(57)【要約】式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステル（式中、Ｒ1〜Ｒ5、ｎ、ｍ、及びＡは、請求項１と同義である）は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の治療又は予防のために、医薬製剤の形態で使用できる。
2005526732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物ならびに薬学上許容されうるその塩及びエステル：
【化１】
2005526732.tif 000119
（式中、Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ6は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは、２〜６であり；ｍは、ゼロ〜２である）。
【請求項２】
Ｒ2が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びニトロから独立して選択される１〜３個の置換基によって双方とも場合により置換されるチオフェニル又はフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、ピリジニル、フェニル、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが３〜５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍがゼロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式II：
【化２】
2005526732.tif 000120
の化合物を、式III：
【化３】
2005526732.tif 000121
の化合物の存在下で反応（ここで、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、Ｘは、クロロ又はブロモを意味する）させること
を含む方法。
【請求項１６】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＮＰＹ受容体に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
肥満の処置のための請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１５に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の治療及び予防方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２３】
肥満を処置するための請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効な量をヒトに投与することを含む、肥満の処置を要するヒトにおける肥満の処置方法。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
同時投与、分離投与又は連続投与のための請求項２４及び２５に記載の方法。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
上文記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体リガンド、特に、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）拮抗剤として有用な新規チアゾール誘導体に関するものである。
【０００２】
本発明は、特に、式Ｉの化合物ならびに薬学上許容されうるその塩及びエステルに関するものである：
【０００３】
【化４】
2005526732.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ6は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは、２〜６であり；ｍは、ゼロ〜２である）。
【０００５】
式Ｉの化合物ならびに薬学上許容されうるその塩及びエステルは、新規であり、有益な薬理特性を有する。それらは、神経ペプチドのリガンド、例えば、神経ペプチド受容体の拮抗剤であり、特に、それらは、選択的な神経ペプチドＹのＹ５受容体の拮抗剤である。
【０００６】
神経ペプチドＹは、中枢神経系及び末梢神経系に広く分布する３６個のアミノ酸のペプチドである。このペプチドは、その種々の受容体サブタイプを介して多数の生理的効果に介在する。動物における研究によって、神経ペプチドＹが食物摂取の強力な刺激剤であることが明らかにされており、また神経ペプチドＹのＹ５受容体の活性化が過食症及び熱発生の低下を生じることが立証されている。したがって、Ｙ５受容体サブタイプにて神経ペプチドＹに拮抗する化合物は、例えば、肥満及び過食症等のような摂食障害の治療に対するアプローチを意味する。
【０００７】
現在のアプローチは、体重減少又は体重増加防止を誘導する医学介入を目的とする。これは、摂食を制御することが分かっている重要な脳の領域である視床下部が介在する食欲制御による干渉によって達成される。本明細書では、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、数種の動物種において摂食に対する最強の中枢メディエータの１つであることが判明している。ＮＰＹのレベルが上がると激しい食物摂取を生じる。神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の種々の受容体が食欲制御及び体重増加で役割を担っていると記載されている。これら受容体への干渉は、食欲を減らし、その結果、体重増加を減らす可能性がある。体重の低下及び長期間の維持は、例えば、関節炎、心血管疾患、糖尿病及び腎不全等のような逆に関連するリスク因子に対して有益な結果を有する。
【０００８】
したがって、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防又は治療において、式Ｉの化合物、その塩及びエステルを使用することができる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物ならびにその前述の塩及びエステル自体、治療上有効な物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物並びにその薬学上許容されうる塩及びエステルを含む医薬、疾患の予防及び／又は治療、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に過食症のような摂食障害及び特に肥満の治療又は予防のための前記化合物、塩及びエステルの使用、並びに関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、及び特に摂食障害及び肥満の治療又は予防のための医薬を製造するための前記化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１０】
本記載において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基、好ましくは、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。直鎖及び分枝鎖のＣ1〜Ｃ8のアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくは、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、用語「アルキル」が前記の意味を有する式アルキル−Ｏ−の基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ及び第３級ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、好ましくは、メトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１３】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わせて、フェニル基又はナフチル基を表し、好ましくは、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルコキシ等から各々独立して選択される１個以上の、好ましくは１〜３個の置換基を場合により持つフェニル基を表す。アリールの、好ましくはフェニルの好ましい置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選される。
【００１４】
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わせて、水素原子１つが前記と同義のアリール基で置き換えられた前記と同義のアルキル基又はシクロアルキル基、好ましくはアルキル基を表す。好ましいのは、ベンジル、及びヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせて、窒素、酸素又はイオウから独立して選択される１〜３個の原子を含む芳香族の５員環又は６員環を表す。場合により、１個以上の炭素原子において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ及びシアノによってヘテロアリール環を置換することができる。ヘテロアリール環の例には、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル又はピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピロリルが挙げられる。好ましいヘテロアリール環は、場合によりアルキルによって置換されるピリジニル、チオフェニル及びピラジニルである。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせて、窒素原子を介して結合した、第１級、第２級又は第３級のアミノ基を表し、第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキルの置換基を持ち、第３級アミノ基は、２つの同一の又は異なったアルキル又はシクロアルキルの置換基あるいは一緒になって環を形成する２つの窒素置換基を持ち、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノ等、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特に好ましくは第１級アミノである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素を表し、特に塩素を表す。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１個又は数個の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている、前記と同義のアルキル基を表す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリクロロメチルである。好ましい例は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。最も好ましいのは、トリフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、１個又は数個の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている、前記と同義のアルコキシ基を表す。好ましい例は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わせて、−ＣＮ基を表す。
【００２１】
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わせて、−ＮＯ2基を表す。
【００２２】
表現−Ｃ（Ｏ）−は、カルボニル基を意味する。
【００２３】
【化５】
2005526732.tif 000004
【００２４】
表現−Ｓ（Ｏ）2−は、以下の基を意味する。
【００２５】
【化６】
2005526732.tif 000005
【００２６】
表現、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−は、以下の基を意味する。
【００２７】
【化７】
2005526732.tif 000006
【００２８】
表現、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、以下の基を意味する。
【００２９】
【化８】
2005526732.tif 000007
【００３０】
式Ｉの化合物の薬学上許容されうる塩の例は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸のような生理的に適合可能な無機酸との塩、又は例えば、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との塩である。好ましいのはシュウ酸である。遊離のカルボキシ基を持つ式Ｉの化合物も生理的に適合可能な塩基と共に塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、又はテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物はまた、双性イオンの形態でも存在することができる。
【００３１】
式Ｉの化合物を溶媒和、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造工程の最中に達成することができるし、又は、例として当初無水の式Ｉの化合物の吸湿性の特性の結果として（水和）生じうる。用語、薬学上許容されうる塩はまた、薬学上許容されうる溶媒和物を包含する。
【００３２】
用語、式Ｉの化合物の薬学上許容されうるエステルは、官能基にて一般式の式Ｉの化合物を誘導体化し、生体内で母型化合物に戻し変換することが可能である誘導体を提供してもよいことを意味する。そのような化合物の例には、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイロキシメチルエステル等のような生理的に許容可能でかつ、代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、生体内で一般式Ｉで示される母型化合物を生じることが可能である代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式Ｉの化合物の生理的に許容されうる、いかなる同等物も本発明の範囲内である。
【００３３】
さらに詳しくは、式Ｉに基づく化合物のＣＯＯＨ基をエステル化することができる。アルキルエステル及びアラルキルエステルは、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルのエステルは好ましいエステルである。メチル及びエチルのエステルが特に好ましい。薬学上使用可能なエステルのさらなる例は、ヒドロキシ基をエステル化することができる式Ｉの化合物である。そのようなエステルの例は、フマル酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好ましいエステルは、酢酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００３４】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物をいう。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されているようなオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンを水素化したものである。そのほかのリパーゼ阻害剤には、一般にパンクリシンと呼ばれる部類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al., 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（ゲルテックス製薬株式会社）に記載されるリパーゼ阻害剤を結合したポリマーもいう。これらのポリマーは、それらがリパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学上許容されうる塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはオルリスタットをいう。
【００３５】
オルリスタットは、肥満及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している１９８６年7月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照のこと。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの追加の調製方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９号、同第１８９，５７７号、同第４４３，４４９号及び同第５２４，４９５号に開示されている。
【００３６】
オルリスタットは好ましくは、１日当たり２〜３回に分けて、１日当たり６０〜７２０mgを経口で投与される。リパーゼ阻害剤１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgを、好ましくは１日当たり２回又は、特に３回に分けて対象に投与することが好ましい。対象は好ましくは、肥満のヒト又は太りすぎたヒト、すなわち、肥満度指数２５以上のヒトである。一般に、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有する食事の摂取の約１又は２時間以内に投与することが好ましい。一般に、上記で定義したようにリパーゼ阻害剤を投与するためには、はっきりした肥満の家族歴を有し、かつ肥満度指数２５以上に達しているヒトに処置が施されることが好ましい。
【００３７】
オルリスタットは、例えば、錠剤、コーティング錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤のような従来の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用することができる担体の例は、ラクトース、そのほかの糖及びソルビトール、マンニトールのような糖アルコール、マルトデキストリン、又はそのほかの充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリジ９６（Briji96）又はツイーン８０のような界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はこれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、防腐剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤及び抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、治療上有益なそのほかの物質をさらに含有することができる。剤形は単位投与形態で都合よく提示されてもよく、製薬技術で既知のいかなる方法によって調製されてもよい。好ましくは、オルリスタットは、それぞれ実施例及び米国特許第６，００４，９９６号で示される処方に従って投与される。
【００３８】
式Ｉの化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋な光学異性体、ラセミ化合物のような光学異性体の混合物、任意の純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００３９】
本出願で使用する命名法では、チアゾール環の環原子は、以下のように番号をつける：
【００４０】
【化９】
2005526732.tif 000008
【００４１】
が、式中、Ｒ1〜Ｒ5、ｍ、ｎ及びＡは、上記と同義である。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ2はチアゾール環の５位に結合し、置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1は、チアゾール環の４位に結合する。置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がチアゾール環の５位に結合し、Ｒ2がチアゾール環の４位に結合する、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４２】
好ましいのは、Ｒ2が水素又はアルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2が水素又はメチルである式Ｉの化合物である。最も好ましいのは、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明のさらに好ましい目的は、Ｒ3が水素又はアルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
【００４４】
また、本発明の好ましい目的は、Ｒ4が水素又はアルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ4が水素である式Ｉに基づいた化合物である。
【００４５】
本発明のもう１つの好ましい目的は、Ｒ5が、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ5が、チオフェニル、又はアルキルで置換されたチオフェニルであるか、あるいは、Ｒ5が、ピリジニル、又はアルキルで置換されたピリジニルであるか、あるいは、Ｒ5が、ピラジニル、又はアルキルで置換されたピラジニルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ5が、ｎ−ブチル、第３級ブチル、シクロヘキシル、チオフェニル、フェニル、又はメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉに基づいた化合物である。さらに特に好ましいのは、Ｒ5が、チオフェニル、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、式Ｉに基づいた化合物である。
【００４６】
好ましいのは、Ｒ5が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で双方とも場合により置換された、チオフェニル又はフェニルである、式Ｉに基づいた化合物である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい目的は、Ｒ6が水素である、式Ｉに基づいた化合物である。
【００４８】
また、Ｒ1が、ピリジニル、又はアルキルで置換されたピリジニルであるか、あるいは、Ｒ1が、チオフェニル、又はアルキルで置換されたチオフェニルであるか、あるいは、Ｒ1が、フェニル、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ1が、ピラジニル、又はアルキルで置換されたピラジニルである、式Ｉの化合物も好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1が、ピリジニル、フェニル、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉに基づいた化合物である。極めて好ましいのは、Ｒ1が、ピリジニル、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明のさらに特に好ましい目的は、Ａが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉに基づいた化合物である。
【００５０】
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。
【００５１】
さらに好ましいのは、Ａが−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。
【００５２】
また、好ましいのは、Ａが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。
【００５３】
同様に好ましいのは、ｎが３〜５である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、ｎが３である式Ｉの化合物である。さらに特に好ましいのは、ｎが５である式Ｉの化合物である。
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物は、ｍがゼロ又は１であるものである。特に好ましいのは、ｍがゼロである式Ｉのそれら化合物である。本発明のさらに極めて好ましい実施形態は、Ａが−Ｓ（Ｏ）2−であり、かつｍがゼロである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
式Ｉの好ましい化合物の例は：
１．  ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
３．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
４．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（ピリジン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
５．  ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
６．  ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
７．  チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
８．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
９．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１０．  ２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１１．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２．  ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１３．  Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４．  ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１７．  チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
１８．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
１９．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２０．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２１．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２２．  ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
２３．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２４．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
２５．  ｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２６．  ｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２７．  ｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２８．  ｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２９．  シクロヘキサンカルボン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３０．  シクロヘキサンカルボン酸｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３１．  ペンタン酸〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−アミド
３２．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３３．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３４．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３５．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
３６．  Ｎ−〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
３７．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）  −チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
３８．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
３９．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
４０．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
４１．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
４２．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
４３．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−フルオロ−ベンズアミド
４４．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−フルオロ−ベンズアミド
４５．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
４６．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フルオロ−ベンズアミド
４７．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
４８．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フルオロ−ベンズアミド
４９．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
５０．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
５１．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
５２．  Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
５３．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
５４．  Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
５５．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
５６．  Ｎ−〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−２−メトキシ−ベンズアミド
５７．  Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
５８．  ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
５９．  ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
６０．  シクロヘキサンカルボン酸｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６１．  シクロヘキサンカルボン酸｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６２．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６３．  ペンタン酸｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６４．  ペンタン酸｛３−〔５−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６５．  ペンタン酸｛３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
６６．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
６７．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
６８．  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
６９．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
７０．  チオフェン−２−カルボン酸｛３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
７１．  ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７２．  ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７３．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７４．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７５．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７６．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７７．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７８．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
７９．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８０．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８１．  Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８２．  Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８３．  ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８４．  ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８５．  ２−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８６．  ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８７．  ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８８．  ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
８９．  １−〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−３−シクロヘキシル−ウレア
９０．  １−シクロヘキシル−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９１．  １−シクロヘキシル−３−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９２．  １−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−シクロヘキシル−ウレア
９３．  １−〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−３−ブチル−ウレア
９４．  １−ブチル−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９５．  １−ブチル−３−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９６．  １−ブチル−３−｛３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９７．  １−ブチル−３−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９８．  １−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
９９．  １−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア
１００．  １−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア
１０１．  １−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１０２．  １−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１０３．  １−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１０４．  １−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１０５．  １−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア
１０６．  １−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１０７．  １−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
１０８．  １−〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレア
１０９．  １−（２−クロロ−ベンジル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１１０．  １−（２−クロロ−ベンジル）−３−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１１１．  １−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレア
１１２．  １−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フェニル−ウレア
１１３．  １−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フェニル−ウレア
１１４．  １−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フェニル−ウレア
１１５．  １−ブチル−３−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１１６．  １−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−フェニル−ウレア
１１７．  １−シクロヘキシル−３−｛３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１１８．  １−シクロヘキシル−３−｛３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１１９．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２０．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２１．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２２．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２３．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１２４．  １−（４−メトキシ−フェニル）−３−｛３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１２５．  ｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２６．  Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
１２７．  ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
１２８．  ３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンズアミド
１２９．  ペンタン酸｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
１３０．  １−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−３−チオフェン−２−イル−ウレア
１３１．  １−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ウレア
１３２．  ２−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１３３．  ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１３４．  ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１３５．  ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１３６．  Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１３７．  ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１３８．  チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
１３９．  ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４０．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４１．  ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４２．  ２−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４３．  ４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４４．  チオフェン−２−スルホン酸｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−アミド
１４５．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４６．  ４−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４７．  ２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４８．  ３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１４９．  ２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１５０．  Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５１．  ３−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５２．  ２−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５３．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５４．  ２−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５５．  ４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５６．  チオフェン−２−スルホン酸｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−アミド
１５７．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５８．  ４−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１５９．  ２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１６０．  ３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１６１．  ２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１６２．  Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１６３．  ３−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１６４．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６５．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１６６．  チオフェン−２−スルホン酸｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−アミド
１６７．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
１６８．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１６９．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
１７０．  Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１７１．  ２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１７２．  Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７３．  ２−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７４．  ２−フルオロ−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７５．  ３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７６．  ４−フルオロ−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７７．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７８．  ３−メトキシ−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１７９．  ４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８０．  チオフェン−２−スルホン酸｛２−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−アミド
１８１．  ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８２．  チオフェン−３−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド
１８３．  ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８４．  チオフェン−３−スルホン酸｛２−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−アミド
１８５．  ２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８６．  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８７．  ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８８．  ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１８９．  ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１９０．  ２，５−ジメチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１９１．  Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１９２．  ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１９３．  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１９４．  Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１９５．  ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１９６．  ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１９７．  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド
１９８．  ２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１９９．  チオフェン−３−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
２００．  ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０１．  ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０２．  ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０３．  チオフェン−３−スルホン酸｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−アミド
２０４．  ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０５．  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０６．  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０７．  ２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０８．  ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２０９．  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２１０．  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
２１１．  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２１２．  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２１３．  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−アミド
２１４．  チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド
２１５．  ３−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド
２１６．  Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
２１７．  チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
２１８．  ３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２１９．  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
２２０．  ２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２１．  ５−フルオロ−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２２．  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
２２３．  ４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２４．  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２５．  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２６．  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
２２７．  ３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２８．  ２−メトキシ−５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２２９．  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２３０．  ２，５，Ｎ−トリメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２３１．  Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２３２．  ４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
２３３．  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
である。
【００５６】
式Ｉの特に好ましい化合物の例は：
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド及び
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
である。
【００５７】
式Ｉの特に好ましい化合物の例は：
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド
である。
【００５８】
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５９】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続型合成経路で行ってもよいし、収斂型合成経路で行ってもよい。本発明の合成は、以下のスキームで示される。反応及び得られる生成物の精製を行うのに必要とされる技量は、当業者に既知である。以下の工程の記載に使用される置換基及び指標は、そうでない旨が表示されていない限り、上記で与えられた意味を有する。
【００６０】
以下のスキーム１に従って、一般式ＩＨ（Ｒ2は水素を意味する）の化合物を調製することができる。
【００６１】
ａ）市販の、又は当該技術で教示された方法によって市販の前駆体から調製されたビスアミノ誘導体ＩＡは、好ましくはトリエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下又は非存在下で、好ましくは溶媒の存在下でのＩＡと好ましくはＢｏｃ2Ｏ2との反応によって、好適な保護基（ＰＧ、すなわち、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）によりモノ保護されるが、但し、ＰＧは合成経路に関与する反応又は試薬に有害な影響を有さない。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間で普通十分である。（文献）J. Med. Chem., 32(2), 391-6 (1989)
【００６２】
ｂ）チオ尿素は、公知の方法に従って好適な出発材料から製造することができる。ＩＢにおけるようにアミノ官能性から出発するＩＤにおけるチオ尿素部分の合成は、文献に記載されている方法によって影響を受けうる。例えば、モノ保護された誘導体ＩＢを溶媒中でベンゾイルイソチオシアネートと縮合させる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、保護された尿素誘導体ＩＣを得るのに普通十分である。（文献：Organic Letter, 2(20), 3237-3240, 2000)。尿素誘導体ＩＣをメタノール等のような溶媒において、Ｋ2ＣＯ3水溶液などのような塩基切断条件に付して尿素官能性を遊離し、尿素ＩＤを得る（そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、J. Med. Chem., 32(8), 1963-70, 1989を参照のこと）。
【００６３】
ｃ）遊離尿素ＩＤのジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＥ（Ｒ２は水素を意味する）への変換は、原液又は溶媒中のいずれかのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと誘導体ＩＤとの反応によって影響を受けた。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサン、ＤＭＦなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、保護された尿素誘導体ＩＣを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Heterocycles, 11, 313-18, 1978を参照のこと。
【００６４】
ｄ）エタノールなどのような溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下にて、α−ブロモケトン（既知の化合物又は既知の方法で製造された化合物、採用されるα−ブロモケトンの供給元は適宜指示される）とＩＥとの反応によって、ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＥをチアゾール誘導体ＩＦ（Ｒ２は水素を意味する）に変換することができる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、保護されたチアゾール誘導体ＩＦを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83, 1979を参照のこと。得られた式ＩＦの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であってもよく；別の方法では、連続する反応付してもよい。
【００６５】
ｅ）遊離のアミンＩＧ又は種々のその塩を得るためのチアゾール誘導体ＩＦからの、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなどのような保護基ＰＧの切断は、ＰＧがＢｏｃを意味する場合、ＩＦを酸性切断のような好適な反応条件に付す。この段階で使用される酸の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる酸もここでは等しく採用してもよい。そのような酸の例には、溶媒中におけるＨＣｌ、ＴＦＡなどが挙げられる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジオキサン、水などが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体ＩＧを得るのに普通十分である。保護基の切断に影響を及ぼす、文献に記載された条件については、例えば、Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York, 1994を参照のこと。
【００６６】
ｆ）公知の方法に従って、好適な出発材料から、スルホンアミド、アミド、カルバメート及び尿素を調製することができる。スルホンアミド、アミド、カルバメートを得るためのＩＧにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、一般式ＩＨの化合物を得るためのアミン誘導体ＩＧ又はそれぞれの塩の変換は、ジクロロメタンのような溶媒中にて、かつ塩基の存在下又は非存在下で、それぞれ、好適な酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメート又はカーボネートエステル（既知の化合物又は既知の方法によって製造される化合物）とＩＧとの反応によって影響を受ける。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体ＩＨを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999を参照のこと。
【００６７】
【化１０】
2005526732.tif 000009
【００６８】
以下のスキーム２に従って、一般式IIＥ（Ｒ2は、アルキル又はシクロアルキルを意味する）の化合物を調製することができる。
【００６９】
ａ）公知の方法に従って好適な出発材料からチオイソシアネートを製造することができる。アミノ官能性から出発するIIＡ（Ｒ3は水素を意味する）におけるチオイソシアネート部分の合成は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、一般式ＩＢ（ＰＧは、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）の化合物を、原液で又は溶媒中の二硫化炭素と縮合させる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、ワンポットで又は中間体の単離後に、シアンアミドと反応する中間体を得るのに普通十分である。チオイソシアネート誘導体IIＡ（Ｒ３は水素を意味する）の合成は、ピリジンなどのような塩基の添加によって影響を受ける。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チオイソシアネート誘導体IIＡを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Journal of Organic Chemistry, 65(19), 6069-6072, 2000を参照のこと。
【００７０】
ｂ）公知の方法に従って、好適な出発材料からチオウレイド誘導体を製造することができる。IIＡ（Ｒ３は水素を意味する）におけるチオイソシアネート部分のチオウレイド部分への合成は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、ＴＨＦなどのような溶媒及びＮａＯＨなどのような塩基の中で既知の化合物又は既知の方法で製造された化合物である、アミジン又はその塩（Ｒ２はアルキル、シクロアルキルを意味する）と一般式IIＡの化合物とを縮合させる。関与する反応及び試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、ＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液、ＮＥｔ3などが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、０℃から溶媒の還流温度まで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チオウレイド誘導体IIＢを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、C. R. Seances Acad. Sci. Ser. 2, 294(19), 1183-6, 1982を参照のこと。
【００７１】
ｃ）エタノールなどの溶媒中にて、塩基の存在下又は非存在下、α−ブロモケトン（既知の化合物又は既知の方法により製造された化合物）とIIＢとの反応によって、ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体IIＢをチアゾール誘導体IIＣ（Ｒ２はアルキル、シクロアルキルを意味する）に変換することができる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、保護されたチアゾール誘導体IIＣ（Ｒ３はＨを意味する）を得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Org. Chem., 65(21), 7244-7247, 2000を参照のこと。得られる式IIＣ（Ｒ３はＨを意味する）の化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であってもよいし、あるいは、連続する反応に付してもよい。アルキル又はシクロアルキルを意味するＲ３の導入は、溶媒中にて還元条件下で、各アルデヒドによるIIＣの還元的アミノ化によって影響を受けうる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される還元剤の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる還元剤もここでは等しく採用してもよい。そのような還元剤の例には、ＮａＢＨ4、ＮａＣＢＨ3などが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、保護されたチアゾール誘導体IIＣ（Ｒ３はアルキル又はシクロアルキルを意味する）を得るのに普通十分である。還元的アミノ化に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Reductive amination in: A Guide to Functional Group Preparation, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Neew York, NY, 1999を参照のこと。得られる式IIＣ（Ｒ３はアルキル又はシクロアルキルを意味する）の化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であってもよいし、連続する反応に付してもよい。
【００７２】
ｄ）遊離のアミンIIＤ又は種々のその塩を得るための、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃなどのような保護基のチアゾール誘導体IIＣからの切断は、IIＣを、例えば、Ｂｏｃ保護基の切断のための酸性切断のような好適な反応条件に付する。この段階で使用される酸の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる酸もここでは等しく採用してもよい。そのような酸の例には、溶媒中のＨＣｌ、ＴＦＡなどが挙げられる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジオキサン、水などが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体IIＤを得るのに普通十分である。保護基の切断に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York, 1994を参照のこと。
【００７３】
ｅ）公知の方法に従って、好適な出発材料からスルホンアミド、アミド、カルバメート及び尿素を製造することができる。スルホンアミド、アミド、カルバメート及び尿素を得るためのIIＤにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、一般式IIＥの化合物を得るための、アミン誘導体IIＤ又はその各塩の変換は、ジクロロメタンのような溶媒中にて、塩基の存在下又は非存在下、それぞれ好適な酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメート又はカーボネートエステル（既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物）とIIＤとの反応によって影響を受ける。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体IIＥを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999を参照のこと。
【００７４】
【化１１】
2005526732.tif 000010
【００７５】
以下のようなスキーム３に従って、一般式IIIＤの化合物を製造することができる。
【００７６】
ａ）公知の方法に従って、好適な出発材料からアミノチアゾールを調製することができる。一般式ＩＤの誘導体におけるようなチオ尿素部分の変換は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、メタノールなどの溶媒中にて、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下又は非存在下、一般式ＩＤのチオ尿素誘導体を、一般式IIIＡ（既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物）のα−ブロモ−ジケトンと反応させる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、エタノール、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体IIIＢを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83, 1979を参照のこと。
【００７７】
ｂ）遊離のアミンIIIＣ又は種々のその塩を得るための、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃなどのような保護基のチアゾール誘導体IIIＢからの切断は、例えば、IIIＢをＢｏｃ保護基の切断のための酸性切断のような好適な反応条件に付す。この段階で使用される酸の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる酸もここでは等しく採用してもよい。そのような酸の例には、溶媒中のＨＣｌ、ＴＦＡなどが挙げられる。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジオキサン、水などが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体IIIＣを得るのに普通十分である。保護基の切断に影響を及ぼす文献に記載された条件については、例えば、Protecting Groups, Kocienski, P. Thieme Verlag New York, 1994を参照のこと。
【００７８】
ｃ）公知の方法に従って、好適な出発材料からスルホンアミド、アミド、カルバメート及び尿素を調製することができる。スルホンアミド、アミド、カルバメート及び尿素を得るためのIIIＣにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載された方法によって影響を受けうる。例えば、一般式IIIＤの化合物を得るための、アミン誘導体IIIＣ又はその各塩の変換は、ジオキサン及びメタノールのような溶媒中にて、トリエチルアミン等のような塩基の存在下又は非存在下、それぞれ好適な酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメート又はカーボネートエステル（既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物）とのIIIＣの反応によって影響を受ける。関与する反応又は試薬に有害な影響を有さず、かつ少なくともある程度、試薬を溶解することができるという条件で、採用されるべき溶媒の性質には特別の制限はない。好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別の制限はなく、この種の反応に普通に使用されるいかなる塩基もここでは等しく採用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、幅広い範囲の温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。我々は、常温から還流するまで加熱して反応を行うことが好都合であることを見い出している。反応に要する時間も、多数の要因、特に、反応温度及び試薬の性質によって広く変化してもよい。しかしながら、０．５時間〜数日の時間は、チアゾール誘導体IIIＤを得るのに普通十分である。そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999を参照のこと。
【００７９】
【化１２】
2005526732.tif 000011
【００８０】
式Ｉの化合物の薬学上許容されうる塩への変換は、そのような化合物を例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、又は酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で処理することによって行うことができる。
【００８１】
式Ｉの化合物の薬学上使用可能なエステル又はアミドへの変換は、分子に存在する相応するアミノ基又はヒドロキシル基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤と共に、酢酸のようなカルボン酸で処理することによって行うことができる。
【００８２】
好ましい中間体は：
実施例Ｈ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノン：塩酸塩
実施例Ｉ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン：塩酸塩
実施例Ｊ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−エチル−フェニル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｋ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｌ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−クロロ−フェニル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｍ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｎ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｏ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｐ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｑ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｒ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｓ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン：塩酸塩
実施例Ｔ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−２−イル−メタノン：塩酸塩
実施例Ｕ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−４−イル−メタノン：塩酸塩
実施例Ｖ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−クロロ−フェニル）−メタノン：塩酸塩
実施例Ｙ
｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝カルバミン酸３級ブチルエステル
実施例Ｚ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−イル〕−ｏ−トリル−メタノン：塩酸塩
実施例ＡＣ
｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝カルバミン酸３級ブチルエステル
実施例ＡＤ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン：塩酸塩
【００８３】
また、本発明の目的は、ＮＰＹ受容体に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用の医薬を製造するための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物である。
【００８４】
同様に、本発明の目的は、上記式Ｉの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００８５】
本発明の目的はまた、医薬の製造のため、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物の使用である。
【００８６】
本発明の好ましい目的は、肥満の処置用の医薬を製造するための前述の化合物の使用である。
【００８７】
本発明のさらなる目的は、記載された工程の１つに従って製造される化合物を包含する。
【００８８】
本発明のさらなる目的は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防及び治療方法であって、そのために有効量の上記化合物を投与する方法である。
【００８９】
特に好ましいのは、肥満の処置方法であって、そのために有効量の上記化合物を投与する方法である。
【００９０】
本発明のさらなる態様に従って、治療上有効量の式Ｉの化合物と治療上有効量のリパーゼ阻害剤とをヒトに投与することを含む、肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満の処置方法が提供され、特に好ましくはリパーゼ阻害剤はオルリスタットである。また、本発明の対象は、投与が、同時である、別々である又は連続している言及された方法である。
【００９１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、リパーゼ阻害剤でも処置を受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用であり、特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである。
【００９２】
式Ｉの化合物を製造するための好ましい方法は、
【００９３】
式（II）の化合物：
【００９４】
【化１３】
2005526732.tif 000012
を式（III）の化合物
【００９５】
【化１４】
2005526732.tif 000013
【００９６】
の存在下で反応（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ｍ、及びｎは、前記と同義であり、Ｘは、例えば、クロロ又はブロモを意味する）させることを含む。
【００９７】
治療上有効な物質として使用するための上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００９８】
また、本発明の目的は、ＮＰＹ受容体に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用の医薬を製造するための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物である。
【００９９】
同様に、本発明の目的は、上記式Ｉの化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。好ましいのは、治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含むこの組成物である。特に好ましいのは、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである上記組成物である。
【０１００】
本発明の目的はまた医薬の製造のための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物の使用である。
【０１０１】
本発明のさらなる目的は、記載された工程の１つに従って製造される化合物を含む。
【０１０２】
本発明のさらなる目的は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害及び肥満の治療及び予防方法であって、そのために有効量の上記化合物を投与する方法である。
【０１０３】
本発明のさらなる態様に従って、治療上有効量の式Ｉの化合物と治療上有効量のリパーゼ阻害剤とをヒトに投与することを含む、肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満を処置する方法が提供され、特に好ましくはリパーゼ阻害剤はオルリスタットである。また、本発明の対象は、投与が同時、分離又は連続している、上記の方法である。
【０１０４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、リパーゼ阻害剤でも処置を受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用であり、特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである。
【０１０５】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５受容体のｃＤＮＡのクローニング
公開されている配列に基づいて設計した特異的プライマー及びＰｆｕＤＮＡポリメラーゼを用いて、マウスの脳ｃＤＮＡから、マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体をコードする完全長のｃＤＮＡを増幅した。ＥｃｏＲＩ及びＸｈｏＩの制限部位を用いて、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＮＡ３に増幅生成物をサブクローニングした。陽性クローンでの配列決定を行い、公開されている配列をコードするクローンを１つ選択して安定な細胞クローンを作製した。
【０１０６】
安定な遺伝子移入
製造元の指示に従って、リポフェクタミン試薬（ギブコＢＲＬ）を用いて、ｍＮＰＹ５のＤＮＡ１０mgをヒト胎児性腎細胞２９３（ＨＥＫ２９３）に遺伝子移入した。遺伝子移入の２日後、ジェネティシン選抜（１mg/mL）を開始し、数個の安定なクローンを単離した。クローン１つを薬理学的な性状分析にさらに使用した。
【０１０７】
放射性リガンド競合結合
低張のトリス緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、１mM  ＭｇＣｌ2）中にて３サイクルの凍結／融解によって組換えマウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体を発現しているヒト胎児性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を破壊し、ホモジネートして、７２，０００×ｇにて１５分間遠心した。２５mMのＭｇＣｌ2及び２５０mMのスクロース、０．１mMのフェニルメチルスルフホニルフルオリド及び０．１mMの１，１０−フェナントロリンを含有する７５mM、ｐＨ７．４のトリス緩衝液で２回ペレットを洗浄し、同じ緩衝液に再浮遊し、小分けして−８０℃で保存した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として用いて、ローリー法に従ってタンパク質を測定した。
【０１０８】
２５mMのヘペス緩衝液２５０μL（ｐＨ７．４、２．５mMのＣａＣｌ2、１mMのＭｇＣｌ2、１％のウシ血清アルブミン、及びタンパク質５μgを含有する０．０１％ＮａＮ3、１００pMの〔125Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、並びに大量の非標識試験化合物を含有するＤＭＳＯ１０μL）において、放射性リガンド競合結合アッセイを行った。２２℃で１時間インキュベートした後、ガラス繊維フィルター上でのろ過によって結合したリガンドと遊離のリガンドを分離する。１μMの非標識ＰＹＹの存在下で非特異的な結合を評価する。総結合と非特異的結合との差異として、特異的結合を定義する。ＩＣ50値は、〔125−Ｉ〕標識した神経ペプチドＹの結合の５０％を置換する拮抗剤の濃度として定義する。結合データのロジット／ログ変換をした後、線形回帰分析によってそれを決定する。
【０１０９】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として用いた前述の試験で得られた結果を以下の表に示す
【０１１０】
【表１】
2005526732.tif 000014
【０１１１】
上記の化合物は１０００nMより小さいＩＣ50を有し；さらに好ましい化合物は１００nMより小さいＩＣ50を有する。最も好ましい化合物は１０nMより小さいＩＣ50を有する。これらの結果は前述の試験を用いて得られた。
【０１１２】
式Ｉの化合物並びにその薬学上使用可能な塩、溶媒和物及びエステルを医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として使用することができる。内科的に、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、スプレー式点鼻薬の形態で）又は経直腸的に（例えば、坐薬の形態で）、医薬製剤を投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的にも、例えば、筋肉内に又は静脈内に（例えば、注射液の形態で）達成することもできる。
【０１１３】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学上不活性な無機又は有機の補助剤と共に、式Ｉの化合物並びにその薬学上使用されうる塩、溶媒和物及びエステルを加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。
【０１１４】
軟ゼラチンカプセル剤の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質及び液体ポリオール等である。
【０１１５】
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１１６】
注射液にとって好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１１７】
坐薬に好適な補助剤は、例えば、天然の又は硬化した油、ワックス、脂肪、半固形又は液体のポリオール等である。
【０１１８】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、溶解剤、粘度増強物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、さらに、そのほかの治療上有益な物質を含有することができる。
【０１１９】
本発明に従って、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全ならびに、特に摂食障害及び肥満を予防及び治療するために、式Ｉの化合物並びにその薬学上使用されうる塩、溶媒和物及びエステルを使用することができる。広い境界において投与量を変えることができ、当然、各特別な症例における個々の要件に投与量を合わせる。一般に、経口投与の場合、例えば、同一量から成る好ましくは１〜３の個別用量に分けた、一日当たりの投与量、体重１kg当たり約０．１〜２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）を適当であるとすべきである。しかしながら、指示されることが明らかである場合、上で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
【０１２０】
限定する特徴を有さない実施例によって、以下、本発明を説明する。
【０１２１】
実施例
実施例Ａ
（３−チオウレイド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１２２】
【化１５】
2005526732.tif 000015
【０１２３】
ＴＨＦ  ２０ml中の（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２ｇ（１１．４７mmol）の溶液を、イソチオシアン酸ベンゾイル１．６２ml（１１．４７mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣をメタノール５０mlに懸濁し、水５０ml中のＫ2ＣＯ3  ４．８ｇ（３４．４mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、標記化合物１．４８ｇ（７４％）を得た。
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=7.57 (s, br, 2H, NH2), 6.93 (s, br, 1H, NH), 6.80 (s, br, 1H, NH), 3.33 (m, 2H, CH2), 2.93 (m, 2H, CH2), 1.54 (m, 2H, CH2), 1.37 (s, 9H, CH3)。
MS (m/e): 234.3 (MH, 100%)
【０１２４】
実施例Ｂ
（５−チオウレイド−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１２５】
【化１６】
2005526732.tif 000016
【０１２６】
標記化合物は、実施例Ａに記載の手順に従って、（５−アミノ−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した（ＭＳ（ｍ/ｅ）：２６２．４（ＭＨ+，１００％））。 
【０１２７】
実施例Ｃ
〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１２８】
【化１７】
2005526732.tif 000017
【０１２９】
（３−チオウレイド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４８ｇ（６．３５mmol）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール１５mlの混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １／１で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．６５ｇ（９０％）を得た。
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.68 (s, 1H, CH), 8.63 (s, br, 1H, NH), 6.77 (s, br, 1H, NH), 3.44 (m, 2H, CH2), 3.11 (s, 3H, CH3), 2.97 (s, 3H, CH3), 2.87 (m, 2H, CH2), 1.57 (t, J=5.1 Hz, 2H, CH2), 1.37 (s, 9H, CH3)。
MS (m/e): 289.3 (MH, 100%)
【０１３０】
実施例Ｄ
〔５−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ペンチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１３１】
【化１８】
2005526732.tif 000018
【０１３２】
標記化合物は、実施例Ｃに記載の手順に従って、（５−チオウレイド−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、収率５４％で合成した。 
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.68 (s, 1H, CH), 8.66 (s, br, 1H, NH), 6.75 (s, br, 1H, NH), 3.45 (m, 2H, CH2), 3.11 (s, 3H, CH3), 2.97 (s, 3H, CH3), 2.90 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 2H, CH2), 1.20 (m, 2H, CH2), 1.36 (s, 9H, CH3)。
MS (m/e): 317.4 (MH, 100%)
【０１３３】
実施例Ｅ
２−ブロモ−１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン二臭化水素酸塩
【０１３４】
【化１９】
2005526732.tif 000019
【０１３５】
ＨＢｒ（３３％）２１ml及びメタノール７ml中の１−ピラジン−２イル−エタノン５．４ｇ（４０mmol）の溶液を、臭素２．０５ml（４０mmol）で処理し、６０℃で７時間加熱した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル／ジエチルエーテル  １／１で洗浄し、乾燥させて、標記化合物８．３ｇ（５５％）を灰色の固体として得た。 
1-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.78 (d, J=2 Hz, 1H, H-5), 8.66 ((d, J=2 Hz, 1H, H-6), 5.01 (s, 2H, CH2), 2.75 (s, 3H, CH3)。
MS (m/e): 215.0 (M+H, 100%)。
【０１３６】
実施例Ｆ
２−ブロモ−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン臭化水素酸塩
【０１３７】
【化２０】
2005526732.tif 000020
【０１３８】
標記化合物は、実施例Ｅ、１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン及びＨＢｒ／臭素に従って、収率８５％で灰色の固体として合成した。 ＭＳ（ｍ/ｅ）：２１４．０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３９】
実施例Ｇ
２−ブロモ−１−（２−エチル−フェニル）−エタノン
【０１４０】
【化２１】
2005526732.tif 000021
【０１４１】
ＴＨＦ  １２０ml中のジブロモエタン１５．２ｇ（８８mmol）の溶液に、−７５℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡの２M溶液４４ml（８８mmol）を加え、続いてＴＨＦ  ８０ml中のエチル安息香酸メチルエステル６．５７ｇ（４０mmol）を加えた。ｎ−ヘキサン中の１．６Mｎ−ブチルリチウム溶液３７．５mlを加え、３０分後、混合物を、ＨＣｌ（３７％）３５mlにより−６５℃未満で注意深く処理した。混合物を水及びＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン  １：９で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物３．８ｇ（４１％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ（ｍ/ｅ）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１４２】
実施例２５
｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１４３】
【化２２】
2005526732.tif 000022
【０１４４】
エタノール２０ml中の２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）６１３mg（２．９mmol）、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル６９１mg（２．４mmol）及びＮＥｔ3  １ml（７．２mmol）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １／１で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物（ＭＳ（ｍ/ｅ）：３７５．９（ＭＨ+，１００％））６９３mg（７７％）を得た。 
【０１４５】
実施例２６
｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１４６】
【化２３】
2005526732.tif 000023
【０１４７】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェナシルブロミド（市販品）から合成した。 ＭＳ（ｍ/ｅ）：３９５．８（ＭＨ+，１００％）。
【０１４８】
実施例２７
｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１４９】
【化２４】
2005526732.tif 000024
【０１５０】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−エチルフェナシルブロミドから合成した。 ＭＳ（ｍ/ｅ）：３８９．９（ＭＨ+，１００％）。
【０１５１】
実施例２８
｛３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１５２】
【化２５】
2005526732.tif 000025
【０１５３】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−トリフルオロメチルフェナシルブロミド（文献：ＥＰ４３２０４０）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４２９．９（ＭＨ+，１００％）。 
【０１５４】
実施例Ｈ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノン；塩酸塩
【０１５５】
【化２６】
2005526732.tif 000026
【０１５６】
ＥｔＯＨ  ２０ml中の〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５ｇ（１．７３mmol）、臭化フェナシル（市販品）０．４４８ｇ（２．２５mmol）及びＮＥｔ3  ０．７２３ml（５．２mmol）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ溶液３mlを加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物０．５０５ｇ（８１％）を得た。
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (s, br, 1H, NH), 8.04 (s, br, 2H, NH2), 7.60 (m, 6H, Ph/チアゾール), 3.43 (m, 2H, CH2),2.85 (m, 2H, CH2), 1.85 (m, 2H, CH2)。
MS (m/e): 262.2 (MH, 100%)
【０１５７】
実施例Ｉ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０１５８】
【化２７】
2005526732.tif 000027
【０１５９】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７６．３（ＭＨ+，１００％）。
【０１６０】
実施例Ｊ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−エチル−フェニル）−メタノン；塩酸塩
【０１６１】
【化２８】
2005526732.tif 000028
【０１６２】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−エチルフェナシルブロミドから合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２９０．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０１６３】
実施例Ｋ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン；塩酸塩
【０１６４】
【化２９】
2005526732.tif 000029
【０１６５】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−フルオロ−フェナシルブロミド（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２８０．３（ＭＨ+，１００％）。
【０１６６】
実施例Ｌ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；塩酸塩
【０１６７】
【化３０】
2005526732.tif 000030
【０１６８】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−フェナシルブロミド（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２９６．４（ＭＨ+，１００％）。 
【０１６９】
実施例Ｍ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；塩酸塩
【０１７０】
【化３１】
2005526732.tif 000031
【０１７１】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−トリフルオロメチル−フェナシルブロミド（文献：ＥＰ４３２０４０）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３３０．４（ＭＨ+，１００％）。 
【０１７２】
実施例Ｎ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
【０１７３】
【化３２】
2005526732.tif 000032
【０１７４】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノンから合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７７．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０１７５】
実施例Ｏ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；塩酸塩
【０１７６】
【化３３】
2005526732.tif 000033
【０１７７】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（文献：ＷＯ９９３５１３０）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７７．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０１７８】
実施例Ｐ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
【０１７９】
【化３４】
2005526732.tif 000034
【０１８０】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（文献：J. Heterocycl. Chem. 1978,15, 217）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７７．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０１８１】
実施例Ｑ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；塩酸塩
【０１８２】
【化３５】
2005526732.tif 000035
【０１８３】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノンから合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７８．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０１８４】
実施例Ｒ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；塩酸塩
【０１８５】
【化３６】
2005526732.tif 000036
【０１８６】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エタノン（文献：ＥＰ４３２０４０）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２８２．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０１８７】
実施例Ｓ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−２−イル−メタノン；塩酸塩
【０１８８】
【化３７】
2005526732.tif 000037
【０１８９】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２６３．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０１９０】
実施例Ｚ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−３−イル−メタノン；塩酸塩
【０１９１】
【化３８】
2005526732.tif 000038
【０１９２】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２６３．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０１９３】
実施例Ｕ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−４−イル−メタノン；塩酸塩
【０１９４】
【化３９】
2005526732.tif 000039
【０１９５】
標記化合物は、実施例Ｈに記載の手順に従って、〔３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−１−エタノン臭化水素酸（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２６３．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０１９６】
実施例Ｖ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０１９７】
【化４０】
2005526732.tif 000040
【０１９８】
エタノール８ml中の〔５−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ペンチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル３９６mg（１．２５mmol）、２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）３８８mg（１．８２mmol）及びＮＥｔ3  ０．７mlの混合物を１００℃で１６時間加熱した。蒸発乾固した後、残渣をジオキサン６mlに取り、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ  ３mlで処理し、室温で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣をジエチルエーテルに取り、沈殿物を濾取し、乾燥させて、標記化合物３２０mg（７５％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３０４．５（ＭＨ+，１００％）。 
【０１９９】
実施例Ｗ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−２−イル−メタノン；塩酸塩
【０２００】
【化４１】
2005526732.tif 000041
【０２０１】
標記化合物は、実施例Ｖに記載の手順に従って、〔５−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ペンチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２９１．４（ＭＨ+，１００％）。
【０２０２】
実施例Ｘ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ピリジン−４−イル−メタノン；塩酸塩
【０２０３】
【化４２】
2005526732.tif 000042
【０２０４】
標記化合物は、実施例Ｖに記載の手順に従って、〔５−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ペンチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２９１．３（ＭＨ+，１００％）。
【０２０５】
実施例Ｙ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；塩酸塩
【０２０６】
【化４３】
2005526732.tif 000043
【０２０７】
標記化合物は、実施例Ｖに記載の手順に従って、〔５−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ペンチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３２４．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０２０８】
実施例７
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０２０９】
【化４４】
2005526732.tif 000044
【０２１０】
メタノール１ml中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン塩酸塩３１．１mg（０．１mmol）と、ＤＣＭ  １ml及びＮＥｔ3  ０．１５ml中のチオフェン−２−スルホニルクロリド１８．２mg（０．１mmol）との混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をＭｅＯＨ／ギ酸  １／１  １．５mlに取り、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１１．４mg（２７％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３８６．３（（Ｍ−Ｈ），１００％）。
【０２１１】
実施例７に記載の手順に従って、更なるスルホンアミドを、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）〕−チアゾリル−又は〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）〕−チアゾリル誘導体及び塩化スルホニルから合成した。結果を表１に示し、それには、実施例１から実施例２４、実施例１１９から実施例１２３、実施例１４２から実施例１７１及び実施例１８０から実施例２３３が含まれる。
【０２１２】
実施例３１
ペンタン酸〔３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−プロピル〕−アミド
【０２１３】
【化４５】
2005526732.tif 000045
【０２１４】
メタノール１ml及びＤＣＭ  ０．５ml中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニルメタノン塩酸塩１１．９mg（０．０４mmol）、塩化ペンタノイル５．８mg（０．０４８mmol）及びＮＥｔ3  ３９ul（０．２８mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をＭｅＯＨ／ギ酸  １／１  １．５mlに取り、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物６mg（４３％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３４５．５（ＭＨ+，１００％）。
【０２１５】
実施例３１に記載の手順に従って、更なるアミドを、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）〕−チアゾリル−誘導体及び酸塩化物から合成した。結果を表１に示し、それには実施例２９から実施例８８が含まれる。
【０２１６】
実施例９８
１−（２−メトキシ−フェニル）−３−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−尿素
【０２１７】
【化４６】
2005526732.tif 000046
【０２１８】
メタノール１ml中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン塩酸塩１２．５mg（０．０４mmol）、２−メトキシフェニルイソシアナート７．６mg（０．０５mmol）及びＮＥｔ3  ３９ulの混合物を、室温で１６時間撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をＭｅＯＨ／ギ酸  １／１  １．５mlに取り、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物７．９mg（４７％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４２４．３（Ｍ+，１００％）。 
【０２１９】
実施例９８の合成で記載された手順に従って、更なる尿素を、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）〕−チアゾリル−誘導体及びイソシアナートから合成した。結果を表１に示し、それには実施例８９から実施例１１８が含まれる。
【０２２０】
実施例Ｚ
１−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジオン
【０２２１】
【化４７】
2005526732.tif 000047
【０２２２】
ＤＣＭ  ２００ml中の１−ｏ−トリル−プロパン−２−オン７ｇ（４７．２３mmol）、クロロクロム酸ピリジニウム３０．５ｇ（０．１４１mol）及びピリジン１１．２ｇ（０．１４１mol）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物をシリカのパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル及びヘキサン  １：４で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１．１７８ｇ（１５％）を得た。 
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 d, J=6 Hz, 1H, フェニル), 7.52 (d, J=6 Hz, 1H, フェニル), 7.38 (d, J=6 Hz, 2H, フェニル), 2.52 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3)。
MS (m/e): 162 (M+, 100%)
【０２２３】
実施例ＡＡ
３−ブロモ−１−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジオン
【０２２４】
【化４８】
2005526732.tif 000048
【０２２５】
ＣＨＣｌ3  ３０ml及び酢酸０．５３ml中の１−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジオン３ｇ（１８．４９mmol）及び臭素１．０５ml（２０．３４mmol）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、標記化合物４．３５ｇ（９８％）を得た。 
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ =7.60 (m, 4H, フェニル), 2.52 (s, 2H, CH2), 2.51 (s, 3H, CH3)。
MS (m/e): 234.3 (MH+, 100%)
【０２２６】
実施例ＡＢ
｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２２７】
【化４９】
2005526732.tif 000049
【０２２８】
メタノール１００ml中の３−ブロモ−１−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジオン２．５５ｇ（８．１mmol）、（３−チオウレイド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．９ｇ（８．１mmol）及びＮＥｔ3  ５．６６ml（４０．６mmol）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物２．１７ｇ（７１％）を暗赤色の油状物として得た。
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (s, br, 1H, NH), 7.38-7.27 (m, 5H, フェニル/チアゾール), 6.84 (s, br, 1H, NH), 3.19 (m, 2H, CH2), 2.97 (m, 2H, CH2), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.65 (m, 2H, CH2), 1.37 (s, 9H, CH3)。
MS (m/e): 376.5 (MH+, 100%)
【０２２９】
実施例ＡＣ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０２３０】
【化５０】
2005526732.tif 000050
【０２３１】
｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．１７ｇ（５．８mmol）、ジオキサン中４N  ＨＣｌ  ３０ml及びエタノール２０mlの混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、標記化合物１．８ｇ（定量）を得た。 
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, br, 2H, NH2), 7.45-7.35 (m, 5H, フェニル/チアゾール), 6.0 (s, br, 1H, NH), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.86 (m, 2H, CH2), 2.29 (s, 3H, CH3), 1.91 (t, J=6 Hz, 2H, CH2)。
MS (m/e): 276.3 (MH+, 100%)
【０２３２】
実施例１３８
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０２３３】
【化５１】
2005526732.tif 000051
【０２３４】
メタノール１ml中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−イル〕−ｏ−トリル−メタノン塩酸塩１５．６mg（０．５mmol）の溶液を、ジオキサン０．１３ml及びＮＥｔ3  ３４．７ul中のチオフェン−２−スルホニルクロリド１１．９mg（０．６５mmol）で処理した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ギ酸０．５mlを加えた後、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物６．２mg（２９％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４２２．３（ＭＨ+，１００％）。
【０２３５】
実施例１３８の合成で記載された手順に従って、更なるスルホンアミドをチアゾール誘導体及び塩化スルホニルから合成した。結果を表１に示し、それには実施例１３２から実施例１４１が含まれる。
【０２３６】
実施例１３８の合成で記載された手順に従って、アミドをチアゾール誘導体及び酸塩化物から、温度を室温に調整して合成した。結果を表１に示し、それには実施例１２６から実施例１２９が含まれる。
【０２３７】
実施例１３８の合成で記載された手順に従って、尿素をチアゾール誘導体及びイソシアナートから、温度を室温に調整して合成した。結果を表１に示し、それには実施例１３０及び実施例１３１が含まれる。
【０２３８】
実施例ＡＤ
（５−イソチオシアナト−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２３９】
【化５２】
2005526732.tif 000052
【０２４０】
ＴＨＦ  ４０ml中の（５−アミノ−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２ｇ（９．９mmol）の溶液に、０℃で、ＣＳ2  ８９６μl（１４．８３mmol）を加え、室温で１４時間撹拌した。シアナミド６２３mg（１４．８３mmol）及び４滴のＮＥｔ3を加え、混合物を４℃で３時間加熱した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去した後、残渣を、酢酸エチル／シクロヘキサン  １：１で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物２．２４ｇ（９３％）を得た。
1-H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 4.58 (s, br, 1H, NH), 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H, NCH2), 3.13 (dd, J1=6.5 Hz, J2=4 Hz, 2H, NHCH2), 1.74 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 4H, CH2), 1.44 (s, 9H, CH3)。
MS (m/e): 262.3 (M+NH4, 100%)
【０２４１】
実施例ＡＥ
｛５−〔３−（１−アミノ−エチリデン）−チオウレイド〕−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２４２】
【化５３】
2005526732.tif 000053
【０２４３】
１N  ＮａＯＨ  １ml中の（５−イソチオシアナト−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２４５mg（１mmol）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ  ２ml中のアセチジン塩酸塩９４．５mg（１mmol）により処理し、０℃で５時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル１５mlで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物２９７mg（９８％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３０３．４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 
【０２４４】
実施例ＡＦ
｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２４５】
【化５４】
2005526732.tif 000054
【０２４６】
エタノール５ml中の｛５−〔３−（１−アミノ−エチリデン）−チオウレイド〕−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル２９０mg（０．９６mmol）の溶液に、ｏ−メチルフェナシルブロミド２１３mg（１mmol）及びＮＥｔ3  １３９μlを加え、室温で５時間撹拌した。その後、混合物を、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣに直接付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１８０mg（４５％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２４７】
実施例ＡＧ
〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン塩酸塩
【０２４８】
【化５５】
2005526732.tif 000055
【０２４９】
ジオキサン２ml中の｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１７０mg（０．４mmol）の溶液を、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ  １mlで処理し、室温で５時間反応させた。混合物を減圧下で蒸発させて、標記化合物１４３mg（９９％）を得た。
1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (s, br, 1H, NH), 7.75 (m, 2H, H-3/H-6), 7.30 (m, 2H, H-4/H-5),4.80 (s, br, 2H, NH2), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 1H, NCH2), 3.23 (m, 1H, NCH2), 2.74 (m, 2H, NCH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.54 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2)。
MS (m/e): 318.4 (M+H, 100%)
【０２５０】
実施例１７２
Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンズルホンアミド
【０２５１】
【化５６】
2005526732.tif 000056
【０２５２】
エタノール１ml中の〔２−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン塩酸塩１８mg（０．０５mmol）の溶液を、ベンゼンスルホニルクロリド１０．６mg（０．０６mmol）及びＮＥｔ3  ２１mlで処理した。混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１２．６mg（５５％）を得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４５８．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 
【０２５３】
実施例ＡＨ
（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２５４】
【化５７】
2005526732.tif 000057
【０２５５】
標記化合物は、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。この化合物は、文献：ＷＯ０１２１６２３Ａ１に記載されている。 
【０２５６】
実施例ＡＩ
〔２−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２５７】
【化５８】
2005526732.tif 000058
【０２５８】
標記化合物は、実施例Ｃに記載の手順に従って、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、収率５１％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７５．４（ＭＨ+，１００％）。
【０２５９】
実施例ＡＪ
｛２−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２６０】
【化５９】
2005526732.tif 000059
【０２６１】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔２−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）から収率７５％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３６２．１（ＭＨ+，１００％）。 
【０２６２】
実施例ＡＫ
〔２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０２６３】
【化６０】
2005526732.tif 000060
【０２６４】
標記化合物は、実施例ＡＣに記載の手順に従って、｛２−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから定量収率で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２６１．７（ＭＨ+，１００％）。
【０２６５】
実施例ＡＬ
（４−チオウレイド−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２６６】
【化６１】
2005526732.tif 000061
【０２６７】
標記化合物は、（４−アミノ−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。この化合物は、文献：ＷＯ０１０２３７９Ａ１に記載されている。 
【０２６８】
実施例ＡＭ
〔４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ブチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２６９】
【化６２】
2005526732.tif 000062
【０２７０】
標記化合物は、実施例Ｃに記載の手順に従って、（４−チオウレイド−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、収率７６％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３０３．３（ＭＨ+，１００％）。
【０２７１】
実施例ＡＮ
｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２７２】
【化６３】
2005526732.tif 000063
【０２７３】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ブチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）から収率６９％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３９０．２（ＭＨ+，１００％）。 
【０２７４】
実施例ＡＯ
〔２−（４−アミノ−ブチルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０２７５】
【化６４】
2005526732.tif 000064
【０２７６】
標記化合物は、実施例ＡＣに記載の手順に従って、｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから定量収率で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２８９．７（ＭＨ+，１００％）。 
【０２７７】
実施例ＡＰ
メチル−（４−チオウレイド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２７８】
【化６５】
2005526732.tif 000065
【０２７９】
標記化合物は、実施例Ａに記載の手順に従って、（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した（ＭＳ（ｍ/ｅ）：２３４．３（ＭＨ+，１００％））。 
【０２８０】
実施例ＡＱ
〔４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−プロピル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８１】
【化６６】
2005526732.tif 000066
【０２８２】
標記化合物は、実施例Ｃに記載の手順に従って、メチル−（４−チオウレイド−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、収率３９％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３２８．９（ＭＨ+，１００％）。
【０２８３】
実施例ＡＲ
メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８４】
【化６７】
2005526732.tif 000067
【０２８５】
標記化合物は、実施例２５に記載の手順に従って、〔４−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ブチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−メチルフェナシルブロミド（文献：ＷＯ９９０７６６６）から収率７８％で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３９０．３（ＭＨ+，１００％）。 
【０２８６】
実施例ＡＳ
〔２−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；塩酸塩
【０２８７】
【化６８】
2005526732.tif 000068
【０２８８】
標記化合物は、実施例ＡＣに記載の手順に従って、メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから定量収率で合成した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２８９．１（ＭＨ+，１００％）。 
【０２８９】
実施例ＡＴ
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン
【０２９０】
【化６９】
2005526732.tif 000069
【０２９１】
｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル３３９mgを、ジオキサン中の２５％塩酸水溶液の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、冷蔵庫で一晩保持した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）に注いだ。有機物をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物を黄色の泡状物（２５４mg）として得て、それを更に精製しないで使用した。 
【０２９２】
実施例ＡＵ
Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−Ｎ′−（１，１−ジメチルエチル）−スルファミド
【０２９３】
【化７０】
2005526732.tif 000070
【０２９４】
｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル９００mgをジエチルエーテルに溶解し、エーテル中の塩化水素を撹拌しながら滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機物をジクロロメタン（３×２５ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノンを黄色のガム（５７９mg、８８％）として得た。ヘキサン（２ml）中のtert−ブタノール０．２２mlの溶液を、ヘキサン（５ml）中のイソシアン酸クロロスルホニル０．２mlの撹拌した溶液に注意深く加えた。得られた白色の沈殿物が溶解するまで（１．５時間）撹拌し、混合物を−７８℃に冷却し、その後、ジクロロメタン中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及びトリエチルアミン０．４mlの溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、黄色の混合物を室温にし、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機物を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、２：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２４１mg、２４％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４０９．３（Ｍ−Ｈ，１００％）。 
【０２９５】
実施例ＡＶ
Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アセトアミド
【０２９６】
【化７１】
2005526732.tif 000071
【０２９７】
２５％塩酸水溶液を、２−プロパノール中のＲＯ４３８６６７７−０００の溶液に滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、週末にかけて冷蔵庫で保持した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。酢酸エチル（４０ml）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）を加えて、塩酸塩をクエンチした。水相をジクロロメタン（５×７５ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物は、黄色の油状物としての標記化合物のみであり、それを放置して凝固させた。酢酸エチル、ジクロロメタン及びヘキサンの混合物から再結晶させて、純粋な生成物を明黄色の固体（２７５mg、１３％）として得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２９８】
実施例ＡＷ
４−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０２９９】
【化７２】
2005526732.tif 000072
【０３００】
〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノンをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン及びトルエン−４−スルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１M  ｐＨ４リン酸緩衝剤（５ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。混合物をカラムに適用するために少量のジクロロメタンを使用して、油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１３：７  ヘキサン／アセトンの溶離剤）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４２８．３（Ｍ−Ｈ，１００％）。 
【０３０１】
実施例ＡＸ
エタンスルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３０２】
【化７３】
2005526732.tif 000073
【０３０３】
標記化合物は、実施例ＡＷに記載の手順に従って、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及び塩化エタンスルホニルから製造した。生成物をオフホワイトの固体として単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３０４】
実施例ＡＹ
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３０５】
【化７４】
2005526732.tif 000074
【０３０６】
標記化合物は、実施例ＡＷに記載の手順に従って、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及び２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドから製造した。生成物を橙色のガムとして単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 
【０３０７】
実施例ＡＺ
メタンスルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３０８】
【化７５】
2005526732.tif 000075
【０３０９】
標記化合物は、実施例ＡＷに記載の手順に従って、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及び塩化メタンスルホニルから製造した。生成物を橙色のガムとして単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３５２．２（Ｍ−Ｈ，１００％）。
【０３１０】
実施例ＢＡ
プロパン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３１１】
【化７６】
2005526732.tif 000076
【０３１２】
標記化合物は、実施例ＡＷに記載の手順に従って、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及び２−プロパンスルホニルクロリドから製造した。生成物を橙色のガムとして単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：３８０．２（Ｍ−Ｈ，１００％）。
【０３１３】
実施例ＢＢ
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３１４】
【化７７】
2005526732.tif 000077
【０３１５】
標記化合物は、実施例ＡＷに記載の手順に従って、〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから製造した。生成物をオフホワイトのガムとして単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４６４．１（Ｍ−Ｈ，１００％）。 
【０３１６】
実施例ＢＣ
１，１−ジメチルエチル｛｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピルアミノ｝スルホニル｝−カルバマート
【０３１７】
【化７８】
2005526732.tif 000078
【０３１８】
ジクロロメタン中の〔２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン４３mgの溶液に、４−（ジメチルアミノ）−１−〔〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−ピリジニウム（Organic Letters, 2001,3, 2241）４９mgを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物をカラムに適用するために少量のジクロロメタンを使用して、固体残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、７：３  ヘキサン／アセトンの溶離剤）により精製した。生成物をオフホワイトの固体（２８mg、４０％）として単離した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４５３．２（Ｍ−Ｈ，１００％）。 
【０３１９】
実施例ＢＤ
｛３−〔３−（１−アミノ−エチリデン）−チオウレイド〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２０】
【化７９】
2005526732.tif 000079
【０３２１】
標記化合物は、実施例ＡＥに記載の手順に従って、（３−イソチオシアナトプロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びアセトアミジン塩酸塩から、無色のガム（定量収率）として調製した。ＭＳ（ｍ/ｅ）：２７５．２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３２２】
実施例ＢＥ
｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２３】
【化８０】
2005526732.tif 000080
【０３２４】
｛３−〔３−（１−アミノ−エチリデン）−チオウレイド〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６０ｇ及び２−ブロモ−１−（２−エチル−フェニル）−エタノン（実施例Ｇ）０．５４ｇの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン０．３３mlを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（４３５mg）を淡黄色の固体（４９％）として得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４０４．５（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 
【０３２５】
実施例ＢＦ
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３２６】
【化８１】
2005526732.tif 000081
【０３２７】
｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル８８mgをジオキサンに溶解し、２５％塩酸水溶液０．１５mlを滴加した。混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固した。トルエンを加え、混合物を蒸発乾固し、真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタンに取り、ナフタレン−１−スルホニルクロリド５０mg及びトリエチルアミン０．１４mlを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（７７mg、７１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 
【０３２８】
実施例ＢＧ
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド
【０３２９】
【化８２】
2005526732.tif 000082
【０３３０】
標記化合物は、実施例ＢＦに従って、｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びチオフェン−２−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの油状物、５５％。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４４８．１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３３１】
実施例ＢＨ
Ｎ−｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝―２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３３２】
【化８３】
2005526732.tif 000083
【０３３３】
標記化合物は、実施例ＸＸに従って、｛３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の油状物、６７％。ＭＳ（ｍ/ｅ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３３４】
実施例１７２に従って、更なるスルホンアミド誘導体を、対応するアミノチアゾール誘導体及び塩化スルホニルから合成した。結果を表にまとめ、それには実施例１７２〜１７９が含まれる。
【０３３５】
【表２】
2005526732.tif 000084
2005526732.tif 000085
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2005526732.tif 000114
2005526732.tif 000115
【０３３６】
例Ａ
式Ｉの化合物は、活性成分として、下記の成分の錠剤を製造するために、それ自体既知の方法により使用することができる。
１錠につき
活性成分                              ２００mg
微晶質セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０３３７】
例Ｂ
式Ｉの化合物は、活性成分として、下記の成分のカプセル剤を製造するために、それ自体既知の方法により使用することができる。 
１カプセルにつき
活性成分                              １００mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
乳糖                                    ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg 
【０３３８】
例Ｃ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造できる。 
【０３３９】
【表３】
2005526732.tif 000116
【０３４０】
例Ｄ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【０３４１】
【表４】
2005526732.tif 000117
【０３４２】
例Ｅ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
【０３４３】
【表５】
2005526732.tif 000118
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月28日(2004.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物ならびに薬学上許容されうるその塩及びエステル：
【化１】
2005526732.tif 000122
（式中、Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ6は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは、２〜６であり；ｍは、ゼロ〜２である）。
【請求項２】
Ｒ2が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びニトロから独立して選択される１〜３個の置換基によって双方とも場合により置換されるチオフェニル又はフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、ピリジニル、フェニル、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが３〜５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍがゼロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛５−〔４−メチル−５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ペンチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ブチル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−プロピル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式II：
【化２】
2005526732.tif 000123
の化合物を、式III：
【化３】
2005526732.tif 000124
の化合物の存在下で反応（ここで、Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、Ｘは、クロロ又はブロモを意味する）させること
を含む方法。
【請求項１６】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＮＰＹ受容体に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
肥満の処置のための請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１５に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の治療及び予防用の、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肥満の処置用の請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
治療上有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである請求項２６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005526732.tif 000125
2005526732.tif 000126
2005526732.tif 000127
2005526732.tif 000128