(57)【要約】本発明は、物質の微粒子および／またはナノ粒子の生成方法に関しており、ここで、粒子は、分子的に分布した物質であり、同時に懸濁液中で安定化した物質から形成される。物質を溶媒系に溶かし、続いて、上記物質に対する非溶媒系を加え、これによって、上記非溶媒は、この物質に対する溶媒系と混合され得る。１つまたは幾つかの結晶成長阻害剤を加え、溶媒および非溶媒の急速な混和が生じる。物質は、マイクロメーターまたはナノメーター範囲のサイズの粒子の分散を形成することによって、沈殿する。
2005527536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質のミクロ粒子および／またはナノ粒子の調製のためのプロセスであり、分子的に分布した物質は、粒子と関連しており、同時に懸濁液で安定し、物質を、この物質に対する溶媒系に溶解し、物質に対する非溶媒系（物質に対する溶媒系と混和する）を後で加え、１つ以上の結晶成長阻害剤を加え、溶媒系と非溶媒系を速く組み合わせ、その結果、ミクロメーターまたはナノメーター領域のサイズを有する粒子の分散物の形成を伴って沈殿させる点で特徴づけられる、プロセス。
【請求項２】
前記溶媒系は、物質に対して１つ以上の溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶媒系は、脂肪族または芳香族アルコール、ケトン、ニトリル、特に、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンおよび／またはアセトニトリルから選択される１つ以上の溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記物質に対する非溶媒中の物質は、１ｇ／１００ｍｌより少ない溶解度、特に、０．１ｇ／１００ｍｌより少ない溶解度を有するという点で特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
非溶媒が、水、メタノールのような親水性を有する有機溶媒から選択される、１つ以上の非溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記物質は、水溶性物質であり、非溶媒または幾つかの非溶媒の混合物は、該物質に対して非溶媒の有機溶媒であるという点で特徴づけられる、請求項１〜５のわずか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記１つ以上の非溶媒の非溶媒系は、脂肪族または芳香族アルコール、ケトン、ニトリル、アルデヒドまたはアミドから選択され、特に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、好ましくは、イソプロパノール、メタノールまたはエタノール、Ｃ３〜Ｃ１０ケトン、好ましくはアセトン、アセトアルデヒド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドから選択されるという点で特徴づけられる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記結晶成長阻害剤は、ポリビニルアルコール、セルロースエーテル、セルロースエステル、カゼイネート、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ＰＶＰ、ヒドロキシエチルデンプン、ＨＥＳ、ポリアクリレート／メタクリレート、キトサン、寒天、ペクチン、糖、デキストラン、ゼラチンＡ、ゼラチンＢ、アラビアゴム、ポロキサマー、エトキシル化トリグリセリド、糖エステル、糖エーテル、アルカリ石けん（脂肪酸塩）、イオン性および両性イオン性界面活性剤、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ホスホリドまたは、これらの幾つかの混合物から選択され、特に、親水性のポリマーの群から選択される阻害剤という点で特徴づけられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記結晶成長阻害剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルであるという点で特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
結晶成長阻害剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるという点で特徴づけられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
沈殿させる物質に関する結晶成長阻害剤の濃度は、０．０１〜５０重量％の範囲内、好ましくは、０．１〜３０重量％、および好ましくは、０．５〜２０重量％の範囲内であるという点で特徴づけられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記粒子は、結晶形態または非結晶形で存在するという点で特徴づけられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記粒子は、結晶形態または非結晶形態で存在し、１００μｍ〜１０ｎｍのサイズを有し、好ましくは、５０μｍ〜２０ｎｍ、特に３０μｍ〜３０ｎｍ、および特に好ましくは、１５μｍ〜１００ｎｍのサイズを有するという点で特徴づけられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記物質は、活性成分であるという点で特徴づけられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記物質は、薬学的に活性な成分であるという点で特徴づけられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記分散物を、噴霧乾燥または凍結乾燥または溶媒蒸発による乾燥をするという点で、あるいは、ろ過技術により粉末を得るという点で、あるいは、これらの種々のプロセスの組み合わせが使用されるという点で特徴づけられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
このプロセスにより微細化した物質は、低い粘着性、低い接着性、ほんの極めて低い静電気的帯電を有する物質または薬物であるという点で特徴づけられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
コロイド状の分散物の作製のために、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用。
【請求項１９】
固形、半固形、液体または空気中で分散する薬物、調合剤または投薬形の調製のために、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用。
【請求項２０】
薬物中の活性成分の溶解速度を増加させ、それにより溶活性成分のバイオアベイラビリティーを増加させるために、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用。
【請求項２１】
非経口使用の薬物において、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用。
【請求項２２】
さらなる補助剤または保持剤を用いる、あるいは用いない、粉末吸入器での肺使用のための薬物において、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用。
【請求項２３】
懸濁液エアロゾル（加圧容器内で調製）、肺使用のための薬物において、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および／またはナノ粒子の使用であって、好ましくは、噴霧剤または噴霧剤の混合物を加えたて、さらなる補助剤を使用しない使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解および沈殿による建設的な微細化による、固体物質のミクロ粒子およびナノ粒子の調製プロセスならびに、それら微粒子の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学において、新薬の開発の枠組みの中で、化学の開発分野により開発された薬物は、極めて水溶性が低いか、または水不溶性でさえあるという問題が、とりわけ近年においてしばしば生じている。このことは、活性成分のバイオアベイラビリティーまたは、薬物調製の活性成分を制限しうる。例えば、この問題は、治療的に有用な薬物が、それらの非常に低いバイオアベイラビリティーのために失敗する運命になった、免疫不全症候群ＡＩＤＳのための薬物の開発において生じた。結晶サイズを減らすことによって、特定の表面の対応した増大のため、溶解速度は増大し得る。しかし、従来のクラッシングプロセス（破壊的な微細化）の間に、疎水性エッジおよび靜電気的に電荷し、エネルギー豊富な領域が生成される。このことは、物質の操作および処理能力に否定的に影響する不利益につながる。不十分な湿潤性がしばしば伴って、浮遊につながるので、放出速度も、表面の拡大によって予期される程度ほど増大しない。クラッシングプロセスは、しばしば、広い粒子サイズの分布を導き、所望の結晶サイズは、安価なプロセスでない分別によって得られなければならないという結果を伴う。これは、例えば、エア−ジェットミルによって微細化する場合である。この不利益も、薬学の技術教科書に記載されている（Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｉｎ  Ｒ．Ｈ．  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｇ．Ｅ．  Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，Ｍｏｄｅｒｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ，ＷＶＧ  １９９７，ｐ．２７４）。グラインディングプロセスを使用する微細化を記載した、別の概観論文では、Ｐａｒｒｏｔは、ガス−ジェット  ミルによるクラッシングを、「効果がない」と記載している（Ｐａｒｒｏｔ，Ｅ．Ｌ．，１９９０．Ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．，Ｂｏｙｌａｎ，Ｊ．Ｃ．（ｅｄｓ．），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅａｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．１０１−１２１）。
【０００３】
しかし、水溶性の薬物の場合でさえ、建設的な微細化によるミクロ粒子およびナノ粒子の調製プロセスが必要なこともある。本明細書中では、水溶性は、水溶解度が１００ｍｌあたり１ｇよりも大きいことを意味する。
【０００４】
例えば、粉末吸入器で使用するための薬物は、低い集塊傾向、良好な流動性および高いバッチの適合性を示すべきである［Ｙｏｒｋ，Ｐ．，Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｒａｗ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｂａｔｃｈ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓｐ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．ＩＶ（１９９４）８３−９１］。この要求は、しばしば、グラインディングによりクラッシングされた物質の性質と矛盾する。大きな粒子をグラインディングするとき、粒子のサイズ、形、表面の性質および静電気的な荷電に影響を与える機会はほとんど無い［Ｍａｌｃｏｌｍｓｏｎ，Ｒ．ａｎｄ  Ｅｍｂｌｅｔｏｎ，Ｊ．Ｋ．，Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＰＳＴＴ  １（１９９８）３９４−３９９］。それゆえ、いかなるグラインディングを必要とせず、微細化の調製の間に直接必要な性質を有する活性成分を提供する、代わりの微細化のプロセスを示す。小さな球状粒子は、溶液を噴霧乾燥することによって、形成されうる。しかし、噴霧乾燥した活性成分は、ほとんど非晶質である。しかし、噴霧乾燥した非晶質のクロモリン二ナトリウム（ＤＳＣＧ）は、不完全な分散能を考慮すると、粒子のサイズ、空気流動および使用された吸入器に依存して、１５％（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標））と３６％（Ｄｉｎｋｉｈａｌｅｒ（登録商標）  ９０  ｌ／分）との間の細かい粒子の断片のみを与える。［Ｃｈｅｗ，Ｎ．Ｙ．Ｋ．，Ｂａｇｓｔｅｒ，Ｄ．Ｆ．ａｎｄ  Ｃｈａｎ，Ｈ．Ｋ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ，ａｉｒ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｉｎｈａｌｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｒｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ  ｐｏｗｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０６（２０００）７５−８３）。有機溶媒の必要性は、環境的な毒物学に問題を生じさせ、設備に高い出費を要求するため、この技術は、水溶性の不十分な活性成分に対しては、ほとんど使用されない。染料化学の分野において、結晶のサイズが、同様に、重要な役割を果たす。例えば、粗雑結晶性のβ−カロチンを用いた分散では、染料されない。コロイド系が、着色させるために必要である。
【０００５】
難溶性の薬物のクラッシングによる微細化は、溶解速度を増大させるために、一般的に使用される方法である。種々の形態のミルによるクラッシングは、小さな粒子を調製する幅広く使用される方法である。しかし、エネルギー豊富な親油性のエッジの形成による別の理由で、そのようなプロセスは、所望の最適な生成物に至らない。１つの問題は、活性成分の物質的な溶解を妨げる浮遊が、しばしば生じることである。
【０００６】
例えば、錠剤、糖剤のような薬学的な調製あるいは、カプセル剤、液体の薬物形態（懸濁剤および乳剤）または肺使用のための薬物形態の調製において、製造者、患者によって、ならびに健康業務の費用を負担する人々によって、多数要求されている。
【０００７】
患者による受け入れを容易にし、患者（＝患者のコンプライアンス）による容認を増大させるために、錠剤はできるだけ小さくすべきである。これは、最適な錠剤製造が、できるだけ高く、活性成分部分を有するべきであることを意味する。
【０００８】
一方、薬学的調製において、活性成分部分を増大させることで、補助剤の節約により、さらに経済的な調製が可能である。
【０００９】
含有活性成分を、人体に有効的に提供し得るように、調製は、できるだけ高いバイオアベイラビリティーを有するように、考慮されるべきである。これは、錠剤が、胃腸管で敏速に分解し、活性成分を敏速に放出するべきであることを意味する。本明細書中では、特許請求は、放出後、高い溶解速度を有する活性成分に置かれる。これは、溶解速度が、吸収を決定する工程である薬物に対して、特に重要である。肺使用のための薬物形態の場合、有害な薬物効果をもたらす、沈殿による肺外での粒子の損失は、避けられるべきである。適用される活性成分の主な部分は、作用部位または肺の吸収部位に到達すべきである。
【００１０】
ミクロ粒子およびナノ粒子の調製についての論文によって公知のプロセスは、主に、大きな粒子のクラッシングによって微細化を達成するプロセスである。
【００１１】
ＵＳ−Ａ−５  １４５  ６８４  には、表面調節剤の存在下で湿潤グラインディングを記載している。
【００１２】
ＵＳ−Ａ−５  ０２１  ２４２  には、補助剤なしのグラインディング手順によりクラッシングする粒子が述べている。それには、微細化によるバイオアベイラビリティーの増加を記載している。
【００１３】
ＵＳ−Ａ−５  ２０２  １２９  では、ミル（「衝突ミル（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ  ｍｉｌｌ）」および「高速攪拌ミル」）を用いて、糖または糖アルコールの存在下での微細化を記載している。
【００１４】
ＵＳ−Ａ−５  ６２２  ９３８  では、微細化プロセスの結果として、「予期しないバイオアベイラビリティー」を記載している。ここで、添加剤として、界面活性剤の補助剤（主成分が糖の界面活性剤）を含むグラインディング媒質の存在下での湿潤グラインディングを記載している。
【００１５】
ＵＳ−Ａ−５  ７４７  ００１  では、表面の修飾された物質の存在下でのグラインディングプロセスによって調製されるベクロメタゾンの、ナノ粒子を記載している。
【００１６】
ＵＳ−Ａ−５  ０９１  １８７  およびＵＳ−Ａ−５  ０９１  １８８  は、靜脈適用のためのナノ粒子つまり、リン脂質で被包されている粒子の調製について、種々の方法の概観を提供する。リン脂質によるナノ粒子の安定化だけを記載している。粒子サイズを減らすための破壊的なプロセス（超音波、エア−ジェットミル、高圧均質化）ではなく、建設的なプロセスを記載している。建設的なプロセスの場合、薬物およびリン脂質は、共に有機溶媒に溶け、噴霧乾燥により共に沈殿する。「飛行中の（ｉｎ−ｆｌｉｇｈｔ）結晶化」を、次のように示す：薬物および脂質の溶液を、噴霧乾燥する。溶液を乾燥する間に、沈殿が起こる。前もって、固体の粒子がないとき、粒子サイズは、噴霧乾燥のプロセスにより決定される。記載される別のプロセスは、「溶媒希釈」である。脂質および薬物の有機溶液を水中に置き、その結果として、薬物および脂質が沈殿する。ろ過または沈殿によって、沈殿した結晶が、得られる。上記に挙げた建設的なプロセスの両方が、脂質による水に不溶性な結晶の被包を含む。このプロセスで、脂質の活性成分は、脂質の補助剤と一緒に、有機溶媒に溶解する。すなわち、活性成分および補助剤の両方が、水の添加により沈殿する。
【００１７】
Ｐａｃｅら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９９（３），ｐａｇｅ  １１６−１３４）も、リン脂質存在下での微細化を記載している。均質化技術またはグラインディング技術による、せん断力または衝突を使ったラッシングを記載している。
【００１８】
ＵＳ−Ａ−５  ８１１  ６０９  およびＷＯ  ９１／０６２９２  には、ハイドロコロイドの存在下で湿潤グラインディングを記載している。
【００１９】
ＤＥ−Ａ−４４  ４０  ３３７  によると、ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌｓ（登録商標）は、高圧均質化により、またはグラインディングプロセスの方法（パールミル）により調製される。Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒは、ナノ懸濁液の調製のための可能性として、ガス−ジェットミルでの乾燥ミル化、パールミルでの湿潤グラインディングならびに高圧均質化を、概観論文で記載している（Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．Ｅ．Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，Ｍｏｄｅｒｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ，ＷＶＧ  １９９７，ｐ．２７３  ｆｆ．）。
【００２０】
グラインディングプロセスの方法によるクラッシングのために、しばしば使用されるプロセスは、高圧均質化である。核保有地でのエネルギー濃度に相当する高いエネルギー濃度のために、非結晶性のナノ懸濁液が生じる（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｈｍ，Ｈ．Ｌ．，Ｇｒａｕ，Ｍ．Ｊ．，１９９９．Ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｅｎ−Ｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎ  ｆｕｒ  ｓｃｈｗｅｒｌｏｓｌｉｃｈｅ  Ａｒｚｎｅｉｓｔｏｆｆｅ  ｍｉｔ  ｇｅｒｉｎｇｅｒ  Ｂｉｏｖｅｒｆｕｇｂａｒｋｅｉｔ［Ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  −  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｌｙ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ］；１．Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｕｎｄ  Ｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ［Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ］．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．６１，７４−７８）。
【００２１】
全てのクラッシングのプロセスにおいて、一般的に、グラインディングボール（非経口適用の場合に、特に重要である）を例とする侵食の危険性ならびに機械の負荷および（特に、乾燥クラッシングプロセスの場合に）基礎となる生成物の熱負荷の危険性に問題がある。その上、エア−ジェットミルでは、分離工程を必要とし、経済的な実行の可能性に疑問がある、広分布の粒子サイズの破壊に至る。
【００２２】
既に述べたように、建設的なプロセスは、論文にも記載される。しかし、公知のプロセスの場合、非常に高い（５０％より多く）補助剤部分を、しばしば必要とする結果、プロセスは、より多くの包埋を構成する（包埋は、非結晶構造の細部によっても補充される）。
【００２３】
ＲｕｃｈおよびＭａｔｉｊｅｖｉｃ（Ｊ．Ｃｏｌｌ．Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ２２９，２０７−２１１，２０００）は、無機物質の多数の分散があることを確かめているが、有機物質の安定な分散を、うまく記載していなかった。この例外は、ポリマー格子ならびに、すでに述べたカロチノイド分散だけである。別の有機物質の均一な粒子は公知でない。
【００２４】
ＵＳ−Ａ−４  ５４０  ６０２  のプロセスにおいて、水に混和しない有機溶媒に溶解した、脂質親和性の薬物の細かい乳濁液は、安定剤の存在下、水中で調製される。このプロセスは、標準ミクロ被包化と同様である。
【００２５】
ＵＳ−Ａ−４  ８２６  ６８９  には、静脈内適用のために、沈殿した物質を用いる目的で、非結晶性の有機物質の沈殿を記載している。
【００２６】
ＵＳ−Ａ−５  ７２６  ６４２、ＵＳ−Ａ−５  ６６５  ３３１およびＵＳ−Ａ−５  ６６２  ８８３（全てＢａｇｃｈｉら）には、界面活性材料を使用するミクロ沈殿を記載している。しかし、各場合の条件は、苛性アルカリ溶液中の薬物の溶液および、薬物の少なくとも７５％に相当する分子構造を有する陰イオン界面活性物質の添加である。沈殿は、酸性領域へのｐＨ値移動によって影響を受ける。
【００２７】
ＵＳ−Ａ−５  ７００  ４７１  では、非結晶性の染料または非結晶性の薬物を用いた沈殿の調製を記載している。物質を融解し、得られた融解物を水中で乳化し、噴霧乾燥する。
【００２８】
ＵＳ−Ａ−５  １３３  ９０８  では、マトリックス形成を導く沈殿を記載している。タンパクの沈殿を通して、コロイドの調製が形成され、沈殿液体は、タンパクの凝固温度よりも高い温度を有する。これにより、マトリックス系の球状の粒子を形成する。
【００２９】
ＵＳ−Ａ−５  １１８  ５２８  では、沈殿によるマトリックス粒子の形成を記載している。薬物およびフィルム形成材料は共に沈殿し、マトリックス系の球状の粒子を再び生じる。
【００３０】
ＵＳ−Ａ−４  １０７  ２８８  では、静脈適用での使用のための調製を記載している。ここで、生物学的に活性な物質が、マトリックス（高分子の架橋マトリックス）中に導入される。マトリックスの架橋は、例えば、グルタルアルデヒドにより、影響を受ける。
【００３１】
ＵＳ−Ａ−５  ９３２  ２４５  では、水溶性の乏しい薬物からのナノ粒子の調製を記載している。しかし、条件は、薬物表面の帯電化である。ゼラチンを補助剤として使用し、薬物を負に帯電し、ゼラチンが正に帯電するようにｐＨ値を設定する。
【００３２】
ＥＰ−Ａ−０  ４１０  ２３６およびＵＳ−Ａ−５  ３６４  ５６３  は、微細化したカロチンの調製のための噴霧乾燥を記載している。
【００３３】
カロチンの乳濁液は、噴霧乾燥によって乾燥される。
【００３４】
別の典拠（ＵＳ−Ａ−４  ５２２  ７４３、ＵＳ−Ａ−５  ９６８  ２５１（＝ＤＥ  １９６  ３７  ５１７  Ａ１）、Ｄ．Ｈｏｒｎ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ  ｈｙｄｒｏｓｏｌｓ、Ｄｉｅ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  １６６／１６７，１９８９，ｐａｇｅ  １３６−１５３；小冊子情報（「Ｋｏｌｌｏｉｄｅ［ｃｏｌｌｏｉｄｓ］」、ＢＡＳＦ  ＡＧ  により出版、ｐ  ５０ｆｆ．Ｈｏｒｎ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｒ  ｉｎ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，２００１，１１３，４４６０−４４９２）には、細かく分散した粉状のカロチンの、調製プロセスを記載している。主に、安定剤として、ゼラチンが記載され、カロチンとゼラチンの比が、１：２．５のとき、極端に不十分として評価されている。別の必要な補助剤を考慮するならば、１２．５重量％だけのカロチンを含む調製を記載している。繰り返すが、それゆえ、この補助剤は、むしろ包埋剤である。カロチンは、非結晶で存在する。補助剤の高配分は、結晶化阻害作用を有する。さらに、特許（ＵＳ−Ａ−４  ７２６  ９５５）には、使用するアルコール存在下、沈殿剤としてミルクの使用および、その凝集を記載している。
【００３５】
ＲｕｃｈおよびＭａｔｉｊｅｖｉｃ（Ｊ．Ｃｏｌｌ．Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ．２２９，２０７−２１１，２０００）は、マイクロメーター領域でのブデゾニド粒子の調製を記載している。ここで、このプロセスは、一部、超音波を使って行われる。本発明によるプロセスと比較すると、得られたブデゾニド粒子は、粒子サイズの増大に反して、充分に安定化しない。粒子サイズが乾燥プロセスの速度に強く依存することは、公知である。沈殿した分散は、分子サイズの増長があり、乾燥生成物も、形やサイズを変えることなく再分散し得ない。粒子サイズの広分布および、粒子の集塊作用を記載する。
【００３６】
Ｇａｓｓｍａｎｎ、ＬｉｓｔおよびＳｕｃｋｅｒ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４０（２），１９９４，ｐ．６４−７２）ならびにＬｉｓｔおよびＳｕｃｋｅｒ（ＵＳ−Ａ−５  ３８９  ３８２）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポロキサマー存在下での沈殿、続く凍結乾燥または噴霧乾燥によるヒドロゾル調製を記載している。非結晶性生成物が再び得られる。
【００３７】
ＵＳ−Ａ−４  ８２６  ６８９  には、沈殿プロセスによる、溶解性の乏しい薬物非結晶性粒子の調製を記載している。一般的に、非結晶性生成物では、安定性が問題である。異なる温度で、またはさらに調製を進めるときでさえ，使用中に結晶化は、起こらない。
さらに、補助剤の高配分が、安定化のために必要である。
【００３８】
Ｅｓｕｍｉら（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  １１，１９９８，ｐａｇｅ  ２２３−２２９）は、細かい水溶性の懸濁液を記載している。薬物ＣＴ  １１２は、安定化の難しい懸濁液だけを形成する。記載される方法には、安定化の方法を記載し、懸濁剤は、薬物に加えて、ＰＶＰおよびセルロースを含むアルカリ性溶液に、酸を添加することにより、形成される。ポリマーは、分散剤として作用し、結晶化を阻害する。したがって、懸濁液は、非結晶性の固体相で存在する。
【００３９】
さらに、微細化された物質の建設的な調製の方法は、超臨界ガスによる分散である（Ｋｅｒｃ，Ｊ．，Ｓｒｃｉｃ，Ｓ．，Ｋｎｅｚ，Ｚ．，Ｓｅｎｃａｒ−Ｂｏｚｉｃ，Ｐ．，１９９９．超臨界二酸化炭素を使用する薬物の微細化。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８２，３３−３９；Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｈ．，Ｔｈｉｅｓ，Ｊ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｂ．Ｗ．，１９９７．超臨界二酸化炭素による肺伝達のためのステロイドの微細化。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１５２、９９−１１０）。この技術の不利益は、超臨界ガスを得るのに必要な高圧力のために、装置の費用が高いことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
本発明の目的は、ミクロメーターおよびナノメーター領域のサイズの粒子を、敏速に、安い費用で、調製し得、低い技術的なｅｘｐｅｎｔｉｔｕｒｅで、調製し得るプロセスを提供する。同時に、通常の破壊的（クラッシング）プロセスに伴う不利益を避け得る。さらに、細かい粒子サイズの薬物を含む、敏速に溶解する薬物の調製を提供し得る。別の分野での適用も可能であり、細かい粒子の水溶性に乏しい固体を使用するために、望まれる。生じる粉末は、よい特性、例えば、流動性があり、強い凝集力を示さないという特性を有し、このことは、例えば、いかなる粉末吸入器において、肺使用の場合に重要である。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
特許請求項１に記載の目的は、物質のマイクロ粒子および／またはナノ粒子の調製により、達成される。このことは、物質を、この物質に対する溶媒系に溶かし、該溶媒系と原則的に混和可能な、非溶媒系を加え、１つ以上の結晶成長の阻害剤を加えて、溶媒と非溶媒を敏速に結合させる結果、物質は、ミクロメーターおよびナノメーター領域のサイズの粒子を有する粒子の分散の形成を伴って沈殿するという点で、特徴づけられる。
【００４２】
好ましい変形は、従属請求項の対象である。
【００４３】
物質は、溶媒中に、一時的な混和性の切れ目を形成し、その結果、最初の結晶化は、２相系で起こる。同様に、調製は、非溶媒系に物質の溶液を加えることによって、または例えば、ミキサーで相互の混合によって可能である。
【００４４】
好ましくは、敏速に生じる懸濁液のため、結晶化を伴う沈殿が起こる。
【００４５】
この沈殿は、「溶媒−変化」プロセス、「温度−変化」プロセスまたは「溶媒蒸発」あるいは、圧力変化によって、達成される。これらのプロセスの幾つかの組み合わせも可能である。
【００４６】
好ましくは、沈殿は、存在する粒子の結晶サイズの増長を減らす、１つ以上の添加剤、例えば、結晶成長阻害剤の存在下で、起こる。
【００４７】
溶媒系は、物質に対して１つ以上の溶媒を含み得る。安定な溶媒は、脂肪族または芳香族のアルコール、ケトン、ニトリルおよびエーテルの群から選択され得、特に、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトンおよびアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、プロピレングリコール、グリセロールおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含み得る。酸性化またはアルカリ化した水溶液もまた、物質のｐＨ依存の溶解度があれば可能である。
【００４８】
プロセスは、使用される非溶媒（沈殿媒体）中で低い溶解度を持つ、全ての物質に適用され得る。沈殿剤が水の場合、プロセスは、全ての水溶性の乏しい(溶解性に乏しい、非常に溶解性に乏しい、実質的に不溶性である；水１００ｍｌあたり１ｇより小さい溶解度、好ましくは、水１００ｍｌあたり０．１ｇより小さい溶解度に相当する）物質に適用され得る。例えば、溶解性の乏しい薬物やビタミンがある。この不十分な溶解度は、オクタノール／水の分配率（好ましくは、１．５より大きい）によっても特徴づけられる。
【００４９】
適切な非溶媒は、当然、各場合の物質に依存しており、例えば、水、ケトン、短鎖アルコール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ニトリル、グリセロールおよびプロピレングリコールから、１つ以上の溶媒が、選択される。
【００５０】
全ての有機溶媒は、原則的に、物質が、１００ｍｌあたり０．１ｇより小さい溶解度を有する、水溶性の物質に対しては、非溶媒として、企図され得る。適した非溶媒は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルコール（例えば、イソプロパノール、メタノールまたはエタノール）、Ｃ３〜Ｃ１０ケトン（例えば、アセトン）、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）である。
【００５１】
本発明に記載のプロセスは、明らかに５０重量％より低い補助剤部分で、微細化した粉末またはコロイド状の粉末の調製を可能にする。しかし、もし望むならば、補助剤の高配分を使用する。しかし、これは、最終生成物の粒子の安定化には必要ない。
【００５２】
最終生成物は、１００μｍ〜１０ｎｍ、好ましくは、５０μｍ〜２０ｎｍ、特に３０μｍ〜３０ｎｍおよび特に好ましくは、１５μｍ〜１００ｎｍの平均粒子サイズによって特徴づけられる。
【００５３】
最終生成物は、粒子サイズの狭い分布を有する（例えば、この分布の粒子は、主に生成物の分画が必要な、粒子サイズの広い分布を有する、エア−ジェットミルによってクラッシュされた粒子と区別する）。
【００５４】
最終生成物は、結晶性または、非結晶性であり、好ましくは、結晶性である。
【００５５】
最終生成物は、カプセル、錠剤または糖剤のような固形の投薬形態として、使用され得る。
【００５６】
最終生成物は、湿潤性のある表面を拡大させることにより、溶解性を加速し、ならびに湿潤性を改善する。
【００５７】
最終生成物は、非経口的に使用され得る。
【００５８】
最終生成物は、半固形系（例えば、治療的、美容、安定化または着色の目的のため）に組み込まれ得る。
【００５９】
最終生成物は、吸入（粉末吸入器または加圧容器による懸濁エアロゾル）によって、投与し得る。
【００６０】
最終生成物は、粒子サイズの増長を起こさない液体調製物の再分配の後に、使用され得る。
【００６１】
機械的にクラッシュされた薬物にしばしば生じるような浮遊は、観察されない。
【００６２】
粒子サイズの明らかな減少に伴い、溶解速度の増加に加えて、飽和溶解度が、増加する（特に、＜１μｍの粒子サイズの場合）。
【００６３】
高い溶解圧力の結果として、薬物は放出を加速する。次いで、より大きな区画に分布し得るかまたは輸送され得るので、再結晶は生じ得ない。
【００６４】
懸濁液で使用するとき、小さな粒子サイズのために、沈殿作用は、ないか、または極端に遅い。小さい粒子サイズおよび粒子サイズの狭い分布のため、形成される沈殿は、ケーキングを起こすことなく、非常に簡単に分散され得る。
【００６５】
本発明の目的は、また調製した生成物を、薬学的な投薬形態の調製のために使用することである。食品技術、美容、植物保護における、または乾燥技術の分野における同様の使用が、本発明に従って含まれる。液体調製物の使用は、例えば、染色の目的、または治療的な目的に役立ち得る。コロイド状の染料色素（好ましくは、１０ｎｍ〜５００ｎｍ）の分散の使用が可能である。例えば、インク−ジェットプリンターでの使用に対してのインクがある。
【００６６】
これらの特性は、例えば、以下に記載したプロセスの工程によって達成される：
用いるプロセスは、非溶媒または、沈殿剤と混和する溶媒系中の沈殿剤に、溶けが乏しいか、または溶けにくい物質の溶解から始める。水に難溶性な物質の場合（実質的な参考は、いかなる場合も制限することなく記載する）、エタノール、メタノール、イソプロパノ−ル、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、ＴＨＦ、ＤＭＦのようなエーテルおよびアセトニトリルのようなニトリルは、例えば、溶媒として考慮される。溶媒と沈殿剤としての両方の疎水性溶媒の使用がまた可能であり、例として、ジクロロメタン、エーテルまたは、ヒドロフルオロアルカンが可能である。分散は、例えば、水のような沈殿剤を添加することで、この溶液から調製される。
【００６７】
プロセスを、逆に行うことも可能である。すなわち、物質溶液を沈殿剤に加えることも可能である。ここに記載される本発明によるプロセスにおいて、水に難溶性の物質が顕著であるとしても、逆のプロセス、すなわち、有機沈殿剤を用いた水溶性物質の沈殿が、同様に可能である。
【００６８】
結晶の場合に、さらに結晶の成長を減らすために、結晶成長阻害剤または安定剤を、任意に加える。
【００６９】
分散は、乾燥（例えば、噴霧乾燥、溶媒蒸発または凍結乾燥）、ろ過工程または幾つかのこれらのプロセスの組み合わせによって、粉末に変換され得る。
【００７０】
本発明によるプロセスは、非継続的に実行され（すなわち、分散を、最初にバッチで調製し、その後乾燥粉末に変換される）、または継続的に実行される（すなわち、溶液および沈殿剤を、適切な割合で同時に加え、例えば、静置ミキサーで混合する。沈殿および形成した分散の直後の乾燥は、ミキサー中で、すなわち、噴霧タワーの噴霧ノズルの直前で、起こる）。噴霧プロセスのいずれの間も、粒子サイズの変化は、起こらない。
【００７１】
結晶成長阻害剤または分散安定剤のための補助剤として、沈殿剤が水の場合の補助剤は、好ましくは、水溶性であり、例えば、以下が適している：
ポリビニルアルコール、ＰＶＡ
例えば、ヒドロキシプロピル  セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチル  セルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル  メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシ  エチルセルロース（ＭＨＥＣ）のような、セルロースエーテル
カゼイン塩（例えば、カゼインカルシウム）またはカゼイン
アルギン酸ナトリウム
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）
ポリビニルピロリドン、ポビドン、ＰＶＰ
ヒドロキシエチルデンプン、ＨＥＳ（例えば、ＨＥＳ  １３０、４００）
ポリアクリレート／ポリメタアクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）
キトサン（ｐＨ値の任意の設定により、帯電するキトサンになる）
寒天
ペクチン
トレハトースのような糖
デキストラン（例えば、Ｄｅｘｔｒａｎ  ２０、６０、２００）
ゼラチンＡ、ゼラチンＢ（ｐＨ値の任意の設定により、帯電するゼラチンになる）
アラビアゴム
界面活性剤（例えば、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−ブロックポリマー（ポロキサマー）、（ミセル形成のないものが好ましい）
ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン  モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、モノオレート；ポリエチレングリコール（２０）ソルビタントリステアレートおよびトリオリュート；ポリオキシエチレン（５）ソルビタン  モノオレート；ポリオキシエチレン（４）ソルビタン  モノラウレート（いわゆるポリソルベート）のようなポリオキシエチレン  ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（いわゆる、マクロゴル脂肪酸エーテル））
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン  ステアレート）
ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステルのような、エトキシレート化されたトリグリセリド（例えば、ポリオキシエチレングリセロールモノイソステアレート）
糖エステル（例えば、サッカロース  モノラウレート、サッカロース  モノパルミテート、サッカロース  モノステアレート、サッカロース  モノミリステート、サッカロース  モノオレエート）
糖エーテル
アルカリ石けん（脂肪酸塩）（例えば、ナトリウムラウレート、パルミテート、ステアレート、オレエート）
イオン性および両性イオン性界面活性剤（例えば、ココベタインのようなベタイン）
リン脂質
さらなる補助剤（例えば、可塑剤）の使用も可能である。安定剤は、別の機能に関して（例えば、酸化過敏な物質を使用するとき）、含まれ得る。
【００７２】
好ましくは、添加剤は、沈殿剤に溶解するが、溶媒または非溶媒中でも溶解または懸濁し得る。
【００７３】
結晶成長阻害剤の濃度は、沈殿させる物質に関し、標準的には０．０１〜５０重量％であり、好ましくは０．１〜３０重量％および好ましくは０．５〜２０重量％の範囲である。
【００７４】
好ましいバージョンでは、本発明は、明らかに減少した結晶サイズを持つ、結晶の形成のためのプロセスを提供する。結晶は、微細化されたものからコロイド状のものまでに分類され得る。プロセスは、機械による大きな結晶のクラッシングを避け、むしろ適切な測定によって、結晶サイズの増長を制限する。それゆえ、このプロセスは、建設的なプロセスである。例えば、生じる結晶は、１００μｍ〜１０ｎｍの結晶サイズ、好ましくは、５０μｍ〜２０ｎｍの結晶サイズ、特に、３０μｍ〜３０ｎｍの結晶サイズ、特に好ましくは、１５μｍ〜１００ｎｍの結晶サイズを示す。
【００７５】
調製した結晶は、加速化された溶解性を示し、その結果、薬分野において、溶解速度が、バイオアベイラビリティーを制限する工程である場合の薬物に対して使用されるとき、血漿への最初の吸収を加速し、ならびにバイオアベイラビリティーが増加する。
【００７６】
さらに、調製した結晶は、破壊的なクラッシングプロセスに比べて、低い凝集作用を示す。さらに、結晶は、静電気的に帯電しない。これによって、すぐに分散する粉末を必要とする領域において（例えば、肺使用の場合の薬物において）、これらの結晶の使用を可能にする。
【００７７】
滅菌ろ過は、４００ｎｍより小さい、好ましくは、２００ｎｍより小さい粒子サイズで、可能である。これによって、滅菌ろ過が、熱殺菌に取って代わるので、非経口または眼適用のために調製される、易熱性の活性成分の調製を可能にする。
【００７８】
イトラコナゾール、ケトコナゾール、イブプロフェン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびに、不十分な溶解性という点で、上記に記載した判定基準を満たす薬物は、溶解性に乏しい、または難溶解性の薬物として、企図され得る。それらの薬物の混合物も使用され得る。
【００７９】
例えば、適切な、溶解性に乏しいまたは難溶解性の物質は、βカロチン、リコペン、ルティン、カンタキサンチン、アスタキサンチンまたはゼアキサンチンのような、カロチノイドである。
【００８０】
調製された粒子（特に結晶）は、コロイド状の溶液（例えば、難溶性染料の染料水溶液）の使用に適している。
【００８１】
本発明によるプロセスの調製工程の典型的な計画を、以下に説明する。
【００８２】
母液中の溶解
必要に応じて、安定剤の存在下での、非溶媒中の沈殿
任意の乾燥（噴霧乾燥、凍結乾燥、溶媒蒸発）
ろ過技術または逆浸透による生成物の任意の取得、および
任意の再分散
粒子サイズは、粒子の沈殿中に、および分散の調製中に、直接決定される。噴霧乾燥は、個々の粒子サイズに影響を与えない。存在する分散は、単に乾燥される。粒子サイズおよび粒子サイズの分布は、噴霧乾燥プロセスによって決定されないので、噴霧乾燥プロセスは、共並流プロセスで、実行され得る。これは、特に易熱性の物質の場合に好ましい。逆のプロセスによる噴霧タワー操作も、当然使用され得る。追加の処理補助剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）も使用され得る。しかし、原則として、さらに補助剤を添加することなく、分散の噴霧乾燥が可能である。
【００８３】
さらに適切な乾燥プロセスは、凍結乾燥または溶媒蒸発法または、幾つかのプロセスの組み合わせである。しかし、別の乾燥プロセスも使用され得る。ろ過技術による生成物の取得も、適している。
【００８４】
本発明によるプロセスは、最終生成物が高い経費（ｃｈａｒｇｅ）のレベルになる、ほとんどどこの技術においても、極端に少ない出費で、非常に簡単に使用され得るプロセスである。好ましくは、生成物が、結晶性である場合、とりわけ論文に記載される非結晶性の生成物に比べると、安定性を確実にする。粉砕プロセス中のように、熱の負荷は起こらない。
【００８５】
本発明によるプロセスの利益は、５０重量％（ｍ／ｍ）を越える（薬物）物質部分を有する、微細化した薬物の調製（または物質の調製）である。通例の破壊的プロセスと比較すると、本発明によるプロセスは、クラッシングするために、機械的なエネルギーを必要としないという利点を有する。結果的に、全ての結晶表面は、天然由来であり、変化するエネルギー領域（機械的なクラッシングの結果として）は、存在しない。機械的なクラッシングにより、原則として、非極性の端を生じる。
【００８６】
溶解速度を増加させるために、しばしば使用される別のプロセスは、シクロデキストリン中の難溶性薬物の被包である。しかし、シクロデキストリン含有物質は、原則として、明かに５０重量％（ｍ／ｍ）より少ない、非常に低い薬物含有量のみを有する。シクロデキストリンの助けを用いた複合体のさらなる不利益は、薬物のシクロデキストリンへの親和性が必要とされるとき、このプロセスは、普遍的に使用され得ないということである。このために、特定の分子形状が第一に必要である。効果的な被法は、例えば、大きな置換基によって妨げられ得る。原則的に、複合体形成する傾向と薬物の物理化学的な特性の間には、関係はない。対照的に、ここに記載される本発明によるプロセスの使用は、薬物の物理化学的な特性に関係する（例えば、溶媒中の溶解性および沈殿剤中の非溶解性）。例えば、水中の非溶解性は、低い溶解速度（および低いバイオアベイラビリティ）の問題および問題となる溶液の両方を表す。本発明によるプロセスは、薬物の物理化学的な特性に適応しており、結果的に、はっきりした、扱いにくい物理化学的な特性を有する全ての（薬物）物質に対して、普遍的に使用され得る。
【００８７】
薬学的な分野による、幾つかの実施形態は、詳細に、しかし、いずれの場合も制限することなく、本発明によるプロセスを説明するために、以下に挙げられる。本プロセスは、固体の溶解速度をラジカル的に増加させ、ほとんど変化した（薬物）物質を用いて、使用され得ることを示す。別の実施例は、肺使用において、低い凝集力の容易に分散する粉末の適合性を説明し、肺への侵入可能な部分におけるラジカルの増加が、観察される。好ましくは、活性成分は、作用部位に到達し、望ましくない粒子の沈殿（例えば、咽喉領域で）は、ほとんど生じない。
【００８８】
（実施例）
（実施例１）：  イトラコナゾール
０．７５ｇのイトラコナゾールを、５００ｍｌのアセトンに溶かす。沈殿させるため、ＨＦＭＣ４０００の０．００５重量％溶液（４０００ｍｌ）を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。
【００８９】
図１より、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである：沈殿が生じて２４時間後の粒子サイズの分布を示す。
【００９０】
もし、補助剤無しで、水だけで沈殿が行われるならば、粒子サイズの増長と比べて、コロイド状態の安定化は、特に明らかである（図２）。
【００９１】
分散を、噴霧乾燥する（沈殿直後に可能ならば；粒子サイズの分布が示すように、すぐの貯蔵も可能である）。噴霧乾燥生成物（薬物含有量＝７８．９５重量％）は、ＳＥＭイメージ（図３）から明らかなように、分散の粒子サイズに相当する粒子サイズの分布を有する。
【００９２】
結果的に粒子サイズを、分散の調製中に、すでに決定する。噴霧乾燥は、粒子サイズに影響を与えない。存在する分散のみを、乾燥する。加速化した溶解速度を、図４に示す。
【００９３】
（実施例２）：ケトコナゾール
０．５ｇのケトコナゾールを、１００ｍｌのアセトンに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ４０００の０．０２５重量％溶液（８０００ｍｌ）を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。図５より、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである：沈殿が生じて６０分後に粒子サイズの分布を示す。分散を、噴霧乾燥する（沈殿直後に可能ならば；粒子サイズの分布が示すように、すぐの貯蔵も可能である）。噴霧乾燥生成物（薬物含有量＝７１．４重量％）は、ＳＥＭイメージ（図６）から明らかなように、分散の粒子サイズに相当する粒子サイズの分布を有する。水中の再分配後、分散は、安定性を強調する、噴霧乾燥した生成物に対応する（図７）粒子サイズの分布を得る。粒子サイズの増長はみられない。粉末溶解の測定時に、放出速度の明らかな増加が見られる（図８）。
【００９４】
（実施例３）：  イブプロフェン
２．５ｇのイブプロフェンを、５０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ１５の０．１重量％溶液（２００ｍｌ）を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。
【００９５】
生じる分散の粒子サイズの分布は、レーザー回折により決定される。図９、図１０および図１１から、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである：沈殿が生じた後の粒子サイズの分布は、１８００ｎｍの平均粒子サイズが存在することを示されている（図９）。調製後、分散を、直接噴霧乾燥する。ＳＥＭイメージ（図１０）から明らかなように、噴霧乾燥した生成物（薬物含有量＝９２．６重量％）は、分散による分布に相当する粒子サイズの分布を有する。水中の再分散後、分散は、安定性を強調する、噴霧乾燥した生成物に対応する粒子サイズの分布を得る。粒子サイズの増長は見られない。溶解速度の増加を、図１２で説明する。
【００９６】
（実施例４）：  イブプロフェン、継続するプロセス
２５ｇのイブプロフェンを、５００ｍｌのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ１５の０．１重量％溶液（２０００ｍｌ）を水中に、導入する。２つの溶液を、当業者に慣例のホースポンプを使って移し、当業者に慣例の磁気的混合器（例えば、らせん回転式混合器、Ｋｅｎｉｃｓ）へ、１＋４の比で入れた。ここで、磁気的混合器を、噴霧タワーの噴霧ノズル直前に置く。その結果、ここで形成した分散は、形成後ただちに、乾燥される。形成した生成物の特性は、実施例３の特性に対応する。
【００９７】
（実施例５）：βカロチン
２．４ｇのβカロチン、０．４ｇのジ−α−トコフェノールおよび０．７５ｇのパルミチン酸アスコルビルを、１０ｍｌのイソプロピルアルコールで懸濁する。２５ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、１７５℃まで温め、混合行為を０．４秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、０．１重量％のＨＰＭＣを含む２００ｍｌの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、９．１：９０．９のＨＰＭＣとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、６２．６重量％のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
【００９８】
（実施例６）：βカロチン
２．４ｇのβカロチン、０．４ｇのジ−α−トコフェノールおよび０．７５ｇのパルミチン酸アスコルビンを、１０ｍｌのイソプロピルアルコールで懸濁する。２５ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、１７５℃まで温め、混合行為を、０．４秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、０．２重量％のＨＰＭＣを含む２２０ｍｌの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、１５．５：８４．５のＨＰＭＣとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、５９．３重量％のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
【００９９】
（実施例７）：ジプロピオン酸ベクロメタゾン
粉末吸入器（ＤＰＩ）の使用による適用の場合の、肺の薬物調製のために、本発明によるプロセスの適合性を、以下の実施例で説明する。
【０１００】
１ｇのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、２５ｍｌのアセトンに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ５０の０．０１重量％溶液（４００ｍｌ）を水に導入する。溶液を、すぐに組み合わせる。形成した分散物は、噴霧乾燥される。噴霧乾燥した生成物は、同質な、狭い分子サイズの分布を示す。粉末は、非常に低い凝集傾向、非常に低い粘着性のみを示し、静電気的に帯電していない。建設的に微細化した薬物を、ジェットミルを使用して微細化した薬物と比較する。ここで強い凝集が、静電気的帯電と同様に見られ、これは、微細化プロセスの間で問題となる。建設的に微細化した薬物および、ジェットミルを使用して微細化した薬物の両方を、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）（さらに補助剤を添加せずに）を使用して分析し、呼吸に適した分画を決定した。劇的な違いをここに示す：ジェットミルを使用して微細化した生成物は、細かい粒子分画（アプリケーターで利用可能な薬物量に関して）、１４．４重量％のＦＰＦを有し；薬物の３６重量％がアプリケーション補助器に残り、さらに２２重量％が咽喉領域に堆積し（消化管への到達は、副作用を起こし得る！）、２３％が気道に残る。１４．４重量％のみが、作用標的部位に到達する。しかし、これは、建設的に微細化した薬物と全く異なる：アプリケーターに置いた薬物の８４．４重量％が、肺の作用部位に到達する。ＦＰＦは、８４．４重量％である。薬物の０．８重量％だけが、アプリケーション補助器に残る。薬物の４．８重量％だけが、咽喉領域に残る。薬物の分布を、図１３および図１４で説明する。
【０１０１】
（実施例８）：  ジプロピオン酸ベクロメタゾンについての継続したプロセス
粉末吸入器（ＤＰＩ）の使用による肺適用の場合の、薬物調製のための継続したプロセスの適用を、以下の実施例で説明する。
【０１０２】
１００ｇのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、２５００ｍｌのアセトンに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ５０の０．０１重量％溶液（４００ｍｌ）を水に導入する。これらの溶液を、１＋１６の比で、静置混合器（らせん回転式混合器）で、混合し、このとき、薬物の沈殿および細かい粒子の分散が起こる。これを、噴霧タワーに入れる。生じる微細化物は、実施例７に記載されるものと同様の特性を示す。
【０１０３】
（実施例９）：  懸濁液エアロゾル中のジプロピオン酸ベクロメタゾン
懸濁液エアロゾルを使用する肺適用の場合の、薬物製造のためのプロセスの適用（加圧容器での調整）を、以下の実施例で説明する：
１ｇのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、２５ｍｌのアセトンに溶かす。沈殿させるため、ＨＰＭＣ５０の０．０１重量％溶液（４００ｍｌ）を水に導入する。分散を、噴霧乾燥する。生じる粉末を、懸濁液エアロゾル（噴霧剤：ＦＫＷ：ＨＦＡ２２７）中で処理する。均一な懸濁液が生じる。ここで、高い吸引可能な分画および高い含有物の均一性が観察される。
【０１０４】
（実施例１０）：
実施例１由来のイトラコナゾール粉末を、水に再分散させる。均一な分散が生じ、この状態は、６０日後でも変わらない。再分散の６０日後に測定した粒子サイズの分布を、図１５に示す。
【０１０５】
（実施例１１）：  クロモリン二ナトリウム（ＤＳＣＧ）
微細化された水溶性薬物の調製のために（この実施例において、粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する肺適用のために）、本発明によるプロセスの適合性を以下の実施例で説明する。
【０１０６】
４ｇのクロモリン二ナトリウムを、１００ｍｌのＨＰＭＣの１％水溶液に溶かす。イソプロパノールを用いると１：８の比ですぐに組み合わせて、沈殿が生じる。
【０１０７】
形成した分散物を噴霧乾燥する。噴霧乾燥した生成物は、均一で同質の、狭い粒子サイズの分布を示す。粉末は、非常に小さな凝集傾向、非常に低い粘着性のみを示し、静電気的に帯電していない。
【０１０８】
破壊的に微細化した薬物を、ガス−ジェットミルを使って微細化した薬物と比較する。ここで、顕著な凝集を示し、静電気的な帯電がある（これは、微細化プロセス中に問題となる）。破壊的に微細化した薬物およびジェットミルを使って微細化した薬物の両方を、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）（さらに補助剤を添加せずに）を使用して分析し、呼吸に適した分画を決定した。劇的な違いをここに示す：ジェットミルを使用して微細化した生成物は、細かい粒子分画（アプリケーターで入手可能な薬物量に関して）、７．３重量％のＦＰＦを有する。しかし、インサイチュで微細化された薬物とは全く異なる：ここで、アプリケーターに置いた薬物の７４．２重量％が、肺の作用部位に到達する。ＦＰＦは、７４．２重量％である。薬物の分布を、図１６で説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】（説明なし）
【図２】（説明なし）
【図３】（説明なし）
【図４】（説明なし）
【図５】（説明なし）
【図６】（説明なし）
【図７】（説明なし）
【図８】（説明なし）
【図９】（説明なし）
【図１０】（説明なし）
【図１１】（説明なし）
【図１２】（説明なし）
【図１３】（説明なし）
【図１４】（説明なし）
【図１５】（説明なし）
【図１６】（説明なし）
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図３】
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【図６】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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