(57)【要約】本発明は、一般式(I)(式中、R1＝アルキル基、シクロアルキル基叉はアリール基が場合により置換されているアラルキル基であり；R2＝フェニル基であるか、叉は、R2＝場合により置換されているビフェニル基であり；R3＝H叉はアルキル基である)の化合物及びその製剤学的に許容される塩に関する。上記化合物はナトリウムチャンネルを調節する医薬、特に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛)、てんかん、神経変性状態及びニ極神経細胞状態の治療のための医薬の製造に使用し得る。
2005500297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
2005500297.tif 000018
(式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基がハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す)で表される化合物の、ナトリウムチャンネルを調節する医薬を調製するための使用。
【請求項２】
調製された医薬は、疼痛の治療又は予防、てんかんの治療、心拍リズム障害の治療、神経変性に関連する障害の治療、うつ病及び二極神経細胞障害の治療、感応性腸症候群の治療又は糖尿病性網膜症の治療のためのものであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
調製された医薬は、疼痛又はてんかんの治療叉は予防のためのものであることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
使用される化合物が、下記の化合物の一つであることを特徴とする、請求項１〜３の一つに記載の使用：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の一つの製剤学的に許容される塩。
【請求項５】
使用される化合物が、下記の化合物の一つであることを特徴とする、請求項４に記載の使用：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の一つの製剤学的に許容される塩。
【請求項６】
医薬としての、一般式(II)
2005500297.tif 000019
[式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す；但し、
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000020
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基叉はアルコキシ基から選ばれた1個〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする；
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基のひとつ選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた1個〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)を表さないものとする]の化合物又は一般式(II)の化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項７】
下記の化合物の一つである、請求項６に記載の医薬：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項８】
医薬としての、下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；又はこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項６に記載の一般式(II)の化合物又はその製剤学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物叉はかかる化合物の製剤学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式(III)
2005500297.tif 000021
[式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す；但し、
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000022
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた1〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする；
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基の一つから選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)表さないものとする]の化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項１２】
下記の化合物から選ばれた請求項１１に記載の化合物：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の塩。
【請求項１３】
下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はナトリウムチャンネルを調節する(modulate)新規なイミダゾール誘導体、その調製及びその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウムチャンネル調節化合物は、下記のごとき治療的用途において非常に有用である：
・疼痛の治療又は予防、特に、
--神経障害性疼痛、例えば、三叉神経神経痛、ウイルス性又はレトロウイルス性障害に伴なう疼痛(例えば、肝後方疼痛のごとき疱疹に関連する疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)に伴なう疼痛又は帯状疱疹に関連する疼痛)、糖尿病性末梢神経障害、舌咽性神経痛、転移性浸潤に伴なう二次神経根症及び末梢神経障害、疼痛性脂肪蓄積症及び熱傷に伴なう疼痛
--片頭痛
--術後疼痛
--血管脳偶発症(vascular cerebral accident)、視床病変及び多発性硬化症の結果としての中枢疼痛(central pain)
--慢性疼痛及び
--癌に関連する疼痛；
・てんかんの治療；
・心拍リズム障害；
・神経変性(neurodegeneratoion)に関連する疾患の治療、特に
--血管脳偶発症
--脳障害(cerebral trauma)及び
--アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性硬化症のごとき神経変性障害；
・うつ病及び二極神経細胞障害の治療；
・神経反応性腸症候群(irritable bowel syndrome)の治療；
・糖尿病性網膜症の治療。
【０００３】
以下に述べるごとき一般式(I)の化合物はナトリウムチャンネル調節剤であり、従って上記したごとき疾患/障害の治療に使用し得る。
【０００４】
特許出願PCT WO 95/00493号には一般式(A1)
2005500297.tif 000003
(式中、R8は、特に、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は場合により置換されているフェニルアルキル基を表し、R9とR10は、特に、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は、特に、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルキル又はアルコキシ基から選ばれた基の1個又はそれ以上によって場合により置換されているフェニル基を表す)の合成中間体が記載されている。
【０００５】
しかしながら、これらの化合物について、薬理学的性質は記載されていない。
【０００６】
米国特許第5,840,721号明細書には、化学治療剤による治療に耐性の癌細胞の感度を回復するのに有用な薬剤が記載されている；この薬剤は一般式(A2)
2005500297.tif 000004
(式中、R1は、特に、場合により置換されているアラルキル基を表し；R2とR3は、特に、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は、特に、ハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれた基の1個又はそれ以上によって場合により置換されているフェニル基を表し；R4は、特に、水素原子を表す)で表される。
【０００７】
特許出願PCT WO 00/57877号には、ナトリウムチャンネル遮断剤、特に、一般式(A3)
2005500297.tif 000005
(式中、R1は、特に、水素原子を表し；R2とR3は、各々、水素原子又は１〜10個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し；XはO、S又はNR15基(R15は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表す)を表し；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、(特に)、各々、水素原子、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基を表す)で表されるものが記載されている。
【０００８】
特許出願PCT WO 01/26656号には、ナトリウムチャンネル調節剤、特に、一般式(A4)
2005500297.tif 000006
(式中、Aは(特に)場合により置換されているフェニル基又はビフェニル基を表し；Bは(特に)水素原子又はアルキル基を表し；Xは(特に)NR38(R38は特に水素原子又はアルキル基を表す)を表し；nは０〜６の整数であり；ωはNR46R47又はOR48基(R46及びR47は(特に)、各々、水素原子又はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表し、R48は水素原子又はアルキル基を表す)で表されるものが記載されている。
【０００９】
しかしながら、PCT WO 00/57877号に記載される多数の公知文献においては、フェノキシフェニル(XがOを表す)又はフェニルチオフェニル(XがSを表す)又はアニリノフェニル(XがNR15を表す)単位は、ナトリウムチャンネル調節活性を得るための必須要件の一つであると考えられる。
【００１０】
更に、PCT 特許出願 WO 00/71120号には、特に、一般式(A5)
2005500297.tif 000007
(式中、R1はC1-4アルキル、Ar、2-チエニル又は3-チエニル基を表し；R2はC1-4アルキル、Ar基を表し；nは０〜３の整数であり；ArはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、F、Cl、Br、I、フェニル又はメチレンジオキシのごとき置換基の１〜３個によって場合により置換されているフェニル又はナフチルを表す；上記置換基は化学合成によって得ることができ、安定である)で表される抗菌活性を有する薬剤が記載されている。
【００１１】
PCT 特許出願 WO 01/44201号には、一般式(A6)
2005500297.tif 000008
[式中、Rは(特に)C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル叉はヘテロアリール(C1-C6)アルキル基、又は、式
2005500297.tif 000009
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル又はC1-C6アルコキシ基から選ばれた１〜３個の置換基を表し、R10とR11は(特に)水素原子及びC1-C6アルキル基から選ばれる)の基を表し；Xは=CH-又は=N-を表し；Yは水素原子、ハロゲン原子又はトリハロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C3-C7シクロアルキル、又は、C3-C7シクロアルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-SH、-S(C1-C6)アルキル又は-CNで置換されたC1-C6アルキル基から選ばれた１〜３個の置換基を表す]で表される、神経ペプチドのY5レセプターの拮抗薬が記載されている。
【００１２】
最後に、Suenaga等はカタルシトキシン(catharsitoxin)D及びE、即ち、それぞれ、2-(2-メチルプロピル)-5-フェニルイミダゾール及び2-(1-メチルプロピル)-5-フェニルイミダゾールについて記載している(Tetrahedron Letters(2001,42、7079-81)。しかしながら、これらの毒素の生物学的性質も検討されるべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとしている課題及び解決方法】
【００１３】
本発明によれば、一般式(I)：
2005500297.tif 000010
[式中、R1は３〜16個の炭素原子(好ましくは４〜16個の炭素原子、更に好ましくは６〜12個の炭素原子)を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又はアルキル基を表す]で表される化合物叉はその製剤学的に許容される塩を、ナトリウムチャンネルを調節するための医薬の調製に使用し得る。
【００１４】
アルキルは、特に規定しない限り、１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基を意味する。シクロアルキルは、特に規定しない限り、３〜７個の炭素原子を含有する単環式炭素系を意味する。アリールは、特に規定しない限り、炭素環式アリール基を意味する。炭素環式アリールは、少なくとも１個の芳香族環を含有する炭素環系(特に、フェニル基(これはPhと略記し得る)叉はナフチル基)を意味する。
【００１５】
アルコキシ、アラルキル及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ、そのアルキル基が上記した意味を有するアルコキシ、アラルキル及びシクロアルキルアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを意味する。最後に、ハロゲン原子は弗素、塩素、臭素叉は沃素原子を意味する。
【００１６】
製剤学的に許容される塩は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩叉は硝酸塩のごとき無機酸の付加塩、叉は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート(pamoate)及びステアリン酸塩のごとき有機酸の付加塩を意味する。また、水酸化ナトリウム叉はカリウムのごとき塩基から形成された塩も、これらが使用され得る場合には、本発明の範囲内に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217を参照し得る。
【００１７】
一般式(I)の化合物は、下記の特徴と少なくとも一つを有するようなものであることが好ましい：
* R1が、３〜16個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基叉はシクロアルキルアルキル基を表すか、叉は、R1が、アリール基がアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
* R2がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、叉は、R2がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれた１種叉はそれ以上の置換基の１〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
* R3が水素原子を表す。
【００１８】
一般式(I)の化合物は、下記の特徴と少なくとも一つを有するようなものであることがより好ましい：
* R1が、４〜16個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基叉はアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表すか、叉は、R1が、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するアラルキル基を表す；上記アラルキル基は、アリール基がアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されている；
* R2がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、叉は、R2が１種叉はそれ以上のハロゲン原子の１〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
* R3が水素原子を表す。
【００１９】
一般式(I)の化合物は、下記の特徴と少なくとも一つを有するようなものであることがより更に好ましい：
* R1が、６〜16個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基叉はアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表すか、叉は、R1が、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するアラルキル基を表す；上記アラルキル基は、アリール基がアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されている；
R2がハロゲン原子及びアルキル基から選ばれた置換基の１〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、叉は、R2がハロゲン原子によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
* R3が水素原子を表す。
【００２０】
特に好ましい態様においては、一般式(I)の化合物は、R1が６〜16個の炭素原子、特に７〜16個の炭素原子、特に、８〜16個の炭素原子(特に８〜12個の炭素原子）を含有する分岐鎖状アルキル基であるようなものである。特に、R1が-CHR4R5基を表す場合が好ましい；
上記式において、R4は-(CH2)p-CH3基を表し、R5は-(CH2)p-CH3基を表し、ｐ及びｑは、その合計ｐ＋ｑが、７より大きいか叉はこれに等しくそして16より小さいか叉はこれに等しいような整数、好ましくは、８叉は10より大きいか叉はこれに等しくそして12叉は16より小さいか叉はこれに等しいような整数である。
【００２１】
特に好ましい態様においては、一般式(I)の化合物は、R1が、アルキル基が好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表すようなものである(シクロアルキル基はシクロヘキシル基であることが好ましい)。
【００２２】
更に、特に好ましい態様においては、一般式(I)の化合物は、R2がハロゲン原子叉はアルキル基によって場合により置換されているビフェニル基(好ましくはハロゲン原子叉はアルキル基によって置換されているビフェニル基、特に、ハロゲン原子によって置換されているビフェニル基)を表すようなものである。
【００２３】
本発明によれば、一般式(I)の化合物は、特に、疼痛の治療又は予防、てんかんの治療又は予防、心拍リズム障害の治療、神経変性に関連する障害の治療、うつ病及び二極神経細胞障害の治療、感応性腸症候群の治療又は糖尿病性網膜症の治療のための医薬の調製に使用し得る。調製された医薬は、好ましくは、疼痛又はてんかんの治療叉は予防(より好ましくは、疼痛の治療叉は予防)に使用される。
【００２４】
特に、本発明は上記した用途に下記の一般式(I)の化合物(実施例に記載)を使用することに関するものである：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【００２５】
下記の化合物が特に好ましい：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【００２６】
本発明は、更に、医薬としての、一般式(II)
2005500297.tif 000011
[式中、R1は３〜16個の炭素原子(好ましくは４〜16個の炭素原子、より好ましくは６〜12個の炭素原子)を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又はアルキル基を表す；但し、
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000012
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基叉はアルコキシ基から選ばれた1〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする；
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基の一つから選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)を表さないものとする]の化合物又はその製剤学的に許容される塩に関する。
【００２７】
特に、本発明は、医薬としての、下記の一般式(II)の化合物に関する：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【００２８】
一般式(I)の化合物について示された優先性(preference)は、必要な変更を加えて、一般式(II)の化合物について適用される。
【００２９】
更に、本発明は、医薬としての、下記の化合物から選ばれた一般式(I)の化合物叉はこれらの化合物の製剤学的に許容される塩に関する：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【００３０】
本発明は、更に、一般式(III)
2005500297.tif 000013
[式中、R1は３〜16個の炭素原子(好ましくは４〜16個の炭素原子、より好ましくは６〜12個の炭素原子)を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又はアルキル基を表す；但し、
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基の一つから選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)を表さないものとする；そして
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000014
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれた1〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする]及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩に関する。
【００３１】
特に、本発明は、新規な工業的製品としての、下記の一般式(III)の化合物に関する：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
叉はこれらの化合物の塩。
【００３２】
一般式(I)の化合物について示された優先性(preference)は、必ずしも製剤学的に許容される塩ではない塩を除いて、必要な変更を加えて、一般式(III)の化合物についても適用される。
【００３３】
本発明は、更に、下記の化合物から選ばれた、新規な工業的製品としての一般式(I)の化合物叉はその塩に関する：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の塩。
【００３４】
本発明は、更に、前記で定義したごとき一般式(II)叉は(III)の化合物叉はその製剤学的に許容される塩の少なくとも一つを活性成分とする医薬組成物に関する。本発明は、また、実施例１〜18に記載される化合物(しばしば、塩の形である)叉はかかる化合物の製剤学的に許容される塩の少なくとも一つを活性成分とする医薬組成物をその主題とする。
【００３５】
本発明は、また、下記の化合物から選ばれた一般式(I)の化合物叉はその製剤学的に許容される塩の少なくとも一つを活性成分とする医薬組成物に関する
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【００３６】
本発明は、更に、前記で定義したごとき一般式(II)叉は(III)の化合物叉はかかる化合物の製剤学的に許容される塩の、ナトリウムチャンネルを調節するための医薬の調製のための使用に関する。
【００３７】
医薬、医薬組成物及び上記した使用に関して、一般式(I)の化合物について示された優先性は、必要な変更を加えて、一般式(II)叉は(III)の化合物についても適用される。
【００３８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は固体の形、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム叉は坐薬であり得る。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００３９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体の形、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液叉はシロップであり得る。適当な液体担体は、例えば、水、グルセロール叉はグリコール並びにその種々の割合の水との混合物であり得る。
【００４０】
本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口投与により、叉は、筋肉内投与等により行い得る。
【００４１】
前記した疾患叉は障害の治療のために提供されるべき、本発明の化合物の投与量は、投与方法、治療されるべき患者の年齢及び体重並びに患者の状態に応じて変動するが、最終的には担当医師叉は獣医によって決定されるであろう。本明細書においては、担当医師叉は獣医によって決定されるかかる投与量を“治療に有効な量”と称する。
【００４２】
指標として示すと、本発明の医薬の投与量は、使用される活性成分のタイプに応じて、0.1mg〜10ｇである。
【００４３】
本発明によれば、一般式(I)の化合物は以下に述べる方法で調製し得る。
【００４４】
本発明の化合物の調製
一般式(I)の化合物は特許出願WO 01/26656号に記載の方法に類似する方法及び/叉は以下に述べる方法に従って調製し得る。勿論、一般式(II)及び(III)の化合物は、全て、一般式(I)の化合物と同様の方法で調製し得る。
【００４５】
本発明によれば、一般式(I)の化合物は、下記の工程図１に要約されている合成経路によって取得し得る。
【００４６】
2005500297.tif 000015
【００４７】
この調製方法によれば、炭酸セシウムを添加しついで一般式(V)のα-ハロゲノケトンと縮合しついで大過剰の(例えば一般式(IV)の酸１当量当り、15〜20当量の)酢酸アンモニウムを添加することにより、一般式(IV)の酸を環化して工程図１の一般式(I)のイミダゾール誘導体の形にし得る。この反応はキシレンの混合物中で、加熱しながら行うことが好ましい(適当な場合には、反応中に生成した水を同時に除去することも可能である)。
【００４８】
ある種の一般式(IV)の酸の合成
一般式(IV)1
2005500297.tif 000016
(式中、R4、R5及びR6は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表し、ｎは、好ましくは１〜６の整数である)の酸は、工程図２に例示するごときビルゲロット-キンドラー(Willgerodt-Kindler)反応によって調製し得る。
【００４９】
2005500297.tif 000017
【００５０】
一般式(VI)(式中、R4、R5及びR6は一般式(IV)1について記載したものと同一の意義を有する)のアルキルケトンを、過剰の第１アミン叉は第２アミン(例えばモルホリン)の存在下、加熱しながら、硫黄で処理する。周囲温度に冷却し、乾固するまで濃縮した後、酢酸中の臭化水素酸の溶液を添加し、所望の酸を得る。
【００５１】
一般式(V)のα-ハロゲノケトンの合成
一般式(V)のα-ハロゲノケトンは、商業的に入手できない場合には、対応するケトンから、当業者に既知のハロゲンか法により調製し得る。例えば、α-ブロモケトンの場合には、臭素化剤との反応を使用し得る；この反応は、例えば、酢酸エチル叉はジクロロメタンのごとき溶剤中、酢酸の存在下、CuBr2(J.Org.Chem.(1964),29,3459)、臭素(J.Het.Chem.(1988),25,337)、N-ブロモスクシンイミド(J.Amer.Chem.Soc.(1980),102,2338)を使用して、エーテル、エタノール叉は酢酸中、HBr叉はBr2(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(3),253-258；J.Med.Chem.(1988),31(10),1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999),121,24)を使用して、或いは、メタノール、ジクロロメタン叉はトルエンのごとき溶剤中、PVPHP(ポリ(ビニル)ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド)のごとき臭素化樹脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977),A11,(3)507-514)を使用して行い得る。
【００５２】
本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、特に定義されていない限り、この発明の属する分野の通常の専門家によって通常理解されているものと同一の意味を有する。同様に、本明細書で引用されている全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び他の文献は、参照として、本明細書に包含される。
【００５３】
以下の実施例は上記した方法を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
【００５４】
実施例
実施例１：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール
1.1)(4-イソブチルフェニル)酢酸：
para-イソブチルアセトフェノン(7g；40ミリモル)、10mlのモルホリン及び硫黄(2.45g；78ミリモル)を含有する混合物を18時間、還流させた。ついで、反応混合物を乾固するまで濃縮しついで酢酸中の臭化水素酸の33％溶液50mlを添加した。得られた混合物を還流下、３時間加熱しついで温度を23℃に戻した。反応混合物に小割合のトルエンを添加し、再び、乾固するまで濃縮した。残渣をアセトンに溶解し、塩をフリット上でろ過した。アニリンブラックを添加し、懸濁液を２時間還流下で加熱しついでセライト上でろ過し、ろ液を乾固するまで濃縮しついで真空下で蒸留した(P＃0.7トル；T＃125-130℃)。黄色個体が周囲温度で得られた(収率33％)。融点：78-80℃。
【００５５】
1.2) 4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール
前記で調製した中間体1.1(1.2g；6.76ミリモル)と炭酸セシウム(1.1g；3.38ミリモル)と30mlのメタノールとを含有する混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させついで残渣を30mlのジメチルホルミアミドに溶解させた。ついで、2-ブロモ-4’-フェニルアセトフェノン(1.85g；6.76ミリモル)を添加し、混合物を18時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮しついで残渣を80mlのキシレンに溶解した。フリット上でろ過した後、ろ液に酢酸アンモニウム(10.4g；135ミリモル)を添加した。得られた混合物を２時間、還流するまで加熱し、ディーン-シュタルク装置を使用して水を除去した。反応混合物を周囲温度に戻し、氷水中に注入した。酢酸アンモニウムをNaHCO3の飽和溶液で中和しついで相を沈降させ、酢酸エチルを使用して抽出した。ついで、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しついで蒸発乾固させた。シリカカラム上で精製した後(溶離剤：エチル-ヘプタンアセテート：2-8〜6-4)、黄色粉末が得られた(収率52％)。融点：160-161。MH＋＝367.3。
【００５６】
実施例２：2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール
2.1) 2-ブロモ-1-(4-イソブチルフェニル)-1H-エタノン：
約５℃に冷却した、60mlのエタノール中の4’-イソブチルアセトフェノン(3.52g；20ミリモル)の溶液に臭素(1.25ml；25ミリモル)を滴下した。反応混合物をこの温度で30分間攪拌した後、周囲温度で１時間、攪拌を継続した。反応媒体に小割合のトルエンを添加した後、濃縮乾固させた。シリカカラム上で精製した後(溶離剤：エチル-ヘプタンアセテート：25-95)、無色油状物が57％の収率で得られた。
【００５７】
1H NMR(400MHz)：0.85(d,6H)；1.84-1.92(s,1H)；2.53(d,2H)；4.89(s,2H)；7.33(d,2H)；7.93(d,2H)。
【００５８】
2.2) 2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール
この化合物は実施例１の工程1.2に記載した方法に類似の操作方法で得た。白色粉末が38％の収率で得られた。融点：89-90℃。MH＋＝285.2。
【００５９】
実施例３〜18の化合物は、実施例１及び２の操作方法に類似の方法に従って、場合により、“本発明の化合物の調製”の部に記載される一般的操作方法(特に、ケトンのα位の臭素化に関して)により完結させることにより、市販の製品から調製される。
【００６０】
実施例３：4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール：
白色粉末。融点：106-108。
【００６１】
実施例４：2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール：
白色粉末。融点：111.2℃。
【００６２】
実施例５：4-(4-フルオロフェニル)−2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール：
白色粉末。融点：134.6℃。
【００６３】
実施例６：2-(シクロヘキシルメチル)-4-(フルオロフェニル)-1H-イミダゾール：
淡黄色発泡物。融点：68-70℃。
【００６４】
実施例７：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：173.6℃。
【００６５】
実施例８：4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール：
白色粉末。融点：200-202℃。
【００６６】
実施例９：4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：217.5℃。
【００６７】
実施例10：4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：182.8℃
実施例11：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール
淡クリーム色粉末。融点：104.9℃。
【００６８】
実施例12：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：104.8℃。
【００６９】
実施例13：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール：
淡黄色粉末。融点：172.7℃。
【００７０】
実施例14：4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：116℃。
【００７１】
実施例15：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール：
淡黄色粉末。融点：165-166℃。
【００７２】
実施例16：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール：
淡黄色粉末。融点：197-198℃。
【００７３】
実施例17：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：104-105℃。
【００７４】
実施例18：4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール：
淡クリーム色粉末。融点：118-119℃。
【００７５】
本発明の化合物の薬理学的検討
ラットの脳皮質のナトリウムチャンネへの結合試験
この試験はBrownによって記載されているプロトコール(J.Neurosci.(1986),6,2064-2070)に従って、電圧依存性ナトリウムチャンネルへの化合物の相互反応とトリチウム標識バトラコトキシンの結合を測定することからなる。
【００７６】
ラットの脳皮質のホモジネートの調製
体重230-250ｇのスプラーグ-ドウリー(Sprague-Dawley)ラット(フランス、チャールスリバー)の脳皮質を摘出し、秤量しついでテフロンピストン(10ストローク)を備えたポッターグラインダー(Potter grinder)を使用して、下記の組成(スクロース 0.32M、K2HPO4 ５mM、pH 7.4)有する分離緩衝液(isolation buffer)中でホモジナイズした。ホモジネートを1000gで10分間、最初の遠心分離にかけた。上澄液を取出し、20000ｇで15分間、遠心分離した。ペレットを分離緩衝液に装入し、20000ｇで15分間、遠心分離した。得られたペレットをインキュベーション緩衝液(HEPES 50mM、KCl 5.4mM、MgSO4 0.8mM、グルコース 5.5mM、塩化コリン 130mM、pH 7.4)に再懸濁させ、分割し(aliquote)ついで検定日まで貯蔵した。最終タンパク質濃度は４〜８mg/mlであった。タンパク質の測定はバイオラッド(BioRad)(フランス)によって販売されているキットを使用して行った。
【００７７】
トリチウム標識バトラコトキシンの結合の測定
結合反応は、75μgのタンパク質を含有するラット脳皮質のホモジネート100μlを、５nM(最終濃度)の[3H]バトラコトキシン-A-20-アルファ ベンゾエート100μl(37.5Ci/mmmol,NEN)；１μM(最終濃度)のテトロドトキシンの200μl；40μg/ml(最終濃度)のサソリ毒及び100μlのインキュベーション緩衝液(単独又は種々の濃度の試験すべき化合物の存在下)と共に、25℃で１時間30分間インキュベートすることにより行った。非特異的結合は300μMのベラトリジンの存在下で行い、この非特異的結合の値を全ての他の値から減じた。ついで、サンプルを0.1％のポリエチレンイミンを用いて予備インキュベートしたユニフィルター(Unifilter)GF/C(20μl/ウエル)を使用するブランデル(Brandel)(米国、メリーランド、ゲイテルスバーグ)を使用してろ過しついで２mlのろ過緩衝液(HEPES ５mM、CaCl2 1.8mM、MgSO4 0.8mM、塩酸コリン 130mM、BSA 0.01％、pH 7.4)で洗浄した。20のμlのミクロシント 0(Microscint O；登録商標)を添加した後、放射能を液体シンチレーションカウンター(Topcount、Pacｋard)を使用して計測した。計測は二重反復により行った。結果は、対照に対する標識バトラコトキシンの特異的結合の％として表した。
【００７８】
結論
前記実施例１〜８及び10〜18の化合物は、全て、１μMより低いか又はこれに等しいIC50を有する。
【国際公開パンフレット】
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2005500297.tif 000024
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2005500297.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月5日(2003.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
2005500297.tif 000056
(式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基がハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す)で表される化合物の、ナトリウムチャンネルを調節する医薬を調製するための使用。
【請求項２】
調製された医薬は、疼痛の治療又は予防、てんかんの治療、心拍リズム障害の治療、神経変性に関連する障害の治療、うつ病及び二極神経細胞障害の治療叉は感応性腸症候群の治療のためのものであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
調製された医薬は、疼痛又はてんかんの治療叉は予防のためのものであることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
使用される化合物が、下記の化合物の一つであることを特徴とする、請求項１〜３の一つに記載の使用：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の一つの製剤学的に許容される塩。
【請求項５】
使用される化合物が、下記の化合物の一つであることを特徴とする、請求項４に記載の使用：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の一つの製剤学的に許容される塩。
【請求項６】
医薬としての、一般式(II)
2005500297.tif 000057
[式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す；但し、
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000058
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基叉はアルコキシ基から選ばれた1個〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする；
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基のひとつ選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた1個〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)を表さないものとする]の化合物又は一般式(II)の化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項７】
下記の化合物の一つである、請求項６に記載の医薬：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
又はこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項８】
医薬としての、下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項６に記載の一般式(II)の化合物又はその製剤学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物叉はかかる化合物の製剤学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の製剤学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式(III)
2005500297.tif 000059
[式中、R1は３〜16個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表すか又はシクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル基が３〜７個の炭素原子を含有しており、アルキル基が線状又は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有しているシクロアルキルアルキル基を表すか、又は
R1はアラルキル基であって、そのアリール基が、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているアラルキル基を表す；
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表すか、又は、
R2はハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた１種又はそれ以上の置換基の1〜４個によって場合により置換されているビフェニル基を表す；
R3は水素原子又は又は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基を表す；但し、
−R2がハロゲン原子及びアルキル基又はアルコキシ基から選ばれた置換基の1〜３個によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、或いは、基
2005500297.tif 000060
(式中、R9は水素原子、ハロゲン原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基から選ばれた1〜３個の置換基を表し、R10及びR11は(特に)水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基から選ばれる)を表さないものとする；
−R2が非置換ビフェニル基を表す場合又はR2がハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基の一つから選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基を表す場合には、R1は、-(CH2)n-Z-基(式中、nは０〜３の整数であり、Zは１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基、又は、ハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有する線状又は分岐鎖状アルキル基又はアルコキシ基からなる群から選ばれた1〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を表す)表さないものとする]の化合物又はこれらの化合物の塩。
【請求項１２】
下記の化合物から選ばれた請求項１１に記載の化合物：
2-(1-ペンチルヘキシル)-4-フェニル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
2-(シクロヘキシルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール；
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(1-プロピルブチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の塩。
【請求項１３】
下記の化合物から選ばれた、請求項１に記載の一般式(I)の化合物：
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール；
2-ヘキシル-4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール；
4-フェニル-2-(3-フェニルプロピル)-1H-イミダゾール；
4-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2-ヘキシル-1H-イミダゾール；
4-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール；
及びこれらの化合物の塩。
【国際調査報告】
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