(57)【要約】Ｎ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドはＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であると共にＨＩＶ複製の阻害剤である。前記ナフチリジンカルボキサミドは式（Ｉ）で表され、式（Ｉ）中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は本明細書に定義する通りである。前記化合物はＨＩＶ感染の予防及び治療とＡＩＤＳの予防、発症遅延及び治療に有用である。前記化合物は化合物自体として又は医薬的に許容可能な塩の形態でＨＩＶ感染とＡＩＤＳに対して使用される。前記化合物とその塩は医薬組成物の成分として使用することができ、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと併用してもよい。ＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延方法と、ＨＩＶ感染の予防又は治療方法も記載する。    【化１０９】2005527521.tif 000143
2005527521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005527521.tif 000129
［式中、
Ｒ１’は−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’は
（１）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）
【化２】
2005527521.tif 000130
（式中、
【化３】
2005527521.tif 000131
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリノである）、
（４）トリアゾリルもしくはテトラゾリル、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（６）
【化４】
2005527521.tif 000132
（式中、ｘ１は０、１又は２の整数である）、又は
（７）−ＣＯ２Ｒｃであり；
Ｒ３’は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（８）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１１）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−ＨｅｔＣ’、
（１５）−（ＣＨ２）１−３アルキル−ＨｅｔＣ’、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＣ’、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−ＨｅｔＱ’、
（１９）
【化５】
2005527521.tif 000133
（式中、
【化６】
2005527521.tif 000134
は上記Ｒ２’に定義した通りである）、又は
（２０）
【化７】
2005527521.tif 000135
（式中、
【化８】
2005527521.tif 000136
は上記Ｒ２’に定義した通りである）であり；
ＨｅｔＣ’はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＤ’、−ＨｅｔＤ’、−Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＤ’、及び−（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＤ’である１〜４個の置換基で場合により置換されており；各ＨｅｔＤ’は独立して１〜４個の窒素原子を含む５又は６員複素芳香族環であるかあるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員飽和複素環であり、前記環は、各々独立してハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合により置換されており；
ＨｅｔＱ’はＣ５−７アザビシクロアルキル環を含む７〜９員架橋アザビシクロアルキル飽和環系であり、環炭素の２個は１又は２個の炭素原子を含む架橋により結合されており、前記架橋アザビシクロアルキル環系は、各々独立してハロゲン、オキソ、又は−Ｃ１−４アルキルである１〜４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒａは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒｃは独立して−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
【化９】
2005527521.tif 000137
トリアゾリル、又はテトラゾリルである請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
【化１０】
2005527521.tif 000138
トリアゾリル、又はテトラゾリルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒ３’の各Ｒａが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｂが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｃが独立して−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）であり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ３’の定義におけるＨｅｔＣ’がピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環が置換されていないかあるいは各々独立して
（ａ）メチルもしくはエチル、
（ｂ）＝Ｏ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（ｄ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、又は
（ｆ）−ＳＯ２Ｒｃである１〜４個の置換基で置換されている請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）
【化１１】
2005527521.tif 000139
（５）トリアゾリル、又は
（６）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（３）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（８）−ＨｅｔＣ’、又は
（９）−ＨｅｔＱ’であり；
ＨｅｔＣ’がチアジナニル、イソチアゾリジニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環が、各々独立して−Ｃ１−４アルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合により置換されており；
ＨｅｔＱ’が、各々独立してオキソ又は−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合により置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒａ″及びＲｂ″の各々が独立して−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒａ及びＲｂの各々が独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）
【化１２】
2005527521.tif 000140
（５）トリアゾリル、又は
（６）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（２）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（７）１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、
（８）１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、
（９）１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、
（１０）６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は
（１１）３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又はシクロプロピルであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒａ″及びＲｂ″の各々が独立して−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂの各々が独立して−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃが−Ｃ１−３アルキルである請求項７に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（２）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（８）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（１０）
【化１３】
2005527521.tif 000141
（１１）トリアゾリル、又は
（１２）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ、
（３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
（５）−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
（７）１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、
（８）１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、
（９）６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は
（１０）３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
但し、
（ｉ）Ｒ３’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外のものであり；
（ｉｉ）Ｒ３’が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ又は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２以外のものである請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ２’が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であり；
Ｒ３’が−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、又は６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イルである請求項９に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（アミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドからなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（アミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドからなる群から選択される請求項１１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
式：
【化１４】
2005527521.tif 000142
のＮ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドである請求項１２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を処置を要する対象に投与する段階を含む、前記対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を処置を要する対象に投与する段階を含む、前記対象におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療又はＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを併用することにより製造される製剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するため、又はＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延させるために有用であり、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤の併用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドと医薬的に許容可能なその塩、それらの合成、及びＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＩＶ感染の予防又は治療とＡＩＤＳの治療、発症遅延、又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）と中枢及び末梢神経系の変性を伴う複雑な疾病の原因物質である。このウイルスは従来ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通特徴はヒトＴリンパ球及び単球でのＨＩＶ複製に必要な段階として、プロウイルスＤＮＡのウイルスによりコードされるインテグラーゼが宿主細胞ゲノムに挿入される点である。組込みは安定な核蛋白質複合体とウイルスＤＮＡ配列の結合、直鎖状プロウイルスＤＮＡの３’末端から２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位に作製されたねじれ形切断部へのプロウイルスＤＮＡの凹形３’ＯＨ末端の共有結合の３段階でインテグラーゼにより媒介されると考えられる。プロセスの第４段階として、形成されたギャップの修復合成が細胞酵素により行われる場合もある。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチドシーケンシングによると、１個のオープンリーディングフレームにｐｏｌ遺伝子が存在することが分かった［Ｒａｔｎｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１３：２７７］。アミノ酸配列ホモロジーによると、ｐｏｌ配列は逆転写酵素であるインテグラーゼとＨＩＶプロテアーゼをコードすることが判明した［Ｔｏｈら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：１２６７；Ｐｏｗｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３５１］。全３種の酵素はＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツ等の逆転写酵素阻害剤やインジナビル及びネルフィナビル等のプロテアーゼ阻害剤のようにＨＩＶ複製の阻害剤として作用するある種の抗ウイルス化合物がＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な物質であることは知られている。本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であると共にＨＩＶ複製の阻害剤である。インテグラーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害と細胞におけるＨＩＶ複製の阻害はＨＩＶ感染細胞で組換えインテグラーゼによりｉｎ  ｖｉｔｒｏ触媒される鎖転移反応を阻害する直接結果である。本発明はＨＩＶインテグラーゼとＨＩＶ複製を高度に特異的に阻害する点が特に有利である。
【０００５】
以下の文献が発明の背景として重要である。
【０００６】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｎｏ．３３−２５２５は対応するメチルエステルからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸アミドの製造を開示している。
【０００７】
米国特許第５，２９４，６２０号はアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性をもつ所定の１，６−ナフチリジン−２−オン誘導体を開示している。
【０００８】
米国（米国出願第０９／９７３，８５３号、出願日２００１年１０月１０日の公開）及びＷＯ０２／３０９３０（国際出願公開第ＰＣＴ／ＵＳ０１／３１４５６号、出願日２００１年１０月９日）は特にＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である所定の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを各々開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は所定のＮ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドに関する。これらの化合物は化合物又はその医薬的に許容可能な塩として又は医薬組成物成分として単独又は他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと併用してＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療、及び発症遅延に有用である。本発明の化合物はベンジル環に１個以上の極性オルト置換基をもつ。これらの化合物はベンジル環上にオルト置換基をもたないか又は非極性もしくは低極性オルト置換基をもつ同様のＮ−（ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジンカルボキサミドに比較して細胞におけるＨＩＶ複製能を改善することができる。
【００１０】
本発明の種々の態様、側面及び特徴は以下の記載、実施例及び特許請求の範囲に更に記載するか又はそれらから自明である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は所定のＮ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド化合物に関する。これらの化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。本発明の化合物はベンジル環上に少なくとも１個のオルト極性置換基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、又は−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル））をもつことを特徴とする。本発明の化合物は、オルト極性置換基をもたないか又は非極性もしくは低極性オルト置換基をもつ同様のＮ−（ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジンカルボキサミドに比較して特にヒト血清の存在下で改善された細胞力価（即ち例えばＨＩＶ複製の阻害を測定するためのアッセイにより測定した抗ウイルス力価）をもつことができる。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）：
【００１３】
【化１５】
2005527521.tif 000003
［式中、
Ｒ１’は−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’は
（１）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）
【００１４】
【化１６】
2005527521.tif 000004
（式中、
【００１５】
【化１７】
2005527521.tif 000005
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリノである）、
（４）トリアゾリルもしくはテトラゾリル、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（６）
【００１６】
【化１８】
2005527521.tif 000006
（式中、ｘ１は０、１又は２の整数である）、又は
（７）−ＣＯ２Ｒｃであり；
Ｒ３’は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（３）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（８）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１１）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−ＨｅｔＣ’、
（１５）−（ＣＨ２）１−３アルキル−ＨｅｔＣ’、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＣ’、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−ＨｅｔＱ’、
（１９）
【００１７】
【化１９】
2005527521.tif 000007
（式中、
【００１８】
【化２０】
2005527521.tif 000008
は上記Ｒ２’に定義した通り（即ちアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル）である）、又は
（２０）
【００１９】
【化２１】
2005527521.tif 000009
（式中、
【００２０】
【化２２】
2005527521.tif 000010
は上記Ｒ２’に定義した通りである）であり；
ＨｅｔＣ’はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＤ’、−ＨｅｔＤ’、−Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＤ’、及び−（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＤ’である１〜４個の置換基で場合により置換されており；各ＨｅｔＤ’は独立して１〜４個の窒素原子を含む５又は６員複素芳香族環であるかあるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員飽和複素環であり、前記環は、各々独立してハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合により置換されており；
ＨｅｔＱ’はＣ５−７アザビシクロアルキル環を含む７〜９員架橋アザビシクロアルキル飽和環系であり、環炭素の２個は１又は２個の炭素原子を含む架橋により結合されており、前記架橋アザビシクロアルキル環系は、各々独立してハロゲン、オキソ、又は−Ｃ１−４アルキルである１〜４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒａは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒｃは独立して−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ３−６シクロアルキルである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００２１】
本発明の第１の側面はＲ２’が（１）〜（３）群の１個に限定され、Ｒ３’が（１）〜（１７）群の１個に限定され、他の全変数が第１の態様に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００２２】
本発明の第２の側面はＲ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
【００２３】
【化２３】
2005527521.tif 000011
トリアゾリル、又はテトラゾリルであり；他の全変数が第１の態様に最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００２４】
本発明の第３の側面はＲ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であり；他の全変数が第１の態様の第１の側面に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００２５】
本発明の第４の側面は、
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
【００２６】
【化２４】
2005527521.tif 000012
トリアゾリル、又はテトラゾリルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒ３’の各Ｒａが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｂが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｃが独立して−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
他の全変数が第１の態様に最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００２７】
第１の態様の第４の側面の１形態では、Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；他の全変数が第４の側面に定義した通りである。
【００２８】
本発明の第５の側面は、
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）であり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒ３’の各Ｒａが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｂが独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’の各Ｒｃが独立して−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
他の全変数が第１の態様の第１の側面に最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００２９】
第１の態様の第５の側面の１形態では、Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり、他の全変数が第５の側面に定義した通りである。
【００３０】
本発明の第６の側面は、
Ｒ３’の定義におけるＨｅｔＣ’がピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）メチルもしくはエチル、
（ｂ）＝Ｏ、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（ｄ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、又は
（ｆ）−ＳＯ２Ｒｃであり；
である１〜４個の置換基で置換されており；
他の全変数が第１の態様に最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００３１】
本発明の第７の側面はＲ３’の定義におけるＨｅｔＣ’が第１の態様の第６の側面に定義した通りであり；他の全変数が第１の態様の第１の側面に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００３２】
本発明の第８の側面はＲ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；他の全変数が第１の態様に最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００３３】
本発明の第９の側面はＲ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、又は１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イルであり；他の全変数が第１の態様の第１の側面に定義した通りである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００３４】
本発明の第１０の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
【００３５】
【化２５】
2005527521.tif 000013
トリアゾリル、又はテトラゾリルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル−２−イル、１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
Ｒａ及びＲｂが各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ及びＲｂが同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００３６】
本発明の第１１の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）であり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｒｃ、又は１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イルであり；
Ｒａ及びＲｂが各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ及びＲｂが同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００３７】
第１の態様の第１０又は第１１の側面の１形態では、Ｒａ＊及びＲｂ＊が各々独立して−Ｈ、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ＊及びＲｂ＊が同時に−Ｈとなることはなく；Ｒａ及びＲｂが各々独立して−Ｈ、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ及びＲｂが同時に−Ｈとなることはなく；Ｒｃがメチル、エチル、又はシクロプロピルである。
【００３８】
本発明の第１２の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
【００３９】
【化２６】
2005527521.tif 000014
トリアゾリル、又はテトラゾリルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル−２−イル、１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
Ｒａ及びＲｂが各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ及びＲｂが同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４０】
本発明の第１３の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）であり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｒｃ、又は１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イルであり；
Ｒａ及びＲｂが各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、但しＲａ及びＲｂが同時に−Ｈとなることはなく；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４１】
第１２又は第１３の側面の１形態において、Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方は−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方は−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである。第１２又は第１３の側面の別の形態において、Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方は−Ｈであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方はメチル、エチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルである。
【００４２】
本発明の第１４の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）
【００４３】
【化２７】
2005527521.tif 000015
（５）トリアゾリル、又は
（６）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（３）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（８）−ＨｅｔＣ’、又は
（９）−ＨｅｔＱ’であり；
ＨｅｔＣ’がチアジナニル、イソチアゾリジニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立して−Ｃ１−４アルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合により置換されており；
ＨｅｔＱ’が、各々独立してオキソ又は−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合により置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒａ″及びＲｂ″の各々が独立して−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒａ及びＲｂの各々が独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；
Ｒｃが−Ｃ１−４アルキル又はシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４４】
第１４の側面の１形態はＲ２’及びＲ３’が第１４の側面に定義した通りであり；Ｒａ及びＲｂの一方が−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり、Ｒａ及びＲｂの他方が−Ｃ１−４アルキル、又はシクロプロピルであり；他の全変数が第１４の側面に定義した通りであり：但し、
（ｉ）Ｒ３’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外のものであり；
（ｉｉ）Ｒ３’が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ又は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）以外のものであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊が同時にＨとなることはない式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４５】
本発明の第１５の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（４）
【００４６】
【化２８】
2005527521.tif 000016
（５）トリアゾリル、又は
（６）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（２）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、
（４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（７）１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、
（８）１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、
（９）１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、
（１０）６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は
（１１）３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
Ｒａ＊及びＲｂ＊の一方が−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又はシクロプロピルであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊の他方が−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒａ″及びＲｂ″の各々が独立して−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂの各々が独立して−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃが−Ｃ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４７】
本発明の第１５の側面の１形態はＲ２’及びＲ３’が第１５の側面に定義した通りであり；他の全変数が第１５の側面に定義した通りであり：但し、
（ｉ）Ｒ３’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ″Ｒｂ″）である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外のものであり；
（ｉｉ）Ｒ３’が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ又は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）又は−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ＊Ｒｂ＊）以外のものであり、Ｒａ＊及びＲｂ＊が同時にＨとなることはない式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００４８】
本発明の第１６の側面は、
Ｒ１’が−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２’が
（１）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（２）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（８）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（１０）
【００４９】
【化２９】
2005527521.tif 000017
（１１）トリアゾリル、又は
（１２）テトラゾリルであり；
Ｒ３’が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ、
（３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
（５）−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（６）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
（７）１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、
（８）１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、
（９）６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル、又は
（１０）３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルであり；
但し、
（ｉ）Ｒ３’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２以外のものであり；
（ｉｉ）Ｒ３’が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ又は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である場合にはＲ２’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２以外のものである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００５０】
本発明の第１６の側面の１形態は、
Ｒ２’が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であり；
Ｒ３’が−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、又は６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
【００５１】
本発明の付加側面は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＨｅｔＣ’が独立して上記側面又はその形態の１つにおける定義に従って定義される式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）におけるこれらの変数の可能な全任意組合せも本発明の付加側面である。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（本明細書では化合物Ａとも言う）：
【００５３】
【化３０】
2005527521.tif 000018
Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド：
【００５４】
【化３１】
2005527521.tif 000019
Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド：
【００５５】
【化３２】
2005527521.tif 000020
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド：
【００５６】
【化３３】
2005527521.tif 000021
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
【００５７】
本発明の前記態様の１側面は化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩（例えばカルウム塩又はナトリウム塩）である。化合物ＡはＮ−ベンジルアミドのフェニル環上にオルト極性置換基をもたない近縁のＮ−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジンカルボキサミドインテグラーゼ阻害剤に比較して改善された抗ウイルス特性を示した。これらの特性としてはヒト血清蛋白質の存在下における改善されたウイルス力価や、他のインテグラーゼ阻害剤に耐性の数種のＨＩＶ突然変異体に対する有意抗ウイルス活性の維持が挙げられる。
【００５８】
本発明の更に別の態様は、
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド：
【００５９】
【化３４】
2005527521.tif 000022
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド：
【００６０】
【化３５】
2005527521.tif 000023
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
【００６１】
本発明の更に別の態様は、
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（アミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
【００６２】
本発明の他の態様を以下に挙げる。
（ａ）治療有効量の本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物又は上記特定化合物の任意のもの）と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）治療有効量の本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを併用する（例えば混合する）ことにより製造される製剤を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される治療有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療剤を更に含有する（ａ）又は（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｃ）に記載の医薬組成物。
（ｅ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するため、又はＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延させるために有用であり、治療有効量の本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される治療有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療剤の併用剤。
（ｆ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｅ）に記載の併用剤。
（ｇ）治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＨＴＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｈ）治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＨＩＶ感染の予防又は治療方法。
（ｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量の少なくとも１種の抗ウイルス剤と本発明の化合物を併用投与する（ｈ）に記載の方法。
（ｊ）治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延方法。
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量の少なくとも１種の抗ウイルス剤と本発明の化合物を併用投与する（ｊ）に記載の方法。
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＨＩＶ感染の予防又は治療方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延方法。
【００６３】
本発明は更に（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染を治療もしくは予防、又は（ｃ）ＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延させるのに（ｉ）使用するため、（ｉｉ）そのための医薬として使用するため、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の製造に使用するため本発明の化合物にも関する。これらの使用では本発明の化合物を場合によりＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤から構成される群から選択される１種以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療剤と併用することができる。
【００６４】
本発明の付加態様は使用する本発明の化合物が上記態様、又はその側面もしくは形態もしくはサブ形態の１種の化合物である上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法と前の段落に記載の使用に関する。これらの全態様において、化合物は場合により医薬的に許容可能な塩として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
本明細書で使用する「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）なる用語は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体とｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」はｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００６６】
「−Ｃ１−６アルキル−」なる用語は２価の上記に定義したＣ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。あるいは、「Ｃ１−６アルキレン」又は「Ｃ１−６アルカンジイル」と言う場合もある。本発明に関して特に有用な類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利なサブクラスとしては−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）なる用語は合計炭素原子数３〜８の環状アルカン（即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−６シクロアルキル」等の類似用語も同様の意味である。
【００６８】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと言う）を意味する。
【００６９】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と言う場合もある）なる用語は１個以上のハロゲン置換基をもつ上記に定義したＣ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」なる用語も同様の意味である。「Ｃ１−６フルオロアルキル」なる用語はハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味である。本発明に関して特に有用な類のフルオロアルキルは（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系列（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）である。
【００７０】
「飽和複素環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１〜４、又は１〜３、又は１〜２個のヘテロ原子；又は１個のヘテロ原子）から構成される４〜７員飽和単環を意味する。代表例としてはピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル（即ち
【００７１】
【化３６】
2005527521.tif 000024
）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル（ないしモルホリノ）、チオモルホリニル（ないしチオモルホリノ）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル（ないしテトラヒドロフラニル）、チアジナニル（例えば、
【００７２】
【化３７】
2005527521.tif 000025
）、チアジアジナニル（例えば、
【００７３】
【化３８】
2005527521.tif 000026
）及びジオキサニルが挙げられる。
【００７４】
「架橋アザビシクロ飽和環系」なる用語はＣ５−７アザシクロアルキル環を含み、その環炭素の２個が１又は２個の炭素原子を含む架橋により結合されている７〜９員架橋アザビシクロアルキル飽和環系を意味する。架橋アザビシクロアルキル環系としてはアザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（例えば２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、及びアザビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００７５】
「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１〜４、又は１〜３、又は１〜２個のヘテロ原子；又は１個のヘテロ原子）から構成される５〜６員芳香族単環を意味する。複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（ないしチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルか挙げられる。
【００７６】
特に指定しない限り、本明細書に記載する全数値範囲は両端を含む。例えば複素環が「１〜４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。
【００７７】
任意成分又は式Ｉ又は本発明の化合物を表す他の任意式に任意変数（例えばＲａ，Ｒｂ，又はＲｃ）が２回以上出現する場合には、各出現毎のその定義は他の各出現におけるその定義から独立している。更に、このような組合せの結果として安定な化合物が得られるのであるならば、置換基及び／又は併用の組合せも許容可能である。
【００７８】
「置換された」なる用語（例えば「場合により１〜５個の置換基で置換された．．．」等）は化学的に許容されるまでの指定置換基による単及び多置換（同一部位の多重置換を含む）を意味する。
【００７９】
基の構造式で開放結合の先の記号「〜〜」はその基と分子の残余との結合点を示す。
【００８０】
本発明の化合物は不斉中心をもつことができ、特に指定しない限り、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマー、又はエナンチオマーとして存在することができ、全異性形が本発明に含まれる。
【００８１】
本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療、及びその結果として生じるＡＩＤＳ等の病態の予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、又はＨＩＶ感染の予防もしくは治療は限定されないが、症候性と無症候性を含めたＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、急性又は潜在的ＨＩＶ接触等の広範なＨＩＶ感染状態の治療を含むものとして定義される。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、誤って注射針を刺した場合、又は手術中の患者血液との接触等による過去のＨＩＶ接触の疑いがあった後にＨＩＶ感染を治療するのに有用である。
【００８２】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合阻害によりＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス剤の結合部位を設定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的に販売される市販製剤である。
【００８３】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で不都合のない（例えばそのレシピエントに非毒性又は他の点で無害である）塩を意味する。適切な塩としては例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。更に、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解度又は加水分解性を改変するために医薬的に許容可能なエステルを利用することもできる。
【００８４】
ＨＩＶ感染を予防もしくは治療又はＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延させる目的では、本発明の化合物は治療有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及び担体を含有する医薬組成物の単位用量の形態で経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む）、吸入スプレー、又は直腸投与することができる。
【００８５】
本発明の化合物に関して「投与」及びその変形（例えば化合物を「投与する」）なる用語は処置を要する個体に化合物を提供することを意味する。本発明の化合物を１種以上の他の活性剤（例えばＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な抗ウイルス剤）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物と他の活性剤の同時及び順次提供を含むものとする。
【００８６】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００８７】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能であり、そのレシピエントに無害であることを意味する。
【００８８】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と言う場合もある）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８９】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める生物学的又は医学的応答（例えば治療する疾患の症状の緩和）を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。この用語は疾患又は疾病の予防に適した予防有効量も意味する。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量は化合物の遊離酸又は遊離塩基形態の量である。
【００９０】
医薬組成物は経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル剤、鼻腔スプレー、例えば注射用滅菌水性もしくは油性懸濁液としての滅菌注射製剤又は座剤の形態とすることができる。これらの組成物は当分野で周知の方法により製造され、当分野で周知の賦形剤を含むことができる。適切な方法と賦形剤は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０に記載されている。１態様では、医薬組成物は本発明の化合物（例えば化合物Ａ又はその塩）と非イオン性界面活性剤（例えばポロキサマー）を含有する経口投与に適したカプセル剤又は錠剤である。
【００９１】
本発明の化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えばヒト）体重／日の用量範囲を１回又は数回に分けて経口投与することができる。１好適用量範囲は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。別の好適用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節するように活性成分１．０〜５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で組成物を提供することができる。任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定疾病の重篤度、及び治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。化合物Ａをヒトに投与するのに適切な用量範囲は約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日（患者１人当たり例えば約１００ｍｇ〜約８００ｍｇを１日に１回）である。
【００９２】
上述のように、本発明は本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物とＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の薬剤との併用にも関する。例えば、本発明の化合物は接触前及び／又は接触後に関係なく有効量のＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチンの１種以上と有効に併用投与することができる。適切な薬剤として下表に記載する抗ウイルス剤が挙げられる。
【００９３】
【表１】
2005527521.tif 000027
2005527521.tif 000028
2005527521.tif 000029
2005527521.tif 000030
2005527521.tif 000031
2005527521.tif 000032
【００９４】
当然のことながら、本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンの併用範囲は上記表に記載した抗ウイルス剤に限定されず、原則としてＡＩＤＳの治療に有用な任意医薬組成物との任意併用剤が挙げられる。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤及び他の物質は一般に文献に報告されているようなその慣用用量範囲と投与計画でこれらの併用剤で使用され、例えば、参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００に記載されている用量が挙げられる。これらの併用剤における本発明の化合物の用量範囲は上記と同一である。
【００９５】
本明細書、特にスキームと実施例で使用する略語を以下に挙げる。
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化質量分析
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
ＢＯＣ又はＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ又はＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレー質量分析
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析
ＫＦ＝水のカールフィッシャー滴定
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｓ＝メシル又はメタンスルホニル
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢＣｌ＝塩化ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒ＝プロピル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｆ２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴｓＣｌ＝塩化トルエンスルホニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線。
【００９６】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用して以下の反応スキーム及び実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細に記載しないが、それ自体当業者の公知の変形を使用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も以下の反応スキーム及び実施例から当業者に自明である。特に指定しない限り、全変数は上記に定義した通りである。
【００９７】
本発明の化合物は適切な１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（又はハロゲン化物もしくはエステル等の酸誘導体）と適当なベンジルアミンのカップリングにより製造することができる。スキーム１は式（Ｉ）の化合物を得るためのカップリング反応を示す。
【００９８】
【化３９】
2005527521.tif 000033
【００９９】
カルボン酸をアミンとカップリングしてカルボキサミドを形成する方法は当分野で周知である。適切な方法は例えばＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３７０−３７６、又はＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４に記載されている。式１−１のアミンは例えば適切なハロゲン化ベンジルをアンモニアと反応させ、適切なハロゲン化ベンジルをヘキサメチレンテトラアミンで変換し、ハロゲン化物をカリウムフタルイミドで処理し、生成物を加水分解し、ハロゲン化ベンジルをアジ化物に変換した後、アジ化物をアミンに還元することにより製造することができ、このような方法は例えばＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３６４−３６５，３６６，３７７−３７８，３８０、及び１１０６に記載されている。式１−１のアミンは例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，１９９９，ｐｐ  ７５３−８７９に記載されている方法、又はその慣用変形により製造することもできる。式１−２のナフチリジンカルボン酸はＯｃｈｉａｉら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３７，７０：２０１８，２０２３；及びＡｌｂｅｒｔら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，４９８５，４９９１に記載されている方法、又はその慣用変形を使用して製造することができる。下記スキームはスキーム１に示す化学反応の例証であり、その拡張である。
【０１００】
スキーム１Ａはベンジル環上に少なくとも１個のオルト−アミノカルボニル基をもつベンジルアミン反応体の製造方法を示す。置換トルエン１Ａ−１をラジカル臭素化によりメチル基で官能化し、臭化物Ａ−２を得る。ラジカル臭素化は当分野で周知であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐ．６２５に記載されている。次に臭化物をアジドで置換することによりアジド１Ａ−３を得ることができ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐ．３８０参照）、次にトリフェニルホスフィンと水を使用してアジドを還元し、アミン１Ａ−４を得る。同様の還元はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６（５２）：１０１７５−１０１８４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（５）：８７５−８８５；及びＺｈｏｕ，Ｔｅｔｔ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０：２７２９に記載されている。ＢＯＣを使用して１Ａ−４上のアミノ基を保護した後に、Ｇ．Ｏｒｔａｒ，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．１９８６，２７：３９３１に記載されていると同様の方法で適切なアミンの存在下にパラジウム触媒カルボニル化反応によりヨウ化物をカルボキシアミド１Ａ−６に変換することができる。ＢＯＣ基を脱離後に、アミン１Ａ−７を例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に適切なナフチリジンカルボン酸（例えばＥＤＣやＨＯＡｔ）とカップリングすることができる。
【０１０１】
【化４０】
2005527521.tif 000034
2005527521.tif 000035
【０１０２】
スキーム２では、Ｏｒｎｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２：８２７−８３３に記載されている手順に従い、無水キノリン酸２−１をイソプロパノールで開環してモノ酸２−２を得、（例えば塩化チオニルを還流することにより）対応する塩化アシル２−３に変換することができる。塩化アシル２−３を次に（例えばＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４で）対応するアルコール２−４に還元し、トリフェニルホスフィンの存在下に臭素の作用により対応する臭化物に変換することができる。極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中で臭化物をフェニルスルホンアミド２−５のナトリウムアニオンでアルキル化すると、スルホンアミド２−６が得られ、塩基（例えばナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）で処理すると、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ環化により二環式エステル２−７が得られる。（例えば還流下にＮａＯＨ水溶液で）エステルを鹸化すると、酸２−８が得られる。酸２−８をトリホスゲンで活性化し、種々のベンジルアミンとカップリングすると、本発明の化合物２−９が得られる。
【０１０３】
式２−１の出発無水酸はＰｈｉｌｉｐｓら，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１８９５，２８８：２５３５；Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８８７；２０：１２０９；Ｂｌｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９：２１２８−２１３５；及びＫｒａｐｃｈｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３０：１５９７−１６０６；又はその慣用変形により製造することができる。
【０１０４】
【化４１】
2005527521.tif 000036
2005527521.tif 000037
【０１０５】
スキーム３はアルコール２−４をグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて３−１を得る代替合成を示す。スルホンアミド３−１を更に処理すると酸２−８が得られ、標準試薬を使用して種々のアミンとカップリングすると、本発明の化合物２−９が得られる。
【０１０６】
【化４２】
2005527521.tif 000038
2005527521.tif 000039
【０１０７】
スキーム３Ａはスキーム３に示した合成の変形を示し、酸３Ａ−２をクロロギ酸エチルと反応させて混合無水酸３Ａ−３を形成し、還元してアルコール３Ａ−４とする。アルコール３Ａ−４をメチルトシルグリシンとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させてエステル３Ａ−５を得、塩基処理により環化して１，６−ナフチリジン３Ａ−６を形成する。次に臭素化によりブロモエステル３Ａ−７を得、これを使用して本発明の化合物を製造することができる。
【０１０８】
【化４３】
2005527521.tif 000040
2005527521.tif 000041
【０１０９】
付加置換基をもつ化合物の製造はスキーム４に従って実施することができる。塩化メチレン等の不活性溶媒中でアルコール２−４を二酸化マンガンで酸化すると、アルデヒド４−１が得られる。グリニャール試薬（例えば臭化フェニルマグネシウム）をアルデヒド部分４−１にレジオ選択的に添加すると、アルコール４−２が得られ、更に処理すると本発明の化合物４−６が得られる。
【０１１０】
【化４４】
2005527521.tif 000042
2005527521.tif 000043
【０１１１】
５位にアミノ置換基をもつ本発明の化合物はスキーム５に示すように製造することができる。塩化メチレン等の不活性溶媒中でＮＢＳで処理するとフェノール５−１がレジオ選択的に臭素化され、５−２が得られる。この臭化物をＤＭＰＵ等の極性溶媒の存在下に高温でアミンと反応させると、本発明の化合物５−３が得られる。
【０１１２】
【化４５】
2005527521.tif 000044
【０１１３】
スルホンアミドで置換された本発明の化合物はスキーム６に従って製造することができる。製造は８−ヒドロキシ−ナフチリジンカルボン酸アルキル６−１をＮ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤でハロゲン化した後、銅触媒（例えば酸化銅（Ｉ））の存在下に５−ハロ−８−ヒドロキシ−ナフチリジンカルボン酸エステル６−２をスルホンアミド６−３と高温（例えば約１２０℃）で縮合すると、スルホンアミドナフチリジン６−４が得られる。次に、７位エステルを加水分解し、標準アミド結合形成法によりベンジルアミン部分を結合すると、所望生成物６−６が得られる。
【０１１４】
【化４６】
2005527521.tif 000045
【０１１５】
スキーム７はベンジルアミン部分がオルト置換アミノ−２−オキソエチル基又はオルト置換アミノカルボニル基をもつ本発明の化合物の製造方法を示す。本スキームでは、適切な塩基（例えばＮＭＭ）の存在下で標準ＥＤＣ／ＨＯＡｔカップリング条件下にアミン７−１を適切なナフチリジンカルボン酸とカップリングすると、アミド生成物７−２が得られる。得られたエステルを次に加水分解して酸とした後に、適切なアミンとカップリングすることができる。
【０１１６】
【化４７】
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【０１１７】
スキーム８はナフチリジン環の５位にアミノカルボキシ基をもつ化合物の製造を示す。本スキームでは、Ｏｒｔａｒ，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８６，２７（３３）：３９３１に記載されている条件と同様の条件を使用して１，１″−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンをリガンドとして使用してパラジウム触媒下に臭素化ナフチリジン８−１を一酸化炭素とメタノールで処理すると、アシル化ナフチリジン８−２が得られる。トシル保護基をアルコール溶媒（例えばトリフルオロエタノール）中にてナトリウムメトキシドで脱離すると、ジカルボン酸ジメチル８−３が得られ、（例えばＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３３４−３３８に記載されているように）水性塩基条件下で選択的に加水分解すると、カルボン酸塩８−４が得られる。次に、過剰のアミンの存在下にＢＯＰ又はＥＤＣ等の慣用アミドカップリング試薬を使用して８−４からアミド８−５を得ることができる。次に、７位エステルを水性塩基で加水分解すると、酸８−６が得られ、次にこれを適切なベンジルアミンとカップリングすると、８−７が得られる。
【０１１８】
【化４８】
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【０１１９】
ナフチリジンの５位にアミド置換基をもつ本発明の化合物もスキーム９に示すように製造することができる。スキーム１７に記載したように製造した臭素化ナフチリジンエステル９−１を加水分解すると酸が得られ、標準試薬を使用して適当な置換アミンとカップリングすると、９−３が得られる。フェノール酸素を標準条件下にトシル基で保護すると、臭化物９−４が得られ、次にスキーム１９について記載したようにパラジウム触媒下に一酸化炭素とメタノールと反応させると、エステル９−５が得られる。この材料を次に塩基で処理して保護基を脱離し、標準条件に処理すると、本発明の化合物９−７が得られる。
【０１２０】
【化４９】
2005527521.tif 000049
【０１２１】
上記スキームに示したような本発明の化合物と中間体の製造方法では、種々の部分及び置換基の官能基は使用する反応条件下及び／又は使用する試薬の存在下で感受性又は反応性であり得る。このような感受性／反応性は所望反応の進行を妨げ、所望生成物の収率を低下させ、場合によってはその形成を妨げる恐れがある。従って、該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要又は望ましい場合がある。保護はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は適当な後暖段階に当分野で公知の方法を使用して脱離することができる。あるいは、妨害基を該当反応段階後に分子に導入することができる。例えばアミン１−１の置換基Ｒ１’及びＲ２’がスキーム１の反応体１−１及び１−２間のカップリング反応を妨害する場合には、カップリング後段階で置換基を分子に組込むことができる。上記スキーム７はベンジル環上にアミド含有置換基をカップリング後導入する方法を示す。
【０１２２】
（直接又は慣用変更により）本発明の化合物の製造で使用するのに適した方法の更に詳細な記載については参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むＷＯ０２／３０９３０及び米国出願第０９／９７３，８５３号（出願日２００１年１０月１０日）を参照されたい。
【０１２３】
以下の実施例は本発明とその実施を単に例証するものである。以下の実施例は本発明の範囲又は精神を制限するものではない。
【０１２４】
（実施例１）
１，４−ブタンスルタムの製造
【０１２５】
【表２】
2005527521.tif 000050
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【０１２６】
３−ブロモプロピルアミン−ＨＢｒ塩（２）とＴＨＦ（４３Ｌ）をＮ２下の７２Ｌ丸底フラスコに入れ、得られたスラリーを０℃まで冷却した。滴下漏斗２個をフラスコに装着した。一方にはＴＥＡを加え、他方にはＭｓＣｌ（１）とＴＨＦの溶液（４Ｌ）を加えた。内部反応温度を１０℃未満に維持しながら添加漏斗の内容物をほぼ同一速度で加えた（ＴＥＡをＭｓＣｌよりも僅かに速い速度で加えた）。添加は２時間を要した。得られた白色懸濁液を２３℃まで加温し、１時間エージングさせた。懸濁固体（ＴＥＡ−ＨＢｒとＴＥＡ−ＨＣｌの混合物）を乾燥フリットで濾別した。ケーキをＴＨＦ（８Ｌ）で洗浄した。濾液とケーキ洗浄液を合わせた３のＴＨＦ溶液をＮ２下の１００Ｌ丸底フラスコに集めた。３の溶液に１，１０−フェナントロリンとＤＩＰＡを加え、得られた溶液を−３０℃まで冷却した。次に内部温度を−２０℃未満に維持しながらＢｕＬｉを約４時間かけて加えた。ｎ−ＢｕＬｉ１．２５当量を加えた後に、反応混合物は濃茶色になり、添加が完了する間色は維持された。反応混合物を３時間かけて０℃まで加温した。小アリコートを除去し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣を１Ｈ  ＮＭＲにより試験し、３が完全に消費されて４に変換されたことを確認した。反応混合物に０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２Ｌ，最初の１Ｌはゆっくり加え、６℃までの昇温が観察された）、次いでブライン（１２Ｌ）を加えた。相分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（４Ｌ）で洗浄した後、約１２Ｌまで減圧濃縮した。容量を１２Ｌに維持しながら溶媒をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ使用）に交換した。溶媒交換後に黄色スラリーが形成された。撹拌下にｎ−ヘプタン（２０Ｌ）を加え、スラリーを５℃まで冷却した。１時間エージング後に固体をフリットに集め、冷（５℃）３：５ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで濯いだ。湿潤ケーキを２４時間乾燥Ｎ２流下に乾燥すると、１．４４ｋｇ（２から５３％）のスルタム４が結晶質黄色固体として得られた。
【０１２７】
（実施例２）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
ステップ１：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１２８】
【化５０】
2005527521.tif 000052
【０１２９】
温度を２０〜５０℃に維持しながらＮ−ブロモスクシンイミド（７．８３ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５，８．１７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液に２０分間かけて加え、混合物を３０分間５０℃でエージングさせた。混合物は粘稠で撹拌可能なスラリーとなり、ＨＰＬＣ分析によると＜２％出発材料残留であった。混合物を１５分間かけて３０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）を３０分間かけて加えた後、ＭｅＯＨ−水の１：１混合物（６４ｍＬ）を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間かけて−４０℃まで冷却し、−４０℃で３０分間エージングさせた。冷混合物を濾過し、固体を１０〜２０℃にて１：１ＭｅＯＨ：水（１００ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト結晶質固体を窒素流下に乾燥すると、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６）１０．４８ｇ（９３％収率）が得られた。
【０１３０】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝２．２分，６＝６．０分，ＨＰＬＣ条件：１５０ｘ４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中３０％ＭｅＣＮによるアイソクラチック溶離，２５４ｎｍで検出；
ＨＰＬＣ保持時間：５＝１．８分，６＝３．１分，ＨＰＬＣ条件：１５０ｘ４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮによるアイソクラチック溶離，２５４ｎｍで検出。
【０１３１】
６の１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：１６９．７，１５６．３，１５４．５，１４３．９，１３７．１，１３２．４，１２８．０，１２６．１，１２４．２，５３．４。
【０１３２】
ステップ２：５−ブロモ−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１３３】
【化５１】
2005527521.tif 000053
【０１３４】
温度を２０〜５０℃に維持しながら５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６，１．４１５ｇ，５．０００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．７５９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えると、黄色懸濁液が得られた。温度を２０〜４０℃に維持しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えると、黄色溶液が得られた。混合物を４０℃で２時間エージングさせると、この間に結晶質固体が混合物から析出し、退色した（ＨＰＬＣ分析によると＜０．５％出発材料残留）。混合物を１５分間かけて２０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を３０分間かけて加えた後にＭｅＯＨ：水の１：１混合物（１０ｍＬ）を３０分間かけて加えた、混合物を３０分間かけて−４０℃まで冷却し、−４０℃で３０分間エージングさせた。冷混合物を濾過し、固体をいずれも１０〜２０℃の１：１ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト結晶質固体を窒素流下に乾燥すると、５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７）２．１１２ｇ（９７％収率）が得られた。
【０１３５】
ＨＰＬＣ保持時間：６＝３．１分，７＝１２．４分，ＨＰＬＣ条件：１５０ｘ４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮによるアイソクラチック溶離，２５４ｎｍで検出。
【０１３６】
７の１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１６３．２，１５７．０，１４６．５，１４５．８，１４１．９，１４１．３，１３９．２，１３７．２，１３２．３，１３０．４，１２９．０，１２７．６，１２７．１，５３．３，２１．７。
【０１３７】
ステップ３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１３８】
【化５２】
2005527521.tif 000054
【０１３９】
５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７，２．１８６ｇ，５．０００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４，８１１ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８５８ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，＜５ミクロン）、２，２’−ビピリジル（９３７ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素流下に１分間撹拌することにより脱気し、１２０℃まで４時間加熱した。茶色懸濁液は暗赤色溶液となり、少量の酸化銅（Ｉ）が溶解せずに残った（ＨＰＬＣ分析によると＜０．５％出発材料残留）。混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をソルカフロックプラグで濾過した。プラグをクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて４０分間ゆっくりと空気をバブリングしながら水（４０ｍＬ）中ＥＤＴＡ２ナトリウム塩・２水和物（３．８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えて激しく撹拌した。上部水相はターコイズになり、下部有機相は黄色になった。有機相をＥＤＴＡ２ナトリウム塩（１．９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液と重硫酸ナトリウム・１水和物（０．８７ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液で洗浄した。上記３種の水相の各々をクロロホルム（１５ｍＬ）１部で順次抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。乾燥した有機抽出相を濃縮し、大気圧で合計３０ｍＬのＭｅＯＨを交換に使用して溶媒を最終容量１５ｍＬまでのＭｅＯＨに交換した。生成物は溶媒交換中に結晶化した。得られたスラリーを３０分間かけて０℃まで冷却し、０℃で３０分間エージングさせた。スラリーを冷濾過し、固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト固体を窒素流下に乾燥すると、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８）１．９１０ｇ（７８％）が得られた。
【０１４０】
ＨＰＬＣ保持時間：７＝１２．４分，８＝１０．３分，ＤＭＦ＝１．３分，Ｂｉｐｙ＝１．５分，ＨＰＬＣ条件：１５０ｘ４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮによるアイソクラチック溶離，２５４ｎｍで検出。
【０１４１】
８の１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：１６４．２，１５５．３，１５１．９，１４６．７，１４５．４，１４１．２，１３７．８，１３５．３，１３３．６，１２９．６，１２８．９，１２５．４，１２４．３，５３．４，５２．９，４８．７，２４．２，２２．０，２１．７。
【０１４２】
ステップ４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１４３】
【化５３】
2005527521.tif 000055
【０１４４】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８，１．５９７ｇ，３．２５０ｍｍｏｌ）を４０℃のＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に溶かし、２０〜２５℃で約１〜２分間かけて０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１６．２５ｍＬ，８．１２５ｍｍｏｌ）に移した。得られた黄色い均質混合物を５０℃まで加熱し、５分間エージングさせた（ＨＰＬＣ分析によると＜０．５％出発材料残留）。混合物を１５分間かけて２５℃まで冷却し、２５℃で１５分間エージングさせると、この間に黄色い結晶質沈殿が析出した。酢酸（３９０ｍｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が退色）、その後、水（３２．５ｍＬ）を２５℃で１５分間かけて加えた。スラリーを３０分間２５℃でエージングさせ、濾過した。フィルターケーキを１：１ＭｅＯＨ：水（３２．５ｍＬ）、次いで１：１ＭＴＢＥ：ヘキサン（８ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素流下に乾燥すると、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９）１．０６４ｇ（９７％）がオフホワイト結晶質固体として得られた。
【０１４５】
ＨＰＬＣ保持時間：８＝１０．３分，９＝２．９分，ＨＰＬＣ条件：１５０ｘ４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮによるアイソクラチック溶離，２５４ｎｍで検出。
【０１４６】
９の１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１６７．８，１５４．４，１５３．５，１４３．９，１４３．７，１３５．２，１２５．９，１２５．２，１２４．４，５３．２，５３．１，４９．１，２４．４，２１．９。
【０１４７】
（実施例３）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０１４８】
【化５４】
2005527521.tif 000056
【０１４９】
ステップ１：１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン
【０１５０】
【化５５】
2005527521.tif 000057
【０１５１】
４−フルオロ−２−ヨードトルエン（１４．３ｇ，６０．６ｍｍｏｌ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．２ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（０．７４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５００ｍＬ）懸濁液を３日間加熱還流した。この期間に必要に応じて付加ＮＢＳ（０．５当量部）を加え、反応を完了させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。１００％ヘキサンを溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１１０ｇシリカゲル）により精製すると、所望生成物が白色固体として得られた。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），及び４．７４（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５３】
ステップ２：１−（アジドメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン
【０１５４】
【化５６】
2005527521.tif 000058
【０１５５】
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１５．６８ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（４．２１ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液を５０℃まで６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を容量約１０ｍＬまで減圧濃縮した。１００％ヘキサンを溶離液として粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１１０ｇシリカゲル）により精製すると、所望生成物が透明油状物として得られた。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），及び４．５２（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５７】
ステップ３：１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン
【０１５８】
【化５７】
2005527521.tif 000059
【０１５９】
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした１−（アジドメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（９．３１ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（１３．２ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に水（３．０３ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶液を約１０ｍＬまで減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  ｐａｋカラム（３（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，１５μＭ孔径）を使用、溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速４５ｍＬ／ｍｉｎ）により２回精製すると、所望生成物が純度７５％で得られた。Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ  ＭＣＸ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（６ｇ，３５ｃｃ注射器）を使用してメタノールに溶かした７５％純度生成物の半量を水とメタノールの１：１溶液で予め平衡化しておいたカラムにロードした。カラムを１：１溶液で１回洗浄した後、メタノールで数回洗浄し、全ＵＶ活性材料を除去した。アンモニアガスで飽和したメタノールでカラムを洗浄することによりアミンを溶出させた。この操作を残りの７５％純度生成物にも繰返した。２つのバッチを合わせて減圧濃縮すると、所望生成物の遊離塩基が黄色油状物として得られた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２８（２Ｈ，ｂｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），及び４．０９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６１】
ステップ４：４−フルオロ−２−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化５８】
2005527521.tif 000060
【０１６３】
１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン（２．３０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（６０ｍＬ）に懸濁した０℃懸濁液にトリエチルアミン（１．４１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。均質溶液を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、３回水洗し、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、透明油状物が得られた。１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として３０分間かけて残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１１０ｇシリカゲル）により精製すると、所望生成物が透明油状物として得られた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｍ）４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）及び１．４６（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６５】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＦＩＮＯ２＋Ｎａの計算値３７４．００２４，実測値３７４．００２２。
【０１６６】
ステップ５：４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６７】
【化５９】
2005527521.tif 000061
【０１６８】
溶液が飽和して過剰のメチルアミンが反応混合物中に凝縮される（メチルアミン約３０当量）まで窒素でフラッシュした高圧ボンベ反応器のオーブン乾燥ガラスインサートで４−フルオロ−２−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にメチルアミンガスを０℃でバブリングした。ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を飽和溶液に加えた。次に、ガラスインサートを圧力容器に入れ、容器を一酸化炭素ガスで１回パージした。容器に一酸化炭素ガスを圧力３００ｐｓｉまで再充填し、油浴に入れ、９０℃まで４時間加熱した。容器を冷却し、ガスをゆっくりと放出させ、得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、茶色液体が得られた。１０→５０％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として３５分間かけて残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１１０ｇシリカゲル）により精製すると、所望生成物が茶色結晶質固体として得られた。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３５−７．１９（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）及び１．３９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１７０】
ステップ６：塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウム
【０１７１】
【化６０】
2005527521.tif 000062
【０１７２】
４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の−７８℃酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に溶液が飽和するまで塩化水素ガスをバブリングした。次にフラスコを室温まで昇温させた。反応混合物を容量約５ｍＬまで減圧濃縮し、フラスコを圧栓し、フリーザーに一晩入れた。翌朝、沈殿した固体を減圧濾取し、冷酢酸エチルで洗浄すると、所望生成物がオフホワイト固体として得られた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２５（３Ｈ，ｂｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ），７．５０−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），及び２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７４】
ステップ７：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【０１７５】
【化６１】
2005527521.tif 000063
【０１７６】
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．００ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，上記実施例２に記載したように調製）のメタノール（１８ｍＬ）懸濁液に水酸化リチウム水溶液（１７．８ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ，１Ｎ溶液）を加えて一晩６０℃で撹拌した。３ＮＨＣｌ（約６ｍＬ）を使用して懸濁液をｐＨ＝４まで酸性化し、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。翌朝、溶液から沈殿した固体を減圧濾取すると、所望生成物が薄黄色固体として得られた。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ），３．９１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｍ）及び．１．６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１７８】
ステップ８：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１７９】
【化６２】
2005527521.tif 000064
【０１８０】
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（８９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−メタンアミニウム（１０１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。翌朝、水２滴を加え、反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  ｐａｋカラム（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，６μＭ孔径）を使用、溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製すると、生成物がＴＦＡ塩として得られた。粗固体をＣＨＣｌ３に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３で３回逆抽出し、有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、所望生成物が薄黄色固体として得られた。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９２−３．４７（４Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｍ），及び１．６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８２】
ステップ８の標記化合物は次のようにしても得られた。
【０１８３】
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（１．００ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．７７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５５ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）の脱気無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分間エージングさせて活性化エステルを予備形成した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）と塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウム（０．７４ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水に注入し、１ＮＮａＯＨを使用してｐＨを〜１０に調整し、得られた溶液をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮乾涸した。残渣を塩基性水（１ＮＮａＯＨを使用してｐＨ＝１０）とエーテルに分配した。層を分離し、水層を更にエーテルで２回抽出した。次に１ＮＨＣｌを使用して水層をｐＨ＝４まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色油状物が得られた。メタノールをフラスコに加え、フラスコを５分間音波処理した。音波処理後に溶液から分離した固体を減圧濾取すると、標記化合物が白っぽい固体として得られた。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９２−３．４７（４Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｍ）及び１．６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８５】
ステップ９：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
アセトン、アセトニトリル及び水の２ｍＬ混合物中の５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の濁った溶液に水酸化ナトリウム（１５０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１Ｎ溶液）を加えた。均質な薄黄色溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、一晩高減圧下に温和に加熱しながら撹拌すると、所望生成物が鮮黄色固体として得られた。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ），７．２６−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ）及び１．６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８７】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ５ＮａＯ５Ｓの計算値５１０．１２１８，実測値５１０．１２１９。
【０１８８】
（実施例３Ａ）
塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウムの製造
ステップ１：２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル
【０１８９】
【化６３】
2005527521.tif 000065
【０１９０】
乾燥雰囲気を維持するように注意せずに５−フルオロ−２メチル安息香酸メチル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，５ｇ，２９．７ｍｍｏｌｅ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶かした。Ｎブロモスクシンイミド（５．８２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．３６ｇ，１．４８ｍｍｏｌｅ）を加えて反応混合物を一晩還流した。更にＮＢＳ０．３当量と過酸化ベンゾイル０．０１当量を加え、反応混合物を４時間還流した後、冷却し、濾過し、濃縮した。０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。フラクションを集めると、一臭素化物と二臭素化物の混合物である生成物が透明油状物として得られた。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，主生成物ピーク）δ７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１９２】
ステップ２：２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸メチル
【０１９３】
【化６４】
2005527521.tif 000066
【０１９４】
窒素下の乾燥フラスコでイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．８６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（６０％油分散液，０．７１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が停止してから、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル（４ｇ，１６．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。更にＤＭＦ５ｍＬを加えて撹拌し易くした。反応混合物を２時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、まずトルエン、次に０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配を溶離液として残渣をシリカで精製した。こうして得られた不純生成物を０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶離液としてシリカで再び精製した。生成物は透明油状物として得られた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，主生成物ピーク）δ７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．７Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９６】
ステップ３：４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）−カルボニル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１９７】
【化６５】
2005527521.tif 000067
【０１９８】
２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル｝−５−フルオロ安息香酸メチル（５．０ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を溶液が飽和するまでメチルアミンガスで−７８℃にて処理した。反応内容物を次に鋼ボンベに入れて７０℃まで一晩加熱した。冷却後に、反応混合物を濃縮した後、固体にエーテルを加えて摩砕した。得られた固体を減圧濾取した。比較的過酷な条件の結果として、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の１個が分子から除去された。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ），７．１４−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ＢＳ），５．６９（１Ｈ，ＢＳ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２００】
ステップ４：塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウムの製造
【０２０１】
【化６６】
2005527521.tif 000068
【０２０２】
４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５９ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。冷却後に固体が溶液から沈殿した。反応混合物が均質になる飽和に達するまでＨＣｌガスを懸濁液に加えた。ＨＣｌガスの添加後にドライアイス浴を氷水浴に交換し、反応混合物を１０分間０℃で撹拌した。溶液をゆっくりと濃縮した後、ＥｔＯＡｃに再溶解し、これを更に２回繰返した。次に、得られた固体をＥｔＯＡｃから摩砕し、綿毛状白色固体を減圧濾取した。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２０４】
（実施例３Ｂ）
塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウムの代替製造
ステップ１：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−フルオロ−２−ヨードベンジルイミドジカーボネート
【０２０５】
【化６７】
2005527521.tif 000069
【０２０６】
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（実施例３，ステップ１）（５ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に２℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％油分散液，０．４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌すると、微細スラリーが得られた。イミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．８ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ無水ＤＭＦ溶液を滴下し、温度を２〜７℃に維持した。１時間０℃で撹拌後、溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸溶液に注入し、固体が完全に溶けるまで水を加えた。溶液をエーテルで抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、まず０→５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いで５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶離液として粗生成物を１２０ｇシリカゲルＩＳＣＯカートリッジで精製すると、生成物が透明油状物として得られ、白色固体まで凝固した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），４．７２（ｓ，２Ｈ），１．４４（１８Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
ステップ２：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル−イミドジカーボネート
【０２０９】
【化６８】
2005527521.tif 000070
【０２１０】
Ｐａｒｒ高圧装置からのガラス反応容器をオーブンで短時間乾燥し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−フルオロ−２−ヨードベンジルイミドジカーボネート（５．１７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下に無水ＤＭＦ２５ｍＬに溶かした。０℃まで冷却しながら溶液にアルゴンをバブリングした。酢酸パラジウム（０．０６４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．１６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの自重を測定し、溶液をメチルアミンガス（メチルアミン１０．５ｇ，３３８．６ｍｍｏｌ）で飽和させた。反応容器の外側に凝縮した水を拭い、容器をＰａｒｒ高圧装置に入れ、一酸化炭素ガスでフラッシュした後、密閉し、７５ｐｓｉ一酸化炭素まで加圧し、７０℃の内部温度まで４時間加熱した。容器を冷却し、脱気し、緑色溶液を水に注入し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶離液として残渣を１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーにかけると、生成物がモノ及びビス−ｔｅｒｔ−ブチルイミドカーボネート保護物質の混合物として得られ、次段階に送った。モノ及びビス−ｔｅｒｔ−ブチルイミドカーボネート保護物質の小部分は純粋で得られ、以下のＮＭＲが得られた。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）モノ保護生成物δ７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．１（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｂｓ），５．７（１Ｈ，ｂｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ビス保護生成物δ８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３５−７．２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３８（１８Ｈ，ｓ）。
【０２１３】
ステップ３：塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル）メタンアミニウム
【０２１４】
【化６９】
2005527521.tif 000071
【０２１５】
前段階からのモノ及びビス保護中間体の混合物（４．５８ｇ，−１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ２００ｍＬに溶かし、アルゴン下に−６０℃まで冷却した。溶液をＨＣｌガスで飽和した後にフラスコを氷浴に移し、出発材料が残留しなくなるまで反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応容器をロータリーエバポレーターに載せ、まずフラスコを水浴の外に置き、次にフラスコを室温の水浴に入れて注意深く溶媒を減圧除去すると、白色固体が得られた。この材料をＥｔＯＡｃに再懸濁し、溶媒を再び減圧除去した。残渣を高減圧下に一晩除去した後、エーテルに懸濁し、濾過すると、最終生成物が白色固体として得られた。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８（１Ｈ，ｂｓ），８．２２（３Ｈ，ｂｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２１７】
（実施例３Ｃ）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）−カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸カリウム
ステップ１：２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル
【０２１８】
【表３】
2005527521.tif 000072
2005527521.tif 000073
【０２１９】
オーバーヘッドスターラー、熱電対、水冷凝縮器、及び窒素入口を取付けた７２Ｌ丸底フラスコにメタノール（１８Ｌ）を加えた。次に２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４．００ｋｇ）、オルトギ酸トリメチル（３．８７６ｋｇ）を撹拌下に加えた後、９６％硫酸（０．３７３ｋｇ）を加えた。得られた溶液を６３℃で還流し、反応中に副生物（ギ酸メチル）を除去しながら１０〜１６時間エージングさせた。反応混合物をＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチル（１６Ｌ）で希釈し、２０℃まで冷却した。次に２Ｍリン酸水素カリウム（４．８２Ｌ）を加えてｐＨを６．５〜７に調整した。次に混合物を１００Ｌ  ｎａｌｇｅｎｅ抽出器に移した。相分離後、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）、２５％ブライン（４Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮した。残留油状物をトルエン（６Ｌ）に溶かし、濃縮した。この操作を更に１回行った。残留油状物をＤＭＦ（総容量９．２Ｌ）に溶かした。得られた溶液を次段階で使用した。
【０２２０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望モノエステルの保持時間：１３．６分。
【０２２１】
サンプルを蒸発乾涸すると、無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６５．４，１６１．３（ｄ，Ｊ＝２４０．０Ｈｚ），１３５．９，１３３．４，１２０．０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１８．５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１６．１，５２．７。
【０２２２】
ステップ２：２−ニトリル−５−フルオロ安息香酸メチル
【０２２３】
【表４】
2005527521.tif 000074
2005527521.tif 000075
【０２２４】
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（１８．２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（総容量９．２Ｌ）溶液にＤＭＦ（５Ｌ）スラリー中のシアン化銅（Ｉ）（１．６０３ｋｇ）を加えた後、ＤＭＦフラッシュした（４Ｌ）。脱気後、反応混合物を１００℃に１０〜１６時間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣによりモニターした。５０℃〜６０℃まで冷却後に酢酸エチル（２０Ｌ）を加え、次に１０％ＮＨ４ＯＨ−２０％ＮＨ４Ｃｌ（２２Ｌ）を加えた。次に混合物を１００Ｌ  ｎａｌｇｅｎｅ抽出器に移した。７２Ｌ丸底フラスコをＥｔＯＡｃ１５Ｌと水１５Ｌで洗浄し、１００Ｌ抽出器に移した。層分離後、水層をＥｔＯＡｃ（１７Ｌ）で１回逆抽出した。有機層を合わせて１０％ＮＨ４ＯＨ／２０％ＮＨ４Ｃｌ：水（１：１，３ｘ１０Ｌ）、１６％ブライン（８Ｌ）で洗浄し、濃縮し、溶媒をＭｅＯＨ（総容量２２Ｌ，ＫＦ＝１５２．６μｇ／ｍＬ）に交換した。得られた溶液を次段階で使用した。
【０２２５】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８  ２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望モノエステルの保持時間：１１．７分。
【０２２６】
サンプルを蒸発乾涸すると、薄黄色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６４．３（ｄ，Ｊ＝２６０Ｈｚ），１６３．３，１３７．１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１３５．２（ｄ，Ｊ＝１０．０ＨＺ），１２０．２（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），１１８．８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１６．６，１０９．０，５３．１。
【０２２７】
ステップ３：２−アミノメチル−５−フルオロ安息香酸メチル，ＨＣｌ塩
【０２２８】
【表５】
2005527521.tif 000076
2005527521.tif 000077
【０２２９】
ＭｅＯＨ（総容量１０．０Ｌ）中の２−ニトリル−５−フルオロ安息香酸メチル（１０．６ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７．１０Ｌ）中の３．０ＭＨＣｌ及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７５ｋｇ）の脱気混合物を４０℃で４５ＰＳＩにて４８時間水素化した。反応混合物をＨＰＬＣによりモニターした。室温まで冷却後に反応混合物を短いソルカフロック（２．６ｋｇ）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ１０Ｌ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、溶媒をトルエン（総容量約１８Ｌ，ＫＦ＝１５４μｇ／ｍＬ）に交換した。結晶質固体を濾別し、トルエンで洗浄し、窒素スイープ下に減圧乾燥すると、標記化合物が得られた（＞９９Ａ％純度，ＨＰＬＣ）。
【０２３０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望モノエステルの保持時間：５．７８分。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６５．８，１６２．１（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１３４．８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１３１．９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１３１．７，１２０．１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１７．７（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），５３．２，４０．３。
【０２３２】
ステップ４：２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−５−フルオロ安息香酸メチル
【０２３３】
【表６】
2005527521.tif 000078
2005527521.tif 000079
【０２３４】
トルエン（３１Ｌ）中のアンモニウム塩４（３．４２ｋｇ）を（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７３ｋｇ）に加えた後、ＮＭＭ（１．７３ｋｇ）を１５℃〜２０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を室温で１５〜２４時間エージングさせた後に、更に４０ｗｔ％メチルアミン水溶液（１．２１ｋｇ）を５℃〜１０℃で加え、その後、混合物を同一温度で２時間エージングさせて過剰の（Ｂｏｃ）２Ｏをクエンチした。次に反応混合物に水（１２Ｌ）を加えて処理した。相分離後、有機層を０．１Ｍ  ＥＤＴＡナトリウム溶液（６．２Ｌ）、２５％ブライン（６．２Ｌ）で洗浄し、総容量（２０Ｌ）まで濃縮し、２つのバッチでアミド化するために二等分した。
【０２３５】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望のモノエステルの保持時間：１４．５分。
【０２３６】
サンプルを蒸発乾涸すると、無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．５，１．６１．５（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５５．８，１３７．０，１３２．８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１３０．２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１１９．６（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），１１７．７（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），７９．２，５２．４，４２．９，２８．４（３Ｃ）。
【０２３７】
ステップ５：Ｎ−メチル２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−５−フルオロベンゼンカルボキサミド
【０２３８】
【表７】
2005527521.tif 000080
2005527521.tif 000081
【０２３９】
トルエン中の粗安息香酸メチル５（１０Ｌ中７．７７ｍｏｌ）を−２０℃まで冷却し、メチルアミン（０．４８３ｋｇ）ガスを加えた。次に混合物をオートクレーブで８０〜８５℃にて４８時間加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。約５０℃まで冷却後、反応混合物をバッチ濃縮用大型丸底フラスコに移した。溶液を濃縮してスラリーとし、溶媒をトルエン（総容量１２Ｌ）に交換した後、ヘプタン（５０Ｌ）をスラリーにゆっくりと加えた。得られたスラリーを０℃で１時間エージングさせた。結晶質固体を濾別し、ヘプタン（２５Ｌ）で濯ぎ、窒素スイープ下に減圧乾燥すると、メチルアミドが得られた。
【０２４０】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望のモノエステルの保持時間：１１．６分。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．０，１６１．５（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５６．１，１３７．３，１３３．５，１３２．０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１１７．２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１４．３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），７９．４，４２．２，２６．７。
【０２４２】
ステップ６：Ｎ−メチル２−アミノ−５−フルオロベンゼンカルボキサミド，ＨＣｌ塩
【０２４３】
【表８】
2005527521.tif 000082
2005527521.tif 000083
【０２４４】
酢酸エチルの溶液（２１．４Ｌ）に−２０℃でＨＣｌガス（３．２５ｋｇ）をバブリングした。Ｎ−メチルアミド６（３．１４ｋｇ）をＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液に加え、反応混合物を約３時間で室温（１７℃）まで昇温させ、２〜４時間エージングさせた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４２．８Ｌ）で希釈し、得られたスラリーを０〜５℃で０．５時間エージングさせた。結晶質固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）、次いでヘプタン（４０Ｌ）で洗浄した後、窒素スイープ下に減圧乾燥すると、塩が得られた。結晶質固体（２．４３４ｋｇ）を３０℃でメタノール（１０．５Ｌ）に溶かして再結晶させた。得られた溶液にＥｔＯＡｃ（６４Ｌ）を加えてスラリーを形成し、０〜５℃で１時間エージングさせた。白色結晶質固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）で洗浄し、窒素スイープ下に所望生成物が得られた。
【０２４５】
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｒｘ  Ｃ８２５０ｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；２１０ｎｍで検出；移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）／ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配：１５分間９０：１０（Ａ）／（Ｂ）→１０：９０，５分間１０：９０保持，１０秒間１０：９０→９０：１０（Ａ）／（Ｂ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；所望のモノエステルの保持時間：３．３３分。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．９，１６２．０（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５７．９，１３８．５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１３４．３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１２９．２，１１７．６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１１５．５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），４０．７，２６．７。
【０２４７】
ステップ７：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【０２４８】
【表９】
2005527521.tif 000084
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【０２４９】
メカニカルスターラー、温度プローブ、添加漏斗及び窒素入口を取付けた５０Ｌフラスコに２−プロパノール（１３．２Ｌ）とトシラート８（３．３ｋｇ）を加えた。次に水酸化リチウム・１水和物（０．９３ｋｇ）を２０〜２５℃のＧＭＰ水（１３．２Ｌ）溶液として加えた。得られた懸濁液を６０℃まで昇温させると、均質黄色溶液が得られた。ＨＰＬＣアッセイ（４〜１６時間）により９への完全な変換に達したと判断されるまで反応混合物をエージングさせた。得られた黄色懸濁液を約２０℃まで冷却し、２ＮＨＣｌ（８．７Ｌ）で０．５時間かけて希釈した。ｐＨを２０℃で１．３〜１．６にした後にＨＣｌを加えた。懸濁液を約２０℃まで冷却し、濾過し、ケーキを交換洗浄液として水洗（４ｘ４．３Ｌ）した。カールフィッシャー滴定による含水率が＜６ｗｔ％になるまでケーキをフィルターポットで窒素及び室内減圧下に乾燥した。カルボン酸フェノール９の純度はＨＰＬＣアッセイによると＞９９．４Ａ％であった。
【０２５０】
ステップ８：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２５１】
【表１０】
2005527521.tif 000086
2005527521.tif 000087
【０２５２】
メカニカルスターラー、温度プローブ及び窒素入口を取付けた５０Ｌフラスコに無水ＤＭＦ（１６．３Ｌ）、カルボン酸９（粗重量１．７３ｋｇ，アッセイ重量１．６３ｋｇ，ＫＦ＝６．０ｗｔ％水）、無水ＨＯＢｔ（３４１ｇ）、アミン７（１．３２ｋｇ）及びＮＭＭ（４５６ｇ，５００ｍＬ）を加えた。均質溶液が得られるまで懸濁液を２０℃で振盪した後に０〜５℃まで冷却した。ＥＤＣ（１．４５ｋｇ）を加え、ＨＰＬＣにより９への完全な変換に達したと判断されるまで（＜０．５％９，約１６時間）反応混合物をエージングさせた。反応混合物を２０℃の水（１．６Ｌ）で希釈し、播種し（１１ｇ）、０．５時間エージングさせた。バッチを水（１４．７Ｌ）で希釈して１：１ｖ／ｖの比の水：ＤＭＦとした後に０℃まで冷却した。次に、バッチを濾過し、ケーキを冷１：１水：ＤＭＦ（４ｘ２．５Ｌ）と冷水（４ｘ５．５Ｌ）で交換洗浄液として希釈した。次にケーキを室温で窒素テント／ハウス真空下に乾燥すると、標記生成物が得られた（ＨＰＬＣアッセイによる純度：＞９９．０Ａ％）。
【０２５３】
ステップ９：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸カリウム
【０２５４】
【表１１】
2005527521.tif 000088
2005527521.tif 000089
【０２５５】
メカニカルスターラー、温度プローブ、添加漏斗及び窒素入口を取付けた１００Ｌシリンダーにカルボキサミド１０とＥｔＯＨ（８４Ｌ）を加えた後、６０℃まで加熱した。得られた黄色懸濁液にＫＯＨ水溶液を加えた。得られた黄色懸濁液を１０μｍラインフィルターを通して備え付けの１００Ｌフラスコに濾過した。溶液を播種し、６０℃に３時間加熱した後、一晩かけて室温まで放冷させた。得られたスラリーを３〜４℃まで冷却し、濾過し、冷ＥｔＯＨ４Ｘ２Ｌで洗浄した。フィルターポットをＮ２流で減圧下におくと、標記塩が結晶質エタノール塩として得られた。塩の純度はＨＰＬＣアッセイによると＞９９．６Ａ％であった。塩はＧＣによると６．８ｗｔ．％エタノールを含有しており、カールフィッシャー滴定によると０．５ｗｔ．％水を含有していた。
【０２５６】
（実施例４）
７−［（｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０２５７】
【化７０】
2005527521.tif 000090
【０２５８】
ステップ１：２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５９】
【化７１】
2005527521.tif 000091
【０２６０】
本化合物はメチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して実施例３に記載したと同様に製造し、薄茶色油状物として得られた。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ７．３６（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ）及び１．３９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６２】
ステップ２：塩化｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロフェニル｝メタンアミニウム
【０２６３】
【化７２】
2005527521.tif 000092
【０２６４】
本化合物は実施例３に記載したと同様に製造し、薄いピンク色の固体として得られた。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ）及び２．８６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６６】
ステップ３：Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２６７】
【化７３】
2005527521.tif 000093
【０２６８】
実施例３に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１７（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６５（ｌＨ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｍ）及び１．６６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２７０】
ステップ４：７−［（｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）−カルボニル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例３に記載したと同様の方法で標記化合物を黄色固体として製造した。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０５（１Ｈ，ｂｓ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｍ）及び１．５１（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２７２】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ＋Ｈの計算値５０２．１５５５，実測値５０２．１５５７。
【０２７３】
（実施例５）
７−［（｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０２７４】
【化７４】
2005527521.tif 000094
【０２７５】
ステップ１：５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
【０２７６】
【化７５】
2005527521.tif 000095
【０２７７】
窒素フラッシュした密閉可能な圧力チューブに５−ブロモ−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，実施例２，ステップ２に記載したように製造）、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．１９８６，２（８）：１２１１−１６に記載されているように製造）、２，２’−ビピリジル（２４１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（２２１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを圧栓し、８５℃まで一晩加熱した。翌朝、反応混合物を冷却し、グラスファイバーフィルターで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルム（総容量約１００ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（水１００ｍＬ中ＥＤＴＡ５ｇ）を加えて２時間又は水層が水色になり、有機層が黄色になるまで撹拌した。層分離し、水層を更に２回クロロホルムで抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配を溶離液として３５分間フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１１０ｇシリカ）により残渣を精製した。濃縮フラクションにメタノールを加えて摩砕すると、生成物が白色固体として得られた。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ）及び２．４３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２７９】
ステップ２：８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
【０２８０】
【化７６】
2005527521.tif 000096
【０２８１】
最少量のＤＭＦに溶かした５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−，ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（４２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（１２２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷酢酸（１０４μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮乾涸した。得られた残渣にエタノールを加えて摩砕し、固体を減圧濾取すると、所望生成物が黄色固体として得られた。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）及び３．２８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２８３】
ステップ３：８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【０２８４】
【化７７】
2005527521.tif 000097
【０２８５】
水酸化ナトリウム（２．３１ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ，１Ｎ溶液）をＴＨＦ／メタノール（５ｍＬ）１：１溶液中の８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を一晩５０℃に加熱した。翌朝、１ＮＨＣｌ溶液を使用して均質溶液をｐＨ＝４まで酸性化した。反応混合物を冷却し、溶液から沈殿した固体を減圧濾取すると、所望生成物がオフホワイト固体として得られた。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ）及び３．２８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２８７】
ステップ４：Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２８８】
【化７８】
2005527521.tif 000098
【０２８９】
実施例３に記載したと同様の方法で８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸を塩化｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロフェニル｝メタンアミニウム（実施例４に記載したように製造）とカップリングすると、所望生成物がオフホワイト固体として得られ、放置するとナトリウム塩になった。
【０２９０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値４７５．５，実測値ＭＨ＋４７６．３。
【０２９１】
ステップ５：７−［（｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例３に記載したと同様の方法で遊離塩基を変換すると、所望塩が黄色固体として得られた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．００（１Ｈ，ｂｓ），８．７９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ）及び２．７９（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２９３】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５ＮａＯ５Ｓの計算値４９８．１２１８，実測値４９８．１２１８。
【０２９４】
（実施例６）
７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−ｆメチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０２９５】
【化７９】
2005527521.tif 000099
【０２９６】
実施例５に記載したと同様の方法で標記化合物が黄色固体として得られた。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ）ａｎｄ  ２．７８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２９８】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５Ｓ＋Ｈの計算値４６１．１２４２，実測値４６２．１２４２。
【０２９９】
（実施例７）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）−カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３００】
【化８０】
2005527521.tif 000100
【０３０１】
ステップ１：４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０２】
【化８１】
2005527521.tif 000101
【０３０３】
オーブン乾燥高圧ボンベ反応装置に無水トルエン（３０ｍＬ）を加え、溶液に窒素をバブリングした。２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸メチル（４．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，実施例３Ｃ，ステップ４に記載したように製造）とイソプロピルアミン（１２．０ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を容器に加えた。ボンベを密閉し、７０℃まで一晩加熱した。容器を冷却し、反応混合物を減圧濃縮乾涸した。０→３０％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として３０分間かけてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１２０ｇシリカ）により残渣を精製した。生成物フラクションを濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），４．０２（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）及び１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３０５】
ステップ２：塩化｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウム
【０３０６】
【化８２】
2005527521.tif 000102
【０３０７】
本化合物は実施例３，ステップ６に記載したと同様に製造し、白色固体として得られた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ）及び１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３０９】
ステップ３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３１０】
【化８３】
2005527521.tif 000103
【０３１１】
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，実施例３，ステップ７に記載したように製造）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１５４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、３０分間撹拌し、活性化エステルを予備形成した。塩化｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウム（１６８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水に注入し、１ＮＮａＯＨを使用してｐＨを〜１０に調整し、得られた溶液をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮乾涸した。残渣を塩基性水とＣＨＣｌ３に再溶解し、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ＝４まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、白っぽい固体が得られるまで濃縮した。メタノールをフラスコに加え、フラスコを５分間音波処理した。得られた固体を減圧濾取すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．７１（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ）及び１．２０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３１３】
ステップ４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（２０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１Ｎ水溶液）を加えた。フラスコを温和に加温して溶液を均質にした後、スラリーをグラスファイバーフィルターで濾過し、粉塵を除去した。固体が溶液から分離するまでスラリーを室温で撹拌した。固体を減圧濾取すると、標記化合物が黄色固体として得られた。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１６（１Ｈ，ｂｓ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ）及び１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３１５】
（実施例８）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３１６】
【化８４】
2005527521.tif 000104
【０３１７】
ステップ１：２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１８】
【化８５】
2005527521.tif 000105
【０３１９】
本化合物はイソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用して実施例７，ステップ１に記載したと同様に製造した。反応混合物を濃縮乾涸し、それ以上精製せずに使用した。
【０３２０】
ステップ２：塩化｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロフェニル｝メタンアミニウム
【０３２１】
【化８６】
2005527521.tif 000106
【０３２２】
本化合物は実施例３，ステップ６に記載したと同様に製造し、オフホワイト固体として得られた。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８６（１Ｈ，ｓ），８．３８（３Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ）及び１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３２４】
ステップ３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３２５】
【化８７】
2005527521.tif 000107
【０３２６】
実施例７，ステップ３に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．７１（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５８，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ）及び１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３２８】
ステップ４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−［（｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例７，ステップ４に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５，（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），７．０３−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ）及び１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３３０】
（実施例９）
７−（｛［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３３１】
【化８８】
2005527521.tif 000108
【０３３２】
ステップ１：２−｛［（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸
【０３３３】
【化８９】
2005527521.tif 000109
【０３３４】
メチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸（４．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，実施例３Ｃ，ステップ４に記載したように製造）をメタノールとＴＨＦの１：１溶液（４０ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１５．５ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ，１Ｎ水溶液）を加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。３ＮＨＣｌを使用して反応混合物をｐＨ＝４まで酸性化し、減圧濃縮乾涸した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＮｏｖａ  ｐａｋカラム（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，６μｍ孔径）を使用、溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により３回精製した。生成物を含むフラクションを濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８１３．３２（１Ｈ，ｂｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）及び１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３３６】
ステップ２：２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３７】
【化９０】
2005527521.tif 000110
【０３３８】
２−｛［（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸（８００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（８５４ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０７ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３０分間撹拌して活性化エステルを予備形成した。アンモニアガスを溶液に３０秒間バブリングし、反応混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、０→４０％アセトン／ヘキサン勾配を溶離液として３５分間フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム，１２０ｇシリカ）により残渣を精製した。生成物フラクションを濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３５（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．Ｈｚ）及び１．３９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３４０】
ステップ３：塩化［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロフェニル］メタンアミニウム
【０３４１】
【化９１】
2005527521.tif 000111
【０３４２】
本化合物は実施例３，ステップ６に記載したと同様に製造し、白色固体として得られた。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２９（４Ｈ，ｂｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ）及び４．０７（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３４４】
ステップ４：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３４５】
【化９２】
2005527521.tif 000112
【０３４６】
実施例７，ステップ３に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．６８（１Ｈ，ｂｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１，（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（３Ｈ，ｍ）及び１．６２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３４８】
ステップ５：７−（｛［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例７，ステップ４に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１２（１Ｈ，ｂｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７，（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７５−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ）及び１．５２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５０】
（実施例１０）
７−（｛［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３５１】
【化９３】
2005527521.tif 000113
【０３５２】
ステップ１：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３５３】
【化９４】
2005527521.tif 000114
【０３５４】
実施例７，ステップ３に記載したと同様の方法で塩化［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロフェニル］メタンアミニウム（実施例９，ステップ３）を８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例５，ステップ３）とカップリングすると、標記化合物が得られた。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．６３（１Ｈ，ｂｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ）及び３．２１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３５６】
ステップ２：７−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例７，ステップ４に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０２（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｍ），７．５８，（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ）及び３．１６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３５８】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ５Ｓ＋Ｈの計算値４４８．１０８５，実測値４４８．１０７７。
【０３５９】
（実施例１１）
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３６０】
【化９５】
2005527521.tif 000115
【０３６１】
ステップ１：２−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３６２】
【化９６】
2005527521.tif 000116
【０３６３】
４−クロロ−２−メチル安息香酸（１５．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．９ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１．０７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３４０ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流した。この時間にわたって付加ＮＢＳ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を完了させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、２回水洗した。有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。溶液が塩基性になるまでこれにトリエチルアミン（１２．０ｍＬ，８６．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で撹拌した。その後、水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物をメタノールとジエチルエーテルの混合物から５−クロロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンとして再結晶させた。メチルアミンガスを−７８℃で密閉チューブに凝縮させ、５−クロロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６．６８ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とクロロホルムに分配した。クロロホルムで３回抽出後、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミドが得られた。４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５．８１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（５．１０ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（２．５０ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液とブラインに分配した。クロロホルムで３回抽出後、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣に４０℃３日間撹拌下にＤＭＦ（５０ｍＬ）アジ化ナトリウム（０．３５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２．６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。クロロホルムで３回抽出後、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを減圧濃縮すると、２−（アジドメチル）−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドが得られた。
２−（アジドメチル）−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．８８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かし、脱ガスし、炭素担持１０％Ｐｄ（８０ｍｇ）で処理し、水素１気圧下においた。１時間後に反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮すると、２−（アミノメチル）−Ｎメチルベンズアミドが白色固体として得られた。
【０３６４】
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），及び２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
【０３６５】
ステップ２：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３６６】
【化９７】
2005527521.tif 000117
【０３６７】
実施例３に記載したと同様に、５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸を２−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンズアミドとカップリングすると所望生成物が白色固体として得られた。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１３．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）。
【０３６９】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈの計算値４７０．１４９３，実測値４７０．１４７８。
【０３７０】
（実施例１２）
５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３７１】
【化９８】
2005527521.tif 000118
【０３７２】
ステップ１：Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【０３７３】
【化９９】
2005527521.tif 000119
【０３７４】
エタンスルホニルクロリド（１０ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、これに１４重量％メチルアミン水溶液（１００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を９０℃油浴中で１時間撹拌した後、冷却し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、注意深く減圧蒸発させると、所望生成物が揮発性油状物として得られた。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．７２（１Ｈ，ｂｓ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３７６】
ステップ２：５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
【０３７７】
【化１００】
2005527521.tif 000120
【０３７８】
アルゴンフラッシュ下の乾燥密閉圧力チューブに実施例２，ステップ２に記載したように製造した５−ブロモ−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（２．０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（１．１３ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（７８５ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）及び２，２’ビピリジル（８５７ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを圧栓し、１１８℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、グラスファイバーフィルターで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルム（総容量約１００ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（水１００ｍＬ中ＥＤＴＡ５ｇ）を加えて２時間又は水層が水色、有機層が黄色になるまで撹拌した。層分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ２ｍＬに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  ｐａｋカラム（（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，，６μＭ孔径）溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製すると、生成物が黄色粉末として得られた。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）及び１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３８０】
ステップ３：８−ヒドロキシ−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
【０３８１】
【化１０１】
2005527521.tif 000121
【０３８２】
ナトリウムメトキシド（４７９ｍｇ，８．８６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１８ｍＬ）溶液を最少量のＤＭＦに溶かした５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（１．７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を５０℃まで５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２５℃で１５分間かけて氷酢酸（０．４３３ｍＬ，７ｍｍｏｌ）、次いで水（０．９３６ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾取し、１：１水：メタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、所望生成物が黄色固体として得られた。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．５５（１Ｈ，ｂｓ），９．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，２．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｂｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３８４】
ステップ４：８−ヒドロキシ−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【０３８５】
【化１０２】
2005527521.tif 000122
【０３８６】
水酸化ナトリウム（６．７３ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ，１Ｎ溶液）をジオキサン／水の２：１溶液（２０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（７３０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を５５℃に一晩加熱した。１ＮＨＣｌ溶液を使用して不透明溶液をｐＨ＝７まで酸性化した。反応混合物を冷却し、溶液から沈殿した固体を減圧濾取すると、所望生成物がオフホワイト固体として得られた。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ）及び１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ
【０３８８】
ステップ５：５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）−カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０３８９】
【化１０３】
2005527521.tif 000123
【０３９０】
８−ヒドロキシ−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸を（実施例３に記載したように製造）｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロフェニル｝メタンアミニウムクロリドに加えた。８−ヒドロキシ−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌した。これに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５分間撹拌した後、塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−メタンアミニウム（３８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  ｐａｋカラム（（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，６μＭ孔径）溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。所望フラクションを凍結乾燥すると、所望生成物が白色固体として得られた。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３７（１Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），及び１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値４７５．１３，実測値ＭＨ＋４７６．１４。
【０３９３】
ステップ６：７−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例３に記載したと同様に、遊離酸を所望塩に変換し、メタノールから結晶黄色固体として得られた。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２６（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）及び１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３９５】
ＥＳ  ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５ＮａＯ５Ｓの計算値４７６．１３８８，実測値４７６．１４１４。
【０３９６】
（実施例１３）
７−［（（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
【０３９７】
【化１０４】
2005527521.tif 000124
【０３９８】
ステップ１：２−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【０３９９】
【化１０５】
2005527521.tif 000125
【０４００】
乾燥フラスコ中でアルゴン下にＮ−メチル−１，３−プロパンジアミン（２７．５ｇ，３１２ｍｍｏｌ）とスルファミド（１０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を混合し、フラスコを一晩５０℃まで加熱した。アミンを減圧除去すると、ゲルが得られ、ヘキサンとエーテルで洗浄した。５０％酢酸エチルと塩化メチレンを溶離液として残渣をシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーにかけた。最初に溶出する無色バンドを集めて濃縮すると、所望生成物が油状物として得られた。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０６（１Ｈ，ｂｓ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ）及び１．７９（２Ｈ，ｍ）。
【０４０２】
ステップ２：８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
【０４０３】
【化１０６】
2005527521.tif 000126
【０４０４】
アルゴンフラッシュ下の乾燥密閉圧力チューブに実施例２，ステップ１に記載したように製造した５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（０．６ｇｍｓ，２．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（９５５ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（２ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（３０３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを圧栓し、１１８℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、グラスファイバーフィルターで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルム（総容量約３００ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（水３００ｍＬ中ＥＤＴＡ１５ｇ）を加えて２時間又は水層が水色、有機層が黄色になるまで撹拌した。層分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を少量のメタノールから結晶させ、濾過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、所望生成物が薄黄色固体として得られた。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．７５（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ）ａｎｄ  ２．９５（３Ｈ，ｓ），１．５（２Ｈ，ｂｕｒｉｅｄ）ｐｐｍ。
【０４０６】
ステップ３：８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
【０４０７】
【化１０７】
2005527521.tif 000127
【０４０８】
水酸化ナトリウム（３．８５ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ，１Ｎ溶液）をジオキサン／水の２：１溶液（１０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（４５２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を５５℃に一晩加熱した。１ＮＨＣｌ溶液を使用して不透明溶液をｐＨ＝７まで酸性化した。反応混合物を冷却し、溶液から沈殿した固体を減圧濾取すると、所望生成物がオフホワイト固体として得られた。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ），４．０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．４−２．０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０４１０】
ステップ４：Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０４１１】
【化１０８】
2005527521.tif 000128
【０４１２】
８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸を（実施例３に記載したように製造した）塩化｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロフェニル｝メタンアミニウムとカップリングした。８−ヒドロキシ−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌した。これに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５分間撹拌した後、塩化｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−メタンアミニウム（１９４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２４μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣに直接注入した（Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  ｐａｋカラム（（内径１０ｘ４０ｍｍ）カートリッジ，Ｃ１８，６μＭ孔径）溶離液９５−５％水（０．０２５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）。所望フラクションを凍結乾燥すると、所望生成物が白色固体として得られた。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１３．４（１Ｈ，ｂｓ），９．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｂｓ），３．８（２Ｈ，ｂｓ），３．０３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）及び２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６）ｐｐｍ。
【０４１４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５Ｓの分子量計算値５０２．１４，実測値ＭＨ＋５０３．１４。
【０４１５】
ステップ５：７−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）−カルボニル］−５−（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−８−オレイン酸ナトリウム
実施例３に記載したと同様に、遊離酸を所望塩に変換し、メタノールから結晶質黄色固体として得られた。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４０（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｂｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｓ），３．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ｂｕｒｉｅｄ）及び１．８２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０４１７】
ＥＳＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ６ＮａＯ５Ｓの計算値５０３．１５０７，実測値５０３．１５１０。
【０４１８】
（実施例１４）
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定態様として、実施例３の化合物５０ｍｇを十分微細なラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填した。実施例３Ｃ及び４〜１３の化合物のいずれか１種を含有するカプセル封入経口組成物を同様に製造することができる。
【０４１９】
（実施例１５）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転移
ＷＯ０２／３０９３０の実施例１９３に組換えインテグラーゼについて記載されている方法に従ってインテグラーゼの鎖転移活性のアッセイを実施した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで鎖移動活性の阻害を示す。例えば、実施例３，３Ｃ及び４〜１３で調製した化合物をインテグラーゼアッセイで試験した処、いずれもＩＣ５０が０．５マイクロモル未満であることが判明した。
【０４２０】
予備結合した複合体のアッセイの実施に関する詳細な説明はＷｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２，Ｈａｚｕｄａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａら．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７，１５：１７−２４；ａｎｄＨａｚｕｄａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８７：６４６−６５０に記載されている。
【０４２１】
（実施例１６）
ＨＩＶ複製の阻害のアッセイ
Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６に従ってＴ−リンパ球の急性ＨＩＶ感染の阻害アッセイを実施した。本発明の代表的化合物はこのアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例３、３Ｃ及び４〜１３で調製した化合物を本アッセイで試験した処、いずれもＩＣ９５が５マイクロモル未満であることが判明した。
【０４２２】
以上の記載により本発明の原理を教示し、例証の目的で実施例を記載したが、本発明の実施は特許請求の範囲に含まれる通常の全変形、応用及び／又は変更を含む。
【国際調査報告】
2005527521.tif 000144
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