(57)【要約】本発明は構造式Ｉのシタロプラム及びその薬学的に利用できる酸付加塩の改良された産業利用可能な製法に関する。【化１】2005500256.tif 000012構造式Ｉ
2005500256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉのシタロプラムの製法であって、
【化１】
2005500256.tif 000010
構造式Ｉ
構造式ＩＩＩの５-ハロフタラン化合物（Ｘはブロモ基またはヨード基）を有機塩基の存在下で適した溶媒中にてシアン化物源と反応させ、構造式Ｉのシタロプラムを遊離塩基
【化２】
2005500256.tif 000011
構造式ＩＩ
として、あるいは薬学的に許容されるその酸付加塩の形態で単離させるステップを含んでいることを特徴とする製法。
【請求項２】
シアン化物源はシアン化物イオンドナーであることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
シアン化イオンドナーは、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化アンモニウム、シアン化第一銅、シアン化亜鉛、シアン化テトラアルキルアンモニウム及びそれらの混合体で成る群から選択されることを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項４】
適した溶媒は極性疎プロトン溶媒であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項５】
極性疎プロトン溶媒は、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-メチルピペリジノン、１,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ（２Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）及びそれらの混合体で成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の製法。
【請求項６】
極性疎プロトン溶媒はジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項５記載の製法。
【請求項７】
有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピコリン、ピリジン、ピリジン誘導体（２,６-ルチジンまたは４-メチルピリジン）、キノリン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］undec-７-ene（ＤＢＵ）、ピペリジン、アリル置換アミン（アニリン等）、ジシクロヘキシルアミン及びそれらの混合体で成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項８】
有機塩基はピリジンまたはキノリンであることを特徴とする請求項７記載の製法。
【請求項９】
有機塩基は構造式ＩＩＩの化合物の当量に対して１から５モル当量の範囲で化学量論値以上で使用されることを特徴とする請求項７記載の製法。
【請求項１０】
反応は１２０℃から１７０℃の範囲で行われることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項１１】
反応は１３５℃から１４５℃の範囲で行われることを特徴とする請求項１０記載の製法。
【請求項１２】
シタロプラムはヒドロブロミド塩として単離されることを特徴とする請求項１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は次の化学構造式Ｉのシタロプラム(citalopram)及びその薬学的に利用できる酸付加塩の改良された産業利用可能な製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005500256.tif 000003
構造式Ｉ
【背景技術】
【０００３】
シタロプラムは広く知られた抗抑鬱剤であり、化学的には１-［３-（ジメチルアミノ）プロピル］-１-（４-フルオロフェニル）-１,３-ジヒドロ-５-イソベンゾフランカルボニトリルとして知られる。これは選択的中枢作用性セロトニン（５-ヒドロキシ-トリプタミン；５-ＨＴ）再吸収抑制剤であり、米国特許第４１３６１９３号で最初に紹介された。シタロプラムはさらに欧州特許第４７４５８０号で開示されているように痴呆症や脳血管性疾患の治療にも使用されている。
【０００４】
シタロプラムの製造方法は米国特許第４１３６１９３号で説明されている。その発明によれば、次の構造式ＩＩで表される４-halo-２-（ヒドロキシメチル）フェニル-（４’-フルオロフェニル）-（３-ジメチルアミノプロピル）メタノール（Xはハロゲン）は、脱水剤と反応して環を閉鎖させ、構造式ＩＩＩで表される５-ハロフタラン化合物（Xはハロゲン基）を提供する。
【０００５】
【化２】
2005500256.tif 000004
構造式ＩＩ
【０００６】
【化３】
2005500256.tif 000005
構造式ＩＩＩ
構造式ＩＩＩの化合物は不活性有機溶媒中でシアン化第一銅と反応し、構造式Ｉのシタロプラムを提供する。しかし、このプロセスは産業規模では不適当である。なぜなら、５-ハロフタラン化合物とシアン化第一銅との交換反応はジメチルホルムアミド内での一晩の還流処理後でさえも完了せず、得られるシタロプラムを対応する５-ハロ化合物から分離することが非常に困難だからである。
【０００７】
ＷＯ ００/１３６４８はパラジウム触媒及び触媒量のＣu+またはＺn2+の存在下でのシアン化物源あるいはパラジウム触媒の存在下でのシアン化亜鉛との構造式ＩＩＩ（Xはブロモ基またはヨード基）の５-ハロフタラン化合物、あるいは対応するトリフレート化合物の反応と、対応する５-シアノフタラン化合物すなわちシタロプラムの単離によるシタロプラムの製造を開示する。シアン化物源はシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化アンモニウム及びシアン化テトラアルキルアンモニウムから選択される。
【０００８】
この方法の変形は別のＰＣＴ出願（ＷＯ ００/１１９２６）で説明されている。シアン化物交換はニッケル触媒の存在下でシアン化物源で達成される。
【０００９】
これらＰＣＴ出願で説明されたシタロプラム製造方法は次の規制を受け、様々な理由で商業用には向かない。
-  反応はパラジウムまたはニッケル複合体の存在下で実施されるが、これらは非常に高価であり、空気や光に対して敏感であるために商業規模では取り扱いが難しく、発火性で、発ガン物質である可能性があり、産業上の利用性が限定されている。
-  反応条件は危険であり、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル等の溶媒を使用すると爆発の危険性がある。
【００１０】
ＰＣＴ出願のＷＯ ０１/０２３８３で説明される別の方法は構造式ＩＩＩの５-ハロフタランの対応グリニヤール試薬への変換を含む。これは離脱基(leaving group)に結合されたシアン基を含有した化合物との反応でシタロプラムに変換される。別方法はグリニヤール試薬からアルデヒドを得て、オキシームまたはヒドラゾン中間物を介してシアン基に変換させる。
【００１１】
ＷＯ ０１/０２３８３で解説される方法は多くの工程を含んでおり、商業的には入手できない原料を使用する。
【００１２】
従って、前述のいずれの方法も商業ベースでは利用が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の１目的は従来技術の問題を解消させ、改良されたシアン基交換処理を介してシタロプラムを製造する効率的で商業的に成り立つ方法の提供である。この方法は単純であり、商業ベースでの製造で経済性と利便性とを提供する。
【００１４】
特に、本発明は構造式Ｉのシタロプラムの製造方法に関する。
【００１５】
【化４】
2005500256.tif 000006
構造式Ｉ
これは構造式ＩＩＩの５-ハロフタラン化合物（Xはブロモ基またはヨード基）を適当な溶媒中でシアン化物源と反応させる工程を含んでいる。
【００１６】
【化５】
2005500256.tif 000007
構造式ＩＩＩ
この反応は有機塩基の存在下で実行され、その後に対応５-シアン化合物、すなわち構造式Ｉのシタロプラムを遊離塩基として、または薬学的に利用可能なその酸付加塩の形態で単離させる。
【００１７】
本発明の別な目的は構造式ＩのＳ-エナンチオマーを製造する上記工程に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
シアン化物源はシアン化物イオンドナーであるいかなるシアン化物源でもよい。好適なものはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化アンモニウム、シアン化第一銅、シアン化亜鉛、シアン化テトラ-アルキルアンモニウムまたはそれらの混合体である。さらに好適なシアン化物源はシアン化第一銅とシアン化亜鉛である。シアン化物源は化学量論に基く量以上で使用される。好適には構造式ＩＩＩの化合物の当量あたり１から２モル当量が使用される。
【００１９】
“適当な溶媒”とは一般的な極性疎プロトン溶媒のことである。好適には、この溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-メチルピペリジノン、１,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ（２Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはそれらの混合体である。
【００２０】
適した有機塩基とはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピコリン、ピリジン、２,６-ルチジン等のピリジン誘導物、４-メチルピリジンモルフォリン、モルフォリン誘導物、キノリン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］undec-７-ene（ＤＢＵ）、ピペリジン、アニリン等のアリル置換アミン及びジシクロヘキシルアミン、またはそれらの混合体等である。好適には、ピリジンまたはキノリンが使用される。この有機塩基は化学量論値以上で使用される。好適には、構造式ＩＩＩの開始物質の当量あたり約１から５モル当量が使用される。
【００２１】
窒素含有有機塩基が重要な役割を果たし、反応を完成させると考えられる。塩基はシアン化第一銅の場合には構造式Ｖの配位複合体を関与させる一時的状況を介してニトリルでハロゲン基を交換させるシアン化物源にて構造式ＩＶの複合体を形成すると考えられる。
【００２２】
化６
2005500256.tif 000008
【００２３】
【化７】
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構造式Ｖ
反応は約１２０℃から１７０℃、好適には１３５℃から１４５℃で一般的に実施される。反応の完了は約３時間から数時間を要する。
【００２４】
構造式ＩＩＩ（Xはブロモ基またはヨード基）の中間物は米国特許第４１３６１９３号に記載されているようにブロモ基またはヨードフタライドから製造される。
【００２５】
構造式Ｉのシタロプラムは遊離塩基として、あるいはその薬学的に利用できる酸付加塩に変換されて得られる。このような塩の例にはマレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、琥珀酸、オキサル酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪酸、林檎酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラ酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルフォン酸のごとき有機酸、または塩酸、臭化水素酸、硫酸、サルファミン酸、燐酸及び硝酸のごとき無機酸であ形成されたものがある。
【００２６】
化合物の酸付加塩は従来技術で製造できる。塩基はエタノールまたはアセトンのごとき水混合性溶媒中の計算量の酸であり、塩は濃縮及び冷却後に単離され、あるいはエーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのごとき非水混合性溶媒中の過剰酸であり、塩は随意に分離される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明を以下の実施例を使用して詳細に説明する。
【００２８】
実施例１
シタロプラム塩基の製造
１-（４’-フルオロフェニル）-１-（３-ジメチルアミノプロピル）-５-ヨードフタラン（７.５g、１８mmol）、シアン化第一銅粉末（２.４g、２７mmol）及びピリジン（５.６g、７１mmol）がジメチルホルムアミド（４０ml）に加えられ、混合物は１４０℃から１４１℃に加熱せられた。反応混合物はさらに１４０℃から１４５℃で約３時間攪拌された。この反応混合物は３５℃に冷却され、トルエンと水の冷却混合液で希釈された。有機層は分離され、アンモニア溶液と水で洗浄された。トルエンは真空下で完全に回収され、オイル（６.０g）の形態で遊離塩基として製品が得られた。
【００２９】
実施例２
シタロプラムヒドロブロミドの製造
トルエン（４０ml）が上記のシタロプラム（６.０g）の遊離塩基に加えられて攪拌され、均質な溶液が得られた。この溶液に水性ＨＢr溶液（４８％、３.６g）が加えられた。反応混合物は５℃から１０℃で約４時間攪拌され、トルエン層が傾捨された。新鮮なトルエン（４０ml）が加えられ、５℃から１０℃でさらに攪拌された。分離された固形物は濾過され、トルエンで洗浄され、乾燥されてシタロプラムヒドロブロミド（６.７g、回収率９３.７％、ＨＰＬＣによる純度＞９８.５％）が結晶粉末として得られた。
【００３０】
本発明を実施例で説明したが、それらの改良や変更は本発明の範囲内である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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