(57)【要約】本明細書に記載するのは、式（Ｉ）：【化１】2005533009.tif 000421で示される抗精神病性化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形［式中、  Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環であり；  Ａｌｋは、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはＦで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；  Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；  Ｒ１は、水素、またはＯＨ、ＯＲ３もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルであり（ここに、Ｒ３は（Ｃ１−２）アルキルである）；  Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；  Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］である。さらに記載するのは、式（Ｉ）の化合物の、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストおよび精神病および双極性障害の処置のための薬剤としての使用、および式（Ｉ）の化合物の医薬製剤である。さらに記載するのは、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として有用な化合物である。
2005533009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005533009.tif 000383
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環であり；
Ａｌｋは、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはＦで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素、またはＯＨ、ＯＲ３もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルであり（ここに、Ｒ３は（Ｃ１−２）アルキルである）；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2005533009.tif 000384
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環であり；
Ａｌｋは、ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲンまたはフッ素化（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項３】
芳香環Ａが次からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2005533009.tif 000385
【請求項４】
Ａｌｋが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが置換されていることもあるフェニル、フランまたはチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルまたはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが水素またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
第１表に含まれる請求項１記載の化合物、ならびにそれらすべての塩、溶媒和物および結晶形：
【化４】
2005533009.tif 000386
第１表
【表１】
2005533009.tif 000387
【表２】
2005533009.tif 000388
【表３】
2005533009.tif 000389
【表４】
2005533009.tif 000390
【表５】
2005533009.tif 000391
【表６】
2005533009.tif 000392
【表７】
2005533009.tif 000393
【表８】
2005533009.tif 000394
【請求項１２】
第２表に含まれる請求項１記載の化合物、ならびにそれらすべての塩、溶媒和物および結晶形：
【化５】
2005533009.tif 000395
第２表
【表９】
2005533009.tif 000396
【請求項１３】
２−メチル−１０−（４−メチル−３−（Ｓ）（２−メトキシフェニル）メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−３−（Ｓ）（２−メトキシフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−３−（Ｓ）フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
１０−［３−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−３−（Ｓ）フェニルメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−エチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−イソプロピル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−イソプロピル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−イソプロピル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）エチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、
２−イソプロピル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１，２，３，４，９−ペンタアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
構造式：
【化６】
2005533009.tif 000397
で示される化合物およびその酸付加塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］。
【請求項１５】
構造式：
【化７】
2005533009.tif 000398
で示される化合物およびその酸付加塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］。
【請求項１６】
構造式：
【化８】
2005533009.tif 000399
で示される化合物およびその酸付加塩
［式中、
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であるが、但しＡｒはフェニルであることができない］。
【請求項１７】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
式（１ａ）：
【化９】
2005533009.tif 000400
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａｌｋは、ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項２０】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
式（１ｂ）：
【化１０】
2005533009.tif 000401
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項２３】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
式（１ｃ）：
【化１１】
2005533009.tif 000402
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
ＡｌｋはＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲンまたはフッ素化（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項２６】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
式（１ｄ）：
【化１２】
2005533009.tif 000403
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項２９】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
式（１ｅ）：
【化１３】
2005533009.tif 000404
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【請求項３２】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｒ」である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
有効量の請求項１記載の化合物を、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項３５】
Ｄ２受容体刺激と拮抗するために有効な量の請求項１記載の化合物、および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
Ｄ２受容体刺激の軽減により処置が可能な状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項３５記載の組成物を投与する方法。
【請求項３７】
５−ＨＴ２Ａ受容体刺激と拮抗するために有効な量の請求項１記載の化合物、および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
５−ＨＴ２Ａ受容体刺激の軽減により処置が可能な状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項３７記載の組成物を投与する方法。
【請求項３９】
５−ＨＴ６受容体刺激と拮抗するために有効な量の請求項１記載の化合物、および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
５−ＨＴ６受容体刺激の軽減により処置が可能な状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項３９記載の組成物を投与する方法。
【請求項４１】
ドーパミン受容体Ｄ２との拮抗のための方法であって、哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項４２】
５−ＨＴ２Ａ受容体との拮抗のための方法であって、哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項４３】
５−ＨＴ６受容体の中和のための方法であて、哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項４４】
精神病性障害の処置のための方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項４５】
精神病性障害が統合失調症である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
精神病性障害が統合失調症様障害である、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
精神病性障害が統合失調性感情障害である、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
感情障害の処置のための方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項４９】
感情障害が双極性障害である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式：
【化１４】
2005533009.tif 000405
で示される化合物の製造のための方法であって、式：
【化１５】
2005533009.tif 000406
で示される化合物を式：
【化１６】
2005533009.tif 000407
で示されるピペラジンと反応させる方法
［式中、
Ａｌｋは、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはＦで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素、またはＯＨ、ＯＲ３もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルであり（ここに、Ｒ３は（Ｃ１−２）アルキルである）；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；
Ｚは、水素、ハロゲン，（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］。
【請求項５１】
式：
【化１７】
2005533009.tif 000408
で示される化合物を、式：
【化１８】
2005533009.tif 000409
で示される化合物の環化により製造する、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
式：
【化１９】
2005533009.tif 000410
で示される化合物を、式：
【化２０】
2005533009.tif 000411
で示される化合物と式：
【化２１】
2005533009.tif 000412
［式中、Ｙ１１はフッ素または塩素である］
で示される化合物との反応により製造する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
式：
【化２２】
2005533009.tif 000413
で示される化合物を、式：
【化２３】
2005533009.tif 000414
で示される化合物の還元により製造する、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
式：
【化２４】
2005533009.tif 000415
で示される化合物を、式：
【化２５】
2005533009.tif 000416
で示される化合物から製造する、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
式：
【化２６】
2005533009.tif 000417
で示される化合物を、式：
【化２７】
2005533009.tif 000418
で示される化合物のニトロ化により製造する、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
式：
【化２８】
2005533009.tif 000419
で示される化合物を、式：
【化２９】
2005533009.tif 000420
で示される化合物の臭素化により製造する、請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
現在、中枢神経系の障害の処置に有効な多くの薬剤がある。これらの薬剤は、重篤な精神状態、例えば統合失調症および統合失調症様疾患の処置のための抗精神病薬として知られている種類のものである。そのような状態に有効な薬剤は望ましくない有害な事象と関連することが多く、より安全でより有効な方法により症状を抑制または排除するよりよい製品が必要である。
【背景技術】
【０００２】
病因が不明である状態である統合失調症の患者は、陽性および陰性両方の症状の群を示す。陽性症状としては、妄想、幻覚、思考障害および言語障害が挙げられ、一方、陰性症状としては、感情の麻痺、無快感症、引きこもり、感情の分離、認知障害および言語の欠如（poverty of speech）が挙げられる。統合失調症は、患者自身に個人的な苦しみをもたらすだけでなく、その患者は施設に収容されなければならないことが多いため、患者の職業的および社会的機能に深刻に影響し、社会に対する大きな負担を引き起こす。
【０００３】
有力な仮説は、統合失調症の陽性症状が、アンタゴニストとしてある特定のドーパミン受容体において作用する化合物により効果的に処置され得ることを示唆する。現在、５つの主要なドーパミン受容体（Ｄ１〜Ｄ５）が同定されている。抗精神病性の効果は、ドーパミン受容体のＤ２クラスの封鎖と最も密接に関連している。典型的な抗精神病薬（例えば、ハロペリドール）は、統合失調症の陽性症状の抑制に効果的であるが、陰性症状を適切に処置せず、また有意の有害な事象、主に錐体外路系副作用、高プロラクチン血症および遅発性ジスキネジアを誘発する。
【０００４】
よりよい抗精神病薬を開発するためのひとつのアプローチとしては、Ｄ２受容体封鎖と他の受容体における作用とを併せ持つ化合物の同定が挙げられる。そのような薬剤のひとつは、クロザピン（clozapine）である。
【０００５】
クロザピンは、「特殊な」抗精神病薬、すなわち統合失調症の陽性および陰性症状の両方の処置に有効な薬剤として同定された最初の薬剤である。さらに、古典的、「典型的な」抗精神病薬に見られたＥＰＳおよび他の有害な事象を引き起こさなかった。クロザピンは有効な薬剤ではあるが、処置された患者の１〜２％が潜在的に致命的な血液障害を発症したという臨床観察のために、その統合失調症の処置における有用性は、限定されている。より最近では、オランザピンが有害な事象が比較的少ない特殊な抗精神病薬として広く受け入れられている。クロザピンおよびオランザピンのような特殊な抗精神病薬は、Ｄ２受容体アンタゴニストであり、またドーパミン、セロトニン、ノルピネフリン、ヒスタミンおよびアセチルコリンを含む、いくつかの神経伝達物質のための受容体サブタイプと相互作用する。これらのさらなる受容体活性のいくつかが、特殊な抗精神病薬の改善された効果の原因であり、これらの薬剤の有害な事象が他との相互作用により媒介され得ると考えられている。特殊な抗精神病薬の成功は、有害な事象の事例がごくわずかな、統合失調症の処置のためのさらに有効な薬剤を製造するための研究を触発した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗精神病化合物、および精神病性障害、特に統合失調症および双極性障害のような感情障害を処置するためのそれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、現在、臨床で用いられている抗精神病薬に対してある特定の改善および利点を有する。
【０００７】
（発明の概要）
本発明の一つの側面は、式（Ｉ）：
【化１】
2005533009.tif 000003
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環であり；
Ａｌｋは、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはＦで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素、またはＯＨ、ＯＲ３もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルであり（ここに、Ｒ３は（Ｃ１−２）アルキルである）；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４または置換されていることもあるフェニルであり（ここに、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）；
Ｚは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９または置換されていることもあるフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基である（ここに、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）］。
【０００８】
本発明の別の側面は、式（Ｉａ）：
【化２】
2005533009.tif 000004
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
Ａｌｋは、ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは、置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【０００９】
本発明の別の側面は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2005533009.tif 000005
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【００１０】
本発明の別の側面は、式（Ｉｃ）：
【化４】
2005533009.tif 000006
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
ＡｌｋはＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲンまたはフッ素化（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【００１１】
本発明の別の側面は、式（Ｉｄ）：
【化５】
2005533009.tif 000007
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【００１２】
本発明の別の側面は、式（Ｉｅ）：
【化６】
2005533009.tif 000008
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および結晶形を提供する
［式中、
Ａｌｋは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
Ａｒは置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｚは、水素またはハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基である］。
【００１３】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の合成において本明細書に教示される新規な中間化合物である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の合成において本明細書に教示される中間化合物への新規な製造方法である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物のドーパミンＤ２アンタゴニストとしての使用、および例えば統合失調症および双極性障害を含む精神病状態または感情障害に苦しむ患者を処置する際のそれらの使用である。
別の側面は、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤である。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書にて使用する用語および記号は、特に明記されなければ、今日の化学文献における使用と一致した意味を有する。例えば、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの分枝鎖、直鎖または環状であることができる飽和および不飽和アルキル基を含む。用語「（Ｃ１−４）アルキレン」は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。用語「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。用語「フッ素化（Ｃ１−６）アルキル」は、一つ以上のフッ素で置換されている（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ−２−イルおよび６−フルオロヘキシルを意味する。
【００１５】
用語「置換されていることもあるフェニル」は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フッ素化アルコキシ、（Ｃ１−６）チオアルキル、（Ｃ１−６）アシル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、窒素上にて１つまたは２つの（Ｃ１−４）アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミド、および１つの水素が（Ｃ１−４）アルキル基により置き換わっていてもよく、他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、（Ｃ１−６）アシル基または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基のいずれかにより置き換わっていてもよいＮＨ２から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。用語「（Ｃ１−６）アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ペントキシ、３−ヘキシルオキシなどのような基が挙げられる。用語「（Ｃ１−６）アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、１−ヘキシルチオなどのような基が挙げられる。用語「（Ｃ１−６）アシル」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。用語「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル」としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、１−ブタンスルホニルなどが挙げられる。
【００１６】
用語「単環式ヘテロ芳香族」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む、５または６員芳香環を意味する。ヘテロ原子の一つがＯまたはＳならば、ヘテロ芳香環は５員環でなければならず、該環に含まれる他のヘテロ原子はＮでなければならないことが認識される。そのような単環式ヘテロ芳香族系の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、１，２，３−トリアゾールなどが挙げられる。
【００１７】
用語「二環式ヘテロ芳香族」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む二環式芳香族系を意味する。例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾチアゾールなどが挙げられる。
【００１８】
用語「置換されていることもあるフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族」は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）フッ素化アルコキシ、（Ｃ１−６）チオアルキル、（Ｃ１−６）アシル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、窒素上にて１つまたは２つの（Ｃ１−４）アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミド、および１つの水素が（Ｃ１−４）アルキル基により置き換わっていてもよく、他の水素が（Ｃ１−４）アルキル基、（Ｃ１−６）アシル基または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基のいずれかにより置き換わっていてもよいＮＨ２から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、単環式ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族を意味する。
【００１９】
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環の場合には、隣接する７員環に縮合した該芳香環の２つの原子は、ともに炭素でなければならない。該芳香環が２つのさらなる隣接する炭素原子を含むなら、ベンゼン環は、それら２つの隣接する炭素原子上にて該芳香環に縮合してよい。Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５または６員芳香環の例としては、ベンゼン、ピリジン、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、ナフチレン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明化合物は、その構造ならびに合成および単離の方法により、製薬的に許容される溶媒和物として存在してよい。これらの溶媒和物は、水、メタノールおよびエタノールを含む。本発明化合物の溶媒和された形態は、本発明のさらなる態様を示す。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、すなわち立体異性体にて存在することができる。つまりこれらの化合物は、「Ａｌｋ」が結合しているピペラジン環の炭素原子に少なくとも１つのキラル、すなわち不斉中心を有する。そのような不斉は、少なくとも一対の鏡像異性体を生じさせる。鏡像異性体の同じ割合の混合物は、「ラセミ」混合物または「ラセミ体（racemate）」として知られる。式（Ｉ）の表現は、それらの立体異性体およびその混合物のそれぞれを示すことが意図される。
【００２２】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学にて一般に使用されているように本明細書にて使用され、キラル中心の特異的な立体配置を示す。用語「Ｒ」（rectus）は、最も低い優先順位の基への結合に沿って見たときの基の優先順位（最も高いものから二番目に低いもの）が時計回りの関係であるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（sinister）は、最も低い優先順位の基への結合に沿って見たときの基の優先順位（最も高いものから二番目に低いもの）が反時計回りの関係であるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号に基づく（原子番号の減少する順）。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、２つ以上のキラル中心を有することができる。
【００２３】
いくつかの本発明化合物はまた、１つ以上の二重結合に関する異性体であることができ、幾何、すなわちシスおよびトランス異性体であることができる。光学および幾何異性体の議論は、標準的な有機化学の教科書、例えばMarch's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Chapter 4, Wiley-Interscience, John Wiley&Sons, Inc., New York (2001)において見られる。本明細書にて本発明化合物が、不斉形態を示さずに命名するか、またはその構造を提示する場合、すべての可能な不斉形態を意図する。本発明は、いずれかの特定の異性体に限定されず、すべての可能な個々の異性体およびラセミ体を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の中で好ましいものは、次のものである：
ａ）芳香環Ａが以下からなる群から選択される：
【化７】
2005533009.tif 000009
式（Ｉ）の化合物の中で好ましいものは、次のものである：
ｂ）Ａｌｋが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；
式（Ｉ）の化合物の中の別の好ましい態様は、次のものである：
ｃ）Ａｒが置換されていることもあるフェニルフランまたはチオフェンである；
式（Ｉ）の化合物の中の別の好ましい態様は、次のものである：
ｄ）Ｒ１が水素、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨである；
式（Ｉ）の化合物の中の別の好ましい態様は、次のものである：
ｅ）Ｚが水素またはハロゲンである；
式（Ｉ）の化合物の中の別の好ましい態様は、次のものである：
ｆ）立体配置がＡｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である。
式（Ｉ）の化合物の中の別の好ましい態様は、次のものである：
ｇ）Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキルまたはハロゲンである。
【００２５】
本発明のある側面は、これらの好ましい態様のいずれかの組合せが意図される。
【００２６】
【化８】
2005533009.tif 000010
第１表に記載の式（Ｉｆ）の化合物が、特に興味深い：
立体配置は、特に明記されなければ、Ａｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である。
第１表
【表１】
2005533009.tif 000011
【表２】
2005533009.tif 000012
【表３】
2005533009.tif 000013
【表４】
2005533009.tif 000014
【表５】
2005533009.tif 000015
【表６】
2005533009.tif 000016
【表７】
2005533009.tif 000017
【表８】
2005533009.tif 000018
【表９】
2005533009.tif 000019
化合物番号は、実施例における実施例番号に対応する。
【００２７】
第２表に記載の式（Ｉｂ）の化合物が、特に興味深い：
立体配置は、特に明記されなければ、Ａｌｋに結合しているピペラジン基の炭素に関して「Ｓ」である。
【化９】
2005533009.tif 000020
第２表
【化１０】
2005533009.tif 000021
【表１０】
2005533009.tif 000022
化合物番号は、実施例における実施例番号に対応する。
【００２８】
本発明化合物は本来塩基性であるため、それらは多くの無機および有機酸のいずれかと反応し、酸付加塩を形成する。本明細書に教示される治療上の有用性のために、本発明化合物の塩は製薬的に許容されなければならない。製薬的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ−フェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸のような有機酸などである。製薬的に許容される塩におけるさらなる詳細は、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977)を参照。製薬的に許容されない塩は、式（Ｉ）の他の化合物または式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩を製造するための中間体として使用することができ、本発明の範囲内である。特定の製薬的に許容される塩は、塩酸、硫酸またはリン酸で形成されるものである。
【００２９】
本明細書に記載の中間体および最終生成物は、有機化学の当業者に既知の従来の技術により単離および精製することができる。例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留および昇華のよく知られた技術は、単独でおよび連続して使用することができる。
【００３０】
一般的合成方法
本発明の式（Ｉ）の化合物は、有機化学の当業者に一般に知られるいくつかの方法により製造することができる。出発物質は、その製造は記載しないが、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から既知の技術により容易に製造することができる。
【００３１】
反応式１に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、三環性環系の７員環のアミン窒素からの保護基「ＰｒｏＧ」の脱離により、都合よく式（ＩＩａ）の化合物から製造することができる。これらの保護基の導入および脱離のための方法は、当業者に知られている。T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., (1981)を参照。そのようなＰｒｏＧ基の例としては、ベンジル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、メタンスルホニルなどが挙げられる。
反応式１
【化１１】
2005533009.tif 000023
【００３２】
本明細書にて使用するように、「Ｐｇ」は、水素またはアミン保護基ＰｒｏＧのいずれかを示す。Ｐｇがアミン保護基である例では、最後から二番目の中間体は、保護基の脱離により式（Ｉ）の化合物に変換され得る。次の文章において、Ｐｇがアミン保護基である基Ｐｇを含む中間体では、保護基を脱離し、保護されていないアミンを得ることができる。同様に、Ｐｇが水素である中間体では、アミン保護基を中間体に導入してもよい。
【００３３】
Ｒ１が水素である式（ＩＩｂ）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルである式（ＩＩｃ）の化合物に変換することができる。この変換は、反応式１ａに示されるように、式（ＩＩｂ）のアルキル化剤での処理により、行うことができる。アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキルおよびアルキルスルホン酸エステルが挙げられる。例としては、ヨウ化メチル、１−ブロモブタン、メタンスルホン酸２−プロピルおよびブロモエチルメチルエーテルが挙げられる。この反応は、通常、塩基および溶媒の存在下で行う。塩基は、有機塩基、例えばピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または無機塩基、例えば炭酸カリウムのいずれかであることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよびＤＭＦが挙げられる。この変換はまた、アルデヒドまたはケトンでの還元条件下における処理によるピペラジンの還元的アルキル化により行うことができる。適切なアルデヒドの例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドなどが挙げられる。適切なケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。還元的アルキル化は、接触還元条件下、実行されることが多い。他の還元剤としては、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。この変換はまた、ピペラジン窒素をアシル化してアミドを形成し、得られたアミドを還元してアルキル化されたピペラジンを得ることにより行うことができる。アシル化剤の例としては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ピバロイルおよび塩化シクロプロピルカルボニルのようなハロゲン化アシル、無水ホルミル酢酸および無水酢酸のようなカルボン酸無水物、およびジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのような活性化剤の存在下のカルボン酸が挙げられる。得られたアミドは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランのような還元剤により三級アミンへ還元することができる。
反応式１ａ
【化１２】
2005533009.tif 000024
【００３４】
反応式２に示されるように、式（ＩＩ）の化合物は、適切に置換された式（Ｖ）のピペラジンと式（ＩＶ）の三環性中間体との反応により製造され得る。「ＬＧ」は、ＮＨ２、ハロ、ＯＹ１もしくはＳＹ１（ここに、Ｙ１はメチル、エチルもしくはプロピルのような低級アルキル、または置換されていることもあるフェニルである）、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１０を例として含む脱離基を表す。Ｒ１０はモルホリンであることができる。この反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中での加熱により都合よく行うことができる。
反応式２
【化１３】
2005533009.tif 000025
【００３５】
あるいは、反応式３に示されるように、式（ＶＩ）の三環性アミドおよびチオアミド中間体（ここに、Ｘはそれぞれ、ＯまたはＳである）は、式（Ｖ）の置換されたピペラジンと反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を得ることができる。この反応は、極性溶媒中にて都合よく行われ、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）のようなルイス酸の存在下、または非存在下、行うことができる。
反応式３
【化１４】
2005533009.tif 000026
【００３６】
反応式４において、式（ＶＩｂ）の化合物（ここに、ＸはＳである）は、式（ＶＩａ）の化合物（ここに、ＸはＯである）から、不活性溶媒の存在下、脱水型チオール化剤での処理により製造することができる。そのような脱水型チオール化剤の例としては、Ｐ２Ｓ５およびローソン（Lawesson）試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）が挙げられる。ローソン試薬およびその使用の記述は、M. P. Cava and M. I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985)を参照。
反応式４
【化１５】
2005533009.tif 000027
【００３７】
反応式５に示されるように、式（ＩＶ）の三環性中間体は、対応する式（ＶＩ）の三環性アミドおよびチオアミド中間体から製造することができる。式（ＶＩａ）のアミド（Ｘ＝Ｏ）のＯ−アルキル化により、式（ＩＶ）のイミノエーテル（ＬＧ＝ＯＹ１）を得る。適切なアルキル化剤としては、Meerwein試薬およびフルオロスルホン酸メチルが挙げられる。式（ＩＶ）のイミノチオエーテル（ここに、ＬＧはＳＹ１である）は、式（ＶＩｂ）のチオアミド（Ｘ＝Ｓ）のＳ−アルキル化により製造することができる。適切なアルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルのようなスルホン酸アルキル、Meerwein試薬およびフルオロスルホン酸メチルが挙げられる。式（ＶＩａ）のアミド（Ｘ＝Ｏ）の、脱水型ハロゲン化剤との反応により、式（ＩＶ）のハロゲン化イミノ（ここに、ＬＧはハロ基である）を得る。適切な脱水ハロゲン化剤としては、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、三臭化リン（ＰＢｒ３）、ＰＰｈ３/Ｂｒ２、Ｐ（ＯＰｈ）３/Ｉ２およびＰＰｈ３/ＭｅＩが挙げられる。
反応式５
【化１６】
2005533009.tif 000028
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物（ここに、ＬＧはＮＨ２、ＯＹ１またはＳＹ１である）は、適切な求核試薬、例えばアンモニア、アルコールまたはチオールとの反応により、式（ＶＩ）の化合物（ここに、ＬＧはハロである）から製造することができ、式（ＩＶ）の化合物（ここに、ＬＧはそれぞれ、ＮＨ２、ＯＹ１またはＳＹ１である）が得られる。この反応は、溶媒中、塩基条件下にて都合よく行うことができる。
【００３９】
反応式６に示されるように、式（ＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＩＩＩａ）の中間体の閉環により製造することができる。この反応は、式（ＸＩＩＩａ）のアミドを、不活性溶媒の存在下、活性化剤で処理することにより行うことができる。そのような活性化剤の例としては、四塩化チタン、塩化ホスホリル、五硫化二リン（Ｐ２Ｓ５）およびローソン試薬が挙げられる。
反応式６
【化１７】
2005533009.tif 000029
【００４０】
反応式７により、式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＸＩＩＩｂ）のアミン化合物（式中、Ｙ２はＯＹ７またはＮＹ８Ｙ９（ここに、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は独立して、水素、またはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキルである）である）の環化により製造することができる。
反応式７
【化１８】
2005533009.tif 000030
【００４１】
反応式８において見られるように、式（ＸＩＩＩｂ）のアミンは式（ＸＩＩＩｃ）の化合物から製造することができる。記号Ｙ３は、ＮＯ２、ＣＯＯＨおよびＮＨＣＯＯＹ４（ここに、Ｙ４は、例えばメチル、エチル、２−フェニルエチル、ｔ−ブチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２，２，２−トリクロロエチル、ビニル、アリル、または例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルもしくはジフェニルメチルであるがこれらに限定されない、置換されていることもあるベンジル基であるが、これらに限定されない、置換されていることもあるアルキルであってよい）のようなアミノ基に変換され得る基を示す。
反応式８
【化１９】
2005533009.tif 000031
【００４２】
Ｙ３がＮＯ２であるならば、式（ＸＩＩＩｃ）の化合物の還元条件下での処理により、対応する式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られるだろう。そのような還元条件の例としては、接触還元条件または塩化スズ（ＳｎＣｌ２）が挙げられる。式（ＸＩＩＩｃ）の化合物（ここに、Ｙ３はＮＨＣＯＯＹ４である）は、ＣＯＯＹ４基が脱離する条件下、対応する式（ＸＩＩＩｂ）の化合物に変換することができる。Ｙ４が置換されていることもあるアルキルであるならば、そのような条件としては、酸性または塩基性条件下における加水分解を挙げることができる。Ｙ４が置換されていることもあるベンジルであるならば、還元条件（好ましくは接触還元条件）下での処理により、対応する式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。Ｙ４がｔ−ブチルであるならば、酸との処理により式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。Ｙ４が２，２，２−トリクロロエチルであるならば、還元条件、好ましくは酸性媒体中の亜鉛金属により、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。Ｙ４が２−（トリメチルシリル）エチルであるならば、フッ化物イオンでの処理により式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。
【００４３】
式（ＸＩＩＩｂ）の化合物はまた、対応する式（ＸＩＩＩｃ）の化合物（ここに、Ｙ３はＣＯＯＨである）のクルチウス（Curtius）転位により製造することができる。クルチウス転位は、式（ＸＩＩＩｃ）のアシルアジド（ここに、Ｙ３はＣＯＮ３である）の熱転位により起こり、式（ＸＩＩＩｃ）のイソシアネート（ここに、Ｙ３はＮＣＯである）が得られる。このイソシアネートは、直接的か、またはウレタン（ここに、Ｙ３はＮＨＣＯ２Ｙ４である）を経由するかのいずれかにより加水分解してよく、対応する式（ＸＩＩＩｂ）の化合物が得られる。
【００４４】
反応式９により、式（ＩＶａ）の化合物（ここに、ＬＧはＮＨ２である）は、式（ＸＩＩＩｄ）のアミノニトリル化合物の環化により製造することができる。
反応式９
【化２０】
2005533009.tif 000032
【００４５】
反応式１０により、式（ＸＩＩＩｄ）のアミノニトリル化合物は、対応する式（ＸＩＩＩｅ）の化合物から、反応式８に記載の方法により製造することができる。あるいは、式（ＸＩＩＩｄ）の化合物は、反応式８に記載の条件下でのクルチウス転位により製造することができる。
反応式１０
【化２１】
2005533009.tif 000033
【００４６】
反応式１１に示すように、式（ＸＩＩＩａ）の化合物（ここに、すべての基は前記と同意義である）は、対応する式（ＸＩＩＩｆ）の化合物（ここに、Ｙ３はアミノ基に変換することができる基である）から製造することができる。
反応式１１
【化２２】
2005533009.tif 000034
【００４７】
反応式１２により、式（ＸＩＩＩｆ）の化合物（ここに、Ｙ３は上に定義のとおり、アミノ基に変換することができる基であり、他のすべての基は前記と同意義である）は、式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩＩＩｇ）の化合物とのカップリングにより製造することができる。そのようなカップリング反応は、一般にアミド結合の形成に用いられる条件下で行うことができる。カップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）が挙げられる。
反応式１２
【化２３】
2005533009.tif 000035
【００４８】
反応式１３に示されるように、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙ３はＮＨ２または上記のとおりアミノ基に変換することができる基であってよく、Ｙ１０は水素、ＣＮ、ＣＯＯＹ７またはＣＯＮＹ８Ｙ９（ここに、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は独立して、水素または低級アルキルであってよく、またはＮＹ８Ｙ９は基（ＸＶＩ）である）である）は、式（ＸＩＶ）の化合物（ここに、Ｙ１１はハロ基またはＯＳＯ２ＣＦ３であってよい）と式（ＸＶａ）の化合物との反応により製造することができる。この反応は極性、非プロトン性溶媒中、塩基性条件下にて行うことができる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶａ）の化合物とのカップリングは、金属触媒の存在下で行うことができる。この変換のための条件は、Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. (1998) 37, 2046〜2067, Wolffら, Acc. Chem. Res. (1998) 31, 805〜818, Yang and Buchwald, J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125〜146, 米国特許番号6,271,225, 米国特許番号6,455,542、およびその引用文献に見ることができる。
反応式１３
【化２４】
2005533009.tif 000036
式（ＸＩＶ）の化合物は当業者に知られている方法により製造することができる。
【００４９】
あるいは、反応式１４に示されるように、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙ３はＮＨ２または上記のとおりアミノ基に変換することができる基であってよく、Ｙ１０は水素、ＣＮ、ＣＯＯＹ７またはＣＯＮＹ８Ｙ９（ここに、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は独立して、水素または低級アルキルであってよく、またはＮＹ８Ｙ９は基（ＸＶＩ）である）であってよく、および他の基は前記と同意義である）はまた、式（ＸＩＶａ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物（ここに、Ｙ１２はハロ基またはＯＳＯ２ＣＦ３であってよい）との反応により製造することができる。この反応は、塩基性条件下、極性、非プロトン性溶媒中にて行うことができる。適切な塩基としては、ＮａＨ、ＫＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯおよびＴＨＦが挙げられる。式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＶａ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物とのカップリングは、金属触媒の存在下で行うことができる。この変換のための条件は、Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046〜2067, (1998), Wolffら, Acc. Chem. Res., 31, 805〜818, (1998)およびYang and Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125〜146, (1999)、およびその引用文献に見ることができる。
反応式１４
【化２５】
2005533009.tif 000037
式（ＸＩＶａ）の化合物は当業者に知られている方法により製造することができる。
【００５０】
反応式１５により、式（ＶＩａ）の化合物はまた、イソシアネート（ＸＩＩＩｈ）の酸性条件下での環化により製造することができる。イソシアネート（ＸＩＩＩｈ）は、アセチルホルミルオキシド（formicacetic anhydride）との反応および得られたホルムアミドの、例えばＰＯＣｌ３またはＰ２Ｏ５のような脱水剤での脱水により、式（ＸＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｙ１０は水素であり、およびＹ３はアミノ基である）から製造することができる。イソシアネート（ＸＩＩＩｈ）はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｙ１０は水素であり、およびＹ３は上記のクルチウス転位によるＣＯＯＨである）から製造することができる。あるいは、式（ＩＩｂ）の化合物はまた、ウレア（ＸＩＩＩｉ）のルイス酸存在下での反応により製造することができる。ウレア（ＸＩＩＩｉ）はイソシアネート（ＸＩＩＩｈ）の式（Ｖ）のアミンとの反応により製造することができる。
反応式１５
【化２６】
2005533009.tif 000038
【００５１】
反応式１６において、式（ＶＩｃ）の化合物（ここに、芳香環はチアゾールである）は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体のＰ２Ｓ５またはローソン試薬のような脱水型チオール化剤による環化により製造することができる。式（ＶＩｄ）の化合物（ここに、芳香環はオキサゾール環である）は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体のＰ２Ｏ５またはＰＰｈ３/Ｔｆ２Ｏのような脱水剤による環化により製造することができる。
反応式１６
【化２７】
2005533009.tif 000039
【００５２】
反応式１７により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のアミンのアシル化により製造する。この反応は通常、式（ＸＩＸ）の酸塩化物または酸無水物との塩基存在下、不活性溶媒中での処理により行う。式（ＸＩＸ）の化合物の合成のための方法は、当分野において知られている；例えばHagishitaら, Bioorg. Med. Chem., 5 (7), 1433〜1446, (1997)を参照。
反応式１７
【化２８】
2005533009.tif 000040
【００５３】
反応式１８に示されるように、式（ＶＩｅ）（ここに、Ａ環はピラゾールである）または（ＶＩｆ）（ここに、Ａ環はピリミジンである）の化合物は、それぞれ、式（ＸＸ）の化合物と置換されたヒドラジンまたはアミジンと反応させることにより製造することができる。式（ＸＸ）の化合物は、Romaら, Farmaco, Ed. Sci., 38, 546〜558 (1983)に記載のように製造する。
反応式１８
【化２９】
2005533009.tif 000041
【化３０】
2005533009.tif 000042
【００５４】
式（ＸＶｂ）および式（ＸＶｃ）の化合物の製造のための方法は、当業者に知られており、芳香環Ａの性質により変化する。
【００５５】
当業者は、式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ２およびＺが式（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＶｂ）および（ＸＶｃ）の前駆体分子中に存在することができることを認識するだろう。あるいは、これらの置換基は、合成の間の任意の便利な時点にて、水素の置換（例えば、求電子的芳香族置換反応を経由して）または存在する置換基の式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基への変換のいずれかにより導入してよい。求電子的芳香族置換反応の例としては、ハロゲン化、ニトロ化、フリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化、および文献に記載の条件下における求電子的トリフルオロメチル化が挙げられる。存在する置換基の最終化合物に存在する置換基への変換の例としては、Ｂｒ置換基のＳＲ１１またはＣＯＲ１１のような置換基への、有機リチウム試薬でのメタレーション（metallation）およびＲ１１ＳＳＲ１１またはＲ１１ＣＯＯＭｅのような求電子剤との反応による変換が挙げられる。Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ベンジルまたは置換されていることもあるフェニルであることができる。さらにＢｒ置換基は、置換されていることもあるフェニルボロン酸とのパラジウム触媒存在下での反応により置換されていることもある芳香環へ変換することができる。他の多くのそのような官能基変換は、文献に報告されている。
【００５６】
これらの化合物の合成の一般的な方法および具体例は、次の文献に見ることができる：
Chakrabartiら, J. Med. Chem., 23, 878〜884; (1980), 
Chakrabartiら, J. Med. Chem., 23, 884〜889; (1980), 
Chakrabartiら, J. Med. Chem., 25, 1133〜1140; (1982), 
Chakrabartiら, J. Med. Chem., 32, 2573〜2582; (1989),
Liegeoisら, J. Med. Chem., 36, 2107〜2114; (1993), 
Liegeois and Delarge, 米国特許番号5,393,752 (1995); 
Chakrabarti and Hotten, Eur. Pat. Appl., EP 354781; (1990), 
Boltonら, PCT Int. Appl., WO 9700252; (1997),
Chakrabartiら, Eur. Pat. Appl., EP 27390; (1981),
Tehimら, 米国特許番号5,602,124 (1998);
Tehimら, 米国特許番号5,824,676 (1998);
Eilingsfeld and Swybold, Ger. Offen. DE 2713573; (1978),
Gallemaersら, Tetrahedron Lett., 693〜694; (1976),
Durnow and Abele, Chem. Ber., 97, 3349〜3353, (1964),
Klempierら, J. Heterocyclic Chem., 29, 93〜95, (1992)。
【００５７】
反応式１９において、式（ＸＶｄ）の化合物は、位置選択的に３−ブロモベンゾチオフェン化合物をニトロ化し、式（ＸＶｅ）の２−ニトロ−３−ブロモベンゾチオフェン化合物を得ることにより製造することができる。適切なニトロ化条件としては、硝酸（場合により、トリフルオロ酢酸、硫酸または酢酸のような別の酸の存在下、またはジクロロメタンまたは水のような不活性溶媒の存在下で）、発煙硝酸または酸の存在下での硝酸ナトリウムが挙げられる。３−ブロモ−基のシアン化物での置換は、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノンのような極性溶媒の存在下、シアン化銅（ＣｕＣＮ）を用いて行い、式（ＸＶｆ）の化合物を得ることができる。ニトロ基のアミンへの還元は、ＳｎＣｌ２/ＨＣｌ、Ｚｎ/ＨＯＡｃおよびＰｄ−Ｃ/Ｈ２のような還元剤により行い、式（ＸＶｄ）の化合物（ここに、Ｐｇは水素である）を得ることができる。続いて保護基を導入してもよい。
反応式１９
【化３１】
2005533009.tif 000043
【００５８】
本発明の式（Ｖ）の化合物は、反応式２０に示されるように、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物（ここに、ピペラジン環中の窒素の一つがアミン保護基により保護されてよい）から、該保護基の脱離により製造することができる。この式中、ＰｒｏＧ２は、アミン保護基を示す。そのようなＰｒｏＧ２基の例としては、ベンジル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、メタンスルホニルなどが挙げられる。さらなるＰｒｏＧ２基の例、ならびにそのような基の導入および脱離のための方法は、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981)に見ることができる。以下、Ｐｇ２は、水素またはアミン保護基ＰｒｏＧ２のいずれかを示す。以下、基Ｐｇ２（ここに、Ｐｇ２はアミン保護基である）を含む中間体は、保護基を脱離して、保護されていないアミンを得ることができる。同様に、Ｐｇ２が水素である中間体は、アミン保護基を中間体に導入してよい。これらの保護基の導入および脱離のための方法は、当分野において知られている。
反応式２０
【化３２】
2005533009.tif 000044
【００５９】
反応式２１により、本発明の式（ＸＸＩＶａ）の化合物は、式（ＸＸＶａ）の化合物から、アミン保護基ＰｒｏＧ１の除去により製造することができる。そのようなＰｒｏＧ１アミン保護基の例としては、ベンジル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、メタンスルホニルなどが挙げられる。さらなるＰｒｏＧ１基の例、ならびにそのような基の導入および脱離のための方法は、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1981に見ることができる。いくつかの場合において、式（ＸＸＶａ）の化合物中、Ｐｇ２およびＰｒｏＧ１はともに同反応条件下、脱離される保護基であり得ることが認識されるだろう。そのような場合には、本化合物の脱保護により、式（Ｖ）の化合物（ここに、Ｒ１は水素である）が得られるだろう。式（ＸＸＩＶａ）の化合物において、Ｐｇ２がアミン保護基ＰｒｏＧ２であるならば、式（ＸＸＩＶａ）のアルキル化により、式（ＸＸＩＶ）の化合物（ここに、Ｒ１はヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある（Ｃ１−４）アルキルである）が得られるだろう。
反応式２１
【化３３】
2005533009.tif 000045
【００６０】
反応式２２において、式（ＸＸＶ）の化合物（ここに、すべての基は前記と同意義である）は、式（ＸＸＶＩ）のケトピペラジンまたは式（ＸＸＶＩＩ）のジケトピペラジンのいずれかの還元により製造することができる。Ｐｇ１は、水素、（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていることもある）、またはアミン保護基ＰｒｏＧ１のいずれかを示す。この変換のための適切な還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムおよびボランが挙げられる。ケトピペラジンおよびジケトピペラジンの合成のための方法は、当業者に知られている。
反応式２２
【化３４】
2005533009.tif 000046
【００６１】
さらに、反応式２３に示されるように、式（ＸＸＶｂ）の化合物（ここに、Ａｌｋは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である）は、一連のヘックカップリング／還元または一連のヒドロホウ素化／鈴木カップリングのいずれかを用いることにより、適切に保護された式（ＸＸＶＩＩＩ）の２−置換ピペラジンから製造することができる。一連のヘックカップリング／還元において、式（ＸＸＶＩＩＩ）のハロゲン化アリールまたはアリールトリフレートとの適切な金属触媒の存在下での反応により、式（ＸＸＩＸ）の不飽和アリール生成物が得られる。ヘック反応およびその有機合成への応用は、Whitcombeら, Tetrahedron, 57, 7449〜7476, (2001); Herrmann, Wolfgang A., Appl. Homogeneous Catal. Organomet. Compd., 2, 712〜732, VCH, Weinheim, Germany (Editors: Cornils, Boy; Herrmann, Wolfgang A.), (1996)；およびその引用文献を参照。式（ＸＸＩＸ）の化合物の還元により、式（ＸＸＶｂ）の化合物、ｍ＝０〜２が得られる。適切な還元条件としては、接触還元が挙げられる。
反応式２３
【化３５】
2005533009.tif 000047
【００６２】
一連のヒドロホウ素化／鈴木カップリングは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の式（ＸＸＶｂ）の化合物への変換のための第二の方法を示す。式（ＸＸＶＩＩＩ）のボランＨＢＺＺ’（ここに、ＺおよびＺ’は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピルのようなアルキル、またはメトキシ、エトキシまたはプロポキシのようなアルコキシである）との反応により、式（ＸＸＸ）の有機ボランが得られる。適切なボランＨＢＺＺ’としては、ボラン、トリスアミルボラン（trisiamylborane）、カテコールボランおよび９−ボラビシクロ［３，３，０］ノナン（９−ＢＢＮ）が挙げられる。式（ＸＸＸ）のハロゲン化アリールまたはアリールトリフレートとの、適切な触媒の存在下での反応により、式（ＸＸＶｂ）の化合物が得られる。鈴木反応およびその有機合成への応用の記載は、ミヤウラおよび鈴木，Chem. Rev., 95, 2457〜2483, (1995)およびその引用文献を参照。
【００６３】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ｍ＝０）を、Tsudaら, J. Org. Chem., 55, 3388〜3390, (1990)および魚住ら, J. Org. Chem., 58, 6826〜6832, (1993)に記載の方法により製造することができる。
【００６４】
反応式２４において、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ｍ＝１、２）は、式（ＸＸＸＩ）のハロゲン化アリルまたはハロゲン化ホモアリルによるアルキル化により、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が得られ、水素化リチウムアルミニウムでの還元により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ｍ＝１、２）を得ることにより、製造することができる。
反応式２４
【化３６】
2005533009.tif 000048
【００６５】
当業者は、前記の多くの反応はいずれかの便利な順序にて実行することができることを認識するだろう。同様に、不斉中心を含む化合物については、当業者は、前記の反応を純粋な異性体か、または異性体の混合物のいずれかに対して行うことができることを認識するだろう。異性体は、合成の任意の便利な段階において分離することができる。
【００６６】
薬理活性
式（Ｉ）の化合物は、複数の神経伝達物質受容体、および特にドーパミン受容体に対して、中〜高程度の結合親和性を有する。神経薬理学および関連する専門分野における当業者は、抗精神病特性、特に抗統合失調症特性を示すものとしてドーパミン受容体結合活性を認識している。P. Seemanら, Nature, 261, 717〜718 (1976); P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987); H. Howardら, 28, 39 (1993)；およびJ. Schausら, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998)を参照。クローニング実験により現在、二種の主要クラス、Ｄ１型およびＤ２型に分類される、５つの主要なドーパミン受容体サブタイプが示されている。Ｄ１型クラスは、Ｄ１およびＤ５サブタイプを含み、Ｄ２型クラスはＤ２、Ｄ３およびＤ４サブタイプを含む。第２表は、Ｄ２受容体に対する式（Ｉ）の選択された化合物の相対的結合親和性を示す。このデータを作成するアッセイのための実験プロトコルは、以下の実施例に記載する。
第３表
式（Ｉ）の化合物のための相対的Ｄ２受容体結合親和性
【表１１】
2005533009.tif 000049
＊Ｋｉは一般に、標識されていないリガンドの放射性リガンド結合アッセイにおける結合親和性定数（すなわち解離定数）として定義される。例えば、Neurotransmitter Receptor Binding, Second Edition, Eds H.I. Yamamura, S.J. Enna, and M.J. Kuhar, Raven Press (1985)を参照。
＊＋＋＋＋＝＜１０ｎＭ；＋＋＋＝１０〜１００ｎＭ；＋＋＝１００〜１０００ｎＭ
【００６７】
第３表の相対的Ｋｉ基準を用いて、クロザピンは、＋＋の親和性を有し、オランザピンは＋＋＋の親和性を有する。従って、多くの式（Ｉ）の化合物は、クロザピンおよびオランザピンの両方よりも高いＤ２受容体親和性を示す。
【００６８】
クロザピンおよびオランザピンのように、式（Ｉ）の化合物はまた、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を示す。クロザピンおよびオランザピンは典型的な抗精神病薬よりも統合失調症の認知障害の処置に大きな効果を有し（Purdonら, Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)）、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストは認知増強のモデルにおいて活性であるので、この活性は抗精神病薬に望ましい。
【００６９】
多くの特殊な抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有する。研究者は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い親和性が、統合失調症の陰性症状の処置およびいくつかの運動的副作用の阻止に有用である（H Meltzerら, J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238 (1989)）と考えている。しかし、選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、単剤治療として効果的な抗精神病薬ではない。従って、５−ＨＴ２Ａアンタゴニズム（antagonism）は、優れた抗精神病性化合物が有する他のニューロレセプター（neuroreceptor）親和性の一つであるようである。式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ２Ａ親和性の望ましいレベルを示す。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、病理的心理的状態、特に精神病の処置に有用であり、最小限の不利益な有害な事象を伴う。精神病であるか、または精神病的特徴に関連し得る病理的心理的状態としては、DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4th Ed., Text Revision (2000)に特徴付けられているような精神病性障害が挙げられるが、これに限定されない。DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed., (1994)も参照。ＤＳＭ−ＩＶおよびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、米国精神医学会の用語および統計における専門調査会により作成され、診断上の分類について解説されている。当業者は、病理的心理的状態についての別の命名、病気の分類および分類体系があり、これらの体系は医療科学の進歩とともに進化することを認識するだろう。本発明化合物で処置され得る精神病に関係する病理的状態の例としては、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、二人組精神病、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神障害、統合失調症型、統合失調症、妄想性人格障害および明記されていない他の精神病性障害が挙げられるが、これらに限定されず、DSM-IV, Section: Schizophrenia and Other Psychotic Disorders, ページ273〜316を参照。
【００７１】
本発明化合物は、DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed., (1994) Section: Mood Disorders, ページ317〜392において見られる鬱病および感情障害の処置に有用である。障害としては、感情障害、例えば大鬱病エピソード、躁病エピソード、躁混合性エピソード、軽鬱病エピソード；抑鬱障害、例えば大鬱病性障害、気分変調性障害、その他の明記されていない抑鬱障害；双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、その他の明記されていない双極性障害；他の感情障害、例えば一般身体疾患による感情障害、物質誘発性感情障害、その他の明記されていない感情障害；および精神病性特徴を伴わない軽度、中程度、重度の感情障害、精神病性特徴を伴う、部分寛解における、完全寛解における、緊張性特徴を伴う、メランコリー性特徴を伴う、特殊性特徴を伴う、分娩後に始まる、重度の感情障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
当業者は、本発明化合物が、双極性障害に関連する鬱病エピソードの処置、双極性障害に関連する躁病エピソードの処置、例えば双極性Ｉ障害に関連する急性躁病エピソードの処置であるが、これに限定されない処置において有用であろうことを認識するだろう。
【００７３】
本発明化合物は、認知障害、年齢関連性の認知障害、軽度の認知欠陥、脳震盪後障害（postconcussional disorder）、軽度の神経認知障害、不安（特に全般性不安障害、パニック障害および強迫障害を含む）、および片頭痛（片頭痛（migraine headache）を含む）の処置に有用である。これらの化合物はまた、物質離脱（麻薬、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬、カフェインなどの物質を含む）の処置に有用である。本発明化合物で処置することができる他の状態としては、痴呆、行動傷害を伴う痴呆、運動障害、人格障害、境界性人格障害、広汎性発達障害、摂食障害、月経前不快感情障害、チック障害、性機能不全、幻覚症状、嘔吐、物質関連障害、衝動制御障害、統合失調症の精神病後鬱病性障害、単純型悪化傾向障害（単純型統合失調症）、小鬱病性障害、反復性短期鬱病性障害（recurrent brief depressive disorder）および混合性不安鬱病障害（mixed anxiety-depressive disorder）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明化合物はまた、上記の心理的状態、例えば統合失調症、感情障害および他の精神病性障害であるが、これらに限定されない状態に関連した認知障害の処置に有用である。
【００７５】
有効な量は、既知の技術の使用、および類似の環境下にて得られた結果の観察により、当業者としての主治医によって容易に決定され得る。有効量または有効投与量を決定する際、多くの因子が、主治医により考慮される：すなわち哺乳動物の種；その大きさ、年齢および一般的健康状態；関与する具体的疾患または障害；疾患または障害の関与または重篤性の程度；個々の患者の応答；投与される具体的な化合物；投与の形態；投与される調製物のバイオアベイラビリティー；選択される投与レジメ；併用薬の使用；および他の関連する環境を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明化合物は、広い用量範囲で有効であるが、実際に投与される用量は、処置される状態に依存する。正確な用量は、担当の医療専門家の裁量により投与されるが、典型的には、大人のヒトの処置において、一日あたり０．１〜５００ｍｇの投与量、好ましくは０．２５ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．２５ｍｇ〜５０ｍｇを使用してよい。一日一回の投与で通常十分であるが、分割投与で投与してもよい。例えば、精神病性障害の処置では、一日あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ〜１００ｍｇの用量範囲が適切である。
【００７７】
精神病状態に苦しむ患者のための適切なレジメを選択する際に、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む組成物が製剤化され、患者への投与後に活性成分の即時的、持続的、または遅延性放出を、提供することができる。投与の方法により組成物は、経口使用のための錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくはエリキシル剤、または非経口（parental）使用のための注入用溶液もしくは坐剤として製剤化することができる。好ましくは、組成物は各投与量に０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、より通常には０．２５ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む単位投与形態にて製剤化される。
【００７８】
本発明の好ましい製剤は、０．１〜５００ｍｇの活性成分を製薬的に許容される担体と一緒に含むカプセル剤または錠剤である。さらに好ましい製剤は、単位投与形態中に、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を製薬的に許容される希釈剤と一緒に含む、注入である。持続的放出製剤はまた、好ましい製剤である。
【００７９】
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物をさらなる成分なしで、それを必要とする患者に投与することが可能ではあるが、そのような化合物を医薬組成物の形態にて投与することが、はるかにより望ましい。式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、体内への投与量および吸収速度の制御、ならびに生成物の輸送および保存における安定性をもたらす。さらに、医薬製剤は、処置される患者により許容され、従って、処置プログラムとの整合性を増大させる。そのような組成物は、少なくとも一つの製薬的に許容される担体を含み、そこに式（Ｉ）の化合物が存在するため、有用であり、新規である。医薬組成物の製剤化は、それ自身に技術であり、それについての多くが公開されている。本発明化合物は、本質的に、以下に議論する方法を含むが、これに限定されない、当分野のいずれかの適切な方法により、医薬組成物に製剤化することができる。
【００８０】
薬学において用いられる製剤化の通常の方法、および通常の型の組成物を使用することができ、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、溶液剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤または粉剤、トローチ剤、坐剤、経皮貼布剤および懸濁剤を含む。一般に組成物は、所望の投与量および使用される組成物の型に依存して、合計で重量の約０．５％〜約５０％の本化合物を含む。しかし、本化合物の量は、有効量、すなわち所望の投与量を該処置を必要とする患者に提供する各化合物の量として最良に定義される。組成物は、便宜および経済的理由のために選択され、製剤化することができる。任意の化合物を、組成物の任意の所望の形態にて製剤化することができる。種々の組成物についていくつか議論した上でいくつかの典型的な製剤化について述べることにする。
【００８１】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、カプセル中に適切な量の混合物を満たすことにより製造される。通常の希釈剤としては、多くの異なる種類のデンプンのような不活性な粉末化された物質、粉末化されたセルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースのような糖、穀類の粉末、ならびに類似の食用粉状物が挙げられる。
【００８２】
錠剤は、直接圧縮法により、湿式造粒法により、または乾式造粒法により製造される。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに本化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩、および粉糖が挙げられる。粉末化されたセルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、およびラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖のような物質である。天然および合成ゴムもまた便利であり、アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスはまた、結合剤として供する。
【００８３】
滑沢剤は、錠剤の製剤化において必要であり、錠剤や杵（punches）が型にくっつくのを防ぐ。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【００８４】
錠剤崩壊剤は、湿ったときに膨潤し、錠剤を崩壊させ、本化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、クレイ（clays）、セルロース、ナフサ（naphth）およびゴムが挙げられる。より特に例えば、、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化された天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、柑橘系パルプ、およびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００８５】
腸溶性製剤は、胃の強酸性内容物から活性成分を保護するために使用されることが多い。そのような製剤は、固体投与形態を、酸性環境下にて不溶であり塩基性環境下にて可溶であるポリマーフィルムでコーティングすることにより創られる。典型的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００８６】
錠剤は、香料および封止剤としての糖、または錠剤の溶解特性を改変するためのフィルム形成保護剤でコーティングされていることが多い。本化合物はまた、チュアブル錠として、現在は慣用となっているように、マンニトールのような快い味の物質を製剤中に大量に用いることにより製剤化される。即座に溶解する錠剤様製剤はまた、現在、患者がその投与形態を消費することを見込んで、そして患者を悩ませる固体物の飲み込む難しさを回避するためによく使用される。
【００８７】
組合せ坐剤として投与することが所望であるとき、一般的な基剤を使用することができる。ココアバターは従来の坐剤用基剤であり、ワックスの添加により改変して、その融点を多少上昇させることができる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和型坐剤用基剤もまた、広く使用される。
【００８８】
経皮貼布剤は近年、マトリックス組成物における技術の進歩により、一般的になった。典型的にそれらは、薬剤が溶解し、または部分溶解するだろう樹脂性マトリックス組成物からなり、組成物を保護するフィルムにより肌と接触させる。多くの特許が近年、該分野において出現した。他のより複雑な貼布、特に、薬剤が浸透圧の作用により送り出されるよう膜に孔を開けたものが用いられている。
【実施例】
【００８９】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の側面を示すが、その制限として解釈されるべきではない。この実施例にて使用する記号および慣例は、今日の化学文献、例えばJournal of the American Chemical SocietyおよびTetrahedron Letters、ならびに必要に応じた他の科学的専門分野の今日の文献において使用されるものと一致する。
【００９０】
化学的化合物
実施例１
３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−２，５−ジオン
グリシンメチルエステル塩酸塩４．５１ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８．２３ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物５．８１ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．０ｍＬ（７１．７ｍｍｏｌ）を連続して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−酪酸１０．０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬの０℃溶液に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬを用いて分液した。有機層を１０％炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）酢酸メチルエステルを透明油状物１２．３ｇ（９８％）として得た：
1H NMR (CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H).
【００９１】
トリフルオロ酢酸３０ｍＬを（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）酢酸メチルエステル１４．４ｇに加えた。室温にて１時間撹拌し、濃縮してトリフルオロ酢酸（２−アミノ−４−（Ｓ）−フェニル−ブチリルアミノ）酢酸メチルエステルを琥珀色油状物として得た：
1H NMR (D2O): δ2.09 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 5H).
【００９２】
メタノール２００ｍＬおよびトリエチルアミン３０ｍＬを粗製のトリフルオロ酢酸塩に加え、得られた溶液を還流した。２時間の時点で、白色結晶を形成し始めた。さらに２時間還流し、氷浴にて冷却し、ろ過した。得られた結晶を冷メタノールおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物を白色結晶６．６ｇ（７４％）として得た：
1H NMR (DMSO-d6): δ1.97 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 8.03 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H).
【００９３】
実施例１の方法により、次の化合物を調製し、明記したものを除き、（Ｓ）異性体として単離した：
【化３７】
2005533009.tif 000050
【表１２】
2005533009.tif 000051
【表１３】
2005533009.tif 000052
【表１４】
2005533009.tif 000053
【表１５】
2005533009.tif 000054
【００９４】
実施例２４
２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン
３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−２，５−ジオン２．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４６ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム１．７５ｇ（４６ｍｍｏｌ）に、少しずつ加えた。得られた懸濁液を１時間還流し、０℃まで冷却した。硫酸ナトリウム十水和物を注意深く水素の発生が止まるまで加え、混合物をさらに３時間室温にて撹拌し、ろ過した。得られた固体をＴＨＦで数回洗浄した。ろ液を集め、濃縮し、残渣をＴＨＦ／ペンタンにて再結晶し、２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジンを白色結晶１．９ｇ（９０％）として得た：
mp 114-115℃; 1H NMR (CDCl3): δ1.58-1,70 (m, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.58-3.02 (m, 8H), 7.16-7.30 (m, 5H); MS (APCI) m/z (相対強度) 191 (100).
【００９５】
実施例２４と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次のピペラジンを調製し、明記したものを除き、（Ｓ）異性体として単離した：
【化３８】
2005533009.tif 000055
【表１６】
2005533009.tif 000056
【表１７】
2005533009.tif 000057
【表１８】
2005533009.tif 000058
【表１９】
2005533009.tif 000059
【００９６】
実施例５８
２−（Ｓ）−（４−ブロモ−ベンジル）ピペラジン
１ＭＢＨ３・ＴＨＦ１８３ｍＬ（１８３ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中の３−（Ｓ）−（４−ブロモ−ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン６．５ｇ（２３ｍｍｏｌ）に、常温にて滴加した。１時間撹拌した後、２日間加熱還流し、０℃まで冷却した。１２％臭化水素酸の酢酸溶液をゆっくりと加え、一晩撹拌した。沈殿物を単離し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して二臭化水素酸塩を白色固体として得た。この固体に、水中の飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンおよびイソプロピルアルコール（７５／２５）溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物４．３ｇ（７３％）を白色粉状物として得た：
mp = 91-93℃; 1H NMR (CDCl3): δ2.45-2.52 (m, 2H), 2.64 (dd, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.42 (d, 2H); MS (APCI) m/z (相対強度) 255 (100), 257 (100).
【００９７】
実施例５９
２−メチル−１０−（Ｓ）−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン
【化３９】
2005533009.tif 000060
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］−アズレン−１０−イルアミン塩酸塩４６６ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２．５ｍＬおよびトルエン１０ｍＬ懸濁液を還流温度にて４８時間加熱した。トルエンを減圧留去し、得られた溶液を水１０ｍＬに注いだ。得られた茶色固体をジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−１０−（３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを黄色固体４７８ｍｇ（６５％）として得た：
mp 75-84℃; 1H NMR (CDCl3): δ1.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H); MS (APCI) m/z (相対強度) 403 (100).
【００９８】
実施例５９と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、明記したものを除き、（Ｓ）異性体として単離した：
【化４０】
2005533009.tif 000061
【表２０】
2005533009.tif 000062
【表２１】
2005533009.tif 000063
【表２２】
2005533009.tif 000064
【表２３】
2005533009.tif 000065
【表２４】
2005533009.tif 000066
【表２５】
2005533009.tif 000067
【表２６】
2005533009.tif 000068
【表２７】
2005533009.tif 000069
【００９９】
実施例９０
２−メチル−１０−（４−メチル−３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化４１】
2005533009.tif 000070
３７％ホルムアルデヒド水溶液４５μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を２−メチル−１０−（３−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン３０ｍＬ溶液に加えた。混合物を２分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶出したクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色固体１４３ｍｇ（６７％）として得た：
mp 87-91℃: 1H NMR (CDCl3): δ1.78 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.75 (ddd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H); MS (APCI) m/z (相対強度) 417 (100).
【０１００】
実施例９１
（Ｓ）−２−メチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化４２】
2005533009.tif 000071
（Ｓ）−２−メチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを酢酸エチルに溶解し、塩酸を標記化合物が二塩酸塩としての黄色固体として沈殿するまで加えた：
mp 225℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 417 (M+1); 元素分析C25H30Cl2N4S(0.3 H2O)として計算値: C, 60.67; H, 6.23; N, 11.32; 実測値: C, 60.76; H, 6.17; N, 11.13.
【０１０１】
実施例９０と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、明記したものを除き、フリー塩基および（Ｓ）異性体として単離した：
【化４３】
2005533009.tif 000072
【表２８】
2005533009.tif 000073
【表２９】
2005533009.tif 000074
【表３０】
2005533009.tif 000075
【表３１】
2005533009.tif 000076
【表３２】
2005533009.tif 000077
【表３３】
2005533009.tif 000078
【表３４】
2005533009.tif 000079
【０１０２】
実施例１２５
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン
【化４４】
2005533009.tif 000080
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６ｇ（２２．６ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタンおよび商業用７Ｎアンモニア−メタノールの５：１混合物中に溶解し、半分の容積の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。すべての有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標記のフリー塩基を橙色固体として得た：
1H NMR (DMSO-d6): δ8.10-7.80 (br, 1H), 7.30-6.90 (br, 2H), 6.80-6.65 (m, 3H), 6.59 (br dd, 1H, J = 7.6, 1.6Hz), 6.52 (br s, 1H), 2.22 (br s, 3H).
【０１０３】
実施例１２６
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン
【化４５】
2005533009.tif 000081
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩５．２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を水中にてスラリー化し、１Ｎ水酸化ナトリウム１９．５ｍＬ（１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを加え、撹拌を容易にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を溶離液としてメタノール−ジクロロメタン（５％）中の７Ｎアンモニアを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４．１３ｇ（９２％）を得た。
【０１０４】
実施例１２７および実施例１２７ａ
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジン
（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジン
無水テトラヒドロフラン４．５Ｌをエアースターラー（air stirrer）かき混ぜ棒およびへら、サーモメーターおよび窒素吸入および排気チューブを備えた１０Ｌフランジ・ネック（flang-neck）フラスコに加えた。乾燥窒素ガス（吸入チューブは最大ガス分散のために端を焼結させた）で液体自体を１時間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物３６．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。亜リン酸イソプロピル６７．８ｍＬ（０．２７５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、撹拌しながら一度に混合物に加えた。５分後、色が紫色から琥珀色に明るくなった。ジベンジルエチレンジアミン３２２．０ｇ（１．３４ｍｏｌ）を一度に加え、続いてシス−１，４−ジアセトキシ−２−ブテン２１４ｍＬ（１．３４ｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、窒素雰囲気下１８時間撹拌した。溶媒を４０℃にて減圧留去し、得られた油状物をジエチルエーテル２．５Ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ２Ｌ）で抽出した。水性抽出物の大部分をジエチルエーテル（２Ｘ）で洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４まで塩基性化し、ジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出した。エーテル抽出物の大部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して４０℃まで減圧乾燥した。１％メタノール／エーテル（ジクロロメタンも使用可）を用いたシリカ（１．１７ｋｇ）クロマトグラフィーにより精製し、薄黄色油状物３７７．３５ｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルは生成物と一致した。
【０１０５】
異性体の混合物を酢酸エチル３６７０ｍＬに溶解し、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸３８５ｇ（２当量）の熱酢酸エチル３８５０ｍＬ溶液に少しずつ加え、７２℃にて開始した。得られた混合物を０℃まで冷却し、結晶（前の分解で得られたもの）で種晶添加した。混合物を冷凍庫（−２０℃）に一晩おいた。結晶固体をフラスコの側面から削り取り、混合物を０℃まで昇温させた。固体を単離し、乾燥した。さらに得られた物質を室温にて減圧乾燥した。
収量＝２５２．６ｇ，（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジンのＳ−マンデル酸塩の白色結晶固体。
【０１０６】
ろ液の溶媒を留去し、４０℃にて減圧乾燥し、琥珀色油状物が残った。ろ液をジクロロメタン２Ｌに溶解し、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２Ｌ＋１Ｌ）水溶液、ブライン１Ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去して４５℃にて減圧乾燥し、フリー塩基を回収した。さらに減圧乾燥した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、さらに残ったフリー塩基２０７．６ｇを回収した。キラルＨＰＬＣは、８５：１５の異性体比からなり、必要とする異性体を多く含む物質を示した。
【０１０７】
（Ｒ）−（−）−マンデル酸２１６ｇ（１．４２ｍｏｌ）および酢酸エチル２．５Ｌをエアースターラーかき混ぜ棒およびへら、サーモメーターおよび水冷冷却器を備えた１０Ｌフランジ・ネックフラスコに加え、懸濁液を６０℃まで温めた。フリー塩基２０７．６ｇ（０．７１ｍｏｌ）の酢酸エチル５００ｍＬ溶液を加え、室温まで冷却し、冷凍庫に一晩おいた（３５℃にて固体が沈殿し始めた）。結晶性固体をろ過により単離し、減圧乾燥した。さらに室温にて減圧乾燥した（２９０．３４ｇ）。
【０１０８】
７０℃熱酢酸エチル２．３Ｌで再結晶した。この溶液を種晶添加の後、室温まで冷却させた。ろ過し、室温にて減圧乾燥し、フリー塩基が調製できる（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニルピペラジンのＲ−マンデル酸塩２２５．４４ｇを得た。キラルＨＰＬＣは：９８．７４％＋１．２６％を示した。
1H NMR, (DMSO-d6): δ7.20-7.35 (m, 10H); 5.75-5.90 (m, 1H); 5.15-5.30 (q, 2H); 3.85-3.95 (d, 1H); 3.40-3.45 (s, 2H); 3.00-3.10 (d, 1H); 2.80-2.90 (t, 1H); 2.55-2.60 (d, 3H); 1.95-2.10 (m, 3H).
【０１０９】
実施例１２８
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン６２．６ｍＬ（３１．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．２９ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。１８時間後、トリフェニルホスフィン６５７ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３６２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン１．１２ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。３Ｍ水酸化ナトリウム６．４ｍＬ（１９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ガス発生が起こった。還流温度にて加熱した。２４時間後、常温まで冷却し、５Ｎ塩酸５０ｍＬを加え、１時間撹拌した。０．２Ｎ塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル抽出物を廃棄した。５Ｎ水酸化ナトリウムを酸性水溶液に、ｐＨが１２〜１４になるまで加えた。ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール−ジクロロメタン（０．５％〜３％）中２Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．３ｇ（７９％）を得た：
mp 83-86℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 372 (M+1). 元素分析C25H29N3として計算値: C, 80.82; H, 7.87; N, 11.31. 実測値: C, 80.56; H, 7.60; N, 11.30.
【０１１０】
実施例１２９
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン
実施例１２８の方法により、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン７１．４ｍＬ（３５．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）、（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．６１ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７４９ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４１３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩２．６０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム１０．４ｍＬ（３１．２ｍｍｏｌ）を用いて調製し、標記化合物１．８７ｇ（５６％）を得た：
mp 96-98℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 372 (M+1). 元素分析C25H29N3として計算値: C, 80.82; H, 7.87; N, 11.31. 実測値: C, 80.80; H, 7.99; N, 11.18.
【０１１１】
実施例１３０
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン２．８６ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム２．４３ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム４３０ｍｇ（炭素上５重量％）を加え、加熱還流した。６時間４０分後、パラジウムカーボンをろ過し、ろ液を濃縮した。メタノール−ジクロロメタン（５％〜１５％）中の７Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．１ｇ（７５％）を得た：
mp 83-87℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 192 (M+1). 元素分析C11H17N3として計算値: C, 69.07; H, 8.96; N, 21.97. 実測値: C, 68.84; H, 8.85; N, 21.65.
【０１１２】
実施例１３１
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン２．１４ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム２．１８ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム４３０ｍｇ（炭素上５重量％）を加え、加熱還流した。６時間３０分後、パラジウムカーボンをろ過し、ろ液を濃縮した。メタノール−ジクロロメタン（５％〜１５％）中の７Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物９４５ｍｇ（８６％）を得た：
mp 113-116℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 192 (M+1). 元素分析C11H17N3として計算値: C, 69.07; H, 8.96; N, 21.97. 実測値: C, 69.08; H, 8.77; N, 21.81.
【０１１３】
実施例１３２
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン三塩酸塩
【化４６】
2005533009.tif 000082
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン４７０ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン２８２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、トルエン８ｍＬおよびＤＭＳＯ２ｍＬを集めた。１１０℃にて加熱した。４１時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。メタノール−ジクロロメタン（２．５％）中７Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２７０ｍｇを得た。メタノール−ジクロロメタン（２％〜５％）中２Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製し、フリー塩基を得た。三塩酸塩として酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物２０ｇ（４０％）を得た：
mp 220-224℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 404 (M+1). 元素分析C23H25N5S・2.7HClとして計算値: C, 55.03; H, 5.56; N, 13.95. 実測値: C, 55.22; H, 5.59; N, 13.81.
【０１１４】
実施例１３３
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン三塩酸塩
【化４７】
2005533009.tif 000083
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン８８９ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン５３３ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、トルエン１２ｍＬおよびＤＭＳＯ３ｍＬを集めた。１１０℃にて加熱した。７２時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。メタノール−ジクロロメタン（２％〜４％）中２Ｎアンモニアを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を得た。三塩酸塩として酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物４８６ｍｇ（５２％）を得た：
mp 234-239℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 404 (M+1). 元素分析C23H25N5S・3HClとして計算値: C, 53.86; H, 5.50; N, 13.65. 実測値: C, 53.71; H, 5.79; N, 13.37.
【０１１５】
実施例１３４
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８２．１ｍＬ（４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。６時間３０分後、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン２．３ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８７．０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム５．６ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、エタノールアミン１０．０ｍＬを加え、混合物を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を残渣に減量した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲルにより精製し、黄色油状物を得た。黄色油状物を酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール続いて２Ｎアンモニア／メタノールで洗浄し、標記化合物を得た：
mp 79-82℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 389.4 (M+1).
【０１１６】
実施例１３５
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８２．１ｍＬ（４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン２．３ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８７．０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム５．６ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、エタノールアミン（１０．０ｍＬ）を加え、混合物を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を残渣に減量した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲルにより精製し、黄色油状物を得た。黄色油状物を酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール続いて２Ｎアンモニア／メタノールで洗浄し、標記化合物を得た：
mp 69-71℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 389.4 (M+1).
【０１１７】
実施例１３６
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８２．１ｍＬ（４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン２．３ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８７．０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム５．６ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、エタノールアミン１０．０ｍＬを加え、混合物を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を残渣に減量した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲルにより精製し、黄色油状物を得た。黄色油状物を酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール続いて２Ｎアンモニア／メタノールで洗浄し、標記化合物を得た：
mp 62-66℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 389.4 (M+1).
【０１１８】
実施例１３７
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン１．９４ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．５７ｇ（２４．９５ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン２４１．１ｍｇおよびエタノール５０ｍＬを混合し、混合物を還流温度にて撹拌した。４時間３０分後、常温まで冷却し、触媒を吸引ろ過によりセライトを通して除去した。ろ液を残渣に減量し、１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。ジクロロメタンで抽出し、集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を残渣に減量した。残渣をジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（８０：２０）を用いたシリカゲルにより精製し、標記化合物を白色固体として得た：
mp 112-114℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 209.3 (M+1); 元素分析C12H17FN2として計算値: C, 69.20; H, 8.23; N, 13.45; 実測値: C, 68.97; H, 8.14; N, 13.21.
【０１１９】
実施例１３８
（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン１．９６ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．５９ｇ（２５．１８ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン２４３．３ｍｇおよびエタノール５０ｍＬを混合した。混合物を還流温度にて撹拌し、加熱した。４時間３０分後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通して吸引ろ過し、除去した。ろ液を減量して残渣を得、これをジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（８０：２０）を用いたシリカゲル上で精製し、標記化合物を白色固体として得た：
mp 95-99℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 209.3 (M+1); 元素分析C12H17FN2として計算値: C, 69.20; H, 8.23; N, 13.45; 実測値: C, 69.13; H, 8.40; N, 13.28.
【０１２０】
実施例１３９
（Ｓ）−２−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン１．０６ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム８６１．０ｍｇ（１３．６６ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン１３２．０ｍｇおよびエタノール５０ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、還流温度にて加熱した。４時間３０分後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通して吸引ろ過し、除去した。ろ液を減量し、残渣を得、これをジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（８０：２０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４４３．８ｍｇ（７８％）を白色固体として得た：
mp 94-99℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 209.3 (M+1); 元素分析C12H17FN2として計算値: C, 69.20; H, 8.23; N, 13.45; 実測値: C, 69.20; H, 8.26; N, 13.57.
【０１２１】
実施例１４０
（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−フェネチル−ピペラジン５．１５ｇ（１３．９０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム４．３８ｇ（６９．４９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン６７２．５ｍｇおよびエタノール１００ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、還流温度にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通して吸引ろ過し、除去した。ろ液を減量し、残渣を得、ジクロロメタン：７Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た：
mp 116-119℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 191.2 (M+1); 元素分析C12H18N2として計算値: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72; 実測値: C, 75.90; H, 9.57; N, 14.59.
【０１２２】
実施例１４１
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８２．１ｍＬ（４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。６時間３０分後、１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼン２．４ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８７．０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム５．６ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、エタノールアミン１０．０ｍｌを加え、混合物を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲル上にて精製し、黄色油状物を得た。黄色油状物を酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール、次いで７Ｎアンモニア／メタノールにより洗浄し、標記化合物を得た：
mp 88-91℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 401.4 (M+1).
【０１２３】
実施例１４２
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８２．１ｍＬ（４１．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。６時間３０分後、１−ヨード−３−メトキシ−ベンゼン２．４ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８７．０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム５．６ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、エタノールアミン１０．０ｍｌを加え、混合物を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲル上にて精製し、黄色油状物を得た。黄色油状物を酢酸／メタノール（１：９）に溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール、次いで７Ｎアンモニア／メタノールにより洗浄し、標記化合物を得た：
mp 73-75℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 401.4 (M+1).
【０１２４】
実施例１４３
１，４−ジベンジル−２−スチリル−ピペラジン
１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２００．０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、スチレン１４２．５ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）二塩化物１６８．８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン８ｍＬを混合し、還流温度にて撹拌した。２４時間後、反応混合物をろ過し、減量し、残渣を得た。標記化合物をＬＣ／ＭＳにより観察した：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 369.1 (M+1); Rf = 0.49 (ヘキサン／酢酸エチル (40:60)).
【０１２５】
実施例１４４
１，４−ジベンジル−２−スチリル−ピペラジン
トリ−ｏ−トリルホスフィン１．０５ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１７５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．２６ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン２．７４ｍＬ（２４．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン３．２６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル５０ｍＬを密封可能な容器中にて混合し、窒素でパージした。容器を密封し、１１０℃にて加熱した。２０時間４５分後、常温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。ろ過し、固体を廃棄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（０〜１００％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 369 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): δ7.41 (d, 2H), 7.18-7.34 (m, 13 H), 6.64 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.46 (dd, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.02 (dt, 1H), 2.56-2.70 (m, 3H), 2.05-2.19 (m, 3H).
【０１２６】
実施例１４５
１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２−ビニル−ピペラジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物５０３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル６０６ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬを混合し、常温にて撹拌した。１時間３０分後、１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）エタン７．１７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、シス−２−ブテン−１，４−ジオール二酢酸塩３．１０ｍＬ（１９．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬを加え、４０℃にて加熱した。１８時間後、常温まで冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（２０〜６０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物を得た：
mp 177-178℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421 (M+1). 元素分析C20H24N2O4S2として計算値: C, 57.12; H, 5.75; N, 6.66. 実測値: C, 56.83; H, 5.26; N, 6.62.
【０１２７】
実施例１４６
２−スチリル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン
トリ−ｏ−トリルホスフィン７２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン０．２０ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）、１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２−ビニル−ピペラジン３２０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル８ｍＬを密封可能な容器中にて混合し、窒素でパージした。容器を密封し、１１０℃にて加熱した。２１時間４５分後、常温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。ろ過し、固体を廃棄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（０〜３０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物と１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）−２−ビニル−ピペラジンを８：１の割合で得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 497(M+1); 1H NMR(DMSO-d6): δ7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19-7.36 (m, 7H), 6.48 (d, 1H), 6.08 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (dd, 1H).
【０１２８】
実施例１４７
２−フェネチル−ピペラジン
１，４−ジベンジル−２−スチリル−ピペラジン２８９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム３６ｍｇ（炭素上２０重量％）およびエタノール１００ｍＬを水素化用容器中にて混合した。振盪し、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下６０℃にて加熱した。２４時間後、常温まで冷却し、水酸化パラジウムをろ過した。ろ液を濃縮し、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 191(M+1); 1H NMR (DMSO-d6): δ7.11-7.31 (m, 5H), 2.82-2.39 (m, 8H), 2.18 (dd, 1H), 1.48 (dd, 2H).
【０１２９】
実施例１４８
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン６８．４ｍＬ（３４．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）、（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．５ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７１８ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン２．６３ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム７．０ｍＬ（２１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２８に記載の方法により調製し、標記化合物１．２８ｇ（４０％）を得た：
mp 94-95.5℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 372 (M+1). 元素分析C25H29N3として計算値: C, 80.82; H, 7.87; N, 11.31. 実測値: C, 80.54; H, 7.76; N, 11.32.
【０１３０】
実施例１４９
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン１．６ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム１．６３ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）およびパラジウム２４０ｍｇ（炭素上５重量％）を加え、加熱還流した。３時間３０分後、さらにギ酸アンモニウム１．６３ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、パラジウムカーボンをろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水およびジクロロメタンでスラリー化し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンおよびクロロホルム−イソプロパノール（３：１混合物）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜１５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２６１ｍｇ（３２％）を得た：
mp 104-110℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 192 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, D2O): δ8.42 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.38-2.83 (m, 8H), 2.18 (dd, 1H), 1.50 (dd, 2H).
【０１３１】
実施例１５０
カルボン酸４−メトキシカルボニルオキシ−ブタ−２−エニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル７．０４ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７０ｍＬ中にて混合し、２−ブテン−１，４−ジオール（大部分Ｚ体）１９．７ｇ（２０８ｍｍｏｌ）およびピリジン１６．５ｇ（２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ氷−水冷溶液に滴加した。混合物を室温まで昇温し、２０時間撹拌した。ピリジン塩をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得た。ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た：
1H NMR (CDCl3): δ5.82-5.79 (m, 2H), 4.75 (d, J = 4.8Hz, 4H),3.79 (s, 6H).
【０１３２】
実施例１５１
１，２−ビス（ｐ−トリルスルホニルアミノ）エタン
エチレンジアミン７２ｇ（１．２ｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル５００ｇ（２．６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム３３０ｇ（８．２５ｍｏｌ）、６Ｎ塩酸４００ｍＬを用い、Caribb. J. Sci., 14, 77 (1974)に記載の手順に従い、標記化合物を白色固体として得た。
【０１３３】
実施例１５２
１，２−ビス（ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エタン
エチレンジアミン０．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ中に集め、トリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を氷水浴上にて冷却し、ジクロロメタン５０ｍＬ中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニル６．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５：１）により精製し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): (m/z)= 401.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3): δ7.77-7.74 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 4H), 4.95 (br, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.06-3.04 (m, 4H).
【０１３４】
実施例１５３
１，２−ビス（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）エタン
エチレンジアミン０．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）、塩化２−ニトロフェニルスルホニル６．６３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５２と同様の方法により、標記化合物を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): (m/z)= 431.1 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): δ8.19 (br, 2H), 8.017.86 (m, 8H), 3.00-2.99 (m, 4H).
【０１３５】
実施例１５４
１，２−ビス（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ）エタン
エチレンジアミン０．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）、塩化２−メシチレンスルホニル６．５６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５２と同様の方法により、標記化合物を得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー): (m/z)= 425.2 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): δ7.28 (br, 2H), 7.01 (s, 4H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.47 (s, 12H), 2.28 (s, 6H).
【０１３６】
実施例１５５
１，４−ビス（トルエン−４−スルホニル）−２−ビニル−ピペラジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム（ｄｂａ）３Ｐｄ２・ＣＨＣｌ３）１３ｍｇ（「ｐｄ」０．０２５ｍｍｏｌ）およびラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）１５．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．５ｍＬ中、窒素雰囲気下、混合し、室温にて撹拌した。１時間後、１，２−ビス（ｐ−トリルスルホニルアミン）エタン１８４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１，４−ビス（メトキシカルボニルオキシ）ブタ−２−エン１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２．５ｍＬを加え、４０℃まで加熱した。２４時間後、室温まで冷却し、反応物を減圧濃縮して茶色固体を得た。得られた固体をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグに通して不溶物質を除去し、ろ液を濃縮した。キラルＨＰＬＣ：キラルパックＡＤ（０．４６ｘ２５ｃｍ），ＩＰＡ：ヘプタン４０：６０，１ｍＬ／分，保持時間：１４．５３，１８．０１分、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー，濃度勾配：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２．５％酢酸エチルにより精製し、標記化合物を得た：
1H NMR (CDCl3): δ7.60-7.56 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.7 (ddd, 1H, J= 6.4Hz, J= 10.1Hz, J = 17.2Hz), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.45 (br, 1H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.23 (dt, 1H, J = 3.1Hz, J= 11.9Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 3.1Hz, J = 11.5Hz), 2.47-2.43, (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 
【０１３７】
実施例１５５と同様の方法により、次の実施例を調製した：
【化４８】
2005533009.tif 000084
【表３５】
2005533009.tif 000085
【０１３８】
実施例１５５と同様の方法により、次の不斉生成物を、（ｄｂａ）３Ｐｄ２ＣＨＣｌ３２６ｍｇ（「Ｐｄ」：０．０５ｍｍｏｌ），（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ３１．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ｐ−トリルスルホニルアミン）エタン３６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１，４−ビス（メトキシカルボニルオキシ）ブタ−２−エン２０４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用いて得た。
【化４９】
2005533009.tif 000086
【表３６】
2005533009.tif 000087
【０１３９】
実施例１６３
２−フェネチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン
９−ＢＢＮ（０．５ＭＴＨＦ溶液）１３．７ｍＬ（６．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬ中の（Ｓ）−１，４−ビス（トルエン−４−スルホニル）−２−ビニル−ピペラジン０．９６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を含んだ１００ｍＬシュレンク（schlenk）フラスコに窒素雰囲気下、室温にて加え、撹拌した。１８時間後、反応物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５３ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９４．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ヨージオ（iodio）ベンゼン０．７０３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム２．８ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、ＴＨＦ溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配：ヘキサン／ジクロロメタン＝５０／５０〜ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝４０／４０／１０）により２回精製し、メタノール中での再結晶により、標記化合物を８６０ｍｇ（７５％）として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): (m/z)= 499.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): δ7.58-7.54 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 7H), 7.19-7.07 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.22 (dt, 1H, J =3.2Hz, J = 12.4Hz), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H).
【０１４０】
実施例１６４
２−フェネチル−ピペラジン
ＴＨＦ２ｍＬ中の２−フェネチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニル）ピペラジン１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、金属ナトリウム３６．８ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびナフタレン２３０．４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ４ｍＬの冷却した（−７８℃）懸濁液に、窒素雰囲気下にて加え、−７８℃にて撹拌した。１時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物をブライン１０ｍＬで加水分解し、ジクロロメタン３Ｘ１０ｍＬで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＳＣＸカラムに通し、標記化合物を固体として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): (m/z)= 191.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): δ7.30-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 3.00-2.61 (m, 8H), 2.40 (t, 1H, J = 11.7Hz), 1.70 (br, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H).
【０１４１】
実施例１７１
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−フェネチル−ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン４．９ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１９９．６ｍｌ（９９．７８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、ヨード−ベンゼン５．１ｇ（２４．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６９７．９ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８４．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１３．７ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを１Ｎ硫酸で洗浄した。ｐＨを１４に調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配（５：９５〜１０：９０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物５．１５ｇ（８４％）を白色固体として得た：
mp 86-90℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 371.3 (M+1).
【０１４２】
実施例１７２
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．５ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン６８．４ｍＬ（３４．２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン３．０ｇ（１２．８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３５８．８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１９７．５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム７．０ｍＬを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４にした。水性物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物２．２１ｇ（６５％）を得た：
mp 58-61℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 401.3 (M+1); 元素分析C27H32N2Oとして計算値: C, 80.96; H, 8.05; N, 6.99; 実測値: C, 81.08; H, 7.99; N, 7.10.
【０１４３】
実施例１７３
（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン１．３４ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．０５ｇ（１６．６７ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン１６１．２ｍｇおよびエタノール１００ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、還流温度にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通した吸引ろ過した。ろ液を減量して残渣を得、これをジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（８０：２０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物６８９．３ｍｇ（９４％）を白色固体として得た：
mp 125-130℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 221.1 (M+1); 元素分析C13H20N2Oとして計算値: C, 70.87; H, 9.15; N, 12.72; 実測値: C, 70.58; H, 9.05; N, 12.61.
【０１４４】
実施例１７４
（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン２．１５ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．６９ｇ（２６．８４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン２５９．７ｍｇおよびエタノール１００ｍＬを混合した。混合物を還流温度にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒を吸引ろ過によりセライトに通して除去した。ろ液を減量し、残渣を得、これをジクロロメタン：７Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物１．１１ｇ（９４％）を白色固体として得た：
mp 53-57℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 221.1 (M+1); 元素分析C13H20N2Oとして計算値: C, 70.87; H, 9.15; N, 12.72; 実測値: C, 70.52; H, 9.06; N, 12.74.
【０１４５】
実施例１７５
（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン２．１０ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．６５ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン２５３．６ｍｇおよびエタノール１００ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、還流温度にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒を吸引ろ過により、セライトに通して除去した。ろ液を減量し、残渣を得、これをジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（８０：２０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物１．００ｇ（８７％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 221.1 (M+1).
【０１４６】
実施例１７６
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５０】
2005533009.tif 000088
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩４９２．９ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン７７２．６ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３９．７ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．８２ｍｌおよびトルエン３．３ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物３７６．０ｍｇ（４８％）を得た。酢酸エチル中に二塩酸塩を調製した：
mp 236℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421.2 (M+1). 
【０１４７】
実施例１７７
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル））−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５１】
2005533009.tif 000089
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６９６．７ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン１．０９ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３８．８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．２ｍｌおよびトルエン４．６ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却した後、これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、暗茶色油状物５２６．８ｍｇ（４８％）を得た。酢酸エチル中に二塩酸塩を調製した：
mp 211℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421.2 (M+1).
【０１４８】
実施例１７８
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５２】
2005533009.tif 000090
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６４５．８ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン１．０１ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３１４．１ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．１ｍｌおよびトルエン４．３ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却した後、これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物４８１．７ｍｇ（４７％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 209℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421.2 (M+1).
【０１４９】
実施例１７９
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５３】
2005533009.tif 000091
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６２０．０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン１．０３ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３０１．５ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍＬおよびトルエン４．０ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却した後、これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色油状物７０３．８ｍｇ（７０％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 213℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 433.1 (M+1).
【０１５０】
実施例１８０
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５４】
2005533009.tif 000092
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩３０１．６ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン５００．０ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４６．７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．５ｍＬおよびトルエン２．０ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。６４時間後、混合物を常温まで冷却した後、これを酢酸／メタノール（１：９）で希釈し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノールで洗浄し、不純物を除去した。カラムを７Ｎアンモニア／メタノールで処理し、生成物を溶出した。溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物２７９．０ｍｇ（５７％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 201℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 433.3 (M+1).
【０１５１】
実施例１８１
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５５】
2005533009.tif 000093
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩１．１７ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン９７３．５ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５７１．１ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ２．０ｍＬおよびトルエン８．０ｍＬを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却した後、これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物４７３．９ｍｇ（２５％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 202℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 433.1 (M+1).
【０１５２】
実施例１８２
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５６】
2005533009.tif 000094
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２５９．０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド５５．０μＬ（０．６８ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９５．８ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物２３６．７ｍｇ（８９％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 253℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 435.1 (M+1).
【０１５３】
実施例１８３
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５７】
2005533009.tif 000095
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２６５．６ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド５６．４μＬ（０．６９ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２００．７ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色油状物２１５．４ｍｇ（７９％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 225℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 435.1 (M+1).
【０１５４】
実施例１８４
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５８】
2005533009.tif 000096
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−フルオロ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２４０．０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド５０．９μＬ（０．６３ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８１．４ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色油状物２４７．９ｍｇ（１００％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 203℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 435.3 (M+1).
【０１５５】
実施例１８５
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化５９】
2005533009.tif 000097
１０−（（Ｓ）−３−（２−（４−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン１５９．２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド３２．９μＬ（０．４１ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１１７．０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物１５８．４ｍｇ（９６％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 239℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 447.2 (M+1).
【０１５６】
実施例１８６
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化６０】
2005533009.tif 000098
１０−（（Ｓ）−３−（２−（３−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２７９．０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド５７．６μＬ（０．７１ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２０５．０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色油状物２７８．７ｍｇ（９７％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 200℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 447.1 (M+1).
【０１５７】
実施例１８７
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化６１】
2005533009.tif 000099
１０−（（Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ−フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２０９．２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド４３．２μＬ（０．５３ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５３．７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、茶色泡状物１９１．６ｍｇ（８９％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に調製した：
mp 213℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 447.2 (M+1).
【０１５８】
実施例１８８
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン三塩酸塩水和物
【化６２】
2005533009.tif 000100
２−メチル−１０−（（Ｓ）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン３８０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド８２μＬ（１．０４ｍｍｏｌ、水中３７％）およびジクロロメタン１０ｍＬを混合した。５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜３％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、茶色泡状物３４５ｍｇを得た。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０％〜６．５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製し、フリー塩基を得た。三塩酸塩として酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物２４４ｍｇ（６２％）を得た：
mp 214-217℃ dec.; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). 元素分析C24H27N5S・3HCl・0.9H2Oとして計算値: C, 53.07; H, 5.90; N, 12.89. 実測値: C, 53.31; H, 5.54; N, 12.75.
【０１５９】
実施例１８９
２−メチル−１０−（（Ｓ）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン三塩酸塩二水和物
【化６３】
2005533009.tif 000101
（Ｓ）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン２．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン２．４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸０．１ｍＬ、トルエン２１ｍＬおよびＤＭＳＯ５ｍＬを混合した。１１０℃にて加熱した。定期的に窒素でパージし、４時間後、冷却管を元に戻した。４１時間３０分後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０％〜５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を得た。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜４％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより６００ｍｇを精製し、フリー塩基を得た。三塩酸塩として酢酸エチルおよびエタノールから結晶化し、標記化合物を得た：
mp 226-229℃ dec.; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 404 (M+1), 402 (M-1). 元素分析C23H25N5S・3HCl・2H2Oとして計算値: C, 50.32; H, 5.88; N, 12.76. 実測値: C, 50.32; H, 5.97; N, 12.71.
【０１６０】
実施例１９０
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化６４】
2005533009.tif 000102
２−メチル−１０−（（Ｓ）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン７２８ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド１５８μＬ（１．９８ｍｍｏｌ、水中３７％）およびジクロロメタン３０ｍＬを混合した。１０分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５７３ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物５９５ｍｇ（７９％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). 元素分析C24H27N5Sとして計算値: C, 69.03; H, 6.52; N, 16.77. 実測値: C, 68.92; H, 6.60; N, 16.65.
【０１６１】
実施例１９１
２−メチル−１０−（４−メチル−（Ｓ）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン三塩酸塩
【化６５】
2005533009.tif 000103
２−メチル−１０−（（Ｓ）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド４３μＬ（０．５４ｍｍｏｌ、水中３７％）およびジクロロメタン５ｍＬを混合した。１０分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を得た。三塩酸塩として酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物１６１ｍｇ（７８％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418 (M+1), 416 (M-1). 元素分析C24H27N5S・3HClとして計算値: C, 54.70; H, 5.74; N, 13.29. 実測値: C, 54.88; H, 6.02; N, 12.96.
【０１６２】
実施例１９２
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（４−フェニル−ブタ−３−エニル）ピペラジン
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン８１．６ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。１６時間後、半分の用量を取り、トリフェニルホスフィン１４３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７８．５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）およびベータ−ブロモスチレン０．９３ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３Ｎ水酸化ナトリウム２．８ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えると、気体の発生が起こった。加熱還流した。２４時間後、常温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０．５％〜３％）を溶離液として用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物を集め、メタノール、０．２Ｎアンモニア／メタノールを溶離液として用いた１０ｇＳＣＸカラムに通し、標記化合物７５０ｍｇ（５６％）を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 397.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35-7.16 (m, 15H), 6.36-6.12 (m, 2H), 4.01 (d, 1H, J = 13.2), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.25 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 2H).
【０１６３】
実施例１９３
（Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチル）ピペラジン
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（４−フェニル−ブタ−３−エニル）ピペラジン２．１２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン３００ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニア１．６７ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬ中にて混合し、３時間３０分間加熱還流し、室温まで冷却した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮して残渣を得た。２Ｎアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（５％〜１５％）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７８０ｍｇ（収率６７％）を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 219.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): δ7.30-7.15 (m, 5H), 2.96-2.55 (m, 8H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 4H).
【０１６４】
実施例１９４
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（４−フェニル−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸
【化６６】
2005533009.tif 000104
（Ｓ）−２−（４−フェニル−ブチル）ピペラジン８２０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン８６１ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン７ｍＬを混合し、２２０℃にて加熱した。４時間後、常温まで冷却し、ＳＣＸカラム１０ｇに通し、０．２Ｎアンモニア／メタノールのフラクションを集めた。粗生成物を２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を茶色泡状物３１０ｍｇとして得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 431.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.30-7.15 (m, 5H), 7.04-6.84 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H, J =1.3, J = 7.7Hz), 6.28 (d, 1H, J = 1.2Hz), 4.95 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 3H), 2.30 (d, 3H, J = 1.1Hz), 1.64 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 4H).
この生成物をＳＣＸカラム５ｇに通し、０．６Ｍ塩化アセチル／エタノールで溶出し、濃縮して黄色泡状物を得、アセトニトリル／水＝５０／５０（１５ｍＬ）で処理し、一晩凍結乾燥し、標記化合物を黄金色固体として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 431.1 (M+1-2HCl, 429.1 (M-1-2HCl); 元素分析C26H30N4S・2HCl・1.6 H2Oとして計算値: C, 58.66; H, 6.66; N, 10.52. 実測値: C, 58.34; H, 6.47; N, 10.16.
【０１６５】
実施例１９５
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（４−フェニル−ブチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸
【化６７】
2005533009.tif 000105
（Ｓ）−２−メチル−１０−３−（４−フェニル−ブチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２３０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）４７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６８．５ｍｇ（０．７９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１５ｍＬ中にて混合し、室温にて撹拌した。２時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムを加えてクエンチし、水溶液をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を得、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基の明茶色泡状物１７０ｍｇ（７２％）を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 445.2 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.29-7.15 (m, 5 H), 7.03-6.85 (m, 3 H), 6.60 (dd, 1H, J =1.5, J = 7.8Hz), 6.28 (d, 1H, J = 1.0Hz), 4.95 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.36-28 (m, 8H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.66-1.35 (m, 4H).
フリー塩基を塩化アセチル２．２当量で、エタノール中にて１時間３０分間室温にて処理し、溶媒を留去し、溶媒アセトニトリル／水＝５０／５０（１５ｍＬ）に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 445.2 (M+1-2HCl), 443.2 (M-1-2HCl). 元素分析C27H32N4S・2HCl・0.6 H2Oとして計算値: C, 61.38; H, 6.71; N, 10.60. 実測値: C, 61.38; H, 6.44; N, 10.54.
【０１６６】
実施例１９６
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
商業用Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸ベータ−メチルエステル４０ｇ（０．１６ｍｏｌｅ）をジクロロメタン８００ｍＬに溶解し；０℃まで冷却し、Ｎ−ベンジルグリシンメチルエステル２８ｇ（０．１５ｍｏｌｅ）をジクロロメタン１００ｍＬ溶液として加え、続いて連続的にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８ｍＬ（０．１６ｍｏｌｅ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）３１ｇ（０．１６ｍｏｌｅ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２ｇ（０．１６ｍｏｌｅ）を加えた。室温にて週末にわたって撹拌し；次いで減圧濃縮し、橙色油状物を得た。油状物を２Ｎ塩酸および酢酸エチルで分液し；水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、減圧濃縮し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、所望のジペプチド６４ｇ（９５％）を油状残渣として得た。
粗製のジペプチドをトリフルオロ酢酸１５０ｍＬに溶解し、室温にて１時間撹拌し；次いで溶媒を減圧留去した。得られた残渣を商業用２Ｎアンモニア／メタノール溶液８００ｍＬに取り、室温にて一晩撹拌した。混合物を７０℃にて数時間加熱し；次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンに再び溶解し、得られた沈殿物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用した。ジクロロメタン中の２Ｎアンモニア−メタノールの２％混合物で溶出し、Ｓ−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル３１．９ｇ（７２％）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
Ｓ−（４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）酢酸メチルエステル３１．９ｇ（０．１２ｍｏｌｅ）の０℃テトラヒドロフラン１Ｌ溶液に、水素化リチウムアルミニウムをゆっくりとしたカヌレーション（商業用１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液３５０ｍＬ）により加えた。室温にて一晩撹拌し、注意深く水１３．３ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１３．３ｍＬおよび水３９．９ｍＬを連続添加することによりクエンチし、その間中、激しく撹拌し、細かな沈殿物が生成したことを確認した。フリット漏斗（fritted funnel）に通してろ過し、得られた固体をテトラヒドロフランおよびジクロロメタンでよく洗浄した。減圧濃縮し、油状残渣２６．５ｇを得、シリカゲルカラムに直接適用した。ジクロロメタン中の７Ｎアンモニア−メタノールの５％混合物で溶出し、所望の生成物を減圧下凝固させ、橙色油状物として得た。得られた固体をアセトニトリルに取り、数分間超音波で分解した。得られた沈殿物をろ過し、Ｓ−（−）−２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）エタノール７．５ｇ（２５％）を灰白色結晶固体、mp 78.9-80.4℃として得た。母液を濃縮し、わずかに純粋でない物質６．８ｇ（２３％）を無定形固体として得た。
【０１６８】
ジクロロメタン３０ｍＬ中の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）エタノール３．０８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン５ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩３．２ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を混合し、室温にて滴加した。１時間後、反応混合物に水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をメタノール／ジクロロメタン（５％〜１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３．１７ｇ（収率７１％）を得た：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.37-7.23 (m, 5H), 4.27-4.10 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.61-3.23 (m, 4H), 3.00 (t, 1H, J = 10Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H, J = 3.4, 12.2Hz), 1.46 (s, 9H).
【０１６９】
実施例１９７
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン３ｍＬを乾燥したシュレンク（schlenk）フラスコ５０ｍＬに加え、次いで塩化オキサリル０．１７８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド０．１７１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５０５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることによりクエンチし、水溶液をジクロロメタンで抽出し、有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、メタノール／ジクロロメタン（５％〜１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１６０ｇ（５０％）を明黄色油状物として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 319.2 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ9.74 (t, 1H, J = 2.0Hz), 7.33-7.21 (m, 5H), 4.57 (br, 1H), 3.88 (m, 2H), 33.52-3.40 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.83-2.66 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.03 (dt, 1H, J = 3.4, 11.8Hz), 1.44 (s, 9H).
【０１７０】
実施例１９８
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（３−フェニル−アリル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９５ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）およびベンジルホスホン酸ジエチル４．２３ｇ（１８．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ２５ｍＬ溶液中に混合し、０℃まで冷却し、固体のナトリウムメトキシド（９５％）１．１５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、０℃にて３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（２％〜１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．３７ｇを白色固体として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 393.3 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.37-7.21 (m, 10H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 4.10 (br, 1H), 3.87 (br, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.82-2.59 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０１７１】
実施例１９９
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−フェニル−アリル）ピペラジン
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（３−フェニル−アリル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３７ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１０．３ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、反応混合物を撹拌した。一晩して反応物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬで塩基性化し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をＳＣＸカラム１０ｇに通し、０．２Ｎアンモニア／メタノール溶出物を集め、濃縮し、標記化合物１．４６ｇを得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 293.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.35-7.19 (m, 10H), 6.54-6.47 (m, 1H), 6.18-6.11, 5.70-5.60 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.97-2.73 (m, 5H), 2.40-2.18 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.83 (t, 1H, J =9.8Hz).
【０１７２】
実施例２００
（Ｓ）−２−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−フェニル−アリル）ピペラジン１．４５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン２６５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニア１．５７ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）をエタノール９０ｍＬ中にて混合し、３時間加熱還流し、室温まで冷却し、触媒をろ過により除去した。溶媒を濃縮し、残渣を得、１Ｈ  ＮＭＲにより炭素−炭素二重結合が還元されたが、ベンジル基は残存していることが示された。残渣をエタノール中の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ３５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、水素風船を用いて還流条件下、反応させた。３時間還流後、反応物を室温まで冷却し、触媒を除去し、濃縮し、残渣を得、２Ｎアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（５％〜１５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物９５０ｍｇ（９３％）を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 205.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3): δ7.29-7.15 (m, 5H), 2.97-2.59 (m, 6H), 2.35 (t, 1H, J = 9.8Hz), 1.70-1.45 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 2H).
【０１７３】
実施例２０１
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸
【化６８】
2005533009.tif 000106
（Ｓ）−２−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン５１０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン６６３ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン４ｍＬ、ＤＭＳＯ／トルエン（１．２５／２．５ｍＬ）を混合し、１１０℃にて加熱した。２４時間後、常温まで冷却し、溶媒を留去し、ジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を茶色泡状物３１０ｍｇとして得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 417.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.31-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.04-6.85 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H, J =1.5, J = 7.8Hz), 6.28 (d, 1H, J = 1.5Hz), 4.94 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.64 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.29 (d, 3H, J = 1.0Hz), 1.76-1.40 (m, 5H).
フリー塩基を、塩化アンモニウム２．０当量／メタノールで処理し、溶媒を留去し、アセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 417.1 (M+1-2HCl), 416.1 (M-1-2HCl).
【０１７４】
実施例２０２
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−（３−フェニル−プロピル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸
【化６９】
2005533009.tif 000107
（Ｓ）−２−メチル−１０−３−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン３２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）６８．６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２４４．７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１５ｍＬ中にて混合し、室温にて撹拌した。４時間後、反応を、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてクエンチし、水溶液をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、フリー塩基を明茶色泡状物２８５ｍｇ（収率８６％）として得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー): m/z = 431.3 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.29-7.16 (m, 5H), 7.03-6.85 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H, J =1.5, J = 7.8Hz), 6.28 (d, 1H, J = 1.0Hz), 4.94 (s, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.74-1.42 (m, 4H). 元素分析C26H30N4S・0.3H2Oとして計算値: C, 71.62; H, 7.07; N, 12.86. 実測値: C, 71.69; H, 6.94; N, 12.48.
フリー塩基を、塩化アンモニウム２．０当量／メタノールで４５℃にて１時間処理し、溶媒を留去し、混合溶媒１５ｍＬアセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た。
【０１７５】
実施例５９と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７０】
2005533009.tif 000108
【表３７】
2005533009.tif 000109
【表３８】
2005533009.tif 000110
【０１７６】
実施例１と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７１】
2005533009.tif 000111
【表３９】
2005533009.tif 000112
【表４０】
2005533009.tif 000113
【０１７７】
実施例９０と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、フリー塩基として、および明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７２】
2005533009.tif 000114
【表４１】
2005533009.tif 000115
【表４２】
2005533009.tif 000116
【０１７８】
実施例５８と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次のピペラジンを調製し、単離した：
【化７３】
2005533009.tif 000117
【表４３】
2005533009.tif 000118
【０１７９】
実施例２２３
３−（Ｓ）−（４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
３−（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン１５ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１１１ｇ（３４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム１．２５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ５００ｍＬ懸濁液に、一気に、常温にて１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン５１ｇ（３４０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、水３００ｍＬを加えた。濃縮し、乾燥した後、水５００ｍＬを加え、ジクロロメタン／イソプロピルアルコール３／１混合物で抽出した。有機相を１０％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体をクロロホルムですすいだ。ろ過し、乾燥し、標記化合物１４．３ｇ（７３％）を白色固体として得た：
mp 217-220℃: 1H NMR (DMSO-d6): δ1.69 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 5.41 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (d, 1H).
【０１８０】
実施例２２３と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、単離した：
【化７４】
2005533009.tif 000119
【表４４】
2005533009.tif 000120
【０１８１】
実施例２４と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次のピペラジンを調製し、明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７５】
2005533009.tif 000121
【表４５】
2005533009.tif 000122
【表４６】
2005533009.tif 000123
【表４７】
2005533009.tif 000124
【０１８２】
実施例５９と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７６】
2005533009.tif 000125
【表４８】
2005533009.tif 000126
【表４９】
2005533009.tif 000127
【０１８３】
実施例９０と同様の方法により、適切な出発物質を用いて、次の化合物を調製し、フリー塩基として、および明記したものを除き（Ｓ）異性体として単離した：
【化７７】
2005533009.tif 000128
【表５０】
2005533009.tif 000129
【表５１】
2005533009.tif 000130
【表５２】
2005533009.tif 000131
【０１８４】
実施例２５５
１−アセチル−３−（ピリジン−３−イル）メチレン−ピペラジン−２，５−ジオン
【化７８】
2005533009.tif 000132
ＤＭＦ６０ｍＬを１，４−ジアセチル−ピペラジン−２，５−ジオン５．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド１２．８４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール６０ｍＬ溶液をこの溶液に２０分かけて少しずつ加えた。室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物を水４００ｍＬに注ぎ、ろ過した。水で３回、次いでヘキサンで洗浄し、標記化合物を黄色粉状物４．０ｇ（５４％）として得た：
1H NMR (DMSO-d6) δ2.51 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.64 (bs, 1H).
【０１８５】
実施例２５５と同様の方法により、次の化合物を調製し、単離した：
【化７９】
2005533009.tif 000133
【表５３】
2005533009.tif 000134
【表５４】
2005533009.tif 000135
【０１８６】
実施例２６６
（Ｓ）−１−アセチル−３−（３−フェノキシ−ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
【化８０】
2005533009.tif 000136
エタノール６０ｍＬおよびＤＭＦ１５ｍＬを、デヒドロジケトピペラジン１５〜５０ｇに加えた。雰囲気を、Ｐａｒｒシェーカーを用いて窒素に交換した。触媒量のパラジウム／カーボン（アルドリッチからのDeGaussa型，５０％水）１００ｍｇを加えた。雰囲気を水素で３回交換し、３０ｐｓｉの圧力とした。反応の間、混合物は溶液を形成し（触媒を除く）、さらに３０分間または水素の発生が観察されなくなるまで振盪した。触媒をセライトに通してろ過し、濃縮し、乾燥して標記化合物を白色固体として得た。Ｓ−異性体の分離はピペラジンの分割により行った。すべての他の実施例において、エタノールのみを除去し、得られた粗生成物を実施例２６７のように、ヒドラジンでの処理のためのＤＭＦ中の溶液にて使用した。
1H NMR (CDCl3) δ2.54 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.50 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.18 (bs, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 2H).
【０１８７】
実施例２６７
３−（３−フェノキシ−ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
【化８１】
2005533009.tif 000137
ヒドラジン水和物０．７ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）を１−アセチル−３−（３−フェノキシ−ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン４．８ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に加えた。２時間撹拌し、水５０ｍＬで希釈し、さらに３０分間撹拌した。ろ過し、水、次いで冷メタノールで洗浄し、標記化合物２．８ｇ（６７％）を白色粉状物として得た：
1H NMR (CDCl3) δ2.84 (dd, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 5H), 7.09 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.92 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H).
【０１８８】
実施例２６６および２６７の方法により、次の化合物を調製し、単離した：Ｓ−異性体の分離はピペラジンの酒石酸の使用による分割により行った。
【化８２】
2005533009.tif 000138
【表５５】
2005533009.tif 000139
【表５６】
2005533009.tif 000140
【０１８９】
実施例２８０
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８３】
2005533009.tif 000141
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン５．０ｇ（１７．１０ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１３６．８ｍｌ（６８．３９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−４−クロロ−ベンゼン６．１２ｇ（２５．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７１７．５ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９５．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１４．０ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４に合わせた。水性物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を温エタノール中にて再結晶し、標記化合物４．７６ｇ（６９％）を得た：
mp 87-90℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 405.4 (M+1); 元素分析C26H29ClN2として計算値: C, 77.11; H, 7.22; N, 6.92; 実測値: C, 76.93; H, 7.06; N, 7.01.
【０１９０】
実施例２８１
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８４】
2005533009.tif 000142
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン５．０ｇ（１７．１０ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１３６．８ｍｌ（６８．３９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−３−クロロ−ベンゼン６．１２ｇ（２５．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７１７．５ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９５．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１４．０ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４に合わせた。水性物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を温エタノール中にて再結晶し、標記化合物５．０１ｇ（７２％）を得た：
mp 56-60℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 405.4 (M+1).
【０１９１】
実施例２８２
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８５】
2005533009.tif 000143
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン６．０ｇ（２０．５２ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１６４．１ｍｌ（８２．０７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−２−クロロ−ベンゼン７．３４ｇ（３０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン８６１．０ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４．１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１６．８ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４に合わせた。水性物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を温エタノール中にて再結晶し、標記化合物２．５９ｇ（３１％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 405.4 (M+1); 元素分析C26H29ClN2として計算値: C, 77.11; H, 7.22; N, 6.92; 実測値: C, 77.12; H, 7.13; N, 7.07.
【０１９２】
実施例２８３
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８６】
2005533009.tif 000144
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン６．０ｇ（２０．５２ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１６４．１ｍｌ（８２．０７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン８．３７ｇ（３０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン８６１．０ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４．１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１６．８ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４に合わせた。水性物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を温エタノール中にて再結晶し、標記化合物３．３４ｇ（３７％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): mp 71-75℃; m/z = 439.2 (M+1); 元素分析C27H29F3N2として計算値: C, 73.95; H, 6.67; N, 6.39; 実測値: C, 74.15; H, 6.72; N, 6.52.
【０１９３】
実施例２８４
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８７】
2005533009.tif 000145
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン６．０ｇ（２０．５２ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１６４．１ｍｌ（８２．０７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼン８．３７ｇ（３０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン８６１．０ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４．１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム１６．８ｍｌを加え、６０℃にて撹拌した。２２時間後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いて精製し、適切なフラクションを減量し、残渣を得た。得られた残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム中にて撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を１Ｎ硫酸で洗浄した後、水性物をｐＨ１４に合わせた。水性物をジエチルエーテルで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。残渣を温エタノール中にて再結晶し、標記化合物２．６７ｇ（３０％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): mp 77-82℃; m/z = 439.2 (M+1); 元素分析C27H29F3N2として計算値: C, 73.95; H, 6.67; N, 6.39; 実測値: C, 74.11; H, 6.68; N, 6.50.
【０１９４】
実施例２８５
（Ｓ）−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８８】
2005533009.tif 000146
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン３．３４ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム２．４０ｇ（３８．０９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン３６８．７ｍｇおよびエタノール１００ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、還流温度にて加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通して吸引ろ過により除去した。ろ液を減量し、残渣を得た後、これをジクロロメタンに溶解した。有機物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得、標記化合物１．８３ｇ（９３％）を灰白色固体として得た：
mp 135-141℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 259.2 (M+1).
【０１９５】
実施例２８６
（Ｓ）−２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化８９】
2005533009.tif 000147
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン２．６６ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム１．９１ｇ（３０．３１ｍｍｏｌ）、５％パラジウム／カーボン２９３．３ｍｇおよびエタノール１００ｍｌを混合した。混合物を還流温度にて撹拌し、加熱した。３時間後、常温まで冷却し、触媒をセライトに通して吸引ろ過により除去した。ろ液を減量し、残渣を得た。残渣をジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物１．４６ｇ（９３％）を白色固体として得た：
mp 43-47℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 259.2 (M+1).
【０１９６】
実施例２８７
（Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９０】
2005533009.tif 000148
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン２．５９ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン３０ｍｌに溶解した。溶液を０℃まで冷却した後、クロロギ酸１−クロロエチル２．７４ｇ（１９．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を常温まで昇温した後、これを還流温度にて１５時間加熱した。ジクロロエタンを減圧留去し、得られた残渣をメタノール中にて１時間還流した。メタノールを減圧留去し、得られた沈殿物を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４８２．４ｍｇ（３４％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 225.3 (M+1).
【０１９７】
実施例２８８
（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９１】
2005533009.tif 000149
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン４．７４ｇ（１１．７１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン８０ｍｌに溶解した。溶液を０℃まで冷却した後、クロロギ酸１−クロロエチル７．９５ｇ（５５．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を常温まで昇温した後、これを還流温度にて１５時間加熱した。ジクロロエタンを減圧留去し、得られた残渣をメタノール中にて１時間還流した。メタノールを減圧留去し、得られた沈殿物を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４５９．０ｍｇ（１８％）を得た：
mp 140-144℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 225.3 (M+1).
【０１９８】
実施例２８９
（Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９２】
2005533009.tif 000150
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン４．４８ｇ（１１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン４０ｍｌに溶解した。溶液を０℃まで冷却した後、クロロギ酸１−クロロエチル４．７５ｇ（３３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を常温まで昇温した後、これを還流温度にて４２時間加熱した。ジクロロエタンを減圧留去し、得られた残渣をメタノール１００ｍＬ中にて１時間還流した。メタノールを減圧留去し、得られた沈殿物を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４０７．６ｍｇ（１６％）を得た：
mp 93-97℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 225.3 (M+1).
【０１９９】
実施例２９０
１，４−ジベンジル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９３】
2005533009.tif 000151
実施例２８４と同様の方法により調製し、収率２３％。
質量スペクトル (m/e): 407.3 (M+1)
【０２００】
実施例２９１
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９４】
2005533009.tif 000152
１，４−ジベンジル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン２．７ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウムカーボン（湿重量１．０ｇ）を加えた。水素風船を用いて水素化を室温にて１６時間行った。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジンを油状物１．５ｇ（１００％）として得た。
質量スペクトル (m/e): 227.0 (M+1).
【０２０１】
実施例２９２
１，４−ジベンジル−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９５】
2005533009.tif 000153
実施例２８４と同様の方法により調製した：
収率７３％。
質量スペクトル (m/e): 439.3 (M+1)
【０２０２】
実施例２９３
２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン
【化９６】
2005533009.tif 000154
実施例２８６と同様の方法により調製した。
収率１００％。
質量スペクトル (m/e): 259.1 (M+1).
【０２０３】
実施例３７３
２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−６−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化９７】
2005533009.tif 000155
乾燥トルエン中にて２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−６−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン１．２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ローソン試薬１．１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加えた。反応混合物を還流下１時間加熱し、一晩冷却した。所望の物質を沈殿させ、ろ過により集め、数分間空気乾燥し、黄色固体５２９ｍｇを得、これは次の工程にさらに精製せずに用いることができる。
質量スペクトル (FIA) 265 (M+1); 1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)
【０２０４】
実施例３７４
２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−３−カルボニトリル
【化９８】
2005533009.tif 000156
３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド２０ｇ（２００ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬ溶液を、硫黄６．４ｇ（２００ｍｍｏｌ）、マロノニトリル１３．２ｇ（２００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１４．３ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のエタノール４００ｍＬ中の混合物に０℃にて滴加した。添加完了後、混合物を室温にて２０分間撹拌し、次いで２時間還流した。冷却し、濃縮し、ペースト状物を得た。ジエチルエーテル２００ｍＬおよび２Ｎ塩酸２００ｍＬを加えた。有機層を再び２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶出したクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１６．９ｇ（４７％）を黄褐色結晶として得た：
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (s, 9H), 4.60 (bs, 2H), 6.36 (s, 1H).
【０２０５】
実施例３７５
２−アミノ−５−イソ−プロピル−チオフェン−３−カルボニトリル
【化９９】
2005533009.tif 000157
イソバレルアルデヒドを３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドに代えて実施例３７４の方法を用い、標記化合物を茶色固体として得た：
1H NMR (CDCl3) δ1.24 (d, 6H), 2.93 (septet, 1H), 6.37 (s, 1H).
【０２０６】
実施例３７６
２−アミノ−５−シクロペンチル−チオフェン−３−カルボニトリル
【化１００】
2005533009.tif 000158
２−シクロペンチルアセトアルデヒドを３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドに代え、ＤＭＦをエタノールに代えて実施例３７４の方法を用い、標記化合物１６．１ｇ（５７％）を黄色固体として得た：
1H NMR (CDCl3) δ1.48-1.58 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 4.58 (bs, 2H), 6.38 (s, 1H).
【０２０７】
実施例３７８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル 
【化１０１】
2005533009.tif 000159
２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−３−カルボニトリル１６．９ｇ（９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を、ＴＨＦ２００ｍＬ中の洗浄した水素化ナトリウム（６０％鉱油ディスパージョン６．７６ｇから）の混合物に、水浴中、室温にて加えた。１５分間撹拌した後、２−フルオロ−ニトロベンゼン１３．２ｇ（９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を滴加した。一晩撹拌した。紫色反応混合物を６Ｎ塩酸４００ｍＬに注いだ。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬで抽出した。エーテル層を２Ｎ塩酸４００ｍＬ、ブライン２５０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、結晶混合物を暗色油状残渣中に得た。結晶をヘキサンですすぎ、ろ過し、標記化合物２１．２ｇ（７５％）を赤色粉状物として得た。
mp 85-90℃: 1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 6.81 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.66 (bs, 1H).
【０２０８】
実施例３７８の方法により、次の化合物を調製し、フリー塩基として単離した：
【化１０２】
2005533009.tif 000160
【表５７】
2005533009.tif 000161
【０２０９】
実施例３８１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩
【化１０３】
2005533009.tif 000162
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル２１．２ｇ（７０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸２００ｍＬおよびエタノール６００ｍＬ中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物４６．１ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間還流した。溶液を２時間還流した。溶液を濃縮し、２００ｍＬとし、水１Ｌに加えた。ろ過し、水、次いでヘキサンで洗浄し、標記化合物１９．４ｇを橙色粉状物として得た：
1H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (s, 9H), 6.86 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (APCI) m/z (相対強度) 272 (100).
【０２１０】
実施例３８１の方法により、次の化合物を調製し、フリー塩基として単離した：
【化１０４】
2005533009.tif 000163
【表５８】
2005533009.tif 000164
【０２１１】
実施例３８４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン 
【化１０５】
2005533009.tif 000165
実施例５９と同様の方法により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩１．００ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン１．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物９０４ｍｇ（７８％）を黄色粉状物として得た：
mp 125-130℃ (dec): 1H NMR (CDCl3) δ1.29 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 4.96 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.02 (d, 1H).
【０２１２】
実施例５９と同様の方法により、次の化合物を調製し、フリー塩基として単離した：
【化１０６】
2005533009.tif 000166
【表５９】
2005533009.tif 000167
【０２１３】
実施例３８７
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１０７】
2005533009.tif 000168
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩８２９．８ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン１．４０ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０３．６ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物６７３．９ｍｇ（５０％）を茶色泡状物として得た：
mp 68-74℃, dec; 質量スペクトル (ES+): m/e = 437.31. 
【０２１４】
実施例３８８
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１０８】
2005533009.tif 000169
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６４２．０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン１．０９ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３１２．２ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物５０１．６ｍｇ（４７％）を茶色泡状物として得た：
mp 91℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 437.3. 
【０２１５】
実施例３８９
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１０９】
2005533009.tif 000170
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩６０７．１ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン１．０３ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９５．３ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。６４時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４８２．４ｍｇ（４８％）を茶色泡状物として得た：
mp 72℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 437.3. 
【０２１６】
実施例３９０
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１０】
2005533009.tif 000171
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン４３０．９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド８８．０μＬ（１．０８ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３１３．５ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物３６５．２ｍｇ（８２％）を茶色泡状物として得た：
mp 79℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 451.2 (M+1).
【０２１７】
実施例３９１
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１１】
2005533009.tif 000172
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン６０８．３ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド１２４．３μＬ（１．５３ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４２．５ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物５０２．３ｍｇ（８０％）を茶色泡状物として得た：
mp 69℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 451.2 (M+1).
【０２１８】
実施例３９２
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１２】
2005533009.tif 000173
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン３９８．３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド８１．４μＬ（１．００ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２８９．７ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物３４１．６ｍｇ（８３％）を茶色泡状物として得た：
mp 72℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 451.1 (M+1).
【０２１９】
実施例３９３
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１３】
2005533009.tif 000174
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩５１４．５ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン１．００ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５０．２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物３８０．３ｍｇ（４２％）を茶色泡状物として得た：
mp 78℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 471.1.
【０２２０】
実施例３９４
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１４】
2005533009.tif 000175
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩５１４．５ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン１．００ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５０．２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４９７．４ｍｇ（５５％）を茶色泡状物として得た：
mp 73℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 471.1.
【０２２１】
実施例３９５
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１５】
2005533009.tif 000176
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩５１４．５ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン１．００ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５０．２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。６４時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物３７０．６ｍｇ（４１％）を茶色泡状物として得た：
mp 69℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 471.1.
【０２２２】
実施例３９６
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１６】
2005533009.tif 000177
１０−（（Ｓ）−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン３２５．３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド６１．７μＬ（０．７６ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１９．８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物２９８．１ｍｇ（８９％）を茶色泡状物として得た：
mp 72℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 485.2 (M+1).
【０２２３】
実施例３９７
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１７】
2005533009.tif 000178
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン３６５．７ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド６９．４μＬ（０．８５ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２４７．０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物３０４．３ｍｇ（８１％）を茶色泡状物として得た：
mp 68℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 485.2 (M+1).
【０２２４】
実施例３９８
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１８】
2005533009.tif 000179
１０−（（Ｓ）−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２８７．３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド５４．５μＬ（０．６７ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９４．１ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物２２８．０ｍｇ（７７％）を茶色泡状物として得た：
mp 62℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 485.3 (M+1).
【０２２５】
実施例３９９
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１１９】
2005533009.tif 000180
２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩３５１．６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン６００．０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７１．０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．６ｍｌおよびトルエン２．４ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１０５℃にて加熱した。４８時間後、混合物を常温まで冷却し、次いでこれを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を取り出し、これを１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物９１．８ｍｇ（１６％）を茶色泡状物として得た：
mp 69℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 439.0.
【０２２６】
実施例４００
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２０】
2005533009.tif 000181
１０−（（Ｓ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン５７．３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド１１．７μＬ（０．１４ｍｍｏｌ、水中３７％）および１，２−ジクロロエタン５．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物部分を取り出し、水性物をジクロロメタンで抽出し、有機物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物５４．４ｍｇ（９２％）を茶色泡状物として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 452.9 (M+1).
【０２２７】
実施例４０１
６−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２１】
2005533009.tif 000182
２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−６−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン３７０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌ中にて懸濁化し、窒素雰囲気下撹拌し、氷／水浴中にて冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル４００μｌを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ピリジン１０ｍｌに取り、（Ｓ−２［２’−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン）３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、撹拌し、９０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン／メタノール）により精製し、所望の化合物を明緑色油状物５７５ｍｇとして得た：
質量スペクトル (FIA) 439 (M+1); NMR (1H, 300MHz, CDCl3):  7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.95 broad, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
【０２２８】
実施例４０２
６−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２２】
2005533009.tif 000183
同様に実施例４０１を用い、２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−６−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンおよび（Ｓ−２［２’−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン）を用いて調製した：
質量スペクトル (FIA) 451 (M+1); NMR (1H, 300MHz, CDCl3):  7.10 (d, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.07 broad, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H).
【０２２９】
実施例４０３
７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２３】
2005533009.tif 000184
同様に実施例４０１を用い、２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−７−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンおよび（Ｓ−２［２’−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン）を用いて調製した：
質量スペクトル (FIA) 439 (M+1); NMR (1H, 300MHz, CDCl3):  7.22 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.05 (broad, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.93 (m, 2H).
【０２３０】
実施例４０４
７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２４】
2005533009.tif 000185
同様に実施例４０１を用い、２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−７−フルオロ−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンおよび（Ｓ−２［２’−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン）を用いて調製した：
質量スペクトル (FIA) 451 (M+1); NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7.05 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (broad, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.03-3.27 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H).
【０２３１】
実施例４０５
６−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩 
【化１２５】
2005533009.tif 000186
６−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン６９５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに溶解し、室温にて撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｍｌを加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を集め、乾燥し、濃縮して暗色油状物１．２ｇを得た。メタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で分液した。有機相を集め、乾燥し、濃縮して暗色油状物を得た。得られた物質を、フロリジル（florisil）フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン／メタノール）により精製し、黄色油状物０．３ｇを得た。この物質をエタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２ｍｌを加え、混合物を濃縮し、高真空乾燥し、所望の標記化合物３１２ｍｇを橙色固体として得た：
質量スペクトル (FIA) 389 (M+1); mp: 191-193℃.
【０２３２】
実施例４０６
６−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩
【化１２６】
2005533009.tif 000187
実施例４０５を用い、６−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを用いることにより、同様に調製した。
質量スペクトル (FIA) 465 (M+1); mp: 191-193℃.
【０２３３】
実施例４０７
７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩
【化１２７】
2005533009.tif 000188
実施例４０５を用い、７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを用いることにより、同様に調製した。
質量スペクトル (FIA) 389 (M+1); mp: 178-180℃.
【０２３４】
実施例４０８
７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１２８】
2005533009.tif 000189
実施例４０５を用い、７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを用いることにより、同様に調製した。
質量スペクトル (FIA) 465 (M+1); mp: 180-182℃.
【０２３５】
実施例４１０
２−エチル−７−フルオロ−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１２９】
2005533009.tif 000190
実施例３７３と同様の方法により、２−エチル−７−フルオロ−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オンを用い、標記化合物を得た：
質量スペクトル M = 278.
【０２３６】
実施例４１１
２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１３０】
2005533009.tif 000191
実施例４０１を用い、２−エチル−７−フルオロ−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンを用いて同様に調製し、標記化合物を得た：
フリー塩基のための質量スペクトル M+H= 453
【０２３７】
実施例４１２
２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン塩酸塩
【化１３１】
2005533009.tif 000192
実施例４０５を用い、２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを用いて同様に調製した。
フリー塩基のための質量スペクトル M+H = 467.  1H NMR (d6-DMSO); 11.73 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (m, 6H), 6.66 (bs, 1H), 3.66 (m, 8H), 2.87 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.18 (m, 3H).
【０２３８】
実施例４１３
２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１３２】
2005533009.tif 000193
実施例４０１を用い、２−エチル−７−フルオロ−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオンを用いて同様に調製し、標記化合物を得た：
フリー塩基のための質量スペクトル M+H= 465.
【０２３９】
実施例４１４
２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１３３】
2005533009.tif 000194
実施例４０５を用い、２−エチル−７−フルオロ−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレンを用いて同様に調製した：
フリー塩基のための質量スペクトル; M+H= 479, 1H NMR (d6-DMSO); 11.62(bs, 1H), 9.19(bs, 1H), 7.11(bs, 3H), 6.99(bs, 1H), 6.86(m, 4H), 6.69(bs, 1H), 3.73(s, 3H), 3.63(bs, 1H), 3.41(bs, 2H), 3.38(q, 2H, J=7.2Hz), 3.17(s, 1H), 2.85 (m, 5H), 2.71(m, 4H), 2.27(bs), 1.91(bs), 1.19(t, 3H J 7.3Hz).
【０２４０】
実施例４１５
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化１３４】
2005533009.tif 000195
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１１９ｍＬ（５９．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン４．３５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。１８時間後、トリフェニルホスフィン１．２５ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６８８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５ｍＬおよび１−ヨードナフタレン３．２６ｍＬ（２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。３Ｍ水酸化ナトリウム１２．２ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、気体発生が起こった。還流温度にて加熱した。２４時間後、常温まで冷却し、減圧濃縮した。２Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、１時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液を１Ｎ硫酸で抽出し、ジエチルエーテルを留去した。白色残渣を得た。
【０２４１】
５Ｎ水酸化ナトリウムを１Ｎ硫酸抽出物に加え、ｐＨを１２〜１４とした。ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物９００ｍｇを得た。
【０２４２】
白色残渣をメタノールおよびジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄褐色泡状物を得た。泡状物を５Ｎ塩酸５０ｍＬ中にてスラリー化し、メタノール５０ｍＬを加え、均一な溶液を得た。形成した白色沈殿物をろ過し、（Ｓ）−１，４−ジ−ベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン二塩酸塩４．４６ｇ（６１％）を得た：
mp 211-215℃ dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421 (M+1). 元素分析C30H34Cl2N2として計算値: C, 73.01; H, 6.94; N, 5.68; Cl, 14.37. 実測値: C, 72.98; H, 7.27; N, 5.59; Cl, 14.06.
【０２４３】
実施例４１８、実施例４１９、実施例４２０
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン
（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン
【化１３５】
2005533009.tif 000196
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン３．３３ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム２．９９ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム６６６ｍｇ（炭素上５重量％）を加え、加熱還流した。６時間３０分後、パラジウムカーボンをろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜１０％）および７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン７１６ｍｇ（３８％）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン１．１ｇおよび（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン２９０ｍｇを得た。
【０２４４】
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 241 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, D2O): δ8.07 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (br d, 1H), 3.19-2.94 (m, 2H), 2.89-2.46 (m, 6H), 2.25 (dd, 1H), 1.60 (dd, 2H).
【０２４５】
（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 331 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, D2O): δ8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.44-7.18 (m, 7H), 3.90 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.17-2.90 (m, 3H), 2.78-2.39 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H).
【０２４６】
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 331 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): δ8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 3.42 (dd, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 3H).
【０２４７】
実施例４２１
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン
【化１３６】
2005533009.tif 000197
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン１．０７ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム１．２ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム２００ｍｇ（炭素上２０重量％）を加え、加熱還流した。７時間後、水酸化パラジウムをろ過し、ろ液を濃縮した。実施例４２２と集め、精製した。
【０２４８】
実施例４２２
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン
【化１３７】
2005533009.tif 000198
（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン２８０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム３２０ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム６０ｍｇ（炭素上２０重量％）を加え、加熱還流した。５．５時間後、水酸化パラジウムをろ過し、ろ液を濃縮した。実施例４２１と集め、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（５％）および７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７５０ｍｇ（８１％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 241 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59-7.32 (m, 4H), 3.53 (br s, 2H), 3.22-3.09 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 3H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.31 (dd, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H).
【０２４９】
実施例４２３
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１３８】
2005533009.tif 000199
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン６８６ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン６５４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、トルエン５．７ｍＬ、ＤＭＳＯ１．４ｍＬおよび氷酢酸０．５ｍＬを混合した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２．０ｍＬを加えた。１０５℃にて加熱した。４８時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０．５％〜５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１８３ｍｇを得た。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜２％）を溶離液としてラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製し、標記化合物６０ｍｇ（５％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1). 元素分析C28H28N4S・0.2H2Oとして計算値: C, 73.71; H, 6.27; N, 12.28. 実測値: C, 73.37; H, 6.19; N, 12.00.
【０２５０】
実施例４２４
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１３９】
2005533009.tif 000200
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン７２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン６８６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、トルエン６ｍＬ、ＤＭＳＯ１．５ｍＬおよび氷酢酸１滴を混合した。１０５℃にて加熱した。４８時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜３％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２９０ｍｇ（２１％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1). 
【０２５１】
実施例４２５
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−メチル−３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１４０】
2005533009.tif 000201
ホルムアルデヒド５６μＬ（０．７０ｍｍｏｌ、水中３７％）を、（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２９０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２０４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、常温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜２％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２９０ｍｇ（９７％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1). HR-MS C29H31N4Sとして計算値: 467.2269. 実測値467.2278.
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．７分；１００％純粋。
【０２５２】
実施例４２６
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン二塩酸塩
【化１４１】
2005533009.tif 000202
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１６３．６ｍＬ（８１．８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン５．９８ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、トリフェニルホスフィン１．７２ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９４５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および２−ブロモナフタレン６．３５ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。３Ｍ水酸化ナトリウム１６．８ｍＬ（５０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、気体発生が起こった。還流温度にて加熱した。２４時間後、常温まで冷却し、減圧濃縮した。２．５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を濃縮し、残渣を５Ｎ塩酸２００ｍＬに溶解した。３０分間常温にて撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した。抽出の間に形成した沈殿物をろ過した。沈殿物をメタノール中にてスラリー化し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエタノールで結晶化し、標記化合物５．９ｇ（６９％）を得た：
mp 85-8℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 421 (M+1).
【０２５３】
実施例４２７
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン
【化１４２】
2005533009.tif 000203
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン６．５３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム５．９ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム１．５ｇ（炭素上２０重量％）を加え、加熱還流した。８．５時間後、常温にて１８時間撹拌した。水酸化パラジウムをろ過し、ろ液を濃縮した。７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物２．８６ｇ（７７％）を得た：
mp 151-4℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 241 (M+1).
【０２５４】
実施例４２８
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１４３】
2005533009.tif 000204
（Ｓ）−２−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン８５４ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン８９５ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン８ｍＬを混合した。還流温度にて加熱した。５時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物５７６ｍｇ（３４％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 453 (M+1), 451 (M-1). HR-MS C28H29N4Sとして計算値: 453.2113. 実測値 453.2116.  
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．７分；１００％純粋。
【０２５５】
実施例４２９
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１４４】
2005533009.tif 000205
ホルムアルデヒド１０１μＬ（１．２８ｍｍｏｌ、水中３７％）を、（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン５２５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３６９ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物５５０ｍｇ（１００％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1).  
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．７分；１００％純粋。
【０２５６】
実施例４３０
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−メチル−３−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１４５】
2005533009.tif 000206
二塩酸塩を酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物を得た：
mp 209℃ dec. 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 467 (M+1), 465 (M-1). 元素分析C29H32Cl2N4Sとして計算値: C, 64.56; H, 5.98; N, 10.38. 実測値: C, 64.18; H, 5.74; N, 10.28. HR-MS C29H31N4Sとして計算値: 467.2269. 実測値 467.2243.  
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．７分；１００％純粋。
【０２５７】
実施例４３１
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン
【化１４６】
2005533009.tif 000207
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン１６５．８ｍＬ（８２．９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン６．０６ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、トリフェニルホスフィン１．７４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９５８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）および３−ブロモフラン２．８ｍＬ（３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｄｄ ３Ｍ水酸化ナトリウム１７．０ｍＬ（５１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、気体の発生が起こった。還流温度にて加熱した。２４時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９５８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、常温まで冷却し、減圧濃縮した。２．５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した。沈殿物をろ過し、廃棄した。ジエチルエーテル抽出物を１Ｎ硫酸で抽出した。５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−エチル−ピペラジンの混合物２．４ｇを得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 361 (M+1,（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン）、
m/z = 295 (M+1,（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−エチル−ピペラジン）．
【０２５８】
実施例４３２
（Ｓ）−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン
【化１４７】
2005533009.tif 000208
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジンおよび（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−エチル−ピペラジン２．２９ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解した。氷浴上にて冷却し、クロロギ酸１−クロロエチル２．０６ｍｌ（１９．１ｍｍｏｌ）を滴加した。バスを除去し、８３℃まで５．５時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残渣をメタノール５０ｍＬに溶解し、２時間加熱還流した。常温まで冷却し、１８時間撹拌した。ろ過し、濃縮して固体を得た。７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３３０ｍｇ（２９％）を得た：
mp 112-4℃. 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 181 (M+1). 
【０２５９】
実施例４３３
（Ｓ）−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン
【化１４８】
2005533009.tif 000209
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン８１０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム８５０ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム１００ｍｇ（炭素上５重量％）を加え、加熱還流した。３．５時間後、パラジウムをろ過し、ろ液を濃縮した。７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１７５ｍｇ（４３％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 181 (M+1). 元素分析C10H16N2Oとして計算値: C, 66.63; H, 8.95; N, 11.54. 実測値: C, 66.53; H, 8.92; N, 11.14.
【０２６０】
実施例４３４
（Ｓ）−１０−［３−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１４９】
2005533009.tif 000210
（Ｓ）−２−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン５５０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン７００ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、トルエン６ｍＬおよびＤＭＳＯ１．５ｍＬを混合した。１００℃まで加熱した。４８時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた固体をろ過し、ろ液を水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２８２ｍｇ（２４％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 393 (M+1), 391 (M-1). HR-MS C22H25N4OSとして計算値: 393.1749. 実測値393.1742. 
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．４分；１００％純粋。
【０２６１】
実施例４３５
（Ｓ）−１０−［３−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１５０】
2005533009.tif 000211
ホルムアルデヒド４９μＬ（０．６１ｍｍｏｌ、水中３７％）を、（Ｓ）−１０−［３−（２−フラン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２１９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜２．５％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１７９ｍｇ（７９％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 407 (M+1), 405 (M-1). 
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．４分；１００％純粋。
【０２６２】
実施例４３６
（Ｓ）−１０−［３−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１５１】
2005533009.tif 000212
二塩酸塩を酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物を得た：
mp 198℃ dec. 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 407 (M+1), 405 (M-1). 元素分析C23H28Cl2N4OS・0.3H2Oとして計算値: C, 56.97; H, 5.95; N, 11.56. 実測値: C, 56.73; H, 5.69; N, 11.48. HR-MS C23H27N4OSとして計算値: 407.1906. 実測値 407.1892. 
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．３分；１００％純粋。
【０２６３】
実施例４３７
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン
【化１５２】
2005533009.tif 000213
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン５４．７ｍＬ（２７．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジン２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）を混合し、常温にて撹拌した。２４時間後、トリフェニルホスフィン５７４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および３−ヨードチオフェン１．９３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｄｄ ３Ｍ水酸化ナトリウム５．６ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、気体発生が起こった。還流温度にて加熱した。４８時間後、常温まで冷却し、５Ｎ塩酸１２ｍＬを加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．３８ｇを９−ＢＢＮ付加体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 377 (M+1).
【０２６４】
実施例４３８
（Ｓ）−２−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン
【化１５３】
2005533009.tif 000214
（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン１．１７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）ピペラジン２３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解した。クロロギ酸１−クロロエチル２．０ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで１８時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、２時間加熱還流した。濃縮し、油状物を得た。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１０％）、次いで７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物および（Ｓ）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）ピペラジンの６：１混合物４００ｍｇ（５５％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 197 (M+1).
【０２６５】
実施例４３９
（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１５４】
2005533009.tif 000215
トリフルオロメタンスルホン酸メチル２４１μＬ（２．１３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン４３７ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ０℃スラリーに加えた。２時間０℃にて撹拌した後、常温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、橙色粉状物を得た。（Ｓ）−２−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジンおよび（Ｓ）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）ピペラジン３４６ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の６：１混合物、およびピリジン５ｍＬを加えた。７．５時間加熱還流し、常温まで１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をメタノール−ジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール−ジクロロメタンで洗浄し、不純物を除去した後、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール−メタノール（１０％）で溶出した。濃縮し、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、茶色泡状物３３３ｍｇを得た。４ｍｍプレートおよびテトラヒドロフラン−ヘキサン（１０％〜２０％）中の１％イソプロピルアミンを溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２１８ｍｇ（３０％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 409 (M+1), 407 (M-1). HR-MS C22H25N4S2として計算値: 409.1521. 実測値 409.1540. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.56 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.88 (br d, 1H), 3.76 (br d, 1H), 2.88 (br d, 1H), 2.80-2.53 (m, 5H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (dd, 2H).
【０２６６】
実施例４４０
（Ｓ）−２−メチル−１０−［４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１５５】
2005533009.tif 000216
ホルムアルデヒド４５μＬ（０．５６ｍｍｏｌ、水中３７％）を、（Ｓ）−２−メチル−１０−［３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２１０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６３ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、常温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物のフリー塩基１２７ｍｇ（５９％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 423 (M+1), 421 (M-1). 元素分析C23H28Cl2N4S2・0.2HCl・0.3H2Oとして計算値: C, 54.35; H, 5.71; N, 11.01; Cl, 15.35. 実測値: C, 54.10; H, 5.34; N, 10.99; Cl, 15.00. HR-MS C23H27N4S2として計算値: 423.1677. 実測値 423.1656.
【０２６７】
実施例５９の方法により、次の化合物を調製し、フリー塩基として単離した：
【化１５６】
2005533009.tif 000217
【表６０】
2005533009.tif 000218
【表６１】
2005533009.tif 000219
【０２６８】
実施例９０の方法により、次の化合物を調製し、フリー塩基および（Ｓ）異性体として単離した：
【化１５７】
2005533009.tif 000220
【表６２】
2005533009.tif 000221
【０２６９】
実施例４４５
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１５８】
2005533009.tif 000222
実施例４６０の方法と同様の方法を用いることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．９３４ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン０．６５５ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物０．５６１ｇを黄色固体として得た：
mp 93-96℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 445 (M+1); 元素分析C27H32N4S(0.5 H2O)として計算値: C, 71.49; H, 7.33; N, 12.35; 実測値: C, 71.27; H, 6.88; N, 12.29.
【０２７０】
実施例４４６
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１５９】
2005533009.tif 000223
実施例４６１に記載のような方法により、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．４２９ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．２２９ｇを黄色固体として得た：
mp 230℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 459 (M+1); 元素分析C28H36Cl2N4S(1.5 H2O)として計算値: C, 60.20; H, 7.04; N, 10.03; 実測値: C, 60.57; H, 7.26; N, 10.22.
【０２７１】
実施例４４７
５−アミノ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１６０】
2005533009.tif 000224
アセトアミドアセテート（acetoamidoacetate）１０００ｇ（５．８８ｍｏｌ）を、還流冷却器、サーモメーター、メカニカルスターラーを備えた２２Ｌ三ツ口ＲＢフラスコに加えた後、トルエン１２Ｌを加えた。この懸濁液に、室温にてローソン試薬１１８７ｇ（２．９３ｍｏｌ）を加えた。得られた黄色スラリーを７０℃にて１６時間撹拌し、室温まで冷却した。上層の黄色溶液をフラスコの底の粘着性物質から分液漏斗に注いだ。１Ｎ塩酸溶液２．５ＬおよびＴＢＥＡ２．５Ｌを加え、混合物を撹拌した。１５分後、二相の溶液を集め、漏斗中のトルエン溶液に入れた。粘着性物質はおそらくフラスコに残った。上記手順をふたたび繰り返した。水性物を分離し、集めた有機溶液を１Ｎ塩酸（２ｘ２．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水性物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で塩基性化した。酢酸エチル（３ｘ４Ｌ）を加え、生成物を抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して淡黄色固体として５５２ｇを得た。残った粘着性物質をメタノール１Ｌに溶解し、溶媒を留去して乾燥した。ＭＴＢＥ２．５Ｌおよび１Ｎ塩酸４Ｌを加え、混合物を撹拌した。１５分後、有機層を分離し、水性物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して淡黄色固体１６５ｇとして得た。（合計：７１７ｇ，６５％）
質量スペクトル (m/e): 187(M+1); 1HNMR(300MHz, DMSO, ppm): 1.21(t, 3H), 2.38(s, 3H), 4.21(q, 2H), 7.21(bs, 2H). 13CNMR(75MHz, DMSO, ppm): 15.1, 19.2, 59.8, 119.3, 145.6, 161.7, 164.1. 式: C7H10N2O2S.
【０２７２】
実施例４４８
２−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１６１】
2005533009.tif 000225
５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル１２０ｇ（６４５ｍｍｏｌ）および２−フルオロニトロベンゼン６８ｍＬ（６４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１Ｌ溶液を、還流冷却器、サーモメーター、メカニカルスターラーを備えた２２Ｌ三ツ口ＲＢフラスコに加えた。水酸化リチウム一水和物５４ｇ（１２９０ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加え、５０℃にて３時間、窒素雰囲気下、加熱した。紫色溶液を冷却し、氷／水上に注ぎ、１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥し、橙色固体１９０ｇ（９６％）として得た：
質量スペクトル (m/e): 308(M+1); 1HNMR(300MHz, DMSO, ppm): 1.25(tr, 3H), 2.56(s, 3H), 4.25(q, 2H), 7.20(m, 1H), 7.78(m, 2H), 8.20(d, 1H), 11.42(s, 1H, NH). 13CNMR(75MHz, DMSO, ppm): 24.4, 29.2, 71.2, 127.8, 132.5, 132.8, 137.8, 146.5, 147.0, 147.5, 160.2, 161.5, 173.7. 式: C13H13N3O4S.
【０２７３】
実施例４４９
２−メチル−５−（２−ニトロフェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸アミド
【化１６２】
2005533009.tif 000226
２−メチル５−（２−ニトロアニリノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル８０ｇ（２６０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド５２ｍＬ（１．３ｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍＬ中にて集め、１０５℃まで、黄色スラリーが暗色溶液になるまで加熱した。この反応混合物に、１０５℃にてメタノール４０ｍＬ（１８２．４ｍｍｏｌ）中２５％ナトリウムメトキシドを４５分間滴加し、１１５℃まで加熱し、６０時間撹拌を続けた。反応物を室温まで冷却し、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。得られたスラリーを１時間撹拌し、ろ過し、得られた固体をＤＭＦ／水（２：１）で洗浄した。真空オーブン中にて乾燥し、暗色茶色固体６２ｇ（８６％）を得た。別の実験（another batch）では、２−メチル−５−（２−ニトロアニリノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル１００ｇから始め、粗生成物８２ｇ（９０％）を得た：
質量スペクトル (m/e): 279(M+1);  1HNMR(300MHz, DMSO, ppm): 2.5(s, 3H), 7.05(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.65(m, 2H), 8.10(d, 1H), 12.18(s, 1H). 13CNMR(75MHz, DMSO, ppm): 19.4, 116.8, 121.7, 127.3, 129.9, 136.3, 137.0, 137.8, 145.6, 151.2, 166.1. 式: C11H10N4O3S.
【０２７４】
実施例４５０
２−メチル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボニトリル
【化１６３】
2005533009.tif 000227
２−メチル−５−（２−ニトロアニリノ）チアゾール−４−カルボン酸アミド６０ｇ（２１５ｍｍｏｌ）およびトルエンを混合し、ＰＯＣｌ３４０ｍＬ（４３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流した。２．５時間後、０℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、過剰のＰＯＣｌ３（注意！！）を、水性物が約ｐＨ８になるまでクエンチした。酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）を加え、生成物を抽出した。有機層を集め、ブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して赤みがかった固体を得、これをヘキサン中２５％酢酸エチルで粉末にし、赤みがかった固体３６ｇを得た。ろ液の溶媒を留去して半分の容積とし、化合物の第二のバッチ３．２ｇとした。合計収率３９．２ｇ（７０％）：
質量スペクトル (m/e): 261(M+1);  1HNMR(300MHz, DMSO, ppm): 2.70(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.58(t, 1H), 8.25(d, 1H), 9.78(s, 1H). ). 13CNMR(75MHz, DMSO, ppm): 20.4, 113.1, 116.2, 118.7, 121.2 127.0, 134.9, 136.6, 140.0, 148.6, 161.5.  式: C11H8N4O2S
【０２７５】
実施例４５１
２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩
【化１６４】
2005533009.tif 000228
２−メチル−５−（２−ニトロアニリノ）チアゾール−４−ニトリル３６ｇ（１３８．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール４００ｍｌ懸濁液を、還流冷却器、サーモメーター、マグネチックスターラーバーを備えた２．０リットル三ツ口ＲＢフラスコ中に混合し、撹拌しながら６５℃まで加熱した（橙色溶液が得られた）。塩酸４００ｍｌ（５Ｍ）中の塩化スズ（ＩＩ）水和物７８．７ｇ（４１５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流温度にて加熱した。２．５時間後、反応物を１５℃まで冷却し、懸濁液をろ過し、イソプロパノール／水（２：１）で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥し、黄色固体３６．７ｇを得た。ろ液の溶媒を約２００ｍＬまで留去し、黄色スラリーを得た。スラリーを再びろ過し、５０℃にて減圧乾燥し、黄色固体１０ｇを得た。固体を集め、１Ｎ塩酸７００ｍＬ中にて懸濁化し、２０分間加熱還流し、１５℃まで冷却した。得られた黄色スラリーをろ過し、５０℃にて減圧乾燥し、黄色固体３２．４ｇ（８８％）を得た：
質量スペクトル (m/e): 231(M+1); 1HNMR(300MHz, DMSO, ppm): 2.5(s, 3H), 6.78(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.98(t, 1H), 7.02(t, 1H), 8.80(s, 1H), 9.10(s, 1H), 9.98(s, 1H), 10.78(s, 1H). 13CNMR(75MHz, DMSO, ppm): 19.6, 120.1, 120.8, 123.6, 125.8, 127.8, 129.2, 137.6, 154.4, 159.3, 160.4. 式 C11H11N4S.
【０２７６】
実施例４５２
シアノ−イソブチリルアミノ−酢酸エチルエステル
【化１６５】
2005533009.tif 000229
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５６０ｍＬを脱イオン水７００ｍＬで希釈し、溶液をエチルシアノグリオキシレート−２−オキシム７０．０ｇ（４９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えながら撹拌した（注：ある程度の排気および緩やかな発熱が観察された）。次亜硫酸ナトリウム２３８ｇ（１．３７ｍｏｌ、２．８当量）を少しずつ加え、室温にて撹拌した。２．５〜３時間後、この間に反応をＴＬＣ（酢酸エチル、Ｉ２着色）によりモニターし、溶液を塩化ナトリウム４００ｇで飽和させ、抽出の間、固体の塩化ナトリウムが見えたことを確認し（必要ならさらに加えた）、生成物をジクロロメタン（１ｘ５００ｍＬ，３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ロートベーパー（rotovapor）で低バス温（３０〜３５℃）にて減圧乾燥し、粗製のアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル１９．６ｇ（３１％）を得、これをすぐに次の反応に用いた。
【０２７７】
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル１９．０ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００ｍＬ溶液を０〜５℃まで窒素雰囲気下、冷却した。Ａｄｄ ピリジン１２．０ｍＬ（１４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水イソ酪酸２４．６ｍＬ（１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、ＴＬＣ（酢酸エチル）により反応が完了するまで、室温まで一晩昇温した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブライン（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮してロートベーパーで減圧乾燥し、固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル５００ｍＬで粉末化し、ろ過し、乾燥（５０℃真空オーブン）し、標記化合物２２．０ｇ（７５％）を得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.05 (d, 1H, J= 7.32Hz), 5.67 (d, 1H, J= 7.32Hz), 4.25-4.13 (m, 2H), 2.46 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.21 (t, 3H, J= 6.95Hz), 1.03 (d, 6H, J= 6.95Hz). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ176.51, 164.13, 115.60, 62.33, 44.07, 33.29, 18.93, 18.86, 13.74.  IR (CHCl3) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757, 1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm-1.  HRMS (FAB+) M/z C9H15N2O3 (M+H) として計算値199.1083 実測値 199.1075.
【０２７８】
実施例４５３
シアノ−イソブチリルアミノ−酢酸エチルエステル
【化１６６】
2005533009.tif 000230
エチルシアノグリオキシレート−２−オキシム２０．０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／カーボン２．０ｇ（１０重量％充填）を酢酸１２０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬ中にて混合し、反応がＴＬＣ（５：１／ヘプタン：酢酸エチル、Ｉ２着色）により完了するまで、４０ｐｓｉ水素雰囲気下、一晩水素添加した。注意深く、消耗した触媒を、グラスファイバーペーパーに通して部分的減圧によりろ過し、固体が完全に乾燥しないように、酢酸／酢酸エチルですすいだ。ろ液をロートベーパーで減圧濃縮し、油状物を得、粗製のアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル２５．５ｇ（９６％）を酢酸塩として得た。酢酸塩の一部１３．０ｇを酢酸エチル７０ｍＬおよび水３５ｍＬで分液した。二相溶液を撹拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６．５ｍＬを滴加し、ｐＨ８．０〜８．２に合わせた。層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ロートベーパーで低バス温（３０〜３５℃）にて減圧乾燥し、粗製のアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル５．６８ｇ（６５％）を得、これをすぐに次の反応に用いた。
【０２７９】
粗製のアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル５．６８ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液を０〜５℃まで窒素雰囲気下、冷却した。ピリジン３．６０ｍＬ（４４．５ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸７．４０ｍＬ（４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、ＴＬＣ（３：１／酢酸エチル：ヘプタン、Ｉ２着色、出発物質および不純物を区別するために必要なコスポット法（co-spot））により反応が完了するまで、室温まで一晩（１８時間）昇温した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ロートベーパーで減圧乾燥し、固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル１５０ｍＬで粉末化し、ろ過し、乾燥（５０℃真空オーブン）し、標記化合物４．３３ｇ（４９％）を得た。
【０２８０】
実施例４５５
５−アミノ−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１６７】
2005533009.tif 000231
シアノ−イソブチリルアミノ−酢酸エチルエステル１３９ｇ（７０１ｍｍｏｌ）を機械によりトルエン１．４Ｌ中のスラリーとして室温にて窒素雰囲気下、撹拌した。ローソン試薬１７０ｇ（４２０ｍｍｏｌ、０．６当量）を少しずつ加え、粘稠なスラリーを７０℃まで加熱し、ＴＬＣ（２：１／ヘプタン：ＴＨＦ）により反応が完了するまで１２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ロートベーパーで減圧乾燥し、粘稠な黄色油状物３５３ｇを得、これをシリカゲルプラグ（１Ｋｇシリカゲル６０、１．５ｖｏｌ．温２：１／ＴＨＦ：ヘプタンを希釈剤として、２：１／ヘプタン：ＴＨＦを溶離液として）により部分的に精製した。ろ液を含む生成物を集め、濃縮し、ロートベーパーで減圧乾燥し、粗製の固体１９４ｇを得た。得られた固体を酢酸エチル４００ｍＬに５０〜６０℃にて撹拌しながら溶解し、次いで段階的に室温まで冷却した。生成物を沈殿させ、０〜５℃まで３０分間撹拌しながら冷却し、吸引ろ過により単離し、冷酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ、次いで真空オーブン中５０℃にて乾燥し、最初の標記化合物７６．３ｇ（５１％）の収量を得た。二回目の収量１７．６ｇ（１２％）を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（１Ｋｇシリカゲル６０、２：１／ヘプタン：ＴＨＦ）から．
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.23 (bs, 2H), 4.21 (q, 2H, J= 6.95Hz), 3.02 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.27 (t, 3H, J= 6.95Hz), 1.22 (d, 6H, J= 6.95Hz). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ163.72, 160.08, 156.20, 118.08, 58.99, 32.27, 22.35 (2), 14.46.  IR (CHCl3) 3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409, 1382 cm-1.  HRMS (ES) M/z C9H14N2O2Sとして計算値 215.0854, 実測値 215.0842.
【０２８１】
実施例４５６
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１６８】
2005533009.tif 000232
５−アミノ−２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル８．７１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロニトロベンゼン４．２８ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０５ｍＬ溶液を集め、室温にて窒素雰囲気下、水酸化リチウム１．９５ｇ（８１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）または水酸化リチウム一水和物（２当量）を一度に加えながら、撹拌した。反応物が暗色に変化した。反応混合物を５５℃まで３時間、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  ２５ｃｍ、６０：４０／ＡＣＮ：水中０．１％ＴＦＡ、２３３ｎｍ、１．０ｍＬ／分）により反応が完了するまで加熱した。室温まで一晩冷却し、脱イオン水３１５ｍＬを２０℃以下の温度を維持した速度にて加え、撹拌しながら、反応物を０〜５℃まで冷却した。生成物を沈殿させ、反応物の色が茶色から赤橙色に変化した。スラリーを３〜４時間室温にて撹拌し、吸引ろ過し、最小限の３：１／水：ＤＭＳＯですすぎ、真空オーブン中６０℃にて乾燥し、標記化合物を橙色固体１２．４ｇ（９１％）として得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.52 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H, J= 8.05Hz), 7.80 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.36 (q, 2H, J= 7.32Hz, 6.95Hz), 3.23 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.34 (m, 9H). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ163.22, 161.85, 149.08, 136.99, 136.37, 136.10, 126.53, 126.48, 121.94, 117.05, 60.45, 32.47, 22.34(2), 14.24.  IR (CHCl3) 2976, 2932, 2867, 1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm-1.  HRMS (ES) M/z C15H17N3O4Sとして計算値 336.1018, 実測値 336.1009.
【０２８２】
実施例４５７
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸アミド
【化１６９】
2005533009.tif 000233
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル６８．６ｇ（２０４ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下、ＤＭＦ２０５ｍＬ中のスラリーとして撹拌した。ホルムアミド３２．４ｍＬ（８１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に加え、粘稠な赤色スラリーを１００℃まで加熱し；暗色赤色／紫色溶液を形成した。２５％ナトリウムメトキシド／メタノール３２．６ｍＬ（１４３ｍｍｏｌ、０．７当量）を２０〜３０分かけて滴加した。温度を１２０℃に昇温し、暗色溶液を撹拌し、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  ２５ｃｍ、６０：４０／ＡＣＮ：水中０．１％ＴＦＡ、２３３ｎｍ、１．０ｍＬ／分）により完了（＜２％メチルエステル＋出発物質）するまで１２０℃にて一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、５％塩化アンモニウム水溶液４１０ｍＬを、外部から冷却せずに３５℃以下の温度を維持する速度にて加えた。生成物を沈殿させ、スラリーを０〜５℃まで冷却させ、吸引ろ過し、真空オーブン中６０℃にて乾燥し、粗製の標記化合物５２．７ｇ（８４％収率）を紫色固体として得、これをさらに精製せずに用いた。水性の反応停止操作は、厄介な乳液／遅い分離を引き起こし得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ12.22 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 7.69Hz), 7.78 (m, 2H), 7.59 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.23 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.35 (d, 6H, J= 6.95Hz). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ165.53, 161.44, 144.58, 137.12, 136.31, 135.72, 128.90, 126.58, 121.08, 116.28, 32.32, 22.35(2).  IR (CHCl3) 3520, 3400, 3004, 2967, 2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm-1.  HRMS (ES) M/z C13H14N4O3S1として計算値 329.0684, 実測値 329.0667. 
【０２８３】
実施例４５８
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボニトリル
【化１７０】
2005533009.tif 000234
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸アミド４７．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）および２−ジクロロエタン４７５ｍＬを集め、室温にて窒素雰囲気下、暗色溶液として撹拌した。ＰＯＣｌ３１４．５ｍＬ（１５５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に注ぎ、反応物を２〜３時間、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  ２５ｃｍ、６０：４０／ＡＣＮ：水中０．１％ＴＦＡ、２３３ｎｍ、１．０ｍＬ／分）により反応が完了するまで加熱還流（８０〜８３℃）した。反応物を室温まで冷却し、さらに０〜５℃まで冷却した。ｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２７５ｍＬを２０℃以下の温度を維持する速度にて加えることにより、８〜９に合わせた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、暗色油状物／固体残渣４０ｇを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２００ｇシリカゲル６０、ジクロロメタン）により精製し、標記化合物２９．４ｇ（６６％）を赤色固体として得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.78 (bs, 1h), 8.15 (dd, 1H, J= 6.95Hz, 1.46Hz), 7.67 (dt, 1H, J= 7.32Hz, 1.46Hz), 7.26 (dd, 1H, J= 7.32Hz, 1.10Hz), 7.15 (dt, 1H, J= 6.95Hz, 1.10Hz), 3.26 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.33 (d, 6H, J= 6.95Hz). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ171.85, 150.83, 139.10, 136.22, 136.00, 126.05, 121.41, 118.64, 116.09, 113.73, 33.01, 22.07(2).  IR (CHCl3) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm-1.  HRMS (ES) M/z C13H12N4O2Sとして計算値 289.0759, 実測値 289.0744.
【０２８４】
実施例４５９
２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン塩酸塩
【化１７１】
2005533009.tif 000235
２−イソプロピル−５−（２−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボニトリル３５．１ｇ（１２２ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ５２５ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、撹拌し、６０℃まで加熱し、溶解した。ＳｎＣｌ２７０．０ｇ（３６９ｍｍｏｌ、３．０当量）の５Ｍ塩酸水溶液５２５ｍＬを３０分間かけて滴加した。反応混合物を還流温度（８０〜８５℃）にて、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  ２５ｃｍ、６０：４０／ＡＣＮ：水中０．１％ＴＦＡ、２３３ｎｍ、１．０ｍＬ／分）により反応が完了するまで、１時間加熱した。反応物を５０℃まで冷却した。溶媒の大半を減圧留去した。水性固体残渣１８８ｇをＩＰＡ５００ｍＬで処理し、６０〜７０℃まで数分間加熱し、均一なスラリーを形成した。スラリーを室温、次いで０〜５℃まで１〜２時間冷却した。生成物を吸引ろ過により分離し、真空オーブン中６０℃にて乾燥し、粗生成物４５．９ｇ（１２８％）を得、これは残ったスズを多く含んでいた。粗生成物を１Ｎ塩酸水溶液２．２５Ｌ中にて懸濁し、固体のほとんどが溶解するまで１時間加熱還流（９５℃）した。室温まで冷却し、生成物を吸引ろ過することにより分離し、１Ｎ塩酸水溶液ですすぎ、真空オーブン中７０℃にて乾燥し、標記化合物３４．５ｇ（９７％）を黄色／橙色固体として得た。
元素分析: Sn (9.0%), H2O (1.2%).  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.96 (bs, 1H), 10.15 (bs, 1H), 8.94 (bs, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 3.10 (dq, 1H, J= 6.95Hz), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ164.42, 159.24, 158.94, 137.01, 128.58, 127.11, 125.09, 122.87, 120.14, 119.23, 32.41, 21.98 (2).  IR (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm-1.  HRMS (ES) M/z 計算値C13H15N4S 259.1017 (M+-Cl), 実測値 259.1010.
【０２８５】
実施例４６０
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩半水化物
【化１７２】
2005533009.tif 000236
２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．７１２ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）（Eur. Pat. Appl. EP 354781 (1990)に記載の調製法による）および（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン０．５８８ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ６．０ｍＬ中に混合し、２００℃にて３時間加熱した。常温まで冷却し、水７５ｍＬで希釈した。酢酸エチルで抽出し、粗生成物１．１１ｇを得た。ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（１００：５）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物０．７５６ｇをフリー塩基として得た。二塩酸塩を酢酸エチル中にて黄褐色固体として沈殿させた：
mp 230℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 404 (M+1); 元素分析C23H27Cl2N5S(0.5 H2O)として計算値: C, 56.90; H, 5.81; N, 14.43; 実測値: C, 56.61; H, 5.63; N, 14.21.
【０２８６】
実施例４６１
（Ｓ）−２−メチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩半水化物
【化１７３】
2005533009.tif 000237
（Ｓ）−２−メチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン２５ｍＬ中３７％ホルムアルデヒド溶液０．１ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ）を混合した。１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３９４（１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間３０分撹拌した後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、粗生成物０．５２ｇを得た。ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（１００：３）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２９６ｇをフリー塩基として得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に黄色固体として沈殿させた：
mp 220℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418 (M+1); 元素分析C24H29Cl2N5S(0.5 H2O)として計算値: C, 57.71; H, 6.05; N, 14.02; 実測値: C, 57.81; H, 6.08; N, 13.81.
【０２８７】
実施例４６２
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１７４】
2005533009.tif 000238
実施例４６０と同様の方法により、２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．７０３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ベンジル−ピペラジン０．５３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４１０ｇを黄色固体として得た：
mp 250-252℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 390 (M+1); 元素分析C22H23N5S(0.6 H2O)として計算値: C, 66.01; H, 6.09; N, 17.49; 実測値: C, 65.94; H, 5.66; N, 17.81.
【０２８８】
実施例４６３
（Ｓ）−１０−［３−（２−メトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１７５】
2005533009.tif 000239
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．６８７ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）ピペラジン０．６１５ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４３７ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 420 (M+1); 元素分析C23H25N5OS(0.5 H2O)として計算値: C, 64.46; H, 6.12; N, 16.34; 実測値: C, 64.20; H, 5.77; N, 16.14.
【０２８９】
実施例４６４
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１７６】
2005533009.tif 000240
（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン１８０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１８８ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン５ｍＬを混合した。１９５℃にて加熱した。３．７５時間後、常温まで冷却し、１８時間撹拌した。別の同条件下で反応後の反応物２．３０ｍｍｏｌと混合した。酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜４％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３８８ｍｇ（２９％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 434 (M+1), 432 (M-1). HR-MS C24H28N5OSとして計算値: 434.2015. 実測値 434.2018. 
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．４分；１００％純粋。
【０２９０】
実施例４６５
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１７７】
2005533009.tif 000241
ホルムアルデヒド８６μＬ（１．０９ｍｍｏｌ、水中３７％）を、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン４３０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３１５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜３％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物のフリー塩基４００ｍｇ（９０％）を得た。二塩酸塩を酢酸エチルおよびエタノールで結晶化し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). 元素分析C25H31Cl2N5OS・0.3H2Oとして計算値: C, 57.09; H, 6.06; N, 13.32. 実測値: C, 56.98; H, 6.17; N, 12.93. HR-MS C25H30N5OSとして計算値: 448.2171. 実測値 448.2177.
ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。濃度勾配７分間にて５％〜９０％溶媒Ｂ。溶媒Ａは水中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、および溶媒Ｂはアセトニトリル。保持時間５．４分；１００％純粋。
【０２９１】
実施例４６６
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１７８】
2005533009.tif 000242
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１．２１ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン１．０９ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．８４８ｇを黄褐色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 422 (M+1); 元素分析C23H24FN5S(0.3 H2O)として計算値: C, 64.70; H, 5.81; N, 16.40; 実測値: C, 64.97; H, 5.86; N, 16.15.
【０２９２】
実施例４６７
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１７９】
2005533009.tif 000243
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１．２５ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン１．１３ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物１．０６ｇを黄褐色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 422 (M+1); 元素分析C23H24FN5S(0.2 H2O)として計算値: C, 64.98; H, 5.78; N, 16.47; 実測値: C, 65.18; H, 5.91; N, 16.17.
【０２９３】
実施例４６８
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８０】
2005533009.tif 000244
実施例４６０と同様の方法により、２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１．４７ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン１．０８ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物１．０４ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 432 (M+1); 元素分析C25H29N5Sとして計算値: C, 69.57; H, 6.77; N, 16.22; 実測値: C, 69.40; H, 6.90; N, 15.98.
【０２９４】
実施例４６９
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８１】
2005533009.tif 000245
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１．４８ｇ（５．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン１．２６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物１．０１ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 462 (M+1); 元素分析C26H31N5OS(0.3 H2O)として計算値: C, 66.87; H, 6.82; N, 15.00; 実測値: C, 66.58; H, 6.35; N, 14.96.
【０２９５】
実施例４７０
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８２】
2005533009.tif 000246
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン１．４４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ベンジル−ピペラジン０．９８３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．５８０ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 418 (M+1); 元素分析C24H27N5S(0.2 H2O)として計算値: C, 68.44; H, 6.56; N, 16.63; 実測値: C, 68.63; H, 6.43; N, 16.74.
【０２９６】
実施例４７１
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８３】
2005533009.tif 000247
実施例４６０の方法と同様の方法により、２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．５６６ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．４５７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．５３９ｇを固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 450 (M+1); 元素分析C25H28FN5S(0.2 H2O)として計算値: C, 66.26; H, 6.32; N, 15.45; 実測値: C, 65.96; H, 6.11; N, 15.31.
【０２９７】
実施例４７２
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１８４】
2005533009.tif 000248
ジクロロメタン１０．０ｍＬ中の２−イソプロピル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン０．５５１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．２７ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）を加えながら、氷浴中にて冷却した。この溶液を常温にて１６時間撹拌した。溶媒を留去し、灰色固体を得た。この固体および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．４１７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をピリジン８．０ｍＬに溶解し、１１５℃にて２３時間加熱した。ピリジンの留去後、ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（１００：５）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物０．３５４ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 450 (M+1); 元素分析C25H28FN5S(0.2 H2O)として計算値: C, 66.26; H, 6.32; N, 15.45; 実測値: C, 66.01; H, 6.15; N, 15.25.
【０２９８】
実施例４７３
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１８５】
2005533009.tif 000249
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３５５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４０７ｇを黄色固体として得た：
mp 240℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 404 (M+1); 元素分析 C23H27Cl2N5S(0.5 H2O)として計算値: C, 56.90; H, 5.81; N, 14.43; 実測値: C, 56.74; H, 5.85; N, 14.23.
【０２９９】
実施例４７４
（Ｓ）−１０−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１８６】
2005533009.tif 000250
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−［３−（２−メトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３８８ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４５２ｇを橙色固体として得た：
mp 185℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 434 (M+1); 元素分析 C24H29Cl2N5OS(2.1 H2O)として計算値: C, 52.96; H, 6.15; N, 12.87; 実測値: C, 52.84; H, 5.75; N, 12.49.
【０３００】
実施例４７５
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１８７】
2005533009.tif 000251
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．９５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．６８６ｇを橙色固体として得た：
mp 210℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 446 (M+1); 元素分析 C26H33Cl2N5S(1.2 H2O)として計算値: C, 57.81; H, 6.61; N, 12.97; 実測値: C, 58.07; H, 6.55; N, 12.56.
【０３０１】
実施例４７６
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１８８】
2005533009.tif 000252
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．９３２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．７７０ｇを黄色固体として得た：
mp 190℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 476 (M+1); 元素分析 C27H35Cl2N5OS(0.2 H2O)として計算値: C, 58.73; H, 6.46; N, 12.68; 実測値: C, 58.44; H, 6.01; N, 12.58.
【０３０２】
実施例４７７
（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１８９】
2005533009.tif 000253
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．５１７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４９１ｇを黄色固体として得た：
mp 235℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 432 (M+1); 元素分析 C25H31Cl2N5S(1.0 H2O)として計算値: C, 57.46; H, 6.37; N, 13.40; 実測値: C, 57.18; H, 5.80; N, 13.39.
【０３０３】
実施例４７８
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９０】
2005533009.tif 000254
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．７７６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．６９４ｇを黄色固体として得た：
mp 230℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 436 (M+1); 元素分析 C24H28Cl2FN5S(0.7 H2O)として計算値: C, 55.32; H, 5.69; N, 13.44; 実測値: C, 55.20; H, 5.63; N, 13.36.
【０３０４】
実施例４７９
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９１】
2005533009.tif 000255
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．９５１ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．８４１ｇを黄色固体として得た：
mp 230℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 436 (M+1); 元素分析 C24H28Cl2FN5S(0.5 H2O)として計算値: C, 55.70; H, 5.65; N, 13.53; 実測値: C, 55.94; H, 5.65; N, 13.37.
【０３０５】
実施例４８０
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９２】
2005533009.tif 000256
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．４３０１ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４４０ｇを橙色固体として得た：
mp 180℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 464 (M+1).
【０３０６】
実施例４８１
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９３】
2005533009.tif 000257
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３１６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．３３８ｇを橙色固体として得た：
mp 228℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 464 (M+1); 元素分析 C26H32Cl2FN5S(0.6 H2O)として計算値: C, 57.05; H, 6.11; N, 12.80; 実測値: C, 56.72; H, 5.73; N, 12.54.
【０３０７】
実施例４８２
ペンタン酸（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミド
【化１９４】
2005533009.tif 000258
塩化バレリル３．９２ｍＬ（３３．０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン５．７４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．６０ｍＬ（３３．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド１２３ｍＬ溶液に滴加し、撹拌した。６時間後、減圧濃縮し、残渣を得、イソプロパノール：クロロホルム（１：３）５００ｍＬ溶液中にて得られた残渣を再構成した。一晩撹拌し、固体を得、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、吸引ろ過により分離した。固体を常温にて２時間減圧乾燥し、標記化合物を得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、抽出混合物をろ過し、洗浄し、形成した塩を除去した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで洗浄した。炭酸水素塩水相をジクロロメタンで逆抽出した。すべての有機物を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル中にて粉末化し、得られた固体をろ過し、これをジエチルエーテル（２回繰り返す）で洗浄した。固体を常温にて減圧乾燥し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (APCI, m/e):  276 (M+1);  1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.68 (s, 2H), 8.23 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.20 (m, 4H), 4.71 (d, 1H, J = 7.5Hz), 2.25 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.5Hz).
【０３０８】
実施例４８３
２−ブチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化１９５】
2005533009.tif 000259
ペンタン酸（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミド４．１３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬９．１０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン２５０ｍＬ中にて混合し、８５℃まで加熱し、撹拌した。１６時間後、常温まで冷却し、反応固体を吸引ろ過により集め、得られた固体を常温にて減圧乾燥し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (APCI, m/e):  290 (M+1);  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 7.5Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J = 7.5Hz).
【０３０９】
実施例４８４
（Ｓ）−２−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１９６】
2005533009.tif 000260
トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．８５０ｍＬ（７．５１ｍｍｏｌ）を、２−ブチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン１．４５ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン０℃溶液に加えた。反応物中の固体をジクロロメタンですすぎ、反応物をゆっくり常温まで昇温しながら撹拌した。一晩たった後、減圧濃縮し、粗製のメチル化された中間体を得た。この中間体１．０６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を取り、これと２−（Ｓ）−フェネチル−ピペラジン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと混合し、１００℃まで加熱し、撹拌した。一晩たった後、常温まで冷却し、減圧濃縮し、油状物２．１６ｇを得、次いで２Ｍアンモニア／メタノールの８％ジクロロメタン溶液の濃度勾配（ジクロロメタン中０〜１００％）で溶出した２回のクロマトグラフィー精製により、標記化合物０．０７８ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  446 (M+1); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  7.79 (s, 1H), 7.31-7.10 (m, 5H), 6.90-6.74 (m, 3H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.14-3.92 (br. m, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 2.93-2.52 (m, 10H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 2H, J = 7.1Hz), 0.82 (t, 3H, J = 7.1Hz). 
【０３１０】
実施例４８５
（Ｓ）−２−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９７】
2005533009.tif 000261
塩化アセチル０．０６０１ｍＬ（０．８４２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて、（Ｓ）−２−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．０７５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の無水エタノールに、フリー塩基を溶媒和するためにメタノールを数滴加えながら加え、撹拌し、減圧濃縮し、標記化合物０．０７８ｇを得た：
質量スペクトル (ES+, m/e):  446 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C26H31N5S・2HCl): 計算値 446.2378 (M+1-2HCl), 実測値 446.2397.
【０３１１】
実施例４８６
（Ｓ）−２−ブチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化１９８】
2005533009.tif 000262
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ）水溶液を、（Ｓ）−２−ブチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．５０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１２ｍＬ溶液に加え、撹拌した。５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３Ｘ）で抽出し、有機物を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、油状物０．２４ｇを得た。油状物を、２Ｍアンモニア／メタノールの５％ジクロロメタン溶液の濃度勾配（３０分かけて０〜１００％）、次いで２Ｍアンモニア／メタノールの５％ジクロロメタン溶液で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１９ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  460 (M+1); 1H NMR (300MHz, CDCl3), δ(ppm):  7.39-7.11 (m, 5H), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.40-3.93 (br. m, 1H), 3.34-3.16 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.93-2.40 (m, 7H), 2.40-2.23 (m, 4H), 2.06-1.51 (m, 4H), 1.38 (d, 2H, J = 7.1Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.1Hz).
【０３１２】
実施例４８７
（Ｓ）−２−ブチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化１９９】
2005533009.tif 000263
塩化アセチル０．１５ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて、無水エタノール中の（Ｓ）−２−ブチル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．１９ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）に、フリー塩基を溶媒和するためのメタノールを数滴加えながら加え、減圧濃縮し、標記化合物０．１８ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  460 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C27H33N5S・2HCl): 計算値 460.2535 (M+1-2HCl), 実測値 460.2556.
【０３１３】
実施例４８８
シクロペンタンカルボン酸（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアザピン−３−イル）アミド
【化２００】
2005533009.tif 000264
３−アミノ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）ジオン７．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．０７ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２０ｍＬ中にて混合し、塩化シクロペンタンカルボニル５．３４ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）を室温にて滴加した。一晩撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣を混合溶媒（クロロホルム／イソプロパノール＝３／１）４００ｍＬ中にて懸濁した。灰白色固体を吸引ろ過により集め、標記化合物を得た。ろ液を炭酸水素ナトリウム（飽和、２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、標記化合物の二回目の収量を得、合計９．１３ｇ、収率８７％で得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.70 (s, 2H), 8.11 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.24-7.15 (m, 4H), 4.73 (d, 1H, J = 7.5Hz), 2.96-2.87 (m, 1H), 1.74-1.45 (m, 8H).
【０３１４】
実施例４８９
２−シクロペンチル−４、９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化２０１】
2005533009.tif 000265
シクロペンタンカルボン酸（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアザピン−３−イル）アミド１．９０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬４．０１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１２０ｍＬ中にて混合し、窒素雰囲気下加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、４時間後、吸引ろ過により橙色固体１．５６ｇを集め、収率７８％で得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.96 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.78-6.76 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.7-1.55 (m, 6H).
【０３１５】
実施例４９０
２−シクロペンチル−１０−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２０２】
2005533009.tif 000266
Ｎ−メチルピペラジン０．２６４ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン０．２０５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をピリジン７ｍｌ中にて混合し、一晩加熱還流した。室温まで冷却し、ピリジンを留去し、残渣を、２Ｎアンモニア／メタノール：ジクロロメタン（１：１０）を溶離液として用いたシリカゲルにて精製し、泡状物１６５ｍｇを得、これをメタノール中で再結晶し、標記化合物１１０ｍｇを得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C20H25N5Sとして計算値 Mass (M): 367.18, 実測値: 368.18(M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 6.97-6.90 (m, 2H), 6.81 (dt, 1H, J = 7.3Hz, J = 1.0 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 7.8Hz, J = 1.5Hz), 4.96 (br, 1H), 3.2-3.17 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 10H).
【０３１６】
実施例４９１
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２０３】
2005533009.tif 000267
（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン０．５３７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン０．４５１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌ中に混合し、８５℃まで２０時間加熱した。室温まで冷却し、ピリジンを留去し、残渣を、２Ｎアンモニア／メタノール：ジクロロメタン（１：１０）を溶離液として用いたシリカゲルにて精製し、標記化合物２６５ｍｇを黄色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C27H31N5S, 計算値 Mass: 457.2; 実測値: 458.3 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.86 (dt, 1H, J = 7.8Hz, J = 1.9Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 7.8Hz, J = 1.0Hz), 5.00 (br, 1H), 4.25 (br, 1H), 3.25 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 10H).
【０３１７】
実施例４９２
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−（３−フェネチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２０４】
2005533009.tif 000268
２−シクロペンチル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２２０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）４７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５２．６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１２ｍＬ中にて混合し、室温にて４時間撹拌した。反応を、水を加えることによりクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、集めた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、濃度勾配１００％ジクロロメタン〜１００％混合溶媒（２Ｎアンモニア／メタノールの１５％ジクロロメタン溶液）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより５５分かけて精製し、黄色泡状物２−シクロペンチル−１０−（３−フェネチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２２５ｍｇを得た。二塩酸塩が、３当量の塩化アセチル１１１．４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をフリー塩基２２３ｍｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）にエタノール５ｍＬ中にて加えることにより、形成された。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリル／水＝５０／５０の混合溶媒１５ｍｌに溶解し、一晩、凍結乾燥し、橙色固体２３５ｍｇを得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C28H33N5S, 計算値 Mass: 471.2; 実測値: 472.2 (M+1).
【０３１８】
実施例４９３
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２０５】
2005533009.tif 000269
実施例４９１に記載の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−２−ベンジル−ピペラジン１．２３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン０．６０２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をピリジン８ｍｌ中にて用い、明茶色泡状物の標記化合物２４０ｍｇを得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C26H29N5S, 計算値 Mass: 443.36; 実測値: 444.1 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.32-7.21 (m, 5H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.86 (dt, 1H, J = 7.8Hz, J = 1.9Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.8Hz), 5.00 (br, 1H), 3.21-2.90 (m, 4H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 10H).
【０３１９】
実施例４９４
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−（３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸塩
【化２０６】
2005533009.tif 000270
実施例４９２の方法と同様の方法を用い、１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中の（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−（３−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン１８５ｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）４２．３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を用い、室温にて５時間撹拌した。精製後、フリー塩基を黄色固体１５７ｍｇとして得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C27H31N5Sとして計算値 Mass: 457.23; 実測値: 458.1 (M+1);
二塩酸塩を、３当量の塩化アセチル７７．３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をｔｏ エタノール５ｍＬ中のフリー塩基１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）に加えることにより、形成した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリル／水＝５０／５０の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、一晩凍結乾燥し、橙色固体１７６ｍｇを得た。
【０３２０】
実施例４９５
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２０７】
2005533009.tif 000271
実施例４９１の方法と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペラジン１．１０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン０．５４０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）をピリジン６ｍｌ中にて用い、８５℃まで５時間加熱した。精製した後、標記化合物３１０ｍｇを茶色固体として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C28H33N5OSとして計算値 Mass: 487.24; 実測値: 488.1 (M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.21-7.17 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.86  (dt, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1.9 Hz), 6.79-6.72 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz), 5.00 (br, 1H), 4.25 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02-2.89 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 10H).
【０３２１】
実施例４９６
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸塩
【化２０８】
2005533009.tif 000272
実施例４９２と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２７０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）０．５６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７４．８ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン８ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基２３０ｍｇを茶色油状物として得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C29H35N5OSとして計算値 Mass: 501.26; 実測値: 502.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.21-7.17 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.87  (dt, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz), 6.79-6.72 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz), 5.05 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H),3.02-2.72 (m,3H),2.60-2.42 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.12-1.83(m, 3H), 1.76-1.60 (m, 10H). 
二塩酸塩を３当量の塩化アセチル１０５．８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基２２５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）に加えることにより形成した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリル／水＝５０／５０の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、一晩凍結乾燥し、橙色固体２５２ｍｇを得た。
【０３２２】
実施例４９７
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２０９】
2005533009.tif 000273
ピリジン５．０ｍＬ中の（Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）ピペラジン４４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍｌ中の２−シクロペンチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン６０２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）に２．５時間かけて８５℃にてゆっくり加えた後、５時間８５℃にて撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を留去し、残渣を濃度勾配（ジクロロメタン〜２Ｎアンモニア／メタノールの１５％ジクロロメタン溶液）を用いたシリカゲル上にて精製し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): C28H33N5OSとして計算値 Mass: 487.24; 実測値: 488.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.11-6.97 (m, 4H), 76.89-6.81 (m, 3H), 6.63  (m, 1H), 5.02 (br, 1H), 4.25 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.76-1.16 (m, 10H).
【０３２３】
実施例４９８
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸塩
【化２１０】
2005533009.tif 000274
実施例４９２の方法と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−シクロペンチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２２０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）４５．８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４３ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基を茶色油状物２００ｍｇとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.11-6.97 (m, 4H), 6.89-6.80 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz), 5.02 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.02-2.60 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 5H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.77-1.61 (m, 10H). 
二塩酸塩を３当量の塩化アセチル９４．２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）に加えることにより、形成した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリル／水＝５０／５０の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物２２３ｍｇを橙色固体として得た。
【０３２４】
実施例４９９
Ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアザピン−３−イル）プロピオンアミド
【化２１１】
2005533009.tif 000275
３−アミノ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−（３Ｈ、５Ｈ）−ジオン５．７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．３３ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２０ｍＬ中にて混合し、塩化プロピオニル３．０５ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を室温にて滴加した。一晩撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣を混合溶媒（クロロホルム／イソプロパノール＝３／１、４００ｍＬ）中にて懸濁した。灰白色固体を吸引ろ過により集め、標記化合物を得た。ろ液を炭酸水素ナトリウム（飽和２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を濃縮し、残渣を得、エーテルで処理し、固体を標記化合物として集めた：
質量スペクトル (APCI) (m/e): 248.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.70 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.23-7.15 (m, 4H), 4.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.27 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 8.0 Hz). 
【０３２５】
実施例５００
２−エチル−４、９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化２１２】
2005533009.tif 000276
Ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアザピン−３−イル）プロピオンアミド３．７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬９．０９ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２２５ｍＬ中にて混合し、窒素雰囲気下、加熱還流した。一晩還流した後、反応物を室温まで冷却し、橙色固体を吸引ろ過により集め、減圧乾燥し、粗製物３．３ｇを得た。粗製物１．０ｇを取り、１，２−ジクロロエタン３０ｍＬ中のローソン試薬０．７５ｇと混合し、一晩加熱還流し、室温まで冷却し、橙−赤色固体を吸引ろ過により集め、標記化合物を得た。中間体の残り２．３ｇをＴ同様に処理し、さらなる標記化合物を得た：
質量スペクトル (エレクトロスプレー) (m/e): 261.8 (M+1), 260.0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 6.79-6.70 (m, 1H), 2.73 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.5 Hz). 
【０３２６】
実施例５０１
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２１３】
2005533009.tif 000277
トリフルオロメタンスルホン酸メチル４．２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）を一晩、２−エチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン３．４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ懸濁液に加え、ＬＣ−ＭＳは５０％の出発物質が残存していることを示したので、トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．１ｍＬをさらに加え、３５℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、赤−茶色固体を得た。固体をピリジン３２．５ｍＬに溶解し、０．４Ｍ溶液とした。溶液５ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）ピペラジン４４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃まで２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を得、濃度勾配１００％ジクロロメタン〜１００％混合溶媒（ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール＝２０：１）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより５５分かけて精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C25H29N5OSとして計算値 Mass: 447.21, 実測値: 448.2(M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.12-6.80 (m, 7H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.21-2.88 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０３２７】
実施例５０２
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２１４】
2005533009.tif 000278
実施例５０１の方法と同様の方法を用いることにより、２−エチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン３．４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ懸濁液を用い、トリフルオロメタンスルホン酸メチル４．２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）を一晩加え、ＬＣ−ＭＳが５０％の出発物質がまだ残存することを示したので、トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．１ｍＬをさらに加え、３５℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、赤−茶色固体を得た。固体をピリジン３２．５ｍＬ中にて溶解し、０．４Ｍ溶液とした。溶液６．２５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン５２０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を得、これを濃度勾配１００％ジクロロメタン〜１００％混合溶媒（ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール＝２０：１）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより５５分かけて精製し、標記化合物３６０ｍｇを橙−茶色泡状物として得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C24H26FN5Sとして計算値 Mass: 435.15, 実測値: 436.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.17-6.86 (m, 7H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.10-2.66 (m, 10H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
【０３２８】
実施例５０３
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２１５】
2005533009.tif 000279
実施例５０１の方法と同様の方法を用いることにより、２−エチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン３．４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ懸濁液を用い、トリフルオロメタンスルホン酸メチル４．２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）を一晩加え、ＬＣ−ＭＳが５０％の出発物質がまだ残存することを示したので、さらにトリフルオロメタンスルホン酸メチル０．１ｍＬを加え、３５℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、赤−茶色固体を得た。固体をピリジン３２．５ｍＬに溶解し、０．４Ｍ溶液とした。溶液６．２５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）ピペラジン５２０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得、これを濃度勾配１００％ジクロロメタン〜１００％混合溶媒（ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール＝２０：１）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより５５分かけて精製し、標記化合物４１２ｍｇを得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C24H26FN5Sとして計算値 Mass: 435.15, 実測値: 436.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.24-6.85 (m, 7H), 6.66-6.65 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.20-2.68 (m, 10H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０３２９】
実施例５０４
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２１６】
2005533009.tif 000280
実施例５０１と同様の方法を用いることにより、２−エチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ{ｆ}アズレン−１０−チオン３．４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ懸濁液を用い、トリフルオロメタンスルホン酸メチル４．２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）を一晩加え、ＬＣ−ＭＳが５０％の出発物質がまだ残存することを示したので、さらにトリフルオロメタンスルホン酸メチル０．１ｍＬを加え、３５℃まで１時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、赤茶色固体を得た。固体をピリジン３２．５ｍＬに溶解し、０．４Ｍ溶液とした。溶液６．２５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペラジン５５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却しｍ濃縮し、残渣を得、濃度勾配１００％ジクロロメタン〜１００％混合溶媒（ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール＝２０：１）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより５５分かけて精製し、標記化合物３０６ｍｇを得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C25H29N5OSとして計算値 Mass: 447.21, 実測値: 448.2(M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.80-6.71(m, 3H), 6.65-6.64 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-2.69 (m, 10H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
【０３３０】
実施例５０６
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン、二塩酸塩
【化２１７】
2005533009.tif 000281
実施例４９２と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン１９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）４２．７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３４．９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基１４５ｍｇを茶色油状物として得た：
質量スペクトル (APCI) (m/e): C26H31N5OSとして計算値 Mass: 461.22, 実測値: 462.2(M+1); 
二塩酸塩を５当量の塩化アセチル１１５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基１３５ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）に加えることにより形成した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリル／水＝５０／５０の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物１４２ｍｇを橙色固体として得た。
【０３３１】
実施例５０７
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１８】
2005533009.tif 000282
実施例４９２と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２９２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）６８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン６ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基２７２ｍｇを黄色固体として得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C25H28FN5Sとして計算値 Mass: 449.15, 実測値: 450.2;
二塩酸塩を５当量の塩化アセチル１１５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基１３５ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）に加えることにより、形成した。溶媒を留去した後、残渣を１０ｍｌ混合溶媒アセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物３００ｍｇを黄色固体として得た。
【０３３２】
実施例５０８
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２１９】
2005533009.tif 000283
実施例４９２と同様の方法をもちいることにより、（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２３６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）５５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン６ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基１４０ｍｇを得た：
質量スペクトル (APCI) (m/e): C25H28FN5Sとして計算値 Mass: 449.20, 実測値: 450.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.24-7.19 (m, 1H), 7.07-6.84 (m, 6H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.04-2.71 (m, 5H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
二塩酸塩を５当量の塩化アセチル１２２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基１４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）に加えることにより形成した。溶媒を留去した後、残渣を１０ｍｌ混合溶媒アセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物１３９ｍｇを橙色固体として得た。
【０３３３】
実施例５０９
（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２０】
2005533009.tif 000284
実施例４９２の方法と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−２−エチル−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン２５２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）５７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７９．２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基２１５ｍｇを得た。
質量スペクトル (APCI) (m/e): C26H31N5OSとして計算値 Mass: 461.22, 実測値: 462.2(M+1);
二塩酸塩を５当量の塩化アセチル１６８．８ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）に加えることにより形成した。溶媒を留去した後、残渣を１０ｍｌ混合溶媒アセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物２２５ｍｇを得た。
【０３３４】
実施例５１０
Ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２２１】
2005533009.tif 000285
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７．６７ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．２４４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン７．６５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に加えた。反応物中の固体を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬですすぎ、反応物を０℃まで氷／水浴中にて冷却した。シリンジによりトリフルオロ酢酸３．０８ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、冷却をやめ、５．５時間後常温にてさらに０．２当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５３ｇおよびトリフルオロ酢酸０．６２ｍＬを加え、常温にて撹拌した。一晩たち、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をイソプロパノール：クロロホルム（１：３、２０ｍＬ）中にて再構成し、５分放置した。形成した固体を吸引ろ過により集め、イソプロパノール：クロロホルム（３：１）で洗浄し、常温にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。沈殿した固体を含むろ液をろ過し、この固体を常温にて減圧乾燥し、標記化合物の第二収量を得た：
質量スペクトル (ES neg., m/e):  286.0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.93 (s, 2H), 9.42 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.29-7.15 (m, 4H), 4.91 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
【０３３５】
実施例５１１
２−トリフルオロメチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン
【化２２２】
2005533009.tif 000286
Ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド３．０２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン６０ｍＬ中のローソン試薬、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］６．３８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）と混合し、加熱還流し、撹拌した。１６時間後、冷却し、数時間撹拌した。反応固体を吸引ろ過により集め、少量のトルエンで洗浄し、４０℃にて数時間乾燥し、粗生成物３．６ｇを得た。物質をシリカゲル６０上に吸着し、ヘキサン中３５％酢酸エチルの溶液で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含んだフラクションを集め、減圧濃縮し、生成物を５４℃にて４．５時間減圧乾燥し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (APCI, m/e):  302 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  11.39 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.77 (m, 1H).
【０３３６】
実施例５１２
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２２３】
2005533009.tif 000287
実施例４８４記載と同様の方法に従い、２−トリフルオロメチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン４．０２５ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル２．２７ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を用い、メチル化された中間体を形成した。この中間体１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．６２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、始めは２Ｍアンモニア／メタノールの３．５％ジクロロメタン溶液（ジクロロメタン中０〜１００％）の濃度勾配で溶出した、予め詰められたシリカゲルカラム；および二回目はメタノールで充填し、生成物をジクロロメタン中の２Ｍアンモニア／メタノールの濃度を増大しながら溶出した、予め詰められたカチオン交換カラムによる２回のクロマトグラフィー精製し、標記化合物０．７５４ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  476 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.45 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.05-6.80 (m, 6H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.06-3.80 (br. m, 2H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.74-2.52 (m, 5H), 2.35 (br. s, 1H), 1.67-1.49 (m, 2H).
【０３３７】
実施例５１３
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２４】
2005533009.tif 000288
塩化アセチル０．５６６ｍＬ（７．９３ｍｍｏｌ）の無水エタノールを、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．７５４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加え、常温にて撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物０．６６０ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  476 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C23H21F4N5S・2HCl): 計算値 476.1532 (M+1-2HCl), 実測値 476.1530.
【０３３８】
実施例５１４
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２２５】
2005533009.tif 000289
実施例４８４と同様の方法を用いて、２−トリフルオロメチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン４．０２５ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル２．２７ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を用い、メチル化された中間体を形成した。この中間体１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン（０．６２、３．０ｍｍｏｌ）と混合し、次いでジクロロメタン中の、２Ｍアンモニアの３．５％エタノール溶液の濃度勾配（ジクロロメタン中０〜１００％）で溶出したクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．１１ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  476 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.67-8.36 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.24-3.96 (br. m, 2H), 3.39-2.91 (m, 5H), 2.75-2.51 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H).
【０３３９】
実施例５１５
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２６】
2005533009.tif 000290
実施例５１３と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２７ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．２０３ｍＬ（２．８４ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２７６ｇを得た：
精密質量スペクトル (ES+, m/e, C23H21F4N5S・2HCl): 計算値 476.1532 (M+1-2HCl), 実測値 476.1532.
【０３４０】
実施例５１６
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２２７】
2005533009.tif 000291
実施例４８４と同様の方法を用いて、ｕｓｉｎｇ ２−トリフルオロメチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン４．０２５ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル２．２７ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を用い、メチル化された中間体を形成した。この中間体１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン０．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）と混合し、次いでジクロロメタン中の、２Ｍアンモニアの３．５％メタノール溶液の濃度勾配（ジクロロメタン中０〜１００％）で溶出した、クロマトグラフィーで精製し、標記化合物０．９９ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  488 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.73-8.49 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.79-6.69 (m, 4H), 4.25-3.98 (br. m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.38-3.17 (m, 3H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.74-2.52 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
【０３４１】
実施例５１７
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２２８】
2005533009.tif 000292
実施例５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．２１２ｍＬ（２．９７ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２９７ｇを得た：
精密質量スペクトル (ES+, m/e, C24H24F3N5OS・2HCl): 計算値 488.1732 (M+1-2HCl), 実測値 488.1724.
【０３４２】
実施例５１８
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２２９】
2005533009.tif 000293
実施例４８４と同様の方法を用いて、２−トリフルオロメチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン４．０２５ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル２．２７ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を用い、メチル化された中間体を形成した。この中間体１．３８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を取り、（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン０．４０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）と混合し、次いでジクロロメタン中の、２Ｍアンモニアの３．５％メタノール溶液の濃度勾配（ジクロロメタン中０〜１００％）で溶出した、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．６２５ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  488 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.58 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 4.22-3.97 (br. m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44-2.87 (m, 6H), 2.68-2.46 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
【０３４３】
実施例５１９
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３０】
2005533009.tif 000294
実施例５１３と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２５２ｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．１８４ｍＬ（２．５８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２５８ｇを得た：
精密質量スペクトル (ES+, m/e, C24H24F3N5OS・2HCl): 計算値 488.1732 (M+1-2HCl), 実測値 488.1732.
【０３４４】
実施例５２０
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２３１】
2005533009.tif 000295
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ，０．０８３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３６ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール：ジクロロエタン（１：１）溶液に加え、撹拌した。１．５時間後、反応物を減圧濃縮し、メタノールを留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出し、有機物を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣を、２Ｍアンモニア／メタノール１％を含む、酢酸エチル：ヘキサンの１：１溶液の濃度勾配（３０分以上ヘキサン中４０〜１００％、次いで１０分間１００％）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２２３ｇ（６０％）を得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  502 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.48 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 3H), 6.76-6.67 (m, 4H), 3.96-3.76 (br. m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.65-2.34 (m, 2H), 2.27-2.04 (m, 5H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 1H).
【０３４５】
実施例５２１
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３２】
2005533009.tif 000296
実施例５１３と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２２３ｇ（０．４４５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．１５７ｍＬ（２．２２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物を得た。
精密質量スペクトル (ES+, m/e, C25H26F3N5OS・2HCl): 計算値 502.1888 (M+1-2HCl), 実測値 502.1885.
【０３４６】
実施例５２２
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２３３】
2005533009.tif 000297
実施例５２０と同様の方法に従い、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３７ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液０．０８７５ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール：ジクロロエタン中にて用い、標記化合物０．２１３ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  490 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.47 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.06-6.81 (m, 6H), 6.75-6.67 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.69-2.40 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 5H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H). 
【０３４７】
実施例５２３
（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３４】
2005533009.tif 000298
実施例５２０と同様の方法を用い、（Ｓ）−１０−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２１３ｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．１５５ｍＬ（２．１８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物を得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  490 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C24H23F4N5S・2HCl): 計算値 490.1689 (M+1-2HCl), 実測値 490.1686
【０３４８】
実施例５２４
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２３５】
2005533009.tif 000299
実施例５２０の方法と同様の方法に従い、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３６ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液０．０８３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）をメタノール：ジクロロエタン中において用い、標記化合物０．２５５ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  502 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.48 (s, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.97-6.82 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.61-2.28 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H).
【０３４９】
実施例５２５
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３６】
2005533009.tif 000300
５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．２５５ｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル１８１ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２６９ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  502 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C25H26F3N5OS・2HCl): 計算値 502.1888 (M+1-2HCl), 実測値 502.1881.
【０３５０】
実施例５２６
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
【化２３７】
2005533009.tif 000301
実施例４８６と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を一晩常温にて撹拌した後、部分変換して標記化合物を得た。さらに１．３当量のホルムアルデヒド水溶液０．０７４ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）、メタノールおよび脱イオン水を加えた。２．５時間後、反応物を減圧濃縮し、メタノールおよび水を留去した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出し、有機物を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、それらを減圧濃縮して残渣を得た。残渣を２Ｍアンモニア／メタノール１％を含む、酢酸エチル：ヘキサンの１：１溶液の濃度勾配（３０分かけてヘキサン中４０〜１００％、次いで１０分間１００％）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．３９２ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  490 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):  8.49 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.37 (m, 2H), 2.28-2.01 (m, 5H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 1H).
【０３５１】
実施例５２７
（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２３８】
2005533009.tif 000302
実施例５１３と同様の方法を用いて、（Ｓ）−１０−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．３９２ｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．２８６ｍＬ（４．０１ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２６９ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  490 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C24H23F4N5S・2HCl): 計算値 490.1689 (M+1-2HCl), 実測値 490.1690.
【０３５２】
実施例５２８
３−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
発煙硝酸（９０％）８．６ｍＬ（１８３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１００ｍＬおよびジクロロメタン４００ｍＬの混合物中の３−ブロモ ベンゾ［ｂ］チオフェン（３９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）に０℃にて滴加した。反応物が緑がかった色に変化した後、黄色沈殿物となった。この反応混合物に、ジクロロメタン２００ｍＬを加え、反応物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで反応物を氷水２Ｌに注いだ。ジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色固体を得た。得られた黄色固体をジエチルエーテルで粉末化し、黄色固体（合計：３４．８ｇ，７３％）を得た。
質量スペクトル (m/e): 259(M+1); 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.70(tt, 2H), 8.04(d, 1H), 8.17(d, 1H). 13CNMR(75 MHz, DMSO-d6) δppm: 112.5, 124.8, 126.9, 127.9, 131.3, 137.0, 137.2, 166.1.
【０３５３】
実施例５２９
２−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
【化２３９】
2005533009.tif 000303
３−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン３３．０ｇ（１２７．４ｍｍｏｌ）、シアン化銅１７．１ｇ（１９１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬ中に混合し、１２０℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷に注いだ後、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、ＤＭＦ溶液を得た。水４００ｍＬを加え、黄色固体を沈殿させた。ろ過後、茶色がかった固体２３．５ｇ（９０％）を得た。
質量スペクトル (m/e): 205 (M+1); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.78(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.29(d, 1H). 13CNMR(75 MHz, DMSO-d6)δppm: 105.9, 112.1, 125.0, 125.2, 128.8, 131.2, 135.9, 137.8, 158.0.
【０３５４】
実施例５３０
２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
５００ｍＬシュレンクフラスコ中に、１，２−ジクロロエタン１２０ｍｌ中の２−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル５．８ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／カーボン３．０ｇ（１０％ｗ／ｗ，２．８４ｍｍｏｌ）を混合し、反応混合物を水素風船でチャージした。一晩撹拌した後、水素を放出し、触媒をろ過により除去し、触媒を１，２−ジクロロエタンにより数回洗浄した。濃縮し、残渣を得、濃度勾配（１００％ヘキサン〜１００％ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：５０：２．５）のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の茶色がかった固体３．６ｇ（収率７３％）を得た。
質量スペクトル: ES(+)(m/e): 175(M+1); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ7.81 (br, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 1 H). 
【０３５５】
実施例５３１
２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
【化２４０】
2005533009.tif 000304
２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル２．２５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン１．９９ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム０．５８ｇ（２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３０ｍＬ中に混合し、５０℃まで加熱し、４時間後、反応物を室温まで冷却し、氷を注ぎ、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、集めた溶媒を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、残渣を得、メタノールで処理し、橙色沈殿物を吸引ろ過により集め、標記化合物２．１５ｇを得た。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体０．２２ｇを得た。合計２．３５ｇ，収率６１％
質量スペクトル: ES(+) (m/e): 314((M+1): 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (br, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 3 H), 7.13-7.07 9m, 1H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δppm: 165.5 (d, J=254.5 Hz), 156.2, 139.8 (d, J=12.5 Hz), 135.9, 134.8, 132.2, 129.3 (d, J=11.7 Hz), 126.3, 125.2,  123.0, 120.4, 113.5, 110.4 (d, J=24.0 Hz), 107.6 (d, J=27.4 Hz), 92.9.
【０３５６】
実施例５３２
９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン、塩酸塩
【化２４１】
2005533009.tif 000305
２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル２．１５ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物４．６５ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬおよび５．０Ｎ塩酸２５ｍＬの混合溶媒中にて混合し、懸濁液を３時間加熱還流し、室温まで冷却した。標記化合物１．７３ｇ（収率７８％）を吸引ろ過により黄色固体として得た。
質量スペクトル: ACPI (m/e): 284((M+1-HCl); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.46 (br, 1H), 10.02 (br, 1H), 9.02 (br, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.85-6.81(m, 1H).
【０３５７】
実施例５３３
（Ｓ）−９−フルオロ−５−［３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２４２】
2005533009.tif 000306
９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩２８７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン３４０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１１６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ０．５ｍＬおよびトルエン２．０ｍＬ中にて混合し、撹拌し、８時間マイクロウェーブ（３００Ｗ、１２５℃）を当てた後、１１５℃まで２２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を濃度勾配（１００％ジクロロメタン〜１００％ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール＝２５：１）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３７ｍｇを得た。
【０３５８】
実施例５３４
（Ｓ）−９−フルオロ−５−［３−フェネチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン、二塩酸塩
【化２４３】
2005533009.tif 000307
実施例４９２の方法と同様の方法を用いることにより、（Ｓ）−９−フルオロ−５−［３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン９２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、ｗ／ｗ、水溶液）２０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン３ｍＬ中にて用い、室温にて撹拌した。精製した後、フリー塩基８２ｍｇを得た。
質量スペクトル: ACPI (m/e): 471.10 ((M+1-HCl)
二塩酸塩を５当量の塩化アセチル６８．４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬ中のフリー塩基８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）に加えることにより、形成した。溶媒を留去した後、残渣を１０ｍｌ混合溶媒アセトニトリル／水＝５０／５０に溶解し、一晩凍結乾燥し、標記化合物８１ｍｇを黄色固体として得た。
【０３５９】
実施例５３５
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２４４】
2005533009.tif 000308
９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩０．６６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン０．９１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド：トルエン（１：８、９ｍＬ）溶液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン０．３６ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃まで加熱し、撹拌した。５１時間後、常温まで冷却し、酢酸エチルおよび０．１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。すべての有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、それらを減圧濃縮し、油状物１．２７ｇを得た。油状物を、２Ｍアンモニア／メタノールの３％ジクロロメタン溶液の濃度勾配（ジクロロメタン中０〜１００％）で溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。物質を酢酸エチル中にて再構成し、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｘ）で洗浄し、残存するジメチルスルホキシドを除去した。集めた水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、これを減圧濃縮し、標記化合物０．３８９ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  487 (M+1).
【０３６０】
実施例５３６
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２４５】
2005533009.tif 000309
実施例５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．０７０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．０５２ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．７６ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  487 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C28H27FN4OS・2HCl): 計算値 487.1968 (M+1-2HCl), 実測値 487.1972.
【０３６１】
実施例５３７
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２４６】
2005533009.tif 000310
実施例５３５の方法と同様の方法を用いて、９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩０．６２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン０．８５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を用い、２Ｍアンモニアの２％メタノール溶液／ジクロロメタン溶液で溶出（７分以上ジクロロメタン中３３〜６６％、２８分以上６６〜１００％、２３分間１００％）したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２５１ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  487 (M+1).
【０３６２】
実施例５３８
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２４７】
2005533009.tif 000311
５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．０７０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．０５１４ｍＬ（０．７２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．０８１ｇを得た。
精密質量スペクトル (ES+, m/e, C28H27FN4OS・2HCl): 計算値 487.1968 (M+1-2HCl), 実測値 487.1973.
【０３６３】
実施例５３９
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２４８】
2005533009.tif 000312
実施例５３５の方法と同様の方法を用いて、９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩０．６６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．８６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を用い、１１０℃にて２４時間撹拌し、２Ｍアンモニアの３％メタノール溶液／ジクロロメタン（１５分以上ジクロロメタン中３３〜６６％、３０分以上６６〜１００％、１３分間１００％）で溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．３０７ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  475 (M+1).
【０３６４】
実施例５４０
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２４９】
2005533009.tif 000313
５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．０５５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．０４１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．０６２ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C27H24F2N4S・2HCl): 計算値 475.1768 (M+1-2HCl), 実測値 475.1781.
【０３６５】
実施例５４１
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２５０】
2005533009.tif 000314
実施例５３５の方法と同様の方法を用いて、９−フルオロ−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩０．６６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．８６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を用い、１１０℃にて４７．５時間撹拌し、標記化合物０．４２６ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  475 (M+1).
【０３６６】
実施例５４２
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２５１】
2005533009.tif 000315
５１３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．０６２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．０４７ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．０７２ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C27H24F2N4S・2HCl): 計算値 475.1768 (M+1-2HCl), 実測値 475.1787.
【０３６７】
実施例５４３
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２５２】
2005533009.tif 000316
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１８３ｇ（０．８６３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、０．０６５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．２８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に加え、撹拌した。２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出し、有機物を集め、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、残渣０．３８ｇを得た。残渣を、１％２Ｍアンモニア／メタノール（ヘキサン中）加えた、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）溶液の濃度勾配で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２１４ｇ（７４％）を得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  501 (M+1).
【０３６８】
実施例５４４
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２５３】
2005533009.tif 000317
塩化アセチル０．１４４ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．１７４ｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加え、常温にて簡単に撹拌した。溶液を減圧濃縮し、橙色固体を得た。得られた固体をアセトニトリル：水（１：１）で再構成し、溶液を乾燥氷／アセトン浴中にてフリーズドライし、一晩凍結乾燥して標記化合物０．２０８ｇを黄色固体として得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  501 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C29H29FN4OS・2HCl): 計算値 501.2124 (M+1-2HCl), 実測値 501.2130.
【０３６９】
実施例５４５
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２５４】
2005533009.tif 000318
実施例５４３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．１６４ｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１０７ｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液０．０３８ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中にて用い、標記化合物０．１３６ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  501 (M+1).
【０３７０】
実施例５４６
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２５５】
2005533009.tif 000319
実施例５４４の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．１１０ｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．０７８４ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．１２３ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  501 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C29H29FN4OS・2HCl): 計算値 501.2124 (M+1-2HCl), 実測値 501.2136.
【０３７１】
実施例５４７
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２５６】
2005533009.tif 000320
実施例５４３と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．２１８ｇ（０．４５９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１４６ｇ（０．６８９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液０．０５２ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中にて用い、標記化合物０．１８５ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  489 (M+1).
【０３７２】
実施例５４８
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２５７】
2005533009.tif 000321
実施例５４４の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．１４４ｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．１０５ｍＬ（１．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．１７９ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  489 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C28H26F2N4S・2HCl):  計算値 489.1924 (M+1-2HCl), 実測値 489.1918.
【０３７３】
実施例５４９
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン
【化２５８】
2005533009.tif 000322
実施例５４３の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．３３９ｇ（０．７１４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２７ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液０．０８０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中にて用い、２％２Ｍアンモニア／メタノール（ヘキサン中）を加えた、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）溶液の濃度勾配で溶出した第二（second）クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２３８ｇを得た。
質量スペクトル (APCI+, m/e):  489 (M+1).
【０３７４】
実施例５５０
（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン二塩酸塩
【化２５９】
2005533009.tif 000323
実施例５４４の方法と同様の方法を用いて、（Ｓ）−９−フルオロ−５−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン０．２０６ｇ（０．４２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル０．１５１ｍＬ（２．１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を常温にて用い、標記化合物０．２２８ｇを得た：
質量スペクトル (APCI+, m/e):  489 (M+1-2HCl); 精密質量スペクトル (ES+, m/e, C28H26F2N4S・2HCl):  計算値 489.1924 (M+1-2HCl), 実測値 489.1918.
【０３７５】
実施例５５１
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
【化２６０】
2005533009.tif 000324
実施例４９０の方法と同様の方法を用いることにより、ｃｏｍｂｉｎｅ ２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル３．５６ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−ニトロベンゼン２．８８ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム０．９６ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５０ｍＬ中にて混合し、５０℃まで加熱し、一晩たち、５．０ｇ、収率８３％を得た。
質量スペクトル: ES(+) (m/e): 296.0 ((M+1); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm: 10.27 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H, J = 1.7Hz, J = 8.3 Hz), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2 H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H). 
【０３７６】
実施例５５２
１１Ｈ−１２−チア−６，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｆ］アズレン−５−イルアミン塩酸塩
実施例５３２の方法と同様の方法を用いることにより、２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル５．０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）９．６５ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬおよび５．０Ｎ塩酸５０ｍＬの混合溶媒中にて混合し、懸濁液を３時間加熱還流し、室温まで冷却した。標記化合物４．６５ｇ（収率９１％）を黄色固体として吸引ろ過により得た。
質量スペクトル: ACPI (m/e): 266.0 ((M+1-HCl); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm: 11.7 (br, 1H), 10.00 (br, 1H), 9.10 (br, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.22-6.98 (m, 4H)
【０３７７】
実施例５５３
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【化２６１】
2005533009.tif 000325
１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン５．００ｇ（３５．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−ベンゾニトリル４．１９ｇ（３５．４４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物２．９７ｇ（７０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ５０．０ｍｌを混合した。混合物を５５℃にて１９時間撹拌した後、常温まで冷却した。混合物を氷の小片上に注ぎ、１時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により取り出した。沈殿物を減圧乾燥し、橙色固体６．１４ｇ（７２％）を得た：
mp 134-138℃.
【０３７８】
実施例５５４
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２６２】
2005533009.tif 000326
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル６．１４ｇ（２５．６６ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１７．３７ｇ（７６．９９ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸１０５ｍｌおよびエタノール６５．０ｍｌを混合した。混合物を還流温度にて２４時間撹拌した後、これを常温まで冷却し、２時間冷蔵庫に入れた。エタノールを減圧留去し、再び冷蔵庫に入れた。得られた沈殿物を吸引ろ過によりろ別し、これを真空オーブン中にて乾燥し、黄色固体６．３１ｇ（１００％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 210.0 (M+1).
【０３７９】
実施例５５５
２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル
【化２６３】
2005533009.tif 000327
２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン７．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）３．７６ｇ（４２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ３０．０ｍＬ中にて混合し、２００℃にて２時間加熱した。常温まで冷却し、水３００ｍＬで希釈した。酢酸エチルで抽出し、粗生成物４．５８ｇを得た。ジクロロメタンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物３．２０ｇを赤色油状物として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 161 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.21 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 2.73 (クィンテット, 1H), 1.12 (d, 6H). 
【０３８０】
実施例５５６
５−イソプロピル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【化２６４】
2005533009.tif 000328
２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル３．１９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン２．１ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１．６８ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０．０ｍＬ中にて混合し、５５℃にて１９時間加熱した。常温まで冷却し、水２００ｍＬで希釈した。標記化合物が橙色固体４．５６ｇとして沈殿した：
mp 91-96℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 280 (M+1).
【０３８１】
実施例５５７
２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２６５】
2005533009.tif 000329
５−イソプロピル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル４．５４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）１０．９２ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸溶液６５．０ｍＬおよびエタノール６５．０ｍＬ中にて混合した。この混合物を８６℃にて１８時間加熱した。混合物を冷蔵し、標記化合物が黄色固体４．２２ｇとして沈殿した：
mp＞250℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 252 (M+1).
【０３８２】
実施例５５８
２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル
【化２６６】
2005533009.tif 000330
シアン化銅（Ｉ）２．５ｇ（２８．０２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン５．０ｇ（２３．３５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン２０ｍｌ中の混合物を１９５℃まで４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、暗色溶液を２８％水酸化アンモニウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）で２回および水で２回洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ヘキサンで始め、次いで８０％ヘキサン２０％酢酸エチルに続く段階的濃度勾配で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３．３１ｇ（２０．６６ｍｍｏｌ、８８％収率）を橙色油状物として得た：
質量スペクトル (m/e):  161(M+1).
【０３８３】
実施例５５９
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−イソプロピル−ベンゾニトリル
【化２６７】
2005533009.tif 000331
２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾニトリル１．４８２ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン１．４７ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物０．７８ｇ（１８．５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ２０ｍｌ溶液を７０℃まで３８時間加熱した。反応物を常温まで冷却した後、約２００ｍｌの氷水に注ぎ、１時間撹拌した。標記化合物が沈殿し、ろ過により集め、標記化合物２．２３６ｇ（７．４７ｍｍｏｌ、８１％収率）を橙色アモルファス固体として得た：
質量スペクトル (m/e):  300(M+1).
【０３８４】
実施例５６０
８−フルオロ−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２６８】
2005533009.tif 000332
実施例５３２の方法と同様の方法を用いることにより、２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−イソプロピル−ベンゾニトリル０．５５９ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）１．０６ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．４２２ｇ（１．３８ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色アモルファス固体として得た：
質量スペクトル (m/e):  270(M+1).
【０３８５】
実施例５６１
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ベンゾニトリル
【化２６９】
2005533009.tif 000333
４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン２．９ｇ（１８．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリル２．５ｇ（１８．５０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物２．４ｇ（５７．２０ｍｍｏｌ）をメチルスルフィド（ＤＭＳＯ）４０ｍｌ中にて混合した。得られた混合物を５５℃まで４０時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した後、約２５０ｍｌの氷水に注ぎ、１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、沈殿物を集めた。得られた固体を、移動相：９０％ヘキサン、５％酢酸エチルおよび５％ジクロロメタンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによりクロマトグラフし、固体を得た。標記化合物２．２６７ｇ（８．３６ｍｍｏｌ、４５％収率）を橙色アモルファス固体として得た。
質量スペクトル (m/e):  272(M+1).
【０３８６】
実施例５６２
８−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２７０】
2005533009.tif 000334
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ベンゾニトリル１．７４７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）のエタノール３５ｍｌ溶液を６０℃まで加熱し、塩化スズ（ＩＩ）６．０６ｇ（３１．９６ｍｍｏｌ）の５．０Ｎ塩酸３５ｍｌ溶液を加えた。得られた混合物を４０時間還流した。反応物を室温まで冷却し、冷蔵庫に１６時間置いた。生成物が溶液から沈殿し、これをろ過により集め、標記化合物１．３ｇ（４．６８ｍｍｏｌ、７３％収率）を黄緑色アモルファス固体として得た：
質量スペクトル (m/e):  241(M+1).
【０３８７】
実施例５６３
４−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【化２７１】
2005533009.tif 000335
１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン５．３４ｇ（３７．８３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル５．００ｇ（３７．８３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物３．１７ｇ（７５．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ７０．０ｍｌを混合した。混合物を５５℃にて１６時間撹拌した後、これを常温まで冷却した。混合物を氷の小片に注ぎ、１時間撹拌した。得られた黄色沈殿物を吸引ろ過により取り出した。沈殿物を減圧乾燥した後、エタノール中にて再結晶し、細かい琥珀色針状物５．１５ｇ（５４％）を得た：
mp 162-164℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 254.0 (M+1).
【０３８８】
実施例５６４
５−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【化２７２】
2005533009.tif 000336
１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン４．３４ｇ（３０．７９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチル−ベンゾニトリル４．０７ｇ（３０．７９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物２．５８ｇ（６１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ５０．０ｍｌを混合した。混合物を５５℃にて２２時間撹拌した後、これを常温まで冷却した。混合物を氷の小片に注ぎ、１時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により取り出した。沈殿物を減圧乾燥した後、これをジクロロメタン／ヘキサン（７５：２５）を用いたシリカゲル上で精製し、橙色固体４．４５ｇ（５７％）を得た：
mp 135-139℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 254.0 (M+1).
【０３８９】
実施例５６５
２−アミノ−５−メチル−ベンゾニトリル
【化２７３】
2005533009.tif 000337
２−ブロモ−４−メチル−フェニルアミン８．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ４．６２ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ３０．０ｍｌを混合した。混合物を還流温度にて７５分間撹拌した後、常温まで冷却した。混合物を氷の小片に注ぎ、１時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により取り出した。沈殿物を水酸化アンモニウムに溶解し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を集め、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（７５：２５）を用いたシリカゲル上で精製し、橙色固体３．３９ｇ（６０％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 133.1 (M+1).
【０３９０】
実施例５６６
２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２７４】
2005533009.tif 000338
５−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル４．０３ｇ（１５．９１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１０．７７ｇ（４７．７４ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸６５ｍｌおよびエタノール４０．０ｍｌを集めた。混合物を還流温度にて７時間撹拌した後、これを常温まで冷却し、冷蔵庫にて一晩放置した。得られた沈殿物を吸引ろ過により取り出した。沈殿物をエタノール１００．０ｍｌおよび５Ｎ塩酸２０．０ｍｌ中に置き、還流温度にて１９時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した後、冷蔵庫に放置した。得られた沈殿物を吸引ろ過し、これを真空オーブン中にて乾燥し、橙色固体２．５９ｇ（６３％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 224.0 (M+1).
【０３９１】
実施例５６７
３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２７５】
2005533009.tif 000339
４−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル２．４６ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物６．５７ｇ（２９．７１ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸４０ｍｌおよびエタノール４０．０ｍｌを混合した。混合物を還流温度にて８時間撹拌した後、常温まで冷却した。混合物を常温にて一晩放置した後、冷蔵庫に３時間放置した。得られた沈殿物を吸引ろ過により取り出し、減圧乾燥し、所望の化合物１．２４ｇ（４９％）を黄色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 224.0 (M+1).
【０３９２】
実施例５６８
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン琥珀酸塩
【化２７６】
2005533009.tif 000340
８−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩０．３９１ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．６８ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン８ｍＬ溶液を１９５℃まで１４時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した。酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、ブラインで２回、水で２回洗浄し、もう一度ブラインで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。７５％酢酸エチル２５％ジクロロメタンの予め調製した混合物１００％で始め、９０％の予め調製した混合物と１０％２Ｍアンモニア／メタノールに続く段階的濃度勾配で溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１０８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１５％収率）のフリー塩基を黄色アモルファス固体として得た。生成物を琥珀酸塩に、生成物をメタノールに溶解し、１当量のコハク酸を加えることにより変換し、混合物を固体のコハク酸がなくなるまで撹拌し、超音波にあてた後、溶媒を減圧留去し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (m/e):  433(M+1).
【０３９３】
実施例５６９
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンコハク酸塩
【化２７７】
2005533009.tif 000341
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン０．０７６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１１２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド０．０１１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ，３７％水溶液０．０２９ｇ）を加え、混合物を１時間常温にて撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。７０％ヘキサン３０％ジクロロメタンの予め調製した混合溶媒１００％で始め、９０％の混合溶媒と１０％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く段階的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０２８ｇ（０．０６ｍｍｏｌ，３６％収率）のフリー塩基を黄色泡状物として得た。前記のように、コハク酸塩に変換した：
質量スペクトル (m/e):  446(M+1).
【０３９４】
実施例５７０
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンコハク酸塩
【化２７８】
2005533009.tif 000342
８−フルオロ−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩０．３０８ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．６２９ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン８ｍＬ溶液を１９５℃まで１４時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、ブラインで２回、水で２回、およびブラインでもう一度洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。８０％酢酸エチル２０％ジクロロメタンの予め調製した混合溶媒１００％で始め、９５％の混合溶媒と５％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く段階的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１３２ｇ（０．２９ｍｍｏｌ，２８％収率）のフリー塩基を黄色アモルファス固体として得た。前記のように、コハク酸塩に変換した：
質量スペクトル (m/e):  461(M+1).
【０３９５】
実施例５７１
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンコハク酸塩
【化２７９】
2005533009.tif 000343
（Ｓ）−８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン０．０６６ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０９１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド０．００９ｇ（０．２９ｍｍｏｌ，３７％水溶液０．０２３ｇ）を加え、混合物を１時間常温にて撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。７０％ヘキサン３０％ジクロロメタンの予め調製した混合溶媒１００％で始め、９０％の混合溶媒と１０％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く段階的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０３２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ，４７％収率）のフリー塩基を黄色泡状物として得た。前記のように、コハク酸塩に変換した：
質量スペクトル (m/e):  475(M+1).
【０３９６】
実施例５７２
（Ｓ）−１１−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８０】
2005533009.tif 000344
２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン０．６６５ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．９６２ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）をトルエン４．０ｍｌおよびＤＭＳＯ１．０ｍｌ中にて混合し、１１０℃まで１８時間加熱した。常温まで冷却し、酢酸エチル７５ｍＬで希釈した。０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、溶媒を留去して粗生成物０．９９６ｇを得た。ジクロロメタン：２Ｎアンモニア／メタノール（１００：４）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２１６ｇを黄褐色固体として得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 443 (M+1).
【０３９７】
実施例５７３
（Ｓ）−１１−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン二塩酸塩
【化２８１】
2005533009.tif 000345
実施例４６１に記載の方法により、（Ｓ）−１１−{３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−イソプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン０．３５１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物０．１７６ｇを橙色固体として得た：
mp 227℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 457 (M+1); 元素分析C29H35Cl2FN4(0.2H2O)として計算値: C, 65.33; H, 6.69; N, 10.51; 実測値: C, 65.22; H, 6.70; N, 10.39.
【０３９８】
実施例５７４
３−メチル−１１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８２】
2005533009.tif 000346
３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩６３６．４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン４４４．２ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８５６．５ｍｇ（８．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ２．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃にて加熱した。４８時間後、５Ｎ塩酸を１滴加えた。７２時間後、混合物を常温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。橙色層をＤＩ  Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物３６２．９ｍｇ（４２％）を得た：
mp 84℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 307.1 (M+1).
【０３９９】
実施例５７５
３−メチル−１１−［（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８３】
2005533009.tif 000347
３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩４００．０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン８７９．１ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９９．０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．７ｍｌおよびトルエン２．８ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃にて加熱した。６５時間後、混合物を常温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用いたシリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物５１８．７ｍｇ（８５％）を得た：
mp 64-80℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 397.2 (M+1).
【０４００】
実施例５７６
３−メチル−１１−［４−メチル−（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８４】
2005533009.tif 000348
３−メチル−１１−［（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン３７５．０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド８４．４μＬ（１．０４ｍｍｏｌ，水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３００．６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機部分を取り出し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、標記化合物３２９．５ｍｇ（８５％）を黄褐色泡状物として得た：
mp 65℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 411.3 (M+1).
【０４０１】
実施例５７７
１１−{（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８５】
2005533009.tif 000349
３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩４００．０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン６４１．５ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９９．０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．７ｍｌおよびトルエン２．８ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃にて加熱した。６４時間後、混合物を常温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物４２３．２ｍｇ（６６％）を得た：
mp 81℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 415.2 (M+1).
【０４０２】
実施例５７８
１１−{（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８６】
2005533009.tif 000350
１１−{（Ｓ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン３８５．５ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド８３．０μＬ（１．０２ｍｍｏｌ，水中３７％）および１，２−ジクロロエタン３０．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９５．６ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機部分を取り出し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、標記化合物３６６．２ｍｇ（９２％）を黄色泡状物として得た：
mp 63℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 429.3 (M+1).
【０４０３】
実施例５７９
２−メチル−１１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８７】
2005533009.tif 000351
２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩６００．０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン１．３９ｇ（１３．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９８．６ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃まで加熱した。４８時間後、こｎ合物を常温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物５５０．５ｍｇ（７８％）を得た：
mp 170-177℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 307.2 (M+1).
【０４０４】
実施例５８０
２−メチル−１１−［（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８８】
2005533009.tif 000352
２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩６００．０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン８７９．１ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９８．６ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃まで加熱した。６７時間後、混合物を常温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物６４６．３ｍｇ（７１％）を得た：
mp 67℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 397.3 (M+1).
【０４０５】
実施例５８１
２−メチル−１１−［４−メチル−（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２８９】
2005533009.tif 000353
２−メチル−１１−［（Ｓ）−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン３００．０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド６７．５μＬ（０．８３ｍｍｏｌ，水中３７％）および１，２−ジクロロエタン２５．０ｍｌを混合した。混合物を常温にて５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２４０．５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機部分を取り出し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減量し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、標記化合物２７９．７ｍｇ（９０％）を黄色泡状物として得た：
mp 65℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 411.2 (M+1).
【０４０６】
実施例５８２
１１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２９０】
2005533009.tif 000354
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩６００．０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン１．４７ｇ（１４．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３１５．６ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．０ｍｌおよびトルエン４．０ｍｌを混合した。混合物を撹拌し、１１０℃にて加熱した。２１時間後、混合物を常温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、有機層を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を用い、シリカゲル上にて精製し、黄褐色泡状物３１９．７ｍｇ（４５％）を得た：
mp 173-179℃, dec; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 293.1 (M+1).
【０４０７】
実施例５８３
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル
アントラニロニトリル２．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１．２ｇ（油中６０％，３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５０ｍＬを混合し、常温にて３０分間撹拌した。１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン７．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、常温にて３日間撹拌した。反応混合物を氷冷濃塩酸２００ｍＬに注ぎ、得られた固体をろ過した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、熱酢酸エチルで再結晶し、標記化合物１．６２ｇ（３０％）を橙色針状物として得た：
1H NMR (CDCl3) δ7.17 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.54 (bs, 1H).
【０４０８】
実施例５８４
８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化２９１】
2005533009.tif 000355
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル１．２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬ中にて塩化第一スズ二水和物２．９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の１２Ｎ塩酸１３ｍＬ溶液と混合した。２時間撹拌し、還流し、常温まで冷却し、濃縮した。水２００ｍＬを加え、ろ過し、乾燥し、標記化合物８９０ｍｇ（７２％）を黄色固体として得た：
1H NMR (DMSO-d6) δ6.84-6.69 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H); MS (APCI) m/z (相対強度) 244.3 (100).
【０４０９】
実施例５８５
１１−（３−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化２９２】
2005533009.tif 000356
３−（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン８００ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩４２４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、トルエン８ｍＬ、ジメチルスルホキシド２ｍＬを混合し、３日間還流した。濃縮し、水５０ｍＬに注ぎ、得られた固体をろ過し、ジクロロメタン２００ｍＬに再溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン次いでメタノール３〜１０％の濃度勾配）により精製し、標記化合物３１６ｍｇ（５３％）を黄色泡状物として得た：
mp 79-92℃; 1H NMR (CDCl3): δ2.59 (dd, 1H), 2.90-2.66 (m, 3H), 3.09-2.94 (m, 3H), 3.85 (bm, 1H), 4.03 (bm, 1H), 4.88 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.35-7.19 (m, 7H); MS (APCI) m/z (相対強度) 403.4 (100).
【０４１０】
実施例５８５と同様の方法により、８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩を用い、次の化合物を調製し、（Ｓ）異性体として単離した。
【化２９３】
2005533009.tif 000357
【表６３】
2005533009.tif 000358
【０４１１】
実施例９０と同様の方法により、８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｅ）（１，４）ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩を用い、次の化合物を調製し、（Ｓ）異性体として単離した。
【化２９４】
2005533009.tif 000359
【表６４】
2005533009.tif 000360
【０４１２】
実施例５８９
５−アミノ−４−カルボキサミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化２９５】
2005533009.tif 000361
塩化４−トルエンスルホニル４８１．３ｇ（２．５２ｍｏｌ）を熱エタノール２９００ｍｌに溶解し、得られた透明溶液を常温まで冷却した。アジ化ナトリウム１９８．３１ｇ（３．０５ｍｏｌ）を水３６０ｍｌに溶解し、二つの溶液を撹拌しながら混合した。混合物を１時間半室温にて放置し、水７２５０ｍｌを注ぎ、得られた二相混合物を分離し、透明油状物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、所望のアジ化４−トルエンスルホニル（重量＝４７０．５７ｇ）を得た。
【０４１３】
ナトリウムメトキシド／メタノール（重量で２５％；４７０ｍｌ）を反応容器（Chem Reactor）に加え、さらにメタノール４７０ｍｌを加えた。マロンアミジン（malonamidine）塩酸塩３００ｇ（２．１８ｍｏｌ）を得られた溶液に撹拌しながら加えた。形成した白色スラリーを３０分間窒素雰囲気下、撹拌し、０〜５０℃まで氷水浴を用いて冷却した。この温度にてエタノール３６００ｍｌを加え、混合物を１時間１０℃にて撹拌した。混合物をろ過し、塩化ナトリウムを除去し、残存物をさらにエタノール１０００ｍｌで洗浄した。得られたアミジン溶液を反応容器中に戻し、５℃まで冷却した。アジ化４−トルエンスルホニル４７０．５７ｇのエタノール３８０ｍｌ溶液を、３０分かけて滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ろ過し、エタノールで洗浄し、白色固体を得、６０℃、真空オーブン中にて乾燥し、５−アミノ−４−カルボキサミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール＝２４５．６ｇ（８８．６％収率）を得た。
【０４１４】
実施例５９０
５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２９６】
2005533009.tif 000362
５−アミノ−４−カルボキサミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール１２７ｇ（１．０ｍｏｌ）および２−ブロモプロパン１６０ｇ（１．３ｍｏｌ）をトルエン１５００ｍｌ中にて混合し、７０℃にて１８時間５０％水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌおよび炭酸カリウム２７６ｇ（２．０ｍｏｌ）の存在下、Adogen464（２５ｇ）を相間移動触媒として用い、撹拌した。水を加えて冷却した後、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得、ジエチルエーテルで粉末化した。白色固体をろ過により集め、室温にて減圧乾燥し、５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド９４．６８ｇ（５６％収率）を得た。アルキル化は、用いるハロゲン化アルキルにより大きく変化し、環外ＮＨ２位を含む他の位置でも起こる。通常、２−置換された生成物が主な異性体であり、容易に結晶化する。クロマトグラフィーはときどき必要である。
1HNMR/c: 1.44ppm (m, 6H), 4.55ppm (m, 1H), 5.5ppm (m, 2H), 7.18ppm (bs, 1H), 7.35ppm (bs, 1H).
【０４１５】
実施例５９１
５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル
【化２９７】
2005533009.tif 000363
オキシ塩化リン９９ｍｌ（１．０６ｍｏｌ）を５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−４−カルボキサミド９４．６８ｇ（０．５６ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２７５ｍｌ溶液にゆっくりと撹拌しながら加えた。反応混合物を３時間撹拌し、氷を加え、全反応物を均一になるまで撹拌し、アンモニアを用いてｐＨ５．５に合わせた。有機物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を集め、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残渣を、２Ｎ塩酸８２５ｍｌに溶解し、１時間加熱還流した。溶液を氷水浴中にて冷却し、ろ過し、黄／白色固体を得た。水相をジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出し、有機相を集め、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙色固体を得た。固体を集め、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュシリカパッド５００ｇに通し、５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル４４．２ｇ（５２％収率）の白色固体を得た：
1HNMR/c: 1.51ppm (d, 6H), 4.27ppm (bs, 2H), 4.62ppm (m, 1H).
【０４１６】
実施例５９２
２−イソプロピル−５−（２−ニトロアニリノ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル
【化２９８】
2005533009.tif 000364
５−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル４４．２ｇ（０．２９２ｍｏｌ）および２−フルオロニトロベンゼン４１．２５ｇ（０．２９２ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５９０ｍｌ中にて混合し、水酸化リチウム一水和物２４．５６ｇ（０．５８４ｍｏｌ）の存在下、１８時間５５℃にて撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌し、ろ過し、フィルターパッドを水でよく洗浄し、黄色結晶固体を得、２−イソプロピル−５−（２−ニトロアニリノ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル７３．７ｇ（９３％収率）を得た：
1HNMR/c: 1.6ppm (d, 6H), 4.8ppm (m, 1H), 7.05ppm (tr, 1H), 7.64ppm (tr, 1H), 8.2ppm (dd, 1H), 8.28ppm (dd, 1H), 10.25ppm (s, 1H).
【０４１７】
実施例５９３
２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］［１，５］ベンズアゼピン−１０−アミン塩酸塩
【化２９９】
2005533009.tif 000365
２−イソプロピル−５−（２−ニトロアニリノ）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニトリル５１．５ｇ（０．１８７ｍｏｌ）をエタノール７００ｍｌ中にて混合し、６０℃まで昇温した。５Ｎ塩酸７００ｍｌ中の塩化第一スズ二水和物１３０ｇ（０．５６１ｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を還流下、４時間加熱した。反応混合物を一晩冷蔵庫に入れ、生成物を黄色結晶として得、ろ過により集め、エタノールで洗浄した。５０℃にて減圧乾燥し、２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン−１０−アミン塩酸塩５２．１ｇ（１００％収率）を得た。
【０４１８】
実施例５９４
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１，２，３，４，９−ペンタアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩半水化物
２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−１，２，３，４，９−ペンタアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イルアミン０．８６３ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェネチル−ピペラジン０．６７８ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ６．０ｍＬ中にて混合し、２００℃にて３時間加熱した。常温まで冷却し、水７５ｍＬで希釈した。酢酸エチルで抽出し、粗生成物１．５９ｇを得た。ジクロロメタン：メタノール（１００：７．５）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物をフリー塩基として得た。二塩酸塩を酢酸エチル中に黄色固体として沈殿させた：
mp 210℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 416 (M+1); 元素分析C24H31Cl2N7(0.5 H2O)として計算値: C, 57.95; H, 6.48; N, 19.71; 実測値: C, 58.01; H, 6.22; N, 19.70.  
【０４１９】
実施例５９５
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（４−メチル−３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１，２，３，４，９−ペンタアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン二塩酸塩半水化物
（Ｓ）−２−イソプロピル−１０−（３−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１，２，３，４，９−ペンタアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン０．５９ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド溶液０．１３ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２５ｍＬ中にて混合した。１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４５１ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。ジクロロメタン：メタノール（１００：２．５）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物をフリー塩基として得た。二塩酸塩を酢酸エチル中にて黄色固体として沈殿させた：
m.p. 200℃; 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 430 (M+1); 元素分析C25H33Cl2N7(0.5 H2O)として計算値: C, 58.71; H, 6.70; N, 19.17; 実測値: C, 58.77; H, 6.60; N, 19.05.
【０４２０】
実施例５９６
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−１−フェニル−エタノール
【化３００】
2005533009.tif 000366
フェニルリチウム１１．３ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ，シクロヘキサン−エーテル中１．８Ｍ）を（Ｓ）−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）アセトアルデヒド４．２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬの−７８℃溶液に滴加した。３０分間−７８℃にて撹拌し、常温にて４時間撹拌した。氷、ブラインを加え、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜４％）を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３．９８ｇ（７６％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 387 (M+1). HR-MS C26H31N2Oとして計算値: 387.2436. 実測値 387.2442. 
【０４２１】
実施例５９７
（Ｓ）−１−フェニル−２−ピペラジン−２−イル−エタノール
【化３０１】
2005533009.tif 000367
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−１−フェニル−エタノール３．８９ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム３．８ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム１．６ｇ（炭素上２０重量％）およびエタノール２５ｍＬを加えた。加熱還流した。６．５時間後、冷却し、常温にて１８時間撹拌した。水酸化パラジウムをろ過し、ろ液を濃縮した。２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１０％）、次いで７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１０％）を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物８６０ｍｇ（４１％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 207 (M+1).
【０４２２】
実施例５９８および実施例５９９
（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０２】
2005533009.tif 000368
（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０３】
2005533009.tif 000369
トリフルオロメタンスルホン酸メチル１７４μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）を２−メチル−４，９−ジヒドロ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン３１５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬの０℃スラリーに加えた。０℃にて撹拌した後、常温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、橙色粉状物を得た。（Ｓ）−１−フェニル−２−ピペラジン−２−イル−エタノール２６４ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン５ｍＬを加えた。１１０℃まで５．５時間加熱し、常温にて１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール−ジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカラムに適用した。カラムをメタノール−ジクロロメタンで洗浄し、不純物を除去した後、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１０％）で溶出した。濃縮し、２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜３％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール３９ｍｇおよび（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール１３０ｍｇを得た。
（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 419 (M+1). HR-MS C24H27N4OSとして計算値: 419.1906. 実測値 419.1919. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.55 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.87-6.73 (m, 3H), 6.67 (br d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.82-2.60 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H).
（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 419 (M+1). HR-MS C24H27N4OSとして計算値: 419.1906. 実測値 419.1909. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.56 (s, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.67 (br d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 3.88 (br d, 1H), 3.80 (br d, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 2H).
【０４２３】
実施例６００
（Ｓ，Ｓ）−２−［１−メチル−４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０４】
2005533009.tif 000370
ホルムアルデヒド３３μＬ（０．４２ｍｍｏｌ，水中３７％）を（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール１６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、２時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜５％）を溶離液として用い、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７０ｍｇ（４２％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 433 (M+1), 431 (M-1). HR-MS C25H29N4OSとして計算値: 433.2062. 実測値 433.2061.  1H NMR (DMSO-d6): δ7.60 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 5H), 6.88-6.75 (m, 3H), 6.68 (br d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.34 (br d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.85 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H) 2.08-1.98 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H).
【０４２４】
実施例６０１および実施例６０２
（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０５】
2005533009.tif 000371
（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０６】
2005533009.tif 000372
トリフルオロメタンスルホン酸メチル８０６μＬ（７．１３ｍｍｏｌ）を２−イソプロピル−４，９−ジヒドロ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−チオン１．３１ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍＬの０℃スラリーに加えた。１８時間撹拌し、反応物を段階的に常温まで昇温させた。反応物を濃縮し、橙色粉状物を得た。（Ｓ）−１−フェニル−２−ピペラジン−２−イル−エタノール９８０ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン１１ｍＬを加えた。１１５℃まで５時間加熱した。濃縮し、２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（０％〜１０％）、次いで７Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２０％）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５２０ｍｇを得た。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（２．５％〜４．５％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより二つに分けて再び精製し、（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール２８ｍｇおよび（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール１５５ｍｇを両方のラジアル精製を集めた後に得た。
（Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). HR-MS C25H30N5OSとして計算値: 448.2171. 実測値 448.2181. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.78 (s, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 6.89-6.73 (m, 3H), 6.67 (br d, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.05 (quintet, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 448 (M+1), 446 (M-1). HR-MS C25H30N5OSとして計算値: 448.2171. 実測値 448.2156. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.80 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 6.90-6.74 (m, 3H), 6.68 (br d, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.19-3.89 (m, 2H), 3.08 (quintet, 1H), 2.90-2.50 (m, 5H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.23 (d, 6H). 
【０４２５】
実施例６０３
（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）−１−メチル−ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール
【化３０７】
2005533009.tif 000373
ホルムアルデヒド２３μＬ（０．２９ｍｍｏｌ，水中３７％）を（Ｓ，Ｓ）−２−［４−（２−イソプロピル−４Ｈ−３−チア−１，４，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−イル）ピペラジン−２−イル］−１−フェニル−エタノール１１７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン５ｍＬ溶液に加えた。１５分間常温にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、２時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２ｍｍプレートおよび２Ｎアンモニア／メタノール−ジクロロメタン（１％〜４％）を溶離液として用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物６８ｍｇ（５６％）を得た：
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 462 (M+1), 460 (M-1). HR-MS C26H32N5OSとして計算値: 462.2328. 実測値 462.2322.  1H NMR (DMSO-d6): δ7.82 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.91-6.76 (m, 3H), 6.69 (br d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.14-3.77 (m, 2H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 2H) 1.70-1.54 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).
【０４２６】
実施例６０４
２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化３０８】
2005533009.tif 000374
炭酸セシウム１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）を２−ニトロ−アニリン２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル３７８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ１０ｍＬ溶液に室温にて加えた後、得られた暗色赤色溶液を室温にて１６時間、および５０℃にて２時間撹拌した。冷却し、氷および濃塩酸（５０ｍＬ，ｖ／ｖ）の混合物に注いだ。水相をジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物を黄色固体４８０ｍｇ（８０％）として得た：
mp 160-161℃; 1H NMR (CDCl3) δ7.14 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9.63 (bs, 1H). MS (ESI/neg) m/z (相対強度) 306.1 (100).
【０４２７】
実施例６０５
２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化３０９】
2005533009.tif 000375
塩化スズ（ＩＩ）５６７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の１２Ｎ塩酸１．８ｍＬ溶液を２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル３０７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に加えた。２４時間還流した後、減圧濃縮し、水を加え、ろ過した。得られた固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物を黄色固体２８２ｍｇ（９０％）として得た：
mp 334-336℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ7.05-7.19 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.40 (s, 1H). MS (ESI/neg) m/z (相対強度) 276.1 (100).
【０４２８】
実施例６０６
１１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化３１０】
2005533009.tif 000376
実施例５９と同様の方法により、２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩６００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン９６０ｍｇ（９．６ｍｍｏｌ）により、標記化合物を黄色固体５５５ｍｇ（８１％）として得た：
mp 68-72℃; 1H NMR (CDCl3) δ2.36 (s, 3H), 2.53 (bs, 4H), 3.42 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.92 (dt, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ-328.38; MS (ESI/neg) m/z (相対強度) 359.2 (100).
【０４２９】
実施例６０７
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化３１１】
2005533009.tif 000377
４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン５．０ｇ（３２．０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル６．０７ｇ（３２．０３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物４．０３ｇ（９６．０８ｍｍｏｌ）をメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６０ｍｌ中にて混合した。得られた混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した後、約４００ｍｌの氷水に注ぎ、１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、沈殿物を集めた。標記化合物９．９９５ｇ（３０．７３ｍｍｏｌ，９６％収率）を橙色アモルファス固体として得た。生成物をさらに精製せずに用いた：
質量スペクトル (m/e): 326(M+1).
【０４３０】
実施例６０８
８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
【化３１２】
2005533009.tif 000378
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル９．９９５ｇ（３０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール１７０ｍｌ溶液を６０℃まで加熱した。塩化スズ（ＩＩ）２９．１ｇ（１５３．６７ｍｍｏｌ）の５．０Ｎ塩酸１７０ｍｌ溶液に加え、加熱還流した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、冷蔵庫に２４時間置いた。生成物が溶液から沈殿し、ろ過によりこれを集めた。標記化合物２．２５３ｇ（６．７９ｍｍｏｌ，２２％収率）を黄色アモルファス固体として得た：
質量スペクトル (m/e): 296(M+1).
【０４３１】
実施例６０９
８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンコハク酸塩
【化３１３】
2005533009.tif 000379
８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０８６ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン４ｍＬ溶液を６０℃まで３０分間加熱した。２−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン０．３９８ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９５℃まで１４時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和塩化ナトリウムで２回、次いで水で２回洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。１００％ジクロロメタンで始め、８５％ジクロロメタン１５％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く直線的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１０７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ，３６％収率）のフリー塩基を黄色アモルファス固体として得た。生成物をメタノールに溶解し、１当量のコハク酸を加えることにより、生成物をコハク酸塩に変換し、固体のコハク酸が残存しなくなるまで混合物を撹拌し、超音波を当てた後、溶媒を減圧留去し、標記化合物を得た：
質量スペクトル (m/e): 499(M+1);
精密質量スペクトル: 計算値 499.2121; 実測値 499.2136.
【０４３２】
実施例６１０
８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化３１４】
2005533009.tif 000380
実施例６０９で得られたフリー塩基０．０７８ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０６６ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド０．００５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ，３７％水溶液０．０１３ｇ）を加え、混合物を２時間常温にて撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。８０％ジクロロメタン２０％ヘキサンの予め調製した混合溶媒１００％で始め、混合溶媒８５％と１５％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く直線的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物のフリー塩基０．０６２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ，７７％収率）を黄色アモルファス固体として得た。次いで前記のように、コハク酸塩に変換した：
質量スペクトル (m/e): 513(M+1); 精密質量スペクトル: 計算値 513.2278; 実測値 513.2284.
【０４３３】
実施例６１１
８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化３１５】
2005533009.tif 000381
８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０８６ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を含む１−メチル−２−ピロリジノン４ｍＬ溶液を６０℃まで加熱した。３０分後、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］ピペラジン０．３８ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１９５℃まで１６時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、次いで水で２回洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。１００％ジクロロメタンで始め、８５％ジクロロメタン１５％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く直線的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物のフリー塩基０．０８３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ，２８％収率）を黄色アモルファス固体として得た：
質量スペクトル (m/e): 487(M+1).
【０４３４】
実施例６１２
８−フルオロ−１１−{３−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル}−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化３１６】
2005533009.tif 000382
実施例６１１で得られた生成物０．０８３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０７２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド０．００５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ，３７％水溶液０．０１４ｇ）を加え、混合物を２時間常温にて撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。１００％ジクロロメタンで始め、８５％ジクロロメタン１５％の２Ｍアンモニア／メタノールに続く直線的濃度勾配法で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物のフリー塩基０．０３２ｇ（０．０６ｍｍｏｌ，３７％収率）を黄色アモルファス固体として得た。次いで前記のように、コハク酸塩に変換した：
質量スペクトル (m/e): 501(M+1); 精密質量スペクトル  計算値 501.2078; 実測値 501.2093.
【０４３５】
受容体結合アッセイ
セロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ２結合アッセイプロトコル
用いるアッセイ緩衝液は、ドーパミンＤ２受容体結合アッセイについて、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡである。用いる放射性リガンドは、New England Nuclear Cat # NEX284-2200 Ci/mmoleからの［１２５Ｉ］ヨードスピペロンである。用いる細胞膜は、Ｄ２受容体について、Receptor Biology（現在NENが所有）, Cat # RBHD2CMからである。
【０４３６】
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック（stock）として得る。これらは、ＤＭＳＯ１８０μＬをストック２０μＬに、９６ウェルプレート中マルチドロップを用いて加えることにより、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭまで希釈する。次いで１ｍＭストックは、１２５μＭ〜１．２５ｎＭまで半対数（half log）増分により１１点の濃度範囲となるように、１０％ＤＭＳＯを希釈剤として用いて希釈する。これは、ＴＥＣＡＮロボットを用いて行う。この段階における最終ＤＭＳＯは、１０〜２１．２５％ＤＭＳＯである。
【０４３７】
放射性リガンドはアッセイ緩衝液中にて希釈し、Ｄ２アッセイのために０．１ｎＭとする。それぞれの細胞膜の瓶はアッセイ緩衝液中９２ｍＬまで希釈する。最終アッセイ容積は、希釈された細胞膜２１０μｌ、全結合のための化合物または１０％ＤＭＳＯ２０μｌ、および希釈された放射性リガンド２０μｌからなる２５０μＬである。化合物は薬剤希釈プレートからcorning製９６ウェルアッセイプレートに、９６ウェルマルチメック（Multimek）ピペッターを用いて移し替える。放射性リガンドおよび細胞膜を、アッセイプレートに、マルチドロップピペッターを用いて加える。非特異的結合は、最終濃度５μＭのハロペリドールを含むウェル中にて決定する。半対数における最終薬剤濃度範囲は、１０μＭから０．１ｎＭである。本アッセイにおける最終ＤＭＳＯは１〜１．７％である。
【０４３８】
薬剤、細胞膜およびリガンドの添加後、プレートを、２時間室温にてインキュベートする。この間に、９６ウェルミリポア（Millipore）フィルタープレート（MAFBNOB50）を、少なくとも３０分間、０．５％ポリエチレンイミン２００μＬ／ウェルで十分湿らせる。
【０４３９】
０．５％ＰＥＩはフィルタープレートウェルから、TiterTek MAPアスピレーターを用いて取り出し、インキュベーション混合物２００μＬはインキュベーションプレートからフィルタープレートに混合した後に移し替える。この移し替えは、９６チップ（tip）マルチメックピペッターを用いて行う。フィルタープレートへの移し替えの後、フィルタープレートを抽出し、MAPアスピレーター上にて冷緩衝液２２０μＬ／ウェルで２回洗浄する。はがした底はフィルタープレートから除去し、microscint20シンチレーション流動体６０μＬ／ウェルを、ウェルごとにマルチドロップを用いて加える。プレートは適切なホルダー中に置き、室温にて３時間放置し、Wallac MicrobetaカウンターまたはPackard Topcount上のいずれかにおける３Ｈについてカウントする。
【０４４０】
アカゲザル５−ＨＴ２Ａ受容体への［１２５Ｉ］ＤＯＩ  ＳＰＡ結合プロトコル
インキュベーションは９６ウェルアッセイプレート中、全容積２００μｌにて行う。［１２５Ｉ］ＤＯＩ（ＮＥＮ，２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，最終濃度＝０．０７５ｎＭ）５０μＬを、水（±ＤＭＳＯおよび／または氷酢酸）に溶解した試験化合物５０μＬに加える。次いで小麦胚凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビーズ５０μＬ（Amersham Life Sciences）を、１ｍｇ／ウェルにて、アッセイ緩衝液（６７ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．６７ｍＭ ＥＤＴＡ）中にて加える。アカゲザル５−ＨＴ２Ａ受容体を発現する細胞からの細胞膜ホモジェネート約９０万細胞／ウェルを最後に加える。プレートはシーリングテープ（FasCal）で覆い、室温にて２時間インキュベートする。次いでプレートは約２００ｘｇにて、１０分間室温にて遠心分離する。次いで、細胞膜と結合、すなわちＷＧＡ  ＳＰＡビーズに隣接した１２５Ｉ−ＤＯＩの量を、Wallac MicroBeta Triluxシンチレーションカウンター（Wallac, Inc.）を用いて決定する。
【０４４１】
医薬製剤
カプセル剤
pulvule製剤は、活性成分をシリコンデンプンと混合し、これを硬ゼラチンカプセルに詰めることにより調製する。
カプセル剤３００ｍｇあたり  
式（Ｉ）の化合物                                    ５．０ｍｇ
シリコン                                            ２．９ｍｇ
流動性デンプン                                  ２９２．１ｍｇ  
【０４４２】
錠剤
錠剤の製剤化は、活性成分を適切な希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および結合剤とともに粒状化し、圧縮することにより行う。
錠剤３００ｍｇあたり  
式（Ｉ）の化合物                                  １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ７５．０ｍｇ
ポビドン（Povidone）                              １５．０ｍｇ
直接圧縮可能なデンプン                          １９９．１ｍｇ  
【０４４３】
注入剤
活性成分の水性注入剤は、凍結乾燥プラグとして、適切な、無菌希釈剤中における再構成のために使用前に（全容積が１０ｍｌとなるように）調製する。

式（Ｉ）の化合物                                  ２０．０ｍｇ
マンニトール                                      ２０．０ｍｇ
ｐＨ５〜５．５に調節した規定（Ｎ）塩酸
および／または規定（Ｎ）水酸化ナトリウム                        
【０４４４】
制御放出注入剤
筋肉内注射のための制御放出注入剤は、微粉末化された活性成分の無菌懸濁液から疎水性ビヒクル中にて形成される。

式（Ｉ）の化合物                                  ６５．０ｍｇ
ステアリン酸アルミニウム                            ０．０４ｍｇ
ゴマ油                                                ２ｍｌ    
【国際調査報告】
2005533009.tif 000422
2005533009.tif 000423
2005533009.tif 000424
2005533009.tif 000425
2005533009.tif 000426