(57)【要約】アドレナリン作動性アルファ刺激活性を有するアリールアゾ−置換イミダゾールは、腹圧性尿失禁の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腹圧性尿失禁の治療用薬物の製造のための、アドレナリン作動性アルファ刺激活性を有するアリールアゾ−置換イミダゾールの使用。
【請求項２】
イミダゾールが下記式で示され、ＸがＨまたはハロゲンである、請求項１に記載の使用。
【化１】
2005500285.tif 000003
【請求項３】
イミダゾールが２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は既知の化合物の新規用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールアゾ−置換イミダゾール類は公知である。例えば、ＵＳ−Ａ−４３１５００３には、下記式の２−［（２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾール誘導体：
【化１】
2005500285.tif 000002
（式中、ＸはＨまたはハロゲン）およびその浮腫、低血圧、心不全および粘膜充血の治療における治療用途が開示されている。 Ohnishi et al, Arzneim. Forsch/Drug Research 31 (ii): 1425-1429にはそのような化合物、即ち２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールが開示されている。それは直接のアドレナリン作動性アルファ刺激に起因する交感神経模倣薬であると記載されており、Ohnishi et alはそれが降圧障害の治療に利用可能であると結論した。
【０００３】
２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールは現在、非−サブタイプ−選択的アルファ１アドレナリン受容体アゴニスト（以後、「アルファアゴニスト」と称する：Tocris catalogue 2001 of Tocris Cookson Ltd., Bristol, UK, Table 1, page 20を参照されたい）と考えられている。該化合物はこのカタログにおいて昇圧薬として記載されており（243ページ）、Tocrisから研究手段として市販されている。該化合物の選択性に関する考慮は、実験動物種を用いた公表された研究に基く。
【０００４】
アルファ１アゴニストは一般に平滑筋収縮を引き起こし、それにより例えば血管内または下部尿路内において、平滑筋の緊張が増す。アルファ１受容体は現在、アルファ１Ａ、アルファ１Ｌ（おそらく関連する受容体）、アルファ１Ｂおよびアルファ１Ｄの４つのサブタイプに分類されている。種内において、組織によって特定のアルファ１受容体サブタイプが優性であることもある。アドレナリン作動性アルファ１サブタイプの組織分布においては顕著な種依存性があることも知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
腹圧性尿失禁の臨床治療には、下部尿路の筋緊張を特異的に上昇させ、心血管系に対しては比較的効果を与えない効果的な薬剤が必要とされている。最近の研究では、臨床でこれを達成するためには、アルファ１Ｂ受容体（ヒトの血管に存在する）よりも下部尿路（ＬＵＴ）に存在するアルファ１Ａ（および１Ｌ）受容体に対して選択性を有する化合物が要求されることが示されている。非−選択的アゴニストでは、アルファ１Ｂ受容体の活性化による副作用（特に心血管）が起こり得、その結果血管の緊張が上昇し、望ましくない血圧上昇が起こってしまう。
【０００６】
上述の種間差により、化合物がヒトＬＵＴ平滑筋に対して効力を有するか、また、この効果はヒト血管に対する効果と比べて選択性を有するかを調べるために、ヒト組織を用いた研究が今日要求されている。入手可能なデータから導くことのできる結論に関する限り、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールのヒトＬＵＴ組織に対する効果は望ましくない血圧の上昇を伴うとされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
このたび、驚くべきことに、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールが所望の選択的活性を有することが見出された。即ち、それはヒトＬＵＴ組織の緊張を増加させる活性を有しつつ、ヒト動脈血管の緊張の増加に関してはあまり活性でない。これらのデータは該化合物がヒトの腹圧性尿失禁の治療に有用であることを示す。より一般的には、本発明によると、アドレナリン作動性アルファ刺激活性を有するアリールアゾ−置換イミダゾールは、腹圧性尿失禁の治療に有用である。
【０００８】
（発明の記載）
所望の活性を有する限り、あらゆるアリールアゾ−置換イミダゾールが本発明において用いることができる。そのアドレナリン作動性アルファ刺激活性は公知のアッセイによって決定でき、好ましくは少なくとも実質的にノルアドレナリンほどであればよい。この活性は好ましくは２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールの示す活性の少なくとも５０％である。
【０００９】
本発明に使用される好ましい薬剤は上記式の１または複数の構造特性を有するものである。もっとも好ましくは、該化合物は、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾール（Ｘ＝Ｃｌ）である。
【００１０】
本発明の手段によると、ヒトにおける腹圧性尿失禁は、治療、例えば管理または予防することができる。この目的のため、活性な化合物を、常套の希釈剤または担体と共にあらゆる好適な形態、例えば錠剤またはカプセル剤、あるいは徐放性製剤に製剤すればよい。活性な化合物はあらゆる好適な経路、例えば腟内経路（この目的のためにはペッサリーまたはリング装置を用いればよい）、好ましくは経口経路で投与すればよい。
【００１１】
経口使用に好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、散剤または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。好適な添加剤には、甘味料、香味料、着色料および保存料が含まれる。錠剤は、有効成分を、非毒性の許容される賦形剤、例えば、不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤、崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、アカシア）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）と混合して含む。錠剤はコーティング無しでもよく、胃腸管での分解および吸収を遅延させる公知の技術によってコーティングして長期間持続的に作用するものにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅効性材料を使用すればよい。これらもまたコーティングして徐放性の浸透圧治療錠剤にしてもよい。硬ゼラチンカプセルは、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンを含んでいてもよい。軟ゼラチンカプセルは水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油を含んでいてもよい。
【００１２】
有効成分の投与量は当業者によって簡単に決定でき、例えば投与頻度、患者の年齢および症状、苦痛の性質および程度、投与経路、同時投与薬などの通常の因子に依存するであろう。典型的な１日投与量は０．１−１０００ｍｇ、例えば１−１００ｍｇである。
【００１３】
本発明の基礎となるデータを以下に記載する。
【００１４】
試験系
測定はヒトＬＵＴおよび血管平滑筋に対するアゴニスト作用強度から得る。組織源：ヒト下部尿路平滑筋条片（前立腺／尿道）を、前立腺肥大のために前立腺の経尿道切除を受けた患者から得た。ヒト腸間膜動脈 （５００−７５０μｍ内径）を癌のために腸切除を受けた患者から得た。組織はクレブス炭酸水素溶液中に４℃で手術の後から機能実験を行なうまでの２４時間以内保存した。
【００１５】
プロトコール
腸間膜動脈の切片（長さ５ｍｍ）をおだやかにこすることによって内皮を除去した後、ステンレス鋼のあぶみの間にセットした。前立腺／尿道平滑筋の条片（３Ｘ１０ｍｍ）および腸間膜動脈を、３７℃に維持し、Ｏ２中５％ＣＯ２で通気したクレブス溶液（組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１８．４；ＫＣｌ  ４．７；ＣａＣｌ２  １．９；ＮａＨＣＯ３  ２５．０；ＭｇＳＯ４  １．２；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；グルコース  １１．７）中に１ｇの静止張力下に置いた。すべての組織の発生張力を等力トランスデューサー（Lectromed UF1 57G  感度）によって測定しデジタルコンバータに類似したCambridge Electronic Design 1401を介してCHARTソフトウェアを用いてコンピュータに記録した。組織を薬剤投与の開始前に培地を何度か交換しながら６０分間平衡化した。すべての実験は、神経および神経外の薬剤取りこみを防ぐためにコカイン（１０μＭ）およびコルチコステロン（１０μＭ）の存在下で、Ｂアドレナリン受容体を阻害するためにプロパノロール（１μＭ）の存在下で行なった。
【００１６】
アゴニスト応答
累積的濃度応答曲線を、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールおよび比較のためにノルアドレナリンについて得た。
【００１７】
ＬＵＴ組織については、ノルアドレナリンまたは２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールに対する最後の薬物応答の記録の後に、１００μＭのＫＣｌを添加して組織の最大応答能力を調べた。
【００１８】
腸間膜動脈調製物については、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールに対する最後の薬物応答の記録の後に、過最大濃度のノルアドレナリンを添加して部分アゴニスト活性についてのさらなる試験とした。
【００１９】
データ解析
アゴニストに対する発生張力の増加をプロットし、個々のＥＣ５０値を決定した。これらからｐＥＣ５０（ＥＣ５０の負の対数）値をそれぞれの実験について決定し、これらの適当な平均値と平均の標準誤差を計算した。
【００２０】
２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールはＬＵＴ組織に対して活性であり（ノルアドレナリンと比較して完全なアゴニストのようであった）、血管に対しては活性は低かった（ノルアドレナリンと比較して部分アゴニストのようであった）。
【００２１】
ＬＵＴに対しては両方の薬物が張力において濃度関連性上昇を示し、組織の収縮を示していた。ノルアドレナリンはｐＥＣ５０が５．４±０．３９であり、最大で１００ｍＭ塩化カリウム（ｎ＝３）に対する応答の６３．７±４．８％に匹敵する応答を示した。２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールはｐＥＣ５０が５．７であり、最大で１００ｍＭ塩化カリウムに対する応答の６２．５％に匹敵する応答を示した。これらのデータはヒトＬＵＴに対して２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールが少なくともノルアドレナリンと同程度に強力であって類似の最大効果を有することを示す。
【００２２】
腸間膜動脈に対しては、両方の薬物が張力において濃度関連性上昇を示し、組織の収縮を示した。ノルアドレナリンはｐＥＣ５０が６．１８±０．３２であって平均最大収縮は４．２２±２．２１ｇ（ｎ＝１０）であった。２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールはｐＥＣ５０が５．３±０．１であり平均最大収縮（２０マイクロモルで起こった）は１．１±０．７ｇ（ｎ＝３）であった。２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールの濃度を上昇させても平均張力のさらなる増加は起こらなかった。これらのデータは２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ−１Ｈ−イミダゾールがノルアドレナリンよりも血管に対しては効力が弱く、最大効果もより低いことを示し、このことは、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールがこの組織の部分アゴニストであることと一致する。ノルアドレナリンと比較して、２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールが部分アゴニストであるというさらなる証拠が得られた。一度、再高濃度の２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゾ］−１Ｈ−イミダゾールを投与して最大効果を決定し、最大応答を示すことが知られている濃度のノルアドレナリン（１６０−２１０μＭ）を器官浴(organ bath)に添加した。すべての場合、ノルアドレナリンによって大きなさらなる張力の上昇が見られ、さらなる上昇の平均は２．７±０．９ｇであった（ｎ＝３）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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