(57)【要約】以下の一般式１：【化１】2005502604.tif 000022｛式中、R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、置換基R2又はR4のうちの１はメチルスルホニル基又はアミノスルホニル基である、という条件下で、R2は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基又はアミノスルホニル基を表し、R4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表す。｝を有する化合物、又はそのラセミ混合物（±）−１、或いはエナンチオマーとして純粋な化合物（−）−１又は（＋）−１の製造方法であって、一般式（±）−１により表されるラセミ混合物を以下のステップ：（Ｅ）−１、１、１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンをフェニルヒドラジンと反応させること、クロロスルホン酸で処理すること、又はクロロスルホン酸と反応させること、水酸化ナトリウムと反応させること、及び塩化チオニルと反応させること、によって、上記一般式（±）−１により表されるラセミ混合物を得ることを含む、前記方法。これらの方法のいずれかにより得られる上記産物は、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、或いはソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させられる。さらに、上記一般式（±）−１により表される上記ラセミ混合物を光学的に活性のあるエフェドリンと反応させ、続いて各エナンチオマーのナトリウム塩を形成させ、塩化チオニル及び炭酸アンモニウム又はアンモニアと、又はその替わりに塩化チオニル、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル又はメチルスルフェートと反応させて、上記一般式（±）−１により表されるラセミ混合物を分割し、上記一般式（−）−１及び（＋）−１により表されるエナンチオマーとして純粋な化合物を別々に得る。
2005502604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１：
【化１】
2005502604.tif 000019
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
R2は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基又はアミノスルホニル基を表し、
R4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１はメチルスルホニル基又はアミノスルホニル基である。｝
を有する化合物、又はそのラセミ混合物（±）−１、或いはエナンチオマーとして純粋な化合物（−）−１又は（＋）−１の、以下のステップ１〜５を含む製造方法：
ステップ１：以下の（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンとフェニルヒドラジン：
【化２】
2005502604.tif 000020
｛式中、
R1及びR3は同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの少なくとも１は、水素原子を表す。｝
を反応させて、上記一般式（±）−１を持つピラゾリン：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの少なくとも１は、水素原子を表す。｝
を得ることにより、上記一般式（±）−１を含むラセミ混合物を調製するステップ；
ステップ２：このピラゾリンをクロロスルホン酸と反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はスルホニルクロリド基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、スルホニルクロリド基（SO2Cｌ）を表す。｝
により表される、上記ピラゾリンを形成するステップ、又は
このピラゾリンをクロロスルホン酸と反応させ、続いて水酸化ナトリウムと反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はソディウムスルホネート基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、ソディウムスルホネート基（SO3Na）を表す。｝
により表されるピラゾリンを形成するステップ；
ステップ３：上記後者のピラゾリンを塩化チオニルと反応させて、上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はスルホニルクロリド基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、スルホニルクロリド基（SO2Cｌ）を表す。｝
により表される、上記ピラゾリンを形成するステップ；
ステップ４：上記後者のピラゾリンを炭酸アンモニウム、又はアンモニアと反応させ、或いはソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、メチルスルホニル基（SO2CH3）又はアミノスルホニル基（SO2NH2)を表す。｝
により表される上記ラセミ混合物を提供するステップ；及び
ステップ５：上記一般式（±）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はソディウムスルホネート基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、ソディウムスルホネート基（SO3Na）を表す。｝
により表されるラセミ混合物を、光学的に活性のあるエフェドリンと反応させ、続いて各エナンチオマーのナトリウム塩を形成し、塩化チオニル、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させることによって、そのエナンチオマーに分割することにより、上記一般式（−）−１及び（＋）−１：
｛式中、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を表し、そして
R2及びR4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表し、
但し、置換基R2又はR4のうちの１は、メチルスルホニル基（SO2CH3）又はアミノスルホニル基（SO2NH2)を表す。｝
により表される、エナンチオマーとして純粋な化合物を分離して得ることにより、上記一般式１により表される、エナンチオマーとして純粋な化合物を調製するステップ。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンとフェニルヒドラジンを、エタノール及びイソプロパノールを含むアルコール中で、或いは溶媒の不存在下、酢酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸を含む有機酸媒質中で、又は塩酸を含む無機酸媒質中で、或いはピペリジン、ピペラシン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシドにより提供される塩基性の媒質中で、常温と150℃の間の範囲の温度で２〜４８時間の間、反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じであり、但し、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１が水素原子を表す。）により表される上記ピラゾリンを、溶媒を使用せずに、又は塩素化された溶媒を使用して、０℃及び１００℃の間の温度において，クロロスルホン酸と反応させ、その後、
水酸化ナトリウムと反応させて、
上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１がソディウムスルホネート基（SO3Nａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じである。）により表される、上記ピラゾリンを形成することを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に示されたのと同じであり、但し、上記置換基Ｒ２又はＲ４のうちの１がソディウムスルホネート基（SO3Nａ）を表す。）により表される上記ピラゾリンを、
塩化チオニルと、トルエンを含む好適な溶媒中で40℃と還流温度の間の温度において２〜２４時間反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いは塩化チオニルと反応させ、続いて、
ソディウムスルファイトとヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと、トルエン、メタノール、又は水中で、40℃と還流温度の間の温度において１〜１２時間反応させ、
上記一般式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ２及びＲ４のうちの１はメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ピラゾリンを形成することを含む、前記方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、上記式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ラセミ混合物を、
クロロホルムとトルエンを含む好適な溶媒中で（＋）−エフェドリンと反応させ、
以下の式：
【化３】
2005502604.tif 000021
｛式中、
上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がスルホン酸基（ＳＯ3Ｈ）を表し、そして、
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。｝
により表される（＋）−１・（＋）−エフェドリンのジアステレオマーの塩（−）−１・（＋）エフェドリンを結晶化により分離し、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ナトリウム塩を水性の媒質又はイソプロピルアルコールを含むアルコール中で別々に形成し、
各エナンチオマーを塩化チオニルと反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いはその替わりに塩化チオニルと反応させ、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）、又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に定義されたのと同じである。）により表される上記エナンチオマーとして純粋なピラゾリンを、請求項３に従って別々に形成することによって、分割することを含む、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、式（±）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ラセミ混合物を、
クロロホルムとトルエンを含む好適な溶媒中で（−）−エフェドリンと反応させ、
（＋）−１・（−）−エフェドリンのジアステレオマーの塩（−）−１・（−）エフェドリン、ここで、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がスルホン酸基（ＳＯ3Ｈ）を表し、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである、を結晶化により分離し、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がソディウムスルホネート基（ＳＯ3Ｎａ）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に示されたのと同じである。）により表される上記ナトリウム塩を、水性の媒質又はイソプロピルアルコールを含むアルコール中で別々に形成し、
各エナンチオマーを塩化チオニルと反応させ、その後、炭酸アンモニウム又はアンモニアと、
或いはその替わりに塩化チオニルと反応させ、続いてソディウムスルファイト及びヨウ化メチル、又はメチルスルフェートと反応させて、
式（−）−１及び（＋）−１（式中、上記置換基Ｒ2又はＲ4のうちの１がメチルスルホニル基（ＳＯ2ＣＨ3）、又はアミノスルホニル基（ＳＯ2ＮＨ2）を表し、そして、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が請求項１に定義されたのと同じである。）により表される上記エナンチオマーとして純粋な化合物を請求項３に従って別々に形成することによって、分割することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ混合物（±）−１及び純粋なエナンチオマー化合物(−）−１及び（＋）−１を含む、一般式１を有する化合物の新しい、商業的に有用な方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005502604.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
我々の特許PCT国際公開第WO9962884号は、４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾールとしても知られる、Δ2−ピラゾリンの新しい誘導体を記載し、これらは酵素シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し、抗炎症剤及びシクロオキシゲナーゼ−２が関係する他の疾患に対して人へ及び／又は獣医学の薬剤として適用され、そして消化器及び腎臓に対する毒性が低いか又はゼロであるために、より安全なプロフィールを有する抗炎症剤である。前記特許に記載された一定のラセミ混合物（±）−１、及びエナンチオマーとして純粋な立体異性体(−）−１及び（＋）−１は、最近、臨床試験段階にある。上記の特許は（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンと４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又は４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジンとの反応、或いは４−（アリール）フェニルヒドラジンと（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−ブテン−２−オン又は（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ブテン−２−オンとの反応による（±）−１の調製について記載する。それはまた、ラセミ混合物（±）−１の分割による(−）−１及び（＋）−１の生成について記載し、それは、メタノール中０．１％のジエチルアミンの移動相と８ｍｌ／分の流速を用いたde１０μ粒子サイズ及び２５×２ｃｍ（Ｄａｉｃｅｌ）の寸法のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳカラムによる高分解液体クロマトグラフィーを使用する。
【０００４】
さらに、文献中に記載されたラセミ混合物の分割方法は多数あり、広く使用されている。[ａ）ラセミ体の性質及びそれらの分割についての論文は、Jacques, Collet, Wilen "Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York, 1981；総説については、ｂ）Wilen，Top. Sterochem.，1971，6，107；ｃ）Boyle，Q. Rev. Chem. Soc., 1971, 25；d)Buss，Vermeulen，Ind. Eng.Chem.，1968，６0，12を参照のこと]。しかしながら、Δ2−ピラゾリンの分割に関する科学文献中の例は少ない[Toda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1453]。この論文は、包摂化合物の形成によるΔ2−ピラゾリンの分割について記載する。先の論文[Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57, 360-366]は、基質によって分割剤としてシンコニジン、(−）−α−メチルベンジラミン又はブルシンを使用する、Δ2−ピラゾリン−ソディウム−ベンゼノサルフェイトの光学活性のある集団の、対応するラセミ化合物からの分割を開発する。この方法は、ソディウムスルホネートの形成プロセス（３及び７の再結晶化の間）及びジアステレオマーの塩の混合物の形成及び分離プロセス（４及び７の再結晶化の間）の両方のプロセス中の連続した再結晶化を用いる不利な点を有し、それはかなりの収率の減少を引き起こす。
【０００５】
ここに我々は、（E）−１，１，１−トリフルオロ−４−アリール−３−ブテン−２−オンを得るための４−（アミノスルホニル）ベンズアルデヒド又は４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドよりもずっと安価なベンズアルデヒド誘導体、及び４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又は４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジンよりもずっと安価なフェニルヒドラジン誘導体を使用することから成る一般式１を有する化合物の調製のためのストラテジーを見出した。エノンとヒドラジンは、Δ2−ピラゾリン環を得るために使用され、そのプロセスは、スルホン化及びラセミ体スルホン酸のエナンチオマーとして純粋な化合物を得るための、光学活性塩基、又は少なくとも１が光学活性を有する塩の混合物を使用する光学的分割プロセスと連続的に併用した場合、ジアステレオマーの塩を形成する。該プロセスは、これらの塩の分離、ナトリウム塩への変換、酸塩化物の形成、及びエナンチオマーとして純粋なスルホンアミド又はスルホン１の獲得へと続く。
【発明の開示】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、一般式１を有する化合物の調製のための商業的に有用なプロセスを提供することから成り、それらの化合物はラセミ体混合物（±）−１及びエナンチオマーとして純粋な化合物(−）−１及び(＋）−１を含み、ここで、
R1及びR3は、同じか又は異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、
置換基R2又はR4のうちの１はメチルスルホニル基又はアミノスルホニル基であるという条件で、
R2は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基又はアミノスルホニル基を表し、
R4は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、又はアミノスルホニル基を表す。
【０００７】
本発明は、略図１に化合物（±）−２として表されるΔ2−ピラゾリン環を得るために、４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又は４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジンの替わりにフェニルヒドラジンを、又は４−（アミノスルホニル）ベンズアルデヒド又は４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドの替わりにベンズアルデヒドを使用するので、先に特許PCT国際公開第WO9962884号中に記載された方法よりもより安価な、ラセミ体混合物（±）−１を得るための方法を開示する。スルホン化の手段によって酸塩化物が得られ、それはスルホンアミド（R2又はR4＝SO2NH2）を得るためにアンモニア又は炭酸アンモニウムと反応させられ、或いはソディウムスルファイトと反応させられ、得られたソディウムスルフィネートをメチルスルフェート又はヨウ化メチルと反応させてメチルスルホン（R2又はR4＝SO3CH3）、（±）−１を得る。対応するナトリウム塩を以下のように単離することも可能である：スルホン化及び水酸化ナトリウム処理によって塩(±）−３が得られ、それは塩化チオニルと反応させられ、得られた酸塩化物はスルホンアミド（R2又はR4＝SO2NH2)を得るためにアンモニア又は炭酸アンモニウムと反応させられ、又は替わりにソディウムスルファイトと反応させられ、得られたソディウムスルフィネートをメチルスルフェート又はヨウ化メチルと反応させてメチルスルホン（R2又はR4＝SO3CH3）、（±）−１を得る。
【０００８】
また、エナンチオマーとして純粋な立体異性体(＋）−１及び(−）−１を得るための工業的応用法が提供される。エナンチオマーの１の対は多様な方法で分割されることができ、最も共通して使用される方法は、ジアステレオマーの塩への変換及び分別結晶によるそれらの分離である。ジアステレオマーの塩が得られ、分離されると、エナンチオマー（酸又は塩基）は容易に遊離されることができ、キラル酸又は塩基が回収されるため、この単純で安価な方法は工業的応用に広く使用されてきた。ラセミ化合物がその構造中にアミンを有する場合、光学活性のある酸を用いてジアステレオマーの塩を形成することが可能であり、ラセミ化合物が酸基を有する場合、光学活性のある塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成することが可能である。化合物１がジアステレオマーの塩を形成するのに十分強力な酸性又は塩基性の置換基を欠くため、本発明は以下に略図で記載される（略図１）ラセミ体混合物（±）−１並びにエナンチオマーとして純粋な化合物(−）−１及び(＋）−１を得るためのプロセスを開発する。
【０００９】
【化２】
2005502604.tif 000004
【００１０】
本発明において開発された方法は、以下の２の特異的な実施例について略図で記載され、：最初はエナンチオマーとして純粋な化合物、(−）−８を得るため方法である（略図２）。
【００１１】
【化３】
2005502604.tif 000005
【００１２】
化合物(−）−８は、本発明に従い、ある好ましい条件を示す略図で以下に記載される方法によって合成される。第３段階は、分割剤として（＋）−エフェドリンを使用してラセミ体混合物（±）−６をその２のエナンチオマーに分割することを含む。エフェドリンは、両エナンチオマーが分割に使用され得るため、それらが高いエナンチオマー濃度で存在することができ、商業的に入手可能で、容易に回収及び結晶化されることができる、卓越した分割剤である。化合物(＋）−８は、分割プロセス（ステップ３）中のエフェドリンエナンチオマーを変更するのみで、先の場合と同様の合成経路によって調製される。ラセミ体混合物（±）−８の合成は、分割に関するステップを省いた同じやり方で、すなわち、酸塩化物とアンモニウム又は炭酸アンモニウムとの反応により直接的に、実施される。
【００１３】
最初の段階は、好適な溶媒中、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなアルコール中で、或いは溶媒の不存在下で（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オンとフェニルヒドラジンからピラゾリン（±）−５を調製することから成る。反応は、酢酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、又は塩酸のような無機酸、或いは両者の混合物であることができる酸媒質、そうでなければピペリジン、ピペラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド、或いはそれらの混合物のようなアルカリ媒質中で起こる。同じ酸又はアルカリ媒質が溶媒として作用することができる。最適温度は、常温〜１５０℃の範囲、反応時間は２及び４８時間の間にある。ピラゾリン(±）−５の精製は、結晶化によって実施する。
【００１４】
第２のステップでは、溶媒の不存在下クロロスルホン酸で、又はジクロロメタンのような塩素化溶媒を使用して、０℃及び上記溶媒の沸点の間の範囲の温度においてピラゾリン（±）−５のスルホン化が実施され、対応するスルホン酸を水処理の後に提供する。水酸化ナトリウムの添加によりソディウムスルホネート（±）−６が沈殿する。
【００１５】
第３のステップでは、２のジアステレオ異性体の塩の混合物を形成し及び引き続きこれらのうちの１を同一の反応媒質中で沈殿させることによって、ラセミ混合物（±）−６がその２のエナンチオマーに分割される。本発明の方法の対象は、Mukai et al. [Can. J. Chem. 1979 57, 360-366] によって実施された類似の産物の分離における前述の欠点を有するものではなく、ジアステレオ異性体の塩の混合物の形成過程の間に２のジアステレオ異性体の塩の分離が同一の反応媒質中で行われるもので、すなわち、必要とされるのは単一の結晶化である。使用される分割剤は（+）−エフェドリンであり、これはクロロホルムのような塩素化された溶媒中で、常温と還流温度の間の範囲で変動する温度においてラセミ体混合物(±）−６と（+）エフェドリン塩酸塩を反応させることによりジアステレオ異性体の塩の混合物を提供し、冷却過程において98％を超えるエナンチオマー過剰の下、エナンチオマー（-）−７のみが（+）−エフェドリンの塩の形態で沈殿する。溶媒の蒸発及びその後のイソプロピルアルコールのようなアルコール又はアルコールと水の混合物中での再結晶化によって、（+）−７及び（+）エフェドリンのジアステレオ異性体の塩を濾液から得ることが可能である。さらに、略図のステップ３と同じプロセスによって、しかし、（−）−エフェドリン塩酸塩を用いて、（＋）−７及び（−）−エフェドリンにより形成されるジアステレオ異性体の塩が沈殿によって得られ、濾液からは溶媒の蒸発及びイソプロピルアルコールのようなアルコール又はアルコールと水の混合物中での再結晶によって（−）−７及び（−）−エフェドリンのジアステレオ異性体の塩が得られる。
【００１６】
反応略図中に示した第４のステージ中で、塩（−）−７・（＋）−エフェドリンの水酸化ナトリウム水溶液によるアルカリ加水分解によりイソプロパノールのようなアルコールを溶媒として用いて、ソディウムスルホネート（−）−６がエナンチオマーとして純粋な形態で放出される。溶媒を除去し、そしてエタノール性の塩酸でエタノールに溶解した残渣を酸化することによってエフェドリンを濾液から回収することは簡単である。エナンチオマー（＋）−６は、塩（＋）−７・（＋）エフェドリン又は（＋）−７・（−）−エフェドリンから同じ方法で得られる。
【００１７】
【化４】
2005502604.tif 000006
【００１８】
略図に示された第５及び最後のステップは、溶媒のない状態又はトルエンのような好適な溶媒中で常温と還流温度の間の温度において、光学活性のあるソディウムスルホネート（−）−６と塩化チオニルを反応させることによって、98％を超えるエナンチオマー過剰の立体異性体（−）−８を調製すること、そしてアンモニア又は炭酸アンモニウムを反応媒質に加えることにより、続いてスルホンアミドを形成することを含む。同じ方法でエナンチオマー（＋）−８が（＋）−６から得られることができる。分割に関するステップを除くことによって、ラセミ化合物（±）−８を得ることができる。
【００１９】
略図３は、本発明の対象である化合物を得るための別の特異的な実施例を示す：（−）−１３の調製
【００２０】
【化５】
2005502604.tif 000007
【００２１】
化合物（−）−１３は、本発明に従い、上記略図中に示された好ましい条件下で以下の記載の方法によって合成される。第３のステージは、エナンチオマー（−）−１３を得るための分割剤として（＋）−エフェドリンを使用して、ジアステレオ異性体の塩の混合物を形成することによってラセミ混合物（±）-１１をその２のエナンチオマーに分割することを含む。化合物（＋）−１３は、分割プロセス（ステップ３）中のエフェドリンのエナンチオマーのみを変更することによって、先の場合と同じ合成経路によって調製される。ラセミ化合物（±）−１３の合成は、エフェドリン塩の形成プロセス及びそれに続く加水分解を省いた同じ方法で実施される。
【００２２】
最初のステップは、エタノールであるアルコールのような好適な溶媒中又は溶媒の不存在下で、（E)-１，１，１、−トリフルオロ−５−フェニル−３−ブテン−２−オン及び２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩からピラゾリン（±）−１０を調製することをから成る。反応は、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような酸性媒質中でおこる。最適温度は、常温と１１０℃の間にあり、反応時間は、２及び２４時間の間である。ピラゾリン（±）−１０の精製は、結晶化によって行われる。
【００２３】
第２のステップにおいては、０℃と溶媒の沸点の間の温度で、溶媒不存在下又はジクロロメタンのような塩素化溶媒存在下で、クロロスルホン酸によってピラゾリン（±）−１０のスルホン化が行われ、水処理の後に、対応するスルホン酸を得る。水酸化ナトリウムの添加によって、ソディウムスルホネート（±）−１１が沈殿する。
【００２４】
第３のステップにおいては、２のジアステレオ異性体の塩の混合物の形成と、そのうちの１の同じ反応媒質中での続く沈殿による分離によって、ラセミ混合物（±）−１１がその２のエナンチオマーに分割され、必要な結晶化は単一である。ジアステレオ異性体の塩の混合物は、常温と還流温度の間の温度で、トルエンのような好適な溶媒中でラセミ混合物（±）−１１を（＋）−エフェドリン塩酸塩と反応させることによって調製される。冷却プロセスにおいて、エナンチオマー（−）−１２のみが、８４％のエナンチオマー過剰で、（＋）−エフェドリンの形態で沈殿する。濾液からは、（＋）−１２及び（＋）−エフェドリンのジアステレオ異性体の塩が得られることができる。さらに、略図３のステップ３と同じプロセスによるが、（−）−エフェドリン塩酸塩を使用して沈殿によって、（＋）−１２及び（−）−エフェドリンにより形成されたジアステレオ異性体の塩のが得られ、濾液からは（−）−１２及び（−）−エフェドリンのジアステレオ異性体の塩が得られる。
【００２５】
反応の略図に示した第４のステップにおいては、水を溶媒として用いて、水酸化ナトリウム水溶液による塩（−）−１２・（＋）エフェドリンのアルカリ加水分解によって純粋なエナンチオマーとしてソディウムスルホネート（−）−１１が得られる。上記のようにエタノールに溶解した残渣をエタノール性の塩酸で酸化することによって、濾液からエフェドリンを回収するのは単純である。エナンチオマー（＋）−１１の調製は、塩（＋）−１２・（＋）エフェドリン又は（＋）−１２・（−）−エフェドリンから同じ方法で実施される。
【００２６】
【化６】
2005502604.tif 000008
【００２７】
第５及び最後のステップにおいて、溶媒の不存在下又はトルエンのような好適な溶媒中、常温と還流温度の間の温度で、光学的に活性のあるソディウムスルホネート（−）−１１を塩化チオニルと反応させることによって立体異性体（−）−１３が調製され、続いてアルカリ性の水性媒質中で酸塩化物とソディウムスルファイトを反応させてソディウムスルフィネートを得、そして最後にアルコール性の又は水性の媒質中で、得られたソディウムスルフィネートとヨウ化メチル又はスルホン酸メチルを反応させる。同じ方法で、エナンチオマー（＋）−１３が、（＋）−１１から得られる。分割に関するステップを省くことによって、ラセミ化合物（±）−１３が得られる。
【００２８】
本発明の対象の分割プロセスは、ラセミ混合物（その中で２のエナンチオマーが１：１の比率で存在する。）又はエナンチオマーの１が優勢である非ラセミ混合物に使用することができる。
【００２９】
本発明に関連したいくつかの化合物の調製プロセスを例示的に以下に示す。これらの実施例は、単に例示的なものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと解してはならない。
【実施例】
【００３０】
実施例  １：  （−）−４−[５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１H−ピラゾール−１−イル]−ベンゼノスルホンアミド、（−）−８
（±）−１−フェニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロー３−トリフルオロメチル−１H−ピラゾール、（±）−５の調製
【００３１】
【化７】
2005502604.tif 000009
【００３２】
５０mＬのビーカー中に（E)−１，１，１−トリフルオロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オン（２．６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン塩酸塩（１．３３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を導入し、１１０℃まで加熱する。少量のエタノールを最初の混合を容易にするために使用することができる。約２時間後（ＣＣＦによるコントロール）、混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈する。その後ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗製物（３．９ｇ）をメタノール（２ｍＬ）で再結晶化してピラゾリン（±）−５の沈殿３．６７ｇ（６５％）を得る。ｐｆ＝８３−８４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）１６００、１５０５、１３２６；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．２８−６．７２（ｍ、８Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
【００３３】
（±）−４−[５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ソデディウムベンゼンスルホネート、（±）−６の調製
【００３４】
【化８】
2005502604.tif 000010
【００３５】
１００ｍＬのビーカー中でピラゾリン（±）−５（４．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、そこへクロロスルホン酸（０．８２ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌と温度を２０分間維持し、その後、反応混合物を４℃でゆっくりと水（２０ｍＬ）に加え、常温で会合物を１４時間攪拌した。２つの相を分離し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄する。水相をはじめの容量の３分の２に濃縮し、ここへ攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液１Ｍ（１２．２７ｍＬ，１２．２７ｍｍｏｌ）を加える。この沈殿はソディウムスルホネート（±）−６にあたる白色固体であり、濾過し、さらなる水で洗浄して乾燥する（３．９３ｇ、収率７５％）：ｐｆ＝２９２−２９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）３４３０、１６００、１５７０、１４２５；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ：１０／１）δ（ｐｐｍ）：７．６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１−６．７（ｍ、３Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００３６】
（-）−４−[５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ベンゼンスルホネート  デ（+）−エフェドリン、（-）−７・（+）エフェドリンの調製
【００３７】
【化９】
2005502604.tif 000011
【００３８】
２Ｌのビーカーにソディウムスルホネート（±）−６（３．９５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、（+）−エフェドリン塩酸塩（１．８６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（７９ｍＬ）を導入する。混合物を振盪し、還流温度まで１０分間加熱する。それを常温までゆっくりと放冷し、塩（-）−７−・（+）エフェドリン（９８％を超えるエナンチオマー過剰）の固体混合物（２．４９ｇ）を沈殿させ、プロセス中に塩化ナトリウムを形成した。このサンプルを以下の反応において直接使用する。上記サンプルが少量のＡｃＯＥに溶解する場合、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、塩（−）−７・（+）−エフェドリンの純粋なフラクションを得る：[α]２０Ｄ＝−９４．６（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）３４１０、３０４０，２８６０、２７８０、１５９５、１５７０，１５００，１４２０；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ：１０／１）δ（ｐｐｍ）：７．７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１−６．７（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．１（ｍ、１Ｈ），３．０（ｄｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．９（広いバンド、１Ｈ）、１．０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３９】
（−）−４−[５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ソディウムベンゼンスルホネート。（−）−６の調製
【００４０】
【化１０】
2005502604.tif 000012
【００４１】
５０ｍＬのビーカーにイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）及び塩（−）−７・（＋）−エフェドリン（９８％を超えるエナンチオマー過剰）及び塩化ナトリウム（２．４９ｇ）を導入する。得られた懸濁液を振盪し、水酸化ナトリウム１０Ｍ（０．４ｍＬ）をそこへ添加する。溶液を還流温度まで加熱し、１０分後、ゆっくりと常温まで冷却させた。沈殿を得て、これをいったん濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させたものは、ソディウムスルホネート（−）−６及び塩化ナトリウム（１．８６ｇ）の混合物に相当する。これを（−）−８の調製に直接使用する。化合物（−）−６の旋光度を測定するために、水で洗浄することによってサンプルを部分的に精製することができる：[α]２０Ｄ＝−１７０．１（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００４２】
（−）−４−[５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド、（−）−８の調製
【００４３】
【化１１】
2005502604.tif 000013
【００４４】
１Ｌのビーカー中でソディウムスルホネート（−）−６（４８．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌ（２３．７ｇ）のサンプル混合物（７２ｇ）をトルエン（２５０ｍＬ）上に導入する。懸濁液を６０℃まで加熱し、塩化チオニル（１８ｍＬ。２４７．５ｍｍｏｌ）を添加する。これを還流温度まで加熱し、その温度で少なくとも２時間放置する。酸塩化物の形成反応が終了した後、過剰の塩化チオニルをトルエン（１９０ｍＬ；６０ｍｍＨｇで７６℃）との共沸蒸留によって除去する。さらなるトルエン（１９０ｍＬ）を添加し、同じ条件で再度蒸留する。
【００４５】
スルホンアミドの調製のために、先のサンプルをトルエン（１９０ｍＬ）で希釈し、混合物を７０℃まで冷却し、固体炭酸アンモニウム（２２．６ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を添加する。これを９０℃まで加熱し、この温度で２時間振盪する。反応が終了したら（必要に応じてさらなる炭酸アンモニウムを加える。）、水（３００ｍＬ）を添加し、９０℃で３０分間、維持する。該混合物を常温まで冷却し、１７．５％のＨＣｌ水溶液をｐＨ６−７となるまで添加し、さらに１０分間攪拌する。沈殿した固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥してスルホンアミド（−）−８（３８．４ｇ、収率８４％）を得る。産物はイソプロピルアルコールと水の混合物（６０：４０）で再結晶化することができｅｅは９９％を超える：ｐｆ＝１７３ー１７４℃；[α]２０Ｄ＝−１９２．８（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）３３１０、３２３０、１６００、１５００、１４３０；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）７．１−６．７５（ｍ、３Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４，７４（ｓ、２Ｈ）、３．９−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４６】
実施例  ２：  （-）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロー５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、（-）−１３の調製
（±）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、（±）−１０の調製
【００４７】
【化１２】
2005502604.tif 000014
【００４８】
５０ｍＬのビーカー中に（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−５−フェニル−３−ブテン−２−オン（３．０４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．０１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を導入し、１１０℃まで加熱する。少量のエチルアルコールを最初の混合を容易にするために添加することができる。約２時間後（ＣＣＦによってコントロール）、該混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈する。それをＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗製物をイソプロピルアルコール（１ｇ／１ｍＬ）で再結晶化し、３．９５ｇ（８０％）のピラゾリン（±）−１０を沈殿させる：ｐｆ＝５２−５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）１５９８、１５１１、１４１４、１３２４；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．４−６．６（ｍ、８Ｈ）、５．７−５．４（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．０（ｍ、１Ｈ）。
【００４９】
（±）−４−[１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−ソディウムベンゼンスルホネート、（±）−１１の調製
【００５０】
【化１３】
2005502604.tif 000015
【００５１】
１００ｍＬのビーカー中で、ピラゾリン（±）−１０（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃まで冷却し、そこへクロロスルホン酸（６．１ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を滴下して加える。それを冷却し、温度を５０℃まで上昇させる。振盪と温度を５時間（ＣＣＦによってコントロール）、維持し、該混合物を放冷し、ジクロロメタン（９０ｍＬ）で希釈し、その時に反応物を４℃でゆっくりと水（９０ｍＬ）に添加する。２の相を分離し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗製物（３．６ｇ）を２５ｍＬのビーカー中に導入し、冷却し、そこへ水（１３．４ｍＬ）を添加する。該懸濁液を７０℃まで加熱し、水酸化ナトリウムの水溶液１０Ｍ（１．７ｍＬ，１７．０４ｍｍｏｌ）攪拌しながらゆっくりとそこへ加える。該混合物を還流温度まで加熱し、この温度で１０分間保持する。それを常温になるまでゆっくりと放冷し、ソディウムスルホネート（±）−１１にあたる白色固体（３．０ｇ、収率８２％）を得て、これを濾過し、更なる水で洗浄し、乾燥させた：ｐｆ＝２７１−２７３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）３４７７、１６１７、１５１３、１４１６；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３−７．０（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【００５２】
（＋）−エフェドリンの（−）−４−[１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−ベンゼンスルホネート、（−）−１２・（＋）−エフェドリンの調製
【００５３】
【化１４】
2005502604.tif 000016
【００５４】
５０ｍｌのビーカー中にソディウムスルホネート（±）−１１（２．４５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、（＋）−エフェドリン塩酸塩（１．１５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２４．５ｍＬ）を導入する。該混合物を振盪し、還流温度まで１０分間加熱する。それを常温に達するまで放冷し、固体を沈殿させ、これを濾過しさらなるトルエンで洗浄する。これは、１．１８ｇの塩（−）−１２・（＋）−エフェドリン（８４％を超えるエナンチオマー過剰）の混合物とプロセス中で形成する塩化ナトリウムを提供する。このサンプルは、以下の反応において直接使用する；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）３３７７、３０３１、１６０３、１５１５，１３９９；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ：１０／１）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、６Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ），３．３（ｍ、１Ｈ），３．１５−３．０（ｍ、１Ｈ），２．７６（ｓ、３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５５】
（−）−４−[１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロー３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−ソディウムベンゼンスルホネート、（−）−１１の調製
【００５６】
【化１５】
2005502604.tif 000017
【００５７】
１０ｍｌのビーカー中に水（２．８ｍｌ）及び塩（−）−７・（＋）−エフェドリン（１ｇ）及び塩化ナトリウム（総重量の２８％）の混合物を導入する。得られた懸濁液を振盪し、そこへ水酸化ナトリウム１０Ｍ（０．３ｍＬ）を添加する。該溶液を還流温度まで加熱し、１０分後、ゆっくりと常温まで放冷させる。沈殿を得て、これを１回濾過し、水で洗浄し、乾燥してソディウムスルホネート（−）−１１（０．３４ｇ）にあたるものを得て、これを化合物（−）−１３の調製に直接使用する：[α]２０Ｄ＝−１０４．３（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００５８】
（−）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、（−）−１３の調製
【００５９】
【化１６】
2005502604.tif 000018
【００６０】
１０ｍＬのビーカー中で化合物（−）−１１（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ｍＬ）に溶解する。該懸濁液を６０℃まで加熱し、塩化チオニル（８８μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、前記温度で少なくとも２時間保持する。酸塩化物の形成反応の終わりに過剰の塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留によって除去する（６０ｍｍＨｇで７6℃）。さらなるトルエン（１ｍＬ）を添加し、再度、同じ条件で蒸留する。こうして得られた粗製物に水（１．１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＳＯ3（１２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、７５度まで加熱する。これをこの温度で２時間保持し、その後、室温になるまで放冷する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物にメチルアルコール（１４ｍＬ）を添加する。還流温度で１時間の後、これを温かいまま濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた固体（２９７ｍｇ）をメチルアルコール（２．８ｍＬ）に溶解し、そこへヨウ化メチル（４４μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加する。これを５５℃に加熱し、この温度で１６時間保持する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を１６８ｍｇ（７７％）得る。該産物をトルエンとシクロヘキサンの混合物で再結晶化させることができる：ｐｆ＝８６−９℃；[α]２０Ｄ＝８６．１（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）μｍａｘ（ｃｍ-1）１５９８、１５１３、１４１６；1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、３Ｈ）、６．９ー６．６（ｍ、２Ｈ）、５．７（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ、１Ｈ），３．２−２．９（ｍ、１Ｈ），３．０２（ｓ、３Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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