(57)【要約】医薬組成物は、活性成分として、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体と、オピエート又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体との組合せ、例えば、メロキシカムとコデインとの組合せ、並びに医薬として許容できる担体を含有する。それは、パラセタモールなどの中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含有しうる。該医薬組成物は、熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛（特に、外傷、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、非炎症性筋肉痛、又は月経困難症と関連するものなどの炎症と関連するもの）の対症軽減又は処置を提供する方法で使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体と、オピエート又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体との組合せ、及び医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２】
選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
オピエートが、コデイン、モルヒネ、トラマドール、フェンタニル、及びその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤及びオピエートが、該組合せが、熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛の処置に治療的に有効であるような量で提供される、先行する請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
メロキシカム又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体と、コデイン又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体との組合せを含有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
メロキシカム又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体と、トラマドール又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体との組合せを含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
メロキシカムとコデインから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
活性成分として、中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤を更に含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤がパラセタモールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛の治療における使用のための、活性成分としての選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤及びオピエート又はそれらの医薬として許容できる誘導体もしくは塩の組合せであって、活性成分の量が、該組合せが治療的に有効であるように選択される、組合せ。
【請求項１１】
組合せが、請求項１〜９のいずれか１項に定義のとおりである、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
活性成分が、治療量で各々提供される、請求項１０又は請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
ＣＯＸ２阻害剤、オピエート、及び存在するときの中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤の少なくとも１つが、治療量未満量で提供される、請求項１０又は請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１４】
活性成分の全てが、治療量未満量で提供される、請求項１０又は請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１５】
疼痛が炎症と関連している、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１６】
疼痛が、外傷、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、非炎症性筋肉痛、又は月経困難症と関連している、請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛を治療する方法において使用するための医薬の製造における、活性成分としての、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤及びオピエート又はそれらの医薬として許容できる塩もしくは誘導体の組合せの使用。
【請求項１８】
医薬が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤及び他の液体形態を含む群から選択される剤形で提供される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、経口、直腸、経皮、筋肉内、又は静脈内に投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
剤形が、１日に１〜４回患者に投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
医薬が、輸液、持続、又はそれ以外として投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛を治療する方法であって、その必要がある患者に、活性成分として、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤及びオピエート又はそれらの医薬として許容できる塩もしくは誘導体の組合せの治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びそれらの医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オピエートが、コデイン、モルヒネ、トラマドール、フェンタニル、及びその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択される、請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
その必要がある患者に、メロキシカムとコデインとの組合せを投与することを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
その必要がある患者に、メロキシカムとトラマドールとの組合せを投与することを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
メロキシカムが、１日投与量約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇを与える量で提供される、請求項２５又は請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
メロキシカムの１日投与量が、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
コデインが、１日投与量約１０ｍｇ〜約３６０ｍｇを与える量で提供される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
トラマドールが、１日投与量約２５ｍｇ〜約５００ｍｇを与える量で提供される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
患者に、中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを更に含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤がパラセタモールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
パラセタモールが、１日投与量約６０ｍｇ〜約４０００ｍｇを与える量で提供される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
メロキシカムとコデインとの比が、メロキシカム約０．０５〜２．０：コデイン１〜６である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
メロキシカムとコデインとの比が、メロキシカム約０．１〜１．０：コデイン２〜４である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、医薬組成物、及び熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態の間における疼痛の対症軽減及び治療でのそれらの使用に関する。
【０００２】
痛覚過敏状態は、痛みを伴う刺激に対する応答が強まった状態として定義できる。それは、潜伏的に痛みを伴う事象への閾値が減少し、閾値を超えた痛みを伴う事象への反応が強まった行動状態である。発痛は、疼痛に対する正常な生理的応答を表している。
【０００３】
どんな病因の疼痛も、体を衰弱させる問題でありうる。多数の理論が、この病的状態の原因と処置に関し提案されてきた。非常に多数のレセプター、生化学的伝達物質、生理的過程が、痛みを伴う刺激に対する知覚や応答に関与する。大部分の薬理的様式は、痛みを伴う症状を減少させるために、１つの特定の部位を標的とするが、それは、しばしば、十分な疼痛軽減を提供しない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明の１局面によれば、医薬組成物は、活性成分として、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体と、オピエート又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体との組合せ、並びに医薬として許容できる担体を含有する。
【０００５】
本発明の好適組成物では、選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤は、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択され、オピエートは、コデイン、モルヒネ、トラマドール、フェンタニル、及びその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を含む群から選択される。
【０００６】
本発明の更なる局面によれば、上記本発明の医薬組成物は、パラセタモールなどの中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体を更に含有する。
【０００７】
本発明の１つの好適組成物は、メロキシカムとコデインとの組合せを含有し、特に、メロキシカムとコデインから本質的になる。
本発明の更なる好適組成物は、メロキシカムとトラマドールとの組合せを含有する。
本発明のまた更に好適な組成物は、メロキシカム、コデイン又はトラマドールと、パラセタモールとの組合せを含有する。
【０００８】
本発明は、熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛（特に、外傷、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、非炎症性筋肉痛、又は月経困難症と関連するものなどの炎症と関連するもの）の対症軽減又は処置を提供する方法での上記組合せの使用に及ぶ。
本発明はまた、熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛の対症軽減又は処置における使用のための医薬の製造での上記組合せの使用に及ぶ。
【０００９】
本発明はまた、熱を伴うもしくは伴わない、発痛状態及び／又は痛覚過敏状態における疼痛を治療又は予防する方法であって、その必要がある患者に、上記組合せを投与することを含む方法に及ぶ。
【００１０】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明の医薬組成物は、熱を伴うもしくは伴わない疼痛（発痛及び／又は痛覚過敏）、特に（限定されないが）、外傷、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、非炎症性筋肉痛、及び月経困難症などの、炎症過程に関連するものの対症軽減又は治療に適切である。
【００１１】
第１の成分は、例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブなどの選択的もしくは特異的ＣＯＸ２阻害剤である。これらの薬剤は、抗炎症性および鎮痛性を有する。ＣＯＸ２の作用を阻害し、ＣＯＸ１の作用は阻害しないそれらの能力は、非特異的ＣＯＸ阻害剤と比べたとき、これらの化合物の安全性プロフィールの増大を提供することが示されている。
【００１２】
好適なＣＯＸ２阻害剤はメロキシカムである。メロキシカム活性成分のメロキシカム活性成分の１日投与量は典型的には、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲、好適には、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲である。
【００１３】
第２の成分は、例えば、コデイン、モルヒネ、トラマドール又はフェンタニルなどのオピエートである。これらの化合物は、中枢神経系内の多数の部位で特異的レセプターと結合し、疼痛の知覚と疼痛への情動反応の両方に影響を及ぼすプロセスを変化させる。
好適なオピエートは、リン酸コデインとトラマドールである。リン酸コデインの１日投与量は、１０ｍｇ〜３６０ｍｇであり、トラマドールの１日投与量は、２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
【００１４】
上記成分は、本発明の医薬組成物用の好適な組合せを提供する。適宜、中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤を、これらの組成物に加えてもよい。
好適な中枢作用シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、鎮痛性パラセタモール（アセトアミノフェン）又はその医薬として許容できる塩もしくは誘導体である。それは、鎮痛性と解熱性を有するが、限定された抗炎症作用を有するかまたは全く抗炎症作用を有さない。
パラセタモール活性成分の１日投与量は典型的には、約６０ｍｇ（子供）〜約４０００ｍｇ（成人）の範囲である。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、医薬として許容できる担体を含有し、また、例えば、ソルビトール、スクロース、サッカリン、デンプン、ラクトース、グアーガム、キサンタンガム、ステアリン酸マグネシウム、蜜蝋、タルク、メチルセルロース、デキストリン、ポビドン、又はポリビニルピロリドンなどの他の必要な非活性賦形剤を含有してもよい。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、又は他の液体形態などの任意の適切な剤形で提供されえ、経口、直腸、経皮、筋肉内、又は静脈内投与が意図される。
【００１６】
剤形は典型的には、患者に１日１〜４回投与されよう。製品は、輸液、持続又はそれ以外として投与してもよい。
【００１７】
本発明を、以下の非限定的実施例を参照して、例示のみとしてここで説明しよう。
【実施例】
【００１８】
チャレンジは、問題の薬物の半減期及び投与量の顕著な差異に基づき、治療的に合理的な剤形を処方することである。これらの差異を回避する１つの可能な手段は、活性成分を、混合された放出顆粒投薬送達システムに組み込むことであろう。メロキシカムが製剤からすぐに放出されることが画策される。パラセタモール及びコデイン／トラマドール成分は、長時間にわたって適当量で放出されよう。
【００１９】
パラセタモール及びコデイン／トラマドール成分を含有する顆粒は、スクロース、シェラック、ワックス、グアーガムなどの医薬として許容できるアジュバントで被覆されうる。パラセタモール成分の例は、２相顆粒持続放出システムであろう。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
本発明の医薬組成物の効能を試験するために、脳機能研究ユニット（ＢＦＲＵ）は、ラットで、メロキシカム、コデイン、及びパラセタモールの組合せの抗侵害活性を研究するのに携わった。その組合せは、ＣＯＸ２選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、弱いオピオイド、及び唯一の現在入手可能なＣＯＸ３（即ち、圧倒的に中枢作用の）阻害剤の独特の統合を提供する。脳機能研究ユニットでの技術進歩によりまた、この組合せが、腹腔内よりもむしろ経口で投与されるのが可能となった。
【００２２】
使用したアッセイは、過去１７年にわたってＢＦＲＵが開発した一連の試験を含み、それは、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として市販されているシクロオキシゲナーゼ阻害剤の力価を評価するのに有用であることが示されている（Ｇｅｌｇｏｒら、１９９２）。一連の試験の科学的基礎は、近年、オーストラリアの有名な疼痛研究所において、正当性が独立して確認されている（Ｇｒａｃｅら、２００１）。一連の試験は、改変されたテールフリック試験、有害な虚血に対する感受性試験、一過性虚血後の組織への再灌流中に発症する痛覚過敏の測定を含む（Ｇｅｌｇｏｒら、１９８６）。一連の試験は、抗痛覚過敏の他の動物アッセイの一部がこうむる倫理的問題を除去しているのはもちろんのこと、例えば、モルヒネによって生じる鎮痛（Ｓｈｅｒら、１９９２）を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤によって生じる抗痛覚過敏（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  １９９９）と区別している。それはまた、炎症の解決後に２次的に現れうる抗侵害活性よりも、１次的な抗侵害活性を同定する。研究中の抗侵害剤が動物の運動機能を下げるならば動物での抗侵害の如何なる試験も偽陽性の結果を生じうるので（Ｃａｒｔｍｅｌｌら、１９９１）、試験中の如何なる薬剤の運動機能に対する活性をもチェックすることが通常必要である。しかし、ＢＦＲＵにより行われた先の研究が確立したことは、研究した投与量では、３つの薬剤のどれも、運動機能に何の効果も有しないということであったので、運動機能に関する更なるチェックを見送った。
【００２３】
それに立脚してメロキシカム、コデイン、パラセタモールの適当な比を構成するのに利用できる科学的証拠が無いので、メロキシカム１：コデイン４：パラセタモール２６６の比を用いることを決定した。該比は、南アフリカで臨床的に慣用される３つの薬剤の最大１日投与量、即ち、１５ｍｇメロキシカム、６０ｍｇコデイン、４０００ｍｇパラセタモールから導かれた。抗侵害活性が証明できるならば、フォローアップの研究で、それらの高投与量から再処置することが可能でありうると考えられた。
【００２４】
試験方法
動物
体重２５０〜４５０ｇの両方の性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）を、侵害試験に用いた。ラットは、周囲温度２１〜２３℃、１２時間明、１２時間暗のサイクルで個別に飼育し、標準ラット飼料と水道水とに自由にアクセスさせた。１０匹のラットの群を各々の試験に用いた。試験後、ラットをストックに戻し、ラットは健康であった。
【００２５】
侵害試験
有害な虚血中の侵害
前に詳細に記載されたように（Ｇｅｌｇｏｒら、１９９２）、拘束されたラットの尾の基部に膨張可能な止血帯を適用することによって、虚血を誘導した。ラットが逃避反応を示した瞬間、止血帯をしぼませた。止血帯の適用と逃避反応との間の時間、即ち、逃避潜時が、虚血によって誘導される有害刺激に対する感受性の測定値である。組織ダメージを防止するために、ラットが３０分以内に反応しなかったならば、止血帯を除去した。
【００２６】
有害な温度刺激中の侵害
有害な温度刺激に対するラットの応答を、改変されたテールフリック試験を用いて測定した。その詳細は前に記載されている（Ｇｅｌｇｏｒら、１９９２）。ラットの尾を、４９℃に制御した水浴中に浸し、尾の最初の協調運動反応までの時間を測定した（安全カットオフ３０秒）。テールフリック潜時に対する尾温度の変化の潜在的混乱効果を除去するために、測定前及び測定中、温度を制御した浴にラットの尾を基部近くの２０ｍｍ以外の全体を配置することによって、尾の皮膚温度を２９℃に維持した（Ｔｊｏｌｓｅｎら、１９８９）。
【００２７】
痛覚過敏
一過性虚血後、即ち、上記止血帯の解放後の尾の再灌流中に起こる痛覚過敏は、再灌流中のテールフリック潜時を、止血帯の適用前に同一動物で測定したものと比較することによって測定した。痛覚過敏は、再灌流中のテールフリック潜時の減少として明白であり、約１時間続く（Ｇｅｌｇｏｒら、１９９２）。
対照実験は、２０分間（本実験室で以前の実験で測定した平均逃避潜時）、偽の止血帯を尾に配置し、各薬剤又は組合せの最大投与量を投与することによって行った。
【００２８】
手順
ラットは、いずれの測定を行う前にも、３連続日で１日３時間、拘束具に慣らした。これらの日の第２日に、前もって給餌チューブを経験させるために、水の経口投与をラットに与えた。実験日には、動物は、いずれの試験前にも少なくとも３０分間、拘束具に配置した。個々の動物における連続した測定の間は、少なくとも４８時間おいた。実験は、周囲温度２４℃で、日中（そのとき、ラットは通常不活発である）行った。
【００２９】
テールフリック潜時（３回測定の平均、１分離して）を測定し、次いで試験中の薬剤を投与した。３０分後、止血帯（又は偽の止血帯）を適用し、逃避潜時を測定した。止血帯の解放後直ちに、テールフリック潜時を再度測定し、測定を、再灌流の３０分後と６０分後に繰り返した。再灌流の全ての３つの期間でデータを検査した後、本研究者ら（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ）は、抗痛覚過敏活性の本研究者らの評価を止血帯の解放直後に得られたデータに基づかせるように選んだ。
【００３０】
薬剤及び投与
パラセタモール、メロキシカム、リン酸コデインは、出願人によって供給された。リン酸コデインは、水に溶解した。メロキシカムは、ヒマワリ油に溶解した。パラセタモールは、ヒマワリ油に懸濁した。３つの薬剤全ては、０．２ｍｌのボーラスで投与し、パラセタモール懸濁剤は、水と共に流した。対照実験では、適当なビヒクル（水、ヒマワリ油、又は両方）を投与した。
【００３１】
各薬剤は、独立に各々の抗侵害活性（もしあれば）を求めるために、３つの投与量で別々に投与した。次いで、薬剤のペアは、各ペアに関し３つの投与量で投与した。最終的に、３薬剤の組合せは、３つの投与量で投与した。全ての場合において、薬剤の比は、メロキシカム１：コデイン４：パラセタモール２６６に固定した。実際の投与量は、ラットに経口投与したメロキシカムの解熱活性に関する未発表データに基づいた。メロキシカムの目標最大投与量は５ｍｇ／ｋｇであり（ラットは、全てのシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対してヒトよりもずっと感受性が小さい）、これに対応するパラセタモールの投与量は１３３３ｍｇ／ｋｇであったであろう。このような高い投与量を投与するために、パラセタモールの懸濁剤を製造することは不可能であるので、パラセタモールとの組合せが必要でないときのみ、５ｍｇ／ｋｇメロキシカムと２０ｍｇ／ｋｇコデインの目標最大投与量を用いた。
【００３２】
１０匹のラットの各群は、１つだけの薬剤又は薬剤の組合せについて、全ての投与量、及び適当な対照の投与を受けた。それは、各ラットを、パイロット投与後、５つの経口投与に曝した。各ラットでの投与数は、潜在性の有害事象又は毒性の恐れの結果としてではなく、終始、実験動物を同じ重量範囲に維持するために限定した。
【００３３】
倫理的配慮
実験手順は、Ｗｉｔｗａｔｅｒｓｒａｎｄ大学の動物倫理委員会によって承認され（認証番号２００２／５０／３）、疼痛研究の国際協会の研究・倫理問題委員会の推奨（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，１９８３）に従った。
【００３４】
結果
鎮痛（オピオイド様）活性
表１は、適当なビヒクルの投与後のラットの同一群についての逃避潜時とともに、各薬剤又は薬剤の組合せの試験した最大投与量の投与後の逃避潜時（有害な虚血刺激に対する感受性の測定値）を示す。逃避潜時は、ラットの群間で異なるので、各活性薬剤の効力は、同一群のラット内で２つの逃避潜時を比較することによって判定されなければならない。逃避潜時は、幾つかの薬剤及び組合せの投与後、増大するようであったが、逃避潜時で統計的に有意な増加を生じた唯一の投与、即ち、有害な虚血に対する統計的に有意な鎮痛は、メロキシカム（５ｍｇ／ｋｇ）とコデイン（２０ｍｇ／ｋｇ）との組合せであった。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
図１は、メロキシカム／コデイン組合せの逃避潜時と投与量との関係を示し、最大投与量で、逃避潜時は約９０％増加することを示し、それは、かなりの鎮痛活性の証拠である。メロキシカムとコデインとの組合せが鎮痛を生じるならば、パラセタモールを加えることによって形成される３種組合せも鎮痛を生じるであろうことが期待されよう。しかし、これは試験できなかった。コデイン２０ｍｇ／ｋｇ投与量に対応するパラセタモールの投与量は物理的にあまりに大きく投与できなかったからである。コデイン寄与が４ｍｇ／ｋｇである試験することができた組合せの最大投与量で、有意な鎮痛は無かった。
【００３７】
抗痛覚過敏（ＣＯＸ阻害剤様）活性
抗痛覚過敏は、条件付け事象（この試験の場合は、一過性虚血であった）によって誘導される痛覚過敏を薬剤が逆転する程度によって測定する。ゼロの抗痛覚過敏指標は、抗痛覚過敏活性の完全な欠如を意味し、１００％の指標は、痛覚過敏の完全な逆転を意味し、１００％超の指標は、抗痛覚過敏活性に加えての幾分かの鎮痛活性を意味する。図２は、別々に投与された、薬剤の各々の３つの投与量での抗痛覚過敏活性を示す。試験した投与量（２６６ｍｇ／ｋｇに限定した）で、パラセタモールは、如何なる抗痛覚過敏活性も示さなかった。投与量はずっと低かったにもかかわらず、メロキシカムとコデインの両方は、別々に投与されたときでさえ、用量依存性の抗痛覚過敏活性を示した。
【００３８】
図３は、メロキシカム、コデイン、パラセタモールの３種組合せが投与されたとき示される抗痛覚過敏指標を示す。組合せ中の個々の薬剤の投与量が、別々に抗痛覚過敏を生じるのに必要な投与量よりもずっと小さかったにもかかわらず、用量依存性の抗痛覚過敏は明白であった。ＥＤ５０値を、データに適用された回帰分析から計算し、個々の薬剤のＥＤ５０値と共に表２に示す。
【００３９】
【表３】
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【００４０】
３種組合せのＥＤ５０値は、０．２２ｍｇ／ｋｇメロキシカム＋０．８８ｍｇ／ｋｇコデイン＋５９ｍｇ／ｋｇパラセタモールであった。図２の検討の示すところは、また、回帰分析によって確認されることは、メロキシカムは０．２２ｍｇ／ｋｇの投与量ではそのままでは、抗痛覚過敏活性を示さなかったということである。同様に、コデインは０．８８ｍｇ／ｋｇで、パラセタモールは５９ｍｇ／ｋｇでいずれも示さなかった。従って、３種組合せでは、各成分が個別には不活性である投与量で、３成分は抗痛覚過敏性であり、これは、組合せたときのそれらの相乗活性を示している。
【００４１】
個々の成分の抗痛覚過敏活性はまた、３種組合せとしてよりもむしろペアで試験した。試験した投与量で、パラセタモール及びコデインは一緒には、有意な抗痛覚過敏活性を有さなかった。メロキシカムとコデインは実際、有意な抗痛覚過敏活性を有し、ＥＤ５０は、メロキシカム１．７ｍｇ／ｋｇとコデイン６．８ｍｇ／ｋｇであり、それは、３種組合せのＥＤ５０投与量よりも約１０倍大きい。メロキシカムとパラセタモールはまた、抗痛覚過敏活性を有し、ＥＤ５０は、３種組合せのものとは有意に異なっていなかったが、本研究者らは、特定の群のラットの高い個体間変動性のために、メロキシカム／パラセタモールのペアにつき計算したＥＤ５０値を信頼しなかった。
【００４２】
有害事象
有害事象の正式な試験は、研究計画の一部ではなかった。しかし、研究中ずっと、動物は機敏で、活発で、明らかに健康なままであった。また、全ての動物は、研究中ずっと、体重が増え続けた（体重減少は、ラットの病理の初期兆候である）。動物は、獣医のケアの下、大学の中央動物施設で飼育し、有害事象は、獣医のベッドレターでは全く記録されていなかった。試験した活性成分に関する限り、有害性の活性間の相互作用は観察されなかった。
【００４３】
結論
上記から、ラットに単回投与で経口投与したメロキシカム、コデイン、パラセタモールの３種組合せにより、有意な抗痛覚過敏活性、即ち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢ、非麻酔性鎮痛剤）が機能を有する適応症で起こる型の疼痛を軽減する能力、が生じることが示された。コデインとパラセタモールとを組み合わせるとき、必要なメロキシカムの投与量は、単一薬剤として投与される場合に必要なメロキシカムの投与量の約１／１０であり、その意味することは、メロキシカムをコデイン及びパラセタモールと組み合わせると、約１０倍、メロキシカムの抗痛覚過敏効力が高まるということである。３種組合せのＥＤ５０は、３種成分の各々がそのままでは不活性である投与量から構成されるので、この増大は、３種成分間の相乗作用から生じる。従って、メロキシカム、コデイン、パラセタモールの３種組合せは、相乗的抗痛覚過敏製品の候補である。
【００４４】
３種組合せの投与と関連した有害事象の正式評価を全く行わなかったが、関連群の各ラットは、ＥＤ５０より５倍大きい投与量を受ける２回を含む、種々の投与量で４回の機会で３種組合せを受けた。本研究者らは、ラットの体重増加、行動、活動性、又はバイタルサインにおける変化を認めず、ラットは、研究の最後において良好な状態であった。３種組合せでの有害事象の相乗作用を予期する理由をラットは有しなかった。
【００４５】
上記はまた、メロキシカムとコデインとの組合せにより、有意な鎮痛活性、即ち、オピオイドが活性である適応症で起こる型の疼痛を軽減する能力が生じることを示している。有意な鎮痛活性を生じるのに必要なメロキシカムとコデインのＥＤ５０投与量は、抗痛覚過敏活性に関しての３種組合せのＥＤ５０投与量におけるそれらの寄与よりも約１０倍大きかった。パラセタモールの不溶性に関連した物理的制約により、メロキシカム／コデインの組合せに、適当な比でパラセタモールを添加することが鎮痛活性を増大するかどうかの研究はできなかった。しかし、パラセタモールが鎮痛活性を減少することは極めてありえないと考えられる。従って、外挿によれば、メロキシカム、コデイン、パラセタモールの３種組合せは有意なオピオイド様鎮痛活性を生じるであろうが、抗痛覚過敏活性に必要な投与量よりもずっと大きい投与量においてのみであろう。
【００４６】
３種組合せは、抗痛覚過敏活性（シクロオキシゲナーゼ阻害剤様）と鎮痛活性（オピオイド様）の両方を提供するので、広範囲の型の疼痛に、即ち、条件付け疼痛（例えば、疼痛及び炎症、月経困難症）と非条件付け疼痛（例えば、非炎症性筋肉痛）の両方に適応の医薬の候補である。
【００４７】
如何なるパラセタモールも含まない、メロキシカムとコデインとの組合せにより、有意なオピオイド様鎮痛が生じたが、コデインの高投与量が必要とされた。トラマドールは、コデインよりも大きな鎮痛効力を有する別のオピエートであり、コデインが有する便秘を引き起こす認識や濫用の潜在性はない。それ故、メロキシカムとトラマドールとの組合せは、試験したメロキシカム／コデインの混合物よりも、より良好な鎮痛性を生じさせ、その結果、より小さい投与量か、より大きな力価での配置を可能とすることは理にかなうようである。
【００４８】
活性成分の相乗効果は、大きい抗痛覚過敏効果を送達する医薬製品を提供すると考えられるが、各活性剤は治療量未満でありうる。これは、製品に低副作用プロフィールを提供すると考えられる。更に、活性剤の低投与量のために、痛覚過敏状態の処置の医薬製品の価格は減少しうる。
【００４９】
参考文献
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【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】比１：４のメロキシカム／コデイン混合物の経口投与後の、ビヒクルの投与後のラットの同一群での逃避潜時のパーセントとして表した逃避潜時（中央値、ｎ＝１０）のグラフ表示。データをコデイン投与量に対してプロットしている。ＥＤ５０＝２．５ｍｇ／ｋｇメロキシカム＋１０．０ｍｇ／ｋｇコデイン（ｒ２＝０．９４，適合標準誤差（ｆｉｔ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ）＝１２％，ｌｏｇ−線形回帰分析）。
【図２】メロキシカム（四角）、コデイン（三角）、パラセタモール（丸）の別々の経口投与後、一過性虚血後のラット尾の再灌流中での、Ｓｈｅｒら（１９９２）の式に基き計算した抗痛覚過敏指標のグラフ表示（平均±ＳＥＭ、ｎ＝９又は１０、各薬剤に関し異なる動物）。
【図３】比１：４：２６６のメロキシカム、コデイン、パラセタモールの混合物の経口投与後の、一過性虚血後のラット尾の再灌流中での抗痛覚過敏指標（平均±ＳＥＭ、ｎ＝９又は１０）のグラフ表示。データをメロキシカム投与量に対してプロットしている。ＥＤ５０＝０．２２ｍｇ／ｋｇメロキシカム＋０．８８ｍｇ／ｋｇコデイン＋５９ｍｇ／ｋｇパラセタモール（ｒ２＝０．９９，適合標準誤差＝４％，ｌｏｇ−線形回帰分析）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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