(57)【要約】本発明は、所望により１種またはそれ以上の他の活性成分と連係的でもよい、Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくはその結晶形の局所投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病患者における再狭窄の予防または処置のために、あるいは内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復を必要とする患者における内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のために、不安定プラークの安定化を必要とする対象の血管において不安定プラークを安定化するための医薬組成物
であって、１種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤またはその担体とともにＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を含んでなる、組成物。
【請求項２】
糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するために、あるいは内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復を必要とする患者における内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のために、不安定プラークの安定化を必要とする対象の血管において不安定プラークを安定化するための医薬の製造のための、Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくはその結晶形の使用。
【請求項３】
静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための方法であって、それを必要とする哺乳類において、該対象に有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を投与することを含んでなる方法。
【請求項４】
１種またはそれ以上の活性併用剤と連係的に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項５】
透析患者において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項６】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのメタンスルホン酸塩が投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項７】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形が１０ｍｇ〜１０００ｍｇの１日用量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項８】
アクセスの設置の約７日前に処置期間が始まる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項９】
血管アクセス機能不全が血管アクセス凝固、血管血栓症または再狭窄から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項１０】
血管アクセス機能不全が凝固防止手順のために必要とされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項１１】
用量が経口的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項１２】
対象が、透析患者、癌患者または完全非経腸栄養法を受けている患者から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項１３】
ｉ）局所投与または中空管内投与に適用される医療デバイス、およびｉｉ）所望によりｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシン、リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−レセプターアゴニスト、ｃｏｘ−２インヒビター、ピメクロリムス、サイトカインインヒビター、ケモカインインヒビター、抗増殖剤、スタチン薬、タンパク質、成長因子または管腔内皮の内皮再生を促進する成長因子の産生を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ソマトスタチンアナログ、アルドステロンシンテターゼインヒビターまたはアルドステロンレセプターブロッカーおよびレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なように薬剤送達デバイスまたはシステムに付加されている。）から選択される１種またはそれ以上の活性併用剤の治療用量とともに、治療用量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を含んでなる、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項１４】
ｉ）局所投与または中空管内投与に適用される医療デバイス、およびｉｉ）所望によりカルシニューリンインヒビター、ミコフェノール酸、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ラパマイシンおよびミドスタウリンまたはそれらの塩もしくはプロドラッグ（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なように薬剤送達デバイスまたはシステムに付加されている。）から選択される１種またはそれ以上の活性併用剤の治療用量と連係的でもよい、治療用量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を含んでなる、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の薬剤送達デバイスまたはシステムであって、中空管内における平滑筋細胞の増殖および遊走、あるいは細胞増殖の増大またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増加を、それらの予防または処置を必要としている対象において、予防または処置するためのデバイスまたはシステム。
【請求項１６】
再狭窄、糖尿病患者における再狭窄の予防または処置のための、あるいは内在型シャント、フィステルまたはカテーテルを必要とする患者における内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための、血管の不安定プラークを安定化するための、請求項１３または１４に記載の薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項１７】
ｉ）局所投与または中空管における投与に適用される医療デバイス、およびｉｉ）所望により、再狭窄、糖尿病患者における再狭窄の予防または処置のための、あるいは内在型シャント、フィステルまたはカテーテルを必要とする患者における内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための、血管の不安定プラークの安定化において使用するための、１種またはそれ以上の活性併用剤（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なようにカテーテルベースの送達デバイスまたはシステムに付加されている。）の治療用量と連係的でもよい、治療用量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を含んでなる、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項１８】
中空管内における平滑筋細胞の増殖および遊走、あるいは細胞増殖の増大またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増加を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象において、所望によりｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシン、リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−レセプターアゴニスト、ｃｏｘ−２インヒビター、ピメクロリムス、サイトカインインヒビター、ケモカインインヒビター、抗増殖剤、スタチン薬、タンパク質、成長因子または管腔内皮の内皮再生を促進する成長因子を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ソマトスタチンアナログ、アルドステロンシンテターゼインヒビターまたはアルドステロンレセプターブロッカーおよびレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物から選択される１種またはそれ以上の活性併用剤の治療用量と連係的でもよい、治療上有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形の局所投与を含んでなる方法。
【請求項１９】
不安定プラークの安定化を必要とする対象の血管において不安定プラークを安定化する方法であって、所望により１種またはそれ以上の活性併用剤の治療用量と連係的でもよい、治療上有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形の薬剤送達デバイスまたはシステムからの制御された送達を含む方法。
【請求項２０】
糖尿病患者における再狭窄の予防または処置方法であって、当該患者に、所望により１種またはそれ以上の活性併用剤の治療用量と連係的でもよい、治療上有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を投与する方法、あるいは治療上有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を、所望により１種またはそれ以上の活性併用剤と連係的でもよい、薬剤送達デバイスまたはシステムからの制御された送達により投与する方法。
【請求項２１】
静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のための方法であって、かかる方法を必要とする対象において、所望により１種またはそれ以上の活性併用剤と連係的でもよい、治療上有効量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形を、薬剤送達医療デバイスまたはシステムからの制御された送達により投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖疾患、特に血管疾患の予防および処置のための薬剤送達システムに関する。本発明は、さらに、不安定プラーク（vulnerable plaque）の安定化を必要とする対象の血管において不安定プラークを安定化するための、糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するための、あるいは内在型シャント（indwelling shunt）、フィステル（fistula）またはカテーテルを必要とする対象における内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のための、Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩もしくは結晶形の使用に関する。
【０００２】
多くのヒトが、心臓および他の主要臓器を潅流する血管の進行性の閉塞により引き起こされる循環器系疾患を患っている。このようなヒトにおける血管の重度の閉塞は、虚血性障害、高血圧、卒中または心筋梗塞へとつながることが多い。冠状動脈または末梢血流を制限または遮断するアテローム性動脈硬化病変は、冠状動脈性心臓病および卒中を含む虚血性疾患に関係する罹病および死亡の主な原因である。疾患の経過を止め、そして心筋または他の器官が悪化するさらに進行した疾患状態を予防するために、医療血管再開通手順、たとえば経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、アテローム切除術（atherectomy）、バイパス移植術または他の種類の血管移植手順が使用される。
【０００３】
さまざまな血管再開通手順後のアテローム性動脈硬化冠状動脈の再狭小化（たとえば再狭窄）は、使用された手順および動脈の位置に依存して、この処置を受けている患者の１０〜８０％に起こる。アテローム性動脈硬化症により遮断された動脈を広げること以外に、血管再開通術は、また、血管内の内皮細胞および平滑筋細胞を損傷することにより、血栓性および炎症性応答を開始させる。細胞由来成長因子、たとえば血小板由来成長因子、浸潤マクロファージ、白血球または平滑筋細胞自体が平滑筋細胞における増殖および遊走応答を誘発する。局所的増殖および遊走と同時に、炎症細胞は、また、血管損傷部位に侵入し、そして血管壁のより深い層に遊走し得る。増殖／遊走は、使用される血管再開通手順に依存して、通常、損傷後１または２日後に始まり、数日および数週間続く。
【０００４】
アテローム性動脈硬化病変内および中膜内の細胞は、ともに、遊走し、増殖し、そして／またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走および細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復される（その時点で、増殖は脈管内膜内で遅くなる。）まで続く。この新たに形成された組織は、新生内膜、内膜肥厚または再狭窄性病変（restenotic lesion）と呼ばれ、そして通常、管内腔の狭小化をもたらす。構成的リモデリング（constructive remodeling）、たとえば血管リモデリング（これは、さらなる内膜肥厚または過形成へと至る）によって、さらなる内腔の狭小化が起こり得る。
【０００５】
さらに、管血流を制限もしくは遮断しないが、いわゆる「不安定プラーク」を形成するアテローム性動脈硬化病変も存在する。かかるアテローム性動脈硬化病変または不安定プラークは破裂または潰瘍化する傾向があり、このことは血栓症をもたらし、その結果、不安定狭心症、心筋梗塞または突然死が生じる。炎症性動脈硬化性プラークはサーモグラフィーにより検出され得る。
【０００６】
血管アクセスデバイスに関係する合併症は、多くの疾患状態における罹病の主要な原因である。たとえば、血液透析患者における血管アクセス機能不全は、一般に、静脈循環における流路狭窄（outflow stenoses）により引き起こされる（Schwam S. J., et al., Kidney Int. 36: 707-711, 1989）。血管アクセス関連罹病は、進行性腎疾患のすべての入院の約２３パーセントを占め、そしてかかる患者のすべての入院費の約半分の原因となる（Feldman H. I., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 523-535, 1996）。さらに、化学療法患者の血管アクセス機能不全は、一般に、静脈循環における流路狭窄により引き起こされ、そして癌患者への薬剤投与の可能性の減少をもたらす。流路狭窄は、インターベンションを要するほど重篤であることが多い。
【０００７】
さらに、完全非経腸栄養法（ＴＰＮ）患者における血管アクセス機能不全は、一般に、静脈循環の流路狭窄により引き起こされ、そしてこれらの患者の治療可能性の減少をもたらす。これまで、哺乳類、特にヒト患者の静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、たとえば大口径カテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化に有効な薬剤は存在しなかった。慢性腎不全を有する患者の生存は、透析の最適な定常的実施（optimal regular performance）に依存する。もしこれが不可能である場合（たとえば血管アクセス機能不全または失敗の結果として）、急速な臨床症状の悪化につながり、状況が改善されなければ、これらの患者は死亡する。
【０００８】
血液透析は、循環へのアクセスを必要とする。血液透析血管アクセスの理想的な形態は、循環への反復的なアクセスを可能にし、高い血流速度を提供し、そして合併症の最小化に関係する。現在では、血管アクセスの３つの形態は、自然の動静脈フィステル（ＡＶＦ）、合成グラフト、および中心静脈カテーテルである。グラフトは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、またはＧｏｒｅ−Ｔｅｘ）から構成されることが非常に多い。個々の種類のアクセスは、それぞれ、利点および不利な点を有する。
【０００９】
血管アクセス機能不全は、血液透析患者の罹病および入院の最も重要な原因である。狭窄およびその後の血栓症により特徴づけられる静脈新生内膜過形成は、透析グラフト失敗をもたらす病理の圧倒的多数を占める。
【００１０】
米国の慢性血液透析患者において行われる最もふつうの形態の血管アクセス手順は、動静脈ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）グラフトであり、これはすべての血液透析アクセスの約７０％を占める。
【００１１】
バーネット・エス・ケリー博士ら（Dr. Burnett S. Kelly and Col.）（キドニー・インターナショナル（Kidney International）, 第６２巻；第６刷；第２２７２頁−２００２年１２月）および他の者らは、動静脈血液透析グラフトの設置における静脈新生内膜過形成（ＶＮＨ）は、平滑筋細胞の増殖、多量の新生内膜および外膜微細血管および細胞外マトリックス成分により特徴づけられることを過去に示している。しかしながら、ＶＮＨの病理の妥当な知識にもかかわらず、血液透析血管アクセス機能不全の予防または処置のいずれのための有効なインターベンションも未だ存在しない。これは特に不幸なことである。なぜなら、血液透析グラフトの設置におけるＶＮＨは、末梢パイパスグラフトに起こるより一般的な動脈新生内膜過形成と比較していっそうさらに活動的な病変に見えるからである。
【００１２】
ＰＴＦＥ透析アクセスグラフトの５０％１年一次開通性を、大動脈腸骨動脈グラフトの８８％５年開通性および大腿膝窩動脈グラフトの７０〜８０％１年開通性と比較せよ。透析アクセスグラフトの設置における静脈狭窄は、また、動脈狭窄と比べて、血管形成に対して比較的低い応答を有する（血栓症ならば４０％の３ヶ月生存、および血栓症でなければ５０％の６ヶ月生存）。ケリーら（Kelly & col）にしたがって、ＰＴＦＥ透析グラフトのような透析グラフトにおけるＶＮＨおよび静脈狭窄に有効治療の欠如は、（ａ）静脈狭窄は、グラフト−動脈接合で比較的よくある動脈狭窄とは非常に異なり得るという事実の正しい認識の欠如、および（ｂ）新規インターベンションを実際に試験するための有効な大型動物モデルが存在しないこと、によるものである。有効な治療の欠如のもう１つの理由は、透析患者における糖尿病（これは、損傷への血管応答の加速をもたらす）の高い有病率に関連し得る。問題の重要性および莫大な費用にもかかわらず、透析グラフトにおける静脈新生内膜過形成の予防または処置に有効な治療は現在のところ存在しない。
【００１３】
したがって、たとえば、血管再開通術手順のための、たとえば外科的損傷、たとえば血管再開通術誘導損傷、たとえば心臓または他のグラフトも含む損傷、たとえば血管損傷後に起こる内膜肥厚または再狭窄の予防または処置のための、不安定プラークの安定化手順のための、血管アクセス機能不全の予防または処置のための有効な処置および薬剤送達システムに対する要求が存在する。
【００１４】
デバイスの被覆表面またはその付近での医薬の持続的送達または十分な医薬活性を可能にする薬剤含有医療デバイスを提供することも、本発明の目的である。
【００１５】
また、安定化された複合薬剤コーティング（stabilized complexed drug）を有する医療デバイスおよびかかるデバイスの製造方法を提供することも本発明の目的である。
【００１６】
さらに、体組織への薬剤の持続的（timed）または長時間適用を可能にする薬剤放出コーティングステントまたは医療デバイスを提供することは本発明の目的である。薬剤の持続的送達または長時間送達を可能にする薬剤放出医療デバイスの製造方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。かくして、埋め込み型医療デバイスの表面、とりわけ熱感受性生体分子含有複合薬剤コーティングの生体安定性（biostability）、摩耗抵抗性、潤滑性および生物活性（bio-activity）を促進する改善された生体適合性複合薬剤コーティングの要求が存在する。特に、抗血栓性および／または抗再狭窄および／または抗炎症特性を有する改善された、費用効率の高い複合薬剤コーティングおよびデバイス、ならびにそれを提供するさらに効率的な方法に対する要求が存在する。本発明は、これらおよび他の要求を満たすことを対象とする。
【００１７】
驚くべきことに、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減において、Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは医薬上許容されるその塩（以後、本明細書において「化合物Ｉ」）が、そのような予防または軽減が必要な患者に、適当に投与され得ることが見いだされた。
【００１８】
「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩は、その予想外の多機能活性、および血管アクセス機能不全の異なる態様についてのその活性のために、血管アクセス機能不全を予防または解消する予期せぬ高い効能を示す。
【００１９】
先行技術は、「化合物Ｉ」での処置が内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、たとえば大口径カテーテルを必要とする哺乳類、特にヒトの静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、たとえば大口径カテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減に対して有益または治療上重要な効果を有することを、確度を持って予期したものに相当せず、また、そのような示唆をしていない。
【００２０】
さらに、所望により、たとえばｍＴＯＲ阻害特性を有する化合物または抗炎症特性を有する化合物と連係的でもよい「化合物Ｉ」は、病変部位に局所的に適用された場合に有利な効果を有することが見いだされた。特に、「化合物Ｉ」は、驚くべきことに、カテーテルに基づくデバイス（たとえばステント、内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）または管腔内医療デバイスからの送達、とりわけ制御された送達に十分に適用されることが見いだされた。医薬上許容されるポリマーは、「化合物Ｉ」の治療特性を変えず、または有害な影響を与えない。反対に、「化合物Ｉ」は、体温でそしてヒト血漿中で任意の医薬上許容されるポリマー内で特に安定であり、このことは、被覆ステント、内在型シャント、フィステルまたはカテーテル中での予想外の長期貯蔵を可能にする。
【００２１】
「化合物Ｉ」は、ポリマー（複数も可）（たとえば本明細書に記載したもの）により医療デバイス上に容易に固定され、そしてコーティングから体組織に放出される速度が容易に制御され得るので、特に十分に適用される。さらに、「化合物Ｉ」で被覆されたステントは、薬剤の長期送達を可能にする。液剤と同じ生物学的効果を得るために、「化合物Ｉ」で被覆されたステント、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの生体有効性の制御することは特に価値が高い。
【００２２】
Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（以後、「化合物Ｉ」または「イマチニブ」［国際一般的名称］）の製造およびその使用、とりわけ抗増殖剤としての使用は、１９９３年１０月６日に公開されたＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９に、１９９４年５月２８日に発行されたＵＳ ５,５２１,１８４に、またはＪＰ ２ ７０６ ６８２に記載されている。
【００２３】
「４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド」（以後、「化合物Ｉ」または「イマチニブ」［国際一般的名称］）なる語は、そのβ結晶形または医薬上許容その塩を含む。
【００２４】
「化合物Ｉ」の製造およびその使用、とりわけ抗腫瘍剤としての使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９の実施例２１において、および多数の他の国々における対応する出願および特許において、たとえば米国特許第５,５２１,１８４号および日本国特許第２７０６６８２号において記載されている。
【００２５】
「化合物Ｉ」といえば、その医薬上許容される塩またはβ結晶形も含むことを意味すると理解される。「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩もしくはβ結晶形は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンは、好ましくは、本発明において、そのモノメシル酸塩の形態で使用される。β結晶形または医薬上許容されるその塩は、欧州特許出願第９９８ ４７３号において記載されている。
【００２６】
チロシンキナーゼインヒビター「化合物Ｉ」は、近年、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置において有望な結果を示した。
【００２７】
「化合物Ｉ」は、慢性骨髄性白血病の処置に関して現在臨床試験中のタンパク質−チロシンキナーゼインヒビターである。「化合物Ｉ」は、インビトロでＡｂｌおよび血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターチロシンキナーゼを選択的に阻害し、そしてＢｃｒ−ａｂｌ−またはｖ−ａｂｌ−発現細胞の細胞性増殖および腫瘍増殖をブロックする。「化合物Ｉ」は、さらに、α−およびβ−ＰＤＧＦレセプターならびに幹細胞因子のレセプターのキナーゼ活性を強力に阻害するが、密接に関連したｃ−Ｆｍｓ、Ｆｌｔ−３、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、およびＴｅｋ チロシンキナーゼは阻害しないことが見いだされた。さらに、ｃ−Ｍｅｔ、またはＳｒｃおよびＪａｋ−２のような非レセプター性チロシンキナーゼの阻害は全く観察されなかった。細胞に基づくアッセイにおいて、「化合物Ｉ」は、リガンド刺激レセプター自己リン酸化、イノシトールリン酸形成、ならびに遊走活性化プロテインキナーゼ活性化および増殖を含むＰＤＧＦおよび幹細胞因子介在性細胞シグナル伝達を選択的に阻害する。「化合物Ｉ」は、心臓性および動脈同種移植動脈硬化症ならびに高コレステロール血症ラビットにおける通常のアテローム性動脈硬化症の発症を制御することが示された。したがって、「化合物Ｉ」は、これらの線維増殖性（fibroproliferative）血管障害の予防のための新たなストラテジーを提供し得る。
【００２８】
これらの結果は、「化合物Ｉ」のプロフィールに及び、そして慢性骨髄性白血病に加えて、「化合物Ｉ」が、Ｋｉｔ（すなわちｃ−Ｋｉｔ）、ＡｂｌまたはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの異常な活性化に関与する疾患の処置における臨床的可能性を有し得ることを示唆する。
【００２９】
本発明にしたがって、「化合物Ｉ」は、単独の活性成分として、または、以下のものと連係的に適用され得る：
ａ）  免疫抑制剤、たとえばカルシニューリンインヒビター、たとえばシクロスポリン、たとえばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ ｔｘ ２４７またはＦＫ５０６、
【００３０】
ｂ）  リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−レセプターアゴニスト、たとえば遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール、たとえばその塩酸塩）あるいはＷＯ９６／０６０６８またはＷＯ ９８／４５２４９に記載されたアナログ、たとえば遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−２−{２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル}プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、
【００３１】
ｃ）  抗炎症剤、たとえばステロイド、たとえばコルチコステロイド、たとえばデキサメタゾンまたはプレドニゾン、ＮＳＡＩＤ、たとえばシクロオキシゲナーゼインヒビター、たとえばｃｏｘ−２インヒビター、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはバルデコキシブ、アスコマイシン、たとえばＡＳＭ９８１（もしくはピメクロリムス）、サイトカインインヒビター、たとえばリンホカインインヒビター、たとえばＩＬ−１、−２または−６インヒビター、たとえばプラルナカサン（pralnacasan）またはアナキンラ（anakinra）、またはＴＮＦインヒビター、たとえばエタネルセプト、またはケモカインインヒビター；
【００３２】
ｄ）  抗血栓または抗凝集剤、たとえばヘパリンまたはグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビター、たとえばアブシキシマブ、エプチフィバチドまたはチロフィブラン（tirofibran）；
【００３３】
ｅ）  抗増殖剤、
たとえば微小管安定化または脱安定化剤、たとえばタキサン、たとえばタキソール、パクリタキセルまたはドセタキセル、ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド（discodermolides）またはエポチロンまたはその誘導体、たとえばエポチロンＢもしくはその誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない；
タンパク質 チロシンキナーゼインヒビター、たとえばプロテインキナーゼＣまたはＰＩ（３）キナーゼインヒビター、たとえばスタウロスポリンおよび関連小分子化合物、たとえばＵＣＮ−０１、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン（Bryostatin）１、ペリフォジン（Perifosine）、リモフォジン（Limofosine）、ミドスタウリン、ＣＧＰ５２４２１、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ ６９７６、Ｉｓｉｓ ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＧ１２９６など。ミドスタウリンは、化学名（Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ:３',２',１'−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド）を有する自然に存在するアルカロイドスタウロスポリンの誘導体であり、そして１９８８年１２月２１日に公表された欧州特許番号第０ ２９６ １１０号に、ならびに１９９２年３月３日に公表された米国特許第５；０９３,３３０号に、そして日本国特許第２ ７０８ ０４７号（これらはすべて、本件出願人の名義である。）に具体的に記載されている。ミドスタウリンは、もともとは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のインヒビターとして同定されたものであった（Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43: 851-856, 1989）。
ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、あるいはＰＤＧＦに結合するかまたはＰＤＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、たとえばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３,４−ｃ］−β−カルボリン−ジオン、など；
ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、あるいはＥＧＦに結合するか、またはＥＧＦレセプター群、たとえばＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の発現を減少させるか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、および特に、ＷＯ ９７／０２２６６に包括的および具体的に開示された化合物、タンパク質および抗体、たとえば実施例３９の化合物、あるいはＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９９／０３８５４、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、ＵＳ ５,７４７,４９８、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３および、とりわけＷＯ ９６／３０３４７（たとえばＣＰ ３５８７７４として知られるもの）、ＷＯ ９６／３３９８０（たとえば化合物ＺＤ １８３９、イレッサ（Iressa））およびＷＯ ９５／０３２８３（たとえば化合物ＺＭ１０５１８０）に包括的および具体的に開示された化合物、タンパク質および抗体；たとえばトラスツズマブ（Herpetin（登録商標））、セツキシマブ（cetuximab）、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３もしくはＥ７.６.３、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノール、またはＧＲＢ２に影響する化合物、ＩＭＣ−Ｃ２２５；あるいは
ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦレセプターを阻害する化合物または抗体、あるいはＶＥＧＦに結合する化合物、たとえばＷＯ ９８／３５９５８に包括的および具体的に開示されたタンパク質、小分子化合物またはモノクローナル抗体、たとえば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは医薬上許容されるその塩、たとえばそのコハク酸塩、またはＷＯ ００／０９４９５、ＷＯ ００／２７８２０、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９、ＷＯ ００／３７５０２、ＷＯ ９４／１０２０２およびＥＰ ０ ７６９ ９４７に包括的および具体的に開示されたタンパク質、小分子化合物またはモノクローナル抗体、M. PrewettらによりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において記載されたもの、F. YuanらによりProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996において記載されたもの、Z. ZhuらによりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において記載されたもの、J. MordentiらによりToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において記載されたもの、アンギオスタチン（Angiostatin）（商標）、M. S. O'ReillyらによりCell 79, 1994, 315-328において記載されたもの、エンドスタチン（Endostatin）（商標）、M. S. O'ReillyらによりCell 88, 1997, 277-285において記載されたもの、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８または抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦレセプター抗体、たとえばＲｈｕＭａｂ；
【００３４】
ｆ）  スタチン薬、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するもの、たとえばフルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン（nivastatin）；
【００３５】
ｇ）  化合物、タンパク質、成長因子、または管腔内皮の内皮再生を促進する成長因子を刺激する化合物、たとえばＦＧＦ、ＩＧＦ；
【００３６】
ｈ）  マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、たとえばバチミスタット（batimistat）、マリミスタット（marimistat）、トロケード（trocade）、ＣＧＳ ２７０２３、ＲＳ １３０８３０またはＡＧ３３４０；
【００３７】
ｋ）  キナーゼのモジュレーター（すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト）、たとえばＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴ；
【００３８】
ｌ）  （ＮＯ）またはＮＯドナーの放出を刺激する化合物、たとえばジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、メソイオン性（mesoionic）オキサトリアゾール、イソソルビドまたはそれらの組合せ、たとえばモノ硝酸エステルおよび／またはジ硝酸エステル；
【００３９】
ｍ）  ソマトスタチンアナログ、たとえばオクトレオチド、ランレオチド（lanreotide）、バプレオチド（vapreotide）またはソマトスタチンアゴニスト特性を有するシクロヘキサペプチド、たとえばシクロ［４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）Ｐｒｏ−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］；またはＰＥＧに化学的に結合した修飾ＧＨアナログ、たとえばペグビソマント（Pegvisomant）；
【００４０】
ｎ）  アルドステロンシンテターゼインヒビターまたはアルドステロンレセプターブロッカー、たとえばエプレレノン、またはレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物、たとえばレニンインヒビター、たとえばＳＰＰ１００、ＡＣＥインヒビター、たとえばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリル エルブミン、トランドラプリルまたはモエキシプリル、またはＡＣＥレセプターブロッカー、たとえばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタンまたはオルメサルタンメドキソミル；
【００４１】
ｏ）  ミコフェノール酸またはその酸、たとえばミコフェノール酸ナトリウム、またはそのプロドラッグ、たとえばミコフェノール酸モフェチル。
【００４２】
ｐ）  ラパマイシン誘導体。ラパマイシンはストレプトマイセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される既知のマクロライド抗生物質であり、これはｍＴＯＲを阻害する。ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体なる語は、置換ラパマイシン、たとえば４０−置換−ラパマイシンまたは１６−置換ラパマイシン、または３２−水素化ラパマイシンを意味する。代表的なラパマイシン誘導体は、たとえば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも呼ばれる）または４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）である。好適な化合物は、たとえばＷＯ ９４／０９０１０の実施例８において開示された４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、またはＷＯ ９６／４１８０７において開示された３２−デオキソラパマイシンもしくは１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体には、いわゆるラパログ（rapalogs）、たとえばＷＯ ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されたもの、たとえばＡＰ２３５７３も含まれ得る。
【００４３】
上記のリストには、それらの医薬上許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在する場合には、上で開示された化合物の対応する結晶変形（crystal modification）、たとえば溶媒和物、水和物および結晶多形も含まれる。
【００４４】
「抗体」なる語は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多選択性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体のフラグメントを意味する。
【００４５】
本発明にしたがって、「化合物Ｉ」は、好ましくは、上で定義したａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｃｏｘ−２インヒビター、サイトカインインヒビターまたはケモカインインヒビターから選択される１種またはそれ以上の併用剤（co-agent）と連係的に局所的に投与されるか、または送達される。
【００４６】
それゆえ、本発明は、また、本明細書に記載した疾患を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に、（ａ）Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）該疾患に対して共同で治療に有効な量で、かつ、医薬上許容される塩の形態で存在してもよい、上で定義したａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｃｏｘ−２インヒビター、サイトカインインヒビターまたはケモカインインヒビターを含んでなる組合せ剤を投与することを含んでなる方法に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、同時的、個別的または逐次的使用のための（ａ）Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）上に定義したａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｃｏｘ−２インヒビター、サイトカインインヒビターまたはケモカインインヒビター（ここで、これらの活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）から選択される１種またはそれ以上の併用剤および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる、組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物に関する。
【００４８】
（ａ）Ｎ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の、上で定義したａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｃｏｘ−２インヒビター、サイトカインインヒビターまたはケモカインインヒビターから選択される１種またはそれ以上の併用剤および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤は、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称される。
【００４９】
本発明の意義の範囲内の好適な併用剤は、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシン、リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−レセプターアゴニスト、ｃｏｘ−２インヒビター、ピメクロリムス、サイトカインインヒビター、ケモカインインヒビター、抗増殖剤、スタチン薬、タンパク質、成長因子または管腔内皮の内皮再生を促進する成長因子を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ソマトスタチンアナログ、アルドステロンシンテターゼインヒビターまたはアルドステロンレセプターブロッカーおよびレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物から選択される。最も好ましくは、活性併用剤は、カルシニューリンインヒビター、ミコフェノール酸、ラパマイシンおよびミドスタウリンまたはそれらの塩またはそれらのプロドラッグから選択され、これらはそれぞれ、放出可能なように薬剤送達デバイスまたはシステムに付加されている。
【００５０】
さらに、本発明は、とりわけ本明細書に記載したような被覆送達デバイスまたはシステム（たとえばステント、カテーテル、...）に適用される形態の、上記の組合せ剤に関する。好ましくは、低速放出医薬組成物（制御された送達）の形態である。
【００５１】
さらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」のインビボ投与が、たとえば本明細書に記載した疾患の鈍化、阻止または反転に関して有利な効果、とりわけ相乗効果のみならず、さらなる驚くべき有利な効果、たとえば、「本発明の組合せ剤」において使用された医薬活性成分の１つのみを適用する単独療法と比べて、より少ない副作用、改善されたクオリティー・オブ・ライフならびに罹病率および死亡率の減少ももたらすという、実験的知見である。特に、組合せパートナー（ａ）と組み合わせて適用された場合に、細胞における組合せパートナー（ｂ）の取り込みの増加が観察される。
【００５２】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物または医薬組成物であり得る。
【００５３】
「本発明の組合せ剤」を含む、本明細書に記載した疾患に対して共同で治療上有効な量を含む医薬組成物を提供することが本発明の目的の１つである。この組成物において、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位用量形態でまたは２つの個別単位用量形態で個別的に投与され得る。単位用量形態は、また、固定された組合せ剤であってもよい。
【００５４】
本発明の、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の個別的投与のための、ならびに固定された組合せ、すなわち少なくとも２つの組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そして単独で、または１種もしくはそれ以上の医薬上許容される担体、とりわけ経腸もしくは非経腸適用に適したものと組み合せて、治療上有効量の少なくとも１つの薬理学的活性組合せパートナーを含んでなる、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への、経腸的、たとえば経口または直腸投与、および非経腸的投与に適したものである。
【００５５】
新規医薬組成物は、たとえば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸または非経腸投与のための併用療法のための医薬調製物は、たとえば、単位用量形態、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、たとえば慣用的な混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。個々の投与形態のそれぞれの用量中に含有される組合せパートナーの単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成され得るので、それ自体で有効量を構成する必要はない。
【００５６】
特に、治療上有効量の「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、同時的にまたは逐次的におよび任意の順序で投与され得、そしてその成分は、個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。たとえば、本発明にしたがう疾患の進行の遅延または処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効な量で、好ましくは相乗作用的に有効な量で、たとえば本明細書に記載の量に対応する１日投与量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ａ）の投与、および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ｂ）の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、分割もしくは単一組合せ剤形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は、同時的処置または交互的処置のようなすべての治療プログラムを包含するものとして理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００５７】
「本発明の組合せ剤」において使用される組合せパートナーのそれぞれの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重症度に依存して変動し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与プログラムは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含むさまざまな要因にしたがって選択される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医であれば、病状の進行の予防、対抗または阻止に必要な、単回の活性成分の有効量を容易に決定し処方することができる。有効性をもたらし毒性を示さない範囲内での、活性成分の濃度の最適値を正確に求めるためには、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づく治療プログラムが必要である。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「組合せ調製物（combined preparation）」なる語を、とりわけ、上で定義した組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が独立に投与され得るか、または組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツに関して、投与される。特に好ましいのは、時間間隔は、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選定される。組合せ調製物として投与されるべき組合せパートナー（ａ）と組合せパートナー（ｂ）の総量比を、たとえば処置されるべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更し得る。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば相加作用よりも大きいこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または双方の非有効用量で組合せ治療効果のあること、ならびに極めて好適には組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗効果のあることである。
【００５９】
本発明は、また、カルシニューリンインヒビター、たとえば上で開示したもの、ｍＴＯＲインヒビター剤、たとえばラパマイシン誘導体、たとえば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＥＤＧ−レセプターアゴニスト、たとえば上で開示したもの、微小管安定化または脱安定化剤、たとえば上で開示したもの、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、あるいはＰＤＧＦに結合するか、またはＰＤＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、たとえば上で開示したもの、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、あるいはＥＧＦに結合するか、またはＥＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、たとえば上で開示したもの、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦレセプターを阻害する化合物または抗体、あるいはＶＥＧＦに結合する化合物、たとえば上で開示したもの、キナーゼのモジュレーター（すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト）のインヒビター、たとえば上で開示したものと連係的な「化合物Ｉ」の投与、局所投与または送達を提供する。
【００６０】
本発明の特定の知見にしたがって、
１.１  中空管内（たとえばカテーテルに基づくデバイス）における平滑筋細胞の増殖および遊走、または細胞増殖の増加またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増加の予防または処置方法であって、それを必要とする哺乳類において、所望により１種またはそれ以上の他の活性成分、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の局所投与を含んでなる方法、
【００６１】
１.２  血管壁の内膜肥厚の処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性成分、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス（たとえば内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）または管腔内医療デバイスからの制御された送達を含んでなる方法、
【００６２】
好ましくは、血管壁の内膜肥厚の処置は、リモデリング、肥大性リモデリング、マトリックス沈着、フィブリン沈着、新生内膜増殖、狭窄、再狭窄、たとえば血管再開通術または血管新生術（neovascularization）および／または炎症および／または血栓症後のものである。
【００６３】
１.３  中空管における炎症性障害、たとえばＴ細胞誘導性炎症の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された送達を含む方法、
【００６４】
１.４  不安定プラークの安定化を必要とする対象の血管における不安定プラークを安定化する方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された放出を含んでなる方法、
【００６５】
１.５  治療上有効量の「化合物Ｉ」の投与と同時的または逐次的に組合せられた１.１〜１.４に定義された方法。好ましくは、「化合物Ｉ」は経口的に投与される。
【００６６】
あるいは、１.１〜１.４において定義された方法は、治療上有効量の併用剤の投与と同時的または逐次的に組合せられてもよい。
【００６７】
１.６  糖尿病患者における再狭窄の予防または処置方法であって、当該患者に、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」を投与することを含んでなる方法、
【００６８】
１.７  再狭窄（たとえば糖尿病患者における再狭窄、高血圧患者、...）の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された放出を含んでなる方法、
【００６９】
１.８  上の１.６および１.７で定義された方法の組合せを含んでなる方法、
【００７０】
１.９  静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大口径カテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための方法であって、それを必要とする対象において、該対象に所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的に「化合物Ｉ」を投与すること、または所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係した、治療上有効量の「化合物Ｉ」の医薬送達医療デバイスまたはシステムからの制御された放出を含んでなる方法、
【００７１】
好ましくは、本発明は、透析患者（たとえば血液透析）における血管アクセス機能不全の予防または処置に関する。
【００７２】
１.１０  対象における動脈または静脈瘤の安定化または修復の方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された放出を含んでなる方法、
【００７３】
１.１１  対象における吻合過形成の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された放出を含んでなる方法、
【００７４】
１.１２  対象における動脈、たとえば大動脈、バイパス吻合（by-pass anastomosis）の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の活性併用剤、たとえば上で開示したものと連係的でもよい、治療上有効量の「化合物Ｉ」の任意のカテーテルに基づくデバイス、管腔内医療デバイスまたはさらなる医療デバイスからの制御された放出を含んでなる方法、
【００７５】
１.１３  治療上有効量の「化合物Ｉ」の投与と同時的または逐次的に組合せられた１.９〜１.１２に定義された方法。好ましくは、「化合物Ｉ」は経口的に投与される。
【００７６】
あるいは、１.９〜１.１２において定義された方法は、治療上有効量の併用剤の投与と同時的または逐次的に組合せられてもよい。
【００７７】
２.１  ａ）局所投与または中空管における投与に適用される医療デバイス、たとえばカテーテルに基づく送達デバイス（たとえば内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）、あるいは、管腔内または外膜の内側に設置されたインプラントもしくはシースのような中空管の外側の医療デバイス、およびｂ）所望により治療用量の１種またはそれ以上の他の活性成分、たとえば上で開示したもの（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なようにカテーテルに基づく送達デバイスまたは医療デバイスに付加されている。）と連係的でもよい、治療用量の「化合物Ｉ」を含んでなる薬剤送達デバイスまたはシステム、
【００７８】
２.２  １.１〜１.１２で定義された任意の方法において使用するための、本明細書において定義したデバイス、
【００７９】
３.１  所望により１種またはそれ以上の活性併用剤と連係的でもよい１.４、１.６または１.９で定義された方法のいずれかにおける、あるいは所望により１種またはそれ以上の活性併用剤と連係的でもよい１.４、１.６または１.９で定義された方法のいずれかにおいて使用するための医薬の製造における「化合物Ｉ」の使用、
【００８０】
３.２  １.１〜１.１２に定義された任意の方法において使用するための、本明細書において定義したデバイスの製造における、所望により本明細書において定義した活性併用剤と組合せられていてもよい、「化合物Ｉ」の使用、
【００８１】
３.３  「化合物Ｉ」で被覆された、「化合物Ｉ」を埋め込んだ、または「化合物Ｉ」を組み込んだ（すなわち、放出可能なように医療デバイスに付加された）、本明細書において定義した内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの使用であって、それらを必要とする対象における、静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または処置用医薬の製造のための使用、
【００８２】
４  １種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤またはその担体とともに「化合物Ｉ」を含んでなる、１.４、１.６または１.９で定義された任意の方法において使用するための医薬組成物、
【００８３】
かかる局所送達デバイスまたはシステムは、本明細書において記載した血管損傷、たとえば冠状動脈、頸動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈または他の任意の動脈または静脈の部位を含む任意の血管の部位における血管再開通術、バイパスまたはグラフト移植手順に付随するような狭窄、再狭窄、またはインステント再狭窄を減少させるため、ポリテトラフルオロエチレンまたはたとえばＧｏｒｅ−Ｔｅｘ接合を有するかまたは有さない、そしてステント留置を有するかまたは有さない、あるいは他の任意の心臓または移植手順、または先天的な血管合併症と連係して、動脈−静脈透析アクセスの場合を含む吻合狭窄または過形成を減少させるために使用され得る。
【００８４】
好適な実施態様において、本発明は、また、治療用量の化合物、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシン、リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−レセプターアゴニスト、ｃｏｘ−２インヒビター、ピメクロリムス、サイトカインインヒビター、ケモカインインヒビター、抗増殖剤、スタチン薬、タンパク質、成長因子または管腔内皮の内皮再生を促進する成長因子の産生を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ソマトスタチンアナログ、アルドステロンシンテターゼインヒビターまたはアルドステロンレセプターブロッカーおよびレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物、またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する抗体、あるいはＰＤＧＦに結合するか、またはＰＤＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、たとえば上で開示したもの、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、あるいはＥＧＦに結合するか、またはＥＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、たとえば上で開示したもの、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦレセプターを阻害する化合物または抗体、あるいはＶＥＧＦに結合する化合物（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なようにカテーテルに基づく送達デバイスまたは医療デバイスに付加されている。）を送達する供給源をさらに含んでなる、上で開示した薬剤送達システムまたはデバイスも提供する。
【００８５】
ステント留置後の再閉塞は、局所送達デバイスまたはシステム（たとえばステント）の近位端および遠位端の両方での、ステント境界内の再狭窄性病変の形成および構成的リモデリングの両方によるものである。「化合物Ｉ」は特に有用である。なぜなら、それは、さらに、局所送達デバイスまたはシステム（たとえばステント）の近位端および遠位端の両方での構成的リモデリングを減少させるからである。現在使用されている多くの化合物（たとえばシロリムス）は、かかる構成的リモデリングを有意には阻害しない（阻害は、新生内膜病変サイズにのみ有意である。）。かくして、「化合物Ｉ」は、現在使用されている化合物に対して予期せぬ利点を提供し、そして「化合物Ｉ」により被覆された、「化合物Ｉ」を埋め込んだ、または「化合物Ｉ」を組み込んだ本明細書に記載の局所送達デバイスまたはシステムは、特に有用である。
【００８６】
「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩を、以後、本明細書において「薬剤」と称する。上で開示した「化合物Ｉ」と連係的に使用され得る他の活性成分を、以後、集合的に「添加物」と称する。薬剤（複数も可）は薬剤または薬剤＋添加物を意味する。
【００８７】
局所投与は、好ましくは、血管病変部位、またはその付近に行われる。
【００８８】
投与は、下記の経路：カテーテルまたは他の血管内送達システム、経鼻内、気管支内、経腹膜内または食道を介する１種またはそれ以上の経路によるものであり得る。中空管としては、循環系の管、たとえば血管（動脈または静脈）、組織内腔（tissue lumen）、リンパ管経路、消化器官（alimentary canal）を含む消化管（digestive tract）、呼吸管、排泄系管、生殖系管および管路、体腔管（body cavity tubes）などが挙げられる。薬剤（複数も可）の局所投与または適用により、当該薬剤（複数も可）の集中送達が得られ、このことは、そうでなければ他の投与経路を介して入手できない標的組織における組織レベルを達成する。さらに、局所投与または適用は、遠隔部または全身性の毒性のリスクを減少させ得る。好ましくは、平滑筋細胞の増殖または遊走は、局所的に処置されたか、またはステント留置された領域の直近または遠位で、本発明にしたがって阻害されるか、または減少する。
【００８９】
中空管への薬剤（複数も可）の局所送達手段は、中空管への外部的または内部的な薬剤（複数も可）の物理的送達によるものであり得る。局所薬剤（複数も可）送達としては、カテーテル送達系、局所注入デバイスまたはシステムまたは内在型デバイスが挙げられる。上記デバイスまたはシステムには、限定されるわけではないが、内在型シャント、フィステル、カテーテル、ステント、管腔内スリーブ、ステント−グラフト、リポソーム、放出制御マトリックス、ポリマー管腔内ペービング、または他の血管内デバイス、塞栓送達粒子（embolic delivery particle）、細胞ターゲッティング、たとえばアフィニティーに基づく送達、中空管周囲内部パッチ、中空管周囲外部パッチ、中空管カフ、外部ペービング、外部ステントスリーブなどが含まれる。Eccleston et al. (1995) Interventional Cardiology Monitor 1: 33-40-41, およびSlepian, N.J. (1996) Intervente. Cardiol.1: 103-116、またはRegar E, Sianos G, Serruys PW, ステント開発および局所薬剤送達（Stent development and local drug delivery）、Br Med Bull 2001, 59: 227-48参照（これらの開示は出典明示により援用する）。好ましくは、該デバイスまたはシステムは、薬理学的、薬剤動態学的および機械的必要条件を満たす。好ましくは、それはまた滅菌にも適切である。
【００９０】
本発明によるステントは、自己拡張性ステント、またはバルーンを膨張させることにより放射状に拡張され得るかまたは拡張成分により拡張されるステント、またはステントのサイズ変化を誘発する電子加熱の使用により拡張されるステントを含む、あらゆるステントであり得る。
【００９１】
薬剤（複数も可）の送達または適用は、内在型シャント、フィステル、ステントまたはスリーブまたはシースを用いて起こり得る。ポリマーまたは他の生体適合材料、たとえば多孔質セラミック、たとえばナノ多孔質セラミックでできているかまたはそれによりコーティングされており、それに薬剤（複数も可）が含浸または組込まれているステントが使用され得る。かかるステントは、生体分解性であり得るかまたは金属または合金、たとえばＮｉおよびＴｉ、または永続的使用が意図されている場合は別の安定した物質で製造され得る。薬剤（複数も可）は、また、微小孔または導管を含むように修飾されたステントまたはグラフトの金属中へ包括され得る。また、ポリマーまたは他の生体適合材料、たとえば上で開示したものでできた管腔および／または管腔コーティングまたは外部スリーブもまた、局所送達に使用され得る。
【００９２】
「生体適合（性）」とは、たとえば血栓形成および／または炎症を含む陰性組織反応を全くまたは最小限にしか起さない材料についていう。
【００９３】
ステントは、閉塞を軽減するために管腔内側に留置される管状構造として常用され得る。それらを、非拡張形態で管腔中へ挿入し得、次いで、血管壁成分に随伴する閉塞を破砕または破壊するため、そして管腔を拡大させるために、自律的に（自己拡張型ステント）またはインシツで第二デバイス、たとえば狭窄した管または体内通路内で膨張するカテーテルに取付けた血管形成用バルーンの助けにより、拡張し得る。別法として、低温で容易に変形し、中空管に挿入されるステントが使用され得る。部位に配置後、上記ステントは、もともとの形状を回復し、そして中空管、たとえば食道または気管の内壁に対して穏やかな保持力を発揮する。
【００９４】
たとえば、薬剤（複数も可）は、数多くの方法により、そして任意の生体適合材料を用いて、ステント（または内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）中へ組込まれるかまたは付加され得る；それは、たとえばポリマーまたはポリマーマトリックス中へ組込まれるか、またはステントの外部表面に噴霧され得る。薬剤（複数も可）およびポリマー材料の混合物は、溶媒または溶媒混合物中で調製され、同じくディップ−コーティング、ブラシコーティングおよび／またはディップ／スピンコーティングによりステントの表面に適用され、溶媒（複数も可）を蒸発させることにより、薬剤（複数も可）が包括されたフィルムが残され得る。薬剤（複数も可）が微小孔、ストラットまたは導管から送達されるステントの場合、ポリマーの溶液をさらに外層として適用することにより、薬剤（複数も可）放出を制御し得る；別法として、薬剤を、微小孔、ストラットまたは導管に含ませ得、そして添加物を外層に組込ませるか、またはその逆もあり得る。また、薬剤をステント（または内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）の内層に付加し、そして添加物を外層に付加するか、またはその逆もあり得る。薬剤（複数も可）はまた、共有結合、たとえばエステル、アミドまたは無水物により、ステント（または内在型シャント、フィステルまたはカテーテル）表面に結合され、化学的誘導体化を伴い得る。薬剤（複数も可）は、また、生体適合性多孔質セラミックコーティング、たとえばナノ多孔質セラミックコーティング中に組込まれ得る。本発明の医療デバイスは、活性成分の放出と同時またはその後に活性併用剤を放出するように形成される。
【００９５】
ポリマー材料の例としては、親水性、疎水性または生体適合性、生物分解性材料、たとえばポリカルボン酸；セルロースポリマー；澱粉；コラーゲン；ヒアルロン酸；ゼラチン；ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、たとえばポリラクチド；ポリグリコリド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン−グリコリド；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリヒドロキシ（ブチレート−コ−バレレート）；ポリグリコリド−コ−トリメチレンカーボネート；ポリ（ジアキサノン）；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；多糖類；ポリホスホエーテル；ポリホスホエーテル−ウレタン；ポリシアノアクリレート；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマー、たとえばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、フィブリン；フィブリノーゲン；またはその混合物；および生体適合性非分解性材料、たとえばポリウレタン；ポリオレフィン；ポリエステル；ポリアミド；ポリカプロラクタム；ポリイミド；ポリビニルクロリド；ポリビニルメチルエーテル；ポリビニルアルコールまたはビニルアルコール／オレフィンコポリマー、たとえばビニルアルコール／エチレンコポリマー；ポリアクリロニトリル；オレフィンとビニルモノマーのポリスチレンコポリマー、たとえばスチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー；ポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、たとえばポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、たとえばポリテトラフルオエチレン；セルロースエステル、たとえば酢酸セルロース、硝酸セルロースまたはプロピオン酸セルロース；またはそれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
ポリマーマトリックスを使用する場合、それは２層、たとえば薬剤（複数も可）が組込まれる基底層、たとえばエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、ならびに薬剤（複数も可）不含有であり、薬剤（複数も可）の拡散制御手段として作用するトップコート、たとえばポリブチルメタクリレートを含み得る。別法として、薬剤は基底層に含まれ得、添加物は、外層に組込まれ得、またはその逆であり得る。ポリマーマトリックスの全厚みは約１〜２０μまたはそれより大であり得る。
【００９７】
本発明の方法にしたがって、または本発明のデバイスまたはシステムにおいては、薬剤（複数も可）は、受動的、能動的または活性化、たとえば光活性化のもとで溶離し得る。
【００９８】
薬剤（複数も可）は、ポリマー材料またはステント、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルから時間経過とともに溶離し、たとえば約１ヶ月〜１年までで周囲組織に侵入する。本発明による局所送達により、循環している化合物を低濃度にしたまま、疾患部位での薬剤（複数も可）を高濃度にすることができる。局所送達適用に使用される薬剤（複数も可）の量は、使用される化合物、処置される状態および所望の効果に依存して変動する。本発明の目的の場合、治療有効量が投与される；たとえば、薬剤送達デバイスまたはシステムは、０.００１〜８００μｇ／日、好ましくは０.００１〜２００μｇ／日の速度で活性成分および／または活性併用剤を放出するように形成されている。治療有効量とは、細胞増殖を阻害することにより、病的状態の予防および処置を行うのに十分な量をいうものとする。具体的には、たとえば血管再開通術後の、血管の問題の予防または処置、または抗癌治療の場合、局所送達は、全身投与より少ない化合物ですむ。
【００９９】
本発明は、哺乳類、特にヒトの静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大口径カテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための方法であって、該対象に、約０.１ｍｇ〜２４００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜６００ｍｇの用量でＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（「化合物Ｉ」）または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【０１００】
本発明は、さらに、哺乳類、特にヒトの静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大口径カテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための方法であって、該対象に、内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大口径カテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間の期間の処置のために、約０.１ｍｇ〜２４００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜６００ｍｇの１日用量のＮ−{５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル}−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（「化合物Ｉ」）または医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【０１０１】
本発明において使用するための「化合物Ｉ」の好適な１日用量は、約０.１ｍｇ〜２４００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜６００ｍｇである。本発明において使用するための「化合物Ｉ」のさらに好適な１日用量は、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである。約１００ｍｇ〜２００ｍｇの１日用量の「化合物Ｉ」が本発明において使用するのに特に好ましい。
【０１０２】
本発明における使用の予定される処置期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴って約８５日である。本発明における使用の予定される処置期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴って約７０日である。本発明における使用の予定されるさらなる処置期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴って約５０日である。本発明における使用の予定される好適な処置期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴って約２８日である。本発明における使用の予定されるさらなる処置期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置にともなって１４日である。
【０１０３】
本発明における使用のための好適な方法は、透析患者において、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型アクセス凝固シャント、フィステルまたはカテーテルから血餅を取り除く必要性の予防または低減化のための方法である。
【０１０４】
本発明における使用のための好適な方法は、癌患者において、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルから血餅を取り除く必要性の予防または低減化のための方法である。
【０１０５】
本発明における使用のための好適な方法は、完全非経腸栄養法（ＴＰＮ）患者において、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルから血餅を取り除く必要性の予防または低減化のための方法である。
【０１０６】
本発明における使用のための好適な方法は、損傷に対して加速または遅延した血管応答にかかりやすい可能性がある状況にある患者において、たとえば透析患者において、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルから血餅を取り除く必要性の予防または低減化のための方法である。
【０１０７】
最後に、本発明は、また、本明細書において記載した「化合物Ｉ」により被覆された（すなわち放出可能なように医療デバイスに付加された）内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの使用であって、それを必要とする哺乳類の静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または処置用医薬の製造のための使用に関する。
【０１０８】
本明細書で使用されている「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化」とは、観察期間にわたって収集された「化合物Ｉ」により処置された患者における、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去の必要性の発生が、未処置患者と比較して予防または低減化されていることをいう。
【０１０９】
本明細書で使用されている「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」とは、「化合物Ｉ」による処置が、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、あるいは実際の処置、たとえば透析治療の直後、たとえば４〜８時間以内に；内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、あるいは実際の処置、たとえば透析治療後、数日、たとえば約７日、好ましくは約１または２日以内に；あるいは内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、あるいは実際の処置、たとえば透析治療前に数日間、たとえば約３０日間、好ましくは約１４日間、好ましくは約７日間において始まり得ることをいう。また、「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」のフレーズには、１回の投与または数回の投与が、たとえば挿入、修復または処置の朝または当日には省かれる投薬プロトコールが含まれるものとする。また、「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」のフレーズには、薬剤処置の一日または薬剤処置の数日が省かれる投薬プロトコールが含まれるものとする。
【０１１０】
「処置（treatment）」なる語およびその派生語は、予防的または治療的治療を意味する。
【０１１１】
本明細書で外科的手順をいうのに使用される場合の「処置」の語には、アクセス手術、フィステルまたはシャントの設置、カテーテル挿入、実際の疾患処置、たとえば透析処置、およびアクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去から選択される手順が含まれる。さらに、挿入アクセス処置は、また、アクセスの修復／修正を含む。たとえば、透析アクセスシャントにおける失敗を経験した患者は、たとえば血管形成術によりアクセスが修復される。
【０１１２】
本明細書で使用されている「観察期間にわたって収集された」の語は、約１２ヶ月またはそれ以下、好ましくは１２ヶ月の期間をいう。
【０１１３】
「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩は、その予想外の多機能活性、ならびに管腔の狭小化、平滑筋細胞の増殖および遊走、細胞外マトリックスの蓄積、内膜肥厚、新生内膜および外膜内の血管形成、白血球補充（leukocyte recruitment）、リンパ球トラフィッキング（lymphocyte trafficking）の減少、マクロファージの活性化、マクロファージ細胞層を裏打ちしているＰＴＦＥグラフト材料、サイトカインおよび細胞増殖刺激因子の活性化、静脈新生内膜過形成（ＶＮＨ）、血栓症、狭窄（たとえば動脈または静脈吻合で）、血液透析カテーテル−関連感染、胆汁鬱滞、炎症、および胆道系における最終的な閉塞、血管壁肥大、肥大性リモデリング（Mann MJ. (Curr Cardiol Rep 2000 Jan; 2(1): 29-33)）のような血管アクセス機能不全を予防または解消する予期せぬ高い効能を示す。
【０１１４】
本発明は、とりわけ、０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜６００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜２００ｍｇの１日用量の「化合物Ｉ」のメシル酸塩が投与される方法に関する。
【０１１５】
さらに詳細に述べなくても、当業者は、先の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると信じられる。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、そしていかなる意味においても本発明の範囲の制限と解釈されるべきではない。
【０１１６】
好適な組合せ剤は、抗増殖特性を有する化合物、たとえばタキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦレセプターインヒビター、ＶＥＧＦに結合する化合物、ｍＴＯＲインヒビター剤、たとえばラパマイシン誘導体、たとえば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、抗炎症特性を有する化合物、たとえばステロイド、シクロオキシゲナーゼインヒビターと連係的またはともに「化合物Ｉ」を含むものであり、糖尿病患者における再狭窄の処置または予防において使用される場合、抗炎症特性を有する化合物と「化合物Ｉ」との組合せが特に有益な効果を有する。
【０１１７】
薬剤（複数も可）の有益性は、たとえば本明細書において後記した方法にしたがって、動物試験方法および臨床において立証され得る。
【０１１８】
実施例１：２８日ラット頚動脈バルーン損傷モデルにおける末期新生内膜病変形性の阻害
非常に多くの化合物が、ラットバルーン拡張頚動脈モデルにおいて２週間で内膜病変形成を阻害することが示されており、少数の化合物についてのみ４週間で有効であることが判明している。式（Ｉ）の化合物を以下のラットモデルで試験する。
【０１１９】
ラットにプラセボまたは式（Ｉ）の化合物を経口投与する。手術の３日前に毎日の投薬を開始し、３１日間続行する。Clowes et al. Lab. Invest. 1983; 49; 208-215に報告された方法を用いてラット頚動脈にバルーン損傷を加える。バルーン損傷の２８日後に殺した後、頚動脈を摘出し、組織学的および形態計測学的評価にかける。このアッセイにおいて、「化合物Ｉ」は、０.２〜３.５ｍｇ、好ましくは０.５〜２.０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合、バルーン損傷後２８日目で新生内膜病変形成を有意に減少させる。たとえば０.５、１.０、および２.０ｍｇ／ｋｇで投与された「化合物Ｉ」の場合、阻害パーセントは３つすべての用量で類似している：阻害は、最小の用量（０.５ｍｇ／ｋｇ）で１７％であり、そして最大の用量（２.０ｍｇ／ｋｇ）で３７％である。「化合物Ｉ」は、バルーン損傷後４週間で病変を阻害する有益な効果を有する。
【０１２０】
実施例２：ウサギ腸骨ステントモデルにおける２８日目再狭窄（たとえばイン−ステント再狭窄）の阻害
【０１２１】
ニュージーランド白ウサギ腸骨動脈において、血管形成術およびステント配備を合わせて実施する。動脈の中間部分で３.０×９.０ｍｍの血管形成バルーンを膨張させた後、カテーテルを１バルーン長の分「引き戻す」ことにより、腸骨動脈バルーン損傷を加える。バルーン損傷を２回反復し、３.０×１２ｍｍのステントを腸骨動脈において３０秒間６ａｔｍで配備する。次いで、バルーン損傷およびステント設置を同じ要領で対側腸骨動脈にも実施する。ステント設置後の血管造影を実施する。全動物に抗血小板物質療法として経口アスピリン４０ｍｇ／日を毎日与え、標準低コレステロールラビットフードを飼料として与える。ステント配備の２８日後、動物に麻酔をかけ、安楽死させ、動脈樹枝状分岐を１００ｍｍＨｇで乳酸リンゲル液により数分間灌流し、次いで１５分間１００ｍｍＨｇで１０％ホルマリンにより灌流する。遠位大動脈および近位大腿動脈間の血管断片を摘出し、外膜周囲組織を取り除く。動脈のステント設置断片をプラスチックに埋封し、各ステントの近位、中間および遠位部分から断片を採取する。全断片をヘマトキシリン−エオシンおよびモヴァットペンタクロム色素で染色する。コンピューターで面積測定することにより、内弾性板（ＩＥＬ）、外弾性板（ＥＥＬ）および管腔の面積を測定する。新生内膜および新生内膜厚みを、ステントストラットの場所およびその間の両方で測定する。血管面積をＥＥＬ内の面積として測定する。データを平均±ＳＥＭとして表す。１動物につき２本のステント設置動脈を測定し、１動物当たりの平均を出すという事実故に、組織学的データの統計分析を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。Ｐ＜０.０５は、統計的に有意であると見なされる。
【０１２２】
「化合物Ｉ」を、ステント設置の３日前からステント設置後２７日目まで３０ｍｇ／ｋｇの用量で胃管栄養法により経口投与する。このモデルにおいて、式（Ｉ）の化合物は、プラセボ処置と比較して、再狭窄病変形成範囲の著しく減少をもたらす。たとえば、「化合物Ｉ」で処置することにより、平均新生内膜厚み（２９％縮小；Ｐ＜０．０００１）、新生内膜面積（１７％縮小；Ｐ＜．０４）、および動脈狭窄パーセント（１７％低下；Ｐ＜．０００２）において有意な低減化がもたらされる。「化合物Ｉ」での処置は、対象と比較したＥＥＬ面積との差異をもたらさなかったが、これは、処置が構成的リモデリングまたは動脈瘤型動脈拡張（aneurysmal-type arterial expansion）のいずれも伴わないことを示している。プラセボ処置動物において、２８日目には広範な新生内膜形成が存在しており、病変はプロテオグリカン／コラーゲンマトリックスにおける多数の平滑筋細胞により構成され、見かけ上完全な内皮治癒を伴う。「化合物Ｉ」で処置した動物からの動脈断片において、内膜は、ステントストラット全体およびストラット間の両方で平滑筋細胞および内皮細胞から成るコンパクトな新生内膜を特徴としており、十分に治癒している。
【０１２３】
「化合物Ｉ」は、ステント内の新生内膜増殖（in-stent neointimal growth）およびリモデリング（たとえば肥大性リモデリング）、減少したフィブリン沈積を抑制し、そしてウサギの腸骨動脈における新生内膜および内皮治癒に関連する。このように、「化合物Ｉ」は、ステントコーティング−溶出剤としておよび／またはこれまたは他の活性併用剤を溶出するステントに対する経口用添加剤として有用である。
【０１２４】
以下の実施例は、本発明を制限しない本発明の説明である。
【０１２５】
実施例３：ステントは、医療用３１６ＬＳステンレス鋼から製造され、そして共通の縦軸に沿って円筒状に向きを定めて整列させた一連のリングにより構成されている。各リングは、３本の連結バーおよび６本の膨張エレメントから成る。ステントを送達システムに予め取付ける。活性成分、たとえば「化合物Ｉ」（０.５０ｍｇ／ｍｌ）を、所望により２,６−ジ−ｔｅｒｔ−４−メチルフェノール（０.００１ｍｇ／ｍｌ）と一緒に、半晶質エチレン−ビニルアルコールコポリマーに基づいたポリマーマトリックス中へ組込む。ステントをこのマトリックスでコーティングする。
【０１２６】
実施例４：ステントを秤量し、次いでコーティングするため取付ける。ステントを回転させながら、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に溶かしたポリラクチドグリコリド、０.７０ｍｇ／ｍｌの「化合物Ｉ」、０.００１５ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌのチロシンキナーゼインヒビターの溶液をそれに噴霧する。コーティングされたステントを噴霧器から外し、そのまま風乾する。最終秤量後、ステント上のコーティングの量を測定する。
【０１２７】
実施例５：体温での医薬上許容されるポリマー中の「化合物Ｉ」の安定性およびポリマーコーティングからの「化合物Ｉ」の放出
【０１２８】
上で記載したようにコーティングされたステントの２ｃｍ片４本を、ｐＨが７.４である１００ｍＬのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に入れる。各系列からの別の４片を、１００ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／水溶液（４０／６０ｖ／ｖ、ＰＥＧの分子量＝４００）中に入れる。ステント片を振とう器中３７℃でインキュベーションする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日交換し、そして溶液について種々の検定を実施することにより、放出された「化合物Ｉ」濃度を測定する。かかるアッセイは、４５日間より長い、コーティングされたステントからの「化合物Ｉ」の安定した放出を立証し得る。「「化合物Ｉ」の安定した放出」とは、薬剤放出の変化が１０％未満であることをいう。当業者により使用される放出制御技術により、要求される「化合物Ｉ」の放出速度が予想外に容易に適合化され得る。すなわち、コーティング混合物において反応物の適量を選択することにより、「化合物Ｉ」で被覆されたステントの生体有効性を容易に制御することができる。使用されたコーティング技術の種類に依存して、薬剤は、受動的、能動的または光活性化によりコーティングから溶離し得る。
【０１２９】
血漿における「化合物Ｉ」の放出も試験され得る。被覆されたステントの１ｃｍ片を１ｍＬのクエン酸ヒト血漿（Helena Labs.から）（これは凍結乾燥の形態であり、そして１ｍＬの滅菌脱イオン水を添加することにより再構成される。）に入れる。３セットのステント血漿溶液を３７℃にてインキュベートし、そして血漿を毎日交換する。別の試験において、ヒト血漿中の「化合物Ｉ」が３７℃にて７２時間安定であることが見いだされた。
【０１３０】
ＰＤＧＦ−刺激レセプターチロシンキナーゼアッセイを、「化合物Ｉ」の活性を測定するために、個々の試料の最後の片で行う。インビトロでのＰＤＧＦ−刺激レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害を、E. Andrejauskas-Buchdunger and U. RegenassによりCancer Research 52, 5353-5358 (1992) において記載された方法と同様に、ＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体において測定する。かかるアッセイは、４５日後にステントから放出された「化合物Ｉ」の放出が「化合物Ｉ」の通常の活性の９１％であることを示し得る。同じアッセイにおいて、遊離の「化合物Ｉ」は、日を追う毎に活性の大きな減少を示す。これらのアッセイは、ポリマーコーティングにおける「化合物Ｉ」の予想外に高い安定性が証明され得る。
【０１３１】
実施例６：相乗的組合せ剤の例
実施例１の実験とよく似たさらなる実験は、「化合物Ｉ」が本明細書において記載したいくつかの剤と連係的に使用された場合に、相乗的組合せ剤を明らかにする。
【０１３２】
単独または組合せの薬剤のＩＣ５０にまで及ぶデータポイントをカルクシン（CalcuSyn）プログラム（CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK）に入力する。このプログラムは非排他的組合せ指標（ＣＩ）を計算するもので、その値は２種の化合物の相互作用を示すもので、ここでのＣＩ≒１は相加作用に近い効果を表し；０.８５〜０.９は僅かな相乗作用を示し、０.８５以下の値は相乗作用を示す。
【０１３３】
０.３±０.０３のＣＩが、ＳＴＩ５７１とタキソール（登録商標）の組合せについて得られ、そして０.４±０.０４のＣＩが、ＳＴＩ５７１とドキソルビシンの組合せについて得られる。僅かな相乗作用または相乗作用がタキソール、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよび上で開示された他のいくつかの化合物で観察され得る。これらの組合せは、とりわけ、たとえば動脈硬化症、血栓症、血管アクセス機能不全、再狭窄および／または炎症疾患の鈍化、阻止または反転に関して相乗的治療効果を示すのみならず、また、さらなる驚くべき効果、たとえば、組合せ剤において使用された医薬活性成分の１つのみを適用する単独療法と比べて、より少ない副作用、改善されたクオリティー・オブ・ライフならびに罹病率および死亡率の減少も可能となる。
【０１３４】
実施例７：患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための本発明方法の効果は以下により例証される。
【０１３５】
内在型大口径カテーテルが静脈にうまく挿入されている、１５０名の予想的透析患者を試験用に選択する。これらの患者を２群に分け、そして両群とも、性別、挿入後の血管状態または病変状態の分布があまり異ならないものとする。一方の群（約５０名の患者）には、４００ｍｇの１日用量で「化合物Ｉ」を投与し（以後、群１として識別する）、そして別の群（約１００名の患者）には「化合物Ｉ」を投与しない（以後、群Ｈとして識別する）。さらに、患者はまた、カルシウムアンタゴニスト、ニトレート（nitrate）および／または抗血小板薬剤を投与され得る。これらの薬剤は、カテーテル挿入後連続３ヶ月投与される。
【０１３６】
比較臨床データを６ヶ月の全観察期間にわたって収集すると、カテーテル挿入後の患者における血管アクセス機能不全の予防または低減化についての「化合物Ｉ」による３ヶ月処置の効果が立証される。
【０１３７】
実施例８：患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化のための本発明の方法の効果は、バーネット・エス・ケリー博士ら（Dr. Burnett S. Kelly and Col.）（キドニー・インターナショナル（Kidney International）, 第６２巻；第６刷；第２２７２頁−２００２年１２月）（これを、出典明示により本願の一部とする。）により記載された方法により証明される。
【国際調査報告】
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