(57)【要約】本発明は、代謝障害、異脂肪血症および／または高コレステロール血症のような疾患を治療する際に有用であり得る式（Ｉ）の化合物に関する。Ａｒ１は、置換もしくは非置換アリールラジカルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルであり；Ａｒ２は、置換もしくは非置換アリールラジカルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルであり；Ａは、原子の結合鎖を含む置換または非置換架橋ラジカルであり、これは、１個〜９個の炭素原子を含有し、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換されている：
2005500379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005500379.tif 000167
ここで、
ａ）Ａｒ１は、置換アリールまたはヘテロアリール環を含み、ここで、２個の置換基は、Ａｒ１の該アリールまたはヘテロアリール環と一緒になって、追加のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環ラジカルを形成し、該環ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換される；
ｂ）Ａｒ２は、置換もしくは非置換アリールラジカル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルである；
ｃ）Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アミノラジカル、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；そして
ｄ）Ｒ２は、水素、または置換または非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項２】
前記Ａｒ１アリールまたはヘテロアリール環およびそれに結合した前記追加環状環ラジカルが、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の非水素置換基を有し、そして該Ａｒ１およびその置換基が、合わせて、６個と３０個の間の炭素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記非水素置換基が、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１の前記アリールまたはヘテロアリール環に結合した前記追加のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環ラジカルが、該アリールまたはヘテロアリール環の環外に１個〜８個の追加環炭素原子を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005500379.tif 000168
ここで、Ｒ５およびＲ６は、該芳香環と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを形成し、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換されている；そしてＲ７およびＲ８は、別個にかまたは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドおよびアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、次式の置換または非置換環ラジカルを含む、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005500379.tif 000169
【請求項７】
Ａｒ１が、次式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005500379.tif 000170
2005500379.tif 000171
【請求項８】
前記Ａｒ２アリールまたはヘテロアリール環が、０個、１個、２個または３個の非水素置換基を有し、そしてＡｒ２およびその置換基が、合わせて、４個と２０個の間の炭素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記非水素置換基が、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドおよびアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、次式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2005500379.tif 000172
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドおよびアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、次式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005500379.tif 000173
ここで、Ｎｘは、１または２であり、そして該窒素原子は、非置換環原子であり、Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドおよびアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が、次式の１つを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005500379.tif 000174
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドおよびアルキルスルホンアミドラジカルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次式を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム、
６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム、
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、または
３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム。
【請求項１８】
次式を有する化合物を調製する方法：
【化８】
2005500379.tif 000175
ここで、
ａ）Ａｒ１は、置換アリールまたはヘテロアリール環を含み、ここで、２個の置換基は、Ａｒ１の該アリールまたはヘテロアリール環と一緒になって、追加のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環ラジカルを形成し、該環ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換される；
ｂ）Ａｒ２は、置換もしくは非置換アリールラジカル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルである；
ｃ）Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アミノラジカル、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；そして
ｄ）Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
該方法は、以下の工程：
ｉ）Ａｒ１前駆体化合物をＡｒ２前駆体化合物とカップリングさせて、ビアリールカルボニル含有化合物を得る工程；ここで：
【化９】
2005500379.tif 000176
（１）該Ａｒ１前駆体化合物は、以下の構造を有する：
（２）該Ａｒ２前駆体化合物は、カルボニル基を有し、そして以下の構造を有する：
【化１０】
2005500379.tif 000177
（３）ここで、該ビアリールカルボニル含有化合物は、以下の構造を有する：
【化１１】
2005500379.tif 000178
および
ｉｉ）該ビアリールカルボニル含有化合物を、以下の構造を有するヒドロキシアミン誘導体と縮合して、式（ＸＶ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を得る工程：
【化１２】
2005500379.tif 000179
を包含する、方法。
【請求項１９】
前記Ａｒ１またはＡｒ２前駆体化合物の一方が、アリールボロン酸またはエステルであり、他のＡｒ１またはＡｒ２前駆体化合物が、ハロゲン化アリール、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カップリング工程が、パラジウム触媒の存在下にて、行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物であって、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を変調するために、哺乳動物に投与する薬学的組成物。
【請求項２２】
前記投与が、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群またはＸ症候群を治療する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
哺乳動物において、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を変調する方法であって、請求項２１に記載の薬学的組成物がないときに起こる脂質または炭水化物の代謝速度または脂肪細胞の分化速度と比べて、脂質または炭水化物の代謝速度を変えるか脂肪細胞の分化速度を変えるのに有効な量で、該薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
２型糖尿病を治療する方法であって、２型糖尿病に罹っていると診断された哺乳動物に、該２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００１年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３１３，１９９号から優先権を主張しており、その出願の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
脂肪が多い洋食と、いつも座っている生活習慣とが組み合わさると、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高コレステロール血症および肥満を含めた多数の代謝疾患を発症するリスクが高まる。肥満は、米国および他の先進国において、また、一部の発展途上国でも、流行伝染病のような勢いに達している。肥満集団の約１０％は、最終的に２型糖尿病を発症するのに対して、肥満の人の相当に高い割合は、高い脂肪酸、トリグリセリドおよびコレステロールを含めて、血液脂質レベルの上昇がある。これらの異脂肪血症または高コレステロール血症の患者は、アテローム性動脈硬化症および心臓病を含めた多数の疾患に罹る危険に晒されている。バランスのとれた食事、カロリー摂取制限および運動は、これらの障害をなくしたり治療するのに有効な解決法であることが認められている。同時に、肥満集団の過半数は、これらの簡単で「自然な」措置を行ったりやり遂げることに成功できないことが明らかとなっている。従って、食事性または遺伝性の異脂肪血症または高コレステロール血症を制御するのに有効で安全な薬剤は、罹患した患者が重大な疾患を発症または進行するのを阻止し相殺する唯一の代替の解決法である。抗異脂肪血症薬（例えば、フィブラート）およびコレステロール低下薬が開発されているものの、それらは、最適な安全性を有しないか、食事で誘発される依存性または遺伝的な異脂肪血症または高コレステロール血症の制御には有効性に欠けるか、いずれかである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それゆえ、当該技術分野では、異脂肪血症および高コレステロール血症のような疾患を治療する新しい薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本明細書中にて具体化され広く記述されているように、本発明の目的に従って、本発明は、１局面では、代謝に関連した組成物および方法に関する。
【０００５】
本発明のさらに他の利点は、一部には、以下の記述で述べられており、また、一部には、その記述から明らかであるか、本発明を実行することにより、習得され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方は、代表的で説明的であるにすぎず、請求した本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【０００６】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書および本明細書で記述した式では、以下の用語をここで定義する。
【０００７】
「アルキル」との用語は、飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキルラジカルは、分枝または非分枝であり得、１個の水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した非環式アルカン化合物と構造的に類似している。アルキルは、非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含し、これは、１個〜１２個の炭素、１個〜９個の炭素、１個〜８個の炭素、または１個〜６個の炭素を有する。低級アルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有する。アルキルおよび低級アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−オクチル、ｎ−ノニルなどのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルは、１個の水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した非環式アルケン化合物と構造的に類似している。アルケニルラジカルは、１個〜１２個の炭素、１個〜９個の炭素、１個〜８個の炭素、または１個〜６個の炭素を有し得る。低級アルケニルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有する。例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル（ｈｅｘａｎｙｌ）、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」との用語は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【０００９】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルは、１個〜１２個の炭素、１個〜９個の炭素、１個〜８個の炭素、または１個〜６個の炭素を有し得る。低級アルキニルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有する。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」との用語は、ジ−およびトリ−インを含む。
【００１０】
「置換アルキル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合したアルキルラジカルを意味する。置換アルキルは、上記定義で参照されたアルキル基であり、これは、さらに、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機置換基で置換されている。適当な有機および無機置換基には、ヒドロキシル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルキルが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１１】
「置換アルケニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカル、好ましくは、１個、２個またはそれ以上のこのような置換基に結合したアルケニルラジカルを意味する。適当な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルケニルが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１２】
「置換アルキニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合したアルキニルラジカル（これは、１個〜９個の炭素を含有する）を意味する。適当な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルキニルが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１３】
「シクロアルキル」との用語は、炭素環式ラジカルを意味し、これは、少なくとも１個の水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した環式アルカン化合物と構造的に類似している。シクロアルキル基または残基ラジカルは、１個〜８個の環炭素、２個〜７個の環炭素、３個〜６個の環炭素、４個〜５個の環炭素、３個〜１８個の環炭素、４個〜１２個の環炭素、または５個〜８個の環炭素を含有し得る。シクロアルキルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合された環外ラジカルを意味し得、この場合、炭素原子の数は、そのアリールまたはヘテロアリール環の一部である芳香族炭素原子を除く。３個〜８個の環炭素を含有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「置換シクロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合した上で定義したシクロアルキルを意味する。適当な有機および無機置換基には、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられるが、これらに限定されない。このシクロアルキルが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１５】
「シクロアルケニル」との用語は、上で定義したシクロアルキルラジカルであって、その環内に少なくとも１個の二重結合をさらに有するものを意味する。もし、このシクロアルケニル環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合されるなら、その二重結合は、そのアリールまたはヘテロアリール環と一体化したものの「二重」結合とは別である。例には、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「置換シクロアルケニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合したシクロアルケニルラジカルを意味する。適当な有機および無機置換基には、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられるが、これらに限定されない。このシクロアルケニルが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１７】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、そこにアルキルラジカルを結合した酸素原子を含む置換基ラジカルを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「置換アルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合した上で定義したアルコキシラジカルを意味する。適当な有機および無機置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルコキシが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００１９】
「アミノ」との用語は、置換または非置換の三価窒素含有ラジカルまたは基であり、これは、アンモニア（ＮＨ３）の１個またはそれ以上の水素原子を置換基またはラジカルで置換することにより、アンモニアと構造的に関係している。
【００２０】
「一置換アミノ」との用語は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で見られる定義と同じ定義を有する）から選択される１個のラジカルで置換されたアミノを意味する。
【００２１】
「二置換アミノ」との用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で開示した定義と同じ定義を有する）から選択される同一または異なり得る２個のラジカルで置換されたアミノを意味する。例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素）で置換されたアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２３】
「ハロアルコキシ」との用語は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成するハロアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００２４】
「アシル」との用語は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基）を含むラジカルを意味し、ここで、そのＲ基は、水素であるか、または１個〜８個の炭素を有する（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど）。
【００２５】
「アシルオキシ」との用語は、カルボキシル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）基を含むラジカルを意味し、ここで、そのＲ基は、水素であるか、または１個〜８個の炭素を有する。例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリール」との用語は、ベンゼンの６員環と類似した少なくとも１個の不飽和の共役６員環を含むラジカルを意味する。このような不飽和の共役環を有するアリールはまた、「芳香族」ラジカルとして、当業者に知られている。好ましいアリールラジカルは、６個〜１２個の環炭素を有する。アリールラジカルには、フェニルおよびナフチル環ラジカルを含む芳香族ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「置換アリール」との用語は、芳香環が１個またはそれ以上の有機または無機置換基、ラジカルまたは残基に結合した芳香族ラジカルを意味する。アリールラジカルに適当な有機および無機置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシラジカル（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。このアリールラジカルが１個より多くの置換基、ラジカルまたは残基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルホンラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルキルスルフィニル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルホキシドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「チオアルキル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルフィドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィド（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「チオハロアルキル」との用語は、そのアルキル部分を１個またはそれ以上のハロゲンで置換したチオアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキルカルボキサミド」との用語は、構造−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−を有するラジカルを意味し、ここで、単一のアルキル基Ｒは、アミドの窒素原子に結合している。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「置換アルキルカルボキサミド」との用語は、アルキルカルボキサミド残基の窒素原子に結合した「置換アルキル」基を有するラジカルを意味する。
【００３６】
「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、カルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”））ラジカルの窒素原子に結合した同一または異なる２個のアルキルまたはアリールアルキルＲ基を意味する。例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「置換ジアルキルカルボキサミド」との用語は、そのジアルキルカルボキサミド残基の窒素に結合した２個のアルキル基を有するジアルキルカルボキサミド残基を意味し、この場合、１個または両方の基は、上で定義したような「置換アルキル」である。これらの基は、同一または異なり得ることが分かる。例には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルキルアミド」との用語は、アミンまたはモノアルキルアミン残基の窒素に結合したアシルラジカルを含む残基を意味し、ここで、アシルとの用語は、上で見られる定義と同じ定義を有する。アルキルアミドの例には、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルキレン」との用語は、１個〜９個の炭素を含む非環式または環式ヒドロカルビルラジカルを意味し、これは、２個の基（例えば、Ａｒ１およびＡｒ２）を架橋して、Ａｒ１−アルキレン−Ａｒ２を生じる。アルキレンラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００４０】
【化１３】
2005500379.tif 000003
【００４１】
「置換アルキレン」との用語は、１個〜９個の炭素を含む上で定義したアルキレンラジカルであって、少なくとも１個の追加基でさらに置換されたものを意味し、この追加基は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択されるが、これらに限定されない。このアルキレンが１個より多くの基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００４２】
「複素環」との用語は、少なくとも５員環または６員環を含むラジカルであって、完全または部分的に飽和であり、少なくとも１個の環ヘテロ原子であるが３個以下の環ヘテロ原子（これは、窒素、酸素および／またはイオウから選択される）を含むものを意味する。例には、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「置換複素環」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合した複素環を意味する。適当な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。この複素環が１個より多くの置換基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００４４】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも５員または６員の不飽和共役環（これは、少なくとも２個の環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子（これは、窒素、酸素および／またはイオウから選択される）を含有する）を含む芳香族基である。このようなヘテロアリールラジカルは、しばしば、代替的に、当業者により、「ヘテロ芳香族」と呼ばれている。ある実施態様では、これらのヘテロアリールラジカルは、そのヘテロアリール環内にて、２個〜１２個の環炭素原子、または代替的には、４個〜５個の環炭素原子を有する。例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのラジカルまたは残基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「置換ヘテロアリール」との用語は、ヘテロアリール環が１個またはそれ以上の有機または無機置換基、ラジカルまたは残基に結合した上で定義したヘテロアリールラジカルを意味する。ヘテロアリールラジカルに関して、適当な有機および無機置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシラジカル（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。このヘテロアリールが１個より多い置換基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基ラジカルは、それぞれ、１個と１８個の間の炭素原子、１個と１２個の間の炭素原子、１個と６個の間の炭素原子、または１個と４個の間の炭素原子を含有し得る。
【００４６】
本明細書中で使用する「アミド」との用語は、ここで定義するように、窒素原子に結合したカルボニル（ＣＯ）基を含有する官能基または残基（すなわち、次式を有する残基）を意味する：
【００４７】
【化１４】
2005500379.tif 000004
【００４８】
本明細書および上記請求の範囲で使用する「ラジカル」との用語は、その化合物がいかにして調製されるかに関係なく、またはそのラジカル上の他の置換基の存在に関係なく、有機化合物の断片、基または下部構造を意味する。例えば、本発明の特定の実施態様は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカル、すなわち、以下の構造を有する断片を含む：
【００４９】
【化１５】
2005500379.tif 000005
【００５０】
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルそれ自体は、本明細書中の他の箇所で開示しているように、ベンゼンおよびシクロヘキセンラジカルをさらに含むか、または１個またはそれ以上の他の置換基またはラジカル（これには、例えば、メチルまたは他のラジカルを含めて）でさらに置換され得る。本明細書中で使用する「ラジカル」との用語は、不対電子を有する特定の反応性化学化合物（これは、「遊離ラジカル」として、当業者に知られている）と混同すべきではない。
【００５１】
本明細書および上記請求の範囲で使用する化学種の残基は、その部分が実際に化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の化学図式および引き続いた処方または化学生成物で生じる化学種の生成物である部分を意味する。それゆえ、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するのに使用されるかどうかに関係なく、そのポリエステル中の１個またはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位を意味する。
【００５２】
本明細書中で提供した化合物または組成物の「有効量」との用語は、その化合物または組成物の非毒性であるが所望の機能（例えば、特定の酵素の阻害または活性化、遺伝子発現の調節、または疾患の治療）を生じるのに十分な量である。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
【００５３】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【００５４】
（組成物）
本発明の開示された一部の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する：
【００５５】
【化１６】
2005500379.tif 000006
【００５６】
ここで、ｎは、０または１である；
Ａｒ１は、置換もしくは非置換アリールラジカルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルである；
Ａｒ２は、置換もしくは非置換アリールラジカルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールラジカルである；
Ａは、原子の結合鎖を含む置換または非置換架橋ラジカルであり、これは、１個〜９個の炭素原子を含有し、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換されている；
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アミノラジカル、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；そして
Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する。
【００５７】
ある実施態様では、これらのＡｒ１ラジカルは、以下で必要に応じて置換したアリールまたはヘテロアリールラジカルを含有し得る：水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルラジカル。
【００５８】
他の実施態様では、Ａｒ１ラジカルは、置換アリールまたはヘテロアリールラジカルを含み得、ここで、２個の置換基は、Ａｒ１の該アリールまたはヘテロアリール環と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを形成し、これは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキル、または置換アルキルで置換されている。これらの実施態様では、Ａｒ１は、以下で必要に応じて置換され得る：水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルラジカル。これらの有機置換基ラジカルは、それぞれ別個に、１個と１８個の間の炭素原子、１個と１２個の間の炭素原子、１個と６個の間の炭素原子、または１個と４個の間の炭素原子を含有し得る。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、ｎが０または１である化合物に関し、すなわち、架橋「Ａ」基は、以下で示した構造の化合物を得るために、存在または不在のいずれかであり得る：
【００６０】
【化１７】
2005500379.tif 000007
【００６１】
架橋基Ａは、アルキレン基もしくは置換アルキレン基またはアルキレンラジカルもしく置換アルキレンラジカルを含有し得、これは、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、これらのヘテロ原子は、Ａ基の炭素原子と置換される。Ｎ原子は、種々の置換基（水素、アルキルまたは置換アルキルを含めて）でさらに置換され得る。
【００６２】
本明細書中でヘテロ原子を有する架橋「Ａ」ラジカルの例には、例えば、以下が挙げられる：
【００６３】
【化１８】
2005500379.tif 000008
【００６４】
ある実施態様では、本発明の化合物のＡｒ２ラジカルは、以下で必要に応じて置換したアリールまたはヘテロアリールであり得る：水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキル。
【００６５】
ある実施態様では、Ｒ１ラジカルは、水素、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり得、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有する。適当なラジカルには、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
ある実施態様では、Ｒ２ラジカルは、水素、または置換もしくは非置換有機ラジカルであり得、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有する。適当なラジカルには、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、Ｒ２ラジカルは、水素である。
【００６７】
さらに他の実施態様では、Ａｒ１は、以下で必要に応じて置換したアリールまたはピリジルラジカルであり得る：水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキル。
【００６８】
他のある実施態様では、２個の置換基は、それらに結合したＡｒ１と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを形成し、これらは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、水素、または１個と１２個の間の炭素原子、または１個と６個の間の炭素原子、または１個と４個の間の炭素原子を有する有機ラジカルでさらに置換される。アルキルまたは置換アルキル、ハロアルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルを含むＮ−ラジカルは、ある実施態様では、有益であり得る。
【００６９】
多くの実施態様では、前記Ａｒ１アリールまたはヘテロアリール環および／またはそれに結合した前記追加環ラジカルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の非水素置換基を有し、これらは、該アリール、ヘテロアリールまたは追加環ラジカルの１個またはそれ以上の環原子に結合されている。多く実施態様では、該追加環ラジカルは、そこに結合した２個と５個の間の水素置換基を有し得る。
【００７０】
多くの実施態様では、Ａｒ１およびその置換基は、合わせて、６個〜３０個の間の炭素原子、または８個〜２５個の間の炭素原子、または１０個〜２０個の間の炭素原子を含む。
【００７１】
１実施態様では、Ａｒ１に結合した２個の置換基は、互いに関してオルトであり、それにより、Ａｒ１と縮合環を形成し、１つの具体例は、式（ＩＩ）で示す：
【００７２】
【化１９】
2005500379.tif 000009
【００７３】
ここで、Ｒ５およびＲ６は、該芳香環と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを形成し、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換されている；そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキル。
【００７４】
式（ＩＩ）に関連した１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それらに結合した芳香環と一緒になって、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルを形成する：
【００７５】
【化２０】
2005500379.tif 000010
【００７６】
。
【００７７】
式（ＩＩ）に関連した他の実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それらに結合した芳香環と一緒になって、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルを形成し、これは、以下で置換されている：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキル。
【００７８】
式（ＩＩ）に関連した他の実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それらに結合した芳香環と一緒になって、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル（例えば、多環式ラジカル）を形成する；ここで、Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチルアミノである；そしてＲ８は、水素である。ある実施態様では、この多環式ラジカルは、以下である：
１）３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００７９】
【化２１】
2005500379.tif 000011
【００８０】
２）３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００８１】
【化２２】
2005500379.tif 000012
【００８２】
３）３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００８３】
【化２３】
2005500379.tif 000013
【００８４】
４）３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、または
【００８５】
【化２４】
2005500379.tif 000014
【００８６】
５）３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル。
【００８７】
【化２５】
2005500379.tif 000015
【００８８】
１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）のＡｒ１と一緒になって、置換シクロアルキルを形成し、これは、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルを与える：
【００８９】
【化２６】
2005500379.tif 000016
【００９０】
さらに他の実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、必要に応じて１個または２個の窒素ヘテロ原子を含む式（Ｉ）のＡｒ１と一緒になって、置換シクロアルキルを形成し、これは、１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニルラジカル；
【００９１】
【化２７】
2005500379.tif 000017
【００９２】
または１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニルラジカルを与える：
【００９３】
【化２８】
2005500379.tif 000018
【００９４】
式（ＩＩ）に関連した他の実施態様では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の少なくとも１個は、嵩張った有機置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールラジカル）である。ある好ましい実施態様では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８置換基の少なくとも１個は、立体的に嵩張ったアルキルまたは置換アルキルであり、次式を有する：
【００９５】
【化２９】
2005500379.tif 000019
【００９６】
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環から選択できる。好ましくは、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２置換基の少なくとも２個は、その中心炭素原子に結合した炭素原子を有し、また、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の１個以下は、少なくとも第二級Ｒ１２基を形成するように、水素である。例えば、Ｒ２０およびＲ２１は、共に、アルキル基を含み得るのに対して、Ｒ２２は、水素である。あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、例示した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環を形成し、一方、Ｒ２２は、上記のように独立して置換される。他の実施態様では、Ｒ２０およびＲ２１は、炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成し得、そしてＲ２２は、存在しない。
【００９７】
さらにより好ましくは、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のいずれも、水素ではなく、従って、Ｒ１２は、第三級炭素原子および／または第三級基を含む。多くの実施態様では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、少なくとも４個の炭素原子を含有するか、または４個と１５個の間の炭素原子、または４個と１２個の間の炭素原子を含有し得る。
【００９８】
この嵩張った置換基ラジカルは、次式の置換基ラジカルであり得る：
【００９９】
【化３０】
2005500379.tif 000020
【０１００】
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、その環ラジカル上の任意の位置にあり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドである。１実施態様では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素であり、その結果、置換シクロアルキルは、次式のアダマンチルラジカルである：
【０１０１】
【化３１】
2005500379.tif 000021
【０１０２】
本発明のある実施態様は、その嵩張った置換基ラジカルが次式の置換複素環ラジカルである化合物に関する：
【０１０３】
【化３２】
2005500379.tif 000022
【０１０４】
ここで、ｍは、０または１である；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｒ２７およびＲ２８またはＲ２９およびＲ３０を持っている炭素以外は、置換複素環ラジカル上にある任意の炭素に結合でき、そして別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキシミドである；
Ｒ２７およびＲ２８は、別個に、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである；またはＲ２７およびＲ２８は、一緒になって、カルボニルラジカルを形成する；
Ｒ２９およびＲ３０は、別個に、水素である；またはＲ２９およびＲ３０は、一緒になって、カルボニルラジカルを形成する。
【０１０５】
特定の好ましい実施態様では、この嵩張った置換基は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−アルキルシクロヘキシルまたはアダマンチル残基である。
【０１０６】
前出の数段落で記述したＡｒ１基用の嵩張った置換基を有する非オキシム化合物に関するさらに別の開示は、同時係属中の米国実用新案出願第１０／０９４，１４２号（これは、２００２年３月７日に出願された）で記述されており、その全体は、Ａｒ１用の類似の嵩張った置換基の構造に関するさらに別の開示ならびにこのような下部構造断片を含有する前駆体および化合物を製造する方法について、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０７】
本発明の化合物では、そのオキシム置換基ラジカルを持っているＡｒ２アリールまたはヘテロアリール芳香族基は、非置換であり得るか、または０個、１個、２個または３個の追加非水素置換基で置換され得る。Ａｒ２に適当な置換基ラジカルの例には、以下の１個またはそれ以上が挙げられる：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルの、ラジカル。これらの有機置換基ラジカルは、それぞれ別個に、１個と１８個の間の炭素原子、１個と１２個の間の炭素原子、１個と６個の間の炭素原子、または１個と４個の間の炭素原子を含有し得る。
【０１０８】
ある実施態様では、Ａｒ１は、式（２００）の残基である：
【０１０９】
【化３３】
2005500379.tif 000023
【０１１０】
ここで、
ａ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）残基から選択され、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫの０個〜２個は、存在し得ない；ここで、
ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または１個〜１２個の炭素原子を含有する有機残基から選択される；またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８残基の２個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、これは、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を含有する；そして
ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫは、Ａｒ５と一緒になって、次式を有する少なくとも１個のアミド残基を含む環を形成する：
【０１１１】
【化３４】
2005500379.tif 000024
【０１１２】
ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１およびＲ１０２残基である。
【０１１３】
ある実施態様では、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫは、Ａｒ１と一緒になって、式（２０５ａ〜ｋ）を有する少なくとも１個のアミド残基を含む環を形成し、そしてＡｒ１は、アリールまたは置換アリールである：
【０１１４】
【化３５】
2005500379.tif 000025
【０１１５】
ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、別個に、無機置換基から選択され得、これらには、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノのような無機置換基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、有機残基を含有し得る。
【０１１６】
適当な有機残基の例には、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、好ましいＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ残基であり、特に、１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を含有するものである。
【０１１７】
前出の数段落で記述したＡｒ１基と類似の芳香族下部構造断片を有する非オキシム化合物に関するさらなる開示は、同時係属中の米国仮特許出願第６０／３６２，７３２号（これは、２００２年３月８日に出願された）で記述されており、その全体は、Ａｒ１用の類似の芳香族下部構造断片の構造に関するさらなる開示ならびにこのような下部構造断片を含有する前駆体および化合物を製造する方法について、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１８】
一部の他の実施態様では、Ａｒ１は、次式の残基である：
【０１１９】
【化３６】
2005500379.tif 000026
【０１２０】
ここで、ａ）Ｒ２００、Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または１個〜１２個の炭素原子を含有する有機残基から選択される；
ｂ）Ｎｐは、０、１または２から選択されるヘテロアリール環窒素の数である；
ｃ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）残基から選択され、Ｌ、Ｎ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の０個〜２個は、存在し得ない；ここで、
ｉ）Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または１個〜１２個の炭素原子を含有する有機残基から選択される；またはＲ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基の２個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し得、これは、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を含有する。
【０１２１】
例えば、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、置換または非置換アリールと一緒になって、式（３０５ａ〜ｋ）を有する環を形成し得る：
【０１２２】
【化３７】
2005500379.tif 000027
【０１２３】
ここで、
Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個にまたは一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、アルキルカーバメート、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸置換アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドの置換基の、ラジカルである。
【０１２４】
前出の数段落で記述したＡｒ１基と類似した芳香族下部構造断片を有する非オキシム化合物に関する追加の開示は、２００２年３月８日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６０／３６２，７０２号で記述されており、その内容は、全体として、Ａｒ１用の類似の芳香族下部構造断片の構造に関するさらなる開示、ならびにこのような下部構造断片を含む前駆体および化合物を製造する方法について、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２５】
多くの実施態様では、Ａｒ２環およびその置換基は、一緒になって、全体で、４個〜２０個の炭素原子、または４個〜１５個の炭素原子、または５個〜１０個の炭素原子を含有する。
【０１２６】
本発明のある実施態様では、Ａｒ２は、以下の式である：
【０１２７】
【化３８】
2005500379.tif 000028
【０１２８】
ここで、Ｎｘは、１または２であり、そして該窒素原子は、非置換環原子であり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個にまたは一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルである。
【０１２９】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）は、Ａｒ２用の異なる窒素含有ヘテロアリールラジカルを表わし、ここで、１個または２個の環窒素が存在しており、そして他の基で既に置換されてない任意の位置であり得る。一例として、式（ＩＶｂ）で１個の環窒素が存在しているとき、以下の構造は、本発明の範囲内である：
【０１３０】
【化３９】
2005500379.tif 000029
【０１３１】
同様に、式（ＩＶｂ）で２個の環窒素が存在しているとき、以下の構造は、本発明の範囲内である：
【０１３２】
【化４０】
2005500379.tif 000030
【０１３３】
そしてＲ１５およびＲ１６は、上と同じ定義を有する。
【０１３４】
本明細書で開示された式は、一般的な構造であり、適用できる場合、式（Ｉ）の他のラジカルに関して１個より多い結合配向を表わすことができ、また、本明細書中で開示された他の実施態様（例えば、式（Ｘ））は、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）のいずれかを表わすことができることが分かる：
【０１３５】
【化４１】
2005500379.tif 000031
【０１３６】
ここで、Ａｒ１、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上で定義した同じ意味を有する。
【０１３７】
他の実施態様では、ｎは、１であり、そしてＡは、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含有するアルキレンであり、ここで、Ｎは、さらに、水素またはアルキルで置換される。
【０１３８】
１実施態様では、Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１３９】
他の実施態様では、Ｒ２は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１４０】
さらに他の実施態様では、Ｒ１またはＲ２は、水素である。
【０１４１】
本発明はまた、薬学的に受容可能な賦形剤と混合して本明細書中で開示した１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬品処方に関する。
【０１４２】
本発明中で開示された特定の化合物（特に、本発明のオキシムおよびオキシム誘導体）は、純粋なシンまたは純粋なアンチのいずれかの立体配置またはシン立体配置とアンチ立体配置との混合物で、存在し得る。両方の立体配置および／またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０１４３】
本明細書中で開示された化合物はまた、これらの化合物の塩（例えば、カチオンとの塩）を含み得る。本発明の化合物が薬学的に受容可能な塩を形成し得るカチオンには、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）；および三価金属（例えば、アルミニウム）が挙げられる。このカチオンの選択に関して唯一の制約は、その毒性を許容できない程に高めるべきではないことである。また、本明細書中で開示された化合物には、その化合物（例えば、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルなど）に含まれる窒素と酸（例えば、ＨＣｌ、カルボン酸など）の反応により形成される塩が挙げられ得る。
【０１４４】
本発明は、実施例で述べた特定の化合物だけでなく、以下で述べたものおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供するが、これらに限定されない：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１４５】
【化４２】
2005500379.tif 000032
【０１４６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１４７】
【化４３】
2005500379.tif 000033
【０１４８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒドオキシム、
【０１４９】
【化４４】
2005500379.tif 000034
【０１５０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１５１】
【化４５】
2005500379.tif 000035
【０１５２】
５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム、
【０１５３】
【化４６】
2005500379.tif 000036
【０１５４】
６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム、
【０１５５】
【化４７】
2005500379.tif 000037
【０１５６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１５７】
【化４８】
2005500379.tif 000038
【０１５８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１５９】
【化４９】
2005500379.tif 000039
【０１６０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１６１】
【化５０】
2005500379.tif 000040
【０１６２】
３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１６３】
【化５１】
2005500379.tif 000041
【０１６４】
３−（３，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１６５】
【化５２】
2005500379.tif 000042
【０１６６】
３−（３，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１６７】
【化５３】
2005500379.tif 000043
【０１６８】
３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１６９】
【化５４】
2005500379.tif 000044
【０１７０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１７１】
【化５５】
2005500379.tif 000045
【０１７２】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１７３】
【化５６】
2005500379.tif 000046
【０１７４】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−５−フルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０１７５】
【化５７】
2005500379.tif 000047
【０１７６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０１７７】
【化５８】
2005500379.tif 000048
【０１７８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム、
【０１７９】
【化５９】
2005500379.tif 000049
【０１８０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メチルベンズアルデヒドオキシム、
【０１８１】
【化６０】
2005500379.tif 000050
【０１８２】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−エチルベンズアルデヒドオキシム、
【０１８３】
【化６１】
2005500379.tif 000051
【０１８４】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドオキシム、
【０１８５】
【化６２】
2005500379.tif 000052
【０１８６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−エトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１８７】
【化６３】
2005500379.tif 000053
【０１８８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０１８９】
【化６４】
2005500379.tif 000054
【０１９０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−イソプロポキシベンズアルデヒドオキシム、
【０１９１】
【化６５】
2005500379.tif 000055
【０１９２】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メチルアミノ−５−ブロモベンズアルデヒドオキシム、
【０１９３】
【化６６】
2005500379.tif 000056
【０１９４】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−アミノベンズアルデヒドオキシム、
【０１９５】
【化６７】
2005500379.tif 000057
【０１９６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−アセトアミドベンズアルデヒドオキシム、
【０１９７】
【化６８】
2005500379.tif 000058
【０１９８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−エトキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０１９９】
【化６９】
2005500379.tif 000059
【０２００】
３−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２０１】
【化７０】
2005500379.tif 000060
【０２０２】
３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２０３】
【化７１】
2005500379.tif 000061
【０２０４】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２０５】
【化７２】
2005500379.tif 000062
【０２０６】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メチルベンズアルデヒドオキシム、
【０２０７】
【化７３】
2005500379.tif 000063
【０２０８】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−エチルベンズアルデヒドオキシム、
【０２０９】
【化７４】
2005500379.tif 000064
【０２１０】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２１１】
【化７５】
2005500379.tif 000065
【０２１２】
３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒドオキシム、
【０２１３】
【化７６】
2005500379.tif 000066
【０２１４】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム、
【０２１５】
【化７７】
2005500379.tif 000067
【０２１６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−アセトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２１７】
【化７８】
2005500379.tif 000068
【０２１８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２１９】
【化７９】
2005500379.tif 000069
【０２２０】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−（１−プロペン−３−イル）−ベンズアルデヒドオキシム、
【０２２１】
【化８０】
2005500379.tif 000070
【０２２２】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシ−５−フルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０２２３】
【化８１】
2005500379.tif 000071
【０２２４】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０２２５】
【化８２】
2005500379.tif 000072
【０２２６】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０２２７】
【化８３】
2005500379.tif 000073
【０２２８】
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム、
【０２２９】
【化８４】
2005500379.tif 000074
【０２３０】
３−（３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒドオキシム、
【０２３１】
【化８５】
2005500379.tif 000075
【０２３２】
３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２３３】
【化８６】
2005500379.tif 000076
【０２３４】
３−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２３５】
【化８７】
2005500379.tif 000077
【０２３６】
２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム、
【０２３７】
【化８８】
2005500379.tif 000078
【０２３８】
４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒドオキシム、
【０２３９】
【化８９】
2005500379.tif 000079
【０２４０】
または
４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］ベンズアルデヒドオキシム
【０２４１】
【化１００】
2005500379.tif 000080
【０２４２】
（組成物の製造）
本明細書中で開示された化合物および中間体の生成において、当業者により、種々の合成方法が使用され得る。例えば、以下で示すような前駆体カルボニル化合物を提供するために、有機化学の多くの公知方法が使用され得る：
【０２４３】
【化１０１】
2005500379.tif 000081
【０２４４】
ここで、Ａｒ１、Ａｒ２および／またはＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで記述され得る。これらの前駆体カルボニル化合物は、例えば、対応する芳香族化合物のアシル化または他の代替方法により、調製できる。これらの前駆体カルボニル化合物は、次いで、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体で処理でき、本発明の所望のオキシムまたはオキシム誘導体化合物を提供する。
【０２４５】
ｎ＝０である（すなわち、架橋Ａ基が存在しない）とき、合成経路の代表的なセットは、図４で示される。１方法は、例えば、式（ＸＸ）（Ｒ１４＝Ｈ）のボロン酸を式（ＸＸＩ）（Ｒ１５＝Ｂｒ）のカルボニル含有臭化アリールとカップリングして、ビアリール（ＸＸＩＶ）を生じる工程を包含し、このビアリールは、カルボニル基（例えば、ホルミル基（すなわち、Ｒ１＝Ｈ））で置換されている。あるいは、ボロン酸（ＸＸ）は、臭化アリール（ＸＸＶ）（Ｒ１５＝Ｂｒ）とカップリングされて、ビアリール（ＸＸＶＩ）を生じ得、これは、引き続いて、当該技術分野で公知の技術（例えば、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応またはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ  Ｈａａｃｋ反応、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、Ｄｕｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応などの反応）を使用して、ホルミル化される。ビアリール（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の形成について記述されたようなカップリング反応はまた、ボロン酸エステルを使用して行われ得る（例えば、この場合、Ｒ１４は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールホウ酸エステルを形成する）（ピナコールエステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８〜７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３４４７〜３４５０；ピナコールエステルのカップリング：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，４０，２１３〜２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，４４２〜４４６；４つの引用の全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）。それに加えて、Ｒ１５はまた、Ｉ、Ｃｌまたはトリフレート（これは、フェノールから誘導される）であり得る。ビアリール（ＸＸＶＩ）はまた、例えば、フリーデル−クラフツアルキル化反応などにより、アシル化され得る。１実施態様では、ビアリール（ＸＸＶＩ）は、ホルミル化される。あるいは、２段階様式にて、ビアリール（ＸＸＶＩ）は、まず、ハロゲン化工程を実行することによりホルミル化されて、ビアリール（ＸＸＶＩＩ）が生じ（例えば、臭素化）、引き続いて、アルキルリチウムを使用するハロゲン−金属交換反応およびＤＭＦまたは当該技術分野で公知の等価物との反応により、ビアリール（ＸＸＩＸ）（ここで、Ｒ１は、Ｈである）が生じる。ビアリール（ＸＸＩＶ）のカルボニル基は、引き続いて、ヒドロキシルアミン誘導体と縮合されて、ビアリール（ＸＶ）が生じる。１実施態様では、このヒドロキシルアミン誘導体は、ヒドロキシルアミン（すなわち、Ｒ２＝Ｈ）である。
【０２４６】
代替様式では、このカップリングは、アリール（ＸＸＩＩ）（例えば、ここで、Ｒ１５＝Ｂｒ）とボロン酸（ＸＸＩＩＩ、Ｒ１４＝Ｈ）との間で起こり、上記ビアリール（ＸＸＩＶ）が生じ得る。また、アリール（ＸＸＩＩ）は、ボロン酸（ＸＸＸＩ）とカップリングされ、ビアリール（ＸＸＶＩ）が生じ得る。上記と同じ戦略を使用して、ビアリール（ＸＸＶＩ）は、ホルミル化またはアシル化され、ビアリール（ＸＸＩＶ）が得られ得る。
【０２４７】
アリール（ＸＸ）は、Ａｒ１−ハロゲン化物（例えば、臭化物）とアルキルリチウムとを反応させてＡｒ１−リチウムを生じることにより容易に生成され得、これは、引き続いて、ホウ酸エステルと反応され、そして加水分解されて、アリール（ＸＸ）（ここで、Ｒ１４は、水素である）が得られる。他の方法では、アリール（ＸＸ）は、パラジウム触媒（例えば、ｄｐｐｆ）の存在下にて、Ａｒ１−トリフレートをピナコール二ホウ素と反応させることにより調製でき、対応するアリール（ＸＸ）を生じ、ここで、２個のＲ１４基は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールエステルを形成する。別の実施態様では、アリール（ＸＸＩＩＩ）は、まず、当該技術分野で公知の方法を使用してそのカルボニル基（例えば、アセタールまたはケタール）を保護することにより、次いで、そのハロゲン化物（例えば、臭化物）をアルキルリチウムと反応させてＡｒ２−リチウムを生じることにより、容易に得ることができ、これは、引き続いて、ホウ酸エステルと反応され、そして加水分解されて、そのカルボニル基を脱保護し、アリール（ＸＸＩＩＩ）が生じる（ここで、Ｒ１４は、水素である）。別の方法では、アリール（ＸＸＩＩＩ）は、パラジウム触媒（例えば、ｄｐｐｆ）の存在下にて、Ａｒ２−トリフレートをピナコール二ホウ素と反応させることにより、そのカルボニル基の保護なしで調製でき、対応するアリール（ＸＸＩＩＩ）が生じる（ここで、２個のＲ１４基は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールエステルを形成する）。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施態様は、式（ＸＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩およびそれらの調製方法に関する：
【０２４９】
【化１０２】
2005500379.tif 000082
【０２５０】
Ａｒ１は、置換または非置換のアリールラジカルあるいは置換または非置換のヘテロアリールラジカルである；
Ａｒ２は、置換または非置換のアリールラジカルあるいは置換または非置換のヘテロアリールラジカルである；
Ａは、原子の結合鎖を含む置換または非置換の架橋ラジカルであり、これは、１個〜９個の炭素原子を含有し、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルで置換されている；
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアミノラジカル、あるいは置換または非置換の有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；そして
Ｒ２は、水素、あるいは置換または非置換の有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；該方法は、以下の工程を包含する：
ｉ）Ａｒ１前駆体化合物をＡｒ２前駆体化合物とカップリングさせて、ビアリールカルボニル含有化合物を得る工程；ここで：
【０２５１】
【化１０３】
2005500379.tif 000083
【０２５２】
（１）該Ａｒ１前駆体化合物は、以下の構造を有する：
（２）該Ａｒ２前駆体化合物は、カルボニル基を有し、そして以下の構造を有する：
【０２５３】
【化１０４】
2005500379.tif 000084
【０２５４】
（３）ここで、該ビアリールカルボニル含有化合物は、以下の構造を有する：
【０２５５】
【化１０５】
2005500379.tif 000085
【０２５６】
および
ｉｉ）該ビアリールカルボニル含有化合物を、以下の構造を有するヒドロキシアミン誘導体と縮合して、式（ＸＶ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を得る工程：
【０２５７】
【化１０６】
2005500379.tif 000086
【０２５８】
本発明の別の実施態様は、Ａｒ１ラジカルが次式である方法に関する：
【０２５９】
【化１０７】
2005500379.tif 000087
【０２６０】
本発明のさらに別の実施態様は、そのヒドロキシルアミン誘導体が次式である方法に関する：
【０２６１】
【化１０８】
2005500379.tif 000088
【０２６２】
ここで、Ｒ２は、水素である。
【０２６３】
本明細書中で利用される種々の有機基変換は、上記手順以外の多数の手順により、実行され得る。本明細書中で開示された化合物を生じる合成工程に利用され得る他の合成手順についての参考文献は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）で見られ得、両方の内容は、本発明の化合物を製造するのに使用され得る有機化学の公知反応および方法の開示について、本明細書中で参考として援用されている。
【０２６４】
本発明の１実施態様は、ｎが０である式Ｉの化合物を製造するプロセスに関し、このプロセスは、２個の芳香環をカップリングして、ビアリール（ここで、そのアリール環の１個は、カルボニル部分を含有する）を生じる工程を包含し、別の実施態様では、このカルボニル部分は、アルデヒドである。得られるビアリール生成物は、引き続いて、ヒドロキシルアミン誘導体（例えば、ヒドロキシルアミン）と縮合されて、式（Ｉ）の化合物を生じ得る。
【０２６５】
本発明の別の実施態様（ここで、ｎは、０である）は、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスに関し、このプロセスは、２個の芳香環をカップリングしてビアリールを生じる工程を包含し、ここで、これらのアリール環（例えば、Ａｒ２）の１個は、式（Ｉ）の化合物を生じるオキシム部分を含有する。この実施態様では、このヒドロキシルアミン誘導体との縮合は、これらの２個の芳香環のカップリングの前に、起こる。
【０２６６】
２個のアリール環のカップリングは、それぞれ、以下で記述されているように、アリールボロン酸またはエステルを使用して、ハロゲン化アリール（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートと行われ得る；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６６：２１３〜２２２（１９９４），ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｃｈａｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７〜２４８３（１９９５），Ｗａｔａｎａｂｅ，ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７〜２１０（１９９２），ＬｉｔｔｋｅおよびＦｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７〜３３８８（１９９８），Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３〜３５１６（１９９７），Ｆｉｒｏｏｚｎｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２１３〜２１６（１９９９）、およびＤａｒｓｅｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈａｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５〜１１０２（１９９６）；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のような前駆体が使用され得るか、または本発明の別の実施態様では、（ＸＸａ）および（ＸＸＩ）が使用され得る：
【０２６７】
【化１０９】
2005500379.tif 000089
【０２６８】
2005500379.tif 000090
【０２６９】
ここで、Ｒ１４は、アルキルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ１５は、ハロゲン化物（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである。あるいは、これらのカップリング基は、入れ換えられ得、例えば、（ＸＸＩＩａ）および（ＸＸＩＩＩ）、または別の実施態様では、（ＸＸＩＩｂ）および（ＸＸＩＩＩ）を使用して、同じカップリング生成物が得られることが分かる：
【０２７０】
【化１１０】
2005500379.tif 000091
【０２７１】
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記と同じ意味を有する。上述の前駆体の沈殿は、当業者に容易に利用できる方法により、調製され得る。例えば、このボロン酸エステルは、対応するアリールリチウムに変換することにより、続いて、ホウ酸トリアルキルで処理することにより、ハロゲン化アリールから調製され得る。好ましくは、このボロン酸エステルは、そのボロン酸に加水分解される。
【０２７２】
これらの２個の芳香環のカップリングは、化合物（ＸＸＸａ）および化合物（ＸＸａ）または（ＸＸｂ）を使用して、類似の様式で達成され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎ＝０である）が生じる。あるいは、化合物（ＸＸＸｂ）および化合物（ＸＸＩＩａ）または（ＸＸＩＩｂ）は、カップリングされ得、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎ＝０である）が生じる。このプロセスでは、その縮合は、これらの２個の芳香環のカップリング前に、起こる。
【０２７３】
【化１１１】
2005500379.tif 000092
【０２７４】
このカップリング反応はまた、ハロゲン化アリール亜鉛とハロゲン化アリールまたはトリフレートとの間で、起こり得る。あるいは、このカップリング反応はまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびハロゲン化アリールまたはトリフレートを使用して、実行され得る。これらのカップリング方法は、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：２６３〜３０３（１９９８）で概説されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、特定のカップリング手順の利用は、入手可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体的要件に関して、選択される。
【０２７５】
これらのビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図４、化合物（ＸＸＩＶ））の適当なヒドロキシルアミン誘導体（例えば、ヒドロキシルアミン）との縮合は、当該技術分野で公知の方法を使用することにより、達成され得る。例えば、このカップリング反応から得られるビアリールカルボニル生成物は、ヒドロキシルアミン誘導体と縮合され得、式（Ｉ）の化合物が生じる。この種の縮合は、溶媒およびｐＨに依存し得、特定の塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）に最適な溶媒、およびアルコール（例えば、エタノールなど；またはそれらの混合物）のような溶媒を確認するために、日常的な実験が必要であり得ることが分かる。
【０２７６】
（組成物の使用）
本明細書中で開示した化合物は、例えば、抗糖尿病性分子、脂質代謝および／または炭化水素代謝の変調剤として、機能できる。この活性は、異脂肪血症および２型糖尿病（例えば、Ｚｕｋｅｒ脂肪ラットまたはＫＫＡｙマウス）の動物モデルで立証できる。これらのモデルでは、化合物は、コントロールに比べてグルコースを減らすかグルコース許容度を高める性能を示すことができるなら、活性であると見なされる。本明細書中で開示された化合物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および炭水化物代謝）を変調するのに有用であり得、また、２型糖尿病を処置するのに使用できる。脂質代謝物の変調には、また、細胞内または細胞外の脂質含量の低下を挙げることができる。脂質代謝物の変調には、また、脂質含有粒子（例えば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ））の１種の増加および／またはそれと同時に起こる低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の減少を挙げることができる。このような活性をインビボで測定する適当な１動物モデルでは、若いＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、コレステロールが高い餌を与えた。代謝の変調は、例えば、本明細書中で開示された化合物をその同族核レセプタ（これは、脂質代謝に関与している遺伝子の上方制御または下方制御により、脂質含量の増減に直接的に影響を与える）と結合することにより、直接的に起こり得る。変調は、例えば、脂質代謝の増加であり得、その結果、その脂質代謝は、コントロールのものより大きくなる。変調には、また、例えば、脂質代謝の増加が挙げられ、その結果、その脂質代謝は、コントロールのものに近くなる。同様に、脂質代謝の変調は、脂質代謝の低下であり得、その結果、その脂質代謝は、コントロールより低くなり減少する。炭水化物代謝もまた、上方制御または下方制御でき、コントロールでの炭水化物代謝レベルに近づくか、コントロールでの炭水化物代謝から逸脱するか、いずれかである。炭水化物代謝レベルの変化はまた、直接的または間接的に、脂質代謝の変化を生じ得、同様に、脂質代謝の変化は、炭水化物代謝の変化を引き起こし得る。一例には、２型糖尿病があり、この場合、患者における遊離脂肪酸の増加は、グルコースの細胞取り込みおよび代謝の減少を引き起こす。
【０２７７】
種々の脂質分子が変調できることが分かる。本明細書中で開示された化合物は、単一の種類の脂質分子（例えば、コレステロール）を変調できるか、または本明細書中で開示された化合物は、複数の種類の脂質分子を変調できる。本明細書中で開示された化合物はまた、単一または種々の炭水化物分子を変調できる。本明細書中で開示された化合物は、代謝障害（例えば、異脂肪血症）を変調できる。代謝は、本明細書中で開示された化合物により、例えば、異脂肪血症または高コレステロール血症に罹った哺乳動物が示す血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを有するコントロールと比べて、血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリドのレベルの減少により、変調できる。血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルが少し減少することは、異脂肪血症に罹った哺乳動物に有益であり得ることが認められている。
【０２７８】
これらの化合物は、それらの低い分子量および生理活性により特徴付けられ得、従って、脂質および炭水化物の代謝障害（例えば、肥満、異脂肪血症、２型糖尿病、および２型糖尿病に関連した他の疾患）を予防し、軽減し、および／または処置するために実行できる種類に相当する。２型糖尿病の処置および予防には、脂質または炭水化物の代謝の変調（例えば、血清グルコースまたは血清トリグリセリドレベルの変調）が関与し得ることが分かる。
【０２７９】
本発明の１実施態様は、本明細書中で開示された化合物の使用に関する。本明細書中で開示された化合物およびその薬学的組成物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連したもの）を処置するために、単数または複数のいずれかで使用できる。本明細書中で開示された化合物およびそれらの組成物は、脂質代謝に関連した疾患（例えば、異脂肪血症および高コレステロール血症）、炭水化物の代謝、脂質および炭水化物の代謝に関連した疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、２型糖尿病（２型糖尿病に関連した障害（例えば、糖尿病性網膜症、神経障害、マクロ血管病または脂肪細胞分化）を含めて））を処置するために、種々の方法（例えば、経口的、内部的、非経口的、局所的、鼻内的、膣的、眼内的または舌下的、または吸入を含めて）で投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られ得る；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２８０】
本明細書中で開示された化合物は、純粋な化学物質として投与され得るものの、その活性成分は、薬学的組成物として存在しているのが好ましい。それゆえ、開示された化合物の別の実施態様は、その１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分と共に、１種またはそれ以上の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物の使用である。これらのキャリアは、その組成物の他の成分と相溶性であり、それをレシピエントに過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０２８１】
これらの薬学的組成物には、典型的には、経口、腸内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めて）、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入投与に適当なものが挙げられる。これらの組成物は、適当な場合、好都合には、個々の単位剤形で提示それ得、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。このような方法は、その活性化合物を、液状キャリア、固形マトリックス、半固形キャリア、細かく分割した固形キャリアまたはそれらの組合せと会合させる工程、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の送達系に成形する工程を包含する。
【０２８２】
経口投与に適当な薬学的組成物は、個別の単位剤形（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液または乳濁液として、提示され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして、提示され得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤）を含有し得る。これらの錠剤は、当該技術分野で周知の方法（例えば、腸溶性被覆）で被覆され得る。
【０２８３】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得るか、使用前に水または他の適当なビヒクルと構成する乾燥製品として、提示され得る。このような液状製剤は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含有し得る）、または１種またはそれ以上の防腐剤）を含有し得る。
【０２８４】
これらの化合物はまた、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入）用に処方され得、アンプル、予め満たした注射器、小さいボーラス注入容器、または防腐剤を加えた複数用量容器にて、単位用量形態で、提示され得る。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中にて、懸濁液、溶液または乳濁液の形態をとり得、処方剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る。あるいは、この活性成分は、粉末形態であり得、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）と構成するために、滅菌固形物の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により、得ることができる。
【０２８５】
表皮に局所投与するためには、これらの化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として、処方され得る。適当な経皮送達系は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒら、（米国特許第４，７８８，０６３号；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）またはＢａｗａら、（米国特許第４，９３１，２７９号、第４，６６８，５０６号および第４，７１３，２２４号；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性塩基で処方され得る。ローションは、水性または油性塩基で処方され得、一般に、また、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。この活性成分はまた、米国特許第４，１４０，１２２号、第４３８３，５２９号または第４，０５１，８４２号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、イオン泳動によって、送達され得る。
【０２８６】
口での局所投与に適当な組成物は、単位剤形、例えば、薬用ドロップ（これは、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）内に活性成分を含む）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム）内に活性成分を含む）；粘膜付着ゲル、およびうがい薬（これは、適当な液状キャリア内に、活性成分を含む）を含有する。
【０２８７】
望ましい場合、上記組成物は、例えば、それを特定の親水性重合体マトリックス（これは、例えば、天然ゲル、合成重合体ゲルまたはそれらの混合物を含む）と混ぜ合わせることにより、使用する活性成分の持続的な放出を与えるように改造され得る。
【０２８８】
本発明による薬学的組成物はまた、他の補助剤（例えば、香料、着色剤、抗菌剤または防腐剤）を含有し得る。
【０２８９】
処置で使用するのに必要な化合物またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、その投与経路、処置される状態の性質および患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医が決定する。
【０２９０】
一般に、当業者は、モデルとなる生物体（例えば、マウス、ラットなど）で得られたインビボデータを他の動物（例えば、ヒト）にいかにして外挿するかを理解している。これらの外挿は、単に、２種の生物体の重量に基づいているのではなく、代謝の差、薬理学的送達の差、および投与経路を組み込む。これらの種類の要件に基づいて、適当な用量は、代替実施態様では、典型的には、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日の範囲、または６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、典型的には、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２９１】
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与される；例えば、代替実施態様では、これは、単位剤形あたり、典型的には、０．５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、最も好都合には、１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２９２】
当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬量および剤形が試験でき、適当な場合、本発明の方法で使用できることを認識する。
【０２９３】
別の実施態様では、この活性成分は、典型的には、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために、投与され得る。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内注入することにより達成され得るか、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして、経口投与され得る。望ましい血液レベルは、連続注入で約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を得ることにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的注入により、維持され得る。
【０２９４】
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割用量（これらは、適当な間隔で、例えば、１日あたり、２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として、投与される）で、提示され得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与（例えば、吸入器からの複数回の吸入または目への複数滴の適用）に分割され得る。
【０２９５】
本発明は、その特定の実施態様に関連して記述されているものの、それは、さらに改良でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本発明からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用され得るような本発明からの逸脱、および添付の請求の範囲に従うような本発明からの逸脱を含む。
【０２９６】
以下の実施例は、本発明の例示のために示されており、いずれの様式でも、包括的であるとは解釈されない。
【実施例】
【０２９７】
（実施例１：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム；これはまた、本明細書中にて、化合物１とも呼ぶ）
【０２９８】
【化１１２】
2005500379.tif 000093
【０２９９】
４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．３００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（０．３００ｍＬ、約５当量）を加えた。得られた溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液を室温まで冷却して、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけて、０．１８０ｇ（収率５７％）の３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシムを得た；融点１５２℃。
【０３００】
【化１１３】
2005500379.tif 000094
【０３０１】
その中間体である４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを、以下のようにして調製した：
ａ．（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ボロン酸。
【０３０２】
この（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ボロン酸を、Ｄａｗｓｏｎら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３３６８〜３３８３）で報告された様式と類似の様式で、調製した。
【０３０３】
ｂ．３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３０４】
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（２３．８ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８．８ｇ、３５３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、１６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）にかけて、２６．８ｇの３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（９０％）を得た。
【０３０５】
【化１１４】
2005500379.tif 000095
【０３０６】
（実施例２：４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メトキシベンズアルデヒド）
【０３０７】
【化１１５】
2005500379.tif 000096
【０３０８】
これは、３−メトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製され得る。
【０３０９】
その中間体である３−メトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．バニリン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。無水トリフリック酸（１．３ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして室温で、一晩攪拌した。その溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）で精製して、１．３８ｇの３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ４．００（ｓ，３Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
ｂ．１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（０．４３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、５時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチル）にかけて、０．４０ｇの４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン）−３−メトキシベンズアルデヒド（６７％）を得た。
【０３１１】
【化１１６】
2005500379.tif 000097
【０３１２】
（実施例３：２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−５−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム）
【０３１３】
【化１１７】
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【０３１４】
これは、２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製され得る。
【０３１５】
その中間体である２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．２−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド
２，５−ジブロモピリジン（１０．２８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５０ｍＬ）懸濁液（これは、アルゴン下にて、−７８℃まで冷却した）に、内部反応温度を−７８℃未満で維持しつつ、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１７．４ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴下した。得られた暗赤色懸濁液を３０分間攪拌し、ＤＭＦ（４．０ｍＬ、０．０５２１ｍｏｌ）の無水エーテル（５ｍＬ）溶液を滴下した。４５分後、浴を取り除き、その混合物を室温まで暖めた。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを加え、そして１５分間攪拌した。得られた層を分離し、その水層をエーテルで洗浄し（２回）、そして初期有機物と合わせた。これらの有機物を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして蒸発させて、固形物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物（５．２３ｇ、収率６４．８％）として、その生成物を得た。
【０３１６】
【化１１８】
2005500379.tif 000099
【０３１７】
ｂ．２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒド
トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の２−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸（０．７９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７４５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、出発物質が完全に消費されるまで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）にかけて、０．７４４ｇの２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（９３％）を得た。
【０３１８】
（実施例４：４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３１９】
【化１１９】
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【０３２０】
これは、３−ヒドロキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製され得る。
【０３２１】
その中間体である３−ヒドロキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−メトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ；これは、実施例１で記述のようにして調製した）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液（これは、−７８℃まで冷却した）に、アルゴン下にて、ＢＢｒ３（１．１２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温まで暖め、そして氷水に注いだ。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（２．５ｇ）に吸収させ、その溶液を還流状態まで加熱し、その温度を一晩維持した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）で精製して、１．１９ｇの３−ヒドロキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（収率６２％）を得た。
【０３２２】
（実施例５：４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−エトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３２３】
【化１２０】
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【０３２４】
これは、３−エトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製され得る。
【０３２５】
その中間体である３−エトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、実施例２と類似の様式で以下のようにして調製した：
ａ．３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−３−エトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．９２ｍＬ、３６．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。無水トリフリック酸（６．０１ｍＬ、３６．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。この混合物を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）で精製して、４．８９ｇの３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドを得た（収率５８％）。
【０３２６】
ｂ．３−エトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド
トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（０．５１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸（０．５３４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）にかけて、０．４０ｇの４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−エトキシベンズアルデヒド（６７％）を得た。
【０３２７】
（実施例６：４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３２８】
【化１２１】
2005500379.tif 000102
【０３２９】
これは、中間体である３−メチル−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３３０】
この中間体である３−メチル−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを使用して、実施例２で記述した様式と類似の様式で、調製した；工程ａ）３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（収率４７％）および工程ｂ）３−メチル−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（収率８３％）。
【０３３１】
（実施例７：５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム）
【０３３２】
【化１２２】
2005500379.tif 000103
【０３３３】
これは、２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３３４】
この中間体である２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン
２−メトキシピリジン（１０．００ｇ、０．０９ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の氷酢酸３０ｍＬ懸濁液に、その反応温度を５０℃未満で維持しつつ、臭素の氷酢酸２０ｍＬ溶液を加えた。３時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を冷２．５Ｍ  ＮａＯＨで中和した。その懸濁液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をシリカゲル（溶離液：ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル９７：３）で精製し、そして蒸留して（３４〜３６．５℃／０．０５ｍｍＨｇ）、透明で無色の液体として、８．８４ｇ（５１．３％）の５−ブロモ−２−メトキシピリジンを得た。
【０３３５】
ｂ．２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（８．５０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の無水エーテル１００ｍＬ溶液に、アルゴン下にて、−６４℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた混合物を、−６４℃で、４０分間攪拌し、そして−３５℃まで暖めた。得られた懸濁液に、１０分間にわたって、無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）を加えた。１５分後、この混合物を０℃まで暖め、そして５％ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。それらの有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、黄褐色固形物（これは、ヘキサンから再結晶した）３．７６ｇ（６０．６％）として、２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを得た；融点４８．５〜５０℃。
【０３３６】
ｃ．２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド
２−メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．３０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸１５ｍＬ懸濁液に、臭素（１．４５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸２０ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて、１８時間にわたって、１００℃まで加熱した。その混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして２．０Ｍ  ＮａＯＨで中和した。得られた混合物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物質をシリカゲル［勾配、ヘキサン：酢酸エチル（９９：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（９２：８）］で精製して、白色固形物０．９７ｇ（１７．６％）として、２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを得た。
【０３３７】
【化１２３】
2005500379.tif 000104
【０３３８】
ｄ．２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒド
無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（５４５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１７ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流下にて、１５時間加熱し、室温まで冷却させ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカートリッジを使用し、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製した。定量収率で、表題化合物を単離した。
【０３３９】
【化１２４】
2005500379.tif 000105
【０３４０】
（実施例８：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３４１】
【化１２５】
2005500379.tif 000106
【０３４２】
これは、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、収率５７％で、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３４３】
この中間体である３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
ヘキサメチレンテトラミン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）加熱（８０℃）溶液に、５０分間にわたって、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシフェノール（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物をさらに１時間加熱し、濃縮し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。その溶液を１０分間攪拌し、そして溶液が中性になるまで、固形炭酸ナトリウムを加えた。形成された固形物を集めて、１．１ｇの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６５％）を得た。
【０３４４】
【化１２６】
2005500379.tif 000107
【０３４５】
ｂ．２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。無水トリフリック酸（１．３ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして室温で一晩攪拌した。この溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：４）にかけて、１．２１ｇの２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドを得た（収率６２％）。
【０３４６】
【化１１７】
2005500379.tif 000108
【０３４７】
ｃ．２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（１．２１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸（１．０８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、１６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、０．５：８．５）にかけて、０．８７ｇの４−メトキシ−２−フルオロ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た（６２％）。
【０３４８】
【化１２８】
2005500379.tif 000109
【０３４９】
（実施例９：６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドオキシム）
【０３５０】
【化１２９】
2005500379.tif 000110
【０３５１】
これは、６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３５２】
この中間体である３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（８．８０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のピリジン１２５ｍＬ溶液に、臭素（１４．１８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）のピリジン５０ｍＬ溶液を滴下した。添加が完了すると、その反応混合物の温度を４０℃まで上げた。１時間後、このピリジンを減圧下にて除去し、得られた固形物を水（２００ｍＬ）に懸濁し、そして一晩攪拌した。その固形物を集め、そして乾燥して、茶色がかった固形物（８．０５ｇ、収率５３．１％）として、所望生成物を得た。
【０３５３】
【化１３０】
2005500379.tif 000111
【０３５４】
ｂ．２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン
アセトン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン（７．８９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．６０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．９３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）の撹拌混合物を、還流下にて、一晩加熱した。その混合物を濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５〜９：１）で精製して、白色固形物（７．４９ｇ、８８．３％）として、所望生成物を得た。
【０３５５】
【化１３１】
2005500379.tif 000112
【０３５６】
ｃ．５−メトキシ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）８０ｍＬ中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（２．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、硫酸Ｃｕ（ＩＩ）五水和物（２．４７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびペルオキシ二硫酸カリウムの攪拌混合物を、還流下にて、加熱した。１時間後、その濃緑色混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。その有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲル［Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）］で精製して、白色固形物（０．５１ｇ、収率２４％）を得た。
【０３５７】
ｄ．６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（２２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５１２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）にかけて、６０３ｍｇ（収率７５％）の６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドを得た。
【０３５８】
【化１３２】
2005500379.tif 000113
【０３５９】
（実施例１０：３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３６０】
【化１３３】
2005500379.tif 000114
【０３６１】
これは、３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３６２】
この中間体である３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
ａ．６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
６−メチルキノキサリン（２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６．６ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（７０ｍＬ）溶液に、その温度を０℃と５℃の間で維持しつつ、ホウ水素化ナトリウム（１０．５ｇ、２７７．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、２０分間、そして室温で、４時間攪拌した。その残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）で酸性化によって、減圧下にて、溶媒を除去した。その混合物を、室温で、１６時間攪拌し、そして濾過した。その緑色の濾液を、濃ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）を使用して塩基性にし（ｐＨ  １０〜１１）、そしてジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その含エーテル抽出物を、水（２×３００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、固形物（８８０ｍｇ、４３％）として、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンが得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４０（ｍ，４Ｈ），６．４１−６．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０３６３】
ｂ．１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８５１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（４．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下にて、１９時間加熱し、水（１００ｍＬ）を加える前に室温まで冷却させ、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、暗橙色オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジを使用し、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、固形物（８７０ｍｇ、６６％）として、１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを得た。
【０３６４】
【化１３４】
2005500379.tif 000115
【０３６５】
ｃ．７−ブロモ−１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（５１６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１．１８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４時間攪拌した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、固形物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジを使用し、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物（４８０ｍｇ、７０％）として、７−ブロモ−１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを得た。
【０３６６】
【化１３５】
2005500379.tif 000116
【０３６７】
ｄ．３−（１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル）−４−メトキシベンズアルデヒド
無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（４０７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３４ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える前に、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。その反応混合物を、還流下にて、８．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジを使用し、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンで溶出する）で精製した。淡黄色固形物（３１５ｍｇ、５７％）として、表題化合物を単離した。
【０３６８】
【化１３６】
2005500379.tif 000117
【０３６９】
（実施例１１：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３７０】
【化１３７】
2005500379.tif 000118
【０３７１】
これは、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３７２】
この中間体である３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
ａ．３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロマイド（６．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、固形物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカートリッジを使用し、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物（３．５０ｇ、７６％）として、６−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０３７３】
【化１３８】
2005500379.tif 000119
【０３７４】
ｂ．３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
無水１，２−ジメトキシエタン（１４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（３．１８ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７９ｇ、３４．６３ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加える前に、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。その反応混合物を、還流下にて、１５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカートリッジを使用し、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物（２．２ｇ、７３％）として、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。
【０３７５】
【化１３９】
2005500379.tif 000120
【０３７６】
（実施例１２：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３７７】
【化１４０】
2005500379.tif 000121
【０３７８】
これは、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３７９】
この中間体である３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（０．３７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０５ｇ、９７％）を得た。
【０３８０】
【化１４１】
2005500379.tif 000122
【０３８１】
（実施例１３：３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３８２】
【化１４２】
2005500379.tif 000123
【０３８３】
これは、３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌｅｎ）−２−イル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３８４】
この中間体である３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
ａ．６−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−フェニルボロン（１．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．７３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、５時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）にかけて、０．９２ｇの６−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）を得た。
【０３８５】
ｂ．６−（５−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）
６−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリブロマイド（３３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、０．５：９．５）で精製して、０．２４ｇ（５７％）の６−（５−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）を得た。
【０３８６】
【化１４３】
2005500379.tif 000124
【０３８７】
ｃ．３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
６−（５−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、５分間攪拌し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして室温にした。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）でクロマトグラフィーにかけて、０．１４ｇ（７２％）の３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０３８８】
【化１４４】
2005500379.tif 000125
【０３８９】
（実施例１４：３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３９０】
【化１４５】
2005500379.tif 000126
【０３９１】
これは、３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０３９２】
この中間体である３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ブロモキノリン
７−メチルキノリン（５．００ｇ、３５ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．４０ｇ、６ｍｍｏｌ）の冷メタノール（１３０ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（５．５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、３時間攪拌した。その黒色残留物に、塩酸（２Ｎ、２００ｍＬ）を加え、その混合物を、この黒色沈殿物が消失するまで、室温で攪拌した。この酸性溶液を濃水酸化アンモニウムで中和し、そしてエーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、５．２８ｇの７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１００％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．２０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、２４時間にわたって、攪拌しつつ加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１．２８ｇ（８２％）の１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．０４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロマイド（２．６５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、５時間攪拌した。この溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇの６−ブロモ−１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た（６７％）。
【０３９３】
【化１４６】
2005500379.tif 000127
【０３９４】
ｂ．３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．８５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ホルミルボロン酸（１．１３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、３５時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）にかけて、０．８１ｇの３−（１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４−メトキシベンズアルデヒドを得た（７９％）。
【０３９５】
【化１４７】
2005500379.tif 000128
【０３９６】
2005500379.tif 000129
【０３９７】
（実施例１５：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０３９８】
【化１４８】
2005500379.tif 000130
【０３９９】
これは、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（これは、３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した）を使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４００】
この中間体である３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
５−ブロモバニリン（２．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１．８８ｇの３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを得た（８９％）。
【０４０１】
（実施例１６：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）
【０４０２】
【化１４９】
2005500379.tif 000131
【０４０３】
これは、４−ヒドロキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４０４】
この中間体である４−ヒドロキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ホウ酸トリブロマイド（０．１７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温までゆっくりと暖め、そして２４時間攪拌した。この溶液を氷水上に慎重に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水およびブラインでさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（これは、Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）でクロマトグラフィーにかけて、０．２４ｇの生成物（８４％）を得た。
【０４０５】
【化１５０】
2005500379.tif 000132
【０４０６】
（実施例１７：３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０４０７】
【化１５１】
2005500379.tif 000133
【０４０８】
これは、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４０９】
この中間体である３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシベンズアルデヒドは、以下を使用して、実施例１ｂで記述した手順と類似の様式で、調製した：４−ブロモ−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（０．５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（０．３１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）；３６７ｍｇ、収率６１％。
【０４１０】
【化１５２】
2005500379.tif 000134
【０４１１】
（実施例１８：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド）
【０４１２】
【化１５３】
2005500379.tif 000135
【０４１３】
これは、４−ジメチルアミノ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４１４】
この中間体である４−ジメチルアミノ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド
４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリブロマイド（２１．４ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により、１４．０６ｇの３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを得た（９２％）。
【０４１５】
ｂ．４−ジメチルアミノ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド
トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド（５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸（６．５ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％酢酸エチル）にかけて、７．０８ｇの４−ジメチルアミノ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た（９２％）。
【０４１６】
【化１５４】
2005500379.tif 000136
【０４１７】
（実施例１９：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム）
【０４１８】
【化１５５】
2005500379.tif 000137
【０４１９】
これは、４−クロロ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４２０】
この中間体である４−クロロ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（３．００ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．２３ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（５．１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）にかけると、３．５ｇの３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルが得られた（９７％）。
【０４２１】
【化１５６】
2005500379.tif 000138
【０４２２】
ｂ．３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルアルコール
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル（３．２５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１．５Ｍ、２４ｍＬ、３７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、メタノール（９ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を加えた。その溶液を室温まで暖め、そして粗酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．７３ｇの３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルアルコールを得た。
【０４２３】
ｃ．３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルアルコール（２．７３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、室温で、クロロクロム酸ピリジニウム（２．６６ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、セリットで濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）にかけて、２．５２ｇの３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを得た（収率９３％）。
【０４２４】
【化１５７】
2005500379.tif 000139
【０４２５】
ｄ．４−クロロ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（３．１ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ：溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）にかけて、３．０ｇの４−クロロ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た（７７％）。
【０４２６】
【化１５８】
2005500379.tif 000140
【０４２７】
（実施例２０：３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０４２８】
【化１５９】
2005500379.tif 000141
【０４２９】
これは、４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，７−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４３０】
この中間体である４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，７−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
ＴＦＡ（３００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の混合物中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２１５ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、室温で、７時間にわたって、均等部分で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０２ｇ、２．２６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４日間攪拌し、氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を水で洗浄し、次いで、２時間にわたって、飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）で処理した。層分離し、その有機層を、水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンで粉砕し、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を蒸留して、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得た（１９０．２ｇ、８１℃、１．０ｍｍ／Ｈｇ、６２％）。
【０４３１】
ｂ．４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，７−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（１１ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（１０．２８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この溶液を、４０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ：７０〜２３０メッシュ、６０Ａ、４００ｇ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）にかけて、４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，７−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た（１１．１ｇ、７６％）。
【０４３２】
【化１６０】
2005500379.tif 000142
【０４３３】
（実施例２１：４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒドオキシム）
【０４３４】
【化１６１】
2005500379.tif 000143
【０４３５】
これは、４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４３６】
この中間体である４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジルアルコール
４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、実施例２０を参照）のメタノール溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１７０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分後、その反応を１０％酢酸でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。それらの有機物を、ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。蒸発させた後、その残留物をシリカゲル（９：１〜７：３、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、０．４００ｇ（２２％）の３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジルアルコールを得た。
【０４３７】
【化１６２】
2005500379.tif 000144
【０４３８】
ｂ．４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒド
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジルアルコール（０．４００ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（０．３０ｍｇ、鉱油中で８０％）を加えた。水素ガスの発生が停止した後、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１２８ｍＬ、１．２当量）を加え、その混合物を、８０℃で、４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン〜７：３のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、０．８０ｇ（１６％）の４−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ］ベンズアルデヒドを得た。
【０４３９】
【化１６３】
2005500379.tif 000145
【０４４０】
（実施例２２：４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］ベンズアルデヒドオキシム）
【０４４１】
【化１６４】
2005500379.tif 000146
【０４４２】
これは、４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４４３】
この中間体である４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］ベンズアルデヒドは、Ｃａｎｔｅｌｌｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，１１８１〜１１８４で記述されているようにして、調製した
（実施例２３：２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム）
【０４４４】
【化１６５】
2005500379.tif 000147
【０４４５】
これは、３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、調製され得る。
【０４４６】
この中間体である３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．ｏ−バニリン（０．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ；すなわち、３−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ、１．２当量）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。無水トリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．６５ｍＬ、１．２当量）をゆっくりと加え、得られた反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして室温で、３時間攪拌した。この溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）で精製して、０．４３７ｇの３−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドを得た（収率４７％）。その生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０４４７】
ｂ．１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（０．４３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸（０．７４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８３５ｇ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、その得られた混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）にかけて、０．４８ｇの３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。
【０４４８】
（実施例２４：高コレステロールのアテローム生成的な食餌で維持したＳＤラットの高コレステロール血症の処置における化合物１の経口投与）
（方法）
（動物および収容）
６週齡の雄性ＳＤラット（ＨＳＤ、Ｈａｒｌａｎ）を、１２時間−１２時間で固定した人工光−暗黒サイクルに収容し、そして高コレステロールのアテローム生成的な食餌で自由に維持した（＃Ｃ１３００２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ＮＪ）。
【０４４９】
この研究過程の初めから終わりまで、動物を、この食餌で維持した。
【０４５０】
（投薬群および処置）
この高コレステロールの食餌を６日間維持したのに続いて、これらの動物の血を尾静脈から抜き取り（１００〜２００μＬの全血）、全コレステロールの血清レベルを２回測定した（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｋｉｔ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清コレステロールレベルの群に仕分けした。一旦、仕分けすると、これらの動物を１個のカゴあたり３匹で収容し、そして高コレステロールの食餌で自由に維持した。
【０４５１】
実験Ｉ：（化合物１）
処置群（ｎ＝６匹／群）
１）痩せたＳＤコントロール（ゴマ油）
２）高コレステロール給餌コントロール（ゴマ油）
３）ゴマ油中の化合物Ｉ（１０ｍｇ／ｋｇ；１日１回）
薬剤は、化合物１をゴマ油で混合するこにより調製し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与する。薬剤は、５日間連続で、毎日、経口胃管栄養法により、投与する。
【０４５２】
（血清測定）
化合物１の効果をモニターするために、経口処置の開始の５日後に、動物の血を尾静脈から抜き取った。血清コレステロールを２連で測定した。その血液を室温で凝固させ、その後、血清を分離し、そして全コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロールレベルについて、アッセイする。図１で示すように、化合物１は、同じアテローム生成的な食餌で維持したコントロール動物と比較して、全血清コレステロールを著しく低下させた（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意差試験、ｐ≦０．０１）。同様に、化合物１は、コントロールと比較して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させた（図２）（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意差試験、ｐ≦０．０１）。
【０４５３】
（実施例２５：肥満でグルコースに不耐性のＺＦラット（ｆａ／ｆａ）の処置における化合物１の経口投与）
（方法）
（動物および収容）
１０週齡のオスＺｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙラット（ｆａ／ｆａ、Ｈａｒｌａｎ）を、１２時間−１２時間で固定した人工光−暗黒サイクルで収容し、そして標準の食餌を自由に与えて維持した。研究を開始する前に、動物を、この実験環境に２日間慣らした。
【０４５４】
（投薬群および治療）
治療の開始前、これらの動物の血を尾静脈から抜き取り（１００〜２００μＬの全血）、トリグリセリドの血清レベルを２連で測定した（Ｉｎｆｉｎｉｔｙキット；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清トリグリセリドレベルの群に仕分けした。一旦、仕分けすると、これらの動物を１個のケージあたり１匹で収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を自由に与えた。
【０４５５】
治療群（ｎ＝５匹／群）：
１）コントロール（ゴマ油）
２）ゴマ油中の化合物Ｉ（１０ｍｇ／ｋｇ；１日１回）
薬剤は、化合物１をゴマ油で混合するこにより調製し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与する。薬剤は、１日１回、経口胃管栄養法により、投与する。
【０４５６】
（血清測定）
化合物１の効果をモニターするために、動物をグルコース耐性試験で試験した。この耐性試験の１日前、これらの動物を一晩絶食させた（１２時間の絶食）。次いで、０時間で、動物の血を抜き取り、ベースライングルコースレベルを確立した。この初期血液抜き取りに続いて、これらの動物に、経口胃管栄養法により、２ｇ／ｋｇのグルコース（これは、４０％グルコース溶液で投与した）を与えた。次いで、０．５時間、１時間および２時間後、これらの動物の血を抜き取り、血清グルコースレベルを２連で測定した。血液を、室温で維持して凝固させ、その後、血清を分離し、そしてグルコースレベルについてアッセイする。図３で示すように、化合物１は、１週間の治療に続いて、グルコースクリアランス速度の著しい上昇を引き起こした（＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１；ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒの最小有意差試験；図３）。
【０４５７】
（実施例２６：３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム）
【０４５８】
【化１６６】
2005500379.tif 000148
【０４５９】
３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドおよび硫酸ヒドロキシルアミンの混合物を、塩基性溶液中にて反応させて、シン異性体およびアンチ異性体の混合物として、図示した化合物を形成する。
【０４６０】
中間体３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン（３９ｍＬ）、エタノール（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．２４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸（４．３ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。
【０４６１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５％の酢酸エチル）で精製して、５．７６ｇの３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（９３％）。
【０４６２】
【化１６７】
2005500379.tif 000149
【０４６３】
ｂ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（９．９ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．１７ｍＬ、２．５Ｍ、６２．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を５分間攪拌し、そしてトリイソプロピルボレート（２４．２ｍＬ、１０４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。１時間後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）にかけて、４．３ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸を得た（４６％）。
【０４６４】
【化１６８】
2005500379.tif 000150
【０４６５】
ｃ．７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１．５９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、三臭化ピリジニウム（２．４９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２％酢酸エチル）で精製して、１．５１ｇの７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（６８％）。
【０４６６】
【化１６９】
2005500379.tif 000151
【０４６７】
ｄ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．９７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２．８５ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物に水を注ぎ、層分離した。その有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでさらに洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜５％酢酸エチル）で精製して、１．６ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（８７％）。
【０４６８】
【化１７０】
2005500379.tif 000152
【０４６９】
ｅ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．０３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ）を滴下した。その混合物を５分間攪拌し、次いで、イソブチルアルデヒド（１．２２ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温までゆっくりと暖め、そして室温で、一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチル）で精製して、１．９７ｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た（１００％）。
【０４７０】
【化１７１】
2005500379.tif 000153
【０４７１】
ｆ．５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン（６５ｇ、０．２３４ｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（１２１．８ｇ、１．０５４ｍｏｌ）およびキノリン（１１０．６７ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ）の混合物を、１６４℃〜１６７℃で、アルゴン下にて、５時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷冷６Ｎ  ＨＣｌで処理し、そしてエーテルで２回抽出した。その有機層を合わせ、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、５２ｇの５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（９８％）。
【０４７２】
【化１７２】
2005500379.tif 000154
【０４７３】
ｇ．４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン
アルゴン下にて、４−ブロモアニソール（１４．６ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）に、硫酸（２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を４０〜４３℃（温水浴）に暖め、そして２時間にわたって、４つの均等部分で、３−クロロ−２−メチルプロペンを滴下した。４０〜４３℃で２時間後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンから再結晶して、１４．１ｇの４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼンを得た。その母液をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）でさらに精製して、さらに４．８ｇの生成物を得た。収率５８％。
【０４７４】
【化１７３】
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【０４７５】
（実施例２７：３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム）
【０４７６】
【化１７４】
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【０４７７】
３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドおよび硫酸ヒドロキシルアミンの混合物を、塩基性溶液中にて反応させて、図示したオキシム化合物を形成する。
【０４７８】
中間体３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン（３５ｍＬ）、エタノール（１１．８ｍＬ）および水（７．３ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（３．１４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−キノリン−２−オン（３．１５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）で精製して、２．３４ｇの３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（５４％）。
【０４７９】
【化１７５】
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【０４８０】
ｂ．３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ、２．５Ｍ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、そして注射器を経由して、トリイソプロピルボレート（１５．９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３時間後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、層分離し、その有機層を酢酸エチルで１回抽出し、２層の有機層を合わせた。得られた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。この混合物を濾過し、蒸発させ、その残留物を、ヘキサン中にて、攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、その白色固形物を高減圧下にて乾燥して、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸を得た（５６％）。
【０４８１】
【化１７６】
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【０４８２】
ｃ．２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、ティーン−スターク装置を使用して、水を除去した。その溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソランを得た（６６％）。
【０４８３】
【化１７７】
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【０４８４】
ｄ．７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の粉末化ＫＯＨ（１４．０６ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３３．５９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化メチル（３９ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間保持し、次いで、室温までゆっくりと暖めて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３５．７４ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得（９９％）、これを、スズキカップリング（工程ａ）にて、さらに精製することなく使用した。
【０４８５】
【化１７８】
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【０４８６】
ｅ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド（７０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で、アルゴン下にて、激しく攪拌しつつ、１．５時間にわたって、塩化アルミニウム（５２．３ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、１１０〜１２０℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を慎重に加えた。その溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機物を、２Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、４６ｇの７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。その母液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、さらに６．２ｇの生成物を得た（７５％）。
【０４８７】
【化１７９】
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【０４８８】
ｆ．３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（２７０ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）の２相混合物に、２時間にわたって、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（３６ｍＬ、０．３２２ｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層を、ジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その白色固形物をヘキサンで粉砕し、そして集めて、７０ｇ（９７％）の３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。
【０４８９】
【化１８０】
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【０４９０】
ｇ．３−ブロモ−４−メチルアニリン
２−ブロモ−４−ニトロトルエン（５０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の酢酸エチル（３３０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液を、ｐＨ＝７まで、炭酸カリウムで処理し、そしてセライトで濾過した。その濾液を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４２．７１ｇ（１００％）の３−ブロモ−４−メチルアニリンを得た。
【０４９１】
【化１８１】
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【０４９２】
（実施例２８：４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ベンズアルデヒドオキシム）
【０４９３】
【化１８２】
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【０４９４】
この化合物は、塩基性溶液中にて、４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ベンズアルデヒドと硫酸ヒドロキシルアミンとを反応させることにより、調製される。
【０４９５】
中間体４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（１８％）を使用して、実施例３ａと類似の様式で、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、７．１−７．６（ｍ、５Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０４９６】
ａ．６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、臭素（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、５０℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。この溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７まで中和し、ジクロロメタンで抽出し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、０．９ｇの６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得、これを、スズキカップリング（工程ａ）にて、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０４９７】
ｂ．１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、水素化ナトリウム（３．６８ｇ、鉱油中で８０％、１２０ｍｍｏｌ）に続いてヨウ化メチル（７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、３時間、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０〜２５％）にかけて、１．１ｇの１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得た（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０４９８】
ｃ．６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
３，４−ジアミノトルエン（２４．４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、シュウ酸二水和物（２７．７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を、還流状態で、３．５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３４ｇの６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得た（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．８７−６．９９（ｍ、３Ｈ）、１１．８７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０４９９】
（実施例２９：４−（７−アダマンタン−１−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ベンズアルデヒドオキシム）
【０５００】
【化１８３】
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【０５０１】
４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドおよび硫酸ヒドロキシアミンの溶液を反応させて、図示した化合物を精製する。
【０５０２】
中間体４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（２．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．０７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）で精製して、１．８２ｇの４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドを得た（８５％）。
【０５０３】
【化１８４】
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【０５０４】
ｂ．３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（５．００ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（３．７９ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、室温で、硫酸（２．０ｍＬ）を加えた。３日間攪拌した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を、水、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濾過し、蒸発させ、その残留物をシリカゲル（ヘキサン）で精製して、白色固形物として、４．４１ｇの３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼンを得た（５３％）。融点１３５．５〜１３６．０℃。
【０５０５】
本発明の範囲も精神も逸脱することなく、本発明において、種々の改良および変更を行うことができることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書中で開示された発明の実施を考慮して、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものと見なされるにすぎず、本発明の真の範囲および精神は、上記特許請求の範囲で示されると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０５０６】
【図１】図１は、化合物１で治療した後にアテローム生成的な食餌で維持したＨＳＤラットの全コレステロールレベルを示す。
【図２】図２は、化合物１で治療した後にアテローム生成的な食餌で維持したＨＳＤラットのＬＤＬコレステロールレベルを示す。
【図３】図３は、化合物１で１週間治療したＺｕｋｅｒ脂肪ラットのグルコース耐性の改善を示す。
【図４】図４は、本明細書中で開示された化合物の合成方法の代表的な例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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