(57)【要約】Ｒ１からＲ１２がそれぞれ独立に水素などであり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立にＣＨ２などであり、Ｒ１３が水素などであり、あるいはＲ１２およびＲ１３が、前記置換基同士を隔てるキノリン環の３個の環原子と一緒になって複素環を形成しており、Ｒ１４およびＲ１５が水素などであるか、またはこれらの基が一緒になってオキソを形成しており、点線が単結合または二重結合を表している、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル。これらの化合物は、ＯＲＬ−１受容体のリガンドであり、特に前記受容体のアンタゴニストである。2005519921.tif 000012
2005519921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2005519921.tif 000011
［式中、Ｒ１からＲ１２は、
水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−；カルボキシ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ］Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシで置換されている］；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのどちらかまたは両方が１個のヒドロキシで置換されている］；フェニルおよびナフチルから選択されたアリール；および窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を環上に含む４〜８員複素環
からなる群からそれぞれ独立に選択されており、
あるいは、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち２個の基が一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、残りの２個の基は、上記のように規定されており；
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨ２、ＣＨ−ヒドロキシ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］Ｎからそれぞれ独立に選択されており；あるいは
Ｘ１およびＸ２は、一緒になってＣＨ＝ＣＨを形成しており；
Ｒ１３は、
水素；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；およびヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択されており；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、前記置換基同士を隔てるジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環の３個の環原子と一緒になって、部分的または完全に不飽和の５〜７員環を形成しており、
ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されておらず、ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環中の窒素原子に隣接した環原子は、炭素原子であり；ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されていない残りの１〜３個の環原子は、炭素原子であり、前記炭素原子の１個は、窒素、酸素、または硫黄原子によって任意選択で置換されており；および
ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されていない１個または２個の炭素および窒素原子は、オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−からそれぞれ独立に選択された置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は共に水素であるか、または一緒になってオキソを形成しており；
点線は、単結合または二重結合を表す］
または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ１４およびＲ１４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４およびＲ１５が一緒になってオキソを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］Ｎからなる群からそれぞれ独立に選択されているか、または一緒になってＣＨ＝ＣＨを形成している、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がすべて水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がすべて水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２が、水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているもの；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３が、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；およびヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−（アミノメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
ならびに薬剤として許容されるその塩および溶媒和化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−３−オン、
および薬剤として許容されるその塩および溶媒和化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物において、ＯＲＬ１受容体およびその内因性リガンドが関与する疾患または医学的状態を治療するための薬剤組成物。
【請求項１３】
痛み；食欲不振症および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動障害；摂食障害；記憶喪失、認知障害、および老人性痴呆を含む痴呆、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、もしくは他の神経変性病態によって引き起こされたこれらの疾患；てんかんもしくは痙攣、およびこれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用に関連する中枢神経障害、抗てんかん作用、空間記憶の破壊、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁系のドーパミン作動性伝達、乱用薬物の応酬性、線条体による調節、およびグルタミン酸による運動活動への作用に関連した中枢神経系障害；心臓血管障害、低血圧、徐脈、および脳卒中；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；消化管障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性機能不全；および閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化から選択された疾患または医学的状態を治療または予防するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物においてＯＲＬ−１受容体およびその内因性リガンドが関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような疾患または状態に罹患したヒトを含む哺乳動物に、請求項１の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、組成物の、ＯＲＬ１受容体に拮抗することによって疾患を治療する医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スピロピペリジン化合物、その塩、プロドラッグ、および溶媒和化合物、ならびにその医療用途に関する。また、本発明は、前記の化合物、またはその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性を有する。特に、本発明の化合物は、前記受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、前記受容体およびその内因性リガンドを介した、痛みおよびＣＮＳ障害などから選択された障害または医学的状態を治療または予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
μ（ミュー）、δ（デルタ）、およびκ（カッパ）の３種類のオピオイド受容体が同定されている。これらの受容体は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によって提唱されているように、ＯＰ（オピオイドペプチドの略語）と下付き数字の組合せで示すことができる。すなわち、ＯＰ１、ＯＰ２、およびＯＰ３は、それぞれδ、κ、およびμ受容体に相当する。これら受容体は、Ｇタンパク質結合受容体に属し、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢、および臓器に分布していることがわかっている。これら受容体のリガンドとして、内因性および合成のオピオイドが知られている。内因性オピオイドペプチドは、主要なクラスのオピオイド受容体との相互作用によってその作用を生じると考えられている。例えば、エンドルフィンは、内因性オピオイドペプチドとして精製されており、δ受容体およびμ受容体双方に結合する。モルヒネは、よく知られた非ペプチド性オピオイド鎮痛剤であり、主としてμ受容体に対して結合親和性を有する。アヘン剤は、薬理作用剤として広く使用されているが、モルヒネやヘロインなどの薬物は、薬物嗜癖や多幸感などの何らかの副作用を引き起こす。
【０００３】
Ｍｅｕｎｉｅｒらは、ラットの脳から１７アミノ酸長のペプチドを、オーファンオピオイド受容体の内因性リガンドとして単離したことを報告しており（Ｎａｔｕｒｅ、第３３７巻、５３２〜５３５ページ、１９９５年１０月１２日）、前記受容体は、「オピオイド受容体様物質１（ＯＲＬ１受容体と略す）」として知られている。同じ報告の中で、内因性オピオイドリガンドが、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストとして紹介され、「ノシセプチン（ＮＣと略す）」と名付けられている。また、同じリガンドが、Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、７９２〜７９４ページ、１９９５年）によって「オルファニンＦＱ（ＯＦＱまたはｏＦＱと略す）と名付けられている。この受容体は、１９９８年のＩＵＰＨＡＲによる推奨に従ってＯＰ４と示すことができる（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１２９巻、１２６１〜１２８３ページ、２０００年）。
【０００４】
オピオイドおよびその受容体に対する親和性は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏで調査されている。オピオイドが受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニストの特性を有するのか、あるいはその両方の特性を組み合わせて有するのかを試験することは現在可能である。
【０００５】
シェーリングのＷＯ００／０６５４５は、ＯＲＬ１受容体のリガンド、特にこの受容体のアゴニストとしてのピペリジン化合物を開示している。この公開特許は、一般には、Ｘ１およびＸ２が一緒になってスピロ環を形成しており、Ｑが−ＣＨ２−であり、ｍが１であり、Ｚ１がＲ１０−（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり、ただし、前記ヘテロシクロアルキルがベンゼン環と縮合していない、式Ｉの化合物を開示している。
【０００６】
メルクのＷＯ９９／６５４９４は、一般には、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤としてのスピロピペリジン化合物を開示しており、実施例化合物は、窒素原子のところがイミダゾリルメチルで置換されているスピロピペリジン化合物である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次式の化合物
【０００８】
【化１】
2005519921.tif 000003
［式中、Ｒ１からＲ１２は、
水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−；カルボキシ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ］Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシで置換されている］；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのどちらかまたは両方が１個のヒドロキシで置換されている］；フェニルおよびナフチルから選択されたアリール；ならびに窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を環上に含む４〜８員複素環
からなる群からそれぞれ独立に選択されており、
あるいは、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち２個の基が一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、残りの２個の基は、上記のように規定されており；
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨ２、ＣＨ−ヒドロキシ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］Ｎからそれぞれ独立に選択されており；あるいは
Ｘ１およびＸ２は、一緒になってＣＨ＝ＣＨを形成しており；
Ｒ１３は、
水素；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択されており；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、前記置換基同士を隔てるジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環の３個の環原子と一緒になって、部分的または完全に不飽和の５〜７員環を形成しており、ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されておらず、ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環中の窒素原子に隣接した環原子は、炭素原子であり；ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されていない残りの１〜３個の環原子は、炭素原子であり、前記炭素原子の１個は、窒素、酸素、または硫黄原子によって任意選択で置換されており；および
ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環と共有されていない炭素および窒素原子の１個または２個は、オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−からそれぞれ独立に選択された置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は共に水素であるか、または一緒になってオキソを形成しており；
点線は、単結合または二重結合を表す］
または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、オピオイド受容体様物質１（以下では、「ＯＲＬ−１受容体」と呼ぶ）に対する結合親和性を有する。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体のリガンドとして有用な式Ｉの化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のもう１つの目的は、ＯＲＬ−１受容体のモジュレーターである式Ｉの化合物を提供することである。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、ＯＲＬ−１受容体に対して選択的な親和性を有する式Ｉの化合物を提供することである。このような化合物は、μ受容体よりもＯＲＬ−１受容体に対して選択的な親和性を有することが好ましい。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、ＯＲＬ−１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する式Ｉの化合物を提供することである。
【００１４】
本発明のもう１つの目的は、ＯＲＬ−１受容体に対する選択性、および前記受容体に対するアンタゴニスト作用を有する式Ｉの化合物を提供することである。
【００１５】
本発明は、ＯＲＬ−１受容体に対するリガンドまたはモジュレーターとして、好ましくは前記受容体に対する選択的リガンドとして、より好ましくは前記受容体に対するアンタゴニストとして、最も好ましくは前記受容体に対する選択的なアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書では、用語「痛み」には、急性および慢性の痛み；帯状疱疹後神経痛、神経痛、糖尿病性神経障害、術後の痛みなどの神経障害性または炎症性の痛み；変形性関節症または背痛；陣痛、および当業者に知られている痛み（例えば、Ｃ．Ｒ．Ｃｈａｐｍａｎら編、Ｒａｖａｎ  Ｐｒｅｓｓ発行（１９８９年）の「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ」に記載の痛み）が含まれる。
【００１７】
用語「アルキル」とは、本明細書では、直鎖状もしくは分枝状の飽和一価炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれるがこれに限らない。
【００１８】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書では、飽和炭素環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが含まれるがこれに限らない。
【００１９】
用語「アルコキシ」とは、本明細書では、Ｏ−アルキル基を意味し、「アルキル」は、上で規定したとおりである。
【００２０】
用語「ハロ」とは、本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを指す。
【００２１】
用語「治療する」とは、本明細書では、この用語を適用する障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転させ、軽減し、阻止し、またはそれを予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。
【００２２】
「窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環」の例には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書では、用語「キノリン環」は、「ジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環」を意味することもある。
【００２４】
本発明の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１５の両方が水素であるものである。
【００２５】
本発明の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１４およびＲ１５が一緒になってオキソを形成しているものである。
【００２６】
本発明の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１およびＸ２が、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］Ｎからなる群からそれぞれ独立に選択されているか、または一緒になってＣＨ＝ＣＨを形成しているものである。
【００２７】
本発明の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がすべて水素であるものである。
【００２８】
本発明の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がすべて水素であるものである。
【００２９】
本発明のより好ましい群の式Ｉの化合物は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているもの；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択されているものである。
【００３０】
本発明のより好ましい群の式Ｉの化合物は、Ｒ１２が、水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているもの；Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択されているものである。
【００３１】
本発明のより好ましい群の式Ｉの化合物は、Ｒ１３が、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているものからなる群から選択されているものである。
【００３２】
本発明の好ましい個々の式Ｉの化合物は、２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、８−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、８−ヒドロキシ−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、８−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、５−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、８−（アミノメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ならびに薬剤として許容されるその塩およびその溶媒和化合物から選択される。
【００３３】
本発明の好ましい個々の式Ｉの化合物は、６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン、６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−３−オン、ならびに薬剤として許容されるその塩および溶媒和化合物から選択される。
【００３４】
Ｒ１２およびＲ１３が、前記置換基同士を隔てるジヒドロもしくはテトラヒドロキノリン環の３個の環原子と一緒になって、５〜７員の環を形成している式Ｉの化合物は、次式Ｉａで表すこともでき、
【００３５】
【化２】
2005519921.tif 000004
上式で、Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４は、完全に飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和である２〜４員炭素鎖を表し、Ａ１は、炭素原子でなければならず、Ａ２からＡ４のうちの１個または２個は、任意選択で存在せず、Ａ２からＡ４のうちの１個は、窒素、酸素、または硫黄原子によって（好ましくは窒素または酸素原子によって）任意選択で置換されており、前記炭素鎖の炭素および窒素原子の１個または２個は、オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ならびに窒素および酸素からそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；同じでも異なるものでもよい１〜５個のハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ、アミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ；［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−；および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−からなる群からそれぞれ独立に選択された置換基によって任意選択で置換されており；キノリン環の窒素環とＡ１の間の結合は、単結合であることが好ましく、Ｒ１からＲ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ１、およびＸ２は、上記のように規定される。本発明のより好ましい式（Ｉａ）の化合物は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４が、完全に飽和した２〜４員の炭素鎖を表し、Ａ２からＡ４のうちの１個または２個が任意選択で存在せず、Ａ２からＡ４のうちの１個が、窒素または酸素原子によって任意選択で置換されており、炭素原子の１個が、オキソおよびヒドロキシから選択された置換基によって任意選択で置換されている化合物である。
【００３６】
したがって、本発明は、有効量の上記のように規定される式Ｉの化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物において、ＯＲＬ１受容体およびその内因性リガンドが関与する疾患または医学的状態を治療するための薬剤組成物に関する。
【００３７】
本発明の好ましい薬剤組成物は、ＯＲＬ−１受容体に対する選択性を有する、上記のように規定される式Ｉの化合物を含む。
【００３８】
本発明のさらに好ましい薬剤組成物は、ＯＲＬ−１受容体に対してアンタゴニスト作用を有する、上記のように規定される式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
本発明のさらに好ましい薬剤組成物は、ＯＲＬ−１受容体に対する選択的なアンタゴニストである、上記のように規定される式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
したがって、上記のように規定される式Ｉの化合物を含む本発明の薬剤組成物は、痛み；食欲不振症および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動障害；摂食障害；記憶喪失、認知障害、および老人性痴呆を含む痴呆、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、もしくは他の神経変性病態によって引き起こされたこれらの疾患；てんかんもしくは痙攣、およびこれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用に関連する中枢神経障害、抗てんかん作用、空間記憶の破壊、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁系のドーパミン作動性伝達、乱用薬物の応酬性、線条体による調節、およびグルタミン酸による運動活動への作用に関連した中枢神経系障害；心臓血管障害、低血圧、徐脈、および脳卒中；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；消化管障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性機能不全；および閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化から選択された疾患または医学的状態の治療または予防に有用である。
【００４１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＯＲＬ−１受容体およびその内因性リガンドが関与する疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような疾患または状態に罹患したヒトを含む哺乳動物に、上記のように規定される式Ｉの化合物を有効量投与することを含む方法に関する。
【００４２】
より詳細には、本発明は、前記化合物がＯＲＬ−１受容体に対する選択性を有する、前述の疾患または医学的状態の治療または予防方法に関する。
【００４３】
より詳細には、本発明は、前記化合物がＯＲＬ−１受容体に対してアンタゴニスト作用を有する、前述の疾患または医学的状態の治療または予防方法に関する。
【００４４】
より詳細には、本発明は、前記化合物がＯＲＬ−１受容体に対する選択的アンタゴニストである、前述の疾患または医学的状態の治療または予防方法に関する。
【００４５】
したがって、本発明は、前述の疾患または医学的状態の治療または予防方法であって、前記疾患または状態が、痛み；食欲不振症および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動障害；摂食障害；記憶喪失、認知障害、および老人性痴呆を含む痴呆、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、もしくは他の神経変性病態によって引き起こされたこれら疾患；てんかんもしくは痙攣、およびこれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用に関連する中枢神経障害、抗てんかん作用、空間記憶の破壊、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁系のドーパミン作動性伝達、乱用薬物の応酬性、線条体による調節、およびグルタミン酸による運動活動への作用に関連した中枢神経系障害；心臓血管障害、低血圧、徐脈、および脳卒中；水分排泄、ナトリウムイオン排泄、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；消化管障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；排尿反射の抑制を含む自律神経障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性機能不全；および閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化から選択されている方法に関する。
【００４６】
一般的合成法：
本発明の式Ｉの化合物は、既知の調製方法、または一般手順、すなわち以下の反応スキームで図示する調製方法に従って調製することができる。別段の指示がない限り、反応スキームおよびその後の議論では、Ｒ１からＲ１５、Ｘ１およびＸ２、およびＡ１からＡ４は、上記のように規定される。別段の指示がない限り、本明細書における反応は、大気圧（すなわち７６０ｍｍＨｇ）付近かつ室温（すなわち２５℃）付近で実施することができる。
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物の典型的な調製手順は、以下のとおりである。
保護基：
アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどは、保護基で保護することができ、保護基は、既知の手順（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）に従い、適切な反応段階においてその後除去することができる。例えば、第１級もしくは第２級アミンは、通常塩化ベンジルおよびＫ２ＣＯ３との反応によって保護することができ、ベンジル基（略してＢｎ）は、パラジウム−炭素上での触媒水素化によって除去することができる。ｔ−ブトキシカルボニル（略してＢｏｃ）のアミノ基への導入は、塩基性条件下で（ＢＯＣ）２Ｏを使用して実施することができ、この保護基は、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中で除去することができる。ヒドロキシは、ＮａＨを使用するアルキル化の際にｔ−ブチルジメチルシリル（略してＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）で保護することができる。保護基を、ＤＭＦ中のＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールを用いて導入し、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な試薬を使用して除去することができる。
【００４８】
脱離基／スルホニル基の導入：
以下で述べる反応で使用する脱離基は、当業者に知られている。これらの脱離基には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＴｆＯ（トリフラート）、ＭｓＯ（メシラート）、ＴｓＯ（トシラート）などのスルホン酸エステルなどが含まれる。これらの基は、当業者に知られている方法（例えば、（ａ）トリフェニルホスフィン／ＣＸ４（Ｘはハロである）（ＰＰｈ３／ＣＸ４）を使用するハロゲン化、（ｂ）ＴｓＣｌとの反応、および（ｃ）ＭｓＣｌとの反応）に従って、適切な化合物に導入することができる。
【００４９】
ハロゲン化：
カルボン酸またはアルコールは、ハロゲン化試薬を使用して、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルに変換することができる。アルコールまたはカルボン酸の、それぞれハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルへの変換は、通常ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＨＢｒ、ＰＢｒ３、またはＨＩなどを使用して実施することができる。
【００５０】
アルキル化：
アルキル化は、当業者に知られている手順に従って実施することができる。より詳細には、第１級もしくは第２級アミンは、カリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、塩基、またはこれらの混合物の存在下で、（好ましくは臭化物もしくはヨウ化物化合物としての）ハロアルキルを用いてアルキル化して、第２級もしくは第３級アミンにすることができる。このアルキル化は、第２級アミン基のプロトンを除去するのに役立つ求核性の強塩基を使用して実施することもできる。ハロゲン化物の代わりに、硫酸エステルまたはスルホン酸エステルをこうした反応に使用してもよい。アルコールのアルキル化は、好ましくはフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）やシリカゲルなどの触媒の存在下で、ジアゾ化合物を使用して実施することができる。アルキル化に適する溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、アセトン、二酸化硫黄、ジクロロメタン、ヘキサンなどの極性非プロトン性溶媒；ならびに水、メタノール（ＭｅＯＨ）やエタノール（ＥｔＯＨ）などのアルコール、エチレングリコールなどのプロトン性溶媒、またはこれらの組合せが含まれる。このような反応は、通常、約０℃から使用する溶媒の還流温度までの温度で、約１分間〜３０時間かけて実施することができる。
【００５１】
アミノ化：
アルカノールまたはハロゲン化アルキルのアミノ化は、Ｎ−フタルイミドなどの環状イミド化合物と反応させた後、ヒドラジン分解または加水分解を行って実施することができる。必要ならば、フタルイミドとの反応は、有機リン試薬をアゾ化合物と共に、またはそれなしで使用して実施してもよい。
【００５２】
アミド化：
適切な場合には、トリエチルアミンなどの塩基、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）などの塩基触媒作用をこの反応に使用することができる。この反応に適する溶媒には、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ピリジンなどが含まれる。
【００５３】
アミド化１−ハロゲン化アシルによるアミンのアシル化
ハロゲン化アシルをアンモニアまたはアミンで処理して、アミドを調製することができる。この反応は、遊離したハロゲン化物イオンを捕捉し得る水性アルカリ存在下でも、またはそれなしでも実施することができ、またこの反応は、冷却または希釈によって制御することができる。ハロゲン化アシルは、同様の条件下で、アリールアミン、ヒドラジン、またはヒドロキシルアミンと反応させることもできる。カルボベンゾキシ基（略してＣｂｚ）またはｔ−ブトキシカルボニル基（略してＢｏｃ）を使用するアミノ保護は、この方法で実施することができる。
【００５４】
アミド化２−無水物によるアミンのアシル化：
この反応は、上記アミド化１に記載の類似の手順に従って、アンモニアまたは第１級もしくは第２級アミンを用いて実施することができる。アンモニアおよび第１級アミンから、２個のアシル基が窒素に結合している、環状イミドを含むイミドを得ることができる。
【００５５】
アミド化３−カルボン酸によるアミンのアシル化：
カルボン酸をアンモニアまたはアミン化合物で処理して、アミドを得ることができる。このアミド化は、結合剤の存在下で、追加の塩基と共に、またはそれなしでほぼ室温で実施することができる。ペプチド合成で使用されるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの結合剤をこのアミド化に適用することができる。このようなアミド化に使用する他の適切な結合剤には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ、水溶性カルボジイミド）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などが含まれる。環状アミンは、このようなアミド化に類似した方法に従ってアシル化することができる。ハロゲン塩の形のアミンをこの反応にかける場合、生成したハロゲン化水素を捕捉するために、追加のアミンを使用することができる。
【００５６】
アミド化４−カルボン酸エステルによるアミンのアシル化：
カルボン酸エステルは、非置換、Ｎ置換、またはＮ，Ｎ二置換されたアミドに変換することができる。この反応は、強塩基触媒作用に加え、シアン化物イオンによる触媒作用の存在下で、高圧をかけて実施することができる。ヒドラジドおよびヒドロキサム酸は、同様の反応条件下で、それぞれヒドラジンおよびヒドロキシルアミンとのカルボン酸エステルから調製することができる。
【００５７】
アミド化５−アミドまたは他の酸誘導体によるアミンのアシル化：
アミンの塩をこの反応にかけることができる。この反応では、ＮＨ２が通常は脱離基として働く。（その塩の形の）第２級および第１級アミンが、この反応の最も一般的な試薬である。アミドに変換することのできる酸誘導体には、チオール酸、チオールエーテル、アシルオキシボラン、１，１，１−トリハロケトン、α−ケトニトリル、アジ化アシルなどが含まれる。
【００５８】
このようなアミド化は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、メタノール、エタノール、ブタノール（ＢｔＯＨ）などのアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、またはこれらの組合せなどの不活性な反応溶媒中、約０℃から溶媒の還流温度までの温度で約５分間〜４８時間かけて実施することができる。
【００５９】
エステルの加水分解：
エステルの加水分解は、酸、塩基、金属イオン、酵素、または求核試薬の存在下で、当業者に知られている方法に従って実施することができる。エステルの加水分解は、不活性な反応溶媒中、約０℃から溶媒の還流温度までの温度で約１〜２４時間かけて実施することができる。反応に適する溶媒には、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸などが含まれる。
【００６０】
エステル化：
酸による触媒作用を利用して、カルボン酸とアルコールからエステルを得る。この反応のための典型的な触媒作用には、濃ＨＣｌ、無水硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。アルコールが一般に溶媒として役立つが、トルエンやキシレンなどの他の不活性反応溶媒を使用してもよい。アルコールは、かなり過剰に使用することができ、反応混合物からの水は除去してよい。
【００６１】
還元：
還元は、還元剤を使用して実施することができる。典型的な還元剤は、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＬｉＥｔ３ＢＨ）、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム（ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３）とＣｕＩとから形成された錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）である。典型的なより穏やかな還元剤は、Ｍｅ２ＳＯ、ＤＭＦ、スルホランなどの双極性非プロトン性溶媒中のＮａＢＨ４などである。他の還元剤は、酸もしくは塩基を加えた亜鉛、ＳｎＣｌ２、クロム（ＩＩ）イオンなどである。例えば、カルボン酸は、ＬｉＡｌＨ４によって室温で第１級アルコールに還元することができ、ニトロ基は、亜鉛と反応させてアミノ基に還元することができる。
【００６２】
これらの反応は、得られた化合物を改変するのに使用することもあり、また以下の合成方法で使用することもある。
【００６３】
スキーム１−１から１−６は、式（Ｉ）の化合物の調製方法の実施形態を図示するものである。
【００６４】
【化３】
2005519921.tif 000005
【００６５】
スキーム１−１は、本発明の式Ｉの化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、Ｌ１が脱離基である式１−１−１の化合物による式１−１のスピロ−ピペリジン化合物のアルキル化を含む。この反応の好ましい実施形態では、式１−１の化合物を塩酸塩などの塩としてアルキル化することができる。この反応のための好ましい式１−１−１の化合物は、ＭｓＯなどのスルホン酸エステルであろう。このアルキル化は、不活性反応溶媒中で、塩基の存在下、室温付近から溶媒の還流温度付近までの温度で約１０分間〜４８時間かけて実施することが好ましい。この反応に適する塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどが含まれる。この反応に適する溶媒には、ＴＨＦ、イソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ）、エチレングリコール、ＤＭＦなどが含まれる。
【００６６】
式１−１の化合物は、既知の化合物でもよいし、既知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第３５巻、２０３３ページ）によって容易に調製することもできる。式１−１−１の化合物は、既知の方法（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、第１巻、１０１７ページ（１９９７年））によって調製することができる。
【００６７】
スキーム１−２では、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を図示する。
【００６８】
【化４】
2005519921.tif 000006
【００６９】
この反応では、式１−１の化合物を式１−２−１のアルデヒド化合物と反応させることができる。この還元アミノ化は、不活性反応溶媒中で、水素化物試薬の存在下、約０℃で約１０分間〜４８時間かけて実施することができる。この反応のための好ましい水素化物試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）であり、この反応のための好ましい不活性反応溶媒は、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２であろう。この反応は、触媒量の酢酸（ＡｃＯＨ）の存在下で実施することが好ましい。この反応は、アルコール中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）を使用して酸性条件で実施することができる。
【００７０】
式１−２−１の化合物は、対応するカルボン酸またはそのエステル化合物を還元して調製することができる。この還元は、通常、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性反応溶媒中でｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬＨ）を使用して約０℃で実施してよい。必要ならば、前記還元より前に、塩化チオニルなどの適切なハロゲン化試薬を用いてカルボン酸を対応するハロゲン化アシルに変換してもよい。式１−２−１の化合物は、既知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５年）、１３６２ページ）によって調製することができる。
【００７１】
スキーム１−３では、Ｒ１４およびＲ１５が一緒になってオキソを表す式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を図示する。
【００７２】
【化５】
2005519921.tif 000007
【００７３】
この反応スキームによれば、式１−３−１の化合物を、Ｌ２がハロなどの脱離基である式１−３−２のニトロベンゼン化合物によってアルキル化して、式１−３−３の化合物を得ることができ、次いで、そうして得た化合物を還元して、式Ｉの化合物にすることができる。式１−３−１の化合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、さらに１−３−２の化合物と反応させることによってこのアルキル化を実施して、式１−３−３の化合物を得ることができる。次いで、そうして得た１−３−３の化合物を、ニトロ基の還元によって環化して、式Ｉの化合物にすることができる。式１−３−１の化合物の塩基による処理、およびその後の式１−３−２の化合物との反応は、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中、約−７８℃〜０℃、好ましくは約−７８℃〜約−４０℃で約１０分間〜４８時間かけて実施することができる。式Ｉの化合物を得る式１−３−３の化合物の還元は、不活性反応溶媒中で金属触媒を使用する触媒水素化を、約０℃から使用する溶媒の還流温度までの温度で約１０分間〜４８時間行って実施することができる。典型的な金属触媒は、パラジウム触媒などである。
【００７４】
式１−３−１の化合物は、ＥｔＯＨなどの不活性反応溶媒中で、１−１の化合物と３−ブロモプロピオン酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを、室温付近から約１００℃までの温度で約１〜２４時間反応させて調製することができる。式１−３−２の化合物は、既知の化合物とするか、または既知の方法によって容易に調製される。
【００７５】
スキーム１−４では、式１−４−１のスピロピペリジン誘導体と式１−４−２のアクリラート誘導体との反応、そうして得た化合物と式１−４−３のニトロベンゼン化合物との結合、およびキノリン環の形成を含む式Ｉの化合物の調製方法を図示する。
【００７６】
【化６】
2005519921.tif 000008
【００７７】
式１−４−１の化合物と、Ｌ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏなどの脱離基である式１−４−２の化合物との反応は、不活性反応溶媒中で、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、室温付近から使用する溶媒の還流温度までの温度で約３０分間〜約２４時間かけて実施することができる。得られた化合物と式１−４−３の化合物との結合反応を行うと、式１−４−４の化合物が得られる。この反応は、不活性反応溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基の存在下、−１００℃から室温までの温度で約１０分間から２４時間かけて実施することができる。この反応は、さらに、アルキル化に際して反応性、選択性、および溶解性を高めるために使用される、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの補助溶媒の存在下で実施することが好ましい。上記反応における適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルが含まれる。
【００７８】
式１−４−４の化合物におけるキノリン環の形成は、触媒還元（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）などの還元条件下で実施することができる。適切な還元条件は、水素雰囲気中の不活性反応溶媒中、室温付近で約３０分間〜２４時間の、Ｐｄを触媒とする水素化であろう。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；および酢酸やプロピオン酸などの有機酸が含まれる。この還元は、酸性溶媒中で鉄触媒を使用して、室温付近から溶媒の還流温度までの温度で約１〜２４時間かけて実施することもできる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；および酢酸やプロピオン酸などの有機酸が含まれる。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下では、室温付近で約３０分間〜２４時間で実施することができる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルが含まれる。
【００７９】
式１−４−３のニトロベンゼン化合物は、雑誌（例えば、Ｒ．ＺａｍｂｏｎｉらのＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第５６巻、２７２５ページ；Ａ．Ｌ．ＤａｖｉｓらのＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７５年、第１８巻、７５２ページ；Ｊ．Ｌ．ＮｅｕｍｅｙｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第１９巻、２５ページ；Ｔ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｄらのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第１９巻、４０１ページなど）に記載されているものなどの既知の方法に従って調製することができる。
【００８０】
スキーム１−５では、テトラヒドロキノリンまたはジヒドロキノリン環を生成した後、適切なスピロピペリジン化合物との結合反応を行うことによる、Ｒ１４およびＲ１５が一緒になってオキソを形成している式Ｉの調製方法を図示する（スキーム１−５を参照のこと）。
【００８１】
【化７】
2005519921.tif 000009
【００８２】
式１−５−１のニトロベンゼン化合物は、マロン酸エステルと反応させ、式１−５−２の化合物に還元することができる。式１−５−１の化合物とマロン酸エステルの反応は、溶媒の還流温度付近の不活性反応溶媒中で、ピペリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、約１〜２４時間かけて実施することができる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；および塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。そうして得た化合物を抽出にかけ、適切に還元すると、式１−５−２の化合物が得られる。還元は、金属触媒を使用して、約０℃から使用する溶媒の還流温度で、約１０分間〜４８時間かけて実施することができる。この還元は、通常、Ｐｄを触媒とする水素化またはＦｅを触媒とする酸性条件での還元などの既知の条件下で実施することができる。約０℃から使用する溶媒の還流温度までの温度の、結合剤を使用するアミド化条件下で、そうして得た化合物と式１−４−１の化合物とを約１０分間〜４８時間かけて結合させると、式Ｉの化合物が得られる。通常、アミド化は、ＷＳＣなどの適切な結合剤を使用して実施され得る。
【００８３】
式１−４−１の化合物と結合させるより前に、Ｒ１２に応じて、式１−５−２の化合物に異なる脱離基を導入することができる。式１−５−２の化合物のカルボキシは、ヒドロキシメチルに還元することができ、ヒドロキシを、ＴｆＯ、ＭｓＯ、またはＴｓＯなどの脱離基で置換することができる。還元は、リチウム還元試薬やＤＩＢＡＬなどの還元試薬を使用して実施することができる。このような脱離基の導入は、既知の条件下で実施できる。例えば、ＭｓＯの導入は、ピリジン中で実施することも、またはジクロロメタンなどの不活性反応溶媒中でトリエチルアミンを使用して実施することもできる。次いで、エーテルなどの不活性反応溶媒中で、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、そうして得た化合物を式１−４−１の化合物と結合させると、式Ｉの化合物が得られる。
【００８４】
式１−５−２の化合物の他のヒドロキシメチル誘導体は、既知の方法（例えば、Ａ．ＣｌａｅｓｓｏｎらのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、第６巻、１６３５ページ）に従って調製することができる。
【００８５】
式Ｉａの三環式化合物は、式Ｉの適切な化合物のＲ１２とＲ１３の間を環化して調製することができる。所望の環メンバーおよび三環式環中のそれらの位置に応じて、環化よりも前に、Ｒ１２およびＲ１３の両方または片方を適切な置換基で置換することができる。Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１２および／もしくはＲ１３に代わる置換基にカルボニル基が含まれている場合では、これらの基を環化すると、三環式環中に対応するカルボニル基を含む式Ｉａの化合物が得られる。この反応は、カルボン酸またはその誘導体によるアルケンのアシル化で使用される既知の条件下で実施することができる。例えば、この反応は、通常、ポリリン酸（ＰＰＡ）などのプロトン性の酸を使用して、約１００℃で約３０分間〜２４時間かけて実施することができる。Ｒ１２がヒドロキシまたはヒドロキシを含む置換基であり、Ｒ１３が水素、またはアミノを含む置換基である式Ｉの化合物は、カルボン酸によってアミンをアシル化する既知の条件下で環化すると、式Ｉａの対応する三環式化合物が得られる。この反応は、ＣＤＩやＷＳＣなどの結合剤を使用して、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中で、約０℃から室温付近までの温度で実施することができる。式Ｉの化合物において、適切な脱離基がＲ１３に導入され、Ｒ１２がヒドロキシまたはヒドロキシを含む置換基である場合、既知のアルキル化条件下でこの化合物を環化すると、対応する式Ｉａの化合物が得られる。
【００８６】
式Ｉａの化合物は、スキーム１−６に記載するように、三環式の環を得るのに適する出発材料にキノリン環を生成し、式１−４−１の化合物との結合反応を行って調製することができる。
【００８７】
【化８】
2005519921.tif 000010
【００８８】
Ｌ５およびＬ６が、それぞれ独立に脱離基である式１−６−１の化合物。このような化合物は、既知の手順（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、３５３９ページ；およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９３年、第３４巻、６１８５ページ）に従って調製することができる。式１−６−１の化合物は、Ｐｄを触媒とする水素化などの既知の条件下で、式１−６−２の化合物に還元することができ、得られた化合物に適切な脱離基Ｌ７を導入することができる。次いで、上記で記載したのと同様の条件下（すなわち、金属触媒を使用する、約０℃から溶媒の還流温度までの温度で約１０分間〜４８時間のアミド化）で、そうして得た化合物と式１−４−１の化合物とを結合させると、式Ｉａの化合物が得られる。
【００８９】
必要ならば、上記のようにして得た式Ｉの化合物の置換基を、本明細書に記載の反応または既知の方法によってさらに改変してもよい。
【００９０】
前述の方法で使用されている、上記の反応および新規な出発材料の調製法は、すべて従来型であり、その実施または調製に適する試薬および反応、ならびに所望の生成物を単離する手順は、当業者ならば、文献の前例および本明細書の実施例および調製例を参照すればよくわかるであろう。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸もしくは塩基とを混合することによって、適宜容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。
【００９２】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されていることを除き、式（Ｉ）で表されるものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または別の原子の他の同位体を含んでいる、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬剤として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／もしくは基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体が、その提示され易さと検出性から特に好ましい。また、重水素すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換を行うと、代謝安定性が高くなるために生じる治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の減少をもたらすことができ、したがって、ある種の状況で好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用い、上で開示したスキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を実施して調製することができる。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は塩基性であり、したがって、酸の付加塩を形成する。そのような塩はすべて、本発明の範囲内である。しかし、哺乳動物に投与するのに薬剤として許容される酸の付加塩を使用することが必要である。酸の付加塩は、標準の方法によって調製することができる。例えば、水、またはメタノールやエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混合物中で、この塩基性の化合物と酸とを実質上等価な割合で接触させることによって塩を調製することができる。その塩は、溶媒から再結晶させ、または溶媒を蒸発させて単離することができる。生成することのできる典型的な塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、およびパモ酸塩（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））である。
【００９４】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成され、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩である。
【００９５】
適切な塩についての総説は、ＢｅｒｇｅらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ、１９７７年を参照されたい。
【００９６】
式Ｉの化合物またはその塩の薬剤として許容される溶媒和化合物には、その水和物が含まれる。
【００９７】
式Ｉの化合物の当面の範囲には、その多形およびその互変異性体も含まれる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する選択的な親和性およびＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト活性を有することがわかっている。したがって、この種の化合物は、その薬剤を必要とする哺乳動物の対象、特にヒトにおいて、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）、降圧剤、および抗不安剤などとして有用である。親和性、アンタゴニスト活性、および鎮痛活性は、それぞれ以下の試験によって実証することができる。
【００９９】
ＯＲＬ１受容体に対する選択的な親和性：
ＯＲＬ１受容体結合アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含有する、最終体積を２００μｌとした５０ｍＭのｐＨ７．４ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、０．４ｎＭの［３Ｈ］ノシセプチン、コムギ胚芽凝集素でコートしたＳＰＡビーズ１．０ｍｇ、および様々な濃度の試験化合物と共に、２２℃で４５分間インキュベートした。１μＭの未標識ノシセプチンを加えて、非特異的な結合を測定した。反応させた後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いで、液体シンチレーションカウンターによって放射能を測定した。
【０１００】
μ受容体結合アッセイ：
ヒトμ受容体を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１の細胞膜を、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する、最終体積を２００μｌとした５０ｍＭのｐＨ７．４Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で、１．０ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ、コムギ胚芽凝集素でコートしたＳＰＡビーズ１．０ｍｇ、および様々な濃度の試験化合物と共に、２２℃で４５分間インキュベートした。１μＭの未標識ＤＡＭＧＯを加えて、非特異的結合を測定した。反応させた後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いで、液体シンチレーションカウンターによって放射能を測定した。
【０１０１】
こうして得られた非特異的結合の各百分率を、化合物濃度の関数としてグラフに示す。シグモイド曲線を使用して、５０％結合の値（すなわちＩＣ５０値）を決定する。
【０１０２】
この試験において、以下に記載の実施例で調製した好ましい化合物は、μ受容体よりもＯＲＬ１受容体に対して高い結合親和性を示した。
ＩＣ５０（ＯＲＬ１受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（μ受容体）ｎＭ＜１．０
【０１０３】
ＯＲＬ１受容体の機能アッセイ
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜を、最終体積２００μｌ中にコムギ胚芽凝集素でコートしたＳＰＡビーズ１．５ｍｇを含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＧＤＰ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）中で、４００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０もしくは５０ｎＭのノシセプチン、および様々な濃度の試験化合物と共に、２５℃で６０分間または９０分間インキュベートした。基礎結合をノシセプチンなしで評価し、１０ｍＭの未標識ＧＴＰγＳを加えて非特異的結合を定める。液体シンチレーションカウンターによって、膜に結合している放射能を検出する。この試験において、実施例２０および３１の標題化合物は、１０ｎＭのノシセプチンで刺激して、１３ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１０４】
鎮痛試験：
マウスのテールフリック試験：
放射熱による刺激から尾を引っ込めるまでの待ち時間を試験化合物の投与前後に記録する。カットオフ時間は８秒間に設定する。
【０１０５】
マウスにおける酢酸ライジング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験：
マウスに酢酸の０．７％（ｖ／ｖ）生理食塩水溶液を腹腔内注射（０．１６ｍｌ／体重１０ｇ）する。酢酸を注射する前に試験化合物を投与する。酢酸を注射してすぐに、動物を１リットル容ビーカーに入れ、１５分間ライジングを記録する。
【０１０６】
マウスのホルマリンなめ動作試験：
マウスの後肢に２％のホルマリン溶液を２０マイクロリットル皮下注射して、ホルマリン誘発性の後肢なめ動作を始めさせる。ホルマリン注射より前に試験化合物を投与する。ホルマリンを注射した後、４５分間の総なめ動作時間を記録する。
【０１０７】
ラットのカラゲナン誘発性機械的痛覚過敏試験：
痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して、機械的な侵害受容性刺激に対する応答を測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、後肢に圧力をかける。λ−カラゲナンの１％（ｗ／ｖ）生理食塩水溶液をその後肢に皮下注射し、注射の前後の引っ込め応答を測定する。試験化合物は、適切な時点で投与する。
【０１０８】
ラットのカラゲナン誘発性熱痛覚過敏試験：
足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して、熱による侵害受容性刺激に対する応答を測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、後肢に放射熱刺激を与える。λ−カラゲナンの２％（ｗ／ｖ）生理食塩水溶液をその後肢に皮下注射し、注射の前後の引っ込め応答を測定する。この試験方法は、Ｋ．ＨａｒｇｒｅａｖｅｓらのＰａｉｎ第３２巻：７７〜８８ページ、１９８８年に記載されている。
【０１０９】
慢性絞扼傷モデル（ＣＣＩモデル）：
Ｂｅｎｎｅｔｔの方法（ＢｅｎｎｅｔｔらのＰａｉｎ第８３巻：１６９〜１８２ページ、１９９９年）に従って、慢性絞縮傷を作った。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒｓ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米国イリノイ州）を使用して、試験化合物の投与前後にラットの触覚性異痛を評価する。
【０１１０】
部分的坐骨神経連結モデル（ＰＳＬ）：
この試験は、Ｚ．ＳｅｌｔｚｅｒらのＰａｉｎ、第４３巻（１９９０年）２０５〜２１８ページ（題名：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）に記載のものと同様の手順に従って実施することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、モルヒネなどのオピオイド鎮痛剤、ギャバペンチノイド（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎｏｉｄ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ケタミン、またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストなどと併用してもよい。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適応疾患の治療のために、従来の製薬の慣行に従い、経口、非経口、または局所経路のいずれかによって哺乳動物に投与することができる。ヒトの患者へのいずれかの経路による投与では、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量を１回で、または数回分に分けて投与するものである。しかし、治療する対象の体重および状態、使用する化合物、治療する疾患の状態、および選択されたその投与経路に応じて、必然的に変動することになる。
【０１１３】
本発明の化合物は、予め示してある上記経路のいずれかによって、単独で投与しても、または薬剤として許容される担体と組み合わせて投与してもよく、このような投与を、１回または複数回で実施することができる。一般に、本発明の化合物は、錠剤、粉末、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップなどの形で、薬剤として許容される様々な担体と合体させることができる。そのような薬剤として許容される担体には、溶媒、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、香味剤、着香剤、着色剤などが含まれる。
【０１１４】
例えば、錠剤は、デンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタンなどの様々な賦形剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどのコーティング剤、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロースなどの結合剤、デンプン、寒天、ゼラチン、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤を含んでいてよい。加えて、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤は、打錠する目的のためにしばしば非常に有用である。同様の種類の固体組成物を、充填剤としてゼラチンカプセル剤にも使用でき；それに関連した好ましい材料には、ラクトース、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましい場合には、活性成分を、様々な甘味剤もしくは香味剤、着色物質もしくは色素、およびそれが望ましいのなら、さらに乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその様々な同様の混合物などの希釈剤と組み合わせることができる。
【０１１５】
一般に、本発明の治療上有効な化合物は、そのような経口用剤形中に、５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１１６】
溶液の形の本発明の化合物は、皮内、皮下、静脈内、筋肉内など、非経口的に注射することができる。例えば、溶液は、無菌の水溶液、水性懸濁液、および可食油溶液である。水溶液は、適切に緩衝剤処理（好ましくはｐＨ＞８）してもよいし、また溶液を血液と等張にするだけの塩またはグルコースを含んでいてもよい。水溶液は、静脈内注射の目的に適する。水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンなどの適切な分散剤または懸濁化剤を含んでいてよい。水性懸濁液は、皮下または筋肉内注射に使用できる。可食油溶液には、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油などの可食油を用いることができる。油溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射に適する。これらの溶液の調製はすべて、当業者によく知られている標準の製薬技術によって、無菌条件下で容易に実施される。
【０１１７】
皮膚の炎症性状態を治療する際には、本発明の化合物を局所投与することもでき、これは、標準の製薬の慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などとして実施することが好ましい。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例および調製例によって本発明を例示する。しかし、本発明が、そのような実施例および調製例の詳細な項目に限定されないことは理解すべきである。融点は、Ｂｕｃｈｉ  ｍｉｃｒｏ融点装置で測り、補正を行っていない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、別段の指示がない限り、ＪＥＯＬ  ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、２７０ＭＨｚ、またはＪＮＭ−ＬＡ３００、３００ＭＨｚ）によってＣＤＣｌ３中で測定し、ピーク位置は、テトラメチルシランからの、百万分率（ｐｐｍ）の低磁場側シフトで示す。ピーク形状は、１重線のｓ、２重線のｄ、３重線のｔ、多重線のｍ、ブロードのｂｒとして示す。
【０１１９】
一般手順ＡおよびＢに従って調製できる化合物または以下で開示する実施例で調製した化合物の分析データは、ＷａｔｅｒｓＬＣ−ＭＳ系（ＬＣは２６９０、ＭＳはＺＭＤ）を利用して得ることができる。
【０１２０】
ＬＣ−ＭＳのための分析条件：カラムはＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ｂａｓｉｃ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、流速は１ｍＬ／分；移動相は、ＭｅＯＨ２０％／０．１％Ｈ２Ｏ中ＨＣＯ２Ｈ８０％が５分間でＭｅＯＨ９０％／０．１％Ｈ２Ｏ中ＨＣＯ２Ｈ１０％になるようにプログラムされている。５分間の保持；波長は２２０〜４００ｎｍ。ＭＳ検出器はＡｐｃＩ  Ｃｏｎｅ  ３０Ｖｏｌｔｓ。
【０１２１】
調製例１
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルボン酸エチル
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリン（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリンからＮ−メチル化によって調製したもの、１．５０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（１．３８ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ溶液、１０．２ｍｌ、２０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−４０℃で４時間攪拌した後、反応混合物に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ溶液、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃から室温で１７時間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で失活させ、エーテル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３．２２ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／１）によって精製して、標題化合物９３０．５ｍｇ（４３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０７〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．４Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１５．７Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．６Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ）＋。
【０１２２】
調製例２
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルボン酸エチル（４９０．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−４０℃で水素化ホウ素リチウム（６８．６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃〜−１５℃で２．５時間攪拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×１）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４７８．４ｍｇの油を得た。これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／１）によって精製して、標題化合物６６．６ｍｇ（１７％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．９４〜２．６３（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ）＋。
【０１２３】
調製例３
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルボン酸エチル（６０１．３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（８４．３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間攪拌し続けた。攪拌した反応混合物に水素化ホウ素リチウム（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃から室温で１４時間攪拌した。反応混合物を０℃の酢酸エチル（５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、５００．１ｍｇの油を得た。これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／２、２展開）によって精製して、標題化合物２１１ｍｇ（４６％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．５８（２Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．６Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．０，１１．２Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．２Ｈｚ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．８Ｈｚ）、２．３２〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例１
２，３−ジヒドロ−１’−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８６．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０４ｍｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１２１．９ｍｇの粗製メシラートを得た。このメシラート（１２１．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（６７．３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９０３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（６ｍｌ）中に混ぜた混合物を、８０℃で１９時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１１５ｍｇの粗製の油を得た。この油を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物３８．４ｍｇ（３６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７．４，７．４Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．１７〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
この油（３５．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を混合溶媒（１．５ｍｌのメタノールと０．２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（５ｍｌ）中で凝固させ、濾過によって収集して、クエン酸塩４５．４ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３７，１７３２，１６６０，１６０２，１４７５，１３８０，１１９３，７５８ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，６．７８；Ｎ，４．８３。実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．７０；Ｎ，４．５０。
【０１２６】
この化合物は、実施例７に記載の２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］をＮ−メチル化して調製した。
【０１２７】
ＮａＨ（６０％の油中懸濁液、１４．１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、油はｎ−ヘキサンでの洗浄およびデカントによって除去）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、０℃の反応混合物にヨウ化メチル（０．０４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、反応混合物を水（１５ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１２６．７ｍｇの粗製の油を得た。この油を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物８６．７ｍｇ（７５％）を黄色の油として得た。
【０１２８】
実施例２
２，３−ジヒドロ−１’−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００．３ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０５３ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１４９．５９ｍｇの粗製メシラートを得た。このメシラート（１４９．５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（８４．３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．１３１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７．５ｍｌ）中に混ぜた混合物を、８０℃で２１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／１、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチル：５／１、３回展開）によって精製して、標題化合物９７．３ｍｇ（７５％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜６．９６（６Ｈ，ｍ）、６．６５〜６．５６（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７９（９Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，２．９１ｐｐｍにおけるｓ）、２．６０〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜１．８５（９Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
これを実施例１で記載したものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩１１２．３ｍｇが桃色の固体として得られた。
ＭＳ（Ｅｌ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３７，１７２４，１６０２，１５０４，１４３６，１２１８，７５６ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．０３。実測値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，７．２１；Ｎ，４．６６。
【０１３０】
実施例３
２，３−ジヒドロ−１’−［（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン（３０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０１３ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４１．３ｍｇの粗製メシラートを得た。このメシラート（４１．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に混ぜた混合物を還流させながら１日間攪拌した。次いで、反応混合物に０．０２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、１５時間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／１、３回展開）によって精製して、標題化合物２０．５ｍｇ（４６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４９〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．９Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．０４〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４６〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９８（６Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０１３１】
この油（１２．３ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩１１．６ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３７，１７２４，１６４３，１５８９，７６５ｃｍ−１
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．４Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，６．５０；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，６．３４；Ｎ，４．３６。
【０１３２】
調製例４
５−ホルミル−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（２０１．６ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、および２滴のＤＭＦの混合物を５．５時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて残渣を塩基性にし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：１／２）によって精製して、１８３．２ｍｇ（７４％）のメチルエステルを黄色の固体として得た。このエステル（３０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（０．２６ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物に０．１３ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、さらに１５分間攪拌し続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／１）によって精製して、標題化合物５．６ｍｇ（２１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１３３】
実施例４
２，３−ジヒドロ−１’−［（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
５−ホルミル−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（１１．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１、次いで酢酸エチル／イソプロパノール／２５％のＮＨ４ＯＨ：８０／５／１）によって精製して、標題化合物４．２ｍｇ（１３％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４４〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４４〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
この油（４．２ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩２．６ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
調製例５
５−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
４−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（７００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（０．７２ｍｌ、７．２７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン１．４ｍｌとｎ−ブチルリチウムの１．５９Ｍヘキサン溶液６．４ｍｌとから調製）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃〜−５０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．３６ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／２）によって精製して、６６６．６ｍｇ（６７％）のエチルエステル誘導体を黄白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．５Ｈｚ）、４．２９〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．３Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．３Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．５Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１３６】
上記のエステル（２２７．４ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０５．２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１日間攪拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇを加えた。７時間攪拌した後、反応混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇおよびエタノール（１ｍｌ）を加えた。１７時間攪拌した後、反応混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇおよびエタノール（１ｍｌ）を加えた。０℃から室温で６．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／３）によって精製して、標題化合物９０．５ｍｇ（４８％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，９．９，１２．０Ｈｚ）、４．０６〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．３３〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８１（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ）＋。
【０１３７】
実施例５
２，３−ジヒドロ−１’−［（４−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
４−オキソ−５−ヒドロキシメチル−１，２．５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（５９．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ、０．５２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、８４．６ｍｇの粗製メシラートを黄色の非晶質固体として得た。このメシラート（８４．６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（５９．７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．５ｍｌ）中に混ぜた混合物を、還流させながら１日間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１、次いで酢酸エチル／イソプロパノール／２５％のＮＨ４ＯＨ：８０／５／１）によって精製して、標題化合物２９．３ｍｇ（３０％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、４．１７〜３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜２．５３（１１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．９，１２．２Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．９，１２．２Ｈｚ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９９〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１３８】
この油（２９．３ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩３４．６ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２９，１７２８，１６５２，１５９５，１４８５，１４０９，１２０３，７６３ｃｍ−１
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，６．６４；Ｎ，４．７３。実測値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，６．４３；Ｎ，４．４６。
【０１３９】
調製例６
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
３−ホルミル−２−ヒドロキシキノリン（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、既知の手順：Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｅ．ｄｅ  ｌａ  Ｃｕｅｓｔａ、Ｃ．ＡｖｅｎｄａｎｏのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５年、１３６２ページに従って調製）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１８ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌したものに、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物１５４ｍｇ（４３％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．０６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ）、２．４８〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．５４（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
実施例６
２，３−ジヒドロ−１’−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３６ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製すると、１２７ｍｇ（８０％）の標題化合物が淡黄色の非晶質固体として得られた。この固体１００ｍｇを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって再度精製して、標題化合物８２ｍｇを淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１，７．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、３．０２〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、２．３８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．９，１２．５Ｈｚ）、２．１０〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
この油（８２ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩９１ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１，２９４３，１７１８，１６４７，１５７７，１４５８，１２２４，１１９３，７５９ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，６．４６；Ｎ，４．８５。実測値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，６．３２；Ｎ，４．６７。
【０１４２】
調製例７
２，３−ジヒドロ−１’−［２−エトキシカルボニル−３−（２−ニトロフェニル）プロピル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，３−ジヒドロ−１’−［２−（エトキシカルボニル）エチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１３５６．１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］と３−ブロモプロピオン酸エチルとから調製）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。この溶液に、臭化２−ニトロベンジル（１５２９．５ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃〜−４０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌの１０％溶液（３０ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて水（１５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２．４６ｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１、次いで４０／１）によって精製して、標題化合物１．０１８ｇ（５１％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．１３〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９２〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例７
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−［２−エトキシカルボニル−３−（２−ニトロフェニル）プロピル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム−炭素（８０ｍｇ）をメタノール（１２０ｍ１）中に混ぜた混合物を室温の水素雰囲気中で４．５時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、濾液を濃縮して６１０ｍｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物４４８．１ｍｇ（６８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２５〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２２〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．７２（８Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１４４】
この固体（２４．５ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩２５．８ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２５０，２９３５，１６７８，１５９５，１４９８，１３９４，１２４２，７５９ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．９５。実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．８７。
【０１４５】
調製例８
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
ＮａＨ（６０％の油懸濁液、１３．８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、油はｎ−ヘキサンでの洗浄およびデカントによって除去）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、反応混合物に０℃で（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（１４６．４ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２１６．２ｍｇの粗製の油を得た。この油を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：４／１）によって精製して、標題化合物１３８．２ｍｇ（９２％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１１（７Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．６５（７Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７６（６Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．４１（２Ｈ，ｍ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０７（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ）＋。
【０１４６】
実施例８
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１３８．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、０．５３２ｍｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１４３．３ｍｇの粗製の油を得た。この油を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１で２展開、次いでｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：３／１／０．１）によって精製して、標題化合物８５．３ｍｇ（７９％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，６．８，１４．６Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，５．９，１４．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．０Ｈｚ）、２．９８〜２．７２（８Ｈ，ｍ）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．３Ｈｚ）、２．３４〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９８〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
この固体（８５．３ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩９６．６ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７３，２９４７，１７１６，１６５２，１６０２，１４５８，１３９６，１１８４，７５９ｃｍ−１
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．５６。実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．８３；Ｎ，４．３４。
【０１４８】
調製例９
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
ＮａＨ（６０％の油懸濁液、２７．７ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、油はｎ−ヘキサンによる洗浄およびデカントによって除去）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で０．５時間攪拌した後、反応混合物に０℃でブロモ酢酸メチル（１７６．５ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３８８．７ｍｇの粗製の油を得た。この油を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：２／１および１／１）によって精製して、標題化合物２１８．７ｍｇ（９１％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．３，７．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．２４〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９８〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ）＋。
【０１４９】
調製例１０
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（メトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（２１８．７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．３ｍｌ）およびＴＨＦ（２．３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で２ＮのＮａＯＨ（１．１ｍｌ）を加えた。１時間攪拌した後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、１ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２４１．２ｍｇの粗製の酸を得た。これを精製せずに次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３２〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６４（１Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、３．６５〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．８５（５Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．５６（２Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
実施例９
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１２８．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１．９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ）を加えた。７０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に２５％のＮＨ４ＯＨ（４．１ｍｌ）を加えた。７０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１１７．５ｍｇの粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１で２展開、次いでｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：２０／１０／１）によって精製して、標題化合物７８．９ｍｇ（６２％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３０〜６．９５（８Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．３８〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．９Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１２．３Ｈｚ）、２．６０〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．３Ｈｚ）、２．２５〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４３（３Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
この固体（７８．９ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩９５．５ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９４３，１６７０，１６０４，１４６５，１３９６，１２２２，１１９５，７５９ｃｍ−１
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，６．６１；Ｎ，６．５６。実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．３１；Ｎ，６．３１。
【０１５２】
実施例１０
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１１２．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（６８．２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＷＳＣ（１０７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７５．４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１３７．６ｍｇの粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１で２展開、次いでｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：２０／１０／１）によって精製して、標題化合物９２．６ｍｇ（７７％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，７．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．１８〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．８１（６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．７，１２．３Ｈｚ）、２．１８〜２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．００〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１５３】
この固体（９２．６ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩１１３．６ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３７，１７１６，１６５２，１６０４，１３９６，１１９７，７５９ｃｍ−１
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．１４。実測値：Ｃ，５９．００；Ｈ，６．７２；Ｎ，５．７１。
【０１５４】
調製例１１
５−ヒドロキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
４−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（７００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（０．７２ｍｌ、７．２７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン１．４ｍｌとｎ−ブチルリチウムの１．５９Ｍヘキサン溶液６．４ｍｌとから調製）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃〜−５０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．３６ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／２）によって精製して、６６６．６ｍｇ（６７％）のエチルエステル誘導体を黄白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．５Ｈｚ）、４．２９〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．３Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．３Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．５Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５５】
上記のエステル（２２７．４ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０５．２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１日間攪拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇを加えた。７時間攪拌した後、反応混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇおよびエタノール（１ｍｌ）を加えた。１７時間攪拌した後、反応混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇおよびエタノール（１ｍｌ）を加えた。０℃から室温で６．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／３）によって精製して、標題化合物７９．８ｍｇ（４６％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．９Ｈｚ）、３．３７〜３．１４（３Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ）＋。
【０１５６】
実施例１１
２，３−ジヒドロ−１’−［（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
この化合物は、４−オキソ−５−ヒドロキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンの代わりに５−ヒドロキシメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを用い、実施例５に記載の手順に従って調製した。アルキル化のステップでは、ジイソプロピルエチルアミンおよびＴＨＦの代わりにＫ２ＣＯ３およびイソプロパノールを使用した。標題化合物１０９．９ｍｇ（５５％）が無色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、３．５１〜３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３６（５Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．００〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
この固体（１０９．９ｍｇ）を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩１２１．９ｍｇが淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０，１７３３，１７１６，１５５８，１５４１，１５０８，１４５８，７５９ｃｍ−１
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，７．０９；Ｎ，４．９３。実測値：Ｃ，６５．５７；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．６６。
【０１５８】
実施例１２
２，３−ジヒドロ−１’−［（３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−［（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（６６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、実施例３で調製）をトルエン（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、反応混合物に−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの溶液０．２１ｍｌを加えた。−７８〜−６０℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物に−６０℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの溶液０．３４ｍｌを加えた。−６０〜−５０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１７０．６ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：４０／１０／１、２展開）によって精製して、標題化合物３２．６ｍｇ（４９％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、４．０４〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．００（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７０（９Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
この固体を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，２９３９，２５６９，１７２４，１６４９，１５９５，１４７５，１１８２，７６１ｃｍ−１
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，６．８２；Ｎ，４．６３。実測値：Ｃ，６３．３４；Ｈ，６．８５；Ｎ，４．２９。
【０１６０】
調製例１２
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−フタルイミドプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
この化合物は、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランの代わりに３−ブロモプロピルフタルイミドを用い、調製例８に記載の手順に従って調製した。標題化合物１９２．１ｍｇ（８９％）が黄色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７，５Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１３〜３．９４（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２０〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．４０６〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８０（７Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ）＋。
【０１６１】
調製例１３
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−フタルイミドプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（２４２．９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、ヒドラジン（５０．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）での抽出にかけ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１６９．１ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１、次いで酢酸エチル／イソプロパノール／２５％のＮＨ４ＯＨ：２０／２／１）によって精製して、標題化合物７１．３ｍｇ（３９％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０７〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，１４．３Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１４．３Ｈｚ）、３．１８〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．２５（４Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．７５８（８Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例１３
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（７１．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒド（０．０２５ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。この反応混合物に、室温でホルムアルデヒド（０．００５ｍｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｍｇ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのプレート、酢酸エチル／イソプロパノール／２５％のＮＨ４ＯＨ：６０／２／１、次いで２０／２／１）によって精製して、標題化合物１４．５ｍｇ（１９％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．２３（６Ｈ，ｓ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７５（７Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
この固体を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，７．４３；Ｎ，６．４６。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ；７．６７；Ｎ，６．１２。
【０１６４】
実施例１４
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
この化合物は、３−ブロモプロピルフタルイミドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを用い、調製例１２に記載の手順に従って調製した。標題化合物３０．４ｍｇ（４９％）が無色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．０３（８Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５０（２Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．７２（７Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．００〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０１６５】
この固体を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７，２９３９，２５６３，１６８３，１６０６，１２５７，１１４１，７５９ｃｍ−１
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，５．８４；Ｎ，４．３９。実測値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．９８；Ｎ，４．０５。
【０１６６】
実施例１５
２，３−ジヒドロ−１’−｛［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
この化合物は、３−ブロモプロピルフタルイミドの代わりに２−クロロエチルジメチルアミンを用い、調製例１２に記載の手順に従って調製した。標題化合物４０．０ｍｇ（６２％）が無色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．０８〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．３４（６Ｈ，ｓ）、２．１８〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．００〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
この固体を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２９，１６５４，１６０２，１４５８，１１３９６，７６１ｃｍ−１
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−３Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，７．１８；Ｎ，６．１１。実測値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，７．１２；Ｎ，６．０５。
【０１６８】
調製例１４
２，３−ジヒドロ−１’−｛［２−オキソ−１−（［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
この化合物は、３−ブロモプロピルフタルイミドの代わりに臭化（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチルを用い、調製例１２に記載の手順に従って調製した。標題化合物１３６ｍｇ（８０％）が淡黄色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．７３（７Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．４３（３Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．００〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４０（７Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．２０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ  ｄｉｒｅｃｔ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ）＋。
【０１６９】
実施例１６
２，３−ジヒドロ−１’−｛［２−オキソ−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−｛［２−オキソ−１−（［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル］メチル｝スピロ［ｌＨ−インデン−１，４’−ピペリジン］（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。０℃で０．５時間、室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１０８．１ｍｇの粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのプレート、酢酸エチル／イソプロパノール／２５％のＮＨ４ＯＨ：１０／２／１、２０／２／１、およびＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／トリエチルアミン：１０／１／１）によって精製して、標題化合物２６．５ｍｇ（５５％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．９Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．３Ｈｚ）、３．１８〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７２（７Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．００〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
この固体を実施例１に記載のものと同様のクエン酸塩に変換すると、クエン酸塩が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，７．４０；Ｎ，６．１７。実測値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，７．４９；Ｎ，５．８５。
【０１７１】
実施例１７
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（実施例７のように調製、６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（８．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で臭化イソプロピル（４２．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０℃で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物にＮａＨ（８．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および臭化イソプロピル（４２．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１日間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６７ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：８０／１０／１、２回展開）によって精製して、標題化合物２８．９ｍｇ（４３％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．１０（７Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９，７．１Ｈｚ）、３．０７〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．６７（８Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．６７（６Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７２】
この油（２８．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１４．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥させると（６０℃、１日間）、クエン酸塩３８．９ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８９．２０（Ｍ＋１）＋。
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ−Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．６８。実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．８６；Ｎ，４．５６。
【０１７３】
実施例１８
１’−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’ピペリジン］
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（実施例７のように調製、６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に０℃でＬｉＡｌＨ４（９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４の飽和溶液（５滴）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。室温で１５分間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを使用して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、７０．１ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：４０／１０／１、２回展開、次いで厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：５０／１０／１）によって精製して、標題化合物５６．６ｍｇ（４９％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．６４〜６．５８（１Ｈ，ｍ）、６．５０〜６．４７（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．２Ｈｚ）、２．９３〜２．８３（５Ｈ，ｍ）、２．５４〜１．９０（１１Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
この油（５６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびクエン酸（３２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させると（６０℃、１日間）、クエン酸塩７４．７ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３３３．１５（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５，１７４２，１６０７，１５８７，１５０１，１４７７，１２１２，７５８ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，７．１３；Ｎ，５．０８。実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，６．９７；Ｎ，４．７７。
【０１７５】
調製例１５
８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
マロン酸ジエチル（８．８４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１２０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でピペリジン（３５２．５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を１７時間攪拌しながら加温還流した。反応混合物にマロン酸ジエチル（８．８４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３５２．５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間還流させ続けた。反応混合物を水（４００ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（３００ｍｌ×１）で抽出した。抽出物を水（３００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）、およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１４．４３ｇの粗製の油を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／１）によって精製して、（３−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル３．４８９６ｇ（３９％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７６】
（３−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル（２．０３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中混合物を、室温の水素雰囲気中で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気中で１日間還流させた。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、濾液を濃縮して、１．５１ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２／１〜１／１）によって精製して、８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル０．７４ｇ（４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）、６．８３〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．１Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１５．７Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，Ｊ＝６．２，１６．０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７７】
８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１０．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（３．２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を用いて反応混合物を酸性にし、酢酸エチル（３０ｍｌ）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物３１９．３ｍｇ（９０．１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．４０（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜６．７８（３Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１７８】
実施例１９
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−オール
２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］塩酸塩（３１５．５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（３１２．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８５６．１ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でヒドロキシベンゾトリアゾール（３８１．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（８５６．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、７９１．８ｍｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／２）によって精製して、３７６．４ｍｇ（６８％）のアミド化合物を無色の油として得た。このアミド誘導体（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でＢＨ３−ＴＨＦ（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。室温で２．５時間攪拌し、還流させながら４．５時間攪拌した後、反応混合物に６Ｎ  ＨＣｌ（０．７８ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間還流させた。２Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応混合物を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、９６．４ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１５／１）によって精製して、標題化合物１７．９ｍｇ（４０％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、６．６２〜６．５７（３Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８７（６Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．１２（６Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９５（５Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７９】
この油（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を乾燥させると（６０℃、１日間）、クエン酸塩１７ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３４９．１３（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７２０，１５８９，１４７９，１１９４，７６２ｃｍ−１
【０１８０】
実施例２０
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−オール（実施例１９のように調製、３９．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２８．５ｍｇ、０，３３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に混ぜて攪拌した混合物に、室温で塩化クロロアセチル（１５．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４５．８ｍｇの粗アミド生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．７７（３Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．３８〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．８８（５Ｈ，ｍ）、２．７１〜１．９９（１０Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
この油（４５．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に混ぜた混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）での抽出にかけ、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３６．３ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：３／１、２展開）によって精製すると、標題化合物２３．４ｍｇ（２ステップで５３％）が無色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７９（３Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．８，１３．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．２Ｈｚ）、３．００〜２．７８（５Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．３Ｈｚ）、２．４０〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
この油（５６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびクエン酸（３２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（６０℃、１日）、クエン酸塩２２．９ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８９．１５（Ｍ＋１）＋。
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．６１。実測値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，６．２９；Ｎ，４，３４。
【０１８３】
実施例２１
５−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−オール（実施例１９のように調製、３３．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３９．２ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：２／１、２展開）によって精製して、標題化合物２７．４ｍｇ（７５％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９５（３Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ）、３．５０〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７４（５Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８８（４Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
この油（２７．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（６０℃、１日）、クエン酸塩２７．６ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７５．１４（Ｍ＋１）＋。
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，６．００；Ｎ，４．５０
【０１８５】
実施例２２
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
２，３−ジヒドロ−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メチル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（実施例７のように調製、２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６５．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９．４ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、および３−ブロモプロピオン酸エチル（１７７．６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に混ぜた混合物を１８時間還流させた。この反応混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６５．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９．４ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、および３−ブロモプロピオン酸エチル（１７７．６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリル（３ｍｌ）を加え、得られた混合物を２４時間還流させた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３１９．５ｍｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製すると、２１４．９ｍｇ（８３％）のエステル誘導体が黄色の油として得られた。この油（２１４．９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×２）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２３１．４ｍｇの粗カルボン酸を得た。この酸誘導体（２３１．４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）とポリリン酸（４．６ｇ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）で失活させ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１８９ｍｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物１３９．１ｍｇ（７２％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．９，１３．８Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，７．６，１４．０Ｈｚ）、３．２７〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．７２（９Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９７〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
この油（１１．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびクエン酸（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させ、乾燥させて（６０℃、１日）、クエン酸塩１０．９ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＢＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０１．１８（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
実施例２３
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１−ヒドロキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×３）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３２ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／トリエチルアミン：２００／１０／１、２展開）によって精製して、標題化合物９．７ｍｇ（３２％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０６〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、４．８８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．３０（０．７Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１３（０．３Ｈ，ｍ）、３．８８〜３．７５（０．３Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．６０（０．７Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０５（０．７Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７０（７．３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．８５（９Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
この油（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびクエン酸（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させ、乾燥させて（６０℃、１日）、クエン酸塩８．６ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０３．２２（Ｍ＋１）＋。
【０１８９】
調製例１６
７−ブロモ−１−［２−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アクリロイル］インドリン
２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸メチル（２．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｉ．ＢｏｒｒｅｌｌらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、３５３９ページに報告されている方法に従って調製）および塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（５．２０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でトリエチルアミン（２．８８ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１４時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＣＨ３水溶液で失活させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２０／１）によって精製すると、３．２７ｇ（５４％）のＴＢＤＰＳエーテル化合物が無色の油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９〜７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，４．１Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
この油（１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（４．７ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（８ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）の混合溶媒の混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１０％のクエン酸で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、１．０６ｇ（粗原料１００％）の酸誘導体が無色の油として得られた。この酸誘導体（１．４０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（３ｍｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。濃縮した後、残渣をトルエンに溶解させ、濃縮して、粗製の酸塩化物誘導体を得た。この酸塩化物誘導体のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、７−ブロモインドリン（０．４５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、Ａ．Ｉ．ＭｅｙｅｒｓらのＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９３年、第３４巻、６１８５ページに報告されている方法に従って調製）およびトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物をＮａＯＣＨ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）によって精製して、標題化合物８９４ｍｇ（７６％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１〜７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３３（７Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）、５．８８〜５．８４（１Ｈ，ｍ）、５．６６〜５．６４（１Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．７Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５２０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
調製例１７
５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１−［２−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アクリロイル］インドリン（０．７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．２５ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン：２／１）によって精製すると、３６０ｍｇ（８５％）のヒドロキシル誘導体が白色の固体として得られた。このヒドロキシル誘導体（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間還流させた後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ｎ−ヘキサン／アセトン：１／１）によって精製して、標題化合物１３２ｍｇ（６０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．４３〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．４Ｈｚ）、４．５１〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５０〜３．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
実施例２４
５−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’ピペリジン］−１，４’−イルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（８０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５４．８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１１１．７ｍｇの粗メシラートを黄色の固体として得た。この粗メシラート（１１１．４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（８９．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を１６時間還流させた。冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１９０．６ｍｇの粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、結合生成物１０８．４ｍｇ（７３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４４〜７．１０（７Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．５１〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
この結合生成物（１０８．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をトルエン（３．２ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．８７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃で４．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１９０．６ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（厚さ１ｍｍのシリカゲルプレート：ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：３０／１０／１、次いでｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：３０／１０／１で３展開、次いでｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン：２０／１０／１）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．０１（６Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．３５（９Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．６９（４Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
この化合物（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩３０ｍｇを淡黄色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７５．１６（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７４２，１６６０，１６３４，１５９５，１４８７，１４１２，１１９６，７６４ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−４Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．３６。
【０１９５】
調製例１８
３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
マロン酸ジエチル（３４．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１９．５０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１．４０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３００ｍｌ）、および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：３／１、次いで７／３）によって精製して、（３−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル１２．６４ｇ（３６％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９６】
（３−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロン酸ジエチル（１４．１７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でＦｅ粉末（１４．７ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気中、８０℃で７時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製して、８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル６．８０ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４９，（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９７】
８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（４．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの１．０Ｍ  トルエン溶液（４０．５ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃〜−３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で失活させ、次いで室温に温め、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物と有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．５０ｇの粗生成物を得た。水層を再度ＣＨ２Ｃｌ２での抽出に４回かけた。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。凝固した粗生成物を合わせてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過によって収集して、標題化合物１．３８ｇ（４１％）を淡褐色の固体として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物１．２４ｇ（３７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
調製例１９
３−（２，３−ジヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．１２ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３．００ｇの粗メシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
このメシラート（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（３．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら１８時間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製して、標題化合物２．８３ｇ（７３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２００】
実施例２５
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製すると、Ｎ−メチル誘導体１１８ｍｇ（３８％）が無色の非晶質固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
Ｎ−メチル誘導体（２２０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−３０℃で２時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物１６９ｍｇ（７７％）を淡黄色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５〜７．０２（４Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．６５（８Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（５Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
この化合物（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびクエン酸（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩１０．９ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３９１．２０（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
実施例２６
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．７３ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、室温で３０分間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製して、標題化合物１２７ｍｇ（７８％）を淡褐色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．６８（３Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｓ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜２．６５（８Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
この化合物（１２７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびクエン酸（６５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩１７３ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７７．１６（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８，１６４１，１６１２，１５９３，１４７９，１４２７，１３６７，１２８２，１２０７，７６４ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２Ｈ２Ｏ−０．３５ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．４２。実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．２５。
【０２０５】
実施例２７
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合物に０℃で臭化ベンジル（１７５μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間攪拌してから室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／１、次いで１／４）によって精製すると、Ｎ−ベンジル誘導体３２８ｍｇ（５３％）が無色の非晶質固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．０８（１１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
Ｎ−ベンジル誘導体（３１４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−４０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：５０／１）によって精製すると、テトラヒドロキノリン−２−オン化合物３００ｍｇ（９５％）が淡黄色の非晶質固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１０（１０Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、６．８５〜６．７３（２Ｈ，ｍ）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１４．７Ｈｚ）、３．００〜２．５０（７Ｈ，ｍ）、２．５０〜１．８５（５Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
液体アンモニアとナトリウムから調製した紺青色の溶液を攪拌したものに、−７８℃でテトラヒドロキノリン−２−オン誘導体（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌで失活させ、室温に温めた。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇ（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２４〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、６．８６〜６．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ）、２．９８〜２．７３（６Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．７Ｈｚ）、２．４０〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
この化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩３８ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７７．２０（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，１７２０，１６７４，１５９７，１５０１，１４１４，１２６５，１０８２，７６４ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−１．５Ｈ２Ｏ−０．２ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，６．４８；Ｎ，４．５７。実測値：Ｃ，５９．００；Ｈ，６．２２；Ｎ，４．１９。
【０２０９】
実施例２８
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、室温に温めた。３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物３８ｍｇ（５０％）を淡黄色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２２〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．６９（３Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．８０（８Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
この化合物（３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびクエン酸（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩５０ｍｇを淡褐色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６３．１９（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６６，１５９９，１４７９，１３９０，１２７７，７６４ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−Ｈ２Ｏ−０．４５ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．５９。実測値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，５．７８；Ｎ，４．４５。
【０２１１】
実施例２９
３−（２，３−ジヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ａ．ＣｌａｅｓｓｏｎらのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、１９９６年、第６巻、１６３５ページに報告されている方法に従って調製）およびトリエチルアミン（１１９μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（６２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、反応混合物にＴＨＦ（４ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。この反応混合物の溶液を攪拌したものに、トリエチルアミン（１１９μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗メシラートを得た。
【０２１２】
このメシラート、２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに混ぜた混合物を攪拌しながら１６時間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン：１／１）によって精製して３８ｍｇを得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０：１、次いで１０／１）によって再度精製すると、２８ｍｇ（１４％）の結合生成物が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５４〜７．１４（７Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１０〜２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．０２（４Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
３−（２，３−ジヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、３．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５．１μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０：１）によって精製して、Ｎ−メチル誘導体２０ｍｇ（７２％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．３６〜７．１３（７Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、３．００〜２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
Ｎ−メチル誘導体（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−３０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０：１）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（７５％）を淡褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．００〜６．８６（３Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．６８（７Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０２１５】
この化合物（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびクエン酸（７．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これをエーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩１５ｍｇを淡褐色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７９．１５（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、１７２８、１６６３、１４７７、１３７７、１２４０、１１６１、７６２ｃｍ−１
【０２１６】
実施例３０
８−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ、調製例１８で調製）およびトリエチルアミン（４０８μｌ、２．９２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、０℃で塩化メタンスルホニル（２１１μｌ、２．７２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗メシラート０．５７７４ｇを白色の固体として得た。
【０２１７】
このメシラート、スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（６９１．５ｍｇ、３．１１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍｌ、５．８４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら２０時間還流させた。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン：１／１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、結合生成物５５０ｍｇ（７５．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．４６〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．０Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ）、１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。
【０２１８】
上記結合生成物（５５０ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、８８．６ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、反応混合物に０℃でヨードメタン（１３８μｌ、２．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１、次いで１０／１）によって精製して、Ｎ−メチル生成物５４１．３ｍｇ（７５．８％）を黄色のシロップとして得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって再度精製して、Ｎ−メチル生成物３３９．７ｍｇ（５９．５％）を黄色のシロップとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４７〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。
【０２１９】
上記Ｎ−メチル誘導体（２８８．２ｍｇ、０．７４５７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．２４ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−３０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製した後、ＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１０／１〜５／１）によって精製して、Ｎ−メチル生成物２１２．５ｍｇ（７３．４％）を無色の泡として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９０〜６．８２（３Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０２〜２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。
【０２２０】
上記８−メトキシ−１−メチル−３−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１２．５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．１９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製した後、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１、２展開）によって精製して、標題化合物２２．１ｍｇ（１０．４％）を淡黄色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７〜６．７０（４Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．９５（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．１０（３Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
この化合物（２２．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１１．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびメタノール（３滴）に溶解させた。この溶液にエーテルを加え、沈殿した固体を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃で３時間）、クエン酸塩１９．６ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７５．２０（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８，１６４５，１６１２，１５９３，１４２７，１３７５，１２８１，１２１５，１１３０，７８５ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−４Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．６５。実測値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．２５。
【０２２２】
調製例２０
８−メトキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ、調製例１８で調製）およびトリエチルアミン（０．４０８ｍｌ、２．９２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２１１ｍｌ、２．７２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で６０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．８０７５ｇの粗メシラートを得た。
【０２２３】
このメシラート（０．８０７５ｇ）、１−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］（０．４７３ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７９ｍｌ、３．８９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら２日間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物０．５０３０ｇ（６６．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．２Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。
【０２２４】
実施例３１
８−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに８−メトキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例２７に記載の手順に従って調製した。３ステップ全体の収率は３１．７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８８〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．６４（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１８．７Ｈｚ）、３．００〜２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｂｒ.ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．０５〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２２５】
この化合物（３１．２ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１５．９ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をメタノール（３滴）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液にエーテルを加え、沈殿した固体を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃で３時間）、クエン酸塩２８．７ｍｇを黄色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７８．１８（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６８，１６０１，１４９１，１４３５，１３８３，１３３９，１２７７，１１１９，７５６ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−４．５Ｈ２Ｏ−０．３ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．５５。実測値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．１４。
【０２２６】
実施例３２および３３
８−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−オン
８−メトキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．５１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％の油懸濁液、２４．６ｍｇ、０．６１６２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、反応混合物に０℃で（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（０．１７８ｍｌ、０．７７０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間、室温で２０時間、さらに６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２／１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、Ｎ−アルキル誘導体１６９．７ｍｇ（５８．８％）を黄色のシロップとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．００（５Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．７０〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．１２〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）。
【０２２７】
上記Ｎ−アルキル誘導体（１６９．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．９０６ｍｌ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃〜−３０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、黄色のシロップ２０１．２ｍｇを得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって再度精製して、標題化合物１０６．１ｍｇ（６２．３％）を黄色のシロップとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５〜７．００（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．６０（８Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，２．７６ｐｐｍにおけるｓ）、２．５５〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．１５〜１．７５（５Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．０１（６Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
このシロップ（１０６．１ｍｇ、０．１８８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．９４ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．１０８４ｇの褐色の油を得た。この油をＴＨＦに溶かして攪拌した溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．５６５ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、７員の標題化合物３０．８ｍｇ（実施例３３）およびアルコール誘導体６０．１ｍｇを得た。
【０２２９】
実施例３３
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８１（３Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，１２．４Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４３〜４．１３（３Ｈ，ｍ）、４．００〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．９５〜２．６８（８Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，２．７６ｐｐｍにおけるｓ）、２．６０〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．２０〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２３０】
この化合物（２５．２ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１１．６ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をメタノール（２滴）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させた。この溶液にエーテルを加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩２０．２ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４１８．３１（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、１７１９、１６５５、１６０５、１５０８、１４７４、１３８３、１２００、１１１９、９６１、７９３、７５４ｃｍ−１
【０２３１】
アルコール誘導体（３９．４ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１ｍｌ）をピリジン（１ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製すると、二酢酸誘導体としての黄色のシロップが２４．５ｍｇ得られた。この二酢酸誘導体（２４．５ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でナトリウムメトキシドの１．０Ｍメタノール溶液（９．４μｌ、９．４μＭ）を加えた。１日攪拌した後、反応混合物にナトリウムメトキシドの１．０Ｍメタノール溶液（４７μｌ、４７μＭ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物（実施例３２）１７．６ｍｇを黄色のシロップとして得た。
【０２３２】
実施例３２
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７５〜６．６３（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６８〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．９６〜２．６０（８Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，２．７５ｐｐｍにおけるｓ）、２．５７〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．０４〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）。
【０２３３】
この化合物（１７．６ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（７．８ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を３時間乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩２２．８ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４３６．２７（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
実施例３４
１−エチル−８−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン−１’−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランの代わりにヨードメタンを用い、実施例３２に記載の手順に従って調製した。全体としての収率（３ステップ）は９．８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５〜６．６４（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、３．０６〜２．８４（４Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６０（５Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，２．７５ｐｐｍにおけるｓ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．５Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．０７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２３５】
この化合物をクエン酸塩に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０６．５２（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
調製例２１
３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２．００ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（１．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に混ぜた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物２．７７ｇ（９８％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２３７】
実施例３５
８−ヒドロキシ−３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルオキシ−２−ニトロベンジルアルコール（０．５８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、報告されている方法：Ｒ．ＺａｍｂｏｎｉらのＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｎｓ．、１９７８年、第５６巻、２７２５ページに従って調製）および四臭化炭素（１．１１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（０．７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物にトリフェニルホスフィン（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製して、ブロモメチル誘導体６７０ｍｇ（９３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
３−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．４１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間攪拌した後、反応混合物に−７８℃でＤＭＰＵ（５０μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間攪拌した後、反応混合物に−７８℃で臭化３−ベンジルオキシ−２−ニトロベンジル（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を−７８℃で４０分間、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製して、アルキル化された生成物１３５ｍｇ（７７％）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１０（１０Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、２．９４〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
このアルキル化生成物（１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、１０％のパラジウム−炭素（２０ｍｇ）、および２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）をメタノール（６ｍｌ）に混ぜた懸濁混合物を、室温の水素雰囲気中で６時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、濾液を濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて残渣を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させた。このＴＨＦ溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン：１／１、次いで酢酸エチル／イソプロパノール：１０／１）によって精製して、標題化合物５７ｍｇ（６４％）を淡褐色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２８〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７７（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．１７〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．４４（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６９（２Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
この固体（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を混合溶媒（メタノール１．０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン中で凝固させ、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて（５０℃）、クエン酸塩３０ｍｇを淡褐色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６５．０３（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６７０，１５９９，１４９１，１４３６，１２７９，１２１７，７６６ｃｍ−１
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．２Ｈ２Ｏ−０．２ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．５７。実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．１７。
【０２４１】
調製例２２
（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（３．４４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．４ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に混ぜた混合物を、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物にアクリル酸ｔ−ブチル（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１日攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：３０／１）によって精製して、標題化合物６．５０ｇ（９２％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
調製例２３
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル
（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（２．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（７．６ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間攪拌した後、反応混合物に−７８℃でＤＭＰＵ（０．９２ｍｌ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間攪拌した後、反応混合物に−７８℃で３−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸メチル（２．０９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、報告されている方法：Ｂ．Ｃ．ＳｏｄｅｒｂｅｒｇらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第６２巻、５８３８ページに従って調製）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を−７８℃で４０分間、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製して、アルキル化された生成物１．８５ｇ（５７％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．２３〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．５９（８Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
このアルキル化生成物（２．０９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に１０％のパラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、室温の水素雰囲気中で５時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：２０／１）によって精製して、標題化合物０．８０ｇ（４８％）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２４〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．９Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．８Ｈｚ）、３．０２〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．９Ｈｚ）、２．４２〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
実施例３６
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａＯＨ（０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、１０％のクエン酸水溶液で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物６０ｍｇ（８９％）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ）、３．９７〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．５Ｈｚ）、３．３５〜２．８０（８Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３９１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
２Ｎ  ＮａＯＨによる加水分解の後、ｄ−ＨＣｌを使用して酸性化した場合では、ＨＣｌ塩が白色の固体として生成した。収率は９０．０％であった。
【０２４６】
実施例３７
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で１日攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（５９％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２９〜７．１１（６Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ）、３．２５〜２．７５（１４Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．１Ｈｚ）、２．４２〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
この油（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を混合溶媒（メタノール１．０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン中で凝固させ、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると（５０℃）、クエン酸塩２６ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４１８．１０（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
実施例３８
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１３μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で１日攪拌した。反応混合物に新たなエタノールアミン（１３μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５日間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：酢酸エチル／イソプロパノール：１０／１）によって精製して、標題化合物９．３ｍｇ（２０％）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２４〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ）、６．８５〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６６〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．７Ｈｚ）、２．９８〜２．６５２（８Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．５Ｈｚ）、２．４２〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２４９】
この油（９．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびクエン酸（４．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を混合溶媒（メタノール１．０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン中で凝固させ、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると（５０℃）、クエン酸塩９ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４３４．１０（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
実施例３９
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に混ぜた混合物を、攪拌しながら２時間還流させた。この反応混合物に２５％の水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を加え、さらに２時間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物４７ｍｇ（６７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４３〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ）、６．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ）、３．０２〜２．７２（７Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
この固体（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびクエン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合溶媒（メタノール２．０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２  ２．０ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン中で凝固させ、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると（５０℃）、クエン酸塩７１ｍｇが白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３９０．０７（Ｍ＋１）＋。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２Ｈ２Ｏ−０．２ＣＨ２Ｃｌ２の元素分析：計算値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．２２。実測値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．４３。
【０２５２】
実施例４０
８−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、３−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに２−ブロモメチル−６−クロロニトロベンゼン（報告されている方法：Ａ．Ｌ．ＤａｖｉｓらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７５年、第１８巻、７５２ページに従って調製）を用い、また１０％のＰｄ／Ｃを使用する水素化条件の代わりに８０℃で酢酸中Ｆｅの条件を用いて、調製例２３に記載の手順に従って調製した。全体としての収率（３ステップ）は３６．８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２５〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．０Ｈｚ）、３．０５〜２．７０（７Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．８９ｐｐｍにおける７．４Ｈｚ）、２．６５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．０７〜１．８０（４Ｈ，ｍ，，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．４Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２５３】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８１．０４（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９３６，１６８６，１４８３，１３９６，１１８８，７６２ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８．４９；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．７０。実測値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，６．１８；Ｎ，４．３６。
【０２５４】
実施例４１
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、２−ブロモメチル−６−クロロニトロベンゼンの代わりに２−ブロモメチル−５−メトキシニトロベンゼン（報告されている方法：Ｊ．Ｌ．ＮｅｕｍｅｙｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第１９巻、２５ページに従って調製）を用い、実施例４０に記載の手順に従って調製した。全体としての収率（３ステップ）は１６．１％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、２．０７〜１．８３（４Ｈ，ｍ，，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）。
【０２５５】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７７．０９（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，２９３９，１７１７，１６８０，１６２６，１５９７，１５２０，１３９４，１２６７，１１９８，１１６３，１０３４，７６０ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−３Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．６０；Ｎ，４．７０。実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．４０。
【０２５６】
実施例４２
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２６に記載の手順に従って調製した。収率は９０．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６（２滴））δ８．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３１〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．１５〜２．６５（８Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．１０〜１．８５（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２５７】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６３．０８（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，２９３６，１６７０，１６０５，１５２４，１３９８，１２９６，１２２７，１１７８，８３１，７６２ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−３Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，６．４１；Ｎ，４．８２。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．８９。
【０２５８】
実施例４３
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、２−ブロモメチル−５−メトキシニトロベンゼンの代わりに２−ブロモメチル−５−フルオロニトロベンゼン（報告されている方法：Ｔ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｄらのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第１９巻、４０１ページに従って調製）を用い、実施例４１に記載の手順に従って調製した。この場合では、還元条件（８０℃で酢酸中Ｆｅ）によって、所望の化合物でなくＮ−ヒドロキシル誘導体が９５．６％の収率で得られた。報告されている手順（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９９４年、第６７巻、２５４２ページ）に従い、ＴＨＦ中ＴｉＣｌ３を使用して、このＮ−ヒドロキシル誘導体を標題化合物に変換した。全体としての収率（４ステップ）は２５．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．７Ｈｚ）、２．９６〜２．７３（７Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）、２．０６〜１．８２（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。
【０２５９】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６５．０９（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９４９，２８５８，１６９０，１６１１，１５１６，１４７９，１３８７，１２５９，１１５０，８２２，７５８ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−３Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，６．２２；Ｎ，４．８０。実測値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．２５；Ｎ，４．５７。
【０２６０】
実施例４４
５−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、２−ブロモメチル−５−メトキシニトロベンゼンの代わりに２−ブロモメチル−３−クロロニトロベンゼン（報告されている方法：Ａ．Ｌ．ＤａｖｉｓらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７５年、第１８巻、７５２ページに従って調製）を用い、実施例４１に記載の手順に従って調製した。全体としての収率（３ステップ）は９．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１〜８．６４（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０３（６Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１６．７Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．７Ｈｚ）、２．９５〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．０５〜１．８３（４Ｈ，ｍ，，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、１．５ｌ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。
【０２６１】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８１．００（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８，２９３７，１７１７，１６８２，１５８５，１４７４，１３９０，１２０３，７７７，７６０ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，６．２０；Ｎ，４．５３。実測値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．２０。
【０２６２】
実施例４５
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５−メトキシ−      ３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、２−ブロモメチル−５−メトキシニトロベンゼンの代わりに２−ブロモメチル−３−メトキシニトロベンゼン（報告されている方法：Ｊ．Ｌ．ＮｅｕｍｅｙｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第１９巻、１９０ページに従って調製）を用い、実施例４１に記載の手順に従って調製した。全体としての収率（３ステップ）は５４．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．７２（７Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．０６〜１．８５（４Ｈ，ｍ，，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．５Ｈｚ）、１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２６３】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７７．０６（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３９，１７２４，１６７６，１６０１，１４８１，１４２９，１３９４，１３３２，１２６９，１２０４，１１９６，１１０９，９５２，７７７，７６２ｃｍ−１
Ｃ２４３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−４．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．１５；Ｈ，６．７０；Ｎ，４．６０。実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．４６；Ｎ，４．１５。
【０２６４】
実施例４６
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２６に記載の手順に従って調製した。収率は８７．５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．０５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．１０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０２６５】
この化合物をクエン酸塩（白色の非晶質固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６３．０８（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，２９３９，１７１７，１６７０，１６０５，１５２４，１４８５，１３９３，１３３２，１２２９，１０５５，７８１，７６０ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−４．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．５２；Ｎ，４．７１。実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．２６；Ｎ，４．２６。
【０２６６】
実施例４７
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、２−ブロモメチル−５−フルオロニトロベンゼンの代わりに２−ブロモメチル−４−フルオロニトロベンゼン（報告されている方法：Ｔ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｄらのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、第１９巻、４０１ページに従って調製）を用い、実施例４３に記載の手順に従って調製した。この場合では、還元条件（８０℃の酢酸中Ｆｅの代わりにメタノール中１０％Ｐｄ／Ｃを使用する水素化）によって、所望の化合物とＮ−ヒドロキシル誘導体の混合物が得られた。報告されている手順（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９９４年、第６７巻、２５４２ページ）に従い、ＴＨＦ中ＴｉＣｌ３を使用して、この混合物を標題化合物に変換した。全体としての収率（４ステップ）は１３．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ）、６．８１〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．８Ｈｚ）、３．００〜２．７４（７Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．８９ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、２．６２〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０７〜１．８３（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．３Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。
【０２６７】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３６５．２０（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３９，１７２２，１６８４，１５８５，１５０６，１３８５，１２３６，１１４７，１１１０，９６８，７６０ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，６．１８；Ｎ，４．８４。実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，６．２８；Ｎ，４．４６。
【０２６８】
実施例４８
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、実施例３６のように調製）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、室温で塩化オキサリル（０．２０ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）に懸濁させて攪拌した懸濁液に、−７８℃で水素化臭素テトラブチルアンモニウム（１５９ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍｌ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１／２）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇ（５２％）を淡黄色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２５〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７２（７Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．０Ｈｚ）、２．３７〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０２６９】
この化合物をクエン酸塩（淡黄色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７７．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２７０】
実施例４９
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、実施例４８で調製）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．４２３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２８ｍｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗塩化物誘導体０．１１ｇを得た。
【０２７１】
この塩化物（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９１．４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２４８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に混ぜた混合物を、２日間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート、酢酸エチル／イソプロパノール：１０／１）によって精製して、標題化合物１１．３ｍｇ（３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２５〜７．１１（５Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．５Ｈｚ）、２．９７〜２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２２（６Ｈ，ｓ）、２．２２〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９８〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２７２】
この化合物をクエン酸塩（褐色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４０４．１３（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
実施例５０
８−（アミノメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルメチル）−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、実施例４８で調製）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．４２３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２８ｍｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗塩化物誘導体０．１１ｇを得た。
【０２７４】
この塩化物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物にアジ化ナトリウム（７４．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：１０／１）によって精製して、アジ化物誘導体５０ｍｇ（６６％）を得た。このアジ化物誘導体（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム−炭素（１２ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温の水素雰囲気中で５時間攪拌した。通常の後処理の後、この反応条件を、反応時間を延長して（１日）繰り返した。次いで、触媒をパラジウムブラック（１５ｍｇ）に変更し、４時間水素化を行った。触媒を濾過によって除去した後、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート、酢酸エチル／イソプロパノール：１０／１）によって精製して、標題化合物１５．４ｍｇ（３３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．１１（５Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．０Ｈｚ）、２．９６〜２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１２．４Ｈｚ）、２．４３〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８５（５Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．４Ｈｚ）、１．５８〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０２７５】
この化合物をクエン酸塩（褐色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７６．１０（Ｍ＋Ｉ）＋。
【０２７６】
実施例５１
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、実施例３９で調製）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で塩化チオニル（０．０５６５ｍｌ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：５０／１）によって精製して、標題化合物１２９ｍｇ（９０％）を無色の非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２５〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．０Ｈｚ）、３．０５〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．７Ｈｚ）、２．４３〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８０（５Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．４Ｈｚ）、１．５８〜１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
この化合物をクエン酸塩（白色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３７２．０６（Ｍ＋１）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９２８，２２２８，１６９３，１５９５，１４９１，１４７２，１３９８，１２８０，７６０ｃｍ−１
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ−Ｃ６Ｈ８Ｏ７−２．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５９．２０，Ｈ，６．２９；Ｎ，６．９０。実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．５１。
【０２７８】
実施例５２
６−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−３−オン
３−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例５１で調製）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（９．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（９０μｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（９０μｌ）、および水（２７０μｌ）で失活させた。３０分間攪拌した後、その結果生成した固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、粗アミン誘導体９０ｍｇを黄色の油として得た。この油（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でジホスゲン（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート：ヘキサン／酢酸エチル：１／２、２展開）によって精製して、標題化合物１６ｍｇ（１６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、５．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５０〜４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１２．９Ｈｚ）、２．９６〜２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．５８〜１．９０（１０Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｔ，Ｊ＝２．００ｐｐｍにおける７．４Ｈｚ）、１．６０８〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
これをクエン酸塩（淡黄色の固体）に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３８８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９６、２９３４、１７１９、１６５５、１６０１、１４４８、１２２９、７６０ｃｍ−１。
【国際調査報告】
2005519921.tif 000013
2005519921.tif 000014
2005519921.tif 000015
2005519921.tif 000016