(57)【要約】光学的に活性なＣ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類からのＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、好ましくはキラルを製造する方法が記載される。その方法は炭素の数において異なる複数の試薬を含む、２又は３工程反応において上記置換オキサゾリジノン類のコンビナトリアルライブラリー又は特定の置換オキサゾリジノン類を生成するために用いられることができる。上記方法を用いて生成された多数の置換オキサゾリジノン類は、抗菌活性を有することが発見された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）不活性雰囲気において、アルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、該Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンにおけるＮと反応性である異なる数の炭素を有する複数の化合物を含む第１試薬を含有する無水有機溶媒中において反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−２−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物を生成し；そして
（ｂ）水性有機溶媒中で、工程（ａ）おいて生成された（Ｉ）の混合物を、保護基を除去しそしてそれを下記第２試薬からの他の基と置き換える第２試薬と反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する；
ことを含む置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する方法。
【請求項２】
第２試薬が、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの保護基を除去して、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）の混合物を提供する還元剤である、請求項１の方法。
【請求項３】
（ＩＩ）の混合物を、無水有機溶媒中でヒドロキシメチル基と反応性の複数の化合物を含有する第３試薬とさらに反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）の混合物を生成する、請求項２の方法。
【請求項４】
無水有機溶媒がピリジンをさらに含む、請求項３の方法。
【請求項５】
第３試薬が３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３の方法。
【請求項６】
第３試薬が３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３の方法。
【請求項７】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１の方法。
【請求項８】
ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類がクロマトグラフイーにより分離される、請求項１、２又は３の方法。
【請求項９】
ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類がクロマトグラフイーにより分離され、次に分離された置換オキサゾリジノン類が各々、生物学的活性についてスクリーニングされる、請求項１、２又は３の方法。
【請求項１０】
保護基がトリチル基である、請求項１の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）におけるアルキル化条件下、無水有機溶媒が、還元活性を実質的に有しないアルカリをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項１２】
アルカリがイオン性水素化物である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
イオン性水素化物が水素化ナトリウムである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
工程（ａ）におけるブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、無水有機溶媒がパラジウム触媒をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物が、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製され、そして工程（ｂ）において生成された置換オキサゾリジノン類が溶媒を除去することにより精製される、請求項１の方法。
【請求項１７】
Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）が溶媒を除去することにより精製される、請求項２の方法。
【請求項１８】
Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）が、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される、請求項３の方法。
【請求項１９】
（ａ）Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、不活性雰囲気においてアルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、該Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンにおけるＮと反応性である、異なる数の炭素を有する複数の化合物を含む第１試薬を含有する無水有機溶媒中で反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物を生成し；
（ｂ）水性有機溶媒中で、工程（ａ）において生成された（Ｉ）の混合物を、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類の保護基を除去する第２試薬と反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）の混合物を生成し；そして
ｃ）無水有機溶媒中の（ｂ）において生成された（ＩＩ）の混合物を、（ＩＩ）の混合物のヒドロキシメチルと反応性である複数の化合物を含有する第３試薬と反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）の混合物を生成する；
ことを含む、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する方法。
【請求項２０】
工程（ｃ）における無水有機溶媒が、ピリジンをさらに含む、請求項１９の方法。
【請求項２１】
第３試薬が３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項１９の方法。
【請求項２２】
第３試薬が３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項１９の方法。
【請求項２３】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１９の方法。
【請求項２４】
ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類がクロマトグラフイーにより分離される、請求項１９、２１又は２２の方法。
【請求項２５】
保護基がトリチル基である、請求項１９の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）におけるアルキル化条件下、無水有機溶媒は、還元活性を実質的に有しないアルカリをさらに含む、請求項１９の方法。
【請求項２７】
アルカリがイオン性水素化物である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
イオン性水素化物が水素化ナトリウムである、請求項２７の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）におけるブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、無水有機溶媒がパラジウム触媒をさらに含む、請求項１９の方法。
【請求項３０】
パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
工程（ａ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物が、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に、溶媒を除去することにより精製される、請求項１９の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）が溶媒を除去することにより精製される、請求項１９の方法。
【請求項３３】
工程（ｃ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）が、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される、請求項１９の方法。
【請求項３４】
ピリジンを含む無水有機溶媒中で、Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを、ヒドロキシ基と反応性である複数の化合物を含有する試薬と反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとして置換オキサゾリジノン類の混合物を生成する：
ことを含む置換オキサゾリジノン類のライブラリーを調製する方法。
【請求項３５】
反応が５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３４の方法。
【請求項３６】
反応が４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３４の方法。
【請求項３７】
反応がＮ−（置換）−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３４の方法。
【請求項３８】
反応がＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する、請求項３４の方法。
【請求項３９】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３４の方法。
【請求項４０】
ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類がクロマトグラフイーにより分離される、請求項３４、３５、３６、３７又は３８の方法。
【請求項４１】
Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類及びＣ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれる置換オキサゾリジノン類のライブラリー。
【請求項４２】
Ｎ−（置換）における置換基が少なくとも１０種の異なる個々の基を含む、請求項４１のライブラリー。
【請求項４３】
Ｃ−（置換）における置換基が少なくとも１０種の異なる個々の基を含む、請求項４１又は４２のライブラリー。
【請求項４４】
ライブラリーがＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類の混合物である、請求項４１のライブラリー。
【請求項４５】
ライブラリーが３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類及び３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれる混合物である、請求項４１のライブラリー。
【請求項４６】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項４１のライブラリー。
【請求項４７】
（ａ）置換オキサゾリジノン類がＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類及びＣ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれる、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを用意し；
（ｂ）ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類をクロマトグラフイーにより分離し；そして
（ｃ）分離された置換オキサゾリジノン類を生物学的活性について試験する；ことを含む生物学活性について置換オキサゾリジノン類をスクリーニングする方法。
【請求項４８】
Ｎ−（置換）における置換基が少なくとも１０種の異なる個々の基を含む、請求項４７の方法。
【請求項４９】
Ｃ−（置換メチル）における置換基が少なくとも１０種の異なる個々の基を含む、請求項４７又は４８の方法。
【請求項５０】
置換オキサゾリジノン類がＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類の混合物である、請求項４７の方法。
【請求項５１】
置換オキサゾリジノン類が３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類及び４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれた混合物である、請求項４７の方法。
【請求項５２】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項４７の方法。
【請求項５３】
請求項４７の方法により得られた、生物学的活性を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項５４】
（ａ）Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、不活性雰囲気においてアルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、該Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンにおけるＮと反応性である化合物を含む第１試薬を含有する無水有機溶媒中で反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを生成し；
（ｂ）水性有機溶媒中で、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、該Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの保護基を水素と置き換える第２試薬と反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを生成し；そして
（ｃ）無水有機溶媒中で、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを、ヒドロキシ基と反応性である化合物を含有する第３試薬と反応させて、置換オキサゾリジノンとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類を生成する；
ことを含む置換オキサゾリジノンの生成方法。
【請求項５５】
工程（ｃ）における無水有機溶媒が、ピリジンをさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項５６】
置換基がアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項５４の方法。
【請求項５７】
保護基がトリチル基である、請求項５４の方法。
【請求項５８】
置換オキサゾリジノンが式
【化１】
2005519996.tif 000232
（式中、Ｒ１は水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり、それらにおいてヘテロはＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれた原子であり；そしてｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれるヘテロ原子である）を有する、請求項５４の方法。
【請求項５９】
置換オキサゾリジノンが式
【化２】
2005519996.tif 000233
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６０】
置換オキサゾリジノンが式
【化３】
2005519996.tif 000234
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６１】
置換オキサゾリジノンが式
【化４】
2005519996.tif 000235
（式中Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６２】
置換オキサゾリジノンが式
【化５】
2005519996.tif 000236
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６３】
置換オキサゾリジノンが式
【化６】
2005519996.tif 000237
（式中、Ｒ１は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、Ｒ２はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６４】
置換オキサゾリジノンが式
【化７】
2005519996.tif 000238
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６５】
置換オキサゾリジノンが式
【化８】
2005519996.tif 000239
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６６】
置換オキサゾリジノンが式
【化９】
2005519996.tif 000240
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有する、請求項５４の方法。
【請求項６７】
工程（ａ）におけるアルキル化条件下、無水有機溶媒が、還元活性を実質的に有しないアルカリをさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項６８】
アルカリがイオン性水素化物である、請求項６７の方法。
【請求項６９】
イオン性水素化物が水素化ナトリウムである、請求項６８の方法。
【請求項７０】
工程（ａ）におけるブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、無水有機溶媒がパラジウム触媒をさらに含む、請求項５４の方法。
【請求項７１】
パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項７０の方法。
【請求項７２】
工程（ａ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの混合物が、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される、請求項５４の方法。
【請求項７３】
工程（ｂ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンが溶媒を除去することにより精製される、請求項５４の方法。
【請求項７４】
工程（ｃ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノンが、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される、請求項５４の方法。
【請求項７５】
式
【化１０】
2005519996.tif 000241
（式中、Ｒ１が水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり、それらにおいてヘテロはＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれた原子であり；そしてｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子である）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項７６】
式
【化１１】
2005519996.tif 000242
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項７７】
式
【化１２】
2005519996.tif 000243
（式中、Ｒ１は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群からなるから選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項７８】
式
【化１３】
2005519996.tif 000244
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項７９】
式
【化１４】
2005519996.tif 000245
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項８０】
式
【化１５】
2005519996.tif 000246
（式中、Ｒ１は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、Ｒ２はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項８１】
式
【化１６】
2005519996.tif 000247
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項８２】
式
【化１７】
2005519996.tif 000248
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項８３】
式
【化１８】
2005519996.tif 000249
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５からなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン。
【請求項８４】
担体、及び式
【化１９】
2005519996.tif 000250
（式中、Ｒ１は水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり、それらにおいてヘテロはＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれる原子であり；そしてｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群からえらばれたヘテロ原子である）の１種以上の置換オキサゾリジノン類を含む、抗菌薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
この出願は２００１年１０月１８日に出願された米国暫定出願第６０／３３０，２６６号及び２００１年１０月１８日に出願された米国暫定出願第６０／３３０，２６８号への優先権を主張する。
連邦政府によるスポンサー化調査又は開発に関する供述：適用できず。
“コンパクトデスクに提供された“コンピューターリストアペンデックス”に対する参照：適用できず。
【０００２】
発明の分野
本発明は光学的に活性なＣ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類からのＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、好ましくはキラルを製造する方法に関する。その方法は、炭素の数又は特定の置換されたオキサゾリジノン類において異なる複数の試薬を含む、２つ又は３つの工程の反応において上記置換されたオキサゾリジノン類のコンビナトリアルライブラリーを生成するために用いられることができる。上記方法を用いて生成された多数の置換オキサゾリジノン類は抗菌活性を有することが発見された。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
オキサゾリジノン類、特に、３−（置換）−５−アルキルアミノメチル−２−オキサゾリジノン類及び３−（置換）−５−アシルアミノメチル−２−オキサゾリジノン類は、広い種々の医薬適用のために用いられる重要なクラスの医薬物質である。これらの適用は抗菌剤としての使用及び行動障害を治療するための療法においての使用を包含する（Ｂｏｗｅｒｓｏｃｋ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．４４第１３６７頁〜第１３６９頁（２０００）；ＳｋｏｌｄのＡｃｔａ  Ｖｅｔ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．９３第２３頁〜第３６頁（２０００）；Ｄｉｅｋｅｍａ及びＪｏｎｅｓのＤｒｕｇｓ  ５９第７頁〜第１６頁（２０００）；Ｇｅｎｉｎ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３第９５３頁〜第９７０頁（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ等のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５第２２５頁〜第２３０頁（２０００）；Ｓｃｈｕｌｉｎ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．４３第２８７３頁〜第２８７６頁（１９９９）；Ｃｙｎａｍｏｎ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｅｒｐ．４３第１１８９頁〜第１１９１頁（１９９９）；Ｃｈｅｎ及びＲｅａｍｅｒのＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｓ  １第２９３頁〜第２９４頁（１９９９）；Ｂｒｅｎｎｅｒ等のＣｌｉｎ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２２第４１１頁〜第４１９頁（２０００）；Ｃｌｅｍｅｔｔ及びＭａｒｋｈａｍのＤｒｕｇｓ  ５９第８１５頁〜第８２７頁（２０００）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９第６７３頁〜第６７９頁（１９９６）；ＢａｒｒｙのＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．３２第１５０頁〜第１５２頁（１９８８）；Ｓｌｅｅ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．３１第１７９１頁〜第１７９７頁（１９８７）；Ｍａｎｎｉｎｅｎ等のＡｂｓ．Ｐａｐｓ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２１２：３８９−ＯＲＧＮ，Ｐａｒｔ  ２（１９９６年８月２５日））。
【０００４】
３−（置換）−５−アルキルアミノメチル−２−オキサゾリジノン類及び３−（置換）−５−アシルアミノメチル−２−オキサゾリジノン類におけるオキサゾリジノン核を生成するために幾つかの方法が存在する。３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノンの一般的構造は：
【化１】
2005519996.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはそれらの混合物、又は水素もしくはヒドロキシであり、そしてＲ２はアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はそれらの混合物である）である。以下に、オキサゾリジノン類及び置換オキサゾリジノン類を製造するための方法を開示する。
【０００５】
Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ及びＷａｎｇへの米国特許第６，２８８，２３８  Ｂ１号は、３，４−ボロニック（ｂｏｒｏｎｉｃ）酸エステル保護された３，４−ジヒドロキシブチルアミドから１工程で５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類を製造するための方法を開示している。
【０００６】
Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ及びＷａｎｇへの米国特許第６，２８８，２３９Ｂ１号は、５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾダジノン類を造るための方法を開示しており、そして図解式１において示されるような、Ｎ−リチオ−Ｎ−置換カルバメートを酪酸グリシジルのようなオキシランでアルキル化するための図解式を示唆している。
【化２】
2005519996.tif 000003
【０００７】
エピクロロヒドリンのようなグリシジル等価体は酪酸グリシジルの代わりに用いられることができる。
【０００８】
Ｓｈｃａｕｓ及びＪａｃｏｂｓｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｓ  ３７第７９３７頁〜第７９４０頁（１９９６））は図解式２において示されるように、Ｎ−リチオ−Ｎ−アリール（又はアルキル）カルバメート類のアルキル化により１工程でキラル３−（置換）−５−アセトアミドメチル−２−オキサゾリジノン類を造るための光学的に活性なＮ−オキシラニルメチルアセトアミドを使用することを教示している。
【化３】
2005519996.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記方法は同じ反応において同時に複数の置換オキサゾリジノン類の迅速な合成を可能にしない。したがって、医薬スクリーニングのための複数の置換オキサゾリジノン類の生成は遅く、そして扱い難く、これは新しい且つ有用な医薬が発見されることができる速度に影響する。それ故、同じ反応において同じ時間で複数の置換オキサゾリジノン類を生成することができる迅速な且つ簡単な方法を必要としている状態が相変わらず存在する。短い時間期間内で複数の医薬候補物を形成することができると、新しい且つ有用な医薬及び他の化合物が発見される速度を促進するだろう。本発明は置換オキサゾリジノン類を合成するための簡単な且つ迅速な方法を提供する。
【００１０】
現在の全範囲の抗生物質に耐性のグラム陽性菌の菌株は、過去数十年にわたって支配的に増大しつつあった（ＳｋｏｌｄのＡｃｔａ  Ｖｅｔ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．９３第２３頁〜第３６頁（２０００））。通常出会ってきた耐性グラム陽性菌は、とりわけ、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属及び腸球菌属におけるものを包含する。これらの抗生物質耐性菌が増大して広がっている故、新しい抗菌薬の明らかな必要性が存在する。
【００１１】
置換オキサゾリジノン類の幾つかの種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は特定の抗生物質に耐性のグラム陽性菌の菌株に対して有効な抗菌剤であることが発見された。リネゾリド（Ｃｌｅｍｅｔｔ及びＭａｒｋｈａｍのＤｒｕｇｓ  ５９第８１５頁〜第８２７頁（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ等のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５第２２５頁〜第２３０頁（２０００））は微生物感染の治療のために許可された置換オキサゾリジノンである。リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）の構造は下に示される。
【化４】
2005519996.tif 000005
【００１２】
グラム陽性菌、及び或る場合においてグラム陰性菌に対して変化する程度の抗菌活性を有する多くの他の置換オキサゾリジノン類がまた、知られている（ＢａｒｒｙのＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．３２第１５０頁〜第１５２頁（１９８８）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９第６７３頁〜第６７９頁（１９９６）；Ｇｅｎｉｎ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３第９５３頁〜第９７０頁（２０００）；Ｓｌｅｅ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐ．３１第１７９１頁〜第１７９７頁（１９８７））。
【００１３】
抗菌活性を有することが分かった既知の置換オキサゾリジノン類のすべてとまではいかないが、殆どはＲ３置換基がアリールであり、そしてキラル中心（Ｃ−５）上に基の相対的立体化学が示されるような、下に示される構造を有する。
【化５】
2005519996.tif 000006
【００１４】
抗菌活性を有する既知のオキサゾリジノン類のすべてについての構造を比較して、生物学的活性のために重要である、これらの置換オキサゾリジノン類の少なくとも３つの要素が存在するという一般的な一致した意見が生じた。第１の要素は、オキサゾリジノン環がすべての環原子が１つの平面にあるように下に示される配向される場合、カルボニル酸素がはっきりと示され、環窒素は左に、５−置換基が右に、次に５−置換基についての２つの可能な配向（遠位又は近位置）の中で、近位置換基は生物学的活性のために必要とされることである。
【化６】
2005519996.tif 000007
【００１５】
第２の要素は、３−置換基がアリールであることである。第３の要素は５−置換基がアルキルアミノメチル又はアセトアミドメチルであることである。上記要素のすべて３つを有しない、抗菌活性を有する置換オキサゾリジノン類は見い出されていなかった。
【００１６】
微生物は抗生物質に耐性を究極的には発現するであろう故に、新しい抗生物質の続けての必要性が存在する。本発明は、抗菌活性を有するが、しかし抗菌活性のために必要であると考えられた一致した意見の構造に一致しない構造を有する新規な置換オキサゾリジノン類の族（ｆａｍｉｌｉｅｓ）を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、光学的に活性なＣ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類からのＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、好ましくはキラルを造るための方法を提供する。炭素の数、又は特定の置換オキサゾリジノン類において異なる複数の試薬を含む、２つ又は３つの工程反応において上記置換オキサゾリジノン類のコンビナトリアルライブラリーを造るために、該方法は用いられることができる。
【００１８】
それ故、本発明は、（ａ）不活性雰囲気下、アルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンのＮと反応性である異なる数の炭素を有する複数の化合物を包含する第１試薬を含有する無水有機溶媒中で、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを反応させてＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物を生成し；そして（ｂ）水性有機溶媒中で工程（ａ）において生成した（Ｉ）の混合物を、保護基を除去しそしてそれを第２試薬からの他の基と置き換える第２試薬と反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成することからなる、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成するための方法を提供する。
【００１９】
上記方法の追加の態様において第２試薬は、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）の混合物を提供するための、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの保護基を除去する、還元剤である。
【００２０】
上記の方法の追加の態様において、（ＩＩ）の混合物を、無水溶媒中で、ヒドロキシメチルと反応性である複数の化合物を含有する第３試薬とさらに反応させて置換オキサゾリジノン類のライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）の混合物を生成する。好ましくは無水有機溶媒はさらにピリジンを含む。特定の態様において、第３試薬は３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物又は３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する。
【００２１】
本発明はさらに、（ａ）不活性雰囲気下、アルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、該Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンのＮと反応性である異なる数の炭素を有する複数の化合物を含む第１試薬を含有する無水有機溶媒中で反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物を生成し；（ｂ）工程（ａ）において生成した（Ｉ）の混合物を、水性有機溶媒中で、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの保護基を除去する第２試薬と反応させてＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）の混合物を生成し；そして（ｃ）工程（ｂ）において生成した（ＩＩ）の混合物を、無水有機溶媒中で（ＩＩ）の混合物のヒドロキシメチルと反応性の複数の化合物を含有する第３試薬と反応させて置換オキサゾリジノンのライブラリーとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）の混合物を生成することからなる、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成するための方法を提供する。好ましくは工程（ｃ）における無水有機溶媒はピリジンをさらに含む。特定の態様において、第３試薬は３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物、又は３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する。
【００２２】
上記方法の追加の態様において、置換基は、アシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
【００２３】
上記方法の追加の態様において、ライブラリーの置換オキサゾリジノン類はクロマトグラフイーにより分離される。
上記方法の好ましい態様において、保護基はトリチル基である。
【００２４】
上記方法の追加の態様において、工程（ａ）におけるアルキル化条件下、無水有機溶媒は、実質的に還元活性のないアルカリをさらに含み、好ましくはそのアルカリはイオン性水素化物であり、最も好ましくはそのイオン性水素化物は水素化ナトリウムであり、そして工程（ａ）おけるブーフバルト条件下、無水有機溶媒はパラジウム触媒をさらに含み、好ましくはそのパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である。
【００２５】
上記方法の追加の態様において、工程（ａ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）の混合物は、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される。
上記方法のさらに追加の態様において、工程（ｂ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）は、溶媒を除去することにより精製される。
【００２６】
上記方法のさらに追加の態様において、工程（ｃ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）は、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される。
【００２７】
上記方法の追加の態様において、本発明は、ピリジンを含む無水有機溶媒中でＣ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを、ヒドロキシ基と反応性の複数の化合物を含有する試薬と反応させて、置換オキサゾリジノン類のライブラリーとして置換オキサゾリジノン類の混合物を生成することからなる、置換オキサゾリジノン類のライブラリーを調製するための方法を提供する。
【００２８】
上記方法の追加の態様において、その反応は、５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物、４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物、Ｎ−（置換）−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物、又はＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の混合物を生成する。
【００２９】
上記方法の追加の態様において、置換基はアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
上記方法の追加の態様において、ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類はクロマトグラフイーにより分離される。
【００３０】
本発明はさらに、Ｎ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類、及びＣ−（置換メチル）オキサゾリジノン類からなる群から選ばれた置換オキサゾリジノン類のライブラリーを提供する。
【００３１】
該ライブラリーの追加の態様において、Ｎ−（置換）における置換は少なくとも１０種の異なる個々の基を包含する。
該ライブラリーの追加の態様において、Ｃ−（置換）における置換は少なくとも１０種の異なる個々の基を包含する。
【００３２】
該ライブラリーの追加の態様において、そのライブラリーは、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類の混合物、又は３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類及び３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれた混合物である。
【００３３】
該ライブラリーの追加の態様において、置換はアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
【００３４】
本発明はさらに、（ａ）置換オキサゾリジノン類がＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類及びＣ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれる置換オキサゾリジノン類のライブラリーを用意し；（ｂ）該ライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類をクロマトグラフイーにより分離し、そして（ｃ）分離された置換された置換オキサゾリジノン類を生物学的活性ついて試験することからなる、置換オキサゾリジノン類を生物学的活性についてスクリーニングする方法を提供する。
【００３５】
上記方法の追加の態様において、Ｎ−（置換）における置換は少なくとも１０種の異なる個々の基を含む。
上記方法の追加の態様において、Ｃ−（置換メチル）における置換は少なくとも１０種の異なる個々の基を含む。
【００３６】
上記方法の追加の態様において、置換オキサゾリジノン類は、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類の混合物、又は３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類及び４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類からなる群から選ばれる混合物である。
【００３７】
上記方法の追加の態様において、置換はアシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
本発明は上記方法により得られた生物学的活性を有する置換オキサゾリジノンを提供する。
【００３８】
本発明はさらに、（ａ）不活性雰囲気においてアルキル化又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンにおけるＮと反応性である化合物を含む第１試薬を含有する無水有機溶媒において該Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを反応させてＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを生成し；（ｂ）水性有機溶媒中で、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを、そのＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの保護基を水素と置き換える第２試薬と反応させて、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを生成し；そして（ｃ）無水有機溶媒中のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを、ヒドロキシ基と反応性の化合物を含有する第３試薬と反応させて、置換オキサゾリジノンとしてＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノンを生成することからなる、置換オキサゾリジノンを生成するための方法を提供する。
【００３９】
上記方法の追加の態様において、工程（ｃ）における無水有機溶媒はさらにピリジンを含む。
上記方法の追加の態様において、置換は、アシル、アルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、サイクル、ヘテロサイクル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
【００４０】
上記方法の追加の態様において、保護基はトリチル基である。
上記方法の追加の態様において、置換オキサゾリジノンは、式
【化７】
2005519996.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり、上記において、ヘテロは、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれた原子であり、ｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子である）を有する。
【００４１】
上記方法の追加の態様において、置換オキサゾリジノンは式
【化８】
2005519996.tif 000009
（式中Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４２】
置換オキサゾリジノンは式
【化９】
2005519996.tif 000010
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４３】
置換オキサゾリジノンは式
【化１０】
2005519996.tif 000011
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有する、Ｃ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）からなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有するは；又は
【００４４】
置換オキサゾリジノンは式
【化１１】
2005519996.tif 000012
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２及び３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４５】
置換オキサゾリジノンは式
【化１２】
2005519996.tif 000013
（式中、Ｒ１は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、Ｒ２はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４６】
置換オキサゾリジノンは式
【化１３】
2005519996.tif 000014
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４７】
置換オキサゾリジノンは式
【化１４】
2005519996.tif 000015
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有するか；又は
【００４８】
置換オキサゾリジノンは式
【化１５】
2005519996.tif 000016
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有する。
【００４９】
上記方法の追加の態様において、上記工程（ａ）におけるアルキル化条件下、無水有機溶媒は実質的に還元活性がないアルカリをさらに含み、好ましくはそのアルカリはイオン性水素化物であり、最も好ましくはそのイオン性水素化物は水素化ナトリウムである。
【００５０】
上記方法の追加の態様において、工程（ａ）におけるブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、無水有機溶媒はパラジウム触媒をさらに含み、好ましくはそのパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。
【００５１】
上記方法の追加の態様において、工程（ａ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンの混合物は、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにって精製される。
【００５２】
上記方法の追加の態様において、工程（ｂ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンは溶媒を除去することにより精製される。
上記方法の追加の態様において、工程（ｃ）において生成されたＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノンは、反応混合物を有機溶媒で抽出し、乾燥剤上で乾燥し、次に溶媒を除去することにより精製される。
【００５３】
本発明は式
【化１６】
2005519996.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか又は水素であり、それらにおいてヘテロはＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選ばれた原子であり；そしてｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子である）を有する置換オキサゾリジノンをさらに提供する。
【００５４】
本発明はさらに、式
【化１７】
2005519996.tif 000018
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する置換オキサオキサゾリジノン；又は
【００５５】
式
【化１８】
2005519996.tif 000019
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれ、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール及びチオからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００５６】
式
【化１９】
2005519996.tif 000020
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００５７】
式
【化２０】
2005519996.tif 000021
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ及びアリールからなる群から選ばれ、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００５８】
式
【化２１】
2005519996.tif 000022
（式中、Ｒ１は、１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、Ｒ２は、アルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００５９】
式
【化２２】
2005519996.tif 000023
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、Ｒ２は、１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれ、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル及びアリールからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００６０】
式
【化２３】
2005519996.tif 000024
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５からなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノン；又は
【００６１】
式
【化２４】
2005519996.tif 000025
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルからなる群から選ばれ、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンからなる群から選ばれる）を有する置換オキサゾリジノンを提供する。
【００６２】
本発明はさらに、担体、及び式
【化２５】
2005519996.tif 000026
（式中、Ｒ１は水素、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ及びそれらの混合物からなる群から選ばれるか、又は水素であり；Ｒ２はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ及びそれらの混合物から選ばれるか、又は水素であり、それらにおいてヘテロはＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群からえらばれた原子であり；そしてＹはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子である）の１種以上の置換オキサゾリジノン類を含む抗菌薬組成物を提供する。
【００６３】
目的
それ故、本発明の目的はＮ−位置又はＣ−位置又はそれら両方で置換されている置換オキサゾリジノン類を製造するための方法を提供することである。
【００６４】
本発明の追加の目的は、Ｎ−位置で置換された複数のオキサゾリジノン類、Ｃ−位置で置換された複数のオキサゾリジノン類、又はＮ−位置とＣ−位置との両方で置換された複数のオキサゾリジノン類、を含む置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成するための方法を提供することである。
【００６５】
本発明のこれら及び他の目的は以下の図及び好ましい態様を参照して、ますます明らかになるだろう。
【００６６】
図面についての記載
図１Ａは、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンへの、５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの変換を示す。
図１Ｂは、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンへの、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの変換を示す。
図１Ｃは、１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーへの、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの変換を示す。
【００６７】
図２は、Ｏ−官能化において用いられた１０種の塩化物を示す。
図３は、図１Ａ〜図１Ｃにおいて示されたようにして調製された１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーのＨＰＬＣプロファイルを示す。
【００６８】
図４は、図３において同定確認された１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の構造を示す。
【００６９】
発明の詳細な記載
この明細書において引用されたすべての特許、特許出願、政府刊行物、政府条令及び参考文献は、それらの全体において参照することにより本明細書に組み入れる。紛争の場合において定義を含む当該の記載が支配するだろう。
【００７０】
本発明は、置換オキサゾリジノン類のコレクション又はコンビナトリアルライブラリーを調製するための新規な方法を提供する。特に本発明は、Ｎ−置換位置（３−位置）においてアルキル又はアリール置換基を有し、そしてＣ−置換位置（４−又は５−位置）におけるＯ、Ｎ又はＳのようなヘテロ原子で置換されたメチル基を有し、そしてそれらにおいてヘテロ原子が水素、又はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル又はそれらの混合物でさらに置換されている、光学的に活性な、即ちキラルのＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−（メチル）−オキサゾリジノン類及びＣ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類のライブラリーを調製するための方法を提供する。
【００７１】
好ましい態様において、そのライブラリーを構成する置換オキサゾリジノン類は、Ｎ−置換位置（３−位置）においてアルキル又はアリール置換基を有し、そしてＣ−置換位置（４−又は５−位置）におけるヘテロ原子で置換されたメチル基を有し、そしてそれらにおいてヘテロ原子が水素、又はアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル又はそれらの混合物でさらに置換されている、光学的に活性な、即ちキラルのＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、Ｎ−（置換）−Ｃ−（メチル）−２−オキサゾリジノン類、及びＣ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類である。
【００７２】
本明細書において用いられるものとして“置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）”という用語は、Ｎ−位置おいて置換された水素、又はＣ−位置でのメチル、以外の基を言う。好ましくは置換基は有機基である。それ故、Ｎ−位置が置換されている場合、それはアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル又はそれらの混合物のような基で置換されている。Ｎが“置換”されているとして言及されていない場合、そのＮはＮ−位置において水素を有する。Ｃ−位置メチルが置換されている場合、それは、“置換”がアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル又はそれらの混合物のような基である、“置換メチル”として言及される。
【００７３】
これらの置換オキサゾリジノン類の一般構造は下に示される：
【化２６】
2005519996.tif 000027
（式中、Ｒ１は、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ又はそれらの混合物、あるいは水素であり、Ｒ２は、アシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル、フェナシル、チオ又はそれらの混合物、あるいは（Ｎが有機基により置換されていない場合）水素であり、そしてｙはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子である）。Ｒ１又はＲ２を構成するヘテロ原子は、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ａｌ及びＳｉから成る群から選ばれた１種以上の原子を包含することができる。
【００７４】
上記部類（ｇｅｎｕｓ）は、置換オキサゾリジノン類の少なくとも８つの族（ｆａｍｉｌｉｅｓ）からなる。第１族（族Ｉ）は下記の一般的構造：
【化２７】
2005519996.tif 000028
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール又はチオであり、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール又はチオである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００７５】
第２族（族ＩＩ）は下記の一般構造：
【化２８】
2005519996.tif 000029
（式中、Ｒ１はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、アシル、アリール又はチオであり、そしてＲ２はアルキル、アシル、アリール又はチオである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００７６】
第３族（族ＩＩＩ）は下記の一般構造：
【化２９】
2005519996.tif 000030
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ又はアリールであり、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンであり、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル又はアリールである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００７７】
第４族（族ＩＶ）は一般構造：
【化３０】
2005519996.tif 000031
（式中、Ｒ１はアルキル、アシル、チオ又はアリールであり、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンであり、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル又はアリールである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００７８】
第５族（族Ｖ）は一般構造：
【化３１】
2005519996.tif 000032
（式中、Ｒ１は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンであり、Ｒ２はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルであり、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル又はアリールである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００７９】
第６族（族ＶＩ）は一般構造：
【化３２】
2005519996.tif 000033
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルであり、Ｒ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンであり、そしてＸはＦ、ＮＯ２、Ｃｌ、アルキル又はアリールである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００８０】
第７族（族ＶＩＩ）は一般構造：
【化３３】
2005519996.tif 000034
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルであり、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００８１】
第８族（族ＶＩＩＩ）は一般構造：
【化３４】
2005519996.tif 000035
（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アシル、チオ又はヘテロサイクルであり、そしてＲ２は１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４又はＣ−５キラルシントンである）を有する置換オキサゾリジノン類からなる。
【００８２】
１、２又は３キラル中心を有するＣ−３、Ｃ−４及びＣ−５キラルシントンの例は下記を包含するが、しかしそれらに限定されない：
（Ｒ）−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸、
（Ｓ）−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸、
（Ｒ）−３−アセトキシ−４−ブロモブチリルクロライド、
（Ｓ）−３−アセトキシ−４−ブロモブチリルクロライド、
（Ｒ）−２−アセトキシ−１，４−ジブロモブタン、
（Ｓ）−２−アセトキシ−１，４−ジブロモブタン、
（Ｒ）−３−アセトキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｓ）−３−アセトキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｒ）−４−アセトキシ−２−チオキソピロリジン、
（Ｓ）−４−アセトキシ−２−チオキソピロリジン、
（Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ピロリジノン、
（Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ピロリジノン、
（Ｒ）−４−アミノ−１，３−ブタンジオール、
（Ｓ）−４−アミノ−１，３−ブタンジオール、
（Ｒ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン塩酸塩、
（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン塩酸塩、
（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−トリチルオキシ−ブタン、
（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−トリチルオキシ−ブタン、
（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、
（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、
（Ｓ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、
（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール、
【００８３】
（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール、
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミド、
（Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、
（Ｓ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、
（Ｒ）−１−ベンジル−３−メシルオキシピロリジン、
（Ｓ）−１−ベンジル−３−メシルオキシピロリジン、
（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、
（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ブロモメチル）プロピル−メトキシメチル、
（Ｓ）−３−ブロモ−１−（ブロモメチル）プロピル−メトキシメチルエーテル、
（Ｒ）−４−ブロモ−１，３−ブタンジオール、
（Ｓ）−４−ブロモ−１，３−ブタンジオール、
（Ｒ）−４−ブロモ−１，３−ジアセトキシ−ブタン、
（Ｓ）−４−ブロモ−１，３−ジアセトキシ−ブタン、
【００８４】
（Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジヒドロキシプロパン、
（Ｓ）−３−ブロモ−１，２−ジヒドロキシプロパン、
（Ｒ）−４−ブロモ−１，２−エポキシブタン、
（Ｓ）−４−ブロモ−１，２−エポキシブタン、
（Ｒ）−５−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−ペンタンニトリル、
（Ｓ）−５−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−ペンタンニトリル、
（４Ｒ）−４−ブロモメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン、
（４Ｓ）−４−ブロモメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン、
（Ｒ）−１，３−ブタンジオール、
（Ｓ）−１，３−ブタンジオール、
（Ｒ）−１，２，４−ブタントリオール、
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール、
（Ｒ）−１，２，４−ブタントリオールトリメシラート、
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールトリメシラート、
（Ｒ）−４−シアノ−１，２−エポキシブタン、
（Ｓ）−４−シアノ−１，２−エポキシブタン、
１，３−デヒドロ−２−デオキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸、
（Ｒ）−１，４−ジブロモ−２−ブタノール、
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−２−ブタノール、
【００８５】
（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチルアミド、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルアミド、
（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−アミノメチル−１，３−ジオキサン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−アミノメチル−１，３−ジオキサン、
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−アセトアミド、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−アセトアミド、
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−酢酸メチルエステル、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−酢酸メチルエステル、
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−アセトニトリル、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−アセトニトリル、
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−プロパノール、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−プロパノール、
【００８６】
（３Ｒ）−１，３−ジオキサン−２−メチル−４−カルボン酸、
（３Ｓ）−１，３−ジオキサン−２−メチル−４−カルボン酸、
（Ｒ）−１，４−ジトシルオキシ−２−ブタノール、
（Ｓ）−１，４−ジトシルオキシ−２−ブタノール、
（３Ｒ）−３−（１−エトキシエトキシ）−ガンマ−ブチロラクトン、
（３Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−ガンマ−ブチロラクトン、
（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１，４−ブタンジオール、
（２Ｓ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１，４−ブタンジオール、
（Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エチル
（Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｒ）−３，４−エポキシブタン酸エチル、
（Ｓ）−３，４−エポキシブタン酸エチル、
【００８７】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−デカン酸エチル、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−デカン酸エチル、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカン酸エチル、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラデカン酸エチル、
（Ｒ）−４−ヨード−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｓ）−４−ヨード−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）メチルブチロラクトン、
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）メチルブチロラクトン、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、
【００８８】
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、
（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、
（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトン、
（Ｒ）−４−ヒドロキシメチルブチロラクトン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルブチロラクトン、
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンチオン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンチオン、
【００８９】
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、
（Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン、
（Ｓ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン、
（Ｒ）−２−（メトキシ−１−メチルエトキシ）−ブタンジオール、
（Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−ブタンジオール、
（Ｒ）−４，５−ジヒドロキシイソプロピリデンペンタン酸メチル、
（Ｓ）−４，５−ジヒドロキシイソプロピリデンペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−酢酸メチル、
（Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−酢酸メチル、
【００９０】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシ−ブタン酸メチル、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシ−ブタン酸メチル、
（Ｒ）−３−ピロリジノール、
（Ｓ）−３−ピロリジノール、
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール、
（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−（＋）−グリシダルトシラート、
ベンジル（Ｒ）−グリシジルエーテル、
（Ｒ）−３−クロロ乳酸、
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン、
（Ｒ）−２−ヒドロキシブチロラクトン、
（Ｓ）−２−ヒドロキシブチロラクトン、
（Ｒ）−２−クロロ酪酸、
（Ｒ）−２−ブロモ酪酸、
（Ｓ）−１−イソ−プロピルアミノプロパンジオール、
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロパンジオール、
（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル−アミン、
【００９１】
（Ｒ）−エチル−ニペコチン酸エステル、
（Ｓ）−エチル−ニペコチン酸エステル、
（Ｒ）−グリセロール−３−ホスフェート、
アルファ−グリセロホスファチジルコリン、
アルファ−グリセロホスファチジルエタノールアミン、
（Ｒ）−０−イソプロピリデングリセロール、
（Ｓ）−０−イソプロピリデングリセロール、
（Ｒ）−０−イソプロピリデングリセロールメシラート、
（Ｓ）−０−イソプロピリデングリセロールメシラート、
（Ｒ）−０−イソプロピリデングリセロールトシラート、
（Ｓ）−０−イソプロピリデングリセロールトシラート、
（Ｒ）−０−メチル−０−インソプロピリデングリセラート、
（Ｒ）−２−テトラヒドロフロ酸、
（Ｒ）−１−トシル−グリセロール、及び
（Ｓ）−１−トシル−グリセロール。
【００９２】
置換オキサゾリジノン類の合成方法は、好ましくは、出発物質として光学的に活性なＣ−保護されたオキサゾリジノン、好ましくは５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン（但し、トリチルはトリフェニルメチルである）のような５−（保護されたヒドロキシメチル）−オキサゾリジノンを使用する。最も好ましくは、その保護されたオキサゾリジノンは５−（保護されたヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノンであり、これはさらに好ましい態様において、５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンである。５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの合成及びその使用は、Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ及びＷａｎｇへの米国特許第６，２８８，２３９Ｂ１号に開示されている。５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの構造を下に示す：
【化３５】
2005519996.tif 000036
【００９３】
置換オキサゾリジノン類のライブラリーを生成するための一般的な方法は、以下の工程からなる。第１に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンは、ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件（Ｙｉｎ及びＢｕｃｈｗａｌｄのＯｒｇ．Ｌｅｔｔｓ  ２：第１１０１頁〜第１１０４頁（２０００））下に、又は窒素下の単なるアルキル化により、複数の異なるアリールアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル又はフェナシル、の臭化物類を含む化合物の混合物を用いてＮ−アリール化される。これは、複数のＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類（Ｉ）を生成する。
【００９４】
例えば、簡単なアルキル化条件下、好ましくは実質的な還元活性を有しないか又は低い温度で抑制されている還元活性を有する強い塩基（アルカリ）を含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒中に、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンが溶解される。水素化物は反応ために適当である強い塩基である。好ましくは強い塩基はアルカリ水素化物のようなイオン性水素化物である。
【００９５】
実質的な還元活性を有しない強い塩基である水素化ナトリウムが最も好ましい。使用できる他の強い塩基は水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ルビジウム、水素化セシウム、ナトリウムアルコラート類、ナトリウムアミド及び金属ナトリウムを包含する。一般に強い塩基（アルカリ）、好ましくは水素化ナトリウムの約１当量がＣ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンを含有する溶媒に加えられる。有機溶媒中に不溶性である水素化ナトリウムの場合において、ヘキサンのような有機溶媒中の懸濁液として水素化ナトリウムが提供される。
【００９６】
窒素のような不活性雰囲気下にかき混ぜながら、保護されたオキサゾリジノン及び強い塩基を含有する混合物を、約１０分間約０℃でインキュベートさせた後に、その混合物は室温に温められ、約２時間かき混ぜられ、そして好ましくは１：１〜１：２（Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン：混合物）のモル比でｎ種の異なるアリール化剤の混合物が加えられる。反応は、ｎ種の異なるアリール化剤で３−位置でのＮをアリール化してｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類を生成するために十分な時間（約８時間）かき混ぜながら室温でインキュベートされる。
【００９７】
次にＮＨ４Ｃｌのような酸を含有する水溶液を加えることにより反応はクェンチされ、そしてクェンチされた反応混合物を有機溶媒で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４のような乾燥剤上で抽出液を乾燥し、減圧（真空）下に抽出液を濃縮することにより、Ｎ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類が回収される。そのＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類は好ましくはクロマトグラフイーにより精製される。
【００９８】
ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、そのＣ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン、及び１〜２当量の、ｎ種の異なるアリール化剤の混合物は、該ｎ種のアリール化剤を用いて３−位置でのＮをアリール化してｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類を生成するために十分な時間（一般にガスクロマトグラフイーにより測定されたとき約８時間）約４５℃〜約１１０℃の温度でアルゴンのような不活性雰囲気下にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒中でＰｄ（ＯＡｃ）２触媒と共に用いてインキュベートされる。次に反応混合物は室温に冷却され、ジクロロメタンのような有機溶媒で希釈され、濾過され、そして減圧（真空）下に濃縮される。そのＮ−（置換）−Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類は、好ましくはクロマトグラフイーにより精製される。
【００９９】
次に、その（Ｎ−置換された）、Ｎ−アリール化されたオキサゾリジノン類は、ｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）のライブラリーを生成するように、Ｈ２及びパラジウム触媒、又は酸を用いて水素化分解することにより、通常の様式で脱保護される。例えば好ましくはクロマトグラフイー等により精製されたＮ−アリール化オキサゾリジノン類は、Ｃ−ヒドロキシメチルを脱保護するために十分な時間（約４時間）室温でトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）のような酸をさらに含有する湿性ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（約８：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ）のような水性溶媒中でインキュベートされる。好ましくは、上記反応おけるＣ−保護基はトリフェニルメチル基である。トリエチルアミン又は他のクェンチ剤を加えることにより反応がクェンチされ、そして脱保護されたオキサゾリジノンは減圧（真空）下に濃縮される。濃縮且つ脱保護されたオキサゾリジノンは好ましくはクロマトグラフイーによりさらに精製される。
【０１００】
追加の工程において、ｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類（ＩＩ）は、ｎ種の異なるアルキル化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、又は他のそのような種（ｓｐｅｃｉｅｓ）、の混合物を用いてＯ−官能化される。例えば、混合物は、複数の異なるアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、そのアミド類、そのチオール類、又は他のそのような種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を含有し、又はヒドロキシメチルのＯは、Ｎ−アリール、Ｎ−スルホニル，Ｎ−サルファイド又は他のＮ−種（Ｎ−ｓｐｅｃｉｅｓ）により置き換えられるか、又はヒドロキシメチルのＯはチオアルキル、チオアリール又は他のチオ種（ｓｐｅｃｉｅｓ）により置き換えられる。ヒドロキシル基を窒素含有官能基に変換する方法は既知の任意の方法により行われることができる。これらは例えばＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ及びＷａｎｇへの米国特許第６，２８８，２３９Ｂ１号又はＰｅａｒｌｍａｎ等への米国特許第５，８３７，８７０号において教示されているように、メシル化又はトシル化、次にアンモニア、アジド、ベンジルアミン又は他の窒素求核剤との置き換えを包含する。
【０１０１】
例えば、好ましくはクロマトグラフイー等により精製されたｎ種の置換オキサゾリジノン類（ＩＩ）は次に、４−又は５−位置でＣ−ヒドロキシメチルを官能化するために十分な時間（約１２〜１６時間）室温で約１当量のピリジン及び約１当量の、ｎ種の異なるアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、チオ、そのアミド類又は他のそのような種（ｓｐｅｃｉｅｓ）の、ハロゲン化物の混合物を含有する、乾燥ジクロロメタンのような有機溶媒中でインキュベートされる。
【０１０２】
後に、その反応を塩化アンモニウムの添加によりクェンチし、ジクロロメタンで有機層を抽出し、有機層抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥し、そして減圧（真空）下に濃縮する。上記方法は、ｎ２種のＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）のライブラリーを生成する。例えばもし１０種の異なるアリール臭化物試薬が第１工程において用いられ、そして第２工程において１０種の異なるハロゲン化物試薬が用いられるならば１００種のＮ−（置換）−Ｃ−（置換）−オキサゾリジノン類（ＩＩＩ）が得られる。
【０１０３】
上で生成された生成物（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）の各々は、クロマトグラフイーにより分離されることができ、そして医薬又は抗菌薬候補として別々に評価される。
【０１０４】
当該の方法は、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノンにおける３−位置で窒素原子の反応を容易にし、これは使用されるべきＮを置換するためのアリール化及びアルキル化の両方を、つづいて発生されるのを可能にする利点を与える。追加の利点は、１つ又は２つの工程において、保護基が除去され、そしてヒドロキシル基が官能化されることができることである。同じ図解式において、Ｃ−位置メチルでの酸素置換基が標準のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ＭｉｔｓｕｎｏｂｕのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １（１９８１））下に、ハロ、チオ、フェノキシ、アジド又は置換窒素基と置き換えられることができる。別法として、ヒドロキシル基は、まずスルホネート、ハロ又は他のそのような活性化基に変換されることができる。
【０１０５】
したがって、当該の方法は、第１工程がＣ−保護されたオキサゾリジノンからｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類の第１ライブラリーを生成し、そして第２工程が該Ｃ−ヒドロキシメチルをＯ−官能化アシル化してｎ２種のＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する、本質的に２つの工程を包含する。
【０１０６】
好ましい態様において、第１ライブラリーは、Ｃ−（保護されたオキシメチル）−オキサゾリジノン類を、少なくとも１０種の異なるアリール化剤と反応させることにより調製された少なくとも１０種の異なるＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類を含み、そして第２ライブラリーは、該１０種のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類を、少なくとも１０種の異なるＯ−官能化アシル化剤と反応させることにより調製された少なくとも１００種の異なるＮ−（置換）−Ｃ−（置換）−オキサゾリジノン類を含む。ライブラリーの他の態様において、置換オキサゾリジノン類は分子のＮ−位置複数置換及びＣ−位置での単一置換基を有する複数の分子、又は分子のＣ−位置複数置換及びＮ−位置での単一置換基を有する複数の分子を含む。ライブラリーの追加の態様は、Ｎ−位置置換のみ（Ｎ−（置換）−Ｃ−（メチル）−オキサゾリジノン類）、又はＣ−位置置換のみ（Ｃ−（置換メチル）−オキサゾリジノン類）のいずれかを有する置換オキサゾリジノン類を含むことができる。選ばれる特定のライブラリー態様は、医薬又は抗菌薬スクリーニングプログラムの特定の目的により左右される。
【０１０７】
好ましい態様において、オキサゾリジノンは２−オキサゾリジノンである。さらに好ましい態様において、下記図解式３に示されるように、Ｃ−（保護されたヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノンはＣ−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンである。Ｃ−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンはブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件（ＹｉｎおよびＢｕｃｈｗａｌｄのＯｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．２第１１０１頁〜第１１０４頁（２０００））又は窒素下の単なるアルキル下にｎ種の異なるアリールアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールスルホニル又はフェナシル、の臭化物、あるいは他のそのような臭化物類の混合物を用いてＮ−アリール化（位置３でのＮ）されて、Ｎ−（置換）−Ｃ−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成する。次にトリチル（Ｔｒ）基は水素添加により除去されてｎ種のＮ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する。
【化３６】
2005519996.tif 000037
【０１０８】
さらに進んだ工程において、Ｎ−（置換）−Ｃ−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類は、ｎ種の異なるアシル、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、フェナシル、アリールスルホニル、それらのアミド、又はそのような種（ｓｐｅｃｉｅｓ）の、ハロゲン化物でＯ−官能化アシル化されるか、又はそのヒドロキシメチルのＯは、Ｎ−アリール、Ｎ−スルホニル、Ｎ−サルファイド又は他のＮ−種（Ｎ−ｓｐｅｃｉｅｓ）により置き換えられるか、又はそのＯは、チオアルキル、チオアリール又はそのようなチオ−種により置き換えられる。これはｎ２種のＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する。例えば、もし１０種のアリール臭化物試薬が第１工程において使用され、そして１０種のハロゲン化物種試薬が第２工程において使用されるならば、合計１００種のＮ−（置換）−Ｃ−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類が形成される。１つの態様において、出発オキサゾリジノンは、４−（保護されたオキシメチル）−２−オキサゾリジノン、好ましくは４−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノンであり、そしてｎのライブラリーは３−（置換）−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを含み、そしてｎ２のライブラリーは３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノンを含む。好ましい態様において出発オキサゾリジノンは、５−（保護されたオキシメチル）−２−オキサゾリジノン、好ましくは５−トリチルオキシメチル−オキサゾリジノン、ｎのライブラリーは３−（置換）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンからなり、そしてｎ２のライブラリーは３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノンからなる。
【０１０９】
新規な方法は、３−（置換）−５−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、３−（置換）−４−（置換メチル）−オキサゾリジノン類、３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、３−（置換）−４−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類、３−（置換）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類、３−（置換）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン類、３−（置換）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類、及び３−（置換）−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン類を含むが、しかしそれらに限定されない、複数の置換オキサゾリジノン類の迅速な合成を可能にする。新規な方法により合成された置換オキサゾリジノン類の数は、その方法に包含された置換用試薬の数により左右される。それ故、オキサゾリジノン類の第一級ヒドロキシル基及びアミン基上の硫黄、窒素及び酸素求核剤のような置換用試薬の使用は、迅速な且つ簡単である１つの方法において光学的に活性な化合物の複数の族（ｆａｍｉｌｅｓ）に近づく方法を提供する。
【０１１０】
上記方法によって生成された置換オキサゾリジノン類は、標準のクロマトグラフイー法を用いて分離されることができ、そして分離された置換オキサゾリジノン類は抗菌活性を含む生物学的活性について、又は医薬としての又は医薬を合成するための中間体としての有用性についてスクリーニングされることができる。コンビナトリアルライブラリーにおける化合物をスクリーニングするための技術及び方法は当業界において周知である。
【０１１１】
有用な特性、生物学的活性を有する、又は他の化合物の合成のための有用な中間体である、任意の特定の置換オキサゾリジノン類のために、コンビナトリアルライブラリーを調製するための上記方法は、該特定の置換オキサゾリジノン類を調製するための方法に修正される。その修正された方法は、図解式３において示され且つ上記された複数の試薬が、前記特定の置換オキサゾリジノンの合成を生ずるであろう特定の試薬と置き換えられる点で、該ライブラリーを調製するための方法とは異なる。したがって、一般的方法は以下の工程を包含する：（１）光学的に活性なＣ−保護されたオキサゾリジノン、好ましくはトリチルオキシ−２−オキサゾリジノンのＮ基を、窒素下の単純なアルキル化、又はブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下にＮ−アリール化により置換してＮ−置換オキサゾリジノンを生成し、（２）Ｃ−保護基を除去し、そして（３）Ｃ−４又はＣ−５ヒドロキシメチルの水素を、アルキル化、アシル化、アリール化、スルホニル化、又は他のそのような種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のハロゲン化物を用いて置換するか、該ヒドロキシメチルのＯをＳと置き換えるために該ヒドロキシ基をチオアルキル、チオアリール又は他のチオ−基の種と置換して該ヒドロキシメチルのＯをＳと置き換えるか、又は該ヒドロキシメチルのＯをＮと置き換えるために条件下該ヒドロキシ基をＮ−アシル、Ｎ−スルホニル、Ｎ−サルファイド、又は他のＮ−基種（ｓｐｅｃｉｅｓ）と置換する。上記方法は、８つの族（族Ｉ〜ＶＩＩＩ）のいずれか１つの特定の置換オキサゾリジノンが調製されることを可能にする。
【０１１２】
本発明の方法にしたがって調製された置換オキサゾリジノン類を含むライブラリーが抗菌活性について試験された場合、その部類の構造を有するライブラリーにおける置換オキサゾリジノン類の多くは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性を有することが発見された。特に、置換オキサゾリジノン類の多くは１０μｇ／ｍＬ未満の９０〜１００％最少抑制濃度（ＭＩＣ９０−１００）を用いて、ブドウ球菌属（ｇｅｎｅｒａ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及び腸球菌属（ｇｅｎｅｒａ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の菌のようなグラム陽性菌、及びエシェリキア属（ｇｅｎｅｒａ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）の菌のようなグラム陰性菌に対して活性であることが見い出された。それらの新規な置換オキサゾリジノン類は、抗菌活性のために必要と考えられているすべての３つの要素を含有していないので、それらの新規な置換オキサゾリジノン類の多くが抗菌活性を有したことの発見は驚くべきことであった。したがってそれらの新規な置換オキサゾリジノン類は、種々の細菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｉｇｉｎｏｓｅ）、肺炎球菌（肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｄｉａｅ））、腸球菌属菌（エンテロコッカス  フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｕｃｃｕｅ  ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス  フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス  ガリナルム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ））、グループＡ、Ｂ、Ｃ及びＧ連鎖球菌属菌、ストレプトコッカス  オラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ）およびサングイス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓ）のようなグラム陽性菌、及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性菌に対して活性である新しいクラスの抗菌剤を表す。
【０１１３】
好ましくは、抗菌活性を有する置換オキサゾリジノン類は、族Ｉ〜ＶＩＩＩの種により包含される。表２及び表３は、抗菌活性を有することが示された、本明細書において開示されたようにして生成された置換オキサゾリジノン類の例を示す。表１及び表２は、幾つかの置換オキサゾリジノン類のための抗菌活性の分析の結果を示す。特に有用な抗菌剤である置換オキサゾリジノン類は約３００μｇ／ｍＬ以下、好ましくは約１００μｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは約１０μｇ／ｍＬ以下の、少なくとも１種のグラム陽性菌に対してのＭＩＣ９０−１００を有する。これらの細菌種の特定の菌株は、抗菌剤に対して耐性を発現していたので、当該の新規な置換オキサゾリジノン類は、表１において示されるもののように細菌の抗菌剤に対して耐性である菌株に対して使用するために特に有用である。
【０１１４】
ヒト又は動物において細菌感染を抑制するか又は防止するために、又はヒト又は動物の患者における細菌感染を治療するために、担体及び本明細書において開示された１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類を含む組成物は、筋肉内に、注射により、錠剤、カプセル又は液体懸濁液による経口的に、又は局所的に、ヒト又は動物に投与されることができる。
【０１１５】
静脈内投与のために、１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類は、ジメチルスルホキシド又は他の医薬的に許容できる有機溶媒中に溶解され、これは次に、滅菌等張溶液である担体中に約５％（容量／容量）に希釈される。適当な等張溶液は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びデキストロースを含み、それにおいて、Ｎａ＋含有量は約０．３８ｍｇ／ｍＬ（１．７ｍＥｑ／１００ｍＬ）である。上記等張溶液におけるリネゾリドは米国食品及び医薬管理局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によりヒトの使用のために許可されていた。静脈内溶液は、１５分〜２０分の注入として、又は患者の静脈内に外科的に植え込まれたカテーテルを介して延長された時間期間にわたって連続的注入により、適用されることができる。特定の態様において、１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類は、１種以上の抗生物質又は他の抗菌剤と組み合わされる。
【０１１６】
注射のために、１種又は１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類は、ジメチルスルホキシド又は他の医薬的に許容できる有機溶媒中に溶解され、これは次に、滅菌等張溶液又は滅菌蒸留水である担体中に約５％（容量／容量）に希釈される。その溶液は皮下に、筋肉内に、又は腹腔内に投与されることができる。特定の態様において、１種以上の置換オキサゾリジノン類は１種以上の抗生物質又は他の抗菌剤と組み合わされる。
【０１１７】
経口投与のために、１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類は、医薬的に許容できる担体と混合され、そしてその混合物は、フイルムコーテイングされることができる錠剤に圧縮されるか、又は医薬的に許容できるカプセル内にカプセル包入される。例えば１種以上の新規なオキサゾリジノン類は、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びカルナウバろうを、不活性成分として含む担体と混合される。その混合物は、錠剤に形成されるか、又はカプセル内にカプセル包入される。各々の錠剤又はカプセルは、約０．１ｍＥｑのＮａ＋を含有する。担体中に上記不活性な成分を含むリネゾリドは既に米国食品及び医薬管理局によりヒトの使用のために承認されている。特定の態様において、１種以上の置換オキサゾリジノン類は、１種以上の抗生物質又は他の抗菌剤と組み合わされる。
【０１１８】
別法として、新規な置換オキサゾリジノン類は、懸濁液として経口的に投与される。この態様において、１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類は、経口的投与のための懸濁液に構成するための医薬的に許容できるフレーバー入りの顆粒又は粉末担体中に提供される。例えば、１種以上の新規な置換オキサゾリジノン類はスクロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アスパルテーム、キサンタンガム、マンニトール、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化珪素、塩化ナトリウム及びフレーバ類を、不活性成分として含む顆粒又は粉末と混合される。顆粒又は粉末中に上記不活性成分を含有するリネゾリドは、米国食品及び医薬管理局により、既にヒトの使用のために承認されている。特定の態様において、１種以上の置換オキサゾリジノン類は１種以上の抗生物質又は他の抗菌剤と組み合わされる。
【０１１９】
局所投与のために、１種以上の置換オキサゾリジノン類は、軟膏、ローション、クリーム又はゲル中に提供される。特定の態様において、１種以上の置換オキサゾリジノン類は、１種以上のステロイド類、１種以上の抗生物質又は他の抗菌剤を組み合わされる。
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例は本発明をさらに理解するのを促進することが意図される。
例  １
この例は、Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ及びＷａｎｇへの米国特許第６，２８８，２３９Ｂ１号において開示された方法を用いての、（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造を例示する。
【０１２１】
フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の５０ｍＬ中に（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルアミド（１１．９ｇ、０．１０モル）を溶解し、これにジメチルホルムアミドの５０ｍＬ及び１０ｍＬのピリジンを加え、次に塩化トリチルの３０．６ｇ（０．１１モル）を加えた。湿気を排除するために、塩化カルシウムを充てんした乾燥用チューブを用いた。反応混合物を室温で３６時間かき混ぜた。後に、反応混合物を濾過して固形分を除去した。液体を減圧下に濃縮して、殆どの溶媒を除去した。濃縮液を氷水中に注入し、約３０分間かき混ぜ、次に３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチルアミドを含有する有機層から水性層を除去した。その生成物は半結晶液体にあり、これを真空乾燥させた。後に、ヘキサンで粉砕することにより過剰の塩化トリチルを洗浄除去した。
【０１２２】
該３−ヒドロキシ−４−トリチルオキシブチルアミド（３．６１ｇ、０．０１モル）を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。１３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液の１５ｍＬを加え、そしてその混合物を激しくかき混ぜた。次に、１０ｍＬの水に溶解された１．６ｇの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を８時間５５℃〜６０℃でかき混ぜ、この時間の後に、ＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分光分析により示されたとして５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンへの変換を完了した。水性層から有機層を分離し、そして保存した。水性層をＴＨＦで３回抽出した。保存された有機層及びＴＨＦ抽出液を合併し、次に濃縮して溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン中に取り、そしてその溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。後に溶液を濃縮して溶媒を除去し、そして白色結晶生成物としてオキサゾリジノンを得た（３．４ｇ、収率９５％）。通常はこの粗製生成物はさらに精製することは必要なかった。
【０１２３】
例  ２
この比較例はＳｈａｋｅｓｐｅａｒｅのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４０第２０３５頁〜第２０３８頁（１９９９）において開示された方法を用いて、５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンをＮ−アリール化して（Ｓ）−３−（２−ニトロ）フェニル−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成することを例示する。
３６ｍｇの５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンに窒素雰囲気下３０ｍｇ（１．５当量）の１−ブロモ−２−ニトロベンゼン、２．４ｍｇ（０．１当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．５ｍｇ（０．１当量）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、１６ｍｇ（０．１５当量）のカリウムｔ−ブトキシド及び１ｍＬのトルエンを加えた。その混合物を１４時間１１０℃で加熱し、その時間の後に、溶離剤としてジクロロメタンを有するシリカを含む薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）により、混合物を分割した。
【０１２４】
ＴＬＣは１種の生成物、即ち（Ｓ）−３−（２−ニトロ）フェニル−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンへの完全な変換を示した。その混合物を冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。暗褐色有機溶液を５％炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、そして溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。その生成物（４７ｍｇ、９８％）は淡黄色固体として得られ、これは２３６〜２３７℃の融点を有する黄色がかった白色結晶として、クロロホルム：メタノールから結晶化した。その生成物を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＨＲＭＳにより分析した。
【０１２５】
2005519996.tif 000038
Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について分析したＨＲＭＳ（高分解能質量分析）（電子衝撃）：
理論値  ＭＷ  ４８０．１６８５、
実測値  ＭＷ  ４８０．１６８３。
【０１２６】
例  ３
この例は、本発明の方法に従って、族ＩＩの部員である、置換２−オキサゾリジノン類のライブラリーの調製を例示する。この例において、臭化２，５−ジメトキシフェナシルを用いて、（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンをＮ−アシル化し、脱トリチル化し、次に１０種の異なるアシルハロゲン化物又は酸無水物を用いてアシル化して、ｎ＝１０の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーを生成する。
【０１２７】
第１工程において（図１Ａ）、（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン、及びアリール臭化物、即ち臭化２，５−ジメトキシフェナシルを含む反応において、（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが生成された。４℃で４０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン（ＭＷ３５９．２）の３．５９ｇ（１０ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の６０％懸濁液としてＮａＨ（ＭＷ２４）の４００ｍｇ（１０ミリモル）を加えた。０℃で窒素下に、その反応混合物を約１０間かき混ぜ、次に室温にまで温め、そしてさらに２時間かき混ぜた。次に、２−ブロモ−４’ジメトキシアセトフェノン（ＭＷ２５９．１）の２．５９ｇ（１０ミリモル）を加え、そしてその反応混合物を約８時間室温でかき混ぜた。後に２０ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを加えることにより反応をクェンチした。有機層を取り出し且つ保存した。ＴＨＦの４０ｍＬ分別量を用いて水性層を２回抽出した。
【０１２８】
ＴＨＦ抽出液を、保存していた有機層と合併し、そして２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４を用いてその混合物を乾燥した。次に混合物を真空濃縮して粗製生成物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次に６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフイーにより、該粗製生成物を精製した。これは（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン（生成物）（ＭＷ  ５３７．６）の２．７３ｇ（５１％収率）を生成した。溶媒として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＴＬＣによりその生成物を出発物質と比較した。出発物質のＲｆは、０．２であり、そして生成物のＲｆは０．４であった。
【０１２９】
第２工程（図１Ｂ）において（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンから、トリチル基を除去した。湿性ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１ｍＬのＨ２Ｏ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの１．０７ｇ（２．０ミリモル）に、０．１４ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２１０ｍｇ、１．８ミリモル）（ＭＷ  １１４．０２）を加え、そしてその反応混合物を約４時間かき混ぜた。後に、０．２ｍＬのトリエチルアミンを加えることにより反応をクェンチし、そして反応混合物を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフイーにより精製して（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（生成物）（ＭＷ  ２９５．２９）の４７２ｍｇ（８０％収率）を生成した。溶媒として８０％ＡｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてＴＬＣにより、その生成物を出発物質と比較した。出発物質のＲｆは０．７であり、そして生成物のＲｆは０．１であった。
【０１３０】
第３工程（図１Ｃ）において，（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン、及び図２において示される１０種の異なるアセチル塩化物類を含む反応において、１０種の置換２−オキサゾリジノン類のライブラリーを生成した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの約２９５ｍｇ（１．０ミリモル）に１．０当量（１．１ミリモル）のピリジンを加え、そして反応混合物を室温でかき混ぜた。この反応混合物に１０種の異なるアセチル塩化物の混合物の１．０当量を加えた。反応混合物を室温で一夜かき混ぜた。後に、分別量のＴＬＣは、（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノンへの、（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの完全な変換が起こったことを示した。それ故、２０％ＮＨ４Ｃｌの約３ｍＬを反応混合物に加え、そして有機層を取り出し且つ保存した。
【０１３１】
水性層をＣＨ２Ｃｌ２の４０ｍＬの分別量を用いて２回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、保存していた有機層と合併し、そして２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４を用いてその混合物を乾燥した。次に、その混合物を真空濃縮して粗製生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）溶媒システムを用いるＴＬＣにより粗製生成物を分析した。
【０１３２】
調製された（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン生成物のＨＰＬＣプロファイルは図３において示される。ＨＰＬＣにおけるピークにより表される生成物は図４において示される。この例は、本発明の原理を例示する。この例により示されるように、単一反応においてｎ＝１０のアセチルハロゲン化物類を用意することにより、１０種の（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン生成物を生成する。３−位置でのＮをアリール化するために、もしｎ＝１０のアリール臭化物が同様に使用されたならば、その方法は１００種の（Ｓ）−３−（置換）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン生成物を生成したであろう。
【０１３３】
例  ４
置換オキサゾリジノンである（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン
【化３７】
2005519996.tif 000039
は、次のとおりにして造られる。
【０１３４】
第１工程において、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンは、（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン及びＢｒＣＨ２ＣＯＣ（ＣＨ３）３を含む反応において生成される。４℃で４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの約１０ミリモルの溶液に、ヘキサン中の６０％の懸濁液として１０ミリモルのＮａＨを加える。０℃で窒素下に反応混合物を約１０分間かき混ぜ、次に室温に温め、そしてさらに２時間かき混ぜる。次に、約１０ミリモルのＢｒＣＨ２ＣＯＣ（ＣＨ３）３を加え、そして反応混合物を室温で約８時間かき混ぜる。
【０１３５】
後に、２０ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを加えることにより反応をクェンチする。有機層を取り出し且つ保存する。ＴＨＦの４０ｍＬの分別量を用いて水性層を２回抽出する。ＴＨＦ抽出液を、保存していた有機層と合併し、そしてその混合物を２．５ｇのＮａ２ＳＯ４で乾燥する。次に混合物を真空濃縮して粗製生成物として（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを提供する。４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次に６０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフイーにより粗製生成物を精製する。溶媒として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＴＬＣにより生成物を出発物質と比較することができる。
【０１３６】
第２工程において、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンから、トリチル基を除去する。湿性ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１ｍＬのＨ２Ｏ）中の粗製生成物の約２．０ミリモルに、０．１４ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．８ミリモル）を加え、そして反応混合物を約４時間かき混ぜる。後に、０．２ｍＬのトリエチルアミンを加えることにより反応をクェンチし、そして反応混合物を真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフイーにより精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成する。収量を決定するために溶媒として８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてＴＬＣにより生成物を出発物質と比較する。
【０１３７】
第３工程において、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドメロキシメチル−２−オキサゾリジノン及び塩化ニトロベンゼンスルホニルを含む反応において、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノンが生成される。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの約１．０ミリモルに、１．０当量（１．１ミリモル）のピリジンを加え、そして反応混合物を室温でかき混ぜる。この反応混合物に、１．０当量の化合物．塩化ニトロベンゼンスルホニルを加える。反応混合物を室温で一夜かき混ぜる。
【０１３８】
後に、反応の分別量をＴＬＣにより分析して、置換オキサゾリジノンへの、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの完全な変換が起こったかどうかを決定する。その後に、２０％ＮＨ４Ｃｌの約３ｍＬを反応混合物に加え、そして有機層を取り出し且つ保存する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２の４０ｍＬの分別量を用いて２回抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、保存していた有機層と合併し、そして混合物を２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。次に混合物を真空濃縮して置換オキサゾリジノンの粗製生成物を提供する。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）溶媒システムを用いるＴＬＣにより粗製生成物を分析し、そして標準のクロマトグラフイー方法によりさらに精製する。
【０１３９】
例  ５
置換オキサゾリジノンである（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−（４−イソシアノベンゼンスルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン
【化３８】
2005519996.tif 000040
は、以下のとおりにして造られる。
【０１４０】
例４におけるようにして、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを調製する。次に下記のとおりにして、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン及び塩化イソシアノベンゼンスルホニルを含む反応において、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−（４−イソシアノベンゼンスルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノンが調製される。
【０１４１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの約１．０ミリモルに、１．０当量（１．１ミリモル）のピリジンを加え、そして室温で反応混合物をかき混ぜる。この反応混合物に１．０当量の塩化イソシアノベンゼンスルホニルを加える。反応混合物を室温で一夜かき混ぜる。後に、置換オキサゾリジノンへの、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの完全な変換が起こったかどうかを調べるために、反応混合物の分別量をＴＬＣにより分析する。
【０１４２】
その後に、約３ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に加え、そして有機層を取り出し且つ保存する。ＣＨ２Ｃｌ２の４０ｍＬの分別量を用いて水性層を２回抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、保存していた有機層と合併し、そして混合物を２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。次にその混合物を真空濃縮して置換オキサゾリジノンの粗製生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）溶媒システムを用いるＴＬＣにより粗製生成物を分析し、そして標準のクロマトグラフイー方法によりさらに精製する。
【０１４３】
例  ６
置換オキサゾリジノンである（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン（３４）
【化３９】
2005519996.tif 000041
が下記のようにして調製される。
【０１４４】
例４におけるようにして、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブトン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンが造られる。次に（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン及び塩化７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルを含む反応において、下記のようにして置換オキサゾリジノン（３４）が調製される。
【０１４５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの約１．０ミリモルに、１．０当量（１．１ミリモル）のピリジンを加え、そして反応混合物を室温でかき混ぜる。この反応混合物に、１．０当量の化合物塩化７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルを加える。反応混合物を室温で一夜かき混ぜる。後に、反応混合物の分別量をＴＬＣにより分析して、置換オキサゾリジノン（３４）への、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−ブタノン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの完全な変換が起こったかどうかを決定する。その後に、約３ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に加え、そして有機層を取り出し且つ保存する。ＣＨ２Ｃｌ２の４０ｍＬの分別量を用いて水性層を２回抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、保存していた有機層と合併し、その混合物を２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。次に混合物を真空濃縮して置換オキサゾリジノン（３４）の粗製生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＥｔＯＡＣ：ヘキサン（２：１）溶媒システムをう用いるＴＬＣにより粗製生成物を分析し、そして標準のクロマトグラフイー方法によりさらに精製する。
【０１４６】
例  ７
置換オキサゾリジノンである（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン
【化４０】
2005519996.tif 000042
が以下のとおりにして調製される。
【０１４７】
第１工程において、（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン及びＢｒＣＨＣＨＣＯＣＨ３を含む反応において、（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが造られる。４℃で４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の（Ｓ）−５−トリチルオキシメチトル−２−オキサゾリジノンの約１０ミリモルの溶液に、ヘキサン中の６０％懸濁液として１０ミリモルのＮａＨを加える。０℃で窒素下に、反応混合物を約１０分間かき混ぜ、次に室温にまで温め、そしてさらに２時間かき混ぜる。次に約１０ミリモルのＢｒＣＨＣＨＣＯＣＨ３を加え、そして反応混合物を約８時間室温でかき混ぜる。後に２０ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを加えることにより反応をクェンチする。
【０１４８】
有機層を取り出し且つ保存する。ＴＨＦの４０ｍＬの分別量を用いて水性層を２回抽出する。ＴＨＦ抽出液を、保存していた有機層と合併し、そしてその混合物を２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。次に混合物を真空濃縮して粗製生成物として（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを得る。４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次に６０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフイーにより粗製生成物を精製する。溶媒として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＴＬＣにより、生成物を出発物質と比較する。
【０１４９】
第２工程において、例４におけるようにして、（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンからトリチル基を除去して、（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成する。
【０１５０】
第３工程において、（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン及び塩化７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルを含む反応において、前記置換オキサゾリジノンが生成される。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）中の（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの約１．０ミリモルに、１．０当量（１．１ミリモル）のピリジンを加え、そして反応混合物を室温でかき混ぜる。この反応混合物に、１．０当量の塩化７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルを加える。
【０１５１】
反応混合物を室温で一夜かき混ぜる。後に、前記置換オキサゾリジノンへの、（Ｓ）−３−（３−ブテン−２−オン）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの完全な変換が起こったかどうかを決定するために、反応混合物の分別量をＴＬＣにより分析する。その後、約３ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に加え、そして有機層を取り出し且つ保存する。ＣＨ２Ｃｌ２の４０ｍＬの分別量を用いて、水性層を２回抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、保存していた有機層と合併し、その混合物を２．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。次にその混合物を真空濃縮して、前記置換オキサゾリジノンの粗製生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）溶媒システムを用いるＴＬＣにより該粗製生成物を分析し、そして標準のクロマトグラフイー方法によりさらに精製する。
【０１５２】
例  ８
置換オキサゾリジノン類は、下記のようにして抗菌活性について試験された。
以下のアメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス、大学通り１０８０１）品質の対照菌株が、ＮＣＣＬＳにより示唆されているように、置換オキサゾリジノン類の抗菌品質の初期スクリーニングのために選ばれた：エンテロコッカス  フェカリス  ２９２１２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  ２９２１２）、大腸菌  ２５９２２（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ２５９２２）、緑膿菌  ２７８５３（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎａｓａ  ２７８５３）及び黄色ブドウ球菌  ２９２１３（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ２９２１３）。下記文献を参照：ＭＣＣＬＳドキュメントＭ７−Ａ５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第５版，第２０巻第２号（２０００年１月）（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３９４−９）；及びＬｏｒｉａｎ  Ｖ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第４版  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：  Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ第５２頁〜第１１１頁（１９９６）。
【０１５３】
続く試験のために以下の菌株が使用された：黄色ブドウ球菌ＮＲＳ４（９９２；ＨＩＰ５８３６；ニュージャージー）（Ｓｍｉｔｈ等のＮｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０：第４９３頁〜第５０１頁（１９９９）；Ｔｅｎｏｖｅｒ等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ３６：第１０２０頁〜第１０２７頁（１９９８））；黄色ブドウ球菌ＮＲＳ３（９６３ｓｍ；ＨＩＰ５８２７；ミシガン）（Ｓｍｉｔｈ等の同書；Ｔｅｎｏｖｅｒ等の同書）；黄色ブドウ球菌ＮＲＳ１０３（Ｂｅｃｋｅｒ）（Ｋａｒａｋａｗａ及びＶａｎｎのＳｅｍ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ  ４第２８５頁（１９８２））；黄色ブドウ球菌ＮＲＳ１０２（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）（Ｋａｒａｋａｗａ及びＶａｎｎの同書；ＭｃＭｕｒｒａｙ等のＪＩＤ  １６２第７５９頁〜第７６２頁（１９９０））；表皮ブドウ球菌ＮＲＳ１０１（ＡＴＣＣ  ３５９８４）；肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ  ４９６１９）；エンテロコッカス  フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ  ５１２９９）；及び黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  ４３３００）。
【０１５４】
これらの菌株の保存培養株は、一夜、線条件接種平板（トリプシン大豆寒天ＩＩ（ＴＳＡＩＩ）及び５％ひつじ血液（ＳＢ）寒天平板（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＣＡ＃２２１１２６１）からのコロニーを、無菌Ｍｕｅｒｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＣＡ＃２１１４４３）に植つけ、そして１３ｍＬスクリューキャップ付きチューブにおいて中間−後期対数増殖期までその懸濁液を増殖させることにより、得られた。６ｍＬ容量で、１２１℃で１５分間オートクレーブに入れることによりグリセロール（シグマ、ＣＡ＃Ｇ−６２７９）を消毒し、次に２〜８℃で貯蔵した。これをｄＨ２Ｏ中に２０％まで希釈し、次に各々の菌株の対数関数的に増殖している細菌懸濁液に１：１（２５０μＬ：２５０μＬ、１０％最終グリセロール濃度）で加えた。チューブを凍結させ、そして−７０℃で貯蔵した。３７℃の水溶液中で、各々の菌株の１つのチューブを解凍し、５％ＳＢを有するＴＳＡＩＩ上でこれを平板培養することにより複数の保存培養株の純度を試験した。平板培養物を３７℃で一夜インキュベートしそして形態構造についてコロニーを調べた。増殖曲線及びおおよそのＣＦＵ／ｍＬがまた得られた。
【０１５５】
ＤＭＳＯ感受性決定を次のとおりにして行った。ＤＭＳＯ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  ＣＡ＃２２９１４）を、ｐＨ７．３６（これは、（ＮＣＣＬＳに従って、７．２〜７．４であるべきである）ＭＨＢの不変のｐＨ値であった）のＭＨＢ中２０％の２ｘ最終出発濃度に希釈した。２倍の連続しての希釈を１５ｍＬ円錐形チューブ中で行い、そして滅菌液溜め中に注入した。８−チャネルのマイクロピペットマンを用いて各々の液溜めからの５０μＬを、滅菌９６−ウエル，Ｕ−形底マイクロプレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ，Ｉｎｔｌ．，ＣＡ＃２６２１６２）の対応するカラム（１−１１）おける各々のウエルに移した。正の増殖対照として５０μＬのＭＨＢ単独をカラム１２の各々のウエルに加えた。ＴＳＡＩＩ＋５％ＳＢ上で細菌を一夜増殖させ、そして１３ｍＬのスクリューキャップ付きチューブ中の滅菌ＭＨＢの６ｍＬ中に３〜４コロニーを植えつけた。
【０１５６】
それらのチューブを、中間対数増殖期まで３５℃で増殖させ、そして０．９％の滅菌食塩水を用いて、６２５ｎｍで、０．１２の光学濃度（又はおおよそ１ｘ１０８ＣＦＵ／ｍＬ）まで希釈した。０．９％食塩水を用いてこの溶液を、１：１００（１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬ）にさらに希釈し、そして１ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種原のために５０μＬを各々のウエルに加えた。負増殖対照として、ウエルＨ１２が０．９％滅菌食塩水だけで接種された。その平板をシーリングテープ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ＣＡ＃３０９５）でしっかりと嵌め込み、そして３５℃で１８時間の期間にわたってインキュベートし、その後に、増殖を観察した。２．５％ＤＭＳＯは、試験されたすべての菌株について正対照と比較しときに細菌増殖について視覚的効果を示さないために、ＤＭＳＯの最小濃度であると決定された。
【０１５７】
これはＤＭＳＯの存在下の細胞生存能力を評価するためにコロニー計数を行うことにより確認された。各々の菌株について（混合後）２．５％、０．１５％及び０％ＤＭＳＯを含有する接種されたウエルの１つから１０μＬが取り出された。これを０．９％滅菌ＤＭＳＯ中に１：１０００００に希釈し、ＴＳＡＩＩ＋５％ＳＢ上で平板培養し、そして３５℃一夜増殖した。次に、平板培養物を、ＤＭＳＯの変化させての濃度に基づいて、生存可能なコロニー（理論的には各々のコロニーは１つの細胞から生ずる）の数における差について観察した。差は観察されなかった。
【０１５８】
高い純度の、本発明の方法に従って調製された置換オキサゾリジノンは、そしてＺＹＶＯＸ標準（ＺＹＶＯＸはＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎから市販のリネゾリドについての商標名である）は、ニュージャージー州モンマスジャンクソンのＳｙｎｔｈｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供された。それらの化合物は、２５６μｇ／ｍＬの所望の最終出発濃度に到達させるために約３９．０の希釈後、ＤＭＳＯの濃度が約２．５％であるように、ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬで溶解された。次に化合物を暗所に室温（２５℃）で貯蔵した。
【０１５９】
抗菌感受性スクリーニングは以下のとおりであった。抗菌活性についての正の対照であるＺＹＶＯＸを包含する、すべての化合物は、２５６μｇ／ｍＬ（２．５％ＤＭＳＯ）で二重に活性について、始めにスクリーニングされた。細菌により接種された２．５％ＤＭＳＯの１つのウエルは細菌増殖についての正対照として供され、その一方で、滅菌０．９％食塩水の５０μＬで接種されたＤＭＳＯのウエルは負の増殖対照として供された。４６がプレート当たりのクスリーニングされた化合物の最大数であるように、どのマイクロプレート上にも対照が調製された。滅菌マイクロ遠心分離チューブにブロスをピペットで入れ、次にそのチューブに、化合物を加えた（１：１９．５３希釈又は２ｘ最終濃度）。各々のチューブに渦巻きを生じさせ、そして５０μＬを、各々の菌株のためのマイクロプレートウエル直ちに移した。視覚観察により溶解性を比較した。
【０１６０】
もし溶液にほんの僅かな濁りが現れたならば、ＭＢ（中のブロス溶解性）が記録された。もし溶液が極度に濁り、そして特に大きな塊状の沈殿を形成したならば、ＬＢ（低いブロス溶解性）が記録された。吸光度が６５０ｎｍで測定され、そして細菌は０．１２〜０．１５の初期ＯＤに希釈されたけれども、細菌は上記のようにして増殖された。次に０．９％滅菌食塩水を用いて細菌を１：１００にさらに希釈した。この最終希釈の１５分以内に、０．１Ｌの最終容量及び（負対照ウエル以外に）１ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終細菌濃度のために、この懸濁液の５０μＬを各々のウエルに加えた。それらの平板を上記のようにして増殖させ、そしてすべての観察を記録した。
【０１６１】
次に、この濃度で活性を示す化合物は、ブロス微小希釈方法を用いて２５６−０．２５μｇ／ｍＬ（カラム１−１１）からの範囲にある濃度で二重に、それらのＭＩＣ（最小抑制濃度）についてスクリーニングされた。８−チャネルマイクロピペットマンを用いて２−倍希釈を得、そして１０回混合し且つ最大量の液体を追い出した後に各々のカラム移動間で先端を変化させた。ＭＩＣは、３５℃で１８時間のインキュベートの期間後に、視覚に感じられる増殖を抑制した試験化合物の最も低い濃度として定義される。細菌を調製し、上記のようにしてマイクロウエル平板をインキュベートする。さらに、ウエルに添加する前に、細菌をごく普通にサンプル採取した。ウエル前の濃度から、０．９％滅菌食塩水を用いてサンプルを１：２００に希釈した。
【０１６２】
この濃度で１００μＬを平板培養し、残りのサンプルを１：１０に希釈した。次にこの１００μＬをまたＴＳＡＩＩ＋５％ＳＢ上に展延平板培養し、そして３５℃で一夜増殖させた。コロニーを計数し、そして希釈因数により掛け算して出発のＣＦＵ／ｍＬを得た。正のＭＩＣ対照として、各々の菌株について、ＺＹＶＯＸを平行して試験し、５％の（２ｘ最終濃度）ＤＭＳＯの希釈液を正の増殖対照として供した。８−チャネルマイクロピペットマンの各々の先端により移された容量間の変動を制御するために、５％（２ｘ最終濃度）ＤＭＳＯを、マイクロピペットマンを用いてカラム１２に加えた。負対照のウエル（Ｈ１２）を除いて、すべてのウエルは同じ細菌懸濁液を用いて植えつけられ１ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終出発濃度を生じた。負対照は０．９％滅菌食塩水で植えつけられた。
【０１６３】
このときに，合計１６２５種の置換オキサゾリジノン類が２５６μｇ／ｍＬでの活性ついて首尾よくスクリーニングされた（化合物１４２２、１４７４、１４７５、１５９５は存在しなかった）。これらの中で７１種が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（グラム陽性菌）に対して試験され、６０種がエンテロコッカス  フエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（グラム陽性菌）対して試験され、そして大腸菌（Ｅｓｃｈｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（グラム陰性菌）対して試験された１種の化合物は２５６μｇ／ｍＬで又はそれ以下でのＭＩＣを用いて有効性が判明した。
【０１６４】
表１及び表２は、置換オキサゾリジノン類の数種についての抗菌活性を示す。表１は、数種がまた、骨髄細胞、赤血球細胞及び骨髄巨核球細胞の増殖を抑制することができたことをさらに示している。表３は特に抗菌性であることが分かった数種の置換オキサゾリジノン類を示す。一般に、置換オキサゾリジノン類の多くがＺＹＶＯＸと同じ有効性があった。したがって、結果は、当該方法に従って調製された置換オキサゾリジノン類の多くが、特にグラム陽性菌の医薬耐性菌株に対する抗菌剤としての抗菌性適用性を有することを示している。
【０１６５】
【表１】
2005519996.tif 000043
【０１６６】
【表２−１】
2005519996.tif 000044
【０１６７】
【表２−２】
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【０１６８】
【表２−３】
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【０１６９】
【表２−４】
2005519996.tif 000047
【０１７０】
【表２−５】
2005519996.tif 000048
【０１７１】
【表３−１】
2005519996.tif 000049
【０１７２】
【表３−２】
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【０１７３】
例  ９
この例は、置換オキサゾリジノン類の種々の例の合成を示す。
Ａ．スルホネート類及びエステル類
１．前駆体の合成
Ｎ−エチル５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン
【化４１】
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乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノン（５．０ｇ、１３．９ミリモル）を含有する溶液に室温でカリウムｔ−ブトキシド（２．０３ｇ、１８．１ミリモル、１．３当量）を加え、そして０．５時間Ｎ２雰囲気下にかき混ぜる。この溶液に沃化エチル（３．２５ｇ、２０．８ミリモル、１．５当量）を加え、そして２時間かき混ぜ、その後にＴＬＣ（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）は反応の完了を示した。
【０１７４】
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応をクェンチした。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上でＴＨＦを除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、そして（ＭｇＳＯ４上で）乾燥した。溶媒を除去して明るい黄色の油状物を得た。この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取った。トリフルオロ酢酸（４．７５ｇ、４１．７ミリモル、３．０当量）−水（１．０ｇ、５５．５ミリモル、４容量）を滴下して加え、そして２時間かき混ぜた。溶媒を回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）より精製して無色の油状物として生成物を得た（２つの工程で１．３ｇ、６６％）。
【０１７５】
2005519996.tif 000052
【０１７６】
Ｂ１２（Ｒ及びＳ）、Ｂ３８（Ｒ及びＳ）、Ｂ３９、Ｅ１１（Ｒ及びＳ）、Ｅ１６（Ｒ及びＳ）、Ｅ８１（Ｒ及びＳ）、Ｇ３（Ｒ及びＳ）、Ｇ４−ｏｘａ−Ｃ４、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１７、Ｗ１９及びＷ２３を有する、オキサゾリジノンのアルキル化のために、同様な方法に従った。
【０１７７】
【化４２】
2005519996.tif 000053
【０１７８】
Ｎ−イソプロピル−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
【化４３】
2005519996.tif 000054
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノン（１５．０ｇ、４１．７ミリモル）を含有する溶液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（８．４ｇ、７５．０ミリモル、１．８当量）を加え、そして０．５時間Ｎ２雰囲気下にかき混ぜた。この溶液に沃化イソプロピル（７．８ｇ、４５．９ミリモル、１．１当量）を加え、そして１５時間７０℃でかき混ぜた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応をクェンチした。ＴＨＦを回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、そして（ＭｇＳＯ４上で）乾燥した。溶媒を除去して明るい黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの４：１）により精製して無色固体（１５．０ｇ、９０％）として生成物を得た。
【０１７９】
2005519996.tif 000055
【０１８０】
エチル（２−ブロモ）−ｔ−ブチルケトンの合成（クラス  Ｇ４）：
【化４４】
2005519996.tif 000056
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＳｎＢｒ２（２４２ｍｇ、５モル％）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のピナコロントリメチルシリルエノールエーテル（３．０ｇ、１７．４ミリモル）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のブロモメチルメチルエーテル（３．２６ｇ、２６．１ミリモル、２．１ｍＬ、  １．５当量）を加えた。３．５時間室温でかき混ぜ、その後にＴＬＣは完全な変換を示した。溶媒を回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去してオレンジ黄色の液体を得た。粗製生成物を、ヘキサン中に詰められたシリカの短いパッド中に通過させ、そして淡黄色液体（２．６５ｇ、７９％）として、生成物を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離した。
【０１８１】
2005519996.tif 000057
【０１８２】
ｔ−ブチルアセチルクロライドのホモログ化（同族体への変換）
【化４５】
2005519996.tif 000058
０℃でＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（１００ｍＬ、１：１）中のトリメチルシリルジアゾメタン（３７．１ｍＬ、７４．３ミリモル）の溶液にｔ−ブチルアセチルクロライド（４．０ｇ、２９．７ミリモル）を加え、次に４０時間冷却する。溶媒を回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して黄色液体（４．５ｇ）にした。この生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、そしてＨＢｒ（４８％）（８．４ｇ、１０４．０ミリモル、３．５当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分間前記温度かき混ぜた。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して黄色液体にした。カラムクロマトグラフイー（シリカゲル）により精製し、そして生成物を２〜４％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離した。淡黄色液体（３．３ｇ、８２．５％）。
【０１８３】
2005519996.tif 000059
【０１８４】
同様な方法に従って対応する酸塩化物から、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１９、Ｗ２３が造られた。
【化４６】
2005519996.tif 000060
【０１８５】
Ｃ４−オキサゾリジノンの合成
４，４−ジベンジルアミノ−１，３−（Ｓ）ブタンジオール
【化４７】
2005519996.tif 000061
上記式以降の化学式において“Ｍｏｌ．Ｗｔ．”は分子量である。
【０１８６】
Ｒ．Ｂ．にＬｉＢｒ（１４．８ｇ、１７０．８ミリモル、４．０当量）、ＮａＢＨ４（６．３７ｇ、１７０．８ミリモル、４．０当量）及びＴＨＦ（１２５ｍＬ）を装入し、そして２時間５０℃でかき混ぜた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の上記式出発エステル（１４．０ｇ、４２．７ミリモル、１．７当量）をゆっくりと加え、そして２時間かき混ぜ続けた（ＴＬＣは出発物質（ＳＭ）を示さず）。反応混合物を室温に冷却し、そしてガスが発生しなくなるまで（氷浴中で冷却しながら）飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下して加えた。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上でＴＨＦを殆ど除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、濃縮して無色油状物にし、そしてカラムクロマトグラフイー（７０％ＥＡ−ヘキサン）により精製した。生成物が無色シロップ（収量：９．２ｇ、７７％）として得られた。
【０１８７】
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【０１８８】
４−アミノ−１，３−（Ｓ）ブタンジオール
【化４８】
2005519996.tif 000063
上記式出発ジオール（９．０ｇ、３１．５ミリモル）及び湿性Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％、３．５ｇ）を含有するＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３０＋４０ｍＬ）懸濁液を、２０時間にわたって４０ｐｓｉ（２．８１  ｋｇｆ／ｃｍ２）下に、水素添加した。溶液を温め、そしてその熱い溶液をセライトの短いパッド中に通過させて、濾過した。メタノールで数回洗浄した（終わり近くに、ＴＥＡの２、３滴を加えた）。溶媒を除去して無色油状物（３．３ｇ、定量）を得た。
【０１８９】
４−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−１，３−（Ｓ）ブタンジオール
【化４９】
2005519996.tif 000064
Ｒ．Ｂ．に上記式出発アミン（３．３ｇ、３１．３ミリモル、１．０当量）及びＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０＋４０ｍＬ）を装入りした。Ｎａ２ＣＯ３（４．０ｇ、３７．８ミリモル、１．２当量）を加え、そして５℃に冷却した。５℃以下の温度に維持しながら、ＣｂｚＣｌ（６．４５ｇ、３７．８ミリモル、５．４ｍＬ、１．２当量）を加え、そして３時間前記温度でかき混ぜた。水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して無色油状物にし、これは保存の際に固化（９．０ｇ）した。
【０１９０】
2005519996.tif 000065
【０１９１】
４−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−１（Ｏ−トリチル）−３−（Ｓ）ブタンジオール
【化５０】
2005519996.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、該粗製ジオール（〜９．０ｇ：３１．５ミリモル、１．０当量）、ＴｒＣｌ（１０．５ｇ、３７．６ミリモル、１．２当量）及びＴＥＡ（７．９６ｇ、７８．６ミリモル、２．５当量）を含有する反応混合物を２１時間室温でかき混ぜた。反応混合物を水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して淡黄色油状物（２０．０ｇ）にした。
【０１９２】
５−トリチルオキシエチル−２−オキサゾリジノン
【化５１】
2005519996.tif 000067
上記式以降の化学式で“ＲＴ”は“室温”である。
上記粗製生成物（２０ｇ、純度に基づいて〜３１．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に取り、ＫｔＢｕＯ（７．８４ｇ、７０ミリモル、２．２当量）で処理し、そして７時間室温でかき混ぜた。水（１００ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦの大部分を回転蒸発器（ｒｏｔｖａｐ）上で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して淡褐色油状物にした。カラムクロマトグラフイー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して淡黄色泡油状物を得、これは固体化する（３段階で１０．７ｇ、９１％）。
【０１９３】
2005519996.tif 000068
【０１９４】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
【化５２】
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【０１９５】
乾燥トルエン（１３０ｍＬ）中の上記式出発のオキサゾリジノン（５．０ｇ、１３．９ミリモル）、４−ブロモニトロベンゼン（４．２ｇ、２０．８ミリモル、１．５当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）（０．７７ｇ、１．３９ミリモル、０．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．３９ミリモル、０．１当量）及びナトリウムｔ−ブトキシド（２．０ｇ、２０．８ミリモル、１．５当量）を８時間１１０℃でＮ２雰囲気下にかき混ぜた。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で溶媒を除去し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上で、暗色残留物をクロマトグラフイーにかけて、暗黄色泡状固体（２．７ｇ、４１％）として生成物を得た。
【０１９６】
2005519996.tif 000070
【０１９７】
２．ライブラリースルホネート類−エステル類の合成
【化５３】
2005519996.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノンの０．１ｍＭ溶液を調製した。上記のかき混ぜた溶液から、各々１．０ｍＬ（０．１０ミリモル）をシリンジで取り出して、キャップのついた３ｍＬの小びんに入れた。トリエチルアミンの２８μＬ／小びん（０．２ミリモル、２．０当量）を加えた。各々の小ビンに酸／スルホニル塩化物の保存溶液（０．１０ｍＭ）の１．０ｍＬ（０．１０ミリモル）を加えた。小ビンにキャップをし、溶液を十分に混合し、そして室温で（２０時間）保存した。すべての化合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製した。生成物を含有するシリカゲルバンドを、ＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）中に取った。濾過し、追加のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、そして回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、得られた生成物を小ビンに移し、すべてのサンプルを空気乾燥し、そして最後に真空乾燥した。すべてのサンプルをＬＣＭＳ（液体クロマトグラフイー／質量分析）により分析した。
【０１９８】
使用されたオキサゾリジノン類及びスルホニル／酸塩化物類
2005519996.tif 000072
【０１９９】
2005519996.tif 000073
【０２００】
2005519996.tif 000074
【０２０１】
アミン類
Ａ．アミド類及びスルホンアミド類
１．前駆体の合成
（５Ｒ）−メタンスルホニルオキシメチル−３−〔（１Ｒ）−フェニルエチル−オキサゾリジノン−２−オン〕
【化５４】
2005519996.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノン（５．０ｇ、２２．６ミリモル、１．０当量）の氷冷溶液にＴＥＡ（４．５７ｇ、４５．１ミリモル、２．０当量）加え、次にＭｓＣｌ（３．３６ｇ、２９．３ミリモル、１．３当量）を滴下して加え、次に２時間かき混ぜた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して油状物を得、これは保存の際に固化した（６．５ｇ、９７１％）。
【０２０２】
2005519996.tif 000076
【０２０３】
（５Ｒ）−アジドメチル−３−〔（１Ｒ）−フェニルエチル−オキサゾリジノン−２−オン〕
【化５５】
2005519996.tif 000077
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の上記式出発メシラート（６．５ｇ、２１．７ミリモル）、及びＮａＮ３（２．１２ｇ、３２．６ミリモル、１．５当量）を含有する反応混合物をＮ２雰囲気下に３時間８０℃でかき混ぜた。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して淡黄色の液体にした。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカの短パッド中を通過させて粗製生成物を濾過した。無色油状物は保存の際に結晶化した（５．０ｇ、９４％）。
【０２０４】
2005519996.tif 000078
【０２０５】
（５Ｒ）−アミノメチル−３−〔（１Ｒ）−フェニルエチル−オキサゾリジノン−２−オン〕
【化５６】
2005519996.tif 000079
Ｒ．Ｂ．にＰｄ−Ｃ（１０％、５００ｍｇ）及びエタノール（１０ｍＬ）を装入した。エタノール（１０ｍＬ）中のオキサゾリジノン（２．０ｇ）を加えた。Ｈ２で３回でフラッシュし、そして一夜（１７時間）Ｈ２下にかき混ぜた。短セライトパッド中を通過させて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で溶媒を除去して明るいオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中２０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製して明るいオレンジ色の油状物を得、これは保存の際に固化する（１．１ｇ、６２％）。
【０２０６】
2005519996.tif 000080
【０２０７】
同様な方法で、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ９、Ｇ１２、Ｂ３８（両異性体）、Ｇ３−ｏｘａ−Ｃ４、Ｇ１２−ｏｘａ−Ｃ４のクラスに属するアミンを調製した。
【化５７】
2005519996.tif 000081
【０２０８】
２．ライブラリー−合成
【化５８】
2005519996.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノンの０．１ｍＭの溶液を調製した。上記かき混ぜられた溶液から、各々１．０ｍＬ（０．１０ミリモル）をシリンジで取り出して、３ｍＬのキャップ付き小びんに入れた。トリエチルアミンの２８μＬ／小びん（０．２ミリモル、２．０当量）を加えた。酸／スルホニル塩化物の保存溶液（０．１０ｍＭ）の１．０ｍＬ（０．１０ミリモル）を各々の小びんに加えた。小びんにキャップをし、溶液を十分に混合し、そして室温で（２０時間）保存した。すべての化合物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製した。生成物を含有するシリカゲルバンドをＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）に取った。濾過し、追加のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、そして回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、得られた生成物を小びんに移し、すべてのサンプルを空気乾燥し、そして最後に真空乾燥した。すべてのサンプルをＬＣＭＳにより分析した。
【０２０９】
ライブラリーのために用いられた他のアミン類：Ｇ３（Ｒ）、Ｇ５（Ｒ）、Ｇ５（Ｓ）、Ｇ１２（Ｒ）、Ｇ９（Ｒ）、Ｇ９（Ｓ）、Ｇ１３（Ｓ）：
【化５９】
2005519996.tif 000083
【０２１０】
用いられたスルホニル／酸塩化物類：
2005519996.tif 000084
【０２１１】
Ｂ．尿素タイプ化合物
【化６０】
2005519996.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の上記式出発オキサゾリジノン（０．１ミリモル、１４ｍｇ）をそれぞれのイソシアナート（０．１ミリモル）で処理した。溶液が均一でなかった場合において、０．５ｍＬのＴＨＦをまた加えた。反応混合物を１６時間室温で維持し、そして分取ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製した。すべての生成物をＬＣＭＳにより分析した。
【０２１２】
ライブラリーのために用いられた他のアミン類：Ｇ１２（Ｒ）、Ｇ１２（Ｓ）、Ｇ５（Ｓ）、Ｇ９（Ｒ）、Ｇ９（Ｓ）。
【化６１】
2005519996.tif 000086
【０２１３】
ライブラリーのために用いられたイソシアナート類：
2005519996.tif 000087
【０２１４】
Ｃ．スルフェニル化合物類
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ中）中の当該おオキサゾリジノンの０．１ｍＭ溶液を調製した。上記かき混ぜられた溶液から、各々１．０ｍＬ（０．１ミリモル）をシリンジで取り出して、キャップ付きの３ｍＬの小ビンに入れた。トリエチルアミンの２８μＬ／小びん（０．２ミリモル、２．０当量）を加えた。スルフェニル塩化物の保存溶液（０．１０ｍＭ）の１．０ｍＬ（０．１０ミリモル）を各々の小びんに加えた。小びんにキャップをし、溶液を十分に混合し、そして室温で（２０時間）保存した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりすべての化合物を精製した。生成物を含有するシリカゲルバンドをＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）中に取った。濾過し、追加のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、そして回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）上で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、得られた生成物を小さなびんに移し、すべてのサンプルを空気乾燥し、そして最後に真空乾燥した。すべてのサンプルをＬＣＭＳにより分析した。
【０２１５】
ライブラリーのために用いられたアミン類：Ｇ５、Ｇ１２、Ｇ９、Ｇ９（Ｒ）、Ｇ１２−ｏｘａ−Ｃ４．
【化６２】
2005519996.tif 000088
【０２１６】
用いられたオキサゾリジノン類及びスルフェニル塩化物１：
2005519996.tif 000089
【０２１７】
Ｄ．置換されたアリールアミン類−ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング
【化６３】
2005519996.tif 000090
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の当該アミノオキサゾリジノン（５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＣｕＩ（３．３ｍｇ、５モル％）、Ｋ３ＰＯ４（１４８．６ｍｇ、０．７０ミリモル、２当量）、エチレングリコール（４３．４ｍｇ、０．７０ミリモル）及び沃化アリール（０．５２ミリモル、１．５当量）を含有する反応混合物を、２４時間７０℃でかき混ぜた。反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を分取ＴＬＣにより精製した。生成物を、ＬＣＭＳにより分析した。
【０２１８】
ライブラリーのために用いられた他のアミン類：Ｇ５（Ｒ）、Ｇ９（Ｒ）、Ｇ９（Ｓ）、Ｇ１２（Ｒ）：
【化６４】
2005519996.tif 000091
【０２１９】
用いられたオキサゾリジノン類及びアリール沃化物：
2005519996.tif 000092
【０２２０】
エーテル誘導体
５−トシルオキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキサゾリジノン
【化６５】
2005519996.tif 000093
当該のオキサゾリジノン（２．３ｇ、１４．４ミリモル、１．０当量）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。ＴＥＡ（３．６５ｇ、３６．１ミリモル、２．５当量）を加え、次にＴｓＣｌ（４．１ｇ、２１．５ミリモル、１．５当量）を少しずつ加えた。０℃〜室温で（７時間）かき混ぜつづけた。追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４上で）乾燥し、そして濃縮して褐色の液体にした。粗製生成物をシリカゲルカラム（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）中に通過させて無色固体（４．３ｇ、９６％）として生成物を得た。
【０２２１】
2005519996.tif 000094
【０２２２】
ライブラリ合成
方法１
【化６６】
2005519996.tif 000095
３．０ｍＬの小ビンに１−ナフトール（１２．７ｍｇ、０．０９ミリモル、１．１当量）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）を装入した。ＫｔＢｕＯ（１３．４ｍｇ、０．１２ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で３０分間かき混ぜた。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトシラート（２５ｍｇ、０．０８ミリモル、１．０当量）を加えた。２．０時間室温でかき混ぜた。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳにより分析した。
【０２２３】
合成された他のライブラリー
【化６７】
2005519996.tif 000096
【０２２４】
方法２
【化６８】
2005519996.tif 000097
当該のオキサゾリジノン（１４．４ｍｇ、０．１ミリモル）、ＰＰｈ３−ポリスチレン（１２０ｍｇ、１．２当量、装荷量（ｌｏａｄｉｎｇ）１．０ミリモル／ｇ）、フェノール（０．１ミリモル、１．０当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を含有する溶液を調製した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＤＩＡＤ／ＤＥＡＤ（１．２当量）をゆっくりと加えた。２４時間穏やかにかき混ぜた。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０２２５】
合成された他のライブラリー：Ｇ９、Ｇ５．
【化６９】
2005519996.tif 000098
【０２２６】
用いられたアルコール類／フェノール類：
2005519996.tif 000099
【０２２７】
スルホニル塩化物類（Ｋ）：
【化７０】
2005519996.tif 000100
【０２２８】
【化７１】
2005519996.tif 000101
【０２２９】
【化７２】
2005519996.tif 000102
【０２３０】
酸塩化物（Ｅ）：
【化７３】
2005519996.tif 000103
【０２３１】
フェノール類（Ｍ）：
【化７４】
2005519996.tif 000104
【０２３２】
沃化アリール類（ＡＡ）：
【化７５】
2005519996.tif 000105
【０２３３】
塩化スルフェニル類（ＢＢ）、イソシアネート類（ＤＤ）：
【化７６】
2005519996.tif 000106
【０２３４】
【化７７】
2005519996.tif 000107
【０２３５】
実験
１．ライブラリーの前駆体の調製
一般的な方法：カラムクロマトグラフイーは、シリカゲル上で行われた。ＴＬＣはシリカゲルＧＦ２５４上で行われた。ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００  ＮＭＲ分光分析計を用いて記録され、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは２００  ＭＨｚ又は５０  ＭＨｚのいずれかで記録された。ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフイー−質量分析）はＰＥ−Ｓｃｉｅｘ  ＡＰ１５０ＥＸシングル  カドラポール（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ）機器で行われた。
【０２３６】
アルコール類（３）の製造のための典型的な反応
方法  Ａ：
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（５０ｍＬ、５０ミリモル、１Ｍ）の溶液を、５分で室温で窒素下に、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の出発物質１（１８ｇ、５０ミリモル）の溶液中に滴下して入れた。その混合物を室温で１０分間かき混ぜた。ブロモ酢酸メチル（７．６５ｇ、５０ミリモル）を５分間にフラスコに滴下して入れた。混合物を室温で１時間かき混ぜた。１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びヘキサン（４０ｍＬ）をそれぞれ加えた。有機相を分離した。溶媒を蒸発させて次の工程のための精製を行うことなしに、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。水（１．８ｍＬ、１００ミリモル）及びＴＦＡ（８．５５ｇ、７５ミリモル）をフラスコに加えた。混合物を室温で２時間かき混ぜた。揮発性物質の除去により、残留物を得、これをＣＨ３ＣＮ（２Ｘ６０ｍＬ）と共に同時蒸発させて、微量の水を除去した。カラムクロマトグラフイー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン、次の酢酸エチル）精製により純粋な生成物（３ａ）（５．２ｇ、５５％）を得た。
【０２３７】
2005519996.tif 000108
【０２３８】
方法  Ｂ：
１０分内に室温で窒素下乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の出発物質１（３．５９ｇ、１０ミリモル）の溶液中に、ＮａＨ（０．４ｇ、１０ミリモル、６０％）を少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間かき混ぜた。ブロモピナコロン（１．７９ｇ、１０ｍＬ）を１０分間にフラスコに滴下して入れた。混合物を室温で一夜かき混ぜた。１０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）をそれぞれ加えた。有機相を分離した。溶媒を蒸発させて、次の工程のための精製を行うことなしに、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。
【０２３９】
水（０．３６ｍＬ、２０ミリモル）及びＴＦＡ（１．７１ｇ、１５ミリモル）をフラスコに加えた。混合物を室温で１時間かき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得、これをＣＨ３ＣＮ（２ｘ３０ｍＬ）と共に同時蒸発させて微量の水を除去した。カラムクロマトグラフイー（３：１の酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）精製により純粋な生成物（３ｃ）（１．６８ｇ、７８％）を得た。
【０２４０】
2005519996.tif 000109
【０２４１】
方法  Ｃ：
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍＬ、１０ミリモル、１Ｍ）の溶液を、５分で室温で窒素下に乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の出発物質１（３．５９ｇ、１０ミリモル）の溶液中に滴下して加えた。その混合物を室温で１時間かきまぜた。ＴＨＦ中のメチルブロモアセトアミド（１．５２ｇ、１０ｍＬ）の溶液を１０分間でフラスコ中に滴下して加えた。その混合物を室温で一夜かき混ぜた。濃ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）をそれぞれ加えた。有機層を分離した。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチルの２：１）にかけることにより純粋な生成物を得た。
【０２４２】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の前記純粋な物質の溶液に、ＴＦＡ（１．７１ｇ、１５ミリモル）及び水（０．３６ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間かき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得、これを水（５０ｍＬ）と、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）と、に分配した。分離された水性層をｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）で洗浄した。水を蒸発させて残留物を得、これをＣＨ３ＣＮ（２ｘ３０ｍＬ）と共に同時蒸発させて微量の水を除去した。次の工程のためにさらに精製することなしに生成物（３ｆ）（０．９１ｇ、４８％）が得られた。
【０２４３】
2005519996.tif 000110
【０２４４】
２．ライブラリーの製造：
Ａ．平行合成：
典型的な反応方法（反応の規模は、それ相当にさまざまであろう）：
ライブラリー４−エステル類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アシル（Ｅ）（０．１ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ中の３（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。その混合物を、室温で一夜放置した。反応が完了した。生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製した。
【０２４５】
ライブラリー４−スルホネート類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（Ｋ）（０．１ミリモル）の溶液にＤＣＭ中の３（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。その混合物を、室温で一夜放置した。反応が完了した。生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製した。
【０２４６】
ライブラリー４−エーテル類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３（０．１ミリモル）、フェノール（Ｍ）（０．１ミリモル）及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレン（０．１ｇ、０．１ミリモルＰｈ３Ｐ）の混合物にＤＥＡＤ（１ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液を加えた。混合物を３日間室温で放置した。反応を完了した。生成物を分取ＴＬＣにより精製した。
【０２４７】
ライブラリー：
（１）４ａ−エステル類：
2005519996.tif 000111
【０２４８】
（２）４ａ−スルホネート類：
2005519996.tif 000112
【０２４９】
2005519996.tif 000113
【０２５０】
（３）４ａ−エーテル類：
2005519996.tif 000114
【０２５１】
（４）４ｂ−スルホネート類：
2005519996.tif 000115
【０２５２】
2005519996.tif 000116
【０２５３】
（５）４ｃ−エステル類：
2005519996.tif 000117
【０２５４】
（６）４ｃ−スルホネート類：
2005519996.tif 000118
【０２５５】
（７）４ｄ−エステル類：
2005519996.tif 000119
（８）４ｄ−スルホネート類：
2005519996.tif 000120
【０２５６】
（９）４ｅ−エステル類
2005519996.tif 000121
【０２５７】
（１０）４ｅ−スルホネート類：
2005519996.tif 000122
【０２５８】
（１１）４ｆ−エステル類：
2005519996.tif 000123
（１２）４ｆ−スルホネート類：
2005519996.tif 000124
【０２５９】
（１３）４ｇ−スルホネート類：
2005519996.tif 000125
【０２６０】
2005519996.tif 000126
【０２６１】
（１４）４ｈ−エステル類：
2005519996.tif 000127
【０２６２】
（１５）４ｈ−スルホネート類：
2005519996.tif 000128
【０２６３】
（１６）４ｈ−エーテル類：
2005519996.tif 000129
【０２６４】
（１７）４ｉ−スルホネート類：
2005519996.tif 000130
【０２６５】
2005519996.tif 000131
【０２６６】
（１８）４ｊ−スルホネート類：
2005519996.tif 000132
【０２６７】
Ｂ．組み合わせ合成：
方法：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３ｃ（４．０ミリモル）、ＤＭＡＰ（９．８ｍｇ、０．０８ミリモル）、ピリジン（５７６．８ｍｇ、８．０ミリモル）の溶液に、そのフラスコ中へ、５分間で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化アシルの溶液を滴下した。混合物を２４時間、室温でかき混ぜ、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物（１．３５ｇ）を得た。その生成物をＨＰＬＣ（４．６ｘ２５ｃｍ、Ｃ−１８カラム）で分離した：
2005519996.tif 000133
【０２６８】
（１９）４ｃ−エステル類：
2005519996.tif 000134
【０２６９】
【化７８】
2005519996.tif 000135
【０２７０】
１．ライブラリーの前駆体の製造：
アジド５：
ＴＨＦ中の３ｃ（０．５２ｇ、２．４ミリモル）及びＰｈ３Ｐ（０．７９ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（０．５６ｇ、３．２ミリモル）及びＤＰＰＡ（０．８３ｇ、３．０ミリモル）をそれぞれ滴下して加えた。その混合物を放置して室温にまで温めた。その混合物を２時間室温でかき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフイーにより精製して、純粋な生成物（５）（０．５ｇ、８７％）を得た。
【０２７１】
アミン６：
ＴＨＦ中の５（０．４８ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、室温でＰｈ３Ｐ（０．６３ｇ、２．４ミリモル）を加えた。その混合物を一夜室温でかき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得た。フラスコに９０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。２時間室温で溶液をかき混ぜた。溶媒を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフイーにより精製して、純粋な生成物（６）を得た（０．２ｇ、４７％）。
2005519996.tif 000136
【０２７２】
２．ライブラリーの製造（パラレル合成）
方法：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（Ｋ）（０．１ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ中の６（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。その混合物を６時間室温で放置した。反応を完了した。生成物を分取ＴＬＣで精製した。
【０２７３】
（２０）ライブラリー７−スルホンアミド類：
2005519996.tif 000137
【０２７４】
【化７９】
2005519996.tif 000138
【０２７５】
１．ライブラリーの前駆体の製造：
アルコール  ９：
ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍＬ、１０ミリモル、１Ｍ）の溶液を５分間に窒素下、室温で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の出発物質１（３．５９ｇ、１０ミリモル）の溶液に滴下して加えた。その混合物を、室温で１０分間かき混ぜた。ブロモアセトニトリル（１．２ｇ、１０ミリモル）を５分間にフラスコ中に滴下して加えた。その混合物を室温で１時間かき混ぜた。１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びヘキサン（４０ｍＬ）をそれぞれ加えた。有機相を分離した。溶媒を蒸発させて、次の工程のための精製をすることなしに、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。水（０．３６ｍＬ、２０ミリモル）及びＴＦＡ（１．７１ｇ、１５ミリモル）をフラスコに加えた。混合物を室温で２時間かき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得、これをＣＨ３ＣＮ（２ｘ３０ｍＬ）と共に同時蒸発させて微量の水を除去した。カラムクロマトグラフイー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）精製により純粋な生成物（９）（０．５９ｇ、３８％）を得た。
2005519996.tif 000139
【０２７６】
２．ライブラリーの製造（パラレル合成）：
方法：
（１）エステル類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アシル（Ｅ）（０．１ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン中の９（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜放置した。反応を完了した。生成物を分取ＴＬＣで精製した。
【０２７７】
（２１）ライブラリー１０−エステル類：
2005519996.tif 000140
【０２７８】
（２）スルホネート類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（Ｋ）（０．１ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン中の９（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を６時間室温で放置した。反応を完了した。生成物を分取ＴＬＣで精製した。
【０２７９】
（２２）ライブラリー１０−スルホネート類：
2005519996.tif 000141
【０２８０】
【化８０】
2005519996.tif 000142
【０２８１】
１．ライブラリーの前駆体の製造：
化合物１１：
１０分間に室温で窒素下に乾燥ＨＭＰＡ（３０ｍＬ）中の出発物質１（３．５９ｇ、１０ミリモル）の溶液中にＮａＨ（０．４４ｇ、１１ミリモル、６０％）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間かき混ぜた。（ＭｅＯ）２ＣＣＨ３ＣＨ２Ｂｒ（１．８３ｇ、１０ｍＬ）を１０分間にフラスコに滴下で加えた。混合物を室温で一夜かき混ぜ、次に２日間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。
濃ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｔ−ＢｕＯＭｅ（２ｘ３０ｍＬ）により抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、分離した。揮発性物質を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフイー（４：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して純粋化合物（１１）（２．０ｇ、４５％）を得た。
2005519996.tif 000143
【０２８２】
化合物１２：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１１（１．８ｇ、３．９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．７１ｇ、１５ミリモル）及び水（１．３６ｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間かき混ぜた。揮発性物質を除去して残留物を得、これを水（３０ｍＬ）と、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）と、に分配した。分離した水性層を、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）で洗浄した。水を蒸発させて残留物を得、これを、ＣＨ３ＣＮ（２ｘ３０ｍＬ）と共に同時蒸発させて微量の水を除去した。次の工程のためにさらに精製することなしに、生成物（１２）（０．４３ｇ、６４％）を得た。
2005519996.tif 000144
【０２８３】
２．ライブラリーの製造（パラレル合成）：
スルホネート類：
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（Ｋ）（０．１ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ中の１２（０．１ミリモル、０．１Ｍ）の溶液及びトリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜放置した。反応を完了した。生成物を分取ＴＬＣで精製した。
【０２８４】
（２３）ライブラリー１３−スルホネート類：
2005519996.tif 000145
【０２８５】
反応方法：
アミン化合物合成：
方法１：
ａ）．アルキル化：
【化８１】
2005519996.tif 000146
【０２８６】
方法：
１．オキサゾリジノン及びＴＨＦの溶液に、Ｎ２保護下及び氷浴で水素化ナトリウムの粉末を加えた。
２．混合物を０℃で３０分間かき混ぜ、次に放置してそれを室温に温めた。
３．Ｇ３をその溶液中にゆっくり加え、そして反応混合物を一夜かき混ぜた。
４．水で反応をクェンチし、そして酢酸エチル／ヘキサン混合物で抽出した。合併した有機層を、ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。
５．有機溶媒を水回転蒸発器（Ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去し、そして粗製生成物を、精製することなしに、次の工程に移した。
【０２８７】
ｂ）脱保護：
【化８２】
2005519996.tif 000147
【０２８８】
方法：
１．混合物を室温で３時間かき混ぜた。
２．反応をトリエチルアミンの３滴によりクェンチし、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。
３．溶媒を回転蒸発器（Ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去し、残留物をカラムクロマトグラフイーにより精製した。溶離溶媒：２／１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／２＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃへ、次に純粋なＥｔＯＡｃを使用。
【０２８９】
ｃ）トシル化及びアジド化
【化８３】
2005519996.tif 000148
【０２９０】
方法：
１）塩化メチレン中のトリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで出発物質を処理した。
２）反応混合物を３時間氷浴でかき混ぜた。
３）反応混合物を水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
４）有機溶媒を除去して残留物を得、これをＤＭＳＯ中のナトリウムアジドで処理した。
５）得られた溶液を２時間８０℃まで加熱し、次に水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。
６）有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。
７）溶媒を除去し、そして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフイーにより精製してアジド化合物を得た。
【０２９１】
ｄ）水素添加：
【化８４】
2005519996.tif 000149
オキサゾリジノン：３．４ｇ、
Ｐｄ−Ｃ（１０％）：８００ｍｇ、
ＥｔＯＨ：３０ｍＬ。
【０２９２】
１．水素添加用ボトルに、アジド化合物及びＥｔＯＨを装入した。
２．Ｎ２でフラッシュした。
３．２滴の水でＰｄ−Ｃを不活性化し、次に反応混合物に加えた。
４．３０Ｐｓｉ（２気圧）を有する水素添加器で一夜反応を行った。
５．ＴＬＣは完全な変換を示し、そして反応混合物を水流ポンプで濾過した。
６．残留物（２．４６ｇ）を得、そして精製することなしに、次の工程を実施するために用いた。
【０２９３】
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：ＣＨ２Ｃｌ２中の、ＲＣ２、ＳＰ４０（０．０８ｎＭ）
酸塩化物：Ｅ０、Ｅ２、Ｅ８、Ｅ９２、Ｅ１２４、Ｅ１５４、Ｅ１５７、
Ｅ１５９、Ｅ１１７、Ｅ１２０、Ｅ１６４、Ｅ１３６。
パラレル合成方法、
１）オキサゾリジノン類（０．１６ｎＭ）を調製し、そして小さな小びんに移した。
２）これらの小ビンにＥｔ３Ｎ（１．５当量）を加えた。
３）２０分後、酸塩化物又は塩化スルホニルを反応びんに加えた。
４）化合物を、組み合わせフラッシュｓｑ１６ｘオープンアクセス精製システムにより単離した。
【０２９４】
ライブラリー：
オキサゾリジノン類：ＣＨ２Ｃｌ２中のＲＣ２、ＳＰ４０（０．０８ｎＭ）。
塩化スルホニル類：Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ１０、Ｋ２１、Ｋ２２、Ｋ２３、
Ｋ８３、Ｋ９０、Ｋ９１、Ｋ９２、Ｋ９３、Ｋ９４、
Ｋ９５、Ｋ９６、Ｋ９７、Ｋ９８、Ｋ９９、Ｋ１００。
【０２９５】
パラレル合成方法：
１）オキサゾリジノン類（０．１６ｎＭ）を調製し、そして小びんに移した。
２）これらの小ビンにＥｔ３Ｎ（１．５当量）を加えた。
３）２０分後に、酸塩化物類又は塩化スルホニル類を反応びんに加えた。
４）化合物をｐａｒａ−ＴＬＣ（２／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０２９６】
窒素結合ライブラリー化合物合成：
【化８５】
2005519996.tif 000150
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン：アミン。
酸塩化物：Ｅ０、Ｅ２、Ｅ８、Ｅ９２、Ｅ１２４、Ｅ１５４、Ｅ１５７、
Ｅ１５９、Ｅ１１７、Ｅ１２０、Ｅ１６４、Ｅ１３６。
塩化スルホニル：Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ１０、Ｋ２１、Ｋ２２、Ｋ２３、
Ｋ８３、Ｋ９０、Ｋ９１、Ｋ９２、Ｋ９３、Ｋ９４、
Ｋ９５、Ｋ９６、Ｋ９７、Ｋ９８、Ｋ１００。
【０２９７】
パラレル合成方法：
１）オキサゾリジノン類（０．０１ｎＭ）を調製し、そして小びんに移した。
２）これらのびんにＥｔ３Ｎ（１．５当量）を加えた。
３）２０分後に、酸塩化物又は塩化スルホニルを反応びんに加えた。
４）化合物をｐａｒａ−ＴＬＣ（２／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０２９８】
ライブラリー：
【化８６】
2005519996.tif 000151
オキサゾリジノン類：ＣＨ２Ｃｌ２中のＳＧ３、ＳＣ３及びＳＣ５
（０．０８ｎＭ）。
酸塩化物：Ｅ０、Ｅ２、Ｅ８、Ｅ９２、Ｅ１２４、Ｅ１５４、Ｅ１５７、
Ｅ１５９、Ｅ１１７、Ｅ１２０、Ｅ１６４、Ｅ１３６。
【０２９９】
パラレル合成方法：
１）オキサゾリジノン類（０．１６ｎＭ）を調製し、そして小びんに移した。
２）これらの小びんにＥｔ３ＣＮ（１．５当量）を加えた。
３）２０分後に、酸塩化物類又は塩化スルホニル類を反応小びんに加えた。
４）化合物をｐａｒａ−ＴＬＣ（２／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０３００】
エーテルタイプの結合
【化８７】
2005519996.tif 000152
【０３０１】
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：ＳＧ３、ＳＣ５。
Ｍ化合物：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３：Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ６、Ｍ１１、Ｍ１４、
Ｍ１４、Ｍ２４、Ｍ３０、Ｍ３４、Ｍ３５、Ｍ３７、Ｍ３８。
ＤＥＡＤ＝ＴＨＦ中０．１０ｎＭ（ＭＷ  １７４）。
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン  １ミリモル／ｇ、各々の化合物０．１ミリモルに
ついて１００ｍｇ。
ＴＨＦ    １ｍＬ
【０３０２】
方法：
１．  小びんに出発物質、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
２．  反応混合物にＤＥＡＤの溶液を加えた。
３．  一夜反応を放置した。
４．  予備−ＰＬＣにより分離した。
【０３０３】
Ｎ−アリール結合：
ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応を用いて：
【化８８】
2005519996.tif 000153
【０３０４】
方法：
１．  １００ｍＬのフラスコに、オキサゾリジノン、ブロモ化合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、及びナトリウムｔ−ブトキシドを装入し、そして１０分間Ｎ２保護によりフラッシュした。
２．  トルエンを加え、一夜１１０℃まで加熱し、次に室温にまで冷却した後に、ジクロロメタンで希釈した。
【０３０５】
ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応：
【化８９】
2005519996.tif 000154
【０３０６】
方法：
１．  １００ｍＬの丸底フラスコに、オキサゾリジノン、ブロモ化合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン及びナトリウムｔ−ブトキシドを装入し、そして１０分間Ｎ２保護によりフラッシュした。
２．  トルエンを加え、一夜１１０℃まで加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。
３．  セライトにより濾過した。
４．  カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４溶離溶媒）により分離した。
【０３０７】
３−トリチルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピルアミンの合成
【化９０】
2005519996.tif 000155
【０３０８】
方法：
１．  ５００ｍＬの丸底フラスコに、１８ｇのＳＭ、９０ｍＬのイソプロピルアルコール、１０ｍＬのＭｅＯＨ、次に、ＬｉＯＨの飽和溶液の５０ｍＬを装入した。
２．  〜７０℃で一夜混合物を還流下に加熱した。
３．  室温に冷却し、そして溶媒を回転蒸発器（Ｒｏｔａ−ｖａｐ）上で除去した。
４．  ＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ及び１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。
５．  合併したＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
６．  固体を濾過し、溶液を３つの部分に分け、そして別々に濃縮した。
合計１８．０５ｇ（１００％収率）が得られた。
【０３０９】
アミンオキサゾリジノン形成：
方法２：
ａ）ヒドラジン形成：
【化９１】
2005519996.tif 000156
【０３１０】
１．  丸底フラスコに、ヒドラジン、ＥｔＯＨ及びエステルを装入した。
２．  反応混合物を一夜加熱還流した。
３．  溶媒を水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去した。
４．  ＮＭＲはエステルが存在しないことを示した。
【０３１１】
ｂ）クルチウス転移：
【化９２】
2005519996.tif 000157
【０３１２】
方法：
１）  ヒドラジド化合物を水（１７ｍＬ）に溶解した。
２）  反応混合物に、かき混ぜられた溶液中に、水（１０ｍＬ）中に希釈された濃硫酸（２．０４ｇ）を加えた。
３）  混合物を氷浴において冷却し、次にＮａＮＯ２を加えた。
４）  反応混合物を２時間５０℃でかき混ぜた。
【０３１３】
ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応：
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．８，２０００
活性化アリールハロゲン化物のＰｄ−触媒作用アミノ化：
【化９３】
2005519996.tif 000158
【０３１４】
方法：
１．１０ｍＬの丸底フラスコに、オキサゾリジノン、ブロモ化合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｘａｎｔｐｏｈｓ及び炭酸セシウムを装入した。
２．該フラスコに１０分間Ｎ２を逆充てんした（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）。
３．１，４−ジオキサンを加え、一夜１００℃まで加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。
４．珪素ゲルにより濾過した。
【０３１５】
2005519996.tif 000159
【０３１６】
所望の生成物：
ＳＣ２Ｋ２、ＳＣ３Ｋ２、ＳＣ５Ｋ２、ＳＣ５Ｋ１０、ＳＧ２Ｋ１０、
Ｂ１１Ｋ６、ＳＧ３Ｋ２。
【０３１７】
ジクロロメタンの１ｍＬ中の塩基として３当量のトリエチルアミンの存在下に０．２ｎモルの出発物質を用いた。反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３１８】
２００２年３月１４日の結果に従って試験するために幾種かのライブラリーの化合物を再び調製する。
2005519996.tif 000160
【０３１９】
所望の生成物：
ＳＣ３Ｅ８、ＳＧ３Ｅ８、ＳＧ３−Ｎ−Ｅ８、ＳＧ３−Ｎ−Ｋ２、ＳＧ３−Ｎ−Ｋ３。
方法：
ジクロロメタンの１ｍＬ中の、塩基としてトリエチルアミンの１．５当量の存在下に、０．１ｎモルの出発物質を用いた。反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３２０】
Ｅ１１２−オキサゾリジノンライブラリー化合物合成：
Ｏ−結合及びＮ−結合：
2005519996.tif 000161
【０３２１】
所望の生成物：
ＳＣ３Ｅ１１２、ＳＧ３−Ｎ−Ｅ１１２、ＳＧ３−Ｅ１１２、ＳＣ１Ｅ１１２、Ｂ１１Ｅ１１２。
【化９４】
2005519996.tif 000162
３００ｍｇのＺＤ３−７５−２、
５００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２、
５ｍＬのＴＨＦ、
５ｍＬのＭｅＯＨ。
【０３２２】
反応混合物を室温で１０分間かき混ぜ（ＴＬＣ上の新しいスポット及び出発物質が見え、新しいスポットはより極性である）、そして４０分かき混ぜた（１つの新しいスポットが見え、これは出発物質より極性が低く、そして１つのみのスポットがＴＬＣ上に示された）。
【化９５】
2005519996.tif 000163
【０３２３】
種々のＥ１１２−オキサゾリジノンライブラリー化合物合成：
2005519996.tif 000164
【化９６】
2005519996.tif 000165
【０３２４】
所望の生成物：
2005519996.tif 000166
【０３２５】
新しい結合の探究：
１）アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
【化９７】
2005519996.tif 000167
【０３２６】
方法：
シュレンク（ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブにＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次に１０分間、窒素でそのチューブに逆充てんし、次に残りの出発物質を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。
【０３２７】
結果及び検討：
ｐａｒａ−ＴＬＣ（２／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望の生成物が得られた。
【化９８】
2005519996.tif 000168
【０３２８】
方法：
エタノール（６ｍＬ）中のＳＭ、ピロリジン及びホルムアルデヒドの溶液を２時間還流した。溶媒を蒸発させた。
【０３２９】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４  ５８１−５８４
【化９９】
2005519996.tif 000169
【０３３０】
方法：
シュレンクチューブにＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に残りの出発物質を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。
【０３３１】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，５８１−５８４
【化１００】
2005519996.tif 000170
【０３３２】
方法：
シュレンクチューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に残りの出発物質を加え、反応混合物を９０℃まで加熱した。
【０３３３】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，第５８１頁〜第５８４頁
【化１０１】
2005519996.tif 000171
【０３３４】
方法：
シュレンクチューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に残りの出発物質を加え、反応混合物を９０℃まで加熱した。
【０３３５】
ＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．６１，４１１（１９８３）
【化１０２】
2005519996.tif 000172
【０３３６】
方法：
エタノールの８ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。
【０３３７】
【化１０３】
2005519996.tif 000173
方法：
エタノールの３ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。
【０３３８】
脱保護：
【化１０４】
2005519996.tif 000174
一夜かき混ぜた。
【０３３９】
【化１０５】
2005519996.tif 000175
アミン化合物：１８ｍｇ、
Ｄ−グルコース：１４０ｍｇ、
ＭｅＯＨ：３ｍＬ。
方法：
シュレンクチューブにアミン化合物、Ｄ−グルコース及びＭｅＯＨを加えた。反応混合物を一夜６０℃まで加熱した。
【０３４０】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４  第５８１頁〜第５８４頁
【化１０６】
2005519996.tif 000176
【０３４１】
方法：
シュレンクチューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜９５℃まで加熱した。
【０３４２】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４  第５８１頁〜第５８４頁
【化１０７】
2005519996.tif 000177
【０３４３】
方法：
シュレンクチューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜９５℃まで加熱した。
【０３４４】
【化１０８】
2005519996.tif 000178
ＣＨ３ＣＮ中の４当量のＨｕｎｉｇの塩基及び１当量のアミン出発物質の溶液を一夜５０℃でかき混ぜた。
【０３４５】
ニトロ基の還元：
【化１０９】
2005519996.tif 000179
【０３４６】
１．オキサゾリジノン及びＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）の溶液に蟻酸アンモニウム及びＰｄ−Ｃを加えた。
２．反応混合物を２時間室温でかき混ぜた。
３．ＴＨＦで希釈した。
４．濾過し、そしてＴＨＦで数回洗浄した。
５．濾液を濃縮して暗黄色固体を得た。
【０３４７】
ニトロ基の還元：
【化１１０】
2005519996.tif 000180
反応混合物を２時間Ｈ２下で、室温でかき混ぜた。
【０３４８】
脱保護：
【化１１１】
2005519996.tif 000181
【０３４９】
【化１１２】
2005519996.tif 000182
【０３５０】
ＡＡグループ：０．３１ミリモル
ＡＡ６      ７７ｍｇ
ＡＡ７      ７７ｍｇ
ＡＡ９      ９１ｍｇ
ＡＡ１２    ６５ｍｇ。
方法：
試験チューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間、窒素で逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜８０℃まで加熱した。
【０３５１】
【化１１３】
2005519996.tif 000183
【０３５２】
方法：
試験チューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素を逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜、９０℃まで加熱した。
【０３５３】
【化１１４】
2005519996.tif 000184
【０３５４】
ＡＡグループ：０．３１ミリモル
ＡＡ１３、ＡＡ１４、ＡＡ１５  ７７ｍｇ；
ＡＡ１６、ＡＡ１８  ８４ｍｇ；
ＡＡ１７  ６８ｍｇ；
ＡＡ１９  ７７ｍｇ。
方法：
小びんにＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間、窒素を逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜８０℃まで加熱した。
【０３５５】
ＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．６１，４１１（１９８３）
【化１１５】
2005519996.tif 000185
方法：
エタノールの１．５ｍＬ中にＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。
【０３５６】
【化１１６】
2005519996.tif 000186
【０３５７】
方法：
エタノールの１．５ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。
【０３５８】
エーテルタイプの結合：
【化１１７】
2005519996.tif 000187
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：ＳＧ３、ＣＨ２Ｃｌ２の５ｍＬ中１３０ｍｇ。
各々の反応のために０．５ｍＬを取った。
Ｍ化合物：Ｍ１、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ１１、Ｍ１４、Ｍ２４、Ｍ３０、Ｍ３５、Ｍ３７、
Ｍ３８。
ＤＥＡＤ＝ＴＨＦ中０．１０ｎＭ（ＭＷ  ２０２）、１．０ｍＬ中のＴＨＦ中に２０２
ｍｇ、各々の反応ために１ｍＬであった。
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン：１ミリモル／ｇ。各々の化合物０．１ミリモルについて１００
ｍｇ。
【０３５９】
方法：
１．小びんに、ＳＭ及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
２．ＴＨＦ中のＤＥＡＤの溶液を反応混合物中に加えた。
３．反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３６０】
エーテルタイプの結合：
【化１１８】
2005519996.tif 000188
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：ＳＧ３、ＣＨ２Ｃｌ２の５ｍＬ中１３０ｍｇ。
各々の反応ために０．５ｍＬを取った。
Ｍ化合物：Ｍ９、Ｍ１３、Ｍ２０、Ｍ２１、Ｍ２２、Ｍ２３、Ｍ２３、Ｍ２９、Ｍ３２、
Ｍ３３。
ＤＩＡＤ＝ＴＨＦ中０．１０ｎＭ（ＭＷ  ２０２）。共溶媒としてＴＨＦの１０ｍＬ及び
ＤＭＰＵの１．５ｍＬ中２０２ｍｇ。各々の反応のために１．２ｍＬを取った
。
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン：１ミリモル／ｇ、各々の化合物の０．１ミリモルについて１０
０ｍｇ。
【０３６１】
方法：
１．小びんに、ＳＭ及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
２．ＴＨＦ中のＤＩＡＤの溶液を反応混合物に加えた。
３．反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３６２】
エステルからの酸ヒドラジド：
【化１１９】
2005519996.tif 000189
【０３６３】
１．丸底フラスコにヒドラジン及びＥｔＯＨを装入し、そしてエステルをゆっくりと加えた。
２．反応混合物を一夜還流まで加熱した。
３．溶媒を水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去した。
４．ＮＭＲはエステルが存在しないことを示した。
【０３６４】
クルチウス転位：
【化１２０】
2005519996.tif 000190
【０３６５】
方法：
１）  水（７ｍＬ）中にヒドラジド化合物を溶解し、濃硫酸（１．０ｇ）を水（３ｍＬ）中に希釈し、そしてかき混ぜられた溶液中に加えた。その混合物を氷浴において冷却し、次に（水の５ｍＬ中の）ＮａＮＯ２をゆっくりと加えた。
２）  反応混合物を一夜５０℃でかき混ぜた。
【０３６６】
ライブラリー：
2005519996.tif 000191
方法：
ＳＭの０．１モル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ化合物の０．０８ミリモル。
【０３６７】
エステルからの酸ヒドラジド：
【化１２１】
2005519996.tif 000192
【０３６８】
１．シュレンクチューブに、ヒドラジン、ＥｔＯＨ及びエステルを装入した。
２．反応混合物を一夜８０℃まで加熱した。
３．溶媒を水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去した。
【０３６９】
エーテルタイプの結合：
【化１２２】
2005519996.tif 000193
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：  ＳＧ３、ＣＨ２Ｃｌ２の４ｍＬ中１０４ｍｇ、
各々の反応のために０．５ｍＬを取った。
Ｍ化合物：  Ｍ２、Ｍ３、Ｍ６、Ｍ３４、Ｍ３８、Ｍ３９、Ｍ４０、Ｍ４１。
ＤＩＡＤ＝ＴＨＦ中０．１０ｎＭ（ＭＷ  ２０２）、
ＴＨＦの８ｍＬ中１６０ｍｇ、
各々の反応のために１ｍＬを取った。
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン：  １ミリモル／ｇ、各々の化合物の０．１ミリモル
について１００ｍｇ。
【０３７０】
方法：
１．  小ビンに、ＳＭ及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
２．  ＴＨＦ中のＤＩＡＤの溶液を反応混合物中に加えた。
３．  反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３７１】
特定の結合を有するニトロ化合物
【化１２３】
2005519996.tif 000194
ＳＧ３−Ｎ−        ＭＷ  １３０．１５
ＳＧ３              ＭＷ  １３１．１３
ＳＧ３及びＳＧ３−Ｎのために：Ｋ１１７、ＢＢ３、ＢＢ５、Ｅ１８３。
方法：
出発物質の０．１ミリモル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ及びＢ化合物の０．０８ミリモル。
【０３７２】
異なる結合の探究：
アルキル化：
【化１２４】
2005519996.tif 000195
【０３７３】
アルキル化：（ＮａＨによる）
【化１２５】
2005519996.tif 000196
【０３７４】
アルキル化：（ＮａＨによる）
【化１２６】
2005519996.tif 000197
【０３７５】
脱保護：（Ｇ１５）
【化１２７】
2005519996.tif 000198
【０３７６】
脱保護（ＢｕＯＫとの及びＮａＨとのＧ１６の反応の組み合わせ１ｇ）
【化１２８】
2005519996.tif 000199
【０３７７】
グリコシル化：
【化１２９】
2005519996.tif 000200
５ｍｇの出発物質、
１０ｍｇの糖、
１ｍＬのＭｅＯＨ。
【０３７８】
グリコシル化：
【化１３０】
2005519996.tif 000201
１０ｍｇの出発物質、
１８ｍｇの糖、
１ｍＬのＭｅＯＨ。
【０３７９】
脱保護：
【化１３１】
2005519996.tif 000202
混合物を、２時間かき混ぜた。ＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。
【０３８０】
ライブラリー：
2005519996.tif 000203
方法：
ＳＭの０．１１モル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ化合物の０．０８ミリモル。
【０３８１】
新しいライブラリー結合：
【化１３２】
2005519996.tif 000204
【０３８２】
アルキルアミン類と沃化アリールとの銅触媒作用カップリング：
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，５８１〜５８４
【化１３３】
2005519996.tif 000205
【０３８３】
方法：
小びんに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次にチューブに１０分間窒素で逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜６０℃まで加熱し、そしてｐａｒｐ−ＴＬＣにより単離した。
【０３８４】
ＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．６１，４１１（１９８３）
【化１３４】
2005519996.tif 000206
【０３８５】
方法：
エタノールの１，５ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を一夜６０℃まで加熱した。
【０３８６】
ＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．６１，４１１（１９８３）
【化１３５】
2005519996.tif 000207
【０３８７】
方法：
エタノールの３ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を一夜６０℃までに加熱した。
【０３８８】
【化１３６】
2005519996.tif 000208
方法：
エタノールの３ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を一夜６０℃まで加熱した。
【０３８９】
【化１３７】
2005519996.tif 000209
【０３９０】
ＡＡグループ：  ０．３１ミモル
ＡＡ２０、ＡＡ２１、ＡＡ２２、ＡＡ２３、ＡＡ２４、ＡＡ２５、ＡＡ２６、
ＡＡ２７、ＡＡ２８。
方法：
試験チューブに、ＣｕＩ及びＫ３ＰＯ４を加え、次に１０分間チューブに窒素で逆充てんし、次に出発物質の残りを加え、反応混合物を一夜６５℃まで加熱した。
【０３９１】
ライブラリー結合
【化１３８】
2005519996.tif 000210
出発物質：各々の反応のために２２ｍｇ
2005519996.tif 000211
方法：
出発物質の０．１ミリモル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ及びＢＢ又はＥ化合物の０．１ミリモル。
反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３９２】
ブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｔ）反応：
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．８，２０００
活性化ハロゲン化アリールのＰｄ−触媒作用アミノ化：
【化１３９】
2005519996.tif 000212
【０３９３】
方法：
１．  １０ｍＬの丸底フラスコに、オキサゾリジノン、ブロモ化合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、及び炭酸セシウムを装入し、そして１０分間Ｎ２保護によりフラッシュした。
２．  １，４−ジオキサンを加え、一夜７０℃まで加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。
【０３９４】
ライブラリー結合：
【化１４０】
2005519996.tif 000213
出発物質：各々の反応ために２２ｍｇ
Ｋ２、Ｋ９０、Ｋ９１、Ｋ９２、Ｋ９５、Ｋ９６、Ｋ９７、Ｋ１００、
Ｋ１０１、Ｋ１０２、Ｋ１１７、Ｅ１８３、ＢＢ３。
方法：
出発物質の０．２ミリモル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ及びＢＢ又はＥ化合物の０．２ミリモル。
反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０３９５】
アルキル化：（ＮａＨによる）
【化１４１】
2005519996.tif 000214
【０３９６】
（ドライアイス及びアセトンにより）予め冷却されたＴＨＦ及びＳＭ溶液に、ＮａＨを加え、次に２時間かき混ぜた。反応混合物を再び冷却した後に、Ｇ３を加えた。
【０３９７】
脱保護
【化１４２】
2005519996.tif 000215
【０３９８】
エーテルタイプの結合：
【化１４３】
2005519996.tif 000216
ライブラリーデザイン：
オキサゾリジノン類：各々の反応のために２５ｍｇ（１．１７当量）、
Ｍ化合物：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ１１、Ｍ１４、Ｍ２４、
Ｍ３０、Ｍ３４、Ｍ３５、Ｍ３７、Ｍ３８、Ｍ３９、Ｍ４０、
Ｍ４１（１当量）、
ＤＩＡＤ＝ＴＨＦ中の０．１ｎＭ（ＭＷ  ２０２）、
１７ｍＬのＴＨＦ中に４００ｍｇ、
各々の反応のために１ｍＬを取った。
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン：１ミリモル／ｇ、
各々の化合物の０．１ミリモルにつき１００ｍｇ。
【０３９９】
方法：
４．  小びんに、ＳＭ及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
５．  ＴＨＦ中のＤＩＡＤの溶液を反応混合物に加えた。
６．  反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０４００】
ＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．６１，４１１（１９８３）
【化１４４】
2005519996.tif 000217
【０４０１】
方法：
エタノールの３ｍＬ中のＳＭ、ニトロ化合物及びホルムアルデヒドの溶液を一夜６５℃まで加熱した。
【０４０２】
【化１４５】
2005519996.tif 000218
【０４０３】
方法：
エタノールの３ｍＬ中のＳＭ、モルホリン及びホルムアルデヒドの溶液を一夜６０℃まで加熱した。
【０４０４】
アルキル化（ＮａＨによる）
【化１４６】
2005519996.tif 000219
【０４０５】
（ドライアイス及びアセトンにより）予め冷却されたＴＨＦ及びＳＭの溶液中にＮａＨを加え、次に２時間かき混ぜた。反応混合物を再び冷却した後に、Ｇ３を加えた。
【０４０６】
アルキル化（ＮａＨによる）：
【化１４７】
2005519996.tif 000220
（ドライアイス及びアセトンにより）予め冷却されたＴＨＦ及びＳＭの溶液中にＮａＨを加え、次に２時間かき混ぜた。反応混合物を再び冷却した後にＣ１９を加えた。
【０４０７】
クルチウス転位：
【化１４８】
2005519996.tif 000221
【０４０８】
方法：
１）  ヒドラジド化合物を水（７５ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（９．２ｍＬ）を水（２５ｍＬ）中に希釈し、そしてかき混ぜられた溶液に加えた。混合物を氷浴において冷却し、次に水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２を滴下して加えた。
２）  反応混合物を一夜室温でかき混ぜた。次に真空でなしに水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）上に置き、５０℃で６時間振り混ぜた。
３）  反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、食塩水で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。
４）  溶液を水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去した。
５）  カラムクロマトグラフイーにかけて所望の化合物を単離した。
【０４０９】
【化１４９】
2005519996.tif 000222
【０４１０】
方法：
１）  水（２５ｍＬ）中にヒドラジド化合物を溶解し、水（５ｍＬ）中に濃硫酸（１．６ｍＬ）を希釈し、そしてかき混ぜられた溶液に加えた。混合物を氷浴において冷却し、次にＮａＮＯ２粉末を直接に加えた。
２）  反応混合物を一夜室温でかき混ぜた。次に真空でなしに、水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）上に置き、５０℃で６時間振り混ぜた。
３）  反応混合物を炭酸ナトリウムにより中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、食塩水で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。
４）  溶媒を水回転蒸発器（ｒｏｔａ−ｖａｐ）により除去して残留物を得た。
５）  カラムクロマトグラフイーにかけて所望の化合物を単離した。
【０４１１】
【化１５０】
2005519996.tif 000223
ＺＤ３−７５−２の３００ｍｇ、
Ｐｄ（ＯＨ）２の５００ｍｇ、
ＴＨＦの５ｍＬ、
ＭｅＯＨの５ｍＬ。
【０４１２】
反応混合物を室温で１０分間かき混ぜ（ＴＬＣ上に新しいスポット及び出発物質が見え、新しいスポットはより極性である）、そして４０分かき混ぜた（出発物質より極性が低い１つの新しいスポットが見え、そして１つのみのスポットがＴＬＣ上に示された）。
【０４１３】
【化１５１】
2005519996.tif 000224
ＺＤ３−７５−２の３００ｍｇ、
Ｐｄ（ＯＨ）２の５００ｍｇ、
ＴＨＦの５ｍＬ、
ＭｅＯＨの５ｍＬ。
【０４１４】
反応混合物を室温で１０分間かき混ぜ（ＴＬＣ上に新しいスポット及び出発物質が見え、新しいスポットはより極性である）、そして４０分間かき混ぜた（出発物質よりも極性が低い１つの新しいスポットが見え、１つのスポットのみがＴＬＣ上に示された）。
【０４１５】
【化１５２】
2005519996.tif 000225
ＴＨＦ中の出発物質の溶液にＥｔ３Ｎを加え、次にＢＢ３を加えた。反応混合物を一夜かき混ぜた。ｐａｒｐ−ＴＬＣ（３／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０４１６】
ライブラリー：
オキサゾリジノン誘導体：ＳＣ１、Ｈ、ＳＧ３−Ｎ、ＲＧ３、ＲＣ３
（ＴＨＦ中Ｈ以外は０．１ｎモルＣＨ２Ｃｌ２溶液）
ニトロベンゼン誘導体：ＢＢ３、ＢＢ７、ＢＢ８、ＢＢ９
（ＴＨＦ中ＢＢ７以外は０．１ｎモルＣＨ２Ｃｌ２溶液）
塩基：トリエチルアミン（０．１５ｎモル）、
反応を通常の方法に設定し、そして一夜維持した。ｐａｒｐ−ＴＬＣ（３／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０４１７】
ライブラリー：
新しいＭ化合物：
オキサゾリジノン誘導体：ＲＧ３、ＲＣ５、ＲＣ３
（０．１ｎモルＣＨ２Ｃｌ２溶液）、
ニトロベンゼン誘導体：Ｍ４２、Ｍ４３、Ｍ４４、Ｍ４５、Ｍ４６、Ｍ４７
（０．１ｎモル）、
ＤＩＡＤ＝ＴＨＦ中０．１０ｎＭ（ＭＷ  ２０２）、１当量、
Ｐｈ３Ｐ−ポリスチレン：１ミリモル／ｇ、
各々の化合物０．１ミリモルについて１００ｍｇ、
【０４１８】
方法：
７．  小びんに、ＳＭ及びＰｈ３Ｐ−ポリスチレンを装入した。
８．  ＴＨＦ中のＤＩＡＤの溶液を反応混合物に加えた。
反応混合物を一夜かき混ぜた。
反応を通常の方法に設定し、そして一夜維持した。ｐａｒｐ−ＴＬＣ（３／１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離した。
【０４１９】
アルキル化（ｔ−ＢｕＯＫによる）
【化１５３】
2005519996.tif 000226
【０４２０】
ＳＭ及びＴＨＦの溶液に、ｔ−ＢｕＯＫを加え、次にＣ１９を加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で６０℃まで加熱した。
【０４２１】
アルキル化：（ｔ−ＢｕＯＫによる）
【化１５４】
2005519996.tif 000227
【０４２２】
ＳＭ及びＴＨＦの溶液にｔ−ＢｕＯＫを加え、次にＣ１９を加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で６０℃まで加熱した。
【０４２３】
アルキル化：（ｔ−ＢｕＯＫによる）
【化１５５】
2005519996.tif 000228
【０４２４】
ＳＭ及びＴＨＦの溶液に、ｔ−ＢｕＯＫを加え、次にＣ１９を加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で６０℃まで加熱した。
【０４２５】
ライブラリー結合：
【化１５６】
2005519996.tif 000229
ＺＤ４−５５−１
【０４２６】
出発物質：各々の反応のために２２ｍｇ：
2005519996.tif 000230
【０４２７】
方法：
出発物質の０．０８モル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
Ｋ及びＢＢ、ＡＣ又はＥ化合物の０．０９ミリモル。
反応混合物を、週末にかき混ぜた。
【０４２８】
ライブラリー結合：
【化１５７】
2005519996.tif 000231
ＺＤ４−５５−１
出発物質：各々の反応のために１４ｍｇ：
ＡＣ１、ＡＣ４、ＡＣ８、ＡＣ９、ＡＣ１０、ＡＣ１１、ＡＣ１２、
ＭｓＣｌ。
【０４２９】
方法：
出発物質の０．０４ミリモル、
Ｅｔ３Ｎの０．１５ミリモル、
ＡＣ化合物の０．０６ミリモル。
反応混合物を一夜かき混ぜた。
【０４３０】
本発明は例示された態様に関して本明細書中に記載されているけれども、本発明はそれらに限定されないことが理解されるべきである。当業者及び本明細書中の教示への接近者は、本発明の範囲内の追加の変更及び態様を認識するだろう。それ故、本発明は本明細書に添付された特許請求の範囲のみに限定される。
【図面の簡単な説明】
【０４３１】
【図１Ａ】３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンへの、５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの変換を示す。
【図１Ｂ】３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンへの、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−トリチルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの変換を示す。
【図１Ｃ】１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーへの、３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの、変換を示す。
【０４３２】
【図２】Ｏ−官能化において用いられた１０種の塩化物を示す。
【図３】図１Ａ〜図１Ｃにおいて示されたようにして調製された１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類のライブラリーのＨＰＬＣプロファイルを示す。
【図４】図３において同定確認された１０種の３−（２，５−ジメトキシフェナシル）−５−（置換メチル）−２−オキサゾリジノン類の構造を示す。
2005519996.tif 000251
【図２】
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【図３】
2005519996.tif 000253
【図４】
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