(57)【要約】本発明は、式【化１】2005532362.tif 000026〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシまたはアラルコキシであり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕で示される式（ＩＡ）のインドール誘導スタチンのカルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物であって、本発明の方法により得られるものを提供する。さらに特に、本発明は、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がフッ素であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、結晶性の高い形態の式（ＩＡ）のカルシウム塩（本明細書において、フルバスタチンカルシウムと呼ぶ）を提供する。さらに、本発明は、結晶性フルバスタチンカルシウムの製造方法、および当該結晶形を含む医薬組成物に関する。
2005532362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005532362.tif 000017
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシまたはアラルコキシであり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるカルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物であって、
（１）式
【化２】
2005532362.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＡについて定義した意義を有し；Ｒは、低級アルキルを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示される化合物；またはそのエナンチオマーを；水性塩基の存在下で加水分解して、式
【化３】
2005532362.tif 000019
〔式中、Ｍは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを表す。〕
で示されるアルカリ金属塩を得ること；ならびに
（２）式ＩＣのアルカリ金属塩をカルシウム化合物で処理して、式ＩＡのカルシウム塩を得ることを含んでなる方法により得られる、当該カルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物。
【請求項２】
工程（１）における水性塩基が水酸化ナトリウムであり、そして式ＩＣにおけるＭがナトリウムを表し、そして工程（２）におけるカルシウム化合物が塩化カルシウムである方法により得られる、請求項１に記載のカルシウム塩。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がフッ素であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１に記載のカルシウム塩。
【請求項４】
式
【化４】
2005532362.tif 000020
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシまたはアラルコキシであり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるカルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物であって、
式
【化５】
2005532362.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＡについて定義した意義を有し；Ｍは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるアルカリ金属塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物；をカルシウム化合物で処理して、式ＩＡのカルシウム塩を得ることにより得られる、当該カルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物。
【請求項５】
式ＩＣにおけるＭがナトリウムを表し、そしてカルシウム化合物が塩化カルシウムである方法により得られる、請求項４に記載のカルシウム塩。
【請求項６】
Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がフッ素であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項４に記載のカルシウム塩。
【請求項７】
式
【化６】
2005532362.tif 000022
〔式中、Ｒ１はイソプロピルであり；Ｒ２はフッ素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示される結晶性カルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物。
【請求項８】
５.３、１１.８、１３.９、１７.５、１９.１、２２.０および２３.１の２θ値にて極大である粉末Ｘ線回折パターンを有し、そして約２２０℃の融点を有する、請求項７に記載の結晶性カルシウム塩。
【請求項９】
（１）式
【化７】
2005532362.tif 000023
〔式中、Ｒは、低級アルキルを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示される化合物；またはそのエナンチオマーを；水性塩基の存在下で加水分解して、式
【化８】
2005532362.tif 000024
〔式中、Ｍは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを表す。〕
で示されるアルカリ金属塩を得ること；ならびに
（２）式ＩＥのアルカリ金属塩をカルシウム化合物で処理して、請求項７に記載の結晶性カルシウム塩を含んでなる、請求項７に記載の結晶性カルシウム塩の製造方法。
【請求項１０】
工程（１）における水性塩基が水酸化ナトリウムであり、そして式ＩＥにおけるＭがナトリウムを表し、そして工程（２）におけるカルシウム化合物が塩化カルシウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式
【化９】
2005532362.tif 000025
〔式中、Ｍは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるアルカリ金属塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物を；カルシウム化合物で処理して、請求項７に記載の結晶性カルシウム塩を得ることを含んでなる、請求項７に記載の結晶性カルシウム塩の製造方法。
【請求項１２】
式ＩＥにおけるＭがナトリウムを表し、そしてカルシウム化合物が塩化カルシウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項７に記載のカルシウム塩の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項７に記載のカルシウム塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
フルバスタチン、すなわち式
【化１】
2005532362.tif 000003
で示される（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸または医薬上許容されるその塩は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼのインヒビターである。したがって、フルバスタチンは、如何なる形態においても、血中コレステロール値を低下させるために、それゆえ、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症のような病状の処置のために、使用され得る。
【０００２】
フルバスタチンのラセミ体ならびに単一エナンチオマー、およびそれらのナトリウム塩（フルバスタチンナトリウムとしても知られている）の両方は、米国特許第５,３５４,７７２号において開示されている。テンプキンら（Tempkin et. al.）（Tetrahedron 1997, vol. 53, 10659-10670）による刊行物は、生物学的に最も強力な（３Ｒ,５Ｓ）異性体の不斉合成を記載している。米国特許第４,７３９,０７３号は、凍結乾燥により、ナトリウム塩としてのフルバスタチンの単離を開示している。しかしながらＥＰ ５４７ ０００において開示されているように、フルバスタチンナトリウムはアモルファス性固体であり、そして約８またはそれ以下のｐＨで非常に分解を受けやすい。示唆された解決法は、医薬物質、および少なくとも８のｐＨで医薬組成物の水溶液または懸濁液を維持できるアルカリ性媒体を含んでなる医薬組成物を提供することである。ｐＨ感受性に加えて、熱および光感受性、ならびにフルバスタチンナトリウムの吸湿性は、フルバスタチンナトリウムを含む医薬組成物の製造および貯蔵に対して特定の要求を課す。
【０００３】
当分野において、より高い結晶性およびより低い吸湿性は、化学化合物の改善された化学安定性およびより長い貯蔵寿命をもたらすことが知られている。結果的に、改善された化学的安定性を有し、剤を安定化する必要性が少なく、かつ長い貯蔵寿命を有し、かつ比較的簡素な包装形態において提供される可能性を有するフルバスタチンの医薬製剤の製造を可能にする、新たな形態のフルバスタチンの必要性が存在する。
【０００４】
１つの態様において、本発明は、式
【化２】
2005532362.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシまたはアラルコキシであり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるカルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物を提供する。
【０００５】
本発明の好適な実施態様において、カルシウム塩は、Ｒ１がイソプロピルであり；Ｒ２がフッ素であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である式ＩＡの化合物（本明細書において、フルバスタチンカルシウムという。）である。
【０００６】
別の態様において、本発明は、結晶の形態のフルバスタチン、さらに特に、結晶性フルバスタチンカルシウム、およびかかる形態のフルバスタチンの製造方法に関する。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の方法により得られるフルバスタチンカルシウムの結晶、および医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様は、以下の記載、添付のクレームおよび添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。しかしながら、以下の記載、添付のクレームおよび特定の実施例は、本発明の好適な実施態様を示すものであるが、例示のみの目的で与えられるものである。開示された発明の精神および範囲内でのさまざまな変更および修飾は、以下の記載の通読から当業者にとって容易に明らかとなるであろう。
【０００９】
本発明は、インドール誘導スタチンのカルシウム塩、さらに特に、フルバスタチンの光学活性カルシウム塩（本明細書において、フルバスタチンカルシウムという。）、およびかかる形態のフルバスタチン、ならびに結晶形態のフルバスタチンを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明の化合物を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、それらが個別的またはより大きな群の部分として特定の例において別途限定されていない限り、明細書を通じて使用されているように、当該用語に適用される。
【００１１】
「アルキル」なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例示的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。
【００１２】
「低級アルキル」なる語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。
【００１３】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１４】
「シクロアルキル」なる語は、所望により置換されていてもよい単環、二環または三環の３〜１２個の炭素原子の炭化水素基を意味し、これらはそれぞれ、１またはそれ以上の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルなどにより置換されていてもよい。
【００１５】
例示的な単環炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１６】
例示的な二環系炭化水素基としては、ボルニル、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル（hexahydroindyl）、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
例示的な三環炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルキルチオ」なる語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
「アラルキル」なる語は、アルキル基を介して直接的に結合したアリール基、たとえばベンジルおよびフェネチルを意味する。
「アラルコキシ」なる語は、アルコキシ基を介して直接的に結合したアリール基を意味する。
【００１８】
「アリール」なる語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、これらはそれぞれ、所望により１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノなどにより置換されていてもよい。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式
【化３】
2005532362.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＡについて定義した意義を有し；Ｒは、低級アルキルを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示される化合物；またはそのエナンチオマーを；水性塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解して、式
【化４】
2005532362.tif 000006
〔式中、Ｍは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを表し、好ましくは、Ｍはナトリウムである。〕
で示されるアルカリ金属塩を得ることにより製造される、式
【化５】
2005532362.tif 000007
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシまたはアラルコキシであり；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示されるカルシウム塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物を提供する。
【００２０】
次いで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＭが上で定義した意義を有し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である式ＩＣのアルカリ金属塩；またはそのエナンチオマー；またはその水和物を、適当なカルシウム化合物で処理すると、対応する式ＩＡのカルシウム塩を得る。適当なカルシウム化合物としては、塩化カルシウム、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、カルシウム化合物は、塩化カルシウムである。
【００２１】
本発明の好適な実施態様において、当該カルシウム塩は、Ｒ１がイソプロピルであり；Ｒ２がフッ素であり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である式ＩＡの化合物（本明細書において、フルバスタチンカルシウムという。）である。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、結晶の形態のフルバスタチン、さらに特に、結晶の形態のフルバスタチンカルシウム、およびかかる形態のフルバスタチンの製造方法を提供する。
【００２３】
特に、本発明は、以下の物理的特性：粉末Ｘ線回折図が５.３、１１.８、１３.９、１７.５、１９.１、２２.０および２３.１の２θ値にて極大を示すこと（図１）；および融点が約２２０℃であることが見いだされていることにより特徴づけられる結晶性フルバスタチンカルシウムに関する。
【００２４】
融点を、Ｓｅｉｋｏ ＤＳＣ ２２Ｃシステムを用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法により測定し、そして粉末Ｘ線回折図を、Ｓｃｉｎｔａｇ ＸＤＳ回折システムを用いるＣｕＫα照射で１.５°および４０°（２シータ、すなわち、２θ）の間で記録した。
【００２５】
粉末Ｘ線回折パターンの理論の議論は、クルッグおよびアレキサンダー（Klug and Alexander）により「Ｘ線回折手順（X-ray diffraction procedures）」、J. Wiley, New York (1974) において見いだされ、そして、たとえば、リら（Li et. al.）によりJ. Pharm. Sci., pages 337-346 (1999) において指摘されており、エナンチオマーは、融点およびＸ線データのように同一の固体状態特性を有する。
【００２６】
上で定義した結晶性フルバスタチンカルシウムは、式ＩＡのカルシウム塩について本明細書において一般的に記載したように、すなわち、最初に式
【化６】
2005532362.tif 000008
〔式中、Ｒは、低級アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブチルを表し；そして、３位のヒドロキシル基は、Ｒ−配置であり、そして５位のヒドロキシル基は、Ｓ−配置である。〕
で示される化合物；またはそのエナンチオマー；水性塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解すると、式
【化７】
2005532362.tif 000009
〔式中、Ｍはナトリウム、リチウムまたはカリウム、好ましくはナトリウムを表す。〕
で示されるアルカリ金属塩を得ることにより製造され得る。
【００２７】
上記の加水分解工程は、有機溶媒、たとえば低級アルコール、好ましくはエタノールの存在下で実施され得、そして当該加水分解を達成するために使用される水性塩基は、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択される。さらに好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。加水分解は、好ましくは約０℃〜約４５℃、好ましくは約２０℃〜約３５℃の範囲の温度で行われる。
【００２８】
式ＩＥのアルカリ金属塩は、米国特許第４,７３９,０７３号中のフルバスタチンナトリウムについて記載されたような凍結乾燥により単離され得、次いで上記したように結晶性フルバスタチンカルシウムに変換され得、または好ましくは、式ＩＥのアルカリ金属塩は、本明細書の例示的実施例において記載したような単離無しに結晶性フルバスタチンカルシウムに変換され得る。
【００２９】
したがって、結晶性フルバスタチンカルシウムは、式ＩＥのアルカリ金属塩、好ましくは式ＩＥのナトリウム塩の水性溶液を、周囲温度、好ましくは室温にて適当なカルシウム化合物の水溶液と反応させることにより得られ得る。適当なカルシウム化合物としては、塩化カルシウム、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、カルシウム化合物は、塩化カルシウムである。
【００３０】
フルバスタチンカルシウム、またはその水和物の得られた沈澱した結晶は、慣用的方法、たとえば真空濾過または遠心分離、好ましくは真空濾過を用いて単離され得る。結晶を、好ましくは水で洗浄し、次いで大気圧または減圧下、好ましくは約２０〜約０.１ｍｍＨｇの範囲の減圧下で、室温から約５０℃の範囲の温度にて、約２４〜約７２時間乾燥してもよい。
【００３１】
上記の方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ得る。
【００３２】
上で開示したフルバスタチンカルシウムの製造方法により、アモルファス性の固体として凍結乾燥により製造されるフルバスタチンナトリウムよりも好ましい、安定な結晶形態のフルバスタチンが得られる。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、とりわけ、哺乳類におけるたとえば高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置のための、フルバスタチンカルシウムの結晶、たとえば上記の方法により得られるものおよび医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、また、とりわけ、哺乳類におけるたとえば高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置のための、上記の方法により得られるフルバスタチンカルシウムの結晶の有効量、および医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を混合することを含む医薬組成物の製造におけるフルバスタチンカルシウムの使用に関する。 
【００３５】
フルバスタチンは、如何なる形態においても、血中コレステロール値を低下させるために、それゆえ、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症および抗アテローム性動脈硬化剤として、使用され得る。したがって、本発明は、哺乳類におけるたとえば高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置方法であって、本発明の方法により得られるフルバスタチンカルシウムの結晶の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、式（ＩＡ）の塩および以下の群：
（i）  ＡＴ１−レセプターアンタゴニストまたは医薬上許容されるその塩、
（ii）  レニンインヒビターまたは医薬上許容されるその塩、
（iii）  アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターまたは医薬上許容されるその塩、
（iv）  カルシウムチャネルブロッカーまたは医薬上許容されるその塩、
（v）  アルドステロンシンターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩、
（vi）  アルドステロンアンタゴニストまたは医薬上許容されるその塩、
（vii）  デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビターまたは医薬上許容されるその塩、
（viii）  エンドセリンアンタゴニストまたは医薬上許容されるその塩、および
（ix）  利尿薬または医薬上許容されるその塩
から選択される少なくとも１種の治療剤を含む、組合せ剤、たとえば医薬組成物に関する。
【００３７】
「少なくとも１種の治療剤」なる語は、式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明にしたがって特定される１またはそれ以上、たとえば２、さらに３種の活性成分が組み合わせられ得ることを意味する。
【００３８】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト（また、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとも呼ばれる）は、アンギオテンシンＩＩレセプターのＡＴ１−レセプターサブタイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさない活性成分であると理解される。ＡＴ１レセプターの阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、たとえば、抗高血圧薬として、または鬱血性心不全を処置するために使用され得る。
【００３９】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、本質的に好適なものは非ペプチド性のものである。たとえば、バルサルタン（ＥＰ ４４３９８３参照）、ロサルタン（ＥＰ ２５３３１０参照）、カンデサルタン（４５９１３６参照）、エプロサルタン（ＥＰ ４０３１５９参照）、イルベサルタン（ＥＰ ４５４５１１参照）、オルメサルタン（ＥＰ ５０３７８５参照）、タソサルタン（ＥＰ ５３９０８６参照）、テルミサルタン（ＥＰ ５２２３１４参照）、以下の式
【化８】
2005532362.tif 000010
で示されるＥ−１４７７、以下の式
【化９】
2005532362.tif 000011
で示されるＳＣ−５２４５８、および以下の式
【化１０】
2005532362.tif 000012
で示される化合物ＺＤ−８７３１の名称を有する化合物、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００４０】
好適なＡＴ１−レセプターアンタゴニストは、市販されている剤であり、バルサルタンまたは医薬上許容されるその塩が最も好ましい。
【００４１】
好適なレニンインヒビターは、アリスキレン（aliskiren）であり、これは、２（Ｓ）,４（Ｓ）,５（Ｓ）,７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２,７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に定義され、ＥＰ ６７８５０３ Ａにおいて具体的に開示されている。そのヘミフマル酸塩がとりわけ好適である。
【００４２】
いわゆるＡＣＥインヒビター（また、アンギオテンシン変換酵素インヒビターとも呼ばれる）でのアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の阻害は、血圧の調節に関して成功した変形体であり、したがってまた、鬱血性心不全の処置のための治療方法を利用可能にする。
【００４３】
ＡＣＥインヒビターのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。たとえば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル（spirapril）、テモカプリル、およびトランドラプリル、また、それぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物を挙げられる。
【００４４】
好適なＡＣＥインヒビターは、市販されている剤であり、ベナゼプリルおよびエナラプリルが最も好ましい。
【００４５】
ＣＣＢのクラスは、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）類および非−ＤＨＰ類、たとえばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００４６】
当該組合せ剤において有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リョシジン（ryosidine）、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン（niguldipine）、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンからなる群から選択される代表的ＤＨＰであり、そして好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、ガロパミル（gallopamil）、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル（tiapamil）およびベラパミルからなる群から選択される代表的非ＤＨＰ、およびそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩である。これらすべてのＣＣＢは、たとえば抗高血圧薬、抗狭心症薬または抗不整脈薬として治療上使用される。
【００４７】
好適なＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、たとえば特定のＣＣＢに依存して、医薬上許容されるその塩が含まれる。とりわけＤＨＰとして好適なものは、アムロジピンまたは医薬上許容されるその塩、とりわけそのベシル酸塩である。代表的非ＤＨＰのとりわけ好適なものは、ベラパミルまたは医薬上許容されるその塩、とりわけその塩酸塩である。
【００４８】
アルドステロンシンターゼインヒビターは、コルチコステロンをヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成させ、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンを形成させることによりコルチコステロンからアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロンシンターゼインヒビターのクラスは、高血圧の処置に適用されることが知られており、そして原発性アルドステロン症には、ステロイド性および非ステロイド性の両方のアルドステロンシンターゼインヒビターが含まれ、後者が最も好適である。
【００４９】
商品として入手可能なアルドステロンシンターゼインヒビターまたは保健当局により承認されたアルドステロンシンターゼインヒビターが好適である。
【００５０】
アルドステロンシンターゼインヒビターのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。たとえば、非ステロイド性アロマターゼインヒビター アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイド性アロマターゼインヒビター エキセメスタン、または適用可能なそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５１】
最も好適な非ステロイド性アルドステロンシンターゼインヒビターは、式
【化１１】
2005532362.tif 000013
で示されるファドロゾールの（＋）−エナンチオマー（米国特許第４６１７３０７および第４８８９８６１号）または医薬上許容されるその塩である。
【００５２】
好適なステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
【化１２】
2005532362.tif 000014
で示されるエプレレノン（ＥＰ １２２２３２ Ａ参照）またはスピロノラクトンである。
【００５３】
アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの両方に対して阻害作用を有する化合物、いわゆるデュアルＡＣＥ／ＮＥＰインヒビターは、心臓血管病変の処置に使用され得る。
【００５４】
好適なデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビターは、たとえば、オマパトリラート（ＥＰ ６２９６２７参照）、ファジドトリル（fasidotril）またはファジドトリラート（fasidotrilate）、またはＺ １３７５２Ａ（ＷＯ ９７／２４３４２参照）または、適当な場合には、医薬上許容されるそれらの塩である。
【００５５】
エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され、そして放出される非常に強力な血管収縮ペプチドである。エンドセリンには、３つの異性体（ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３）が存在する。（ＥＴは、ＥＴの任意のまたはすべての他の異性体を意味する）。ＥＴ値の上昇が、たとえば本態性高血圧患者からの血漿中において報告されている。エンドセリンレセプターアンタゴニストは、ＥＴにより誘導される血管収縮効果を阻害するために使用され得る。
【００５６】
好適なエンドセリンアンタゴニストは、たとえば、ボセンタン（ＥＰ ５２６７０８ Ａ参照）、エンラセタン（enrasentan）（ＷＯ ９４／２５０１３参照）、アトラセンタン（atrasentan）（ＷＯ ９６／０６０９５参照）、とりわけ塩酸アトラセンタン、ダルセンタン（darusentan）（ＥＰ ７８５９２６ Ａ参照）、ＢＭＳ １９３８８４（ＥＰ ７０２０１２ Ａ参照）、シタキセンタン（sitaxentan）（ＵＳ ５５９４０２１参照）、とりわけシタキセンタンナトリウム、ＹＭ ５９８（ＥＰ ８８２７１９ Ａ参照）、Ｓ ０１３９（ＷＯ ９７／２７３１４参照）、Ｊ １０４１３２（ＥＰ ７１４８９７ ＡまたはＷＯ ９７／３７６６５参照）、さらにテゾセンタン（ＷＯ ９６／１９４５９参照）、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩である。
【００５７】
利尿薬は、たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、およびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。ヒドロクロロチアジドが最も好適である。
【００５８】
一般名または商標名により同定される活性剤の構造は、標準的概説書「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版またはデータベース、たとえばライフサイクル・パテンツ・インターナショナル（LifeCycle Patents International）（たとえば、IMS World Publications）から得られ得る。これらの対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。当業者であれば、十分に活性剤を同定することができ、そしてこれらの参考文献に基づき、同様に、インビトロおよびインビボにおいて標準的試験モデルにおける医薬適応および特性を製造および試験することができる。
【００５９】
本発明は、さらに、以下の実施例により説明される。これらの実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、そして本発明を限定するものとして解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発を、減圧下、好ましくは約１０〜１００ｍｍＨｇで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的分析方法、たとえば微量分析、融点（ｍｐ）およびスペクトル特性（たとえばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。
【００６０】
実施例１
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、フルバスタチンカルシウム、（＋）−エナンチオマー
【化１３】
2005532362.tif 000015
【００６１】
窒素雰囲気下で、３００ｍＬの水中の１５.０ｇ（０.０３４６ｍｏｌ）の（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸ナトリウム塩の撹拌溶液に、２０ｍＬの水中の２.８ｇ（０.０１９ｍｏｌ）の塩化カルシウム・二水和物の溶液を室温にて添加する。すぐに白色の沈澱が形成し始め、そして反応混合物は徐々に濃厚白色スラリーに変化する。約２時間後、沈澱を真空濾過により回収し、５０ｍＬの水で２回洗浄し、そして４５℃にて真空オーブン中で約７２時間乾燥すると、１４.０５ｇの結晶性（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩を得る：融点、２２０℃；粉末Ｘ線回折図は、図１に示すとおりである。
【００６２】
実施例２
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩、フルバスタチンカルシウム、（＋）−エナンチオマー
【化１４】
2005532362.tif 000016
【００６３】
窒素雰囲気下で、９５ｍＬのエタノール中の１９.２２ｇ（０.０４１２ｍｏｌ）の（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸 １,１−ジメチルエチルエステルの溶液に、内部温度を２５±３℃の範囲に維持しながら、３３ｍＬの水中の１.５８ｇ（０.０３９５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの溶液を添加する。次いで、反応液を３３±２℃まで加温し、そしてさらに１.５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、そして濾過残渣を２０ｍＬの水で洗浄する。濾液に、１２０ｍＬの水および２２０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、そして混合物を５分間撹拌する。層を分離し、そして水層を７５ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄する。水溶液を減圧下で約１００ｍＬの容積まで濃縮し（水浴：約５０℃）、そして２０６ｍＬの水を添加すると、透き通った明黄色のナトリウム塩の溶液が形成される。激しく撹拌しながら、４０ｍＬの水中の３.２１ｇ（０.０２１８ｍｏｌ）の塩化カルシウム・二水和物の溶液を滴下する。溶液はすぐに白色のスラリーに変わる。撹拌をさらに３時間継続する。固体を濾過により回収し、２００ｍＬの水で洗浄し、そして４５℃にて真空オーブン中で３６時間乾燥すると、融点および粉末Ｘ線図により特徴づけられるように、１５.６ｇの結晶性（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−（＋）−７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸カルシウム塩を得る。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、結晶性フルバスタチンカルシウムの粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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