(57)【要約】CRF1受容体の選択的モジュレータとして作用するジアリールピラジン、ジアリールピリジン、およびジアリールピリミジン化合物を提供する。これらの化合物は多くのCNSおよび末梢性障害、特にストレス、不安、うつ、心血管障害、および摂食障害の治療に有益である。そのような障害の治療方法およびパッケージングした薬学的組成物もまた提供する。化学式Iの化合物はCRF受容体の局在化のためのプローブおよびCRF受容体結合のためのアッセイ法における標準として有益である。受容体局在化研究における化合物の使用方法を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩：
2005500286.tif 000045
（式中：
Ar1およびAr2は、
一、二または三置換されたフェニル、
各々選択的に一、二または三置換された1-ナフチルおよび2-ナフチル、ならびに
選択的に一、二または三置換され、1〜3環を有し、各環には5〜7員が含まれ、環の少なくとも1つには、N、OおよびSからなる群から選択される1〜約3のヘテロ原子が含まれるヘテロアリールからそれぞれ選択され；
Rは酸素または無しであり；
Z2およびZ3が両方ともは窒素ではないという条件で
Z2は窒素またはCR2であり；
Z3は窒素またはCR3であり；
R1、R3およびR4が全ては水素ではないという条件で
R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)アルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)オキシ、選択的に置換された(シクロアルキル)アルコキシ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、および選択的に置換されたモノカルボキシアミドまたはジアルキルカルボキシアミドからそれぞれ選択される）。
【請求項２】
Ar1およびAr2が、
一、二または三置換されたフェニル；および
各々選択的に一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびトリアゾリルからそれぞれ選択される、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項３】
以下の化学式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩：
2005500286.tif 000046
（式中：
Rは酸素または無しであり；
Z2およびZ3が両方ともは窒素ではないという条件で
Z2は窒素またはCR2であり；
Z3は窒素またはCR3であり；
Ar1およびAr2は、
RAで一、二または三置換されたフェニル、および
各々RAで選択的に一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびトリアゾリルからそれぞれ選択され；
R1、R2およびR3が全ては水素ではないという条件で
R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1〜C6アルキル1、C1〜C6アルキル1-O-、モノ-またはジ-(C1〜C6アルキル1)アミノ、C3〜C7シクロアルキル2(C0〜C4アルキル1)、C3〜C7シクロアルケニル2(C0〜C4アルキル1)、C3〜C7シクロアルキル2(C0〜C4アルキル1)-O-、C3〜C7シクロアルケニル2(C0〜C4アルキル1)-O-、ハロC1〜C6アルキル1、ハロC1〜C6アルキル1-O-、および-S(O)n(C1〜C6アルキル1)からそれぞれ選択され、
ここで、各アルキル1はそれぞれ直鎖または分枝であり、0もしくは1または複数の二重もしくは三重結合を含み、置換されておらず、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基により置換され、
ここで、各C3〜C7シクロアルキル2およびC3〜C7シクロアルケニル2はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-またはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基により選択的に置換され；
RAは各事象において、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2RBにより置換されたC1〜C6アルキル、0〜2RBにより置換されたC2〜C6アルケニル、0〜2RBにより置換されたC2〜C6アルキニル、0〜2RBにより置換されたC3〜C7シクロアルキル、0〜2RBにより置換された(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、
0〜2RBにより置換されたC1〜C6アルコキシ、0〜2RBにより置換された-NH(C1〜C6アルキル)、
-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)からそれぞれ選択され、ここで各C1〜C6アルキルはそれぞれ、0〜2RB、-XRc、およびYにより置換され；
RBは各事象において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-またはジ-(C1〜C4アルキル)アミノ、-S(O)n(アルキル)、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、-CO(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-XRcおよびYからそれぞれ選択され；
RcおよびRDは同じまたは異なり、それぞれ各事象で、
水素、ならびに
1〜8炭素原子を有し、0もしくは1または複数の二重結合または三重結合を含み、1〜8炭素原子のそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノ、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHS(O)n(C1〜C6アルキル)、-S(O)n(C1〜C6アルキル)、-S(O)nNH(C1〜C6アルキル)、-S(O)nN(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、およびZからそれぞれ選択される1または複数の置換基によりさらに置換してもよい直鎖状、分枝状および環状アルキル基、ならびに(シクロアルキル)アルキル基から選択され；
Xは各事象で、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、-C(=O)NH-、-C(=O)NRD-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRD-、-OC(=S)S-、-NHC(=O)-、-NRDC(=O)-、-NHS(O)n-、および-NRDS(O)n-からなる群からそれぞれ選択され；
YおよびZは各事象で、飽和、部分的に不飽和、および芳香族でありハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノ、および-S(O)n(アルキル)からそれぞれ選択される1または複数の置換基によりさらに置換されてもよい3-〜7-員の炭素環基または複素環基からそれぞれ選択され、ここで、前記3〜7員複素環基はN、O、およびSからそれぞれ選択される1〜3のヘテロ原子を含み、残りの環員は炭素であり；ならびに
各事象において、nは0、1、および2からそれぞれ選択される）。
【請求項４】
Z2が窒素であり、Z3がCR3である、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項５】
Z2がCR2であり、Z3がCR3である、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項６】
Z2がCR2であり、Z3が窒素である、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項７】
Rが無く；Ar2が各々RAで一、二または三置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項８】
Rが無く；
R1、R2およびR3が、i)水素、ii)ハロゲン、iii)C1〜C3アルキル、iv)C1〜C3アルコキシ、v)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、vi)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、vii)モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、viii)C1〜C3ハロアルキル、およびix)C1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され、ここで、iii、iv、v、viおよびviiの各々は未置換であり、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンからそれぞれ選択される1〜3の官能基により置換される、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ar2が、それぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位でRAにより置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項8記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Rが無く；
Ar2が、それぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位でRAにより置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換されるフェニルまたはピリジルであり；
RCおよびRDは同じであっても異なってもよく、各事象で1〜8の炭素原子を有する直鎖状、分枝状または環状アルキル基からそれぞれ選択され、このアルキル基は1または複数の二重結合もしくは三重結合を含んでもよい、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項１１】
R1、R2およびR3が、i)水素、ii)ハロゲン、iii)C1〜C3アルキル、iv)C1〜C3アルコキシ、v)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、vi)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、vii)モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、viii)C1〜C3ハロアルキル、およびix)C1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され、ここで、iii、iv、v、viおよびviiの各々は未置換であり、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンからそれぞれ選択される1〜3の官能基により置換される、請求項10記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Rが無く；
Z2が窒素であり、Z3がCR3であり；
Ar1がRAで一、二、または三置換されたフェニル、ならびに各々が選択的にRAで一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、およびトリアゾリルから選択され；ならびに
Ar2がそれぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位で置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項１３】
R1およびR3が、水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、および-SOn(C1〜C6アルキル)からなる群からそれぞれ選択され；
RAが各事象において、
i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、-CHO、および-C(=O)CH3；
ii)未置換の、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、およびピロリジニルからそれぞれ選択される1または2の官能基により置換されたC1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルキル；
iii)飽和、部分的に不飽和、および芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基でさらに置換されてもよい3-〜7-員の炭素環基または複素環基からそれぞれ選択され；ならびに
nが0、1、または2である、請求項12記載の化合物または塩。
【請求項１４】
R1およびR3が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され；
Ar1が一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的に、RAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、およびピラジニルから選択される、請求項13記載の化合物または塩。
【請求項１５】
以下の化学式IIの、請求項14に記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000047
(式中、
Aは窒素またはCHであり；
R1およびR3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルアミノからそれぞれ選択され；
R4およびR5は、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノからそれぞれ選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノから選択される)。
【請求項１６】
以下の化学式IIの、請求項15記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000048
(式中、
R7およびR8は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンからそれぞれ選択される)。
【請求項１７】
Rが無く；
Z2がCR2であり、Z3がCR3であり；
Ar1がRAで一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的にRAで一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、およびトリアゾリルから選択され；ならびに
Ar2がそれぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位で置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項１８】
R1、R2およびR3が、水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、および-SOn(C1〜C6アルキル)からなる群からそれぞれ選択され；
RAが各事象において、
i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、-CHO、および-C(=O)CH3；
ii)未置換の、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、およびピロリジニルからそれぞれ選択される1または2の官能基により置換されたC1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルキル；
iii)飽和、部分的に不飽和、および芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基でさらに置換されてもよい3〜7員の炭素環基または複素環基、からそれぞれ選択され；ならびに
nが0、1、または2である、請求項17記載の化合物または塩。
【請求項１９】
R1、R2およびR3が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され；
Ar1が一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的にRAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、およびピラジニルから選択される、請求項18記載の化合物または塩。
【請求項２０】
以下の化学式IVの、請求項19に記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000049
(式中、
Aは窒素またはCHであり；
R1およびR3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルアミノからそれぞれ選択され；
R2は水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり；
R4およびR5は、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノからそれぞれ選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノから選択される)。
【請求項２１】
以下の化学式Vの、請求項20記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000050
(式中、
R7およびR8は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンからそれぞれ選択される)。
【請求項２２】
Rが無く；
Z2がCR2であり、Z3が窒素であり；
Ar1がRAで一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的にRAで一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、およびトリアゾリルから選択され；ならびに
Ar2がそれぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位で置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項２３】
R1およびR2が、水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、および-SOn(C1〜C6アルキル)からそれぞれ選択され；
RAが各事象において、
i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、-CHO、および-C(=O)CH3；
ii)未置換の、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、およびピロリジニルからそれぞれ選択される1または2の官能基により置換されたC1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルキル；
iii)飽和、部分的に不飽和、および芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基でさらに置換されてもよい3〜7員の炭素環基または複素環基、からそれぞれ選択され；ならびに
nが0、1、もしくは2である、請求項22記載の化合物または塩。
【請求項２４】
R1およびR2が、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され；
Ar1が一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的にRAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、およびピラジニルから選択される、請求項23記載の化合物または塩。
【請求項２５】
以下の化学式VIの、請求項24記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000051
(式中、
Aは窒素またはCHであり；
R1およびR2は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルアミノからそれぞれ選択され；
R4およびR5は、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノからそれぞれ選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノから選択される)。
【請求項２６】
以下の化学式VIIの、請求項25記載の化合物または塩：
2005500286.tif 000052
(式中、
R7およびR8は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンからそれぞれ選択される)。
【請求項２７】
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-フェニル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-(2-メチルフェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(3-メチルフェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,3-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ピラジン；
2,5-ビス-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン；
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン；
2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(2,3,5-トリクロロ-フェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラジン；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-ナフタレン-1-イル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-ナフタレン-2-イル-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-5-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラジン；
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-5-(2-メチルフェニル)-ピラジン；
2-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-5-[4-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-2,6-ジメトキシ-フェニル]-ピラジン；
2-{4-[5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン-2-イル]-3,5-ジメトキシ-フェニル}-プロパン-2-オール；
1-{4-[5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン-2-イル]-3,5-ジメトキシ-フェニル}-エタノン；
2-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-5-[4-(1-フルオロ-エチル)-2,6-ジメトキシ-フェニル]-ピラジン；
1-{4-[5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン-2-イル]-3,5-ジメトキシ-フェニル}-エタノール；
2-(4-ジフルオロメチル-2,6-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
4-[5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン-2-イル]-3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド；および
2-(2,5-ジメチル-フェニル)-5-(4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2,6-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン；
または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン；
3-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン；
2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-(5-プロピル-テトラゾール-1-イル)-ピリジン；
{3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン；および
4-フルオロ-1-メトキシ-2-[4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イル]ベンゼン；
または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法では、化合物が1μmol以下の、CRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３０】
標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法では、化合物が100nmol以下の、CRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３１】
標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法では、化合物が10nmol以下の、CRF受容体に対するIC50値を示す、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項３２】
不安、うつ、またはストレスの治療を必要とする患者に、請求項3による化合物または塩を治療上有効な量投与する工程を含む、不安、うつ、またはストレスを治療するための方法。
【請求項３３】
過敏性腸症候群またはクローン病の治療を必要とする患者に、請求項3による化合物または塩を治療上有効な量投与する工程を含む、過敏性腸症候群またはクローン病を治療するための方法。
【請求項３４】
薬学的に許容される担体および請求項3の化合物または塩を含む薬学的組成物。
【請求項３５】
組成物が注入可能な流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、または経皮パッチとして製剤化される、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
1つの容器中の請求項34の薬学的組成物を含み、さらに
不安に悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、または
ストレスに悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、または
うつに悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、
の少なくとも1つを有するしるしをさらに含むパッケージ。
【請求項３７】
1つの容器中の請求項34の薬学的組成物を含み、さらに
過敏性腸症候群を患う患者を治療するために組成物を使用するための指示、または
クローン病を患う患者を治療するために組成物を使用するための指示の少なくとも1つをさらに含むパッケージ。
【請求項３８】
a)生物サンプルを請求項3による標識化合物と、標識化合物がCRF1受容体に結合することが可能な条件下で接触させる工程と、
b)結合していない標識化合物を結合した標識化合物から分離する工程と、および
c)生物サンプル中の標識化合物を検出し、それからサンプル中のCRF1受容体の有無を決定する工程と、
を含む生物サンプル中のCRF1受容体の有無を証明するための方法。
【請求項３９】
標識には放射標識が使用される、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
標識化合物がオートラジオグラフィーを用いて検出される、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
CRFおよび請求項3の化合物または塩を含む溶液を、CRF受容体を発現する細胞と接触させる工程を含み、化合物または塩はIMR32細胞へのインビトロCRF結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する、CRF1受容体へのCRFの結合を阻害する方法。
【請求項４２】
CRF受容体を発現する細胞が、動物においてインビボで接触される神経細胞であり、溶液がその動物の体液である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
動物がヒト患者である、請求項41記載の方法。
【請求項４４】
以下を含む、第1の生物サンプル中のCRF1受容体を検出するための方法：
第1の生物サンプルを調製する工程；
第1のサンプルに適合する第2の生物サンプルを調製する工程；
指示時間間隔の間、第1のサンプルを、第1の指示モル濃度の請求項3の標識化合物を含む溶液と接触させインキュベートし、ここで接触はCRF1受容体への化合物の結合が可能な一連の条件下で添加したCRF無しで実施され、およびそのインキュベーション後に第1のサンプルを洗浄する工程；
指示時間間隔の間、第2のサンプルを、第1の指示たモル濃度の標識化合物を含み、さらに第1のモル濃度より過剰の第2のモル濃度で未標識CRFを含む溶液と接触させインキュベートし、ここで接触およびインキュベーションは前記一連の条件下で実施され、およびそのインキュベーション後に第2のサンプルを洗浄する工程；
第1のサンプルの洗浄後に第1の生物サンプル中に残った第1の量の標識を測定する工程；
第2のサンプルの洗浄後に第2の生物サンプル中に残った第2の量の標識を測定する工程；
第1の量が第２の量よりも多いことが、CRF1受容体がサンプル中に存在することを示す、第1の量を第2の量と比較する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は2001年6月12日に出願された米国仮出願第60/297,483号の利益を主張する。その出願の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は2,5-ジアリールピリジン、2,5-ジアリールピラジンおよび2,5-ジアリールピリミジン化合物に関する。そのような化合物は高選択的におよび/または高い親和性でCRF1受容体(コルチコトロピン放出因子I受容体)に結合する。本発明の好ましい化合物は、それらが結合する受容体の活性を遮断し、阻害し、活性化し、またはそうでなければ調節する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに重いうつ、不安に関連する障害、外傷後ストレス症、核上麻痺および接触障害を含む精神疾患および神経疾患の治療、ならびに免疫、心血管または心臓関連疾患、過敏性大腸症候群および精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症の治療におけるそのような化合物の使用に関する。さらに、本発明は細胞および組織におけるCRF1受容体の所在に対するプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アミノ酸41個のペプチドであるコルチコトロピン放出因子(CRF)は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン(POMC)由来ペプチド分泌の主な生理的レギュレータである。下垂体前葉でのその内分泌の役割の他に、CRFの免疫組織化学的な所在により、ホルモンが中枢神経系で明らかな過剰視床下部分布を有し、脳内の神経伝達物質または神経調節物質と一致した広範囲の自律神経性電気生理的および行動的効果が得られる。CRPは生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統合する際に重要な役割を果たすという証拠もある。
【０００４】
CRFは、CRF1受容体およびCRF２受容体を含む特定の細胞表面受容体に結合し、そのシグナル伝達活性を調節することにより作用する。これらの受容体は中枢神経系(CNS)、特に脳の一定の領域において高濃度で見出される。CRF1受容体はまたCNSの外側でも見出される。
【０００５】
臨床データより、CRFはうつ、不安に関連する障害および接触障害を含む精神障害および神経疾患においてある役割を果たすという証拠が提供される。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症は中枢神経系のCRFニューロンの機能不全と関係するため、それらの原因および病態生理においてCRFがある役割を果たすと仮定されている。
【０００６】
情緒障害、または重いうつでは、薬物投与していない個人の大脳髄液(CSF)中のCRF濃度が著しく増加する。さらに、CRF受容体の密度は自殺犠牲者の前頭皮質において著しく減少し、これはCRFの過分泌と一致する。さらに、うつ患者ではCRF(静脈内投与)に対し副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)応答の鈍りが観察される。ラットおよびヒト以外の霊長類における前臨床試験は、CRFの過分泌はヒトのうつで見られる症状に関係するかもしれないという仮定をさらに支持する。三環系抗うつ薬はCRFレベルを変化させ、脳内のCRF受容体の数を調節することができるという予備的な証拠もある。
【０００７】
従来の抗不安薬および抗うつ薬がその治療効果を発揮する作用の機序および部位は完全には解明されていない。しかしながら、これらの障害で観察されているCRF過分泌の抑制に関係するという仮説が立てられている。
【０００８】
CRFは不安に関連する障害の原因に関係している。CRFは動物において不安惹起効果を生み出し、ベンゾジアゼピン/非ベンゾジアゼピン抗不安薬とCRFとの間の相互作用は様々な行動上の不安モデルにおいて証明されている。様々な行動的な範例における推定CRF受容体アンタゴニストα-らせんヒツジCRF(9-41)を用いた予備研究では、アンタゴニストによりベンゾジアゼピンに定性的に類似する「抗不安薬様」効果が得られることが証明されている。神経化学、内分泌物および受容体結合研究より、CRFとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用が全て証明されており、さらにこれらの障害においてCRFが関係する証拠が提供される。クロルジアゼポキシドはラットにおけるコンフリクト試験および音響驚愕試験の両方においてCRFの「不安惹起」効果を弱める。オペラントコンフリクト試験では行動的活性のみが無いベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストRo-15-1788は、用量依存様式でCRFの効果を逆にしたが、ベンゾジアゼピン逆アゴニストFG7142はCRFの作用を増強した。
【０００９】
CRF活性はまた、ある心血管または心臓関連の、消化性、退行性、皮膚、および免疫疾患、ならびに高血圧、頻脈およびうっ血性心不全などの障害、脳卒中、ざ瘡および骨粗鬆症の病因に、ならびに早産、心理社会的小人症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後イレウスおよび例えば精神病理学的障害およびストレスに関係する結腸過敏症に関連する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は化学式I(以下に示す)の新規化合物を提供する。本発明はまた、化学式Iの化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を含む。そのような、2,5-ジアリールピラジン、ピリジンおよびピリミジンは細胞表面受容体、好ましくはG-結合蛋白質受容体、とりわけCRF受容体、最も好ましくはCRF1受容体に結合する。化学式Iの好ましい化合物はCRF1受容体に対し高い親和性を示す。すなわち、1μmol未満、好ましくは100nmol未満、および最も好ましくは10nmol未満の親和定数で、CRF受容体以外の受容体に結合し、活性化し、阻害し、またはそうでなければその活性を調節する。さらに、化学式Iの好ましい化合物はまた、CRF1受容体に対し高い選択性を示す。
【００１１】
本発明はさらに、ある疾患または障害を患う患者に、そのような疾患または障害の徴候または症状を軽減するのに有効なある量の化学式Iの化合物を投与することにより、そのような患者の治療をする方法を含む。これらの疾患および障害には、CNS障害、特に情動障害、不安、ストレス、うつおよび摂食障害が含まれ、ならびにある消化性疾患、特に過敏性大腸症候群およびクローン病も含まれる。これらの疾患または障害にはさらに、心血管または心臓関連、消化性、退行性、皮膚、および免疫疾患および障害、例えば高血圧、頻脈およびうっ血性心不全、脳卒中、ざ瘡および骨粗鬆症、ならびに早産、心理社会的小人症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後イレウスおよび結腸過敏症が含まれる。そのような疾患または障害を患う患者はヒトまたは他の動物(好ましくは哺乳類)、例えば飼い慣らした伴侶としての動物(ペット)または家畜としてもよい。
【００１２】
さらに他の局面では、本発明は化学式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、前記障害の治療に有益な薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、有効量の化学式Iの化合物または組成物によりこれらの疾患のいずれかを患う患者を治療する方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は細胞および組織内の受容体の所在に対するプローブとして、および試験化合物の受容体結合特性を決定する際に使用するための標準または試薬として、化学式Iの標識化合物(特に本発明の放射標識した化合物)の使用に関する。
【００１４】
このように、第1の局面では、本発明は化学式I：
2005500286.tif 000002
の化合物、および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
Ar1およびAr2は、一、二または三置換されたフェニル、各々選択的に一、二または三置換された1-ナフチルおよび2-ナフチル、ならびに選択的に一、二または三置換され、1〜3環を有し、各環には5〜7員が含まれ、前記環の少なくとも1つには、N、OおよびSからなる群から選択された1〜約3のヘテロ原子が含まれるヘテロアリールからそれぞれ選択される。
【００１６】
Rは酸素または無しである。
【００１７】
Z2およびZ3が両方ともは窒素ではないという条件で、Z2は窒素またはCR2およびZ3は窒素またはCR3である。
【００１８】
R1、R2およびR3はR1、R3およびR4の全ては水素ではないという条件で、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換されたアルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)アルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)オキシ、選択的に置換された(シクロアルキル)アルコキシ、選択的に置換されたアルキルチオ、選択的に置換されたアルキルスルフィニル、選択的に置換されたアルキルスルホニル、および選択的に置換されたモノカルボキシアミドまたはジアルキルカルボキシアミドからそれぞれ選択される。
【００１９】
本発明は特に、化学式I(式中、Ar1およびAr2は一、二または三置換されたフェニル、各々選択的に一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびトリアゾリルからそれぞれ選択される)の化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
本発明の好ましいジアリールピラジン、ジアリールピリジン、およびジアリールピリミジン化合物ならびに特に好ましい2,5-ジアリールピラジンは、標準インビトロ受容体結合アッセイ法、とりわけ、以下で示され、以下で規定される実施例9で特定されるようなアッセイ法において良好な活性を示す。本発明の特に好ましい2,5-ジアリールピラジンは、以下で示される実施例9で例示されるように規定された標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法において、約1μmol以下のIC50、さらに好ましくは約100nmol以下のIC50、さらに好ましくは約10nmol以下、またはさらに1nmol以下のIC50を有する。
【００２１】
本発明の詳細な説明
化学的説明および用語
本発明を詳細に記述する前に、本明細書で使用するある一定の用語の定義を提供することは役に立つであろう。本発明の化合物は一般に標準的な命名法を用いて記述される。ある一定の化合物は変数を含む一般式を用いて本明細書で記述される。特に記載がなければ、そのような化学式の中の各変数は他の変数と関係なく規定される。
【００２２】
ある一定の状況では、化学式Iの化合物は、立体中心、立体軸など、例えば不斉炭素原子などの1または複数の不斉元素を含んでもよく、そのため化合物は異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性な形態とすることができる。2またはそれ以上の不斉元素を有する化合物では、これらの化合物はさらにジアステレオマーの混合物とすることができる。不斉中心を有する化合物では、光学異性体およびその混合物がすべて含まれることを理解すべきである、さらに、炭素-炭素二重結合を有する化合物はZ-およびE-形態となることもあり、その化合物の全ての異性体形態はすべて本発明に含まれる。一般にはビアリール結合と呼ばれる立体的に過密なビアリール、アリール-ヘテロアリールまたはビ-ヘテロアリール結合を有する化合物は、アリールまたはヘテロアリール環上でビアリール結合に対しオルト位に2、3または4の置換基を有する化合物を含む。そのようなビアリール化合物は分離可能なエナンチオトピックな回転異性体として存在してもよく、化合物の異性体形態はすべて本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか1つに限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性形態を含む。これらの状況では、単一のエナンチオマー、すなわち光学活性形態を不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ化合物の分割により得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により実施することができる。
【００２３】
本発明は本発明の化合物中で生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。一般的な例としては、水素の同位体は三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は11C、13Cおよび14Cを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
ある化合物に対する任意の要素または化学式において任意の変数が2度以上生じる場合、各事象でのその定義は全ての他の事象でのその定義とは関係ない。このように、例えば、ある官能基が0〜2R*で置換されている場合、その官能基は2つまでのR*官能基により選択的に置換されてもよく、各事象でのR*はR*の定義とは関係なく選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせで安定な化合物が得られさえすれば許容される。
【００２５】
本明細書で使用されるように、「置換された」という用語は、指定した原子の標準原子価を超えず、置換により安定な化合物が得られるという条件で、指定した原子上の任意の1または複数の水素原子が指示された群から選択したものと、置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、その原子上の2つの水素が置き換えられる。芳香族部分がオキソ官能基により置換される場合、芳香族環は対応する部分的に不飽和の環により置き換えられる。例えば、オキソにより置換されたピリジル基はテトラヒドロピリドンである。
【００２６】
上述したように、化学式Iおよび化学式IAの様々な置換基は「選択的に置換される」。「選択的に置換される」という句はそのような官能基が未置換である、または任意の可能な位置のうちの1または複数、典型的には1、2、3、もしくは4位で、本明細書で開示したような1または複数の適した官能基により置換される、のいずれかであることを意味する。
【００２７】
Ar、R1、R2、R3およびR4などの置換基がさらに置換される場合、1または複数の可能な位置、典型的には1〜3もしくは4位で、本明細書で開示したような1または複数の適した官能基によりそのように置換されてもよい。「置換」Arまたは他の官能基上に存在してもよい適した官能基には、例えばハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル(例えば、アシルなどのC1〜C6アルカノイル基)；カルボキシアミド；アルキル基(シクロアルキル基を含む、1〜約8の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、または6の炭素原子を有する)；アルケニルおよびアルキニル基(1または複数の不飽和結合および2〜約8の炭素原子、好ましくは2、3、4、5または6の炭素原子を有する官能基を含む)；1または複数の酸素結合および1〜約8の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；1または複数のチオエーテル結合および1〜約8の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基；1または複数のスルフィニル結合および1〜約8の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基；1または複数のスルホニル結合および1〜約8の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基；1または複数のN原子および1〜約8、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有する官能基を含むアミノアルキル官能基；6またはそれ以上の炭素および1またはそれ以上の環を有するアリール(例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各環は置換芳香族または未置換芳香族のいずれかである)；1〜3の別個のまたは縮合環、および6〜約18の環炭素原子を有するアリールアルキルであり、ベンジルが好ましいアリールアルキル基である、アリールアルキル；1〜3の別個のまたは縮合環、および6〜約18の環炭素原子を有するアリールアルコキシであり、O-ベンジルが好ましいアリールアルコキシ基である、アリールアルコキシ；または1環あたり3〜約8員、および1または複数のN、OもしくはS原子を含む1〜3の別個のまたは縮合環を有する飽和、不飽和、もしくは芳香族複素環基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが含まれる。そのような複素環基はさらに、例えばヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノにより置換してもよい。
【００２８】
置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物または有益な合成中間体が得られさえすれば許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬とする製剤化に耐えるのに十分な強さを有する化合物を含むことを意味する。
【００２９】
2つの文字または記号間にないダッシュ（「-」）は、置換基に対する結合点を意味するために使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合される。
【００３０】
本明細書で使用されるように、「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖状飽和脂肪族炭化水素官能基の両方を含むものとする。このように、本明細書で使用されるようにC1〜C6アルキルという用語は1〜6の炭素原子から構成されるアルキル基を含む。C0〜Cnアルキルを本明細書で他の官能基例えばアリールC0〜C4アルキルと共に使用する場合、指示した官能基、この場合アリールは共有単結合により直接結合され、または特定の数の炭素原子、この場合1〜4の炭素原子を有するアルキル鎖により結合される。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびs-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアルキル基はC1〜C8およびC1〜C6アルキル基である。とりわけ好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチルおよび3-ペンチルである。「カルボヒドリル」は特定の数の炭素原子を有する飽和または不飽和の分枝および直鎖状炭化水素基を両方とも含むものとする。
【００３１】
「アルケニル」は鎖に沿った任意の安定な点で生じることのある1またはそれ以上の不飽和炭素-炭素結合を含む直鎖または分枝構造のいずれかを有する炭化水素鎖を含むものとし、例えばエテニルおよびプロペニルである。
【００３２】
「アルキニル」は鎖に沿った任意の安定な点で生じることのある1またはそれ以上の三重炭素-炭素結合を含む直鎖または分枝構造のいずれかを有する炭化水素鎖を含むものとし、例えばエチニルおよびプロピニルである。
【００３３】
「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合された指定数の炭素原子を有する上記で規定したようなアルキル基を示す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、2-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシおよび3-メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用されるように、「モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ」という用語は、第二または第三アルキルアミノ基を含み、ここで、アルキル基は上記で規定され、指定数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の結合点は窒素上である。モノ-およびジ-アルキルアミノ基の例としてはエチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル-プロピル-アミノが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用されるように、「アルキルスルフィニル」という用語は1またはそれ以上のスルホキシド(SO)結合基および典型的には1〜約8炭素原子、より典型的には1〜約6炭素原子を有する官能基を含む。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「アルキルスルホニル」という用語は1またはそれ以上のスルホニル(SO2)結合基および典型的には1〜約8炭素原子、より典型的には1〜約6炭素原子を有する官能基を含む。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「アルキルチオ」という用語は1またはそれ以上のチオエーテル結合および好ましくは1〜約8炭素原子、より典型的には1〜約6炭素原子を有する官能基を含む。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は芳香族環内に炭素のみを含む芳香族官能基を示す。そのような芳香族官能基はさらに、炭素もしくは非炭素原子または官能基により置換されてもよい。典型的なアリール基は1〜3の別個の環、縮合環およびペンダント環、および6〜約18の環原子を含み、環員としてはヘテロ原子を有さない。特に好ましいアリール基としては、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチル、ならびにビフェニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「炭素環基」は任意の安定な3-〜7-員単環式官能基を意味するものとし、これは飽和されてもよく、部分的に不飽和でもよく、または芳香族であってもよい。本明細書の他の箇所で例示したものの他に、そのような炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、およびフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「シクロアルキル」は特定数の炭素原子、通常3〜約8環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を意味するものとする。好ましいシクロアルキル基は3〜7環炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、および架橋されたまたはケージ状飽和環状官能基、例えばノルボルナンまたはアダマンタンなどが挙げられる。
【００４１】
「(シクロアルキル)アルキル」という用語では、シクロアルキルおよびアルキルは上記で規定され、結合点はアルキル基上である。この用語には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様に、「(シクロアルキル)アルコキシ」という用語では、シクロアルキルおよびアルコキシは上記で規定され、結合点はアルコキシ基の酸素内にある。「シクロアルキルオキシ」という用語は、上記で規定されるように、酸素架橋を介して結合されたシクロアルキル基を示す。
【００４２】
「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子、通常3〜約8の環炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する炭化水素環基を含むものとする。好ましいシクロアルキル基は3〜7の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としてはシクロペンテニル、およびシクロヘキセニル基が挙げられる。
【００４３】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、1またはそれ以上のハロゲン原子により置換された、分枝および直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチルおよびペンタ-フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は酸素架橋を介して結合された、上記で規定されるハロアルキル基を示す。
【００４５】
本明細書で使用されるように「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００４６】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSから選択された1〜4のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも1つの芳香族環を含む、安定な5-〜7-員の単環式もしくは二環式または7-〜10-員の二環式複素環を示すものとする。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1、2または3以下であり、より典型的には1または2であることが好ましい。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数が1以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、および5、6、7、8-テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、OおよびSから選択される1〜約3のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和環状官能基を示すために使用される。ヘテロシクロアルキル基は3〜約8の環原子、より典型的に5〜7の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニル基が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用されるように、「複素環基」はN、OまたはSから選択される少なくとも1つの原子を有する3〜7員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族単環基を含むものとする。残りの環原子は炭素である。窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されてもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合され、安定な構造をとってもよい。本明細書で記述した複素環は、得られた化合物が安定であれば炭素または窒素原子上で置換してもよい。複素環中の窒素原子は選択的に第四としてもよい。複素環基中のヘテロ原子の総数は4以下であり、複素環中のSおよびO原子の総数は2以下であり、より好ましくは1以下であることが好ましい。
【００４９】
好ましい複素環基としては、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は開示した化合物の誘導体を示し、ここで親化合物はその非毒性酸または塩基塩を作成することにより修飾され、さらに、そのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容される溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩および第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは0〜4である)などの有機酸から調製された塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩はこれらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と共に反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適当な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は典型的には水中もしくは有機溶媒中で、またはその2つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が、使用可能な場合は好ましい。その他の適した塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、p.1418(1985)において見出すことができる。
【００５１】
「プロドラッグ」は哺乳類被験者に投与されると、例えばプロドラッグの代謝工程で、化学式Iの化合物となる任意の化合物を含むものとする。プロドラッグの例としては、化学式Iの化合物における官能基(例えばアルコールまたはアミン基)のアセテート、ホルメートおよびベンゾエートならびに同様の誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した場合、症状の改善などの治療上の恩恵が提供されるのに効果的な量、例えばCRFの病原性レベルの影響を弱める、またはストレス障害、情動障害、不安またはうつの症状を治療するのに効果的な量を意味する。
【００５３】
CRF1受容体リガンド
本発明は、部分的に、上記で示した一般式Iを有する小分子(ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ)がCRF1のアンタゴニストおよび/またはインバースアゴニストとして作用するという発見に基づく。
【００５４】
上記化学式Iの化合物および薬学的に許容される塩の他に、本発明は化学式IAの化合物と呼ばれる化学式Iのある一定の化合物および薬学的に許容される塩を提供する。化学式IAの式中、R、R1、Ar1、Z2、Z3およびAr2は以下の規定を有する：
Rは酸素または無しである。
【００５５】
Z2は窒素またはCR2であり、Z3は窒素またはCR3であり、Z2およびZ3は両方ともは窒素ではない。
【００５６】
Ar1およびAr2はそれぞれ、RAで一、二、または三置換されたフェニル、ならびに各々選択的にRAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、およびトリアゾリルから選択される。
【００５７】
R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1〜C6アルキル1、C1〜C6アルキル1-O-、モノ-またはジ-(C1〜C6アルキル1)アミノ、C3〜C7シクロアルキル2(C0〜C4アルキル1)、C3〜C7シクロアルケニル2(C0〜C4アルキル1)、C3〜C7シクロアルキル2(C0〜C4アルキル1)-O-、C3〜C7シクロアルケニル2(C0〜C4アルキル1)-O-、ハロC1〜C6アルキル1、ハロC1〜C6アルキル1-O-、および-S(O)n(C1〜C6アルキル1)からそれぞれ選択される。各アルキル1はそれぞれ直鎖または分枝であり、0もしくは1またはそれ以上の二重もしくは三重結合を含み、置換されておらず、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-またはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1または複数の置換基により置換され、各C3〜C7シクロアルキル2およびC3〜C7シクロアルケニル2は選択的に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、およびモノ-またはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1またはそれ以上の置換基により置換される。R1、R2およびR3はすべては水素ではない。
【００５８】
RAは各事象において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2RBにより置換されたC1〜C6アルキル、0〜2RBにより置換されたC2〜C6アルケニル、0〜2RBにより置換されたC2〜C6アルキニル、0〜2RBにより置換されたC3〜C7シクロアルキル、0〜2RBにより置換された(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、0〜2RBにより置換されたC1〜C6アルコキシ、0〜2RBにより置換された-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)からそれぞれ選択され、ここで各C1〜C6アルキルは0〜2RB、-XRc、およびYによりそれぞれ置換される。
【００５９】
RBは各事象において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-またはジ-(C1〜C4アルキル)アミノ、-S(O)n(アルキル)、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、-CO(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-XRcおよびYからそれぞれ選択される。
【００６０】
RCおよびRDは同じまたは異なり、各事象で、水素、ならびに1〜8炭素原子を有し、0もしくは1または複数の二重結合または三重結合を含み、1〜8炭素原子の各々は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノ、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHS(O)n(C1〜C6アルキル)、-S(O)n(C1〜C6アルキル)、-S(O)nNH(C1〜C6アルキル)、-S(O)nN(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、およびZからそれぞれ選択される1またはそれ以上の置換基によりさらに置換してもよい直鎖状、分枝状および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基からそれぞれ選択される。
【００６１】
Xは各事象で、-CH2-、-CHRD-、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRD-、-C(=O)NH-、-C(=O)NRD-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRD-、-OC(=S)S-、-NHC(=O)-、-NRDC(=O)-、-NHS(O)n-、および-NRDS(O)n-からなる群からそれぞれ選択される。
【００６２】
YおよびZは各事象で、飽和、部分的に不飽和、および芳香族であり、ハロゲン、オキソ
、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ-またはジ-(C
1〜C4アルキル)アミノ、および-S(O)n(アルキル)からそれぞれ選択される1またはそれ以上の置換基でさらに置換されてもよい3-〜7-員の炭素環基または複素環基からそれぞれ選択され、ここで、前記3-〜7-員の複素環基はN、O、およびSから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含み、残りの環員は炭素である。
【００６３】
各事象において、nは0、1、および2からそれぞれ選択される。
【００６４】
特別な態様では、本発明は化学式IA(式中、Z2は窒素であり、Z3はCR3である)の化合物および薬学的に許容される塩、すなわち化学式Aの化合物を提供する。
【００６５】
本発明はまた、化学式IA(式中、Z2はCR2であり、Z3はCR3である)の化合物および薬学的に許容される塩、すなわち化学式Bの化合物を提供する。
【００６６】
化学式IA(式中、Z2はCR2であり、Z3は窒素である)の化合物および薬学的に許容される塩、すなわち化学式Cの化合物が本発明にさらに含まれる。
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2005500286.tif 000004
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【００６７】
化学式A、化学式Bおよび化学式Cの残りの変数、例えば、R、R1、R2、R3、Ar1およびAr2は化学式IAの化合物および塩に対し前述した定義を有する。
【００６８】
本発明の特別な態様は、化学式IA(式中、Rは無い)の化合物および薬学的に許容される塩を含む。この特別な態様では、Ar2はフェニルまたはピリジルであり、それぞれがRAにより一、二または三置換される。
【００６９】
本発明の他の特定の態様は、化学式IA(式中、Rが無い)の化合物および薬学的に許容される塩に関する。
【００７０】
この特定の態様では、R1、R2およびR3は、i)水素、ii)ハロゲン、iii)C1〜C3アルキル、iv)C1〜C3アルコキシ、v)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、vi)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、vii)モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、viii)C1〜C3ハロアルキル、およびix)C1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され、ここで、iii、iv、v、viおよびviiの各々は未置換であり、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンからそれぞれ選択される1〜3の官能基により置換される。
【００７１】
本発明のこの特定の実施の形態では、Ar2は好ましくはフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位でRAにより置換され、2までの他のRA基により選択的に置換される。
【００７２】
本発明はさらに、化学式IA(式中、Rが無い)の化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
これらのさらに提供された化合物および塩では、Ar2はフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位でRAにより置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換される。
【００７４】
これらのさらに提供された化合物および塩では、RCおよびRDは同じであっても異なってもよく、各事象で1〜8の炭素原子を有する直鎖状、分枝状または環状アルキル基からそれぞれ選択され、このアルキル基は1またはそれ以上の二重結合もしくは三重結合を含んでもよい。
【００７５】
これらのさらに提供された化合物および塩では、R1、R2およびR3は、i)水素、ii)ハロゲン、iii)C1〜C3アルキル、iv)C1〜C3アルコキシ、v)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、vi)(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、vii)モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、viii)C1〜C3ハロアルキル、およびix)C1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され、ここで、iii、iv、v、viおよびviiの各々は未置換であり、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびハロゲンからそれぞれ選択される1〜3の官能基により置換される。
【００７６】
さらに他の特別の態様では、本発明は化学式A、化学式Bおよび化学式C(式中、Rは無い)の化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
この特別な態様では、Ar1はRAで一、二、または三置換されたフェニル、ならびに各々が選択的にRAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、およびトリアゾリルから選択される。
【００７８】
この特別な態様では、Ar2はフェニルまたはピリジルであり、それぞれ、化学式IのArの結合点に対し少なくとも1つのオルト位でRAにより置換され、および2までの他のRA基により選択的に置換される。
【００７９】
この特別な態様のある一定の好ましい化合物および塩では、
R1、R2およびR3は、水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、および-SOn(C1〜C6アルキル)からそれぞれ選択される。
【００８０】
RAは各事象において、i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、-CHO、および-C(=O)CH3；ii)未置換の、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、C1〜C4アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、およびピロリジニルからそれぞれ選択される1または2の官能基により置換されたC1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルキル；ならびにiii) 飽和、部分的に不飽和、および芳香族であり、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびモノ-もしくはジ-(C1〜C4アルキル)アミノからそれぞれ選択される1またはそれ以上の置換基でさらに置換されてもよい3-〜7-員の炭素環基または複素環基からそれぞれ選択され；およびnは0、1、または2である。
【００８１】
この特別な態様のある一定のより好ましい化合物および塩では、R1およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C3アルコキシ、モノ(C1〜C3アルキル)アミノまたはジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C1〜C3ハロアルキル、およびC1〜C3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ選択され；ならびにAr1は一、二、または三置換されたフェニル、ならびにそれぞれが選択的にRAにより一、二または三置換された1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、およびピラジニルから選択される。
【００８２】
本発明はさらに、化学式II、化学式IVおよび化学式VIの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
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【００８３】
化学式II、化学式IV、および化学式VIのそれぞれにおいて、Aは窒素またはCHである。
【００８４】
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルアミノからそれぞれ選択され；
R4およびR5は、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノからそれぞれ選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノから選択される。
【００８５】
本発明は、化学式III、化学式Vおよび化学式VIIの化合物および薬学的に許容される塩をさらに提供する。
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【００８６】
化学式III、化学式Vおよび化学式VIIのそれぞれにおいて、Aは窒素またはCHであり；
R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルアミノからそれぞれ選択され；
R4およびR5は、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノからそれぞれ選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜C2)アルキル、ハロ(C1〜C2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびモノ-またはジ-(C1〜C2アルキル)アミノから選択され；
R7およびR8は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシならびにハロゲンからそれぞれ選択される。
【００８７】
例えば化学式A-Cの化合物を含む化学式I、化学式IAおよびその部分式の化合物に対する、Ar1およびAr2官能基の好ましい置換基には、クロロ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、1-エチル-プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、およびイソプロピルアミノが含まれる。
【００８８】
特に好ましいAr1官能基としては、3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、1-(1-エチル-プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル、2-メトキシ-5-フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-メトキシ-5-イソプロピル、2,5-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-イソプロピル、2,5-ジメチルフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ、フェニル、o-トリル、2-トリフルオロメチルフェニル、m-トリル、3-トリフルオロメチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-イソプロピルフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、3,5-ビス(トリフルオロ-メチル)フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3H-イミダゾール-4-カルボン酸、5-プロピル-テトラゾール-1-イル、および(3H-イミダゾール-4-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンが挙げられる。
【００８９】
特に好ましいAr2官能基としては、2,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-4-エチルフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-イソプロポキシフェニル、2-クロロ-4-イソプロポキシフェニル、2-メトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル、2-メトキシ-4-イソプロピルフェニル、2-ジフルオロメトキシ-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-4-エトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシ-4-メトキシフェニル、2-メチル-4-イソプロピル3-ピリジル、2-メトキシ-4-イソプロピル-3-ピリジル、2-エトキシ-4-イソプロピル3-ピリジル、2-エチル-4-イソプロピル3-ピリジル、および2-エチル-4-イソプロピルアミノフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
化学式Iの好ましい化合物は標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法において1μmol以下のIC50値を示す。より好ましい化合物は標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法において100nmol以下のIC50値を示す。化学式Iの特に好ましい化合物は標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法において10nmol以下のIC50値を示す。標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法は以下の実施例9において開示されている。
【００９１】
本発明はさらに、化学式I、化学式IA、その特別な態様のいずれか(例えば、化学式A〜化学式Cおよび化学式II〜化学式VII)の化合物、または本明細書で特に開示されている化学式Iの化合物のいずれかの調製の有益な中間体を提供する。本発明における化合物の合成に有益な中間体は以下のスキームI〜IIIにおいて記述されており、さらに実施例1〜7で示されている。例えば、本発明により提供される有益な中間体には、化学式Iのピリミジンコアに結合するのに有益な有機金属アリール化合物、例えばAr-[M]およびアリールボロン酸が含まれる。
【００９２】
本発明はまた、化学式Ｉ、化学式IA、その特別な実施の形態のいずれか(例えば、化学式A〜化学式Cおよび化学式II〜化学式VII)の化合物、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ、または本明細書で特に開示された化学式Iの化合物のいずれかを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。本発明により提供される組成物において使用するのに適した薬学的に許容される担体は不活性であってもよく、または活性化合物の生物学的利用能または安定性を調節してもよい。代表的な担体としては、例えば、アルブミン、ポリリシン、ポリアミドアミン、ペプチド、蛋白質、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂質、セラミドおよびビオチンなどの分子、ビーズなどの固体支持材料ならびに、例えば、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリアクリレート、デンプン、セルロースまたはデキストランを含む微粒子が挙げられる。薬学的組成物は、様々な形態、例えば注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、または経皮パッチとして調製してもよい。
【００９３】
本発明はまた、1つの容器内のすぐ上で記述したような薬学的組成物および不安に悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、またはストレスに悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、またはうつに悩む患者を治療するために組成物を使用するための指示、過敏性大腸症候群患者を治療するために組成物を使用するための指示、またはクローン病患者を治療するために組成物を使用するための指示を含むパッケージを提供する。
【００９４】
本発明により提供されるCRF結合化合物およびその標識誘導体はまた、CRF受容体に結合する他の化合物(例えば、可能な薬学的作用物質)の能力を決定する場合の標準および試薬としても有益である。
【００９５】
本発明は、生物サンプルを化学式Iの標識化合物と、標識化合物がCRF受容体へ結合することが可能な条件下で接触させる工程、および生物サンプル中の標識化合物を検出する工程を含む、生物サンプル(例えば、組織切片またはホモジネート)中のCRF受容体(好ましくはCRF1受容体)の存在を証明するための方法を提供する。結合していない標識化合物は好ましくは、サンプル中の結合標識化合物を検出する前に、少なくとも部分的に生物サンプルから除去される。
【００９６】
検出目的のために、例えば、蛍光標識、同位体標識または放射標識により化合物を標識してもよい。化学式I〜VIIIおよびA〜Cの放射標識化合物および同位体標識化合物もまた本発明に含まれるが、これらは化学式I〜VIIIおよびA〜Cにおいて示した化合物と同一であり、1つまたはそれ以上の原子がその原子の最も豊富な同位体とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている。本発発明のこの局面による化学式Iの化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、19F、および36Clが挙げられる。化学式Iのそのような放射標識化合物の調製は下記の実施例10において記述する。標識化合物は、放射標識された場合、例えばオートラジオグラフィーにより、そうでなく同位体標識された場合、例えばNMRにより検出してもよい。化学式IのCRFアンタゴニスト化合物の標識誘導体もまた、陽電子放射型断層撮影(PET)画像診断のための、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)のための放射性追跡子としても有益である。
【００９７】
本発明はまた、化学式Iの化合物を含む溶液をCRF受容体(例えば、好ましくはCRF1受容体)を発現する少なくとも1つの細胞(例えば、神経細胞)と接触させる工程を含み、化合物がインビトロでCRFのCRF受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する、CRFのCRF受容体への結合を阻害する方法に関する。この方法は、動物(例えば、好ましくはヒト患者)においてインビボでCRFのCRF受容体への結合を阻害する工程を含む。動物には、動物の関連する体液(例えば血液、血漿、血清、CSF、間質液)中である濃度が得られるある一定量の化学式Iの化合物が与えられる。この濃度は少なくとも、インビトロでCRFがCRF受容体に結合するのを阻害するのに少なくとも十分である。
【００９８】
本発明はまた、CRF受容体のCRFにより刺激される活性を変更する(すなわち、増大または減少させる)方法に関し、その方法は化学式Iの化合物を含む溶液をCRF受容体(例えば、好ましくはCRF1受容体)を発現する少なくとも1つの細胞(例えば、神経細胞)と接触させる工程を含み、化合物はインビトロでCRF受容体を発現する細胞(好ましくは、自然に生じるCRF受容体-発現細胞で見られるレベルより高いレベルでそのような受容体を発現する細胞)においてCRF受容体のCRFにより刺激されるシグナル伝達活性を変更させるのに十分な濃度で溶液中に存在する。この方法は動物(好ましくはヒト患者)においてインビボでCRF受容体のCRFにより刺激される活性を変更する工程を含む。動物には、動物の関連する体液(例えば血液、血漿、血清、CSF、間質液)中である濃度が得られるある一定量の化学式Iの化合物が与えられる。この濃度は少なくとも、インビトロでCRF受容体のCRFにより刺激される活性を変更するのに十分である。
【００９９】
1つの態様では、そのような方法は患者における(例えば、患者の体液中の)過剰濃度のCRFに関連する生理学的障害を治療するのに有益である。CRFのCRF受容体への結合を阻害する、またはCRF受容体のCRFにより刺激される活性を変更するのに十分な化合物の量は、CRF受容体結合アッセイ法(実施例9を参照のこと)により、またはCRF受容体の機能アッセイ法のEC50から容易に決定することができる。インビトロ結合を決定するのに使用することができるCRF受容体は様々な基源、例えばCRF受容体を自己発現する細胞、例えばIMR32細胞、または細胞に含まれる外因性CRF受容体-コード化ポリヌクレオチドの発現の結果CRF受容体を発現する細胞において見出される。
【０１００】
治療方法
化学式Iの化合物は情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、消化性障害、および薬物常用癖を含む様々な状態を治療するのに有益である。
【０１０１】
情動障害には、全ての型のうつ、双極性障害、循環気質および情緒異常が含まれる。
【０１０２】
不安障害には、全身性不安障害、パニック、恐怖症および強迫性障害が含まれる。
【０１０３】
ストレスには外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス-誘発性精神病性エピソード、心理社会的な小人症、ストレス性頭痛、ストレス誘発性熱などのストレス誘発性免疫系障害、およびストレス関連睡眠障害が含まれる。
【０１０４】
摂食障害には、拒食症、神経性過食症、および肥満が含まれる。
【０１０５】
消化性障害には、過敏性大腸症候群およびクローン病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
CRF受容体のモジュレータはまた、核上麻痺、AIDS関連痴呆、脳血管性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンティングトン舞踏病などの神経変性障害、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症、線維筋痛などの疼痛知覚障害およびてんかんを含む様々な神経性障害の治療に有益であるかもしれない。
【０１０７】
化学式Iの他の化合物は、多くの胃腸状態、心血管状態、ホルモン状態、自己免疫性状態および炎症状態の治療においてCRF受容体のモジュレータとして有益である。そのような状態としては、潰瘍、痙性大腸、下痢、精神病理学的妨害またはストレスに関連する術後イレウスおよび結腸過敏症、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺機能異常症候群、リウマチ性関節炎および骨関節炎により影響される炎症状態、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギーが挙げられる。
【０１０８】
化学式Iの化合物は異常なCRFレベルと関連する動物の障害の治療においてCRF1受容体のモジュレータとしても有益である。これらの状態には、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、およびニワトリにおける制限により誘発された機能不全、ヒツジにおける刈り込みストレスまたはイヌにおけるヒト-動物相互作用関連ストレス、心理社会的小人症および低血糖症が含まれる。
【０１０９】
化学式Ｉの化合物を投与してもよい典型的な被験者は哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトであろう。家畜への適用では、様々な被験者が適しており、例えは、牛、羊、山羊、乳牛、豚などの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽；およびイヌやネコなどの飼い慣らした動物、特にペットである。診断上または研究用の適用では、齧歯類(例えば、マウス、ラット、ハムスター)、ウサギ、霊長類、および同系交配ブタなどのブタなどを含む広範囲にわたる哺乳類が適した被験者である。さらに、インビトロ診断および研究適用などのインビトロ適用では、哺乳類、特にヒトなどの霊長類などの上記被験者の体液および細胞サンプル、例えば、血液、尿、もしくは組織サンプル、または獣医学的適用に対し前述した動物の血液尿素もしくは組織サンプルなどが使用するのに適している。
【０１１０】
薬学的調製物
一般式Iの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤中で、経口、局所、経皮で、吸入、もしくは噴霧により、または経直腸で投与されてもよい。本明細書で使用されるように非経口という用語は、皮下、静脈、筋内、くも膜下注射または注入技術を含む。さらに、一般式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤が提供される。一般式Iの1またはそれ以上の化合物は、1またはそれ以上の非毒性の薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバンド、ならびに所望であれば、他の活性成分と共に存在してもよい。一般式Iの化合物を含む薬学的組成物は、経口用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてもよい。
【０１１１】
経口用の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で周知の任意の方法に従い調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に上質で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれ以上の作用物質を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性生物を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとしてもよい。錠剤は未コートとしてもよく、または周知の技術によりコートし消化管での崩壊および吸収を遅らせて、これにより、より長期にわたり持続的に作用させても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。
【０１１２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと共に混合されたハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と共に混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１１３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に溶解した活性物質を含む。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール代用品、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン代用品としてもよい。水性懸濁液はまた、1またはそれ以上の保存薬、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1またはそれ以上の着色剤、1またはそれ以上の香味剤、および1またはそれ以上の甘味剤、例えばショ糖もしくはサッカリンを含んでもよい。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤化してもよい。油性懸濁液は濃化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。前述したような甘味剤、および香味剤を添加して味のよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存してもよい。
【０１１５】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1またはそれ以上の保存薬との混合物中に溶解した活性成分を提供する、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は前記によりすでに例示されている。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物はまた水中油型エマルジョンの形態としてもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナツ油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物としてもよい。適した乳化剤は天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホルファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール、無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレアートとしてもよい。エマルジョンはまた甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０１１７】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた、緩和薬、保存および香味および着色剤を含んでもよい。薬学的組成物は注入可能な水性または油性の殺菌懸濁液の形態としてもよい。この懸濁液は、上記適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して周知の技術に従い製剤化してもよい。注射可能な殺菌調製物はまた非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒に溶解した注射可能な殺菌溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタノールに溶解した溶液としてもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、殺菌した不揮発性油が溶媒または懸濁媒質として従来使用されている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の刺激の強くない不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能物質の調製に使用される。
【０１１８】
一般式Iの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体となる適した非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製することができ、そのため直腸では融解し薬物が放出される。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１１９】
一般式Ｉの化合物は殺菌媒質中に溶解して非経口で投与してもよい。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度により、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。好都合なことに、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバンドをビヒクルに溶解することができる。
【０１２０】
1日につき体重1kgあたり約0.1mg〜約140mgのオーダーの投与レベルが、上記状態の治療には有益である(1日につき患者1人あたり約0.5mg〜約7g)。担体材料と組み合わせて単一の投与形態としてもよい活性成分の量は治療されるホストおよび投与の特別な様式により変動する。投与単位形態は一般に約1mg〜約500mgの活性成分を含む。
【０１２１】
投与頻度もまた、使用する化合物および治療する特別な疾患により変動してもよい。しかしながら、ほとんどのCNS障害の治療では、1日あたり4回以下の投与養生が好ましい。ストレスおよびうつの治療では、1日あたり1または2回の投与養生が特に好ましい。
【０１２２】
しかしながら、任意の特別な患者に対する特定の投与レベルは、使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせならびに治療を受けている特別な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存する。
【０１２３】
化学式Iの好ましい化合物はある一定の薬理学的特性を有するであろう。そのような特性としては、経口生物学的利用能、低毒性、低血清蛋白質結合および望ましいインビトロおよびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されるものではない。CNS障害を治療するのに使用される化合物では血液脳関門の透過が必要であるが、末梢障害を治療するために使用される低脳レベルの化合物がしばしば好ましい。
【０１２４】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するのにアッセイ法を使用してもよい。生物学的利用能を予測するのに使用されるアッセイ法としては、ヒト腸細胞単層、例えばCaco-2細胞単層を横切る輸送が挙げられる。培養した肝細胞に対する毒性を使用して化合物毒性を予測してもよい。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物が静脈内投与された実験動物における化合物の脳レベルから予測してもよい。
【０１２５】
血清蛋白質結合はアルブミン結合アッセイ法から予測してもよい。そのようなアッセイ法はOravcovaらによるレビューにおいて記述されている(Journal of Chromatography B(1996) volume 677、1〜27頁)。
【０１２６】
化合物半減期は化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期はKuhnzおよびGieschen(Drug Metabolism and Disposition、(1998) volume 26、1120〜1127頁)により記述されているようなミクロソーム半減期のアッセイ法から予測してもよい。
【０１２７】
上述されているように、化学式Iの好ましいアリールピリジンは標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法、特に以下の実施例9で特定したようなアッセイ法において活性を示す。本明細書で「標準インビトロ受容体結合アッセイ法」という場合、以下で示す実施例9で規定されるようなプロトコルを示すものとする。以下に示す実施例9で例示するようにそのように規定された標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法では、化学式Iの一般に好ましい化合物である好ましいアリールピリジンは約１μmol以下のIC50、より好ましくは約100nmol以下のIC50、さらに好ましくは約10nmol以下もしくは1nmol以下のIC50を有する。
【０１２８】
実施例
ジアリールピラジン、ジアリールピリジン、およびジアリールピリミジン化合物の調製
本発明の化合物は有機合成の当業者に周知の多くの方法により調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野において周知の合成方法、または当業者に認識されるようなその変形に加え、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法として下記の方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スキームI、IIおよびIIIの記述において引用した全ての参考文献は、ジアリールピラジン、ピリジンおよびピリミジンならびにそのような化合物の調製において有益な中間体の合成に関する教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の調製のための好ましい方法としては、スキームI、IIおよびIIIにおいて記述されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に示さない場合、カラムクロマトグラフィーによる反応生成物の精製ではシリカゲルを使用する。当業者には、開始材料を変えてもよいこと、化合物を生成するために使用される追加の工程は本発明に含まれることは認識されるであろう。
【０１２９】
（スキームI）
2005500286.tif 000012
【０１３０】
スキームIで示される方法によれば、R1およびR2は化学式Iで規定した通りであり、Halはハロゲン原子、適宜塩化物または臭化物を表す。化学式100の化合物は市販の供給源から得ることができ、または周知の文献手順により調製することができる(参考文献:A.Ohtaら、Chem.Pharm.Bull.1979、27(9)、2027)。ハロピラジン100または103の、それぞれモノアリールピラジン101またはジアリールピラジン104への変換は、当技術分野で周知であり文献に記述されている方法により、金属アリール試薬(Ar-[M])を用いた様々な遷移金属触媒カップリング反応により達成してもよい。より一般に使用される試薬/触媒対には、アリールボロン酸/パラジウム(O)(Suzuki反応；N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chem.Rev.1995、95,2457)、アリールトリアルキルスタナン/パラジウム(0)(Stille反応;T.N.Mitchell、Synthesis 1992、803)、またはアリール亜鉛/パラジウム(0)およびアリールグリニャール/ニッケル(II)が含まれる。パラジウム(0)は金属/リガンド対の様々な組み合わせからなる触媒系を表し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリ(o-トリル)ホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)/トリ-tert-ブチルホスフィンおよびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(0)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ニッケル(II)は[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロニッケル(II)および[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などのニッケル含有触媒を表す。
【０１３１】
（スキームII）
2005500286.tif 000013
【０１３２】
スキームIIでは、変数R1、R2、Ar1およびAr2は化学式Iの化合物に対し記述した値を有する。Halはハロゲン原子、適宜塩化物または臭化物を示す。化学式200の化合物は周知の文献手順により市販の開始材料から調製することができる(R.Dohmoriら、Chem.Pharm.Bull.1970、18(9)、1908-1914)。ハロピリミジン200のモノアリールピリミジン201への変換は、金属アリール試薬(Ar-[M])を用いた様々な遷移金属触媒カップリング反応により達成してもよい。より一般に使用される試薬/触媒対には、アリールボロン酸/パラジウム(O)(Suzuki反応；N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chem.Rev.1995、95,2457)、アリールトリアルキルスタナン/パラジウム(0)(Stille反応;T.N.Mitchell、Synthesis 1992、803)、またはアリール亜鉛/パラジウム(0)およびアリールグリニャール/ニッケル(II)が含まれる。パラジウム(0)は金属/リガンド対の様々な組み合わせからなる触媒系を表し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリ(o-トリル)ホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)/トリ-tert-ブチルホスフィンおよびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(0)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ニッケル(II)は[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロニッケル(II)および[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などのニッケル含有触媒を表す。ヒドロキシピリミジン201は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジン(これらに限定されるものではない)などの塩基の存在下、トリフリック無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロリド(これらに限定されるものではない)などのスルホン化剤を用いて、-78℃と溶媒の沸点との間の反応温度で、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)202に変換してもよい。ピリミジン202のジアリールピリミジン203への変換は、ハロピリミジン200から201への変換に対し上述したように、金属アリール試薬(Ar-[M])を用いた様々な遷移金属触媒カップリング反応により達成してもよい。
【０１３３】
（スキームIII）ジアリールピリジンの合成に対するスキーム
2005500286.tif 000014
【０１３４】
ピリジン300(開始材料)は市販されている(Avocado Research Chemicals、Limited)。300のブロモピリジン301へのハロゲン化は、ジクロロメタン、酢酸、メチルスルホキシド(これらに限定されるものではない)などの溶媒中に溶解したN-クロロスクシンイミド、臭素、N-ブロモスクシンイミド、三臭化ピリジニウム、二臭化トリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびN-ヨードスクシンイミドによる処理を含む当技術分野で周知の様々な方法により達成してもよい。ピリドン302へのジアゾ化は、酸性条件下での亜硝酸ナトリウムの作用によるジアゾニウム塩への転化、その後のジアゾニウム塩のヒドロキシピリジンへの分解、対応するピリドン302への互変異性化を含む様々な反応により達成してもよい。X+2の遷移金属触媒(ヘテロ)アリール-アリールカップリングでは、スキーム1で前に述べたように、金属アリール試薬(Ar-[M])を用いた反応によりX+3が得られる。より一般に使用される試薬/触媒対には、アリールボロン酸/パラジウム(O)(Suzuki反応；N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chemical Reviews 1995、95,2457)、アリールトリアルキルスタナン/パラジウム(0)(Stille反応;T.N.Mitchell、Synthesis 1992、803)、アリール亜鉛/パラジウム(0)およびアリールグリニャール/ニッケル(II)が含まれる。パラジウム(0)は金属/リガンド対の様々な組み合わせからなる触媒系を表し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリ(o-トリル)ホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)/トリ-tert-ブチルホスフィンおよびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(0)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ニッケル(II)は[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロニッケル(II)および[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などのニッケル含有触媒を表す。ピロリドン303の2-クロロピリジン304への転化は、OPCl3、PCl3、PCl5、またはSOCl2の存在下での加熱を含む様々な方法により実施することができる。クロロピリジン304の最終生成物へのカップリングはまた、302の303への変換に対し前述したように実施することができる。
【０１３５】
本発明の化合物の調製について、さらに下記の実施例により記述するが、これらの実施例はその中で記述した特定の手順および化合物に、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３６】
理論に縛られるものではないが、典型的な触媒は下記のスキームIVにおいて図示した触媒サイクルによるAr-R生成物の形成を促進する。式中、酸化的添加により還元金属中心、LnMを横切ってハロゲン化アリールが添加されると、金属(アリール)(ハロゲン化物)複合体、LnM(アリール)(ハロゲン化物)が形成される。他の有機金属アリール化合物、Ar-[M']によるハロゲン化金属結合のトランスアルキル化により、金属(アリール)(アルキル)複合体および金属塩副産物(M'X)が形成される。Ar-R結合の形成により生成物Ar-Rを還元的除去すると、還元金属中心LnMが再形成され、触媒サイクルが再開される。
【０１３７】
（スキームIV）
2005500286.tif 000015
【０１３８】
一般に、補助リガンド、Lnは特に限定されない。実際には、典型的な補助リガンドはしばしば、ホスフィン、特にキレートビス(ホスフィン)、およびアミン特にビピリジンである。特に好ましい補助リガンドはキレートビス(ホスフィン)である。好ましい触媒としては、パラジウム基源およびホスフィンからインサイチューで予備形成または形成される、パラジウムホスフィン複合体が挙げられる。好ましい予備形成触媒としては、パラジウム(II)複合体L2PdCl2およびL2PdBr2ならびにパラジウム(0)複合体L2Pd(オレフィン)が挙げられ、L2は典型的にはキレートビス(ホスフィン)であり、オレフィンはパラジウムに配位結合できるオレフィン、例えばエチレン、末端および内部アルケン、スチレン、スチルベン、ジ(アルキル)マロナート、ノルボルネン、ノルボルナジエンなどである。好ましいインサイチュー触媒「L2Pd」はキレートビスホスフィン(L2)およびパラジウム(0)源、例えばPd2(ジベンジリデンアセトン)3およびその溶媒和物、パラジウム(0)ホスフィン複合体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)および他のホモレプチックパラジウム(0)ホスフィン複合体、ならびにPd(エチレン)3、Pd(ノルボルナジエン)2、Pd(1,5-シクロオクタジエン)2から選択されるPd(オレフィン)n複合体および他の安定な分離可能なパラジウムオレフィン複合体から作成される。他の好ましいインサイチュー触媒「L2Pd」はキレートジホスフィン(L2)、パラジウム(II)源、例えば酢酸パラジウム、および還元剤、例えば過剰の有機金属アリール化合物(Ar-[M])から作成される。
【０１３９】
他の好ましい態様では、パラジウム触媒はパラジウムに結合した追加のリガンドを含むL2Pd複合体であり、Lはホスファイトまたは組み合わさったホスファイトもしくはL2であって、ビス(ホスフィン)、ビス(ホスファイト)、ホスフィン-ホスファイトまたは2,2'-ビピリジン誘導体から選択されるキレートリガンドである。より好ましいパラジウム触媒としては、L2が選択的に置換された1,1'-ビス(ジアリールホスフィノ)-フェロセン、選択的に置換された2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ビナフチル、選択的に選択された2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ビフェニル、選択的に置換されたα,ω-ビス(ジアリールホスフィノ)-C1-6アルキレン、選択的に置換された1,2-ビス(ジC1-8アルキルホスフィノ)ベンゼン、または2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ジアリールエーテルであるものが挙げられる。
【０１４０】
特に本発明で使用するのに適した好ましいパラジウム触媒としては、補助リガンドL2が1,1'-ビス(ジアリールホスフィノ)-フェロセン、2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ビナフチル、または2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ジフェニルエーテルであり；およびアリールがフェニル、2-トリル、3-トリル、または4-トリルであるものが挙げられる。
【０１４１】
特に好ましいパラジウム触媒としては、L2PdBr2、L2PdCl2、ならびにPd(オレフィン)nおよびL2、キレートビス(ホスフィン)の混合物であり、
オレフィンはジベンジリデンアセトン、ノルボルナジエン、1,5-シクロオクタジエン、およびエチレンから選択され、そのため3または4のC=C結合がPdに配位結合され；
L2は1,1'-ビス(ジアリールホスフィノ)-フェロセン、2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ビナフチル、または2,2'-ビス(ジアリールホスフィノ)-ジフェニルエーテルから選択される。
【０１４２】
Pd(オレフィン)2およびキレートビス(ホスフィン)の混合物から調製される好ましいインサイチュー触媒は、Pd(オレフィン)nおよびキレートビス(ホスフィン)を約1:1〜約1:3、より好ましくは約1:1〜約1:1.5のモル比で混合することにより生成される。
【０１４３】
本発明の好ましい方法では、パラジウムの最初の濃度はハロゲン化アリール成分の最初の濃度より低く、例えばパラジウム複合体は触媒量または不足当量で存在する。典型的には、パラジウム触媒はハロゲン化アリール(Ar-X)成分に対し約25mol%、20mol%、15mol%、10mol%、5mol%、4mol%、2.5mol%、2mol%または1mol%未満である。特に好ましいパラジウム触媒配合はハロゲン化アリールに対し約5mol%、2mol%および1mol%未満である。
【０１４４】
市販の試薬はさらに精製せずに使用する。室温または周囲温度は20〜25℃を示す。真空下濃化は回転蒸発器の使用を意味する。TLCは薄層クロマトグラフィーを示す。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルデータは300または400MHzで得る。化学シフトはTMS=0ppmを示す。質量スペクトルデータはCIまたはAPCI法のいずれかにより得る。
【０１４５】
実施例1
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトシキ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピラジンの調製
工程1  3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジンの調製
3-クロロ-2,5-ジメチル-ピラジン(283mg、2.0mmol)、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸(455mg、2.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、5mol%)のDME溶液(12mL)および炭酸ナトリウム(水中1M、4mL)の混合物を圧力管内で14時間、75℃(油浴温度)で加熱する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaOH(2M)および塩類溶液(2×50mL)で洗浄する。溶媒を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で除去する。粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した25%の酢酸エチル)により、油として3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジンが得られる。MS:245。
【０１４６】
工程2  3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン1-オキシドの調製
工程1からの生成物(458mg、1.88mmol)を室温でジクロロメタン(30mL)に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸(70%、700mg、2.82mmol)を固体として添加する。得られた溶液を室温で6時間撹拌する。反応物を炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈し、有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去すると、3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン1-オキシドが得られる。MS:260。
【０１４７】
工程3  2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピラジンの調製
工程2からの生成物(444mg)をPOCl3（1mL）およびDMF(N,N-ジメチルホルムアミド、15mL)に溶解し、得られた溶液を60℃で5時間撹拌する。反応混合物を冷却し、減圧下で揮発性物質を除去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した30%酢酸エチル)により、2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピラジンが透明油として得られる。MS:279。
【０１４８】
工程4  2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピラジンの調製
工程3からの生成物（20mg、0.07mmol）、2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(48mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg)、DME(0.8mL)および炭酸ナトリウム(1M、0.2mL)を圧力管内で混合し、80℃(油浴温度)で16時間加熱する。室温まで冷却した後、上層を予備用薄層クロマトグラフィープレート上に加え、ヘキサンに溶解した20%酢酸エチルで溶離すると所望の生成物が得られる。MS:435。
2005500286.tif 000016
【０１４９】
実施例2
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンの調製
工程1  3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジエチル-ピラジンの調製
3-クロロ-2,5-ジエチル-ピラジン(2.83g、16.6mmol)、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸(3.64g、20.0mmol)、DME(100mL)中に溶解したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84mg、0.7mmol)および炭酸ナトリウム(水中1M、30mL)を圧力管内、75℃で(油浴温度)14時間、加熱する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaOH(2M)、その後塩類溶液(2×50mL)で洗浄する。溶媒を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で除去する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘキサン中に溶解した20%酢酸エチル)、3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジエチル-ピラジンが油として得られる。MS:273。
【０１５０】
工程2  3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジエチル-ピラジン1-オキシドの調製
工程1からの生成物(3.24g、11.9mmol)を室温でジクロロメタン(150mL)に溶解し、固体3-クロロペルオキシ安息香酸(4.46g、18g)を添加する。得られた溶液を室温で一晩中撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去すると、3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジエチル-ピラジン1-オキシドが得られる。MS:288。
【０１５１】
工程3  2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンの調製
工程2からの生成物(3.3g)をPOCl3（25mL）に溶解し、得られた溶液を60℃で6時間撹拌する。反応混合物を冷却し、減圧下で揮発性物質を除去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した1〜4%酢酸エチル)により、2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンが透明油として得られる。MS:307。
2005500286.tif 000017
【０１５２】
工程4  2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンの調製
工程3からの生成物（90mg、0.3mmol）、2,5-ジメチルフェニルボロン酸(10.5g、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)、トルエン(4mL)および炭酸カリウム(2M、2mL)を圧力管内で混合し、80℃(油浴温度)で16時間加熱した。室温まで冷却した後、上層を予備用薄層クロマトグラフィープレート上に加え、ヘキサンに溶解した20%酢酸エチルで溶離すると所望の生成物が得られる。MS:377。
2005500286.tif 000018
【０１５３】
実施例3
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラジンの調製
2005500286.tif 000019
工程1  3,6-ジエチル-ピペラジン-2,5-ジオンの調製
D,L-2-アミノブチル酸(20g)を加熱しエチレングリコール(100mg)中で20時間穏やかに還流させ、室温まで冷却し、H2O中に注ぐ。得られた沈澱を濾過により収集し、H2Oで洗浄し、乾燥させると、3,6-ジエチル-ピペラジン-2,5-ジオンが白色固体として得られる。MS:171.1(M+1)。
【０１５４】
工程2  2,5-ジクロロ-3,6-ジエチル-ピラジンの調製
3,6-ジエチル-ピペラジン-2,5-ジオン(30g)、PCl5(30g)およびPOCl3(100ml)の混合物を密封し、145℃まで2.5時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を氷中に注ぎ、Et2Oで抽出する。混合した抽出物をH2O、飽和NaHCO3および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色の液体が得られる。この液体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に溶解した5%のEtOAc)により精製すると2,5-ジクロロ-3,6-ジエチル-ピラジンが無色液体として得られる。MS:204.9、206.9、208.9(M+1)。
2005500286.tif 000020
【０１５５】
工程3  2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンの調製
室温でPd2dba3(69mg)のDME(15ml)溶液にPPh3(160mg)を添加し、その後、2,5-ジクロロ-3,6-ジエチル-ピラジン(615mg、3mmol)、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸(573g、3.1mmol)およびNa2CO3(1M、6ml)を添加する。得られた混合物を70℃まで5時間加熱し、その後、室温まで冷却する。反応混合物をヘキサンに溶解した50%EtOAcで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中に溶解した6%EtOAcで溶離)すると2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジンが淡黄色油として得られる。MS:307.3、309.3（M+1）。
2005500286.tif 000021
【０１５６】
工程4  2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラジンの調製
室温で2-クロロ-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-ピラジン(70mg)のDME溶液(2ml)にPd(Ph3)4(8mg)を添加し、その後、2-メトキシ-5-フルオロフェニルボロン酸(45mg)およびNa2CO3(1M、0.5ml)を添加する。得られた混合物を90℃まで20時間加熱し、その後、室温まで冷却する。反応混合物をヘキサンに溶解した50%EtOAcで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中に溶解した15%EtOAcで溶離)すると2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,6-ジエチル-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン化合物3が得られる。MS:397.3（M+1）。
【０１５７】
実施例4
3-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジンの調製
2005500286.tif 000022
工程1  2-クロロ-2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジンの調製
2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(72g、0.31mol)、K2CO3(80.16g、0.58mol)および水(100ml)を、室温で2-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン(50g、0.29mol)のDME(500ml)溶液に添加する。Pd(Ph3P)4(3.35g、2.9mmol)を添加し混合物を85℃で19時間撹拌する。500mlの水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を塩類溶液で洗浄しNa2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製すると2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジンが得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=9:1)=0.41。
【０１５８】
工程2  2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン1-オキシド
室温で2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン(95.6g、0.291mol)のCH2Cl2(500ml)溶液にMCPBA(78.26g、0.349mol)を添加する。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をEtOAc(1.2L)およびヘキサン(300ml)に溶解し混合物を飽和Na2CO3水溶液および塩類溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去すると、黄色固体として2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン1-オキシドが得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=1:1)=0.40。
【０１５９】
工程3  2-クロロ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン
室温で2-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-メチル-5-ニトロ-ピリジン1-オキシド(97g、0.3mol)にPOCl3(500ml)を添加し、混合物を75℃で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。飽和Na2CO3水溶液を残渣に添加し、混合物をEtOACで抽出する。合わせた抽出物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製すると2-クロロ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-ニトロ-ピリジンが得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=9:1)=0.35。
【０１６０】
工程4
ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(14ml、25%、60.7mmol)を、室温で2-クロロ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン(20g、55.14mmol)のMeOH(170ml)溶液に添加する。混合物を8時間還流する。追加のナトリウムメトキシドのMeOH溶液(14ml、25%、60.7mmol)を添加し、15時間還流する。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮する。濃縮混合物に水(300ml)を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1)で精製すると、2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-ニトロピリジンが白色固体として得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=9:1)=0.32。
【０１６１】
工程5  2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミンの調製
Pd/C(10%、1.6g)を、室温で2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-ニトロ-ピリジン(16.35g、45.635mmol)のMeOH(450ml)溶液に添加する。懸濁液を水素下、室温で5時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミンがゴムとして得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=9:1)=0.18。
【０１６２】
工程6
水(3ml)に溶解したNaNO2(0.555g、8.04mmol)の溶液を、濃HCl(3ml)、水(3ml)および酢酸(8ml)中に溶解した2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミン(2g、6.1mmol)の撹拌溶液に、0℃より低い温度で20分にわたり添加する。4N HCl(9ml)に溶解したSnCl2 2H2O（3.53g、15.7mmol）の撹拌溶液に0℃で15分にわたり混合物を添加する。混合物を0℃で20分間、室温で30分間撹拌する。混合物を0℃でNaOH溶液により塩基性化し、EtOAｃで抽出する。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ヒドラジンが得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=1:1)=0.24。
【０１６３】
工程7  3-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジンの調製
室温で、EtOH(15ml)に溶解した[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ヒドラジン(0.8g、2.33mmol)の溶液に3,5-ヘプタンジオン(0.32ml、2.33mmol)を添加する。混合物を15時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、3-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン(化合物4)が得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=9:1)=0.18、MS m/z 436.4(M+H)。
【０１６４】
実施例5
2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-(5-プロピル-テトラゾール-1-イル)-ピリジンの調製
2005500286.tif 000023
工程1  N-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ブチルアミドの調製
室温で、CH2Cl2(10ml)に溶解した2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-イルアミン(0.5g、1.523mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32ml、1.83mmol)の溶液に塩化ブチリル(0.174ml、1.675mmol)を添加する。混合物を室温で30分間撹拌する。EtOAc(50ml)を添加し、混合物を1N NaOHおよび塩類溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製すると、N-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ブチルアミドが得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=4:1)=0.46。
【０１６５】
工程2  2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-3-(5-プロピル-テトラゾール-1-イル)-ピリジンの調製
室温で、THF(4ml)に溶解したN-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(0.15g、0.377mmol)の溶液に、DEAD(0.12ml、0.75mmol)、トリフェニルホスフィン(0.2g、0.75mmol)およびTMSN3(0.1ml、0.75mmol)を添加する。混合物を室温で15時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製すると、化合物5が得られる。Rf(ヘキサン/EtOAc=4:1)=0.18、MS m/z 424.3(M+H)。
【０１６６】
実施例6
{3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンの調製
工程1  メトキシ-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸エチルエステルの調製
2005500286.tif 000024
MeOH(150mL)に溶解した2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル-アミン(5.0g、15.2mmol)およびグリオキシル酸エチル(9.0mL、45mmol)の溶液を加熱し一晩中還流させる。冷却後、混合物を減圧下で濃縮すると、メトキシ-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸エチルエステルが油として得られ、これはさらに精製せずに使用する。TLC Rf0.35(10%酢酸エチル-ヘキサンで溶離)。
【０１６７】
工程2  3-[6-(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-メトキシ-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルの調製
2005500286.tif 000025
エタノール(150mL)に溶解したメトキシ-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸エチルエステル(6.8g、15.3mmol)、および炭酸カリウム(8.5、61.2mmol)の溶液を、p-(トリルスルホニル)メチルイソシアニド(7.5g、38.25mmol)で処理する。溶液を加熱し2時間還流させる。室温まで冷却した後、溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%HCl(200mL)および飽和NaCl水溶液(200mL)で連続して洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２%メタノール-塩化メチレン)により精製すると、[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルが黄色油として得られる。TLC Rf0.40(5％メタノール-塩化メチレンで溶離)。
【０１６８】
工程3  3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸の調製
2005500286.tif 000026
エタノール(30mL)に溶解したメタノール[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1g、4.23mmol)および1N NaOH(20ml)の溶液を60℃で2時間加熱する。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N HCl(50mL)水溶液および飽和NaCl(30mL)水溶液で洗浄する。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸が得られる。TLC Rf0.20(10%メタノール-塩化メチレンで溶離)。
【０１６９】
工程4  {3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンの調製
2005500286.tif 000027
CH2Cl2(5mL)に溶解した3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.2g、0.50mmol)、モルホリン(0.04mL、0.47mmol)およびN,Nジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.5mmol)の溶液を、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホソフェート(0.20g、0.50mmol)で処理し、室温で一晩中撹拌する。得られた混合物をCH2Cl2(50mL)および水(50mL)ならびに飽和NaCl水溶液(50mL)で希釈する。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。調製用TLC(8%メタノール-CH2Cl2)により精製すると、{3-[2-メトキシ-6-(2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン(化合物6)が白色固体として得られる。TLC Rf0.45(8%メタノール-塩化メチレンで溶離)。
【０１７０】
実施例7
4-フルオロ-1-メトキシ-2-[4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イル]ベンゼンの調製
工程1  4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-オールの調製
2-クロロ-4-メトキシ-6-メチルピリミジン-5-オール(348mg、2.0mmol)、2-メトキシ-4,6-ジメチルフェニルボロン酸(540mg、3.0mmol)、トルエン(12mL)中に溶解したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、5mol%)および炭酸ナトリウム(水中1M、4mL)を、圧力管内で14時間95℃(油浴温度)で加熱する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaOH(2M)、その後に塩類溶液(2×50mL)で洗浄する。溶媒を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で除去する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した50%酢酸エチル)により、4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-オールが白色固体として得られる。
【０１７１】
工程2  4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イルメチルスルホナートの調製
ジクロロメタン中に溶解した4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-オール(274mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(202mg、2.0mmol)の混合物に無水トリフリック酸(222mg、1.5mmol)を添加する。0.5時間後、混合物を塩類溶液とジクロロメタンとの間で分割し、さらにジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去すると、4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イルメチルスルホナートが油として得られる。
【０１７２】
工程3  4-フルオロ-1-メトキシ-2-[4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イル]ベンゼンの調製
4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イルメチルスルホナート(203mg、0.5mmol)、2-メトキシ-4-フルオロフェニルボロン酸(169mg、1.0mmol)、トルエン(5mL)中に溶解したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、5mol%)および炭酸ナトリウム(水中1M、2mL)を、圧力管内で14時間95℃(油浴温度)で加熱する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaOH(2M)、その後に塩類溶液(2×50mL)で洗浄する。溶媒を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で除去する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンに溶解した50%酢酸エチル)により、4-フルオロ-1-メトキシ-2-[4-メトキシ-2-(6-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)-6-メチルピリミジン-5-イル]ベンゼン(化合物7)が油として得られる。MS:383。
2005500286.tif 000028
【０１７３】
実施例8
化学式Iの他の化合物
表I、IIおよびIIIのCpd#8〜38はスキームIで示し、実施例1および2でさらに説明する方法により調製してもよい。
【０１７４】
【表Ｉ】
2005500286.tif 000029
2005500286.tif 000030
2005500286.tif 000031
2005500286.tif 000032
【０１７５】
【表ＩＩ】
2005500286.tif 000033
【０１７６】
【表ＩＩＩ】
2005500286.tif 000034
2005500286.tif 000035
【０１７７】
化合物39〜94
以下の化合物は、スキームIで示し、前述の実施例でさらに説明した方法を用いて調製する。
2005500286.tif 000036
2005500286.tif 000037
2005500286.tif 000038
【０１７８】
化合物95〜153
以下の化合物は、反応スキームIIで示し、実施例7でさらに説明した方法を用いて調製することができる。
【０１７９】
【表ＩＶ】
2005500286.tif 000039
2005500286.tif 000040
2005500286.tif 000041
2005500286.tif 000042
【０１８０】
実施例154〜160
以下の化合物は、反応スキームIIIIに示した方法を用いて調製できる。
【０１８１】
【表Ｖ】
2005500286.tif 000043
【０１８２】
【表ＶＩ】
2005500286.tif 000044
【０１８３】
実施例9
CRF受容体結合活性に対するアッセイ法
上述したように、本明細書では以下のアッセイ法を標準インビトロCRF受容体結合アッセイ法と規定する。本発明の化合物の薬学的有用性はCRF1受容体活性に対する以下のアッセイ法により示される。
【０１８４】
CRF受容体結合は、GrigoriadisおよびDe Souzaにより記述されているアッセイ法(Methods in Neurosciences、Vol.5、1991)の改良版を用いて実施される。CRF1受容体を発現するように誘導することができる細胞株であるIMR-32ヒト神経芽腫細胞を10% 胎児ウシ血清、25mM HEPES(pH7.2)、1mM ピルビン酸ナトリウム、および非必須アミノ酸(JRH Biosciences、Cat#58572)を補充したEMEM w/Earle's BSS(JRH Biosciences、Cat#51411)からなる成長培地で培養する。細胞の保存培養物を集密となるまで増殖させ、1:2〜1:4の分割比で1週につき2度継代する(細胞を継代中にNo-Zyme、JRH Biosciences、Cat#59226を使用して取り除く)。CRF1受容体発現を誘導するために、細胞を約80%の集密度まで増殖させ、その後2.5μM 5-ブロモ-2'-デオキシウリジン(BrdU、Sigma、Cat#B9285)を含む成長培地に変える。BrdUを含む成長培地を3〜4日毎に交換し、BrdU処理の10日後に(No-Zymeを用いて)遠心分離により収集する。収集した細胞は膜ホモジネートの調製のために必要とされるまで-80℃で凍結保存する。
【０１８５】
受容体含有膜を調製するために、細胞を洗浄緩衝液(50mM トリスHCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH7.4)中で均質化し、48,000xgで10分間、4℃で遠心分離する。ペレットを洗浄緩衝液中に再懸濁させ、均質化および遠心分離工程をもう1度実施する。
【０１８６】
膜ペレット(CRF受容体を含む)を再懸濁させ、結合緩衝液(0.1% BSAおよび0.1mM バシトラシンを有する上記トリス緩衝液)中での最終濃度を1.0mg膜蛋白質/mlとする。結合アッセイ法のために、50μlの125I-CRF(SA 2200 Ci/mmol、最終濃度100pM)および2μlの試験化合物を含む96ウエルのマイクロチューブプレートに、150μlの膜調製物を添加する。室温で2時間、結合を実施する。その後、BRANDEL 96 ウエル細胞ハーベスター上で50mM トリス緩衝液pH7.4を用いてプレートを収集し、Wallac 1205 BETAPLATE液体シンチレーションカウンタ上でγ放射について濾紙(1% PEIに1.5時間浸漬)のカウントを行う。非特異的結合は2μmolの非放射性CRFにより規定される。非線形曲線フィッティングプログラムRS/1(BBN Software Products Corp.、マサチューセッツ州ケンブリッジ)によりIC50値を計算する。
【０１８７】
IC50値として表される化学式Iの化合物に対する結合親和力は、一般に約0.5nmol〜約10μmolの範囲である。化学式Iの好ましい化合物は1.5μmol以下のIC50値を示し、化学式Iのより好ましい化合物は500nnol未満のIC50値を示し、化学式Iのさらに好ましい化合物は100nmol未満のIC50値を示し、化学式Iの最も好ましい化合物は10nmol未満のIC50値を示す。
【０１８８】
実施例1〜7において示した化合物についてこのアッセイ法において試験し、4μmol以下のIC50値を示すことがわかっている。
【０１８９】
実施例10
化学式Iの放射標識したプローブ化合物の調製
放射性同位元素である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を使用して合成を実施することにより化学式Iの化合物を放射標識したプローブとして調製する。放射性同位元素は好ましくは、炭素(好ましくは14C)、水素(好ましくは3H)、硫黄(好ましくは35S)、またはヨウ素(好ましくは125I)のうちの少なくとも1つから選択される。そのような放射標識したプローブは放射標識したプローブ化合物のカスタム合成を専門とする同位元素供給者により都合良く合成される。そのような供給者には、Amersham Corporation、イリノイ州アーリントンハイツ；Cambridge Isotope Laboratories、Inc.マサチューセッツ州アンドーヴァー；SRI International、カリフォルニア州メンローパーク；Wizard Laboratories、カリフォルニア州ウエストサクラメント；ChemSyn Laboratories、カンザス州レキセナ；American Radiolabeled Chemicals、Inc.、ミズーリ州セントルイス；およびMoravek Biochemicals Inc.、カリフォルニア州ブレアが含まれる。
【０１９０】
トリチウム標識したプローブ化合物はまた、好都合に、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスを用いた不均一触媒交換により触媒的に調製される。そのような調製はまた、基質として化学式Ｉの化合物を用いて前節において列挙した供給者のいずれかによりカスタム放射標識として、好都合に実施される。さらに、ある一定の前駆物質に適宜、トリチウムガスによるトリチウム-ハロゲン交換、未飽和結合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ホウ素ナトリウム(sodium borotritide)を用いた還元を受けさせてもよい。
【０１９１】
実施例11
受容体オートラジオグラフィー
前記実施例において記述したように調製した化学式Iの放射標識した化合物を用いて、Current Protocols in Pharmacology(1998) John Wiley & Sons、ニューヨークのセクション8.1.1〜8.1.9においてKuharにより記述されているように、受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)をインビトロで実施する。
【０１９２】
実施例12
本発明の好ましい化合物の他の局面
化学式Iの最も好ましい化合物はヒト患者を治療する際に薬学的に使用するのに適している。したがって、そのような好ましい化合物は非毒性である。そのような化合物は、治療上有効な用量で投与した場合、単一用量または複数の用量の急性もしくは長期毒性、変異原性(例えば、エイムス試験などの細菌復帰突然変異アッセイ法において決定される)、催奇性、腫瘍形成などを示さず、有害な効果(副作用)を引き起こすことはめったにない。
【０１９３】
好ましくは、ある一定の用量(例えば、治療上有効なインビボ濃度が得られる用量、または好ましくは10、50、100、150、または200mg/kg、好ましくは150mg/kgの用量、非経口でまたは好ましくは経口で投与)で化学式Iのそのような好ましい化合物を投与しても、心臓QT間隔は延長されない(すなわち、例えばモルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心電図検査により決定されるように)。毎日5日間、または好ましくは10日間投与しても、そのような好ましい化合物のそのような用量では、実験用齧歯類(例えば、マウスまたはラット)において匹敵する対照よりも、体重に対する肝臓の割合の増加が100%を超える、好ましくは75%を超える、より好ましくは50%を超える肝臓の拡大が起こらない。他の観点では、そのような化合物のそのような用量はまた、好ましくは、イヌまたは他の齧歯類ではない動物において、匹敵する未処置対照よりも、体重に対する肝臓の割合の増加が50%を超える、好ましくは25%を超える、より好ましくは10%を超える肝臓拡大を引き起こさない。
【０１９４】
さらに他の局面では、そのような好ましい化合物のそのような用量は、好ましくはインビボで肝細胞からの肝酵素(例えば、ALT、LDH、またはAST)の放出を促進しない。好ましくは、そのような用量は、研究用齧歯類において匹敵する未処置対照に比べ、100%を超えて、好ましくは75%を超えて、より好ましくは50％を超えて、そのような酵素を増加させることはない。同様に、最小インビボ治療濃度の2倍、好ましくは5倍、および最も好ましくは10倍に等しい(インビトロで細胞と接触させ、インキュベートした培地または他のそのような溶液における)濃度では、インビトロで肝細胞からのそのような肝酵素のいずれの放出も誘発されない。
【０１９５】
副作用はしばしば望ましくない受容体活性化または拮抗作用によるものであるため、化学式Iの好ましい化合物はその受容体調節効果を発揮し、高い選択性でCRF1受容体に結合する。これは、ある一定の他の受容体(すなわち、CRF受容体以外)に高い親和度で結合せず、むしろ、100nmolを超える、好ましくは1μmolを超える、より好ましくは10μmolを超える、最も好ましくは100μmolを超える親和定数でそのような他の受容体に結合、そのような他の受容体を活性化、または阻害するにすぎない。そのような受容体は好ましくは、イオンチャネル受容体、例えばナトリウムイオンチャネル受容体、神経伝達受容体、例えばαおよびβアドレナリン受容体、ムスカリン受容体(特に、m1、m2およびm3受容体)、ドーパミン受容体、および代謝型グルタミン酸受容体を含む群から選択され、ならびに、ヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、例えばインターロイキン受容体、特にIL-8受容体を含む。好ましい化合物が高親和度で結合しない他の受容体の群はまた、GABAA受容体、生理活性ペプチド受容体(NPYおよびVIP受容体を含む)、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体(例えば、BKI受容体およびBK2受容体)、およびホルモン受容体(例えば、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体およびメラニン細胞濃縮ホルモン受容体)を含む。
【０１９６】
実施例13
ナトリウムイオンチャネル活性の欠如
化学式Iの好ましい化合物はナトリウムイオンチャネル遮断薬としての活性は示さない。ナトリウムチャネル活性はBrownら(J.Neurosci.(1986)265:17995-18004)により提供されたアッセイ法などの標準インビトロナトリウムチャネル結合アッセイ法により測定してもよい。化学式Iの好ましい化合物は、4μMの濃度で存在すると、ナトリウムチャネル特異的リガンド結合の15%未満の阻害、およびより好ましくは10%未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャネル特異的リガンドは標識バトラコトキシニン、テトロドトキシンまたはサキシトキシンとしてもよい。上記Brownによるアッセイ法を含むそのようなアッセイ法はCEREP、INC.、ワシントン州レドモンドによる商用サービスとして実施される。
【０１９７】
あるいは、ナトリウムイオンチャネル活性を、抗てんかん活性のアッセイ法においてインビボで測定してもよい。化合物の抗てんかん活性は上最大電気ショックモデルでの後肢伸展を阻害する化合物の能力により測定してもよい。雄Han Wistarラット(150〜200mg)に、試験前2時間に0.25%メチルセルロースに溶解した1〜20mgの試験化合物の懸濁液を腹腔内投与する。視覚観察を、運動失調の存在に対する試験直前に実施する。耳介電極を使用して、200mA、持続期間200ミリ秒の電流を印加し、後肢伸展の有無を書き留める。化学式Iの好ましい化合物は、スチューデントT試験などの統計学的有意性の標準パラメトリックアッセイ法を使用して測定されるように、p<0.1レベルの有意性、より好ましくはp<0.05レベルの有意性で、有意の抗てんかん活性を示さない。
【０１９８】
実施例14
最適インビトロ半減期
化合物半減期値(t1/2値)は下記の標準肝臓ミクロソーム半減期アッセイ法により決定してもよい。肝臓ミクロソームはプールした肝臓サンプルから入手し、P-450酵素量が大体0.5nmol/mg蛋白質となるように調製する。反応は下記の通り5mlウエルのディープウェルプレートにおいて実施する。
リン酸緩衝液：19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1 Na2HPO4、pH7.4  H3PO4を含む
補助因子混合物：16.2mg NADP、4mL 100mM  MgCl2に溶解した45.4mg グルコース-6-リン酸。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ：214.3μl グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1285.7μl 蒸留水
開始反応混合物：3mL 補助因子混合物、1.2mL グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ
【０１９９】
それぞれ、25μl、5μlの試験化合物(100μMストックから)、および399μl 0.1Mリン酸緩衝液、pH7.4を含む6つの同一サンプルウエルを調製する。25μlミクロソーム、399μl 0.1M リン酸緩衝液、pH7.4および5μl(100μMストックから)の周知の代謝特性を有する化合物、例えばDIAZEPAM、CLOZEPINEを含む第7ウエルを陽性対照として使用する。反応物を39℃で10分間プレインキュベートする。71μl開始反応混合物を6反応ウエルのうちの5つおよび陽性対照ウエルに添加し、71μlの100mM MgCl2を第6反応ウエルに添加し、これを陰性対照として使用する。各時間点(0、1、3、5、および10分)で、75μlの反応物を75μlの氷冷アセトニトリルを含む96ウェルのディープウエルプレート反応ウエルにピペットで移す。サンプルをボルテックスし、6000rpmで10分遠心分離する(Sorval T 6000D ローター)。各反応ウエルから75μlの上清を各ウエルあたり150μlの内標準を含む96ウェルプレートに移す。残りの試験化合物をLCMSにより定量する。化合物濃度対時間をプロットし、市販の統計ソフトを用いて試験化合物のt1/2値まで外挿する。
【０２００】
化学式Iの好ましい化合物は10分より長く4時間未満のインビトロt1/2値を示す。化学式Iのほとんどの好ましい化合物はヒト肝臓リボソームでは30分〜1時間の間のインビトロt1/2値を示す。
【０２０１】
実施例15
MDCK毒性
急性毒性を惹起する化合物は以下のアッセイ方法においてMadin Darby イヌ腎臓(MDCK)細胞によるATP生成を減少させるであろう。
【０２０２】
MDCK細胞、ATCC番号CCL-34(American Type Culture Collection、バージニア州マナッサス)をATCC製造情報シートの指示に従う滅菌状態で維持する。PACKARD(コネチカット州メリデン)、ATP-LITE-M ルミネセントATP検出キット、製造番号6016941では、MDCK細胞におけるATP生成の測定が可能である。
【０２０３】
アッセイ法前に、1μlの試験化合物または対照サンプルをPACKARD(コネチカット州メリデン)クリアボトム96ウェルプレートにピペットで移す。試験化合物および対照サンプルをDMSO中で希釈し、アッセイ法における最終濃度を10μmol、100μmol、または200μmolとする。対照サンプルは周知の毒性特性を有する薬物または他の化合物である。
【０２０４】
集密なMDCK細胞をトリプシン処理し、収集し、温かい(37℃)VITACELL最小基本培地イーグル(Eagle)(ATCCカタログ#30-2003)で希釈し、0.1×106細胞/mlとする。100μlの、培地中の細胞を各96ウェルプレートの5ウエルを除く全てにそれぞれピペットで移す。細胞を含まない温かい培地(100μl)を各プレートの残りの5ウエルにピペットで移す。細胞を添加していないこれらのウエルを使用して標準曲線を決定する。プレートをその後37℃、95% O2、5% CO2下で2時間、絶えず振盪しながらインキュベートする。インキュベーション後、50μlの哺乳類細胞溶解溶液を各ウエル毎に添加し、ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーでカバーし、プレートを適した振盪機上で2分間、約700rpmで振盪する。
【０２０５】
インキュベーション中、PACKARD ATP LITE-M試薬を室温で平衡させる。平衡すると直ちに、凍結乾燥した基質溶液を5.5mの基質緩衝液(キットから)中で戻す。凍結乾燥したATP標準溶液を脱イオン水中で戻し10mMストックを得る。5つの対照ウエルでは、10μlの連続して希釈したPACKARD標準を5つの標準曲線対照ウエルのそれぞれに添加し、その後の各ウエルでの最終濃度を200nM、100nM、50nM、25nMおよび12.5nMとする。
【０２０６】
PACKAD基質溶液(50μl)を全てのウエルに添加する。ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーでカバーし、プレートを適した振盪機上で2分間、約700rpmで振盪する。白色PACKARDステッカーを各プレートの底に取り付け、プレートをホイルで包み暗闇に10分間配置することにより暗適応させる。その後、ルミネセンスカウンタ、例えばPACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションおよびルミネセンスカウンタまたはTECAN SPECTRAFLUOR PLUSを用いルミネセンスを22℃で測定する。
【０２０７】
各薬物濃度でのルミネセンス値をその濃度の標準曲線から計算した値と比較する。10マイクロモル(μM)濃度の試験化合物を使用した場合、好ましい試験化合物は標準の80%以上、または好ましくは標準の90％以上のルミネセンス値を示す。100μmol濃度の試験化合物を使用する場合、好ましい試験化合物は標準の50%以上、より好ましくは標準の80%以上のルミネセンス値を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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