(57)【要約】式（１）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体もしくは加水分解可能エステルが開示される。その化合物の製造方法および使用も開示される。特に、治療上有効量の式（１）の化合物を投与する段階を有する、１以上のヒトPPAR−α、γまたはδ（「hPPAR」）に関連する疾患または病態の治療方法が開示される。【化１】2005532272.tif 000424
2005532272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体もしくは加水分解可能エステル。
【化１】
2005532272.tif 000423
［式中、
R1およびR2は独立に、水素、Ｆ、CF3、C1-3アルキルであるか；あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
R4およびR5は独立に、水素、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、-OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノであり；
R7およびR8は独立に、Ｈ、Ｆ、CF3またはC1-3アルキルであり；R7およびR8が結合している炭素は、式中の酸素に対してメタもしくはパラでベンゼン環に結合しており；
ｎは１または２であり；
ｙは１または２であり；
R6は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり；前記フェニルまたはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、ハロゲン、パーフルオロC1-3アルキル、OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-3アルキル、SC1-3アルキル、SO2C1-3アルキル、SO2C1-3パーフルオロアルキル、SOC1-3パーフルオロアルキル、SOC1-3アルキル、パーフルオロSC1-3アルキル、CN、フェニル（ハロゲン、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）および５員もしくは６員ヘテロアリール（C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、パーフルオロC1-3アルキル、NHC1-3アルキルおよびN（C1-3アルキル）2から選択される１個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１、２もしくは３個の部分構造で置換されていてもよく；
R3は、ハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、OC1-3アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CN、O-パーフルオロC1-3アルキルおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員ヘテロアリール（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノC1-3アルキル、アセチル、ニトロ、N（CH3）2、NHR21（R21は、C1-3アルキル、-C（O）C1-3アルキル、-C（O）OC1-3アルキルまたはSO2CH3である）、ピペリジン-4-イル（C1-5アルキル、ベンジル、アセチル、C（O）OC1-5アルキル、C（O）Oベンジル、C（O）NH2、C（O）NHC1-3アルキル、SO2CH3から選択される部分構造で窒素において置換されている）、4-（4-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択される１個もしくは２個の部分構造によって置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基であるか、もしくはそのヘテロアリールにおける２個の隣接する炭素原子が置換されていることでベンゼン環を形成し、それによって縮合二環を形成しており、この場合得られたベンゼン環は、C1-3アルキル、ハロゲンおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基である。］
【請求項２】
R1およびR2が独立に、水素またはC1-3アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2の両方が水素であるか、両方がメチルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR5が独立に、水素、C1-3アルキル、パーフルオロC1-3アルキル、-OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-3アルキル、ハロゲンまたはシアノである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５】
R4およびR5のうちの少なくとも一方が水素である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６】
R4およびR5のうちの一方が水素であり、他方がそれ以外である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７】
水素以外であるR4およびR5のうちの一方が、式中の酸素に対してオルトである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R7およびR8が独立に水素またはメチルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９】
R7およびR8の両方が水素であるか、あるいは両方がメチルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｙが１である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6が、Ｆ、Cl、CF3、OCF3、５員の含窒素ヘテロアリール（C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、パーフルオロC1-3アルキル、NHC1-3アルキルおよびN（C1-3アルキル）2から選択される１個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよいフェニルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,4-オキサジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、それが場合によってはハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員のヘテロアリール（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される部分構造によって置換されているか、もしくはR3は置換されて、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールから選択される縮合二環を形成している前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、ピリミジンまたはピリジンであり、それが場合によってはハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員のヘテロアリール、ヒドロキシC1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される部分構造によって置換されている前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１４】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メトキシフェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［2-シアノ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-（4-｛2-［（4-クロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-フルオロベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸；
5-エチル-N-｛2-［3-プロピル-4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］エチル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸；
5-エチル-N-｛2-メチル-2-［4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］プロピル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン；
［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸；
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］酢酸；
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノキシ］酢酸；
［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-エチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸；
2-［4-（2-｛［5-（ヒドロキシメチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛［4-（2-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
2-［4-（2-｛［4-（3,4-ジフルオロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸；
ならびにこれらの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体および加水分解可能エステル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸、2-［4-（2-｛［4-（2-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸、2-［4-（2-｛［4-（3,4-ジフルオロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸ならびにこれらの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体および加水分解可能エステルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R1およびR2がいずれも水素であるかいずれもメチルであり；R4およびR5のうちの少なくとも一方が水素であり；R7およびR8がいずれも水素であるかいずれもメチルであり；ｙが１であり；R6が、F、Cl、CF3、OCF3、5員の含窒素ヘテロアリール（C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、パーフルオロC1-3アルキル、NHC1-3アルキルおよびN（C1-3アルキル）2から選択される１個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよいフェニルであり；R3が、チアゾール、ピリミジンまたはピリジンであり、それが場合によってはハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員のヘテロアリール、ヒドロキシC1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される部分構造によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、hPPAR作働薬である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１８】
ヒトPPAR−α、γまたはδ（「hPPAR」）のうちの１以上が関連する疾患または病態の予防または治療方法であって、治療上有効量の請求項１７に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
前記疾患または病態が、関連糖尿病性脂質代謝異常および混合脂質代謝異常などの脂質代謝異常、症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症などの心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬などの上皮過増殖疾患、および、肥満、神経性大食症および神経性食欲不振などの障害を患う患者における肺および腸ならびに食欲および食物摂取の調節が関連する病態からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または病態が、糖尿病および心血管疾患ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合脂質代謝異常などの病態からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記いずれかの請求項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療で使用される前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２３】
hPPAR介在疾患または病態の治療用の医薬製造のための前記いずれかの請求項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物に関する。詳細には本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化させる化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の製造方法、それの医学での使用、それを含む医薬組成物、ならびにPPAR介在の疾患もしくは病態の予防または治療方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患には、いくつかの独立の危険因子が関連している。それには、高血圧、高フィブリノーゲンレベル、高トリグリセリドレベル、高LDLコレステロール値、高総コレステロール値,および低HDLコレステロール値などがある。HMGCoAレダクターゼ阻害薬（「スタチン類」）は、高LDL-cレベルを特徴とする病態の治療において有用である。LDL-cを低下させるだけでは、一部の患者、特にLDL-cレベルが正常な患者において、心血管疾患のリスクを低下させる上で十分ではないことが明らかになっている。この群は、低HDL-cという独立の危険因子によって確認される。低HDL-cレベルに関連する心血管疾患のリスク上昇に対しては、薬物療法による対処は奏功していない（すなわち現時点では、HDL-cを上昇させる上で有用な薬剤は市場に出ていない）（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
【０００３】
症候群Ｘ（代謝症候群を含む）は、高インシュリン血症、肥満、高トリグリセリド値、高尿酸値、高フィブリノーゲン値、高密度小LDL粒子およびプラスミノーゲン活性化阻害因子１（PAI-1）の高レベル、ならびに低レベルのHDL-cなどの異常の総称としてゆるく定義される。
【０００４】
NIDDMは、異常なグルコースの産生および骨格筋によるグルコース取り込みの低下を生じさせるもので、インシュリン抵抗と呼ばれる。これらの因子は最終的に、耐糖能障害（IGT）および高インシュリン血症に至らしめる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、ウィルソンらの報告（Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. (1997) Vol 1 pp 235-241およびWillson T.M. et. al., J. Med. Chem (2000) Vol 43 p527-549.）を参照されたい。作用因子リガンドの受容体への結合によって、PPAR標的遺伝子がコードするmRNAの発現レベルに変化が生じる。
【０００６】
３種類の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が確認されており、PPAR−α、PPAR−γおよびPPAR−δ（NUC1またはPPAR−βとも称される）と称される。これらのPPARは、PPAR応答要素（PPRE）と称されるDNA配列要素に結合することで、標的遺伝子の発現を調節する。現在までのところ、PPRE類は、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多くの遺伝子のエンハンサー中で確認されており、そのことは脂質生成の信号伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいてPPARが極めて重要な役割を果たしていることを示唆している（H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296, 4 (1993)）。
【０００７】
チアゾリジンジオン類がPPAR−γの強力かつ選択的な活性化剤であり、PPAR−γ受容体に直接結合することが報告されており（J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 （1995））、PPAR−γが、チアゾリジンジオン類の治療作用の標的となっている可能性があることを示す証拠となっている。
【０００８】
例えばトログリタゾンなどの核受容体PPARγ活性化剤が、臨床で２型糖尿病患者において、インシュリン作用を促進し、血清グルコースを低下させ、血清トリグリセリドレベル低下に小さいが重要な効果を有することが明らかになっている。例えば、ケリーらの報告（D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998)）、ジョンソンらの報告（M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997)）およびロイテンガーらの報告（M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997)）を参照されたい。
【０００９】
このトリグリセリド低下効果の機序は主として、リポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘発による超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランス上昇であるように思われる。例えば、ステールらの報告（B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997)）を参照されたい。
【００１０】
フィブラート類は、血清トリグリセリドを20〜50％低下させ、LDLcを10〜15％低下させ、LDL粒径をよりアテローム形成性の高密度小粒子LDLからそうでない正常密度LDLにシフトさせ、HDLcを10〜15％上昇させることができる薬剤群である。実験的証拠は、血清脂質に対するフィブラート類の効果に、PPARαの活性化が介在していることを示している。例えば、ステールらの報告（B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997)）を参照されたい。PPARαの活性化によって、肝臓での脂肪酸異化を増加させ、デノボ脂肪酸合成を減少させる酵素の転写が生じ、その結果トリグリセリド合成およびVLDL産生／分泌を減少させる。さらに、PPARα活性化によって、アポC-IIIの産生が減少する。LPL活性の阻害因子であるアポC-IIIが減少すると、VLDLのクリアランスが増加する。例えば、オーベルクスらの報告（J. Auwerx et al., Atherosclerosis,  (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)）を参照されたい。
【００１１】
１以上のPPARを活性化するか、さもなければそれと相互作用するある種の化合物が、動物モデルでのトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの調節に関係していることが示されている。例えば、米国特許第5847008号（Doebber et al.）および同5859051号（Adams et al.）ならびにPCT公開WO97/28149（Leibowitz et al.）およびWO99/04815（Shimokawa et al.）を参照されたい。最近の報告では（Berger et al., J. Biol. Chem. 1999）, vol. 274, pp. 6718-6725）、PPARδ活性化は、グルコースやトリグリセリドのレベルを調節しているようには思われないと述べられている。
【発明の開示】
【００１２】
１態様において本発明は、下記式（１）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体および加水分解可能エステルを提供する。
【化１】
2005532272.tif 000003
【００１３】
式中、
R1およびR2は独立に、水素、Ｆ、CF3、C1-3アルキルであるか；あるいはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
R4およびR5は独立に、水素、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、-OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノであり；
R7およびR8は独立に、Ｈ、Ｆ、CF3またはC1-3アルキルであり；R7およびR8が結合している炭素は、式中の酸素に対してメタもしくはパラでベンゼン環に結合しており；
ｎは１または２であり；
ｙは１または２であり；
R6は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり；前記フェニルまたはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、ハロゲン、パーフルオロC1-3アルキル、OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-3アルキル、SC1-3アルキル、SO2C1-3アルキル、SO2C1-3パーフルオロアルキル、SOC1-3パーフルオロアルキル、SOC1-3アルキル、パーフルオロSC1-3アルキル、CN、フェニル（ハロゲン、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）および５員もしくは６員ヘテロアリール（C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、パーフルオロC1-3アルキル、NHC1-3アルキルおよびN（C1-3アルキル）2から選択される１個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１、２もしくは３個の部分構造で置換されていてもよく；
R3は、ハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、OC1-3アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CN、O-パーフルオロC1-3アルキルおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員ヘテロアリール（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノC1-3アルキル、アセチル、ニトロ、N（CH3）2、NHR21（式中、R21は、C1-3アルキル、-C（O）C1-3アルキル、-C（O）OC1-3アルキルまたはSO2CH3である）、ピペリジン-4-イル（窒素において、C1-5アルキル、ベンジル、アセチル、C（O）OC1-5アルキル、C（O）Oベンジル、C（O）NH2、C（O）NHC1-3アルキル、SO2CH3から選択される部分構造で置換されている）、4-（4-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択される１個もしくは２個の部分構造によって置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基であるか、あるいはそのヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子が置換されていることでベンゼン環を形成し、その結果縮合二環を形成していることでもよく、またこの場合得られたベンゼン環は、場合によってはC1-3アルキル、ハロゲンおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい。
【００１４】
別の態様において本発明は、１以上のヒトPPAR−α、γまたはδ（「hPPAR」）が介在する疾患または病態の予防または治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を開示するものである。hPPARが介在する疾患または病態には、関連糖尿病性脂質代謝異常および混合脂質代謝異常などの脂質代謝異常、症候群Ｘ（本願においては、これは代謝症候群も包含するものと定義される）、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症などの心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬などの上皮過増殖疾患、および、肥満、神経性大食症および神経性食欲不振などの障害を患う患者における肺および腸ならびに食欲および食物摂取の調節が関連する病態などがある。特に本発明の化合物は、糖尿病および心血管疾患ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合脂質代謝異常などの病態の治療および予防において有用である。
【００１５】
別の態様において本発明は、好ましくは製薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の態様において本発明は、治療、特にはヒト医療で使用されるための本発明の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様において本発明は、hPPAR介在の疾患または病態の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」とは、式（１）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、酸等配体および加水分解可能エステルを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「それの酸等配体」とは、式（１）で式中のCO2H基が、機能的にカルボン酸基と等価であると一般に認められる基で置換されていることを意味する。好ましい酸等配体は、テトラゾールである。
【００２０】
本明細書で使用される場合「アルキル」、ならびに「パーフルオロアルキル」などのアルキルを含有する用語は、別段の断りがない限り直鎖または分岐のものを意味する。
【００２１】
好ましくはR1およびR2は独立に、水素またはC1-3アルキルである。より好ましくはR1およびR2は、両方が水素であるか、両方がメチルである。
【００２２】
好ましくはR4およびR5は独立に、水素、C1-3アルキル、パーフルオロC1-3アルキル、-OC1-3アルキル、パーフルオロOC1-3アルキル、ハロゲンまたはシアノである。最も好ましくは、R4およびR5のうちの少なくとも一方が水素であり、R4およびR5の一方が水素であり、他方がそうではない場合、水素ではないものは、好ましくは式中の酸素に対してオルト位である。
【００２３】
好ましくはR7およびR8は独立に、水素またはメチルである。より好ましくはR7およびR8は、両方が水素であるか、あるいは両方がメチルである。
【００２４】
好ましくは、ｙは１である。
【００２５】
好ましくはR6は、フェニルである。より好ましくはR6は、Ｆ、Cl、CF3、OCF3、５員の含窒素ヘテロアリール（C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、パーフルオロC1-3アルキル、NHC1-3アルキルおよびN（C1-3アルキル）2から選択される１個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよいフェニルである。
【００２６】
好ましくはR3におけるヘテロアリール基は、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,4-オキサジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、それが場合によってはハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員のヘテロアリール（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される部分構造によって置換されているか、もしくはR3は置換されて、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールから選択される縮合二環を形成している。より好ましくは、R3におけるヘテロアリール基は、チアゾール、ピリミジンまたはピリジンであり、それが場合によってはハロゲン、C1-6アルキル、パーフルオロC1-6アルキル、フェニル（C1-3アルキル、ハロゲン、OC1-3アルキル、アセチル、CNおよびパーフルオロC1-3アルキルから選択される１個もしくは２個の部分構造で置換されていてもよい）、５員もしくは６員のヘテロアリール、ヒドロキシC1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される部分構造によって置換されていてもよい。
【００２７】
好ましくは、式（１）の化合物はhPPAR作働薬である。式（１）のhPPAR作働薬は、１つのタイプに対してのみの作働薬（「選択的作働薬」）、２種類のPPARサブタイプに対する作働薬（「デュアル作働薬」）または３種類のサブタイプ全てに対する作働薬（「汎作働薬」）であることができる。本明細書で使用される場合、「作働薬」または「活性化化合物」あるいは「活性化剤」などは、下記の結合アッセイで関連するPPAR（例えばhPPARδ）に対して、pKiが少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0であり、濃度10-5M以下での下記のトランスフェクションアッセイにおいて適切な表示されている陽性対象と比較して、関連するPPARの少なくとも50％の活性化を行う化合物を意味する。より好ましくは、本発明の化合物は、10-6M以下の濃度で関連するトランスフェクションアッセイにおいて、少なくとも１種類のヒトPPARの50％活性化を行う。より好ましくは本発明の化合物は、10-7M以下の濃度で関連するトランスフェクションアッセイにおいて、少なくとも１種類のヒトPPARの50％活性化を行う。
【００２８】
本発明の化合物が、それの製薬上許容される塩または溶媒和物の形態でも利用可能であることは、当業者には明らかであろう。式（１）の化合物の生理的に許容される塩には、製薬上許容される無機または有機酸もしくは塩基から形成される従来の塩、ならびに４級アンモニウム酸付加塩などがある。好適な酸塩のより具体的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロイド酸塩（steroic）、タンニン酸塩などがある。シュウ酸塩などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩を得る上での中間体として有用な塩の製造において有用な場合がある。好適な塩基塩のより具体的な例には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩およびプロカイン塩などがある。有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それの反応や沈殿もしくは結晶化を行う溶媒と錯体を形成することができることは明らかであろう。それらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られる。式（１）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。以下において本発明による化合物に言及する場合、それは式（１）の化合物と製薬上許容される塩および溶媒和物の両方を含むものである。
【００２９】
当業者には、式（１）の化合物に立体中心が存在することは明らかであろう。従って本発明は、式（１）の全ての可能な立体異性体および幾何異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体も含む。式（１）の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは最終生成物の分割によって、あるいは異性体的に純粋な原料または都合のよい中間体からの立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または原料の分割は、当業界で公知のいずれかの好適な方法によって行うことができる。例えば、エリエールの著作（Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962)）およびウィレンによる表（Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen）を参照されたい。さらに、式（１）の化合物の互変異体が可能である状況では、本発明はその化合物の全ての互変異体を含むものである。
【００３０】
本発明の化合物およびそれの製薬上許容される誘導体は簡便には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は簡便には、１以上の生理的に許容される担体または賦形剤との混合で従来の形態での使用向けに提供することができる。
【００３１】
本発明の化合物を原体化合物として治療に投与することは可能であるが、医薬製剤として本活性成分を提供することが好ましい。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、それの被投与者に対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【００３２】
従って、本発明はさらに、式（１）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の製薬上許容されるそれのための担体と、そして場合によっては他の治療成分および／または予防成分とともに含む医薬製剤を提供する。
【００３３】
その製剤には、経口投与、非経口投与（皮下［例えば注射もしくはデポー錠による］、皮内、クモ膜下、筋肉内［例：デポー］、および静脈内などが含まれる）、直腸投与および局所投与（皮膚投与、口腔内投与および舌下投与などが含まれる）に好適なものなどがある。ただし、最も好適な経路は、例えば被投与者の病態および障害によって決まり得るものである。製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分から構成される担体と本化合物（「活性成分」）とを合わせる段階がある。概して製剤は、液体担体または微粉砕固体担体あるいはその両方と活性成分とを均一かつ十分に合わせ、必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することで製造される。
【００３４】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤（例：特に小児投与用のチュアブル錠など）などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液剤；あるいは水中油型乳濁液剤または油中水型乳濁液剤として提供することができる。本活性成分は、ボラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００３５】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤（例：シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例：乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿展剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの他の従来の賦形剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の本活性成分を圧縮することで製造することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。錠剤は場合により、コーティングや刻印を施すことができ、含まれている本活性成分の遅延放出または制御放出を行うように製剤することができる。錠剤は、当業者に公知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００３６】
別の形態として、本発明の化合物は、例えば水系または油系の懸濁液、溶液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシルなどの経口液体製剤に組み込むことができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水その他の好適な媒体を用いて再生するための乾燥品として提供することができる。そのような液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂などの懸濁剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；扁桃油、精製ヤシ油、オイル状エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水系媒体（食用油を含むことができる）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロプルまたはソルビン酸などの保存剤などの従来の添加剤を含むことができる。そのような製剤は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤として製剤することもできる。
【００３７】
非経口投与用の製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を対象の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系の無菌懸濁液などがある。
【００３８】
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に注射用水などの無菌液体担体を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即席調合注射液および懸濁液を、前述の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することもできる。
【００３９】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供することができる。
【００４０】
例えば口腔内投与または舌下投与のような口内での局所投与用の製剤には、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントなどの香味を施した基剤中に本活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に本活性成分を含むパステル剤などがある。
【００４１】
本化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。つまり例えば、本化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは少し可溶性の誘導体（例えば、少し可溶性の塩）として製剤することができる。
【００４２】
特に上記で言及した成分以外に、製剤には、対象となる製剤の種類に関して当業界で常套である他の試剤を含有させることができる。例えば、経口投与に好適なものには、香味剤などがあり得る。
【００４３】
治療に言及した場合には、それは確定した疾患または症状の治療と同じように予防にも及ぶことは、当業者には明らかであろう。さらに、治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療対象の病態の性質ならびに患者の年齢および状態に応じて変動し得るものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量によって決まるものであることは明らかであろう。しかしながら、成人の治療に用いられる用量は代表的には、0.02〜5000mg／日、好ましくは１〜1500mg／日の範囲である。所望の用量は簡便には、単一用量で、あるいは適切な間隔で投与される分割用量、例えば１日に２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として提供することができる。本発明による製剤は、0.1〜99％の本活性成分を、都合よくは錠剤およびカプセルに30〜95％、液体製剤には３〜50％含むことができる。
【００４４】
本発明で使用される式（１）の化合物は、例えばスタチン類および／またはMTP阻害薬およびLDLR上昇剤などの他の脂質低下剤のような他の治療薬と組合せで用いることができる。本発明の化合物は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素類および／またはPPAR−γ、PPAR−αもしくはPPAR−α／γ作働薬（例：ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類）などの抗糖尿病薬と組合せで用いることもできる。前記化合物は、テルミサルタンのようなアンギオテンシン（angistensin）拮抗薬、ラシジピンのようなカルシウムチャンネル拮抗薬およびエナラプリルのようなACE阻害薬などの抗高血圧剤と組合せで用いることもできる。従って本発明は、さらに別の態様で、hPPAR介在疾患の治療における、式（１）の化合物と別の治療剤との組合せの使用を提供する。
【００４５】
式（１）の化合物を他の治療剤と組合せで用いる場合、それらの化合物は、都合のよい経路によって順次または同時に投与することができる。
【００４６】
上記で言及した組合せは、医薬製剤の形態で使用するために都合よく提供してもよく、至適的には製薬上許容される担体または賦形剤と一緒の、上記で定義の組合せを含む医薬製剤は本発明の別の態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組合せた医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００４７】
同一の製剤に組み合わせた場合、その２つの化合物は安定で、互いにまた製剤の他の成分とも適合性でなければならず、そうして投与用に製剤できることは明らかであろう。別々に製剤する場合、それらは、都合よくは当業界でそのような化合物に対して既知のやり方により、都合のよい製剤で提供することができる。
【００４８】
式（１）の化合物を、同じhPPAR介在疾患に対して活性な第２の治療薬と組合せで用いる場合、各化合物の用量はその化合物を単独で用いる場合とは異なるものとなる場合がある。適切な用量は、当業者には容易にわかるであろう。
【００４９】
さらに、式（１）の化合物の製造方法が提供される。別段の断りがない限り、定義はいずれも上記の通りである。
【００５０】
本発明の化合物は、Ａ〜Ｍのような部分構造ならびに各種の市販の、さもなくば公知の試薬を用いて、下記の図式４〜７に示すようにして簡便に製造することができる。部分構造Ａ〜Ｍは、市販されている公知の化合物であるか、さもなくば以下の図式１、２および３に示すようにして製造される。以下に示す構造において、R1、R2、R4、R5、R6およびｎなどの変数はいずれも、別段の断りがない限り式（１）に対して上記で定義した通りである。これらの構造において、「Ａ」は式（１）におけるC（R7）（R8）を表し、R′、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19およびR20は、適宜にフェニル基またはヘテロアリール基の置換基を表す。
【化２】
2005532272.tif 000004
【００５１】
下記の図式１は、部分構造ＡおよびＢの一般的製造を示したものである。そのような製造においては、K2CO3、Cs2CO3またはNaHなどの好適な塩基の存在下でのα−ブロモアルカン酸エステルによる3-または4-ブロモフェノールのアルキル化と、それに続くN-ビニルまたはアリル-フタルイミドとのパラジウム触媒反応によって、一般式Ｎのオレフィン中間体を得る。オレフィン化合物Ｎの接触水素化と、それに続くフタルイミド基のヒドラジン分解によって、１級アミン部分構造Ａが得られる。これらのアミン部分構造Ａは、還元的アミノ化条件下でアルデヒドと縮合させることができるか、あるいはアルキルハライドでアルキル化して２級アミン部分構造Ｂを得ることができる。
【００５２】
図式１
【化３】
2005532272.tif 000005
【００５３】
上記図式中、
base：塩基
solvent：溶媒
heat：加熱
hydrazine：ヒドラジン
reflux：還流
3- or 4-Br-phenol：3-または4-Br-フェノール
（ortho-tolyl）3P：（オルト−トリル）3Ｐ
N-vinylphthalimide：Ｎ−ビニルフタルイミド
N-allylphthalimide：Ｎ−アリルフタルイミド
である。
【００５４】
以下の図式２には、部分構造ＣおよびＤの一般的製造を示してある。そのような製造では、NaOHの存在下での4-メトキシ-ベンズアルデヒド試薬とニトロメタンとの縮合によって、対応するニトロオレフィン誘導体が得られ、それを次にボランなどの還元剤と反応させて、１級アミン部分構造Ｃを得る。アミン部分構造Ｃは、還元的アミノ化条件下でアルデヒドと縮合させることができるか、あるいはアルキルハライドでアルキル化して２級アミン部分構造Ｄを得ることができる。
【００５５】
図式２
【化４】
2005532272.tif 000006
【００５６】
上記図式中、
aldehyde：アルデヒド
base：塩基
である。
【００５７】
以下の図式３には、部分構造ＢおよびＤの製造についての別の合成経路を示してある。このような製造では、還元的アミノ化条件下での4-ヒドロキシ-またはメトキシフェネチルアミン試薬のアルデヒドとの縮合によって、２級アミン部分構造Ｄが得られる。R′がメチルである部分構造Ｄは、三臭化ホウ素などの試薬でO-脱メチル化して、対応する非マスクフェノール[unmasked phenol]誘導体を得ることができる。これらのフェノール誘導体は、NaHなどの好適な塩基の存在下にα−ブロモアルカン酸エステルでO-アルキル化して、部分構造Ｂを得ることができる。
【００５８】
図式３
【化５】
2005532272.tif 000007
【００５９】
上記図式中、
heat：加熱
first demethylation with BBr3, then alkylation as above：最初にBBr3による脱メチル化、次に上記の方法によるアルキル化
である。
【００６０】
以下の図式４には、R3がベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたはピリジンのいずれかである一般式（１）の化合物の一般的製造を示してある。そのような経路では、高温でのＡ、Ｂ、ＣまたはＤなどの部分構造と、部分構造Ｈ〜Ｍなどの2-クロロ（またはブロモ）-複素環式試薬との縮合が行われて、一般式ＯまたはＰの化合物を得る。ＡまたはＣなどの１級アミン部分構造を用いる場合、得られる生成物Ｏを、NaHなどの好適な塩基を用いたアルキルハライドによるアルキル化によってさらに誘導体化して、一般式Ｐの中間体を得ることもできる。
【００６１】
ＡまたはＢなどの部分構造から誘導される一般式Ｐの中間体は、対応するメチルエステル、エチルエステルまたはtert-ブチルエステルとして、そのカルボン酸官能基が保護されている。これらのエステルの加水分解（メチルおよびエチルエステルの場合にはLiOHまたはNaOHで、tert-ブチルエステルの場合にはTFAで）によって、一般式（１）の対応するカルボン酸を得る。
【００６２】
ＣまたはＤなどの部分構造から誘導される一般式Ｐの中間体は、対応するメチルエーテルとして、そのフェノール部分構造が保護されている。それらは、三臭化ホウ素などの試薬を用いて脱メチル化することができ、対応する非マスクフェノール誘導体を、図式８〜10に示した３種類の合成プロトコールのいずれかによって、式（１）のカルボン酸またはテトラゾール化合物に変換することができる。
【００６３】
第１のプロトコールでは、図式８に示したように、アセトン中のNaOHを用いて2-トリクロロメチル-2-プロパノールで直接、非マスクフェノールをアルキル化して、R1＝R2＝メチルである式（１）のカルボン酸を得ることできる。
【００６４】
第２のプロトコールでは、図式９に示したように、α−クロロ（またはブロモ）アルカン酸エステルで非マスクフェノールをアルキル化して、対応するα−フェノキシエステルを得ることができ、それを次に加水分解して、式（１）のカルボン酸とする。
【００６５】
第３のプロトコールでは、図式10に示したように、Cs2CO3などの好適な塩基を用いてクロロアセトニトリルで非マスクフェノールをアルキル化して、対応するα−フェノキシ-アセトニトリル誘導体を得ることができる。これらのニトリル中間体を、酸化ジブチルスズの触媒作用下にトリメチルシリルアジドと高温にて反応させて、R1＝R2＝水素である式（１）のテトラゾール化合物を得ることができる。
【００６６】
図式４
【化６】
2005532272.tif 000008
【００６７】
上記図式中、
2-Cl （or Br）-Heterocycle：2-Cl（またはBr）−複素環
base：塩基
solvent：溶媒
heat：加熱
Alkyl halide：アルキルハライド
Aldehyde：アルデヒド
Heterocycle：複素環
As per schemes 8, 9 or 10, depending on the nature of R：Ｒの性質に応じて図式８、９または10に従って
R' denotes the possibility for some substituent other than hydrogen to be present：Ｒ′は、水素以外の何らかの置換基が存在する可能性を示す
である。
【００６８】
以下の図式５には、R3がピリジン環である式（１）の化合物の一般的製造を示してある。そのような経路では、EDCIなどの好適なカップリング剤が介在させてカルボン酸部分構造Ｇの2-アミノ-ピリジン部分構造Ｆへのカップリングを行う。得られたアミド中間体を、LAHなどの還元剤と反応させて、一般式Ｑの対応する2-アルキルアミノ-ピリジンを得ることができる。次に、アミンＱをアルキルハライドでアルキル化して、一般式Ｒの化合物を得ることができる。一般式Ｒの化合物のフェノール部分構造は、対応するメチルエーテル誘導体として保護される。これらメチルエーテルの例えば三臭化ホウ素などの試薬による脱保護によって、対応するフェノール誘導体が得られ、それを、上記の図式８、９および10に示した３つのプロトコールのいずれかを利用して一般式（１）のカルボン酸またはテトラゾールに変換することができる。
【００６９】
図式５
【化７】
2005532272.tif 000009
【００７０】
上記図式中、
coupling agent：カップリング剤
Reduction with LAH：LAHによる還元
Alkylation with an organic halide：有機ハライドによるアルキル化
Demethylation with BBr3：BBr3による脱メチル化
Alkylation of the phenol moiety as per schemes 8, 9 or 10：図式８、９または10に従ったフェノール部分構造のアルキル化
R' denotes the possibility for substituents other than hydrogen to be present：Ｒ′は、水素以外の置換基が存在する可能性を示す
である。
【００７１】
以下の図式６には、R3が1,2,4-オキサジアゾールである式（１）の化合物の製造を示してある。そのような経路では、２級アミン部分構造Ｂと臭化シアンとのカップリングによって、対応するシアノアミン誘導体を得て、それを次にヒドロキシルアミンと反応させて、一般式ＳのN-ヒドロキシ-グアニジン化合物を得る。式Ｓのこれらの中間体は、好適な塩基存在下に酸塩化物と、あるいは好適なカップリング剤を介在させてカルボン酸と反応させ、加熱すると一般式Ｔの3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール誘導体を得ることができる。式Ｔの中間体は、それのエステル部分構造の加水分解によって一般式（１）のカルボン酸に変換することができる。
【００７２】
図式６
【化８】
2005532272.tif 000010
【００７３】
上記図式中、
base：塩基
Acid chloride and base or carboxylic acid and coupling agent：酸塩化物および塩基またはカルボン酸およびカップリング剤
Ester hydrolysis：エステル加水分解
である。
【００７４】
以下の図式７には、R3が1,3-チアゾールである式（１）の化合物の製造を示してある。そのような経路では、高温での２級アミン部分構造Ｂとチオシアン酸アンモニウムとの縮合によって、一般式Ｕのチオ尿素誘導体を得る。次に、これらの中間体をフェナシルブロミド試薬と縮合させて、式Ｖの2-アミノ-1,3-チアゾール化合物を得る。式Ｖの化合物に存在するエステル官能基を、LiOHまたはNaOHで加水分解して、式（１）のカルボン酸化合物を得ることができる。
【００７５】
図式７
【化９】
2005532272.tif 000011
【００７６】
上記図式中、
xylene：キシレン
heat：加熱
Ester hydrolysis：エステル加水分解
である。
【００７７】
下記の図式８には、一般式Ｘの中間体化合物の2-トリクロロメチル-2-プロパノールおよびNaOHによるアルキル化による一般式（１）のカルボン酸の１段階製造を示してある。
【００７８】
図式８
【化１０】
2005532272.tif 000012
【００７９】
上記図式中、
acetone：アセトン
2-trichloromethyl-2-propanol：2-トリクロロメチル-2-プロパノール
である。
【００８０】
下記の図式９には、一般式Ｘのフェノール化合物を最初にα−ブロモアルカン酸エステル試薬でアルキル化し、次にそのエステル部分構造を水酸化リチウムまたはナトリウム（メチルもしくはエチルエステル誘導体の場合）またはTFA（tert-ブチルエステル誘導体の場合）で加水分解する２段階法による一般式（１）のカルボン酸の製造を示してある。
【００８１】
図式９
【化１１】
2005532272.tif 000013
【００８２】
上記図式中、
base：塩基
solvent：溶媒
heat：加熱
Ester hydrolysis：エステル加水分解
である。
【００８３】
下記の図式10には、中間体フェノール部分構造Ｘを最初にクロロアセトニトリルでアルキル化し、次にニトリル部分構造を、酸化ジブチルスズ触媒作用下での高温でのトリメチルシリルアジドとの反応によってテトラゾール部分構造に変換する２段階法による式（１）のテトラゾール化合物の製造を示してある。
【００８４】
図式10
【化１２】
2005532272.tif 000014
【００８５】
上記図式中、
chloroacetonitrile：クロロアセトニトリル
base：塩基
solvent：溶媒
heat：加熱
Trimethylsilyl azide：トリメチルシリルアジド
toluene：トルエン
である。
【００８６】
上記の一般的製造経路以外に、標準的な合成手順および試薬を用いて分子をさらなる化学修飾を受けやすくすると考えられる適切な官能基（例えば、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシルまたはカルボニル）が存在する場合、式（１）の化合物の合成時に得られる一部の中間体をさらに誘導体化することが可能であることは、当業者には明らかである。
【００８７】
例えば、図式４に例示したような方法の際に生成した下記の中間体ブロモ化合物X1を、標準的なスズキ条件下でフェニルボロン酸と反応させて新規なフェニル誘導体を得て、それを加水分解して新規な式（１）の化合物を得た。
【化１３】
2005532272.tif 000015
【００８８】
別の例では、同様に図式４に示したような方法の際に得られた下記の化合物X2などのアルデヒド中間体を、標準的なウィティッヒ条件下でイソプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド／n-ブチルリチウムと反応させて新規なアルケン化合物を得て、接触水素化およびエステル加水分解によって、それから新規な式（１）の化合物を得た。
【化１４】
2005532272.tif 000016
【００８９】
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これら実施例は本発明をこれらに限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００９０】
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または質量分析（MS）によって確認した。プロトンNMR（1HNMR）スペクトラムは、ブルカー（Brucker）300または400MHzスペクトル装置で室温にて記録した。NMRシフト（δ）は、ｐｐｍ単位である。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ単位である。
【００９１】
クロマトグラフィーは、標準的なシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはラジアル・クロマトグラフィー（クロマトロン（Chromatotron）装置を使用）を指す。
【００９２】
出発原料として使用した化合物は、市販品であるか公知化合物である。
【００９３】
略称
TLC：薄層クロマトグラフィー
rt：室温
hまたはhr：時間
eq：当量
EDCI：1-エチル-3-（3-ジメチル-アミノプロピル）カルボジイミド
LAH：水素化リチウムアルミニウム
BH3：ボラン
NaHMDS：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
TFA：トリフルオロ酢酸
Na2CO3：炭酸ナトリウム
Cs2CO3：炭酸セシウム
NaH：ナトリウム水素化
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DMF：ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
EtOAc：酢酸エチル
CDCl3：重水素クロロホルム
CD3OD：重水素メタノール
アセトン-D6：重水素アセトン
NaOMe：ナトリウムメトキシド
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
NaOH：水酸化ナトリウム
LiOH：水酸化リチウム
HCl：塩酸
MeCN：アセトニトリル
MgSO4：硫酸マグネシウム。
【００９４】
下記のものは、本発明の化合物の製造の際に通常用いた共通の手順である。その後の実験セクションでは、これらの共通の手順に言及し、それらの共通手順から逸脱した特定の変更または条件のみを記載することになろう。
【００９５】
手順Ａ：還元的アミノ化.
１級アミンのMeOH（0.1〜0.5M）溶液を窒素下にて、１当量のアルデヒドおよび５当量のオルトギ酸トリメチルで処理した。室温で12時間撹拌後、2.5当量の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた（発熱）。１時間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して２級アミン誘導体を得た。その粗アミンを、それ以上精製せずに次の段階で用いるか、あるいはそれを、酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％の勾配）もしくはメタノール−塩化メチレン混合物（１％から10％の勾配）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９６】
手順Ｂ：アルキルクロリドまたはブロミド試薬による１級アミンのアルキル化
１級アミンの塩化メチレン溶液（0.1〜0.5M）を１当量のDIEAおよび１当量のクロリドもしくはブロミド試薬で処理した。室温で12時間撹拌後、混合物を濃縮し、等容量の酢酸エチルと飽和Na2CO3との間で分配した。有機相を飽和Na2CO3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾固させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物（10％から50％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、２級アミン誘導体を得た。
【００９７】
手順Ｃ：ブロミドまたはクロリド試薬によるフェノール化合物のアルキル化
フェノール化合物の、MeCN、THFまたはDMF等の溶媒溶液（0.1〜0.5M）を、窒素下に1.1〜2.2当量のCs2CO3、K2CO3などの塩基で処理した。室温で10分間撹拌後、1.1〜２当量のブロミドまたはクロリド試薬を加え、混合物を75℃で２〜14時間加熱した。冷却して、混合物を濃縮し、残留物を等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、アルキル化フェノール誘導体を得た。
【００９８】
手順Ｄ：2-トリクロロメチル-2-プロパノールによるフェノール化合物のアルキル化
フェノール化合物のアセトン溶液（0.25M）を、８当量のNaOH（粉砕したもの；ゆっくり、少量ずつ）および３当量の水で処理した。10〜40分間撹拌後、1.5当量の2-トリクロロメチル-2-プロパノールのアセトン溶液（1M）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。HCl水溶液を加えてpHを約４に調節した。相を分液し、水相を等容量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗2-メチル-2-フェノキシ-プロパン酸誘導体を得た。
【００９９】
TLCで判断して必要な場合は、粗酸をメタノール−塩化メチレン混合物（１％から10％の勾配）またはメタノール−酢酸エチル混合物（0.5％から15％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。別法として、その酸を直接結晶化させることができるか、あるいはそれ以上精製せずに用いることができた。
【０１００】
手順Ｅ：アミンの2-クロロ（またはブロモ）-ピリミジン試薬との縮合
１級または２級アミンを無希釈で、またはトルエン、n-ブタノールもしくはジオキサンなどの溶媒溶液（0.5〜1M）として入れた圧力管を、窒素下に1.1〜３当量の2-クロロ（またはブロモ）-ピリミジン試薬および1.1〜３当量のDIEAまたはK2CO3などの塩基で処理した。次に、混合物を加熱して120〜230℃として14〜72時間経過させた。冷却して、混合物を等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。水相を等容量の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物（２％から30％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、2-アミノ-ピリミジン誘導体を得た。
【０１０１】
手順Ｆ：メチルアリールエーテルの三臭化ホウ素による脱メチル化
メチルアリールエーテルの塩化メチレン溶液（0.1〜0.5M）を、氷浴で窒素下に、２〜４当量の三臭化ホウ素（市販の1M塩化メチレン溶液）で処理した。混合物を１〜４時間撹拌し、氷を少量ずつ注意深く加えることで反応停止した（発熱）。混合物を１容量の水で希釈し、飽和K2CO3溶液でpHを約６に調節し、相を分液した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗フェノールを得た。
【０１０２】
別の後処理手順では、数mLのMeOHを注意深く加えることで反応停止し、得られた混合物を濃縮し、MeOHから共沸させた。次に残留物をMeOHに再度溶解し、1当量のNaOMeで処理し、濃縮した。次に、標準的な水系の後処理を行った。
【０１０３】
粗フェノールは、直接用いるか、あるいは酢酸エチル−ヘキサン混合物（10％から50％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１０４】
手順Ｇ：ピリジニウム塩酸塩によるメチルアリールエーテルの脱メチル化
メチルアリールエーテルおよびピリジニウム塩酸塩（５〜20重量当量）の混合物をを220℃で20〜60分間加熱した。冷却して、混合物を等容量の酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾固させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物（10％から50％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、フェノール誘導体を得た。
【０１０５】
手順Ｈ：塩基介在のエステル加水分解.
メチルまたはエチルエステルの１：１THF：MeOH溶液（0.1〜0.5M）を、３〜10当量の1N  NaOHまたはLiOHで処理し、加熱して65℃として２〜６時間経過させた。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。pHを1N  HClで約６に調節し、相を分液した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾固させた。最も一般的にはTLCで判断して必要に応じて、得られた物質をメタノール−塩化メチレン混合物（１％から10％の勾配）またはメタノール−酢酸エチル混合物（１％から15％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望のカルボン酸を得た。別法として、粗酸を直接結晶化するか、あるいはそれ以上精製せずに用いた。
【０１０６】
手順Ｉ：酸介在のエステル加水分解
tert-ブチルエステルの塩化メチレン溶液（0.1〜0.5M）を、トリエチルシラン（0.2容量部）およびトリフルオロ酢酸（0.5容量部）で処理した。２〜６時間撹拌後、混合物を濃縮して乾固させ、クロロホルムから４回共沸させた。メタノール−塩化メチレン混合物（１％から10％の勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、カルボン酸誘導体を得た。別法として、その酸を直接結晶化するか、あるいはそれ以上精製せずに用いた。
【０１０７】
中間体の製造および実施例
【化１５】
2005532272.tif 000017
【０１０８】
2-［3-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
段階１：3-ブロモフェノール（55.4g；0.32mol）のアセトン（1000ml）溶液に０℃で、クロレトン（108.25g；0.61mol）を加え、次に水酸化ナトリウムを少量ずつ加えた（３回33.3g；合計で100g；2.39mol）。最初の２回加えた後、混合物を昇温させて23℃として１時間経過させ、次に冷却して０℃とした。３回目の添加後、混合物を23℃で18時間撹拌した。有機溶媒を留去によって除去し、残留物を水（1500ml）に溶解させ、濃HClでpH2の酸性として、赤色油状物を得た。混合物を塩化メチレンで抽出し（500mlで３回）、合わせた有機層を脱水し（Na2SO4）、溶媒留去して2-（3-ブロモフェノキシ）-2-メチルプロピオン酸を暗色油状物として得た（82.66g；99.6％）。
【０１０９】
1HNMR（CDCl3）δ7.14（m、3H）、6.86（d、1H、J＝6）、1.63（s、6H）。
【０１１０】
段階２：上記中間体（82.66g；0.32mol）および濃硫酸（5ml）の塩化メチレン（500ml）溶液を冷却して-78℃とし、イソブチレンをこの反応混合物に蒸留して入れた（150ml）。得られた混合物を昇温させて室温とし、18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることで酸を注意深く中和した。有機層を分液し、脱水し（Na2SO4）、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製して、2-（3-ブロモフェノキシ）-2-メチルプロピオン酸t-ブチルを油状物として得た（68g；70％）。
【０１１１】
1HNMR（CDCl3）δ7.08（d、2H、J＝5）、7.01（s、1H）、6.78（m、1H）、1.60（s、6H）、1.44（s、9H）。
【０１１２】
段階３：上記中間体（1当量）、N-ビニルフタルイミド（1.05当量）、酢酸パラジウム（0.05当量）、トリ-o-トリルホスフィン（0.10当量）およびトリエチルアミン（2当量）の混合物を封管中で、110℃で15時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を2N  HClと酢酸エチルとの間で分配し、セライトで濾過した。水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc-ヘキサン-CH2Cl2を用いるクロマトグラフィーによって精製して、2-（3-（2-フタルイミドエテニル）フェノキシ）-2-メチルプロピオン酸t-ブチルを黄色固体として得た。
【０１１３】
1HNMR（CDCl3）δ7.88（m、2H）、7.75（m、2H）、7.58（d、2H、J＝15）、7.30（d、1H、J＝15）、7.20（t、1H、J＝7）、7.08（d、1H、J＝7）、6.98（s、1H）、6.75（dd、1H、J＝8および2）、1.6（s、6H）、1.43（s、9H）。
【０１１４】
段階４：上記中間体のクロロホルム溶液（0.5M）を、10％Pd／C（0.1当量重量）で処理し、約0.28MPa（40psi）のH2下でパールの装置で６時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、2-（3-（2-フタルイミドエチル）フェノキシ）-2-メチルプロピオン酸t-ブチルを油状物として得た。
【０１１５】
1HNMR（CDCl3）δ7.82（m、2H）、7.70（m、2H）、7.14（t、1H、J＝8）、6.87（d、1H、J＝8）、6.76（s、1H）、6.70（d、1H、J＝8）、3.89（t、2H、J＝8）、2.92（t、2H、J＝8）、1.51（s、6H）、1.44（s、9H）。
【０１１６】
段階５：上記中間体（1当量）のエタノール溶液（4M）を、ヒドラジン水和物（3当量）で処理し、５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を室温で15時間放置した。得られた固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、1N  NaOHとエチルエーテルとの間で分配した。有機相を1N  NaOHおよびブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、濃縮して、標題化合物を高収率で油状物として得た。
【０１１７】
1HNMR（CDCl3）δ7.15（t、1H、J＝8）、6.80（d、1H、J＝8）、6.72（s、1H）、6.69（d、1H、J＝8）、2.94（t、2H、J＝7）、2.68（t、2H、J＝7）、1.56（s、6H）、1.44（s、9H）、1.15（brs、2H）。
【化１６】
2005532272.tif 000018
【０１１８】
2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様にして4-ブロモ-フェノールおよびビニルフタルイミドから製造した。
【０１１９】
1HNMR（CDCl3）δ7.05（d、2H、J＝8）、6.80（d、2H、J＝8）、2.92（t、2H、J＝7）、2.67（t、2H、J＝7）、1.54（s、6H）、1.44（s、9H）、1.32（brs、2H）。
【化１７】
2005532272.tif 000019
【０１２０】
2-［3-（3-アミノプロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様にして3-ブロモ-フェノールおよびアリルフタルイミドから製造した。
【０１２１】
1HNMR（CDCl3）δ7.12（t、1H、J＝8）、6.79（d、1H、J＝8）、6.70（s、1H）、6.66（d、1H、J＝8）、2.70（t、2H、J＝7）、2.59（t、2H、J＝7）、1.74（m、2H）、1.56（s、6H）、1.44（s、9H）。
【化１８】
2005532272.tif 000020
【０１２２】
2-［4-（3-アミノプロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様にして4-ブロモ-フェノールおよびアリルフタルイミドから製造した。
【０１２３】
1HNMR（CDCl3）δ7.03（d、2H、J＝8）、6.78（d、2H、J＝8）、2.70（t、2H、J＝6）、2.57（t、2H、J＝6）、1.72（m、2H）、1.54（s、6H）、1.44（s、9H）、1.18（brs、2H）。
【化１９】
2005532272.tif 000021
【０１２４】
4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒド
段階１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（31.62g；45.5mmol）のMeOH（350ml）懸濁液にナトリウムメトキシド（24.58g；45.5mmol）をゆっくり少量ずつ加えた。20分間撹拌後、4-（ジメトキシメチル）ベンゾニトリル（67g；37.9mmol）のMeOH（100ml）溶液を加え、得られた混合物を加熱還流した。12時間後、それを濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して4-（ジメトキシメチル）-N′-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（74.2g）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS：m／z211（M+1）。
【０１２５】
段階２：前記中間体（7g；33.3mmol）のピリジン（30ml）溶液を窒素下に、イソブチリルクロリド（3.7ml；34.99mmol）で処理し、2時間加熱還流した。冷却して、混合物を酢酸エチルと1N  HClとの間で分配した。有機相を1N  HCl、水（２回）、1N  NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（10％から50％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を白色固体として得た（4.23g；59％収率）。
【０１２６】
1HNMR（CDCl3）δ10.12（s、1H）、8.29（d、2H、J＝8.2）、8.02（d、2H、J＝8.2）、3.35（m、1H）、1.50（d、6H、J＝7.0）。
【化２０】
2005532272.tif 000022
【０１２７】
4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒド
同様にシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて製造した。
【０１２８】
1HNMR（CDCl3）δ10.1（s、1H）、8.27（d、2H、J＝8.2）、7.98（d、2H、J＝8.2）、2.28（m、1H）、1.30（m、4H）。
【化２１】
2005532272.tif 000023
【０１２９】
2-［3-（3-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
一般手順Ａに従った2-［3-（3-アミノプロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって、カラムクロマトグラフィー後に標題化合物を収率81％で得た。
【０１３０】
1HNMR（CDCl3）δ7.98（d、2H、J＝8.2）、7.42（d、2H、J＝8.2）、7.11（t、1H、J＝7.8）、6.77（d、1H、J＝7.8）、6.69（bs、1H）、6.65（dd、1H、J＝7.8；2.2）、3.83（s、2H）、2.66（t、2H、J＝7.2）、2.60（t、2H、J＝7.6）、2.24（m、1H）、1.84（m、2H）、1.55（s、6H）、1.42（s、9H）、1.30（m、4H）。
【化２２】
2005532272.tif 000024
【０１３１】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様に、2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって製造した（収率85％）。1HNMR（CDCl3）δ8.00（d、2H、J＝8.2）、7.41（d、2H、J＝8.2）、7.08（d、2H、J＝8.5）、6.82（d、2H、J＝8.5）、3.88（s、2H）、2.90（t、2H、J＝6.6）、2.80（t、2H、J＝6.6）、2.28（m、1H）、1.57（s、6H）、1.47（s、9H）、1.30（m、4H）。MS：m／z478（M+1）。
【化２３】
2005532272.tif 000025
【０１３２】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
同様に2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルの4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって製造した（収率61％）。1HNMR（CDCl3）δ7.85（d、2H、J＝8.1）、7.23（d、2H、J＝8.1）、6.93（d、2H、J＝8.4）、6.66（d、2H、J＝8.4）、4.09（q、2H、J＝7.0）、3.68（s、2H）、2.71（t、2H、J＝6.6）、2.61（t、2H、J＝6.6）、2.08（m、1H）、1.45（s、6H）、1.12（m、7H）。
【化２４】
2005532272.tif 000026
【０１３３】
2-［4-（2-｛［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル
2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（1g；4.22mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液を窒素下に、4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンズアルデヒド（0.96g；4.43mmol）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（0.94g；4.43mmol）および酢酸（0.24ml；4.23mmol）で処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと1N  NaOHとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（20％から70％）と次にメタノール−塩化メチレン勾配（１％から10％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（1.5g；収率81％）。
【０１３４】
1HNMR（CDCl3）δ7.96（d、2H、J＝8.1）、7.32（d、2H、J＝8.1）、7.0（d、2H、J＝8.5）、6.70（d、2H、J＝8.5）、3.78（s、2H）、3.70（s、3H）、3.21（m、1H）、2.80（t、2H、J＝6.9）、2.70（t、2H、J＝6.9）、1.51（s、6H）、1.39（d、6H、J＝6.9）。
【化２５】
2005532272.tif 000027
【０１３５】
2-メチル-2-［3-（3-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸tert-ブチル
一般手順Ａに従った2-［3-（3-アミノプロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって、カラムクロマトグラフィー後に標題化合物を収率49％で得た。
【０１３６】
1HNMR（CDCl3）δ7.58（d、2H、J＝8.1）、7.44（d、2H、J＝8.1）、7.13（t、1H、J＝7.8）、6.79（d、1H、J＝7.8）、6.72（bs、1H）、6.71（dd、1H、J＝7.8および2.4）、3.83（s、2H）、2.64（m、4H）、1.83（m、2H）、1.57（s、6H）、1.45（s、9H）。MS：m／z452（M+1）。
【化２６】
2005532272.tif 000028
【０１３７】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸tert-ブチル
一般手順Ａに従った2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって、カラムクロマトグラフィー後に標題化合物を収率93％で得た。
【０１３８】
1HNMR（CDCl3）δ7.53（d、2H、J＝8.1）、7.36（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.6）、6.78（d、2H、J＝8.6）、3.82（s、2H）、2.83（t、2H、J＝6.7）、2.74（t、2H、J＝6.7）、1.58（s、6H）、1.42（s、9H）。
【化２７】
2005532272.tif 000029
【０１３９】
4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
チラミン（1g；7.29mmol）のMeOH（8ml）懸濁液を、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（1.27g；7.29mmol）およびオルトギ酸トリメチル（5ml）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（0.69g；18.23mmol）を少量ずつ加えた。30分間撹拌後、それを濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エチルエーテル−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色結晶固体として得た（1.67g；収率78％）。1HNMR（CDCl3）δ7.54（d、2H、J＝8.0）、7.37（d、2H、J＝8.0）、7.00（d、2H、J＝8.4）、6.68（d、2H、J＝8.4）、4.50（bs、2H）、3.86（s、2H）、2.88（t、2H、J＝6.9）、2.77（t、2H、J＝6.9）。
【化２８】
2005532272.tif 000030
【０１４０】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル
4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（1g；3.39mmol）のTHF（10ml）溶液を窒素下に、NaH（オイル中60％分散品0.14g；3.56mmol）で処理した。10分間撹拌後、2-ブロモイソ酪酸エチル（0.69g；3.56mmol）を加え、混合物を75℃で12時間加熱した。冷却して、追加の水素化ナトリウム（0.040g；1.01mmol）およびナトリウムブロミド（0.21g；1.06mmol）を加えた。75℃で３時間加熱後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと1N  NaOHとの間で分配した。有機相を1N  NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン勾配（１％から10％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（1.12g；収率80％）。
【０１４１】
1HNMR（CDCl3）δ7.50（d、2H、J＝8.0）、7.35（d、2H、J＝8.0）、7.03（d、2H、J＝8.4）、6.76（d、2H、J＝8.4）、4.18（q、2H、J＝7.1）、3.79（s、2H）、2.81（t、2H、J＝6.8）、2.72（t、2H、J＝6.8）、1.55（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.1）。
【化２９】
2005532272.tif 000031
【０１４２】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル
2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（Biochim. Biophys. Acta 1997, 1339 (2), 321-330）（2g；8.44mmol）の塩化メチレン（20ml）溶液を、DIEA（1.47ml；8.44mmol）および2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド（2.59g；8.44mmol）で処理した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和Na2CO3溶液との間で分配した。有機相をNa2CO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（10％から50％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（2.0g；収率51％）。
【０１４３】
1HNMR（CDCl3）δ7.83（s、1H）、7.79（d、1H、J＝8.3）、7.73（d、1H、J＝8.3）、7.04（d、2H、J＝8.4）、6.74（d、2H、J＝8.4）、3.99（s、2H）、3.74（s、3H）、2.86（t、2H、J＝6.8）、2.75（t、2H、J＝6.8）、1.55（s、6H）。MS：m／z464（M+1）。
【化３０】
2005532272.tif 000032
【０１４４】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸メチル
同様に、4-トリフルオロメチルベンジルブロミドで2-［4-（2-アミノエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチルをアルキル化して、標題化合物を収率52％で得た。
【０１４５】
1HNMR（CDCl3）δ7.52（d、2H、J＝8.0）、7.36（d、2H、J＝8.0）、7.05（d、2H、J＝8.4）、6.76（d、2H、J＝8.4）、3.81（s、2H）、3.74（s、3H）、2.82（t、2H、J＝6.8）、2.73（t、2H、J＝6.8）。
【化３１】
2005532272.tif 000033
【０１４６】
2-［3-（3-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様に、2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドで2-［3-（3-アミノプロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルをアルキル化して、標題化合物を収率38％で得た。
【０１４７】
1HNMR（CDCl3）δ7.86（m、2H）、7.77（d、1H、J＝8.3）、7.11（t、1H、J＝7.9）、6.77（d、1H、J＝7.7）、6.69（bs、1H）、6.64（dd、1H、J＝8.1；2.4）、3.99（s、2H）、2.66（t、2H、J＝7.0）、2.60（t、2H、J＝7.7）、1.83（m、2H）、1.53（s、6H）、1.41（s、9H）。
【化３２】
2005532272.tif 000034
【０１４８】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル
段階１：チラミン（8.56g；62.41mmol）のMeOH（60ml）溶液を、窒素雰囲気下に4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（11.3g；59.4mmol）およびオルトギ酸トリメチル（32ml）で処理した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（5.65g；148.6mmol）で少量ずつ処理した。混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを得た。それを次の段階でそれ以上精製せずに用いた。
【０１４９】
段階２：前記中間体（約62.41mmol）のMeCN（100ml）溶液を窒素下に、Cs2CO3（40.66g；124.8mmol）および2-ブロモ-イソ酪酸エチル（24.34g；124.8mmol）で処理した。80℃で５時間加熱後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（20％から80％）と次にメタノール−塩化メチレン勾配（１％から10％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（19.4g；収率74％）。
【０１５０】
1HNMR（CDCl3）δ7.26（d、2H、J＝8.5）、7.11（d、2H、J＝8.5）、7.03（d、2H、J＝8.5）、6.75（d、2H、J＝8.5）、4.20（q、2H、J＝7.1）、3.75（s、2H）、2.82（t、2H、J＝6.6）、2.72（t、2H、J＝6.6）、1.55（s、6H）、1.22（t、3H、J＝7.1）。
【化３３】
2005532272.tif 000035
【０１５１】
2-メチル-2-（4-｛2-［（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチル
同様にしてチラミンおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから製造した。
【化３４】
2005532272.tif 000036
【０１５２】
2-メチル-2-（4-｛2-［（ピリジン-4-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチル
同様にしてチラミンおよび4-ピリジンカルボキシアルデヒドから製造した。
【化３５】
2005532272.tif 000037
【０１５３】
2-［2-メトキシ-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
同様にして4-（2-アミノエチル）-2-メトキシフェノールおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造した。
【化３６】
2005532272.tif 000038
【０１５４】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
段階１：一般手順Ａに従った3-ブロモ-4-メトキシフェネチルアミン（10g；4.35mmol）の4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（7.57g；4.35mmol）による還元的アミノ化によって、後処理後にN-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-N-［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（15.2g；収率90％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５５】
段階２：一般手順Ｆに従った前記中間体の三臭化ホウ素による脱メチル化によって、後処理後に2-ブロモ-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５６】
段階３：一般手順Ｃに従った上記中間体の2-ブロモイソ酪酸エチルによるアルキル化（2.2当量のNaH、THF、還流、15時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体エチルエステルを得た。
【化３７】
2005532272.tif 000039
【０１５７】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（250mg；0.54mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（230mg；1.62mmol）との縮合（条件：１当量のDIEA、トルエン、150℃、16時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体メチルエステルを得た（117mg；収率38％）。
【０１５８】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エステル（117mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（55mg；収率48％）。
【０１５９】
1HNMR（CDCl3）δ8.22（s、2H）、7.85（s、1H）、7.61（d、2H、J＝8.3）、7.31（d、2H、J＝8.3）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.80（d、2H、J＝8.5）、4.93（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.5）、2.85（t、2H、J＝7.5）、2.47（q、2H、J＝7.6）、1.53（s、6H）、1.23（t、3H、J＝7.6）。
【化３８】
2005532272.tif 000040
【０１６０】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（200mg；0.43mmol）の2-クロロ-ピリミジン（64mg；0.56mmol）との縮合（条件：２当量のDIEA、THF、100℃、16時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体メチルエステルを得た（17mg；収率８％）。MS：m／z542（M+1）。
【０１６１】
段階２：一般手順Ｈに従った前記メチルエステル（17mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（10mg；収率58％）。
【０１６２】
1HNMR（CDCl3）δ8.36（d、2H、J＝4.7）、7.88（s、1H）、7.64（d、1H、J＝8.1）、7.32（d、1H、J＝8.1）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.83（d、2H、J＝8.4）、6.59（t、1H、J＝4.7）、4.96（s、2H）、3.77（t、2H、J＝7.5）、2.90（t、2H、J＝7.5）、1.54（s、6H）。
【化３９】
2005532272.tif 000041
【０１６３】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-プロピルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｅに従った2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（250mg；0.54mmol）と2-クロロ-5-プロピル-ピリミジン（85mg；0.54mmol）との縮合（1.25当量のK2CO3、ジオキサン、220℃、15時間）の後エステルの部分加水分解を行って、標題化合物を低収率で得た。精製を容易にするため、得られたカルボン酸をそれのメチルエステル誘導体に変換し（標準的なトリメチルシリルジアゾメタン／MeOHプロトコールを使用）、クロマトグラフィーを行い、塩基介在の加水分解手順Ｈを行って、標題化合物を収率17％で得た（29mg）。
【０１６４】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.85（s、1H）、7.62（d、1H、J＝8.2）、7.32（d、1H、J＝8.2）、7.04（d、1H、J＝8.1）、6.80（d、1H、J＝8.1）、4.93（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.86（t、2H、J＝7.4）、2.40（t、2H、J＝7.6）、1.58（m、2H）、1.53（s、6H）、0.93（t、3H、J＝7.6）。
【化４０】
2005532272.tif 000042
【０１６５】
2-（3-｛3-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ピリミジン-2-イル）アミノ］プロピル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［3-（3-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル（200mg；0.39mmol）の2-クロロ-ピリミジン（133mg；1.16mmol）との縮合（条件：３当量のDIEA、ジオキサン、120℃、72時間）によって、中間体エステルを得た（110mg；収率48％）。MS：m／z598（M+1）。
【０１６６】
段階２：一般手順Ｉに従った上記tert-ブチルエステル（110mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（54mg；収率55％）。
【０１６７】
1HNMR（CDCl3）δ8.32（d、2H、J＝4.7）、7.88（s、1H）、7.64（d、1H、J＝8.1）、7.30（d、1H、J＝8.1）、7.11（t、1H、J＝7.8）、6.79（d、1H、J＝7.8）、6.76（bs、1H）、6.71（dd、1H、J＝7.8；2.2）、6.56（t、1H、J＝4.7）、5.06（s、2H）、3.55（t、2H、J＝7.6）、2.57（t、2H、J＝7.6）、1.91（m、2H）、1.57（s、6H）。
【化４１】
2005532272.tif 000043
【０１６８】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（トリフルオロメチル）ピリミジン-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチル（250mg；0.54mmol）の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリミジン（108mg；0.59mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、170℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（300mg；収率83％）。MS：m／z610（M+1）。
【０１６９】
段階２：一般手順Ｈに従った前記メチルエステル（300mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（191mg；収率65％）。
【０１７０】
1HNMR（CDCl3）δ10.2（bs、1H）、8.60（広いd、1H）、7.90（s、1H）、7.65（d、1H、J＝8.1）、7.33（d、1H、J＝8.1）、7.08（d、2H、J＝8.1）、6.84（m、3H）、5.02（s、2H）、3.79（t、2H、J＝7.5）、2.90（t、2H、J＝7.5）、1.55（s、6H）。MS：m／z596（M+1）。
【化４２】
2005532272.tif 000044
【０１７１】
2-（3-｛3-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（ピリミジン-2-イル）アミノ］プロピル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［3-（3-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル（100mg；0.20mmol）の2-クロロ-ピリミジン（26mg；0.22mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、ジオキサン、180℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（76mg；66％収率）。
【０１７２】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（76mg）のTFAによる加水分解によって、ラジアル・クロマトグラフィーおよびヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（25mg；収率36％）。
【０１７３】
1HNMR（CDCl3）δ8.31（d、2H、J＝4.7）、7.88（d、2H、J＝8.2）、7.23（d、2H、J＝8.2）、7.10（t、1H、J＝7.8）、6.77（d、1H、J＝7.8）、6.70（m、2H）、6.51（t、1H、J＝4.7）、4.86（s、2H）、3.53（t、2H、J＝7.6）、2.53（t、2H、J＝7.6）、2.23（m、1H）、1.83（m、2H）、1.56（s、6H）、1.28（m、4H）。MS：m／z514（M+1）。
【化４３】
2005532272.tif 000045
【０１７４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（1.20g；2.82mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（0.38g；2.64mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、210℃、16時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体エステルを得た（900mg；収率64％）。
【０１７５】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（900mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（680mg；収率79％）。1HNMR（CDCl3）δ1.20（t、3H、J＝7.7）；1.54（s、6H）；2.44（q、2H、J＝7.3）；2.80（t、2H、J＝7.7）；3.69（t、2H、J＝7.7）；4.70（s、2H）；6.82（d、2H、J＝8）；7.05（d、2H、J＝8.9）；7.16（d、2H、J＝8.6）；7.36（d、2H、J＝8.3）、8.21（s、2H）。元素分析；C26F28F3N3O4の計算値：C、62.02；H、5.61；N、8.35。実測値：C、61.81；H、5.74；N、8.06。MS：m／z504（M+1）。
【化４４】
2005532272.tif 000046
【０１７６】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（200mg；0.49mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（77mg；0.54mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、205℃、16時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体エステルを得た（110mg；収率43％）。MS：m／z516（M+1）。
【０１７７】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（110mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（64mg；収率61％）。
【０１７８】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.47（d、2H、J＝8.0）、7.22（d、2H、J＝8.0）、7.02（d、2H、J＝8.3）、6.79（d、2H、J＝8.3）、4.71（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.3）、2.80（t、2H、J＝7.3）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.53（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化４５】
2005532272.tif 000047
【０１７９】
2-メチル-2-［4-（2-｛ピリミジン-2-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（200mg；0.49mmol）の2-クロロ-ピリミジン（62mg；0.54mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、205℃、16時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体エステルを得た（200mg；84％収率）。MS：m／z488（M+1）。
【０１８０】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（200mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（112mg；58％収率）。1HNMR（CDCl3）δ10.8（広いs、1H）、8.36（d、2H、J＝4.8）、7.48（d、2H、J＝8.2）、7.24（d、2H、J＝8.2）、7.03（d、2H、J＝8.5）、6.81（d、2H、J＝8.5）、6.54（t、1H、J＝4.8）、4.74（s、2H）、3.74（t、2H、J＝7.5）、2.81（t、2H、J＝7.5）、1.54（s、6H）。
【化４６】
2005532272.tif 000048
【０１８１】
2-［4-（2-｛（5-クロロピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（200mg；0.49mmol）の2,5-ジクロロ-ピリミジン（70mg；0.46mmol； Liebigs Ann. Chem. 1985, p.316に記載の方法に従って製造）との縮合（条件：２当量のDIEA、ジオキサン、205℃、15時間）によって、中間体エステルを得た（195mg；収率77％）。MS：m／z522（M+1）。
【０１８２】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（200mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（90mg；65％収率）。
【０１８３】
1HNMR（CDCl3）δ8.25（s、2H）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.83（d、2H、J＝8.5）、4.72（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.5）、2.83（t、2H、J＝7.5）、1.56（s、6H）。MS：m／z492（M-1）。
【化４７】
2005532272.tif 000049
【０１８４】
2-［4-（2-｛（5-ブロモピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（5.16g；12.6mmol）の2,5-ジブロモ-ピリミジン（3.0g；10.5mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、210℃、２時間）によって、クロマトグラフィー後に中間体2-［4-（2-｛（5-ブロモピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（2.2g；収率37％）。
【０１８５】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステルのLiOHによる加水分解によって、後処理後に標題化合物を良好な収率で得た。
【０１８６】
1HNMR（CDCl3）δ8.39（s、2H）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.39（d、2H、J＝8.0）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、4.81（s、2H）、3.80（t、2H、J＝7.2）、2.87（t、2H、J＝7.2）、1.54（s、6H）。
【化４８】
2005532272.tif 000050
【０１８７】
2-［4-（2-｛（5-シアノピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ブロモピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（100mg；0.18mmol）を、DMF0.88ml中145℃で14時間、CuCN（21mg；0.23mmol）と反応させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。20％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、中間体エステルを得た（35mg；収率39％）。
【０１８８】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステルのLiOHによる加水分解によって、後処理後に標題化合物を良好な収率で得た。
【０１８９】
1HNMR（CD3OD）δ8.83（s、2H）、7.62（d、2H、J＝8.1）、7.42（d、2H、J＝8.0）、7.11（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.5）、4.92（s、2H）、3.90（t、2H、J＝7.0）、2.91（t、2H、J＝7.1）、1.55（s、6H）。MS：m／z503（M+1）。
【化４９】
2005532272.tif 000051
【０１９０】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-（4-｛2-［（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチル（255mg；0.75mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（105mg；0.75mmol）との縮合（条件：１当量のDIEA、トルエン、100℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（31mg；収率９％）。
【０１９１】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（31mg）のLiOHによる加水分解によって、標題化合物をガラス状固体として得た（7mg；収率25％）。
【化５０】
2005532272.tif 000052
【０１９２】
2-（4-｛2-［（5-イソプロピルピリミジン-2-イル）（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-（4-｛2-［（ピリジン-3-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチル（231mg；0.75mmol）の2-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン（106mg；0.68mmol）との縮合（条件：2.5当量のDIEA、トルエン、110℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（36mg；収率12％）。
【０１９３】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（36mg）のLiOHによる加水分解によって、標題化合物を得た（19mg；収率56％）。
【化５１】
2005532272.tif 000053
【０１９４】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（ピリジン-4-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-メチル-2-（4-｛2-［（ピリジン-4-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチル（369mg；1.08mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（153mg；1.08mmol）との縮合（条件：2.2当量のDIEA、トルエン、110℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（19mg；収率４％）。
【０１９５】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（19mg）のLiOHによる加水分解によって、標題化合物を淡褐色油状物として得た（10mg；収率54％）。
【化５２】
2005532272.tif 000054
【０１９６】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メトキシフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［2-メトキシ-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（500mg；1.14mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（178mg；1.25mmol）との縮合（条件：1.2当量のDIEA、トルエン、200℃、16時間）によって、中間体エステルを得た（142mg；収率26％）。
【０１９７】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（142mg）のLiOHによる加水分解によって、標題化合物をガラス状固体として得た（118mg；収率88％）。
【０１９８】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.49（d、2H、J＝8.1）、7.25（d、2H、J＝8.1）、6.86（d、1H、J＝7.9）、6.64-6.72（m、2H）、4.76（s、2H）、3.80（s、3H）、3.77（t、2H、J＝7.5）、2.85（t、2H、J＝7.7）、2.45（q、2H、J＝7.7）、1.45（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.7）。
【化５３】
2005532272.tif 000055
【０１９９】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った2-［2-ブロモ-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（500mg；1.02mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（１当量）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、200℃、14時間）によって、中間体2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（134mg；収率23％）。
【０２００】
段階２：手順Ｈに従った前記エチルエステルのLiOHによる加水分解によって、標題化合物をベージュ色固体として得た。
【０２０１】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.49（d、2H、J＝8.1）、7.36（d、1H、J＝2.0）、7.24（d、2H、J＝8.1）、6.97（dd、1H、J＝8.4、2.0）、6.88（d、1H、J＝8.2）、4.77（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.9）、2.79（t、2H、J＝7.3）、2.46（q、2H、J＝7.7）、1.57（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.7）。MS：m／z566、568（M+1）。
【化５４】
2005532272.tif 000056
【０２０２】
2-［2-シアノ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（前の実施例の段階１から）（188mg；0.32mmol）のDMF（2ml）溶液を、CuCN（37mg；0.41mmol）で処理し、窒素雰囲気下に終夜加熱還流した。冷却して、反応混合物をシリカゲル層で濾過し、DMFで溶離した。濾液を濃縮し、塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-［2-シアノ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（153mg）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２０３】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステルのLiOHによる加水分解によって、標題化合物を得た。
【０２０４】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（s、2H）、7.48（d、2H、J＝8.2）、7.33（s、1H）、7.23（d、2H、J＝8.2）、7.17（d、1H、J＝8.2）、6.77（d、1H、J＝8.2）、4.78（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.5）、2.77（t、2H、J＝7.4）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.60（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.5）。MS：m／z513（M+1）。
【化５５】
2005532272.tif 000057
【０２０５】
4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノール
チラミン（5.52g、0.040mol）の無水DMF（40ml）溶液をジイソプロピルエチルアミン（6.1ml、0.035mol）で処理した。室温で15分間撹拌後、2-クロロ-5-エチルピリミジン（4.25ml、0.035mol）を加え、混合物を80℃で14時間加熱した。溶液を放冷して室温とし、等容量の水と酢酸エチルをとの間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を40％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（4.94g；収率58％）。
【０２０６】
1HNMR（CDCl3）δ1.20（t、3H、J＝7.6）；2.46（q、2H、J＝7.6）；2.83（t、2H、J＝6.3）；3.515（s、1H）；3.63（q、2H、J＝6.3）；5.14（brs、1H）；6.70（d、2H、J＝8.4）；7.02（d、2H、J＝8.3）、8.19（s、2H）。MS：m／z244（M+1）。
【化５６】
2005532272.tif 000058
【０２０７】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル
一般手順Ｃに従った4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノールの、２当量の2-ブロモイソ酪酸エチルによるアルキル化（条件：２当量のCs2CO3、MeCN、80℃、4時間）によって、標題化合物を得た（収率80％）。
【０２０８】
1HNMR（CDCl3）δ1.19（t、3H、J＝7.5）；1.26（t、3H、J＝7.1）；1.60（s、6H）；2.45（q、2H、J＝7.6）；2.84（t、2H、J＝6.9）；3.62（q、2H、J＝6.5）；4.23（q、2H、J＝7.2）；5.00（s、2H）；6.80（d、2H、J＝8.4）；7.11（d、2H、J＝8.4）および8.16（s、2H）。MS：m／z358（M+1）。
【化５７】
2005532272.tif 000059
【０２０９】
中間体2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチルのクロリドまたはブロミド試薬によるN-アルキル化の一般手順
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチルのDMF溶液（0.1〜0.5M）を、1.1〜1.5当量の塩基（NaHまたはNaHMDS）で処理した。５分間撹拌後、１〜1.5当量の適切なクロリドまたはブロミド試薬を加え、混合物を40〜80℃で14時間加熱した。室温まで冷却し、等容量の酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。20％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、所望のN-アルキル化生成物を様々な収率で得た。
【化５８】
2005532272.tif 000060
【０２１０】
2-（4-｛2-［（4-tert-ブチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：上記の一般的N-アルキル化手順（1.1当量NaH、40℃）に従った2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（85mg；0.24mmol）の4-（tert-ブチル）ベンジルブロミド（１当量）によるアルキル化によって、中間体エステルを得た（46mg；収率38％）。
【０２１１】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステルのLiOHによる加水分解によって、標題化合物を低い全体収率で得た。
【０２１２】
1HNMR（CDCl3）δ1.20（t、3H、J＝7.7）；1.26（t、3H、J＝7.7）；1.55（s、6H）；2.46（t、2H、J＝7.5）；2.83（t、2H、J＝7）；3.73（t、2H、J＝7.3）；4.21（q、2H、J＝7）；4.65（s、2H）；6.70（s、2H）；6.72（s、2H）；7.05（s、2H）、8.18（s、2H）。
【化５９】
2005532272.tif 000061
【０２１３】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２１４】
1HNMR（CDCl3）δ1.28（t、3H、J＝7）；1.60（s、6H）；2.48（q、2H、J＝7.6）；2.85（t、2H、J＝7.7）；3.76（t、2H、J＝7.6）；4.76（s、2H）；6.79（d、2H、J＝8.6）；7.08（m、4H）；7.29（d、2H、J＝7.9）、8.25（s、2H）。MS：m／z504（M+1）；元素分析；C26H28F3N3O4の計算値：C、62.02；H、5.61；N、8.35；実測値：C、61.93；H、5.63；N、8.17。
【化６０】
2005532272.tif 000062
【０２１５】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様に、4-トリフルオロメチルチオ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２１６】
1HNMR（CDCl3）δ1.25（t、3H、J＝7.4）；1.60（s、6H）；2.55（q、2H、J＝7.4）；2.93（t、2H、J＝7.2）；3.93（brt、2H）；4.81（s、2H）；6.89（d、2H、J＝8.3）；7.14（d、2H、J＝8.2）；7.60（d、4H、J＝8.0）；8.36（s、2H）。MS：m／z520（M+1）。
【化６１】
2005532272.tif 000063
【０２１７】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-メチルスルホン-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２１８】
1HNMR（CDCl3）δ1.19（t、3H、J＝7.6）；1.29（s、3H）；1.60（s、6H）；2.54（q、2H、J＝7.6）；2.94（t、2H、J＝7）；3.91（brt、2H）；4.81（s、2H）；6.89（d、2H、J＝8.2）；7.14（d、2H、J＝8）；7.59（d、4H、J＝7.9）および8.34（s、2H）。MS：m／z520（M+Na）。
【化６２】
2005532272.tif 000064
【０２１９】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-メチルチオ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２２０】
1HNMR（CDCl3）δ1.26（t、3H、J＝7.6）；1.60（s、6H）；2.49（s、3H）；2.58（t、2H、J＝7.5）；2.77（brt、2H）；3.96（brt、2H）；4.76（s、2H）；6.89（d、2H、J＝8.3）；7.14（m、6H）および8.39（s、2H）。MS：m／z466（M+1）。
【化６３】
2005532272.tif 000065
【０２２１】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-メトキシベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-メトキシ-ベンジルクロリドによるアルキル化によって製造した。
【０２２２】
1HNMR（CDCl3）δ1.16（t、3H、J＝7.6）；1.54（s、6H）；2.43（q、2H、J＝7.5）；2.73（t、2H、J＝7.7）；3.65（t、2H、J＝7.3）；3.73（s、3H）；4.64（s、2H）；6.78（dd、4H、J＝8、5）；7.01（d、2H、J＝8.2）；7.06（d、2H、J＝8.5）および8.22（s、2H）。MS：m／z450（M+1）。
【化６４】
2005532272.tif 000066
【０２２３】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（3-フリルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、クロロメチル-3-フランによるアルキル化によって製造した。
【化６５】
2005532272.tif 000067
【０２２４】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛3-［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様に、3-トリフルオロメチルベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２２５】
1HNMR（CDCl3）δ1.21（t、3H、J＝7.2）；1.54（s、6H）；2.44（q、2H、J＝7.6）；2.76（t、2H、J＝7.7）；3.69（t、2H、J＝7.4）；4.70（s、2H）；6.80（d、2H、J＝8.4）；7.02（d、2H、J＝8.3）；7.23（dd、2H、J＝12；7）；7.42（s、1H）；7.45（t、1H、J＝7）、8.22（s、2H）。
【化６６】
2005532272.tif 000068
【０２２６】
2-（4-｛2-［（3,5-ジフルオロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3,5-ジフルオロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２２７】
1HNMR（CDCl3）δ1.26（t、3H、J＝7.7）；1.61（s、6H）；2.56（q、2H、J＝7.3）；2.96（brt、2H）；3.96（brt、2H）；4.75（s、2H）；6.73（d、2H、J＝7.1）；6.88（d、2H、J＝8.1）；7.15（d、3H、J＝8.1）、8.38（s、2H）。MS：m／z456（M+1）。
【化６７】
2005532272.tif 000069
【０２２８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２２９】
1HNMR（CDCl3）δ1.25（t、3H、J＝7.2）；1.59（s、6H）；2.59（brq、2H）；2.99（brt、2H）；3.94（brt、2H）；4.99（s、2H）；6.85（d、2H、J＝8）；7.17（d、2H、J＝7.7）；7.29（s、1H）；7.39（d、2H、J＝8.7）、8.40（s、2H）。MS：m／z506（M+1）。
【化６８】
2005532272.tif 000070
【０２３０】
2-（4-｛2-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸.
同様に、3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２３１】
1HNMR（CDCl3）δ1.24（t、3H、J＝7.7）；1.60（s、6H）；2.51（q、2H、J＝7.6）；2.88（t、2H、J＝7.3）；3.82（t、2H、J＝7）；4.83（s、2H）；6.88（d、2H、J＝8.1）；7.12（d、2H、J＝8.3）；7.65（s、2H）；7.77（s、1H）；8.28（s、2H）。MS：m／z556（M+1）。
【化６９】
2005532272.tif 000071
【０２３２】
2-（4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-エチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２３３】
1HNMR（CDCl3）δ1.21（t、3H、J＝7.7）；1.26（t、3H、J＝7.5）；1.59（s、6H）；2.56（q、2H、J＝7.3）；2.60（q、2H、J＝7.6）；2.90（brt、2H）；3.90（brt、2H）；4.78（s、2H）；6.85（d、2H、J＝8）；7.12（d、4H、J＝7）、8.37（s、2H）。MS：m／z448（M+1）。
【化７０】
2005532272.tif 000072
【０２３４】
2-（4-｛2-［（4-シアノベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-シアノ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２３５】
1HNMR（CDCl3）δ1.21（t、3H、J＝7.4）；1.60（s、6H）；2.55（q、2H、J＝7.6）；2.92（t、2H、J＝6.6）；3.98（brt、2H）；4.83（s、2H）；6.84（d、2H、J＝8.3）；7.11（d、2H、J＝8.3）；7.32（d、2H、J＝8.2）；7.59（d、2H、J＝8）および8.38（s、2H）。MS：m／z445（M+1）。
【化７１】
2005532272.tif 000073
【０２３６】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（3-メチルベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3-メチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２３７】
1HNMR（CDCl3）δ1.22（t、3H、J＝7.5）；1.59（s、6H）；2.32（s、3H）；2.48（q、2H、J＝7.6）；2.82（t、2H、J＝7.8）；3.74（t、2H、J＝7.9）；4.75（s、2H）；6.85（d、2H、J＝8.5）；6.98（d、2H、J＝8.2）；7.08（d、2H、J＝8.4）；7.16（d、1H、J＝7.5）；7.21（t、1H、J＝8.3）、8.28（s、2H）。MS：m／z434（M+1）。
【化７２】
2005532272.tif 000074
【０２３８】
2-（4-｛2-［（2-クロロ-4-フルオロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２３９】
1HNMR（CDCl3）δ1.17（t、3H、J＝7.4）；1.60（s、6H）；2.42（q、2H、J＝7.9）；2.80（t、2H、J＝7.2）；3.70（t、2H、J＝7.3）；4.77（s、2H）；6.70（d、2H、J＝6.6）；6.82（d、2H、J＝8.4）；6.92（d、1H、J＝7.8）；7.05（d、1H、J＝8.3）；7.06（s、1H）、8.18（s、2H）。MS：m／z472（M+1）
【化７３】
2005532272.tif 000075
【０２４０】
2-（4-｛2-［（4-ブロモベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-ブロモ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２４１】
1HNMR（CDCl3）δ1.23（t、3H、J＝7.6）；1.60（s、6H）；2.50（q、2H、J＝7.6）；2.85（t、2H、J＝7.2）；3.77（t、2H、J＝7.2）；4.71（s、2H）；6.86（d、2H、J＝8.4）；7.07（dd、4H、J＝11、8）；7.41（d、2H、J＝8.3）、8.29（s、2H）。
【化７４】
2005532272.tif 000076
【０２４２】
2-（4-｛2-［（2-シアノベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-シアノ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２４３】
1HNMR（CDCl3）δ1.27（t、3H、J＝7）；1.59（s、6H）；2.48（q、2H、J＝7.6）；2.88（t、2H、J＝7.4）；3.79（t、2H、J＝7.8）；5.05（s、2H）；6.77（d、2H、J＝8.4）；7.12（d、2H、J＝8.6）；7.32（t、1H、J＝7.6）；7.42（t、1H、J＝8.4）；7.47（d、1H、J＝7.8）；7.7（d、1H、J＝7.5）、8.24（s、2H）。MS：m／z445（M+1）。
【化７５】
2005532272.tif 000077
【０２４４】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（2-メチルベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-メチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２４５】
1HNMR（CDCl3）δ1.23（t、3H、J＝7.6）；1.59（s、6H）；2.24（s、3H）；2.50（q、2H、J＝7.6）；2.84（t、2H、J＝7.5）；3.76（t、2H、J＝7.6）；4.74（s、2H）；6.84（d、2H、J＝8.4）；7.07（d、2H、J＝8.4）；7.14（m、4H）、8.31（s、2H）。MS：m／z434（M+1）。
【化７６】
2005532272.tif 000078
【０２４６】
2-（4-｛2-［（3,4-ジクロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3,4-ジクロロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２４７】
1HNMR（CDCl3）δ1.23（t、3H、J＝7.7）；1.60（s、6H）；2.50（q、2H、J＝7.4）；2.85（t、2H、J＝7.2）；3.77（t、2H、J＝7.1）；4.68（s、2H）；6.86（d、2H、J＝8.4）；7.09（d、2H、J＝8.4）；7.27（d、1H、J＝7）；7.34（d、1H、J＝8.2）；7.45（t、1H、J＝8.5）、8.29（s、2H）。MS：m／z488（M+1）。
【化７７】
2005532272.tif 000079
【０２４８】
2-（4-｛2-［（1,1'-ビフェニル-2-イルメチル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-フェニル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２４９】
1HNMR（CDCl3）δ1.17（t、3H、J＝7.4）；1.51（s、6H）；2.44（q、2H、J＝7.5）；2.61（t、2H、J＝6.9）；3.56（brt、2H）；4.60（s、2H）；6.71（d、2H、J＝8.3）；6.88（d、2H、J＝7.7）；7.35（m、9H）、8.19（s、2H）。MS：m／z496（M+1）。
【化７８】
2005532272.tif 000080
【０２５０】
2-（4-｛2-［（4-クロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-クロロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２５１】
1HNMR（CDCl3）δ1.25（t、3H、J＝7.7）；1.60（s、6H）；2.58（t、2H、J＝7.6）；2.92（6.8）；4.00（t、2H、J＝6.5）；4.79（s、2H）；6.84（d、2H、J＝8.3）；7.14（d、4H、J＝7.9）、8.45（s、2H）。MS：m／z454（M+1）。
【化７９】
2005532272.tif 000081
【０２５２】
2-（4-｛2-［ベンジル（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２５３】
1HNMR（CDCl3）δ1.23（t、3H、J＝7.6）；1.59（s、6H）；2.49（q、2H、J＝7.6）；2.83（t、2H、J＝7.6）；3.77（t、2H、J＝7.3）；4.79（s、2H）；6.88（d、2H、J＝8.2）；7.09（d、2H、J＝8.4）；7.19（d、4H、J＝7.6）；7.29（t、1H、J＝7.1）、8.30（s、2H）。MS：m／z420（M+1）。
【化８０】
2005532272.tif 000082
【０２５４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［2-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-トリフルオロメトキシベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２５５】
1HNMR（CDCl3）δ1.22（t、3H、J＝7.6）；1.59（s、6H）；2.45（q、2H、J＝7.6）；2.85（t、2H、J＝7.7）；3.73（t、2H、J＝7.6）；4.88（s、2H）；6.78（d、2H、J＝8.4）；7.09（d、2H、J＝6.5）；7.21（dd、4H、J＝14；6.5）、8.24（s、2H）。MS：m／z504（M+1）。
【化８１】
2005532272.tif 000083
【０２５６】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２５７】
1HNMR（CDCl3）δ1.23（t、3H、J＝7.7）；1.60（s、6H）；2.50（q、2H、J＝7.6）；2.85（t、2H、J＝7.6）；3.77（t、2H、J＝7.1）；4.80（s、2H）；6.86（d、2H、J＝8.4）；7.10（d、2H、J＝8.4）；7.36（s、1H）；7.39（d、2H、J＝7.4）；7.44（t、1H、J＝7.3）、8.28（s、2H）。
【化８２】
2005532272.tif 000084
【０２５８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［2-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２５９】
1HNMR（CDCl3）δ1.22（t、3H、J＝7.6）；1.58（s、6H）；2.49（q、2H、J＝7.6）；2.88（t、2H、J＝7.2）；3.73（t、2H、J＝7.3）；4.99（s、2H）；6.85（d、2H、J＝8.4）；7.10（d、2H、J＝8.3）；7.23（qn、2H）；7.41（t、1H、J＝7.4）；7.65（d、1H、J＝7.8）、8.27（s、2H）。MS：m／z488（M+1）。
【化８３】
2005532272.tif 000085
【０２６０】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-フルオロベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-フルオロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２６１】
1HNMR（CDCl3）δ1.22（t、3H、J＝7.5）；1.59（s、6H）；2.48（q、2H、J＝7.6）；2.80（t、2H、J＝7.7）；3.70（t、2H、J＝7.3）；4.71（s、2H）；6.84（d、2H、J＝8.4）；6.97（dd、2H、J＝8.8）；7.13（d、2H、J＝6）；7.15（dd、2H、J＝9；6）、8.27（s、2H）。MS：m／z438（M+1）。
【化８４】
2005532272.tif 000086
【０２６２】
2-（4-｛2-［（3-クロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3-クロロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０２６３】
1HNMR（CDCl3）δ1.22（t、3H、J＝7.6）；1.59（s、6H）；2.48（q、2H、J＝7.6）；2.83（t、2H、J＝7.9）；3.74（t、2H、J＝7.4）；4.70（s、2H）；6.85（d、2H、J＝8.4）；7.08（d、2H、J＝8.4）；7.23（m、3H）；7.31（s、1H）、8.27（s、2H）。
【化８５】
2005532272.tif 000087
【０２６４】
2-（4-｛2-［（2,5-ジクロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2,5-ジクロロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【化８６】
2005532272.tif 000088
【０２６５】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-イソプロピルベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-イソプロピル-ベンジルクロリドによるアルキル化によって製造した。
【化８７】
2005532272.tif 000089
【０２６６】
2-（4-｛2-［（2-クロロベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-クロロ-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【化８８】
2005532272.tif 000090
【０２６７】
2-（4-｛2-［（3,5-ジメチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3,5-ジメチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【化８９】
2005532272.tif 000091
【０２６８】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-メトキシ-3-メチルベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、3-メチル-4-メトキシ-ベンジルクロリドによるアルキル化によって製造した。
【化９０】
2005532272.tif 000092
【０２６９】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（4-メチルベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、4-メチル-ベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【化９１】
2005532272.tif 000093
【０２７０】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（チエン-2-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様に、2-クロロメチル-チオフェンによるアルキル化によって製造した。
【化９２】
2005532272.tif 000094
【０２７１】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様に、1-（ブロモメチル）-4-［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンゼンによるアルキル化によって製造した。
【化９３】
2005532272.tif 000095
【０２７２】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様に、1-（ブロモメチル）-4-［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンによるアルキル化によって製造した。
【化９４】
2005532272.tif 000096
【０２７３】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノール（135mg；0.56mmol）の2-ブロモプロピオン酸エチル（0.18ml；1.39mmol）によるアルキル化（条件：2当量のCs2CO3、MeCN、60℃、4時間）によって、2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチルを得た（143mg；収率75％）。
【０２７４】
段階２〜３：前記実施例と同様の２段階手順で、上記中間体2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチルの4-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロミド（１当量）によるアルキル化（1.5当量のNaH；80℃）と、それに続く中間体エステルの加水分解によって、標題化合物を得た。
【化９５】
2005532272.tif 000097
【０２７５】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
一般手順Ｅに従った4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（1.20g；4.06mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（0.52ml；4.27mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、210℃、16時間）によって、標題化合物を得た（1.40g；収率85％）。
【０２７６】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.98（s、1H）、7.46（d、2H、J＝8.2）、7.23（d、2H、J＝8.5）、6.97（d、2H、J＝8.5）、6.70（d、2H、J＝8.5）、4.75（s、2H）、3.74（t、2H、J＝7.3）、2.82（t、2H、J＝7.3）、2.42（q、2H、J＝7.5）、1.15（t、3H、J＝7.5）。
【化９６】
2005532272.tif 000098
【０２７７】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（150mg；0.37mmol）のブロモ酢酸t-ブチル（81mg；0.41mmol）によるアルキル化（1.1当量のK2CO3、DMF、80℃、18時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（128mg；収率67％）。
【０２７８】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（128mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（103mg；収率90％）。
【０２７９】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.50（d、2H、J＝8.0）、7.25（d、2H、J＝8.0）、7.08（d、2H、J＝8.6）、6.78（d、2H、J＝8.6）、4.79（s、2H）、4.55（s、2H）、3.75（t、2H、J＝7.6）、2.84（t、2H、J＝7.6）、2.48（q、2H、J＝7.6）,1.19（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z460（M+1）。
【化９７】
2005532272.tif 000099
【０２８０】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールおよび2-ブロモプロピオン酸t-ブチルから製造した。
【０２８１】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.48（d、2H、J＝8.0）、7.22（d、2H、J＝8.0）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.77（d、2H、J＝8.5）、4.74（s、2H）、4.70（q、1H、J＝6.8）、3.69（t、2H、J＝7.5）、2.77（t、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.59（d、3H、J＝6.8）、1.18（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z474（M+1）。
【化９８】
2005532272.tif 000100
【０２８２】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールおよび2-ブロモ酪酸t-ブチルから製造した。
【０２８３】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.48（d、2H、J＝8.0）、7.22（d、2H、J＝8.0）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.77（d、2H、J＝8.5）、4.74（s、2H）、4.52（t、1H、J＝6.1）、3.69（t、2H、J＝7.5）、2.76（t、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.96（m、2H）、1.18（t、3H、J＝7.6）、1.06（t、3H、J＝7.4）。
【化９９】
2005532272.tif 000101
【０２８４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従った4-（2-｛［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（400mg；1.19mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（178mg；1.25mmol）との縮合（条件：1.1当量のDIEA、トルエン、210℃、16時間）によって、中間体フェノールを得た（200mg；収率38％）。MS：m／z444（M+1）。
【０２８５】
段階２：一般手順Ｄに従った上記中間体（125mg；0.28mmol）の2-トリクロロメチル-2-プロパノール（65mg；0.37mmol）によるアルキル化によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（89mg；収率60％）。
【０２８６】
1HNMR（CDCl3）δ8.22（s、2H）、7.90（d、2H、J＝8.1）、7.18（d、2H、J＝8.1）、6.98（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.5）、4.73（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.5）、3.25（m、1H）、2.78（t、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.54（s、6H）、1.40（d、6H、J＝7.1）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１００】
2005532272.tif 000102
【０２８７】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
一般手順Ｅに従った4-（2-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（500mg；1.61mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（0.19ml；1.54mmol）との縮合（条件：DIEA5ml、200℃、16時間）によって、標題化合物を得た（490mg；収率76％）。
【０２８８】
1HNMR（CDCl3）δ8.25（s、2H）、7.84（bs、1H）、7.19（d、2H、J＝8.5）、7.10（d、2H、J＝8.5）、7.01（d、2H、J＝8.4）、6.71（d、2H、J＝8.4）、4.73（s、2H）、3.77（t、2H、J＝7.6）、2.85（t、2H、J＝7.6）、2.48（q、2H、J＝7.5）、1.21（t、3H、J＝7.5）。
【化１０１】
2005532272.tif 000103
【０２８９】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（125mg；0.30mmol）のブロモ酢酸t-ブチル（79mg；0.41mmol）によるアルキル化（1.35当量のCs2CO3、MeCN、85℃、3時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（130mg；収率81％）。
【０２９０】
MS：m／z532（M+1）。
【０２９１】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（150mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（107mg；収率90％）。
【０２９２】
1HNMR（CDCl3）δ8.37（s、2H）、7.19（d、2H、J＝8.5）、7.12（d、2H、J＝8.5）、7.07（d、2H、J＝7.9）、6.78（d、2H、J＝7.9）、4.76（s、2H）、4.55（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.4）、2.83（t、2H、J＝7.4）、2.52（q、2H、J＝7.6）、1.21（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z477（M+1）。
【化１０２】
2005532272.tif 000104
【０２９３】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノール
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（2.07g；4.80mmol）のアリルブロミド（0.45ml；5.28mmol）によるアルキル化（1.1当量のCs2CO3、MeCN、85℃、14時間）によって、N-｛2-［4-（アリルオキシ）フェニル］エチル｝-5-エチル-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンを得た（2.0g；収率91％）。
【０２９４】
段階２：上記中間体（2.0g；4.38mmol）の塩化メチレン溶液（0.4M）を窒素下に氷浴で、三塩化ホウ素（1Mヘキサン溶液；5.5ml）で処理する。１時間後、追加の0.6当量の三塩化ホウ素を加えた。さらに30分間撹拌し、メタノール（3ml）を滴下することで反応停止した。15分間撹拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（２％から30％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-アリル-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを良好な収率で得た。
【０２９５】
段階３：上記中間体の酢酸エチル溶液（約0.3M）を、風船圧下で10％Pd／炭素（500mg）にて水素化する。２時間後、新鮮なPd触媒（400mg）を加え、さらに１時間撹拌した。触媒を濾去し、酢酸エチル、クロロホルムおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から40％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を最後の２段階での全収率54％で得た（1.20g）。
【０２９６】
1HNMR（CDCl3）δ8.25（s、2H）、7.21（d、2H、J＝8.1）、7.12（d、2H、J＝8.1）、7.11（s、1H）、6.94（d、1H、J＝1.9）、6.83（dd、1H、J＝8.0；1.9）、6.63（d、1H、J＝8.0）、4.75（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.6）、2.84（t、2H、J＝7.6）、2.55（q、2H、J＝7.8）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.60（m、2H）、1.22（t、3H、J＝7.6）、0.95（t、3H、J＝7.4）。
【化１０３】
2005532272.tif 000105
【０２９７】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った中間体フェノール4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノール（550mg；1.2mmol）のブロモ酢酸tert-ブチル（0.25ml；1.68mmol）によるアルキル化（1.4当量のCs2CO3、MeCN、85℃）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（550mg；収率80％）。
【０２９８】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（550mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよびエチルエーテル−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（456mg；収率90％）。
【０２９９】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.20（d、2H、J＝8.4）、7.11（d、2H、J＝8.4）、6.94（m、2H）、6.60（d、2H、J＝7.9）、4.76（s、2H）、4.58（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.81（t、2H、J＝7.4）、2.59（t、2H、J＝7.6）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.59（m、2H）、1.21（t、3H、J＝7.6）、0.93（t、3H、J＝7.4）。MS：m／z518（M+1）。
【化１０４】
2005532272.tif 000106
【０３００】
5-エチル-N-｛2-［3-プロピル-4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］エチル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン
段階１：一般手順Ｃに従った中間体フェノール4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノール（550mg；1.2mmol）のクロロアセトニトリル（0.15ml；2.40mmol）によるアルキル化（2当量のCs2CO3、MeCN、85℃）によって、中間体ニトリルを得た（530mg；収率88％）。
【０３０１】
段階２：上記中間体（530mg）のトルエン（0.12M）溶液を窒素下に、アジドトリメチルシラン（0.28ml；2.09mmol）および酸化ジブチルスズ（0.052mg；0.21mmol）で処理した。110℃で14時間加熱した。冷却し、酢酸エチルと0.1N  HClとの間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン勾配（１％から15％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製と、次にアセトン／水からの結晶化によって、標題化合物を白色固体として収率75％で得た（427mg）。
【０３０２】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.19（d、2H、J＝8.3）、7.10（d、2H、J＝8.3）、6.91（m、2H）、6.72（d、1H、J＝7.5）、5.39（bs、2H）、4.74（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.5）、2.81（t、2H、J＝7.5）、2.48（m、4H）、1.51（q、2H、J＝7.3）、1.20（t、3H、J＝7.7）、0.89（t、3H、J＝7.3）。
【化１０５】
2005532272.tif 000107
【０３０３】
2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロパン-1-アミン
段階１：リチウムジイソプロピルアミド（2M；61.1ml；122.3mmol；）のヘプタン／THF／エチルベンゼン溶液を氷浴で冷却し、窒素下に（4-メトキシ-フェニル）アセトニトリル（6.0g；40.77mmol）のTHF（30ml）溶液を滴下した。０℃で45分間撹拌後、ヨードメタン（12.69ml；203.85mmol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（300ml）溶液に加え、酢酸エチル（200ml）で２回抽出した。有機相を飽和ブライン（100ml）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、乾固させた。酢酸エチル／ヘキサン勾配（5-30％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロパンニトリルを得た（6.0g；収率84％）。
【０３０４】
1HNMR（CDCl3）δ7.36（d、2H、J＝8.8）、6.88（d、2H、J＝8.8）、3.78（s、3H）、1.67（s、6H）。
【０３０５】
段階２：水素化リチウムアルミニウム（1.63g；42.86mmol）のTHF（20ml）懸濁液を、THF（30ml）中の前記中間体（5.0g；28.57mmol）で窒素下に滴下で処理した（発熱）。3時間加熱還流した。冷却して室温とし、追加の水素化リチウムアルミニウム（1.01g；26.61mmol）を加えた。さらに７時間にわたり再度加熱還流した。冷却して室温とし、水2.65ml、15％NaOH2.65mlおよび水7.90mlの注意深い滴下によって後処理した。20分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、固体を濾過し、それを酢酸エチル（200ml）およびクロロホルム（100ml）で洗浄した。濃縮して乾固させることで、標題化合物を得て（5.1g）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３０６】
1HNMR（CDCl3）δ7.23（d、2H、J＝8.8）、6.84（d、2H、J＝8.8）、3.78（s、3H）、2.73（s、2H）、1.25（s、6H）。
【化１０６】
2005532272.tif 000108
【０３０７】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ａに従った2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロパン-1-アミン（500mg；2.79mmol）の4-（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（0.38ml；2.79mmol）による還元的アミノ化によって、N-［2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロピル］-N-［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（792mg；収率84％）を得た。
【０３０８】
1HNMR（CDCl3）δ7.53（d、2H、J＝8.1）、7.32（d、2H、J＝8.1）、7.26（d、2H、J＝8.8）、6.88（d、2H、J＝8.8）、3.79（s、3H）、3.75（s、2H）、2.67（s、2H）、1.34（s、6H）。
【０３０９】
段階２：一般手順Ｆに従った上記中間体（792mg；2.35mmol）の三臭化ホウ素（1M塩化メチレン溶液；9.4ml；9.4mmol）による脱メチル化によって、4-（1,1-ジメチル-2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを白色固体として得た（597mg；収率78％）。
【０３１０】
1HNMR（CDCl3）δ7.52（d、2H、J＝8.1）、7.33（d、2H、J＝8.1）、7.17（d、2H、J＝8.7）、6.73（d、2H、J＝8.7）、3.77（s、2H）、2.67（s、2H）、1.32（s、6H）。
【０３１１】
段階３：一般手順Ｃに従った上記中間体（500mg；0.1.54mmol）の2-ブロモイソ酪酸エチル（0.45ml；3.1mmol）によるアルキル化（2当量のCs2CO3、MeCN、85℃、15時間）によって、2-［4-（1,1-ジメチル-2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（82mg；収率95％）。
【０３１２】
1HNMR（CDCl3）δ7.51（d、2H、J＝8.2）、7.30（d、2H、J＝8.2）、7.18（d、2H、J＝8.8）、6.78（d、2H、J＝8.8）、4.22（q、2H、J＝7.1）、3.72（s、2H）、2.63（s、2H）、1.57（s、6H）、1.30（s、6H）、1.22（t、3H、J＝7.1）。MS：m／z438（M+1）。
【０３１３】
段階４：一般手順Ｅに従った上記中間体（200mg；0.46mmol）と2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（0.060ml；0.49mmol）との縮合（1.15当量のDIEA、220℃、50時間）によって、2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（90mg；収率36％）。
【０３１４】
1HNMR（CDCl3）δ8.1（s、2H）、7.40（d、2H、J＝8.1）、7.20（d、2H、J＝8.7）、6.93（d、2H、J＝8.1）、6.78（d、2H、J＝8.7）、4.29（s、2H）、4.23（q、2H、J＝7.2）、3.81（s、2H）、2.43（q、2H、J＝7.6）、1.57（s、6H）、1.33（s、6H）、1.24（t、3H、J＝7.2）、1.17（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z544（M+1）。
【０３１５】
段階５：一般手順Ｈに従った上記エステル（90mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（45mg；52％収率）。MS：m／z516（M+1）。
【化１０７】
2005532272.tif 000109
【０３１６】
N-［2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン
一般手順Ａに従った2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロパン-1-アミン（3.6g；20.11mmol）の4-（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（3.82g；20.11mmol）による還元的アミノ化によって、標題化合物を得た（5.0g；収率70％）。
【０３１７】
1HNMR（CDCl3）δ7.26（d、2H、J＝8.7）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.13（d、2H、J＝8.3）、6.86（d、2H、J＝8.7）、3.80（s、3H）、3.70（s、2H）、2.68（s、2H）、1.34（s、6H）。
【化１０８】
2005532272.tif 000110
【０３１８】
2-［4-（1,1-ジメチル-2-｛ピリミジン-2-イル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従ったN-［2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（250mg；0.71mmol）の2-クロロ-ピリミジン（85mg；0.74mmol）との縮合（2当量のDIEA、210℃、14時間）によって、N-［2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンを得た（270mg；収率88％）。MS：m／z432（M+1）。
【０３１９】
段階２：一般手順Ｆに従った前記中間体（250mg；0.58mmol）の三臭化ホウ素（1M塩化メチレン溶液；2.31ml；2.31mmol）による脱メチル化によって、中間体フェノールを得た（200mg；収率84％）。
【０３２０】
MS：m／z418（M+1）。
【０３２１】
段階３：一般手順Ｄに従った前記中間体フェノール（100mg；0.24mmol）の2-トリクロロメチル-2-プロパノール（64mg；0.36mmol）によるアルキル化によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（85mg；収率23％）。
【０３２２】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（d、2H、J＝4.8）、7.18（d、2H、J＝8.7）、6.95（d、2H、J＝8.4）、6.81（m、4H）、6.42（t、1H、J＝4.8）、4.23（s、2H）、3.77（s、2H）、1.53（s、6H）、1.29（s、6H）。
【化１０９】
2005532272.tif 000111
【０３２３】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール
段階１：一般手順Ｅに従ったN-［2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（3.5g；9.92mmol）の2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（1.51g；10.60mmol）との縮合（1.1当量のDIEA、220℃、15時間）によって、中間体メチルアリールエーテルを得た（3.1g；収率68％）。
【０３２４】
1HNMR（CDCl3）δ8.16（s、2H）、7.48（s、1H、OH）、7.22（d、2H、J＝8.6）、7.0（d、2H、J＝8.2）、6.89（d、2H、J＝8.6）、6.75（d、2H、J＝8.2）、4.25（s、2H）、3.85（s、2H）、2.45（q、2H、J＝7.6）、1.35（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z460（M+1）。
【０３２５】
段階２：一般手順Ｆに従った前記中間体（2.32g；5.05mmol）の三臭化ホウ素（1M塩化メチレン溶液；20.2ml；20.2mmol）による脱メチル化によって、標題化合物を得た（1.56g；収率69％）。
【０３２６】
1HNMR（CDCl3）δ8.3（s、1H）、8.19（s、2H）、7.24（d、2H、J＝8.6）、7.02（d、2H、J＝8.3）、6.93（d、2H、J＝8.6）、6.77（d、2H、J＝8.3）、4.30（s、2H）、3.89（s、2H）、2.45（q、2H、J＝7.5）、1.38（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.5）。
【化１１０】
2005532272.tif 000112
【０３２７】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｄに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（7g；15.73mmol）の2-トリクロロメチル-2-プロパノール（4.19g；23.60mmol）によるアルキル化によって、フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た（7.9g；収率94％）。
【０３２８】
1HNMR（CDCl3）δ8.14（s、2H）、7.20（d、2H、J＝8.7）、6.97（d、2H、J＝8.3）、6.84（d、2H、J＝8.7）、6.82（d、2H、J＝8.3）、4.24（s、2H）、3.78（s、2H）、2.42（q、2H、J＝7.5）、1.56（s、6H）、1.31（s、6H）、1.16（t、3H、J＝7.5）。MS：m／z531（M+1）。
【化１１１】
2005532272.tif 000113
【０３２９】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（95mg；0.21mmol）のブロモ酢酸tert-ブチル（50mg；0.26mmol）によるアルキル化（1.2当量のCs2CO3、MeCN、80℃、3時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（100mg；収率84％）。
【０３３０】
1HNMR（CDCl3）δ8.11（s、2H）、7.25（d、2H、J＝8.8）、6.99（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.82（d、2H、J＝8.8）、4.49（s、2H）、4.27（s、2H）、3.81（s、2H）、2.43（q、2H、J＝7.6）、1.47（s、9H）、1.33（s、6H）、1.17（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z560（M+1）。
【０３３１】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（100mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物のTFA塩をガラス状固体として得た（94mg；収率90％）。
【０３３２】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.26（d、2H、J＝8.6）、7.02（d、2H、J＝8.2）、6.89（d、2H、J＝8.6）、6.83（d、2H、J＝8.2）、4.63（s、2H）、4.36（s、2H）、3.86（s、2H）、2.47（q、2H、J＝7.6）、1.37（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z504（M+1）。
【化１１２】
2005532272.tif 000114
【０３３３】
5-エチル-N-｛2-メチル-2-［4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］プロピル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（150mg；0.34mmol）のクロロアセトニトリル（0.043ml；0.67mmol）によるアルキル化（２当量のCs2CO3、MeCN、85℃、12時間）によって、中間体ニトリルを得た（125mg；収率76％）。
【０３３４】
1HNMR（CDCl3）δ8.13（s、2H）、7.34（d、2H、J＝8.8）、7.02（d、2H、J＝8.3）、6.91（d、2H、J＝8.3）、6.88（d、2H、J＝8.8）、4.76（s、2H）、4.35（s、2H）、3.86（s、2H）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.37（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【０３３５】
段階２：前記中間体（125mg）のトルエン溶液（0.05M）を窒素下に、アジドトリメチルシラン（0.068ml；0.52mmol）および酸化ジブチルスズ（0.013mg；0.05mmol）で処理した。115℃で14時間加熱した。冷却し、酢酸エチルと0.1N  HClとの間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン勾配（１％から15％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製と次にMeCN−水からの凍結乾燥によって、標題化合物を白色粉末として得た（124mg；収率91％）。
【０３３６】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、7.23（d、2H、J＝8.8）、6.96（d、2H、J＝8.3）、6.83（d、2H、J＝8.3）、6.79（d、2H、J＝8.8）、5.36（s、2H）、4.33（s、2H）、3.84（s、2H）、2.44（q、2H、J＝7.6）、1.33（s、6H）、1.16（t、3H、J＝7.6）。
【化１１３】
2005532272.tif 000115
【０３３７】
2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（300mg；0.67mmol）のエチルエーテル溶液（0.1M）に、スルフリルクロリド（0.060ml；0.74mmol）を加えた。10分後、追加の0.3当量のスルフリルクロリドを加えた。さらに20分間撹拌した。酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。塩化メチレン−ヘキサン勾配（30％から90％）を用いるシリカゲルでのラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（80mg；収率25％）。
【０３３８】
1HNMR（CDCl3）δ8.14（s、2H）、7.28（d、1H、J＝2.2）、7.17（dd、2H、J＝8.5；2.2）、7.04（d、2H、J＝8.3）、6.91（m、3H）、5.92（s、1H、OH）、4.41（s、2H）、3.84（s、2H）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.34（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z480（M+1）。
【化１１４】
2005532272.tif 000116
【０３３９】
［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（80mg；0.16mmol）のブロモ酢酸tert-ブチル（39mg；0.20mmol）によるアルキル化（1.2当量Cs2CO3、MeCN、60℃、1時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（90mg；収率91％）。
【０３４０】
MS：m／z594（M+1）。
【０３４１】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（90mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよびMeCN−水からの凍結乾燥後に、標題化合物を白色粉末として得た（72mg；収率88％）。
【０３４２】
1HNMR（CDCl3）δ9.1（bs、1H）、8.17（s、2H）、7.35（d、1H、J＝2.2）、7.16（dd、2H、J＝8.7；2.2）、7.03（d、2H、J＝8.4）、6.89（d、2H、J＝8.4）、6.78（d、1H、J＝8.7）、4.69（s、2H）、4.42（s、2H）、3.82（s、2H）、2.45（q、2H、J＝7.6）、1.33（s、6H）、1.17（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z538（M+1）。
【化１１５】
2005532272.tif 000117
【０３４３】
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った中間体フェノール2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（70mg；0.15mmol）の2-ブロモイソ酪酸エチル（57mg；0.29mmol）によるアルキル化（２当量のCs2CO3、MeCN、85℃、5時間）によって、中間体エチルエステルを得た（82mg；収率95％）。
【０３４４】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（82mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよびMeCN−水からの凍結乾燥後に、標題化合物を白色粉末として得た（37mg；収率47％）。
【０３４５】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、7.37（d、1H、J＝2.4）、7.15（dd、2H、J＝8.6；2.4）、7.02（d、2H、J＝8.3）、6.97（d、1H、J＝8.6）、6.89（d、2H、J＝8.3）、4.38（s、2H）、3.82（s、2H）、2.45（q、2H、J＝7.6）、1.61（s、6H）、1.34（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１１６】
2005532272.tif 000118
【０３４６】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノール
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノール（5.7g；12.96mmol）のアリルブロミド（1.23ml；14.26mmol）によるアルキル化（1.1当量のCs2CO3、MeCN、85℃、14時間）によって、中間体アリルエーテルを得た（5.3g；収率85％）。
【０３４７】
1HNMR（CDCl3）δ8.16（s、2H）、7.29（d、2H、J＝8.8）、7.03（d、2H、J＝8.4）、6.91（d、2H、J＝8.4）、6.88（d、2H、J＝8.8）、6.09（m、1H）、5.44（dd、1H、J＝17.2；1.5）、5.30（dd、1H、J＝10.4；1.1）、4.55（d、2H、J＝5.3）、4.35（s、2H）、3.86（s、2H）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.38（s、6H）、1.21（t、3H、J＝7.6）。
【０３４８】
段階２：上記中間体（5.34g；11.01mmol）の塩化メチレン溶液（0.12M）を窒素下に氷浴で、三塩化ホウ素（1Mヘキサン溶液；12.7ml；12.7mmol）で処理した。45分後、追加の0.5当量の三塩化ホウ素を加えた。さらに15分間撹拌し、メタノール（3ml）の滴下によって反応停止した。15分間撹拌し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（２％から30％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-アリル-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノールを得た。それは静置していると結晶化した（3.4g；収率64％）。
【０３４９】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、7.10（m、2H）、7.01（d、2H、J＝8.4）、6.89（d、2H、J＝8.4）、6.71（d、1H、J＝8.8）、6.01（bs、1H、OH）、5.99（m、1H）、5.12（m、2H）、4.30（s、2H）、3.84（s、2H）、3.38（d、2H、J＝6.2）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.35（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z486（M+1）。
【０３５０】
段階３：前記中間体（125mg；0.26mmol）の酢酸エチル溶液（0.05M）を、風船圧下に10％Pd／炭素（60mg）で３時間水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチル、クロロホルムおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン勾配（２％から25％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（80mg；収率64％）。
【０３５１】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、7.09（d、1H、J＝2.3）、7.03（dd、1H、J＝8.2；2.3）、7.0（d、2H、J＝8.5）、6.87（d、2H、＝8.5）、6.67（d、1H、J＝8.2）、5.73（s、1H、OH）、4.28（s、2H）、3.84（s、2H）、2.55（t、2H、J＝7.5）、2.45（q、2H、J＝7.3）、1.61（m、2H）、1.35（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.5）、0.94（t、3H、J＝7.3）。MS：m／z488（M+1）。
【化１１７】
2005532272.tif 000119
【０３５２】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノール（36mg；0.075mmol）の2-ブロモイソ酪酸エチル（22mg；0.11mmol）によるアルキル化（1.5当量のCs2CO3、MeCN、85℃、15時間）によって、中間体エチルエステルを得た（40mg；収率88％）。MS：m／z602（M+1）。
【０３５３】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（40mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよびMeCN−水からの凍結乾燥後に、標題化合物を白色粉末として得た（30mg；収率78％）。
【０３５４】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、7.12（d、1H、J＝2.3）、7.04（dd、1H、J＝8.6；2.3）、6.99（d、2H、J＝8.3）、6.83（d、2H、＝8.3）、6.71（d、1H、J＝8.6）、4.27（s、2H）、3.81（s、2H）、2.55（t、2H、J＝7.5）、2.45（q、2H、J＝7.7）、1.60（s、6H）、1.56（m、2H）、1.34（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.5）、0.93（t、3H、J＝7.7）。
【化１１８】
2005532272.tif 000120
【０３５５】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノール（36mg；0.075mmol）のブロモ酢酸tert-ブチル（18mg；0.090mmol）によるアルキル化（1.2当量のCs2CO3、MeCN、85℃、2時間）によって、中間体エステルを得た（40mg；収率88％）。MS：m／z602（M+1）。
【０３５６】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（40mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよびMeCN−水からの凍結乾燥後に、標題化合物を白色粉末として得た（35mg；収率95％）。
【０３５７】
1HNMR（CDCl3）δ8.16（s、2H）、7.13（d、1H、J＝2.3）、7.10（dd、1H、J＝8.5；2.3）、7.0（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.66（d、1H、J＝8.5）、4.65（s、2H）、4.32（s、2H）、3.83（s、2H）、2.61（t、2H、J＝7.5）、2.45（q、2H、J＝7.6）、1.58（m、2H）、1.35（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.5）、0.93（t、3H、J＝7.6）。
【化１１９】
2005532272.tif 000121
【０３５８】
5-エチル-N-｛2-メチル-2-［3-プロピル-4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］プロピル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）-2-プロピルフェノール（210mg；0.43mmol）のクロロアセトニトリル（0.055ml；0.86mmol）によるアルキル化（2当量のCs2CO3、MeCN、85C、5時間）によって、中間体ニトリルを得た（160mg；収率70％）。
【０３５９】
段階２：前記中間体（160mg）のトルエン溶液（0.12M）を窒素下に、アジドトリメチルシラン（0.081ml；0.61mmol）および酸化ジブチルスズ（0.015mg；0.06mmol）で処理した。110℃で14時間加熱した。冷却し、酢酸エチルと0.1N  HClとの間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン勾配（１％から15％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物をガラス状固体として得た（100mg；収率57％）。
【０３６０】
1HNMR（CDCl3）δ8.13（s、2H）、7.09（m、2H）、6.98（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、6.78（d、1H、J＝9.2）、5.36（s、2H）、4.34（s、2H）、3.85（s、2H）、2.45（m、4H）、1.46（m、2H）、1.33（s、6H）、1.15（t、3H、J＝7.6）、0.81（t、3H、J＝7.3）。MS：m／z570（M+1）。
【化１２０】
2005532272.tif 000122
【０３６１】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1-メチルエチル）フェノール
段階１：LDAの2Mヘプタン溶液（市販品；66.2ml）に０℃で窒素下に、4-メトキシフェニル酢酸（5.5g；33.09mmol）を加えた。０℃で40分間撹拌後、それにヨードメタン（13.18ml；211.78mmol）を加えた。昇温させて室温とし、さらに30分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム200mlに加えた。エチルエーテル150mlで３回抽出した。水相を1N  HClで酸性とし、エチルエーテル150mlで２回抽出した。後者の有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物5.8gを得た。それは2-（4-メトキシフェニル）-2-メチルプロパン酸（ビスメチル化生成物）：2-（4-メトキシフェニル）プロパン酸（モノメチル化生成物）の2.5：1混合物に相当するものであり、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３６２】
段階２：上記の粗混合物（1.5g）を塩化メチレンに溶解させ（約0.6M）、窒素下にEDCI（1.36g；7.09mmol）で処理した。10分後、4-トリフルオロメトキシベンジルアミン（1.08ml；7.09mmol）を加え、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HClで１回、0.5N  NaOHで２回、飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から60％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-（4-メトキシフェニル）-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミドを得た（0.38g）。
【０３６３】
段階３：前記のアミド（375mg；1.06mmol）のTHF溶液（0.2M）に窒素下で、LAH（1MTHF溶液；2.12ml；2.12mmol）を加えた。室温で１時間撹拌後、追加のLAHを加えた（2ml）。室温で14時間撹拌し、80℃で4時間加熱した。冷却し、追加のLAH（3ml）を加えた。80℃でさらに6時間加熱した。反応液を冷却し、フィーザー（Fieser）法を用いて後処理した。すなわち水0.27mlを滴下し（発熱）、次に15％NaOH溶液0.27mlおよび水0.81mlを加えた。10分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、さらに10分間.撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、N-［2-（4-メトキシフェニル）プロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（310mg）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS：m／z340（M+1）。
【０３６４】
段階４：一般手順Ｅに従った前記のアミン（310mg；0.91mmol）の2-クロロ-5-エチルピリミジン（0.136ml；1.11mmol）との縮合（1.1当量のDIEA、トルエン、210℃、48時間）によって、5-エチル-N-［2-（4-メトキシフェニル）プロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンを得た（310mg；収率65％）。MS：m／z446（M+1）。
【０３６５】
段階５：一般手順Ｆに従った前記中間体（310mg；0.69mmol）の三臭化ホウ素（1M塩化メチレン溶液；2.78ml）による脱メチル化によって、標題化合物を得た（213mg；収率71％）。
【０３６６】
1HNMR（CDCl3）δ8.2（s、2H）、7.07（s、4H）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.70（d、2H、J＝8.4）、4.92（d、1H、J＝16.3）、3.95（d、1H、J＝16.3）、3.93（m、1H）、3.25（m、2H）、2.46（q、2H、J＝7.5）、1.23（m、6H）。MS：m／z432（M+1）。
【化１２１】
2005532272.tif 000123
【０３６７】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1-メチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｄに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1-メチルエチル）フェノール（106mg；0.25mmol）の2-トリクロロメチル-2-プロパノール（66mg；0.37mmol）によるアルキル化によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た（90mg；収率75％）。
【０３６８】
1HNMR（CDCl3）δ8.22（s、2H）、7.04（m、6H）、6.84（d、2H、J＝8.6）、4.86（d、1H、J＝16.3）、4.02（d、1H、J＝16.3）、3.88（dd、1H、J＝13.7；6.4）、3.34（dd、1H、J＝13.7；8.5）、3.25（m、1H）、2.47（q、2H、J＝7.7）、1.56（s、6H）、1.22（m、6H）。MS：m／z518（M+1）。
【化１２２】
2005532272.tif 000124
【０３６９】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1-メチルエチル）フェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1-メチルエチル）フェノール（106mg；0.25mmol）のブロモ酢酸tert-ブチル（0.043ml；0.29mmol）によるアルキル化（1.2当量のCs2CO3、MeCN、85℃、３時間）によって、中間体エチルエステルを得た（100mg；収率77％）。
【０３７０】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（100mg）のTFAによる加水分解によって、フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た。
【０３７１】
1HNMR（CDCl3）δ9.0（bs、1H）、8.23（s、2H）、7.09（d、2H、J＝8.4）、7.06（bs、4H）、6.82（d、2H、J＝8.4）、4.86（d,1H、J＝16.5）、4.57（s、2H）、4.15（d、1H、J＝16.5）、3.85（dd、1H、J＝14；6.9）、3.40（dd、1H、J＝14；8.2）、3.26（m、1H）、2.47（q、2H、J＝7.5）、1.23（m、6H）。MS：m／z490（M+1）。
【化１２３】
2005532272.tif 000125
【０３７２】
5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミン
段階１：3-メチル-p-アニスアルデヒド（23.13g、154mmol）およびニトロメタン（9.40g、154mmol）のMeOH（260ml）溶液を氷浴で冷却し、NaOH（1N溶液162ml；162mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（50ml）を加え、混合物を1N  HCl（300ml）に投入した。沈殿を回収し、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-メチル-4-［（E）-2-ニトロエテニル］フェニルエーテルを黄色固体として得た（14.61g；収率49％）。
【０３７３】
1HNMR（アセトンd-6）δ7.98（d、1H、J＝13.6）、7.82（d、1H、J＝13.6）、7.62（bs、2H）、7.02（d、1H、J＝8.9）、3.8（s、3H）、2.28（s、3H）。
【０３７４】
段階２：メチル2-メチル-4-［（E）-2-ニトロエテニル］フェニルエーテル（7.89g；40.88mmol）の脱水THF（50ml）溶液を、ボラン（1MTHF溶液245ml；245mmol）に窒素下で20分間かけて滴下した。次に、反応混合物を加熱して90℃とした。14時間後、それを冷却して室温とし、氷冷水（100ml）を30分間かけて滴下した。1N  HClでpHを約２に調節し、５時間加熱還流した。冷却して、反応混合物をエチルエーテルで抽出し（300mlで２回）、エーテル相を廃棄した。1N  NaOHで水相のpHを10に調節し、エチルエーテルで抽出した（200mlで２回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エタンアミン（5.46g；収率81％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７５】
1HNMR（CDCl3）δ6.95（d、1H、J＝8.2）、6.94（s、1H）、6.72（d、1H、J＝8.0）、3.8（s、3H）、2.88（t、2H、6.8）、2.62（t、2H、6.9）、2.18（s、3h）。
【０３７６】
段階３：一般手順Ｅに従った2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エタンアミン（516mg；3.12mmol）の2-クロロ-5-エチルピリミジン（446mg；3.12mmol）との縮合（1.5当量のDIEA、nBuOH、130℃、20時間）によって、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンを得た（435mg；収率51％）。
【０３７７】
1HNMR（CDCl3）δ8.1（s、2H）、7.0（m、2H）、6.74（d、1H、J＝9）、5.0（bs、1H）、3.8（s、3H）、3.60（q、2H、J＝6.5）、2.88（t、2H、J＝6.9）、2.44（q、2H、J＝7.6）、2.18（s、3h）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１２４】
2005532272.tif 000126
【０３７８】
5-エチル-N-［2-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミン
同様にして、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒドから製造した。
【化１２５】
2005532272.tif 000127
【０３７９】
5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒドから製造した。
【化１２６】
2005532272.tif 000128
【０３８０】
5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシ-2,3-ジメチルベンズアルデヒドから製造した。
【化１２７】
2005532272.tif 000129
【０３８１】
5-エチル-N-｛2-［4-メトキシ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシ-3-（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから製造した。
【化１２８】
2005532272.tif 000130
【０３８２】
N-［2-（3-クロロ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミン
同様にして、3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドから製造した。
【化１２９】
2005532272.tif 000131
【０３８３】
5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-1-ナフチル）エチル］ピリミジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシ-1-ナフトアルデヒドから製造した。
【化１３０】
2005532272.tif 000132
【０３８４】
N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミン
2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エタンアミン（1g；4.35mmol）、2-クロロ-5-エチル-ピリミジン（0.56g；3.92mmol）およびDIEA（0.84g；6.53mmol）のn-ブタノール中混合物を14時間加熱還流した。冷却して、反応混合物を濃縮し、1N  HClとエーテルとの間で分配した。水相を6N  NaOHで塩基性とし、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して無色固体を得た。それをヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥して標題化合物を白色結晶固体として得た（0.89g；収率67％）。
【化１３１】
2005532272.tif 000133
【０３８５】
N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-イソプロピルピリミジン-2-アミン
同様にして、2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エタンアミンおよび2-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン（下記参照）から製造した。
【化１３２】
2005532272.tif 000134
【０３８６】
2-クロロ-5-イソプロピルピリミジンの合成
段階１：3-エトキシ-2-イソプロピルプロプ-2-エンアール（Menicagli, R. et al.Tetrahedron 1987, 43, 171-177参照）（250mg、1.76mmol）および尿素（250mg、4.16mmol）のエタノール（2.5ml）中混合物を濃HCl（0.5ml）で処理し、1時間加熱還流した。冷却して、反応混合物を1N  NaOH（0.6ml）で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、5-イソプロピルピリミジン-2（1H）-オンをオフホワイト固体として得た（0.20g；収率82％）。
【０３８７】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（s、2H）、2.72（７重線、1H、J＝6.9）、1.14（d、6H、J＝6.9）。
【０３８８】
段階２：5-イソプロピルピリミジン-2（1H）-オン（2.1g、15.2mmol）、POCl3（15ml）およびN,N-ジメチルアニリン（５滴）の混合物を、窒素雰囲気下に２時間加熱還流した。冷却して、大半のPOCl3を減圧下に除去した。残留物を氷水に投入し、クロロホルムで抽出した（20mlで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、2-クロロ-5-イソプロピルピリミジンを淡褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８９】
1HNMR（CDCl3）δ8.53（s、2H）、2.99（７重線、1H、J＝6.9）、1.34（d、6H、J＝6.9）。
【化１３３】
2005532272.tif 000135
【０３９０】
5-エチル-N-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］ピリミジン-2-アミン
同様にして、2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エタンアミンおよび2-クロロ-5-エチル-ピリミジンから製造した。
【化１３４】
2005532272.tif 000136
【０３９１】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノール
段階１：5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミン（0.83g；3.07mmol）および4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド（1.18g；4.61mmol）の無水DMF（6ml）溶液を窒素下に、NaH（オイル中95％分散品；0.12g；4.61mmol）で処理し、混合物を60℃で1時間加熱した。冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。塩化メチレン−ヘキサン混合物（4：1）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンを得た（1.26g；収率82％）。
【０３９２】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.2（d、2H、J＝8.4）、7.1（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、2H）、6.74（m、1H）、4.72（s、2H）、3.8（s、3H）、3.7（t、2H、J＝7.6）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.16（s、3H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【０３９３】
段階２：5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミン（1.12g；2.53mmol）の塩化メチレン（70ml）溶液を氷浴で冷却し、窒素下に三臭化ホウ素（1M塩化メチレン溶液；2.78ml）で処理した。昇温させて室温とし、追加の三臭化ホウ素（2.53ml）を加えた。２時間撹拌し、濃縮した。MeOHで３回共沸させ、MeOHに再溶解させ、ナトリウムメトキシド（0.14g；2.53mmol）で処理した。30分間撹拌し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノールを暗褐色油状物として得た（0.98g；粗収率90％）。それをそれ以上精製せずに、後段階で用いた。
【化１３５】
2005532272.tif 000137
【０３９４】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミドから製造した。
【化１３６】
2005532272.tif 000138
【０３９５】
4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-3-メチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび4-エチル-ベンジルブロミドから製造した。
【化１３７】
2005532272.tif 000139
【０３９６】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミドから製造した。
【化１３８】
2005532272.tif 000140
【０３９７】
2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
同様にして、N-［2-（3-クロロ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１３９】
2005532272.tif 000141
【０３９８】
2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
同様にして、N-［2-（3-クロロ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミンおよび3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４０】
2005532272.tif 000142
【０３９９】
2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
同様にして、N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４１】
2005532272.tif 000143
【０４００】
2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
同様にして、N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミドから製造した。
【化１４２】
2005532272.tif 000144
【０４０１】
2-ブロモ-4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノール
同様にして、N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-エチルピリミジン-2-アミンおよび4-エチルベンジルブロミドから製造した。
【化１４３】
2005532272.tif 000145
【０４０２】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノール
同様にして、5-エチル-N-｛2-［4-メトキシ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４４】
2005532272.tif 000146
【０４０３】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノール
同様にして、5-エチル-N-｛2-［4-メトキシ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン-2-アミンおよび3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４５】
2005532272.tif 000147
【０４０４】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４６】
2005532272.tif 000148
【０４０５】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４７】
2005532272.tif 000149
【０４０６】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４８】
2005532272.tif 000150
【０４０７】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル）エチル］ピリミジン-2-アミンおよび3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１４９】
2005532272.tif 000151
【０４０８】
4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノール
同様にして、5-エチル-N-［2-（4-メトキシ-1-ナフチル）エチル］ピリミジン-2-アミンから製造した。
【化１５０】
2005532272.tif 000152
【０４０９】
4-（3-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノール
同様にして、5-エチル-N-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］ピリミジン-2-アミンおよび3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドから製造した。
【化１５１】
2005532272.tif 000153
【０４１０】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノール（208mg；0.48mmol）の2-ブロモイソ酪酸エチル（141mg；0.72mmol）によるアルキル化（1.5当量のCs2CO3、DMF、80℃、72時間）によって、中間体エチルエステル（104mg；収率40％）を得た。
【０４１１】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.17（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、1H）、6.83（d、1H、J＝8.1）、6.56（d、1H、J＝8.3）、4.70（s、2H）、4.2（q、2H、J＝7.2）、3.7（t、2H、J＝7.6）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.16（s、3H）、1.52（s、6H）、1.24（t、3H、J＝7.0）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【０４１２】
段階２：一般手順Ｈに従った前記エチルエステル（104mg）のLiOHによる加水分解によって、後処理後に標題化合物を淡黄色固体として得た（94mg；収率97％）。
【０４１３】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.17（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、1H）、6.87（d、1H、J＝8.1）、6.70（d、1H、J＝8.1）、4.88（s、2H）、3.9（bs、2H）2.80（t、2H、J＝7.4）、2.49（q、2H、J＝7.6）、2.16（s、3H）、1.52（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.8）。
【化１５２】
2005532272.tif 000154
【０４１４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノールから製造した。
【０４１５】
1HNMR（CDCl3）δ8.26（s、2H）、7.5（d、2H、J＝8.5）、7.25（d、2H、J＝8.3）、6.97（s、1H）、6.96（d、1H、J＝8.4）、6.70（d、1H、J＝8.1）、4.72（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.4）、2.80（t、2H、J＝7.4）、2.49（q、2H、J＝7.6）、2.17（s、3H）、1.55（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.6）。
【化１５３】
2005532272.tif 000155
【０４１６】
2-（4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノールから製造した。
【０４１７】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.07（s、4H）、6.94（d、1H、J＝8.8）、6.96（s、1H）、6.86（d、1H、J＝8.3）、6.70（d、1H、J＝8.2）、4.71（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.5）2.76（t、2H、J＝7.4）、2.57（q、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.8）、2.17（s、3H）1.52（s、6H）、1.18（m、6H）。
【化１５４】
2005532272.tif 000156
【０４１８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノールから製造した。
【０４１９】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.49（d、2H、J＝8.0）、7.25（d、2H、J＝7.8）、6.94（d、1H、J＝8.8）、6.91（s、1H）、6.84（d、1H、J＝8.1）、4.78（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.5）、2.83（t、2H、J＝7.4）、2.45（q、2H、J＝7.8）、1.52（s、6H）、1.18（t、3H、J＝7.7）。
【化１５５】
2005532272.tif 000157
【０４２０】
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４２１】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.21（d、1H、J＝1.7）、7.18（d、2H、J＝8.6）、7.09（d、2H、J＝8.5）、6.96-6.92（m、2H）、4.74（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.5）、2.80（t、2H、J＝7.4）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.56（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１５６】
2005532272.tif 000158
【０４２２】
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４２３】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.38（s、1H）、7.18（m、2H）、7.11（m、3H）、6.84（d、1HJ＝8.6）、4.74（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.1）、2.84（t、2H、J＝7.4）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.60（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１５７】
2005532272.tif 000159
【０４２４】
2-（2-ブロモ-4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-ブロモ-4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノールから製造した。
【０４２５】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.35（s、1H）、7.06-7.14（m、4H）、6.99（d、1H、J＝8.2）、6.89（d、1H、J＝8.2）、4.55（s、2H）、3.70（t、2H、J＝7.5）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.59（q、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、J＝7.7）、1.19（t、3H、J＝7.5）、1.18（t、3H、J＝7.7）。MS：m／z526、528（M+1）。
【化１５８】
2005532272.tif 000160
【０４２６】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。
【０４２７】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.6-7.3（m、4H）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、1H、J＝7.7）、4.73（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.5）、2.83（t、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、7.6）、1.52（bs、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１５９】
2005532272.tif 000161
【０４２８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。
【０４２９】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.38（s、1H）、7.27-7.20（m、2H）、7.10-7.03（m、3H）、6.84（d、1HJ＝8.4）、4.77（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.1）、2.84（t、2H、J＝7.4）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.60（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１６０】
2005532272.tif 000162
【０４３０】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノールから製造した。
【０４３１】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.29-7.25（m、1H）、7.12-7.04（m、3H）、6.88（s、1H）、6.61（s、1H）、4.77（s、2H）、3.64（t、2H、J＝7.6）、2.77（t、2H、J＝7.6）、2.46（q、2H、J＝7.6）、2.20（s、3H）、2.13（s、3H）、1.52（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１６１】
2005532272.tif 000163
【０４３２】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,5-ジメチルフェノールから製造した。
【０４３３】
1HNMR（アセトン-D6）δ8.2（s、2H）、7.4（bs、2H）、7.2（bs、2H）、6.9（s、1H）、6.691（s、1H）、4.77（s、2H）、3.7（bs、2H）、2.8（bs、2H）、2.46（bs、2H）、2.20（s、3H）、2.13（s、3H）、1.52（s、6H）、1.19（bs、3H）。
【化１６２】
2005532272.tif 000164
【０４３４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノールから製造した。
【０４３５】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.3）、6.83（d、1H、J＝8.1）、6.62（d、1H、J＝8.2）、4.73（s、2H）、3.614（t、2H、J＝7.4）、2.847（t、2H、J＝7.6）、2.46（q、2H、J＝7.6）、2.19（s、3H）、2.13（s、3H）、1.52（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１６３】
2005532272.tif 000165
【０４３６】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2,3-ジメチルフェノールから製造した。
【０４３７】
1HNMR（CDCl3）δ8.19（s、2H）、7.25（m、1H）、7.09-7.02（m、3H）、6.83（bd、1H）、6.62（d、1H、J＝8.1）、4.79（s、2H）、3.614（bt、2H）、2.847（bt、2H）、2.46（q、2H、J＝7.6）、2.19（s、3H）、2.13（s、3H）、1.52（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１６４】
2005532272.tif 000166
【０４３８】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸.
手順Ｄに従った2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールの2-トリクロロメチル-2-プロパノールによるアルキル化と、それに続く標準的な水系後処理によって、標題化合物を淡赤色油状物として得た。
【０４３９】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.36（d、1H、J＝8.0）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.10（d、2H、J＝8.2）、6.99（dd、1H、J＝8.2、1.5）、6.89（d、1H、J＝8.3）、4.75（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.3）、2.79（t、2H、J＝7.7）、2.48（q、2H、J＝7.5）、1.58（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.5）。MS：m／z582、584（M+1）。
【化１６５】
2005532272.tif 000167
【０４４０】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］プロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノール（284mg；0.66mmol）の2-クロロプロピオン酸メチル（89mg；0.73mmol）によるアルキル化（1.5当量のCs2CO3、DMF、80℃、2時間）によって、中間体メチルエステルを得た（152mg；収率44％）。
【０４４１】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、1H）、6.88（d、1H、J＝8.3）、6.56（d、1H、J＝8.3）、4.72（s、2H）、4.70（q、1H、J＝6.8）、3.7（m、5H）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.21（s、3H）、1.59（d、3H、J＝6.8）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【０４４２】
段階２：一般手順Ｈに従った前記メチルエステル（152mg）のLiOHによる加水分解によって、後処理後に標題化合物を得た（140mg；収率95％）。
【０４４３】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（s、2H）、7.18（d、2H、J＝8.6）、7.08（d、2H、J＝8.6）、6.96（bs、1H）、6.88（d、1H、J＝8.3）、6.62（d、1H、J＝8.3）、4.69（m、3H）、3.7（t、2H、J＝7.6）、2.76（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.21（s、3H）、1.59（d、3H、J＝6.8）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１６６】
2005532272.tif 000168
【０４４４】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］プロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノールから製造した。
【０４４５】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（s、2H）、7.49（d、2H、J＝8.1）、7.25（d、2H、J＝8.0）、6.95（s、1H）、6.88（d、1H、J＝8.3）、6.60（d、1H、J＝7.8）、4.78（s、2H）、4.70（q、1H、J＝7.1）、3.69（t、2H、J＝7.5）、2.77（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.21（s、3H）、1.61（d、3H、J＝7.8）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１６７】
2005532272.tif 000169
【０４４６】
2-（4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノキシ）プロパン酸
同様にして、4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノールから製造した。
【０４４７】
1HNMR（CDCl3）δ8.29（s、2H）、7.09（s、4H）、6.95（s、1H）、6.91（bs、1H）、6.62（d、1H、J＝8.5）、4.73（m、3H）、3.72（t、2H、J＝6.5）、2.8（t、2H、J＝7.1）、2.58（q、2H、J＝7.6）、2.50（q、2H、J＝7.3）、1.67（d、3H、J＝6.6）、1.20（t、3H、J＝7.6）、1.17（t、3H、J＝7.6）。
【化１６８】
2005532272.tif 000170
【０４４８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノキシ］プロパン酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノールから製造した。
【０４４９】
1HNMR（アセトンD6）δ8.24（s、2H）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.44（d、2H、J＝8.1）、7.03（d、1H、J＝11.8）、6.93（m、2H）、4.908（s、2H）、4.84（q、1H、J＝6.81）、3.81（t、2H、J＝7.5）、2.87（t、2H、J＝7.7）、2.48（q、2H、J＝7.6）、1.57（d、3H、J＝67.8）、1.17（t、3H、J＝7.5）。
【化１６９】
2005532272.tif 000171
【０４５０】
2-［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４５１】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.18（m、3H）、7.09（d、2H、J＝8.2）、6.93（d、2H、J＝6.8））、6.75（d、1H、J＝8.2）、4.74（m、3H）、3.67（t、2H、J＝7.5）、2.75（t、2H、J＝7.4）、2.46（q、2H、J＝7.6）、1.67（d、3H、J＝6.7）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１７０】
2005532272.tif 000172
【０４５２】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（500mg；1.0mmol）の2-ブロモプロピオン酸t-ブチル（230mg；1.1mmol）によるアルキル化（2当量のK2CO3、アセトン、還流、14時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（520mg；収率83％）。
【０４５３】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（260mg）のTFAによる加水分解によって、標題化合物を得た。
【０４５４】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.36（d、1H、J＝1.9）、7.19（d、2H、J＝8.6）、7.10（d、2H、J＝8.3）、7.00（d、1H、J＝7.2）、6.73（d、1H、J＝8.5）、4.77（s、2H）、4.75（q、1H、J＝7.1）、3.70（t、2H、J＝7.6）、2.77（t、2H、J＝7.4）、2.48（q、2H、J＝7.6）、1.67（d、3H、J＝6.9）、1.20（t、3H、J＝7.6）。
【化１７１】
2005532272.tif 000173
【０４５５】
2-（2-ブロモ-4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸
同様にして、2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４５６】
1HNMR（CDCl3）δ8.32（s、2H）、7.26（d、1H、J＝1.7）、7.12（d、2H、J＝8.4）、7.10（d、2H、J＝8.4）、6.99（dd、1H、J＝8.4、1.7）、6.71（d、1H、J＝8.4）、4.65-4.85（m、3H）、3.67-3.83（m、2H）、2.73（t、2H、J＝7.3）、2.58（q、2H、J＝7.5）、2.51（q、2H、J＝7.5）、1.64（d、3H、J＝6.98）、1.21（t、3H、J＝7.3）、1.19（t、3H、J＝7.3）。MS：m／z512、514（M+1）。
【化１７２】
2005532272.tif 000174
【０４５７】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４５８】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.36（s、1H）、7.25（d、2H、J＝8.1）、6.95（d、1H、J＝8.1）、6.70（d、1H、J＝8.3）、4.79（s、2H）、4.71（q、1H、J＝6.8）、3.69（t、2H、J＝7.9）、2.76（t、2H、J＝7.5）、2.48（q、2H、J＝7.5）、1.66（d、3H、J＝6.8）、1.19（t、3H、J＝7.5）。MS：m／z552、554（M+1）。
【化１７３】
2005532272.tif 000175
【０４５９】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］酢酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノール（376mg；0.87mmol）のクロロ酢酸tert-ブチル（197mg；1.31mmol）によるアルキル化（1.5当量のCs2CO3、DMF、80℃、2時間）によって、中間体tert-ブチルエステルを得た（224mg；収率47％）。
【０４６０】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、1H）、6.88（d、1H、J＝8.3）、6.56（d、1H、J＝8.3）、4.8（s、2H）、4.48（s、2H）、3.7（t、2H、J＝7.6）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.23（s、3H）、1.48（s、9H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【０４６１】
段階２：一般手順Ｉに従った前記tert-ブチルエステル（224mg）のTFAによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物を得た（83mg；収率41％）。
【０４６２】
1HNMR（CDCl3）δ8.18（s、2H）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.08（d、2H、J＝8.4）、6.96（bs、1H）、6.88（d、1H、J＝8.3）、6.56（d、1H、J＝8.3）、4.8（s、2H）、4.48（s、2H）、3.7（t、2H、J＝7.6）、2.78（t、2H、J＝7.6）、2.45（q、2H、J＝7.6）、2.23（s、3H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１７４】
2005532272.tif 000176
【０４６３】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノキシ］酢酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-フルオロフェノールから製造した。
【０４６４】
1HNMR（CDCl3）δ8.27（s、2H）、7.51（d、2H、J＝8.3）、7.26（d、2H、J＝6.1）、6.90（d、1H、J＝10.7）、6.85-6.75（m、2H）、4.80（s、2H）、4.65（s、2H）、3.75（t、2H、J＝7.5）、2.82（t、2H、J＝7.6）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１７５】
2005532272.tif 000177
【０４６５】
［2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
同様にして、2-クロロ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４６６】
1HNMR（CDCl3）δ8.27（s、2H）、7.18（m、3H）、7.09（d、2H、J＝8.4）、6.97（d、2H、J＝6.5））、6.71（d、1H、J＝8.3）、4.76（s、2H）、4.65（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.3）、2.78（t、2H、J＝7.5）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.20（t、3H、J＝7.6）。
【化１７６】
2005532272.tif 000178
【０４６７】
（4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノキシ）酢酸
同様にして、4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝-2-メチルフェノールから製造した。
【０４６８】
1HNMR（CDCl3）δ8.20（s、2H）、7.26-6.95（bs、4H）、6.92（bs、2H）、6.50（bs、1H）、4.79（s、2H）、3.7（bs、2H）、2.79-2.25（bm、6H）、2.1（s、3H）、1.18（bs、6H）。
【化１７７】
2005532272.tif 000179
【０４６９】
［4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］酢酸
同様にして、4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノールから製造した。
【０４７０】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（s、2H）、7.49（d、2H、J＝7.9）、7.26（d、2H、J＝8.1）、6.96（s、1H）、6.92（d、1H、J＝8.1）、6.60（d、1H、J＝8.3）、4.79（s、2H）、5.59（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.5）、2.79（t、2H、J＝7.5）、2.46（q、2H、J＝7.6）、2.22（s、3H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。
【化１７８】
2005532272.tif 000180
【０４７１】
［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
同様にして、2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４７２】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（s、2H）、7.58-7.64（d、2H、J＝8.6）、7.30-7.43（m、3H）、7.08（d、1H、J＝7.4）、6.81（dd、1H、J＝8.5、3.45）、4.82（s、2H）、4.60（s、2H）、3.65-3.75（m、2H）、2.50-2.60（m、2H）、2.35-2.45（m、2H）、1.05-1.15（m、3H）。MS：m／z538、540（M+1）。
【化１７９】
2005532272.tif 000181
【０４７３】
［2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
同様にして、2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４７４】
1HNMR（CDCl3）δ8.26（s、2H）、7.34（d、1H、J＝1.4）、7.19（d、2H、J＝8.5）、7.11（d、2H、J＝8.3）、7.02（d、1H、J＝8.3）、6.66（d、1H、J＝8.3）、4.77（s、2H）、4.63（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.6）、2.77（t、2H、J＝7.6）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.20（q、3H、J＝7.6）。MS：m／z554、556（M+1）。
【化１８０】
2005532272.tif 000182
【０４７５】
（2-ブロモ-4-｛2-［（4-エチルベンジル）（5-エチルピリミジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）酢酸
同様にして、2-ブロモ-4-（2-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールから製造した。
【０４７６】
1HNMR（CDCl3）δ  8.18（s、2H）、7.36（d、1H、J＝1.9）、7.06-7.12（m、4H）、7.01（dd、1H、J＝8.5、1.9）、6.66（d、1H、J＝8.5）、4.73（s、2H）、4.52（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.7）、2.77（t、2H、J＝7.6）、2.57（q、2H）、2.45（q、2H）、1.19（t、3H、J＝7.6）、1.18（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z498、500（M+1）。
【化１８１】
2005532272.tif 000183
【０４７７】
［4-（3-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］酢酸
同様にして、4-（3-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノールから製造した。
【０４７８】
1HNMR（CDCl3）δ8.24（s、2H）、7.27（t、1H、J＝8）、7.1-7.02（m、4H）、6.77（d、2H、8.4）、4.83（s、2H）、4.60（s、2H）、3.60（bs、2H）、2.55（bs、2H）、2.47（q、2H、J＝7.4）、1.87（bs、2H）、1.18（t、3H、J＝7.6）。
【化１８２】
2005532272.tif 000184
【０４７９】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-イソプロピルピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：N-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-イソプロピルピリミジン-2-アミン（157mg；0.45mmol）の脱水THF溶液を窒素下に、KtBuO（75mg；0.67mmol）で処理した。15分間撹拌後、4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド（171mg；0.67mmol）を加え、30分間撹拌した。NaHSO4水溶液を加えることによって反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮してN-［2-（3-ブロモ-4-メトキシフェニル）エチル］-5-イソプロピル-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンを中等度の収率で油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８０】
段階２：一般手順Ｆに従った前記中間体の三臭化ホウ素による脱メチル化によって、クロマトグラフィー後に中間体フェノールを油状物として中等度の収率で得た。
【０４８１】
段階３：一般手順Ｄに従った上記フェノールの2-トリクロロメチル-2-プロパノールによるアルキル化によって、クロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４８２】
1HNMR（CDCl3）δ 8.31（d、2H）、7.43（d、1H、J＝1.5）、7.05-7.33（m、5H）、6.97（d、1H、J＝8.4）、4.82（s、2H）、3.83（t、2H、J＝7.2）、2.78-2.96（m、3H）、1.64（s、6H）、1.29（d、6H、J＝5.1）。MS：m／z596、598（M+1）。
【化１８３】
2005532272.tif 000185
【０４８３】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-イソプロピルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０４８４】
1HNMR（CDCl3）δ8.28（s、2H）、6.86-7.50（m、7H）、4.83（s、2H）、3.70-3.88（m、2H）、2.75-2.97（m、3H）、1.64（s、6H）、1.29（d、6H、J＝6.9）。MS：m／z596、598（M+1）。
【化１８４】
2005532272.tif 000186
【０４８５】
2-｛2-ブロモ-4-［2-（（5-イソプロピルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様に、4-トリフルオロメチルチオベンジルブロミドによるアルキル化によって製造した。
【０４８６】
1HNMR（CDCl3）δ8.32（s、2H）、7.62（d、2H、J＝8.0）、7.42（d、1H、J＝1.7）、7.28、（d、2H、J＝8.0）、7.10（d、1H、J＝8.0）、6.96（d、1H、J＝8.4）、4.86（s、2H）、3.85（t、2H、J＝6.9）、2.80-2.94（m、3H）、1.64（s、6H）、1.30（d、6H、J＝5.4）。MS：m／z612、614（M+1）。
【０４８７】
以下の６種類の化合物を、上記に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
【化１８５】
2005532272.tif 000187
【０４８８】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
【化１８６】
2005532272.tif 000188
【０４８９】
2-［4-（2-｛（5-シアノピリミジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化１８７】
2005532272.tif 000189
【０４９０】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
【化１８８】
2005532272.tif 000190
【０４９１】
2-｛4-［2-（（5-エチルピリミジン-2-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
【化１８９】
2005532272.tif 000191
【０４９２】
2-（4-｛2-［（5-エチルピリミジン-2-イル）（チエン-2-イルメチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
【化１９０】
2005532272.tif 000192
【０４９３】
［4-（3-｛（5-エチルピリミジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］酢酸
【化１９１】
2005532272.tif 000193
【０４９４】
N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］ピリジン-2-アミン
段階１：4-メトキシフェニル酢酸（5g；30.08mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液に窒素下に、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（6.34g；33.09mmol）を少量ずつ加えた。10分後、2-アミノピリジン（2.83g；30.08mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HCl（２回）および0.5N  NaOH（２回）で洗浄した。酸性／水相のpHを0.5N  NaOHで約７に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。塩基性／水相も酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して2-（4-メトキシフェニル）-N-ピリジン-2-イルアセトアミド（7g；収率92％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS：m／z243（M+1）。
【０４９５】
段階２：上記中間体（4.5g；18.60mmol）の脱水THF（40ml）溶液に窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（1.7g；44.74mmol）をゆっくり少量ずつ加えた（発熱）。室温で4時間撹拌後、反応をフィーザー法によって後処理した。すなわち、1）水1.7mlをゆっくり滴下し（発熱）；2）15％NaOH1.7mlを加え、3）水5.1mlを加えた。10分間撹拌後、それを酢酸エチルで希釈し、さらに30分間撹拌した。固体をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させることで、標題化合物を得た（3.6g；粗収率84％）。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４９６】
1HNMR（CDCl3）δ8.02（d、1H、J＝4.8）、7.35（m、1H）、7.09（d、2H、J＝7.7）、6.80（d、2H、J＝7.7）、6.51（m、1H）、6.31（d、1H、J＝8.3）、4.70（bs、1H）、3.72（s、3H）、3.46（広いq、2H）、2.80（広いt、2H）。MS：m／z229（M+1）。
【化１９２】
2005532272.tif 000194
【０４９７】
N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-5-メチルピリジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシフェニル酢酸および2-アミノ-5-ピコリンから製造した。
【０４９８】
MS：m／z243（M+1）。
【化１９３】
2005532272.tif 000195
【０４９９】
N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-4-メチルピリジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシフェニル酢酸および2-アミノ-4-ピコリンから製造した。
【０５００】
MS：m／z243（M+1）。
【化１９４】
2005532272.tif 000196
【０５０１】
N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-6-メチルピリジン-2-アミン
同様にして、4-メトキシフェニル酢酸および2-アミノ-6-ピコリンから製造した。
【０５０２】
MS：m／z243（M+1）。
【化１９５】
2005532272.tif 000197
【０５０３】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
段階１：N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］ピリジン-2-アミン（150mg；0.66mmol）のジオキサン（3ml）溶液を窒素下にて、K2CO3（113mg；0.82mmol）および2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド（0.13ml；0.69mmol）で処理し、圧力管中190〜220℃で16時間加熱した。冷却して、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から50％）を用いるシリカゲルでのラジアル・クロマトグラフィー精製によって、N-［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］-N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］ピリジン-2-アミンを得た（130mg；収率44％）。
【０５０４】
1HNMR（CDCl3）δ8.17（d、1H、J＝3.8）、7.89（s、1H）、7.62（d、1H、J＝8.2）、7.46（m、1H）、7.37（d、1H、J＝8.2）、7.09（d、2H、J＝8.5）、6.81（d、2H、J＝8.5）、6.61（dd、1H、J＝7.1；5.0）、6.47（d、1H、J＝8.6）、4.89（s、2H）、3.77（s、3H）、3.67（t、2H、J＝7.7）、2.90（t、2H、J＝7.7）。MS：m／z455（M+1）。
【０５０５】
段階２：上記中間体（500mg；1.1mmol）をピリジン塩酸塩（1500mg）と混合し、予め220℃に加熱した油浴に入れた。溶融した混合物を220℃で１時間撹拌した。冷却して、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から40％）を用いるシリカゲルでのラジアル・クロマトグラフィー精製によって、4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（ピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノールを得た（345mg；収率71％）。
【０５０６】
1HNMR（CDCl3）δ8.17（dd、1H、J＝5.1；1.7）、7.86（s、1H）、7.60（d、1H、J＝8.1）、7.50（m、1H）、7.36（d、1H、J＝8.1）、6.98（d、2H、J＝8.4）、6.68（d、2H、J＝8.4）、6.65（dd、1H、J＝7.0；5.1）、6.51（d、1H、J＝8.6）、4.87（s、2H）、3.68（t、2H、J＝7.6）、2.88（t、2H、J＝7.6）。MS：m／z441（M+1）。
【０５０７】
段階３：上記フェノール（150mg；0.34mol）の（3ml）アセトン溶液を、2-トリクロロメチル-2-プロパノール（79mg；0.44mmol）で処理し、次にNaOH（粉砕したもの、102mg；2.55mmol）を少量ずつゆっくり加えた。室温で12時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとリン酸緩衝液（pH7）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン勾配（１％から６％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製と、次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（103mg；収率57％）。
【０５０８】
1HNMR（CDCl3）δ8.17（dd、1H、J＝5.0；1.6）、7.86（s、1H）、7.62（d、1H、J＝8.1）、7.44（m、1H）、7.35（d、1H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.82（d、2H、J＝8.5）、6.61（dd、1H、J＝7.0；5.0）、6.41（d、1H、J＝8.6）、4.80（s、2H）、3.68（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、J＝7.4）、1.53（s、6H）。MS：m／z527（M+1）。
【化１９６】
2005532272.tif 000198
【０５０９】
2-メチル-2-［4-（2-｛ピリジン-2-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］ピリジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミドから製造した。
【０５１０】
1HNMR（CDCl3）δ8.16（d、1H、J＝3.8）、7.47（d、2H、J＝8.1）、7.40（m、1H）、7.20（d、2H、J＝8.1）、7.01（d、2H、J＝8.2）、6.81（d、2H、J＝8.2）、6.58（dd、1H、J＝6.7；5.3）、6.43（d、1H、J＝8.6）、4.59（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.4）、2.81（t、2H、J＝7.4）、1.53（s、6H）。MS：m／z459（M+1）。
【化１９７】
2005532272.tif 000199
【０５１１】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（4-メチルピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-4-メチルピリジン-2-アミンおよび2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドから製造した。
【０５１２】
1HNMR（CDCl3）δ8.05（d、1H、J＝5.2）、7.86（s、1H）、7.62（d、1H、J＝8.0）、7.35（d、1H、J＝8.0）、7.0（d、2H、J＝8.4）、6.80（d、2H、J＝8.4）、6.47（d、1H、J＝5.2）、6.23（s、1H）、4.77（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.3）、2.84（t、2H、J＝7.3）、2.22（s、3H）、1.52（s、6H）。MS：m／z541（M+1）。
【化１９８】
2005532272.tif 000200
【０５１３】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-メチルピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-5-メチルピリジン-2-アミンおよび2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドから製造した。
【０５１４】
1HNMR（CDCl3）δ8.0（d、1H、J＝2）、7.86（s、1H）、7.61（d、1H、J＝8.2）、7.35（d、1H、J＝8.2）、7.27（dd、1H、J＝8.6；2.0）、7.02（d、2H、J＝8.5）、6.81（d、2H、J＝8.5）、6.34（d、1H、J＝8.6）、4.76（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.4）、2.84（t、2H、J＝7.4）、2.16（s、3H）、1.53（s、6H）。MS：m／z541（M+1）。
【化１９９】
2005532272.tif 000201
【０５１５】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（6-メチルピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-6-メチルピリジン-2-アミンおよび2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドから製造した。
【０５１６】
1HNMR（CDCl3）δ7.89（s、1H）、7.63（d、2H、J＝8.1）、7.43（d、1H、J＝8.1）、7.34（t、1H、J＝7.8）、7.08（d、2H、J＝8.1）、6.85（d、2H、J＝8.1）、6.46（d、1H、J＝7.8）、6.23（d、1H、J＝7.8）、4.87（s、2H）、3.70（t、2H、J＝7.2）、2.89（t、2H、J＝7.2）、2.37（s、3H）、1.57（s、6H）。
【化２００】
2005532272.tif 000202
【０５１７】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-5-メチルピリジン-2-アミンおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミドから製造した。
【０５１８】
1HNMR（CDCl3）δ8.0（bs、1H）、7.45（d、2H、J＝8.1）、7.28（dd、1H、J＝8.8；1.9）、7.18（d、2H、J＝8.1）、6.96（d、2H、J＝8.4）、6.80（d、2H、J＝8.4）、6.38（d、1H、J＝8.8）、4.53（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.3）、2.77（t、2H、J＝7.3）、2.14（s、3H）、1.53（s、6H）。MS：m／z473（M+1）。
【化２０１】
2005532272.tif 000203
【０５１９】
4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール
段階１：前記実施例の第１段階と同様にしてN-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-5-メチルピリジン-2-アミンの3-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロミドによるアルキル化を行って、N-［2-（4-メトキシフェニル）エチル］-5-メチル-N-［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリジン-2-アミンを得た。MS：m／z417（M+1）。
【０５２０】
段階２：一般手順Ｆに従った上記中間体の三臭化ホウ素による脱メチル化によって、標題化合物を得た。
【０５２１】
1HNMR（CDCl3）δ8.5（bs、1H）、8.0（d、1H、J＝2.0）、7.32（dd、1H、J＝8.6；2.0）、7.23（t、1H、J＝8.1）、7.0（m、3H）、6.98（d、2H、J＝8.5）、6.73（d、2H、J＝8.5）、6.49（d、1H、J＝8.6）、4.60（s、2H）、3.67（t、2H、J＝7.5）、2.82（t、2H、J＝7.5）、2.17（s、3H）。
【化２０２】
2005532272.tif 000204
【０５２２】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールの2-ブロモ-イソ酪酸エチル（２当量）によるアルキル化（２当量のCs2CO3、MeCN、90℃）によって、中間体エチルエステルを得た。
【０５２３】
MS：m／z517（M+1）。
【０５２４】
段階２：一般手順Ｈに従った前記中間体エステルのNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物をガラス状固体として得た。
【０５２５】
1HNMR（CDCl3）δ11.9（bs、1H）、8.02（d、1H、J＝2.0）、7.29（dd、1H、J＝8.8；2.0）、7.25（t、1H、J＝7.9）、7.03（広いd、2H、J＝7.9）、6.98（広いd、3H、J＝8.4）、6.83（d、2H、J＝8.4）、6.41（d、1H、J＝8.8）、4.53（s、2H）、3.67（t、2H、J＝7.3）、2.78（t、2H、J＝7.3）、2.16（s、3H）、1.55（s、6H）。MS：m／z489（M+1）。
【化２０３】
2005532272.tif 000205
【０５２６】
［4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
同様に、4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールのブロモ-酢酸tert-ブチルによるアルキル化と、それに続く標準的なTFA加水分解（一般手順Ｉ）によって製造した。
【０５２７】
1HNMR（CDCl3）δ14.0（bs、1H）、8.0（bs、1H）、7.35（dd、1H、J＝8.9；2.0）、7.27（d、1H、J＝8.1）、7.03（m、5H）、6.77（d、2H、J＝8.4）、6.45（d、1H、J＝8.9）、4.56（s、2H）、4.49（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.3）、2.80（t、2H、J＝7.3）、2.16（s、3H）。MS：m／z461（M+1）。
【化２０４】
2005532272.tif 000206
【０５２８】
4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノール
段階１：一般手順Ｃに従った4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（110mg；0.30mmol；前記の2-メチル-2-［4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸の合成における中間体）のアリルブロミド（0.027ml；0.31mmol）によるアルキル化（1.1当量のCs2CO3、MeCN、70℃）によって、アリルエーテル中間体を得た（105mg；収率86％）。
【０５２９】
段階２：前記中間体（105mg；0.25mmol）の塩化メチレン（5ml）溶液を窒素下に氷浴で冷却し、三塩化ホウ素（1Mヘキサン溶液；0.51ml）で処理した。20分後、メタノール0.4mlを加えることで反応停止した。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチルと飽和K2CO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から30％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-アリル-4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを得た。
【０５３０】
段階３：前記中間体の酢酸エチル溶液を10％Pd／C（0.5重量当量）で処理し、風船圧下で2時間水素化した。触媒を濾去し、クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から30％）を用いるラジアル・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（95mg；最後の２段階についての合わせた収率90％）。
【０５３１】
1HNMR（CDCl3）δ8.0（bs、1H）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.30（dd、1H、J＝8.6；2.0）、7.27（m、2H）、6.88（d、1H、J＝1.7）、6.83（dd、1H、J＝8.1；1.7）、6.66（d、1H、J＝8.1）、6.44（d、1H、J＝8.6）、5.83（bs、1H、OH）、4.66（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.5）、2.81（t、2H、J＝7.5）、2.52（t、2H、J＝7.7）、2.18（s、3H）、1.59（m、2H）、0.96（t、3H、J＝7.3）。
【化２０５】
2005532272.tif 000207
【０５３２】
［4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸
4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノールのブロモ-酢酸tert-ブチルによるアルキル化と、次に標準的なTFA加水分解（前記実施例に記載の方法に従って）によって、クロマトグラフィー後に標題化合物を白色泡状物として得た。
【０５３３】
1HNMR（CDCl3）δ8.01（bs、1H）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.31（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.24（d、2H、J＝8.1）、6.89（bs、1H）、6.86（dd、1H、J＝8.2；1.8）、6.60（d、1H、J＝8.2）、6.41（d、1H、J＝8.8）、4.59（s、2H）、4.53（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.5）、2.80（t、2H、J＝7.5）、2.57（t、2H、J＝7.7）、2.17（s、3H）、1.57（m、2H）、0.90（t、3H、J＝7.3）。
【化２０６】
2005532272.tif 000208
【０５３４】
5-メチル-N-｛2-［3-プロピル-4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］エチル｝-N-［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン-2-アミン
5-エチル-N-｛2-メチル-2-［3-プロピル-4-（2H-テトラゾール-5-イルメトキシ）フェニル］プロピル｝-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン-2-アミンについて記載のものと同様の２段階手順により、標題化合物を4-（2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノールから製造した。
【０５３５】
1HNMR（CDCl3）δ7.94（s、1H）、7.49（d、2H、J＝8.2）、7.36（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.21（d、2H、J＝8.2）、6.75（m、3H）、6.48（d、1H、J＝8.8）、5.34（s、2H）、4.61（s、2H）、3.74（t、2H、J＝7.2）、2.78（t、2H、J＝7.2）、2.35（t、2H、J＝7.6）、2.17（s、3H）、1.38（m、2H）、0.75（t、3H、J＝7.3）。
【化２０７】
2005532272.tif 000209
【０５３６】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（250mg；0.61mmol）のジオキサン（3ml）溶液を2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン（111mg；0.61mmol）およびK2CO3（106mg；0.76mmol）で処理し、圧力管中220℃で終夜加熱した。加熱時の偶発的な溶媒損失によって暗褐色残留物が得られ、それを酢酸エチル、水およびメタノールに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
【０５３７】
上記の反応条件下で、かなりのエチルエステル加水分解が生じて、標題化合物が直接生成したが、粗混合物から単離することは困難なことが明らかになった。精製を容易にするため、得られた粗酸を標準的なトリメチルシリルジアゾメタン／メタノール条件を用いて中間体メチルエステルに変換した。次に、得られたエステルをクロマトグラフィーによって精製し、標準的なプロトコールを用いてNaOHで加水分解して、標題化合物を得た（27mg；収率９％）。
【０５３８】
1HNMR（CDCl3）δ8.40（s、1H）、7.56（d、1H、J＝9.0）、7.51（d、2H、J＝7.9）、7.22（m、2H）、7.06（d、2H、J＝8.3）、6.85（d、2H、J＝8.3）、6.42（d、1H、J＝9.0）、4.67（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.5）、2.87（t、2H、J＝7.5）、1.55（s、6H）。
【化２０８】
2005532272.tif 000210
【０５３９】
2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（3g；7.3mmol）のジオキサン（7ml）溶液を窒素下に、2,5-ジブロモピリジン（1.9g；8.1mmol）およびDIEA（1.4ml；8.1mmol）で処理し、圧力管中210℃で２日間加熱した。冷却して、追加のDIEA（1.4ml）を加え、さらに２日間加熱した。冷却して、反応混合物を酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HClおよび飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から60％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（0.75g；収率18％）。
【０５４０】
1HNMR（CDCl3）δ8.14（d、1H、J＝2.6）、7.48（d、2H、J＝8.1）、7.41（dd、1H、J＝9.0；2.6）、7.22（d、2H、J＝8.1）、7.0（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.5）、6.30（d、1H、J＝9.0）、4.59（s、2H）、4.20（q、2H、J＝7.1）、3.63（t、2H、J＝7.5）、2.81（t、2H、J＝7.5）、1.54（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.1）。
【化２０９】
2005532272.tif 000211
【０５４１】
2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｈに従った2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルのNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（56mg；収率52％）。
【０５４２】
1HNMR（CDCl3）δ8.16（d、1H、J＝2.4）、7.50（d、2H、J＝8.2）、7.44（dd、1H、J＝9.0；2.4）、7.21（d、2H、J＝8.2）、7.03（d、2H、J＝8.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、6.31（d、1H、J＝9.0）、4.58（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.5）、2.83（t、2H、J＝7.5）、1.56（s、6H）。MS：m／z538（M+1）。
【化２１０】
2005532272.tif 000212
【０５４３】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-フェニルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（150mg；0.27mmol）のDME（2ml）溶液を、窒素下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（31mg；0.027mmol）、フェニルボロン酸（49mg；0.40mmol）および炭酸ナトリウム（2M水溶液0.27ml）で処理する。混合物を100℃で４時間加熱した。冷却して、追加のフェニルボロン酸（49mg）、Pd触媒（31mg）およびNa2CO3溶液（0.27ml）を加え、再度100℃で４時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から50％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、エチルエステル中間体を得た（67mg；収率45％）。
【０５４４】
MS：m／z563（M+1）。
【０５４５】
段階２：一般手順Ｈに従った前記中間体（67mg）のNaOHによる加水分解によって、クロマトグラフィーおよび塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化後に、標題化合物を白色固体として得た（42mg；65％収率）。
【０５４６】
1HNMR（CDCl3）δ8.45（d、1H、J＝2.4）、7.68（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.50（t、4H、J＝7.3）、7.39（t、2H、J＝7.6）、7.28（m、3H）、7.05（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.52（d、1H、J＝8.8）、4.64（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.3）、2.87（t、2H、J＝7.3）、1.55（s、6H）。MS：m／z535（M+1）。
【化２１１】
2005532272.tif 000213
【０５４７】
2-［4-（2-｛3,3′-ビピリジン-6-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、ピリジン-3-ボロン酸を用いて製造した。
【０５４８】
1HNMR（CDCl3）δ8.81（s、1H）、8.50（d、1H、J＝4.8）、8.39（d、1H、J＝2.4）、7.87（d、1H、J＝8.0）、7.62（dd、1H、J＝9.0；2.4）、7.48（d、2H、J＝8.3）、7.40（dd、1H、J＝8.0；4.8）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.03（d、2H、J＝8.5）、6.88（d、2H、J＝8.5）、6.49（d、1H、J＝9.0）、4.65（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.3）、2.85（t、2H、J＝7.3）、1.59（s、6H）。MS：m／z536（M+1）。
【化２１２】
2005532272.tif 000214
【０５４９】
2-［4-（2-｛［5-（2-フリル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-フラン-ボロン酸を用いて製造した。
【０５５０】
1HNMR（CDCl3）δ10.4（bs、1H）、8.50（d、1H、J＝2.2）、7.68（dd、1H、J＝9.0；2.2）、7.49（d、2H、J＝8.1）、7.39（d、1H、J＝1.6）、7.23（d、2H、J＝8.1）、7.05（d、2H、J＝8.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、6.41（m、3H）、4.64（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.4）、2.85（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z525（M+1）。
【化２１３】
2005532272.tif 000215
【０５５１】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-チエン-2-イルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様に、2-チオフェン-ボロン酸を用いて製造した。
【０５５２】
1HNMR（CDCl3）δ8.45（d、1H、J＝2.6）、7.62（dd、1H、J＝8.8；2.6）、7.50（d、2H、J＝8.3）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.17（d、1H、J＝5.0）、7.12（d、1H、J＝3.5）、7.05（d、2H、J＝8.5）、7.01（dd、1H、J＝5.0；3.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、6.44（d、1H、J＝8.8）、4.64（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.4）、2.86（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z541（M+1）。
【化２１４】
2005532272.tif 000216
【０５５３】
2-［4-（2-｛［5-（4-メトキシフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-メトキシフェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５５４】
1HNMR（CDCl3）δ8.39（d、1H、J＝2.4）、7.62（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.41（d、2H、J＝8.8）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.93（d、2H、J＝8.8）、6.83（d、2H、J＝8.5）、6.49（d、1H、J＝8.8）、4.62（s、2H）、3.80（s、3H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.85（t、2H、7.4）、1.54（s、6H）。
【化２１５】
2005532272.tif 000217
【０５５５】
2-［4-（2-｛［5-（3-メトキシフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-メトキシフェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５５６】
1HNMR（CDCl3）δ8.44（d、1H、J＝2.4）、7.66（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.50（d、2H、J＝8.3）、7.30（t、1H、J＝7.9）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.07（m、4H）、6.83（m、3H）、6.50（d、1H、J＝8.8）、4.64（s、2H）、3.82（s、3H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、7.4）、1.55（s、6H）。
【化２１６】
2005532272.tif 000218
【０５５７】
2-［4-（2-｛［5-（3-フリル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-フラン-ボロン酸を用いて製造した。
【０５５８】
1HNMR（CDCl3）δ8.33（d、1H、J＝2.3）、7.60（s、1H）、7.53（dd、1H、J＝8.8；2.3）、7.50（d、2H、J＝8.3）、7.42（t、1H、J＝1.6）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、6.59（bs、1H）、6.46（d、1H、J＝8.8）、4.62（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.85（t、2H、7.4）、1.54（s、6H）。
【化２１７】
2005532272.tif 000219
【０５５９】
2-［4-（2-｛［5-（4-アセチルフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-アセチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５６０】
1HNMR（CDCl3）δ8.5（d、1H、J＝2.4）、7.97（d、2H、J＝8.5）、7.71（dd、1H、J＝9.0；2.4）、7.57（d、2H、J＝8.5）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.06（d、2H、J＝8.5）、6.85（d、2H、J＝8.5）、6.53（d、1H、J＝9.0）、4.66（s、2H）、3.74（t、2H、J＝7.4）、2.88（t、2H、7.4）、2.59（s、3H）、1.54（s、6H）。
【化２１８】
2005532272.tif 000220
【０５６１】
2-［4-（2-｛3,4′-ビピリジン-6-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-ピリジル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５６２】
1HNMR（CDCl3）δ8.6（d、2H、J＝5.3）、8.54（s、1H）、7.72（d、1H、J＝9.0）、7.58（d、2H、J＝5.3）、7.51（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.2）、6.87（d、2H、J＝8.2）、6.51（d、1H、J＝9.0）、4.68（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.86（t、2H、7.4）、1.58（s、6H）。
【０５６３】
MS：m／z536（M+1）。
【化２１９】
2005532272.tif 000221
【０５６４】
2-［4-（2-｛［5-（3-アセチルフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-アセチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５６５】
1HNMR（CDCl3）δ8.46（s、1H）、8.08（s、1H）、7.85（d、1H、J＝7.7）、7.7（m、2H）、7.50（m、3H）、7.26（d、2H、J＝7.9）、7.07（d、2H、J＝8.3）、6.85（d、2H、J＝8.3）、6.53（d、1H、J＝9.0）、4.68（s、2H）、3.76（t、2H、J＝7.4）、2.89（t、2H、J＝7.4）、2.62（s、3H）、1.55（s、6H）。
【０５６６】
MS：m／z577（M+1）。
【化２２０】
2005532272.tif 000222
【０５６７】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（4-メチルフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様に、4-メチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５６８】
1HNMR（CDCl3）δ8.42（d、1H、J＝2.2）、7.65（dd、1H、J＝8.9；2.2）、7.50（d、2H、J＝8.1）、7.38（d、2H、J＝8.1）、7.25（d、2H、J＝8.1）、7.20（d、2H、J＝8.1）、7.06（d、2H、J＝8.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、6.51（d、1H、J＝8.9）、4.64（s、2H）、3.74（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、7.4）、2.35（s、3H）、1.55（s、6H）。MS：m／z549（M+1）。
【化２２１】
2005532272.tif 000223
【０５６９】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［2-（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン-2-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
同様に、2-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５７０】
1HNMR（CDCl3）δ8.15（d、1H、J＝2.0）、7.73（d、1H、J＝7.9）、7.52（m、3H）、7.43（m、2H）、7.31（m、3H）、7.05（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.48（d、1H、J＝8.8）、4.69（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.88（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z603（M+1）。
【化２２２】
2005532272.tif 000224
【０５７１】
2-［4-（2-｛［5-（2-クロロフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-クロロ-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５７２】
1HNMR（CDCl3）δ8.27（d、1H、J＝2.4）、7.61（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.52（d、2H；J＝8.1）、7.43（d、1H、J＝7.9）、7.29（m、5H）、7.06（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.51（d、1H、J＝8.8）、4.68（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.3）、2.88（t、2H、J＝7.3）、1.55（s、6H）。MS：m／z569（M+1）。
【化２２３】
2005532272.tif 000225
【０５７３】
2-［4-（2-｛［5-（2-メトキシフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-メトキシ-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５７４】
1HNMR（CDCl3）δ8.38（d、1H、J＝2.2）、7.70（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.50（d、2H；J＝8.2）、7.28（m、4H）、7.05（d、2H、J＝8.4）、7.0（t、1H、J＝7.5）、6.95（d、1H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、6.5（d、1H、J＝8.8）、4.65（s、2H）、3.81（s、3H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z565（M+1）。
【化２２４】
2005532272.tif 000226
【０５７５】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-チエン-3-イルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様に、3-チオフェン-ボロン酸を用いて製造した。
【０５７６】
1HNMR（CDCl3）δ8.46（d、1H、J＝2.4）、7.65（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.50（d、2H；J＝8.1）、7.36（m、1H）、7.28（m、1H）、7.25（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.48（d、1H、J＝8.8）、4.64（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.86（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z541（M+1）。
【化２２５】
2005532272.tif 000227
【０５７７】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（3-メチルフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様に、3-メチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５７８】
1HNMR（CDCl3）δ8.43（d、1H、J＝2.2）、7.66（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.50（d、2H；J＝8.1）、7.28（m、5H）、7.09（m、1H）、7.06（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、6.50（d、1H、J＝8.8）、4.65（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.88（t、2H、J＝7.4）、2.37（s、3H）、1.55（s、6H）。MS：m／z549（M+1）。
【化２２６】
2005532272.tif 000228
【０５７９】
2-［4-（2-｛［5-（4-クロロフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、4-クロロ-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５８０】
1HNMR（CDCl3）δ8.41（d、1H、J＝2.4）、7.62（dd、1H、J＝9.0；2.4）、7.50（d、2H；J＝8.3）、7.40（d、2H、J＝8.6）、7.34（d、2H、J＝8.6）、7.24（d、2H、J＝8.3）、7.05（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、6.50（d、1H、J＝9.0）、4.64（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.86（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z569（M+1）。
【化２２７】
2005532272.tif 000229
【０５８１】
2-［4-（2-｛［5-（3-クロロフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-クロロ-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５８２】
1HNMR（CDCl3）δ8.40（d、1H、J＝2.4）、7.62（dd、1H、J＝9.0；2.4）、7.50（d、2H；J＝8.1）、7.45（bs、1H）、7.35（d、1H、J＝7.8）、7.30（t、1H、J＝7.8）、7.24（m、3H）、7.06（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.4）、6.50（d、1H、J＝9.0）、4.65（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z569（M+1）。
【化２２８】
2005532272.tif 000230
【０５８３】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2-メチルフェニル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様に、2-メチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５８４】
1HNMR（CDCl3）δ8.17（d、1H、J＝2.4）、7.51（d、2H、J＝8.1）、7.45（dd、1H；J＝8.8；2.4）、7.27（d、2H、J＝8.1）、7.22（m、4H）、7.05（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、6.50（d、1H、J＝8.8）、4.66（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.4）、2.87（t、2H、J＝7.4）、2.29（s、3H）、1.54（s、6H）。MS：m／z549（M+1）。
【化２２９】
2005532272.tif 000231
【０５８５】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン-2-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
同様に、4-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５８６】
1HNMR（CDCl3）δ8.45（d、1H、J＝2.4）、7.67（dd、1H；J＝8.9；2.4）、7.63（d、2H、J＝8.5）、7.58（d、2H、J＝8.5）、7.51（d、2H、J＝8.2）、7.26（d、2H、J＝8.2）、7.07（d、2H、J＝8.6）、6.85（d、2H、J＝8.6）、6.53（d、1H、J＝8.9）、4.68（s、2H）、3.75（t、2H、J＝7.4）、2.89（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z603（M+1）。
【化２３０】
2005532272.tif 000232
【０５８７】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン-2-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
同様に、3-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸を用いて製造した。
【０５８８】
1HNMR（CDCl3）δ8.43（d、1H、J＝2.4）、7.71（s、1H）、7.67（m、2H）、7.51（m、4H）、7.25（d、2H、J＝8.9）、7.07（d、2H、J＝8.5）、6.85（d、2H、J＝8.5）、6.52（d、1H、J＝9.0）、4.67（s、2H）、3.75（t、2H、J＝7.4）、2.89（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z603（M+1）。
【化２３１】
2005532272.tif 000233
【０５８９】
2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
段階１：2,5-ジブロモ-ピリジン（5g；21.10mmol）およびチラミン（5.79g；42.21mmol）の混合物を200℃で1時間.加熱した。冷却して、残留物を酢酸エチル、水および1N  HClに取り込んだ。相を分液し、有機相を1N  HClで２回洗浄した。合わせた水相を2N  NaOHでpH約９の塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、4-｛2-［（5-ブロモピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノールをベージュ色固体として得た（5g；収率80％）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５９０】
段階２：前記中間体（5g；17.06mmol）を、一般手順Ｃに従って2-ブロモ-イソ酪酸エチル（6.65g；34.12mmol）でアルキル化した（２当量のCs2CO3、MeCN、80℃、15時間）。フラッシュクロマトグラフィー精製（５％から20％酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって、2-（4-｛2-［（5-ブロモピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチルを得た（6.3g；収率91％）。
【０５９１】
段階３：前記中間体（1g；2.45mmol）の（8ml）無水DMF溶液を窒素下に、NaH（オイル中60％分散品；123mg；3.07mmol）で処理した。5分間撹拌後、4-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロミド（0.49ml；3.07mmol）を加え、混合物を90℃で4時間加熱した。冷却して、反応混合物を酢酸エチルと0.05N  HClとの間で分配した。有機相を0.05N  HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製によって標題化合物を得た（0.65g；収率45％）。
【０５９２】
1HNMR（CDCl3）δ8.17（d、1H、J＝2.4）、7.44（dd、1H、J＝9.0；2.1）、7.15（d、2H、J＝8.6）、7.10（d、2H、J＝8.6）、7.01（d、2H、J＝8.6）、6.77（d、2H、J＝8.6）、6.31（d、2H、J＝9.0）、4.55（s、2H）、4.22（q、2H、J＝7.1）、3.64（t、2H、J＝7.4）、2.81（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）、1.25（t、3H、J＝7.1）。
【化２３２】
2005532272.tif 000234
【０５９３】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（150mg；0.27mmol）の（2ml）トルエン溶液を窒素下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（61mg；0.053mmol）、ビニルトリブチルスズ（252mg；0.80mmol）、塩化リチウム（34mg；0.80mmol）および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル-フェノール（3mg）で処理した。混合物を110℃で終夜加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルおよび水それぞれ10mlで希釈した。飽和KF溶液（10ml）を加え、相を分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％から50％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-メチル-2-（4-｛2-［［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-ビニルピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチルを得た（71mg；収率52％）。
【０５９４】
MS：m／z513（M+1）。
【０５９５】
段階２：前記中間体（71mg）の酢酸エチル（3ml）溶液を、10％Pd／C（25mg）で処理し、風船圧下で水素化した。３時間後、追加の触媒（20mg）を加え、さらに１時間水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ラジアル・クロマトグラフィーによって精製して、中間体エチルエステルを得た（70mg；収率98％）。
【０５９６】
段階３：一般手順Ｈに従って、前記中間体（70mg）をNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製（１％から５％メタノール−塩化メチレン勾配）によって、標題化合物をガラス状固体として得た（22mg；収率35％）。
【０５９７】
1HNMR（CDCl3）δ9.3（bs、1H）、8.01（d、1H、J＝2.4）、7.46（d、2H、J＝8.3）、7.31（dd、1H、J＝8.8；2.4）、7.18（d、2H、J＝8.3）、6.99（d、2H、J＝8.5）、6.81（d、2H、J＝8.5）、6.40（d、1H、J＝8.8）、4.54（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.4）、2.78（t、2H、J＝7.4）、2.48（q、2H、J＝7.6）、1.54（s、6H）、1.15（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z487（M+1）。
【化２３３】
2005532272.tif 000235
【０５９８】
2-［4-（2-｛（5-エチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよびビニルトリブチルスズから製造した。
【０５９９】
1HNMR（CDCl3）δ8.02（d、1H、J＝2.0）、7.32（dd、1H、J＝8.8；2.0）、7.12（d、2H、J＝8.6）、7.07（d、2H、J＝8.5）、7.0（d、2H、J＝8.4）、6.82（d、2H、J＝8.4）、6.42（d、1H、J＝8.8）、4.50（s、2H）、3.67（t、2H、J＝7.4）、2.80（t、2H、J＝7.4）、2.49（q、2H、J＝7.6）、1.55（s、6H）、1.19（t、3H、J＝7.6）。MS：m／z503（M+1）。
【化２３４】
2005532272.tif 000236
【０６００】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-プロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよびアリルトリブチルスズから製造した。
【０６０１】
1HNMR（CDCl3）δ8.0（d、1H、J＝2.0）、7.33（dd、1H、J＝9.0；2.0）、7.08（d、2H、J＝8.6）、7.06（d、2H、J＝8.6）、6.96（d、2H、J＝8.5）、6.78（d、2H、J＝8.5）、6.45（d、1H、J＝9.0）、4.49（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.4）、2.79（t、2H、J＝7.4）、2.41（t、2H、J＝7.4）、1.54（m、2H）、1.50（s、6H）、0.90（t、3H、J＝7.4）。MS：m／z517（M+1）。
【化２３５】
2005532272.tif 000237
【０６０２】
2-［4-（2-｛［5-（3-ヒドロキシプロピル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ブロモピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（500mg；0.86mmol）のEt3N（3ml）溶液を窒素下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（99mg；0.086mmol）およびヨウ化銅（I）（16mg；0.086mmol）で処理した。室温で５分間撹拌後、プロパルギルアルコール（72mg；1.29mmol）を加え、混合物を65℃で7時間加熱した。冷却して、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと0.1N  HClとの間で分配した。有機相を0.1N  HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-［4-（2-｛［5-（3-ヒドロキシプロプ-1-インイル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た。
【０６０３】
段階２：前記中間体の酢酸エチル溶液を、10％Pd／Cで処理し、風船圧下で２時間水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ラジアル・クロマトグラフィー（５％から40％酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって精製して、2-［4-（2-｛［5-（3-ヒドロキシプロピル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た。
【０６０４】
MS：m／z561（M+1）。CD3OD
段階３：上記エステルを一般手順Ｈに従ってNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（30mg；合わせた収率７％）。
【０６０５】
1HNMR（CDCl3+CD3OD）δ7.89（d、1H、J＝2.0）、7.27（dd、1H、J＝9.0；2.0）、7.12（d、2H、J＝8.6）、7.06（d、2H、J＝8.6）、7.0（d、2H、J＝8.5）、6.77（d、2H、J＝8.5）、6.38（d、1H、J＝9.0）、4.52（s、2H）、3.63（t、2H、J＝7.4）、3.55（t、2H、J＝6.4）、2.79（t、2H、J＝7.4）、2.50（t、2H、J＝7.5）、1.75（m、2H）、1.50（s、6H）。MS：m／z533（M+1）。
【化２３６】
2005532272.tif 000238
【０６０６】
2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（1.05g；2.57mmol）、2-クロロ-5-アセチル-ピリジン（0.40g；2.57mmol）およびDIEA（0.36g；2.83mmol）の混合物を圧力管中180℃で５時間加熱した。冷却して、残留物を20％酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィー精製して、2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（0.48g；収率35％）。
【化２３７】
2005532272.tif 000239
【０６０７】
2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
同様にして、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルおよび2-クロロ-5-アセチル-ピリジンから製造した。
【化２３８】
2005532272.tif 000240
【０６０８】
2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｈに従った2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルのLiOHによる加水分解によって、標準的な水系後処理後に標題化合物を得た。
【０６０９】
1HNMR（CD3OD）δ8.79（d、1H、J＝2.2）、8.01（dd、1H、J＝9.1および2.4）、7.62（d、2H、J＝8.1）、7.39（d、2H、J＝8.0）、7.13（d、2H、J＝8.4）、6.85（d、2H、J＝8.5）、6.65（d、1H、J＝9.3）、4.85（s、2H）、3.85（t、2H、J＝7.1）、2.94（t、2H、J＝7.3）、2.56（s、3H）、1.49（s、6H）。MS：m／z501（M+1）。
【化２３９】
2005532272.tif 000241
【０６１０】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（101mg；0.28mmol）の（0.76ml）THF溶液を窒素下に、カリウムtert-ブトキシド（1M  tert-ブタノール溶液0.28ml）で処理した。10分後、2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（100mg；0.19mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。10％酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-［4-（2-｛（5-イソプロペニルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（30mg；収率30％）。
【０６１１】
1HNMR（CDCl3）δ8.30（s、1H）、7.57（d、1H、J＝8.8）、7.51（d、2H、J＝7.9）、7.25（d、2H、J＝7.7）、7.03（d、2H、J＝8.0）、6.77（d、2H、J＝8.3）、6.42（d、1H、J＝8.9）、5.23（s、1H）、4.92（s、1H）、4.66（s、2H）、4.21（q、2H、J＝7.1）、3.69（t、2H、J＝6.9）、2.85（t、2H、J＝6.8）、2.09（s、3H）、1.55（s、6H）、1.24（t、3H、J＝7.2）。
【０６１２】
段階２：前記中間体のEtOH溶液を、10％Pd／Cで処理し、１気圧のH2下に４時間水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、2-［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た。
【０６１３】
1HNMR（CD3OD）δ7.96（s、1H）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.45（d、1H、J＝8.8）、7.36（d、2H、J＝7.8）、7.13（d、2H、J＝8.6）、6.80（d、2H、J＝8.5）、6.58（d、1H、J＝8.9）、4.71（s、2H）、4.22（q、2H、J＝7.1）、3.74（t、2H、J＝7.4）、2.92-2.84（m、3H）、1.56（s、6H）、1.36-1.21（m、9H）。
【０６１４】
段階３：一般手順Ｈに従った上記エステルのLiOHによる加水分解によって、標準的な水系後処理後に標題化合物を得た。
【０６１５】
1HNMR（CDCl3）δ8.04（s、1H）、7.48（d、2H、J＝7.7）、7.36（d、1H、J＝8.6）、7.21（d、2H、J＝7.7）、7.00（d、2H、J＝8.0）、6.82（d、2H、J＝8.1）、6.43（d、1H、J＝9.0）、4.56（s、2H）、3.67（t、2H、J＝7.1）、2.83-2.76（m、3H）、1.54（s、6H）、1.19（d、6H、J＝6.8）。MS：m／z501（M+1）。
【化２４０】
2005532272.tif 000242
【０６１６】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（5-アセチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルから製造した。
【０６１７】
1HNMR（CD3OD）δ7.80（d、1H、, J＝1.6）、7.56（dd、1H、J＝9.1および2.1）、7.24（d、2H、J＝8.4）、7.18（d、2H、J＝8.4）、7.07（d、2H、J＝8.2）、6.80（d、2H、J＝8.4）、6.72（d、2H、J＝9.2）、4.64（s、2H）、3.73（t、2H、J＝7.4）、3.28-2.79（m、3H）、1.50（s、6H）、1.19（d、6H、J＝6.8）。MS：m／z517（M+1）。
【化２４１】
2005532272.tif 000243
【０６１８】
2-［3-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-メトキシフェネチルアミンを原料として製造した。
【０６１９】
1HNMR（CD3OD）δ7.87（d、1H、J＝2.2）、7.43（dd、1H、J＝8.8および2.4）、7.23-7.07（m、5H）、6.81-6.70（m、3H）、6.57（d、1H、J＝8.8）、4.60（s、2H）、3.68（t、2H、J＝7.3）、2.83-2.74（m、3H）、1.48（s、6H）、1.18（d、6H、J＝6.9）。MS：m／z517（M+1）。
【化２４２】
2005532272.tif 000244
【０６２０】
［3-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸
同様に、3-メトキシフェネチルアミンを原料として製造した。
【０６２１】
1HNMR（CD3OD）δ7.92（d、1H、J＝9.5）、7.62（s、1H）、7.31-7.09（m、7H）、6.82（d、1H、J＝4.5）、6.77（d、1H、J＝8.4）、4.71（s、2H）、4.62（s、2H）、3.91（t、2H、J＝6.7）、2.98（t、2H、J＝6.7）、2.90-2.89（m、1H）、1.21（d、6H、J＝6.8）。MS：m／z489（M+1）。
【化２４３】
2005532272.tif 000245
【０６２２】
2-［4-（2-｛（5-ホルミルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（3.0g；7.05mmol）のDMF（8ml）溶液を、6-クロロニコチンアルデヒド（0.91g；6.42mmol）およびK2CO3（0.97g；7.05mmol）で処理した。反応混合物を150℃で４時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルと0.05N  HClとの間で分配した。有機相を0.05N  HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（2.3g；収率68％）。
【０６２３】
1HNMR（CDCl3）δ9.77（s、1H）、8.57（d、1H、J＝2.1）、7.87（dd、1H、J＝9.0；2.1）、7.15（d、2H、J＝8.8）、7.11（d、2H、J＝8.8）、7.02（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.5）、6.49（d、1H、J＝9.0）、4.67（s、2H）、4.21（q、2H、J＝7.2）、3.72（t、2H、J＝7.5）、2.85（t、2H、J＝7.5）、1.54（s、6H）、1.23（t、3H、J＝7.2）。
【化２４４】
2005532272.tif 000246
【０６２４】
2-［4-（2-｛（5-イソブチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：イソプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（326mg；0.75mmol）の脱水THF（1.5ml）溶液に氷浴で、窒素下にてn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液0.425ml；0.68mmol）を滴下した。15分間撹拌後、この混合物を注射器を用いて、2-［4-（2-｛（5-ホルミルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（200mg；0.38mmol）の脱水THF（2ml）溶液を氷冷したものに加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から20％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2-メチルプロプ-1-エンイル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルを得た（70mg；収率33％）。
【０６２５】
段階２：上記中間体（65mg）の酢酸エチル（3ml）溶液を、10％Pd／C（60mg）で処理し、風船圧下で３時間水素化した。触媒を濾去し、酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ラジアル・クロマトグラフィーによって精製して、2-［4-（2-｛（5-イソブチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（44mg；収率68％）を得た。MS：m／z559（M+1）。
【０６２６】
段階３：一般手順Ｈに従って、上記エステル（44mg）をNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物をガラス状固体として得た（30mg；収率73％）。
【０６２７】
1HNMR（CDCl3）δ7.81（d、1H、J＝2.2）、7.24（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.14（d、2H、J＝8.5）、7.06（d、2H、J＝8.5）、6.99（d、2H、J＝8.3）、6.80（d、2H、J＝8.3）、6.43（d、1H、J＝8.8）、4.54（s、2H）、3.58（t、2H、J＝7.4）、2.77（t、2H、J＝7.4）、2.27（d、2H、J＝7.1）、1.71（m、1H）、1.45（s、6H）、0.84（d、6H、J＝6.7）。
【化２４５】
2005532272.tif 000247
【０６２８】
2-［4-（2-｛（5-ブチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド／n-ブチルリチウムを用いて製造した。
【０６２９】
1HNMR（CDCl3）δ7.97（d、1H、J＝2.2）、7.24（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.11（d、2H、J＝8.5）、7.05（d、2H、J＝8.5）、6.95（d、2H、J＝8.5）、6.72（d、2H、J＝8.5）、6.37（d、1H、J＝8.8）、4.53（s、2H）、3.60（t、2H、J＝7.4）、2.77（t、2H、J＝7.4）、2.42（d、2H、J＝7.6）、1.49（m、2H）、1.43（s、6H）、1.31（m、2H）、0.89（t、3H、J＝7.4）。
【化２４６】
2005532272.tif 000248
【０６３０】
2-［4-（2-｛［5-（2-シアノエチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート／NaHMDSを用いて製造した。
【０６３１】
1HNMR（CDCl3）δ8.4（bs、1H）、8.07（d、1H、J＝2.2）、7.35（dd、1H、J＝8.8；2.2）、7.14（d、2H、J＝8.6）、7.09（d、2H、J＝8.6）、7.02（d、2H、J＝8.5）、6.83（d、2H、J＝8.5）、6.43（d、1H、J＝8.8）、4.56（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.4）、2.80（m、4H）、2.55（t、2H、J＝7.2）、1.56（s、6H）。MS：m／z528（M+1）
【化２４７】
2005532272.tif 000249
【０６３２】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ホルミルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（400mg；0.75mmol）の脱水THF（5ml）溶液を氷浴で窒素下に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（128mg；0.90mmol）、次にフッ化テトラブチルアンモニウム（1MTHF溶液0.075ml；0.075mmol）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。追加のトリフルオロメチルトリメチルシラン（128mg；0.90mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（0.075ml）を加えた。６時間後、前記の試薬を再度同じ量で加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から40％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルを得た（247mg；収率55％）。
【０６３３】
段階２：上記中間体（210mg；0.35mmol）の塩化メチレン（6ml）溶液をクロロチオノギ酸フェニル（0.053ml；0.39mmol）およびDMAP（94mg；0.77mmol）で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。塩化メチレン−ヘキサン勾配（20％から80％）と次にメタノール−塩化メチレン勾配（１％から３％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-メチル-2-（4-｛2-［［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（5-｛2,2,2-トリフルオロ-1-［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］エチル｝ピリジン-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）プロパン酸エチルを得た（145mg；収率57％）。MS：m／z737（M+1）。
【０６３４】
段階３：上記中間体（145mg；0.20mmol）のトルエン（5ml）溶液を窒素下に、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（7mg；0.039mmol）および水素化トリブチルスズ（0.080ml；0.296mmol）で処理し、混合物を80℃で１時間加熱した。冷却して、追加のAIBN（7mg）および水素化トリブチルスズ（0.080ml）を加え、混合物を再度80℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和KF溶液との間で分配した。有機相を飽和KFで３回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を0.5N  NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。塩化メチレン−ヘキサン混合物（20％から90％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（85mg；収率73％）を得た。
【０６３５】
段階４：一般手順Ｈに従って、上記エステルをNaOHで加水分解した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（20％から80％）と次にメタノール−塩化メチレン混合物（２％から10％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物をガラス状固体として得た（57mg；収率70％）。
【０６３６】
1HNMR（CDCl3）δ8.06（d、1H、J＝2.1）、7.34（dd、1H、J＝8.6；2.1）、7.15（d、2H、J＝8.6）、7.09（d、2H、J＝8.6）、7.04（d、2H、J＝8.1）、6.83（d、2H、J＝8.1）、6.41（d、1H、J＝8.6）、4.58（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.6）、3.20（q、2H、J＝10.7）、2.83（t、2H、J＝7.6）、1.54（s、6H）。MS：m／z557（M+1）。
【化２４８】
2005532272.tif 000250
【０６３７】
2-［4-（2-｛［5-（ヒドロキシメチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-ホルミルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（500mg；0.94mmol）のメタノール（7ml）溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（65mg；1.7mmol）を少量ずつ加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、2-［4-（2-｛［5-（ヒドロキシメチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（450mg；収率85％）。MS：m／z533（M+1）。
【０６３８】
段階２：一般手順Ｈに従って、前記エステル中間体をNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製（１％から12％メタノール−塩化メチレン勾配）と、次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３９】
1HNMR（CDCl3+CD3OD）δ7.96（d、1H、J＝2.2）、7.42（dd、1H、J＝9.0；2.2）、7.09（d、2H、J＝8.6）、7.04（d、2H、J＝8.6）、6.94（d、2H、J＝8.5）、6.73（d、2H、J＝8.5）、6.38（d、1H、J＝9.0）、4.53（s、2H）、4.41（s、2H）、3.63（t、2H、J＝7.4）、2.76（t、2H、J＝7.4）、1.47（s、6H）。MS：m／z505（M+1）。
【化２４９】
2005532272.tif 000251
【０６４０】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-ニトロピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（250mg；0.61mmol）、2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン（116mg；0.73mmol）およびK2CO3（126mg；0.92mmol）のジオキサン（2ml）中混合物を、圧力管中窒素下にて220℃で16時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（２％から30％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（254mg；収率78％）。
【０６４１】
1HNMR（CDCl3）δ9.03（d、1H、J＝2.6）、8.13（dd、1H、J＝9.3；2.6）、7.52（d、2H、J＝8.1）、7.22（d、2H、J＝8.1）、7.01（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.5）、6.39（d、1H、J＝9.3）、4.73（s、2H）、4.20（q、2H、J＝7.1）、3.76（bs、2H）、2.87（t、2H、J＝7.4）、1.54（s、6H）、122（t、3H、J＝7.1）。MS：m／z532（M+1）。
【化２５０】
2005532272.tif 000252
【０６４２】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-ニトロピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
一般手順Ｈに従って、2-メチル-2-［4-（2-｛（5-ニトロピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（80mg）をNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製（１％から５％メタノール−塩化メチレン勾配）と次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（37mg；収率49％）。
【０６４３】
1HNMR（CDCl3）δ9.05（bs、1H）、8.15（d、1H、J＝9.3）、7.53（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.06（d、2H、J＝8.2）、6.86（d、2H、J＝8.2）、6.39（d、1H、J＝9.3）、4.74（s、2H）、3.79（広いt、2H）、2.90（t、2H、J＝7.4）、1.57（s、6H）。MS：m／z504（M+1）。
【化２５１】
2005532272.tif 000253
【０６４４】
2-［4-（2-｛（5-アミノピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-ニトロピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（149mg；1.73mmol）のMeOH（10ml）溶液を10％Pd／C（60mg）で処理し、風船圧下で２時間水素化した。触媒を濾去し、クロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をメタノール−塩化メチレン勾配（１％から10％）を用いるラジアル・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗色油状物として得た（125mg；収率89％）。
【０６４５】
1HNMR（CDCl3）δ7.75（d、1H、J＝2.8）、7.47（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.00（d、2H、J＝8.5）、6.91（d、1H、J＝9.0；2.8）、6.74（d、2H、J＝8.5）、6.32（d、1H、J＝9.0）、4.58（s、2H）、4.20（q、2H、J＝7.2）、3.61（t、2H、J＝7.4）、3.18（bs、2H）、2.80（t、2H、J＝7.4）、1.54（s、6H）、1.22（t、3H、J＝7.2）。MS：m／z502（M+1）。
【化２５２】
2005532272.tif 000254
【０６４６】
2-メチル-2-［4-（2-｛｛5-［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-アミノピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（65mg；0.13mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液を、Et3N（0.019ml；0.14mmol）およびメタンスルホニルクロリド（0.011ml；0.14mmol）で処理した。30分後、追加のEt3N（0.019ml）およびメタンスルホニルクロリド（0.011ml）を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン勾配（10％から70％）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、２つの主生成物：2-メチル-2-［4-（2-｛｛5-［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（10mg；収率13％；MS：m／z580（M+1））および2-［4-（2-｛｛5-［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（39mg；収率46％；MS：m／z658（M+1））を得た（これらの生成物はいずれも、加水分解して標題化合物とすることができる）。
【０６４７】
段階２：一般手順Ｈに従って、2-［4-（2-｛｛5-［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（39mg）をNaOH（17当量）と反応させた。ラジアル・クロマトグラフィー精製（１％から10％メタノール−塩化メチレン勾配）と、次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（21mg；収率66％）。
【０６４８】
1HNMR（CDCl3）δ8.04（d、1H、J＝2.6）、7.50（d、2H、J＝8.3）、7.42（dd、1H、J＝9.1；2.6）、7.23（d、2H、J＝8.3）、7.03（d、2H、J＝8.5）、6.80（d、2H、J＝8.5）、6.35（d、1H、J＝9.1）、4.64（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.4）、2.94（s、3H）、2.83（t、2H、J＝7.4）、1.54（s、6H）。MS：m／z552（M+1）。
【化２５３】
2005532272.tif 000255
【０６４９】
2-［4-（2-｛｛5-［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（5-アミノピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよびクロルギ酸メチルら製造した。
【０６５０】
1HNMR（CDCl3）δ8.0（d、1H、J＝2.8）、7.59（bs、1H）、7.48（d、2H、J＝8.0）、7.22（d、2H、J＝8.0）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.79（d、2H、J＝8.4）、6.66（bs、1H）、6.30（d、1H、J＝9.2）、4.63（s、2H）、3.72（s、3H）、3.68（t、2H、J＝7.4）、2.81（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。
【０６５１】
MS：m／z532（M+1）。
【化２５４】
2005532272.tif 000256
【０６５２】
2-［4-（2-｛［5-（イソプロピルアミノ）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（5-アミノピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（135mg；0.27mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液を、アセトン（0.021ml；0.28mmol）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（60mg；0.28mmol）および酢酸（0.016ml；0.28mmol）で処理した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％勾配）を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製によって、中間体エチルエステルを得た（125mg；収率85％）。MS：m／z544（M+1）。
【０６５３】
段階２：上記中間体（125mg）のTHF：MeOH（1：1）（4ml）溶液を、1N  NaOH（1ml）で処理し、65℃で２時間加熱した。冷却して、それを酢酸エチルで希釈し、1N  HCl（1ml）で処理した。混合物を酢酸エチルとリン酸緩衝液（pH7）との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、紫色の残留物を得た。メタノールを加え、ヒートガンによって加熱し、未溶解の固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、メタノール−塩化メチレン勾配（１％から８％）を用いるラジアル・クロマトグラフィーによって精製した。部分精製された生成物を、酢酸エチル−ヘキサン勾配（30％から100％）を用いるクロマトグラフィーと次に塩化メチレンからの結晶化によって再度精製して、標題化合物を淡灰色固体として得た（21mg；収率18％）。
【０６５４】
1HNMR（CDCl3+CD3OD）δ7.64（d、1H、J＝2.8）、7.44（d、2H、J＝8.1）、7.22（d、2H、J＝8.1）、6.92（dd、1H、J＝9.1；2.8）、6.87（d、2H、J＝8.5）、6.67（d、2H、J＝8.5）、6.20（d、1H、J＝9.1）、4.58（s、2H）、3.58（t、2H、J＝7.4）、3.36（m、1H）、2.72（t、2H、J＝7.4）、1.48（s、6H）、1.12（d、6H、J＝6.4）。
【化２５５】
2005532272.tif 000257
【０６５５】
1-（6-｛アリル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン-3-イル）エタノン.
段階１：アリルアミン（17.8g；312mmol）の塩化メチレン（200ml）溶液に、4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド（16g；62.4mmol）およびDIEA8.88g；68.4mmol）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を１容量の水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロプ-2-エン-1-アミン（14g；粗収率97％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５６】
1HNMR（CDCl3）δ7.40（d、2H、J＝8.4）、7.21（d、2H、J＝8.1）、6.02-5.89（m、1H）、5.33-5.12（m、2H）、3.83（s、2H）、3.31（d、2H、J＝6.0）。
【０６５７】
段階２：上記中間体（7.4g；32.1mmol）、5-アセチル-2-クロロ-ピリジン（5.0g；32.1mmol）およびDIEA（4.56g；35.3mmol）の混合物を、圧力管中200℃で３時間加熱した。粗反応混合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物（10％から70％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（9.5g；収率84％）。
【０６５８】
1HNMR（CDCl3）δ8.76（d、1H、J＝2.4）、8.00（dd、1H、J＝9.0および2.2）、7.23（d、2H、J＝8.3）、7.14（d、2H、J＝8.3）、6.48（d、1H、J＝9.1）、5.85-5.76（m、1H）、5.27-5.15（m、2H）、4.84（s、2H）、4.12（d、2H、J＝4.3）、2.48（s、3H）。
【化２５６】
2005532272.tif 000258
【０６５９】
4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノール.
段階１：1-（6-｛アリル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン-3-イル）エタノン（10g；28.5mmol）、4-ブロモ-アニソール（5.6g；29.9mmol）、酢酸パラジウム（II）（0.14g；0.63mmol）およびトリ-o-トリルホスフィン（0.57g；1.88mol）のMeCN（11ml）およびDIEA（8ml）中混合物を、終夜加熱還流した。冷却して、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと1NNaOHとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。塩化メチレンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製によって、1-（6-｛［（2E）-3-（4-メトキシフェニル）プロプ-2-エンイル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン-3-イル）エタノンを得た（7.4g；収率54％）。
【０６６０】
段階２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（11.6g；32.4mmol）の脱水THF溶液に、カリウムtert-ブトキシド（1Mtert-ブタノール溶液32.4mmol）を加えた。室温で30分間撹拌後、上記中間体（7.4g）のTHF溶液を加え、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を20％酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5-イソプロペニル-N-［（2E）-3-（4-メトキシフェニル）プロプ-2-エンイル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリジン-2-アミンを得た。
【０６６１】
1HNMR（CD3OD）δ8.18（d、1H、J＝2.4）、7.54（dd、1H、J＝9.0および2.4）、7.22（d、2H、J＝8.4）、7.15（d、2H、J＝8.7）、7.10（d、2H、J＝8.2）、6.71（d、2H、J＝8.8）、6.50（d、1H、J＝8.9）、6.33（d、1H、J＝15.9）、6.01-5.96（m、1H）、5.18（s、1H）、4.85（s、1H）、4.71（s、2H）、4.14（d、2H、J＝5.5）、3.66（s、3H）、1.95（s、3H）。
【０６６２】
段階３：上記中間体（700mg；1.82mmol）の酢酸エチル溶液を、１気圧の水素下にて２時間、10％Pd／C（60mg）で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、5-イソプロピル-N-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］-N-［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリジン-2-アミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６６３】
段階４：一般手順Ｆに従って、上記中間体を三臭化ホウ素で脱メチル化した。標準的な水系後処理後に、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【化２５７】
2005532272.tif 000259
【０６６４】
3-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノール
同様にして、1-（6-｛アリル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリジン-3-イル）エタノンおよび3-ブロモ-アニソールから製造した。
【化２５８】
2005532272.tif 000260
【０６６５】
2-［4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｃに従った4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノール（410mg；0.78mmol）の2-ブロモ-イソ酪酸エチル（300mg；1.56mmol）によるアルキル化（2当量のCs2CO3、MeCN、80℃）によって、中間体エチルエステルを得た。
【０６６６】
段階２：一般手順Ｈに従った上記中間体のLiOHによる加水分解によって、クロマトグラフィー後に標題化合物を得た（92mg；収率35％）。
【０６６７】
1HNMR（CD3OD）δ7.84（d、1H、J＝2.2）、7.45（dd、1H、J＝8.9および2.3）、7.24（d、2H、J＝8.4）、7.17（d、2H、J＝8.4）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.80（d、2H、J＝8.6）、6.53（d、1H、J＝8.8）、4.71（s、2H）、3.46（t、2H、J＝7.5）、2.81-2.75（m、1H）、2.56（t、2H、J＝7.5）、1.89-1.83（m、2H）、1.51（s、6H）、1.19（d、6H、J＝6.9）。MS：m／z531（M+1）。
【化２５９】
2005532272.tif 000261
【０６６８】
2-［3-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、3-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノールの2-ブロモ-イソ酪酸エチルによるアルキル化とそれに続く標準的な塩基による加水分解によって製造した。
【０６６９】
1HNMR（CD3OD）δ7.84（d、1H、J＝2.2）、7.51-7.45（m、1H）、7.25-7.08（m、5H）、6.80-6.69（m、3H）、6.56（d、1H、J＝9.0）、4.72（s、2H）、3.47（t、2H、J＝7.6）、2.80-2.75（m、1H）、2.58（t、2H、J＝7.3）、1.91-1.85（m、2H）、1.52（s、6H）、1.21（d、6H、J＝6.9）。MS：m／z531（M+1）。
【化２６０】
2005532272.tif 000262
【０６７０】
［4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］酢酸
同様に、4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノールのブロモ-酢酸tert-ブチルによるアルキル化と次に標準的なTFA加水分解によって製造した。
【０６７１】
1HNMR（CD3OD）δ7.98（dd、1H、J＝9.5および2.2）、7.65（d、1H、J＝2.0）、7.34-7.22（m、4H）、7.11-7.09（m、3H）、6.83（d、2H、J＝8.6）、4.82（s、2H）、4.62（s、2H）、3.61（t、2H、J＝7.6）、2.92-2.88（m、1H）、2.63（t、2H、J＝7.5）、1.99-1.95（m、2H）、1.23（d、6H、J＝6.9）。MS：m／z503（M+1）。
【化２６１】
2005532272.tif 000263
【０６７２】
［3-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］酢酸
同様に、3-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノールのブロモ-酢酸tert-ブチルによるアルキル化と次に標準的なTFA加水分解によって製造した。
【０６７３】
1HNMR（CD3OD）δ7.98（dd、1H、J＝9.0および2.2）、7.68（d、1H、J＝1.8）、7.32-7.10（m、7H）、6.80-6.74（m、2H）、4.83（s、2H）、4.63（s、2H）、3.64（t、2H、J＝7.7）、2.93-2.90（m、1H）、2.68（t、2H、J＝7.4）、2.06-1.99（m、2H）、1.24（d、6H、J＝6.8）。MS：m／z503（M+1）。
【０６７４】
以下の14個の化合物を、上記に記載のものと同様の手順によって製造した。
【化２６２】
2005532272.tif 000264
【０６７５】
2-［4-（2-｛（5-イソプロペニルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６３】
2005532272.tif 000265
【０６７６】
2-［2-ブロモ-4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６４】
2005532272.tif 000266
【０６７７】
［4-（2-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-メチルフェノキシ］酢酸
【化２６５】
2005532272.tif 000267
【０６７８】
2-［4-（2-｛（3-メトキシピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６６】
2005532272.tif 000268
【０６７９】
2-［4-（2-｛（3-イソプロポキシピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６７】
2005532272.tif 000269
【０６８０】
2-［4-（2-｛［5-（イソプロピルアミノ）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６８】
2005532272.tif 000270
【０６８１】
2-［4-（2-｛［5-（ジメチルアミノ）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２６９】
2005532272.tif 000271
【０６８２】
2-［4-（2-｛［5-（メトキシメチル）ピリジン-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z519.5（M+1）。
【化２７０】
2005532272.tif 000272
【０６８３】
2-［4-（1,1-ジメチル-2-｛（5-メチルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z517.5（M+1）。
【化２７１】
2005532272.tif 000273
【０６８４】
2-［4-（1,1-ジメチル-2-｛ピリジン-2-イル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２７２】
2005532272.tif 000274
【０６８５】
［4-（1,1-ジメチル-2-｛ピリジン-2-イル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）-2-プロピルフェノキシ］酢酸
【化２７３】
2005532272.tif 000275
【０６８６】
2-メチル-2-［4-（3-｛［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化２７４】
2005532272.tif 000276
【０６８７】
2-［4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２７５】
2005532272.tif 000277
【０６８８】
2-［4-（3-｛（5-イソプロピルピリジン-2-イル）［3-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２７６】
2005532272.tif 000278
【０６８９】
2-［4-（2-｛（6-クロロピリダジン-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：一般手順Ｅに従って、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（200mg；0.49mmol）を3,6-ジクロロピリダジン（87mg；0.61mmol）と縮合させた（条件：1.25当量のDIEA、ジオキサン、220℃、6時間）。ラジアル・クロマトグラフィー精製（５％から40％酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって、中間体エチルエステルを得た（60mg；収率24％）。MS：m／z522（M+1）。
【０６９０】
段階２：一般手順Ｈに従って、上記エステル（60mg）をNaOHで加水分解した。標準的な水系後処理と次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（39mg；収率68％）。
【０６９１】
1HNMR（CDCl3）δ7.50（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.09（d、1H、J＝9.4）、7.02（d、2H、J＝8.3）、6.82（d、2H、J＝8.3）、6.58（d、1H、J＝9.4）、4.65（s、2H）、3.76（t、2H、J＝7.1）、2.86（t、2H、J＝7.1）、1.54（s、6H）。MS：m／z494（M+1）。
【化２７７】
2005532272.tif 000279
【０６９２】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（6-クロロピリダジン-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチルおよび3,6-ジクロロピリダジンから製造した。
【０６９３】
1HNMR（CDCl3）δ7.90（s、1H）、7.65（d、1H、J＝8.1）、7.31（d、1H、J＝8.1）、7.14（d、1H、J＝9.5）、7.08（d、2H、J＝8.5）、6.85（d、2H、J＝8.5）、6.56（d、1H、J＝9.5）、4.84（s、2H）、3.79（t、2H、J＝7.1）、2.94（t、2H、J＝7.1）、1.55（s、6H）。MS：m／z562（M+1）。
【化２７８】
2005532272.tif 000280
【０６９４】
2-メチル-2-［4-（2-｛ピラジン-2-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルおよびクロロピラジンから製造した。
【０６９５】
1HNMR（CDCl3）δ8.08（bs、1H）、7.91（bs、1H）、7.77（bs、1H）、7.51（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.1）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.83（d、2H、J＝8.4）、4.67（s、2H）、3.68（t、2H、J＝7.2）、2.83（t、2H、J＝7.2）、1.56（s、6H）。MS：m／z488（M+1）。
【化２７９】
2005532272.tif 000281
【０６９６】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：手順Ｅに従って、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（150mg；0.37mmol）を2-クロロ-ベンゾオキサゾール（0.046ml；0.40mmol）と縮合させた（条件：1.1当量のDIEA、ジオキサン、200℃、16時間）。ラジアル・クロマトグラフィー精製（５％から50％酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって、中間体エステルを得た（170mg；収率88％）。MS：m／z527（M+1）。
【０６９７】
段階２：手順Ｈに従って上記エステル（170mg）をNaOHで加水分解した。ラジアル・クロマトグラフィー精製（１％から10％メタノール−塩化メチレン勾配）と、次に塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（132mg；収率83％）。
【０６９８】
1HNMR（CDCl3）δ7.51（d、2H、J＝8.1）、7.42（d、1H、J＝7.8）、7.27（m、3H）、7.16（t、1H、J＝7.8）、7.02（m、3H）、6.82（d、2H、J＝8.5）、4.60（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.2）、2.85（t、2H、J＝7.2）、1.54（s、6H）。MS：m／z499（M+1）。
【化２８０】
2005532272.tif 000282
【０６９９】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチルおよび2-クロロベンゾオキサゾールから製造した。
【０７００】
1HNMR（CDCl3）δ7.89（s、1H）、7.69（d、1H、J＝8.1）、7.48（d、1H、J＝8.1）、7.42（d、1H、J＝7.7）、7.24（d、1H、J＝8.0）、7.17（t、1H、J＝7.7）、7.04（m、3H）、6.81（d、2H、J＝8.5）、4.87（s、2H）、3.70（t、2H、J＝7.2）、2.92（t、2H、J＝7.2）、1.53（s、6H）。MS：m／z567（M+1）。
【化２８１】
2005532272.tif 000283
【０７０１】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび2-クロロベンゾオキサゾールから製造した。
【０７０２】
1HNMR（CDCl3）δ7.91（d、2H、J＝8.1）、7.42（d、1H、J＝7.6）、7.24（m、3H）、7.15（t、1H、J＝7.6）、7.04（t、1H、J＝7.6）、6.96（d、2H、J＝8.5）、6.77（d、2H、J＝8.5）、4.61（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.2）、2.84（t、2H、J＝7.2）、2.22（m、1H）、1.53（s、6H）、1.24（m、4H）。MS：m／z567（M+1）。
【化２８２】
2005532272.tif 000284
【０７０３】
2-［3-（3-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
一般手順Ｅに従った2-［3-（3-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの1.5当量の2-クロロベンゾオキサゾールとの縮合（条件：3当量のDIEA、THF、100℃、８時間）と、次に標準的なTFA加水分解（一般手順Ｉ）によって、標題化合物を得た。
【０７０４】
1HNMR（CDCl3）δ7.96（d、2H、J＝8.2）、7.44（d、1H、J＝7.9）、7.29（d、2H、J＝8.2）、7.27（d、1H、J＝7.9）、7.20（t、1H、J＝7.4）、7.12（t、1H、J＝7.7）、7.08（t、1H、J＝7.7）、6.75（m、3H）、4.75（s、2H）、3.46（t、2H、J＝7.9）、2.56（t、2H、J＝7.0）、2.26（m、1H）、1.92（m、2H）、1.63（s、6H）、1.26（m、4H）。MS：m／z553（M+1）。
【化２８３】
2005532272.tif 000285
【０７０５】
2-［3-（3-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［3-（3-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよび2-クロロベンゾオキサゾールから製造した。
【０７０６】
1HNMR（CDCl3）δ7.93（s、1H）、7.71（d、1H、J＝8.2）、7.46（d、1H、J＝8.2）、7.38（d、1H、J＝7.8）、7.19（d、1H、J＝7.9）、7.16（t、1H、J＝7.8）、7.09（t、1H、J＝7.7）、7.01（t、1H、J＝7.8）、6.76（m、3H）、4.96（s、2H）、3.49（t、2H、J＝7.8）、2.59（t、2H、J＝6.6）、1.95（m、2H）、1.57（s、6H）。MS：m／z581（M+1）。
【０７０７】
以下の７個の化合物を、上記のものと同様の手順を用いて製造した。
【化２８４】
2005532272.tif 000286
【０７０８】
2-（4-｛2-［1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル（4-シアノベンジル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z456.2（M+1）。
【化２８５】
2005532272.tif 000287
【０７０９】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２８６】
2005532272.tif 000288
【０７１０】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化２８７】
2005532272.tif 000289
【０７１１】
2-｛4-［2-（1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル｛4-［5-（トリフルオロメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z566.9（M+1）。
【化２８８】
2005532272.tif 000290
【０７１２】
2-｛4-［2-（1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル｛4-［5-（メチルアミノ）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z528.2（M+1）。
【化２８９】
2005532272.tif 000291
【０７１３】
2-｛4-［2-（1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル｛4-［5-（ジメチルアミノ）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z542（M+1）。
【化２９０】
2005532272.tif 000292
【０７１４】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z543.1（M+1）。
【化２９１】
2005532272.tif 000293
【０７１５】
2-［4-（2-｛1,3-ベンゾチアゾール-2-イル［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様に、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルの2-クロロベンゾチアゾールとの縮合、それに続くNaOHによる標準的な加水分解によって、標題化合物を得た。
【０７１６】
1HNMR（CDCl3）δ7.56（d、2H、J＝8.1）、7.52（d、2H、J＝8.1）、7.30（m、3H）、7.05（m、3H）、6.85（d、2H、J＝8.5）、4.65（s、2H）、3.64（t、2H、J＝7.3）、2.91（t、2H、J＝7.3）、1.54（s、6H）。MS：m／z515（M+1）。
【化２９２】
2005532272.tif 000294
【０７１７】
2-［4-（2-｛（6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルおよび2-クロロ-6-メトキシベンゾチアゾールから製造した。
【０７１８】
1HNMR（CDCl3）δ7.52（d、2H、J＝7.9）、7.46（d、1H、J＝8.8）、7.29（d、2H、J＝7.9）、7.10（d、1H、J＝2.1）、7.04（d、2H、J＝8.3）、6.88（dd、1H、J＝8.8；2.1）、6.84（d、2H、J＝8.3）、4.62（s、2H）、3.79（s、3H）、3.61（t、2H、J＝7.1）、2.90（t、2H、J＝7.1）、1.54（s、6H）。
【化２９３】
2005532272.tif 000295
【０７１９】
2-［4-（2-｛（6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチルおよび2,6-ジクロロベンゾチアゾールから製造した。
【０７２０】
1HNMR（CDCl3）δ7.55（d、2H、J＝8.0）、7.52（d、1H、J＝2.0）、7.47（d、1H、J＝8.0）、7.32（d、2H、J＝8.0）、7.24（dd、1H、J＝8.0；2.0）、7.07（d、2H、J＝8.6）、6.86（d、2H、J＝8.6）、4.67（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.2）、2.93（t、2H、J＝7.2）、1.53（s、6H）。MS：m／z549（M+1）。
【化２９４】
2005532272.tif 000296
【０７２１】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸メチルおよび2,6-ジクロロベンゾチアゾールから製造した。
【０７２２】
1HNMR（CDCl3）δ7.89（s、1H）、7.68（d、1H、J＝8.1）、7.54（d、1H、J＝2.1）、7.47（d、1H、J＝8.1）、7.43（d、1H、J＝8.6）、7.22（dd、1H、J＝8.6；2.1）、7.06（d、2H、J＝8.5）、6.84（d、2H、J＝8.5）、4.88（s、2H）、3.64（t、2H、J＝7.4）、2.94（t、2H、J＝7.4）、1.54（s、6H）。
【０７２３】
MS：m／z617（M+1）。
【化２９５】
2005532272.tif 000297
【０７２４】
2-（3-｛3-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-フェニル-1,3-オキサゾール-2-イル）アミノ］プロピル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［3-（3-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよび2-クロロ-5-フェニル-オキサゾール（GB1552125参照）から製造した。
【０７２５】
1HNMR（CDCl3）δ 7.98（d、2H、J＝8.1）、7.41-7.28（m、6H）、7.24-7.1（m、3H）、6.8-6.71（m、3H）、4.68（s、2H）、3.39（広いt、2H）、2.59（広いt、2H）、2.28-2.22（m、1H）、1.96-1.86（m、2H）、1.63（s、6H）、1.3-1.24（m、4H）。MS：m／z579（M+1）。
【化２９６】
2005532272.tif 000298
【０７２６】
4-（4-ブロモフェニル）-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール
段階１：炭酸ナトリウム（9.00g、84.91mmol）のDMF（100ml）中スラリーに、シクロプロパンカルボン酸（4.5ml、56.50mmol）を滴下した。混合物を15分間撹拌し、2,4’-ジブロモアセトフェノン（15.71g、56.52mmol）で処理した。３時間後、混合物をEt2Oと水との間で分配した。水相をEt2Oで抽出した（125mlで４回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、シクロプロパンカルボン酸2-（4-ブロモフェニル）-2-オキソエチルを黄色固体として得た（15.81g、98％）。
【０７２７】
1HNMR（CDCl3）δ7.75（d、2H、J＝8.5）、7.60（d、2H、J＝8.6）、5.26（s、2H）、1.77（m、1H）、1.09-1.06（m、2H）、0.96-0.93（m、2H）。
【０７２８】
段階２：シクロプロパンカルボン酸2-（4-ブロモフェニル）-2-オキソエチル（6.00g、21.19mmol）およびアセトアミド（6.60g、111.73mmol）の混合物に、BF3／Et2O（4ml）を加えた。混合物を140℃で2.5時間加熱した。冷却して、水を加え、混合物をEt2Oで抽出した（125mlで４回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、7：3）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（3.61g、64％）。
【０７２９】
1HNMR（CDCl3）δ7.71（s、1H）、7.54（d、2H、J＝8.4）、7.47（d、2H、J＝8.6）、2.08（s、1H）、1.11-1.00（m、4H）。
【化２９７】
2005532272.tif 000299
【０７３０】
3-（4-ブロモフェニル）-5-シクロプロピルイソオキサゾール
段階１：ベンゾトリアゾール（5.05g、42.39mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液に０℃で、トリエチルアミン（9.0ml、64.57mmol）と次にシクロプロピルカルボニルクロリド（4.2ml、46.28mmol）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、2N  HCl水溶液（75ml）で反応停止した。有機相を2N  HCl（75mLで２回）および水（100ml）で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。固体残留物をヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥して、1-（シクロプロピルカルボニル）-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾールを白色固体として得た（5.92g、75％）。
【０７３１】
段階２：LDA（2.5M  n-BuLi  8mlとジイソプロピルアミン2.1mlから生成したもの）のTHF（120ml）溶液を-78℃とし、それに80分間かけて4′-ブロモアセトフェノン（2.98g、14.97mmol）のTHF（45ml）溶液を滴下した。混合物の撹拌を-78℃で１時間続け、次に1-（シクロプロピルカルボニル）-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール（2.56g、13.65mmol）のTHF（45ml）溶液を加えた。混合物を終夜で昇温させて室温とした。得られた黄色混合物を水に投入し、Et2Oで抽出した（300mlで２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、10：90から30：70）によって精製して、1-（4-ブロモフェニル）-3-シクロプロピル-1,3-プロパンジオンを橙赤色固体として得た（1.60g、44％）。
【０７３２】
1HNMR（CDCl3）δ7.70（d、2H、J＝8.6）、7.55（d、2H、J＝8.4）、6.23（s、1H）、1.78（m、1H）、1.20-1.16（m、2H）、1.00-0.95（m、2H）。
【０７３３】
段階３：1-（4-ブロモフェニル）-3-シクロプロピル-1,3-プロパンジオン（2.60g、9.73mmol）の脱水MeOH（80ml）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.71g、39.00mmol）を加えた。混合物を14時間加熱還流した。溶液を水に投入し、CH2Cl2で抽出した（200mlで３回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、10：90から40：60）によって分離して、標題化合物を白色固体として得た（1.04g、40％）。
【０７３４】
1HNMR（CDCl3）δ7.67（d、2H、J＝8.5）、7.60（d、2H、J＝8.5）、6.22（s、1H）、2.11（m、1H）、1.17-1.03（m、4H）。
【化２９８】
2005532272.tif 000300
【０７３５】
2-（4-ブロモフェニル）-4-シクロプロピル-1,3-オキサゾール
段階１：シクロプロピルメチルケトン（7.0ml、70.65mmol）のMeOH（40mL）溶液を冷却し、それに２時間かけて臭素（3.6mL、70.28mmol）を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に水を加えた。混合物をEt2Oで抽出した（150mlで４回）。合わせた有機相を10％Na2CO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2CO3で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、減圧蒸留（44〜47℃）によって精製して、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノンを得た（9.69g、85％）。
【０７３６】
1HNMR（CDCl3）δ3.99（s、2H）、2.19（m、1H）、1.13-1.09（m、2H）、1.02-0.97（m、2H）。
【０７３７】
段階２：ブロモ安息香酸（9.97g、49.60mmol）のDMF（65mL）溶液に、Na2CO3（7.90g、74.54mmol）を加えた。15分間撹拌後、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン（9.69g、59.44mmol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をEt2Oで抽出した（125mlで６回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。EtOHからの再結晶によって、4-ブロモ安息香酸2-シクロプロピル-2-オキソエチルを白色針状物として得た（8.53g、61％）。
【０７３８】
1HNMR（CDCl3）δ7.93（d、2H、J＝8.8）、7.57（d、2H、J＝8.8）、5.03（s、2H）、1.98（m、1H）、1.16-1.12（m、2H）、1.00-0.96（m、2H）。
【０７３９】
段階３：4-ブロモ安息香酸2-シクロプロピル-2-オキソエチル（4.51g、15.93mmol）およびアセトアミド（4.71g、79.74mmol）の混合物に、BF3／Et2O（1ml）を加えた。混合物を140℃で８時間加熱した。冷却して、混合物を水とEt2Oとの間で分配した。水相をEt2Oで抽出した（125mlで１回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、30：70から50：50）によって精製して、標題化合物を白色結晶固体として得た（0.69g、16％）。
【０７４０】
1HNMR（CDCl3、400M）：δ7.84（d、2H、J＝8.8）、7.53（d、2H、J＝8.8）、7.40（s、1H）、1.81（m、1H）、0.91-0.86（m、2H）、0.81-0.77（m、2H）。
【化２９９】
2005532272.tif 000301
【０７４１】
4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンズアルデヒド
段階１：4-（4-ブロモフェニル）-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール（1.78g、6.74mmol）のNMP（25mL）溶液に、シアン化銅（4.22g、47.12mmol）を加えた。混合物を185℃で４時間加熱した。冷却して、混合物を５％シアン化ナトリウム水溶液（60ml）を０℃としたものに投入した。水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を５％シアン化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、2：3から10：0）によって精製して、4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（1.00g、71％）。
【０７４２】
1HNMR（CDCl3）δ7.82（s、1H）、7.77（d、2H、J＝8.3）、7.64（d、2H、J＝8.3）、2.10（m、1H）、1.13-1.03（m、4H）。
【０７４３】
段階２：4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンゾニトリル（0.984g、4.68mmol）の脱水CH2Cl2（3ml）溶液に０℃で、DIBALの1M  CH2Cl2溶液（5.60ml、1.22mmol）を滴下した。滴下完了後、溶液を昇温させて45℃として３時間経過させた。溶液を冷却し、10％H2SO4水溶液を、pH＜４となるまでゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水相をCH2Cl2で抽出した（40mlで３回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1：4）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（0.92g、92％）。
【０７４４】
1HNMR（CDCl3）δ9.98（s、1H）、7.89-7.83（m、4H）、7.84（s、1H）、2.11（m、1H）、1.14-1.03（m、4H）。
【化３００】
2005532272.tif 000302
【０７４５】
4-（3-シクロプロピル-5-イソオキサゾリル）ベンズアルデヒド
同様にして、3-（4-ブロモフェニル）-5-シクロプロピルイソオキサゾールから製造した。
【０７４６】
1HNMR（CDCl3）δ10.03（s、1H）、7.93（d+d、4H）、6.25（s、1H）、2.08（m、1H）、1.11-1.01（m、4H）。
【化３０１】
2005532272.tif 000303
【０７４７】
4-（4-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-イル）ベンズアルデヒド
同様にして、2-（4-ブロモフェニル）-4-シクロプロピル-1,3-オキサゾールから製造した。
【０７４８】
1HNMR（CDCl3）δ10.03（s、1H）、8.14（d、2H、J＝8.2）、7.92（d、2H、J＝8.5）、7.47（s、1H）、1.84（m、1H）、0.93-0.80（m、4H）。
【化３０２】
2005532272.tif 000304
【０７４９】
2-｛4-［2-（［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
段階１：4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンズアルデヒド（0.318g、1.49mmol）のMeOH（5ml）溶液に、チラミン（0.215g、1.57mmol）およびオルトギ酸トリメチル（1.2mL、10.97mmol）を加えた。得られた固体をTHF（3ml）に再溶解させ、12時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（0.15g、3.94mmol）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2、5：95から10：90）によって精製して、4-（2-｛［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノールを白色固体として得た（0.43g、85％）。
【０７５０】
1HNMR（DMSO-d6）δ9.08（s、1H）、8.32（s、1H）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.28（d、2H、J＝7.9）、6.93（d、2H、J＝8.3）、6.60（d、2H、J＝8.3）、3.66（s、2H）、2.61-2.56（m、4H）、2.10（m、1H）、1.03-0.92（m、4H）。
【０７５１】
段階２：4-（2-｛［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノール（0.42g、1.25mmol）のアセトニトリル（6ml）溶液を加温し、それにCs2CO3（1.34g、4.11mmol）を加え、次に2-ブロモイソ酪酸エチル（0.60mL、4.09mmol）を加えた。混合物を80℃で20時間加熱した。冷却して、混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した（25mlで２回）。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／EtOAc、2：98）によって精製して、2-［4-（2-｛［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（0.42g、74％）。
【０７５２】
1HNMR（CDCl3）δ7.68（s、1H）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.26（d、2H、J＝8.1）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.74（d、2H、J＝8.5）、4.20（q、2H、J＝7.2）、3.78（s、2H）、2.83（t、2H、J＝7.1）、2.74（t、2H、J＝6.5）、2.02（m、1H）、1.54（s、6H）、1.22（t、3H、J＝5.5）、1.10-1.01（m、4H）。
【０７５３】
段階３：2-［4-（2-｛［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（0.42g、0.92mmol）の脱水CH2Cl2（9ml）溶液に０℃で、トリエチルアミン（0.16ml、1.15mmol）と次に臭化シアンの3M  CH2Cl2溶液（0.37ml、1.11mmol）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をCH2Cl2と水との間で分配した。水相をCH2Cl2で抽出した（20mlで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、25：75から35：65）によって精製して、2-［4-（2-｛シアノ［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（0.39g、89％）。
【０７５４】
1HNMR（CDCl3）δ7.74（s、1H）、7.65（d、2H、J＝8.1）、7.21（d、2H、J＝8.1）、7.00（d、2H、J＝8.6）、6.75（d、2H、J＝8.5）、4.20（q、2H、J＝7.1）、4.09（s、2H）、3.08（t、2H、J＝7.1）、2.83（t、2H、J＝7.8）、2.10（m、1H）、1.55（s、6H）、1.22（t、3H）、1.11-1.03（m、4H）。
【０７５５】
段階４：2-［4-（2-｛シアノ［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（0.38g、0.80mmol）のDMF（2ml）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.20g、2.94mmol）と次に酢酸ナトリウム（2.88g、3.59mmol）を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した（20mlで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（0.46g）を得た。それを精製せずに直接用いた。
【０７５６】
1HNMR（CDCl3）δ7.99（s、2H）、7.69（s、1H）、7.58（d、2H、J＝8.1）、7.14（d、2H、J＝8.1）、7.00（d、2H、J＝8.5）、6.72（d、2H、J＝8.5）、4.31（s、2H）、4.18（q、2H、J＝7.1）、3.40（t、2H、J＝7.1）、2.73（t、2H、J＝7.2）、2.08（m、1H）、1.52（s、6H）、1.21（t、3H、J＝7.3）、1.09-0.98（m、4H）。
【０７５７】
段階５：2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（0.108g、0.21mmol）のトルエン（2ml）溶液を冷却し、それにトリエチルアミン（0.028mL、0.20mmol）を滴下した。５分後、3-（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（0.031ml、0.20mmol）のトルエン（0.1ml）溶液を滴下した。混合物を２時間かけて昇温させて室温とし、加熱して110℃として２時間経過させた。冷却して、混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcと0.5N  HCl水溶液との間で分配した。有機相を0.5N  HCl水溶液（１回）、0.5N  NaOH水溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、10：90から20：80）によって精製して、2-｛4-［2-（［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸エチルを得た（76mg、58％）。
【０７５８】
1HNMR（CDCl3）δ8.33（s、1H）、8.24（d、1H、J＝8.0）、7.79（d、2H、J＝8.0）、7.69（s、1H）、7.62（d、2H、J＝8.1）、7.24（d、2H、J＝8.4）、7.02（d、2H、J＝8.4）、6.74（d、2H、J＝8.5）、4.55（s、2H）、4.20（q、2H、J＝7.2）、3.54（t、2H、J＝7.2）、2.83（t、2H、J＝7.8）、2.09（m、1H）、1.52（s、6H）、1.22（t、3H、J＝7.1）、1.10-1.01（m、4H）。
【０７５９】
段階５：2-｛4-［2-（［4-（2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸エチル（93mg、0.14mmol）の脱水THF（1.5ml）溶液に、EtOH（0.4ml）、水（0.4ml）およびLiOH（31mg、1.28mmol）を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。KH2PO4水溶液で反応停止し、水相をEtOAcで抽出した（20mlで３回）。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（58mg、65％）。
【０７６０】
1HNMR（CDCl3）δ8.34（s、1H）、8.26（d、1H、J＝7.9）、7.80（d、1H、J＝7.8）、7.65（s、1H）、7.62（d、1H、J＝8.0）、7.40（d、2H、J＝8.1）、6.92（d、2H、J＝8.3）、6.81（d、2H、J＝8.5）、6.65（d、2H、J＝8.4）、4.53（s、2H）、3.63（t、2H、J＝6.2）、2.92（t、2H、J＝6.4）、2.21（m、1H）、1.58（s、6H）、1.19-1.06（m、4H）。MS：m／z633（M+1）。
【化３０３】
2005532272.tif 000305
【０７６１】
2-｛4-［2-（［4-（3-シクロプロピル-5-イソオキサゾイル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様にして、チラミンおよび4-（3-シクロプロピル-5-イソオキサゾリル）ベンズアルデヒドから製造した。
【０７６２】
1HNMR（CDCl3）δ8.33（s、1H）、8.25（d、1H、J＝8）、7.80（d、1H、J＝7.9）、7.65-7.61（d+t、3H）、7.20（d、2H、J＝8.3）、6.98（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.6）、6.17（s、1H）、4.58（s、2H）、3.62（t、2H、J＝6.9）、2.89（t、2H、J＝7.1）、2.05（m、1H）、1.53（s、6H）、1.10-1.00（m、4H）。
【化３０４】
2005532272.tif 000306
【０７６３】
2-｛4-［2-（［4-（4-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-イル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様にして、チラミンおよび4-（4-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-イル）ベンズアルデヒドから製造した。
【０７６４】
1HNMR（CDCl3）δ8.34（s、1H）、8.26（d、1H、J＝8.0）、7.81（d、1H、J＝7.7）、7.74（d、2H、J＝8.1）、7.64（t、1H、J＝7.7）、7.38（s、1H）、6.99（d、2H、J＝8.3）、6.83（d、2H、J＝8.2）、6.68（d、2H、J＝8.6）、4.56（s、2H）、3.62（t、2H、J＝6.4）、2.92（t、2H、J＝6.5）、1.87（m、1H）、1.58（s、6H）、0.93-0.80（m、4H）。MS：m／z633（M+1）。
【化３０５】
2005532272.tif 000307
【０７６５】
2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
段階１：2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（12g；29.34mmol）およびトリエチルアミン（4.5ml；32.27mmol）の塩化メチレン（100ml）溶液を窒素下に、臭化シアン（3M塩化メチレン溶液10.3ml；30.9mmol）で処理した。1.5時間後、追加のトリエチルアミン（2ml）および臭化シアン（2.5ml）を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から40％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-［4-（2-｛シアノ［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（10.9g；収率85％）。
【０７６６】
1HNMR（CDCl3）δ7.6（d、2H、J＝8.1）、7.31（d、2H、J＝8.1）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.79（d、2H、J＝8.5）、4.24（q、2H、J＝7.2）、4.14（s、2H）、3.14（t、2H、J＝7.4）、2.89（t、2H、J＝7.4）、1.58（s、6H）、1.25（t、3H、J＝7.2）。
【０７６７】
段階２：上記中間体（10.9g；25.28mmol）の無水DMF（80ml）溶液を窒素下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.32g；90.99mmol）および酢酸ナトリウム（7.46g；90.99mmol）で処理した。14時間後、反応混合物を酢酸エチルと0.05N  NaOHとの間で分配した。有機相を水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。メタノール−塩化メチレン混合物（２％から20％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を良好な収率で得た（純度約85％）。
【０７６８】
1HNMR（CDCl3）δ7.58（d、2H、J＝8.1）、7.35（d、2H、J＝8.1）、7.05（d、2H、J＝8.5）、6.8（d、2H、J＝8.5）、4.4（s、2H）、4.28（q、2H、J＝7.2）、3.39（t、2H、J＝7.3）、2.80（t、2H、J＝7.3）、1.59（s、6H）、1.28（t、3H、J＝7.2）。
【化３０６】
2005532272.tif 000308
【０７６９】
2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
同様にして、2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸tert-ブチルから製造した。
【０７７０】
1HNMR（CDCl3）δ7.55（d、2H、J＝8）、7.32（d、2H、J＝8）、7.01（d、2H、J＝8.5）、6.78（d、2H、J＝8.5）、4.34（s、2H）、3.32（t、2H、J＝7.4）、2.80（t、2H、J＝7.4）、1.53（s、6H）、1.43（s、9H）。
【化３０７】
2005532272.tif 000309
【０７７１】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（1g；2.14mmol）およびトリエチルアミン（0.30ml；2.14mmol）の塩化メチレン（10ml）溶液を氷浴で冷却し、窒素下にイソブチリルクロリド（0.20ml；1.93mmol）で処理した。混合物を昇温させて室温とした。１時間後、トルエン8mlを加え、反応混合物を還流冷却管下に110℃で加熱した。５時間後、それを酢酸エチルと0.5N  HClとの間で分配した。有機相を0.5N  HCl（２回）、1N  NaOH（３回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、2-［4-（2-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（470mg；収率43％）。
【０７７２】
段階２：一般手順Ｈに従って、上記中間体エステル（1g）をNaOHで加水分解した。１％から８％メタノール−塩化メチレン勾配を用いるラジアル・クロマトグラフィー精製と、それに続く塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（0.80g；収率85％）。
【０７７３】
1HNMR（CDCl3）δ7.52（d、2H、J＝8.1）、7.29（d、2H、J＝8.1）、7.01（d、2H、J＝8.5）、6.81（d、2H、J＝8.5）、4.5（s、2H）、3.49（t、2H、J＝7.5）、3.06（m、1H）、2.80（t、2H、J＝7.5）、1.54（s、6H）、1.33（d、6H、J＝7.1）。
【化３０８】
2005532272.tif 000310
【０７７４】
2-［4-（2-｛［5-（3-クロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3-クロロベンゾイルクロリドから製造した。
【０７７５】
1HNMR（CDCl3）δ8.03（s、1H）、7.92（d、1H、J＝7.8）、7.54（d、2H、J＝8.2）、7.51（d、1H、J＝7.8）、7.41（t、1H、J＝7.8）、7.32（d、2H、J＝8.2）、7.06（d、2H、J＝8.4）、6.84（d、2H、J＝8.4）、4.57（s、2H）、3.58（t、2H、J＝7.6）、2.87（t、2H、J＝7.6）、1.55（s、6H）。
【化３０９】
2005532272.tif 000311
【０７７６】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
同様に、2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの縮合と、次に標準的なTFA加水分解によって製造した。
【０７７７】
1HNMR（CDCl3）δ8.23（d、2H、J＝8.1）、7.8（d、2H、J＝8.1）、7.6（d、2H、J＝8.1）、7.39（d、2H、J＝8.1）、7.13（d、2H、J＝8.5）、6.9（d、2H、J＝8.5）、4.65（s、2H）、3.66（t、2H、J＝7.7）、2.94（t、2H、J＝7.7）、1.6（s、6H）。
【化３１０】
2005532272.tif 000312
【０７７８】
2-［4-（2-｛（5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［（E）-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドから製造した。
【０７７９】
1HNMR（CDCl3）δ7.58（d、2H、J＝8.1）、7.35（d、2H、J＝8.1）、7.09（d、2H、J＝8.5）、6.88（d、2H、J＝8.5）、4.56（s、2H）、3.55（t、2H、J＝7.4）、2.85（m、3H）、2.09（m、2H）、1.85（m、2H）、1.65（m、2H）、1.6（s、6H）、1.38（m、4H）。
【０７８０】
以下の62個の化合物を、上記に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
【化３１１】
2005532272.tif 000313
【０７８１】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-ピリジン-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z527.0（M+1）。
【化３１２】
2005532272.tif 000314
【０７８２】
2-［4-（2-｛［5-（4-シアノフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z551（M+1）。
【化３１３】
2005532272.tif 000315
【０７８３】
2-［4-（2-｛（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z490.1（M+1）。
【化３１４】
2005532272.tif 000316
【０７８４】
2-［4-（2-｛（5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z506.2（M+1）。
【化３１５】
2005532272.tif 000317
【０７８５】
2-［4-（2-｛（5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z504.3（M+1）。
【化３１６】
2005532272.tif 000318
【０７８６】
2-［4-（2-｛（5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z518.3（M+1）。
【化３１７】
2005532272.tif 000319
【０７８７】
2-［4-（2-｛（5-イソブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z506.3（M+1）。
【化３１８】
2005532272.tif 000320
【０７８８】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-チエン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z532.2（M+1）。
【化３１９】
2005532272.tif 000321
【０７８９】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z526.2（M+1）。
【化３２０】
2005532272.tif 000322
【０７９０】
2-［4-（2-｛［5-（3,4-ジクロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z594（M+1）。
【化３２１】
2005532272.tif 000323
【０７９１】
2-［4-（2-｛（5-シクロヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z544（M-1）。
【化３２２】
2005532272.tif 000324
【０７９２】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-チエン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z529.8（M-1）。
【化３２３】
2005532272.tif 000325
【０７９３】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（フェノキシメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z556.1（M+1）。
【化３２４】
2005532272.tif 000326
【０７９４】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（4-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z540.1（M+1）。
【化３２５】
2005532272.tif 000327
【０７９５】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（3-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z540.1（M+1）。
【化３２６】
2005532272.tif 000328
【０７９６】
2-［4-（2-｛（5-イソペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z520.2（M+1）。
【化３２７】
2005532272.tif 000329
【０７９７】
2-［4-（2-｛［5-（シクロペンチルメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z532.2（M+1）。
【化３２８】
2005532272.tif 000330
【０７９８】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z492.1（M+1）。
【化３２９】
2005532272.tif 000331
【０７９９】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（2-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
【化３３０】
2005532272.tif 000332
【０８００】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］［5-（トリフルオロメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z518.1（M+1）。
【化３３１】
2005532272.tif 000333
【０８０１】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］［5-（3,3,3-トリフルオロプロピル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z546.1（M+1）。
【化３３２】
2005532272.tif 000334
【０８０２】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-テトラヒドロフラン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z520.1（M+1）。
【化３３３】
2005532272.tif 000335
【０８０３】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
【化３３４】
2005532272.tif 000336
【０８０４】
2-｛4-［2-（［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z661.8（M+1）。
【化３３５】
2005532272.tif 000337
【０８０５】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
【化３３６】
2005532272.tif 000338
【０８０６】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
【化３３７】
2005532272.tif 000339
【０８０７】
2-メチル-2-｛4-［2-（［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
【化３３８】
2005532272.tif 000340
【０８０８】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３３９】
2005532272.tif 000341
【０８０９】
2-｛4-［2-（（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）｛4-［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
【化３４０】
2005532272.tif 000342
【０８１０】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３４１】
2005532272.tif 000343
【０８１１】
2-［4-（2-｛｛5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z633.2（M+1）。
【化３４２】
2005532272.tif 000344
【０８１２】
2-［4-（2-｛［5-（1-アセチルピペリジン-4-イル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z575.1（M+1）。
【化３４３】
2005532272.tif 000345
【０８１３】
2-メチル-2-［4-（2-｛（5-｛1-［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z590.1（M+1）。
【化３４４】
2005532272.tif 000346
【０８１４】
2-［4-（2-｛［5-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z623.2（M+1）。
【化３４５】
2005532272.tif 000347
【０８１５】
2-［4-（2-｛｛5-［1-（メトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z591.2（M+1）。
【化３４６】
2005532272.tif 000348
【０８１６】
2-［4-（2-｛［5-（1-エチルピペリジン-4-イル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z561.1（M+1）。
【化３４７】
2005532272.tif 000349
【０８１７】
2-［4-（2-｛｛5-［1-（アミノカルボニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z576.2（M+1）。
【化３４８】
2005532272.tif 000350
【０８１８】
2-［4-（2-｛｛5-［1-（イソブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z633（M+1）。
【化３４９】
2005532272.tif 000351
【０８１９】
2-［4-（2-｛｛5-［1-（エトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z605（M+1）。
【化３５０】
2005532272.tif 000352
【０８２０】
2-メチル-2-［4-（2-｛｛5-［1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
【化３５１】
2005532272.tif 000353
【０８２１】
2-［4-（2-｛（5-｛1-［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z667（M+1）。
【化３５２】
2005532272.tif 000354
【０８２２】
2-［4-（2-｛（5-｛［4-（4-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル］メチル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z640.1（M-1）。
【化３５３】
2005532272.tif 000355
【０８２３】
2-メチル-2-［4-（2-｛［5-（モルホリン-4-イルメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
MS：m／z549（M+1）。
【化３５４】
2005532272.tif 000356
【０８２４】
2-［4-（2-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝-1,1-ジメチルエチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３５５】
2005532272.tif 000357
【０８２５】
2-メチル-2-｛2-メチル-4-［2-（［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
【化３５６】
2005532272.tif 000358
【０８２６】
2-メチル-2-｛4-［2-（メチル｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝プロパン酸
MS：m／z506.2（M+1）。
【化３５７】
2005532272.tif 000359
【０８２７】
2-メチル-2-［3-（3-｛［5-（2-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化３５８】
2005532272.tif 000360
【０８２８】
2-メチル-2-［3-（3-｛［5-（3-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化３５９】
2005532272.tif 000361
【０８２９】
2-メチル-2-［3-（3-｛［5-（4-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化３６０】
2005532272.tif 000362
【０８３０】
2-［3-（3-｛［5-（4-シアノフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６１】
2005532272.tif 000363
【０８３１】
2-［3-（3-｛［5-（3-シアノフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６２】
2005532272.tif 000364
【０８３２】
2-［3-（3-｛（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６３】
2005532272.tif 000365
【０８３３】
2-［3-（3-｛（5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６４】
2005532272.tif 000366
【０８３４】
2-［3-（3-｛（5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６５】
2005532272.tif 000367
【０８３５】
2-［3-（3-｛［5-（シクロペンチルメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６６】
2005532272.tif 000368
【０８３６】
2-メチル-2-［3-（3-｛（5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化３６７】
2005532272.tif 000369
【０８３７】
2-メチル-2-［3-（3-｛（5-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
【化３６８】
2005532272.tif 000370
【０８３８】
2-［3-（3-｛（5-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３６９】
2005532272.tif 000371
【０８３９】
2-［3-（3-｛（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３７０】
2005532272.tif 000372
【０８４０】
2-［3-（3-｛（5-イソブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３７１】
2005532272.tif 000373
【０８４１】
2-［3-（3-｛（5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３７２】
2005532272.tif 000374
【０８４２】
2-［3-（3-｛［5-（2-フリル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化３７３】
2005532272.tif 000375
【０８４３】
2-｛4-［2-（［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよび4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドから製造した。
【０８４４】
1HNMR（CDCl3）δ8.21（d、2H、J＝8.2）、7.9（d、2H、J＝8.2）、7.7（d、2H、J＝8.2）、7.22（d、2H、J＝8.2）、6.99（d、2H、J＝8.5）、6.78（d、2H、J＝8.5）、4.61（s、2H）、3.64（t、2H、J＝7.2）、2.92（t、2H、J＝7.2）、2.28（m、1H）、1.57（s、6H）、1.30（m、4H）。
【化３７４】
2005532272.tif 000376
【０８４５】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（4-フルオロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよび4-フルオロベンゾイルクロリドから製造した。
【０８４６】
1HNMR（CDCl3）δ8.13（m、2H）、7.94（d、2H、J＝8.2）、7.26（m、4H）、7.04（d、2H、J＝8.5）、6.83（d、2H、J＝8.5）、4.63（s、2H）、3.65（t、2H、J＝7.4）、2.94（t、2H、J＝7.4）、2.31（m、1H）、1.61（s、6H）、1.32（m、4H）。
【化３７５】
2005532272.tif 000377
【０８４７】
2-［4-（2-｛（5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸tert-ブチルおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドから製造した。
【０８４８】
1HNMR（CDCl3）δ7.87（d、2H、J＝8.3）、7.17（d、2H、J＝8.3）、6.95（d、2H、J＝8.5）、6.76（d、2H、J＝8.5）、4.52（s、2H）、3.53（t、2H、J＝7.2）、2.83（m、3H）、2.28（m、1H）、2.06（m、2H）、1.83（m、2H）、1.65（m、2H）、1.57（s、6H）、1.32（m、8H）。
【０８４９】
以下の22個の化合物を、上記のものと同様の手順を用いて製造した。
【化３７６】
2005532272.tif 000378
【０８５０】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z504.3（M+1）。
【化３７７】
2005532272.tif 000379
【０８５１】
2-［4-（2-｛（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z530.3（M+1）。
【化３７８】
2005532272.tif 000380
【０８５２】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-チエン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z572.2（M+1）。
【化３７９】
2005532272.tif 000381
【０８５３】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z490.2（M+1）。
【化３８０】
2005532272.tif 000382
【０８５４】
2-［4-（2-｛（5-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z546.3（M+1）。
【化３８１】
2005532272.tif 000383
【０８５５】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-イソブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z546.3（M+1）。
【化３８２】
2005532272.tif 000384
【０８５６】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-イソペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z560.3（M+1）。
【化３８３】
2005532272.tif 000385
【０８５７】
2-［4-（2-｛［5-（シクロペンチルメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z572.3（M+1）。
【化３８４】
2005532272.tif 000386
【０８５８】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z566.2（M+1）。
【化３８５】
2005532272.tif 000387
【０８５９】
2-［4-（2-｛［5-（4-クロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z600.2（M+1）。
【化３８６】
2005532272.tif 000388
【０８６０】
2-［4-（2-｛［5-（3-クロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z600.2（M+1）。
【化３８７】
2005532272.tif 000389
【０８６１】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（2-フルオロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z584.3（M+1）。
【化３８８】
2005532272.tif 000390
【０８６２】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（2-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z580.3（M+1）。
【化３８９】
2005532272.tif 000391
【０８６３】
2-｛4-［2-（［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］｛5-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z633.9（M+1）。
【化３９０】
2005532272.tif 000392
【０８６４】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（4-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z577.6（M-1）。
【化３９１】
2005532272.tif 000393
【０８６５】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（3,4-ジクロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z634.1（M+1）。
【化３９２】
2005532272.tif 000394
【０８６６】
2-（4-｛2-［［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］（5-ピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
MS：m／z567.2（M+1）。
【化３９３】
2005532272.tif 000395
【０８６７】
2-｛4-［2-（［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］｛5-［3-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z649.7（M-1）。
【化３９４】
2005532272.tif 000396
【０８６８】
2-［4-（2-｛［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］［5-（3-メチルフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z580.2（M+1）。
【化３９５】
2005532272.tif 000397
【０８６９】
2-［4-（2-｛（5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）［4-（5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z556.1（M-1）。
【化３９６】
2005532272.tif 000398
【０８７０】
2-［4-（2-｛［5-（4-クロロフェニル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル］［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
MS：m／z602.1（M+1）。
【化３９７】
2005532272.tif 000399
【０８７１】
2-｛4-［2-（［4-（5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ベンジル］｛5-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝-2-メチルプロパン酸
MS：m／z636.1（M+1）。
【化３９８】
2005532272.tif 000400
【０８７２】
2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸エチル（9g；22mmol）およびチオシアン酸アンモニウム（1.67g；22mmol）のキシレン（44ml）溶液を、12時間加熱還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン混合物（20％から40％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（6.4g；収率62％）。
【０８７３】
1HNMR（CDCl3）δ7.57（d、2H、J＝7.9）、7.32（d、2H、J＝7.6）、7.01（d、2H、J＝8.）、6.78（d、2H、J＝8.5）、4.20（q、2H、J＝7.0）、3.73（b、2H）、2.89（b、2H）、1.54（s、6H）、1.23（t、3H、J＝7.3）。
【化３９９】
2005532272.tif 000401
【０８７４】
2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル
同様にして、2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルから製造した。
【０８７５】
1HNMR（CDCl3）δ7.85（s、1H）、7.71（d、1H、J＝7.7）、7.53（b、2H）、7.00（d、2H、J＝7.9）、6.74（d、2H、J＝8.1）、4.17（q、2H、J＝6.9）、3.58（b、2H）、2.87（b、2H）、1.51（s、6H）、1.20（t、3H、J＝7.0）。
【化４００】
2005532272.tif 000402
【０８７６】
2-［4-（2-｛［4-（3-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
段階１：2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチル（162mg；0.35mmol）および3-クロロフェナシルブロミド（82mg；0.35mmol）のEtOH（4ml）溶液を12時間加熱還流した。冷却して、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合物（５％から50％勾配）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-［4-（2-｛［4-（3-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルを得た（128mg；収率61％）。
【０８７７】
段階２：一般手順Ｈに従って、上記の中間体エステルをLiOHで加水分解した。標準的な水系後処理後に、標題化合物良好な収率で得た。
【０８７８】
1HNMR（CD3OD）δ7.84（s、1H）、7.74（d、1H、J＝7.7）、7.63（d、2H、J＝8.1）、7.47（d、2H、J＝8.0）、7.36-7.24（m、3H）、7.13（d、2H、J＝8.2）、7.00（s、1H）、6.85（d、2H、J＝8.4）、4.73（s、1H）、3.72（t、2H、J＝7.2）、2.96（t、2H、J＝7.4）、1.52（s、6H）。MS：m／z575（M+1）。
【化４０１】
2005532272.tif 000403
【０８７９】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（トリフルオロメチル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトンから製造した。
【０８８０】
1HNMR（CD3OD）δ7.62（d、2H、J＝8.1）、7.42（d、2H、J＝8.0）、7.15（s、1H）、7.09（d、2H、J＝8.4）、6.83（d、2H、J＝8.4）、4.68（s、2H）、3.68（t、2H、J＝7.2）、2.91（t、2H、J＝7.3）、1.52（s、6H）。MS：m／z533（M+1）。
【化４０２】
2005532272.tif 000404
【０８８１】
2-［4-（2-｛［4-（2-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび2-クロロフェナシルブロミドから製造した。
【０８８２】
1HNMR（CD3OD）δ7.80（d、1H、J＝7.5）、7.60（d、1H、J＝8.0）、7.46-7.42（m、3H）、7.39-7.23（m、2H）、7.10（d、2H、J＝8.4）、7.03（s、1H）、6.84（d、2H、J＝8.3）、4.69（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.0）、2.95（t、2H、J＝7.1）、1.52（s、6H）。MS：m／z575（M+1）。
【化４０３】
2005532272.tif 000405
【０８８３】
2-［4-（2-｛［4-（3,4-ジフルオロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3,4-ジフルオロフェナシルブロミドから製造した。
【０８８４】
1HNMR（CD3OD）δ7.74-7.67（m、1H）、7.62（d、2H、J＝8.1）、7.46（d、2H、J＝8.0）、7.37-7.18（m、2H）、7.12（d、2H、J＝8.4）、6.95（s、1H）、6.84（d、2H、J＝8.4）、4.72（s、2H）、3.71（t、2H、J＝7.2）、3.34（t、2H、J＝7.2）、1.52（s、6H）。MS：m／z577（M+1）。
【化４０４】
2005532272.tif 000406
【０８８５】
2-［4-（2-｛［4-（2-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび2-メトキシフェナシルブロミドから製造した。
【０８８６】
1HNMR（CD3OD）δ8.07（d、1H、J＝7.8）、7.62（d、2H、J＝8.0）、7.47（d、2H、J＝8.0）、7.24（t、1H、J＝7.4）、7.12（d、2H、J＝8.4）、7.02-6.95（m、3H）、6.85（d、2H、J＝8.4）、4.72（s、2H）、3.92（s、3H）、3.70（t、2H、J＝7.1）、2.96（t、2H、J＝7.1）、1.52（s、6H）。MS：m／z571（M+1）。
【化４０５】
2005532272.tif 000407
【０８８７】
2-［4-（2-｛［4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3-メトキシフェナシルブロミドから製造した。
【０８８８】
1HNMR（CD3OD）δ7.63（d、2H、J＝8.2）、7.48（d、2H、J＝8.1）、7.43-7.40（m、2H）、7.28（t、1H、J＝8.2）、7.15（d、2H、J＝8.3）、6.86（m、3H）、4.74（s、2H）、3.83（s、3H）、3.73（t、2H、J＝7.3）、2.97（t、2H、J＝7.4）、1.55（s、6H）。MS：m／z571（M+1）。
【化４０６】
2005532272.tif 000408
【０８８９】
2-［4-（2-｛［4-（4-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび4-クロロフェナシルブロミドから製造した。
【０８９０】
1HNMR（CD3OD）δ7.80（d、2H、J＝8.4）、7.60（d、2H、J＝8.1）、7.45（d、2H、J＝8.0）、7.34（d、2H、J＝8.4）、7.10（d、2H、J＝8.4）、6.93（s、1H）、6.83（d、2H、J＝8.4）、4.71（s、2H）、3.69（t、2H、J＝7.2）、2.93（t、2H、J＝7.3）、1.51（s、6H）。MS：m／z575（M+1）。
【化４０７】
2005532272.tif 000409
【０８９１】
2-（4-｛2-［［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび1-ブロモピナコロンから製造した。
【０８９２】
1HNMR（CD3OD）δ7.96（s、1H）、7.85（d、1H、J＝8.3）、7.59（d、1H、J＝8.2）、7.13（d、2H、J＝8.4）、6.86（d、2H、J＝8.4）、6.23（s、1H）、4.82（s、2H）、3.72（t、2H、J＝7.2）、3.00（t、2H、J＝7.4）、1.56（s、6H）、1.22（s、9H）。MS：m／z589（M+1）。
【化４０８】
2005532272.tif 000410
【０８９３】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（トリフルオロメチル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトンから製造した。
【０８９４】
1HNMR（CD3OD）δ8.00（s、1H）、7.90（d、1H、J＝8.1）、7.56（d、1H、J＝8.3）、7.15（s、1H）、7.13（d、2H、J＝8.3）、6.87（d、2H、J＝8.4）、4.88（s、2H）、3.79（t、2H、J＝7.0）、3.01（t、2H、J＝7.0）、1.56（s、6H）。MS：m／z601（M+1）。
【化４０９】
2005532272.tif 000411
【０８９５】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（2-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび2-クロロフェナシルブロミドから製造した。
【０８９６】
1HNMR（CD3OD）δ7.95（s、1H）、7.86（d、1H、J＝8.0）、7.76（d、1H、J＝8.1）、7.60（d、1H、J＝8.2）、7.47（d、1H、J＝8.0）、7.31-7.25（m、2H）、7.11（m、3H）、6.84（d、2H、J＝8.3）、4.84（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.0）、3.02（t、2H、J＝7.0）、1.52（s、6H）。
【化４１０】
2005532272.tif 000412
【０８９７】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（3,4-ジフルオロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび3,4-ジフルオロフェナシルブロミドから製造した。
【０８９８】
1HNMR（CD3OD）δ7.92（s、1H）、7.81（d、1H、J＝8.0）、7.64-7.61（m、1H）、7.54（d、1H、J＝8.3）、7.37-7.28（m、2H）、7.12（d、2H、J＝8.4）、6.96（s、1H）、6.80（d、2H、J＝8.3）、4.83（s、2H）、3.76（t、2H、J＝7.2）、2.97（t、2H、J＝7.0）、1.48（s、6H）。
【化４１１】
2005532272.tif 000413
【０８９９】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（4-フルオロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
同様にして、2-［4-（2-｛（アミノカルボノチオイル）［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸エチルおよび4-フルオロフェナシルブロミドから製造した。
【０９００】
1HNMR（CD3OD）δ7.96（s、1H）、7.86-7.76（m、4H）、7.59（d、2H、J＝8.2）、7.13（d、2H、J＝8.4）、7.05（t、2H、J＝8.7）、6.91（s、1H）、6.84（d、2H、J＝8.4）、4.87（s、2H）、3.78（t、2H、J＝7.0）、3.01（t、2H、J＝7.1）、1.52（s、6H）。
【０９０１】
以下の９個の化合物を、上記のものと同様の手順を用いて製造した。
【化４１２】
2005532272.tif 000414
【０９０２】
2-［4-（2-｛｛4-［4-（ジエチルアミノ）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１３】
2005532272.tif 000415
【０９０３】
2-メチル-2-［4-（2-｛［4-（4-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロパン酸
【化４１４】
2005532272.tif 000416
【０９０４】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（3-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１５】
2005532272.tif 000417
【０９０５】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（2-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１６】
2005532272.tif 000418
【０９０６】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（4-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１７】
2005532272.tif 000419
【０９０７】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１８】
2005532272.tif 000420
【０９０８】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（4-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４１９】
2005532272.tif 000421
【０９０９】
2-［4-（2-｛［2,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［4-（4-プロピルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
【化４２０】
2005532272.tif 000422
【０９１０】
2-［4-（2-｛［4-（2-クロロフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］［4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］-2-メチルプロパン酸
結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ（SPA）を用いて、化合物がhPPAR−γ、hPPAR−αまたはPPAR−δに結合する能力を調べた。PPARリガンド結合領域（LBD）を、polyHisタグ融合タンパク質として大腸菌に発現し、精製した。次に、このLBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズ上に固定した。次に、ビーズを一定量の適切な放射性リガンド（PPAR−γの場合は3H-BRL49653、hPPAR−αの場合には放射能標識2-（4-（2-（2,3-ジトリチオ-1-ヘプチル-3-（2,4-ジフルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ）-2-メチルブタン酸（WO00／08002参照）、PPAR−δの場合には標識GW2433（このリガンドの構造および合成についてはBrown, P. J et al . Chem. Biol., 4, 909-918 (1997)参照））および濃度を種々変えた被験化合物とともにインキュベートし、平衡に達した後にビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンタで測定した。50μＭの対応する未標識リガンドを含む対照ウェルによって評価した非特異的結合の量を、各データ点から減算した。各被験化合物について、リガンド濃度−結合放射性リガンドのCPMのプロットを構築し、見かけのKI値を、単純な競合結合を仮定してデータの非線形最小二乗近似から推算した。このアッセイの詳細は別の文献で報告されている（Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)参照）。
【０９１１】
トランスフェクションアッセイ
化合物がPPARサブタイプを活性化する能力について、CV-1細胞での一時トランスフェクションアッセイで機能的有効性のスクリーニングを行った（トランスアクチベーションアッセイ）。以前に確立されているキメラレセプター系を利用して、同一の標的遺伝子に対する受容体サブタイプの相対的転写活性の比較を行うことができるようにし、また内因性受容体活性化が結果の解釈を複雑するのを防いだ。例えば、レーマンらの報告（Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)）を参照されたい。マウスおよびヒトのPPAR−α、PPAR−γおよびPPAR−δにおけるリガンド結合領域をそれぞれ、酵母転写因子GAL4  DNA結合領域に融合させた。CV-1細胞を、分泌胎盤のアルカリホスファターゼ（SPAP）およびβ−ガラクトシダーゼのGAL4  DNA結合部位誘導発現のコピー５個を含むレポーター構築物とともに、個々のPPARキメラについての発現ベクターで一時的にトランスフェクションした。16時間後、培地を、10％脱脂ウシ胎仔血清および適切な濃度の被験化合物を補給したDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼの活性についてのアッセイを行った。β−ガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いて、アルカリホスファターゼの活性をトランスフェクション効率対して補正した（例えばKliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995)参照）。ロシグリタゾン（BRL 49653）をhPPAR−γアッセイでの陽性対照として用いた。PPAR−δアッセイについての陽性対照は、2-｛2-メチル-4-［（｛4-メチル-2-｛トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-5-イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸とした。
【０９１２】
hPPAR−αトランスフェクションアッセイにおける陽性対照は、ブラウンらの報告（Brown, Peter J., et. al. Synthesis Issue 7, 778-782 (1997)）または特許公開WO9736579に記載の方法に従って製造可能な2-［4-（2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-ヘプチルウレイド）エチル）-フェノキシ］-2-メチルプロピオン酸とした。
【０９１３】
上記で例示した本発明の化合物はいずれも、５頁および６頁に記載の少なくとも１種類のhPPARサブタイプの作働薬である。
【国際調査報告】
2005532272.tif 000425
2005532272.tif 000426
2005532272.tif 000427
2005532272.tif 000428
2005532272.tif 000429
2005532272.tif 000430