(57)【要約】      （修正有）【課題】対象における細菌感染を処置及び防止する方法、対象における細菌感染の処置及び防止に使用するための医薬を調製するための方法、及び薬学的及び獣医学的抗菌組成物の提供。【解決手段】治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含み、細菌コロニー形成又は感染が、細菌作用物質によって引き起こされる方法。対象がヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚及びウマから選択される、方法。細菌作用物質がグラム陽性である、方法。ロベニジンを０．１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与する、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における細菌コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法であって、治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含み、前記細菌コロニー形成又は感染が、細菌作用物質によって引き起こされることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚、及びウマの種を含む群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ロベニジン、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内の用量で前記対象に投与される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記細菌作用物質が、グラム陽性である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記細菌作用物質が、アビトロフィア・デフェクティバ（Abiotrophia  defectiva）、アコレプラズマ（Acholeplasma）種、アクチノバクラム・スイス（Actinobaculum  suis）、アクチノマイセス・ボビス（Actinomyces  bovis）、アクチノマイセス・ユーロパエウス（Actinomyces  europaeus）、アクチノマイセス・ゲオルギアエ（Actinomyces  georgiae）、アクチノマイセス・ゲレンセリアエ（Actinomyces  gerencseriae）、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ（Actinomyces  graevenitzii）、アクチノマイセス・ホーデオブルネリス（Actinomyces  hordeovulneris）、アクチノマイセス・イスラエリイ（Actinomyces  israelii）血清型ＩＩ、アクチノマイセス・イスラエリイ、アクチノマイセス・メイエリー（Actinomyces  meyeri）、アクチノマイセス・ナエスランディイ（Actinomyces  naeslundii）、アクチノマイセス・ノウイイ（Actinomyces  neuii）、アクチノマイセス・オドントリティカス（Actinomyces  odontolyticus）、アクチノマイセス・ラディンガエ（Actinomyces  radingae）、アクチノマイセス（Actinomyces）種、アクチノマイセス・ツリセンシス（Actinomyces  turicensis）、アクチノマイセス・ビスコサス（Actinomyces  viscosus）、アロスカルドビア・オムニコレンス（Alloscardovia  omnicolens）、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス（Anaerococcus  hydrogenalis）、アナエロコッカス・ラクトリティカス（Anaerococcus  lactolyticus）、アナエロココッカス・ムルドキイ（Anaerococcus  murdochii）、アナエロコッカス・オクタビウス（Anaerococcus  octavius）、アナエロコッカス・プレボティイ（Anaerococcus  prevotii）、アナエロコッカス・テトラデイウス（Anaerococcus  tetradius）、アナエロコツカス・バギナリス（Anaerococcus  vaginalis）、アルカノバクテリウム（アクチノマイセス）・ベルナルディアエ（Arcanobacterium（Actinomyces）  bernardiae）、アルカノバクテリウム（アクチノマイセス）・ピオゲネス（Arcanobacterium（Actinomyces）  pyogenes）、アルカノバクテリウム・ベルナルディアエ、アルカノバクテリウム・カルジフェンシス（Arcanobacterium  cardiffensis）、アルカノバクテリウム・フンケイ（Arcanobacterium  funkei）、アルカノバクテリウム・ヘモライティカム（Arcanobacterium  haemolyticum）、アルカノバクテリウム・ホウストネンシス（Arcanobacterium  houstonensis）、アルカノバクテリウム・リングナエ（Arcanobacterium  lingnae）、アルカノバクテリウム・ピオゲネス（アクチノマイセス・ピオゲネス（Actinomyces  pyogenes））、アルスロバクター（Arthrobacter）、アトポビウム・ミヌタム（Atopobium  minutum）、アトポビウム・パルブルム（Atopobium  parvulum）、アトポビウム・リマエ（Atopobium  rimae）、アトポビウム（Atopobium）種、アトポビウム・バギナエ（Atopobium  vaginae）、炭疽菌（Bacillus  anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus  cereus）、バチルス・サークランス（Bacillus  circulans）、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus  licheniformis）、バチルス・メガテリウム（Bacillus  megaterium）、バチルス・メラニノゲニカス（Bacillus  melaninogenicus）、バチルス・プミルス（Bacillus  pumilus）、バチルス・スファエリカス（Bacillus  sphaericus）、枯草菌（Bacillus  subtilis）、ベータ溶血性連鎖球菌（Streptococcus）（Steptococcus）種、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス（Bifidobacteria  adolescentis）、ビフィドバクテリウム・デンティウム（Bifidobacteria  dentium）、ビフィドバクテリウム・スカルドビイ（Bifidobacteria  scardovii）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacteria）、ブレビバチルス・ブレービス（Brevibacillus  brevis）、ブレビバチルス・ラテロスポラス（Brevibacillus  laterosporus）、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）、ブレイディア・エクストルクタ（Bulleidia  extructa）、カタバクター・ホンコンジェンシス（Catabacter  hongkongensis）、ＣＤＣコリネ型群Ｆ−１及びＧ、破傷風菌（Clostridium  tetani）（Clostridiium  tetani）、クロストリジウム・バラティイ（Clostridium  baratii）、クロストリジウム・バイファーメンタンス（Clostridium  bifermentans）、ボツリヌス菌（Clostridium  botulinum）（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ型）、ボツリヌス菌、クロストリジウム・ブチリカム（Clostridium  butyricum）、クロストリジウム・ショウベイ（Clostridium  chauvoei）、クロストリジウム・コリナム（Clostridium  colinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium  difficile）、クロストリジウム・ヘモライティカム（Clostridium  haemolyticum）、ヒストリチクム菌（Clostridium  histolyticum）、クロストリジウム・ノビイ（Clostridium  novyi）Ａ型、クロストリジウム・ノビイＢ型、クロストリジウム・ノビイ、ウェルシュ菌（Clostridium  perfringens）Ａ型、ウェルシュ菌Ａ〜Ｅ型、ウェルシュ菌、クロストリジウム・ピリフォルメ（Clostridium  piliforme）、クロストリジウム・ラモーサム（Clostridium  ramosum）、クロストリジウム・セプティカム（Clostridium  septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（Clostridium  sordelli）、クロストリジウム・スフェノイデス（Clostridium  sphenoides）、クロストリジウム・スピロフォルム（Clostridium  spiroforme）、クロストリジウム（Clostridium）種、クロストリジウム・ターティウム（Clostridium  tertium）、破傷風菌、コリンゼラ・アエロファシエンス（Collinsella  aerofaciens）、コリネバクテリウム・アクコレンス（Corynebacterium  accolens）、コリネバクテリウム・アフェルメンタンス・アフェルメンタンス（Corynebacterium  afermentans  afermentans）、コリネバクテリウム・アフェルメンタンス・リポフィルム（Corynebacterium  afermentans  lipophilum）、コリネバクテリウム・アミコラツム（Corynebacterium  amycolatum）、
コリネバクテリウム・アルゲントラテンス（Corynebacterium  argentoratense）、コリネバクテリウム・アウリムコスム（Corynebacterium  aurimucosum）、コリネバクテリウム・オーリス（Corynebacterium  auris）、コリネバクテリウム・ボビス（Corynebacterium  bovis）、コリネバクテリウム・コンフサム（Corynebacterium  confusum）、コリネバクテリウム・シスタイティディス（Corynebacterium  cystitidis）、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium  diphtheria）、コリネバクテリウム・フレネイ（Corynebacterium  freneyi）、コリネバクテリウム・グルクロノリティカム（Corynebacterium  glucuronolyticum）、コリネバクテリウム・ジェイケイウム（Corynebacterium  jeikeium）、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ（Corynebacterium  kroppenstedtii）、コリネバクテリウム・クツシェリ（Corynebacterium  kutscheri）、コリネバクテリウム・リポフィロフラバム（Corynebacterium  lipophiloflavum）、コリネバクテリウム・マクギンレイ（Corynebacterium  macginleyi）、コリネバクテリウム・マトルコティイ（Corynebacterium  matruchotii）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium  minutissimum）（orynebacterium  minutissimum）、コリネバクテリウム・ピロサム（Corynebacterium  pilosum）、コリネバクテリウム・プロピンクム（Corynebacterium  propinquum）、偽ジフテリア菌（Corynebacterium  pseudodiphtheriticum）、コリネバクテリウム・シュードツベルクロシス（Corynebacterium  pseudotuberculosis）、コリネバクテリウム・レナレ（Corynebacterium  renale）、コリネバクテリウム・リエゲリイ（Corynebacterium  riegelii）、コリネバクテリウム・シミュランス（Corynebacterium  simulans）、コリネバクテリウム・ストリアツム（Corynebacterium  striatum）、コリネバクテリウム・スンドスバレンス（Corynebacterium  sundsvallense）、コリネバクテリウム・ソムセニイ（Corynebacterium  thomssenii）、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム（Corynebacterium  tuberculostearicum）（Corynebacterium  tuberculostearum）、コリネバクテリウム・アルセランス（Corynebacterium  ulcerans）、コリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium  urealyticum）、コリネバクテリウム・ゼローシス（Corynebacterium  xerosis）、クロシエラ・エクイ（Crossiella  equi）、デルマバクター（Dermabacter）、デルマトフィルス・コンゴレンセ（Dermatophilus  congolense）、デルマトフィルス・コンゴレンシス（Dermatophilus  congolensis）、エガセラ・ブラキ（Eggerthella  brachy）、エガセラ・ホンコンジェンシス（Eggerthella  hongkongensis）、エガセラ・インフィルムム（Eggerthella  infirmum）、エガセラ・レンタ（Eggerthella  lenta）、エガセラ・ミヌタム（Eggerthella  minutum）、エガセラ・ノダタム（Eggerthella  nodatum）、エガセラ・サフェヌム（Eggerthella  saphenum）、エガセラ・シネンシス（Eggerthella  sinensis）、エガセラ・スルシ（Eggerthella  sulci）、エガセラ・テヌエ（Eggerthella  tenue）、エガセラ（Eggerthella）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus  avium）、エンテロコッカス・ボービス（Enterococcus  bovis）、エンテロコッカス・カセリフラブス（Enterococcus  casseliflavus）/フラベッセンス（flavescens）、エンテロコッカス・セコルム（Enterococcus  cecorum）、エンテロコッカス・ディスパー（Enterococcus  dispar）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus  durans）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus  faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus  faecium）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus  gallinarum）、エンテロコッカス・ギルブス（Enterococcus  gilvus）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus  hirae）、エンテロコッカス・イタリクス（Enterococcus  italicus）、エンテロコッカス・マロドーラツス（Enterococcus  malodoratus）、エンテロコッカス・ムンチイ（Enterococcus  mundtii）、エンテロコッカス・パレンス（Enterococcus  pallens）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus  pseudoavium）、エンテロコッカス・ラフィノーサス（Enterococcus  raffinosus）、エンテロコッカス・サングイニコラ（Enterococcus  sanguinicola）、腸球菌（Enterococcus）種、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix  rhusiopathiae）、ユウバクテリウム（Eubacterium）、フィリファクター・アロキス（Filifactor  alocis）、フィネゴルディア・マグナ（Finegoldia  magna）、ガリコーラ・バーネサエ（Gallicola  barnesae）、ゲメラ・アサッカロリティカ（Gemella  asaccharolytica）、ゲメラ・バーゲリ（Gemella  bergeri）、ゲメラ・クニクリ（Gemella  cuniculi）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella  haemolysans）、ゲメラ・モルビロルム（Gemella  morbillorum）、ゲメラ・パラティカニス（Gemella  palaticanis）、ゲメラ・サングイニス（Gemella  sanguinis）、ゴルドニア（Gordonia）種、グラニュリカテラ・アディアセンス（Granulicatella  adiacens）、グラニュリカテラ・エレガンス（Granulicatella  elegans）、グラニュリカテラ・パラ−アディアセンス（Granulicatella  para-adiacens）、キトコッカス・シュロエテリ（Kytococcus  schroeteri）、ラクトバチルス・アシドフィラス（Lactobacillus  acidophilus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus  casei）、ラクトバチルス・ファーメンタム（Lactobacillus  fermentum）、
ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）、ラクトバチルス・イナース（Lactobacillus  iners）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus  plantarum）、ラクトバチルス・ラムノーサス（Lactobacillus  rhamnosus）、ラクトバチルス（Lactobacillus）種、ラクトバチルス・アルチュネンシス（Lactobacillus  ultunensis）、レイフソニア・アクアティカ（Leifsonia  aquatica）（Leifsonia  aquatic）、ロイコノストック・シトレウム（Leuconostoc  citreum）、ロイコノストック・ラクティス（Leuconostoc  lactis）、ロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc  mesenteroides）、ロイコノストック・パラメセンテロイデス（Leuconostoc  paramesenteroides）、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc  pseudomesenteroides）、リステリア・グレイー（Listeria  grayi）、リステリア・イノキュア（Listeria  innocua）、リステリア・イバノビイ（Listeria  ivanovii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria  monocytogenes）、リステリア・シーリジェリー（Listeria  seeligeri）、リステリア・ウェルシメリー（Listeria  welshimeri）、ミクロバクテリウム（Microbacterium）、モビルンカス・クルティシイ（Mobiluncus  curtisii）、モビルンカス・ムリエリス（Mobiluncus  mulieris）、モビルンカス（Mobiluncus）種、モギバクテリウム・チミダム（Mogibacterium  timidum）、モギバクテリウム・ベスカム（Mogibacterium  vescum）、モリエラ・インドリゲネス（Moryella  indoligenes）、マイコバクテリウム・セネガレンス（Mycobacterium  senegalense）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium  abscessus）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium  africanum）、マイコバクテリウム・アルペンセ（Mycobacterium  arupense）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium  asiaticum）、マイコバクテリウム・オーバネンス（Mycobacterium  aubagnense）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Mycobacterium  avium  complex）、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium  avium  subsp  paratuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium  avium）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（Mycobacterium  bolletii）、ウシ型結核菌（Mycobacterium  bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium  branderi）、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium  canettii）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium  caprae）、マイコバクテリウム・セラータム（Mycobacterium  celatum）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium  chelonae）、マイコバクテリウム・チマエラ（Mycobacterium  chimaera）、マイコバクテリウム・コロンビエンス（Mycobacterium  colombiense）、マイコバクテリウム・コンセプショネンス（Mycobacterium  conceptionense）、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Mycobacterium  conspicuum）、マイコバクテリウム・エレファンティス（Mycobacterium  elephantis）、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス（Mycobacterium  farcinogenes）、マイコバクテリウム・フロレンティナム（Mycobacterium  florentinum）、マイコバクテリウム・フォルトゥイタム（Mycobacterium  fortuitum）群、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium  genavense）、マイコバクテリウム・グッディイ（Mycobacterium  goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium  haemophilum）、マイコバクテリウム・ヘッケスホルネンス（Mycobacterium  heckeshornense）、イコバクテリウム・ハイデ���ベルゲンス（Mycobacterium  heidelbergense）、マイコバクテリウム・ヒューストネンス（Mycobacterium  houstonense）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Mycobacterium  immunogenum）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium  interjectum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium  intracellulare）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Mycobacterium  kansasii）、マイコバクテリウム・ラクス（Mycobacterium  lacus）、マイコバクテリウム・レンティフラバム（Mycobacterium  lentiflavum）、らい菌（Mycobacterium  leprae）、マイコバクテリウム・レプラエムリウム（Mycobacterium  lepraemurium）、マイコバクテリウム・マジェリテンス（Mycobacterium  mageritense）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium  malmoense）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium  marinum）、マイコバクテリウム・マッシリエンス（Mycobacterium  massiliense）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium  microti）、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス（Mycobacterium  montefiorense）（ウナギ）、マイコバクテリウム・モナセンス（Mycobacterium  monacense）（Mycobacterium  moracense）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium  mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネブラスケンス（Mycobacterium  nebraskense）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium  neoaurum）、マイコバクテリウム・ノボカストレンス（Mycobacterium  novocastrense）、マイコバクテリウム・パルストレ（Mycobacterium  palustre）、マイコバクテリウム・パラツベルクローシス（Mycobacterium  paratuberculosis）（ヨーネ病）、
マイコバクテリウム・パルメンス（Mycobacterium  parmense）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium  phlei）、マイコバクテリウム・フォカイクム（Mycobacterium  phocaicum）、マイコバクテリウム・ピニペディイ（Mycobacterium  pinnipedii）、マイコバクテリウム・ポルシナム（Mycobacterium  porcinum）、マイコバクテリウム・シュードショットシイ（Mycobacterium  pseudoshottsii）（魚）、マイコバクテリウム・シュードツベルクロシス（Mycobacterium  pseudotuberculosis）、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス（Mycobacterium  saskatchewanense）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium  scrofulaceum）、マイコバクテリウム・セヌエンス（Mycobacterium  senuense）、マイコバクテリウム・セプティカム（Mycobacterium  septicum）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium  simiae）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium  smegmatis）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium  szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ／クロゲニカムコンプレックス（Mycobacterium  terrae/chromogenicum  complex）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium  triplex）、ヒト型結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）、マイコバクテリウム・トゥシアエ（Mycobacterium  tusciae）、マイコバクテリウム・アルセランス（Mycobacterium  ulcerans）、マイコバクテリウム・ウォリンスキイ（Mycobacterium  wolinskyi）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium  xenopi）、マイコバクテリウム、ノカルディア・アステロイデス（Nocardia  asteroides）、ノカルディア・ブラジリエンシス（Nocardia  brasiliensis）、ノカルディア・ファルシニカ（Nocardia  farcinica）、ノカルディア・ノヴァ（Nocardia  nova）、カルディア・オタイティディスカビアラム（Nocardia  otitidiscaviarum）、ノカルディア（Nocardia）種、ノカルディア・トランスバレンシス（Nocardia  transvalensis）、オエルスコビア（Oerskovia）、オルセネラ・オーラル（Olsenella  oral）種、オルセネラ・プロフューザ（Olsenella  profusa）（Olsenella  profuse）、オルセネラ・ウリ（Olsenella  uli）、オリバクテリウム・シナス（Oribacterium  sinus）、パエニバチルス・アルベイ（Paenibacillus  alvei）、パルビモナス・ミクラ（Parvimonas  micra）、ペディオコッカス（Pediococcus）、ペプトコッカス・インドリカス（Peptococcus  indolicus）、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus  niger）、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス（Peptoniphilus  asaccharolyticus）、ペプトニフィラス・ゴルバキイ（Peptoniphilus  gorbachii）、ペプトニフィラス・ハレイ（Peptoniphilus  harei）、ペプトニフィラス・インドリカス（Peptoniphilus  indolicus）、ペプトニフィラス・イボリイ（Peptoniphilus  ivorii）、ペプトニフィラス・ラクリモリス（Peptoniphilus  lacrimalis）、ペプトニフィラス・オルセニイ（Peptoniphilus  olsenii）、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus  anaerobius）、ペプトストレプトコッカス・ストマティス（Peptostreptococcus  stomatis）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium  acnes）、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム（Propionibacterium  granulosum）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカム（Propionibacterium  propionicum）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、シュードラミバクター・アラクトリティクス（Pseudoramibacter  alactolyticus）、ロドコッカス・エクイ（Rhodococcus  equi）、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhodococcus  erythropolis）、ロドコッカス・ファシアンス（Rhodococcus  fascians）（Rhodococcus  fasciens）、ロドコッカス・ロドクラウス（Rhodococcus  rhodochrous）、ロシア（Rothia）、ルミノコッカス・プロダクタス（Ruminococcus  productus）、スラッキア・エキシグア（Slackia  exigua）、スラッキア・ヘリオトリニレデューセンス（Slackia  heliotrinireducens）、ソロバクテリウム・ムーレイ（Solobacterium  moorei）、スタフィロコッカス・アーレッタエ（Staphylococcus  arlettae）、黄色ブドウ球菌亜種アナエロビウス（Staphylococcus  aureus  subsp.  anaerobius）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus）、スタフィロコッカス・アウリクラーリス（Staphylococcus  auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス亜種カピティス（Staphylococcus  capitis  subsp.  capitis）、スタフィロコッカス・カピティス亜種ウレアリティカス（Staphylococcus  capitis  subsp.  urealyticus）、スタフィロコッカス・カピティス（Staphylococcus  capitis）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staphylococcus  caprae）、
スタフィロコッカス・カルノーサス（Staphylococcus  carnosus）、スタフィロコッカス・カセオリティカス（Staphylococcus  caseolyticus）、スタフィロコッカス・クロモゲネス（Staphylococcus  chromogenes）、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ（Staphylococcus  cohnii  subsp.  cohnii）、スタフィロコッカス・コーニイ亜種ウレアリティカス（Staphylococcus  cohnii  subsp.  urealyticus）、スタフィロコッカス・コーニイ（Staphylococcus  cohnii）、スタフィロコッカス・コンディメンティ（Staphylococcus  condimenti）、スタフィロコッカス・デルフィニ（Staphylococcus  delphini）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus  epidermidis）、スタフィロコッカス・エクオルム（Staphylococcus  equorum）、スタフィロコッカス・フェリス（Staphylococcus  felis）、スタフィロコッカス・フレウレッティイ（Staphylococcus  fleurettii）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staphylococcus  gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Staphylococcus  haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus  hominis）、スタフィロコッカス・ヒイカス（Staphylococcus  hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staphylococcus  intermedius）、スタフィロコッカス・クルーシイ（Staphylococcus  kloosii）、スタフィロコッカス・レンタス（Staphylococcus  lentus）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staphylococcus  lugdunensis）、スタフィロコッカス・ルトラエ（Staphylococcus  lutrae）、スタフィロコッカス・ムスカエ（Staphylococcus  muscae）、スタフィロコッカス・ネパレンシス（Staphylococcus  nepalensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staphylococcus  pasteuri）、スタフィロコッカス・ペッテンコフェリ（Staphylococcus  pettenkoferi）、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス（Staphylococcus  piscifermentans）、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（Staphylococcus  pseudintermedius）、スタフィロコッカス・プルベレリー（Staphylococcus  pulvereri）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（Staphylococcus  saccharolyticus）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus  saprophyticus）、スタフィロコッカス・シュライフェリ亜種コアグランス（Staphylococcus  schleiferi  subsp.  coagulans）、スタフィロコッカス・シュライフェリ（Staphylococcus  schleiferi）、スタフィロコッカス・シウリ（Staphylococcus  sciuri）、スタフィロコッカス・シミアエ（Staphylococcus  simiae）、スタフィロコッカス・シミュランス（Staphylococcus  simulans）、ブドウ球菌（Staphylococcus）種、スタフィロコッカス・サクシヌス（Staphylococcus  succinus）、スタフィロコッカス・ビツリヌス（Staphylococcus  vitulinus）、スタフィロコッカス・ワーネリ（Staphylococcus  warneri）、スタフィロコッカス・キシローサス（Staphylococcus  xylosus）、スタフィロコッカス・ビツリヌス、ストマトコッカス・ムシラギノサス（Stomatococcus  mucilaginosus）（ロシア・ムシラジノーサ（Rothia  mucilaginosa）と再分類された）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus  agalactiae）、ストレプトコッカス・アンギノーサス（Streptococcus  anginosus）種群（ストレプトコッカス・インターメディウス（Streptococcus  intermedius）、ストレプトコッカス・コンステラタス（Streptococcus  constellatus）、及びストレプトコッカス・アンギノーサス、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus  bovis）種群（Ｓ．ガロリティカス亜種ガロリティカス（S.  gallolyticus  subsp.  gallolyticus）（以前にＳ．ボビス（S.  bovis）生物型I）、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・カニス（Streptococcus  canis）、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ亜種ディスガラクティアエ（Streptococcus  dysgalactiae  subsp.  dysgalactiae）、Ｓ．エクイ亜種エクイ（S.  equi  subsp.  equi）、Ｓ．エクイ亜種ズーエピデミカス（S.  equi  subsp.  zooepidemicus）、Ｓ．ポルシナス（S.  porcinus）、Ｓ．カニス（S.  canis）、ブタ連鎖球菌（S.  suis）、Ｓ．イニアエ（S.  iniae））、ストレプトコッカス・ディスガテクティアエ亜種エクイシミリス（Streptococcus  dysgalactiae  subsp.  equisimilis）、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ（Streptococcus  dysgalactiae）、ストレプトコッカス・エクイ（Streptococcus  equi）（ストレプトコッカス・エクイ亜種エクイ（Streptococcus  equi  subsp  equi））、
ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス（Streptococcus  equi  subsp.  zooepidemicus）、ストレプトコッカス・エクイ、ストレプトコッカス・エクイナス（Streptococcus  equinus）、ストレプトコッカス・エクイシミリス（Streptococcus  equisimilis）（ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ亜種エクイシミリス）、ストレプトコッカス・ガロリティカス亜種パスツーリアヌス（Streptococcus  gallolyticus  subsp.  pasteurianus）（以前にＳ．ボビス（S.  bovis）生物型ＩＩ／２）、ストレプトコッカス・インファンタリウス亜種インファンタリウス（Streptococcus  infantarius  subsp  infantarius）、ストレプトコッカス・ルテティエンシス（Streptococcus  lutetiensis）（以前にＳ．ボビス（S.  bovis）生物型ＩＩ／１）、ストレプトコッカス・ミティス（Streptococcus  mitis）種群（Ｓ．クリスタタス（S.  cristatus）、Ｓ．インファンティス（S.  infantis）、Ｓ．ミティス（S.  mitis）、Ｓ．オラリス（S.  oralis）、Ｓ．ペロリス（S.  peroris）、Ｓ．オリスラッティ（S.  orisratti）、及びストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus  mutans）種群（Ｓ．クリセタス（S.  cricetus）、Ｓ．ダウネイ（S.  downei）、Ｓ．フェルス（S.  ferus）、Ｓ．ハイオバギナーリス（S.  hyovaginalis）、Ｓ．マカカエ（S.  macacae）、Ｓ．ミュータンス（S.  mutans）、Ｓ．ラッティ（S.  ratti）、Ｓ．ソブリナス（S.  sobrinus）、サングイニス（Sanguinis）群、Ｓ．ゴルドニイ（S.  gordonii）、Ｓ．パラサングイニス（S.  parasanguinis）、Ｓ．サングイニス（S.  sanguinis））、肺炎連鎖球菌（Streptococcus  pneumoniae）、ストレプトコッカス・ポルシナス（Streptococcus  porcinus）、化膿連鎖球菌（Streptococcus  pyogenes）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Streptococcus  salivarius）種群（Ｓ．アラクトリティカス（S.  alactolyticus）、Ｓ．ハイオインテスティナリス（S.  hyointestinalis）、Ｓ．インファンタリウス（S.  infantarius）、Ｓ．サリバリウス（S.  salivarius）、Ｓ．サーモフィラス（S.  thermophilus）、Ｓ．ベスティブラリス（S.  vestibularis））、連鎖球菌種、ブタ連鎖球菌（Streptococcus  suis）、ストレプトコッカス・ユベリス（Streptococcus  uberis）、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Streptococcus  zooepidemicus）ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Streptococcus  zooepidemicus）、トルエペレラ・アボルティスイス（Trueperella  abortisuis）、トルエペレラ・ベルナルディアエ（Trueperella  bernardiae）、トルエペレラ・ビアロウィエゼンシス（Trueperella  bialowiezensis）、トルエペレラ・ボナシ（Trueperella  bonasi）、トルエペレラ・ピオゲネス（Trueperella  pyogenes）（アルカノバクテリウム・ピオゲネス）、ツカムレラ（Tsukamurella）種、ツリセラ（Turicella）、及びツリシバクター・サングイニス（Turicibacter  sanguinis）（Turicibacter  sanguine）を含む群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記細菌作用物質が、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、及びクロストリジウム・ディフィシルを含む群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記細菌作用物質が、グラム陰性である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記細菌作用物質が、アセトバクテラセアエ（Acetobacteraceae）：−  ロゼオモナス・サービカリス（Roseomonas  cervicalis）；ロゼオモナス・ファウリアエ（Roseomonas  fauriae）；ロゼオモナス・ジラーディイ（Roseomonas  gilardii）．−−  アエロモナダセアエ（Aeromonadaceae）：−  アエロモナス・アロサッカロフィラ（Aeromonas  allosaccharophila）；アエロモナス・アクアリオルム（Aeromonas  aquariorum）；アエロモナス・カビアエ（Aeromonas  caviae）；アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas  hydrophila）（及び亜種）；アエロモナス・サルモニシダ（Aeromonas  salmonicida）；アエロモナス・シュベルティイ（Aeromonas  schubertii）（Aeromonas  shubertii）；アエロモナス・ベロニイ次亜種ソブリア（Aeromonas  veronii  biovar  sobria）（アエロモナス・ソブリア（Aeromonas  sobria））．−−  アルカリゲナセアエ（Alcaligenaceae）：−  アクロモバクター・キシロソキシダンス（Achromobacter  xylosoxidans）；アルカリゲネス・フェーカリス（Alcaligenes  faecalis）；ボルデテラ・アンソルピイ（Bordetella  ansorpii）；ボルデテラ・アビウム（Bordetella  avium）；ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Bordetella  bronchiseptica）；ボルデテラ・ヒンジイ（Bordetella  hinzii）；ボルデテラ・ホルメシイ（Bordetella  holmesii）；パラ百日咳菌（Bordetella  parapertussis）；百日咳菌（Bordetella  pertussis）；ボルデテラ・ペツリイ（Bordetella  petrii）；ボルデテラ・トレマツム（Bordetella  trematum）；オリゲラ・ウレオリティカ（Oligella  ureolytica）；オリゲラ・ウレスラリス（Oligella  urethralis）．−−  アナプラズマ科（Anaplasmataceae）：−  アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma  phagocytophilum）；アナプラズマ・プラチス（Anaplasma  platys）；アナプラズマ・ボビス（Anaplasma  bovis）；アナプラズマ・センツラレ（Anaplasma  centrale）；アナプラズマ・マーギナレ（Anaplasma  marginale）；アナプラズマ・オドコイレイ（Anaplasma  odocoilei）；アナプラズマ・オビス（Anaplasma  ovis）；エールリキア・カニス（Ehrlichia  canis）；エールリキア・シャフィンシス（Ehrlichia  chaffeensis）；エールリキア・エウィンギイ（Ehrlichia  ewingii）；エールリキア・ムリス（Ehrlichia  muris）；エールリキア・オビナ（Ehrlichia  ovina）；エールリキア・ルミナンティウム（Ehrlichia  ruminantium）；ネオエールリキア・ロトリス（Neoehrlichia  lotoris）；ネオエールリキア・ミクレンシス（Neoehrlichia  mikurensis）；ネオリケッチア・ヘルミンソエカ（Neorickettsia  helminthoeca）；ネオリケッチア・リスティシイ（Neorickettsia  risticii）；ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia  sennetsu）；ウォルバキア・ピピエンティス（Wolbachia  pipientis）．−−  アルマティモナダセアエ（Armatimonadaceae）：−  アルマティモナス・ロセア（Armatimonas  rosea）．−−  バクテロイダセアエ（Bacteroidaceae）：−  バクテロイデス・フォーサイス（Bacteroides  forsythus）；バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides  fragilis）；バクテロイデス・メラニノジェニクス（Bacteroides  melaninogenicus）；バクテロイデス・ルベル（Bacteroides  ruber）；バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides  ureolyticus）（Bacteroides  urealtyicus）．−−  バルトネラセアエ（Bartonellaceae）：−  バルトネラ・アルサティカ（Bartonella  alsatica）；バルトネラ・オーストラリス（Bartonella  australis）；バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella  bacilliformis）；バルトネラ・バートレシイ（Bartonella  birtlesii）；バルトネラ・ボービス（Bartonella  bovis）；バルトネラ・カプレオリ（Bartonella  capreoli）；バルトネラ・コメリイ（Bartonella  chomelii）；バルトネラ・クラリゲイアエ（Bartonella  clarridgeiae）；バルトネラ・ドシアエ（Bartonella  doshiae）；バルトネラ・エリザベサエ（Bartonella  elizabethae）；バルトネラ・グラハミイ（Bartonella  grahamii）；バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella  henselae）；バルトネラ・コエレラエ（Bartonella  koehlerae）；バルトネラ・ペロミシ（Bartonella  peromysci）；バルトネラ・ホセエンシス（Bartonella  phoceensis）；バルトネラ・クインタナ（Bartonella  quintana）；バルトネラ・ラッチマッシリエンシス（Bartonella  rattimassiliensis）；バルトネラ・ロカリマエ（Bartonella  rochalimae）；バルトネラ・シェーンブヘンシス（Bartonella  schoenbuchensis）；バルトネラ・タルパエ（Bartonella  talpae）；バルトネラ・タミアエ（Bartonella  tamiae）；バルトネラ・タイロリイ（Bartonella  taylorii）；バルトネラ・トリボコルム（Bartonella  tribocorum）；バルトネラ・ビンソニイ亜種バーコフィー（Bartonella  vinsonii  subsp.  berkhoffii）；バルトネラ・ビンソニイ亜種アルペンシス（Bartonella  vinsonii  subsp.  arupensis）；バルトネラ・ビンソニイ亜種ビンソニイ（Bartonella  vinsonii  subsp.  vinsonii）．−−  ブデロビブリオナセアエ（Bdellovibrionaceae）：−  ブデロビブリオ（Bdellovibrio）種．−−  ブラキスピラ科：−  ブラキスピラ・ハンプソニイ（Brachyspira  hampsonii）、ブラキスピラ・ハイオディセンテリアエ（Brachyspira  hyodysenteriae）、ブラキスピラ・ムルドチイ（Brachyspira  murdochii）、ブラキスピラ・ピロシコリ（Brachyspira  pilosicoli）を含むブラキスピラ（Brachyspira）種．−−  ブルセラ科（Brucellaceae）：−  ブルセラ・アボルタス（Brucella  abortus）；ブルセラ・カニス（Brucella  canis）；ブルセラ・セティ（Brucella  ceti）；ブルセラ・メリテンシス（Brucella  melitensis）；ブルセラ・オビス（Brucella  ovis）；ブルセラ・ピンニペジアリス（Brucella  pinnipedialis）；ブルセラ・スイス（Brucella  suis）；オクロバクトラム・アンスロピ（Ochrobactrum  anthropi）；オクロバクトラム・インターメディウム（Ochrobactrum  intermedium）．−−  バークホルデリア科（Burkholderiaceae）：−  バークホルデリア・アルボリス（Burkholderia  arboris）（Burkholderia  aboris）；バークホルデリア・アムビファリア（Burkholderia  ambifaria）（遺伝子型ＶＩＩ）；バークホルデリア・アンシナ（Burkholderia  anthina）（遺伝子型ＶＩＩＩ）；バークホルデリア・セノセファシア（Burkholderia  cenocepacia）（遺伝子型ＩＩＩ）；バークホルデリア・セパシア（Burkholderia  cepacia）（遺伝子型Ｉ）；バークホルデリア・ジフサ（Burkholderia  diffusa）；バークホルデリア・ドロサ（Burkholderia  dolosa）（遺伝子型ＶＩ）；バークホルデリア・ラテンス（Burkholderia  latens）；バークホルデリア・マレイ（Burkholderia  mallei）；バークホルデリア・メタリカ（Burkholderia  metallica）；バークホルデリア・マルティボランス（Burkholderia  multivorans）（遺伝子型ＩＩ）；バークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia  pseudomallei）；バークホルデリア・ピロシニア（Burkholderia  pyrrocinia）（遺伝子型ＩＸ）；バークホルデリア・セミナリス（Burkholderia  seminalis）；バークホルデリア・スタビリス（Burkholderia  stabilis）（遺伝子型ＩＶ）；バークホルデリア・ユボネンシス（Burkholderia  ubonensis）（遺伝子型Ｘ）；バークホルデリア・ベトナミエンシス（Burkholderia  vietnamiensis）（遺伝子型Ｖ）；キュープリアビダス・パウクルス（Cupriavidus  pauculus）；キュープリアビダス・ギラルディイ（Cupriavidus  gilardii）；ラルストニア・ピケッティイ（Ralstonia  pickettii）；ラルストニア・マンニトリリティカ（Ralstonia  mannitolilytica）；スファエロティルス・ヒッペイ（Sphaerotilus  hippei）；スファエロティルス・モンタヌス（Sphaerotilus  montanus）；スファエロティルス・ナタンス（Sphaerotilus  natans）．−−  カンピロバクテラセアエ（Campylobacteraceae）：−アルコバクター・スキロイイ（Arcobacter  skirrowii）を含むアルコバクター（Arcobacter）種；カンピロバクター・コリ（Campylobacter  coli）；カンピロバクター・コンシサス（Campylobacter  concisus）；カンピロバクター・カーブス（Campylobacter  curvus）；カンピロバクター・フェタス（Campylobacter  fetus）；カンピロバクター・グラシリス（Campylobacter  gracilis）；カンピロバクター・ヘルベティカス（Campylobacter  helveticus）；カンピロバクター・ホミニス（Campylobacter  hominis）；カンピロバクター・ハイオインテスティナリス（Campylobacter  hyointestinalis）；カンピロバクター・インスラエニグラエ（Campylobacter  insulaenigrae）；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter  jejuni）；カンピロバクター・ラニエナエ（Campylobacter  lanienae）；カンピロバクター・ラリ（Campylobacter  lari）；カンピロバクター・ラリディス（Campylobacter  laridis）；カンピロバクター・ムコサリス（Campylobacter  mucosalis）；カンピロバクター・レクタス（Campylobacter  rectus）；カンピロバククー・ショウアエ（Campylobacter  showae）；カンピロバクター・スプトルム（Campylobacter  sputorum）；カンピロバクター・ウプサリエンシス（Campylobacter  upsaliensis）．−−  カンジダタス（Candidatus）：−  ピシクラミジア・サルモニス（Piscichlamydia  salmonis）．−−  カーディオバクテリアセアエ（Cardiobacteriaceae）：−  カーディオバクテリウム・ホミニス（Cardiobacterium  hominis）；カーディオバクテリウム・バルバルム（Cardiobacterium  valvarum）；ディケロバクター・ノドサス（Dichelobacter  nodosus）．−−  クラミジア科（Chlamydiaceae）：−  クラミジア・アビウム（Chlamydia  avium）、クラミジア・ガリナセア（Chlamydia  gallinacea）、クラミジア・ムリダルム（Chlamydia  muridarum）、クラミジア・スイス（Chlamydia  suis）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia  trachomatis）を含むクラミジア（Chlamydia）種；クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila  pneumoniae）、クラミドフィラ・ペコルム（Chlamydophila  pecorum）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila  psittaci）、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila  abortus）、クラミドフィラ・カビアエ（Chlamydophila  caviae）、及びクラミドフィラ・フェリス（Chlamydophila  felis）を含むクラミドフィラ（Chlamydophila）種．−−  クトノモナダセアエ（Chthonomonadaceae）：−  クトノモナス・カリディロセア（Chthonomonas  calidirosea）．−−  コマモナス科（Comamonadaceae）：−  コマモナス・テストステロニ（Comamonas  testosteroni）；ベルミネフロバクター（Verminephrobacter）種．−−  コクシエラ科（Coxiellaceae）：−  コクシエラ・バーネッティイ（Coxiella  burnetii）．−−  サイトファーガ科（Cytophagaceae）：−  サイトファーガ・コルムナリス（Cytophaga  columnaris���；サイトファーガ・ハッチンソニイ（Cytophaga  hutchinsonii）；フレキシバクター・エキニシダ（Flexibacter  echinicida）；
フレキシバクター・エレガンス（Flexibacter  elegans）；フレキシバクター・フレキシリス（Flexibacter  flexilis）；フレキシバクター・リトラリス（Flexibacter  litoralis）；フレキシバクター・ポリモーフス（Flexibacter  polymorphus）；フレキシバクター・ロゼオルス（Flexibacter  roseolus）；フレキシバクター・ルベー（Flexibacter  ruber）．−−  デスルフォビブリオ科（Desulfovibrionaceae）：−  ビロフィラ・ワーズワーシア（Bilophila  wadsworthia）；ローソニア・イントラセルラリス（Lawsonia  intracellularis）．−−  腸内細菌科（Enterobacteriaceae）：−  セデセア・ダヴィスアエ（Cedecea  davisae）；セデセア・ラパゲイ（Cedecea  lapagei）；セデセア・ネテリ（Cedecea  neteri）；アマロナティカス（amalonaticus）；サイトロバクター・ディバーサス（Citrobacter  diversus）；サイトロバクター・フレウンディイ（Citrobacter  freundii）；サイトロバクター・コセリ（Citrobacter  koseri）；クロノバクター・コンディメンティ（Cronobacter  condimenti）；クロノバクター・デュブリネンシス（Cronobacter  dublinensis）；クロノバクター・ヘルベティカス（Cronobacter  helveticus）；クロノバクター・マロナティカス（Cronobacter  malonaticus）；クロノバクター・ムイトジェンシイ（Cronobacter  muytjensii）；クロノバクター・プルベリス（Cronobacter  pulveris）；クロノバクター・サカザキイ（Cronobacter  sakazakii）；クロノバクター・ツリセンシス（Cronobacter  turicensis）；クロノバクター・ユニバーサリス（Cronobacter  universalis）；クロノバクター・ズリケンシス（Cronobacter  zurichensis）；エドワージエラ・イクタルリ（Edwardsiella  ictaluri）；エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella  tarda）；エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter  aerogenes）；エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter  agglomerans）；エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter  cloacae）；エンテロバクター・コワニイ（Enterobacter  cowanii）；エシェリキア・アルベルティイ（Escherichia  albertii）；ＡＩＥＣ＝接着性侵襲性大腸菌（E.  coli）、ＥａｇｇＥＣ＝腸管凝集性大腸菌；ＥＨＥＣ＝腸管出血性大腸菌；ＥＩＥＣ＝腸管組織侵入性大腸菌；ＥＰＥＣ＝腸管病原性大腸菌；ＥＴＥＣ＝腸内毒素原性大腸菌；ＥｘＰＥＣ＝腸外病原性大腸菌、ＮＭＥＣ＝新生児髄膜炎大腸菌、ＮＴＥＣ＝壊死性毒素産生性大腸菌、ＵＰＥＣ＝尿路疾患性大腸菌を含む大腸菌（Escherichia  coli）；エシェリキア・ファグソニイ（Escherichia  fergusonii）；エウィンゲラ・アメリカナ（Ewingella  americana）；ハフニア・アルベイ（Hafnia  alvei）；ハフニア・パラルベイ（Hafnia  paralvei）；クレブシエラ・グラニュロマティス（Klebsiella  granulomatis）；クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella  oxytoca）；肺炎桿菌（Klebsiella  pneumoniae）；クライベラ・アスコルバータ（Kluyvera  ascorbata）；クライベラ・クリオクレッセンス（Kluyvera  cryocrescens）；モーガネラ・モーガニイ（Morganella  morganii）；パントエア（Pantoea）（以前にエンテロバクター（Enterobacter））・アグロメランス（agglomerans）；フォトラブダス・アシンビオティカ（Photorhabdus  asymbiotica）；プレシオモナス・シゲロイデス（Plesiomonas  shigelloides）；プロテウス・ミラビリス（Proteus  mirabilis）；プロテウス・ペンネリ（Proteus  penneri）；プロテウス・ブルガリス（Proteus  vulgaris）；プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia  alcalifaciens）；プロビデンシア・レットゲリ（Providencia  rettgeri）；プロビデンシア・スチュアーティイ（Providencia  stuartii）；ラオウルテラ・エレクトリカ（Raoultella  electrica）；ラオウルテラ・オルニチノリティカ（Raoultella  ornithinolytica）；ラオウルテラ・プランティコーラ（Raoultella  planticola）；ラオウルテラ・テリジェナ（Raoultella  terrigena）；サルモネラ・ボンゴリ（Salmonella  bongori）、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ（Salmonella  enterica  subspecies  enterica）（多くの血清型）；セラチア・リクファシエンス（Serratia  liquefaciens）（Serratia  liquifaciens）；セラチア・マルセッセンス（Serratia  marcescens）（Serratia  marcesans）；シゲラ・ボイディイ（Shigella  boydii）；シゲラ・ディセンテリアエ（Shigella  dysenteriae）；シゲラ・フレクスネリ（Shigella  flexneri）；シゲラ・ソンネイ（Shigella  sonnei）；エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia  enterocolitica）；ペスト菌（Yersinia  pestis）；エルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia  pseudotuberculosis）；エルシニア・ラッケリ（Yersinia  ruckeri）．−−  フィンブリイモナダセアエ（Fimbriimonadaceae）：−  フィンブリイモナス・ギンセンギソリ（Fimbriimonas  ginsengisoli）．−−  フラボバクテリアセアエ（Flavobacteriaceae）：−  バージイエラ・ズーヘルカム（Bergeyella  zoohelcum）；カプノサイトファガ・カニモーサス（Capnocytophaga  canimorsus）；カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga  cynodegmi）；カプノサイトファガ・ジンジバーリス（Capnocytophaga  gingivalis）；カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga  granulosa）；カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga  haemolytica）；カプノサイトファガ・リードベッテリ（Capnocytophaga  leadbetteri）；カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga  ochracea）；カプノサイトファガ・スプーティゲナ（Capnocytophaga  sputigena）；クリセオバクテリウム・インドロゲネス（Chryseobacterium  indologenes）；クリセオバクテリウム・ピシコラ（Chryseobacterium  piscicola）；エリザベトキンギア・メニンゴセプティカ（Elizabethkingia  meningoseptica）；フラボバクテリウム・ブランキオフィラム（Flavobacterium  branchiophilum）；フラボバクテリウム・コルムナーレ（Flavobacterium  columnare）；フラボバクテリウム・オンコリンキ（Flavobacterium  oncorhynchi）；フラボバクテリウム・ピスシシダ（Flavobacterium  piscicida）；フラボバクテリウム・サイクロフィルム（Flavobacterium  psychrophilum）；ミロイデス・オドラータス（Myroides  odoratus）；ミロイデス・オドラティミマス（Myroides  odoratimimus）；オルニソバクテリウム・リノトラケアレ（Ornithobacterium  rhinotracheale）；リエメレラ・アナティペステイファー（Riemerella  anatipestifer）；リエメレラ・コロンビーナ（Riemerella  columbina）；リエメレラ・コルンビファリンギス（Riemerella  columbipharyngis）；テナチバキュラム・ジセントラルキ（Tenacibaculum  dicentrarchi）；テナチバキュラム・ディスカラー（Tenacibaculum  discolor）（Tenacibaculum  discolour）；テナチバキュラム・ガライクム（Tenacibaculum  gallaicum）；テナチバキュラム・マリティマム（Tenacibaculum  maritimum）；テナチバキュラム・ソレアエ（Tenacibaculum  soleae）；ウィークセラ・ビローサ（Weeksella  virosa）．−−  フランシセラ科（Francisellaceae）：−  フランシセラ・ツラレンシス亜種ツラレンシス（Francisella  tularensis  subsp.  tularensis）；フランシセラ・ツ��レンシス亜種ホラークティカ（Francisella  tularensis  subsp.  holarctica）；フランシセラ・ツラレンシス亜種ノビシダ（Francisella  tularensis  subsp.  novicida）；フランシセラ・フィロミラギア（Francisella  philomiragia）；フランシセラ・ノアツネンシス（Francisella  noatunensis）；フランシセラ・ノアツネンシス亜種オリエンタリス（Francisella  noatunensis  subsp.  orientalis）（フランシセラ・アシアチカ（Francisella  asiatica）とも呼ばれる）．−−  フソバクテリア科（Fusobacteriaceae）：−  フソバクテリウム・ネクロフォーラム（Fusobacterium  necrophorum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium  nucleatum）、フソバクテリウム・ポリモーフム（Fuso-bacterium  polymorphum）を含むフソバクテリウム（Fusobacterium）種．−−  ヘリコバクター科（Helicobacteraceae）：−  ヘリコバクター・シナエディ（Helicobacter  cinaedi）；ヘリコバクター・フェネリアエ（Helicobacter  fennelliae）；ピロリ菌（Helicobacter  pylori）．−−  レジオネラ科（Legionellaceae）：−  レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella  pneumophila）、及びレジオネラ・アニーサ（Legionella  anisa）；レジオネラ・バーミンガメンシス（Legionella  birminghamensis）；レジオネラ・ボゼマニイ（Legionella  bozemanii）（Legionella  bozemannii）；レジオネラ・シンシナティエンシス（Legionella  cincinnatiensis）；レジオネラ・デュモフィイ（Legionella  dumoffii）；レジオネラ・フィーレイイ（Legionella  feeleii）；レジオネラ・ゴルマニイ（Legionella  gormanii）；レジオネラ・ハッケリアエ（Legionella  hackeliae）；レジオネラ・ジョーダニス（Legionella  jordanis）；レジオネラ・ランシンゲンシス（Legionella  lansingensis）；レジオネラ・ロングビーチアエ（Legionella  longbeachae）；
タトロキア・マセアケルニイ（Legionella  maceachernii）；レジオネラ・ミクダデイ（Legionella  micdadei）；レジオネラ・オークリジェンシス（Legionella  oakridgensis）；レジオネラ・パリシエンシス（Legionella  parisiensis）；レジオネラ・セントヘレンシ（Legionella  sainthelensi）（Legionella  sainthelens）；レジオネラ・ツクソネンシス（Legionella  tucsonensis）（Legionella  tusconensis）；レジオネラ・ワズワーシイ（Legionella  wadsworthii）；レジオネラ・ウォルターシイ（Legionella  waltersii）を含む他の種．−−  レプトスピラ科（Leptospiraceae）：−  レプトスピラ・アレクサンデリー（Leptospira  alexanderi）（レプトスピラ・アレクサンデリー血清型ヘブドマディス（Leptospira  alexanderi  serovar  Hebdomadis）、レプトスピラ・アレクサンデリー血清型マンハオ3（Leptospira  alexanderi  serovar  Manhao  3）を含む）；レプトスピラ・アルストニ（Leptospira  alstoni）（レプトスピラ・アルストニ血清型ピングチャング（Leptospira  alstoni  serovar  Pingchang）、レプトスピラ・アルストニ血清型シクアン（Leptospira  alstoni  serovar  Sichuan）を含む）；レプトスピラ・ビフレクサ（Leptospira  biflexa）（レプトスピラ・ビフレクサ血清型アンコナ（Leptospira  biflexa  serovar  Ancona）、レプトスピラ・ビフレクサ血清型カネラ（Leptospira  biflexa  serovar  Canela）を含む）；レプトスピラ・ボルグピータセニイ（Leptospira  borgpetersenii）（レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ハルジョ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Hardjo）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ハルジョ−ボビス（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Hardjo-bovis）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ポモナ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Pomona）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型タラッソビ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Tarassovi）を含む）；レプトスピラ・ブローミイ（Leptospira  broomii）（レプトスピラ・ブローミイ（Leptospira  broomii）血清型ハーストブリッジを含む）；レプトスピラ・ファイネイ（Leptospira  fainei）（レプトスピラ・ファイネイ血清型ハーストブリッジ（Leptospira  fainei  serovar  Hurstbridge）を含む）；レプトスピラ・イドニイ（Leptospira  idonii）；レプトスピラ・イナダイ（Leptospira  inadai）（レプトスピラ・イナダイ血清型ライム（Leptospira  inadai  serovar  Lyme）、レプトスピラ・イナダイ血清型マラヤ（Leptospira  inadai  serovar  Malaya）を含む）；レプトスピラ・インターロガンス（Leptospira  interrogans）（レプトスピラ・インターロガンス血清型オーストラリス（Leptospira  interrogans  serovar  Australis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型オータムナリス（Leptospira  interrogans  serovar  Autumnalis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ブラティスラバ（Leptospira  interrogans  serovar  Bratislava）、レプトスピラ・インターロガンス血清型カニコーラ（Leptospira  interrogans  serovar  Canicola）、レプトスピラ・インターロガンス血清型グリポティフォーサ（Leptospira  interrogans  serovar  Grippotyphosa）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハルジョ（Leptospira  interrogans  serovar  Hardjo）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハルジョ−ボビス（Leptospira  interrogans  serovar  Hardjo-bovis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型イクテロヘモラジア（Leptospira  interrogans  serovar  Icterohaemorrhagiae）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ポモナ（Leptospira  interrogans  serovar  Pomona）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ピロゲネス（Leptospira  interrogans  serovar  Pyrogenes）、レプトスピラ・インターロガンス血清型タラッソビ（Leptospira  interrogans  serovar  Tarassovi）を含む）；レプトスピラ・カースクネリー（Leptospira  kirschneri）（レプトスピラ・カースクネリー血清型ブルガリカ（Leptospira  kirschneri  serovar  Bulgarica）、レプトスピラ・カースクネリー血清型シノプテリ（Leptospira  kirschneri  serovar  Cynopteri）、レプトスピラ・カースクネリー血清型グリポティフォーサ（Leptospira  kirschneri  serovar  Grippotyphosa）を含む）；レプトスピラ・メチイ（Leptospira  kmetyi）；レプトスピラ・リセラシアエ（Leptospira  licerasiae）；レプトスピラ・メイエリー（Leptospira  meyeri）（レプトスピラ・メイエリー血清型ソフィア（Leptospira  meyeri  serovar  Sofia）を含む）；レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira  noguchii）（レプトスピラ・ノグチイ血清型パナマ（Leptospira  noguchii  serovar  Panama）、レプトスピラ・ノグチイ血清型ポモナ（Leptospira  noguchii  serovar  Pomona）を含む）；レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira  santarosai）；レプトスピラ・テルプストラエ（Leptospira  terpstrae）；レプトスピラ・バンチエリイ（Leptospira  vanthielii）；レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira  weilii）（レプトスピラ・ウェイリイ血清型セレドニ（Leptospira  weilii  serovar  Celledoni）、レプトスピラ・ウェイリイ血清型サルミン（Leptospira  weilii  serovar  Sarmin）を含む）；レプトスピラ・ウォルバキイ（Leptospira  wolbachii）；レプトスピラ・ウォルフィイ（Leptospira  wolffii）；レプトスピラ・ヤナガワエ（Leptospira  yanagawae）．−−  レプトトリキア科（Leptotrichiaceae）：−  レプトトリキア・ブカリス（Leptotrichia  buccalis）；ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus  moniliformis）．−−  メチロバクテリウム科（Methylobacteriaceae）：−  メチロバクテリウム・エクストルケンス（Methylobacterium  extorquens）群；メチロバクテリウム・フジサワエンス（Methylobacterium  fujisawaense）；メチロバクテリウム・メソフィリカム（Methylobacterium  mesophilicum）；メチロバクテリウム・ザトマニイ（Methylobacterium  zatmanii）．−−  モラクセラ科（Moraxellaceae）：−  アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter  baumannii）（ゲノム種２）；アシネトバクター・バイリイ（Acinetobacter  baylyi）；アシネトバクター・ブーヴェティイ（Acinetobacter  bouvetii）；アシネトバクター・カルコアセチカス（Acinetobacter  calcoaceticus）（ゲノム種１）；アシネトバクター・ゲルネリ（Acinetobacter  gerneri）；アシネトバクター・グリモンティイ（Acinetobacter  grimontii）；アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter  haemolyticus）（ゲノム種４）；アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter  johnsonii）（ゲノム種７）；アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter  junii）（ゲノム種５）；アシネトバクター・ルヴォフィイ（Acinetobacter  lwoffii）（Acinetobacter  lwoffi）（ゲノム種８／９）；アシネトバクター・パルブス（Acinetobacter  parvus）；アシネトバクター・レイディオレジステンス（Acinetobacter  radioresistens）（ゲノム種１２）；アシネトバクター・シンドレリ（Acinetobacter  schindleri）；アシネトバクター・タンドイイ（Acinetobacter  tandoii）；アシネトバクター・チェルンベルギアエ（Acinetobacter  tjernbergiae）；アシネトバクター・タウネリ（Acinetobacter  towneri）；アシネトバクター・ウルシンギイ（Acinetobacter  ursingii）；アシネトバクター・べネチアヌス（Acinetobacter  venetianus）；モラクセラ・アトランタエ（Moraxella  atlantae）；モラクセラ・ベーブレイ（Moraxella  boevrei）；モラクセラ・ボービス（Moraxella  bovis）；モラクセラ・ボーボクリ（Moraxella  bovoculi）；モラクセラ・カニス（Moraxella  canis）；モラクセラ・カプラエ（Moraxella  caprae）；モラクセラ・カタラーリス（Moraxella  catarrhalis）；モラクセラ・カビアエ（Moraxella  caviae）；モラクセラ・クニクリ（Moraxella  cuniculi）；モラクセラ・エクイ（Moraxella  equi）；モラクセラ・ラクナータ（Moraxella  lacunata）；モラクセラ・リンカーニイ（Moraxella  lincolnii）；モラクセラ・マカカエ（Moraxella  macacae）；モラクセラ・ノンリクエファシエンス（Moraxella  nonliquefaciens）；モラクセラ・オブロンガ（Moraxella  oblonga）；モラクセラ・オスロエンシス（Moraxella  osloensis）；モラクセラ・オビス（Moraxella  ovis）；サイクロバクター・フェニルピルビカ（Moraxella  phenylpyruvica）；モラクセラ・プルラニマリウム（Moraxella  pluranimalium）；モラクセラ・ポルシ（Moraxella  porci）．−−  モリテラセアエ（Moritellaceae）：−  モリテラ・アビシ（Moritella  abyssi）；モリテラ・ダサネンシス（Moritella  dasanensis）；モリテラ・ジャポニカ（Moritella  japonica）；モリテラ・マリナ（Moritella  marina）；モリテラ・プロファンダ（Moritella  profunda）；モリテラ・ビスコーサ（Moritella  viscosa）；モリテラ・ヤヤノシイ（Moritella  yayanosii）．−−  ナイセリア科（Neisseriaceae）：−  クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium  violaceum）；エイケネラ・コローデンス（Eikenella  corrodens）；キンゲラ・デニトリフィカンス（Kingella  denitrificans）、キンゲラ・キンガエ（Kingella  kingae）、キンゲラ・オラリス（Kingella  oralis）、キンゲラ・ポトス（Kingella  potus）；ナイセリア・シネレア（Neisseria  cinerea）；ナイセリア・エロンガータ（Neisseria  elongata）；ナイセリア・フラベッセンス（Neisseria  flavescens）；淋菌（Neisseria  gonorrhoeae）；ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria  lactamica）；髄膜炎菌（Neisseria  meningitidis）；ナイセリア・ムコーサ（Neisseria  mucosa）；ナイセリア・ポリサッカレア（Neisseria  polysaccharea）；ナイセリア・シッカ（Neisseria  sicca）；ナイセリア・サブフラバ（Neisseria  subflava）；ナイセリア・ウィーバリ（Neisseria  weaveri）（Neisseria  weaver）；ビトレオスチラ（Vitreoscilla）種．−−  ニトロソモナス科（Nitrosomonadaceae）：−  ニトロソモナス・ユートロファ（Nitrosomonas  eutropha）；ニトロソモナス・ハロフィラ（Nitrosomonas  halophila）；ニトロソモナス・オリゴトロファ（Nitrosomonas  oligotropha）．−−  パスツレラ科（Pasteurellaceae）：−  アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus  actinomycetemcomitans）；アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus  equuli）；アクチノバチルス・リグニエレシイ（Actinobacillus  lignieresii）；アクチノバチルス・プルロニューモニアエ（Actinobacillus  pleuropneumoniae）；アクチノバチルス・セミニス（Actinobacillus  seminis）；アクチノバチルス・サクシノゲネス（Actinobacillus  succinogenes）；アクチノバチルス・ウレアエ（Actinobacillus  ureae）；アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter  actinomycetemcomitans）、アグレガチバクター・セグニス（Aggregatibacter  segnis）、アグレガチバクター・アフロフィルス（Aggregatibacter  aphrophilus）；アビバクテリウム・アビウム（Avibacterium  avium）；アビバクテリウム・エンドカルジチジス（Avibacterium  endocarditidis）；アビバクテリウム・ガリナルム（Avibacterium  gallinarum）；アビバクテリウム・パラガリナルム（Avibacterium  paragallinarum）；アビバクテリウム・ボランティウム（Avibacterium  volantium）；ビベルステイニア・トレハロシ（Bibersteinia  trehalosi）（Bibersteinia  trehalose）；ガリバクテリウム・アナティス（Gallibacterium  anatis）；ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種１；ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種２；
ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種３；ガリバクテリウム（Gallibacterium）群Ｖ；ガリバクテリウム・メロプシッタシ（Gallibacterium  melopsittaci）；ガリバクテリウム・サルピンギチジス（Gallibacterium  salpingitidis）；ガリバクテリウム・トレハロシフェルメンタンス（Gallibacterium  trehalosifermentans）；ヘモフィラス・エジプティウス（Haemophilus  aegyptius）；ヘモフィラス・アビウム（Haemophilus  avium）；ヘモフィラス・デュクレイー（Haemophilus  ducreyi）；ヘモフィラス・ヘモリティカス（Haemophilus  haemolyticus）；インフルエンザ菌（Haemophilus  influenzae）；ヘモフィラス・パラヘモリティカス（Haemophilus  parahaemolyticus）；ヘモフィラス・パラインフルエンザエ（Haemophilus  parainfluenzae）；ヘモフィラス・パラスイス（Haemophilus  parasuis）；ヒストフィラス・ソムニー（Histophilus  somni）；マンヘイミア・カビアエ（Mannheimia  caviae）；マンヘイミア・グルコシダ（Mannheimia  glucosida）；マンヘイミア・グラニュロマティス（Mannheimia  granulomatis）；マンヘイミア・ヘモリティカ（Mannheimia  haemolytica）；マンヘイミア・ルミナリス（Mannheimia  ruminalis）；マンヘイミア・バリゲナ（Mannheimia  varigena）；ニコレテラ・セモリナ（Nicoletella  semolina）；パスツレラ・エロゲネス（Pasteurella  aerogenes）；パスツレラ・ベッティアエ（Pasteurella  bettyae）；パスツレラ・カバリイ（Pasteurella  caballi）；パスツレラ・カニス（Pasteurella  canis）；パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella  dagmatis）；パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella  multocida）（亜種ムルトシダ（multocida）、セプティカム（septicum）、ガリシダ（gallicida））；パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella  pneumotropica）；パスツレラ・ストマティス（Pasteurella  stomatis）；パスツレラ・トレハロシ（Pasteurella  trehalosi）．−−  ピシリケッチア科（Piscirickettsiaceae）：−  ピシリケッチア・サルモニス（Piscirickettsia  salmonis）．−−  プレシオモナダセアエ（Plesiomonadaceae）：−  プレシオモナス・シゲロイデス（Plesiomonas  shigelloides）．−−  ポリアンギウム科（Polyangiaceae）：−  ソランギウム・セルロスム（Sorangium  cellulosum）．−−  ポルフィロモナス科（Porphyromonadaceae）：−  ディスゴノモナス・カプノサイトファゴイデス（Dysgonomonas  capnocytophagoides）；ディスゴノモナス・ガデイ（Dysgonomonas  gadei）；ディスゴノモナス・ホフスタジイ（Dysgonomonas  hofstadii）；ディスゴノモナス・モッシイ（Dysgonomonas  mossii）；ディスゴノモナス・オリザルビ（Dysgonomonas  oryzarvi）；ディスゴノモナス・ウィンペンニイ（Dysgonomonas  wimpennyi）；ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas  gingivalis）．−−  プレボテラ科（Prevotellaceae）：−  プレボテラ・インターメディア（Prevotella  intermedia）、プレボテラ・メラニノジェニカ（Prevotella  melaninogenica）を含むプレボテラ（Prevotella）種．−−  シュードモナス科：−  クリセオモナス・ルテオラ（Chryseomonas  luteola）；緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）；シュードモナス・ルテオラ（Pseudomonas  luteola）；シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas  fluorescens）；シュードモナス・プチダ（Pseudomonas  putida）；シュードモナス・スタッツェリ（Pseudomonas  stutzeri）；シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas  oryzihabitans）．−−  リゾビウム科（Rhizobiaceae）：−  アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium  tumefaciens��；リゾビウム・ラジオバクター（Rhizobium  radiobacter）．−−  リケッチア科（Rickettsiaceae）：−  オリエンティア・クト（Orientia  chuto）；オリエンティア・ツツガムシ（Orientia  tsutsugamushi）；リケッチア・アエスクリマンニイ（Rickettsia  aeschlimannii）；リケッチア・アフリカーエ（Rickettsia  africae）；リケッチア・アカリ（Rickettsia  akari）；リケッチア・アルガシイ（Rickettsia  argasii）；リケッチア・アシアティカ（Rickettsia  asiatica）；リケッチア・オーストラリス（Rickettsia  australis）；リケッチア・ベリイ（Rickettsia  bellii）；リケッチア・カナデンシス（Rickettsia  canadensis）；リケッチア・コノーリイ（Rickettsia  conorii）；リケッチア・コオレイ（Rickettsia  cooleyi）；リケッチア・フェリス（Rickettsia  felis）；リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス（Rickettsia  heilongjiangensis）；リケッチア・ヘルベティカ（Rickettsia  helvetica）；リケッチア・ホネイ（Rickettsia  honei）；リケッチア・ホオグストラアリイ（Rickettsia  hoogstraalii）；リケッチア・フリネンシス（Rickettsia  hulinensis）；リケッチア・フリニイ（Rickettsia  hulinii）；リケッチア・ジャポニカ（Rickettsia  japonica）；リケッチア・マルミオニイ（Rickettsia  marmionii）；リケッチア・マルチネト（Rickettsia  martinet）；リケッチア・マッシリアーエ（Rickettsia  massiliae）；リケッチア・モナセンシス（Rickettsia  monacensis）；リケッチア・モンタネンシス（Rickettsia  montanensis）；リケッチア・モンテイロイ（Rickettsia  monteiroi）；リケッチア・モレリ（Rickettsia  moreli）；リケッチア・パルケリー（Rickettsia  parkeri）；リケッチア・ピーコッキイ（Rickettsia  peacockii）；リケッチア・フィリピイ（Rickettsia  philipii）；発疹チフスリケッチア（Rickettsia  prowazekii）；リケッチア・ラオウルチイ（Rickettsia  raoultii）；リケッチア・リピセプハリー（Rickettsia  rhipicephali）；リケッチア・リケッチイ（Rickettsia  rickettsii）；リケッチア・シビリカ（Rickettsia  sibirica）亜群；リケッチア・スロバカ（Rickettsia  slovaca）；リケッチア・タムラエ（Rickettsia  tamurae）；リケッチア・ティフィー（Rickettsia  typhi）．−−  シュワネラ科（Shewanellaceae）：−  シュワネラ・プトレファシエンス（Shewanella  putrefaciens）．−−  スフィンゴモナス科（Sphingomonadaceae）：−  スフィンゴバクテリウム・マルチボラム（Sphingobacterium  multivorum）；スフィンゴバクテリウム・スピリティボラム（Sphingobacterium  spiritivorum）；スフィンゴモナス・パウシモビリス（Sphingomonas  paucimobilis）．−−  スピリルム科（Spirillaceae）：−  スピリルム・ミヌス（Spirillum  minus）；スピリルム・ボルタンス（Spirillum  volutans）；スピリルム・ウィノグラドスキイ（Spirillum  winogradskyi）．−−  スピロヘータ科（Spirochaetaceae）：−  ボレリア・アフゼリイ（Borrelia  afzelii）；ボレリア・アンセリナ（Borrelia  anserina）；ボレリア・ビセッティ（Borrelia  bissettii）；ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia  burgdorferi）；ボレリア・コリアセアエ（Borrelia  coriaceae）；ボレリア・デュトニイ（Borrelia  duttonii）；ボレリア・ガリニイ（Borrelia  garinii）；ボレリア・ハームシイ（Borrelia  hermsii）；ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia  hispanica）；ボレリア・ジャポニカ（Borrelia  japonica）；ボレリア・ロネスタリ（Borrelia  lonestari）；ボレリア・ルシタニアエ（Borrelia  lusitaniae）；ボレリア・ミヤモトイ（Borrelia  miyamotoi）；ボ��リア・パルケリ（Borrelia  parkeri）；ボレリア・ペルシカ（Borrelia  persica）；ボレリア・レカレンティス（Borrelia  recurrentis）；ボレリア・スピエルマニイ（Borrelia  spielmanii）；ボレリア・ツリカタエ（Borrelia  turicatae）；ボレリア・ツリカタエ；ボレリア・バレイシアナ（Borrelia  valaisiana）；トレポネーマ・カラテウム（Treponema  carateum）；トレポネーマ・パリダム種エンデミカム（Treponema  pallidum  ssp.  endemicum）；トレポネーマ・パリダム種パリダム（Treponema  pallidum  ssp.  pallidum）；トレポネーマ・パリダム種ペルテヌエ（Treponema  pallidum  ssp.  pertenue）．−−  サクシニビブリオ科（Succinivibrionaceae）：−  アナエロビオスピリルム（Anaerobiospirillum）種．−−  ステレラ科（Sutterellaceae）：−  ステレラ・ワーズワーシア（Sutterella  wadsworthia）を含むステレラ（Sutterella）種．−−  テルムス科（Thermaceae）：−  メイオサーマス（Meiothermus）種．−−  サーモトガ科（Thermotogaceae）：−  サーモトガ・ネアポリタナ（Thermotoga  neapolitana）．−−  ヴェイヨネラ科（Veillonellaceae）：−  ディアリスター（Dialister）種；メガモナス（Megamonas）種；メガスファエラ（Megasphaera）種；ペクチナータス（Pectinatus）種；ペロシヌス（Pelosinus）種；プロピオニスポラ（Propionispora）種；スポロミュサ（Sporomusa）種；ベイロネラ（Veillonella）種；ザイモフィラス（Zymophilus）種．−−  ビブリオ科（Vibrionaceae）：−  フォトバクテリウム・ダムセラエ（Photobacterium  damselae）；ビブリオ・アダプタツス（Vibrio  adaptatus）；ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio  alginolyticus）；ビブリオ・アザシイ（Vibrio  azasii）；ビブリオ・キャンプベリイ（Vibrio  campbellii）；コレラ菌（Vibrio  cholera）；ビブリオ・ダムセラエ（Vibrio  damselae）（Vibrio  damsel）；ビブリオ・フルビアリス（Vibrio  fluvialis）；ビブリオ・ファーニシイ（Vibrio  furnisii）；グリモンチア・ホリザエ（Vibrio  hollisae）；ビブリオ・メチニコフィイ（Vibrio  metschnikovii）；ビブリオ・ミミカス（Vibrio  mimicus）；ビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio  parahaemolyticus）；ビブリオ・バルニフィカス（Vibrio  vulnificus）．−−  ボルバキア科（Wolbachieae）：−  ボルバキア（Wolbachia）種．−−  キサントモナス科（Xanthomonadaceae）：−  ルテイモナス・アエスツアリイ（Luteimonas  aestuarii）；ルテイモナス・アクアティカ（Luteimonas  aquatica）；ルテイモナス・コンポスチ（Luteimonas  composti）；ルテイモナス・ルティマリス（Luteimonas  lutimaris）；ルテイモナス・マリナ（Luteimonas  marina）；ルテイモナス・メフィティス（Luteimonas  mephitis）；ルテイモナス・バドサ（Luteimonas  vadosa）；シュードキサントモナス・ブレーグベルネンシス（Pseudoxanthomonas  broegbernensis）；シュードキサントモナス・ジャポネンシス（Pseudoxanthomonas  japonensis）；ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas  maltophilia）；並びにステノトロホモナス・ニトリティレデュセンス（Stenotrophomonas  nitritireducens）を含む群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記細菌作用物質が、アシネトバクター種、アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas  hydrophila）、サイトロバクター（Citrobacter）種、エンテロバクター種、大腸菌、肺炎桿菌、モーガネラ・モーガニイ（Morganella  morganii）、緑膿菌、及びステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas  maltophilia）を含む群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ロベニジンが、前記細菌作用物質の前記細胞壁の完全性を低減する化合物と一緒に投与される請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記細菌作用物質が、細胞壁を有さない請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記細菌作用物質が、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・アガラクティアエ（Mycoplasma  agalactiae）、マイコプラズマ・アルカレッセンス（Mycoplasma  alkalescens）、マイコプラズマ・アンフォリフォルメ（Mycoplasma  amphoriforme）、マイコプラズマ・アルギニニ（Mycoplasma  arginini）、マイコプラズマ・ボービゲニタリウム（Mycoplasma  bovigenitalium）（Mycoplasma  bovigenitalum）、マイコプラズマ・ボービリニス（Mycoplasma  bovirhinis）、マイコプラズマ・ボービス（Mycoplasma  bovis）、マイコプラズマ・ボーボクリ（Mycoplasma  bovoculi）、マイコプラズマ・ブカーレ（Mycoplasma  buccale）、マイコプラズマ・カリフォルニカム（Mycoplasma  californicum）、マイコプラズマ・カナデンス（Mycoplasma  canadense）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリコラム（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capricolum）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capripneumoniae）、マイコプラズマ・コンジャンクティバエ（Mycoplasma  conjunctivae）、マイコプラズマ・シノス（Mycoplasma  cynos）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplasma  dispar）、マイコプラズマ・イクイゲニタリウム（Mycoplasma  equigenitalium）、マイコプラズマ・ファウシウム（Mycoplasma  faucium）、マイコプラズマ・フェリス（Mycoplasma  felis）、マイコプラズマ・フェルメンタンス（Mycoplasma  fermentans）（インコグニタス株）、マイコプラズマ・ガリセプティカム（Mycoplasma  gallisepticum）（ＭＧ）、マイコプラズマ・ガテアエ（Mycoplasma  gateae）、マイコプラズマ・ジェニタリウム（Mycoplasma  genitalium）、マイコプラズマ・ヘモカニス（Mycoplasma  haemocanis）、マイコプラズマ・ヘモフェリス（Mycoplasma  haemofelis）、マイコプラズマ・ヘモスイス（Mycoplasma  haemosuis）（以前にエペリスロゾーン・スイス（Eperythrozoon  suis））、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ（Mycoplasma  hyopneumoniae）、マイコプラズマ・ハイオリニス（Mycoplasma  hyorhinis）、マイコプラズマ・ハイオシノビアエ（Mycoplasma  hyosynoviae）、マイコプラズマ・アイオワエ・メレアグリディス（Mycoplasma  iowae  meleagridis）（ＭＭ）、マイコプラズマ・アイオワエ（Mycoplasma  iowae）、マイコプラズマ・リーチイ（Mycoplasma  leachii）、マイコプラズマ・リポフィラム（Mycoplasma  lipophilum）、マイコプラズマ・メレアグリディス（Mycoplasma  meleagridis）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種カプリ（Mycoplasma  mycoides  subsp  capri）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp  mycoides）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・オラーレ（Mycoplasma  orale）、マイコプラズマ・オビニューモニアエ（Mycoplasma  ovipneumoniae）、マイコプラズマ・オビス（Mycoplasma  ovis）、マイコプラズマ・ペネトランス（Mycoplasma  penetrans）、マイコプラズマ・ピラム（Mycoplasma  pirum）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma  pneumoniae）、マイコプラズマ・プリマタム（Mycoplasma  primatum）、マイコプラズマ・プトレファシエンス（Mycoplasma  putrefaciens）、マイコプラズマ・サリバリウム（Mycoplasma  salivarium）、マイコプラズマ・スペルマトフィラム（Mycoplasma  spermatophilum）、マイコプラズマ・スイス（Mycoplasma  suis）、マイコプラズマ・シ���ビアエ（Mycoplasma  synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ウェニオニイ（Mycoplasma  wenyonii）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、ウレアプラズマ（Ureaplasma）種、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma  parvum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma  urealyticum）、ウレアプラズマ、及びウレアプラズマ・ディベルサム（Ureaplasma  diversum）を含む群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌作用物質が、グラム陽性、グラム陰性、又は細胞壁を有さず、それだけに限らないが、以下の家畜病原体：アクチノバクラム・スイス、アクチノマイセス・ボビス、アルカノバクテリウム・ピオゲネス、炭疽菌、セレウス（cereus）、リケニフォルミス（licheniformis）、プミルス（pumilus）、メラニノゲニカス（melaninogenicus）、サブティリス（subtilis）、ボツリヌス菌、ショウベイ（chauvoei）、ヘモライティカム（haemolyticum）、ノビイ（novyi）、パーフリンゲンス（perfringens）、セプティカム、ソルデリイ（sordellii）、テタニ（tetani）、コリナム（colinum）、コリネバクテリウム・シュードツベルクロシス、レナレ（renale）、デルマトフィルス・コンゴレンシス、腸球菌種（Ｅ．フェカリス（E.  faecalis）、Ｅ．フェシウム（E.  faecium）、Ｅ．デュランス（E.  durans）、Ｅ．アビウム（E.  avium）、Ｅ．ヒラエ（E.  hirae）など）、ブタ丹毒菌、リステリア・イバノビイ、グレイー（grayi）、イノキュア（innocua）、シーリジェリー（seeligeri）、ウェルシメリー（welshimeri）、モノサイトゲネス（monocytogenes）、マイコバクテリウム・アビウム、ボビス（bovis）、パラツベルクローシス（paratuberculosis）（ヨーネ病）、マイコプラズマ、カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（capricolum  subsp.  capripneumoniae）、亜種カプリコラム（subsp.  capricolum）、Ｍ．マイコイデス亜種マイコイデス（M.  mycoides  subsp  mycoides）、Ｍ．アガラクティアエ（M.  agalactiae）、Ｍ．オビニューモニアエ（M.  ovipneumoniae）、Ｍ．コンジャンクティバエ（M.  conjunctivae）、Ｍ．アルギニニ（M.  arginini）、Ｍ．ボービス（M.  bovis）、及びＭ．プトレファシエンス（M.  putrefaciens）など）、マイコプラズマ・ボービス、ディスパー（dispar）、マイコイデス亜種マイコイデス（mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・ガリセプティカム（ＭＧ）、アイオワエ・メレアグリディス（iowae  meleagridis）（ＭＭ）、シノビアエ（synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ヘモスイス（以前にエペリスロゾーン・スイス）、アルカレッセンス（alkalescens）、ボービゲニタリウム（bovigenitalium）（bovigenitalum）、ボービリニス（bovirhinis）、ボーボクリ（bovoculi）、カリフォルニカム（californicum）、カナデンス（canadense）、シノス（cynos）、イクイゲニタリウム（equigenitalium）、ガテアエ（gateae）、ヘモカニス（haemocanis）、ヘモフェリス（haemofelis）、ハイオニューモニアエ（hyopneumoniae）、ハイオリニス（hyorhinis）、ハイオシノビアエ（hyosynoviae）、アイオワエ（iowae）、リーチイ（leachii）、メレアグリディス（meleagridis）、マイコイデス亜種カプリ（mycoides  subsp  capri）、ウェニオニイ（wenyonii）、スイス（suis）、ロドコッカス・エクイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種ウレアリティカス、スタフィロコッカス・カピティス���種カピティス、スタフィロコッカス・カピティス亜種ウレアリティカス、スタフィロコッカス・ヒイカス、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュライフェリ亜種コアグランス、黄色ブドウ球菌亜種アナエロビウス（Staphylococcus  aureus  subsp.  anaerobius）、ストレプトコッカス・ユベリス、ストレプトコッカス・カニス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス、ストレプトコッカス・エクイナス（Streptococcus  equinus）、ストレプトコッカス・エクイ（ストレプトコッカス・エクイ亜種エクイ）、ストレプトコッカス・エクイシミリス（ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ亜種エクイシミリス）、ポルシナス（porcinus）、スイス、ズーエピデミカス（zooepidemicus）、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Streptococcus  zooepidemicus）ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス、ストレプトコッカス・ディスガテクティアエ亜種エクイシミリス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム、ユウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、及びペプトストレプトコッカス・アナエロビウス；アクチノバチルス（Actinobacillus）、アエロモナス（Aeromonas）、アナプラズマ（Anaplasma）、アルコバクター、アビバクテリウム（Avibacterium）、バクテロイデス（Bacteroides）、バルトネラ（Bartonella）、ボルデテラ（Bordetella）、ボレリア（Borrelia）、ブラキスピラ、ブルセラ（Brucella）、カンピロバクター（Campylobacter）、カプノサイトファガ（Capnocytophaga）、クラミジア、クラミドフィラ（Chlamydophila）、クリセオバクテリウム（Chryseobacterium）、コクシエラ（Coxiella）、サイトファーガ（Cytophaga）、ディケロバクター（Dichelobacter）、エドワージエラ（Edwardsiella）、エールリキア（Ehrlichia）、エシェリキア（Escherichia）、フラボバクテリウム（Flavobacterium）、フランシセラ（Francisella）、フソバクテリウム（Fusobacterium）、ガリバクテリウム（Gallibacterium）、ヘモフィラス（Haemophilus）、ヒストフィラス（Histophilus）、クレブシエラ（Klebsiella）、ローソニア（Lawsonia）、レプトスピラ（Leptospira）、マンヘイミア（Mannheimia）、メガスファエラ（Megasphaera）、モラクセラ（Moraxella）、ネオリケッチア（Neorickettsia）、オルニソバクテリウム（Ornithobacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、フォトバクテリウム（Photobacterium）、ピシクラミジア（Piscichlamydia）、ピシリケッチア（Piscirickettsia）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）、プレボテラ（Prevotella）、プロテウス（Proteus）、シュードモナス（Pseudomonas）、リケッチア（Rickettsia）、リエメレラ（Riemerella）、サルモネラ（Salmonella）、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、テナチバキュラム（Tenacibaculum）、ビブリオ（Vibrio）、及びエルシニア（Yersinia）を含む群から選択される請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記感染又はコロニー形成が、グラム陽性菌、グラム陰性菌、及び細胞壁を有さない細菌を含む群から選択される少なくとも２種の細菌作用物質の混合物によって引き起こされる請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌作用物質が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、及び他のβ−ラクタム抗生物質、フシダン、アミノグリコシド、フルオロキノロン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、クロラムフェニコール、及び他のフェニコール、マクロライド、及びケトライド、リンコサミド、オキサゾリジノン、アミノシクリトール、ポリミキシン、糖ペプチド、リポペプチド、バシトラシン、ムピリシン、プロイロムチリン、リファマイシン、スルホンアミド、及びトリメトプリムを含む群から選択される１種又は複数の化合物に対して耐性を有する請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記細菌作用物質が、β−ラクタム、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、オキサゾリジノン、及びテトラサイクリンを含む群から選択される１種又は複数の化合物に対して耐性を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌作用物質が、前記化合物が、以下：０．００１Ｍｇ／ｍＬ〜１０，０００Ｍｇ／ｍＬ；０．０１ｐｇ／ｍＬ〜１，０００ｐｇ／ｍＬ；０．１０ｐｇ／ｍＬ〜１００Ｍｇ／ｍＬ；及び１Ｍｇ／ｍＬ〜５０Ｍｇ／ｍＬから選択される濃度範囲であるとき、前記化合物に対して耐性を有する請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象における前記細菌感染又はコロニー形成が、黄色ブドウ球菌又は肺炎連鎖球菌によって引き起こされる院内肺炎；黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、又はストレプトコッカス・アガラクチアエによって引き起こされる合併症の皮膚及び皮膚構造感染症；肺炎連鎖球菌（Streptococcus  pneumonia）によって引き起こされる肺炎、気管支炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、及び脳膿瘍を含む侵襲性肺炎球菌疾患；黄色ブドウ球菌又は化膿連鎖球菌によって引き起こされる合併症のない皮膚及び皮膚構造感染症；肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、又は黄色ブドウ球菌によって引き起こされる市中肺炎；メチシリン感受性及びメチシリン耐性分離株によって引き起こされる血流感染症（菌血症）；バンコマイシン耐性腸球菌感染症；クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（ＣＤＡＤ）；並びにグラム陰性、グラム陽性、又は混合細菌性骨及び関節感染症；中枢神経系感染症；眼感染症；胃腸管感染症；生殖器感染症；腹腔内感染症；気道感染症；外耳炎；中耳炎；敗血症；全身性感染症；腹腔内感染症（ＩＡＩ）；尿路感染症（ＵＴＩ）；並びに菌血症を含む群から選択される徴候を実質的に引き起こす請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩が、経口投与によって前記対象に投与される請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩が、非経口投与によって前記対象に投与される請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩が、局部投与によって前記対象に投与される請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする抗菌性医薬組成物。
【請求項２３】
治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩、及び任意選択で獣医学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする抗菌性獣医学的組成物。
【請求項２４】
抗菌剤及び抗真菌剤を含む群から選択される更なる抗微生物剤を含む請求項２２から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
経口投与用に適応されている請求項２２から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
非経口投与用に適応されている請求項２２から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
局部投与用に適応されている請求項２２から２３のいずれか記載の組成物。
【請求項２８】
対象における細菌コロニー形成又は感染を処置するための医薬の製造におけるロベニジン、又は治療的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を前記対象に投与することを含む請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記ロベニジンが、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内の用量で前記対象に投与される請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、経口投与によって前記対象に投与される請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、非経口投与によって前記対象に投与される請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬が、局部投与によって前記対象に投与される請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
対象における細菌コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法において使用する場合の医療用デバイスであって、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の組成物を含むことを特徴とする医療用デバイス。
【請求項３５】
対象における細菌又はコロニー形成感染に適用されるプラスター、絆創膏、包帯材、又はインプラントを含む群から選択される形態である請求項３４に記載の医療用デバイス。
【請求項３６】
細菌を死滅させる方法であって、前記細菌をロベニジン、又は治療的に許容されるその塩と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３７】
細菌を死滅させるためのロベニジン、又は治療的に許容されるその塩の使用であって、前記細菌をロベニジン、又は治療的に許容されるその塩と接触させるステップを含むことを特徴とする使用。
【請求項３８】
添付の実施例及び図面を参照して実質的に本明細書に記載されていることを特徴とする方法、組成物、デバイス、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象における細菌感染を処置及び防止する方法、対象における細菌感染の処置及び防止に使用するための医薬を調製するための方法、及び薬学的及び獣医学的抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患を引き起こすグラム陽性（Ｇ＋ｖｅ）（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus）、腸球菌（Enterococcus）種、及び肺炎連鎖球菌（Streptococcus  pneumoniae））、並びにグラム陰性（Ｇ−ｖｅ）病原体（大腸菌（Escherichia  coli）、エンテロバクター（Enterobacter）種、サルモネラ（Salmonella）種、アシネトバクター・バウマンニイ（Acmeiobacter  baumannii）、肺炎桿菌（Klebsiella  pneumoniae）、及び緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）の多剤耐性の蔓延の顕著な増大は、新しい抗感染症薬の投資の前例のないグローバルな低下と一致している。多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染のために現在登録されている選択肢はわずかしかなく、臨床医に狭いスペクトル及び有毒な副作用のかなりの潜在性を伴ったコリスチンなどのより古い世代の薬物を考慮することを強いている。更に、薬物開発パイプラインを進んでいる新規クラスの抗感染治療剤は、より少ない。
【０００３】
２０００年以来、ほぼ１５年の期間、わずか５つの新規の作用機序（ＭＯＡ）抗菌剤、すなわち、２０００年のリネゾリド（オキサゾリジノン）、２００３年のダプトマイシン（リポペプチド）、２００７年のレタパムリン（プロイロムチリン）、２０１１年のフィダキソマイシン（マクロライドチアクマイシン）、及び２０１２年のベダキリン（ジアリールキノリン）がＵＳ  ＦＤＡによって認可されている。特に、これらの作用物質のいずれも、グラム陰性菌に対して有意な活性を有さない。新規のＭＯＡ抗菌剤は、２０１３年に認可されておらず、２０１４年においてこれまで、ともに現存するクラスの類似体であるテジゾリド及びダルババンシンのみが、米国での認可のために推奨されている。開発の様々な段階に３００超の抗感染薬が存在する一方、これらの薬の大多数は、新しい効能について研究を受けている以前に認可された抗菌化合物又はこれらの誘導体である。
【０００４】
更に、動物特異的病原体の多剤耐性の蔓延は、動物における抗菌薬の登録及び使用のより多数の規制とともに、獣医を伝統的なクラスの抗微生物薬にますます頼る状態にさせている。動物からヒトへのＭＤＲ人畜共通感染生物の移動のリスクも、いくつかの最近登録された抗微生物剤、例えば、フルオロキノロン、並びに第三及び第四世代セファロスポリンなどの使用に対する更なる制限の要求に導いている。
【０００５】
ヒト及び動物の病原体中の抗菌耐性の発達の疫学
耐性発達の進化の多くは、重要なＭＤＲ生物の疫学の変化によって推進される。かつて人間の病院及び老人介護施設にのみ制限されていたが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株は、現在では憂慮すべき比率で地域社会から単離されている。更に、市中ＭＲＳＡ株は、パントン−バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）毒素、皮膚及び軟組織病変、並びに著しい関連死亡率を伴った急速な電撃性壊死性肺炎に結び付けられる毒性因子を担持する可能性が高い。最近、ＭＲＳＡ株は、家畜、ウマ、及びコンパニオンアニマルを含むいくつかの重要な動物種において宿主適応した状態になっており、ヒトから動物及び動物からヒトへの移動の日常的なケースが記録されている。これは、株伝播及び公衆衛生にとって重要な結果を有する。ＭＲＳＡ鼻腔保菌についての７５１人のオーストラリア獣医の最近の調査により、小動物獣医の４．９％及びほとんど動物と接触しない獣医の０．９％と比較して、ウマの獣医の注目すべき２１．４％がＭＲＳＡ陽性であることが判明した。ＭＲＳＡのこれらの生態学的シフトは、リネゾリドなどのＭＲＳＡのために特に開発された新薬に対する耐性の出現とともに、新しいＭＲＳＡ抗感染薬が緊急に必要とされていることを裏付ける。更に、そのときＭＲＳＡを処置するためにバンコマイシンを使用する病院は、またもや限られた代替の抗微生物薬選択を用いて、病院の患者におけるバンコマイシン−耐性腸球菌（Enterococci）（ＶＲＥ）感染症のアウトブレイクに対処しなければならない。
【０００６】
大腸菌（E.  coli）Ｏ２５ｂ：ＳＴ１３１などの高度に伝染性の強いＭＤＲグラム陰性菌の地域社会内でのグローバルな出現及び広がりは、細菌性病原体が毒性及び耐性決定基の両方を同時に進化させ得ることを裏付ける。最近のＭＲＳＡ疫学に反響して、ヒトにおける尿路及び血流感染症の主な原因である大腸菌Ｏ２５ｂ：ＳＴ１３１は、現在ではコンパニオンアニマルにおける腸外感染症、及び家禽から単離されている。フルオロキノロン並びに広域スペクトルのベータ−ラクタム及びカルバペネムに対する組み合わされた耐性を有する大腸菌Ｏ２５ｂ：ＳＴ１３１及び他のＭＤＲ腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の増大しつつある重大さは、カルバペネムファミリーにおける漸増的な進展は別として、Ｇ−ｖｅスペクトル抗感染薬の開発の最近のブレークスルーがわずかしかないことを特に考慮すると別の心配な傾向である。
【０００７】
世界保健機関は、抗生物質耐性を世界的な健康への３つの主要な将来の脅威の１つとして特定した。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）からの最近の報告では、「米国において、２００万超の人が抗生物質耐性感染症で毎年病気になっており、少なくとも２３，０００人が結果として死亡している」と推定された。抗生物質耐性感染症の単一の症例を処置及び管理することに関連した米国単独での追加の医療費は、１年当たり１８，５８８米国ドルから２９，０６９米国ドルの間であり、毎年２００億米国ドル超の米国健康システムへの全体的な直接コストをもたらしていると推定される。更に、生産性の損失の観点からの米国の家庭へのコストは、１年当たり３５０億米国ドル超と推定されている。欧州連合（ＥＵ）内の２５０００の患者が、多くのＥＵ国が世界のベストプラクティスの病院サーベイランス及び感染症コントロールストラテジーを有するにもかかわらず、ＭＤＲ細菌での感染症で依然として毎年死亡する。ＥＵは、保健医療費をかけており、ＭＤＲ感染症に関連した生産性の損失は、少なくとも１年当たり少なくとも１５億ユーロであると推定されている。
【０００８】
有効性が抗菌耐性機構によってますます弱められている現在利用可能な抗菌剤を添加し、置き換える新規作用機序を有する抗菌剤の未だ対処されていない臨床的必要性がある。多耐性菌による感染の処置における代替の抗菌薬の必要性が残っている。しかし、米国感染症学会及び欧州疾病管理予防センターによって報告されているように、現存する処置に対して有望な結果をもたらす新薬はほとんど開発されていない（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２０１０、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、５０（８）：１０８１〜１０８３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、先行技術の欠陥の少なくとも１つを克服することである。
【００１１】
上記に示した背景技術の考察は、本発明の理解を促進することだけを意図している。この考察は、参照される材料のいずれも、本願の優先日におけるものと共通の一般的な知識の一部である、又は一部であったことの確認又は承認ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様によれば、対象における細菌コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法であって、治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む方法が提供される。この態様では、細菌コロニー形成又は感染は、細菌作用物質（bacterial  agent）によって引き起こされる。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、対象における細菌コロニー形成又は感染を処置するための医薬の製造におけるロベニジン、又は治療的に許容されるその塩の使用が提供される。この態様では、細菌コロニー形成又は感染は、細菌作用物質によって引き起こされる。
【００１４】
対象は、細菌によってコロニー形成又は感染をすることができる任意の対象であり得る。対象は、哺乳動物であってもよく、又は魚若しくはトリであってもよい。好ましくは、対象は、それだけに限らないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、他の反芻動物種、ブタ、ウマ、トリ、又は魚を含む群から選択される。
【００１５】
本明細書において、ロベニジン（１，２−ビス［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンとしても公知であり、また、本明細書中、ＮＣＬ８１２と記載される）は、次の化学構造式で表される化合物を意味する。
【化１】
2018058875.tif 000002
【００１６】
ロベニジンは、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは５ｍｇ／体重１ｋｇ〜５０ｍｇ／体重１ｋｇを含む群から選択される用量で対象に投与され得る。ロベニジンは、毎時間、毎日３回；毎日２回；毎日；１日おき；毎週２回；毎週１回；２週間に１回；毎月１回；２カ月に１回からなる群から選択される投薬スケジュールを使用して、又は定速若しくは可変速度注入によって対象に投与され得る。好ましくは、ロベニジンは、コロニー形成又は感染の兆し及び症状が少なくとも部分的に処置又は軽減されるまで投与される。
【００１７】
一実施形態では、処置後の対象の血液中のロベニジン（又はロベニジン代謝産物）の濃度は、それだけに限らないが、２時間の時点で０．１から１０μｇ／ｍＬの間、１２時間後に１から２００μｇ／ｍＬの間；２４時間後に０．１から５μｇ／ｍＬの間；４８時間後に０．０１から２μｇ／ｍＬの間；７２時間後に０．０００１から１μｇ／ｍＬの間を含む群から選択される範囲内である。好ましくは、濃度は、それだけに限らないが、１２時間後に２００μｇ／ｍＬ未満；２４時間後に５μｇ／ｍＬ未満；４８時間後に１μｇ／Ｌ未満、及び７２時間後に０．５μｇ／ｍＬ未満を含む群から選択される。
【００１８】
細菌感染を引き起こす作用物質は、細菌作用物質である。好適な一実施形態では、作用物質は、原虫種でない。好適な一実施形態では、作用物質は、コクシジウム原虫でない。より好ましくは、作用物質は、ウェルシュ菌（Clostridium  perfringens）でも、以下の論文で論じられているＪｙｎｄｅｖａｄ  ＤｅｎｍａｒｋからＨａｎｓｅｎらによって収集された土壌試料中に存在する従属栄養細菌種でもない：Ｈａｎｓｅｎら、２０１２、Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ、８６：２１２〜２１５頁、及びＨａｎｓｅｎら、２００９、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ、１５７：４７４〜４８０頁。
【００１９】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陰性である。別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性である。別の実施形態では、細菌作用物質は、細胞壁を有さない。別の実施形態では、細菌感染は、グラム陰性、グラム陽性、及び細胞壁を有さない細菌作用物質からなる群から選択される少なくとも２種の作用物質の混合物によって引き起こされる。
【００２０】
細菌感染を引き起こす細菌作用物質は、それだけに限らないが、ブドウ球菌（Staphylococcus）種、連鎖球菌（Streptococcus）、腸球菌種、ロイコノストック（Leuconostoc）種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種、アルカノバクテリア（Arcanobacteria）種、トルエペレラ（Trueperella）種、ロドコッカス（Rhodococcus）種、バチルス（Bacillus）種、嫌気性球菌（Anaerobic  Cocci）、嫌気性グラム陽性非芽胞形成性桿菌（Bacilli）、アクチノマイセス（Actinomyces）種、クロストリジウム（Clostridium）種、ノカルディア（Nocardia）種、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）種、リステリア（Listeria）種、キトコッカス（Kytococcus）種、マイコプラズマ（Mycoplasma）種、ウレアプラズマ（Ureaplasma）種、及びマイコバクテリウム（Mycobacterium）種からなる群から選択されるグラム陽性細菌作用物質であり得る。
【００２１】
一実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ブドウ球菌種を含む群から選択される。ブドウ球菌種の例としては、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus  epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Staphylococcus  haemolyticus）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staphylococcus  lugdunensis）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus  saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラーリス（Staphylococcus  auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス（Staphylococcus  capitis）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staphylococcus  caprae）、スタフィロコッカス・カルノーサス（Staphylococcus  carnosus）、スタフィロコッカス・コーニイ（Staphylococcus  cohnii）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus  hominis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staphylococcus  pasteuri）、スタフィロコッカス・ペッテンコフェリ（Staphylococcus  pettenkoferi）、スタフィロコッカス・プルベレリー（Staphylococcus  pulvereri）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（Staphylococcus  saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シミュランス  （Staphylococcus  simulans）、スタフィロコッカス・シュライフェリ（Staphylococcus  schleiferi）、スタフィロコッカス・ワーネリ（Staphylococcus  warneri）、スタフィロコッカス・キシローサス（Staphylococcus  xylosus）、スタフィロコッカス・アーレッタエ（Staphylococcus  arlettae）、スタフィロコッカス・カセオリティカス（Staphylococcus  caseolyticus）、スタフィロコッカス・クロモゲネス（Staphylococcus  chromogenes）、スタフィロコッカス・コンディメンティ（Staphylococcus  condimenti）、スタフィロコッカス・デルフィニ（Staphylococcus  delphini）、スタフィロコッカス・エクオルム（Staphylococcus  equorum）、スタフィロコッカス・フェリス（Staphylococcus  felis）、スタフィロコッカス・フレウレッティイ（Staphylococcus  fleurettii）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staphylococcus  gallinarum）、スタフィロコッカス・ヒイカス（Staphylococcus  hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staphylococcus  intermedius）、スタフィロコッカス・クルーシイ（Staphylococcus  kloosii）、スタフィロコッカス・レンタス（Staphylococcus  lentus）、スタフィロコッカス・ルトラエ（Staphylococcus  lutrae）、スタフィロコッカス・ムスカエ（Staphylococcus  muscae）、スタフィロコッカス・ネパレンシス（Staphylococcus  nepalensis）、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス（Staphylococcus  piscifermentans）、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（Staphylococcus  pseudintermedius）、スタフィロコッカス・シウリ（Staphylococcus  sciuri）、スタフィロコッカス・シミアエ（Staphylococcus  simiae）、スタフィロコッカス・サクシヌス（Staphylococcus  succinus）、及びスタフィロコッカス・ビツリヌス（Staphylococcus  vitulinus）がある。
【００２２】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、連鎖球菌種を含む群から選択される。連鎖球菌種の例としては、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus  agalactiae）、ストレプトコッカス・アラクトリティカス（Streptococcus  alactolyticus）、ストレプトコッカス・アンギノーサス（Streptococcus  anginosus）、ストレプトコッカス・カニス（Streptococcus  canis）、ストレプトコッカス・コンステラタス（Streptococcus  constellatus）、トレプトコッカス・クリセタス（Streptococcus  cricetus）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Streptococcus  cristatus）、ストレプトコッカス・ダウネイ（Streptococcus  downei）、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ亜種ディスガラクティアエ（Streptococcus  dysgalactiae  subsp.  dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ディスガテクティアエ亜種エクイシミリス（Streptococcus  dysgalactiae  subsp.  equisimilis）、ストレプトコッカス・エクイ亜種エクイ（Streptococcus  equi  subsp.  equi）、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス（Streptococcus  equi  subsp.  zooepidemicus）、ストレプトコッカス・フェルス（Streptococcus  ferus）、ストレプトコッカス・ガロリティカス亜種ガロリティカス（Streptococcus  gallolyticus  subsp.  gallolyticus）（以前にストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus  bovis）生物型ｉ）、ストレプトコッカス・ガロリティカス亜種パスツーリアヌス（Streptococcus  gallolyticus  subsp.  pasteurianus）（以前にストレプトコッカス・ボビス生物型ｉｉ／２）、ストレプトコッカス・ゴルドニイ（Streptococcus  gordonii）、ストレプトコッカス・ハイオインテスティナリス（Streptococcus  hyointestinalis）、ストレプトコッカス・ハイオバギナーリス（Streptococcus  hyovaginalis）、ストレプトコッカス・インファンタリウス（Streptococcus  infantarius）、ストレプトコッカス・インファンタリウス亜種インファンタリウス（Streptococcus  infantarius  subsp  infantarius）、ストレプトコッカス・インファンティス（Streptococcus  infantis）、ストレプトコッカス・イニアエ（Streptococcus  iniae）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Streptococcus  intermedius）、ストレプトコッカス・ルテティエンシス（Streptococcus  lutetiensis）（以前にストレプトコッカス・ボビス生物型ｉｉ．１）、ストレプトコッカス・マカカエ（Streptococcus  macacae）、ストレプトコッカス・ミティス（Streptococcus  mitis）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus  mutans）、ストレプトコッカス・オラリス（Streptococcus  oralis）、ストレプトコッカス・オリスラッティ（Streptococcus  orisratti）、ストレプトコッカス・パラサングイニス（Streptococcus  parasanguinis）、ストレプトコッカス・ペロリス（Streptococcus  peroris）、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・ポルシナス（Streptococcus  porcinus）、ストレプトコッカス・シュードインターメディウス（Streptococcus  pseudintermedius）、化膿連鎖球菌（Streptococcus  pyogenes）、ストレプトコッカス・ラッティ（Streptococcus  ratti）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Streptococcus  salivarius）、ストレプトコッカス・サングイニス（Streptococcus  sanguinis）、ストレプトコッカス・ソブリナス（Streptococcus  sobrinus）、ブタ連鎖球菌（Streptococcus  suis）、サーモフィルス菌（Streptococcus  thermophilus）、ストレプトコッカス・ベスティブラリス（Streptococcus  vestibularis）、並びに栄養バリアント（欠乏した）連鎖球菌（アビトロフィア・デフェクティバ（Abiotrophia  defectiva）、グラニュリカテラ・アディアセンス（Granulicatella  adiacens）、グラニュリカテラ・エレガンス（Granulicatella  elegans）、及びグラニュリカテラ・パラ−アディアセンス（Granulicatella  para-adiacens））、並びに関連種、例えば、ロシア・ムシラジノーサ（Rothia  mucilaginosa）（以前にストマトコッカス・ムシラギノサス（Stomatococcus  mucilaginosus））及びペディオコッカス（Pediococcus）などがある。
【００２３】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、腸球菌種を含む群から選択される。腸球菌種の例としては、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus  faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus  faecium）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus  gallinarum）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus  durans）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus  avium）、エンテロコッカス・ラフィノーサス（Enterococcus  raffinosus）、エンテロコッカス・パレンス（Enterococcus  pallens）、エンテロコッカス・ギルブス（Enterococcus  gilvus）、エンテロコッカス・セコルム（Enterococcus  cecorum）、エンテロコッカス・マロドーラツス（Enterococcus  malodoratus）、エンテロコッカス・イタリクス（Enterococcus  italicus）、エンテロコッカス・サングイニコラ（Enterococcus  sanguinicola）、エンテロコッカス・ムンチイ（Enterococcus  mundtii）、エンテロコッカス・カセリフラブス（Enterococcus  casseliflavus）／フラベッセンス（flavescens）、エンテロコッカス・ディスパー（Enterococcus  dispar）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus  hirae）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus  pseudoavium）、及びエンテロコッカス・ボービス（Enterococcus  bovis）がある。
【００２４】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ロイコノストック種を含む群から選択される。ロイコノストック種の例としては、ロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc  mesenteroides）、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc  pseudomesenteroides）、ロイコノストック・パラメセンテロイデス（Leuconostoc  paramesenteroides）、ロイコノストック・シトレウム（Leuconostoc  citreum）、及びロイコノストック・ラクティス（Leuconostoc  lactis）がある。
【００２５】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、コリネバクテリウム種を含む群から選択される。コリネバクテリウム種の例としては、非親油性発酵性コリネバクテリウム種、例えば、コリネバクテリウム・アルセランス（Corynebacterium  ulcerans）、コリネバクテリウム・シュードツベルクロシス（Corynebacterium  pseudotuberculosis）、コリネバクテリウム・ゼローシス（Corynebacterium  xerosis）、コリネバクテリウム・ストリアツム（Corynebacterium  striatum）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium  minutissimum）、コリネバクテリウム・アミコラツム（Corynebacterium  amycolatum）、コリネバクテリウム・グルクロノリティカム、コリネバクテリウム・アルゲントラテンス（Corynebacterium  argentoratense）、コリネバクテリウム・マトルコティイ（Corynebacterium  matruchotii）、コリネバクテリウム・リエゲリイ（Corynebacterium  riegelii）、コリネバクテリウム・コンフサム（Corynebacterium  confusum）、コリネバクテリウム・シスタイティディス（Corynebacterium  cystitidis）、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium  diphtheria）、コリネバクテリウム・シミュランス（Corynebacterium  simulans）、コリネバクテリウム・スンドスバレンス（Corynebacterium  sundsvallense）、コリネバクテリウム・ソムセニイ（Corynebacterium  thomssenii）、コリネバクテリウム・フレネイ（Corynebacterium  freneyi）、及びコリネバクテリウム・アウリムコスム（Corynebacterium  aurimucosum）など、非親油性非発酵性コリネバクテリウム種、例えば、コリネバクテリウム・アフェルメンタンス・アフェルメンタンス（Corynebacterium  afermentans  afermentans）、コリネバクテリウム・オーリス（Corynebacterium  auris）、偽ジフテリア菌（Corynebacterium  pseudodiphtheriticum）、及びコリネバクテリウム・プロピンクム（Corynebacterium  propinquum）など、並びに親油性コリネバクテリウム種、例えば、コリネバクテリウム・ジェイケイウム（Corynebacterium  jeikeium）、コリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium  urealyticum）、コリネバクテリウム・アフェルメンタンス・リポフィルム（Corynebacterium  afermentans  lipophilum）、コリネバクテリウム・アクコレンス（Corynebacterium  accolens）、コリネバクテリウム・マクギンレイ（Corynebacterium  macginleyi）、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム（Corynebacterium  tuberculostearicum）、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ（Corynebacterium  kroppenstedtii）、コリネバクテリウム・クツシェリ（Corynebacterium  kutscheri）、コリネバクテリウム・ピロサム（Corynebacterium  pilosum）、コリネバクテリウム・ボビス（Corynebacterium  bovis）、ＣＤＣコリネ型群Ｆ−１とＧ、及びコリネバクテリウム・リポフィロフラバム（Corynebacterium  lipophiloflavum）など、並びに他のコリネバクテリウム種、例えば、ツリセラ（Turicella）、アルスロバクター（Arthrobacter）、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）、デルマバクター（Dermabacter）、ロシア（Rothia）、オエルスコビア（Oerskovia）、ミクロバクテリウム（Microbacterium）、及びレイフソニア・アクアティカ（Leifsonia  aquatica）などがある。
【００２６】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、アルカノバクテリア種を含む群から選択される。アルカノバクテリア種の例としては、Ａ．ヘモライティカム（A.  haemolyticum）、Ａ．ピオゲネス（A.  pyogenes）（トルエペレラ・ピオゲネス（Trueperella  pyogenes）として現在公知、当初はアクチノマイセス・ピオゲネス（Actinomyces  pyogenes）として公知）、及びＡ．ベルナルディアエ（A.  bernardiae）がある。
【００２７】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ロドコッカス種を含む群から選択される。ロドコッカス種の例としては、ロドコッカス・エクイ（Rhodococcus  equi）、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhodococcus  erythropolis）、ロドコッカス・ファシアンス（Rhodococcus  fascians）、及びロドコッカス・ロドクラウス（Rhodococcus  rhodochrous）がある。
【００２８】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ゴルドニア（Gordonia）種を含む群から選択される。
【００２９】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ツカムレラ（Tsukamurella）種を含む群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、アコレプラズマ（Acholeplasma）種を含む群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、クロシエラ・エクイ（Crossiella  equi）などのアクチノバクテリア（Actinobacteria）を含む群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、バチルス種を含む群から選択される。バチルス種の例としては、炭疽菌（Bacillus  anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus  cereus）、バチルス・サークランス（Bacillus  circulans）、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus  licheniformis）、バチルス・メガテリウム（Bacillus  megaterium）、バチルス・プミルス（Bacillus  pumilus）、バチルス・スファエリカス（Bacillus  sphaericus）、枯草菌（Bacillus  subtilis）、ブレビバチルス・ブレービス（Brevibacillus  brevis）、ブレビバチルス・ラテロスポラス（Brevibacillus  laterosporus）、及びパエニバチルス・アルベイ（Paenibacillus  alvei）がある。
【００３３】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、嫌気性球菌を含む群から選択される。嫌気性球菌の例としては、アナエロココッカス・ムルドキイ（Anaerococcus  murdochii）、アナエロコッカス・プレボティイ（Anaerococcus  prevotii）、アナエロコッカス・テトラデイウス（Anaerococcus  tetradius）、アナエロコッカス・オクタビウス（Anaerococcus  octavius）、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス（Anaerococcus  hydrogenalis）、アナエロコッカス・ラクトリティカス（Anaerococcus  lactolyticus）、アナエロコツカス・バギナリス（Anaerococcus  vaginalis）、アトポビウム・パルブルム（Atopobium  parvulum）、フィネゴルディア・マグナ（Finegoldia  magna）、ガリコーラ・バーネサエ（Gallicola  barnesae）、ゲメラ・アサッカロリティカ（Gemella  asaccharolytica）、ゲメラ・バーゲリ（Gemella  bergeri）、ゲメラ・クニクリ（Gemella  cuniculi）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella  haemolysans）、ゲメラ・モルビロルム（Gemella  morbillorum）、ゲメラ・パラティカニス（Gemella  palaticanis）、ゲメラ・サングイニス（Gemella  sanguinis）、パルビモナス・ミクラ（Parvimonas  micra）、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus  niger）、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス（Peptoniphilus  asaccharolyticus）、ペプトニフィラス・ゴルバキイ（Peptoniphilus  gorbachii）、ペプトニフィラス・インドリカス（Peptoniphilus  indolicus）、ペプトニフィラス・ハレイ（Peptoniphilus  harei）、ペプトニフィラス・イボリイ（Peptoniphilus  ivorii）、ペプトニフィラス・ラクリモリス（Peptoniphilus  lacrimalis）、ペプトニフィラス・オルセニイ（Peptoniphilus  olsenii）、ペプトストレプトコッカス・ストマティス（Peptostreptococcus  stomatis）、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus  anaerobius）、ルミノコッカス・プロダクタス（Ruminococcus  productus）、スラッキア・ヘリオトリニレデューセンス（Slackia  heliotrinireducens）、及びスタフィロコッカス・サッカロリティカス（Staphylococcus  saccharolyticus）がある。
【００３４】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、嫌気性グラム陽性非芽胞形成性桿菌を含む群から選択される。嫌気性グラム陽性非芽胞形成性桿菌の例としては、アロスカルドビア・オムニコレンス（Alloscardovia  omnicolens）、アトポビウム（Atopobium）種（アトポビウム・ミヌタム（Atopobium  minutum）、アトポビウム・リマエ（Atopobium  rimae）、アトポビウム・パルブルム、及びアトポビウム・バギナエ（Atopobium  vaginae）など）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacteria）（ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス（Bifidobacteria  adolescentis）、ビフィドバクテリウム・デンティウム（Bifidobacteria  dentium）、ビフィドバクテリウム・スカルドビイ（Bifidobacteria  scardovii））、カタバクター・ホンコンジェンシス（Catabacter  hongkongensis）、コリンゼラ・アエロファシエンス（Collinsella  aerofaciens）、エガセラ（Eggerthella）（エガセラ・レンタ（Eggerthella  lenta）、エガセラ・ホンコンジェンシス（Eggerthella  hongkongensis）、及びエガセラ・シネンシス（Eggerthella  sinensis）など）、ユウバクテリウム（Eubacterium）及び関連種（ユウバクテリウム・ノダタム（Eubacterium  nodatum）、ユウバクテリウム・テヌエ（Eubacterium  tenue）、ユウバクテリウム・ブラキー（Eubacterium  brachy）、ユウバクテリウム・インファーマム（Eubacterium  infirmum）、ユウバクテリウム・ミヌタム（Eubacterium  minutum）、ユウバクテリウム・ノダタム、ユウバクテリウム・サフェヌム（Eubacterium  saphenum）、ユウバクテリウム・スルシ（Eubacterium  sulci）、フィリファクター・アロキス（Filifactor  alocis）、モギバクテリウム・チミダム（Mogibacterium  timidum）、モギバクテリウム・ベスカム（Mogibacterium  vescum）、シュードラミバクター・アラクトリティクス（Pseudoramibacter  alactolyticus）、ブレイディア・エクストルクタ（Bulleidia  extructa）、及びソロバクテリウム・ムーレイ（Solobacterium  moorei）など）、ラクトバチルス（Lactobacillus）種（ラクトバチルス・ラムノーサス（Lactobacillus  rhamnosus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus  casei）、ラクトバチルス・ファーメンタム（Lactobacillus  fermentum）、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus  plantarum）、ラクトバチルス・アシドフィラス（Lactobacillus  acidophilus）、ラクトバチルス・イナース（Lactobacillus  iners）、及びラクトバチルス・アルチュネンシス（Lactobacillus  ultunensis）など）、モビルンカス（Mobiluncus）種（モビルンカス・クルティシイ（Mobiluncus  curtisii）、モビルンカス・ムリエリス（Mobiluncus  mulieris）など）、モリエラ・インドリゲネス（Moryella  indoligenes）、オルセネラ・オーラル（Olsenella  oral）種（オルセネラ・ウリ（Olsenella  uli）及びオルセネラ・プロフューザ（Olsenella  profusa）など）、オリバクテリウム・シナス（Oribacterium  sinus）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）（プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium  acnes）及びプロピオニバクテリウム・プロピオニカム（Propionibacterium  propionicum）など）、スラッキア・エキシグア（Slackia  exigua）、並びにツリシバクター・サングイニス（Turicibacter  sanguinis）がある。
【００３５】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、アクチノマイセス種を含む群から選択される。アクチノマイセス種の例としては、アクチノマイセス・イスラエリイ（Actinomyces  israelii）、アクチノマイセス・ナエスランディイ（Actinomyces  naeslundii）、アクチノマイセス・ビスコサス（Actinomyces  viscosus）、アクチノマイセス・オドントリティカス（Actinomyces  odontolyticus）、アクチノマイセス・メイエリー（Actinomyces  meyeri）、及びアクチノマイセス・ゲレンセリアエ（Actinomyces  gerencseriae）（以前にアクチノマイセス・イスラエリイ血清型ＩＩ）、アクチノマイセス・ユーロパエウス（Actinomyces  europaeus）、アクチノマイセス・ノウイイ（Actinomyces  neuii）、アクチノマイセス・ラディンガエ（Actinomyces  radingae）、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ（Actinomyces  graevenitzii）、アクチノマイセス・ホーデオブルネリス（Actinomyces  hordeovulneris）、アクチノマイセス・ツリセンシス（Actinomyces  turicensis）、アクチノマイセス・ゲオルギアエ（Actinomyces  georgiae）、アルカノバクテリウム（アクチノマイセス）・ピオゲネス（Arcanobacterium（Actinomyces）  pyogenes）、アルカノバクテリウム（アクチノマイセス）・ベルナルディアエ（Arcanobacterium（Actinomyces）  bernardiae）、アクチノマイセス・フンケイ（Actinomyces  funkei）、アクチノマイセス・リングナエ（Actinomyces  lingnae）、アクチノマイセス・ホウストネンシス（Actinomyces  houstonensis）、及びアクチノマイセス・カーディフェンシス（Actinomyces  cardiffensis）がある。
【００３６】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、クロストリジウム種を含む群から選択される。クロストリジウム種の例としては、クロストリジウム・バラティイ（Clostridium  baratii）、クロストリジウム・バイファーメンタンス（Clostridium  bifermentans）、ボツリヌス菌（Clostridium  botulinum）、ボツリヌス菌（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ型）、クロストリジウム・ブチリカム（Clostridium  butyricum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium  difficile）、ヒストリチクム菌（Clostridium  histolyticum）、クロストリジウム・ノビイ（Clostridium  novyi）（Ａ型）、クロストリジウム・ノビイ（Ｂ型）、ウェルシュ菌、ウェルシュ菌（Ａ〜Ｅ型）、クロストリジウム・ラモーサム（Clostridium  ramosum）、クロストリジウム・セプティカム（Clostridium  septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（Clostridium  sordelli）、クロストリジウム・スフェノイデス（Clostridium  sphenoides）、クロストリジウム・ターティウム（Clostridium  tertium）、及び破傷風菌（Clostridium  tetani）がある。
【００３７】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ノカルディア種を含む群から選択される。ノカルディア種の例としては、ノカルディア・アステロイデス（Nocardia  asteroides）、ノカルディア・ブラジリエンシス（Nocardia  brasiliensis）、ノカルディア・ファルシニカ（Nocardia  farcinica）、ノカルディア・ノヴァ（Nocardia  nova）、カルディア・オタイティディスカビアラム（Nocardia  otitidiscaviarum）、及びノカルディア・トランスバレンシス（Nocardia  transvalensis）がある。
【００３８】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix  rhusiopathiae）などのエリジペロトリックス種を含む群から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria  monocytogenes）などのリステリア種を含む群から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、キトコッカス・シュロエテリ（Kytococcus  schroeteri）などのキトコッカス種を含む群から選択される。
【００４１】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、マイコバクテリウム種を含む群から選択される。マイコバクテリウム種の例としては、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium  abscessus）、マイコバクテリウム・アルペンセ（Mycobacterium  arupense）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium  asiaticum）、マイコバクテリウム・オーバネンス（Mycobacterium  aubagnense）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Mycobacterium  avium  complex）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（Mycobacterium  bolletii）、マイコバクテリウム・ボルレティイ、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium  branderi）、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium  canettii）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium  caprae）、マイコバクテリウム・セラータム（Mycobacterium  celatum）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium  chelonae）、マイコバクテリウム・チマエラ（Mycobacterium  chimaera）、マイコバクテリウム・コロンビエンス（Mycobacterium  colombiense）、マイコバクテリウム・コンセプショネンス（Mycobacterium  conceptionense）、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Mycobacterium  conspicuum）、マイコバクテリウム・エレファンティス（Mycobacterium  elephantis）、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス（Mycobacterium  farcinogenes）、マイコバクテリウム・フロレンティナム（Mycobacterium  florentinum）、マイコバクテリウム・フォルトゥイタム（Mycobacterium  fortuitum）群、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium  genavense）、マイコバクテリウム・グッディイ（Mycobacterium  goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium  haemophilum）、マイコバクテリウム・ヘッケスホルネンス（Mycobacterium  heckeshornense）、イコバクテリウム・ハイデルベルゲンス（Mycobacterium  heidelbergense）、マイコバクテリウム・ヒューストネンス（Mycobacterium  houstonense）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Mycobacterium  immunogenum）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium  interjectum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium  intracellulare）、マイコバクテリウム・セネガレンス（Mycobacterium  senegalense）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium  africanum）、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium  avium  subsp  paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Mycobacterium  kansasii）、マイコバクテリウム・ラクス（Mycobacterium  lacus）、マイコバクテリウム・レンティフラバム（Mycobacterium  lentiflavum）、らい菌（Mycobacterium  leprae）、マイコバクテリウム・レプラエムリウム（Mycobacterium  lepraemurium）、マイコバクテリウム・マジェリテンス（Mycobacterium  mageritense）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium  malmoense）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium  marinum）、マイコバクテリウム・マッシリエンス（Mycobacterium  massiliense）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium  microti）、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス（Mycobacterium  montefiorense）（ウナギ）、マイコバクテリウム・モナセンス（Mycobacterium  monacense）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium  mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネブラスケンス（Mycobacterium  nebraskense）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium  neoaurum）、マイコバクテリウム・ノボカストレンス（Mycobacterium  novocastrense）、マイコバクテリウム・パルストレ（Mycobacterium  palustre）、マイコバクテリウム・パルメンス（Mycobacterium  parmense）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium  phlei）、マイコバクテリウム・フォカイクム（Mycobacterium  phocaicum）、マイコバクテリウム・ピニペディイ（Mycobacterium  pinnipedii）、マイコバクテリウム・ポルシナム（Mycobacterium  porcinum）、マイコバクテリウム・シュードショットシイ（Mycobacterium  pseudoshottsii）（魚）、マイコバクテリウム・シュードツベルクロシス（Mycobacterium  pseudotuberculosis）、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス（Mycobacterium  saskatchewanense）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium  scrofulaceum）、マイコバクテリウム・セヌエンス（Mycobacterium  senuense）、マイコバクテリウム・セプティカム（Mycobacterium  septicum）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium  simiae）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium  smegmatis）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium  szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ／クロゲニカムコンプレックス（Mycobacterium  terrae/chromogenicum  complex）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium  triplex）、ヒト型結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）、マイコバクテリウム・トゥシアエ（Mycobacterium  tusciae）、マイコバクテリウム・アルセランス（Mycobacterium  ulcerans）、マイコバクテリウム・ウォリンスキイ（Mycobacterium  wolinskyi）、及びマイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium  xenopi）がある。
【００４２】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、トルエペレラ種を含む群から選択される。トルエペレラ種の例としては、トルエペレラ・アボルティスイス（Trueperella  abortisuis）、トルエペレラ・ベルナルディアエ（Trueperella  bernardiae）、トルエペレラ・ビアロウィエゼンシス（Trueperella  bialowiezensis）、トルエペレラ・ボナシ（Trueperella  bonasi）、トルエペレラ・ピオゲネス、アルカノバクテリウム・ピオゲネスがある。
【００４３】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性、グラム陰性、又は細胞壁を有さず、それだけに限らないが、家畜病原体を含む群から選択される。家畜病原体の例としては、アクチノバクラム・スイス（Actinobaculum  suis）、アクチノマイセス・ボビス（Actinomyces  bovis）、アルカノバクテリウム・ピオゲネス、炭疽菌、セレウス（cereus）、リケニフォルミス（licheniformis）、プミルス（pumilus）、メラニノゲニカス（melaninogenicus）、サブティリス（subtilis）、ボツリヌス菌、ショウベイ（chauvoei）、ヘモライティカム（haemolyticum）、ノビイ（novyi）、パーフリンゲンス（perfringens）、セプティカム（septicum）、ソルデリイ（sordellii）、テタニ（tetani）、コリナム（colinum）、コリネバクテリウム・シュードツベルクロシス、レナレ（renale）、デルマトフィルス・コンゴレンシス（Dermatophilus  congolensis）、腸球菌種（Ｅ．フェカリス（E.  faecalis）、Ｅ．フェシウム（E.  faecium）、Ｅ．デュランス（E.  durans）、Ｅ．アビウム（E.  avium）、Ｅ．ヒラエ（E.  hirae）など）、ブタ丹毒菌、リステリア・イバノビイ（Listeria  ivanovii）、グレイー（grayi）、イノキュア（innocua）、シーリジェリー（seeligeri）、ウェルシメリー（welshimeri）、モノサイトゲネス（monocytogenes）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium  avium）、ボービス（bovis）、パラツベルクローシス（paratuberculosis）（ヨーネ病）、マイコプラズマ、カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（capricolum  subsp.  capripneumoniae）、亜種カプリコラム（subsp.  capricolum）、Ｍ．マイコイデス亜種マイコイデス（M.  mycoides  subsp  mycoides）、Ｍ．アガラクティアエ（M.  agalactiae）、Ｍ．オビニューモニアエ（M.  ovipneumoniae）、Ｍ．コンジャンクティバエ（M.  conjunctivae）、Ｍ．アルギニニ（M.  arginini）、Ｍ．ボービス（M.  bovis）、及びＭ．プトレファシエンス（M.  putrefaciens）など）、マイコプラズマ・ボービス（Mycoplasma  bovis）、ディスパー（dispar）、マイコイデス亜種マイコイデス（mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・ガリセプティカム（Mycoplasma  gallisepticum）（ＭＧ）、アイオワエ・メレアグリディス（iowae  meleagridis）（ＭＭ）、シノビアエ（synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ヘモスイス（Mycoplasma  haemosuis）（以前にエペリスロゾーン・スイス（Eperythrozoon  suis））、アルカレッセンス（alkalescens）、ボービゲニタリウム（bovigenitalium）、ボービリニス（bovirhinis）、ボーボクリ（bovoculi）、カリフォルニカム（californicum）、カナデンス（canadense）、シノス（cynos）、イクイゲニタリウム（equigenitalium）、ガテアエ（gateae）、ヘモカニス（haemocanis）、ヘモフェリス（haemofelis）、ハイオニューモニアエ（hyopneumoniae）、ハイオリニス、ハイオシノビアエ（hyosynoviae）、アイオワエ（iowae）、リーチイ（leachii）、メレアグリディス（meleagridis）、マイコイデス亜種カプリ（mycoides  subsp  capri）、ウェニオニイ（wenyonii）、スイス（suis）、ロドコッカス・エクイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ（Staphylococcus  cohnii  subsp.  cohnii）、スタフィロコッカス・コーニイ亜種ウレアリティカス（Staphylococcus  cohnii  subsp.  urealyticus）、スタフィロコッカス・カピティス亜種カピティス（Staphylococcus  capitis  subsp.  capitis）、スタフィロコッカス・カピティス亜種ウレアリティカス（Staphylococcus  capitis  subsp.  urealyticus）、スタフィロコッカス・ヒイカス、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュライフェリ亜種コアグランス（Staphylococcus  schleiferi  subsp.  coagulans）、黄色ブドウ球菌亜種アナエロビウス、ストレプトコッカス・ユベリス（Streptococcus  uberis）、ストレプトコッカス・カニス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ（Streptococcus  dysgalactiae）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス、ストレプトコッカス・エクイナス（Streptococcus  equinus）、ストレプトコッカス・エクイ（Streptococcus  equi）ストレプトコッカス・エクイ亜種エクイ、ストレプトコッカス・エクイシミリス（Streptococcus  equisimilis）（ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ亜種エクイシミリス、ポルシナス（porcinus）、スイス、ズーエピデミカス（zooepidemicus）、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Streptococcus  zooepidemicus）ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミカス、ストレプトコッカス・ディスガテクティアエ亜種エクイシミリス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム（Propionibacterium  granulosum）、ユウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス（Peptococcus  indolicus）、及びペプトストレプトコッカス・アナエロビウス；並びに以下のグラム陰性属の様々な種:アクチノバチルス（Actinobacillus）、アエロモナス（Aeromonas）、アナプラズマ（Anaplasma）、アルコバクター（Arcobacter）、アビバクテリウム（Avibacterium）、バクテロイデス（Bacteroides）、バルトネラ（Bartonella）、ボルデテラ（Bordetella）、ボレリア（Borrelia）、ブラキスピラ（Brachyspira）、ブルセラ（Brucella）、カンピロバクター（Campylobacter）、カプノサイトファガ（Capnocytophaga）、クラミジア（Chlamydia）、クラミドフィラ（Chlamydophila）、クリセオバクテリウム（Chryseobacterium）、コクシエラ（Coxiella）、サイトファーガ（Cytophaga）、ディケロバクター（Dichelobacter）、エドワージエラ（Edwardsiella）、エールリキア（Ehrlichia）、エシェリキア（Escherichia）、フラボバクテリウム（Flavobacterium）、フランシセラ（Francisella）、フソバクテリウム（Fusobacterium）、ガリバクテリウム（Gallibacterium）、ヘモフィラス（Haemophilus）、ヒストフィラス（Histophilus）、クレブシエラ（Klebsiella）、ローソニア（Lawsonia）、レプトスピラ（Leptospira）、マンヘイミア（Mannheimia）、メガスファエラ（Megasphaera）、モラクセラ（Moraxella）、ネオリケッチア（Neorickettsia）、ニコレテラ（Nicoletella）、オルニソバクテリウム（Ornithobacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、フォトバクテリウム（Photobacterium）、ピシクラミジア（Piscichlamydia）、ピシリケッチア（Piscirickettsia）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）、プレボテラ（Prevotella）、プロテウス（Proteus）、シュードモナス（Pseudomonas）、リケッチア（Rickettsia）、リエメレラ（Riemerella）、サルモネラ、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、テナチバキュラム（Tenacibaculum）、ビブリオ（Vibrio）、及びエルシニア（Yersinia）がある。
【００４４】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陽性であり、それだけに限らないが、コンパニオンアニマル種、例えば、ネコ、イヌ、及びウマなどの病原体を含む群から選択される。このような病原体の例としては、ウマの病原体、例えば、ストレプトコッカス・エクイ、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Streptococcus  zooepidemicus）、ロドコッカス・エクイ、クロストリジウム・ディフィシル、ウェルシュ菌、コリネバクテリウム・シュードツベルクロシス、クロストリジウム・ピリフォルメ（Clostridium  piliforme）、アクチノマイセス・ボビス、黄色ブドウ球菌、β-溶血性連鎖球菌（Steptococcus）種、デルマトフィルス・コンゴレンセ（Dermatophilus  congolense）、破傷風菌、及びボツリヌス菌などがある。更なる例としては、イヌ及びネコの病原体、例えば、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、クロストリジウム種、アクチノマイセス種、腸球菌種、ノカルディア種、マイコプラズマ種、及びマイコバクテリウム種がある。
【００４５】
別の実施形態では、細菌作用物質は、グラム陰性であり、以下の代表的な科及び種からなる群から選択される：アセトバクテラセアエ（Acetobacteraceae）：−  ロゼオモナス・サービカリス（Roseomonas  cervicalis）；ロゼオモナス・ファウリアエ（Roseomonas  fauriae）；ロゼオモナス・ジラーディイ（Roseomonas  gilardii）．−−  アエロモナダセアエ（Aeromonadaceae）：−  アエロモナス・アロサッカロフィラ（Aeromonas  allosaccharophila）；アエロモナス・アクアリオルム（Aeromonas  aquariorum）；アエロモナス・カビアエ（Aeromonas  caviae）；アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas  hydrophila）（及び亜種）；アエロモナス・サルモニシダ（Aeromonas  salmonicida）；アエロモナス・シュベルティイ（Aeromonas  schubertii）；アエロモナス・ベロニイ次亜種ソブリア（Aeromonas  veronii  biovar  sobria）（アエロモナス・ソブリア（Aeromonas  sobria））．−−  アルカリゲナセアエ（Alcaligenaceae）：−  アクロモバクター・キシロソキシダンス（Achromobacter  xylosoxidans）；アルカリゲネス・フェーカリス（Alcaligenes  faecalis）；ボルデテラ・アンソルピイ（Bordetella  ansorpii）；ボルデテラ・アビウム（Bordetella  avium）；ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Bordetella  bronchiseptica）；ボルデテラ・ヒンジイ（Bordetella  hinzii）；ボルデテラ・ホルメシイ（Bordetella  holmesii）；パラ百日咳菌（Bordetella  parapertussis）；百日咳菌（Bordetella  pertussis）；ボルデテラ・ペツリイ（Bordetella  petrii）；ボルデテラ・トレマツム（Bordetella  trematum）；オリゲラ・ウレオリティカ（Oligella  ureolytica）；オリゲラ・ウレスラリス（Oligella  urethralis）．−−  アナプラズマ科（Anaplasmataceae）：−  アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma  phagocytophilum）；アナプラズマ・プラチス（Anaplasma  platys）；アナプラズマ・ボビス（Anaplasma  bovis）；アナプラズマ・センツラレ（Anaplasma  centrale）；アナプラズマ・マーギナレ（Anaplasma  marginale）；アナプラズマ・オドコイレイ（Anaplasma  odocoilei）；アナプラズマ・オビス（Anaplasma  ovis）；エールリキア・カニス（Ehrlichia  canis）；エールリキア・シャフィンシス（Ehrlichia  chaffeensis）；エールリキア・エウィンギイ（Ehrlichia  ewingii）；エールリキア・ムリス（Ehrlichia  muris）；エールリキア・オビナ（Ehrlichia  ovina）；エールリキア・ルミナンティウム（Ehrlichia  ruminantium）；ネオエールリキア・ロトリス（Neoehrlichia  lotoris）；ネオエールリキア・ミクレンシス（Neoehrlichia  mikurensis）；ネオリケッチア・ヘルミンソエカ（Neorickettsia  helminthoeca）；ネオリケッチア・リスティシイ（Neorickettsia  risticii）；ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia  sennetsu）；ウォルバキア・ピピエンティス（Wolbachia  pipientis）．−−  アルマティモナダセアエ（Armatimonadaceae）：−  アルマティモナス・ロセア（Armatimonas  rosea）．−−  バクテロイダセアエ（Bacteroidaceae）：−  バクテロイデス・フォーサイス（Bacteroides  forsythus）；バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides  fragilis）；バクテロイデス・メラニノジェニクス（Bacteroides  melaninogenicus）；バクテロイデス・ルベル（Bacteroides  ruber）；バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides  ureolyticus）（Bacteroides  urealtyicus）．−−  バルトネラセアエ（Bartonellaceae）：−  バルトネラ・アルサティカ（Bartonella  alsatica）；バルトネラ・オーストラリス（Bartonella  australis）；バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella  bacilliformis）；バルトネラ・バートレシイ（Bartonella  birtlesii）；バルトネラ・ボービス（Bartonella  bovis）；バルトネラ・カプレオリ（Bartonella  capreoli）；バルトネラ・コメリイ（Bartonella  chomelii）；バルトネラ・クラリゲイアエ（Bartonella  clarridgeiae）；バルトネラ・ドシアエ（Bartonella  doshiae）；バルトネラ・エリザベサエ（Bartonella  elizabethae）；バルトネラ・グラハミイ（Bartonella  grahamii）；バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella  henselae）；バルトネラ・コエレラエ（Bartonella  koehlerae）；バルトネラ・ペロミシ（Bartonella  peromysci）；バルトネラ・ホセエンシス（Bartonella  phoceensis）；バルトネラ・クインタナ（Bartonella  quintana）；バルトネラ・ラッチマッシリエンシス（Bartonella  rattimassiliensis）；バルトネラ・ロカリマエ（Bartonella  rochalimae）；バルトネラ・シェーンブヘンシス（Bartonella  schoenbuchensis）；バルトネラ・タルパエ（Bartonella  talpae）；バルトネラ・タミアエ（Bartonella  tamiae）；バルトネラ・タイロリイ（Bartonella  taylorii）；バルトネラ・トリボコルム（Bartonella  tribocorum）；バルトネラ・ビンソニイ亜種バーコフィー（Bartonella  vinsonii  subsp.  berkhoffii）；バルトネラ・ビンソニイ亜種アルペンシス（Bartonella  vinsonii  subsp.  arupensis）；バルトネラ・ビンソニイ亜種ビンソニイ（Bartonella  vinsonii  subsp.  vinsonii）．−−  ブデロビブリオナセアエ（Bdellovibrionaceae）：−  ブデロビブリオ（Bdellovibrio）種．−−  ブラキスピラ科：−  ブラキスピラ・ハンプソニイ（Brachyspira  hampsonii）、ブラキスピラ・ハイオディセンテリアエ（Brachyspira  hyodysenteriae）、ブラキスピラ・ムルドチイ（Brachyspira  murdochii）、ブラキスピラ・ピロシコリ（Brachyspira  pilosicoli）を含むブラキスピラ（Brachyspira）種．−−  ブルセラ科（Brucellaceae）：−  ブルセラ・アボルタス（Brucella  abortus）；ブルセラ・カニス（Brucella  canis）；
ブルセラ・セティ（Brucella  ceti）；ブルセラ・メリテンシス（Brucella  melitensis）；ブルセラ・オビス（Brucella  ovis）；ブルセラ・ピンニペジアリス（Brucella  pinnipedialis）；ブルセラ・スイス（Brucella  suis）；オクロバクトラム・アンスロピ（Ochrobactrum  anthropi）；オクロバクトラム・インターメディウム（Ochrobactrum  intermedium）．−−  バークホルデリア科（Burkholderiaceae）：−  バークホルデリア・アルボリス（Burkholderia  arboris）（Burkholderia  aboris）；バークホルデリア・アムビファリア（Burkholderia  ambifaria）（遺伝子型ＶＩＩ）；バークホルデリア・アンシナ（Burkholderia  anthina）（遺伝子型ＶＩＩＩ）；バークホルデリア・セノセファシア（Burkholderia  cenocepacia）（遺伝子型ＩＩＩ）；バークホルデリア・セパシア（Burkholderia  cepacia）（遺伝子型Ｉ）；バークホルデリア・ジフサ（Burkholderia  diffusa）；バークホルデリア・ドロサ（Burkholderia  dolosa）（遺伝子型ＶＩ）；バークホルデリア・ラテンス（Burkholderia  latens）；バークホルデリア・マレイ（Burkholderia  mallei）；バークホルデリア・メタリカ（Burkholderia  metallica）；バークホルデリア・マルティボランス（Burkholderia  multivorans）（遺伝子型ＩＩ）；バークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia  pseudomallei）；バークホルデリア・ピロシニア（Burkholderia  pyrrocinia）（遺伝子型ＩＸ）；バークホルデリア・セミナリス（Burkholderia  seminalis）；バークホルデリア・スタビリス（Burkholderia  stabilis）（遺伝子型ＩＶ）；バークホルデリア・ユボネンシス（Burkholderia  ubonensis）（遺伝子型Ｘ）；バークホルデリア・ベトナミエンシス（Burkholderia  vietnamiensis）（遺伝子型Ｖ）；キュープリアビダス・パウクルス（Cupriavidus  pauculus）；キュープリアビダス・ギラルディイ（Cupriavidus  gilardii）；ラルストニア・ピケッティイ（Ralstonia  pickettii）；ラルストニア・マンニトリリティカ（Ralstonia  mannitolilytica）；スファエロティルス・ヒッペイ（Sphaerotilus  hippei）；スファエロティルス・モンタヌス（Sphaerotilus  montanus）；スファエロティルス・ナタンス（Sphaerotilus  natans）．−−  カンピロバクテラセアエ（Campylobacteraceae）：−アルコバクター・スキロイイ（Arcobacter  skirrowii）を含むアルコバクター（Arcobacter）種；カンピロバクター・コリ（Campylobacter  coli）；カンピロバクター・コンシサス（Campylobacter  concisus）；カンピロバクター・カーブス（Campylobacter  curvus）；カンピロバクター・フェタス（Campylobacter  fetus）；カンピロバクター・グラシリス（Campylobacter  gracilis）；カンピロバクター・ヘルベティカス（Campylobacter  helveticus）；カンピロバクター・ホミニス（Campylobacter  hominis）；カンピロバクター・ハイオインテスティナリス（Campylobacter  hyointestinalis）；カンピロバクター・インスラエニグラエ（Campylobacter  insulaenigrae）；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter  jejuni）；カンピロバクター・ラニエナエ（Campylobacter  lanienae）；カンピロバクター・ラリ（Campylobacter  lari）；カンピロバクター・ラリディス（Campylobacter  laridis）；カンピロバクター・ムコサリス（Campylobacter  mucosalis）；カンピロバクター・レクタス（Campylobacter  rectus）；カンピロバククー・ショウアエ（Campylobacter  showae）；カンピロバクター・スプトルム（Campylobacter  sputorum）；カンピロバクター・ウプサリエンシス（Campylobacter  upsaliensis）．−−  カンジダタス（Candidatus）：−  ピシクラミジア・サルモニス（Piscichlamydia  salmonis）．−−  カーディオバクテリアセアエ（Cardiobacteriaceae）：−  カーディオバクテリウム・ホミニス（Cardiobacterium  hominis）；カーディオバクテリウム・バルバルム（Cardiobacterium  valvarum）；ディケロバクター・ノドサス（Dichelobacter  nodosus）．−−  クラミジア科（Chlamydiaceae）：−  クラミジア・アビウム（Chlamydia  avium）、クラミジア・ガリナセア（Chlamydia  gallinacea）、クラミジア・ムリダルム（Chlamydia  muridarum）、クラミジア・スイス（Chlamydia  suis）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia  trachomatis）を含むクラミジア（Chlamydia）種；クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila  pneumoniae）、クラミドフィラ・ペコルム（Chlamydophila  pecorum）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila  psittaci）、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila  abortus）、クラミドフィラ・カビアエ（Chlamydophila  caviae）、及びクラミドフィラ・フェリス（Chlamydophila  felis）を含むクラミドフィラ（Chlamydophila）種．−−  クトノモナダセアエ（Chthonomonadaceae）：−  クトノモナス・カリディロセア（Chthonomonas  calidirosea）．−−  コマモナス科（Comamonadaceae）：−  コマモナス・テストステロニ（Comamonas  testosteroni）；ベルミネフロバクター（Verminephrobacter）種．−−  コクシエラ科（Coxiellaceae）：−  コクシエラ・バーネッティイ（Coxiella  burnetii）．−−  サイトファーガ科（Cytophagaceae）：−  サイトファーガ・コルムナリス（Cytophaga  columnaris）；サイトファーガ・ハッチンソニイ（Cytophaga  hutchinsonii）；フレキシバクター・エキニシダ（Flexibacter  echinicida）；フレキシバクター・エレガンス（Flexibacter  elegans）；フレキシバクター・フレキシリス（Flexibacter  flexilis）；フレキシバクター・リトラリス（Flexibacter  litoralis）；フレキシバクター・ポリモーフス（Flexibacter  polymorphus）；フレキシバクター・ロゼオルス（Flexibacter  roseolus）；フレキシバクター・ルベー（Flexibacter  ruber）．−−  デスルフォビブリオ科（Desulfovibrionaceae）：−  ビロフィラ・ワーズワーシア（Bilophila  wadsworthia）；ローソニア・イントラセルラリス（Lawsonia  intracellularis）．−−  腸内細菌科：−  セデセア・ダヴィスアエ（Cedecea  davisae）；セデセア・ラパゲイ（Cedecea  lapagei）；セデセア・ネテリ（Cedecea  neteri）；アマロナティカス（amalonaticus）；サイトロバクター・ディバーサス（Citrobacter  diversus）；サイトロバクター・フレウンディイ（Citrobacter  freundii）；サイトロバクター・コセリ（Citrobacter  koseri）；クロノバクター・コンディメンティ（Cronobacter  condimenti）；クロノバクター・デュブリネンシス（Cronobacter  dublinensis）；クロノバクター・ヘルベティカス（Cronobacter  helveticus）；クロノバクター・マロナティカス（Cronobacter  malonaticus）；クロノバクター・ムイトジェンシイ（Cronobacter  muytjensii）；クロノバクター・プルベリス（Cronobacter  pulveris）；クロノバクター・サカザキイ（Cronobacter  sakazakii）；クロノバクター・ツリセンシス（Cronobacter  turicensis）；クロノバクター・ユニバーサリス（Cronobacter  universalis）；クロノバクター・ズリケンシス（Cronobacter  zurichensis）；エドワージエラ・イクタルリ（Edwardsiella  ictaluri）；エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella  tarda）；エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter  aerogenes）；エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter  agglomerans）；エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter  cloacae）；エンテロバクター・コワニイ（Enterobacter  cowanii）；エシェリキア・アルベルティイ（Escherichia  albertii）；ＡＩＥＣ＝接着性侵襲性大腸菌、ＥａｇｇＥＣ＝腸管凝集性大腸菌；ＥＨＥＣ＝腸管出血性大腸菌；ＥＩＥＣ＝腸管組織侵入性大腸菌；ＥＰＥＣ＝腸管病原性大腸菌；ＥＴＥＣ＝腸内毒素原性大腸菌；ＥｘＰＥＣ＝腸外病原性大腸菌、ＮＭＥＣ＝新生児髄膜炎大腸菌、ＮＴＥＣ＝壊死性毒素産生性（necrotoxigenic）大腸菌、ＵＰＥＣ＝尿路疾患性大腸菌を含む大腸菌（Escherichia  coli）；エシェリキア・ファグソニイ（Escherichia  fergusonii）；エウィンゲラ・アメリカナ（Ewingella  americana）；ハフニア・アルベイ（Hafnia  alvei）；ハフニア・パラルベイ（Hafnia  paralvei）；クレブシエラ・グラニュロマティス（Klebsiella  granulomatis）；クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella  oxytoca）；肺炎桿菌；クライベラ・アスコルバータ（Kluyvera  ascorbata）；クライベラ・クリオクレッセンス（Kluyvera  cryocrescens）；モーガネラ・モーガニイ（Morganella  morganii）；パントエア（Pantoea）（以前にエンテロバクター（Enterobacter））・アグロメランス（agglomerans）；フォトラブダス・アシンビオティカ（Photorhabdus  asymbiotica）；プレシオモナス・シゲロイデス（Plesiomonas  shigelloides）；プロテウス・ミラビリス（Proteus  mirabilis）；プロテウス・ペンネリ（Proteus  penneri）；プロテウス・ブルガリス（Proteus  vulgaris）；プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia  alcalifaciens）；プロビデンシア・レットゲリ（Providencia  rettgeri）；プロビデンシア・スチュアーティイ（Providencia  stuartii）；ラオウルテラ・エレクトリカ（Raoultella  electrica）；ラオウルテラ・オルニチノリティカ（Raoultella  ornithinolytica）；ラオウルテラ・プランティコーラ（Raoultella  planticola）；ラオウルテラ・テリジェナ（Raoultella  terrigena）；サルモネラ・ボンゴリ（Salmonella  bongori）、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ（Salmonella  enterica  subspecies  enterica）（多くの血清型）；セラチア・リクファシエンス（Serratia  liquefaciens）（Serratia  liquifaciens）；セラチア・マルセッセンス（Serratia  marcescens）（Serratia  marcesans）；シゲラ・ボイディイ（Shigella  boydii）；シゲラ・ディセンテリアエ（Shigella  dysenteriae）；シゲラ・フレクスネリ（Shigella  flexneri）；シゲラ・ソンネイ（Shigella  sonnei）；エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia  enterocolitica）；ペスト菌（Yersinia  pestis）；エルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia  pseudotuberculosis）；エルシニア・ラッケリ（Yersinia  ruckeri）．−−  フィンブリイモナダセアエ（Fimbriimonadaceae）：−  フィンブリイモナス・ギンセンギソリ（Fimbriimonas  ginsengisoli）．−−  フラボバクテリアセアエ（Flavobacteriaceae）：−  バージイエラ・ズーヘルカム（Bergeyella  zoohelcum）；カプノサイトファガ・カニモーサス（Capnocytophaga  canimorsus）；カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga  cynodegmi）；カプノサイトファガ・ジンジバーリス（Capnocytophaga  gingivalis）；カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga  granulosa）；カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga  haemolytica）；カプノサイトファガ・リードベッテリ（Capnocytophaga  leadbetteri）；カプノサイトファガ���オクラセア（Capnocytophaga  ochracea）；カプノサイトファガ・スプーティゲナ（Capnocytophaga  sputigena）；クリセオバクテリウム・インドロゲネス（Chryseobacterium  indologenes）；クリセオバクテリウム・ピシコラ（Chryseobacterium  piscicola）；エリザベトキンギア・メニンゴセプティカ（Elizabethkingia  meningoseptica）；フラボバクテリウム・ブランキオフィラム（Flavobacterium  branchiophilum）；フラボバクテリウム・コルムナーレ（Flavobacterium  columnare）；フラボバクテリウム・オンコリンキ（Flavobacterium  oncorhynchi）；フラボバクテリウム・ピスシシダ（Flavobacterium  piscicida）；フラボバクテリウム・サイクロフィルム（Flavobacterium  psychrophilum）；ミロイデス・オドラータス（Myroides  odoratus）；ミロイデス・オドラティミマス（Myroides  odoratimimus）；オルニソバクテリウム・リノトラケアレ（Ornithobacterium  rhinotracheale）；
リエメレラ・アナティペステイファー（Riemerella  anatipestifer）；リエメレラ・コロンビーナ（Riemerella  columbina）；リエメレラ・コルンビファリンギス（Riemerella  columbipharyngis）；テナチバキュラム・ジセントラルキ（Tenacibaculum  dicentrarchi）；テナチバキュラム・ディスカラー（Tenacibaculum  discolor）（Tenacibaculum  discolour）；テナチバキュラム・ガライクム（Tenacibaculum  gallaicum）；テナチバキュラム・マリティマム（Tenacibaculum  maritimum）；テナチバキュラム・ソレアエ（Tenacibaculum  soleae）；ウィークセラ・ビローサ（Weeksella  virosa）．−−  フランシセラ科（Francisellaceae）：−  フランシセラ・ツラレンシス亜種ツラレンシス（Francisella  tularensis  subsp.  tularensis）；フランシセラ・ツラレンシス亜種ホラークティカ（Francisella  tularensis  subsp.  holarctica）；フランシセラ・ツラレンシス亜種ノビシダ（Francisella  tularensis  subsp.  novicida）；フランシセラ・フィロミラギア（Francisella  philomiragia）；フランシセラ・ノアツネンシス（Francisella  noatunensis）；フランシセラ・ノアツネンシス亜種オリエンタリス（Francisella  noatunensis  subsp.  orientalis）（フランシセラ・アシアチカ（Francisella  asiatica）とも呼ばれる）．−−  フソバクテリア科（Fusobacteriaceae）：−  フソバクテリウム・ネクロフォーラム（Fusobacterium  necrophorum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium  nucleatum）、フソバクテリウム・ポリモーフム（Fuso-bacterium  polymorphum）を含むフソバクテリウム（Fusobacterium）種．−−  ヘリコバクター科（Helicobacteraceae）：−  ヘリコバクター・シナエディ（Helicobacter  cinaedi）；ヘリコバクター・フェネリアエ（Helicobacter  fennelliae）；ピロリ菌（Helicobacter  pylori）．−−  レジオネラ科（Legionellaceae）：−  レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella  pneumophila）、及びレジオネラ・アニーサ（Legionella  anisa）；レジオネラ・バーミンガメンシス（Legionella  birminghamensis）；レジオネラ・ボゼマニイ（Legionella  bozemanii）（Legionella  bozemannii）；レジオネラ・シンシナティエンシス（Legionella  cincinnatiensis）；レジオネラ・デュモフィイ（Legionella  dumoffii）；レジオネラ・フィーレイイ（Legionella  feeleii）；レジオネラ・ゴルマニイ（Legionella  gormanii）；レジオネラ・ハッケリアエ（Legionella  hackeliae）；レジオネラ・ジョーダニス（Legionella  jordanis）；レジオネラ・ランシンゲンシス（Legionella  lansingensis）；レジオネラ・ロングビーチアエ（Legionella  longbeachae）；タトロキア・マセアケルニイ（Legionella  maceachernii）；レジオネラ・ミクダデイ（Legionella  micdadei）；レジオネラ・オークリジェンシス（Legionella  oakridgensis）；レジオネラ・パリシエンシス（Legionella  parisiensis）；レジオネラ・セントヘレンシ（Legionella  sainthelensi）（Legionella  sainthelens）；レジオネラ・ツクソネンシス（Legionella  tucsonensis）（Legionella  tusconensis）；レジオネラ・ワズワーシイ（Legionella  wadsworthii）；レジオネラ・ウォルターシイ（Legionella  waltersii）を含む他の種．−−  レプトスピラ科（Leptospiraceae）：−  レプトスピラ・アレクサンデリー（Leptospira  alexanderi）（レプトスピラ・アレクサンデリー血清型ヘブドマディス（Leptospira  alexanderi  serovar  Hebdomadis）、レプトスピラ・アレクサンデリー血清型マンハオ3（Leptospira  alexanderi  serovar  Manhao  3）を含む）；レプトスピラ・アルストニ（Leptospira  alstoni）（レプトスピラ・アルストニ血清型ピングチャング（Leptospira  alstoni  serovar  Pingchang）、レプトスピラ・アルストニ血清型シクアン（Leptospira  alstoni  serovar  Sichuan）を含む）；レプトスピラ・ビフレクサ（Leptospira  biflexa）（レプトスピラ・ビフレクサ血清型アンコナ（Leptospira  biflexa  serovar  Ancona）、レプトスピラ・ビフレクサ血清型カネラ（Leptospira  biflexa  serovar  Canela）を含む）；レプトスピラ・ボルグピータセニイ（Leptospira  borgpetersenii）（レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ハルジョ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Hardjo）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ハルジョ−ボビス（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Hardjo-bovis）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型ポモナ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Pomona）、レプトスピラ・ボルグピータセニイ血清型タラッソビ（Leptospira  borgpetersenii  serovar  Tarassovi）を含む）；レプトスピラ・ブローミイ（Leptospira  broomii）（レプトスピラ・ブローミイ（Leptospira  broomii）血清型ハーストブリッジを含む）；レプトスピラ・ファイネイ（Leptospira  fainei）（レプトスピラ・ファイネイ血清型ハーストブリッジ（Leptospira  fainei  serovar  Hurstbridge）を含む）；レプトスピラ・イドニイ（Leptospira  idonii）；レプトスピラ・イナダイ（Leptospira  inadai）（レプトスピラ・イナダイ血清型ライム（Leptospira  inadai  serovar  Lyme）、レプトスピラ・イナダイ血清型マラヤ（Leptospira  inadai  serovar  Malaya）を含む）；レプトスピラ・インターロガンス（Leptospira  interrogans）（レプトスピラ・インターロガンス血清型オーストラリス（Leptospira  interrogans  serovar  Australis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型オータムナリス（Leptospira  interrogans  serovar  Autumnalis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ブラティスラバ（Leptospira  interrogans  serovar  Bratislava）、レプトスピラ・インターロガンス血清型カニコーラ（Leptospira  interrogans  serovar  Canicola）、レプトスピラ・インターロガンス血清型グリポティフォーサ（Leptospira  interrogans  serovar  Grippotyphosa）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハルジョ（Leptospira  interrogans  serovar  Hardjo）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハルジョ−ボビス（Leptospira  interrogans  serovar  Hardjo-bovis）、レプトスピラ・インターロガンス血清型イクテロヘモラジア（Leptospira  interrogans  serovar  Icterohaemorrhagiae）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ポモナ（Leptospira  interrogans  serovar  Pomona）、レプトスピラ・インターロガンス血清型ピロゲネス（Leptospira  interrogans  serovar  Pyrogenes）、レプトスピラ・インターロガンス血清型タラッソビ（Leptospira  interrogans  serovar  Tarassovi）を含む）；レプトスピラ・カースクネリー（Leptospira  kirschneri）（レプトスピラ・カースクネリー血清型ブルガリカ（Leptospira  kirschneri  serovar  Bulgarica）、レプトスピラ・カースクネリー血清型シノプテリ（Leptospira  kirschneri  serovar  Cynopteri）、レプトスピラ・カースクネリー血清型グリポティフォーサ（Leptospira  kirschneri  serovar  Grippotyphosa）を含む）；レプトスピラ・メチイ（Leptospira  kmetyi）；レプトスピラ・リセラシアエ（Leptospira  licerasiae）；レプトスピラ・メイエリー（Leptospira  meyeri）（レプトスピラ・メイエリー血清型ソフィア（Leptospira  meyeri  serovar  Sofia）を含む）；レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira  noguchii）（レプトスピラ・ノ���チイ血清型パナマ（Leptospira  noguchii  serovar  Panama）、レプトスピラ・ノグチイ血清型ポモナ（Leptospira  noguchii  serovar  Pomona）を含む）；レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira  santarosai）；レプトスピラ・テルプストラエ（Leptospira  terpstrae）；レプトスピラ・バンチエリイ（Leptospira  vanthielii）；レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira  weilii）（レプトスピラ・ウェイリイ血清型セレドニ（Leptospira  weilii  serovar  Celledoni）、レプトスピラ・ウェイリイ血清型サルミン（Leptospira  weilii  serovar  Sarmin）を含む）；レプトスピラ・ウォルバキイ（Leptospira  wolbachii）；レプトスピラ・ウォルフィイ（Leptospira  wolffii）；レプトスピラ・ヤナガワエ（Leptospira  yanagawae）．−−  レプトトリキア科（Leptotrichiaceae）：−  レプトトリキア・ブカリス（Leptotrichia  buccalis）；ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus  moniliformis）．−−  メチロバクテリウム科（Methylobacteriaceae）：−  メチロバクテリウム・エクストルケンス（Methylobacterium  extorquens）群；メチロバクテリウム・フジサワエンス（Methylobacterium  fujisawaense）；メチロバクテリウム・メソフィリカム（Methylobacterium  mesophilicum）；メチロバクテリウム・ザトマニイ（Methylobacterium  zatmanii）．−−  モラクセラ科（Moraxellaceae）：−  アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter  baumannii）（ゲノム種２）；アシネトバクター・バイリイ（Acinetobacter  baylyi）；アシネトバクター・ブーヴェティイ（Acinetobacter  bouvetii）；アシネトバクター・カルコアセチカス（Acinetobacter  calcoaceticus）（ゲノム種１）；アシネトバクター・ゲルネリ（Acinetobacter  gerneri）；アシネトバクター・グリモンティイ（Acinetobacter  grimontii）；アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter  haemolyticus）（ゲノム種４）；アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter  johnsonii）（ゲノム種７）；
アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter  junii）（ゲノム種５）；アシネトバクター・ルヴォフィイ（Acinetobacter  lwoffii）（Acinetobacter  lwoffi）（ゲノム種８／９）；アシネトバクター・パルブス（Acinetobacter  parvus）；アシネトバクター・レイディオレジステンス（Acinetobacter  radioresistens）（ゲノム種１２）；アシネトバクター・シンドレリ（Acinetobacter  schindleri）；アシネトバクター・タンドイイ（Acinetobacter  tandoii）；アシネトバクター・チェルンベルギアエ（Acinetobacter  tjernbergiae）；アシネトバクター・タウネリ（Acinetobacter  towneri）；アシネトバクター・ウルシンギイ（Acinetobacter  ursingii）；アシネトバクター・べネチアヌス（Acinetobacter  venetianus）；モラクセラ・アトランタエ（Moraxella  atlantae）；モラクセラ・ベーブレイ（Moraxella  boevrei）；モラクセラ・ボービス（Moraxella  bovis）；モラクセラ・ボーボクリ（Moraxella  bovoculi）；モラクセラ・カニス（Moraxella  canis）；モラクセラ・カプラエ（Moraxella  caprae）；モラクセラ・カタラーリス（Moraxella  catarrhalis）；モラクセラ・カビアエ（Moraxella  caviae）；モラクセラ・クニクリ（Moraxella  cuniculi）；モラクセラ・エクイ（Moraxella  equi）；モラクセラ・ラクナータ（Moraxella  lacunata）；モラクセラ・リンカーニイ（Moraxella  lincolnii）；モラクセラ・マカカエ（Moraxella  macacae）；モラクセラ・ノンリクエファシエンス（Moraxella  nonliquefaciens）；モラクセラ・オブロンガ（Moraxella  oblonga）；モラクセラ・オスロエンシス（Moraxella  osloensis）；モラクセラ・オビス（Moraxella  ovis）；サイクロバクター・フェニルピルビカ（Moraxella  phenylpyruvica）；モラクセラ・プルラニマリウム（Moraxella  pluranimalium）；モラクセラ・ポルシ（Moraxella  porci）．−−  モリテラセアエ（Moritellaceae）：−  モリテラ・アビシ（Moritella  abyssi）；モリテラ・ダサネンシス（Moritella  dasanensis）；モリテラ・ジャポニカ（Moritella  japonica）；モリテラ・マリナ（Moritella  marina）；モリテラ・プロファンダ（Moritella  profunda）；モリテラ・ビスコーサ（Moritella  viscosa）；モリテラ・ヤヤノシイ（Moritella  yayanosii）．−−  ナイセリア科（Neisseriaceae）：−  クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium  violaceum）；エイケネラ・コローデンス（Eikenella  corrodens）；キンゲラ・デニトリフィカンス（Kingella  denitrificans）、キンゲラ・キンガエ（Kingella  kingae）、キンゲラ・オラリス（Kingella  oralis）、キンゲラ・ポトス（Kingella  potus）；ナイセリア・シネレア（Neisseria  cinerea）；ナイセリア・エロンガータ（Neisseria  elongata）；ナイセリア・フラベッセンス（Neisseria  flavescens）；淋菌（Neisseria  gonorrhoeae）；ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria  lactamica）；髄膜炎菌（Neisseria  meningitidis）；ナイセリア・ムコーサ（Neisseria  mucosa）；ナイセリア・ポリサッカレア（Neisseria  polysaccharea）；ナイセリア・シッカ（Neisseria  sicca）；ナイセリア・サブフラバ（Neisseria  subflava）；ナイセリア・ウィーバリ（Neisseria  weaveri）（Neisseria  weaver）；ビトレオスチラ（Vitreoscilla）種．−−  ニトロソモナス科（Nitrosomonadaceae）：−  ニトロソモナス・ユートロファ（Nitrosomonas  eutropha）；ニトロソモナス・ハロフィラ（Nitrosomonas  halophila）；ニトロソモナス・オリゴトロファ（Nitrosomonas  oligotropha）．−−  パスツレラ科（Pasteurellaceae）：−  アクチノバチルス・アクチノミセテムコ��タンス（Actinobacillus  actinomycetemcomitans）；アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus  equuli）；アクチノバチルス・リグニエレシイ（Actinobacillus  lignieresii）；アクチノバチルス・プルロニューモニアエ（Actinobacillus  pleuropneumoniae）；アクチノバチルス・セミニス（Actinobacillus  seminis）；アクチノバチルス・サクシノゲネス（Actinobacillus  succinogenes）；アクチノバチルス・ウレアエ（Actinobacillus  ureae）；アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter  actinomycetemcomitans）、アグレガチバクター・セグニス（Aggregatibacter  segnis）、アグレガチバクター・アフロフィルス（Aggregatibacter  aphrophilus）；アビバクテリウム・アビウム（Avibacterium  avium）；アビバクテリウム・エンドカルジチジス（Avibacterium  endocarditidis）；アビバクテリウム・ガリナルム（Avibacterium  gallinarum）；アビバクテリウム・パラガリナルム（Avibacterium  paragallinarum）；アビバクテリウム・ボランティウム（Avibacterium  volantium）；ビベルステイニア・トレハロシ（Bibersteinia  trehalosi）（Bibersteinia  trehalose）；ガリバクテリウム・アナティス（Gallibacterium  anatis）；ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種１；ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種２；ガリバクテリウム（Gallibacterium）遺伝種３；ガリバクテリウム（Gallibacterium）群Ｖ；ガリバクテリウム・メロプシッタシ（Gallibacterium  melopsittaci）；ガリバクテリウム・サルピンギチジス（Gallibacterium  salpingitidis）；ガリバクテリウム・トレハロシフェルメンタンス（Gallibacterium  trehalosifermentans）；ヘモフィラス・エジプティウス（Haemophilus  aegyptius）；ヘモフィラス・アビウム（Haemophilus  avium）；ヘモフィラス・デュクレイー（Haemophilus  ducreyi）；ヘモフィラス・ヘモリティカス（Haemophilus  haemolyticus）；インフルエンザ菌（Haemophilus  influenzae）；ヘモフィラス・パラヘモリティカス（Haemophilus  parahaemolyticus）；ヘモフィラス・パラインフルエンザエ（Haemophilus  parainfluenzae）；ヘモフィラス・パラスイス（Haemophilus  parasuis）；ヒストフィラス・ソムニー（Histophilus  somni）；マンヘイミア・カビアエ（Mannheimia  caviae）；マンヘイミア・グルコシダ（Mannheimia  glucosida）；マンヘイミア・グラニュロマティス（Mannheimia  granulomatis）；マンヘイミア・ヘモリティカ（Mannheimia  haemolytica）；マンヘイミア・ルミナリス（Mannheimia  ruminalis）；マンヘイミア・バリゲナ（Mannheimia  varigena）；ニコレテラ・セモリナ（Nicoletella  semolina）；パスツレラ・エロゲネス（Pasteurella  aerogenes）；パスツレラ・ベッティアエ（Pasteurella  bettyae）；パスツレラ・カバリイ（Pasteurella  caballi）；パスツレラ・カニス（Pasteurella  canis）；パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella  dagmatis）；パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella  multocida）（亜種ムルトシダ（multocida）、セプティカム（septicum）、ガリシダ（gallicida））；パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella  pneumotropica）；パスツレラ・ストマティス（Pasteurella  stomatis）；パスツレラ・トレハロシ（Pasteurella  trehalosi）．−−  ピシリケッチア科（Piscirickettsiaceae）：−  ピシリケッチア・サルモニス（Piscirickettsia  salmonis）．−−  プレシオモナダセアエ（Plesiomonadaceae）：−  プレシオモナス・シゲロイデス（Plesiomonas  shigelloides）．−−  ポリアンギウム科（Polyangiaceae）：−  ソランギウム・セルロスム（Sorangium  cellulosum）．−��  ポルフィロモナス科（Porphyromonadaceae）：−  ディスゴノモナス・カプノサイトファゴイデス（Dysgonomonas  capnocytophagoides）；ディスゴノモナス・ガデイ（Dysgonomonas  gadei）；ディスゴノモナス・ホフスタジイ（Dysgonomonas  hofstadii）；ディスゴノモナス・モッシイ（Dysgonomonas  mossii）；ディスゴノモナス・オリザルビ（Dysgonomonas  oryzarvi）；ディスゴノモナス・ウィンペンニイ（Dysgonomonas  wimpennyi）；ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas  gingivalis）．−−  プレボテラ科（Prevotellaceae）：−  プレボテラ・インターメディア（Prevotella  intermedia）、プレボテラ・メラニノジェニカ（Prevotella  melaninogenica）を含むプレボテラ（Prevotella）種．−−  シュードモナス科：−  クリセオモナス・ルテオラ（Chryseomonas  luteola）；緑膿菌；シュードモナス・ルテオラ（Pseudomonas  luteola）；シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas  fluorescens）；シュードモナス・プチダ（Pseudomonas  putida）；シュードモナス・スタッツェリ（Pseudomonas  stutzeri）；シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas  oryzihabitans）．−−  リゾビウム科（Rhizobiaceae）：−  アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium  tumefaciens）；リゾビウム・ラジオバクター（Rhizobium  radiobacter）．−−  リケッチア科（Rickettsiaceae）：−  オリエンティア・クト（Orientia  chuto）；オリエンティア・ツツガムシ（Orientia  tsutsugamushi）；リケッチア・アエスクリマンニイ（Rickettsia  aeschlimannii）；リケッチア・アフリカーエ（Rickettsia  africae）；リケッチア・アカリ（Rickettsia  akari）；リケッチア・アルガシイ（Rickettsia  argasii）；リケッチア・アシアティカ（Rickettsia  asiatica）；リケッチア・オーストラリス（Rickettsia  australis）；リケッチア・ベリイ（Rickettsia  bellii）；リケッチア・カナデンシス（Rickettsia  canadensis）；リケッチア・コノーリイ（Rickettsia  conorii）；リケッチア・コオレイ（Rickettsia  cooleyi）；リケッチア・フェリス（Rickettsia  felis）；リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス（Rickettsia  heilongjiangensis）；リケッチア・ヘルベティカ（Rickettsia  helvetica）；リケッチア・ホネイ（Rickettsia  honei）；リケッチア・ホオグストラアリイ（Rickettsia  hoogstraalii）；リケッチア・フリネンシス（Rickettsia  hulinensis）；リケッチア・フリニイ（Rickettsia  hulinii）；リケッチア・ジャポニカ（Rickettsia  japonica）；リケッチア・マルミオニイ（Rickettsia  marmionii）；リケッチア・マルチネト（Rickettsia  martinet）；リケッチア・マッシリアーエ（Rickettsia  massiliae）；リケッチア・モナセンシス（Rickettsia  monacensis）；リケッチア・モンタネンシス（Rickettsia  montanensis）；リケッチア・モンテイロイ（Rickettsia  monteiroi）；
リケッチア・モレリ（Rickettsia  moreli）；リケッチア・パルケリー（Rickettsia  parkeri）；リケッチア・ピーコッキイ（Rickettsia  peacockii）；リケッチア・フィリピイ（Rickettsia  philipii）；発疹チフスリケッチア（Rickettsia  prowazekii）；リケッチア・ラオウルチイ（Rickettsia  raoultii）；リケッチア・リピセプハリー（Rickettsia  rhipicephali）；リケッチア・リケッチイ（Rickettsia  rickettsii）；リケッチア・シビリカ（Rickettsia  sibirica）亜群；リケッチア・スロバカ（Rickettsia  slovaca）；リケッチア・タムラエ（Rickettsia  tamurae）；リケッチア・ティフィー（Rickettsia  typhi）．−−  シュワネラ科（Shewanellaceae）：−  シュワネラ・プトレファシエンス（Shewanella  putrefaciens）．−−  スフィンゴモナス科（Sphingomonadaceae）：−  スフィンゴバクテリウム・マルチボラム（Sphingobacterium  multivorum）；スフィンゴバクテリウム・スピリティボラム（Sphingobacterium  spiritivorum）；スフィンゴモナス・パウシモビリス（Sphingomonas  paucimobilis）．−−  スピリルム科（Spirillaceae）：−  スピリルム・ミヌス（Spirillum  minus）；スピリルム・ボルタンス（Spirillum  volutans）；スピリルム・ウィノグラドスキイ（Spirillum  winogradskyi）．−−  スピロヘータ科（Spirochaetaceae）：−  ボレリア・アフゼリイ（Borrelia  afzelii）；ボレリア・アンセリナ（Borrelia  anserina）；ボレリア・ビセッティ（Borrelia  bissettii）；ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia  burgdorferi）；ボレリア・コリアセアエ（Borrelia  coriaceae）；ボレリア・デュトニイ（Borrelia  duttonii）；ボレリア・ガリニイ（Borrelia  garinii）；ボレリア・ハームシイ（Borrelia  hermsii）；ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia  hispanica）；ボレリア・ジャポニカ（Borrelia  japonica）；ボレリア・ロネスタリ（Borrelia  lonestari）；ボレリア・ルシタニアエ（Borrelia  lusitaniae）；ボレリア・ミヤモトイ（Borrelia  miyamotoi）；ボレリア・パルケリ（Borrelia  parkeri）；ボレリア・ペルシカ（Borrelia  persica）；ボレリア・レカレンティス（Borrelia  recurrentis）；ボレリア・スピエルマニイ（Borrelia  spielmanii）；ボレリア・ツリカタエ（Borrelia  turicatae）；ボレリア・ツリカタエ；ボレリア・バレイシアナ（Borrelia  valaisiana）；トレポネーマ・カラテウム（Treponema  carateum）；トレポネーマ・パリダム種エンデミカム（Treponema  pallidum  ssp.  endemicum）；トレポネーマ・パリダム種パリダム（Treponema  pallidum  ssp.  pallidum）；トレポネーマ・パリダム種ペルテヌエ（Treponema  pallidum  ssp.  pertenue）．−−  サクシニビブリオ科（Succinivibrionaceae）：−  アナエロビオスピリルム（Anaerobiospirillum）種．−−  ステレラ科（Sutterellaceae）：−  ステレラ・ワーズワーシア（Sutterella  wadsworthia）を含むステレラ（Sutterella）種．−−  テルムス科（Thermaceae）：−  メイオサーマス（Meiothermus）種．−−  サーモトガ科（Thermotogaceae）：−  サーモトガ・ネアポリタナ（Thermotoga  neapolitana）．−−  ヴェイヨネラ科（Veillonellaceae）：−  ディアリスター（Dialister）種；メガモナス（Megamonas）種；メガスファエラ（Megasphaera）種；ペクチナータス（Pectinatus）種；ペロシヌス（Pelosinus）種；プロピオニスポラ（Propionispora）種；スポロミュサ（Sporomusa）種；ベイロネラ（Veillonella）種；ザイモフィラス（Zymophilus）種．−−  ビブリオ科（Vibrionaceae）：−  フォトバクテリウム・ダムセラエ（Photobacterium  damselae）；ビブリオ・アダプタツス（Vibrio  adaptatus）；ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio  alginolyticus）；ビブリオ・アザシイ（Vibrio  azasii）；ビブリオ・キャンプベリイ（Vibrio  campbellii）；コレラ菌（Vibrio  cholera）；ビブリオ・ダムセラエ（Vibrio  damselae）（Vibrio  damsel）；ビブリオ・フルビアリス（Vibrio  fluvialis）；ビブリオ・ファーニシイ（Vibrio  furnisii）；グリモンチア・ホリザエ（Vibrio  hollisae）；ビブリオ・メチニコフィイ（Vibrio  metschnikovii）；ビブリオ・ミミカス（Vibrio  mimicus）；ビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio  parahaemolyticus）；ビブリオ・バルニフィカス（Vibrio  vulnificus）．−−  ボルバキア科（Wolbachieae）：−  ボルバキア（Wolbachia）種．−−  キサントモナス科（Xanthomonadaceae）：−  ルテイモナス・アエスツアリイ（Luteimonas  aestuarii）；ルテイモナス・アクアティカ（Luteimonas  aquatica）；ルテイモナス・コンポスチ（Luteimonas  composti）；ルテイモナス・ルティマリス（Luteimonas  lutimaris）；ルテイモナス・マリナ（Luteimonas  marina）；ルテイモナス・メフィティス（Luteimonas  mephitis）；ルテイモナス・バドサ（Luteimonas  vadosa）；シュードキサントモナス・ブレーグベルネンシス（Pseudoxanthomonas  broegbernensis）；シュードキサントモナス・ジャポネンシス（Pseudoxanthomonas  japonensis）；ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas  maltophilia）；並びにステノトロホモナス・ニトリティレデュセンス（Stenotrophomonas  nitritireducens）
【００４６】
最も好ましくは、細菌感染を引き起こす細菌作用物質は、グラム陰性であり、アシネトバクター（Acinetobacter）種、アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas  hydrophila）、サイトロバクター（Citrobacter）種、エンテロバクター種、大腸菌、肺炎桿菌、モーガネラ・モーガニイ（Morganella  morganii）、緑膿菌、及びステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas  maltophilia）を含む群から選択される。
【００４７】
別の好適な実施形態では、細菌コロニー形成又は感染を引き起こす細菌作用物質は、コロニー形成又は感染を処置するのに使用される慣例的な抗生物質に対して耐性を有する。好適な一実施形態では、細菌作用物質は、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、若しくはネチルマイシン）；抗ＭＲＳＡセファロスポリン（例えば、セフタロリン）；抗緑膿菌性ペニシリン＋β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、チカルシリン−クラブラン酸若しくはピペラシリン−タゾバクタム）；カルバペネム（例えば、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、若しくはドリペネム）；非広域スペクトルセファロスポリン；第１及び第２世代セファロスポリン（例えば、セファゾリン若しくはセフロキシム）；広域スペクトルセファロスポリン；第３及び第４世代セファロスポリン（例えば、セフォタキシム若しくはセフトリアキソン）；セファマイシン（例えば、セフォキシチン若しくはセフォテタン）；フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン）；葉酸経路阻害剤（例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール）；グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；モノバクタム（例えば、アズトレオナム）；ペニシリン（例えば、アンピシリン）；ペニシリン＋β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、アモキシシリン−クラブラン酸若しくはアンピシリン−スルバクタム）；フェニコール（例えば、クロラムフェニコール）；ホスホン酸（例えば、ホスホマイシン）；ポリミキシン（例えば、コリスチン）；並びにテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、若しくはミノサイクリン）の１種又は複数を含む群から選択される化合物に対して耐性を有する。好ましくは、これらの化合物に対して耐性を有する細菌作用物質は、グラム陰性である。
【００４８】
好ましくは、細菌作用物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム及び他のβ−ラクタム抗生物質、フシダン、アミノグリコシド、フルオロキノロン、ストレプトグラミン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、クロラムフェニコール及び他のフェニコール、マクロライド及びケトライド、リンコサミド、オキサゾリジノン、アミノシクリトール、ポリミキシン、糖ペプチド、リポペプチド、バシトラシン、ムピリシン（mupiricin）、プロイロムチリン、リファマイシン、スルホンアミド、及びトリメトプリムを含む群から選択される化合物に対して耐性を有する。より好ましくは、化合物は、β−ラクタム、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、オキサゾリジノン、及びテトラサイクリンを含む群から選択される。好ましくは、細菌作用物質は、化合物が、以下：０．００１μｇ／ｍＬ〜１０，０００μｇ／ｍＬ；０．０１μｇ／ｍＬ−１０００μｇ／ｍＬ；０．１０μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ；及び１μｇ／ｍＬ〜５０μｇ／ｍＬから選択される濃度範囲であるとき、化合物に対して耐性を有する。
【００４９】
最も好ましくは、細菌感染を引き起こす細菌作用物質は、それだけに限らないが、グラム陽性菌を含む群から選択される。細菌作用物質は、最も好ましくは、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、ストレプトコッカス・ユベリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、及びクロストリジウム・ディフィシルを含む群から選択されるグラム陽性細菌作用物質である。
【００５０】
好適な一実施形態では、細菌作用物質は、細胞壁を有さない。好ましくは、細菌作用物質は、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・アガラクティアエ（Mycoplasma  agalactiae）、マイコプラズマ・アルカレッセンス（Mycoplasma  alkalescens）、マイコプラズマ・アンフォリフォルメ（Mycoplasma  amphoriforme）、マイコプラズマ・アルギニニ（Mycoplasma  arginini）、マイコプラズマ・ボービゲニタリウム（Mycoplasma  bovigenitalium）（Mycoplasma  bovigenitalum）、マイコプラズマ・ボービリニス（Mycoplasma  bovirhinis）、マイコプラズマ・ボービス、マイコプラズマ・ボーボクリ（Mycoplasma  bovoculi）、マイコプラズマ・ブカーレ（Mycoplasma  buccale）、マイコプラズマ・カリフォルニカム（Mycoplasma  californicum）、マイコプラズマ・カナデンス（Mycoplasma  canadense）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリコラム（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capricolum）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capripneumoniae）、マイコプラズマ・コンジャンクティバエ（Mycoplasma  conjunctivae）、マイコプラズマ・シノス（Mycoplasma  cynos）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplasma  dispar）、マイコプラズマ・イクイゲニタリウム（Mycoplasma  equigenitalium）、マイコプラズマ・ファウシウム（Mycoplasma  faucium）、マイコプラズマ・フェリス（Mycoplasma  felis）、マイコプラズマ・フェルメンタンス（Mycoplasma  fermentans）（インコグニタス株）、マイコプラズマ・ガリセプティカム、マイコプラズマ・ガテアエ（Mycoplasma  gateae）、マイコプラズマ・ジェニタリウム（Mycoplasma  genitalium）、マイコプラズマ・ヘモカニス（Mycoplasma  haemocanis）、マイコプラズマ・ヘモフェリス（Mycoplasma  haemofelis）、マイコプラズマ・ヘモスイス（以前にエペリスロゾーン・スイス）、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）、マイコプラズマ・ヒオニューモニエ（Mycoplasma  hyopneumoniae）、マイコプラズマ・ハイオリニス（Mycoplasma  hyorhinis）、マイコプラズマ・ハイオシノビアエ（Mycoplasma  hyosynoviae）、マイコプラズマ・アイオワエ・メレアグリディス（Mycoplasma  iowae  meleagridis）（ＭＭ）、マイコプラズマ・アイオワエ（Mycoplasma  iowae）、マイコプラズマ・リーチイ（Mycoplasma  leachii）、マイコプラズマ・リポフィラム（Mycoplasma  lipophilum）、マイコプラズマ・メレアグリディス（Mycoplasma  meleagridis）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種カプリ（Mycoplasma  mycoides  subsp  capri）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp  mycoides）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・オラーレ（Mycoplasma  orale）、マイコプラズマ・オビニューモニアエ（Mycoplasma  ovipneumoniae）、マイコプラズマ・オビス（Mycoplasma  ovis）、マイコプラズマ・ペネトランス（Mycoplasma  penetrans）、マイコプラズマ・ピラム（Mycoplasma  pirum）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma  pneumoniae）、マイコプラズマ・プリマタム（Mycoplasma  primatum）、マイコプラズマ・プトレファシエンス（Mycoplasma  putrefaciens）、マイコプラズマ・サリバリウム（Mycoplasma  salivarium）、マイコプラズマ・スペルマトフィラム（Mycoplasma  spermatophilum）、マイコプラズマ・スイス（Mycoplasma  suis）、マイコプラズマ・シノビアエ（Mycoplasma  synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ウェニオニイ（Mycoplasma  wenyonii）、マイコプラズマ、ウレアプラズマ種、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma  parvum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma  urealyticum）、ウレアプラズマ、及びウレアプラズマ・ディベルサム（Ureaplasma  diversum）を含む群から選択される。
【００５１】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、黄色ブドウ球菌である。
【００５２】
別の好適な実施形態では、細菌作用物質は、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン）；アンサマイシン（例えば、リファンピシン）；抗ＭＲＳＡセファロスポリン（例えば、セフタロリン）；抗ブドウ球菌β−ラクタム（若しくはセファマイシン）（例えば、オキサシリン若しくはセフォキシチン）；カルバペネム（例えば、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、若しくはドリペネム）；非広域スペクトルセファロスポリン；第１及び第２世代セファロスポリン（例えば、セファゾリン若しくはセフロキシム）；広域スペクトルセファロスポリン；第３及び第４世代セファロスポリン（例えば、セフォタキシム若しくはセフトリアキソン）；セファマイシン（例えば、セフォキシチン若しくはセフォテタン）；フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン若しくはモキシフロキサシン）；葉酸経路阻害剤（例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール）；フシダン（fucidane）（例えば、フシジン酸）；糖ペプチド（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、若しくはテラバンシン）；グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）；リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシン）；オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド若しくはテジゾリド）；フェニコール（例えば、クロラムフェニコール）；ホスホン酸（例えば、ホスホマイシン）；ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチン−ダルホプリスチン）；並びにテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン若しくはミノサイクリン）の１種又は複数を含む群から選択される化合物に対して耐性を有する。好ましくは、これらの化合物に耐性を有する細菌作用物質は、グラム陽性である。
【００５３】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、肺炎連鎖球菌である。肺炎連鎖球菌は、β−ラクタム及びマクロライドの１種又は複数に対して耐性を有する株であり得る。
【００５４】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、化膿連鎖球菌である。
【００５５】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、ストレプトコッカス・アガラクチアエである。
【００５６】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、エンテロコッカス・フェシウム又はエンテロコッカス・フェカリスである。エンテロコッカス・フェシウム又はエンテロコッカス・フェカリスは、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン（高レベル）又はストレプトマイシン（例えば、ストレプトマイシン（高レベル））；カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、又はドリペネム）；フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、又はモキシフロキサシン）；糖ペプチド（例えば、バンコマイシン又はテイコプラニン）；グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）；オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）；ペニシリン（例えば、アンピシリン）；ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチン−ダルホプリスチン）；テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン又はミノサイクリン）の１つ以上に対して耐性を有する株であり得る。
【００５７】
別の最も好適な実施形態では、細菌作用物質は、クロストリジウム・ディフィシルである。
【００５８】
対象における細菌感染は、黄色ブドウ球菌（ＭＤＲ、ＸＤＲ、ＰＤＲ、又はメチシリン感受性若しくは耐性株）によって引き起こされる院内肺炎、或いは肺炎連鎖球菌（β−ラクタム及びマクロライドに対して耐性を有するものなどの多剤耐性株［ＭＤＲＳＰ］を含む）によって引き起こされる侵襲性肺炎球菌疾患、例えば、肺炎、気管支炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、及び脳膿瘍など、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性及び耐性株）、化膿連鎖球菌、又はストレプトコッカス・アガラクチアエによって引き起こされる同時の骨髄炎の有無にかかわらず、糖尿病性足感染症を含む合併症の皮膚及び皮膚構造感染症、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性及び耐性株）又は化膿連鎖球菌によって引き起こされる合併症のない皮膚及び皮膚構造感染症、同時の菌血症を有する場合を含む、肺炎連鎖球菌（多剤耐性株［ＭＤＲＳＰ］を含む）、又は黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性及び耐性株）によって引き起こされる市中肺炎、並びにメチシリン感受性及びメチシリン耐性分離株によって引き起こされる、右側感染性心内膜炎を有するものを含む黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）、同時の菌血症を有する場合を含むバンコマイシン耐性腸球菌感染症、並びにクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症（ＣＤＡＤ）の処置を含む群から選択される疾患を引き起こし得る。
【００５９】
グラム陰性生物は、ヒト及び他の動物種における多くの感染症の重要な原因である。骨及び関節感染症（グラム陰性生物又は混合細菌は、化膿性脊椎炎及び敗血症性関節炎の重要な原因である）、心血管系感染症（ＨＡＣＥＫ群  −  ヘモフィラス・パラインフルエンザエ（Haemophilus  parainfluenzae）、ヘモフィラス・アフロフィラス（Haemophilus  aphrophilus）、アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter  actinomycetemcomitans）、カーディオバクテリウム・ホミニス（Cardiobacterium  hominis）、エイケネラ・コローデンス（Eikenella  corrodens）、キンゲラ・キンガエ（Kingella  kingae）によって引き起こされる心内膜炎を含む）、中枢神経系感染症（細菌性髄膜炎の最も一般的な原因は、髄膜炎菌（Neisseria  meningitidis）、肺炎連鎖球菌であり、ワクチン接種されていない幼児では、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus  influenzae）ｂ型（Ｈｉｂ）であり、生後３カ月未満の新生児及び乳児では、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｂ群連鎖球菌）であり、大腸菌及び他の好気性グラム陰性桿菌は、重要な病原体であり、脳膿瘍又は硬膜下膿瘍、感染生物は、根本的な素因となる原因とともに様々となるが、起源の可能性のある部位が耳である場合、腸内グラム陰性桿菌が一般に関与する）、眼感染症（共通の病原体としては、インフルエンザ菌（Haemophilus  influenzae）（Haemophilus  influenza）、淋菌（Neisseria  gonorrhoeae）、又はクラミジア・トラコマチス（Chlamydia  trachomatis）がある）、胃腸管感染症（腸内毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、サルモネラ、カンピロバクター、シゲラ（Shigella）、コレラ菌（Vibrio  cholera）、及びエルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia  enterocolitica）を含めて広範囲の病原体が関係している）、生殖器感染症（細菌性膣炎は、高濃度の嫌気性（例えば、モビルンカス種）並びに他の選好性細菌（ガードネレラ・バギナリス（Gardnerella  vaginalis）及びアトポビウム・バギナエ（Atopobium  vaginae）を含む）、並びにマイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）を伴った多微生物性臨床的症候群であり；性行為感染によらない骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）は、通常、嫌気性菌、通性グラム陰性菌、及びマイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）を含む混合膣内フローラによって引き起こされ、一方、性行為感染によるＰＩＤは、通常、Ｃ．トラコマチス（C.  trachomatis）又は淋菌（N.  gonorrhoeae）によって開始され、Ｍ．ゲニタリウム（M.  genitalium）感染症が無視できない数の場合において関与しているという証拠がそろってきている）、腹腔内感染症（内臓穿孔に起因する腹膜炎は、好気性及び嫌気性腸内フローラを伴った多微生物性感染症であり、一方、突発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）は、通常、腸内グラム陰性桿菌、例えば、大腸菌及びクレブシエラ（Klebsiella）種などによって引き起こされ、肺炎桿菌は、次第に同定されている肝臓膿瘍の原因である）、市中肺炎（マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma  pneumoniae）、クラミドフィラ（クラミジア）・ニューモニアエ（Chlamydophila  pneumoniae）、クラミドフィラ（クラミジア）・シッタシ（Chlamydophila  psittaci）、インフルエンザ菌（Haemophilus  influenza）、肺炎桿菌（Klebsiella  pneumonia）を含む好気性グラム陰性桿菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニイ、バーク��ルデリア・シュードマレイ（Burkholderia  pseudomallei））、外耳炎（急性びまん性を含む）（細菌培養により一般に、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、並びにプロテウス（Proteus）及びクレブシエラ（Klebsiella）種が生じる）、中耳炎（急性を含む）（共通の細菌性病原体としては、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、及びモラクセラ・カタラーリス（Moraxella  catarrhalis）がある）、敗血症（重症を含む）（アシネトバクター・バウマンニイ、散在性淋菌性敗血症、グラム陰性腸内細菌、髄膜炎菌（Neisseria  meningitidis）（髄膜炎菌性敗血症）、及び緑膿菌を含む）、全身性感染症（紅斑熱（リケッチア（Rickettsia））及びツツガムシ病（オリエンティア（Orientia））、ブルセラ症、猫ひっかき病及び他のバルトネラ感染症、レプトスピラ症、ライム病、類鼻疽、Ｑ熱、腸チフス及びパラチフス（腸熱炎）、尿路感染症（急性膀胱炎、急性腎盂腎炎、再発性尿路感染症、並びにカテーテル関連（atheter−associated）細菌尿症及び尿路感染症）。
【００６０】
ヒトにおいて、グラム陰性菌は、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、尿路感染症（ＵＴＩ）、院内感染肺炎、及び菌血症の共通の原因である。大腸菌、肺炎桿菌（K.  pneumoniae）、及び緑膿菌（P.  aeruginosa）は、病院環境内で重要な病原体であり、すべての病原体の２７％及びすべてのグラム陰性病原体の７０％を占め、医療関連感染を引き起こしている［Ｓｉｅｖｅｒｔ  ＤＭ、Ｒｉｃｋｓ  Ｐ、Ｅｄｗａｒｄｓ  ＪＲら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｄａｔａ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００９−２０１０．、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｈｏｓｐ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、２０１３；３４：１〜１４頁］。
【００６１】
グラム陰性菌は、現在の療法に対する耐性の割合が上昇していることを示している。拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）酵素の産生は、耐性の共通機構である。ＥＳＢＬを産生する大腸菌及び肺炎桿菌（K.  pneumoniae）の割合は、これらの細菌が、広く使用されている抗微生物薬に対して次第に耐性になっているという結果を伴って実質的に上昇している。
【００６２】
緑膿菌（P.  aeruginosa）は、米国において院内肺炎の最も一般的なグラム陰性の原因であり、カテーテル関連ＵＴＩの２番目に一般的な原因である。
【００６３】
大腸菌は、ＵＴＩの最も一般的な原因である。ＭＤＲ株を含めて、ＥＳＢＬを産生する大腸菌及び肺炎桿菌（K.  pneumonia）、並びに緑膿菌（P.  aeruginosa）によって引き起こされるＵＴＩの症例は増大している。ＥＳＢＬを産生する大腸菌及び肺炎桿菌（K.  pneumoniae）は、合併症のＩＡＩ（ｃｌＩＡＩ）を有する患者においても頻繁に単離されている。
【００６４】
緑膿菌（P.  aeruginosa）は、臨床的に挑戦的な、且つ伝染性の強い病原体であり、これは、ヒトにおける一般的な感染症、例えば、院内肺炎、ＵＴＩ、ＩＡＩ、及び血流感染症などの原因となり得る。緑膿菌（P.  aeruginosa）は、人工呼吸器関連肺炎を引き起こす最も一般的なグラム陰性生物であり、カテーテル関連ＵＴＩの２番目に一般的な原因である。
【００６５】
グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の数の増加は、耐性の上昇する割合を伴っている。この課題に対処する処置の選択肢は、ますます限られている。現在及び将来において患者の要望に対処する新しい抗生物質の極めて重要な必要性がある。
【００６６】
別の好適な実施形態では、ロベニジン、又は治療的に許容されるその塩は、細菌作用物質の細胞壁の完全性を除去若しくは実質的に除去し、又は低減する化合物又は作用物質と一緒に投与される。一例として、化合物は、βラクタム、ホスホマイシン、リゾチーム、ポリミキシン、及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤からなる群から選択される。一例として、作用物質は、細胞壁の完全性を低減する免疫学的薬剤（抗体又はワクチンなど）である。好適な一実施形態では、ロベニジン又は治療的に許容されるその塩は、グラム陰性細菌作用物質又はグラム陽性細菌作用物質の外側細胞壁の完全性を除去若しくは実質的に除去し、又は弱める化合物と一緒に投与される。
【００６７】
本発明の別の態様によれば、治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を含む抗菌性医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩を含む抗菌性獣医学的組成物が提供される。
【００６９】
対象における細菌感染又はコロニー形成を処置又は防止する方法は、本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物の投与も含み得る。
【００７０】
医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体を任意選択で含み得る。獣医学的組成物は、獣医学的に許容される賦形剤又は担体を任意選択で含み得る。
【００７１】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、好ましくは、１ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ；５ｍｇ〜４００ｍｇ／ｇ；１０ｍｇ／ｇ〜２００ｍｇ／ｇ；２０ｍｇ／ｇ〜１００ｍｇ／ｇ；３０ｍｇ／ｇ〜７０ｍｇ／ｇ；及び４０ｍｇ／ｇ〜６０ｍｇ／ｇからなる群から選択される濃度でロベニジン、又は薬学的に許容される塩を含有する。
【００７２】
別の実施形態では、医薬組成物又は獣医学的組成物は、不純物を含み、ここで、組成物の総重量のパーセンテージとしての不純物の量は、２０％未満の不純物（組成物の総重量によって）；１５％未満の不純物；１０％未満の不純物；８％未満の不純物；５％未満の不純物；４％未満の不純物；３％未満の不純物；２％未満の不純物；１％未満の不純物；０．５％未満の不純物；０．１％未満の不純物からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物又は獣医学的組成物は、微生物不純物又は二次代謝産物を含み、ここで、組成物の総重量のパーセンテージとしての微生物不純物の量は、５％未満；４％未満；３％未満；２％未満；１％未満；０．５％未満；０．１％未満；０．０１％未満；０．００１％未満からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物又は獣医学的組成物は、滅菌されており、密閉及び滅菌された容器内で保存される。一実施形態では、医薬組成物又は獣医学的組成物は、検出可能なレベルの微生物汚染を含有しない。
【００７３】
ロベニジンは、医薬品又は獣医グレードであることが好ましい。商業的量のロベニジンを合成する方法は、当該技術分野で広く利用可能である。商業的量の医薬品又は獣医グレードのロベニジンは、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｅｓｉｇｍａ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．（中華人民共和国海寧市）から入手することができる。
【００７４】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、更なる抗微生物剤を含み得る。更なる抗微生物剤は、抗真菌剤又は抗菌剤であり得る。対象における細菌感染又はコロニー形成を処置又は防止する方法は、更なる抗微生物剤とともにロベニジンを投与することも含み得る。
【００７５】
一実施形態では、抗真菌剤は、それだけに限らないが、エキノカンジン（アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）、ポリエン（アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、フンギクロミン（ペンタマイシン）、ハキマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）を含む天然に存在する作用物質、並びにグリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、及びビリジンを含む他の天然に存在する抗真菌剤を含む群から選択される。抗真菌剤は、それだけに限らないが、アリルアミン（ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クリンバゾール、クロコナゾール（Croconazole）（クロコナゾール（Cloconazole））、クロトリマゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、ホスフルコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、パルコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（リラナフタート、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール（フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール）、並びに他の合成作用物質、例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ブロモサリチルクロラニリド（ブロモクロロサリチルアニリド）、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン（Cloxyquin）（クロキシキン（Cloxiquine））、コパラフィナート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロギン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ニフロキシム、ピロクトン、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、パラクロロ安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、トリメトレキセート、ウンデシレン酸（ウンデセン酸）、及びプロピオン酸亜鉛などを含む群から選択される合成化合物であり得る。
【００７６】
本発明の組成物は、それだけに限らないが、β−ラクタマーゼ阻害剤（アビバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、スルタミシリン、タゾバクタム）、腎臓ジペプチダーゼ阻害剤（シラスタチン）、及び腎臓保護剤（ベタミプロン）を含む群から選択される抗生物質補助剤を含み得る。
【００７７】
一実施形態では、本発明の組成物は、それだけに限らないが、バキロプリム、ブロジモプリム、イクラプリム、オルメトプリム、ピリメタミン、テトロキソプリム、トリメトプリムを含む２，４−ジアミノピリミジン；ノボビオシンを含むアミノクマリン；スペクチノマイシンを含むアミノシクリトール；アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、エチマイシン、ホルチマイシン（アストロマイシン）、フラミセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシンを含むアミノグリコシド；オマダサイクリンを含むアミノメチルサイクリン；アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコールを含むアンフェニコール；リファブチン、リファミド、リファンピン（リファンピシン）、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミンを含むアンサマイシン；アクリジン誘導体（アクリフラビン、アミノアクリジン、エタクリジン、プロフラビンを含む）、ビスピリジン（オクテニジン二塩酸塩を含む）、臭素化サリチルアニリド（ブロムサランを含む）、クロルヘキシジン、フェノール誘導体（チモール及びトリクロサンを含む）、第４アンモニウム化合物（アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリモニウムを含む）を含む消毒剤；シクロセリン、デラマニド、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド（フチバジド）、モリナミド、ｐ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、プロチオナミド、ピラジナミド、テリジドン、チオアセタゾン、チオカルリドを含む抗結核剤；アルサニル酸、ロキサルソンを含むヒ素剤；ナイシン、ブリラシジン（ＰＭＸ−３００６３）を含むバクテリオシン；ロラカルベフを含むβ−ラクタムカルバセフェム；ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、リチペネム、スロペネム、テビペネム、トモペネムを含むβ−ラクタムカルバペネム；セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフカペン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォチアム、セフォベシン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトラジン（Ceftradine）、セフトレゾール（Ceftrezole）、セフトリアキソン、セフトロキサジン（Ceftroxadine）、セフロキシム、セフゾナム、ピブセファレキシンを含むβ−ラクタムセファロスポリン；セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチンを含むβ−ラクタムセファマイシン；アズトレオナム、カルモナム、チゲモナムを含むβ−ラクタムモノバクタム；フロモキセフ、ラタモキセフ、モキサラクタムを含むβ−ラクタムオキサセフェム；アムジノシリン（メシリナム）、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、シクラシリン、クレミゾールペニシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン（フルクロキサシリン）、ヘタシリン、レナンピシリン、メシリナム、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含むβ−ラクタムペニシリン；ビコザマイシンを含むビシクロマイシン；ＡＮ３３６５（アミノメチルベンゾオキサボロール）、ＧＳＫ２２５１０５２（ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤）を含むホウ素含有抗菌剤；ホスホマイシンを含む環状エステル；脂肪酸合成阻害剤（ＦａｂＩ）、ＡＦＮ−１２５２、ＭＵＴ０５６３９９、ＦＡＢ−００１；アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、キンフロキサシン（Chinfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシンを含むフルオロキノロン；フシジン酸を含むフシダン；ラモプラニンを含むグリコリポデプシペプチド；アボパルシン、ダルババンシン、ノルバンコマイシン、オリタバンシン、テイコプラニン、テラバンシン、バンコマイシンを含む糖ペプチド；バンベルマイシン（バンベルマイシン、モエノマイシン、フラボホスホリポール）を含むグリコホスホリピド；チゲサイクリンを含むグリシルサイクリン；ヒブリド、カダゾリド（Cadazolid）（オキサゾリジノン−キノロン）、ＴＤ−１７９２（糖ペプチド−セファロスポリン）；クリンダマイシン、リンコマイシン、ピルリマイシンを含むリンコサ��ド；ダプトマイシン、スロトマイシンを含むリポペプチド；アジスロマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、フルリスロマイシン、ガミスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ロイコマイシン、メロイマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、ミロサマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、セデカマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、テルデカマイシン、チルジピロシン、チルミコシン、トロレアンドマイシン、ツラスロマイシン、チロシン、チルバロシンを含むマクロライド；フラルタドン、フラジジン、フラゾリドン、塩化フラゾリウム、ニフラテル、ニフルホリン、ニフロキサジド、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニフルジド、ニトロフラール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾンを含むニトロフラン；ジメトリダゾール、メトロニダゾール、オルニダゾール、ロニダゾール、セクニダゾール、チニダゾールを含むニトロイミダゾール；アビラマイシン、エベルニノマイシンを含むオリゴサッカライド；アウリクロセン（Auriclosene）、クロロキシン、クロルキナルドール、クリオキノール、クロホクトール、ハルキノール、ロチリブシン、マンデル酸、メテナミン（ヘキサミン）、ニタゾール、ニトロキソリン、ペルクロゾン（Perchlozone）、タウロリジン、テノ酸、キシボルノールを含む他の抗菌剤；エペレゾリド、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、ステゾリド、テジゾリド（トレゾリド）を含むオキサゾリジノン；ＧＳＫ１３２２３２２を含むペプチドデホルミラーゼ阻害剤；オミガナン、ペキシガナンを含むペプチド；レタパムリン、チアムリン、バルネムリンを含むプロイロムチリン；ライドロマイシン、ラサロシド、マデュラマイシン、モネンシン、ナラシン、サリノマイシン、センデュラマイシンを含むポリエーテルイオノフォア；コリスチン、ポリミキシンＢを含むポリミキシン；アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、エンズラシジン、エンラマイシン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン、イセガナン、マガイニン、ノシヘプチド、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシンを含むポリペプチド；ムピロシンを含むシュードモン酸；ナリジクス酸、ネモノキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸を含むキノロン；カルバドックス、オラキンドックスを含むキノキサリン；クロファジミンを含むリミノフェナジン（riminofenazine）；アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンを含むスタチン；ダルホプリスチン、フロプリスチン、リノプリスチン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、ビルギニアマイシンを含むストレプトグラミン；ノウルセオスリシンを含むストレプトスリシン；アセチルスルファメトキシピラジン、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、マフェニド、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、ノプリルスルファ��ド、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、オルマオスルファチアゾール（Ormaosulfathiazole）、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファカルバミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファクロジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトピラジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニル尿素、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトロキサゾール、スルフィソミジン、スルフイソキサゾール（スルファフラゾール）を含むスルホンアミド；アセジアスルホン、ダプソン、グルコスルホンナトリウム、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スクシスルホン、スルファニル酸、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホンを含むスルホン；クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サレサイクリン、及びテトラサイクリンを含むテトラサイクリンを含む群から選択される更なる抗生物質を含む。
【００７８】
本発明の組成物は、それだけに限らないが、結合剤及び圧縮助剤、コーティング剤及びフィルム、着色剤、希釈剤及びビヒクル、崩壊剤、乳化剤及び可溶化剤、香料及び甘味料、忌避剤、流動促進剤及び滑剤、可塑剤、防腐剤、噴霧剤、溶媒、安定剤、懸濁剤、並びに増粘剤を含む群から選択される賦形剤を更に含み得る。
【００７９】
本発明の更なる態様によれば、対象における細菌感染を処置又は防止する方法で使用される場合の医療用デバイスが提供される。
【００８０】
本発明の更なる態様によれば、本発明の組成物を含む医療用デバイスが提供される。本発明の組成物は、任意の徐放形態であり得、且つ／又は医療用デバイスのコーティングの形態であり得る。
【００８１】
医療用デバイスは、インプラント、プラスター、絆創膏、及び対象における細菌感染に適用される他の包帯材を含む群から選択される形態であり得る。
【００８２】
本発明の更なる態様によれば、細菌を死滅させる方法であって、細菌をロベニジン又は治療的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【００８３】
本発明の更なる態様によれば、細菌を死滅させるためのロベニジン又は治療的に許容されるその塩の使用であって、細菌をロベニジン又は治療的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、使用が提供される。
【００８４】
本明細書で使用する用語は、指定されていない限り当技術分野におけるこれらの慣例的な意味を有することになる。
【００８５】
本発明の更なる特徴を、これらのいくつかの限定されない実施形態の以下の説明でより完全に記載する。この記載は、本発明を例示する目的のためにもっぱら含まれている。これは、上記に示した本発明の広い概要、開示、又は記載に対する限定として理解されるべきでない。説明を添付の図面を参照して行う。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】実施例１による個々の黄色ブドウ球菌分離株の最小阻害濃度の表を示す図である。
【図２】実施例１による個々の腸球菌分離株の最小阻害濃度の表を示す図である。
【図３】実施例１による個々の肺炎連鎖球菌分離株の最小阻害濃度の表を示す図である。
【図４】ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、及び肺炎連鎖球菌のオーストラリア分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ最頻値、及びＭＩＣ範囲の表を示す図である。アンピシリンの比較によるＭＩＣ値は、括弧内に示されている。
【図５】実施例２による黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３に対するＮＣＬ８１２（ロベニジン）及びリネゾリドの最小阻害濃度値の表を示す図である。
【図６】実施例２による黄色ブドウ球菌におけるＤＮＡ巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図７】実施例２による黄色ブドウ球菌におけるＲＮＡ巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図８】実施例２による黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）におけるタンパク質巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図９】実施例２による黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）における細胞壁巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図１０】実施例２による黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）における脂質巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図１１】実施例２による黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）における巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果を要約するグラフを示す図である。
【図１２】実施例３による黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）からのＡＴＰ放出に対するＮＣＬ８１２の効果のグラフを示す図である。
【図１３−１】実施例４による、使用した分離株についての黄色ブドウ球菌クローン／分離株の名称、タイプ、源、耐性記録、クリンダマイシン耐性状態、多遺伝子座配列タイプ（ＭＬＳＴ）、ブドウ球菌カセット染色体（ＳＣＣｍｅｃ）タイプ、クローン複合体、パントン−バレンタインロイコシジン状態（ＰＶＬ）、及びｓｐａタイプの表を示す図である。ＭＳＳＡ；メチシリン感受性黄色ブドウ球菌。ＨＡ−ＭＲＳＡ；院内メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。ＣＡ−ＭＲＳＡ；コミュニティ関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。Ｍ．Ｂ；Ｍ．Ｂａｒｔｏｎ（南オーストラリア大学）。Ｇ；Ｇｒｉｂｂｌｅｓ病理学（南オーストラリア）。Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ｐｅｒｒｙ（アデレード大学）。ＶＩＭＰ；Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，＆Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈの学生のＮａｒｅｓ（アデレード大学）。Ｓ．Ｐ．；Ｓ．Ｐｏｌｙａｋ  （アデレード大学）。Ｇ．Ｃ．；Ｇｅｏｆｆ  Ｃｏｏｍｂｓ（ＰａｔｈＷｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、西オーストラリア）。Ｅｍ；エリスロマイシン。Ｃｉ；シプロフロキサシン。Ｇｎ；ゲンタマイシン。Ｔｍ；トリメトプリム。Ｔｅ；テトラサイクリン。ＦＡ；フシジン酸。Ｒｆ；リファンピシン。Ｍｐ；ムピロシン。
【図１３−２】実施例４による、使用した分離株についての黄色ブドウ球菌クローン／分離株の名称、タイプ、源、耐性記録、クリンダマイシン耐性状態、多遺伝子座配列タイプ（ＭＬＳＴ）、ブドウ球菌カセット染色体（ＳＣＣｍｅｃ）タイプ、クローン複合体、パントン−バレンタインロイコシジン状態（ＰＶＬ）、及びｓｐａタイプの表を示す図である。ＭＳＳＡ；メチシリン感受性黄色ブドウ球菌。ＨＡ−ＭＲＳＡ；院内メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。ＣＡ−ＭＲＳＡ；コミュニティ関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。Ｍ．Ｂ；Ｍ．Ｂａｒｔｏｎ（南オーストラリア大学）。Ｇ；Ｇｒｉｂｂｌｅｓ病理学（南オーストラリア）。Ｊ．Ｐ．；Ｊ．Ｐｅｒｒｙ（アデレード大学）。ＶＩＭＰ；Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，＆Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈの学生のＮａｒｅｓ（アデレード大学）。Ｓ．Ｐ．；Ｓ．Ｐｏｌｙａｋ  （アデレード大学）。Ｇ．Ｃ．；Ｇｅｏｆｆ  Ｃｏｏｍｂｓ（ＰａｔｈＷｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、西オーストラリア）。Ｅｍ；エリスロマイシン。Ｃｉ；シプロフロキサシン。Ｇｎ；ゲンタマイシン。Ｔｍ；トリメトプリム。Ｔｅ；テトラサイクリン。ＦＡ；フシジン酸。Ｒｆ；リファンピシン。Ｍｐ；ムピロシン。
【図１４】実施例４による選択された表現型及び遺伝子型試験に対する陽性を報告する推測して同定された黄色ブドウ球菌分離株のパーセンテージの表を示す図である。ＨＡ−ＭＲＳＡ；院内黄色ブドウ球菌。ＣＡ−ＭＲＳＡ；コミュニティ関連黄色ブドウ球菌。黄色ブドウ球菌分離株は、プロテインＡラテックス凝集（プロテインＡ）、スライドコアグラーゼ、フォーゲス−プロスカウエル、及びポリミキシンＢ耐性試験に対して試験陽性、並びにｓｐａ遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及びリアルタイムＰＣＲ増幅について試験陽性であると同定された。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌分離株は、上述した基準に対して試験陽性、並びにｍｅｃＡ遺伝子のＰＣＲ及びリアルタイムＰＣＲについて陽性の分離株と同定された。
【図１５】実施例４によるカービー−バウアーディスク拡散法を使用する抗菌剤に対する黄色ブドウ球菌分離株の耐性の表を示す図である。ＨＡ−ＭＲＳＡ；院内メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。ＣＡ−ＭＲＳＡ；コミュニティ関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。
【図１６】実施例４によるメチシリン耐性と分類された２０種の黄色ブドウ球菌株における同定されたｍｅｃ遺伝子複合体の数及びパーセンテージに表を示す図である。オキサシリン及びセフォテタンに対して表現型耐性を発現するそれぞれのブドウ球菌カセット染色体（ＳＣＣｍｅｃ）複合体及びタイプ、並びにリアルタイムｍｅｃＡ状態、並びにｍｅｃＡ遺伝子のリアルタイムＰＣＲからの融点分析から得られた平均の負のｄＦ／ｄＴピークが示されている。括弧内の数字はパーセンテージを示す。
【図１７】ｍｅｃ遺伝子複合体によってグループ分けされたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S.  aureus）分離株、Ａ（ｎ＝４）、Ｂ（ｎ＝１０）、Ｃ２（ｎ＝４）、及び未分類（ｎ＝２）におけるｍｅｃＡ遺伝子のリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応後の負の導関数プロット−ｄＦ／ｄＴの平均融点ピークを示すグラフを示す図である。異なる、上に付けた文字で示されたグループは、実施例４によれば有意に異なる（Ｐ＜０．０５）。
【図１８】実施例４による抗菌薬ＮＣＬ８１２及びβ−ラクタム抗菌薬アンピシリンの特性の表を示す図である。予備試験から判定された詳細なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の抗菌薬の溶解性、陽イオン調整ミューラー−ヒントンＩＩブロス（ＣＡＭＨＢ）中の溶解性、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する平均最小阻害濃度（ＭＩＣ）（２４時間におけるμｇ／ｍｌ）、並びにこの本試験中に判定されたもの。ＡＴＣＣ４９７７５；メチシリン感受性黄色ブドウ球菌分離株及びＡＴＣＣ対照株。ＭＲＳＡ５８０；メチシリン耐性黄色ブドウ球菌分離株＃５８０。ＭＲＳＡ６９８；メチシリン耐性黄色ブドウ球菌分離株＃６９８。
【図１９】実施例４による、黄色ブドウ球菌臨床分離株に対する新規抗菌薬ＮＣＬ８１２及びβラクタム抗菌薬アンピシリンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の表を示す図である。ＨＡ−ＭＲＳＡ；院内メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。ＣＡ−ＭＲＳＡ；コミュニティ関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。ＭＩＣ；最小阻害濃度（μｇ／ｍｌ）。ＭＢＣ；最小殺菌濃度（μｇ／ｍｌ）。ＭＩＣ／ＭＢＣ範囲；すべての分離株についての最小及び最大のＭＩＣ／ＭＢＣ。ＭＩＣ／ＭＢＣ５０；分離株の５０％が阻害されるＭＩＣ／ＭＢＣ。ＭＩＣ／ＭＢＣ９０；分離株の９０％が阻害されるＭＩＣ／ＭＢＣ。
【図２０】実施例４による、ブロス微量希釈法を使用するメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（S.  aureus）ＡＴＣＣ４９７７５に対する未添加増殖対照、アンピシリン、及び異なる濃度の抗菌剤ＮＣＬ８１２の光学密度のグラフを示す図である。試験したＮＣＬ８１２の濃度は、最大で２４時間のインキュベーションの試験条件下で判定してＭＩＣ及びＭＩＣの４倍であった。アンピシリンは、ＭＩＣで試験した。殺菌活性は、抗菌薬について０、１、２、４、８、１２、及び２４時間において試験した。
【図２１】実施例４による、１０ｍｌバイアル中の臨床検査標準協会大量希釈法を使用するＮＣＬ８１２の細菌活性を実証する、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（S.  aureus）ＡＴＣＣ４９７７５の死滅動態曲線のグラフを示す図である。試験した抗菌薬の濃度は、試験条件で判定して１×及び４×ＭＩＣであった。殺菌活性は、抗菌薬を添加して０、１、２、４、８、１２、及び２４時間後に判定した。殺菌活性は、初期接種量からの３−ｌｏｇ１０（９９．９％）の生菌数の減少として定義した。
【図２２−１】実施例５による６種の異なる抗菌薬についての２０種の肺炎連鎖球菌分離株の抗菌薬感受性の表を示す図である。
【図２２−２】実施例５による６種の異なる抗菌薬についての２０種の肺炎連鎖球菌分離株の抗菌薬感受性の表を示す図である。
【図２３】実施例５による、４μｇ／ｍｌ  ＮＣＬ８１２及び０．００２３μｇ／ｍｌ  アンピシリンに曝露した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９のマクロブロス希釈アッセイ中のｐＨの変化を示すグラフを示す図である。
【図２４】実施例５による、ＮＣＬ０６２及び５％塩化コリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の４８時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図２５】実施例５による、ＮＣＬ８１２で処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の１４時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図２６】実施例５による、アンピシリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の１４時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図２７】実施例５による、図４０から採用したＮＣＬ８１２で処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の１２時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図２８】実施例５による、アンピシリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の４８時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図２９】実施例５による、エリスロマイシンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の４８時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図３０】実施例５による、ＮＣＬ８１２及び５％塩化コリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の４８時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図３１】実施例５による、ＮＣＬ８１２及び５％塩化コリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の１２時間のタイム−キルを例示するグラフを示す図である。
【図３２】実施例５による、４８時間の時間にわたってアンピシリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を例示するグラフを示す図である。
【図３３】実施例５による、４８時間の時間にわたってエリスロマイシンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の相対ＭＢＣを例示するグラフを示す図である。
【図３４】実施例５による、２４時間にわたるタイム−キルのマクロブロス希釈からのＮＣＬ８１２で処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の生菌数（ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ）を例示するグラフを示す図である。
【図３５】実施例５による、２４時間にわたるタイム−キルのマクロブロス希釈からのアンピシリンで処置した肺炎連鎖球菌（S.  pneumoniae）株Ｄ３９の生菌数（ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ）を例示するグラフを示す図である。
【図３６】実施例５による、処置した、及び未処置のＤ３９の平均細胞膜厚を例示する棒グラフである。
【図３７】実施例５による、処置した（１６μｇ／ｍｌ  ＮＣＬ８１２）、及び未処置のＤ３９試料の細胞膜周辺腔の平均幅を例示する棒グラフである。
【図３８】実施例６による、試験したスタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株を示す表である。
【図３９】実施例６による、試験したスタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株の抗生物質耐性プロファイルを示す表である。
【図４０】実施例７による、グラム陰性大腸菌スフェロプラストに対するＮＣＬ８１２の有効性を示すグラフである。
【図４１】実施例９による、製剤ＢからのＮＣＬ８１２の累積放出を例示するグラフである。
【図４２】実施例１１による、異なる濃度のＮＣＬ８１２、最大で２４時間のインキュベーションでの黄色ブドウ球菌ＫＣ０１の死滅動態アッセイを示す図である。
【図４３】実施例１１による、異なる濃度のＮＣＬ８１２、最大で２４時間のインキュベーションでのエンテロコッカス・フェカリスＵＳＡ０１の死滅動態アッセイを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
概要
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の例示した方法又は本明細書に開示の組成物に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用する専門用語は、本発明の特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、限定的であるように意図されていないことも理解されるべきである。
【００８８】
特許又は特許出願を含む本明細書で参照するすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれている。しかし、本明細書で述べる出願は、本発明に関連して使用された場合のある刊行物中で参照された手順、プロトコール、及び試薬を記載及び開示する目的のために単に参照されている。本明細書で参照する任意の刊行物の引用は、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利がないことを承認するものとして解釈されるべきでない。
【００８９】
更に、本発明の実施では、別段の指定のない限り、当技術分野の技術の範囲内の慣例的な微生物学的技法を利用する。このような慣例的な技法は、熟練労働者に公知である。
【００９０】
本明細書で使用する場合、且つ添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、脈絡により別段に明らかに示されていない限り複数形を含む。
【００９１】
別段の指定のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様の、又は均等な任意の材料及び方法を、本発明を実施するのに使用してもよいが、好適な材料及び方法が本明細書に記載されている。
【００９２】
本明細書に記載の発明は、値（例えば、サイズ、濃度、用量など）の１つ又は複数の範囲を含み得る。値の範囲は、範囲を定義する値、及び範囲の境界を定義するその値に直接隣接する値と同じ又は実質的に同じ成果をもたらす範囲に隣接する値を含めて、範囲内のすべての値を含むことが理解されるであろう。
【００９３】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、投与方法、標的部位、患者の生理状態、及び投与される他の医薬に応じて様々な単位投与量で投与され得る。例えば、経口投与に適した単位剤形としては、固体剤形、例えば、粉末、錠剤、ピル、及びカプセルなど、並びに液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、及び懸濁液などがある。活性成分は、滅菌液体剤形で非経口的に投与されてもよい。ゼラチンカプセルは、活性成分及び不活性成分、例えば、粉末担体、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルカム、炭酸マグネシウムなどを含有し得る。
【００９４】
語句「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、細菌感染又はコロニー形成に関連する細胞増殖を阻害するのに十分な量を指す。すなわち、本発明の方法又は組成物による治療有効量のロベニジンの投与への言及は、実質的な殺菌又は静菌活性が細菌感染の実質的な阻害を引き起こす治療効果を指す。用語「治療有効量」は、本明細書において、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果をもたらす組成物の十分な量を指す。所望の結果は、細菌感染若しくはコロニー形成の排除、又は疾患の兆し、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは軽減、又は生物系の任意の他の所望の変更がある。任意の個々の場合における有効量は、日常の実験を使用して当業者によって判定され得る。医薬組成物又は獣医学的組成物に関して、有効量は、疾患状態又はその兆し若しくは症状の調節において推奨される投与量であり得る。有効量は、使用される組成物及び使用される投与経路に応じて異なる。有効量は、薬物動態学的及び薬力学的特性、並びに特定の患者の様々な要因、例えば、年齢、体重、性別など、並びに疾患又は疾患を引き起こす微生物によって影響される範囲を考慮して日常的に最適化される。
【００９５】
本明細書で言及する場合、用語「処置」又は「処置する」は、状態の症状及び兆しの完全又は部分的な除去を指す。例えば、細菌感染又はコロニー形成の処置では、処置により、感染の兆しが完全又は部分的に除去される。好ましくは感染の処置では、処置により、感染性細菌性病原体が低減又は排除され、微生物治癒（microbial  cure）がもたらされる。
【００９６】
本明細書で言及する場合、用語「細菌」は、原核微生物の大きなドメインのメンバーを指す。典型的には、長さが数マイクロメートルの細菌は、球からロッド及びらせんに及ぶいくつかの形状を有し、個々の細胞として存在し得、又は多様な数及び形状の直鎖若しくはクラスターで存在し得る。好ましくは、用語「細菌」並びにその形容詞「細菌性の」は、細菌、例えば、グラム陽性ブドウ球菌種、連鎖球菌（Streptocccus）種、バチルス種、腸球菌種、リステリア種、マイコプラズマ種、及び嫌気性細菌など；グラム陰性大腸菌、エンテロバクター種、クレブシエラ（Klebsiella）種、及びシュードモナス（Pseudomonas）種；並びに無細胞壁細菌、例えば、マイコプラズマ種及びウレアプラズマ種などを指す。この用語は、抗生物質感受性株又は抗生物質耐性株を指す場合がある。好適な実施形態では、この用語は、ＭＲＳＡ又はＭＲＳＰを指す。別の好適な実施形態では、この用語は、ＭＤＲブドウ球菌種、連鎖球菌種、腸球菌種、クロストリジウム・ディフィシル、大腸菌、エンテロバクター種、クレブシエラ（Klebsiella）種、及びシュードモナス（Pseudomonas）種を指す。
【００９７】
本明細書で言及する場合、用語「メチシリン耐性細菌」（メチシリン耐性ブドウ球菌など）は、ペニシリン、カルバペネム、及び第１〜第４世代セファロスポリン含めて、しかし第５世代抗ＭＲＳＡセファロスポリン（例えば、セフタロリン）を含めないすべてのβ−ラクタムに対して任意の用量で耐性を実証する細菌分離株を指す。多剤耐性（ＭＤＲ）は、３種以上の抗微生物薬カテゴリー中の少なくとも１種の作用物質に対する後天性非感受性と定義され、超多剤耐性（ＸＤＲ）は、２種未満の抗微生物薬カテゴリーを除いてすべてにおいて少なくとも１種の作用物質に対する非感受性（すなわち、細菌分離株は、わずか１種又は２種のカテゴリーに対して感受性のままである）と定義され、全剤耐性（ＰＤＲ）は、現在利用可能なすべての抗微生物薬カテゴリー中のすべての作用物質に対する非感受性と定義される。
【００９８】
感受性、ＭＤＲ、ＸＤＲ、及びＰＤＲ細菌の一例には、以下が含まれる。以下の抗菌薬カテゴリー（並びに作用物質）のすべてに対して感受性である可能性が高い黄色ブドウ球菌の野生型抗菌薬未曝露分離株：アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン）；アンサマイシン（例えば、リファンピシン）；抗ＭＲＳＡセファロスポリン（例えば、セフタロリン）；抗ブドウ球菌β−ラクタム（又はセファマイシン）（例えば、オキサシリン又はセフォキシチン）；カルバペネム（例えば、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はドリペネム）；非広域スペクトルセファロスポリン；第１及び第２世代セファロスポリン（例えば、セファゾリン又はセフロキシム）；広域スペクトルセファロスポリン；第３及び第４世代セファロスポリン（例えば、セフォタキシム又はセフトリアキソン）；セファマイシン（例えば、セフォキシチン又はセフォテタン）；フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン又はモキシフロキサシン）；葉酸経路阻害剤（例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール）；フシダン（例えば、フシジン酸）；糖ペプチド（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、又はテラバンシン）；グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）；リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシン）；オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド又はテジゾリド）；フェニコール（例えば、クロラムフェニコール）；ホスホン酸（例えば、ホスホマイシン）；ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチン−ダルホプリスチン）；並びにテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、又はミノサイクリン）。３種超の抗微生物薬カテゴリー中の１種を超える作用物質に対して非感受性である分離株は、ＭＤＲ（例えば、すべてのＭＲＳＡは、ＭＤＲの定義を満たす）として分類される。１種又は２種の抗微生物薬カテゴリーを除いてすべてにおける１種を超える作用物質に対して非感受性である分離株は、ＸＤＲとして分類される。すべての列挙される抗菌剤に対して非感受性である分離株は、ＰＤＲである。
【００９９】
薬学的及び獣医学的に許容される塩には、本開示の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ生物学的に、又は別段に望ましくなくない塩が含まれる。多くの場合では、本明細書に開示の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基、又はこれらと同様の基の存在によって酸性及び／又は塩基性塩を形成することができる。許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。有機塩基に由来する塩としては、それだけに限らないが、１級、２級、及び３級アミン、例えば、単なる例として、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−及びトリ−アミンの塩があり、この場合、アミン上の置換基の少なくとも２つは、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される。２又は３個の置換基がアミノ窒素と一緒に複素環式又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【０１００】
薬学的及び獣医学的に許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製され得る。使用され得る無機酸としては、単なる例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。使用され得る有機酸としては、単なる例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
【０１０１】
本開示において有用な化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩は、慣例的な化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又はこの２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒質が好適である。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、１４１８頁に見出され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれている。このような許容される塩の例は、ヨウ化物、酢酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−ベンゾエート、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩（glycollate）、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタンスルホン酸塩（merhanesulfonate）、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、必要に応じて他の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、従来の様式で製剤化して、経口、非経口、又は局部投与に適した形態にすることができる。投与方法としては、非経口、例えば、筋肉内、皮下、及び静脈内投与など、経口投与、感染部位への局部投与及び直接投与、例えば、眼内、耳内、子宮内、鼻腔内、乳房内、腹腔内、及び病巣内を挙げることができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、経口投与用に製剤化され得る。伝統的な不活性成分を添加して、望ましい色、味覚、安定性、緩衝能、分散系、又は他の公知の望ましい特徴をもたらしてもよい。例としては、弁柄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium  laurel  sulphate）、二酸化チタン、食用白インクなどがある。慣例的な希釈剤を使用して圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセルはともに、ある時間にわたって薬剤を連続的に放出するための徐放製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、糖衣錠若しくはフィルムコート錠、又は胃腸管での選択的な崩壊のための腸溶性錠剤の形態であり得る。経口投与用液体剤形は、患者コンプライアンスを高めるために着色料及び／又は香味料を含有し得る。一例として、ＮＣＬ８１２を含む経口製剤は、以下の賦形剤の任意の１種又は組合せを含む錠剤であり得る：リン酸水素カルシウムデハイドレート（dehydrate）、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びタルク。
【０１０４】
本明細書に記載の組成物は、液体製剤の形態であり得る。好適な液体組成物の例としては、溶液、エマルジョン、注射液、カプセル中に含有された溶液がある。液体製剤は、溶媒中に溶解した治療剤を含む溶液を含み得る。一般に、治療剤が溶解し、対象に投与することができる、所望の効果を有する任意の溶媒が使用され得る。一般に、所望の効果を有する任意の濃度の治療剤を使用することができる。いくつかのバリエーションにおける製剤は、不飽和、飽和、又は過飽和溶液である溶液である。溶媒は、純粋な溶媒であってもよく、又は液体溶媒コンポーネントの混合物であってもよい。いくつかのバリエーションでは、形成される溶液は、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化製剤である。使用され得る溶液の溶媒及びタイプは、このような薬物送達技術に精通したした者に周知である。
【０１０５】
本明細書に記載の組成物は、液体懸濁液の形態であり得る。液体懸濁液は、当技術分野で公知の標準手順によって調製され得る。液体懸濁液の例としては、マイクロエマルション、錯化合物（complexing  compound）の形成、及び安定化懸濁液がある。液体懸濁液は、不希釈又は濃縮形態であり得る。経口使用のための液体懸濁液は、適当な防腐剤、抗酸化剤、並びに分散剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、湿潤剤、可溶化剤、安定化剤、香味剤及び甘味剤、着色剤などの１種又は複数として機能する当技術分野で公知の他の賦形剤を含有し得る。液体懸濁液は、グリセロール及び水を含有し得る。
【０１０６】
本明細書に記載の組成物は、経口ペーストの形態であり得る。経口ペーストは、当技術分野で公知の標準手順によって調製され得る。
【０１０７】
本明細書に記載の組成物は、筋肉内注射などの注射用液体製剤の形態であり得、当技術分野で公知の方法を使用して調製され得る。例えば、液体製剤は、ポリビニルピロリドンＫ３０及び水を含有し得る。
【０１０８】
本明細書に記載の組成物は、局部用調製物の形態であり得る。局部用調製物は、ローション剤又はクリームの形態であり得、当技術分野で公知の方法を使用して調製され得る。例えば、ローション剤は、水性又は油性基剤とともに製剤化され得、増粘剤、乳化剤、フレグランス又は芳香物質、防腐剤、キレート化剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤などとして機能する当技術分野で公知の１種又は複数の賦形剤を含み得る。例えば、ＮＣＬ８１２を含む局部製剤は、以下の賦形剤のいずれか１種又は組合せを含むゲルであり得る：ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、グリセロール、プロピレングリコール。ＮＣＬ８１２化合物は、ＳｏｌｕＰｌｕｓ（ＢＡＳＦ、ｗｗｗ．ｓｏｌｕｐｌｕｓ．ｃｏｍ）を使用して固体分散系に更に製剤化され得、以下の賦形剤のいずれか１つ又は組合せを用いて製剤化され得る：ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、グリセロール、プロピレングリコール。
【０１０９】
エアロゾル投与については、本発明の組成物は、無毒性界面活性剤及び噴霧剤と一緒に微粉化形態で提供される。界面活性剤は、好ましくは噴霧剤中に可溶性である。このような界面活性剤は、脂肪酸のエステル又は部分エステルを含み得る。
【０１１０】
本発明の組成物は、代わりに、当技術分野で公知のものなどのナノテクノロジー薬物送達技法を使用して製剤化され得る。ナノテクノロジーベース薬物送達システムは、生物学的利用能、患者コンプライアンスを改善すること、及び副作用を低減することという利点を有する。
【０１１１】
本発明の組成物の製剤は、化合物の溶解性に基づいてナノ懸濁液又はナノエマルジョンの形態でナノ粒子を準備することを含む。ナノ懸濁液は、ボトムアップ又はトップダウン技術によって調製され、適当な賦形剤で安定化されたナノサイズ薬物粒子の分散系である。この手法は、飽和溶解性を増強し、溶解特性を改善するために、芳しくない水及び脂質溶解性を有するロベニジンに適用され得る。この技法の一例は、Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ｇａｒｇ、（２０１０）（Ｐｕｒｅ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｄｒｕｇｓ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、６２：４９１〜５０２頁）に示されている。飽和溶解性は、温度、溶解媒質の特性、及び粒径（１〜２μｍ未満）に依存する化合物特異的定数であると理解されるであろう。
【０１１２】
本発明の組成物は、ナノ懸濁液（nansuspension）の形態で提供され得る。ナノ懸濁液については、表面積が増大すると、飽和溶解性が増大し得る。ナノ懸濁液は、１μｍ未満の粒子からなるコロイド薬物送達システムである。本発明の組成物は、ナノ結晶懸濁液、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ポリマーナノ粒子、ナノカプセル、ポリマーミセル及びデンドリマーを含むナノ懸濁液の形態であり得る。ナノ懸濁液は、トップダウン手法を使用して調製され得、この場合、より大きい粒子が、湿式粉砕及び高圧ホモジナイゼーションを含む当技術分野で公知の様々な技法によってナノメートル寸法に低減され得る。代わりに、ナノ懸濁液は、ボトムアップ技法を使用して調製され得、この場合、粒子の制御された沈澱が溶液から実施され得る。
【０１１３】
本発明の組成物は、ナノエマルジョンの形態で提供され得る。ナノエマルジョンは、典型的には、液滴サイズが１００〜５００ｎｍの範囲内であり、目的の化合物が、疎水性相中に存在する透明な水中油型又は油中水型二相系である。ナノエマルジョンを調製すると、本明細書に記載のロベニジンの溶解性を改善することができ、生物学的利用能がより良好になる。ナノサイズ懸濁液は、ポリマー及び界面活性剤などの静電気的又は立体的安定化のための作用物質を含み得る。ＳＬＮの形態での組成物は、トリグリセリドなどの生分解性脂質、ステロイド、ワックス、並びに乳化剤、例えば、ダイズレシチン、卵レシチン、及びポロキサマーなどを含み得る。ＳＬＮ調製物の調製では、融解した脂質中に薬物を溶解／分散させ、その後高温又は低温でホモジナイズする場合がある。高温ホモジナイゼーションが使用される場合、融解した脂質相を水相中に分散させ、エマルジョンを調製することができる。これを冷却によって固化してＳＬＮを実現することができる。低温ホモジナイゼーションが使用される場合、脂質相を液体窒素中で固化し、粉砕してミクロンサイズにすることができる。得られた粉末を、水性界面活性剤溶液中で高圧ホモジナイゼーションに付すことができる。
【０１１４】
本明細書に記載のロベニジンは、油／液体脂質中に溶解させ、安定化させてエマルジョン製剤にすることができる。ナノエマルジョンは、高及び低エネルギー液滴縮小技法を使用して調製され得る。高エネルギー法として、高圧ホモジナイゼーション、超音波処理、及びマイクロ流動化を挙げることができる。低エネルギー法が使用される場合、溶媒拡散及び相反転により、自然発生的ナノエマルジョンが生成されることになる。ナノエマルジョン中で使用される脂質は、トリグリセリド、ダイズ油、サフラワー油、及びゴマ油を含む群から選択され得る。他のコンポーネント、例えば、乳化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、及び防腐剤なども添加され得る。
【０１１５】
組成物は、制御放出製剤の形態であり得、分解性若しくは非分解性ポリマー、ヒドロゲル、有機ゲル、又はポリエーテルイオノフォアの放出を調節する他の物理的構造物を含み得る。このような製剤は、望ましい色、安定性、緩衝能、分散系、又は他の公知の望ましい特徴をもたらすために添加される追加の不活性成分を含み得ることが理解される。このような製剤は、リポソーム、例えば、エマルジョン、発泡体、ミセル、不溶性単分子層、液晶、リン脂質分散系、層状層などを更に含み得る。本発明で使用するためのリポソームは、中性の及び負に帯電したリン脂質、並びにコレステロールなどのステロールを一般に含めた標準的なベシクル形成脂質から形成され得る。
【０１１６】
本発明の製剤は、特にナノテクノロジー技法を使用して調製される製剤について、ＮＣＬ８１２溶解性及び／又は安定性の増大という利点を有し得る。ＮＣＬ８１２の安定性及び／又は安定性をこのように増大させると、経口及び／又は非経口剤形について生物学的利用能を改善し、薬物曝露を増大させることができる。
【０１１７】
本明細書全体にわたって、脈絡により別段に要求されない限り、単語「含む（comprise）」、又は「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変形は、述べられた整数又は整数の群を含むことを暗示するが、任意の他の整数又は整数の群の除外を暗示しないことが理解されるであろう。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌種（ＶＲＥ）、及び肺炎連鎖球菌におけるＮＣＬ８１２の最小阻害濃度（ＭＩＣ）。
【０１１９】
本明細書中における本実施例及び他の実施例において、ＮＣＬ８１２という用語は、ロベニジンを示すために用いられる。
【０１２０】
本試験は、新たな抗菌剤ＮＣＬ８１２の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を判定するために行った。抗菌剤は、細菌に対する認知された狭スペクトルの活性及び新規作用機序を有する潜在的に新しいクラスの薬物を代表する。本試験は、現存する抗菌薬クラスに対する抗菌耐性の発生が問題となるヒトの３種の主要な日和見病原体：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌種（ＶＲＥ）、及び肺炎連鎖球菌に注目した。
【０１２１】
材料及び方法
細菌分離株の収集及び同定
６１種の試験分離株を臨床的な診断上の微生物学実験室から調達した。ＭＲＳＡ分離株を、選択的ブリリアンスＭＲＳＡ発色寒天（Ｏｘｏｉｄ）上で最初に培養した。疑わしいコロニーは、この寒天上のこれらのコロニー外観に基づいて選択し、黄色ブドウ球菌としての同定は、非選択的ヒツジ血液寒天上のコロニー特性、並びに表現型特性、例えば、グラム染色、カタラーゼ試験陽性、コアグラーゼ試験（ウサギ血漿を使用するチューブコアグラーゼ試験）陽性、及びクランピング因子（Ｏｘｏｉｄ  Ｓｔａｐｈｙｔｅｃｔラテックス試験を用いた凝集）、フォーゲス−プロスカウアー試験陽性、及びトレハロースから酸を産生する能力などを使用して判定した。セフォキシチン耐性スクリーン陽性により、分離株をＭＲＳＡとして確認した。すべての腸球菌分離株に標準的な生化学的同定を行った。生化学的プロファイリングにより、ＶＲＥ分離株の４種をエンテロコッカス・フェカリスとして、残りをエンテロコッカス・フェシウムとして暫定的に同定した。しかしながら、これは、ヒトの腸球菌株に対して１００％信頼できるものではなく、同一性を１００％確認するためには、ＡＰＩ−ＺＹＭプロファイリングを用いる完全な生化学的プロファイリングを行う。すべての肺炎連鎖球菌分離株は、標準的な生化学的プロファイリングに基づいて同定した。
【０１２２】
抗菌薬の調製
１０００ｍｇ／ｇ（すなわち１００％）の規定効力を有する分析グレードＮＣＬ８１２（バッチ２００８１２１４）を得た。粉末を、研究施設で、ロックしたフリーザ内にて−２０℃の温度で保存した。原液（２５．６ｍｇ／ｍｌ）のアリコート（１ｍｌ）をＤＭＳＯ中で調製し、−８０℃で保存し、使用直前に解凍した。
【０１２３】
最小阻害濃度アッセイ
最小阻害濃度試験は、ＣＬＳＩ規格（ＣＬＳＩ２００８）に従って行った。９０μＬの試験化合物溶液の１種又はアンピシリンを、各ウェルにＣＡＭＨＢを９０μＬ含有した９６ウェルプレートの最端列に添加した。次いで、当該溶液を行に亘って順次希釈し、ポジティブ及びネガティブコントロール用に２列を残した。羊血液寒天（ＳＢＡ）の一晩培養物から得た新鮮なコロニーを、９．１ｇ／Ｌ生理食塩水に添加することにより、細菌懸濁物を調製した。この懸濁物は、４×１０８〜５×１０８ＣＦＵ／ｍＬの濃度に調整した。該懸濁物の濃度は、分光光度計を６００ｎｍの波長で用いて光学密度（ＯＤ）を測定することにより求め、補正濃度（ｃｏｒｒｅｃｔ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）として、１．００〜１．２０の光学密度を有することが求められた。該懸濁物１ｍＬを生理食塩水９ｍＬに添加した後、ネガティブコントロールウェルを除く全てのウェルにこれを１０μＬ添加し、各ウェルにおける最終濃度を４×１０５〜５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとした。次いで、試験物を３７℃で２４時間インキュベートし、目視と、波長６００ｎｍでのマイクロプレートリーダによるＯＤ測定値とで評価した。これらの試験は２連で行ったが、矛盾が観察された場合には、繰り返し行った。
【０１２４】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、細菌の増殖を阻害した抗生物質の最低濃度として、目視とＯＤ測定値とにより測定した。機密情報に係る制約、例えば、分子量など化合物構造に関する情報開示の制約に鑑みて、試験化合物とアンピシリンとの間で直接統計比較（direct  statistical  comparisons）は、行うことができなかった。代わりに、ＭＩＣ値を照合し、分離株の５０％及び９０％に対する各化合物の最低濃度（それぞれ、ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０と称する）の測定に用いた。次いで、これらの値とＭＩＣ値の範囲とを、試験化合物間の直接比較、及びアンピシリンとの一般比較に用いた。
結果
【０１２５】
ＡＴＣＣ対照株について得たアンピシリンＭＩＣ値は、ＣＬＳＩ推奨に基づいて予期される正常範囲内であった。各分離株のＮＣＬ８１２及びアンピシリンのＭＩＣ値を、図１（ＭＲＳＡ分離株）、図２（ＶＲＥ分離株）、及び図３（肺炎連鎖球菌分離株）に示す。
【０１２６】
試験した各細菌種についてのＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ最頻値、及びＭＩＣ範囲をまとめて図４に示す。
【０１２７】
ＮＣＬ８１２のＭＩＣ値は、３つの種のそれぞれの中及び間で顕著に一致した。ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０値は、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、及び肺炎連鎖球菌分離株についてともに等しく（４μｇ／ｍｌ）、分離株の１０％未満がこの数値の１〜２希釈下、又はわずか１希釈上のＭＩＣ値を示した。
【０１２８】
（実施例２）
黄色ブドウ球菌巨大分子合成に対するＮＣＬ８１２の効果
【０１２９】
材料及び方法
試験化合物
試験化合物ＮＣＬ８１２を周囲温度の条件下で実験施設に輸送し、次いでアッセイするまで２〜８℃で保存した。原液は、ＮＣＬ８１２乾燥粉末を１００％  ＤＭＳＯ中で６，４００μｇ／ｍｌの濃度に溶解させることによって作製した。
【０１３０】
最小阻害濃度試験
ＭＩＣアッセイ法は、臨床検査標準協会によって記載された手順、又はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−８版．、ＣＬＳＩ文献Ｍ０７−Ａ８［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−６８９−１］．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１９８９８  ＵＳＡ、２００９）に従い、自動液体ハンドラーを使用して連続希釈及び液体移動を行った。ＭＩＣアッセイに使用した培地は、ミューラーヒントンＩＩブロス（ＭＨＢ  ＩＩ−  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ；カタログ番号２１２３２２；ロット９０４４４１１）であった。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３は、品質管理株として機能を果たし、リネゾリドを、アッセイをバリデートするための品質管理抗生物質として利用した。ＮＣＬ８１２及びリネゾリドはともに、１００％  ＤＭＳＯ中に溶解させた後、成長培地に添加した。
【０１３１】
巨大分子合成アッセイ
細菌及び増殖条件
全細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞壁、タンパク質、及び脂質合成に対するＮＣＬ８１２の効果を、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を使用して調査した。細胞をトリプチカーゼダイズ寒天上で３５℃にて一晩増殖させた。プレートからのコロニーを使用して、ミューラーヒントンブロスＩＩ（ＭＨＢＩＩ）１０ｍｌに接種し、シェーカー内で３５℃及び２００ｒｐｍでインキュベートしながら初期指数増殖期（ＯＤ６００＝０．２〜０．３）まで培養物を増殖させた。
【０１３２】
ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質合成
細胞が初期指数期に到達したとき、培養液１００μＬを、１００％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験化合物又は２０×最終濃度の対照抗生物質（５μＬ）を含有する三つ組のウェルに添加した。５％  ＤＭＳＯ処置培養液は、すべての実験の「薬物無し」対照として機能を果たした。各反応に添加される薬物のボリュームを構成するために１０５％でＭＨＢＩＩ中に、又はタンパク質合成反応についてＭ９最少培地中に細胞を添加した。室温で１５分インキュベートした後、［３Ｈ］チミジン（ＤＮＡ合成）、［３Ｈ］ウリジン（ＲＮＡ合成）、又は［３Ｈ］ロイシン（タンパク質合成）を、実験に応じて１反応当たり０．５〜１．０μＣｉで添加した。反応を室温で１５〜３０分間進行させ、次いで冷５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）又は５％  ＴＣＡ／２％カザミノ酸（タンパク質合成のみ）１２μＬを添加することによって停止した。反応物を氷上で３０分間インキュベートし、ＴＣＡで沈澱した材料を２５ｍｍ  ＧＦ／Ａフィルターで収集した。冷５％  ＴＣＡ  ５ｍｌで３回洗浄した後、１００％エタノール５ｍＬで２回フィルターをすすぎ、乾燥させ、次いでＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１液体シンチレーションカウンターを使用して計数した。
【０１３３】
細胞壁合成
初期指数増殖期における細菌細胞をＭ９最少培地に移し、上述したように１００％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験化合物又は２０×最終濃度の対照抗生物質（５μＬ）を含有する１．５ｍＬエッペンドルフチューブ（１００μＬ／チューブ）に添加した。３７℃で５分インキュベートした後、［１４Ｃ］Ｎ−アセチルグルコサミン（０．４μＣｉ／反応）を各チューブに添加し、３７℃の加熱ブロック中で４５分間インキュベートした。各チューブに８％ＳＤＳ  １００μＬを添加することによって反応を停止した。次いで反応物を加熱ブロック中で９５℃にて３０分間加熱し、冷却し、短時間遠心分離し、プレウェットＨＡフィルター（０．４５μＭ）上にスポットした。０．１％  ＳＤＳ  ５ｍＬで３回洗浄した後、脱イオン水５ｍｌで２回フィルターをすすぎ、乾燥させ、次いでＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１液体シンチレーションカウンターを使用して計数した。
【０１３４】
脂質合成
細菌細胞をＭＨＢＩＩブロス中で初期指数増殖期まで増殖させ、上述したように様々な濃度の試験化合物又は対照抗生物質を含有する１．５ｍＬエッペンドルフチューブに（三つ組で）添加した。室温で５分インキュベートした後、［３Ｈ］グリセロールを１反応当たり０．５μＣｉで添加した。
【０１３５】
反応を室温で１５分間進行させ、次いでクロロホルム／メタノール（１：２）３７５μＬを添加することによって停止し、その後、各添加後に２０秒間ボルテックスした。次いでクロロホルム（１２５μＬ）を各反応物に添加し、ボルテックスし、その後、ｄＨ２Ｏ  １２５μＬを添加し、ボルテックスした。反応物を１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで有機相１５０μＬをシンチレーションバイアルに移し、ドラフト内で少なくとも１時間乾燥させた。次いで試料を、液体シンチレーション計数を介して計数した。
【０１３６】
結果
感受性試験を、ＮＣＬ８１２及び黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を用いて行って、巨大分子合成アッセイで必要とされる薬物の濃度を判定した。
【０１３７】
図５は、ＮＣＬ８１２のＭＩＣは、４μｇ／ｍＬであり、一方、品質管理作用物質リネゾリドは、ＣＬＳＩで確立された品質管理範囲（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．、ＣＬＳＩ文献Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−７１６−２］．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２０１０）内であったことを示す。ＮＣＬ８１２の沈澱が、同一の様式で準備されたが黄色ブドウ球菌の種菌を受けなかったプレート内で８μｇ／ｍＬ以上で観察された。巨大分子合成阻害試験を、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３のＭＩＣ値（４μｇ／ｍｌ）の０、０．２５、０．５、１、２、４、又は８倍に等しいＮＣＬ８１２の濃度を使用して実施した（図６〜１１）。
【０１３８】
図６は、ＤＮＡ合成に対するＮＣＬ８１２の効果を示す。ＮＣＬ８１２は、ＭＩＣの０．２５倍で阻害無し、０．５倍で４０％の阻害、及びＭＩＣでおよそ９５％の阻害を実証した。これは、ＭＩＣ（０．５μｇ／ｍｌ）の８倍でおよそ５１％を示した対照シプロフロキサシンと比較される。
【０１３９】
ＲＮＡ合成のＮＣＬ８１２阻害の結果は、リファンピシンが陽性対照として機能を果たす状態で、ＤＮＡ合成試験と非常に同様であった（図７）。ＤＮＡ及びＲＮＡ合成アッセイで利用したミューラーヒントンブロスＩＩ中で、ＭＩＣの４〜８倍で沈澱が観察されたことに留意されるべきである。
【０１４０】
タンパク質合成は、ＮＣＬ８１２のＭＩＣ値の０．２５、０．５、及び１倍で用量依存的な様式で阻害され、ＭＩＣで、最大で９７％の阻害を示した（図８）。リネゾリドは、ＭＩＣ（２μｇ／ｍｌ）の８倍でタンパク質合成のおよそ６１％の阻害を実証した。ＮＣＬ８１２の沈澱は、タンパク質合成アッセイにおいてＭＩＣの４及び８倍で起こった。
【０１４１】
図９では、ＮＣＬ８１２も、細胞壁合成のある程度の用量依存的阻害を示したが、ＭＩＣの１〜２倍で阻害の大きな増大があった。しかし、阻害は、それぞれＭＩＣの４倍及び８倍でおよそ６８％及び５２％に低下した。細胞壁合成アッセイに使用したＭ９最少培地中で、ＭＩＣの２、４、及び８倍でＮＣＬ８１２の沈澱が起こった。それが阻害の低下の原因である可能性が高い。それに対し、陽性対照バンコマイシンは、ＭＩＣ（２μｇ／ｍｌ）の８倍で９６％の阻害を示した。
【０１４２】
ＮＣＬ８１２は、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成について示したものと、脂質合成に対して同様の阻害プロファイルを実証し、ＭＩＣでおよそ９０％の阻害に到達した（図１０）。陽性対照阻害剤セルレニンは、ＭＩＣ（３２μｇ／ｍＬ）の８倍で７２％の阻害を実証した。
【０１４３】
図１１は、５つすべての巨大分子合成反応の複合を表す。阻害曲線は、各経路について同様であったことを観察することができ、ＮＣＬ８１２による同時のいくつかの経路の包括的阻害を示唆する。ＮＣＬ８１２は、細胞膜を標的にし、本質的なイオン及び／又は代謝産物の漏出を引き起こし、それによって細胞合成経路を包括的に活動停止させる可能性がある。
【０１４４】
要約すると、ＮＣＬ８１２は、黄色ブドウ球菌の増殖培養液中でＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞壁、及び脂質経路を阻害した。経路の用量依存的阻害のいくつかの事例が観察されたが、５つすべての巨大分子合成反応は、ＮＣＬ８１２に対して同様に感受性であった。
【０１４５】
（実施例３）
黄色ブドウ球菌からのＡＴＰ放出に対するＮＣＬ８１２の効果
【０１４６】
材料及び方法
試験化合物
試験化合物ＮＣＬ８１２を周囲温度の条件下で出荷し、次いでアッセイするまで２〜８℃で保存した。原液は、ＮＣＬ８１２乾燥粉末を１００％  ＤＭＳＯ中で１，６００μｇ／ｍｌの濃度に溶解させることによって作製した。比較ための剤は、ポリミキシンＢ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−４９３２（Ｌｏｔ  ０４４Ｋ１  １９０５））とした。
【０１４７】
試験生物
黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から最初に取得した。
ＡＴＰ放出アッセイ
【０１４８】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を利用して、細菌からのＡＴＰの漏出を測定した。培養物をミューラー−ヒントンブロスＩＩ中で初期指数期（６００ｎｍでの光学密度単位として０．２〜０．３）まで増殖させ、次いでガイドとして各化合物のＭＩＣを利用して７つの異なる濃度のＮＣＬ８１２又はポリミキシンＢ（陽性対照）で処置した（ＭＩＣの０、０．２５、０．５、１、２、３、４、又は８倍）。陰性対照に、各アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度を表す２％  ＤＭＳＯを与えた。薬物に曝露して３０分後に、細胞を遠心分離によって沈降させ、ＡＴＰの存在について上清を分析した。結果を培地に放出されたＡＴＰ濃度として表現した（μＭ）。
【０１４９】
結果
ＮＣＬ８１２のＭＩＣは、４μｇ／ｍｌであると以前に判定されていた。ＡＴＰ放出アッセイは、黄色ブドウ球菌を指数期まで増殖させ、次いで用量依存的応答を検出する目的で、ＭＩＣの倍数で抗生物質を添加することによって行った。
【０１５０】
図１２に示したように、陽性対照ポリミキシンＢは、黄色ブドウ球菌細胞から用量依存的様式でＡＴＰを放出し、最大放出は、ＭＩＣ（２５６μｇ／ｍｌ）の８倍でおよそ０．３４μＭのＡＴＰであった。ＮＣＬ８１２の存在下でのＡＴＰ放出は、ＭＩＣの０．５〜１倍で用量依存的であり、ＭＩＣ（４μｇ／ｍｌ）で観察された最大放出（０．３３μＭ）をもたらした。ＡＴＰ放出は、実際には、ＭＩＣの２〜８倍でその後減少した。以前の試験において、ＮＣＬ８１２の沈澱が、ミューラーヒントンブロスＩＩ中で、ＭＩＣの４〜８倍で観察されたことに留意されるべきである。
【０１５１】
要約すると、ＮＣＬ８１２は、活発に増殖中の黄色ブドウ球菌細胞からのＡＴＰの用量依存的放出を実証した。増殖培地中への細胞からのＡＴＰ放出は、ＭＩＣ値で最大レベルに到達し、この後、より高い用量でのＡＴＰ放出の減少が続いた。データは、ＮＣＬ８１２が、黄色ブドウ球菌の細胞膜と相互作用し、ＡＴＰなどの重要な代謝産物を漏出させ得ることを示した。
【０１５２】
（実施例４）
メチシリン耐性及びメチシリン感受性黄色ブドウ球菌に対するＮＣＬ８１２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性
【０１５３】
材料及び方法
抗微生物剤
ＮＣＬ８１２の原液（２５．６ｍｇ／ｍＬ）のアリコートをジメチルスルホキシド中で調製し、−８０℃で保存し、使用直前に解凍した。アンピシリンストックは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストラリア）から得た。抗微生物薬ディスクは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（オーストラリア）から得た。
【０１５４】
微生物
ＭＲＳＡの２９臨床分離株（図１３）を、黄色ブドウ球菌対照生物ＡＴＣＣ４９７７５とともに得た。分離株の同定は、スライドコアグラーゼ試験、フォーゲス−プロスカウエル試験、ポリミキシンＢ感度（３００ユニット）、及びＳｔａｐｈｙｔｅｃｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａラテックススライド凝集（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を含む慣例的な表現型方法によって確認した。細菌を４０％グリセロールブロス中で−８０℃にて保存し、３７℃でインキュベートしたヒツジ血液寒天（ＳＢＡ）上でストックからルーチン的に増殖させた。後続の実験では、２４時間未満の新鮮な培養液のみを使用した。
【０１５５】
分離株のレジストタイピング（resistotyping）
分離株収集物の抗生物質感受性プロファイリングは、ミューラー−ヒントン寒天上で臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）によって推奨されたように、カービー・バウアーディスク拡散を使用して行った。分離株を３７℃にてＳＢＡ上で一晩増殖させた。コロニーを生理食塩水中に懸濁させた。濁度を０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整し、懸濁液を培地にわたって散在させた。抗生物質ディスクを、接種した培地上に移し、３７℃で２４時間インキュベートした後に分析した。カービー−バウアー試験に基づいてβ−ラクタム耐性でなかったＭＲＳＡと標識された分離株を、５μｇ／ｍｌ  アンピシリンを添加したプレートカウント寒天上でストックから増殖させ、繰り返し試験に付した。理由は、ペニシリン結合タンパク質２ａ発現は、β−ラクタム抗微生物薬への曝露によって誘導され得るためである。
【０１５６】
ＭＲＳＡ状態を確認するためのプロテインＡ及びｍｅｃＡ遺伝子の分子検出
分離株同一性を、ｓｐａ（プロテインＡ）及びｍｅｃＡ（メチシリン耐性）遺伝子を標的にする、新規なデュプレックス従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験を使用して遺伝子型で確認した。更に、分離株を、ｍｅｃＡ及びｓｐａ  ＳｙｂｒグリーンリアルタイムＰＣＲにおいて試験した。それぞれの一晩細菌継代培養のおよそ１０のコロニーを１×リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に懸濁させ、ボルテックスした。分離株を、製造者のプロトコールに従って、ＱＩＡａｍｐ（登録商標）ＤＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、オーストラリア）を使用してＤＮＡ抽出に付した。鋳型ＤＮＡを溶出緩衝液５０μＬ中に溶出し、ＰＣＲにおいて直接使用し、又は２０℃で保存した後、ｓｐａ順方向（５’−ＴＧＡＴＡＣＡＧＴＡＡＡＴＧＡＣＡＴＴＧ−３’）及び逆方向（５’−ＴＴＣＴＴＡＴＣＡＡＣＡＡＣＡＡＧＴＴＣ−３’）プライマー、並びにｍｅｃＡ順方向（５’−ＴＴＣＧＴＧＴＣＴＴＴＴＡＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧ−３’）及び逆方向（５’−ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＴＡＡＡＴＧＧＴＡＡＴＡＴＣＧ−３’）プライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、オーストラリア）を使用してＤＮＡを増幅させた。慣例的なＰＣＲ増幅を、ＨｏｔＳｔａｒＴａｑ  Ｐｌｕｓ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｑｉａｇｅｎ、オーストラリア）１０μＬ、０．５μＭの各ｓｐａプライマー、０．２μＭの各ｍｅｃＡプライマー、及び抽出されたＤＮＡ  ３μＬを含有する２０μＬのボリュームで実施した。自動サーマルサイクラー（Ｔ１００サーマルサイクラー、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を、ｓｐａ及びｍｅｃＡ遺伝子のＰＣＲ増幅のために使用した。
【０１５７】
表１：ＰＣＲ及びＲＴＰＣＲ反応条件
【表１】
2018058875.tif 000003
【０１５８】
それぞれ３２５及び１２０ｂｐのｍｅｃＡ及びｓｐａ増幅産物が、ＧｅｌＲｅｄ染色、その後の２％アガロースゲル中の電気泳動によって検出された。
【０１５９】
最小阻害濃度試験
ＮＣＬ８１２及び陽性対照としてのアンピシリンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を、陽イオン調整ミューラー−ヒントンＩＩブロス中で、ＣＬＳＩによって推奨されたブロス微量希釈によって判定した。２倍希釈の各抗微生物剤を含有するマイクロタイタープレートに、最終ボリューム１００μｌ中の約１０５ＣＦＵ／ｍｌの各分離株を接種した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。濁度（ＯＤ６００の吸光度）を、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｍａｎａｇｅｒ（登録商標）バージョン５．２．１（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）中のＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計を使用して測定した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）エンドポイントを、細菌増殖を阻害した、分光光度計によって評価される最小抗微生物薬濃度として定義した。ＣＬＳＩによって定義されたブレイクポイントを使用して対照生物としてＡＴＣＣ４９７７５を分離株収集物中に含めた。ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０（それぞれ全生物の下位５０％及び９０％の増殖を阻害した濃度）、並びにＭＩＣ範囲（最小及び最大）を計算して、分離株収集物の抗微生物薬感受性をプロファイリングした。
【０１６０】
殺菌活性
ＮＣＬ８１２の殺菌活性を、ＣＬＳＩガイドラインを使用して最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の判定及びタイム−キル分析によって確立した。ＭＢＣを、元の種菌の９９．９５％が排除される最小薬物濃度として定義した。
【０１６１】
ＡＴＣＣ４９７７５のタイム−キルアッセイを、１×及び４×ＭＩＣに等しい抗微生物薬濃度で、マイクロタイタープレート中、及び大量希釈アッセイのためのやはり１０ｍｌのボリューム中の陽イオン調整ミューラー−ヒントンＩＩブロス中で実施した。大量希釈アッセイにおける殺菌活性を、初期接種量からの３−ｌｏｇ１０の減少として同定した。細菌をＳＢＡ上で３７℃にて一晩培養した。コロニーをブロス中に懸濁させ、濁度を０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整して、約１０５ＣＦＵ／ｍｌの細菌懸濁液を得た。細菌懸濁液を、振盪しながら３７℃でインキュベートした。アリコートを、抗微生物薬を添加して０、１、２、４、８、１２、及び２４時間後に取り出し、希釈し、ＳＢＡ上に蒔き、３７℃で４８時間インキュベートし、生菌数を判定した。６００ｎｍでＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計を使用して光学密度変化を監視することによって、黄色ブドウ球菌の比濁増殖曲線（Turbidimetric  growth  curve）を、マイクロタイタープレートアッセイについて得た。光学密度は、抗微生物薬を添加して０、１、２、４、８、１２、及び２４時間後に測定した。
【０１６２】
統計的方法
微生物学的データを、ＣＬＳＩガイドラインを使用して解釈した。スチューデントｔ−検定、フィッシャーの直接確率検定、分散分析、及び適切な場合、対象間効果の試験についての一般化線形モデルを使用してデータを検査した。差異は、ＩＢＭ  ＳＰＳＳ（登録商標）バージョン１９．０（アデレード大学）において０．０５レベルで有意であると見なした。
【０１６３】
結果
黄色ブドウ球菌同一性及びｍｅｃＡ状態の確認
ラテックス凝集試験により、３０種すべての分離株がプロテインＡ陽性であることが確認された。分離株は、スライド凝集を使用してコアグラーゼ活性について陽性と試験された。フォーゲス−プロスカウエル及びポリミキシンＢ耐性試験により、１種のメチシリン感受性分離株；ＭＳＳＡ  ＤＥ−２５を除いて、すべての分離株が黄色ブドウ球菌であることが確認された（図１４）。ｓｐａ遺伝子ＰＣＲ増幅に基づいて、この分離株は、プロテインＡラテックス凝集及びスライドコアグラーゼ試験において陽性の試験にもかかわらず、黄色ブドウ球菌分離株として同定されなかった。このイヌ起源ブドウ球菌種は、生化学的特性に基づいてスタフィロコッカス・シュードインターメディウスと同定された。ｍｅｃＡの慣例的及びリアルタイムＰＣＲの結果により、分離株の６６．６６％が、ｍｅｃＡ遺伝子を持つことに基づいてメチシリン耐性を有すると分類されることが確認された。ｍｅｃＡ遺伝子を検出するための慣例的ＰＣＲとリアルタイムＰＣＲの能力の間に有意な差異はなかった（Ｐ＞０．０５）。
【０１６４】
黄色ブドウ球菌の抗微生物薬感受性プロファイル
抗微生物薬感受性アッセイにより、ＨＡ−ＭＲＳＡ分離株は、複数の抗微生物薬クラスに対する耐性の最高平均普及率を有することが明らかになった（Ｐ＜０．０００）。ＣＡ−ＭＲＳＡ分離株は、２番目に耐性であり（Ｐ＜０．００７）、その後にメチシリン感受性ブドウ球菌（staphylococci）が続いた（Ｐ＜０．０３７）（図１５）。オキサシリン耐性は、それぞれＨＡ−ＭＲＳＡ及びＣＡ−ＭＲＳＡ分離株の８０．００％及び１０．００％においてのみ発現された。セフォテタン耐性は、それぞれＨＡ−ＭＲＳＡ及びＣＡ−ＭＲＳＡ分離株の８０．００％及び２０．００％において発現された。オキサシリン及びセフォテタンは、ＭＲＳＡを検出するその能力において有意に異ならなかったが（Ｐ＞０．０５）、検出は、ディスク拡散と比較した場合にｍｅｃＡ  ＰＣＲを使用すると有意に改善された（Ｐ＜０．０１３）。ＨＡ−ＭＲＳＡ分離株の大部分は、アモキシシリン−クラブラン酸、セフォテタン、セファレキシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、オキサシリン、及びペニシリン−Ｇに対して耐性を発現した一方、ＣＡ−ＭＲＳＡ分離株の大部分は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、及びペニシリン−Ｇのみに対して耐性であった。試験した分離株のいずれもバンコマイシン耐性でなかった。全体的に、最も普及している耐性表現型は、ペニシリン−Ｇ（８３．３３％）、エリスロマイシン（７３．３３％）、及びクリンダマイシン（４３．３３％）であった一方、わずか１種の分離株（３．３３％）がトリメトプリム−スルファメトキサゾール及びリファンピシンに対して耐性であった。
【０１６５】
ｍｅｃ遺伝子複合体の相互作用
ｍｅｃ遺伝子複合体Ａに属するすべてのＭＲＳＡ分離株は、オキサシリン及びセフォテタンの両方に対して耐性を発現した（図１６）。しかし、ｍｅｃ遺伝子複合体Ｂ  ＭＲＳＡ分離株の２０％のみが、これらの抗微生物薬に対して表現型的に耐性であった。ｍｅｃ遺伝子複合体Ｃ２に属するＭＲＳＡ分離株のうち、わずか１種の分離株がオキサシリンに対してメチシリン耐性を発現し、わずか２種の分離株がセフォテタンに対して耐性を発現した。分類されていないＭＲＳＡ分離株は、オキサシリン及びセフォテタンに対して完全な耐性を発現した。
【０１６６】
ｍｅｃＡリアルタイムＰＣＲの負の導関数プロット−ｄＦ／ｄＴに対する融点ピークは、ｍｅｃ遺伝子複合体間で異なっていた（Ｐ＜０．００３）（図１７）。平均で、ｍｅｃ遺伝子複合体Ｂ及び分類されていない分離株は、他のＳＣＣｍｅｃタイプより高い融点ピークを実証した（Ｐ＜０．０１２）。
【０１６７】
ＮＣＬ８１２の物理的性質及びＭＩＣ
ＮＣＬ８１２の初期試験から、ＤＭＳＯに可溶であるが、陽イオン調整ミューラー−ヒントンＩＩブロス中に溶解させたとき、濁った溶液が生成した（ＣＡＭＨＢ）（図１８）。初期試験において、ＮＣＬ８１２は、一貫したＭＩＣ値を有することが判明した（図１８）。
【０１６８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌薬活性：最小阻害濃度
化合物ＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０値（４及び４〜８μｇ／ｍｌ）を図１９に示す。ＭＩＣ値は、黄色ブドウ球菌の分類（感受性、ＨＡ−又はＣＡ−ＭＲＳＡ）によって異なった（Ｐ＜０．００５）。多くの場合では、ＮＣＬ８１２は、ＨＡ−ＭＲＳＡと比較したとき、ＣＡ−ＭＲＳＡ及びメチシリン感受性ブドウ球菌（staphylococci）に対する活性を１希釈有意に増大させた（それぞれＰ＜０．００２及びＰ＜０．０２０）が、メチシリン感受性ブドウ球菌（staphylococci）及びＣＡ−ＭＲＳＡのＭＩＣ値間で有意な差異はなかった（Ｐ＞０．０５）。アンピシリンのＭＩＣ値は、ＣＬＳＩガイドラインに基づいて予期される正常範囲内であった。
【０１６９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌薬活性：最小殺菌濃度
ＮＣＬ８１２から判定されたＭＢＣは、それぞれ黄色ブドウ球菌分離株の９３．３３％及び８３．３３％についてのＭＩＣと等価であった（図１９）。すべての残りの場合では、ＭＢＣは、１希釈高かった。ＮＣＬ８１２について、ＭＢＣは、それぞれ２〜８μｇ／ｍｌ及び４〜１６μｇ／ｍｌの範囲であった。
【０１７０】
タイム−キル試験
ＡＴＣＣ４９７７５の比濁増殖曲線と比較すると、微量希釈アッセイにおいて、１×及び４×ＭＩＣでＮＣＬ８１２を添加した陽イオン調整ミューラーヒントンＩＩブロス中にＡＴＣＣ４９７７５を接種したとき、目に見える細菌増殖は観察されなかった（それぞれＰ＜０．０３３及びＰ＜０．０３８）（図２０）。
【０１７１】
１０ｍｌ大量希釈アッセイで分析した場合、１×及び４×ＭＩＣで抗微生物薬を添加し、ＡＴＣＣ４９７７５を接種したブロスは、増殖対照と比較したとき、両ＮＣＬ９１２について生菌数の有意な低減を示した（０．０００＜Ｐ＜０．００８）（図２１）。更に、ＮＣＬ８１２のタイム−キルプロファイルは、有意に異ならなかった（Ｐ＞０．０５）。両抗菌剤は、細菌の再増殖が観察された、抗微生物薬を添加しておよそ８〜１２時間後まで殺菌性のままであった。ＮＣＬ８１２の殺活性のかなりの変動が８〜２４時間で観察された。ＮＣＬ８１２は、２４時間までにもはや殺菌性でなかったが、１×ＭＩＣで観察された生菌数は、添加されていないブロスから得られたものより有意に低いままであった（Ｐ＜０．０４６）。
【０１７２】
要約すると、上記に示した実施例は、ＮＣＬ８１２によるメチシリン感受性ブドウ球菌（staphylococci）及びＭＲＳＡの両方に対する殺菌活性を実証する。ＭＩＣ及びＭＢＣ値は、選択した分離株にわたって一貫して低い（ＭＩＣｒａｎｇｅ２〜８μｇ／ｍｌ）。ＮＣＬ８１２は、流行性ＵＫ  ＥＭＲＳＡ−１５、ＥＭＲＳＡ−１６、及びＥＭＲＳＡ−１７、Ｉｒｉｓｈ  ＥＭＲＳＡ−１、ＡＵＳ  ＥＭＲＳＡ−３、ＮＹ／ＪＡＰＡＮ  ＨＡ−ＭＲＳＡ、及び支配的なＣＡ−ＭＲＳＡクローンを含む一般的な多剤耐性ＭＲＳＡ分離株に対して良好なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗微生物活性を保持した。ＮＣＬ８１２は、黄色ブドウ球菌株として最初に同定された１種のＳ．シュードインターメディウス（S.  pseudintermedius）分離株に対しても活性であった。
【０１７３】
予備試験は、ＮＣＬ８１２が、黄色ブドウ球菌細胞膜を標的にし、アデノシン−５’−トリホスフェートなどの重要な代謝産物を用量依存的に放出させることを示唆する。糖脂質、リポペプチド、リポタンパク質、脂肪酸、中性脂質、リン脂質、及びバイオサーファクタントを含めて、細菌膜二重層、又は細菌内の膜機能に不可欠なタンパク質の混乱は、自然において遍在する多数の大きな抗微生物薬の標的である。ＮＣＬ８１２は、低分子量（５００Ｄａ以下）合成化合物であるが、これは、高分子量環状リポデプシペプチド抗微生物剤ダプトマイシン、又は化学構造が現在利用可能でない低分子量キノロン由来ＨＴ６１を含む、グラム陽性細胞膜を標的にする他の抗微生物薬と同様の様式で殺菌活性を発揮すると確かに思われる。これらの親油性抗菌剤の多くは、狭いポリンチャネルを含有し、細胞内への一部の化合物の正味の貫通を低減する外側脂質二重層膜の存在に起因してグラム陰性微生物に対して有効でない。
【０１７４】
微生物培地中で低濃度でさえＮＣＬ８１２が不溶性であることは、この抗微生物薬の両親媒性及びオリゴマーの性質を反映する可能性があり、生物学的に活性であるのは溶液中のＮＣＬ８１２だけである可能性が高いので、実際のＭＩＣは、観察されるよりはるかに低い場合があることを示唆する。タイム−キル試験では、ＮＣＬ８１２は、ＡＴＣＣ４９７７５に対して急速なｉｎ  ｖｉｔｒｏ殺菌活性を発揮した。
【０１７５】
重要なことに、この抗微生物薬の見かけ上の短いｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、抗微生物薬を添加して１２時間後に観察された細菌再増殖をもたらした。これは、生存可能な細菌集団が抗微生物薬の不活化の前のＮＣＬ８１２の初期の曝露を乗り切る場合、細菌の再増殖が起こることを示唆する。これらの試験におけるＮＣＬ８１２に対する耐性の発生は、回収、洗浄、及びＭＩＣ試験の後にＮＣＬ８１２に対して感受性のままであった試験細菌から除外した。ＮＣＬ８１２の見かけ上の短いｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、将来のｉｎ  ｖｉｖｏ適用にとって望ましい特性であり得る一方、ＮＣＬ８１２は、十分な全身濃度を維持するために将来のｉｎ  ｖｉｖｏ安全性及び有効性実験において８時間毎に投与される必要があり得ることを確かに示唆するが、ＮＣＬ化合物シリーズは、時間依存性ではなく濃度依存性の抗微生物薬であることがタイム−キルプロファイルから見えてくるはずである。
【０１７６】
メチシリン感受性ＭＲＳＡ表現型を克服するために、ディスク拡散インキュベーション時間を２４時間から４８時間に延長すると、ｍｅｃＲ遺伝子の遅い抑制解除が補償される。より長いインキュベーションの効果は検査しなかったが、ＭＲＳＡ分離株の試料サイズが小さいことが、ｍｅｃ複合体の相互作用の更なる調査を妨げた。遺伝子技法は、本試験における分離株のｍｅｃＡ状態を確認するのに、表現型方法と比較したとき、有意に改善された感度のものであった。遺伝子技法は、ＭＲＳＡを検出するための常法として常に使用されるわけではないが、ブドウ球菌種分離株中のｍｅｃＡ遺伝子の存在のリアルタイムＰＣＲ同定は、診断上のゴールドスタンダードのままである。
【０１７７】
（実施例５）
肺炎連鎖球菌の新しい抗微生物剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬力学。
【０１７８】
材料及び方法
肺炎球菌の抗微生物薬感受性
肺炎球菌株及び増殖条件
８種の特徴付けられた実験室株及び１２種の臨床分離株を含んだ２０種の肺炎球菌分離株を得た。
【０１７９】
表２：試験した分離株の特徴付け
【表２】
2018058875.tif 000004
【０１８０】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）対照株Ｄ３９を、すべてのＭＩＣ及びＭＢＣアッセイの増殖対照として使用した。Ｄ３９は、一貫したＮＣＬ８１２のＭＩＣ及びＭＢＣを示した明確なｉｎ  ｖｉｖｏ病因を有する文書で十分に立証された実験室株であるので、死滅動態、耐性ポイントアッセイ（point  of  resistance  assay）、及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）のために後に指定された。
【０１８１】
すべてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイについて、新鮮な肺炎球菌分離株を、ウマ血液寒天（ＨＢＡ）プレート（５％  ＣＯ２を添加した３７℃の３９ｇ／Ｌコロンビア血液寒天ベース［Ｏｘｏｉｄ］５％［ｖ／ｖ］脱線維素ウマ血液［Ｏｘｏｉｄ］）上で一晩（Ｏ／Ｎ）増殖させた。５％脱線維素ヒツジ血液を含むミューラー−ヒントン血液寒天（ＭＨＳＢＡ  Ｒｏｓｅｗｏｒｔｈｙ  Ｍｅｄｉａ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）を、臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）標準によって指示されたようにディスク拡散分析に使用した。５％  ＣＯ２を添加した３７℃の、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＨＭＢ、［Ｄｉｆｃｏ］）を含む４％の溶解したウマ血液（ＬＨＢ）からなるブロス中で肺炎球菌（Pneumococci）をルーチン的に増殖させた。ウマ血清ブロス（ＨＳＢ、ニュートリエントブロス［１０ｇ／Ｌペプトン、１０ｇ／Ｌ  Ｌａｂ  Ｌｅｍｃｏ（Ｏｘｉｏｄ）、及び５ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ］中、１０％（ｖ／ｖ）ドナーウマ血清）も一部のＭＩＣアッセイで使用した。分離株を−８０℃にてＨＳＢ中で保存した。
【０１８２】
抗生物質ストック及び試薬
ＮＣＬ８１２は、Ｎｅｏｃｕｌｉにより乾燥粉末形態で提供された。合計２５６ｍｇを１００％  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）  １０ｍｌ中に分注して２５．６ｍｇ／ｍＬのストックを作製し、次いでこれをＣＡＨＭＢ中で１：１００に希釈して２５６μｇ／ｍｌの最終ワーキングストックを作製した。アンピシリン乾燥粉末は、Ｓｉｇｍａ  Ａ０１６６からのものであった。元の２５．６ｍｇ／ｍｌストックを生理食塩水中で１：１００、１：４、１：２０に希釈し、最後にＣＡＭＨＢ中で１：１６に希釈して０．１８μｇ／ｍｌの最終ワーキングストックを作製した。エリスロマイシンは、Ｓｉｇｍａ  Ｅ０７７から得、塩化コリンは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから得た。０．０５μｇ／ｍｌエリスロマイシン２０マイクロリットルをＣＡＭＨＢ  ４．９８０ｍｌ中で１：２５に希釈して０．２μｇ／ｍｌの最終ワーキングストックを得た。特異的死滅動態アッセイのために塩化コリン（０．５％）を４％  ＬＨＢ：ＣＡＭＨＢに添加した。
【０１８３】
肺炎球菌分離株の抗微生物薬感受性の画定
１２種の異なる抗微生物薬（図２２）に対する分離株の感受性を、ＣＬＳＩ及び抗菌薬感受性試験に関する欧州委員会（ＥＵＣＡＳＴ）の方法によって判定した。抗微生物薬は、ＣＬＳＩ及びＥＵＣＡＳＴのガイドラインに基づいて選択した。肺炎連鎖球菌に対するシプロフロキサシン以外の抗微生物薬についてのゾーン直径は、ＣＬＳＩ標準によって判定し、肺炎連鎖球菌に対するシプロフロキサシン抗微生物薬感受性についてのゾーン直径は、ＥＵＣＡＳＴによって判定した。
【０１８４】
表３：ゾーン直径の解釈標準
【表３】
2018058875.tif 000005
【０１８５】
標準化された細菌懸濁液を、滅菌綿スワブを使用してＭＨＳＢＡ上に散在させた。肺炎連鎖球菌の細菌懸濁液を、分光光度計を使用して０．０８から０．１の間のＯＤ６００ｎｍに標準化し、次いで１：２０に希釈した。細菌コロニーをＯ／Ｎウマ血液寒天プレートから採取した。１：２０細菌懸濁液の純度を保証するために、５０μＬをウマ血液寒天上に広げて蒔き、５％  ＣＯ２とともに３７℃でＯ／Ｎインキュベートした。ＣＦＵを計算し、初期のプレートカウントと比較した。抗生物質ディスク（Ｓｉｇｍａ）を、ＣＬＳＩ標準に従ってディスクディスペンサー（Ｏｘｏｉｄ）を使用して配置した。ＭＨＳＢＡプレートを、５％  ＣＯ２中で３７℃にて１６時間〜２４時間インキュベートした。完全な阻害のゾーンを、自然光反射増殖に対して定規を使用して最寄りのミリメートルまで三つ組で測定し、最頻値を各分離株の直径として表した。肺炎球菌分離株を、ＣＬＳＩ標準及び品質管理（ＱＣ）範囲によって感受性、中程度（Ｉ）、又は耐性（Ｒ）として類別した（表２２）。
【０１８６】
ＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲及びＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲の判定
表２に列挙したすべての分離株のＮＣＬ８１２のＭＩＣを、５％  ＣＯ２中で３７℃にて２４時間インキュベートした後、９６ウェルマイクロタイタートレイを使用して、細菌増殖の指標として６００ｎｍにおける光学密度（ＯＤ６００ｎｍ）（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ分光光度計、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を測定することによって判定した。［マイクロブロス希釈液及び９６ウェルトレイを、以下の方法によって準備する：４％  ＬＨＢ：ＣＡＭＨＢ  ９０μＬを、多チャンネルピペットを使用してすべてのウェル中にアリコートする。ワーキング抗微生物薬ストック９０μＬは、１：２希釈によってトレイに連続希釈しなかった。陰性ブロス対照及び希釈液対照を、９６ウェルトレイのセットアップを計画するとき考慮に入れた。］次いで細菌懸濁液１０μＬを９６ウェルトレイ中の適切なウェルに添加した。適切な陽性（抗微生物薬無し）、陰性（抗微生物薬又は細菌無し）、及び陰性希釈液（抗微生物薬及びブロスの連続希釈液対照）対照を各アッセイに含めた。死滅動態アッセイのＭＢＣ及びプレートカウントを、ＨＢＡ上に９６ウェルマイクロタイタートレイの各ウェルから２０μＬをアリコートし、５％  ＣＯ２とともに３７℃でインキュベートすることによって判定した。ＭＢＣは、希釈係数を考慮に入れて、肺炎連鎖球菌の９９．９５％阻害によって判定した。ＭＩＣ及びＭＢＣは、四つ組で判定し、最頻値を代表値として採用した。ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、及びＭＩＣ範囲、並びにＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、及びＭＢＣ範囲は、ＣＬＳＩ標準によって判定した。ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０又はＭＢＣ５０及びＭＢＣ９０は、分離株のすべてのＭＩＣ及びＭＢＣが最小から最高まで配列されるとき、それぞれ、分離株の合計量の５０及び９０パーセンタイルを阻害した最小濃度によって定義される。
【０１８７】
株Ｄ３９を使用してＮＣＬ８１２を用いたマイクロブロス希釈タイムキル試験
細菌懸濁液を、１２８μｇ／ｍＬの出発濃度を有するＮＣＬ８１２を含有する９６ウェルマクロタイタートレイに三つ組で添加し、０．２５μｇ／ｍＬの濃度まで順次１：２で連続希釈した。陰性希釈液対照を中央値の増殖値から減じることによって、全体的な細菌生産の適当な指標を得た。９６ウェルトレイを５％  ＣＯ２中で３７℃にてインキュベートし、ＯＤ６００を、最初の１２時間にわたって２時間毎に読み取り、その後、６００ｎｍで２４及び４８時間において最終的な読み取りを行った。このデータを更に補充するために、９６ウェルトレイが１４時間にわたって分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ分光光度計、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して３０分間隔毎に自動的に読み取られた別個の実験を実施して、元のマイクロブロス希釈試験から観察された増殖曲線の傾向を確認した。
【０１８８】
株Ｄ３９を使用してＮＣＬ８１２を用いたＭＢＣタイムキル試験
ＭＢＣ死滅動態アッセイでは、３つの９６ウェルマイクロタイタートレイを準備した。特定の時点で、これらのトレイから得たアリコートを、ＨＢＡ上で、５％  ＣＯ２中で３７℃にてインキュベートした後に生菌数計測を行い、ＭＢＣを、増殖させて２４時間後に判定した。
【０１８９】
ＮＣＬ８１２を用いたＤ３９のマクロブロス希釈タイムキル試験
細菌懸濁液及びワーキング抗生物質ストックを上述したように調製した。［マクロブロス希釈液を調製するために、２０ｍｌチューブにそれぞれ、４％  ＬＨＢ：ＣＡＭＨＢ  ９ｍｌを満たした。ワーキング抗微生物薬ストック９ｍｌを、チューブの１つに添加したとき、１：２に希釈し、次いで高濃度から低濃度の抗微生物薬まで連続希釈した。肺炎連鎖球菌細菌懸濁液１ｍｌを、陽性対照を含む適切なチューブに添加した。最初の１２時間にわたって１０分毎にＮＣＬ８１２で処置したチューブを穏やかに手動で傾けながら、５％  ＣＯ２とともに３７℃でチューブをインキュベートした。増殖の最初の１２時間の間の２〜３時間毎に、次いで２４時間及び４８時間に、各細菌懸濁液５０μＬをＨＢＡ上に広げて蒔き、５％  ＣＯ２とともに３７℃で１６〜２４時間インキュベートした。］
【０１９０】
表４：抗菌剤の濃度
【表４】
2018058875.tif 000006
【０１９１】
最初の１２時間にわたって１０分毎に穏やかに手作業で傾けながら、５％  ＣＯ２中で３７℃にて培養液をインキュベートした。各濃度のアリコート５０μＬからの生菌数を、５％  ＣＯ２中で３７℃にて２４時間インキュベートした後読み取った。各試料のｐＨを、ｐＨ指示薬ストリップを使用して特定の時点で測定した。コンフルエントな増殖は、１プレート当たり１０００超のコロニーが計数されたとき定義した。殺菌効果は、各濃度について２４時間において判定して元の細胞懸濁液の３−ｌｏｇ１０−単位の低減（９９．９％）として定義した。
【０１９２】
ＮＣＬ８１２の耐性ポイントアッセイ
マクロブロス希釈液を上述したように調製した。株Ｄ３９のブロス培養液（１０ｍｌ）を、２μｇ／ｍｌ及び４μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２、並びに０．０２２μｇ／ｍｌのアンピシリンの存在下で、５％  ＣＯ２中で３７℃にて６時間インキュベートした。試料を、１０１．４５×ｇの相対遠心力（ＲＣＦ）で１０分間遠心分離し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）５０ｍｌで２回洗浄して、いずれの残留抗微生物薬、並びに／又は細菌最終産物及び培地も除去した。洗浄した細菌を再懸濁させ、ＭＩＣを実施した。
Ｄ３９細胞膜超微細構造に対するＮＣＬ８１２の効果
【０１９３】
透過型電子顕微鏡法
細胞膜の形態学的外観及び形態計測分析を、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）を使用して判定した。細菌懸濁液、及びＤ３９の培養液１０ｍｌを以前のように調製した。１０分毎に培養液を穏やかに手動で傾けながら、５％  ＣＯ２中で３７℃にて試料をインキュベートした。培養液を１μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、又は１６μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２に曝露し、１０１．４５×ｇで２０分間遠心分離することによって６又は１２時間で回収し、ＰＢＳ  ５０ｍｌで２回洗浄した。ＴＥＭ作業の決定的な時点は、死滅動態試験から作成された増殖曲線中の傾向を分析することによって判定した。試料を、２０％グリセロールを含有するＰＢＳ中に再懸濁させ、必要になるまで−８０℃で保存した。固定する前に、遠心分離し、ＰＢＳ  ５０ｍｌで３回氷上にて洗浄することによって２０％グリセロールを除去した。
【０１９４】
肺炎連鎖球菌の細胞壁超微細構造を検査する以前の試験によって定義された改良プロトコールを使用して試料を固定した（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．ら、２００５、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、７３：４６５３〜４６６７頁）。リシン酢酸塩ベースホルムアルデヒド−グルタルアルデヒドルテニウムレッド−オスミウム固定手順では、２％ホルムアルデヒド、２．５％グルタルアルデヒド、０．０７５％ルテニウムレッド、及び０．０７５Ｍのリシン酢酸塩を含有するカコジル酸緩衝液で１時間細菌ペレットを固定した。０．０７５％ルテニウムレッドを含有するカコジル酸緩衝液で３回洗浄した後、２％ホルムアルデヒド、２．５％グルタルアルデヒド、及び０．０７５％ルテニウムレッドを含有するカコジル酸緩衝液中の第２の固定を１．５時間行った。０．０７５％ルテニウムレッドを含有するカコジル酸緩衝液で３回細胞を引き続いて洗浄し、０．０７５％ルテニウムレッドを含有するカコジル酸塩中の１％四酸化オスミウムで最終固定を１時間行った。次いで０．０７５％ルテニウムレッドのみを含有するカコジル酸緩衝液中で３回試料を洗浄した。
【０１９５】
段階的な一連のエタノール（７０、９０、９５、及び１００％）を使用して１０〜２０分間、各ステップについて２回、試料を洗浄及び脱水した。１００％エタノール中の５０：５０  ＬＲ  Ｗｈｉｔｅ樹脂を使用して１時間、試料に浸潤させ、１００％  ＬＲ  Ｗｈｉｔｅ樹脂で１時間引き続いて洗浄し、１００％  ＬＲ  ｗｈｉｔｅの第３の変更でＯ／Ｎ放置して樹脂の十分な浸潤を保証した。次いで試料を新鮮なＬＲ  Ｗｈｉｔｅ樹脂中に包埋し、５０℃で４８時間インキュベートした。ガラスナイフを使用して切片を１μｍに切断し、トルイジンブルー（Toluidene  Blue）で染色し、４００倍にて光学顕微鏡（light  microcrope）下で眺め、染色された肺炎球菌（Pneumococci）の存在を同定した。次いで少なくとも４枚の超薄切片を、ダイヤモンドナイフを使用して９０ｎｍに切断し、マトリックスグリッド上に、１グリッド当たり１切片配置した。次いで超薄切片を５分間隔で代わりに酢酸ウラニル及びクエン酸鉛で染色し、その後、各曝露の間に蒸留水で３回洗浄した。次いで染色された切片をグリッド上に配置し、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＣＭ１００透過型電子顕微鏡で２５０００倍から１３００００倍の間で眺めた。画像を１３００００倍の拡大率で得、ａｎａｌｙＳＩＳ［Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ］を使用して分析した。
【０１９６】
統計分析
統計分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用統計プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（５版、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して行った。増殖曲線については、提示したデータは、マクロブロス希釈試験を除いて各データ点について、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）（エラーバーとして表した）であった。マクロブロス希釈試験では、このアッセイに伴う高コストに起因して複数のレプリケートを得ることができなかった。両側の対応のないｔ−検定を実施した。
【０１９７】
結果
肺炎連鎖球菌におけるＮＣＬ８１２の薬力学
２０種の肺炎連鎖球菌分離株の品質管理ディスク拡散分析
ディスク拡散分析に使用した１２種の抗微生物薬のうち９種は、ＥＵＣＡＳＴによって確立されたＱＣ範囲を有していたが、ＱＣ範囲は、アモキシシリン−クラブラネート、クラリスロマイシン、及びクリンダマイシンについて定義されなかった（表３）。
【０１９８】
ＷＣＨ１６及びＷＣＨ１８４は、少なくとも２種の抗微生物薬に対してともに耐性であった一方、ＥＦ３０３０及びＷＣＨ１３７は、トリメトプリム−スルファメトキサゾールに対してそれぞれ中程度及び耐性であった（図２２）。他の残りの１６種の分離株は、１２種すべての抗微生物薬に対して感受性であった。アンピシリンに対する感度を各分離株について確認し、アンピシリンを後のマイクロブロス希釈アッセイにおける陽性対照として使用することを可能にした（図２２）。
【０１９９】
異なる培地中のＮＣＬ８１２の溶解性及び活性
ＮＣＬ８１２を１００％ＤＭＳＯには溶解した（brought）が、ＣＡＭＨＢ又はＰＢＳに更に希釈すると、濁りを生じた。
【０２００】
表５：ＮＣＬ８１２及びアンピシリン溶解性の視覚分析
【表５】
2018058875.tif 000007
【０２０１】
１０％  ＨＳＢ（ウマ血清２２０ｍＬを濾過してＬｅｍｃｏニュートリエントブロス１８０ｍｌ中１０％にする）を使用してＮＣＬ８１２についてのＭＩＣアッセイにおいて肺炎連鎖球菌株Ｄ３９を増殖させると、ＮＣＬ８１２で処置したＤ３９についてＭＩＣが３倍増大し、陽性アンピシリン対照について２倍増大した。
【０２０２】
表６：異なる培地中のＮＣＬ８１２活性の差
【表６】
2018058875.tif 000008
【０２０３】
予め準備された９６ウェルマイクロタイタートレイの保存条件が異なっても、Ｄ３９についてのＭＩＣに変化はなかった。
【０２０４】
表７：マイクロブロス希釈のための、準備されたマイクロタイタートレイの保存条件
【表７】
2018058875.tif 000009
【０２０５】
マクロブロス希釈中、培地のｐＨは、適切な対照と比較して変化しなかった（図２３）。
【０２０６】
ＮＣＬ８１２に対する肺炎連鎖球菌ｉｎ  ｖｉｔｒｏ感受性の判定
ＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲の判定
２０種類すべての株について試験したところ、ＮＣＬ８１２は、８μｇ／ｍｌのＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０、並びに４〜８μｇ／ｍｌのＭＩＣ範囲を呈した。アンピシリンのＭＩＣは、肺炎球菌分離株における抗微生物薬耐性のエンドポイントとしてマイクロブロス希釈を使用して最近公開された知見と同等であり、したがって、ＮＣＬ８１２について得られたＭＩＣの正確さが確認された。
【０２０７】
表８：ＮＣＬ８１２及びアンピシリンで処置された分離株のＭＩＣ及びＭＢＣ値
【表８】
2018058875.tif 000010
ＮＣＬ８１２のＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲の判定
【０２０８】
最小殺菌濃度（それぞれＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、及びＭＢＣ範囲）を、２０種すべての分離株について、ＮＣＬ８１２及びアンピシリンについて判定した。
【０２０９】
表９：各肺炎球菌分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＩＣ及びＭＢＣ値
【表９】
2018058875.tif 000011
【０２１０】
ＮＣＬ８１２で処置したＤ３９のマイクロブロス希釈タイムキル試験
サブ阻害濃度（２μｇ／ｍｌ以下）のＮＣＬ８１２に曝露されたＤ３９は、４８時間の期間にわたって、曝露されていない対照と同様に増殖した（図２４）。より高い濃度のＮＣＬ８１２（１６μｇ／ｍｌ以上）は、４８時間にわたって細菌増殖をもたらさなかった（図２４）。これらの増殖特性は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ分光光度計を使用するマイクロブロス死滅動態試験によってバリデートされた。この試験では、ＮＣＬ８１２及びアンピシリンについて、１４時間にわたって３０分間隔で増殖を測定した（ＯＤ６００として表した）（図２５及び２６）。ＮＣＬ８１２で処置されたＤ３９についての指数関数的増殖の開始を図２７に示す。
【０２１１】
ＮＣＬ８１２で処置したＤ３９の増殖を、４８時間にわたって、アンピシリン又はエリスロマイシンで処置したＤ３９と比較した（図２８及び２９）。アンピシリンで処置したＤ３９は、４８時間にわたって、ＮＣＬ８１２に曝露されたＤ３９と同様の増殖を呈した（図２８）。エリスロマイシン処置Ｄ３９は、ＮＣＬ８１２と非常に異なる増殖曲線を生じ、濃度間の増殖のより大きい差異が観察された（図２９）。４８時間の期間にわたって培地に５％塩化コリンを添加しても、陽性及び増殖対照と比較して、ＮＣＬ８１２について増殖の有意な差異は生じなかった（図３０及び３１）。
【０２１２】
耐性ポイント試験
４μｇ／ｍｌ以下のＮＣＬ８１２で処置したＤ３９は、４つの独立した実験で示されたように、６時間で増殖の対数期に入った（図２４）。５から６時間の間のＮＬＣ８１２に対する抗微生物薬耐性の可能性を、２μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２、４μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２、及び０．０２２５μｇ／ｍｌのアンピシリンに６時間曝露したＤ３９に対してＭＩＣを更に判定することによって調査した。結果は、増殖対照、及びアンピシリンと比較して、ＮＣＬ８１２に曝露されたＤ３９のすべての試料についてＭＩＣの有意な増大を示さなかった。
【０２１３】
表１０：２μｇ／ｍｌ又は４μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２に６時間曝露したＤ３９のＭＩＣ及びＭＢＣ値
【表１０】
2018058875.tif 000012
＊Ｄ３９増殖対照：４％ＬＨＢ：ＣＡＭＨＢ中で６時間にわたって増殖させた肺炎連鎖球菌株Ｄ３９。
＊＊Ｄ３９増殖２対照：生理食塩水中に再懸濁させ（０．１  ＯＤ６００）、滅菌生理食塩水中で１／２０に希釈したＨＢＡ  Ｏ／Ｎ上の肺炎連鎖球菌株Ｄ３９。
【０２１４】
特定の時点で相対ＭＢＣを測定することによるマイクロブロス希釈
ＮＣＬ８１２及び対照抗微生物薬アンピシリン及びエリスロマイシン（図３２及び３３）について４８時間インキュベートしたブロス希釈アッセイを使用することから特定の時間間隔で相対ＭＢＣを判定した。Ｄ３９についてのアンピシリン（０．０２３μｇ／ｍｌ）及びエリスロマイシン（０．００２７５μｇ／ｍｌ）のＭＩＣは、他の肺炎連鎖球菌分離株の公開された知見と同様の範囲であった。ＮＣＬ８１２、アンピシリン及びエリスロマイシンの増殖の比較による差を観察した（図３２及び３３）。アンピシリン及びエリスロマイシンは、細菌の時間依存性低減を実証した。ＮＣＬ８１２は、速い殺菌作用を呈し、５時間以内のＭＢＣのおおよそ３分の１の減少によって立証された。ＮＣＬ８１２について一貫した殺菌濃度（８μｇ／ｍｌ）が全４８時間にわたって維持された。
【０２１５】
ＮＣＬ８１２を用いたＤ３９のマクロブロス希釈タイムキル試験
各時点の生菌数を、ＮＣＬ８１２（図３４）及びアンピシリン（図３５）について、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌの低減として表した。一貫したコンフルエントな増殖（２×１０４ＣＦＵの限界によって判定された）が、曝露されていない対照及び２μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２について観察された。１２８μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２についての完全な殺菌活性（３−ｌｏｇのＣＦＵの低減によって定義される）が、３時間での４−ｌｏｇのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の低減によって観察され、１６μｇ／ｍｌから６４μｇ／ｍｌの間の濃度のＮＣＬ８１２は、８時間以内に細菌増殖を排除することにおいて有効であった（図３４）。４μｇ／ｍｌ及び８μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２は、曝露して１１時間後に不活化されると思われ、理由は、この時点後の株Ｄ３９の増殖の増大が観察されたためである（図３４）。
【０２１６】
透過型電子顕微鏡法
形態計測分析により、増殖対照と比較して、６時間にわたって１６μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２に曝露された株Ｄ３９における細胞膜の有意な変化が明らかになった。４μｇ／ｍｌ及び１２時間の培養で処置した試料は、各セクションで入手可能な細菌細胞の欠如に起因して形態計測分析に考慮しなかった。処置された試料は、未処置の試料と比較して（４．３５±０．２４ｎｍ）、有意により厚い細胞膜を持っていた（６．４３±０．２９ｎｍ）（ｐ＜０．０００１）（図３６）。１６μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２で処置されたＤ３９の細胞膜周辺腔（細胞膜と細胞壁と間の細胞内空間）は、未処置の試料（３．９１±０．１４ｎｍ）と比較して有意に広かった（４．５４±０．０９６ｎｍ）（ｐ＜０．００１）（図３７）。
【０２１７】
表１１：平均細胞膜厚及び周辺腔
【表１１】
2018058875.tif 000013
【０２１８】
要約すると、ＮＣＬ８１２は、肺炎連鎖球菌株コレクションについて高度に一貫したＭＩＣ及び等価なＭＢＣを生じ、これがこの生物に対して殺菌性であることを確認した。４８時間の期間にわたって相対ＭＢＣを測定した死滅動態実験では、一貫した殺菌効果がＮＣＬ８１２に最初に曝露してから６時間後にＤ３９において誘発された。
【０２１９】
殺菌活性のこの実証は、肺炎連鎖球菌で最初に観察されるものである。これは、ＮＣＬ８１２がｉｎ  ｖｉｔｒｏで肺炎球菌に対して有効であることを実証する。
【０２２０】
血液、血清、又はブロス中のコンポーネント間の競合的結合により、ＮＣＬの抗微生物活性が減少した。これは、異なるブロスタイプ及び希釈剤間で観察されるＭＩＣの増大に反映された。これらの試験の完了後に、最近の独立した研究により、ＰＢＳ中のＮＣＬ８１２の沈澱が確認され、１００％  ＤＭＳＯ中の最初の希釈液に続いて４％  ＤＭＳＯを含有する水中の完全な溶解性が報告された。水溶性のＮＣＬ８１２は、ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的利用能、及び血液又は血清タンパク質の間の負の相互作用を大いに改善することになる。
【０２２１】
本試験の知見に基づくと、ＮＣＬ８１２は、時間依存性品質とは対照的に濃度依存性殺菌活性を呈すると思われるので、β−ラクタム又はマクロライドクラスと異なる肺炎連鎖球菌に対する作用機序を呈する。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＮＣＬ８１２の最大薬物動態学的血清濃度を同定すると、その濃度依存性薬力学的活性の確認に役立つであろう。更に、塩化コリンを培地に添加することにより、ＮＣＬの作用機序が、細胞壁コリン結合タンパク質への親和性と関連しておらず、したがって、細胞壁に関連していない場合があることが確認された。
【０２２２】
６時間にわたって１６μｇ／ｍＬのＮＣＬ８１２で処置されたＤ３９の細胞膜及び細胞膜周辺腔の形態計測分析は、細胞膜及び細胞膜周辺腔が、対照試料と比較して処置された試料中でより大きいことを示した。膜サイズの見かけ上の増大は、細胞膜直下の電子密度の高い細胞内物質の蓄積に起因し得る。細胞膜周辺腔のサイズの増大は、潜在的に脱分極又はＡＴＰ阻害による細胞膜の混乱に起因している場合がある。ＮＣＬ８１２の作用機序は、カルシウム依存性でない場合があり、理由は、ＮＣＬ８１２とルテニウムレッド、脂質二重層のカルシウムチャネル阻害剤との間の競合的結合が電子顕微鏡写真で観察されなかったと思われるためである。
【０２２３】
結論として、このｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、ＮＣＬ８１２が肺炎連鎖球菌の細胞膜を標的にすると思われる即効性の濃度依存性殺菌性抗微生物薬として多くの望ましい特性を有することを実証した。これらの特性は、急性肺炎球菌感染を処置するのに望ましい。ＮＣＬ８１２は、細胞膜を標的にする作用機序を持ち得るので、これは、β−ラクタム及びマクロライドなどの時間依存性抗微生物薬よりはるかに急速に、且つ細胞内標的を有するフルオロキノロンなどの他の殺菌性濃度依存性抗微生物薬より潜在的により有効に作用する可能性がある。
【０２２４】
（実施例６）
オーストラリア由来のスタフィロコッカス・シュードインターメディウスのメチシリン感受性及びメチシリン耐性分離株の特徴付け、並びに新しい抗ブドウ球菌化合物の事前のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性
【０２２５】
材料及び方法
メチシリン感受性スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＳＳＰ）及びメチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＲＳＰ）の試料収集及び同定
合計２３種のスタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株をイヌから得た（図３８）。
【０２２６】
１０種のメチシリン感受性及び１３種のメチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウスを本試験のために収集した。分離株を、オキサシリンに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ耐性に基づいてメチシリン耐性として表現型的に分類し、標準手順によってｍｅｃＡ遺伝子の存在について遺伝的に分類した。
【０２２７】
ディスク拡散技法を使用するオキサシリン及びセフォキシチン感受性試験、並びにエプシロメーター（Epsilometer）試験を実施した。ｍｅｃＡ遺伝子の同定は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して実施した。
【０２２８】
ＣＬＳＩディスク拡散感受性試験を、以下の抗微生物薬について２３種のスタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対して実施した：ペニシリン、アモキシシリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、シプロフロキサシン、セファレキシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、バンコマイシン、セフォテタン、モキシフロキサシン、及びリファンピン（図３９）。
【０２２９】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）試験を、ＮＣＬ８１２についてＣＬＳＩ法を使用して行い、対照としてアンピシリンを含む。次いで、抗ブドウ球菌化合物を２３種すべての分離株に対して試験し、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を標準プロトコールによって判定した。ＭＩＣを判定した後、最小殺菌濃度を実施して、これらの化合物が、静菌性であるか殺菌性であるかを判定した。
【０２３０】
結果
ｍｅｃＡ遺伝子は、ＭＲＳＰの１３種の分離株中に存在し、１０種のＭＳＳＰ中で陰性であった。すべてのＭＲＳＰ分離株は、ディスク拡散（１７ｍｍ以下）及びＥ−試験ＭＩＣ（０．５ｍｇ／Ｌ以上）に基づくとオキサシリンに対して耐性であった。
【０２３１】
セフォキシチン耐性ブレイクポイントを２４ｍｍ以下に設定した場合、試験したＭＲＳＰの３／１３（２３％）及び５／１３（３８％）が、セフォキシチンに対して感受性であった。セフォキシチン耐性ブレイクポイントを３０ｍｍ以下に設定した場合、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで試験したＭＲＳＰの１／１３（７．７％）のみが感受性であった。
【０２３２】
ＭＲＳＰ分離株は、複数の抗生物質クラスに対して耐性であった。１３種のＭＲＳＰ分離株のうち、１３種すべてがリファンピンに対して感受性であった。３／１３（２３％）がクロラムフェニコールに対して感受性であり、１０／１３（７７％）がバンコマイシンに対して感受性であった。
【０２３３】
興味深いことに、ＭＲＳＰ分離株の３／１３（２３％）がアモキシシリンに対して感受性であり、８／１３（６２％）がセファロチンに対して感受性であり、１２／１３（９２％）がセフォテタンに対して感受性であり、１２／１３（９２％）がモキシフロキサシンに対して感受性であった。
【０２３４】
２３種すべての分離株が、ＭＩＣに基づくとＮＣＬ８１２に対して感受性であった。更に、ＮＣＬ８１２は、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）に基づくと殺菌性であることが示された。
【０２３５】
スタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＩＣ範囲は、１μｇ／ｍＬから４μｇ／ｍＬの間であることが判明した。
【０２３６】
表１２：スタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＩＣ範囲
【表１２】
2018058875.tif 000014
【０２３７】
スタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０は、それぞれ２μｇ／ｍＬ及び４μｇ／ｍＬであった。スタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＩＣ最頻値及びＭＩＣ範囲は、それぞれ２μｇ／ｍＬ及び１〜４μｇ／ｍＬであった。
【０２３８】
表１３：スタフィロコッカス・シュードインターメディウス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＩＣ値
【表１３】
2018058875.tif 000015
【０２３９】
メチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＲＳＰ）は、イヌ、ネコ、及びウマにおいて新たに出現した問題である。２種の主要なクローンＭＲＳＰ系列が、欧州（ＳＴ７１）及び北米（ＳＴ６８）においてイヌから報告されている。日本においてイヌに影響するＭＲＳＰの諸報告及び香港において獣医ワーカーにおけるＭＲＳＰの単一のケースもあった。
【０２４０】
本試験では、ｍｅｃＡ遺伝子の存在及びオキサシリンに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ耐性の組合せを使用してＭＲＳＰを判定した。セフォキシチン感受性は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌についてのオキサシリンの代理として使用されていた。しかし、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci）のヒト分離株について推奨された解釈上のガイドラインを使用するセフォキシチンディスク拡散試験は、ＭＲＳＰの同定において信頼できない。３０ｍｍ以下＝耐性及び３１以上＝感受性というセフォキシチンブレイクポイント耐性が、Ｂｅｍｉｓら、２０１２によって提案された。本試験は、このブレイクポイントがメチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウスの予測においてより信頼できるものであり得ることで意見が一致している。ＭＲＳＰ分離株は一般に、複数の抗生物質クラスに対して耐性を有する。したがって、細菌培養及び抗生物質感受性は、抗生物質の適切な選択を可能にするためにすべての疑わしいＭＲＳＰ感染に推奨される。本試験で留意される制限事項は、アモキシシリン並びにセファロスポリン（セファロチン及びセフォテタン）に対するＭＲＳＰ分離株の見かけ上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ感受性である。ＮＣＬ８１２は、ＭＳＳＰ及びＭＲＳＰの両方の２３種すべての分離株に対して有効であった。より大きいスケールの試験が、スタフィロコッカス・シュードインターメディウスに対するＮＣＬ８１２の有効性を確認する正当な理由となり、理由は、それが、家庭動物において新たに出現したＭＲＳＰ感染に対する安全な代替の抗生物質選択肢をもたらし得るためである。
【０２４１】
（実施例７）
グラム陰性生物に対するＮＣＬ８１２の活性
【０２４２】
本試験の目的は、ＮＣＬ８１２の抗菌活性の標的がグラム陰性細胞内に存在するかどうかを判定することであった。ＮＣＬ８１２の標的がグラム陰性細胞内にあるかどうかを判定するために、外膜と、細胞壁の大部分を、アンピシリンを用いて除去し、次いで、変性細胞（スフェロプラストとして知られる）を、各種濃度のＮＣＬ８１２で処置した。
【０２４３】
スフェロプラスト状態の誘発
大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２を、寒天上３７℃で一晩増殖させた。一晩培養物の２つのコロニーを用いて、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス約２０ｍｌに植菌した。植菌したブロスを、３７℃で１８時間インキュベートした。一晩ブロス培養物６ｍｌを、添加済み陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（５０ｍｇ／ｍｌアンピシリン、０．４Ｍスクロース、８ｍＭ  ＭｇＳＯ４を添加）２０ｍｌに添加し、３７℃で一晩インキュベートした。スフェロプラストの形成を、位相差顕微鏡を用いて確認した。
【０２４４】
ＮＣＬ８１２の活性
スフェロプラスト培養物３ｍｌを各試験管に添加し、適切な濃度のＮＣＬ８１２を含有するＤＭＳＯ５０μｌを各試験管に添加した。ＤＭＳＯを単独で５０μｌ、対照試験管に添加した。スフェロプラストを２４時間インキュベートし、０、２、４、６、８、及び２４時間の時点でサンプルを２０μｌ取った。２０μｌのサンプルを、１：１０で順次希釈し、適切な希釈物の１０μｌサンプルを、３連でブレインハートインフュージョン培地にスポットした。ブレインハートインフュージョン培地を、３７℃で４８時間インキュベートし、２４時間と４８時間の時点でコロニーを計数して、コロニー形成単位の数を求めた。
【０２４５】
ＮＣＬ８１２処置スフェロプラストの画像化
ＮＣＬ８１２化合物に２４時間曝露後にサンプルを取り、トリパンブルーで染色し、画像化した。
【０２４６】
結果
９９％を超えるスフェロプラスト誘発率が、一貫して観察された。ＮＣＬ８１２の標的が、大腸菌細胞内に存在することが分かり、ＮＣＬ８１２の濃度が３２μｇ／ｍｌ以上になると、コロニー形成単位の有意な減少が経時で観察された（図４０）。実験は、３連で繰り返し行い、１つの代表例を図４０に示した。ＮＣＬ８１２化合物に２４時間曝露後に取ったスフェロプラストの画像から、ＮＣＬ８１２濃度の上昇に伴って多形性細胞が発達頻度が高くなることが示された（データ示さず）。これらの結果は、グラム陰性細菌に対する抗菌剤としてのＮＣＬ８１２の有効性を示す。
【０２４７】
（実施例８）
ＮＣＬ８１２の製剤
【０２４８】
以下の製剤を、当技術分野における標準方法を使用して調製した。
製剤Ａ  −  局部製剤  −  ＮＣＬ８１２を含むＰＥＧベースゲル
ＰＥＧ４０００  ４．０ｇ；
ＰＥＧ２００  ３．５ｇ；
プロピレングリコール  ０．６ｇ；
水  １．９ｇ；及び
ＮＣＬ８１２  ０．２０４ｇ
【０２４９】
ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。ＮＣＬ８１２を水に添加し、完全に懸濁されるまで３０分間超音波処理した。ＮＣＬ８１２溶液及びゲル溶液を混合し、冷却及び凝固させた。製剤Ａは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁液、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証した。
製剤Ｂ  −  局部製剤  −  ＮＣＬ８１２を含むＰＥＧベースゲル
ＰＥＧ４０００  ３．０ｇ；
ＰＥＧ８０００  １．０ｇ；
ＰＥＧ２００  ３．０ｇ；
プロピレングリコール  １．０ｇ；
水  １．９ｇ；及び
ＮＣＬ８１２  ０．２０２ｇ
【０２５０】
ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。ＮＣＬ８１２を水に添加し、完全に懸濁されるまで３０分間超音波処理した。ＮＣＬ８１２溶液及びゲル溶液を混合し、冷却及び凝固させた。製剤Ｂは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁液、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証した。
製剤Ｃ  −  局部製剤  −  ＮＣＬ８１２−Ｓｏｌｐｌｕｓを含むＰＥＧベースゲル
ＰＥＧ４０００  ２．５ｇ；
ＰＥＧ２００  ４．０ｇ；
プロピレングリコール  ２．５ｇ；
水  １．０ｇ；及び
ＮＣＬ８１２−ＳｏｌＰｌｕｓの固体分散系  １．８ｇ
【０２５１】
Ｓｏｌｐｌｕｓは、ＢＡＳＦ（ｗｗｗ．ｓｏｌｕｐｌｕｓ．ｃｏｍ）から購入した。ＮＣＬ８１２−ＳｏｌＰｌｕｓを、当技術分野における標準方法を使用して調製した。
【０２５２】
ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、ＮＣＬ８１２−ＳｏｌＰｌｕｓ、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。水を添加し、次いで溶液を超音波処理した。溶液を冷却及び凝固させた。製剤Ｃは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁液、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証した。
製剤Ｄ  −  錠剤製剤
リン酸水素カルシウムデハイドレート  ３０ｍｇ；
微結晶性セルロース  ８０ｍｇ；
ラクトース  ５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ８ｍｇ
タルク  １．５ｍｇ
ＮＣＬ８１２  １０ｍｇ
【０２５３】
賦形剤を秤量し、５分間混合した。混合物を錠剤プレス機のフィードホッパーに供給し、当技術分野における標準手順に従って機械を稼働した。
【０２５４】
製剤Ｄは、許容される錠剤硬度、崩壊、及び脆性（frability）を実証した。
製剤Ｅ  −  経口懸濁液
グリセロール  ２．０ｍｌ；
無水エタノール  １．５ｍｌ；
ＮＣＬ８１２  ６００ｍｇ；及び
ビヒクル（Ｏｒａ  Ｓｗｅｅｔ及びＯｒａ  Ｐｌｕｓ、１：１）  ６０ｍｌまで。
【０２５５】
ＮＣＬ８１２粉末を７５μｍ篩に通して篩にかけた。篩にかけたＮＣＬ８１２  ６００ｍｇをグリセロール２．０ｍｌ及び無水エタノール１．５ｍｌと混合した。混合物を乳鉢に入れ、すべてのＮＣＬ８１２が均一に懸濁されるまで手作業で粉砕した。懸濁液を３０分間超音波処理した。次いでビヒクル（Ｏｒａ  ＳｗｅｅｔとＯｒａ  Ｐｌｕｓの混合物５５ｍｌ）を懸濁液に添加し、更に１０分間粉砕した。Ｏｒａ  ｐｌｕｓとＯｒａ  ｓｗｅｅｔの混合物を用いて、メスシリンダーに移すことによって６０ｍｌまでボリュームを構成した。
【０２５６】
製剤Ｅは、許容される懸濁液を実証し、許容される短期間安定性を実証した。
製剤Ｆ  −  筋肉内注射剤
ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰＫ３０）  ２０ｍｇ／ｍｌ；
ＮＣＬ８１２  ０．０９ｍｇ／ｍｌ；及び
水  ５０ｍｌ。
【０２５７】
２パーセントのｗ／ｖ  ＰＶＰ  Ｋ３０溶液を、ＰＶＰ  Ｋ３０  １．０ｇをＭｉｌｌｉＱ水５０ｍｌに添加することによって調製した。次いで溶液を超音波処理器内に３０分間置いて平衡化し、ＮＣＬ８１２  ４．５ｍｇをＰＶＰ溶液に添加し、２５±１℃に温度を制御して、２４時間の期間にわたって１０ｒｐｍの最大速度でインキュベーターシェーカー上に置いた。溶液を５ｍｌバイアルに移し、透明度、外観、ｐＨ、及び短期間安定性について点検した。溶液のｐＨは、７．２５であった。
【０２５８】
製剤Ｆは、許容される透明性及び短期間安定性を実証した。
【０２５９】
（実施例９）
製剤ＢからのＮＣＬ８１２の放出
【０２６０】
本試験の目的は、実施例９で調製した製剤ＢからのＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９の放出を測定することであった。
【０２６１】
フランツ拡散セルを利用して、ＮＣＬ８１２のその局部製剤からの放出速度を定量化した。所望の放出媒体として選択した無水エタノール５ミリリットルをレセプターチャンバー内に装填した。レセプター液の温度を、ウォータージャケットを使用して３２±１℃で一定に保った。０．４５μｍの孔サイズを有するアセチルセルロース膜（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を選択し、ドナーとレセプターチャンバーとの間に配置した。その後、いくつかの検査試料（製剤Ｂ）をドナーチャンバー内に装填した。試料採取ポートを通じて０．２５、０．５０、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、及び２４時間の通常の時間間隔で、レセプター液１ミリリットルを収集した。新鮮な無水エタノール１ミリリットルをレセプターチャンバーに直ちに戻した。ＵＶ−ＨＰＬＣを利用して、入手したレセプター液の内容物を分析した。
【０２６２】
図４１は、経時的なＮＣＬ８１２の累積放出を提示する。本試験により、製剤ＢがＮＣＬ８１２について許容される放出プロファイルをもたらすことが実証される。
【０２６３】
（実施例１０）
他のクラスの抗微生物剤との相乗作用試験
【０２６４】
方法
チェッカーボード法（Ｇｕｎｉｃｓら、２０００、Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．、１４：２３９〜４２頁）を使用して、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン（マクロライド）、アンピシリン（β−ラクタム広域スペクトル）、ゲンタマイシン（アミノグリコシド）、シプロフロキサシン（フルオロキノロン）、スルファメトキサゾール（スルホンアミド）、又はペニシリンＧ（β−ラクタム狭スペクトル）と組み合わせたＮＣＬ８１２の相互作用（相乗作用、アンタゴニズム、効果無し）を見出した。初期の実験について、黄色ブドウ球菌Ｔ３−１２９の実験室株を使用したが、この株は、抗微生物薬のいくつかについて一貫性のない結果を与えたので、すべての試験した抗微生物薬に対して感受性であったＭＫ１と命名されたブドウ球菌種の新しい株（明示的な種同定は現在進行中）を、後続の試験で使用した。
【０２６５】
最初に、各抗生物質単独のＭＩＣをＣＬＳＩ標準ガイドラインに従って判定した。第２に、ＮＣＬ８１２の上記抗生物質のそれぞれとの組合せを２通りに試験した。組合せの効果を評価するために、部分阻害濃度（ＦＩＣ）を以下の通り各抗生物質について計算した：
試験した抗生物質のＦＩＣ＝組合せでの試験した抗生物質のＭＩＣ／抗生物質単独のＭＩＣ。
ＮＣＬ８１２のＦＩＣ＝組合せでのＮＣＬ８１２のＭＩＣ／ＮＣＬ８１２単独のＭＩＣ。
ＦＩＣＩ＝ＦＩＣ指数＝ＮＣＬ８１２のＦＩＣ＋それぞれの試験した抗生物質のＦＩＣ。
【０２６６】
チェッカーボードガイドラインに従って、相乗作用（Ｓ）をＦＩＣＩ＜０．５．として定義した。効果無し（ＮＥ）を０．５＜ＦＩＣＩ＜４として定義した。アンタゴニズム（Ａ）を４＜ＦＩＣＩとして定義した。
【０２６７】
結果
ＮＣＬ８１２と８種の抗生物質との間のＭＩＣ、ＦＩＣ、ＦＩＣＩ、及び相互作用を表１４に示す。別個のクラスの抗微生物剤を代表する８種の試験した化合物のいずれも、抗菌剤がＮＣＬ８１２に添加されるとき、ＮＣＬ８１２との正の（相乗効果）又は負の（アンタゴニズム）相互作用を示さず、相加効果と一致する。
表１４：ＮＣＬ８１２と８種の抗生物質との間のＭＩＣ、ＦＩＣ、ＦＩＣＩ、及び相互作用
【表１４】
2018058875.tif 000016
【０２６８】
（実施例１１）
黄色ブドウ球菌及びエンテロコッカス・フェカリスの抗微生物薬感受性分離株に対するＮＣＬ８１２の効果
【０２６９】
材料及び方法
株情報
２種の黄色ブドウ球菌分離株：黄色ブドウ球菌ＭＫ０１ヒト皮膚株及び黄色ブドウ球菌ＫＣ０１ウマ皮膚株を以下の実験で使用した。これらの分離株を、Ｒｅｍｅｌ  Ｓｔａｐｈａｕｒｅｘ市販キットを含むグラム染色及び生化学的方法によって同定した。１種のエンテロコッカス・フェカリス分離株（ＵＳＡ０１）は、ＶＲＥ株と同定されなかった。この分離株は、以前に種分化していたので、血液寒天上の純粋な特徴的な増殖の観察を除いて更なる試験に付さなかった。
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の調査
【０２７０】
ＣＬＳＩ方法
以前の実験と同様に、ＭＩＣから開始する各ウェルの内容物１０μＬをコロンビアＳＢＡプレート上に接種し、３７℃で４８時間インキュベートした。プレートを２４及び４８時間に検査し、ＭＢＣを、細菌のコロニーがプレート上で観察されなかった（又は増殖の有意な阻害が対照と比較して観察された）ＮＣＬ８１２の最小濃度として記録した（ＣＬＳＩ  ２００５）。
【０２７１】
黄色ブドウ球菌ＫＣ０１＆Ｅ．フェカリスＵＳＡ０１方法の死滅動態アッセイ
それぞれＭＲＳＡ又はＶＲＥであると判定されなかった黄色ブドウ球菌ＫＣ０１及びＥ．フェカリスＵＳＡ０１を、コロンビアＳＢＡ上で３７℃にて一晩増殖させた。次いで細菌の２〜３のコロニーをＣＡＭＨＢ（陽イオン調整ミューラーヒントンブロス）中に懸濁させ、０．０８〜０．１０のＯＤ６００に調整した。細菌懸濁液を１：１０に希釈した。細菌１ミリリットルを様々な濃度（最大で４×ＭＩＣ）のＮＣＬを含有するＣＡＭＨＢ  ９ｍＬに添加して、１〜３×１０６ＣＦＵ／ｍｌの最終細菌濃度を実現した。チューブを、一定に振盪させながら３７℃でインキュベートした。様々な時点で存在する生菌の数を判定するために、アリコート１００μＬを各チューブから取り出し、希釈した。次いで各希釈液１００μＬをコロニーカウント寒天上に２通りに散在させ、３７℃で４８時間インキュベートした。２４時間後に、各プレート上に存在するコロニーの数を計数し、したがって元の懸濁液中に存在する生菌の数を数え上げた。プレートを４８時間後に再点検した。
【０２７２】
結果
最小阻害濃度（ＭＩＣ）
分離株黄色ブドウ球菌ＭＫ０１及びＫＣ０１、並びにＥ．フェカリスＵＳＡ０１のＮＣＬ８１２のＭＩＣを調査した。結果は、黄色ブドウ球菌ＭＫ０１＝４〜８μｇ／ｍＬ、黄色ブドウ球菌ＫＣ０１＝２μｇ／ｍＬ、Ｅ．フェカリスＵＳＡ０１＝４μｇ／ｍＬであった。
【０２７３】
黄色ブドウ球菌分離株ＭＫ０１及びＫＣ０１を調査し、増殖が観察されないか、又は低濃度のＮＣＬ８１２（２μｇ／ｍｌ）での増殖のみが観察され、ＮＣＬ８１２は、黄色ブドウ球菌に対して殺菌性であることを示した。しかし、試験したＥ．フェカリス分離株（ＵＳＡ０１）については、細菌の増殖が試験したＮＣＬ８１２のすべての濃度で観察された。濃度の増大とともに細菌の数が明白に低減したが、黄色ブドウ球菌についての増殖無しと比較して、増殖が存在した。これらの結果の概要を表１５に見ることができる。表１５は、２種の非ＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌分離株及び１種の非ＶＲＥ  Ｅ．フェカリス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＢＣ試験についての結果を示す。各ＭＢＣ試験を２通りに実施した。結果の変化は、４８時間で観察されなかった。表１６は、２０種のＭＲＳＡ分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＢＣ値（μｇ／ｍＬ）を示す。各ＭＢＣ試験は、ＮＣＬ８１２のＭＩＣ濃度から開始してＭＩＣの１６倍まで２通りに実施した。表１７は、１０種のＶＲＥ分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＢＣ値（μｇ／ｍＬ）を示す。各ＭＢＣ試験は、ＮＣＬ８１２のＭＩＣ濃度から開始してＭＩＣの３２倍まで２通りに実施した。
【０２７４】
表１５：２種の非ＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌分離株及び１種の非ＶＲＥエンテロコッカス・フェカリス分離株に対するＮＣＬ８１２のＭＢＣ試験
【表１５】
2018058875.tif 000017
【０２７５】
表１６：２０種のＭＲＳＡ分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＢＣ値（μｇ／ｍｌ）
【表１６】
2018058875.tif 000018
【０２７６】
表１７：１０種のＶＲＥ分離株についてのＮＣＬ８１２のＭＢＣ値（μｇ／ｍｌ）
【表１７】
2018058875.tif 000019
【０２７７】
黄色ブドウ球菌ＫＣ０１＆Ｅ．フェカリスＵＳＡ０１方法の死滅動態アッセイ
コロニー計数法をｔ＝０、１２０、２４０、及び３６０分で実施し、次いで２４時間で再び実施した。２時間の時点で、黄色ブドウ球菌ＫＣ０１は、初期数から最小の２．５ｌｏｇ１０の細菌数の低減、及び同じ時点における対照と比較して３ｌｏｇ１０超の低減を示した。最小の２ｌｏｇ１０の低減は、６時間のインキュベーションにおいて依然として明白であったが、２４時間後に、存在する細菌の数は、増大しており、対照と有意に異ならなかった。
【０２７８】
同様の結果がＥ．フェカリスＵＳＡ０１で得られたが、観察された細菌数の低減は、黄色ブドウ球菌ＫＣ０１より少なかった。２ｌｏｇ１０のＣＦＵ／ｍＬの低減が増殖対照と比較して２時間において観察された。しかし、元の細菌数と比較したＣＦＵ／ｍＬの低減は、１ｌｏｇ１０をわずかに上回るだけであった。ＮＣＬ８１２の４〜１６μｇ／ｍＬの濃度で、細菌数のこの低減は、６時間の時点まで一貫したままであった。しかし、３２及び６４μｇ／ｍＬの濃度で、同じ時間にわたっておよそ１ｌｏｇ１０の細菌数の上昇があった。２４時間において、すべての濃度での細菌数は、増殖対照とほとんど同じレベルまで増加していた。
【０２７９】
黄色ブドウ球菌及びＥ．フェカリスのこれらの株で観察された結果は、試験したすべてのＭＲＳＡ及びＶＲＥ株についての死滅動態アッセイで観察された結果と一致する。ＮＣＬ８１２の異なる濃度、最大で２４時間のインキュベーションでの黄色ブドウ球菌ＫＣ０１の死滅動態アッセイを、図４２に示す。ＮＣＬ８１２の異なる濃度、最大で２４時間のインキュベーションでのエンテロコッカス・フェカリスＵＳＡ０１の死滅動態アッセイを、図４３に示す。
【０２８０】
（実施例１２）
ＮＣＬ８１２の投与によるｉｎ  ｖｉｖｏでの細菌感染の処置方法
【０２８１】
本試験の目的は、マウスの皮膚感染の処置におけるＮＣＬ８１２を含有する治験獣医製品の有効性を判定することであった。
【０２８２】
モデルの概要
有用な動物モデルシステムは、実施するのに臨床的に妥当な、実験的にロバストな、倫理的に許容される、好都合なものであるはずであり、信頼できる且つ再現可能な結果をもたらすはずである。クロトン油−炎症性皮膚モデル（Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．、Ｈ．Ｋａｎｚａｋｉ、Ｙ．Ａｂｅ、Ｊ．Ｔａｄａ、及びＪ．Ａｒａｔａ（１９９４）、「Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｒｏｔｏｎ  ｏｉｌ−ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｓｋｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、８（１）：１〜１０頁）、やけどした皮膚モデル（Ｓｔｉｅｒｉｔｚ，Ｄ．Ｄ．、Ａ．Ｂｏｎｄｉ、Ｄ．ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ、及びＥ．Ｂ．Ｍｉｃｈａｅｌｓ、（１９８２）、「Ａ  ｂｕｒｎｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ａｎｔｉ−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９（２）：１３３〜１４０頁）、皮膚縫合−創傷モデル（ＭｃＲｉｐｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．及びＲ．Ｒ．Ｗｈｉｔｎｅｙ、（１９７６）、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ−Ｗｏｕｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｄ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１０（１）：３８〜４４頁）、皮膚テープストリッピングモデル（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ，Ｅ．、Ｔ．Ｎｏｒｓｔｒｏｍ、Ｔ．Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、Ｔ．Ｄｕｖｏｌｄ、Ｄ．Ｉ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、  ａｎｄ  Ｄ．Ｈｕｇｈｅｓ、（２００５）、「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４９（８）：３４３５〜３４４１頁）、並びに線状全層メスカット法（linear  full  thickness  scalpel  cut  method）（Ｇｕｏ，Ｙ．、Ｒ．Ｉ．Ｒａｍｏｓ、Ｊ．Ｓ．Ｃｈｏ、Ｎ．Ｐ．Ｄｏｎｅｇａｎ、Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｕｎｇ、及びＬ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ、（２０１３）、「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５７（２）：８５５〜８６３頁）を含めて、記載されている局部的な皮膚感染の多くの動物モデルがある。
【０２８３】
本試験を行う前の予備試験より、上述したモデルの詳細な試験から生じる皮膚感染の新しい方法が確立された。簡単に言えば、試験マウスを麻酔し、背側の皮膚の１区画を刈り込んで皮膚を露出させ、皮膚の円形範囲を手持ちパンチで除去し、中心腔とともに背側に創傷を残す。創傷に既知数のチャレンジ生物を感染させる。感染させておよそ４〜６時間後に、創傷をビヒクル製剤又は活性製剤で局部的に処置する。感染した皮膚創傷を、合計１４処置にわたって１２時間毎に再処置する。マウスを人道的に安楽死させ、元の感染した創傷の範囲を解剖し、取り出し、その細菌内容物を標準微生物学的試験によって定量化する。このように、活性製剤を用いた処置に起因する細菌濃度の変化を、ビヒクル対照と比較した細菌負担の低減を検査することによって容易に判定することができる。
【０２８４】
材料及び方法
感染種菌の調製
細菌（黄色ブドウ球菌）の新鮮な培養液をヒツジ血液寒天上で３７℃にて１６〜１８時間増殖させた。２〜３の典型的なコロニーを選択し、トリプティックソイブロス１０ｍｌ中に懸濁させ、振盪インキュベーター（２４０ｒｐｍ）内で３７℃にて一晩インキュベートした。一晩懸濁液をボルテックスし、新鮮なトリプティックソイブロス中に希釈した（１：１００）（ブロス９．９ｍｌ中１００μｌ［０．１ｍｌ］）。中期対数期細菌を得るために、新鮮な懸濁液を振盪インキュベーター（上記の通り）内で３時間インキュベートした。７，５００ｒｐｍで１０分分間遠心分離することによって細菌をペレット化した。ブロス上清を除去し、細菌をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１０ｍｌ中に懸濁させた。これらのステップを更に２回繰り返した。ブランクとして生理食塩水を用いて分光光度計を使用して、６００ｎｍで吸光度を測定することによって懸濁液の密度を点検することによって、２．５×１０７ＣＦＵ／ｍｌの細菌密度と一致するおよそ０．１００の読みでの標的密度を確認した。輸送中の冷蔵を維持するための氷のレンガを有する施錠可能な輸送箱内に配置されたラック中に懸濁液を置き、その後マウス皮膚感染実験室に到着した後、涼しい部屋内で保存した。最終的な懸濁液を徹底的に混合した後、マウスに創られた皮膚創傷に接種した。
【０２８５】
懸濁液の純度及び正確さを保証するために、ロックボックス内に置く前に以下のステップを実施した。
【０２８６】
細菌懸濁液の純度は、ＳＢＡ（ヒツジ血液寒天）プレート上に最終的な懸濁液１００μｌを散在させ、これを３７℃で１８時間インキュベートし、検査して１種のコロニータイプの均一な増殖を確認することによって保証した。エッペンドルフチューブ中に生理食塩水を準備し（チューブ１本当たりおよそ９００μｌ）、試料１００μｌを取り出し、第１のエッペンドルフチューブに添加し、混合物をボルテックスし、生理食塩水を含有する第２のエッペンドルフチューブを使用して繰り返すことによって、生菌数計測を最終的な懸濁液に対して実施した。このプロセスを５〜６本のチューブについて継続した。最後に、５番目及び６番目の希釈液１００μｌをプレートカウント寒天上に蒔き、３７℃で１８時間インキュベートし、コロニー計数法を実施してＣＦＵ／ｍｌがおよそ２．５×１０７であることを確認した。創傷に接種した後、このプロセスを繰り返して汚染又は生菌数の減少が手術の時間中に起こらなかったことを保証した。
【０２８７】
皮膚創傷外科手術
各マウスを誘導チャンバー内に入れ、２％イソフルランを使用して麻酔を誘導した。それぞれの麻酔されたマウスの目を、角膜の脱水を防止するために獣医学用の目の潤滑剤で覆った。各マウスを誘導チャンバーから取り出し、個々の麻酔ノーズコーン（aesthetic  nose  cone）の前で手術範囲上に配置した。麻酔下で、麻酔の深さ（痛みに対する応答、瞬目反射、骨格筋緊張）、並びに呼吸器及び心臓機能の評価について各マウスを監視した。背中の皮膚の毛髪を、機械クリッパーで手術範囲から剪毛した。剪毛した範囲をペーパータオルに施した７０％エタノール、その後１０％ｗ／ｖポビドン−ヨウ素溶液を使用して浄化した。ヨウ素溶液が乾燥した後、非ステロイド性抗炎症剤（anti−inflammatroy  agent）メロキシカムの皮下注射を投与した。背側の皮膚を穏やかにつまむことによって、耳パンチ／生検パンチを使用して円形全層創傷を創ることを可能にした。ビヒクル対照並びにＮＣＬ８１２処置マウスの創傷に、マイクロピペットを使用して細菌懸濁液１０μｌ（２．５×１０５ＣＦＵ／１０μｌ）を接種した。細菌懸濁液が乾燥した後、マウスをマウス番号で標識された個々の回収箱内に入れた。接種の時間を記録した。各マウスの初期体重を適切なスコアシートに記録した。マウスは、５分以内に完全な意識を回復した。回復したマウスを個々の収納容器に戻し、術後又は麻酔薬合併症について毎時間監視した。
【０２８８】
手術後のケア（手術後の４時間）
マウスを術後合併症について評価し、知見を診療所の記録シート（clinic  record  sheet）に記録した。各マウスを、過剰な取り扱い又は手術部位に触れることを回避して、ＩＶＣから慎重に取り出し、評価容器内に入れた。マウスが評価容器内に入った後、これを評価し、知見を手術後のカルテシートに記録した。示唆された健康ブレイクポイント（wellness  breakpoint）に到達したときはいつでも、術後の鎮痛を施し、カルテシートに記録した。
【０２８９】
動物の監視及び日々のケア
抗生物質投与（７ａｍ及び６ｐｍ）。ビヒクル又はＮＣＬ８１２軟膏の第１の投与を、手術して４時間後に行った。各軟膏容器を投与の前に秤量し、重量を記録した。各マウスを慎重に拘束した。軟膏（ビヒクル又はＮＣＬ８１２）を病変範囲に塗布し、処置したマウスをＩＶＣに戻し、そこで各マウスを観察して、軟膏が毛づくろいによって直ちに除去されなかったことを保証した。投与後の軟膏容器の重量を記録した。ビヒクル及び活性ＮＣＬ製品を、合計で１４の連続した処置にわたって第１の投与後に１２時間毎に皮膚創傷部に塗布した。ＮＣＬ８１２軟膏（実施例８に提示した製剤Ｂ）は、２０ｍｇ／ｇの濃度でロベニジンを含有していた。およそ０．１〜０．２ｇの軟膏を各機会に塗布し、２８から５６ｍｇの間のＮＣＬ８１２の総局部的用量を１８ｇから２５ｇの間の体重のマウスに送達した。
【０２９０】
日々の監視。各マウスの監視を１日１回、１２ｐｍごろに行った。各マウスを、過剰な取り扱い又は手術部位に触れることを回避して、ＩＶＣから慎重に取り出し、観察容器内に入れた。容器内にいる間の毛皮、姿勢、目、挙動、発声、及び活動を慎重に評価し、知見を評価シートに記録した。マウスの糞便（ケージの床上又は容器内）を粘稠度について点検し、知見を記録した。マウスが容器内にいる間に各マウスの体重を判定し、体重の変化を計算し、記録した。観察容器をエタノールで消毒し、乾燥させるために取っておき、一方、新鮮な容器を次のマウスのために使用した。１日おきについて、マウスを、２％イソフルランを使用して再び麻酔し、サイズ参照用の定規を使用して写真を撮った。これらの写真を、治験期間中の病変サイズ及び感染進行を評価するのに使用した。
【０２９１】
組織分析及び抗菌薬有効性の評価
７日の皮膚創傷評価期間の最後に、すべての試験マウスを安楽死させた後、創傷部を収集し、死後の検査を行った。皮膚創傷部を各マウスの背側から解剖した。試料を試料チューブ内に入れ、秤量した後、ＰＢＳ  １ｍｌ及び滅菌した組織ホモジナイゼーションビーズを添加した。組織試料を、組織ホモジナイザー（Ｎｅｘｔ  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｂｕｌｌｅｔ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）を使用して１０分間ホモジナイズし、次いでおよそ３０秒間ボルテックスした。上清１００μｌを取り出し、ＰＢＳ  ９００μｌを含有するエッペンドルフチューブ内に入れた。この手順を、合計８希釈にわたる連続希釈を使用して繰り返した。最後に、各希釈液１００μｌをプレートカウント寒天上に、２通りにピペットで移し、３７℃で一晩インキュベートした。元の懸濁液１０マイクロリットルをヒツジ血液寒天上に置き、培養液の純度を評価し、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、生菌数計測を、インキュベートしたプレートカウント寒天プレートを使用して実施し、回収した株としての黄色ブドウ球菌（チャレンジ生物）の同一性を確認した。
【０２９２】
結果
ビヒクル処置群において観察された組織１ｇ当たりの平均コロニー数は、５，８８８，４３６（６．７７ｌｏｇ１０）であった。ＮＣＬ８１２群において観察された組織１ｇ当たりの平均コロニー数は、１４１，２５４（５．１５ｌｏｇ１０）であった。組織１グラム当たりのｌｏｇ１０コロニー形成単位及び％低減を以下の表に要約する。
【０２９３】
表１５：ビヒクル及び処置の局部投与後の組織１グラム当たりのＬｏｇ１０コロニー形成単位及びパーセンテージ低減
【表１８】
2018058875.tif 000020
【０２９４】
ＮＣＬ８１２で処置すると、感染黄色ブドウ球菌の数の高レベルの低減がもたらされることがこの表から明らかである。これらの結果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの細菌コロニー形成又は感染の有効な処置を実証する。
【図１】
2018058875.tif 000021
【図２】
2018058875.tif 000022
【図３】
2018058875.tif 000023
【図４】
2018058875.tif 000024
【図５】
2018058875.tif 000025
【図６】
2018058875.tif 000026
【図７】
2018058875.tif 000027
【図８】
2018058875.tif 000028
【図９】
2018058875.tif 000029
【図１０】
2018058875.tif 000030
【図１１】
2018058875.tif 000031
【図１２】
2018058875.tif 000032
【図１３−１】
2018058875.tif 000033
【図１３−２】
2018058875.tif 000034
【図１４】
2018058875.tif 000035
【図１５】
2018058875.tif 000036
【図１６】
2018058875.tif 000037
【図１７】
2018058875.tif 000038
【図１８】
2018058875.tif 000039
【図１９】
2018058875.tif 000040
【図２０】
2018058875.tif 000041
【図２１】
2018058875.tif 000042
【図２２−１】
2018058875.tif 000043
【図２２−２】
2018058875.tif 000044
【図２３】
2018058875.tif 000045
【図２４】
2018058875.tif 000046
【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2018058875.tif 000049
【図２８】
2018058875.tif 000050
【図２９】
2018058875.tif 000051
【図３０】
2018058875.tif 000052
【図３１】
2018058875.tif 000053
【図３２】
2018058875.tif 000054
【図３３】
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【図３４】
2018058875.tif 000056
【図３５】
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【図３６】
2018058875.tif 000058
【図３７】
2018058875.tif 000059
【図３８】
2018058875.tif 000060
【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
2018058875.tif 000063
【図４２】
2018058875.tif 000064
【図４３】
2018058875.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月27日(2017.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における、マイコプラズマ（Mycoplasma）種、ウレアプラズマ（Ureaplasma）種、及びマイコバクテリウム（Mycobacterium）種を含む群から選択される細菌作用物質による細菌コロニー形成又は感染を処置する医薬の製造における、ロベニジン、又は治療的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、抗マイコプラズマ（Mycoplasma）種、抗ウレアプラズマ（Ureaplasma）種、及び抗マイコバクテリウム（Mycobacterium）種細菌用医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚、及びウマの種を含む群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ロベニジンが、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内の用量で前記対象に投与される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記細菌作用物質が、マイコプラズマ・アガラクティアエ（Mycoplasma  agalactiae）、マイコプラズマ・アルカレッセンス（Mycoplasma  alkalescens）、マイコプラズマ・アンフォリフォルメ（Mycoplasma  amphoriforme）、マイコプラズマ・アルギニニ（Mycoplasma  arginini）、マイコプラズマ・ボービゲニタリウム（Mycoplasma  bovigenitalium）（Mycoplasma  bovigenitalum）、マイコプラズマ・ボービリニス（Mycoplasma  bovirhinis）、マイコプラズマ・ボービス（Mycoplasma  bovis）、マイコプラズマ・ボーボクリ（Mycoplasma  bovoculi）、マイコプラズマ・ブカーレ（Mycoplasma  buccale）、マイコプラズマ・カリフォルニカム（Mycoplasma  californicum）、マイコプラズマ・カナデンス（Mycoplasma  canadense）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリコラム（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capricolum）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capripneumoniae）、マイコプラズマ・コンジャンクティバエ（Mycoplasma  conjunctivae）、マイコプラズマ・シノス（Mycoplasma  cynos）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplasma  dispar）、マイコプラズマ・イクイゲニタリウム（Mycoplasma  equigenitalium）、マイコプラズマ・ファウシウム（Mycoplasma  faucium）、マイコプラズマ・フェリス（Mycoplasma  felis）、マイコプラズマ・フェルメンタンス（Mycoplasma  fermentans）（インコグニタス株）、マイコプラズマ・ガリセプティカム（Mycoplasma  gallisepticum）（ＭＧ）、マイコプラズマ・ガテアエ（Mycoplasma  gateae）、マイコプラズマ・ジェニタリウム（Mycoplasma  genitalium）、マイコプラズマ・ヘモカニス（Mycoplasma  haemocanis）、マイコプラズマ・ヘモフェリス（Mycoplasma  haemofelis）、マイコプラズマ・ヘモスイス（Mycoplasma  haemosuis）（以前にエペリスロゾーン・スイス（Eperythrozoon  suis））、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）、マイコプラズマ・ヒオニューモニアエ（Mycoplasma  hyopneumoniae）、マイコプラズマ・ハイオリニス（Mycoplasma  hyorhinis）、マイコプラズマ・ハイオシノビアエ（Mycoplasma  hyosynoviae）、マイコプラズマ・アイオワエ・メレアグリディス（Mycoplasma  iowae  meleagridis）（ＭＭ）、マイコプラズマ・アイオワエ（Mycoplasma  iowae）、マイコプラズマ・リーチイ（Mycoplasma  leachii）、マイコプラズマ・リポフィラム（Mycoplasma  lipophilum）、マイコプラズマ・メレアグリディス（Mycoplasma  meleagridis）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種カプリ（Mycoplasma  mycoides  subsp  capri）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp  mycoides）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・オラーレ（Mycoplasma  orale）、マイコプラズマ・オビニューモニアエ（Mycoplasma  ovipneumoniae）、マイコプラズマ・オビス（Mycoplasma  ovis）、マイコプラズマ・ペネトランス（Mycoplasma  penetrans）、マイコプラズマ・ピラム（Mycoplasma  pirum）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma  pneumoniae）、マイコプラズマ・プリマタム（Mycoplasma  primatum）、マイコプラズマ・プトレファシエンス（Mycoplasma  putrefaciens）、マイコプラズマ・サリバリウム（Mycoplasma  salivarium）、マイコプラズマ・スペルマトフィラム（Mycoplasma  spermatophilum）、マイコプラズマ・スイス（Mycoplasma  suis）、マイコプラズマ・シノビアエ（Mycoplasma  synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ウェニオニイ（Mycoplasma  wenyonii）を含むマイコプラズマ種を含む群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記細菌作用物質が、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma  parvum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma  urealyticum）、ウレアプラズマ、及びウレアプラズマ・ディベルサム（Ureaplasma  diversum）を含むウレアプラズマ種を含む群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記細菌作用物質が、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium  abscessus）、マイコバクテリウム・アルペンセ（Mycobacterium  arupense）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium  asiaticum）、マイコバクテリウム・オーバネンス（Mycobacterium  aubagnense）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Mycobacterium  avium  complex）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（Mycobacterium  bolletii）、マイコバクテリウム・ボルレティイ、ウシ型結核菌（Mycobacterium  bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium  branderi）、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium  canettii）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium  caprae）、マイコバクテリウム・セラータム（Mycobacterium  celatum）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium  chelonae）、マイコバクテリウム・チマエラ（Mycobacterium  chimaera）、マイコバクテリウム・コロンビエンス（Mycobacterium  colombiense）、マイコバクテリウム・コンセプショネンス（Mycobacterium  conceptionense）、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Mycobacterium  conspicuum）、マイコバクテリウム・エレファンティス（Mycobacterium  elephantis）、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス（Mycobacterium  farcinogenes）、マイコバクテリウム・フロレンティナム（Mycobacterium  florentinum）、マイコバクテリウム・フォルトゥイタム（Mycobacterium  fortuitum）群、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium  genavense）、マイコバクテリウム・グッディイ（Mycobacterium  goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium  haemophilum）、マイコバクテリウム・ヘッケスホルネンス（Mycobacterium  heckeshornense）、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンス（Mycobacterium  heidelbergense）、マイコバクテリウム・ヒューストネンス（Mycobacterium  houstonense）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Mycobacterium  immunogenum）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium  interjectum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium  intracellulare）、マイコバクテリウム・セネガレンス（Mycobacterium  senegalense）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium  africanum）、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium  avium  subsp  paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Mycobacterium  kansasii）、マイコバクテリウム・ラクス（Mycobacterium  lacus）、マイコバクテリウム・レンティフラバム（Mycobacterium  lentiflavum）、らい菌（Mycobacterium  leprae）、マイコバクテリウム・レプラエムリウム（Mycobacterium  lepraemurium）、マイコバクテリウム・マジェリテンス（Mycobacterium  mageritense）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium  malmoense）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium  marinum）、マイコバクテリウム・マッシリエンス（Mycobacterium  massiliense）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium  microti）、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス（Mycobacterium  montefiorense）（ウナギ）、マイコバクテリウム・モナセンス（Mycobacterium  monacense）（Mycobacterium  moracense）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium  mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネブラスケンス（Mycobacterium  nebraskense）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium  neoaurum）、マイコバクテリウム・ノボカストレンス（Mycobacterium  novocastrense）、マイコバクテリウム・パルストレ（Mycobacterium  palustre）、マイコバクテリウム・パルメンス（Mycobacterium  parmense）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium  phlei）、マイコバクテリウム・フォカイクム（Mycobacterium  phocaicum）、マイコバクテリウム・ピニペディイ（Mycobacterium  pinnipedii）、マイコバクテリウム・ポルシナム（Mycobacterium  porcinum）、マイコバクテリウム・シュードショットシイ（Mycobacterium  pseudoshottsii）（魚）、マイコバクテリウム・シュードツベルクロシス（Mycobacterium  pseudotuberculosis）、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス（Mycobacterium  saskatchewanense）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium  scrofulaceum）、マイコバクテリウム・セヌエンス（Mycobacterium  senuense）、マイコバクテリウム・セプティカム（Mycobacterium  septicum）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium  simiae）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium  smegmatis）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium  szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ／クロモゲニカムコンプレックス（Mycobacterium  terrae/chromogenicum  complex）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium  triplex）、ヒト型結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）、マイコバクテリウム・トゥシアエ（Mycobacterium  tusciae）、マイコバクテリウム・アルセランス（Mycobacterium  ulcerans）、マイコバクテリウム・ウォリンスキイ（Mycobacterium  wolinskyi）、及びマイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium  xenopi）を含むマイコバクテリウム種を含む群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩が、経口投与、非経口投与、又は局部投与によって前記対象に投与される請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚、及びウマの種を含む群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ロベニジンが、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内の用量で前記対象に投与される請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記細菌作用物質が、マイコプラズマ・アガラクティアエ（Mycoplasma  agalactiae）、マイコプラズマ・アルカレッセンス（Mycoplasma  alkalescens）、マイコプラズマ・アンフォリフォルメ（Mycoplasma  amphoriforme）、マイコプラズマ・アルギニニ（Mycoplasma  arginini）、マイコプラズマ・ボービゲニタリウム（Mycoplasma  bovigenitalium）（Mycoplasma  bovigenitalum）、マイコプラズマ・ボービリニス（Mycoplasma  bovirhinis）、マイコプラズマ・ボービス（Mycoplasma  bovis）、マイコプラズマ・ボーボクリ（Mycoplasma  bovoculi）、マイコプラズマ・ブカーレ（Mycoplasma  buccale）、マイコプラズマ・カリフォルニカム（Mycoplasma  californicum）、マイコプラズマ・カナデンス（Mycoplasma  canadense）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリコラム（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capricolum）、マイコプラズマ・カプリコラム亜種カプリニューモニアエ（Mycoplasma  capricolum  subsp.  capripneumoniae）、マイコプラズマ・コンジャンクティバエ（Mycoplasma  conjunctivae）、マイコプラズマ・シノス（Mycoplasma  cynos）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplasma  dispar）、マイコプラズマ・イクイゲニタリウム（Mycoplasma  equigenitalium）、マイコプラズマ・ファウシウム（Mycoplasma  faucium）、マイコプラズマ・フェリス（Mycoplasma  felis）、マイコプラズマ・フェルメンタンス（Mycoplasma  fermentans）（インコグニタス株）、マイコプラズマ・ガリセプティカム（Mycoplasma  gallisepticum）（ＭＧ）、マイコプラズマ・ガテアエ（Mycoplasma  gateae）、マイコプラズマ・ジェニタリウム（Mycoplasma  genitalium）、マイコプラズマ・ヘモカニス（Mycoplasma  haemocanis）、マイコプラズマ・ヘモフェリス（Mycoplasma  haemofelis）、マイコプラズマ・ヘモスイス（Mycoplasma  haemosuis）（以前にエペリスロゾーン・スイス（Eperythrozoon  suis））、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）、マイコプラズマ・ヒオニューモニアエ（Mycoplasma  hyopneumoniae）、マイコプラズマ・ハイオリニス（Mycoplasma  hyorhinis）、マイコプラズマ・ハイオシノビアエ（Mycoplasma  hyosynoviae）、マイコプラズマ・アイオワエ・メレアグリディス（Mycoplasma  iowae  meleagridis）（ＭＭ）、マイコプラズマ・アイオワエ（Mycoplasma  iowae）、マイコプラズマ・リーチイ（Mycoplasma  leachii）、マイコプラズマ・リポフィラム（Mycoplasma  lipophilum）、マイコプラズマ・メレアグリディス（Mycoplasma  meleagridis）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種カプリ（Mycoplasma  mycoides  subsp  capri）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp  mycoides）、マイコプラズマ・マイコイデス亜種マイコイデス（Mycoplasma  mycoides  subsp.  mycoides）（伝染性ウシ胸膜肺炎ＣＢＰＰなど）、マイコプラズマ・オラーレ（Mycoplasma  orale）、マイコプラズマ・オビニューモニアエ（Mycoplasma  ovipneumoniae）、マイコプラズマ・オビス（Mycoplasma  ovis）、マイコプラズマ・ペネトランス（Mycoplasma  penetrans）、マイコプラズマ・ピラム（Mycoplasma  pirum）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma  pneumoniae）、マイコプラズマ・プリマタム（Mycoplasma  primatum）、マイコプラズマ・プトレファシエンス（Mycoplasma  putrefaciens）、マイコプラズマ・サリバリウム（Mycoplasma  salivarium）、マイコプラズマ・スペルマトフィラム（Mycoplasma  spermatophilum）、マイコプラズマ・スイス（Mycoplasma  suis）、マイコプラズマ・シノビアエ（Mycoplasma  synoviae）（ＭＳ）、マイコプラズマ・ウェニオニイ（Mycoplasma  wenyonii）を含むマイコプラズマ種を含む群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記細菌作用物質が、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma  parvum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma  urealyticum）、ウレアプラズマ、及びウレアプラズマ・ディベルサム（Ureaplasma  diversum）を含むウレアプラズマ種を含む群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記細菌作用物質が、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium  abscessus）、マイコバクテリウム・アルペンセ（Mycobacterium  arupense）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Mycobacterium  asiaticum）、マイコバクテリウム・オーバネンス（Mycobacterium  aubagnense）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Mycobacterium  avium  complex）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（Mycobacterium  bolletii）、マイコバクテリウム・ボルレティイ、ウシ型結核菌（Mycobacterium  bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium  branderi）、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium  canettii）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium  caprae）、マイコバクテリウム・セラータム（Mycobacterium  celatum）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium  chelonae）、マイコバクテリウム・チマエラ（Mycobacterium  chimaera）、マイコバクテリウム・コロンビエンス（Mycobacterium  colombiense）、マイコバクテリウム・コンセプショネンス（Mycobacterium  conceptionense）、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Mycobacterium  conspicuum）、マイコバクテリウム・エレファンティス（Mycobacterium  elephantis）、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス（Mycobacterium  farcinogenes）、マイコバクテリウム・フロレンティナム（Mycobacterium  florentinum）、マイコバクテリウム・フォルトゥイタム（Mycobacterium  fortuitum）群、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium  genavense）、マイコバクテリウム・グッディイ（Mycobacterium  goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium  haemophilum）、マイコバクテリウム・ヘッケスホルネンス（Mycobacterium  heckeshornense）、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンス（Mycobacterium  heidelbergense）、マイコバクテリウム・ヒューストネンス（Mycobacterium  houstonense）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Mycobacterium  immunogenum）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium  interjectum）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium  intracellulare）、マイコバクテリウム・セネガレンス（Mycobacterium  senegalense）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium  africanum）、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium  avium  subsp  paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Mycobacterium  kansasii）、マイコバクテリウム・ラクス（Mycobacterium  lacus）、マイコバクテリウム・レンティフラバム（Mycobacterium  lentiflavum）、らい菌（Mycobacterium  leprae）、マイコバクテリウム・レプラエムリウム（Mycobacterium  lepraemurium）、マイコバクテリウム・マジェリテンス（Mycobacterium  mageritense）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium  malmoense）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium  marinum）、マイコバクテリウム・マッシリエンス（Mycobacterium  massiliense）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium  microti）、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス（Mycobacterium  montefiorense）（ウナギ）、マイコバクテリウム・モナセンス（Mycobacterium  monacense）（Mycobacterium  moracense）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium  mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネブラスケンス（Mycobacterium  nebraskense）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium  neoaurum）、マイコバクテリウム・ノボカストレンス（Mycobacterium  novocastrense）、マイコバクテリウム・パルストレ（Mycobacterium  palustre）、マイコバクテリウム・パルメンス（Mycobacterium  parmense）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium  phlei）、マイコバクテリウム・フォカイクム（Mycobacterium  phocaicum）、マイコバクテリウム・ピニペディイ（Mycobacterium  pinnipedii）、マイコバクテリウム・ポルシナム（Mycobacterium  porcinum）、マイコバクテリウム・シュードショットシイ（Mycobacterium  pseudoshottsii）（魚）、マイコバクテリウム・シュードツベルクロシス（Mycobacterium  pseudotuberculosis）、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス（Mycobacterium  saskatchewanense）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium  scrofulaceum）、マイコバクテリウム・セヌエンス（Mycobacterium  senuense）、マイコバクテリウム・セプティカム（Mycobacterium  septicum）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium  simiae）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium  smegmatis）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Mycobacterium  szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ／クロモゲニカムコンプレックス（Mycobacterium  terrae/chromogenicum  complex）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium  triplex）、ヒト型結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）、マイコバクテリウム・トゥシアエ（Mycobacterium  tusciae）、マイコバクテリウム・アルセランス（Mycobacterium  ulcerans）、マイコバクテリウム・ウォリンスキイ（Mycobacterium  wolinskyi）、及びマイコバクテリウム・ゼノピ（Mycobacterium  xenopi）を含むマイコバクテリウム種を含む群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療有効量のロベニジン、又は治療的に許容されるその塩が、経口投与、非経口投与、又は局部投与によって前記対象に投与される請求項２に記載の組成物。