(57)【要約】本発明は、治療剤として有用な新規ベンズイミダゾール-2-オン誘導体 を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 I
【化１】
2005533814.tif 000010
｛式中、 
R’ は水素又はアルキルを示し、
R’’ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示し、そして
Hlg はハロゲンを示すが、
この際、Hlg がFである場合、R’’ はClでない。｝
で表わされる、1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項２】
HlgがCl 又はBrを示す、請求項1記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項３】
R’が水素又はメチルを示す、請求項1又は2記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項４】
R’’ がハロゲン又はCF3を示す、請求項1〜3のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項５】
R’’ がCl又はCF3を示す、請求項4記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項６】
1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾ-2-オン; 又は
1-(5-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾ-2-オン;
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜5のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
【請求項８】
該調合物が別の治療剤を含む、請求項7記載の薬学的調合物。
【請求項９】
請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用医薬の製造に使用する方法であって、該疾患又は障害又は病態がBKCaチャネルのモジュレーションに応答することを特徴とする、上記使用する方法。
【請求項１０】
該疾患、障害又は病態が、閉塞性又は炎症性気道疾患である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
閉塞性又は炎症性気道障害が、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ptilosis）、鉄症、珪肺症、喫煙症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症である、請求項10記載の使用する方法。
【請求項１２】
該疾患、障害又は病態が、心臓血管障害, 特にアテローム性動脈硬化症, 虚血/再灌流障害, 高血圧, 再狭窄, 動脈性炎症, 心筋性虚血及び虚血性心臓疾患である、請求項9記載の使用する方法。
【請求項１３】
請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を、血液脳関門浸透性の増加に有用な医薬の製造に使用する方法。
【請求項１４】
治療剤の併用に有用な医薬を製造するための、請求項13記載の使用する方法。
【請求項１５】
該治療剤が、抗腫瘍剤, 化学療法剤, 細胞毒性薬, DNA発現ベクター, 蛋白質, オリゴヌクレオチド, ヌクレオチドアナログ, 抗菌剤, インターフェロン, サイトカイン, サイトカインアゴニスト, サイトカインアンタゴニスト, 免疫毒素, 免疫抑制剤, ホウ素化合物, モノクロナール抗体, アドレナリン作動薬,  抗けいれん薬, 虚血保護剤, 抗外傷剤, 抗癌化学療法剤又は診断剤である、請求項14記載の使用する方法。
【請求項１６】
DNA発現ベクターが、ウイルスベクター, 好ましくはアデノウイルスに由来するベクター又はヘルペスインプレックス（herpes implex）ウイルスに由来するベクターである、請求項15記載の使用する方法。
【請求項１７】
診断剤が、画像化剤又は造影剤, 好ましくは放射能標識された物質, ガリウム標識された物質、又は鉄磁性造影剤, 蛍光性造影剤, ルミネッセンス造影剤及びヨウ素化された造影剤より成る群から選ばれた造影剤である、請求項15記載の使用する方法。
【請求項１８】
医薬の脳への供給を増加させるのに有用なキットオブパーツ（kit-of-parts）であって、 当該キットが:
請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体、 
治療剤、及び
治療剤の脳への供給を増加させるために上記1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン誘導体を使用する説明書
を含む、上記キットオブパーツ。
【請求項１９】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態がBKCa チャネルのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法。 
【請求項２０】
該疾患、障害又は病態が閉塞性又は炎症性気道障害である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
該疾患、障害又は病態が心臓血管障害である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
ヒトを含めた動物生体で血液脳関門浸透性を増加させる方法であって、当該方法がこれを必要とする動物生体に、請求項1〜6のいずれか1つに記載のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法。 
【請求項２３】
当該方法が治療剤の併用(co-administration)を含む、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療剤として有用な新規ベンズイミダゾール-2-オン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献1に、ベンズイミダゾール誘導体がカリウム (BKCa) チャネルに作用し, たとえば痙攣, 喘息, 高血圧及び虚血の治療に有用であることが記載されている。 
【０００３】
特許文献2に、ベンズイミダゾール誘導体がカリウムチャネルのオープンナーとして有用であり, そして特に高血圧, 冠動脈攣縮, 喘息, 虚血, 過敏性腸症候群, 収縮した膀胱, 精神病及び痙攣の治療に有用であると記載されている。 
【０００４】
特許文献3 に、3-置換されたオキシインドール誘導体がmaxi-K (BKCa) チャネルモジュレーターとして有用であると記載されている。 
【０００５】
非特許文献1に、NS1619 (1,3-ジヒドロ-1-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン) [大きいコンダクタンス（large conductance）カルシウム活性されたカリウム(BKCa) チャネルのオープンナー]が、BKCaチャネルの活性化を経てモルモットの気道を刺激するミエリン化された及びミエリン化されていない感覚繊維の活性を阻害すると示され、そして選択的BKCaチャネルオープンナーは、炎症性病態の間に遊離されるメディエーターによる感覚繊維の興奮及び感作によって生じる局所及び中枢気道反射双方を減少させて、気道障害の治療に有効である可能性があると示唆している。しかしながら、この文献には、閉塞性又は炎症性気道障害の治療におけるその有用性を何ら開示されていない。
【０００６】
生体内で血液脳関門 (BBB)を生じる脳微小血管系の制限輸送の故に, 脳組織への治療剤の血管を介する供給（transvascular delivery）は、治療薬の開発及びこれら治療薬が投与される経路を考慮に入れなければならない、特定の妨害を示す。問題を解決する１つの方法は、組み合わせ治療を採用することである。この治療において、併用される治療剤の輸送を促進するために、血管作用薬、たとえばナノペプチドブラジキニン又はそのアゴニスト又はアナログを使用して血液脳関門浸透性を増加させる。
【０００７】
カリウムチャネルは、血管性質（blood vessel tone）の重要な調節因子であり、そしてカリウムチャネルに作用する薬物は血管作動性剤としての使用が見出され、この剤は併用される治療剤の輸送を促進するためにも使用することができる。したがって、特許文献4 に、異常な脳領域及び(又は)悪性腫瘍に医薬を供給するためにカリウムチャネルアゴニストを使用することが記載されている。カリウムチャネル活性剤の唯一の例として、化合物NS1619 (1,3-ジヒドロ-1-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン), 1-EBIO (1-エチル-2-ベンズイミダゾリオン) 及び 酸化窒素ガスを使用する。
【特許文献１】EP 477819
【特許文献２】欧州特許第617023
【特許文献３】欧州特許第747354
【特許文献４】国際特許出願（WO）第01/54771号明細書
【非特許文献１】Fox  等 [Fox AJ, Barnes PJ, Venkatesan P and Belvisi MG: Activation of Large Conductance Patassium Channels Inhibits the Afferent and Efferent Function of Airway Sensory Nerves in the Guinea Pig; J. Clin. Invest. 1997 99 (3) 513-519]
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
本発明によれば、本発明者は、以前に市場で入手されなかったベンズイミダゾール-2-オン誘導体の特定のサブグループが、安定性、バイオアベイラビリティ、及び薬物候補に関連するその他の性質に関して優れていることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって, その第一の局面で、本発明は、式I
【００１０】
【化１】
2005533814.tif 000002
【００１１】
｛式中、 
R’ は水素又はアルキルを示し、
R’’ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示し、そして
Hlg はハロゲンを示すが、
この際、Hlg がFである場合、R’’ はClでない。｝
で表わされる、ベンズイミダゾール-2-オン誘導体を提供する。
【００１２】
第二の局面で、本発明は本発明の1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物を提供する。
【００１３】
第三の局面で、本発明は、本発明の1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用医薬の製造に使用する方法であって、該疾患又は障害又は病態がBKCaチャネルのモジュレーションに応答することを特徴とする、上記使用する方法に関する。
【００１４】
第四の局面で、本発明は、1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン又はその薬学的に許容し得る付加塩を血液脳関門浸透性を増加させるために有用である医薬の製造に使用する方法に関する。
【００１５】
第五の局面で、本発明は、医薬の脳への供給を増加させるのに有用なキットオブパーツ（kit-of-parts）であって、 当該キットが、 (i)本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体、及び(ii)治療剤、及び(iii)治療剤の脳への供給を増加させるために上記1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン誘導体を使用する説明書を含む、上記キットオブパーツを提供する。
【００１６】
第六の局面で、 本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態がBKCa チャネルのモジュレーションに応答する-------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法を提供する。 
【００１７】
第七の局面で、本発明は、ヒトを含めた動物生体で血液脳関門浸透性を増加させる方法であって、当該方法がこれを必要とする動物生体に、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法を提供する。 
【００１８】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【００１９】
発明の詳細な説明
ベンズイミダゾール-2-オン誘導体
その第一の局面で、本発明は、 下記式 I
【００２０】
【化２】
2005533814.tif 000003
【００２１】
｛式中、 
R’ は水素又はアルキルを示し、
R’’ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示し、そして
Hlg はハロゲンを示すが、
この際、Hlg がFである場合、R’’ はClでない。｝
で表わされる、新規ベンズイミダゾール-2-オン誘導体を提供する。
【００２２】
好ましい実施態様において、 Hlg はCl 又はBrを示す。
【００２３】
別の好ましい実施態様において、R’ は水素又はメチルを示す。
【００２４】
更に好ましい実施態様において、 R’’ はハロゲン又はCF3を示す。より好ましい実施態様において、 R’’ はCl又はCF3を示す。
【００２５】
最も好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、
1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾ-2-オン; 又は
1-(5-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾ-2-オン;
又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００２６】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。したがって,トリハロゲンメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基, トリクロロメチル基又は類似のトリハロゲン置換されたメチル基を示す。
【００２７】
本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１８個を有し(C1-18-アルキル)、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（(C1-6-アルキル;低級アルキル)、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施態様において、アルキルはC1-4-アルキルを示し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを含む。本発明の好ましい実施態様において、アルキルはC1-3-アルキルを示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００２８】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。  
【００２９】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【００３０】
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００３１】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。
【００３２】
本発明の化合物は薬学的に許容し得る溶剤、たとえば水、エタノール等々と共に溶解性形（dissoluble forms）で又は非溶解性形（indissoluble forms）で提供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶解性形は本発明の目的のための非溶解性形に相当するものと考えられる。
【００３３】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００３４】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００３５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば(+) 又は (-)フエニルアラニン、(+) 又は (-)フエニルグリシン、(+) 又は (-)カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００３６】
別の光学的異性体分割法は技術上公知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley 及び Sons,  ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００３７】
光学活性化合物は、光学活性出発化合物からも製造することができる。
【００３８】
製造方法
本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体を、通常の化学合成法、たとえば欧州特許第 477819号明細書, 欧州特許第 617023号明細書及び欧州特許第 747354 号明細書に記載されている方法によって製造することができる。
【００３９】
生物学的活性
本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、強力なカリウムチャネルアゴニストであり, 卓越した動力学的プロフィールを示し、そして生理学的に適切な条件で化学的に安定である。それ故に、本発明の１つの局面で、ベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和で治療剤として使用することができる。 
【００４０】
好ましい実施態様において、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態は、閉塞性又は炎症性気道障害である。さらにより好ましい実施態様において、閉塞性又は炎症性気道障害は、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ptilosis）、鉄症、珪肺症、喫煙症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症, 又は慢性咳を含む咳である。最も好ましい実施態様において、閉塞性気道障害は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【００４１】
別の好ましい実施態様において、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態は、心臓血管障害, 特に心臓血管障害, 特にアテローム性動脈硬化症, 虚血/再灌流障害, 高血圧, 再狭窄, 動脈性炎症, 心筋性虚血及び虚血性心臓疾患である。
【００４２】
しかしながら、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、血液脳関門を通過する治療物質の輸送の促進に, そして特に化学療法剤及びウイルス粒子の腫瘍細胞及びその他の病的脳組織への血管を介する供給（the transvascular delivery）の促進に十分に適することもわかっている。 
【００４３】
したがって, 別の局面で, 本発明は血液脳関門浸透性の増加に有用であり, そしてそれ故に脳腫瘍中に見出される血液腫瘍関門を含む血液脳関門を通過する治療物質の輸送を促進する能力のある促進剤として本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体を使用する方法に関する。 
【００４４】
この局面の好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体 は、外傷, トラウマ、 感染, 発作又は虚血によって生理学的に影響を及ばされる脳組織の病的脳領域に促進剤として使用される。この異常な脳領域は良性又は悪性脳腫瘍組織又はその他の新生物疾患又は病態の領域である。悪性脳腫瘍は、特に神経膠腫, グリア芽細胞腫, 希突起神経膠腫 星状細胞腫, 脳室上衣細胞腫, 未分化神経外胚葉性腫瘍, 異型髄膜腫, 悪性髄膜腫, 神経芽細胞腫, 肉腫, 黒腫, リンパ腫又は癌腫であることができる。 
【００４５】
促進剤として使用される場合, 本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、あらゆる適切な経路によって, あらゆる有利な方法で治療剤と併用することができる。促進剤を同時に(すなわち同時期に又は一斉に), 又は 実質上同時に (すなわち約１時間以内に、好ましくは30分以内 更に好ましくは15 分以内に)治療剤と共に投与する。 
【００４６】
好ましくは、本発明にしたがって使用される剤、すなわち促進剤及び治療剤の双方を, 剤が血流に供給される、あらゆる適切な経路によって投与することができる。これは静脈内, 筋肉内又は動脈内注射又は注入によって行われるのが好ましい。 
【００４７】
本発明にしたがって使用される治療剤はあらゆる剤又は医薬であることができる。しかし、本発明にしたがって使用される、好ましい治療剤又は医薬は、抗腫瘍剤, 化学療法剤, 細胞毒性薬, DNA発現ベクター, 蛋白質, オリゴヌクレオチド, ヌクレオチドアナログ, 抗菌剤, インターフェロン, サイトカイン, サイトカインアゴニスト, サイトカインアンタゴニスト, 免疫毒素, 免疫抑制剤, ホウ素化合物, モノクロナール抗体, アドレナリン作動薬,  抗けいれん薬, 虚血保護剤, 抗外傷剤, 抗癌化学療法剤又は診断剤である。
【００４８】
本発明にしたがって使用される好ましい化学療法剤は次のものを含む: 
アルキル化剤、たとえばナイトロジェンマスタード類 (たとえばメクロレタミン, シクロホスファミド, イホスファミド, メルファラン及びクロラムブシル), エチレンイミン類及びメチルメラミン類 (たとえばヘキサメチルメラミン及びチオテパ), アルキルスルホネート類(たとえばブスルファン), ニトロソウレア類 (たとえばカルムスチン (BCNU), イオムスチン(Iomustine) (CCNU), セムスチン（semustine） (メチル-CCNU) 及びストレプトゾシン（streptozocin）), トリアゼン類 (たとえばダカルバジン (DTIC)); 
代謝拮抗薬、たとえば葉酸同族体 (たとえばメトトレキサート), ピリミジン同族体 (たとえばフルオロウラシル, フロキシウリジン及びシタラビン), プリン同族体及びこれに関連する阻害剤 (たとえばメルカプトプリン, チオグアニン及びぺントスタチン); 及び
天然抗有糸分裂性生成物、たとえばビンカアルカロイド類 (たとえばビンブラスチン及びビンクリスチン), エピポドフィロトキシン類  (たとえばエトポシド及び テニポシド), 抗生物質 (たとえばダクチノマイシン（dactinomycin）, ダウノルビシン, ドキソルビシン, ブレオマイシン, プリカマイシン及びマイトマイシン), 酵素類 (たとえばL-アスパルギナーゼ), 白金配位錯体(たとえばシスプラチン及びカルボプラチン) 及び生物学的活性物質（biological response modifiers）、たとえばインターフェロン類(たとえばインターフェロン-a)。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、DNA発現ベクターはウイルスベクター, 好ましくはアデノウイルスに由来するベクター又はヘルペスインプレックスウイルスに由来するベクターである。
【００５０】
更に、別の好ましい実施態様において、本発明にしたがって使用される診断剤は、特に画像化剤又は造影剤であることでき,  そして特に放射能標識された物質, ガリウム標識された物質、又は鉄磁性造影剤, 蛍光性造影剤, ルミネッセンス造影剤及びヨウ素化された造影剤より成る群から選ばれた造影剤であることができる。
【００５１】
促進剤（facilitating agent）として使用される場合, 本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体を、物理的又は生化学的損傷、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病, パーキンソン症候群, トラウマ, 感染, 発作, 脳虚血、又は脳内での新生物性増殖の領域、たとえば良性又は悪性脳腫瘍組織によって直接生理学的に影響が及ぼされる脳組織の領域を治療するための治療剤と併用するのが好ましい。
【００５２】
薬学的調合物
もう一つの局面で、本発明は、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を少なくとも１種の  薬学的に許容し得るキャリヤー, 賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的調合物を提供する。
【００５３】
治療に使用される本発明の化合物をそのまま化合物として投与してもよいが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００５４】
好ましい実施態様において、本発明は、ここの記載した化学物質又はその薬学的に許容し得る塩又はその誘導体をこれに対する薬学的に容認されたキャリヤー１種以上、及び場合により、当該技術で周知であり、使用されているその他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００５５】
好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体は、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和での治療剤として使用される。
【００５６】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス-------そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい--------を含む。 
【００５７】
溶液又は懸濁液を、鼻腔内に通常の手段で、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて適用する。調合物を１回又は多数回形態で供給することができる。
【００５８】
呼吸器官への投与はエアゾール調合物によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで圧縮パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。医薬の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００５９】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給することができる。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末調合物は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明の薬学的調合物は、有効成分を適する噴射剤で圧縮パックして供給するエアゾール製剤形で供給される。
【００６１】
呼吸器官への投与を意図する調合物（鼻腔内調合物を含む）中で、化合物はたとえば5ミクロン以下の大きさの小さい粒子サイズを通常有する。この様な粒子サイズは技術上周知の手段、たとえば微粒子への細砕化によって得ることができる。
【００６２】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した調合物を使用することができる。
【００６３】
別の好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体を、促進剤として使用することができ、そして治療剤との併用に適する方法で投与する。
【００６４】
本発明の促進剤を、あらゆる適切な経路によって, あらゆる有利な方法で治療剤と併用することができる。促進剤を同時に(すなわち同時期に 又は一斉に), 又は 実質上同時に (すなわち約１時間以内に、好ましくは30分以内 更に好ましくは15 分以内に)治療剤と共に投与する。 
【００６５】
本発明にしたがって使用される剤、すなわち促進剤及び治療剤の双方を, 剤が血流に供給される、あらゆる適切な経路によって投与することができる。これは静脈内, 筋肉内又は動脈内注射又は注入によって行われるのが好ましい。 
【００６６】
本発明の薬学的調合物は、特に非経口(皮膚, 皮下, 筋肉内, 腹腔内, 静脈内,動脈内, 脳内, 眼内注射又は注入を含む)投与に適する調合物であるのがよい。 
【００６７】
本発明の薬学的調合物は、哺乳類への静脈内注入に許容し得る緩衝溶液であるのが好ましい。更により好ましくはリン酸緩衝生理食塩溶液である。
【００６８】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【００６９】
当然のことながら投薬量は、治療される個体（individual）の年齢、体重及び病態、並びに投与経路、投薬形及び療法, 及び所望の結果に対して慎重に調整せねばならず、そして正確な投薬量は医師によって当然決定されるのがよい。
【００７０】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし個々の薬用量あたり有効成分約0.01 〜約500 mg、好ましくは約0.1〜約100 mg、最も好ましくは約1〜 約10 mgを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００７１】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、0.01 μg/kg i.v.（静脈内）及び0.1 μg/kg p.o.（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約10 mg/kg i.v.（静脈内）及び100 mg/kg p.o.（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約0.1 μg/kg〜約10 mg/kg（静脈内）及び約1 μg/kg〜約100 mg/kg（腹腔内）である。
【００７２】
キットオブパーツ（Kit-of-Parts）
別の局面で、本発明は、医薬の脳への供給を増加させるのに有用なキットオブパーツを提供する。
【００７３】
好ましい実施態様において、本発明のキットオブパーツは、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体及び治療剤を治療剤の脳への供給を増加させるために1,5-ジ置換されたベンズイミダゾール-2-オン誘導体を使用する説明書と共に含む。
【００７４】
本発明にしたがって使用される治療剤の例は上述したものである。
【００７５】
場合により, 当該キットはその他の成分、たとえば薬学的に許容し得る製剤中の特定の医薬, 又は注射又は注入用備品, たとえばスリンジ, 注入ライン, クランプ及び(又は)注入バッグ/ボトルも含み、これはこれ中に含まれる特定の医薬と共に又は医薬不含でカリウムチャネル活性剤の薬学的に許容し得る注入可能な製剤を含むことができる。
【００７６】
キット中で組み合わされる材料又は成分は、医師に提供され、その実施可能性及び利用性を保護するあらゆる有利な及び適する方法で保存される。たとえば成分は溶解された形, 脱水された形, 又は凍結乾燥された形であることができ、そしてこれらは 室温、冷蔵温度又は冷凍温度で供給することができる。
【００７７】
治療法
別の局面で、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態がBKCa チャネルのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,ここの記載した化学物質の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法を提供する。 
【００７８】
好ましい実施態様において、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態が閉塞性又は炎症性気道障害である。より好ましい実施態様において、 閉塞性又は炎症性気道障害は、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ptilosis）、鉄症、珪肺症、喫煙症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症である。
【００７９】
最も好ましい実施態様において、閉塞性気道障害は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)である。
【００８０】
別の好ましい実施態様において、BKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態は、心臓血管障害である。より好ましい実施態様において, 心臓血管障害は特にアテローム性動脈硬化症, 虚血/再灌流障害, 高血圧, 再狭窄, 動脈性炎症, 心筋性虚血及び虚血性心臓疾患である。
【００８１】
有効な医薬成分(API)の適する薬用量は１日あたり約0.1〜約1000 mg のAPI, より好ましくは約10 〜約500 mgのAPI, 最も好ましくは約30 〜約100 mgの APIの範囲内であるが、しかし投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び特に係わる患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づくと現在考えられる。
【００８２】
別の局面で、本発明は、ヒトを含めた動物生体で血液脳関門浸透性を増加させる方法であって、当該方法がこれを必要とする動物生体に、本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記方法を提供する。
【００８３】
好ましい実施態様において、本発明の方法は治療剤の併用を含む。本発明にしたがって使用される治療剤の例は上述したものである。
【００８４】
促進剤（facilitating agent）として使用される場合, 本発明のベンズイミダゾール-2-オン誘導体を、物理的又は生化学的損傷、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病, パーキンソン症候群, トラウマ, 感染, 発作, 脳虚血、又は脳内での新生物性増殖の領域、たとえば良性又は悪性脳腫瘍組織によって直接生理学的に影響が及ぼされる脳組織の領域を治療するための治療剤と併用するのが好ましい。
【実施例】
【００８５】
次の例によって本発明を詳述するが、これらは請求項に記載された本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００８６】
例 1
製造例
N-(3-クロロ-6-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-2-ニトロアニリン (中間体)
無水N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)中の5-クロロ-O-アニシジン (4.1g, 26 mmol)を、水素化ナトリウム (0.9 g 30 mmol)に窒素雰囲気下で添加し,  反応混合物を45°C で１時間加熱した。その後、混合物を氷/水浴上で冷却した。2,5-ジクロロニトロベンゼン (5 g, 26 mmol) を添加し、反応混合物を85°Cで21時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ, 沈殿をろ過によって単離した。沈殿を沸騰エチルアルコール (約 250 ml)に溶解させ、炭を添加した。混合物をろ過し, ろ液を冷却し, ついで目的化合物を沈殿させ、ろ過によって単離した。
【００８７】
4-クロロ-N1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ベンゼン-1,2-ジアミン塩酸塩(中間体)
エチルアルコール (50 ml)中のN-(3-クロロ-6-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-2-ニトロアニリン (1.9 g, 6.1 mmol) をラネーニッケルに添加し、ついで反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。セカライト（cecalite）を通してエチルアルコール中の塩酸（10ml, 1M）中にろ過した。塩酸（ろ液を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを添加した。目的化合物 をろ過によって単離した。
【００８８】
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (中間体)
テトラヒドロフラン (70 ml)中の4-クロロ-N1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ベンゼン-1,2-ジアミン塩酸塩 (6.3 g, 20 mmol) をカルボニルジイミダゾール (9g 55 mmol)に添加した。反応混合物を60°Cで一晩攪拌し, 水に注ぎ (約200 ml)、酢酸エチルで抽出し, ついで有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて油状物とした。目的化合物をトルエンから結晶化した。
【００８９】
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (化合物 1)
ジクロロメタン中の5-クロロ-1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (4 g, 13 mmol) を-10°Cに冷却し, ボロントリブロマイド (14.6 ml、ジクロロメタン 14.6 mmol中の1 M 溶液)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌し, 水に注ぎ (約200 ml), ついで15分間攪拌し、ろ過した。目的化合物 をトルエン/ヘプタンから結晶化した。融点256-257°C。
【００９０】
例 2
薬物動態力学的パラメーター
この例で、本発明の化合物1の薬物動態力学的パラメーターを、先行技術の近似の同族体、すなわち1,3-ジヒドロ-1-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(すなわち国際特許出願（WO）第01/54711号明細書に記載されているNS1619)の薬物動態力学的パラメーターと比較した。これはここで対照化合物として指定される。
【００９１】
ラットの投薬
それぞれの化合物を6匹の雄性ウスターラット（Wistar rats）に静脈内投与 （i.v.）し、同数を腹腔内投与（p.o）した。 ラットを下記表1中に示したようにサンプリングしたが、 ラット3匹だけ時間ポイントあたりでサンプリングした。血液サンプルを4°Cで25分間 1.300 gで遠心分離し、生じた血漿サンプルを、分析まで< −15°Cで保存した。
【００９２】
化合物を、濃度3 mg/mlで燐酸緩衝液/トウィーン80 (90:10)中の澄明溶液として投薬する。
【００９３】
表 1
投与及びラットのサンプリング
【００９４】
【表１】
2005533814.tif 000004
【００９５】
サンプル調製
サンプルのアリコート, カリブラント（calibrants）及びQC’s (100 μl)を、1.5 mlのエッペンドルフ管にピペットで入れた。各管(マトリックスブランクを除いて)に、 300 μlのアセトニトリルを内部スタンダードと共に添加した。マトリックスブランクに 300 μlのアセトニトリルを内部スタンダードなしで添加した。
【００９６】
管を回転ミキサー（whirlimixer）上で振とうさせ、ついで25 分間16.000g で5°Cで遠心分離して蛋白質を沈殿させた。
【００９７】
上澄みのアリコート (200 μl)を、別の1.5 mlのエッペンドルフ管に移し、40°Cで窒素の穏やかな流れ下で蒸発乾固させた。ついでサンプルを移動相中で再構成した(最初の調合物)。
【００９８】
品質管理サンプル及び較正基準(calibration standards)
品質管理サンプル及び較正基準からの結果は、データの良い品質を示した。
【００９９】
表 2
較正及びQC’s
【０１００】
【表２】
2005533814.tif 000005
【０１０１】
Ex: 名目上の濃度に対して偏差 >15%のゆえに除く。
QCD: QC希釈。
【０１０２】
LC-MS/MS方法
液体クロマトグラフィー
HPLCカラム: Waters Xterra MS C8, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm p.s.
流速： 200 μl/分
移動相A: 5 mM 酢酸アンモニウムpH 6.7 (pHは調整されていない) 。
移動相B: アセトニトリル
注入容量: 10 μl
注入間の時間: 対照化合物に対して10分, 化合物 1に対して11分。
【０１０３】
表 3
溶離勾配
【０１０４】
【表３】
2005533814.tif 000006
【０１０５】
質量分析
MS装置: MicroMass Quattro II
エレクトロスプレイ: 負イオン-モード
ソース/脱溶媒和温度（desolvation temperature）: 110/330°C
表 4
多数反応モード(MRM)環境
【０１０６】
【表４】
2005533814.tif 000007
【０１０７】
結果
ラット血漿分析からのデータを組みいれて、薬物動態力学的パラメーターをWinNonLin Professional Edition バージョン2.0を用いて算出した。
【０１０８】
表5
対照化合物及び化合物 1に関する薬物動態力学的データ
【０１０９】
【表５】
2005533814.tif 000008
【０１１０】
結果に関するコメント
上記表5に示したように, 本発明の化合物1は対照化合物に比べて速い吸収を示す。腹腔内投与後Cmax は、対照化合物のそれが3 時間であるのに比べてほんの30 分後に到達する。これは、当該化合物がより早い作用開始を有することを意味する。 
【０１１１】
化合物 1 の半減期は僅かに長いように思われるが、腹腔内投与後の双方の化合物の半減期（half-life）は同等である。 
【０１１２】
例 3
溶液中の安定性
この例において、本発明の化合物 1の安定性を、先行技術の近似の同族体、すなわち1,3-ジヒドロ-1-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(すなわち国際特許出願（WO）第01/54711号明細書に記載されているNS1619)の薬物動態力学的パラメーターと比較した。これはここで対照化合物として指定する。
【０１１３】
安定性を、中性溶液 (H2O), 塩基性溶液 (0.1M NaOH) 及び酸性溶液 (0.1M HCl)中で測定する。
【０１１４】
対照化合物の実験条件
水中での安定性
50 mlの水を27 mgの対照化合物に添加する。化合物をほんの一部溶解させた。懸濁液を60°Cで保存し、24 時間後対照化合物を完全に溶解させるために25 mlのメタノールを添加した。 溶液を更に4時間保存し、ついでHPLC (t = 28 時間)によって分析した。
【０１１５】
0.1M HCl中での安定性
50 mlの0.1M 塩酸を27 mg の対照化合物に添加した。化合物をほんの一部溶解させた。懸濁液を60°Cで保存し、48 時間後, 対照化合物を完全に溶解させるために25 mlのメタノールを添加した。 溶液を更に4時間保存し、ついでHPLC (t = 52 時間)によって分析した。
【０１１６】
0.1M NaOH中での安定性
50 mlの0.1M 水酸化ナトリウムを、24 mgの対照化合物に添加した。化合物を完全に溶解させた。溶液を60°Cで保存し、2 時間 (t = 2 時間)後HPLCによって分析した。
【０１１７】
化合物 1の実験条件
水中での安定性
50 mlの水を25 mgの化合物1に添加した。化合物をほんの一部溶解させた。懸濁液を60°Cで保存し、48 時間後, 化合物 1を完全に溶解させるために、25 mlのアセトニトリルを添加する。溶液を更に24 時間保存し、ついでHPLC (t = 72 時間)によって分析した。
【０１１８】
0.1M HCl中での安定性
50 mlの0.1M 塩酸を27 mgの化合物1に添加した。化合物をほんの一部溶解させた。懸濁液を60°Cで保存し、48 時間後, 化合物 1を完全に溶解させるために、25 mlのアセトニトリルを添加する。溶液を更に24 時間保存し、ついでHPLC (t = 72 時間)によって分析した。
【０１１９】
0.1M NaOHの安定性
50 mlの0.1M水酸化ナトリウムを26 mgの化合物1に添加した。化合物を完全に溶解させた。溶液を60°Cで保存し、HPLCによって72 時間 (t = 72 時間)後に分析した。
【０１２０】
安定性測定の結果を下記表６に示す。
【０１２１】
表 6
化合物1及び対照化合物の安定性
供試物質の面積% (UV 225 nm)
【０１２２】
【表６】
2005533814.tif 000009
【０１２３】
本発明の化合物は、全ての条件で安定である。
【０１２４】
対照化合物は中性〜塩基性溶液中で不安定である。0.1 M NaOHに溶解した場合直ちに分解し, そして本発明の化合物は60°Cで2 時間保存した後に分解した。 
【国際調査報告】
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