(57)【要約】本発明は、融点が５５℃を上回るポリグリコールと官能基を有さない中性エステルコポリマーの水性分散液とを含む、経口医薬品製剤のコーティングに使用する安定制御放出性モノリシックコーティング組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬品製剤のコーティングに使用するための安定制御放出性モノリシックコーティング組成物であって、
ａ）いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーの水性分散液と、
ｂ）融点が５５℃を上回るポリグリコールと、
ｃ）１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤と
を含み、
前記経口医薬品製剤の表面にコーティングされ、前記ポリグリコールの融点と少なくとも等しいか又はそれを上回る温度で硬化される、安定制御放出性モノリシックコーティング組成物。
【請求項２】
前記いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３】
前記いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーがＮＥ３０Ｄである、請求項２に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項４】
前記いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーが、コーティング組成物に対して約１重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項５】
前記いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーが、コーティング組成物に対して約１重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項６】
前記いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーが、コーティング組成物に対して約１重量％〜約７重量％の量で存在する、請求項５に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項７】
前記ポリグリコールが、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール２００００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンステアレートから成る群より選択される、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項８】
前記ポリグリコールが、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール２００００及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項９】
前記ポリグリコールがポリエチレングリコール８０００である、請求項８に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコール又はその誘導体が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコール又はその誘導体が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコール又はその誘導体が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する、請求項１１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコール又はその誘導体が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１４】
前記１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤が、粘着防止剤、乳化剤、親水性剤、発泡防止剤、矯味矯臭剤、着色剤、甘味剤及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１５】
前記粘着防止剤が、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ステロテックス、モノステアリン酸グリセリン、タルク、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１６】
前記粘着防止剤がタルクである、請求項１５に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１７】
前記粘着防止剤が、コーティング組成物に対して約１重量％〜約１５重量％の量で存在する、請求項１５に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１８】
前記粘着防止剤が、コーティング組成物に対して約１重量％〜約７重量％の量で存在する、請求項１６に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項１９】
前記親水性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２０】
前記親水性剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１９に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２１】
前記親水性剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２２】
前記親水性剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項２１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２３】
前記親水性剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する、請求項２２に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２４】
前記発泡防止剤が、シリコン油、シメチコン及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２５】
前記発泡防止剤がシメチコンである、請求項２４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２６】
前記発泡防止剤が、コーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で存在する、請求項２４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２７】
前記発泡防止剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約０．４重量％の量で存在する、請求項２６に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２８】
前記乳化剤が、多糖、グリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、ポリソルベート及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項２９】
前記ポリソルベートがポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項２８に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３０】
前記ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが、コーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で存在する、請求項２９に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３１】
前記ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約０．３重量％の量で存在する、請求項３０に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３２】
前記着色剤が、酸化鉄顔料、二酸化チタン、アルミニウムレーキ及びそれらの任意の組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３３】
前記着色剤が二酸化チタンである、請求項３２に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３４】
前記着色剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項３２に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３５】
前記着色剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項３４に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３６】
前記着色剤が、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する、請求項３５に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３７】
前記経口医薬品製剤が、錠剤及びカプセル剤から成る群より選択される、請求項１に記載の安定制御放出性コーティング組成物。
【請求項３８】
経口医薬品製剤のコーティングに使用される安定制御放出性モノリシックコーティング組成物であって、
前記コーティングがＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄの水性分散液、ポリエチレングリコール８０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、シメチコン、二酸化チタン及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含み、前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄがコーティング組成物に対して約１重量％〜約３５重量％の量で存在し、前記ポリエチレングリコールがコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約３重量％の量で存在し、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースがコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約６重量％の量で存在し、前記タルクがコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約７重量％の量で存在し、前記シメチコンがコーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で存在し、前記ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがコーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で存在し、前記二酸化チタンがコーティング組成物に対して約０．重量％〜約２重量％の量で存在し、コーティング組成物が前記経口医薬品製剤の表面にコーティングされ、前記ポリグリコールの融点と同等であるか又はそれを上回る温度で硬化される、安定制御放出性モノリシックコーティング組成物。
【請求項３９】
前記医薬品製剤が錠剤及びカプセル剤から成る群より選択される、請求項３８に記載の徐放性経口剤。
【請求項４０】
ａ）コアとｂ）前記コアをコーティングするための安定制御放出性モノリシックコーティング組成物とを含む徐放性経口剤であって、
前記コアが、
ｉ）有効量の少なくとも１つの治療上有効な薬剤と、
ｉｉ）１種又は複数の製薬学的に許容し得る第１の賦形剤と
を含み、
前記コーティング組成物が、
ｉ）いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーの水性分散液と、
ｉｉ）融点が５５℃を上回るポリグリコールと、
ｉｉｉ）１種又は複数の製薬学的に許容し得る第２の賦形剤と
を含み、
前記コーティング組成物が前記コアにコーティングされ、前記ポリグリコールの融点と同等であるか又はそれを上回る温度で硬化される徐放性経口剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年２月２１日提出の米国特許仮出願第６０／３５７，８５１号に基づき優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、経口剤の薬物制御放出を達成するための、新規なモノリシックフィルムコーティングに関する。
【背景技術】
【０００３】
この２０年の間に、化学物質や薬剤の投与方法に対する関心が高まってきている。通常、化学物質は、所定の時間でのみ高用量で投与され、数時間後又は数日後に高用量の投与を繰り返さねばならない。このような投与方法は経済的でなく、時には有害な副作用をもたらす。その結果、薬剤を長時間にわたり制御された方法で持続的に提供する方法に、高い関心が集まってきている。徐放性製剤は、投与後すみやかに治療量の薬剤を付与し、その後長期にわたって徐々に薬剤を放出する。従来、このような放出制御を達成する主な方法は、薬剤をポリマーの中に組み込むこと、又は薬剤を含んでいるコアをポリマーコートで囲む若しくはカプセルに封入することである。薬剤の種類及び量、並びにポリマー又はその他薬剤として許容される賦形剤の種類及び量に応じて、所望の放出制御プロフィールを得ることができる。
【０００４】
徐放性製剤用コーティングの開発に使用されるポリマーの大部分は、疎水性であり、その溶液又はその懸濁液のいずれかを乾燥させて適用することができる。これらポリマーの大部分は難水溶性であるため、通常、有機溶媒に溶解し、次いで薬剤コア表面に吹きつけ、溶剤を蒸発させて適用される。しかし、有機溶媒の使用は幾つかの理由によって問題視されている。その最も明白な理由は、有機溶媒の使用に伴う安全上の問題に関する。有機溶媒は一般に、引火性が高くかつ発がん性も高い。また有機溶媒は、高価であり、且つその貯蔵、処理及び使用は環境上の問題を引き起こす。したがって、多種多様な薬剤コアをコーティングするのに好適な疎水性ポリマーを含む、放出制御コーティングの水性懸濁液又は水溶液を調製することが望まれる。
【０００５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（固形分３０％を含有する）は、医薬品製剤のコーティングに使用された最初の水性ポリマー分散液の１つである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、放出制御薬剤プロフィールを得るためのフィルム形成材として使用される他のポリマーに比べて多くの利点を有しているため、徐放性製剤には打って付けである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、可塑剤をまったく加えずとも、室温において軟質で可撓性であるフィルムを形成する。また、治療上有効な薬剤と直接接触しても、いかなる反応も吸収作用も示さない。同ポリマーは、エマルジョン重合によって生成され、生理的ｐＨ全範囲にわたって不溶性であるが水中で膨潤して透過性膜(permeable membranes)となる、エチルアクリレート‐メチルメタクリレートエステルの中性コポリマーから成る。その透過性(permeability)は、ｐＨ非依存性であるため、薬剤の溶解性もｐＨ非依存性である場合には、ｐＨ非依存性放出調整経口剤の開発に好適である
【０００６】
水性ポリマー溶液と水性ポリマー分散液との間の最も重要な違いの１つは、フィルム形成の間に水が果たす役割にある。溶液の場合、水は溶媒であり、乾燥すると粘度が過度に増加し、次第に蒸発速度が抑制される。したがって、水を追い出すため過剰なエネルギーが必要となる。それに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄなどのポリマー分散液の場合、水は単に分散媒にすぎず、ポリマーを溶媒和することはない。したがって、水を蒸発させるために必要な熱は少なくてすむ。分散液の固形分の多さと相まって、水の蒸発が速いことは、プロセス時間を著しく短縮する。このような性質は、高度に水溶性又は感湿性である治療上有効な薬剤を扱う際には特に重要である。
【０００７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの顔料結合能は非常に高く、フィルム特性を損なうことなく乾燥ポリマー１重量部当たり、２〜３重量部までの添加物を組み込むことができる。このポリマーはまた、多種の医薬品賦形剤と適合する。
【０００８】
一般にコーティング配合物には、ポリマーの物理的性質、すなわちガラス転移温度（Ｔｇ）を調節してより使用に適したものにするために、可塑剤が添加される。Ｔｇは、非晶質ポリマー（又は部分的な結晶性ポリマーの非晶質領域）が、硬質で比較的脆性な状態から粘性若しくは弾性の状態へと変化する温度である。可塑剤は、ポリマーのＴｇを低くする機能を有し、その結果フィルムが周囲条件下でより軟らかく、柔軟で、しばしば強くなり、機械的応力に対して一層耐性となる。しかし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、Ｔｇが低いため、可塑剤を使用する必要はない。それどころか、可塑剤の添加は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ配合物の粘度を増大させ、ポリマー溶液に対するポリマー分散液の卓越した利点の１つを帳消にするので有害になることがある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ配合物に可塑剤を取り込むことによって、コートの粘着性を増大させ、コーティングプロセスを複雑にすることもある（Ｇｈｅｂｒｅ−ＳｅｌｌａｓｓｉｅとＮｅｓｂｉｔ「放出制御コーティングにおけるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄの使用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｓ）」Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編「医薬品製剤用水性ポリマーコーティング」、１９８９年、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、２４７〜２６６頁）。
【０００９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、Ｔｇが低いために、過度の乾燥状態又は高温への暴露に対して敏感である。Ｇｈｅｂｒｅ−ＳｅｌｌａｓｓｉｅとＮｅｓｂｉｔ（「放出制御コーティングにおけるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄの使用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｓ）」Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編「医薬品製剤用水性ポリマーコーティング」、１９８９年、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、２４７〜２６６頁）によれば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコートを過度に乾燥すると、コーティング配合物を均等に展開したり、粒子の変形及び融合を促進することができなくなるため、有害になることがある。また、コーティングプロセスの間、製品の温度は２６℃付近に保たねばならない。製品の温度が非常に高いと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤのＴｇが低いために、コーティング材が粘着性となり、コーティングされた製品が凝集してしまう。Ｇｈｅｂｒｅ−ＳｅｌｌａｓｓｉｅとＮｅｓｂｉｔは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄでコーティングされた製品は４０℃より高い温度で保管すべきでないことも強調している。これは高温で実施した安定性試験が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄでコーティングされた製品の室温での長期的挙動と相関していないことによる。
【００１０】
従来技術において、各種Ｅｕｄｒａｇｉｔ、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄを用いて徐放性プロフィールを得るために、薬剤コア表面に使用するのに好適な微孔質の水性ポリマーコーティングを設計する試みがなされてきた。例えば米国特許第５，５２９，７９１号は、ジルチアゼム薬剤コアを、微孔質膜を構成する水溶性及び／又は水分散性のフィルム形成ポリマー又はコポリマーで囲んだ、徐放性ジルチアゼム製剤について教示している。教示されているポリマー又はコポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｌ３０Ｄ及びＲＳ３０ＤなどのＥｕｄｒａｇｉｔタイプのポリアクリレート及びポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの誘導体が含まれる。ポリマー又はコポリマーに加えて、微孔質膜は、好ましくは、滑沢剤としてタルク及び／又はステアリン酸マグネシウムを、可塑剤としてポリビニルピロリドンを、顔料として二酸化チタンを、乳化剤としてツイーン８０を、発泡防止剤としてシリコーン油を含有する。教示されているその他の可塑剤には、トリアセチン、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄでコーティングされたビーズは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの推奨温度より５〜１０℃上回る温度で、すなわち５０℃、１６時間（実施例３）又は４５℃、１５時間で硬化されている。また、それらコーティングされた製品に関する長期安定化のデータは提示されておらず、したがって、仮に徐放性ジルチアゼム製剤の安定性が高温によってなんらかの影響を受けるとしても、どのような影響を受けるのかは不明である。
【００１１】
米国特許第５，２８６，４９３号は、水性アクリルポリマーのコーティングを有する安定した徐放性製剤に係るものである。同特許もまた固形剤を被覆する放出制御コーティングの使用について教示している。このコーティングはアクリル樹脂の水性分散液から得られ、製剤からの実質的に安定な薬剤放出パターンを可能にする。教示されているアクリル樹脂は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＲＳ３０Ｄ及びそれらの組合せなどの、アンモニオメタクリレートコポリマーである。アクリルコーティングには、有効量の好適な可塑剤を含む。安定なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及び／又はＲＳ３０Ｄをコーティングした製品は、アクリルポリマーのＴｇを上回る温度で硬化される。同特許は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの使用について教示していない。
【００１２】
米国特許第５，４７８，５７３号は、水溶性薬剤コアを、薬剤の放出を２〜１０時間遅らせる水和可能な拡散バリアで囲うことによって達成されたとされる、持続性、徐放性プロプラノロール医薬品製剤について教示している。この水和可能な拡散バリアは、アクリル樹脂又はエチルセルロース又はそれらの混合物などのフィルム形成ポリマーと、水和速度及び拡散バリアの透過度を制御する賦形剤とを含むと記述されている。好ましい不溶性フィルム形成ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄなどの、完全にエステル化されたアクリル樹脂の水性分散液である。水和速度及び拡散バリアの透過度を制御する添加物は、好ましくは第四級アミン側鎖を含む完全にエステル化されたアクリル樹脂、アニオン界面活性剤、滑沢剤、可塑剤、不活性水溶性物質及びそれらの混合物から成る群より選択される。米国特許第５，４７８，５７３号は、水性ポリマー分散液でコーティングした薬剤のビーズを３５℃〜６０℃の温度で８時間〜５日間乾燥することを教示している。しかし、製品の長期安定性に関するデータはまったく提示されていない。
【００１３】
米国特許第５，８７１，７７６号は、水性アクリルポリマー分散液を使用した別の徐放性医薬品製剤について教示している。しかし、放出制御プロフィールは多層フィルムを用いて得られる。最表面層は、水性アクリルポリマー分散液を含んでいる。好ましいアクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。コーティングは、充填剤、付着防止剤、薬剤として許容される顔料及び滑沢剤／グライダントなどの薬剤として許容されるその他の賦形剤を含んでいてもよい。コーティングされた薬剤のペレットは、約３０℃〜５０℃の範囲、好ましくは約３５℃〜４５℃の範囲、最も好ましくは約４０℃の温度で約５〜１０日間、好ましくは約７日間硬化される。驚くべきことに、この特許の発明者等は、従来の技術が教示している好ましい短い硬化時間と異なり、長い硬化時間によって、長期保存後のコーティングされたペレットからの薬剤の放出がより安定することを見出している。
【００１４】
国際特許公開公報ＷＯ０２／０５８６７７は、水性アクリルポリマー分散液、界面活性剤及びステアリルフマル酸ナトリウムを含むフィルムコーティング組成物について記載している。水性アクリルポリマー分散液は、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。しかし、硬化温度に関する教示はまったくなく、更にはコ−ティングされた製品の長期安定性に関するデータもまったく提示されていない。
【００１５】
要約すると、従来技術は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの水性アクリル分散液コーティングの使用について教示してはいるが、ほとんどの場合、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散液でコーティングされた製品の長期安定性の問題を解決していないと思われる。製品の安定性が判明している場合でも、硬化時間(length of curing)が非常に長いため、製造プロセスに対しては非能率的であり、増大する製品の保管に関する問題も生じる。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの利点及び多用性を所与のものとしながら、安定な徐放性塗膜が短い硬化時間で得られてプロセス時間が促進されることが望まれる。本発明の１つの目的は、このような製品を開発することにある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、経口医薬品製剤のコーティングに使用するための、新規の安定制御放出性モノリシックコーティングに関する。
【００１７】
一の態様において、本発明のコーティングは、いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーの水性分散液と、融点が５５℃を上回るポリグリコールと、薬剤として許容される１種又は複数の賦形剤とを含み、前記コーティング組成物が前記経口医薬品製剤上にコーティングされ、次いで前記ポリグリコールの融点と同等又はそれを上回る温度で硬化される。
【００１８】
別の態様において、本発明は、コアと、当該コアをコーティングするための安定制御放出性モノリシックコーティング組成物とを含む徐放性製剤において、前記コアが、有効量の少なくとも１つの治療上有効な薬剤及び薬剤として許容される１種又は複数の第１の賦形剤を含有し、前記コーティング組成物が、いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーの水性分散液、融点が５５℃を上回るポリグリコール及び薬剤として許容される１種又は複数の賦形剤を含有し、前記コーティング組成物が前記経口医薬品製剤上にコーティングされ、前記ポリグリコールの融点と同等又はそれを上回る温度で硬化される徐放性製剤を提供する。
【００１９】
一の実施形態において、前記したいかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄとから成る群より選択される。好ましくは、いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーは、コーティング組成物に対して約１重量％〜約３５重量％の量で存在する。
【００２０】
一の実施形態において、ポリグリコールは、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００及びポリエチレングリコール２００００から成る群より選択される。ポリエチレングリコールは、コーティング組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。好ましくは、ポリグリコールはポリエチレングリコール８０００である。
【００２１】
コーティング組成物に薬剤として許容される賦形剤を添加することも含まれ、そのような賦形剤には、粘着防止剤、乳化剤、親水剤、発泡防止剤、矯味矯臭剤、着色剤、甘味剤及びそれらの組合せが含まれ得る。好ましい粘着防止剤はタルクであり、好ましい親水剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好ましい発泡防止剤はシメチコンであり、好ましい乳化剤はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり、好ましい着色剤は二酸化チタンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、徐放性薬剤のコーティングとして使用するのに好適な、いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーの新規水性分散液に係る。このコーティング配合物は、様々な薬剤コアをコーティングするのに使用でき、所望の薬剤放出プロフィールを得ることが容易であるという点で多用性がある。別の実施形態において、本発明は、徐放性医薬品組成物から成り、その一実施形態において、当該医薬品組成物が、コア及び本発明の安定制御放出性コーティングを含有する、少なくとも１つの形態の治療上有効な薬剤を含む錠剤から成る。
【００２３】
Ｉ．コア
コアは、有効量の治療上有効な薬剤と、薬剤として許容される少なくとも１つの賦形剤とを含み、一の実施形態においては、賦形剤として、滑沢剤、結合剤及び／又は賦形剤、並びに任意にグライダント及びその他の賦形剤を含む。
【００２４】
多種類の治療上有効な薬剤が考慮されている。これら薬剤には、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬、アルカロイド、ミネラル補給剤、ビタミン剤、制酸薬、イオン交換樹脂、抗高コレステロール薬、抗高脂血薬、不整脈治療剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制剤、抗うつ薬、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症薬、冠状動脈拡張薬、オピオイド作用薬、大脳血管拡張薬、抹消血管拡張薬、抗生物質、抗ウイルス薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、胃腸薬、鎮静薬、止しゃ薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗感染薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓症薬、催眠薬、制吐薬、鎮吐剤、抗痙攣薬、神経筋薬、高血糖症及び低血糖症薬、甲状腺及び抗甲状腺薬、利尿剤、抗痙攣薬、子宮弛緩薬、ミネラル及び栄養剤、抗肥満薬、同化促進薬、赤血球生成薬、抗喘息薬、咳抑制剤、粘液破壊薬、Ｈ２拮抗薬、並びに抗尿酸血症薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬剤の種類によってはそれらの混合物も取り扱い可能である。当業者ならば、どの薬剤の組合せが許容し得るかをその技術的知見に基づき判断するであろう。治療上有効な薬剤は、コアに対して約５重量％〜約９９量％の量で存在する。その存在量は、薬剤、所望の放出制御プロフィール及び所望の投与形態における力価に高度に依存している。
治療上有効な薬剤の異なった形態も考慮されている。治療上有効な薬剤の１つの形態としては、個々の光学的に活性なエナンチオマーが挙げられる。治療上有効な薬剤の薬剤として許容される塩、例えば薬剤として許容される付加塩もまた好適である。好適な薬剤として許容される付加塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩及びサッカリン塩などが挙げられる。
【００２５】
グライダントによって、微粒子間の摩擦が減少し賦形剤粉末の流動性が向上する。これは、高速での錠剤生産時及び直接的な圧縮時には特に重要である。グライダントの例としては、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ（商標）、コロイドシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（商標））及び二酸化ケイ素エーロゲルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。グライダントが存在する場合、その量は約０％超から約２０％の範囲であり、約０．１％〜約５％の範囲が一般的である。
【００２６】
滑沢剤によって、錠剤形成及び錠剤排出を、個体とダイ壁間の摩擦が小さい状態で行うことができる。錠剤形成時に摩擦が大きいと、錠剤品質の悪化（排出時の錠剤のキャッピング又は破砕及び錠剤の縁の垂直方向の傷）を含む一連の問題を生じることがあり、生産を止めることすらある。したがって、滑沢剤はほぼすべての錠剤に含まれている。このような滑沢剤の例としては、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽鉱油及び使用可能なその他の物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。また、ステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）」として販売されているグリセリルベヘナートなどの蝋質脂肪酸エステルも使用することができる。その他の市販されている有用な滑沢剤には、「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ（商標）」及び「Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）ＴＬ」が含まれる。混合物も取り扱い可能である。滑沢剤は、一般に錠剤に対して、約０％より多く約１０％以下の範囲の量で使用されるが、約０．０１重量％〜約５．０重量％の量で使用することが好ましい。
【００２７】
滑沢剤が摩擦を減少させるだけでなく、錠剤の特性に望ましくない変化をもたらすことは当業界で良く知られている。賦形剤粉末に滑沢剤が存在すると、圧縮時の粒子間の結合が有害な形態で妨げられ、その結果、錠剤の力価が低くなると考えられている。多くの滑沢剤は疎水性であるため、錠剤の崩壊及び溶解は多くの場合滑沢剤の添加によって妨げられる。このような負の効果は、存在する滑沢剤の量に強く関連する。当業界で知られているその他の考慮すべき点としては、滑沢剤の混合方法、総混合時間及び混合強度が挙げられる。これらの負の効果を避けるために、親水性物質を疎水性滑沢剤の代わりに使用してもよい。そのような親水性物質の例としては、界面活性剤及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されるものではない。親水性物質と疎水性物質の組合せを使用することもできる。
【００２８】
付着防止剤によって賦形剤粉末混合物とパンチ面との間の付着が低減されるため、当業界で「スティッキング」又は「ピッキング」として知られ、粉末の水分によって影響を受ける現象である、粒子のパンチへの付着が防止される。付着防止剤の一例は、微晶質セルロースである。また、ステアリン酸マグネシウム等多くの滑沢剤にも付着防止特性がある。しかし、摩擦を減少する能力が十分でないその他の物質も付着防止剤としての役目を果たすことがある。このような物質の例としては、タルク及びデンプンが挙げられる。それらの混合物も取り扱い可能である。付着防止剤が存在する場合、その量は、使用する付着防止剤に応じて、錠剤に対して約０重量％〜約２０重量％である。
【００２９】
収着剤は、所定量の流体を見かけ上乾燥状態で収着する能力を有する物質である。したがって、油又は油薬剤溶液を粉末混合物中に組み入れることができ、得られた混合物は造粒され、圧縮されて錠剤になる。収着物質のその他の例としては、微晶質セルロース及びシリカが挙げられる。
【００３０】
希釈剤又は充填剤は、混合物のバルク重量を増量して圧縮するのに実用的なサイズとするために添加される。理想的な希釈剤又は充填剤は、化学的に不活性である、非吸湿性である、生体適合性を有する、良好な生物薬剤学的特性（例えば水溶性又は親水性）を有する、良好な技術的特性（圧縮性及び希釈能など）を有する、許容し得る味である、及び安価であるなどといった一連の要件を満たさなければならない。単一の物質ではこれら要件のすべてを満たすことはできないので、錠剤には種々の異なる物質が希釈剤又は充填剤として使用される。
【００３１】
ラクトースは錠剤において一般的な充填剤である。同物質は一連の良好な充填剤特性、例えば、水に容易に溶解する、好ましい味を有する、非吸湿性である、完全に非反応性である、良好な圧縮性を呈するなどの特性を有している。グルコース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールなどのその他の糖又は糖アルコールは、その好ましい味ゆえに、ラクトースの代替的な賦形剤として主としてトローチ剤又はチュアブル錠に使用されている。マンニトールは溶液が負の熱(a negative heat)を有し、なめるか又はかみ砕くと冷たく感じる。
【００３２】
糖は別として、最も広く使用されている充填剤は、恐らく種々の粉末状セルロースであろう。セルロースは生体適合性を有し、化学的に不活性であり、良好な錠剤形成特性及び崩壊特性を有する。そのために、錠剤中で乾燥結合剤及び崩壊剤としても使用される。セルロースは多くの薬剤との配合適性を有するが、その吸湿性のために、固体状態で加水分解しやすい薬剤とは配合不適性である。錠剤に使用される最も一般的な種類のセルロース粉末は、微晶質セルロースである。
【００３３】
希釈剤又は充填剤の別の重要な例としては第二及び第三リン酸カルシウムが挙げられるが、これは水に不溶かつ非吸湿性であるが、親水性、すなわち容易に水に濡れる。希釈剤のその他の例としては、二塩基及び三塩基デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム及び修飾デンプンが挙げられるが、これに限定されるものではない。多くの希釈剤は「直接圧縮」形態で市販されているが、このような形をとることによって流れ特性及び結合特性などの他の所望の特性が付与される。希釈剤に関しては、使用すべきその量に影響を及ぼす錠剤の用量及びサイズが多様であるため、一般的な使用範囲は存在しない。
【００３４】
結合剤（時に接着剤とも呼ばれる）は、所望の機械的強度を有する錠剤を形成できるように添加される。結合剤は、次の種々の方法で添加することができる。（１）乾燥粉末として、湿潤凝集の前に他の配合剤と混合する。（２）溶液として、湿潤凝集時に凝集液として使用する。このような結合剤はしばしば「溶液結合剤」と呼ばれる。（３）乾燥粉末として、圧縮（スラッギング又は製錠）の前に他の配合剤と混合する。このような結合剤はしばしば「乾燥結合剤」と呼ばれる。一般的な従来の溶液結合剤は、デンプン、スクロース及びゼラチンである。改良された接着特性を有し、より一般的に使用されている結合剤は、ポリビニルピロリドンなどのポリマー及びヒドロプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体である。乾燥結合剤の例としては、微晶質セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。結合剤のその他の例としては、予めゲル化したデンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン及びポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合剤が存在する場合、その量は、使用する結合剤によって約０％より多い〜約２５％の範囲である。
【００３５】
コアの製造方法としては以下の方法が可能である。先ず、少なくとも１つの治療上有効な薬剤を少なくとも１つの結合剤と共に造粒する。一の実施形態においては造粒機を使用するが、必ずしも流動床造粒機である必要はない。前記少なくとも１つの結合剤は、最初に好適な溶剤、一の実施形態では水、に溶解するか又は分散しておく。次いで、前記少なくとも１つの結合剤の溶液又は懸濁液を、造粒機、一の実施形態では流動床造粒機、内の前記少なくとも１つの治療上有効な薬剤上に噴霧する。この操作には、例えばＧｌａｔｔ（独国）又はＡｅｒｏｍａｔｉｃ（スイス）製の流動床造粒機を使用することができる。代替法として、造粒に従来の高せん断ミキサーを使用することもできる。必要であれば、造粒工程の前に、前記少なくとも１つの治療上有効な薬剤を充填剤と混合することもできる。一旦乾燥した顆粒は、他の薬剤として許容される賦形剤、特に少なくとも１つの滑沢剤並びに少なくとも１つのグライダント及び加工を改良するのに好適なその他の薬剤として許容される賦形剤と混合することができる。顆粒の混合物（一の実施形態においては少なくとも１つの滑沢剤）と、任意に少なくとも１つのグライダントを加圧して錠剤にする。別法として、前記少なくとも１つの治療上有効な薬剤と前記少なくとも１つの滑沢剤とを、造粒機、一の実施形態では流動床造粒機、にて混合し、次いで前記少なくとも１つの滑沢剤の融点まで加熱して顆粒を形成することもできる。次いでこの混合物を、少なくとも１つの好適な充填剤と混合し、圧縮して錠剤にすることもできる。また、前記少なくとも１つの治療上有効な薬剤と前記少なくとも１つの滑沢剤（一の実施形態ではポリビニルアルコール）を、造粒機、一の実施形態では流動床造粒機、にて混合し、次いで得られた顆粒を加圧して錠剤にすることもできる。錠剤は、標準的な技術、一の実施形態では好適なパンチが取り付けられた（回転式）プレス（例えばＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、によって得ることができる。このようにして得られた錠剤を以後本明細書では錠剤コアと呼ぶ。
【００３６】
次いで前記錠剤コアを、前記少なくとも１つの治療上有効な薬剤を放出制御するように設計された半透過性コーティングでコーティングする。
【００３７】
ＩＩ．コーティング配合物
本明細書に記載される発明のコーティングを構成する特に有用な、いかなる官能基も有さない中性エステルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）である。好ましいポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄであり、用いる治療上有効な薬剤及び所望の放出制御プロフィールに依存して、コーティング膜に対して約１重量％〜約３５重量％の量で存在する。胃腸液と接触する際にコーティング膜の濡れを促進するために、コーティング膜に親水性物質を含ませてもよい。このような親水性物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びそれらの組合せなどの親水性水溶性ポリマーが挙げられる。ＨＰＭＣは、より好ましい親水性水溶性ポリマーである。コーティング組成物に親水性物質を含める場合、その親水性物質は、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約５重量％、最も好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約３重量％の量で存在しなければならない。
【００３８】
コーティング配合物はまた、融点が５５℃を上回るポリグリコールを含む。ポリグリコールは、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００及びポリエチレングリコール２００００から成る群より選択される。好ましいポリグリコールは、ポリエチレングリコール８０００である。ポリグリコールは、コーティング配合物に対して約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。融点が少なくとも５５℃であるその他の好適なポリグリコール誘導体として、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
前記コポリマー及びポリグリコールに加えて、コーティング配合物は、その他の薬剤として許容される賦形剤を含む。賦形剤には、粘着防止剤、乳化剤、発泡防止剤、矯味矯臭剤、着色剤などが含まれるが、それらに限定されるものではない。意図する主な機能に応じて、賦形剤が、一連の方法においてコーティング膜の特性に影響を及ぼすことがあることは当業界では知られており、したがってコーティング配合物に使用される多くの物質は多機能物質として記載される。当業者であれば、薬剤として許容されるどの賦形剤が所望の放出制御コーティング組成物に好適であるかを、その技術的知識に基づいて理解するであろう。
【００４０】
ポリマーフィルムの粘着性は、固形剤のコーティング及びその後の硬化工程（ポストコーティング熱処理）にとって重要である。セルロースポリマー又はアクリルポリマーを使用するコーティング時に、幾種類かの顆粒若しくはビーズの、最悪の場合には一群全体の、望まない、時には不可逆的な凝集が、特に製品加工が高温で行われているときに生じることがある。したがって、粘着防止剤をコーティング配合物に添加することが好ましい。使用できる粘着防止剤の例としては、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ステロテックス、モノステアリン酸グリセリン、タルク、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タルクは好ましい粘着防止剤である。タルクは湿潤剤としても機能する。粘着防止剤同士の混合物も取り扱い可能である。コーティング組成物中の粘着防止剤の量は、好ましくはコーティング分散液に対して約１重量％〜約１５重量％、より好ましくはコーティング分散液に対して約１重量％〜約７重量％である。
【００４１】
本発明のコーティング組成物に含めることができる発泡防止剤には、シリコン油及びシメチコンがあり、シメチコンを含む発泡防止剤が好ましい。発泡防止剤が存在する場合、それは、コーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で、好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約０．４重量％の量で存在する。
【００４２】
１種又は複数の乳化剤は、コーティング膜製造時における実際の乳化を容易にするために含ませる必要があり、また製品保存期間のエマルションの安定性を確保するためにも必要である。本発明のコーティング組成物に有用な乳化剤の例としては、多糖類を始め、グリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル及びポリソルベートなどの天然に生じる物質及びそれらの半合成誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。乳化剤同士の混合物も取り扱い可能である。好ましい乳化剤はポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（ツイーン８０）である。単一又は複数の乳化剤は、コーティング組成物に対して最大約０．５重量％の量で、好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約０．３重量％の量で存在する。
【００４３】
フィルムコート中の容認される着色剤は、例外なく水不溶性着色剤（顔料）である。顔料は、光に対して化学的により安定な傾向がある点で、水溶性の着色剤に対して利点を有し、不透明度及び被覆力に優れ、所与のフィルムの水蒸気に対する非透過性が最適化される。好ましい着色剤の例としては、酸化鉄顔料、二酸化チタン、アルミニウムレーキが挙げられるが、それらに限定されるものではない。それら着色剤同士の混合物も取り扱い可能である。好ましい顔料は二酸化チタンである。顔料又は着色剤は、コーティング組成物に対して約０．１重量％〜約１０重量％の量で、好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約５重量％の量で、最も好ましくはコーティング組成物に対して約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。
【００４４】
コーティングは、コーティング溶液又は懸濁液を錠剤コア床に噴霧化（スプレー）することを含むプロセスによって、有効量の治療上有効な薬剤を含むコア上に適用することができる。フィルムコーティングに好適な装置の幾つかの例としては、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ、英国リバプール）、Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ（フロイント産業株式会社、日本）、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ（Ｄｒｉａｍ  Ｍｅｔａｌｌｐｒｏｄｕｋｔ  ＧｍｂＨ、独国）、ＨＴＦ／１５０（ＧＳ、伊国）及びＩＤＡ（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ、仏国）などが挙げられる。流動層の原理に基づいて機能するユニットの例としては、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｆｉｅｌｄｅｒ、スイス及び英国）及びＧｌａｔｔ  ＡＧ（スイス）などが挙げられる。好ましい、また最も広く使われている装置はＡｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａである。
【００４５】
コーティング液は、蠕動性のポンプから所望の速度でコーティング装置に送られ、回転又は流動している錠剤コア上に噴霧される。錠剤コアは、約３０℃まで予め温めておく。コーティングプロセスの間、流入及び流出空気の流速、流入空気の温度、並びに噴霧速度を調整することによって、製品温度範囲を約２５℃〜３５℃の間に保持する。単一層のコーティングを適用し、噴霧が完了したら直ちに、パン速度及び空気流を低速にしてコーティング済み錠剤コアを約３０℃〜４０℃で約３〜５分間乾燥する。次いで、パンをジョグ速度に再調整し、１２〜１５分間乾燥を続ける。
【００４６】
コート済み錠剤コアをトレーに載置し、ポリエチレングリコール又はその誘導体の融点を上回る温度の電気又は蒸気オーブン内で硬化する（ポストコーティング熱処理）。硬化温度は、好ましくはポリエチレングリコール又はその誘導体の融点を上回る温度である。硬化時間は、好ましくは約２〜約７時間である。硬化済みのコーティング錠剤は次いで室温まで冷却される。
【００４７】
本明細書に開示の知見は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄに関して従来の技術が教示している内容に鑑みて、非常に驚くべきものである。先に述べたように、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤのＴｇは低く、したがってポリエチレングリコール又はその誘導体などの可塑剤の使用は推奨されていない。事実、先に述べたように、従来の技術は、可塑剤の添加がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄにとって有害になると教示している。しかし、驚くべきことに、本出願者等は、ポリエチレングリコール又はその誘導体を本明細書に記載の量で添加し、コーティングされた錠剤を同ポリエチレングリコールの融点を上回る温度で硬化すると、治療上有効な薬剤の放出制御が可能になることを見出したのである。さらに、コーティングされた錠剤が時間を経ても安定であることも見出した。得られる所望の溶解プロフィールは、Ｓ−字型ワイブル分布などの制御可能なラグタイムを示している。これは驚くべき結果であり、従来の技術が教示していないものである。制御されたラグタイム及び所望の溶解プロフィールは、単一層のコーティングによって達成することができる。
【００４８】
以下に記載する非制限的な実施例から分かるように、本発明のコーティングは非常に多用性である。遅延の程度及び時間は、コーティングの水和速度(rate of hydration)および厚さによって制御される。遅延に引き続く薬剤放出速度は、水和したコーティングの厚さ及び透過度によって決まる。したがって、コーティングの水和速度及び透過度を調整して所望の徐放性薬剤プロフィールを達成することが可能である。コーティングの厚さはコアに使用する薬剤及び所望する放出制御プロフィールによって決まるので、好ましいコーティング膜の厚さは存在しない。コートの厚さと組み合わされるその他のパラメータには、記載される本発明の安定なコート組成物の一部の配合剤についてその濃度を変えること、及び／又はコーティング済み錠剤コアの硬化温度及び硬化時間(length of curing)を変えることが含まれる。当業者であれば、所望の放出制御プロフィールを得るためにどのパラメータを変更するか、又はどのパラメータの組合せを変更するかを理解するであろう。
【００４９】
以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
【実施例１】
【００５０】
塩酸メトホルミン錠
１．１  錠剤コアの調製
塩酸メトホルミン５００ｍｇ力価錠用として下記の配合物を調製した。
【表１】
2005526047.tif 000002
【００５１】
メトホルミン及び二酸化ケイ素の全量をＶ型ブレンダーに移し、約１０分間混合した。次いで混合した材料を流動床造粒機内に排出し、ＰＶＡ溶液の存在下、下記のプロセスパラメータで造粒を実施した。
【表２】
2005526047.tif 000003
乾燥後の顆粒のＬＯＤ％は、モイスチャーバランスによって測定したところ、３％以下であった。
【００５２】
乾燥後、顆粒を０．７１ｍｍの篩にかけて大きさで分けた。次いで篩分けした顆粒をＶ型ブレンダーに移し、残りのラクトース及び微粒グリセリルベヘナートの全量と約１０分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに約５〜１０分間混合を実施した。
【００５３】
圧縮錠剤コアの溶解プロフィールを下記の条件下で測定した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００５４】
錠剤コアは即時放出である。錠剤コアからの塩酸メトホルミンの放出は、約３０分で約１００％であることが判明した。
【００５５】
１．２  コアのコーティング
下記の３種類のコーティング配合物を調製した。
【表３】
2005526047.tif 000004
【００５６】
次いで、メトホルミン錠剤コアを、コーティング配合物のいずれか１つでコーティングした。コーティングプロセスは、Ｗｕｓｔｅｒカラムなしのコーティング室を備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１装置にて実施した。底篩の網目の大きさは２００μｍ、噴霧ノズルの大きさは１ｍｍであった。
【００５７】
コーティング配合物を下記のように調製した。
【表４】
2005526047.tif 000005
【００５８】
１．２．１  成分Ａの調製
水をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーのステンレス鋼容器に移し、ミキサーを連続低速でオンして十分な混合を得た。割り当てられた水の全量をＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ分散液に添加し、Ｃａｆｒａｍｏ  Ｍｉｘｅｒを使って約１０分間混合した。
【００５９】
１．２．２  成分Ｂの調製
Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６の全量を６５±５℃の水に添加し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを使って低速で約５分間混合した。
【００６０】
１．２．３  成分Ｃの調製
シメチコンの全量を１００ｍｌビーカーに入れ、５０ｇの水を添加して均一になるまで混合した。
【００６１】
１．２．４  成分Ｄの調製
ツイーン８０の全量を１００ｍｌビーカーに移し、５０ｇの水を添加して全ツイーン８０が溶解するまで混合した。
【００６２】
１．２．５  成分Ｅの調製
成分Ｄ及び成分Ｃを均一に混合して分散液Ｅを調製した。
【００６３】
１．２．６  成分Ｆの調製
水をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーのステンレス鋼容器に移し、ミキサーを連続低速でオンして十分な撹拌流を起こした。ＰＥＧを徐々に撹拌流に添加し、全ＰＥＧが溶解するまで混合した。次いで成分Ｂ及びＥを添加し、５分間混合を続けた。タルク及び二酸化チタンの全量を添加してさらに１５分間混合した。
【００６４】
１．２．７  最終コーティング分散液Ｇの調製
攪拌しながら成分Ｆをゆっくり成分Ａに添加した。
【００６５】
錠剤コアをコーティングするプロセスのパラメータは下記の通りであった。
【表５】
2005526047.tif 000006
【００６６】
コーティングを施した後、錠剤を６２±２℃のオーブンで約２時間硬化した。この温度はポリエチレングリコール８０００の融点より高い温度である。
【００６７】
次いで、メトホルミン錠剤コアを、コーティング配合物ＭＡ、ＭＢ又はＭＣのいずれか１つで、錠剤コアの１４重量％又は１６重量％の重量増加となるまでコーティングし、その後約６０℃〜約７５℃のオーブンにて約２時間〜約１５時間硬化した。
【００６８】
コーティングした錠剤コアの溶解試験を、下記の溶解条件下で実施した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００６９】
結果を、錠剤中の総塩酸メトホルミンに対する媒質中に放出された塩酸メトホルミンのパーセンテージで、表１に示す。
【表６】
2005526047.tif 000007
【００７０】
硬化温度及び硬化の程度(length of curing)が薬剤の溶解に及ぼす影響を測定するための調査を実施した。硬化温度を６５℃に設定し、１、２及び５時間の硬化をそれぞれ行った。硬化温度７５℃、硬化時間約２時間の硬化が薬剤の溶解に及ぼす影響も測定した。種々の硬化温度及び硬化時間長さでのコート錠剤の溶解試験を、下記の溶解条件下で実施した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００７１】
結果を、錠剤中の総塩酸メトホルミンに対する、媒質中に放出された塩酸メトホルミンのパーセンテージで表２に示す。
【表７】
2005526047.tif 000008
【００７２】
硬化温度及び硬化時間(curing time)が薬剤の溶解に及ぼす影響を測るための調査を実施した。硬化温度を５５℃に設定し、５時間及び１６時間の硬化をそれぞれ行った。硬化温度７０℃、硬化時間約２時間の硬化が薬剤の溶解に及ぼす影響も測定した。種々の硬化温度及び硬化時間長さでのコーティング錠剤の溶解試験を、下記の溶解条件下で実施した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００７３】
結果を、錠剤中の総塩酸メトホルミンに対する、媒質中に放出された塩酸メトホルミンのパーセンテージで表３に示す。
【表８】
2005526047.tif 000009
【００７４】
種々の溶解媒質に対してコーティングが及ぼす影響を、水と比較して下記のように測定した。
媒質：水、０．１ＮＨＣｌ（ｐＨ１．２）＋Ｃｉｔｒａｍｉｄｅ、又はｐＨ５．８リン酸塩緩衝液＋Ｃｉｔｒａｍｉｄｅ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００７５】
結果を、錠剤中の総塩酸メトホルミンに対する、媒質中に放出された塩酸メトホルミンのパーセンテージで表４に示す。
【表９】
2005526047.tif 000010
【００７６】
１６％重量増加まで配合物ＭＤをコーティングされ、４０℃／７５％相対湿度(RH)で保管された錠剤の安定性を、下記の条件下でメトホルミンの溶解を測定することによって、１０カ月間にわたり定期的に測定した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００７７】
溶解データを、錠剤中の総塩酸メトホルミンに対する、媒質中に放出された塩酸メトホルミンのパーセンテージで表５に示す。
【表１０】
2005526047.tif 000011
【００７８】
本発明のメトホルミンの単回用量錠（表６及び７）又は多回用量錠（表８）を投与して、生物学的利用能を測定する比較調査を実施した。
【表１１】
2005526047.tif 000012
【表１２】
2005526047.tif 000013
【表１３】
2005526047.tif 000014
【実施例２】
【００７９】
塩酸ブプロピオン錠
２．１  錠剤コアの調製
塩酸ブプロピオン３００ｍｇ及び１５０ｍｇ力価錠用として下記の配合物を調製した。
【表１４】
2005526047.tif 000015
【００８０】
塩酸オキシコドン用として、前記同様に錠剤コアを調製した。顆粒を圧縮して３２０ｍｇ錠（３００ｍｇ力価錠）及び１６０ｍｇ錠（１５０ｍｇ力価錠）とした。圧縮錠剤の溶解プロフィールを下記の条件下で測定した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度５０ｒｐｍ
【００８１】
錠剤コアからの塩酸ブプロピオンの放出は、約３０分で約１００％であることが判明した。
【００８２】
２．２  コアのコーティング
塩酸ブプロピオン３００ｍｇ力価錠のコア用として、下記の４種類のコーティング配合物を調製した。
【表１５】
2005526047.tif 000016
【００８３】
塩酸ブプロピオン１５０ｍｇ力価錠のコア用として、下記の２種類のコーティング配合物を調製した。
【表１６】
2005526047.tif 000017
【００８４】
塩酸メトホルミンコア錠剤に関して記載したと同様にして、塩酸ブプロピオン３００ｍｇコア錠剤を、１５％重量増加となるまでコーティング配合物ＢＡ〜ＢＥのいずれか１つでコーティングした。コーティング済み錠剤を６２±２℃で硬化した。コーティングした錠剤コアの溶解試験を、下記の溶解条件下で実施した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ又は水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【００８５】
結果を、３００ｍｇ錠剤中の総塩酸ブプロピオンに対する０．１ＮＨＣｌ及び水それぞれに放出された塩酸ブプロピオンのパーセンテージで、表９及び１０に示す。
【表１７】
2005526047.tif 000018
【表１８】
2005526047.tif 000019
【００８６】
塩酸ブプロピオン１５０ｍｇ錠剤コアを、前記コーティング配合物ＢＦ及びＢＧでそれぞれ１５％及び２５％重量増加となるまでコーティングし、これら錠剤について下記の溶解条件下で溶解試験を実施した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃にて回転速度７５ｒｐｍ
【００８７】
溶解データを、総塩酸ブプロピオンに対する媒質に放出された塩酸ブプロピオンのパーセンテージで、表１１に示す。
【表１９】
2005526047.tif 000020
【００８８】
０．６５％二酸化チタン及び０．１２％合成酸化鉄顔料を補足した配合物ＢＧでコーティングした錠剤の安定性。錠剤を２０％重量増加までコーティングし、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で保管し、下記の条件下でブプロピオンの溶解を測定することによって、３カ月間にわたり定期的に測定した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【００８９】
溶解データを、錠剤中の総塩酸ブプロピオンに対する、媒質中に放出された塩酸ブプロピオンのパーセンテージで表１２に示す。
【表２０】
2005526047.tif 000021
【００９０】
本発明のブプロピオン錠を単回用量（表１３及び１４）投与して、生物学的利用能を測定する比較調査を実施した。
【表２１】
2005526047.tif 000022
【表２２】
2005526047.tif 000023
【実施例３】
【００９１】
塩酸トラマドール錠
３．１  錠剤コアの調製
塩酸トラマドール４０ｍｇ又は８０ｍｇ力価錠用として下記の配合物を調製した。
【表２３】
2005526047.tif 000024
【００９２】
配合剤の全量をＶ型ブレンダーに移し、塩酸メトホルミンに関して先に記載したと同様に加工した。引き続き顆粒を圧縮して錠剤にした。
【００９３】
圧縮錠剤コアの溶解プロフィールを下記の条件下で測定した。
媒質：水９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【００９４】
錠剤コアは即時放出である。錠剤コアからの塩酸トラマドールの放出は、約３０分で約１００％であることが判明した。
【００９５】
３．２  コアのコーティング
下記の４種類のコーティング配合物を調製した。
【表２４】
2005526047.tif 000025
【００９６】
塩酸メトホルミン錠剤コアに関して先に記載したと同様にコーティングを実施した。コーティング済み錠剤を６２±℃で約２時間硬化した。
【００９７】
次いで、トラマドール錠剤コアを、コーティング配合物ＴＡ、ＴＢ、ＴＣ又はＴＤのいずれか１つでコーティングした。約８％〜１８％の重量増加となるまでコーティングを施した。硬化温度は約６０℃〜約６５℃の範囲で硬化時間は３又は４時間であった。溶解試験を、下記のように実施した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ（ｐＨ１．２）９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【００９８】
溶解データを、総塩酸トラマドールに対する媒質中に放出された塩酸トラマドールのパーセンテージで、表１５に示す。
【表２５】
2005526047.tif 000026
【００９９】
コーティング配合物ＴＣでコーティングした錠剤を、約６０℃で３時間若しくは２２時間又は７０℃で３時間硬化した。溶解試験を、下記のように実施した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【０１００】
溶解データを、総塩酸トラマドールに対する媒質中に放出された塩酸トラマドールのパーセンテージで、表１６に示す。
【表２６】
2005526047.tif 000027
【０１０１】
８０ｍｇトラマドール錠剤コアを、８％の重量増加となるまで配合物ＴＤでコーティングし、次いで６５℃で約３時間硬化した。下記の条件下で錠剤の溶解試験を実施した。
媒質：０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ５．８リン酸塩緩衝液又はｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍｌ
方法：ＵＳＰＩ型装置、３７℃、回転速度７５ｒｐｍ
【０１０２】
溶解データを、総塩酸トラマドールに対する媒質中に放出された塩酸トラマドールのパーセンテージで、表１７に示す。
【表２７】
2005526047.tif 000028
【国際調査報告】
2005526047.tif 000029
2005526047.tif 000030