(57)【要約】本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストであるもう一つの化合物を、 うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及び GABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストであるもう一つの化合物を、 うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法
。
【請求項２】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを、セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて使用される薬学的調合物の製造に使用する方法。 
【請求項３】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト を、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の増強及び(又は)より速い開始に有用な薬学的調合物の製造に使用する方法。 
【請求項４】
セロトニン再取り込み阻害剤を、うつ病, 不安障害及びその他の情動障害（これは全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害又は社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はSRIに応答するあらゆるその他の障害を含む）の治療に使用する、請求項2又は3 記載の使用する方法。
【請求項５】
セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物を、 うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療に使用するための薬学的調合物の製造に使用する方法。
【請求項６】
選択的 セロトニン再取り込み阻害剤を使用する、請求項1-5のいずれか1つに記載の使用する方法。
【請求項７】
GABAB レセプターに対して選択的である化合物を使用する, 請求項1-5のいずれか1つに記載の使用する方法。
【請求項８】
GABAB レセプターに対するアンタゴニスト又は逆アゴニストを使用する、請求項1-5 又は7のいずれか1つに記載の使用する方法。
【請求項９】
GABAB レセプターアンタゴニストを使用する、請求項8記載の使用する方法。
【請求項１０】
SRI がシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン（vilazodone）, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれる、 請求項1-6のいずれか1つに記載の使用する方法。
【請求項１１】
GABAB レセプター リガンドがCGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, ファクロフェン, サクロフェン, 2-ヒドロキシサクロフェンから選ばれる、 請求項1-5 又は7-9のいずれか1つに記載の使用する方法。
【請求項１２】
セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストであるもう一つの化合物、及び場合により薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む、薬学的調合物。
【請求項１３】
使用されるセロトニン再取り込み阻害剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項12記載の薬学的調合物。
【請求項１４】
GABAB アンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストがGABAB レセプターに対して選択的である、請求項12記載の薬学的調合物。
【請求項１５】
GABAB リガンド がGABAB レセプターアンタゴニストである、請求項12 又は14記載の薬学的調合物。
【請求項１６】
セロトニン取り込み阻害剤 がシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれる、請求項12又は13記載の薬学的調合物。
【請求項１７】
GABAB リガンド がCGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626,CGP-55845,CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, ファクロフェン, サクロフェン 又は2-ヒドロキシサクロフェンから選ばれる、請求項12 又は14-15のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項１８】
有効成分の同時投与に適している 、請求項12-17のいずれか1つに記載の薬学的調合物。
【請求項１９】
有効成分が 同一の単位投薬形中に含まれる、請求項18記載の薬学的調合物。
【請求項２０】
有効成分の連続投与に適している 、
請求項12-17のいずれか1つに記載の薬学的調合物。
【請求項２１】
有効成分が別個の投薬形中に含まれる、請求項18 又は20記載の薬学的調合物。
【請求項２２】
うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療に有用な化合物の同定方法であって、この方法が任意の順序で、
・  セロトニン再取り込みを阻害する供試化合物の能力を測定し、ついで  20 nM以下のIC50  値を有する化合物を選ぶ;
・  GABABレセプターに対する供試化合物の親和性を測定し、ついでその化合物を選び, 
その後、選ばれた化合物の GABAB レセプターに対する有効性を測定し、ついで そのレセプターに対するアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物を選ぶことを特徴とする、上記方法。
【請求項２３】
当該化合物が500 nMより少ない、工程 (b)での親和性を有する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
当該化合物が100 nMより少ない、工程 (b)での親和性を有する、請求項22 又は23記載の方法。
【請求項２５】
請求項22-24のいずれか1つの記載にしたがって同定された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤及びGABABレセプターアンタゴニストの組み合わせに関する。したがって, 本発明は、特定の化合物の使用方法, 及びうつ病又はその他の情動障害の治療のための、セロトニン再取り込みを阻害する活性及びGABAB アンタゴニスト活性, 半アゴニスト活性又は逆アゴニスト活性を有する化合物の組み合わせに関する。組み合わされたセロトニン再取り込み阻害作用及びGABAB アンタゴニスト作用, 半アゴニスト作用又は逆アゴニスト作用は、 同一の化学物質（chemical entity）内に又は２つの別個の化学物質にあることができる。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下、SSRIと呼称する。）はうつ病、特定の型の不安及び社会恐怖症の治療で最初に選ばれる治療薬になった。というのはこれが古典的な三環系抗うつ剤に比べて有効で、十分に許容され、そして好ましい安全性プロフィールを有するからである。
【０００３】
しかしながら、うつ病及び不安障害に対する臨床研究で、SSRIに非応答がかなりあり、すなわち３０％にまで達することが示されている。抗うつ剤中の他の、時折無視されたファクターは服従であって、これは薬物治療を続ける患者の自発性にかなり強い影響を与える。
【０００４】
第一にSSRIの治療効果に遅れがある。時折、治療の最初の数週間の間でさえ症状が悪化する。第二に性機能障害はすべてのSSRIに共通する副作用である。これらの課題に取り組むことなく、うつ病及び不安障害の薬物治療において実際の進歩が起こるとは考えられない。
【０００５】
非−応答を解決するために、精神科医はしばしば増強戦略を利用する。抗うつ剤治療の拡大は抗躁鬱病薬、たとえば炭酸リチウム又はトリヨードチロシンの併用(co-administration)又は電気ショックの使用によって達成することができる。
【０００６】
1993年に, ピンドロールを用いる増強戦略が、Artigas等によって非特許文献1に記載された。 Artigasの考えは、動物おける 脳内微小透析実験に基づいている。実際上, 最近の神経化学研究は、抗うつ剤の治療効果の遅れが5-HT オートレセプターの段階的脱感作に関連すると述べている(非許文献2)、Blier及び協力者による脱感作仮説に基づいていた。
【０００７】
この仮説の重要なポイントは、遊離をコントロールする細胞体樹状突起のオートレセプター (5-HT1A) へのSSRIの影響が末端領域で 5-HT遊離を制限し、結果としてこれらの領域で5-HT 取り込み阻害の影響を制限することである。これは、ラットでの微小透析実験によって裏付けられる。その実験は、SSRIの単独投薬によって誘発される細胞外5-HT の増加が5-HT1A オートレセプターアンタゴニストの併用によって増強されることを示す(非特許文献3)。
【０００８】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（非特許文献4）。これらの研究において、5-HT1A レセプターアンタゴニストがセロトニン再取り込みを阻害剤によって誘発される5-HT神経伝達への最初の抑制を廃止し、その結果として5-HT伝達の即座の増加及び治療作用の迅速な開始を生じることを見出した。
【０００９】
いくつかの特許出願明細書が出願され、この特許出願はうつ病の治療のために5-HT1Aアンタゴニストとセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせの使用を対象にしている(たとえば 特許文献1及び2参照)。
【００１０】
末端5-HTの増加への別の研究は、5-HT1 Bオートレセプターの遮断によるものであった。ラットでの微小透析実験は、シタロプラムによる海馬5-HTの増加がGMC 2-29，実験用5-HT1Bレセプターアンタゴニストによって増強されることを明確に示した。
【００１１】
SSRI及び5-HT1Bアンタゴニスト又は半アゴニストの組み合わせを対象とするいくつかの特許出願明細書も出願された(特許文献1, 2, 3及び4)。
g-アミノ酪酸 (GABA) は脳内で最も重要な抑制性神経伝達物質である; 全ての中枢シナップスの50% までがGABA作動性である (非特許文献5)。 
ノルアドレナリン, ドパミン及び セロトニン (5-HT) は、すべて GABA の抑制コントロール下にある(非特許文献6)。 GABA レセプターの２つのサブタイプ, GABAA 及び  GABABがあり、これらは広範に研究され、そしてこれらは5HT神経作用及び遊離に影響してきた。
アゴニスト ムシモールを用いるGABAAレセプターの上述のような刺激は縫線核中で5-HT 細胞活性及び5-HT 遊離を減少させ(非特許文献7)、そして GABAA レセプターの遮断は発射（firing）を増加させ、ついで細胞外5-HTのレベルを高める (以下参照 -非特許文献8)。
【００１２】
GABAB アゴニストのバクロフェンは、縫線核中で5-HTの増加を生じ、前脳で減少を生じ (非特許文献9)、そして  GABAB アンタゴニストのファクロフェンのみを投与した場合、縫線核で(非特許文献10) 又は前脳で (以下参照及び 特許文献11)  5-HT レベルに影響はない。しかし、集中的に海馬に又は全身的に投与されたファクロフェンは, ここに報告した研究成果で実証されるように、シタロプラムの細胞外5-HT レベルへの影響を著しく増加させることが分かった。
【特許文献１】欧州特許公開(A2)第687 472号公報
【特許文献２】欧州特許公開(A2)第714 663号公報
【特許文献３】国際特許出願(WO)第97/28141号明細書
【特許文献４】国際特許出願(WO)第96/03400号明細書
【特許文献５】欧州特許公開(A)第701819号公報
【特許文献６】国際特許出願(WO)第99/13877号明細書
【非特許文献１】Artigas等、in Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, p 262-263
【非特許文献２】Blier等、 J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S-35S
【非特許文献３】Invernizzi 等、 Brain Res, 1992, 584, p 322-324 及び  Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p 776-779
【非特許文献４】Innis, R.B.等, Eur.J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204 及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1995, 115, p1064-1070, Blier, P.等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220
【非特許文献５】Paredes R.G. & Agmo A., Neuroscience 及び  Biobehavioural Reviews, vol 16: pp 145-170 (1992)
【非特許文献６】Haefely W. The role of GABA in anxiolytic/antidepressant drug action. Elliott M.M., Heal D.J. & Marsden C.A. (eds), pp 151-168, John Wiley & Sons, New York (1992)
【非特許文献７】Tao R. & Auerbach S.B. J. Psychopharmacology vol 14(2): pp 100-113 (2000)
【非特許文献８】bicuculline & Tao R. 等, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)
【非特許文献９】Tao R. 等., British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)
【非特許文献１０】Abellan M.T. 等., Neuroreport vol 11: pp941-945 (2000); Tao R. 等, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)
【非特許文献１１】Tao R. 等., British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明
本発明者は驚くべきことにGABAB アンタゴニストがSSRI の細胞外5-HT レベルへの影響を増強させることを見出した。
【００１４】
したがって、SSRI 及び GABAB アンタゴニスト又は 5-HT 再取り込み抑制性及びGABAB アンタゴニスト性質の両方を備えた分子（molecule）の組み合わせが, SSRI 単独に比べてより良好な効果及びより速い開始を有することを示唆させる。 
【課題を解決するための手段】
【００１５】
GABABR1a及び  GABABR1b に限られないが、あらゆるGABAB スプライスバリアントでの拮抗作用が本発明の範囲である。
【００１６】
本発明は、別々の又は同一の分子中のSSRI + GABAB アンタゴニストの双方を対象とする。
【００１７】
したがって、本発明は、GABAB  レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを、セロトニン再取り込み阻害剤 (SRI)と組み合わせて使用するための薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００１８】
本発明は 、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストであるもう一つの化合物を、 うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【００１９】
本発明は、またGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は 半アゴニスト を、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の増強及び(又は)より速い開始に有用な薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【００２０】
好ましい実施態様において、セロトニン再取り込み阻害剤を、うつ病, 不安障害及びその他の情動障害（これは全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害又は社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はSRIに応答するあらゆるその他の障害を含む）の治療に使用する、上記使用する方法に関する。
【００２１】
別の実施態様において, 本発明は、 
ａ）セロトニン再取り込み阻害剤 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物、又は
ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物の組み合わせ  
を、うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療に有用な薬学的調合物 又はキット(kit-of-parts) の製造に使用する方法に関する。
【００２２】
２つの独立した実施態様において、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物を、うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療に有用な
ａ）薬学的調合物, 又は
ｂ）キット 
の製造に使用する方法に関する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は: 
ａ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物, 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト, 又は
ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤, 及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は 半アゴニストであるもう一つ化合物の組み合わせ, 
及び場合により薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む薬学的調合物又はキットに関する。
【００２４】
２つの別個のそれぞれの実施態様において、本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物, 及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストであるもう一つの化合物、 及び場合により薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む薬学的調合物又はキットに関する。
【００２５】
また別の実施態様において、本発明は、うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療方法であって、
ａ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物, 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト, あるいは
ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物の組み合わせ  
の治療上有効な量を、これを必要とするヒトに投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。
【００２６】
ここで言及する限り、各選択技
ａ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物, 及びGABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト, 及び  
ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤である化合物 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物（又はもう一つの化合物）
は、別々の実施態様であることを意図している。したがってそれらのそれぞれは個々に本発明の範囲であることができる。
【００２７】
医学適応症；うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はSRIに応答するあらゆるその他の障害のそれぞれは別々の実施態様であることを意図している。したがって、ここで言及する限り、上記特定の適応症のそれぞれは個々に本発明の範囲であることができる。
【００２８】
適応症；うつ病, 不安障害及びその他の情動障害（これは全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害又は社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はSRIに応答するあらゆるその他の障害を含む）が、GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト 及びSRIの使用, 薬学的調合物,  キット, 治療方法及び治療に有用な化合物の同定方法に関連して言及される場合にかぎり、別個の実施態様であることを意図している。したがって上記特定化された適応症のそれぞれは, GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト 及び SRIの上記使用方法, 薬学的調合物, キット, 治療方法及び治療に有用な化合物の同定方法と共に個々に本発明の範囲であることができる。
【００２９】
特定の実施態様において、
選択的 セロトニン再取り込み阻害剤は、本発明にしたがって使用される。
【００３０】
別の特定の実施態様において、 GABAB レセプターに対して選択的である化合物は、本発明にしたがって使用される。
【００３１】
別の実施態様において、GABAB レセプターに対するアンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物は、本発明にしたがって使用される。
【００３２】
本発明の薬学的調合物又はキットを、同時投与によって投与することができる。ここで使用される用語  “同時投与” は、GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト 及びSRI が15分以下の時間間隔, たとえばせいぜい10 分, たとえばせいぜい5分又はたとえばせいぜい2 分の時間間隔で投与されることを意味する。GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト 又は半アゴニスト及びSRI は、“同一単位投薬形 ”中に又は“別個の投薬形”中に含まれることができる。ここで使用される用語 “同一単位投薬形 ” は、SRI 及びGABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの双方を含む投薬形を意味する。ここで使用される用語 “別個の投薬形” は、GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストが一方の投薬形中に含まれ、そしてSRIが他方の投薬形中に含まれることを意味する。
【００３３】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト及びSRI の同時投与は、場合によりGABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの補充投薬量の投与と組み合わされる。GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの補充投薬は、たとえば１日1, 2, 3 又は4 回行うことができ、一方、“同時投与”によって投与されるSRI 及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを、１日１回以上、たとえば１日１回又はたとえば１日２回投与することができる。したがって:
・  GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト及び SRIを同時投与によって１日１回投与することができ、そして GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの 補充投薬を１日1, 2, 3 又は4 回、たとえば１日1, 2 又は3回、たとえば１日１又は２回、たとえば１日２回又は１日１回投与することができるか, 
あるいは
・  GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト 及び SRIを同時投与によって１日２回投与することができ、そして GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの 補充投薬を１日1, 2, 3 又は4 回、たとえば１日1, 2 又は3回、たとえば１日１又は２回、たとえば１日２回又はここで使用される投与することができる。 
【００３４】
あるいは
, 本発明の薬学的調合物又はキットを、連続投与によって投与する。ここで使用される用語 “連続投与”は、 GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの１日1回以上の服用及びSRIの１日1回以上の服用が、２つの服用の間の時間間隔を15 分より長く4 時間より短い, たとえば2 時間より長く4 時間より短い, たとえば15分より長く2時間より短い, たとえば1時間より長く 2 時間より短い, たとえば30分より長く1 時間より短い, たとえば15分より長く30分以下で行われることを意味する。SRI、あるいはGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストのいずれかを、最初に投与することができる。GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト 又は半アゴニスト 及び SRIは、 別個の投薬形中に, 場合により同一の容器又は包装中に含まれる。主に, GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの１日1, 2, 3, 4 又は 5回服用 及びSRI の１日1 又は 2回服用 を行うことができる。したがって:
・   GABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト 又は半アゴニスト 及びSRIを１日１回投与することができ、そしてGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを１日1, 2, 3, 4 又は 5 回、たとえば１日1, 2, 3 又は4回、たとえば１日1, 2 又は 3回、たとえば１日１又は２回、たとえば１日２回又は１日１回投与することができるか、
あるいは
・  GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト 及び SRIを１日２回投与することができ、そして GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを１日1, 2, 3, 4 又は 5 回、たとえば１日1, 2, 3 又は4回、たとえば１日1, 2 又は 3回、たとえば１日１又は２回、たとえば１日２回又は１日１回投与することができる。
【００３５】
したがって, 本発明の薬学的調合物又はキットは、有効成分の同時投与に適しているか又は有効成分の連続投与に適している。 薬学的調合物又はキットが同時投与に適している場合、有効成分を同一の単位投薬形中に含むことができる。薬学的調合物又はキットが連続投与に適している場合, 有効成分は 別個の投薬形中に含まれ, 場合により同一の容器又は包装中に含むことができる。ここで使用されるように, “有効成分 ”とはSRI 又はGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト もしくは半アゴニストを意味する。
【００３６】
キット (kit-of-parts) は、第一単位投薬形中にGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストを有する調合物, そして第二単位投薬形中にSRIを有する調合物からなり、そして容器は上記第一及び第二投薬形を含むことを意味する。
【００３７】
特に, 本発明は下記の組み合わせからなる薬学的調合物又はキットの使用、及びその薬学的調合物又はキットに関する:
CGP 55845 、及び
シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, ヴィラゾドン, デュロキセチン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
【００３８】
CGP 62349、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
CGP 71982、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及びクロミプラミン から選ばれたSRI。
【００３９】
CGP 76290、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４０】
CGP 76291、 及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミン から選ばれたSRI。
【００４１】
CGP 35348、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミン から選ばれたSRI。
【００４２】
CGP 36742 、及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４３】
CGP 46381、 及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及び クロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４４】
CGP 52432 、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４５】
CGP 54626、 及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン、 フェモキセチン 及び  クロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４６】
CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 及び  CGP 54626はBowery NG等、Pharmacological Reviews 2002, 54 No. 2, p. 247-264に記載されている。
【００４７】
SCH 50911 、及びシタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン及びクロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４８】
ファクロフェン、 及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及び  クロミプラミンから選ばれたSRI。
【００４９】
サクロフェン 、及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及び クロミプラミンから選ばれたSRI。
【００５０】
2-ヒドロキシサクロフェン、及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及び  クロミプラミンから選ばれたSRI。
【００５１】
GAS 360、 及び シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及び  クロミプラミン から選ばれたSRI。
【００５２】
最後の実施態様において、本発明は、うつ病, 不安障害 及びその他の情動障害, たとえば全身性不安障害, パニック不安, 強迫性障害, 急性ストレス障害, 外傷後ストレス障害及び社会不安障害, 摂食障害、たとえば過食, 神経性食欲不振症及び肥満, 恐怖症, 気分変調, 月経前症候群, 認知障害,衝動調節障害,注意欠陥多動性障害, 薬物乱用又はセロトニン再取り込み阻害剤に応答するあらゆるその他の障害の治療に有用な化合物の同定方法であって、この方法が任意の順序で、
ａ）セロトニン再取り込みを阻害する供試化合物の能力を測定し、ついで  20 nM以下のIC50  値を有する化合物を選ぶ;
ｂ）GABAB レセプターに対する供試化合物の親和性を測定し、ついでその化合物を選び, その後、選ばれた化合物のGABAB レセプターに対する有効性を測定し、ついで そのレセプターに対するアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストである化合物を選ぶことを特徴とする、上記方法に関する。
【００５３】
好ましいGABABリガンドは、1,5 mM以下の親和性を示すが、その他の好ましいリガンドは1,0 mM以下の親和性を示し、そしてまたその他の好ましいリガンドは500 nM以下の親和性を示す。100 nM以下の親和性を有する化合物が更により好ましい。
【００５４】
GABAB アンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの選択／検出のためのアッセイの例は、たとえば次の通りである:
GABABレセプターに対して親和性を有する化合物の検出のための結合アッセイは、Karla等、J. Med. Chem. 1999, 42(11), 2053-2059; 又はFrydenvang等、 Chirality 1994; 6(7); 583-589に記載されている。
【００５５】
GABAB レセプターに対するアンタゴニスト, 半アゴニスト又は 逆アゴニストの検出のための効力アッセイはたとえば: Kamatchi等、Brain Res.  1990, 506(2), 181-186; 又はBrauner-Osborne等、 Br. J. Pharmacol. 1999, 128(7), 1370-1374にある。
【００５６】
本発明はまたこの方法にしたがって同定される化合物を含むが、本発明はこれらのアッセイ方法に限定されない。
【００５７】
本発明によれば, 本発明者は、GABABレセプターアンタゴニスト又は逆アゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤の併用が、微小透析実験で測定されるように、セロトニン再取り込み阻害剤単独の投与に比べて、末端領域でセロトニンレベルの著しい増加を生じることを見出した。
本発明によれば、動物実験は、GABABレセプターアンタゴニスト又は 逆アゴニストが セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の速い開始を提供し、そして セロトニン再取り込み阻害剤の抗不安ポテンシャルを高めることができることを示した。
【００５８】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせの使用は、うつ病及び その他の情動障害の治療に必要なセロトニン再取り込み阻害剤の量を非常に減少させ、したがってセロトニン再取り込み阻害剤によって引き起こされる副作用を減少させることができる。特に、 SRI 及び GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストの減少した量の組み合わせは、SSRI-誘発される性機能障害 及び睡眠障害の危険を減少させることができる。
【００５９】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は 半アゴニスト 及びセロトニン再取り込み阻害剤の併用は、治りにくいうつ病, すなわち セロトニン再取り込み阻害剤 単独の投与によって適切に治療され得ないうつ病の治療に有用であることもできる。主として, GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストは、適応症の少なくとも 40-60%の減少がSRIによる最初の6 週間の治療の間に達成されなかった患者において、SRI に対する応答を増強するためのアドオン治療（add-on therapy）として使用することが可能である。
【００６０】
セロトニン再取り込み阻害剤及び GABAB  レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は 半アゴニストの双方である化合物は、副作用の減少, 速い開始 に関して及び治療に耐性である患者の治療で 、セロトニン再取り込み阻害剤及びGABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト 又は半アゴニストの組み合わせと同一の薬理効果を有することができる。
【００６１】
セロトニン再取り込み阻害作用を有する多くの抗うつ剤は、文献に開示されている。CNSでセロトニン再取り込みの阻害を経てその治療効果を主に又は部分的に発揮する、あらゆる薬理学的に有効な化合物は、 GABABレセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト 又は半アゴニストとの増強を得ることができる。
【００６２】
次のリストに、多くのセロトニン再取り込み阻害剤を挙げる。これらの剤は, GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニスト: シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, R-フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, デスメチルベンラファキシン, デュロキセチン, ダポキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, イミプラミンN-オキシド, デスイプラミン, ピランダミン, ダゼピニル, ネフォパム, ベフラリン, フェゾラミン, フェモキセチン, クロミプラミン, シアノイミプラミン, リトキセチン, セリクラミン（cericlamine）, セプロキセチン（seproxetine）, WY 27587, WY 27866, イメルジン、イフォキセチン、インデルオキサジン, トリフルカルビン, ヴィクアリン（viqualine）, ミルナシプラン, バジナプリン, YM 922, S 33005, F 98214-TA, FI 4503, A 80426, EMD 86006, NS 2389, S33005, OPC 14523, アラプロクラート(alaproclate), シアノドセピン, トリミプラミン, キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, ロキシンドール(roxindole), YM 35992, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, アミトリプチリン, アミトリプチリン N-オキシド, ノルトリプチリン, CL 255.663, ピルリンドール, インダトラリン, LY 280253, LY 285974,  LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, ナパメゾール、ジクロフェンシン(diclofensine), トラゾドン, BMY 42.569, NS 2389, セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン(sibutramine), デスメチルサブイトラミン、ジデスメチルサブイトラミン、クロボキサミンヴィラゾドンとの増強を得ることができる。上記化合物を、塩基又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の形で使用することができる。上記特定されたセロトニン再取り込み阻害剤のそれぞれは別々の実施態様であること意図している。したがって、これらのそれぞれ及び その使用方法は、個々に本発明の範囲であることができる。
【００６３】
シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, R-フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, デスメチルベンラファキシン, デュロキセチン, ダポキセチン, ヴィラゾドン, ネファゾドン, イミプラミン, イミプラミンN-オキシド, デスイプラミン, ピランダミン, ダゼピニル, ネフォパム, ベフラリン, フェゾラミン, フェモキセチン, クロミプラミン, シアノイミプラミン, リトキセチン, セリクラミン, セプロキセチン, イメルジン、イフォキセチン、インデルオキサジン, トリフルカルビン, ヴィクアリン, ミルナシプラン, バジナプリン, アラプロクラート, シアノドセピン,  トリミプラミン, キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン, ロキシンドール, アミトリプチリン, アミトリプチリン N-オキシド, ノルトリプチリン, ピルリンドール、 インダトラリン, ナパメゾール、ジクロフェンシン, トラゾドン, セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン, デスメチルサブイトラミン、ジデスメチルサブイトラミン、クロボキサミン ヴィラゾドン,
N-[( 1-[(6-フルオロ-2-ナフタレニル)メチル]- 4-ピペリジニル]アミノ]カルボニル]-3-ピリジン カルボキシアミド (WY 27587), [トランス-6-(2-クロロフェニル)-1,2,3,5,6,10b-ヘキサヒドロピロロ- (2,1-a)イソキノリン] (McN 5707),(dl-4-エキソ-アミノ-8-クロロ-ベンゾ-(b)-ビシクロ[3.3.1]ノナ-2-6 アルファ(10 アルファ)-ジエン 塩酸塩)(Org 6997), (dl)-(5 アルファ,8 アルファ,9 アルファ)-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9- メタノベンゾシクロオクテン-8-アミン 塩酸塩(Org 6906), -[2-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]エチル]-3-イソプロピル-6-(メチルスルホル)-3,4-ジヒドロ-1H-2,1,3-ベンゾチアジアジン-2,2-ジオキシド (LY393558),[4-(5,6-ジメチル-2-ベンゾフラニル)-ピペリジン] (CGP 6085),ジメチル-[5-(4-ニトロ-フェノキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-7-イル]-アミン (RU 25.591),
【００６４】
【化１】
2005533069.tif 000002
2005533069.tif 000003
2005533069.tif 000004
のような化合物が好ましい。上記化合物を、塩基又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の形で使用することができる。上記特定されたセロトニン再取り込み阻害剤のそれぞれは別々の実施態様であること意図している。したがって、これらのそれぞれ及びその使用方法は、個々に本発明の範囲であることができる。
【００６５】
GABAB レセプターアンタゴニスト, 逆アゴニスト又は半アゴニストとの増強を得ることができるその他の治療化合物は、シナプス間隙で5-HTの細胞外レベルで増加を引き起こす化合物を含む。しかし、これらはセロトニン再取り込み阻害剤でない。 そのような一つの化合物はトリアネプチンである。
【００６６】
したがって, セロトニンの細胞外レベルでの上昇を引き起こすSRI以外の化合物を, ここの記載されている本発明の全ての局面でSRI の代わりに使用することができる。
【００６７】
上記リストのセロトニン再取り込み阻害剤及びセロトニンの細胞外レベルの増加を引き起こすその他の化合物に限定すると解釈するものではない。
【００６８】
本発明の特に好ましいSRIは、
シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, セルトラリン, パロキセチン, フルボキサミン, ベンラファキシン, ダポキセチン, デュロキセチン, ヴィラゾドン（vilazodone）, ネファゾドン, イミプラミン, フェモキセチン 及び  クロミプラミンを含む。
【００６９】
用語 “選択的 セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)”は、ドパミン及び ノルアドレナリントランスポーターに比べてセロトニン トランスポーターでより強い抑制効果を有するモノアミン トランスポーターの阻害剤を意味する。
【００７０】
本発明の特に好ましいSSRIは、シタロプラム, エスシタロプラム, フルオキセチン, フルボキサミン, セルトラリン, デュロキセチン, ヴィラゾドン及び  パロキセチンである。
【００７１】
具体的な個々の実施態様において、シタロプラム又はエスシタロプラムを使用する。
【００７２】
次のリストは、本発明にしたがって使用することができる多くのGABAB アンタゴニスト, 半アゴニスト又は逆アゴニストを含む: CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, ファクロフェン, サクロフェン, 2-ヒドロキシサクロフェン。上記特定されたGABAB アンタゴニスト, 半アゴニスト又は逆アゴニストそれぞれは、個々の実施態様であることを意図している。したがってそれらのそれぞれは個々に本発明の範囲であることができる。
【００７３】
好ましい実施態様において、GABABレセプター リガンドは、CGP 71982, CGP 76290, CGP 55845 及びCGP 62349から選ばれる。
【００７４】
具体的な個々の実施態様において, ファクロフェン, 2-ヒドロキシサクロフェン又はCGP-46381を使用する。
【００７５】
ここで言及する限り、用語“GABAB アンタゴニスト, 半アゴニスト 又は逆アゴニスト”,“GABAB レセプターアンタゴニスト, 半アゴニスト又は逆アゴニスト”, “GABAB リガンド”, 及び“GABAB レセプター リガンド”のそれぞれは、GABAB レセプターアンタゴニスト, 半GABAB レセプター アゴニスト及び 逆GABABレセプター アゴニストを意味する。それらのうちのそれぞれは別々の実施態様であること意図している。したがって、これらの実施態様及びその使用方法は、個々に本発明の範囲であることができる。
特定の実施態様は、GABABレセプターアンタゴニスト及びその使用方法に関する。
【００７６】
薬学的調合物
本発明の有効成分それぞれを、単独で又は一緒に又は薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と組み合わせて１回又は多数回服用で投与することができる。本発明の薬学的調合物は、薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤並びにあらゆるその他の公知の佐剤及び賦形剤と共に慣用の方法、たとえばRemington: The Science 及び  Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に記載されている方法にしたがって製剤化することができる。
【００７７】
薬学的調合物を、あらゆる適する経路、たとえば経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び腸管外（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内）経路による投与のために特に製剤化することができ、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の全身状態及び年齢、治療される病態の性質及び特定の有効成分又は選ばれた有効成分に従うのが有利である。
【００７８】
経口投与用薬学的調合物は、固形投薬形、たとえばカプセル、錠剤、ドラジェ、ピル、ロゼンジ、粉末及び顆粒を含む。必要ならば、 これらはコーティング、たとえば腸コーティングして調製することができるか又はこれらは１種以上の有効成分の調節された放出、たとえば当該技術で周知の方法にしたがって 持続又は遅延された放出を提供するように製剤化する。
【００７９】
経口投与用液状投薬形は、溶液, エマルション, 懸濁液, シロップ及びエリキシルを含む。  
【００８０】
非経口投与用薬学的調合物は、注射用滅菌水溶液及び注射用滅菌非水溶液, 分散液, 懸濁液又はエマルション並びに使用前に滅菌注射用溶液又は分散液中に再構成される滅菌粉末を含む。デポー注射剤も本発明の範囲であるとみなされる。
【００８１】
その他の適する投薬形は、坐剤、スプレー , 軟膏, クリーム, ジェル, 吸入剤, 皮膚パッチ, インプラント等々を含む。
【００８２】
本発明の薬学的調合物又は本発明にしたがって製造された薬学的調合物は、あらゆる適する経路、たとえば錠剤, カプセル, 粉末, シロップ等々の形で経口で又は注射用溶液の形で非経口で投与することができる。 このような調合物の調製に, 当該技術で周知の方法を使用することができ、そして当該技術で通常使用されるあらゆる薬学的に許容し得るキャリヤー, 希釈剤, 賦形剤又はその他の添加物を使用することができる。
【００８３】
有効成分それぞれの典型的な経口投薬量は、 一日あたり約0.001 〜約100 mg/kg 体重, 好ましくは約0.01 〜約50 mg/kg 体重, 及びより好ましくは約 0.05 〜約10 mg/kg 体重の範囲で１回以上の服用、たとえば1 〜3回服用で投与される。正確な投薬量は、投与の回数及び方法, 治療される患者の性別, 年齢, 体重及び全身状態, 治療される病態の性質及び過酷さ及び治療されるあらゆる合併症及び当業者に明きらかなその他のファクターに従う。
【００８４】
非経口経路、たとえば静脈内, 髄腔内, 筋肉内及び 同様な投与に対しては, 概して投薬量は経口投与で使用される投薬量の約半分程度である。
【００８５】
本発明の化合物は、一般に遊離物質として又はその薬学的に許容し得る塩として使用される。１つの例が遊離酸の有用性を有する塩基付加塩である。
【００８６】
有効成分が遊離酸を含む場合、 有効成分の遊離酸を有する溶液又は懸濁液を 薬学的に許容し得る塩基の化学当量で処理することによって、常法でこのような塩を製造する。
【００８７】
非経口投与に対しては、滅菌水溶液、ポリエチレングリコール水溶液、水性ビタミンＥ又はゴマ油又はピーナッツ油中に有効成分１種以上を有する溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要ならば、十分な生理食塩水又はグルコースでまず等張にされた液状希釈剤を用いて、適当に緩衝しなければならない。 水溶液が静脈内, 筋肉内, 皮下及び腹腔内投与に特に適する。使用される滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準技術によってすべて容易に入手される。
【００８８】
注射用溶液は、一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水中に１種以上の有効成分及び可能な添加物を溶解させ, 溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、ついで適当なアンプル又はバイアルに詰めることによって調製することができる。当該技術で通常使用されるあらゆる適する添加物、たとえば張度剤（tonicity agent）、保存剤、酸化防止剤等々を使用することができる。
【００８９】
適当な薬学的キャリヤーは、不活性固形希釈剤又は増量剤, 滅菌水溶液及び種々の有機溶剤を含む。 
【００９０】
固形キャリヤーの例は、ラクトース, 白土（terra alba）, ショ糖, シクロデキストリン, タルク, 寒天, ペクチン, アカシア、ステアリン酸及びセルロースコーンスターチの低級アルキルエーテル, ジャガイモデンプン, タルク, ステアリン酸マグネシウム, ゼラチン, ラクトース, ガム（gums）, 等々である。
【００９１】
このような目的に常に使用されるあらゆるその他の佐剤又は添加物、たとえば着色剤、風味剤、保存剤等々は、これらが使用される有効成分又は成分に適合するならば使用することができる。
【００９２】
液状キャリヤーの例は、シロップ, ピーナッツ油, オリーブ油, リン脂質, 脂肪酸, 脂肪酸アミン, ポリオキシエチレン及び水である。同様に, キャリヤー又は希釈剤は当該技術で周知のあらゆる持続性遊離化合物, たとえば グリセリル モノステアラート又はグリセリルジステアラートを単独で又はロウと混合して含むことができる。
【００９３】
本発明の有効成分１種以上と薬学的に許容し得るキャリヤーの組み合わせによって形成された薬学的調合物は、ついで上記の投与経路に適する種々の投薬形で容易に投与される。製剤形態（formulations）は、薬学の分野で周知の方法によって単位投薬形で通常存在することができる。
【００９４】
本発明の有効成分を類似の又は異なる薬学的調合物及びその単位投薬形に製剤化することができる。
【００９５】
固形キャリヤーを経口投与に使用する場合, 調合物は錠剤であるか、粉末又はペレット形で硬ゼラチンカプセル中にあることができるか、又はトローチ又はロゼンジの形であることができる。
【００９６】
固形キャリヤー の量は、広範に変動するが、通常約 25 mg〜 約1 gである。
【００９７】
液状キャリヤーを使用する場合, 調合物はシロップ、エマルション、柔ゼラチンカプセル又は滅菌注射用液、たとえば水性又は非水性液体、懸濁液又は溶液の形にあることができる。
【００９８】
所望ならば, 本発明の薬学的調合物は１種以上の有効成分を別の薬理学的有効物質、たとえば前記の化合物と組み合わせて含むことができる。
【００９９】
図面の簡単な説明
図 1： ビククルリン(bicuculline) (50 mM)の局所投与、ついでシタロプラム 10 mmol/kg s.c.（皮下）の全身投与の効果。
図 2： ファクロフェン (50 mM) の局所投与、ついでシタロプラム 10 mmol/kg s.c.（皮下）の全身投与の効果。
図 3：ファクロフェン (2 mg/kg s.c.) の局所投与, ついでシタロプラム (10 mmol/kg s.c.)の全身投与の併用の効果。
図 4： GABAB アンタゴニスト 2-ヒドロキシサクロフェン (2mg/kg s.c.)投与の、ラット腹側海馬におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響。F(1,172)=3.01, P<0.05. シタロプラム 10 mmol/kg s.c., n=13, シタロプラム 10 mmol/kg s.c. 及び  2-ヒドロキシサクロフェン 2 mg/kg s.c. n=3。
図 5： GABAB アンタゴニスト CGP 46381 (mg/kg s.c.) 投与の、ラット腹側海馬におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響。シタロプラム 10 mmol/kg s.c., n=13, シタロプラム 10 mmol/kg s.c. 及び  CGP 46381 2 mg/kg s.c. n=5; シタロプラム 10 mmol/kg s.c. 及び  CGP 46381 0.5 mg/kg s.c. n=5;  CGP 46381 10 mg/kg s.c. n=2。
図6： GABAB アンタゴニスト ファクロフェン (2mg/kg s.c.) 投与の、ラット前前頭皮質におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響。F(1,198)=3.25, P<0.05. シタロプラム 10 mmol/kg s.c., n=13, シタロプラム 10 mmol/kg s.c. 及び  ファクロフェン 2 mg/kg s.c. n=4。
【０１００】
材料及び方法
動物
ウスターに由来する系統の雄性アルビノラット（albino rats）(285-320 g; Harlan, Zeist, The Netherlands)を実験に使用した。手術時に、ラットをそれぞれプラスチックケージ (35 x 35 x 40 cm)に入れ, 餌及び水を自由に与えた。動物に12 時間の照明スケジュール( 7:00 a.m.に点灯)を続けた。 実験はHelsinkiの告知(declarations)と一致し、Groningen大学 の“the animal care committee of the faculty of mathematics and  natural science”によって証明される。
【０１０１】
医薬
次の医薬を使用した: シタロプラム 臭化水素酸塩、2-ヒドロキシサクロフェン, CGP 46381 (Lundbeck A/S, コペンハーゲン, デンマーク), ファクロフェン 及び  (+)-ビククルリン (Sigma, セントルイス, 米国)。
【０１０２】
手術
脳セロトニンレバルの微小透析を、ポリアクリロニトリル/ ナトリウムメチルスルホネートコポリマー透析ファイバー(i.d. 220 mm, o.d. 0.31 mm, AN 69, Hospal, Italy)で作られた自家製 I-型プローブを用いて実施した。手術に先立って、ラットをイソフルラン（isoflurane） (O2/N2O; 300/300ml/分)を用いて麻酔した。 リドカイン-HCl, 10 % (m/v)を局所麻酔に使用した。ラットを定位固定フレーム (Kopf, 米国)に入れ,  プローブを腹側海馬 (V. Hippo, L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) 及びメジアン（median）前前頭皮質(PFC, L -0.9 mm; AP:プレグマに対して +3.5 mm; V: -6.0 mm (Paxinos 及び  Watson, 1982)に挿入した。挿入の後、プローブを歯科用セメントで固定した。
【０１０３】
微小透析実験
ラットを少なくとも24時間回復させた。プローブを、147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 及び  1.2 mM MgCl2含む人工脳脊髄液を用いて流速1.5 ml / 分で潅流させた(Harvard 装置, South Natick, Ma., 米国)。15分の微小透析サンプルを、セロトニン分析用の7.5 ml の0.02 M 酢酸含有 HPLC バイアルに集める。
【０１０４】
セロトニン分析: 
２０-ml 微小透析サンプルを、オートインジェクター(CMA/200 冷凍されたマイクロサンプラー, CMA, スウェーデン)を介して100 x 2.0 mm C18 Hypersil 3 mm カラム(Bester, Amstelveen, オランダ)上に注入し、 5 g/L ジ-アモニウムスルフェート, 500 mg/L EDTA, 50 mg/L ヘプタンスルホン酸, 4 % メタノール v/v及び  30 ml/Lのトリエチルアミンを有する移動相を用いてpH  4.65 で流速0.4 ml/分(Shimadzu LC-10 AD)で分離した。5-HTを、電流滴定的にガラス性炭素電極で500 mV vs Ag/AgCl (Antec Leyden, Leiden, オランダ)で検出した。検出限界は、 サンプル20 mlあたり5-HT 0.5 fmolである(ノイズ割合3に対するシグナル)。
【０１０５】
データ提示及び統計学
20 %より少ない変化を有する４つの連続する微小透析サンプルを、コントロールとして取り、そして 100 %とした。データを時間内にコントロールレベル(平均 + S.E.M.)の百分率として表す。統計学的分析を、Windows（登録商標）のSigmastat (SPSS, Jandel Corporation)を用いて行った。処理を、繰り返し測定のために変化（variance）の２方向分析(ANOVA)を用いてコントロールと比較し, ついでStudent Newman Keulsテストを行った。有意水準のレベルは p<0.05とした。
【０１０６】
結果
GABAa アンタゴニストビククルリンの局所投与、ついで シタロプラム の全身投与(図 1)。
腹側海馬に50 mM ビククルリンの局所投与は、約150 %のセロトニンレバルを増加させた  (治療vs.時間; F(1,79) = 5.20, P=0.0003)。Post-hoc 分析はt=45分から90分で有意性を示した。
【０１０７】
10 mmol/kg s.c. シタロプラムの全身投与によって達成された増加は、ビククルリンの局所投与によって影響されなかった(処理; F(1,10) = 4.64, P= 0.0567)。
【０１０８】
GABAB アンタゴニスト ファクロフェンの局所投与、ついでシタロプラム の全身投与(図 2)。
【０１０９】
GABAB アンタゴニスト ファクロフェンの局所注入は、腹側海馬中で5-HT のベースレベルに何ら影響を与えない(F(1,9)= 1.44  P=0.26)。ファクロフェンの局所投与の間シタロプラムの全身投与は、 5-HT の増強されたレベルを誘発した(処理F(1,9 )=12.21  P= 0.0068, 処理vs. 時間F(1,112) = 5.03 P<0.0001)。post-hoc 分析の間の有意差は、t = 75 分から150分で得られた。
【０１１０】
ファクロフェン 2 mg/kg s.c. とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の同時投与(図 3)。
【０１１１】
シタロプラムの単独処置に比べた場合、ファクロフェン 2 mg/kg s.c とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の併用は5-HTの増加されたレベルを引き出した   (処理 F(1,7)=8.64  P=0.021, 処理 vs. 時間, F(1,98)=6.38 P<0.0001)。Post-hoc 分析は、t=75からt=135で異なる効果を示した。
【０１１２】
5-HT レベルに関する、2-ヒドロキシサクロフェン (2 mg/kg s.c.) とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の同時投与 (図4)。
【０１１３】
シタロプラムとGABABアンタゴニスト 2-ヒドロキシサクロフェンの同時投与も、5-HT レベルへの増強された効果を誘発した。処理 F(1,14)=4.80, P= 0.046, 処理 vs. 時間 F(1,172)=3.01, P=0.0018。
【０１１４】
5-HT レベルに関する、CGP 46381 とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の同時投与(図 5)。
【０１１５】
GABABアンタゴニスト CGP 46381 (10 mg/kg s.c.) の高い投薬量の投与は、5-HT レベルに何らの影響を示さなかった。しかしCGP 46381 (0.5 及び 2 mg/kg) をシタロプラム 10 mmol/kgと併用した場合、 5-HT レベルの増強された応答が観察された(0.5 mg CGP; 処理 F(1,16)=4.94, p=0.04; 処理 vs. 時間 (F(1,193)= 3.24, 0.00081);  2 mg cgp 処理 F(1,16)=2.94, p=0.10; 処理 vs. 時間 (F(1,192)= 3.79, 0.001)。
【０１１６】
PFC中の5-HT レベルに関する、ファクロフェン 2 mg/kg s.c.とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の同時投与(図 6)。
【０１１７】
シタロプラム単独処置に比べた場合、ファクロフェン 2 mg/kg s.c とシタロプラム 10 mmol/kg s.c. の併用は5-HTの増加されたレベルを引き出した(処理 F(1,15)=4.61  P=0.048, 処理 vs. 時間, F(1,198)=6.3.25 P<0.0008)。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】図１は、ビククルリン (50 mM)の局所投与、 ついでシタロプラム 10 mmol/kg s.c.（皮下）の全身投与の効果を示す。
【図２】図２は、ファクロフェン (50 mM) の局所投与、 ついでシタロプラム 10 mmol/kg s.c.（皮下）の全身投与の効果を示す。
【図３】図３は、ファクロフェン (2 mg/kg s.c.) の局所投与, ついでシタロプラム (10 mmol/kg s.c.)の全身投与の併用の効果を示す。
【図４】図４は、GABAB アンタゴニスト 2-ヒドロキシサクロフェン (2mg/kg s.c.)投与の、ラット腹側海馬におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響を示す。
【図５】図５は、 GABAB アンタゴニスト CGP 46381 (mg/kg s.c.) 投与の、ラット腹側海馬におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響を示す。
【図６】図６は、GABAB アンタゴニスト ファクロフェン (2mg/kg s.c.) 投与の、ラット前前頭皮質におけるシタロプラム誘発された 5-HT レバルの増加への影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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