(57)【要約】本発明は、新規抗菌薬としてのジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノン、およびグラム陽性およびグラム陰性細菌により引き起こされる感染症に対抗するための抗菌併用療法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2005533818.tif 000054
または薬学的に許容できるその塩であって、式中
Ｒが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｒ２およびＲ３が独立に−Ｈまたは−Ｆ；
Ｘが−Ｎ−または−ＣＨ−；
Ｙが−ＳＯ−，−ＳＯ２−，または−ＳＯＮＲ４−；かつＲ４が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３がＨである化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３がＦである化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３の一方がＨであり、もう一方がＦである化合物。
【請求項５】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、Ｒが−ＣＨ２−である化合物。
【請求項６】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、ＸがＮである化合物。
【請求項７】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、ＸがＣＨである化合物。
【請求項８】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、ＹがＳＯ２である化合物。
【請求項９】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、ＹがＳＯである化合物。
【請求項１０】
請求項２，３または４に記載の化合物であって、ＹがＳ（＝Ｏ）ＮＲ４である化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ４がＨまたはＣＨ３である化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，またはＩｄの化合物である請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005533818.tif 000055
【化３】
2005533818.tif 000056
【化４】
2005533818.tif 000057
【化５】
2005533818.tif 000058
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、
（１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
（２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ−）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（２０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（２１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（５Ｓ）−３−｛４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
（２２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（２４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体），
（３０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、または
（３１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４，４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）である化合物。
【請求項１４】
細菌感染症を治療する方法であって、治療される哺乳類に薬学的に有効な量の請求項１に記載の前記化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、請求項１に記載の前記化合物が非経口的、局所的、直腸または鼻腔内に投与される方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、請求項１に記載の前記化合物が経口投与される方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、非経口投与が皮下、静脈内、筋肉内、皮内、クモ膜下、眼内、脳室内注射である方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、前記化合物が約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の方法であって、前記化合物が約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法であって、前記感染症が皮膚感染症である方法。
【請求項２１】
請求項１４に記載の方法であって、前記感染症が眼感染症である方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の方法であって、前記感染症が耳感染症である方法。
【請求項２３】
請求項１４に記載の方法であって、前記哺乳類がヒトである方法。
【請求項２４】
請求項１４に記載の方法であって、前記哺乳類が動物である方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳類における細菌感染症を治療する方法であって、（ａ）請求項１に記載の前記化合物または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量；および（ｂ）少なくとも１つの抗生物質または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記抗生物質がアミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム(Ceftozoxime)、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(Dirythromycin)、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムまたはバンコマイシンである方法。
【請求項２８】
哺乳類におけるグラム陽性細菌によって引き起こされた細菌感染症を治療する方法であって、（ａ）請求項１に示される化合物または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量；および（ｂ）少なくとも１つの抗生物質または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記抗生物質がアミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム(Ceftozoxime)、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(Dirythromycin)、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムまたはバンコマイシンである方法。
【請求項３０】
哺乳類におけるグラム陰性細菌によって引き起こされた細菌感染症を治療する方法であって、（ａ）請求項１に記載の化合物または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量；および（ｂ）１つまたはそれ以上の抗生物質または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記抗生物質がアミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、またはトリメトプリムである方法。
【請求項３２】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物および前記の他の抗生物質が非経口的、局所的、直腸または鼻腔内に投与される方法。
【請求項３３】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物および前記の他の抗生物質が経口投与される方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法であって、非経口投与が皮下、静脈内、筋肉内、皮内、クモ膜下、眼内、脳室内注射である方法。
【請求項３５】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記感染症が皮膚感染症である方法。
【請求項３６】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記哺乳類がヒトである方法。
【請求項３７】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記哺乳類が動物である方法。
【請求項３８】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物および前記抗生物質が随伴的に投与される方法。
【請求項３９】
請求項２６または３１に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物および前記抗生物質が併用投与される方法。
【請求項４０】
（ａ）請求項１に示される前記式Ｉの化合物または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量；（ｂ）１つまたはそれ以上の抗生物質または薬学的に有効なその塩の薬学的に有効な量；および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物であって、前記抗生物質がアミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムおよびバンコマイシンである組成物。
【請求項４２】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化６】
2005533818.tif 000059
式ＩＩの化合物と、
【化７】
2005533818.tif 000060
Ｏ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオアートを約５℃〜１００℃の温度範囲でプロトン性または非プロトン性極性溶媒またはその混合物中で反応させることを含み；式中ＸがＮまたはＣＨ；Ｒ２およびＲ３が独立にＨまたはＦ；Ｙが−ＳＯ−，−ＳＯ２−，または−ＳＯＮＲ４−；かつＲ４が−ＨまたはＣ１−４アルキルである方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記溶媒がメタノール、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシドなどまたはその混合物である方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、前記温度が約２０℃〜７５℃の範囲である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗菌薬としてのジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノン、およびグラム陽性およびグラム陰性細菌により引き起こされる感染症に対抗するための抗菌併用療法を記述する。
【背景技術】
【０００２】
チオアミドオキサゾリジノン抗菌薬は、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌などのグラム陽性好気性細菌、Ｈ．  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．  ｃａｔａｒｒａｈｌｉｓなどのグラム陰性好気性細菌およびバクテロイデス属およびクロストリジウム属菌種などの嫌気性細菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍなどの抗酸性細菌などの数多くのヒトおよび動物病原体に対して広範な活性を有する新規合成抗菌薬のクラスである。
【０００３】
化学的化合物のクラスとしてのチオアミドオキサゾリジノンは、一般的に速やかに代謝される。いくつかの理由により、代謝が最小限である化合物が速やかに代謝される化合物よりも好まれることは、薬学の分野において周知である。典型的には、代謝の遅い化合物（活性成分）のクリアランスは代謝の速い化合物よりも低いため、その治療的血中レベルを維持することはより容易である。酵素レベルおよび活性におけるヒトの正常な変動からの影響がないので、代謝が遅い化合物についてのヒトにおける血中レベルはより予測可能である。代謝された化合物は毒性代謝物を生成することもあるのに対し、非代謝化合物は生成しない。
【０００４】
従って、最小限の代謝を有するチオアミドオキサゾリジノン抗菌薬の発見に対する要求がある。本発明のジフルオロチオアセトアミドオキサゾリジノンは、グラム陽性ヒトおよび動物病原体に対して強力な活性を有する。特に、これらの化合物はインビボにおける良好な安定性および非常に低い代謝速度を有することが予想外に発見されている。
米国特許第６，３４２，５１３号は、チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌薬を開示する。
米国特許第６，２８１，２１０号は、ヒドロキシアセチルピペラジン官能基を有するオキサゾリジノンの安息香酸エステルを開示する。
米国特許第６，１６６，０５６号は、４〜６員複素環とのＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリジノンを開示する。
国際公開番号ＷＯ０１／５８８８５は、ピペリジンアミド置換基を有するオキサゾリジンチオアミドを開示する。
国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５は、スルホキシミン官能基を有するオキサゾリジノンを開示する。
【特許文献１】米国特許第６，３４２，５１３号
【特許文献２】米国特許第６，２８１，２１０号
【特許文献３】米国特許第６，１６６，０５６号
【特許文献４】国際公開番号ＷＯ０１／５８８８５
【特許文献５】国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉの新規オキサゾリジノン化合物
【化８】
2005533818.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩であって、式中
Ｒが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｒ２およびＲ３が独立に−Ｈまたは−Ｆ；
Ｘが−Ｎ−または−ＣＨ−；
Ｙが−ＳＯ−，−ＳＯ２−，または−ＳＯＮＲ４−；かつＲ４が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである化合物を提供する。
【０００６】
さらに本発明は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を単独でまたは他のグラム陽性抗菌剤と併用して、治療される哺乳類に対する投与を含む、グラム陽性細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０００７】
さらに本発明は、少なくとも１つの他のグラム陰性抗菌剤と併用して、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物の、治療される哺乳類に対する投与を含む、グラム陽性および陰性細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、組成物が薬学的に有効な量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの他のグラム陽性抗生物質を含む、グラム陽性細菌感染症を治療するための組成物を提供する。
【０００９】
さらに本発明は、組成物が薬学的に有効な量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの他のグラム陰性抗生物質を含む、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染症を治療するための組成物を提供する。
【００１０】
さらに本発明は、本発明の式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、グラム陽性および／あるいはグラム陰性細菌感染症を治療するために、薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（定義）
用語「抗生物質」は、本発明の化合物以外の抗菌薬を指す。
【００１３】
具体的には、それらはアミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム(Ceftozoxime)、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(Dirythromycin)、ペニシリンＧ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン、ホスホマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリムおよびバンコマイシンを指す。それらは全て周知である。それらは市販品を入手あるいはＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，  ｔｈｅ  ５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）およびｔｈｅ  ＵＳ  ＦＤＡ’ｓ  Ｏｒａｎｇｅ  ｂｏｏｋに引用されている参照文献に従って調製することができる。
【００１４】
用語「グラム陽性抗生物質」は、グラム陽性細菌体に対して活性な抗菌薬を指す。
【００１５】
用語「グラム陰性抗生物質」は、グラム陰性細菌体に対して活性な抗菌薬を指す。
【００１６】
本発明の目的のために、多様な炭化水素を含む基の炭素原子含有量は、基における最小および最大炭素原子数を示す接頭語で示し、すなわち接頭語Ｃｉ−ｊは整数「ｉ」から整数「ｊ」までの炭素原子を含む（ｉおよびｊも含む）基を示す。したがって、用語「Ｃ１−４アルキル」は炭素原子を１〜４個含む（１および４も含む）アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、および直鎖状および分岐状ブチルを指す。
【００１７】
具体的には、Ｒ２およびＲ３はＨである。
【００１８】
具体的には、Ｒ２およびＲ３はＦである。
【００１９】
具体的には、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＦである。
【００２０】
具体的には、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである。
【００２１】
具体的には、Ｒは−ＣＨ２−である。
【００２２】
具体的には、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２３】
具体的には、ＸはＮである。
【００２４】
具体的には、ＸはＣＨである。
【００２５】
具体的にはＹは−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
【００２６】
具体的にはＹは−ＳＯ（ＮＨ）−である。
【００２７】
具体的にはＹは−ＳＯ（ＮＣＨ３）−である。
【００２８】
具体的にはＹは−ＳＯ（ＮＨＣ１−４アルキル）−である。
【００２９】
具体的には、式Ｉは以下に示す式ＩａまたはＩｂである。
【化９】
2005533818.tif 000003
【化１０】
2005533818.tif 000004
【００３０】
具体的には、式Ｉは以下に示す式ＩｃまたはＩｄである。
【化１１】
2005533818.tif 000005
【化１２】
2005533818.tif 000006
【００３１】
本発明の例は：
（１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
（２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ−）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（１９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（２０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、        
（２１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（５Ｓ）−３−｛４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド、
（２２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２３）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
（２４）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２５）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２６）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（２７）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２８）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、
（２９）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）、
（３０）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｚ−異性体）、および
（３１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（Ｅ−異性体）である。
【００３２】
（調整法の記載）
式Ｉの化合物はスキームＩおよびＩＩに例示する方法で調整する。スキームＩに示すように、式Ｉの化合物は、Ｒ５が１または２個のフェニル基により任意に置換されたＣ１−４アルキルであるジフルオロエタンチオＯ−酸（ＩＩＩ）のエステルと式ＩＩの化合物を反応させることにより、簡便に調製される。この反応に適した溶媒は、温度が約１０℃から約３０℃のメタノール、クロロホルム、塩化メチレンまたはその混合物を含む。特にアミン（ＩＩ）の塩を用いる場合、この反応を促進するために三級アミン塩基を用いることができる。
【００３３】
代替的に、任意の有機または無機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウムなど）の存在下で、プロトン性または非プロトン性極性溶媒（メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどまたはその混合物等）中のＯ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオアートと式ＩＩの化合物を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ることができる。この操作は５〜１００℃、好ましくは２０〜７５℃の温度範囲で実施することができる。
【００３４】
式Ｉ（式中Ｙ’が−ＳＯ２−，または−ＳＯＮＲ４−）の化合物を調製するための第２の方法を、スキームＩＩに示す。この方法では、式ＩＩ’の化合物をジフルオロ酢酸と縮合し、式ＩＶの化合物を得る。この縮合ための試薬および条件は、約０℃から約２５℃におけるピリジン中での塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）；または０℃から２５℃におけるＤＭＦ中のＥＤＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の使用を含む。次に約５０℃から約１００℃の温度においてジオキサン中で式ＩＶの化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬中と反応させて、式Ｉ’の化合物を得る。
【化１３】
2005533818.tif 000007
【化１４】
2005533818.tif 000008
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド（１）の調製
（操作１）
（５Ｓ）−５−（アミノエチル）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３）の調製
【化１５】
2005533818.tif 000009
撹拌した２（国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５に記載された手順に従って調製）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を水（１ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）で処理し、１７時間還流し、さらに減圧濃縮する。残渣と塩水の混合物を水酸化ナトリウムによってｐＨ１１に調節し、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。１０％ＭｅＯＨ−０．０５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルによる残渣のフラッシュクロマトグラフィにより標題の化合物を得た（３）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｃｌ）．
【００３６】
（操作２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセタミド（４）の調製
【化１６】
2005533818.tif 000010
撹拌した３（５１８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸（１０７μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（３４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度（２４℃）で２４時間窒素下に置き、追加的ジフルオロ酢酸（１０７μＬ）およびＥＤＣ（３５０ｍｇ）で処理し、約９６時間撹拌する。ＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮する。残渣と塩水の混合物を１ＮのＮａＯＨによってｐＨ１１に調節し、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルによる残渣のフラッシュクロマトグラフィにより標題化合物（４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３３（Ｍ−Ｈ），４６９（Ｍ＋Ｃｌ）；Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）４３５．１３１３，実測値４３５．１３２５。
【００３７】
（操作３）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］エタンチオアミド（１）の調製
【化１７】
2005533818.tif 000011
撹拌した４（３２４ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３３６ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）で１滴ずつ１０分間処理し、窒素下で２時間還流する。冷却し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧濃縮する。残渣のＣＨ２Ｃｌ２溶液を初回は３Ｎ  ＨＣｌ、次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。合わせた水層をｐＨ６〜７に中和し、約１５０ｍＬに減圧濃縮し、５０％ＮａＯＨでｐＨを１１〜１２に調節し、さらに５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。１〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルによる残渣のフラッシュクロマトグラフィより標題の化合物を得た（１）。
【００３８】
物理データ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ＋），４７３（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【００３９】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４９（Ｍ−Ｈ）．
【００４０】
Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４５１．１０８５、実測値４５１．１０７５．
【００４１】
（実施例２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ−）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（５）の調製
【化１８】
2005533818.tif 000012
撹拌した６（国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５に記載の手順に従って調製）（０．５４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液をＯ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオアート７（０．４３ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で１滴ずつ処理し、生成した淡黄色の溶液を４０分間周囲温度（２４℃）に維持し、さらに減圧濃縮する。３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルによる残渣のフラッシュクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により標題の化合物（５）を得た。
【００４２】
物理データ：融点２１２〜２１３℃（分解）．
【００４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００４４】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３４（Ｍ−Ｈ）．
【００４５】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．８９：Ｈ，４．６３；Ｎ，９．６５．実測値：Ｃ，４６．８９；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６１．
【００４６】
Ｏ−（３，３−ジフェニルプロピル）ジフルオロエタンチオアート７の調整法
【化１９】
2005533818.tif 000013
撹拌したジフルオロ酢酸（５．００ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニル−１−プロパノール（１１．４ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ，１．１０当量）のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）に４−ジメチルアミノピリジン（０．６４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ，０．０１当量）、次にジイソプロピルカルボジイミド（６．５６ｇ，５２．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。吸引濾過により沈殿物を除去し、さらにエーテルで洗浄し、濾液を減圧濃縮する。５％エーテル／ヘキサン溶離液を用いて残渣をシリカゲルプラグで濾過し、さらに濾液を捕集および濃縮する。生成した化合物（１４．４０ｇ，４６．６４ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２４．１ｇ，５９．６１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩加熱還流したのち、室温に冷却する。形成される沈殿物を吸引濾過で濾取し、酢酸エチルで洗浄する。濾液をシリカゲルプラグに通し、５％エーテル／ヘキサンで溶離し、濃縮して標題化合物７を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４７，４．０７，４．２４，５．８２，７．２３．
【００４７】
（実施例３）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（８）の調製
（操作１）
塩酸（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、Ｅ−異性体（１０）の調製
【化２０】
2005533818.tif 000014
９（国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５に記載された手順に従って調製）（１．０２ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）で処理し、２４時間還流する。混合物を減圧濃縮し、固形物として標題化合物（１０）を得る。
【００４８】
（操作２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（８）の調製
【化２１】
2005533818.tif 000015
撹拌した１０（０．５５ｇ，１．３ｍｍｏｌ），ＭｅＯＨ（７ｍＬ），ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を７（０．４６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液で一滴ずつ処理し、さらに窒素下において周囲温度（２４℃）で１時間撹拌する。次に減圧濃縮し、３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いて残渣にシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィを行う。ＭｅＯＨからの生成物の結晶化より標題化合物（８）を得た。
【００４９】
物理データ：融点１９０〜１９１℃。
【００５０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００５１】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３４（Ｍ−Ｈ）．
【００５２】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．８９；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．６５．実測値：Ｃ，４６．６８；Ｈ，４．６４；Ｎ，９．５５．
【００５３】
（実施例４）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、Ｚ−異性体（１１）の調製
【化２２】
2005533818.tif 000016
撹拌した５（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ３ＣＮ溶液（６ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１４２μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２２０μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）で処理する。窒素下で１９時間周囲温度（２４℃）に保ち、塩水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調節する。この混合物を５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに減圧濃縮する。３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィにより標題化合物（１１）を得る。
【００５４】
物理データ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００５５】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４８（Ｍ−Ｈ）．
【００５６】
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４５０．１１３３，実測値４５０．１１３０．
【００５７】
（実施例５）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、Ｅ−異性体（１２）の調製
【化２３】
2005533818.tif 000017
１１の調製について実施例４に記載された手順に従い、８とパラホルムアルデヒド、ＴＦＡおよびトリエチルシランとの反応より１２を得、これを３．５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【００５８】
物理データ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００５９】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４８（Ｍ−Ｈ）．
【００６０】
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４５０．１１３３、実測値４５０．１１３４．
【００６１】
（実施例６）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（１３）の調製
（操作１）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（１５）の調製
【化２４】
2005533818.tif 000018
１４（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ（４３３ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）およびジフルオロ酢酸（０．２７５ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）の混合物の氷冷、撹拌したＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）をＥＤＣ（１．２３ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中で２時間、さらに周囲温度（２４℃）で３時間維持した。減圧濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過する。固形物を水で洗浄して乾燥し、固形物として標題化合物を得る（１５）。２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いてサンプルのシリカゲルによるクロマトグラフィを行い、ＭｅＯＨから結晶化する。融点１７７〜１７８℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋）．Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについて算出した理論値：Ｃ，４５．６０；Ｈ，４．３０；Ｎ，９．９７．実測値：Ｃ，４５．５６；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．９７．
【００６２】
（操作２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（１３）の調製
【化２５】
2005533818.tif 000019
１の調製について実施例１に記載された手順に従い、１５とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の反応より標題化合物（１３）を得、これを２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化により精製する。
【００６３】
物理データ：融点１４６〜１４７℃。
【００６４】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋）．
【００６５】
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４３．９３；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．６０．実測値：Ｃ，４３．７９；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．５５．
【００６６】
（実施例７）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（１６）の調製
【化２６】
2005533818.tif 000020
１３の調製について実施例６に記載された手順に従い、まずアミン１７（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）をジフルオロ酢酸と縮合し、生成したアミドをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて１６を得、これを３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの結晶化により精製する。
【００６７】
物理データ：融点１６８〜１６９℃。
【００６８】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋）．
【００６９】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．７８；Ｈ，４．３９；Ｎ，６．４２．実測値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．４９；Ｎ，６．３２．
【００７０】
（実施例８）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（１８）の調製
【化２７】
2005533818.tif 000021
撹拌した１９（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）（４０７．６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を７（４２０．８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液で処理し、１８時間周囲温度（２４℃）に保つ。次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３，水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに濃縮する。２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィにより標題化合物（１８）が得られる。
【００７１】
物理データ：融点１９２〜１９４℃。
【００７２】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，４．５５；Ｎ，６．６６；Ｓ，１５．２５．実測値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，４．６１；Ｎ，６．５７；Ｓ，１４．８３．
【００７３】
（実施例９）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２０）の調製
【化２８】
2005533818.tif 000022
１８の調製について実施例８に記載された手順に従い、２１（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により標題化合物２０が得られる。
【００７４】
物理データ：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４５．６０；Ｈ，４．３０；Ｎ，９．９７．
【００７５】
実測値：Ｃ，４５．７３；Ｈ，４．４４；Ｎ，９．７４．
【００７６】
（実施例１０）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２２）の調製
【化２９】
2005533818.tif 000023
８の調製について実施例３に記載された手順に従い、塩酸アミン（２３）（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの撹拌した混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を７と反応させて標題化合物２２を得、これを３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【００７７】
物理データ：融点１２８〜１３０℃．
【００７８】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４５．２２；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．３１，Ｓ，１４．２０．実測値：Ｃ，４５．５４；Ｈ，４．５３，Ｎ，８．９８；Ｓ，１３．６９．
【００７９】
（実施例１１）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２４）の調製
【化３０】
2005533818.tif 000024
２２の調製について実施例１０に記載された手順に従い、２５（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により標題化合物２４が得られる。
【００８０】
物理データ：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，４．８８；Ｎ，９．６９；Ｓ，１４．７９．実測値：Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．２７；Ｓ，１４．１４．
【００８１】
（実施例１２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２６）の調製
【化３１】
2005533818.tif 000025
１３の調製について実施例６に記載された手順に従い、まずアミン２７（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）をジフルオロ酢酸と縮合し、生成したアミドをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて標題化合物２６を得、これを５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【００８２】
物理データ：融点８８〜９０℃。
【００８３】
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４５６．０６７５、実測値４５６．０６７１．
【００８４】
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４２．１９；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，３．９３；Ｎ，８．７９．
【００８５】
（実施例１３）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（２８）の調製
【化３２】
2005533818.tif 000026
２０の調製について実施例９に記載された手順に従い、２９（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により標題化合物２８が得られる。
【００８６】
物理データ：融点１２６〜１２８℃．
【００８７】
ＭＳｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８８】
（実施例１４）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（３０）の調製
【化３３】
2005533818.tif 000027
８の調製について実施例３に記載された手順に従い、３１（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とトリエチルアミンの混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を７と反応させて標題化合物３０を得、これを２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィより精製する。
【００８９】
物理データ：
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４４０．０７２５、実測値４４０．０７２４
【００９０】
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値；Ｃ，４３．７３；Ｈ，３．９０；Ｎ，９．５６．実測値：Ｃ，４３．９９；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．３１．
【００９１】
（実施例１５）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（３２）の調製
【化３４】
2005533818.tif 000028
８の調製について実施例３に記載された手順に従い、３３（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とトリエチルアミンの混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を７と反応させて標題化合物３２を得、これを３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【００９２】
物理データ：
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ４７０．０８３１、実測値４７０．０８４４．
【００９３】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４３．４９；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．９５．実測値：Ｃ，４３．７０；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．８６．
【００９４】
（実施例１６）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（３４）の調製
【化３５】
2005533818.tif 000029
８の調製について実施例３に記載された手順に従い、まずアミン３５（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）をジフルオロ酢酸と縮合させ、生成したアミドをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて３４を得、これを２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの結晶化により精製する。
【００９５】
物理データ：融点１２６〜１２７℃．
【００９６】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋）．
【００９７】
Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４５．８１；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．０２．実測値：Ｃ，４５．４７；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．９３．
【００９８】
（実施例１７）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（３６）の調製
【化３６】
2005533818.tif 000030
２２の調製について実施例１０に記載された手順に従い、３７（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により標題化合物３６を得、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化する。
【００９９】
物理データ：融点１５５〜１５６℃．
【０１００】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋）．
【０１０１】
Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．４１．実測値：Ｃ，４７．６４；Ｈ，４．８１；Ｎ，１０．３１．
【０１０２】
（実施例１８）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（３８）の調製
【化３７】
2005533818.tif 000031
３０の調製について実施例１４に記載された手順に従い、３９（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とトリエチルアミンの混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液と７の反応により標題化合物３８を得、これを４％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により精製する。
【０１０３】
物理データ：融点１９９．５〜２００．０℃．
【０１０４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０５】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３５（Ｍ−Ｈ）．
【０１０６】
Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４４．０３；Ｈ，４．３９；Ｎ，１２．８４．実測値：Ｃ，４４．０２；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．６８．
【０１０７】
（実施例１９）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（４０）の調製
【化３８】
2005533818.tif 000032
２２の調製について実施例１０に記載された手順に従い、４１（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により標題化合物４０を得、これを２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【０１０８】
物理データ：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．８９；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．６５；Ｓ，１４．７２．実測値：Ｃ，４６．２９；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．０８；Ｓ，１３．７６．
【０１０９】
（実施例２０）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（４２）の調製
（操作１）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（４４）の調製
【化３９】
2005533818.tif 000033
撹拌した３７（米国特許公報第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）（６７４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（３７ｍＬ）溶液を無水酢酸（３０８μＬ，３．２７ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間周囲温度（２４℃）に保ち、さらに減圧濃縮する。５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィおよびＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの生成物の結晶化により、標題の化合物４４を融点１８５〜１８６℃の固形物として得る；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋）．Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓについて算出した理論値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．９６．実測値：Ｃ，５４．４０；Ｈ，６．０１；Ｎ，１１．７７．
【０１１０】
（操作２）
塩酸（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４５）の調製
【化４０】
2005533818.tif 000034
国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５に記載されているように、ポリリン酸中での４４とアジ化ナトリウムとの反応によりＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（４７，実施例２１を参照）を得、これを１０の調製について実施例３に記載されているように６Ｎ  ＨＣｌのメタノール溶液で加水分解して標題化合物４５を得る。
【０１１１】
（操作３）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（４２）の調製
【化４１】
2005533818.tif 000035
実施例３に記載された手順に従い、４５と７の反応により４２を得、これを５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製する。
【０１１２】
物理データ：融点１８２〜１８３℃。
【０１１３】
Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４５．９２；Ｈ，４．８２；Ｎ，１３．３９．実測値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，４．８８；Ｎ，１３．２３．
【０１１４】
（実施例２１）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（５Ｓ）−３−｛４−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル）エタンチオアミド（４６）の調製
【化４２】
2005533818.tif 000036
１１の調製について実施例４に記載された手順に従い、４７（国際公開番号ＷＯ０１／４６１８５に記載された手順に従って調製）とパラホルムアルデヒド、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の反応によってＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセタミド（４８）を得、これを６Ｎ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液で加水分解する。８の調製について実施例３に記載されたように、生成物と７およびトリエチルアミンの反応によって標題化合物４６を得、これを５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ヘキサンからの結晶化により精製する。
【０１１５】
物理データ：融点１４７〜１４８℃。
【０１１６】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋）．
【０１１７】
Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．９５．実測値：Ｃ，４７．２３；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．９７．
【０１１８】
（実施例２２）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、Ｅ−異性体（４９）の調製．ＰＮＵ−２８０７１１
【化４３】
2005533818.tif 000037
２０の調製について実施例９に記載された手順に従い、５０（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７の反応により４９を得、これを３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【０１１９】
物理データ：融点１９２〜１９４℃。
【０１２０】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，４．５５；Ｎ，６．６６；Ｓ，１５．２５．実測値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，４．５８；Ｎ，６．４１；Ｓ，１４．７３．
【０１２１】
（実施例２３）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド（５１）の調製
【化４４】
2005533818.tif 000038
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中での５２（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により５１が得られ、これを２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により精製する。
【０１２２】
物理データ：融点１７４〜１７６℃。
【０１２３】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４８．７９；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．６９．実測値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，４．８９；Ｎ，６．４３．
【０１２４】
（実施例２４）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（５３）の調製
【化４５】
2005533818.tif 000039
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中での５４（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物５３が得られ、これを２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により精製する。
【０１２５】
物理データ：融点２１６〜２１７℃（分解）．
【０１２６】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，５０．７３；Ｈ，５．０１；Ｎ，６．９６．実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．９６．
【０１２７】
（実施例２５）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（５５）の調製
【化４６】
2005533818.tif 000040
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中の５６（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物５５が得られる。
【０１２８】
物理データ：融点１０２℃（分解）．
【０１２９】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ４３９．０７７３、実測値４３９．０７９５.
【０１３０】
Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．５７；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．３９．実測値：Ｃ，４６．１２；Ｈ，４．２６；Ｎ，５．６９．
【０１３１】
（実施例２６）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（５７）の調製
【化４７】
2005533818.tif 000041
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中の５８（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物５７が得られ、これをＭｅＯＨから結晶化する。
【０１３２】
物理データ：融点２１２〜２１３℃（分解）．
【０１３３】
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，５０．７３；Ｈ，５．０１；Ｎ，６．９６．実測値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．８８．
【０１３４】
（実施例２７）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（５９）の調製
【化４８】
2005533818.tif 000042
８の調製について実施例３に記載されているように、ＤＭＦ中での６０（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物５９が得られる。
【０１３５】
物理データ：融点２１９〜２２１℃．
【０１３６】
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ４３９．０７７３、実測値４３９．０７７２．
【０１３７】
Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４６．５７；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．３９．実測値：Ｃ，４６．４９；Ｈ，４．１８；Ｎ，６．３６．
【０１３８】
（実施例２８）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（６１）の調製
【化４９】
2005533818.tif 000043
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中での６２（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物６１が得られ、これを４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により精製する。
【０１３９】
物理データ：融点１８８〜１８９℃。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１６（Ｍ−Ｈ）．
【０１４１】
Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０６．実測値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．９３．
【０１４２】
（実施例２９）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−イミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（６３）の調製
【化５０】
2005533818.tif 000044
８の調製について実施例３に記載されているように、ＣＨ２Ｃｌ２中での６４（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）と７およびトリエチルアミンの縮合により標題化合物６３が得られ、これを３．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの結晶化により精製する。
【０１４３】
物理データ：融点１８４〜１８５℃（分解）．
【０１４４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ＋），４４０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１６（Ｍ−Ｈ）．  
【０１４６】
Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０６．実測値：Ｃ，４８．８０；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．００．
【０１４７】
（実施例３０）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｚ−異性体（６５）の調製
【化５１】
2005533818.tif 000045
１１の調製について実施例４に記載された手順に従い、６６（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とパラホルムアルデヒド、ＴＦＡおよびトリエチルシランの反応により標題化合物６５を得、これをまず５０％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２、次に５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
【０１４８】
物理データ：Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４３２．１２２７、実測値４３２．１２３９.
【０１４９】
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．７４．実測値：Ｃ，５０．１５；Ｈ，５．５３；Ｎ，９．４８．
【０１５０】
（実施例３１）
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−メチルイミノ−１−オキシドヘキサヒドロ−１−λ４−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド，Ｅ−異性体（６７）の調製
【化５２】
2005533818.tif 000046
１１の調製について実施例４に記載された手順に従い、６８（米国特許第６，３４２，５２３号に記載された手順に従って調製）とパラホルムアルデヒド、ＴＦＡおよびトリエチルシランとの反応により標題化合物８３を得、これをまず５０％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２、次に４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
【０１５１】
物理データ：Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）４３２．１２２７、実測値４３２．１２３９.
【０１５２】
Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２について算出した理論値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．７４．実測値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．４３．
【０１５３】
（薬学的な塩）
式Ｉの化合物は天然型または塩として使用することができる。安定した無毒性塩の形成が望ましい場合、薬学的に許容できる塩としての化合物の投与が適切であることもある。薬学的に許容できる塩としては、例えばトシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、ケトグルタル酸およびグリセロリン酸などの、生理学的に許容できるアニオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩など、適当な無機塩を形成することもできる。薬学的に許容できる塩は、当技術分野で周知の標準的手順、例えば本発明の化合物を適した酸と反応させて生理学的に許容できるアニオンを与えることなどによって得ることもできる。
【０１５４】
（単剤／併用療法のための用量）
グラム陽性細菌により引き起こされた感染症に対抗する際には、式Ｉの化合物を単独で、あるいはグラム陽性細菌に対して活性である他の抗生物質と併用して使用することができる。グラム陽性抗生物質の中には、グラム陰性細菌に対して活性を有するものもある。
【０１５５】
このようなグラム陽性抗生物質の例を、表１に列挙する。
【表１】
2005533818.tif 000047
【表２】
2005533818.tif 000048
【表３】
2005533818.tif 000049
【表４】
2005533818.tif 000050
【０１５６】
グラム陽性およびグラム陰性細菌により引き起こされた感染症に対抗する際には、式Ｉの化合物をグラム陰性細菌に対して活性である他の抗生物質と併用して使用することができる。このようなグラム陰性抗生物質の例を、表２に列挙する。グラム陰性抗生物質の中には、グラム陽性細菌に対しても活性を有するものがある。
【表５】
2005533818.tif 000051
【表６】
2005533818.tif 000052
【表７】
2005533818.tif 000053
【０１５７】
表１および２において、用語「Ｌｏ用量」は本発明の併用療法についての低い方の推奨用量を意味する。治療される各対象の要求および細菌感染の重症度に応じてさらに低く調節することも可能である。本発明の式Ｉの化合物と併用する場合、可能な最低用量が０．１ｍｇとなることもある。用語「Ｈｉ用量」は併用療法における推奨最高用量を意味する。将来的には米国食品医薬品局の基準に従って変更することもある。用語「Ｓｔｄ用量」は本発明の併用療法についての推奨標準用量を意味する。治療される各対象の要求および細菌感染の重症度に応じてさらに低く調節することも可能である。個々の抗生物質は２つ以上の推奨用量範囲を有することがある。
【０１５８】
単独の投与または他の抗生物質との併用投与のいずれにおいても、一般的に、本発明の式Ｉの化合物の抗菌的に有効な投与量は、約０．１から約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内となるであろう。活性成分の投与量は、治療される各対象の要求および細菌感染の重症度に応じて変動しうることを理解すべきである。平均的に、活性成分の有効量は約２０ｍｇから約８００ｍｇであり、好ましくは約２００ｍｇから約６００ｍｇ／日である。
【０１５９】
望ましい用量は単回投与、あるいは例えば１日あたりに２，３，４またはそれ以上の副用量として、適切な間隔で投与する多回投与への分割として簡便に示される。副用量それ自体は、例えば散布器からの複数回吸入または眼への複数回点眼による投与などの緩やかに間隔をおいた投与にさらに分割することができる。
【０１６０】
また、初回用量は、望ましい血漿濃度を速やかに達成するために上記の高レベルを上回って増量しても良いことを理解すべきである。その一方で、初回用量は最適値より少ないこともあり、また１日用量は個別の状況に応じて治療クール中に徐々に増量することもある。
【０１６１】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度と関係しないこともあり、また当技術分野で周知の他の手順を用いて望ましい用量を決定することもできる。
【０１６２】
併用療法については、式Ｉの化合物は他の抗生物質と同時にまたは併用して投与することができる。用語「同時に」は治療される対象が他の薬剤を服用してから５分以内にある薬剤を服用することを意味する。用語「併用して」は治療される対象が他の薬剤を服用する同じ治療期間内にある薬剤を服用することを意味する。同じ投与期間は好ましくは１２時間以内であり、最長で４８時間である。
【０１６３】
併用投与については、式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の他の抗生物質は、同じ物理的形態によって、または別個に投与されることがあり、すなわち同じ送達担体または異なる送達担体で投与されることがある。
【０１６４】
併用療法については、一部の抗生物質はさらにβ−ラクタマーゼ阻害薬と併用されることもある。例えば、イミペネムはイミペネムはシラスタチンと併用されることがあり、アンピシリンはスルバクタムと併用されることがあり、ピペラシリンはタゾバクタムと併用されることがあり、かつアンピシリンはスルバクタムと併用されることがある。
【０１６５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアミカシンである。
【０１６６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とゲンタマイシンである。
【０１６７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とスペクチノマイシンである。
【０１６８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とトブラマイシンである。
【０１６９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とイミペネム／シラスタチンである。
【０１７０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とメロペネムである。
【０１７１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセファドロキシルである。
【０１７２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセファゾリンである。
【０１７３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセファレキシンである。
【０１７４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセファクロールである。
【０１７５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフォテタンである。
【０１７６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフォキシチンである。
【０１７７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフプロジルである。
【０１７８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフロキシムである。
【０１７９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とロラカルベフである。
【０１８０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフジニルである。
【０１８１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフィキシムである。
【０１８２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフォペラゾンである。
【０１８３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフォタキシムである。
【０１８４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフポドキシムである。
【０１８５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフタジジムである。
【０１８６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフチブテンである。
【０１８７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフトゾキシムである。
【０１８８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフトリアキソンである。
【０１８９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とセフェピムである。
【０１９０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアジスロマイシンである。
【０１９１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とクラリスロマイシンである。
【０１９２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とジリスロマイシンである。
【０１９３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とペニシリンＧである。
【０１９４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とクロキサシリンである。
【０１９５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とジクロキサシリンである。
【０１９６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とナフシリンである。
【０１９７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とオキサシリンである。
【０１９８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアモキシシリンである。
【０１９９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアモキシシリン／クラブラン酸である。
【０２００】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアンピシリンである。
【０２０１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアンピシリン／スルバクタムである。
【０２０２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とメズロシリンである。
【０２０３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とピペラシリンである。
【０２０４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とピペラシリン／タゾバクタムである。
【０２０５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とチカルシリンである。
【０２０６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とチカルシリン／クラブラン酸である。
【０２０７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とナリジクス酸である。
【０２０８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とシプロフロキサシンである。
【０２０９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とエノキサシンである。
【０２１０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とロメフロキサシンである。
【０２１１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とノルフロキサシンである。
【０２１２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とオフロキサシンである。
【０２１３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とレボフロキサシンである。
【０２１４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とスパルフロキサシンである。
【０２１５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアラトロフロキサシンである。
【０２１６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とガチフロキサシンである。
【０２１７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とモキシフロキサシンである。
【０２１８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０２１９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とスルフィソキサゾールである。
【０２２０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とスルファメトキサゾールである。
【０２２１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とドキシサイクリンである。
【０２２２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とミノサイクリンである。
【０２２３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とテトラサイクリンである。
【０２２４】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とアズトレオナムである。
【０２２５】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とクロラムフェニコールである。
【０２２６】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とクリンダマイシンである。
【０２２７】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とキヌプリスチン／ダルフォプリスチンである。
【０２２８】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とホスホマイシンである。
【０２２９】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とメトロニダゾールである。
【０２３０】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とニトロフラントインである。
【０２３１】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とリファンピンである。
【０２３２】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とトリメトプリムである。
【０２３３】
具体的には、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物とバンコマイシンである。
【０２３４】
（投与経路）
哺乳類（すなわちヒトおよび動物）における細菌感染症の治療または対抗のための治療的使用において、本発明の化合物、その医薬組成物、または他の抗菌薬との組み合わせを経口的、非経口的、局所的、直腸、経粘膜または腸内的に投与することができる。
【０２３５】
非経口投与は全身作用をもたらす間接的注射または罹患領域への直接的注射を含む。非経口投与の例は皮下、静脈内、筋肉内、皮内、クモ膜下、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入法である。
【０２３６】
局所投与は、例えば眼、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および下層の皮膚構造を含む皮膚、または他の腸管下部などの、局所投与により容易に送達できる感染領域または臓器の治療を含む。局所投与は全身作用をもたらす経皮送達も含む。
【０２３７】
直腸投与は坐剤の形態を含む。
【０２３８】
経粘膜投与は鼻腔エアロゾルまたは吸入投与を含む。
【０２３９】
好ましい投与経路は経口および非経口投与である。
【０２４０】
（組成物／製剤）
本発明の医薬組成物は当技術分野で周知の製造方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤製造、研和、乳化、カプセル化、包括、凍結乾燥工程または噴霧乾燥により製造することができる。
【０２４１】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤および添加剤を含む１つまたはそれ以上の生理学的に許容できる担体を用いて、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択した投与経路に依存する。
【０２４２】
活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容できる担体と組み合わせることにより、経口投与のために化合物を製剤化することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤、糖剤、カプセル剤、液剤、溶液、乳剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することを可能とする。担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能することのできる、少なくとも１つの物質とすることができる。このような担体または賦形剤の例は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ロウ、カカオ脂またはカカオ末、ポリエチレングリコールなどのポリマーおよび他の薬学的に許容できる材料を含むが、これに限定されない。
【０２４３】
糖剤の核は適当なコーティングにより提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール(登録商標)ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を任意に含む濃縮糖液を用いることができる。識別あるいは異なる活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに染料または色素を添加することができる。
【０２４４】
経口的に使用することのできる医薬組成物は、ゼラチン製押し込みばめカプセル剤の他ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤などより作られた密封軟カプセル剤を含む。押し込みばめカプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および任意に安定剤と混合された活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコール、クレモフォール(登録商標)、カプムル(capmul)、中または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリドなどの適した液体に溶解または懸濁されることができる。これらの製剤には安定剤を添加することもできる。
【０２４５】
液状組成物は溶液、懸濁剤および乳剤を含む。例えば、適した従来の着色料、着香料、安定剤および増粘剤を任意に含む水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液が提供されることもある。
【０２４６】
化合物は、例えば注射、ボーラス注射または連続注入などによる非経口投与用に製剤化することもできる。非経口投与用製剤は、防腐剤を添加して例えばアンプルなどのユニットドーズ形態、またはマルチドーズ容器に入れて提供されることができる。組成物は油性または水性担体内の懸濁剤、溶液または乳剤などの形態を取ることができ、かつ懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化物質を含むことができる。
【０２４７】
本発明の化合物は水性溶液中で、好ましくは生理学的に適合する緩衝剤または生理食塩水緩衝液中で、注射のために製剤化することができる。適した緩衝剤は、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンを含む。
【０２４８】
非経口投与は活性化合物の塩などの水溶性型の水性溶液も含むが、これらに限定されない。さらに、脂肪親和性担体中で活性化合物の懸濁液を調製することもできる。適した脂肪親和性担体は、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの材料を含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。懸濁液は、適した安定剤および／または高濃度溶液の調整を可能にするために化合物の溶解度を高める薬剤も任意に含むことができる。
【０２４９】
代替的に、活性物質は例えば使用前に発熱物質を含まない無菌蒸留水などの適当な担体によって溶解するための粉末の形態であってもよい。
【０２５０】
坐剤として投与するために、室温で固形であるが直腸温度で液体となることから、直腸内で融解して薬剤を放出する適した非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより、化合物を製剤化してもよい。このような材料にはカカオ脂、ミツロウおよび他のグリセリドが含まれる。
【０２５１】
吸入による投与のために、溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態で、本発明の化合物をエアロゾルスプレーにより簡便に送達することができる。エアロゾルは加圧充填またはネブライザーおよび適した噴射剤を用いることができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は定量を送達するためのバルブを提供することにより調節することができる。例えばインヘラー内で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、乳糖またはデンプンなどの粉末基剤を含めて製剤化しても良い。
【０２５２】
局所投与のために、医薬組成物を１つまたはそれ以上の担体内に懸濁または溶解された活性成分を含む適した軟膏に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱物油、流動ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水を含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、代替的に１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体内に懸濁または溶解された活性成分を含む懸濁剤、乳剤またはクリームなどの適したローションに製剤化することができる。適した担体には鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０，セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
眼科および耳炎に使用するためには、ｐＨを調節した等張滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むか、または含まないｐＨを調節した等張滅菌食塩水中の溶液として、医薬組成物を製剤化してもよい。代替的には、眼科的使用のために医薬組成物をペトロラタムなどの軟膏に製剤化することができる。
【０２５４】
これまでに記載した製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤化しても良い。このような持効製剤はインプラントの形態であってもよい。この投与経路のために、本発明の化合物を適した生体ポリマー、疎水性材料、またはやや溶けにくい塩（これに限定されない）などのようなやや溶けにくい誘導体により製剤化してもよい。
【０２５５】
さらに、徐放システムを用いて化合物を送達しても良い。様々な徐放材料が確立されており、かつ当業者に周知である。徐放カプセルは、その化学的性質によっては化合物を２４時間最長７日間放出することもできる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性によっては、タンパク安定化のためのさらなる戦略を採用することができる。
【０２５６】
医薬組成物およびそのユニットドーズ形態中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は、投与の方法、各化合物の力価および望ましい濃度に応じて幅広く変動あるいは調節してもよい。治療的に有効な量の決定は、充分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、活性成分の量は組成物の重量の０．５％から９０％の間の範囲であると思われる。
【国際調査報告】
2005533818.tif 000061
2005533818.tif 000062
2005533818.tif 000063