(57)【要約】(i)薬剤としての式(I)の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての液化ハイドロフルオロアルカン（HFA）ガスを含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアロゾル製剤が提供される。【化１】2005519925.tif 000017
2005519925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)薬剤としての式(I)：
【化１】
2005519925.tif 000014
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての液化ハイドロフルオロアルカン（HFA）ガスを含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアロゾル製剤。
【請求項２】
可溶化剤としてヒドロキシ含有共溶媒液を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
可溶化剤がエタノールである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
さらに低揮発性成分を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
低揮発性成分がグリセロールである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
噴射剤ガスが1,1,1,2-テトラフルオロエタンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
噴射剤ガスが1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
噴射剤ガスが1,1,1,2-テトラフルオロエタンと1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンとの混合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
(i)薬剤としての式(I)：
【化２】
2005519925.tif 000015
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての1,1,1,2-テトラフルオロエタン、(iii)噴射剤中での薬剤の可溶化を補助するための可溶化剤、および(iv)場合により低揮発性成分を含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬用エアロゾル製剤。
【請求項１０】
(i)薬剤としての式(I)：
【化３】
2005519925.tif 000016
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、(iii)噴射剤中での薬剤の可溶化を補助するための可溶化剤、および(iv)場合により低揮発性成分を含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬用エアロゾル製剤。
【請求項１１】
可溶化剤としてエタノールを、そして低揮発性成分としてグリセロールを含む、請求項９または10に記載の製剤。
【請求項１２】
可溶化剤がオリゴ乳酸またはその誘導体である、請求項１〜11のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
可溶化剤が、式(IIA)：
CH3-CO-[O-CH(CH3)-CO]n-OH      (IIA)
の化合物またはその誘導体であり、上記式中、ｎは３〜15の整数である、請求項12に記載の製剤。
【請求項１４】
請求項１〜13のいずれか一項に記載の製剤を収容し、かつ定量バルブを備えている容器を含むキャニスター。
【請求項１５】
製剤を肺へ局所投与するように適合させたアクチュエーターを備えている請求項14に記載のキャニスターを含む定量噴霧式吸入器。
【請求項１６】
製剤を鼻へ局所投与するように適合させたアクチュエーターを備えている請求項14に記載のキャニスターを含む定量噴霧式吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、英国特許出願第GB 0019172.6号（2000年８月５日付け出願）の優先権を主張する国際特許出願第PCT GB01.03495号（2001年８月３日付け出願）に基づく米国特許出願第09/958050号（2001年10月２日付け出願）の一部継続である。
【０００２】
本発明は、アンドロスタン系の新規な抗炎症性化合物および抗アレルギー性化合物を含む医薬製剤、ならびにその製造方法に関する。また、本発明は、その治療目的での使用、特に炎症およびアレルギー性の症状を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗炎症特性を有するグルココルチコイドは知られており、喘息や鼻炎などの炎症性の障害または疾患の治療に広く用いられている。例えば、米国特許第4335121号では、6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル（一般名プロピオン酸フルチカゾンで知られている）およびその誘導体が開示されている。グルココルチコイドの使用は、一般には、特に小児において、副作用の可能性があるという懸念から、一部で制限を受けている。グルココルチコイドについて懸念される副作用としては、視床下部−下垂体-副腎（HPA）系の抑制、小児における骨成長および成人における骨密度に対する影響、眼合併症（白内障形成および緑内障）、ならびに皮膚萎縮が挙げられる。また、特定のグルココルチコイド化合物は、複雑な代謝経路を有しており、活性な代謝産物の産生により、そうした化合物の薬物動態学および薬物動力学を理解しにくくしている可能性がある。現在のステロイドは当初に採用されたものよりも非常に安全であるが、それでもなお、優れた抗炎症特性、予測可能な薬物動態学的および薬物動力学的な特性、魅力的な副作用プロファイル、ならびに手頃な治療レジームを備えた新規な分子を製造するための研究、という目的が残されている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明者らはここで、これらの目的にかなう新規なグルココルチコイド化合物およびその製剤を同定した。
【０００５】
したがって、本発明の１つの態様によれば、(i)薬剤としての式(I)：
【化１】
2005519925.tif 000003
【０００６】
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての液化ハイドロフルオロアルカン（HFA）ガスを含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアロゾル製剤が提供される。
【０００７】
式(I)の化合物の化学名は6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０００８】
以下、本発明による化合物について言及する場合は、式(I)の化合物およびその溶媒和物（特に薬学的に許容される溶媒和物）の両者を含む。
【０００９】
式(I)の化合物およびその製剤は、特に肺または鼻へ局所投与した場合に、例えばグルココルチコイド受容体への結合能やその受容体を介する応答の誘導能などにより実証される有益な抗炎症作用および抗アレルギー作用を有しており、しかもそれらが長期作用性である可能性がある。したがって、式(I)の化合物は、炎症性および／またはアレルギー性の障害の治療、特に一日一回療法において有用である。
【００１０】
MDIなどのエアロゾル装置の効率は、肺の該当部位に沈着する用量の関数である。沈着は幾つかの要因により影響を受け、その中でも最も重要なものの１つは空気力学的径である。エアロゾル製剤における固形粒子および／または液滴は、空気力学的質量中央径（MMAD、空気力学的質量径が等しく分布している径）によって特徴付けることができる。
【００１１】
肺での粒子の沈着は、３つの物理的機構に大きく依存する。
【００１２】
１．衝突、粒子慣性の関数；
２．重力による沈降；および
３．微細なサブミクロン（１μm未満）粒子のブラウン運動により生じる拡散。
【００１３】
これら３つの機能のうちどれが優勢であるのかは、粒子の質量によって決まる。
【００１４】
有効な空気力学的径は、粒子の大きさ、形状および密度の関数であり、それらに作用する力の大きさに影響を及ぼす。例えば、慣性および重力の作用は粒径および粒子密度が大きくなるほど増大するが、拡散による変位（displacement）は低下する。実際には、拡散は、医薬用エアロゾルからの沈澱にほとんど影響を及ぼさない。衝突および沈降は、慣性および重力のそれぞれの影響下で流線の変位を決定するMMADの測定値から評価することができる。
【００１５】
MMADおよびGSD（幾何標準偏差）が等しいエアロゾル粒子は、組成に関係なく肺においてほぼ同じ沈着を示す。GSDは、空気力学的径のバラツキの尺度である。
【００１６】
吸入療法では、吸入用の粒子の径が約0.5〜５μmであるエアロゾルが好ましい。径が５μmを超える粒子は、主に慣性衝撃により咽頭正位に沈着し、径が0.5〜5μmの粒子は主に重力により影響を受け、誘導気道に沈着させるには理想的であり、径が0.5〜3μmの粒子は抹消肺へのエアロゾル送達に望ましい。0.5μmより小さい粒子は発散してしまう可能性がある。
【００１７】
懸濁液製剤では、基本的に、粒径は、製造中に、一般には微細化により、固体薬剤を小さくしようとする大きさにまで調節される。しかし、懸濁液薬物が噴射剤にほとんど溶解しない場合は、オストワルド成長（Ostwald Ripening）として知られる方法により、粒径を成長させることができる。また、粒子は、MDIの一部（例えばキャニスターまたはバルブ）に凝集、付着または拡散する傾向があってもよい。オストワルド成長（特に薬物の沈着）の影響は、低用量で製剤化する必要がある強力な薬物の場合には特に重大となる可能性がある。溶液製剤には、これらの不都合がない。何故ならば、粒径は、噴射剤の製剤からの蒸発速度および製剤がキャニスターから放出されてから吸入される瞬間までの時間の関数、及び溶質（例えば薬物および／または賦形剤）の濃度により決まるからである。
【００１８】
製剤を鼻へ投与する場合、繊毛クリアランスは非常に速く、懸濁液製剤によって送達される薬物は、溶解して標的器官の標的細胞に侵入する機会がやってくる前に、繊毛によって浄化され得る。したがって、溶液製剤は、吸収速度を高め、そうして繊毛クリアランスが起こる前に活性成分が治療効果を発揮する機会を広く与えるので、有利である。
【００１９】
エアロゾル製剤は、定量噴霧式吸入器などの加圧式充填物から送達することができる。好ましいヒドロフルオロアルカン系噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびそれらの混合物であり、最も特には1,1,1,2-テトラフルオロエタンである。
【００２０】
本発明による製剤は、一般に、式(I)の化合物またはその溶媒和物の製剤中での可溶化を補助するために、可溶化剤を含有する。
【００２１】
本発明の第１の実施形態では、可溶化剤はヒドロキシ含有共溶媒液であり、例えばエタノールや、プロピレングリコール（PEG200、PEG400など）のようなグリコールが挙げられ、特にはエタノールである。
【００２２】
そのような可溶化剤は、一般に、その特定の可溶化剤および可溶化させる必要がある式(I)の化合物の量に応じて、製剤の総重量の５〜20％の量で用いられる。エタノールの場合、５〜15％、特に５〜10％の量が一般に適している。
【００２３】
この実施形態の特に好ましい態様では、製剤は、吸入器を噴霧操作する際のエアロゾル粒子の空気力学的質量中央径（MMDA）を増大させるために、低揮発性成分も含有する。
【００２４】
溶液製剤中に低揮発性成分が存在すると、粒径分布がステージ６、７およびフィルター（粒径分布の超微細部分）から移動して、アンダーソン（Andersen）インパクターのステージ３〜５の含有量により規定される微細粒子質量（FPM）を増大させる。低揮発性成分を含まない溶液製剤では、概して、粒径分布は微細粒子の含有量がより高いものになる（ステージ６、７およびフィルターでの沈着）。
【００２５】
好ましい低揮発性成分は、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（例えばPEG200、PEG400）であり、特にはグリセロールである。ポリエチレングリコールもまた特に関心が持たれ、特にはPEG400である。好ましくは、低揮発性成分は、0.5〜3％w/w（製剤の重量に対して）、特におよそ0.5〜1.5％w/w、例えば約１％w/wの量で用いられる。
【００２６】
したがって、さらに詳細には、本発明の１つの態様は、(i)薬剤としての式(I)：
【化２】
2005519925.tif 000004
【００２７】
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての1,1,1,2-テトラフルオロエタン、(iii)噴射剤中での薬剤の可溶化を補助するための可溶化剤（特にエタノール）、および(iv)場合により（好ましくは）低揮発性成分（特にグリセロール）を含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアロゾル製剤として規定することができる。
【００２８】
本発明のもう１つの態様は、(i)薬剤としての式(I)：
【化３】
2005519925.tif 000005
【００２９】
の化合物またはその溶媒和物、(ii)噴射剤としての1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、(iii)噴射剤中での薬剤の可溶化を補助するための可溶化剤（特にエタノール）、および(iv)場合により（好ましくは）低揮発性成分（特にグリセロール）を含み、式(I)の化合物またはその溶媒和物が製剤に完全に溶解していることを特徴とする、医薬用エアロゾル製剤として規定することができる。
【００３０】
本発明のもう１つのさらに好ましい実施形態では、可溶化剤はオリゴ乳酸またはその誘導体である。
【００３１】
オリゴ乳酸およびその誘導体の例、ならびにそれらの製造方法は、WO94/21229に記載されている。オリゴ乳酸は、オリゴマー分布において平均してｎ個の反復単位を含み、かつ下記の構造(II)に示す一般式を有する乳酸（ラセミ形態または単一のエナンチオマー形態、すなわちL-乳酸、のいずれか）のオリゴマーである。
【００３２】
H-[O-CH(CH3)-CO]n-OH    (II)
典型的には、オリゴ乳酸は、ｎの平均値が３〜20、特には３〜15の多分散型のものである。
【００３３】
好ましいオリゴ乳酸の誘導体としては、そのオリゴマーのヒドロキシ末端が（例えばアシル基で）アシル化されて式(IIA)の化合物になっている化合物が挙げられる。
【００３４】
CH3-CO-[O-CH(CH3)-CO]n-OH    (IIA)
さらに別のオリゴ乳酸の誘導体としては、OH末端ではなく、またはOH末端に加えて-COOH末端が誘導体化されているものが挙げられる。場合により、OH末端に加えて、-COOH末端が誘導体化されている。例えば、-COOH末端は、例えばアミノ酸（例えば20種の天然アミノ酸の中の１つ、特にはグリシン）によるアミド化によってアミド部分へと変換されていてもよい。そのアミノ酸は、ラセミ体として用いることができるが、天然のL-エナンチオマーとして用いることが好ましい。
【００３５】
酸の塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩など）もまた含まれる。
【００３６】
オリゴ乳酸またはその誘導体は、典型的には、製剤の重量に対して10％w/w以下、例えば0.1〜６％w/w、特には0.5〜５％w/wの濃度で用いられる。オリゴ乳酸またはその誘導体はまた、製剤に完全に溶解するものとすべきである。
【００３７】
典型的には、オリゴ乳酸またはその誘導体は、薬剤の量（重量基準）に対して0.5：１〜100：１、特には２：１〜100：１、特には10：１〜50：１の量で用いられる。
【００３８】
本製剤はまた、噴射剤中での式(I)の化合物の溶解性を増大させるために、１種以上の他の製剤用賦形剤を含むことができ、例えば、エタノールまたはグリセロール（例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール（PEG200もしくはPEG400など）などのヒドロキシ含有液体共溶媒のような共溶媒が挙げられる。しかし、オリゴ乳酸またはその誘導体は共溶媒を用いずとも噴射剤中の式(I)の化合物を溶解することができるので、製剤は共溶媒（特にエタノール）を含まないことが好ましい。
【００３９】
本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、非毒性で、組成物の他の成分とは有害になるように相互作用しない、実質的に不活性な物質を意味するものであり、限定するものではないが、製薬等級の炭水化物、有機塩および無機塩、ポリマー、アミノ酸、リン脂質、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、ポロキサマー（poloxamers）、プルロニック（pluronics）、およびイオン交換樹脂、ならびにそれらの組合せ、次に示す非網羅的な例の一覧が挙げられる。
【００４０】
限定するものではないがフルクトースなどの単糖；限定するものではないが乳糖などの二糖ならびにそれらの組合せおよび誘導体；限定するものではないがセルロースなどの多糖ならびにそれらの組合せおよび誘導体；限定するものではないがデキストリンなどのオリゴ糖ならびにそれらの組合せおよび誘導体；限定するものではないがソルビトールなどのポリオールならびにその組合せおよび誘導体を含む炭水化物；
限定するものではないがリン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せおよび誘導体を含む有機塩および無機塩；
限定するものではないがゼラチンならびにその組合せおよび誘導体などの天然の生分解性タンパク質ポリマー；限定するものではないがキチンおよびデンプン、架橋デンプン、ならびにそれらの組合せおよび誘導体などの天然の生分解性多糖ポリマー；限定するものではないがキトサンの誘導体などの半合成の生物分解性ポリマー；限定するものではないがポリエチレングリコール（PEG）、ポリ乳酸（PLA）などの合成の生分解性ポリマー、限定するものではないがポリビニルアルコールならびにそれらの組合せおよび誘導体などの合成ポリマーを含むポリマー；
限定するものではないがロイシンならびにその組合せおよび誘導体などの非極性アミノ酸を含むアミノ酸；
レシチンおよびその組合せおよび誘導体を含むリン脂質；
限定するものではないがアカシアゴム、コレステロール、脂肪酸、ならびにそれらの組合せおよび誘導体を含む湿潤剤／界面活性剤／乳化剤；
限定するものではないがポロキサマー188、プルロニック（登録商標）F-108ならびにそれらの組合せおよび誘導体を含むポロキサマー／プルロニック；
限定するものではないがアンバーライトIR120ならびにその組合せおよび誘導体を含むイオン交換樹脂；
ならびに、上記で挙げた賦形剤の組合せ。
【００４１】
加圧式製剤は、一般に、バルブ（例えば定量バルブ）で密閉され、マウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられているキャニスター（例えばアルミニウム製のキャニスター）に入れて保持される。
【００４２】
キャニスターは、一般に、HFA噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を備え、例えば、プラスチックまたはプラスチックでコーティングしたガラス瓶、または好ましくは金属性の缶、例えば場合により陽極酸化、ラッカーコーティングおよび／またはプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム製の缶が挙げられ、その容器は定量バルブで密閉されている。キャニスターは、WO96/32151に記載されているようなフルオロカーボンポリマー、例えばポリエ-テルスルホン（PES）およびポリテトラフルオロエチレン（PTFE）などのコポリマーでコーティングされていることが好ましい場合がある。想定することができる他のコーティング用ポリマーはFEP（フッ素化エチレンプロピレン）である。定量バルブは、１回の噴霧操作当たり一定量を送達し、ガスケットを内蔵して噴射剤がバルブから漏れるのを防止するように設計されている。ガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラックおよびホワイトブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムならびにネオプレンなどの任意の適切な弾性材料を含むことができる。WO92/11190に記載されているような熱可塑性エラストマー製バルブおよびWO95/02651に記載されているようなEPDMゴム含有バルブが特に適する。適切なバルブは、例えばValois（フランス）（例えばDF10、DF30、DF60）、Bespak plc（イギリス）（例えばBK300、BK356、BK357）および3M-Neotechnic Ltd（イギリス）（例えばSpraymiser（商標））などのエアロゾル産業でよく知られている製造元から市販されている。Valois社（フランス）製のDF31バルブもまた好適である。
【００４３】
バルブシール、特にガスケットシールは、好ましくは、特に製剤の内容物がエタノールを含有している場合に、その内容物に対して不活性であり、かつその内容物への抽出に耐える材料から製造される。
【００４４】
バルブの材料、特に定量チャンバーの製造材料は、好ましくは、特に製剤の内容物がエタノールを含有している場合に、その内容物に対して不活性であり、かつその内容物による変形に耐える材料から製造される。定量チャンバーの製造における使用に特に適する材料としては、例えばポリブチレンテレフタレート（PBT）およびアセタールなどのポリエステルが挙げられ、特にはPBTである。
【００４５】
定量チャンバーおよび／またはバルブ軸の製造材料は、望ましくは、薬剤による変形に耐えるために、フッ素化されているか、部分フッ素化されているか、またはフッ素含有物質を含浸させてあるものとすることができる。
【００４６】
充填キャニスターを商業的に製造するための大規模バッチの調製には、医薬用エアロゾル製造の当業者に周知の慣用のバルク製造方法および機構を用いることができる。したがって、例えば１つのバルク製造方法では、定量バルブをアルミニウム製缶に圧着して、空のキャニスターを作る。薬剤、噴射剤および任意の他の製剤成分を含有する製剤を充填槽を経て製造槽へと加圧充填する。典型的には、医薬用途のために調製したバッチでは、充填したキャニスターはそれぞれ、重量チェックし、バッチ番号を付け、放出試験を行うまで保存用トレイに詰められる。
【００４７】
もう１つの方法では、液化製剤のアリコートを、製剤が蒸発しないような十分な冷却条件下で、開いているキャニスターに加え、次に定量バルブをキャニスターに圧着する。
【００４８】
典型的には、医薬用途のために調製したバッチでは、充填したキャニスターはそれぞれ、重量チェックし、バッチ番号を付け、放出試験を行うまで保存用トレイに詰められる。
【００４９】
それぞれの充填済みキャニスターは、好都合には、薬剤を患者の肺または鼻腔に投与するための定量噴霧式吸入器を形成するのに使用するまで、適切な誘導装置に装着される。好適な誘導装置は、例えば、バルブアクチュエーターおよび円筒状もしくは円錐状の導管を備えており、その導管を通って、薬剤が定量バルブを経て充填キャニスターから患者の鼻または口へと送達され、例えばマウスピースアクチュエーターが挙げられる。定量噴霧式吸入器は、１回の噴霧操作（すなわち「１パフ」）当たり一定の単位用量の薬剤、例えば１パフ当たり10〜5000μgの範囲の薬剤を送達するように設計される。
【００５０】
典型的な構成では、バルブ軸は、膨張チャンバーへとつながるオリフィスを備えたノズルブロックに取り付けられている。この膨張チャンバーは、マウスピースに向かって延びている吹出オリフィスを備えている。一般に、直径が0.1〜0.45mmの範囲、例えば0.15、0.22、0.25、0.30、0.33または0.42mmのアクチュエーター（吹出）オリフィスが適している。小さな直径、例えば0.25mm以下、特には0.22mmを用いることが有利であることが判明した。この理由は、こうすると、FPMがより高くなり、喉での沈着がより少なくなる傾向があるからである。0.15mmもまた特に適している。オリフィスの寸法は、噴霧の詰まりが起こるほど小さなものであってはならない。
【００５１】
アクチュエーターによる噴霧長は、バッカル投与向けでは、典型的には0.30〜1.7mmの範囲、例えば0.30、0.65または1.50mmである。
【００５２】
アクチュエーターの正確な形状および寸法は、適宜肺または鼻への局所投与に適合するようにする。
【００５３】
式(I)の化合物の望ましい生物学的特性を次に説明する。
【００５４】
化合物(I)は、ラットおよびヒトのin vitro系において、高度に効率的な肝代謝を受けて、唯一の主要な代謝産物として17-βカルボン酸(X)を生じる。この代謝産物は合成されており、in vitroでの機能的グルココルチコイドアッセイにおいて親化合物よりも1000倍以上低い活性を示すことが実証済みである。
【化４】
2005519925.tif 000006
【００５５】
この効率的な肝代謝は、ラットにおけるin vivoでのデータによって裏付けられており、そこでは、血漿クリアランスが肝血流に近い速度であり、経口アベイラビリティが１％未満であり、広範な初回通過代謝と一致していることが示されている。
【００５６】
ヒト肝細胞におけるin vitroでの代謝研究から、化合物(I)がプロピオン酸フルチカゾンと同じ様式で代謝されるが、(I)の不活性な酸代謝産物への変換はプロピオン酸フルチカゾンの場合よりも５倍以上速く起こることが示されている。この非常に効率的な肝不活性化は、ヒトにおける全身暴露を最低限に抑えて、安全性プロファイルを向上させると予想される。
【００５７】
吸入されたステロイドもまた肺から吸収され、この吸収経路は全身暴露にかなりの影響を及ぼす。したがって、肺での吸収が低下すれば、安全性プロファイルが向上し得る。化合物(I)を用いた研究から、麻酔したブタの肺へ乾燥粉末として送達した後では、化合物(I)への暴露が、プロピオン酸フルチカゾンの場合よりも有意に低いことが示された。
【００５８】
本発明の化合物に用途がある疾患状態の例としては、喘息（アレルゲン誘導性喘息反応を含む）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻茸、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患、および線維症などの鼻、喉または肺の炎症性症状が挙げられる。
【００５９】
式(I)の化合物およびその溶媒和物を含む製剤は、喘息、COPDまたは鼻炎などの気道の炎症性障害の治療に最も有効であると予想される。
【００６０】
当業者であれば、治療に関して言及する場合、確立された症状の治療だけでなく、予防にも及ぶことが理解されよう。
【００６１】
上記で述べたように、式(I)の化合物は、ヒト用または獣医用の医薬において、特に抗炎症剤および抗アレルギー剤として有用である。
【００６２】
したがって、本発明のもう１つの態様として、ヒト用または獣医用の医薬において使用するための、特に炎症性および／またはアレルギー性症状を有する患者の治療における、式(I)の化合物もしくは生理学的に許容されるその溶媒和物を含む製剤が提供される。
【００６３】
本発明のもう１つの態様によれば、炎症性および／またはアレルギー性症状を有する患者を治療するための医薬を製造するための、式(I)の化合物もしくは生理学的に許容されるその溶媒和物を含む製剤の使用が提供される。
【００６４】
もう１つの、または別の態様において、炎症性および／またはアレルギー性症状を有するヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、そのヒトまたは動物の被験体に、式(I)の化合物もしくは生理学的に許容されるその溶媒和物を含む有効量の製剤を投与することを含む上記方法が提供される。
【００６５】
さらに、成分を混合することを含む、そのような医薬組成物の製造方法が提供される。
【００６６】
エアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定量用量（すなわち１パフ）が1μg〜2000μg、例えば20μg〜2000μg、好ましくは約20μg〜500μgの式(I)の化合物を、場合により他の治療活性成分と組み合わせて含むように構成されている。投与は、１日１回または１日数回（例えば、各回あたり１用量、２用量または３用量を２回、３回、４回または８回）とすることができる。好ましくは、式(I)の化合物は１日当たり１回または２回、特には１日１回送達される。例えば喘息などの治療における肺へのエアロゾル投与の場合の全１日用量は、典型的には、10μg〜10mg、例えば50μg〜10mg、好ましくは50μg〜2000μg、例えば50μg〜500μgの範囲内である。例えば鼻炎の治療において鼻へ投与するためのエアロゾルの場合の鼻腔あたりの全１日用量は、典型的には、10μg〜5mg、例えば25μg〜1mg、好ましくは25μg〜500μg、例えば25μg〜75μgの範囲内であり、例えば50μgである。
【００６７】
１回の噴霧操作当たりの計量された製剤の容量は、典型的には、25〜100μlの範囲内であり、例えば25、50、63または100μlであり、特にはおよそ100μlである。
【００６８】
式(I)の化合物は、典型的には、製剤の重量に対して0.005〜0.5％w/w、特には0.01〜0.3％w/wの濃度の溶液として用いられる。
【００６９】
式(I)の化合物は長期作用性であるので、好ましくは、この化合物は１日１回送達され、その用量は、その化合物が呼吸器系障害（例えば喘息、COPDまたは鼻炎）の治療において24時間以上にわたり治療効果を示すように選択される。
【００７０】
本発明による医薬組成物はまた、例えばβ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤などの別の治療活性薬剤と組み合わせて用いることも可能である。したがって、本発明は、更なる態様において、式(I)の化合物もしくはその生理学的に許容される溶媒和物を、別の治療活性薬剤（例えばβ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤）と共に含む組合せを提供する。
【００７１】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（例えばラセミ体またはR-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマー）、サルブテモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリン、ならびにそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブテロールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。
【００７２】
長期作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト（たとえばサルメテロールおよびその塩）との組合せを用いる医薬組成物が特に好ましく、特には（例えば喘息またはCOPD、特に喘息において）24時間以上にわたって治療効果を有するものが好ましい。
【００７３】
式(I)の化合物は長期作用性であるので、好ましくは、式(I)の化合物および長期作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物は１日１回送達され、その用量は、その式(I)の化合物が呼吸器系障害の治療において（例えば喘息、COPDまたは鼻炎の治療において）24時間以上にわたり治療効果を示すように選択される。
【００７４】
抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンまたはロラタジンが挙げられる。
【００７５】
その他の好適な組合せとしては、例えばNSAID（クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、ならびにアデノシン2aアゴニストなど）などの他の抗炎症剤、または抗感染剤（例えば抗生物質、抗ウイルス剤）が挙げられる。また、特に関心が持たれるのは、式(I)の化合物もしくはその生理学的に許容される溶媒和物の、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤（例えばシロミラストまたはその塩）と組合せた使用である。
【００７６】
気道の炎症性障害の場合の好ましい投与経路は、一般には、吸入による投与である。鼻炎の治療では、投与経路は一般に、鼻粘膜への局所的なものである。
【００７７】
さらに、上記成分を混合することを含む、そのような医薬組成物の製造方法が提供される。
【００７８】
そのような個々の化合物の組合せは、別個の医薬組成物として逐次に、ならびに１つになった医薬製剤中で同時に、のいずれかで投与することができる。既知の治療薬剤の適切な用量は、当業者であれば容易に理解されるであろう。
【００７９】
式(I)の化合物の製造方法を以下に説明する。
【００８０】
式(I)の化合物の製造方法は、式(II)：
【化５】
2005519925.tif 000007
【００８１】
のチオ酸またはその塩のアルキル化を含む。
【００８２】
この方法において、式(II)の化合物は、式：FCH2L［式中、Lは適当な脱離基（例えばハロゲン原子、メシルもしくはトシル基など）を表わす］の化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと、標準的な条件下で反応させることができる。好ましくは、そのハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。好ましくは、式(II)の化合物は、塩、特にはジイソプロピルエチルアミンとの塩として用いられる。
【００８３】
式(I)の化合物の好ましい製造方法では、場合により相間移動触媒の存在下で、式(II)の化合物またはその塩をブロモフルオロメタンと反応させる。好ましい溶媒は、場合により水の存在下での酢酸メチル、さらに好ましくは酢酸エチルである。水を存在させると、出発物質と生成物の両者の溶解性が向上し、相間移動触媒を用いると、反応速度が増大する。使用可能な相間移動触媒の例としては、（それらに限定するものではないが）テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド,ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、メチルトリブチルアンモニウムクロライドおよびメチルトリオクチルアンモニウムクロライドが挙げられる。THFもまた、上記の反応の溶媒として成功裏に用いられており、その場合も、相間移動触媒を存在させると、反応速度が有意に速くなる。好ましくは、有機相中に存在する生成物は、まず酸水溶液（例えば希HCl）で洗浄して、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン化合物を除去し、次に塩基水溶液（例えば重炭酸ナトリウム）で洗浄して、未反応の式(II)の前駆化合物を除去する。
【００８４】
非溶媒和形態の式(I)の化合物は、
(a)エタノール、メタノール、水、酢酸エチル、トルエン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物などの非溶媒和性溶媒の存在下で、式(I)の化合物を結晶化させること；あるいは
(b)例えば加熱により、溶媒和形態（例えばアセトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、DMFまたはテトラヒドロフランとの溶媒和の形態）の式(I)の化合物を脱溶媒和化すること
を含む方法により製造可能である。
【００８５】
ステップ(b)において、脱溶媒和化は、一般に、50℃よりも高い温度、好ましくは100℃よりも高い温度で行われる。一般に、加熱は減圧下で行われる。
【００８６】
非溶媒和形態の式(I)の化合物は、形態１、形態２および形態３の３種の結晶多形の形態で存在することが判っているが、形態３は、形態２の不安定な異型である。これらの形態は、X線回析（XRPD）パターンにより特性付けされる。一般に、それらの形態は、X線回析プロファイルで次のように特性付けられる。
【００８７】
形態１：２θで18.9°付近のピーク
形態２：２θで18.4°および21.5°付近のピーク
形態３：２θで18.6°および19.2°付近のピーク
形態１は、熱動力学的に最も安定な形態であると思われる。何故ならば、形態２および３は、加熱により形態１へと変換されるからである。
【００８８】
非溶媒和形態１多形としての式(I)の化合物の製造方法は、式(I)の化合物をメチルイソブチルケトン、酢酸エチルまたは酢酸メチルに溶解し、イソオクタンまたはトルエンなどの非溶媒和性貧溶媒を添加することにより式(I)の化合物を非溶媒和形態１として得ることを含む。
【００８９】
この方法の第１の好ましい実施形態によれば、式(I)の化合物は、酢酸エチルに溶解させることができ、非溶媒和形態１多形としての式(I)の化合物は、貧溶媒としてトルエンを添加することにより得ることができる。収率を上げるために、酢酸エチル溶液は温かいものとし、トルエンを添加したら混合物を蒸留して、酢酸エチルの含有量を低下させる。
【００９０】
この方法の第２の好ましい実施形態によれば、式(I)の化合物は、メチルイソブチルケトンに溶解させることができ、非溶媒和形態１多形としての式(I)の化合物は、貧溶媒としてイソオクタンを添加することにより得ることができる。
【００９１】
溶媒和形態の式(I)の化合物は、式(I)の化合物を、アセトンまたはテトラヒドロフラン（THF）などの溶媒和化溶媒から結晶化することにより製造できる。
【００９２】
好ましくは、本発明の製剤を製造するための方法において、式(I)の化合物は非溶媒和形態、典型的には非溶媒和形態１で用いられる。
【００９３】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化６】
2005519925.tif 000008
【００９４】
の対応する17α-ヒドロキシ誘導体から、例えばG. H. Phillippsら, (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729に記載の方法論を用いて製造できる。例えば、このステップは、典型的には、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、エステル化を行うのに適する試薬、例えば、2-フロ酸の活性型誘導体（例えば活性化エステル）、好ましくはハロゲン化2-フロイル（例えば塩化2-フロイル）（式(III)の化合物に対して少なくとも２倍のモル量で用いる）を添加することを含む。２モル目の塩化2-フロイルは、式(III)の化合物のチオ酸部分と反応し、例えばジエチルアミンなどのアミンとの反応により除去する必要がある。
【００９５】
しかし、この方法には、得られる式(II)の化合物が副生成物2-フロイルジエチルアミドの混入から容易に精製されない、という欠点がある。したがって、本発明者らは、この変換を行うための幾つかの改良方法を発明した。
【００９６】
第１のそうした改善方法において、本発明者らは、より極性のアミン（例えばジエタノールアミン）を用いると、より水溶性の副生成物が得られ（この場合は2-フロイルジエタノールアミド）、これにより、式(II)の化合物またはその塩が高純度で得られることを見出した。これは、その副生成物が水による洗浄で効率的に除去できるからである。
【００９７】
したがって、式(II)の化合物の製造方法であって、
(a)式(III)の化合物を、2-フロ酸の活性誘導体と、式(III)の化合物１モル当たり活性誘導体を少なくとも２モルの量で反応させて、式(IIA)：
【化７】
2005519925.tif 000009
【００９８】
の化合物を得ること、および
(b)ステップ(a)の生成物を水溶性2-フロイルアミドを形成することができる有機第一級もしくは第二級アミン塩基と反応させることにより、式(IIA)の化合物からイオウ結合2-フロイル部分を除去すること
を含む上記方法が提供される。
【００９９】
また、この方法の２つの特に好都合の実施形態において、最終生成物の効率的な精製方法であって、
(c1)ステップ(b)の生成物が実質的に非水混和性有機溶媒に溶解する場合には、ステップ(b)のアミド副生成物を水性洗浄液で洗浄することにより式(II)の化合物を精製すること、または
(c2)ステップ(b)の生成物が水混和性溶媒に溶解する場合には、ステップ(b)の生成物を水性溶媒で処理して、純粋な式(II)の化合物またはその塩を析出させることにより、式(II)の化合物を精製すること
のいずれか一方を含む上記方法も提供される。
【０１００】
ステップ(a)において、好ましくは、2-フロ酸の活性誘導体は、2-フロ酸の活性エステルとすることができるが、さらに好ましくはハロゲン化2-フロイル、特には塩化2-フロイルである。この反応に適する溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸メチル（好ましくは酢酸メチル）（続いてステップ(c1)を行うことができる場合）またはアセトン（続いてステップ(c2)を行うことができる場合）である。通常、トリエチルアミンなどの有機塩基が存在する。ステップ(b)において、好ましくは、有機塩基はジエタノールアミンである。この塩基は、適切にはメタノールなどの溶媒に溶解することができるものである。一般に、ステップ(a)および(b)は、低温、例えば０〜５℃で行われる。ステップ(c1)において、水性洗浄液は水とすることができるが、食塩水を用いると、より高い収率となり、したがって好ましい。ステップ(c2)において、水性溶媒は、例えば希HClなどの希酸水溶液である。
【０１０１】
また、式(II)の化合物の別の製造方法であって、
(a)式(III)の化合物を2-フロ酸の活性誘導体と、式(III)の化合物のモル当たり活性誘導体を少なくとも２モルの量で反応させて、式(IIA)の化合物を得ること：および
(b)ステップ(a)の生成物をさらにもう１モルの式(III)の化合物と反応させることにより、式(IIA)の化合物からイオウ結合2-フロイル部分を除去して、式(II)の化合物を２モル得ること
を含む上記方法も提供される。
【０１０２】
ステップ(a)において、好ましくは、2-フロ酸の活性誘導体は、2-フロ酸の活性エステルとすることができるが、さらに好ましくはハロゲン化2-フロイル、特には塩化2-フロイルである。このステップに適する溶媒はまたはアセトンである。通常、トリエチルアミンなどの有機塩基が存在する。ステップ(b)において、好適な溶媒はDMFまたはジメチルアセトアミドである。通常、トリエチルアミンなどの有機塩基が存在する。一般に、ステップ(a)および(b)は、低温、例えば０〜５℃で行われる。生成物は、酸で処理し、水で洗浄することにより精製できる。
【０１０３】
上記のこの方法は、過剰モルのフロイル部分がもう１モルの式(II)の化合物との反応により除去されて、さらにもう１モルの式(II)の化合物を形成するので、フロイルアミド副生成物を生じない（したがって、特に環境上の利点を付与する）、という点で非常に効率的である。
【０１０４】
上で記載した２つの方法において式(III)の化合物を式(II)の化合物へと変換するためのもう１つの一般的な条件は、当業者には周知であろう。
【０１０５】
しかし、好ましい条件のセットによれば、式(II)の化合物は、有利にも固体結晶塩の形態で単離できることが判明した。好ましい塩は、トリエチルアミン、2,4,6-トリメチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチルピペリジンなどの塩基と形成される塩である。そのような塩形態の式(II)の化合物は、遊離チオ酸よりも安定で、より容易に濾過され乾燥されて、より高純度で単離できる。最も好ましい塩は、ジイソプロピルエチルアミンと形成される塩である。このトリエチルアミン塩にも関心が持たれる。
【０１０６】
式(III)の化合物は、GB 2088877Bに記載されている手順に従って製造できる。また、式(III)の化合物は、次のステップを含む方法によっても製造できる。
【化８】
2005519925.tif 000010
【０１０７】
ステップ(a)は、式(V)の化合物を含む溶液の酸化を含む。好ましくは、ステップ(a)は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルグリコールジメチルエーテルを含む溶媒の存在下で行われる。収率および処理能を増大させるために、好ましい溶媒はメタノール、水またはテトラヒドロフランであり、さらに好ましくは水またはテトラヒドロフランであり、特には溶媒として水およびテトラヒドロフランである。また、ジオキサンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルも好ましい溶媒であり、それらは場合により（好ましくは）水と共に用いることができる。好ましくは、溶媒は、出発物質（１wt）の量に対して３〜10倍容量、好ましくは４〜６倍容量、特には５倍容量の量で存在する。好ましくは、酸化剤は、出発物質の量に対して１〜９モル当量の量で存在する。例えば、50％w/wの過ヨウ素酸水溶液が用いられる場合、酸化剤は、出発物質（１wt）の量に対して1.1〜10wt、さらに好ましくは1.1〜３wt、特には1.3wtの量で存在することができる。
【０１０８】
好ましくは、酸化ステップは、化学的酸化剤の使用を含む。さらに好ましくは、酸化剤は過ヨウ素酸またはヨウ素酸またはその塩である。最も好ましくは、酸化剤は過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウムであり、特には過ヨウ素酸である。あるいはまた（またはさらに）、酸化ステップは、任意の好適な酸化反応、例えば空気および／または酸素を用いる酸化反応を含み得ることが理解されよう。酸化反応が空気および／または酸素を用いる場合、その反応において用いられる溶媒は、好ましくはメタノールである。好ましくは、ステップ(a)は、室温またはそれよりやや温かい温度（すなわち約25℃）で、例えば２時間にわたり試薬をインキュベートすることを含む。式(IV)の化合物は、反応混合物から貧溶媒の添加による再結晶化により単離することができる。式(IV)の化合物の好適な貧溶媒は水である。驚くべきことに、本発明者らは、式(IV)の化合物が貧溶媒（例えば水）の添加により析出する条件を制御することが非常に望ましいことを見出した。再結晶化が冷水（例えば０〜５℃の水／氷混合物）を用いて行われる場合、より良好な貧溶媒特性が予想されるが、本発明者らは、生じる結晶生成物は非常に嵩高く、軟質ゲルに類似しており、非常に濾過しにくいことを見出した。理論に拘束されるものではないが、この低密度の生成物が結晶格子内に多量の溶媒和化溶媒を含んでいると考えられる。これに対して、約10℃以上（例ば周囲温度前後）の条件を用いた場合、非常に濾過しやすい砂様の粘稠度をもつの顆粒状生成物が得られる。これらの条件下では、結晶化は、典型的には、約１時間後に始まり、典型的には数時間（例えば２時間）以内に完了する。理論に拘束されるものではないが、この顆粒状生成物は、結晶格子内に溶媒和化溶媒をほとんど、または全く含んでいないと考えられる。
【０１０９】
ステップ(b)は、典型的には、例えば適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下で好適なカップリング剤（例えばカルボニルジイミダゾール（CDI））と共に、例えば硫化水素ガスを用いて、カルボン酸をカルボチオ酸へと変換するのに適する試薬の添加を含む。
【０１１０】
式(I)の化合物のエアロゾル製剤の利点としては、この物質が良好な抗炎症特性、ならびに予測可能な薬物動態学的および薬物動力学的挙動、良好なバイオアベイラビリティ、より迅速な作用の始まり、魅力的な副作用プロファイル、作用の長期持続性を示すと思われ、ヒト患者の簡便な治療レジームと適合し、特に１日１回の投与へと修正可能である、という事実を挙げることができる。もう１つの利点としては、その製剤が、製造および保存を容易にする望ましい物理的および化学的特性を有する、という事実を挙げることができる。
【０１１１】
以下の非限定的な実施例により、本発明を説明する。
【０１１２】
実施例
共通
1H-nmrスペクトルを400MHzにて記録し、化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表わす。シグナルの多重度を記載するのに、以下の略語を用いる：s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、m（多重項）、dd（二重項の二重項）、ddd（二重項の二重項の二重項）、dt（三重項の二重項）、およびb（ブロード）。バイオテージ（Biotage）とは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュールで流すKP-Silを含むプレパック式シリカゲルカートリッジをいう。LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム（3.3cm×直径4.6mm）を用い、水中の0.1％のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム（溶媒A）ならびにアセトニトリル中の0.05％のHCO2Hおよび５％の水（溶媒B）で、次の溶出勾配：０％のBで０〜0.7分、100％のBで0.7〜4.2分、０％のBで4.2〜5.3分、０％のBで5.3〜5.5分を用い、３ml/分の流速で溶出させた。質量スペクトルは、Fisons VG Platformスペクトロメーターで、正および負のモードのエレクトロスプレー（ES+veおよびES-ve）を用いて記録した。
【０１１３】
中間体
中間体１：6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸ジイソプロピルエチルアミン塩
酢酸メチル（500ml）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載されている手順に従って調製したもの）（49.5g）の撹拌懸濁液を、反応温度を０〜５℃の範囲に維持しながらトリエチルアミン（35ml）で処理する。塩化2-フロイル（25ml）を添加し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。メタノール（50ml）中のジエタノールアミン（52.8g）の溶液を添加し、混合物を０〜５℃で少なくとも２時間撹拌する。反応温度を15℃未満に維持しながら希塩酸（約１M、550ml）を添加し、混合物を15℃で撹拌する。有機相を分離し、水相を酢酸メチル（２回×250ml）で逆抽出する。全ての有機相を合わせ、食塩水（５回×250ml）で順次洗浄し、ジイソプロピルエチルアミン（30ml）で処理する。反応混合物を大気圧にて蒸留により約250mlの容量になるまで濃縮し、25〜30℃まで冷却する（通常は、蒸留／後続の冷却の間に、目的とする生成物の結晶化が起こる）。第三級ブチルメチルエーテル（TBME）（500ml）を添加し、そのスラリーをさらに冷却し、０〜５℃で少なくとも10分間熟成する。生成物を濾別し、冷TBME（２回×200ml）で洗浄し、約40〜50℃で減圧乾燥する（75.3g、98.7％）。NMR (CDCl3)δ: 7.54-7.46 (1H, m), 7.20-7.12 (1H, dd), 7.07-6.99 (1H, dd), 6.48-6.41 (2H, m), 6.41-6.32 (1H, dd), 5.51-5.28 (1H, dddd 2JH-F 50Hz), 4.45-4.33(1H, bd), 3.92-3.73 (3H, bm), 3.27-3.14 (2H, q), 2.64-2.12 (5H, m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.58-1.15 (3H, s), 1.50-1.38 (15H, m), 1.32-1.23 (1H, m), 1.23-1.15 (3H s), 1.09-0.99 (3H, d)
中間体２:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１
酢酸エチル（230ml）および水（50ml）中の中間体１（12.61g、19.8mmol）の可動懸濁液を、相間移動触媒（ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、10mol％）で処理し、３℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン（1.10ml、19.5mmol、0.98当量）で処理し、予冷（０℃）した酢酸エチル（EtOAc）（20ml）で洗浄する。この懸濁液を一夜撹拌し、17℃まで放置して温める。水層を分離し、有機相を１M HCl（50ml）、1％w/v NaHCO3溶液（３回×50ml）および水（２回×50ml）で順次洗浄する。この酢酸エチル溶液を、蒸留物が約73℃の温度に達するまで大気圧で蒸留し、その時点でトルエン（150ml）を添加する。残留しているEtOAcが全て除去されるまで、蒸留を大気圧で継続する（およその蒸留温度は103℃）。得られた懸濁液を冷却し、10℃未満で熟成し、濾別する。ベッドをトルエン（２回×30ml）で洗浄し、生成物を一定重量になるまで減圧下で60℃にてオーブン乾燥して、標題化合物（8.77g、82％）を得る。LCMS保持時間3.66分、m/z 539 MH+、NMRδ(CDCl3)は7.60 (1H, m), 7.18 -7.11 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.95および5.82 (2H dd, J 51, 9Hz), 5.48および5.35 (1H, 2m), 4.48 (1H, m), 3.48 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)を含む。
【０１１４】
薬理活性
in vitro薬理活性
薬理活性は、in vivoでの抗炎症活性または抗アレルギー活性を大まかに予測するグルココルチコイドアゴニスト活性の機能的in vitroアッセイで評価した。
【０１１５】
このセクションの実験では、式(I)の化合物は非溶媒和形態１（中間体２）として用いた。
【０１１６】
この機能的アッセイは、K.P.Rayら, Biochem J. (1997), 328, 707-715により記載されているものに基づくものとし、ｓPAP（分泌型アルカリホスファターゼ）に結合させたELAM遺伝子プロモーター由来のNF-κB応答エレメントを含むレポーター遺伝子で安定にトランスフェクトしたA549細胞を、適当な用量の試験化合物で37℃で１時間処理した。次に、細胞を腫瘍壊死因子（TNF、10ng/ml）で16時間刺激し、その時点で、産生されたアルカリホスファターゼの量を、標準的な比色アッセイにより測定する。用量応答曲線を作成し、そこからEC50値を見積もった。
【０１１７】
この試験において、式(I)の化合物は１nM未満のEC50値を示した。
【０１１８】
グルココルチコイド受容体（GR）は、GRが遺伝子プロモーター内の特定の配列に直接結合することにより遺伝子発現をアップレギュレートすることによるもの、および他の転写因子（例えばNFκBまたはAP-1）がGRと直接相互作用することによりそれら転写因子によって駆動される遺伝子発現をダウンレギュレートすることによるもの、という少なくとも２つの異なる機構で機能できる。
【０１１９】
上記の方法の１つの変法において、これらの機能をモニターするために、２つのレポータープラスミドを作製し、個々にトランスフェクションによりA549ヒト肺上皮細胞に導入した。第１の細胞系は、TNFαで刺激されると転写因子NFκBの活性化に特異的に応答する合成プロモーターの制御下にあるホタル・ルシフェラーゼのレポーター遺伝子を含む。第２の細胞系は、コンセンサスグルココルチコイド応答エレメントの３コピーを含んで、グルココルチコイドによる直接的な刺激に応答する合成プロモーターの制御下にあるウミシイタケ・ルシフェラーゼのレポーター遺伝子を含む。転写活性化と転写抑制の同時測定は、94ウェルプレートでそれら２種の細胞系を１：１の割合で混合し（細胞40,000個／ウェル）、37℃で一夜増殖させることにより行った。試験化合物をDMSOに溶解し、最終DMSO濃度0.7％で細胞に添加した。１時間インキュベートした後、0.5ng/mlのTNFα（R&D Systems）を添加し、37℃でさらに15時間後、ホタルとウミシイタケのルシフェラーゼのレベルを、Packard Fireliteキットを用い、製造元の説明書に従って測定した。用量応答曲線を作成し、そこからEC50値を求めた。
【表１】
2005519925.tif 000011
【０１２０】
in vivo薬理活性
in vivoでの薬理活性は、オボアルブミンで感作したBrown Norwayラットの好酸球増加症モデルで行った。このモデルは、喘息における肺炎症を主に構成するアレルゲン誘導型肺好酸球増加症を模倣するように設計されている。
【０１２１】
このセクションの実験では、式(I)の化合物は非溶媒和形態１として用いた。
【０１２２】
式(I)の化合物は、このモデルにおいて、オボアルブミンによるチャレンジの30分前に食塩水中の気管内（IT）用懸濁液として投与した後に、肺の好酸球増加症の用量依存型抑制を示した。30μgの式(I)の化合物を１回投与した後で有意な抑制が達成され、その応答は、同じ研究において同じ用量のプロピオン酸フルチカゾンの場合に見られたものよりも有意に（p＝0.016）に高いものであった（式(I)の化合物では69％の抑制率であり、プロピオン酸フルチカゾンでは41％の抑制率）。
【０１２３】
ラットの胸腺退縮モデルにおいて、100μgの式(I)の化合物を一日当たり３回IT投与したところ、同じ研究において同じ用量のプロピオン酸フルチカゾンの場合よりも有意に小さい胸腺重量の低下（p＝0.004）を引き起こした（化合物(I)では67％の胸腺重量の低下率であり、プロピオン酸フルチカゾンでは78％の抑制率）。
【０１２４】
これらの結果を総合すると、化合物(I)はプロピオン酸フルチカゾンと比較して優れた治療指数を有することが判る。
【０１２５】
ラットおよびヒトの肝細胞におけるin vitro代謝
化合物(I)をラットまたはヒトの肝細胞と共にインキュベートしたところ、この化合物がプロピオン酸フルチカゾンと同じに代謝されることが示され、その場合、17-βカルボン酸(X)が産生される唯一の重要な代謝産物である。化合物(I)をヒト肝細胞と共にインキュベート（37℃、10μMの薬物濃度、３人の被験体からの肝細胞、0.2および0.7×106個/mLの細胞）してこの代謝産物の出現率を調べたところ、化合物(I)がプロピオン酸フルチカゾンよりも約５倍速く代謝されることが示される。
【表２】
2005519925.tif 000012
【０１２６】
代謝産物産生の中央値は、化合物(I)では102-118pmol/時であり、プロピオン酸フルチカゾンでは18.8-23.0pmol/時。
【０１２７】
ラットにおいて静脈内（IV）および経口投与した後における薬物動態論
化合物(I)を、雄性Wistar Hanラットに経口（0.1mg/kg）およびIV（0.1 mg/kg）投与し、薬物動態パラメーターを求めた。化合物(I)は、ごく僅かな経口バイオアベイラビリディ（0.9％）および47.3mL/分/kgの血漿クリアランスを示し、これはほぼ肝臓血流に近いものであった（プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス＝45.2mL/分/kg）。
【０１２８】
ブタにおいて乾燥粉末として気管内投与した後の薬物動態論
麻酔をかけたブタ（２頭）に、化合物(I)（1mg）とプロピオン酸フルチカゾン（1mg）との均一な混合物を、乳糖中の乾燥粉末ブレンド物（10％w/w）として気管内投与した。投与後８時間まで、一連の血液サンプルを採取した。抽出後に化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンの血漿レベルを測定し、LC-MS/MSの方法論を用いて分析したところ、この方法の定量の下限は、化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンについてそれぞれ10および20pg/mLであった。これらの方法を用いると、化合物(I)は投与後２時間まで定量可能であり、プロピオン酸フルチカゾンは投与後８時間まで定量可能であった。投与後15分以内に、それら２つの化合物について最大血漿濃度を観察した。IV投与（0.1mg/kg）から得られた血漿半減期のデータを用いて、化合物(I)のAUC（０〜無限大）値を算出した。これは、IT投与後２時間までにのみ確定される化合物(I)の血漿プロファイルを補い、化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンとの間のデータが限られていることに起因するあらゆるバイアスを取り除くものである。
【０１２９】
CmaxおよびAUC（０〜無限大）の値から、化合物(I)への全身暴露が、プロピオン酸フルチカゾンと比較して著しく低下したことが示される。
【表３】
2005519925.tif 000013
【０１３０】
化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾン両者の薬物動態パラメーターは、それら２つの化合物の混合物を0.1mg/kgで静脈内投与した後の麻酔したブタでは、同じであった。これら２つのグルココルチコイドのクリアランスは、この実験ブタモデルではほぼ同じである。
【０１３１】
実施例
以下の実施例１〜３において、オリゴ乳酸誘導体は、WO94/21229の方法に従って製造することができる。使用可能なオリゴ乳酸は、いずれのラセミ型乳酸からも製造され、鎖長中央値がｎ＝９であり、ヒドロキシ末端にアセチル保護基が付いている。
【０１３２】
実施例１：6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有するエアロゾル製剤
アルミニウム製のキャニスターには、次のように構成される溶液製剤：
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１（中間体２に従って製造したもの）
12.5μg
オリゴ乳酸誘導体                      600μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン：        100μlまで
（噴霧操作１回当たりの量）
を、120回噴霧操作するのに適する合計量で充填することができ、このキャニスターには、１回の噴霧操作当たり100μlを供給するように構成されている定量バルブを取り付けることができる。
【０１３３】
このキャニスターは、肺への局所送達に適するアクチュエーター（Valois）に装着することができる。
【０１３４】
実施例２：6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有する鼻用製剤
アルミニウム製のキャニスターには、次のような鼻腔内送達用の溶液製剤：
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１（中間体２に従って製造したもの）
12.5μg
オリゴ乳酸誘導体                  600μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン      100μlまで
（噴霧操作１回当たりの量）
を、120回噴霧操作するのに適する合計量で充填することができ、このキャニスターには、１回の噴霧操作当たり100μlを供給するように構成されている定量バルブを取り付けることができる。
【０１３５】
このキャニスターは、鼻用アクチュエーター（Valois）に装着することができる。
【０１３６】
実施例３： 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有する鼻用製剤
アルミニウム製のキャニスターには、次のような鼻腔内送達用の溶液製剤：
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１（中間体２に従って製造したもの）
50μg
オリゴ乳酸誘導体                  1200μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン      100μlまで
（噴霧操作１回当たりの量）
を、120回噴霧操作するのに適する合計量で充填することができ、このキャニスターには、１回の噴霧操作当たり100μlを供給するように構成されている定量バルブを取り付けることができる。
【０１３７】
このキャニスターは、鼻用アクチュエーター（Valois）に装着することができる。
【０１３８】
実施例４〜６
ラセミ型乳酸の代わりにL-乳酸から製造したオリゴ乳酸誘導体を用いて、実施例１〜３を繰り返すことができる。
【０１３９】
実施例７： 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有する鼻用製剤
アルミニウム製のキャニスターには、次のような鼻腔内送達用の溶液製剤：
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１（中間体２に従って製造したもの）
0.05％w/v
エタノール                        10％w/w
1,1,1,2-テトラフルオロエタン      100％まで
を、120回噴霧操作するのに適する合計量で充填することができ、このキャニスターには、１回の噴霧操作当たり50μlを供給するように構成されている定量バルブを取り付けることができる。この製剤は、１回の噴霧操作当たり25μgの式(I)の化合物を送達するのに適している。
【０１４０】
このキャニスターは、鼻用アクチュエーター（Valois）に装着することができる。
【０１４１】
実施例８：6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有するエアロゾル製剤
アルミニウム製のキャニスターには、次のように構成される溶液製剤：
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの非溶媒和形態１（中間体２に従って製造したもの）
0.1％w/v
エタノール                        15％w/w
グリセロール                      1％w/w
1,1,1,2-テトラフルオロエタン      100％まで
を、120回噴霧操作するのに適する合計量で充填することができ、このキャニスターには、１回の噴霧操作当たり50μlを供給するように構成されている定量バルブを取り付けることができる。この製剤は、１回の噴霧操作当たり50μgの式(I)の化合物を送達するのに適している。このキャニスターは、肺への局所送達に適するアクチュエーター（Valois）に装着することができる。
【０１４２】
ここで、本発明の定量噴霧式吸入器を、単なる一例として、添付の図面を参照しながら、そしてその図面に示されているように説明する。
【０１４３】
図１は、標準的な定量噴霧式吸入装置の断面の概略図である。
【０１４４】
図１に示す標準的な定量噴霧式吸入器は、ハウジング10を備え、この中にエアロゾルキャニスター20を配置することができる。このハウジングは、一方の端部（ここでは、記載の便宜上、本装置の上部とみなす）が開口しており、他方の端部は閉じている。吹出口30は、ハウジング10の閉じている方の端部から横に延びている。図示の実施形態では、この吹出口30は、患者の口へ挿入するためのマウスピースの形態であるが、所望により、患者の鼻孔へ挿入するためのノズルとして設計することも可能である。
【０１４５】
このエアロゾルキャニスター20は、ネック領域21とフェルール22とを備え、一方の端部に放出バルブ軸40を有する。このバルブ部材は、エアロゾルキャニスターから一定量を放出するように押し下げることができるか、あるいはまた、このバルブ軸40は固定されていてもよく、キャニスターの本体が、そのバルブ部材に対して移動してその用量を放出してもよい。
【０１４６】
図１に示すように、エアロゾルキャニスター20は、一方の端部がその開口上部から突き出るようにしてハウジング10内に配置され、そのキャニスターは、ネック部21およびバルブフェルール22がハウジング10の内部に収容されるように配置される。ハウジング10の内側表面に空間をあけて配置されたキャニスター20の外部表面を支持するために、ハウジングの内部にスペーサーリブ（図示せず）を設けることも可能である。ハウジング10の下端部には支持部50が設けられており、これは導通部60を備えており、その導通部60の中にエアロゾリキャニスター20のバルブ軸40を設置し保持することができる。支持部50には第２の導通部70が設けられており、これは吹出口30の内側に向いている。したがって、各部材が図１に示す配置にある場合、エアロゾルキャニスター20の突出部分を押し下げて、該キャニスターをバルブ軸40に対して移動させて、該バルブを開き、エアロゾルに含まれる薬剤の用量が導通部70から吹出口30へと放出され、患者はその吹出口30から吸入することができる。エアロゾルキャニスターを十分に押し下げる毎に、そこから１回分の用量が放出される。
【０１４７】
本明細書およびその後の特許請求の範囲全体にわたって、文脈からそうではないと要求されない限り、「含む（comprise）」という用語、ならびに「含む（comprises）」および「含んでいる（comprising）」などの変化活用形は、記載されている整数もしくはステップ、またはステップもしくは整数の群を包含することを意味するものであって、それ以外の整数もしくはステップ、またはステップもしくは整数の群を除外しようとするものではないと理解されよう。
【０１４８】
本出願において記載されている特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】標準的な定量噴霧式吸入装置の断面の概略図である。
【図１】
2005519925.tif 000018
【国際調査報告】
2005519925.tif 000019
2005519925.tif 000020
2005519925.tif 000021