(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；Ａｒは、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６、およびＣＯＮＲ４Ｒ５から選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている縮合チオフェン環またはピリジン環を表し；Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであるか；またはＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６から選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５または６員飽和複素環を形成しており；Ｒ６は、（Ｃ１〜４）アルキルであり；Ａは、酸素原子を場合によっては含有する４〜７員飽和複素環の残基（この場合、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびオキソから選択された置換基１個から３個で場合によっては置換されている）を表す）を有する（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体、またはそれらの医薬適合性の塩に関する。本発明は、前記誘導体を含む医薬組成物、ならびに中枢神経系においてＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答の増強に呼応する神経疾患および精神障害の治療の際のこれら（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体の使用にも関する。
2005500301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005500301.tif 000011
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａｒは、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６、およびＣＯＮＲ４Ｒ５から選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている縮合チオフェン環またはピリジン環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであるか；または
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６から選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５または６員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６は、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａは、酸素原子を場合によっては含有する４〜７員飽和複素環の残基（この場合、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびオキソから選択された置換基１個から３個で場合によっては置換されている）を表す）
を有する（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体、またはその医薬適合性の塩。但し、Ａｒが、［３，２−ｆ］縮合ピリジン環であり；Ｒ１〜Ｒ３の各々が、Ｈであり；およびＡが（ＣＨ２）３を表す式Ｉの化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、請求項１に記載の（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体。
【請求項３】
Ａｒが、［３，２−ｆ］縮合ピリジン環または［２，３−ｆ］縮合チオフェン環を表す、請求項１または２に記載の（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体。
【請求項４】
治療に使用するための、一般式Ｉ：
【化２】
2005500301.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａｒは、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６、およびＣＯＮＲ４Ｒ５から選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている縮合チオフェン環またはピリジン環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであるか；または
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６から選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５または６員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６は、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａは、酸素原子を場合によっては含有する４〜７員飽和複素環の残基（この場合、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびオキソから選択された置換基１個から３個で場合によっては置換されている）を表す）
を有する（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体、またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
請求項４に記載の式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体を、そのための医薬適合性の担体とともに含む医薬組成物。
【請求項６】
中枢神経系においてＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答の増強に呼応する神経疾患および精神障害の治療のための医薬品を調製する際の、請求項４に記載の式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体の使用。
【請求項７】
前記疾患および障害が、神経変性疾患、認識もしくは記憶機能障害、老化などによって生じうる記憶および学習障害、注意障害、外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、精神病性障害、不安、性的機能不全、自閉症、または神経性薬物もしくは物質乱用から生じる障害もしくは疾患、およびアルコール中毒から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体を投与することを含む、中枢神経系においてＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答の増強に呼応する神経疾患および精神障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体、それを含む医薬組成物、ならびに神経疾患および精神病の治療の際のこれら（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経パルスの伝達は、受信側ニューロンを興奮させる、送信側ニューロンよって放出される神経伝達物質と受信側ニューロンの表面受容体との相互作用によって制御される。Ｌ−グルタミン酸塩は、ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質である。これは、哺乳動物における主興奮性経路を媒介するものであり、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。興奮性アミノ酸は、学習および記憶、シナプスの柔軟性の発現、運動制御、呼吸作用、心臓血管の調節および知覚認知などの様々な生理学的プロセスにおいて一定の役割を果たす、生理学的に非常に重要なものである。
【０００３】
グルタミン酸塩に応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体（ＥＡＡ受容体）と呼ばれる。これらの受容体は、次の二つの一般的なタイプに分類される：（１）ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口と直接共役している「イオンチャンネル共役型」受容体、ならびに（２）ホスホイノシチド加水分解増進、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増加または減少およびイオンチャンネル機能の変化を導く多数の二次メッセンジャー系と共役しているＧ蛋白質結合「代謝共役型」受容体。
【０００４】
イオンチャンネル共役型受容体は、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる３つのサブタイプに、薬理学的に、さらに分けることができる。
【０００５】
シナプスＡＭＰＡ受容体の活性化は、電圧非依存性の、速い（ピーク反応まで〜１ｍｓ）興奮性シナプス後電流（速いＥＰＳＣ）を媒介し、これに対して、シナプスＮＭＤＡの活性化は、電圧依存性の、遅い（ピーク反応まで〜２０ｍｓ）興奮性電流を発生させる。脳におけるＡＭＰＡ受容体の局所的分布は、ＡＭＰＡ受容体が、認識および記憶に責任を負う可能性が高いこれらの領域においてシナプス伝達を媒介することを示唆している。
【０００６】
アゴニストによるＡＭＰＡ受容体の活性化は、イオンチャンネルの急速な開口および閉鎖を生じさせる受容体の構造変化を導くと考えられる。チャンネル活性化の程度および持続時間は、ある薬物（例えば、ＧＹＫＩ  ５２４６６）によって低下させることができ（そのため、この薬物は負のアロステリックモジュレータとして作用している）、またはある薬物によって増すことができる（この薬物は、正のアロステリックモジュレータとして作用している）。
【０００７】
アニラセタム（例えば、ＣＸ５１６）から誘導された、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレータの構造的種類は、Ａｍｐａｋｉｎｅｓ（商標）と呼ばれる。ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレータは、このようにグルタミン酸塩受容体に結合することができ、その後、受容体アゴニストに結合すると、増した持続時間の受容体を通してイオンフラックスが可能となる。
【０００８】
グルタミン酸塩による神経伝達の欠陥は、多数のヒト神経疾患および精神病を伴いうる。神経疾患および精神病の治療における正のＡＭＰＡ受容体モジュレータの治療上の可能性は、Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ａ．（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，９，７６５−７７７）、Ｌｅｅｓ，Ｇ．Ｈ．（Ｄｒｕｇｓ，２０００，５９，３３−７８）およびＧｒｏｖｅ  Ｓ．Ｊ．Ａら（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０００，１０，１５３９−１５４８）による総説がある。
【０００９】
ＡＭＰＡ受容体機能を増大させる様々な種類の化合物が確認されており、Ｇｒｏｖｅ  Ｓ．Ｊ．Ａら（上記）によって、最近、総議が出された。Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン（アニラセタム；Ｒｏｃｈｅ）は、Ａｍｐａｋｉｎｅ（商標）のプロトタイプであると見なされており（Ｉｔｏ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９０，４２４，５５３−５４３）、そのすぐ後に、ＡＭＰＡモジュレータとして一定のスルホンアミド（例えば、シクロチアジド；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）が発見された（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ａ．およびＲｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９２，４５８，３８５−４０７）。アニラセタムの構造を基にして、改善された効力および安定性を有するそれらの誘導体が、国際特許出願国際公開公報第９４／０２４７５号（Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に開示されているごとくＬｙｎｃｈ，Ｇ．Ｓ．およびＲｏｇｅｒｓ，Ｇ．Ａ．によって開発された。ベンゾイルピペラジンおよびピロリジンの形のさらなるＡｍｐａｋｉｎｅが、その後、国際公開公報第９６／３８４１４号（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｇ．Ａ．およびＮｉｌｓｓｏｎ，Ｌ．；Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示され、続いて国際公開公報第９７／３６９０７号（Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ．Ａ．ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ．Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているようなアミド官能基がベンゾオキサジン環構造内で立体配座的に拘束されている化合物、または国際公開公報第９９／５１２４０号（Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ．Ａ．およびＪｏｈｎｓｔｒｏｍ，Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に開示されているようなアミド官能基がアシルベンゾオキサジン環構造内で立体配座的に拘束されている化合物が開示された。構造的に関連するベンゾオキサジン誘導体および具体的には、シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）（商標）の構造誘導体の１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，２−ジオキシドが、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレータとして国際公開公報第９９／４２４５６（Ｎｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）に開示されている。
【００１０】
正のＡＭＰＡ受容体モジュレータは、ヒトにおける多くの潜在的用途を有する。例えば、興奮性シナプスの強度の増大は、老化および脳疾患（例えば、アルツハイマー病）に関連したシナプスまたは受容体の損失を埋め合わせることができる。ＡＭＰＡ受容体媒介活性を増強することによって、高部脳領域において見出される多シナプス回路による、より速い処理が生じうり、それ故、知覚運動能力および知的能力の増進が生じうる。さらに、Ａｍｐａｋｉｎｅは、うつ病、アルコール中毒および精神分裂病を治療する際および外傷を受けた被験者の回復を増進させる際、知覚運動に問題がある被験者およびＡＭＰＡ受容体を利用する脳内回路に依存する認識作業に障害を有する被験者の能力を向上させる記憶向上物質として潜在的に有用であると提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
一方、実験動物において、（例えば、高用量のいくつかのＡＭＰＡモジュレータ、特に、受容体脱感作の強力な抑制剤であるＡＭＰＡモジュレータでの）持続的ＡＭＰＡ受容体活性化は、脳卒中の原因となりうり、他の前痙攣性副作用の原因となる可能性もありうることが観察されている（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇ，２０００，９，７６５−７７７）。（特に、チアジアジド種のモジュレータによる）ＡＭＰＡ受容体活性化に対する興奮毒性の可能性に鑑みて、充分な治療係数を有する正のモジュレータの開発が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
このために、本発明は、一般式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2005500301.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａｒは、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６、およびＣＯＮＲ４Ｒ５から選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている縮合チオフェン環またはピリジン環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであるか；または
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６から選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５または６員飽和複素環を形成しており；
Ｒ６は、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ａは、酸素原子を場合によっては含有する４〜７員飽和複素環の残基（この場合、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびオキソから選択された置換基１個から３個で場合によっては置換されている）を表す）
を有する（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体、またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。但し、Ａｒが、［３，２−ｆ］縮合ピリジン環であり；Ｒ１〜Ｒ３の各々が、Ｈであり；およびＡが（ＣＨ２）３を表す式Ｉの化合物を除く。
【００１４】
保護そのものを求めていないピリド−［３，２−ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体が、Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ｇ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，８３８−８４１）およびＳｌｅｅｖｉ，Ｍ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１３１４−１３２８）により開示されており、これらの開示中、このピリド−［３，２−ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体は、薬理活性を一切有さない合成中間体として開示されている。
【００１５】
Ｓｃｈｕｌｔｚら（上記）によって記載された先行技術のピリド−［３，２−ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体を含む式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オンは、ＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答の増強が必要とされる神経疾患および精神病の治療において有用でありうる正のＡＭＰＡ受容体モジュレータであることがわかった。
【００１６】
式Ｉの定義において、Ａｒは、オキサゼピン環の［ｆ］位にある縮合ピリジン環または縮合チオフェン環を表す。ピリジン環の縮合は、４つの可能な結合全体にわたって発生しうり、ピリド［３，２−ｆ］−、ピリド［４，３−ｆ］−、ピリド［３，４−ｆ］−またはピリド［２，３−ｆ］−縮合環をそれぞれ生じる。チオフェン環の縮合は、３つの可能な結合全体にわたって発生しうり、チエノ［２，３−ｆ］−、チエノ［３，４−ｆ］−またはチエノ［３，２−ｆ］−縮合環をそれぞれ生じる。
【００１７】
式Ｉの定義において用いられる場合、用語「（Ｃ１〜４）アルキル」は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、炭素原子１個から４個を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「（Ｃ１〜４）アルキルオキシ」中の（Ｃ１〜４）アルキルは、上で定義したとおりの意味を有する。
【００１９】
用語「（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル」は、（Ｃ１〜４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ１〜４）アルキル基を意味し、前記（Ｃ１〜４）アルキルオキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルは、両方とも、上で定義したとおりの意味を有する。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
式Ｉの定義において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ６から選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する５員または６員飽和複素環を形成していてもよい。こうした複素環置換基の例は、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、Ｎ−エチル−ピペラジノおよびこれらに類するものである。
【００２２】
式Ｉの定義において、Ａは、場合によっては酸素原子を含有する４〜７員飽和複素環の残基を表し、これは、Ａが、炭素原子の一つが酸素によって置換されていることがあるエチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンなどの炭素原子２個から５個を含有する二価のラジカルであることを意味する。残基ＡとＡに結合している窒素および炭素原子とが一緒に形成する４〜７員複素環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリンおよびアザシクロヘプタンである。
【００２３】
式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３がＨである式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体は、好ましい。
【００２４】
式中のＡｒが［３，２−ｆ］縮合ピリジン環または［２，３−ｆ］縮合チオフェン環を表す式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００２５】
本発明の（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体は、一般的に有機化学の技術分野において知られている方法によって調製することができる。さらに具体的には、こうした化合物は、Ａ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，８３８−８４１）が概説した手順を用いて、またはそれらの経路の変型によって調製することができる。
【００２６】
【化２】
2005500301.tif 000004
式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体は、例えば、式中のＡｒ、ＡおよびＲ１〜Ｒ３が、前に定義したとおりの意味を有し、酸性水素を有する官能基が、適する保護基で保護されており、ならびにＱが、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシを表す式ＩＩの化合物を環化し、その後、存在する時には一切の保護基を除去することによって、調製することができる。Ｑが、ハロゲンまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシである化合物の環化反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、０℃から２００℃、好ましくは２５℃から１５０℃の温度で行うことができる。
【００２７】
Ｑが、ヒドロキシ基である式ＩＩの化合物のための環化は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボン酸ジアルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）を用い、ミツノブ条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１）のもとで行うことができる。
【００２８】
合成中に一時的に保護しなければならない官能基のために適する保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９から、当技術分野において知られている。
【００２９】
【化３】
2005500301.tif 000005
式ＩＩの化合物は、式中のＡｒおよびＱが、前に定義したとおりの意味を有し、Ｍが、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステルまたはカルボン酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物もしくは臭化物など）を表す式ＩＩＩの化合物と、式中のＲ１〜Ｒ３およびＡが、上に定義したとおりの意味を有する式ＩＶの化合物との縮合から、調製することができる。
【００３０】
Ｍが、カルボン酸を表す時、縮合反応、すなわち、アシル化は、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびこれらに類するものなどのカップリング試薬を利用して行うことができる。
【００３１】
Ｍが、カルボン酸ハロゲン化物を表す時、アミン誘導体ＩＶとの縮合は、塩化メチレンなどの溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。
【００３２】
Ｍが、カルボン酸エステル誘導体を表す時、式ＩＶのアミン誘導体との直接縮合を、高温、例えば、約５０℃から２００℃で行うことができる。この縮合は、Ｄ．Ｒ．Ｂａｒｎら（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１３２９−３４）が記載したように、ルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムを用いて行うこともできる。
【００３３】
式Ｉの化合物の調製は、一反応釜二段階法（式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との縮合反応によって得られる式ＩＩの化合物を反応混合物から単離せず、さらに塩基で処理して、式Ｉの化合物を生じることを意味する）を利用し、上記の方法を用いて行うことができる。
【００３４】
【化４】
2005500301.tif 000006
式ＩＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中での、式中のＡｒ、Ｒ３およびＡが、上で定義したとおりであり、Ｔが水素、Ｃ（１〜４）アルキルまたはＣ（１〜４）アルキルオキシを表す式Ｖの化合物と、Ｃ（１〜４）アルキル金属試薬、例えば、グリニャール試薬とを反応させることから調製することもできる。
【００３５】
式中のＲ１が、水素を表し、Ｒ２が、Ｃ（１〜４）アルキル基を表す式ＩＩの化合物は、エタノールなどの溶媒中、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、式中のＴが、Ｃ（１〜４）アルキル基を表す式Ｖの化合物から調製することができる。
【００３６】
式中のＴがアルキルオキシ基を表す式Ｖの化合物は、Ｄ．Ｅ．Ｔｈｕｒｓｔｏｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，８７４−８７６）が記載したように、式中のＭがカルボン酸塩化物を表す式ＩＩＩの化合物と、グリコール酸アルキルから誘導されたアルカノールアミンイミンとから調製することができる。
【００３７】
式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物のカップリングに関して上に記載した方法を利用し、式中のＡｒ、ＭおよびＱが前に定義したとおりの意味を有する式ＩＩＩの化合物と、式中のＲ３、ＡおよびＴが前に定義したとおりの意味を有する式ＩＶの化合物とをカップリングさせることにより調製することができる。
【００３８】
【化５】
2005500301.tif 000007
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物は、市場の供給源から入手することができ、当業者に知られている文献手順または文献手順の変形によって調製することができる。
【００３９】
同様に、当業者には、式Ｉの様々な化合物が、芳香族環上の一定の置換基に対応する官能基の適切な転化反応によって得られることも理解しよう。例えば、（Ｃ１〜４）アルキルアルコールと、式中のＡｒ、ＡおよびＲ１〜Ｒ３が、上で定義したとおりであり、Ａｒ環上の一つ以上の置換基が、フルオロまたはクロロなど（しかし、これらに限定されない）の脱離基である式Ｉの化合物とを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させることによって、Ａｒ環上の一つ以上の置換基が（Ｃ１〜４）アルキルオキシである式Ｉの化合物が得られる。
【００４０】
Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＣＯＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物は、Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３３１８）が記載したようなパラジウム（ＩＩ）、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒とするカルボニル化反応を用い、芳香族環上の一つ以上の置換基がハロである式Ｉの化合物を、対応するカルボン酸エステルに転化させることによって、調製することができる。例えば、テトラヒドロフラン−水中の水酸化ナトリウムを用いてエステルをカルボン酸に鹸化し、カップリング剤として例えばカルボニルジイミダゾールを用いて前記カルボン酸と式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンをカップリングさせることにより、芳香族環上の一つ以上の置換基がＣＯＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物が得られる。芳香族環上の一つ以上の置換基がＣＯＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物のカルボン酸前駆体は、酸化剤、例えば、三酸化クロムを用いて、芳香族環上の一つ以上の置換基がメチル基である式Ｉの化合物を酸化することにより調製することができる。芳香族環上の一つ以上の置換基がＣＯＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物は、Ａ．ＳｃｈｏｅｎｂｅｒｇおよびＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３３２７）が記載した方法を用い、式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンの存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）を触媒として、芳香族環上の一つ以上の置換基がハロである式Ｉの化合物をカルボニル化することにより調製することができる。
【００４１】
Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＣＮである式Ｉの化合物は、脱水剤、例えば、オキシ塩化リンでの脱水により、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＣＯＮＨ２である式Ｉ化合物から調製することができる。Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＣＮである式Ｉの化合物は、Ｍ．ＡｌｔｅｒｍａｎおよびＡ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，７９８４）が記載したようなパラジウム（０）を触媒とするシアン化反応を用いて、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がブロモまたはヨードである式Ｉの化合物から調製することができる。
【００４２】
Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物は、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がフルオロまたはクロロである式Ｉの化合物から、ハロゲンを式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンで置換することによって調製することができる。Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物は、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８）が記載したようなパラジウムを触媒とする式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンとのアミノ化反応によって、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がクロロ、ブロモまたはヨードである式Ｉの化合物から調製することができる。Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４またはＲ５の一方が水素である式Ｉの化合物は、式Ｃ（１〜４）アルキルＹ（式中、Ｙは、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基である）のアルキル化剤での窒素原子のアルキル化により、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである式Ｉの化合物から調製することができる。Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである式Ｉの化合物は、還元、例えば、パラジウムを触媒とする水素での還元によって、Ａｒ環上の一つ以上の置換基がニトロである式Ｉの化合物から調製することができる。Ａｒ環上の一つ以上の置換基がＮＲ４ＣＯＲ６である式Ｉの化合物は、溶媒、例えば、ピリジン中、Ｃ（１〜５）酸塩化物または酸無水物（例えば、無水酢酸）などのアシル化剤で処理することによって、芳香族環上の一つ以上の置換基がＮＨＲ４である式Ｉの化合物から調製することができる。
【００４３】
Ａがヒドロキシ基１個から３個で置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基と式Ｃ（１〜４）アルキルＹ（式中、Ｙは、上で定義したとおりである）のアルキル化剤で処理することによって、Ａがアルキルオキシ基１個から３個で場合によっては置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物が得られる。
【００４４】
Ａがヒドロキシ基１個から３個で置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物において、ヒドロキシ基（複数を含む）は、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）などのハロゲン化試薬での処理によって、または四ハロゲン化物−トリフェニルホスフィン併用処理によって、ハロゲン置換することができる。
【００４５】
同様に、Ａが同じ炭素原子において２個のハロゲン基で場合によっては置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物は、ＤＡＳＴなどのハロゲン化剤での処理によって、対応するオキソ誘導体から調製することができる。
【００４６】
Ｒ．Ｅ．ＩｒｅｌａｎｄおよびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２１９８−２２００）が記載したようなＳｗｅｒｎ酸化におけるものなどの酸化剤で、Ａがヒドロキシ基１個から３個で場合によっては置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物を酸化することによって、Ａが、オキソ基１個から３個で場合によっては置換されている４〜７員飽和複素環の残基を表す式Ｉの化合物が得られる。
【００４７】
式Ｉの（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体およびそれらの塩は、少なくとも一つのキラル中心を含み、それ故、エナンチオマーおよび適する時にはジアステレオマーを含む立体異性体として存在する。本発明の範囲には、前述の立体異性体が包含され、ならびに他のエナンチオマーを実質的に含まない、すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを伴う式Ｉの化合物およびそれらの塩の個々のＲおよびＳエナンチオマー各々、ならびにそうしたエナンチオマーのあらゆる割合での混合物（実質的に等量の二つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む）が包含される。純粋な立体異性体が得られる不斉合成のための方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、キラルを導入するか、またはキラル中間体から出発して、エナンチオ選択的酵素により転化させ、キラル媒質でのクロマトグラフィーを用いて立体異性体またはエナンチオマーを分離することを伴う合成である。こうした方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。本発明のアリールオキシアゼピン誘導体の立体選択的調製に適用可能な具体的な方法は、Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ｇ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，８３８−８４１）が記載したものである。
【００４８】
医薬適合性の塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸、または例えば、アルコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどの有機酸で、式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することによって、得ることができる。
【００４９】
本発明の化合物は、非溶媒和形で存在することもできるし、水、エタノールおよびこれらの類するものなどの医薬適合性の溶媒との溶媒和形で存在することもできる。一般に、本発明の目的には溶媒和形と非溶媒和形とは同等であると考えられる。
【００５０】
本発明は、一般式Ｉを有する（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体またはその医薬適合性の塩を、医薬適合性の助剤および場合によっては他の治療薬との混合物の状態で含む医薬組成物をさらに提供する。用語「適合性の」は、本組成物の他の材料と共存可能であり、その受容者に対して有害でないことを意味する。組成物には、例えば、経口投与、舌下投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与または直腸内適用などに適するものが挙げられ、それらは、すべて、投与用の単位剤形のものである。
【００５１】
経口投与のために、有効成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁およびこれらに類するものなどの個別単位として進呈することができる。非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、一回分用または複数回分用の容器に入った状態で、例えば、封止バイアルまたはアンプルに入った、例えば、所定量の注射液で進呈することができ、また、使用前に無菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することもできる。
【００５２】
例えば、標準的な参考書、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているような医薬適合性の助剤と混合した活性薬剤を、ピル、錠剤などの固形用量単位に圧縮成形することができ、またはカプセルまたは坐薬に加工することができる。医薬適合性の液体によって、活性薬剤を、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の液体組成物、例えば、注射用製剤、または噴霧剤、例えば、鼻用噴霧剤として適用することができる。
【００５３】
固形用量単位を製造するために、充填剤、着色剤、高分子結合剤およびこれらに類するものなどの通常の添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能に干渉しないあらゆる医薬適合性の添加剤を用いることができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる、適する担体には、適する量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するものまたはそれらの混合物が挙げられる。非経口投与のために、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの医薬適合性の分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩溶液および無菌注射溶液を用いることができる。
【００５４】
本発明は、上に記載したような医薬組成物に適する包装材料を兼備する前記医薬組成物をさらに包含し、前記包装材料は、上に記載したような使用のための組成物の使用についてのインストラクションを具備する。
【００５５】
本発明の（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体が存在する時、通常の全細胞パッチクランプ法でグルタミン酸塩の適用により誘導される定常電流の増加が測定されうるように、本発明の（ピリド／チエノ）−［ｆ］−オキサゼピン−５−オン誘導体は、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレータである（実施例１０および表Ｉ）。本化合物は、神経変性疾患、認識または記憶機能不全、老化などによって生じうる記憶および学習障害、注意障害、外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、精神病性障害、性的機能不全、自閉症、または神経性薬物もしくは物質乱用によって生じる障害もしくは疾患、およびアルコール中毒などの、ＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答の増強が必要とされる神経疾患および精神病の治療に用いることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、ヒトには、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇから５０ｍｇの用量、好ましくは体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから２０ｍｇの用量で投与することができる。
【００５７】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００５８】
（Ｓ）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
【００５９】
【化６】
2005500301.tif 000008
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．５ｇ；６．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ；６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌し、その後、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（０．６５５ｍＬ；６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、鉱物油中６０％の水素化ナトリウム（０．５０７ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、薄層クロマトグラフィーによって反応の進行をモニターしながらその混合物をゆっくりと１５０℃に加熱した。反応混合物を水で用心深く希釈し、酢酸エチルで抽出して、有機層を水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得た。ジクロロメタン中０〜１０％（ｖ／ｖ）のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製、その後の酢酸エチル−石油エーテル（４０−６０）からの結晶化による精製によって、表題化合物（０．１５ｇ）を生じた。融点：１６７〜１６７．５℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００６０】
実施例１のもとに記載した手順をさらに用いて、次の化合物を調製した：
２Ａ：（Ｒ）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１６８〜１６８．５℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
２Ｂ：（Ｓ）−８−トリフルオロメチル−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オンを、２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチン酸および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１５２〜１５３℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
２Ｃ：（Ｒ）−８−トリフルオロメチル−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オンを、２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチン酸および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１５２〜１５３℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００６３】
（Ｓ）−８−メチル−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（４．３ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５ｇ；３０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌し、その後、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（３．３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、油として中間体アミドを得た。この油をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に吸収させて、炭酸セシウム（７．８ｇ）を添加した。反応混合物を２時間、６０℃で加熱し、その後、室温に冷却して、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。エーテル中のＨＣｌでの塩酸塩への転化、およびメタノール−エーテルからの結晶化によって、表題の生成物を生じた。融点：１７６〜１８０℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００６４】
実施例３のもとに記載した手順をさらに用いて、次の化合物を調製した：
４Ａ：（Ｓ）−８−クロロ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オンを、２，６−クロロニコチン酸および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１６４〜１６６℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
４Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オンを、２，６−ジクロロニコチン酸および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１６２〜１６４℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
４Ｃ：（Ｓ）−１，２，１１，１１ａ−テトラヒドロアゼチジニル［２，１−ｃ］［１，４］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、２−クロロニコチン酸および（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシメチルアゼチジン（Ｃ．Ｐａｓｑｕｉｅｒら，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２０００，１９，５７２３−５７３２）から得た。融点：１３５〜１３６℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
４Ｄ：（±）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１２−オンを、２−クロロニコチン酸および２−ピペリジンメタノールから得た。融点：８６〜８７℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
４Ｅ：（Ｓ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、３−クロロピリジン−４−カルボン酸（Ａ．Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，２７−３１）および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１５３〜１５５℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
４Ｆ：（Ｒ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、３−クロロピリジン−４−カルボン酸および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１５６〜１５７℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００７０】
（Ｓ）−７−クロロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
【００７１】
【化７】
2005500301.tif 000009
２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．４７ｇ；７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（１．７５ｇ；８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６０℃で１時間攪拌し、その後、室温に冷却して、ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）および鉱物油中６０％の水素化ナトリウム（０．５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、その混合物を５０℃で２時間加熱した。イソプロパノールの添加により反応を停止させ、蒸発させて、酢酸エチルを添加した。その溶液を水およびブラインで洗浄し、蒸発させた。酢酸エチル−石油エーテルからの結晶化によって、３０７ｍｇの表題化合物を生じた。融点：１６２．５〜１６３．５℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００７２】
実施例５のもとに記載した手順をさらに用いて、次の化合物を調製した：
６Ａ：（Ｒ）−７−クロロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールから得た。融点：１６２．５〜１６３．５℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
６Ｂ：（２Ｒ，１０ａＳ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンを、実施例３に記載した炭酸セシウム環化条件を用いて、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸メチルおよび（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｍ．Ｗ．Ｒｅｅｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４５８７−４５９６）から得た。融点：１９３．５〜１９４℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００７４】
（Ｓ）−８−メトキシ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オン
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例４Ａで調製した材料（１．２ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ）を添加した。その溶液を２時間還流させ、その後、蒸発させて、ジクロロメタンに吸収させ、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタンエーテル−石油エーテルから再結晶させて、表題生成物（２００ｍｇ）を得た。融点：１３６〜１３８℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【００７５】
（Ｓ）−８−ピペリジニル−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オン
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例４Ａで調製した材料（６００ｍｇ）の溶液に、ピペリジン（０．２６ｍＬ）を添加した。その溶液を２時間加熱し、その後冷却して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン−石油エーテルから再結晶させて、表題生成物（６５０ｍｇ）を得た。融点：１４８〜１５２℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００７６】
（２Ｒ，１１ａＳ）−２−ヒドロキシ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−５−オン
水（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルピロリジン・ＨＣｌ塩（８７４ｍｇ；Ｍ．Ｗ．Ｒｅｅｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４５８７−４５９６）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（９６０ｍｇ；５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化２−クロロニコチニル（１．０ｇ；５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２日間攪拌し、その後、ジクロロメタンで抽出して、蒸発させ、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体アミドを得、これを、実施例３に記載した条件を用いて環化して、表題生成物を得た。融点：１７４℃；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【００７７】
パッチクランプ全細胞電気生理学
Ａ：細胞培養
断頭し、頭を直ちに氷冷ＨＢＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝溶液：１３０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８のＣａＣｌ２、２５ｍＭのグルコース；ｐＨ７．４にしたもの）中に入れた胎児または生後１日から３日のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから、海馬ニューロン培養物を用意した。全脳を切除し、事前に滅菌した濾紙にのせ、ＨＢＳに浸漬して、小脳を除去した。脳を細断して、酵素溶液（ＨＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼＸおよび０．５ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼ）を添加し、その後、室温で４０分間放置して消化した後、すり潰した。細胞を再び浮遊させ、その後、計数して、最終濃度１．５×１０６／ｍＬを得た。細胞を等分して、ポリ−Ｄ−リシンで処理したカバーガラスおよびＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）で処理したカバーガラス上に置き、３７℃で１時間から２時間インキュベートさせておいた。インキュベーションが完了したら、カバーガラスを入れた各ウエルに１ｍＬの増殖培地を添加し、細胞をインキュベータに戻した。３日から５日後、有糸分裂阻害剤シトシンアラビノシド（５μＭ）を添加し、必要とするまで細胞をインキュベータに戻した。
【００７８】
Ｂ：パッチクランプ記録
パッチクランプ法の全細胞構造（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．１９８１，３９，８５−１００）を用いて、４日から７日間培養物中で維持した出生後の海馬ニューロンからのグルタミン酸塩誘発電流を測定した。培養物が入っているカバーガラスを、倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＵＫ）の載物台上に乗せた記録チャンバ（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）に移した。その記録チャンバは、１ｍＬから２ｍＬの細胞外溶液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８のＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび３０ｍＭのスクロース；１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４にしたもの）を収容しており、１ｍＬ／分の速度で絶えず潅流させていた。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌｔｄ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて室温（２０℃から２２℃）で行った。データ収集および分析は、Ｓｉｇｎａｌソフトウエア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて行った。ピペットは、モデルＰ−８７電極プーラ（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．，Ｎａｖａｒｔｏ，ＣＡ）を用いて、ＧＣ１２０Ｆ−１０ガラス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｅｄｅｎｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）から製造した。パッチ電極は、細胞間溶液（１４０ｍＭのグルコン酸カリウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのホスホクレアチン、３ｍＭのＡＴＰ、０．３ｍＭのＧＴＰ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２；１ｍＭのＫＯＨでｐＨ７．４にしたもの）を満たした時、３ＭΩから５ＭΩの間の典型的な抵抗を有した。
【００７９】
細胞を−６０ｍＶの保持電位で電圧固定し、１２チャンネル半高速薬物塗布装置（ｓｅｍｉ−ｒａｐｉｄ  ｄｒｕｇ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）（ＤＡＤ−１２．Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｌｗｙｎ  Ｇａｒｄｅｎ  ｃｉｔｙ，ＵＫ）を用いてグルタミン酸塩（０．５ｍＭ）を塗布した。アゴニストグルタミン酸塩を３０秒ごとに１秒間塗布した。全細胞配置を用いて、応答は、経時的に「低下」しなかった。塗布と塗布の間に生理食塩水が流れて、システム中の一切の死亡量を一掃した。塗布ごとに、基線電流と定常電流の差から定常電流をプロットし、３００ｍｓにわたって平均をとった。
【００８０】
一方は、グルタミン酸塩を含有し、もう一方は含有しない、細胞外溶液中の化合物の二つの溶液を作った。プロトコルは、次のとおりであった：化合物を１０秒塗布、化合物＋グルタミン酸塩を１秒塗布、その後、生理食塩水で１０秒洗浄、その後、１０秒遅延。化合物が溶けなかった時には、０．５％のＤＭＳＯを補助溶媒として用いた。結果を、細胞外溶液中の本発明の化合物の濃度１０μＭでの定常電流の増加率として、表Ｉに呈示する。
【００８１】
【表１】
2005500301.tif 000010
【実施例１１】
【００８２】
応答、７２秒間の応答低速度の差別的強化（ＤＲＬ７２）
ラットを標準的なオペラントチャンバで予備訓練して、Ａｎｄｒｅｗｓら（Ａｎｄｒｅｗｓ  ＪＳ，Ｊａｎｓｅｎ  ＪＨＭ，Ｌｉｎｄｅｒｓ  Ｓ，Ｐｒｉｎｃｅｎ  Ａ，Ｄｒｉｎｋｅｎｂｕｒｇ  ＷＨＩＭ，Ｃｏｅｎｄｅｒｓ  ＣＪＨ  ａｎｄ  Ｖｏｓｓｅｎ  ＪＨＭ（１９９４）。ラットにおけるオペラント動作に対するイミプラミンおよびミルタザピンの影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  ｏｐｅｒａｎｔ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ）。Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２，５８−６６）に従ってＤＲＬ７２法を行う。試験期間は、試験数に関係なく６０分間続けた。各試験は、作用レバーの上に対する刺激光線で開始する。レバーの反応は、７２秒経過してしまった場合には、ペレットの送達しかもたらさない。７２秒経過してしまう前のレバーの反応は、タイマーがリセットされ、評点は得られない。得られるペレット数およびレバープレス数を記録し、これらを用いて、効率評点を計算する。試験期間開始の３０分前に、試験化合物を腹腔内経路で投与する。抗うつ薬によって、得られるペレット数が増加し、レバープレス数が減少する。（Ｓ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンは、抗うつ薬様プロフィールを示した。
【実施例１２】
【００８３】
アンフェタミン誘発性歩行運動過多の抑制
マウスに治療用薬物または対照ビヒクルを皮下注射した。３０分後、マウスに１．５ｍｇ／ｋｇの硫酸ｄ−アンフェタミンまたは生理食塩水を皮下注射し、直ちに、赤外線歩行箱に入れ、そこで、歩行活動（２つの隣接ビームの長期持続的ビーム遮断）および常同的挙動（反復性短期持続的ビーム遮断）を６０分にわたって測定した。実験は、ファクターとして、実験期間につれての三元ＡＮＯＶＡ、赤外線歩行箱および治療を用いて分析し、治療の場合、有意な効果は、Ｔｕｋｅｙ（ＨＳＤ）試験を用いて追跡した。（Ｓ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンおよび（Ｓ）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（実施例１）は、アンフェタミン誘発性歩行運動過多を抑制した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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