(57)【要約】眼内圧に関連する疾患を処置するための方法。本開示の要約書。本発明は、中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルによって調節される、眼内圧の増大に関連する疾患の処置のための、中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る化合物の使用に関する。１つの局面において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において、眼内圧を低下させる方法を提供する。眼内圧は、細胞（例えば、房水の産生および／または分泌を媒介し得る細胞）におけるＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させることによって、低下される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞における中間伝導性カリウム（ＩＫ１）チャネルを通るカリウムイオン流を減少させることによって、眼内圧の低下を必要とする被験体において、眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよびＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る化合物を該被験体に投与する工程を包含し、組成物は、カリウムイオン流減少量で該被験体に投与され、それによって眼内圧を低下させる、方法。
【請求項２】
前記被験体が、増大した眼内圧によって特徴づけられる緑内障を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、眼内圧の増大によって特徴づけられる緑内障を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記緑内障が、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障、急性緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障または外傷関連緑内障である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体が、スタージ−ウェーバー症候群に関連する眼内圧の増大を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、スタージ−ウェーバー症候群に関連する眼内圧の増大を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が、ブドウ膜炎に関連する眼内圧の増大を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、約１２ｍｍＨｇと２０ｍｍＨｇとの間まで、眼内圧を低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、約１２ｍｍＨｇと２０ｍｍＨｇとの間に眼内圧を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、眼内圧の慢性的上昇を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、眼内圧の急性の上昇を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、眼内圧の漸進的上昇を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、視神経細胞の破壊を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、視神経細胞の萎縮症を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が失明を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、眼内圧の増大によって特徴付けられる落屑症候群を処置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記カリウムイオン流減少量が、約０．００１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記カリウムイオン流減少量が、約０．１％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記カリウムイオン流減少量が、約１０〜１０００μｇ／眼である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記カリウムイオン流減少量が、約７５〜１５０μｇ／眼である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の、第二の薬学的組成物を該被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二の薬学的組成物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される１つ以上の化合物を活性成分として含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物が、式：
【化１】
2005526052.tif 000017
を有し、ここで、
環系Ｚは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の５員複素環からなる群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換の低級アルキル、ＯＲ５および−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルおよびＣＦ３から選択されるメンバーであり；
ｎは、０〜２の整数から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、および置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環の群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ａが、−ＮＨＳ（Ｏ）２−である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物が、式：
【化２】
2005526052.tif 000018
を有し、ここで、
環系Ｚは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換の５員複素環からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、および置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、置換または非置換の２−フラン、置換または非置換の２−チアゾール、および
【化３】
2005526052.tif 000019
から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ６は、メチル、エチルおよび−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−および−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換および非置換の低級アルキルならびに−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり；そして、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲ９−およびＳから選択されるメンバーであり、Ｒ９は、−Ｈ、低級アルキルおよび−ＣＦ３から選択されるメンバーである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物が、以下：
【化４】
2005526052.tif 000020
からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の、第二の薬学的組成物を該被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記第二の薬学的組成物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される１つ以上の化合物を活性成分として含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物は、式：
【化５】
2005526052.tif 000021
を有し、ここで、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０および１から選択され、そしてｍ、ｎおよびｐの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎおよびｐが全て１の場合、環１および環２におけるフルオロ置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置、アセトアミド置換基に対してメタの位置、およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から独立して選択される位置に位置し、そして環３における置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に存在し；そして
ｐが０であり、かつｍが１でありそしてｎが１である場合、環１におけるフルオロ置換基は、アセトアミド置換基に対してパラの位置であり、そして環２における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物が、式：
【化６】
2005526052.tif 000022
を有し、ここで、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０および１から選択され、そしてｍ、ｎおよびｐの少なくとも１つは１である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る前記化合物が、式：
【化７】
2005526052.tif 000023
を有し、ここで、ｍは、０または１のいずれかである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物が、以下：
【化８】
2005526052.tif 000024
からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2005526052.tif 000025
を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の、第二の薬学的組成物を該被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第二の薬学的組成物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される１つ以上の化合物を活性成分として含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の、第二の薬学的組成物を該被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記第二の薬学的組成物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される１つ以上の化合物を活性成分として含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリア中に以下の成分：１．０％の微粉化された該化合物；０．０６％のカルボマー；１．０％のポロキサマー１８８；２．５％のグリセリン；０．０１％の塩化ベンザルコニウム；適量の水酸化ナトリウム（ｐＨ７．４±０．３）；および精製水を含む薬学的組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｖの化合物が、薬学的に受容可能なキャリア中に以下の成分：１．０％の微粉化された該化合物；０．０６％のカルボマー；１．０％のポロキサマー１８８；２．５％のグリセリン；０．０１％の塩化ベンザルコニウム；適量の水酸化ナトリウム（ｐＨ７．４±０．３）；および精製水を含む薬学的組成物として投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式：
【化１０】
2005526052.tif 000026
を有する化合物を含む薬学的処方物であって、ここで、
環系Ｚは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の５員複素環からなる群から選択されっるメンバーであり；
Ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換の低級アルキル、ＯＲ５および−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルおよびＣＦ３から選択されるメンバーであり；
ｎは、０〜２の整数から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、および置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環の群から選択されるメンバーである、薬学的処方物。
【請求項４３】
前記化合物が、記号Ａが、−ＮＨＳ（Ｏ）２−を有する式Ｉを有する化合物である、請求項４２に記載の処方物。
【請求項４４】
前記化合物が、式：
【化１１】
2005526052.tif 000027
を有し、ここで、
環系Ｚは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換の５員複素環からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、および置換または非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、置換または非置換の２−フラン、置換または非置換の２−チアゾール、および
【化１２】
2005526052.tif 000028
から選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ６は、メチル、エチルおよび−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−および−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換および非置換の低級アルキルならびに−ＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり；そして、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲ９−およびＳから選択されるメンバーであり、Ｒ９は、−Ｈ、低級アルキルおよび−ＣＦ３から選択されるメンバーである、請求項４２に記載の処方物。
【請求項４５】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の第二の化合物をさらに含む、請求項４２に記載の処方物。
【請求項４６】
前記第二の化合物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される、請求項４５に記載の処方物。
【請求項４７】
薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式：
【化１３】
2005526052.tif 000029
を有する化合物を含む薬学的処方物であって、ここで、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０および１から選択され、そしてｍ、ｎおよびｐの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎおよびｐが全て１の場合、環１および環２におけるフルオロ置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置、アセトアミド置換基に対してメタの位置、およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から独立して選択される位置に位置し、そして環３における置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に存在し；そして
ｐが０であり、かつｍが１でありそしてｎが１である場合、環１におけるフルオロ置換基は、アセトアミド置換基に対してパラの位置であり、そして環２における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に位置する、薬学的処方物。
【請求項４８】
被験体において眼内圧を低下させることが既知の第二の化合物をさらに含む、請求項４７に記載の処方物。
【請求項４９】
前記第二の化合物が、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストからなる群から選択される、請求項４８に記載の処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、ＵＳＳＮ６０／３６０，６４４（２００２年２月２８日出願）およびＵＳＳＮ６０／４０３，８９８（２００２年８月１５日出願）に対して優先権を主張する。これらの出願は共に、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルによって調節される、眼内圧の増大に関連する疾患の処置のための、中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
イオンチャネルは、イオン（カルシウム、カリウム、ナトリウムおよび塩化物イオンを含む）の、細胞の内外へのイオン流を調節する、細胞性タンパク質である。これらのチャネルは、全てのヒト細胞中に存在し、そして神経伝達、筋肉収縮、細胞分泌、心拍の調節、動脈弛緩、インスリン放出および腎電解質輸送の調節のような、生理学的プロセスに影響を与える。これらのイオンチャネルの中でも、カリウムチャネルは、最も遍在性かつ多様であり、種々の動物細胞（例えば、神経組織、筋肉組織、腺組織、免疫組織、生殖組織および上皮組織）において見出される。これらのチャネルは、特定の条件下で、細胞の中および／または外へのカリウムの流動を可能にする。例えば、これらのチャネルが開く際のカリウムイオンの外側への流動は、細胞の内部をより陰性にし、細胞に印加された脱分極電圧を相殺する。これらのチャネルは、例えば、カルシウム感受性の電位依存型のセカンドメッセンジャー、細胞外リガンドおよびＡＴＰ感受性によって、調節される。
【０００４】
カリウムチャネルは、代表的には４つのαサブユニットによって形成され、そしてホモメリック（同一のαサブユニットから形成される）またはヘテロメリック（２つ以上の異なる型のαサブユニットから形成される）であり得る。さらに、Ｋｖ、ＫＱＴおよびＳｌｏまたはＢＫサブユニットから形成されるカリウムチャネルは、しばしば、さらなる構造的に別個の補助成分、すなわちβサブユニットを含むことが見出されている。これらのサブユニットは、カリウムチャネル自体を形成しないが、その代わり、これらは、αサブユニットによって形成されたチャネルの機能的特性を改変するための補助サブユニットとして作用する。例えば、Ｋｖβサブユニットは、細胞質にあり、そしてＫｖチャネルの表面発現を増大させること、および／またはこのチャネルの相互作用反応速度論を改変することが公知である（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６）；Ｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｎ  １６（４）：８４３−８５２（１９９６）。別の例において、ＫＱＴファミリーβサブユニットであるｍｉｎＫは、活性化反応速度論を主に変化させる（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６））。
【０００５】
ＩＫ１チャネルは、カルシウム活性化チャネルであり、ＳＫ４、ＫＣａ４、ＩＫＣａ、ＳＭＩＫおよびＧａｒｄｏｓとも呼ばれる。用語「ＩＫ１」は、本明細書中で使用する場合、ネイティブまたはクローニングされた、中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルの両方をいう。中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネル（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ，ｃａｌｃｉｕｍ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ）は、それらの電気生理学に関して文献中に以前に記載されている。例えば、Ｇａｒｄｏｓチャネル（周知のＩＫチャネル）は、内部カルシウムのマイクロモル濃度未満の濃度によって開き、そして−１２０ｍＶで５０ｐＳ〜１２０ｍＶで１３ｐＳの範囲の調整単位伝導度を有する（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  １２０ｍＭ  Ｋ＋；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．１１９，７５−８３（１９９１））。ＩＫ１チャネルは、カリブドトキシン（ＣＴＸ）によってブロックされるが、構造的に関連するペプチドであるイベリオトキシン（ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）（ＩＢＸ）によってはブロックされない。これらは共に、ＢＫチャネルをブロックする（Ｂｒｕｇｎａｒａら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１４７，：７１−８２（１９９５））。ＩＫ１チャネルはまた、マウロトキシン（ｍａｕｒｏｔｏｘｉｎ）によってブロックされる。アパミン（特定のネイティブの強力な遮断薬）（Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４：２５２１（１９７５）；Ｂｌａｔｚ＆Ｍａｇｌｅｂｙ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２３：７１８−７２０（１９８６））およびクローン化されたＳＫチャネルは、ＩＫ１チャネルをブロックしない（ｄｅ−Ａｌｌｉｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１７：４７９−４８７（１９９６））。Ｇａｒｄｏｓチャネルはまた、いくつかのイミダゾール化合物（例えば、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ））によってブロックされるが、ケトコナゾールによってはブロックされない（Ｂｒｕｇｎａｒａら、１９９３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，５２０−５２６）。従って、ＩＫ１チャネルは、それらの生物物理学的プロファイルおよび薬理学的プロファイルによって、他のカルシウム活性化カリウムチャネルから識別され得る。異なる組織由来のＩＫ１チャネルは、広範な単位の伝導度値を有することが報告されている。
【０００６】
ヒトＩＫ１チャネルがクローニングされ、そして特徴づけられている（例えば、Ｉｓｈｉｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１１６５１−１１６５６（１９９７）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ０２２５１５０；Ｊｏｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１１０１３−１１０１８（１９９７）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ０００９７２；Ｌｏｄｓｄｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３２７２３−３２７２６（１９９７）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ０２２７９７；およびＪｅｎｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７５：Ｃ８４８−８５６（１９９８）を参照のこと；ＷＯ９８／１１１３９；ＷＯ９９／０３８８２；ＷＯ９９／２５３４７；およびＷＯ００／１２７１１もまた参照のこと）。非ヒトＩＫ１チャネルもまた、例えば、マウスおよびラットからクローニングされている（例えば、Ｖａｎｄｏｒｐｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２１５４２−２１５５３（１９９８）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３２３９７；Ｗａｒｔｈら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．４３８：４３７−４４４（１９９９）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ１３３４３８；およびＮｅｙｌｏｎら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（オンライン）８５：Ｅ３３−Ｅ４３（１９９９）；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１９０４５８を参照のこと）。ＩＫ１チャネルの遺伝子は、ＫＣＮＮ４と称され、これは、染色体１９ｑ１３．２上に位置している（Ｇｈａｎｓｈａｎｉら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ５１：１６０−１６１（１９９８））。
【０００７】
緑内障は、眼内圧の増大によって特徴付けられる疾患である。眼内圧の増大は、多くの疾患（原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障、急性緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障または外傷関連緑内障、スタージ−ウェーバー症候群、ブドウ膜炎および落屑症候群が挙げられるがこれらに限定されない）に関連している。
【０００８】
現在、眼内圧を低下させるために異なる機構を使用する種々の薬物が利用可能である（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）およびビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）（例えば、米国特許第６，１７２，０５４号、同第６，１７２，１０９号および同第５，６５２，２３６号を参照のこと）。縮瞳薬、β−遮断薬、α−２アゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビター、βアドレナリン作用性遮断薬、プロスタグランジンおよびドコサノイド（ｄｏｃｏｓａｎｏｉｄ）は全て、現在、緑内障を処置するために、単独でかまたは組み合わせて使用されている。縮瞳薬およびプロスタグランジンは、眼内流体の排水を増大させることによって眼内圧を低下させると考えられるが、一方で、β遮断薬、α−２アゴニストおよび炭酸脱水酵素は、眼への流体の産生を減少させることによって眼内圧を低下させると考えられる。全て、眼の充血および不鮮明な視野から血圧低下および呼吸困難までの範囲の副作用によって、特徴付けられている。
【０００９】
治療における上記の欠点を鑑みて、眼内圧の増大に関連する疾患を処置する新規方法についての必要性が存在する。本発明は、初めて、ＩＫ１チャネルが眼内圧の調節において重要な役割を果たすことを実証する。さらに、本発明は、ＩＫ１チャネル遮断薬が、動物モデルにおいて眼内圧を低下させることを実証する。眼内圧の増大に関連する疾患を処置するための薬物、についての分子標的としてのＩＫ１チャネルの使用およびこれらの方法を使用して発見された薬物は、本発明の目的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、カリウムチャネルによって調節される増大した眼内圧に関する疾患の処置のための、ＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る化合物の使用に関する。
【００１１】
１つの局面において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において、眼内圧を低下させる方法を提供する。眼内圧は、細胞（例えば、房水の産生および／または分泌を媒介し得る細胞）におけるＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させることによって、低下される。従って、眼内圧を低下させるための方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよびＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る少なくとも１つの化合物を被験体に投与することによる、眼内圧の低下を必要とする被験体のための処置方法を含む。この組成物は、カリウムイオン流減少量で被験体に投与される。
【００１２】
本発明の１実施形態において、この被験体は、増大した眼内圧によって特徴づけられる緑内障を有する。本発明の１局面において、この方法は、眼内圧の増大によって特徴づけられる緑内障を予防する。本発明の別の局面において、この緑内障は、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障、急性緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障または外傷関連緑内障である。
【００１３】
本発明の１実施形態において、この緑内障は、遺伝性である。別の実施形態において、この緑内障は、非遺伝性である。
【００１４】
本発明の１局面において、この被験体は、スタージ−ウェーバー症候群に関連する眼内圧の増大を有する。本発明の１実施形態において、この方法は、スタージ−ウェーバー症候群に関連する眼内圧の増大を予防する。
【００１５】
本発明の別の局面において、この被験体は、ブドウ膜炎に関連する眼内圧の増大を有する。
【００１６】
本発明のなお別の局面において、この方法は、１２ｍｍＨｇと２０ｍｍＨｇとの間まで、眼内圧を低下させる。１実施形態において、この方法は、１２ｍｍＨｇと２０ｍｍＨｇとの間に眼内圧を維持する。
【００１７】
本発明の１局面において、この化合物は、眼内圧の慢性的上昇を処置する。別の局面において、この化合物は、眼内圧の急性の上昇を処置する。本発明のなお別の局面において、この化合物は、眼内圧の漸進的上昇を処置する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、眼内圧の増大によって特徴付けられる眼の疾患に対する処置方法を提供する。
【００１９】
本発明の１実施形態において、この方法は、視神経細胞の破壊を予防する。１局面において、この方法は、視神経細胞の萎縮症を予防する。別の局面において、この方法は、失明を予防する。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、この化合物は、眼内圧の増大によって特徴付けられる落屑症候群を処置する。なお別の実施形態において、この化合物は、房水分泌を阻害する。
【００２１】
本発明の１局面において、この被験体はヒトである。
【００２２】
本発明の別の局面において、このＩＫ１カリウムチャネルは、ホモメリックチャネルである。
【００２３】
本発明の１実施形態において、このカリウムイオン流減少量は、０．００１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、このカリウムイオン流減少量は、０．１％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖである。別の実施形態において、このカリウムイオン流減少量は、１０〜１０００μｇ／眼である。別の実施形態において、このカリウムイオン流減少量は、７５〜１５０μｇ／眼である。
【００２４】
本発明の１局面において、この組成物は、局所的に投与される。
【００２５】
本発明の別の局面は、被験体において眼内圧を低下させることが既知の、第二または複数の治療剤を被験体に投与する工程を包含する。これらの薬剤は、単一の薬学的処方物中でか、または患者に対する最終的な投与のために単一の処方物へと混合される複数の薬学的処方物として、本発明のＩＫ１インヒビターと共に投与され得る。適切な眼内圧低下剤としては、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物が挙げられる：縮瞳薬、交感神経様作用剤、β−遮断薬、α−２アゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビターおよびプロスタグランジン。このような化合物の例としては、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）およびビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）が挙げられる。
【００２６】
本発明の別の局面は、被験体において眼内圧を低下させることが既知の第二の薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。１実施形態において、この第二の薬学的組成物は、その活性成分として、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を含む：縮瞳薬、交感神経様作用剤、β−遮断薬、α−２アゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビターおよびプロスタグランジン。このような化合物の例としては、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジンおよびビマトプロストが挙げられる。
【００２７】
本発明の１実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１４】
2005526052.tif 000002
【００２９】
を有し、この式において、環系Ｚは、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換の５員複素環から選択される。記号Ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−を示し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換の低級アルキル、ＯＲ５および−ＣＦ３から選択される。記号Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはＣＦ３を示す。整数ｎは、０〜２から選択される。記号Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、または置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環を示す。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（Ｉ）を有し、ここで、記号Ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−を示す。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１５】
2005526052.tif 000003
【００３３】
を有し、この式において、環系Ｚは、置換もしくは非置換のアリール、ならびに置換および非置換の５員複素環から選択される。記号Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環、または置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環を示す。記号Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、置換もしくは非置換の２−フラン、置換もしくは非置換の２−チアゾール、または
【００３４】
【化１６】
2005526052.tif 000004
【００３５】
を示す。
【００３６】
記号Ｒ６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えば、メチル、エチルおよび−ＣＦ３）を示す。Ｘは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換および非置換の低級アルキルまたは−ＣＦ３を示す。記号Ｙは、Ｏ、ＮＲ９またはＳを示し、ここで、Ｒ９は、Ｈ、低級アルキルまたは−ＣＦ３を示す。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、以下：
【００３８】
【化１７】
2005526052.tif 000005
【００３９】
からなる群より選択される。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化１８】
2005526052.tif 000006
【００４２】
を有し、この式において、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０および１から選択され、そしてｍ、ｎおよびｐの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎおよびｐが全て１の場合、環１および環２におけるフルオロ置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置、アセトアミド置換基に対してメタの位置、およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から独立して選択される位置に位置し、そして環３における置換基が、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に存在し；そして
ｐが０であり、かつｍが１でありそしてｎが１である場合、環１におけるフルオロ置換基は、アセトアミド置換基に対してパラの位置であり、そして環２における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルトの位置およびアセトアミド置換基に対してパラの位置から選択される位置に位置する。
【００４３】
別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＩＶ）：
【００４４】
【化１９】
2005526052.tif 000007
【００４５】
を有し、この式において、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０および１から選択され、そしてｍ、ｎおよびｐの少なくとも１つは１である。
【００４６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００４７】
【化２０】
2005526052.tif 000008
【００４８】
に従う構造を有し、ここで、ｍは、０または１のいずれかである。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【００５０】
【化２１】
2005526052.tif 000009
【００５１】
からなる群より選択される。
【００５２】
本発明のなお別の実施形態において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００５３】
【化２２】
2005526052.tif 000010
【００５４】
を有する。
【００５５】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５６】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＩの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５７】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＩＩの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５８】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＶの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５９】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式Ｖの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６０】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＶＩの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６１】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＶＩＩの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６２】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＶＩＩＩの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６３】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および以下：
【００６４】
【化２３】
2005526052.tif 000011
【００６５】
からなる群より選択される化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６６】
本発明の別の局面において、ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物は、式（ＩＸ）：
【００６７】
【化２４】
2005526052.tif 000012
【００６８】
を有し、この式において、
環系Ｚは、置換もしくは非置換のアリール、５〜７員の非置換の炭素環、４〜８員を有する置換もしくは非置換の炭素環、４〜８員を有する置換もしくは非置換の複素環、および４〜８員を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｘは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−および−ＮＨＣ＝ＮＲ３からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は、Ｈおよび置換もしくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）炭素環および置換もしくは非置換の（Ｃ５〜Ｃ７）複素環からなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ４、置換もしくは非置換のアリール、５〜６員の置換もしくは非置換の複素環、および５〜６員の置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、置換もしくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、これは、必要に応じて、環系Ｚと連結されて、５〜７員を有するラクトンを形成し；そしてここで、印（＊）をつけた２つの炭素間の二重結合は、環系Ｚに対して環内である。
【００６９】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＸの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００７０】
（発明の詳細な説明）
（導入）
本願は、ＩＫ１チャネルのインヒビターが、眼内圧を低下させることを、初めて実証する。本発明は、眼内圧の増大に関連する疾患を処置するための機構、およびＩＫ１チャネルを阻害し、そして眼内圧を低下させる化合物を同定するためのアッセイを提供する。従って、ＩＫ１チャネルの調節は、眼内圧の増大に関連する疾患を処置するための新規アプローチを示す。ＩＫ１チャネルの調節は、疾患（例えば、緑内障、スタージ−ウェーバー症候群、落屑症候群およびブドウ膜炎）に関連する眼内圧の増大の処置のために有用であり得る。これはまた、眼内圧の、漸進的、慢性的および急性の上昇を処置するため、ならびに視神経細胞の萎縮症および破壊を予防するためにも、有用であり得る。
【００７１】
本発明において、ＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させ得る化合物は、眼内圧の増大を処置するために使用される。このＩＫ１チャネルは、種々の上皮細胞における分泌の間に、イオン恒常性を維持することに関与している（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９９．２：３７９−３８９（１９９７）、Ｄｏら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１：１８５３−６０（２０００））。しかし、本発明以前には、ＩＫ１チャネルが眼内圧の調節に関与していることは未知であった。
【００７２】
眼に栄養を与え、そして眼内圧を維持することを担う水様性の流体である房水は、毛様体上皮によって分泌される。上皮を横切る電流の流れが、分泌速度を調節する（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｐｌａｙｓｉｏｌ．４９９．２：３７９−３８９（１９９７）、Ｄｏら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１：１８５３−６０（２０００））。本発明は初めて、ＩＫ１チャネルをブロックし得る化合物を被験体に投与することによる、眼内圧の増大を処置する方法を提供する。特定の理論に縛られずに、ＩＫ１チャネルは、毛様体からの分泌レベルを減少させると考えられる。分泌の減少は、房水の産生の減少および対応する眼内圧の低下を導く。あるいは、眼内圧の増大に関連する疾患に罹患している多くの患者において、眼は、眼内流体を排出できず、眼の前眼房内の房水の圧力上昇を生じる。
【００７３】
本発明において、ＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させる化合物（例えば、トリフェニルアセトアミドおよびスルホンアミド）が合成されている。好ましい化合物は、本明細書中に記載される化学式Ｖを有する。
【００７４】
薬学的に有用なＩＫ１チャネルインヒビターを開発するために、候補化合物は、標的チャネルに対する受容可能な活性を実証しなければならない。最初のスクリーニングにおいて、化合物は、約１０マイクロモル以上の、Ｇａｒｄｏｓチャネルに対するＩＣ５０を有する場合に、十分に強力であると判断される。
【００７５】
１例において、化合物がＩＫ１チャネルを通るカリウムイオン流を減少させる効果を、正常血圧のウサギにおいてインビボで試験した（例えば、本明細書中の実施例１を参照のこと）。９〜１４日間にわたる１２時間の暗／明サイクルで、暗闇適合させた条件で維持した後、ウサギに、ＩＫ１チャネルをブロックする式Ｖ（トリフェニルアセトアミド）の懸濁物を投与した。眼内圧および瞳孔直径の測定を行った。処置されたウサギは、眼内圧の有意な低下を示した。このアッセイにおいて、ウサギは、少なくとも２〜４ｍｍＨｇの圧力低下、好ましくは５ｍｍＨｇより大きい圧力低下を示した。
【００７６】
このアッセイは、ＩＫ１チャネル遮断薬の投与が、被験体動物において眼内圧を低下させることを実証する。従って、ＩＫ１チャネルインヒビターは、眼内圧の増大に関連する疾患を処置するために使用され得る。このような調節因子は、本明細書中に記載されるインビトロおよびインビボのアッセイを使用して、同定される（例えば、ＷＯ００／５００２６、米国特許第６，２８８，１２２号、同第６，０２８，１２３号、同第５，４４１，９５７号および同第５，２７３，９９２を参照のこと；Ｂｒｕｇｎａｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：５２０−５２６（１９９３）もまた参照のこと）。別の実施形態において、本発明は、インビトロのＣＨＯ細胞アッセイを使用し、ここで、このＣＨＯ細胞は、組換えＩＫ１を発現し、放射性標識されたルビジウム流速の測定が、例えば、Ｂｒｕｇｎａｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：５２０−５２６（１９９３）に記載されるように行われる。別の実施形態において、本発明の化合物は、上記のインビボの正常血圧動物（例えば、ウサギ）アッセイを使用して試験される。
【００７７】
（定義）
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に特定されない限り、以下の用語に帰する意味を有する。
【００７８】
用語「眼内圧（ＩＯＰ）」とは、眼内で維持される圧力をいう。前眼房は、角膜、虹彩、瞳孔および水晶体によって結合されている。前眼房は、角膜および水晶体への酸素および栄養素の提供を担う水様性流体である房水で満たされる。房水は、眼の形状を維持するのを助けるのに必要な圧力を提供する。房水の正常な分泌が妨害されると、眼内圧が影響を受ける。
【００７９】
句「眼内圧の低下」は、眼内の圧力の量の低下をいう。正常集団における平均的な眼内圧は、１４〜１６ミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）である。正常集団において、２０ｍｍＨｇまでの圧力が、正常範囲内であり得る。約２２ｍｍＨｇ以上の圧力は、代表的に、異常な眼内圧を示す（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：１６８）。
【００８０】
用語「中間の伝導度のカリウムチャネル（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ）」は、約２０〜８５ｐＳの単位伝導度を有する内部カルシウムイオンによってゲート開閉される（ｇａｔｅ）、カルシウム活性化カリウムチャネルをいう（例えば、Ｉｓｈｉｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１１６５１−１１６５６（１９９７）を参照のこと）。ネイティブの中間の伝導度のカリウムチャネルおよびクローニングされた中間の伝導度のカリウムチャネルの両方が、本発明において有用である。ＩＫ１カリウムチャネル、ＫＩ１ポリヌクレオチドおよびＩＫ１核酸は、当業者に周知の方法に従って、組換え細胞において、同定、単離、発現、精製および発現される（例えば、ＷＯ９８／１１１３９を参照のこと）。ＩＫ１カリウムチャネルは、以下に記載されるように、ＩＫ１ポリペプチドファミリー由来の少なくとも１つのαサブユニットからなる、ヘテロメリックまたはホモメリックのカリウムチャネルである。
【００８１】
「ＩＫ１ポリペプチド」または「ＩＫ１サブユニット」（ＳＫ４、Ｇａｒｄｏｓ、ＫＣａ４、ＩＫＣａ、およびＳＭＩＫともまた称される）は、カルシウムで活性化されるＩＫカリウムチャネルおよびＩＫ／ＳＫ遺伝子ファミリーのメンバーのサブユニットまたはモノマーである、ポリペプチドをいう。ＩＫ１ポリペプチドが、ＩＫ１カリウムチャネル（ホモメリックまたはヘテロメリックのいずれかのカリウムチャネル）の一部である場合、このチャネルは、中間の伝導度を有し、そして内部カルシウムイオンによってゲート開閉される。従って、用語ＩＫ１ポリペプチドとは、以下のポリマー性改変体、対立遺伝子、変異体、および種間ホモログをいう：（１）ＩＫ１遺伝子ファミリーメンバー（例えば、Ｉｓｈｉｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４．１１６５１−１１６５６（１９９７）；Ｊｏｉｎｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１１０１３−１１０１８（１９９７）；Ｌｏｇｓｄｏｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７２：３２７２３−３２７２６（１９９７）；ＷＯ  ９８／１１１３９、ＷＯ  ９９／０３８８２；ＷＯ  ９９／２５３４７；およびＷＯ  ００／１２７１１に記載されるものなど）に対して、約６０％より大きいアミノ酸配列同一性、好ましくは、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％のアミノ酸配列同一性を有する配列を有するもの；（２）上記のようなＩＫ１遺伝子ファミリーメンバーポリペプチドを含む免疫原に対して惹起される抗体（例えば、ポリクローナル抗体）およびその保存的に改変された改変体に結合するもの；（３）上記のようなＩＫ１遺伝子ファミリーメンバーポリペプチド、およびその保存的に改変された改変体をコードする配列に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズするもの；または（４）ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、上記のようなＩＫ１遺伝子ファミリーポリペプチドをコードする配列を特異的にハイブリダイズするプライマーによって増幅されるもの。
【００８２】
例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件としては、以下が挙げられる：５０％ホルムアミド、４２℃でインキュベートされる５×ＳＳＣおよび１％  ＳＤＳ、または６５℃でインキュベートされる５×ＳＳＣおよび１％  ＳＤＳ、ならびに０．２×ＳＳＣおよび０．１％  ＳＤＳ中６５℃での洗浄。別の例において、ストリンジェントな条件としては、４０％ホルムアミド、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％  ＳＤＳの緩衝液中３７℃でのハイブリダイゼーション、および１×ＳＳＣ中４５℃での洗浄が挙げられる。ストリンジェントなＰＣＲ増幅のためには、約６２℃の温度が代表的であるが、ストリンジェントなアニーリング温度は、プライマーの長さおよび特異性に依存して、約５０℃〜約６５℃の範囲であり得る。代表的なサイクル条件は、９０℃〜９５℃で３０秒〜２分の変性段階、３０秒〜２分続くアニーリング段階、および約７２℃で１〜２分の伸長段階を含む。低ストリンジェンシーおよび高ストリンジェンシーの増幅反応についてのプロトコルおよび指針は、例えば、Ｉｎｎｉｓら、（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．）に提供されている。
【００８３】
用語「同一」または「同一性」百分率は、２つ以上の核酸配列またはポリペプチド配列の文脈において、同じであるか、あるいは、比較ウィンドウにわたって、または以下の配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用してか、もしくは手動整列および目視検査によって測定されるような指定された領域にわたって、最大の対応について比較および整列される場合に同じ（すなわち、６０％同一、好ましくは、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一）である、特定の割合のアミノ酸残基またはヌクレオチドを有する２つ以上の配列または部分配列をいう。これによって、このような配列は、「実質的に同一」であるといわれる。この定義はまた、試験配列の相補体をいう。好ましくは、同一性は、少なくとも約２５アミノ酸長または約２５ヌクレオチド長の領域にわたって、あるいはより好ましくは、５０〜１００アミノ酸長または５０〜１００ヌクレオチド長の領域にわたって、存在する。
【００８４】
配列同一性の百分率を決定するために適切なアルゴリズムは、ＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、これらはそれぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９７７）およびＡｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載されている。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両方の鎖の比較を使用する。アミノ酸配列について、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、デフォルトとして、３のワード長、および１０の期待値（Ｅ）、ならびに５０のＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（ＨｅｎｉｋｏｆｆおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５（１９８９）を参照のこと）アライメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両方の鎖の比較を使用する。
【００８５】
ＩＫ１を含むカルシウム活性化カリウムチャネルの「インヒビター」、「遮断薬」、または「モジュレーター」とは、ＩＫ１チャネル機能についてのインビトロおよびインビボでのアッセイを使用して同定された、阻害性分子をいう。具体的には、インヒビター、遮断薬、およびモジュレーターとは、ＩＫ１チャネル機能を低下させ、これによって、被験体における眼内圧を低下させる化合物をいう。インヒビターとは、チャネルを低下させるか、遮断するか、防止するか、活性化を遅延させるか、不活性化させるか、脱感作させるか、もしくはダウンレギュレートするか、または不活性化を加速もしくは増強する化合物である。インヒビターおよび遮断薬についてのこのようなアッセイはまた、例えば、組換えＩＫ１を細胞または細胞膜（例えば、組換えＩＫ１チャネルを発現するＣＨＯ細胞）において発現させ、次いで、このチャネルを通る直接的または間接的なイオンの流入を測定することを包含する。あるいは、内因性のＩＫ１チャネルを発現する細胞が、このようなアッセイに使用され得る。
【００８６】
阻害の程度を試験するために、ＩＫ１チャネルを含有するサンプルまたはアッセイが、潜在的なインヒビター化合物で処理され、そして試験化合物なしでのコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプル（試験化合物で処理されていない）は、１００％の相対ＩＫ１活性値を割り当てられる。ＩＫ１を含むチャネルの阻害は、コントロールに対するＩＫ１活性値が、約９０％、好ましくは、５０％、より好ましくは、２５〜０％である場合に、活性化される。ＩＫ１チャネルを活性化または阻害する化合物の量は、上記のように、その化合物の「カリウムチャネル調節量」であり、これによって、被験体における眼内圧を低下させる。
【００８７】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流に影響を与える化合物についてのアッセイの文脈において、被験体における眼内圧を低下させる目的で、語句「イオン流を調節する」または「イオン流を減少させる」は、そのチャネルの影響下で間接的または直接的である任意のパラメータの決定を包含する。これには、物理的影響、機能的影響および化学的影響（例えば、放射性同位元素、電流振幅、膜電位、電流、転写、タンパク質結合、リン酸化、脱リン酸化、セカンドメッセンジャー濃度（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、Ｃａ２＋、ＩＰ３）、リガンド結合、および他の生理学的影響（例えば、電圧および電流の変化）を含むイオン流の変化）が挙げられる。イオン流速は、チャネルおよびそのアナログを通過する、任意のイオンであり得、例えば、カリウム、ルビジウム、ナトリウムであり得る。このような機能的か、化学的か、または物理的な影響は、当業者に公知である任意の方法（例えば、パッチクランピング、電圧感知色素、全血培養、放射性同位元素流、誘導マーカー）によって、測定され得る。
【００８８】
用語「試験化合物」または「薬物候補」または「モジュレーター」または文法的等価物は、本明細書中において使用される場合、任意の分子（天然に存在するかまたは合成物かのいずれか）（例えば、タンパク質、オリゴペプチド（例えば、約５〜約２５アミノ酸長、好ましくは、約１０〜２０または１２〜１８アミノ酸長、好ましくは、１２、１５、または１８アミノ酸長）、有機低分子、多糖類、脂質、脂肪酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドなど）を記載する。試験化合物は、試験化合物のライブラリーの形態（例えば、十分な範囲の多様性を提供するコンビナトリアルライブラリーまたはランダム化ライブラリー）であり得る。試験化合物は、必要に応じて、融合パートナー（例えば、標的化化合物、レスキュー化合物、二量化化合物、安定化化合物、アドレス可能な化合物、および他の機能的部分）と連結する。従来、有用な特性を有する新たな化学実体は、何らかの望ましい特性または活性（例えば、阻害活性）を有する試験化合物（「リード化合物」と称される）を同定し、リード化合物の改変体を作製し、そしてこれらの改変体化合物の特性および活性を評価することによって、生成される。しばしば、ハイスループットのスクリーニング（ＨＴＳ）方法が、このような分析のために使用される。
【００８９】
「有機低分子」とは、約５０ダルトンより大きく約２５００ダルトンより小さい分子量、好ましくは、約２０００ダルトン未満、好ましくは、約１００〜約１０００ダルトンの間、より好ましくは、約２００〜約５００ダルトンの間の分子量を有する、天然に存在するかまたは合成のいずれかの有機分子をいう。
【００９０】
ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させ得る化合物について、用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、他に言及されない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の、炭化水素ラジカルまたはその組み合わせを意味し、これは、完全に飽和であっても、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、そして言及される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０とは、１〜１０個の炭素を意味する）を有する、二価ラジカルおよび多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのようなホモログおよび異性体のような基が挙げられる。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体が挙げられる。用語「アルキル」はまた、他に記載されない限り、以下で「ヘテロアルキル」としてさらに詳細に定義されるアルキルの誘導体を包含することを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００９１】
用語「アルキレン」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、アルカンから誘導される二価のラジカル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような）を意味し、そしてさらに、以下で「ヘテロアルキレン」と記載される基を包含する。代表的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が、本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００９２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味において使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄元素を介して、分子の残りの部分に結合したアルキル基をいう。
【００９３】
用語「ヘテロアルキル」とは、単独でかまたは別の用語と組み合わせて、他に言及されない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の、言及された数の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される）からなる、炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化される。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置（アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む）に位置し得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２つまでのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、単独でかまたは別後下記の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような）を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向は言及されない。
【００９４】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、単独でかまたは他の用語と組み合わせて、他に言及されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００９５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、他に言及されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または硫黄原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含することを意味する。
【００９６】
用語「アリール」とは、他に言及されない限り、多不飽和の、代表的に芳香族の、単環または多環（３つまでの環）（一緒に融合したかまたは共有結合している）であり得る炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」とは、０〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）を含むアリール基（または環）をいい、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、そして窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記アリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載される認容可能な置換基の群から選択される。
【００９７】
簡潔なように、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されるようなアリール環とヘテロアリール環との両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」とは、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を包含することを意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。
【００９８】
上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示されたラジカル置換形態および非置換形態の両方を包含することを意味する。各型のラジカルについての好ましい置換基は、以下に提供される。
【００９９】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）に対する置換基は、以下から選択される種々の基であり得る：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２。これらの基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数であり、ここで、ｍ’は、このようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、各々独立して、水素、非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のアルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、あるいはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、これらはこの窒素原子と一緒になって、５員環、６員環、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。置換基の上記議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような基を包含することを意味することを理解する。
【０１００】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は、様々であり、そして以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル。これらの置換基は、０〜芳香族環系の開いた原子価の総数までの範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１０１】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、そしてｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１〜３の整数である。このように形成される新たな環の単結合の１つは、必要に応じて、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１０２】
本明細書中において使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【０１０３】
用語「薬学的に受容可能な塩」または「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書中に記載される化合物において見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される、活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩が、中性形態のこのような化合物を、十分な量の所望の塩基と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中で接触させることによって、得られ得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能機を含む場合、酸付加塩が、中性形態のこのような化合物を、十分な量の所望の酸と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中で接触させることによって、得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、塩化水素酸、塩化臭素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二酸素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリンの酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アミノ酸（例えば、アルギニン酸など）の塩、および有機酸の塩（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）などの塩もまた、包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基性官能基と酸性官能基との両方を含み、このことは、これらの化合物が、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換されることを可能にする。
【０１０４】
これらの化合物の中性形態は、塩基または酸と塩を接触させ、そして従来の様式で親化合物を単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での可溶性）において、種々の塩形態とは異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的について、化合物の親形態と等価である。
【０１０５】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的方法または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチレザバ中に配置される場合、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る。
【０１０６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多重結晶（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）形態または非晶性形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０７】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然の割合の原子同位体（ａｔｏｍｉｃ  ｉｓｏｔｏｐｅ）を含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体的改変体は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されると意図される。
【０１０９】
用語「緑内障」は、眼内圧の上昇に通常関連する、眼のニューロパシーまたは変性状態をいう。Ｓｈｉｅｌｄｓ，ＴＥＸＴＢＯＯＫ  ＯＦ  ＧＬＡＵＣＯＭＡ（第４版），１９９７，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。上昇した眼圧が視神経を損傷する機構は、十分には理解されていない。視神経円板の下側頭面および上側頭面に入る軸索が損傷されることが公知である。円板の線維が破壊されると、視神経円板の神経縁は収縮し、そして視神経円板内の生理的乳頭陥凹が拡大する。病理学的「乳頭陥凹」として公知の用語は、この収縮および拡大のプロセスをいう。乳頭陥凹  対  円板の比を測定することが可能であるが、これは、その集団中で広範に変動するので、有用な診断ツールではない。しかし、これは、一定期間の一連の測定によってこの疾患の進行を測定するために使用され得る。
【０１１０】
緑内障は、単一の疾患ではなく、種々の原因を有する一群の状態である。ほとんどの場合、これらの状態は、眼の中の圧力の増大を生じる。最終的に、緑内障は、視神経の損傷および視覚機能の喪失を導き得る。眼内圧の漸進的な進行を示す個人にとって、疾患の最終段階に到達するまで症状を示さないことは、珍しいことではない。
【０１１１】
用語「開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）」は、慢性型の緑内障をいう。アメリカ人の約１％に生じるので、開放隅角緑内障は、最も一般的な型の緑内障である。開放隅角緑内障は、非常に漸進的な疼痛のない眼内圧の上昇によって特徴づけられる。開放隅角緑内障を有する被験体は、不可逆的な視覚障害になるまで、疾患の外への出現を示さない。
【０１１２】
「正常眼圧緑内障」は、一般に、米国において開放隅角緑内障の症例の約１／３の原因である、開放隅角緑内障の１形態である、低眼圧緑内障と称される。
【０１１３】
「閉塞隅角緑内障（ａｎｇｌｅ  ｃｌｏｓｕｒｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）」は、遠視の人において最も蔓延する緑内障である。閉塞隅角緑内障において、前眼房は平均より小さく、虹彩と後眼房への途上の水晶体との間を房水が通過する能力を妨害して、虹彩間での流体圧力の上昇を引き起こす。
【０１１４】
「急性緑内障」は、眼内圧の突然の増大によって引き起こされる。この圧力の激しい増大は、重篤な疼痛を伴う。急性緑内障において、疾患の外への出現（眼の充血、角膜腫脹および混濁（ｃｌｏｕｄｉｎｇ  ｏｖｅｒ）を含む）が存在する。
【０１１５】
用語「色素性緑内障」は、女性よりも男性においてより頻繁に発症し、２０代〜３０代で開始する、遺伝的状態をいう。色素性緑内障は、ほぼ眼の見える（ｎｅａｒ−ｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）人が罹患する。近視の眼は、凹形形状の虹彩を有し、異常に広い角度を生じる。角度の広がりにより、正常な焦点合わせの間に瞳孔が収縮および弛緩する場合に、眼の色素層を水晶体に擦り付けられる。この擦り付け動作が、虹彩色素上皮の細胞を破壊し、それによって、房水および小柱網へと色素粒子を放出する。色素が、小柱網の孔に栓をする場合、排水が阻害される。
【０１１６】
用語「落屑症候群」は、ヨーロッパ人の家系の個人において最も一般的な型の緑内障をいう。落屑症候群は、眼の水晶体上に形成する白っぽい物質によって特徴付けられる。虹彩の移動により、この物質が、虹彩のいくらかの色素と共に、水晶体をこすり落とす。色素および白っぽい落屑物質の両方が網を塞ぎ、房水の排水を阻害する。
【０１１７】
用語「外傷関連緑内障」は、眼に対して作用する外力（すなわち、眼に対する化学熱傷、打撃）によって引き起こされる緑内障の型をいう。外傷関連緑内障は、この外力が眼の排出システムにおける機械的破壊または物理的変化を引き起こす場合に、発生する。
【０１１８】
「先天性緑内障」は、１０，０００の出産中約１件で生じる。これは、４歳までに現れ得る。原発性先天性緑内障は、小柱網の異常な発達に起因する。先天性緑内障は、遺伝性および非遺伝性であり得る。先天性緑内障において、眼が拡大するか、または角膜が曇る。角膜が伸びることにより、内層において破断が生じる。この破断により、房水が角膜に入って、腫脹を引き起こす。角膜が伸び続けると、より多くの房水が導入され、そして角膜における浮腫および曇りが増大する。
【０１１９】
用語「スタージ−ウェーバー症候群」は、ポートワイン色の顔面母斑によって特徴付けられる稀な症候群をいう。母斑は、脳の表面上の異常な血管と関連する。これらの血管奇形は、眼瞼、強膜、結膜および虹彩に影響を及ぼし得る。スタージ−ウェーバー症候群を有する患者の３分の１は、眼内圧の増大に罹患している。この圧力の増大は、緑内障を導く。強膜の血管奇形は、静脈における圧力の上昇を引き起こす。静脈における圧力上昇は、眼を排水し、それによって、眼内圧の上昇を引き起こし、そして眼の排水システムに対する損傷を生じる。
【０１２０】
用語「ブドウ膜炎」は、脈絡膜、毛様体および虹彩の炎症によって特徴付けられる疾患をいう。前部ブドウ膜炎において、房水形成の減少は、眼内の危険に低い圧力レベルを引き起こし得る。他の形態のブドウ膜炎（すなわち、後部ブドウ膜炎）において、眼内圧は上昇する。この上昇は、活性な炎症、不十分な抗炎症治療、過剰なコルチコステロイドの使用または不十分な緑内障治療によって引き起こされ得る。炎症が慢性でありかつ適切に制御されていない場合、炎症は、小柱細胞の死を導き得る。
【０１２１】
用語「慢性上昇」は、再発し、そして処置不能な状態によって引き起こされる圧力増大をいう。
【０１２２】
用語「急性上昇」は、眼内圧の突然の増大をいう。この突然の上昇は、数時間内に生じ得、そして眼内の疼痛を引き起こし、悪心および嘔吐さえも引き起こし得る。
【０１２３】
用語「漸進的上昇」は、眼内圧のゆっくりとした増大をいう。増大に関連する症状は生じない。
【０１２４】
「眼科的に受容可能なキャリア」は、投与される眼に対して長期間の有害な影響も永続的な有害な影響も実質的に有さないキャリアである。
【０１２５】
（ＩＫ１チャネルを通るイオン流を減少させる化合物についてのアッセイ）
薬学的に有用な中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルインヒビターを開発するために、候補化合物は、標的チャネルに対する受容可能な活性を実証しなければならない。これらのイオンチャネル（例えば、Ｇａｒｄｏｓチャネル）に対する本発明の化合物の活性は、当該分野で公知の方法を利用してアッセイされ得る。
【０１２６】
中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルを含むカリウムチャネルの活性は、種々のインビトロおよびインビボのアッセイを使用して評価され得る。１実施形態において、哺乳動物で実施され、そして本明細書中に開示されるインビボアッセイ（例えば、実施例の節のウサギアッセイ）は、眼内圧の増大の処置のためのＩＫ１チャネル遮断薬を同定するために使用される。別の実施形態において、本明細書中に記載されるインビトロアッセイ（例えば、放射標識したルビジウムの流動）が使用される。このようなアッセイは、ＩＫ１チャネルのインヒビターについて試験するため、そして被験体において眼内圧を低下させる化合物の同定のために、使用される。調節化合物についてのアッセイとしては、以下が挙げられる：例えば、電流の測定；膜電位の測定；イオン流の測定（例えば、カリウムまたはルビジウム）；カリウム濃度の測定；セカンドメッセンジャーおよび転写レベルの測定；カリウム依存性酵母増殖アッセイの使用；眼内圧の測定（例えば、被験体に、ＩＫ１チャネルを通るイオン流動を減少させ得る化合物を投与することによる）ならびに眼内圧の変化の測定。
【０１２７】
イオンチャネルの活性およびこのイオンチャネルに影響を与える薬剤の活性を評価するための他の方法は、当該分野で公知である。適切なアッセイ方法の選択は、当業者の能力の十分に範囲内である。例えば、Ｈｉｌｌｅ，ＩＯＮＩＣ  ＣＨＡＮＮＥＬＳ  ＯＦ  ＥＸＣＩＴＡＢＬＥ  ＭＥＭＢＲＡＮＥＳ，Ｓｉｎａｎｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（１９９２）を参照のこと。
【０１２８】
中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネルを通るイオン流を減少させる化合物は、組換えまたは天然に存在するかのいずれかの、生物学的に活性なＩＫ１チャネルを使用して試験される。中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネル（好ましくは、ヒトＩＫ１チャネル）は、ネイティブ細胞において見出され得るか、インビトロで単離され得るか、細胞中で同時発現され得るかもしくは発現され得るか、または細胞由来の膜において発現され得る。化合物による調節は、当業者に周知かまたはそうでなければ本明細書中に記載されるような、標準的なインビトロまたはインビボのアッセイを使用して試験される。イオン流動を減少させる化合物は、ＩＫ１チャネルが開く確率を低下させることによって、ＩＫ１チャネルが閉じる確率を増大させることによって、チャネルを通る伝導性を減少させることによって、そしてイオンの通過を妨害することによって、イオン電流密度の検出可能な減少を引き起こす。
【０１２９】
カリウム流動の減少は、例えば、Ｇａｒｄｏｓチャネルとして公知の中間の伝導度のカルシウム活性化カリウムイオンチャネルを発現する細胞の分極（すなわち、電気位置）の変化を決定することによって、評価され得る。細胞分極の変化を決定する１つの方法は、電位クランプ技術（例えば、「細胞結合」様式、「裏返し」様式および「全細胞」様式）である（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎら、Ｎｅｗ  Ｅｒａｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５−１５９５（１９９７）を参照のこと）。他の公知のアッセイとしては、放射標識ルビジウム流動アッセイおよび電位感受性色素を使用する蛍光アッセイが挙げられる。例えば、Ｖｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．，８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３７：５９−７０（１９９４）を参照のこと。ＩＫ１チャネルタンパク質を通るカリウム流動を阻害または増大し得る化合物についてのアッセイは、このチャネルを有する細胞と接触しているかまたはこのような細胞を含む浴溶液への化合物の適用によって実施され得る。例えば、Ｂｌａｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ，３２３：７１８−７２０（１９８６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４８１：５５５−５７０（１９９４）を参照のこと。一般に、試験されるべき化合物は、１ｐＭ〜１００ｍＭの範囲で存在する。チャネルの機能の変化は、電流もしくはイオン流動で測定され得るか、または電流および流動の変化の結果によって測定され得る。
【０１３０】
チャネルの機能に対する試験化合物の影響は、電流もしくはイオン流動の変化によって測定され得るか、または電流および流動の変化の結果によって測定され得る。電流またはイオン流動の変化は、カチオン（例えば、カリウムイオンまたはルビジウムイオン）の流動の増大または減少のいずれかによって測定される。これらのカチオンは、種々の標準方法で測定され得る。これらは、イオンの濃度変化によって直接的に測定され得るか、または膜電位もしくはイオンの放射標識によって間接的に測定され得る。イオン流動に対する試験化合物の結果は、非常に変動し得る。従って、任意の適切な生理学的パラメータが、本発明のチャネルに対する試験化合物の影響を評価するために使用され得る。チャネル機能における変化は、ＣＴＸ放出のようなリガンド置換によって測定され得る。機能的結果がインタクトな細胞または動物を使用して決定される場合、種々の影響（例えば、伝達物質放出（例えば、ドパミン）、ホルモン放出（例えば、インスリン）、既知の遺伝子マーカーもしくは特徴づけられていない遺伝子マーカーの両方に対する転写変化（例えば、ノーザンブロット）、細胞容積の変化（例えば、赤血球）、免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化）、細胞代謝（例えば、細胞増殖）の変化またはｐＨ変化）もまた、測定され得る。
【０１３１】
（ＩＫ１チャネルの調節因子）
ＩＫ１カリウムチャネルを通るイオン流動を減少させる本発明の化合物は、本明細書中に記載されるインビトロおよびインビボのアッセイに従って、そして当業者に周知の方法論を用いて同定された。本発明の化合物は、当業者に周知の方法論に従い、以下に記載されるように作製される。例えば、本発明のトリフェニルアセトアミド化合物は、米国特許第６，２８８，１２２号に記載されるように合成され得る。
【０１３２】
ＩＫ１チャネルの調節因子として試験される化合物は、任意の低分子量化学化合物または生物学的実体（例えば、タンパク質、糖、核酸または脂質）であり得る。代表的に、試験化合物は、低分子量化学分子またはペプチドである。本質的に任意の化学化合物は、本発明のアッセイにおいて潜在的な調節因子またはリガンドとして使用され得るが、最も頻繁には、化合物は、使用される水溶液または有機溶液（特にＤＭＳＯベースのもの）中に溶解され得る。これらのアッセイは、アッセイ工程を自動化し、そしてアッセイにとって簡便な任意の供給源由来の化合物を提供することによって、大きな化学的ライブラリーをスクリーニングするために設計され、これらのアッセイは、代表的には、平行して実施される（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイター形式で）。化学化合物の多数の供給者（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｋａ−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  Ａｎａｌｙｔｉｋａ（Ｂｕｃｈｓ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などを含む）が存在することが理解される。
【０１３３】
１実施形態において、高速スクリーニング方法は、多数の潜在的な治療化合物（潜在的な調節因子またはリガンド化合物）を含むコンビナトリアル化学ライブラリーまたはペプチドライブラリーを提供する工程を包含する。このような「コンビナトリアル化学ライブラリー」または「リガンドライブラリー」は、次いで、所望の特徴的活性を示すライブラリーメンバー（特に、化学種またはサブクラス）を同定するために、本明細書中に記載されるような１つ以上のアッセイでスクリーニングされる。このように同定された化合物は、従来の「リード化合物」として働き得るか、またはそれら自体、潜在的な治療剤もしくは実際の治療剤として使用され得る。
【０１３４】
コンビナトリアル化学ライブラリーは、多数の化学的「構築ブロック」（例えば、試薬）を組み合わせることによって、化学合成または生物学的合成のいずれかによって生成された多様な化学化合物の収集である。例えば、線形コンビナトリアル化学ライブラリー（例えば、ポリペプチドライブラリー）は、所定の化合物の長さ（すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）について全ての可能な方法で、化学的構築ブロック（アミノ酸）のセットを組合せることによって、形成される。数百万の化学化合物が、化学的構築ブロックのこのようなコンビナトリアル混合によって、合成され得る。
【０１３５】
コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。このようなコンビナトリアル化学ライブラリーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ペプチドライブラリー（例えば、米国特許第５，０１０，１７５号，Ｆｕｒｋａ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３７：４８７−４９３（１９９１）およびＨｏｕｇｈｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８４−８８（１９９１）を参照のこと）。化学的多様性ライブラリーを生成するための他の化学もまた使用され得る。このような化学としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ペプチド（例えば、ＷＯ９１／１９７３５），コード化ペプチド（例えば、ＷＯ９３／２０２４２）、ランダム生体オリゴマー（例えば、ＷＯ９２／０００９１）、ベンゾジアゼピン（例えば、米国特許第５，２８８，５１４号）、ディバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｓ）（例えば、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド）（Ｈｏｂｂｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６９０９−６９１３（１９９３））、ビニル性ポリペプチド（Ｈａｇｉｈａｒａら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：６５６８（１９９２））、グルコース足場を有する非ペプチド性ペプチド模倣物（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：９２１７−９２１８（１９９２））、低分子量化合物ライブラリーの類似の有機合成（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：２６６１（１９９４））、オリゴカルバメート（Ｃｈｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３（１９９３））および／またはペプチジルホスホネート（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６５８（１９９４））、核酸ライブラリー（Ａｕｓｕｂｅｌ，ＢｅｒｇｅｒおよびＳａｍｂｒｏｏｋ（全て前出）を参照のこと）、ペプチド核酸ライブラリー（例えば、米国特許第５，５３９，０８３号を参照のこと）、抗体ライブラリー（例えば、Ｖａｕｇｈｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４（３）：３０９−３１４（１９９６）およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１０２８７を参照のこと）、炭水化物ライブラリー（例えば、Ｌｉａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：１５２０−１５２２（１９９６）および米国特許第５，５９３，８５３号を参照のこと）、有機低分子ライブラリー（例えば、ベンゾジアゼピン、Ｂａｕｍ  Ｃ＆ＥＮ，Ｊａｎ  １８，ｐａｇｅ  ３３（１９９３）；イソプレノイド、米国特許第５，５６９，５８８号；チアゾリジノンおよびメタチアザノン、米国特許第５，５４９，９７４号；ピロリジン、米国特許第５，５２５，７３５号および同第５，５１９，１３４号；モルホリノ化合物、米国特許第５，５０６，３３７号；ベンゾジアゼピン、同第５，２８８，５１４号など）。
【０１３６】
コンビナトリアルライブラリーの調製のためのデバイスは、市販されている（例えば、３５７  ＭＰＳ，３９０  ＭＰＳ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ  ＫＹ，Ｓｙｍｐｈｏｎｙ，Ｒａｉｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，４３３Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，９０５０  Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡを参照のこと）。さらに、多数のコンビナトリアルライブラリー自体が市販されている（例えば、ＣｏｍＧｅｎｅｘ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．，Ａｓｉｎｅｘ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕ，Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＣｈｅｍＳｔａｒ，Ｌｔｄ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲＵ，３Ｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，Ｍａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ，などを参照のこと）。
【０１３７】
１実施形態において、本発明は、高スループット形式での、固相ベースのインビトロアッセイを提供し、ここで、ＩＫ１チャネルを発現する細胞または組織が、固相基材上に結合される。本発明の高スループットアッセイにおいて、数千までの異なる調節因子またはリガンドを１日でスクリーニングすることが可能である。特に、マイクロタイタープレートの各ウェルは、選択された潜在的調節因子に対して別個のアッセイを実施するために使用され得るか、または濃度もしくはインキュベーション時間の影響が観察される場合、５〜１０ウェル毎に、単一の調節因子について試験し得る。従って、単一の標準的なマイクロタイタープレートは、約９６の調節因子をアッセイし得る。１５３６ウェルが使用される場合、単一のプレートは、約１００〜約１５００の異なる化合物を容易にアッセイし得る。
【０１３８】
（カリウムチャネル遮断薬の調製）
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質または公知の中間体を用いて調製され得る。例えば、フラン誘導化ビス−アリールスルホンアミドは、以下のスキームＡの方法により容易に調製される：
【０１３９】
【化２５】
2005526052.tif 000013
【０１４０】
（スキームＡ）
スキームＡおよび続くスキームの各々において、反応の成分の各々は、反応部位以外に１つ以上の置換基（「Ｒ基」）を有し得る。記号Ｒ’、Ｗ’、Ｒ”’などは、一般に、本明細書中の定義の節に記載されるように、アリール基またはヘテロアリール基についての置換基を表す。
【０１４１】
スキームＡにおいて，ヨードアニリン基質は、ホウ酸誘導体を用いるＰｄ媒介性の反応を介してフラン部分に結合され、化合物ｂを得る。得られた付加体は、活性化スルホン酸誘導体と反応して付加体ｃを産生する。
【０１４２】
【化２６】
2005526052.tif 000014
【０１４３】
（スキームＢ）
スキームＢは、本発明のオキサジアゾリル含有化合物への例示的な経路を示す。従って、アミジンｄは、塩化ベンゾイル種でアシル化され、化合物ｅを得る。化合物ｅは、化合物ｆへと環化される。化合物ｆのニトロ基は、還元され、得られたアミンは対応するスルホンアミドｈに変換される。
【０１４４】
【化２７】
2005526052.tif 000015
【０１４５】
（スキームＣ）
スキームＣは、本発明のオキサゾール含有化合物への例示的な経路を示す。アシルハライドｉは、トリアゾールとスルファロンの作用によってオキサゾールｊに変換される。ｊのニトロ基は還元され、対応するアミンｋを得、これは、活性化スルホン酸誘導体の作用によってスルホンアミドｌに変換される。
【０１４６】
【化２８】
2005526052.tif 000016
【０１４７】
（スキームＤ）
スキームＤは、本発明のビス−アリールスルホンへの例示的な経路を提供する。ベンジルハライドｍは、適当なチオールｎと反応してスルフィドｏを形成し、これを、引き続いて酸化してスルホンｐとする。
【０１４８】
低分子有機分子（例えば、本発明のもの）の二量体、三量体および高次ホモログを調製するための方法、ならびに、多官能性フレームワーク分子を多官能化する方法は、当業者に周知である。例えば、本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用によって対応するイソチオシアネートに変換される。得られたイソチオシアネートは、本発明のアミンとカップリングされ、それによってホモ二量体種またはヘテロ二量体種のいずれかを形成する。あるいは、イソチオシアネートは、アミン含有骨格（例えば、ポリリジン）とカップリングされ、それによって、多価フレームワークと本発明の化合物との間で結合体を形成する。ヘテロ機能化多価種を調製することが所望される場合、ポリリジンは、第１のイソチオシアネートで少なめに標識され、引き続いて１つ以上の別のイソチオシアネートで標識される。あるいは、イソチオシアネートの混合物が骨格に加えられる。精製は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノフルトレーションなどによって進行する。
【０１４９】
（薬学的組成物および投与）
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および式ＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５０】
薬学的に受容可能なキャリアは、投与される特定の組成物（例えば、核酸、タンパク質、調節化合物または形質導入した細胞）によって、そしてこの組成物を投与するのに使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、広範な種々の薬学的組成物の適切な処方物が存在する。１つの実施形態において、局所的または経口的な投与および組成物が好ましい。別の実施形態において、局所投与および局所組成物が好ましい。
【０１５１】
哺乳動物の眼に直接薬物を投与する任意の方法が、本発明に従って、処置されるべき眼に化合物を投与するのに使用され得る。哺乳動物の眼への直接的な化合物の投与から得られる、哺乳動物への主な効果は、眼内圧の低下である。より好ましくは、１つ以上のＩＫＩ遮断剤および／または眼内圧を低下することが知られているさらなる化合物が、眼に局所的に適用されるか、または眼に直接注射される。特に有用な結果は、化合物が眼に眼用処方物（例えば、用量送達のために使用される局所眼用調製物の例として、点眼溶液、懸濁剤、ゲルまたはクリームとして）として、局所的に適用される場合に得られる。
【０１５２】
本発明に従って、化合物は、代表的に、眼に有効量の化合物を送達するのに十分な濃度で、眼に受容可能なキャリア中で投与される。この化合物は、本発明に従って眼に投与され、代表的には、眼に受容可能なキャリア、および必要に応じて、緑内障および／または眼内圧の低下の処置に適した別の化合物と混合される。任意の適切な、例えば、従来の眼に受容可能なキャリア（水（滅菌水または脱イオン水）、生理食塩水、および他の水性媒体）は、任意の眼に受容可能なβ−シクロデキストリンのような溶解度増大剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を伴ってかまたは伴わずに使用され得る。この化合物は、投与に使用されるキャリア中に溶解性であり得、その結果、化合物は溶液の形態で眼に投与される。あるいは、適切なキャリア中の化合物（またはその塩）の懸濁物がまた使用され得る。
【０１５３】
投薬量は、患者の必要性および使用される化合物に依存して変化し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、長期にわたって患者における有利な治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の副作用の存在、性質および程度によって決定される。特定の状態に対する適切な用量の決定は、医師の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量よりも少ない投薬量で開始される。その後、その環境下で最適な効果が得られるまで、投薬量を少しずつ増加させる。本発明の１つの実施形態において、投薬量の範囲は、０．００１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投薬量の範囲は０．１％ｘ／ｖ〜５％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投薬量の範囲は、１０〜１０００μｇ／眼である。別の実施形態において、投薬量の範囲は、７５〜１５０μｇ／眼である。
【０１５４】
局所投与のための組成物を作製する場合、化合物は一般に、０．００１％ｗ／ｖと１０％ｗ／ｖの間、より好ましくは、０．１％ｗ／ｖと５％ｗ／ｖの間になるように処方される。１つの実施形態において、処方物は、１．０％ｗ／ｖである。１つの実施形態において、処方物は、このましくは約７．０〜７．６間のｐＨ、好ましくはｐＨ  ７．４±０．３の水溶液である。本発明の別の局面において、化合物は、懸濁剤として処方される。好ましい実施形態において、処方物は１％ｗ／ｖの点眼懸濁剤：１．０％の式Ｖの化合物（微粉化された）；０．０６％のカルボマー（カルボポル  １３８２）、ＮＦ；１．０％のポロキサマー  １８８、ＮＦ；２．５％のグリセリン、ＵＳＰ；０．０１％の塩化ベンザルコニウム、ＮＦ；水酸化ナトリウム、ＮＦ、適量（ｐＨ  ７．４±０．３）；および精製水、ＵＳＰ（この処方物は、簡便のために％ｗ／ｗとして調製され得、そして、高グレードの水、ＵＳＰが置き換えられ得る）。本発明の他の適切なＩＫ１阻害化合物は、この処方物において式Ｖに置き換えられ得る。この処方物は、眼内圧を低下させることが知られているさらなる化合物を含み得るか、または、さらなる薬学的組成物と共に投与され得る。
【０１５５】
種々の保存料が眼用調製物に使用され得る。保存料としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：塩化ベンザルコニウ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀。同様に、種々のビヒクルがこのような眼用調製物に使用され得る。これらのビヒクルとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ポリビニルアルコール、ポビドン、シクロデクストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、および、ヒドロキシエチルセルロース。このような保存料は、使用される場合、代表的には約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【０１５６】
必要な場合または簡便のために、等張化剤が添加され得る。これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：塩（特に、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、マンニトール、およびグリセリン、または任意の他の適切な眼に受容可能な等張化剤。このような薬剤は、使用される場合、代表的に、約０．１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【０１５７】
得られる調製物が、眼に受容可能である限り、ｐＨを調製するための種々の緩衝液および手段が使用され得る。従って、緩衝液としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびホウ酸緩衝液。必要な場合、酸または塩基がこれらの処方物のｐＨを調節するのに使用され得る。
【０１５８】
同様に、眼に受容可能な抗酸化剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メタ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン。
【０１５９】
いくつかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、従って、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０；プルロニックＦ−６８、プルロニックＦ−８４およびプルロニックＰ−１０３；シクロデキストリン；ポリオキシル３５ひまし油；または他の当業者に公知の薬剤。このような共溶媒は、代表的には、約０．０１重量％と約２重量％の間のレベルで使用される。
【０１６０】
シンプルな水溶液より高い粘性は、化合物の眼吸収を増加させ、処方物の分散の変動を減少し、処方物の懸濁剤またはエマルジョンの成分の物理的な分離を減少し、そして／または、その他の眼用処方物を改善させるのに望ましくあり得る。このような粘性構成剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、以下が挙げられる：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびこれらの塩、ヒアルロン酸およびこの塩、上記の組合せ、ならびに当業者に公知の他の薬剤。このような薬剤は、代表的に、約０．０１重量％と約２重量％との間のレベルで使用され得る。任意の上記のアジュバントの受容可能な量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１６１】
点眼溶液（点眼ドロップ）は、眼の眼内圧を受容可能なレベルに維持するのに必要なだけの頻度で哺乳動物の眼に投与され得る。言い換えると、点眼溶液（または他の処方物）は、眼に活性成分の有益な効果を維持するのに必要なだけの頻度で哺乳動物の眼に投与される。当業者は、投与の頻度が活性成分の正確な性質およびその眼用処方物中の濃度に依存することを認識する。これらのガイドラインにおいて、本発明の眼用処方物が１日１回哺乳動物の眼に投与されることが意図される。この処方物は、哺乳動物の眼のどこかに、１日に約１〜４回投与され得るか、または、そうでなければ主治医によって適切に判断され得る。この処方物はまた、被験体において眼内圧を低下させることが知られているか、または、被験体において有益な効果を有する、１つ以上の他の薬学的組成物と組み合わせて投与され得、この薬学的組成物としては、以下が挙げられる：縮瞳剤（例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害物質）；交換神経作用薬（例えば、エピネフリンおよびジピバリルエピネフリン（ｄｉｐｉｖａｌｙｌｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ））；β遮断薬（例えば、ベタキソロール、レボブノロールおよびチモロール）；α−２アゴニスト（例えば、パラ−アミノクロニジン）；炭酸脱水酵素阻害物質（例えば、アセタゾラミド、メタゾラミドよびエトクスゾラミド）；ならびに、ブロスタグランジンおよびそれらのアナログおよび誘導体（例えば、ラタノプロスト）。
【０１６２】
本発明の組成物は、さらに、徐放性および／または快適さを提供するための成分を含み得る。このような成分としては、高分子量のアニオン性粘膜作用性のポリマー、ゲル状のポリサッカリド、および微細に分けられた薬物キャリア物質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号でより詳細に議論されている。これらの特許の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０１６３】
上記の主要な成分に加え、眼用組成物の処方における当業者は、眼用組成物がさらに、種々の薬学的に受容可能な成分（例えば、抗菌保存剤および等張化剤）を含み得ることを理解する。適切な抗菌保存剤の例としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  ＭＲおよび当業者に周知の他の薬剤。このような保存剤は、使用される場合、代表的に、約０．００１重量％と約１．０重量％の間の量で使用される。処方物の張性または浸透性を調節するために使用され得る適切な薬剤の例としては、以下が挙げられる：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコール。このような薬剤は、使用される場合、代表的には約０．１重量％と約１０．０重量％の間の量で使用される。上記のアジュバントの受容可能な量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１６４】
当業者に同様に理解されるように、この組成物は、上記のように、局所的眼送達に適した種々の投薬形態で処方され得、これらとしては、溶液、懸濁剤、エマルジョン、ゲルおよび腐食可能な固形接眼インサートが挙げられる。この組成物は、好ましくは水性の懸濁剤または水溶液である。さらに、こうして処方された組成物はまた、患者に送達されるための単一のバイアル中に１つ以上のさらなる活性成分を含み得る。すなわち、単一の処方物中に存在する１つ以上のカリウムチャネルインヒビターに加え、本発明は、投与のための単一の処方物中に、以下のうちの１つ以上の存在をさらに意図する：縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害物質）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリンおよびジピバリルエピネフリン）；β遮断薬（例えば、ベタキソロール、レボブノロールおよびチモロール）；α−２アゴニスト（例えば、パラ−アミノクロニジン）；炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびエトクスゾラミド）；ならびに、プロスタグランジン、および、これらのアナログおよび誘導体（例えば、ラタノプロスト）。当業者は、患者に利用可能に作製された組成物中での、他剤（活性な治療剤または賦形剤のいずれであれ）との化学的安定性および適合性を相当に考慮して、単一の処方物から同時に投与するためのこのような薬剤を選択することには、相当の注意が払われる必要があることを認識する。
【０１６５】
本願において引用される全ての刊行物および特許出願は、その各々の刊行物または特許出願が具体的にかつ別個に本明細書中に引用されるように、本明細書中で参考として引用される。
【０１６６】
上記の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本発明の技術を参照して、当業者に容易に明白である。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、例示のみの目的で提供され、制限することは意図しない。当業者は、本質的に同様の結果をもたらすように変更または改変され得る、種々の決定的でないパラメータを容易に認識する。
【０１６８】
（実施例１：正常血圧のウサギにおける効果研究−局所投与）
局所的に投与された式Ｖの懸濁剤またはビヒクルに応答するＩＯＰの経時変化を、色素性したウサギで決定した。ビヒクル処方物は以下からなった（ｗ／ｖ）：０．０６％のカルボマー（カルボポル  １３８２）  ＮＦ、１．０％のポロキサマー  １８８、ＮＦ、２．５％のグリセリン、ＵＳＰ、０．０１％の塩化ベンザルコニウム、ＮＦ、水酸化ナトリウム、ＮＦ（適量  ｐＨ  ７．４）、および精製水、ＵＳＰ（適量  １００％）。
【０１６９】
懸濁剤は、以下からなった（ｗ／ｖ）：１％の式Ｖの化合物、０．０６％のカルボマー（カルボポル  １３８２）  ＮＦ、１．０％のポロキサマー  １８８、ＮＦ、２．５％のグリセリン，ＵＳＰ、０．０１％の塩化ベンザルコニウム，ＮＦ、水酸化ナトリウム，ＮＦ（適量  ｐＨ  ７．４）、および精製水，ＵＳＰ（適量１００％）、または０．２％の式Ｖの化合物、０．０６％のカルボマー（カルボポル  １３８２）ＮＦ、１．０％のポロキサマー  １８８，ＮＦ、２．５％のグリセリン，ＵＳＰ、０．０１％の塩化ベンザルコニウム，ＮＦ、水酸化ナトリウム，ＮＦ（適量  ｐＨ  ７．４）、および精製水，ＵＳＰ（適量  １００％）。
【０１７０】
ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を、一定間隔で（ｍｏｎｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ）目盛りを決められたＤｉｇｉｌａｂモデル３０−Ｄ肺活量計ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｂｉｏｒａｄ）を用いて測定した。瞳孔径（ｍｍ）をＯｐｓｔｉｃｋ（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を用いて水平に測定した。ＩＯＰの測定の前に、各眼にテトラカイン  ０．５％（２５μＬ）を添加した。２回のベースラインの読みを、ビヒクルまたは試験物品を投与する５時間前および０時間前に取った。引き続いて、試験物品を適用した０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間および６時間後に測定を行った。その日の測定の最後に、眼圧計の安定性をＭｅｎｔｏｒより供給される計量器を用いて確認した。
【０１７１】
図１に示す様に、０．２％の懸濁剤の投与の最初の３０分後に観察したＩＯＰで、統計的に有意な減少があり、これは、４時間の測定まで続いた。時間０の測定値と２時間後の測定値の間の最大変化は、３．４ｍｍＨｇであった。また、１．０％の懸濁剤の投与の後も、ＩＯＰの統計的に有意な減少があった。再度、ＩＯＰは、３０分と４時間の間で減少し、最大の減少（４．７ｍｍＨｇ）は、時間０の測定値と比べて、投与後３０分で観察された。同じ動物のビヒクルの作用と比べて、ＩＯＰ値は、所定の時点で、式Ｖで処置される動物において６ｍｍＨｇ程度低かった。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】図１は、正常血圧の色素性ウサギにおけるＩＯＰに対する、局所的に投与された式Ｖの水性懸濁物の効果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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