(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）受容体をイメージングするためのそれらの使用に関する。【化１】2005533097.tif 000016式中、Ｒ１は−１１ＣＨ２Ｒ５又は［１８Ｆ］−Ｃ１−４フルオロアルキル（式中、Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はハロであり、Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルキルである。
2005533097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物。
【化１】
2005533097.tif 000012
式中、Ｒ１は−１１ＣＨ２Ｒ５又は［１８Ｆ］−Ｃ１−４フルオロアルキル（式中、Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はハロであり、
Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
次の式（Ｉａ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項１記載の化合物。
【化２】
2005533097.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に規定した通りである。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【化３】
2005533097.tif 000014
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルチオであり、
Ｒ１は−１１ＣＨ３、−１１ＣＨ２ＣＨ３もしくは−１１ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又はＲ１は−ＣＨ２１８Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆのいずれかである。
【請求項４】
式（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物。
【化４】
2005533097.tif 000015
式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｃは水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３ｃは放射性ヨウ素（好適には１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ）であり、
Ｒ４ｃはハロ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルキルである。
【請求項５】
（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−［Ｎ−メチル−１１Ｃ］−メチルグアニジン及び（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−［１８Ｆ］−フルオロメチルグアニジン又はそれらの塩もしくは溶媒和化合物から選択される請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
インビボ診断又はＰＥＴなどのイメージング法に使用するための請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＮＭＤＡ媒介疾患のインビボ診断又はイメージング用の放射性医薬品の製造における請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
被験者、好ましくはヒトにおけるＮＭＤＡ媒介疾患のインビボ診断又はイメージング法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療イメージングの分野、特に陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）及び単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に関し、中枢神経系（ＣＮＳ）受容体をイメージングするための化合物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、グルタミン酸作動性受容体の主要サブタイプの１つであり、長期抑制、長期増強及び発達神経可塑性に中心的な役割を果たしていることが広く認められている。ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化又は長期刺激に少なくとも部分的に起因するＮＭＤＡ誘発性の興奮毒性が、脳卒中、脳又は脊髄損傷、てんかん、アルツハイマー病及びハンチントン病などの多くのＣＮＳ疾患で認められている。ＰＥＴを用いたインビボでのＮＭＤＡ受容体イオンチャンネル部位の研究のための潜在的な放射性リガンドとして数多くの化合物が研究されてきた。しかし、これらの化合物の大半は血液脳関門の通過性に乏しい又は非特異的結合性が高いという短所がある。そこで、ＮＭＤＡ受容体に対する放射性リガンドがさらに必要とされている。
【０００３】
国際公開第９４／２７５９１号には、特定の置換グアニジン並びにその治療における用途が記載されている。
【特許文献１】国際公開第９４／２７５９１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、本発明の一つの態様では、次の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【０００５】
【化１】
2005533097.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒ１は−１１ＣＨ２Ｒ５又は［１８Ｆ］−Ｃ１−４フルオロアルキル（式中、Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルである。）であり、
Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はハロであり、
Ｒ４はハロ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルキルである。
【０００７】
Ｒ１は、一つの態様では、好ましくは−１１ＣＨ３、−１１ＣＨ２ＣＨ３又は−１１ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、最も好ましくは−１１ＣＨ３である。
【０００８】
別の態様では、Ｒ１は好ましくは−ＣＨ２１８Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆであり、最も好ましくは−ＣＨ２１８Ｆである。
【０００９】
Ｒ２は好ましくはメチルである。
【００１０】
Ｒ３は好ましくはフェニル環の−ＳＲ２基に対してパラ位に結合しており、好ましい態様ではＲ３はクロロである。
【００１１】
Ｒ４は好ましくはフェニル環のグアニジン架橋に対してメタ位に結合しており、好ましい態様ではＲ４はＣ１−４アルキルチオ、さらに好ましくは−ＳＣＨ３である。
【００１２】
そこで、本発明の好ましい態様では、次の式（Ｉａ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【００１３】
【化２】
2005533097.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００１５】
本発明のさらに好ましい態様では、式（Ｉｂ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【００１６】
【化３】
2005533097.tif 000005
【００１７】
式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルチオ、好ましくは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は−１１ＣＨ３、−１１ＣＨ２ＣＨ３もしくは−１１ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれか（好ましくは−１１ＣＨ３）又はＲ１は−ＣＨ２１８Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆのいずれか（好ましくは−ＣＨ２１８Ｆ）である。
【００１８】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物としては、（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−［Ｎ−メチル−１１Ｃ］−メチルグアニジン及び（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−［１８Ｆ］−フルオロメチルグアニジンが挙げられる。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【００２０】
【化４】
2005533097.tif 000006
【００２１】
式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキル（好ましくはＣ１−４フルオロアルキル）であり、
Ｒ２ｃは水素又はＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）であり、
Ｒ３ｃは放射性ヨウ素（好適には１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ）であり、
Ｒ４ｃはハロ、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ１−４アルキルである。
【００２２】
本発明のこの態様では、Ｒ３ｃは好ましくは１２４Ｉである。この放射性同位体がＰＥＴに有用性を有しているためである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の好適な塩としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸に由来するもの、並びに例えば酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものなどの生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００２４】
以下で実証する通り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、ＮＭＤＡ受容体に対する放射性リガンドとしての用途を有する。したがって、本発明のさらに別の態様では、インビボ診断又はＰＥＴなどのイメージング法に使用するための上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物が提供される。好適には、上記で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物は、健常人ボランティアにおけるＮＭＤＡ受容体のイメージングに使用し得る。
【００２５】
好適には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物は、ＮＭＤＡ受容体のインビボイメージングに有用であり、脳卒中、脳又は脊髄損傷、てんかん、アルツハイマー病又はハンチントン病などのＮＭＤＡ媒介疾患の診断に有用である。そこで、ＮＭＤＡ媒介疾患のインビボ診断又はイメージング用の放射性医薬品の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物の使用がさらに提供される。
【００２６】
別の態様では、被験者、好ましくはヒトにおけるＮＭＤＡ媒介疾患のインビボ診断又はイメージング法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物を投与することを含む方法が提供される。この方法は、脳卒中、脳又は脊髄損傷、てんかん、アルツハイマー病又はハンチントン病のインビボ診断又はイメージングに特に好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物又はその塩は、好ましくは、本発明の化合物を含有する放射性医薬製剤の形態で投与される。本発明において、「放射性医薬製剤」とは、式（Ｉ）又はその塩の化合物をヒトへの投与に適した形態で含む製剤と定義される。投与は好ましくは製剤を水溶液として注射することによって行なわれる。かかる製剤は、緩衝液、薬理的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン類又はＰｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎもしくはリン脂質などの界面活性剤）、薬理的に許容される安定化剤又は酸化防止剤（アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はパラアミノ安息香酸など）のような追加成分を適宜含んでいてもよい。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又はその塩の化合物の用量は、投与される化合物、患者の体重その他当技術分野の医師に自明な変動因子に応じて異なる。一般に、用量は０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ〜５０ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲内に収まるものと思われるが、好ましくは１ｎｍｏｌ／ｋｇ〜５ｎｍｏｌ／ｋｇである。
【００２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物は、以下に示す式（II）の対応化合物から、適切なハロゲン化アルキルＸ−１１ＣＨ２Ｒ５又は［１８Ｆ］−Ｃ１−４フルオロアルキルＹ（式中、Ｒ５は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘはハロ（好ましくはヨード）であり、Ｙはハロ（好ましくはクロロ又はブロモ）である。）との反応で調製できる。
【００３０】
【化５】
2005533097.tif 000007
【００３１】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物について定義した通りである。
【００３２】
この反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やアセトニトリルのような極性非プロトン溶媒中で、塩基、好適には炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基又はトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）のような有機塩基の存在下で実施される。
【００３３】
或いは、式（Ｉ）の化合物でＲ１が［１８Ｆ］−Ｃ１−４フルオロアルキルであるものは、Ｒ１基がメシレート、トシレート、トリフレート、ノナフレート又はハロのような脱離基を含む対応前駆体から調製することもでき、これを［１８Ｆ］−フッ化物と反応させれば式（Ｉ）の所望の化合物を与える。
【００３４】
式（II）の化合物は、国際公開第９４／２７５９１号又はＨｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，４２８１−９に記載された通り調製できる。
【００３５】
式（Ｉｃ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物は、式（III）の対応化合物から、過酢酸のような酸の存在下、適切な標識ヨウ化物塩（好適にはヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物）との反応で調製できる。
【００３６】
【化６】
2005533097.tif 000008
【００３７】
式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ４ｃは（Ｉｃ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ６ｃはＣ１−４アルキル、好ましくはｎ−ブチルである。
【００３８】
式（III）の化合物は、以下のスキーム１にしたがって調製できる。
【００３９】
【化７】
2005533097.tif 000009
【００４０】
式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ４ｃは、式（III）の化合物について定義した通りである。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例で本発明を例証する。
【００４２】
実施例１
（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−［Ｎ−メチル−１１Ｃ］−メチルグアニジン（「化合物１」）の合成
（ｉ）２−クロロ−５−（メチルチオ）アニリン塩酸塩
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．２５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。短時間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（６ｍＬ、２７．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくりと加熱して６時間還流し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去して、粗反応混合物をテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）に溶解した後、１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸（１：１）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。反応混合物を氷水浴中で冷却しながらＮａＯＨ（２５％）で処理してｐＨを１２にした。生成物を酢酸エチルで繰返し抽出し（４×２５ｍＬ）、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して黄色オイルを得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、回収試料をエーテルに溶解し、ＨＣｌ／エーテル（１０ｍＬ、１Ｍ）で処理して白色結晶を得た。最終生成物は白色固体（３．７３ｇ、収率８７％）であった。
融点：１８０〜１８１℃；
ＴＬＣ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）Ｒｆ＝０．５１；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ  １７４（Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＳについてＭ＋１）及びｍ／ｅ  １９１（Ｍ＋ＮＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．２〜６．７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１（ｂｒ．ｓ  ２Ｈ，ＮＨ２）、２．５（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３８．１（Ｃ−ＮＨ２，Ｃ１）、１２９．７（Ｃ−Ｓ−ＣＨ３，Ｃ５、及びＣ−Ｈ，Ｃ３）、１１９．８（Ｃ−Ｈ，Ｃ４）、１１８．１（Ｃ−Ｃｌ，Ｃ２）、１１６．６（Ｃ−Ｈ，Ｃ６）、１４．６（Ｓ−ＣＨ３，Ｃ７）；
ＩＲ：３４８１．３ｃｍ−１（ＮＨ２）、２６００〜３０００ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ芳香族、Ｃ−Ｈ脂肪族伸縮）、１４８０〜１６００ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）、１２５０ｃｍ−１（Ｓ−ＣＨ３）、１１１６ｃｍ−１（Ｃ−Ｎ）、８３２ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ芳香族）。
【００４３】
（ii）３−（メチルチオ）フェニルシアナミド
無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の臭化シアン（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジエチルエーテル中の３−（メチルチオ）アニリン（２．７２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を２４℃で１２時間撹拌したところ、褐色溶液となり、白色沈殿が生じた。沈殿を濾過し、濾液をエーテル中の水性ＨＣｌ（１Ｍ、３×１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を塩水（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して濃厚液を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ勾配）でさらに精製して、３−（メチルチオ）フェニルシアナミド（０．７ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
融点６４〜６５℃；
ＴＬＣ  ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（９３：７）  Ｒｆ＝０．５４；
ＭＳ（Ｃｌ）  ｍ／ｅ  １６５（Ｃ８Ｈ８Ｎ２ＳについてＭ＋１）、１８２（Ｍ＋ＮＨ４）、１９９（Ｍ＋ＮＨ４＋ＮＨ３）、２１６（Ｍ＋ＮＨ４＋ＮＨ３＋ＮＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．２〜６．７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、２．４５（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１４０．８（Ｃ−ＮＨ，Ｃ１）、１３７．９（Ｃ−ＳＣＨ３，Ｃ３）、１２９．９（Ｃ−Ｈ，Ｃ５）、１２１．３（Ｃ−Ｈ，Ｃ２）、１１２．９（Ｃ−Ｈ，Ｃ４）、１１２．１（Ｃ−Ｈ，Ｃ６）、１１１．６（ＣＮ，Ｃ７）、１５．５（Ｓ−ＣＨ３，Ｃ８）；
ＩＲ：３０５０〜３１７２ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ芳香族伸縮）、２９００〜３０００ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ伸縮、メチルＣ−Ｈ伸縮）、２２２７ｃｍ−１（ＣＮ）、１４８０〜１６００ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）、１２８０〜１３５０ｃｍ−１（Ｓ−ＣＨ３）、７００〜８００ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ芳香族）、６００ｃｍ−１（Ｃ−Ｓ伸縮）。
【００４４】
（iii）Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（メチルチオ）フェニル）グアニジン
塩化アルミニウム（０．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（８ｍＬ）中の３−（メチルチオ）フェニルシアナミド（実施例１（ii）に記載の方法で調製）（０．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで２−クロロ−５−（メチルチオ）アニリン塩酸塩（実施例１（ｉ）に記載の方法で調製）（１．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０〜１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。粗生成物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を１Ｍの水性ＨＣｌ、次いで生理的食塩水で洗浄した。しかる後、粗生成物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して濃厚液を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）でさらに精製し、１．１ｇのＮ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（メチルチオ）−フェニル）グアニジンを収率６５％で得た。
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０．３６；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ  ３３８（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｓ２ＣｌについてＭ＋＋１）。
【００４５】
（iv）［Ｎ−メチル−１１Ｃ］−（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン
ＬｉＡｌＨ４及びＨＩとの［１１Ｃ］ＣＯ２反応で生じた［１１Ｃ］ヨードメタンを蒸留して、２５０μｍｌのアセトニトリル中の０．５ｍｇ（１．５μｍｏｌ）の前駆体Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（メチルチオ）フェニル）グアニジン（実施例１（iii）に記載の方法で調製）と０．６ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ分散液１ｍｇ、ＮａＨ  ２５μｍｏｌ）を含む反応バイアルに入れた。反応は６５℃で攪拌しながら５分間実施し、最終混合物をμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ  Ｃ−１８カラム（７．８×３００ｍｍ）に直接導入し、流速２．５ｍｌ／分の７０％アセトニトリル／０．０５Ｍリン酸水素アンモニウム（ｐＨ＝８．３９）を移動相としてλ＝２５４ｎｍでモニターした。放射能ピークは、１２．３６分に溶出された。
【００４６】
実施例２
（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）−Ｎ′［１８Ｆ］−フルオロメチルグアニジンの合成
［１８Ｆ］フッ化物を用いた求核置換反応によってジブロモメタンから［１８Ｆ］フルオロボロモメタンを調製した。１００℃に加熱したシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）充填カラムを用いてその前駆体と溶媒混合物から精製して、［１８Ｆ］フルオロブロモメタンを１ｍｇの前駆体（Ｎ−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオ）フェニル）グアニジン）、１ｍｇの水素化ナトリウム及び０．５ｍｌのアセトニトリルを含むバイアルにトラップした。トラップ後、混合物を室温で５〜１０分間放置してアルキル化を完了させた。最終混合物をＣ−１８μ−Ｂｏｎｄａｐａｋカラム（７．８×３００ｍｍ）に直接導入し、流速４．０ｍｌ／分の７０％アセトニトリル／３０％０．０５Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰ０４（ｐＨ＝８．３９）を移動相としてλ＝２５４ｎｍでモニターした。放射標識生成物のピークは、標準非放射標識生成物と同じ５．０分の保持時間を有していた。
【００４７】
生物学的データ
生物学的データを図１を参照して示すが、図１は試料を採取した脳組織の２つ（図１（ａ）小脳又は図１（ｂ）前頭前野）における放射能濃度（ｃｐｍ／ｇ組織）／（注射量ｃｐｍ／ｇ体重）を示す。図１（ｃ）は、小脳が低いＮＭＤＡ受容体密度を有すると仮定して（Ｂｏｗｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ９３：９４４−９５４  （１９８８））、前頭前野のデータをラット個体の小脳のデータとの比として示す。
【００４８】
材料及び方法
１６匹の雄成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３２０ｇ：平均±標準偏差＝２８８±２５ｇ）を、別々の５つの実験に用いた。各ラットに、予めカテーテルを挿入しておいた尾静脈から約１３ＭＢｑの化合物１（１０３±４０ＧＢｑ／μｍｏｌの比活性）を注射した。付随安定化合物は０．５±０．２ｎｍｏｌ／ｋｇであった。予めカテーテルを挿入しておいた尾動脈を介して、９匹のラットから動脈血試料を別々に採集した。
【００４９】
体内分布
Ｈｉｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ４２：１６４−１７６  （２００１）に記載の確立されたプロトコルを用いて死後に組織の試料を採取した。放射性リガンドの注射後９０分までに１２回得た放射能濃度のデータを、注射量及び体重の双方に対して標準化して、「取り込み単位」＝（ｃｐｍ／ｇ組織）／（注射量ｃｐｍ／ｇ体重）を得た。
【００５０】
代謝物の分析
リン酸水素二アンモニウム（０．１Ｍ）を移動相とした固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｃ１８）に血漿試料を直接注入し、保持された放射能を、次いで、体積／体積比７０：４０のメタノール：０．１Ｍギ酸アンモニウムを移動相とした逆相ＨＰＬＣカラム（３００×７．８ｍｍ（内径）、μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ  Ｃ１８）に注入した。溶出物を、放射能及び２５４ｎｍでの吸光度についてモニターした。試料をＨＰＬＣカラムに注入する前にホモジナイズ及び除タンパクしたことを除いては同じ方法を用いて、脳組織をアッセイした。
【００５１】
結果
血液及び血漿
組織分布段階に伴う初期の放射能濃度の急速な低下の後は、全血及び血漿における放射能レベルは静脈内注射後５〜９０分間、約０．２取り込み単位に保たれていた。親核種での放射能のパーセンテージは速やかに減少し、１０分で約５０％、９０分で約５％となった。
【００５２】
体内分布
脳
試料を採取した各組織についてのデータ一式を表１に示す。静脈内注射後、脳内に放射能が高度に抽出された。すべての組織で、最初の５分以内に化合物１の含有量がさらに若干増加し、その後徐々に減少した。保持に差がある結果、時間経過に伴い分布にわずかな不均一性が生じた。測定された放射能濃度は皮質及び海馬で最高となり、髄及び小脳で最低の値が得られた。この差は放射性リガンドの静脈内注射後４０分から最大となった。脳において、化合物１は２０分及び７０分でそれぞれ放射能の約９５％及び９０％となった。
【００５３】
図１は、化合物１の注射後の時間の関数として、（ａ）小脳及び（ｂ）前頭前野での取り込み値を示す。小脳における放射能が遊離及び非特異的に結合した化合物１を表すものと仮定して、図１（ｃ）は実験期間における皮質での「特異的シグナル」の進展を示すが、「総計」／「非特異的」の最終比は約１．４である。
【００５４】
末梢
表２に、化合物１の静脈内注射後の時間の関数として、ラット組織における放射能の分布を表す。このデータは、線量測定を目的とした実効線量当量の概算に適している。
【００５５】
まとめ
化合物１は、血漿からの速やかな代謝及びクリアランスを示し、放射標識親核種はラット脳内に高度に抽出された。ＰＥＴスキャニングに適した時間内に、特異的シグナル（総計／非特異的放射能）が生じた。このシグナルは小さかったが、ＮＭＤＡ受容体が休止状態にある「正常」な脳で予測されるものといえる。特異的シグナルがＮＭＤＡ受容体の部位への選択的な結合を表すとすると、このシグナルはチャンネルが開いた後に増大するはずである。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、化合物１の注射後の時間の関数として、（ａ）小脳及び（ｂ）前頭前野での取り込み値を示す。図１（ｃ）は実験期間における皮質での「特異的シグナル」の進展を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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