(57)【要約】本発明は、２水和物形ではないアジスロマイシンの乾式造粒粒子、および場合により１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む、錠剤、分包剤、または懸濁用散剤の剤形の医薬配合物に関する。好ましくは、医薬配合物は約４０〜約８５重量％の２水和物ではないアジスロマイシンを含有する錠剤である。より好ましくは、医薬配合物は、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、またはその混合物から選択される、２水和物形ではないアジスロマイシンを含有する。さらに好ましくは、本発明はアジスロマイシンの用量が２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ、６００ｍｇＡまたは１０００ｍｇＡである医薬配合物に関する。本発明はさらに、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、および２水和物形ではない混合物、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、乾式造粒アジスロマイシン粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む錠剤、分包剤、または懸濁用散剤を含む医薬配合物：
ａ）２水和物形ではないアジスロマイシンの乾式造粒粒子；および
ｂ）場合により、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤。
【請求項２】
錠剤形の医薬配合物であって、錠剤が：
（ａ）２水和物ではないアジスロマイシンの乾式造粒粒子および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤のブレンドを調製し；そして
（ｂ）該ブレンドを圧縮してアジスロマイシン錠剤を形成する
ことにより製造される、医薬配合物。
【請求項３】
さらに、ブレンドを圧縮して錠剤を形成する前に、該ブレンドを予備圧縮する工程を含む、請求項２に記載の医薬配合物。
【請求項４】
約４０〜約８５重量％の２水和物ではないアジスロマイシンを含有する錠剤を含む、請求項１、２または３に記載の医薬配合物。
【請求項５】
２水和物ではないアジスロマイシンが、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、およびその混合物よりなる群から選択される、請求項１、２、３または４に記載の医薬配合物。
【請求項６】
２水和物ではないアジスロマイシンがＦ形アジスロマイシンを含む、請求項１、２、３または４に記載の医薬配合物。
【請求項７】
下記のものを含む医薬配合物：
ａ）カプセル；
ｂ）Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形アジスロマイシン、および２水和物形ではない混合物よりなる群から選択される形のアジスロマイシンの乾式造粒粒子；ならびに
ｃ）少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤。
【請求項８】
アジスロマイシンの用量が２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ、６００ｍｇＡおよび１０００ｍｇＡよりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬配合物。
【請求項９】
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、および２水和物形ではない混合物から選択される形のアジスロマイシンの乾式造粒粒子、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
下記のものを含む乾式造粒アジスロマイシン粒子：
ａ）Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、および２水和物形ではない混合物から選択される形のアジスロマイシン；ならびに
ｂ）少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤。
【請求項１１】
医薬的に許容できる賦形剤が希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、請求項９または１０に記載の乾式造粒アジスロマイシン粒子。
【請求項１２】
希釈剤が、リン酸二カルシウム２水和物、微結晶性セルロース、無水乳糖および乳糖１水和物よりなる群から選択される、請求項１１に記載の乾式造粒アジスロマイシン粒子。
【請求項１３】
錠剤、分包剤、または懸濁用散剤の剤形のアジスロマイシン医薬配合物を製造する方法であって：
ａ）２水和物ではないアジスロマイシンおよび少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤のブレンドを調製し；
ｂ）該ブレンドを圧縮して圧縮材料を製造し；
ｃ）圧縮材料をミリングして顆粒を製造し；
ｄ）顆粒を錠剤、分包剤、または懸濁用散剤に加工する
ことを含む方法。
【請求項１４】
カプセル剤形のアジスロマイシン医薬配合物を製造する方法であって：
ａ）Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形アジスロマイシン、および２水和物形ではない混合物から選択される、２水和物形ではないアジスロマイシン、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤のブレンドを調製し；
ｂ）該ブレンドを圧縮して圧縮材料を製造し；
ｃ）圧縮材料をミリングして顆粒を製造し；
ｄ）顆粒をカプセル剤に加工する
ことを含む方法。
【請求項１５】
さらに、剤形を形成する前に、少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を顆粒とブレンディングしてブレンドを調製する工程を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
乾式造粒は、圧縮工程に続いて圧縮体をサイジングして粒子にすることにより、加工しやすい顆粒を形成するプロセスである。これは、配合物の流動性および／または密度を改善するためにしばしば用いられ、錠剤製造、カプセル封入および粉末充填などの製造プロセスをさらに容易にすることができる。圧縮体は、通常は有効成分および滑沢剤を含めた他の賦形剤を含有する粉末ブレンドから直接製造される。
【０００２】
製薬業者は、加工時間がより短かいこととコスト上の利点のため、湿式造粒法より乾式造粒法の使用を好む。しかし、乾式造粒は一般に、薬物または有効成分が医薬的に許容できる顆粒および剤形（たとえば錠剤）の製造に適した物理的特性をもつ場合に限定される。
【０００３】
一般に少なくとも１種類の賦形剤を配合物に添加する必要があり、これは最終製剤の錠剤サイズが大きくなる一因であろう。適切な剤形として機能するには錠剤サイズが特定のパラメーター内になければならないので、圧縮適性を高めるために増量した賦形剤を収容するために錠剤サイズをそれ以上大きくするのは実際的でない限界がある。その結果、製造業者による乾式造粒法の採用は、含有する圧縮錠剤当たりの有効成分量が低く、したがって乾式造粒が実用的なものになるのに十分な濃度の賦形剤を配合物が収容できる配合物に限定される場合が多い。
【０００４】
医薬剤形の開発に際しては、幾つかの異なる目的のバランスをとることが重要である。可能な限り経済的に医薬剤形を製造することが重要である。処理工程の少ない簡単な製造方法を得ることが望ましい。また、剤形はそれに含有される有効化合物が患者に最適に利用できるものでなければならない。さらに、剤形は飲み込みやすくなければならない。小さい剤形ほど患者が受け入れやすく、患者のコンプライアンスが高まる。
【０００５】
錠剤は一般に、打錠すべき材料に錠剤プレスで圧力をかけることにより製造される。配合物は、材料をダイキャビティに正確な体積で供給するための良好な流動性、ならびに錠剤を製造するのに適した圧縮適性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ，ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）および突出し特性をもたなければならない。
【０００６】
多数の錠剤プレスがあり、それぞれ異なる生産性をもつが、基本的な機能および操作は類似する。すべて、ダイキャビティ内で下パンチと上パンチの２つの鋼製パンチ間に付与される圧力により錠剤配合物を圧縮する。錠剤プレスは一般に、配合物を保持して供給するためのホッパー、配合物をダイキャビティへ供給するための供給機構、パンチとダイを配置するための設備を備え、かつ回転式錠剤プレス内にはパンチの移動を案内するためのカムトラックをもつように設計される。２タイプの錠剤プレスは、単一ステーションまたは単一パンチプレス、および多重ステーション回転式プレスである。ある錠剤プレスは他のプレスより長い滞留時間をもち、結合性を高めることができる。他のプレスは予備圧縮を行うことができる。
【０００７】
アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）は９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとも命名され、一般にアジスロマイシン配合物の直接圧縮錠剤の製造は容易ではないと考えられている。
【０００８】
乾式造粒法によって適切な顆粒を形成でき、あるいはこれらの配合物から許容できる硬度および破砕性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）をもつ錠剤を製造できる、アジスロマイシン配合物の開発が望ましいであろう。
【０００９】
発明の概要
本発明は、２水和物形ではないアジスロマイシンの乾式造粒粒子、および場合により１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む、錠剤、分包剤（ｓａｃｈｅｔ）、または懸濁用散剤の剤形の医薬配合物に関する。好ましくは、医薬配合物は約４０〜約８５重量％の２水和物ではないアジスロマイシンを含有する錠剤である。
【００１０】
より好ましくは、医薬配合物は、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、またはその混合物から選択される、２水和物形ではないアジスロマイシンを含有する。
【００１１】
さらに好ましくは、本発明はアジスロマイシンの用量が２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡ、６００ｍｇＡまたは１０００ｍｇＡである医薬配合物に関する。
本発明はさらに、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形、および２水和物形ではない混合物、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む、乾式造粒アジスロマイシン粒子に関する。
【００１２】
詳細な説明
特許請求の範囲および以下の説明において多数の用語を用いるが、それらは下記の意味をもつと定義する。
【００１３】
”乾式造粒”は、下記のプロセスを意味する。バルク状アジスロマイシンを少なくとも１種類の賦形剤とブレンディングする。次いでこのブレンドを圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ，ｃｏｍｐａｃｔ）して、圧縮材料、すなわち”圧縮体（ｃｏｍｐａｃｔ）”を形成する。次いでこの材料を、破砕、粉砕または切断することにより破断して顆粒を形成し、乾式造粒粒子にする。場合により、これらの粒子をさらに処理してもよい。破砕、粉砕または切断のプロセスは、ミリング（微粉砕）または当業者に既知の他の操作により達成されるような、圧縮材料のサイズを縮小する操作を伴う。
【００１４】
”圧縮体”は、アジスロマイシンおよび任意賦形剤を強打（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）またはローラー圧縮により加工することにより形成される圧縮材料である。
本明細書中で用いる”バルク状アジスロマイシン”は、賦形剤を添加していないアジスロマイシン粒子を意味する。本発明において、バルク状アジスロマイシンはミリングされていてもよく、ミリングされていなくてもよい。
【００１５】
”顆粒”または”乾式造粒粒子”は、本明細書において、アジスロマイシンおよび少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含有する、乾式造粒手段で形成された粒子と定義される。
【００１６】
用語”医薬的に許容できる”は、それが全般的に安全で無毒性であり、生物学的にも他の点でも不都合でないことを意味し、ヒトの医薬としても動物用としても許容できることを含む。
【００１７】
”２水和物ではないアジスロマイシン”は、Ａ形、すなわち２水和物形アジスロマイシン（アジスロマイシン２水和物）以外のすべての多形体、同形体、包接化合物、塩類、溶媒和物および水和物を含めたすべての非晶質形および結晶質形のアジスロマイシンを意味する。
【００１８】
２水和物ではないアジスロマイシンには、ＵＳＰ４，４７４，７６８に開示されるアジスロマイシンの吸湿性水和物が含まれ、これを本明細書において”Ｂ形”と表示する。
好ましくは、アジスロマイシンは２水和物ではない他の数種類の結晶質形態で存在し、これにはＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲ形が含まれる。これらは米国特許出願１０／１５２，１０６（２００２年５月２１日出願）に開示されており、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【００１９】
ファミリーＩおよびファミリーＩＩの同形体は両方とも、アジスロマイシンの水和物および／または溶媒和物である。空隙内の溶媒分子は、特定の条件下において溶媒と水の間で交換する傾向がある。したがって、同形体の溶媒／水含量はある程度変動する可能性がある。Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰ形はファミリーＩアジスロマイシンに属し、かつ単斜晶Ｐ２１空間群に属し、単位格子寸法ａ＝１６．３±０．３Å、ｂ＝１６．２±０．３Å、ｃ＝１８．４±０．３Å、β＝１０９±２°をもつ。Ｄ、ＥおよびＲ形はファミリーＩＩアジスロマイシンに属し、かつ斜方晶Ｐ２１２１２１空間群に属し、単位格子寸法ａ＝８．９±０．４Å、ｂ＝１２．３±０．５Å、ｃ＝４５．８±０．５Åをもつ。Ｑ形はファミリーＩおよびＩＩとは異なる。
【００２０】
Ｄ形アジスロマイシンは、その単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ６Ｈ１２のアジスロマイシン・１水和物・１シクロヘキサン溶媒和物である。Ｄ形はさらに、粉末試料において２〜６重量％の水および３〜１２重量％のシクロヘキサンを含有することを特色とする。単結晶データから計算したＤ形の水およびシクロヘキサン含量はそれぞれ２．１％および９．９％である。
【００２１】
Ｅ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ４Ｈ８Ｏのアジスロマイシン・１水和物・１テトラヒドロフラン溶媒和物である。単結晶分析によれば、Ｅ形は１水和物および１−ＴＨＦ溶媒和物である。
【００２２】
Ｇ形アジスロマイシンは、その単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・１．５Ｈ２Ｏのアジスロマイシン・セスキ水和物である。Ｇ形はさらに、粉末試料において２．５〜６重量％の水および＜１重量％の有機溶媒を含有することを特色とする。Ｇ形の単結晶構造は、不斉単位当たり２個のアジスロマイシン分子および３個の水分子からなる。これはセスキ水和物に相当し、理論的水含量３．５％をもつ。Ｇ形の粉末試料の水含量は、約２．５〜約６％である。全残留有機溶媒は、結晶化に用いた対応する溶媒の１％未満である。
【００２３】
Ｈ形アジスロマイシンは、その単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ８Ｏ２のアジスロマイシン・１水和物・半−１，２−プロパンジオール溶媒和物である。Ｈ形は、アジスロマイシン遊離塩基の１水和物／半プロピレングリコール溶媒和物である。
【００２４】
Ｊ形アジスロマイシンは、単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ７ＯＨのアジスロマイシン・１水和物・半−ｎ−プロパノール溶媒和物である。Ｊ形はさらに、粉末試料において２〜５重量％の水および１〜５重量％のｎ−プロパノールを含有することを特色とする。計算による溶媒含量は、ｎ−プロパノール約３．８％および水２．３％である。
【００２５】
Ｍ形アジスロマイシンは、単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ７ＯＨのアジスロマイシン・１水和物・半イソプロパノール溶媒和物である。Ｍ形はさらに、粉末試料において２〜５重量％の水および１〜４重量％の２−プロパノールを含有することを特色とする。Ｍ形の単結晶構造は、１水和物／半イソプロパノーラートであろう。
【００２６】
Ｎ形アジスロマイシンはファミリーＩの同形体の混合物である。この混合物は変動する％の同形体Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍその他、ならびに変動量の水および有機溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノールなどを含有する可能性がある。水の重量％は１〜５．３％、有機溶媒の全重量％は２〜５％、各溶媒の含量は０．５〜４％の可能性がある。
【００２７】
Ｏ形アジスロマイシンは、単結晶構造データによれば、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ９ＯＨのアジスロマイシン遊離塩基・半水和物・半−ｎ−ブタノール溶媒和物である。
【００２８】
Ｐ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ５Ｈ１２Ｏのアジスロマイシン・１水和物・半−ｎ−ペンタノール溶媒和物である。
Ｑ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏのアジスロマイシン・１水和物・半テトラヒドロフラン溶媒和物である。これは約４％の水および約４．５％のＴＨＦを含有する。
【００２９】
Ｒ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ５Ｈ１２Ｏのアジスロマイシン・１水和物・１−メチルｔ−ブチルエーテル溶媒和物である。Ｒ形は２．１重量％の理論的水含量および１０．３重量％の理論的メチルｔ−ブチルエーテル含量をもつ。
【００３０】
Ｆ形アジスロマイシンは、単結晶構造において式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ５ＯＨのアジスロマイシン・１水和物・半エタノール溶媒和物である。Ｆ形はさらに、粉末試料において２〜５重量％の水および１〜４重量％のエタノールを含有することを特色とする。
【００３１】
Ｆ形の単結晶は、２個のアジスロマイシン、２個の水、および１個のエタノールを含む不斉単位をもつ単斜晶空間群Ｐ２１において、１水和物／半エタノラートとして結晶化する。それはすべてのファミリーＩアジスロマイシン結晶形と同形である。理論的な水およびエタノール含量はそれぞれ２．３％および２．９％である。
【００３２】
用語”ｍｇＡ”は、アジスロマイシン遊離塩基のミリグラム数を表わす。
本明細書中で用いる用語”ブレンド”は、２水和物ではないアジスロマイシンおよび少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤の全般的に均質な粒状混合物を意味する。粒子は粉末状、あるいはより大型の凝結または凝集した粒子であってよい。本発明のブレンド中の２水和物ではないアジスロマイシンは、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形アジスロマイシン、または２水和物形ではない混合物から選択される。
【００３３】
本発明のブレンドは、乾式造粒法、たとえば圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ、ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）により、２水和物ではないアジスロマイシン顆粒を製造するために用いられる。一般に本発明のブレンドは、最高約９９重量％の２水和物ではないアジスロマイシン、約０〜約９０重量％の結合剤、０〜約８５重量％の希釈剤、０〜約１５重量％の崩壊剤；および約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００３４】
他の態様において、ドライブレンドは、最高約８０重量％の２水和物ではないアジスロマイシン、約２〜約１０重量％の崩壊剤、約０．５〜約８重量％の滑沢剤；および約０〜約８５重量％の希釈剤を含有する。
【００３５】
好ましくは、ブレンド中のアジスロマイシンはＦ形アジスロマイシンである。
本発明のブレンドにおいて、医薬的に許容できる適切な賦形剤は結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤、キャリヤーなどであるが、これらに限定されない。
【００３６】
結合剤は、錠剤配合物に凝結性（ｃｏｈｅｓｉｖｅ  ｑｕａｌｉｔｉｅｓ）を与えて錠剤が圧縮後に無傷のままであることを保証するために用いられる。適切な結合剤には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類（ショ糖、グルコース、デキストロースおよびマルトデキストリンが含まれる）、ポリエチレングリコール、ろう、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが含まれる）。
【００３７】
本発明の組成物中に用いられる希釈剤は、圧縮適性および良好な流動性を付与しうる１種類以上の化合物であってよい。多様な材料を充填剤または希釈剤として使用できる。適切な希釈剤または充填剤には、乳糖（１水和物、噴霧乾燥した１水和物、無水物など）、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（たとえば微結晶性セルロース；アビセル（Ａｖｉｃｅｌ））、二塩基性リン酸カルシウム２水和物または無水物、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、および当技術分野で既知の他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
好ましい希釈剤は、無水乳糖、乳糖１水和物および二塩基性リン酸カルシウムである。より好ましくは、希釈剤は微結晶性セルロースである。
本発明においては、微結晶性セルロースなど多くの賦形剤が結合剤と希釈剤の両方として機能する。
【００３９】
滑沢剤は、本発明において特定の剤形を製造する際に使用でき、通常は顆粒剤および錠剤の製造に際して用いられる。本発明において滑沢剤は、一般に強打または圧縮して顆粒を形成する直前に添加され、良好に分散させるために配合物と短時間混合される。本発明に用いる滑沢剤は、１種類以上の化合物であってよい。適切な滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー（たとえば、ポリエチレングリコールについてはカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）、ポリエチレンオキシドについてはポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）の登録商標で、ユニオン・カーバイド社から入手できる；コネチカット州ダンベリー）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で既知の他のものが含まれるが、これらに限定されない。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物である。滑沢剤は顆粒の重量の約０．１〜約８．０重量％を構成できる。
【００４０】
崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊または”破壊”を促進するために用いられ、一般にデンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。適切な崩壊剤には架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、グリコール酸デンプンナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。所望により医薬配合物は、副量の無毒性補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、たとえば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどをも含有できる。
【００４１】
ブレンドを調製するためには、各種成分を秤量し、塊を除く（ｄｅｌｕｍｐ）。均質なブレンドを得るのに十分な期間、混合することができる。滑沢剤は、１段階または多段階で、アジスロマイシンと他の賦形剤の初期ブレンドの前および／または後に添加できる。次いで最終混合を実施できる。ブレンドはその後の使用のために保存するか、あるいは顆粒にすることができる。
【００４２】
２水和物ではないアジスロマイシンおよび賦形剤を含むブレンドの成分を、ブレンディング、混合、撹拌、振とう、タンブリング、回転により、あるいは配合物成分を混和して均質なブレンドを得るための他のいずれかの方法により混和できる。アジスロマイシンと賦形剤を、低剪断条件下で適切な装置、たとえばＶ形型ブレンダー、トートブレンダー（ｔｏｔｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、ダブルコーンブレンダー、または好ましい低剪断条件下で機能しうる他のいずれかの装置中において混和することが好ましい。滑沢剤は一般に最終工程で添加される。
【００４３】
本発明は成分を混和するためのこれら特定の条件に限定されると考えるべきではなく、成分がそれらの基本的な特性を維持し、かつブレンディングした配合物成分が有意に凝離することなく実質的な均質性が達成される限り、この開示内容に基づいて他の条件によって有利な特性を達成できることは理解されるであろう。
【００４４】
ブレンドを調製するための１態様においては、成分を秤量し、ブレンディング容器に入れる。適切な混合装置を用いて均質なブレンドが生成する期間、ブレンディングを実施する。所望により、ブレンドをメッシュスクリーンに通してブレンドの塊を除く。このふるい分けしたブレンドをブレンディング容器に戻し、さらにある期間ブレンディングしてもよい。次いで滑沢剤を添加し、ブレンドをさらにある期間混合することができる。
【００４５】
本発明のブレンドを、次いで圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ，ｃｏｍｐａｃｔ）して圧縮体を形成する。圧縮前に、回転式錠剤プレスなどでブレンドに予備圧縮工程を施してもよい。
顆粒を形成するためのブレンドの圧縮は、当技術分野で既知の方法により達成できる。これには強打が含まれ、この方法では、錠剤プレスなどのプレスに設けられた１以上のパンチ面を含むダイにブレンドを導入し、ダイの１以上のパンチ面を移動させることによりブレンドに圧力をかける。乾式造粒は、ローラー圧縮機を用いて行うこともできる。ローラー圧縮機には一般に、ローラー間に固定式または調節式ギャップのある互いに隣接した平行な２個以上のローラーが含まれる。ホッパーその他の供給装置が、移動ローラー間にブレンドを堆積させ、ローラーがブレンドを圧縮して圧縮材料にする。ローラー圧縮機は一般に、ローラー圧縮機から出る圧縮材料を切断その他の方式でリボン状に分割するディバイダーを備えている。ローラー圧縮機の一例は、ＴＦ−Ｍｉｎｉローラー圧縮機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、インディアナ州マリオン、Ｆｒｅｕｎｄ）である。
【００４６】
次いでこの圧縮体を、一般に適切な機械的手段で、たとえば破砕、粉砕または切断することにより破断して、顆粒を形成する。
たとえば、圧縮体からミリングにより顆粒を形成できる。ミリングは、目的粒度の造粒が達成されるように顆粒に剪断力を施すことを伴う。ミリング工程は、粒度を有意に低下させる攻撃的操作から、粒度を有意に低下させるのではなく単に塊を除き、または顆粒の大きな塊を破壊する、非攻撃的操作にまで及ぶことができる。
【００４７】
医薬工業において、ミリングは固体材料の粒度を低下させるためにしばしば用いられる。ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含めた多数のタイプのミルを使用できる。最も一般的に用いられるタイプのミルの１つはハンマーミルである。ハンマーミルは、多数の固定式またはスイング式ハンマーを取り付けた高速ローターを用いる。ハンマーは、ナイフ面またはハンマー面が材料に接触するように取り付けることができる。材料はミルに供給されるのに伴って回転ハンマーに衝突し、より小さな粒子に破壊される。ハンマーの下方にスクリーンが配置され、これによって小さな粒子はスクリーンの開口を通り抜ける。大きな粒子はミルに保持され、粒子がスクリーンを通り抜けるのに十分なほど小さくなるまでハンマーにより破壊され続ける。この材料を所望によりふるい分けしてもよい。ふるい分けに際しては、材料をメッシュスクリーンまたは一連のメッシュスクリーンに通して、目的粒度を得る。
【００４８】
次いで、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ形アジスロマイシン、および２水和物形ではない混合物から選択される形のアジスロマイシンを含む、本発明の２水和物ではないアジスロマイシン顆粒を用いて、医薬配合物を調製する。これは一般に錠剤、カプセル剤、分包剤または懸濁用散剤の剤形である。
【００４９】
あるいは、錠剤、分包剤または懸濁用散剤を含む本発明の医薬配合物は、Ｂ形アジスロマイシン乾式造粒粒子、および場合により少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤からなるものであってよい。Ｂ形アジスロマイシン顆粒は、本発明の２水和物ではないアジスロマイシン顆粒の製造について記載した方法で製造できる。
【００５０】
場合により、剤形を形成する前に、アジスロマイシン顆粒を少なくとも１種類の医薬的に許容できる追加賦形剤、たとえば加工助剤（たとえば滑沢剤または流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ））と顆粒外混合して、本発明の医薬組成物を調製する。次いでこの医薬組成物を打錠し、カプセル封入し、または分包剤もしくは経口懸濁剤用散剤として包装することができる。当技術分野で一般に知られており、好ましくは本明細書に記載されている崩壊剤を、錠剤製造前に添加することもできる。
【００５１】
本発明においては、賦形剤としての着香剤および着色剤を、顆粒内および／または顆粒外添加することができる。
組成物に含まれる着香剤は、合成のフレーバーオイルおよび着香用芳香性物質および／または天然油、植物の葉、花、果実などのエキス、ならびにその組合わせから選択できる。これらには、ケイ皮油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油（月桂樹油）、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、ビターアーモンド油（苦扁桃油）、およびカッシア油が含まれる。バニラ、柑橘油、たとえばレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツ、ならびに果実エッセンス、たとえばリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなども着香剤として有用である。着香剤の量は、目的とする感覚刺激効果を含めた多数の要因に依存するであろう。着香剤を用いる場合、着香剤は一般に剤形全重量を基準として０．５〜約３．０重量％の量で存在するであろう。
【００５２】
他の賦形剤および着色剤をアジスロマイシン医薬配合物に添加することもできる。着色剤には、二酸化チタン、ならびに／あるいは食用色素、たとえばＦ、ＤおよびＣ色素として知られるもの、アルミニウムレーキ、ならびに天然着色剤、たとえばブドウ皮エキス、ビート赤色粉末、β−カロチン、アナート（ａｎｎａｔｏ、ベニノキ色素）、カーミン、ウコン、パプリカなどが含まれるが、これらに限定されない。着色剤は本発明組成物の任意成分であるが、用いる場合は一般に剤形全重量を基準として最高約３．５重量％の量で存在するであろう。
【００５３】
１態様において、医薬配合物は約２５０ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含有する剤形である。他の態様において、剤形は約５００ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含有する。さらに他の態様において、剤形は約６００ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含有する。別態様において、剤形は約１０００ｍｇＡに相当する量のアジスロマイシンを含有する。
【００５４】
好ましくは、本発明の錠剤は錠剤全重量の約４０〜約９０重量％のアジスロマイシン、好ましくは約４５〜約８０重量％のアジスロマイシン；約０〜約６０重量％の結合剤；０〜約６０重量％の充填剤；０〜約１５重量％の崩壊剤；および約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。他の態様において、医薬配合物は最高約８０重量％のアジスロマイシン；約２〜約１０重量％の崩壊剤；約０．５〜約８重量％の滑沢剤；および約０〜約６０重量％の充填剤を含有してもよい。
【００５５】
錠剤は、重力供給法として業界で知られている標準的な錠剤製造装置、および医薬配合物を強制供給する手段を備えた装置を用いて製造できる。
錠剤を製造するための代表的な圧縮法は、各サイクルに１）充填（顆粒および顆粒外に添加した賦形剤を含む錠剤成分を圧縮チャンバーに添加する）、２）圧縮（錠剤の成形）および３）突出し（錠剤の取出し）の３段階を含む、ピストン様の装置を用いる。次いでこのサイクルを繰り返す。代表的な錠剤プレスはＭＡＮＥＳＴＹ  ＥＸＰＲＥＳＳ  ２０回転式プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  Ｌｔｄ．製、英国リバープール）であり、他の多数のものを使用できる。ただし、本発明のこの態様において定められる方法はいずれか特定の装置に限定されない。この装置は重力供給式であってもよく、あるいは滑沢剤を添加したブレンドをダイへ強制供給する手段を利用できる。
【００５６】
１態様においては高速錠剤プレスを使用できる。他の態様においては、単一ステーション錠剤プレスを使用できる。高速錠剤プレスにおけるブレンドの流動性は、錠剤の重量を良好に制御するためにきわめて重要である。流動性の低いブレンドについては、強制供給装置の使用により錠剤重量の制御が改善される場合がしばしばある。高速錠剤プレスの他の一般的な特色は、予備圧縮を採用できることである。予備圧縮では、ダイがブレンドで満たされた時点で、最終圧縮工程において錠剤を形成する前に、錠剤を軽打（ｔａｐ）する。
【００５７】
錠剤製造の前に、追加の滑沢剤を顆粒と混合してもよい。適切な滑沢剤は本明細書において先に記載したものである。滑沢剤は、錠剤重量の約０．５〜約１０重量％、より好ましくは約１．０〜約８重量％、さらに好ましくは約３〜約７．５重量％を構成できる。一般に、滑沢剤の使用量は一部は選択する個々の滑沢剤に依存する。
【００５８】
乾式造粒錠剤には一般に必要ないが、他の態様において、乾式造粒錠剤は錠剤重量を基準として約３重量％未満の量の流動促進剤を含むことができる。他の態様において、直接圧縮錠剤は錠剤重量を基準として約１重量％未満の量の流動促進剤を含むことができる。さらに他の態様において、錠剤は流動促進剤重量を基準として約０．５重量％未満の量の流動促進剤を含むことができる。
【００５９】
適切な流動促進剤には、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸塩およびコロイド二酸化ケイ素が含まれる。最も好ましい流動促進剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド二酸化ケイ素である。
【００６０】
アジスロマイシン顆粒と任意の追加賦形剤（滑沢剤を含む）のブレンディングは、本明細書において先に記載した方法により達成できる。
本発明の錠剤は一般に、良好な破砕性および硬度を含めた許容できる物理的特性を示す。貯蔵および輸送条件下でのチッピング、摩耗または破壊に対する錠剤の抵抗性は、その硬度および破砕性に依存する。
【００６１】
破砕性は当業者に既知の標準試験である。破砕性は標準条件下で一定数の錠剤（一般に２０錠以下）を秤量し、それらを回転式プレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）ドラムに入れ、半径方向レバーにより反復回転させる間そこに浮揚させておき、次いで約８インチ落下させることにより測定される。反復回転（一般に２５ｒｐｍで１００回転）後、錠剤を再秤量し、摩耗または欠落した配合物の％を計算する。本発明の錠剤の破砕性は、好ましくは約０〜３％であり、約１％未満の数値が大部分の薬物および食品について許容できると考えられる。０％に近い破砕性が特に好ましい。
【００６２】
本発明において意外にも、顆粒の製造に用いるＦ形アジスロマイシンから製造した圧縮体は２水和物ではない他の形のアジスロマイシンから製造した圧縮体より物理的に硬いことが見いだされた。したがって、これらのＦ形アジスロマイシンは、経口剤形、たとえば錠剤の製造に好ましい。
【００６３】
さらに、Ｆ形アジスロマイシンを含有する乾式造粒錠剤は卓越した硬度および破砕性をもつことが見いだされた。したがって、Ｆ形アジスロマイシンを含有する錠剤も好ましい。
【００６４】
本発明において意外にも、４０重量％以上の薬物装填量をもつ錠剤がアジスロマイシン４０重量％未満の薬物装填量をもつ錠剤より強固であることも見いだされた。したがって、錠剤が２水和物ではないアジスロマイシンを約〜約８５重量％含有することも好ましい。
【００６５】
本発明の錠剤は、錠剤が経口できる形状であり、かつ過剰負荷（ｃａｐｐｉｎｇ）の傾向がなく、目的とする破砕性を越えない限り、いかなる形状であってもよい。錠剤は丸形、長円形、厚手または薄手、大径または小径、平坦または凸形、割線ありまたは割線なし、および印刷つきであってもよい。一般に錠剤形状の例には丸形、卵形、変形卵形または変形カプセル形が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
１態様において錠剤は、約２５０ｍｇＡのアジスロマイシンを含有する、全重量約４５０ｍｇの変形カプセル形であってよい。１態様において、この錠剤の寸法は０．２６”×０．５３”である。他の態様において錠剤は、約５００ｍｇＡのアジスロマイシンを含有する、全重量約９００ｍｇの卵形であってよい。１態様において、この錠剤の寸法は０．３３”×０．６７”である。さらに他の態様において錠剤は、約６００ｍｇＡを含有する、全重量約１０７０ｍｇの変形卵形であってよい。１態様において、この錠剤の寸法は０．４１”×０．７５”である。錠剤の形状についての記載はＴａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ、第４版、５１頁、図２５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行、ワシントンＤＣ、１９９５にみられる；その全体を本明細書に援用する。
【００６７】
Ｆ形アジスロマイシンの引張り強さのため、いかなる形状の錠剤であっても、２水和物ではない他の形のアジスロマイシンを用いるのと比較してＦ形アジスロマイシンから製造する方が好ましい。
【００６８】
Ｆ形以外の２水和物ではないアジスロマイシンを錠剤の全重量を基準として４０重量％未満含有する錠剤は、錠剤の破壊を防止するために丸形であることが好ましい。
所望により錠剤をコーティングしてもよい。錠剤をコーティングする理由には、薬物の味を隠し、錠剤を飲み込みやすくし、包装中のチッピングに対して保護し、製品の安定性を改善するために水分や光に対するバリヤーとし、製品の外観や識別性を高めることが含まれる。
【００６９】
コーティング処理には、噴霧のために許容できる粘度および付与したとき錠剤表面に付着する特性をもつ、コーティング用の溶液または懸濁液（通常は水性）の使用を含めることができる。コーティングプロセスでは、コーティング用の溶液または懸濁液を霧化して微細な液滴にし、これが錠剤と接触する。液滴が乾燥するのに伴って、コーティングである皮膜が錠剤上に形成される。錠剤をコーティングするために用いられる幾つかのタイプのコーティング装置がある。１つはパンコーターであり、この場合、錠剤をパン内で回転させ、錠剤がパン内でタンブリングされるのに伴ってコーティング溶液が錠剤に付与される。他のコーティング法は、錠剤を空気カラム内で浮動させ、その間にコーティング溶液を錠剤に噴霧することを伴う（流動床法）。この一例は、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムコーティング法である。錠剤は既知のいずれかの方法でコーティングすることができ、付与する様式は特定の装置に限定されない。
【００７０】
錠剤のコーティング（１以上）は白色または着色Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）懸濁液または透明Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）溶液であってもよい。あるいは代表的なコーティング配合物は、皮膜形成性ポリマー、たとえばヒドキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびに追加成分、たとえば可塑剤、不透明剤、着色剤および酸化防止剤からなる。糖衣も使用できる。
【００７１】
本発明の医薬配合物は、細菌または原虫感染症の処置に使用できる。本明細書中で用いる用語”処置”は、別途指示しない限り、細菌または原虫感染症の治療または予防を意味し、これにはこれらの感染症の治癒、症状軽減または進行遅延が含まれる。
【００７２】
本明細書中で用いる用語”細菌感染症”または”原虫感染症”には、別途指示しない限り、哺乳動物、魚類および鳥類に起きる細菌感染症および原虫感染症、ならびに細菌感染および原虫感染に関連する障害であって、本発明の化合物のような抗生物質の投与により治療または予防できるものが含まれる。そのような細菌感染症および原虫感染症ならびにそれらの感染に関連する障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）またはペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）菌種による感染に関連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ＣおよびＧ群ストレプトコッカス（Streptococcus）、クロストリジウム・ジフテリア（Clostridium diphtheriae）またはアクチノバシラス・ヘモリチクム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱および腎炎；マイコプラスマ肺炎菌（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌またはクラミジア・ニューモニア（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連する呼吸器官感染症；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（Staphylococcus）（たとえば表皮ブドウ球菌（S．epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（S．haemolyticus）など）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、Ｃ〜Ｆ群ストレプトコッカス（小コロニーストレプトコッカス）、緑色連鎖球菌（viridans streptococcus）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属菌種、またはバルトネラ・ヘンゼラ（Bartonella henselae）による感染に関連する非合併皮膚および軟組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）または腸球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連する非合併急性尿路感染症；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、または淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染に関連する尿道炎および子宮頚管炎ならびに性病；黄色ブドウ球菌（食物中毒および毒素ショック症候群）、またはＡ、ＢおよびＣ群ストレプトコッカスによる感染に関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連する潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連する全身性発熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）による感染に関連するライム病；トラコーマクラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌またはリステリア属（Listeria）菌種による感染に関連する結膜炎、角膜炎および涙嚢炎；トリ型結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連する散在性トリ型結核菌合併症（ＭＡＣ）；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリ��ウム属（Cryptosporidium）種による感染に関連する腸内原虫症；緑色連鎖球菌による感染に関連する歯原性感染症；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連する持続性の咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイド属（Bacteroides）菌種による感染に関連するガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる感染に関連するアテローム硬化症。動物において治療または予防できるそのような細菌感染症および原虫感染症ならびにそれらの感染に関連する障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：パスツレラ・ヘモリチカ（P．haem.）、パスツレラ・ムルトシダ（P．multosida）、マイコプラスマ・ボビス（Mycoplasma bovis）またはボルデテラ属（Bordetella）菌種による感染に関連するウシ呼吸器疾患；大腸菌（E．coli）または原虫（すなわちコクシジウム（Coccidia）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）など）による感染に関連するウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ユベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Streptococcus dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌種、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、または腸球菌属菌種による感染に関連する乳牛乳腺炎；アクチノバシラス・プリゥロニュウモニエ（A．pleuro.）、パスツレラ・ムルトシダまたはマイコプラスマ属菌種による感染に関連するブタ呼吸器疾患；大腸菌、ロウソニア・イントラセルラーリス（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）またはセルプリナ・ヒオジイシンテリア（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連するブタ腸疾患；フゾバクテリウム属（Fusobacterium）菌種による感染に関連するウシ腐蹄；大腸菌による感染に関連するウシ子宮筋層炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム（Fusobacterium necrophorum）またはバクテロイデス・ノドサス（Bacteroides nodosus）による感染に関連するウシ有毛いぼ（ｈａｉｒｙ  ｗａｒｔ）；牛モラクセラ菌（Moraxella bovis）による感染に関連するウシ伝染性角結膜炎（ピンクアイ）；原虫（たとえばネオスポリウム（neosporium））による感染に関連するウシ早産；大腸菌による感染に関連するイヌおよびネコの尿路感染症；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インターメジウス（Staphylococcus intermedius）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌またはパスツレラ・ムルトシダによる感染に関連するイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染症；ならびにアルカリゲネス属（Alcaligenes）、バクテロイド属、クロストリジウム属、エンテロバクター属（Enterobacter）、ユーバクテリウム属（Eubacterium）、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）またはプレボテラ属（Prevotella）の菌種による感染に関連するイヌおよびネコの歯または口腔感染症。本発明の化合物および製剤で処置できる他の状態には、マラリアおよびアテローム硬化症が含まれる。本発明の方法および組成物により治療または予防できる他の細菌感染症および原虫感染症ならびにそれらの感染に関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、第２６版（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，���ｎｃ．，１９９６）に述べられている。
【００７３】
用語”有効量”は、本発明において投与した場合に哺乳動物の細菌感染症または原虫感染症の発症を予防し、その症状を軽減し、進行を停止し、または消失させるアジスロマイシン量を意味する。
【００７４】
用語”哺乳動物”は、分類学上の哺乳類のメンバーである各動物である。哺乳類には、たとえばヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
【００７５】
本発明において、好ましい哺乳動物はヒトである。
一般に、アジスロマイシンを体重１ｋｇ当たり１日につき約０．２〜約２００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で、１回量または分割量（すなわち１日１〜４回）として投与するが、処置される対象の種、体重および状態、ならびに選択した投与経路に応じて必然的に変更されるであろう。好ましい投与量は約２〜約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）である。
【００７６】
アジスロマイシンは、経口により、またはアジスロマイシン投与のための他の既知の手段で投与できる。
以上の本発明は説明のためにある程度詳細に記載したが、本明細書に記載する本発明の範囲から逸脱することなく変更および改変をなしうることは当業者に自明であろう。
【００７７】
例示
下記の実施例により本発明をさらに説明する。ただし、本発明はここに記載する詳細事項に限定されるものではないことを理解すべきである。
【００７８】
以下の実施例に用いる賦形剤は下記により入手された：
無水リン酸二カルシウムは、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（コネチカット州シェルトン）から入手された；
リン酸二カルシウム２水和物（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、登録商標）は、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ニューヨーク州パターソン）から入手された；
噴霧乾燥乳糖１水和物（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ、登録商標）は、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ（ワイオミング州ロスシルド）から入手された；
直接打錠用の無水乳糖は、Ｑｕｅｓｔ、ニューヨークノーウィッチから入手された；
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）は、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から入手された；
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、登録商標）は、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から入手された；
クロスポビドン（ＰＶＰ−ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ニュージャージー州ウェイン）から入手された；
グリコール酸デンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、登録商標）は、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ニューヨーク州パターソン）から入手された；
コーンスターチ（Ｐｕｒｉｔｙ  ２１、登録商標）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ニュージャージー州ブリッジウォーター）から入手された；
ステアリン酸マグネシウムは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）から入手された；
ラウリル硫酸ナトリウムは、Ａｃｅｔｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニューヨーク州レイク・サクセス）から入手された。
【００７９】
実施例１
打錠性能の指数
幾つかのアジスロマイシン剤形について、これらのアジスロマイシン剤形の錠剤配合物に影響を与える可能性のある機械的欠点または特性を確認するために、打錠性能の指数を評価した。この評価は”打錠性能の指数”，Ｈ．Ｅ．Ｎ．Ｈｉｅｓｔａｎｄ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３８［１９８４］ｐｐ．１４５−１５９に記載されている。
【００８０】
具体的には、脆性破壊指数（ＢＦＩ）は、材料の正常状態の引張り強さと破損状態の引張り強さとの比から計算された。ひずみ指数（ＳＩ）は、動的押込み硬度試験により測定された。最悪の場合の（最悪の状態を想定した）結合指数は、きわめて短かい圧縮滞留時間を仮定した圧縮解除後に残留する粒子結合の程度、および圧縮解除に際しての粒子分離の塑性メカニズムを評価することにより測定された。
【００８１】
打錠指数は、６種類の異なる結晶形、具体的にはＮ、Ｍ、Ｇ、Ａ、ＦおよびＪをもつバルク状アジスロマイシンのロットについて測定された。Ｎ、ＭおよびＧ形をミリングされた小さなＡ形の粒度と調和させるために、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ（ＪＴ型、Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏ．、イリノイ州エルムハースト）により０．０２７”スクリーンおよびナイフを用いて高速でミリングした。ＦおよびＪ形は比較的小さな粒子であるため、ミリングしていないＦおよびＪ形を”そのまま”評価した。これらの評価の結果を表１に示す。
【００８２】
【表１】
2005526020.tif 000002
【００８３】
ＮＤ＝測定せず
上に示すように、打錠指数はＮ、Ｍ、Ｇ、ＡおよびＪについて類似していた。このデータは、圧縮体を形成する際のこれらの材料の主な欠点がそれらの引張り強さが低〜中等度であることを示唆する。これは、低い錠剤硬度値として現れる可能性がある。さらに脆性破壊指数から、圧縮に際して形成された結合は圧縮体がダイから突き出される際に圧縮解除されずに残る傾向が大きいことが示唆される。これらのロットの相異は有意でなかった。したがって、これらのロットは許容できる錠剤配合物の形成について類似の確率をもつと思われる。
【００８４】
しかしＦ形は有意に異なる機械的特性を示した。これは、より強固な結合を形成することの指標となる、より高い引張り強さ値を示した。その結果、より高い硬度値およびより低い破砕性をもつ錠剤が得られた。
【００８５】
実施例２
各アジスロマイシン形態の乾式造粒
乾式造粒に対してブレンディング操作が与える影響およびアジスロマイシンの形態がもつ効果を下記に従って評価した。
【００８６】
アジスロマイシン３５．２重量％、希釈剤としての無水リン酸二カルシウム５４．８重量％、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム４．０重量％、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム５．０重量％のドライブレンドから、Ａ、ＭおよびＦ形アジスロマイシンの圧縮体（スラッグ）を製造した。その後、最後のステアリン酸マグネシウム１．０重量％を錠剤製造の直前に添加した（合計６．０重量％の滑沢剤）。
【００８７】
２つの異なるブレンディング法で乾式造粒粒子を製造した。長時間法では、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ、スイス、バーゼル）ミキサー内で、３重量％の滑沢剤を薬物、希釈剤および崩壊剤と１０分間ブレンドした。このブレンドをふるい分け（２０メッシュ）、次いでさらに１０分間ブレンディングした。さらに２重量％の滑沢剤を添加し、これをＴｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒでさらに２分間ブレンディングした。
【００８８】
あるいは、滑沢剤とのブレンド混合を最小限にするために短時間ブレンド法を用いた。この方法では、薬物、希釈剤および崩壊剤をブレンディングするために費やした最初の１０分間には滑沢剤を添加しなかった。ふるい分け（２０メッシュ）およびさらに５分間のブレンディングの後、５重量％の滑沢剤を添加してＴｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ内で２分間だけブレンディングした。
【００８９】
ブレンドの圧縮のために圧縮シミュレーターを用いた。圧縮シミュレーターは単一ステーション錠剤プレスとして設計され、異なるタイプの錠剤プレスをシミュレートするために圧縮滞留時間を調節できる。圧縮体はすべて、Ｋｉｌｉａｎ  ＲＸ−６７プレスとして作製された圧縮シミュレーターにより、滞留時間０．３１４５秒で、３／４”丸形平面工具を用いて強打された。次いで、０．１２５”のスクリーンを備え、前方に低速で移動するナイフをもつＦｉｔｚミルにより、このスラッグを微粉砕した。最後の量の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム１．０重量％）を乾式造粒粒子に添加し、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ内で２分間ブレンディングした。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度試験機（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ、スイス、ソロソーン）によりスラッグの硬度（ｋｐ目盛）を検査した。結果を表２に示す。
【００９０】
Ｃａｒｒの圧縮適性指数を用いて、４種類の乾式造粒粒子の流動性を評価した。Ｃａｒｒの圧縮適性指数は、初期と最終（軽打）のバルク体積および充填沈下速度の両方を比較することにより流動性を評価する簡単な試験法である。流動性に対する有用な経験的指針がＣａｒｒの圧縮適性指数により得られる：
圧縮適性指数（％）＝［（軽打密度−初期密度）／軽打密度］×１００
Ｃａｒｒの圧縮適性指数を下記により測定した：１００ｍｌのメスシリンダー内で１５ｇの試料の初期密度を求めた。この試料をＶａｎＫｅｌ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（５０−１２００型、ニュージャージー州エジソン）で２０００回軽打し、１００ｍｌのメスシリンダー内の１５ｇの試料の軽打密度を求めた。この方法はＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆  Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．，６（３）１０−１６，１９８５に記載されている。結果を表２に示す。
【００９１】
【表２】
2005526020.tif 000003
【００９２】
長時間ブレンド法により製造した乾式造粒粒子は、２８以下のＣａｒｒ指数値が示すように良好な流動性を生じた。短時間ブレンド法では、より高いＣａｒｒ指数値をもつ、より低い流動性の顆粒が製造された。
【００９３】
４種類の配合物すべてを、圧縮シミュレーターにより０．３４４”×０．６８８”卵形工具または１／２”標準丸形凹面（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒｏｕｎｄ  ｃｏｎｃａｖｅ、ＳＲＣ）工具を用いて圧縮した。錠剤の硬度（ｋｐ目盛）をＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度試験機（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ、スイス、ソロソーン）により検査し、破砕性（１００回転／４分）をＶａｎｄｅｒｋａｍｐ  Ｆｒｉａｂｕｌａｔｏｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ、米国ノースカロライナ州ケアリー）により検査した。試験結果を表２Ａおよび２Ｂに示す。
【００９４】
【表３】
2005526020.tif 000004
【００９５】
ＮＤ＝実施せず
【００９６】
【表４】
2005526020.tif 000005
【００９７】
Ａ形アジスロマイシンからは、１／２”のＳＲＣ工具を用いた方がより良好な錠剤が圧縮された（試験＃２）。卵形錠剤は破砕性試験中に破壊した。
Ｆ形アジスロマイシンを用いると（試験＃３）、良好な卵形錠剤が製造された。実施例１に示したように、打錠指数データはＡおよびＭ形よりＦ形の方が良好な引張り強さをもつことを示唆した。Ｆ形のスラッグおよび錠剤は両方とも、より硬かった。
【００９８】
３７℃の蒸留水中で自動崩壊試験機（ＺＴ７２型、Ｅｒｗｅｋａ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．、コネチカット州ミルフォード）により、長時間ブレンディング錠剤の崩壊時間を測定した。ステアリン酸マグネシウムとのブレンディング時間が長い場合ですら、１５〜２０秒の妥当な短かい崩壊時間が得られた。
【００９９】
Ｃａｒｒ指数がより低いことに基づいて、以下の実施例には長時間ブレンド法を用いた。
実施例３
アジスロマイシンの形態ならびに低および高薬物装填量の影響
Ａ、Ｆ、ＪおよびＭ形について、薬物装填量の低い配合物および高い配合物を用いて、薬物の形態が乾式造粒錠剤に与える影響を調べた。実施例２に述べた長時間ブレンド法および試験法を用いた。
【０１００】
薬物装填量の低い配合物は、アジスロマイシン３５．２重量％、無水リン酸二カルシウム５４．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。薬物装填量の高い配合物は、アジスロマイシン５８．２重量％、無水リン酸二カルシウム３１．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。
【０１０１】
実施例２の記載に従ってスラッグを製造し、硬度（ｋｐ目盛）を検査した。薬物装填量の低い造粒粒子および高い造粒粒子についての結果を、それぞれ表３Ａおよび３Ｂに示す。
【０１０２】
薬物装填量の高い配合については、はるかに低い圧縮力で約１２ｋｐの錠剤硬度が得られた。これはバルク薬物の結合特性の指標となる。実施例１における引張り強さが示すように、Ｆ形はさらに高い結合特性を備えていた。同等の圧縮力で製造した薬物装填量の低いスラッグは、Ｆ形が他のＡ、ＪおよびＭ形より硬かった。Ｃａｒｒ指数を用いて造粒粒子の流動性を評価した。すべての造粒粒子が３０％以下のＣａｒｒ指数値をもち、プレス上で許容できる流動性を示した。
【０１０３】
【表５】
2005526020.tif 000006
【０１０４】
【表６】
2005526020.tif 000007
【０１０５】
圧縮シミュレーターにより、薬物装填量の低い配合物については卵形（０．３４４”×０．６８８”のパンチ、目標重量７５０ｍｇ）工具を用い、薬物装填量の高い配合物については変形カプセル形（０．２６２”×０．５３１”のパンチ、目標重量４５０ｍｇ）工具を用い、乾式造粒粒子を圧縮して錠剤にした。実施例２で行ったと同様に、錠剤の硬度および破砕性のデータを得た。この錠剤データを、薬物装填量の低い配合物および高い配合物についてそれぞれ表３Ｃおよび３Ｄに示す。
【０１０６】
【表７】
2005526020.tif 000008
【０１０７】
表３Ｃに示すように、ＡおよびＪ形の薬物を用いて製造した卵形錠剤は破砕性試験中に破壊した。Ｆ形薬物を含む薬物装填量の低い配合物は、その良好な引張り強さと一致する良好な錠剤破砕性および硬度を示した。薬物装填量の高い造粒粒子を用いて製造したすべての変形カプセル形錠剤について、表３Ｄに示すように許容できる錠剤硬度および良好な錠剤破砕性が得られた。
【０１０８】
実施例４
異なる希釈剤が乾式造粒錠剤に与える影響
薬物装填量の低い配合物および高い配合物の両方について、異なる希釈剤が乾式造粒錠剤に与える影響を調べた。Ａ、Ｆ、ＧおよびＭ形アジスロマイシンを、希釈剤である無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）、リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）２水和物（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、登録商標）、乳糖（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ、登録商標）、および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）とブレンドした。実施例２に述べたものと同じ長時間法および試験法を用いた。
【０１０９】
薬物装填量の低い配合物は、アジスロマイシン３５．２重量％、希釈剤５４．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。薬物装填量の高い配合物は、アジスロマイシン５８．２重量％、希釈剤３１．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。実施例２の記載に従ってスラッグを製造し、硬度（ｋｐ目盛）を検査した。薬物装填量の低い造粒粒子および高い造粒粒子についての結果を、それぞれ表４Ａおよび４Ｂに示す。Ｃａｒｒ指数はすべての粒子について３０％以下であった。ＤＣＰ・２水和物が最低の数値を示し、ＭＣＣがこれに続いた；一方、無水ＤＣＰと乳糖は同等であった。
【０１１０】
【表８】
2005526020.tif 000009
【０１１１】
【表９】
2005526020.tif 000010
【０１１２】
薬物装填量の低い乾式造粒粒子を、圧縮シミュレーターにより０．３４４”×０．６８８”卵形工具または１／２”標準丸形凹面（ＳＲＣ）工具を用いて圧縮し、錠剤（目標重量７５０ｍｇ）にした。あるいは薬物装填量の高い乾式造粒粒子を、圧縮シミュレーターにより０．２６２”×０．５３１”変形カプセル形工具を用いて圧縮し、錠剤（目標重量４５０ｍｇ）にした。実施例２の記載に従って、錠剤の硬度および破砕性のデータを得た。この錠剤データを、薬物装填量の低い配合物および高い配合物についてそれぞれ表４Ｃおよび４Ｄに示す。表４Ｄの錠剤はすべて変形カプセル形状をもつものであった。
【０１１３】
先に実施例２に示したように、薬物装填量の低い造粒粒子については卵形工具では破砕しやすい錠剤が得られた。薬物装填量の低い同じ造粒粒子について、ＳＲＣ工具を用いると許容できる錠剤が製造された。薬物装填量の高い造粒粒子はすべて、破砕値が０．５％以下の良好な変形カプセル形錠剤を形成した。薬物装填量の低い造粒粒子および高い造粒粒子の両方について、最低破砕値はＭＣＣおよび乳糖を用いて得られた。
【０１１４】
【表１０】
2005526020.tif 000011
【０１１５】
【表１１】
2005526020.tif 000012
【０１１６】
実施例５
異なる種類の崩壊剤および工具の影響
２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡおよび６００ｍｇＡ量の薬物装填量の高い配合物について、それぞれ変形カプセル形、卵形および変形卵形の異なる錠剤工具を用い、異なる崩壊剤が乾式造粒錠剤に与える影響を調べた。Ｍ形アジスロマイシンを崩壊剤であるグリコール酸デンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）またはクロスポビドン（ＰＶＰ−ＸＬ）（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）とブレンドした。実施例２に述べたものと同じ長時間ブレンド法および試験法を用いた。
【０１１７】
この薬物装填量の高い配合物は、アジスロマイシン５８．２重量％、リン酸二カルシウム２水和物３１．８重量％、崩壊剤４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。実施例２の記載に従ってスラッグを製造し、硬度（ｋｐ目盛）を検査した。造粒結果を表５Ａに示す。２６％以下のＣａｒｒ指数値が示すように、２つの配合物から流動性の良好な乾式造粒粒子が得られた。
【０１１８】
【表１２】
2005526020.tif 000013
【０１１９】
圧縮シミュレーターにより２５０ｍｇＡ、５００ｍｇＡおよび６００ｍｇＡのアジスロマイシン量を含む錠剤を、それぞれ約４５０ｍｇ、９００ｍｇおよび１０８０ｍｇの錠剤重量を用いて製造した。錠剤重量の変化に対処するために、異なるサイズの錠剤工具を用いた：２５０ｍｇＡ量には０．２６２”×０．５３１”の変形カプセル形、５００ｍｇＡ量には０．３３０”×０．６７０”の卵形、６００ｍｇＡ量には０．４０６”×０．７５０”の変形卵形。この錠剤データを表５Ｂに示す。２５０ｍｇ量と工具を用いて予備圧縮なしで、許容できる錠剤が製造された。大型錠剤は予備圧縮なしでは破砕性が大きすぎた。予備圧縮を用いた場合、卵形または変形卵形工具を用いると許容できる錠剤が製造された。
【０１２０】
予備圧縮は、錠剤製造操作に際して最終圧縮工程の前に、わずかな圧力を用いて造粒粒子を軽打沈下させることを伴う。２５０ｍｇＡ錠剤のデータに基づけば、配合物中に用いた崩壊剤の種類は最終錠剤の圧縮特性にほとんど影響を与えなかった。
【０１２１】
【表１３】
2005526020.tif 000014
【０１２２】
実施例６
錠剤の形状および薬物装填量の影響
Ｊ形アジスロマイシンを用い、薬物装填量の低い造粒粒子および高い造粒粒子の両方について、錠剤の形状が乾式造粒錠剤に与える影響を調べた。両配合物とも同じ成分を用いて配合し、２種類の配合物において薬物および希釈剤の％のみを変更した。。実施例２に述べた長時間ブレンド法および試験法を用いた。薬物装填量の低い配合物は、アジスロマイシン３５．２重量％、無水リン酸二カルシウム５４．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。薬物装填量の高い配合物は、アジスロマイシン５８．２重量％、無水リン酸二カルシウム３１．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有していた。実施例２の記載に従ってスラッグを製造した。薬物装填量の低い造粒粒子および高い造粒粒子についての結果を表６Ａに示す。Ｃａｒｒ指数は両粒子について２８％以下であった。
【０１２３】
【表１４】
2005526020.tif 000015
【０１２４】
圧縮シミュレーターにより異なる形状の工具を用いて錠剤を製造した。各配合物について、０．３４４”×０．６８８”卵形工具および０．２６２”×０．５３１の変形カプセルの両方を用いた。さらに、薬物装填量の低い配合物については、実施例２および４に記載したように１／２”標準丸形凹面（ＳＲＣ）工具を用いた。錠剤データを表６Ｂに示す。
【０１２５】
薬物装填量の低い配合物を用いた卵形錠剤は破砕性試験中に破壊した。薬物装填量の低い配合物を用いた丸形１／２”ＳＲＣ錠剤では、改善された１．４６％の破砕性をもつ錠剤が得られた。薬物装填量の低い同じ造粒粒子から、良好な破砕性をもつ許容できる変形カプセル形錠剤が得られた。薬物装填量の高い造粒粒子からは、変形カプセル形および卵形錠剤の両方について、許容できる錠剤が得られた。これらの結果は、錠剤の形状が重要な考慮事項となる可能性があることを示唆する。薬物装填量の低い配合物を用いた場合、変形カプセル形錠剤が最も好ましい形状であり、ＳＲＣ錠剤がこれに続く；卵形錠剤は破砕性が最も大きかった。
【０１２６】
薬物装填量の高い配合物を用いることにより、改善された卵形錠剤の製造が可能となった。薬物装填量の高い配合物を用いた場合、変形カプセル形錠剤の破砕性はより低かった。これは、配合物中のアジスロマイシンの％が高いほど錠剤の結合特性が改善されることを示す。
【０１２７】
【表１５】
2005526020.tif 000016
【０１２８】
実施例７
アジスロマイシンのローラー圧縮による乾式造粒
強打のための別法としてローラー圧縮試験を実施し、多様なローラー圧縮法が乾式造粒に与える影響を判定した。この試験では、薬物剤形がローラー圧縮操作に与える影響も調べた。
【０１２９】
アジスロマイシン５８．２重量％、無水リン酸二カルシウム３１．８重量％、クロスカルメロースナトリウム４．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム６．０重量％を含有する薬物装填量の高い配合物それぞれについて、約１００ｇのバッチサイズを調製した。実施例２に述べた長時間ブレンド法を用いた。異なる２ロットのＡ形をＶｅｃｔｏｒローラー圧縮機（ＴＦ−Ｍｉｎｉ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、インディアナ州マリオン）により圧縮し、２０メッシュのスクリーンでふるい分けした。ローラー圧縮パラメーターおよび得られた乾式造粒粒子特性を表７に示す。
【０１３０】
【表１６】
2005526020.tif 000017
【０１３１】
このドライブレンドのＣａｒｒ指数値はきわめて高く、４４％を超え、流動性が低いことを示した。ローラー圧縮後にＣａｒｒ指数値が低下し、より良好な流動性の材料であることが示された。ローラー圧縮圧力が低いほどＣａｒｒ指数値が低くなった。
【０１３２】
Ａ、Ｇ、ＭおよびＮの４種類の異なる形のアジスロマイシンについて、ローラー圧縮操作を評価した。アジスロマイシン５５．７６重量％、無水乳糖３２．２４重量％、コーンスターチ１０．０重量％、およびステアリン酸マグネシウム：ラウリル硫酸ナトリウム（９：１）２．０重量％を含有する薬物装填量の高い配合物それぞれについて、約３００ｇのバッチサイズを調製した。薬物、乳糖およびコーンスターチを＃２０メッシュのスクリーンに通し、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ内で３０分間ブレンディングした。次いでこのドライブレンドを＃２０メッシュのスクリーンに通し、さらに３０分間ブレンディングした。次いでドライブレンドを＃２０メッシュのスクリーンに再び通し、１．５重量％の滑沢剤と合わせて５分間ブレンディングした。ドライブレンドをＴＦ−Ｍｉｎｉローラー圧縮機（ローラー速度５ｒｐｍ、スクリュー供給７ｒｐｍ、圧力８５０ｐｓｉ）によりローラー圧縮した。圧縮リボンを＃２０メッシュのスクリーンに通した。ふるい分けした造粒粒子を１５分間ブレンディングし、０．５重量％の滑沢剤を追加し、さらに５分間ブレンディングした。Ｃａｒｒ指数により粒子の流動性を評価した。すべての粒子が良好な流動性をもっていた；Ｃａｒｒ指数値は２４％以下であった。
【０１３３】
＃０サイズのカプセル殻に約４７０ｍｇの造粒粒子を手で充填した。乾式造粒粒子およびカプセル剤についてのデータを表７Ａに示す。
【０１３４】
【表１７】
2005526020.tif 000018
【国際調査報告】
2005526020.tif 000019
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2005526020.tif 000021
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