(57)【要約】本発明は、治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を含む製剤、及びその使用方法に関する。本発明の製剤及び方法は、胃においてプラバスタチンをほとんど又はまったく放出しないが、小腸において治療量のプラバスタチンを放出し、それによって、プラバスタチンへの体の全身的な曝露を制限し、薬物の肝臓特異的吸収を最大にするように設計されている。本発明の製剤及び方法は、脂質及び／又はコレステロールの体内レベルを低下させることによって改善される病気を治療及び／又は予防するのに特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症の治療を必要とする対象に、医薬製剤において治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、高コレステロール血症を治療する方法であって、
前記製剤が、前記対象の胃におけるプラバスタチンの放出を抑制し、前記対象の小腸において約２時間を超える期間にわたり治療量のプラバスタチンを放出する、高コレステロール血症を治療する方法。
【請求項２】
前記製剤が、小腸においてそのプラバスタチン含量の約８０％を超える量を放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記製剤が、小腸においてそのプラバスタチン含量の８５％を超える量を放出する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記製剤が、小腸においてそのプラバスタチン含量の８０％を超える量を約３時間〜約６時間にわたり放出する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が、小腸においてそのプラバスタチン含量の８０％を超える量を約４時間〜約５時間にわたり放出する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与によって、従来の急速放出製剤と比較して、約９０％未満の相対的な全身的バイオアベイラビリティが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与によって、従来の急速放出製剤と比較して、約８０％未満の相対的な全身的バイオアベイラビリティが得られる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記投与によって、従来の急速放出製剤と比較して、約８０％未満の相対的Ｃｍａｘが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記投与によって、従来の急速放出製剤と比較して、約７０％未満の相対的Ｃｍａｘが得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤を前記対象に投与して、高コレステロール血症の二次的なものである１つ又は複数の心血管疾患を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与によって、前記製剤の投与後の対象において、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを減少させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与によって、前記製剤の投与後の対象において、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルを増加させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
プラバスタチン又は薬剤として許容されるその塩と、ｐＨ依存性コーティングとを含む放出調節プラバスタチン製剤であって、
ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、放出調節プラバスタチン製剤：
ＨＣｌ媒体中で２時間：約２０％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約２０％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約４０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項１４】
ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１３に記載の放出調節プラバスタチン製剤：
ＨＣｌ媒体中で２時間：約２０％以下；
ｐＨ６．８で１時間：０〜約５０％；
ｐＨ６．８で２時間：約２０％〜約８０％；
ｐＨ６．８で４時間：約５０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約７０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項１５】
ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１４に記載の放出調節プラバスタチン製剤：
ＨＣｌ媒体中で２時間：約１０％以下；
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０％〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で６時間：約８０％以上。
【請求項１６】
ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１５に記載の放出調節プラバスタチン製剤：
ＨＣｌ媒体中で２時間：約５％以下；
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０％〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で５時間：約８０％以上。
【請求項１７】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、プラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩、及びｐＨ依存性コーティングを含む放出調節プラバスタチン製剤：
ｐＨ６．８で２時間：約２０％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約４０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項１８】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１７に記載の放出調節製剤
ｐＨ６．８で１時間：約０〜約５０％；
ｐＨ６．８で２時間：約２０〜約８０％；
ｐＨ６．８で４時間：約５０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約７０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項１９】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１８に記載の放出調節製剤
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で６時間：約８０％以上。
【請求項２０】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項１９に記載の放出調節製剤
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で５時間：約８０％以上。
【請求項２１】
プラバスタチン又は薬剤として許容されるその塩と、ｐＨ非依存性コーティングとを含む放出調節プラバスタチン製剤であって、
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、放出調節プラバスタチン製剤：
ｐＨ６．８で１時間：約２０％以下；
ｐＨ６．８で３時間：約２０％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約４０％以上；
ｐＨ６．８で７時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項２２】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項２１に記載の放出調節製剤：
ｐＨ６．８で１時間：約２０％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約０〜約５０％；
ｐＨ６．８で３時間：約２０〜約８０％；
ｐＨ６．８で５時間：約５０％以上；
ｐＨ６．８で７時間：約７０％以上；及び
ｐＨ６．８で１２時間：約８０％以上。
【請求項２３】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項２２に記載の放出調節製剤：
ｐＨ６．８で１時間：約１０％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で３時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で４時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で７時間：約８０％以上。
【請求項２４】
ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項２３に記載の放出調節製剤：
ｐＨ６．８で１時間：約５％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で３時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で４時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約６０％以上；及び
ｐＨ６．８で６時間：約８０％以上。
【請求項２５】
高コレステロール血症の二次的なものではない１つ又は複数の心血管疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、医薬製剤中の治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記製剤が、前記対象の胃におけるプラバスタチンの放出を抑制し、前記対象の小腸において約２時間を超える期間にわたり治療量のプラバスタチンを放出する、前記心血管疾患を治療する方法。
【請求項２６】
医薬製剤において治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を対象に投与することを含む、プラバスタチンの肝臓でのアベイラビリティを増加させる方法であって、
該製剤が、ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、プラバスタチンの肝臓でのアベイラビリティを増加させる方法：
ＨＣｌ媒体中で２時間：約１０％以下
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０％〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で６時間：約８０％以上。
【請求項２７】
前記治療有効量のプラバスタチンが約１〜約２００ｍｇである、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記治療有効量のプラバスタチンが約５〜約８０ｍｇである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
医薬製剤において治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を対象に投与することを含む、プラバスタチンの肝臓でのアベイラビリティを増加させる方法であって、
該製剤が、ＩＩ型溶解装置を用いて、ｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、プラバスタチンの肝臓でのアベイラビリティを増加させる方法：
ｐＨ６．８で１時間：約１０％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で３時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で４時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で７時間：約８０％以上。
【請求項３０】
前記治療有効量のプラバスタチンが約１〜約２００ｍｇである、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記治療有効量のプラバスタチンが約５〜約８０ｍｇである、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
プラバスタチンの投与に付随する１つ又は複数の副作用を抑制する方法であって、そのような副作用の抑制を必要とする対象に、医薬製剤中の治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記製剤が、前記対象の胃におけるプラバスタチンの放出を抑制し、且つ前記対象の小腸において約２時間を超える期間にわたり治療量のプラバスタチンを放出することによって、１つ又は複数の副作用が、等量の従来のプラバスタチン製剤を投与して生じる副作用よりも抑制される、上記方法。
【請求項３３】
前記製剤が、ＩＩ型溶解装置を用いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、続いてｐＨ６．８の緩衝剤中で残りの試験時間測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項３２に記載の方法
ＨＣｌ媒体中で２時間：約１０％以下
ｐＨ６．８で１時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で２時間：約３０％〜約７０％；
ｐＨ６．８で３時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で４時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で６時間：約８０％以上。
【請求項３４】
前記製剤が、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示す、請求項３２に記載の方法
ｐＨ６．８で１時間：約１０％以下；
ｐＨ６．８で２時間：約１０〜約４０％；
ｐＨ６．８で３時間：約３０〜約７０％；
ｐＨ６．８で４時間：約４５％以上；
ｐＨ６．８で５時間：約６０％以上；
ｐＨ６．８で６時間：約７５％以上；及び
ｐＨ６．８で７時間：約８０％以上。
【請求項３５】
従来の急速放出プラバスタチン製剤の投与に付随する１つ又は複数の薬物相互作用を抑制する方法であって、治療有効量のプラバスタチン又は薬剤として許容されるその塩を、そのような抑制を必要とする対象に投与することを含み、１つ又は複数の薬物相互作用が、従来の急速放出製剤から等量のプラバスタチンが投与されて生じる薬物相互作用よりも抑制される、上記方法。
【請求項３６】
プラバスタチンの投与に付随する１つ又は複数の副作用、又はプラバスタチンと他の脂質低下薬の同時投与に付随する１つ又は複数の副作用を抑制する方法であって、
そのような副作用の抑制を必要とする対象に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収調節薬、及び胆汁酸結合樹脂から選択される異なる脂質低下薬と組み合わせて、医薬製剤において治療有効量のプラバスタチン又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、
前記製剤が、前記対象の胃におけるプラバスタチンの放出を抑制し、且つ前記対象の小腸において約２時間を超える期間にわたり治療量のプラバスタチンを放出し、
１つ又は複数の副作用が、等量の従来のプラバスタチン急速放出製剤と前記脂質低下薬の同時投与によって生じる副作用よりも抑制される、上記方法。
【請求項３７】
前記治療有効量のプラバスタチンが約１〜約２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量のプラバスタチンが約５〜約８０ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記製剤が、約１〜約２００ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製剤が、約５〜約８０ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記製剤が、約１〜約２００ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項４２】
前記製剤が、約５〜約８０ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、約１〜約２００ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項２１に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤が、約５〜約８０ｍｇのプラバスタチンを含む、請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
プラバスタチンの前記治療有効量が約１〜約２００ｍｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
プラバスタチンの前記治療有効量が約５〜約８０ｍｇである、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／３４７，７７５号、及び２００２年９月３日に出願された同第６０／４０７，２６９号の優先権の利益を主張するものであり、その各々の開示全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンは、肝臓におけるコレステロール生合成を抑制することによって、血中脂質レベルを低下させるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。プラバスタチンは、コレステロール生合成の初期律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への転化を触媒する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの競合的阻害剤である。
【０００３】
（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されている）プラバスタチンナトリウムは、経口投与用に１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇの各錠剤が市販されている。これは、一般に、コレステロールレベル及び血中脂質レベルを低下させるために処方される。この薬物は、冠状動脈心疾患のない高コレステロール血症患者において冠状動脈疾患を予防したり、冠状動脈疾患を有する高コレステロール血症患者において冠状動脈心血管性の疾患を二次的に予防するのに有用であることが見出されている。この薬物は、総Ｃレベル、ＬＤＬ−Ｃレベル、Ａｐｏ  Ｂレベル及びＴＧレベルの増加を抑える（食餌制限及び運動を補う）補助的療法としても使用され、原発性高コレステロール血症及び混合異脂肪血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩａ型及びＩＩｂ型）、高血清トリグリセリドレベル（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＶ型）、及び原発性異ベータリポタンパク血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩＩ型）の患者で食餌制限にあまり反応しない患者でＨＤＬ−Ｃレベルを増加させるのにも使用される。
【０００４】
プラバスタチンナトリウムは、通常、その活性な形態で経口投与される。ヒトの臨床薬理試験では、プラバスタチンは迅速に吸収され、摂取後１〜１．５時間で血漿中薬物レベルがピークに達する。放射能標識薬物の尿への回収に基づくと、プラバスタチンの平均経口吸収は３４％であり、絶対的バイオアベイラビリティは１７％である（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）添付文書）。消化管中に食物が存在すると全身的なバイオアベイラビリティが減少するものの、薬物の脂質低下効果は、食事中に服用しても食事の１時間前に服用してもほぼ同じである（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）パッケージ添付文書）。
【０００５】
プラバスタチンは、その主要な作用部位であり、主要なコレステロール合成部位及びＬＤＬ−Ｃクリアランス部位である肝臓において多量に初回通過取り込みを受ける（取り込み率０．６６）。インビトロ試験から、プラバスタチンは、他の細胞に実質的にあまり取り込まれずに肝細胞に容易に移送されることが判明した。プラバスタチンの多量の初回通過肝代謝を考慮すると、血漿中レベルは、必ずしも脂質低下効力と相関しない可能性がある。（濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）、ピーク（Ｃｍａｘ）及び定常最小値（Ｃｍｉｎ）として観測される）プラバスタチン血漿濃度は、投与量に直接比例する。就寝時（ＰＭ）の投与後におけるプラバスタチンの全身的バイオアベイラビリティは、朝（ＡＭ）の投与後におけるバイオアベイラビリティよりも６０％減少した。
【０００６】
この全身的バイオアベイラビリティの減少にもかかわらず、夜に投与されたプラバスタチンの効力は、朝の投与の効力よりもわずかに有効であった。この知見は、夜に投与したときに薬物の肝臓取り込みがより多いことを示唆している。
【０００７】
プラバスタチンは、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤同様、バイオアベイラビリティが変動する。患者間のばらつき（ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）に基づく変動係数は、５０％〜６０％ＡＵＣであった。放射能標識された経口投与量の約２０％が尿中に排出され、７０％が糞便中に排出される。放射能標識プラバスタチンを健常ボランティアに静脈内投与した後、全身クリアランスの約４７％は、腎臓排出を介し、５３％は非腎臓経路、すなわち、胆汁中排出及び生体内変化である。二通りの排出経路があるので、腎不全患者又は肝不全患者においては、代替経路による代償的な排出、並びに薬物及び／又は代謝産物の蓄積の両方の可能性がある。
【０００８】
プラバスタチンに対して解明された生体内変化の経路は、（ａ）６−エピプラバスタチン（６−ｅｐｉ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）及びプラバスタチンの３α−ヒドロキシ異性体（ＳＱ  ３１，９０６）への異性化、（ｂ）ＳＱ  ３１，９４５への酵素による環のヒドロキシル化、（ｃ）エステル側鎖のω−１酸化、（ｄ）カルボキシ側鎖のβ酸化、（ｅ）環の酸化とそれに続く芳香族化、（ｆ）ヒドロキシル基からケト基への酸化、及び（ｇ）共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）を含む。主要な分解生成物は３α−ヒドロキシ異性体代謝産物であり、これは親化合物の１／１０〜１／４０のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する。
【０００９】
プラバスタチンは、担体により媒介される機序によって腸から吸収される。吸収は腸管全体で不均一であり、主として小腸で吸収されるが、遠位小腸（回腸）及び結腸での吸収は少ないと考えられている（Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ＆Ｆａｇｅｒ、１９９７）。プラバスタチンの腸への取り込みは、プロトン勾配の存在下で見かけ飽和機序（ａｐｐａｒｅｎｔｌｙ  ｓａｔｕｒａｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）で起こり、モノカルボン酸によって阻害される（Ｔａｍａｉ等、１９９５）。
【００１０】
腸から吸収された後、プラバスタチンは、能動輸送機序によって肝臓に取り込まれ、高い肝臓取り込み率（０．６６）（Ｑｕｉｏｎ＆Ｊｏｎｅｓ、１９９４）又は適度に高い肝臓取り込み率（０．４５）（Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ＆Ｆａｇｅｒ、１９９７）を示す。肝臓取り込み率は、肝臓によって取り込まれる薬物の割合である。肝細胞へのプラバスタチンの取り込みは、ＯＡＴＰ２と考えられている（Ｈｓｉａｎｇ等、１９９９）多重特異的陰イオン輸送体によって媒介されると考えられ（Ｙａｍａｚａｋｉ等、１９９３）、飽和性と考えられている（Ｎａｋａｉ等、２００１）。
【００１１】
肝臓系に吸収されないプラバスタチンは、体の残りの部分に全身的に運ばれ、血漿中に検出することができる。全身的なプラバスタチンは、非肝臓組織に望ましくない効果を及ぼすことがある。例えば、プラバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の最も重大な有害作用の１つは、筋肉の壊死であり、筋肉痛、四肢の衰え、血清クレアチニンキナーゼの上昇、及びミオグロビン尿症（ラブトミロシス）として現われる（Ｈｕｎｎｉｎｇｈａｋｅ、１９９２）。重篤な筋疾患が、プラバスタチンによる治療を受けた患者で認められている（Ｓｃｈａｌｋｅ等、１９９２）。
【００１２】
プラバスタチンは、比較的極性の高い親水性化合物である。図２に、体内におけるプラバスタチンの動態を示す。この薬物は、胃の環境などの酸性条件下では不安定である。保護されていないと、プラバスタチンは、胃の中で、非酵素的に比較的不活性な代謝産物に転化する（Ｔｒｉｓｃａｒｉ等、１９９５）。
【００１３】
腸溶コーティングを利用して、胃の酸性環境からこの薬物を保護することができる。しかし、コーティング自体がしばしば酸性の性質を有する。その結果、プラバスタチンは、酸性コーティングによって活性が低下し、全体の治療効力が低下することがある。
【００１４】
腸溶コーティングを、塩基性ｐＨの賦形剤と組み合わせることができる。しかし、このような塩基性賦形剤は、腸内の約５の弱酸性ｐＨにおいて起こる最適な腸吸収を妨げる。塩基性賦形剤によって生じる不十分な吸収を補うために、各投与においてより高濃度のプラバスタチンを与えなければならない。したがって、各投与はより高価になるが、活性成分のかなりの部分は肝臓の作用部位に到達しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、胃の酸性環境に耐え、腸及びその後の肝臓による最適な吸収を可能とする新しいプラバスタチン製剤が、当分野で求められている。
【００１６】
プラバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への転化を担うＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。プラバスタチンは、コレステロール前駆体であるメバロン酸塩の形成を阻害することによってコレステロール合成を妨害する。しかし、メバロン酸塩は、ミトコンドリアにおける電子伝達系の必須成分であるユビキノン（補酵素Ｑ）の前駆体でもある（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ＆Ｂｒｏｗｎ、１９９０）。図１に、コレステロール及びユビキノンの生合成を示す。したがって、プラバスタチンは、コレステロール生合成を妨害するだけでなく、メバロン酸塩を必要とする他の代謝経路も妨害する。かくして、非肝臓組織において、プラバスタチンは、重要な代謝経路に望ましくない効果を及ぼす恐れがある。プラバスタチンによって引き起こされる筋疾患は、筋組織におけるユビキノン（補酵素Ｑ）レベルの減少に起因すると考えられる。
【００１７】
また、プラバスタチンへの体の全身的な曝露を制限し、この薬物の肝臓特異的吸収を最大にして、プラバスタチン治療の効力を増加させ、望ましくない副作用を抑制するプラバスタチン製剤が当分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本明細書で使用する「放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」製剤又は剤形という句には、製剤からの薬物の所望の放出が得られる薬剤調製物が含まれる。例えば、放出調節製剤は、患者における治療有効用量の活性化合物の作用又は効果を延長することができる。そのような製剤を、本明細書では「徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」製剤と称する。活性化合物の治療レベルを維持することに加えて、放出調節製剤は、活性化合物の放出を特定期間遅らせるように設計することもできる。そのような化合物を、本明細書では「遅発性（ｄｅｌａｙｅｄ−ｏｎｓｅｔ）」製剤又は剤形と称する。さらに、放出調節製剤は、遅延放出と徐放の両方の特性を示すことがあり、このためこのような製剤は、「遅発性徐放」製剤と呼ぶことがある。
【００１９】
本明細書で使用する、「従来の急速放出（ｒａｐｉｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）プラバスタチン製剤」という用語は、ｐＨ６．８の緩衝剤のＵＳＰ溶解バス中で試験したときに、その含量の８０％を超える量を約１時間未満に放出する製剤を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する「プラバスタチン」という用語には、プラバスタチン、及び薬剤として許容されるそのあらゆる塩が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する「薬剤として許容される賦形剤」という用語には、医薬製剤の他の成分、特に活性成分と適合し、許容量を投与したときに患者に有害でない成分が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用する「薬剤として許容される塩」という用語には、患者によって生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩は、一般に、無機酸若しくは無機塩基及び／又は有機酸若しくは有機塩基から調製される。これら酸及び塩基の例は、当業者には周知である。
【００２３】
本明細書で使用する「ジカルボン酸」としては、２−エタン二酸（シュウ酸）、３−プロパン二酸（マロン酸）、４−ブタン二酸（コハク酸）、５−ペンタン二酸（グルタル酸）、６−ヘキサン二酸（アジピン酸）、シス−ブテン二酸（マレイン酸）、トランス−ブテン二酸（フマル酸）、２，３−ジヒドロキシブタン二酸（酒石酸）、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパンチックカルボン酸（クエン酸）、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸などがあるが、これらだけに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用する「モノカルボン酸」としては、メタン酸（ギ酸）、エタン酸（酢酸）、プロパン酸（プロピオン酸）、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、１−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、３−ベンジル−２−プロペン酸（ケイ皮酸）、２−オキソプロパン酸（ピルビン酸）などがあるが、これらだけに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用する「治療有効量」という句には、単独及び／又は他の薬物と併用して、高コレステロールレベル及び／又は高脂質レベルに関連する１つ若しくは複数の病気若しくは疾患の予防、治療及び／又は管理の点での利益、或いは血中脂質レベル又はコレステロールレベルの減少による利益をもたらすプラバスタチン（又は、薬剤として許容されるその塩）の量が含まれる。そのような病気又は疾患としては、高コレステロール血症、高脂血症、心筋梗塞、発作、虚血、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症、冠状動脈死、及び／又は心血管死などがあるが、これらだけに限定されない。一実施形態においては、治療有効量のプラバスタチンは、肝臓の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの活性を阻害又は抑制するのに必要な量である。本発明の製剤及び／又は方法によって治療し、管理し、かつ／又は予防することができる１つ又は複数の疾患には、高コレステロール血症の二次的なものではない心血管疾患も含まれる。
【００２６】
本発明のプラバスタチン方法及び製剤は、脂質レベルを低下させるのに治療上有利な他の薬物とともに投与することができる。そのような薬物としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンなどの他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ゲムフィブロジルなどのフィブラート、エゼチマイブなどのコレステロール吸収調節薬、コレスチポール、コレスチラミンなどの胆汁酸結合樹脂（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒｅｓｉｎ）、及び／又は魚油、ニコチン酸、プロブコールなどの他の薬剤がある。本発明のプラバスタチン製剤及び方法は、他の脂質低下剤と同時投与するときに、従来の急速放出プラバスタチン製剤を他の脂質低下剤とともに同時投与したときに認められることがある限定的な副作用を抑えるために使用することができる。
【００２７】
本発明は、治療有効量のプラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を含む組成物、及びその使用方法に関する。この組成物は、胃におけるプラバスタチンの放出を最小限に抑えて、吸収される前に不活性代謝産物に転化されるのを予防するように設計することができる。したがって、患者に投与したときに、本発明の組成物は、胃を通過して腸に入るまで、かなりの量のプラバスタチンの放出を遅らせることができる。
【００２８】
本発明の組成物は、腸からのプラバスタチンの肝臓特異的吸収を増加させかつ／又は最適化し、それによってプラバスタチンに対する体の全身的な曝露を制限し、例えば、従来のプラバスタチン製剤を投与するときに、そのような曝露から生じる少なくとも１つの望ましくない副作用を抑制するように設計することもできる。これは、全身的なユビキノン合成を阻害することなく、薬物を服用した対象にコレステロール低下効果を与えるのに十分なように、プラバスタチンを肝臓に送達することによって実施される。特に、本発明の組成物からのプラバスタチンは、小腸上部（吸収の主要部位）を標的として、腸の吸収器官を飽和させないように設定された速度で放出される。
【００２９】
本発明の組成物は、従来の製剤よりも低速で吸収することもでき、それによって肝臓への送達が改善され、その結果、送達速度が肝細胞への取り込み速度とより一致するようになる。これによって、プラバスタチンの取り込みを最大にし、その後の肝臓での取り込みを最大にすることができ、投与量節約効果が得られる。これによって、体循環へ分流するプラバスタチンの量をかなり削減することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の組成物は、末梢組織においてユビキノンの望ましくない低減に付随した筋疾患の発生を回避すると考えられる。
【００３０】
肝臓吸収を最適化することによって、本発明の組成物において、従来の形態の薬物に要する量よりも少ないプラバスタチンを使用することも可能になる。本発明の組成物によってプラバスタチンのより効率的な送達が実現されるために、含まれるプラバスタチン量を、従来の薬物処方の約１０〜約９０％、約１０〜約８０％、約１０〜約７０％、約２０〜約７０％、約２０〜約６０％、又は約２５〜約５０％に減少させることができる。一実施形態においては、本発明の組成物中のプラバスタチンの量を、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）の投与量の約２５％に減少させることができる。
【００３１】
本発明は、同等又はより多い投与量で使用してより大きな効力及び／又はより少ない副作用が認められるという利点も提供する。例えば、本発明のプラバスタチン製剤は、例えば、従来製剤の１００％〜２００％の量のプラバスタチンを含むことができる。しかし、これらの高投与量でも、本発明の製剤は、より大きな効力が得られ、副作用はより少ない。
【００３２】
本発明の組成物は、体内の脂質レベル及び／又はコレステロールレベルを減少させることによって改善される病気又は疾患を治療及び／又は予防するのに適している。そのような病気としては、臨床的に明らかな冠状動脈心疾患を有しない高コレステロール血症患者における冠動脈事象、及び臨床的に明らかな冠状動脈疾患を有する高コレステロール血症患者における冠動脈事象など、一般に従来のプラバスタチン組成物を用いて治療及び／又は予防される病気などがある。本発明の組成物は、高い総コレステロール（総Ｃ）レベル、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）レベル、及びトリグリセリド（ＴＧ）レベルを減少させる（食餌制限及び運動の）補助的療法としても使用することができ、原発性高コレステロール血症及び混合異脂肪血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩａ型及びＩＩｂ型）、高血清トリグリセリドレベル（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＶ型）、及び原発性異ベータリポタンパク血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＩＩＩ型）の患者で食餌制限にあまり反応しない患者における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルを増加させるのにも使用することができる。本発明の組成物及び方法は、高コレステロール血症の二次的なものではない１つ又は複数の心血管疾患を治療し、管理し、かつ／又は予防するのに使用することもできる。
【００３３】
本発明の組成物は、プラバスタチンの放出を調節する剤形に処方することができる。本発明によって使用することができる適切な放出調節製剤の例は、マトリックスシステム（ｍａｔｒｉｘ  ｓｙｓｔｅｍ）、浸透圧ポンプ、及び膜制御剤形であるが、これらだけに限定されない。本発明のこれらの製剤は、プラバスタチン、又は薬剤として許容されるその塩を含むことができる。適切な薬剤として許容される塩を以下で考察する。これらのタイプの剤形を以下に手短に述べる。そのような剤形のより詳細な考察は、例えば、「薬剤制御放出技術ハンドブック（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；及び「制御薬物送達に関する論文：基本、最適化、及び応用（Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）にもあり、それぞれの関連する内容を参照により本明細書に援用する。
【００３４】
マトリックスベースの剤形
いくつかの実施形態において、本発明の放出調節製剤は、マトリックスベースの剤形として提供される。本発明によるマトリックス製剤は、親水性、例えば、水溶性及び／又は疎水性、例えば、水不溶性の各ポリマーを含むことができる。本発明のマトリックス製剤は、任意に、機能性コーティングによって調製することができ、機能性コーティングとしては、例えば、ｐＨ依存性の溶解性を示す腸溶性のものでも、例えば、ｐＨ非依存性の溶解性を示す非腸溶性のものでもよい。
【００３５】
本発明のマトリックス製剤は、例えば、直接圧縮法又は湿式造粒法によって調製することができる。次いで、上述した機能性コーティングを本発明に従って施す。また、バリアコート又はシーラントコートを、マトリックス錠剤コア上に施してから、機能性コーティングを施すことができる。バリアコート又はシーラントコートは、活性成分と相互作用し得る機能性コーティングから活性成分を分離させるために役立ち、又は活性成分が湿気に触れるのを予防することができる。バリア及びシーラントは以下に詳細に述べる。
【００３６】
本発明によるマトリックスベースの剤形においては、プラバスタチン、及び任意に選択される薬剤として許容される賦形剤を、一般に、１つ若しくは複数の水溶性ポリマー及び／又は１つ若しくは複数の水不溶性ポリマーを含むポリマーマトリックス内に分散させる。この薬物を、拡散及び／又は侵食によって剤形から放出させることができる。そのようなマトリックスシステムは、Ｗｉｓｅ及びＫｙｄｏｎｉｅｕｓ、同上に詳細に記述されている。
【００３７】
適切な水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００３８】
適切な水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、及びポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００３９】
薬剤として許容される適切な賦形剤としては、クエン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウムなどの担体；ステアレート、シリカ、石膏、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルク、ケイ酸などの充填剤又は増量剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどのバインダー；グリセリンなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（商標）、クロスポビドン、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、グリセリンモノステアレートなどの湿潤剤；カオリン、ベントナイトクレーなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤；フマル酸などの安定剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；防腐剤；有機酸；及び有機塩基などがあるが、これらだけに限定されない。上記賦形剤は、単なる例として挙げたものであって、可能な選択のすべてを含むものではない。また、多数の賦形剤が複数の役割又は機能を有することができ、又は複数のグループに分類することができる。これらの分類は、単に説明のためのものであって、特定の賦形剤の使用を限定するものではない。
【００４０】
一実施形態において、マトリックスベースの剤形は、プラバスタチン；デンプン、ラクトース、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））などの充填剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのバインダー／制御放出ポリマー；ＥＸＰＬＯＴＡＢ（商標）、クロスポビドン、デンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの潤滑剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどの界面活性剤；及びコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（商標））、タルクなどの流動化剤を含む。
【００４１】
本発明の製剤におけるポリマーの量及びタイプ、並びに水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの比は、一般に、以下に示すように、プラバスタチンの所望の放出プロファイルが得られるように選択される。例えば、水溶性ポリマー量に対して水不溶性ポリマー量を増加させることによって、薬物の放出を遅延させ、又は緩慢にすることができる。これは、一つには、ポリマーマトリックスの不透過性が増大したためであり、一部は、ＧＩ管を通過中の侵食速度が低下したためである。
【００４２】
浸透圧ポンプ剤形
別の実施形態において、本発明の放出調節製剤は、浸透圧ポンプ剤形として提供される。浸透圧ポンプ剤形においては、プラバスタチンと、任意に１つ又は複数の浸透圧賦形剤とを含有するコアが、通常、少なくとも１つの開口部を有する選択透過膜で包まれている。選択透過膜は、一般に、水に対して開口部があるが、薬物に対しては不透過性である。このシステムを体液に曝すと、水は、選択透過膜を透過して、薬物と任意に選択される浸透圧賦形剤を含有するコアに入る。剤形内の浸透圧が増加する。したがって、選択透過膜前後の浸透圧を均等にしようとして、薬物が開口部から放出される。
【００４３】
より複雑なポンプにおいては、剤形は、コア中に２つの内部区画を含むことができる。第１の区画は薬物を含み、第２の区画は、水系流体と接触すると膨潤するポリマーを含むことができる。摂取後、このポリマーは、膨潤して薬物を含有する区画に入り、薬物が占有する体積を減少させ、それによって、薬物をこの装置から制御された速度で長時間にわたり送り出す。そのような剤形は、０次の放出プロファイルが望ましいときに使用されることが多い。
【００４４】
浸透圧ポンプは、当分野で周知である。例えば、それぞれ参照により本明細書に援用する米国特許第４，０８８，８６４号、同４，２００，０９８号及び同５，５７３，７７６号は、浸透圧ポンプ及びそれらの製造方法を記載している。本発明に有用な浸透圧ポンプは、浸透圧的に活性な薬物の錠剤、又は浸透圧的に不活性な薬物と浸透圧的に活性な薬剤とを組み合わせた錠剤を圧縮し、次いで、外部の水系流体に対して透過性があるが薬物及び／又は浸透圧剤に対しては不透過性である選択透過膜でこの錠剤をコーティングすることによって形成することができる。
【００４５】
選択透過膜壁を通る１つ又は複数の送達用開口部を開けることができる。或いは、溶脱可能な穴形成用材料を選択透過膜壁に組み込むことによって、１つ又は複数の開口部を選択透過膜壁に形成させることができる。動作中に、外部の水系流体は、選択透過膜壁を通して吸収され、薬物に接触して薬物の溶液又は懸濁液を形成する。次いで、新しい流体が選択透過膜を通って吸収されると、薬物溶液又は懸濁液は、開口部から送り出される。
【００４６】
選択透過膜用の典型的な材料としては、アシル化セルロース、ジアシル化セルロース、トリアシル化セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天、三酢酸アミロース、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロース、セルロースジペンタンレート、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、メチルセルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、低架橋（ｌｉｇｈｔｌｙ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ）ポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、及び／又はこれらの混合物など、浸透膜及び逆浸透膜に有用であることが当分野で既知の選択透過ポリマーが含まれる。
【００４７】
ポンプに使用できる浸透圧剤は、一般に、投与後に装置に入る流体に可溶であり、外部流体に対して選択透過壁の前後で浸透圧勾配を生じる。適切な浸透圧剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、セルロースポリマーなどの親水性ポリマー、及び／又はこれらの混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００４８】
上で考察したように、浸透圧ポンプ剤形は、膨潤性ポリマーを含む第２の区画を含むことができる。適切な膨潤性ポリマーは、一般に、水及び／又は生物学的水系流体と相互作用して、平衡状態に膨潤又は膨張する。条件に合ったポリマーは、水及び／又は生物学的水系流体中で膨潤することができ、かくして吸収された流体のかなりの部分をその重合体構造中に保持し、剤形内の静水圧を上昇させる。このポリマーは、極めて大きく膨潤又は膨張し、通常、２〜５０倍の体積増加を示す。このポリマーは、架橋していないものでも架橋したものでもよい。一実施形態においては、膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。適切なポリマーとしては、分子量３０，０００〜５，０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；カッパ−カラゲナン；分子量１０，０００〜３６０，０００のポリビニルピロリドン；陰イオン性ヒドロゲル及び陽イオン性ヒドロゲル；ポリ電解質錯体；アセテートの量が少なく、グリオキサール、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドで架橋された重合度２００〜３０，０００のポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋寒天（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ａｇａｒ）及びカルボキシメチルセルロースを含む混合物；微細無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの分散液を形成することによって生成される水不溶性水膨潤性コポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；及び／又は上述の任意の混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する「開口部（ｏｒｉｆｉｃｅ）」という用語には、剤形から薬物を放出するのに適切な手段及び方法が含まれる。この表現には、選択透過膜に機械的方法によって開口された１つ又は複数の孔又は開口部が含まれる。或いは、開口部は、ゼラチンプラグなどの侵食可能な成分を選択透過膜中に入れることによって形成させることができる。こうした場合、選択透過膜の孔は、薬物が通過する「通路」を形成する。このような「通路」製剤は、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号及び同３，９１６，８９９号に記載されており、その関連する開示を参照により本明細書に援用する。
【００５０】
本発明に有用な浸透圧ポンプは、当分野で既知の技術によって製造される。例えば、薬物と他の成分を一緒に粉砕し、圧縮して（例えば、第１の区画に対応する）所望の寸法を有する固体にすることができる。次いで、膨潤性ポリマーを形成させ、薬物と接触させ、両方を選択透過剤で包む。所望であれば、薬物成分とポリマー成分を一緒に圧縮してから選択透過膜を施すことができる。選択透過膜は、任意の適切な方法、例えば、鋳型、スプレー又は浸漬によって施すことができる。
【００５１】
膜制御剤形
本発明の放出調節製剤は、膜制御製剤としても提供することができる。本発明の膜制御製剤は、一体型（例えば、錠剤）若しくは複数のユニット（例えば、ペレット）タイプの急速放出コアを調製し、そのコアを膜で被覆することによって作製することができる。次いで、膜制御コアを、さらに機能性コーティングで被覆することができる。膜制御コアと機能性コーティングの間には、バリア又はシーラントを施すことができる。バリア又はシーラントは、急速放出コアと膜コーティングの間に選択的若しくは追加的に設けることができる。膜制御剤形の詳細を以下に示す。
【００５２】
一実施形態においては、プラバスタチンを複数粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｌｅ）膜制御製剤中に入れる。プラバスタチンは、平均直径が約０．４〜約１．１ｍｍ又は約０．８５〜約１．００ｍｍの範囲のノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ  ｓｅｅｄ）に薬物を施すことによって活性コア中に形成させることができる。プラバスタチンは、不活性なコアの上に追加の賦形剤とともに、又は追加の賦形剤なしで施すことができ、流動層コーター（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）又はパンコーティングシステムを用いて、溶液又は懸濁液からスプレーすることができる。或いは、プラバスタチンは、コアの上にプラバスタチンを結合させるバインダーを用いて、不活性なコアの上に粉体として塗布することができる。活性なコアも、必要に応じて適切な（下記の）可塑剤及び任意の他の加工助剤とともにコアを押し出すことによって形成させることができる。
【００５３】
本発明の放出調節製剤は、薬物含有コアに膜コーティングとして塗布される少なくとも１つのポリマー材料を含む。適切な水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００５４】
適切な水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、及びポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物などがあるが、これらだけに限定されない。
【００５５】
（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから入手可能な）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーは、アクリレート及び／又はメタクリレートをもとにした高分子ラッカー物質である。活性成分及び水が自由に透過する適切なポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬである。活性成分及び水がわずかに透過する適切なポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳである。活性成分及び水がわずかに透過し、ｐＨに依存した透過性を示す別の適切なポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｅなどであるが、これらだけに限定されない。
【００５６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ及びＲＳは、少量の第四級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。アンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性を増大させる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ及びＲＳは、ｐＨに無関係に、それぞれ十分な透過性（ＲＬ）及びわずかな透過性（ＲＳ）がある。ポリマーは、ｐＨに無関係に水及び消化液で膨潤する。膨潤状態では、ポリマーは、水及び溶解した活性化合物に対して透過性がある。
【００５７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルから合成される陰イオン性ポリマーである。このポリマーは、酸及び純水に不溶である。このポリマーは、中性では弱アルカリ条件で可溶になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌの透過性はｐＨに依存する。ｐＨ５．０を超えると、このポリマーは次第に透過性になる。
【００５８】
膜制御剤形を含む一実施形態においては、ポリマー材料としては、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、又はそれらの混合物などがある。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）などのメタクリル酸コポリマーは、本発明の制御放出製剤に使用するのに特に適している。これらのポリマーは、胃で耐性があり（ｇａｓｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、腸で溶解するポリマーである。そのポリマーフィルムは、純水及び希薄な酸に不溶である。このポリマーフィルムは、カルボン酸の含有量に応じてより高いｐＨで溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、ポリマーコーティングにおいて単一成分として、又は任意の比の混合物として使用することができる。これらのポリマーを併用することによって、ポリマー材料は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓが個々に溶解するｐＨ間のｐＨで溶解性を示すことができる。
【００５９】
膜コーティングは、１つ又は複数の薬剤として許容される水溶性ポリマーからなる主要な（すなわち、全ポリマー含量の５０％を超える）部分と、任意に１つ又は複数の薬剤として許容される水不溶性ポリマーからなる少ない（すなわち、全ポリマー含量の５０％未満の）部分を含むポリマー材料を含むことができる。或いは、膜コーティングは、１つ又は複数の薬剤として許容される水不溶性ポリマーからなる主要な（すなわち、全ポリマー含量の５０％を超える）部分と、任意に１つ又は複数の薬剤として許容される水溶性ポリマーからなる少ない（すなわち、全ポリマー含量の５０％未満の）部分を含むポリマー材料を含むことができる。
【００６０】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）などのメタクリル酸アンモニウムコポリマーは、本発明の制御放出製剤に使用するのに適している。これらのポリマーは、生理学的ｐＨ範囲全体にわたって、純水、希薄な酸、緩衝剤溶液、又は消化液に不溶である。これらのポリマーは、ｐＨに無関係に水及び消化液で膨潤する。これらのポリマーは、膨潤状態で、水及び溶解した活性物質（ａｃｔｉｖｅｓ）に対して透過性がある。ポリマーの透過性は、ポリマー中のアクリル酸エチル（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（ＴＡＭＣＩ）基の比によって決まる。ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣＩ比が１：２：０．２であるポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ）は、１：２：０．１の比のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）よりも透過性が高い。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬのポリマーは、高透過性の不溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳのポリマーは、低透過性の不溶性フィルムである。
【００６１】
メタクリル酸アンモニウムコポリマーは、任意の所望の比で組み合わせることができる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）の比を使用することができる。また、これらの比は、薬物放出を遅延させるように調節することができる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬの比は、約１００：０〜約８０：２０、約１００：０〜約９０：１０、又はこれらの間の任意の比とすることができる。そのような処方においては、透過性の低い方のポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳが、一般に、ポリマー材料の大部分を構成する。
【００６２】
メタクリル酸アンモニウムコポリマーは、薬物放出を所望通りに遅延させるために、ポリマー材料内のメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１〜約２０：８０の範囲にあるメタクリル酸アンモニウムコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）とメタクリル酸コポリマーとの比を使用することができる。２つのタイプのポリマーは、組み合わせて同じポリマー材料にすることもでき、又はコアに施す別個の被膜として提供することもできる。
【００６３】
上述したＥｕｄｒａｇｉｔポリマーに加えて、いくつかの他のそのようなコポリマーを使用して薬物放出を制御することができる。これらのコポリマーとしては、メタクリル酸エステルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ）などがある。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーに関するさらに詳細な情報は、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、「薬剤剤形用水性ポリマーコーティング（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）」中の「ポリメタクリレートコーティングシステムのケミストリー及び適用性（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１０９〜１１４ページにある。
【００６４】
上述したＥｕｄｒａｇｉｔポリマーに加えて、他の腸溶性、又はｐＨ依存性ポリマーを使用することができる。そのようなポリマーは、フタレート基、ブチレート基、スクシネート基、及び／又はメリテート基を含むことができる。そのようなポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸水素セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デンプンアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレートなどがあるが、これらだけに限定されない。
【００６５】
コーティング膜は、さらに、ポリマー材料の透過性を増加させる１つ又は複数の可溶性賦形剤を含むことができる。可溶性賦形剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖及び糖アルコールから選択されることが好ましい。そのような可溶性賦形剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどの界面活性剤、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、スクロースなどの糖、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール、キサンタンガム、デキストリン、マルトデキストリンなどがあるが、これらだけに限定されない。いくつかの実施形態においては、ポリビニルピロリドン、マンニトール及び／又はポリエチレングリコールを可溶性賦形剤として使用することができる。可溶性賦形剤は、ポリマーの全乾燥重量の約１重量％〜約１０重量％の量で使用することができる。
【００６６】
別の実施形態においては、ポリマー材料は、胃腸液にも不溶である１つ又は複数の水不溶性ポリマー、及び１つ又は複数の水溶性造孔化合物を含む。例えば、水不溶性ポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、及び／又はポリビニルアルコールのｔｅｒポリマーを含むことができる。適切な水溶性造孔化合物としては、ショ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリエチレングリコールなどがあるが、これらだけに限定されない。造孔化合物は、水不溶性ポリマー全体に均一又は無作為に分布させることができる。一般に、造孔化合物は、水不溶性ポリマー各約１〜約１０部に対して約１部〜約３５部からなる。
【００６７】
このような剤形が溶解媒体（例えば、腸液）と接触すると、ポリマー材料内の造孔化合物が溶解して、薬物がそこを通って拡散する多孔質構造を生じる。このような製剤は、米国特許第４，５５７，９２５号により詳細に記載されており、その関連する部分を参照により本明細書に援用する。この多孔質膜を、本明細書に記載する腸溶コーティングで被覆して、胃における放出を抑制することもできる。
【００６８】
一実施形態においては、そのような造孔制御放出剤形は、プラバスタチン；デンプン、ラクトース、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））などの充填剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのバインダー／制御放出ポリマー；ＥＸＰＬＯＴＡＢ（商標）、クロスポビドン、デンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの潤滑剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどの界面活性剤；及びコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（商標））、タルクなどの流動化剤を含む。
【００６９】
ポリマー材料は、充填剤、可塑剤、及び／又は消泡剤などの１つ又は複数の助剤を含むこともできる。代表的な充填剤としては、タルク、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、石膏、微粉化シリカ、三ケイ酸マグネシウムなどがある。使用する充填剤量は、一般に、ポリマーの全乾燥重量の約２重量％〜約３００重量％の範囲にあり、約２０％〜約１００％の範囲とすることができる。一実施形態においては、充填剤はタルクである。
【００７０】
コーティング膜及び機能性コーティングは、ポリマーの加工を改善する材料を含むこともできる。そのような材料は、一般に、可塑剤と呼ばれ、例えば、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、イソエブケート、フタレート、セバケート、ステアレート、グリコールなどである。代表的な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンシトレート、トリアセチン、トリプロピノイン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化トール油酸、トリメリット酸トリイソクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレートなどである。一実施形態においては、可塑剤は、セバシン酸ジブチルである。ポリマー材料に使用する可塑剤の量は、一般に、乾燥ポリマー重量の約１０％〜約５０％、例えば、約１０、２０、３０、４０又は５０％である。
【００７１】
消泡剤も含めることができる。一実施形態においては、消泡剤は、シメチコンである。使用する消泡剤量は、一般に、最終製剤の約０％〜約０．５％である。
【００７２】
膜制御製剤に使用すべきポリマー量は、一般に、送達すべき薬物量、薬物送達の速度及び場所、薬物放出の遅延時間、及び製剤中の複数粒子のサイズを含めて、所望の薬物送達特性が得られるように調節される。一般に使用されるポリマー量は、コアの重量を約１０〜約１００％増加させる。一実施形態においては、ポリマー材料による重量増加は約２５％〜約７０％の範囲である。
【００７３】
高分子膜は、ポリマーに加えて、例えば、充填剤、可塑剤、安定剤、他の賦形剤、加工助剤などの成分を含むことができる。膜の追加成分の一例は、安定剤として作用し得る炭酸水素ナトリウムである。
【００７４】
コポリマー、充填剤、可塑剤、並びに任意に選択される賦形剤及び加工助剤を含めて、ポリマー材料の全固形成分の組み合せは、一般に、コアの重量を約１０〜約４５０％増加させる。一実施形態においては、重量増加は約３０〜約１６０％である。
【００７５】
ポリマー材料は、あらゆる既知の方法、例えば、流動層コーター（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）又はパンコーティングシステムを用いたスプレーによって塗布することができる。被覆されるコアを、ポリマー材料の塗布後に、一般に乾燥又は硬化させる。硬化とは、安定な放出速度を付与するのに十分な時間、制御温度に複数粒子を維持することを意味する。硬化は、例えば、オーブン又は流動層乾燥器中で実施することができる。硬化は、室温よりも高い任意の温度で実施することができる。
【００７６】
シーラント又はバリアをポリマーコーティングに施すこともできる。選択的又は追加的にシーラント層又はバリア層を、ポリマー材料を塗布する前にコアに施すことができる。シーラント層又はバリア層は、一般に、プラバスタチンの放出を調整するものではない。適切なシーラント又はバリアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどの透過剤又は可溶性薬剤である。外側のシーラント／バリアは、例えば、製剤全体の耐湿性を向上させるために使用することができる。コアとコーティングの間のシーラント／バリアは、例えば、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の溶解特性を示す外部ポリマーコーティングからコア内容物を保護するために使用することができる。また、両方の効果、すなわち、耐湿性及びコア保護が望ましい場合があり得る。この場合、シーラント／バリアは、コアと高分子膜コーティングの間に施され、次いで、高分子膜コーティングの外側に施される。
【００７７】
他の薬剤を添加してシーラント層又はバリア層の加工性を改善することができる。そのような薬剤は、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセリンモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム、又はそれらの混合物などである。シーラント層又はバリア層は、流動層コーター（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）、パンコーティングシステムなどあらゆる既知の手段を用いて、（例えば、水性）溶液又は懸濁液から施すことができる。適切なシーラント又はバリアとしては、例えば、ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  Ｙ−１−７０００、ＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ／Ｂ／２８９２０  ＷＨＩＴＥなどがある。これらは、どちらもＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｅｎｇｌａｎｄから販売されている。
【００７８】
本発明は、上で定義した複数粒子のプラバスタチン製剤を含む、カプレット、カプセル、投与前懸濁液用粒子、サッシェ、又は錠剤の形の経口剤形も提供する。剤形が錠剤の形であるとき、錠剤は、崩壊性（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）錠剤、急速溶解錠剤、起泡性錠剤、急速溶融錠剤、及び／又はミニ錠剤とすることができる。剤形は、球状、立方体状卵形（ｃｕｂｅ−ｓｈａｐｅｄ  ｏｖａｌ）、又は楕円体など、薬物の経口投与に適した任意の形とすることができる。剤形は、複数粒子から当分野で既知の方法で調製することができ、所望に応じて薬剤として許容される追加の賦形剤を含む。
【００７９】
ソフトゼラチンカプセル
本発明の製剤は、ソフトゼラチンカプセルに充填することができる液体として調製することもできる。例えば、この液体は、スタチンを含む溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、沈殿物、又は他の所望の任意の液体媒体などである。この液体は、放出されるとスタチンの溶解性を向上させるように設計することができ、又は放出されると薬物含有エマルジョン又は分散相を形成するように設計することができる。そのような技術の例は当分野で周知である。ソフトゼラチンカプセルは、所望に応じて、機能性コーティングで被覆して薬物放出を遅延させることができる。
【００８０】
さらに一体型及び／又はマルチユニット剤形を取ることができるマトリックスベース、浸透圧ポンプベース、ソフトゼラチンカプセル及び／又は膜制御形を含む、上述した特定の実施形態のすべては、非限定的に、機能性コーティングを有することができる。そのようなコーティングは、一般に、薬物放出を所定の期間遅延させるのに役立つ。例えば、そのようなコーティングによって、剤形は、胃酸又は消化液に曝されずに胃を通過することができる。したがって、そのようなコーティングは、腸の上部など消化管の所望のポイントに到達すると溶解し、又は侵食され得る。
【００８１】
そのような機能性コーティングは、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の溶解プロファイルを示すことができる。ｐＨ非依存性プロファイルを有する機能性コーティングは、一般に、所定の期間後に侵食され又は溶解除去され、その期間は、一般に、コーティングの厚さ及び組成に関係する。一方、ｐＨ依存性プロファイルを有する機能性コーティングは、胃の酸性ｐＨ中でもその完全性を維持することができるが、より塩基性の腸上部に入ると迅速に侵食され又は溶解する。
【００８２】
したがって、マトリックスベース、浸透圧ポンプベース、又は膜制御製剤を、さらに、薬物放出を遅延させる機能性コーティングで被覆することができる。例えば、膜制御製剤を、腸上部に到達するまで膜制御製剤の曝露を遅延させる腸溶コーティングで被覆することができる。酸性の胃を通り、より塩基性の腸に入ると、腸溶コーティングは溶解する。次いで、膜制御製剤は胃腸液に曝され、次いで、本発明に従いプラバスタチンを長時間放出する。これら機能性コーティングの例は当業者には周知である。
【００８３】
一実施形態においては、プラバスタチン製剤は、始めに薬物放出を遅延させる。遅延後、製剤は薬物を迅速に放出する。そのような製剤は、より迅速かつ／又は速効性の治療効果を対象に提供する。
【００８４】
本発明の製剤は、さらに、ｐＨ調整剤、例えば、ｐＫａが約１〜約６．５の薬剤を含むことができる。そのような薬剤としては、ジカルボン酸などがあるが、これらだけに限定されない。ジカルボン酸としては、２−エタン二酸（シュウ酸）、３−プロパン二酸（マロン酸）、４−ブタン二酸（コハク酸）、５−ペンタン二酸（グルタル酸）、６−ヘキサン二酸（アジピン酸）、シス−ブテン二酸（マレイン酸）、トランス−ブテン二酸（フマル酸）、２，３−ジヒドロキシブタン二酸（酒石酸）、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパンチックカルボン酸（クエン酸）、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸などがあるが、これらだけに限定されない。いくつかの実施形態においては、１つ又は複数のジカルボン酸が製剤に含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態においては、製剤は、実質的に、モノカルボン酸を含まない。この状況において使用する「実質的に含まない」とは、モノカルボン酸を製剤に添加しないが、他の点で存在し得ることを意味する。モノカルボン酸としては、メタン酸（ギ酸）、エタン酸（酢酸）、プロパン酸（プロピオン）、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、１−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、３−ベンジル−２−プロペン酸（ケイ皮酸）、２−オキソプロパン酸（ピルビン酸）などがあるが、これらだけに限定されない。
【００８６】
本発明の製剤は、水性流体に曝されたときにプラバスタチンの周囲に微小環境を形成するｐＨ調整剤を含むことができる。例えば、この薬剤は、プラバスタチンの周囲にｐＨが約３〜約６、例えば、約５の微小環境を形成することができる。
【００８７】
簡単に言うと、本発明の製剤及び方法は、使用環境の小腸に治療量を送達する。本発明の方法及び製剤は、胃における放出を回避し制御され、その一方で完全な放出を小腸において示すように設計されている。プラバスタチンの吸収は、ほぼ完全に小腸において起こり、大腸からの吸収は無視し得ると考えられているので、本発明の方法及び製剤は、小腸のみにおいて放出されるように設計されている。したがって、吸収効率が最大になり、薬物はほとんど無駄にならない。
【００８８】
本発明の方法及び製剤は、患者に投与すると、一般に、以下の諸特性を示す。
（ｉ）最高約２時間の最低限の放出又は非放出と、その後の
（ｉｉ）約２〜約６時間にわたる徐放。
換言すれば、本発明の製剤及び方法は、患者に投与すると、一般に、以下の諸特性を示す。
（ｉ）胃における最低限の放出又は非放出と、その後の
（ｉｉ）制御されてはいるが完全な小腸への放出。
【００８９】
したがって、本発明のいくつかの方法及び製剤は、約６時間未満で使用環境中にプラバスタチンを完全に放出する。すなわち、投与から約６時間までに８０％を超える量が放出される。「完全に放出される」とは、製剤中のプラバスタチンの８０％を超える量が放出されることを意味する。
【００９０】
ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）の絶対的全身的バイオアベイラビリティは約１７％である。本発明の組成物を使用すると、プラバスタチンの全身的バイオアベイラビリティを、約１７％未満、例えば、約１５％、１０％、５％、又は０％、又は約１７％未満の任意の量に低下させることができる。ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）又は従来のあらゆる急速放出プラバスタチン製剤と比較して、本発明の組成物の投与によって、全身的バイオアベイラビリティは、従来の製剤のそれの約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満又は約２５％未満に減少する。本明細書ではこれを「相対的」全身的バイオアベイラビリティと称する。
【００９１】
ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）からのプラバスタチンの肝臓による取り込みは、約４５〜約６５％の範囲である。本発明の組成物を使用すると、プラバスタチンの肝臓による取り込みは、約４５〜６５％を超える量、例えば、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％、又は約４５％を超える任意の量に増加し得る。
【００９２】
ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）のＡＵＣのばらつきは、約５０〜約６０％である。本発明の組成物を使用すると、ＡＵＣのばらつきは、約５０〜６０％未満、例えば、約４０％〜約５０％、約３０％〜約４０％若しくは約２０％〜約３０％、又は約６０％未満の任意のばらつきに低下し得る。
【００９３】
ピーク血漿濃度、すなわちＣｍａｘは、本発明の製剤及び組成物によって、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）又は従来のあらゆる急速放出プラバスタチン製剤よりも減少し得る。例えば、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）又は従来のあらゆる急速放出プラバスタチン製剤を使用して得られたＣｍａｘよりも、Ｃｍａｘが約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満又は約２５％未満に減少し得る。本明細書ではこれを「相対」Ｃｍａｘと称する。
【００９４】
治療レベルは、特定の患者に治療上有効なプラバスタチンの最低濃度である。治療する個人及び病態の重篤度に応じて治療レベルが変わり得ることを当業者が認識しているのは言うまでもない。例えば、個々の患者の年齢、体重及び病歴は、治療の治療効力に影響を及ぼし得る。有能な医師は、これらの要因を考慮し、投与計画を調節して、その投与量によって必要以上の実験をせずに所望の治療成果が確実に得られるようにすることができる。臨床家及び／又は治療する医師は、個々の患者の応答に関連して、治療を中断し、調節し、及び／又は終了する方法及び時期を知っていることにも留意されたい。
【００９５】
一般に、本発明の製剤中のプラバスタチンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１〜約１６０ｍｇ、約１〜約８０ｍｇ、約５〜約８０ｍｇ、約１０〜約８０ｍｇ、又はその間の任意の整数又は分数の量の範囲である。単一用量が、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０又は２００ｍｇのプラバスタチンを含むように処方することができる。一実施形態においては、単一用量は、約５、１０、１５、２０、４０、６０又は８０ｍｇのプラバスタチンを含む。
【００９６】
本発明の製剤は、溶解プロファイルによって記述することができる。当業者は、そのような溶解プロファイルの決定に使用する技術には精通している。関連する部分を参照により本明細書に援用する米国薬局方に示された標準方法を使用することができる。例えば、溶解プロファイルは、米国薬局方Ｉ型装置（バスケット）又は米国薬局方ＩＩ型装置（パドル）のどちらかで測定することができる。ｐＨに依存しない製剤の場合、リン酸塩緩衝剤中ｐＨ６．８以上で、３７℃、５０〜１００ｒｐｍで製剤を試験することができる。ｐＨに依存する製剤の場合、最初の２時間を０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃、５０〜１００ｒｐｍで、続いてリン酸塩緩衝剤に移してｐＨ６．８以上で残りの試験時間、製剤を試験することができる。ｐＨ依存性製剤及びｐＨ非依存性製剤の溶解プロファイルを測定するのに適切な他の緩衝剤系は、当業者には周知である。
【００９７】
本発明のｐＨ依存性プラバスタチン組成物のインビトロでの溶解プロファイルは、酸中で２時間、続いてｐＨ６．８以上の緩衝剤中で試験するとき、以下に相当し得るものである。
（１）約２時間後の最低放出、及び
（２）約８時間後の完全な放出。
或いは、そのプロファイルは、以下に相当し得るものである。
（１）約２０％未満のプラバスタチンが約２時間後に放出され、
（２）約２０％〜約８０％が約４時間後に放出され、
（３）約６０％を超える量が約６〜８時間後に放出される。
【００９８】
本発明のｐＨ依存性製剤のインビトロでの溶解プロファイルは、緩衝剤中で全期間試験するとき、以下に相当し得るものである。
（１）約６〜８時間での完全な放出。
或いは、そのプロファイルは、以下に相当し得るものである。
（１）約４時間後の約５０％以上の放出、及び
（２）約６〜８時間後の約６０％を超える量。
【００９９】
本発明のｐＨ非依存性プラバスタチン組成物のインビトロでの溶解プロファイルは、以下に相当し得るものである。
（１）約１〜２時間後の最低放出、及び
（２）約８時間後の完全な放出。
或いは、そのプロファイルは、以下に相当し得るものである。
（１）プラバスタチンの約２０％未満が約１〜２時間後に放出され、
（２）約２０％〜約８０％が約３〜４時間後に放出され、
（３）約６０％を超える量が約６〜８時間後に放出される。
【０１００】
本発明の放出調節プラバスタチン製剤の溶解プロファイルは、実質的に、インビトロでの放出速度に基づく以下の１つ又は複数のプロファイルを模倣したものである。ｐＨ依存性製剤の場合、製剤からの薬物放出を、酸中で１〜２時間遅延させることができる。ｐＨ６．８以上の緩衝剤では、薬物放出は、プラバスタチンの吸収部位である小腸への移行と調和する。ｐＨ非依存性製剤では、製剤からの薬物放出は、溶解媒体のｐＨに無関係に１〜２時間遅延される。１〜２時間後、胃から小腸へ剤形が移行するのと同時に、プラバスタチンの吸収部位である小腸を通って剤形が移行するのと調和するように薬物が放出される。この放出プロファイルは、５０〜７５ｒｐｍのパドル又は１００ｒｐｍのバスケットのどちらかを用いて得られる。
【０１０１】
【表１】
2005519052.tif 000002
或いは、以下の放出プロファイルを得ることができる。
【表２】
2005519052.tif 000003
【０１０２】
いくつかの実施形態においては、プラバスタチン製剤は、ｐＨ依存性溶解プロファイルを示すポリマーコーティングを用いて調製することができる。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。２時間：約２０％以上；４時間：約４０％以上；６時間：約６０％を超える量；及び１２時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約０〜約５０％；２時間：約２０〜約８０％；４時間：約５０％以上；６時間：約７０％以上；及び１２時間：約８０％以上。
【０１０３】
他の実施形態においては、製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約１０〜約４０％；２時間：約３０〜約７０％；３時間：約４５％以上；４時間：約６０％以上；５時間：約７５％以上；及び６時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約１０〜約４０％；２時間：約３０〜約７０％；３時間：約４５％以上；４時間：約６０％以上；及び５時間：約８０％以上。
【０１０４】
ＩＩ型溶解装置を用いて、０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で２時間、次いで、ｐＨ６．８（又は、それ以上）の緩衝剤で残りの試験時間を測定するとき、このようなｐＨ依存性コーティングを含む本発明の製剤は、以下の溶解プロファイルを示し得る：（ＨＣｌ中）２時間：約２０％以下；（ｐＨ６．８以上で）２時間：約２０％以上；（ｐＨ６．８以上で）４時間：約４０％以上；（ｐＨ６．８以上で）６時間：約６０％以上；及び１２時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いて、０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中２時間、続いてｐＨ６．８以上の緩衝剤で残りの試験時間測定したときに、以下の溶解プロファイルを示し得る。（ＨＣｌ中）２時間：約２０％以下；（ｐＨ６．８以上で）１時間：約０〜約５０％；（ｐＨ６．８以上で）２時間：約２０〜約８０％；（ｐＨ６．８以上で）４時間：約５０％以上；（ｐＨ６．８以上で）６時間：約７０％以上；及び（ｐＨ６．８以上で）１２時間：約８０％以上。
【０１０５】
他の実施形態では、製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いて、０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中２時間、続いてｐＨ６．８以上の緩衝剤中で残りの試験時間測定したときに、そのようなｐＨ依存性コーティングを含む本発明の製剤は、以下の溶解プロファイルを示し得る。（ＨＣｌ中）２時間：約１０％以下；（ｐＨ６．８以上で）１時間：約１０〜約４０％；（ｐＨ６．８以上で）２時間：約３０〜約７０％；（ｐＨ６．８以上で）３時間：約４５％以上；（ｐＨ６．８以上で）４時間：約６０％以上；（ｐＨ６．８以上で）５時間：約７５％以上；及び（ｐＨ６．８以上で）６時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いて、０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体中２時間、続いてｐＨ６．８以上の緩衝剤中で残りの試験時間測定したときに、以下の溶解プロファイルを示し得る。（ＨＣｌ中）２時間：約５％以下；（ｐＨ６．８以上で）１時間：約１０〜約４０％；（ｐＨ６．８以上で）２時間：約３０〜約７０％；（ｐＨ６．８以上で）３時間：約４５％以上；（ｐＨ６．８以上で）４時間：約６０％以上；及び（ｐＨ６．８以上で）５時間：約８０％以上。
【０１０６】
いくつかの実施形態においては、プラバスタチン製剤を、ｐＨ非依存性溶解プロファイルを示すポリマーコーティングを用いて調製することができる。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約２０％以下；３時間：約２０％以上；５時間：約４０％以上；７時間：約６０％以上；及び１２時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約２０％以下；２時間：約０〜約５０％；３時間：約２０〜約８０％；５時間：約５０％以上；７時間：約７０％以上；及び１２時間：約８０％以上。
【０１０７】
他の実施形態においては、ｐＨ非依存性製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約１０％以下；２時間：約１０〜約４０％；３時間：約３０〜約７０％；４時間：約４５％以上；５時間：約６０％以上；６時間：約７５％以上；及び７時間：約８０％以上。そのような製剤は、ＩＩ型溶解装置を用いてｐＨ６．８の緩衝剤中で測定して、以下のプラバスタチン放出速度を示し得る。１時間：約５％以下；２時間：約１０〜約４０％；３時間：約３０〜約７０％；４時間：約４５％以上；５時間：約６０％以上；及び６時間：約８０％以上。
【０１０８】
上述した薬剤組成物のいずれもが、さらに、プラバスタチン以外の１つ又は複数の薬剤として活性な化合物を含むことができる。そのような化合物を、プラバスタチンを用いて治療するのと同じ病気、又は異なる病気を治療するために提供することができる。当業者は、追加の活性成分を本発明の製剤に入れる技術例には精通している。或いは、そのような追加の薬剤化合物を、別個の製剤として提供し、プラバスタチン組成物とともに患者に同時に投与することができる。そのような別個の製剤は、プラバスタチンを投与する前に、投与した後に、又は同時に投与することができる。
【０１０９】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。材料及び方法の両方の多数の改変形態が、本発明の目的及び範囲から逸脱することなく実施できることは当業者には明白である。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４  Ｐｒｅｍｉｕｍを用いた放出調節プラバスタチン（ナトリウム）１０ｍｇマトリックス錠剤の製造
表１に示す成分を含む、プラバスタチンの放出調節製剤を以下のように製造する。
【０１１１】
【表３】
2005519052.tif 000004
【０１１２】
各成分を計量する。Ａｖｉｃｅｌ、プラバスタチンナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ｍｅｔｈｏｃｅｌ及びラクトースをブレンダーで１５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、これらの成分をさらに５分間混合する。次いで、混合物を分け、適切な錠剤機で簡単な卵形金型を用いて圧縮して錠剤にする。各錠剤の目標重量は１８０ｍｇである。
【０１１３】
（実施例２）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ２２０８を用いた放出調節プラバスタチン（ナトリウム）１０ｍｇマトリックス錠剤の製造
実施例１のプロセスに従って、表２に示す製剤を製造する。
【表４】
2005519052.tif 000005
【０１１４】
（実施例３）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍを用いた放出調節プラバスタチン（ナトリウム）１０ｍｇマトリックス錠剤の製造
実施例１のプロセスに従って、表３に示す製剤を製造する。
【表５】
2005519052.tif 000006
【０１１５】
放出調節コア錠剤のインビトロでの溶解試験を、以下のパラメータ、すなわち、ＵＳＰ（７１１）；パドル＠５０ＲＰＭ；媒体：リン酸塩緩衝剤ｐＨ６．８；及び適切な波長におけるＵＶ吸光度を用いて実施する。
【０１１６】
目標溶解は以下のとおりである。
【表６】
2005519052.tif 000007
【０１１７】
（実施例４）腸溶性錠剤
上記実施例１〜３から得られた錠剤に腸溶コーティング懸濁液を塗布することによって腸溶性マトリックス錠剤を調製する。放出調節錠剤に必要な腸溶コーティングの量を決定するために、コーティング実験を実施する。選択した成分含量１０ｍｇのプロトタイプ製剤のコーティング試験を実施する（バッチサイズ約２〜３ｋｇ）。
【０１１８】
腸溶コーティング懸濁液の詳細な組成は以下の通りである。
【表７】
2005519052.tif 000008
【０１１９】
製造プロセス
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５を用いて、コーティングポリマー厚の５％、１０％、１５％及び２０％（すなわち、錠剤コーティングの重量増加パーセント）で錠剤にコーティングを施す。適切なコーティング装置を用いて放出調節錠剤コアにコーティングを施す。
【０１２０】
腸溶性放出調節錠剤のインビトロでの溶解試験を以下のパラメータを用いて実施する。ＵＳＰ（７１１）；パドル＠５０ＲＰＭ；媒体：０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、続いてｐＨ６．８以上のリン酸塩緩衝剤で残りの試験時間；適切な波長のＵＶ吸光度。
【０１２１】
試料を収集し、溶解試験に供する。腸溶性錠剤のインビトロでの目標溶解を以下に示す。
【表８】
2005519052.tif 000009
【０１２２】
（実施例５）急速放出錠剤コア
表５に示す成分を含む、プラバスタチンの急速放出錠剤コアを以下のように製造する。これらのコアは、膜制御製剤に使用することができる。
【０１２３】
【表９】
2005519052.tif 000010
【０１２４】
各成分を計量する。Ａｖｉｃｅｌ、プラバスタチンナトリウム及びラクトースをブレンダーで３０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、これらの成分をさらに５分間混合する。次いで、混合物を分け、適切な錠剤機で簡単な卵形金型を用いて圧縮して錠剤にする。各錠剤の目標重量は１８０ｍｇである。
【０１２５】
コアバッチを上記の方法により調製した。このコアバッチで観測された結果は次のとおりであった。
力価（ｍｇ／錠剤）
最小：９．９；最大：１０．４；平均：１０．１
錠剤重量
１０３．７ｍｇ
錠剤硬度（ニュートン）
７０Ｎ
錠剤厚（ｍｍ）
３．８ｍｍ
（ＵＳＰ試験方法７０１に従って蒸留水中で実施した）分解時間（分）
８分
【０１２６】
（実施例６）急速放出錠剤の膜コーティング（膜制御）
上記実施例５に示した製剤を、表６に示すコーティングで被覆する。
【表１０】
2005519052.tif 000011
【０１２７】
ｐＨ６．８の緩衝剤中、５０ＲＰＭのパドル装置で試験したとき、膜制御コアバッチ（６つの膜コーティングコア錠剤の平均値）の溶解結果は以下のとおりであった。
【表１１】
2005519052.tif 000012
【０１２８】
（実施例７）腸溶性膜錠剤
上記実施例６から得られた錠剤に腸溶コーティング懸濁液を塗布することによって腸溶性膜錠剤を調製する。放出調節錠剤に必要な腸溶コーティングの量を決定するために、コーティング実験を実施する。選択した成分含量１０ｍｇのプロトタイプ製剤のコーティング試験を実施する（バッチサイズ約１〜２ｋｇ）。
【０１２９】
腸溶コーティング懸濁液の詳細な組成は以下の通りである。
【表１２】
2005519052.tif 000013
【０１３０】
製造プロセス
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５を用いて、コーティングポリマー厚の５％、１０％、１５％及び２０％（すなわち、錠剤コーティングの重量増加パーセント）で膜コーティング錠剤にコーティングを施す。適切なコーティング装置を用いて膜コーティング錠剤コアにコーティングを施す。
【０１３１】
腸溶性放出調節錠剤のインビトロでの溶解試験を以下のパラメータを用いて実施する。ＵＳＰ（７１１）；パドル＠５０ＲＰＭ；媒体：０．０１〜０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、続いてｐＨ６．８以上のリン酸塩緩衝剤で残りの試験時間；適切な波長のＵＶ吸光度。
【０１３２】
試料を収集し、溶解試験に供する。腸溶性錠剤のインビトロでの目標溶解を以下に示す。
【表１３】
2005519052.tif 000014
【０１３３】
（実施例８）腸溶性膜錠剤
上記実施例６から得られた膜制御コアバッチ錠剤に腸溶コーティング懸濁液を塗布することによって腸溶性膜錠剤を調製した。
【０１３４】
腸溶コーティング懸濁液の詳細な組成は以下の通りである。
【表１４】
2005519052.tif 000015
【０１３５】
製造プロセス
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を用いて、膜コーティング錠剤にコーティングを施した。適切なコーティング装置を用いて膜コーティング錠剤コアにコーティングを施した。
【０１３６】
腸溶性放出調節錠剤のインビトロでの溶解試験を以下のパラメータを用いて実施した。ＵＳＰ（７１１）；パドル＠５０ＲＰＭ；媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、続いてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤で残りの試験時間；適切な波長のＵＶ吸光度。
【０１３７】
１２個の錠剤を収集し、溶解試験に供した。腸溶性錠剤のインビトロでの溶解結果の平均を以下に示す。
【表１５】
2005519052.tif 000016
【０１３８】
（実施例９）ｐＨ非依存性機能性コーティング製剤
本発明による剤形のどれでも、例えば、下記表９に示すようなｐＨ非依存性コーティングで被覆することができる。
【表１６】
2005519052.tif 000017
【０１３９】
（実施例１０）ｐＨ非依存性機能性コーティング製剤
本発明による剤形のどれでも、例えば、下記表１０に示すようなｐＨ非依存性コーティングで被覆することができる。
【表１７】
2005519052.tif 000018
【０１４０】
ｐＨ非依存性機能性コーティング放出調節錠剤のインビトロでの溶解試験を以下のパラメータを用いて実施する。ＵＳＰ（７１１）；パドル＠５０ＲＰＭ；媒体：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤；及び適切な波長のＵＶ吸光度。
【０１４１】
ｐＨ非依存性機能性コーティング錠剤のインビトロでの目標溶解を以下に示す。
【表１８】
2005519052.tif 000019
【０１４２】
（実施例１１）放出調節プラバスタチン製剤と従来のプラバスタチン製剤の患者のコレステロール低下比較
本発明の放出調節製剤の効力を評価するために、製剤を、原発性高コレステロール血症患者及び混合異脂肪血症患者におけるコレステロールの低下について試験し、同じ投与量のＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）と比較する。本発明の製剤がＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）よりも、より低投与量でより効果的であるかどうかを示すために低投与量でも試験する。本発明の製剤が、全身的なユビキノン枯渇に対して、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）に起因する枯渇よりも影響を及ぼすかどうかも試験する。結果から、本発明の製剤は、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）などの従来のプラバスタチン製剤よりも、全身的なユビキノン枯渇をかなり起こし難いことが示されるはずである。
【０１４３】
試験は、患者が食餌療法の指導を受ける４週間のプラセボ期間で開始される。患者は、以下を服用するグループに無作為に分けられる。
Ａ．従来のプラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））４０ｍｇ／日を６週間；続いて８０ｍｇ／日に増量して６週間。
Ｂ．本発明の製剤を１０ｍｇ／日で６週間。この期間の最後に、患者を無作為化して、１０ｍｇ／日又は２０ｍｇ／日をさらに６週間服用させる。
Ｃ．本発明の製剤を２０ｍｇ／日で６週間。この期間の最後に、患者を無作為化して、２０ｍｇ／日又は４０ｍｇ／日をさらに６週間服用させる。又は
Ｄ．４０ｍｇの本発明の製剤を６週間、続いて８０ｍｇ／日に増量して６週間。
【０１４４】
グループＡ及びＤは患者が２０名であり、一方、グループＢ及びＣは、６週目に２０名の患者グループに無作為化するためにそれぞれ患者が４０名である。この設計によって、プラセボ期間が与えられ、本発明の製剤と従来製品の用量反応の比較が可能になる。
【０１４５】
コレステロールレベルを、試験に入る前、無作為化前（ベースライン）、並びに３、６、９及び１２週目に測定する。全身的なユビキノンレベルを、無作為化前、並びに６及び１２週目に測定して、全身的なユビキノンレベルの相対枯渇を決定する。ベースラインの肝臓酵素を、３、６、９及び１２週目に測定する。ポピュレーション解析（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）用にプラバスタチンの血漿濃度を６及び１２週目に求める。
【０１４６】
効力の判定基準には、総コレステロール（Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド（ＴＧ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比及びＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比のベースラインからの変化が含まれる。安全性は、なかでも全身的ユビキノンレベルのベースラインからの変化、及び肝臓トランスアミナーゼ酵素のベースラインからの変化を考慮することによって評価される。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】コレステロール及びユビキノンの生合成を示す図である。
【図２】プラバスタチンの薬物動態学を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2005519052.tif 000024
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