(57)【要約】ガチフロキサシンの、形態O及び形態Vと命名された２つの新規結晶質形態、それらを調製するための方法及びそれらの医薬組成物に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約８．４度、１０．８度、２０．０度、２０．４度、及び２１．２度±０．２度２θにおけるX線反射を特徴とするガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項２】
図１に実質的に示されるX線回折図を有する、請求項１に記載のガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項３】
図２に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項２に記載のガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項４】
請求項１に記載のガチフロキサシンの結晶質形態を調製するための方法であって：
a)アセトニトリルとエタノールのおよそ１：１（ｖ/ｖ）混合物中、ガチフロキサシンの溶液を還流（温度）で提供し、
b)当該溶液を約５３℃〜約５６℃の温度へ冷却し、
c)当該溶液を約５３℃〜約５６℃の温度で、ある保持時間に渡り維持し、
d)当該溶液を約５℃の温度へと冷却することによってスラリーを獲得し、そして
e)当該スラリーからガチフロキサシン結晶質形態Oを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項５】
前記冷却段階b)の後に、前記冷却した溶液にガチフロキサシンを播種する段階を更に含んで成る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記保持時間が約２時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記単離段階（f）の前に、前記スラリーを約５℃で約２時間に渡り維持する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
約１０重量％〜約１５重量％の含水率を有する、請求項１に記載のガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項９】
請求項１に記載のガチフロキサシンとガチフロキサシンセスキ水和物との、重量比で約８０：２０の混合物を調製するための方法であって、ガチフロキサシン形態Cをある曝露時間に渡り約６０％以上の相対湿度を有する雰囲気に対して曝す段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
前記曝露時間が約２４時間以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載のガチフロキサシンとガチフロキサシンセスキ水和物との、重量比で約１：１の混合物を調製するための方法であって、ガチフロキサシン形態オメガをある曝露時間に渡り約６０％以上の相対湿度を有する雰囲気に対して曝す段階を含んで成る方法。
【請求項１２】
前記曝露時間が約２４時間以上である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載のガチフロキサシンとガチフロキサシンセスキ水和物との、重量比で約１：１の混合物を調製するための方法であって、ガチフロキサシン形態TEをある曝露時間に渡り約８０％以上の相対湿度を有する雰囲気に対して曝す段階を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記曝露時間が約２４時間以上である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１５】
結晶質ガチフロキサシン形態O。
【請求項１６】
約６．０度、１４．１度、２１．１度、及び２２．５度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴とする、ガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項１７】
図３において実質的に示されるX線回折図を有する、請求項１６に記載のガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項１８】
約１重量％〜約３重量％の含水率を有する、請求項１６に記載のガチフロキサシンの結晶質形態。
【請求項１９】
請求項１６に記載の結晶質ガチフロキサシンを調製するための方法であって：
a)アセトニトリル中、ガチフロキサシンの溶液を還流（温度）で提供し、
b)当該溶液を約１℃/分の速度で冷却することで周囲温度へと冷却することによって懸濁を獲得し、
c)更に当該懸濁を強制的に約５℃以下に冷却し、
d)当該懸濁から固体を単離し、そして
e)当該単離した固体を湿ったガスで処理して形態Vを獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２０】
ガチフロキサシン結晶質形態V。
【請求項２１】
ガチフロキサシン形態Oを含んで成る医薬組成物。
【請求項２２】
ガチフロキサシン形態Vを含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、２００２年６月１４日に提出された米国仮出願第60/389,093号、2002年１１月１日に提出された米国特許仮出願60/423,338号の優先権を主張し、それらは参考によって本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ガチフロキサシンとして知られている（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規結晶形態に関連する。更に詳細には、本発明は形態「O」のガチフロキサシン、形態「V」のガチフロキサシンに、及びそれらを調製するための方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの医薬活性を有する有機化合物が様々な結晶質形態で結晶化できる。即ち、それらは一種超の内部結晶格子を伴う一種超の分子パッキングを結晶化できる。生じるそれぞれの結晶構造は、例えば、様々な単位格子を有することができる。この現象−同じ結晶構造であるが異なる結晶質形態−は同質異像に言及され、そして異なる分子構造を有する物質は多形体に言及される。
【０００４】
多くの薬理活性を有する有機化合物も結晶化でき、従って第二の、外来分子、特に溶媒分子が、第一の薬理活性を有する化合物の結晶構造中に規則的に取り込まれる。この現象は擬似多形（pseudopolymorphism）に言及され、そして生じる構造は擬似多形構造に言及される。第二の分子が溶媒分子である場合、擬似多形体は溶媒和物に言及される。
【０００５】
しかし、特定の有機化合物が多形体又は擬似多形体を形成するかどうかを予測すること、いうまでもなく当該多形体又は擬似多形体の構造及び特性を予測することは不可能である。
【０００６】
医薬的に有用な化合物の新規結晶質形態（多形体又は擬似多形体）の発見は、医薬製品の性能特性を向上させる機会を供する。そのことにより、調剤化学者が、目的とされた放出プロファイル又は他の所望の特性伴う薬物の医薬投与形態を設計するために入手している物質のレパートリーが拡張される。そのことは、このレパートリーが有用な化合物の新規多形体又は擬似多形体の発見によって拡張されている場合に有利である。多形体の概観及び多形体の医薬用途については、G.M.Wall、Pharm Manuf.vol.3 p.33（1986）；J.K.Haleblian及びW.McCrone、J.Pharm.Sci.,vol.58，p.911（1969）；及びJ.K.Heleblian，J.Pharm.Sci.,vol.64,p.1269（1975)(それらは全て本明細書中参照によって組み込まれている)を参照のこと。
【０００７】
結晶質の形態は、化合物が固体形態で獲得される条件を制御することによる影響を受けうる。結晶質形態ごとに異なりうる固体状態物理特性は、例えば、微粉細化された固体の流動性が挙げられる。様々な結晶質形態は、より吸湿性であるかあるいはより吸湿性ではない。粉末形態の化合物による大気中の水分の吸収によりその流動性が妨げられうる。流動性は、物質を医薬製品へと加工する間の扱いの容易さに悪影響を及ぼす。粉末状化合物の粒子が互いに容易に流動し合わない場合、調剤専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発する際に、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムなどの流動促進剤を使用することが必須でありうることを考慮しなければならない。
【０００８】
結晶質形態ごとに変わりうる、医薬形態の他の重要な固体状態特性とは、水性媒質、例えば胃腸流体中でのその溶解速度である。患者の胃腸流体中での活性成分の溶解速度は治療上の結果を有し、その理由は、経口的に投与された活性成分が患者の血流に到達できる速度に上限を課すからである。溶解速度は、シロップ、エリキシル及び他の液状医薬を調製する際の懸案事項でもある。化合物の固体状態は、その圧縮の際の挙動及びその保存時の安定性にも影響を及ぼす。
【０００９】
これら実際の物理特性は、単位格子中での分子のコンフォメーション、配向、及び詰め込みによって影響され、それらはある物質の特定の多形体形態又は擬似多形体形態を特徴づける。ある多形体形態は、非晶質物質又は他の多形体形態とは異なる熱力学的特性を有する。熱力学的特性は、様々な多形体又は擬似多形体を識別するために使用できうる。多形体及び擬似多形体を識別するために使用できうる熱力学的特性は、キャピラリー融点、熱重量分析（TGA）、示差熱量測定（TGA）、及び示差熱量分析（DTA）などの方法によって研究室で測定できうる。
【００１０】
特定の結晶質形態は、例えば、固体状態13C NMR分光法及び赤外（IR）分光法によって検出可能でありうる目立った分光特性をも有しうる。このことは特に溶媒和物の場合についていえ、その理由は第二の外来分子による吸収又は共鳴の存在による。
【００１１】
ガチフロキサシンとして知られている（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノレンカルボン酸は、経口又は血管内投与のための合成の、幅広い抗細菌活性剤である。
【００１２】
米国特許5,880,283号は、ガチフロキサシンが吸湿性の半水化物を形成することを開示している。この半水化物（擬似多形体）は、含水有機溶媒からのガチフロキサシンの結晶化により容易に形成されることが報じられている。報告によれば、この半水化物は、固体経口投与形態、例えば錠剤を製造するためは欠点を有する。この特許は更に、新規多形体形態のガチフロキサシン、セスキ水和物を開示し、そしてこの結晶質形態に関する熱分析及びX線回折データを示す。このセスキ水和物は、吸湿性が少なく且つ製造に一層適していることが報じられている。
【００１３】
米国特許第6,413,969号は、ガチフロキサシンの１２種以上の多形体又は擬似多形体を開示し、そしてこれらの１０以上のX線粉末回折図を開示する。ヘキサ水和物、ペンタ水和物及びセスキ水和物はこれらの水性溶媒から直接結晶化されている。他の結晶質形態は、溶融相から結晶化されているかあるいは固相−固相転換によって結晶化されている。WO02/22126A1によれば、ペンタ水和物形態は最も熱力学的に安定な形態であり且つ室温で最も低い水溶性を有する。１２種の同定された結晶形態の相互関係が本願で与えられている。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
１つの観点において、本発明は、形態Oと命名され、約８．４度、１０．８度、２０．０度、２０．４度、及び２１．２度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴とする、ガチフロキサシンの新規結晶質形態に関連する。
【００１５】
他の観点において、本発明は、ガチフロキサシン結晶質形態Oを調製するための方法に関連し、その方法は：
アセトニトリルとエタノールのおよそ１：１（ｖ/ｖ）混合物中、ガチフロキサシンの溶液を還流（温度）で提供し；
当該溶液を約５３℃〜約５６℃の温度へ冷却し；
当該溶液に任意にガチフロキサシンを播種し；
この播種された溶液を約５３〜約５６℃の温度で第一保持時間、特に約２時間に渡り維持し；
当該溶液を約５℃の温度で約４〜約８度/時間の速度で冷却することによってスラリー（懸濁）を獲得し；
当該スラリーを任意に約５℃以下で第二保持時間、特に約２時間に渡り維持し；そして、
当該スラリーからガチフロキサシン結晶質形態Oを単離する、
段階を伴う。
【００１６】
他の観点において、本発明は、ガチフロキサシン形態Oと従来技術のセスキ水和物の約１：１の重量比の混合物を調製する方法に関連し、この方法は、従来技術におけるガチフロキサシンの形態オメガ（Ω）もしくはTE、又は形態Cを、約６０％以上の相対湿度（形態C）、又は８０％以上の相対湿度（形態TE及びオメガ）を有する雰囲気にある曝露時間に渡り曝し、特に約２４時間〜２週間、最も特に約１週間に渡り曝す段階を伴う。
【００１７】
他の観点において、本発明は、ガチフロキサシン形態Oとガチフロキサシンセスキ水和物の約８０：２０の重量比における混合物を調製する方法に関連し、当該方法は、ガチフロキサシン形態Cを、ある曝露時間に渡り相対湿度６０％以上を有する雰囲気に曝す段階を含んで成る。
【００１８】
更なる観点において、本発明は、ガチフロキサシン形態Oとガチフロキサシンセスキ水和物の約１：１の重量比における混合物を調製する方法に関連し、当該方法は、ガチフロキサシン形態オメガを、ある曝露時間に渡り相対湿度６０％以上を有する雰囲気に曝す段階を含んで成る。
【００１９】
更なる観点において、本発明は、ガチフロキサシン形態Oとガチフロキサシンセスキ水和物の約１：１の重量比における混合物を調製する方法に関連し、当該方法は、ガチフロキサシン形態TEを、ある曝露時間に渡り相対湿度８０％以上を有する雰囲気に曝す段階を含んで成る。
【００２０】
更なる他の観点において、本発明は、形態Vと命名され、約６．０度、１４．１度、２１．１度、及び２２．５度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴とし、そして典型的に約１重量％〜約３重量％の含水率を有する、ガチフロキサシンの結晶質形態に関連する。
【００２１】
更に他の観点において、本発明は、ガチフロキサシン結晶質形態Oを調製する方法に関連し、その方法は：
アセトニトリル中のガチフロキサシンの溶液を還流（温度）で提供し；
当該溶液を約１℃/分以上の冷却速度で周囲温度へと冷却することによって懸濁を獲得し；
更に当該懸濁を更に任意に約５℃以下へと強制的に冷却し；
当該懸濁から固体形態を単離し；そして、
当該単離した固体を湿ったガスにより、特に湿った空気により流動床装置中で処理して形態Vを獲得する、
段階を伴う。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、ガチフロキサシン[（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノレンカルボン酸]の新規結晶質形態（多形体及び／又は擬似多形体）を提供する。この新規結晶質形態はそれぞれ形態「O」及び形態「V」と命名されている。本発明は更に新規結晶形態、並びに新規形態Oと従来技術のセスキ水和物の混合物を調製するための方法を供する。
【００２３】
本明細書中、測定量との背景において使用された場合、用語「約」とは、測定を行い且つ測定の対象との整合性のレベル及び使用した装置の正確さを配慮する当業者によって予測されるだろうように、測定された量のばらつきに言及する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、大気圧とは一般的な約７４０〜約７８０mmHgの大気圧を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「周囲温度」とは約１８℃〜約３０℃の温度である。
【００２６】
本発明との背景で使用される場合、X線回折とは、粉末X線回折技術によるX線回折を意味する。X線回折分析は、可変ゴニオメーター、Cu源、及び 固体状態検出器を伴うScintag粉末回折装置を使用することで行われている。ゼロバックグランド石英プレートを伴う標準的な丸いアルミニウム試料ホルダーを使用した。試料を連続走査モードにおいて３度/分で２度〜４０度２θの範囲で走査した。反射は、強度対２θプロットの最大ピークとして報じられ、そしてそれは通常の実験上のエラー（不確実性）となりやすい。試料は迅速に「そのまま」分析された。
【００２７】
示差熱量測定（DSC）は、Mettler Toledo モデル821e装置を１０℃/分の加熱速度で使用することで、行われた。試料重量は３〜５mgであり、そして３重のカバーを有する標準的な坩堝に入れられた。
【００２８】
熱重量分析（TGA）は、Mettler TG50サーモバランスを使用することで行われた。７〜１５mgの試料が１０度/分の加熱速度で分析された。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、LODとはTGAによって測定されたように乾燥による減少を意味する。
【００３０】
含水率はKarl-Fischer法により測定された。
【００３１】
当業者は、本明細書中で使用される場合、用語「スラリー」及び「懸濁」は同義語であることに気付くだろう。
【００３２】
１つの実施態様において、本発明は、形態Oと命名されたガチフロキサシンの新規結晶質形態を提供し、それは約８．４度、１０．８度、２０．０度、２０．４度、及び２１．２度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴としうる。このガチフロキサシン形態Oに関する典型的なX線回折図は図１に与えられている。
【００３３】
図４は、ガチフロキサシン形態Oに関する典型的なTGAサーモグラムである。TGA分析によれば、形態Oはその重量を、最大約１２０℃の温度で約１０％〜約１５％（この例では１１.６%）失う。Karl-Fischer分析による含水率は約１１．８%である。この含水率は、ガチフロキサシントリ水和物について計算された値に対応する。図３は、ガチフロキサシン形態Oに関する典型的なDSCサーモグラムである。
【００３４】
他の実施態様において、本発明はガチフロキサシン形態Oを調製するための方法を供し、その方法は、ガチフロキサシンを、エタノール（EtOH）及びアセトニトリル（ACN）を含む混合溶媒における溶液から結晶化する段階を伴う。好適な混合溶媒は、およそ等体積のエタノールとアセトニトリルで調製される。
【００３５】
ガチフロキサシンは、混合溶媒中に約７５℃以上の温度、好適には還流温度で混合されている。好適な実施態様において、溶液は、約１時間半の還流時間に渡り還流されている。次いで、溶液は、撹拌により冷却され、第一保持温度約５２〜５７℃、好適には約５３〜５６℃にされる。この冷却された混合物は好適にガチフロキサシンの結晶を播種されて良く且つ好適に播種される。混合物は好適に、１時間半〜約３時間の第二の保持時間に渡り約５２〜約５７℃の温度で保持されて良く且つ好適に保持される。２時間が好適な播種時間である。
【００３６】
第一保持時間が採られようがとられまいが、次いで混合物は、撹拌により５℃以下の温度へ約４〜約８℃/時間、好適には約６℃/時間の冷却速度で冷却され、それによってスラリー（懸濁）が獲得される。このスラリーは、撹拌により、約５℃以下の温度で、１時間半〜約３時間の第二の保持時間に渡り、保持されて良く且つ好適に保持される。２時間が好適な保持時間である。
【００３７】
ガチロフロキサシン形態Oはスラリーから当業者に周知の任意の手段、例えば２つ挙げると、ろ過（重力又は吸引）もしくは遠心によって単離されて良い。そのようにして獲得されたガチフロキサシンの結晶形態は「そのまま」X線分析によって確認された。
【００３８】
他の実施態様において、本発明は、新規結晶質形態Oと従来技術のセスキ水和物の混合物を調製するための方法を供する。その比は、とりわけて、処理の条件に依存するだろう。この混合物は、従来技術の形態オメガもしくはTE、又は結晶質形態C（７．２度、１０．８度、１５．８度、２１.８度及び２６．２度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴とする）を約６０％以上（形態C）、又は約８０％以上（形態TE及びオメガ）の相対湿度を有する雰囲気に対してある曝露時間に渡り曝すことによって調製されて良い。この曝露時間は一般に約２４時間〜２週間であろう。
【００３９】
形態Cは、代理人番号1662/604075号の下２００３年５月１２日に提出された継続米国特許出願の対象であり、そして以下の例において記載されたようにして調製されて良い。
【００４０】
好適に、形態オメガ、TE、もしくはCは、ガス及び蒸気の拡散を促すために粒子もしくは結晶の薄相として曝されている。好適に、曝露は周囲温度で行われている。
【００４１】
更なる実施態様において、本発明は、形態Vと命名され、約６．０度、１４．１度、２１．１度、及び２２．５度±０.２度２θにおけるX線反射を特徴とする、ガチフロキサシンの新規結晶質形態を提供する。図３は、形態Vの典型的なX線回折図を示す。
【００４２】
ガチフロキサシン形態Vは典型的に、約１重量%〜約３重量%の含水率を有する。ガチフロキサシン形態VのTGAは約４%〜約５％の重量減を示す。形態Vの典型的なTGAサーモグラムは図５に示されている。
【００４３】
他の実施態様において、本発明は、ガチフロキサシン形態Vを調製するための改変された結晶化方法を供し、この溶液は、還流から迅速に冷却され、そして形態Vの形成はその後の乾燥段階で完了し、ここで結晶化による産物は湿気のあるガス、好適には湿った空気により、適切な装置、例えば流動床装置中で処理される。この冷却段階は約１℃/分で行われるべきである。
【００４４】
混合物の形態でありうる、結晶化による産物は、撹拌を伴い、アセトニトリル中のガチロフロキサシンの溶液を還流温度から、周囲温度へと、約１℃/分以上の冷却速度で冷却することによって調製されて良い。次いで、生じる混合物は、撹拌により、約５℃以下の温度へ強制的に冷却される。強制冷却することとは、混合物をできる限り速く、静的又は動的冷却媒体を適用することによって、混合物が入っている容器の外部の温度へと冷却することを意味する。
【００４５】
他の実施態様において、本発明は、形態Oにおけるガチフロキサシン及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物を提供する。
【００４６】
更なる他の実施態様において、本発明は、ガチフロキサシン形態V及び１以上の医薬的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物を提供する。
【００４７】
医薬製剤は固体経口投与形態（例えば、圧縮錠又はカプセル）の形態であって良いかあるいは又は液体経口投与形態（例えば、溶液又は懸濁）の形態であって良い。
【００４８】
圧縮錠は、当業者に周知の乾燥又は湿顆粒化法によって調製されて良い。医薬的に活性を有する剤又は薬物に加えて、圧縮錠剤はある数の、賦形剤と呼ばれる薬理学的に不活性な成分を含む。いくつかの賦形剤は、薬物を錠剤投与形態へと加工することを可能にするかあるいは促す。他の賦形剤は、例えば、流動促進することによって、薬物の、適切なデリバリーに寄与する。
【００４９】
賦形剤はそれらの目的とされた機能に従い広く分類されて良い。しかし、特定の賦形剤は１種超の機能を果たしうることを心しておかねばならない。
【００５０】
希釈剤は固体状医薬組成物のかさを増やし且つ当該組成物を含有する医薬投与形態の患者及び投与者の取り扱いを容易にする。固体状組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶質セルロース（Avicel（登録商標）など）、微細（microfine）セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（Eudragit（登録商標）など）、塩化カルシウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【００５１】
錠剤などの投与形態へと小型化されている固体状医薬組成物は、例えば活性成分と他の賦形剤を圧縮後一緒に結合せしめるのに役立つ働きをする賦形剤を含んで良い。固体状医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（カロボポルなど）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、クアールガム、水素化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標）など）、液体状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（Kollidon（登録商標）、Plasdon（登録商標）など）、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。小型化された固体状医薬組成物の、患者の胃の中での溶解速度は、当該組成物に対して錠剤分解物質を加えることによって高められて良い。
【００５２】
錠剤分解物質としては、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（AC−DI−SOL（登録商標）、PRIMELLOSE（登録商標）など）、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカロメロース、クロスポピドン（KOLLIDON（登録商標）、POLYPLASDONE（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（EXPLOTAB（登録商標）など）及びデンプンが挙げられる。
【００５３】
小型化されていない固体状組成物の流動性を改善するためそして投与量の精度を向上させるために流動促進剤が加えられて良い。流動促進剤として機能しうる賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５４】
錠剤などの投与形態が、粉末状組成物を圧縮することによって作製されている場合、当該組成物は穿孔機の圧力及び色素に委ねられる。いくつかの賦形剤と活性成分は穿孔機の表層と色素に対して接着する傾向を有し、それにより製品がピッチングと他に表層の凹凸を持つようになる。当該組成物に対して、粘着性を減らして色素から簡単に製品を放出せしめるために、潤滑剤が加えられて良い。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水素化カスター油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００５５】
風味剤及び風味増強剤が一層、前記投与形態の患者に対する口当たりを良くする。本発明の組成物中に含まれうる、医薬製品のための通常の風味剤と風味増強剤としては、マルトノール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルメタノール、及び酒石酸が挙げられる。
【００５６】
組成物は、それらの概観を良くするため及び／又は患者による製品及び単位投与量の認知を促すために、医薬的に許容できる任意の着色剤を使用して染色されても良い。
【００５７】
当然、湿った又は乾燥した顆粒もカプセル例えば、ゼラチンカプセル、を充填するために使用されて良い。カプセルが目的とされた投与形態である場合、顆粒化のために選択される賦形剤は、圧縮された錠剤投与形態が意図される場合に使用されるものと同じで合って良いかあるいあは相でなくとも良い。
【００５８】
賦形剤の選択及び使用量は、実験及び当分野における標準的な手順及び参照を考慮することに基づいて調剤科学者により容易に決定されうる。
【００５９】
本発明は、以下の限定ではない例により更に説明される。以下の例において、ガチフロキサシンの多形体又は擬似多形体は、X線回折によって決定されている。
【実施例】
【００６０】
実施例１
ガチフロキサシン形態O
機械撹拌器、コンデンサー及び温度計を備えた０.５LのリアクターにGTF粗製乾燥約（５０g）、ACN（１８７.５mL）及びEtOH（１８７.５mL）を充填した。次いで、スラリーを還流（７５℃）へと加熱し、そして４００rpmの速度で撹拌した。加熱を０.５時間に渡り、透明な溶液が得られるまで続けた。次いで、この透明の溶液を５３〜５６℃に冷却し、そして０.１gのGTFを播種した。添加の最後にて、撹拌物を２時間に渡り５３〜５６℃に維持し、次いで、５℃になる迄８時間に渡り冷却し、そしてこの温度で２時間に渡り撹拌しながら維持した。
【００６１】
スラリーを真空下でろ過して７５mLの混合物（ACN：EtOH １：１）で洗浄し、５９.５gの湿った物質を獲得した。溶媒−湿試料を「そのまま」XRDによって分析して、形態Oであることを確認した。
【００６２】
実施例２
ガチフロキサシン形態V
機械撹拌器、コンデンサー及び温度計を備えた２５０mLのフラスコにGTF粗製乾燥物（１５g）、ACN（１４４mL）を入れた。次いで、溶液を還流へと加熱し、この温度で３０分に渡り撹拌した。次いで、この透明の溶液を周囲温度へと５０分に渡り、フラスコを油浴から取り出してその後氷浴で５℃に冷却することによって急冷した。
【００６３】
生じるスラリーをこの温度で１時間に渡り維持した。スラリーを真空下でろ過して２５mLのACNで洗浄した。湿った試料をXRDによって分析し、形態VとE1の混合物であることを確認した。
【００６４】
この湿った物質の一部を流動床乾燥器中、湿った雰囲気で５０℃、４５分に渡り処理し、ガチフロキサシン結晶を獲得した。この処理した試料をXRDによって分析し、そしてガチロフロキサシン形態Vであると考えられた。
【００６５】
実施例３
形態O及びセスキ水和物
形態Ωのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に薄層として噴霧した。この容器を、１００％のRHに湿度調節がなされたセル内に１週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の、およそ等重量（１：１）の混合物であると考えられた。
【００６６】
実施例４
形態O及びセスキ水和物
形態Ωのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、８０％のRHに湿度調節がなされたセル内に１週間に渡り置いた。この粉末は形態Oと形態Ωの、およそ等重量（１：１）の混合物であると考えられた。
【００６７】
実施例５
形態Cのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、１００％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の、？？？？？？混合物であると考えられた。
【００６８】
実施例６
形態O及びセスキ水和物
形態Cのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、８０％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の、およそ３０：７０の混合物であると考えられた。
【００６９】
実施例８
形態C及びセスキ水和物
形態Cのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、６０％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Cと形態Oの、およそ８０：２０の混合物であると考えられた。
【００７０】
実施例８
形態O及びセスキ水和物
形態TEのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、１００％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の、およそ等重量（１：１）の混合物であると考えられた。
【００７１】
実施例９
形態O及びセスキ水和物
形態TEのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、８０％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の、およそ等重量（１：１）の混合物であると考えられた。
【００７２】
実施例１０
形態C
５gのガチフロキサシンを４０mLの１−ブタノール中で懸濁させた。この混合物を、物質が完全に溶解するまで還流温度へと加熱した。次いで、この溶液をこの温度で５分に渡り撹拌し、周囲温度へと冷却し、そして５℃にした。撹拌をこの温度で１時間に渡り維持し、混合物を真空下でろ過した。獲得した固体を大気オーブン中、６０℃で４０時間に渡り置いた。
【００７３】
試料をPXRDで分析し、形態Cであると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】ガチフロキサシン形態Oの典型的なX線回折図である。
【図２】ガチフロキサシン形態Oの典型的なDSCサーモグラムである。
【図３】ガチフロキサシン形態Vの典型的なX線回折図である。
【図４】ガチフロキサシン形態Oの典型的なTGAサーモグラムである。
【図５】ガチフロキサシン形態Vの典型的なTGAサーモグラムである。
【図６】形態Oとガチフロキサシンセスキ水和物の、重量で約１：１の混合物（５０：５０）のX線回折ダイアグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年4月1日(2005.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
前記曝露時間が約２４時間以上である、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例５
形態Cのガチフロキサシン（２００mgの粉末）を薄層として、短い垂直な面を有する容器中に噴霧した。この容器を、１００％のRHに湿度調節がなされたセル内に２週間に渡り置いた。この粉末は形態Oとセスキ水和物の混合物であると考えられた。
【国際調査報告】
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