％硝酸３０ｍＬを加えた。混合物を０℃で冷却し、濃硫酸３０ｍＬを３０分以内に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、氷−水混合物に投入し、固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで０℃にて処理してｐＨ＞１０とした。高撹拌下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、有機層を分液し、水層をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物をＦＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７．０ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３０８】
段階Ｂ
【０３０９】
【化８３】
2005532308.tif 000083
【０３１０】
上記の中間体（段階Ａ、中間体７）（１７．０ｇ）を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶かし、１時間撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥した。中間体１−Ｂを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３１１】
中間体８
【０３１２】
【化８４】
2005532308.tif 000084
【０３１３】
段階Ａ
【０３１４】
【化８５】
2005532308.tif 000085
【０３１５】
フラスコに、Ｂｏｃ−アミノ酸（中間体４、１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）、イソキノリン塩酸塩（中間体１、１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下に３６時間撹拌した。取得物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標題化合物をガム状固体として得た（１．５ｇ、７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５の計算値：４９９；実測値：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
段階Ｂ
【０３１７】
【化８６】
2005532308.tif 000086
【０３１８】
カップリング生成物（１．５ｇ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬで１時間処理し、溶媒留去し、高真空下に乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（広い、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．１５〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：３９９；実測値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
（実施例５）
【０３２０】
【化８７】
2005532308.tif 000087
【０３２１】
中間体８（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、２５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を分液し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）で精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（７８ｍｇ）を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、５８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４８３；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
（実施例６）
【０３２３】
【化８８】
2005532308.tif 000088
【０３２４】
中間体８（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Ａ、３５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を５分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）で精製して、標題化合物の最終生成物を４種類のジアステレオマー異性体の混合物として得た（１５０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。前記ジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で２つの主要な単一異性体に分離した。第１の主要異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。第２の主要異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
中間体９
【０３２６】
【化８９】
2005532308.tif 000089
【０３２７】
段階Ａ
【０３２８】
【化９０】
2005532308.tif 000090
【０３２９】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（３０．２ｇ、１７５．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。得られた溶液を５時間撹拌し、昇温させて室温とした。メタノールを減圧下に除去して、白色固体を得た。その取得物を塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。その混合物に、高撹拌を行いながら、過剰量の固体水酸化カルシウム（５０〜６０ｇ）を少量ずつ加えた。さらに３０分間撹拌後、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して所望の生成物１１．６２ｇ（８２％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３３０】
段階Ｂ
【０３３１】
【化９１】
2005532308.tif 000091
【０３３２】
段階Ａからの生成物、中間体９（９．４０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし、それにＮａＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られたスラリーを０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（７．２２ｍＬ、１１６．０ｍｍｏｌ）を注射器を用いてそのスラリーに加え、得られた混合物を終夜撹拌して昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液漏斗を用いて除去した。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。１０％から６０％エーテル／ヘキサンの段階的勾配溶離液を用いるフラッシュカラムによって精製を行い、所望の生成物８．４６ｇ（８３％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５、７．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７，１１．８，１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１．７、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３３】
段階Ｃ
【０３３４】
【化９２】
2005532308.tif 000092
【０３３５】
段階Ｂからの生成物、中間体９（３．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、濃塩酸（６ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１．７５ｇ、７９％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（見かけのｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３６】
（実施例７）
【０３３７】
【化９３】
2005532308.tif 000093
【０３３８】
中間体８（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（中間体９）（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、３５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、５分間撹拌した。次に、ホウ化トリアセトキシナトリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）で精製して、標題化合物の最終生成物を４種類のジアステレオマー異性体の混合物として得た（１８０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５の計算値：５１３；実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）。これらのジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で２種類の主要な単一異性体に分離した。最初の主要異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５の計算値：５１３；実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）。第２の主要異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５の計算値：５１３；実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
中間体１０
【０３４０】
【化９４】
2005532308.tif 000094
【０３４１】
段階Ａ
【０３４２】
【化９５】
2005532308.tif 000095
【０３４３】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（段階Ｃ、中間体１）（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、それに濃硫酸（１．５ｍＬ）を滴下した。多量の固体が生成した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷−水混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製した。合わせた溶出液を飽和ＮａＨＳＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５、４．７９（ｓｓ、２Ｈ）、３．９５、３．９０（ｔｔ、Ｊ＝１．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ８Ｆ６ＩＮＯの計算値：４２３；実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
段階Ｂ
【０３４５】
【化９６】
2005532308.tif 000096
【０３４６】
前記ヨード化合物（段階Ａ、中間体１０）（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフェン・パラジウム（０）錯体（０．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、窒素で数回パージし、窒素下に８５℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳでは、変換が完了していることが示された。不溶物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル層を合わせ、セライトで再度濾過し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し．残留物をシリカゲルで精製して（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１、４．８６（ｓｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：３２３；実測値：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
段階Ｃ
【０３４８】
【化９７】
2005532308.tif 000097
【０３４９】
アミド（段階Ｂ、中間体１０）（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物をＴＬＣで開裂の完了が示されるまで８０℃で加熱し、溶媒留去し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥した。標題生成物を白色固体として得た（０．４１ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２の計算値：２２６；実測値：２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（実施例８）
【０３５１】
【化９８】
2005532308.tif 000098
【０３５２】
段階Ａ
【０３５３】
【化９９】
2005532308.tif 000099
【０３５４】
前記中間体５（７３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライドの溶液（２．０Ｍ、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）とともにＮ２下で５分間撹拌し、微量のＤＭＦを加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥した。残留物をＤＣＭ５ｍＬに溶かし、中間体１０（０．４１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％メタノール／ＤＣＭで溶離した。標題化合物を、白色固体として得た（１．１０ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏの計算値３：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
段階Ｂ
【０３５６】
【化１００】
2005532308.tif 000100
【０３５７】
実施例８段階Ａからの生成物（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％水溶液、９０μＬ）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。５日後、反応液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１１５ｍｇを得た。
【０３５８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ４の計算値：５７７；実測値：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
段階Ｃ
【０３６０】
【化１０１】
2005532308.tif 000101
【０３６１】
中間体５（２６ｍｇ）を水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）とエタノール１ｍＬ中で終夜撹拌した。混合物全体を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）に乗せ、１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開した。標題生成物をガム状固体として得た（９ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
（実施例９）
【０３６３】
【化１０２】
2005532308.tif 000102
【０３６４】
段階Ａ
【０３６５】
【化１０３】
2005532308.tif 000103
【０３６６】
シアノ化合物（段階Ａ、実施例８）（１１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を１００℃で週末の間加熱し、メタノールで反応停止し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ６Ｏ３の計算値：６０２；実測値：６０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
段階Ｂ
【０３６８】
【化１０４】
2005532308.tif 000104
【０３６９】
前記テトラゾール（段階Ａ、実施例９）（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）とともにエタノール５ｍＬ中で３日間撹拌し、メタノールおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止し、溶媒留去し、メタノールに溶かし、濾過して不溶固体を除去し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ＤＣＭで展開）で精製した。標題生成物を、白色固体として得た（２４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
（実施例１０）
【０３７１】
【化１０５】
2005532308.tif 000105
【０３７２】
段階Ａ
【０３７３】
【化１０６】
2005532308.tif 000106
【０３７４】
前記シアノ化合物（段階Ａ、実施例８）（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＲａ−Ｎｉ（０．２ｇ）とともに、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中にて約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にパールの振盪器で終夜振盪した。触媒ケーキを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去し、真空乾燥した。得られた固体（ＬＣ−ＭＳ：５６４）をＤＣＭ５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（１１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＬＣ−ＭＳで変換の完了が示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６４１；実測値：６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
段階Ｂ
【０３７６】
【化１０７】
2005532308.tif 000107
【０３７７】
前記アミド（段階Ａ、実施例１０）（１４０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中で水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）とともに１５時間撹拌し、メタノールおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止し、溶媒留去し、メタノールに溶かし、濾過して不溶固体を除去し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）で精製した。標題生成物を、白色固体として得た（９０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５４５；実測値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
（実施例１１）
【０３７９】
【化１０８】
2005532308.tif 000108
【０３８０】
段階Ａ
【０３８１】
【化１０９】
2005532308.tif 000109
【０３８２】
中間体５（０．２２８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド溶液（２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とＮ２下にて５分間撹拌し、微量のＤＭＦを加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥した。残留物をＤＣＭ２ｍＬに溶かし、次に中間体１（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を撹拌したものに加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％メタノール／ＤＣＭで溶離した。標題化合物を白色固体として得た（０．３ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ５の計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
段階Ｂ
【０３８４】
【化１１０】
2005532308.tif 000110
【０３８５】
前記ニトロ化合物（段階Ａ、実施例１１）（０．２５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にパールの振盪器で１時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）とともに振盪した。触媒ケーキを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：５４９；実測値：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
段階Ｃ
【０３８７】
【化１１１】
2005532308.tif 000111
【０３８８】
前記アニリン（段階Ｂ、実施例１１）（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中にて水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ）とともに１５時間撹拌し、メタノールおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止し、溶媒留去し、メタノールに溶かし、濾過して不溶固体を除去し、溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製した（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）。標題生成物を明黄色固体として得た（４２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
中間体１１
【０３９０】
【化１１２】
2005532308.tif 000112
【０３９１】
段階Ａ
【０３９２】
【化１１３】
2005532308.tif 000113
【０３９３】
前記ヨード化合物（段階Ａ、中間体１０）（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、銅粉末（２．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ベンジルジスルフィド（６．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で２日間加熱し、冷却して室温とし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて、遊離テトラヒドロイソキノリン（アミドの部分分解から）をトリフルオロアセトアミドに変換した。反応混合物を水、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。生成した沈殿を濾去した。２層を分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、シリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題生成物を白色固体として得た（２．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、４．８１、４．７６（ｓｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８５、３．７８（ｔｔ、Ｊ＝６，４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６ＮＯＳの計算値：４１９；実測値：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
段階Ｂ
【０３９５】
【化１１４】
2005532308.tif 000114
【０３９６】
前記チオエーテル（段階Ａ、中間体１１）（２．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の酢酸および水（７：１体積比）（１５ｍＬ）懸濁液に、多量の黄色固体が生成するまで（約３０分間）塩素ガスを吹き込んだ。混合物をＤＣＭで希釈し、氷−水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に０℃でゆっくり投入した。得られた溶液を０℃でさらに３０分間撹拌し、水、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。シリカゲルでのＦＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題生成物を白色固体として得た（１．４０ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４３２；実測値：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
段階Ｃ
【０３９８】
【化１１５】
2005532308.tif 000115
【０３９９】
前記スルホンアミド（段階Ｂ、中間体１１）（１．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を８０℃で、エタノール２０ｍＬ中にて原料が消失するまで、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）とともに加熱した。固体を濾去した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカゲル、１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物を白色固体として得た（０．８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．８７（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３３６；実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
（実施例１２）
【０４０１】
【化１１６】
2005532308.tif 000116
【０４０２】
段階Ａ
【０４０３】
【化１１７】
2005532308.tif 000117
【０４０４】
中間体４（０．３５１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド溶液（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とともにＮ２下にて５分間撹拌し、微量のＤＭＦを加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥した。残留物をＤＣＭ  ２ｍＬに溶かし、次に中間体１０（０．３３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に撹拌しながら加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％メタノール／ＤＣＭで溶離した。標題化合物を白色固体として得た（０．６２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ３０Ｈ４１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ：６６９；実測値：６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
段階Ｂ
【０４０６】
【化１１８】
2005532308.tif 000118
【０４０７】
前記スルホンアミド（段階Ａ、実施例１２）（０．６２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物に、濃硫酸１．０ｍＬを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、氷−水に投入し、ＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、ＦＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物を白色固体として得た（５００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６１３；実測値：６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
段階Ｃ
【０４０９】
【化１１９】
2005532308.tif 000119
【０４１０】
前記アミド（段階Ｂ、実施例１２）（０．５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中にて１５時間にわたり水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）とともに撹拌し、メタノールおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで反応停止し、溶媒留去し、メタノールに溶かし、濾過して不溶固体を除去し、溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製した（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭで展開）。標題生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
（実施例１３）
【０４１２】
【化１２０】
2005532308.tif 000120
【０４１３】
段階Ａ
【０４１４】
【化１２１】
2005532308.tif 000121
【０４１５】
シフ塩基（段階Ｄ、中間体６）（３８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＬＤＡ（２Ｍ、５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、臭化アリル（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、冷却浴を外すことで昇温させて室温とし、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで逆洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＴＨＦ３００ｍＬに溶かした。その溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５０ｍＬを加え、１時間撹拌し、溶媒留去してＴＨＦを除去し、ヘキサンで抽出した（３回）。水溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＞９の塩基性とし、直ちにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液と混合し、撹拌した。３０分後、有機相を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＦＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、シスおよびトランス異性体の混合物（２４．０ｇ、６５％）を得た。混合物をＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で単一のシス（先に溶出、５．６ｇ）およびトランス（遅く溶出、４．２ｇ）異性体に分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：シス：７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。トランス：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０４１６】
段階Ｂ
【０４１７】
【化１２２】
2005532308.tif 000122
【０４１８】
シスエステル（段階Ａ、実施例１３）（０．６５ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）のメタノール（ｍＬ）中混合物を約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にて２時間にわたりパールの振盪器で振盪した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去し、真空乾燥して所望の酸を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１９】
段階Ｃ
【０４２０】
【化１２３】
2005532308.tif 000123
【０４２１】
シス酸（段階Ｂ、実施例１３）（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、中間体１（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を室温で窒素下に終夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製した（５％ＭｅＯＨ／ヘキサン）。所望の生成物をガム状固体として得た（１２０ｍｇ、６６％）。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５５、実測値：４５５。
【０４２２】
段階Ｄ
【０４２３】
【化１２４】
2005532308.tif 000124
【０４２４】
中間体６−段階Ｂに記載の手順に従って、この化合物を、中間体（段階Ｃ、実施例１３）を原料として製造した。Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３５５、実測値：３５５。
【０４２５】
段階Ｅ
【０４２６】
【化１２５】
2005532308.tif 000125
【０４２７】
この化合物を、実施例１手順Ａに記載の手順に従って中間体（段階Ｄ、実施例１３）を原料として製造した。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４２８】
（実施例１４）
【０４２９】
【化１２６】
2005532308.tif 000126
【０４３０】
段階Ａ
【０４３１】
【化１２７】
2005532308.tif 000127
【０４３２】
アルケン（段階Ａ、実施例１３）（０．９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、青色溶液が認められるまでＯ３を吹き込んだ。過剰のＯ３を窒素流によって除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、塩化メチレンに再度溶かし、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ）と混合し、変換が完了するまで撹拌した。塩化メチレンを除去し、残留物をＦＣ（３０％と次に５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．６６ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０４３３】
段階Ｂ
【０４３４】
【化１２８】
2005532308.tif 000128
【０４３５】
相当するホスホニウムブロマイド（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｍｏｌ）溶液および（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の処理によって、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルの溶液を調製した。上記の溶液にアルデヒド（段階Ａ、実施例１４）（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、溶媒留去し、ＦＣで精製して（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、シスおよびトランス異性体の混合物を得た（０．６ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：極性が高い方：７．９５（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）。極性が低い方：７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（３Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０４３６】
段階Ｃ
【０４３７】
【化１２９】
2005532308.tif 000129
【０４３８】
前記不飽和エステル（段階Ｂ、実施例１４）（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下に２時間にわたりメタノール（２０ｍＬ）中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で水素化し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を油状物として得た（２０２ｍｇ、１００％）。
【０４３９】
段階Ｄ
【０４４０】
【化１３０】
2005532308.tif 000130
【０４４１】
Ｂｏｃ−アミノ酸（段階Ｃ、実施例１４）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体１（１２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（２８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、窒素下に塩化メチレン１０ｍＬと混合し、２日間撹拌した。水で反応停止し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣで精製して（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を油状物として得た（１２０ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓｓ、９Ｈ）。
【０４４２】
段階Ｅ
【０４４３】
【化１３１】
2005532308.tif 000131
【０４４４】
この化合物を、実施例１３段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、中間体（段階Ｄ、実施例１４）を原料として製造した。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４９６、実測値：４９６。
【０４４５】
（実施例１５）
【０４４６】
【化１３２】
2005532308.tif 000132
【０４４７】
実施例１４の化合物（４０ｍｇ）を水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）と混合し、終夜撹拌し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（メタノール）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４８３、実測値：４８３。
【０４４８】
中間体１２
【０４４９】
【化１３３】
2005532308.tif 000133
【０４５０】
段階Ａ
【０４５１】
【化１３４】
2005532308.tif 000134
【０４５２】
４−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ラネーＮｉ（１さじ）を加えた。反応混合物をパールの振盪器に入れ、約１８．１ｋｇ（４０ポンド）の圧力下で終夜振盪した。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（４．３６ｇ、８５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（見かけのｄ、Ｊａｖｅ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（見かけのｔ、Ｊａｖｅ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２０６．０７、実測値：２０６．１５。
【０４５３】
段階Ｂ
【０４５４】
【化１３５】
2005532308.tif 000135
【０４５５】
前記アミン（段階Ａ、中間体１２）（４．３６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．４４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃としてから、ＴＦＡＡ（４．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を氷浴でさらに１０分間撹拌してから、昇温させて室温とした。反応は３０分以内で完結し、それを水に投入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（５．７９ｇ、９０．４％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、６．９Ｈｚ）、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５６】
段階Ｃ
【０４５７】
【化１３６】
2005532308.tif 000136
【０４５８】
前記アミド（段階Ｂ、中間体１２）（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６０４ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（２７ｍＬ）および氷酢酸（１８ｍＬ）の混合物を一気に加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌してから、氷水（２５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（３．１ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝２３．５７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０４５９】
段階Ｄ
【０４６０】
【化１３７】
2005532308.tif 000137
【０４６１】
前記アミド（段階Ｃ、中間体１２）（２．３７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かしてから、Ｋ２ＣＯ３（５．２３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１．５時間還流してから、減圧下に濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した（５回）．合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（１．３４ｇ、８１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０４６２】
（実施例１６）
【０４６３】
【化１３８】
2005532308.tif 000138
【０４６４】
実施例１６の化合物を、中間体１に代えて中間体１２を用いて実施例１に詳細に記載の方法に従って製造した。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４５５、実測値：４５５。
【０４６５】
中間体１３
【０４６６】
【化１３９】
2005532308.tif 000139
【０４６７】
段階Ａ
【０４６８】
【化１４０】
2005532308.tif 000140
【０４６９】
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２．４３ｇ、５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸ベンジル（１０．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（５００ｍＬ）を加え、混合物を水（４００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して生成物を得た（２０ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．８２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．６１および４．６４（２Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８〜７．４４（７Ｈ、ｍ）。
【０４７０】
段階Ｂ
【０４７１】
【化１４１】
2005532308.tif 000141
【０４７２】
前記カルバミド（段階Ａ、中間体１３）（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．６ｍＬ）およびＤＭＳ（０．４ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆洗浄した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗標題生成物を得た。それを次の段階で用いた。Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２１２．００、実測値：２１３．９５。
【０４７３】
（実施例１７）
【０４７４】
【化１４２】
2005532308.tif 000142
【０４７５】
実施例１７の化合物を、中間体１に代えて中間体１３を用いて実施例１に詳細に記載の方法に従って製造した。Ｃ２３Ｈ３４ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４４９．１７、実測値：４５１．１７。
【０４７６】
（実施例１８）
【０４７７】
【化１４３】
2005532308.tif 000143
【０４７８】
実施例１７（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トルエン（１．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（．４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を高圧管中８０℃で１２時間加熱してから、セライトで濾過し、濃縮して乾固させた。濃縮物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取プレート（５／９４．５／０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、実施例１８（６３．３ｍｇ、６３．３％）を得た。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４４７．２９、実測値：４４７．３５。
【０４７９】
中間体１４
【０４８０】
【化１４４】
2005532308.tif 000144
【０４８１】
４−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルに代えて原料として１，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルを用い、中間体１２に詳細に記載の方法に従って中間体１４を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（見かけのｔ、Ｊａｖｅ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｂｓ、１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１Ｆ６ＮのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：２７０．０６、実測値：２７０．０５。
【０４８２】
（実施例１９）
【０４８３】
【化１４５】
2005532308.tif 000145
【０４８４】
中間体１に代えて中間体１４を用い、実施例１手順Ｂに詳細に記載の方法に従って、４種類の異性体の混合物としての実施例１９の化合物を製造した。Ｃ２３Ｈ３４ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４４９．１７、実測値：４５１．１７。
【０４８５】
中間体１５
【０４８６】
【化１４６】
2005532308.tif 000146
【０４８７】
段階Ａ
【０４８８】
【化１４７】
2005532308.tif 000147
【０４８９】
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２９．３％水溶液２０ｍＬ）混合液中の溶液を、ラネーニッケル（１ｇ）で１６時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。無希釈の残留物を、０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷（２５０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後に沈殿を濾去し、風乾して生成物を白色固体として得た（１３．４ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０４９０】
段階Ｂ
【０４９１】
【化１４８】
2005532308.tif 000148
【０４９２】
段階Ａからの生成物、中間体１５（１３．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（９０ｍＬ）および氷酢酸（６０ｍＬ）の混合物を一気に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷および水の混合物（１リットル）に投入し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）た。合わせた酢酸エチル層を水（５００ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た（８．２９ｇ、６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．０１（２Ｈ、ｍ）、３．９１および３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．８３および４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．２８（３Ｈ、ｍ）。
【０４９３】
段階Ｃ
【０４９４】
【化１４９】
2005532308.tif 000149
【０４９５】
段階Ｂで生成したトリフルオロアセトアミド（８．２９ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間還流撹拌した。エタノールをロータリーエバポレータで除去し、残留物に水（１５０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して生成物を得た（５．２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．１４（３Ｈ、ｍ）。
【０４９６】
（実施例２０）
【０４９７】
【化１５０】
2005532308.tif 000150
【０４９８】
中間体１に代えて中間体１５を用いて実施例１手順Ｂに詳細に記載の方法に従って、４種類の異性体の混合物としての実施例２０を製造した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４５６、実測値：４５６。シス異性体を、分取キラルパックＡＤカラム（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ヘキサン）を取り付けたギルソンＨＰＬＣによって２種類の単一異性体に分割した。
【０４９９】
（実施例２１）
【０５００】
【化１５１】
2005532308.tif 000151
【０５０１】
４種類のジアステレオマー異性体の混合物としてのこの化合物を、実施例６に記載の手順に従って中間体１５を原料として製造した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４７１、実測値：４７１。ピラン環に関してシスおよびトランス異性体を、分取キラルパックＡＤカラムを取り付けたギルソンＨＰＬＣによって４種類の単一異性体に分離した（溶離液：５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）。
【０５０２】
（実施例２２）
【０５０３】
【化１５２】
2005532308.tif 000152
【０５０４】
この生成物は、テトラヒドロ−４Ｈピラン−４−オンを２−メチル−シクロヘキサノンで置き換えた以外は実施例１手順Ａと同様の方法で製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（３５３ｍｇ、６１％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：４５０．２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．３。
【０５０５】
中間体１６
【０５０６】
【化１５３】
2005532308.tif 000153
【０５０７】
ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（８．７ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（３１．２５ｍＬ、２Ｍ溶液）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくりを加えた。５分間撹拌し、ＥｔＩ（１６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて徐々に昇温させて０℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで４回）。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して標題化合物を得た（１．２０ｇ、２０％）。
【０５０８】
（実施例２３）
【０５０９】
【化１５４】
2005532308.tif 000154
【０５１０】
４種類のジアステレオマー異性体の混合物としてのこの化合物を、実施例６に記載の手順に従って、中間体１５および１６を原料として製造した。．Ｃ２６Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４８５、実測値：４８５。ピラン環に関してのシスおよびトランス異性体を、分取キラルパックＡＤカラム（溶離液：５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）を取り付けたギルソンＨＰＬＣによって４つの単一異性体に分離した。
【０５１１】
中間体１７
【０５１２】
【化１５５】
2005532308.tif 000155
【０５１３】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１５ｍＬ、１：１）中混合物に室温で、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）］（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、セレクター（SELECTOR；商標名））を１回で加え、反応液を撹拌して反応完結させた。固体ＮａＣｌを反応混合物に加え、エーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。エーテル層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して標題化合物０．３４ｇ（６５％）を得た。それはそれ以上精製を必要としなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
（実施例２４）
【０５１５】
【化１５６】
2005532308.tif 000156
【０５１６】
４種類のジアステレオマー異性体の混合物としてのこの化合物を、実施例６に記載の手順に従って中間体１５および１７を原料として製造した。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ５Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］；計算値：４７５、実測値：４７５。ピラン環に関してのシスおよびトランス異性体を、分取キラルパックＡＤカラム（溶離液：５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）を取り付けたギルソンＨＰＬＣによって４種類の単一異性体に分離した。
【０５１７】
中間体１８
【０５１８】
【化１５７】
2005532308.tif 000157
【０５１９】
段階Ａにおいて２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリルを４−クロロフェニルアセトニトリルに代えて、中間体１５と同様にして中間体１８の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．ＯＨｚ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１および８．２Ｈｚ）。
【０５２０】
（実施例２５）
【０５２１】
【化１５８】
2005532308.tif 000158
【０５２２】
４種類の異性体の混合物としての実施例２５の化合物を、中間体１に代えて中間体１８を用い、実施例１手順Ｂに詳細に記載の方法に従って製造した。Ｃ２３Ｈ３３Ｃ１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４０５、実測値：４０５。
【０５２３】
（実施例２６）
【０５２４】
【化１５９】
2005532308.tif 000159
【０５２５】
段階Ａ
【０５２６】
【化１６０】
2005532308.tif 000160
【０５２７】
ジエチル（３−ピリジル）ボラン（７０３ｍｇ、４．７８２ｍｍｏｌ）および臭化物（段階Ａ、中間体１３）（１．５ｇ、４．３４７ｍｍｏｌ）のトルエン／メタノール（７／３、３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を加え、溶液を８０℃で終夜加熱した。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、ＭＰＬＣ（０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（１．５ｇ、１００％）。
【０５２８】
段階Ｂ
【０５２９】
【化１６１】
2005532308.tif 000161
【０５３０】
カップリング生成物（段階Ａ、実施例２６）（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を終夜にわたり風船の水素下に置いた。混合物を塩化メチレンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（１．０３ｇ、１００％）。その粗生成物を次の段階で用いる。
【０５３１】
段階Ｃ
【０５３２】
【化１６２】
2005532308.tif 000162
【０５３３】
前記アミン（段階Ｂ、実施例２６）（１．０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および中間体４（１．３３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を減圧下に２回濃縮し、窒素下に置いた。その混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（３５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２．２８５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、ＭＰＬＣ（０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た（４６０ｍｇ、２２％）。
【０５３４】
段階Ｄ
【０５３５】
【化１６３】
2005532308.tif 000163
【０５３６】
Ｂｏｃアミド（段階Ｃ、実施例２６）（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（１００ｍｇ、１００％）。
【０５３７】
段階Ｅ
【０５３８】
【化１６４】
2005532308.tif 000164
【０５３９】
前記アミノアミド（段階Ｄ、実施例２６）（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブス（２０ｍｇ）を加えた後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（８／９１．２／．８、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製し、４Ｎ塩酸を加えた。溶液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（８０ｍｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４４７．２９、実測値：４４８．７。
【０５４０】
（実施例２７）
段階Ａ
【０５４１】
【化１６５】
2005532308.tif 000165
【０５４２】
中間体６（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（９５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブス（２０ｍｇ）を加えた後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７５９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（７／９２．３／．７、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：５２３．３、実測値：５２４．７。
【０５４３】
（実施例２８）
【０５４４】
【化１６６】
2005532308.tif 000166
【０５４５】
実施例２７の化合物（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に濃縮して実施例２８の化合物（１４０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４２３．２５、実測値：４２４．２５。
【０５４６】
（実施例２９）
【０５４７】
【化１６７】
2005532308.tif 000167
【０５４８】
実施例２８の化合物（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（７／９２．３／．７、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製して、実施例２９の化合物（３７ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４６５．３、実測値：４６６．３。
【０５４９】
中間体６および市販または実験室で合成された各種ケトンを原料として、実施例１手順Ａに記載の手順に従っ多くの実施例化合物を製造した。
【０５５０】
【表１】
2005532308.tif 000168
2005532308.tif 000169
【０５５１】
（実施例４０）
【０５５２】
【化１６８】
2005532308.tif 000170
【０５５３】
段階Ａ
【０５５４】
【化１６９】
2005532308.tif 000171
【０５５５】
水素化容器に、２−（トリフルオロエチル）フェニルアセトニトリル（２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を加え、次にエタノール（６０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）の溶液を加えた。ラネーニッケル（触媒量）を加え、容器を終夜にて水素化条件下に置いた（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアミン（１．５３ｇ、７５％）を得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０５５６】
段階Ｂ
【０５５７】
【化１７０】
2005532308.tif 000172
【０５５８】
前記アミン（段階Ａ、実施例４０）（１．５３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）の冷懸濁液（０℃）に、ピリジン（３．２７ｍＬ、４０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。無水トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、氷冷水、１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して所望の化合物（９２０ｍｇ、４０％）を得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０５５９】
段階Ｃ
【０５６０】
【化１７１】
2005532308.tif 000173
【０５６１】
前記アミド（段階Ｂ、実施例４０）（９２０ｍｇ、３．２３ｍｇ）にパラホルムアルデヒド（２０２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（６ｍＬ）および濃硫酸（９ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を窒素下に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、氷−水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．００ｇ、１００％）。粗生成物を次の段階で用いた。
【０５６２】
段階Ｄ
【０５６３】
【化１７２】
2005532308.tif 000174
【０５６４】
前記アミド（段階Ｃ、実施例４０）（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を９０℃で２時間還流し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（２０／８０、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（７０ｍｇ、８８％）。
【０５６５】
段階Ｅ
【０５６６】
【化１７３】
2005532308.tif 000175
【０５６７】
オキサリルクロライド（２８０μＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物に、中間体５（１４７．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に２時間濃縮し、脱水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を氷冷−水浴（０℃）に入れ、その混合物に前記アミン（段階Ｄ、実施例４０）（７０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に昇温させて室温とし、反応液を終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳで一部未使用のイソキノリンが認められた。混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、終夜撹拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（８／９１．２／０．８、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製した。４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して、実施例４０の化合物を得た（５０ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４３８．２５、実測値：４３９．２５。
【０５６８】
（実施例４１）
【０５６９】
【化１７４】
2005532308.tif 000176
【０５７０】
段階Ａ
【０５７１】
【化１７５】
2005532308.tif 000177
【０５７２】
２５０ｍＬ丸底フラスコに入ったＮ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロメチル−β−フェニルエチルアミン（７．７１ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）にパラホルムアルデヒド（１．６９ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）を加えてから、酢酸（６０ｍＬ）および濃硫酸（９０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を窒素下に１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、氷−水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２種類の異性体の混合物を得た（６．１５ｇ、７７％）。異性体をＭＰＬＣ（２５／７５：酢酸エチル／ヘキサン）を用いて分離して、標題化合物（少量異性体、２．０３ｇ、２６％）を得た。
【０５７３】
段階Ｂ
【０５７４】
【化１７６】
2005532308.tif 000178
【０５７５】
前記アミド（段階Ａ、実施例４１）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（１．３９５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を９０℃で２時間還流し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（３０／７０、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（２５０ｍｇ、１００％）。
【０５７６】
段階Ｃ
【０５７７】
【化１７７】
2005532308.tif 000179
【０５７８】
オキサリルクロライド（３９６Ｌ、０．７９５ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物に、中間体５（２０９ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に２時間濃縮し、脱水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を氷冷−水浴（０Ｃ）に入れ、その混合物に前記アミン（段階Ｂ、実施例４１）（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に昇温させて室温とし、反応を終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳで少量の未使用イソキノリンが認められた。混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、終夜撹拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（８／９１．２／０．８、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製した。４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して実施例４１の化合物を得た（４０ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４３８．２５、実測値：４３９．２５。
【０５７９】
（実施例４２）
【０５８０】
【化１７８】
2005532308.tif 000180
【０５８１】
段階Ａ
【０５８２】
【化１７９】
2005532308.tif 000181
【０５８３】
２５０ｍＬ丸底フラスコに入れたＮ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロメチルフェニル−β−エチルアミン（７．７１ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）にパラホルムアルデヒド（１．６９ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）を加えてから、酢酸（６０ｍＬ）および濃硫酸（９０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を窒素下に１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、氷−水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２種類の異性体の混合物を得た（６．１５ｇ、７７％）。それらの異性体を、ＭＰＬＣ（２５／７５：酢酸エチル／ヘキサン）を用いることで分離して、標題生成物（主要異性体、４．１２ｇ、５３％）を得た。
【０５８４】
段階Ｂ
【０５８５】
【化１８０】
2005532308.tif 000182
【０５８６】
前記アミド（段階Ａ、実施例４２）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（１．３９５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を９０℃で２時間還流し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビカーボネート（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（３０／７０、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（２００ｍｇ、８７％）。
【０５８７】
段階Ｃ
【０５８８】
【化１８１】
2005532308.tif 000183
【０５８９】
オキサリルクロライド（３９６ＡＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物に、中間体５（２０９ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に２時間濃縮し、脱水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を氷冷−水浴（０℃）に入れ、その混合物に前記アミン（段階Ｂ、実施例２２）（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に昇温させて室温とし、反応液を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、終夜撹拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗生成物を分取プレート（８／９１．２／０．８、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製した。４Ｎ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して実施例４２の化合物を得た（３５ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷ計算値：４３８．２５、実測値：４３９．２５。
【０５９０】
中間体１９
【０５９１】
【化１８２】
2005532308.tif 000184
【０５９２】
段階Ａ
【０５９３】
【化１８３】
2005532308.tif 000185
【０５９４】
３−メチルベンゾトリフルオリド（３５．７ｇ、０．２２３ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４４．７ｇ、０．２９８ｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３３．４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物４０．１ｇを得た。その取得物を、全く同様に製造した第２のバッチ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．１５５モルから、粗生成物３７．４ｇ）と合わせて、合計で７７．５ｇの粗取得物を得た。合わせた粗生成物を蒸留して（約１ｍｍＨｇ、５２〜５４℃ヘッド温度、７５℃の浴温）、生成物６２．８ｇを得た。それはＨ  ＮＭＲによって第２の異性体１０〜１５％を含有していた。
【０５９５】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０５９６】
段階Ｂ
【０５９７】
【化１８４】
2005532308.tif 000186
【０５９８】
滴下漏斗および冷却管を取り付け、Ｍｇ削片（２５．４ｇ、１．０５ｍｏｌ）の入ったフラスコを火炎乾燥した。そのフラスコに、ＴＨＦ４０ｍＬ、Ｉ２結晶１個および１，２−ジブロモエタン（約０．２５ｍＬ）を加えた。段階Ａからの４−ヨード−３−メチルベンゾトリフルオリド、中間体１９（５９．８５ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液の体積の約１／８を前記反応容器に加え、得られた混合物を加熱還流させた。次に、４−ヨード−３−メチルベンゾトリフルオリドの溶液の残りを、緩やかな還流が維持されるような速度で加えた。添加後、反応混合物を１．５時間還流撹拌し、冷却して−１０℃（氷／塩浴）とした。反応混合物に脱水ＣＯ２ガスを２，５時間にわたって、５℃以下の温度が維持されるような速度で吹き込んだ。６Ｎ  ＨＣｌ溶液１５０ｍＬを加えることで、反応混合物を反応停止した。混合物を濾過して残ったＭｇを除去した。濾液をエーテル４００ｍＬで３回抽出した。合わせたエーテル層を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液４００ｍＬで３回洗浄した。水層を合わせ、氷浴で冷却しながら濃ＨＣｌ溶液で酸性とした。水系混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物２９．５ｇ（６９％）を得た。それを下記の段階Ｃでそのまま用いた。
【０５９９】
段階Ｃ
【０６００】
【化１８５】
2005532308.tif 000187
【０６０１】
氷浴で０℃に冷却したエタノール５００ｍＬに、塩化チオニル（２１．２ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られたエタノール性脱水ＨＣｌ溶液を中間体１９段階Ｂからの２−メチル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２９．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに投入し、混合物を５時間還流撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）によって精製して、標的エチルエステル２８．５ｇ（８５％）を得た。
【０６０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ２の計算値：２３２；実測値：２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０４】
段階Ｄ
【０６０５】
【化１８６】
2005532308.tif 000188
【０６０６】
中間体１９段階Ｃからの２−メチル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２８．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（熱水から再結晶して間もないもの、２２．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、次にＡＩＢＮ（約１００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を３時間還流撹拌した。反応が進行していなかったため、追加のＡＩＢＮ（異なる供給源から、−１００ｍｇ）を加え、反応混合物を４時間還流撹拌し、３日間室温で撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、コハク酸イミドを濾去した。濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物３７．５ｇを得た。それはＨ  ＮＭＲ分析により、約２０％の原料を含んでいた。
【０６０７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０８】
段階Ｅ
【０６０９】
【化１８７】
2005532308.tif 000189
【０６１０】
中間体１９段階Ｄからの臭化ベンジル（純度約８０％、３７．５ｇ、約９７ｍｍｏｌ）をＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（３２．１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ５００ｍＬ中で混合した。反応混合物を２時間還流撹拌し、濃縮した。得られた残留物をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水層をエーテルで再度抽出し、合わせたエーテル層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて混合分画のＭＰＬＣ精製）による精製によって、３級アミン２８．９９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：４２３；実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
段階Ｆ
【０６１２】
【化１８８】
2005532308.tif 000190
【０６１３】
２１％エタノール性ナトリウムエトキシドの溶液（３．３８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を濃縮して、エタノールを全て除去した。中間体１９段階Ｅからの生成物（３．４０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた赤色懸濁液を、ディーン・スタークトラップおよび冷却管を取り付けたフラスコ中で加熱還流させた。１時間還流撹拌した後（かなりの量の固体が沈殿したために撹拌が困難になった）、反応混合物を冷却して室温とし、エーテルで希釈した。水を加え、次に１Ｎ  ＨＣｌ溶液約１１ｍＬを加えてｐＨ約５とした。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬを加えて、ｐＨを約７とした。層を分離し、水層をエーテルで再度抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物２．８０ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の環化生成物２．２４ｇを得た。
【０６１４】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．１９（ｍ、６Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１５】
段階Ｇ
【０６１６】
【化１８９】
2005532308.tif 000191
【０６１７】
中間体１９段階Ｆからの環化生成物（４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ溶液（１３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に５５時間還流撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって生成物を得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を加え、濃縮することでそれの塩酸塩に変換した（塩２５５ｍｇを回収）。
【０６１８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＮＯの計算値：３０５；実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
遊離塩基のＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０６２０】
段階Ｈ
【０６２１】
【化１９０】
2005532308.tif 000192
【０６２２】
中間体１９段階ＧからのＮ−ベンジル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）テトラヒドロキノリン（２．１３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（０．５８２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気（風船）下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、生成物をそれの塩酸塩として得た（２．０８ｇ、少量のＡｃＯＨが残留する場合がある。ＨＰＬＣで１個のピーク）。
【０６２３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ８Ｆ３ＮＯの計算値：２１５；実測値：２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
（実施例４３）
【０６２５】
【化１９１】
2005532308.tif 000193
【０６２６】
段階Ａ
【０６２７】
【化１９２】
2005532308.tif 000194
【０６２８】
中間体５（２８１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却し（氷浴）、それにオキサリルクロライド（２０９μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ  ５ｍＬに溶かし、中間体１９（０．７２７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（２２３μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＡＰ（約５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２回）、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標的アミド１７２ｍｇを得た。
【０６２９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
段階Ｂ
【０６３１】
【化１９３】
2005532308.tif 000195
【０６３２】
実施例４３段階Ａからのアミド（５６．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロ（YMC Pack Pro）Ｃ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル１００μＬを加え、濃縮することでそれのＨＣｌ塩に変換して、生成物３３ｍｇを２種類の立体異性体の混合物として得た。
【０６３３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
２０％ｉ−プロパノール／ヘキサンで溶離を行うキラルセルＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、ダイセル・ケミカル社（Daicel Chemical Industries））を用いるキラルＨＰＬＣを用いることによって、実施例４３からのジアステレオマーの混合物を２種類の単一異性体に分離することができた。これは、ギルソン・ユニポイント（Unipoint）ソフトウェアを搭載したギルソンフラクションコレクターを用いて自動的に行った。
【０６３５】
（実施例４４）
【０６３６】
【化１９４】
2005532308.tif 000196
【０６３７】
実施例４３からの生成物（５９．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬（１３滴）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、過剰のｉ−プロパノールを加えることで反応停止した。この溶液を、実施例４３からの生成物５．２ｍｇを原料として同様に製造した第２のバッチ（プローブ反応）と組み合わせた。合わせた溶液をセライトで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）によって精製して、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮することでそれのＨＣｌ塩に変換して、生成物４１ｍｇ（６３％）を得た。
【０６３８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５２；実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
（実施例４５）
【０６４０】
【化１９５】
2005532308.tif 000197
【０６４１】
段階Ａ
【０６４２】
【化１９６】
2005532308.tif 000198
【０６４３】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、実施例４３の合成での段階Ａからの生成物（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。室温で２．５時間撹拌後、原料のみが認められた。ＤＣＭを除去し、四塩化炭素を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析でまだ生成物が認められなかった。その時点で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１ｍＬを加え、次にエタノール１滴を加えた。その混合物を７０℃で３時間撹拌したところ、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって原料は検出できなかった。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に投入した。相を分離し、水層を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ分析では高純度ではなかったが、得られた粗生成物９０ｍｇを次の段階で用いた。
【０６４４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ８Ｎ２Ｏ３の計算値：５７０；実測値：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
段階Ｂ
【０６４６】
【化１９７】
2005532308.tif 000199
【０６４７】
実施例４４段階Ａからの粗生成物のエタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液で反応停止し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）による精製によって、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それを、ＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮して、それのＨＣｌ塩に変換して、生成物８ｍｇを得た。
【０６４８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ５Ｎ２Ｏ２の計算値：４７４；実測値：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
中間体２０
【０６５０】
【化１９８】
2005532308.tif 000200
【０６５１】
実施例４３の合成における段階Ａからの生成物（１５４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１０．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル）による精製によって、生成物１１０ｍｇ（７１％）を２種類のジアステレオマーアルコールの混合物として得た。
【０６５２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５５０；実測値：５５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
（実施例４６）
【０６５４】
【化１９９】
2005532308.tif 000201
【０６５５】
段階Ａ
【０６５６】
【化２００】
2005532308.tif 000202
【０６５７】
アルコール中間体２０（１０１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９７μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、メタノール（約５滴）で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をＤＣＭで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２つの生成物帯域（上の帯域２８．７ｍｇ、下の帯域３１．４ｍｇ）を分離した。
【０６５８】
先に溶出した異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値：５５２；実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
遅く溶出した異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値：５５２；実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
段階Ｂ
【０６６１】
【化２０１】
2005532308.tif 000203
【０６６２】
実施例４６段階Ｂからの先に溶出した異性体（２８．７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）による精製によって、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮することで、それのＨＣｌ塩に変換して、生成物１１．６ｍｇを単一異性体として得た。
【０６６３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
段階Ｂからの遅く溶出した異性体（３１．４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を同様に脱保護して、標的化合物１２．３ｍｇをそれのＨＣｌ塩として得た。
【０６６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
中間体２１
【０６６７】
【化２０２】
2005532308.tif 000204
【０６６８】
段階Ａ
【０６６９】
【化２０３】
2005532308.tif 000205
【０６７０】
中間体２０（２５７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２５１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と次にＤＢＵ（１７５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を追加のＤＣＭで逆洗浄し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のアジド１９２ｍｇ（７１％）を得た。
【０６７１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：５７５；実測値：５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
段階Ｂ
【０６７３】
【化２０４】
2005532308.tif 000206
【０６７４】
中間体２１段階Ａからのアジド（１９２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気（風船）で１．５時間撹拌し、濾過し、濃縮してアミン生成物１８７ｍｇを得た。
【０６７５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：５４９；実測値：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
（実施例４７）
【０６７７】
【化２０５】
2005532308.tif 000207
【０６７８】
段階Ａ
【０６７９】
【化２０６】
2005532308.tif 000208
【０６８０】
中間体２１（５０．８ｍｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ピリジン（７５、Ｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（７２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル）による精製によって、メタンスルホンアミド３９．１ｍｇを２種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０６８１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６２７；実測値：６２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
段階Ｂ
【０６８３】
【化２０７】
2005532308.tif 000209
【０６８４】
実施例４７段階Ａからのメシレート（０．０３８２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１：９の３０％ＮＨ４ＯＨ溶液／メタノールの５％ＤＣＭ溶液）による精製によって、２つの帯域（先に溶出する異性体７．８ｍｇおよび遅く溶出する異性体４．７ｍｇ）を分離した。
【０６８５】
先に溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５３１；実測値：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
遅く溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５３１；実測値：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
（実施例４８）
【０６８８】
【化２０８】
2005532308.tif 000210
【０６８９】
段階Ａ
【０６９０】
【化２０９】
2005532308.tif 000211
【０６９１】
中間体２１（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次にｐ−ニトロクロルギ酸エステル（１９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、追加のピリジン（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロクロルギ酸エステル（１９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のピリジン（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロクロルギ酸エステル（１９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌し、アンモニアガスを反応混合物に１０分間吹き込んだ。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を段階Ｂでそのまま用いた。
【０６９２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ４の計算値：５９２；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
段階Ｂ
【０６９４】
【化２１０】
2005532308.tif 000212
【０６９５】
実施例４８段階Ａからの粗尿素（計算値：０．０３８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＴＬＣ（シリカ、１：９  ３０％ＮＨ４ＯＨ溶液／メタノールの７．５％ＤＣＭ溶液）による精製分取によって生成物を得た。ＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を加え、濃縮することで、それをそれの塩酸塩に変換した（６．８ｍｇ）。生成物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０６９６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４９６；実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
（実施例４９）
【０６９８】
【化２１１】
2005532308.tif 000213
【０６９９】
段階Ａ
【０７００】
【化２１２】
2005532308.tif 000214
【０７０１】
クロロスルホニルイソシアネート（１７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を無希釈でギ酸（７．２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で２時間撹拌した。中間体２１（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析で、スルファミドへの変換は５０％に過ぎないことが示されたことから、追加のクロロスルホニルイソシアネート（３４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を無希釈でギ酸（１４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３時間撹拌した。そして、残りの原料と生成物の入ったＴＨＦ溶液をそれに加え、次に追加のピリジン（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。３時間後に進行が認められなかったことから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を段階Ｂでそのまま用いた。
【０７０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２８；実測値：６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
段階Ｂ
【０７０４】
【化２１３】
2005532308.tif 000215
【０７０５】
実施例４９段階Ａからの粗スルファミド（計算値：０．０３８ｍｍｏｌ）を、実施例６の合成の段階Ｂに記載のものと同じ方法で脱保護および精製して、２種類の単一異性体生成物（分取ＴＬＣによる分離から先に溶出する帯域３．０２ｍｇおよび遅く溶出する帯域３．９７ｍｇ）を得た。遅く溶出する帯域には、少量の原料アミン中間体２１が不純物として含まれていた。
【０７０６】
先に溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３２；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
遅く溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３２；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
（実施例５０）
【０７０９】
【化２１４】
2005532308.tif 000216
【０７１０】
段階Ａ
【０７１１】
【化２１５】
2005532308.tif 000217
【０７１２】
中間体２１（５０．８ｍｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドアジン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、バートレットらの報告（Bartlett, R. K.; Humphrey, I. R., J. Chem. Soc. C (1967), 1664）に従って製造）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（結晶１個、約１ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を１８時間還流撹拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン、２回展開）によって、生成物３１ｍｇを２種類のジアステレオマーの混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
段階Ｂ
【０７１４】
【化２１６】
2005532308.tif 000218
【０７１５】
実施例５０段階Ａからのトリアゾール（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理し、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣパックプロＣ１８、１００×内径２０ｍｍ）による精製によって、生成物をそれのＴＦＡ塩として得た。ＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、濃縮することで、それをＨＣｌ塩に変換して、生成物５ｍｇを得た。
【０７１６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５０５；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
（実施例５１）
【０７１８】
【化２１７】
2005532308.tif 000219
【０７１９】
段階Ａ
【０７２０】
【化２１８】
2005532308.tif 000220
【０７２１】
中間体２１（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナール（製造については、ジョンソンらの報告（Johnson, Theodore R.; Silverman, Richard B, Bioorg. Med. Chem., (1999), 7(8), 1625-1636）参照、４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標的の２級アミン５１．４ｍｇを２種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０７２２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３８Ｈ５４Ｆ６Ｎ４Ｏ７の計算値：７９２；実測値：７９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
段階Ｂ
【０７２４】
【化２１９】
2005532308.tif 000221
【０７２５】
実施例５１段階Ａからの生成物（５１．４ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物４９．９ｍｇをそれのビス塩酸塩（２種類のジアステレオマーの混合物）として得た。
【０７２６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３８Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：５９２；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
段階Ｃ
【０７２８】
【化２２０】
2005532308.tif 000222
【０７２９】
実施例５１段階Ｂからのジアミン（計算値：０．０６４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、５０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を追加のＤＣＭで逆洗浄し、有機層を合わせた。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）による精製によって、２種類の生成物異性体（先に溶出する異性体１８．５ｍｇおよび遅く溶出する異性体１３．３ｍｇ）を分離した。
【０７３０】
先に溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ４の計算値：６１８；実測値：６１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
遅く溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ４の計算値：６１８；実測値：６１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３２】
段階Ｄ
【０７３３】
【化２２１】
2005532308.tif 000223
【０７３４】
実施例５０（段階Ｂ）に記載のものと同じ手順に従って、実施例５１段階Ｃからの先に溶出する異性体（１８．５ｍｇ）と遅く溶出する異性体（１３．３ｍｇ）の両方からトリフルオロ酢酸エステル保護基を外して、最終的な塩酸塩１３．７ｍｇおよび１０．３ｍｇをそれぞれ得た。
【０７３５】
段階Ｃの先に溶出する異性体から：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：５２２；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
段階Ｃの遅く溶出する異性体から：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：５２２；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
中間体２２
【０７３８】
【化２２２】
2005532308.tif 000224
【０７３９】
段階Ａ
【０７４０】
【化２２３】
2005532308.tif 000225
【０７４１】
予め冷却した（−７８℃）ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、６３．３ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液に、シフ塩基（段階Ｄ、手順Ａ、中間体５）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間１０分撹拌後、無希釈のアセトアルデヒド（８．１６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した（橙赤色から黄色への色変化を伴う）。さらに３０分間撹拌した後、冷反応混合物を１０％クエン酸溶液４００ｍＬに投入した。混合物をエーテル（４００ｍＬ）で２回抽出し、エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物２２．５ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン１リットル、次に２５％酢酸エチル／ヘキサン５００ｍＬ、次に３０％酢酸エチル／ヘキサン１リットルで溶離）による５ｇずつ４バッチでの精製を行って、上と下の帯域の分離を行った。上の帯域（６．４８ｇ）は４種類の立体異性体のうちの３種類を含むことが認められ、下の帯域は単一異性体を含んでおり、それは、望ましくないトランスシクロペンチル立体化学を有することが確認された。
【０７４２】
段階Ｂ
【０７４３】
【化２２４】
2005532308.tif 000226
【０７４４】
中間体２２段階Ａからのイミノエステル（６．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の２Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加え、ヘキサンで２回洗浄して、ベンゾフェノンを除去した。水層を濃縮した。その残留物に、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液をそれぞれ１００ｍＬを加えた。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．６３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．２５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物８．８ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２つの生成物帯域を分離し、そのうちの上の帯域（１．７６ｇ）は単一のトランス異性体に相当するものであり、下の帯域（２．９０ｇ）はヒドロキシル中心でエピマーである２つのシス異性体の混合物に相当するものであった。
【０７４５】
段階Ｃ
【０７４６】
【化２２５】
2005532308.tif 000227
【０７４７】
中間体２２段階Ｂに記載の方法に従って製造したヒドロキシエステル（２．６６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ５０ｍＬ中で混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物２．８４ｇを得た。
【０７４８】
段階Ｄ
【０７４９】
【化２２６】
2005532308.tif 000228
【０７５０】
中間体２２段階Ｃからの中間体（２．６６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物２．３５ｇをそれの塩酸塩として得た。それはＨＰＬＣで単一ピーク（ＧＴ；９９％）を与え、それ以上精製しなかった。
【０７５１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４の計算値：３０５；実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
段階Ｅ
【０７５３】
【化２２７】
2005532308.tif 000229
【０７５４】
中間体２２段階Ｄからのアミン塩酸塩（１．８３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．５３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物２．１９ｇを得た。それは１個の主要ピーク（＞９０％）をＨＰＬＣによって示した。
【０７５５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５の計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
段階Ｆ
【０７５７】
【化２２８】
2005532308.tif 000230
【０７５８】
中間体２２段階Ｅからの生成物（２．１９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１９ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。．得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２．２８ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、保護アミン２．０７ｇを得た。
【０７５９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３ＮＯ６の計算値：４８５；実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
段階Ｇ
【０７６１】
【化２２９】
2005532308.tif 000231
【０７６２】
中間体２２段階Ｆからの保護アミン（２．０７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ（Degussa）、２５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、風船を用いて水素雰囲気下にて２時間１０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物１．５６ｇを得た。それはＨＰＬＣによって単一ピークを示した（＞９９％）。
【０７６３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３ＮＯ６の計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
（実施例５２）
【０７６５】
【化２３０】
2005532308.tif 000232
【０７６６】
段階Ａ
【０７６７】
【化２３１】
2005532308.tif 000233
【０７６８】
中間体２２（２５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、オキサリルクロライド（２２１μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、次にＤＭＦ  １滴を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、冷却して０℃とし、中間体１９（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（２６４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、最後にＤＭＡＰの結晶数個（約１〜２ｍｇ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、２種類の生成物異性体の分離を行った（先に溶出する異性体９２．６ｍｇおよび遅く溶出する異性体９４．１ｍｇ）。
【０７６９】
先に溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５９２；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
遅く溶出する異性体：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ６の計算値：５９２；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
段階Ｂ
【０７７２】
【化２３２】
2005532308.tif 000234
【０７７３】
実施例５２段階Ａからの先に溶出する異性体（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＤＣＭでさらに４回逆洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１：９の３０％ＮＨ４ＯＨ溶液／メタノールの１２％ＤＣＭ溶液）による精製によって生成物を得た。それをＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を加え、濃縮することで、それの塩酸塩（４９ｍｇ）に変換した。ベンジルのヒドロキシルを有する炭素でエピマーである２種類のジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
【０７７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
実施例５２段階Ａからの遅く溶出する異性体（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を同様に、２種類の最終ジアステレオマー生成物の混合物に変換した（塩酸塩５９．３ｍｇ）。
【０７７６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
中間体２３
【０７７８】
【化２３３】
2005532308.tif 000235
【０７７９】
相当するＢｏｃ−アミドを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで（段階Ｆ、中間体５）、この化合物を製造した。
【０７８０】
中間体２４
【０７８１】
【化２３４】
2005532308.tif 000236
【０７８２】
中間体２３（１．７９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、中間体９（２．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３８ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２．６１ｇを得た。それは主として２種類の異性体の混合物であった（関連の研究から２種類のシステトラヒドロピラン異性体であると仮定される）。中間体２４は２種類の異性体の混合物として用いることができるか、あるいは精製して２種類の単一異性体に分離することができ（中間体２５Ａおよび２５Ｂ参照）、そして次に用いることができた。
【０７８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
中間体２５Ａおよび２５Ｂ
【０７８５】
【化２３５】
2005532308.tif 000237
【０７８６】
２０％ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離を行うキラルセルＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、ダイセル・ケミカル社）を用いて、粗中間体２４（約６．０１ｍｍｏｌ）を精製し、２種類の主要な単一異性体に分離した。それには材料約５０ｍｇ／注入で４５回の注入が必要であり、ギルソン・ユニポイント・ソフトウェアを搭載したギルソンフラクションコレクターを用いて自動的に行った。先に溶出する異性体９２０ｍｇおよび遅く溶出する異性体６５２ｍｇを得た。先に溶出する異性体および遅く溶出する異性体は、それぞれ中間体２５Ａおよび２５Ｂと称する。
【０７８７】
先に溶出する異性体（２５Ａ）：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８８】
遅く溶出する異性体（２５Ｂ）：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４の計算値：３７５；実測値：３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
中間体２６
【０７９０】
【化２３６】
2005532308.tif 000238
【０７９１】
段階Ａ
【０７９２】
【化２３７】
2005532308.tif 000239
【０７９３】
未精製の中間体２４（４５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２５７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（２５４μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物５５４ｍｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物４０５ｍｇ（７１％）を主として２種類の異性体（２種類のシステトラヒドロピラン異性体）の混合物として得た。
【０７９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３ＮＯ５の計算値：４７１；実測値：４９４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７９５】
段階Ｂ
【０７９６】
【化２３８】
2005532308.tif 000240
【０７９７】
上記段階Ａからのエステル（４０５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ、８０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（風船）下に２時間撹拌した。反応混合物を、ミリポア（millipore）ＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターを取り付けた注射器で濾過し、濃縮して、標的酸３１０ｍｇを主として２種類の異性体（２種類のシステトラヒドロピラン異性体）の混合物として得た。
【０７９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：４０４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７９９】
中間体２７Ａおよび２７Ｂ
【０８００】
【化２３９】
2005532308.tif 000241
【０８０１】
単一の異性体としての中間体２７Ａおよび２７Ｂをそれぞれ個別に、中間体２６の合成について記載のものと同じ手順を用いて、それぞれ中間体２５Ａおよび２５Ｂから製造した。留意すべき点として、中間体２７Ａの絶対立体化学は、直前に示した２種類のうちの一方であり、中間体２７Ｂのものは他方である。ただし、どちらであるかは明瞭には確認されていない。
【０８０２】
中間体２７Ａ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
中間体２７Ｂ：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５の計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
（実施例５３）
【０８０５】
【化２４０】
2005532308.tif 000242
【０８０６】
段階Ａ
【０８０７】
【化２４１】
2005532308.tif 000243
【０８０８】
中間体２７Ｂ（２５８ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにオキサリルクロライド（２５４μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌してから、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ  ５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、中間体１９（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（２８３μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のアミド３７３ｍｇを単一の立体異性体として得た。
【０８０９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値：５７８；実測値：６０１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０８１０】
中間体２７Ａを同様にして中間体１９にカップリングさせて、やはり単一の（異なる）ジアステレオマーを生成物として得た。
【０８１１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値：５７８；実測値：６０１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０８１２】
段階Ｂ
【０８１３】
【化２４２】
2005532308.tif 000244
【０８１４】
中間体２７Ｂから誘導された段階Ａからのアミド（３７３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１：９の３０％ＮＨ４ＯＨ溶液／メタノールの１０％ＤＣＭ溶液）による精製によって、生成物を２種類の異性体の混合物として得た（１８０ｍｇ）。流量９ｍＬ／分の６０％ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離を行うキラルセルＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、ダイセル・ケミカル社）を用いるキラルＨＰＬＣによって、この種類のジアステレオマーの分離を行った。混合物１７７ｍｇについては、材料約４４ｍｇ／注入で４回の注入が必要であり、ギルソン・ユニポイント・ソフトウェアを搭載したギルソンフラクションコレクターを用いて自動的に行った。先に溶出する異性体（１９分）６２ｍｇおよび遅く溶出する異性体７８ｍｇ（３０分）を得た。ＤＣＭに溶かし、過剰のＨＣｌ溶液を加え、濃縮することで、これらをそのＨＣｌ塩に変換した。同様に、中間体２７Ａから誘導された段階Ａからのアミド（１９５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）についても、２種類のアミノアルコール最終異性体に変換し（８１ｍｇ）、使用した溶媒系が５５％ｉ−プロパノール／ヘプタンであった以外は同様にしてそれを分離した（混合物７８ｍｇから、先に溶出する異性体［１３．６分］３０ｍｇおよび遅く溶出する異性体［３０分］２８ｍｇ）。
【０８１５】
異性体１：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
異性体２：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
異性体３：ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
異性体４：ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１９】
中間体２８
【０８２０】
【化２４３】
2005532308.tif 000245
【０８２１】
段階Ａ
【０８２２】
【化２４４】
2005532308.tif 000246
【０８２３】
中間体１３（１．０８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０８ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルメチルクロライド（１．４２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、生成物１．３８ｇ（５９．７％）を得た。
【０８２４】
段階Ｂ
【０８２５】
【化２４５】
2005532308.tif 000247
【０８２６】
中間体２８段階Ａからの生成物（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それをｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、２．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で撹拌した。２０分後、ヘキサフルオロアセトンガスを溶液に３０秒間吹き込み、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。２時間後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で反応停止し、得られた溶液を窒素気流下にて終夜溶媒留去した。得られた残留物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から４０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３８０ｍｇ（３２％）を得た。
【０８２７】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２５Ｆ６ＮＯの計算値：５４１；実測値：３００（Ｍ＋Ｈ−トリチル）。
【０８２８】
段階Ｃ
【０８２９】
【化２４６】
2005532308.tif 000248
【０８３０】
中間体２８段階Ｂからの生成物（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水とヘキサンとの間で分配した。水層を凍結乾燥して、生成物２００ｍｇ（９６％）を得た。
【０８３１】
（実施例５４）
【０８３２】
【化２４７】
2005532308.tif 000249
【０８３３】
段階Ａ
【０８３４】
【化２４８】
2005532308.tif 000250
【０８３５】
中間体５（１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で中間体２８（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で撹拌した。７２時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物５ｍｇ（２６％）を得た。
【０８３６】
段階Ｂ
【０８３７】
【化２４９】
2005532308.tif 000251
【０８３８】
実施例５４段階Ａからの生成物（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびメチルアルコール（１ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム・１水和物（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。得られた生成物を、ＨＣｌ（２Ｎエチルエーテル溶液）で処理することで、それの塩酸塩に変換して、白色固体０．４ｍｇ（１０％）を得た。  ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３の計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
中間体２９
【０８４０】
【化２５０】
2005532308.tif 000252
【０８４１】
水素化ナトリウム（４．６０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルを滴下した。得られた溶液を１００℃で３０分間加熱して、冷却して室温とし、３−シアノ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（９．８６ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再度加熱して１００℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）、ＥＡ（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）の混合物に投入した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、水で３回、ブラインで１回洗浄した。シリカゲルの短い層で濾過し、次に減圧下に濃縮することで、粗黄色油状物を得た。その生成物をエチルアルコール（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（約１ｇ）で処理し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２下でパールの振盪器に置いた。１８時間後、反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、生成物１２．５ｇ（７６％）を得た。
【０８４２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３の計算値：３１５；実測値：６３１（２Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１．４５（ｂｓ、９Ｈ）。
【０８４４】
中間体３０
【０８４５】
【化２５１】
2005532308.tif 000253
【０８４６】
段階Ａ
【０８４７】
【化２５２】
2005532308.tif 000254
【０８４８】
中間体２９（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、反応液を５０℃で５．５時間加熱し、その後に反応液を減圧下に濃縮し、１％ＨＣｌのメタノール溶液に再度溶かした。５０℃で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３．５時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得た。それをＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、生成物２．２ｇ（３７％）を得た。
【０８４９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３の計算値：３３１．１４；実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）。
【０８５０】
段階Ｂ
【０８５１】
【化２５３】
2005532308.tif 000255
【０８５２】
段階Ａからの生成物（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に溶かし、室温で撹拌した。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮して、白色塩２８０ｍｇ（１００％）を得た。
【０８５３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯの計算値：２３１；実測値：２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５４】
中間体３１
【０８５５】
【化２５４】
2005532308.tif 000256
【０８５６】
段階Ａ
【０８５７】
【化２５５】
2005532308.tif 000257
【０８５８】
オキサリルクロライド（８２０μＬ、９．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＤＭＳＯ（１．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分後、中間体３０段階Ａからのアルコール（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を反応液に加えた。−７８℃で３０分後、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。２時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで３回、飽和重炭酸ナトリウムで１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それをＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。無色油状物１．０ｇを回収した（３３％）。
【０８５９】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７〜４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｓ、１Ｈ）、３．４２（ｂｓ、１Ｈ）、１．５０（ｂｓ、９Ｈ）。
【０８６０】
段階Ｂ
【０８６１】
【化２５６】
2005532308.tif 000258
【０８６２】
段階Ａからの生成物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液に、２−メチル−２−ブテン（１２ｍＬ）を加え、次に亜塩素酸ナトリウム（２．４２ｇ、２７ｍｍｏｌ）および硫酸２水素ナトリウム（３．２６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で７２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を塩化チオニル（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理したメチルアルコール（２５ｍＬの溶液に）加え、室温で撹拌した。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに再度溶かした。得られた溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。昇温させて室温とした後、反応液を１８時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から８０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物５２０ｍｇ（４７％）を得た。
【０８６３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４の計算値：３５９；実測値：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６４】
段階Ｃ
【０８６５】
【化２５７】
2005532308.tif 000259
【０８６６】
段階Ｂからの生成物（４６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液、３０ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮して白色固体３９０ｍｇを得た。
【０８６７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：２５９；実測値：２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
（実施例５５）
【０８６９】
【化２５８】
2005532308.tif 000260
【０８７０】
中間体５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、オキサリルクロライド（５５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応液を室温で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮し、高真空で１時間乾燥した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、中間体３０（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に滴下した。室温で１時間後、反応液を減圧下に濃縮し、粗残留物をメチルアルコール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶かした。その溶液を水酸化リチウム・１水和物（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体８．４ｍｇ（６％）を得た。
【０８７１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４６８；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
（実施例５６）
【０８７３】
【化２５９】
2005532308.tif 000261
【０８７４】
段階Ａ
【０８７５】
【化２６０】
2005532308.tif 000262
【０８７６】
中間体５（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、オキサリルクロライド（３４０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応液を室温で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮し、高真空で１時間乾燥した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、中間体３１（３９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）溶液に滴下した。室温で１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物２３０ｍｇ（３０％）を得た。
【０８７７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値：５９２；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
段階Ｂ
【０８７９】
【化２６１】
2005532308.tif 000263
【０８８０】
段階Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メチルアルコール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶かした。その溶液を水酸化リチウム・１水和物（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）で処理した。室温で７２時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれに塩酸塩として、白色固体４６ｍｇ（５６％）を得た。
【０８８１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
（実施例５７）
【０８８３】
【化２６２】
2005532308.tif 000264
【０８８４】
塩化チオニル（５滴）のメチルアルコール（２ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに実施例５６（３ｍｇ）を加え、得られた溶液を昇温させて室温とした。７２時間後、反応液を減圧下に濃縮して白色固体３ｍｇを得た。
【０８８５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４９６；４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
（実施例５８）
【０８８７】
【化２６３】
2005532308.tif 000265
【０８８８】
段階Ａ
【０８８９】
【化２６４】
2005532308.tif 000266
【０８９０】
中間体７（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（２．７３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃと混合し、水素風船で終夜水素化し、濾過し、溶媒留去して標題化合物（２．７ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ１０Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９１】
段階Ｂ
【０８９２】
【化２６５】
2005532308.tif 000267
【０８９３】
段階Ａからの生成物（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２０％硫酸水溶液（１０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それを亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）で処理した。反応液を４時間加熱還流し、冷却して室温とし、固体炭酸ナトリウムで中和した（ｐＨ約７まで）。得られた混合物をＥＡで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２７０ｍｇ（１００％）を得た。
【０８９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２１７；実測値：２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
段階Ｃ
【０８９６】
【化２６６】
2005532308.tif 000268
【０８９７】
中間体５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（０℃）、それにオキサリルクロライド（７０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応を室温で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮し、高真空下で１時間乾燥した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、段階Ｂからの生成物（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）溶液に滴下した。室温で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物をエチルアルコールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムで処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体５ｍｇ（４％）を得た。
【０８９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
（実施例５９）
【０９００】
【化２６７】
2005532308.tif 000269
【０９０１】
実施例８段階Ａからの生成物（１．１ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｇ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体０．４２ｍｇ（４５％）を得た。
【０９０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４６３；実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
（実施例６０）
【０９０４】
【化２６８】
2005532308.tif 000270
【０９０５】
実施例１１段階Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中の溶液を冷却し（−１０℃）、それに亜硝酸ナトリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の溶液を加え、得られた溶液を昇温させて０℃とした。２時間後、反応液を塩化スズ（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた沈殿を濾去した。フィルターケーキをエチルアルコール（１ｍＬ）に溶かし、トリアジン（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１２時間後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、濾液を水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体１．６ｍｇ（４％）を得た。
【０９０６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５０５；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０７】
（実施例６１）
【０９０８】
【化２６９】
2005532308.tif 000271
【０９０９】
実施例１１段階Ｂからの生成物（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸エチル（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と氷酢酸（３ｍＬ）中で合わせ、得られた溶液を加熱還流した。１８時間後、反応液を氷に投入し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をエチルアルコールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体２１ｍｇ（４８％）を得た。
【０９１０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９５；実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
（実施例６２）
【０９１２】
【化２７０】
2005532308.tif 000272
【０９１３】
段階Ａ
【０９１４】
【化２７１】
2005532308.tif 000273
【０９１５】
実施例８段階Ｂからの生成物（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）に溶かし、加熱して１２０℃とした。５０分後、溶媒を加圧下に除去し、得られた残留物を氷酢酸に溶かし、ヒドラジン（４．５μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して７０℃とした。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、無色油状物１０ｍｇ（２１％）を得た。
【０９１６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
段階Ｂ
【０９１８】
【化２７２】
2005532308.tif 000274
【０９１９】
段階Ａからの生成物（１０ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメチルアルコール（１ｍＬ）の混合物に溶かした。得られた溶液を水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体５．８ｍｇ（６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５０５；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２０】
（実施例６３）
【０９２１】
【化２７３】
2005532308.tif 000275
【０９２２】
段階Ａ
【０９２３】
【化２７４】
2005532308.tif 000276
【０９２４】
フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、６８０ｍＬ、２ｍｏｌ）のエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにエキソ−エポキシノルボルナン（１５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）のエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。最初の発熱があった後、反応液を３時間加熱還流し、その後にそれを氷浴で冷却し、水（２５ｍＬ）で反応停止した。得られた溶液をエチルエーテルで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた水層をエチルエーテルで２回逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して（１００ｍｍＨｇ、３０℃）、粗橙赤色油状物２３０ｇを得た。その取得物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％エチルエーテル／ヘキサン）を行って、純粋な生成物６７ｇ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｂｓ、２Ｈ）、１．７１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０９２５】
段階Ｂ
【０９２６】
【化２７５】
2005532308.tif 000277
【０９２７】
オキサリルクロライド（８３ｇ、６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＤＭＳＯ（７８ｍＬ、１．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、温度を−５０℃以下に維持しながら急速に加えた。その溶液に直ちに、段階Ａからの生成物（６７ｇ、６１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液を温度を−５０℃以下に維持しながら急速に加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、その溶液をトリエチルアミン（３１０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とした。室温で１時間後、水で反応停止し、減圧下に濃縮した。粗残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルの３：１溶液に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と次にブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を急速にクロマトグラフィー精製し（短いカラム−シリカゲル、１５％エチルエーテル／ヘキサン）、減圧下に濃縮した。蒸留（６０℃〜７０℃／３０ｍｍＨｇの留分を回収）によって最終精製を行って、純粋な生成物１８．５ｇを無色液体として得た（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．５３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０９２８】
段階Ｃ
【０９２９】
【化２７６】
2005532308.tif 000278
【０９３０】
段階Ｂからの生成物（１７．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．１ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）とベンゼン（２００ｍＬ）中で合わせ、加熱還流した。５時間後、溶液を放冷して室温とし、終夜撹拌し、その後にそれをエチルエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、無色油状物１９．０ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．１８（ｂｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｂｓ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．５，１０．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０９３１】
段階Ｄ
【０９３２】
【化２７７】
2005532308.tif 000279
【０９３３】
段階Ｃからの生成物（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２４ｍＬ）の混合物中の溶液を冷却して−７８℃とし、溶液の青色着色が認められるまでオゾンガス（約０．０５ＭＰａ（７．５ｐｓｉ）、２リットル／分）で処理した。その時点で、反応液を窒素ガスでパージして過剰のオゾンを除去し、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を氷浴で昇温させて０℃としてから、アセトンを加えて過剰の還元剤を失活させた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡで溶離）によって精製して、無色油状物１．９ｇを得た。それは−２０℃で冷却すると無色固体（７８％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０９３４】
段階Ｅ
【０９３５】
【化２７８】
2005532308.tif 000280
【０９３６】
段階Ｄからの生成物（１．２６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を冷却し（−１５℃）、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１５℃で３０分間撹拌した後、トシルクロライド（１．２８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。モノトシレート生成物を少量の原料およびジトシル化生成物から中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって分離して、無色油状物９００ｍｇ（３９％）を得た。それを次の段階で直接用いた。
【０９３７】
段階Ｆ
【０９３８】
【化２７９】
2005532308.tif 000281
【０９３９】
段階Ｅからの生成物（７０７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液と合わせ、室温で撹拌した。２時間後、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液、４ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物３２０ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０９４０】
段階Ｇ
【０９４１】
【化２８０】
2005532308.tif 000282
【０９４２】
段階Ｆからの生成物（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で撹拌した。１８時間後、反応液をエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、揮発性液体５１ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｂｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０９４３】
段階Ｈ
【０９４４】
【化２８１】
2005532308.tif 000283
【０９４５】
中間体６（ＨＣｌ塩）（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、段階Ｇからの生成物（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．３％ＮＨ４ＯＨ／３．７％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体６．０ｍｇ（１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４６４．２７；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４６】
（実施例６４）
【０９４７】
【化２８２】
2005532308.tif 000284
【０９４８】
段階Ａ
【０９４９】
【化２８３】
2005532308.tif 000285
【０９５０】
ジイソプロピルアミン４ｍＬのＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液）１１．５ｍＬをゆっくり加えることで、ＬＤＡを調製した。２０分後、シフ塩基（段階Ｂ、中間体５）９．５６ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃でＬＤＡに少量ずつ加えた。−７８℃で３０分後、エチルスルフィド９．２ｍＬを加え、１時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル：９３：７）によって、標題化合物４．５ｇをアルキル化生成物の混合物として得た。ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
【０９５１】
段階Ｂ
【０９５２】
【化２８４】
2005532308.tif 000286
【０９５３】
段階Ａからの生成物２．５ｇのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬを少量ずつ加えた。１時間後、反応混合物を溶媒留去して少量とした。残留物をヘキサンで抽出して（３回）、中性物質を除去した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、標題化合物７５０ｍｇを得た。ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋１）。
【０９５４】
段階Ｃ
【０９５５】
【化２８５】
2005532308.tif 000287
【０９５６】
段階Ｂからの生成物７５５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ１．１ｍＬを加え、次にＢｏｃ２Ｏ１．７７ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と次に飽和ＮａＣｌで抽出した。有機層を脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、粗取得物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル：８８：１２）によって、３（７８０ｍｇ）を異性体混合物として得た。
【０９５７】
段階Ｄ
【０９５８】
【化２８６】
2005532308.tif 000288
【０９５９】
段階Ｃからの生成物７１５ｍｇのメタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＬｉＯＨ（０．３９５ｇ）の水溶液（水４ｍＬ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３日間還流し、冷却して室温とし、溶媒留去して少量とした。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、中性物質を除去した。水層を５Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨを約５とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して酸０．５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０９６０】
段階Ｅ
【０９６１】
【化２８７】
2005532308.tif 000289
【０９６２】
前記酸（段階Ｄ）（．４９３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに中間体１（．４７５ｇ）、ＰｙＢｒＯＰ（０．９５０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、粗生成物０．６９５ｇを得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル）によって、上のスポット０．２７５ｇおよび下のスポット０．３３５ｇを得た。上のスポット：ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０９６３】
段階Ｆ
【０９６４】
【化２８８】
2005532308.tif 000290
【０９６５】
段階Ｅからの生成物（上のスポット）１００ｍｇの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（６０μＬ）、テトラヒドロピラノン４０，４０μＬ、Ｎａ（ＯＡｃ）３２２４ｍｇおよびモレキュラーシーブス４Ａ５０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。粗化合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：９０：１０：１）によって精製して、遊離アミン９７ｍｇを得た。質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝４５７（ｍ＋１）。
【０９６６】
（実施例６５）
【０９６７】
【化２８９】
2005532308.tif 000291
【０９６８】
段階Ａ
【０９６９】
【化２９０】
2005532308.tif 000292
【０９７０】
実施例６４段階Ｅからの生成物（上のスポット）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに３−クロロ過安息香酸（７２％）８６ｍｇ（２当量）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル：１：１）によって、標題化合物１０２ｍｇを得た。質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０５（ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０９７１】
段階Ｂ
【０９７２】
【化２９１】
2005532308.tif 000293
【０９７３】
前記生成物（実施例６４段階Ｅ）からの実施例６４の化合物の製造について記載の方法に従って、段階Ａからの生成物を実施例６５の化合物に変換した。
【０９７４】
（実施例６６）
【０９７５】
【化２９２】
2005532308.tif 000294
【０９７６】
段階Ａ
【０９７７】
【化２９３】
2005532308.tif 000295
【０９７８】
前記生成物（実施例６４段階Ｅ）７１ｍｇのメタノール（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＩＯ４５１ｍｇ（１．５当量）の水溶液（水０．６ｍＬ）を滴下した。室温で１８時間後、反応混合物を溶媒留去して少量とした。残留物を酢酸エチルに懸濁させた。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル、ヘキサン：酢酸エチル：２０：８０）によって、９（６０ｍｇ）を得た。質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝３８９（ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０９７９】
段階Ｂ
【０９８０】
【化２９４】
2005532308.tif 000296
【０９８１】
前記生成物（実施例６４段階Ｅ）からの実施例６４の化合物の製造について記載の方法に従って、段階Ａからの生成物を実施例６６の化合物に変換した。
【０９８２】
（実施例６７）
【０９８３】
【化２９５】
2005532308.tif 000297
【０９８４】
段階Ａ
【０９８５】
【化２９６】
2005532308.tif 000298
【０９８６】
Ｃｕ（２．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、（ＣＨ３）２Ｓ２（２．７５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）および２，６−ルチジン２０ｍＬの混合物を撹拌しながら、４時間還流した。Ｎ−Ｂｏｃ−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２．６ｇ（０．００８３ｍｏｌ）のルチジン溶液を、冷却した反応混合物に加え、Ｎ２下にて７日間還流させ、冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、セライトで再度濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル、ヘキサン：酢酸エチル：９０：１０）によって精製して、標題化合物０．３６０ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝δ１．５（ｓ、９Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０９８７】
段階Ｂ
【０９８８】
【化２９７】
2005532308.tif 000299
【０９８９】
段階Ａからの生成物０．３６０ｇの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物は固体が分離したことで不均一となった。混合物を溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：９０：１０：１）によって精製して、標題化合物１６０ｍｇを得た。
【０９９０】
段階Ｃ
【０９９１】
【化２９８】
2005532308.tif 000300
【０９９２】
上記の段階Ｂからの生成物０．１６０ｇ、中間体５  ０．３７６ｇ（１．２当量）、ＰｙＢｒＯＰ０．５０ｇ（１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ０．２４８ｍＬ（２当量）を加えた。４８時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、粗生成物０．８３５ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル、ヘキサン：酢酸エチル：６：４）によって、４（０．５１０ｇ）を得た。質量分析スペクトラム＝ｍ／ｅ＝５１３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０９９３】
段階Ｄ
【０９９４】
【化２９９】
2005532308.tif 000301
【０９９５】
上記段階Ｃからの生成物６８ｍｇのエタノール（２ｍＬ）溶液を、室温にてＮａＢＨ４５０ｍｇ（１０ｍｏｌ）で終夜処理した。反応混合物を溶媒留去して少量とし、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：９０：１０：１）によって、標題化合物４９ｍｇを得た。質量分析スペクトラム＝ｍ／ｅ＝４１７（ｍ＋１）。遊離アミンを１．５当量の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルで処理することで塩酸塩に変換した。
【０９９６】
（実施例６８）
【０９９７】
【化３００】
2005532308.tif 000302
【０９９８】
段階Ａ
【０９９９】
【化３０１】
2005532308.tif 000303
【１０００】
生成物（段実施例６７階Ｃ）７９ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それを７２％の３−クロロ過安息香酸７９ｍｇ（２．２当量）で処理した。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ゲル、ヘキサン：酢酸エチル：２０：８０）によって、標題化合物７２ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【１００１】
段階Ｂ
【１００２】
【化３０２】
2005532308.tif 000304
【１００３】
実施例６７の製造（段階Ｄ）について記載の方法に従って、段階Ａからの中間体を実施例６８の化合物に変換した。
【１００４】
（実施例６９）
【１００５】
【化３０３】
2005532308.tif 000305
【１００６】
段階Ａ
【１００７】
【化３０４】
2005532308.tif 000306
【１００８】
実施例１１段階Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２８７μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロライド（２８０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２４１ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６２７．２２；実測値：６２８（Ｍ＋Ｈ）。
【１００９】
段階Ｂ
【１０１０】
【化３０５】
2005532308.tif 000307
【１０１１】
実施例６９段階Ａからの生成物（２２０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、メタノールで希釈した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンによって分解し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）（８％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（１２７ｍｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０２〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄｄ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳの計算値Ｃ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ：５３１．２４；実測値：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１２】
（実施例７０）
【１０１３】
【化３０６】
2005532308.tif 000308
【１０１４】
段階Ａ
【１０１５】
【化３０７】
2005532308.tif 000309
【１０１６】
実施例１１段階Ｂからの生成物（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、クロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（７３．４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ３ガスを反応混合物に１分間吹き込んでから、反応液をさらに１時間撹拌した。水によって反応停止し、ＤＣＭで希釈し、有機部分を分離した。水層をＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）によって精製して（１００％ＥｔＯＡｃによって展開）、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ４の計算値：５９２．２５；実測値：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１７】
段階Ｂ
【１０１８】
【化３０８】
2005532308.tif 000310
【１０１９】
実施例６９段階Ｂに詳細に記載の方法に従って、上記の段階Ａの化合物を原料として実施例７０の化合物を製造した．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜２．０５（ｍ、７Ｈ）、１．１７〜１．３７（ｍ、３Ｈ）、０．７０〜０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４９６．２７；実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２０】
（実施例７１）
【１０２１】
【化３０９】
2005532308.tif 000311
【１０２２】
段階Ａ
【１０２３】
【化３１０】
2005532308.tif 000312
【１０２４】
クロロスルホニルイソシアネート（７９μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ギ酸（３４μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。実施例１１段階Ｂからの生成物（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７４μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）（１００％ＥｔＯＡｃによって展開）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２８．２２；実測値：６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２５】
【化３１１】
2005532308.tif 000313
【１０２６】
実施例６９段階Ｂに詳細に記載の方法に従って、上記の段階Ａの化合物を原料として実施例７１の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．９７（ｍ、４Ｈ）、２．６６〜３．４０（ｍ、１０Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜０．９４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３２．２３；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２７】
（実施例７２）
【１０２８】
【化３１２】
2005532308.tif 000314
【１０２９】
段階Ａ
【１０３０】
【化３１３】
2005532308.tif 000315
【１０３１】
フラスコに、固体アミド（段階Ｃ、中間体１）（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却し、次にＣｌＳＯ２ＯＨ（８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、氷−水に投入し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物を、暗色油状物として得た（６．１５ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０３２】
段階Ｂ
【１０３３】
【化３１４】
2005532308.tif 000316
【１０３４】
上記の酸（実施例７２段階Ａ）（６．１５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８．２１ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）中混合物を１．５時間還流した。次に、ＳＯ２、ＨＣｌ、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した。酸塩化物としての残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（６．５９ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．７６ｍＬ、６７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭによって希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．３３ｇ、３２．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：３１６．１０；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３５】
段階Ｃ
【１０３６】
【化３１５】
2005532308.tif 000317
【１０３７】
ワインリブ（Weinrib）アミド（実施例７２段階Ｂ）（２．２７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．３６ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９５℃で５時間還流し、減圧下に濃縮し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物（１．８２ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２２０．１２；実測値：２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３８】
段階Ｄ
【１０３９】
【化３１６】
2005532308.tif 000318
【１０４０】
前記イソキノリン（実施例７２段階Ｂ）（１．８０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物（１．６８ｇ、６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【１０４１】
段階Ｅ
【１０４２】
【化３１７】
2005532308.tif 000319
【１０４３】
Ｂｏｃ−アミド（段階Ｄ、実施例７２）（１．６５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、それに１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（５．１５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、−２０℃で１時間撹拌した。氷水を用いて反応停止し、溶媒を留去した。残った水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物（５８７ｍｇ、４３．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【１０４４】
段階Ｆ
【１０４５】
【化３１８】
2005532308.tif 000320
【１０４６】
前記アルデヒド（実施例７２段階Ｅ）（５６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍトリメチル（トリフルオロメチル）シランのＴＨＦ溶液（５．１４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１００μＬ、１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５５７ｍｇ、６４．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【１０４７】
段階Ｇ
【１０４８】
【化３１９】
2005532308.tif 000321
【１０４９】
前記アルコール（実施例７２段階Ｆ）（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して、標題生成物を得た（８７ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯの計算値：２３１．０９；実測値：２３２（Ｍ＋Ｈ）。  段階Ｈ
【１０５０】
【化３２０】
2005532308.tif 000322
【１０５１】
中間体５（１０６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２．０ＭオキサリルクロライドのＤＣＭ（２２６μＬ、０．４５３）および微量のＤＭＦを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物を高真空下に２時間置き、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。生成した酸塩化物を、前記アミン（実施例７２段階Ｇ）（ＨＣｌ塩、８１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭによって希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって展開）によって精製して、標題生成物を得た（１１３ｍｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値：５６４．２４；実測値：５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５２】
段階Ｈ
【１０５３】
【化３２１】
2005532308.tif 000323
【１０５４】
前記アミド（実施例７２段階Ｈ）（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４７．５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間撹拌し、メタノールによって反応停止した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンによって分解した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をＤＣＭに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（６％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（８１．５ｍｇ）を形成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．７８〜０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４６８．２６；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５５】
（実施例７３）
【１０５６】
【化３２２】
2005532308.tif 000324
【１０５７】
実施例７２（５８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％、１００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、８００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、ＤＣＭによって希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（５％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（４２．７ｍｇ）を形成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．２２（ｍ、５Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．７６〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４８２．２８；実測値：：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５８】
（実施例７４）
【１０５９】
【化３２３】
2005532308.tif 000325
【１０６０】
実施例７３の化合物（２９．８ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１．６μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１４０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を終夜撹拌し、ＤＣＭによって希釈し、水（２回）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（５％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、最終標題化合物と原料の混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（２．１ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４８０．２６；実測値：：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６１】
（実施例７５）
【１０６２】
【化３２４】
2005532308.tif 000326
【１０６３】
段階Ａ
【１０６４】
【化３２５】
2005532308.tif 000327
【１０６５】
ジイソプロピルアミン（２．５８ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、７．２５ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。−７８℃で１５分後、中間体５段階Ｂのベンジルエステル（５．３５ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃での撹拌をさらに１時間続けた。そのエノレートの溶液に、２−ブロモプロピオン酸エチル３．６２ｍＬ（２７．９０ｍｍｏｌ）を加え、アルキル化を−１７℃で終夜にて完了させた。飽和塩化アンモニウム溶液に投入することで反応停止し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。脱水（無水硫酸マグネシウム）後、溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（キーゼルゲル（Kieselgel）ローバー（LoBar）カラム、酢酸エチル：ヘキサン／１：４）によって精製して、相対的に高く溶出する１，３−シス−ジアステレオマー異性体１．６６ｇ（２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ４の計算値：：４８３．２４、実測値：４８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６６】
段階Ｂ
【１０６７】
【化３２６】
2005532308.tif 000328
【１０６８】
前の段階からのシフ塩基（１．６６ｇ、３．４１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で６時間撹拌した。揮発分を塩圧下に除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。固体ＢＯＣ２Ｏ（１．８１ｇ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を終夜で高撹拌し、有機相を分離し、溶媒を減圧下に除去した。純粋な生成物を、勾配カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／０％から５０％）によって得た（８４９ｍｇ（５９％））。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ６の計算値：：４１９．２３、実測値：３２０．２０［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］。
【１０６９】
段階Ｃ
【１０７０】
【化３２７】
2005532308.tif 000329
【１０７１】
前の段階からのベンジルエステル（８３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、エタノール中Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０％Ｐｄ）存在下に３時間にわたって、風船圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残った粗生成物（６１７ｍｇ、９５％）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０７２】
段階Ｄ
【１０７３】
【化３２８】
2005532308.tif 000330
【１０７４】
前の段階からの酸（３０８ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、中間体１（１８８ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をＰｙＢｒＯＰ（４３５．４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、塩化メチレンで抽出した。脱水（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に留去して、純粋な生成物２７６ｍｇ（５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｆ３Ｏ５の計算値：５１２．２５、実測値：５１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７５】
段階Ｅ
【１０７６】
【化３２９】
2005532308.tif 000331
【１０７７】
前の段階からのＢｏｃ−保護アミン（２７５ｍｇ、０．５３６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗生成物（３００ｍｇ）を得られたままで次の段階に用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：：４１２．２０、実測値：３１３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７８】
段階Ｆ
【１０７９】
【化３３０】
2005532308.tif 000332
【１０８０】
前の段階からのアミントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、約０．５３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（１４９μＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブス（粉砕、５４０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５６９ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）によって精製して、高く溶離するエナンチオマー７５．２ｍｇ（２８％）および低く溶離するエナンチオマー１３２ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４９６．２５、実測値：４９７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋（高く溶離するエナンチオマー）および４９７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋（低く溶離するエナンチオマー）。
【１０８１】
（実施例７６）
【１０８２】
【化３３１】
2005532308.tif 000333
【１０８３】
段階Ａで２−ブロモプロピオン酸エチルを３−ブロモプロピオン酸メチルに代えた以外は、実施例７５に記載のものと同様の手順でこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８２．２４、実測値：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８４】
（実施例７７）
【１０８５】
【化３３２】
2005532308.tif 000334
【１０８６】
段階Ａで２−ブロモプロピオン酸エチルに代えて２−ブロモ酢酸エチルを用いた以外は、実施例７５に記載のものと同様の手順でこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８２．２４、実測値：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８７】
（実施例７８）
【１０８８】
【化３３３】
2005532308.tif 000335
【１０８９】
段階Ａ
【１０９０】
【化３３４】
2005532308.tif 000336
【１０９１】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（６．２０ｇ、４８．４、Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chemie, 1979, 7, 944-9）および３−メチル−２−ブテン−１−オール（５．９０ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をＥＤＣで処理し、室温で終夜撹拌した。水１００ｍＬに投入することで反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去して、所望のエステル１０．５１ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．３３（ｂｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．１０（ｍ、６Ｈ０、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
【１０９２】
段階Ｂ
【１０９３】
【化３３５】
2005532308.tif 000337
【１０９４】
前の段階からのエステル（１０．５０ｇ、５３．７８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をオルトギ酸トリメチル（２４ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を蒸留（沸点：１２３℃／４ｍｍＨｇ）によってさらに精製して、所望のアセタール８．２７ｇ（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．３３（ｂｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８７Ｍ、１Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【１０９５】
段階Ｃ
【１０９６】
【化３３６】
2005532308.tif 000338
【１０９７】
ジイソプロピルアミン（１４．２８ｍＬ、１０１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（４０．７６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、１１０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。１０分間後、前の段階からの無希釈のエステル（１２．３４ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、２０分後に無希釈のクロロトリメチルシラン（１２．９３ｍＬ、１０１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間かけて昇温させて室温とし、その後それを１０％クエン酸水溶液に投入することで反応停止した。ジエチルエーテルでの抽出、脱水（硫酸マグネシウム）および減圧下での溶媒留去によって、粗生成物（１９．７５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／２：３）によってそれをさらに精製して、純粋な生成物５．２５ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７５，０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．４０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｂｍ、３Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｂｍ、２Ｈ）、１．０８４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）：１７４．７、１４３．９、１１３．１、１１２．３、５８．７、５３．８、５０．７、４１．４、３６．５、３１．４、２４．７、２３．１、２２．０。
【１０９８】
段階Ｄ
【１０９９】
【化３３７】
2005532308.tif 000339
【１１００】
前の段階からの粗酸（２．８０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液をベンゼン（２０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（２．０８ｍＬ、２８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流したところ、メタノールによる少量の反応停止でエステル形成が１００％進行していることが示された。揮発分を減圧下に除去し、粗酸塩化物をベンゼン（２０ｍＬ）に溶かし、エチルジイソプロピルアミン（５．４１ｍＬ、３１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を中間体１で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水で反応停止し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物（４．５０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物２．３７３ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）。
【１１０１】
段階Ｅ
【１１０２】
【化３３８】
2005532308.tif 000340
【１１０３】
前の段階からのオレフィン（７６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）、テトラクロロメタン（４ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液を、高撹拌下に固体ＲｕＣｌ３（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１．７５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、相を分離した。揮発分を減圧下に除去し、暗色残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／１：１）によって精製して、所望の酸１４５ｍｇ（１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の計算値：３８１．１６、実測値：３８２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０４】
段階Ｆ
【１１０５】
【化３３９】
2005532308.tif 000341
【１１０６】
実施例７５段階Ｆに記載のものと同様の手順で、前記で記載のケトンおよび中間体３を原料としてこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：４８２．２４、実測値：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０７】
（実施例７９）
【１１０８】
【化３４０】
2005532308.tif 000342
【１１０９】
実施例７５段階Ｆに記載のものと同様の手順で、実施例７８段階Ｄに記載のケトンおよび中間体３を原料として、この化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４６４．２７、実測値：４６５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１０】
（実施例８０）
【１１１１】
【化３４１】
2005532308.tif 000343
【１１１２】
段階Ａ
手順Ａ
【１１１３】
【化３４２】
2005532308.tif 000344
【１１１４】
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（Stetter, H., Kuhlmann, H. Liebigs Ann. Chem., 1979, 7, 944-9）（５．７２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ′−ジ−イソ−プロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ−尿素（２１．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿したＮ，Ｎ′−ジ−イソ−プロピル尿素を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を蒸留（沸点：１２５〜１２９℃／１８ｍｍＨｇ）によって精製して、純粋な生成物４．７４４６ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【１１１５】
手順Ｂ
【１１１６】
２リットルの丸底ＲＢＦに、無水硫酸マグネシウム（１１３ｇ、９４０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（９４０ｍＬ）を入れた。撹拌しながら、懸濁液を濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分後に３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。反応容器を栓で密閉してイソブチレンの保持を助け、室温で７２時間撹拌した。固体をセライト層で濾去し、濾液の容量を約５００ｍＬまで減らし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下での蒸留によって除去した（１８０ｍｍＨｇ）。粗生成物を蒸留によって精製して、純粋な生成物３９．１２ｇ（９０％）を得た。
【１１１７】
段階Ｂ
【１１１８】
【化３４３】
2005532308.tif 000345
【１１１９】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）存在下にオルトギ酸トリメチル（４１．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。暗色反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を蒸留（沸点：１０４℃／４ｍｍＨｇ）によって精製して、所望の生成物１２．３２ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。
【１１２０】
段階Ｃ
【１１２１】
【化３４４】
2005532308.tif 000346
【１１２２】
ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃冷却してとし、それをｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）で処理した。前の段階からの無希釈のエステル（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、エノレートを−１５℃で３０分間形成させた。反応混合物の温度を再度低下させて−７８℃とし、アセトン（５．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応を−１５℃で終夜進行させ、混合物を１０％クエン酸水溶液１５０ｍＬに投入することでそれの反応停止を行った。粗生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物（８．３１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル＋ヘキサン／１：１）によってさらに精製して、純粋な生成物４．３１ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．９６Ｈｚ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｂｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７５．９、１１０．４、８１．８、７３．３、６０．６、４９．５、４９．０、３９．５、３３．６、２８．２、２７．９、２６．７、２５．６。
【１１２３】
段階Ｄ
【１１２４】
【化３４５】
2005532308.tif 000347
【１１２５】
前の段階からのエステル−アセタール（４．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をヘキサンと数回共蒸留して、所望の酸４．１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｄ、Ｊ＝１８．３１Ｈｚ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１８．７６Ｈｚ）、２．４８〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
【１１２６】
段階Ｅ
【１１２７】
【化３４６】
2005532308.tif 000348
【１１２８】
前の段階からの酸（２７１ｍｇ、１．４５４３ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）溶液を塩化チオニル（８４８μＬ、１１．６３４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６５℃で３０分間加熱した。反応の進行をＭｅＯＨ反応停止と生成したメチルエステルと残った酸の量の比較によってモニタリングした。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、ベンゼンと共蒸留し（３回）、残留物を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした。それに、中間体１２９２ｍｇ（１．４５４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。分取ＴＬＣ（４枚のプレート、１０００μｍ、塩化メチレン：アセトン／４：１）による精製によって、純粋な生成物４３７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｂｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６（ｂｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｂｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１７．６、１７５．０、１３４．１、１２９．２、１２３．４、１２３．１、７４．６、５９．０、４７．９、４６．６、４３．４、３７．１、２９．０、２８．７、２７．１、２６．８。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の計算値：３６９．１６、実測値：３７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２９】
段階Ｆ
【１１３０】
【化３４７】
2005532308.tif 000349
【１１３１】
本実施例の段階Ｅに記載のケトン合成品（３２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、中間体３（３５７ｍｇ、塩酸塩として、２．５９８ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブス（粉砕、６１８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５２μＬ、２．５９８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９１８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、それを塩化メチレンで逆洗浄した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して乾固させた。残った粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エチルアルコール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）によって精製して、高く溶離するシス−ラセミ体対１４０ｍｇ（３６％）および低く溶離するトランス−異性体１５６．８ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４５４．２４、実測値：４５５．２０（両方の異性体）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３２】
（実施例８０）
【１１３３】
【化３４８】
2005532308.tif 000350
【１１３４】
段階Ａ
【１１３５】
【化３４９】
2005532308.tif 000351
【１１３６】
ジイソプロピルアミン（２．７０ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（７．７０ｍＬ、２．５Ｍ、１９．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、次に中間体９段階Ａ〜Ｃに製造が記載されているシフ塩基（５．６８５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。エノレートを−７８℃で３時間形成させ、その後に無希釈のアセトアルデヒド（１．００ｍＬ、２９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。クエン酸水溶液（２００ｍＬ、１０％）を加えることで反応停止し、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。脱水（無水硫酸マグネシウム）および溶媒留去によって、所望の粗生成物を得た（６．１６ｇ）。それをフラッシュクロマトグラフィー（失活シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／３：７）によってさらに精製して、所望のシス−異性体（２．３２ｇ、５４％）を得た。そのシフ塩基は不安定であることが認められ、直ちに次の段階で用いた。Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４２８．２１、実測値：４２８．２０。
【１１３７】
段階Ｂ
【１１３８】
【化３５０】
2005532308.tif 000352
【１１３９】
前の段階で製造について記載したシフ塩基（２．３２３ｇ、５．４３３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後に揮発分を減圧下に除去した。得られた所望のアミン塩酸塩およびベンゾフェノンの混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１４０】
段階Ｃ
【１１４１】
【化３５１】
2005532308.tif 000353
【１１４２】
前の段階からの粗生成物（最大５．４３３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、ＢＯＣ２Ｏ（２．３７１ｇ、１０．８６６８ｍｍｏｌ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間高撹拌した。層を分離し、水相を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に留去した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／０％から４０％）による最終的な精製によって、所望のＢｏｃ保護アミン（６１９ｍｇ、３２％、２段階）を２種類の異性体のジアステレオマー異性体混合物（３：２）として得た。Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３６４．２０、実測値：２６４．２０（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１１４３】
段階Ｄ
【１１４４】
【化３５２】
2005532308.tif 000354
【１１４５】
メタノール中での１０％Ｐｄ／Ｃでのベンジルエステル（上記の段階３）の標準的な水素化によって、この酸を製造した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１４６】
段階Ｅ
【１１４７】
【化３５３】
2005532308.tif 000355
【１１４８】
前の段階からの酸（７６０ｍｇ、最大２．５０ｍｍｏｌ）、中間体１（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（１．４３８３ｇ）を、ＭＰＬＣ（溶離液：２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製して、純粋な生成物２８２ｍｇ（２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）で、約２：３の比での異性体アルコール混合物が示された。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５７．２２、実測値：３５７．１０（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１１４９】
段階Ｆ
【１１５０】
【化３５４】
2005532308.tif 000356
【１１５１】
前の段階からのＢｏｃ保護アミン（８１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、粗生成物８６ｍｇ（１００％）を得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３５７．１７、実測値：３５７．２５。
【１１５２】
段階Ｇ
【１１５３】
【化３５５】
2005532308.tif 000357
【１１５４】
実施例７５段階Ｆに記載の手順に従って、前記で記載のアミンおよびテトラヒドロピラン−４−オンからこの化合物を合成した。個々のジアステレオマー異性体を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム／９０：９：１）によって分離した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４４１．２３、実測値：（両方の異性体）４４１．２５。
【１１５５】
（実施例８１）
【１１５６】
【化３５６】
2005532308.tif 000358
【１１５７】
段階Ａ
【１１５８】
【化３５７】
2005532308.tif 000359
【１１５９】
中間体４段階Ｂからの生成物（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃の調製したばかりのＬＤＡ溶液（ＴＨＦ３５ｍＬ中に１９．５２ｍｍｏｌ）に加え、得られた暗褐色混合物を４５分間撹拌した。１−ヨード−２−メチルプロパンの溶液（２．２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を−２５℃で１時間撹拌し（黄色溶液）、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬで処理し、３時間撹拌した。含水ＴＨＦを留去して透明褐色油状物を得て、それをＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（１７．７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を終夜撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０％から８％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、シスジアステレオマー０．７８ｇおよびトランス（少量のシスを含有）ジアステレオマー１．６９ｇを得た（５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．８８〜４．９６（ｂ、１Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｂ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｄ、ｄ、６Ｈ）。
【１１６０】
段階Ｂ
【１１６１】
【化３５８】
2005532308.tif 000360
【１１６２】
段階Ａからのシス中間体０．４５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（水２．０ｍＬ中に０．１０ｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とした。ｐＨを調節してｐＨ７とし、メタノールを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題生成物０．２７ｇ（５７％）を油状物として得た。Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２８６．１９、実測値：１８６．０５（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１１６３】
段階Ｃ
【１１６４】
【化３５９】
2005532308.tif 000361
【１１６５】
段階Ｂからの中間体（０．１４５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体１（０．２０４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．０６９ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に重炭酸ナトリウムで反応停止した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％から２０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．１８２ｇを油状物として得た。
【１１６６】
段階Ｄ
【１１６７】
【化３６０】
2005532308.tif 000362
【１１６８】
段階Ｃからの中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下で揮発分を除去することで、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３６９．２１、実測値：３６９．２。
【１１６９】
段階Ｅ
【１１７０】
【化３６１】
2005532308.tif 000363
【１１７１】
段階Ｄからの中間体（０．１６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１０４ｍＬ）溶液をピラン４−オン（０．０５５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１６７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物（実施例８１）０．０８６ｇを得た。それを次に、ＨＣｌ塩に変換した。Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５３．２７、実測値：４５３．２５。
【１１７２】
（実施例８２）
【１１７３】
【化３６２】
2005532308.tif 000364
【１１７４】
段階Ａ
【１１７５】
【化３６３】
2005532308.tif 000365
【１１７６】
１−ヨード−２−メチルプロパンに代えて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライドを用いた以外は、段階Ａ（実施例８１）での手順を用いて標題化合物を製造した。２種類のジアステレオマー（１．２４ｇ）がフラッシュクロマトグラフィーによって分離不可能であった。Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ５ＳｉのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３７４．２３、実測値：３９０．１５（Ｂｏｃ＋ナトリウムの喪失）。
【１１７７】
段階Ｂ
【１１７８】
【化３６４】
2005532308.tif 000366
【１１７９】
段階Ａからの中間体０．３８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（水２．０ｍＬ中の０．０５２ｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、冷却して６０℃とした。ｐＨをｐＨ７に調節し、メタノールを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗標題生成物０．３７５ｇを油状物として得た。Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ５ＳｉのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３６０．２１、実測値：３８２．１５（＋ナトリウム）。
【１１８０】
段階Ｃ
【１１８１】
【化３６５】
2005532308.tif 000367
【１１８２】
段階Ｂからの酸（０．１１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体１（０．１２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に重炭酸ナトリウムで反応停止した。懸濁液をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５％から１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、シス標題生成物０．０１５ｇおよびトランス標題生成物０．１４０ｇを得た。Ｃ２４Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５４３．２８、実測値：４４３．２（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１１８３】
段階Ｄ
【１１８４】
【化３６６】
2005532308.tif 000368
【１１８５】
段階Ｃからの中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下に揮発分を除去して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｃ２２Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２ＳｉのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４４３．２３、実測値：４４３．２。
【１１８６】
段階Ｅ
【１１８７】
【化３６７】
2005532308.tif 000369
【１１８８】
段階Ｄからの中間体（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６．４μＬ）溶液を、ピラン４−オン（３．５μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０１０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物（実施例８２）０．０１０ｇを得た。それを次に、ＨＣｌ塩に変換した。Ｃ２７Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ＳｉのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５２７．２８、実測値：５２７．２。
【１１８９】
（実施例８３）
【１１９０】
【化３６８】
2005532308.tif 000370
【１１９１】
粗実施例８２の第２のバッチ（約０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、１．５当量の三フッ化ホウ素のエーテル溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ギルソン精製によって、標題生成物（実施例８３）１．８ｍｇを得て、それをＨＣｌ塩に変換した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４２７．２１、実測値：４２７．１５。
【１１９２】
（実施例８４）
【１１９３】
【化３６９】
2005532308.tif 000371
【１１９４】
段階Ａ
【１１９５】
【化３７０】
2005532308.tif 000372
【１１９６】
（中間体４段階Ｄ）に代えて中間体５段階Ｄからの生成物を用い、１−ヨード−２−メチルプロパンに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いた以外は、段階Ａ（実施例８１）での手順を用いて標題化合物を製造した。２種類のトランスジアステレオマー（０．５９５ｇ）を純粋な形で回収し、式に示した２種類のシスジアステレオマー（０．９０ｇ）はフラッシュクロマトグラフィーでは分離できなかった。Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３９０．２２、実測値：４１２．１５（＋ナトリウム）。
【１１９７】
段階Ｂ
【１１９８】
【化３７１】
2005532308.tif 000373
【１１９９】
段階Ａからの前記２種類のシスジアステレオマー（０．３９０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中混合物を、無水酢酸０．２８ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、溶媒を留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うクロマトグラフィーによって標題生成物０．３２３ｇを得た。Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ６のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４３２．２３、実測値：３３２．２（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１２００】
段階Ｃ
【１２０１】
【化３７２】
2005532308.tif 000374
【１２０２】
段階Ｂからの中間体の溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素４０ｍｇで処理した。混合物を約０．３５ＭＰａ（約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ））の水素にてパールの振盪器で水素化し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、粗標題酸０．２７０ｇを泡状物として得た。
【１２０３】
段階Ｄ
【１２０４】
【化３７３】
2005532308.tif 000375
【１２０５】
段階Ｃ（実施例８１）の手順を用いて標題化合物を合成し、それはカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１０％から１５％）で溶離を行う）後に式に示した２種類のシスジアステレオマーを与えた。上側の帯域７０ｍｇおよび下側の帯域５１ｍｇを回収した（６６％）。Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５２５．２５、実測値：４２５．２（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１２０６】
段階Ｅ
【１２０７】
【化３７４】
2005532308.tif 000376
【１２０８】
段階Ｄからの中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下で揮発分を除去することで、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【１２０９】
段階Ｆ
【１２１０】
【化３７５】
2005532308.tif 000377
【１２１１】
段階Ｅからの中間体（０．０６１ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ）溶液をピラン４−オン（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗標題生成物０．０７８ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２１２】
段階Ｇ
【１２１３】
【化３７６】
2005532308.tif 000378
【１２１４】
段階Ｆからの粗中間体をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウムで処理した。２時間後、固体を濾去し、濾液を濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物（実施例８４）０．０３５ｇを得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した。他方のシスジアステレオマーも、段階Ｅ〜Ｇに従って製造した。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４６７．２４、実測値：４６７．２。
【１２１５】
（実施例８５）
【１２１６】
【化３７７】
2005532308.tif 000379
【１２１７】
段階Ａ
【１２１８】
【化３７８】
2005532308.tif 000380
【１２１９】
フェニル酢酸メチル（１５Ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＰＵ（５０ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（７．９９ｇ、１９９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２時間撹拌した（水素ガス発生）。冷却して室温とした後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを混合物に加え（発熱反応）、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物７ｇを得た。
【１２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）。
【１２２１】
段階Ｂ
【１２２２】
【化３７９】
2005532308.tif 000381
【１２２３】
段階Ａからの中間体（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で、１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体４．９４ｍＬで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、水５ｍＬで反応停止した。ボラックス（Borax）（２．２８ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）のヘキサン溶液で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題アルコールのシス／トランス混合物１．２ｇを得た。
【１２２４】
段階Ｃ
【１２２５】
【化３８０】
2005532308.tif 000382
【１２２６】
段階Ｂでの中間体（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液をジョーンズ試薬（ＣｒＯ３１０．３ｇの水（３５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８．８ｍＬ）溶液）２ｍＬで処理し、混合物を２時間撹拌した。アセトンを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０％から２０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、標題ケトン０．３４ｇを得た。
【１２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）。
【１２２８】
段階Ｄ
【１２２９】
【化３８１】
2005532308.tif 000383
【１２３０】
段階Ｃからの中間体（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（水２．０ｍＬ中に０．０７４ｇ）を加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌し、冷却して室温とした。ｐＨをｐＨ７に調節し、メタノールを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題ケト酸０．１４５ｇ（８２％）を油状物として得た。
【１２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、２Ｈ）。
【１２３２】
段階Ｅ
【１２３３】
【化３８２】
2005532308.tif 000384
【１２３４】
段階Ｄからの酸（０．１３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体１（０．３７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に重炭酸ナトリウムで反応停止した。懸濁液をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２５％から３０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．１９３ｇ（７４％）を得た。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３８８．１４、実測値：３８８．１５。
【１２３５】
段階Ｆ
【１２３６】
【化３８３】
2005532308.tif 000385
【１２３７】
段階Ｅからの中間体（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（０．０７５ｍＬ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンＨＣｌ塩（０．０５２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／メタノール（３％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、２種類のシス生成物０．０２１ｇおよび２種類のトランス標題生成物（実施例８５）０．０１５ｇを得た。それらを次にＨＣｌ塩に変換した。Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７３．２３、実測値：４７３．４。
【１２３８】
（実施例８６）
【１２３９】
【化３８４】
2005532308.tif 000386
【１２４０】
段階Ａ
【１２４１】
【化３８５】
2005532308.tif 000387
【１２４２】
２−シアノメチルピリジン（１０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＰＵ（２０ｍＬ）溶液を室温で、水素化リチウム（１．７７ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた緑色懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（８．９６ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物５．３３ｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．２４（ｓ、４Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）。
【１２４３】
段階Ｂ
【１２４４】
【化３８６】
2005532308.tif 000388
【１２４５】
段階Ａからの中間体（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（８０ｍＬ）溶液をフッ化カリウム（アルミナに担持させた４０％品）１０ｇ（７０．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（８５：１０：５）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題アミド３．２１ｇ（７３％）を得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：１８９．０９、実測値：１８９．０５。
【１２４６】
段階３
【１２４７】
【化３８７】
2005532308.tif 000389
【１２４８】
段階Ｂでの中間体（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で、ＤＭＡＰ（０．１当量）、ＴＥＡ（１．１２ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．３９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた深赤色混合物を４時間撹拌し、水で反応停止した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＴＬＣは２つのスポットを示した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、スポット１の０．３６４ｇおよびスポット２の０．３８４ｇを得た。スポット１はビス−Ｂｏｃ体であり、スポット２は標題生成物のモノ−Ｂｏｃ体である。
【１２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１３（広い、１Ｈ）、８．６２〜８．６３（ｄ、１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｄ、ｔ、１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４０〜３．４３（ｄ、２Ｈ）、２．９９〜３．０５（ｄ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【１２５０】
段階Ｄ
【１２５１】
【化３８８】
2005532308.tif 000390
【１２５２】
火炎乾燥した三頸フラスコにＮ２下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．１５２ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。段階３からの中間体（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＢＳ（０．６８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、カニューレを用いて−７８℃で加え、得られたスラリーを室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、原料０．５ｇおよび白色固体としての標題生成物０．５１ｇを得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３６７．０６、実測値：３６７．０。
【１２５３】
段階Ｅ
【１２５４】
【化３８９】
2005532308.tif 000391
【１２５５】
段階Ｄでの中間体（０．５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液を室温で、水素化トリブチルスズ（０．７５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮで処理した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ベンゼンを留去した。ヘキサン／酢酸エチル（１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．３４３ｇ（８６％）を得た。Ｃ１６Ｈ２Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２８９．１５、実測値：１８９．３。
【１２５６】
段階Ｆ
【１２５７】
【化３９０】
2005532308.tif 000392
【１２５８】
段階Ｅからのラクタムの混合物（０．１４２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、１２Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬと３時間撹拌し、溶媒留去した。得られた油状物をＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ無水物（２当量）とともに１８時間撹拌した。溶媒を留去し、ＤＣＭおよび水で抽出した。所望の標題酸（シス／ラセミ体）が、恐らくは両性イオンとして水層で認められた。
【１２５９】
段階Ｇ
【１２６０】
【化３９１】
2005532308.tif 000393
【１２６１】
段階Ｆからの粗酸のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液をＤＭＡＰ（触媒量）、過剰の中間体１および過剰のＴＥＡで処理した。得られた溶液をＰｙＢｒＯＰで処理し、混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって、２種類のシス標題生成物０．０５５ｇを得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４９０．２２、実測値：３９０．１（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１２６２】
段階Ｈ
【１２６３】
【化３９２】
2005532308.tif 000394
【１２６４】
段階Ｇからの中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下で揮発分を除去することで、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【１２６５】
段階Ｉ
【１２６６】
【化３９３】
2005532308.tif 000395
【１２６７】
段階Ｈからの中間体（０．０４３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）溶液をピラン４−オン（０．０１５ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０４７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、ラセミ体の標題生成物（実施例８６）０．０２２ｇを得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７４．２３、実測値：４７４．２５。
【１２６８】
（実施例８７）
【１２６９】
【化３９４】
2005532308.tif 000396
【１２７０】
中間体２（シス／トランス）混合物（０．１３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミン（０．０７４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１５４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０％）で溶離を行う分取プレートクロマトグラフィーによって、２種類のシス生成物０．０４５ｇおよび２種類のトランス標題生成物０．０３１ｇを得た。シスジアステレオマーを、ヘプタン／イソプロパノール（２０％）で溶離を行うキラルセルＯＤカラムでの逆相ＨＰＬＣによって分離した。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４３９．２５、実測値：４３９．２。
【１２７１】
（実施例８８）
【１２７２】
【化３９５】
2005532308.tif 000397
【１２７３】
段階Ａ
【１２７４】
【化３９６】
2005532308.tif 000398
【１２７５】
４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（６０ｍＬ）溶液をラネーニッケル（０．７ｇ）で処理し、混合物をパールの振盪器で１８時間水素化した（約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ））。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題生成物４．６２ｇ（９０％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５６〜７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄ、２Ｈ）、３．０５〜３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．８６〜２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．１５〜２．６２（ｂ、２Ｈ）。
【１２７６】
段階２
【１２７７】
【化３９７】
2005532308.tif 000399
【１２７８】
段階Ａからの中間体２．０ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、０℃で無水酢酸（１．０９ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６４ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。得られたクリーム状固体を、ヘキサン／酢酸エチル（２０％から３０％）およびＭｅＯＨ（１０％）で溶離を行うクロマトグラフィーによって精製した。標題生成物１．７７ｇ（７２％）をクリーム状泡状物として回収した。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２３２．０９、実測値：２３２．１。
【１２７９】
段階Ｃ
【１２８０】
【化３９８】
2005532308.tif 000400
【１２８１】
段階Ｂからの中間体（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２．６６ｍＬ（３２．４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）１．９９ｇ（１２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を９８℃で２４時間、次に１２０℃で４日間撹拌した。得られた黒色スラリーを冷却して室温とし、ＤＣＭで希釈した。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬで処理し、ＤＣＭで繰り返し抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（７５：１５：１０）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．１５３ｇを得た。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２１４．０８、実測値：２１４．０５。
【１２８２】
段階Ｄ
【１２８３】
【化３９９】
2005532308.tif 000401
【１２８４】
段階Ｃからの中間体（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。固体を濾去し、温ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して標題のラセミ体アミンを油状物として得た。それ以上の精製は行わなかった。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２１６．０９、実測値：２１６．０５。
【１２８５】
段階Ｅ
【１２８６】
【化４００】
2005532308.tif 000402
【１２８７】
中間体５（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を窒素下にて０℃で、オキサリルクロライド（０．０９６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を窒素雰囲気下に留去して乾固させ、トリエチルアミンに溶かした段階４からの中間体（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を黄色様褐色油状物に加えた。１８時間撹拌後、水で反応停止し、塩化メチレンで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をエタノール（３．０ｍＬ）に再度溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（約２当量）で処理した。室温で１時間撹拌後、水で反応停止し、エタノールを留去した。得られた水系懸濁液をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、ラセミ体の標題生成物（実施例８８）を得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した（０．００４２ｇ）。Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５３．２７、実測値：４５３．２５。
【１２８８】
（実施例８９）
【１２８９】
【化４０１】
2005532308.tif 000403
【１２９０】
段階１
【１２９１】
【化４０２】
2005532308.tif 000404
【１２９２】
前記メチルエステル（中間体４段階Ｂ）（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、調製したばかりのＬＤＡ溶液（ＴＨＦ３５ｍＬ中１９．５２ｍｍｏｌ）に−７８℃で加え、得られた暗褐色混合物を４５分間撹拌した。クロロメチルチオメチルエーテルの溶液（２．０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、徐々に昇温させて０℃とし、その温度で１時間維持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬで処理し、３０分間撹拌した。揮発分を留去した後、透明褐色油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２当量）で処理した。混合物を終夜撹拌後、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン酢酸エチル（０％から１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、所望のシス化合物０．６７ｇを得た。
【１２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）４．９３（ｂ、１Ｈ）、４．１８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９２〜２．７４（ｄｄ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、３Ｈ）、１．６９〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【１２９４】
段階Ｂ
【１２９５】
【化４０３】
2005532308.tif 000405
【１２９６】
段階Ａの中間体（０．２１ｇ、０．１．３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例８１下の手順（段階Ｂ）に従って、標題化合物０．１９ｇを得た。
【１２９７】
段階Ｃ
【１２９８】
【化４０４】
2005532308.tif 000406
【１２９９】
段階Ｂからの酸（０．１９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体１（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、ＰｙＢｒＯＰ（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で４８時間撹拌した。懸濁液をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．１５ｇを得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７３．２０、実測値：３７３．２（Ｂｏｃ基の喪失）。
【１３００】
段階Ｄ
【１３０１】
【化４０５】
2005532308.tif 000407
【１３０２】
段階Ｃからの中間体（０．０３２ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下に揮発分を除去して、所望の生成物０．０３０ｇをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２ＯＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３７３．１６、実測値：３７３．２。
【１３０３】
段階Ｅ
【１３０４】
【化４０６】
2005532308.tif 000408
【１３０５】
段階Ｄからの中間体０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１２３ｍＬ）溶液をピラン４−オン（０．０１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物（実施例８９）を得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した（０．０２０ｇ）。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４５７．２１、実測値：４５７．１５。
【１３０６】
（実施例９０）
【１３０７】
【化４０７】
2005532308.tif 000409
【１３０８】
段階Ａ
【１３０９】
【化４０８】
2005532308.tif 000410
【１３１０】
実施例８９段階Ｃからのアミド（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を室温で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８５％）で処理し、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物２４ｍｇを得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：５０５．２０、実測値：４０５．１（Ｍ−Ｂｏｃ基の喪失）。
【１３１１】
段階Ｂ
【１３１２】
【化４０９】
2005532308.tif 000411
【１３１３】
段階Ａからの中間体（０．０２４ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下に揮発分を除去して、所望の生成物２１ｍｇをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４０５．１５、実測値：４０５．２。
【１３１４】
段階Ｃ
【１３１５】
【化４１０】
2005532308.tif 000412
【１３１６】
段階Ｂからの中間体（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１２３ｍＬ）溶液を、ピラン４−オン（０．０１０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題生成物（実施例９０）を得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した（０．０１６ｇ）。Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ４ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４８９．２１、実測値：４８５．２５。
【１３１７】
（実施例９１）
【１３１８】
【化４１１】
2005532308.tif 000413
【１３１９】
段階Ａ
【１３２０】
【化４１２】
2005532308.tif 000414
【１３２１】
３−シアノメチルピリジン（６．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＰＵ（１０ｍＬ）溶液を室温で、水素化リチウム（１．２ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５．３ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物３．５４ｇ（３８％）を得た。
【１３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）。
【１３２３】
段階Ｂ
【１３２４】
【化４１３】
2005532308.tif 000415
【１３２５】
段階Ａからの中間体（１．４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１５ｍＬ）溶液をフッ化カリウム／アルミナ（４０％）４．２ｇで処理し、得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１：１＋１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題アミド１．２４ｇを得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：１８９．０９、実測値：１８９．１。
【１３２６】
段階Ｃ
【１３２７】
【化４１４】
2005532308.tif 000416
【１３２８】
段階Ｂでの中間体（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＨ（２５０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を１回で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ｘｘ（１．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を徐々に昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。溶媒層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール（７：３＋５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物１．１ｇを得た。
【１３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【１３３０】
段階Ｄ
【１３３１】
【化４１５】
2005532308.tif 000417
【１３３２】
火炎乾燥した三頸フラスコにＮ２下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．０７２ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。段階Ｃからの中間体（０．５１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かしたＮＢＳ（０．３２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて−７８℃で加え、得られたスラリーを徐々に昇温させ、室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．３３ｇを白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３６７．０７、実測値：３６７．０。
【１３３３】
段階Ｅ
【１３３４】
【化４１６】
2005532308.tif 000418
【１３３５】
段階Ｄでの中間体（０．３３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を室温で、水素化トリブチルスズ（０．５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮで処理した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、ベンゼンを溶媒留去した。ヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１：１＋４％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．２２ｇを得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：２８９．１５、実測値：２８９．１。
【１３３６】
段階Ｆ
【１３３７】
【化４１７】
2005532308.tif 000419
【１３３８】
段階Ｅからのラクタム（０．２１ｇ）を１２Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬとともに７０℃で３時間撹拌し、溶媒留去した。得られた油状物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）の１：１混合物、トリエチルアミン（５当量）に溶かし、Ｂｏｃ無水物（２当量）とともに１８時間撹拌した。溶媒留去し、精製した。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（１：１＋１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．１２ｇを得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３０７．１７、実測値：３０７．３。
【１３３９】
段階Ｇ
【１３４０】
【化４１８】
2005532308.tif 000420
【１３４１】
段階Ｆからの酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に、中間体１（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５当量）およびＥＤＣ（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１＋２％ＭｅＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物０．１２ｇをラセミ体として得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４９０．２２、実測値：４９０．３。
【１３４２】
段階Ｈ
【１３４３】
【化４１９】
2005532308.tif 000421
【１３４４】
段階Ｇからの中間体（０．１２ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸エチル／ＨＣｌ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下で揮発分を除去することで、所望の生成物０．１１ｇをＨＣｌ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：３９０．１８、実測値：３９０．２。
【１３４５】
段階Ｉ
【１３４６】
【化４２０】
2005532308.tif 000422
【１３４７】
段階Ｈからの中間体（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）溶液をピラン４−オン（０．２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって、ラセミ体の標題生成物（実施例９１）を得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した（０．０７１ｇ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；計算値：４７４．２３、実測値：４７４．２。
【１３４８】
（実施例９２）
【１３４９】
【化４２１】
2005532308.tif 000423
【１３５０】
段階Ａ
【１３５１】
【化４２２】
2005532308.tif 000424
【１３５２】
火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに脱水ＴＨＦ１００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却した溶媒に注射器を用いてジイソプロピルアミン（１．６８ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．８０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間撹拌した後、中間体４段階Ｂに記載の生成物（３．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（８７１μＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌してゆっくり昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出し、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３２１．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ＋］３２２．２。
【１３５３】
段階Ｂ
【１３５４】
【化４２３】
2005532308.tif 000425
【１３５５】
実施例９２段階Ａからの生成物（１０．００ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸３０ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。高撹拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで、水層のｐＨをｐＨ＝１０に調節した。有機層を分液漏斗を用いて除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液にＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．６２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（溶離液：１５％酢酸エチル：８５％ヘキサン）による精製によって、生成物１．２３ｇ（４８％）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【１３５６】
段階Ｃ
【１３５７】
【化４２４】
2005532308.tif 000426
【１３５８】
実施例９２段階Ｂに記載の生成物の混合物（１．２０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ：メタノール：水（４５ｍＬ）溶液に、固体ＬｉＯＨ（５６０ｍｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。水層を６Ｎ塩酸をゆっくり加えることで酸性として、ｐＨを４または５に調節した。酸性水層をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して生成物（９８６ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８〜４．１０（ｍ、１Ｈ）４．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【１３５９】
段階Ｄ
【１３６０】
【化４２５】
2005532308.tif 000427
【１３６１】
実施例９２段階Ｃに記載の生成物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および中間体１（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を最初に、トルエンとの共沸によって脱水し（２０ｍＬで２回）、３０分間高真空下に置いた。窒素下に、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（１９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をその順序で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、有機層を分液した。水層をＤＣＭで逆洗浄し（２０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：３０％酢酸エチル：７０％ヘキサン）によって精製して、生成物（８５ｍｇ、４９％）を黄色泡状物として得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２６．２１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２および［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋３２７．２。
【１３６２】
段階Ｅ
【１３６３】
【化４２６】
2005532308.tif 000428
【１３６４】
実施例９２段階Ｄに記載の生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（８３ｍｇ、９９％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３２６．１６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１５。
【１３６５】
段階Ｆ
【１３６６】
【化４２７】
2005532308.tif 000429
【１３６７】
実施例９２段階Ｅに記載の生成物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の１ＤＣＭ  ５ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物８１ｍｇ（６８％）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１０．２１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２。
【１３６８】
（実施例９３）
【１３６９】
【化４２８】
2005532308.tif 000430
【１３７０】
段階Ａ
【１３７１】
【化４２９】
2005532308.tif 000431
【１３７２】
メタノール１７５ｍＬに塩化チオニル（２０．１ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）をゆっくり導入し、得られた溶液を１０分間撹拌した。その溶液に、（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペント−２−エン（市販品、１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。放冷して室温とした後、溶液を減圧下に溶媒留去して、粗生成物（１３．９５ｇ、９９％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【１３７３】
段階Ｂ
【１３７４】
【化４３０】
2005532308.tif 000432
【１３７５】
段階Ａからの中間体（１３．９５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１３．４７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して黄色油状物を得た。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。その操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれないようにした。得られた油状物を高真空で十分に脱水して、標題化合物を得た（１８．０３ｇ、＞１００％）。それにはそれ以上の精製は必要なかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１，４．１，５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３，４．８，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｄｄｄ、Ｊ＝２．１，５．３，７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２，５．９５，８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ、１Ｈ）。
【１３７６】
段階Ｃ
【１３７７】
【化４３１】
2005532308.tif 000433
【１３７８】
火炎乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに脱水ＴＨＦ１００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却した溶媒に注射器を用いてジイソプロピルアミン（２．７４ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（７．８０ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間撹拌後、実施例９３段階Ｂに記載の生成物（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２−ヨードプロパン（２．２６ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌してゆっくり昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４７．１９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２。
【１３７９】
段階Ｄ
【１３８０】
【化４３２】
2005532308.tif 000434
【１３８１】
実施例９３段階Ｃからの生成物（１６．２５ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。高撹拌下に５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで水層のｐＨを調節してｐＨ＝１０とした。分液漏斗を用いて有機層を除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液にＤＩＥＡ（２．８３ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４．２６ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液：０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体１．５８ｇ（３４％）および非所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体１．３７ｇ（３０％）を得た。
【１３８２】
段階Ｅ
【１３８３】
【化４３３】
2005532308.tif 000435
【１３８４】
実施例９３段階Ｄに記載の所望のシス（Ｒ，Ｓ）生成物（１．５１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の１：１：１  ＴＨＦ：メタノール：水（６０ｍＬ）溶液中混合物に、固体ＬｉＯＨ（１．１２ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。６Ｎ塩酸をゆっくり加えることで水層を酸性として、ｐＨを４または５に調節した。酸性水層をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して中間体２１（１．３０ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。室温で２週間放置した後、取得物は固化した。
【１３８５】
段階Ｆ
【１３８６】
【化４３４】
2005532308.tif 000436
【１３８７】
実施例９３段階Ｅに記載の生成物（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および中間体１（６７３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を最初にトルエンと共沸させて脱水し（２５ｍＬで３回）、高真空下に３０分間置いた。窒素下に、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５８４μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（５２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をその順序で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ：６５％ヘキサン）によって精製して、生成物（３３７ｍｇ、６９％）を黄色泡状物として得た。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５２．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．３。
【１３８８】
段階Ｇ
【１３８９】
【化４３５】
2005532308.tif 000437
【１３９０】
実施例９３段階Ｆに記載の生成物（３３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（２８０ｍｇ、９９％）を白色粉末として得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３５２．１８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２。
【１３９１】
段階Ｈ
【１３９２】
【化４３６】
2005532308.tif 000438
【１３９３】
中間体６を実施例９３段階Ｇに記載の生成物で置き換えた以外は、実施例９２手順Ｂと同様にして、この生成物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（実施例９３、５３ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３６．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２。
【１３９４】
（実施例９４）
【１３９５】
【化４３７】
2005532308.tif 000439
【１３９６】
実施例１に記載の生成物（１００ｍｇ０．１７ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．２５％ＮＨ４ＯＨ：２．５％ＭｅＯＨ：９７．２５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、実施例９４の化合物を得た（６５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５２．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．３。
【１３９７】
中間体３２
【１３９８】
【化４３８】
2005532308.tif 000440
【１３９９】
段階Ａ
【１４００】
【化４３９】
2005532308.tif 000441
【１４０１】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０６，１００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。過剰のピロリジンを減圧下に除去し、残留物を高真空下に終夜乾燥させた。エナミンを黄色液体（１４．７ｇ）として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１４０２】
段階Ｂ
【１４０３】
【化４４０】
2005532308.tif 000442
【１４０４】
中間体３２段階Ａで製造したエナミン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ、１．２２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）で処理した。混合物を冷却して０℃とし、固体のトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム（４．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ水溶液３０ｍＬで反応停止した。それを２時間撹拌し、エーテルで抽出した（７０ｍＬで４回）。合わせたエーテル層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルで精製して（溶離液：１０％エーテル／ヘキサン）、２つの成分を得た。極性が高い方の成分（２００ｍｇ）は所望の生成物であった。１Ｈ−ＮＭＲで、それがセミ−ケタール体で存在している可能性が示された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４３〜３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２４、３．１８（ｓｓ、３Ｈ）２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）。極性が低い方の生成物（１００ｍｇ）は、α，α′−ジトリフルオロメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンであることが確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４、３．８０（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【１４０５】
（実施例９５）
【１４０６】
【化４４１】
2005532308.tif 000443
【１４０７】
中間体６（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体３２（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ  １５ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、２種類のテトラヒドロピラン環のトランス異性体の混合物としての高く溶離した生成物１８ｍｇ（２０％）および２種類のシス異性体の混合物としての低く溶離した生成物１０ｍｇ（１１％）を得た。
【１４０８】
（高く溶離した生成物）Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０６．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２５。
【１４０９】
（低く溶離した生成物）Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０６．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２５。
【１４１０】
（実施例９６）
【１４１１】
【化４４２】
2005532308.tif 000444
【１４１２】
この生成物は、中間体３２を中間体１７で置き換えた以外は実施例９５と同様の方法で製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。純粋な単一のジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、１０％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分）での分離によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（見かけのｄｔ、Ｊ＝１．４、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１８〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５６．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３。
【１４１３】
（実施例９７）
【１４１４】
【化４４３】
2005532308.tif 000445
【１４１５】
段階Ａ
【１４１６】
【化４４４】
2005532308.tif 000446
【１４１７】
Ｎａ２ＨＰＯ４（２４．８５ｇ、１７５．０８ｍｍｏｌ）および５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（３０．２ｇ、１７５．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下した。得られた溶液を５時間撹拌して昇温させて室温とした。水（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液した。水層を塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物（１９．１２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【１４１８】
段階Ｂ
【１４１９】
【化４４５】
2005532308.tif 000447
【１４２０】
この生成物は、中間体３２に記載の生成物を実施例９７段階Ａに記載の生成物のものに置き換えた以外は実施例９５と同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール：９５％塩化メチレン）による精製によって、生成物１３５ｍｇ（８７％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５９２．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５９３．３および［Ｍ＋Ｈ＋２］＋５９５．３。
【１４２１】
段階Ｃ
【１４２２】
【化４４６】
2005532308.tif 000448
【１４２３】
実施例９７段階Ｂに記載の生成物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下に溶媒留去し、分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ４ＯＨ：１０％ＭｅＯＨ：８９％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物（６９ｍｇ、９０％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。純粋な単一のジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、５％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分）での分離によって得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５４．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２。
【１４２４】
（実施例９８）
【１４２５】
【化４４７】
2005532308.tif 000449
【１４２６】
この生成物は、ヨウ化メチルをヨードエタンで置き換えた以外は実施例９２と同様の方法で製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（１０４ｍｇ、８２％）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２４．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２。
【１４２７】
（実施例９９）
【１４２８】
【化４４８】
2005532308.tif 000450
【１４２９】
この生成物は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを３−メチル−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで置き換えた以外は実施例９３と同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、生成物７８ｍｇ（７７％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。純粋な単一のジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（最初にキラルパックＡＤ、５％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分によってトランス異性体を除去および分離し、次にキラルセルＯＤ、８％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分によってシス異性体を分離）での分離によって得た）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５０．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２。
【１４３０】
（実施例１００）
【１４３１】
【化４４９】
2005532308.tif 000451
【１４３２】
この生成物は、中間体３２に記載の生成物を中間体９のもので置き換えた以外は実施例９５と同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、生成物２６ｍｇ（６８％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６８．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．３。
【１４３３】
（実施例１０１）
【１４３４】
【化４５０】
2005532308.tif 000452
【１４３５】
実施例９２手順Ｂに記載の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（１１．６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をミクロンピペッタで加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を水５０ｍＬに移し入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、水と次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：６０％酢酸エチル：４０％ヘキサン）による精製によって、標題化合物（４３ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２４．２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３。
【１４３６】
（実施例１０２）
【１４３７】
【化４５１】
2005532308.tif 000453
【１４３８】
実施例１０１に記載の生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１溶液、３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をギルソン逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４８％）。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９６．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２。
【１４３９】
（実施例１０３）
【１４４０】
【化４５２】
2005532308.tif 000454
【１４４１】
この生成物は、ブロモ酢酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルで置き換えた以外は実施例１０１と同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：４０％酢酸エチル：６０％ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４４％）。Ｃ３０Ｈ４３Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５５２．３２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．３。
【１４４２】
（実施例１０４）
【１４４３】
【化４５３】
2005532308.tif 000455
【１４４４】
この生成物は、実施例１０２と同様の方法で製造した。ギルソン逆相ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を得た（６ｍｇ、６３％）。Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２４．２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．３。
【１４４５】
（実施例１０５）
【１４４６】
【化４５４】
2005532308.tif 000456
【１４４７】
実施例９２手順Ｂに記載の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：７０％酢酸エチル：３０％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３５．２ｍｇ、５５％）。Ｃ３３Ｈ４３Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７２．３２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．４。
【１４４８】
（実施例１０６）
【１４４９】
【化４５５】
2005532308.tif 000457
【１４５０】
実施例１０５に記載の生成物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）のエチルアルコール（２ｍＬ）懸濁液に、２．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１０μＬ）を加え、反応液を水素風船での水素雰囲気下に置き、室温で５時間撹拌した。ギルマン（Gilman）０．４５μＭ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて触媒を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を得た（２１ｍｇ、８５％）。Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８２．２８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．３および［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋５０５．３。
【１４５１】
（実施例１０７）
【１４５２】
【化４５６】
2005532308.tif 000458
【１４５３】
段階Ａ
【１４５４】
【化４５７】
2005532308.tif 000459
【１４５５】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、固体硫酸マグネシウム（３０ｇ）およびＰＣＣ（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で終夜撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を短いシリカゲル層に通した。そのシリカゲル層を塩化メチレン７５ｍＬで洗浄し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、短いシリカゲルのカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０％から５０％エーテル：ヘキサン）によって精製して、生成物（１２７ｍｇ、６％）を暗色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）２．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（見かけのｄｔ、Ｊ＝６．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【１４５６】
段階Ｂ
【１４５７】
【化４５８】
2005532308.tif 000460
【１４５８】
中間体６に記載の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例１０７段階Ａに記載の生成物（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、８３％）。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３８．２５、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．３。
【１４５９】
（実施例１０８）
【１４６０】
【化４５９】
2005532308.tif 000461
【１４６１】
段階Ａ
【１４６２】
【化４６０】
2005532308.tif 000462
【１４６３】
５００ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ  １５０ｍＬに、ジイソプロピルアミン（８．７６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。溶液を窒素下とし、ドライアイス／アセトン浴によって冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を注射器を用いて１０分間かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１時間後、臭化アリル（６．４７ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を冷溶液に加え、得られた混合物を終夜撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し（５０ｍＬで２回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ精製（溶離液１５％酢酸エチル：８５％ヘキサン）によって、生成物（１．９３ｇ、２８％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８０〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．０、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１１．２、１Ｈ）、２．６５〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、６．９、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．４、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１４６４】
段階Ｂ
【１４６５】
【化４６１】
2005532308.tif 000463
【１４６６】
実施例１０８段階Ａに記載の生成物（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、溶液が明青色となるまでオゾンを吹き込んで導入した。次に空気を吹き込んで過剰のオゾンを除去すると、青色が消失した。反応液を昇温させて室温とし、その時点でトリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液２：１エーテル：ヘキサン）によって精製して、生成物１．０２ｇ（５２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３３〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、６．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．９、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１８．３、１Ｈ）、２．７３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝０．９、７．１、１２．７、１３．５、１Ｈ）、２．４７〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【１４６７】
段階Ｃ
【１４６８】
【化４６２】
2005532308.tif 000464
【１４６９】
中間体６に記載の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例１０８段階Ｂに記載の生成物（７２．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。．有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（５５ｍｇ、４６％）。純粋な単一のジアステレオマー異性体を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、７％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分）での分離によって得た。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６４．２７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．２。
【１４７０】
（実施例１０９）
【１４７１】
【化４６３】
2005532308.tif 000465
【１４７２】
段階Ａ
【１４７３】
【化４６４】
2005532308.tif 000466
【１４７４】
オレフィン（実施例１０８段階Ａ）（１．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに１．０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。次に、第２の１．０  ＭＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末の間撹拌した。水（７０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（７．８０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を４．２５時間高撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ、次に８％メタノール／ＤＣＭ、次に１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ジオール１．９２ｇ（８５％）を異性体の混合物として得た。
【１４７５】
段階Ｂ
【１４７６】
【化４６５】
2005532308.tif 000467
【１４７７】
オキサリルクロライド（１１０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、予め冷却して−７８℃としたＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした。ＤＭＳＯ（１７９μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、直前の段階Ａからのジオール（５０．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（７０２μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。４５分後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物４５．４ｍｇを得た。
【１４７８】
段階Ｃ
【１４７９】
【化４６６】
2005532308.tif 000468
【１４８０】
中間体６に記載の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例１０９段階Ｂに記載の生成物（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（５９ｍｇ、４８％）を異性体の混合物として得た。Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７８．２８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３。
【１４８１】
（実施例１１０）
【１４８２】
【化４６７】
2005532308.tif 000469
【１４８３】
段階Ａ
【１４８４】
【化４６８】
2005532308.tif 000470
【１４８５】
火炎乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ５０ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。注射器を用いてその冷却溶媒に、ジイソプロピルアミン（３．１９μＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）を加え、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（９．１０ｍＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間撹拌後、中間体４段階Ｂに記載の生成物（５．００ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ブロモ−シクロブタン（５．３５ｍＬ、５６．８５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌してゆっくり昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３６１．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ＋］；３６２．２。
【１４８６】
段階Ｂ
【１４８７】
【化４６９】
2005532308.tif 000471
【１４８８】
実施例１１０段階Ａからの生成物（１６．４０ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸４０ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。高撹拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで、水層のｐＨをｐＨ＝１０に調節した。有機層を分液漏斗を用いて除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液にＤＩＥＡ（５．２２ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６．５８ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸と次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液：０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、高く溶離する所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体１０３ｍｇ（３％）および２種類のジアステレオマーの１：１混合物２０５ｍｇ（６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（高く溶離する所望のシス異性体）δ４．８５および４．０２（いずれも１重線、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）２．０５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ、１０Ｈ）、０．６４〜０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．００（ｍ、２Ｈ）。
【１４８９】
段階Ｃ
【１４９０】
【化４７０】
2005532308.tif 000472
【１４９１】
実施例１１０段階Ｂに記載の所望のシス（Ｒ，Ｓ）生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ：メタノール：水の溶液（３ｍＬ）中混合物に、固体ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。６Ｎ塩酸をゆっくり加えることで水層を酸性として、ｐＨを４または５に調節した。酸性水層をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物（８９ｍｇ、９４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８５および４．１０（いずれも１重線、１Ｈ）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）２．１０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ、１０Ｈ）、０．６４〜０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．０８〜−０．０１（ｍ、２Ｈ）。
【１４９２】
段階Ｄ
【１４９３】
【化４７１】
2005532308.tif 000473
【１４９４】
実施例１１０段階Ｃに記載の生成物（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および中間体１（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を最初にトルエン（２０ｍＬ）と共沸させることで脱水し、３０分間高真空下に置いた。窒素下に、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をその順に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＤＣＭ１０ｍＬで希釈し、有機層を分液した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：２０％酢酸エチル：８０％ヘキサン）によって精製して、生成物（１４ｍｇ、３４％）を黄色フィルム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４６６．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．３。
【１４９５】
段階Ｅ
【１４９６】
【化４７２】
2005532308.tif 000474
【１４９７】
実施例１１０段階Ｄに記載の生成物（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（定量的）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３６６．１９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【１４９８】
段階Ｆ
【１４９９】
【化４７３】
2005532308.tif 000475
【１５００】
実施例１１０段階Ｅに記載の生成物（１３．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＭ  ５ｍＬで希釈した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物９．６１ｍｇ（７１％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５０．２５、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２。
【１５０１】
（実施例１１１および１１２）
【１５０２】
【化４７４】
2005532308.tif 000476
【１５０３】
実施例９６からの生成物をシンチレーションバイアル中にて室温で３ヶ月保存した後、ＬＣ−ＭＳによる化合物の分析で、生成物が空気酸化によって分解していることが示された。ギルソン逆相ＨＰＬＣによる分離によって、２つの生成物（実施例１１４および１１５）が得られ、親化合物の６０％が回収された。これらの化合物についてＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによる分析を行って構造を決定した。
【１５０４】
親化合物のＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳについては実施例９６を参照する。
【１５０５】
実施例１１４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６２（見かけのｄｔ、Ｊ＝２．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７０．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２。
【１５０６】
実施例１１５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ヒドロペルオキシ置換基での異性体の混合物）：δ７．９０〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６２〜１．２６（ｍ、３Ｈ）、０．９０〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８８．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．２。
【１５０７】
中間体３３
【１５０８】
【化４７５】
2005532308.tif 000477
【１５０９】
段階Ａ
【１５１０】
【化４７６】
2005532308.tif 000478
【１５１１】
シアン化ナトリウム（５．３９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に、水２滴を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌・加熱し、氷水４００ｍＬに投入し、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２回）によって抽出した。有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１０．１２ｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【１５１２】
段階Ｂ
【１５１３】
【化４７７】
2005532308.tif 000479
【１５１４】
段階Ａからのニトリル生成物（１０．１２ｇ、５８．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および３０％水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（約４００ｍｇ）を加えた。反応混合物をパールの振盪器に入れ、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の圧力のＨ２下に終夜振盪した。溶液をメタノールによって希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た（１０．１ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【１５１５】
段階Ｃ
【１５１６】
【化４７８】
2005532308.tif 000480
【１５１７】
段階Ｂからのアミン（１０．１ｇ、５６．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．２２ｍＬ、１１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに無水トリフルオロ酢酸（１２．０７ｍＬ、８５．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭによって希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（７．９５ｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【１５１８】
段階Ｄ
【１５１９】
【化４７９】
2005532308.tif 000481
【１５２０】
酢酸（１１３ｍＬ）および濃硫酸（２８ｍＬ）の溶液を冷却して０〜５℃とし、それに段階Ｃからのアミド（７．９０ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．３０２ｇ、４３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷水に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（８．１１ｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【１５２１】
段階Ｅ
【１５２２】
【化４８０】
2005532308.tif 000482
【１５２３】
段階Ｄからのアミド（８９０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．３７ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜還流し、濃縮した。残留物を水によって希釈し、ＤＣＭによって抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭから８％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（４０２ｍｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ１９Ｎの計算値：１８９．１５；実測値：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２４】
（実施例１１３）
【１５２５】
【化４８１】
2005532308.tif 000483
【１５２６】
段階Ａ
【１５２７】
【化４８２】
2005532308.tif 000484
【１５２８】
中間体６段階Ａに詳細に記載の方法に従って、中間体４および中間体３３を原料としてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４２．３２；実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２９】
段階Ｂ
【１５３０】
【化４８３】
2005532308.tif 000485
【１５３１】
中間体６段階Ｂに詳細に記載の方法に従って、この化合物を製造した。
【１５３２】
段階Ｃ
【１５３３】
【化４８４】
2005532308.tif 000486
【１５３４】
実施例１手順Ａに詳細に記載の方法に従って、上記の段階Ｂからの中間体からこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：４２６．３２；実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３５】
中間体３４
【１５３６】
【化４８５】
2005532308.tif 000487
【１５３７】
段階Ａ
【１５３８】
【化４８６】
2005532308.tif 000488
【１５３９】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−５−ヨードＴＩＱ（段階Ａ、中間体１０）（５３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶かし、Ｃｕ粉末（５００ｍｇ）およびメチルジスルフィド（５００ｍｇ）を加えた。懸濁液を９５℃で６時間加熱した。不溶物を濾去し、塩化メチレンに取り、２Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機層を２Ｎ  ＨＣｌで中性となるまで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。クロマトグラフィーによって標題生成物を得た（３６０ｍｇ）。
【１５４０】
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｓ、１Ｈ）；４．５７（ｓ、２Ｈ）；３．５９（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）；２．９２（ｓ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝６、２Ｈ）；２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）／：３４４．０５［ＭＨ＋］。
【１５４１】
段階Ｂ
【１５４２】
【化４８７】
2005532308.tif 000489
【１５４３】
段階Ａからのアミド（３６０ｍｇ）をＮａＢＨ４（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液と終夜混合した。混合物を溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）で精製した。標題化合物を油状物として得た（２１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４８．０［ＭＨ＋］。
【１５４４】
（実施例１１４）
【１５４５】
【化４８８】
2005532308.tif 000490
【１５４６】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３４を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【１５４７】
中間体３５
【１５４８】
【化４８９】
2005532308.tif 000491
【１５４９】
段階Ａ
【１５５０】
【化４９０】
2005532308.tif 000492
【１５５１】
中間体３４（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールおよび水（２ｍＬ）の混合物に溶かし、オキソン（６００ｍｇ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。塩化メチレンおよびブラインを加え、有機相を分離し、脱水し、溶媒留去し、４：１ヘキサン：酢酸エチルでの分取ＴＬＣ後に生成物１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７６．０［ＭＨ＋］。
【１５５２】
段階Ｂ
【１５５３】
【化４９１】
2005532308.tif 000493
【１５５４】
段階Ａからのアミドを、ＮａＢＨ４のＥｔＯＨ溶液を用いて脱保護した（中間体３４段階Ｂ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９．９５［ＭＨ＋］。
【１５５５】
（実施例１１５）
【１５５６】
【化４９２】
2005532308.tif 000494
【１５５７】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３５を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５１６；実測値：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【１５５８】
中間体３６
【１５５９】
【化４９３】
2005532308.tif 000495
【１５６０】
段階Ａ
【１５６１】
【化４９４】
2005532308.tif 000496
【１５６２】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−５−ヨードＴＩＱ（段階Ａ、中間体１０）（１０００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｃｕ粉末（１０００ｍｇ）およびヒドロキシエチルジスルフィド（１０００ｍｇ）を加えた。懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濃縮して少量とし、エーテル／ヘキサン１：１と水との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって生成物（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７４．０［ＭＨ＋］。
【１５６３】
段階Ｂ
【１５６４】
【化４９５】
2005532308.tif 000497
【１５６５】
段階ＡからのアミドをＮａＢＨ４のＥｔＯＨ溶液を用いて脱保護し（中間体３４段階Ｂ）、そのまま用いた。
【１５６６】
（実施例１１６）
【１５６７】
【化４９６】
2005532308.tif 000498
【１５６８】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３６を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：５１４；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６９】
中間体３７
【１５７０】
【化４９７】
2005532308.tif 000499
【１５７１】
前記アミド（中間体３６段階Ａ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（７７％純度品２２０ｍｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、分液し、脱水し、溶媒留去し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。クロマトグラフィー後に生成物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９４．０５［ＭＨ＋］。
【１５７２】
（実施例１１７）
【１５７３】
【化４９８】
2005532308.tif 000500
【１５７４】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３７を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５３０；実測値：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５７５】
中間体３８
【１５７６】
【化４９９】
2005532308.tif 000501
【１５７７】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−５−ヨードＴＩＱ（中間体１０段階Ａ）（８４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（７４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ｛Ｐ（Ｐｈ）３｝Ｃｌ２（７０ｍｇ０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５００μＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、９０℃で４時間加熱し、冷却し、エーテルとブラインとの間で分配した。エーテル層を脱水し、濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル８０：２０でのフラッシュクロマトグラフィー精製して、生成物を得た（４５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３８．０５［ＭＨ＋］。次に、標準的な条件下にて（中間体３４段階Ｂ）、１００ｍｇを脱保護して標題生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４２．３［ＭＨ＋］。
【１５７８】
（実施例１１８）
【１５７９】
【化５００】
2005532308.tif 000502
【１５８０】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３８を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４７８；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８１】
中間体３９
【１５８２】
【化５０１】
2005532308.tif 000503
【１５８３】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−５−アリルＴＩＱ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かし、大気圧でＰｄ／Ｃで水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して乾固させて、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４０．１［ＭＨ＋］。ＮａＢＨ４のＥｔＯＨ溶液を用いる標準的な脱保護によって、標題化合物を得た。
【１５８４】
（実施例１１９）
【１５８５】
【化５０２】
2005532308.tif 000504
【１５８６】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体３９を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８７】
中間体４０
【１５８８】
【化５０３】
2005532308.tif 000505
【１５８９】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−５−アリルＴＩＱ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（２２０μＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて室温として３時間撹拌した後に水（１ｍＬ）およびＮａＢＯ３：４Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって完結するまで混合物を撹拌した。塩化メチレンおよびブラインを加え、有機層を分離し、脱水し、溶媒留去して、分取ＴＬＣ後に生成物（７９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６．１［ＭＨ＋］。ＮａＢＨ４のＥｔＯＨ溶液を用いる標準的な脱保護を行った。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６０．１［ＭＨ＋］。
【１５９０】
（実施例１２０）
【１５９１】
【化５０４】
2005532308.tif 000506
【１５９２】
実施例５８段階Ｃに記載の手順に従って、中間体５および中間体４０を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４９６；実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【１５９３】
中間体４１
【１５９４】
【化５０５】
2005532308.tif 000507
【１５９５】
段階Ａ
【１５９６】
【化５０６】
2005532308.tif 000508
【１５９７】
中間体１０（１．９５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ水溶液５０ｍＬと４８時間還流した。ＬＣ−ＭＳは加水分解が完了していることを示した。混合物を冷却して室温とし、得られた沈殿を濾取し、濃ＨＣｌで洗浄した。高真空下での乾燥後に、ＨＣｌ塩としての所望の生成物（１．７５ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：２４５、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４６。
【１５９８】
段階Ｂ
【１５９９】
【化５０７】
2005532308.tif 000509
【１６００】
アミノ酸ＨＣｌ塩（中間体４１段階Ａ）（１．７５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、アセチルクロライドの無希釈溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えた。ＬＣ−ＭＳでエステル化の完了が示されるまで（約３時間）、得られた混合物を還流した、溶媒留去し、高真空下で乾燥させて標題化合物を白色固体として得た（１．８５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：２５９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２６０。
【１６０１】
（実施例１２１）
【１６０２】
【化５０８】
2005532308.tif 000510
【１６０３】
段階Ａ
【１６０４】
【化５０９】
2005532308.tif 000511
【１６０５】
中間体４１（ＨＣｌ塩として、１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）、酸（中間体４、１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。標題化合物を、白色固体として得た（１．７ｇ、８３％）。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１２、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００］＋４１３。
【１６０６】
段階Ｂ
【１６０７】
【化５１０】
2005532308.tif 000512
【１６０８】
上記のアミド（段階Ａ、実施例１２１）（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬと１時間混合し、溶媒留去し、高真空下で乾燥させて標題生成物を白色固体として得た（１．４５ｇ、１００％）。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３。
【１６０９】
段階Ｃ
【１６１０】
【化５１１】
2005532308.tif 000513
【１６１１】
実施例１に記載の手順Ａに従って、上記のアミノアミド（実施例１２１段階Ｂ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを原料として、この化合物を製造した。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７。
【１６１２】
（実施例１２２）
【１６１３】
【化５１２】
2005532308.tif 000514
【１６１４】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを３−メチル−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えた以外は実施例１２１に詳細に記載した手順に従って、４種類の異性体の混合物としてのこの化合物を製造した。Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１１。
【１６１５】
（実施例１２３）
【１６１６】
【化５１３】
2005532308.tif 000515
【１６１７】
前記エステル（実施例１２１、８６ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）と水０．１ｍＬおよびメタノール０．５ｍＬの混合液中で終夜撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）に直接乗せ、メタノールによって展開した。標題生成物を白色固体として得た（７４ｍｇ、８８％）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３。
【１６１８】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2005532308.tif 000534