(57)【要約】その医薬適合性の塩、水和物及び溶媒和物を含む、式（Ｉ）を有する化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。この化合物は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のような糖尿病、高血糖症、肥満症、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂質血症、高血圧症、Ｘ症候群及びＮＩＤＤＭに付随する他の症状の治療のために有用である。    【化４０】2005532357.tif 000083
2005532357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005532357.tif 000077
［式中、Ａ及びＢは、別々になっているか又は一緒になっていてよく、
別々になっているとき、
Ａは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はフェニルを表し、該アルキル、フェニル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル又はナフチルを表し、該アルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル並びに−ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択された基で場合により置換されており、
一緒になっているとき、
Ａ及びＢは、一緒に、（ａ）１から３個のハロ基及び１から２個のＲａ基（式中、Ｒａは、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す）で場合により置換されたＣ１−４アルキレン又は（ｂ）それらが結合している炭素原子と共に、それらが３から６員環を形成するようなＣ２−５アルカンジイルを表し、該環は、１個の二重結合又は１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、該３から６員環は、Ｃ１−４アルキレン、オキソ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシで場合により置換されており、および更に、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アシルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、フェニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｄ、ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）から選択された基で場合により置換されており、
それぞれのＲ１は、Ｈを表し又はＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールからなる群から独立に選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、フェニル又はナフチル基で場合により置換されており、該フェニル及びナフチルは、１から３個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３及びフェニル（該フェニルは１から３個のハロ基で場合により置換されている）から独立に選択された置換基で場合により置換されており、又は
２個のＲ１基は、一緒になって、１から２個の、ＯＨ若しくはＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されていてよい縮合Ｃ５−６アルキル環若しくはアリール環を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になるか又は別々になっており、
一緒になっているとき、Ｒ２及びＲ３は、（ａ）１から２個の二重結合で場合により遮断され、および１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、縮合した５から１０員の非芳香族環を形成するＣ３−８アルカンジイル又は（ｂ）縮合した６から１０員の芳香族単環式若しくは二環式基を表し、該アルカンジイル及び芳香族単環式又は二環式基は、１から６個のハロ原子並びに１から４個の、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ及びフェニルで場合により置換されており、該フェニルは、１から４個の、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
別々になっているとき、
Ｒ２は、（ａ）１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキル、該フェニルは、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、および該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｂ）１から３個の、ハロ、ＯＨ又はＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されたフェニル又はピリジル、（ｃ）１から３個の、ハロ、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから独立に選択された置換基で場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｄ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（式中、Ｒａは前記定義された通りである）、（ｇ）ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−及び（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｒは、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基は、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは前記定義された通りである）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている］
によって表される化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａ及びＢが別々になっており、およびそれぞれが、１から３個のハロ基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ及びＢが、一緒になっており、およびそれらが結合している炭素原子と共に３から６員環が形成されるようなＣ２−５アルカンジイルを表し、該環が、１個の二重結合又は１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、該３から６員環が、Ｃ１−４アルキレン、オキソ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシで場合により置換されており、および更に、１から４個のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アシルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、フェニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｄ、ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す）から選択された基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ及びＢが、一緒になっており、およびそれらが結合している炭素原子と共に、１から２個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ及びフェニルから選択された基で場合により置換された３から５員環が形成されるようなＣ２−４員のアルカンジイル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ及びＢが、一緒になっており、およびそれらが結合している炭素原子と共に３から５員環が形成されるようなＣ２−４アルカンジイル基を表し、該環は置換されていないか又は１から２個のハロ基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
１から２個のハロ基がフルオロ基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
２個のＲ１基がＨを表し、および１個のＲ１が、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールからなる群から選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分が、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、フェニル又はナフチル基で場合により置換されており、該フェニル及びナフチルが、１から３個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３及びフェニル（該フェニルは１から３個のハロ基で場合により置換されている）から選択された置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
１個のＲ１基がＨを表し、および２個のＲ１基が、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２個のＲ１基がハロ又はメチルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、および（ａ）１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキル、該フェニルは、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、および該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｂ）１から３個の、ハロ、ＯＨ又はＲａ基で場合により置換されたフェニル又はピリジル、（ｃ）１から３個の、ハロ、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから独立に選択された置換基で場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｄ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ並びに（ｇ）ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２からなる群から選択され、
Ｒａが、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、および１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキルであり、該フェニルが、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、およびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、メチル又はシクロプロピルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｒ２とは別々になっており、およびＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＣ１−６アルキルのアルキル部分が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−及び（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、およびＲが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは前記定義された通りである）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から５個のハロ及び１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｒ２とは別々になっており、およびＣ１−１４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該基が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、別々になっており、およびメチル又はフェニルで場合により置換されたシクロプロピル；ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３で場合により置換されたフェニル；ベンゾイミダゾール、インドリル、ベンゾフラニル及びジヒドロベンゾフラニルから選択されたヘテロアリールからなる群から選択され、該ヘテロアリール基が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基又は（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、およびＲが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になっており、および（ａ）１個の二重結合で場合により遮断されおよび１個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子によって場合により遮断された、縮合した５から１０員の非芳香族環を形成するＣ３−８アルカンジイル又は（ｂ）縮合した６から１０員の芳香族単環式若しくは二環式基を表し、
該アルカンジイル及び芳香族単環式又は二環式基が、１から３個のハロ原子並びに１から２個の、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ及びフェニルで場合により置換されており、該フェニルが、１から２個の、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個のハロ基並びに１から２個の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から３個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化２】
2005532357.tif 000078
からなる群から選択された化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
構造式：
【化３】
2005532357.tif 000079
の請求項１８に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
構造式：
【化４】
2005532357.tif 000080
の請求項１８に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
構造式：
【化５】
2005532357.tif 000081
の請求項１８に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
構造式：
【化６】
2005532357.tif 000082
の請求項１８に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
医薬適合性の担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含有する薬物組成物。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるインスリン非依存性真性糖尿病の治療方法であって、該患者に抗糖尿病有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける肥満症の治療方法であって、該患者に肥満症を治療するために有効である量で、請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２７】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるＸ症候群の治療方法であって、該患者にＸ症候群を治療するために有効である量で、請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択された脂質異常症の治療方法であって、該患者に該脂質異常症を治療するために有効である量で、請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるアテローム硬化症の治療方法であって、該患者にアテローム硬化症を治療するための有効量で、請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ−１又はＨＳＤ−１）の阻害剤及びこのような化合物を使用する治療方法に関する。この化合物は、インスリン非依存性２型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満症、脂質異常症並びに他の疾患及び状態のような、糖尿病の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、重複因子によって起こり、絶食状態中の血漿グルコースの上昇したレベル（高血糖）によって最も簡単に特徴付けられる。糖尿病の二つの一般的に認められた形態が存在する。即ち、１型糖尿病又はインスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）：患者がグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。及び２型糖尿病又はインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）：患者が、インスリンを産生し高インスリン血症（非糖尿病被検者に比較して同じか又は高くさえある血漿インスリンレベル）を示しさえする一方同時に高血糖症を示す。１型糖尿病は、典型的に、注射によって投与される外来性のインスリンで治療される。しかしながら、２型糖尿病患者は、しばしば、主なインスリン感受性組織、即ち、筋肉、肝臓及び脂肪組織に於いて、グルコース及び脂質代謝を刺激する際のインスリンの影響を減少させるように、「インスリン抵抗性」を発達させる。インスリン抵抗性であるが、糖尿病ではない患者は、彼らのインスリン抵抗性を補償する、上昇したインスリンレベルを有しており、それ故に血清グルコースレベルは上昇していない。ＮＩＤＤＭに罹っている患者に於いて、血漿インスリンレベルは、それが上昇しているときでも、顕著なインスリン抵抗性を克服するためには不十分であり、高血糖症になる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主として、未だ完全には理解されていない受容体結合欠陥に起因する。インスリンに対する抵抗性は、グルコース取込みの不十分な活性化、減少したグルコースの酸化及び筋肉内のグリコーゲンの貯蔵、脂肪組織内の脂肪分解の不適切なインスリン抑制並びに肝臓による不適切なグルコース産生及び分泌による。
【０００４】
糖尿病患者で起こる、持続性又は非制御高血糖症は、増加した罹病率又は早過ぎる死亡率と関連づけられる。異常なグルコース生体恒常性は、また、直接的に及び間接的に、肥満症、高血圧症並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝に於ける変質に関連づけられる。２型糖尿病患者は、心臓血管合併症、例えば、アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎臓病、神経疾患及び網膜症の上昇した危険にさらされている。したがって、グルコース生体恒常性、脂質代謝、肥満症及び高血圧症の治療的制御は、真性糖尿病の臨床管理及び治療に於いて極めて重要である。
【０００５】
インスリン抵抗性を有するが、発症した２型糖尿病を有しない多数の患者は、また、「Ｘ症候群」又は「代謝症候群」と呼ばれる症状を発症する危険にさらされている。Ｘ症候群は、腹部肥満症、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬ及び高ＶＬＤＬと共にインスリン抵抗性によって特徴付けられる。これらの患者は、彼らが明白は真性糖尿病を発症しようと発症しまいと、上記の心臓血管合併症を発症する増大した危険にさらされている。
【０００６】
２型糖尿病の治療には、典型的に、身体的運動及び食事制限が含まれる。より多くのインスリンを分泌するために膵β細胞を刺激するスルホニルウレア（例えば、トルブタミド及びグリピチド）若しくはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）の投薬により及び／又はスルホニルウレア若しくはメグリチニドが効力をなくすときインスリンの注射により、インスリンの血漿レベルを上昇させることは、インスリン抵抗性の組織を刺激するために十分に高いインスリン濃度になり得る。しかしながら、血漿グルコースの危険なほど低いレベルになり得、およびインスリン抵抗性のレベルが、最終的に上昇し得る。
【０００７】
ビグアニドはインスリン感受性を増加し、高血糖症の幾らかの矯正になる。しかしながら、多くのビグアニド、例えば、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、吐き気及び下痢を起こす。
【０００８】
グリタゾーン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖及び２型糖尿病のその他の症状を改善するための潜在能力を有する化合物のより新しい種類を形成する。これらの薬物は、筋肉、肝臓及び脂肪組織に於けるインスリン感受性を実質的に増加させ、実質的に高血糖症を起こすことなく、グルコースの上昇した血漿レベルの部分的又は完全な矯正をもたらす。現在市場にあるグリタゾーンは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作用薬である。ＰＰＡＲ−ガンマ作用（ａｇｏｎｉｓｍ）は、一般的に、グリタゾーンで観察される改良されたインスリン増感に関与していると信じられている。２型糖尿病及び／又は異常脂質血症の治療のために開発されている、より新しいＰＰＡＲ作用薬は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの１種又は２種以上の作用薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
糖尿病及び関連する状態の新しい治療方法についての継続する要求が存在する。本発明は、この要求及びその他の要求に応える。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化７】
2005532357.tif 000003
式Ｉ：
［式中、Ａ及びＢは、別々になっているか又は一緒になっていてよく、
別々になっているとき、
Ａは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はフェニルを表し、該アルキル、フェニル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル又はナフチルを表し、該アルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル並びに−ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択された基で場合により置換されており、
一緒になっているとき、
Ａ及びＢは、一緒に、（ａ）１から３個のハロ基及び１から２個のＲａ基（式中、Ｒａは、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す）で場合により置換されたＣ１−４アルキレン又は（ｂ）それらが結合している炭素原子と共に、それらが３から６員環を形成するようなＣ２−５アルカンジイルを表し、該環は、１個の二重結合又は１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、該３から６員環は、Ｃ１−４アルキレン、オキソ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシで場合により置換されており、および更に、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アシルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、フェニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｄ、ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）から選択された基で場合により置換されており、
それぞれのＲ１は、Ｈを表し又はＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールからなる群から独立に選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、フェニル又はナフチル基で場合により置換されており、該フェニル及びナフチルは、１から３個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３及びフェニル（該フェニルは１から３個のハロ基で場合により置換されている）から独立に選択された置換基で場合により置換されており、又は
２個のＲ１基は、一緒になって、１から２個の、ＯＨ若しくはＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されていてよい縮合Ｃ５−６アルキル環若しくはアリール環を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になるか又は別々になっており、
一緒になっているとき、Ｒ２及びＲ３は、（ａ）１から２個の二重結合で場合により遮断され、および１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子によって場合により遮断された、縮合した５から１０員の非芳香族環を形成するＣ３−８アルカンジイル又は（ｂ）縮合した６から１０員の芳香族単環式若しくは二環式基を表し、該アルカンジイル及び芳香族単環式又は二環式基は、１から６個のハロ原子並びに１から４個の、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ及びフェニルで場合により置換されており、該フェニルは、１から４個の、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
別々になっているとき、
Ｒ２は、（ａ）１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキル、該フェニルは、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、および該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｂ）１から３個の、ハロ、ＯＨ又はＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されたフェニル又はピリジル、（ｃ）１から３個の、ハロ、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから独立に選択された置換基で場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｄ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（式中、Ｒａは前記定義された通りである）、（ｇ）ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−及び（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｒは、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基は、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは前記定義された通りである）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている］
によって表される化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化８】
2005532357.tif 000004
［式中、Ａ及びＢは、別々になっているか又は一緒になっていてよく、
別々になっているとき、
Ａは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル又はフェニルを表し、該アルキル、フェニル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル又はナフチルを表し、該アルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル並びに−ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択された基で場合により置換されており、
一緒になっているとき、
Ａ及びＢは、一緒に、（ａ）１から３個のハロ基及び１から２個のＲａ基（式中、Ｒａは、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す）で場合により置換されたＣ１−４アルキレン又は（ｂ）それらが結合している炭素原子と共に、３から６員環が形成されるようなＣ２−５アルカンジイルを表し、該環は、１個の二重結合又は１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子で場合により遮断され、該３から６員環は、Ｃ１−４アルキレン、オキソ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシで場合により置換されており、および更に、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アシルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、フェニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｄ、ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）から選択された基で場合により置換されており、
それぞれのＲ１は、Ｈを表し又はＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールからなる群から独立に選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分は、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、フェニル又はナフチル基で場合により置換されており、該フェニル及びナフチルは、１から３個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３及びフェニル（該フェニルは１から３個のハロ基で場合により置換されている）から独立に選択された置換基で場合により置換されており、又は
２個のＲ１基は、一緒になって、１から２個の、ＯＨ若しくはＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されていてよい縮合Ｃ５−６アルキル環若しくはアリール環を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になるか又は別々になっており、
一緒になっているとき、Ｒ２及びＲ３は、（ａ）１から２個の二重結合で場合により遮断され、および１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子によって場合により遮断された、縮合した５から１０員の非芳香族環を形成するＣ３−８アルカンジイル又は（ｂ）縮合した６から１０員の芳香族単環式若しくは二環式基を表し、該アルカンジイル及び芳香族単環式又は二環式基は、１から６個のハロ原子並びに１から４個の、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ及びフェニルで場合により置換されており、該フェニルは、１から４個の、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、
別々になっているとき、
Ｒ２は、（ａ）１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキル、該フェニルは、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、および該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｂ）１から３個の、ハロ、ＯＨ又はＲａ基（式中、Ｒａは前記定義された通りである）で場合により置換されたフェニル又はピリジル、（ｃ）１から３個の、ハロ、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから独立に選択された置換基で場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｄ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（式中、Ｒａは前記定義された通りである）、（ｇ）ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは前記定義された通りである）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＣ１−６アルキルのアルキル部分は、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−及び（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、
Ｒは、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基は、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは前記定義された通りである）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分は、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている］
によって表される化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、下記の定義が適用可能である。
【００１５】
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００１６】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が他の方式で定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖及びこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。炭素原子の特定された数が、例えば、Ｃ３からＣ１０から許容される場合、用語「アルキル」には、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分枝鎖アルキルの組合せも含まれる。炭素原子の数が特定されていないとき、Ｃ１−６が意図される。
【００１７】
「アルケニル」は、炭素鎖が他の方式で定義されていない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。炭素原子の特定された数が、例えば、Ｃ５からＣ１０から許容される場合、用語「アルケニル」には、シクロアルケニル基並びに直鎖、分枝鎖及び環式構造の組合せも含まれる。炭素原子の数が特定されていないとき、Ｃ２−６が意図される。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【００１９】
「アルカンジイル」は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等のような二官能性である炭素鎖を指す。アルカンジイル基は、他の方式で示されない限り、直鎖又は分枝鎖であってよい。比較のために、アルキル基は一官能性である。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」は、二重結合を介して結合されている炭素原子又は炭素鎖を指す。
【００２１】
「シクロアルキル」は、アルキルの部分集合であり、特定された数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキル基は、一般的に、他の方法で記載されない限り、単環式である。シクロアルキル基は、他の方式で定義されない限り、飽和されている。
【００２２】
「アリール」は、炭素環原子を含有する、単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６から１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００２３】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、更に硫黄、ＳＯ及びＳＯ２の酸化形を含有する、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個の環ヘテロ原子（ＳＯを含む）を含有する芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合されたヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（Ｓ−オキシドを含む）、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、ナフチリジル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基について、３から１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１から３個の環を形成する。
【００２５】
「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンが、アルキル又はアルコキシ基上に置換されているとき、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００２６】
用語「薬物組成物」は、活性成分及び担体を含有する製品並びに成分のいずれかの２種若しくは３種以上の組合せ、複合化若しくは集成から又は成分の１種若しくは２種以上の解離若しくは他の種類の反応から、直接的に又は間接的に得られるいずれかの製品を包含する。従って、本発明の薬物組成物には、本発明の化合物又は化合物群と医薬適合性の担体とを混合することによって製造されたものが含まれる。
【００２７】
式Ｉの化合物には、１個又は２個以上の非対称中心が含まれていてよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体形が含まれる。
【００２８】
本明細書に記載した化合物の幾つかには、オレフィン性二重結合が含有されている。Ｅ及びＺ幾何異性体の両方が、純粋形中に並びに混合物中に含有されている。
【００２９】
本明細書に記載した化合物の幾つかは、１個又は２個以上の二重結合移動によって伴われる、異なった水素の結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトン及びそのエノール形は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びこれらの混合物が含まれる。
【００３０】
所望により、式Ｉの化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋の化合物に結合させて、ジアステレオマー混合物を形成させ、次いでこれを分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーに分離することのような、当該技術分野で公知の方法によって実施することができる。この結合反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、このジアステレオマー誘導体を、ジアステレオマー化合物から付加されたキラル残渣を開裂させることにより、実質的に純粋なエナンチオマーに転換させることができる。
【００３１】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法（この方法は当該技術分野で公知である）により、直接分離することもできる。
【００３２】
また、一般式Ｉの化合物の全てのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【００３３】
特に注目される本発明の一つの局面は、Ａ及びＢが、一緒になっており、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環が形成されるようなＣ２−５アルカンジイルを表し、該環が、１個の二重結合又は１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、該３から６員環が、Ｃ１−４アルキレン、オキソ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシで場合により置換されており、および更に、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アシル、Ｃ１−３アシルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、フェニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｄ、ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す）から選択された基で場合により置換されている、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３４】
更に特に注目される本発明の他の局面は、Ａ及びＢが、一緒になっており、それらが結合している炭素原子と共に、１から２個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ及びフェニルから選択された基で場合により置換された３から５員環が形成されるようなＣ２−４員のアルカンジイル基を表す、前記のような化合物である。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３５】
なお更に特に注目される本発明の一つの局面は、Ａ及びＢが、一緒になっており、それらが結合している炭素原子と共に３から５員環が形成されるようなＣ２−４アルカンジイル基を表し、該環が置換されていないか又は１から２個のハロ基で置換されている、前記のような化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３６】
なお更に特に注目される本発明の一つの局面は、１から２個のハロ基がフルオロ基である、前記のような化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３７】
注目される本発明の他の局面に於いて、２個のＲ１基がＨを表し、１個のＲ１が、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールからなる群から選択され、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分が、１から３個の、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、フェニル又はナフチル基で場合により置換されており、該フェニル及びナフチルが、１から３個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ３及びフェニル（該フェニルは１から３個のハロ基で場合により置換されている）から選択された置換基で場合により置換されている、式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３８】
更に特に注目される本発明の一つの局面は、１個のＲ１基がＨを表し、２個のＲ１が、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−６アルコキシのアルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３９】
なお更に特に注目される本発明の一つの局面は、２個のＲ１基がハロ又はメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して定義された通りである。
【００４０】
本発明の他の局面に於いて、Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、（ａ）１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキル、該フェニルは、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、および該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｂ）１から３個の、ハロ、ＯＨ又はＲａ基で場合により置換されたフェニル又はピリジル、（ｃ）１から３個の、ハロ、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから独立に選択された置換基で場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、該ＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されており、（ｄ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ並びに（ｇ）ＮＨ２、ＮＨＲａ及びＮ（Ｒａ）２からなる群から選択され、
Ｒａが、１から３個のハロ基で場合により置換された、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキレン又はフェニルを表す、式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４１】
更に特に、Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、および１から６個のハロ基並びに１から３個の、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル及びフェニルから選択された置換基で場合により置換されたＣ１−１４アルキルであり、該フェニルが、１から４個の、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択された基で場合により置換されており、およびＯＣ１−３アルキルのアルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている、本発明の一つの局面が開示される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４２】
なお更に特に注目される本発明の一つの局面は、Ｒ２が、Ｒ３とは別々になっており、メチル又はシクロプロピルを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４３】
本発明の異なった面に於いて、注目される化合物は、Ｒ３が、Ｒ２とは別々になっており、およびＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＣ１−６アルキルのアルキル部分が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−及び（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、およびＲが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは前記定義された通りである）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、式Ｉに従って定義される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４４】
更に特に注目される化合物は、Ｒ３が、Ｒ２とは別々になっており、およびＣ１−１４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、該基が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基並びに（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されている、式Ｉに従って定義される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４５】
なお更に特に注目される化合物は、Ｒ３が、別々になっており、およびメチル又はフェニルで場合により置換されたシクロプロピル；ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３で場合により置換されたフェニル；ベンゾイミダゾール、インドリル、ベンゾフラニル及びジヒドロベンゾフラニルから選択されたヘテロアリールからなる群から選択され、該ヘテロアリール基が、（ａ）Ｒ、（ｂ）１から６個のハロ基又は（ｃ）１から３個の、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−から選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、フェニル及び１から３個のハロ基で場合により置換されており、およびＲが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から５個のハロ並びに１個の、ＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、式Ｉに従って定義される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４６】
注目される本発明の異なった面に於いて、Ｒ２及びＲ３が、一緒になっており、および（ａ）１個の二重結合で場合により遮断されおよび１個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子によって場合により遮断された、縮合した５から１０員の非芳香族環を形成するＣ３−８アルカンジイル又は（ｂ）縮合した６から１０員の芳香族単環式若しくは二環式基を表し、
該アルカンジイル及び芳香族単環式又は二環式基が、１から３個のハロ原子並びに１から２個の、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ及びフェニルで場合により置換されており、該フェニルは、１から２個の、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された基で場合により置換されており、および該Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキルのＣ１−３アルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている、式Ｉの化合物が記載される。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４７】
更に特に注目される本発明の一つの局面は、Ｒが、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、該基が、１から４個のハロ基及び１から２個の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｘ−（式中、ｘは０、１又は２である）、Ｃ１−４アルキルＳＯ２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキルＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣ１−４アルキルから選択された基で場合により置換されており、該Ｃ１−４アルキル及び該基群のＣ１−４アルキル部分が、１から３個のハロ並びに１個のＯＨ及びＯＣ１−３アルキルから選択された基で場合により置換されている、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの局面の中で、全ての他の可変因子は、式Ｉに関して最初に定義された通りである。
【００４８】
本発明の範囲内に入る種には、実施例に開示されたものが含まれる。１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤である本発明の化合物の例示的であるが限定されない実施例は、下記の構造式：
【００４９】
【化９】
2005532357.tif 000005
2005532357.tif 000006
のもの並びにその医薬適合性の塩及び溶媒和物である。
【００５０】
本発明の異なった面に於いて、医薬適合性の担体と組み合わせた、式Ｉに従った化合物又はその塩若しくは水和物を含有する薬物組成物に向けられる。
【００５１】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、該患者に、有効量の式Ｉに従った化合物又はその塩若しくは溶媒和物を投薬することを含む方法に向けられる。
【００５２】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、インスリン非依存性真性糖尿病の治療方法であって、この患者に、抗糖尿病有効量の式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５３】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、肥満症の治療方法であって、該患者に、肥満症を治療するために有効である量で、式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５４】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、Ｘ症候群の治療方法であって、該患者に、Ｘ症候群を治療するために有効である量で、式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５５】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択された脂質異常症の治療方法であって、該患者に、該脂質異常症を治療するために有効である量で、式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５６】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、アテローム硬化症の治療方法であって、該患者に、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５７】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質異常症、（６）異常脂質血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症及びその後遺症、（１３）血管再発狭窄症、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態及び異常からなる群から選択された状態の治療方法であって、この患者に、該状態を治療するために有効である量で、式Ｉに従った化合物を投薬することを含む方法が開示される。
【００５８】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質異常症、（６）異常脂質血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症及びその後遺症、（１３）血管再発狭窄症、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態及び異常からなる群から選択された状態の治療方法であって、この患者に、有効量の式Ｉに定義されたような化合物並びに
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害薬；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されたインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模擬物質；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グリコシダーゼ阻害薬；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬物質及びＧＬＰ−１受容体作用薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬物質及びＧＩＰ受容体作用薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬物質及びＰＡＣＡＰ受容体３作用薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤からなる群から選択されたコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬並びに
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
からなる群から選択された化合物を投薬することを含み、該化合物が、患者に、該状態を治療するために有効である量で投薬されることを含む方法が開示される。
【００５９】
本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、高トリグリセリド血症及び異常脂質血症からなる群から選択された状態の治療方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉに於いて定義されたような化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投薬することを含む方法が開示される。
【００６０】
更に特に、本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、高トリグリセリド血症及び異常脂質血症からなる群から選択された状態の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである方法が開示される。
【００６１】
なお更に特に、本発明の他の局面に於いて、下記のような治療が必要である哺乳動物患者に於ける、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、高トリグリセリド血症及び異常脂質血症からなる群から選択された状態の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２及びリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）からなる群から選択されたスタチンである方法が開示される。
【００６２】
本発明の他の局面に於いて、アテローム硬化症の治療が必要なヒト患者に於けるアテローム硬化症の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンであり、および更に、コレステロール吸収阻害薬を投薬することを含む方法が開示される。
【００６３】
更に特に、本発明の他の局面に於いて、アテローム硬化症の治療が必要なヒト患者に於けるアテローム硬化症の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンであり、および更に、コレステロール吸収阻害薬がエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）である方法が開示される。
【００６４】
本発明の他の局面に於いて、
（１）式Ｉに従った化合物、
（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害薬；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されたインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模擬物質；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グリコシダーゼ阻害薬；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬物質及びＧＬＰ−１受容体作用薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬物質及びＧＩＰ受容体作用薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬物質及びＰＡＣＡＰ受容体３作用薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤からなる群から選択されたコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬並びに
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
からなる群から選択された化合物、並びに
（３）医薬適合性の担体
を含有する薬物組成物が開示される。
【００６５】
用語「医薬適合性の塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬適合性の塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形の塩は２種以上の結晶構造で存在していてよく、水和物及び多水和物の形であってもよい。
【００６６】
医薬適合性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましい医薬適合性の酸には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が含まれる。殆どの場合に、本発明の化合物は、トリアゾール環が塩基性であるために、塩基性である。本発明のトリアゾール化合物は、また、合成の間に薬物的に許容されない塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）として製造し、取り扱うことができ、その後これらは薬物を製造する際に使用される。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に対する参照は、また、医薬適合性の塩並びにそれらが、遊離塩基若しくはそれらの医薬適合性の塩への前駆体として又は他の合成操作で使用されるとき、薬物的に許容されない塩をも含めるように意味されることが理解される。
【００６９】
式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物が、同様に本発明内に含まれる。
【００７０】
治療的に活性であり、および式Ｉによって定義される本発明の化合物の代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグは、それらが患者に投薬されるとき又はそれらが患者に投薬された後に、治療的に活性の化合物に転換される化合物である。それ自体、本件特許出願で特許請求された構造を有しないが、哺乳動物患者に投薬される間又はその後で、式Ｉによって定義された活性化合物に転換されるプロドラッグは、式Ｉによって定義されるそれらの活性代謝物と同様に、本発明の化合物である。
【００７１】
本明細書に記載された化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害薬である。したがって、本発明は、コルチゾルへのコルチゾンの転換に応答性である、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性を阻害するための１１β−ＨＳＤ１阻害薬の使用に関する。過剰のコルチゾルは、ＮＩＤＤＭ、肥満症、異常脂質血症、インスリン抵抗性及び高血圧症を含む多数の異常症に関連付けられる。この化合物の投薬によって、標的組織内のコルチゾル及びその他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下し、それによって過剰量のコルチゾル及びその他の１１β−ヒドロキシステロイドの影響が減少する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、ＮＩＤＤＭ、肥満症、高血圧症及び異常脂質血症のような、異常に高いレベルのコルチゾル及びその他の１１β−ヒドロキシステロイドによって仲介される疾患を治療し、制御するために使用することができる。
【００７２】
本発明には、哺乳動物患者、特にヒトに於いて、過剰の又は制御されない量のコルチゾル及び／又は他のコルチコステロイドによって仲介されるような、本明細書に記載した疾患及び状態の発症の、治療、制御、改善、予防、開始の遅延又は又は危険の減少のための、有効量の式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩若しくは溶媒和物の投薬による、１１β−ＨＳＤ１阻害薬の使用が含まれる。１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害は、通常不活性であるコルチゾンの、過剰量で存在する場合にはこれらの疾患及び状態の症状を起こし得るか又はこの症状に寄与し得るコルチゾルへの転換を制限する。
【００７３】
ＮＩＤＤＭ及び高血圧症
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２を超えた１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害薬である。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、コルチゾルレベルを低下させ、およびそれに関連する状態を治療するために有用であるが、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、高血圧症のような重大な副作用を伴う。
【００７４】
コルチゾルは、重要で十分に認められた抗炎症性ホルモンであり、インスリン感受性が低下し、肝臓内の増加した糖新生及びグルコースの上昇したレベルになるように、肝臓内のインスリンの作用に対して拮抗薬としても作用する。既に、減少したグルコース耐性を有する患者は、コルチゾルの異常に高いレベルの存在下で、２型糖尿病を発症する、より大きい蓋然性を有する。
【００７５】
ミネラルコルチコイド受容体が存在する組織内のコルチゾルの高いレベルは、しばしば高血圧症に至る。１１β−ＨＳＤ１の阻害薬は、特定組織内のコルチゾルとコルチゾンとの比を、コルチゾンが有利になるようにシフトする。
【００７６】
治療的に有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害薬を投薬することは、ＮＩＤＤＭの症状を治療し、制御しおよび改善する上で有効であり、通常の基準で治療的に有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害薬を投薬することは、特にヒトに於いてＮＩＤＤＭの開始を遅延させ又は予防する。
【００７７】
肥満症、代謝症候群、異常脂質血症
コルチゾルの過剰のレベルは、おそらく増加した肝臓の糖新生に起因する、肥満症に関連づけられた。腹部肥満症は、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症並びに高血圧、増加したＶＬＤＬ及び減少したＨＤＬのようなＸ症候群の他の要因と密接に関連している。Ｍｏｎｔａｇｕｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０００年、第４９巻、第８８３−８８８頁。したがって、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害薬の投薬は、肥満症の治療及び制御に於いて有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害薬による長期間治療は、また、特に、患者が、１１β−ＨＳＤ１阻害薬を、制御された食事及び運動と組み合わせて使用する場合、肥満症の開始を遅延させ又は予防する上で有用である。
【００７８】
インスリン抵抗性を低下させ、血漿グルコースを正常な濃度に維持することによって、本発明の化合物は、また、代謝症候群（「Ｘ症候群」）、肥満症、反応性低血糖症及び糖尿病性異常脂質血症を含む、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性を随伴する状態の治療及び予防に於ける有用性を有する。
【００７９】
アテローム硬化症
前記のように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害及びコルチゾルの量に於ける減少は、高血圧症を治療する又は制御する上で有利である。高血圧症及び異常脂質血症は、アテローム硬化症の発症に寄与するので、治療的に有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害薬の投薬は、アテローム硬化症を治療し、制御し、その開始を遅延させ又は予防する上で特に有利である。
【００８０】
他の有用性
下記の疾患、異常症及び状態、即ち、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質異常症、（６）異常脂質血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症及びその後遺症、（１３）血管再発狭窄症、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の異常を、本発明の化合物での治療によって、治療し、制御し、予防し又は遅延させることができる。
【００８１】
上記の疾患及び状態は、式Ｉの化合物を使用して治療することができ又は本明細書に記載した疾患及び状態の発症の危険を予防するか又は減少させるために、本発明の化合物を投薬することができる。１１β−ＨＳＤ２の同時発生阻害は、有害な副作用を有し得るか又は実際にコルチゾルの減少が望まれる標的組織内のコルチゾルの量を増加させ得るので、１１β−ＨＳＤ２の阻害を殆ど又は全く有しない１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害薬が望ましい。
【００８２】
式Ｉの１１β−ＨＳＤ１阻害薬は、一般的に、約５００ｎＭよりも小さい、好ましくは約１００ｎＭよりも小さい阻害定数ＩＣ５０を有する。一般的に、化合物の１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比は、少なくとも約２以上、好ましくは約１０以上である。約１００以上の１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比が、なお更に好ましい。例えば、ＩＣ５０を有する化合物について、この化合物は、理想的には、約５００ｎＭよりも大きい、好ましくは１０００ｎＭよりも大きい１１β−ＨＳＤ２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
【００８３】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有する疾患又は状態の、治療、予防、抑制又は改善に於いて、１種又は２種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。典型的に、薬物の組合せ物は、何れかの薬物単独よりも安全であるか若しくは一層有効であり又はこの組合せ物は、個々の薬物の付加的特性に基づいて予想されるものよりも安全であるか若しくは一層有効である。このような他の薬物（群）は、式Ｉの化合物と同時に又は逐次的に一般的に使用される経路によって及び量で、投薬することができる。式Ｉの化合物を１種又は２種以上の他の薬物と同時に使用するとき、このような他の薬物（群）及び式Ｉの化合物を含有する組合せ製品が好ましい。しかしながら、組合せ治療には、また、式Ｉの化合物及び１種又は２種以上の他の薬物を、異なった重なりスケジュールで投薬する治療も含まれる。他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物若しくは他の活性成分又は両方を、それぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で有効に使用できることが意図される。従って、本発明の薬物組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種又は２種以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００８４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投薬することができ、および別々に又は同じ薬物組成物中で投薬することができる他の活性成分の例には、これらに限定されないが、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｂ）（ｉ）［グリタゾーン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、トログリタゾーン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾーン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾーン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾーン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等）のような］ＰＰＡＲγ作用薬並びに［ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重作用薬及びジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）及びベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）のようなＰＰＡＲα作用薬］を含む他のＰＰＡＲリガンド並びに（ｉｉ）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）及びフェンホルミンのようなビグアニドを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模擬物質；
（ｄ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進剤、メグリチニド並びに関連物質；
（ｅ）α−グリコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ））；
（ｆ）国際特許出願公開第９８／０４５２８号明細書、国際特許出願公開第９９／０１４２３号明細書、国際特許出願公開第００／３９０８８号明細書及び国際特許出願公開第００／６９８１０号明細書に開示されているもののようなグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬物質並びに国際特許出願公開第００／４２０２６号明細書及び国際特許出願公開第００／５９８８７号明細書に開示されているもののようなＧＬＰ−１受容体作用薬；
（ｈ）ＧＩＰ、国際特許出願公開第００／５８３６０号明細書に開示されているもののようなＧＩＰ模擬物質及びＧＩＰ受容体作用薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬物質及び国際特許出願公開第０１／２３４２０号明細書に開示されているもののようなＰＡＣＡＰ受容体３作用薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）及びその他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）例えば、エゼチミベ及びβ−シトステロールのようなコレステロール吸収の阻害薬、（ｖ）例えば、アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬並びに（ｖｉ）プロブコールのような酸化防止剤のようなコレステロール低下剤；
（ｋ）国際特許出願公開第９７／２８１４９号明細書に開示されているもののようなＰＰＡＲδ作用薬；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、神経ペプチドＹ５阻害薬、ＣＢ１受容体反作用薬及び拮抗薬並びにβ３アドレナリン作用性受容体作用薬のような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択性阻害薬のような、グルココルチコイド以外の炎症状態で使用するために意図される薬剤並びに
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
が含まれる。
【００８５】
上記の組合せには、式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、水和物若しくは溶媒和物と、１種の他の活性化合物のみならず、２種又は３種以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。限定されない例には、式Ｉの化合物と、ビグアニド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ作用薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬及び抗肥満化合物から選択された２種又は３種以上の活性化合物との組合せが含まれる。
【００８６】
哺乳動物、特にヒトに、有効な用量の本発明の化合物を与えるために、全ての適切な投薬経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、水剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口で投薬される。
【００８７】
活性成分の有効な用量は、使用する特別の化合物、投薬の方式、治療される状態及びその状態の酷度に依存して変化する。このような用量は、当業者によって容易に確認することができる。
【００８８】
それらについて式Ｉの化合物が示された、本明細書に記載された疾患及び状態を治療又は予防するとき、満足できる結果は、本発明の化合物を、体重１キログラム当たり約０．１から約１００ミリグラム（ｍｐｋ）の１日用量で投薬し、好ましくは、１日１回服用として又は１日約２から６回の分割服用で投薬するとき得られる。したがって、全１日用量は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇの範囲内である。典型的な７０ｋｇの成人の場合に、全１日用量は、約７ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。この用量は、最適の治療応答をもたらすように調節することができる。
【００８９】
本発明の他の局面は、医薬適合性の担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する薬物組成物に関する。
【００９０】
この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、経皮、肺（鼻又は頬吸入）又は鼻投薬のために適した組成物が含まれるが、全ての与えられた場合に於ける最も適した経路は、治療する状態の性質及び酷度並びに活性成分に依存する。これらは便利には単位剤形で提供され、薬学の技術分野でよく知られている方法の何れによっても製造することができる。
【００９１】
式Ｉの化合物は、一般的な薬物コンパウンディング技術に従って薬物坦体と一緒にすることができる。坦体は、広範囲の種々の形態を取り得る。例えば、経口液体組成物のための担体には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤、保存剤、着色剤並びに経口液体懸濁剤、エリキシル剤及び水剤の製造に於いて使用される他の成分が含まれる。経口固体剤形、例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤並びに錠剤を製造するために、デンプン、糖及び微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような坦体が使用される。固体経口製剤が経口液体製剤よりも好ましい。
【００９２】
経口固体剤形には、また、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；及びスクロース、ラクトース若しくはサッカリンのような甘味剤が含有されていてよい。カプセル剤には、また、脂肪油のような液体担体が含有されていてよい。
【００９３】
コーティングとして作用するために又は用量単位の物理的形態を修正するために、種々の他の材料が存在していてよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖又は両方で被覆することができる。
【００９４】
錠剤を標準的な水性技術又は非水性技術によってコーティングすることができる。これらの組成物中の活性化合物の典型的なパーセンテージは、勿論、ｗ／ｗ基準で約２パーセントから約６０パーセントまで変化させることができる。したがって、錠剤には、約０．１ｍｇのように低くから約１．５ｇのように高くまで、好ましくは、約１．０ｍｇのように低くから約５００ｍｇのように高くまで、更に好ましくは、約１０ｍｇのように低くから約１００ｍｇのように高くまでの範囲内の量で、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物が含有される。
【００９５】
シロップ剤又はエリキシル剤のような経口液体剤形には、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又はオレンジフレーバーのような矯味・矯臭剤が含有されていてよい。
【００９６】
非経口剤は、典型的に、溶液又は懸濁液の形態であり、典型的に、水と共におよび場合によりヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を含有させて製造される。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で製造することができる。典型的に、希釈された形態にある製剤には、保存剤が含有されている。
【００９７】
水溶液及び分散液並びに注射可能溶液又は分散液の処方箋に応じて調合される製剤のための粉末を含む、薬物注射可能剤形は、また無菌性でなくてはならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなくてはならず、これらは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、通常保存されている。したがって、担体には、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体が含まれる。
【００９８】
アッセイ：阻害定数の測定
インビトロ酵素活性を、試験化合物について、シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）により評価した。要約すると、トリチウム化したコルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子及び滴定した化合物を、１１β−ＨＳＤ１酵素と共に３７℃でインキュベーションして、コルチゾルへの転化を進行させた。このインキュベーションに続いて、抗コルチゾルモノクローナル抗体及び非特異性１１β−ＨＳＤ阻害薬と予備ブレンドしたプロテインＡ被覆ＳＰＡビーズの製剤を、それぞれのウエルに添加した。この混合物を１５℃で振盪させ、次いで９６ウエルプレートのために適した液体シンチレーションカウンターで読み取った。阻害パーセントを、非阻害対照に対して計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。このアッセイを、１１β−ＨＳＤ２に対して同様にして適用し、その場合、基質及び補因子として、それぞれトリチル化したコルチゾル及びＮＡＤを使用した。このアッセイを始めるために、４０μＬの基質（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中の、２５ｍＭ  ３Ｈ−コルチゾン＋１．２５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ）を、９６ウエルプレートの指定されたウエルに添加した。固体化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させ、続いてＤＭＳＯ中に５０倍に希釈した。次いで、この希釈した物質を、４倍、７回滴定した。次いで、それぞれの滴定した化合物の１μＬを、基質に重複で添加した。この反応を開始するために、１０μＬの、ＣＨＯトランスフェクタントからの１１β−ＨＳＤ１ミクロソームを、出発物質の約１０％転化率を得るために適切な濃度で、それぞれのウエルに添加した。阻害パーセントの最終的計算のために、一連のウエルに、最小アッセイ及び最大アッセイを表したもの、即ち、化合物又は酵素無しに基質を含有した一組（バックグラウンド）及び如何なる化合物も無しに、基質及び酵素を含有した他の組（最大シグナル）を添加した。このプレートを、遠心分離機内で低速度で簡単にスピンして、試薬をプールし、接着片で密封し、穏やかに混合し、および３７℃で２時間インキュベーションした。インキュベーションの後、抗コルチゾルモノクローナル抗体及び非特異性１１β−ＨＳＤ阻害薬と共に予備懸濁させたＳＰＡビーズ４５μＬを、それぞれのウエルに添加した。このプレートを再び密封し、１５℃で１．５時間以上穏やかに振盪した。データを、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）のようなプレートベース液体シンチレーションカウンターで集めた。抗コルチゾル抗体／コルチゾル結合の阻害を制御するために、１．２５ｎＭ［３］Ｈコルチゾルでスパイクした（ｓｐｉｋｅｄ）基質を、指定された単一ウエルに添加した。１μＬの２００μＭ化合物を、これらのウエルのそれぞれに、酵素の代わりに１０μＬの緩衝液と共に添加した。全ての計算された阻害は、ＳＰＡビーズ上で抗体へのコルチゾル結合を妨害する化合物に起因した。
【００９９】
アッセイ：インビボ阻害の測定
一般的に、試験化合物を哺乳動物に経口で投薬し、通常１から２４時間の規定された時間間隔を経過させた。トリチル化したコルチゾンを静脈内に注射し、続いて数分間後に採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣによって分析した。３Ｈ−コルチゾンとその還元生成物である３Ｈ−コルチゾルとの相対レベルを、化合物及び賦形剤投与対照グループについて決定した。絶対転化率及び阻害のパーセンテージを、これらの値から計算した。
【０１００】
更に特に、化合物を、経口投薬のために、これらを賦形剤（５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏ、又は等価物）中に、典型的に１０ミリグラム／キログラムでの投薬を可能にする、所望の濃度で溶解することによって調製した。一晩絶食させた後、この溶液を、（チャールス・リバー社（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）から得られた）ＩＣＲマウスに、経口ガバージュにより、０．５ｍＬ／投薬／動物で、試験グループ当たり３匹の動物で投薬した。
【０１０１】
所望の時間、通常１時間又は４時間が経過した後、０．２ｍＬのｄＰＢＳ中の３μＭ  ３Ｈ−コルチゾンを、尾静脈により注射した。この動物を２分間檻に入れ、続いてＣＯ２チャンバー内で安楽死させた。死亡した後、マウスを取り出し、心臓穿刺によって血液を集めた。この血液を、室温で３０分間以上血清分離チューブの中に取っておいて、適切に凝固させた。インキュベーション期間の後、３０００×ｇ、４℃で、１０分間の遠心分離によって、血液を血清に分離した。
【０１０２】
血清中のステロイドを分析するために、これらを、最初に有機溶媒で抽出した。０．２ｍＬ体積の血清を、きれいなミクロ遠心分離チューブに移した。これに、１．０ｍＬ体積の酢酸エチルを添加し、続いて１分間激しくかき混ぜた。ミクロ遠心分離での急速スピンによって、水性血清タンパク質はペレット化し、有機上澄み液は透明になった。０．８５ｍＬの上の有機相を新しいミクロ遠心分離チューブに移し、乾燥させた。乾燥したサンプルを、ＨＰＬＣによる分析のために高濃度のコルチゾン及びコルチゾルを含有するＤＭＳＯの０．２５０ｍＬ中に再懸濁した。
【０１０３】
０．２００ｍＬのサンプルを、３０％メタノール中で平衡化させた、メタケム・イナートシル（Ｍｅｔａｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ）Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに注入した。５０％メタノールまでの緩やかな直線勾配によって、標的ステロイドが分離された。再懸濁溶液中の冷標準物質の２５４ｎＭでＵＶによる同時モニターは、内部標準物質として作用した。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器によって集め、検出器は分析用のソフトウエアにデータをアップロードした。３Ｈ−コルチゾンの３Ｈ−コルチゾルへの転化パーセントを、コルチゾルについてのＡＵＣ／コルチゾン及びコルチゾルについての一緒にしたＡＵＣの比として計算した。
【０１０４】
下記の実施例は例示のみであり、本発明を限定するとして解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１０５】
一般的反応図式
【０１０６】
【表１】
2005532357.tif 000007
2005532357.tif 000008
【０１０７】
下記の、一次元単一純粋化合物ライブラリーの合成は、ミリアド・コア・システム（Ｍｙｒｉａｄ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）で実施した。全ての反応容器は、使用する前に、窒素の流れ下で１２０℃で１２時間乾燥させた。溶媒は、使用する前に、シーブスにより少なくとも１２時間乾燥させた。試薬及びサブユニット（カルボン酸及び８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（イミノエーテルＡ））を、使用する直前に適切な溶媒中に溶解した。
【０１０８】
合成
出発物質として下記の表に示されるカルボン酸を、乾燥した１０ｍＬフリットミリアド反応容器に、窒素下で添加した（７１４μＬ、０．１ミリモル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中０．１４Ｍ）。フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ）（２００μＬ、０．１ミリモル、ＤＭＦ中０．５Ｍ）、続いてトリエチルアミン（４００μＬ、０．２ミリモル、ＤＭＦ中０．５Ｍ）及びヒドラジン（２４０μＬ、０．１２ミリモル、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を、この反応容器に窒素下で添加した。反応物を１時間２５℃でエージングし、反応物をエージングの間ガス攪拌した（５分間毎に１秒間パルス）。８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（イミノエーテルＡ、６００μＬ、０．１５ミリモル、ＤＭＦ中０．２５Ｍ）を、この反応容器に窒素下で添加した。この反応物を１２時間２５℃でエージングし、その間ガス攪拌し（５分間毎に１秒間パルス）、次いで室温にまで冷却した。冷却後、粗製反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ（方法１）によって分析した。この粗製反応物を、質量基準検出を使用する分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製した。次いで、集めた画分を、ＬＣ−ＭＳ（方法１）によって純度について分析し、９０％純度よりも高いことが見出された画分を、風袋を測定した４０ｍＬのＥＰＡバイアルの中にプールし、凍結乾燥させた。
【０１０９】
ＨＰＬＣ条件
分析ＬＣ方法１：
カラム：メタケム・ポラリス（ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ）Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍ×４．６ｍｍ、５．０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：３．３分間で５％Ｂ→９５％Ｂ、０．３分間で５％Ｂに傾斜戻し
流速：２．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入量：５μＬの未希釈粗製反応混合物又は精製した画分
検出：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００−６００ａｍｕ）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
分取ＬＣ方法２：
カラム：メタケム・ポラリスＣ−１８Ａ、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分間
注入後保持：１．０分間
勾配：６．０分間で１０％Ｂ→１００％Ｂ、更に２．０分間１００％Ｂで保持、１．５分間で１００％Ｂ→１０％Ｂに傾斜戻し
流速：２０ｍＬ／分
カラム温度：環境
注入量：１．５ｍＬの未希釈粗製反応混合物
検出：ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化モード、質量走査範囲（１００−６００ａｍｕ）、Ｍ＋１の検出によって始動された画分捕集
凍結乾燥パラメーター
初期凍結設定点：−７０℃で１時間
乾燥相凝縮器設定点：−５０℃
【０１１０】
【表２】
2005532357.tif 000009
【０１１１】
実施例１−１のための出発物質は、下記のものである。
【０１１２】
【表３】
2005532357.tif 000010
【実施例２】
【０１１３】
手順２Ａ
一般的反応図式
【０１１４】
【化１０】
2005532357.tif 000011
３−（１，１−ジフェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−１）の製造
【０１１５】
【化１１】
2005532357.tif 000012
２，２−ジフェニルブタン酸（３９．６ｍｇ、０．１６６ミリモル）を、ＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中に溶解させた。フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ、４３．６ｍｇ）及び無水トリエチルアミン（４６．４μＬ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。１０分後に、ヒドラジン一水和物（６．５μＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＨＰＬＣ／ＭＣは、２，２−ジフェニルブタノヒドラジドへの完全な転化を示した。８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（３８ｍＬ、０．２４９ミリモル）を添加し、この溶液を１２０℃で一晩攪拌した。室温にまで加温した後、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。この塩を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、酢酸エチルで抽出して、遊離塩基を得た。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、精製トリアゾール（２−１）を白色固体；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３４６．３として得た。
【０１１６】
化合物２−２から２−２３を、適切なカルボン酸Ｓ．Ｍ．を使用して、本質的に同じ手順によって製造した。生成物形成を、ＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターした。
【０１１７】
【表４】
2005532357.tif 000013
2005532357.tif 000014
2005532357.tif 000015
2005532357.tif 000016
2005532357.tif 000017
2005532357.tif 000018
2005532357.tif 000019
2005532357.tif 000020
2005532357.tif 000021
【０１１８】
手順２Ｂ
一般的反応図式
【０１１９】
【化１２】
2005532357.tif 000022
３−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−２４）の製造
工程１
【０１２０】
【化１３】
2005532357.tif 000023
水酸化カリウム（１．７８ｇ）を、ジメチルスルホキシド（５．８ｍＬ）中に溶解させた［１］。（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（０．９７ｇ、７．２ミリモル）及び１，３−ジブロモプロパン（０．９５ｍＬ、９．３ミリモル）を、エチルエーテル（２ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を、室温で激しく攪拌しながら、水酸化カリウム溶液に滴下により添加した。室温で１時間攪拌した後、この反応混合物を、氷−冷水（３．８ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、分液漏斗に添加し、水性層をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、明黄色油（１．０ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーの後で、純粋な１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（０．４５ｇ）が得られた。
【０１２１】
工程２
【０１２２】
【化１４】
2005532357.tif 000024
１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（０．２１ｇ、１．１５ミリモル）及び水酸化カリウム（０．１９４ｇ）を、エチレングリコール（２ｍＬ）中に溶解させた。１９８℃で３時間環流させた後、この反応混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ、エーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。水溶液をＨＣｌで酸性にし、エーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、粗製カルボン酸を得た。
【０１２３】
工程３
【０１２４】
【化１５】
2005532357.tif 000025
１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸（５１．３ｍｇ、０．２６４ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中に溶解させた。フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ、７４．６ｍｇ、０．２８２ミリモル）及び無水トリエチルアミン（７１．０μＬ、０．５０９ミリモル）を、室温で添加した。５分後に、無水ヒドラジン（１０μＬ、０．３１９ミリモル）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＣによって、高収率での１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジドの生成が示された。
【０１２５】
８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（４７μＬ、０．４１２ミリモル）を、１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジドの溶液に添加し、この反応物を１２０℃で一晩攪拌した。冷却した後、この溶液を濃縮し、生成物を、トリフルオロ酢酸塩として分取ＨＰＬＣによって精製した。この塩を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、酢酸エチルで抽出して、遊離塩基を得た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、精製されたトリアゾール（２−２４）を固体として得た。
【０１２６】
化合物２−２５から２−３２を、適切なフェニルアセトニトリルを使用して、本質的に同じ手順によって製造した。生成物形成を、ＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターした。
【０１２７】
【表５】
2005532357.tif 000026
2005532357.tif 000027
2005532357.tif 000028
2005532357.tif 000029
【０１２８】
手順２Ｃ
一般的反応図式
【０１２９】
【化１６】
2005532357.tif 000030
３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−３３）の製造
工程１
【０１３０】
【化１７】
2005532357.tif 000031
（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを、手順２Ｂ、工程１に記載した方法に従って、１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリルに転化させた。
【０１３１】
工程２
【０１３２】
【化１８】
2005532357.tif 000032
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（３８４．５ｍｇ、１．９９ミリモル）を、トルエン（３０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（ヘキサン中１．０Ｍ溶液）（３．９８ｍＬ、３．９８ミリモル）を、滴下により添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、５％硫酸（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にまで加温し、２０分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、全部の濾液を分液漏斗に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望のアルデヒドを得た。
【０１３３】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルバルデヒド（２４０．０ｍｇ、１．２２ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／２−メチルブト−２−エン（３．０ｍＬ／１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中に溶解し、室温で激しく攪拌した。塩化ナトリウム（２４３．４ｍｇ、２．６９ミリモル）及びリン酸二水素ナトリウム（３７０．４ｍｇ、２．６８ミリモル）を水（１．２ｍＬ）中に溶解し、上記の溶液に滴下により添加した。１時間攪拌した後、ＴＬＣによって、反応が完結したことが示された。揮発性溶媒を真空下で除去し、生成物を水で希釈し、次いでヘキサン（３ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２にまで酸性化した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した後、一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、所望のカルボン酸（１２５ｍｇ）を得た。
【０１３４】
工程３
【０１３５】
【化１９】
2005532357.tif 000033
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸を、手順２Ｂ、工程３に記載して方法に従って、３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−３３）に転化させた；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１８．２。
【０１３６】
化合物２−３４から２−３８を、適切な二置換フェニルアセトニトリルを使用して、本質的に同じ手順によって製造した。生成物形成を、ＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターした。
【０１３７】
【表６】
2005532357.tif 000034
2005532357.tif 000035
2005532357.tif 000036
【０１３８】
手順２Ｄ
一般的反応図式
【０１３９】
【化２０】
2005532357.tif 000037
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−３９）の製造
【０１４０】
【化２１】
2005532357.tif 000038
１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２７７ｍｇ）及びヒドラジン水和物（０．３０ｍＬ）を、エチレングリコール（５ｍＬ）中に溶解し、１５０℃に１５時間加熱した。この溶液を冷却し、そして水（５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、アシルヒドラジド（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１４１】
無水トルエンを、１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（６２ｍｇ）及び８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（４０．１ｍｇ）の混合物に添加した。反応容器を１２０℃で一晩加熱し、そこでこれを室温にまで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２−３９）を白色固体として得た。
【０１４２】
実施例２のための分取ＬＣ方法：
カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ、１００ｍｍ×２０ｍｍ、５．０μｍ
溶離剤Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入前平衡化：１．０分間
注入後保持：１．０分間
勾配：１０％Ｂ→１００％Ｂ：１分と１６分との間で５０％に傾斜；１６分と２１分との間で１００％Ｂに傾斜及び１００％Ｂで２分間保持；１分間かけて１００％Ｂ→１０％Ｂに傾斜戻し
流速：２０ｍＬ／分
カラム温度：環境
注入量：５．０ｍＬ
検出：ホトダイオードアレー
実施例２のための分析ＬＣ方法：
カラム：ウォーターズ−Ｘテラ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａ）Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離剤Ａ：水中０．６０％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル中０．５０％ＴＦＡ
勾配：４．５分間で１０％Ｂ→９０％Ｂ、０．５分間保持、０．５分間で１０％Ｂに傾斜戻し
流速：２．５ｍＬ／分（ＭＳ＝２５０μＬに進む）
カラム温度：３０℃
注入量：１０μＬの未希釈粗製反応混合物
検出：ＤＡＤ：１９０−６００ｎｍ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳ正イオン化モード、
可変質量走査範囲：
ＬＣ１−ＸＬｏ＝５０−５００ａｍｕ
ＬＣ１−Ｌｏｗ＝１５０−７５０ａｍｕ
ＬＣ１−Ｍｅｄ＝３００−１０００ａｍｕ
ＬＣ１−Ｈｉｇｈ＝５００−２０００ａｍｕ
【実施例３】
【０１４３】
手順３Ａ
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジドの製造
【０１４４】
【化２２】
2005532357.tif 000039
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、氷／食塩水浴中で−１０℃に冷却した。ピリジン（３．８４ｍＬ）を添加し、続いてフッ化シアヌル（２５ｍＬのジクロロメタン中８．９ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣによって、反応が完結したことが示された。この溶液を、氷（１５０ｍＬ）を含む分液漏斗に添加した。激しく振盪した後、有機層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、フッ化カルボニルを得た。
【０１４５】
無水ヒドラジン（２．０２ｍＬ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１２．８ｍＬ）を添加し、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニルフルオリド（１０ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、アセトニトリルを蒸発によって除去した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を得た。
【０１４６】
手順３Ｂ
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジドの製造
【０１４７】
【化２３】
2005532357.tif 000040
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用して、手順３Ａに従って、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジドを製造した。
【０１４８】
手順３Ｃ
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジドの製造
【０１４９】
【化２４】
2005532357.tif 000041
水酸化カリウム（８．２、１４６．１ミリモル）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中に溶解させた［１］。（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（６．８７ｇ、５０．８ミリモル）及び１，３−ジブロモプロパン（５．４ｍＬ、５３．３ミリモル）を、エチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を、室温で激しく攪拌した水酸化カリウム溶液に滴下により添加した。２時間攪拌した後、この反応混合物を、氷−冷水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、分液漏斗に添加し、水性層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、生成物（８．８５ｇ）を薄黄色油として得た。
【０１５０】
工程２
粗製１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（８．８５ｇ、５０．５ミリモル）を、無水トルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、６０．６ｍＬ）を、滴下により添加した。この反応を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１）によってモニターした。−７８℃で１時間攪拌した後、５％硫酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にまで加温し、２０分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、全部の濾液を分液漏斗に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾固まで濃縮して、所望のアルデヒドを得た。
【０１５１】
１−（４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルバルデヒド（８．８ｇ、４９．４ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び２−メチルブト−２−エン（３０ｍＬ）中に溶解し、室温で激しく攪拌した。塩化ナトリウム（９．８ｍｇ、１０８．７ミリモル）及びリン酸二水素ナトリウム（１５．０ｇ、１０８．７ミリモル）を水（５４ｍＬ）中に溶解し、上記の溶液に滴下により添加した。１時間攪拌した後、ＴＬＣによって、反応が完結したことが示された。揮発性溶媒を真空下で除去し、生成物を水で希釈し、次いでヘキサン（３ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２にまで酸性化した。酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した後、一緒にした有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸（８．０ｇ）を得た。
【０１５２】
このカルボン酸を、手順３Ａを使用して１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジドに転化させた。
【０１５３】
手順３Ｄ
１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジドの製造
【０１５４】
【化２５】
2005532357.tif 000042
１−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（３．７７ｇ、２７．９ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．０ｇ、３４．９ミリモル）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ、１２７．６ｍｇ、０．５６ミリモル）を、フラスコに添加し、激しく攪拌した［２］。水酸化カリウム（水中５０％、１９５ミリモル）を滴下により添加した。４０℃で５時間次いで室温で一晩攪拌した後、この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及びジクロロメタンの蒸発の後、粗製生成物（４．５ｇ）を得た。
【０１５５】
手順３Ｃ、工程２に記載した方法を使用して、粗製１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルから、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を製造した。このカルボン酸を、手順３Ａを使用して、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジドに転化させた。
【０１５６】
手順３Ｅ
一般的反応図式
【０１５７】
【化２６】
2005532357.tif 000043
３，４−ジシクロプロピル−５−（１−フェニルシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−１）の製造
【０１５８】
【化２７】
2005532357.tif 000044
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８９．１μＬ）を、Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド（９８．６ｍｇ、０．７８８ミリモル）に添加した。６０℃で３０分間攪拌した後、ＮＭＲによって、Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキシイミド酸メチルへのきれいな転化が示された。
【０１５９】
トルエン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（２２３μＬ）及び１−フェニルシクロブタンカルボヒドラジド（９０ｍｇ）を、Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキシイミド酸メチルに添加し、６０℃で３時間及び１１０℃で１時間攪拌した。冷却した後、反応物を濃縮し、そして残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。この塩を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、酢酸エチルで抽出して、遊離塩基を得た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，４−ジシクロプロピル−５−（１−フェニルシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−１）を得た；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８０．２。
【０１６０】
実施例３の他の化合物を、対応するカルボキサミド及びアシルヒドラジドを使用して、本質的に同じ手順によって製造した。３−２の製造に於いて、溶媒としてアセトニトリルを使用した。化合物３−１９は、３−１８の合成に於ける副生物として単離した。メチルアミドは、よく確立されたプロトコルを使用して、それらの対応するメチルエステル及びメチルアミンから製造した。他のアミドは、試薬として１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び公開された手順を使用して、市販のカルボン酸及びアミンから便利に製造された。アシルヒドラジドの製造は、手順３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄに記載されている。
【０１６１】
【表７】
2005532357.tif 000045
2005532357.tif 000046
2005532357.tif 000047
2005532357.tif 000048
2005532357.tif 000049
2005532357.tif 000050
2005532357.tif 000051
2005532357.tif 000052
2005532357.tif 000053
2005532357.tif 000054
2005532357.tif 000055
2005532357.tif 000056
2005532357.tif 000057
【０１６２】
実施例３のための分取ＨＰＬＣ方法：
実施例２に記載した手順を使用した。
【０１６３】
実施例３のための分析ＬＣ方法：
使用した手順は、実施例２に記載したものと同一であった。
【実施例４】
【０１６４】
手順４Ａ
３−［１−（４−クロロフェニル）−（Ｚ）−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−１）及び３−［１−（４−クロロフェニル）−（Ｅ）−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−２）の製造
【０１６５】
【化２８】
2005532357.tif 000058
水酸化カリウム（２．５７ｇ）をジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）中に溶解した。（４−クロロフェニル）アセトニトリル（１．５８ｇ、１０．４ミリモル）及び１，３−ジクロロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン（１．９９３ｇ）を、エチルエーテル（３ｍＬ）中に溶解し、この混合物を、激しく攪拌した水酸化カリウム溶液に室温で滴下により添加した。室温で１時間攪拌した後、この反応を、氷−冷水（５．５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に添加し、水性層をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）シクロブタンカルボニトリル（１．２８ｇ）を異性体の混合物（約２：１）として得た。
【０１６６】
このニトリル（１．２８ｇ）及び水酸化カリウム（２．２ｇ）を、エチレングリコール（１３ｍＬ）中に溶解した。１９８℃で６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）の中に注ぎ、そしてエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を、塩酸水溶液で注意深く酸性にし、そしてエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、生成物を褐色油（０．９０６８ｇ）として得た。
【０１６７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）シクロブタンカルボン酸（０．９０６８ｇ）及びピリジン（０．４０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。フッ化シアヌル（１．０ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物に滴下により添加した。３０分後に、この反応物を、氷（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に添加した。激しく振盪した後、ジクロロメタン層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。
【０１６８】
この粗製酸フッ化物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、無水ヒドラジン（１４０μＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に０℃で添加した。１０分後に、反応はＨＰＬＣ／ＭＳによって完結し、真空下で乾燥させた。
【０１６９】
粗製１−（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジドの一部（４５６．１ｍｇ）を無水トルエン（７ｍｌ）中に溶解し、８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（２２８μＬ）と混合した。この溶液を１２０℃に３時間加熱し、室温にまでゆっくり冷却した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→酢酸エチル中の５％メタノール→酢酸エチル中の１０％メタノール）によって部分的に精製して、それぞれ６２：３８比での４−１及び４−２の混合物を得た。異性体を分取ＨＰＬＣによって分離し、それらのトリフルオロ酢酸塩として単離した。それぞれの塩を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に個別に添加し、酢酸エチルで抽出した。精製された遊離塩基３−［１−（４−クロロフェニル）−シス−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−１）及び３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−２）を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。異性体、４−１及び４−２は、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルパク（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＯＤ（ダイセル化学工業社（Ｄａｉｓｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ））２ｃｍ×２５ｃｍカラム、２０％イソプロパノール／ヘプタン、６ｍＬ／分）によって更に効率よく分離された；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３７６．２。
【０１７０】
手順４Ｂ
３−（４−クロロフェニル）−シス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタン−ｒ−オール（４−３）の製造
【０１７１】
【化２９】
2005532357.tif 000059
３−［１−（４−クロロフェニル）−シス−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−１）（５３ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、室温で攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−クロロフェニル）−シス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタン−ｒ−オール（４−３）を白色固体として得た。
【０１７２】
エピマー出発物質（４−２）を使用して、本質的に同じ手順によって、３−（４−クロロフェニル）−トランス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタン−ｒ−オール（４−４）を製造した。
【０１７３】
【表８】
2005532357.tif 000060
2005532357.tif 000061
【０１７４】
手順４Ｃ
３−（４−クロロフェニル）−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタノン（４−５）の製造
【０１７５】
【化３０】
2005532357.tif 000062
アルコールの混合物（４−３及び４−４）（１１４．１ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１２．１ｍｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６０．４ｍｇ）を添加し、この反応物を室温に加温した。３時間後に、粗製反応物をシリカゲルカラム上に直接添加し、精製して（１００％ジクロロメタン→ジクロロメタン中の５％メタノール→ジクロロメタン中の１０％メタノール）、３−（４−クロロフェニル）−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタノン（４−５）を得た；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３３０．１。
【０１７６】
手順４Ｄ
３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチレンシクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−６）の製造
【０１７７】
【化３１】
2005532357.tif 000063
３−（４−クロロフェニル）−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタノン（４−５）（５２ｍｇ）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２８１ｍｇ）を添加し、続いてカリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ、トルエン中０．５Ｍ、１．２５ｍＬ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、粗製生成物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチレンシクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−６）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２８．２を得た。
【０１７８】
手順４Ｅ
３−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−７）の製造
【０１７９】
【化３２】
2005532357.tif 000064
３−（４−クロロフェニル）−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタノン（４−５）（１１．４ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ、７３μＬ）を添加し、この溶液を室温で２４時間攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→ジクロロメタン中の１％メタノール→ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、３−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−７）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５２．１を得た。
【０１８０】
手順４Ｆ
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−８）の製造
【０１８１】
【化３３】
2005532357.tif 000065
３−（４−クロロフェニル）−シス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）シクロブタン−ｒ−オール（４−３）（２１．３ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ、８０μＬ）を添加した。この溶液を室温にまで加温し、一晩攪拌した。この生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→ジクロロメタン中の１％メタノール→ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−８）を得た。
【０１８２】
エピマー出発物質（４−４）を使用して、本質的に同じ手順によって、３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−ｒ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−９）を製造した。
【０１８３】
【表９】
2005532357.tif 000066
【０１８４】
手順４Ｇ
３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−１０）の製造
【０１８５】
【化３４】
2005532357.tif 000067
２−フェニルアセトヒドラジド（１．０１ｇ）を、無水トルエン（１１ｍＬ）及び８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（０．９６ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を６０℃に３時間加温し、そして１１０℃に一晩加熱した。この溶液を室温にまで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシンを白色固体として得た。
【０１８６】
３−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（２８７．６ｍｇ）及び１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（１４０μＬ）を、無水の脱酸素したテトラヒドロフラン中に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下で−４０℃にまで冷却した。カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ、トルエン中０．５Ｍ、２．５ｍＬ）を滴下により添加した。３０分後に、ＫＨＭＤＳの第二アリコート（２．５ｍＬ）を添加した。更に３０分後に、ＫＨＭＤＳ（２．１５ｍＬ）を再び添加し、この溶液を室温にまでゆっくり加温した。１時間後に、この反応物を水でクエンチし、食塩水に添加した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［１−（４−クロロフェニル）−（Ｚ）−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（４−１０）を、異性体の１．２：１混合物として得た；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６．２。
【０１８７】
手順４Ｈ
１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジドの製造
【０１８８】
【化３５】
2005532357.tif 000068
（４−クロロフェニル）アセトニトリル（１４．０４ｇ）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃でアルゴン下で攪拌した［１］。メチルリチウム（ＬｉＢｒ錯体、ジエチルエーテル中１．５Ｍ、６２ｍＬ、１当量）を、反応温度が−６６℃以下に留まるようにして、滴下により添加した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌すると、黄色から深赤色に変わった。エピブロモヒドリンを滴下により添加し、この溶液を更に９０分間攪拌した。ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３１ｍＬ）を添加し、それを室温にまでゆっくり加温し、一晩攪拌すると、溶液は明褐色に変わった。この反応物を水（７５ｍＬ）でクエンチし、５Ｎ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）でｐＨ２にまで酸性化した。層が分離するまで食塩水を添加した。有機層を集め、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。
【０１８９】
粗製１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリル（約４．２：１比のシス：トランス異性体）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃で攪拌した。ピリジン（１１．３ｍＬ）及び次いで塩化ベンゾイル（１０．８ｍＬ）を添加し、この溶液を室温にまで加温し、２．５時間攪拌した。追加のピリジン（２ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（２ｍＬ）を添加し、この反応物を３０℃で一晩攪拌した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、赤みを帯びた油を得た。２種の異性体を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ジクロロメタン／ヘキサン→３３％ジクロロメタン／ヘキサン→５０％ジクロロメタン／ヘキサン→１００％ジクロロメタン）によって分離して、所望の３−（４−クロロフェニル）−シス−３−シアノシクロブチルベンゾアート（１８．６３ｇ）を得た。
【０１９０】
【化３６】
2005532357.tif 000069
３−（４−クロロフェニル）−シス−３−シアノシクロブチルベンゾアート（６．４２ｇ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／２０ｍＬ）中に溶解し、室温で攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ）を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、このベンゾアート溶液に添加した。１０分後に、固体塩化アンモニウムを（約２ｇ）を添加し、揮発性溶媒を蒸発によって除去した。残留する水性混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮して、所望のシクロブタノールを得た。
【０１９１】
１−（４−クロロフェニル）−シス−３−ヒドロキシシクロブタン−ｒ−カルボニトリルの一部（１．１３ｇ）を、無水ジクロロメタン中に溶解し、０℃で攪拌した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ、１．４３ｇ）を添加し、この溶液を４０℃まで１０時間加温した。追加のＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）を添加し、この反応物を４０℃で一晩攪拌した。この溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。粗製残渣を、シリカゲル上で注意深くクロマトグラフィー処理（１０％酢酸エチル／ヘキサン→２０％酢酸エチル／ヘキサン→２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボニトリル（１．０２４ｇ）を得た。
【０１９２】
【化３７】
2005532357.tif 000070
１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボニトリル（１．６５ｇ）を、無水トルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ、ヘキサン中１Ｍ、９．４ｍＬ）を、１０分間かけて添加し、この溶液を３０分間攪拌した。この反応物を、５％硫酸（２．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、室温にまで加温した。１時間後に、この混合物をセライトのパッドに通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液全部を水（２０ｍＬ）の中に注いだ。層を分離した後、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。
【０１９３】
この粗製アルデヒドを、ｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／２−メチルブト−２−エン（１５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、室温で攪拌した。塩化ナトリウム（１．５６ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（２．３９ｇ）を水（７ｍＬ）中に溶解し、激しく攪拌した溶液に添加した。８０分後に、揮発性溶媒を真空下で除去し、この混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２にまで酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて、所望のカルボン酸を得た。
【０１９４】
１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボン酸（５．６８ｇ）を、ジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶解した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）を、黄色が残留するまで添加した。室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣによって、反応が完結したことが示された。酢酸（２ｍＬ）を添加して、（トリメチルシリル）ジアゾメタンをクエンチし、この溶液を濃縮して、メチル  １−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボキシラートを得た。
【０１９５】
この粗製メチルエステル（５．８ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解した。無水ヒドラジン（３．１ｍＬ、９８．８ミリモル）を添加し、この反応物を２日間還流させた。室温に冷却し、そして真空下でトルエンを除去した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジドを白色固体（４．８２ｇ）として得た。
【０１９６】
手順４Ｉ
一般的反応図式
【０１９７】
【化３８】
2005532357.tif 000071
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−１１）の製造
【０１９８】
【化３９】
2005532357.tif 000072
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８４．１μＬ）を、Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド（９３．０ｍｇ）に添加した。６５℃に２分間加温した後、反応物を室温にまで冷却した。トルエン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（２０７μＬ）及び１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジド（１０８ｍｇ）を、メチル  Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキシミドアートに添加し、６０℃で一晩、そして１１５℃で２時間攪拌した。冷却した後、この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→酢酸エチル中１％メタノール→酢酸エチル中３％メタノール→酢酸エチル中５％メタノール）によって精製して、精製された３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４−１１）を得た。
【０１９９】
化合物４−１２から４−１５を、対応するカルボキサミド出発物質及び１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブタン−ｒ−カルボヒドラジドを使用して、本質的に同じ手順によって製造した。
【０２００】
【表１０】
2005532357.tif 000073
2005532357.tif 000074
2005532357.tif 000075
【０２０１】
実施例４のための分取ＨＰＬＣ方法：
使用した分取ＨＰＬＣは、実施例２に記載したものと同じものであった。
【０２０２】
分析ＬＣ方法は、実施例２に記載したものと同一であった。
【０２０３】
【表１１】
2005532357.tif 000076
【０２０４】
本発明の或る好ましい実施態様を本明細書に詳細に説明したが、多数の代替実施態様が、特許請求の範囲内に入るように意図される。従って、本発明は、本明細書に示された特別の実施態様よりも広い。
【国際調査報告】
2005532357.tif 000084
2005532357.tif 000085
2005532357.tif 000086