(57)【要約】本発明は、中間体、合成法および新規なキナゾリノン組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発原料として、式101の鏡像異性的に純粋な化合物を使用することを含む鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成法。
【化１】
2005529076.tif 000028
式101中、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
Xは、水素または保護基である。
【請求項２】
XがBoc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
A)式101の化合物をイソブチルクロロホルメートと接触させる工程、および
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【化２】
2005529076.tif 000029
式103中、R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【請求項４】
式101の化合物が、当該キナゾリノンのエナンチオマーに対応する天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸のエナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式101の化合物がバリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンが式Iで示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【化３】
2005529076.tif 000030
式I
式I中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R9O-またはR9-NH-であり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9はアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールである。
【請求項７】
式I中、
R1は、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり、
R2は、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、
R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、オキサアルキルアリール、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリールまたは置換オキサアルキルヘテロアリールであり、
R4は置換アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオまたはシアノである、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式I中、
R1は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
R2の場合に、低級アルキルは、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル、および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R3の場合に、アルキルは低級アルキルであり、置換アルキルはアルコキシアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールはフェニルであり、置換アリールは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、アルキルアリールはベンジルまたはフェニルビニルであり、オキサアルキルアリールはフェノキシ低級アルキルであり、置換アルキルアリールは置換ベンジルまたは置換フェニルビニルであり、置換オキサアルキルアリールは置換フェノキシ低級アルキルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式I中、
R1はベンジルであり、
R2は、エチル、i-プロピル、c-プロピルまたはt-ブチルであり、
R3は、フェニルまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンが式I-(R)で示される化合物である、請求項６に記載の方法。
【化４】
2005529076.tif 000031
式I-(R)
【請求項１１】
式107/203の鏡像異性的に純粋な化合物の合成法。
【化５】
2005529076.tif 000032
式107/203中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Xは、水素または保護基である。
さらに前記合成法は1以上の下記工程:
A)イソブチルクロロホルメートを式101の鏡像異性的に純粋な化合物と接触させる工程:
【化６】
2005529076.tif 000033
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程:および
【化７】
2005529076.tif 000034
C)工程Bの生成物を式107/203の化合物に転換させる工程:
を含む。
【請求項１２】
R2がエチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
R2の場合に、低級アルキルはエチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル,および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノであり、
Xは、Boc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式107/203の鏡像異性的に純粋な化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化８】
2005529076.tif 000035
【請求項１５】
式Iで表される鏡像異性的に純粋な化合物を含む組成物またはその製薬上許容される塩。
【化９】
2005529076.tif 000036
式I
式I中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R9O-またはR9-NH-であり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールである。
前記組成物またはその製薬上許容される塩は、測定可能な量の1以上の下記化合物:
A)式101の鏡像異性的に純粋な化合物(式中、Xは水素または保護基である):
【化１０】
2005529076.tif 000037
B)式103の化合物:
【化１１】
2005529076.tif 000038
および/または
C)式1で示される化合物の合成において用いられる環化脱水剤、
を含む。
【請求項１６】
測定可能な量の天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸を含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
測定可能な量のバリンを含有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
測定可能な量のD-バリンまたはN-保護されているD-バリンを含有する,請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
R1は、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり、
R2は、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、
R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロリール、オキサアルキルアリール、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリールまたは置換オキサアルキルヘテロアリールであり、
R4は置換アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオまたはシアノであり、
Xは、Boc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
R1は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
R2の場合に、低級アルキルは、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル,および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R3の場合に、アルキルは、低級アルキルであり、置換アルキルはアルコキシアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールはフェニルであり、置換アリールは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、アルキルアリールはベンジルまたはフェニルビニルであり、オキサアルキルアリールはフェノキシ低級アルキルであり、置換アルキルアリールは置換ベンジルまたは置換フェニルビニルであり、置換オキサアルキルアリールは置換フェノキシ低級アルキルであり、
R4は、1級-、2級-、または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
R1はベンジルであり、
R2は、エチル、i-プロピル、c-プロピルまたはt-ブチルであり、
R3の場合に、アリールは、フェニルまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
測定可能な量のHMDSを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
鏡像異性的に純粋な式I-(R)の化合物である、請求項１５、１８、２１または２２のいずれか1項に記載の組成物。
【化１２】
2005529076.tif 000039
式I-(R)
【請求項２４】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成用に、鏡像異性的に純粋な式101の化合物の出発物質としての使用。
【化１３】
2005529076.tif 000040
式101中、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール,および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール,および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
Xは保護基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシンKSPの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫不全および炎症の治療に有用な特定のキナゾリノン誘導体の合成に関する。
【発明の背景】
【０００２】
抗マラリア性を有していることで知られているアジアの植物から、キナゾリンアルカロイドである3-[β-ケト-ガンマ-(3-ヒドロキシ-2-ピペリジル)-プロピル]-4-キナゾロンの構造が明らかになったことにより、1950年代初めに、キナゾリン誘導体の医薬品化学に関する関心が高まった。更なる抗マラリア剤を捜し求めて、様々な置換キナゾリンが合成された。特に重要なのは、2-メチル-3-o-トリル-4-(3H)-キナゾリノン誘導体の合成であった。この化合物は、原生動物に対しては効果がなかったが、強力な催眠剤であることがわかり、メタカロンという名で知られている
メタカロンの出現以来、キナゾリノンとその関連化合物の薬理作用がより詳細に研究された。現在では、キナゾリノン並びにその誘導体に、催眠、鎮静、鎮痛、抗痙攣、鎮咳、抗炎症作用等の、幅広い生物学的特性があることがわかっている。
【０００３】
生物学的に特有の利用が記載されているキナゾリノン誘導体には、例えば、米国特許第5,147,875号の気管支拡張作用を有する2-(置換フェニル)-4-オキソキナゾリンがある。米国特許第3,723,432号、第3,740,442号および第3,925,548号には、抗炎症剤として有用な1-置換-4-アリール-2(lH)-キナゾリノン誘導体類が記載されている。ヨーロッパ特許公報EP0056637B1には、高血圧の治療に用いられる4(3H)-キナゾリノン誘導体類が記載されている。ヨーロッパ特許公報EP0884319Alには、神経変性、精神異常、麻薬およびアルコールによって引き起こされる中枢神経系ならびに末梢神経系異常の治療に用いられるキナゾリン-4-オン誘導体の医薬組成物が記載されている。
【０００４】
キナゾリノンは、ガンを含む細胞増殖性異常の治療に用いられる、増え続ける治療薬の一種である。例えば、PCT WO96/06616には、血管平滑筋細胞増殖を阻害するキナゾリノン誘導体を含む医薬組成物が記載されている。PCT WO96/19224では、これと同じキナゾリノン誘導体を用いて、糸球体間質細胞増殖を阻害する。米国特許第4,981,856号、第5,081,124号および第5,280,027号では、キナゾリノン誘導体を用いて、デオキシウリジン1リン酸のメチル化を触媒し、DNA合成に必要なチミジン1リン酸を生成する酵素である、チミジル酸生成酵素を阻害することが記載されている。米国特許第5,747,498号および第5,773,476号では、チロシンレセプターキナーゼの過剰活性あるいは不適当な活性を特徴とするガンの治療にキナゾリノン誘導体を用いることが記載されている。米国特許No.5,037,829では、(1H-アゾール-1-イルメチル)置換キナゾリン組成物を、上皮細胞に生じるガンの治療に用いることが記載されている。PCT WO98/34613は、新血管形成を軽減し、悪性腫瘍を治療するのに有用なキナゾリノン誘導体を含む組成物を記載している。米国特許第5,187,167号は、抗腫瘍活性を有するキナゾリン-4-オン誘導体を含む医薬組成物を記載している。
【０００５】
キナゾリノンの合成は、例えばAgerらの、J.Med.Chem.,20:379-386(1977)に記載されている。キナゾリノンは、N-アシルアントラニル酸と芳香族1級アミンとの酸触媒縮合によって得られる。キナゾリノンを調製する他の方法は、米国特許第5,783,577号、第5,922,866号および第5,187,167号に記載されている。
【０００６】
現在、関心のあるキナゾリノン類の合成は、WO01/30768(引用により本明細書中に組み込まれる)にて報告されており、反応図AおよびB(下記)にその合成を示す。
【０００７】
反応図A
【化１】
2005529076.tif 000002
【０００８】
特定の鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの量が増加することは特に望ましいこととなっている。このような光学的に活性な(R)-および(S)-異性体はキラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されるか、あるいは従来技術を用いて分割することができ、例えばその従来技術には、例えば、結晶化により分離可能なジアステレオ異性体塩あるいは錯体の形成を経ること、例えば、結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーにより分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成を経ること、一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応(例えば、酵素的酸化あるいは還元)の後、修飾されたおよび修飾されていないエナンチオマーの分離を経ること、あるいは、キラル環境、例えば、キラル担体(結合キラルリガンドを有するシリカ等)またはキラル溶媒の存在下にある気液もしくは液体クロマトグラフィーを経ることがあり、これらはこれまでに教示されてきた。所望のエナンチオマーが上記分離手法のうちの1つによって別の化学物質に転換される場合、所望のエナンチオマー体を遊離するために場合によっては必要になるさらなる工程が記載されている。また、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いるか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉転換でもう一方のエナンチオマーに転換することによる特異的なエナンチオマーの不斉合成も記載されている。光学的に活性な出発原料からの従来の合成例を反応図Bに示す。
【０００９】
反応図B
【化２】
2005529076.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このような既存の合成アプローチにもかかわらず、新たな治療指示に対するキナゾリノンの開発により、これらの鏡像異性的に純粋な活性試薬を生成する必要性が増している。これまでの合成アプローチは、研究のための量を生成するには効果的であったが、化合物を大規模のバッチで製造することは多くの局面で非常に時間がかかり、非経済的である。中間体の化学分割はかなりの時間を要し、さらに比較的低収率となる。さらに、小規模合成において受け入れられている特定の試薬(例えば、臭素、アジ化ナトリウムおよびトリフェニルホスフィンの使用)は、一般に、大規模製造では望ましくない。したがってキナゾリノン合成、特に鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの大規模製造に対しての改良は依然として必要である。
【００１１】
上記の目的のために、本発明は、中間体、合成法および増殖細胞の疾患を治療するために用いることができる新規なキナゾリノン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある態様において、本発明は、出発原料として、天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸の対応するエナンチオマー、特にD-アミノ酸またはN-保護された-D-アミノ酸を用いる鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成法を提供する。好ましい態様において、アミノ酸は以下のものから選択される:アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギナート、グルタミナート、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、および、2-アミノ酪酸、特にそれらのD体。これらはその置換体および/またはN-保護体であることができる。特に好ましくは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよび2-アミノ酪酸である。さらに特に好ましくは、D-アラニン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシンおよびD-2-アミノ酪酸であり、さらにより好適なものはアミン保護基を有するこれらのアミノ酸である。最も好ましくは、N-Boc-D-バリンまたはN-CBZ-D-バリンである。
【００１３】
関連のある態様において、本発明は、出発原料として、式101の鏡像異性的に純粋な化合物を使用する鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成法を提供する。
【化３】
2005529076.tif 000004
【００１４】
式101中、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールおよび置換アルキルヘテロアリールから選択され、
Xは、水素または保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteoc)から選択される。
【００１５】
さらに関連のある態様において、本発明の方法には、以下の工程:
A)イソブチルクロロホルメートと式101の化合物を接触させる工程、および
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程、
が含まれる。
【化４】
2005529076.tif 000005
【００１６】
式103中、
R5、R6、R7およびR8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００１７】
さらに本発明の別の態様においては、出発原料として、式Iにより示される化合物の天然のあるいは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸(特にバリン)の対応するエナンチオマーからの合成法を提供する。
【化５】
2005529076.tif 000006
【００１８】
式I
式I中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R9O-およびR9-NH-から選択され、
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
R9は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択される。
【００１９】
その好ましい態様の1つで、本発明の方法、組成物、および製剤は、式Iで示される化合物の(R)-エナンチオマーに関する。
【００２０】
式I中、
R1は、アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(好ましくはベンジルまたは置換ベンジル;最も好ましくはベンジル)であり、
R2は、低級アルキル(好ましくはエチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル)または置換低級アルキル(例えばメチルチオメチル)であり、
R3は、アルキル(好ましくは、メチル)、置換アルキル(好ましくはアルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、またはヘテロシクロアルキル、例えばN-モルホリノメチル)、アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは低級アルキル-、低級アルコキシ-、および/またはハロ-置換フェニル)、アルキルアリール(好ましくはベンジルおよびフェニルビニル)、アルキルヘテロアリール、オキサアルキルアリール(好ましくはフェノキシ低級アルキル)、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール(好ましくは置換ベンジルおよび置換フェニルビニル)、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリール(好ましくは置換フェノキシ低級アルキル)、または置換オキサアルキルヘテロアリールであり、
R4は、置換アルキル(好ましくは1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキル)であり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ(好ましくはクロロおよびフルオロ)、低級アルキル(好ましくはメチル)、置換低級アルキル、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、アルキルチオ(好ましくはメチルチオ)およびシアノから選択される。
【００２１】
その態様のさらに別のものとしては、本発明は、式107/203の鏡像異性的に純粋な化合物の合成法を提供する。
【化６】
2005529076.tif 000007
【００２２】
式107/203中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
Xは水素または保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteoc)から選択される。
【００２３】
さらに該合成法は以下の工程:
A)イソブチルクロロホルメートと式101の化合物を接触させる工程、
【化７】
2005529076.tif 000008
【００２４】
B)工程Aの生成物と式103の化合物を接触させる工程、および、
【化８】
2005529076.tif 000009
【００２５】
C)工程Bの生成物を式107/203の化合物に転換させる工程、
を含む。
【００２６】
この態様の好ましい実施形態においてR2は、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチルから選択される。
【００２７】
その態様の別のものとして、本発明は、式Iの化合物または製薬上許容される塩および測定可能な量の1以上の下記化合物を含む組成物または薬剤に適する:
A)式101の化合物:
【化９】
2005529076.tif 000010
【００２８】
[式中、Xは水素または保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteoc)から選択される];
B)式103の化合物:
【化１０】
2005529076.tif 000011
【００２９】
;および/または
C)その合成において用いられる環化脱水剤。
【００３０】
この態様の好ましい実施形態において、新規なキナゾリノン組成物または薬剤は、キナゾリノン合成において用いられる測定可能な量の天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸、好ましくはキラルアミノ酸(特にバリン、好ましくはD-バリンまたはN-保護されているD-バリン)および/または測定可能な量のHMDS、リチウム(またはリチウム試薬)を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
定義
以下の語句が本明細書において用いられる場合、一般に、それら語句を使用する状況が以下に示されるような意味以外を示す範囲を除いて、以下に示されるような意味を有することとする。
【００３２】
「適宜の」あるいは「適宜に」という用語は、それに続いて説明される事象あるいは状況が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、その事象あるいは状況が生じる場合も、生じない場合も、その説明に含まれることを意味する。たとえば、「適宜に置換されていてもよいアルキル」は、下記に定義する、「アルキル」あるいは「置換アルキル」を意味する。1つ以上の置換基を含むあらゆる基に関して、このような基は、立体的にありえない、および/または、合成不可能な置換あるいは置換パターンを導入しようとするものではないことを当業者は理解するであろう。
【００３３】
特定の化合物、反応物,または反応パラメータの略語を以下のように定義する:
Ac  =  アセチル
alloc  =  アリルオキシカルボニル
Boc  =  t-ブチルオキシカルボニル
Bu  =  ブチル
c-  =  シクロ
CBZ  =  カルボベンゾキシ=ベンジルオキシカルボニル
DCM  =  ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2
DMF  =  N,N-ジメチルホルムアミド
Et  =  エチル
HMDS  =  ヘキサメチルジシラジン
HOAc  =  酢酸
IPA  =  イソプロピルアルコール
Me  =  メチル
mesyl  =  メタンスルホニル
MTBE  =  メチルt-ブチルエーテル
OAc  =  アセテート
Ph  =  フェニル
PhOH  =  フェノール
PTSA  =  パラ-トルエンスルホン酸
PyBroP  =  ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
rt  =  室温
s-  =  2級
t-  =  3級
teoc  =  2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル
TFA  =  トリフルオロ酢酸
THF  =  テトラヒドロフラン。
【００３４】
アルキルは、直鎖、分岐、環状炭化水素構造並びにその組み合わせを含む。低級アルキルは、1ないし5つの炭素原子を含むアルキル基である。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-およびt-ブチル等が挙げられる。アルキル基は、C20以下であることが望ましい。アルキル基がC13以下であることが、さらに望ましい。シクロアルキルは、アルキルの一種であり、3ないし13つの炭素原子を含む環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、c-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。本願において、アルキルは、アルカニル、アルケニル、並びに、アルキニル残基を意味し、これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等が含まれる。アルキレンは、アルキルと同様の残基であるが、二つの結合点を持つことを意味する。アルキレンの例としては、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ジメチルプロピレン(-CH2C(CH3)2CH2-)、シクロヘキシルプロピレン(-CH2CH2CH(C6H13)-)が挙げられる。所定数の炭素原子を有するアルキル残基の名称を挙げる場合には、同数の炭素原子を有する幾何異性体をすべて含むものとする。例えば、「ブチル」には、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルが含まれ、「プロピル」には、n-プロピルとイソプロピルが含まれる。
【００３５】
アルコキシあるいはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合する、1ないし8つの炭素原子の直鎖、分岐、環状構造の基、並びに、それらの組み合わせを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシは、1ないし4つの炭素原子を含む基である。
【００３６】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合する、1ないし8つの炭素原子の直鎖、分岐、環状構造の基、または、あらゆるそのような構造の組み合わせを意味する。このようなアシル基は、飽和または不飽和ならびに芳香族または非芳香族であり得る。親構造に対する結合点がカルボニルのままである限り、アシル残基中の1つ以上の炭素を、窒素、酸素、あるいは、硫黄で置き換えたものでもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルは、1ないし4つの炭素原子を含む基である。
【００３７】
アリールおよびヘテロアリールは、O、N、あるいはSから選択された0ないし3つのヘテロ原子を含む、5員環あるいは6員環の芳香族あるいはヘテロ芳香族環を意味する。あるいは、O、N、あるいはSから選択された0ないし3つのヘテロ原子を含む、9員あるいは10員の2環式の芳香族あるいはヘテロ芳香族環系を意味する。また、あるいは、O、N、あるいはSから選択される0ないし3つのヘテロ原子を含む、13員あるいは14員の3環式の芳香族あるいはヘテロ芳香族環系を意味する。6員ないし14員の芳香族炭素環の例としては、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンが挙げられ、5員ないし10員の芳香族ヘテロ環の例としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾールが挙げられる。
【００３８】
アルキルアリールは、アリール部がアルキル残基を介して親構造に結合する残基を意味する。この例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。オキサアルキルおよびオキサアルキルアリールは、1以上のメチレンが酸素で置換された、アルキルおよびアルキルアリール残基を意味する。オキサアルキルおよびオキサアルキルアリール残基の例としては、エトキシエトキシエチル(3,6-ジオキサオクチル)、ベンジルオキシメチル並びにフェノキシメチルが挙げられる。一般に、ポリエチレングリコール等のグリコールエーテルも、この群に含まれるものとする。アルキルヘテロアリールは、ヘテロアリール部がアルキル残基を介して親構造に結合する残基を意味する。この例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
【００３９】
オキサアルキルおよびオキサアルキルアリールは1以上のメチレンが酸素で置換された、アルキルおよびアルキルアリールを意味する。オキサアルキルおよびオキサアルキルアリール残基の例には、エトキシエトキシエチル(3,6-ジオキサオクチル)、ベンジルオキシメチルおよびフェノキシメチルが挙げられ、一般に、例えばポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルが、この群に含まれることとする。
【００４０】
アルキルヘテロアリールは、ヘテロアリール部がアルキル残基を介して親構造に結合する残基を意味する。例えば、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が含まれる。
【００４１】
ヘテロ環は、1ないし4つの炭素原子が、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子で置換された、シクロアルキルあるいはアリール残基を意味する。本発明の範囲内のヘテロ環の例としては、イミダゾリン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（一般に、置換基として存在する場合、メチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。「N-ヘテロシクリル」は、窒素を含むヘテロ環からなる置換残基を意味する。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリルの一部であるヘテロアリールを含む。N-ヘテロシクリル残基の例としては、4-モルホニリル、4-チオモルホニリル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、3-チアゾリジニル、ピペラジニル、4-(3,4-ジヒドロベンゾキサジニル)等が挙げられられる。また、置換ヘテロシクリルの例としては、4-メチル-1-ピペラジニルおよび4-ベンジル-1-ピペリジニルが挙げられる。
【００４２】
置換アルキル、アリール、並びに、ヘテロアリールは、1以上の水素原子が、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、フルオロアルキル、カルボキシ(-COOH)、カルボアルコキシ(すなわち、アシルオキシRCOO-)、カルボキシアルキル(-COOR)、カルボキサミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ(CBZ-アミノ)、シアノ、カルボニル、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、あるいは、ヘテロアリールオキシで置換された、アルキル、アリール、あるいは、ヘテロアリールを意味する。本発明の目的を達成するために、置換アルキルは、さらに、オキサアルキル残基、すなわち、1つ以上の炭素原子が酸素で置換されたアルキル残基を含む。
【００４３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、あるいは、ヨウ素を意味する。ただし、フッ素、塩素、あるいは、臭素が望ましい。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、複数のハロゲンであるが、必ずしも複数の同一でなくてもよいハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味する。したがって、例えば、4-クロロ-3-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【００４４】
「製薬上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持するが、生物学的その他の意味で望ましくないものではない塩であって、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等)で形成される塩を意味する。
【００４５】
「製薬上許容される塩基付加塩」には、無機塩基由来のもの（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等）が含まれる。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が特に好ましい。製薬上許容される有機非毒性塩基由来の塩としては、1級、2級および3級アミン、置換アミン（例えば天然の置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミン）の塩が挙げられる。
【００４６】
本明細書に記載の化合物には、1つ以上の不斉中心(例えば、R2が結合している炭素原子)が含まれ、その結果エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から(R)-または(S)-として定義することができる他の立体異性体をもたらす。当該製法のほとんどは、現在所望とされる(R)-エナンチオマーに関して記載されているが、そのような異性体は全て、例えばその(S)-エナンチオマーも製造することができる。本明細書に記載の化合物には、オレフィン性の二重結合または他の幾何学的不斉中心が含まれ、特に定めがない限り、化合物にはEおよびZの両幾何異性体が含まれることとする。同様に、特に定めがある場合を除き、互変異性体も全て含有することとする。「鏡像異性的に純粋な」の用語は、少なくとも約95%の所望のエナンチオマー、および好ましくは少なくとも約97.5%のエナンチオマー過剰であることを意味する。
【００４７】
本発明の合成法
本発明は、中間体、新規かつ改良された合成法および増殖細胞の疾患を治療するために用いることのできる新規なキナゾリノン化合物を提供する。ある態様において、本発明は、出発原料としてアミノ酸前駆体(特にバリン)の対応するエナンチオマーを用いて鏡像異性的に純粋なキナゾリノンを合成する方法を提供する。
【００４８】
はじめに、本発明は、これまでに開示されたキナゾリノン合成法の改良を提供する。例えば、反応図Aに記載された最初の2つの工程に対して同一の溶媒(例えば、THF)の使用によってこの2つの工程を組み合わせることおよび工程1からの中間生成物の単離をしないことでオキサゾリノンの収率および全効率にかなりの改善を与えることができる。反応図Aに記載の第3および第4工程の開環、アミノ化および再環化は、例えば、溶媒としてトルエンを用いることと還流時に再環化を行うことにより組み合わせることもできる(同時にクロロホルムの使用を排除することもできる)。反応図Aの工程5に記載の臭素化において、長時間の濾過時間を必要とする粘着性生成物の生成が観察されたが、これは2-(1’-ブロモアルキル)-キナゾリノン中間体を抽出(例えば、酢酸エチル中で)することにより、記載された水クエンチに従って回避することができる。
【００４９】
上記の2-(1’-ブロモアルキル)-キナゾリノンは、アジド中間体を介して対応する1’-アミンに転換され、その後、S-およびR-エナンチオマーに分割(酒石酸との再結晶化)されると記載されている。これらエナンチオマーは、それぞれ反応図Bに示される最初の5つの工程により生成される生成物の代わりに用いられる。反応図Bの第2反応における収率は、第4番目の副工程、例えば、LiOH(または別のOH対イオン、例えばK、Na、Cs、Bu4N等)、エチレングリコール、およびジオキサンを用いることによる脱水工程を加えることにより改良することができる。上記アジド中間体もまた有利なことに、濾過により単離する代わりに抽出(例えば、ジクロロメタンを用いて)することができる。ラセミの2-(1’-アミノアルキル)-キナゾリノンは、クロマトグラフィーよりはむしろ分割された中間体が結晶化(メタノールから)により単離できるように、有利に結晶化(例えば、酢酸エチルおよびMTBEから)により単離できる。分割したアミンとBoc-保護されている3-アミノプロパナールとの結合は、このアルデヒド反応物を生成し、その反応物を単離せずに(その反応物が生成する溶液中で)直接還元的アミノ化に用いることにより成し遂げることができる。2級アミンの単離(反応図Bの最終工程の前の工程)は、抽出処理(NaOH水溶液を用いて)により行うことができる。最後に、従来の製法に関して、塩化カルボニルとHunnig塩基(DIPEA)の量を減ずることにより、反応図Bの最終工程において望ましくない副生成物(例えばp-トルイル酸)の形成を排除することができる。
【００５０】
またキラルキナゾリノンアミン中間体(反応図中の式107を参照)への短くて実用的なアプローチも提供する。このアプローチにより、反応図Aで説明されている経路においてこの中間体に導く7つの工程を、アミノ酸出発原料、すなわちD-バリンによって初期にキラル中心を導入する基本的に1つの工程と置き換えることができる。この経路は、既に記載した欠点を有する操作または工程(すなわち、アジド形成および還元、古典的な分割等)を行う必要がないので、さらに利を与える。
【００５１】
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」の用語は、それらの用語に併せて記載されている反応条件下において不活性な溶媒を意味する。本発明の化合物の合成において用いられる溶媒には、例えば、メタノール、アセトン、水、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、ピリジン等およびそれらの混合物が含まれる。特に定めがなければ、本発明の反応中に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
【００５２】
「q.s.」の用語は、記載された機能を達成するのに十分な量を加えること、例えば所望の体積(すなわち、100%)にまで溶液を至らせることを意味する。
【００５３】
特に定めがなければ、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に-10℃〜110℃の温度範囲内で起こる。さらに特に定めがない限り、反応時間と反応条件はおよそであり、例えば、およその大気圧で、約-10℃〜約110℃の範囲内で、約1〜約24時間の時間をかけて行われることとする。
【００５４】
本明細書に記載の単離と精製の手法は、適宜、あらゆる適切な分離または精製の手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーまたはこれらの手法の組み合わせ等によりなされ得る。適切な分離および単離の手法は、下記の実施例を引用することにより特定の説明がなされる。しかしながら、他の等価な分離または単離の手法も、もちろん用いることができる。
【００５５】
出発原料および反応物
NHBoc-保護されているD-バリン化合物は、例えば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから市販されている。他の反応物も、同様に市販されているか、または一般的に用いられる手順により当業者は容易に調製することができる。
【００５６】
反応図の簡単な説明
反応図1は、対応するNHBoc-保護されているD-アミノ酸からのキラル[(キナゾリン-2-イル)-2-置換メチレン]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成を説明している。
【００５７】
反応図2は、キラル[(キナゾリン-2-イル)-2-置換メチレン]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの3位での窒素置換への別のアプローチを説明している。
【００５８】
反応図3は、[(キナゾリン-2-イル)-2-置換メチレン]-カルバミン酸tert-ブチルエステルのアミノ-メチル置換の脱保護、誘導体化およびアミド化を説明している。
【００５９】
反応図4は、鏡像異性的に純粋なバリン中の窒素の誘導体化への別のアプローチを説明している。
【００６０】
反応図5は、式105の4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物から式107のN-保護されている[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-置換メチル]-アミンの合成への別のアプローチを説明している。
【化１１】
2005529076.tif 000012
2005529076.tif 000013
【００６１】
(R)-エナンチオマーの合成を説明するために、反応図1〜5の構造は示されているが、基礎となる合成手順は立体特異的であり、出発原料の立体配置に対応するエナンチオマーを生成するであろう。
【００６２】
反応図1、工程1に関して、式101の化合物(例えば、N-保護された、キラルで、天然のまたは置換アミノ酸、例えばバリン、好ましくはN-Boc-D-バリン)は、式104の対応する2-保護された-カルボニルアミノ-3-置換メチルアミノの、適宜、置換されていてもよい安息香酸に転換される。他の天然のおよび置換されたα-アミノ酸は、式101の化合物として、例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギナート（アスパラギン酸）、グルタミナート（グルタミン酸）、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよび2-アミノ酪酸、好ましくはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルグリシンまたは2-アミノ酪酸を用いることができる。当技術分野で認められているN-保護基には、Boc、CBZ、フタリド、allocおよびteocが含まれ、式101の化合物中で用いることができる。有機溶媒(例えばTHF)中、1〜2モル当量の塩基(例えばN-メチルモルホリン)の存在下で式101の化合物を溶解し、0℃まで冷却する。約1〜2モル当量のイソブチルクロロホルメート(式102)を、好ましくは攪拌しながら、ゆっくり添加する(5〜30分、好ましくは15分かけて)。混合物を0℃に維持し、1〜2時間(好ましくは1.5時間)攪拌すると、対応する混合無水物(示されていない)が得られる。この混合無水物を、当モル量の置換されていてもよいアントラニル酸[式103、式中、R5、R6、R7およびR8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは水素、ハロ(好ましくはクロロおよびフルオロ)、低級アルキル(好ましくはメチル)、置換低級アルキル、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、およびシアノ、最も好ましくは水素および水素ではない1つの置換基から独立して選択される]を一回で添加することにより単離または精製せずに次に進み、その後、当モル量の第2番目の塩基(例えばN-メチルモルホリン)を添加する。反応は0℃で1〜5時間、好ましくは3時間かけて行い、式104の対応する化合物(単離または精製せずに次に進むこともできる)を得る。
【００６３】
反応図1、工程2に関して、式104の2-保護された-カルボニルアミノ-3-置換メチルアミノの置換されていてもよい安息香酸は、式105の対応する4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物に転換される。さらに1〜2モル当量のイソブチルクロロホルメートを、1〜2モル当量の塩基(例えばN-メチルモルホリン)の添加と共に攪拌中の式104の安息香酸に5〜60分、好ましくは30分かけて添加する。反応を0℃で、1〜3時間、好ましくは2時間かけて行い、式105の対応する化合物(これもまた単離または精製せずに次に進むことができる)を得る。
【００６４】
反応図1、工程3に関して、式105の4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物は、式106の対応する置換されていてもよいカルバモイルフェニルアミノ化合物に転換される。1〜3モル当量のアミン(アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリール、好ましくはアルキルアリール例えばベンジルまたは置換アルキルアリール例えば置換ベンジル、最も好ましくはベンジルアミンから選択される基で置換されていてもよい)を、1回以上に分けて5〜15分(好ましくは10分)、最大10時間(好ましくは、それぞれ2時間の間隔で2または3回に分けて)かけて式105の化合物に攪拌を継続しながら添加する。反応を0℃で行い、少量の対応する式107の化合物とともに式106の対応する化合物を得る。2種の化合物を、従来の手法(例えば、クロマトグラフィー、抽出、洗浄、濾過、濃縮)により分離する。式107のキナゾリノン合成においてラセミ化を克服する別の方法は、反応図5においてその記述とともに説明されている。このような別のアプローチにもかかわらず、反応図1、工程3に説明されている経路は、安全性と収率の双方の見地から、現在依然として好ましいとされている。
【００６５】
反応図1、工程4に関して、式106の置換されていてもよいカルバモイルフェニルアミノ化合物は、式107の対応するキナゾリノンに転換される。式106の化合物を有機溶媒(例えば、1,4-ジオキサン/エチレングリコール2:1またはジメトキシエタン)中に溶解し、少し過剰〜2倍モル過剰の環化脱水剤(NaOHペレットよりも強い、例えば、水酸化リチウム一水和物、HMDS、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、Brugess試薬、Ph3P/I2、またはVilsmeier試薬(オキシ塩化リンを伴うDMF、または塩化チオニルを伴うDMF)、好ましくはHMDS)に接触し、還流するまで加熱する。反応を還流下、3〜36時間(好ましくは24時間)かけて行い、その後冷却し、混合物を適宜酸性化して、式107の対応するキナゾリノンの縣濁液を得、その後、従来の手法で単離精製する。反応時間および後処理は、用いる環化脱水剤に依存する。
【化１２】
2005529076.tif 000014
2005529076.tif 000015
【００６６】
反応図2、工程1に関して、式105の4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物は、式201の対応するカルバミドに変換される。アンモニアガスを、式105の化合物の溶液(例えば、反応図1、工程2で得られる攪拌混合物)に通して泡立たせる。反応を攪拌しながら0℃で1〜3時間(好ましくは2時間)かけて行い、その後、従来の手法にて単離精製する。
【００６７】
反応図2、工程2に関して、式201のカルバミドは、式202の対応するN-無置換キナゾリノンに転換される。式201の化合物を有機溶媒(好ましくはTHF)中に溶解し、わずかにモル過剰の強塩基(好ましくは水酸化リチウム一水和物)と接触させ、式202の対応する化合物を得る。反応を還流下、約30分〜2時間かけて行い、その後冷却し、混合物を酸性化して、縣濁液を得、その後、従来の手法にて単離精製する。
【００６８】
反応図2、工程3に関して、式202のキナゾリノンは、式203の対応する3-N-置換キナゾリノンに転換される。式202の化合物を有機溶媒(例えば、DMF)中に溶解し、アルカリ金属炭酸塩の存在下、所望の置換基を有するハロゲン化物(例えば、ベンジルブロマイド)と接触させてN-置換する。反応を室温で、10〜20時間(好ましくは16時間)かけて行って、式203の対応する化合物を得、従来の手法(例えばクロマトグラフィー)にて単離精製する。
【化１３】
2005529076.tif 000016
【００６９】
反応図3、工程1に関して、式107のN-保護されている[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-置換メチル]-アミン(式中、Bocは、保護基として説明される)は、式301の対応する2-(1-アミノ-2-置換メチル)-3H-キナゾリン-4-オン化合物に転換される。式107(または203または503)の化合物を、有機溶媒(例えば、エタノールまたはトルエン)中で溶解し、pKa≧1の強力な、好ましくは無水の酸(例えば、PTSAまたはメタンスルホン酸)の添加にて脱保護する。反応を還流下、30分〜2時間(好ましくは1時間)かけて行い(好ましくは水の存在を避ける)、その後、冷却し、溶媒を除去し、中和(例えば、炭酸水素カリウムまたはNaOHの添加によって)し、脱水して式301の対応する化合物を得る。
【００７０】
反応図3、工程2に関して、式301の2-(1-アミノ-2-置換メチル)-3H-キナゾリン-4-オン化合物は、次に、式302の対応する2-(1-置換-アミノ-2-置換メチル)-3H-キナゾリン-4-オン化合物に転換される。式301の化合物を有機溶媒(例えば、DCM)中で溶解し、わずかにモル過剰の還元試薬(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)と接触させ、その後1.4モル当量のR4’-アルデヒド(式中、R4’は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリール、好ましくは置換アルキルから選択される)、最も好ましくはアミノ保護基を有する1級-、2級-または3級-のアミノ-置換低級アルキルアルデヒド(Swern酸化にて調製され溶液として直接還元的アミノ化工程に添加されるNHBoc-アミノプロパナールが特に好ましい)を分割添加する。反応を10℃で1〜16時間かけて行い、その後、クエンチ(例えば、低級アルカノール、例えばメタノールを添加することにより)し、その後さらに25分〜1時間攪拌する。得られた混合物を酸性および塩基性条件下で洗浄し、その後、従来の手法を経て単離する。
【００７１】
反応図3、工程3に関して、式302の2-(1-置換-アミノ-2-置換メチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、次に、アシル化して、式304の対応する2-(1-アシル-1-置換-アミノ-2-置換メチル)-3H-キナゾリン-4-オンを得る。[例えば、R4’が、R4基(例えば、保護されているアミンのようなR4前駆体ではない)である場合には、式304の得られる化合物は、また式Iの化合物でもあることに注意すべきである。]式302の化合物を有機溶媒(例えば、DCM)中に溶解し、2〜3.5モル当量(好ましくは2.2モル当量)のDIPEAに接触させ、溶解するまで攪拌する。わずかなモル過剰のカルボニルハロゲン化物[例えば式303、式中、R3は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R15O-およびR15-NH-であり、R15はアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、R16は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-ヘテロシクリルおよび置換N-ヘテロシクリルから選択され、R3は、好ましくはアルキル、置換アルキル(好ましくはアルコキシアルキル、例えばメトキシメチル)、アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは低級アルキル-、低級アルコキシ-、および/またはハロ-置換フェニル)、アルキルアリール(好ましくはベンジルおよびフェニルビニル)、アルキルヘテロアリール、オキサアルキルアリール(好ましくはフェノキシ低級アルキル)、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール(好ましくは置換ベンジルおよび置換フェニルビニル)、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリール(好ましくは置換フェノキシ低級アルキル)、または置換オキサアルキルヘテロアリールである]、最も好ましくはp-トルオイルクロリド(5.5g、4.7mL、1.1eq)を攪拌溶液に加え、攪拌を4〜10時間(好ましくは6時間)継続し、その後、反応をクエンチ(例えば、低級アルカノール、例えばメタノールを添加することにより)し、さらに15分〜1時間(好ましくは30分)攪拌する。得られた混合物を酸性条件下で洗浄し、その後、従来の手法(例えば、シリカゲルカラムを使用)にて単離する。
【００７２】
反応図3、工程4に関して、式304の化合物(式中、R4’は、R4への前駆体)は、次に、式Iの対応する化合物に転換される。好ましい合成において、式304の化合物(式中、R4’は、N-Boc-アミノプロピル)を大過剰のTFA(有機溶媒、例えばDCM中で予備混合する)と混合する。反応を攪拌しながら室温で、4〜10時間(好ましくは6時間)かけて行い、その後冷却し、強塩基(例えば、4N水酸化ナトリウム)を塩基性になるまで添加し、従来の手法にて単離精製する。
【化１４】
2005529076.tif 000017
2005529076.tif 000018
2005529076.tif 000019
【００７３】
反応図4に記載の経路は、キナゾリノン環が構築される前に1級アミン上に官能基を組み込む。このアプローチは、合成の初期工程に低収率の操作を有する。
【００７４】
反応図4、工程1に関して、低級アルカノール(例えば、EtOH)中、式401の2-ハロ-3-置換エチルエステル溶液を、わずかに過剰の1級アミン(R4’-NH2、式中、R4’は上記の通りである)で処理し、混合物を室温で16時間攪拌する。また、アミノ酸アルキルエステル(例えばバリンエチルエステル)を式401の化合物の代わりに使用することができる。アルデヒド(上記に示した)との還元的アルキル化により、式402の対応する2-アミノ-3-置換エチルエステルが得られ、これは従来の手法により単離される。
【００７５】
反応図4、工程2に関して、式402のクルードの2-アミノ-3-置換エチルエステルを有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で溶解し、わずかに過剰のR3-酸クロリドおよびわずかに過剰のトリエチルアミンで処理する。混合物を室温で16時間攪拌し、式403の対応するカルボキサミドを得、従来の手法で単離精製する。
【００７６】
反応図4、工程3に関して、式403のカルボキサミドを有機溶媒(例えば、THF)中で溶解し、その後、大過剰(例えば、6eq)のLiOH水溶液で処理する。混合物を室温で、16時間、一晩攪拌し、その後蒸発乾燥する。残渣をジクロロメタンを用いて粉末化し、乾燥し、濾過し、蒸発して対応するクルードのリチウム塩を得る。このリチウム塩を、有機溶媒(例えば、DMF)中で溶解し、過剰のPyBroPとわずかに過剰の置換されていてもよいアントラニル酸メチルで処理する。混合物を、室温で、16時間、一晩攪拌して、式404の対応するカルボニルアミノ-3-置換メチルアミノの置換されていてもよい安息香酸メチルエステルを得、従来の手法にて単離精製する。
【００７７】
反応図4、工程4に関して、式404のメチルエステルを、有機溶媒(例えば、THF)中で溶解し、その後、大過剰のLiOH水溶液で処理する。混合物を、室温で16時間、一晩攪拌し、その後蒸発乾燥する。残渣をジクロロメタンで粉末化し、乾燥し、従来の手法で単離して、式405の対応する酸のクルードのリチウム塩を得る。
【００７８】
反応図4、工程5に関して、式405のリチウム塩を、有機溶媒(例えば、DMF)中で溶解し、トリエチルアミンの存在下過剰のPyBroPおよびわずかに過剰の1級アミン(R1-NH2)で処理する。混合物を室温で、16時間攪拌して、式406の対応するビス-カルボキサミドを得、従来の手法にて単離精製する。
【００７９】
反応図4、工程6に関して、式406のビス-カルボキサミドをエチレングリコールと混合し、これに、2倍過剰の強塩基(例えば、KOH)を加える。混合物を110℃で16時間攪拌する。室温にまで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で洗浄する。式407の対応するキナゾリノンを従来の手法で単離精製する。
【００８０】
反応図4、工程7に関して、反応図3、工程4を参照して記載された手法と類似の手法にて式407のキナゾリノンを式Iの対応する化合物に転換する。
【化１５】
2005529076.tif 000020
【００８１】
反応図5、工程1に関して、式105のベンゾキサジノンは、メタノールで開環し、式501の対応するエステルに転換される。式105の4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物(例えば反応図1、工程1-2を参照して記載されたように調製)を、メタノール中で溶解する。
【００８２】
反応図5、工程2に関して、式501のエステルは、式502の対応するアミジンに転換される。
【００８３】
反応図5、工程3に関して、式502のアミジンを閉環し、式503の対応する4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル化合物を得る。
【００８４】
新規化合物
本発明の上記方法により調製した化合物およびこれら化合物を組み込む生成物(例えば、薬剤)は、検出可能な量の特定の新規な出発原料および/または反応物、例えば出発物質のアミノ酸(例えば、バリン)または反応物(例えば、環化脱水剤、例えばLiOHまたはHMDS)の存在によって同定することができる。医薬は承認および/または市販の前に薬局方の基準に見合わなければならないことと、合成試薬(例えばLiOH)または副生成物は薬局方の基準により規定される限度を越えるべきではないことは周知であるが、本発明の方法により調製される最終化合物は少量ではあるが検出可能な量の副生成物等の化合物を含むが、例えば95%純度の範囲にあるレベルで、単一の不純物が1％を超えることはない。これらのレベルは、例えば、発光分光により検出可能である。このような物質の存在のために医薬化合物の純度をモニターすることは重要であり、その方法はさらに、本発明の方法の使用を検出するための方法としても開示される。
【００８５】
本発明は式Iの化合物または製薬上許容される塩および測定可能な量の1以上の下記化合物を含む新規な組成物または薬剤（医薬製剤）を提供する:
A)式101の化合物:
【化１６】
2005529076.tif 000021
【００８６】
[式中、Xは、保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteoc)から選択される]
B)式103の化合物:
【化１７】
2005529076.tif 000022
【００８７】
;および/または
C)それらの合成において用いた環化脱水剤(好ましくはHMDS、リチウム(またはリチウム試薬))。
【００８８】
好ましい製法および最終工程
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンは、出発原料として式101の化合物の使用によって調製される。
【化１８】
2005529076.tif 000023
【００８９】
式101中、
R2はアルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
Xは、保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteocから選択される)である。
【００９０】
さらに好ましい態様において、本発明の方法は下記の工程を含む:
A)式101の化合物をイソブチルクロロホルメートと接触する工程、および
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程。
【化１９】
2005529076.tif 000024
【００９１】
式103中、R5、R6、R7およびR8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００９２】
式107/203:
【化２０】
2005529076.tif 000025
【００９３】
[式中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
Xは、保護基(好ましくはBoc、CBZ、フタリド、allocおよびteocから選択される)である]
の鏡像異性的に純粋な化合物は以下の工程を含む方法により調製される。
【００９４】
A)イソブチルクロロホルメートと式101の化合物を接触させる工程、
【化２１】
2005529076.tif 000026
【００９５】
B)工程Aの生成物と式103の化合物を接触させる工程、
【化２２】
2005529076.tif 000027
【００９６】
および
C)工程Bの生成物を式107/203の化合物に転換させる工程。
【００９７】
本発明の当該態様の好ましい実施形態において、R2は、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチルから選択される。
【００９８】
式Iの化合物を、製薬上許容される酸、好ましくはメタンスルホン酸と接触させることにより対応する酸付加塩を形成する。
【００９９】
式Iの製薬上許容される酸付加塩を塩基と接触させ、式Iの対応する遊離塩基を形成する。
【０１００】
有用性および投与
本発明の組成物は、例えば、WO01/30768(上記において引用により組み込まれている)に記載のように種々の用途で利用される。当業者に認識されているように、有糸分裂は様々な方法で改変することができる。すなわち、有糸分裂経路における成分の活性を増加させる、あるいは、減少させることにより、有糸分裂に影響を与えることができる。つまり、特定成分を阻害する、あるいは、活性化することによって平衡を乱し、有糸分裂に影響を与える（崩壊させる）ことができる。同様なアプローチで、減数分裂を改変することも可能である。
【０１０１】
望ましい利用では、本発明の組成物を用いて、有糸分裂紡錘体形成を調節し、その結果有糸分裂における長期細胞周期を停止させる。本明細書で「調節する」とは、紡錘体形成を増大および減少させる等、有糸分裂紡錘体形成を改変することを意味する。また、本明細書で「有糸分裂紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小組織を双極性構造にすることを意味する。本明細書で「有糸分裂紡錘体機能障害」は、有糸分裂停止と単極性紡錘体形成を意味する。
【０１０２】
本発明の組成物は、有糸分裂キネシンであるKSPに結合し、および/または、その活性を調節するのに有用である。望ましい実施形態において、他の生物由来のKSPキネシンも利用可能であるが、当該KSPはヒトKSPである。ここで、調節するとは、紡錘体極分離を増加あるいは減少させることにより、有糸分裂紡錘体極の奇形、すなわち、有糸分裂紡錘体極の広がりを引き起こすか、あるいは、有糸分裂紡錘体の形態学的混乱を引き起こすことを意味する。さらに、本目的のためにKSPの定義には、KSPの変異体および/またはフラグメントも含まれる。WO01/31335の「細胞増殖モジュレーターのスクリーニング方法並びに細胞増殖状態診断方法」を参照のこと。本明細書にその全体が引例により組み込まれる。さらに、本発明の組成物の結合標的として他の有糸分裂キネシンを用いることができる。
【０１０３】
本発明に準じ調製された抗有糸分裂剤は本明細書に記載のように製薬上許容される担体に入れて患者に投与することができる。導入の方法次第で、下記にて論じているような種々の方法にて化合物を処方することができる。製剤中における治療上活性な化合物濃度は約0.1-100重量%の範囲で変化可能である。抗有糸分裂剤は単独であるいは他の治療、すなわち照射、あるいはその他の化学治療剤と組み合わせて投与することができる。
【０１０４】
本発明の組成物は、典型的には水溶性の形態、例えば製薬上許容される塩(酸および塩基付加塩の双方を含むこととする)で製剤に用いられる。
【０１０５】
「製薬上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持するが、生物学的その他の意味で望ましくなくはない塩であって、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等)で形成される塩を意味する。
【０１０６】
「製薬上許容される塩基付加塩」には、無機塩基由来の塩基付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等）が含まれる。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が特に好ましい。製薬上許容される有機非毒性塩基由来の塩としては、1級、2級および3級アミン、置換アミン（例えば天然の置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミン）の塩が挙げられる。
【０１０７】
医薬組成物は種々の形状、例えば顆粒剤、錠剤、丸剤、座剤、カプセル剤、懸濁剤、軟膏、ローション剤等の形状で調製することができる。経口的および局所的な使用に適した、医薬級の有機的または無機的な担体および／または希釈剤を、治療に効果のある化合物を含む組成物を製造するために使用することができる。当技術分野で公知の希釈剤には、水性媒体、植物性および動物性のオイルおよび脂肪が含まれる。安定剤、湿潤/乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、または適切なpH値を確保するためのバッファー、および皮膚浸透性向上剤を助剤として使用することができる。さらに医薬組成物には、以下のものを1つ以上有することも可能である:キャリヤタンパク質、例えば血清アルブミン;バッファー;賦形剤、例えば微晶質セルロース、ラクトース、コーンおよび他のでんぷん類;結合剤;甘味料および他の調味料;着色剤;およびポリエチレングリコール。添加剤は当技術分野で公知であり、種々の製剤で使用される。
【０１０８】
本発明に準じ調製される有糸分裂剤の投与は上述のように種々の方法で行うことができる。このことには、口腔、皮下、静脈、鼻腔、経皮、腹腔、筋肉、肺内、膣、直腸または眼内への投与が含まれるが、これらに制限されるものではない。いくつかの例においては、例えば負傷および炎症の治療時には、抗有糸分裂剤は溶液またはスプレーとして直接塗布できる。
【実施例】
【０１０９】
下記の実施例は、当業者が本発明をより鮮明に理解でき、実施可能にすべく与えられる。当該実施例は、本発明の範囲を制限するものとしてみなされるべきではなく、単に本発明の例証および典型となるものとしてみなされるべきである。実施例1〜4.1にて報告する合成は、IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, SC)の実験室にて行なった。
【０１１０】
実施例1
(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナロリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドの合成
1.1  7-クロロ-2-イソブチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、温度計、滴下漏斗、冷却バスおよびコンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、406.41gの2-アミノ-4-クロロ安息香酸(1eq.)、270g(1.35eq.)の炭酸水素ナトリウム、Na2SO4(脱水剤として)および1,000mLのTHFを入れた。攪拌開始後、354.7g(1.2eq.)のイソバレリルクロリドを滴下した。反応は発熱し、ガス(CO2)を発生した。温度を約20-30℃に維持し、反応の終了は、TLC(EtOAc/ヘキサン1:1)にて追跡した。その後、反応混合物を濾過し、THF(1,000mL)で洗浄し、その後、THFの大部分を真空下で除去した。その後、無水酢酸(1,450mL)をこの反応容器に添加し、温度を90-100℃まで上昇させた。反応の終了は、TLC(EtOAc/ヘキサン1:1)で追跡した。無水酢酸を真空下、80-100℃で除去し、その後60℃まで冷却した。その後、反応容器にヘプタン(1,000mL)を入れ、攪拌しながら0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾別し、その後、ヘプタン(300mL)で洗浄し、真空オーブン中、30℃で一晩乾燥して、表題の生成物(507g、90%収率)を得た。
【０１１１】
1.2  3-ベンジル-7-クロロ-2-イソブチル-3H-キナゾリン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、マントルヒーター、コンデンサーおよびDean-Stark装置を装備したフラスコに、1,500mLのトルエン、412.7g(1eq.)の7-クロロ-2-イソブチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンおよび281.0g(1.5eq.)のベンジルアミンを入れ、3時間還流した。水を除去した後、エチレングリコール(150mL)および14.2g(0.2eq.)のNaOHを添加し、混合物を115℃で5時間加熱した。反応の終了をTLCにより追跡し、その後、温度を60℃まで冷却し、pHを1N HClで約7に調整し、その後1Lのブラインを添加した。上層の有機層を分離し、水層を塩化メチレン(2x300mL)で抽出した。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、粘性オイルが残存し、これに温めたヘキサン(500mL)を加えた。混合物を氷浴中で冷却して白色結晶を得、濾別した。この濾過固形物を冷えたヘキサン(800mL)で洗浄し、風乾して表題の生成物を白色固体(470g)として得た。さらに42.4gの表題生成物を母液(512.4g、90.3%)から得た。
【０１１２】
1.3  3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル)プロピル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、温度計、マントルヒーター、コンデンサーおよび添加漏斗を装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、445g(1eq.)の3-ベンジル-7-クロロ-2-イソブチル-3H-キナゾリン-4-オン、158gの酢酸ナトリウムおよび1,300mLの酢酸を入れた。温度を30℃にまで上昇させ、その後230g(1.1eq.)の臭素/AcOHを、約2.5時間かけて添加した。反応の終了は、TLCにて追跡した(全ての未反応の出発原料が消失するまでに温度は50℃まで上昇した)。室温にまで冷却した後、反応混合物を8Lの冷水に注ぎ、1時間攪拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。一体とした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、この溶媒を減圧下、30℃で除去した。一晩、真空オーブン中、30℃で乾燥させて、表題の生成物(536g、97%)白色固体として得た。
【０１１３】
1.4  2-(1-アジド-2-メチル)プロピル-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、温度計、マントルヒーターおよびコンデンサーを装備した丸底フラスコに、98g(1.5eq.)のアジ化ナトリウムおよび1,500mLのDMFを入れ、その後407g(1eq.)の3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル)プロピル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを30分かけて分割添加した。温度を40℃にまで上昇させ、攪拌を4-5時間継続した。反応が終了(TLCにて追跡)したところで、混合物を室温にまで冷却し、6Lの水、2Lの塩化メチレンおよび2Lのブラインに注ぎ、攪拌した。下層の有機相を分離し、水層を塩化メチレン(1.2L)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去すると、温かい粘性オイルが残存し、これに0.5Lの温めたヘキサンを加えた。氷浴にて冷却して固形物を得、これを濾過し、0.5Lの冷えたヘキサンで洗浄した。この濾過固形物を減圧デシケーター中で一晩乾燥して、表題化合物(319g、86.9%)を白色固体として得た。(濾液はストリッピングすることができ、2回目の生成物としてMTBE中で粉末化することができる。)
1.5  2-(1-アミノ-2-メチル)プロピル-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサーおよび窒素ラインを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、708gのトリフェニルホスフィンおよび5,000mLのTHFを入れると発熱がわずかに生じた。その後、945gの2-(1-アジド-2-メチル)プロピル-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを約15分かけて分割添加し、その後、さらに5分攪拌した。1,400mLの2N HCl水溶液を約30分かけて添加している間に発熱する温度を氷冷却バスを用い、約20℃に保持した。溶媒を減圧下で除去すると、濃黄色オイルと水の混合物が残存し、これを4Lの酢酸エチルに溶解し、Na2SO4で乾燥した。濾過後、5LのMTBEをゆっくり添加すると沈殿物となり、これを濾過し、40℃、真空下で乾燥して、表題生成物の塩酸塩(684g、78%)を白色固体として得た。(再結晶からの濾液を再処理し、さらに生成物を得ることができる。)
一部(50g)の得られた塩酸塩を500mLの飽和炭酸水素ナトリウムと100mLのブラインで処理した。塩化メチレン(2x250mL)で抽出後、下層溶液を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して遊離アミン(36g)を濃い灰色オイルとして得た。
【０１１４】
1.6  R-2-(1-アミノ-2-メチル)プロピル-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン
オーバーヘッドスターラー、温度計、およびマントルヒーターを装備した丸底フラスコに、2-(1-アミノ-2-メチル)プロピル-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン(1,250g)を入れ、8.7LのIPAに溶解し、60℃まで温めた。分液フラスコ中に、1,300gのジベンゾイル-D-酒石酸を8.3Lの温めたイソプロピルアルコールで溶解し、その後素早く攪拌下で温かいアミン溶液に添加した。結晶化が約1分後に始まり、混合物を一晩放置し攪拌下で室温にまで冷却して、白色固体を得、これを濾別した。（この最初の再結晶化からの濾液はS-異性体がほとんどであった。）
60Lの反応装置に、上記の結晶化からの乾燥していないクルード物質および22Lのメタノールを入れた。温度を64℃(還流)にまで上昇させ濾物を溶解し、その後、30Lの熱いイソプロピルアルコールを(素早く攪拌下で)添加した。加熱を止め、溶液を一晩、攪拌下で冷やすと、結晶化が61.5℃で始まり、細かい白色の縣濁液が残存し、これを濾別した(可能な限り母液を除いた)。濾過固形物を3Lのイソプロピルアルコールで洗浄し、その後、真空オーブン中、約35℃で一晩乾燥して、表題化合物(804g、31%)を白い綿毛の固体として得た。(この2回目の結晶化からの濾液をストリッピングし、同じ方法を用いて再結晶すると所望のR-異性体からなる2回目の生成物を得ることができる。)
1.7  (R)-{3-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
電磁攪拌機、窒素供給口および冷却バスを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、10.0gの2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン(例えば、実施例1.6または3.1に記載されているように調製した式301の化合物)、50mLのDCMおよび6.20g(1.2eq)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを入れ、10℃にまで冷却し、その後N-Boc-3-アミノプロパナール7.1g(1.4eq)を分割添加した。TLCによる反応終了が示されると、反応を2.0mLのメタノールでクエンチし、さらに30分攪拌した。その間、発熱をわずかに観測した。混合物を1N塩酸で(水層が透明および酸性になるまで)洗浄し(これも発熱する)、その後、2N水酸化ナトリウム(塩基性になるまで)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた灰色がかった白色の泡状固体を濾過し、真空下で溶媒を一部除去して、16.0g(110%収率)の式302の表題化合物、{3-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１１５】
1.8  (R)-{3-[[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
電磁攪拌機、窒素供給口および冷却バスを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、16.0gの{3-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例1.7または3.2に記載のように調製した式302の化合物)、80mLのDCMおよび9.1g(12mL)(2.2eq)のDIPEAを入れ、溶解するまで攪拌した。攪拌溶液にp-トルオイルクロリド5.5g(4.7mL)(1.1eq)を加え、TLC(ヘキサン/酢酸エチル1:1)により反応の終結を確認するまで、攪拌を約6時間継続した。反応をメタノール(5mL)でクエンチし、さらに30分攪拌し、冷却し、その後1N塩酸を加え(発熱)、酸性になるまで洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下、30-40℃で除去した。その後、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中15%酢酸エチルで溶出した)で精製し濃縮することで、式304の表題化合物、{3-[[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰色がかった白色の泡状固体、10.8g(60%収率)として得た。
【０１１６】
1.9  (R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
電磁攪拌機、窒素供給口および冷却バスを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、DCM(6000g)中で予備混合した400.0gの{3-[[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例1.8または3.3に記載のように調製した式304の化合物)と1500gのTFA(20eq)を入れた。混合物を室温で、約6時間攪拌し、その時TLCにより反応の終結を確認した。反応容器を冷却し、塩基性になるまで4N水酸化ナトリウムをゆっくり加えた。得られた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、35℃で濃縮して、式Iの表題化合物、(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナロリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、325g(97%収率)を白色の泡状固体として得た。
【０１１７】
1.10  (R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナロリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、メシラート塩
電磁攪拌機、滴下漏斗、冷却バスおよび窒素バブラーを装備した乾燥させた丸底フラスコに、10g(1eq.)の(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドおよび50mLのMTBEを入れ、ベンズアミドが溶解するまで攪拌した。溶液を10℃まで冷却し、1.86g(1eq.)のメタンスルホン酸を滴下漏斗にてゆっくり滴下した。滴下が完結すると、溶液を室温まで温め、素早く50mLのヘキサンを入れた。得られた固体を窒素下で濾別し、100mLのヘキサンで洗浄し、真空下、60℃で一定重量になるまで乾燥して、式Iの表題の塩、(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、メシラート塩(10.2g、86%収率)を得た。
【０１１８】
実施例2
(S)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
2.1  式104(式中、R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口および氷浴を装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、250mLの無水THF、22.82g(0.105mol)の乾燥N-Boc-L-バリン(式101)、および12.2mL(0.11mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を入れ、0℃にまで冷却した。攪拌溶液に14.5mL(0.11mol)のイソブチルクロロホルメート(98%)(式102)を15分(初期温度5℃)かけて添加し、この混合物をさらに1.5時間、0℃で攪拌した。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。
【０１１９】
上記の攪拌混合物に0℃で、17.51g(0.1mol)の4-クロロ-アントラニル酸(98%)(式103)を一回で添加し、混合物を2時間、0℃で攪拌し続けた。攪拌混合物に11.1mL(0.1mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を15分かけて、0℃で加えて、式104の表題化合物、2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-L-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-クロロ-安息香酸を得、単離または精製を行わずに次に進んだ。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。
【０１２０】
2.2  式105(式中、R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
実施例2.1で得られた攪拌混合物に、13.2mL(0.1mol)のイソブチルクロロホルメート(98%)を15分(初期温度5℃)かけて加え、その後11.1mL(0.1mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を15分かけて、0℃で加えた。混合物をさらに1時間、0℃で攪拌して、式105の表題化合物、(S)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、単離または精製せずに次に進んだ。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)δ(ppm)8.10(d,1H)、7,70(m,2H)、7.45(d,1H)、4.20(t,1H)、3.85(d,1H)、2.10(m,1H)、1.85(m,1H)、1.40-1.15(m,9H)、1.0-0.8(m,6H)。
【０１２１】
2.3  式106(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)および式107(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はBoc;R8はクロロ;およびR5、R6およびR9はH)
実施例2.2にて得られた攪拌混合物に、11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)を10分で、0℃にて加えた。混合物を2時間、0℃で攪拌した。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結状態の半分にも達していなかった。その後、混合物を室温にまで温め、攪拌をさらに2時間継続した。TLC分析すると、反応に変化はなかった。反応混合物を0℃まで冷却し、さらに11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)を一回で添加した。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。再度、TLC分析の結果、反応は約80%進行していた。その後、さらに11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)を室温で一回で加えた。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。再度、TLC分析の結果、反応はほとんど完結するまで進行しており、式106および107の混合物を得た。
【０１２２】
その後、反応混合物を250mLのメチル-t-ブチルエーテル(MTBE)で希釈し、分液漏斗に移し、200mLの水で3回、200mLの1N塩酸で2回、100mLの飽和炭酸水素ナトリウムおよび200mLのブラインで逐次洗浄した。有機層を25gの硫酸ナトリウム固形物を介して丸底フラスコ中に入れた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を50mLのMTBEに溶解した。混合物を室温で攪拌しながら250mLのヘキサンの入った三角フラスコにゆっくり加えた。最初、混合物は濁り、その後、固体が形成し始めた。混合物を0℃で、4h攪拌した。白色固体を集め、乾燥して23.9g(52%収率)の式106の表題化合物、(S)-{1-[(2-ベンジルカルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)δ(ppm)11.90(s,1H)、9.39(S,1H)、8.60(S,1H)、7.80(S,1H)、7.30(m,8H)、4.50(m,2H)、3.80(m,1H)、2.15(m,1H)、1.40-1.20(m,9H)、0.85(m,6H)。濾液を乾燥するまで濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)で予備充填された100gのシリカゲルプラグに適用し、10画分の100mLのヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶出した。白色固体の式106の5.1g(11%収率)とともに、9.2g(21%収率)の式107の表題化合物、(S)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として単離した。
【０１２３】
2.4A  式107(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーターおよび水コンデンサーを装備した、乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLの1,4-ジオキサン/エチレングリコール(2:1)、4.60g(10mmol)の(S)-{1-[(2-ベンジルカルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例2.3に記載のようにして得た式106の化合物)および0.46g(11mmol)の水酸化リチウム一水和物を入れた。混合物を加熱還流し、反応をTLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)にて追跡した。4時間の還流後、反応は完結しているように見えた。混合物を室温にまで冷却し、1N塩酸を添加することによりpH=5になるまで徐々に酸性化した。混合物を1時間攪拌し、この白色縣濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、3.5g(83%収率)の式107の表題化合物、(S)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[ほとんど(S)エナンチオマー]を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d,1H)、7.65(S,1H)、7.60(d,1H)、7.40-7.20(m,5H)、5.75(d,1H)、5.15(d,1H)、4.40(t,1H)、2.25(m,1H)、1.40-1.15(m,10H)、0.08(d,3H)、0.35(d,3H)。
【０１２４】
2.4B  式107(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4はBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、気体バブラー、マントルヒーターおよび水コンデンサーを装備した、乾燥した3首の丸底フラスコに、545.73g(1.19mol)の(R)-{1-[(2-ベンジルカルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例2.3に記載のようにして得られた式106の化合物)、520mLのジメトキシメタンおよび520mL(2.492mol)のHMDSを入れた。混合物を24時間加熱還流し、その後冷却した。この揮発分をロータリーエバポレーターにより除去して、オイル残渣を得、その後、エタノール(3x125mL)にて粉末化し、残余のHMDSまたはアンモニアを除去した。得られたオイルに400mLのエタノールを加え、均一溶液が得られるまで混合物を加熱した。還流温度で、60mLの水を添加し、溶液をゆっくりした攪拌で、一晩、徐々に冷却した。得られた白色縣濁液を静置し、浮遊物のアリコートを取り出し、水の滴下で処理し、終了を確認した(それ以上固体は形成されなかった)。固体を濾過し、洗浄し(3x200mLのH2O/EtOH(1:4))し、オーブン中、50℃で、48時間乾燥して260.23g(51%収率)の鏡像異性的に純粋な式107の表題化合物、(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１２５】
実施例3
[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
3.1  式201(式中、R1はH;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
(S)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(式105の化合物)を電磁攪拌機、窒素供給口および氷浴を装備した3首の丸底フラスコにて調製した(例えば、実施例2.2に記載されているように)。ドライアイスコンデンサーを反応フラスコに取り付け、攪拌混合物に発熱が観測されなくなるまでアンモニアガスを(0oCで)ゆっくり導入した。その後、混合物を2時間、室温で攪拌すると、TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)は反応の完結を示した。式105の化合物は消失し、式201の表題化合物が形成した。その後、反応混合物を250mLの水で希釈し、1首丸底フラスコに移した。有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この水性残渣を1N塩酸にてpH=5になるまで注意深く酸性化した。白色固体を集め、乾燥して35g(76%収率)の式201の表題化合物、(S)-{1-[(2-カルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.15(S,1H)、8.65(S,1H)、8.30(S,1H)、7.85(d,1H)、7.70(S,1H)、7.35(d,1H)、7.20(d,1H)、3.75(m,1H)、2.10(m,1H)、1.40-1.20(m,9H)、0.90(m,6H)。
【０１２６】
3.2  式202(式中、R1はH;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーター、および水コンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLのTHF、3.70g(10mmol)の(S)-{1-[(2-カルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例3.1記載のように調製した式201の化合物)、および0.46g(11mmol)の水酸化リチウム一水和物を入れた。混合物を加熱還流し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)により反応を追跡し、その後1時間還流すると、TLCにより反応は完結していることがわかった。混合物を室温にまで冷却し、1首丸底フラスコに移し、その後60mLの水で希釈した。その後、攪拌混合物を1N塩酸を添加することによりpH=5にまで徐々に酸性化し、THFをロータリーエバポレーターにより除去した。この白色縣濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、3.5g(100%収率)の式202の表題化合物、(S)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d,1H)、7.65(S,1H)、7.50(d,1H)、7.00(d,1H)、4.20(m,1H)、2.05(m,1H)、1.40-1.15(m,9H)、0.95-0.75(m,7H)。
【０１２７】
3.3  式203(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機および窒素供給口を装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、50mLのDMF、3.50g(10mmol)の(S)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例3.2に記載のように調製した式202の化合物)、1.34mLのベンジルブロマイド(98%)、および3.04gの炭酸カリウムを入れた。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)により反応は完結していた。混合物を三角フラスコに移し、100mLの水と混合した。その後、攪拌混合物に50mLのヘキサンを加えた。形成した白色固体を濾過により集めて、式203の表題化合物、(S)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(式107にも相当)を得た。これらの層を分離し、有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物の収量をさらに得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d,1H)、7.65(S,1H)、7.60(d,1H)、7.40-7.20(m,5H)、5.75(d,1H)、5.15(d,1H)、4.40(t,1H)、2.25(m,1H)、1.40-1.15(m,10H)、0.08(d,3H)、0.35(d,3H)。
【０１２８】
実施例4
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナロリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドの合成
4.1  式301(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はH;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーターおよび水コンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLのトルエン、4.42g(10mmol)の(S)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例2.4または3.3に記載のように調製された式107または203の化合物)、および4.20gのPTSAを入れた。混合物を1時間加熱還流すると、その間ガスの発生を観測した。ガス発生が止まると、TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)は反応の完結を示した。混合物を室温にまで冷却し、最初、フラスコの底で分離したオイルを形成し、素早く固形化し褐色固体となった。トルエンをデカントし、50mLの飽和炭酸水素カリウム(室温)をその固体に攪拌しながら加え、その後25mLの水を加えた。この得られた白色個体を濾過により集めて、3.3g(96%収率)の式301の表題化合物、(S)-2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを得た。
【０１２９】
4.2  式I(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4はn-プロピルアミン;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
実施例4.1にて得られた(S)-2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを実施例1.7から1.9に記載のように処理して表題化合物のS-異性体を得た。
【０１３０】
実施例5
(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
5.1  式104(式中、R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口および氷浴を装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、250mLの無水THF、22.82g(0.105mol)の乾燥N-Boc-D-バリン(式101)、および12.2mL(0.11mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を入れ、0℃にまで冷却した。攪拌溶液に、14.5mL(0.11mol)のイソブチルクロロホルメート(98%)(式102)を、15分(初期温度5℃)かけて添加し、混合物をさらに1.5h、0℃で攪拌した。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。
【０１３１】
上記の攪拌混合物に、0℃で、17.51g(0.1mol)の4-クロロ-アントラニル酸(98%)(式103)を一回で加え、混合物を2時間、0℃で攪拌を継続した。攪拌混合物に、11.1mL(0.1mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を0℃にて15分で加え、式104の表題化合物、2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-D-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-クロロ-安息香酸を得、単離または精製せずに次に進んだ。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。
【０１３２】
5.2  式105(式中、R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
実施例5.1にて得られた攪拌混合物に、13.2mL(0.1mol)のイソブチルクロロホルメート(98%)を15分(初期温度5℃)かけて加え、その後11.1mL(0.1mol)の無水N-メチルモルホリン(99%)を15分かけて0℃にて加えた。混合物をさらに1時間、0℃にて攪拌して、式105の表題化合物、(R)-[1-7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、単離または精製せずに次に進んだ。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。
【０１３３】
5.3  式106(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)および式107(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
実施例5.2にて得られた攪拌混合物に11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)、を10分かけて0℃にて加えた。混合物を2時間、0℃にて攪拌し、その後、室温にまで温め、攪拌をさらに2時間継続し、その後0℃まで冷却し、さらに11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)を一回で添加した。混合物を室温でさらに2時間攪拌し、その後、さらに11.0mL(0.1mol)のベンジルアミン(99%)を室温にて一回で添加した。混合物を室温でさらに2時間攪拌した。TLC分析の結果、反応はほとんど完結するまで進行しており、式106および107の混合物が得られた。
【０１３４】
その後、250mLのメチル-t-ブチルエーテル(MTBE)で反応混合物を希釈し、分液漏斗に移し、3x200mLの水、2x200mLの1N塩酸、100mLの飽和炭酸水素ナトリウムおよび200mLのブラインで逐次洗浄した。有機層を、25gの硫酸ナトリウムの固形物を介して丸底フラスコに入れた。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、残渣を50mLのMTBEにて溶解した。この混合物を室温で攪拌しながら250mLのヘキサンの入った三角フラスコにゆっくり加えた。最初、混合物は濁り、その後固体が形成し始めた。混合物を0℃で4時間攪拌した。白色固体を集め、乾燥して式106の表題化合物、(R)-{1-[(2-ベンジルカルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。濾液を乾燥するまで濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)で予備充填された100gのシリカゲルプラグに適用し、10画分の100mLのヘキサン/酢酸エチル(5:1)にて溶出した。白色固体の式106とともに式107の表題化合物、(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として単離した。
【０１３５】
5.4  式107(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーターおよび水コンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLの1,4-ジオキサン/エチレングリコール(2:1)、4.60g(10mmol)の(R)-{1-[(2-ベンジルカルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5.3に記載のようにして得られた式106の化合物)、および0.46g(11mmol)の水酸化リチウム一水和物を入れた。混合物を加熱還流し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)にて反応を追跡した。4時間還流した後、反応は完結しているように見えた。混合物を室温にまで冷却し、1N塩酸を添加してpH=5まで徐々に酸性化した。混合物を、1時間攪拌し、この白色縣濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、式107の表題化合物、(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１３６】
実施例6
(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
6.1  式201(式中、R1はH;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
(R)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(式105の化合物)を、電磁攪拌機、窒素供給口および氷浴を装備した3首の丸底フラスコ中で調製した(例えば、実施例5.2に記載のように)。ドライアイスコンデンサーを反応フラスコに取り付け、発熱が観測されなくなるまで攪拌混合物にアンモニアガスを(0℃で)徐々に導入した。その後、混合物を室温で2時間攪拌すると、TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)は反応の完結を示した。式105の化合物は消失し、式201の表題化合物を形成した。その後、反応混合物を、250mLの水で希釈し、1首丸底フラスコに移した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この水性残渣を1N塩酸で注意してpH=5まで酸性化した。白色固体を集め、乾燥して式201の表題化合物、(R)-{1-[(2-カルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１３７】
6.2  式202(式中、R1はH;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーター、および水コンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLのTHF、3.70g(10mmol)の(R)-{1-[(2-カルバモイル-5-クロロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例6.1に記載のように調製された式201の化合物)、および0.46g(11mmol)の水酸化リチウム一水和物を入れた。混合物を加熱還流し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)で反応を追跡し、1時間の還流後、TLCにより反応は完結していた。混合物を室温にまで冷却し、1首丸底フラスコに移し、60mLの水で希釈した。その後、攪拌混合物を1N塩酸を添加することによりpH=5まで徐々に酸性化し、THFをロータリーエバポレーターで除去した。この白色縣濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、式202の表題化合物、(R)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１３８】
6.3  式203(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機および窒素供給口を装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、50mLのDMF、3.50g(10mmol)の(R)-[1-(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例6.2のように調製した式202の化合物)、1.34mLのベンジルブロマイド(98%)、および3.04gの炭酸カリウムを入れた。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)の結果、反応は完結していた。混合物を三角フラスコに移し、100mLの水で混合した。その後、攪拌混合物に50mLのヘキサンを加えた。形成した白色固体を濾過により集めて、式203の表題化合物(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(式107に相当するものでもある)を得た。これらの層を分離し、有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけたところ表題化合物のさらに追加の収量が得られた。
【０１３９】
実施例7
(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナロリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドの合成
7.1  式301(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R4’はH;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
電磁攪拌機、窒素供給口、マントルヒーターおよび水コンデンサーを装備した乾燥させた3首の丸底フラスコに、60mLのトルエン、4.42g(10mmol)の(R)-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチルプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例6.4または6.3に記載のように調製した式107または203の化合物)、および4.20gのPTSAを入れた。混合物を1時間、加熱還流すると、その間ガスの発生が観察された。ガス発生の終了時に、TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル7:3)をすると反応は完結していた。混合物を室温にまで冷却し、最初、フラスコの底で分離したオイルを形成し、素早く固形化し、褐色固体となった。トルエンをデカントし、50mLの飽和炭酸水素カリウム(室温)を攪拌しながら固体に加え、その後25mLの水を加えた。この得られた白色固体を濾過により集めて、式301の表題化合物、(R)-2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを得た。
【０１４０】
7.2  式I(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4はn-プロピルアミン;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
実施例7.1で得られた(R)-2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例1.7から1.9に記載のように処理して表題化合物の(R)-異性体を得た。
【０１４１】
実施例8
8.1  式402(式中、R2はi-プロピル;およびR4’はn-プロピル-NHBoc)
2-ブロモ-3-メチル-酪酸エチルエステルのエタノール溶液(0.3M)を1.1eqのn-プロピル-HNBoc-アミンで処理し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中で再溶解し、3%NaOHで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して対応する式402の表題化合物のクルードを得た。
【０１４２】
8.2  式403(式中、R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;およびR4’はn-プロピル-NHBoc)
例えば、実施例8.1のように調製した式402のクルード化合物をジクロロメタンに溶解し0.25Mの濃度とし、1.1eqのp-トルオイルクロリドおよび1.1eqのトリエチルアミンで処理した。混合物を一晩攪拌し、3%NaOHで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。式403の表題化合物を溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルにて精製した。
【０１４３】
8.3  式404(式中、R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4’はn-プロピル-NHBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
例えば、実施例8.2のように調製した式403の化合物をTHFに溶解し0.5Mの濃度とし、その後、水に溶解し1Mの濃度とした6eqのLiOHで処理した。混合物を一晩攪拌し、その後乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いて粉末化し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してクルードのリチウム塩を得た。このリチウム塩をDMFに溶解し0.3Mの濃度とし、1.5eqのPyBroPおよび1.1eqの2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルエステルで処理した。混合物を一晩攪拌し、3%NaOHで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いて、式404の表題化合物のクルードをシリカゲルにて精製した。
【０１４４】
8.4  式405(式中、R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4’はn-プロピル-NHBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
例えば、実施例8.3のように調製した式404の化合物を、THFに溶解し0.5Mの濃度とし、その後、水に溶解し1Mの濃度とした6eqのLiOHで処理した。混合物を一晩攪拌し、その後乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いて粉末化し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、式405の表題化合物のクルードをリチウム塩として得た。
【０１４５】
8.5  式406(式中、R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4’はn-プロピル-NHBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
例えば、実施例8.4のように調製した式405のリチウム塩をDMFにて溶解し0.3Mの濃度とし、1.4eqのPyBroP、0.2eqのトリエチルアミンおよび1.2eqのベンジルアミンで処理した。混合物を一晩攪拌し3%NaOHで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。式406の表題化合物のクルードを溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルにて精製した。
【０１４６】
8.6  式407(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4’はn-プロピル-NHBoc;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
例えば、実施例8.5のように調製した式406の化合物をエチレングリコールと混合し0.1Mの濃度とし、これに2eqのKOHを加えた。混合物を110℃で一晩攪拌した。室温にまで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルにて精製した。
【０１４７】
8.7  式I(式中、R1はベンジル;R2はi-プロピル;R3はp-メチル-フェニル;R4はn-プロピルアミン;R7はクロロ;およびR5、R6およびR8はH)
例えば、実施例8.6のように調製した式407の化合物を、95/5のTFA/水混合液にて溶解し0.2Mの濃度とした。攪拌30分攪拌後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAcとNaHCO3溶液の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して純粋な式Iの表題化合物を得た。
【０１４８】
本発明の特定の態様を参照して本発明を説明してきたが、本発明の本旨及び範囲から逸脱することなく様々な変化を作成し、等価物と置換することが可能であることを、当業者は理解すべきである。さらに、特定の情況、材料、組成物、過程、１つ以上の工程を本発明の目的、本旨、及び範囲に適合するように、多くの変更を行うことが可能である。そのような変更は全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。前掲の特許および刊行物は全て引用により組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月12日(2003.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発原料として、式101の鏡像異性的に純粋な化合物を使用することを含む鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成法。
【化１】
2005529076.tif 000041
式101中、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
Xは、水素または保護基である。
【請求項２】
XがBoc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
A)式101の化合物をイソブチルクロロホルメートと接触させる工程、および
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【化２】
2005529076.tif 000042
式103中、R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【請求項４】
式101の化合物が、当該キナゾリノンのエナンチオマーに対応する天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸のエナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式101の化合物がバリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンが式Iで示される化合物である、請求項１に記載の方法。
【化３】
2005529076.tif 000043
式I
式I中、
R1は、水素、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R9O-またはR9-NH-であり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9はアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールである。
【請求項７】
式I中、
R1は、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり、
R2は、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、
R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、オキサアルキルアリール、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリールまたは置換オキサアルキルヘテロアリールであり、
R4は置換アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオまたはシアノである、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式I中、
R1は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
R2の場合に、低級アルキルは、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル、および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R3の場合に、アルキルは低級アルキルであり、置換アルキルはアルコキシアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールはフェニルであり、置換アリールは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、アルキルアリールはベンジルまたはフェニルビニルであり、オキサアルキルアリールはフェノキシ低級アルキルであり、置換アルキルアリールは置換ベンジルまたは置換フェニルビニルであり、置換オキサアルキルアリールは置換フェノキシ低級アルキルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式I中、
R1はベンジルであり、
R2は、エチル、i-プロピル、c-プロピルまたはt-ブチルであり、
R3は、フェニルまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンが式I-(R)で示される化合物である、請求項６に記載の方法。
【化４】
2005529076.tif 000044
式I-(R)
【請求項１１】
式107/203の鏡像異性的に純粋な化合物の合成法。
【化５】
2005529076.tif 000045
式107/203中、
R1は、水素、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Xは、水素または保護基である。
さらに前記合成法は1以上の下記工程:
A)イソブチルクロロホルメートを式101の鏡像異性的に純粋な化合物と接触させる工程:
【化６】
2005529076.tif 000046
B)工程Aの生成物を式103の化合物と接触させる工程:および
【化７】
2005529076.tif 000047
C)工程Bの生成物を式107/203の化合物に転換させる工程:
を含む。
【請求項１２】
R2がエチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
R2の場合に、低級アルキルはエチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル,および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノであり、
Xは、Boc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式107/203の鏡像異性的に純粋な化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化８】
2005529076.tif 000048
【請求項１５】
式Iで表される鏡像異性的に純粋な化合物を含む組成物またはその製薬上許容される塩。
【化９】
2005529076.tif 000049
式I
式I中、
R1は、水素、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリール、置換オキサアルキルアリール、R9O-またはR9-NH-であり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、置換アルキルアリール、置換ヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリールである。
前記組成物またはその製薬上許容される塩は、測定可能な量の1以上の下記化合物:
A)式101の鏡像異性的に純粋な化合物(式中、Xは水素または保護基である):
【化１０】
2005529076.tif 000050
B)式103の化合物:
【化１１】
2005529076.tif 000051
および/または
C)式1で示される化合物の合成において用いられる環化脱水剤、
を含む。
【請求項１６】
測定可能な量の天然のまたは置換された、N-保護されていてもよいアミノ酸を含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
測定可能な量のバリンを含有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
測定可能な量のD-バリンまたはN-保護されているD-バリンを含有する,請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
R1は、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり、
R2は、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、
R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロリール、オキサアルキルアリール、オキサアルキルヘテロアリール、置換アルキルアリール、置換アルキルヘテロアリール、置換オキサアルキルアリールまたは置換オキサアルキルヘテロアリールであり、
R4は置換アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオまたはシアノであり、
Xは、Boc、CBZ、フタリド、alloc、またはteocである、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
R1は、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
R2の場合に、低級アルキルは、エチル、i-プロピル、c-プロピル、t-ブチルまたはc-ペンチル,および置換低級アルキルはメチルチオメチルであり、
R3の場合に、アルキルは、低級アルキルであり、置換アルキルはアルコキシアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールはフェニルであり、置換アリールは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、アルキルアリールはベンジルまたはフェニルビニルであり、オキサアルキルアリールはフェノキシ低級アルキルであり、置換アルキルアリールは置換ベンジルまたは置換フェニルビニルであり、置換オキサアルキルアリールは置換フェノキシ低級アルキルであり、
R4は、1級-、2級-、または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、置換低級アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
R1はベンジルであり、
R2は、エチル、i-プロピル、c-プロピルまたはt-ブチルであり、
R3のアリールは、フェニルまたは低級アルキル-、低級アルコキシ-および/またはハロ-置換フェニルであり、
R4は、1級-、2級-または3級-アミノ置換低級アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはシアノである、
請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
測定可能な量のHMDSを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
鏡像異性的に純粋な式I-(R)の化合物である、請求項１５、１８、２１または２２のいずれか1項に記載の組成物。
【化１２】
2005529076.tif 000052
式I-(R)
【請求項２４】
鏡像異性的に純粋なキナゾリノンの合成用出発物質としての、鏡像異性的に純粋な式101の化合物の使用。
【化１３】
2005529076.tif 000053
式101中、
R2は、アルキル、オキサアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール,および置換アルキルアリール、置換ヘテロアリール,および置換アルキルヘテロアリールから選択され、
Xは保護基である。
【国際調査報告】
2005529076.tif 000054
2005529076.tif 000055
2005529076.tif 000056