(57)【要約】本発明は、医薬製剤の活性成分として有用であるスルホンアミド誘導体に関する。本発明のスルホンアミド誘導体はＣＣＲ３（ＣＣ系ケモカインレセプター３）拮抗作用を有し、そして、ＣＣＲ３活性に関連した疾患の予防および処置、特に喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎および他の炎症性／免疫性疾患の処置に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005519024.tif 000205
(I)
式中、
Ｘは、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ０からなる群から選択される０〜５置換基によって置換されたフェニルまたは、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される０〜５置換基によって置換されたピリジンを表し、
そこでは、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルアミノ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、ニトロ、またはフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、またはシアノであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、ベンゼン環または隣接のフェニルまたはピリジンに縮合したＣ５−８シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２を表し;
Ｚ１は、ＣＨまたはＮを表し;
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを表し;
ただし、Ｚ１およびＺ２は同時にＮであることができない;
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンまたはヒドロキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−カルボニルアミノ（式中、ｑは０〜６から選択される整数を示す。）、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、オキサゾリジノニル、または式−ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２または−ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２
によって示される置換基を表し、
そこでは、
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して水素、任意にシアノまたはカルバモイルによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルおよび任意にＣ１−６アルキルニトリルによって置換されたテトラゾリルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ５１およびＲ５２は、隣接のＮと一緒に、任意にＮＨによって中断した飽和の５〜８員環を形成してもよく、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンにより置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシを表し、または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接のフェニルまたはピリジンに縮合したピロール環を形成してもよく；そして、
Ｒ７は、
【化２】
2005519024.tif 000206
【化３】
2005519024.tif 000207
【化４】
2005519024.tif 000208
【化５】
2005519024.tif 000209
【化６】
2005519024.tif 000210
または、
【化７】
2005519024.tif 000211
を表し、
そこにおいて、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＯによって中断したＣ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、ホルミル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
そこでは、アルキルは、任意にヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルチオ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル）アミノ、モノ、ジまたはトリ ハロゲン、または任意にＮＨまたはＯによって中断されたＣ３−８シクロアルキルで置換されていて、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
任意にヒドロキシ、カルボキシまたはモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、カルバモイル、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノカルボニル、および、−ＮＲ７１１ａＲ７１１ｂからなる群から選ばれ、
そこでは、
Ｒ７１１ａおよびＲ７１１ｂは、独立して、水素、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、および直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３は、水素または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４は、水素または、任意にフェニルで置換した、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；あるいは、
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＣ１−６アルキルで置換され、そして任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
の新規なスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項２】
Ｒ５が塩素、ヨウ素、ニトロ、またはシアノであり；
そしてＲ６が水素である、
請求項１に記載の、式（１）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンで置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンで置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が水素であり;
Ｒ４が水素であり;
Ｒ０が水素であり;
ＹがＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５がハロゲン、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が水素であり;
Ｒ７は
【化８】
2005519024.tif 000212
【化９】
2005519024.tif 000213
【化１０】
2005519024.tif 000214
【化１１】
2005519024.tif 000215
または、
【化１２】
2005519024.tif 000216
を表し、
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、および直鎖または分枝のＣ１−６アルキルからなる群から選ばれ、あるいは、
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ７２は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７３は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７４は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し;
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、クロロ、またはメチルを表し；
Ｒ３が水素またはフロロであり;
Ｒ４が水素であり;
Ｒ０が水素であり;
ＹがＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が塩素、ヨウ素、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が水素であり;
Ｒ７は
【化１３】
2005519024.tif 000217
【化１４】
2005519024.tif 000218
【化１５】
2005519024.tif 000219
【化１６】
2005519024.tif 000220
または
【化１７】
2005519024.tif 000221
を表し、
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、および直鎖または分枝のＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる、あるいは、
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；あるいは、
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し;
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、またはニトロであり;
Ｒ２が、水素、フロロ、クロロ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはシアノであり;
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｒ４が、水素であり;
Ｒ０が、水素であり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５がクロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が水素であり;そして
Ｒ７は
【化１８】
2005519024.tif 000222
【化１９】
2005519024.tif 000223
【化２０】
2005519024.tif 000224
【化２１】
2005519024.tif 000225
または
【化２２】
2005519024.tif 000226
を表し、
そこでは、
ｎは１の整数を表し、
ｍは１または２から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し；
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し；
Ｒ７１２は、水素またはメチルを表し、あるいは、
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、またはメチルであり；
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり；あるいは、
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５は、フェニルであり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環は、ピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ−２）：
【化２３】
2005519024.tif 000227
そこでは、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルアミノ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、またはニトロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、またはシアノであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ベンゼン環または隣接のフェニルに縮合したＣ５−８シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３が、水素またはハロゲンであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲン、またはヒドロキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−カルボニルアミノ（式中、ｑは０〜６の整数を表す。）、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、オキサゾリジノニル、または式
−ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２または−ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２
によって示された置換基であり、
そこでは、
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して水素、任意にシアノまたはカルバモイルによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、任意にＣ１−６アルキルニトリルによって置換されたテトラゾリルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ５１およびＲ５２は、隣接のＮと一緒に、任意にＮＨによって中断した飽和の５〜８員環を形成してもよく、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジ、または、トリ ハロゲンによって置換した、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシであり、または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成してもよく;そして
Ｒ７は
【化２４】
2005519024.tif 000228
【化２５】
2005519024.tif 000229
【化２６】
2005519024.tif 000230
または
【化２７】
2005519024.tif 000231
を表し、
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
任意にヒドロキシ、カルボキシまたはモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、カルバモイル、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノカルボニル、および、−ＮＲ７１１ａＲ７１１ｂからなる群から選ばれ、
そこでは、
Ｒ７１１ａおよびＲ７１１ｂは、独立して、水素、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
を有する、請求項１に記載の、スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項７】
Ｒ５は、クロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；そして
Ｒ６は、水素である、
請求項６記載の、式（Ｉ−２）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素またはハロゲンであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり； 
Ｒ６が、水素であり；そして
Ｒ７は
【化２８】
2005519024.tif 000232
【化２９】
2005519024.tif 000233
【化３０】
2005519024.tif 000234
【化３１】
2005519024.tif 000235
または
【化３２】
2005519024.tif 000236
を表し、
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項６に記載の、一般式（Ｉ−２）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、クロロ、またはメチルからなる群から選ばれたものであり；
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、クロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり； 
Ｒ６が、水素であり；そして
Ｒ７は
【化３３】
2005519024.tif 000237
【化３４】
2005519024.tif 000238
【化３５】
2005519024.tif 000239
【化３６】
2005519024.tif 000240
または
【化３７】
2005519024.tif 000241
を表し、
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは１〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項６に記載の、一般式（Ｉ−２）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、メチルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、または、ピペラジノカルボニルであり;
Ｒ６が、水素、メチル、またはメトキシであり;あるいは
Ｒ５およびＲ６が、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成してもよく；そして、
Ｒ７は
【化３８】
2005519024.tif 000242
【化３９】
2005519024.tif 000243
【化４０】
2005519024.tif 000244
【化４１】
2005519024.tif 000245
または
【化４２】
2005519024.tif 000246
を表し、
そこでは、
ｎは１の整数を表し、
ｍは１または２の整数を表し、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、分枝のペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、tert−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、またはメチルであり、
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５が、フェニルであり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環は、ピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項６に記載の、一般式（Ｉ−２）のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、またはニトロであり；
Ｒ２が、水素、フロロ、クロロ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、またはシアノであり;
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、メチルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、またはピペラジノカルボニルであり;
Ｒ６が、水素、メチル、またはメトキシであり;あるいは
Ｒ５およびＲ６が、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成することができ；そして
Ｒ７は
【化４３】
2005519024.tif 000247
【化４４】
2005519024.tif 000248
【化４５】
2005519024.tif 000249
【化４６】
2005519024.tif 000250
または
【化４７】
2005519024.tif 000251
を表し、
そこでは、
ｎは１の整数を表し、
ｍは１または２の整数を表し、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、分枝のペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、tert−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、またはメチルであり、
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５が、フェニルであり；
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環は、ピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
請求項６に記載の、一般式（Ｉ−２）を有するスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ２が、水素、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり;
Ｒ５が、水素、クロロ、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が、水素であり;
Ｒ７は
【化４８】
2005519024.tif 000252
【化４９】
2005519024.tif 000253
【化５０】
2005519024.tif 000254
【化５１】
2005519024.tif 000255
または
【化５２】
2005519024.tif 000256
を表し、
そこでは、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し；
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを示し；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり；あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５が、フェニルであり；
ｐは、０または１の整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；そして
Ｂ環は、ピロリジノを表す、
請求項６に記載の、一般式（Ｉ−２）を有するスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはその塩。
【請求項１３】
該スルホンアミド誘導体が、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−イソプロピルピペラジン、
４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンアミン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン、
３−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル］−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロ−２−フロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−３,５−ジメチルピペラジン、
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１'−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,３'−ビピロリジン、
３−（１,３'−ビピロリジン−１'−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１−（｛２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（ヘキサヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ベンゾニトリル、および
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル、
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の、スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の、スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩を活性成分として含有してなる医薬。
【請求項１５】
さらに１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有してなる、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
該スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいは生理的に許容され得る塩がＣＣＲ３拮抗剤である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩を活性成分として含有してなる抗炎症剤。
【請求項１８】
該剤が、喘息、鼻炎、およびアレルギー疾患、並びにリウマチ様関節炎、グレーブス病、およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病理からなる群から選択される疾患の処置および予防のために有用である、請求項１７に記載の抗炎症剤。
【請求項１９】
請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩を活性成分として含有してなる、ＨＩＶ、肺肉芽腫、およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患を処置または予防する薬剤。
【請求項２０】
治療的に有効な量の、請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩をヒトまたは動物の対象に投与することを含む、該対象におけるＣＣＲ３関連の障害または疾患を処置または予防する方法。
【請求項２１】
該障害または疾患が炎症性または免疫調節性障害または疾患である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
該障害または疾患が、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患、並びにリウマチ様関節炎、グレーブス病、およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病理からなる群から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２３】
前述の障害または疾患が、ＨＩＶ、肺肉芽腫およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２４】
該スルホンアミド誘導体が、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−イソプロピルピペラジン、
４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンアミン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン、
３−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル］−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロ−２−フロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−３,５−ジメチルピペラジン、
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１'−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,３'−ビピロリジン、
３−（１,３'−ビピロリジン−１'−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１−（｛２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ベンゾニトリル、および
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、請求項２０の方法。
【請求項２５】
該スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩が、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に投与される、請求項２０の方法。
【請求項２６】
医薬の製造における、請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩の使用。
【請求項２７】
ＣＣＲ３関連の障害または疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩の使用。
【請求項２８】
該障害または疾患が炎症性または免疫調節障害または疾患である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
該障害または疾患が、喘息、鼻炎、およびアレルギー疾患、並びにリウマチ様関節炎、グレーブス病、およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病理からなる群から選択される、請求項２７の使用。
【請求項３０】
該障害または疾患が、ＨＩＶ、肺肉芽腫およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２７の使用。
【請求項３１】
該スルホンアミド誘導体が、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−イソプロピルピペラジン、
４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンアミン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン、
３−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル］−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロ−２−フロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−３,５−ジメチルピペラジン、
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１'−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,３'−ビピロリジン、
３−（１,３'−ビピロリジン−１'−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１−（｛２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ベンゾニトリル、および
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル、
からなる群から選ばれる、請求項２７の使用。
【請求項３２】
該スルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩が、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に処方される、請求項２７の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬製剤の活性成分として有用であるスルホンアミド誘導体に関する。本発明のスルホンアミド誘導体はＣＣＲ３（ＣＣ系ケモカインレセプター３）拮抗作用を有し、そして、ＣＣＲ３活性に関連した疾患の予防および処置、特に喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎および他の炎症性／免疫性疾患の処置のために使用できる。
【０００２】
背景技術
ケモカイン類は、その主要な機能が、炎症細胞の表面に炎症部位に対する関連したケモカインレセプターを発現する炎症細胞の移動および、炎症細胞の活性化である、化学走性サイトカインである。最初の２つのシステインが単一のアミノ酸によって分かれ（Ｃ−−Ｘ−−Ｃ）いるか、あるいは隣接して（Ｃ−−Ｃ）いるかどうかに依存して、２種類のケモカイン、Ｃ−−Ｘ−−Ｃ（.アルファ.）およびＣ−−Ｃ（ｉ）がある。
【０００３】
ケモカインＣ−Ｃ系統のうちの１つ、エオタキシン（eotaxin）は、８.４ｋＤａ（７４アミノ酸）のポリペプチドであり、そしてレセプターＣＣＲ３だけに対して高い親和性によって結合する。インビトロおよびインビボにて、エオタキシンは、ＣＣＲ３を発現している炎症性細胞の化学走性の原因となる［Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. and Kapp A.:ヒトエオタキシンはヒト好酸球の呼吸突発の強力な活性化剤であることを示す。 Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996］。
【０００４】
ケモカインレセプターＣＣＲ３は、エオタキシン−２（ＣＣＬ２４）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）およびＭＣＰ−４（ＣＣＬ１３）を含む、エオタキシンに加えて、既知のリガンドに結合する、Ｇタンパク質共役７回膜貫通ドメインレセプター（ＧＰＣＲ）である。ＣＣＲ３は、慢性喘息病理に関連する炎症細胞上に発現される。かかる炎症細胞は、エオシン好酸球［Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y.,Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J.
Immunol. 161: 6139-6147, 1998］、好塩基球［Uguccioni M., Mackay C.R.,Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M.,Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997］、Ｔｈ２細胞［Sallusto F.,Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997］、胞状マクロファージ［Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am.J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999］およびマスト細胞［Oliveira S.H. and Lukacs, N.W. Inflamm. Res.50: 168-174. 2001］ を含む。ごく最近、上皮細胞系列の、ＢＥＡＳ−２Ｂが、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γによって刺激されて、ＣＣＲ３を発現した、と報告された［Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D.,and Beck L.A. J.Immunol., 166: 1457-1461, 2001.］。
【０００５】
動物モデルにおいて、エオタキシン−ノックアウトマウスは、抗原投与後に、減少した好酸球増加症を示した［Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 1997］、そしてＩＬ５−/エオタキシンダブルノックアウトマウスでは、抗原投与に応答して、好酸球増加症またはＡＨＲは認められない［Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S.,Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001］。エオタキシンおよびＣＣＲ３ ｍＲＮＡおよびタンパク質の臨床的な発現が、アトピー喘息患者の肺組織において観察され、そして、ＡＨＲ、減少したＦＥＶ１および肺好酸球増加症に関連する［Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. and Kay A.B.: アトピー性喘息におけるエオタキシンおよびＣＣＲ３ｍＲＮＡおよび蛋白の発現増強。気管支の上皮および内皮細胞に対するエオタキシンｍＲＮＡの気道過敏および支配的な共存との関連。Eur.J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O.,Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: 喘息患者の気管支肺胞洗浄および気道におけるエオタキシンの発現増加は、炎症部位に対する好酸球の化学走性に寄与する。J.Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K.. Plusa T. and Mierzejewska J.: 喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者の血清中のエオタキシン：好酸球の陽イオン性タンパク質および肺機能との関係。Mediators of Inflammation, 9:175-179, 2000］ 。加えて、アレルギー性鼻炎において、ＣＣＲ３を発現するＴｈ２リンパ球が、エオタキシン発現細胞にぴたりと接近して、鼻ポリープの好酸球と共存する［Gerber B.O., Zanni M.P.,Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichlier W.J., Yawalkar N., Baggiolini M.and Moser B.: 好酸球と共存している、Ｔリンパ球のエオタキシンレセプターＣＣＲ３の機能発現。CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997］。さらに、喘息における既知の危険因子である、ウイルス感染（ＲＳＶ、インフルエンザウイルス）は、組織の好酸球増加症と相関している肺組織におけるエオタキシン発現を増やす［Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. and Adachi M.: インフルエンザウイルスＡの感染後の、正常な気道上皮細胞によるランテス（RANTES）の発現。Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A.,Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. and Garofalo R.:ヒト上皮細胞におけるケモカイン産生の選択的調節。 J. Infec. Dis.,175: 497-504, 1997］。
【０００６】
このように、ＣＣＲ３およびエオタキシンを含んでいる、関連したケモカインの結合は、自己免疫の病理、例えば、リウマチ様関節炎、グレーブス病、およびアテローム性動脈硬化症と同様に、喘息、鼻炎、およびアレルギー疾患を含んだ、炎症性で、免疫調節性の障害および疾患の重要な媒介物質であるとして関係してきた。ＣＣＲ３および関連したケモカインの結合が、ＨＩＶを含んでいるウイルス感染症［(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun;125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Jun 1; 97(11):3484-90),および (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May;22 (5):229-32)］、肺肉芽腫(Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW:J Immunol 1998 Oct 15;161 (8):4276-82)、およびアルツハイマー病(Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, and Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul;153 (1):31-37) の重要な因子であることもまた関係する。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ３は重要な標的であり、そして、ＣＣＲ３の拮抗作用はこの種の炎症性で、そして免疫調節性障害および疾患の処置に有効でありそうである。
【０００８】
ＷＯ００／７６５１４およびＷＯ００／７６５１３は、一般式
【化１】
2005519024.tif 000002
によって表される、ＣＣＲ３活性を含む、ケモカインレセプターのシクロペンチル修飾物質を開示する：
そこでは、
Ｘ''、ｘ、ｙ、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６'、Ｒ７'およびＲ８'は出願明細書において定義されている。
【０００９】
他の出願明細書もまたＣＣＲ３修飾物質を開示する。
しかしながら、その文献および他の文献のいずれも、ＣＣＲ３拮抗作用を有する単独のスルホンアミド誘導体を開示したものはない。
【００１０】
有効なＣＣＲ３拮抗作用を有し、そしてＣＣＲ３作用に関連して疾患の予防および処置のために使用できる化合物の開発が所望されてきた。
【発明の開示】
【００１１】
スルホンアミド誘導体の化学修飾に関する広範な研究の結果、本発明者は、本発明に関連した構造の化合物が予想外に優秀なＣＣＲ３拮抗作用を有することを発見した。本発明は、これらの知見に基づいて達成された。
【００１２】
本発明は、次の式（Ｉ）によって示される新規なスルホンアミド誘導体、その互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供するものである。
【化２】
2005519024.tif 000003
Ｘは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ０からなる群から選択される０〜５置換基によって置換されたフェニルまたは、独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される０〜５置換基によって置換されたピリジンを表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルアミノ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、ニトロ、またはフェニルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、またはシアノであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、ベンゼン環または隣接のフェニルまたはピリジンに縮合したＣ５−８シクロアルキルを形成し、
【００１３】
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ０は、水素、ハロゲンまたは直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２を示し;
Ｚ１は、ＣＨまたはＮを表し;
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを表し;
ただし、Ｚ１およびＺ２は同時にＮであることができない;
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンまたはヒドロキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−カルボニルアミノ（式中、ｑは０〜６から選択される整数を示す。）、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、オキサゾリジノニル、または式−ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２または−ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２によって示される置換基を表し、
そこでは、
Ｒ５１およびＲ５２は、独立して水素、任意にシアノまたはカルバモイルによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルおよび、任意にＣ１−６アルキルニトリルによって置換されたテトラゾリルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ５１およびＲ５２は、隣接のＮと一緒に、任意にＮＨによって中断した飽和の５〜８員環を形成してもよく、
【００１４】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンにより置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシを表し、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、隣接のフェニルまたはピリジンに縮合したピロール環を形成してもよく；そして、
【００１５】
Ｒ７は、
【化３】
2005519024.tif 000004
【化４】
2005519024.tif 000005
【化５】
2005519024.tif 000006
【化６】
2005519024.tif 000007
または
【化７】
2005519024.tif 000008
を表し、
【００１６】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＯによって中断したＣ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、ホルミル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、
そこでは、アルキルは、任意にヒドロキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルチオ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル）アミノ、モノ、ジまたはトリ ハロゲン、または任意にＮＨまたはＯによって中断されたＣ３−８シクロアルキルで置換され、
【００１７】
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
任意にヒドロキシ、カルボキシまたはモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、カルバモイル、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノカルボニル、および、−ＮＲ７１１ａＲ７１１ｂからなる群から選ばれる、
そこでは、
Ｒ７１１ａおよびＲ７１１ｂは、独立して、水素、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、および直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２は、水素または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３は、水素または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４は、水素または、任意にフェニルで置換した、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＣ１−６アルキルで置換されて、そして任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００１８】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し;
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する。
【００１９】
７〜１２員のジアザビシクロ環は、５〜１０炭素原子および１〜２窒素原子からなる飽和した２環式の環システム―そこでは、前述の２環式の環システムがスピロ環の連結を示すことはない―を表す。８〜１０員の環システムが好ましい。
【００２０】
この発明は、また、治療的に有効な量の、式（１）に示されるスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩をヒトまたは動物の対象に投与することからなる、前述の対象における、ＣＣＲ３関連の障害または疾患を処置または予防する方法を提供するものでもある。
【００２１】
さらに、本発明は、ＣＣＲ３関連の障害または疾患を処置または予防するための医薬の製造における、式（１）に示されるスルホンアミド誘導体、その互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩の使用を提供するものである。
【００２２】
本発明の化合物は、驚くべきことに、優秀なＣＣＲ３拮抗作用を示す。従って、それらは、ＣＣＲ３関連の疾患を処置するために有用であり得る、医薬または医薬組成物の製造に適切である。
【００２３】
より詳しくは、本発明の化合物がＣＣＲ３に拮抗するので、それらは次のような疾患の処置および予防のために有効である：喘息、鼻炎およびアレルギー疾患、並びに、自家免疫の病理、例えば、リウマチ様関節炎、グレーブス病、およびアテローム性動脈硬化症。
【００２４】
従って、ＣＣＲ３は重要な標的であり、そして、ＣＣＲ３拮抗作用は、この種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患の処置および予防に有効でありそうである。
【００２５】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶを含むウイルス感染症、肺肉芽腫およびアルツハイマー病のような疾患の処置および予防のために有効でもあり、それは、疾患がＣＣＲ３にも関連するためである。
【００２６】
もう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ０およびＲ７は上述の記載の通りであり、
Ｒ５が、クロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；そして
Ｒ６が水素である、
ものである。
【００２７】
もう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、およびＺ２は上述の記載の通りであり、
Ｒ１が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンで置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンで置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が水素であり;
Ｒ４が水素であり;
Ｒ０が水素であり;
Ｒ５がハロゲン、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が水素であり；そして、
【００２８】
Ｒ７は
【化８】
2005519024.tif 000009
【化９】
2005519024.tif 000010
【化１０】
2005519024.tif 000011
【化１１】
2005519024.tif 000012
または
【化１２】
2005519024.tif 000013
を表し、
【００２９】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、および直鎖または分枝のＣ１−６アルキルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００３０】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し;
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００３１】
もう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、およびＺ２は上述の記載の通りであり、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、塩素、またはメチルを表し；
Ｒ３が水素またはフロロであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ５はクロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ６が水素であり；そして
【００３２】
Ｒ７は
【化１３】
2005519024.tif 000014
【化１４】
2005519024.tif 000015
【化１５】
2005519024.tif 000016
【化１６】
2005519024.tif 000017
または
【化１７】
2005519024.tif 000018
を表し、
【００３３】
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、またはモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２は水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３は水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４は、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００３４】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこでは窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し;
Ｂ環は、そこでは窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして、
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００３５】
もう一つの態様として、式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、およびＺ２は上述の記載の通りであり、
Ｒ１が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、またはニトロであり；
Ｒ２が、水素、フロロ、クロロ、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、またはシアノであり；
Ｒ３が、水素またはフロロであり；
Ｒ４が、水素であり;
Ｒ０が、水素であり;
Ｒ５がクロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が水素であり；そして
【００３６】
Ｒ７は
【化１８】
2005519024.tif 000019
【化１９】
2005519024.tif 000020
【化２０】
2005519024.tif 000021
【化２１】
2005519024.tif 000022
または
【化２２】
2005519024.tif 000023
を表し、
【００３７】
そこでは、
ｎは１の整数を表し、
ｍは１または２から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルを表し；
Ｒ７１１は水素、メチル、またはカルボキシを表し；
Ｒ７１２は水素またはメチルを表し、あるいは、
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、またはメチルであり；
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５はフェニルであり；
ｐは０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環はピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環はピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００３８】
さらに、他の好適な式（Ｉ）の化合物は、
一般式（Ｉ−２）：
【化２３】
2005519024.tif 000024
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルアミノ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、またはニトロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、またはシアノであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、ベンゼン環または隣接のフェニルに縮合したＣ５−８シクロアルキルを形成してもよく、
【００３９】
Ｒ３が、水素またはハロゲンであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンまたはヒドロキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコシキカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−カルボニルアミノ（式中、ｑは０〜６の整数を示す。）、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、オキサゾリジノニル、または式−ＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５２または−ＣＯ−ＮＲ５１Ｒ５２によって示される置換基であり、
そこでは、
Ｒ５１およびＲ５２は、同一または異なっていて、水素、任意にシアノまたはカルバモイルによって置換された、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、任意にＣ１−６アルキルニトリルによって置換されたテトラゾリルを表すか、あるいは
Ｒ５１およびＲ５２は、隣接のＮと一緒に、任意にＮＨによって中断した飽和の５〜８員環を形成してもよく、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジ、または、トリ ハロゲンによって置換した、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシであり、あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成してもよく；そして
【００４０】
Ｒ７は
【化２４】
2005519024.tif 000025
【化２５】
2005519024.tif 000026
【化２６】
2005519024.tif 000027
【化２７】
2005519024.tif 000028
または
【化２８】
2005519024.tif 000029
を示し、
【００４１】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を示し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を示し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
任意にヒドロキシ、カルボキシまたはモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、カルバモイル、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノカルボニル、および、−ＮＲ７１１ａＲ７１１ｂからなる群から選ばれ、
そこでは、
Ｒ７１１ａおよびＲ７１１ｂは、独立して、水素、直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００４２】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００４３】
さらに、他の好適な式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルキルアミノ、ジ（直鎖または分枝のＣ１−６アルキル)アミノ、直鎖または分枝のＣ１−６アルカノイル、またはニトロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意にモノ、ジまたはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシ、またはシアノであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、ベンゼン環または隣接のフェニルに縮合したＣ５−８シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３が、水素またはハロゲンであり;
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２を表し;
Ｒ５が、クロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒ６が、水素であり；そして
【００４４】
Ｒ７は
【化２９】
2005519024.tif 000030
【化３０】
2005519024.tif 000031
【化３１】
2005519024.tif 000032
【化３２】
2005519024.tif 000033
または
【化３３】
2005519024.tif 000034
を表し、
【００４５】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１が、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１およびＲ７１２が、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルからなる群から選ばれ、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５が、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００４６】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表示し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００４７】
もう一つの態様では、式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素またはハロゲンであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり； 
Ｒ６が、水素であり；そして
【００４８】
Ｒ７は
【化３４】
2005519024.tif 000035
【化３５】
2005519024.tif 000036
【化３６】
2005519024.tif 000037
【化３７】
2005519024.tif 000038
または
【化３８】
2005519024.tif 000039
を表し、
【００４９】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは０〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１が、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５は、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００５０】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００５１】
もう一つの態様として、式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、水素、クロロ、またはメチルを表し：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、クロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり； 
Ｒ６が、水素であり；そして
【００５２】
Ｒ７は
【化３９】
2005519024.tif 000040
【化４０】
2005519024.tif 000041
【化４１】
2005519024.tif 000042
【化４２】
2005519024.tif 000043
または
【化４３】
2005519024.tif 000044
を表し、
【００５３】
そこでは、
ｎは１〜３から選ばれた整数を表し、
ｍは１〜３から選ばれた整数を表し、
Ｒ７１は、水素、任意にヒドロキシまたはヒドロキシ直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ１−６アルコキシカルボニル、任意に直鎖または分枝のＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７３が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７４が、水素、または直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、任意にＮＨまたはＯによって中断された５〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７５が、直鎖または分枝のＣ１−６アルキレンまたは３〜８員の飽和または不飽和の環であり；
【００５４】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、そこで窒素原子ＮＡが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；
Ｂ環は、そこで窒素原子ＮＢが唯一のヘテロ原子である、３〜８員の飽和環を表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００５５】
もう一つの態様では、式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、または任意にモノ、ジ、またはトリ ハロゲンによって置換された直鎖または分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、メチルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、またはピペラジノカルボニルであり；
Ｒ６が、水素、メチル、またはメトキシであり；あるいは
Ｒ５およびＲ６が、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成することができ；そして
【００５６】
Ｒ７は
【化４４】
2005519024.tif 000045
【化４５】
2005519024.tif 000046
【化４６】
2005519024.tif 000047
【化４７】
2005519024.tif 000048
または
【化４８】
2005519024.tif 000049
を表し、
【００５７】
そこでは、
ｎは、１の整数を表し、
ｍは、１または２の整数を表し、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、分枝のペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、tert−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素またはメチルであり、
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成することができ；
Ｒ７５が、フェニルであり；
【００５８】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環は、ピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００５９】
もう一つの態様として、式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、またはニトロであり；
Ｒ２が、水素、フロロ、クロロ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフロロメチル、メトキシ、またはシアノであり;
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり;
Ｒ５が、水素、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、メチルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、またはピペラジノカルボニルであり;
Ｒ６が、水素、メチル、またはメトキシであり；あるいは
Ｒ５およびＲ６が、隣接のフェニルに縮合したピロール環を形成することができ；そして
【００６０】
Ｒ７は
【化４９】
2005519024.tif 000050
【化５０】
2005519024.tif 000051
【化５１】
2005519024.tif 000052
【化５２】
2005519024.tif 000053
または
【化５３】
2005519024.tif 000054
を表し、
【００６１】
そこでは、
ｎは、１の整数を表し、
ｍは、１または２の整数を表し、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、分枝のペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、tert−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジル、またはホルミルであり、
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し、
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを表し、あるいは
Ｒ７１およびＲ７１１は、隣接のＮ原子と一緒に、５員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、またはメチルであり、
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり、あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノを形成することができ；
Ｒ７５が、フェニルであり；
【００６２】
ｐは、０〜４から選ばれた整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；
Ｂ環は、ピロリジノを表し；そして
Ｃ環およびＤ環は、一緒に、７〜１２員のジアザビシクロ環を形成する、
ものである。
【００６３】
もう一つの態様として、式（Ｉ−２）の化合物は、
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ２が、水素、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
Ｒ３が、水素またはフロロであり;
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり;
Ｒ５が、水素、クロロ、ニトロ、またはシアノであり;
Ｒ６が、水素であり;
【００６４】
Ｒ７は
【化５４】
2005519024.tif 000055
【化５５】
2005519024.tif 000056
【化５６】
2005519024.tif 000057
【化５７】
2005519024.tif 000058
または
【化５８】
2005519024.tif 000059
を表し、
【００６５】
そこでは、
Ｒ７１が、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
Ｒ７１１は、水素、メチル、またはカルボキシを表し；
Ｒ７１２は、水素、またはメチルを表し；
Ｒ７２が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７３が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７４が、水素、メチル、またはエチルであり；あるいは
Ｒ７３およびＲ７４は、隣接のＮ原子と一緒に、ピペリジノ、またはピロリジノを形成してもよく；
Ｒ７５が、フェニルであり；
ｐは、０または１の整数を表し;
Ａ環は、ピペリジノ、またはピロリジノを表し；そして
Ｂ環は、ピロリジノを表す、
ものである。
【００６６】
本発明の好ましい化合物は、以下の通りである：
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］フルホニル｝−４−イソプロピルピペラジン、
４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンアミン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン、
【００６７】
３−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル］−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛［２−（３,５−ジブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロ−２−フロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、
１−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、
１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン、
１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−３,５−ジメチルピペラジン、
【００６８】
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１'−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１,３'−ビピロリジン、
３−（１,３'−ビピロリジン−１'−イルスルホニル）−４−（３,５−ジクロロフェノキシ）ベンゾニトリル、
１−（｛２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、
４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−（ヘキサヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ベンゾニトリル、および
３−（１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル、
並びに、それらの互変異性体または立体異性体、あるいはその生理的に許容され得る塩。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、さまざまな既知の方法を組合せることによって製造できる。若干の態様において、出発原料または中間物質として使用される化合物の、１以上の置換基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基は、当業者にとって既知の保護基によって好都合に保護されている。保護基の実例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999に記載されている。
【００７０】
一般式（Ｉ−ａ）によって示される化合物は、下記の反応ＡまたはＡ'によって製造できる。
【化５９】
2005519024.tif 000060
そこでは、
Ｘ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ６は、上述の記載の通りであり、Ｙ'はＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ５'はニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはカルボキシであり、そしてＲ７'は、上述のＲ７または保護されたＲ７と同様である。
【００７１】
反応Ａ
【化６０】
2005519024.tif 000061
化合物１（そこでは、ＬおよびＬ'は、同一であるか異なって、脱離基、具体的には、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子；Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ；およびＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフロロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどを表す。）とＨ−Ｒ７は、化合物２を得るために、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、そして、１,２−ジメトキシエタン;ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、などを含む溶媒中で、反応させることができる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００７２】
反応温度は、これに限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約１０〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間実施できる。
【００７３】
反応は、塩基の存在下に、好都合に実施できる。塩基の実例は、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド；アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム;アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；有機アミン類、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどである。
【００７４】
それから、化合物２およびＨＹ'−Ｘ（そこでは、ＸおよびＹ'は、上述の記載の通りである。）は、化合物（Ｉ−ａ）を得るためにＡ−１とＨ−Ｒ７'との反応の場合と同様の方法で、反応させることができる。
【００７５】
反応Ａ'
【化６１】
2005519024.tif 000062
【００７６】
化合物３（そこでは、Ｌは、同一であるか異なり、そして脱離基、具体的には、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を示す；Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ；およびＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフロロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどを示し、Ｗは、ニトロ、ハロゲン、チオール、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、スルフィン酸、スルホン酸、スルホンアミドなどを示す。）およびＨＹ'−Ｘは、化合物２およびＨＹ'−ＸからのＩ−ａの製造の場合と同様の方法で、反応させて、化合物４を得ることができる。
【００７７】
化合物４を、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、そして、１,２−ジメトキシエタン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；有機酸、例えば、酢酸；無機酸、例えば、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４；水などを含む、溶媒中で、既知方法によって、化合物５（そこでは、Ｌ'は上述の通りである。）に変換させることができる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００７８】
反応温度は、限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約１０〜８０℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。
【００７９】
それから、化合物５およびＨ−Ｒ７'は、化合物１およびＨ−Ｒ７'からの化合物２の製造の場合と同様の方法で、反応させて化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
【００８０】
化合物（Ｉ−ａ）は、さらに反応させて、Ｒ７'を修飾し、例えば、脱保護し、またはＲ５'を修飾して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたはアミド基を有する化合物を得ることができる。
【００８１】
代わりに、一般式（Ｉ−ｂ）によって示される化合物は、下記の反応Ｂによって製造できる。
【化６２】
2005519024.tif 000063
そこでは
Ｘ、Ｚ１およびＺ２が、上述の記載の通りであり、Ｒ５''がハロゲン、カルボキシまたはニトロであり、そして、Ｒ７'が上述の記載とＲ７と同様であるかまたは保護されたＲ７である。
【００８２】
反応Ｂ
【化６３】
2005519024.tif 000064
Ｒ５''がＢｒであるとき、反応Ｂは特に好都合である。
【００８３】
最初に、化合物６およびスルホン酸ハライド（例えば、クロロスルホン酸）またはその均等物は、反応させて、化合物７（そこでは、Ｌ'は上述と同様である。）を得ることができ、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、そして、１,２−ジメトキシエタン;ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などを含む溶媒中で、反応させることができる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００８４】
反応温度は、限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約１０〜８０℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。
【００８５】
化合物８は、化合物７から２段階；（第１段階）Ｈ−Ｒ７'との反応および（第２段階）メトキシ基の脱保護で製造できる。（第１段階）化合物７とＨ−Ｒ７'との反応は、化合物１とＨ−Ｒ７'からの化合物２の製造の場合と同様の方法により実施できる。
【００８６】
（第２段階）Ｂ−３を得るための次のメトキシ基の脱保護は、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどを含む溶媒中で、ルイス酸、例えば、ＢＢｒ３との反応によって実施できる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００８７】
反応温度は、限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約１０〜８０℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。
【００８８】
そして、化合物８は、化合物（Ｉ−ｂ）を得るために、Ｘ−Ｌ''（そこでは、Ｘは上述の記載の通りであり、Ｌ''は脱離基、具体的には、ボロン酸、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す。）と反応させることができる。反応は、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、そして、１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、およびキシレン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドなどを含む溶媒中で実施できる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００８９】
反応温度は、限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約１０〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。反応は、具体的には、銅塩、例えば、酢酸銅（II）、パラジウム塩、例えば、酢酸パラジウム(II)、などを含む、触媒の存在下に実施できる。反応は、塩基がある場合には、好都合に実施できる。塩基の実例は、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド；アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム;アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；有機アミン類、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、などである。
【００９０】
化合物（Ｉ−ｂ）は、さらに反応させて、Ｒ７'を修飾し、例えば、脱保護し、あるいはＲ５''を修飾して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたはアミド基を有する化合物を得ることができる。
【００９１】
下記の化合物（Ｉ−ｃ）は、次の反応Ｃによって好都合に製造できる。
【化６４】
2005519024.tif 000065
そこでは
Ｘ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ５''は、上述の記載の通りであり、Ｙ''がＮＨまたはＳであり、そしてＲ７'は上述で記載したＲ７と同様であるか、または保護されたＲ７である。
【００９２】
反応Ｃ
【化６５】
2005519024.tif 000066
【００９３】
始めに、反応Ｂでの記載と同様に製造できる化合物８は、トリフロロメタンスルホン酸無水物あるいはトリフロロメタンスルホン酸クロリドのいずれかと反応させて、化合物９を得ることができる。反応は、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、そして、１,２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、およびキシレン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドなどを含む溶媒中で実施できる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【００９４】
反応温度は、限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約０〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。反応は、塩基が存在する場合、好都合に実施できる。塩基の実例は、有機アミン類、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、などである。
【００９５】
それから、化合物９およびＨＹ''−Ｘは、化合物２とＨＹ'−ＸからのＩ−ａの製造の場合と同様の方法で、反応させて化合物（Ｉ−ｃ）を得ることができる。
【００９６】
化合物（Ｉ−ｃ）は、さらに反応させて、Ｒ７'を修飾し、例えば、脱保護し、あるいはＲ５''を修飾して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたはアミド基を有する化合物を得ることができる。
【００９７】
下記の化合物（Ｉ−ｄ）は、次の反応Ｄによって製造できる。
反応Ｄ
【化６６】
2005519024.tif 000067
そこでは
Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５'およびＲ６は、上述の記載の通りであり、Ｙ'''がＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ７'は、上述で記載のＲ７と同様であるか、または保護したＲ７である。
【００９８】
反応Ｄ
【化６７】
2005519024.tif 000068
【００９９】
式（Ｉ−ｄ'）のスルホキシド化合物は、これに限定されることではないが、パーオキシド、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド；過酸、例えば、メタ−クロロ過安息香酸などを含む、妥当な酸化剤を使用して、化合物（Ｉ−ａ'）の酸化によって製造できる。反応は、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン；芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、およびキシレン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどを含む溶媒中で、実施できる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。
【０１００】
反応温度は、これに限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約０〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。
【０１０１】
式（Ｉ−ｄ''）のスルホン化合物は、触媒、例えば、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下に、化合物（Ｉ−ａ'）に酸化剤、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）または次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を用いて酸化することによって製造できる。
【０１０２】
反応は、具体的には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１,２−ジクロロエタン；芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、およびキシレン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；アミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン；水などを含む溶媒中で実施できる。任意に、上述のリストしたものから選ばれる２以上の溶媒を混合して使用できる。反応温度は、これに限定されるものではないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましくは、約０〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間、実施できる。
【０１０３】
式（Ｉ−ｄ''）のスルホン化合物は、また、化合物（Ｉ−ａ'）の酸化の場合と同様の方法で、化合物（Ｉ−ｄ'）の酸化によっても製造できる。
【０１０４】
化合物（Ｉ−ｄ'）および化合物（Ｉ−ｄ''）は、さらに反応させて、Ｒ７'を修飾し、例えば、脱保護し、あるいはＲ５'を修飾して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたはアミド基を有する化合物を得ることができる。
【０１０５】
式（Ｉ）によって示される化合物またはその塩が互変異性異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体および配座異性体）を有するとき、それらの分離された異性体および混合物各々もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１０６】
式（Ｉ）によって示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有するときに、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１０７】
式（Ｉ）によって示される化合物の代表的な塩は、本発明の化合物と無機または有機の酸あるいは有機または無機の塩基との反応によって製造される塩を含む。この種の塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として既知である。
【０１０８】
酸付加塩を形成する酸は、無機酸、これに限定されるものではないが、例えば、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、そして、有機酸、これに限定されるものではないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、などである。
【０１０９】
塩基付加塩は、無機塩基、これに限定されるものではないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ土類金属ヒドロキシド、炭酸塩、重炭酸塩、などから誘導されるもの、そして、有機塩基、これに限定されるものではないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、などから誘導されるものを含む。無機塩基の実例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重曹、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどである。
【０１１０】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、修飾させて、低級アルキルエステル類または他の既知のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成させることができる。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物は、経口剤、例えば、これに限定されるものではないが、標準的な錠剤と腸溶性錠剤、カプセル、ピル、微粉、粒剤、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、固体および液体のエアロゾルおよびエマルジョンとして投与できる。それらはまた、非経口剤、例えば、これに限定されるものではないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内の剤型、および製薬技術の通常の熟練者に周知の、同様な剤型でも投与できる。本発明の化合物は、当該技術の通常熟練者に周知の経皮デリバリーシステムを用いて、適切な鼻腔内賦形剤の局所的使用または経皮ルートを通して、投与できる。
【０１１２】
本発明の化合物の使用に関する薬剤投与計画は、これに限定されるものではないが、年齢、体重、性および受容者の医学的容態、処置されるべき容態の発病度、投与ルート、受容者の代謝および排泄機能のレベル、使われる剤型、使用される特定の化合物およびその塩を含む、種々の因子からみて、当該技術の通常熟練者によって選ばれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、好ましくは、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤と共に、投与の前に処方される。賦形剤は、これに限定されるものではないが、不活性物質、例えば、担体、希釈剤、香料、甘味料、潤滑材、溶解補助剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤である。
【０１１４】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物および、製剤の他の成分に適合しその受容者に有害でない１以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含有してなる医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、従って、治療上有効な量の本発明の化合物に１以上の医薬的に許容され得る賦形剤を組合せて製造される。本発明の組成物を製造するにあったって、活性成分を希釈剤に混合し、あるいは、カプセル、小さい袋、包み紙、または他の入れ物の形であってもよい、担体内に封入できる。担体は、固体、半固体、または液体材料の希釈剤として役立つことができ、賦形剤として作用し、あるいは、例えば、多くて１０重量％までの活性化合物を含む、錠剤、ピル、微粉、トローチ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、あるいは軟質もしくは硬質のゼラチン・カプセル、坐薬、滅菌の注射用溶液および滅菌の包装された微粉の、形状であってもよい。
【０１１５】
内服用には、活性成分に、経口用で、非毒性の、薬学的に許容される担体、これに限定するものではないが、例えば、ラクトース、澱粉、ショ糖、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース、など；任意に、崩壊剤、これに限定するものではないが、例えば、トウモロコシ、澱粉、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、など；そして、任意に、結合剤、これに限定するものではないが、例えば、ゼラチン、アカシア、天然糖、ベータ−ラクトース、とうもろこし甘味料、天然および合成的ゴム、アカシア、トラガカンタ、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど；そして、任意に、潤滑剤、これに限定するものではないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、などを組合せることができる。
【０１１６】
微粉状剤型では、担体は、微細に分割した活性成分を混合して、微細に分割した固体であってもよい。活性成分を、適切な割合で結合性を有する担体に混合させ、錠剤を生成させるべく望まれた形状と寸法に成型できる。微粉および錠剤は、本発明の新規組成物であり、好ましくは、活性成分約１〜約９９重量％を含有する。適切な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびカカオ脂である。
【０１１７】
滅菌した液状製剤は、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体、例えば、無菌水、滅菌有機溶剤または、無菌水および滅菌有機溶剤の混合液に溶解または懸濁できる。
【０１１８】
活性成分は、また、適切な有機溶剤、例えば、水性プロピレングリコールにも溶解できる。他の組成物は、微細に分割した活性成分を水性の澱粉またはナトリウム・カルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることによって製造できる。
【０１１９】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳類への投与に適している、単位用量を含んでいる、物理的に分離した単位である、単位用量の剤型であることができる。単位用量の剤型は、カプセルまたは錠剤、あるいは若干のカプセルまたは錠剤であることができる。「単位用量」は、１以上の賦形剤と共同して、所望の治療効果を生じるために計算された、所定量の本発明の活性化合物である。単位用量の活性成分の量は、多様であって、あるいは関連する特定の処置に従って、約０.１〜約１０００ｍｇ以上から調整できる。
【０１２０】
指示された効果のために使用するとき、本発明の代表的な経口投与用量は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして、最も好ましくは約０.５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に及ぶ。非経口投与の場合、約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与することが、一般に有利であると、判明した。本発明の化合物は、単一の１日量にて投与されることができ、または、全１日量は１日当り２回または３回以上に分割して投与できる。デリバリーが経皮形式による場合、もちろん、投与は持続的である。
【０１２１】
実施例
本発明は、以下に、実施例の形で詳細に記載されているが、それらは、本発明の境界および境界線を規定するものとして決して解釈されるべきではない。
以下の実施例において、特に断らない限り、全ての定量データは重量百分率に関する。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３におけるBruker DRX-300 (1Ｈ 用の３００Ｍ Ｈｚ)スペクトロメータのいずれかを使用して記録された。化学シフトは、０ppmでの内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、百万分率（ppm）にて報告される。カップリング常数（Ｊ）はヘルツで示され、そして、略称ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、それぞれ、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、ブロードを意味する。質量分光データは、FINNIGAN MAT 95に記録された。ＴＬＣは、予めコートされたシリカゲル・プレート(Merck silica gel 60 F-254)により実施された。全てのカラムクロマトグラフィー分離に、シリカゲル（WAKO-gel C-200 (75-150μm)）を使用した。
【０１２３】
全ての化学物質は、試薬等級であって、購入先は、Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries,. Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe  Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto
ChemicalCo., Ltd. であった。
【０１２４】
当面の化合物の効果は、以下の検定法および薬理検査によって検討された。
【０１２５】
［レセプター結合試験における化合物のＩＣ５０値の定量］
(１) 細胞
ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｋ５６２細胞を使用した。クローン化したＣＣＲ３ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクトルを用いて構築され、次いでＫ５６２細胞系に形質転換された。ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｋ５６２細胞は、１０％ＦＣＳ (Cat.#A-1115-L, Hyclone)、５５μＭ２−メルカプトエタノール (Cat.#21985-023, Life Technologies)、１ｍＭピルビン酸ナトリウム (Cat.#11360-070, Life Technologies), ペニシリンＧ１００単位／ｍｌとストレプトマイシン １００ μｇ／ｍｌ (Cat.#15140-122, Life Technologies)、およびゼネチシン(Geneticin)０.４ｍｇ／ｍｌ (Cat.#10131-035, Life Technologies)で補充されたＲＰＭＩ−１６４０(Cat.#22400-089, Life Technologies)（以下に、「培地」と云う）において維持された。レセプター結合試験の前に、ＣＣＲ３の発現を増加させるために、酪酸ナトリウム５ｍＭ(Cat.#193-0l522, Wako)を含む培地（２ｘ１０５細胞／ｍｌ）を用いて、細胞を前処理した。
【０１２６】
（２）レセプター結合検定法（ＲＢＡ）
細胞集密度２×１０６細胞／ｍｌにて結合バッファー（ｐＨ７.６のHEPES ２５ｍＭ、ＣａＣｌ２ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、０.５％ＢＳＡ、０.１％ＮａＮ３）中に懸濁させた、酪酸前処理した細胞を、６０μｌ／穴で９６穴丸底ポリプロピレン・プレート(Cat.#3365, Costar)に添加した。結合バッファー（最終濃度の４倍高い濃度）で希釈した、化合物を、３０μｌ／穴でポリプロピレン・プレートに添加した。濃度０.４ｎＭ（最終濃度; ０.ｌｎＭ）の結合バッファーで希釈した、［１２５Ｉ］でラベルしたヒトエオタキシン(Cat.#IM290, Amersham Pharmacia Biotech)を、３０μｌ／穴のポリプロピレン・プレートに添加した。全１２０μｌ／穴の結合反応混合物（細胞懸濁液６０μｌ／穴、化合物溶液３０μｌ／穴、および［１２５Ｉ］でラベルしたエオタキシン３０μｌ／穴）を室温で１時間ポリプロピレン・プレートにてインキュベートした。インキュベート後に、反応混合物１００μｌ／穴を濾過プレート(Cat.#MAFB-N0B, Millipore)に移し、次いで洗浄バッファー（ｐＨ７.６のHEPES２５ｍＭ、ＣａＣｌ２ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、０.５％ＢＳＡ、０.１％ＮａＮ３、ＮａＣｌ０.５Ｍ）で２回洗浄した。９６穴濾過プレートを、０.５％ポリエチレンイミン(Cat.#P-3143, Sigma)で室温に２〜４時間前処理したのち、使用前に２回洗浄バッファーで洗浄した。非特異的結合は、非ラベルのエオタキシン(Cat.#23209, Genzyme Techne) ５００ｎＭの存在下に並行培養によって定量した。フィルター上に残留する放射能は、４５μｌ／穴のシンチラント（scintillant）(Microscint20, Cat.#6013621, Packard)の添加後に、液体シンチレーションカウンター(TopCountTM, Packard)で測定された。化合物の各々の濃度での阻害パーセントを計算し、そして、ＩＣ５０値を阻害曲線から決定した。
【０１２７】
［カルシウム流動検定法における化合物のＩＣ５０値の定量］（ＩＣ５０Ｃａ２＋）
（１）細胞
ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｋ５６２細胞を使用した。ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｋ５６２細胞は、１０％ＦＣＳ、２−メルカプトエタノール (Cat.#21985-023, Life Technologies) ５５μＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリンＧ １００単位／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌおよびゼネチシン０．４ｍｇ／ｍｌで補充されたＲＰＭＩ−１６４０において維持された。カルシウム流動検定法の前に、ＣＣＲ３の発現を増加させるために、酪酸ナトリウム５ｍＭを含む培地（２ｘ１０５細胞／ｍｌ）によって、細胞を２０〜２４時間前処理した。
【０１２８】
（２）カルシウム流動検定法
細胞集密度１×１０７細胞／ｍｌにて、酪酸前処理した細胞に、添加バッファー (Hanks' solution Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM probenecid Cat.#P-8761 Sigma, 1μM Fluo-3AM, 0.01% pluronic F-127 Cat.#P-6866 Molecular Probes) 中のFluo-3AM (Cat.#F-1242, Molecular Probes)を添加した。次に、細胞を、カルシウム検査バッファー (Hanks' solution Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM Probenecid Cat.#P-8761 Sigma)で洗浄した。細胞懸濁液（３.３ｘ１０６細胞／ｍｌ）を、６０μｌ／穴の９６穴透明底黒プレート(Cat.#3904, Costar)に添加した。カルシウム検査バッファーで希釈した（最終濃度の５倍の濃度に）化合物を、検査１０分前に２０μｌ／穴のプレートに添加した。カルシウム検査バッファーで濃度５０ｎＭ（最終濃度；１０ｎＭ）に希釈した、ヒト組替エオタキシンをポリプロピレン・プレート (Cat.#3365, Costar)に添加した。細胞質カルシウムの流動は、エオタキシン１０ｎＭによる刺激後６０秒にわたりＦＤＳＳ−６０００またはＦＤＳＳ−３０００(Hamamatsu Photonics)で測定された。化合物のそれぞれの濃度における阻害パーセントを計算し、阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【０１２９】
［化学走性検定法における化合物のＩＣ５０値の定量］
（１）細胞
ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｌ１.２細胞を使用した。ヒトＣＣＲ３−発現Ｌ１.２安定形質転換体は、J. Exp. Med. 183:2437-2448; 1996 に記載の方法を引用して、エレクトロポレーションによって確立された。ヒトＣＣＲ３−形質転換Ｌ１.２細胞は、１０％ＦＣＳ、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、およびジェネチシン０.４ｍｇ／ｍｌで補充された、ＲＰＭＩ−１６４０において維持された。化学走性検査法の１日前に、ＣＣＲ３の発現を増やすために、細胞を、酪酸ナトリウム５ｍＭを含有する培地（５ｘ１０５ 細胞／ｍｌ）によって２０〜２４時間、前処理した。
【０１３０】
（２）化学走性検定法
酪酸前処理した細胞を、細胞集密度１.１×１０７細胞／ｍｌで化学走性バッファー（ハンクス溶液、Cat.#05906 Nissui、ｐＨ７.６のヘペス（HEPES）２０ｍＭ、０.１％ヒト血清アルブミンCat.#A-1887 Sigma）中に懸濁させた。細胞懸濁液９０μｌおよび、化学走性バッファー（最終濃度の１０倍濃度）で希釈した、化合物の溶液１０μｌの混合物を、３７℃で１０分間、前培養した。細胞および化合物の混合物を、２４穴化学走性チャンバー（TranswellTM、Cat.#3421、Costar、細孔サイズ; ５μｍ）の上部チャンバーに添加した。化学走性バッファーで希釈した、１０ｎＭヒト組替エオタキシン(Cat.#23209、Genzyme Techne)０.５ｍｌを、化学走性プレートの下部チャンバーに添加した。それから、化学走性検定は、ＣＯ２培養器において３７℃で４時間実施された。４時間の培養後に、移住細胞は、FACScan（Becton Dickinson）を使用して計数された。化合物のそれぞれの濃度における阻害パーセントを計算し、そしてＩＣ５０値を阻害曲線から決定した。
【０１３１】
［選択性検査］
選択性検査は、カルシウム流動検査法およびレセプター結合検査法において、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１およびＰＡＲ−１（ペプチダーゼ活性化レセプター）安定形質転換体を用いて、実施された。検査法は、ＣＣＲ３のそれと同様である。相違点は、これらの選択性検査には異なる安定形質転換体が使われたと、いうことだけである。
【０１３２】
［ヒト好酸球を用いた、化学走性検査法における化合物のＩＣ５０値の定量］
ヒト好酸球は末梢血から精製された。ヘパリン添加血２５ｍｌを、穏やかに５０ｍｌの管（#2335-050、Iwaki、日本）中でモノ−ポリ溶解培地（Ｍono-Poly Resolving Medium）（#16-980-49DN、ICN Biomedicals Co.Ltd,日本）１５ｍｌ上に穏やかに重ね、それから室温下に２０分間４００Ｇで遠心分離した。遠心分離の後に、赤血球を低張性溶解によって除いた。多形核白血球ペレットを、抗ヒトＣＤ１６ミクロビーズ（Microbeads）（#130-045-701、Milteynyi Biotec GmbH、ドイツ）によって４℃で３０分間培養した。細胞を洗浄した後に、磁気的にラベルした好中球は、それから、細胞懸濁液をVarioMACS（#130-090-282、Milteynyi Biotec GmbH、ドイツ）に取付けたＢＳカラム（#130-041-304、Milteynyi Biotec GmbH、ドイツ）に適用することによって、除去された。
【０１３３】
得られた好酸球を用いた化学走性検査法は、ＣＣＲ３安定形質転換体、Ｌ１.２細胞を使用する場合と同じプロトコールによって、実施された。
【０１３４】
［霊長類慢性喘息モデル：プロトコール］
材料および方法：この研究で使用する動物は、野性で捕獲された、体重４.０〜９.０ｋｇの、成体雄カニクイザル（Macaca fascicularis）（Charles River BRF, Inc）であった。研究される全ての動物は、吸入したブタ回虫(Ascaris suum)に対して自然の呼吸感度を示した。動物は、開放したメッシュ・ケージ中の環境的に管理された空間に個々に収容され、１日２回食物および自由に水を供給された。各々の動物は、研究の日に先行してほぼ１２時間絶食にされた。各々の研究に対して、動物を塩酸ケタミン（７ｍｇ／ｋｇ、筋注；Ketaset、Fort Dodge,IA）およびキシラジン（１.２ｍｇ／ｋｇ、筋注；Bayer Corp.,Elkart, IN）で麻酔し、カッフィングされた気管内チューブ（５.０ｍｍＩＤ;Mallinckrodt Critical Care、Glen Falls、NY）によって保温し、そして特別に設計された支持椅子に着席させた。必要に応じて、ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ、筋注）を用いて、麻酔を補充した。
【０１３５】
研究プロトコール：気管細胞構成（ＡＣＣ）を評価するために、吸入されたメタクロリンに対する気管応答（ＡＲ）および続いて気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、ブタ回虫（Ascaris suum）抽出物の吸入の、３交互日（３、５、７日）の３日前（０日）および３日後（１０日）に測定された。気管応答および炎症を基線（プレ・テスト）に戻すために、動物を、６〜８週間研究の合間休ませた。抗原に対する感度の変化が時間とともに生じなかったことを保証するために、処置研究は、溶剤コントロール研究により対象から外された。
【０１３６】
エタノール：ＰＥＧ４００：水（１０：５０：４０ｖ／ｖ）に溶かした被験化合物を、軽い麻酔の下で投与した。
【０１３７】
エアロゾルデリバリー方式および吸入チャレンジ：エーロゾル吸入チャレンジは、バードマーク７Ａ呼吸器およびミクロ噴霧器（モデル８１５８）を用いる、間歇陽圧呼吸によって投与された。各チャレンジは３０呼吸（最大吸気圧＝２０ｃｍ Ｈ２Ｏ）から構成された。ブタ回虫(Ascaris suum)抽出物（Greer Laboratories、Lenoir、ＮＣ）は、各動物について予め定めた最終の臨界濃度までＰＢＳで希釈され、次いでエアロゾルとして投与された（粒径＜２μｍ）。メタコリン（Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri）を濃度１００ｍｇ／ｍｌにてＰＢＳに溶かし、次いで３０、１０、３、１、０.３および０.１ｍｇ／ｍｌの連続した希釈液を噴霧用に調製した。
【０１３８】
呼吸器系抵抗（Ｒｒｓ）の測定：動物に、気管内チューブを通してハーバード呼吸装置（Harvard Apparatus, S. Natick, MA）を接続し、そして３０〜３５呼吸／分の割合で通気させた。気流は、フレシュ(Fleisch)（Hans Rudolph）呼吸気流計によって測定され、そして胸部圧力はvalidyne社の圧力変換器（気管内チューブの遠心端における圧力および室内圧間の差異として）によって測定された。呼吸気流計およびvalidyneを、前置増幅器、そして、ＭＩ２呼吸分析器（Malvern、PA）へ連結した。流れおよび圧力の主要な信号を使用して、分析器は気道抵抗および適応性（多くの他の呼吸パラメータと同様に）を計算した。
【０１３９】
メタコリン用量応答の決定：吸入されたメタコリンに対する気道応答能を評価するために、１００〜２００％間で呼吸器系抵抗（Ｒｒｓ）の増加が得られるまで、メタコリンの濃度を増大させて投与することによって蓄積した用量応答曲量が構築された。メタコリンの最初の投与前に、溶剤コントロールチャレンジを実行した。エアロゾルチャレンジ後の１０分間、呼吸器系抵抗（Ｒｒｓ）の変化を連続的に測定した。エアロゾルチャレンジは、５〜１０分間または呼吸器系抵抗（Ｒｒｓ）が基線値に戻るまで、切り離された。
【０１４０】
ＰＣ１００値の定量：ＰＢＳによって得られた抵抗をゼロに設定した。メタコリンの各々の用量における抵抗のゼロを超えるパーセント増加をコンピュータに入力し、そしてプログラムには、基線（ＰＣ１００）を超える１００％の抵抗増加を生起させる、メタコリンの正確な濃度を決定するためにアルゴリズムを使用した。ＰＣ１００値の差異（１０日〜０日）は、動物間でＰＣ１００に対する絶対値における大きい変動に対するデータと計算を標準化する対数（基数１０）として計算された。
【０１４１】
気管支肺胞の洗浄：メタコリン用量応答定量に従って、各モンキーは仰臥位に配置され、そして光ファイバー気管支鏡（オリンパス光学工業、モデル3C-10、Lake Success, NY）は気管竜骨を過ぎて誘導され、次いで第５〜７世代の気管支に割り込ませた。合計１５ｍｌの重炭酸塩バッファー食塩水（ｐＨ７.４）を注入し、そして気管支鏡の導管を通して穏やかに吸い込ませた。収集した標本を４℃で１０分間の２０００回転／分で直ちに遠心分離した。得られるペレットを、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋遊離のハンク平衡食塩水に再懸濁させた。肺細胞構成に関するＢＡＬ処置の可能な効果を避けるために、ＢＡＬは左右の肺に交互に実行された。ＢＡＬ液ｍｌ当り全白血球は、コールターカウンター(Coulter counter)（Coulter Corp., Miami, FL）を使用して、得られた。ＢＡＬ細胞構成は、ライト(Wright's)の染色細胞回転スライドグラス標本から最低２００細胞を計数することによって決定された。
【０１４２】
血液サンプル：テスト化合物の最初の投与（２日朝）前および投与後３０分、１時間および２時間に、それぞれの次の投与直前、および最終投与（９日夕方）後３０分、１時間および２時間に、血液サンプルを収集した。血液は、大腿静脈からＥＤＴＡに集められ、４℃で１５分間１５００回転／分で遠心分離し、そして血漿は、テスト化合物に対して検査されまで、−７０℃で貯蔵された。
【０１４３】
統計分析：ｐ値＜０.０５が統計学的に有意であるとみなされた場合、Student t-検定を用いて、全てのデータは統計学的に評価された。
【０１４４】
レセプター結合検定法（ＲＢＡ）、Ｃａ２＋流動検定法（Ｃａ２＋）の結果は、以下の実施例および実施例の表に示される。データは、固相合成法によって得られた化合物および、かくして純度レベル約４０〜９０％に対応する。実際上の理由から、化合物は次のように３活性群にグループ化される。
ＩＣ５０＝Ａ１μＭ＜Ｂ１０μＭ＜Ｃ
【０１４５】
本発明の化合物は、また、レセプター結合検定法においてＣＣＲ１、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８およびＣＸＣＲ１に対して１００倍以上の選択性も示す。
本発明の化合物は、ヒト好酸球のエオタキシン−誘発化学走性に関する用量依存性阻害効果およびインビボ検定法における強い活性を示す。
【０１４６】
実施例_１−１
【化６８】
2005519024.tif 000069
（１）乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３.８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｂｏｃ−ピペラジン（３.０７ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）からなる混合液を０℃で攪拌しながら滴下して加えた。次いで混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を溜去し,そして残渣にＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加えた。混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去すると、白色粉末として４−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５.８０ｇ、９５.３％）が得られた。
【０１４７】
【化６９】
2005519024.tif 000070
（２）ＤＭＦ（５０ｍｌ）に３,５−ジメチルフェノール（１.９２ｇ、１５.７２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＮａＨ（６０％、０.６２９ｇ、１５.７２ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら加えた。３０分後に、４−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５.８０ｇ、１４.２９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。氷水１００ｍｌを加え、沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで真空下に乾燥し、４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６.９０ｇ、９８.２％）を白色粉末として得た：融点２３２〜２３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）.１.４５（９Ｈ、ｓ）、２.３５（６Ｈ、ｓ）、３.３５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３.５１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６.７２（２Ｈ、ｓ）、６.９１−６.９５（２Ｈ、ｍ）、８.２６（１Ｈ、ｔ）、８.８６（１Ｈ、ｓ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、実測値：４９２.
分子量：４９１.５６７５
活性度ＲＢＡ：Ｃ
活性度Ｃａ２＋：Ｃ
【０１４８】
実施例  １−２
【化７０】
2005519024.tif 000071
（１）ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に実施例１−１で製造した４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６２０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、０℃でトリフロロ酢酸（２ｍｌ）を加え、そして混合物を０℃で３時間攪拌した。溶液を真空下に溜去し,トルエン２０ｍｌを加え、次いで溶媒を再度真空下に溜去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。１,４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（２ｍｌ）を加え、そして混合物を０℃で１５分間攪拌した。溶媒を溜去し、次いでジエチルエーテル（５ｍｌ）を残渣に加えた。沈殿物を濾過により集め、そして乾燥すると、１−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジン塩酸塩を得た（４８０ｍｇ、８８.９％）：融点２６４−２６６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３３（６Ｈ、ｓ）、３.１８（４Ｈ、ｂｒ）、３.５６（４Ｈ、ｂｒ）、６.９６（２Ｈ、ｓ）、７.０３−７.０５（２Ｈ、ｍ）、８.４５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９.２Ｈｚ）、８.６０（Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ）、９.３８（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値：３９２。
分子量：４２７.９１０１
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０１４９】
上述した実施例１−１または１−２と同様の方法で、表１に示される実施例１−３〜１−１００の化合物が合成された。
表１
【表１】
2005519024.tif 000072
【０１５０】
【表２】
2005519024.tif 000073
【０１５１】
【表３】
2005519024.tif 000074
【０１５２】
【表４】
2005519024.tif 000075
【０１５３】
【表５】
2005519024.tif 000076
【０１５４】
【表６】
2005519024.tif 000077
【０１５５】
【表７】
2005519024.tif 000078
【０１５６】
【表８】
2005519024.tif 000079
【０１５７】
【表９】
2005519024.tif 000080
【０１５８】
【表１０】
2005519024.tif 000081
【０１５９】
【表１１】
2005519024.tif 000082
【０１６０】
【表１２】
2005519024.tif 000083
【０１６１】
【表１３】
2005519024.tif 000084
【０１６２】
【表１４】
2005519024.tif 000085
【０１６３】
【表１５】
2005519024.tif 000086
【０１６４】
【表１６】
2005519024.tif 000087
【０１６５】
【表１７】
2005519024.tif 000088
【０１６６】
【表１８】
2005519024.tif 000089
【０１６７】
【表１９】
2005519024.tif 000090
【０１６８】
【表２０】
2005519024.tif 000091
【０１６９】
実施例２−１
【化７１】
2005519024.tif 000092
（１）乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に３,５−ジメチルフェノール（８２.９４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、実施例１−１、ステップ（１）で製造した４−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１６２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。Ｋ２ＣＯ３６０ｍｇを加え、そして混合物を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して３ｍｌまで濃縮し、生じた白色結晶を濾過により集め、次いで乾燥すると、４−（｛２−［（３,５−ジメチルフェニル）スルホニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４８ｍｇ、７２.９％）を得た。
【０１７０】
【化７２】
2005519024.tif 000093
（２）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に４−（｛２−［（３,５−ジメチルフェニル）スルホニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０.５ｍｌ）を加え、そして混合液を一夜室温で攪拌した。溶媒を溜去し、そしてジエチルエーテル５ｍｌを残渣に加えた。沈殿を濾過により集め、次いで乾燥すると１−（｛２−［（３,５−ジメチルフェニル）スルホニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）ピペラジン塩酸塩（８２ｍｇ、９３.８％）を得た：融点２２５−２２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３４（６Ｈ、ｓ）、３.１８（４Ｈ、ｂｒ）、３.６３（４Ｈ、ｂｒ）、７.０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｓ）、７.３１（２Ｈ、ｓ）、８.３０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８.５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、９.５７（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ２ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
分子量：４４３.９７４７
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０１７１】
上述した実施例２−１と同様の方法で、表２に示す実施例２−２〜２−２４の化合物を合成した。
表２
【表２１】
2005519024.tif 000094
【０１７２】
【表２２】
2005519024.tif 000095
【０１７３】
【表２３】
2005519024.tif 000096
【０１７４】
【表２４】
2005519024.tif 000097
【０１７５】
【表２５】
2005519024.tif 000098
【０１７６】
実施例  ３−１
【化７３】
2005519024.tif 000099
（１）乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に３,５−ジメチルアニリン（９６.９ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例１−１、ステップ（１）で製造した４−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１６２.３ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を溜去し、そして氷水１５ｍｌを残渣に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去し,そしてジエチルエーテル１０ｍｌを残渣に加え、得られる沈殿を濾過により集め、次いで乾燥すると、４−（｛２−［（３,５−ジメチルフェニル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ、５６.１％）を得た。
【０１７７】
【化７４】
2005519024.tif 000100
（２）ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に４−（｛２−［（３,５−ジメチルフェニル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮後、ジエチルエーテル５ｍｌを残渣に加えた。沈殿を濾過により集め、乾燥すると、Ｎ−（３,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロ−２−（１−ピペラジニルスルホニル）アニリン・２塩酸塩（１１５ｍｇ、８１.２％）を得た：融点１７５〜１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、３.１８（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ）、３.４４（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝５.３Ｈｚ）、６.９７（３Ｈ、ｓ）、７.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ）、８.２５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９.４Ｈｚ）、８.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６４Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ、ｓ）、９.２３（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
分子量：４６３.３８６４
活性度ＲＢＡ：Ａ
【０１７８】
上述した実施例３−１の記載と同様の方法により、表３に示される実施例３−２〜３−１２の化合物が合成された。
表３
【表２６】
2005519024.tif 000101
【０１７９】
【表２７】
2005519024.tif 000102
【０１８０】
【表２８】
2005519024.tif 000103
【０１８１】
実施例  ４−１
【化７５】
2005519024.tif 000104
【０１８２】
（１）ＴＨＦ（６０ｍｌ）に２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２.０５ｇ、８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（１.２３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０.８９ｇ、８.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。３,５−ジクロロフェノール（１.９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、続いてＮａＨ（６０％、０.９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６５℃で８時間攪拌し、そして室温まで冷却した。沈殿物を濾過により集め、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏおよび水で順次洗浄し、次いで真空乾燥すると、白色粉末として１−｛［２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジニル）ピペラジン（３.２ｇ、７９.９％）を得た：融点２１７〜２１８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.２６（２Ｈ、ｓ）、１.６３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１.７７（４Ｈ、ｓ）１.９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ）、２.１５（１Ｈ、ｍ）、２.３４（６Ｈ、ｓ）、２.９７（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３.８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９.３Ｈｚ）、６.７４（２Ｈ、ｓ）、６.９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ、ｓ）、８.２４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、８.８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.８５Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０１、実測値５００および５０２。
分子量：５００.４０４６
ＩＣ５０（ＣＣＲ３）：８μＭ
ＩＣ５０（Ｃａ２＋）：７μＭ
ＩＣ５０（化学走性）：５μＭ
【０１８３】
上述した実施例４−１の記載と同様の方法により、表４に示される実施例４−２〜４−４１の化合物が合成された。
表４
【表２９】
2005519024.tif 000105
【０１８４】
【表３０】
2005519024.tif 000106
【０１８５】
【表３１】
2005519024.tif 000107
【０１８６】
【表３２】
2005519024.tif 000108
【０１８７】
【表３３】
2005519024.tif 000109
【０１８８】
【表３４】
2005519024.tif 000110
【０１８９】
【表３５】
2005519024.tif 000111
【０１９０】
【表３６】
2005519024.tif 000112
【０１９１】
実施例  ５−１
【化７６】
2005519024.tif 000113
（１）実施例１−１、ステップ（２）で製造された４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６.８０ｇ、１３.８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１）をメタノール６００ｍｌに加えた混合物をＨ２１気圧下に室温で５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去した。濾液を３０ｍｌに濃縮した。生じた結晶を濾過により集めると、４−｛［５−アミノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６.０ｇ、９４.０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６２、実測値：４６２。
分子量：４６１.５８４６
活性度ＲＢＡ：Ｃ
活性度Ｃａ２＋：Ｃ
【０１９２】
実施例  ５−２
【化７７】
2005519024.tif 000114
（１）ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に塩化銅（Ｉ）（３９.６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および亜硝酸tert−ブチルエステル（４１.２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、実施例５−１で製造された４−｛［５−アミノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（９２.３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合物を６５〜７０℃で２時間攪拌し,そして室温まで冷却した。溶媒を溜去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液１５ｍｌ、食塩水３０ｍｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去し、そして残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝３５／１）による分取用ＴＬＣで精製すると、４−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５６.０ｍｇ、５８.２％）を得た。
【０１９３】
【化７８】
2005519024.tif 000115
（２）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍｌ）に４−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４０.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３ｍｌを加え、そして混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を溜去し、次いで残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥すると、１−｛［５−クロロ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン塩酸塩（２４.０ｍｇ、６９.２％）を得た：融点２０２〜２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、３.１４（４Ｈ、ｂｅ）、３.５０（４Ｈ、ｂｒ）、６.８２（２Ｈ、ｓ）、６.９１（１Ｈ、ｓ）、６.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、９.５７（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値：３８１。
分子量：４１７.３５７６
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０１９４】
上述した実施例５−１または５−２の記載と同様の方法により、表５に示された実施例５−３〜５−８の化合物が合成された。
表５
【表３７】
2005519024.tif 000116
【０１９５】
【表３８】
2005519024.tif 000117
【０１９６】
実施例  ６−１
【化７９】
2005519024.tif 000118
（１）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に実施例５−１、ステップ（１）で製造された４−｛［５−アミノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１３８.５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、テトラフロロホウ酸ニトロソニウム（３８.５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を溜去した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして水１０ｍｌにＣｕ２Ｏ（６４.４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・３Ｈ２Ｏ（７２４.８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、前述した溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を溜去し、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液,食塩水で順次洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去し、次いで残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）を用いて、分取用ＴＬＣにより精製すると、tert−ブチル４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３９.０ｍｇ、２８.１％）を得た。
【０１９７】
【化８０】
2005519024.tif 000119
（２）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１２.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０.１８ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を溜去し、そして残渣にジエチルエーテル３ｍｌを加えた。沈殿を濾過により集め、次いで乾燥すると、４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェノール塩酸塩（９.０ｍｇ、８７.０％）を得た：融点＞２８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.２４（６Ｈ、ｓ）、３.１２（４Ｈ、ｂｒ）、３.３６（４Ｈ、ｂｒ）、６.５６（２Ｈ、ｓ）、６.７６（１Ｈ、ｓ）、６.９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ）、９.０３（２Ｈ、ｂｒ）、１０.０６（１Ｈ、ｓ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３、実測値：３６３。
分子量：３９８.９１２０
活性度ＲＢＡ：Ｃ
活性度Ｃａ２＋：Ｃ
【０１９８】
実施例  ６−２
【化８１】
2005519024.tif 000120
（１）乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）に実施例６−１、ステップ（１）で製造した４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２０.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ヨウ化メチル（３０.７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２.０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下に乾固し、次いで氷水３ｍｌを加えた。白色沈殿を濾取し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、次いで乾燥すると、白色結晶として４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−メトキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２０.０ｍｇ、９７.１％）を得た。
【０１９９】
【化８２】
2005519024.tif 000121
（２）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−メトキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１８.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０.２ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を溜去し、残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過により集め、乾燥すると、４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェノール塩酸塩（１２.０ｍｇ、７６.９％）を得た：融点１７５〜１７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.２５（６Ｈ、ｓ）、３.１２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.４０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.８２（３Ｈ、ｓ）、６.６２（２Ｈ、ｓ）、６.８０（１Ｈ、ｓ）、７.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、７.２７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９.１Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ）、９.２４（２Ｈ、ｂｒ）；
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値：３７７.
分子量：４１２.９３９１
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ｂ
【０２００】
上述した実施例６−１または６−２の記載と同様の方法により、表６に示された実施例６−３,６−４および６−５の化合物が合成された。
表６
【表３９】
2005519024.tif 000122
【０２０１】
実施例  ７−１
【化８３】
2005519024.tif 000123
（１）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に実施例５−１、ステップ（１）で製造された４−｛［５−アミノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３６９ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、ＴＨＦ５ｍｌに塩化フェナセチル（１３０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を０℃で攪拌しながら滴下して加えた。次いで、混合物を室温で３時間攪拌し,そしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を残渣に加えた。２,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）をその溶液に０℃で攪拌しながら加えた。次いで、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた沈殿を集めると、ＨＣｌ塩として生成物を得た。ＨＣｌ塩を氷水１０ｍｌに懸濁し、そして混合液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ８に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を溜去した。メタノール５ｍｌを残渣に加え、そして白色沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、Ｎ−［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド（３３０ｍｇ、８６.０％）を得た：融点２２８〜２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２.２８（６Ｈ、ｓ）、２.８７（４Ｈ、ｂｒ）、３.２４（４Ｈ、ｂｒ）、３.７４（２Ｈ、ｓ）、６.６２（２Ｈ、ｓ）、６.７９（１Ｈ、ｓ）、６.８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３４−７.６２（６Ｈ、ｍ）、７.６２（１Ｈ、ｓ）、７.９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、実測値：４８０.
分子量：４７９.６０２７
活性度ＲＢＡ：Ｃ
活性度Ｃａ２＋：Ｃ
【０２０２】
上述した実施例７−１の記載と同様の方法により、表７に示された実施例７−２〜７−９の化合物が合成された。
表７
【表４０】
2005519024.tif 000124
【０２０３】
【表４１】
2005519024.tif 000125
【０２０４】
実施例  ８−１
【化８４】
2005519024.tif 000126
（１）ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に４−ブロモアニソール（２.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、０℃でクロロスルホン酸（１.４９ｍｌ、２２.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷水（５０ｍｌ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、粗５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０.７６０ｇ、２４.９％）を得た。
【０２０５】
【化８５】
2005519024.tif 000127
（２）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７６０ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４５μｌ、３.１９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５２１ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、１０％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、粗スルホンアミド（７１６ｍｇ）を得た。
【０２０６】
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)にスルホンアミド（７１６ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液（３.３０ｍｌ、３.３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で塩基性にした後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびジ炭酸ジｔ−ブチルエステル（７１８ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。混合物を一夜室温で攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、ジ（Ｂｏｃ）−化合物を得た。炭酸ｔ−ブチルエステルを加水分解するため、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３.２９ｍｏｌ）で室温下に５時間処理した。ＭｅＯＨを溜去した後、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性とした。この水溶性混合物をＥｔｏＡｃで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、４−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５２６ｍｇ、４７.０％）を得た。
【０２０７】
【化８６】
2005519024.tif 000128
（３）ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に４−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４１０ｍｇ、０.９７３ｍｍｏｌ）、３,５−ジメチルフェニルボロン酸（２１９ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７７ｍｇ、０.９７３ｍｍｏｌ）および粉末状４Ａモレキュラシーブ（８２０ｍｇ）を加えた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.６７８ｍｌ、４.８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を常圧下に室温で一夜攪拌した。得られるスラリーをセライトを通して濾過した。濾液をＥｔｏＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３、そして食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残渣に加えた。生じた沈殿物を濾過により集め、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。この固体をシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１）によるカラムクロマトグラフィーに付して精製すると、４−｛［５−ブロモ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３２０ｍｇ、６２.６％）を得た。
【０２０８】
【化８７】
2005519024.tif 000129
（４）ＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍｌ）に４−｛［５−ブロモ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２５.０ｍｇ、４８.０μｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（１００μｌ、４００μｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を溜去した。生じた残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして濾過により集めると、白色アモルファスとして１−｛［５−ブロモ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン塩酸塩（２０.０ｍｇ、９０.２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.３１（６Ｈ、ｓ）、３.１２−３.３８（４Ｈ、ｂｒ）、３.６０−３.８４（４Ｈ、ｂｒ）、６.７２(２Ｈ、ｓ)、６.７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.８７（１Ｈ、ｓ）、７.５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.７Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、９.７９−１０.４０（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５および４２７、実測値：４２５および４２７。
分子量：４６１.８０８６
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２０９】
実施例９−１
【化８８】
2005519024.tif 000130
（１）ＤＭＦ（２ｍｌ）に実施例８−１、ステップ（３）で合成した４−｛［５−ブロモ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（９５.０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３２.４ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０.９ｍｇ、１８.１μｍｏｌ）を加えた混合物を１５０℃で一夜加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてアンモニア水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）によるカラムクロマトグラフィーに付して精製すると、４−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４.０ｍｇ、１６.４％）を得た。
【０２１０】
【化８９】
2005519024.tif 000131
（２）ＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍｌ）に４−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４.０ｍｇ、２９.７μｍｏｌ）を溶かした溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０.２ｍｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。ジオキサンを留去した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させた。生じた沈殿を濾過により集め、４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（６.０ｍｇ、４９.６％）を得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.３４（６Ｈ、ｓ）、３.２８−３.４７（４Ｈ、ｂｒ）、３.６７−３.８３（４Ｈ、ｂｒ）、６.７８（２Ｈ、ｓ）、６.８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ、ｓ）、７.６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.９、８.６Ｈｚ）８.２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、９.９７−１０.３２（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７２、実測値：３７２。
分子量：４０７.９２２５
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２１１】
実施例１０−１
【化９０】
2005519024.tif 000132
（１）クロロスルホン酸（２.５５ｍｌ、３８.３ｍｍｏｌ）を４−クロロ安息香酸（１.００ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）に室温で滴下して加えた。この混合物を１５０℃で６時間加熱した。室温まで冷却したのち、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を氷水に添加した。２相を切り離した。有機相は、食塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、粗４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸（０.７２０ｇ、４３.９%）を得た。
【０２１２】
【化９１】
2005519024.tif 000133
（２）ＣＨ２Ｃ１２（５ｍｌ）に４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、０.７８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３０μｌ、０.９３８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１６１ｍｇ、０.８６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして沈殿を濾過によって集めると、粗３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−クロロ安息香酸（２００ｍｇ、６３.０％）を得た。
【０２１３】
【化９２】
2005519024.tif 000134
（３）ＣＨ２ＣＨ２に３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−クロロ安息香酸（３４０ｍｇ、０.８４０ｍｍｏｌ）、ジメチルアンモニウムクロリド（１３７ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３６ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４１０μ、２.９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物をＥｔｏＡｃで希釈し、次いで１０％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔｏＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−（｛２−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンtert-ブチルエステル（２５８ｍｇ、７１.１％）を得た。
【０２１４】
【化９３】
2005519024.tif 000135
（４）ＤＭＦ（２ｍｌ）に４−（｛２−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンtert−ブチルエステル（２４８ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）および３,５−ジメチルフェノール（１４０ｍｇ、０.８５９ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物は１５０℃で２日間加熱した。室温にまで冷却した後に、混合物に氷水（１０ｍｌ）を添加した。２相を切り離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２にて抽出した。併せた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。この残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ＝１／２）によるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（｛２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンtert−ブチルエステル（１８２ｍｇ、５６.８％）を得た。
【０２１５】
【化９４】
2005519024.tif 000136
（５）ＣＨ２Ｃｌ２に４−（｛２−（３,５−ジクロロフェノキシ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンtert−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０.３００ｍｌ、１.２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した。得られる残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、次いで濾過して集め、４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド（５０.０ｍｇ、３７.６％）を得た：融点１９７〜１９９℃；
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５８、実測値：４５８。
分子量：４９４.８２７９
活性度ＲＢＡ：Ｂ
活性度Ｃａ２＋：Ｂ
【０２１６】
上述の実施例１０−１の記載と同様の方法により、表１０に示される実施例１０−２の化合物が合成された。
表１０
【表４２】
2005519024.tif 000137
実施例１１−１
【０２１７】
【化９５】
2005519024.tif 000138
（１）ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）に５−フロロ−２−ニトロトルエン（１.００ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、クロロスルホン酸（０.８６ｍｌ、１２.９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を一夜還流させた。混合物を室温にまで冷却した後に、混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして氷水を混合物に添加した。有機層をＣＨＣｌ３で抽出し、そして食塩水で洗浄した。抽出した有機層を、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで真空下に濃縮すると、淡黄色油状物を与えた。
【０２１８】
油状物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。溶液に、１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（１.２０ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１２ｍｌ、６.４５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで食塩水で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色固体として４−［(２−フロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル)スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１.００ｇ、３８.４％）を得た。
【０２１９】
【化９６】
2005519024.tif 000139
（２）１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に３,５−ジメチルフェノール（３３.３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁液、１１.９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、４−［(２−フロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル)スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした溶液をゆっくり添加した。混合物は、７０℃で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、混合物を真空下に濃縮した。残渣を氷水で洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、白色固体として４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ)−４−メチル−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（９２.８ｍｇ、７４.１％）を得た。
【０２２０】
【化９７】
2005519024.tif 000140
（３）フレーム乾燥の２口フラスコに４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ)−４−メチル−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１８６ｍｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）を、入れた。それを真空下に乾燥し、次いでアルゴンでパージした。フラスコに、乾燥したＤＭＦ、ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（０.０５８５ｍｌ、０.４４１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０.０３６９ｍｌ、０.４４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。追加のピロリジン（０.０１８５ｍｌ、０.２２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。混合物をさらに１時間１１０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、反応フラスコに混合物をすすぎ込むために追加のＤＭＦを用いて、混合物を、ＤＭＦに溶かした４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液へ移した。溶液に、２０％ｗ／ｖ塩化チタン(III)水溶液（１.５０ｍｌ、１.９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。混合物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を濾過し、次いで有機層をジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、淡褐色固体として４−｛［５−（３,５−ジメチルフェノキシ)−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４２.２ｍｇ、２３.６％）を得た。
【０２２１】
【化９８】
2005519024.tif 000141
（４）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に４−｛［５−（３,５−ジメチルフェノキシ)−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１５.４ｍｇ、０.０３１７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０.１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。トルエンを混合物に添加し、次いで真空下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルによって粉末にすると、５−（３,５−ジメチルフェノキシ)−６−（１−ピペラジニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフロロ酢酸塩（１２.７ｍｇ、８０.２％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ、計算値 ［ Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８、実測値：３６８。
分子量：４９９.５１２９
活性度ＲＢＡ：Ｃ
活性度Ｃａ２＋：Ｃ
【０２２２】
実施例１２−１
【化９９】
2005519024.tif 000142
（１）クロロスルホン酸（３１.５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）に４−フロロ安息香酸（５.０ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５０℃で２時間撹拌した。室温にまで冷却の後に、混合物を冷却しながら氷水に滴状で注いだ。得られる白色沈殿を濾過によって集めた。固体を水で洗浄し、そして真空下に乾燥すると、３−（クロロスルホニル）−４−フロロ安息香酸（６.３３ｇ、７４.３％）を得た。
【０２２３】
【化１００】
2005519024.tif 000143
（２）ＴＨＦ（１０ｍｌ）に３−（クロロスルホニル）−４−フロロ安息香酸（１.０ｇ、４.１９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした１−ホモピペラジンカルボン酸Ｎ−tert−ブチルエステル（０.９２ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、続けてＥｔ３Ｎ（１.０８ｍｌ、６.２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。水で冷やした後に、溶媒を留去した。得られる残渣を、ｌＮ ＮａＯＨ（２４ｍｌ）に溶かし、次いでＥｔ２Ｏで２回洗浄した。それから、水層をは１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ３〜４と酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、そして溶媒を真空下に留去すると、無色泡状物として３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝−４−フロロ安息香酸（１.１２ｇ、６６.４％）を得た。
【０２２４】
【化１０１】
2005519024.tif 000144
（３）ＴＨＦ（２０００ｍｌ）に３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝−４−フロロ安息香酸（２５０ｇ、０.６２ｍｏｌ）を溶かした溶液に、アルゴン下にＣＤＩ（１２５ｇ、０.７７ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＮＨ３ガスで２時間泡立てた。白色沈殿を濾去し、そして濾液をＥｔＯＡｃにて抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水にて洗淨した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで溶媒を真空下に留去すると、白色固体として４−｛［５−（アミノカルボニル)−２−フロロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４０ｇ、９６.２％）を得た。
【０２２５】
【化１０２】
2005519024.tif 000145
（４）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に４−｛［５−（アミノカルボニル)−２−フロロフェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５.０ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、アルゴン下にＥｔ３Ｎ（６.９４ｍｌ、４９.８ｍｍｏｌ）を添加した。それから、溶液を−５℃（乾燥した氷／ｉ−ＰｒＯＨ）に冷やした。５℃以下に冷却しながら、混合物に（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（３.１４ｍｌ、１８.７ｍｍｏｌ）を滴状に添加した。１.５時間後に、反応を水で抑え、それからＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。得られる残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ＝１／１）によるクロマトグライーによって精製すると、褐色油状物として４−［（５−シアノ−２−フロロフェニル）スルホニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１２ｇ、８６.３％）を得た。
【０２２６】
【化１０３】
2005519024.tif 000146
（５）ジオキサン（１００ｍｌ）に４−［（５−シアノ−２−フロロフェニル）スルホニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４.１２ｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）および３,５−ジクロロフェノール（５.２５ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＮａＨ（１.５４ｇ、３７.６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流下に１時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を水で抑え、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、次いで１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水によって洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。得られる残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ＝１／１）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として４−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.０８ｇ、５４.５％）を得た。
【０２２７】
【化１０４】
2005519024.tif 000147
（６）ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に４−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.１ｇ、５.８９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後に、得られる白色固体をＣＨ３ＣＮによって洗浄すると、白色固体として４−｛［５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２.１３ｇ、７８.２％）を得た：融点２７８〜２８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.９９−２.０２（２Ｈ、ｍ）、３.１９−３.２４（４Ｈ、ｍ）、３.４１−３.４３（２Ｈ、ｍ）、３.６４−３.６６（２Ｈ、ｍ）、７.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.４１（２Ｈ、ｍ）、７.５９（１Ｈ、ｍ）、８.１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ）、８.３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.９９（１Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ１８Ｈ１８Ｃ１３Ｎ３〇３Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６および４２８、実測値：４２６および４２８。
分子量：４６２.７８５
ＩＣ５０（ＣＣＲ３）：３５μＭ
ＩＣ５０（Ｃａ２＋）：２０μＭ
ＩＣ５０（化学走性）; ８μＭ
【０２２８】
上述の実施例１２−１の記載と同様の方法により、表１２に示される実施例１２−２および１２−３の化合物が合成された。
表１２
【表４３】
2005519024.tif 000148
【０２２９】
実施例１３−１
【化１０５】
2005519024.tif 000149
（１）ＴＨＦ（３００ｍｌ）に４−フロロ−３−ニトロ安息香酸（１０.００ｇ、５４.０２ｍｍｏｌ）および３,５−ジクロロフェノール（１３.２１ｇ、８１.０３ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、室温でＮａＨ（５.４０ｇ、１３５.０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を７０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を水に注入し、そして６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加した。得られる混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４にて乾燥し、溶媒を真空下に留去した。残渣を濾過により集め、次いでヘキサンによって洗浄すると、薄黄色の微粉として４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（１５.２９ｇ、８６.３％）を得た。
【０２３０】
【化１０６】
2005519024.tif 000150
（２）ＴＨＦ（３００ｍｌ）に４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（１５.２９ｇ、４６.６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶かした冷溶液に、ＣＤＩ（１１.３３ｇ、６９.９０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合物を室温にまで加温した。２時間後に、混合物を氷浴によって冷却し、次いでＮＨ３ガスを反応混合物に直接導入した。２時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水に溶かし、そして得られる混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥した。溶媒を真空下に留去した。粗生成物を濾過によって集め、そしてＭｅＣＮで洗浄すると、白色微粉として４−（３,５−ジクロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド（１５.７２ｇ、定量的）を得た。
【０２３１】
【化１０７】
2005519024.tif 000151
（３）ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に４−（３,５−ジクロロフェノキシ)−３−ニトロベンズアミド（１５.５０ｇ、４７.３８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（４９.５２ｍｌ、２８４.３０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、乾燥した氷／ｉ−ＰｒＯＨ浴によって−５℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ(１６.０４ｍｌ、９４.７７ｍｍｏｌ）を０℃以下で混合物に滴下し、さらにｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２４.７６ｍｌ、１４２.１５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１２.０３ｍｌ、７１.０８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、そして得られる混合物を減圧下に濃縮した。得られる残渣を水およびＥｔＯＡｃの間で分配し、そして得られる混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣を、シリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＥｔoＡｃ＝１００／０〜９５／５）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色微粉として５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）ニトロベンゼン（４.０８ｇ、２７.９％）を得た。
【０２３２】
【化１０８】
2005519024.tif 000152
（４）ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）ニトロベンゼン（４.０８ｇ、１３.２０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１７.８７ｇ、７９.２０ｍｍｏｌ）を加えた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去すると、５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)アニリン（３.５３ｇ、９５.８％）を得た。
【０２３３】
【化１０９】
2005519024.tif 000153
（５）濃ＨＣｌ（６.３３ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２.５３ｍｌ）の混合物に５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)アニリン（３.５３ｇ、１２.６５ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして水（１.２７ｍｌ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（０.９６ｇ、１３.９１ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴状で添加した。３０分後に、ＡｃＯＨ（２５.３２ｍｌ）に溶かしたＳＯ２の飽和溶液中のＣｕＣｌ（０.６３ｇ、６.３２ｍｍｏｌ）の懸濁混合物に、反応混合物を５℃で滴下した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、水に注いで、次いで得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去すると、褐色微粉として５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロリド（４.４５ｇ、９７％）を得た。
【０２３４】
【化１１０】
2005519024.tif 000154
（６）ＴＨＦ（１ｍｌ）に５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロリド（０.０３ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、（３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０.０５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水に注いで、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２５／１）によるＴＬＣによって精製すると、油状物として１−｛５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル｝-（３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０.０２ｇ、４７％）を得た。
【０２３５】
【化１１１】
2005519024.tif 000155
（７）１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に１−｛５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル｝-（３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０.０３ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣＩ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下に留去した。得られた残渣をＴＨＦに溶かし、次いでエーテルを加えた。生成した析出物を濾過によって集め、エーテルによって洗淨し、そして真空下に乾燥すると、白い微粉として１−｛５−シアノ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル｝-（３Ｓ）−アミノピロリジン塩酸塩（１３.４ｇ、７７％）を得た：融点 ２７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.９２−１.９７（１Ｈ、ｍ）、２.１５−２.２２（１Ｈ、ｍ）、３.３４−３.４１（２Ｈ、ｍ）、３.５１−３.５６（１Ｈ、ｍ）、３.６３−３.６７（１Ｈ、ｍ）、３.７９−３.８３（１Ｈ、ｍ）、７.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.６、１.９Ｈｚ）、８.１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ）、８.２１（３Ｈ、ｂｒ）、８.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｃ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１および４１３、実測値：４１１および４１３。
分子量：４４８.７５８
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２３６】
上述の実施例１３−１の記載と同様の方法により、表１３に示される実施例１３−２〜１３−１２の化合物が合成された。
表１３
【表４４】
2005519024.tif 000156
【０２３７】
【表４５】
2005519024.tif 000157
【０２３８】
【表４６】
2005519024.tif 000158
実施例１４−１
【０２３９】
【化１１２】
2005519024.tif 000159
（１）４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−フロロ安息香酸（０.２００ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）および３,５−ジメチルフェノール（０.０６３ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）を溶かした冷（１０℃）溶液に、ＮａＨ（０.０４１ｇ、１.０３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１５分間持続した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１.０ｍｌ）を混合物に添加し、次いでそれは１２０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後に、混合物に水を加えて抑え、それからＥｔＯＡｃおよびヘキサン１：１の混合物で抽出した。水相を切り離し、そして有機相を水で抽出した。併せた水相を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜４と酸性化し、それからＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣を１時間沸騰するＭｅＯＨに懸濁させた。室温に冷却した後に、析出物を濾過によって集め、ＭｅＯＨによって洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−（３,５−ジメチルフェノキシ）安息香酸（０.１０１ｇ、４０.０％）を得た：ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１、実測値：３９１（−Ｂｏｃ）
【０２４０】
【化１１３】
2005519024.tif 000160
（２）１,４−ジオキサン（０.５ｍｌ）に３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−（３,５−ジメチルフェノキシ）安息香酸（０.０３０ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。さらに、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮによって２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル)安息香酸塩酸塩（０.０２７ｇ、定量的）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３１（６Ｈ、ｓ）、３.１７（４Ｈ、ｂｒ）、３.４７（４Ｈ、ｂｒ）、６.８７（１Ｈ、ｓ）、６.９６（１Ｈ、ｓ）、６.９８（１Ｈ、ｂｒ）、８.１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ）、８.３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、９.１９（１Ｈ、ｂｒ）、１３.３６（１Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１、実測値：３９１。
分子量：４２６.９２２
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２４１】
上述の実施例１４−１の記載と同様の方法により、表１４に示される実施例１４−２〜１４−４の化合物が合成された。
表１４
【表４７】
2005519024.tif 000161
【０２４２】
実施例１５−１
【化１１４】
2005519024.tif 000162
（１）ＴＨＦ（１.０ｍｌ）に３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−（３,５−ジメチルフェノキシ）安息香酸（０.１００ｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.０４１ｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で撹拌した。３時間後に、１,４−ジオキサンに溶かした０.５Ｍ ＮＨ３溶液を加え、そして撹拌を一夜持続した。得られる混合物を真空下に濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。分離した有機相を水および食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０７１ｇ、７１.１％）を得た。
【０２４３】
【化１１５】
2005519024.tif 000163
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０５７ｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン（３.０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、ＣＨ３ＣＮで２回洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（０.０４７ｇ、９４.８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、３.１６（４Ｈ、ｂｒ）、３.４５（４Ｈ、ｂｒ）、６.８３（１Ｈ、ｓ）、６.９４（１Ｈ、ｓ）、６.９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ、ｓ）、８.１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.５Ｈｚ）、８.１８（１Ｈ、ｓ）、８.３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、９.２２（２Ｈ、ｓ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ａ３９０、実測値：３９０。
分子量：４２５.９３７
活性度ＲＢＡ：
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２４４】
実施例１５−２
【化１１６】
2005519024.tif 000164
（１）３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−（３,５−ジメチルフェノキシ）安息香酸（０.３００ｇ、０.６１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.１６９ｇ、１.２２３ｍｍｏｌ））およびＤＭＦ（３.０ｍｌ）からなる混合物に、ＭｅＩ（０.１７４ｇ、１.２２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を室温で一夜持続した。混合物に水を加えて抑え、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。分離した有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をＭｅＯＨから再結晶すると、４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.２７６ｇ、８９％）を得た。
【０２４５】
【化１１７】
2005519024.tif 000165
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０３０ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。得られる透明な溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、メチル４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸メチルエステル塩酸塩（０.０２７g、定量的）を得た：融点 １２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３１（６Ｈ、s）、３.１６（４Ｈ、ｂｒ）、３.４８（４Ｈ、ｂr）、３.８８（３Ｈ、ｓ）、６.８９（２Ｈ、ｓ）、６.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ、ｓ）、８.１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、９.０Ｈｚ）、８.４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、９.２２（２Ｈ、ｂｒ）;ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値：４０５。
分子量：４４０.９４９
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２４６】
上述の実施例１５−１または１５−２の記載と同様の方法により、表１５に示される実施例１５−３および１５−４の化合物が合成された。
表１５
【表４８】
2005519024.tif 000166
【０２４７】
実施例１６−１
【化１１８】
2005519024.tif 000167
（１）ＴＨＦ（３.０ｍｌ）に４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸（０.２２７ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）を溶かした冷（０℃）溶液に、ＬｉＢＨ４（０.０１２ｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて冷やし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。分離した有機相を水および食塩水によって洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶によって精製すると、４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.１５６ｇ、７２.８％）を得た。
【０２４８】
【化１１９】
2005519024.tif 000168
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０２７ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル)フェニル］メタノール塩酸塩（０.０２０ｇ、８５.５％）を得た：融点１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.２７（６Ｈ、ｓ）、３.１４（４Ｈ、ｂｒ）、３.３９（４Ｈ、ｂｒ）、４.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、５.４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.７１（２Ｈ、ｓ）、６.８６（１Ｈ、ｓ）、６.９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.５Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、９.１２（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値：３７７。
分子量：４１２.９３９
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２４９】
実施例１７−１
【化１２０】
2005519024.tif 000169
（１）１,４−ジオキサン（２.０ｍｌ）にＮａＨ（６０％、０.０１５ｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、撹拌下に３,５−ジクロロチオフェノール（０.０６７ｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、４−［（５−シアノ−２−フロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.１００ｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（０.５ｍｌ）を加え、そして撹拌を２時間持続した。混合物に水を加えて冷やし、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。分離した有機相を水および食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶すると、４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０８８ｇ、６１.５％）を得た。
【０２５０】
【化１２１】
2005519024.tif 000170
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０２０ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加し、そして撹拌を３時間持続した。混合物を真空下に濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶した。得られた固体をジイソプロピルエーテルによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（０.０１７ｇ、９６.６％）を得た：融点８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.１９（４Ｈ、ｂｒ）、３.５３（４Ｈ、ｂｒ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、７.８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.３、８.５Ｈｚ）、８.３（１Ｈ、d、Ｊ＝１.６Ｈｚ）、８.９９（２Ｈ、ｂｒ）;ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ１７Ｈ１５Ｃ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ２、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８、実測値：４２８。
分子量：４６４.８２３
ＩＣ５０（ＣＣＲ３）：３μＭ
ＩＣ５０（Ｃａ２＋）：２μＭ
ＩＣ５０（化学走性）：２μＭ
【０２５１】
上述の実施例１７−１の記載と同様の方法により、表１７で示す実施例１７−２および１７−３の化合物が合成された。
表１７
【表４９】
2005519024.tif 000171
【０２５２】
実施例１８−１
【化１２２】
2005519024.tif 000172
（１）４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０１１ｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０.４ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）および水（０.８ｍｌ）の撹拌した混合物に、ＮａＩＯ４（０.０３０ｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＲｕＣｌ３（０.００３ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣を熱いＣＨ３ＣＮに溶かし、次いで室温に冷やした。析出物を、濾過によって集め、ＣＨ３ＣＮによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０１６ｇ、６０.３％）を得た。
【０２５３】
【化１２３】
2005519024.tif 000173
（２）１,４−ジオキサン（０.５ml）に４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０１１ｇ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１.５ml）を添加し、次いで撹拌を３時間持続した。混合物を真空下に濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルによって再結晶した。得られた固体は、ジイソプロピルエーテルによって洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、４−［（３,５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（０.００８ｇ、８２％）を得た：融点２５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.１５（４Ｈ、ｂｒ）、３.５７（４Ｈ、ｂｒ）、７.９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.５２−８.５５（２Ｈ、ｍ）、８.７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、８.９６（２Ｈ、ｂｒ）;ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値：４６０。
分子量：４９６.８２１
ＩＣ５０（ＣＣＲ３）：１.２μＭ
ＩＣ５０（Ｃａ２＋）：７μＭ
【０２５４】
実施例１９−１
【化１２４】
2005519024.tif 000174
（１）ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ｍｌ）に４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルファニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０２２ｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を溶かした冷（０℃）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０.０２２ｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１時間持続した。混合物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。混合物に１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液を加えて冷やし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。得られた固体をＭｅＯＨによって２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０２２ｇ、９７.１％）を得た。
【０２５５】
【化１２５】
2005519024.tif 000175
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−（｛５−シアノ−２−［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（０.０１７ｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮによって２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４− ［（３,５−ジクロロフェニル）スルフィニル］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（０.００８ｇ、５３.３％）を得た：融点２１９℃； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.２０−３.２４（４Ｈ、ｍ）、３.４３−３.４６（４Ｈ、ｍ）、７.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、７.８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.４２（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝ １.６Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ １.６、８.２Ｈｚ）、８.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、８.８７（２Ｈ、ｂｒ）;ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４、実測値：４４４。
分子量：４８０.８２２
活性度Ｃａ２＋：Ｂ
【０２５６】
実施例２０−１
【化１２６】
2005519024.tif 000176
（１）ＴＨＦ（２.０ｍｌ）に４−［（５−シアノ−２−フロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.１００ｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を水浴によって冷却し、そしてＫＯｔＢｕ（０.０３３ｇ、０.２９８ｍｍｏｌ）を撹拌下に加えた。混合物を還流下に７時間加熱した。室温に冷却した後に、ＫＯｔＢｕ（０.０３０ｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一夜還流下に加熱した。室温に冷却した後に、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて冷やし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。分離した有機相を水および食塩水によって洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によるカラムクロマトグラフィーによって洗浄した。得られた生成物を、少量のＥｔＯＡｃを含んでいるヘキサンに懸濁させ、濾過によって集め、少量のＥｔＯＡｃを含んでいるヘキサンで洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４−（｛５−シアノ−２−［(３,５−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル)スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０８７ｇ、６２.８％）を得る。
【０２５７】
【化１２７】
2005519024.tif 000177
（２）１,４−ジオキサン（０.５ｍｌ）に４−（｛５−シアノ−２−［(３,５−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル)スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０３５ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１.５ｍｌ）を添加し、そして撹拌を３時間持続した。混合物を真空下に濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化し、ＣＨ３ＣＮによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４− ［(３,５−ジクロロフェニル）アミノ］−３−(１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（０.０３０ｇ、９７.９％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.１３−３.１６（４Ｈ、ｍ）、３.３４−３.３７（４Ｈ、ｍ）、７.３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３９−７.４１（１Ｈ、ｍ）、７.４１（２Ｈ、ｓ）、７.９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ）、８.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、８.４１（１Ｈ、ｓ）、８.８７（２Ｈ、ｂｒ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値：４１１。
分子量：４４７.７７３
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２５８】
実施例２１−１
【化１２８】
2005519024.tif 000178
（１）ＭｅＩ（０.０４１ｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）含有のＤＭＦ（１.５ｍｌ）に、４−［（５−シアノ−２−［(３,５−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝ スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０４９ｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）を溶かした冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（０.００５ｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１時間持続した。混合物を室温に加温し、そして撹拌を２時間持続した。混合物を氷−水浴によって冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて冷やし、そしてＥｔＯＡｃおよび水によって抽出した。分離した有機相を食塩水によって洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−［（５−シアノ−２−［(３,５−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０４８ｇ、９５.３％）を得る。
【０２５９】
【化１２９】
2005519024.tif 000179
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−［（５−シアノ−２−［(３,５−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０４３ｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏによって２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、４− ［(３,５−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（０.０３７ｇ、９７.９％）を得た：融点 １６３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.９８（４Ｈ、ｂｒ）、３.１８（３Ｈ、s）、３.２９（４Ｈ、ｂｒ）、６.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１.６Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、８.３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.２Ｈｚ）、８.３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.９２（２Ｈ、ｂｒ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｃ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、実測値：
分子量：４６１.８００
活性度Ｃａ２＋：Ｂ
【０２６０】
上述の実施例２１−１の記載と同様の方法により、表２１に示される実施例２１−２の化合物が合成された。
表２１
【表５０】
2005519024.tif 000180
【０２６１】
実施例２２−１
【化１３０】
2005519024.tif 000181
（１）３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−(３,５−ジジメチルフェノキシ）安息香酸（０.４５０ｇ、０.９１７ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオニトリル（０.０７２ｇ、１.００９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１８６ｇ、１.３７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５.０ｍｌ）からなる冷（０℃）混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.２１１ｇ、１.１０１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、混合物を室温に加温させ、そして撹拌を一夜持続した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および食塩水によって洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−｛［５−｛［２−シアノエチル）アミノ］カルボニル｝−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.４９０ｇ、９８.４％）を得た。
【０２６２】
【化１３１】
2005519024.tif 000182
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［５−｛［２−シアノエチル）アミノ］カルボニル｝−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０３０ｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、そして真空下に濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、Ｅｔ２Ｏによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（０.０２５ｇ、９４.４％）を得た：融点１０１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ）３.１４−３.１８（４Ｈ、ｍ）、３.４２−３.４５（４Ｈ、ｍ）３.４７−３.５４（２Ｈ、ｍ）、６.８２（２Ｈ、ｓ）、６.９５（１Ｈ、ｓ）、７.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.７Ｈｚ）、８.３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ２.３Ｈｚ）、９.０２（２Ｈ、ｂｒ）、９.８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３、実測値：４４３。
分子量： ４７９.００１
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２６３】
実施例２２−２
【化１３２】
2005519024.tif 000183
４−｛［５−｛［２−シアノエチル）アミノ］カルボニル｝−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０４０ｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）からなる混合物を１.５時間撹拌した。 ５Ｎ ＨＣｌを加え、そして撹拌を３日間持続した。混合物を真空下に濃縮し、そして残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶した。得られた固体を、ＣＨ３ＣＮによって２回洗浄し、そして真空下に乾燥すると、Ｎ−［４−(３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）ベンゾイル)−β−アラニンアミド塩酸塩（０.０３６ｇ、９８.３％）を得た：融点１２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、２.３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.１６（４Ｈ、ｂｒ）、３.４２−３.４６（６Ｈ、ｍ）、６.８１（２Ｈ、ｓ）、６.８３（１Ｈ、ｓ）、６.９４（１Ｈ、ｓ）、６.９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ、s）、８.０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ）、８.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、８.７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、９.１３（２Ｈ、ｂｒ）：ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値：４６１。
分子量： ４９７.０１７
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２６４】
実施例_２２−３
【化１３３】
2005519024.tif 000184
（１）ＣＨ３ＣＮ（３.０ｍｌ）に４−｛［５−｛［２−シアノエチル）アミノ］カルボニル｝−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.３９６ｇ、０.７３０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２３０ｇ、０.８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が透明な溶液となるまで、熱砲によって穏やかに加熱した。混合物を氷−水浴によって冷却し、そしてアゾジ炭酸ジエチルエステル（０.１３８ｍｌ、０.８７６ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０.１１６ｍｌ,０.８７６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温にまで加温させ、そして撹拌を一夜持続した。トリフェニルホスフィン（０.１１５ｇ、０.４３８ｍｍｏｌ）、アゾジ炭酸ジエチルエステル（０.０６９ｍｌ、０.４３８ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０.０５８ｍｌ、０.４３７ｍｍｏｌ）の溶液を順次加え、そして混合物を３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−｛［５−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.３３８ｇ、８１.６％）を得た。
【０２６５】
【化１３４】
2005519024.tif 000185
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［５−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０３０ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏから再結晶し、Ｅｔ２Ｏによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、３−｛５−［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝プロパンニトリル塩酸塩（０.０２１ｇ、７８.８％）：１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３２（６Ｈ、ｓ）、３.１８（４Ｈ、ｂｒ）、３.２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.５０（４Ｈ、ｂｒ）、４.７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ）、６.８９（２Ｈ、s）、６.９９（１Ｈ、ｓ）、７.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、８.０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.９、８.５Ｈｚ）、８.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、９.０５（２Ｈ、ｂｒ））；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８、実測値：４６８。
分子量：５０４.０１４
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２６６】
実施例２２−４
【化１３５】
2005519024.tif 000186
（１）ＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍｌ）に４−｛［５−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−(３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.１５０ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＤＢＵ（０.１１９ｍｌ、０.７９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣ１で洗浄した。分離した有機相を水および食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をＥｔ２Ｏから再結晶した。固体を濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏによって洗淨し、そして真空下に乾燥すると、４−｛［２−(３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０９６ｇ、７０.６％）を得た。
【０２６７】
【化１３６】
2005519024.tif 000187
（２）１,４−ジオキサン（１.０ｍｌ）に４−｛［２−(３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.０５０ｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。析出物を濾過によって集め、１,４−ジオキサンおよびＥｔ２Ｏによって洗浄し、そして、真空下に乾燥すると、１−｛［２−(３,５−ジメチルフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ スルホニル｝−１−ピペラジン塩酸塩（０.０３７ｇ、８４.４％）を得た：融点 ２１３℃ ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３１（６Ｈ、ｓ）、３.１８（４Ｈ、ｂｒ）、３.４８（４Ｈ、ｂｒ）、６.８６（２Ｈ、ｓ）、６.９６（１Ｈ、ｓ）、７.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ）、８.５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ）、９.０７（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５、実測値：４１５。
分子量：４５０.９５０
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２６８】
実施例２３−１
【化１３７】
2005519024.tif 000188
（１）２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸は、４−（３,５−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（実施例１３−（１））の場合と同じ手順によって製造された。
【０２６９】
【化１３８】
2005519024.tif 000189
（２）tert−ブタノールに２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸（１.７２ｇ、６.００ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホロアジデート（１.９８ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.００ｍｌ、７.２０ｍｍｏｌ）を加えた混合物を、８０℃に一夜加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注入し、そして得られる混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出液を食塩水によって洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ヘキサン＝６５／３５）によるクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を１,４−ジオキサンに加えた４Ｎ ＨＣｌに溶かし、そして得られる混合物を一夜撹拌した。それから、反応混合物は減圧下に濃縮した。得られた物質をＴＨＦに溶かし、次いでエーテルを加えた。析出物を濾過によって集め、エーテルによって洗浄し、そして真空下に乾燥すると、黄色の微粉として２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロアニリン塩酸塩（０.１８ｇ、１０％）を得た。
【０２７０】
【化１３９】
2005519024.tif 000190
（３）２−（３,５−ジメチルフェノキシ)−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドは、５−シアノ−２−(３,５−ジメチルフェノキシ)フェニルスルホニルクロリド（実施例１３−（５））の場合と同じ手順によって製造された。
【０２７１】
【化１４０】
2005519024.tif 000191
（４）４−｛２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロフェニルスルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステルは、１−｛５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニルスルホニル｝−（３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（実施例１３−１（６））の場合と同じ手順によって製造された。
【０２７２】
【化１４１】
2005519024.tif 000192
（５）１−｛２−（３,５−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロフェニルスルホニル｝ピペラジン塩酸塩は、１−｛５−シアノ−２−（３,５−ジクロロフェノキシ）フェニルスルホニル｝−（３Ｓ）−アミノピロリジン塩酸塩（実施例１３−１（７））の場合と同じ手順によって製造された： 
融点２８４℃；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２.３２（６Ｈ、ｓ）、３.１８−３.１９（４Ｈ、ｍ）、３.５１−３.５３（４Ｈ、ｍ）、６.９２（２Ｈ、ｓ）、７.０１（１Ｈ、ｓ）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ）、８.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、９.２８（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値：３９２。
分子量：４２７.９１０
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２７３】
実施例２４−１
【化１４２】
2005519024.tif 000193
（１）ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３.００ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）、トリフロロ酢酸（６.５ｍｌ、８４.４ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２.６ｍｌ、４７.８ｍｍｏｌ）からなる混合物を活発に撹拌しながら、これに、１時間かけてＮ−ブロモスクシンイミド（３.６１ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を４５℃で８８時間撹拌した。混合物を氷水２５ｍｌに注入し、有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出して、非常に少量の３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを除いた。水層を濃縮すると、３−ブロム−５−ニトロベンゼンスルホン酸、３−ニトロベンゼンスルホン酸および硫酸の混合物を与えた。混合物に８Ｎ ＮａＯＨを加え、そして得られる析出物を濾過して集め、そして水で洗浄すると、３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２５６ｍｇ、６.２％）を得た。
【０２７４】
【化１４３】
2005519024.tif 000194
（２）塩化ホスホリル（１.０ｍｌ、１０.７ｍｍｏｌ）に３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１４０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液を１時間還流した。五塩化リン（１９２ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５０℃でさらに１時間撹拌した。室温にまで冷やした後に、混合物を濃縮した。得られる残渣を４Ｎ ＮａＯＨによって中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去すると、３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０３ｍｇ、７４％）を得た。
【０２７５】
【化１４４】
2005519024.tif 000195
（３）ＴＨＦ（３ｍｌ）に３−ブロモ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０６９ｍｌ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６８ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、食塩水、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水によって洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、そして残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）による分取ＴＬＣによって精製すると、剰余は４−［（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１１６ｍｇ、７７％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０および４５２、実測値：３５０および３５２（−Ｂｏｃ）。
【０２７６】
【化１４５】
2005519024.tif 000196
（４）ＤＭＦ（２ｍｌ）に 水素化ナトリウム（６.７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、０℃で３,５−ジメチルフェノール（２０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。４−［（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３および食塩水によって洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ＝２／１）による分取ＴＬＣによって精製した。得られる固体はエーテル／ヘキサン／ＣＨＣｌ３に懸濁させ、次いで、濾過によって集めると、４−｛［３−ブロモ−５−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１９.５ｍｇ、３３％）を得た：融点１５５℃；ＨＰＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２５および５２７、実測値：４２５および４２７（−Ｂｏｃ）。
【０２７７】
【化１４６】
2005519024.tif 000197
（５）１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）に４−｛［３−ブロモ−５−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１７ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去すると、１−｛［３−ブロモ−５−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジン塩酸塩（１４.９ｍｇ、９９％）を得た：融点＞８４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２.３０（６Ｈ、ｓ）、３.２０（８Ｈ、ｂｒ）、６.７９（２Ｈ、ｓ）、６.９３（１Ｈ、Ｓ）、７.２５（１Ｈ、ｓ）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ、ｓ）、８.９９（１Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５および４２７、実測値：４２５および４２７。
分子量：４６１.８０８
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２７８】
実施例２５−１
【化１４７】
2005519024.tif 000198
（１）４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（１.００ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２.３８ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（１.０６ｍｌ、１１.４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を５時間還流させた。混合物を室温にまで冷却した後に、冷却したＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に混合物に添加した。混合物をＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去すると、無色油状として４−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（０.９７ｇ、８０.１％）を得た。
【０２７９】
【化１４８】
2005519024.tif 000199
（２）ＴＨＦ（５０ｍｌ）に４−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（０.９７ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０.９４ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８８ｍｌ、５.０３ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残渣を氷水によって洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、淡黄色固体として、４−［（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１.５１ｇ、９１.３％）を得た。
【０２８０】
【化１４９】
2005519024.tif 000200
（３）１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に３,５−ジメチルフェノール（３７.１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１３.３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温下に３０分間撹拌した。混合物に、４−［（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした溶液をゆっくり添加した。混合物を７０℃で一夜撹拌した。混合物を室温にまで冷却した後に、混合物を真空下に濃縮した。残渣を氷水で洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、白色固体として４−｛ ［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ、８８.９％）を得た。
【０２８１】
【化１５０】
2005519024.tif 000201
（４）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に４−｛ ［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２３.４ｍｇ、０.０５２３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０.２５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて粉末にし、次いで真空下に乾燥すると、白色固体として１−｛ ［４−（３,５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］スルホニル｝ピペラジン塩酸塩（１７ｍｇ、７６％）を得た：融点 ２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.３３（６Ｈ、ｓ）、３.１９（４Ｈ、ｍ）、３.５２（４Ｈ、ｍ）、６.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７.００（２Ｈ、ｓ）、７.０３（１Ｈ、ｓ）、８.６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８.８８（１Ｈ、ｓ）、９.３５（２Ｈ、ｂｒ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ、計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８、実測値：３４８。
分子量：４２０.３６１
活性度ＲＢＡ：Ｂ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２８２】
上述の実施例２５−１の記載と同様の方法により、表２５に示される実施例２５−２の化合物が合成された。
表２５
【表５１】
2005519024.tif 000202
【０２８３】
実施例２６−１
【化１５１】
2005519024.tif 000203
（１）ＴＨＦ（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（４.５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液に、２−［（３,５−ジクロロフェニル)スルファニル）−５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０.０１ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水によって洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１）による分取ＴＬＣによって精製すると、２−［（３,５−ジクロロフェニル)スルファニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ、３５.０％）を得た：融点１１３−１１４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.４２（２Ｈ、ｍ）、１.５２（４Ｈ、ｍ）、２.４１（４Ｈ、ｍ）、２.５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、３.０３（３Ｈ、ｓ）、３.４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４５（２Ｈ、ｍ）、７.５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.３、８.７Ｈｚ）、８.７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３ Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２、計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４および５０６、実測値：５０４および５０６。
分子量：５０４.４５８
活性度ＲＢＡ：Ａ
活性度Ｃａ２＋：Ａ
【０２８４】
上述の実施例２６−１の記載と同様の方法により、表２６に示される実施例２６−２および２６−３の化合物が合成された。
表２６
【表５２】
2005519024.tif 000204
【０２８５】
医薬組成物に関する実施例
本発明の化合物は、次のように医薬組成物に変換できる：
【０２８６】
錠剤
組成物
実施例１−１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（from ＢＡＳＦ、Ludwigshafen、Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２８７】
製造
活性成分、ラクトースおよび澱粉からなる混合物を、ＰＶＰの水に溶かした５％溶液（ｍ／ｍ）によって粒状化する。乾燥後に、顆粒にステアリン酸マグネシウムを５分間混合する。この混合物を、通例の錠剤プレス機（錠剤構成、上記参照）を使用して成形する。適用する成形フォースは典型的に１５ｋＮである。
【０２８８】
経口投与可能な懸濁液
組成物
実施例１−１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（キサンタンガム、米国ペンシルバニア、FMC社製）４００ｍｇ、および水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単一用量が１０ｍｌの経口懸濁液として提供される。
【０２８９】
製造
ロジゲルをエタノールに懸濁させ、次いで活性成分を懸濁液に添加する。水を撹拌下に加える。ロジゲルの膨潤が完全するまで、撹拌を約６時間持続する。
【国際調査報告】
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