(57)【要約】哺乳類の体内を観察するための技術に対して膜を透明にするため親水性ポリビニルアルコールで処理した延伸ポリテトラフルオロエチレンの多孔質膜を含む植込み型医療装置。これらの技術として、腹腔鏡処置に際して用いられるもののようなビデオイメージングや超音波エコー心電図検査が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
植込み型装置を構成する支持フレームにより支持された多孔質膜を含み、
前記多孔質膜が、水溶液と接触すると前記多孔質膜を迅速にウェットアウトするようにした親水性物質を含有する、
植込み用装置。
【請求項２】
前記装置が、心臓血管植込み用に構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
水溶液に浸漬して５秒以内にウェットアウトが生じる、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記水溶液が、脱イオン水を含む、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記水溶液が、ヒトの血液を含む、請求項３に記載の装置。
【請求項６】
前記多孔質膜が、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記親水性物質が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記ＰＶＡが、適所で架橋したものである、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
水溶液に浸漬して５秒以内にウェットアウトが生じる、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
前記親水性物質が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記ＰＶＡが、適所で架橋したものである、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
水溶液に浸漬して５秒以内にウェットアウトが生じる、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置が、中隔欠損クロージャ装置としての役割を果たすように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置が、ステントグラフトとしての役割を果たすように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記装置が、塞栓性フィルターとしての役割を果たすように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記装置が、超音波イメージングに対して有効な程度に透過性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
延伸ポリテトラフルオロエチレンからなる多孔質膜と、
現場架橋したポリビニルアルコールを含む前記多孔質膜に適用した乾式親水処理剤とを含む植込み型装置において、
前記多孔質膜が脱イオン水の水溶液に暴露して５秒以内にウェットアウトして前記多孔質延伸ポリテトラフルオロエチレン膜が完全に半透明となる、植込み型装置。
【請求項１８】
前記膜が、フレームに取り付けられている、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記装置が、心臓血管植込み用に構成されている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記装置が、中隔欠損クロージャ装置としての役割を果たすように構成されている、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記膜が、バリヤー層を有する、請求項１７に記載の装置。
【請求項２２】
前記バリヤー層が、流体不透過性である、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記バリヤー層が、超音波透過性である、請求項２１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植込み型医療装置に関し、より詳細には体内に外科的又は管腔内配置するように設計された医療装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテーテル系デリバリーシステム又はトロカールを介して導入されるように設計された医療装置は、しばしば種々のリモート可視化法、例えば、Ｘ線イメージング、蛍光透視、超音波及び/又はビデオイメージングを用いて配置される。
【０００３】
一定のミクロ細孔ポリマー、例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作製した装置は、ミクロ細孔ポリマーにトラップされた空気がリモートイメージを歪ませることがあるので、一定のリモート可視化法を用いて適切に可視化するのが困難なことがあることが判明した。ほとんどの多孔質材料は、植込後に、時間はかかるが、最終的に体液でウェットアウト（ｗｅｔ−ｏｕｔ）される。延伸ＰＴＦＥの場合、疎水性であるために、植込後に、空気が体液で置き換わるプロセスが非常にゆっくりとなることがあり、植込後の初期可視化の質が悪くなることがある。
【０００４】
延伸ＰＴＦＥは、現在、多くの植込み型外科的及びインターベンショナル装置、例えば、代用血管、植込み型シート材料、ステントグラフト、塞栓フィルター、及び中隔オクルダーを含む種々のオクルダーとともに使用するための好ましい材料である。この材料の使用が増加するにしたがって、これらの装置が、しばしば超音波、ビデオイメージング及び直接可視化下で最適な初期の視覚が明瞭でないことがあることが明らかとなった。
【０００５】
超音波イメージングは、植込み型多孔質材料にとっては、多少厄介な問題である。「音」は、一般的に流体密度における周期的変動、又は振動している物体により発生する固体の非弾性歪みとして定義される。「超音波」の場合、一般的に約２００００Ｈｚを超える周波数を有する音として定義される。超音波の速度は、それらが伝搬する媒体に依存する。空気を通る音の速度は、約３３０ｍ／秒であり；水を通る音の速度は、約１４８０ｍ／秒であり；筋肉を通る音の速度は、約１５８０ｍ／秒である。液体は、超音波を伝達するが、空気はこのような波を吸収する。その結果、植込み型膜に空気が存在すると、正常な超音波の伝達を妨害する破壊層が取り込まれる。これらの問題は、多孔質材料中の空気を液体で置き換えることにより克服できることが分かっているが、このプロセスは、一般的に植込後に経時的に多孔質材料がゆっくりと湿潤することを通じて取り組まれてきた。
【０００６】
一部の用途では、遅い湿潤プロセスは、望ましくないことがある。膜を幅出フレームにとりつけてなる装置を遠隔操作で供給する傾向がますます高まっており、植込前及び植込後に直ちに、装置が瞬間的に的確に可視化する必要がある。フルオロスコープ及びＸ線等の装置は、このような可視化ができるが、これらの装置が患者及び医療関係者に有害な放射線を放出するため、日常的に使用するには望ましくない。副作用の危険が極めて小さいことから、超音波による可視化は可視化法としては好ましいが、これは、遠隔操作により配置された装置が妨害なしに瞬時に可視化できる場合に限ってのことである。いままで、多孔質膜を組み込んだ装置を瞬時に超音波で可視化するのに十分適した方法は、開発されていない。
【０００７】
可視化とウェットアウトの問題は、いままで多数の特許で論じられている。例えば、特許出願第９６４８０号（Ｏｇａ）では、延伸ＰＴＦＥ植込み型シート材料が、透視できないこと、光を反射して手術スタッフにまぶしさの問題を生じること、超音波で効果的に調べられないこと、を含む多数の問題を有することが認識されている。この特許出願では、これらの問題は、予め水性液体を含浸させた延伸ＰＴＦＥ中央層と、液体含浸層をシールする２つの外層を設けることにより克服できることを教示している。液状ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、液体含浸層に含有させてもよい。この方法は、可視化の問題を解決できるが、多数の他の問題、例えば、予め湿潤させた材料について、製造、包装、輸送、及び取り扱いの問題が非常に大きい。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／４０３０５（Ｈｕｂｂａｒｄ）において、ここでも、延伸ＰＴＦＥは透視できないこと、光を反射すること、超音波イメージングには適さないことが認識されている。Ｈｕｂｂａｒｄは、延伸ＰＴＦＥに、食塩水、多糖類、ガム及びゲル、グリセロール／キサンタンガム、血清／脂質等で予め含浸させた後、湿潤状態で輸送できることを教示している。ここでも、「湿潤」製品の製造、包装及び取り扱いについて、費用の増加とさらなる努力が必要である。
【０００９】
可視化の問題とは別に、他の多数の特許が、装置性能を改善する種々の理由で、植込み型装置内に湿潤した又は湿潤性材料を組み込むことを示唆している。例えば、米国特許第４，１９３，１３８号（Ｏｋｉｔａ）は、細孔に水溶性ポリマーを有する延伸ＰＴＦＥ代用血管を使用することを教示している。細孔におけるポリマーは、水の結合フィルムを形成して、血漿タンパクの吸着を防止し、開通性を改善するとしている。複数の種類の架橋ＰＶＡが、延伸ＰＴＦＥの細孔内における「膨潤ゲル」として開示されている。
【００１０】
同様に、米国特許第５，０４１，２２５号（Ｎｏｒｍａｎ）は、親水性ポリマーと錯化剤との組み合わせをコーティングした延伸ＰＴＦＥ膜を教示している。このポリマーは、良好なタンパク質結合も可能とする錯化剤により水不溶性とされる。ＰＶＡは、親水性ポリマーとして教示され、種々の無機化合物、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム等は、錯化剤として教示されている。
【００１１】
米国特許第５，０４９，２７５号（Ｇｉｌｌｂｅｒｇ−ＬａＦｏｒｃｅ等）は、ミクロ細孔膜、例えば、延伸ＰＴＦＥは、膜内の細孔内で重合されたＰＶＡ等のビニルモノマーを含有させることにより疎水性から親水性に変化させることができることを教示している。この特許は、ミクロ細孔膜の細孔に吸収される液体がそこを通って輸送が生じる媒体である、二次電池又は血液酸素付加装置又はバイオリアクターにおいてか、又は血液の透析に使用するためか、又は液体膜を支持するために、分離膜として使用するのに膜を親水性としなければならないと教示している。
【００１２】
米国特許第４，５２５，３７４号（Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ）は、延伸ＰＴＦＥ膜は、それをトリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホネートで処理することによりコーティングした後乾燥して親水性にすることができると教示している。この特許は、膜は、疎水性膜フィルターの現在の（不活性特性）表面特性を維持するため、及びさらにこれらのフィルターを親水性にして流体の濾過、特に医薬プロセスに使用することができるようにするために、親水性にする必要があることを教示している。
【００１３】
米国特許第５，７５５，７６２号(Ｂｕｓｈ)は、延伸ＰＴＦＥジャケット付きペーシング又は除細動リードを、ＤＳＳ、ＴＤＭＡＣ、界面活性剤又はヒドロゲル等の湿潤剤で処理することにより、導電性が改善されることを教示している。同様に、米国特許第５，０９０，４２２号（Ｄａｈｌ等）は、延伸ＰＴＦＥペーシングリードジャケットを、「湿潤剤」で処理するか、「表面変性」して、湿潤できるようにし、初期の電気的性能を改善することを教示している。
【００１４】
米国特許第５，８９７，９５５号（Ｄｒｕｍｈｅｌｌｅｒ等）は、ＰＶＡコーティングを、延伸ＰＴＦＥ表面に設けて種々の生物学的存在物を結合しやすくできることを教示している。米国特許第５，９０２，７４５号（Ｂｕｔｌｅｒ等）は、ＰＶＡ処理を、延伸ＰＴＦＥ細胞封じ込め装置の壁におこなってセル内部をみやすくすることができることを教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
要約すれば、多数の機能上の理由から、多孔質膜を湿潤又は湿潤可能にするための非常に数多くの概念が、従来から提案されてきた。しかしながら、特に多孔質膜をある形態の支持フレームにとりつけた内視鏡的に配置した装置に関しては、これらの従来の概念のいずれもが、非常に効果的であり、実施するのが簡単であり、且つ植込み型装置についての製造、包装、輸送又は取り扱い上の負担がない、植え込まれた装置が瞬時に可視化しやすくするための理想的な解決策を、教示も示唆もしていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、フレームに支持されたミクロ細孔膜を含む植込み型医療装置の処理を用いる。これにより、装置は、超音波及びビデオイメージングにより迅速且つ正確に可視化でき、装置が直接可視化の下で透明とされる。本発明によれば、多孔質膜を乾燥親水性物質、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で変性し、該膜を、一旦体内に導入された又は水性液体と接触した時に空気を液体に迅速に置き換えることができるようにすることにより、多孔質膜装置、例えば、延伸ＰＴＦＥを組み込んだものについての空気妨害の問題を排除できる。膜の細孔上及び/又は中に乾燥した親水性物質が存在すると、空気が水性液体と置き換わる速度が非常に大きくなり、且つ装置の可視化の速度及び正確さが改善される。
【００１７】
本発明の好ましい装置は、延伸性フレームを多孔質延伸ＰＴＦＥ膜にとりつけて含んでいる。この多孔質延伸ＰＴＦＥ膜には、該膜に結合された架橋ＰＶＡ材料が含まれる。この構成は、多種多様な遠隔配置装置、例えば、中隔及び他の閉塞装置、塞栓フィルター、一定のステントグラフト装置、植込み型シート等とともに使用するのに好適である。本発明よれば、植え込まれた装置を極めて迅速且つ正確に可視化できることに加えて、さらに、他の多数の利点、例えば、生物学的性能の改善及び内部成長の向上が得られると思われる。
【００１８】
本発明の別の利点は、水溶液の吸収能にあり、これにより、膜が組織と接触したときに見られる擦れによる損傷を大きく減少させることができる。流体不透過性である膜を必要とする場合では、バリヤー膜を、延伸ＰＴＦＥ層の間に挿入して超音波の透過及び内部成長ができるようにすることができる。
【００１９】
本発明のこれら及び他の利点は、以下の説明から明らかとなろう。
【００２０】
本発明の作用は、添付図面を参照しながらおこなう以下の説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、植込み型装置の改良に関する。この装置では、一つ以上のフレーム要素に多孔質膜をとりつけて用いることにより、装置が医学的手技において遠隔配置されることができる。本発明の多孔質膜は、膜の上及び/又は内部で乾燥させた親水性物質を有している。この植込前の状態では、本発明の装置は、従来の膜及びフレーム装置とは、視覚的且つ触覚的に区別できないが、水性液体に暴露されると、膜部は迅速にウェットアウトして、装置が光及び超音波イメージングに対して半透明又は透明になる。
【００２２】
本発明の一実施態様を、図１に示す。この実施態様によれば、装置は、中隔欠損閉鎖装置２０を備えている。この装置２０は、多孔質膜２２とらせん支持フレーム２４を備えている。この装置は、マンドレル２８にとりつけた一連の同心円上にとりつけたカテーテルチューブ２６ａ及び２６ｂを用いて、体内の治療部位に供給する。この装置は、米国特許第５，８７９，３６６号、第６，０８０，１８２号及び第６，１７１，３２９号（いずれもＳｈａｗ等）に開示され、商標ＨＥＬＥＸ（商標）としてアリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から試験目的で現在入手可能であるものと類似している。
【００２３】
図１に示す装置は、Ｓｈａｗ特許に記載され、ＨＥＬＥＸ（商標）の名称で入手できる装置とは、膜が本発明により処理されて親水性とされた点で異なる。以下で詳細に説明する方法で処理すると、中隔欠損閉鎖装置は、迅速に水溶液を吸収し、患者の血液系に導入すると透明になる。この改良により、多数の重要な利点が得られる。
【００２４】
本発明の中隔欠損閉鎖装置２０を配置するプロセスを、図２〜図４に示す。図示したように、欠損閉鎖装置２０を、カテーテルチューブ２６を用いて心臓３０に導いて、中隔欠損３２を通って装置を適当な位置に配置するようにする。図２に示すように、次に、カテーテルチューブ２６から、フレーム２４の一部分と結合膜２２を解放することにより、装置の第一の部分３４を、中隔欠損３２の片側に配置する。装置の第二の部分３６を、続いて図３に示すように中隔欠損の反対側に配置する。図４に示すように、装置が適切な位置に配置されたことがイメージングにより医療スタッフが確認したら、最終ラッチ３８を配置して装置を中隔欠損にロックし、カテーテルチューブ２６を取り出す。
【００２５】
従来の装置は極めてよく機能するけれども、その膜要素は、疎水性である多孔質延伸ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜から構成されている。その結果、膜は、周囲の溶液を十分に吸収し、可視的且つ超音波的に透明になるのに多くの日数又は週を要する。図５は、植込み直後の従来の中隔欠損閉鎖装置の超音波撮像である。この画像には、装置の膜部に空気がトラップされることにより生じた明瞭な影「影効果（Ｓｈａｄｏｗ  Ｅｆｆｅｃｔ）」として示してある）が明らかに示されている。ウェットアウトが生じるまで、この影効果により、装置の正確な位置を求めたり、周囲の組織の構造を、超音波イメージングを用いてみることは困難である。
【００２６】
図６は、図５に示す装置に匹敵する延伸及び寸法の本発明の装置の超音波撮像である。この装置は、植込み直後に超音波イメージングしたものを示しているが、図から、影効果がないことが明らかである。これは、膜２２の細孔内に乾燥親水性物質を設けることにより、血液等の水性媒体に一旦暴露されると膜が迅速に湿潤するからである。その結果、装置と周囲の組織の両方を、植込み後ほとんど瞬時に、超音波イメージングを用いて明瞭に見ることができる。
【００２７】
用語「迅速」及び「迅速に」を本発明の湿潤プロセスを説明するのに使用するとき、これらは、膜の多孔質構造に通常のようにトラップされた空気が、全部ではないがほとんどが、水性媒体と接触後に３０秒以内、より好ましくは水性媒体と接触後に５〜１０秒以内に液体により置き換わったことを意味する。空気を効果的に排出されたことは、膜が可視光に対して半透明なったら多孔質延伸ＰＴＦＥ材料で確認できる。
【００２８】
本発明の装置を構成するために、高分子親水性界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これらには限定されない）を膜の表面に適用することにより、膜上に親水性層を形成する。次に、親水性物質を、現場で、例えば、界面活性剤自体の架橋により、所定の位置に結合できる。多孔質フレーム部材について、親水性層は、必要に応じてフレーム部材の多孔質ボイド空間内にも吸着してもよい。
【００２９】
疎水性膜を用いたとき、及び親水性層について選択したポリマーが高表面張力溶媒にのみ溶解する場合、疎水性膜は、低表面張力を有する混和性溶媒で前湿潤して、ポリマーの膜への吸着を高める必要がある。適当な前湿潤剤としては、例えば、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール又はメタノールがあげられるがこれらには限定されない。これらの濃度は、約２５％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％、最も好ましくは７０％〜１００％である。膜は、混和性溶媒に、約１秒〜１時間、好ましくは５秒〜５分間、最も好ましくは約３０〜６０秒間浸漬する必要がある。
【００３０】
次に、高分子界面活性剤を適当な溶媒に添加して調製した溶液に、膜を直ちに移す。例えば、好適な溶媒（水等）に高分子界面活性剤を約０．００１％〜約９９．９％、好ましくは約０．２５％〜約５％、最も好ましくは１．５％〜２．５％の濃度で溶解して含有する溶液を、最初に表面に、そして必要に応じて多孔質膜の多孔空間に、単に膜をこの溶液に、約０．０５分〜約２４時間、好ましくは５〜１８０分間、最も好ましくは約１０〜３０分間浸漬することにより吸着させる。この処理工程により、界面活性剤の膜の表面への物理吸着が可能となる。次に、この膜をゆすいで過剰の高分子界面活性剤を洗い流した後、高分子界面活性剤を所定の位置で架橋できる。
【００３１】
親水性層に好適な材料には、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−エチレン）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）、ポリアクリル酸、ポリ−リシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びポリスルホン、並びにそれらのコポリマーなどがあげられるが、これらには限定されない。これらは、単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
親水性層の形成に好ましいコポリマーは、膜に物理化学的に吸着できる少なくとも一つの部分と、好適な物質で化学変性できる少なくとも一つの部分と、高表面張力流体と相互作用できる少なくとも一つの部分とを含むコポリマーである。これらの部分は、一つの部分が、これらの３つ全ての役割を同時に満たすか、２つの役割を満たすか、一つの役割のみを満たすように選択できる。
【００３３】
この目的に好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、アセトン、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、及び超臨界二酸化炭素などがあるが、これらには限定されない。
【００３４】
この層の高分子界面活性剤は、好適な架橋剤を用いてそれ自体に現場で共有架橋して極めて高分子量の表面結合平面分子を生成する。これらの極めて大きな分子量の分子は、界面活性剤の脱着又は移動の可能性を大きく減少するか、又はなくす役割を果たす。
【００３５】
高分子界面活性剤の現場架橋に使用するのに好適な試薬は、少なくとも２つの化学的官能基（単官能又はヘテロ官能）を含む化合物である。これらには、アルデヒド、エポキシド、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アリール、イソシアネート、アミン、無水物、酸、アルコール、ハロアセタール、アリールカーボネート、チオール、エステル、イミド、ビニル、アジド、ニトロ、過酸化物、スルホン及びマレイミドなどがあげられるが、これらには限定されない。
【００３６】
これらの試薬は、吸着した層を濡らす溶媒に溶解するものでなければならない。架橋試薬を溶解するのに好適な溶媒には、アセトン、水、アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、アセトニトリル及びジオキサンなどがあるが、これらには限定されない。他の可能な試薬には、遊離基、アニオン、カチオン、プラズマ照射、電子照射及び光子照射などがあるが、これらには限定されない。一つの好ましい架橋剤として、グルタルアルデヒドであり、好ましくは塩酸（ＨＣｌ）の触媒を、好ましくは水に溶解して用いる。界面活性剤を用いた膜を、次にグルタルアルデヒド／ＨＣｌ（これには限定されない）を、水に約０．００１％／０．００１％〜９９．９％／９９．９％、好ましくは０．１％／０．１％〜５％／５％、最も好ましくは１％／１％〜３％／３％の濃度で添加して調製した溶液に浸す。膜は、１秒〜３時間、好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０〜２０分間程度の時間浸した後、最終のゆすぎをおこなって過剰のグルタルアルデヒド／ＨＣｌ未架橋残留物を洗い落とさなければならない。
【００３７】
このようにして処理すると、膜は急速に液体を吸収し、装置が光半透過性となり、且つ比較的音透過性となる。本発明は、それ自体で全ての種類の管腔内又は外科的に供給する装置について非常に数多くの用途がある。これらの装置には、植込み型閉鎖装置；植込み型フィルター装置；種々のグラフト及びステントグラフト装置；種々の植込み型シート、例えば、支持フレーム等のシート；不浸透性バリヤー層を有する植込み型装置；及び多孔質材料のスカート又は他の要素を組み込んだ植込み型装置などがある。本発明の装置についてのこのような他の用途の例を、図７〜図１３に示す。
【００３８】
図７は、本発明の塞栓フィルター装置４０の一つの形態を示す。この実施態様によれば、装置４０は、フレーム４８によりガイドワイヤ４６にとりつけた、中に複数の巨視的開口４４を有する多孔質膜４２を含む。多孔質膜４２を上記した方法で処理することにより、膜は迅速にウェットアウトし、配置後に装置４０の明瞭な超音波イメージングが可能となる。さらに、膜が迅速に湿潤することにより、膜４２についての濾過を改善することもできる。
【００３９】
図８及び図９は、本発明のステントグラフト装置５０を示す。この場合、装置５０は、一連の波打ちステント要素５２ａ、５２ｂ、５２ｃ、５２ｄ、５２ｅを含むフレーム５２と、フレーム５２の外側の周囲に取り付けられた膜５４を含む。数多くの血液配置グラフト要素のウェットアウトは望ましくないが、このようなウェットアウトは血清漏れを生じることがあるので、このような漏出が問題でないいくつかの用途については、本発明の装置を、ビジュアル及び超音波イメージングを高めるのに使用できる。血清漏れが望ましくない場合であっても、本発明の利点は、装置内のバリヤー層を血清漏れに耐えるように設けることにより、達成することができる。図８に示すように、水性媒体に暴露する前に、膜５４は、中に取り付けたフレーム要素５２を完全に目立たない状態とする。一旦血液や他の水性液体に暴露されると、図９に示すように、膜５４は、半透明又は透明にまでもなり、フレーム５２及び装置の内部が可視化されることができる。この種の装置は、一定のステント移植皮弁用途、例えば、頚動脈ステントグラフト、末梢血管ステントグラフト、又は経頚静脈性肝内門脈体循環短絡術（ＴＩＰＳ）に有益であると思われる。また、この装置は、血液透析アクセスに使用される代用血管の静脈接合の修正、冠状動脈バイパスグラフト修正又は冠状動脈のステントグラフトにおいて使用することもできる。さらに、膜の迅速な湿潤により、装置内の血液接触表面の向上が可能となる等のさらなる利点が得られ、装置へのより迅速な細胞内部成長が可能となる。
【００４０】
本発明のさらに別の用途に、図１０及び図１１に示す植込み型シート装置５６などがある。この実施態様によれば、装置５６は、多孔質膜、例えば、延伸ＰＴＦＥから構成され且つＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から、種々の形態、例えば、ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）、ＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）、ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）又はＤＵＡＬＭＥＳＨ（登録商標）として販売されているもの等を含む。これらの膜の全ては、異なる植込み用途のために構成されているが、各々は、少なくとも部分的に疎水性多孔質延伸ＰＴＦＥ材料から構成しているという共通の性質を共有している。この材料は、非常に光反射性であり、手術部位における明るい無影灯下で埋め込んだときに多少のギラツキを生じることがある。これは、同様に、内視鏡的に埋め込んだときに問題となることがあり、医者は、リモートビデオイメージングを介して手術部位をみなければならない。一部のこのような用途では、膜を迅速に半透明又は透明とすることは、図１１に示すように、医者がシートを配置し、所定の位置に固定しやすくすることができる。さらに、図１１にも示されているように、半透明シート５６は、下に位置する組織５８を可視化でき、且つ組織の裂け目６０等の修復を必要とする領域上にシートが適切に配置されていることを確認できる。ここでも、ウェットアウトしたシートから得られるさらなる利点に、血液又は他の体液との接触の改善及び/又は組織の内部成長の改善などがある。
【００４１】
血清漏れが望ましくない場合、バリヤー膜を、装置構成物内に配置して血清の漏れを防止できる。一つのこのような装置は、ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＡＣＵＳＥＡＬ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐａｔｃｈとして、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手できる。この装置は、延伸ＰＴＦＥからなる２層と、熱可塑性フルオロポリマーエラストマーからなる中央バリヤー層とを含む。この中央バリヤー層は、部分的には延伸ＰＴＦＥからなる２層のための支持フレームとしての役割を果たすことができる。延伸ＰＴＦＥからなる外層をＰＶＡで処理すると、本発明のこの実施態様は、手術直後に修復血管の開通性を超音波を用いて確認することが望ましい、頸動脈内膜切除修復に使用する外科膜として特に有用である。
【００４２】
本明細書において使用される用語「膜」には、いずれかの好適な形状及び形態の植込み型装置に組み込むことができる多孔質材料が含まれる。本発明が意図する好適な形態には、シート、チューブ、繊維、ロッド等がある。また、形態には、他の形状、例えば、図１の中隔欠損閉鎖装置に示す材料の折り重なりストリップなども含まれる。多孔質材料は、以下の材料のいずれか又はいずれかの組み合わせを含むことができる：延伸ＰＴＦＥ、ポリプロピレン、ポリオレフィン中空糸、ポリビニリデンフルオリド、ＰＴＦＥ、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ヘキサフルオロプロピレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド（ナイロン）、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリアミノ酸、再生セルロース、又はタンパク質、例えば、絹、羊毛及び皮革。本発明で使用するのに特に好ましいのは、多孔質延伸ＰＴＦＥ材料、例えば、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手できる種々の医療製品に用いられるものである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「フレーム」は、植込み型装置に組み込むことができるか、又はそれとともに使用することができるいずれかの支持構造を含む。好適な形態には、欠損閉鎖フレーム形態、多種多様なステントフレーム形態のいずれか、フィルターフレーム形態、オクルダー形態、又は多孔質材料を体内で位置決めしやすいように設計されたいずれかのフレーム等が含まれる。好適な材料には、金属、例えば、ステンレス鋼、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ、チタン、又は生物医学的用途に使用される他の金属；プラスチック、例えば、ＰＴＦＥ、延伸ＰＴＦＥ、ポリプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ヘキサフルオロプロピレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン（登録商標）、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリカーボネート、熱可塑性フルオロポリマーエラストマー、又は生物医学的用途に使用される他のプラスチック；さらには、生物医学的用途に使用するのに好適な他の材料などがある。フレームは、多孔質膜に対して、内部、外部又はそれらの両方であることができる。
【００４４】
以下、実施例により、本発明がどのようになされ且つ使用されるかについて説明するが、本発明はこれらには限定されない。
【実施例】
【００４５】
例１：中隔オクルダーのコーティング方法
ＨＥＬＥＸ（商標）Ｓｅｐｔａｌ  Ｏｃｃｌｕｄｅｒ（ＳＯ）を、アリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手する。図１〜図４に示すこの装置は、ニチノール金属フレームと、この金属フレームを包んだ多孔質延伸ＰＴＦＥシートとを含む。
【００４６】
ＳＯ全体を、１００％イソプロピルアルコールに３０秒間浸漬する。次に、ＳＯを、２％ＰＶＡ／ＤＩ水溶液に移して３０分間浸漬する。このＳＯを、脱イオン水に１０分間ゆすいだ後、２％グルタルアルデヒド／１％塩酸−ＤＩ水溶液に、１５分間入れておいた。次に、ＳＯを、脱イオン水に１５分間ゆすぎ、空気乾燥させる。
【００４７】
最終処理したＳＯは、水溶液に暴露したときに、迅速にウェットアウトし、この膜は水浴に浸して５秒以内に完全に半透明となった。
【００４８】
例２：ステントグラフトのコーティング方法
ＶＩＡＴＯＲＲ（商標）Ｓｔｅｎｔ−Ｇｒａｆｔを、アリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手する。経頚静脈性肝内門脈体循環短絡術（ＴＩＰＳ）法で患者の肝臓を介してシャントを確立するために設計したこの装置は、チューブ状延伸ＰＴＦＥグラフト要素を部分的に被覆したニチノール金属ステント要素を含む。
【００４９】
ステントグラフトを、１００％ＩＰＡに３０秒間入れた後、直ちに２％ＰＶＡ／ＤＩ水溶液に移して２０分間入れておく。次に、このステントグラフトを、脱イオン水に移し、１５分間ゆすぐ。次に、ステントグラフトを、２％グルタルアルデヒド／１％塩酸−ＤＩ水溶液に、１５分間入れておく。次に、ステントグラフトを、最終の脱イオン水に移し、ゆすぎを１５分間おこなう。
【００５０】
最終ステントグラフト装置は、脱イオン水に暴露したときに、迅速にウェットアウトし、水に浸して５秒以内に完全に半透明となる。
【００５１】
例３：塞栓フィルターのコーティング方法
メリーランド州ＥｌｋｔｏｎにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社製の薄（総厚：約０．０００５ｃｍ（０．０００２インチ）ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））膜からなる一層をレーザー穿孔することにより、濾過膜を作製した。均一サイズと間隔の孔パターンを、作製した。次に、有孔膜を、折り畳み、はんだごてを用いてヒートシールして円錐形とした。円錐フラットパターンを、次にはさみでトリミングし、裏返し、テーパーマンドレルにとりつけた。
【００５２】
円錐フィルター膜を、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）粉末コーテッド接着剤（ＦＥＰ５１０１、デラウエア州ＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎにあるＥ．Ｉ  ｄｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．より入手可能）を用いてニチノール金属フレームにとりつけ、局部的に熱を加えた。
【００５３】
塞栓フィルターを構成後、塞栓フィルターを、１００％ＩＰＡに３０秒間入れた。この装置を、次に直ちに２％ＰＶＡ／ＤＩ水溶液に移して２０分間入れておいた。次に、この装置を、脱イオン水に移し、１５分間ゆすいだ。ゆすいだ後、この装置を、２％グルタルアルデヒド／１％塩酸−ＤＩ水溶液に、１５分間入れておいた。次に、装置を移して、最終脱イオン水ゆすぎに１５分間附した。
【００５４】
ＰＶＡ処理なしでは、この装置を、流体が通過しない。ＰＶＡ処理後の装置は、９８％超の効率で１００ミクロン以上の粒子をブロックしながら流体を通過させ、極めて効果的であった。
【００５５】
例４：心膜のコーティング方法
ＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）Ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（ＰＣＭ）を、アリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手し、以下のように処理した。ＰＣＭを、ＩＰＡに３０秒間浸漬した。ＰＣＭを、直ちに２％ＰＶＡ／ＤＩ水溶液に移して３０分間浸漬した。ＰＣＭを、脱イオン水に移し、１０分間ゆすいだ。このＰＣＭを、２％グルタルアルデヒド／１％塩酸−ＤＩ水溶液に、１５分間入れておいた。
【００５６】
次に、ＰＣＭを、移して、最終脱イオン水ゆすぎに１５分間附した。
【００５７】
例５：動物モデルにおける心膜の使用
上記例４に記載したようにして作製したＰＣＭを、動物モデルに植え込んだ。植え込み後直ちに、ＰＣＭ材料が視覚的に透明になり、何ら目立ったグレアは生じなかった。
【００５８】
例６：動物における中隔オクルダーの使用−超音波による可視化
Ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  Ｐｒｏｂｅ（Ａｃｕｎａｖ、カリフォルニア州Ｍｏｕｎｔａｉｎ  ＶｉｅｗにあるＡｃｕｓｏｎ社製）を備えた超音波機（Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｃ２５６、カリフォルニア州Ｍｏｕｎｔａｉｎ  ＶｉｅｗにあるＡｃｕｓｏｎ社製）を使用して、例１により処理したＨＥＬＥＸ  Ｓｅｐｔａｌ  Ｏｃｃｌｕｄｅｒの可視化の透明性を評価した。処理した装置を、ヘパリン添加食塩水に浸漬した後、迅速にイヌ内に配置した。この装置のエッジは、きれいに見えた。本発明の装置と対照との間の差を、図５及び図６に示す。これについては、上述したとおりである。
【００５９】
例７：ヒドロキシル基についての試験
この例では、架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）による装置の被覆量の均一性が、目視検査により定性的に評価することができ、且つ染料の除去及び染料濃度の分光光度測定により定量的に評価できるアッセイについて説明する。このアッセイでは、青色染料であるＣｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  ３ＧＡを用いる。この染料は、固定化ＰＶＡの表面に存在する遊離ヒドロキシル基に結合する。Ｃｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅの一分子は、一つの遊離ヒドロキシルに結合する。したがって、結合した染料を強酸で除去することにより、遊離ヒドロキシルのアベイラビリティを定量化できる。
【００６０】
Ｃｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  ３ＧＡの結合は、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｍａｌｌｉａ，Ａ．Ｋ．及びＳｍｉｔｈ，Ｐ．Ｋ．，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１７６に記載の方法を改良して、以下のようにしておこなった：
１．例１により作製した１個のＰＶＡコーテッド中隔オクルダーを、切断し、重量を計り、測定する；
２．脱イオン水１０ｍｌを上記膜に添加し、チューブブロックヒーターで６０℃に加熱する；
３．Ｃｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅ３ＧＡ  ０．１ｇを水３ｍｌに添加し、６０℃で３０分間加熱する；
４．ＮａＣｌ  １．５ｇを添加し、６０℃で１時間加熱する；
５．温度を８０℃に上昇する；
６．Ｎａ2ＣＯ3  ０．１５ｇを添加し、８０℃で２時間加熱する；
７．冷却し、染料を除去し、色がそれ以上除去されなくなるまで水でゆすぐ。
【００６１】
ＰＶＡで処理しない対照を、無水エタノールで濡らした後、水でゆすいでから上記の処方をおこなう。対照における残留色は、水でゆすいだ後無水エタノールで１５分間処理し、さらに水でゆすぐことにより除去できる。アルコールは、ＰＶＡ上の染料には影響しない。
【００６２】
染料を除去することによる定量化は、Ｃｌｏｎｉｓ，Ｙ．Ｄ．，Ｇｏｌｄｆｉｎｃｈ，Ｍ．Ｊ．，及びＬｏｗｅ，Ｃ．Ｒ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９７，１９８１，２０３−１１，「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｃｉｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ｈ−４Ｇ（酵母ヘキソキナーゼとＰｒｏｃｉｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ｈ−４Ｇとの相互作用）」の手順を改良して、以下のようにしておこなう：
１．染色ＰＶＡコーテッド膜を、切断して小片とし、５Ｎ  ＨＣｌ  ０．６ｍｌの入ったバイアルに入れる。次に、このバイアルを、試験管ブロックヒーターで６０℃で３時間加熱する；
２．次に、２．５Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液２．４ｍｌ、ｐＨ７．４を添加し、これらの管を、５分間攪拌して膜片から色を抽出する；
３．抽出物を移し、６２０ｎｍでＶａｒｉａｎ  ＤＭＳ３００  ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計により吸光度を読み取る；
４．抽出物中の染料の量を、標準曲線から定量化する。この標準曲線は、ＨＣｌ／リン酸ナトリウム混合物において濃度が２０〜２００μｇ／ｍｌの一連のＣｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅ溶液を調製することにより作製したものである；
５．染料を抽出した膜片を、水洗する。これらの膜片は、ここでは白色のはずである。
【００６３】
得られた結果を、Ｃｉｂａｃｈｒｏｎ  Ｂｌｕｅμｇ／装置ｍｇで示す。上記したプロトコールで、４つの試料を試験した。得られた結果は、染料４．４５＋／−１．４５μｇ／Ｈｅｌｅｘｍｇ、Ｎ＝４であった。未処理（対照）試料は、染料を吸収しなかった。
【００６４】
例８：ヒドロキシル基についてのＦＴＩＲ試験
この層の架橋度は、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）により評価できる。例えば、ＦＴＩＲで、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の遊離ヒドロキシル基を、架橋前に、約３３４９ｃｍ-1で検出できる。架橋後、ピークは、約３３８３ｃｍ-1にシフトし、高さが減少する。正の内部対照としてのＣＨ2基による約２９４２ｃｍ-1でのＦＴＩＲピークは、架橋の結果、位置又は高さは変化しない。ピーク高さの減少を伴う、ヒドロキシル基（−ＯＨ）ピーク位置における約３３４９ｃｍ-1から約３３８３ｃｍ-1へのシフトは、第一層の形成において架橋したＰＶＡの量の目安である。
【００６５】
Ｍｏｄｅｌ  ５６０ＥＳＰ  ＦＴＩＲ（ウイスコンシン州ＭａｄｉｓｏｎにあるＮＩＣＯＬＥＴ社製）及びＡＴＲ結晶装置（亜鉛−セレン４５度、品番＃００５０−６０３、コネチカット州ＳｔａｍｆｏｒｄにあるＳｐｅｃｔｒａ  Ｔｅｃｈ社製）を用いて、例１により作製したＨＥＬＥＸ  Ｓｅｐｔａｌ  Ｏｃｃｌｕｄｅｒについて、約３３８３ｃｍ-1に広いヒドロキシルピークが検出されることが、確認された。未処理対照ＨＥＬＥＸ  Ｓｅｐｔａｌ  Ｏｃｃｌｕｄｅｒは、３０００〜３６００ｃｍ-1でピークを示さなかった。
【００６６】
例９：ＰＶＡを含浸させた大孔ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）生体材料及びＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＤｕａｌＭｅｓｈ生体材料の組織内殖の評価
６羽のニュージーランドホワイトウサギを、この実験で使用した。大孔ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）生体材料及びＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＤｕａｌＭｅｓｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ（登録商標）の試料を、アリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手した。これらの試料を、例４に記載の方法によりＰＶＡで処理して親水性膜を得た。４つの試料、６羽の動物の各々に植え込んだ。２つの約２．５ｃｍのディスク（ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ生体材料一つと、ＤＵＡＬＭＥＳＨ生体材料一つ）を、ウサギの背に皮下植え込みをした。２つの約３．７５ｃｍのディスク（ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ生体材料一つと、ＤＵＡＬＭＥＳＨ生体材料一つ）を、内臓と接触している腹膜の壁に腹腔内植え込みをした。
【００６７】
両方の材料の片面は、模様のある外観をしている。ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ生体材料は、模様のついた面が筋肉と対向するように植え込んだ。ＤＵＡＬＭＥＳＨ生体材料は、模様のついた面が筋肉に隣接するように植え込んだ。動物は、７日間及び３０日間生存した。生存期間当たりの動物は、３羽であった。
【００６８】
外植体の観察
７日間の外植体：腹腔内領域における両方の材料に対しての接着は観察されなかった。両方の材料は、一般的に、皮下組織内の薄半透明カプセルにより被覆されていた。周囲の軟質組織は、目立たないものであった。
【００６９】
３０日間の外植体：両方の材料に対しての接着は、観察されなかった。腹腔内領域における周囲の軟質組織は、目立たないように思われた。薄半透明カプセルが、皮下領域における両方の移植物を被覆していた。
【００７０】
組織学的分析
７日間の外植体：大孔ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）生体材料：組織応答は、最小異物反応であり、創傷治癒と一致してマイルドな炎症があった。ペリインプラント膜は、おびただしい数であり且つ散在する大小の血管を含む初期肉芽組織からなっていた。界面での細胞成分は、大食細胞と異物巨細胞からなっていた。末梢神経束は、目立たないように見え、創傷治癒と一致したマイルドな変性があった。マクロ細孔内に、おびただしい数の血管が観察された。新中皮が、低下し、腹腔内領域におけるマクロ細孔を被覆した。すき間への細胞の移動は、広範囲に及び、移植物全体に散在した。
【００７１】
偏光顕微鏡により、延伸ＰＴＦＥのノードが、移植物全体を通じて平行に整列し、一貫していることが分かった。繊維長さは、大きいように見えた。ときどき、移植物は、下の筋肉組織にゆるく接着しているように見えた。
【００７２】
ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）ＤＵＡＬＭＥＳＨ生体材料：ミクロ組織は、大孔ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ生体材料と同様のように見え、一貫した平行整列ノードを有し、フィブリル長さは大きかった。すき間への細胞移動は、広範囲に及び、おびただしい数の赤血球細胞と大食細胞が散在していた。ペリインプラント膜は、肉芽組織からなっており、おびただしい数の血管を有していた。細菌又は石灰化についての証拠はなかった。
【００７３】
３０日間の外植体：大孔ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）生体材料：ペリインプラント膜は、無菌フィブロコラーゲン組織を有し、コラーゲン繊維が直線的に整列しているように見えた。異物組織反応は、最小であった。移植物のいくつかには、炎症の証拠はなかった。すき間への細胞の移動は広範囲に及び、コラーゲンの堆積はかなりの程度であった。界面には、おびただしい数の血管があった。末梢神経束は、目立たないように見えた。すき間内に、毛細血管が観察された。細胞の移動は、両方の界面から明らかであった。細菌についての証拠はなかった。少しの石灰化の病巣が観察された。
【００７４】
ＤＵＡＬＭＥＳＨ（登録商標）生体材料：ペリインプラント膜は、無菌フィブロコラーゲン組織からなっており、界面に対して平行コラーゲン繊維が整列していた。新中皮様膜は、成熟しているように見えた。主に毛細血管からなる血管が、界面におびただしい数で存在していた。すき間への細胞の移動は、広範囲に及び、多くの場合散在していた。明らかに、コラーゲンの堆積があった。縫い目の一部から、ときおり石灰化の病巣があることが明らかとなった。異物組織反応は、最小であった。移植物のいくつかには、炎症の証拠がなかった。細菌についての証拠はなかった。
【００７５】
結論
広範囲の細胞移動があり、３０日のタイムフレームで、両方の移植物のすき間にコラーゲンが堆積した。７日のタイムフレームでの両方の移植物への細胞の移動は、顕著であり、かなりのものであった。ペリインプラント膜は、無菌フィブロコラーゲン組織からなっているように思われた。両方の移植物の界面では、おびただしい数の小さな血管が存在していた。７日のタイムフレームでは、皮下部位における神経束は、創傷治癒と一致して変性したことが明らかであったが、３０日のタイムフレームでは、目立たないように見えた。処理した膜への細胞の内部成長により、膜全体の幅が広がった（＞５００μｍ）。
【００７６】
大孔ＭＹＣＲＯＭＥＳＨ（登録商標）生体材料のすき間に細胞が移動したことは、両方の界面から明らかであった。異物組織反応は、最小であった。３０日のタイムフレームでは、移植物の多くにおいて炎症の証拠はなかった。全てのタイムフレームについて、全ての移植物において、細菌の証拠はなかった。ときおり、石灰化の病巣が、両方の移植物及び縫い目においてまばらに観察された。
【００７７】
例１０：ウサギモデルにおけるＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）Ｄｕｒａ膜の皮下実験
６羽の成体ニュージーランドホワイトウサギを、この実験に使用した。ＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）Ｄｕｒａ代用物の試料を、アリゾナ州ＦｌａｇｓｔａｆｆにあるＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手し、例４に記載の方法により処理して親水性膜を得た。２種の界面活性剤（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＳＳ）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ））を使用して、材料を水又は食塩水で直ちに湿潤できるようにして外科手術中に血管及び組織が目に見えるようにし、且つ手術後の評価をしやすいようにした。２つの直径約２．５ｃｍのディスクを、ウサギの背に皮下埋め込みをした。一つの装置をＤＳＳで処理し、一つの装置をＰＶＡで処理した。７日間と３０日間の２つの生存期間があり、各生存期間について、３羽のウサギを用いた。
【００７８】
外植体の観察
７日間の外植体：移植物の全てが、ウェットアウトし、無傷に見えた。移植物は、下の筋肉組織にゆるく接着していた。ときおり、出血領域が、縫い目部位で観察された。移植物は、前面にそって薄半透明カプセルにより、頭頂部の方向に被覆されていた。血管は、ときおり筋肉組織に沿って後方部において観察された。
【００７９】
３０日間の外植体：移植物の全ては、一般的に半透明〜わずかに不透明なカプセルによりカプセル化された。移植物の多くは、下の筋肉組織にしっかり〜ゆるく接着しているように見えた。縫い目部位は、まだ持続性の茶色がかった／赤みがかった顆粒性領域であった。
【００８０】
組織学的評価
７日間の外植体：全ての３つの材料の中で勾配効果が観察された。一貫して、ＰＶＡで処理したＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅでは、下の軟組織に接着しなかった。界面での脂肪組織は、良性であると思われた。異物組織反応及び組織球反応は、最小であった。
【００８１】
ＤＳＳで処理したＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ移植物は、下の筋肉組織への接着がないことがわかった。しかしながら、脂肪組織内で、おびただしい数の異物異物巨細胞及び組織球が、少しの小胞とともに観察された。この脂肪組織は、少し炎症をおこしているように見えた。
【００８２】
Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅの対照は、線維素性領域のゾーン並びに脂肪組織内の組織球及び異物巨細胞を特徴とする、著しい炎症効果を示した。ペリプロテーゼ組織は、一般的にＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅに近接していた。
【００８３】
３０日間の外植体：ＰＶＡで処理したＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ移植物は、一貫して下の軟組織に非接着性であった。ペリプロテーゼ組織は、無菌のように思われた。下の脂肪組織は、目立たなかった。
【００８４】
ＤＳＳで処理したＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ移植物では、ペリプロテーゼ組織がＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅの表面に近接していた。ときおり、局部結合の領域が、Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅの一方の表面に沿って観察された。一般的に、ペリプロテーゼ組織の細胞過多とともに少しの炎症が観察された。脂肪組織内に、ときおり異物巨細胞及び組織球が観察された。
【００８５】
Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ対照移植物では、一貫してペリプロテーゼ組織が移植物の両表面に近接していた。非常に多数の領域で、ペリプロテーゼ組織がＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅに局所結合していた。一般的に、ペリプロテーゼ組織の細胞過多とともに炎症が観察された。異物巨細胞及び組織球が、脂肪組織内に観察された。全ての時間枠で、全ての移植体において、細菌又は石灰化の証拠はなかった。 
【００８６】
結論
ＰＶＡで処理したＰＲＥＣＬＵＤＥ（登録商標）Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅでは、ペリインプラント膜が非接着性であった。組織反応は、無菌性であった。
【００８７】
ＤＳＳで処理したＤｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅでは、ペリインプラント膜が近接し、局所結合領域を有し、脂肪組織の少しの炎症があった。
【００８８】
Ｄｕｒａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ対照移植物は、有害組織反応を示した。これは、ペリインプラント膜の両表面に密着した特徴があった。非常に多くの局部組織結合領域、及び脂肪組織の持続性炎症が明らかであった。
【００８９】
例１１：角膜プロテーゼの処理
角膜プロテーゼ（又は「人工角膜」）を、作製し、ＰＶＡで処理し、植え込み、外植後に評価した。図１２は、埋め込み型角膜プロテーゼの等角図である。フルオロポリマー角膜代用品７６に結合した延伸ＰＴＦＥ周辺スカート７２、７４を有する人工角膜７０が示されている。延伸ＰＴＦＥスカートを、例４に記載した方法によりＰＶＡで処理した。図１３は、植込み型人工角膜７０の断面図であり、第一延伸ＰＴＦＥスカート層７２、第二延伸ＰＴＦＥスカート層７４及び高分子角膜代用層７６が示されている。角膜代用層７６を、周囲のネイティブ組織に追従するように加工し、厚さと可撓性は、長期の目への移植に好適であるようにした。角膜代用層７６により、延伸ＰＴＦＥ膜の「内部」支持フレームが得られた。
【００９０】
ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  ＰａｔｃｈとしてＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から市販されている延伸ＰＴＦＥシートを準備することにより、人工角膜を製造した。厚さ２ｍｍ（０．０４“）の延伸ＰＴＦＥシートを、分割して、厚さ約０．１５ｍｍ（０．００６”）のシートとした。直径約５．５ｍｍ（０．２２“）の穴を、レーザーカットしてシートとした。次に、熱可塑性フルオロポリマーエラストマーをレーザーカットシートに接着した積層アセンブリを、第一ラミネーションプロセスのために準備した。以下の層を整列させることにより、（逆から）積層アセンブリを形成した：厚さ約３０ｍｍ（０．１２”）の第一アルミニウムプレート、デラウエア州ＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎにあるＥ．Ｉ．ｄｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ社より入手可能な厚さ約０．０５ｍｍ（０．００２“）の高温プラスチックであるＫＡＰＴＯＮ（登録商標）からなるシート、厚さ２ｍｍのＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐａｔｃｈからなるシート、ＫＡＰＴＯＮからなる第二シート、厚さ約０．２ｍｍ（０．００８”）の熱可塑性フルオロポリマーエラストマーからなる層、レーザーカット延伸ＰＴＦＥシート、ＫＡＰＴＯＮからなる第三シート、厚さ２ｍｍのＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐａｔｃｈからなる第二シート、ＫＡＰＴＯＮからなる第四層及び第二アルミニウムプレート。全ての層は、約１０ｃｍ（４“０）角であった。この積層アセンブリを、加熱したプラテンプレスに入れ、約０．０３ＭＰａ（５ｐｓｉ）下、約２００℃で約２分間積層した。この第一ラミネーションプロセスにより、熱可塑性フルオロポリマーエラストマーを、レーザーカットホールを有する第一の厚さ０．１５ｍｍの延伸ＰＴＦＥシートに接着された。
【００９１】
レーザーカットホールを有する厚さ０．１５ｍｍの延伸ＰＴＦＥからなる第二シートを、次に熱可塑性フルオロポリマーエラストマーに整列及び接着した。熱可塑性フルオロポリマーエラストマーを第二レーザーカットシートに接着した積層アセンブリを、第二ラミネーションプロセスのために準備した。以下の層を整列することにより、（逆から）積層アセンブリを形成した：厚さ約３０ｍｍ（０．１２”）の第一アルミニウムプレート、ＫＡＰＴＯＮからなるシート、厚さ２ｍｍのＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐａｔｃｈからなるシート、ＫＡＰＴＯＮからなる第二シート、レーザーカットホールを有する厚さ０．１５ｍｍ延伸ＰＴＦＥからなるシート、接着した熱可塑性フルオロポリマーエラストマー／第一レーザーカット延伸ＰＴＦＥシート、ＫＡＰＴＯＮからなる第三シート、厚さ２ｍｍのＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐａｔｃｈからなる第二シート、ＫＡＰＴＯＮからなる第４層及び第二アルミニウムプレート。全ての層は、約１０ｃｍ（４“）角であった。第一及び第二シートにおけるレーザーカットホールを、互いに同心円状に整列した。この積層アセンブリを、加熱したプラテンプレスに入れ、約０．０３ＭＰａ（５ｐｓｉ）下、約２００℃で約２分間積層した。この第二ラミネーションプロセスにより、熱可塑性フルオロポリマーエラストマーを、レーザーカットホールを有する第二の厚さ０．１５ｍｍの延伸ＰＴＦＥシートに接着して、図１３に示すような３層ラミネートを得た。
【００９２】
次に、３層化ラミネートを、レーザー上に整列させた。約９．７ｍｍ（０．３９“）のディスクを、既に存在する５．５ｍｍのホールに対して同心円状に切断した。次に、これらのディスクを、圧縮成形により凸形状に成形した後、加熱して最終形状を保持した。得られた人工角膜を、図１２及び図１３に示す。
【００９３】
この人工角膜を、次に以下のプロセスを用いてＰＶＡで処理した。
１）人工角膜を、１００％イソプロピルアルコール約３０ｍｌを入れた６０ｍｌシリンジに入れた。空気を、シリンジから放出した。次に、シリンジプランジャーを、シリンジポートをふさいだ状態で部分的に引いて、シリンジ内を部分真空とした。この真空を、約１５秒間維持した後、プランジャーを、ゆるめた。この真空化を、さらに５回反復した。真空化により、残留空気を、多孔質延伸ＰＴＦＥから強制排除して、アルコールを完全に侵入できるようにした。
２）次に、人工角膜を、２％ＰＶＡ／脱イオン水溶液に約２時間浸し、約４５分間隔で攪拌した。
３）次に、人工角膜を、脱イオン水で、約３０分間、ときおり攪拌しながらゆすいだ。
４）次に、人工角膜を、２％グルタルアルデヒド／１％塩酸−脱イオン水溶液に入れ、約１．５時間、ときおり攪拌しながらおいておいた。
５）次に、人工角膜を、脱イオン水で、約３０分間、ときおり攪拌しながらゆすいだ。
６）次に、処理した人工角膜を、殺菌してから移植した。
【００９４】
ニュージーランドホワイトウサギで、人工角膜プロトタイプの治癒プロセス及び組織反応を評価する実験をおこなった。ＰＶＡ処理したｅ−ＰＴＦＥ人工角膜を、各４羽のウサギで、未処理延伸ＰＴＦＥプロトタイプと比較した。これらの群を、９０日の植込期間後にグロス及び組織学的分析により検討した。
【００９５】
ＰＶＡ処理したプロトタイプは、未処理対応物よりも優れた性能を有していた。未処理群における一つのプロトタイプは、６８日目に破壊した。４つの未処理群のうち２つは、スカートが浮き上がり、装置の固定がよくなかった。未処理プロトタイプのさらに総合的に観察した結果、ＰＶＡ処理群における延伸ＰＴＦＥの完全ウェットアウトと比較して、ウェットアウト延伸ＰＴＦＥに斑状領域があった。さらに、ＰＶＡ群の前面延伸ＰＴＦＥ表面上にギラギラ感があり、組織学的に角膜上皮結合が確認された。この現象は、未処理群には見られなかった。両方の群における組織結合は、延伸ＰＴＦＥ／熱可塑性エラストマー接合部で停止していた。
【００９６】
本明細書では、本発明の特定の実施態様を、実例を示し且つ説明したが、本発明は、このような実例及び説明には限定されない。変更及び修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内で本発明の一部分として組み込み且つ実施できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】フレームと多孔膜を含む、本発明の中隔欠損閉鎖装置の４分の３斜視図である。
【図２】中隔欠損を含む心臓の断面図であり、図１の中隔欠損閉鎖装置の最初の配置を示している。
【図３】中隔欠損閉鎖装置の第二段階の配置を示す心臓の断面図である。
【図４】中隔欠損閉鎖装置の最終配置を示す心臓の断面図である。
【図５】従来の中隔欠損閉鎖装置でシールした心臓の超音波像であり、装置の膜部にトラップされた空気により生じた「影効果」を含んでいる。
【図６】影効果を示していない、本発明の中隔欠損閉鎖装置でシールした心臓の超音波像である。
【図７】フレームと多孔膜を含む、本発明の塞栓フィルターの４分の３等角図である。
【図８】フレームと多孔膜を含む、本発明のステント移植皮弁の４分の３等角図である。
【図９】水性液体に暴露し、膜要素が湿潤して下のフレーム要素が見えるようにした後の図８のステント移植皮弁の４分の３等角図である。
【図１０】本発明の多孔質埋め込み型膜の４分の３等角図である。
【図１１】組織欠陥に最初の移植し、膜が手術部位の水性媒体と接触することにより透明となった後の図１０の多孔質埋め込み型膜の４分の３等角図である。
【図１２】透明レンズ部材の周囲に多孔質膜を結合させた人工角膜を含む、本発明の別の実施態様の４分の３斜視図であり、前記レンズが部分的には多孔質膜を支持するフレームとしての役割を果たしている。
【図１３】図１２の線１３−１３についての断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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