(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のＬＴＢ4拮抗薬を含む新規な医薬製剤に関するもので、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に指定されている通りである。また、本発明は、前記製剤の調合薬としての使用にも関する。【化１】2005502630.tif 000019
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるＬＴＢ4拮抗薬、前記拮抗薬の薬学的に許容しうる酸付加塩、グルコシド又はｏ−硫酸塩と、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤とを含むタブレット状の医薬製剤であって、前記タブレット中に少なくとも１種の湿潤剤を含む医薬製剤。
【化１】
2005502630.tif 000016
（式中、
Ａは、式（II）−Ｏ−ＣmＨ2m−Ｏ−（ＰＨＥ）n−の基を示し、
上記式中、
ｍは２〜６の整数、
ｎは０又は１、
ＰＨＥは、１個又は２個の炭素数１〜６のアルキル基で任意に置換されていてもよい１,４−フェニレン基を示す、
あるいは、
Ａは式（III）の基を示し、
【化２】
2005502630.tif 000017
（式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ10又はＣＨＯを表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ，ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、ＣＯＮＲ8Ｒ9、アリール基、Ｏ‐アリール基、ＣＨ2‐アリール基、ＣＲ5Ｒ6‐アリール基又はＣ（ＣＨ3）2‐Ｒ7を表し、
Ｒ3は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ＯＨ、Ｃｌ又はＦを表し、
Ｒ4は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ5は、炭素数１〜４のアルキル基、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル基）を表し、
Ｒ6は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基又はＣＦ3を表し、
Ｒ7は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル基）、ＣＯＮＲ8Ｒ9又はＣＨ2ＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、フェニル‐（炭素数１〜６のアルキル基）、ＣＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ10、ＳＯ2‐（炭素数１〜６のアルキル基）、ＳＯ2‐フェニル基で、この場合、フェニル基はＣｌ、Ｆ，ＣＦ3、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＨ及び／又は炭素数１〜４のアルコキシル基によってモノ又はジ置換されていてもよく、
Ｒ9は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、あるいは、
Ｒ8とＲ9は一緒になって炭素数４〜６のアルキレン基を表し、
Ｒ10は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアリール‐炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ2とＲ10の基で記載したアリール基はフェニル基又はナフチル基を表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを表し、それぞれＣｌ、Ｆ，ＣＦ3、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ又は炭素数１〜４のアルコキシル基によってモノ又は多置換されていてもよい。））
【請求項２】
前記ＬＴＢ4拮抗薬が、式（ＩＡ）と（ＩＢ）と（ＩＣ）とからなる群から選択される化合物である請求項１記載のタブレット。
【化３】
2005502630.tif 000018
【請求項３】
前記湿潤剤が陰イオン界面活性物質である請求項１又は２記載のタブレット。
【請求項４】
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１〜３のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項５】
前記タブレットがラクトース又はマンニトールを賦形剤として含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項６】
前記タブレットが、少なくとも１種のドライバインダーと、少なくとも１種の潤滑剤と、少なくとも１種の崩壊剤及び／又は少なくとも１種の分離剤を含み、さらに着色剤を含でいてもよい請求項１〜５のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項７】
前記ドライバインダーが、粉末セルロース、微晶質セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体、セルロース誘導体及びこれらの化合物の混合物からなる群から選択される請求項６記載のタブレット。
【請求項８】
前記ドライバインダーが、微晶質セルロース又は微晶質セルロースとビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体との混合物である請求項６又は７記載のタブレット。
【請求項９】
前記タブレットが０．２〜８０重量％、好ましくは０．７〜４０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する請求項１〜８のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１０】
前記湿潤剤：前記式（Ｉ）の有効物質の重量比が、約１：２００〜約１：５、好ましくは約１：１５０〜約１：１０の範囲である請求項１〜９のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１１】
ラクトース又はマンニトール：前記式（Ｉ）の有効物質の重量比が、約２０：１〜約１：４、好ましくは約１２：１〜約１：１．２の範囲である請求項５〜１０のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１２】
ラクトース：前記式（Ｉ）の有効物質の重量比が、約４：１〜約１：４、好ましくは約１．８：１〜約１：１．２の範囲である請求項５〜１１のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１３】
マンニトール：前記式（Ｉ）の有効物質の重量比が、約２０：１〜約１：２、より好ましくは約１５：１〜３：１の範囲である請求項５〜１１のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１４】
前記崩壊剤の重量比が、タブレットの全質量を基準として約０．５〜１０重量％の範囲である請求項６〜１３のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１５】
前記フロー剤、潤滑剤及び分離剤の重量比が、タブレットの全質量を基準として約０．１〜５重量％の範囲である請求項５〜１４のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１６】
前記タブレットが、以下の構成成分、
−  式（Ｉ）の化合物と、
−  微晶質セルロースと、
−  ラクトース又はマンニトールと、
−  任意成分のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体と、
−  ラウリル硫酸ナトリウムと、
−  架橋ポリビニルピロリドン又は架橋セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、特にはクロスカルメロースナトリウム塩と、
−  ステアリン酸マグネシウムと、
−  薬学的に許容しうる任意成分の着色剤とから本質的になる請求項１〜１５のいずれか１項記載のタブレット。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載のタブレットの調製方法であって、
（ａ）湿潤剤と任意成分として他の薬学的に許容しうる賦形剤とともに、式（Ｉ）の化合物を任意で揮発性希釈剤の存在下で混合し、
（ｂ）得られた混合物を篩分けし、
（ｃ）任意で潤滑剤を添加し、
（ｄ）適当なタブレット成形機で圧縮する、ことを含むタブレットの調製方法。
【請求項１８】
ＬＴＢ4拮抗薬を治療又は予防に使用できる疾病の治療又は予防用医薬組成物を調製するための請求項１〜１６のいずれか１項記載のタブレットの使用。
【請求項１９】
関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー症、ショック、再潅流障害／虚血、嚢胞性繊維症、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症の治療又は予防用医薬組成物を調製するための請求項１〜１６のいずれか１項記載のタブレットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミジン基を含有するＬＴＢ4拮抗薬を含む新規な医薬製剤、その製造方法及び該製剤の医薬組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズアミジン基を含有するＬＴＢ4拮抗薬は、薬理学上有用な特性を有する化合物である。ＬＴＢ4拮抗薬は、例えば関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー症、ショック、再潅流障害／虚血、嚢胞性繊維症、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症の治療において多大な治療効果をあげる可能性がある。
このような化合物は、例えば（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）および（特許文献８）から既知である。
これらの化合物は式（Ｉ）の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005502630.tif 000002
（式中、
Ａは、式（II）−Ｏ−ＣmＨ2m−Ｏ−（ＰＨＥ）n−  の基を示し、
上記式中、
ｍは２〜６、好ましくは２〜５の整数、
ｎは０又は１、
ＰＨＥは１，４−フェニレン基であり、１個又は２個の炭素数１〜６のアルキル基で任意に置換されていてもよく、酸素に結合するオルト位置で炭素数２〜４のアルキル基で置換されている１，４−フェニレン基が好ましく、
あるいは、
Ａは式（III）の基、好ましくは式（IIIＡ）の基を示し、
【０００４】
【化２】
2005502630.tif 000003
【０００５】
【化３】
2005502630.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ10又はＣＨＯで、好ましくはＨ又はＣＯＯＲ10を表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ，ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、ＣＯＮＲ8Ｒ9、アリール基、Ｏ‐アリール基、ＣＨ2‐アリール基、ＣＲ5Ｒ6‐アリール基又はＣ（ＣＨ3）2‐Ｒ7で、好ましくはＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ、ＣＯＮＲ8Ｒ9又はＣＲ5Ｒ6‐アリール基を表し、
Ｒ3は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ＯＨ、Ｃｌ又はＦで、好ましくはＨ又は炭素数１〜３のアルコキシル基を表し、
Ｒ4は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基で、好ましくはＨを表し、
Ｒ5は、炭素数１〜４のアルキル基、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル基）で、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、とりわけメチル基を表し、
Ｒ6は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基又はＣＦ3で、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、とりわけメチル基を表し、
Ｒ7は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル基）、ＣＯＮＲ8Ｒ9又はＣＨ2ＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、フェニル‐（炭素数１〜６のアルキル基）、ＣＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ10、ＳＯ2‐（炭素数１〜６のアルキル基）、ＳＯ2‐フェニル基で、この場合、フェニル基はＣｌ、Ｆ，ＣＦ3、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＨ及び／又は炭素数１〜４のアルコキシル基によってモノ又はジ置換されていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、とりわけイソプロピル基を表し、
【０００７】
Ｒ9は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基で、好ましくはＨ又は炭素数１〜４のアルキル基、とりわけイソプロピル基を表すか、あるいは、
Ｒ8とＲ9は一緒になって炭素数４〜６のアルキレン基を表し、
Ｒ10は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアリール‐（炭素数１〜６のアルキル基）で、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を表し、
Ｒ2とＲ10の基で記載したアリール基はフェニル基又はナフチル基を表し、ヘテロアリール基はピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを表し、それぞれＣｌ、Ｆ，ＣＦ3、炭素数１〜４のアルキル基、ＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ又は炭素数１〜４のアルコキシル基、好ましくはＯＨ又はＨＳＯ3‐Ｏによってモノ又は多置換されていてもよい。））
【０００８】
【特許文献１】
ＷＯ９３／１６０３６
【特許文献２】
ＷＯ９４／１１３４１
【特許文献３】
ＷＯ９６／０２４９７
【特許文献４】
ＷＯ９７／２１６７０
【特許文献５】
ＷＯ９８／１１０６２
【特許文献６】
ＷＯ９８／１１１１９
【特許文献７】
ＷＯ０１／２５１８６
【特許文献８】
ＰＣＴ／ＥＰ０１／００２６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の有効物質を比較的速くそして完全に放出することによってこの有効物質の生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）をより大きくする経口投与の医薬製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、製造工程における取り扱いが容易であるという特徴を有し、そのため一定の高品質を保ちながら再現可能な方法で工業生産することができる製剤を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述の目的は、以後詳細に説明する製剤によって解決される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容しうる該化合物の酸付加塩及びグルクロニドと、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤とを含む式（Ｉ）の化合物含有タブレットに関するもので、タブレットには少なくとも１種の湿潤剤が含まれる。
さらなる目的は、ＬＴＢ4拮抗薬を治療又は予防に使うことができる疾病の治療又は予防用にバイオアベイラビリティーの向上した医薬組成物を調製するために、請求項１〜１４のいずれか１項記載のタブレットを使用することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）の有効物質は、本発明の製剤中、生理学的に許容しうる酸付加塩の形で存在してもよい。生理学的に許容しうる酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬製剤上許容できる塩を意味する。上記の酸の混合物も塩の形成に使用できる。本発明によると、式（Ｉ）の塩で好ましいものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩のなかから選ばれる。塩酸塩、臭化水素酸塩及びフマル酸塩の中から選ばれる塩が特に好まれる。有効物質は、任意で水和物の形で存在してもよい。本発明によると、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基及び無水物の形でタブレットに添加することが好ましい。
とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物としては、式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物が挙げられ、そのなかでも（ＩＡ）が特に好ましい。
【００１２】
【化４】
2005502630.tif 000005
式（Ｉ）のＲ1が水素ではない化合物は、通常、生体内で変換されてＲ1が水素である対応の式（Ｉ）の化合物となるプロドラッグである。
例えば、化合物（ＩＡ）から、生体内で式（ＩＡ１）の化合物が形成される。
【００１３】
【化５】
2005502630.tif 000006
（式中、ＸはＯＨ、ＨＳＯ3‐Ｏ又は式Ｃ6Ｈ11Ｏ5‐Ｏ‐で表される炭水化物基を示す。）
【００１４】
好ましくは、有効物質は未粉砕の結晶状態又は粉砕した状態で使用され、とりわけ、粒径分布が以下の範囲：Ｄ10≦３μｍ、Ｄ50は３〜８μｍ、Ｄ90≦８〜３０μｍとなるようにジェット粉砕された状態が好ましい。上記のＤ10、Ｄ50及びＤ90のμｍ（ミクロン）で表した数値データは、測定した粒子の１０体積％、５０体積％又は９０体積％（累積体積分布）のスループットの合計が到達する粒径範囲である。これらの値は、本願では具体的には２バールの分散圧力のもと、焦点距離ｆ＝５００ｍｍとした、いわゆる乾式分散法を用いたレーザー回折法、例えばシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）／ＲＯＤＯＳ装置を使って求めた。この技法は従来技術において既知である。
本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物を塩として記載する場合は記号（Ｉ‘）で示す。一方、式（Ｉ）の遊離塩基として明示する際は、記号（Ｉ）で示す。
本発明のタブレットの全質量に対して、式（Ｉ）の化合物、とりわけ（ＩＡ）であるが、この化合物は最も広くて０．２〜８０重量％、好ましくは０．７〜４０重量％、さらに好ましくは約５〜３８重量％の量で存在する。特に好ましくは、遊離塩基（Ｉ）の含有量はタブレットの全質量を基準として６〜３６重量％の範囲である。
【００１５】
前述及び後述で用いる「湿潤剤」という用語は、水又は他の液体の表面張力を下げて、これらの液体が本発明のタブレットの表面に浸透し吸収されるようにし、空気を追い出し表面を濡らすことができる賦形剤を指す。湿潤剤として用いられる物質は、通常、界面活性剤である。このような界面活性剤は、少なくとも１つの疎水性部位と１つの親水性部位を分子中に有する両親媒性（二機能型）化合物である。疎水性基は、通常、８〜２２個の炭素原子を有する炭化水素鎖で、できれば直鎖がよい。また、好ましい界面活性剤は、分子中の疎水性部位として（ジメチル）‐シロキサン鎖又は過フッ素化炭化水素鎖を含む。親水性基は、負又は正のいずれかに帯電している（水和可能）か、あるいは中性のヘッド基である。界面活性剤のなかでは、陰イオン界面活性剤、とりわけ長鎖のアルキル硫酸塩類、特にラウリル硫酸ナトリウム及びアルキルベンゼン硫酸塩が好ましい。
本発明によると、成分間の重量比、即ち、タブレットに含まる湿潤剤：有効物質（Ｉ）の重量比は、約１：２００〜約１：５、好ましくは約１：１５０から約１：１０の範囲である。
【００１６】
本発明の医薬製剤には、有効物質にくわえて少なくとも１種の賦形剤が充填剤／ドライバインダーとして含有される。
本発明の範囲において、ラクトース若しくはマンノースのような炭水化物、なかでも微粉化したラクトース、又はソルビトール若しくはキシリトールのような糖アルコール、なかでもマンニトールが賦形剤として非常に重要である。本発明の製剤中、これらの賦形剤が特に有利に働いていることがわかってきた。そのため、本発明の好適な態様は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物を含むタブレットに関するもので、タブレットはこの有効物質と湿潤剤に加えて、ラクトース、特に微粉化したラクトース、より好ましくはラクトース一水化物、又はマンニトールを賦形剤として含むタブレットに関する。
本発明によると、タブレットに含有されるラクトース又はマンニトール成分：有効物質（Ｉ）の重量比は、約２０：１〜約１：４の範囲である。好ましくは、ラクトース：（Ｉ）の比は、約１．８：１〜約１：１．２、より好ましくは約１．４：１〜１．６：１の範囲である。本発明のタブレットの全質量を基準としたラクトースの重量比は、約１〜７０重量％の範囲が好ましく、より好ましくは約２〜６０重量％である。
マンニトール：（Ｉ）の比は、約２０：１〜約１：２の範囲が好ましく、より好ましくは約１５：１〜３：１の範囲である。本発明のタブレットの全質量を基準としたマンニトールの重量比は、約２０〜９０重量％の範囲が好ましく、より好ましくは約４０〜７５重量％である。
【００１７】
本発明のタブレットは、ラクトース、湿潤剤及び有効物質に加えて、さらに賦形剤又は充填剤を含んでもよい。本発明によると、バインダーとして作用することができる化合物の使用が好ましい。
前述及び後述で用いる「バインダー」という用語は、他の成分をお互いに結合させるのに適した賦形剤をさす。本発明の好適なバインダーは、粉末セルロース、微晶質セルロース、ソルビトール、デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体（コポビドン）、セルロース誘導体、とりわけメチルヒドロキシプロピルセルロース、例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ａ１５ＬＶ、及びこれらの化合物の混合物から選択される。好ましいバインダーはセルロース粉末、特には、微晶質セルロース及び／又はコポビドンである。最も好ましいのは、微晶質セルロースとビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体、即ちコポビドンＶＡ６４との混合物で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの比率は約３：２（ｍ／ｍ）である。基本的には、本発明のタブレットでは、微晶質セルロース：コポビドンＶＡ６４の重量比は２０：１〜１：１、好ましくは１５：１〜２：１、とりわけ約１０：１〜３：１である。この微晶質セルロースとコポビドンというとりわけ好適なバインダーの組み合わせにより、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーが高いタブレットを得られる。
【００１８】
上記のバインダーの１つを本発明の製剤に加える場合、ラクトース：バインダーの重量比は好ましくは約１０：１〜約１：２、好ましくは約５：１〜約１：１、さらに好ましくは約４．５：１〜３．５：２である。
上記のバインダーの１つを本発明の製剤に加える場合、マンニトール：バインダーの重量比は好ましくは約１０：１〜約１：２、好ましくは約５：１〜約１：１、さらに好ましくは約３．５：１〜３．０：１である。
また、本発明のタブレットは上記の成分に加えて崩壊剤を含んでもよい。本発明の範囲において、この崩壊剤は錠剤分解剤としても任意に知られているかもしれない。本発明では、これらを、ナトリウムスターチグリコレート（sodium starch glycolate）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、クロスカルメロースナトリウム塩（セルロースカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩で架橋されている）、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、乾燥トウモロコシデンプン、及びこれらの混合物から選択することが好ましい。本発明の範囲内ではナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、そして好ましくはクロスポビドン又はクロスカルメロースのナトリウム塩の使用が特に好ましい。上記の崩壊剤を使用する場合、本発明のタブレットの全質量を基準とした重量比が、好ましくは約０．５〜１０重量％、さらに好ましくは約１．５〜７．５重量％の範囲である。
【００１９】
また、本発明のタブレットはフロー剤（flow agent）又はフロー調整剤（flow regulator）、及び潤滑剤を添加成分として含有してもよい。本発明の範囲において、これらには例えば、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びグリセリントリベヘネートが含まれる。本発明によると、ステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。上記のフロー剤又はフロー調整剤、或いは潤滑剤を使う場合、その重量比は本発明のタブレットの全質量を基準として好ましくは約０．１〜１０重量％、好ましくは約０．５〜５重量％、より好ましくは０．６〜１．５重量％の範囲である。
さらに、本発明のタブレットは、製薬上許容される合成又は天然の染料又は着色剤を１種以上、好ましくはインジゴカルミンを含有してもよい。上記の着色剤を使用する場合、その重量比は本発明のタブレットの全質量を基準として０．０１〜０．５重量％である。
【００２０】
以下の構成成分からなるタブレットが特に好ましい。
−  式（Ｉ）の化合物を好ましくは５〜５０重量％、特には式（ＩＡ）の化合物を６〜４５重量％、
−  微晶質セルロースを好ましくは０．，〜２５重量％、特には微晶質セルロースを５〜２０重量％、
−  ラクトースを好ましくは１５〜８０重量％、特には２０〜７５重量％のラクトース、又はマンニトールを好ましくは２０〜９０重量％、特には４０〜７５重量％のマンニトール、
−  任意で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体を好ましくは０．２〜５重量％、特にはコポビドンＶ６４を０．５〜２．５重量％、
−  ラウリル硫酸ナトリウムを好ましくは０．０１〜１０重量％、特には０．０６〜７重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
−  架橋ポリビニルピロリドンを好ましくは０．４〜８重量％、特には０．８〜６重量％、又は架橋セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、特にはクロスカルメロースナトリウム塩、
−  ステアリン酸マグネシウムを好ましくは０．１〜５重量％、特には０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
−  任意で着色剤。
【００２１】
本発明のタブレットは構成成分を直接的に混合して圧縮するか、又は造粒と圧縮により調製してもよい。本発明のタブレットを調製するには、例えば、以下の手順を用いるとよい。
式（Ｉ）の有効物質と湿潤剤、及び任意のバインダーとしてのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体とを水に溶解又は懸濁させて、賦形剤、とりわけラクトース一水和物と、任意の付加バインダーとしての微晶質セルロースを加えて造粒し、篩分けした後に乾燥させる。得られた生成物は、フロー剤、特にはステアリン酸マグネシウムと任意で混合させてもよく、さらに篩分けを行う。その後、崩壊剤、特にはクロスポビドンであるが、任意で添加する。こうして得られた有効物質と賦形剤の混合物を適当なタブレット成形機で圧縮して、本発明のタブレットを形成する。
適切な破断抵抗を持ち、ひいては必要な分解時間（breakdown times）を有するタブレットを製造するために必要な圧縮力は、用いる打抜型の形状や大きさによって異なる。２〜２０ｋＮの範囲の圧縮力が好ましい。圧縮力が大きくなると、タブレットからの有効物質の放出が遅れる可能性がある。圧縮力が小さくなると、物理的に不安定なタブレットを産出する可能性がある。タブレットコアは様々な形であってよく、好ましい形状は、二平面又は両凸面を有する楕円形又は長円形をした丸形である。
以下の実施例は、本発明による製剤をいくつか例示するものである。これらは、例として説明できるかぎりの手順を単に意図したものにすぎず、本発明をこの内容に制限するものではない。
【実施例１】
【００２２】
2005502630.tif 000007
【００２３】
調製方法（１型）
１バッチ＝２９９２．５ｇ＝１３，３００タブレット
１．プレミックス
997.500gのジェット粉砕した式（ＩＡ）の化合物と、299.250gの微晶質セルロースと、1523.648gのラクトース一水和物とを好適な強力ミキサー、例えばディオズナ（ＤＩＯＳＮＡ）Ｐ１０で３分間混合する。
２．造粒用液体（Granulating liquid）
518,700gの水を適当な容器に入れる。その中で49,875gのコポビドンＶＡ６４を適当な攪拌機を用いてゆっくり攪拌する。ポビドンＶＡ６４が溶解した後、9.975gのラウリル硫酸ナトリウムを加えて攪拌する。
３．粒状物
液体用漏斗を使って２の造粒用液体を添加した後、１のプレミックスを強力ミキサー内で湿式混合し造粒する。
【００２４】
湿式篩分け
こうして作成された水分を含んだ粒状物を、メッシュサイズ１．６ｍｍの適当な篩分け機、例えばＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０１で湿式篩分けを行う。
乾燥
適当な乾燥機、例えばＷＴＢ  Ｂｉｎｄｅｒ内で、膜厚が約１ｃｍになるように粒状物を５０℃で１０時間乾燥させる。
乾式篩分け
適当な篩分け機、例えばＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０１を用いて、メッシュサイズ０．８ｍｍで乾燥させた粒状物の乾式篩分けを行う。
【００２５】
４．最終混合物
適当な混合機、例えばＲｍ１００ジャイロホイール混合機が付いた好適な容器中、回転速度３０ｒｐｍにして３で篩分けした2880.248gの粒状物を89.775gのクロスポビドンに添加し、これらの成分を１０分間均一に混合する。その後、22.477gのステアリン酸マグネシウムを混合物に添加して５分間均一に混合する。
５．タブレット成形
適当なタブレット成形機、例えばＥＫ  ０（圧縮装置(pressing tool)：９ｍｍ、凸面半径１３．５ｍｍで切子面がある）で、４の最終混合物2992.500gを圧縮速度２５タブレット／分で圧縮し、重量が１個２２５ｍｇのタブレットを作成する。
こうして得られるタブレットは以下の特性を有する。
【００２６】
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【実施例２】
【００２７】
2005502630.tif 000009
実施例１と同様にしてタブレットを作成する。得られるタブレットの物理データは同等である。
【実施例３】
【００２８】
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実施例１と同様にしてタブレットを作成する。得られるタブレットの物理データは同等であるが、硬度が低くなり溶解速度が遅くなる。
【実施例４】
【００２９】
2005502630.tif 000011
実施例１と同様にしてタブレットを作成する。得られるタブレットの物理データは同等である。
【実施例５】
【００３０】
2005502630.tif 000012
実施例１と同様にしてタブレットを作成する。得られるタブレットの物理データは同等である。
【実施例６】
【００３１】
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【００３２】
調製方法（２型）
１．プレミックス
ジェット粉砕した式（ＩＡ）の化合物4.6500kgと、1.3950kgの微晶質セルロースと、7.1028kgのラクトースと、0.4185kgのクロスポビドンとを好適なワンポット造粒機、例えばＺａｎｃｈｅｔｔａＲｏｔｏ  Ｐ５０で３分間混合する。
２．造粒用液体
2.1762kgの水（１の工程における量の９０％に相当）を適当な容器に入れる。その中で0.2325kgのコポビドンＶＡ６４を適当な攪拌機を用いてゆっくり攪拌する。ポビドンＶＡ６４が溶解した後、0.0465kgのラウリル硫酸ナトリウムを加えて攪拌する。
【００３３】
３．粒状物
造粒用液体を添加した後、１のプレミックスをワンポット造粒機内で湿式混合し造粒する。
乾燥
ワンポット造粒機内で、粒状物を４９℃で５０分乾燥させる。
乾式篩分け
適当な篩分け機、例えばＣｏｍｉｌ  １９７Ｓを用いて、メッシュサイズＲＳ２００７で乾燥させた粒状物の乾式篩分けを行う。
４．最終混合物
適当な重力式混合機、例えばＳｅｒｖｏｌｉｆｔ  Ｋｕｂｕｓ  ６０１で、３で篩分けした粒状物13,8453kgとステアリン酸マグネシウム0.1047kgを回転速度１０ｒｐｍで５分間均一に混合する。
５．タブレット成形
適当なタブレット成形機、例えばＦｅｔｔｅ  Ｐ１２００（圧縮装置：９ｍｍ、凸面半径１３．５ｍｍで切子面がある）で、４の最終混合物13.9500kgを圧縮速度100,000タブレット／時間で圧縮し、重量が１個２２５ｍｇのタブレットを作成する。
【実施例７】
【００３４】
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直接圧縮によって、強力ミキサー「Ｄｉｏｓｎａ（登録商標）」で成分（０１）、（０５）、（０６）及び（０３）の一部からなるプレミックスを作成する。このプレミックスを篩分けして、成分（０２）、（０４）及び（０３）の残分と一緒に重力式ミキサー「Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）」で混合する。混合物を再度篩分けした後、成分（０７）を添加する。これに対応する流れ図を図２に示す。
端部が丸みを帯びた厚さ６ｍｍの両凸面を有するタブレットに圧縮され、式（ＩＡ）の化合物を５ｍｇ含有し、総重量が７５ｍｇとなる。
【実施例８】
【００３５】
本発明による実施例１〜３のタブレットを、健康な男性被験者に一回分経口投与する。有効物質の血漿濃度を時折求める。こうして得られた平均データを図１に図示する。図１は、式（ＩＡ）の化合物から生体内で産生された式（ＩＡ１）で表される化合物のグリコシドの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を時間（時）に対してプロットしたものである。これによると、血漿中の有効物質の濃度は、実施例１のタブレットを用いることによって最も高くなる。
図１で使用している記号は以下の意味を有する。
【化６】
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【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の医薬製剤を経口投与したときの有効物質の血漿濃度の経時変化を示す。
【図２】本発明の医薬製剤の製造フローを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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