(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義してある化学式（I）【化１】2005511640.tif 000006の化合物ならびに、生理学的に許容される塩およびその溶解和物の、肥満症、不安症のサブタイプ、統合失調症のサブタイプおよび様々な原因の痴呆型の処置への使用。
2005511640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005511640.tif 000005
式中、
Ｒ１は、フェニルラジカルもしくはナフチルラジカルであり、それぞれ非置換であるかまたはＲ２および／またはＲ３により置換され、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡもしくはＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ４およびＲ５は、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１は、単環式または二環式の不飽和複素環系であり、これらは非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより一置換または二置換され、窒素、酸素および硫黄原子などの１個、２個または３個の同一のまたは異なるヘテロ原子を含み、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
で表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、肥満症の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
式Ｉの部分式Ｉｂで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、肥満症の処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルであり、そしてラジカルＲ４、Ｒ５およびＨａｌは請求項１に定義されたとおりである、前記使用。
【請求項３】
式Ｉの部分式Ｉｉで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、肥満症の処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、これらはそれぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換され、
Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５が、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１が、チエニルまたはフリルであり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡにより一置換または二置換され、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
前記使用。
【請求項４】
（ａ）(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
（ｂ）(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、肥満症の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の使用であって、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）を含む群から選択される、不安神経症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための、前記使用。
【請求項６】
式Ｉの部分式Ｉｂで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）を含む群から選択される、不安神経症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルであり、そしてラジカルＲ４、Ｒ５およびＨａｌは請求項１に定義されたとおりである、前記使用。
【請求項７】
式Ｉの部分式Ｉｉで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）を含む群から選択される、不安神経症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、これらはそれぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換され、
Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５が、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１が、チエニルまたはフリルであり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡにより一置換または二置換され、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
前記使用。
【請求項８】
（ａ）(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
（ｂ）(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）を含む群から選択される不安神経症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の使用であって、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択される統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための、前記使用。
【請求項１０】
式Ｉの部分式Ｉｂで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択される統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルであり、そしてラジカルＲ４、Ｒ５およびＨａｌは請求項１に定義されたとおりである、前記使用。
【請求項１１】
式Ｉの部分式Ｉｉで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択される統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、これらはそれぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換され、
Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５が、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１が、チエニルまたはフリルであり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡにより一置換または二置換され、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
前記使用。
【請求項１２】
（ａ）(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
（ｂ）(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択される統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の使用であって、攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害からなる群から選択される障害の処置のための医薬の製造のための、前記使用。
【請求項１４】
式Ｉの部分式Ｉｂで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害からなる群から選択される障害の処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルであり、そしてラジカルＲ４、Ｒ５およびＨａｌは請求項１に定義されたとおりである、前記使用。
【請求項１５】
式Ｉの部分式Ｉｉで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害からなる群から選択される障害の処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、これらはそれぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換され、
Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５が、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１が、チエニルまたはフリルであり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡにより一置換または二置換され、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
前記使用。
【請求項１６】
（ａ）(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
（ｂ）(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害からなる群から選択される障害の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の使用であって、低用量神経弛緩処置における補充処置のための医薬の製造のための、前記使用。
【請求項１８】
式Ｉの部分式Ｉｂで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、低用量神経弛緩処置の補充処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルであり、そしてラジカルＲ４、Ｒ５およびＨａｌは請求項１に定義されたとおりである、前記使用。
【請求項１９】
式Ｉの部分式Ｉｉで表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、低用量神経弛緩処置の補充処置のための医薬の製造のための使用であって、式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、これらはそれぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換され、
Ｒ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５が、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１が、チエニルまたはフリルであり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡにより一置換または二置換され、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
前記使用。
【請求項２０】
（ａ）(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
（ｂ）(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の、低用量神経弛緩処置の補充処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、肥満症、不安症のサブタイプ、統合失調症のサブタイプおよび様々な原因の痴呆型の処置のための医薬の製造のための、
式Ｉ
【化１】
2005511640.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フェニルラジカルもしくはナフチルラジカルであり、それぞれ非置換であるかまたはＲ２および／またはＲ３により置換され、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡもしくはＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ４およびＲ５は、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１は、単環式または二環式の、不飽和複素環系であり、これらは非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより一置換または二置換され、窒素、酸素および硫黄原子などの１個、２個または３個の同一のまたは異なるヘテロ原子を含み、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ならびに、インドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい、
で表される化合物および生理学的に許容されるその塩ならびにそれらの溶解和物の使用に関する。
【０００２】
例えばＡまたはＨａｌなどの、一度以上生じる全ラジカルについては、これらの意味は、互いに独立している。
【０００３】
ラジカルＡは、アルキルで、１個から６個の、好ましくは１、２、３または４個の、特に１個または２個の炭素原子を有する。アルキルは、よって特に、例えば、メチルであり、さらにエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、またさらにペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルである。
【０００４】
アシルは、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルであり、さらにトリフルオロアセチルである。
【０００５】
アルキレンは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
【０００６】
ＯＡは、好ましくはメトキシであり、またさらにエトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシまたはtert-ブトキシである。
【０００７】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特にフッ素または塩素である。
【０００８】
Ｒ１は、フェニルまたはナフチルであり、示されているとおりそれぞれ非置換であるかまたは好ましくは一置換され、特に好ましくはフェニル、o-、m-またはp-トリル、o-、m-またはp-エチルフェニル、o-、m-またはp-プロピルフェニル、o-、m-またはp-イソプロピルフェニル、o-、m-またはp-tert-ブチルフェニル、o-、m-またはp-トリフルオロメチルフェニル、o-、m-またはp-ヒドロキシフェニル、o-、m-またはp-ニトロフェニル、o-、m-またはp-(トリフルオロメトキシ)フェニル、o-、m-またはp-シアノフェニル、o-、m-またはp-メトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシフェニル、o-、m-またはp-フルオロフェニル、o-、m-またはp-ブロモフェニル、o-、m-またはp-クロロフェニル、o-、m-またはp-(ジフルオロメトキシ)フェニル、o-、m-またはp-(フルオロメトキシ)フェニルであり、さらに好ましくは2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジブロモフェニル、2-クロロ-3-メチル-、2-クロロ-4-メチル-、2-クロロ-5-メチル-、2-クロロ-6-メチル-、2-メチル-3-クロロ-、2-メチル-4-クロロ-、2-メチル-5-クロロ-、2-メチル-6-クロロ-、3-クロロ-4-メチル-、3-クロロ-5-メチル-または3-メチル-4-クロロフェニル、2-ブロモ-3-メチル-、2-ブロモ-4-メチル-、2-ブロモ-5-メチル-、2-ブロモ-6-メチル-、2-メチル-3-ブロモ-、2-メチル-4-ブロモ-、2-メチル-5-ブロモ-、2-メチル-6-ブロモ-、3-ブロモ-4-メチル-、3-ブロモ-5-メチル-または3-メチル-4-ブロモフェニル、2,4-または2,5-ジニトロフェニル、2,5-または3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-または3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリ-tert-ブチルフェニルであり、さらに好ましくは2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,5-ジメチルフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、2-フルオロ-5-または4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-クロロ-2-または4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-、2-クロロ-4-または2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル、4-ブロモ-2-または4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、p-ヨードフェニル、2-ニトロ-4-メトキシフェニル、2,5-ジメトキシ-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2,4-ジメチル-3-ニトロフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、2,4-ジクロロ-5-メチルフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、2-メトキシ-5-メチルフェニルあるいは2,4,6-トリイソプロピルフェニルである。
【０００９】
Ｒ１はまた、Ｈｅｔ１である。
【００１０】
Ｈｅｔ１は、好ましくは2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、4-または-5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5-または6-ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-、-4-または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-または5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または-5-イル、2-、3-、4-、5-または6-2H-チオピラニル、2-、3-または4-4-H-チオピラニル、3-または4-ピリダジニル、ピラジニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾフリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾチエニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、1-、2-、4-または5-ベンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズオキサゾリル、3-、4-、5-、6-または7-ベンズイソオキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイソチアゾリル、4-、5-、6-または7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-または8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-または8-キナゾリニルである。
【００１１】
Ｒ１は、特に好ましくは、フェニル、p-クロロフェニル、p-フルオロフェニル、チオフェン-2-イル、5-クロロチオフェン-2-イル、2,5-ジクロロチオフェン-3-イルあるいは2-または3-フリルである。
【００１２】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、好ましくはＨ、Ｈａｌ、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシ、さらにシアノまたはアシルである。
【００１３】
Ｒ４は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、アシル、ＣＯＮＡ２またはＣＯＮＨＡである。Ｒ５は、好ましくはＨである。
【００１４】
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペラジンカルボニルラジカルが、インドール環の４、５、６または７位を置換する式Ｉの化合物が好ましい。
【００１５】
したがって、本発明は特に、前記ラジカルの少なくとも１つが、上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物の使用に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合し、ラジカルはそれ以上に詳細には指定されていないが、式Ｉにおいて定義されたとおりである、以下の部分式ＩａからＩｈにより表現され得る。
Ｉａにおいては、Ｒ１は、フェニルである;
Ｉｂにおいては、Ｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルである；
Ｉｃにおいては、Ｒ１は、それぞれＨａｌにより一置換されたフェニルまたはＨｅｔ１である；
Ｉｄにおいては、Ｒ１は、それぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルまたはＨｅｔ１である；
Ｉｅにおいては、Ｒ１は、それぞれ非置換であるかまたはＨａｌにより一置換されたフェニルまたはＨｅｔ１である；
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡによりそれぞれ一置換または二置換され、窒素、酸素および硫黄などの１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ原子を含む、不飽和複素環である；
Ｉｆにおいては、Ｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌによりそれぞれ一置換された、フェニルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、またはＡであり、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡによりそれぞれ一置換または二置換され、窒素、酸素および硫黄などの１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ原子を含む、不飽和複素環である；
Ｉｇにおいては、Ｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌによりそれぞれ一置換された、フェニルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、またはＡであり、
Ｒ４およびＲ５はあるいは、一緒になって３個〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡによりそれぞれ一置換または二置換されたチエニルまたはフリルであり、
Ｉｈにおいては、Ｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌによりそれぞれ一置換された、フェニルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、またはＡであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５はあるいは、一緒になって３個〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡによりそれぞれ一置換または二置換されたチエニルまたはフリルである。
Ｉｉにおいては、Ｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌによりそれぞれ一置換された、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５はあるいは、一緒になって３個〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＨａｌまたはＡによりそれぞれ一置換または二置換されたチエニルまたはフリルであり、
ならびにインドール環もまたイサチン単位により置換されてもよい。
【００１６】
使用は、好ましくはWO 01/07435に従い、より詳細に特徴付けされている以下の化合物にかかる発明や適切であれば塩の形においてなされる：
(1H-インドール-4-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(1H-インドール-4-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-4-イル)[4-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-ホルミル-1H-インドール-5-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-6-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-6-イル)[4-(チオフェン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、塩酸塩、
(1H-インドール-6-イル)[4-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-6-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-7-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-7-イル)[4-(5-クロロチオフェン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-ホルミル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(2,3-ジメチル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン,
(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-3-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(3-ホルミル-1H-インドール-6-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-6-イル)[4-(5-クロロチオフェン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1H-インドール-4-イル)[4-(5-クロロチオフェン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-5-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(ナフト-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-4-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-4-イル)[4-(2-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(2-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(5-クロロチオフェン-2-イルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(2,4-ジフルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン
【００１７】
本発明に関して、(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンおよび(3-アミノカルボニル-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンの使用が特に好ましい。
【００１８】
(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンが極めて特に好ましい。
【００１９】
本発明は、さらに、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）を含む群から選択された不安神経症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための、上に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の更なる局面は、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、 治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択された統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２１】
本発明は、さらに、攻撃性（青少年および成人の攻撃性障害を含む）および痴呆（特に高齢者）の行動障害からなる群から選択された障害の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明は同様に、低用量神経弛緩処置の補充処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明の更なる局面は、パーキンソン病（特発性パーキンソン病を含む）および注意欠陥多動性障害および行動障害からなる群から選択された障害の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２４】
最後に、本発明は、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆を含む様々な原因の痴呆型の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
式Ｉの化合物およびそれらの製造の過程は、WO 01/07435にて開示されている。耐寛性に優れる一方で、当該化合物はとりわけ、中枢神経系への効果を示し、有益な薬理学的特性を有する。前記化合物は、5-HT2A受容体に対して強い親和性を有し、5-HT2A受容体拮抗特性を有する。
【００２６】
式Ｉの化合物は、中枢神経系および炎症の機能障害の処置用に、獣医学および人間の医学において適している。前記化合物は、卒中（ここでは、例えば、精神的外傷）や脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の予防および結果と闘うため、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用（例えば、ジストニー症候群、神経弛緩剤により誘発された筋肉硬直、震え（物質誘発の揺れ方も含む）または錐体外路運動障害）ならびにアルツハイマー病の救急および対症療法および筋萎縮性側索硬化症ならびに従来のパーキンソンの医薬のドーパミン擬態（dopaminomimetic）副作用を含むパーキンソン病の処置のために使用することができる。前記化合物は同様に、脳精神的外傷（例えば、頭部外傷）または脊髄精神的外傷の処置用治療薬に適している。しかしながら、前記化合物は特に、抗不安薬、抗鬱薬、抗精神病薬、神経弛緩剤、抗過緊張薬ならびに／あるいはアナンカズムのスペクトラム障害（強迫スペクトラム障害、ＯＣＳＤ）、不安状態、パニック発作、精神病、統合失調症、拒食症、妄想強迫観念、広場恐怖症、偏頭痛、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存記憶障害、過食症などの摂食障害、薬物乱用 (物質乱用に誘発された障害を含む)および／または性機能障害を含む肯定的に影響する強迫性障害（ＯＣＤ）のための医薬有効成分として適している。
【００２７】
前記化合物はさらに、高プロラクチン血症などの、さらに血管内の内分泌障害、高血圧および胃腸障害の処置に適している。
【００２８】
前記化合物はさらに、WO 99/11641の2ページ、24〜30行に記載されているように、心血管障害および錐体外路症状の処置に適している。
【００２９】
本化合物は、加えて、眼内圧の低減および緑内障の処置に適している。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物から製剤された医薬の新しい使用を見つける目的があった。
【００３１】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、肥満症の処置に適していることが見出された。
【００３２】
肥満症の処置への式Ｉの化合物の有効性は、in vivoにて、以下のように決定することができる（例Ｂ参照）：
試験化合物のある用量または変動用量が、実験動物の一群に長期にわたって投与される。実験動物の食物消費量と体重は、定期的に記録される。同時に、動物の行動および全身状態は、本来知られている方法で観察される。全身状態が特に変化なく、行動の変化がない試験期間中の体重および食物摂取の減少から、肥満症の処置用の試験化合物の適合性について結論を導くことができる。
【００３３】
本発明はまた、本発明によると少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む肥満症の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３４】
医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１種または２種以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００３５】
肥満症の処置については、本発明においては、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
肥満症の処置については、本発明においては、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別な患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００３７】
さらに、式Ｉの化合物は、対人恐怖症、特定の恐怖症、新奇恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス不安症、全般性不安障害および双極性障害（マニア）からなる群から選択された不安神経症のサブタイプの処置に適することが見出された。
【００３８】
対人恐怖症のモデルは、S. File、J.R.G. HydeによりJ. Pharm. Pharmacol. 1977, 29: 735-738に記載された「社会的相互関係試験（social interaction test）」である。
【００３９】
本試験では、お互いを知らないラットが、明るく照らされた（嫌悪条件）開放型試験ボックスに組で入れられ、５分間の試験時間中、どれくらい頻繁におよびどれくらい長く相互の(social)接触が生じたかを記録する。
【００４０】
特定の恐怖症のモデルは、D. Treit, M.A. FundytusによりPharmacol. Biochem. Behav. 1988, 30: 1071-1075に記述されたショックサンプル試験である。
【００４１】
本試験では、個々のラットを、開放型のおがくずを敷き詰めたボックスに４日、毎日３０分間慣れさせる。試験日には、ボックス内の底から２ｃｍ上のところに常時電流を持つプローブを導入する。プローブとの接触を数え、プローブをおがくずで覆うという動物による試行回数(attempts)を記録する。
【００４２】
新奇恐怖症の典型的なモデルでは、マウスが食料を１８時間絶やされた後に、新しい環境で外部からの食料を入手可能にし[P. Soubrie et al., Psychopharmacologica, 1975, 45: 203-210]、食料の消費量を記録する。
【００４３】
心的外傷後ストレス障害と関連する不安症の動物モデルは、動物がストレス因子にさらされたことが原因の行動の長期的変化と連動する。不安症の救急処置に有効な物質の治療効果は、精神的外傷後ストレスと関連して、ストレス因子と対立後、物質の投与を通じて、モデル内で査定される。精神的外傷後ストレスと関連する不安症の予防処置中に明白になる物質の治療効果は、ストレス因子と対立前、物質の投与を通じて、モデル内で査定される。様々な行動試験方法のうち、以下が最も頻繁に論じられている[R. E. AdamecおよびT. Shallow, Physiology Behavior, 1993, 54: 101-109; R.E. Adamec et al., Behav. Neurosci. 1997, 111: 435-449]。一般に、ラットは猫に５分間さらされ、ラットは、「穴基板試験（hole board test）」、「高架式十字（elevated-plus）」迷路および「音響驚愕試験」の一連の試験において、７日後に試験することができる。「穴基板試験」は、４つの等しい間隔の穴がある箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ）からなり、５分の時間中に、動物がどれくらい頻繁に頭を穴に入れるかを数える。「高架式十字」迷路は、底の上に位置するＸ型のプラットホームからなり、２つの「開放型」非保護アームおよび２つの「閉鎖型」保護アームを有し、ラットはアームのどちらの種類にも自由に出入りできる。ラットは、アームの中央に置かれ、動物がどれくらい頻繁にオープンアームに挑戦するか（危険の査定）ならびにどれくらい長く開放型および閉鎖型アームに残るかを測定する。「音響驚愕試験」では、ラットはプレキシグラスシリンダー内に置かれ、６０ｄＢのバックグランドノイズから始まり、１２０ｄＢのホワイトノイズの形で一連の２０の音響刺激(「爆発」)を受けさせられ、反応するまでの時間(latency time)および最大の驚愕振幅(maximum startle amplitude)が測定される。一般的に、ネコなどのストレス因子にさらされたラットは、より低い頻度で穴に頭を入れ、より低い危険の査定とより顕著な驚愕反応を有し、オープンアームでより少ない時間を過ごす。
【００４４】
急性ストレス不安症の典型的なモデルは、C. AronらによりNeuropharmacology 1971, 10: 459-469に記載された「４枚の板試験」である。
【００４５】
デバイスは、底が４枚の金属板から構成される小さなボックスからなる。マウスが１枚の板から次へと移動するたびに、マウスは足に短い電流パルスを受けるので、探査行動が減る。罰が生じる１枚の板から次への移動回数（すなわち、動物により受けられた電流パルス数）が、５分の試験期間中に記録される。普通のマウスは、罰を伴う移動がほとんどなく、すなわち、マウスは少しの電流パルスしか受けないのに対し、(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、罰を伴う移動回数を増やす。
【００４６】
全般性不安障害の典型的なモデルは、J.N. CrawlyによりPharmacol. Biochem Behav. 1981, 15: 695-699に記載された「明暗選択試験」である。
【００４７】
明または暗選択用対応デバイスは、お互いつながっている２つの箱からなり、１つの箱は暗くし、もう一つは明るく照らす。マウスは箱の一つに置かれ、５分の時間内にどれくらい照明された箱で過ごすのか測定する。普通のマウスは、照明された区画にまれにしか行かず、ほぼ全時間暗い区画で過ごす。(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、マウスが照明された区画で過ごす時間を増やす。
【００４８】
双極性障害（マニア）の典型的なモデルでは、循環活動(高および低運動器官活動)が、ラットにおいて薬理的方法で誘発される。使用される薬理的刺激は、ウワバイン (El Mallakh, R.S. et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1995; 19: 955-962)またはアンフェタミン (Cappaliez, P.およびMoore, E., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1990; 14: 347-358)のどちらかであり得る。別の変種では、マニア症状が、ラットにおいて、睡眠を拒絶させることにより誘発される (Gessa, G. L. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 1995; 5 (Suppl.): 89-93)。
【００４９】
本発明はまた、本発明による少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む不安状態のサブタイプの処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５０】
ここでいう医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１種または２種以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００５１】
不安神経症のサブタイプの処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
不安神経症のサブタイプの処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５３】
さらに、前記式の化合物は、統合失調症型人格障害、一等親血縁者における統合失調症の予防、治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病からなる群から選択された統合失調症のサブタイプの処置に適することが見出された。
【００５４】
統合失調症型人格障害および一等親血縁者における統合失調症予防の典型的な動物モデルは、プレパルス抑制の制限である。プレパルス抑制とは、直前の刺激が前もって行われた場合に、それとは連続しない感覚刺激への通常の反射反応が減少する非種特異的な現象である；プレパルス抑制は、感覚運動ゲートプロセス（sensomotory gating processes）を査定するために使用することができる。統合失調症型人格障害の患者および患者の一等親血縁者における（統合失調症型人格障害発病の高い危険性がある）において、プレパルス抑制の通常の機能が阻害される(Braff, D. et al., Psychophysiology, 1978; 15:339-343; Braff, D., Arch Gen Psychiatry, 1992; 49:206-215; Bolino, F. et al., Biol Psychiatry, 1994; 36:670-679)。生得的に乏しいプレパルス抑制を有する組み換え近交系マウスは(C57ML/6JおよびDBA/2J系統の交雑)、対応する動物モデルの典型例である(McCaughran, J. A. Jr. et al., Psychopharmacology 1997; 134:131-140; McCaughran, J. A. Jr. et al., Behav. Genetics, 1999; 29:21-30.)。(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、この組み換えマウス系統のプレパルス抑制の欠如を著しく減少させる。
【００５５】
治療抵抗性の統合失調症および遅発性ジスキネジーでの精神病の動物モデルは、いわゆる覚せい剤精神病である(Ellison, G., Brain Res. Rev. 1994; 137:193-197)。例えば、アンフェタミンまたはコカインなどの「ドーパミン作動薬」、あるいは例えば、ケタミン、フェンシクリジンおよびジゾシルピン（dizocilpine）などのN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬の長期乱用は、統合失調症の症状複合体と共通する多くの特性を有する行動的影響症候群の原因となり、すなわち、これらの物質は健康な人間の統合失調症に似た症状を誘発し、安定統合失調症患者の精神病性反応を加速する (Luby, E. D. et al., Am. Med. Assoc. Arch. Neurol. Psychiatry, 1959; 119:61-67; Lahti, A.C. et al., Neuropsychopharmacology, 1995; 13:9-19; Malhotra, A. K. et al., Neuropsychopharmacology, 1996; 14:301-307; Adler, C. M. et al., Biol. Psychiatry 1998; 43:811-816)。齧歯類では、これらの覚せい剤は、極端な高運動器官活動の原因となる(Schaefer, G. J. et al., Neuropharmacology 1984; 23:909-914; Millan, M. J. et al., Eur. J. Neurosci. 1999; 11:419-432; O'Neill, M. F. et al., Psychopharmacology, 1999, 145:237-２５０)。マウスの実験では、(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンが、ジゾシルピンにより誘発された高運動器官活動を著しく減少させる。
【００５６】
本発明はまた、本発明による少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む統合失調症のサブタイプの処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５７】
医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１種または２種以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００５８】
統合失調症のサブタイプの処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５９】
統合失調症のサブタイプの処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００６０】
同様に、式Ｉの化合物は、上記に定義したように、攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害（特に高齢者）からなる群から選択された障害の処置に適することが見出された。
【００６１】
攻撃性の典型的な動物モデルは、マウスにおける隔離誘発闘争行動である(Paivarinta, P., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992; 42: 35-39; Haller, J. et al., Psychopharmacology, 1996; 126: 345-350)。多くの日数を隔離させられたマウスは、隔離時間後に別のマウスと対立した場合、攻撃的闘争行動を示す。咬む回数または咬む攻撃は、攻撃性の測定に使用することができる。(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、マウスの隔離誘発闘争行動を減少させる。
【００６２】
同じモデルを青年および成人の攻撃性障害に使用することができることから、攻撃性実験で達成された結果は、このタイプの障害での(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンの医学的使用の可能性を示唆する。
【００６３】
痴呆の行動障害に使われる動物モデルは、痴呆の認識障害査定用の齧歯類またはサルの学習課題モデル、あるいは齧歯類の攻撃性モデルである。
【００６４】
学習モデルでは、サルにおけるＤＭＴＳ法[ＤＭＴＳ＝遅延サンプル合わせ(delayed matching to sample)] (Buccafusco, J. J. et al., Psychopharmacology, 1995; 120: 256-266; Buccafusco, J. J. et al., Drug Dev. Res., 1996; 38: 196-203; Prendergast, M. A. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1997; 56: 81-87) が、学習および記憶の様々な面が、この方法で測定できることから、潜在的に興味を持たれている。実験は、３色のディスクの１枚とともに用意されたサンプルキーの照明から始まる。サルは、実験を開始するために照明されたサンプルキーを押すよう教えられる。遅延された間隔の後、２つの選択可能なキーを照明するが、サンプルキーは照明しない。２つの選択可能なキーのうち１つは、遅延された間隔前にサンプルキーが有していた色で提供され、選択可能な別の（間違った）キーは別の２色のうち１色を有する。サルが正しい任務を達成すると、(すなわち、サルが刺激キーと同じ色を有する選択可能なキーを押した場合)、応答に見返りが与えられる。真の反応として、単純な戦略、例えば、位置の好み、左右の変更、または２倍左や２倍右への変更などでさえもが、正確に偶然の確率のレベル（５０％）のヒット率になるように選ばれた。最後に、全刺激等化方法が、遅延の保持期間に採用された。サルは、様々な長さの遅延時間後に同じヒット率を保持する個々の能力を有し、ある特定のサルに選択された最長の遅延時間は、偶然による確率より多少高いヒット率（約６０％の正解率）が常に達成される時間である。これらの実験の条件下では、(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、ＤＭＴＳヒット率および記憶からの注意および想起を含む、記憶を用いる作業の一般的側面の多くを明らかに改善する。
【００６５】
ラットの学習および記憶モデルでは、食料の拒絶後、ラットが以前の実験で褒美が提供されたアームとは反対の迷路のアーム内の褒美を見つけることを学ばなければならないＴ−迷路方法が使われる(Moran, P. et al., Brain Res. 1992; 569: 156-158)。(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノンは、学習過程における記憶促進効果を有し、より短い実行時間で、より良くより早い学習を容易にする。
【００６６】
本発明はまた、本発明によると少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６７】
医薬は、少なくとも１つの個体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１または２以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００６８】
攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害の処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００６９】
攻撃性(青少年および成人の攻撃性障害を含む)および痴呆の行動障害の処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７０】
同様に、式Ｉの化合物が、低用量神経弛緩処置の補充処置に適することが見出された。
【００７１】
低用量神経弛緩処置の補充処置については、マウス(Protais, P. et al., Psychopharmacology, 1976; 50:1-6)またはラット(Puech, A. J. et al., Eur. J. Pharmacol., 1978; 50:291-３００)におけるアポモルフィン誘発性ステレオタイプ行動パターン動物モデルを用いることができる。抗精神病医薬は、アポモルフィン誘発性ステレオタイプ行動に対する強い阻害の原因となる。効果のない同じ物質の同時投与が、従来の神経弛緩剤の活性を増加させる場合、神経弛緩剤のより少ない用量が使用され、その結果、前記物質が、該剤の頻繁な副作用を減らすために、そして神経弛緩処置の補充処置のために役に立つと結論付けられる。
【００７２】
本発明はまた、本発明によると少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む低用量神経弛緩処置の補充処置用医薬品の製剤のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７３】
医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１種または２種以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００７４】
低用量神経弛緩処置の補充処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
低用量神経弛緩処置の補充処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７６】
さらに、式Ｉの化合物は、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆を含む様々な原因の痴呆型の処置に適することが見出された。
【００７７】
痴呆の典型的な実験モデルは、ラットの受動的回避試験[S.D. GlickおよびB. Zimmerberg, Behav. Biol., 1972, 7: 245-254; D.K. Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50: 255-274]および比較的高齢のラットのモリス水迷路試験を用いた記憶機能の試験である[R. Morris, J. Neurosci. Methods, 1984, 11: 47-60; F.H. G年齢 et al.; Neurobiol. Aging. 1984, 5: 43-48]。
【００７８】
受動的回避試験で用いる器具は、小さなドアにより暗区画から分離されたトラックからなる。記憶喪失の原因となる有効成分スコポラミンが、取得実験前に動物に投与される。ラットは、暗区画の反対側のトラックの開始部位に置かれる。暗区画に入るまでの潜伏時間を測定する。ラットが暗区画に入ると、その直後に、ドアを閉め、床の鉄格子を通じて電気ショックをラットの足に伝送する。４８時間後、取得試験と同じ形態に従って（スコポラミンなしで）記憶保持実験が行われ、暗区画へ入る前の潜伏時間を再び測定する。スコポラミン処置を行った普通のラットは、取得試験からの電気ショックを覚えていないため、記憶保持実験では、近似の潜伏時間で暗区画に入る。
【００７９】
モリス水迷路の実験装置は、直径１５０ｃｍの満杯の循環水槽および端から１８ｃｍ離れた、水面下に取り付けられた直径１５ｃｍの避難用プラットホームからなる。プラットホームが見えないように、水は濁っている。ラットが水槽に入れられた場合、ある時間（潜伏時間）の後、隠れたプラットホームを偶然見つけるまで泳ぎ回る。プラットホームを見つけるまでのこの潜伏時間は、レファレンスの役目をする。繰り返しトレーニングを行った後、プラットホームを見つけるまでの潜伏時間は、日に日に短くなることが分かり、すなわち、ラットは、プラットホームの位置を覚え、学習するのである。若いラットに比べ、比較的高齢のラットは、この期間中よりゆっくり学習する。比較的高齢のラットは、学習能力障害を示すのである。痴呆および特にアルツハイマー病に対して効果のある医薬は、比較的高齢のラットの学習能力を改善する。
【００８０】
本発明はまた、本発明によると少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含む血管性痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆を含む様々な原因の痴呆型の処置用医薬品の製剤のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８１】
医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１または２以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００８２】
血管性痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆を含む様々な原因の痴呆型の処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
血管性痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆を含む様々な原因の痴呆型の処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８４】
最後に、式Ｉの化合物は、パーキンソン病（突発性パーキンソン病を含む）およびここで生じる精神状態、例えば、幻視および幻聴など、ならびにパーキンソンの従来の医薬のドーパミン擬態副作用(例えば、L-ドーパ-およびドーパミン拮抗誘発ジスキネジー、ジストニー、運動変動および精神状態の全型；例えば、幻覚や幻聴など)および／または注意欠陥多動性障害および行動障害の処置に適することが見出された。
【００８５】
突発性パーキンソン病およびパーキンソンの従来の医薬のドーパミン擬態副作用予防の典型的な動物モデルは、P.J. BlanchetらによりExp. Neurology 1998; 153: 214-222に記載されたパーキンソンのカニクイザルである。パーキンソン病の症状は、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）のサルへの反復注射によって惹起された。パーキンソン病の症状は、以下の症状：姿勢、運動、よじ登り、歩行、食料の保持、発音、毛づくろい、社会的相互関係、を測定し、「ラバル大学障害尺度（Laval University Disability Scale）」(B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150)に基づいて質的に査定される。
【００８６】
自然発生的に高血圧のラットは多動性で、行動課題において長期注意の欠陥を有することから、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行動障害に使われる動物モデルは、自然発生的な高血圧のラットである(Sagvolden, T. et al., Physiol. Behav., 1993; 54: 1047-1055)。ＡＤＨＤと似た表現型異常を有する突然変異欠損マウスが最近、動物モデルとして導入された(Wilson, M. C., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24: 51-57)。
【００８７】
本発明はまた、本発明によると少なくとも１つの医薬、ならびに、所望により、賦形剤および／または補助剤、そして、所望により、他の有効成分を含むパーキンソン病（特発性パーキンソン病を含む）およびここで生じる精神状態、従来のパーキンソンの医薬のドーパミン擬態副作用ならびに注意欠陥多動性障害および行動障害の処置用医薬品の製剤のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８８】
医薬は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望により、１種または２種以上の更なる有効成分との組み合わせで、ここで適した投与形態に変換することができる。
【００８９】
パーキンソン病（特発性パーキンソン病を含む）およびここで生じる精神状態、従来のパーキンソンの医薬のドーパミン擬態副作用ならびに注意欠陥多動性障害および行動障害の処置については、本発明によると、物質は一般的に、公知の製剤と同じように好ましくは投薬量単位で、約０．１〜５００ｍｇの用量、特に５〜３００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００９０】
パーキンソン病（突発性パーキンソン病を含む）およびパーキンソン病において生じる精神状態、パーキンソンの従来の医薬のドーパミン擬態副作用ならびに注意欠陥多動性障害および行動障害の処置については、本発明によると、物質は、好ましくは投薬量単位で、１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量が投与される。１日量は、好ましくは体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、各特別なの患者への特定用量は、非常に様々な要因、例えば、使用特定化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせならびに治療を施す特別な障害の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００９１】
本発明による化合物は、前記疾患の処置における他の有効成分と共に使用することもできる。
【００９２】
式Ｉの化合物の合成についての具体的な開示は、WO 01/07435にある。
【００９３】
前記医薬製剤は、ヒトにおよび獣医学で医薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所塗布に適した有機または無機物質および新奇化合物と反応しないもの、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経腸投与に適切なのは、特に、錠剤、被覆錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは坐薬であり、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、および局所塗布に適切なのは軟膏、クリームまたはパウダーである。前記新規化合物は、凍結乾燥してもよく、生じる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の製剤に使われる。
【００９４】
前記製剤は、殺菌されていてよく、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、染料、風味および／または芳香物質などの補助剤を含んでよい。前記製剤は、所望により、１種または２種以上の更なる有効成分、例えば１種または２種以上のビタミン、を含み得る。
【００９５】
以下の例は、医薬製剤に関する。
【００９６】
例Ａ１：注射バイアル
二回蒸留水(bidistilled water)３リットル中式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含む。
【００９７】
例Ａ２：坐薬
式Ｉの有効成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、有効成分２０ｍｇを含む。
【００９８】
例Ａ３：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調整する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を、１リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
【００９９】
例Ａ４：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１００】
例Ａ５：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
【０１０１】
例Ａ６：被覆錠
錠剤を、例Eと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
【０１０２】
例Ａ７：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含むように、従来の方法で導入する。
【０１０３】
例Ａ８：アンプル
二回蒸留水６０リットル中式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液を、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で封をする。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含む。
【０１０４】
例Ｂ：(3-シアノ-1H-インドール-7-イル)[4-(4-フルオロフェネチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、塩酸塩によるイヌの処置
例B７の記載に従って作られた硬質ゼラチンカプセルの形の試験物質を、１１日間毎日１個、前もって駆虫した約8ヶ月令のビーグル犬群に投与する。食料消費量を、毎日非消費食料の重さ、食飼実験前（０日）中（５日）および後（１２日）の体重を繰り返し量って決定する。同時に、動物の行動および全身状態を、全実験期間中観察する。無制限量の飲料水を、イヌに与える。
【０１０５】
表１にまとめた実験結果から見られるように、イヌは実験中次第に食料の消費を制限する。これは、体重の減少と関係する。イヌの行動および全身状態は、試験物質の投与により、実験期間中損なわれない。
【０１０６】
【表１】
2005511640.tif 000004
【国際調査報告】
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