(57)【要約】  患者にプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストを投与することを含む、患者の月経過多症及び／又は月経困難症を治療する方法。該患者はヒトの女性であることが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の月経過多症及び／又は月経困難症を治療する方法であって、前記患者にプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
プロスタグランジンＥＰ２レセプターのアンタゴニストを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロスタグランジンＥＰ４レセプターのアンタゴニストを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が閉経前または閉経期前後である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に、ＡＨ６８０９、国際公開ＷＯ ００／１５６０８号（小野薬品工業株式会社）に記載のω−置換プロスタグランジンＥ誘導体、ＡＨ２３８４８Ｂ、ＡＨ２２９２１Ｘ、ＩＦＴＳＹＬＥＣＬ、ＩＦＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＡＥＣＬ、ＩＦＴＳＹＥＡＬ、ＩＬＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＴＤＣＬ、ＴＳＹＥＡＬ（４−ビフェニルアラニンと一緒に）、ＴＳＹＥＡＬ（ホモフェニルアラニンと一緒に）、国際公開ＷＯ ００／０３９８０号（小野薬品工業株式会社）に記載の５−チア−プロスタグランジンＥ誘導体、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−クロロ−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン  カリウム塩、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−メチル−３−フロイル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、及び５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−［２−（メチルピロール）カルボニル］スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オンのうちの任意の一又は複数を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＰ２レセプターアンタゴニストが、任意の一又は複数のＡＨ６８０９である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＰ４レセプターアンタゴニストが、ＡＨ２３８４８Ｂ、ＡＨ２２９２１Ｘ、ＩＦＴＳＹＬＥＣＬ、ＩＦＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＡＥＣＬ、ＩＦＴＳＹＥＡＬ、ＩＬＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＴＤＣＬ、ＴＳＹＥＡＬ（４−ビフェニルアラニンと一緒に）、ＴＳＹＥＡＬ（ホモフェニルアラニンと一緒に）、及び国際公開ＷＯ ００／０３９８０号（小野薬品工業株式会社）に記載の５−チア−プロスタグランジンＥ誘導体、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−クロロ−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン  カリウム塩、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−メチル−３−フロイル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン、及び５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−［２−（メチルピロール）カルボニル］スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オンのうちの任意の一又は複数である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
月経過多症及び／又は月経困難症を治療するための医薬品の製造におけるプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストの使用。
【請求項９】
月経過多症及び／又は月経困難症を治療するためのプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストの使用。
【請求項１０】
月経過多症及び／又は月経困難症を治療するためのプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニスト。
【請求項１１】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターアンタゴニストを含む膣リングまたはタンポンまたは子宮内器具。
【請求項１２】
任意の一又は複数のＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターアンタゴニストと月経過多症及び／又は月経困難症の治療に使用されているさらなる薬剤との組合せ。
【請求項１３】
前記さらなる薬剤がトラネキサム酸またはメフェナム酸である、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の組合せ及び薬剤的に許容可能な担体を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療法、特に月経過多症または月経困難症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
月経過多症は、月経の過剰である。
【０００３】
月経困難症は、痛みを伴う月経を表す。
【０００４】
月経過多症及び月経困難症は、特に西側世界の多くの女性に影響し、重要な健康上の問題に相当する。年齢が３４〜４９歳の英国人女性の少なくとも２０人に１人は、月経問題のために彼女達の一般開業医に相談している。これらの女性は、婦人科照会全体の１０件につき１件以上を占め、処方箋のみでＮＨＳにとって年間７００万ポンド以上の費用がかかっている。認識された異常な膣出血は、毎年少なくとも７００００例行われている子宮摘出の７０％を占めると言われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、月経過多症に使用する治療には、トラネキサム酸またはメフェナム酸がある。重症の場合の治療法は子宮摘出（膣または腹部）であるが、これは重篤な罹患及び若干の死亡リスクを伴う大手術である。月経過多症の治療法に関する総説が、Ｓｔｉｒｒａｔ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３、２１７５〜２１７６頁にある。さらなる代替の治療法を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは今回、月経過多症及び／又は月経困難症を治療するための代替方法として、プロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストを使用とすることを提案する。この手法は、他の薬物療法よりも多くの女性に有効である可能性が高いと考えられる。ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターアンタゴニストは子宮内に送達可能である。
【０００７】
プロスタグランジンＥ２は、膜貫通Ｇタンパク質共役型レセプターとの相互作用によって、標的細胞に対するその自己分泌／傍分泌効果を誘発する。これまで、アゴニスト及びアンタゴニストに対する応答に基づいてＰＧＥ２レセプターの４種の主要サブタイプが同定されており、代替の、また場合によっては反対の細胞内シグナル伝達経路を利用するＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４に薬理学的に分類されている。ＥＰ２及びＥＰ４は、Ｇαｓを介してｃＡＭＰレベルを上昇させる。
【０００８】
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターは、ヒトの非妊娠子宮内膜で発現することが知られている。ＥＰ２レセプターのｍＲＮＡ発現の差は、月経周期中に回収した組織で検出されなかったが、ＥＰ４レセプターのｍＲＮＡ発現は、初期、中期及び後期分泌段階の子宮内膜よりも後期増殖段階で著しく高かった（Ｍｉｌｎｅら（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６、４４５３〜４４５９頁）。本発明者らは今回、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターが、月経過多症の女性ならびに月経過多症及び／又は月経困難症の女性で過剰発現することを示し、それによりレセプターアンタゴニストで治療して、シグナル伝達経路及び最終的には血管機能／機能障害及び過剰出血を媒介し得る標的遺伝子の転写を遮断することが有益なことが実証されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の第１の態様は、プロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストを患者に投与することを含む、患者の月経過多症及び／又は月経困難症を治療する方法を提供する。
【００１０】
月経過多症及び月経困難症は同時にかかる可能性があり、この方法を使用して同じ患者で両方の症状を治療することもできる。
【００１１】
患者は、月経過多症及び／又は月経困難症に苦しんでいる任意の患者、あるいはこれらの症状のリスクがある患者であってよい。閉経前または閉経期前後のどんな女性にも、月経過多症及び／又は月経困難症のリスクがある。しかし、月経過多症は、女性の生殖時期の初めと終わりによく見られ、通常女性の月経が最初に始まるとき、また年齢が４０歳以上の女性でより大きなリスクがある。治療すべき患者は、こうした治療から恩恵を受けられるどんな雌個体であってよい。通常好ましくは、治療すべき患者はヒトの女性である。しかし、本発明の方法は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ネコ及びイヌ種の雌など雌の哺乳動物を治療するのに使用することができる。したがって、この方法は、ヒトと動物のどちらの医薬品にも使用することができる。
【００１２】
プロスタグランジンＥＰ２レセプターアンタゴニストは、任意の適当なＥＰ２レセプターアンタゴニストであってもよい。同様に、プロスタグランジンＥＰ４レセプターアンタゴニストは、任意の適当なＥＰ４レセプターアンタゴニストであってもよい。「適当な」とは、アンタゴニストが患者に投与できるものであることを表す。レセプターアンタゴニストは、それら個々のレセプターに結合し、天然リガンド（ＰＧＥ２）と競合し、特異的なレセプター媒介シグナル伝達経路の開始を阻害する分子である。レセプターアンタゴニストは、通常特定のレセプターに対して選択的であり、通常天然リガンドよりもレセプターに対する結合親和性が高い。天然リガンドよりもレセプターに対する親和性が高いアンタゴニストが好ましいが、親和性がより低いアンタゴニストを使用することもでき、ただしこれらはより高濃度で使用する必要がありうる。該アンタゴニストは、それらの同族レセプターと可逆的に結合することが好ましい。通常、アンタゴニストは特定のレセプターについて選択的であり、他のレセプターに影響を与えない。したがって、通常、ＥＰ２レセプターアンタゴニストはＥＰ２レセプターに結合するが、ＥＰ４レセプターに実質的に結合しないのに対して、ＥＰ４レセプターアンタゴニストはＥＰ４レセプターに結合するが、ＥＰ２レセプターに実質的に結合しない。ＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニストは、特定のレセプターサブタイプについて選択的であることが好ましい。すなわち、該アンタゴニストは、少なくとも１種の他のＥＰレセプターサブタイプよりも、特定のレセプターサブタイプに対する結合親和性が少なくとも１０倍高い。したがって、選択的なＥＰ４レセプターアンタゴニストは、ＥＰ４レセプターに対する親和性がＥＰ１、ＥＰ２またはＥＰ３レセプターサブタイプのいずれかよりも少なくとも１０倍高い。
【００１３】
ＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニストがその同族レセプターに対して選択的であることが特に好ましい。
【００１４】
ＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニストは通常、月経過多症及び／又は月経困難症に対処するのに有効な量で投与する。したがって、アンタゴニストは、症状を緩和させるために（すなわち緩和剤として）、あるいは症状を治療するために使用することができる。アンタゴニストは予防的に投与することができる（また「治療」とは、予防的治療も含む）。アンタゴニストは、任意の適当な経路によって、また任意の適当な形態で投与することができる。月経過多症及び／又は月経困難症を予防または緩和または改善または治療するのに有効な量のＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニストを投与することが望ましい。
【００１５】
ＥＰ２レセプターアンタゴニストには、ＡＨ６８０９（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら（２００１）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２、９９９〜１００８頁）がある。
【００１６】
ＥＰ４レセプターアンタゴニストには、ＡＨ２３８４８Ｂ（Ｇｌａｘｏによって開発）及びＡＨ２２９２１Ｘ（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら（２００１）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２、９９９〜１００８頁）がある。ＡＨ２３８４８Ｂの化学名は、（［１α（ｚ），２β５α］−（＋／−）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−３−オキソ−シクロペンチル］−４−ヘプテン酸）（Ｈｉｌｌｏｃｋ＆Ｃｒａｎｋｓｈａｗ（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８、９９〜１０８頁参照のこと）である。ＥＰ４ＲＡ（Ｌｉｉ（２０００）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１、２０５４〜６１頁）は、ＥＰ（４）−選択的リガンド（Ｍａｃｈｗａｔｅら（２００１）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：３６〜４１頁）である。国際公開ＷＯ ００／１５６０８号（欧州特許第１１１４８１６号）（小野薬品工業株式会社）に記載のω−置換プロスタグランジンＥ誘導体は、選択的にＥＰ４レセプターに結合し、ＥＰ４レセプターアンタゴニストになり得る。
【００１７】
国際公開ＷＯ ０１／４２２８１号（Ｈｏｐｉｔａｌ  Ｓａｉｎｔｅ−Ｊｕｓｔｉｎｅ）に記載のペプチド、例えばＩＦＴＳＹＬＥＣＬ、ＩＦＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＡＥＣＬ、ＩＦＴＳＹＥＡＬ、ＩＬＡＳＹＥＣＬ、ＩＦＴＳＴＤＣＬ、ＴＳＹＥＡＬ（４−ビフェニルアラニンと一緒に）、ＴＳＹＥＡＬ（ホモフェニルアラニンと一緒に）もＥＰ４レセプターアンタゴニストとして記載されており、国際公開ＷＯ ００／１８７４４号（藤沢薬品工業株式会社）に記載の化合物も同様である。国際公開ＷＯ ００／０３９８０号（欧州特許第１０９７９２２号）（小野薬品工業株式会社）に記載の５−チア−プロスタグランジンＥ誘導体は、ＥＰ４レセプターアンタゴニストになり得る。
【００１８】
ＥＰ４レセプターアンタゴニストは、国際公開ＷＯ ０１／１０４２６号（Ｇｌａｘｏ）、ＷＯ ００／２１５３２号（Ｍｅｒｃｋ）及び英国特許第２３３０３０７号（Ｇｌａｘｏ）にも記載されている。
【００１９】
国際公開ＷＯ ００／２１５３２号には、ＥＰ４レセプターアンタゴニストとして以下のものが記載されている。
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−クロロ−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン  カリウム塩；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−メチル−３−フロイル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−［２−（メチルピロール）カルボニル］スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン。
【００２０】
英国特許第２３３０３０７号には、［１α（Ｚ），２β，５α］−（±）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸及び［１Ｒ［１α（ｚ），２β，５α］］−（−）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸が記載されている。
【００２１】
国際公開ＷＯ ００／１８４０５号（Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅ）には、ＥＰ４レセプターアンタゴニストＡＨ２２９２１及びＡＨ２３８４８（英国特許第２０２８８０５号及び米国特許第４，３４２，７５６号にも記載されている）が記載されている。国際公開ＷＯ ０１／７２３０２号（Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅ）には、さらなるＥＰ４レセプターアンタゴニスト、例えば参照により記載され、かつ８頁以下に示されている一般式（Ｉ）に含まれるものが記載されている。
【００２２】
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターアンタゴニストのこれらすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００２３】
一又は複数のＥＰ２レセプターアンタゴニスト、あるいは一又は複数のＥＰ４レセプターアンタゴニストを患者に投与できることが理解されよう。一又は複数のＥＰ２あるいはＥＰ４レセプターアンタゴニストの組合せを患者に投与できることも理解されよう。ＥＰ４レセプターアンタゴニストを患者に投与することが好ましい。
【００２４】
本発明の第２の態様は、月経過多症及び／又は月経困難症を治療するための医薬品の製造におけるプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストの使用を提供する。
【００２５】
本発明の第３の態様は、月経過多症及び／又は月経困難症を治療するためのプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストの使用を提供する。
【００２６】
本発明の第４の態様は、月経過多症及び／又は月経困難症を治療するためのプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターのアンタゴニストを提供する。
【００２７】
前述のＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニスト、あるいはその製剤は、経口及び非経口（例えば皮下または筋肉間）注射を含む任意の従来の方法によって投与することができる。治療は、一定期間にわたる１回投与または複数回投与からなっていてよい。
【００２８】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、一又は複数の許容可能な担体と一緒に製剤として与えることが好ましい。該担体は、本発明の化合物と相容性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能な」必要がある。通常、担体は、無菌で発熱物質を含まない水または生理食塩水になる。
【００２９】
製剤は、好都合には単位投与形態で与えることができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製することができる。このような方法は、アンタゴニストを、一又は複数の副成分を構成する担体と結着させるステップを含む。一般に、製剤は、均一かつ均質に、有効成分を液体担体または微粉砕した固体担体または両方と結着させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製する。
【００３０】
経口投与に適した本発明による製剤は、カプセル、カシェーまたは錠剤などの別個の単位として与えることができ、それぞれが所定量の有効成分を粉末または顆粒として、水性液もしくは非水性液の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として含む。有効成分は、大型丸剤、舐剤またはペーストとして与えることもできる。
【００３１】
錠剤は、場合によっては一又は複数の副成分と一緒に圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、場合によっては、結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、錠剤分解物質（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋型ポビドン、架橋型ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混合し、粉末または顆粒などの自由流動形で有効成分を適当な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を適当な機械中で成形することによって調製することができる。錠剤は、場合によってはコーティングしても刻み目をつけてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出をもたらすように、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロフィルを得るために様々に異なる割合で用いて調製することができる。
【００３２】
口中への局所投与に適した製剤には、有効成分が味付き基剤、通常スクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に含まれるトローチ剤、有効成分がゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロース及びアカシアゴム中に含まれる芳香錠、ならびに有効成分が適当な液体担体中に含まれる洗口剤がある。頬側投与も好ましい。
【００３３】
非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬及び製剤を所定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてよい水性及び非水性無菌注射液、ならびに懸濁剤及び増粘剤を含んでいてよい水性及び非水性無菌懸濁液がある。製剤は、１回分または多用量型の容器、例えば密封アンプル剤及びバイアルで与えることができ、使用前にすぐに無菌液体担体、例えば水を加えることだけが注射するために必要なフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。即時注射液及び懸濁液は、上記のような無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【００３４】
好ましい単位投与製剤は、有効成分の１日量または単位、１日部分用量またはその適切な画分を含有するものである。
【００３５】
特に前述した成分に加えて、本発明の製剤には、当該の製剤の種類を考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含めることができることが理解されたい。例えば経口投与に適したものには香料添加剤を含めることができる。
【００３６】
いくつかのＥＰ２及びＥＰ４レセプターアンタゴニストは、タンパク質またはペプチドである。タンパク質及びペプチドは、注射可能持続性薬物送達系を用いて送達することができる。これらは、特に注射の回数を減らすように設計されている。このような系の例は、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を生分解性小球体中に被包するＮｕｔｒｏｐｉｎ  Ｄｅｐｏｔであり、これは注射した後、持続性期間にわたってｒｈＧＨを徐放する、
【００３７】
タンパク質及びペプチドは、必要な部位に直接薬物を放出する外科埋植装置によって投与することができる。例えば、Ｖｉｔｒａｓｅｒｔはガンシクロビルを直接目に放出してＣＭＶ網膜炎を治療する。この毒剤を疾患部位に直接適用すると、薬物の著しい全身性副作用なしで有効な治療が得られる。
【００３８】
エレクトロポレーション治療（ＥＰＴ）システムも、タンパク質及びペプチドを投与するために使用することができる。パルス電界を細胞に送達する装置により、薬物に対する細胞膜の透過性が増大し、細胞内薬物送達が著しく向上する。
【００３９】
タンパク質及びペプチドは、エレクトロインコーポレーション（ＥＩ）によって送達することができる。ＥＩは、皮膚表面上の直径３０ミクロン以下の小さい粒子が、エレクトロポレーションで使用されるものと同一または類似の電気パルスを受けたときに起こる。ＥＩでは、これらの粒子は角質層を通過して皮膚のより深い層に入る。該粒子は、薬物や遺伝子を負荷しても被覆してもよく、あるいは単に皮膚に薬物が入り得る孔を作る「弾丸」として作用させることができる。
【００４０】
タンパク質及びペプチド送達の代替法は、熱感受性のＲｅＧｅｌ注射可能システムである。ＲｅＧｅｌは、体温未満では注射可能液体であるが、体温ではゲル溜めを即座に形成し、これはゆっくり浸食し既知の安全な生分解性ポリマーに溶解する。ＥＰ２またはＥＰ４レセプターアンタゴニストは、生物高分子が溶解するにつれて徐々に送達される。
【００４１】
タンパク質及びペプチド薬剤も経口的に送達することができる。このプロセスは、ビタミンＢ１２を体内に経口摂取するための天然プロセスを用いてタンパク質及びペプチドを同時送達する。ビタミンＢ１２摂取系に乗ることによって、タンパク質またはペプチドは腸壁を介して移動することができる。ビタミンＢ１２類似体と薬物の間で複合体を合成し、これは、複合体のビタミンＢ１２部分における内因子（ＩＦ）に対する著しい親和性と複合体の薬物部分の著しい生体活性のどちらも保持する。
【００４２】
タンパク質及びポリペプチドは、「トロイペプチド」(Trojan peptides)によって細胞に導入することができる。これらは、転座特性をもち原形質膜全体にわたって親水性化合物を運ぶことができるペネトラチンと呼ばれるあるクラスのポリペプチドである。この系は、オリゴペプチドによる細胞質及び核の直接標的化を可能にし、特異的で極めて効率的な非細胞型であってよい。Ｄｅｒｏｓｓｉら（１９９８）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  ８、８４〜８７頁を参照のこと。
【００４３】
アンタゴニストは、患者に有益な治療効果をもたらす１回分（または複数回分）で投与する。適当な投与量は医師によって決定され得る。投与すべき量は、年齢、体重、投与方法、治療期間、ならびにアンタゴニストの薬物動態学的性質及び毒性によって決定する。
【００４４】
アンタゴニストを経口的に投与することが好ましい。アンタゴニストを女性の生殖器官に投与することがさらに好ましい。例えば、アンタゴニストは、例えば、ゲル剤またはクリーム剤または膣リングまたはタンポンを用いて適切に膣内に投与することができる。アンタゴニストは、有利には、子宮内器具を用いて投与することもできる。
【００４５】
通常、ゲル剤またはクリーム剤は、膣へ投与するために調製されたものである。これは油性ベースまたは水性ベースであってよい。通常、１回（または繰り返し）適用で有効量を投与できるように、アンタゴニストは、クリーム剤またはゲル剤中に十分な濃度で含まれる。
【００４６】
通常、膣リングは、膣内に適合する「ドーナッツ」型に形作ったポリマーを含む。アンタゴニストは、ポリマー内に通常コアとして含まれ、ポリマーを通って膣及び／又は頚部に制御された形で放散され得る。膣リングは当技術分野で周知である。膣リングは、使い捨てでよく、女性の月経中に膣内に保持され、したがって女性の月経中に放出されるのに、かつ有効であるのに十分なアンタゴニストを含有する。あるいは、膣リングは、約３カ月から１年の一定期間にわたって使用することができ、その期間、十分なアンタゴニストが放出されて、その期間にわたって薬効がある。リングを作製するポリマー、リングの寸法及び形状とアンタゴニストの含有量、ならびに他のパラメータは、リングを１周期またはより長い期間で使用するかどうかを参照することにより選択できることが理解されよう。
【００４７】
通常、タンポンはアンタゴニストに含浸させ、また１日に２個以上のタンポン、例えば１日に最大で１０〜１５個のタンポンが一般に使用されることを念頭に置いて、十分量のアンタゴニストがタンポンに含まれる。
【００４８】
通常、子宮内器具は、１〜５年などの長期間にわたって子宮内に入れておくものである。通常、子宮内器具は、しばしば「Ｔ」形のプラスチック製フレームを含み、使用期間にわたって放出するのに十分なアンタゴニストを含有する。アンタゴニストは一般に、器具の一部を形成する徐放ポリマー内に、「Ｔ」の長腕の周りに巻かれ通常制御放出膜で被覆されたアンタゴニストの「ソーセージ」の形などで存在し、あるいは含まれる。子宮内器具は当技術分野で周知である。
【００４９】
本発明は、一又は複数のＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターアンタゴニストと、一又は複数のトラネキサム酸またはメフェナム酸など月経過多症の治療に現在使用されている薬剤との組合せ（製剤など）も提供する。
【００５０】
次に、以下の非限定的な実施例及び図に関して、本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【００５１】
月経過多症にかかっていない女性と比較した月経過多症の女性の子宮組織におけるＥＰ２及びＥＰ４レセプターの発現
月経過多症及び／又は月経困難症の既知の兆候を示す女性ならびに正常な子宮機能を有する女性から生検によって子宮組織を回収する。ＥＰ２及びＥＰ４を含むＥＰレセプターの発現について該組織を評価する。これは、様々な分子技術を用いて評価する。ＰＧＥ２に対するこれらのレセプターのシグナル伝達を評価する。ＰＧＥ２の存在下または不在下で組織を様々な時間培養し、これらの処理に対して二次メッセンジャーｃＡＭＰを測定する。
【００５２】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターの発現は、月経過多症及び／又は月経困難症についての病歴が既知である女性に由来する子宮組織で高い。さらに、ＰＧＥ２に対するシグナル伝達現象は、これらの患者で増大する。
【００５３】
したがって、これらの症状の女性では、レセプターアンタゴニストで治療して、シグナル伝達経路及び最終的には血管機能／機能障害及び過剰出血を媒介し得る標的遺伝子の転写を遮断することが有益なことが実証されよう。
【実施例２】
【００５４】
コントロール女性と比較した月経過多症の女性の子宮内膜におけるＥＰ２及びＥＰ４レセプターの高い発現
方法
コントロール（１周期当りの血液損失＜８０ｍｌ）または月経過多（１周期当りの血液損失＞８０ｍｌ）に分類した２人の女性から回収した子宮内膜切片（５μｍ）をキシレン中で脱蝋し、次々に純度を下げたエタノールを用いて再水和した。ＰＢＳ中ですすいだ後、３％Ｈ２Ｏ２のメタノール溶液を用いて内因性ペルオキシダーゼ活性を失活させた。非免疫性ブタ血清（ＰＢＳ中１０％血清）を２０分間与えてから、４℃で一次抗体と一緒に終夜インキュベートした。次いで、クロマジェン(chromagen)として３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を用いてアビジン−ビオチンペルオキシダーゼ検出系（ＤＡＫＯ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を加えた。切片をハリスヘマトキシリンで対比染色してから固定した。本研究で使用した一次抗体は、ヒトのＥＰ２またはＥＰ４レセプターペプチド配列（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）に対してウサギで産生させた。該抗体は１：２５０希釈で使用した。特に指定のない限り、すべての処理を室温で行った。
【００５５】
結果
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方についての染色は、腺性上皮細胞及び内皮細胞に局在した。月経過多症に苦しむ女性から回収した子宮内膜と比べて、出血パターンが正常な女性から回収した子宮内膜サンプルではより低強度の染色が観察された。これは、後者グループの女性において、２種類のレセプターのより高い発現パターンを示す。
【００５６】
これらの結果を図１に示す。
【実施例３】
【００５７】
ＥＰ２レセプターアンタゴニストを用いた月経過多症の治療
女性は、彼女の医師に月経過多症の症状を示す。医師は月経過多症と診断する。この女性に有効量のＡＨ６８０９を投与する。
【実施例４】
【００５８】
ＥＰ４レセプターアンタゴニストを用いた月経困難症の治療
女性は、彼女の医師に月経困難症の症状を示す。医師は月経困難症と診断する。この女性に有効量のＡＨ２２９２１を投与する。
【実施例５】
【００５９】
坐剤
ｍｇ／坐剤
ＡＨ２２９２１（６３μｍ）＊                                              ２５０
固い脂肪、ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ）  １７７０
２０２０
＊アンタゴニストＡＨ２２９２１は、粒子の少なくとも９０％が直径６３μｍ以下の粉末として使用する。
【００６０】
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の５分の１を蒸気二重鍋中で最大４５℃で融解させる。有効成分を２００μｍ篩に通して篩い分け、滑らかな分散液が得られるまで、カッターを取り付けたシルバーソン(silverson)を用いて混合しながら溶融基剤に加える。混合物を４５℃で維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を懸濁液に加え攪拌して、確実に均質な混合物にする。懸濁液全体を２５０μｍステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に攪拌しながら、４０℃に冷却させる。３８℃〜４０℃の温度で混合物２．０２ｇを適当なプラスチック製型に充填する。該坐剤を室温まで冷却させる。
【実施例６】
【００６１】
ペッサリー
ｍｇ／ペッサリー
ＡＨ２３８４８Ｂ                                      ２５０
無水デキストロース                                    ３８０
ジャガイモデンプン                                    ３６３
ステアリン酸マグネシウム                                  ７
１０００
【００６２】
上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮することによってペッサリーを調製する。
【実施例７】
【００６３】
膣リング
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−クロロ−２−チオフェンカルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン  カリウム塩を含有する膣リングは、コア押出技術を用いて形成する。
【実施例８】
【００６４】
子宮内器具
ＡＨ６８０９を含有する子宮内器具は、標準的な技術を用いて形成する。
【実施例９】
【００６５】
タンポン
月経過多症及び／又は月経困難症を治療するためのタンポンは、標準的なタンポンに有効量の５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−［２−（メチルピロール）カルボニル］スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オンを含浸させることによって形成する。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】実施例２で説明したように、ＥＰ２レセプター及びＥＰ４レセプターに対する抗体で染色した月経過多症の女性及びコントロール女性由来の子宮内膜切片を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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