(57)【要約】  本発明は無水結晶塩酸バラシクロビル、これを含有する医薬組成物、内科的治療におけるその使用、ならびにその調製方法に関する。
2005511612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解能が２ｃｍ−１であるＦＴ−ＩＲ分光計により、鉱物油のペーストにしたものを用いて得た赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルが、図１と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項２】
分解能が２ｃｍ−１であるＦＴ−ＩＲ分光計により鉱物油のペーストにしたものを用いて得たＩＲ吸収スペクトルが、３２８６±１、３１９７±１、１７５０±１、１６８６±１、１６３２±１、１６０７±１、１１５２±１、７０１±１および６８８±１ｃｍ−１からなる群から選択される５つ以上の位置にピークを有する無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項３】
銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、２θ角により表されているＸ線粉末回析（ＸＲＤ）パターンが、図２と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項４】
銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、２θ角により表されるＸＲＤパターンが、６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、１１．４±０．１、１３．９±０．１、１５．７±０．１、１６．３±０．１および１７．１±０．１度からなる群から選択される４つ以上の位置に２θ角を有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項５】
銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、２θ角により表されるＸＲＤパターンが、６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、および１１．４±０．１度の２θ角を有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項６】
ＦＴ−ラマン分光計により分解能４ｃｍ−１で得たラマンスペクトルが実質的に図３と同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項７】
ＦＴ−ラマン分光計により分解能４ｃｍ−１で得たラマンスペクトルが、１６８４±１、１３６４±１、１３４８±１、１１９１±１、および８１０±１ｃｍ−１からなる群から選択される４つ以上のピークを有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項８】
周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計により、１３Ｃを観察して得た固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルが実質的に図４と同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項９】
周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計により、１３Ｃを観察して得た、固体ＮＭＲスペクトルが１５．１±０．１、１７．２±０．１、２０．２±０．１、２０．９±０．１、２９．２±０．１、２９．９±０．１、５８．４±０．１、６４．６±０．１、６６．８±０．１、６９．３±０．１、７０．７±０．１、７３．９±０．１、７４．４±０．１、１１６．６±０．１、１１７．３±０．１、１４０．４±０．１、１５０．４±０．１、１５１．３±０．１、１５３．６±０．１、１５８．３±０．１、１６９．１±０．１および１６９．６±０．１ｐｐｍの位置にケミカルシフトを有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
さらに一つ以上の製薬的に許容可能な担体または希釈剤を含有する、請求項１０に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルと水和塩酸バラシクロビルを含有する組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルと１型塩酸バラシクロビルを含有する組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを有効量ほ乳類に投与することを含む、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染の治療あるいは予防のための方法。
【請求項１５】
前記ヘルペスウイルス感染が単純疱疹ウイルス１型、単純疱疹ウイルス２型、サイトメガロウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、およびヒトヘルペスウイルス８からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを有効量ほ乳類に投与することを含む、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患を治療または予防する方法。
【請求項１７】
治療に用いるための請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項１８】
ヘルペスウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用。
【請求項１９】
ヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用。
【請求項２０】
湿った塩酸バラシクロビル、または水和塩酸バラシクロビルを、共沸蒸留条件下で共沸蒸留することにより水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。
【請求項２１】
ａ）湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供する任意のステップと；
ｂ）前記湿った塩酸バラシクロビルまたは前記水和塩酸バラシクロビルを、共沸蒸留条件下で共沸蒸留することにより水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化し、無水結晶塩酸バラシクロビルを調製するステップと；さらに
ｃ）前記無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップと、を含む請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。
【請求項２２】
共沸蒸留により水分を除去することのできる前記溶媒がＣ１−６アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０または２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒がブタノール、プロパノール、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記無水結晶塩酸バラシクロビルを乾燥するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ａ）非結合プロセス溶媒を湿った塩酸バラシクロビルから除去し、水和塩酸バラシクロビルを得るステップと、
ｂ）前記水和塩酸バラシクロビルを無水溶媒中で、ほぼ周囲温度からこの無水溶媒のほぼ沸点までの温度にて前記水和塩酸バラシクロビルが前記無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間にわたりスラリー化するステップと、
ｃ）前記無水結晶塩酸バラシクロビルを分離するステップと、を含む請求項１〜９のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。
【請求項２６】
前記無水溶媒が無水ＩＭＳ、メタノール、無水エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ＭＩＢＫおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記スラリー化ステップが約５０℃〜約６０℃の温度で行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記無水結晶塩酸バラシクロビルを乾燥するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス化合物である塩酸バラシクロビルの結晶形、この結晶形を含有する製剤、治療におけるその使用および同製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシクロビルのＬ-バリンエステル、すなわち（２-［２-アミノ-１、６-ジヒドロ-６-オキソ- プリン-９-イル］メトキシルエチルＬ-バリネート（別名バラシクロビル）は、アシクロビルの抗ウイルス性を維持しながらも、はるかに優れたバイオアベイラビリティーを有することが示されている。本化合物の好ましい形は、塩酸バラシクロビルとも呼ばれている塩酸塩である。アシクロビルのＬ-バリネートエステルおよび塩酸塩を始めとするその塩は、すでに米国特許第４、９５７、９２４号、ヨーロッパ特許第０３０８、０６５号およびＢｅａｕｃｈａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３（３）：１５７-１６４（１９９２）に開示されており、その内容はここに参照としてその全部を援用している。
【０００３】
塩酸バラシクロビルの無水結晶形は、すでに発見され、特性決定がなされており、米国特許第６、１０７、３０２号に記載されており、その内容はここに参照としてその全部を援用している。この結晶形はこの３０２号特許に記載のＸ線粉末回折パターンにより特性決定がなされている。 
【発明の開示】
【０００４】
第１の態様として、本発明は、実質的に図１と同一の赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこの赤外線吸収スペクトルはＦＴ-ＩＲ分光計を分解能２ｃｍ-１で使用し、鉱物油のペースト(mull in mineral oil)から得たものである。
【０００５】
第２の態様として、本発明はＦＴ-ＩＲ分光計を分解能２ｃｍ-１で使用し、鉱物油のペーストから得た赤外線吸収スペクトルにより特徴付けられる、無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこの赤外線吸収スペクトルは３２８６±１、３１９７±１、１７５０±１、１６８６±１、１６３２±１、１６０７±１、１１５２±１、７０１±１および６８８±１ｃｍ-１からなる群から選択される５つ以上の位置にピークを有する。
【０００６】
第３の態様として本発明は、実質的に図２と同一のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこのＸＲＤパターンは、ＣｕＫαＸ線を使用し、回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た２θ角により表される。
【０００７】
第４の態様として、本発明は、ＣｕＫαＸ線を使用し、回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た２θ角により表されるＸＲＤパターンにより特徴づけられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここで、このＸＲＤパターンは６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、１１．４±０．１、１３．９±０．１、１５．７±０．１、１６．３±０．１および１７．１±０．１度からなる群から選択される４つ以上の位置に２θ角を有する。
【０００８】
第５の態様として、本発明は、ＣｕＫαＸ線を使用し、回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た２θ角により表されるＸＲＤパターンにより特徴づけられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここで、このＸＲＤパターンは６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、および１１．４±０．１度の２θ角を有する。
【０００９】
第６の態様として、本発明は、実質的に図３と同一のラマンスペクトルにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこのラマンスペクトルはＦＴ-ラマン分光計を分解能４ｃｍ-１で使用して得たものである。
【００１０】
第７の態様として、本発明は、分解能４ｃｍ-１のＦＴ-ラマン分光計により得たラマンスペクトルにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこのラマンスペクトルは１６８４±１、１３６４±１、１３４８±１、１１９１±１、および８１０±１ｃｍ-１からなる群から選択される４つ以上のピークを有する。
【００１１】
第８の態様として、本発明は、実質的に図４と同一の固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特徴付けられる、無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこの固体ＮＭＲは周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間（recycle delay）１５秒で運転し、炭素核１３Cを観察することにより得たものである。
【００１２】
第９の態様として、本発明は、周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計を用いて得た、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特徴付けられる、無水結晶塩酸バラシクロビルを提供するが、ここでこの固体ＮＭＲは、１５．１±０．１、１７．２±０．１、２０．２±０．１、２０．９±０．１、２９．２±０．１、２９．９±０．１、５８．４±０．１、６４．６±０．１、６６．８±０．１、６９．３±０．１、７０．７±０．１、７３．９±０．１、７４．４±０．１、１１６．６±０．１、１１７．３±０．１、１４０．４±０．１、１５０．４±０．１、１５１．３±０．１、１５３．６±０．１、１５８．３±０．１、１６９．１±０．１および１６９．６±０．１ｐｐｍの位置にケミカルシフトを有する。
【００１３】
もう１つの態様として、本発明は、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物はさらに１つ以上の製薬的に許容可能な担体または希釈剤を含有してもよい。
【００１４】
もう１つの態様として、本発明は、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルと水和塩酸バラシクロビルとを含有する組成物を提供する。
【００１５】
もう１つの態様として、本発明は、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルと１型(Form 1)塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物を提供する。
【００１６】
もう１つの態様として、本発明は、有効量の本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルをほ乳類に投与することを含む、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染の治療あるいは予防のための方法を提供する。このヘルペスウイルス感染は単純疱疹ウイルス１型、単純疱疹ウイルス２型、サイトメガロウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、およびヒトヘルペスウイルス８からなる群から選択することができる。
【００１７】
もう１つの態様として、本発明は、有効量の本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルをほ乳類に投与することを含有する、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患の治療あるいは予防のための方法を提供する。
【００１８】
もう１つの態様として、本発明は、治療に用いるための本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルを提供する。
【００１９】
もう１つの態様として、本発明は、ヘルペスウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製における本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用を提供する。
【００２０】
もう１つの態様として、本発明は、ヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患の治療あるいは予防のための医薬の調製における、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用を提供する。
【００２１】
もう１つの態様として、本発明は、湿った塩酸バラシクロビル、あるいは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリーとすることを有する、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法を提供する。
【００２２】
もう１つの態様として、本発明は
ａ）湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供する、任意のステップと；
ｂ）湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリーとし、無水結晶塩酸バラシクロビルを調製するステップと；
ｃ）無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップとを含む、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルのもう１つの調製方法を提供する。
【００２３】
もう１つの態様として、本発明は
ａ）湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供するステップと；
ｂ）ほぼ周囲温度から無水溶媒のほぼ沸点までの温度で水和塩酸バラシクロビルが無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間、水和塩酸バラシクロビルを無水溶媒中でスラリー化するステップと；さらに
ｃ）無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップとを含む、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルを調製する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は水和塩酸バラシクロビルまたは他の無水結晶形塩酸バラシクロビルと比べて、１つ以上の有利な医薬特性またはその他の利点を有する新規無水結晶形塩酸バラシクロビルを提供する。本発明の無水結晶形は他の形の塩酸バラシクロビルよりも、特に商業的ベースにおいて、より簡単でより経済的な方法で製造できるという１つの明らかな利点を有する。濾過や乾燥などの単位操作は大規模生産での医薬品のコストを大きく引き上げるものである。本発明の無水結晶形の粒子は、より簡単に乾燥、濾過することができ、下流の加工、および／または製品コストの点で有利になる。本発明の無水結晶形の調製のためのプロセスはまた非常に堅牢であり、高度に規制される化合物にとって有利である。この結晶形のバッチは本発明のプロセスにより、一貫して極めて高い結晶形純度で製造することができ、すなわち水和および他の無水結晶形塩酸バラシクロビルの含有率が（とくに１０％未満、さらには５％未満、またさらに詳しくは３％未満に）限定されている。もう１つの利点として、本発明の無水結晶形は安定で本質的に吸水性を有していない。さらにまた良好な保存性を有し、容易に錠剤やカプセルなどの医薬組成物へと製剤化することができる。
【００２５】
もう１つの利点として、本発明の無水結晶形は１型塩酸バラシクロビルよりも、粉末性が高い。この利点により、製剤化のために比較的大きな固いペレットを、より細かなもっと粉末性の材料へと予め粉砕する必要性が減少し、あるいはその必要がなくなる。 
これらのさまざまな形の塩酸バラシクロビルは、これに限るわけではないが、例えばＸ線粉末回折 （ＸＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体ＮＭＲなどの数多くの従来の分析法により特性決定し、それぞれ区別することができる。
【００２６】
ここで「２型(Form 2)塩酸バラシクロビル」と呼ぶものは、下記のいずれかを指すものである；１）鉱物油のペーストを用い、分解能2 cm-1のＦＴ-ＩＲ分光計により得たＩＲスペクトルが図１に示すものと実質的に同一である、無水結晶形塩酸バラシクロビル; ２）ＣｕＫαＸ線を使用し、回折ビームグラファイトモノクロメータを備え、正しくアラインメントされた回折計で測定した時に、図２に示すものと実質的に同じＸＲＤパターンを有する無水結晶形塩酸バラシクロビル；３）ＦＴ-ラマン分光計で分解能4 cm-1で得たラマンスペクトルが図３に示すものと実質的に同じである無水結晶形塩酸バラシクロビル；または４）周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計で炭素核１３Cを観察して得た固体ＮＭＲスペクトルが図４に示すものと実質的に同一である、無水結晶形塩酸バラシクロビル。
【００２７】
ここで言う「１型塩酸バラシクロビル」とは、米国特許第６、１０７、３０２号に記載の識別特性を有する、無水結晶塩酸バラシクロビルである。
【００２８】
ここで言う「水和塩酸バラシクロビル」とは、塩酸バラシクロビル１水塩、塩酸バラシクロビル２水塩、あるいはそれらの混合物をはじめとする、いかなる水和形の塩酸バラシクロビルであってもよい。
【００２９】
ここで言う「湿った(damp)塩酸バラシクロビル」とはプロセス溶媒が存在する水和塩酸バラシクロビルを指す。
【００３０】
ここで言う「プロセス溶媒」とは、再結晶、スラリー化、または米国特許第４、９５７、９２４号または6、１０７、３０２号に記載のプロセス、またはその他の適した合成法により、塩酸バラシクロビルの調製で用いられるすべての溶媒を指す。 
本発明の無水結晶形塩酸バラシクロビル(すなわち２型塩酸バラシクロビル)のＩＲスペクトルは、分析化学ならびに物理的特性決定の分野の当業者に公知である、従来の装置ならびに技法を用いて決定することができる。図１、７および９のＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２０００ＦＴ-ＩＲ分光計で分解能２ｃｍ-１で得たものである。ｃｍ-１で表した波数（ｘ軸）がパーセント透過率（ｙ軸）に対してプロットされている。すべての試料は鉱物油のペーストとして調製した。２型塩酸バラシクロビルの鉱物油ペーストのＩＲスペクトルに見られる代表的なピークは以下の通りである：  ３２８６±１、３１９７±１、１７５０±１、１６８６±１、１６３２±１、１６０７±１、１５７２±１、１５３３±１、１４６３±１、１３９４±１、１３７７±１、１３６５±１、１３４１±１、１２９８±１、１２５８±１、１２４７±１、１２２４±１、１１９１±１、１１５２±１、１１３２±１、１０９６±１、１０４２±１、１０１７±１、８６８±１、８３０±１、７７８±１、７５９±１、７２９±１、７０１±１、６８８±１および６３１±１ｃｍ−１。
【００３１】
当業者には明らかであろうが、分析した試料が２型塩酸バラシクロビルであることを結論づけるためにこれらのピークの全てが必要であるわけではない。２型塩酸バラシクロビルは３２８６±１、３１９７±１、１７５０±１、１６８６±１、１６３２±１、１６０７±１、１１５２±１、７０１±１、および６８８±１ｃｍ-１からなる群から選択される５つ以上の位置にピークが存在することにより同定することができる。さらに詳しくはこれらのピークの少なくとも７つが存在するが、１つの実施態様においては前述のピークのすべてが存在する。
【００３２】
用いられる特定の分光計および分析者の試料調製技法に応じて、観察されるピークがわずかに変動することが予想される。上記に報告したピークの決定のそれぞれにいくらかの誤差限界が存在する。先のピーク決定における誤差範囲はおよそ±１ｃｍ-１である。
【００３３】
ピークの決定に誤差範囲の存在する可能性があるため、塩酸バラシクロビル試料の特定の形を同定するためにＩＲスペクトルを比較する上で有用な方法は、試料のＩＲスペクトルを既知の形のそれぞれのＩＲスペクトルの上に重ねることである。例えば、当業者はここに記載の方法を用いて得た形のわかっていない塩酸バラシクロビルのＩＲスペクトルを図１に重ね、当該分野の専門知識を用い、簡単に未知の試料のＩＲスペクトルが実質的に２型塩酸バラシクロビルのＩＲスペクトルと同一であるかどうかを決定することができる。もしこのＩＲスペクトルが実質的に図１と同じであれば、先の形のわかっていない試料は簡単にまた正確に２型塩酸バラシクロビルであると同定できる。図７と９は同様にそれぞれ、試料が１型塩酸バラシクロビルなのかまたは水和塩酸バラシクロビルなのかを決定するのに用いることができる。
【００３４】
２型塩酸バラシクロビルのＸ線粉末回折パターンは、分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に公知の従来の技法と装置を用いて決定することができる。図２の回折パターンはＣｕＫαＸ線および自動発散スリットを用いて、回折ビームグラファイトモノクロメーターを備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ-Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計システムを使用して得たものである。検出器としてはキセノン比例計数管を使用した。Ｘ線粉末回折データを得るのに用いた粉末試料は、直径１０ｍｍ、厚み１．５ｍｍのホルダーを用いた従来の裏込め試料作成法により調製した。
【００３５】
図２のＸＲＤパターンを生成するのには２型塩酸バラシクロビルの粉末試料を使用した。度で表した２θ角 (ｘ軸) を１秒あたりのカウント数で表したピーク強度（ｙ軸）に対してプロットする。各無水結晶形と水和形の塩酸バラシクロビルのＸＲＤパターンはそれぞれの形に対して特有のものであり、２θ角（°）、面間隔ｄ（Å）および／または相対ピーク強度で表すことのできる、独自の１組の回折ピークを示す。
【００３６】
２θ回折角および対応する面間隔ｄ値はＸＲＤパターン中のさまざまなピークの位置を説明する。面間隔ｄ値は観察された２θ角とＣｕＫα１の波長からブラッグの式を用いて計算される。観察される２θ角と面間隔ｄには、使用した特定の回折計および分析者の試料調製方法に基づくわずかな差が生じるものと予想される。相対ピーク強度に対してはさらに大きな差が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主として観察される２θ角または面間隔ｄに基づくべきであり、相対ピーク強度にはあまり重きを置くべきではない。２型塩酸バラシクロビルを同定するには、いくつかの特徴的２θ角ピークが６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、および１１．４±０．１°に現れ、または２４．６３、１３．１７、１０．８８および９．５２Åの面間隔ｄにあらわれることが必要である。
【００３７】
当業者はこれらの特徴的２θ角から２型塩酸バラシクロビルを同定することができるが、２型塩酸バラシクロビルの同定の際にさらにその他の２θ角または面間隔ｄに頼ることが望ましいような場合もあるかもしれない。２型塩酸バラシクロビルの同定に際し、１つの実施態様においては、２θ角：６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、１１．４±０．１、１３．９±０．１、１５．７±０．１、１６．３±０．１、および１７．１±０．１度のうち、少なくとも５つ、特には７つ以上、さらにはこれらのすべてが用いられる。
【００３８】
２型塩酸バラシクロビルは通常先のピークの他にもさらに２θ角ピークを示す。例えば、２型塩酸バラシクロビルは本質的に下記の位置に２θ角ピークを示すであろう：６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、１１．４±０．１、１３．３±０．１、１３．９±０．１、１５．４±０．１、１５．７±０．１、１６．３±０．１、１７．１±０．１、１８．６±０．１、１９．０±０．１、１９．３±０．１、１９．８±０．１、２０．６±０．１、２１．４±０．１、２２．６±０．１、２２．９±０．１、２４．２±０．１、２５．５±０．１、２６．４±０．１、２７．２±０．１、２７．５±０．１、２７．８±０．１、２８．０±０．１、２８．９±０．１、３０．２±０．１、３０．９±０．１、３１．９±０．１、３２．６±０．１、３４．９±０．１、３５．３±０．１および３５．９±０．１度、またはおよそ２４．６３、１３．１７、１０．８８、９．５２、７．７５、７．２７、６．６３、６．３６、６．２５、６．０７、５．７３、５．６２、５．４４、５．１８、４．７７、４．６７、４．５９、４．４９、４．４２、４．３０、４．１５、３．９４、３．８８、３．６７、３．４９、３．３８、３．２８、３．２４、３．２０、３．１８、３．０９、３．０４、２．９６、２．８９、２．８１、２．７４、２．５７、２．５４、２．５０、２．４３、２．３０、２．２１、２．１５および２．１０Åの面間隔ｄである。
【００３９】
上記に報告した２θ角の決定と面間隔ｄにはいくらかの誤差範囲が存在する。回折スキャン角が増加する、または面間隔ｄが減少するにつれ、面間隔ｄの決定における誤差は減少する。先の２θ角における誤差範囲は先のピーク決定のそれぞれに対しおよそ±０．１度である。
【００４０】
２θ角の決定および面間隔ｄに誤差範囲がいくらか存在する可能性があるため、塩酸バラシクロビルの試料の特定の形を同定するためにＸＲＤパターンを比較する上で好ましい方法は、既知のＸＲＤパターンに未知の試料のＸＲＤパターンを重ねあわせることである。例えば、当業者はここに記載の方法を用いて得た塩酸バラシクロビルの未知の試料のＸＲＤパターンを図２と重ね、当該分野での知識と経験を用いて、未知の試料のＸＲＤパターンが２型塩酸バラシクロビルのＸＲＤパターンと実質的に同じであるかどうかを簡単に決定することができる。もしこのＸＲＤパターンが図２と実質的に同じであれば、先の形のわからなかった試料は簡単にかつ正確に２型塩酸バラシクロビルであると同定することができる。同じ技法を用いて、ＸＲＤパターンを米国特許第6、１０７、３０２号の図１、２または３と重ねることにより、未知の試料が１型塩酸バラシクロビルであるかどうかを決定することができる。
【００４１】
２θ角または面間隔ｄは特定の結晶形を同定するための主な方法ではあるが、相対ピーク強度も比較すればさらに望ましいかもしれない。上に記載したように相対ピーク強度は用いた特定の回折計ならびに分析者の試料調製技法に応じて異なることがある。ピーク強度はもっとも強いピークのピーク強度に対する相対強度比として表される。ＸＲＤの強度の単位はカウント数／秒である。絶対カウント数＝カウント数／時間×カウント時間＝カウント数／秒×１０秒。
【００４２】
２型塩酸バラシクロビルの２θ角、面間隔ｄ（Å）および相対ピーク強度（Ｉ）は下記のＸＲＤパターン特性を示す。 
【表１】
2005511612.tif 000003
2005511612.tif 000004
2005511612.tif 000005
【００４３】
２型塩酸バラシクロビルのＸＲＤパターンの先に述べた特性的特徴に基づき、当業者は簡単に２型塩酸バラシクロビルを同定することができる。ここに記載の方法を用いて得た２型塩酸バラシクロビルの試料のＸＲＤパターンがさらにピークを示す場合があることに当業者は気付くであろう。先の表は特定の結晶形または溶媒和物に特徴的なもっとも強いピークを提供している。この表は２型塩酸バラシクロビルが示すピークを網羅するリストではない。
【００４４】
ラマン分光分析法は塩酸バラシクロビルの試料の物理的特性を同定し、２型塩酸バラシクロビルと１型塩酸バラシクロビル、および水和塩酸バラシクロビルを区別するためのもう１つの有用な分析技法である。本発明の無水結晶形の塩酸バラシクロビル（すなわち２型塩酸バラシクロビル）のラマンスペクトルは分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に公知の従来の装置と技法を用いて決定することができる。図３のラマンスペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ-ラマン分光計を用いて得たものである。データは分解能４ｃｍ−１で入手した。レーザー励起は１０６４ｎｍ (ＦＴ-ラマン分光計の使用により)パワー４００ｍＷで行い、最低６００回のスキャンの積算を行った。試料のスキャンはＩｎＧａＡｓ検出器とＣａＦ２ビームスプリッターを用いて１２００回行った。試料は固体試料をそのままガラスＮＭＲ管に入れて調製した。試料は測定中回転させた。図３はｃｍ−１で表したラマンシフト（ｘ軸）をラマン強度（ｙ軸）に対しプロットしたものである。
【００４５】
図３に提供したものと同程度の質のスペクトルを得るために、従来の知識の範囲でパワー（ｍＷ）と最低スキャン積算数を調節することができる。例えば、より高いパワーを使用すれば、図３に提供したものと同様の質のスペクトルを提供するのに必要なスキャン積算数は減少する。同様に、より低いパワーを用いると、同程度の質のスペクトルを得る最低スキャン積算数は増加する。塩酸バラシクロビルの未知の試料が２型塩酸バラシクロビルであるかどうかを同定するためには４００ｍＷのパワーと最低６００回のスキャンの積算を行ってスペクトルを得るのが好ましい。
【００４６】
図３に提供するスペクトルとの比較に適したスペクトルを得るに際し、検出器の選択は極めて重要というわけではない。当業者には公知のように、検出器が異なればピークの強度に影響が出ることがあるだろう。しかし、ピーク位置は比較的同じ位置に留まるはずである。形のわかっていない塩酸バラシクロビルのラマンスペクトルが２型塩酸バラシクロビルのものであるかどうかを決定する上で確実に比較をするには、ＩｎＧａＡｓ検出器を用いたスペクトルを得るのが好ましい。
【００４７】
分解能４ｃｍ−１でＦＴ−ラマン分光器を用いて得た、２型塩酸バラシクロビルのラマンスペクトルに見られる主なピークは下記の通り：  ３２８５±１、３２０１±１、３１１４±１、３００３±１、２９６０±１、２９３１±１、２８９４±１、１７４９±１、１６８４±１、１６３０±１、１５６８±１、１４７７±１、１４４９±１、１４１６±１、１３９７±１、１３６４±１、１３４８±１、１３１０±１、１２２６±１、１１９１±１、１１３３±１、１０７０±１、１０３９±１、１０１４±１、９６６±１、９０２±１、８６９±１、８５０±１、８３２±１、８１０±１、７８４±１、７６０±１、６８７±１、６４６±１、６３０±１、５２７±１、５００±１、３６４±１、３２４±１、２７８±１、１９１±１、１２０±１、９１±１および７８±１ｃｍ−１。
【００４８】
当業者には明らかなように、分析試料が決定的に２型塩酸バラシクロビルであるとして同定するのにこれらのピークの全てが必要なわけではない。２型塩酸バラシクロビルは上記に記載の５つ以上の位置にピークが存在することにより同定することができる。さらに詳しくは、これらのピークのうち少なくとも７つ以上が存在するが、さらに１つの実施態様においては、先に記載の全てのピークが存在する。先に述べた方法により得た２型塩酸バラシクロビルのラマンスペクトルのもっとも特徴的なピークは、１６８４±１、１３６４±１、１３４８±１、１１９１±１、および８１０±１ｃｍ−１である。
【００４９】
用いられる特定の分光計、データの分解能および分析者の試料調製方法により、観察されるピークにおいてわずかな差が生じると考えられる。上記に報告したピークの決定にはそれぞれ誤差範囲がいくらか存在する。先のピーク決定における誤差範囲はおよそ±１ｃｍ−１である。
【００５０】
ピーク決定において誤差範囲が存在しうるため、形のわかっていない塩酸バラシクロビルが２型塩酸バラシクロビルであるかどうかを決定するための好ましい方法は図３に提供するラマンスペクトルと試料のラマンスペクトルを重ねあわせることである。当業者はここに記載の方法を用いて得た、形の分かっていない塩酸バラシクロビルのラマンスペクトルを図３のものと重ねあわせ、当該分野の経験と知識を用いてこの未知の試料のラマンスペクトルが２型塩酸バラシクロビルのものと実質的に同一であるかどうかを簡単に決定することができる。
【００５１】
固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）は塩酸バラシクロビル試料の物理的特性を同定し、２型塩酸バラシクロビル、１型塩酸バラシクロビルおよび水和塩酸バラシクロビルとを区別するためのもう１つの従来の分析技法である。塩酸バラシクロビルのそれぞれの形の固相ＮＭＲスペクトルはそれぞれ独自のものである。本発明の無水結晶形塩酸バラシクロビル（すなわち２型塩酸バラシクロビル）の固相ＮＭＲスペクトルは分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に既知の従来の装置と技法を用いて決定される。図４、８および１０の固相ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ３６０分光計を用い、周波数９０．５５ＭＨｚ、３００°Ｋ（すなわち周囲温度）、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で炭素核１３Ｃを観察して得たものである。１３ＣＭＡＳスペクトルはＨａｒｔｍａｎｎ-Ｈａｈｎの条件にあったプロトンからの交差分極により得た。４ｋデータポイントは接触時間３ｍｓ、待ち時間１５ｓにより、６０ｍｓで得た。プロトンのデカップリングは２パルス位相変調（ＴＰＰＭ）コンポジットシーケンスを用いてデータ取込み中に行った。３２ｋのデータポイントへとフーリエ変換するに先立ち、自由誘導減衰（ｆｉｄ）のアポダイゼーションを、５Ｈｚの広幅化を用いて指数関数をかけることにより行った。ケミカルシフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とした時のグリシンのカルボン酸基を１７６．４ｐｐｍとする外部基準により求めた。試料は固体試料をガラス製ＮＭＲ管に入れて調製した。ｐｐｍ表示のケミカルシフト（ｘ軸）を強度（ｙ軸）に対してプロットする。
【００５２】
周波数９０．５５ＭＨｚ、３００°Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光器により炭素核１３Ｃを観察して得た、２型塩酸バラシクロビルの固相ＮＭＲスペクトルにおけるいくつかの特徴的なケミカルシフトは下記の通り：  １５．１±０．１、１７．２±０．１、２０．２±０．１、２０．９±０．１、２９．２±０．１、２９．９±０．１、５８．４±０．１、６４．６±０．１、６６．８±０．１、６９．３±０．１、７０．７±０．１、７３．９±０．１、７４．４±０．１、１１６．６±０．１、１１７．３±０．１、１４０．４±０．１、１５０．４±０．１、１５１．３±０．１、１５３．６±０．１、１５８．３±０．１、１６９．１±０．１および１６９．６±０．１ｐｐｍ。
【００５３】
用いられる特定の分光計および分析者の試料調製技法に応じて観察されるケミカルシフトはわずかに変動することが予想される。上記に報告したケミカルシフトのそれぞれにいくらかの誤差範囲が存在する。先のケミカルシフトにおける誤差範囲はおよそ±０．１ｐｐｍである。
【００５４】
ケミカルシフトの決定にいくらかの誤差範囲が存在する可能性があるため、形の不明な塩酸バラシクロビル試料が２型塩酸バラシクロビルであるかどうかを同定するための有用な方法は、図４に提供する固相ＮＭＲスペクトルに試料の固相ＮＭＲスペクトルを重ねることである。当業者はここに記載の方法を用いて得た未知の塩酸バラシクロビルの試料のＮＭＲスペクトルを図４に重ね、当該分野の経験と知識を用いて簡単に、未知試料のＮＭＲスペクトルが実質的に２型塩酸バラシクロビルのＮＭＲスペクトルと同一であるかどうかを決定することができる。同じ技法を図８と１０にあてはめ、それぞれ、その試料が１型塩酸バラシクロビルなのかまたは水和塩酸バラシクロビルなのかを決定することができる。
【００５５】
塩酸バラシクロビルの特定の形を同定するために、先に述べた分析技法は単独で、または組み合わせて使用することができる。さらに、２型塩酸バラシクロビルを同定し、特性決定をおこなうために、物理的特性決定のその他の技法もまた使用することができる。結晶形または溶媒和物の物理的特性決定あるいは同定に有用であり、当業者に既知である適した技法の例としては、これに限るわけではないが、融点測定、示差走査熱分析、および熱重量分析があげられる。これらの技法は未知の形の塩酸バラシクロビルの試料を特性決定するために、また、２型塩酸バラシクロビルと１型塩酸バラシクロビルおよび水和塩酸バラシクロビルとの区別をするために、単独であるいは他と組み合わせて使用することができる。
【００５６】
本発明は２型の塩酸バラシクロビルの実質的に純粋な形のものと他の形の塩酸バラシクロビル、とくに水和物および１型の塩酸バラシクロビルの両方またはいずれか、との混合物の形の両者を含有する。「実質的に純粋な」とは、その組成物がそこに含有される他の形の塩酸バラシクロビルと比べ、少なくとも９０％の２型塩酸バラシクロビル、より好ましくは９５パーセント、さらに１つの実施態例においては少なくとも９７％の２型塩酸バラシクロビルを含有することをさす。
【００５７】
２型塩酸バラシクロビルは１型塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルとの混合物であってもよい。さらに、２型塩酸バラシクロビルは湿った塩酸バラシクロビルとの混合物であってもよい。
【００５８】
２型塩酸バラシクロビルが本質的に水和水を含有しないため、すべてのバッチにおいて、水和塩酸バラシクロビルの割合は各バッチ中の水和水の総量によって求めることができるであろう。本発明のもう１つの態様において、３重量パーセント（ｗ／ｗ）を超えない水和水含有量を有し、上記に記載の１つ以上の特性をあらわすデータを有する塩酸バラシクロビル(２型塩酸バラシクロビルまたは１型と２型塩酸バラシクロビルの混合物) が提供される。さらに詳しくは、水和水含有量は２重量パーセントを超えず、さらに１つの実施態様においては１．５重量パーセントを超えず、さらに別の実施態様においては１重量パーセントを超えず、さらに別の実施態様においては０．７％ｗ／ｗを超えないものである。
【００５９】
水和水含有量は当該分野で公知であり、１９９０年の米国薬局方１６１９〜１６２１ページ、欧州薬局方、２版（１９９２）２部、１６巻、ｖ．３．５〜６．１に記載されている、カールフィッシャー法により測定される。
【００６０】
本発明は先の２型塩酸バラシクロビルと１型塩酸バラシクロビルおよび水和塩酸バラシクロビルの両方またはいずれかとの混合物を明確に予測している。２型塩酸バラシクロビルと他の形の塩酸バラシクロビルとを混合することにより、２型塩酸バラシクロビルに対して上に解説した、先のＸ線粉末回折ピークおよびラマンスペクトルのうちの１つ以上がマスクされ、または消えてしまうかもしれない。混合物中にある特定の形のものが存在するかどうかを正確に同定するために、このようないろいろな形が混ざっている混合物を分析する方法は、当該分野において知られている。混合物中の特定の形の物質の定量に適した方法は当該分野でよく知られているが、例えばＩＲ、ラマン、ＳＳＮMR、近赤外（ＮＩＲ）があげられる。
【００６１】
もう１つの態様において、本発明は、２型塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物はさらに、１つ以上の他の形の塩酸バラシクロビルおよび／または１つ以上の製薬的に許容可能な担体または希釈剤を含有することができる。適した医薬組成物およびその製造方法の例は、米国特許第４、９５７、９２４号、５、８７９、７０６号、およびＰＣＴ公報第ＷＯ０１／８２９０５に記載されており、この内容は ここにそのすべてを援用する。好都合なことに、適した医薬組成物は従来の技法を用いて、適宜担体および希釈剤を使用して、調製することができる。錠剤（およびキャプレット）およびカプセル製剤などの経口投与用の医薬組成物が好ましい。
【００６２】
本発明の使用のための２型塩酸バラシクロビルはその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。同様に本発明の製剤は１つ以上の治療薬をさらに含むことができる。２型塩酸バラシクロビルと組み合わせてもよい、その他の治療薬としては、例えば非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および／またはその他の抗ウイルス剤があげられる。本発明はしたがってさらなる態様として、２型塩酸バラシクロビルとその他の治療薬とをウイルス感染の治療において組み合わせて使用することを提供する。本発明の化合物と共に用いることのできる具体的な抗ウイルス剤の例としては、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジンおよびアバカビルがあげられる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物をその他の治療薬と組み合わせて用いる場合、これら式（Ｉ）の化合物は、都合のよい経路により順次、または同時に、投与することができる。
【００６４】
上で述べた組み合わせは、製剤の形で使用するのに都合良く提供することができ、したがって上に規定する組み合わせを、任意の製剤的に許容可能な担体または希釈剤と共に含有する製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせにおける個々の成分は、別々のまたは１つの製剤として順次、または同時に投与することができる。
【００６５】
同じ製剤中に組み合わせる場合、これらの二つの化合物は、互いに、さらにこの製剤中のその他の成分とも適合するものであり、かつ安定でなければならず、さらにこれらは投与用に製剤化できるものであることは当然のことである。別々に製剤化する場合は、これらは当該分野のこのような化合物に対して知られている方法で、あらゆる都合良い製剤の形で調製することができる。
【００６６】
２型塩酸バラシクロビルが第２の治療薬と共に使用される場合、各化合物の用量はそれぞれが単独使用される場合とは異なってもよい。当業者は適した用量を容易に理解できるであろう。
【００６７】
２型塩酸バラシクロビルならびにこれを含有する医薬組成物は治療において、とくにヒトを初めとするほ乳類などの動物に対し、その症状の再発を押さえるなど、ウイルス疾患の治療または予防において有用である。その内容がここにそのすべてを援用されている、米国特許第4、９５７、９２４号および５、８７９、７０６号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９７／２５９８９号に開示されているさまざまな治療的使用は同様に２型塩酸バラシクロビルにもあてはまる。２型塩酸バラシクロビルは、ヘルペスウイルス感染などのウイルス疾患の治療と予防にとりわけ有用である。このヘルペスウイルス感染にはたとえば、単純疱疹ウイルス１型（ＨＳＶ-１）、単純疱疹ウイルス２型（ＨＳＶ-２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（透明ＣＭＶを含む）、エプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘‐帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）（帯状ヘルペスウイルス（ＨＺＶ）とも呼ばれている）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ-６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ-７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ-８）などがある。２型塩酸バラシクロビルはまたヘルペスウイルス感染の症状や作用の治療および予防において有用である。
【００６８】
２型塩酸バラシクロビルはまたヘルペスウイルス感染に伴う症状や疾患、とくに動物、すなわちヒトなどのほ乳類における潜在性ヘルペスウイルス感染に伴う治療あるいは予防などに有用である。「ヘルペスウイルス感染に伴う症状または疾患」とは、例えばＥＢＶ感染に伴う慢性疲労症候群およびＥＢＶやＨＨＶ-６などのヘルペスウイルス感染に伴う多発性硬化症ウイルス感染など、ウイルスの感染そのものを除き、ウイルス感染の存在から生じる症状または疾患を意味する。
【００６９】
これらの症状および疾患に加え、２型塩酸バラシクロビルはまたヘルペスウイルス感染に伴う心臓血管性疾患および症状、具体的にはアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、再狭窄、とくに血管形成術（ＲＦＡ）後の再狭窄、の治療または予防にも使用することができる。再狭窄とは例えばバルーン血管形成術やその他の外科的および／または診断的技法によってひき起こされる創傷など、血管壁が損傷を受けた後に生じることがある血管の狭窄であり、処置された血管壁中に平滑筋細胞が過剰増殖することを特徴とする。ウイルス感染、とりわけＣＭＶおよび／またはＨＨＶ-６の感染はＲＦＡの多くの患者において治療された冠状血管中の平滑筋細胞の増殖に極めて重要な役割を果たしていると考えられている。再狭窄は多数の外科的および／または診断的技法、たとえば移植手術、静脈移植術、冠状動脈バイパス移植術、さらにもっとも一般的には血管形成術の後で生じることがある。
【００７０】
インビボおよびインビトロの両方で行われた研究から、再狭窄が多因子性の過程であるとの証拠が得られている。いくつかのサイトカインと成長因子が共同して作用し、血管の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の遊走と増殖および細胞外基質の生産を刺激し、これらが蓄積して血管を閉塞する。さらに成長抑制剤はＳＭＣの増殖と細胞外基質の生産を抑制する。
【００７１】
本発明は、動物に有効量の２型塩酸バラシクロビルを投与することを含有する、ほ乳類（例えばヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染、の治療または予防のための方法を提供する。
【００７２】
ここに使用する用語「予防」とは、感染の予防、感染した患者における症状の発症の予防、または患者におけるウイルス感染、症状または疾病の症状の重篤度、または頻度の減少をさす。
【００７３】
ここで使用する用語「治療」とは患者におけるウイルス感染、症状または疾病の症状の重篤度あるいは頻度の部分的または全面的な消失、あるいは患者におけるウイルスの存在の消失または減少を指す。
【００７４】
ここで使用する用語「有効量」とは、投与された患者において、ここに述べた疾病、症状あるいは感染を治療するまたは予防するために十分である式（Ｉ）の化合物の量を指す。例えば、ヘルペスウイルス感染の治療に対する式（Ｉ）の化合物の有効量とは、患者のヘルペスウイルス感染を治療するのに十分な量である。本発明はまた有効量の２型塩酸バラシクロビルを動物に投与することを含有する、ほ乳類（例えばヒト）などの動物におけるヘルペスウイルス感染に伴う症状または疾病の治療あるいは予防の方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は動物に有効量の２型塩酸バラシクロビルを投与することを含有する、ほ乳類（例えばヒト）などの動物における慢性疲労症候群あるいは多発性硬化症の治療または予防の方法を提供する。先の方法は特にヘルペスウイルスの潜在的感染に伴う慢性疲労症候群あるいは多発性硬化症の治療または予防において有用である。
【００７５】
もう１つの実施態様において、本発明は動物に抗ウイルス有効量の２型塩酸バラシクロビルを投与することを含有する、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、または再狭窄（とくに血管形成術などの術後の再狭窄）などの心臓血管性症状の治療または予防の方法を提供する。本発明はまたほ乳類（例えばヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染、の治療または予防のための医薬の調製における２型塩酸バラシクロビルの使用およびヘルペスウイウルス感染に伴う症状または疾病の治療のための薬物の調製における２型塩酸バラシクロビルの使用を提供する。１つの実施態様において、本発明は再狭窄およびアテローム性動脈硬化症などの心臓血管性疾患の治療あるいは予防のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７６】
水和塩酸バラシクロビルを単に脱水すると、通常部分的に不定形で、不安定な形が生じる。しかし下記に記載する溶媒を介在させた脱水により、本請求の範囲に記載している無水結晶形を都合よく調製することができる。したがって、さらなる態様として、本発明は湿った塩酸バラシクロビル、または水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化することを含む、２型塩酸バラシクロビルの調製方法を提供する。１つの特定の実施態様において、この方法は、
ａ）結合していないプロセス溶媒を、湿った塩酸バラシクロビルから除去し（実質的に乾燥した）水和塩酸バラシクロビルを得る任意のステップと、
ｂ）湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化し、前記無水結晶塩酸バラシクロビルを得るステップと、さらに 
ｃ）無水結晶 (すなわち２型の)塩酸バラシクロビルを単離するステップと、を含む。
【００７７】
塩酸バラシクロビルはここにその内容をすでにすべて援用している、米国特許第4、９５７、９２４号および6、１０７、３０２号に記載のプロセスを用いて調製することができる。塩酸バラシクロビルの合成により、反応混合物の溶液の（すなわちプロセス溶媒に溶解した）形で水和塩酸バラシクロビルが得られ、これから分離精製して、固体の生成物（すなわち湿った塩酸バラシクロビル）を得ることができる。湿った塩酸バラシクロビルは非結合プロセス溶媒を除去して乾燥させ、実質的に乾燥した形で水和塩酸バラシクロビルを得ることができる。乾燥は適したいかなる方法で行ってもよい。このような方法の例は米国特許第6、１０７、３０２号に記載されている。１つの好ましい実施態様において、非結合プロセス溶媒は、湿った塩酸バラシクロビルをアセトン中でスラリー化し、濾過し、例えば約３０〜７０℃で乾燥することにより除去し、実質的に乾燥した形で水和塩酸バラシクロビルを得ることができる。 
湿った塩酸バラシクロビルあるいは水和塩酸バラシクロビルは本発明の無水結晶形を得るために使用することができる。どの無水結晶形が得られるかにはいくつかの要因が影響する。これらの要因としては、これに限るわけではないが、核形成、播種（積極的なものも偶発的なものも含む）、溶媒介在効果があげられるが、決定的であるのは水分含有量である。溶媒の組成ならびに溶媒対生成物の比率は所望の形の核形成に極めて重要である。通常播種は溶媒混合物から所望の形の核形成を行う上で影響する。プロセス溶媒の全水分量における変化は、予期せぬ効果を生じることがある。下記の方法において、分離およびその後の加工の条件は本発明の無水結晶形（すなわち２型塩酸バラシクロビル）を生成するために選択されている。
【００７８】
本発明の方法にしたがい、湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリーとする。共沸蒸留により水分を除去することのできる適した溶媒としては、これに限るわけではないが、Ｃ１-６アルコール類、ケトン類（Ｃ１-６ケトンなど）、エステル類（Ｃ１-６エステルなど）、エーテル類（Ｃ１-６エーテルなど）およびこれらの混合物があげられる。適した溶媒の具体例としては、これに限るわけではないが、ブタノール（例えばブタン-１-オールまたはブタン-２-オール）、プロパノール（例えばプロパン-２-オールまたはプロパン-１-オール）、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物があげられる。本発明のプロセス中で使用することのできる共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒は、この他にも当業者によって容易に決定することができる。共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒は、ブタノール（例えばブタン-１-オール）、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択することが好ましい。１つの好ましい実施態様において、共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中はブタン-１-オールである。もう１つの好ましい実施態様において、共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒は、メチルイソブチルケトンである。
【００７９】
湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを上記の溶媒中でスラリーとするステップは、塩酸バラシクロビルの薄い溶媒懸濁液を好ましくは撹拌することによって生成することによって行う。
【００８０】
このスラリー化ステップは共沸蒸留条件下で行う。適した共沸蒸留条件は当業者にはただちに明らかになるであろうが、これは使用する特定の溶媒に応じて異なる。通常共沸蒸留条件にはスラリーを、好ましくは撹拌しつつ、共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒の沸点まで加熱することが含まれる。この反応を出発物質から水を分離するのに十分な時間続けて行い、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルを得る。２型塩酸バラシクロビルへと変換するのに十分な時間は特定の溶媒または溶媒混合物によって異なるが、通常この反応は約１〜約６時間行われる。
【００８１】
このスラリー化プロセスによって生成された無水結晶塩酸バラシクロビルは（すなわち２型塩酸バラシクロビル）は、スラリーから濾過によって分離することができる。
【００８２】
このプロセスはさらに２型塩酸バラシクロビルを乾燥する任意のステップを有してもよい。乾燥は乾燥機中で高温で乾燥剤の存在下または不在下におこなってもよく、または周囲温度で乾燥剤の存在下におこなってもよい。１つの実施態様においては、生成物は真空下で乾燥する。
【００８３】
もう１つの態様において、本発明は
ａ）非結合プロセス溶媒を湿った塩酸バラシクロビルから除去し、（実質的に乾燥した）水和塩酸バラシクロビルを得るステップと、
ｂ）水和塩酸バラシクロビルを無水の溶媒中でほぼ周囲温度からこの無水溶媒のほぼ沸点までの温度にて水和塩酸バラシクロビルが本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間の間スラリー化するステップと、
ｃ）無水結晶塩酸バラシクロビルを分離するステップと、を含む２型塩酸バラシクロビルを生成するもう１つの方法を提供する。
【００８４】
湿った塩酸バラシクロビルから非結合プロセス溶媒を除去するステップは上記に記載されている。
【００８５】
水和塩酸バラシクロビルを無水溶媒中でスラリー化するステップは、水和塩酸バラシクロビルをこの溶媒中で好ましくは撹拌しつつ薄い懸濁液を生成することによって行う。
【００８６】
本発明のプロセスで使用するのに適した無水溶媒としては、これに限るわけではないが無水(water-free)ＩＭＳ、メタノール、無水エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ＭＩＢＫおよびこれらの混合物があげられる。その他の適した無水溶媒は当業者によって決定できる。１つの実施態様において、無水溶媒は無水ＩＭＳまたは無水エタノールである。１つの実施態様において、無水溶媒は無水エタノール、とくに水分含有率が２％以下である無水エタノールである。
【００８７】
スラリー化ステップは、ほぼ周囲温度から無水溶媒のほぼ沸点までの温度で行うことができる。本方法にしたがい、この温度は溶媒の沸点までの温度であり、沸点を含まない温度であってよく、すなわちこの温度はかかる無水溶媒を沸騰させるに十分なほど高くはないものである。したがってこの温度は無水溶媒の沸点未満の温度である。スラリー化ステップの最適温度は使用する特定の無水溶媒に応じて異なる。好ましくは、スラリー化ステップは約５０℃〜約６０℃で行われる。
【００８８】
スラリー化ステップは、水和塩酸バラシクロビルを２型塩酸バラシクロビルへと変換するのに十分な時間行われる。水和塩酸バラシクロビルを２型塩酸バラシクロビルへと変換するのに必要な時間は無水溶媒に何を選ぶか、またスラリー化を行う温度によって異なる。通常スラリー化ステップは約１〜約２４時間、より詳しくは約１〜約８時間、１つの実施態様においては約１時間〜約２時間の間行われる。
【００８９】
無水結晶バラシクロビル (２型塩酸バラシクロビル)は濾過により分離することができる。任意のステップとして、このように生成した２型塩酸バラシクロビルを上記に記載のように乾燥してもよい。
【００９０】
下記の実施例は説明のためだけのものであり、本発明をいかなる点でも限定するものではない。
【００９１】
実施例１：水和塩酸バラシクロビルの調製
水（３５ｍｌ）を１型塩酸バラシクロビル（１５ｇ）に加えた。混合物を撹拌しつつ６０℃に熱し、固形分をすべて溶解した。エタノール（７０ｍｌ）を加え、溶液を周囲温度まで放冷すると、数分後に生成物が沈澱を始めた。混合物を０〜５℃で１時間冷却した。濾過して固体を得、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、１晩真空下（ハウスバキューム）で乾燥し、水和塩酸バラシクロビルを得た。
【００９２】
実施例２：２型塩酸バラシクロビルの調製
水和塩酸バラシクロビル（実施例１）のブタン-１-オール（１００ｍｌ）懸濁液を、還流下で加熱し、およそ５０ｍｌの溶媒を蒸留により除去した。懸濁液は撹拌しつつ、還流下で１時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。濾過して２型塩酸バラシクロビル無水物を得、真空下で乾燥した。湿ったペーストを赤外線による分析に付すと、２型塩酸バラシクロビルであることが示された
実施例３：２型塩酸バラシクロビルの調製
ブタン-１-オール（５０ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（３．５ｇ）に加えた。懸濁液を還流下で加熱撹拌した。約２０ｍｌの溶媒を蒸留により除去し、ブタン-１-オール（５０ｍｌ）を加えた。さらに３０ｍｌの溶媒を蒸留により除去した後、ブタン-１-オール（３０ｍｌ）を加えた。懸濁液を撹拌しつつ、還流下で２．５時間加熱した。濾過して２型塩酸バラシクロビルを得、真空下で乾燥した（２．６４ｇ）。
【００９３】
実施例４：２型塩酸バラシクロビルの調製
４-メチル２-ペンタノン（３０ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（２ｇ）（実施例１）に加えた。懸濁液を撹拌しつつオイルバスで１２０〜１３０℃に１時間加熱した。オイルバスの温度は１５０℃まで上がり、１５ｍｌの溶媒を共沸蒸留で除去し、懸濁液をオイルバス温度１２０〜１３０℃で１時間撹拌した。ろ過して固体を得、反応フラスコを４-メチル-２-ペンタノン（１０ｍｌ）ですすいだ。固体は真空下５酸化リン上で１晩乾燥させ、２型塩酸バラシクロビルを得た。
【００９４】
実施例５：２型塩酸バラシクロビルの調製
工業用変性アルコール（ＩＭＳ）（２０ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（２．０ｇ）（実施例１）に添加した。懸濁液を５０〜６０℃で１時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコをＩＭＳ（３０ｍｌ）ですすいだ。固体は真空下５酸化リン上で１晩乾燥させ、２型塩酸バラシクロビルを得た。
【００９５】
実施例６：２型塩酸バラシクロビルの調製
無水エタノール（３５ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（２．０ｇ）（実施例１）に加えた。懸濁液を５０〜６０℃で２時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール（３０ｍｌ）ですすいだ。固体は真空下５酸化リン上で２日乾燥させ、２型塩酸バラシクロビルを得た。
【００９６】
実施例７：２型塩酸バラシクロビルの調製
無水エタノール（２０ｍｌ）を塩酸バラシクロビル（２．０ｇ）（実施例１）に加えた。懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール（３０ｍｌ）ですすいだ。固体は、真空下で１晩乾燥させ、２型塩酸バラシクロビルを得た。
【００９７】
実施例８：２型塩酸バラシクロビルの調製
無水エタノール（３００ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（３０．０ｇ）に加えた。懸濁液を５０〜６０℃で１時間撹拌した。無水エタノール（４０ｍｌ）を添加し、さらに５０〜６０℃で２．５時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール（３０ｍｌで２回）ですすいだ。固体は、真空下（ハウスバキューム）５酸化リン上で３日間乾燥させた。ついで真空乾燥器中で３時間乾燥させ、２型塩酸バラシクロビル（２７．１ｇ）を得た。
【００９８】
実施例９：２型塩酸バラシクロビルの調製
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）を実施例１と同様にして得た水和塩酸バラシクロビル（２．０ｇ）に加えた。懸濁液を周囲温度で３時間半撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空下５酸化リン上で１晩乾燥させ、２型塩酸バラシクロビルを得た。
【００９９】
実施例１０：２型塩酸バラシクロビルの調製
酢酸エチル（５０ｍｌ）を水和塩酸バラシクロビル（２．０ｇ）に加えた。懸濁液を還流下で加熱撹拌した。約３０ｍｌの溶媒を加え、蒸留によって除去した。懸濁液はディーンスターク装置を用いて３時間還流下で加熱撹拌した。懸濁液を冷却した。濾過により固体を得、真空下で乾燥させて２型塩酸バラシクロビル（１．８０ｇ）を得た。
【０１００】
実施例１１：２型塩酸バラシクロビルの分析
プロトンＮＭＲ
プロトンＮＭＲスペクトルは塩酸バラシクロビルのものと一致した。
【０１０１】
水分含有量（カールフィッシャー滴定法）：０．６１重量％
赤外線
生成物の鉱物油分散体の赤外線吸収スペクトルを分解能2 cm-1のＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ２０００ＦＴ-ＩＲ分光計により得た。データは０．５cm-１間隔でデジタル化した（図１）。観察されたバンド（単位ｃｍ-１）は３２８６、３１９７、１７５０、１６８６、１６３２、１６０７、１５７２、１５３３、１４６３、１３９４、１３７７、１３６６、１３４２、１２９８、１２５９、１２４７、１２２５、１１９１、１１５２、１１３３、１０９６、１０４２、１０１７、８６８、８３０、７７８、７６０、７２９、７０１、６８９、６３１、５７０であった。
【０１０２】
Ｘ線粉末回折
ＸＲＤパターンをＣｕＫａＸ線を用いて、モノクロメータを備えた、ＰｈｉｌｉｐｓＸ’ＰｅｒｔＭＰＤ回折計により得た。このパターンを図２に示す。 特徴的ＸＲＤ角度２θ（相対強度％）は６．７（７５．６３）、９．３（１００．００）、１１．４（２８．３４）、１３．３（１１．２３）、１３．９（１６．９１）、１５．４（２２．０７）、１５．７（４０．８１）、１６．３（１８．５４）、１７．１（４８．４０）、１８．６（１３．５５）、１９．０（２６．４５）、１９．３（１７．１１）、１９．８（１６．０７）、２０．６（１１．３２）、２１．４（５０．０３）、２２．６（１８．９３）、２２．９（３４．１４）、２４．２（２３．６７）、２５．５（１８．７６）、２６．４（４９．６９）、２７．２（３１．９５）、２７．５（５０．８６）、２７．８（４６．９４）、２８．０（５１．９６）、２８．９（１４．８５）３０．２（１１．８０）、３０．９（１８．７５）、３１．９（１３．４７）、３２．６（１１．９９）、３４．９（１４．４０）、３５．３（１４．５４）、および３５．９（１０．２８）である。
【０１０３】
ラマン
ラマンスペクトルは、パワー４００ｍＷ、分解能４cm-1で運転したＮｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ-Ｒａｍａｎ９６０を用いて、最低６００回のスキャン積算により得た。ＩｎＧａＡｓ検出器とＣａＦ２ビームスプリッタを用いた試料のスキャン数は１２００であった。スペクトルを図３に示す。観察されたシフトバンド（単位ｃｍ-１）は：３２８５、３２０１、３１１４、３００３、２９６０、２９３１、２８９４、１７４９、１６８４、１６３０、１５６８、１４７７、１４４９、１４１６、１３９７、１３６４、１３４８、１３１０、１２２６、１１９１、１１３３、１０７０、１０３９、１０１４、９６６、９０２、８６９、８５０、８３２、８１０、７８４、７６０、６８７、６４６、６３０、５２７、５００、３６４、３２４、２７８、１９１、１２０、９１および７８であった。
【０１０４】
熱分析
Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ-１  ＤＳＣシステムを用いて示差走査熱分析を行った。スキャン速度は１０℃／分、試料の分量は２．７８９ｍｇであった。サーモグラムを図５に示す。
【０１０５】
中程度の鋭さを持つ非対称融解吸熱ピークがＴ＝２１６℃に、また発熱分解が観察された。
【０１０６】
Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ-１  ＴＧＡシステムを用いて熱重量分析を行った。スキャン速度は１０℃／分。試料の分量は３．７５７ｍｇであった。ＴＧＡチャートを図６に示す。
【０１０７】
１８２〜３１０℃の間で融解と分解を伴う４２．９７重量％の重量損失があった。
【０１０８】
固相核磁気共鳴
周波数９０．５５ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ３６０分光計を用いて炭素核１３Ｃを観察し、３００Ｋでデータを取り込んだ。１３ＣＭＡＳスペクトルをＨａｒｔｍａｎｎ-Ｈａｈｎの条件に合うプロトンからの交差分極により得た。接触時間３ｍｓ、待ち時間１５ｓにより、６０ｍｓで４ｋデータポイントを取り込んだ。２パルス位相変調（ＴＰＰＭ）コンポジットシーケンスを用いて、データの取込み中にプロトンのデカップリングを行った。３２ｋデータポイントにフーリエ変換する前に、自由誘導減衰（ｆｉｄ）のアポダイゼーションを５Ｈｚの広幅化を用いて指数関数をかけることにより行った。化学シフトはＴＭＳを基準とし、グリシンのカルボン酸基のシグナルを１７６．４ｐｐｍとする外部基準により決定した。スペクトルを図４に示す。
【０１０９】
比較例
１型塩酸バラシクロビルのＩＲおよび固相ＮＭＲスペクトル（それぞれ図７および８）、水和塩酸バラシクロビルのＩＲおよび固相ＮＭＲスペクトル（それぞれ図９および１０）を、上記実施例１１で２型塩酸バラシクロビルのＩＲおよび固相ＮＭＲの分析の場合に記載したのと同様の方法で得た。
【０１１０】
上記の実施例は本発明の説明のためのものであり、それを限定するものと考えるべきではない。本発明はその等価物を含む、下記の請求項により定義される。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】図１は本発明の無水結晶形塩酸バラシクロビル（「２型塩酸バラシクロビル」）の赤外線吸収スペクトルである。ｘ軸は波数（単位cm-１）であり、ｙ軸は透過率（単位パーセント）である。この赤外線吸収スペクトルはここに記載の方法により、鉱物油のペーストを用い、分解能２cm-1のＦＴ-ＩＲ分光計で得たものである。
【図２】図２は本発明の２型塩酸バラシクロビルのＸＲＤパターンである。このＸＲＤパターンは、２θ角で表したもので、ここに記載の方法により、ＣｕＫαＸ線を使用し、回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得たものである。
【図３】図３は本発明の２型塩酸バラシクロビルのラマンスペクトルである。このラマンスペクトルはここに記載の方法にしたがい、分解能４ｃｍ-１、パワー４００ｍＷ、最低６００回のスキャン積算、ＩｎＧａＡｓ検出器およびＣａＦ２ビームスプリッターを使用したＦＴ-ラマン分光計を用いて得たものである。
【図４】図４は本発明の２型塩酸バラシクロビルの固体ＮＭＲスペクトルである。この固体ＮＭＲスペクトルはここに記載の方法により、周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計により、炭素核１３Cを観察して得たものである。
【図５】図５は本発明の２型塩酸バラシクロビルの示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。このＤＳＣはここに記載した方法により、スキャン速度１０℃／分で、２．７８９ｍｇの試料を用いてＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ-１  ＤＣＳ  ｓｙｓｔｅｍを用いて得たものである。
【図６】図６は本発明の２型塩酸バラシクロビルの熱重量分析（ＴＧＡ）である。このＴＧＡはここに記載した方法により、スキャン速度１０℃／分で、３．７５７ｍｇの試料を用いてＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ-１  ＴＧＡ  ｓｙｓｔｅｍにより得たものである。
【図７】図７は米国特許第６、１０７、３０２号の塩酸バラシクロビル（「１型塩酸バラシクロビル」）のＩＲスペクトルである。この赤外線吸収スペクトルは比較例に記載の方法により、鉱物油のペーストを用い、分解能２cm-1のＦＴ-ＩＲ分光計で得たものである。
【図８】図８は１型塩酸バラシクロビルの固体ＮＭＲスペクトルである。この固体ＮＭＲスペクトルは比較例に記載の方法により、周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計により、炭素核１３Cを観察して得たものである。
【図９】図９は水和塩酸バラシクロビルのＩＲスペクトルである。この赤外線吸収スペクトルは比較例に記載の方法により、鉱物油ペースト法を用い、分解能2cm-1のＦＴ-ＩＲ分光計で得たものである。
【図１０】図１０は水和塩酸バラシクロビルの固体ＮＭＲスペクトルである。この固体ＮＭＲスペクトルは比較例に記載の方法により、周波数９０．５５ＭＨｚ、温度３００Ｋ、スピニング速度１０ｋＨｚ、待ち時間１５秒で運転した分光計により、炭素核１３Cの観察により得たものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年6月29日(2004.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解能が２ｃｍ−１であるＦＴ−ＩＲ分光計により、鉱物油のペーストにしたものを用いて得た赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルが、図１と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項２】
分解能が２ｃｍ−１であるＦＴ−ＩＲ分光計により鉱物油のペーストにしたものを用いて得たＩＲ吸収スペクトルが、３２８６±１、３１９７±１、１７５０±１、１６８６±１、１６３２±１、１６０７±１、１１５２±１、７０１±１および６８８±１ｃｍ−１からなる群から選択される５つ以上の位置にピークを有する無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項３】
銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、２θ角により表されているＸ線粉末回析（ＸＲＤ）パターンが、図２と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項４】
銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、２θ角により表されるＸＲＤパターンが、６．７±０．１、８．１±０．１、９．３±０．１、１１．４±０．１、１３．９±０．１、１５．７±０．１、１６．３±０．１および１７．１±０．１度からなる群から選択される４つ以上の位置に２θ角を有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物。
【請求項６】
ヘルペスウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用。
【国際調査報告】
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