(57)【要約】１サイクルの避妊治療が最低連続４２日間の避妊上有効な１日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続４２日後のエストロゲン投与を含まない４〜８日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に施す段階を含んでなる避妊方法を記述する。
2005519963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１サイクルの避妊治療が最低連続４２日間の避妊上有効な１日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続４２日後にエストロゲン投与を含まない４〜８日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に施す段階を含んでなる避妊方法。
【請求項２】
１サイクルの個別の投薬ユニットが連続する連日経口投与に適合された最低４２投薬ユニットを包含し、前記投薬ユニットは、製薬学的に許容できる担体との混合状態で避妊上有効な１日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの投薬ユニットがエストロゲンを含有しない４〜８投薬ユニットを包含する、前記１サイクルの投薬ユニットを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニット。
【請求項３】
１サイクルの経皮貼付剤が最低連続４２日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数の貼付剤を包含し、前記経皮貼付剤は適するマトリックス中に避妊上有効な１日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの経皮貼付剤がエストロゲンを含有しない４〜８日の使用のための貼付剤を包含する、前記１サイクルの経皮貼付剤を含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
【請求項４】
１サイクルの膣リングが最低連続４２日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数のリングを包含し、該膣リングは適するマトリックス中に避妊上有効な１日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの膣リングがエストロゲンを含有しない４〜８日の使用のためのリングを包含する、前記１サイクルの膣リングを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は月経のある女性のための長期サイクル避妊レジメン（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｃｙｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）に関する。より具体的には、本発明は、ノルゲスチメート（ＮＧＭ）もしくはノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）のような強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンおよびエストロゲンを含有する長期サイクル避妊レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
かなりの割合のヒト乳癌がホルモン依存性である。動物研究および臨床試験は、エストロゲンとりわけエストラジオールがホルモン依存性乳癌の増殖の支援に関与する最も重要なホルモンであることを確認した（参考文献、非特許文献１の４９３、非特許文献２の９６７、非特許文献３の１５８９、非特許文献４の５２５、非特許文献５の１３５、非特許文献６の２２５、非特許文献７の６２５および非特許文献８の１４９７を参照されたい）。
【０００３】
閉経後女性のエストロンおよびエストラジオールの血漿濃度は非常に低い。（参考文献、非特許文献１の４９３および非特許文献７の６２６を参照されたい）にもかかわらず、エストロンおよびエストラジオールの乳癌組織濃度は血漿濃度より一桁より高い。（参考文献、非特許文献１の４９３、非特許文献２の９６７および非特許文献９の６４１を参照されたい）図１はエストロゲンがヒト乳癌細胞中で局所的に形成されかつそれにより増殖を支援するのに利用可能にされる酵素的過程を示す。（参考文献、非特許文献６の２２９を参照されたい）。図１を参照して、研究は、スルファターゼ酵素がエストロゲンの形成においてアロマターゼ酵素よりも少なくとも１０倍より重要であると思われることを示している。（参考文献、非特許文献１の４９３、非特許文献２の９６７、非特許文献１０の１７、非特許文献１１の９３１、非特許文献３の１５８９、非特許文献４の５２５、非特許文献５の１３５、非特許文献６の２２８、非特許文献７の６２６および６２８、ならびに非特許文献９の６４１を参照されたい）従って、ヒト乳癌細胞中でのエストロゲンの局所形成を促進する主経路であるのはスルファターゼ経路である。
【０００４】
エストラジオールはホルモン依存性乳癌の増殖の支援に関与する主因子の１つでありかつスルファターゼ経路は乳房でのエストラジオールの形成のための主経路であるため、従って、スルファターゼ経路の抑制によるエストラジオール形成の減少は乳癌の管理における潜在的治療的活性を有するとみられる。（参考文献、非特許文献１の４９３、非特許文献１２の５５、非特許文献１０の１７、非特許文献１１の９３１、非特許文献１３の１２３および非特許文献７の６３１を参照されたい）スルファターゼ経路の抑制は乳房保護効果を有することができる。
【０００５】
乳房におけるエストロゲンの局所形成が乳房組織のエストロゲンへの曝露の唯一の供給源である。乳房組織中に存在するエストロゲンの別の供給源はエストロゲンを含有する避妊レジメンである。大部分のこうしたレジメンは、２１日のプロゲストゲンおよびエストロゲンの併用投与により先行されるエストロゲンを包含するホルモンの投与を伴わない７日を包含する２８日のサイクルに従う。現在、２８日より長いレジメンにおける増大する興味が存在する。こうしたレジメンは、６、８、１２もしくは１３週のような６ないし２６週の長期サイクルを有することができる。こうした長期サイクルにおいて、ホルモンを含まないもしくはエストロゲンを含まない投与の期間は２８日サイクルのレジメンのホルモンを含まないもしくはエストロゲンを含まない期間より増大しないであろう。従って、９１日サイクルは、８４日のプロゲストゲンおよびエストロゲンの併用投与により先行されるエストロゲンを包含するホルモンの投与を伴わない７日を包含するとみられる。２８日サイクルに比較して、９１日サイクルは２８日のうち２１日よりはむしろ９１日のうち８４日のエストロゲンの投与を必要とするとみられる。年単位では、これは、２８日サイクルのエストロゲン投与を伴わない１３週に比較して９１日サイクルのエストロゲン投与を伴わない４週を意味することができる。エストロゲンへの増大された曝露は可能な欠点として認識されている（参考文献、非特許文献１４の２７５および非特許文献１５の９４を参照されたい）。
【０００６】
ヒト乳癌細胞中のスルファターゼ活性を継続的に抑制するための長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の一目的である。
【０００７】
ヒト乳癌細胞中のスルファターゼ活性の例外的抑制を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することもまた本発明の一目的である。
【０００８】
ヒト乳癌細胞中のエストロゲン形成を継続的に抑制するための長期サイクル避妊レジメンを提供することもまた本発明の一目的である。
【０００９】
ヒト乳癌細胞中のエストロゲン形成の例外的抑制を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のなお別の目的である。
【００１０】
局所で形成されたエストロゲンへの乳房の曝露を最小限にする長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のさらに別の目的である。
【００１１】
同等なエストロゲン用量の他の長期サイクル避妊レジメンに比較してエストロゲンへの乳房の曝露を低下させる長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
【００１２】
同等なエストロゲン用量の他の長期サイクル避妊レジメンに比較して最低レベルの乳房のエストロゲン曝露を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
【００１３】
レジメン中で投与されるかもしくは乳房の外側でｉｎ  ｖｉｖｏで産生されるエステロゲンのレベルへの乳房の曝露を緊密に制限する長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
【００１４】
例外的かつ継続的乳房保護効果を提供する長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のさらに別の目的である。
【００１５】
乳癌に関連する危険因子を最小限にする長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
【非特許文献１】Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｔ．Ｒ．ＪＥＦＦＲＹ  ＥＶＡＮＳら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．４Ａ  １９９１、ｐｐ．４９３−４９９
【非特許文献２】Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｓ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＯＤＩＬＥ  ＰＲＯＳＴ−ＡＶＡＬＬＥＴら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．６、１９９１、ｐｐ．９６７−９７３
【非特許文献３】Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ  Ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ（Ｒ−５０２０）ｏｎ  ｍＲＮＡ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＣＦ−７  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＪＯＲＧＥ  Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：１５８９−１５９４（１９９４）
【非特許文献４】Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ−ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ａｎｄ  １７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｇ．ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．５／６、ｐｐ．５２５−５３１、１９９６
【非特許文献５】Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｏｒｇ  ＯＤ１４）ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＭＣＦ−７  ａｎｄ  Ｔ−４７Ｄ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｇ．ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １７：１３５−１４０（１９９７）
【非特許文献６】Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｊ．Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．１−６、ｐｐ．２２５−２３５、１９９８
【非特許文献７】Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ｍｅｄｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ｏｎ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ，１７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＪＯＲＧＥ  ＲＡＵＬ  ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｅｕｒｏ．Ｃｏｎｇｒ．Ｏｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ（１９９８）、ｐｐ．６２５−６３３
【非特許文献８】Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ｇｅｎｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｔｈｅＧｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ＭＣＦ−７  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ；ＭＡＴＴＩＥ  Ｒ．ＪＡＭＥＳら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４２、Ｎｏ．４、ｐｐ  １４９７−１５０５
【非特許文献９】Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ，Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｕｌｆａｔｅｓ，Ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ａｒｏｍａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｆｉｂｒｏａｄｅｎｏｍａ；Ｊ．Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、７０、ｐｐ．６３９−６４３（１９９７）
【非特許文献１０】Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄａｎａｚｏｌ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｔｏ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｎｄ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  ＭＣＦ−７，Ｔ−４７Ｄ  ａｎｄ  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｂ−Ｌ  ＮＧＵＹＥＮら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．１、１９９３、ｐｐ．１７−２３
【非特許文献１１】Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｍｅｇｓｔｏｎｅ，Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，４−Ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ａｎｄ  ＩＣＩ  １６４，３８４  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｏｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＧＥＲＡＲＤ  ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：９３１−９３４（１９９３）
【非特許文献１２】Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ  Ｒ５０２０（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）  ａｎｄ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｉｎ  ＭＣＦ−７  ａｎｄ  Ｔ−４７ｄ  ｈｕｍａｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｅｖｅｌｓ；ＪＯＲＧＥ  Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、６６（１９９２）５５−６０、Ｅｌｚｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｒｅｌａｎｄ  Ｌｔｄ
【非特許文献１３】Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂｙ  Ｄａｎａｚｏｌ；ＫＪＥＬＬ  ＣＡＲＬＳＴＲＯＭら、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ．１０７−１１１
【非特許文献１４】Ａ  Ｔｒｉｍｏｎｔｈｌｙ  Ｒｅｇｉｍｅｎ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ；Ｇ．Ｔ．ＫＯＶＡＣＳら、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ、１９、ｐｐ．２７４−２７５（１９９４）
【非特許文献１５】Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ；Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｍ．ＦＡＵＺＥＲ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏｌ．１、（１９９７）
【００１６】
参考文献：
１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｔ．Ｒ．ＪＥＦＦＲＹ  ＥＶＡＮＳら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．４Ａ  １９９１、ｐｐ．４９３−４９９
２．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｓ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＯＤＩＬＥ  ＰＲＯＳＴ−ＡＶＡＬＬＥＴら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．６、１９９１、ｐｐ．９６７−９７３
３．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ  Ｒ５０２０（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）  ａｎｄ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｉｎ  ＭＣＦ−７  ａｎｄ  Ｔ−４７ｄ  ｈｕｍａｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｅｖｅｌｓ；ＪＯＲＧＥ  Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、６６（１９９２）５５−６０、Ｅｌｚｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｒｅｌａｎｄ  Ｌｔｄ
４．Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄａｎａｚｏｌ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｔｏ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｎｄ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  ＭＣＦ−７，Ｔ−４７Ｄ  ａｎｄ  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｂ−Ｌ  ＮＧＵＹＥＮら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．１、１９９３、ｐｐ．１７−２３
５．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｍｅｇｓｔｏｎｅ，Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，４−Ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ａｎｄ  ＩＣＩ  １６４，３８４  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｏｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＧＥＲＡＲＤ  ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：９３１−９３４（１９９３）
６．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂｙ  Ｄａｎａｚｏｌ；ＫＪＥＬＬ  ＣＡＲＬＳＴＲＯＭら、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ．１０７−１１１
７．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ  Ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ（Ｒ−５０２０）ｏｎ  ｍＲＮＡ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＣＦ−７  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＪＯＲＧＥ  Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：１５８９−１５９４（１９９４）
８．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ−ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ａｎｄ  １７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｇ．ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．５／６、ｐｐ．５２５−５３１、１９９６
９．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｏｒｇ  ＯＤ１４）ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  Ｅｓｔｒｏｎｅ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＭＣＦ−７  ａｎｄ  Ｔ−４７Ｄ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；Ｇ．ＣＨＥＴＲＩＴＥら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １７：１３５−１４０（１９９７）
１０．Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｊ．Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．１−６、ｐｐ．２２５−２３５、１９９８
１１．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ｍｅｄｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ｏｎ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ，１７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ；ＪＯＲＧＥ  ＲＡＵＬ  ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｅｕｒｏ．Ｃｏｎｇｒ．Ｏｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ（１９９８）、ｐｐ．６２５−６３３
１２．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  Ｇｅｎｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｔｈｅＧｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ＭＣＦ−７  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ；ＭＡＴＴＩＥ  Ｒ．ＪＡＭＥＳら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４２、Ｎｏ．４、ｐｐ１４９７−１５０５
１３．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｎｅ，  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｕｌｆａｔｅｓ，Ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ａｒｏｍａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｆｉｂｒｏａｄｅｎｏｍａ；Ｊ．Ｒ．ＰＡＳＱＵＡＬＩＮＩら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、７０、ｐｐ．６３９−６４３（１９９７）
１４．Ａ  Ｔｒｉｍｏｎｔｈｌｙ  Ｒｅｇｉｍｅｎ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ；Ｇ．Ｔ．ＫＯＶＡＣＳら、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ、１９、ｐｐ．２７４−２７５（１９９４）
１５．Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ；Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｍ．ＦＡＵＺＥＲ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏｌ．１、（１９９７）
【発明の開示】
【００１７】
本発明により、１サイクルの避妊治療が最低連続４２日間の避妊上有効な１日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続４２日後のエストロゲン投与を含まない４〜８日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に投与する段階を含んでなる避妊方法が提供される。
【００１８】
１サイクルの個別の投薬ユニットが連続する連日経口投与に適合された最低４２投薬ユニットを包含し、前記投薬ユニットは、製薬学的に許容できる担体との混合状態で避妊上有効な１日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの投薬ユニットがエストロゲンを含有しない４〜８投薬ユニットを包含する、前記１サイクルの個別の投薬ユニットを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
【００１９】
１サイクルの経皮貼付剤が最低連続４２日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数の貼付剤を包含し、前記経皮貼付剤は適するマトリックス中に避妊上有効な１日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの経皮貼付剤がエストロゲンを含有しない４〜８日の使用のための貼付剤を包含する、前記１サイクルの経皮貼付剤を含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
【００２０】
１サイクルの膣リングが最低連続４２日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数のリングを包含し、該膣リングは適するマトリックス中に避妊上有効な１日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記１サイクルの膣リングがエストロゲンを含有しない４〜８日の使用のためのリングを包含する、前記１サイクルの膣リングを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
【００２１】
発明者は、驚くべきことに、こうしたレジメンが、同等の用量のエストロゲンを有する他の長期サイクル避妊レジメンに比較して乳房中のエストロゲンの低下されたレベルを有することが期待されることを発見した。
［発明の詳細な説明］
本発明の避妊レジメンは、月経のある女性に毎サイクル毎サイクル投与されて長期の避妊効果を達成する。月経のある女性は出産適齢期の妊娠可能な女性を指すことを意図している。投与方法は経皮、膣もしくは経口であってよい。投与が経皮である場合、適する貼付剤を必要とされるように交換を伴い継続的に装用する。投与が膣である場合、リングのような適する膣装置を必要とされるように交換を伴い継続的に挿入する。投与が経口である場合、連日経口投薬ユニットを投与する。
【００２２】
多くの一般的な避妊レジメンは、２１日の組合せられたエストロゲンおよびプロゲストゲン投与、次いでこれらのホルモンの投与を伴わない７日の休薬期間を包含する２８日の１サイクルを有する。本明細書で使用されるところの句、長期サイクル避妊レジメンは、４２日もしくはそれ以上の組合せられたエストロゲンおよびプロゲストゲン投与、次いで月経を可能にするためのこれらのホルモンの投与を伴わないもしくは減少させた投与を伴う休薬期間を有する避妊レジメンを指すことを意図している。従って、最短の長期サイクルは、４２日の薬物投与および薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う４〜８日の休薬期間である一期間を包含するであろう。好ましい長期サイクルは、１１もしくは１２週の薬物投与、次いで薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う４〜８日の休薬期間である。別の好ましい長期サイクルは、２５週の薬物投与、次いで薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う４〜８日の休薬期間である。
【００２３】
ホルモンの投与を伴わないもしくは減少させた投与を伴う休薬期間は、述べられたとおり月経を可能にするためである。休薬期間中はエストロゲンを投与すべきでない。しかしながら、本発明の全般的認識から理解し得るとおり、その乳房保護効果の継続を得るために強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンの投与を継続することが望ましいかもしれない。こうした投与が月経を妨害しないような程度までプロゲストゲン投与を継続することが望ましいとみられる。従って、休薬期間全体で完全な用量もしくは減少させた用量のプロゲストゲンを投与することが望ましいかもしれない。完全な用量は、サイクルの実薬期（ａｃｔｉｖｅ  ｐｅｒｉｏｄ）での投与に適するとして下で命名されるサイクルもしくはプロゲストゲン投与の実薬期に投与される用量の継続を意味することを意図している。減少させたもしくは最小限とした用量は、３０もしくは６０ｍｃｇの錠剤で送達される経口ノルゲスチメートの同等な用量、または１８もしくは３０ｍｃｇの装置で送達される全身循環ノルゲスチメートの同等な用量であってよい。あるいは、完全な休薬期間より少ない日数の間、プロゲストゲン投与を中断することが望ましいかもしれない。例えば、エストロゲンもしくはプロゲストゲン投与を伴わない３日が存在し得、そして、休薬期間の残りの日について、完全な用量もしくは減少させた用量のプロゲストゲンを投与し得る。月経を見込むためのホルモンを伴わないもしくは減少させたホルモンを伴う好ましい休薬期間は７日である。
【００２４】
本明細書の長期サイクルレジメンは、設定されたパターンに従って投与される有効成分の用量の日ごともしくは週ごとの変動が存在するレジメンを包含してよい。こうした場合には、用量の変動を包含するレジメンはサイクルに続くサイクルで反復される。長期サイクルレジメンはまた、投与される有効成分の用量の変動が存在しないものであってもよい。いずれの場合も、本発明の避妊レジメンを利用する長期サイクル避妊製品はサイクルの単位で処方、販売かつ投与される。サイクルに基づく避妊製品は、挿入されそしてその後それらの設計に従って７、１４もしくは２１日ごとに交換される４ないし２５個の膣リングであってよい。サイクルに基づく避妊製品は、貼付されそしてその後それらの設計に従って７、１０もしくは１４日ごとに交換される４ないし２５個の経皮貼付剤であってよい。サイクルに基づく避妊製品は、４２／７、４９／７、６３／７、８４／７、９１／７、１２６／７もしくは１８２／７であるサイクルで経口で連日投与される４２、４９、６３、８４、９１、１２６もしくは１８２個の錠剤であってよい。
【００２５】
プロゲストゲンと組合せのエストロゲンが避妊効果を提供するのに十分な量で投与される。加えて、本明細書に記述される避妊レジメン中のエストロゲン用量はサイクル中の出血および点出血（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）の制御に緊密に関連する。月経の間の出血および点出血は最小限にすべきである。従って、１７α−エチニルエストラジオールもまた、サイクルの月経間の期間中の出血および点出血を制御するもしくは最小限にするもしくは排除するのに十分な量で投与してよい。
【００２６】
本明細書の「エストロゲン」はエストロゲン受容体に対する作動もしくは拮抗いずれかの効果、しかし好ましくは作動効果を有するエストロゲン受容体調節物質を指す。いかなる慣習的エストロゲンも、本発明の避妊レジメン中の適する一成分として使用してよい。それが避妊効果において約０．００５〜０．０５０ｍｇの１７α−エチニルエストラジオールの１日投薬量に同等であるような使用される特定のエストロゲンを選択かつ投与すべきである。使用されるエストロゲンの好ましい投薬量は約０．０１０〜０．０３５ｍｇの１７α−エチニルエストラジオールの１日投薬量に等しいものである。
【００２７】
普遍的に使用される１７β−エストラジオールに加え、１７α−エチニルエストラジオール、例えば１７α−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キエネストロール）および１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール）のような１７α−エチニルエストラジオールのエステルおよびエーテルもまたエストロゲン成分として使用し得る。エストロン、エストロンスルフェート、エストロンスルフェートピペラジン塩、エストラジオールおよびエストリオールならびにそれらのエステルのような天然のエストロゲンもまた使用してもよい。結合型ウマエストロゲン（ＣＥＥ）もしくは結合型エストロゲン（ＣＥ）がこの使用について公知である。本明細書の使用に適する合成エストロゲンもしくは合成エストロゲン調節物質は、タモキシフェン、トレミフェン、オルメロキシフェン、モドレフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン（ＴＳＥ−４２４）、アルゾキシフェン、テスミリフェン、ミプロキシフェン、ＥＭ−６５２（Ｓｃｈ−５７０６８）、３３３９（Ａｖｅｎｔｉｓ）、オスペミフェン（Ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆｃ  １２７１Ａ）、ＥＲＡ−９２３、ＧＴｘ−００６、ＨＭ−１０１、ＤＰＣ−９７４、Ａ−００７、ＳＰ−８４９０、ＷＡＹ−１４０４２４、チボロン、レボドキシフェン、ラロキシフェンを包含する。
【００２８】
連日経口錠剤の場合、約０．００５ｍｇないし約０．０５０ｍｇの間、およびより好ましくは約０．０１０ｍｇないし約０．０３５ｍｇの間の好ましい用量の１７α−エチニルエストラジオール（もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン）が投与される。特定の連日経口錠剤は０．０１５、０．０２０、０．０２５もしくは０．０３５ｍｇの１７α−エチニルエストラジオールを含有してもよい。膣リングの場合、好ましいリングは、約０．００３ｍｇないし約０．０３０ｍｇの間、およびより好ましくは約０．００６ｍｇないし約０．０２０ｍｇの間の１日用量の１７α−エチニルエストラジオール（もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン）を全身循環に送達させる。特定の膣リングは１週間挿入してよく、そしてその期間に０．００９、０．０１２、０．０１５もしくは０．０２０ｍｇの１７α−エチニルエストラジオールの平均１日用量を全身循環に送達させる。経皮貼付剤の場合、好ましい貼付剤は、約０．００３ｍｇないし約０．０３０ｍｇの間、およびより好ましくは約０．００６ｍｇないし約０．０２０ｍｇの間の１日用量の１７α−エチニルエストラジオール（もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン）を全身循環に送達させる。特定の貼付剤は１週間装用してよく、そして０．００９、０．０１２、０．０１５もしくは０．０２０ｍｇの平均１日用量の１７α−エチニルエストラジオールをその期間に皮膚の表面に送達させる。前述にかかわらず、慣習的量のエストロゲンを使用することを本明細書で意図している。本発明に決定的に重要であるのはエストロゲン成分でないためである。当業者は、避妊レジメン中で必要とされるエストロゲンの必要とされる用量を十分に理解している。
【００２９】
強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンは、好ましくは、本明細書で、ＭＣＦ−７もしくはＴ−４７Ｄいずれかの乳癌細胞株中でのＥ１ＳのＥ２への転化においてノルエルゲストロミンのほぼ対応するＩＣ５０もしくはそれ未満のＩＣ５０を有するプロゲストゲン（もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン）と定義する。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、ＭＣＦ−７もしくはＴ−４７Ｄいずれかの乳癌細胞株中でのＥ１ＳのＥ２への転化においてメドロキシプロゲステロンアセテートの対応するＩＣ５０より実質的により小さい、例えばメドロキシプロゲステロンアセテートのＩＣ５０の１／３、１／２もしくは１／５の次数のＩＣ５０を有するプロゲストゲン（もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン）であってもよい。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、ＭＣＦ−７もしくはＴ−４７Ｄいずれかの乳癌細胞株中でのＥ１ＳのＥ２への転化においてメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）の対応するＩＣ５０のせいぜい約１／１０、もしくはほぼ好ましくは１／１００のＩＣ５０を有するプロゲストゲン（もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン）とも定義し得る。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、５０×１０−６ｍｏｌ／ｌの濃度で試験で使用される場合にＭＣＦ−７もしくはＴ−４７Ｄいずれかの乳癌細胞株中でのＥ１ＳのＥ２への転化の最低約７０％、および好ましくは最低約９０％を阻害するプロゲストゲン（もしくは阻害するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン）とも定義し得る。
【００３０】
ノルゲスチメート（ＮＧＭ）もしくはノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）は本明細書で利用される好ましいプロゲストゲンであり、かつ、それぞれ避妊治療の技術分野で既知である。事実、ノルゲスチメートは現在、多数の商業的に入手可能な避妊製品で使用されている。最も好ましいプロゲストゲンはノルエルゲストロミン（１７−ｄ−ノルゲスチメート）である。ノルエルゲストロミンはヒトにおけるノルゲスチメートの主代謝物であり、ノルゲスチメートの８０％およびそれ以上がｉｎ  ｖｉｖｏでノルエルゲストロミンに転化される。この理由から、ノルエルゲストロミンについて示されているスルファターゼ酵素活性の阻害がノルゲスチメートに推論される。もちろん、スルファターゼ酵素活性の同等の阻害（しかしプロゲストゲン性の効果でなく）を得るためには、いかなる用量のノルエルゲストロミンに比較してもいくぶんより多用量のノルゲスチメートを投与することが必要であるかもしれない。
【００３１】
プロゲストゲンは、避妊効果を生じさせるのに十分な量でエストロゲンとともに投与される。プロゲストゲンはまた子宮内膜に対するエストロゲンの作用にも抗することができる。プロゲストゲンの投与により妨害されないエストロゲンの長期投与が子宮内膜癌の発生の実質的な増大に至ることが観察されている。従って、プロゲストゲンが有効な子宮内膜保護量である量で投与されることが避妊レジメンでもまた望ましい。
【００３２】
本発明により、プロゲストゲンが有効な乳房保護量である量で投与されることが今や付加的な一要件である。より具体的には、プロゲストゲンの乳房保護的なかつ別の方法で適する量の第一の特徴付けにおいて、それが約０．０３０ｍｇないし約０．５００ｍｇの経口で投与されるノルゲスチメートに避妊および乳房保護効果双方において少なくとも同等であるような十分なスルファターゼ阻害プロゲストゲンが選択かつ投与される。好ましくは、それが約０．０５０ｍｇないし約０．３００ｍｇの経口で投与されるノルゲスチメートに避妊および乳房保護効果双方において少なくとも同等であるような十分なスルファターゼ阻害プロゲストゲンが選択かつ投与される。プロゲストゲンの乳房保護量の別の特徴付けにおいてかつ避妊上有効な量を想定して、各日の実質的部分の間に例えば５０％もしくはそれ以上、および好ましくは６７％もしくはそれ以上、ならびに最も好ましくは７５％もしくはそれ以上のスルファターゼ活性の実質的抑制を提供するのに十分な有効成分が投与される。１日の実質的な一部分は最低４時間を意味することを意図しているが、しかし、本発明内では最低８時間もしくは１２時間または２４時間さえ意味してもよい。連日経口錠剤の場合は、約３０ｍｃｇないし約５００ｍｃｇの間、およびより好ましくは約５０ｍｃｇないし約３００ｍｃｇの間の好ましい用量のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン（または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン）が投与される。特定の連日経口錠剤は、１２５、１８０、２１５、２５０もしくは３００ｍｃｇのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンを含有してよい。膣リングの場合、好ましいリングは、約１８ｍｃｇないし約３００ｍｃｇの間、およびより好ましくは約３０ｍｃｇないし約１７５ｍｃｇの間のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン（または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン）の１日用量を全身循環に送達する。特定の膣リングは１週間挿入してよく、そして、７０、１００、１２５、１４０もしくは１７５ｍｃｇのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンの平均１日用量をその期間に全身循環に送達する。経皮貼付剤の場合、好ましい貼付剤は、約１８ｍｃｇないし約３００ｍｃｇの間、およびより好ましくは約３０ｍｃｇないし約１７５ｍｃｇの間のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン（または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン）の１日用量を全身循環に送達する。特定の貼付剤は１週間装用してよく、そして、７０、１００、１２５、１４０もしくは１７５ｍｃｇのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンの平均１日用量をその期間に全身循環に送達する。
【００３３】
表１に、ノルゲスチメート（ＮＧＭ）もしくはノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）を含有する本発明の好ましい経口連日長期サイクル避妊レジメンを開示する。ホルモンを含有しないプラセボを休薬期間に投与し、また、単一の錠剤を報告されたとおりホルモンを含有する実薬期に投与する。
【００３４】
【表１】
2005519963.tif 000003
【００３５】
表１のレジメンのそれぞれは、休薬期間の全部の日についてプロゲストゲンのみの錠剤中でＮＧＭもしくはＮＧＭＮの投与を継続することにより改変してもよい。該用量は、実薬期に投与されるものと同一である完全な用量であってよいか、もしくはそれは１２５ｍｃｇの用量であってよいか、もしくはそれは５０ｍｃｇの最小限にされた用量であってよい。
【００３６】
表２に、ノルゲスチメート（ＮＧＭ）もしくはノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）を含有する週ごとの貼付剤もしくはリングを使用する本発明の好ましい避妊経皮レジメンもしくは膣リングレジメンを開示する。週ごとの貼付剤もしくはリングは、ＮＧＭもしくはＮＧＭＮの報告された平均１日用量を全身循環中に送達する。休薬期間には装置を投与しない。
【００３７】
【表２】
2005519963.tif 000004
【００３８】
表２のレジメンのそれぞれは、休薬期間中にプロゲストゲンのみの装置中でＮＧＭもしくはＮＧＭＮの投与を継続することにより改変してよい。該用量は実薬期に投与されるものと同一である完全な用量であってよいか、もしくはそれは７０ｍｃｇの用量であってよいか、もしくはそれは３０ｍｃｇの最小限にされた用量であってよい。
【００３９】
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分は、好ましくは製薬学的に許容できる非毒性の担体もまた含有する錠剤中で一緒に経口で投与するが、しかし、それらはまた別個にも投与し得る。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペプチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを包含する。錠剤はまた、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤として作用する１種もしくはそれ以上の物質ならびに被包化物質も含有してよい。一般に、有効成分は、一般に許容される製薬学的実務に従って、ガレノスの薬学で通常使用される通常の添加物、ベヒクルおよび／もしくは香味を改善する作用物質と一緒に加工される。ホルモン含有錠剤はまた、例えば鉄補助剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、葉酸、カルシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２などのような栄養補助剤も含有してよい。典型的な錠剤の製造において、有効成分を、噴霧乾燥した乳糖、滑沢剤および着色料とともに顆粒化しかつ圧縮する。
【００４０】
経口錠剤は好ましくは、適正な連続投与のために１日投薬量が配置されている製薬学的キットもしくは包装の形態で包装される。本発明は従って同時性をもたされた固定された順序でレジメンの錠剤を含有する製薬学的ユニットにもまた関し、ここで、投薬ユニットの順序もしくは配置は連日投与のレジメンに対応する。
【００４１】
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分は、貼付剤の使用により好ましくは一緒に経皮的に投与してよい。大まかに、貼付剤は、少なくとも、薬物を保持しかつ皮膚への薬物の付着もしくは送達を計量するための薬物溜めマトリックス、裏打ち、および該装置を患者に付着させるための接着剤層を含有する装置である。該装置は送達速度を調節するための薬物放出速度制御層などのような他の層を含有してもよい。該装置は皮膚を横断する薬物の浸透の速度を増大させるための浸透増強剤を含有してもよい。貼付剤は公知でありかつ当業者により理解される。貼付剤は今や、ある種のプロゲストゲンおよびエストロゲンの投与のための市販される製品で使用されている。特定の貼付剤およびなお本明細書に記述される型のステロイドへのそれらの応用は、米国特許第５４７４７８３号；同第５６５６２８６号；同第５９５８４４６号；同第６０２４９７６号；同第５２５２３３４号；同第５００６３４２号；および同第４９０６４６３号明細書に記述されている。
【００４２】
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分はリングの使用により好ましくは一緒に膣内に投与してよい。大まかに、リングは、有効なステロイドが分注されておりかつ膣の内層への有効成分の拡散のための液溜めおよびメーターとして作用する弾性の部分もしくは本体を有する装置である。該リングは、米国特許第３５４５３９７号明細書に記述されるところの全体に均一に分散されたステロイドを含むエラストマーから完全に構成されてよい。該リングは、米国特許第４０１２４９６号明細書に記述されるところの有効成分を含有する弾性層により取り囲まれた不活性の内側核を有してもよい。該リングは、当初は有効成分を含有しない薄い弾性層により取り囲まれた弾性の有効成分を含有する内側核を有してもよい。該リングは、米国特許第４２９２９６５号明細書に記述されるところの、有効成分を含有する弾性層により取り囲まれかつ当初は有効成分を含有しない変動する厚さの弾性の外側層によりさらに取り囲まれる不活性の核を有してもよい。エラストマー、リングの層状設計、その表面積、有効成分の濃度、有効成分の性質などが全部組み合わさって有効成分の放出速度を決定する。リングは公知でありかつ当業者により理解される。リングは今や、ある種のステロイドの投与のための市販される製品で使用されている。さらなる特定のリングおよび本明細書に記述される型のステロイドへのそれらの応用は、米国特許第４８７１５４３号および同第５１８８８３５号明細書に記述されている。
【実施例】
【００４３】
生物学的試験方法
化学物質
［６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストロンスルフェート（３Ｈ−Ｅ１Ｓ）、アンモニウム塩（比活性５３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［４−１４Ｃ］−エストラジオール（１４Ｃ−Ｅ２）（比活性５７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）はニュー  イングランド  ニュークリア  ディビジョン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）（ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ、Ｌｅｓ  Ｕｌｌｓ、フランス）から購入した。放射性同位体の純度は使用前に適切な系での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価した。Ｅ１Ｓ、アンモニウム塩、未標識のＥ１およびＥ２（分析等級）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｉｍｌｅ、（Ｓｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）から得た。１７−デアセチルノルゲスチメート（ＮＧＭＮ；１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンオキシム）はＲ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ、（米国ニュージャージー州ラリタン）からの贈品であり；メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ、１７α−アセトキシ−６α−メチルプロゲステロン）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｉｍｉｅから得た。全部の他の化学物質は商業的に入手可能な最高等級のものであった。
細胞培養
ホルモン依存性のＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄヒト乳癌細胞株は、２ｍｍｏｌ／ｌ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン−ストレプトマイシンおよびＴ−４７Ｄについて５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ａ．Ｔ．Ｇ．Ｃ．、Ｍａｒｎｅ−ｌａ−Ｖａｌｌｅｅ、フランス）、もしくはＭＣＦ−７細胞について１０％ＦＣＳを補充しかつ５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃でインキュベートした、１０ｍｍｏｌ／ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）で緩衝したイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）中で増殖させた。培地は週２回交換した。細胞は１０〜１２日ごとに継代し、そして３×１０６細胞／フラスコで７５ｃｍ２フラスコ（Ａ．Ｔ．Ｇ．Ｃ．）に再プレーティングした。実験の４日前に細胞を５％ステロイド枯渇処理したＦＣＳを含有するＭＥＭに移した。該ＦＣＳはデキストラン被覆炭（ＤＣＣ）で４℃で一夜処理しておいた（０．１〜１％ｗ／ｖ、ＤＣＣ−ＦＣＳ）。本明細書で使用したＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄ細胞株は、ブダペスト条約に従って、参照ＭＣＦ７＿ＪＪＰＲＤおよびＴ４７Ｄ＿ＪＪＰＲＤで２００２年５月１７日にＴｈｅ  Ｂｅｌｇｉａｎ  Ｃｏ−ｏｒｄｉｎａｔｅｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ（ＢＣＣＭ）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ  ｖｏｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ  Ｇｅｎｔ、Ｋ．Ｌ．Ｌｅｄｅｇａｎｃｋｓｔｒａａｔ  ３５、Ｂ−９０００、Ｇｅｎｔ、ベルギーに寄託され、そして、それぞれ受託番号ＬＭＢＰ  ５８６２ＣＢおよびＬＭＢＰ  ５８６３ＣＢで公的に入手可能である。
［３Ｈ］−Ｅ１Ｓとともにインキュベートしたヒト乳癌細胞からの［３Ｈ］−エストラジオールの単離および定量
コンフルエント前の細胞を、単独で（対照細胞）または多様な化合物すなわち５×１０−５〜５×１０−９ｍｏｌ／ｌの濃度の範囲でエタノールに溶解した（最終濃度＜０．２％）ＮＧＭＮもしくはＭＰＡとともに、５×１０−９ｍｏｌ／ｌの［３Ｈ］−Ｅ１Ｓの添加を伴いＭＥＭ−ＤＣＣ−ＦＣＳ中３７℃で４時間インキュベートした。対照細胞はエタノールベヒクルのみを受領した。２４時間後に培地を除去し、細胞を氷冷ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、カルシウム・マグネシウムを含まない）（Ａ．Ｔ．Ｇ．Ｃ．）で２回洗浄し、そして掻き取りにより収集した。遠心分離後のペレットを８０％エタノールで処理し、そして放射活性を−２０℃で最低２４時間抽出した。細胞の放射活性の取り込みをエタノール性上清中で測定し、また、残存するペレット中のＤＮＡ含量をＢｕｒｔｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６２：３１５−３２３、１９５６に従って評価した。［１４Ｃ］−Ｅ２（５，０００ｄｐｍ）を添加して分析による喪失をモニターし、また、未標識のＥ１およびＥ２（５０μｇ）を担体および参照指標として使用した。全エタノール抽出物中で、クロロホルム−酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）系で展開するシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりＥ２を単離した。２５４ｎｍのＵ．Ｖ．下でのエストロゲンの可視化後に適切な領域を小片に切断し、エタノール（０．５ｍｌ）を含む液体シンチレーションバイアルに入れ、そして３０分間抽出させた。３ｍｌのＯｐｔｉ−ｆｌｕｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｒｕｎｇｉｓ、フランス）を添加し、そしてバイアルを外的標準化によるクエンチ補正を用いて３Ｈおよび１４Ｃ含量について分析した。Ｅ２の量的評価は細胞に関連した全放射活性のパーセントとして計算し、そしてその後Ｅ１Ｓからの形成されたＥ２／ｍｇ  ＤＮＡのｆｍｏｌとして表した。
統計学的解析
データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）値として表す。スチューデントのｔ検定を使用して平均間の差違の有意性を評価し；≦０．０５のｐ値を有意とみなした。
結果
表３はホルモン依存性ヒト乳癌細胞株Ｔ−４７ＤにおけるＥ１ＳのＥ２への転化に対するＮＧＭＮおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）濃度の影響を示す。データは３回の独立した実験の二重の測定値の平均±ＳＥＭである。*対照値（未処理細胞）に対しｐ≦０．０５；**対照値（未処理細胞）に対しｐ≦０．００５
【００４４】
【表３】
2005519963.tif 000005
【００４５】
表４はホルモン依存性ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７におけるＥ１ＳのＥ２への転化に対するＮＧＭＮおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）濃度の影響を示す。データは３回の独立した実験の二重の測定値の平均±ＳＥＭである。*対照値（未処理細胞）に対しｐ≦０．０５；**対照値（未処理細胞）に対しｐ≦０．００５
【００４６】
【表４】
2005519963.tif 000006
【００４７】
表５は、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７およびＴ−４７ＤにおけるＥ１ＳのＥ２への転化におけるＮＧＭＮおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値はＥ１ＳのＥ２への転化の５０％阻害に対応し、そして非直線回帰分析を使用して決定した。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
本発明をとりわけ詳細に記述しかつそれが実行に移されうる様式で例示したため、その技術思想もしくは範囲から離れることなく、関与する基礎原理の無数の変形、応用、改変および拡大を行いうることが当業者に明らかであろう。前述は単に例示でありかつ本発明は記述されかつ示される本明細書の部分の特定の形態もしくは配置に制限されるべきでないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ヒト乳癌におけるエストロゲンの形成および変換に関与する酵素的過程を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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