(57)【要約】本発明は良性前立腺過形成及び／又は前立腺肥大症を予防し、かつ／又は治療するための薬物の製造のための所定のEGF-受容体アンタゴニストの利用、必要により良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のための既知の化合物と組み合わせて、グループ(A)、(B)又は(C)のEGF-受容体アンタゴニストの投与を伴う良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療又は予防方法、並びに相当する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
良性前立腺過形成(BPH)及び／又は前立腺肥大症の予防のための医薬組成物を調製するための、一般式
【化１】
2005526123.tif 000006
〔式中、
Raはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1及びR2により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はメトキシ基を表し、
Rbはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（そのアルキル部分は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)-アミノ基（そのアミノ基の窒素原子に対しβ位、γ位又はδ位のそのC2-4-アルキル部分は基R4により置換されており、
R4はC1-3-アルコキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を表す）、
ジ-(C2-4-アルキル)-アミノ基（そのアミノ基の窒素原子に対しβ位、γ位又はδ位のその二つのC2-4-アルキル部分は夫々基R4により置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつR4は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキルアミノ基（その窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)-ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)-ピペリジン-3-イル基又は1-(C1-2-アルキル)-ピペリジン-4-イル基により置換されている）、
C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、その窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されている）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい５〜７員アルキレンイミノ基（これは環炭素原子又はメチル基の一つの位置で基R4により置換されていてもよく、R4は先に定義されたとおりである）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピペリジノ基（その４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又は基R5により置換されたイミノ基により置換されており、
R5はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シクロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表す）
を表し、かつ
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基（そのシクロアルキル部分は夫々の場合にC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
C2-4-アルコキシ基（これはその酸素原子に対しβ位、γ位又はδ位でアゼチジン-1-イル基、4-メチル-ホモピペラジノ基又は4-エチル-ホモピペラジノ基により置換されていてもよい）
を表す〕
の化合物からなるグループＡ、
化合物
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(4)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン、
(5)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン又は
(6)  4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体又は塩からなるグループ(B)及び
抗体Cetuximab、Trastuzumab、ABX-EGF及びMab ICR-62からなるグループ(C)から選ばれる、EGF-受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
グループ(A)、(B)及び(C)の化合物が良性前立腺過形成(BPH)及び／又は前立腺肥大症の治療に使用されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
グループ(A)のEGF-受容体アンタゴニストが一般式(I)〔式中、
Raが基R1及びR2により置換されたフェニル基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、かつ
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
Rbがジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（そのアルキル部分は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基（夫々の場合に、その窒素原子は2-メトキシ-エチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシ-プロピル基、3-メトキシ-プロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチル-ピペリジン-4-イル基、1-エチル-ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基により置換されている）、
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ピペラジノ基（これはその４位でメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシ-エチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基により置換されている）、
2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)-ピロリジノ基、4-ヒドロキシ-ピペリジノ基、4-メトキシ-ピペリジノ基、4-エトキシ-ピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジノ基又は4-モルホリノ-ピペリジノ基を表し、かつ
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表す〕
の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩からなるグループ（A'）から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載の使用。
【請求項４】
グループ(A)のEGF-受容体アンタゴニストが一般式Ｉ〔式中、
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピル-アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチル-アミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシ-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ピペラジノ基（これはその４位でメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシ-エチル基により置換されている）を表し、かつ
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表す〕
の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩からなるグループ(A”)から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載の使用。
【請求項５】
EGF-受容体アンタゴニストが
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(11)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(12)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(13)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(14)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(15)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(16)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕-ピリミジン、
(17)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(18)  4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体及び塩、
抗体Cetuximab、Trastuzumab、ABX-EGF並びにMab ICR-62からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載のEGF-受容体アンタゴニストの使用。
【請求項６】
EGF-受容体アンタゴニストが
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(11)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(12)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(13)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(14)  4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体及び塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載のEGF-受容体アンタゴニストの使用。
【請求項７】
EGF-受容体アンタゴニストが
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体及び塩からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２の１項記載のEGF-受容体アンタゴニストの使用。
【請求項８】
良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療を要するヒトへの、オサテロン、α1-アドレノ受容体アンタゴニスト、非選択的ムスカリンアンタゴニスト及び選択的ムスカリンアンタゴニスト、LHRH/GnRHアンタゴニスト並びにテストステロン-5α-レダクターゼインヒビターからなる群から選ばれた、治療有効量の良性前立腺過形成／前立腺肥大症に対し活性な更なる薬物(D)と組み合わせて請求項１から４の１項記載のグループ(A)、(B)又は(C)の活性物質の同時又は逐次投与による良性前立腺過形成／前立腺肥大症の予防及び／又は治療方法。
【請求項９】
α1-アドレノ受容体アンタゴニストが活性物質KMD-3231（シロドシン）、AIO-8507L、UK-338003、RBX-2258（パルボシン）、SNAP-6383（L771688）、GYKI-16084、UK-294315、(S)-ドキサゾシン、タムスロシン、プラゾシン、ナフトピジル、テラゾシン、アルフゾシン及びインドラミンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
非選択的ムスカリンアンタゴニスト又は選択的ムスカリンアンタゴニストが活性物質ダリフェナシン及びトルテロジンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
LHRH/GnRHアンタゴニストが活性物質ゴセレリン、デソレリン、セトロレリクス及びゴナドレリンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
テストステロン-5α-レダクターゼインヒビターが活性物質GI-198745（ヅタステリド）、LY-320236（イゾンステリド）、TF505、AS-601811、フィナステリド、FK-687及びCS-891からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
薬物(D)がタムスロシン、UK-338003、テラゾシン、インドラミン、トルテロジン、ヅタステリド及びフィナステリドからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
薬物(D)がタムスロシンであることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療及び／又は予防のための部分のキットであって、このキットが
(a)  治療有効量のグループ(A)、(B)又は(C)から選ばれた活性物質及び一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を含む第一容器、及び
(b)  薬物(D)の一種及び一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を含む第二容器
を含むことを特徴とするキット。
【請求項１６】
薬物(D)がタムスロシンであることを特徴とする、請求項１５記載の部分のキット。
【請求項１７】
良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のための医薬組成物を調製するための更なる薬物(D)と組み合わせてのグループ(A)、(B)及び(C)から選ばれた活性物質の使用。
【請求項１８】
良性前立腺過形成／前立腺肥大症の予防のための医薬組成物を調製するための更なる薬物(D)と組み合わせてのグループ(A)、(B)及び(C)から選ばれた活性物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は良性前立腺過形成(BPH)及び／又は前立腺肥大症の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための、一般式
【０００２】
【化１】
2005526123.tif 000002
【０００３】
（式中、Ra、Rb及びRcは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物からなるグループ(A)、
化合物
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(4)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン、
(5)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-エトキシ-キノリン又は
(6)  4-｛〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ｝-6-(5-｛〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル｝-フラン-2-イル)-キナゾリン
からなるグループ(B)及び
抗体Cetuximab、Trastuzumab、ABX-EGF及びMab ICR-62からなるグループ(C)並びに、グループ(A)及び(B)の化合物の場合には、必要によりこれらの互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩から選ばれるEGF-受容体アンタゴニストの使用、必要により良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のための既知の化合物と組み合わせて、グループ(A)、(B)又は(C)のEGF-受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療又は予防方法、並びにグループ(A)、(B)又は(C)のEGF-受容体アンタゴニスト及びオサテロン、α1-アドレノ受容体アンタゴニスト、非選択的ムスカリンアンタゴニスト及び選択的ムスカリンアンタゴニスト、LHRH/GnRHアンタゴニスト又はテストステロン-5α-レダクターゼインヒビターからなるグループ(D)から選ばれた、良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のための既知の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明の活性物質の組み合わせに使用されるα1-アドレノ受容体アンタゴニストは活性物質KMD-3231（シロドシン）、AIO-8507L、UK-338003、RBX-2258（パルボシン）、SNAP-6383（L771688）、GYKI-16084、UK-294315、(S)-ドキサゾシン、タムスロシン、プラゾシン、ナフトピジル、テラゾシン、アルフゾシン又はインドラミンであることが好ましい。
本発明の活性物質の組み合わせに使用し得る非選択的ムスカリンアンタゴニスト及び選択的ムスカリンアンタゴニストの例は活性物質ダリフェナシン又はトルテロジンであることが好ましい。
本発明の活性物質の組み合わせに使用し得るLHRH-/GnRH-アンタゴニストの例は活性物質ゴセレリン、デソレリン、セトロレリクス又はゴナドレリンであることが好ましい。
本発明の活性物質の組み合わせに使用し得るテストステロン-5α-レダクターゼインヒビターの例は活性物質GI-198745（ヅタステリド）、LY-320236（イゾンステリド）、TF505、AS-601811、フィナステリド、FK-687又はCS-891であることが好ましい。
【背景技術】
【０００４】
良性前立腺過形成(BPH)／前立腺肥大症、前立腺の良性の拡大は、男性の公知の病気であり、これは一般に50才の年齢から先の医療上の関心がある。50才以上の年齢の全ての男性の約50％及び70才以上の年齢の全ての男性の95％がそれにより冒される。良性前立腺過形成／前立腺肥大症は重症では腎臓機能を損ない、外科的介入を必要とし得る一般に進行性の症状である。未治療の患者の数は世界中で3700万人以上に達する。前立腺の増殖は尿道を圧縮又は延長し、尿管の閉塞の症候を生じ、おそらく尿閉をもたらす。
前立腺は線維筋ストロマ中に埋め込まれた上皮腺管からなる。前立腺の過形成増殖は腺の尿道周囲に位置された部分、所謂遷移ゾーンで約30才の年齢で始まる。老化の影響とは別に、男性ホルモンが腺の体積の青春期後の調節における増殖に重要な刺激を構成する。正常な前立腺では、上皮細胞中の酵素５α-レダクターゼが男性ホルモンテストステロン(T)をジヒドロテストステロン(DHT)に変換する。活性な男性ホルモン前立腺代謝産物である、DHTは細胞質受容体に結合し、細胞核に輸送され、そこでそれがRNA及びタンパク質合成並びに細胞複製を開始する。BPHは老化する前立腺に対するDHTの作用並びにストロマ及び上皮細胞の変化に応答して生じると推定される（Steers, Zorn, Dis. Mon., 41(7):437-497 (1995)）。
【０００５】
全体としてのホルモン調節回路（LH、FSH、SHGB、Ｔ及びDHT）、及びこの調節回路に影響し得るその他のホルモン（エストロゲン、プロラクチン、テストステロン誘導体）の血清濃度の年齢依存性変化が、可能な原因として研究されていた。しかしながら、血清中の年齢依存性ホルモンの変化と前立腺内のホルモン濃度の間に相関関係はない。こうして、前立腺それ自体はホルモンの環境を調節することを担うことが明らかである。前立腺内のホルモンの環境を調節するのに可能な攻撃の位置は５α-レダクターゼ（即ち、アンドロゲン代謝）、上皮及びストロマ中のホルモン受容体発現、エストロゲン及びその他のホルモンである。加えて、多くのペプチド成長因子が腺の種々の区画中の局所代謝に関するパラクリン又はオートクリン作用を有し、それにより細胞速度論の平衡が増殖とプログラムされた細胞死滅の間でシフトし得る。
BPHの臨床上の症候は過形成性前立腺による膀胱の首部及び前立腺尿道の収縮から直接生じる閉塞症候（例えば、尿の流れの停止、弱く、又は中断された流れ、尿閉）、そしてまた刺激された下部尿道の症候（例えば、頻尿症、夜間多尿症、排尿困難、尿意、尿失禁）の両方を含む。未治療のBPHは尿道及び腎臓の重大な合併症、例えば、急性尿閉及び水腎症（尿腎症）をもたらし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は良性前立腺過形成／前立腺肥大症の予防及び／又は治療のための新規活性物質を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、上記グループ(A)〜(C)のEGF-受容体アンタゴニストが良性前立腺過形成／前立腺肥大症の予防及び／又は治療に特に適していることが見出された。
上記一般式(I)において、
Raはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核は夫々の場合に基R1及びR2により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はメトキシ基を表し、
Rbはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（そのアルキル部分は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)-アミノ基（そのアミノ基の窒素原子に対しβ位、γ位又はδ位のそのC2-4-アルキル部分は基R4により置換されており、
R4はC1-3-アルコキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を表す）、
ジ-(C2-4-アルキル)-アミノ基（そのアミノ基の窒素原子に対しβ位、γ位又はδ位のその二つのC2-4-アルキル部分は夫々基R4により置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつR4は先に定義されたとおりである）、
C1-4-アルキルアミノ基（その窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)-ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)-ピペリジン-3-イル基又は1-(C1-2-アルキル)-ピペリジン-4-イル基により置換されている）、
C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、その窒素原子はC1-3-アルキル基により置換されている）、
【０００８】
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい５〜７員アルキレンイミノ基（これは環炭素原子又はメチル基の一つの位置で基R4により置換されていてもよく、R4は先に定義されたとおりである）、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピペリジノ基（その４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基又は基R5により置換されたイミノ基により置換されており、
R5はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シクロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表す）
を表し、かつ
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基（そのシクロアルキル部分は夫々の場合にC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）、又は
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基
を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の対象の範囲内で、好ましいEGF-受容体アンタゴニストは
Raが基R1及びR2により置換されたフェニル基を表し、
R1がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、かつ
R2が水素原子又はフッ素原子を表し、
Rbがジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（そのアルキル部分は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基（夫々の場合に、その窒素原子は2-メトキシ-エチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシ-プロピル基、3-メトキシ-プロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチル-ピペリジン-4-イル基、1-エチル-ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基により置換されている）、
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ピペラジノ基（これはその４位でメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシ-エチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基により置換されている）、
2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)-ピロリジノ基、4-ヒドロキシ-ピペリジノ基、4-メトキシ-ピペリジノ基、4-エトキシ-ピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジノ基又は4-モルホリノ-ピペリジノ基を表し、かつ
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表す、一般式(I)の化合物からなるグループ(A')から選ばれ、又は上記グループ(B)及び(C)の活性物質から選ばれるもの、またグループA'及びＢの化合物の場合には、必要によりこれらの互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００１０】
本発明の対象の範囲内で、特に好ましいEGF-受容体アンタゴニストは
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシ-エチル)-アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピル-アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチル-アミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシ-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ピペラジノ基（これはその４位でメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシ-エチル基により置換されている）を表し、かつ
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表す、一般式(I)の化合物からなるグループ(A”)から選ばれ、又は上記グループ(B)及び(C)の活性物質から選ばれるものであり、グループ(A”)及び(B)の化合物の場合には、必要によりこれらの互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００１１】
本発明の対象の範囲内で、例えば、上記グループ(A)、(B)及び(C)の下記の化合物が使用し得る。
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-(｛4-〔ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
【００１２】
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(11)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(12)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(13)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
(14)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(15)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(16)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕-ピリミジン、
(17)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-エトキシ-キノリン、
(18)  4-｛〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ｝-6-(5-｛〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル｝-フラン-2-イル)-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体及び塩、
抗体Cetuximab、Trastuzumab、ABX-EGF又はMab ICR-62。
【００１３】
本発明によれば、化合物
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１４】
(11)  4-〔(3-エチニルフェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(12)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、
(13)  3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-エトキシ-キノリン、
(14)  4-｛〔3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ｝-6-(5-｛〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル｝-フラン-2-イル)-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体又は塩、特に化合物
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(2)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン又は
(3)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
これらの互変異性体、立体異性体又は塩が特に最も重要である。
【００１５】
加えて、良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のために既に市場で販売されているその他の物質との上記活性物質の組み合わせがまた本発明によれば使用し得る。
こうして、本発明はまた良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療を要するヒトへの治療有効量の良性前立腺過形成／前立腺肥大症に対して活性な別の薬物(D)と組み合わせての治療有効量の上記グループ(A)、(B)又は(C)の活性物質の同時又は逐次投与による良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療又は予防方法に関する。
薬物(D)はオサテロン、α1-アドレノ受容体アンタゴニスト、非選択的ムスカリンアンタゴニスト及び選択的ムスカリンアンタゴニスト、LHRH/GnRHアンタゴニスト並びにテストステロン-5α-レダクターゼインヒビターからなる群から選ばれてもよい。
α1-アドレノ受容体アンタゴニストは活性物質KMD-3231（シロドシン）、AIO-8507L、UK-338003、RBX-2258（パルボシン）、SNAP-6383（L771688）、GYKI-16084、UK-294315、(S)-ドキサゾシン、タムスロシン、プラゾシン、ナフトピジル、テラゾシン、アルフゾシン及びインドラミンからなる群から選ばれてもよい。
非選択的ムスカリンアンタゴニスト又は選択的ムスカリンアンタゴニストは活性物質ダリフェナシン及びトルテロジンからなる群から選ばれてもよい。
LHRH/GnRHアンタゴニストは活性物質ゴセレリン、デソレリン、セトロレリクス及びゴナドレリンからなる群から選ばれてもよい。
テストステロン-5α-レダクターゼインヒビターは活性物質GI-198745（ヅタステリド）、LY-320236（イゾンステリド）、TF505、AS-601811、フィナステリド、FK-687及びCS-891からなる群から選ばれてもよい。
本発明の方法の好ましい実施態様において、薬物(D)がタムスロシン、UK-338003、テラゾシン、インドラミン、トルテロジン、ヅタステリド及びフィナステリドからなる群から選ばれる。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、タムスロシンが使用される。
【００１６】
成分(A)、(B)及び(C)の用量は１日５回まで投与される0.01mg〜500mg、好ましくは１日３回までの0.01mg〜300mgである。
医薬組成物の組み合わせのための成分(D)の用量は通常推奨される最低用量のおよそ1/10から通常推奨される用量の1/1までである。
上記グループ(A)、(B)又は(C)のEGF受容体アンタゴニストは良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療のために、例えば、
タムスロシン（これは１日１回0.2〜0.8mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
ナフトピジル（これは毎日25〜100mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
テラゾシン（これは毎日１〜20mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
アルフゾシン（これは１日３回で2.5mgから１日１回で10mgまでの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
インドラミン（これは毎日50〜200mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
ドキサゾシン（これは毎日１〜16mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
ヅタステリド（これは毎日0.5mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
フィナステリド（これは毎日１〜5mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて、又は
トルテロジン（これは毎日２〜4mgの用量で経口投与されてもよい）と組み合わせて投与されてもよい。
加えて、本発明の医薬組成物は良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療及び／又は予防のための部分のキットであってもよく、このキットは
(a)  治療有効量のグループ(A)、(B)又は(C)から選ばれた活性物質及び一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を含む第一容器、及び
(b)  薬物(D)の一種及び一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を含む第二容器
を含む。
好ましいキットは第二容器中にタムスロシンを含む。
【００１７】
別の局面において、本発明は良性前立腺過形成／前立腺肥大症の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための別の薬物(D)と組み合わせてのグループ(A)、(B)及び(C)から選ばれた活性物質の使用に関する。
本発明並びに好ましい実施態様に従ってこの目的のために使用し得るグループ(A)〜(D)の活性物質は上記本発明の対象に関する注釈に見られる。
活性物質は経口投与、非経口投与、噴霧吸入による投与又は直腸投与されてもよい。非経口投与は皮下注射、静脈内注射及び筋肉内注射からなってもよい。
この目的のために、通常の製剤が使用されてもよい。例えば、必要によりその他の活性物質と組み合わされてもよい、活性物質が一種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物とともに製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
活性物質は多種の異なる投薬形態で経口投与されてもよく、例えば、それらは異なる医薬上許される不活性担体と一緒に錠剤、カプセル、香錠、ロゼンジ剤、硬質スイート、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、エリキシル剤、シロップ等の形態で製剤化されてもよい。このような担体として、例えば、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒が挙げられる。加えて、この種の経口製剤はこの目的のために通常使用される種々の薬剤で好適に甘味及び／又は風味を入れられてもよい。一般に、活性物質は所望の投薬単位を生じるのに充分な量で、全組成物を基準として、約0.5重量％から約90重量％までの範囲の濃度レベルでこの種の経口製剤中に存在する。活性物質に適したその他の好適な投薬形態は当業者に公知である制御された放出及び装置のための製剤を含む。
【００１８】
非経口投与の目的のために、ゴマ油もしくは落花生油又は水性プロピレングリコール中の活性物質の溶液だけでなく、相当する医薬上許される塩の無菌水溶液が使用されてもよい。このような水溶液は必要により好適に緩衝されるべきであり、その液体が充分な塩又はグルコースで等張性にされるべきである。これらの特別な水溶液は静脈内、筋肉内及び皮下の注射に特に適している。これに関して、使用される無菌水性媒体は当業界で公知の普通の方法を使用して容易に得られてもよい。例えば、蒸留水が液体希釈剤として通常使用され、最終製剤が好適なバクテリアフィルター、例えば、焼結ガラスもしくはケイソウ土又は未艶付き磁器からつくられたフィルターに通される。この種の好ましいフィルターとして、バークフェルド、チャンバーランド及びアスベストディスク金属ザイツフィルターが挙げられ、その中で液体が吸引ポンプにより無菌容器中に吸引される。これらの注射可能な溶液の調製中に、必要なプロセス工程が常時採用されて最終製品が無菌状態で得られることを確実にすべきである。経皮投与の目的のために、特別な一種以上の化合物の投薬形態として、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬、持続速度制限放出のための製剤及びこの目的のための装置が挙げられる。このような投薬形態は特別な一種以上の化合物を含み、またエタノール、水、浸透促進剤及び不活性担体、例えば、ゲル生成剤、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等を含んでもよい。
化合物はラクトース及びその他の賦形剤を含む粉末製剤の形態又はエアロゾールとしての水溶液の形態で吸入により投与される。
【００１９】
本発明の使用の範囲内で使用し得る吸入可能な粉末は活性物質又は活性物質の組み合わせをそれら自体で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。活性物質又は活性物質の組み合わせが生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましく、一方、ラクトース又はグルコースの使用が好ましい。ラクトースが特に好ましく、一方、ラクトース一水和物が、本発明の賦形剤として、最も好ましい。
本発明の使用の範囲内で使用し得る吸入のための噴射剤含有エアロゾールは噴射剤ガス中に溶解され、又は分散形態の活性物質又は活性物質の組み合わせを含んでもよい。吸入のためのエアロゾールを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合されて使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはHFC134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、HFC227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。
本発明の使用の範囲内で使用し得る吸入のための噴射剤含有エアロゾールは更に付加的な成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【００２０】
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせが水性又はアルコール性の、噴射剤を含まない溶液又は懸濁液の形態で吸入により投与される場合、エタノール性溶液が溶媒として使用されることが好ましい。溶媒は専ら水であってもよく、又はそれは水とエタノールの混合物であってもよい。エタノール対水の相対比率は限定されないが、最大限界は70容積％まで、特に60容積％までであることが好ましく、30容積％までであることが最も好ましい。活性物質又は活性物質の組み合わせを含む溶液又は懸濁液は必要により好適な酸で２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。このpHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸である。特に好適な有機酸の例はアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等である。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物がまた、特にそれらの酸性化特性に加えて、その他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、例えば、矯味矯臭剤、酸化防止剤又は錯生成剤として使用されてもよい。本発明によれば、臭化水素酸がpHを調節するのに使用されることが最も好ましい。
最初に既に記載されたように、上記化合物及びそれらの塩は有益な性質を有する。それらは良性前立腺過形成／前立腺肥大症の予防及び／又は治療に特に適している。
例えば、下記の化合物
化合物ａ＝  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
化合物ｂ＝  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン及び
化合物ｃ＝  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
をそれらの前立腺低下活性について試験した。
【実施例】
【００２１】
実験部分
1)  試験方法：
５匹の雄のラット（生後約７週及び体重約185g）の三つのグループを14-15日にわたってEGF-R-TKインヒビターで治療する。活性物質を食道チューブにより懸濁液として１日１回投与する。試験期間が終了した後、動物を殺し、それらの前立腺を除去し、計量する。
一連の試験の結果を以下の表にリストする。
2)  試験結果：
【００２２】
表１  化合物ａの投与（治療の長さ：14日）
2005526123.tif 000003
*p<0.05
【００２３】
表２  化合物ｂの投与（治療の長さ：14日）
2005526123.tif 000004
*p<0.05
【００２４】
表３  化合物ｃの投与（治療の長さ：15日）
2005526123.tif 000005
*p<0.05
【００２５】
上記化合物（これらの調製は従来技術に既に記載されていなかった）を以下の方法により得る。
実施例１
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
塩化オキサリル4.70mlを塩化メチレン60ml中のブロモクロトン酸4.50gの溶液に滴下して添加する。次いで１滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加する。約30分後に、ガスの発生が停止し、その反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させる。粗ブロモクロトン酸クロリドを塩化メチレン30ml中に吸収させ、氷浴で冷却しながら、テトラヒドロフラン150ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン7.00g及びヒューニッヒ塩基10.20mlの溶液に滴下して添加する。その反応混合物を氷浴で冷却しながら約1.5時間そして周囲温度で更に２時間撹拌する。次いでN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチルアミン5.20gを添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、それを塩化メチレンで希釈し、充分に水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノール(19:1)を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.07g（理論値の51％）
質量スペクトル(ESI-)：m/z=512,514〔M-H〕-
Rf値：0.25（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1）
【００２６】
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。
(1)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(2)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(3)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(4)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(5)  4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(6)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(7)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(8)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-(｛4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(9)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(10)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、
(11)  4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-｛〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ｝-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン。
【国際調査報告】
2005526123.tif 000007
2005526123.tif 000008
2005526123.tif 000009
2005526123.tif 000010
2005526123.tif 000011
2005526123.tif 000012
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