(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物、および前記式(I)の化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物に関し、これらの化合物はカルボキシペプチダーゼUを阻害し、したがってカルボキシペプチダーゼUの阻害が有益であるような疾患の治療と予防に対して使用することができる。さらなる態様においては、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物；このような新規化合物の製造法；本発明の少なくとも１種の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成物；および上記の医療用途に使用するための医薬の製造における本発明の活性化合物の使用；に関する。
2005533064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005533064.tif 000061
〔式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、それ自体がテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)R3、S(O)2R4、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、またはテトラヒドロフラニルオキシ、で置換されていてもよいフェニル；ナフチル；ピリジニル；C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル；またはテトラヒドロチエニルであり；
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルであり；
R3は、ヒドロキシ；フェニル（それ自体がハロゲンで置換されていてもよい）もしくはピリジニルでそれ自体が置換されていてもよいC1-4アルコキシ；NR5R6；あるいはヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R4は、NR7R8；ヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、またはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であるか；あるいはC1-4アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環に縮合しており；
R5、R6、R7、およびR8は、R1が6-アミノピリジン-3-イルであるときに、R2が、置換フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル、またはテトラヒドロチエニルであるという条件にて、独立的に、水素；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、それ自体がハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、CO2H、またはCO2(C1-4アルキル)、で置換されていてもよいC1-4アルキル；またはC2-4アルケニルである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物。
【請求項２】
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)NH2、S(O)2NH2、またはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；あるいはテトラヒドロチエニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、またはテトラヒドロフラニルメトキシ、で置換されていてもよいフェニル；ナフチル；ピリジニル；またはテトラヒドロチエニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、またはメチレンジオキシ、で置換されたフェニル；またはテトラヒドロチオフェニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R2が、6-アミノピリジン-3-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-8-イルである、請求項1、2、3、または4に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R2が6-アミノピリジン-3-イルである、請求項1、2、3、または4に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
式(II)
【化２】
2005533064.tif 000062
(式中、R1は、請求項1において定義したとおりであるか、あるいは引き続き反応させて基R1を形成させることができる基を含み、R*は適切な保護基であり、R2は、請求項1において定義したとおりであるか、あるいはR2のアミン官能基を保護することができる)の化合物と式L-SH(式中、Lは適切な保護基である)のチオールとを、適切な溶媒中にて適切な触媒の存在下で反応させて式(III)
【化３】
2005533064.tif 000063
の化合物を形成させること；所望によりR1上の官能基を反応させること；および引き続き必要に応じて保護基を除去すること；を含む式(I)の化合物の製造法。
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと組み合わせて含有する医薬製剤。
【請求項９】
請求項1記載の化合物の治療における使用。
【請求項１０】
請求項1記載の化合物の、カルボキシペプチダーゼUを阻害するための医薬を製造するための使用。
【請求項１１】
カルボキシペプチダーゼUを阻害することを必要とするヒトを含めた哺乳類に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、カルボキシペプチダーゼUを阻害することが有用であるような疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
請求項1記載の化合物を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと組み合わせて含む、カルボキシペプチダーゼUを阻害することが有用であるような疾患の治療または予防に対して使用するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、塩基性カルボキシペプチダーゼ(より具体的に言えばカルボキシペプチダーゼU)を阻害する、したがってカルボキシペプチダーゼUを阻害することが有用であるような疾患(たとえば、血液と組織における血栓症と凝固性亢進、アテローム性動脈硬化症、癒着、真皮瘢痕化(dermal scarring)、癌、線維性疾患、炎症性疾患、および身体中のブラジキニンのレベルを保持または増大させることで益が得られる疾患)の予防と治療に対して使用できる新規化合物およびそれらの医薬として許容されうる塩に関する。さらなる態様においては、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物；このような新規化合物の製造法；本発明の少なくとも1種の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩を活性成分として含有する医薬組成物；および上記医療用途のための医薬の製造における本発明の活性化合物の使用；に関する。
【０００２】
フィブリン溶解は一連の酵素反応の結果であり、プラスミンによってフィブリンが分解される。プラスミノゲンの活性化がフィブリン溶解における主要なプロセスである。プラスミンを生成させるためのプラスミノゲンの開裂は、プラスミノゲンアクチベータ〔組織型プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)またはウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ(u-PA)〕によって達成される。フィブリンの初期プラスミン分解によりカルボキシ末端リシン残基が生成し、これらの残基がプラスミノゲンに対する高親和性結合部位として作用する。フィブリンと結合したプラスミノゲンは、遊離のプラスミノゲンよりはるかに容易にプラスミンに活性化されるので、このメカニズムは、フィブリン溶解の正のフィードバック調節をもたらす。
【０００３】
フィブリン溶解に対する内因性インヒビターの1種がカルボキシペプチダーゼU(CPU)である。CPUは、血漿カルボキシペプチダーゼB、トロンビン活性化可能な活性のフィブリン溶解阻害薬(active thrombin activatable fibrinolysis inhibitor)(TAFIa)、カルボキシペプチダーゼR、および誘導可能なカルボキシペプチダーゼ活性物質(inducible carboxypeptidase activity)としても知られている。CPUは、その前駆体であるプロCPU(proCPU)からの凝固およびフィブリン溶解時に、タンパク質分解酵素(たとえば、トロンビン、トロンビン-トロンボモジュリン錯体、またはプラスミン)の作用によって形成される。CPUにより、塩基性アミノ酸がフィブリンフラグメントのカルボキシ末端において開裂される。カルボキシ末端リシンが失われ、そしてこれによってプラスミノゲンに対するリシン結合部位が失われ、このことがフィブリン溶解を阻害するように作用する。プラスミノゲンに対するリシン結合部位の消失を抑えることによって、したがってプラスミン形成速度を高めることによって、カルボキシダーゼUの有効な阻害薬がフィブリン溶解を容易にすると考えられる。
【０００４】
2-メルカプトメチル-3-グアニジノエチルチオプロパン酸が、カルボキシペプチダーゼNの阻害薬として報告されている。つい最近では、この化合物はCPUを阻害することが実証されている〔Hendriks,D.etal.,Biochimica et Biophysica Acta,1034(1990)86-92〕。
【０００５】
グアニジノエチルメルカプトコハク酸が、カルボキシペプチダーゼN阻害薬として報告されている。つい最近では、この化合物はCPUを阻害することが実証されている〔Eaton,D.L.,etal.,The Journal of Biological Chemistry,266(1991)21833-21838〕。
【０００６】
CPU阻害薬が、WO00/66550、WO00/66557、WO03/013526、およびWO03/027128に開示されており、CPU阻害薬とトロンビン阻害薬とを含有する医薬製剤がWO00/66152に開示されている。血漿カルボキシペプチダーゼBの阻害薬がWO01/19836に開示されている。TAFIaの阻害薬がWO02/14285に開示されている。
【０００７】
式(I)の化合物がカルボキシペプチダーゼUの阻害薬として特に有効であること、したがってカルボキシペプチダーゼUを阻害することが有利になるような疾患を治療もしくは予防するための医薬として有用である、ということが現時点において見出されている。
【０００８】
したがって本発明は、式(I)
【０００９】
【化１】
2005533064.tif 000003
【００１０】
〔式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、それ自体がテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)R3、S(O)2R4、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、またはテトラヒドロフラニルオキシ、で置換されていてもよいフェニル；ナフチル；ピリジニル；C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル；またはテトラヒドロチエニルであり；
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルであり；
R3は、ヒドロキシ；それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジニルでそれ自体が置換されていてもよいC1-4アルコキシ；NR5R6；あるいはヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R4は、NR7R8；あるいはC1-4アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環に縮合しているか、ヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R5、R6、R7、およびR8は、R1が6-アミノピリジン-3-イルであるときに、R2が、置換フェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル、またはテトラヒドロチエニルであるという条件にて、独立的に、水素；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、それ自体がハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、CO2H、またはCO2(C1-4アルキル)、で置換されていてもよいC1-4アルキル；またはC2-4アルケニルである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を提供する。
【００１１】
式(I)の化合物は異性体にて存在し、本発明は、全てのこのような異性体および異性体のあらゆる割合の混合物を含む。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物、および2種のエナンチオマーの等量混合物と非等量混合物も本発明の範囲内に含まれる。可能なジアステレオマー体も全て本発明の範囲内に含まれる、ということも理解しておかなければならない。
【００１２】
C1-4アルキルとは、鎖中に1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表わしている。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルがある。
【００１３】
C1-4アルコキシとは、アルキルが直鎖または分岐鎖である場合のアルキル-O-基を表わしており、例としてはメトキシやエトキシがある。
ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードがあるが、例えばフルオロまたはクロロである。
【００１４】
N-結合した5員もしくは6員の複素環は、たとえばピロリジニル環、ピペリジニル環、またはピペラジニル環である。
1つの特定の実施態様においては、本発明は、R2が6-アミノピリジン-3-イルであるときに、R1が、置換フェニル、ピリジニル、またはテトラヒドロチエニルであるという条件にて、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)NH2、S(O)2NH2、またはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、あるいはテトラヒドロチエニルであり；R2が、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルである；という場合の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を提供する。
【００１５】
他の態様においては、本発明は、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、またはテトラヒドロフラニルメトキシ、で置換されていてもよい(たとえば1つ又は2つの置換基を有する)フェニルである、という場合の式(I)の化合物を提供する。
【００１６】
さらに他の態様においては、本発明は、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ(たとえばメトキシ)、CF3、またはメチレンジオキシで置換（例えばモノ置換）されたフェニル；あるいはテトラヒドロチエニルである、という場合の式(I)の化合物を提供する。
【００１７】
さらに他の態様においては、本発明は、R1が、ハロゲン(たとえばクロロやフルオロ)、ヒドロキシ、シアノ、シアノでモノ置換されたC1-4アルキル、CF3、またはメチレンジオキシでモノ置換されたフェニル；あるいはテトラヒドロチエニルである、という場合の式(I)の化合物を提供する。
【００１８】
アミノピリジニルは、たとえば6-アミノピリジン-3-イルである。アミノチアゾリルは、たとえば2-アミノチアゾール-5-イルである。3-アザビシクロ[3.2.1]オクチルは、たとえば3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルである。
【００１９】
さらに他の態様においては、本発明は、R2がアミノピリジン(たとえば6-アミノピリジン-3-イル)である、という場合の式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、文献(たとえばWO00/66557)に記載の方法を適合させることによって、あるいは後述の実施例1、26、もしくは51に記載の方法を使用または適合させることによって製造することができる。言うまでもないことであるが、上記文献に記載の方法または実施例1、26、もしくは51に記載の方法を適合させる場合は、中間体化合物の官能基を保護基で保護しなければならないことがある。特定の中間体の製造をスキーム1と2に示す。
【００２０】
たとえば、式(I)の化合物は、式(II)
【００２１】
【化２】
2005533064.tif 000004
【００２２】
〔式中、R1は、前記にて定義したとおりであるか、あるいは引き続き反応させて基R1を形成させることができる基を含み、R*は適切な保護基(たとえばC1-6アルキル基(たとえばtert-ブチル))であり、R2は、前記にて定義したとおりであるか、あるいはR2のアミン官能基(amine function)を保護することができる(たとえばtert-ブトキシカルボニル基によって)〕の化合物と式L-SH〔式中、Lは適切な保護基(たとえば4-メトキシベンジル)である〕のチオールとを、適切な溶媒(たとえばN,N-ジメチルホルムアミド)中にて適切な触媒(たとえば水素化ナトリウム)の存在下で反応させて式(III)
【００２３】
【化３】
2005533064.tif 000005
【００２４】
の化合物を形成させること；所望によりR1上の官能基を反応させること〔たとえば、R1は、触媒(たとえばHATU)の存在下にてアミノ官能基(an amino function)とカップリングしてアミドを形成できるような酸基を含んでよい〕；および引き続き必要に応じて保護基を除去すること；によって製造することができる。
【００２５】
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ基、カルボキシレート基、およびアミノ基がある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリルアルキルシリル(たとえば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、および4-メトキシベンジルがある。カルボキシレートに対する適切な保護基としては、エチルエステル、tert-ブチルエステル、およびベンジルエステルがある。アミノに対する適切な保護基としては、tert-ブチルオキシカルボニル、2,4,6-トリメトキシベンジル、およびベンジルオキシカルボニルがある。保護基の使用については、「‘Protective Groups in Organic Synthesis’第3版,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)」に説明されている。保護基はさらに、ワング樹脂や2-クロロトリチル樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
【００２６】
本発明の化合物はカルボキシペプチダーゼUの阻害薬であり、したがってカルボキシペプチダーゼUを阻害することが有用であるような疾患に対して〔たとえば、血液と組織における血栓症と凝固性亢進、アテローム性動脈硬化症、癒着、真皮瘢痕化、癌、線維性疾患、炎症性疾患、および哺乳類(たとえばヒト)の身体中のブラジキニンのレベルを保持または増大させることで益が得られる疾患の予防と治療に対して〕有用であると考えられる。
【００２７】
本発明のさらなる態様においては、血栓症の治療または予防に対して、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物が使用される。本発明の他の態様においては、血栓症を治療または予防するための医薬の製造法において、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物が使用される。
【００２８】
凝固性亢進が血栓塞栓性疾患を引き起こす可能性があることが明らかになっている。凝固性亢進と血栓塞栓性疾患に関連した、挙げることのできる疾患としては、プロテインC抵抗性；遺伝性のアンチトロンビンIII欠乏症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびヘパリン補因子II欠乏症；ならびに後天性のアンチトロンビンIII欠乏症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびヘパリン補因子II欠乏症；がある。凝固性亢進と血栓塞栓性疾患に関連していることが明らかになっている他の疾患としては、循環性・敗血性ショック、抗リン脂質抗体の循環(circulating antiphospholipid antibodies)、高ホモシステイン血症、ヘパリン誘発性血小板減少症、およびフィブリン溶解の不良(defects in fibrinolysis)がある。したがって本発明の化合物は、これら疾患の治療処置および/または予防処置において必要とされる。
【００２９】
挙げることのできる他の疾患状態としては、静脈血栓症と肺塞栓症、動脈血栓症(たとえば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による脳卒中、および末梢動脈血栓症における)、および通常は心房細動時における心房からの、又は貫壁性心筋梗塞後の左心室からの全身性塞栓症、の治療処置および/または予防処置がある。
【００３０】
本発明の化合物はさらに、望ましくない過剰のプロCPU/CPUが存在する場合の疾患の治療において必要とされる。
本発明の化合物はさらに、血栓溶解、経皮経管治療(PTI)、および冠動脈バイパス手術後の再閉塞や再狭窄(すなわち血栓症)の予防において；ならびにマイクロサージェリーや一般的な血管手術後の再血栓症の防止；において有用であると考えられる。
【００３１】
さらなる適応としては、バクテリア、多発性外傷、中毒、もしくは他のあらゆるメカニズムによって引き起こされる播種性血管内凝固症候群の治療処置および/または予防処置；血液が身体中の異質表面(たとえば、代用血管、血管ステント、血管カテーテル、機械的人工弁と生物学的人工弁、あるいは他のあらゆる医療用具)と接触しているときの繊維素溶解処置；ならびに、血液が身体外部の医療用具と接触しているときの(たとえば、人工心肺を使用する心臓血管手術時の、または血液透析における)繊維素溶解処置；がある。
【００３２】
本発明の化合物はさらに、臓器移植(たとえば腎臓移植)を受ける患者において、アテローム硬化症の進行や移植片拒絶反応を予防する上で有用であると考えられる。
本発明の化合物はさらに、腫瘍の成熟や進行を抑える上で有用であると考えられる。
【００３３】
本発明の化合物はさらに、線維形成が要因となっているようなあらゆる疾患を治療する上で有用であると考えられる。このような線維性疾患としては、嚢胞性線維症、肺線維性疾患(たとえば慢性閉塞性肺疾患(COPD))、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、線維筋性異形成、線維性肺疾患、および眼科手術時における眼中の線維素析出がある。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、炎症の治療に対して有用であると考えられる。本発明は特に、炎症性疾患(たとえば、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、およびアトピー性皮膚炎)の治療または予防に対して使用することができる。
【００３５】
本発明の化合物はさらに、神経変性疾患(たとえば、アルツハイマー病やパーキンソン病)の治療に対して有用であると考えられる。
本発明の化合物はさらに、ブラジキニンのレベルを保持または増大させることで益が得られることが知られている疾患の治療に対して有用であると考えられる。このような疾患としては、高血圧症、狭心症、心不全、肺高血圧症、腎不全、および臓器不全がある。
【００３６】
本発明の化合物はさらに、異なった作用メカニズムをもつあらゆる抗血栓薬〔たとえば抗凝血薬(たとえば、ビタミンKアンタゴニスト、未分画ヘパリンもしくは低分子量ヘパリン、フォンダパリヌックス等の合成ヘパリンフラグメント、トロンビン阻害薬、第Xa因子阻害薬もしくは他の凝固因子/酵素阻害薬、遺伝子組換えヒト活性化プロテインC等の遺伝子組換え凝固因子)または抗血小板薬(たとえば、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレルもしくは他のADP-受容体[たとえば、P2Y12やP2Y1]アンタゴニスト、トロンボキサン受容体および/またはシンテターゼ阻害薬、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、あるいはホスホジエステラーゼ被害薬)〕と組み合わせること、および/または同時投与することができる。本発明の化合物はさらに、血栓症疾患(特に、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および広範肺塞栓症)の治療に対して、組織プラスミノゲン活性化因子(天然、組換え、または変性)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子錯体(APSAC)、および動物唾液腺プラスミノゲン活性化因子等の血栓溶解薬と組み合わせること、および/または同時投与することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、カルボキシペプチダーゼNよりもカルボキシペプチダーゼUに対して100:1より大きい(たとえば1000:1より大きい)選択性(後述のアッセイを使用)を有していなければならない。
【００３８】
本発明の化合物の阻害効果は、「Dirk Hendriks,Simon Scharpe and van Sande,Clinical Chemistry,31,1936-1939(1985)」；および「Wei Wang,Dirk F.Hendriks,Simon S.Scharpe,The Journal of Biological Chemistry,269,15937-15944(1994)」に記載のアッセイを使用して評価した。
【００３９】
したがって本発明は、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を治療において使用すべく提供する。
【００４０】
さらなる態様においては、本発明は、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の、治療において使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【００４１】
本発明の文脈においては、“治療(therapy)”という用語は、特定の指摘がない限り“予防”を含む。“治療の(therapeutic)”や“治療学的に(therapeutically)”という用語は、これに応じて理解すべきものとする。
【００４２】
本発明はさらに、カルボキシペプチダーゼUを阻害することが有益であるような疾患に罹患しているか、あるいは前記疾患に罹る危険性のある哺乳類に、治療学的に有効な量の前記式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を投与することを含む、前記疾患の処置法を提供する。
【００４３】
上記の治療用途の場合、投与量は、使用する化合物、投与方式、所望する処置、および指摘される障害に応じて変わる。
式(I)の化合物、前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、または前記塩の溶媒和物はそれ自体で使用することができるが、一般には、式(I)の化合物、前記化合物の塩もしくは溶媒和物、または前記塩の溶媒和物(活性成分)を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物の形態で投与される。医薬組成物は、投与方式に応じて、たとえば0.05〜99重量%(たとえば0.05〜80重量%、たとえば0.10〜70重量%、たとえば0.10〜50重量%)の活性成分(いずれも組成物の総重量を基準とした重量%)を含む。
【００４４】
したがって本発明はさらに、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、医薬として許容されうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとを混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００４６】
式(I)の化合物の生物学的機能を有する式(I)の化合物の誘導体(例えばプロドラッグ)も本発明に含まれる。プロドラッグは、たとえば、カルボン酸の(ピバロイルオキシ)メチルエステルや[(エトキシカルボニル)オキシ]メチルエステルである。
【００４７】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
(実施例)
一般的な実験手順
エレクトロスプレー・インターフェース(LC-MS)を装備したVGプラットホームIIまたはマイクロマスZQ質量分析計により質量スペクトルを記録した。エレクトロスプレー・インターフェース(LC-HRMS)を装備したマイクロマスLCT質量分析計により高分解能質量スペクトルを記録した。それぞれ400、500、および600MHzの1H周波数にて動作するバリアン・ユニティ・プラス(Varian UNITY plus)400、500、および600スペクトロメータにより1H-NMR測定を行った。DMSO、D2O、CD3CN、またはこれらの混合物中でのNMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としての溶媒と共にppmにて表示してある。メルクシリカゲル(Merck Silica gel)60(0.063〜0.200mm)を使用してクロマトグラフィー分離を行った。以下の説明において挙げた名称の化合物は、カナダのアドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社(advanced chemistry development inc.)から入手可能なACD/ネームバージョン6.06/11(2002年6月)を使用して命名したものである。
【００４８】
(実施例1)
本実施例では、2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-メルカプトペンタン酸の製造について説明する。
【００４９】
(a)  3-(1,1’-ビフェニル-3-イル)プロパノール
3-ヨード-1,1’-ビフェニル(0.964g,3.44ミリモル)と塩化テトラブチルアンモニウム(0.956g,3.44ミリモル)を乾燥DMF(3ml)中に溶解して得た溶液に、アリルアルコール(0.351ml,5.16ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(0.723g,8.60ミリモル)、および酢酸パラジウム(II)(31mg,0.14ミリモル)を加え、本混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、固体物質を濾別した(セライト)。濾液を水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/tert-ブチルメチルエーテル,4:1)により3-(1,1’-ビフェニル-3-イル)プロパノール(0.601g,83%)を得た。
【００５０】
(b)  tert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)ペント-2-エノエート
水素化ナトリウム(0.111g,鉱油中60%,2.77ミリモル)の乾燥THF(3ml)溶液に、tert-ブチル3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-2-(ジエトキシホスホリル)プロパノエート(1.058g,2.31ミリモル)の乾燥THF(4ml)溶液を0℃にて加え、本混合物を0℃で60分攪拌した。本混合物に3-(1,1’-ビフェニル-3-イル)プロパノール(0.582g,2.77ミリモル)の乾燥THF(3ml)溶液を加え、本反応混合物を22時間で室温に自然加温した。次いでEtOAcを加え、有機相をNH4Cl飽和水溶液と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc,15:1)によりtert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)ペント-2-エノエート(1.105g,93%)をE/Z-異性体の混合物として得た。
【００５１】
(c)  tert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタノエート
4-メトキシ-α-トルエンチオール(0.58ml,4.17ミリモル)を脱気した乾燥DMF(2ml)中に溶解して得た溶液を、室温にて、触媒量の水素化ナトリウム(鉱油中60%)で、次いでtert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)ペント-2-エノエート(1.073g,2.08ミリモル)を脱気した乾燥DMF(5ml)中に溶解して得た溶液で処理した。室温にて20時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc,3:1およびトルエン/EtOAc,12:1)にて処理して、tert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタノエート(1.251g,90%)を得た。
【００５２】
(d)  2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-メルカプトペンタン酸
tert-ブチル5-(1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタノエート(0.669g,1.00ミリモル)をトリエチルシラン(0.75ml)とトリフルオロ酢酸(6.0ml)中に溶解した。本溶液を60℃で3時間加熱してから濃縮した。残留物を逆相HPLC(C-8カラム、0.15%のトリフルオロ酢酸を含有する5%MeCN水溶液におけるMeCNの直線勾配40%→100%)によって精製して、凍結乾燥後に、表記のジアステレオマー化合物をトリフルオロ酢酸塩(0.342g,68%)として得た。
【００５３】
【化４】
2005533064.tif 000006
【００５４】
HRMS(ESI)  C23H25N2O2Sに対する計算値393.1637(M+H)+,実測値393.1650。
【００５５】
(実施例2)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(1-ナフチル)ペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００５６】
【化５】
2005533064.tif 000007
【００５７】
HRMS(ESI)  C21H23N2O2Sに対する計算値367.1480(M+H)+,実測値367.1497。
【００５８】
(実施例3)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-シアノフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００５９】
【化６】
2005533064.tif 000008
【００６０】
HRMS(ESI)  C18H20N3O2Sに対する計算値342.1276(M+H)+,実測値342.1277。
【００６１】
(実施例4)
5-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプトペンタン酸を、3-ヨード-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ベンズアミドからスタートして、実施例1に記載の手順にしたがって合成した。3-ヨード-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ベンズアミドは、3-ヨード安息香酸から標準的な手順を使用して合成した。
【００６２】
【化７】
2005533064.tif 000009
【００６３】
HRMS(ESI)  C18H22N3O3Sに対する計算値360.1382(M+H)+,実測値360.1378。
【００６４】
(実施例5)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００６５】
【化８】
2005533064.tif 000010
【００６６】
HRMS(ESI)  C18H19F4N2O2Sに対する計算値403.1103(M+H)+,実測値403.1137。
【００６７】
(実施例6)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-クロロフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００６８】
【化９】
2005533064.tif 000011
【００６９】
(実施例7)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００７０】
【化１０】
2005533064.tif 000012
【００７１】
HRMS(ESI)  C18H20N2O4Sに対する計算値361.1222(M+H)+,実測値361.1236。
【００７２】
(実施例8)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-ピリジン-2-イルペンタン酸を、3-ピリジン-2-イルプロパノールからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００７３】
【化１１】
2005533064.tif 000013
【００７４】
(実施例9)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００７５】
【化１２】
2005533064.tif 000014
【００７６】
(実施例10)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-ピリジン-3-イルペンタン酸を、3-ピリジン-3-イルプロパノールからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００７７】
【化１３】
2005533064.tif 000015
【００７８】
(実施例11)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[4-(シアノメチル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００７９】
【化１４】
2005533064.tif 000016
【００８０】
(実施例12)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を、1-ヨード-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンゼンからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。1-ヨード-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンゼンは、2-ヨードフェノールから標準的な手順を使用して合成した。
【００８１】
【化１５】
2005533064.tif 000017
【００８２】
(実施例13)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を、4-ヨード-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。4-ヨード-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドは、塩化4-ヨードベンゼンスルホニルから標準的な手順を使用して合成した。
【００８３】
【化１６】
2005533064.tif 000018
【００８４】
(実施例14)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００８５】
【化１７】
2005533064.tif 000019
【００８６】
(実施例15)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を、2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸から、メトキシ基加水分解に対する標準的な条件(濃塩酸を加えてアルゴン雰囲気下にて24時間還流)を使用して合成した。
【００８７】
【化１８】
2005533064.tif 000020
【００８８】
(実施例16)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-ペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００８９】
【化１９】
2005533064.tif 000021
【００９０】
(実施例17)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００９１】
【化２０】
2005533064.tif 000022
【００９２】
(実施例18)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(テトラヒドロ-2-チエニル)ペンタン酸を、3-チエン-2-イルプロパノールからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００９３】
【化２１】
2005533064.tif 000023
【００９４】
(実施例19)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を、1-ヨード-3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンゼンからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。1-ヨード-3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンゼンは、(3-ヨードフェニル)メタノールから標準的な手順を使用して合成した。
【００９５】
【化２２】
2005533064.tif 000024
【００９６】
(実施例20)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【００９７】
【化２３】
2005533064.tif 000025
【００９８】
HRMS(ESI)  C23H22Cl2N2O3Sに対する計算値477.0806(M+H)+,実測値477.0170。
【００９９】
(実施例21)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【０１００】
【化２４】
2005533064.tif 000026
【０１０１】
(実施例22)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(4-プロピルフェニル)ペンタン酸を実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【０１０２】
【化２５】
2005533064.tif 000027
【０１０３】
(実施例23)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ベンジルフェニル)-3-メルカプトペンタン酸を、(4-ヨードフェニル)(フェニル)メタノンからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【０１０４】
【化２６】
2005533064.tif 000028
【０１０５】
HRMS(ESI)  C24H27N2O2Sに対する計算値407.1793(M+H)+,実測値407.1804。
【０１０６】
(実施例24)
2-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-メルカプト-5-フェニルペンタン酸を、3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(ジエトキシホスホリル)プロパン酸tert-ブチルからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(ジエトキシホスホリル)プロパン酸tert-ブチルは、スキーム1に示すように合成した。
【０１０７】
【化２７】
2005533064.tif 000029
【０１０８】
(実施例25)
2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-8-イルメチル)-3-メルカプト-5-フェニルペンタン酸を、8-[3-tert-ブトキシ-2-(ジエトキシホスホリル)-3-オキソプロピル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。8-[3-tert-ブトキシ-2-(ジエトキシホスホリル)-3-オキソプロピル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルは、スキーム2に示すように合成した。
【０１０９】
【化２８】
2005533064.tif 000030
【０１１０】
(実施例26)
本実施例では、2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ペンタン酸の製造について説明する。
【０１１１】
(a)  3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸
3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸エチル(0.27g,0.406ミリモル,実施例1に記載の手順にしたがって合成)をエタノール(2ml)中に溶解して得た溶液にKOH(エタノール中1M溶液5ml)を加え、本混合物を室温で2時間、次いで50℃で2時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水で希釈した。有機相を0.1MのKOH水溶液で抽出し、水性相を合わせて3Mの塩酸で酸性化(pH5)した。水性相をジエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C-8カラム、0.1Mの酢酸アンモニウムを含有する5%MeCN水溶液におけるMeCNの直線勾配40%→100%)によって精製して残留物を得た。この残留物をトルエンと水に溶解し、そして濃縮して3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸(0.12g,54%)を得た。
【０１１２】
(b)  2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ペンタン酸tert-ブチル
3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸(84mg,0.132ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解して得た溶液に、N-メチルフェネチルアミン(20μl,0.14ミリモル)、HATU(55mg,0.15ミリモル)、およびiPr2EtN(46μl,0.26ミリモル)をアルゴン雰囲気下にて0℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌してから、氷でクエンチした。ジエチルエーテルと水を加え、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc,3:1)により2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ペンタン酸tert-ブチル(81mg,81.4%)を得た。
【０１１３】
(c)  2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ペンタン酸
2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ペンタン酸tert-ブチル(80mg,0.106ミリモル)をトリエチルシラン(0.4ml)とトリフルオロ酢酸(3.0ml)中に溶解した。本溶液を60℃で1時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を逆相HPLC(C-8カラ20%→100%)によって精製して、凍結乾燥後に、表記のジアステレオマー化合物をトリフルオロ酢酸塩(64mg,100%)として得た。
【０１１４】
【化２９】
2005533064.tif 000031
【０１１５】
HRMS(ESI)  C27H31N3O3Sに対する計算値478.2164(M+H)+,実測値478.2133。
【０１１６】
(実施例27)
3-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-カルボキシ-3-メルカプトペンチル]安息香酸を、3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸からスタートして実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１１７】
【化３０】
2005533064.tif 000032
【０１１８】
HRMS(ESI)  C18H20N2O4Sに対する計算値361.1222(M+H)+,実測値361.1212。
【０１１９】
(実施例28)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１２０】
【化３１】
2005533064.tif 000033
【０１２１】
HRMS(ESI)  C27H29N3O3Sに対する計算値476.2008(M+H)+,実測値476.2002。
【０１２２】
(実施例29)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-{3-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]フェニル}-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１２３】
【化３２】
2005533064.tif 000034
【０１２４】
HRMS(ESI)  C29H33N3O5Sに対する計算値536.2219(M+H)+,実測値536.2248。
【０１２５】
(実施例30)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-{3-[(2-ピリジン-2-イルエトキシ)カルボニル]フェニル}ペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１２６】
【化３３】
2005533064.tif 000035
【０１２７】
HRMS(ESI)  C25H27N3O4Sに対する計算値466.1803(M+H)+,実測値466.1813。
【０１２８】
(実施例31)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[2-(2,6-ジクロロフェニル)エトキシ]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１２９】
【化３４】
2005533064.tif 000036
【０１３０】
HRMS(ESI)  C26H26Cl2N2O4Sに対する計算値533.1069(M+H)+,実測値533.1071。
【０１３１】
(実施例32)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を、3-{5-tert-ブトキシ-4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-オキソペンチル}安息香酸エチルからスタートして実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１３２】
【化３５】
2005533064.tif 000037
【０１３３】
HRMS(ESI)  C20H25N2O4Sに対する計算値389.1535(M+H)+,実測値389.1555。
【０１３４】
(実施例33)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[(2-フルオルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１３５】
【化３６】
2005533064.tif 000038
【０１３６】
HRMS(ESI)  C20H25FN3O3Sに対する計算値406.1600(M+H)+,実測値406.1560。
【０１３７】
(実施例34)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１３８】
【化３７】
2005533064.tif 000039
【０１３９】
HRMS(ESI)  C20H26N3O3Sに対する計算値388.1695(M+H)+,実測値388.1683。
【０１４０】
(実施例35)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-{3-[(ビニルアミノ)カルボニル]フェニル}ペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１４１】
【化３８】
2005533064.tif 000040
【０１４２】
HRMS(ESI)  C20H24N3O3Sに対する計算値386.1538(M+H)+,実測値386.1470。
【０１４３】
(実施例36)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-[3-({[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル]-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１４４】
【化３９】
2005533064.tif 000041
【０１４５】
HRMS(ESI)  C27H29N3O5Sに対する計算値508.1906(M+H)+,実測値508.1935。
【０１４６】
(実施例37)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-{3-[(ジベンジルアミノ)カルボニル]フェニル}-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１４７】
【化４０】
2005533064.tif 000042
【０１４８】
HRMS(ESI)  C32H33N3O3Sに対する計算値540.2321(M+H)+,実測値540.2340。
【０１４９】
(実施例38)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５０】
【化４１】
2005533064.tif 000043
【０１５１】
HRMS(ESI)  C21H28N3O4Sに対する計算値418.1800(M+H)+,実測値418.1752。
【０１５２】
(実施例39)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-{3-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５３】
【化４２】
2005533064.tif 000044
【０１５４】
HRMS(ESI)  C22H28N3O4Sに対する計算値430.1829(M+H)+,実測値430.1801。
【０１５５】
(実施例40)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５６】
【化４３】
2005533064.tif 000045
【０１５７】
HRMS(ESI)  C28H31ClN4O3Sに対する計算値539.1884(M+H)+,実測値539.1868。
【０１５８】
(実施例41)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５９】
【化４４】
2005533064.tif 000046
【０１６０】
HRMS(ESI)  C26H29N3O3Sに対する計算値464.2008(M+H)+,実測値464.1972。
【０１６１】
(実施例42)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１６２】
【化４５】
2005533064.tif 000047
【０１６３】
HRMS(ESI)  C22H28N3O3Sに対する計算値414.1851(M+H)+,実測値414.1837。
【０１６４】
(実施例43)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１６５】
【化４６】
2005533064.tif 000048
【０１６６】
HRMS(ESI)  C26H34N3O5Sに対する計算値500.2219(M+H)+,実測値500.2233。
【０１６７】
(実施例44)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１６８】
【化４７】
2005533064.tif 000049
【０１６９】
HRMS(ESI)  C24H32N3O4Sに対する計算値458.2114(M+H)+,実測値458.2097。
【０１７０】
(実施例45)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-{3-[(3-オキソピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}ペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１７１】
【化４８】
2005533064.tif 000050
【０１７２】
HRMS(ESI)  C22H27N4O4Sに対する計算値443.1753(M+H)+,実測値443.1766。
【０１７３】
(実施例46)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[ベンジル(3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を実施例26に記載の手順にしたがって合成した。
【０１７４】
【化４９】
2005533064.tif 000051
【０１７５】
HRMS(ESI)  C30H36N3O5Sに対する計算値550.2376(M+H)+,実測値550.2361。
【０１７６】
(実施例47)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を、N-(シアノメチル)-3-ヨード-N-メチルベンゼンスルホンアミドからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。N-(シアノメチル)-3-ヨード-N-メチルベンゼンスルホンアミドは、塩化3-ヨードベンゼンスルホニルから標準的な手順を使用して合成した。
【０１７７】
【化５０】
2005533064.tif 000052
【０１７８】
HRMS(ESI)  C20H25N2O4S2に対する計算値449.1317(M+H)+,実測値449.1329。
【０１７９】
(実施例48)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-5-(3-{[(2S)-2-(アニリノメチル)ピロリジン-1-イル]スルホニル}フェニル)-3-メルカプトペンタン酸を、N-({(2S)-1-[(3-ヨードフェニル)スルホニル]ピロリジン-2-イル}メチル)アニリンからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。N-({(2S)-1-[(3-ヨードフェニル)スルホニル]ピロリジン-2-イル}メチル)アニリンは、塩化3-ヨードベンゼンスルホニルから標準的な手順を使用して合成した。
【０１８０】
【化５１】
2005533064.tif 000053
【０１８１】
HRMS(ESI)  C28H34N4S2に対する計算値555.2100(M+H)+,実測値555.2032。
【０１８２】
(実施例49)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}ペンタン酸を、N-(2-フリルメチル)-3-ヨード-N-メチルベンゼンスルホンアミドからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。N-(2-フリルメチル)-3-ヨード-N-メチルベンゼンスルホンアミドは、塩化3-ヨードベンゼンスルホニルから標準的な手順を使用して合成した。
【０１８３】
【化５２】
2005533064.tif 000054
【０１８４】
HRMS(ESI)  C18H23N3O4S2に対する計算値410.1208(M+H)+,実測値410.1207。
【０１８５】
(実施例50)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-(3-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル}フェニル)ペンタン酸を、3-ヨード-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミドからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。3-ヨード-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミドは、塩化3-ヨードベンゼンスルホニルから標準的な手順を使用して合成した。
【０１８６】
【化５３】
2005533064.tif 000055
【０１８７】
(実施例51)
本実施例では、2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸の製造について説明する。
【０１８８】
(a)  tert-ブチル(3-ヨードフェノキシ)ジメチルシラン
3-ヨードフェノール(12.7g,58ミリモル)とtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(9.9g,65ミリモル)をジクロロメタン(80ml)中に溶解して得た溶液にイミダゾール(7.8g,115ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた懸濁液を水で3回およびブラインで1回洗浄し、乾燥し、そして濃縮して粗製のtert-ブチル(3-ヨードフェノキシ)ジメチルシラン(20g,93%)を得た。
【０１８９】
(b)  2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタン酸tert-ブチル
2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-5-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[(4-メシキシベンジル)チオ]ペンタン酸tert-ブチル〔800mg,0.89ミリモル,tert-ブチル(3-ヨードフェノキシ)ジメチルシランからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成〕の乾燥THF(10ml)溶液に氷酢酸(190μl,3.3ミリモル)を加えた。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(489mg,1.5ミリモル)を加え、本混合物を室温で12時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc,10:1)により2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタン酸tert-ブチル(660mg,98%)を得た。
【０１９０】
(c)  2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸tert-ブチル
トリ-n-ブチルホスフィン(221μl,0.89ミリモル)のトルエン(2ml)溶液に1,1’-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)(134mg,0.78ミリモル)を加えた。テトラヒドロフラン-3-オール(36μl,44ミリモル)と2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]ペンタン酸tert-ブチル(154mg,0.25ミリモル)を順次加えた。反応混合物を80℃で12時間攪拌した。トルエン(100ml)を加え、本混合物をブラインで洗浄し、乾燥、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc,100:0〜70:30)により2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸tert-ブチル(75mg,35%)を得た。
【０１９１】
(d)  2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸を、2-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]ペンタン酸tert-ブチルからスタートして実施例1に記載の手順にしたがって合成した。
【０１９２】
【化５４】
2005533064.tif 000056
【０１９３】
HRMS(ESI)  C21H27N2O4Sに対する計算値403.1692(M+H)+,実測値403.1698。
【０１９４】
(実施例52)
2-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-メルカプト-5-[3-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル]ペンタン酸を実施例51に記載の手順にしたがって合成した。
【０１９５】
【化５５】
2005533064.tif 000057
【０１９６】
(実施例53)
「Dirk Hendriks,Simon Scharpe and Marc van Sande,Clinical Chemistry,31,1936-1939(1985)」に記載のアッセイにおける、特定の実施例の活性を下記の表Iに示す。
【０１９７】
【表１】
2005533064.tif 000058
【０１９８】
略語
HOAc=酢酸
MeOH=メタノール
mim=分
rt=室温
DMF=ジメチルホルムアミド
TFA=トリフルオロ酢酸
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【０１９９】
【化５６】
2005533064.tif 000059
【０２００】
【化５７】
2005533064.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月13日(2005.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005533064.tif 000064
〔式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、それ自体がテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)R3、S(O)2R4、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、またはテトラヒドロフラニルオキシ、で置換されていてもよいフェニル；ナフチル；ピリジニル；C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル；またはテトラヒドロチエニルであり；
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル
であり；
R3は、ヒドロキシ；フェニル（それ自体がハロゲンで置換されていてもよい）もしくはピリジニルでそれ自体が置換されていてもよいC1-4アルコキシ；NR5R6；あるいはヒドロ
キシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R4は、NR7R8；ヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換
されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、またはそれ自体がハロゲンで置換
されていてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もし
くは6員の複素環であるか；あるいはC1-4アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環
に縮合しており；
R5、R6、R7、およびR8は、R2が6-アミノピリジン-3-イルであるときに、R1が、置換フ
ェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル、またはテトラヒドロチエニルであるという条件にて、独立的に、水素；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、それ自体がハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、CO2H、またはCO2(C1-4アルキル)、で置換されていてもよいC1-4アルキル；またはC2-4アルケニルである〕で示される化
合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
〔式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、それ自体がシアノ、ヒドロキシ、もしくはフェニルでモノ置換されていてもよいC1-4アルキル、それ自体がテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルコキシ、CF3、OCF3、メチレンジオキシ、C(O)R3、S(O)2R4、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル、それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、またはテトラヒドロフラニルオキシ、で置換されていてもよいフェニル；ナフチル；ピリジニル；C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル；またはテトラヒドロチエニルであり；
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリル、または3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル
であり；
R3は、ヒドロキシ；それ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジニルでそれ自体が置換されていてもよいC1-4アルコキシ；NR5R6；あるいはヒドロキシ
、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル
、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R4は、NR7R8；あるいはC1-4アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環に縮合して
いるか、ヒドロキシ、オキソ、それ自体がヒドロキシもしくはNHフェニルで置換されていてもよいC1-4アルキル、CO2(C1-4アルキル)、もしくはそれ自体がハロゲンで置換されて
いてもよいフェニル、でモノ置換されているか又は未置換の、N-結合した5員もしくは6員の複素環であり；
R5、R6、R7、およびR8は、R2が6-アミノピリジン-3-イルであるときに、R1が、置換フ
ェニル、ナフチル、ピリジニル、C1-4アルキルで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン-イル、またはテトラヒドロチエニルであるという条件にて、独立的に、水素；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、それ自体がハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、CO2H、またはCO2(C1-4アルキル)、で置換されていてもよいC1-4アルキル；またはC2-4アルケニルである〕で示される化
合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を提供する。
【国際調査報告】
2005533064.tif 000065
2005533064.tif 000066
2005533064.tif 000067
2005533064.tif 000068