(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2005526721.tif 000047［式中、Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、    【化２】2005526721.tif 000048    【化３】2005526721.tif 000049は単結合であるか；あるいはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、    【化４】2005526721.tif 000050は単結合であり；Ｒ１はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ−結合３−７員ヘテロサイクリック基；または−（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり：（ｉ）Ｚは酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２または３であり；Ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック基の一部を形成するか；あるいは（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂは、フェニル環と縮合しているアリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りを形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する：ただし、１−［２−［２−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］−ピペラジンおよびその医薬上許容される塩；Ｎ−［４−［２−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−エタンスルホンアミドおよびその医薬上許容される塩は除く。また、化合物の製造方法および、特にＣＮＳ障害、例えば鬱病および不安症の治療における化合物使用を開示する。
2005526721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526721.tif 000025
［式中：
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；
Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、
【化２】
2005526721.tif 000026
は二重結合であるか；あるいはＸはＣＨであり、ＹはＣＨ２または酸素であり、
【化３】
2005526721.tif 000027
は単結合であるか；あるいはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、
【化４】
2005526721.tif 000028
は単結合であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；
ａは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は：
ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ−結合３−７員ヘテロサイクリック基；
または
−（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり、ここに：
（ｉ）Ｚは、酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２、または３であり；Ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック環の一部を形成するか；
あるいは
（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂは、フェニル環に縮合したアリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りの部を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である：ただし、
１−［２−［２−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］−ピペラジンおよびその医薬上許容される塩、および
Ｎ−［４−［２−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−メタンスルホンアミドおよびその医薬上許容される塩は除く。
【請求項２】
Ａがキノリニルまたはキナゾリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが５−（２−メチル）キノリニルまたは５−（２−メチル）キナゾリニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフルオロである、請求項１、２または３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｂが０、１または２である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｅ１〜Ｅ７９のいずれかまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2005526721.tif 000029
［式中、Ａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005526721.tif 000030
［式中、ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２および
【化７】
2005526721.tif 000031
は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；
または
（ｂ）Ｘが窒素である化合物に関して、式（ＩＶ）：
【化８】
2005526721.tif 000032
［式中、Ａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物および式（Ｖ）：
【化９】
2005526721.tif 000033
［式中、ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物をカップリングさせること；
および、任意に工程（ａ）または（ｂ）の後：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項８】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物の製造方法であって、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を医薬上許容される希釈剤、担体および／または賦形剤と混合することを含む方法。
【請求項１０】
治療において用いるための請求項１〜６または８いずれか１項記載の化合物または組成物。
【請求項１１】
ＣＮＳ障害の治療において用いるための請求項１〜６または８いずれか１項記載の化合物または組成物。
【請求項１２】
ＣＮＳ障害が鬱病または不安症である、請求項１１記載の化合物または組成物。
【請求項１３】
ＣＮＳ障害の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜６または８いずれか１項記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１４】
障害が鬱病または不安症であり、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳類のＣＮＳ障害の治療方法であって、患者に治療的に安全かつ有効な量の請求項１〜６または８いずれか１項記載の化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害が鬱病または不安症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
鬱病および／または不安症の治療に用いる医薬の製造における、式（Ｉａ）：
【化１０】
2005526721.tif 000034
［式中：
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；
Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、
【化１１】
2005526721.tif 000035
は二重結合であるか；またはＸはＣＨであり、ＹはＣＨ２または酸素であり
【化１２】
2005526721.tif 000036
は単結合であるか；またはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、
【化１３】
2005526721.tif 000037
は単結合であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；
ｄは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は：
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＣ−結合３〜７員ヘテロサイクリック基；
または
−（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり、ここに：
（ｉ）Ｚは酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２または３であり；Ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック基の一部を形成するか；
あるいは
（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂは、ベンゼン環に縮合したアリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りの部を形成する］
で示される化合物または医薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
式（Ｉａ）において、Ａがキノリニルまたはキナゾリニルである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
Ａが５−（２−メチル）キノリニルまたは５−（２−メチル）キナゾリニルである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ１がフルオロである、請求項１７、１８または１９いずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
ｂが０、１または２である、請求項１７〜２０いずれか１項記載の使用。
【請求項２２】
請求項１７〜２１いずれか１項記載の式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩａ）：
【化１４】
2005526721.tif 000038
［式中、Ａは式（Ｉａ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2005526721.tif 000039
［式中、ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２および
【化１６】
2005526721.tif 000040
は式（Ｉａ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること、
（ｂ）Ｘが窒素である化合物に関して、式（ＩＶａ）：
【化１７】
2005526721.tif 000041
［式中、Ａは式（Ｉａ）の記載と同意義である］
で示される化合物および式（Ｖａ）：
【化１８】
2005526721.tif 000042
［式中、ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉａ）の記載と同意義である］
で示される化合物をカップリングさせること；
および、任意に工程（ａ）および（ｂ）の後：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉａ）で示される化合物を別の式（Ｉａ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項２３】
ヒトを含む哺乳類の鬱病または不安症の治療方法であって、患者に治療的に安全かつ有効な量の式（Ｉａ）：
【化１９】
2005526721.tif 000043
［式中：
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；
Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、
【化２０】
2005526721.tif 000044
は二重結合であるか；あるいはＸはＣＨであり、ＹはＣＨ２または酸素であり、
【化２１】
2005526721.tif 000045
は単結合であるか；あるいはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、
【化２２】
2005526721.tif 000046
は単結合であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；
ｄは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は：
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＣ−結合３〜７員のヘテロサイクリック基；
または
−（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり、ここに：
（ｉ）Ｚは、酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２または３であり；およびＢは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック基の一部を形成するか；
あるいは
（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂはフェニル環に縮合したアリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りの部を形成する］
で示される化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９０／１３５３９は、ある種のＮ−置換ピペラジン誘導体、例えば１−［２−［２−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］−ピペラジンを開示しており、これは、例えば壊死、脳循環障害または酸素欠乏症により引き起こされる、脳の機能障害を患っている患者に有用であると言われている。
【０００３】
ＷＯ９６／０５１７４は、ある種のアミン誘導体、例えばＮ−［４−［２−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−メタンスルホンアミドを開示しており、これらは、抗不整脈剤として有用であると言われている。
【０００４】
この度、新規な一連の化合物が、５−ＨＴ１型受容体に対して高いアフィニティーを有することを見出した。したがって、本発明は、第１の態様により、式（Ｉ）
【化１】
2005526721.tif 000003
［式中、
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；
Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、
【化２】
2005526721.tif 000004
は二重結合であるか；あるいはＸはＣＨであり、ＹはＣＨ２または酸素であり、
【化３】
2005526721.tif 000005
は単結合であるか；またはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、
【化４】
2005526721.tif 000006
は単結合であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；
ａは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は：
ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール置換されていてもよいＣ−結合３〜７員のヘテロサイクリック基；
または
−（Ｚ）ｂ−Ｂであり、ここに：
（ｉ）Ｚは、酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２または３であり；Ｂは水素、Ｃ１６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック基の一部を形成するか；
あるいは
（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂは、フェニル基に縮合した、アリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りを形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する：ただし、
１−［２−［２−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］−ピペラジンおよびその医薬上許容される塩、および
Ｎ−［４−［２−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−メタンスルホンアミド］およびその医薬上許容される塩は除く。
【０００５】
「ハロゲン」およびその略語である「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有するすべての異性体形態のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、ハロゲン原子による１つまたはそれ以上の置換基を有するアルキル基、例えばＣＦ３を意味する。
【０００６】
「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
【０００７】
「Ｃ１−６アルカノイル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えばメタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、ｓｅｃ−ペンタノイル、イソペンタノイル、ｔｅｒｔ−ペンタノイルおよびヘキサノイルを意味する。
【０００８】
「アリール」なる用語は、単独または別の基の一部としても、特記しない限り、１つまたはそれ以上の、好ましくは１〜３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい、芳香族カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック基、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルまたはインダゾリルを示す。本明細書で用いられる場合、ナフチルなる用語は、単独または別の基の一部であっても、特記しない限り、１−ナフチルおよび２−ナフチル基の両方を示す。
【０００９】
「Ｃ３−７ヘテロサイクリル」、「Ｃ３−７ヘテロサイクリック基」および「３〜７員のヘテロサイクリック基」なる用語は、３〜７個の原子を有し、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい、飽和または不飽和環を意味する。かかるヘテロサイクリックの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、フリル、チエニル、テトラヒドロフルル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾーリジニル、ピラゾーリジニル、オキサゾーリジニル、イソチアゾーリジニル、チアゾーリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニルおよびアゼパニルが挙げられる。これらの基は、１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから選択される。置換基（複数でも可）は、いずれの利用できる炭素、窒素または硫黄原子に結合していてもよい。ヘテロサイクル中の置換基は、架橋構造を形成して、例えば２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルを形成することができる。かかる二環式基は、さらに、１つまたはそれ以上のハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルにより置換されていてもよい。
【００１０】
「Ｃ−結合ヘテロサイクリック基」なる用語は、炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しているヘテロサイクリック基を意味する。
「Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル」なる用語は、Ｃ１−６アルキル基に結合したＣ３−７ヘテロサイクリル基、例えばピリジルエチル、モルホリニルエチルおよびピペリジニルメチルを意味する。同様に、「Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシ」なる用語は、例えばピリジルエトキシ、モルホリニルエトキシおよびピペリジニルメトキシのような基を意味する。
【００１１】
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、１つまたはそれ以上、好ましくは、１〜３個の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからにより置換されていてもよい、シクロプロパン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンを意味する。
【００１２】
「フルオロＣ１−６アルカノイル」なる用語は、フッ素−置換Ｃ１−６アルカノイル基、例えばＣＦ３ＣＯを意味する。「フルオロＣ１−６アルキルスルホニル」基は、フッ素−置換Ｃ１−６アルキルスルホニル基、例えばＣＦ３ＳＯ２を意味する。
「カルバモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＣＯ基を意味する。「Ｃ１−６アルキルカルバモイル」なる用語は、式（Ｃ１−６アルキル）ＨＮＣＯを有する基、例えばＣＨ３ＮＨＣＯを意味する。
「オキソ」なる用語は、「＝Ｏ」基を意味する。
【００１３】
ａが２またはそれ以上である場合、２つまたはそれ以上のＲ１基は同じであっても異なっていてもよい。
ｂが２またはそれ以上である場合、２つまたはそれ以上のＺ基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１４】
以下の化合物を本発明の範囲から除外する：
１−［２−［２−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］−ピペラジン：
【化５】
2005526721.tif 000007
およびその医薬上許容される塩、および
Ｎ−［４−［２−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル］−メタンスルホンアミド：
【化６】
2005526721.tif 000008
およびその医薬上許容される塩。
【００１５】
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルである。これらの基は、いずれの適当な位置で酸素原子に結合することができる。これらの基は、１〜４個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキルから選択される。Ａに関する好ましい任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルである。
【００１６】
好ましくは、Ａはキノリニルまたはキナゾリニルである。最も好ましくは、Ａは５−（２−メチル）キノリニルまたは５−（２−メチル）キナゾリニルである。
好ましくは、ＹはＣＨ２またはＣＨである。
好ましくは、Ｒ１はフルオロである。
好ましくは、ａは０、１または２である。
【００１７】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ−結合３〜７員のヘテロサイクリック基である場合、好ましくは、これは６員の飽和ヘテロサイクリック基、例えばピペリジルである。
Ｒ２が、置換されているＣ３−７シクロアルキル、置換されているアリールまたは置換されているＣ−結合３〜７員のヘテロサイクリック基である場合、好ましくは、置換基の数は、１、２または３であり、置換基は、独立して、フッ素、塩素、オキソおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２が（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり、Ｚが酸素であり、ｆが１であり、Ｐがメチル、（Ｚ）ｂ−Ｂ基がメトキシ基を形成するものであり、ｄが１、２、３または４である場合、１つまたはそれ以上のＲ１はいずれもメトキシ以外である。
【００１９】
（Ｚ）ｂ−Ｂ基において、ＢがＮＲ４Ｒ５である場合、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、エチルまたはプロピル）、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルである。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５の一方は水素またはＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチルまたはプロピル）であり、他方はＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５または６員のヘテロサイクリック基、例えばハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾーリジニル、チアゾーリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基を形成する。
【００２０】
Ｚが、酸素、ＣＨまたはＣＨ２である場合、（Ｚ）ｂ−Ｂ基は、（Ｚ）ｂ−Ｂ基のオルト位の２つの炭素原子の１つで、フェニル環に縮合している、アリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基を形成する：
【化７】
2005526721.tif 000009
【００２１】
Ｚが、酸素、ＣＨ２またはＣＨであり、Ｂがフェニル環に縮合したアリールの残りを形成する場合、好ましくは、アリール基は、窒素、硫黄および酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有すし、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、５または６員基を形成する。
【００２２】
Ｚが、酸素、ＣＨ２またはＣＨであり、Ｂが、フェニル環に縮合したＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りの部分を形成する場合、好ましくは、ヘテロサイクリック基は、窒素、硫黄および酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、飽和５または６員基であり、該ヘテロサイクリック基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
Ｚが、酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、Ｂと一緒になって、式（Ｉ）におけるフェニル環に縮合した、アリールまたは３〜７員のヘテロサイクリック基を形成する場合に、形成される基の例としては、インデン、ナフタレン、インドール、イソインドール、ベンゾジオキソリン、３Ｈ−インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、クロマン、イソクロマン、ベンゾキサジンおよびベンゾオキサゾリンが挙げられる。これらの基は、上記のように置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、実施例１〜７９（下記する）で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬において用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸との酸付加塩を含む。式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、１等量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２７】
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体形態（例えば、幾何（または「ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ」）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明はこれらの個々の立体異性体形態およびラセミ体を含む混合物にまで及ぶ。別個の立体異性体形態は、通常の方法により他から分離することができるか、あるいは所定の異性体は、立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明は、いずれの互変異性体形態およびその混合物にも及ぶ。本発明は、混合物を含むすべてのかかる異性体をその範囲内に含む。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2005526721.tif 000010
［式中、Ａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示さされる化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2005526721.tif 000011
［式中、ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２および
【化１０】
2005526721.tif 000012
は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；
または
（ｂ）Ｘが窒素である化合物に関して、式（ＩＶ）：
【化１１】
2005526721.tif 000013
［式中、Ａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１２】
2005526721.tif 000014
［式中、ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉａ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせること；
および、任意に工程（ａ）および（ｂ）の後：
・いずれの保護基を除去すること、および／または
・式（Ｉａ）で示される化合物を別の式（Ｉａ）で示される化合物に変換すること、および／または
・医薬上許容される塩を形成すること、を含む方法を提供する。
【００２９】
工程（ａ）に関して、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、好ましくは、適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で行われる。適当な脱離基Ｌは臭素である。
【００３０】
工程（ｂ）に関して、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物の反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中、適当な還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下で行われる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な方法を用いてさらなる式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、限定というよりむしろ説明として、
【化１３】
2005526721.tif 000015
が二重結合である式（Ｉ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えばエタノール中でのパラジウム触媒水素化により、
【化１４】
2005526721.tif 000016
が単結合である式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。別の可能性ある変換は、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルでのアシル化、適当なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルを用いるアルキル化およびスルホニル化剤、例えば無水メタンスルホン酸を用いるスルホニル化を含む。
【００３２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は市販されており、本明細書に記載の方法に従って、公知の文献記載の方法またはそれらに類似の方法により調製することができる。
【００３３】
例えば、Ｘが炭素であり、ＹがＣＨであり、
【化１５】
2005526721.tif 000017
が二重結合である本発明の化合物に関して、Ｘが両方とも炭素である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化１６】
2005526721.tif 000018
［式中、「Ａｌｋ」はアルキル基を意味する］
を、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2005526721.tif 000019
［式中、Ｑは保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルである］
で示される化合物と、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、反応させることにより調製することができる。保護基Ｑは、その後、いずれかの適当な手段で除去することができる。
【００３４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2005526721.tif 000020
［式中、Ｌは脱離基、例えば臭素である］
で示される化合物を、溶媒の非存在下、またはトルエンのような溶媒中、亜リン酸トリアルキル、例えば亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリメチルで処理することにより調製することができる。
【００３５】
いくつかの上記した方法の間、ある種の反応性置換基は保護する必要があることは当業者には明らかだろう。標準的な保護および脱保護法は、例えばGreene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されており、これを用いることができる。例えば、一級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた慣用的な方法を用いて行われる。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、塩酸、トリフルオロ酢酸のような酸を、適当な溶媒、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物中で用いて除去することができる。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製することができる。
【００３６】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するアフィニティーは、ＷＯ９９／０７７００に記載のような放射性リガンド結合アッセイにより測定することができる。上記の放射性リガンド結合アッセイに従って試験されたすべての化合物は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体で６．０より大きいｐＫｉ値を有することが見出され、多くは非常に高いアフィニティー（８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉ値を有する）を示した。
【００３７】
本発明の化合物の本質的な活性は、ＷＯ９９／０７７００にも記載されている、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイに従って測定することができる。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、他は逆アゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニストであるが、ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、５−ＨＴ１型受容体でアンタゴニストであることが見出された。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ある種のＣＮＳ障害、例えば鬱病（双極性および単極性の両方）、精神病的特徴、緊張病性的特徴、鬱病的特徴、異種特徴または分娩後に開始を伴うか、または伴わない、単発または頻発性大鬱病症状、季節性情動障害および気分変調、全身性不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害を含む不安症；痛み（特に、ニューロパシー痛）；痴呆、記憶喪失障害および加齢による記憶障害を含む記憶障害；神経性拒食症および神経性病的飢餓を含む摂食障害、性機能不全、睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン−様化合物）、麻薬（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮痛剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン−関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またその組み合わせのような薬剤の乱用の禁断症状、運動障害、例えばパーキンソン病、パーキンソン病、神経弛緩−誘発パーキンソン病性および遅発性ジスキネジアにおける痴呆、ならびに他の精神病理学的障害の治療において用いられる。また、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩により治療または予防されうる鬱病性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶等を含む一般的な病状の結果起こり得る。また、式（Ｉ）で示される化合物は、ある種の胃腸性障害、例えば過敏性腸症候群の治療において有用性を有しうる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「治療」なる用語は、予防ならびに確立した症状の緩和を含むことは理解されるだろう。
【００４０】
かくして、また、本発明は、ＣＮＳ障害，例えば鬱病または不安症の治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類の上記障害、特にＣＮＳ障害、例えば鬱病または不安症の治療方法であって、該患者に治療的に安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、上記障害、特にＣＮＳ障害、例えば鬱病または不安症の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、鬱病および／または不安症の治療において用いるための医薬の製造における、式（Ｉａ）：
【化１９】
2005526721.tif 000021
［式中：
Ａは、置換されていてもよいフェニル、インドリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルであり；
Ｘは炭素であり、ＹはＣＨであり、
【化２０】
2005526721.tif 000022
は二重結合であるか；あるいはＸはＣＨであり、ＹはＣＨ２または酸素であり、
【化２１】
2005526721.tif 000023
は単結合であるか；あるいはＸは窒素であり、ＹはＣＨ２であり、
【化２２】
2005526721.tif 000024
は単結合であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロサイクリルＣ１−６アルコキシであり；
ｄは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は：
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＣ−結合３−７員のヘテロサイクリック基；
または
−（Ｚ）ｂ−Ｂ基であり、ここに：
（ｉ）Ｚは、酸素、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ３であり、ここに、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｂは１、２または３であり；およびＢは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フルオロＣ１−６アルキルスルホニル、カルバモイルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員のヘテロサイクリック基を形成するか；
あるいは
（ｉｉ）Ｚは酸素、ＣＨまたはＣＨ２であり、ｂは１であり、Ｂはフェニル環に縮合したアリールまたはＣ３−７ヘテロサイクリック基の残りを形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）のすべての好ましい特徴は、式（Ｉａ）に準用することができる。式（Ｉａ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物と同様の方法で調製することができる。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類の鬱病または不安症の治療方法であって、患者に、治療的に安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明の化合物は、他の活性物質、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリサイクリック抗鬱剤および／またはドーパミン作動性抗鬱剤と組み合わせて投与することができる。
【００４７】
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（sumatriptan）、ラウオルシシン（rauwolscine）、ヨヒンビン（yohimbine）、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【００４８】
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を含む。
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当なトリサイクリック抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
本発明の化合物との組み合わせに用いることができる適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【００４９】
組み合わせの化合物または組成物は、同時に（同じまたは別の医薬処方のいずれか）、別個に、または連続して投与することができる。
【００５０】
治療において本発明の化合物を用いるために、これらは、通常には、標準的な医薬手段に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法であって、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００５２】
適当には外界温度および大気圧下で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常には、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射可能または吸入可能溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的には好ましい。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠滑沢剤（例えば、硫酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ぽてとスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。錠剤は、通常の医薬手段においてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００５４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、水素化食用油のセルロース誘導体）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分割植物油を含んでいてもよい）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、および要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤、要すれば緩衝塩および甘味剤を含有していてもよい。経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の制御放出を付与して処方することができる。
【００５５】
非経口処方に関しては、液体単位剤形を、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製する。注射用の処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクル、所望により付加的な保存剤を用いて、単位剤形、例えばアンプルまたは複数回投与形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、形成剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための粉末形態であってもよい。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。別法として、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤をビヒクル中に溶解する。安定性を増強するために、バイアルに充填する前に組成物を冷凍し、減圧下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解するかわりにビヒクル中に懸濁し、滅菌を濾過により行うことができない以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。別法として、表面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物に含まれる。
【００５６】
ローションは、水性または油性基剤で処方することができ、また、一般的には、１つまたはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸濁化剤を含有する、水性または非水性基剤で処方することができる。また、これらは保存剤を含有していてもよい。
【００５７】
また、本発明の化合物は、例えば慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有する、直腸組成物、例えば坐剤または停留浣腸に処方することができる。
【００５８】
また、本発明の化合物は、デポー製剤としても処方することができる。かかる長期作用処方は、植え込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂で処方することができ、またはそのやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方することができる。
【００５９】
鼻腔内投与に関して、本発明の化合物は、適当な計量または単一投与量デバイスにより投与するための溶液として、または別法として、適当なデリバリーデバイスを用いる投与に適当な担体との粉末混合物として処方することができる。かくして、式（Ｉａ）で示される化合物は、経口、口腔、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポーまたは直腸投与用に、または吸入または注入（口または鼻のいずれかを介して）による投与に適した形態に処方することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、眼、耳または鼻用滴剤）の形態に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤と、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投与用の軟膏は、滅菌成分を用いて滅菌法で製造することができる。
【００６１】
組成物は、その投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記した障害の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の重症度、患者の体重、および他の同様の因子により通常のように変化するだろう。しかしながら、一般的な指針としては、適当な投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでも良い。
【００６２】
限定するものではないが、本明細書に示した特許および特許出願を含むすべての刊行物、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６３】
以下の記載および実施例により本発明の化合物の調製を説明する。
【００６４】
記載１
４−（３−ピリジン−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）
５０％のエチレングリコールジメチルエーテル水溶液（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１８時間加熱還流した。冷却した混合物を濃縮してほとんど乾燥させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をジクロロメタン中１％のメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィー、ついで、５０％のジエチルエーテル／４０〜６０の石油エーテルを溶出液として用いる第２のカラムに付した。これにより標題化合物を無色のガムとして得た（０．１９ｇ、５４％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５１（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として計算値３５０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.37 (2H, t), 2.49 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.53 (2H, t), 6.42 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.42-7.50 (5H, m), 8.65 (2H, d,)
【００６５】
記載２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピリジニウム−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートヨウダイド（Ｄ２）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３−ピリジン−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウドメタン（０．０８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間後、さらに、０．２４ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のヨウドメタンを加えた。７２時間後、溶媒および過剰の試薬を減圧下で蒸発することにより除去し、粗標題化合物を黄色固体（０．２２ｇ、８５％）として得た。
【００６６】
記載３
４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３）
エタノール（１０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピリジニウム−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートヨウダイド（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および酸化パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下５０ｐｓｉで２４時間振盪させた。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で乾燥させて、粗標題化合物（０．１４ｇ、８８％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７３（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２として計算値３７２
【００６７】
記載４
４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン塩酸塩（Ｄ４）
メタノール（１０ｍＬ）中の粗４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を、室温で１８時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮して、標題化合物を無色のガムとして得た（０．１６ｇ、＞１００％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.36 (2H, m), 1.61 (2H, br s), 1.85 (3H, br d), 2.04 (2H, br d), 2.42 (2H, br s,), 2.60 (2H, s), 2.72 (4H,br s), 2.86 (4H,m), 3.40 (1H, s), 3.58 (2H, br s), 7.02-7.12 (2H, m,), 7.23-7.33 (2H, m)
【００６８】
記載５
２−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（Ｄ５）
クロロスルホン酸（８ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらゆっくりと、１００ｍＬ丸底フラスコ中の４−（４−クロロフェニルメチル）ピリジン（５．０ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）に加えた。塩化ナトリウム（１．４ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、沈殿が形成し、これを濾過により回収して、乾燥させて、標題化合物（５．１２ｇ、６９％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０２（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ９３５Ｃｌ２ＮＯ２Ｓとして計算値３０１
1H NMR (d6DMSO) δ: 4.31 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7 Hz), 8.83 (2H, d, J = 7 Hz)
【００６９】
記載６
２−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ６）
濃水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（１．９５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌し、ついで、氷中５℃で冷却した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて、標題化合物（１．８４ｇ、１００％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８３（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１１３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして計算値２８２
【００７０】
記載７
２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｄ７）
エーテル（５ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、１ＭのＨＣｌの混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、酸化パラジウム（ＩＶ）（０．１ｇ）と、３６時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．１４ｇ、１００％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして計算値２８８
【００７１】
記載８
３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｄ８）
メタノール（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（０．０１ｇ）、で、５０ｐｓｉおよび５０℃で４８時間水素化した。混合物を冷却し、セライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．９３ｇ、１００％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５５（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算値２５４
【００７２】
記載９
２−（５−キノリニルオキシ）エチルブロマイド（Ｄ９）
メチルエチルケトン（１５ｍＬ）中の５−ヒドロキシキノリン（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２４時間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．５３ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.80 (2H, m), 4.49 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8 Hz), 8.91 (1H, m)
【００７３】
記載１０
５−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（Ｄ１０）
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン［E.Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim), 318, 871 (1985)］（０．５７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および４８％のＨＢｒ（３．５ｍＬ）の混合物を、６０℃に加温し、臭素（０．１９ｍＬ、０．５９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下して処理した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣をイソプロパノールで撹拌しながら処理し、ついで、混合物を減圧下で蒸発させて、ワックス状固体を得、これを１：１のイソプロパノール−エーテルでトリチュレートして、ベージュの粉末（０．９ｇ）を得た。この物質、炭酸リチウム（０．４８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン勾配溶出液を用いるシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．２８ｇ、４９％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１６０（ＭＨ＋）、Ｃ１０Ｈ９ＮＯとして計算値１５９
【００７４】
記載１１
５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリン（Ｄ１１）
５−ヒドロキシ−２−メチルキノリンおよび１，２−ジブロモエタンから、記載９と同様の方法を用いて、９１％の収率で標題化合物を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２６６（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１２７９ＢｒＮＯとして計算値２６５
【００７５】
記載１２
（３−シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（Ｄ１２）
トルエン（２００ｍＬ）中の３−シアノベンジルブロマイド（７．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（６．６ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテル中の０〜１００％の酢酸エチル（６０〜８０℃）で溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（７．２ｇ、７１％）を黄色液体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５４（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｐとして計算値２５３
【００７６】
記載１３
（３−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジエチル（Ｄ１３）
記載１２と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８７（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１９ＰＯ５として計算値２８６
【００７７】
記載１４
（３−メトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（Ｄ１４）
記載１２と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９ＰＯ４として計算値２５８
【００７８】
記載１５
（３−ブロモベンジル）ホスホン酸ジエチル（Ｄ１５）
Ｄ１２と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３０７（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ１６７９ＢｒＰＯ３として計算値３０６
【００７９】
記載１６
４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６）
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３−シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を、６０％の油中水素化ナトリウムの懸濁液（０．４３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、ついで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）間で分配した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて標題化合物（４．２ｇ、１００％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.33-2.44 (4H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 6.32 (1H, s), 7.40-7.50 (4H, m)
【００８０】
記載１７
４−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７）
（３−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジエチルから、記載１６と同様の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.35 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.88 (2H, m)
【００８１】
記載１８
４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８）
（３−メトキシベンジル）ホスホン酸ジエチルから、記載１６と同様の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.33 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.33 (1H, s), 6.74 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.22 (1H, m)
【００８２】
記載１９
４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９）
（３−ブロモベンジル）ホスホン酸ジエチルから、記載１６と同様の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.33 (2H, m), 2.43 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.50 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.34 (2H, m)
【００８３】
記載２０
４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２０）
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌの混合物を、４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物（１．４ｇ、５０％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１９９（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２として計算値１９８
【００８４】
記載２１
４−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２１）
４−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と同様の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (CD3OD) δ: 2.67 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.20 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.91 (1H, m)
【００８５】
記載２２
４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２２）
４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と同様の方法で、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２０４（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１７ＮＯとして計算値２０３
【００８６】
記載２３
４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２３）
４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と同様の方法で、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５２（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１４７９ＢｒＮとして計算値２５１
【００８７】
記載２４
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）安息香酸メチル（Ｄ２４）
４−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、記載５と同様の方法で、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１７（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３として計算値４１６
【００８８】
記載２５
４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５）
メタノール（４０ｍＬ）中の４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（ペースト）（０．０５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、２０℃で、２４時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．５ｇ、１００％）を固体として得た。
【００８９】
記載２６
３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（Ｄ２６）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７ｇ、０．００１７ｍｏｌ）で処理して、２０℃で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、４時間撹拌を続けた。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（２０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌに溶解し、２０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．２１ｇ、５０％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２１９（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算値２１８
【００９０】
記載２７
４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７）
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリン（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄褐色固体（１．０４ｇ、３７％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７２．３（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３として計算値３７１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.59 (4H, t), 2.73 (3H, s), 2.96 (2H, t), 3.46 (4H, t), 4.29 (2H, t), 6.80 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.58 (2H, m), 8.43 (1H, d)
【００９１】
記載２８
２−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キノリン（Ｄ２８）
４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の１Ｍの塩酸で処理し、４０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、白色固体を回収し、減圧下で乾燥させた。塩酸塩沈殿物を水（２５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウムをｐＨが１０になるまで加えた。水層をジクロロメタン中の５％のメタノール（４×１００ｍＬ）、ついで、ジクロロメタン中の１０％のメタノール（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、標題化合物を褐色油として得た（０．６９ｇ、９１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２７２（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏとして計算値２７１
1H NMR (CDCl3) δ: 2.62 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.92 (6H, m), 3.47 (1H, s), 4.29 (2H, d), 6.80 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.58 (2H, m), 8.45 (1H, d)
【００９２】
記載２９
３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（Ｄ２９）
３−フルオロ−４−メトキシベンジルクロライド［Cervena, Irena; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Valchar, Martin; Protiva, Miroslav; Collect.Czech.Chem.Commun.; 52; 10; 1987; 2564-2571.］（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（２３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流温度で撹拌した。過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下で除去して、標題化合物（１１．２ｇ、１００％）を琥珀色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２７７（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１８ＦＯ４Ｐとして計算値２７６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, m), 3.06 (2H, d, J = 21 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90-4.10 (4H, m), 6.90 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95-7.05 (2H, m)
【００９３】
記載３０
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０）
ＴＨＦ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍの溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。添加が完了して、さらに４５分間撹拌し、ついで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）でクエンチした。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出し、合した有機相を蒸発させて、粗油を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（５〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（４．７ｇ、６６％）を無色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.31 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.25 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m)
【００９４】
記載３１
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１）
メタノール（４００ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下室温で、１０％の炭素担持パラジウム（０．８ｇ）と１６時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させて粗油を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（４．３ｇ、９９％）を無色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.65 (3H, m), 2.46 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 6.75-6.90 (3H, m)
【００９５】
記載３２
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン（Ｄ３２）
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と同様の方法を用いて標題化合物を調製した。
【００９６】
記載３３
３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（Ｄ３３）
エタノール（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロベンジルアミン（１．１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１．５８ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。黄色油を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体（０．７４ｇ、５７％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１６５（ＭＨ＋）、Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｆとして計算値１６４
1H NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.34-6.71 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m)
【００９７】
記載３４
５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（Ｄ３４）
クロロホルム（１００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（０．７４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マグネシウム（ＩＶ）（４．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（０．７１５ｇ、９８％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１６３（ＭＨ＋）、Ｃ９Ｈ７Ｎ２Ｆとして計算値１６２
1H NMR (CDCl3) δ: 2.92 (3H, s), 7.19-7.27 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m).9.60 (1H, s)
【００９８】
記載３５
２−（２−メチルキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール（Ｄ３５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のエチレングリコール（３．０５ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、０．３０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルキナゾリン（２．２２ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を８５℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却して、水を添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の４０％の酢酸エチル〜酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体（０．３９ｇ、１０％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２０５（ＭＨ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２として計算値２０４
1H NMR (CDCl3) δ: 2.87 (3H, s), 4.13-4.16 (2H, m), 4.31-4.33 (2H, m), 6.88(1H, d, J = 8Hz), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 9.64 (1H, s)
【００９９】
記載３６
５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−２−メチルキナゾリン（Ｄ３６）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）中の２−（２−メチルキナゾリン−５−イルオキシ）エタノール（０．３３０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．１４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をクリーム固体（０．４５２ｇ、９９％）として得た。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：実測値２８３（ＭＨ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値２８２
1H NMR (CDCl3) δ: 2.89 (3H, s),  3.10 (3H, s), 4.46-4.48 (2H, m). 4.71-4.73 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, d, J = 9 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 9.69 (1H, s)
【０１００】
記載３７
８−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ３７）
ポリリン酸（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（１０．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）アセト酢酸エチル（１０．３ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１６０℃で２時間加熱した。水（２００ｍＬ）を注意深く加え、粗生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ×２）した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％の６０〜８０℃のペトロール／ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、標題化合物を暗黄色固体（３．３８ｇ、１９％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.13 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)
【０１０１】
記載３８
４，８−ジクロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ３８）
オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の８−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（３．３８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および五塩化リン（２．０８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を、２．５時間加熱還流した。冷却して、水（１００ｍＬ）を注意深く加え、生成物を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２×２）した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（３．１９ｇ、９０％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)
【０１０２】
記載３９
５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ３９）
１Ｍのエタノール性水酸化カリウム（１００ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、外界温度大気圧下、１０％の炭素担持パラジウム（５０％の水性ペースト；５００ｍｇ）で１８時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％のＥｔＯＡｃ／６０〜８０℃のペトロール）に付して、標題化合物を黄色固体（８５０ｍｇ、３８％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.04 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.76 (d, 1H)
【０１０３】
記載４０
２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−オール（Ｄ４０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（８３０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（１．０ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下で室温に加温しながら２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を注意深く加え、有機物を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、淡黄色油（５７０ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.97 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)
【０１０４】
記載４１
５−（２−ブロモエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ４１）
メチルエチルケトン（２０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−オール（５６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２．３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／６０〜８０℃のペトロールで溶出）に付して、標題化合物を淡黄色固体（６００ｍｇ、７１％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.80 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.82 (d, 1H)
【０１０５】
記載４２
４−（３−ピリジン−４−イルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（３−ピリジン−４−イルベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および酸化プラチナ（２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下５０ｐｓで４８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して乾燥して、標題化合物を黄色／褐色ガム（１０６ｍｇ、１００％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３５３（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として計算値３５２  
【０１０６】
記載４３
４−（３−ピリジン−４−イルベンジル）ピペリジン（Ｄ４３）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３−ピリジン−４−イルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｇ）の撹拌溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。１８時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）中に再溶解し、連続して、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ、ＭｅＯＨおよび最後にＭｅＯＨ中の２．０Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸ−２カートリッジで溶出して、最終フラクションを濃縮し、粗標題化合物を淡黄色ガムとして得た、０．７０ｇ、９７％。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５３（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２として計算値２５２
【０１０７】
記載４４
４−（３−シクロペンチルカルバモイルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４４）
４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流した。この混合物に、トルエン（１０ｍｌ）中の臭化シクロペンチル（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。還流を４８時間続け、ついで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（４×２０ｍｌ）間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、５ｇの予備充填シリカカラムに加え、酢酸エチルから溶出して、標題化合物（２０２ｍｇ、８３％）を黄色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８７（ＭＨ−Ｂｏｃ＋）、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として計算値３８６
【０１０８】
記載４５
Ｎ−シクロペンチル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（Ｄ４５）
４−（３−シクロペンチルカルバモイルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載４と同様の方法で、標題化合物を９７％の収率で得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８７（ＭＨ＋）、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏとして計算値２８６
【０１０９】
記載４６
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）安息香酸（Ｄ４６）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）安息香酸メチル（２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）で処理し、混合物を１８時間加熱還流した。
【０１１０】
記載４７
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルイデンメチル｝フェニル）−１−ピペリジン−１−イルメタノン（Ｄ４７）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）安息香酸（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５ｍｇ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中で撹拌し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のピペリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を６６時間振盪させ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を橙色油（４０ｍｇ、７１％）として得た。
【０１１１】
記載４８
５−｛２−［４−（３−フラン−３−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｄ４８）
トリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−フラニルボロン酸（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．７ｍｌ、水溶液）を、１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中の５−｛２−［４−（３−ヨウドベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、ついで、酢酸パラジウム（２ｍｇ、９μｍ）と加え、ついで、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（７ｍｌ）と酢酸エチル（３×１０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を合し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中の（７０〜０％）石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で溶出する１０ｇの予備充填シリカカラムを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８４ｍｇ、６４％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２５（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として計算値４２４
【０１１２】
記載４９
４−（３−ピリジン−２−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９）
２−トリブチルスタンニルピリジン（１．０５８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−（３−ヨウドベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下２２時間、還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却し、ついで、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で希釈して、キーゼルゲルで濾過した。濾液を水（４×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２相の生成物を得、これを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）間で分配し、有機相を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中の（１０〜１５％）酢酸エチルで溶出する２０ｇの予備充填シリカカラムを用いる、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、２５％）を橙色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５１（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として計算値３５０
【０１１３】
記載５０
２−（３−（ピペリジン−４−イルイデンメチル）フェニル）ピリジンジヒドロクロライド（Ｄ５０）
４−（３−ピリジン−２−イルベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と類似の方法で標題化合物を８９％の収率で得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５１（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２として計算値２５０
【０１１４】
記載５１
４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）中の４−（３−カルバモイルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で１時間加熱した。反応物を室温で冷却し、１，４−ジオキサンと共沸させ（２×５ｍｌ）、減圧下で蒸発させて、褐色油を得た。５Ｎの水酸化ナトリウム中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、７０℃の酢酸水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、混合物を１０分間撹拌し、ついで、ジオキサン（０．５ｍｌ）中のアシルアミジンの溶液を、加え、溶液を０．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、５ｇの予備充填シリカカラムに加え、石油エーテル（４０〜６０℃）中の５０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、標題化合物（１５０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.62 (2H m), 1.71 (1H, m), 2.48 (3H, m), 2.63 (4H, m), 4.08 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.95 (1H, m)
【０１１５】
記載５２
４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］ピペリジン（Ｄ５２）
４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、記載２０と同様の方法で標題化合物を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５８（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏとして計算値２５７
【０１１６】
記載５３
４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５３）
４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６と同様の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.14 (2H, m), 1.45 (9H, m), 1.58 (2H, m), 1.67 (1H, m), 2.58 (2H, d J 7), 2.64 (2H, m), 4.11 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.50 (1H, m)
【０１１７】
記載５４
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピペリジン（Ｄ５４）
４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６１６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（３ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）の混合物を、６０時間撹拌しながら加熱還流した。反応混合物を室温で冷却して、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、エーテル（１０ｍｌ）中の１ＮのＨＣｌに溶解し、還流温度で３時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）間で分配した。水層をｐＨ１０に、２Ｎの水酸化ナトリウムを用いて塩基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物（１０３ｍｇ、４０％）を黄色ガムとして得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５８（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏとして計算値２５７
【０１１８】
実施例１
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン塩酸塩（Ｅ１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の粗４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン塩酸塩（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリン（０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間、６５℃で８時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、残渣を水とジクロロメタン間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮して、減圧下で乾燥し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付した。標題化合物を、淡黄色粉末として塩酸塩（０．０４７ｇ、４０％）変換した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５８（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏとして計算値４５７
1H NMR（遊離塩基） (CDCl3) δ: 1.31-1.38 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.68 (2H, br d), 1.84 (4H, m), 2.05-2.17 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.53 (2H, d), 2.72 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.04 (4H, t), 4.27 (2H,t), 6.80 (1H, d), 6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.42 (1H, d)
【０１１９】
実施例２
２−クロロ−５−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２）
２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例１と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７４（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値４７３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (2H, m), 1.53 (3H, m), 2.13 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.27 (2H, m), 5.21 (2H, br s), 6.79 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55 (2H, m), 7.88 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１２０】
実施例３
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３）
３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例１と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４０（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値４３９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.62 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.74 (2H, br s), 6.80 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz)
【０１２１】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４）
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．００５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）の溶液を、油中６０％の水素化ナトリウム懸濁液（０．０１ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ついで、ヨウドメタン（０．０３２ｇ、０．０００２３ｍｏｌ）を混合物に加え、さらに２４時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（３×１０ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．０５３ｇ、１００％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値４６７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (2H, m), 1.62 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.71 (9H, m), 2.94 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.57 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 8 Hz)
【０１２２】
実施例５
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）ベンゾニトリル（Ｅ５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（０．８８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（３×２０ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の３０〜１００％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．９８ｇ、６８％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８４（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏとして計算値３８３
1H NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.49 (2H, m), 2.49-2.51 (2H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74-2.77 (2H, m), 2.99 (2H, t J 6), 4.30 (2H, t J 6), 6.25 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.40-7.41 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.84-7.62 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz)
【０１２３】
実施例６
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（Ｅ６）
メタノール（１００ｍＬ）中の３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）ベンゾニトリル（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（ペースト）（０．１ｇ）混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。残渣をヘキサン中の３０〜１００％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．７２ｇ、８１％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８６（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏとして計算値３８５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.39 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.69 (1H, br s), 2.15-2.17 (2H, m), 2.58 (2H, d J 7), 2.72 (3H, m), 2.92 (2H, t J 6), 3.02-3.06 (2H, m), 4.27 (2H, t J 6), 6.79 (1H, d J 8), 7.23-7.26 (1H, m), 7.37-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.48-7.61 (3H, m), 8.42 (1H, d, J 8)
【０１２４】
実施例７
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）安息香酸メチル（Ｅ７）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）安息香酸メチルから、実施例６と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として計算値４１８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.64 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.83 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１２５】
実施例８
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ８）
３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例５と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０４（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として計算値４０３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.09 (2H, m), 4.29 (2H, m), 5.85 (1H, br s), 6.23 (1H, br s), 6.79 (1H, m), 7.23 - 7.36 (3H, m), 7.52 - 7.65 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１２６】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ９）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドから、実施例４と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３２（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２として計算値４３１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.70 (9H, m), 2.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.87 (1H, m), 7.18 - 7.30 (4H, m), 7.31 - 7.66 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１２７】
実施例１０
１−（３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）エタノン（Ｅ１０）
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のホスホン酸ジエチルメチル（０．０７６ｇ、０．００５２ｍｏｌ）を、−７８℃（ＣＯ２／アセトン）に冷却し、ブチルリチウムの２．５Ｍの溶液（０．２１ｍＬ、０．０００５２ｍｏｌ）で、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら処理した。混合物をアルゴン雰囲気下−７８℃で１時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）の溶液を、０．１時間で滴下した。混合物を−５℃に０．７５時間加温し、１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（１．６ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃に加温し、０．５時間撹拌し、沸騰が停止するまで、５Ｍの硫酸で処理し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理して、ｐＨ９にし、セライトで濾過した。濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（３×１０ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中の０〜１０％のメタノールで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０１７ｇ、８％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０３（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２として計算値４０２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.61 (5H, m), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.03 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.36 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.77 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１２８】
実施例１１
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）ブロモベンゼン（Ｅ１１）
４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例５と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２５７９ＢｒＮ２Ｏとして計算値４３６
1H NMR (CDCl3) δ: 2.43 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.74 (5H, m), 2.98 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.23 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 7 Hz, 1 Hz), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, m), 7.58 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz)
【０１２９】
実施例１２
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）メトキシベンゼン（Ｅ１２）
４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン塩酸塩および５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例５と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８９（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として計算値３８８
1H NMR (CDCl3) δ: 2.43 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.74 (5H, m), 2.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.78 (4H, m), 7.24 (2H, m), 7.57 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz)
【０１３０】
実施例１３
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）メトキシベンゼン（Ｅ１３）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルイデンメチル）メトキシベンゼンから、実施例６と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９１（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ２として計算値３９０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.69 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.53 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, m), 6.71 (3H, m), 6.79 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.58 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３１】
実施例１４
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）フェニルメタンスルホナート（Ｅ１４）
工程１
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）メトキシベンゼン（０．２５ｇ、０．０００６４ｍｏｌ）、４８％の臭化水素酸（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間加熱し、ついで、減圧下で蒸発させて油（０．３７ｇ）を得た。
【０１３２】
工程２
この物質の半分を、ピリジン（３ｍＬ）中に溶解し、無水メタンスルホン酸（６３ｍｇ、０．０００３６ｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（５×２０ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．０６３ｇ、４６％）を油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５５（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算値４５４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.66 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.14 (3H, s), 4.28 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.57 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３３】
実施例１５
Ｏ−［３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］アセテート（Ｅ１５）
実施例１４と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として計算値４１８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, m), 1.74 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (3H, s), 3.22 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３４】
実施例１６
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンジルアミン（Ｅ１６）
実施例１０と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９０（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏとして計算値３８９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.67 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.28 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.57 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３５】
実施例１７
Ｎ−（３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンジル）メタンスルホンアミド（Ｅ１７）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンジルアミンから、工程２−実施例１４と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値４６７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.63 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.03 (2H, m), 4.27 (4H, m), 4.85 (1H, m), 6.79 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３６】
実施例１８
Ｎ−（３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンジル）アセトアミド（Ｅ１８）
３−（１−（２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イルメチル）ベンジルアミンおよび無水酢酸から、工程２−実施例１４と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３２（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２として計算値４３１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.66 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.09 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.41 (2H, m), 5.77 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J = 7 Hz), 7.06 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１３７】
実施例１９
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ１９）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ−メチルイソプロピルアミンから、記載４６と類似の方法で、標題化合物を７９％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４５９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 - 1.24 (6H, m), 1.35 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.66 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.56 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.76および2.92 (5H, m, 回転体), 3.03 (2H, m), 3.94および4.96 (1H, m, 回転体), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.16 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１３８】
実施例２０
Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｅ２０）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ−メチルアニリンから、記載４６と類似の方法で、標題化合物を４５％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４９４（ＭＨ＋）、Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４９３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (2H, m), 1.26 (1H, m), 1.37 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.34 (2H, d, J 7), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, t, J 6), 2.96 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.27 (2H, t, J 6), 6.80 (1H, dd, J 7および1), 6.96 - 7.24 (10H, m), 7.57 (2H, m), 8.44 (1H, d, J 9)
【０１３９】
実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ２１）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ，Ｎ−ジエチルアミンから、記載４６と類似の方法で、標題化合物を８４％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４５９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, br s), 1.25 (3H, br s), 1.34 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.55 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.24 (2H, br s), 3.54 (2H, br s), 4.26 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.17 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１４０】
実施例２２
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメタノン（Ｅ２２）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびピロリジンから、記載４６と類似の方法で、標題化合物を８０％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５８（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４５７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.56 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.41 (2H, t, J 7), 3.64 (2H, t, J 7), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.18 (1H, d, J 7), 7.23 - 7.34 (4H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１４１】
実施例２３
３−｛４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル（Ｅ２３）
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キノリン（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−シアノベンズアルデヒド（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下２０℃で、２４時間撹拌した。ついで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、直接シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１０％のメタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．０３２ｇ、５２％）を固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏとして計算値３８６
【０１４２】
下記実施例（２４〜４４）を、実施例Ｅ２３と同様の方法で調製した。
【０１４３】
実施例２４
５−｛２−［４−（２，３−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２４）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして計算値４２９
【０１４４】
実施例２５
５−｛２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２５）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０６（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として計算値４０５
【０１４５】
実施例２６
５−｛２−［４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２６）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして計算値４２９
【０１４６】
実施例２７
５−｛２−［４−（２，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２７）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして計算値４２９
【０１４７】
実施例２８
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２８）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして計算値４２９
【０１４８】
実施例２９
５−｛２−［４−（４−メトキシナフト−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ２９）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４２（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ２として計算値４４１
【０１４９】
実施例３０
５−｛２−［４−（キノリン−８−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ３０）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１３（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏとして計算値４１２
【０１５０】
実施例３１
５−（２−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）−２−メチルキノリン（Ｅ３１）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値５５９（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３６３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として計算値５５８
【０１５１】
実施例３２
５−｛２−［４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ３２）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３８０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏとして計算値３７９
【０１５２】
実施例３３
５−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ３３）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０１（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏとして計算値４００
【０１５３】
実施例３４
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ３４）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４９１（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ３として計算値４９０
【０１５４】
実施例３５
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ３５）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７５（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ２として計算値４７４
【０１５５】
実施例３６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［２−（３−｛４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝フェノキシ）エチル］アミン（Ｅ３６）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４９（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ２として計算値４４８
【０１５６】
実施例３７
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリミジン−５−イルベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キノリン（Ｅ３７）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４０（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏとして計算値４３９
【０１５７】
実施例３８
５−｛２−［４−（キノリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ３８）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１３（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏとして計算値４１２
【０１５８】
実施例３９
５−フルオロ−６−｛４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（Ｅ３９）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３として計算値４３６
【０１５９】
実施例４０
６−｛４−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｅ４０）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３１（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として計算値４３０
【０１６０】
実施例４１
５−｛２−［４−（２，２−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチル−キノリン（Ｅ４１）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３として計算値４４１
【０１６１】
実施例４２
５−｛２−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ４２）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９６（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏとして計算値３９５
【０１６２】
実施例４３
５−｛２−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ４３）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３９２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として計算値３９１
【０１６３】
実施例４４
５−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ４４）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０１（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏとして計算値４００
【０１６４】
実施例４５
５−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ４４）
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジンから、実施例５と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４０９（ＭＨ＋）、Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２として計算値４０８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.41-1.60 (1H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 11 Hz), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 10 Hz), 2.97-3.10 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 10 Hz), 6.70-6.95 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 13 Hz), 7.50-7.65 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 13 Hz)
【０１６５】
実施例４６
５−（２−｛４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）−２−トリフルオロメチルキノリン（Ｅ４６）
５−（２−ブロモエトキシ）−２−トリフルオロメチルキノリンから、実施例１と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値５１２（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏとして計算値５１１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.68 (2H, brd), 1.79-1.89 (4H, m), 2.08-2.17 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, m), 2.53 (2H, d), 2.94 (2H, t), 3.01 (4H, d), 4.31 (2H, t), 6.94-7.00 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.69 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.73 (1H, d)
【０１６６】
実施例４７
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キナゾリン（Ｅ４７）
５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−２−メチルキナゾリンから、実施例１と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５９（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏとして計算値４５８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.64 (2H, brd), 1.84 (4H, m), 2.14 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.52 (2H, d), 2.88 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.03 (4H, m), 4.30 (2H, t), 6.84 (1H, d), 6.97 (2H, m), 7.06 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.74 (1H, t), 9.63 (1H, s)
【０１６７】
実施例４８
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］−ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ４８）
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−メチル−５−（２−｛４−［３−（１−メチルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。減圧下で濃縮して乾燥した後、残渣を、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して、精製した。精製した中間体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、６時間加熱還流し、ついで、減圧下で乾燥して濃縮し、標題化合物を得、これを塩酸塩に変換して、単離し、黄褐色固体として得た、４０ｍｇ（５６％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４４（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏとして計算値４４３
1H NMR（遊離塩基） (CDCl3) δ: 1.46 (3H, m), 1.55 (2H, m), 1.66 (2H, br d), 2.05 (2H, br  d), 2.24 (4H, m), 2.55(2H, d; J= 7 Hz), 2.75 (3H, s), 2.99 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.66 (2H, m), 4.31 (2H, t), 6.81 (1H, d; J= 8 Hz), 7.06 (3H, m), 7.23 (2H, m), 7.61 (2H, m), 8.43 (1H, d; J= 9 Hz)
【０１６８】
実施例４９
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（１−アセチルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ４９）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−メチル−５−（２−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の無水酢酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮して、乾燥し、残渣をＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得、これを塩酸塩に変換し、単離して、淡黄色固体として得た、２７ｍｇ（６１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４８６（ＭＨ＋）、Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２として計算値４８５
1H NMR（遊離塩基） (CDCl3) δ: 1.63 (3H, m), 1.75 (3H, m), 1.83-1.92 (2H, br t), 2.13 (3H, s), 2.48-2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 3.15-3.27 (3H, m), 3.38 (3H, m), 3.67 (2H, m), 3.94 (1H, br d ), 4.51 (2H, br s), 4.79 (1H, br s), 6.83 (1H, d; J= 8 Hz), 6.95-7.04 (3H, m), 7.23 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.62 (1H, d), 8.37 (1H d; J= 9 Hz)
【０１６９】
実施例５０
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（１−メチルスルホニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ５０）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−メチル−５−（２−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を再びＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、連続して、ＤＣＭ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、ＭｅＯＨおよび最後にＭｅＯＨ中の５％の水性アンモニアで溶出するＳＣＸ−２カートリッジで溶出した。この最終フラクションを濃縮して標題化合物を、これを塩酸塩に変換し、淡黄色固体として単離した、３５ｍｇ（７９％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値５２２（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値５２１
1H NMR（遊離塩基） (CDCl3) δ: 1.31-1.36 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.64 (2H, br d), 1.80-1.86 (2H, m ), 1.93 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.52 (2H, d), 2.57 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.76(1H, m ), 2.81 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.04(2H, br d), 3.94 (2H, br d), 4.27 (2H, t), 6.78 (1H, d; J= 9 Hz), 6.91-7.02 (3H, m), 7.23 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 8.42 (1H d; J= 8.5 Hz)
【０１７０】
実施例５１
２−メチル−５−（２−｛４−［３−ピリジン−４−イルベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ５１）
４−（３−ピリジン−４−イルベンジル）ピペリジンおよび５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例１と類似の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏとして計算値４３７
1H NMR （遊離塩基） (CDCl3) δ: 1.34-1.43 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.68 (2H, br d),  2.15 (2H, m), 2.2 (2H, d; J=7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t), 2.81 (3H, s), 3.06(2H, br d),  4.27 (2H, t), 6.78 (1H, d; J= 7.5 Hz), 7.40 (2H, m), 7.49-7.67 (5H, m), 8.41 (1H d; J= 8.5 Hz), 8.6 (2H, d: J=6 Hz)
【０１７１】
実施例５２
５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ５２）
実施例５１の調製に用いた方法と類似の経路および中間体を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５４（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３ＯＦとして計算値４５３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.45 (2H, t J 5.2), 2.54 (2H, t J 5.6), 2.65 (2H, t J 5.6), 2.72 (3H, s), 2.75 (2H, t J 5.2), 2.99 ( 2H, t J 5.6), 6.29 (1H, s), 6.81 (1H, d J 7.6), 7.13 (1H, t J 10.4), 7.23-7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.43 (1H, d J 8.8), 8.66 (2H, d J 4.4)
【０１７２】
実施例５３
５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ５３）
５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリンから、実施例６の方法に従って標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５６（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３ＯＦとして計算値４５５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.43 (2H, m), 1.57-1.62 (1H, br), 1.69 (2H, d J  12.8), 2.15 (2H, t J 11.68), 2.63 (2H, d J 7.0), 2.72 (3H, s), 2.93 (2H, t J 5.8), 3.04 (2H, d J 11.5), 4.27 (2H, t J 5.8), 6.78 (1H, d J 7.4), 7.21-7.26 (2H, m), 7.37-7.40 (2H,m ), 7.46-7.60 (6H, m), 8.42 (1H, d J 8.56), 8.65 (2H, d J 5.8)
【０１７３】
実施例５４
５−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）−２−メチルキノリン（Ｅ５４）
実施例１の調製に用いた方法と類似の経路および中間体を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７６（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３ＯＦとして計算値４７５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2H, m), 1.45 (1H, m br), 1.63 (2H, d J12.4), 1.82-1.89 (4H, m), 2.13 (4H, t J 11.6), 2.36 (3H, s), 2.48 (2H, d J 6.8), 2.72 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.93 (2H, t J 5.6), 3.02 (4H, m), 4.27 (2H, t J 6.0), 6.79 (1H, d J 7.2), 6.90 (2H, m), 7.24 (1H, d J 8.4), 7.52-7.60 (2H, m), 8.43 (1h, d J 8.4)
【０１７４】
実施例５５
５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ５５）
５−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）−２−メチルキナゾリンから、実施例４８の方法に従って標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６２（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３ＯＦとして計算値４６１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82-2.05 (13H, br m), 2.59 (2H, d J 6.5), 2.73 (3H, s), 2.92 (1H, br, m), 3.00-3.06 (2H, t J 12.4 br), 3.09-3.14 (4H, m, br), 4.69 (2H, t, br), 5.57 (1H, br), 6.86 (1H, d J 7.6), 6.92-6.96 (1H, m), 7.05 (1H, d J 6.8), 7.26 (2H, m), 7.56 (1H, t J 7.6), 7.66 (1H, d J 8.4), 8.40 (1H, d J 8.5)
【０１７５】
実施例５６
５−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）−２−メチルキナゾリン（Ｅ５６）
実施例４７の調製に用いた方法と類似の経路および中間体を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７７（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ４ＯＦとして計算値４７６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.35 (2H, m br), 1.49 (1H, m br), 1.63 (2H, d J 12.4), 1.83-1.92 (4H, m br), 2.12-2.22 (4H, m br), 2.40 (3H, s), 2.48 (2H, d J 6.8), 2.85 (1H, m br), 2.88 (3H, s), 2.94 (2H, t J 5.6), 3.05 (4H, t J 13.6), 4.30 (2H, t J 5.6), 6.85 (1H, d J 8.0), 6.90 (2H, m), 6.99 (1H, d J 7.6), 7.48 (1H, d J 8.4), 7.74 (1H, t J 8.3), 9.63 (1H, s)
【０１７６】
実施例５７
５−［２−（４−（ビフェニル−３−イルメチレン）ピペリジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルキノリン（Ｅ５７）
５−｛２−［４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリンおよびフェニルボロン酸から、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３５（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏとして計算値４３４
1H NMR (CDCl3) δ: 2.46 (2H, m), 2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.98 (2H, t J 6), 4.30 (2H, t J 6), 6.36 (1H, s), 6.81 (1H, d J 8), 7.19 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.34-7.45 (5H, m), 7.58 (4H, m), 8.44 (1H, d J 9)
【０１７７】
実施例５８
５−［２−（４−（ビフェニル−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルキノリン（Ｅ５８）
５−［２−（４−（ビフェニル−３−イルメチレン）ピペリジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルキノリンから実施例６と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３７（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏとして計算値４３６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (2H, m), 1.59(1H, m), 1.70 (2H, m), 2.14(2H, m), 2.61 (2H, d J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t J 6), 3.04 (2H, m), 4.27 (2H, t J 6), 6.78 (1H, dd J 7および2), 7.12 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.33-7.46 (5H, m), 7.57(4H, m), 8.42 (1H, d J 9)
【０１７８】
実施例５９
５−｛２−［４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキナゾリン（Ｅ５９）
４−（３−ブロモベンジリデン）ピペリジンおよび５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−２−メチルキナゾリンから実施例５と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２４７９ＢｒＮ３Ｏとして計算値４３７
1H NMR (CDCl3) δ: 2.42 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.99 (2H, m), 4.46 (2H, m), 6.23 (1H, bs), 6.86 (1H, d J 8), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.56 (1H, d J 9), 7.74 (1H, m), 9.64 (1H, s)
【０１７９】
実施例６０
５−｛２−［４−（３−ヨウドベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ６０）
実施例４７の調製に用いた方法と類似の経路および中間体を用いて、４−（３−ヨウドベンジリデン）ピペリジンから、標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４８５（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２５ＩＮ２Ｏとして計算値４８４
1H NMR (CDCl3) δ: 2.42 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.74 (5H, m), 2.98 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.20 (1H, bs), 6.80 (1H, d J 7), 7.04 (1H, t J 8), 7.15 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.57 (4H, m), 8.44 (1H, d J 9)
【０１８０】
実施例６１
５−｛２−［４−（３−フラン−３−イルベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリン（Ｅ６１）
５−｛２−［４−（３−フラン−３−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリンから、実施例６と同様の方法で標題化合物を１１％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２７（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２として計算値４２６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.69 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.57 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.70 (1H, m), 6.79 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.47 - 7.60 (4H, m), 7.78 (1H, m), 8.42 (1H, d, J 9)
【０１８１】
実施例６２
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリン（Ｅ６２）
５−｛２−［４−（３−ヨウドベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルキノリンおよび３−ピリジルボロン酸から、実施例１と同様の方法で標題化合物を１８％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３６（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏとして計算値４３５
1H NMR (CDCl3) δ: 2.47 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.99 (2H, t, J 6), 4.31 (2H, t, J 6), 6.37 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.86 (1H, m), 8.44 (1H, d, J 8), 8.59 (1H, dd, J 5および2), 8.85 (1H, m)
【０１８２】
実施例６３
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イルベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリン（Ｅ６３）
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリンから、実施例６と同様の方法で標題化合物を６５％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏとして計算値４３７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.63 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.93 (2H, t, J 6), 3.05 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.21 (2H, m), 7.37 (4H, m), 7.57 (2H, m), 7.86 (1H, m), 8.42 (1H, d, J 9), 8.58 (1H, dd, J 5および2), 8.84 (1H, m)
【０１８３】
実施例６４
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−２−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリン（Ｅ６４）
２−（３−（ピペリジン−４−イルイデンメチル）フェニル）ピリジンおよび５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例５と同様の方法で標題化合物を３４％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３６（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏとして計算値４３５
1H NMR (CDCl3) δ: 2.46 (2H, m), 2.63 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.98 (2H, t, J 6), 4.30 (2H, t, J 6), 6.39 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.25 (3H, m), 7.41 (1H, t, J 8), 7.57 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.44 (1H, d, J 9), 8.69 (1H, m)
【０１８４】
実施例６５
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリン（Ｅ６５）
２−メチル−５−｛２−［４−（３−ピリジン−２−イルベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝キノリンから、実施例６と同様の方法で標題化合物を１００％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏとして計算値４３７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.64 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, dd, J 7および1), 7.22 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.72 - 7.81 (4H, m), 8.42 (1H, d, J 9), 8.69 (1H, m)
【０１８５】
実施例６６
１−シクロヘキシル−１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）メタノン（Ｅ６６）
１−シクロヘキシル−１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルイデンメチル｝フェニル）メタノンから、実施例６７と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７１（ＭＨ＋）、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ２として計算値４７０
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (4H, m), 1.50 (3H, m), 1.65 (3H, m), 1.74 (1H, m), 1.86 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.61 (2H, d J 7), 2.72 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.24 (1H, m), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, dd J 7および1), 7.24 (1H, d J 8), 7.34 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.75 (1H, dd J 8および1), 8.42 (1H, d J 8)
【０１８６】
実施例６７
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）−１−フェニル−メタノン（Ｅ６７）
ベンゼン（２５ｍｌ）中の３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウムの１Ｍの溶液に滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱し、ついで、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）間で分配した。有機層を回収し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を２ＭのＨＣｌ（７５ｍｌ）中で８時間撹拌し、ついで、６ＭのＮａＯＨでｐＨ７に中和した。生成物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）中に抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）中の（２０〜９０％）酢酸エチルで溶出する５ｇの予備充填シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２１％）を黄色油として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６５（ＭＨ＋）、Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として計算値４６４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 - 1.40 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.67 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.62 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.04 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.24 (1H, d, J 9), 7.37 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.54 - 7.61 (5H, m), 7.80 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１８７】
実施例６８
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）プロパン−１−オン（Ｅ６８）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンゾニトリルおよび臭化エチルマグネシウムから、実施例６７と類似の方法で、標題化合物を７％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４１７（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として計算値４１６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 (2H, m), 1.55 - 1.66 (3H, m), 2.13 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6Hz), 2.97 - 3.05 (4H, m), 4.27 (2H, t, J = 6 Hz), 6.79 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.77 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 8 Hz)
【０１８８】
実施例６９
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ６９）
４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピペリジンから、実施例５と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４３（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として計算値４４２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (2H, m), 1.65 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.48 (3H, m), 2.63 (2H, d J 7), 2.72 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.04 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, d J 7), 7.24 (1H, d J 9), 7.36 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.93 (2H, m), 8.42 (1H, d J 9)
【０１８９】
実施例７０
２−メチル−５−（２−｛４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）キノリン（Ｅ７０）
４−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピペリジンから、実施例５と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４３（ＭＨ＋）、Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として計算値４４２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.68 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.61 (2H, d J 7), 2.66 (3H, s) 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.03 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.79 (1H, d J 7), 7.26 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.88 (2H, m), 8.42 (1H d J 8)
【０１９０】
実施例７１
Ｎ−シクロペンチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ７１）
Ｎ−シクロペンチル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドおよび５−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルキノリンから、実施例１と類似の方法で、標題化合物を１３％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７２（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４７１
1H NMR (CDCl3) δ: 0.85 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.55 - 1.78 (5H, m), 2.09 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.59 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.09 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.40 (1H, m), 6.06 (1H, d, J 7), 6.79 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.31 (1H, t, J 8), 7.51 - 7.61 (4H, m), 8.41 (1H, d, J 9)
【０１９１】
実施例７２
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｅ７２）
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルイデンメチル｝フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）メタノンから、実施例６と類似の方法で、標題化合物を１８％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４７２（ＭＨ＋）、Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４７１
1H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.66 (6H, m), 2.13 (2H, m), 2.56 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, dd, J 7および1), 7.16 - 7.31 (5H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１９２】
実施例７３
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド（Ｅ７３）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を７９％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４６（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４４５
1H NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J 7), 1.32 - 1.39 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.64 (4H, m), 2.12 (2H, m), 2.58 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.26 (2H, t, J 6), 6.16 (1H, br s), 6.79 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J 8), 7.52 - 7.60 (4H, m), 8.42 (1H, d, J 9)
【０１９３】
実施例７４
Ｎ−イソプロピル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ７４）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびイソプロピルアミンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を８２％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４４６（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４４５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 7 Hz), 1.29 - 1.39 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.64 (2H, m), 2.13 (2H, td, J = 12および2 Hz), 2.58 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.03 (2H, m), 4.28 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 7 Hz), 6.79 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.51 - 7.60 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz)
【０１９４】
実施例７５
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｅ７５）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびアニリンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を５９％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４８０（ＭＨ＋）、Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２として計算値４７９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 - 1.40 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.60 (2H, d, J 7), 2.71 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.02 (2H, m), 4.26 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.15 (1H, t, J 8), 7.24 (1H, d, J 9), 7.32 - 7.39 (4H, m), 7.57 (2H, m), 7.66 (4H, m), 7.92 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 8)
【０１９５】
実施例７６
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ７６）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ−メチルイソプロピルアミンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を７９％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４５９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 - 1.24 (6H, m), 1.35 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.66 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.56 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.76および2.92 (5H, m, 回転体), 3.03 (2H, m), 3.94および4.96 (1H, m), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.16 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１９６】
実施例７７
Ｎ−メチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｅ７７）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ−メチルアニリンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を４５％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４９４（ＭＨ＋）、Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４９３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (2H, m), 1.26 (1H, m), 1.37 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.34 (2H, d, J 7), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, t, J 6), 2.96 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.27 (2H, t, J 6), 6.80 (1H, dd, J 7および1), 6.96 - 7.24 (10H, m), 7.57 (2H, m), 8.44 (1H, d, J 9)
【０１９７】
実施例７８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝ベンズアミド（Ｅ７８）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびＮ，Ｎ−ジエチルアミンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を８４％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４６０（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２として計算値４５９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, br s), 1.25 (3H, br s), 1.34 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.65 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.55 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.24 (2H, br s), 3.54 (2H, br s), 4.26 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.17 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【０１９８】
実施例７９
１−（３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメタノン（Ｅ７９）
３−｛１−［２−（２−メチルキノリン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝安息香酸およびピロリジンから、実施例４６と類似の方法で、標題化合物を８０％の収率で調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５８（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算値４５７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.56 (2H, d, J 7), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, t, J 6), 3.03 (2H, m), 3.41 (2H, t, J 7), 3.64 (2H, t, J 7), 4.27 (2H, t, J 6), 6.79 (1H, m), 7.18 (1H, d, J 7), 7.23 - 7.34 (4H, m), 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J 9)
【国際調査報告】
2005526721.tif 000051
2005526721.tif 000052
2005526721.tif 000053
2005526721.tif 000054