(57)【要約】本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖の治療に有効なキナゾリン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖の治療においてそのような小分子を使用する方法、ならびにそうした化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する、ｅｒｂＢ１受容体よりもｅｒｂＢ２受容体に選択的な小分子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項２】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して６０〜１２００の範囲の選択性を有する、請求項１に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項３】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して８０〜１０００の範囲の選択性を有する、請求項２に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項４】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して９０〜５００の範囲の選択性を有する、請求項３に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項５】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１００〜３００の範囲の選択性を有する、請求項４に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項６】
ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１１０〜２００の範囲の選択性を有する、請求項５に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項７】
ＩＣ５０が約５０ｎＭ未満である、請求項６に記載の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤。
【請求項８】
哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含み、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する方法。
【請求項９】
前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、
Ｎ−｛３−［４−（５−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−プロパ−２−イニル）−２−オキソ−プロピオンアミド
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−アリル）−アミド
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）アミド
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｅ−５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸メチルエステル
３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−尿素
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−尿素
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン
（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸メチルエステル
３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
ならびに上記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に癌治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記癌が、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃部癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮体癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質(intercalating antibiotics)、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含み、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する方法。
【請求項１４】
ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含み、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する方法。
【請求項１５】
ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする癌に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする前記癌の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含み、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖の治療に有用な小分子に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの異常な細胞増殖の治療にそのような小分子を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、強力であり、かつｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ受容体に対してその相同的なファミリーメンバーであるｅｒｂＢ１チロシンキナーゼ受容体よりも高い選択性を有する小分子に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部がトランスフォームして発癌遺伝子（すなわち、活性化されて悪性腫瘍細胞を生成する遺伝子）になることによって癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞のトランスフォーメーションを誘発することのできる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードしている。あるいは、正常な原型癌遺伝子型チロシンキナーゼが過剰発現されて、増殖障害がもたらされ、時に悪性の表現型がもたらされることもある。
【０００３】
レセプター型チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通（ｓｐａｎ）しており、上皮細胞成長因子などの成長因子に対する細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内部分とを有し、細胞内部分は、キナーゼとして機能してタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を及ぼす。レセプター型チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２（ｅｒｂＢ２またはＨＥＲ２としても知られている）、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＶＥＧＦＲ、およびＥＧＦＲ（ｅｒｂＢ１またはＨＥＲ１としても知られている）が含まれる。このようなキナーゼ類は、乳癌；大腸癌、直腸癌、胃癌などの消化管の癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、膵臓癌などのヒトの一般的な癌において異常に発現されることが多い。より詳細には、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、乳、頭頚部、食道、婦人科、甲状腺の腫瘍などのヒトの多くの癌において突然変異し、かつ／または過剰発現されることもわかっている。
【０００４】
したがって、レセプター型チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の選択的増殖阻害剤として有用であることが認められている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、胸腺欠損ヌードマウスにおいて、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現させる移植されたヒト乳癌の増殖を選択的に減じるが、ＥＧＦ受容体を発現させない別の癌の増殖には影響を及ぼさない。したがって、あるレセプター型チロシンキナーゼの選択的阻害剤である本発明の化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、特に癌の治療に有用である。
【０００５】
欧州特許公報、すなわちＥＰ０  ５６６  ２２６Ａ１（１９９３年１０月２０公開）、ＥＰ０  ６０２  ８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０  ６３５  ５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０  ６３５  ４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０  ５２０  ７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、ある種の二環式誘導体、詳細にはキナゾリン誘導体が、そのチロシンキナーゼ阻害特性によって生じる抗癌特性を有するとしている。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常な細胞増殖の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤としてある種のｂｉｓ単環式および二環式アリール化合物、およびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月２８日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ  ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及する他の特許出願は、米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）および０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）であり、この両特許の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００６】
個々のチロシンキナーゼ受容体が綿密に研究されている。たとえば、ＥＧＦＲファミリーは、ＥＧＦＲ（ｅｒｂＢ１）、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）であると同定されている４種の密接に関連した受容体からなる。ｅｒｂＢ２受容体が、ヒトの乳癌および卵巣癌において過剰発現されることもわかっている（Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４４巻、７０７〜７１２ページ、１９８９年）。ｅｒｂＢ２受容体は、前立腺癌（Ｌｙｎｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３７巻、２４３ページ、１９９６年）や胃癌（Ｙｏｎｅｍｕｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５１巻、１０３４ページ、１９９１年）などの他のいくつかの癌においても高度に発現される。さらに、諸研究から、ｅｒｂＢ２遺伝子を組み込んであるトランスジェニックマウスが乳癌を発症することが発見された（Ｇｕｙｒｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ、第８９巻、１０５７８〜１０５８２ページ、１９９２年）。
【０００７】
以下の表は、ＨＥＲ２が過剰発現している患者の百分率を示している。過剰発現率は、使用する方法および診断基準に応じて変動することを留意されたい。次の論文参照文献、すなわち、（ｉ）Ｓ．Ｓｃｈｏｌｌら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＥＲ２  ｉｎ  ｏｔｈｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ｔｙｐｅｓ」、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻増刊１、Ｓ８１：Ｓ８７、２００１年；（ｉｉ）Ｋｏｅｐｐｅｎ  ＨＫ，ら、「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｙ」、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００１年２月号、第３８巻（２）：９６〜１０４ページ；（ｉｉｉ）Ｏｓｍａｎ  Ｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年９月号、第７巻（９）：２６４３〜７ページは、全文を参照により本出願に組み込む。
【０００８】
【表１】
2005527486.tif 000002
【０００９】
小分子の選択的ｅｒｂＢ２阻害剤を開発する際に遭遇した難題の１つは、ｅｒｂＢ２受容体とそのファミリーメンバーであるＥＧＦＲの相同性が高いことである。臨床治験、特にｐａｎ  ｅｒｂＢ阻害剤である化合物、すなわちＥＧＦＲファミリーのすべてのメンバーを阻害する化合物を用いて実施した臨床治験において、阻害剤に特定の標的としたファミリーメンバーに対する特異性がないと、有害事象がもたらされることがわかっている。たとえば、ｐａｎ  ｅｒｂＢ受容体阻害剤（ＣＩ−１０３３およびＥＫＢ−５６９）を用いた臨床治験では、発疹の形で経皮毒性が生じる。この発疹は、研究中の小分子が、ｅｒｂＢ１受容体を阻害しながら、有害事象をもたらすためであると考えられている。この説は、選択的ｅｒｂＢ１受容体阻害剤である化合物での臨床治験において同じ種類の経皮毒性が認められたことによって裏付けられている。たとえば、この有害事象は、ファイザーの小分子ｅｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）阻害剤ＣＰ−３５８，７７４（現在はＯＳＩ−７７４またはＴａｒｃｅｖａ（商標）と呼ばれる）とアストラゼネカの小分子ＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ１８３９（Ｉｒｒｅｓｓａ（商標））のどちらを用いた臨床研究の際にもこの有害事象が観察された。ノバルティスのｅｒｂＢ１阻害剤ＰＫＩ−１６６などの他の化合物でも、その第１相臨床治験において同様の経皮毒性がもたらされることが報告されている（２ｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｕｍｍｉｔ：２００１、米国ニュージャージー州プリンストン）。さらに、Ｉｍｃｌｏｎｅ製テーラーメード抗ｅｒｂＢ１モノクローナル抗体Ｃ−２２５を用いた研究において、同様の発疹が報告された（２ｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｕｍｍｉｔ：２００１、米国ニュージャージー州プリンストン）。Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ＰＫＩ−１６６、および前記モノクローナル抗体の構造が異なっていることを考慮して、当技術分野では現在、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害剤が、診療所でこれらの薬品を使用する患者に有意な割合で見られる経皮毒性の原因ではないかと考えられている。それとは対照的に、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対するＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（米国カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）製テーラーメードモノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）の臨床治験では、発疹が観察されなかった。したがって、小分子がｅｒｂＢ２受容体とｅｒｂＢ１受容体とを識別することができれば、臨床治験で観察される有害事象の発生を最小限に抑え、またはそれを排除することができる。このことは、当技術分野に劇的な進歩をもたらすはずである。発疹は美観を損なう性質のものであるので、化学療法における服薬遵守を低下させることもある。
【００１０】
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎは、ｅｒｂＢ２関連療法を必要とする患者を、ｅｒｂＢ１関連経皮毒性を回避する薬剤によって治療する手段を提供するものの、この薬品には、その有用性および全身への適用性を制限するかなりの欠点がある。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎは、心筋症、およびアナフィラキシーを含む過敏性反応に関して、「ブラックボックス」警告を伴う。後者の事象は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎが抗体であることに関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、ｅｒｂＢ２関連障害の治療に使用できる薬剤として妥当な作用物質であって、ｅｒｂＢ１関連経皮毒性、およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎなどのモノクローナル抗体で見られる過敏性反応を回避する作用物質が求められて止まない。さらに、選択的ｅｒｂＢ２は、乳癌や卵巣癌などのｅｒｂＢ２受容体が過剰発現される疾患の治療に有用となる。
【００１２】
Ｇａｚｉｔらは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、第３４巻、１８９６〜１９０７ページの中で、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼとｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼとを識別することが判明しているいくつかのチロホスチンに言及している。しかし、Ｇａｚｉｔらが言及した化合物の大多数は、ｅｒｂＢ２受容体よりもｅｒｂＢ１受容体に選択的であった。さらに、Ｇａｚｉｔによって同定された化合物は、ｅｒｂＢ１またはｅｒｂＢ２受容体に対して特に強力ではなかった。これより最近では、ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）およびＷＯ０１／７７１０７（２００１年１０月１８日公開）が、増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特にＨＥＲ２）阻害剤として有用な化合物に言及している。ｅｒｂＢファミリーの他のメンバー、特にｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２を選択的に阻害することのできる小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を手にすることは非常に望ましい。本発明の発明者らは、今回、強力であり、かつｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対する選択性の高い阻害剤である小分子を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する小分子ｅｒｂＢ２阻害剤に関する。本発明の好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して６０〜１２００の範囲の選択性を有する。本発明のより好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して８０〜１０００の範囲の選択性を有する。本発明のさらに好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して９０〜５００の範囲の選択性を有する。本発明の最も好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１００〜３００の範囲の選択性を有する。本発明の最高に好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１１０〜２００の範囲の選択性を有する。
【００１４】
本発明の別の特定の実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満である。本発明のより好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤のＩＣ５０は、約５０ｎＭ未満である。
【００１５】
本発明の好ましい一実施形態では、小分子ｅｒｂＢ２阻害剤は、
Ｎ−｛３−［４−（５−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−プロパ−２−イニル｝−２−オキソ−プロピオンアミド
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｅ−５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸メチルエステル
３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−尿素
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−尿素
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン
（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸メチルエステル
３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
ならびに上記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択されている。
【００１６】
本発明のより好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸メチルエステル
３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
ならびに上記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択されている。
【００１７】
本発明の最も好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、
Ｅ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸メチルエステル
ならびに上記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択されている。
【００１８】
本発明はまた、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有し、これを治療有効量用いて治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する、小分子ｅｒｂＢ２阻害剤に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して６０〜１２００の範囲の選択性を有し、治療有効量の前記ｅｒｂＢ２阻害剤によって治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して８０〜１０００の範囲の選択性を有し、治療有効量の前記ｅｒｂＢ２阻害剤によって治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して９５〜５００の範囲の選択性を有し、治療有効量の前記ｅｒｂＢ２阻害剤によって治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００２２】
本発明のより好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１００〜３００の範囲の選択性を有し、治療有効量の前記ｅｒｂＢ２阻害剤によって治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００２３】
本発明の最も好ましい実施形態では、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１１０〜２００の範囲の選択性を有し、治療有効量の前記ｅｒｂＢ２阻害剤によって治療される患者において、ｅｒｂＢ２受容体を過剰発現させる腫瘍細胞の増殖を抑制する。
【００２４】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して６０〜１２００の範囲の選択性を有する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して８０〜１０００の範囲の選択性を有する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して９０〜５００の範囲の選択性を有する。
【００２８】
また別の実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１００〜３００の範囲の選択性を有する。
【００２９】
最も好ましい実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖の治療に有効なある量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１１０〜２００の範囲の選択性を有する。
【００３０】
本発明はさらに、ｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的であり、異常な細胞増殖の治療に有効な、ある量のｅｒｂＢ２阻害化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関する。
【００３１】
本発明の好ましい一実施形態では、異常な細胞増殖は癌である。
【００３２】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌(stomach cancer)、胃部癌(gastric
cancer)、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮体癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄(spinal axis)腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せから選択される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、膀胱癌、直腸癌、胃癌、子宮体癌、頭頚部癌、および食道癌から選択される。
【００３４】
本発明のより好ましい実施形態では、癌は、腎細胞癌、胃癌、大腸癌、乳癌、および卵巣癌から選択される。
【００３５】
より好ましい実施形態では、前記癌は、大腸癌、乳癌、または卵巣癌から選択される。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍作用物質と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量のｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的なｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、細胞障害剤と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量のｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的なｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態では、細胞障害剤は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）である。
【００３９】
本発明はさらに、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、タモキシフェン、メチルプレドニソロン、シスプラチン、カルボプラチン、ＣＰＴ−１１、ゲムシタビン、パクリタキセル、およびドセタキセルからなる群から選択された化合物と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、タモキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、およびドセタキセルからなる群から選択された化合物と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、異常な細胞増殖の治療に有効な量のｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的なｅｒｂＢ２阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して５０〜１５００の範囲の選択性を有する。
【００４３】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して６０〜１２００の範囲の選択性を有する。
【００４４】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して８０〜１０００の範囲の選択性を有する。
【００４５】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して９０〜５００の範囲の選択性を有する。
【００４６】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１００〜３００の範囲の選択性を有する。
【００４７】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定したときにｅｒｂＢ１に比べｅｒｂＢ２に対して１１０〜２００の範囲の選択性を有する。
【００４８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、癌であり、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃部癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮体癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せが含まれるがこれだけに限らない。前記方法の別の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症、または再狭窄を含むがこれだけに限らない良性の増殖性疾患である。
【００４９】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍作用物質と組み合わせて、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【００５０】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物において異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞増殖は、癌であり、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃部癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮体癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の１種または複数の癌の組合せが含まれるがこれだけに限らない。前記医薬組成物の別の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、それらに限定されないが乾癬、良性前立腺肥大症、または再狭窄を含む良性の増殖性疾患である。
【００５１】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、ならびに有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍薬と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物において異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明はまた、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする癌に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする前記癌の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含む方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、いかなる比率でも、またそこで同定されたＩＣ５０がいくつであろうと、ｅｒｂＢ１よりｅｒｂＢ２に選択的である。
【００５３】
本発明はまた、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患の治療に有効な量の小分子ｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含む方法に関するものであり、前記ｅｒｂＢ２阻害剤は、いかなる比率でも、またそこで同定されたＩＣ５０がいくつであろうと、ｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的である。
【００５４】
本発明はまた、ｅｒｂＢ２を過剰発現させている細胞を有効量のｅｒｂＢ１倹約的ｅｒｂＢ２阻害剤に曝すことを含む、細胞死誘発方法に関する。一実施形態では、前記細胞は、哺乳動物、好ましくはヒトの癌細胞である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、ｅｒｂＢ２を過剰発現させている細胞を有効量のｅｒｂＢ１倹約的ｅｒｂＢ２阻害剤に曝すことを含み、さらに前記細胞を増殖抑制剤に曝すことを含む、細胞死誘発方法に関する。
【００５６】
好ましい一実施形態では、前記細胞を化学療法剤または放射線に曝す。
【００５７】
本発明はさらに、ヒトにおいて、ｅｒｂＢ２受容体を発現させている癌を治療する方法であって、前記ヒトに、ｅｒｂＢ１受容体に対する親和性が低減されている治療有効量のｅｒｂＢ２阻害剤を投与することを含む方法に関する。本発明の好ましい一実施形態では、前記癌は、ｅｒｂＢ１受容体の過剰発現を特徴としない。別の好ましい実施形態では、前記癌は、ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２受容体の過剰発現を特徴とする。
【００５８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、血管形成に付随する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害の治療に有効な量の上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢による黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖性糖尿病性網膜症に起因する網膜新血管形成などの眼球障害；リウマチ様関節炎；骨粗鬆症、パジェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、骨に転移した腫瘍に起因する高カルシウム血症、グルココルチコイド治療によって引き起こされた骨粗鬆症などの骨喪失障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、エルシニア種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、およびＡ群連鎖球菌から選択された微生物病原に関連したある種の微生物感染症が含まれる。
【００５９】
本発明はまた、上で定めたｅｒｂＢ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖薬から選択された１種または複数の物質とを、共に前記異常な細胞増殖の治療に有効な量だけ含む、動物において異常な細胞増殖哺乳を治療する方法（および医薬組成物）に関する。
【００６０】
ここで述べる方法および医薬組成物には、ある量の上で定めたｅｒｂＢ２阻害剤と共に、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤を使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらすべての特許の全体を参照により本明細書に組み込む。好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったくもたないものである。
【００６１】
さらに好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）よりもＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６２】
本発明の化合物との組合せに有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下に列挙する化合物、すなわち、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記諸化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６３】
上記で定義したｅｒｂＢ２化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤などのシグナル伝達阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子もしくは抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）と併用することもできる。
【００６４】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえばＳＵ−５４１６やＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）も、上記で定義したｅｒｂＢ２化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらすべての特許の全体を参照により本明細書に組み込む。特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、米国ワシントン州Ｋｉｒｋｌａｎｄ）；米国カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．製抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびＲｉｂｏｚｙｍｅ（米国コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）およびＣｈｉｒｏｎ（米国カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）の合成リボザイムであるアンギオザイムである。
【００６５】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤や、モノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、米国テキサス州Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を式１の化合物と組み合わせて投与してもよい。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれ、これらの各特許の全体を参照により本明細書に組み込む。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、１９９９年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／１１７，３４６号に記載のものであり、この両方の特許の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６６】
本発明の化合物と共に使用してよい他の抗増殖薬としては、酵素のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体のチロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられ、これらには、次の米国特許出願、すなわち０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）、および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）で開示され、特許請求の範囲に記載されている化合物、ならびに次の米国仮特許出願、すなわち６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）で開示され、特許請求の範囲に記載されている化合物が含まれる。前述のそれぞれの特許出願および仮特許出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６７】
上記で定義したｅｒｂＢ２阻害剤は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を向上させることのできる薬剤や、ＣＴＬＡ４をブロックすることのできる他の薬剤；他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、上記「背景技術」の節で引用した参照文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬を含むがこれだけに限らない、異常な細胞増殖または癌の治療に有用な他の作用物質と共に使用してもよい。本発明で使用できる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国仮特許出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載のものが含まれ、この特許の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６８】
本明細書で用いられる「異常な細胞増殖」とは、別段の指示がない限り、正常な調節機構の支配を受けない細胞増殖（たとえば、接触阻止の喪失）を指す。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現させ、またはレセプター型チロシンキナーゼを過剰発現させることによって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）レセプター型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍；および（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００６９】
本明細書では、小分子とは、分子量が１０００ＡＭＶ未満の非ＤＮＡ分子、非ＲＮＡ分子、非ポリペプチド分子、および非モノクローナル抗体分子を指す。好ましい小分子は、少なくとも約１００：１の比でｅｒｂＢ１よりもｅｒｂＢ２に選択的である。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「治療する」とは、別段の指示がない限り、この用語を適用する障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１種または複数の症状を後退させ、軽減し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、すぐ上で定義したとおりである。
【００７１】
用語「ｅｒｂＢ１倹約的（erbB1-sparing）」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、哺乳動物ｅｒｂＢ２関連キナーゼの様々な別形態および同族体、またはｅｒｂＢ２受容体を発現させる様々な細胞に対して活性を示し、ｅｒｂＢ１に関連した対応するキナーゼもしくは細胞に対する活性がないか、または低減されている阻害剤を意味する。その低減は、先に定義したような選択性の比の形で示す。
【００７２】
本明細書では、語句「薬学的に許容される塩」には、別段の指示がない限り、本発明の化合物に存在する可能性がある酸性または塩基性の基の塩が含まれる。性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機の酸と幅広い種類の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の、薬学的に許容される酸の付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性の酸の付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酸リン酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩、すなわち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの薬理的に許容されるアニオンを含む塩である。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を、上述の酸に加えて様々なアミノ酸とも形成することができる。
【００７３】
性質が酸性である本発明の化合物は、薬理的に許容される様々なカチオンとの塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、およびカリウム塩が含まれる。
【００７４】
生物学的等価性の基、すなわち親基と類似した空間的もしくは電気的要件を有するが、物理化学的性質または他の性質が異なるか、または改善されている基を、本発明の化合物の中に含まれるある種の官能基で置換できる。適切な例は、当分野の技術者によく知られており、ＰａｔｉｎｉらのＣｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、第９６巻、３１４７〜３１７６ページ、およびそこに引用された参照文献に記載の部分が含まれるがこれだけに限らない。
【００７５】
本発明の化合物は、不斉中心をもち、したがって鏡像異性体およびジアステレオ異性体の異なる形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体とその混合物の使用、ならびにこれらを使用するか、または含有することができるすべての医薬組成物および治療方法に関する。本発明の化合物は、互変異性体として存在することもある。本発明は、そうしたすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００７６】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換されていることを別として、上記の化合物と同一である同位体標識化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグも含む。本発明の化合物に組み入れることのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他原子の別の同位体を含んでいる、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明のある化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。その調製の容易さと検出性から、三重水素、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高い結果として生じるある種の治療利益、たとえば半減期の延長や投与必要量の減少をもたらすことができ、したがって、ある状況で好ましくなるかもしれない。上記で同定した同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、同位体標識された容易に入手できる試薬を用いて、スキームおよび／または以下の実施例および調製法で開示する手順を実施することによって調製できる。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、およびそのプロドラッグを投与することによって細菌感染を治療する方法も含む。本発明の化合物は、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、もしくはカルボキシル基を含むことができ、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、もしくはカルボン酸基に、アミド結合もしくはエステル結合によって、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２個、３個、または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、それだけに限らないが、一般に３文字表記で示される自然に存在する２０種のアミノ酸が含まれるだけでなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも含まれる。たとえば、遊離カルボキシル基を、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、第１９巻、１１５ページに概略が示されているように、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれだけに限らない基を使用して誘導体化してもよい。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［ここで、アシル基は、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこれだけに限らない基によって任意選択で置換されたアルキルエステルでよく、あるいはアシル基は、上述のようなアミノ酸エステルである。］としての誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、１０ページに記載されている。遊離アミンを、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらプロドラッグ部分はすべて、限定するものではないがエーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基を組み込んでいてよい。
【００７８】
【化１】
2005527486.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
本発明の化合物を調製するために参照することのできる一般の合成方法は、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年１月２７日公開）、およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）に出ている。米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）および同第０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）では、別の手順が述べられている。前述の特許および特許出願の全体を参照により本明細書に組み込む。当分野の技術者によく知られている方法に従って一定の出発材料を調製することができ、当分野の技術者によく知られている方法に従って合成に関する一定の変更を加えてもよい。６−ヨードキナゾリノンを調製するための標準的な手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．、Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｆ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、第５１巻５、６１６ページに出ている。パラジウムを触媒とするボロン酸の結合は、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．のＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１年、第１１巻７、５１３ページに記載されている。パラジウムを触媒とするＨｅｃｋ結合は、ＨｅｃｋらのＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９８２年、第２７巻、３４５ページ、またはＣａｂｒｉらのＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５年、第２８巻、２ページに記載されている。パラジウムを触媒として末端アルキンをハロゲン化アリールに結合させる例については、ＣａｓｔｒｏらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、第２８巻、３１３６ページ、またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７年、第７７７巻を参照されたい。末端アルキンの合成は、Ｃｏｌｖｉｎ，Ｅ．Ｗ．Ｊ．らのＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９７７年、８６９ページ；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｃ．らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、１０ページ、１９８２年；Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．らのＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第３３巻２６、１９９２年、３７１５ページ；Ｏｈｉｒａ，Ｓ．らのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第９巻、１９９２年、７２１ページ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｊ．のＡｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１９巻４、１９９７年、６９８ページ；またはＭａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６２巻１３、１９９７年、４３１３ページに記載されているように、適切に置換／保護されたアルデヒドを使用して実施することができる。
【００８０】
あるいは、末端アルキンは、２段階手順によって調製することもできる。まず、Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ．らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻９、１９９３年、１９０１ページにあるように、適切に置換／保護されたアルデヒドにＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを加える。次いで、Ｍａｌａｃｒｉａ，Ｍ．のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第３３巻、１９７７年、２８１３ページ；またはＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．らのＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第３１巻１、１９９０年、５９ページにあるように、その後塩基による脱保護を利用して、中間体の末端アルキンを単離することができる。
【００８１】
上で合成を詳述していない出発材料は、市販されているか、または当分野の技術者によく知られている方法を使用して調製することができる。
【００８２】
上記スキームで述べ、または説明した各反応では、別段の指示がない限り、圧力は重要でない。約０．５気圧から約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００８３】
スキーム１に関して、式１の化合物は、Ｒ４およびＲ５が上記で定義したとおりである式Ｄの化合物と、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１１が上記で定義したとおりである式Ｅのアミンとを、無水溶媒中、詳細には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）とｔ−ブタノール、およびフェノール、または前述の溶媒の混合物から選択された溶媒中、約５０〜１５０℃の範囲内の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間をかけて結合させることによって調製できる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元など、当分野の技術者に知られている方法によって調製することができる。Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．、Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第１９５４巻、５１４９ページ；Ｙｕｓｔｅ，Ｒ．、Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ．、Ｗａｌｌｓ，Ｆ．、のＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２年、第２３巻２、１４７ページ；または上記で参照されるＷＯ９６／０９２９４に概略が示されている方法によって、芳香族ニトロ基の還元を実施することができる。Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．らのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第７巻１０、１９９７年、１３４５ページ；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．らのＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第２０巻１８、１９９０年、２８５５ページ；またはＢｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．のＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第２５巻３２、１９８４年、３３８３ページに記載されているように、ハロニトロベンゼン前駆体から、適切なアルコールを用いるハロゲン化物の求核置換によって、適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体を調製することができる。Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を有する親アニリンの還元アミノ化によって、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物を調製することもできる。式Ｄの化合物は、Ｚ１が、ブロモ、ヨード、−Ｎ２、−ＯＴｆ（−ＯＳＯ２ＣＦ３である）などの活性のある基であるか、またはＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨなどの活性のある基の前駆体である式Ｃの化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、アルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬などの結合相手で処理することによって調製できる。式Ｃの化合物は、ハロゲン化した溶媒中、約６０℃〜１５０℃の範囲の温度で、式Ｂの化合物を、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、もしくはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦなどの塩素化試薬で、約２〜２４時間の範囲の時間をかけて処理することによって調製できる。式Ｂの化合物は、Ｚ１が上記のとおりであり、Ｚ２がＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＯＨである式Ａの化合物から、上記で参照されるＷＯ９５／１９７７４に記載の１種または複数の手順に従って調製することができる。
【００８４】
上記のどの化合物も、Ｒ４基に対して標準の操作を行うことによって、別の化合物に変換してよい。そのような方法は、当分野の技術者に知られており、ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年に概略が述べられている方法による保護基の除去；ｂ）脱離基（ハライド、メシラート、トシラートなど）を第１級もしくは第２級アミン、チオール、またはアルコールで置換して、それぞれ、第２級もしくは第３級アミン、チオエーテル、またはエーテルを生成する方法；ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，Ｂ．らのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、第１０巻、１１８９ページにあるように、カルバミン酸フェニル（または置換フェニル）を第１級もしくは第２級アミンで処理して、対応する尿素を生成する方法；ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．Ｊ．のＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２年）第４７巻、４５９５〜４５９７ページ、またはｖａｎ  Ｂｅｎｔｈｅｍ，Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．、Ｍｉｃｈｅｌｓ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｗ．Ｎ．のＳｙｎｌｅｔｔ（１９９４年）、３６８〜３７０ページにあるように、プロパルギルアルコール、ホモプロパルギルアルコール、またはＮ−ＢＯＣ保護された第１級アミンを、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−ＡＩ）処理によって、対応するＥ−アリルもしくはＥ−ホモアリル誘導体に還元する方法；ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ，Ｂ．らのＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）、第２８巻、１２０１ページにあるように、水素ガスおよびＰｄ触媒処理によって、アルキンを対応するＺ−アルケン誘導体に還元する方法；ｆ）第１級および第２級アミンを、イソシアナート、酸塩化物（または他の活性化したカルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドを得る方法；ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を用いる第１級もしくは第２級アミンの還元アミノ化；およびｈ）アルコールをイソシアナート、酸塩化物（または他の活性化したカルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、カーボネート、またはスルホン酸エステルを得る方法が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、不斉炭素原子をもつことができる。ジアステレオ異性体の混合物は、その物理的化学的差異に基づき、当業者に知られている方法、たとえばクロマトグラフィーや分別結晶によって、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を光学活性のある適切な化合物（たとえば、アルコール）と反応させて、ジアステレオ異性体の混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（たとえば、加水分解）することによって分離できる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含む、こうした異性体はすべて、本発明の一部であるとみなす。
【００８６】
性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸との幅広い種類の種々の塩を形成することができる。そうした塩は、動物に投与するためには薬学的に許容されなければならないが、実際には、最初に反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、単に、その薬学的に許容されない塩をアルカリ試薬で処理して遊離塩基化合物に戻し、その後その遊離塩基を薬学的に許容される酸の付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸の付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に同量の選択した無機酸または有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、直ぐに所望の固形塩が得られる。この所望の酸の塩は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、溶液に適切な無機酸または有機酸を加えることによって沈殿させることもできる。
【００８７】
性質が酸性である本発明の化合物は、薬理的に許容される様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、詳細には、ナトリウムおよびカリウムの塩が含まれる。このような塩はすべて、従来型の技術によって調製される。薬学的に許容される本発明の塩基の塩を調製する試薬として使用する塩基は、本発明の酸性の化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの薬理的に許容されるカチオンから得られるものが含まれる。こうした塩は、対応する酸性化合物を、薬理的に許容される所望のカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、次いで、得られる溶液を前と同様に蒸発乾固することにより調製してもよい。どちらの場合でも、反応を確実に完了させ、所望の最終産物を確実に最大限に得るために、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。本発明の単一の化合物が、酸性部分または塩基性部分を１個以上含むこともあるので、本発明の化合物は、単一化合物中に、１、２、または３個の塩を含んでいてもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、ｅｒｂＢファミリーの癌遺伝子型および原型癌遺伝子型タンパク質チロシンキナーゼ、特にｅｒｂＢ２の強力な阻害剤であり、したがってどれも、哺乳動物、特にヒトにおける増殖抑制剤（たとえば抗癌剤）としての治療用途に適している。詳細には、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房の悪性および良性腫瘍、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌、肉腫、グリア芽細胞腫、頭頚部などの様々なヒトの過剰増殖性疾患、ならびに皮膚の良性過形成症（たとえば乾癬）や良性前立腺肥大症（たとえばＢＰＨ）などの他の過形成状態の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、ある範囲の白血病および悪性リンパ種に対して活性をもち得ることが予想される。
【００８９】
本発明の化合物は、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連した異常な発現、リガンド／レセプター相互作用、または活性化もしくはシグナル伝達事象が関与する追加の障害の治療にも有用であるかもしれない。そのような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、またはシグナル伝達が関与する、神経、神経膠、星状膠細胞、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔の類の障害が含まれよう。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定済みおよび未だ同定されていないチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管形成性、および免疫性の障害において治療上有用であり得る。
【００９０】
小分子、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ受容体およびｅｒｂＢ１チロシンキナーゼ受容体を阻害し、その結果としてｅｒｂＢ２を特徴とする疾患を治療する上での有効性を示し得ることを、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ試験によって実証する。
【００９１】
小分子化合物が無傷の細胞中でｅｒｂＢキナーゼ阻害剤としてｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性であるかどうかは、以下の手順に従って判定することができる。ヒトＥＧＦＲ（ＣｏｈｅｎらのＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第６７巻：５３０３ページ、１９９３年）またはキメラＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＥＧＦＲ細胞外／ｅｒｂＢ２細胞内、ＦａｚｉｏｌｉらのＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１１巻：２０４０ページ、１９９１年）をトランスフェクトした細胞、たとえば３Ｔ３細胞を、９６ウェルプレートの１００μｌの培地（５％のウシ胎児血清、１％のｐｅｎ／ストレプトマイシン、１％のＬ−グルタミンを補充したダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ））に、１ウェルあたり１２，０００細胞で播き、５％のＣＯ２存在下、３７℃でインキュベートする。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で可溶化し、培地中０、０．３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、および１０μＭの最終濃度で試験する。細胞を３７℃で２時間インキュベートする。ＥＧＦ（最終４０ｎｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、細胞を室温で１５分間インキュベートした後、培地を吸引し、次いで、１００μｌ／ウェルの冷固定液（２００マイクロモルのオルトバナジン酸ナトリウム含有５０％エタノール／５０％アセトン）を加える。プレートを室温で３０分間インキュベートした後、洗浄緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水中０．５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄する。ブロッキング用緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水中３％のウシ血清アルブミン、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１００μｌ／ウェル）を加えた後、室温で２時間インキュベートし、その後洗浄緩衝液で２回洗浄する。西洋ワサビペルオキシダーゼに直接結合させたＰＹ５４モノクローナル抗ホスホチロシン抗体（５０μｌ／ウェル、ブロッキング緩衝液中１μｇ／ｍｌ）またはブロックしたコンジュゲート（ブロッキング緩衝液中１ｍＭのホスホチロシンを含んで１μｇ／ｍｌ、特異性を調べるため）を加え、プレートを室温で２時間インキュベートする。次いで、プレートのウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ、米国メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）をウェルあたり５０μｌ加えて比色シグナルを発色させ、０．０９Ｍの硫酸をウェルあたり５０μｌ加えることによってこれを停止する。４５０ｎＭの吸光度がタンパク質のホスホチロシン含有量を表す。ＥＧＦ処理細胞の対照（ＥＧＦ未処理）を上回るシグナルの増大が、ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ／キメラのそれぞれの活性を示す。阻害剤の効力は、各細胞系のホスホチロシンの増加を５０％に抑制するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定することによって決定する。化合物がＥＧＦＲよりもｅｒｂＢ２に対して選択的であるかどうかは、ＥＧＦＲトランスフェクタントとｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲキメラトランスフェクタントのＩＣ５０を比較して判定する。したがって、たとえば、ＥＧＦＲトランスフェクタントのＩＣ５０が１００ｎＭであり、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲキメラトランスフェクタントのＩＣ５０が１０ｎＭである化合物は、ｅｒｂＢ２キナーゼに対する選択性が１０倍である��みなす。
【００９２】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）は、その化合物を作用部位に送達することのできるいずれの方法によっても投与することができる。そのような方法には、経口的経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【００９３】
投与する活性化合物の量は、治療する患者、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方を行う医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、単位用量または分割用量で、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とする。７０ｋｇのヒトでは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日となるはずである。前記範囲の下限より少ない投与量レベルで十分に事足りる場合もあれば、有害な副作用を引き起こすことなくそれよりも多い用量を使用することもあり、だだし、そのような多めの用量は、まず数回分に小分けして１日を通して投与する。
【００９４】
活性化合物は、単独療法として適用してもよく、または他の１種または複数の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂抑制剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、またはたとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；細胞周期抑制剤；挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンやブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；および抗ホルモン剤、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、またはたとえばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択されたものを併せてもよい。このような複合（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）治療は、個々の治療成分の同時、逐次、または分割投与によって実現できる。
【００９５】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤としての経口投与に適する形態、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての非経口注射に適する形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適する形態、または座剤としての直腸投与に適する形態にしてよい。医薬組成物は、正確な各投与量の単回投与に適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来型の薬剤用担体もしくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。さらに、医薬組成物は、他の医薬もしくは薬剤、担体、アジュバントなどを含んでいてもよい。
【００９６】
代表的な非経口投与形態には、活性化合物を無菌の水溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液、またはデキストロース溶液に入れた溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝化することができる。
【００９７】
適切な薬学的担体には、不活性な希釈剤もしくは増量剤、水、および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望であれば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有していてもよい。たとえば、経口投与の場合、クエン酸などの種々の賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、およびショ糖、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤を加えて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、しばしば打錠の目的に役立つ。同類の固形組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに入れて使用してもよい。したがって、好ましい材料には、ラクトース（乳糖）および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与向けに所望されるときには、その中の活性化合物に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、これらの混合物などの希釈剤と共に、種々の甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、または色素、また所望であれば、乳化剤または懸濁化剤を合わせてもよい。
【００９８】
特定の量の活性化合物を含む様々な薬剤組成物を調製する方法は、当業者に知られており、またはこれから明白となろう。たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｅａｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
【００９９】
以下に示す実施例および調製例により、本発明の化合物およびその調製方法をさらに詳細に説明、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０１００】
以下の調製例および実施例でＨＰＬＣクロマトグラフィーに言及する場合、別段の指示がない限り、使用する一般条件は、以下のとおりである。使用するカラムは、長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（ヒューレット・パッカード製）である。サンプルを、ヒューレットパッカード−１１００システムに流す。１０分間かけて１００パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）〜１００パーセントアセトニトリルを流す勾配溶媒法を使用する。次いで、このシステムは、１００パーセントアセトニトリルで１．５分間、次いで１００パーセント緩衝液で３分間の洗浄サイクルへと進む。この期間の流速は、一定の３ｍＬ／分である。
【０１０１】
以下の実施例および調製例では、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＡＣ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【０１０２】
方法Ａ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（１）の合成：
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、５．３５ミリモル）、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１．３５ｇ、４．６５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ、０．２３ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．４７ｇ、４．６５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れた混合物を、窒素下で室温にて２時間撹拌した。濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡを使用して、シリカゲルカラムによる精製を行うと、標題化合物１．６３ｇ（９４％）が粘着性の黄色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）アミン：４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０  ｍｇ、０．２１ミリモル）と３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（４３ｍｇ、０．２１ミリモル）をｔ−ブタノール（１ｍＬ）とジクロロエタン（１ｍＬ）中で混合し、密封したバイアルに入れて９０℃で２０分間加熱した。反応液を冷却し、ＨＣｌ（気体）を５分間バブリングした。次いで、ＥｔＯＡＣを加え、その結果黄色の沈殿が生じた。その沈殿を収集し、乾燥させて、所望の生成物［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色の固体（９６ｍｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０１（（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７）、８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１、４３６．６。
【０１０４】
方法Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（２）の合成：
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド（３８５ｍｇ、２．９３ミリモル）および４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（８５０ｍｇ、１当量）を無水ＴＨＦおよびジイソプロピルアミン（２９６ｍｇ、０．４１ｍＬ、１当量）に溶解させた。この混合物に、０．０４当量のヨウ化銅（２２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一夜（約２０時間）撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この溶液を分液漏斗に移し、１×飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とし、Ｒｆ＝０．２５の画分を収集するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］−アセトアミドがオフホワイトの固体（４５４ｍｇ、５３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１２（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９１〜７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）。ｌｒｍｓ（Ｍ＋）：２９４．０、２９６．０、２９８．１。
【０１０５】
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド：ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥ（５．０／５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］アセトアミド（０．９０ｇ、３．０５ミリモル）および３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（０．６１ｇ、３．０５ミリモル）の混合物を窒素下で４０分間還流させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃに加え、ＨＣｌ塩生成物を黄褐色の固体として沈殿させ、これを減圧濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、さらに乾燥させて、１．２４ｇ（８２％）の２−クロロ−Ｎ−（３｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル）−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．０。
【０１０６】
方法Ｃ：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（３）の合成：
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（９９ｍｇ、０．２０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。得られる溶液を窒素下で１時間還流させた。濃縮した後、残渣をさらに乾燥させ、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌガスで３分間かけて処理した。得られる溶液を、激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃに加え、ＨＣｌ塩生成物を黄色の固体として沈殿させ、これを減圧濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、さらに乾燥させて、標題化合物１１０ｍｇ（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６７．３。
【０１０７】
方法Ｄ：１−（３｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−メチル−尿素（４）の合成：
１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−メチル−尿素：方法Ｂによって調製した（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．１ｇ、０．１８ミリモル）、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、１ｍＬ、２ミリモル）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で一夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し（ＧｅｎｅＶａｃＨＴ−８）、残渣をＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に再溶解させた。溶液およびＥｔＯＡｃにＨＣｌガスをバブリングして、所望の生成物の沈殿を得た。濾過によって、標題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８４（１１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４７３．０、４７５．０、４７６．０。
【０１０８】
方法Ｅ：３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−エン−１−オール（５）の合成：
３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−エン−１−オール。０．５６ｇ（１．４７ミリモル）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イン−１−オール（方法Ｂによって調製）を６ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２．３５ミリモル）の６５重量％のトルエン溶液を１ｍＬのＴＨＦに入れたもの０．７３ｍＬを加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。０℃に冷却し直し、Ｒｅｄ−Ａｌの溶液を１ｍＬのＴＨＦに入れたもの０．７３ｍＬをさらに加えた。室温で１時間撹拌した後、１０％の炭酸カリウム水溶液を滴下して混合物をクエンチし、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６５０ｍｇを得た。９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として、９０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、標題化合物２６８ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．７９（ｓ，１）、８．５７（ｍ，２）、８．３５（ｍ，２）、８．０１（ｍ，１）、７．８０（ｍ，３）、７．４１（ｍ，１）、７．２９（ｍ，１）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．７７（ｄ，Ｊ  ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．６７（ｍ，１）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１）、４．２３（ｍ，２）、２．２３（ｓ，３）。
【０１０９】
方法Ｆ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（６）の合成：
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］アミン。０．０３５ｇ（０．０９１ミリモル）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−エン−１−オールを０．５ｍＬの塩化メチレンおよび１ｍＬの二塩化エチレンに懸濁させた懸濁液に、塩化チオニル１ｍＬを加えた。反応液を１００℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させて、［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン［ＭＳ：Ｍ＋４０３．１］を得、これをＴＨＦに溶解させ、次の反応でそのまま使用した。［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンの溶液に、モルホリン０．１０ｍＬおよびトリエチルアミン０．０４４ｍＬを加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、１０％の炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層をさらに酢酸エチルでの抽出にかけ、有機層を合わせて乾燥させ、蒸発にかけて、５７ｍｇの材料を得た。９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として、生成物を、シリカゲルの分取プレート（ｐｒｅｐ  ｐｌａｔｅ）上で精製して、標題化合物２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１）、８．３３（ｍ，２）、７．９４（ｓ，１）、７．８０（ｍ，２）、７．６９（ｓ，１）、７．５８（ｍ，１）、７．２０（ｍ，１）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１）、６．４６（ｍ，１）、３．７９（ｍ，４）、３．２６（ｍ，２）、２．６３（ｍ，４）、２．２５（ｓ，３）。
【０１１０】
方法Ｇ：Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（７）の合成：
Ｅ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２４．２ミリモル）の６５重量％のトルエン溶液を９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした０℃の溶液７．５３ｍＬに、固体としての（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５．０ｇを加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、１０％の炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機相を合わせて乾燥させ、蒸発にかけた。８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として、粗製物質を１１５ｇのシリカゲルで精製すると、４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−アリル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１）、８．２４（ｍ，１）、８．０３（ｍ，２）、７．７７〜７．６５（ｍ，３）、７．１３（ｍ，２）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．５４（ｄ，１）、６．３５（ｍ，１）、４．９（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）、２．５２（ｓ，３）、１．４６（ｓ，９）。
【０１１１】
Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン。４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２１ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、２Ｎの塩酸２１ｍＬを加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、１０％の炭酸カリウム溶液で塩基性にした。この水性混合物に塩化メチレンを加え、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、乾燥させて、２．９８ｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１）、８．５３（ｍ，１）、８．２６（ｍ，２）、７．９９（ｍ，１）、７．８９（ｍ，１）、７．７７（ｍ，１）、７．３０（ｍ，３）、６．６７（ｍ，２）、３．４４（ｍ，２）、２．４７（ｓ，３）。
【０１１２】
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド。２ｍＬの塩化メチレン中の１４．４μＬ（０．２５ミリモル）の酢酸および４０．３ｍｇ（０．３３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物を１０分間撹拌し、１００．３ｍｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンで処理した。反応液を室温で一夜撹拌した。生成した沈殿を濾別し、６〜１０％のメタノール／クロロホルムを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１０６ｍｇを得た。融点２５４〜２５６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．８８（ｓ，１）、８．５８（ｓ，１）、８．４８（ｍ，１）、８．２０（ｍ，３）、７．９５（ｍ，１）、７．８３（ｍ，１）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、７．２４（ｍ，２）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．４８（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）。
【０１１３】
方法Ｈ：Ｅ−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル）−アリル）−アミド（８）：
０．１２５ｇ（０．３１ミリモル）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って調製）を１ｍＬのジクロロメタンに溶かして撹拌した０℃の溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基６０．３μＬ（０．３４ミリモル）を加えた後、４８．２μＬ（０．３４ミリモル）のクロロギ酸４−クロロフェニルを１ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を滴下した。反応液を３０分間撹拌し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、１２３μＬ（０．９４ミリモル）の（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−ピロリジンを適切に加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を１０％の炭酸カリウム中に入れてクエンチし、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を水で数回、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮（ｒｅｄｕｃｅ）し、粗製物質を得た。９６：４：０．１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液として使用して、この材料を９０ｇのシリカゲルに通して精製して、標題化合物７５ｍｇ（０．１４ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．８３（ｓ，１）、８．５６（ｓ，２）、８．２１（ｄ，１）、７．９５（ｄ，１）、７．８０（ｄ，１）、７．５０（ｄ，１）、７．２５（ｍ，２）、７．０１（ｄ，１）、６．６３（ｄ，１）、６．５３（ｍ，１）、３．９５（ｍ，２）、３．４０（ｄｄ，１）、３．２８（ｓ，３）、２．４９（ｓ，３）、２．２４（ｓ，３）、１．８５（ｍ，４）。
【０１１４】
方法Ｉ：Ｅ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド（９）：
０．１７０ｇ（０．４２ミリモル）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇによって調製）を１ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の溶液に、トリエチルアミン６５μＬ（０．４７ミリモル）を加えた後、６５μＬ（０．４５ミリモル）の塩化２−アセトキシイソブチリルを１ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した。１０％の炭酸カリウムを滴下して混合物をクエンチした。水層をジクロロメタンでの抽出にかけ、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムを溶離液として、粗製物質を９０ｇのシリカゲルで精製すると、２−アセトキシ−Ｎ−（３−（４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミドが得られた。この材料を２ｍＬのメタノールに溶かした溶液に、４１ｍｇ（３．０２ミリモル）の炭酸カリウムを０．５ｍＬの水に溶かした溶液を滴下する処理を行った。溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を水とクロロホルムとに分配した。水層をクロロホルムによる抽出に２回かけ、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物１００ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．７８（ｓ，１）、８．５０（ｓ，１）、８．４８（ｓ，１）、８．１５（ｄ，１）、７．９５（ｍ，２）、７．６５（ｍ，３）、７．２１（ｍ，２）、６．９６（ｄ，１）、６．５６（ｄｔ，１）、３．９２（ｔ，２）、２．４６（ｓ，３）、２．１。
【０１１５】
以下の実施例は、上述の方法を使用して調製を行った。
【０１１６】
【表２】
2005527486.tif 000004
【０１１７】
実施例１７
上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを使用して、ｅｒｂＢ１受容体の自己リン酸化およびｅｒｂＢ２受容体の自己リン酸化についてのＩＣ５０値を測定した。以下の表は、小分子のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼとｅｒｂＢ１チロシンキナーゼに対する選択性をｅｒｂＢ２：ｅｒｂＢ１選択性比という比の形で示す。後方の欄では、各小分子のｅｒｂＢ２受容体に対する効力（ＩＣ５０）を、次の記号、すなわち、＊＊＊を＜２０ｎＭ、＊＊を２１〜５０ｎＭ、＊を５１〜１００ｎＭとして示す。以下に示す小分子化合物は、効力があり、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対する選択性の高い阻害剤である。
【０１１８】
【表３】
2005527486.tif 000005
【国際調査報告】
2005527486.tif 000006
2005527486.tif 000007
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