(57)【要約】本発明は、放出特性を活性成分にもたらす手段を有することを特徴とする、血液中のコレステロールを低下させる少なくとも1つの活性成分を含む薬剤に関する。この手段によって、活性成分は少なくとも2種類の放出率で(特に、第1の期間では第1の放出率で、次の第2の期間では第1の放出率より大きな第2の放出率で)放出される。ここで、第2の期間は薬剤投与の2〜12時間後に始まる。
2005526739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出特性を活性成分にもたらす手段を有することを特徴とする、血中コレステロール濃度を低下させる少なくとも1つの活性成分を含む薬剤であり、この手段によって、活性成分は少なくとも2種類の放出率で、特に、第1の期間では第1の放出率で、次の第2の期間では第1の放出率より大きな第2の放出率で放出され、ここで、第2の期間は薬剤投与の2〜12時間後に始まり、放出特性をもたらす手段は腸溶コーティングのみを含むわけではない、薬剤。
【請求項２】
活性成分がHMG-CoA還元酵素阻害剤および/またはフィブラートクラスからの活性成分であることを特徴とする、請求項1記載の薬剤。
【請求項３】
第1の期間が薬剤の投与で始まり、10時間まで続くことを特徴とする、請求項1または2記載の薬剤。
【請求項４】
薬剤の活性成分の20重量％以下が第1の期間で放出されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項５】
それぞれの場合で10分間隔で、第1の放出率が0％活性成分〜5％活性成分の範囲であり、第2の放出率が6％〜100％活性成分の範囲であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項６】
第1の放出率が0に等しくなく、第2の放出率が第1の放出率の少なくとも2倍であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項７】
第2の期間の長さが15分〜3時間である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項８】
第2の期間の長さが3〜6時間である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項９】
薬剤の活性成分の少なくとも50重量％が第2の期間で放出されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１０】
使用される活性成分が、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン、ドルバスタチン、ベルバスタチン、およびロスバスタチン、その鏡像異性体もしくは鏡像異性体混合物、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和化合物より選択される1つまたはそれ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１１】
活性成分を含むコアと1つまたはそれ以上の層が設けられた破裂タイプの時間制御システムを含むことを特徴とし、層の少なくとも1つは水不溶層であり、活性成分を含むコアは膨張性賦形剤を含み、水不溶層が破裂して破壊されることによってより大きな第2の放出率がもたらされる、請求項1〜10のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１２】
1つまたはそれ以上の中間層が活性成分を含むコアと水不溶層の間に適用され、中間層の少なくとも1つが膨張性賦形剤を含む、請求項11記載の薬剤。
【請求項１３】
膨張性賦形剤が、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋PVP、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、または高膨張性イオン交換樹脂などの崩壊薬を含む、請求項11または12記載の薬剤。
【請求項１４】
水不溶性膜が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アクリレート、またはこれらのポリマーの混合物と、必要に応じて1つまたはそれ以上の従来の賦形剤の膜である、請求項11〜13のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１５】
放出特性が以下になるようにコーティングされた2種類の粒子、好ましくは2種類のペレットまたは2種類のマイクロタブレットのシステムを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬剤:
活性成分は第1の期間においてゆっくりと放出され、次いで、第1の期間の直後の第2の期間において速く放出され、第2の期間の直後の第3の期間においてゆっくりと放出され、第3の期間の直後の第4の期間において速く放出される。
【請求項１６】
放出特性が以下になるようにコーティングされた2種類の粒子、好ましくは2種類のペレットまたは2種類のマイクロタブレットと2種類の活性成分のシステムを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬剤:
両活性成分は第1の期間においてゆっくりと放出され、第1の期間の直後の第2の期間において、一方の活性成分はゆっくりと放出され続けるが、第2の活性成分は速く放出され、第2の期間の直後の第3の期間において、第1の活性成分はゆっくりと放出され続けるのに対して、第2の活性成分は既に本質的に完全に放出されており、第3の期間の直後の第4の期間において第1の活性成分は速く放出される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中コレステロール濃度を低下させる1つまたはそれ以上の活性成分(特に、1つもしくはそれ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤またはスタチンのクラスからの1つもしくはそれ以上の薬物)を含む薬剤に関する。他の適切な活性成分は、例えば、フィブラートである。本発明の薬剤は、活性成分を遅延放出させる。これは、最初、ある期間にわたって放出は全くないか、またはわずかしかなく、この期間の後、活性成分は可能な限り速く放出されることを意味する。
【背景技術】
【０００２】
血中コレステロール濃度を低下させる薬物およびそれを含む薬剤は当技術分野において周知である。特に、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、主として肝臓内で行われるコレステロール生合成を阻害することによって血漿中コレステロール濃度を低下させ、従って、コレステロール濃度が高い患者に用いられる。しかしながら、HMG-CoA還元酵素阻害剤(フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、ニスバスタチン、ドルバスタチン、ベルバスタチン、およびロスバスタチン、ならびにさらなるスタチンなどの薬物を含む)は副作用がないわけではなく、全ての患者に対して忍容性が高いわけではない。このことは、血中コレステロール濃度を低下させる他の薬物にも当てはまる。顕著な副作用は関連文献において詳細に述べられており、特に、活性成分の最大血漿中濃度につながる高用量で起こることがある。
【０００３】
副作用を抑えるために制御放出形態が先行技術において提案されている。例えば、EP-A 465 096は、HMG-CoA還元酵素阻害剤を一定に徐放させる薬剤を開示している。これは、活性成分の放出が、数時間にわたって本質的に一定の割合で(「徐放」)またはわずかに少ない割合で(「長期放出」)、可能な限り薬剤投与の直後に始まることを意味する。これは、実質的に一定した高すぎない活性成分濃度につながり、この濃度が長期間にわたって患者にもたらされる。このように、活性および作用期間を延長させ、従って、コレステロール濃度をさらに低下させることが可能である。
【０００４】
類似の製剤が国際公開公報第00/21525号に開示されている。
【０００５】
しかしながら、原則的に国際公開公報第00/21525号またはEP-A 465 096に開示されるこれらの薬剤は、実際には完全に満足のいくものではないことが分かっている。例えば、ヒト身体におけるコレステロール産生の程度は一日の間に変化し、その結果、国際公開公報第00/21525号またはEP-A 465 096に開示されるような制御放出形態を用いた場合、高い血中濃度が有効な時(コレステロール産生が高い時)もあれば、原則的に不必要に高い血中濃度が存在する時(実質的にコレステロール産生がない時)もある。最大限に有効な血中コレステロール濃度低下を達成するために、制御放出型剤形を用いても、放出は、コレステロール産生が高い時に有効であるように十分に高くなければならないが、これは大きな副作用につながる可能性もある。
【０００６】
活性成分としてHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む一般に用いられる薬剤の場合、活性成分は剤形から急速に放出され、作用部位での濃度が急速に上昇し、また、特定の物質の排出半減期に応じて身体から多かれ少なかれ急速に排出され、従って、恐らく、作用部位で作用する濃度は、主要なコレステロール生合成が行われている時にはもはや十分に高くない。この現象は、排出半減期が非常に短いHMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、フルバスタチン)の急速放出型剤形で特に顕著である。この問題は、EP-A 465 096および国際公開公報第00/21525号に記載の制御放出型剤形によってある程度は解決されるが、これらの場合、用量のかなりの部分が、実際に望ましい効果の時よりずっと前に放出され、従って、身体に入る。薬物は、この間、ほんのわずかしか効果を示すことができず、大きな副作用を引き起こすことがある。実際に望ましい効果の時、用量の一部は既に摂取されており、従って、コレステロール生合成の阻害に必要な活性成分の濃度はわずかしかない。これは、せいぜい、用量を多くすることで解消することができるが、前記の理由から望ましくない。または、アトルバスタチンなどの排出半減期が長いHMG-CoA還元酵素阻害剤を使用することができる。このタイプの物質は、投与後かなりたっても、大きな効果を得るのに十分なほど長い間、血中を循環する。しかしながら、このタイプの物質の欠点は、連続して高く有効な血中濃度に達し、これにより身体への負担が高まり、副作用の程度が増すことである。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、当技術分野において周知の薬剤で生じる副作用が抑えられた、患者のコレステロール濃度を下げることができる薬剤を提供することである。この薬剤を用いれば、組成物の効力に影響を及ぼすことなく活性成分を低用量で投与することができる。
【０００８】
この目的は、放出特性を活性成分にもたらす手段を有する、血中コレステロール濃度を低下させる少なくとも1つの活性成分(特に、HMG-CoA還元酵素阻害剤)を含む薬剤を提案することによって本発明に従って達成される。この手段によって、活性成分は少なくとも2種類の放出率で(特に、第1の期間では第1の放出率で、次の第2の期間では第1の放出率より大きな第2の放出率で)放出される。ここで、第2の期間は薬剤投与の2〜12時間後に始まる。
【０００９】
本発明の薬剤は好ましくは遅延放出を示す。
【００１０】
本発明の薬剤は、ヒトの身体ではコレステロールが主として夜間後半に産生され、従って、合成の阻害は、薬剤の投与後のある時間まで(通常、夕方に)行われるべきでないことを考慮に入れている。本発明の薬剤では、最初、第1の調節可能な期間の間、活性成分はほとんど放出されないか、好ましくは全く放出されない。これは、夜間前半にはコレステロール生合成の程度はごくわずかしかないことを考慮に入れている。その代わり、薬物濃度は、コレステロール合成が主として行われる時に可能な限り近づいた時、可能な限り高い血中濃度まで高められ、従って、周知の薬学的形態と比較して、同じ用量を用いた活性成分の効力が高められる。さらにまた、高い初期用量または長期間の高い血中濃度を必要とせずに、必要な時に同じ効果を得ることができる。
【００１１】
従って、本発明の薬剤は、活性成分が投与後すぐには血流に全く入らないか、またはほとんど入らず(投与はコレステロール生合成が夜間後半にピークに達する数時間前に行われる)、従って、摂取されず副作用も引き起こさないという利点を有する。ラグタイム後に限って(ラグタイムは夜間後半まで及ぶように選択される)、活性成分は可能な限り速く放出され、従って、非常に高い用量で実際の作用部位に達し、そこで行われているコレステロール生合成をかなりの程度まで阻害することができる。これには、実際のコレステロール生合成の阻害が必要とされる前に、活性成分が身体の負担とならず、同時に、阻害が必要な時に薬剤の全ての活性成分が利用できるという利点がある。
【００１２】
活性成分の遅延放出を達成するための手段および方法は周知である。本発明に好ましい、いくつかの手段が以下の実施例で説明される。
【００１３】
ある特定の遅延放出は、例えば、胃の酸性媒体に不溶性であり、pHが上昇すると腸内で溶解するコーティングを含む薬剤を提供することによって達成される。使用される用語(term)はpH制御であり、対応する剤形は腸溶薬剤として広く用いられている。しかしながら、pH制御それだけでは非常に不正確であるので、本発明に望ましい遅延放出を達成するのに適していない。胃の中での腸溶性薬剤の滞留時間は、固定できない多くの条件(特に、時間、食物摂取の種類および量、ならびに剤形のサイズおよび密度)によって決まる。pH制御コーティングは、せいぜい、かなり不正確にしか、望ましい放出特性を達成することができず、投与時間に関するかなりの制限を伴う。さらに、pH制御により達成されるラグタイムは、通常、この場合に望ましい目的にとって短すぎる。従って、本発明では、薬剤を用いた放出の制御はpH制御コーティングによっても腸溶コーティングによっても行われない。本発明の薬剤は、胃液に対する耐性を確かなものにするために腸溶コーティングを含んでもよいが(この手段によってラグタイムをさらに延ばすことができる)、腸溶コーティングを有する場合でも、望ましい放出特性を達成するためのさらなる手段をさらに有する。
【００１４】
遅延放出を伴う薬剤を作成するのに適した手段および方法は、例えば、EP-A 210 540に記載され、この開示は参照として本明細書に組み入れられる。EP-A 210 540の技術に基づく薬剤は本発明に好ましい。EP-A 210 540に記載の薬剤は、いわゆる、時間制御破裂システム(time-controlled explosion system)であり、薬物と膨張剤を含み、水不溶性非pH依存性コーティングに包まれている。これらのシステムでは、活性成分は、特定のラグタイムの後に高い割合で放出される。
【００１５】
その中に記載の薬剤は、例えば、活性成分および1つまたはそれ以上の膨張剤ならびに従来の賦形剤および添加剤を含む顆粒、またはコーティングが施され、活性成分および膨張剤ならびに必要に応じて従来の添加剤を含むペレットからなる。EP-A 210 540はまた本発明に同様に好ましい錠剤も開示している。膨張剤および活性成分は別々に(例えば、ペレットまたは錠剤の異なる層に)存在することも可能である。活性成分および膨張剤は、水不溶性の(しかしながら、水を全く通さないわけではない)層に包まれていることが必須である。投与の後、水を飲んで胃腸管に流し、これにより、最終的に、膨張性物質の膨張が大きくなるので、水不溶層が破裂する。次いで、活性成分が直ちに放出される。
【００１６】
これらのシステムの利点は、放出が活性成分の溶解度もしくは溶解速度または胃腸管内の液体のpHの影響を実質的に受けず、従って、活性成分が放出されるまでの遅延が胃の中での薬剤の滞留時間とは関係がないことである。
【００１７】
異なる時間で活性成分のパルス(pulse)を放出させる薬剤の提供は、複数の異なる時間遅延を伴う、このタイプの破裂システムを混合することによって可能である。これは、この場合、例えば、コレステロール生合成が増大する異なる時間でHMG-CoA還元酵素阻害剤のパルスをもたらすのに有利であるかもしれない。同様に、例えば、第1のラグタイムの後、夜間後半において特に活発に行われるコレステロール生合成を阻害するために、排出半減期が非常に短い第1の活性成分(例えば、フルバスタチン)を急速に放出させ、さらなるラグタイムの後、排出半減期が非常に長く、わずかに行われているコレステロール生合成を長期間にわたって次に阻害する低用量のHMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、アトルバスタチン)を放出させることが可能である。
【００１８】
さらに、EP-A 210 540は、複数の活性成分層および複数の膨張剤層を有し、従って、異なる放出パターンをもたらす破裂システムについて述べている。EP-A 210 540のこの開示および対応する破裂システムも本発明に関連し、参照として本明細書に組み入れられる。
【００１９】
活性成分放出のラグタイムは、例えば、外側の水不溶性コーティングの厚さまたは特定の水不溶性コーティングの種類によって制御することができる。その例がEP-A 210 540に示されており、これに関してEP-A 210 540が参照される。さらに、いわゆる孔形成剤(pore former)が水不溶性コーティングに存在することも可能である。孔形成剤は水に溶解し、従って、水が膨張剤に近づくのを可能にするか、または水が膨張剤に近づくのを速める。この種の態様では、孔形成剤の量によってラグタイムを調節することも可能である。
【００２０】
本発明に好ましい膨張剤は、錠剤に用いられる従来の崩壊薬(例えば、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、高膨張性イオン交換樹脂(例えば、アンバーライト(Amberlite)(登録商標)もしくはコレスチラミン)、または類似の膨張剤)である。
【００２１】
水不溶性膜は、好ましくは、従来の薬学的膜ポリマー(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル(polvinyl acetate)、アクリレート、およびこれらのポリマーの混合物)と、従来の賦形剤(例えば、可塑剤、顔料、非粘着物質、分散剤、緩衝物質、フィラー、および孔形成剤)からなる。
【００２２】
好ましい水不溶性ポリマー、膨張剤、または崩壊薬、および適切な賦形剤もまたEP-A 210 540に示されており、これに関してEP-A 210 540が参照される。EP-A 210 540に記載の活性成分の代わりに本発明に従って用いられる活性成分は、コレステロール濃度を低下させるもの(特に、HMG-CoA還元酵素阻害剤)である。
【００２３】
水不溶層と活性成分を含むコアとの間に中間層(好ましくは、水溶性の中間層)が存在することが本発明に好ましい。例えば、このタイプの中間層によって、錠剤化の間に生じる帯状縁端部(band edge)に丸みをつけることができ、適切な膨張剤を用いることによって、水と接触した際の剤形の体積膨張をさらに増やすことができる。このような中間層は、水溶性ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニルコポリマー、または薬学において従来より用いられるさらなる水溶性ポリマー)、およびさらなる従来の賦形剤(例えば、非粘着物質、可塑剤、顔料、およびフィラー)からなってもよい。水溶性中間層もまた前記の膨張剤を有してよい。本発明によれば、膨張剤は、活性成分を含む層(もしくは活性成分を含むコア)、または水溶性中間層、または活性成分を含む層および中間層の両方に存在することが可能である。
【００２４】
薬剤は、粒子(好ましくは、マイクロタブレットまたはペレット)の形をしていることが本発明では特に好ましい。例えば、粒子は、例えば、1〜4mmのサイズを有してもよく、通常、複数の粒子が従来の硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルの中に混ぜられている。単回量を含むカプセルは、単回量が特定の数の粒子(例えば、マイクロタブレットまたはペレット)に分けられ、その数は、カプセルのサイズ、含有粒子(マイクロタブレットまたはペレット)のサイズ、充填する活性成分などによって決まる。
【００２５】
以下では、マイクロタブレットおよびペレットについてのみ言及するが、この説明は他の粒子にも同様に当てはまる。
【００２６】
本発明では、例えば、マイクロタブレットまたはペレットを圧縮して錠剤にすることも可能である。しかしながら、この場合、遅延放出に影響を及ぼすマイクロタブレットまたはペレットのコーティングを傷つけないことに注意しなければならない。
【００２７】
さらに、望ましい投与量に対応する、ある量のマイクロタブレットまたはペレットを小さな容器(sachet)に入れるか(恐らく、フィラーおよび香料などのさらなる賦形剤と混合される)、ガラス瓶に入れるか、または類似の主要な包装に入れて提供することが可能である。
【００２８】
本発明の薬剤に含まれる膨張剤の割合は望ましいラグタイムによって決まり、一般的に、膨張剤を含むコアまたは膨張剤を含む層の重量に基づいて5〜90％、好ましくは10〜80％、より好ましくは10〜60％、さらにより好ましくは10〜40％である。
【００２９】
本発明によれば、例えば、US-A 5,229,131に記載のような、活性成分を「パルス(pulsatile)」放出するためのシステムも好ましい。これに関して、US-A 5,229,131が参照される。2種類のサブユニットを含む、US-A 5,229,131に記載の薬剤が本発明において好ましい。個々のサブユニットは、コーティングが設けられたコアを含み、2つのサブユニットはコーティングの種類の点で異なる。コーティングは、透水性であるが活性成分を透過しないポリマーを含み、決まった時間の後にポリマー外殻が胃腸管の水性媒体中で破壊され、活性成分を含むコアが放出される特定の引っ張り強さおよび特定の最大伸びを有する。活性成分のパルス投与は異なるポリマーを選択することによって可能である。対応するシステムの作成に関して、US-A 5,229,131その全体が参照される。
【００３０】
経口に使用することができ、活性成分が制御送達される固形剤形を作成するプロセスは国際公開公報第98/48782号にも開示されているが、これに述べられている剤形の遅延放出は腸溶コーティングによってのみ引き起こされる。
【００３１】
本発明の薬剤はまた、国際公開公報第98/51287号に詳細に述べられているように作成することも可能であり、かつ好ましい。これに関して、国際公開公報第98/51287号の開示も参照される。
【００３２】
本発明の薬剤はまた、好ましくは、国際公開公報第99/51209号に記載のように作成することもできる。これに関して、国際公開公報第99/51209号も参照される。国際公開公報第99/51209号に記載の薬剤は第1の期間で長期放出を示した後、第2の期間で非常に速いパルス放出が行われる。
【００３３】
時間制御破裂システムの原理に基づく薬剤製剤は、DE-A 199 23 817にも開示されている。特に、このような薬剤の作成に関しても、DE-A 199 23 817の開示が明らかに参照される。
【００３４】
前記で詳述された刊行物は、一例として、本発明に従って意図されるような遅延放出を引き起こす様々な方法を開示しているが、本発明によれば遅延放出は腸溶コーティングに限定して行われない。このリストは例示にすぎず、限定しないことが意図され、原則的に、遅延放出を伴う本発明の薬剤を得るために任意のプロセスを使用することが可能である。
【００３５】
本発明によれば、使用される活性成分の放出は、2〜12時間の遅れの後、高い割合で行われる(「より速い放出(faster release)」または「急速放出(fast release)」)。ラグタイムは、好ましくは少なくとも3時間、より好ましくは少なくとも4時間である。ラグタイムは、好ましくは10時間以下、より好ましくは8時間以下、最も好ましくは6時間以下である。ラグタイムの間には「遅い放出(slow release)」がある。「遅い放出」は、好ましくは、「遅い放出での」放出率が10分間隔ごとに活性成分の0％になるように、活性成分の放出が無いことを意味する。しかしながら、ラグタイムの間でさえ少量の活性成分が放出されることも可能である。この場合、ラグ期間(「遅い放出」)の放出率は、10分間隔ごとに、活性成分(好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤)の好ましくは5％以下、より好ましくは2％以下である。全体で、活性成分の好ましくは30重量％以下、より好ましくは20重量％以下、さらにより好ましくは10重量％以下がラグの間に放出される。
【００３６】
ラグタイムが終わった後、活性成分はかなり高い率で放出され(「急速放出」)、本発明によればラグタイム後の放出率は可能な限り高いことが好ましい。放出率は、10分間隔ごとに、活性成分の好ましくは少なくとも6％、より好ましくは少なくとも10％、さらにより好ましくは15％またはそれ以上、特に、速やかであるか、または少なくとも20％である。活性成分がラグの間でも低い率で放出される場合、本発明によれば、ラグ期間の後の放出率は、好ましくはラグ期間の放出率の少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、さらにより好ましくは少なくとも4倍である。
【００３７】
急速放出が行われる期間は、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下、さらにより好ましくは2時間以下、特に1時間以下である。最も好ましい態様では、活性成分の放出は、放出を予め妨げていたコーティングの破裂によって爆発的に生じる。
【００３８】
急速放出または「より速い」放出の間の放出率は、遅い放出(または「より遅い」放出)の間の放出率より大きい。
【００３９】
本発明によれば、急速放出の終わりに、活性成分の放出が完了することが好ましいが、活性成分の少なくとも50％、より好ましくは80％、さらにより好ましくは90％以上が放出される。
【００４０】
本発明によれば、ラグ間隔の後に制御放出が行われる態様も好ましい。この場合、急速放出(この場合、制御放出)の期間は、好ましくは3〜9時間、特に3〜6時間である。
【００４１】
本発明の薬剤が、活性成分が1を超えるパルスで放出されるシステムである場合(1を超えるパルスは複数のラグ期間があることを意味する)、第1のラグ期間は好ましくは2〜10時間、より好ましくは3〜6時間であり、(第1のラグ期間後に始まる)第2のラグ期間は1.5〜5時間、より好ましくは2〜4時間である。この態様では、各パルスの放出率の好ましい範囲は、放出が一工程で行われる態様について前述したものと同じである。放出が1を超えるパルスで、好ましくは2つのパルスで(適切に2つのラグ期間の後に)行われる本発明のこれらの態様では、両方のパルスで放出される活性成分は同じであってもよい。これは、例えば、薬剤の単回投与によってコレステロール生合成のいくつかのピークを阻害することを目的とした場合に好ましい。しかしながら、それぞれのパルスで異なる活性成分を放出させることも可能である。例えば、第1のパルスにおいて、フルバスタチンのような排出半減期が短いHMG-CoA還元酵素阻害剤を放出させ、第2のパルスにおいて、アトルバスタチンのような排出半減期が長いHMG-CoA還元酵素阻害剤を放出させることが可能である。排出半減期が長いHMG-CoA還元酵素阻害剤は、好ましくは、排出半減期が短いHMG-CoA還元酵素阻害剤が身体から本質的に除去された時のみ放出され、次いで、実質的に一定の活性成分濃度をもたらす。しかしながら、第1のパルスにおいて、排出半減期が長いHMG-CoA還元酵素阻害剤を放出させ、次いで、血中のHMG-CoA還元酵素阻害剤の基礎濃度が確立し、第2のパルスでは、排出半減期が短いHMG-CoA還元酵素阻害剤を放出させ、次いで、コレステロール生合成の個々のピークに対応させることも可能である。この場合、第1のラグ期間は第2のラグ期間より短い。
【００４２】
本発明によれば、第1のパルスにおいて、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤を投与し、第2のパルスにおいて、別の活性成分(例えば、フィブラートクラスからの活性成分)を投与するか、または好ましくは、第1のパルスにおいて、フィブラートクラスからの活性成分を投与し、第2のパルスにおいてHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することも可能である。
【００４３】
本発明の活性成分は、血中コレステロール濃度を低下させる活性成分、好ましくは、フィブラートクラスからの活性成分である。しかしながら、従来のHMG-CoA還元酵素阻害剤が特に好ましく、その一部はEP-A 465 096において述べられている。
【００４４】
本発明の薬剤を用いて投与されるHMG-CoA還元酵素阻害剤は、好ましくは、スタチン、特にフルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン、ドルバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、およびロバスタチン、その鏡像異性体または鏡像異性体混合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、および水和物である。フルバスタチンが本発明に特に好ましい。フルバスタチンは排出半減期が非常に短く、従って、フルバスタチンを用いれば本発明に記載の利点が特に明らかである。同様にセリバスタチンも好ましく、これも排出半減期が短い。
【００４５】
経口投与用薬剤が本発明に好ましい。経口投与用薬剤は錠剤もしくは従来のカプセルの形をしているか、または個々の単位が、1回ずつの投与が可能な適切な主要な包装に入れられている。
【００４６】
薬剤は、例えば、複数のペレットまたはマイクロタブレットからなってもよい。次いで、複数のペレットまたはマイクロタブレットは錠剤に圧縮されるか、または硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセルの中に詰められる。放出が破裂システムによって行われる場合、個々のペレットまたはマイクロタブレットは、例えば、水不溶層で被覆され、膨張剤を含むか、または完成したカプセルまたは圧縮された錠剤は、このタイプの水不溶層で被覆されることが可能である。この場合、膨張性物質は、個々のマイクロタブレットまたは個々のペレットに(コアおよび/または被覆に)存在してもよく、錠剤またはカプセルの被覆に存在してもよい。もちろん、一体構造の剤形(例えば、一体錠剤(unitary tablet))を選択することも可能である。一体構造の剤形は、破裂システムの場合、水不溶性であるが透水性の層を含み、その層の下に前記で説明したような活性成分および膨張性物質、さらに従来の賦形剤および添加剤が混合物の形でまたは異なる層に配置される。
【００４７】
前記に加えて、遅延放出を達成するための他の多くの手順もある。本発明の薬剤を作成するために使用することができる、遅延放出を得るための主な手順を以下にまとめた。
【００４８】
1.コア体積の拡大によって水不溶性膜を破裂させる。前記で詳細に説明したように、体積の拡大は水を吸収した際の高膨張性賦形剤の膨張によって行われる。この手順は本発明に好ましい。
2.コア体積の拡大によって半透膜を破裂させる。体積の拡大は、水がコアに浸透圧によって入り込み、その後に剤形が拡大することによって行われる(このシステムは、例えば、Schultz,Kleinebudde,J.Contr.Rel.47(1997),181-189頁および191-199頁で述べられている)。
3.さらなる可能性は、胃腸管内でゆっくりと腐食し、腐食が完了した後でしか活性成分を放出しない腐食性外層を、薬物を含む剤形に適用することである。腐食は、水への溶解または酵素的分解によって行うことができる。この手順は、例えば、Matsuoら,Int.J.Pharm.138(1996),225-235頁およびGazzanigaら,Eur.J.Pharm.Biopharm.40(1994),246-250頁において述べられており、これも本発明に好ましい。
4.本発明によれば、不溶性カプセルの閉鎖を時間管理して開放することも可能である。この目的で、従来の薬物カプセルを特殊な閉鎖システムを用いて閉じることができる。この閉鎖システムは、特定の時間の後、カプセル内容物の体積の膨張または拡大によって時間管理して破裂されるか、消化管内の酵素によって時間管理して腐食または分解される。このタイプのシステムは、例えば、Binnsら,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Metr.21(1994),260-261頁において述べられている。
5.コーティングおよび/または(マントル錠剤(mantle tablet)の場合)錠剤マントルが消化管内で酵素分解されるシステムも可能である。
6.最後に、不適合性賦形剤を含むコーティングを設けることによって、遅延放出を達成することもできる。不適合は水が剤形の中に入った時にしか起こらない。例えば、消化管内に水が入った後にコーティングをゆっくりと分解する有機酸(例えば、コハク酸)を賦形剤として含むユードラジット(Eudragit)RSコーティングを選択することが可能である。このタイプのシステムは、例えば、Narisawaら,Pharm.Res.11(1994),111-116頁において述べられている。
【００４９】
ラグタイムまたは溶解速度は、例えば、European Pharmacopoeia,セクション2.9.3「Release of active ingredients from solid dosage forms」(EP1997)に記載のように求められる。パドル装置として一般に知られている放出槽(release bath)、またはいわゆるバスケット装置、またはフローセルとして知られる装置でさえ好ましい。同等の装置がUS Pharmacopeiaにおいてさらに述べられている。
【００５０】
特定の間隔の後に試験剤形から放出される活性成分の割合は、試料を採取し、その後、(例えば、UV-VisまたはHPLCで)試験することによって、またはいわゆるオンラインシステムを用いることによって求めることができる。後者の場合、薬物濃度を求めるために用いられる分析法は放出装置に組み込まれている。
【００５１】
本明細書のために、放出は、European Pharmacopoeia,セクション2.9.3「Release of active ingredients from solid dosage forms」(EP1997)の規定に従ってpH7.4、攪拌速度50rpmで求められる。
【００５２】
本発明の薬剤は、特に好ましくは、以下のように作成することができる。
1.錠剤
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【００５３】
湿式造粒によって、活性成分、ラクトース、微結晶性セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから顆粒を調製する。これらの顆粒を乾燥させ、次いで、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイドシリカと混合し、圧縮して、直径が例えば2mm、重量が例えば6mgの錠剤にする。
【００５４】
2.サブコート
1の錠剤を、従来法で、例えば、以下の組成を有するサブコートを用いてコーティングする。
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約2〜5mg/cm2 (純粋ポリマーHPMCとして示す)を塗布する。
【００５５】
または、粉末層化(powder layering)法によってサブコートを塗布することも好ましい。この場合、マイクロタブレットは、水に接触すると著しく膨張するポリマー(前記を参照のこと)が粉末として(恐らく、適切な賦形剤の添加と共に)塗布されると同時に、帯状縁端部に丸みをつけ、同時に、著しく膨張する物質を塗布することを目的として結合剤水溶液(例えば、HMPC、ポビドン、HPC、またはその他)で湿らされる。
【００５６】
3.水不溶性膜
2の錠剤を、例えば、以下の組成を有する水不溶性膜でコーティングする。
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【００５７】
調製物は、基本的に、噴霧されるか、または従来の水分散を用いて水処理にかけられる。望ましいラグタイムに応じて、例えば、2〜10mg/cm2が塗布される。従って、ラグタイムは1時間〜6時間の範囲で変えることができる。
【００５８】
本願において特に定めのない限り、全ての割合およびパーセントのデータは、重量(特に定めのない限り、ペレット、コア、中間層などの適切な単位の総重量)に常に基づいている。
【００５９】
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明を限定しない。実施例2、3、7、および8は参照実施例または比較実施例である。
【００６０】
実施例1:遅延放出型マイクロタブレットの作成
a:錠剤コアの作成:
以下の化合物を従来の高速調剤用ミキサーに入れ、混合する。
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【００６１】
十分な水を用いた湿式造粒によって、混合物を処理して顆粒にする。顆粒を、トレー乾燥オーブン(tray drying oven)または別の適切な装置に入れて乾燥させ、次いで、クロスカルメロース(膨張剤)100g、ステアリン酸マグネシウム5g、および250μmふるいで予め選別されたコロイドシリカ5gと混合し、圧縮して錠剤にする。錠剤の直径は2mm、重量は約6mgであった。
【００６２】
b:サブコート
以下の混合物を水1400mlに溶解または分散し、従来の調剤用装置で、前記のように作成された錠剤に噴霧する。
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【００６３】
c:水不溶性膜の塗布
エチルセルロース(例えば、ヘルクレスアクアロン(Herkules Aqualon)N14タイプ)125g、クエン酸トリエチル12.5g、タルク100g、およびヒドロキシプロピルセルロースクルーセル(Klucel)EF(孔形成剤)25gの混合物をエタノールに溶解または分散する。調製物を、従来の調剤用装置で、前記のように作成された錠剤に噴霧し、中間層が設けられる。層の厚さが約5mg/cm2の純粋な水不溶性ポリマー(エチルセルロース)層が生じる。
【００６４】
実施例2〜5
前記と同様に、様々な厚さの水不溶性膜を有する錠剤を作成する。異なる層の厚さは、塗布する量を変えることによって調節した。
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【００６５】
実施例6
a:錠剤コアの作成:
コーティングされていない錠剤を、実施例1に記載のように作成する。
【００６６】
b:中間膜の塗布
以下のように粉末層化法によって中間コーティングを塗布する。クロスカルメロース25gと、微結晶性セルロース100g、トウモロコシデンプン100g、およびコロイド二酸化ケイ素1.5gを混合する。ポビドン100g(例えば、コリドン(Kollidon)K25 BASF)を水1000gに溶解した溶液を調製する。粉末スプレー装置を備えた回転処理装置の中で、コーティングされていない錠剤に粉末混合物および結合剤水溶液を同時に噴霧する。これにより帯状縁端部に丸みがつけられ、著しく膨張する物質(クロスカルメロース)が塗布される。
【００６７】
c:水不溶性膜の塗布
前記のように作成され、水溶性中間層が設けられたマイクロタブレットに水不溶性膜を実施例1に記載のようにコーティングするが、塗布は賦形剤の有機溶液の噴霧では行われず、それとは反対に純粋な水性分散液が用いられる。
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*30％強度の分散液として示される
【００６８】
6mg/cm2の層の厚さが塗布された(純粋なポリマーエチルセルロースとして計算)。
【００６９】
実施例7〜11
様々な厚さの水不溶性膜を有する錠剤を、実施例6と同じように作成する。
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【００７０】
試験実施例
前記実施例において作成された薬剤の放出特性を、前記に記載の方法を用いて調べた。結果を以下の表に列挙する(それぞれの場合で、n=6測定値の平均として示す)。実施例1〜5の正確な放出プロフィールをグラフ1に示す。
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【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実施例1〜5の正確な放出プロフィールを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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