(57)【要約】一般式１の化合物（式中、Ｇ１は、ＮＲ６Ｒ７であるか、または一般式３の基であり、Ｇ２は、ＮＲ２４Ｒ２５であるか、または縮合多環式の基である）は、新規である。これらは、選択的で強力なオキシトシンアゴニストである。こうした化合物の医薬組成物は、とりわけ、勃起機能不全の治療に有用である。
2005500317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１：
【化１】
2005500317.tif 000070
（式中、
Ｇ１は、下記一般式２の基および下記一般式３の基：
【化２】
2005500317.tif 000071
から選択され；
Ｇ２は、下記一般式４の基、下記一般式５の基、下記一般式６の基、下記一般式７の基、下記一般式８の基および下記一般式９の基：
【化３】
2005500317.tif 000072
2005500317.tif 000073
から選択され；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２７、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
Ａ４およびＡ５は、ＣＨおよびＮから各々選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６およびＳから選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６およびＳから選択され；
Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘ２は、ＮＲ１６、ＣＨ−ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＨ−ＣＨ２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ＋Ｒ１９Ｒ２０、ＣＨ−Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３およびＣＨ−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから各々選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジルおよびＦから各々選択されるか、またはＲ４とＲ５が一緒に、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ａＳ−となっており；
Ｒ６は、下記一般式１０の基、下記一般式１１の基、下記一般式１２の基、下記一般式１３の基、下記一般式１４の基、下記一般式１５の基、下記一般式１６の基、下記一般式１７の基、下記一般式１８の基、下記一般式１９の基、下記一般式２０の基、下記一般式２１の基、下記一般式２２の基、下記一般式２３の基、下記一般式２４の基および下記一般式２５の基
【化４】
2005500317.tif 000074
2005500317.tif 000075
から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、およびＲ６に関して上で定義したいずれかの基から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈおよびアルキルから独立に選択されるか、またはＲ８とＲ９が一緒に、−（ＣＨ２）ｇ−となっていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、すべてアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒に、もしくはＲ１４とＲ１５が一緒に、−（ＣＨ２）ｇ−となっていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択されるか、またはＲ１７とＲ１８が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−となっていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、すべてアルキルであるか、またはＲ１９とＲ２０が一緒に、もしくはＲ２１とＲ２２が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−となっていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒから独立に選択され；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ２７は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ａｒは、チエニルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され；
ａは、２または３であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１または２であり；ｆは、１、２または３であり；ｇは、４、５または６であり；ｈは、１、２または３であり；ｉは、１、２、３または４であり；ｊは、４、５または６であり；ｋは、１、２または３であり；ｌは、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；ならびにｎは、２、３または４であるが；
但し、
Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６またはＳでないこと；
Ａ７およびＡ１１が、両方同時にはＮでないこと；
Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮではないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ａ８は、Ｎであり、Ａ９は、ＣＨであり、ならびにＡ７およびＡ１１は、両方ともＣであること；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６もしくはＳであるか、またはＡ７およびＡ１１のうちの一方は、Ｎであること；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
Ａ１２およびＡ１３が、両方同時にはＮでないこと；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３もしくはＳであるか、またはＡ１２およびＡ１３のうちの一つが、Ｎであること
を条件とする）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つがＨであり、一つがＨでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つが、アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、その他が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｏ−アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｏ−メチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、両方ともＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、両方ともＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、ＮＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ１が、一般式２の基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ１が、一般式３の基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ２が、一般式４の基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ２が、一般式５、６、７、８または９の基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ２が、一般式５の基であり、Ａ１が、ＣＨ２であり、Ａ２が、ＮＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ２が、一般式５の基であり、Ａ１が、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ２が、一般式５、６または９の基であり、Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ２が、一般式５、６または９の基であり、Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＯ−メチルであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｙが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＯ−メチルであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｇ１が、下記：
【化５】
2005500317.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＯ−メチルであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｇ２が、下記：
【化６】
2005500317.tif 000077
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＯ−メチルであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｘ１が、ＮＨであり、Ｇ１が、下記：
【化７】
2005500317.tif 000078
であり、Ｇ２が、下記：
【化８】
2005500317.tif 000079
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
ヨウ化４，４−ジメチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニウム、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド、および
１−（（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
活性薬剤として請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
男性勃起機能不全の治療用である、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物の製造の際の成分としてである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記医薬組成物を男性勃起機能不全の治療の際に用いることができる、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
そうした治療が必要な人に、有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、男性または女性性障害の治療法。
【請求項３０】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の一つ以上の光学異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の非ペプチドオキシトシンアゴニストおよびそうした化合物を含む医薬組成物に関する。本組成物は、勃起機能不全などの一定の生理障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経下垂体ホルモン
神経下垂体ホルモンオキシトシン（ＯＴ）およびバソプレシン（ＶＰ）は、脳下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。オキシトシンの構造を下に示す。
【０００３】
【化１】
2005500317.tif 000003
【０００４】
バソプレシンは、イソロイシンの代わりに３位にフェニルアラニンを有し、ロイシンの代わりに８位にアルギニンを有する点がオキシトシンとは異なる。両方のホルモンは、より大きな前駆体、ニューロフィシンとしてインビボで合成され、翻訳後処理を受けて成熟ペプチドを放出する。ＯＴおよびＶＰは、ヘプタヘリカル受容体のファミリーによって作用する。これまでに充分特性付けされているＯＴ受容体は１つしかないが、ＶＰ受容体は、３つ知られている。これらは、Ｖ１ａ受容体、Ｖ１ｂ受容体およびＶ２受容体と呼ばれている。
【０００５】
ＯＴについて確認することができる第一のターゲット器官は、分娩の開始および進行に関係する子宮、ならびに母乳圧出の調節に関係する乳腺である。他の器官もＯＴ受容体を発現し、ＯＴが、まだ充分に詳述されていない一定範囲の生理学的規則を有することは、明らかである。詳細には、ＣＮＳにおいて作用するＯＴが、男性の勃起応答および女性の性的刺激の調節に関係することが示唆されている。例えば、ＯＴは、雄のラットに脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与された時、勃起誘発性である。静脈内投与された時も勃起誘発活性を有するが、必要な用量が、二桁程まで多くなる。これは、中枢性作用様式と合致する。
【０００６】
バソプレッシンは、血管に対して作用し（この場合、強い血管収縮薬である）、また、腎臓に対して作用する（この場合、抗利尿作用を導く水の再取り込みを促進する）。
【０００７】
オキシトシンアゴニストおよびアンタゴニスト
ＯＴの多数のペプチド類似体が、文献で知られている。これらは、アゴニストとアンタゴニストの両方を含む。ＯＴおよびそのアゴニストは、例えば、分娩を促進するため、および分娩後出血を制御する子宮筋緊張を増すために用いられており、アンタゴニストの一つ、アトシバンは、早期分娩の治療剤として最近登録された。しかし、これらの化合物のペプチド的性質から、経口投薬後にバイオアベイラブルである可能性が低く、ＣＮＳを越えて入り込む可能性も低いということになる。経口投与することができ、ＯＴの中枢性作用を活用することができる薬物を得るために、次第に非ペプチドに注目が向いてきた。結果として、初期開発段階の非ペプチドＯＴアンタゴニストを記載している多数の出版物がある。しかし、これまでのところ、非ペプチドＯＴアゴニストの報告はない。これは、予想外である。受容体アンタゴニストを発見することの方がアゴニストを発見するより容易であると一般には考えられているようである。
【０００８】
このように、非ペプチドＯＴ受容体アゴニストは、未だ必要とされている。こうした化合物は、好ましくは、ＶＰ受容体よりＯＴ受容体に対して選択的でなければならない。男性および女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全、分娩の促進、分娩後出血の制御、母乳の輸送の増加、ならびに多数の他の適応症に治療上の有用性を示すことが期待される。
【発明の開示】
【０００９】
本発明者らは、一連の強力で特異的なＯＴ受容体アゴニストを本明細書に記載する。第一の側面において、本発明は、下記一般式１：
【００１０】
【化２】
2005500317.tif 000004
の新規化合物、およびそれらの医薬適合性の塩を含む。
【００１１】
一般式１において、Ｇ１は、下記一般式２または３の基である。
【００１２】
【化３】
2005500317.tif 000005
【００１３】
Ｇ２は、下記一般式４、５、６、７、８または９の基である。
【００１４】
【化４】
2005500317.tif 000006
【００１５】
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２７、ＯまたはＳであり；Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＨであり；Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨまたはＮであり；Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＯであり；Ａ７およびＡ１１は、ＣまたはＮであり；Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６またはＳであり；Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６またはＳであり；Ａ１２およびＡ１３は、ＮまたはＣであり；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６またはＳでないこと；Ａ７およびＡ１１が、両方同時にはＮでないこと；Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮではないこと；Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ａ８は、Ｎであり、Ａ９は、ＣＨであり、ならびにＡ７およびＡ１１は、両方ともＣであること；Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つは、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６もしくはＳであるか、またはＡ７およびＡ１１のうちの一つは、Ｎであること；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；Ａ１２およびＡ１３が、両方同時にはＮでないこと；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびにＡ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３もしくはＳであるか、またはＡ１２およびＡ１３のうちの一つが、Ｎであることを条件とする。
【００１６】
Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；Ｘ２は、ＮＲ１６、ＣＨ−ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＨ−ＣＨ２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｎ＋Ｒ１９Ｒ２０、ＣＨ−Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３またはＣＨ−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３であり、およびＹは、ＯまたはＳである。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジルもしくはＦであるか、またはＲ４とＲ５が一緒に、＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯ−もしくは−Ｓ（ＣＨ２）ａＳ−となっており、ならびにＲ６は、下記一般式１０から２５のうちの一つの基である。
【００１８】
【化５】
2005500317.tif 000007
2005500317.tif 000008
【００１９】
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、またはＲ３に関して上で定義したいずれかの基であり；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ８とＲ９が一緒に、−（ＣＨ２）ｇ−となっていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、すべてアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒に、もしくはＲ１４とＲ１５が一緒に、−（ＣＨ２）ｇ−となっていてもよく；Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ１７とＲ１８が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−となっていてもよく；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、すべてアルキルであるか、またはＲ１９とＲ２０が一緒に、もしくはＲ２１とＲ２２が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−となっていてもよく；Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、アルキル、Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒであり；Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮまたはＣＦ３あり、ならびにＲ２７は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルまたはＮ（アルキル）２である。
【００２０】
Ａｒは、チエニルまたは場合によっては置換されているフェニルである。
【００２１】
ａは、２または３であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１または２であり；ｆは、１、２または３であり；ｇは、４、５または６であり；ｈは、１、２または３であり；ｉは、１、２、３または４であり；ｊは、４、５または６であり；ｋは、１、２または３であり；ｌは、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；ならびにｎは、２、３または４である。
【００２２】
第二の側面において、本発明は、これらの新規化合物の医薬組成物を含み、これらの組成物は、とりわけ、男性勃起機能不全の治療に有用である。さらなる側面において、本発明は、治療の際のこうした組成物の使用およびこうした組成物を用いる治療法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
第一の側面において、本発明は、下記一般式１の新規カルバミン酸ベンジルおよびベンジル尿素を含む。
【００２４】
【化６】
2005500317.tif 000009
【００２５】
この一般式において、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素（Ｈ）、アルキル基、アルコキシ（Ｏ−アルキル）基ならびにハロゲン、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）および臭素（Ｂｒ）から独立に選択される。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈであり、少なくとも一つはＨではない。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つは、アルキル基またはハロゲンであり、その他は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨである。
【００２６】
置換基Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジルおよびＦから独立に選択されうる。あるいは、Ｒ４とＲ５が一緒に、＝Ｏとなって、（それらが結合している炭素原子と一緒に）ケトンのカルボニル基を形成していてもよい。最後に、Ｒ４とＲ５が一緒に、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯ−または−Ｓ（ＣＨ２）ａＯ−（これらの式中、ａは、２または３である）となって、（それらが結合している炭素原子と一緒に）１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジチアンを形成していてもよい。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨであるか、または一方がＨであり、他方がＯ−アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨであるか、または一方がＨであり、他方がメトキシである。さらに、Ｒ４およびＲ５のうちの一方がＦである実施形態では、他方もＦであるべきことが好ましい。
【００２７】
結合基Ｘ１は、酸素（Ｏ）および非置換窒素（ＮＨ）から選択される。好ましくは、Ｘ１は、ＮＨである。
【００２８】
Ｙは、Ｏおよび硫黄（Ｓ）から選択される。
基Ｇ１は、Ｃ（＝Ｙ）−Ｇ１結合がアミド結合またはチオアミド結合であるような一置換または二置換窒素原子である。Ｇ１に必要なことは、少なくとも一つの塩基性窒素原子、またはその基の中のそうした塩基性窒素原子から誘導された四級の塩の存在である。塩基性窒素原子は、第一アミノ基、第二アミノ基もしくは第三アミノ基またはピリジル窒素として存在しうる。Ｇ１が、こうした塩基性窒素原子を一つより多く含む時、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。従って、Ｇ１は、下記一般式２の非環式の基および下記一般式３の環式の基から選択される。
【００２９】
【化７】
2005500317.tif 000010
【００３０】
一般式２において、Ｒ６およびＲ７は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ６は、下記一般式１０から２５のうちの一つの基から選択される。
【００３１】
【化８】
2005500317.tif 000011
2005500317.tif 000012
【００３２】
上記において、塩基性窒素原子を含む基（すなわち、一般式１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４）の各々には、対応する四級の誘導体（すなわち、それぞれ、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３および２５）が存在する。ポリメチレンスペーサー基に関するｂは、１，２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１または２であり；およびｆは、１、２または３である。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。あるいは、Ｒ８とＲ９が一緒に、ポリメチレン鎖−（ＣＨ２）ｇ−（式中、ｇは、４、５または６である）となって、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン環、ピペリジン環またはペルヒドロアゼピン環を形成していてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、すべてアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒に、もしくはＲ１４とＲ１５が一緒に、−（ＣＨ２）ｇ−となって、また、ピロリジン環、ピペリジン環およびペルヒドロアゼピン環を生じることができる。
【００３３】
一般式１２および１３の基に関するピリジン環への結合は、２位、３位または４位であることができる。
【００３４】
Ｒ７は、Ｒ６に関して記載した前述の基のいずれであってもよいし、またはＨおよびアルキルから選択された非塩基性の基であってもよい。
【００３５】
一般式３の基において、ｈは、１、２または３であり、ｉは、１、２、３または４である。Ｘ２は、塩基性の基ＮＲ１６、ＣＨ−ＮＲ１７Ｒ１８およびＣＨ−ＣＨ２ＮＲ１７Ｒ１８ならびに対応する四級の基Ｎ＋Ｒ１９Ｒ２０、ＣＨ−Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３およびＣＨ−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択される。Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択されるか、またはＲ１７とＲ１８とそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、ピペリジン環またはペルヒドロアゼピン環を構成することができるように、Ｒ１７とＲ１８が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−（式中、ｊは、４、５または６である）となっていてもよい。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、すべてアルキルであるか、またはＲ１９とＲ２０が一緒に、もしくはＲ２１とＲ２２が一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−となっていてもよい。
【００３６】
基Ｇ２は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ２結合がアミド結合であるように二置換である。Ｇ２は、一般式４の非環式の基、一般式５、７および８の縮合二環式の基、ならびに一般式６および９の縮合三環式の基から選択される。
【００３７】
【化９】
2005500317.tif 000013
【００３８】
一般式４において、Ｒ２４およびＲ２５は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｋ−Ａｒ（これらの式中、ｋは、１、２または３であり、Ａｒは、チエニルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択される）から独立に選択される。前記フェニル基に適する置換基は、アルキル基、ＯＨ、アルコキシ基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２である。フェニル基は、３つ以下のこうした置換基で置換されていてもよく、それらの置換基は、同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【００３９】
一般式５において、Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２７（式中、ｎは、２、３または４であり、Ｒ２７は、ＯＨ、アルコキシ基、アシルオキシ（Ｏ−ＣＯ−アルキル）基、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される）、ＯおよびＳから選択される。Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され、ｌは、１以上、好ましくは２である。Ａ２がＮＨである時には、Ａ１がＣＨ２であることが好ましい。Ａ２がＣ（＝Ｏ）である時に、Ａ１がＮＨまたはＮ−アルキルであることも好ましい。
【００４０】
一般式５、６および９において、Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され、Ａ４およびＡ５は、ＣＨおよびＮから各々選択される。好ましい実施形態では、Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨであって、チオフェン環を形成している。もう一つの好ましい実施形態では、Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨであって、ベンゼン環を形成している。もう一つの好ましい実施形態では、Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨであって、ピリジン環を形成している。もう一つの好ましい実施形態では、Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎであって、また、ピリジン環を形成している。
【００４１】
一般式６および７において、Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され、Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され、Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６およびＳから選択され、ならびにＡ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６およびＳから選択される。ここで、ｍは、１、２または３であり、Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択される。前記フェニル基に適する置換基は、アルキル基、ＯＨ、アルコキシ基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２である。フェニル基は、３つ以下のこうした置換基で置換されていてもよく、それらの置換基は、同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【００４２】
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成されている環は、芳香族であり、従って、これらの基は、一定の要件を満たさなければならない。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である時、環は、六員環である。それ故、これは、−Ｃ（Ｒ）＝タイプおよび−Ｎ＝タイプの原子しか含むことができない。従って、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣでなければならず、Ａ８およびＡ９は、ＣＨまたはＮのいずれかでなければならない。本発明者らは、適する活性は、Ａ８がＮであり、Ａ９がＣＨである時のみ得られることを見出した。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、環は、五員環である。この場合、環内の原子のうちの一つ、および一つだけが、Ｓまたは三角窒素でなければならない。この文脈において、「三角窒素」は、三つの異なる原子に共有結合している窒素原子である。これらの原子のうちの二つは、五員環内の窒素原子に隣接している。三つ目は、水素、炭素または五員環に結合している他の原子である。従って、Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つ（および一つだけ）が、Ｓまたは三角窒素でなければならないということになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択は、以下の制限を受ける。
【００４３】
１）Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６もしくはＳであるか、またはＡ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎである。
【００４４】
２）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６またはＳであってはならない。
【００４５】
３）Ａ７およびＡ１１が、両方同時にＮであってはならない。
【００４６】
４）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｍＲ２６またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮであってはならない。
【００４７】
このましい実施形態では、Ａ６は、ＮＨである。もう一つの好ましい実施形態では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６である。さらに好ましい実施形態では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２６であり、Ａ９は、Ｎであり、Ａ１０は、ＣＨである。
【００４８】
一般式８および９において、Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮおよびＣＨから選択される。また、これらの原子は、芳香族五員環を構成し、そのためＳまたは三角窒素は、一つ、および一つだけでなければならない。従って、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、以下の制限を受ける。
【００４９】
１）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、またはＡ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎである。
【００５０】
２）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでない。
【００５１】
３）Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮであってはならない。
【００５２】
４）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである時には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣである。
【００５３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、低級アルキル基、すなわち、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を含む炭素原子数１と６の間の飽和炭化水素基を示すためのものである。「アルキル」の例には、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ４−ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、Ｃ５−ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ジメチルシクロプロピル、およびＣ６−ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
塩基性窒素原子を含有する本発明のこれらの化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどのプロトン酸とで付加塩を形成することができる。四級窒素原子を含有するこれらの化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩およびこれらに類するものなどの、適切な対イオンとの塩として存在するだろう。本発明の化合物は、Ｒ２６におけるカルボン酸基などの酸性の基を含有することもできる。これらの化合物は、内部塩（両性イオン）として、またはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩もしくはテトラ−アルキルアンモニウム塩などの塩として存在することができる。こうした塩が医薬適合性である限り、それらは、本発明の範囲内に包含される。
【００５５】
本発明の化合物は、すべて、立体異性体を形成する中心（「不斉炭素原子」）を少なくとも一つ有し、そのため、光学異性を示しうる。本発明の範囲には、単一の異性体、混合物およびラセミ体を含む、一般式１の化合物のすべてのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーが包含される。
【００５６】
本発明の中の特に好ましい実施形態は、上に記載した好ましい特徴を二つ以上を兼備する化合物である。こうした特に好ましい実施形態の一つは、下記一般式２６のチオアミドである。
【００５７】
【化１０】
2005500317.tif 000014
【００５８】
一般式２６において、Ｒ１Ａは、メチルまたはＣｌであり、Ｒ４Ａは、ＨまたはＯ−メチルである。Ｇ１およびＧ２は、前に定義したとおりである。
【００５９】
もう一つの特に好ましい実施形態は、下記一般式２７のアミドである。
【００６０】
【化１１】
2005500317.tif 000015
【００６１】
一般式２７において、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｇ１およびＧ２は、前に定義したとおりである。
【００６２】
もう一つの特に好ましい実施形態は、下記一般式２８の化合物である。
【００６３】
【化１２】
2005500317.tif 000016
【００６４】
一般式２８において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｇ２およびＹは、前に定義したとおりである。
【００６５】
もう一つの特に好ましい実施形態は、下記一般式２９の化合物である。
【００６６】
【化１３】
2005500317.tif 000017
【００６７】
一般式２９において、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ２６、Ａ３、Ｇ１およびＹは、前に定義したとおりである。
【００６８】
最も好ましい実施形態は、下記一般式３０の化合物である。
【００６９】
【化１４】
2005500317.tif 000018
【００７０】
一般式３０において、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ１６、Ｒ２６、Ａ３およびＹは、前に定義したとおりである。
【００７１】
本発明の個々の好ましい化合物には、以下のものが挙げられる：
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
ヨウ化４，４−ジメチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニウム、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、
（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド、および
１−（（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン。
【００７２】
本発明の化合物は、標準的な化学的操作によって調製することができる。一般に、一般式１の化合物は、４つの構成要素から成ると考えることができる。
【００７３】
・Ｇ２に対応する構成要素Ｃ１
・置換ベンゾイル単位に対応する構成要素Ｃ２
・ピロリジン単位に対応する構成要素Ｃ３
・Ｇ１に対応する構成要素Ｃ４。
【００７４】
【化１５】
2005500317.tif 000019
【００７５】
これらの構成要素に対応する中間体を調製し、その後、組み立てて、最終生成物を得る。これらの四つの構成要素は、
（ｉ）Ｃ１が、第二アミン
【００７６】
【化１６】
2005500317.tif 000020
【００７７】
（ｉｉ）Ｃ２が、置換安息香酸
【００７８】
【化１７】
2005500317.tif 000021
【００７９】
（ｉｉｉ）Ｃ３が、プロリン誘導体
【００８０】
【化１８】
2005500317.tif 000022
【００８１】
（ｉｖ）Ｃ４が、第一または第二アミン
【００８２】
【化１９】
2005500317.tif 000023
である。
【００８３】
Ｃ２の置換安息香酸およびＣ３のプロリン誘導体は、両方とも、二つの官能基を有し、これらの官能基は、最終化合物の組み立て中に一時的な保護が必要となることは、ご理解いただけよう。官能基保護の原理は、当技術分野においてよく知られており、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９１；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に記載されている。カルボン酸基は、メチルエステル、ベンジルエステルまたはｔ−ブチルエステルなどのエステルとして、通常、保護されるだろう。プロリンの第二アミンおよび安息香酸（Ｘ１＝ＮＨの時）の第一アミンは、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ誘導体）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢＺもしくはさらに単純なＺ誘導体）またはカルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ誘導体）などのカルバミン酸エステル誘導体として、通常、保護されるだろう。Ｘ１＝Ｏの時に得られるアルコール官能基は、酢酸エステルなどのエステルとして、またはメトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルもしくはトリアルキルシリルエーテルなどのエーテルとして、通常、保護されるだろう。他の官能基が保護を必要とすることもある。例えば、基Ｇ１には、保護を必要とすることもある一つ以上の第一または第二アミノ基が含まれる。以下の合成方法論の一般説明では、必要な時にはこうした保護が用いられることが想定されている。
【００８４】
（ｉ）Ｃ１の第二アミンの調製
ＨＮＲ２４Ｒ２５に対応する非環式第二アミンは、よく知られている。多数の商業アイテムがある。ないものは、出版物の方法に従って、またはそうした方法の簡単な変型によって調製することができる。幾つかの特に有用な方法を下に挙げる。
【００８５】
ａ）アルキル化
【００８６】
【化２０】
2005500317.tif 000024
（この方法は、さらなるアルキル化を回避することができる場合にのみ適用可能である）
【００８７】
ｂ）還元アミノ化
【００８８】
【化２１】
2005500317.tif 000025
（式中のＲａＣＨＲｂは、Ｒ２５に対応する）
【００８９】
ｃ）アミド還元
【００９０】
【化２２】
2005500317.tif 000026
（式中のＲａＣＨ２は、Ｒ２５に対応する）
【００９１】
よく知られている方法を用いて、この出発アミド、それ自体を調製することができる。
【００９２】
【化２３】
2005500317.tif 000027
【００９３】
Ｇ２が一般式５から９の基であるＣ１に対応する第二アミンは、一般には市販されていない。これらは、出版物の方法に従って、または明らかなそうした方法の変型によって調製することができる。特に有用な方法は、Ａｒａｎａｐａｋａｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，１７３３；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．２４，１９６９，２７６；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．３２，１９７７，３３９；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８７８；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８８４；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１９８９，２５７３；Ｃｈｉｍｉｒｒｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３６，１９９３，６０１；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６，３５３９；Ｋｌｕｎｄｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１９９２，１８８７；Ｌｉｅｇｅｏｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１９９４，５１９；Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９，１９８２，１５０１；Ｗｒｉｇｈｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，４６２；Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２４，１９８３，４７１１；および国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０６４０３に記載されている。
【００９４】
（ｉｉ）Ｃ２の置換安息香酸の調製
Ｃ２に対応する置換安息香酸は、一般には商業アイテムではないが、出版物の方法に従って、または明らかなそうした方法の変型によって調製することができる。主な難題は、一般に、４位の−ＣＨ２Ｘ１Ｈ官能基の合成である。幾つかの有用な変換を下に挙げる。
【００９５】
ａ）臭素化／置換
【００９６】
【化２４】
2005500317.tif 000028
【００９７】
ｂ）ザンドマイヤー反応／還元
【００９８】
【化２５】
2005500317.tif 000029
【００９９】
（ｉｉｉ）Ｃ３のプロリン誘導体の調製
プロリン誘導体およびヒドロキシプロリン誘導体は、商業アイテムである。Ｃ３に対応する他のプロリン誘導体は、Ｄｕｇａｖｅら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３９，１９９８，１１６９；Ｐｅｔｒｉｌｌｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１９９８，１１４８；およびＳｍｉｔｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１９８８，８７５に記載されている方法に従って調製することができる。
【０１００】
（ｉｖ）Ｃ４の第一または第二アミンの調製
上の（ｉ）に記載したように、多数のアミンが市販されており、他のものは、充分に確立されている化学を利用して容易に組み立てられる。第四アンモニウム塩は、一般に、第一、第二または第三アミンを過剰のアルキル化剤で処理することによって調製することができる。
【０１０１】
必要な場合には適切に保護された４つの本構成要素を用いて最終化合物を組み立てるには、Ｃ１とＣ２の間、Ｃ２とＣ３の間、およびＣ３とＣ４の間の三つの結合の形成が必要である。これらの結合形成段階は、いずれの順番を取ってもよい。従って、以下の順序を提案することができる：
【０１０２】
【化２６】
2005500317.tif 000030
【０１０３】
（ｉ）Ｃ１−Ｃ２結合の形成
Ｃ１とＣ２の間の結合は、単純なアミド結合である。カルボン酸と第二アミンからこうした結合を作るための化学は、有機合成の技術分野、特に、ペプチド合成分野ではよく知られている。（例えば、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルを用いて）酸塩化物または（クロロギ酸イソブチルを用いて）混合酸無水物などのより反応性の化学種に、カルボン酸を転化させる。この反応性化学種を、その後、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、適する溶媒、一般には、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中の第二アミンに添加し、−２０℃と溶媒の沸点の間の温度で反応を進行させる。この反応で許容される温度および時間の選択は、これら二つの構成要素の反応性に依存するだろう。
【０１０４】
あるいは、カルボン酸および第二アミンを上記のような適する溶媒中、場合によっては塩基の存在下で混合し、縮合剤を添加してもよい。適する縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ、水溶性カルボジイミドについてはＷＳＣＤＩ）などのカルボジイミド；ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ（登録商標））およびヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのリン試薬；ならびにヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などの尿素が挙げられる。
【０１０５】
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３結合の形成
Ｃ２とＣ３の間の結合は、カルバミン酸エステル（Ｘ１＝Ｏの時）または尿素（Ｘ１＝ＮＨの時）である。一般に、この結合の形成の第一段階は、プロリン誘導体と、ホスゲン、またはクロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）もしくはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン同等物との反応である。また、非プロトン性溶媒および第四アミン塩基が、一般に、用いられるだろう。この段階において生成される中間体は、通常、単離しない。アルコール（Ｘ１＝Ｏ）またはアミン（Ｘ１＝ＮＨ）を添加し、反応を継続させて、直接カルバミン酸エステルまたは尿素を生成する。別法として、Ｘ１＝ＮＨの時、この反応性中間体は、合成の第二部において、Ｃ２をホスゲン同等物と反応させ、プロリンを付加させることによって生成することができる。
【０１０６】
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４結合の形成
Ｙ＝Ｏの時、Ｃ３とＣ２の間の結合は、単純なアミド結合であり、これは、Ｃ１−Ｃ２結合の形成に関して上に記載した方法によって形成することができる。Ｙ＝Ｓの時、結合は、チオアミドである。一般に、これは、先ず単純なアミドを作り、その後、それをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）で処理することによって調製される。
【０１０７】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の治療に有用である。そのように用いられる時、それらは、一般に、適切な方法で調合される。従って、本発明の第二の側面は、上に記載したような化合物を有効成分として含む医薬調合物である。本発明の第三の側面は、そうした組成物を製造する際の第一の側面の化合物の使用である。
【０１０８】
本発明の組成物は、当技術分野において知られているあらゆる形態で提供することができる。例えば、本調合物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、坐剤、クリーム、液剤または懸濁剤として提供することができ、または接着パッチなどのより複雑な形態で提供することができる。本調合物は、希釈剤、充填剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存薬、着香剤およびこれらに類するものなどの一つ以上の医薬品添加物を一般に含むだろう。本調合物が、錠剤またはカプセル剤として提供される場合、医薬品添加物は、低ｐＨでは不溶性であるが、中性または高ｐＨでは可溶性であるポリマーのコーティングなどの、活性種の放出を制御する一つ以上の物質を場合によっては含むことができる。こうしたコーティング（「腸溶コーティング」として知られているもの）は、胃での活性薬剤の放出を防止するが、腸ではその放出を可能ならしめる。本調合物は、一つ以上のさらなる薬理活性種を含むこともできる。好ましくは、本調合物は、こうしたさらなる活性薬剤を含まない。
【０１０９】
さらなる側面において、本発明は、ヒトおよび動物の治療の際のこうした組成物、および従って本発明の化合物の使用、ならびにそうした組成物および化合物の使用を含む治療法を包含する。本発明の化合物は、強力で選択的なオキシトシン受容体アゴニストであり、そのため、本組成物は、不適当なオキシトシン様活性がその病態生理に関係している状態の治療に有用である。こうした状態には、男性勃起機能不全および射精障害などの性障害、女性性適機能不全、前立腺、乳腺、卵巣および骨の癌、骨粗鬆症、両性前立腺肥大症、分娩後出血ならびにうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。本組成物は、分娩または胎盤の娩出を誘発するため、動脈血圧を低下させるため、ストレスに対する過度の応答を低下させるため、および侵害受容閾値を増大させるために用いることもできる。
【０１１０】
好ましい実施形態において、本組成物は、男性または女性性的機能不全、およびさらに好ましくは勃起機能不全を治療するために用いられる。
【０１１１】
治療薬として用いられる時、本発明の組成物は、当技術分野において知られているあらゆる適切な経路により投与することができる。例えば、それらは、経口経路、口腔内経路、舌下経路、直腸内経路、膣内経路、鼻腔内経路、肺経路または経皮経路により投与することができる。あるいは、それらは、静脈内注射、皮下注射および筋肉内注射を含む注射により投与することもできる。投与する量は、すべての適切な要因を考慮して掛かりつけの医師が決定することだろう。一般に、一回分の用量は、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の活性化合物を含むだろう。この用量を一回で投与してもよいし、反復投与してもよい。反復投与する時には、治療を受ける状態に従って、一日に１回、２回もしくは３回などの規則的な間隔で投与してもよいし、または要求あり次第、投与してもよい。
【０１１２】
長期治療のための反復投薬の代替法は、蓄積量の投与でありうる。この投与方法では、一般に、乳酸とグリコール酸のコポリマーなどの生分解性のマトリックスに活性薬剤を導入し、その調合薬を、ポリマーが分解すると活性薬剤が放出される堆積物を形成するように、皮下投与または筋肉内投与する。
【０１１３】
前の説明を以下の実施例でさらに説明する。以下の実施例は、本発明の適用を実証するためのものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０１１４】
実施例
以下の略語を用いた：
Ｂｕ    ブチル−アルキル残基は、ｎ（ノルマル、すなわち、非分枝鎖）、ｉ（イソ）およびｔ（第三級）としてさらに示すことができる。
【０１１５】
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
Ｅｔ    エチル
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ    時間（複数を含む）
Ｍｅ    メチル
ＭＳ    質量スペクトル
ＮＭＲ    核磁気共鳴スペクトル
ＯＶＡ    オルニチンバソトシン類似体
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ    沸点範囲６０℃から８０℃の石油エーテル
ｐｈ    フェニル
Ｐｎ    ペンチル
Ｐｒ    プロピル
ＲＴ    室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤ    水溶性カルボジイミド（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
実施例１から１０には、中間体の合成を記載する。本発明の化合物は、実施例１１から１０５に記載する。
【０１１６】
（実施例１）
１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１１７】
【化２７】
2005500317.tif 000031
【０１１８】
１Ａ：５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
二塩酸ベンジルヒドラジン（４．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（エトキシメチレン）（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、その混合物を１８時間還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル６０％／酢酸エチル４０％）によって精製して、５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された薄黄色の固体を生じた（４．３ｇ、８８％）。
【０１１９】
１Ｂ：１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％の分散物、５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、２時間攪拌し、その後、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．２６ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた濃い紫色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル７５％／酢酸エチル２５％）によって精製して、１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、７６％）を生じた。
【０１２０】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．８
【０１２１】
１Ｃ：５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、７０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【０１２２】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７．２
【０１２３】
１Ｄ：１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、４０ｍＬ）中の５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物をトルエンと共沸させて、オフホワイトの固体を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル３５％／酢酸エチル６５％）によって精製して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと同定された白色の固体を生じた（７８０ｍｇ、５２％）。
【０１２４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．１
【０１２５】
１Ｅ：１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱し、その後、放置して室温に冷却した。さらなる割り当て分のＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間還流させながら加熱した。混合物を０℃に冷却し、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４５０ｍｇ、６０％）。
【０１２６】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７６．９
【０１２７】
（実施例２）
１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０１２８】
【化２８】
2005500317.tif 000032
【０１２９】
２Ａ：１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁物、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。その混合物を２時間、室温で攪拌し、その後、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた濃い赤色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル３０％／酢酸エチル７０％）によって精製して、１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、６７％）を得た。
【０１３０】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９２．０
【０１３１】
２Ｂ：２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【０１３２】
２Ｃ：１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｂ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、５０ｍＬ）中の２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。その残留物を、エタノールからの再結晶およびその後のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９５％／メタノール４％／酢酸１％）によって精製して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｂ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと同定された白色の固体を得た（５６０ｍｇ、４５％）。
【０１３３】
２Ｄ：１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、その後、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４１０ｍｇ、７８％）。
【０１３４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０２．１。
【０１３５】
（実施例３）
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１３６】
【化２９】
2005500317.tif 000033
【０１３７】
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）ピリジン（２６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％の懸濁物、２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を３０分間攪拌し、その後、ヨードメタン（１８６μＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。水で反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９８％／メタノール２％）によって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）カルバミン酸ｔ−ブチルと同定された黄色のゴムを得た（１００ｍｇ、１９％）。
【０１３８】
（実施例４）
４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
【０１３９】
【化３０】
2005500317.tif 000034
【０１４０】
４Ａ：３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
塩化チオニル（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共沸させ、その後、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。リチウムｔ−ブトキシド（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３日間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチルと同定された薄黄色のゴムを得た（５．４ｇ、７９％）。
【０１４１】
４Ｂ：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（７５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１８時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル９５％／酢酸エチル５％）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（５．７ｇ、７８％）。
【０１４２】
４Ｃ：４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
エタノール（１００ｍＬ）をアンモニアで飽和させ、その後、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルと研和して、４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（４．１ｇ、９１％）。
【０１４３】
（実施例５）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
【０１４４】
【化３１】
2005500317.tif 000035
【０１４５】
５Ａ．  ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．４４２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１８時間還流させながら加熱し、その後、放置して室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル→酢酸エチル５％／石油エーテル９５％）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチルと同定された油を得た（５．９６ｇ、８４％）。
【０１４６】
５Ｂ．  ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
エタノール中のアンモニアの飽和溶液（１７０ｍＬ）に、実施例５Ａからの４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和し、得られた白色の結晶を濾過して取り出し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。水中のこの固体の溶液（１００ｍＬ）に、ジオキサン（１００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液および水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。その水性残留物をクエン酸で酸性化し、クロロホルム／２−プロパノールで抽出した。有機相を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸と同定された白色の固体を得た（２．８ｇ、６７％）。
【０１４７】
（実施例６）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸
【０１４８】
【化３２】
2005500317.tif 000036
【０１４９】
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（４．７５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を実施例５Ｂの方法に従って反応させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸と同定された黄色の固体を得た（２．６ｇ、４９％）。
【０１５０】
（実施例７）
４−シアノ−３−メチル安息香酸
【０１５１】
【化３３】
2005500317.tif 000037
【０１５２】
窒素雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．４８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の固体二酸化炭素（５ｇ）に注入した。その混合物を放置して室温に温めた。水（２００ｍＬ）を添加して、その混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。水性相を濃ＨＣｌの添加により酸性化して、クロロホルムで抽出した（３回）。併せたクロロホルム抽出物を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−シアノ−３−メチル安息香酸と同定された白色の固体を得た（１．２ｇ、７３％）。
【０１５３】
（実施例８）
４−シアノ−２−メチル安息香酸
【０１５４】
【化３４】
2005500317.tif 000038
【０１５５】
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させた。生成物をヘキサンと研和して、４−シアノ−２−メチル安息香酸と同定された黄色の固体を得た（０．９６ｇ、５９％）。
【０１５６】
（実施例９）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
【０１５７】
【化３５】
2005500317.tif 000039
【０１５８】
９Ａ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、２−フルオロ−４−メチル安息香酸と同定された白色の固体を得た（４．８９ｇ、７２％）。
【０１５９】
９Ｂ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
トルエン（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６５ｍＬ、８９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２．５時間還流させながら加熱して、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルと同定された黄褐色の固体を得た（５．０７ｇ、７７％）。
【０１６０】
９Ｃ．  ４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を実施例５Ａの方法に従って反応させた。生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル２０％／石油エーテル８０％）によって精製して、４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルと同定された油を得た（５．９ｇ、８０％）。
【０１６１】
９Ｄ．  ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）を実施例５Ｂの方法に従って反応させた。生成物をジオキサン／石油エーテルから再結晶させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸と同定された白色の結晶を得た（２．４６ｇ、３８％）。
【０１６２】
（実施例１０）
４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
【０１６３】
【化３６】
2005500317.tif 000040
【０１６４】
１０Ａ．  ４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４．４９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に吸収させ、濃塩酸（８．０ｍＬ）を添加した。その混合物を超音波処理して、微細懸濁液を生成し、その後、０℃に冷却した。その後、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が０℃から５℃の間に維持されるように、一滴ずつ添加した。その混合物を０℃から５℃で３０分間攪拌し、その後、固体重炭酸ナトリウムの添加により中和した。得られた溶液を、その後、７０℃で水（２５ｍＬ）中のシアン化銅（２．４２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。その混合物を７０℃で３０分間攪拌し、放置して冷却し、その後、トルエンで抽出した（２回）。併せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル５％／石油エーテル９５％）によって精製して、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリルと同定された橙色の固体を得た（３．２ｇ、６８％）。
【０１６５】
１０Ｂ．  ４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（３．２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸と同定された黄褐色の固体を得た（１．５ｇ、５６％）。
【０１６６】
（実施例１１）
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０１６７】
【化３７】
2005500317.tif 000041
2005500317.tif 000042
【０１６８】
１１Ａ：１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
ＨＯＢｔ（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（５．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（４．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のホモピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された薄黄色のゴムを得た（８．１ｇ、１００％）。
【０１６９】
１１Ｂ：１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６．７９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、９０℃で１時間攪拌し、その後、８５℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９８％／メタノール２％）によって精製して、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（８．４ｇ、６７％）を得た。
【０１７０】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３
【０１７１】
１１Ｃ：１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（８．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。得られたゴムを酢酸／メタノール（１：９、１００ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。ホルムアルデヒド（２０％溶液、８．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液を２０分間攪拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９６％／メタノール３％／トリエチルアミン１％）によって精製して、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された無色のゴムを得た（６．５６ｇ、９７％）。
【０１７２】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２．２
【０１７３】
１１Ｄ：４−メチル−１−Ｌ−チオプロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル）−４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を氷冷した３０％ＨＢｒ／酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。得られた褐色の溶液を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去して、残留物をトルエンと共沸させた。その溶液が８より大きいｐＨを示すまで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。その溶液をジエチルエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させて、トルエンと共沸させた。得られた固体を熱クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空下で除去して、４−メチル−１−Ｌ−チオプロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された褐色のゴムを生じた（１．７２ｇ、９１％）。
【０１７４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２８．１
【０１７５】
１１Ｅ：１−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
塩化チオニル（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（３２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、その混合物を９０分間還流させながら加熱し、その後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと０．３ＭのＫＨＳＯ４とで分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オンと同定された赤色の固体を得た（６００ｍｇ、９８％）。
【０１７６】
１１Ｆ：１−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
水素化ホウ素ナトリウム（７３４ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（５９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に少しずつ添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、１ＭのＨＣｌで反応を停止させて、真空下で濃縮した。その水性残留物を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過した。濾液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その後、４ＭのＮａＯＨで塩基性化して、クロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オンと同定された薄黄色の固体を得た（３００ｍｇ、５０％）。
【０１７７】
１１Ｇ：４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メチル−１−Ｌ−チオプロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その溶液を窒素ガス下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９７％／メタノール２％／トリエチルアミン１％）によって精製して、４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された白色の固体を得た（１７ｍｇ、３０％）。
【０１７８】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．２
【０１７９】
（実施例１２）
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０１８０】
【化３８】
2005500317.tif 000043
【０１８１】
１２Ａ：５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
塩化チオニル（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．２９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、その混合物を２時間還流させながら加熱し、その後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムと０．３ＭのＫＨＳＯ４とで分配した。水性相をクロロホルム／２−プロパノール（８０：２０）で抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９５％／メタノール５％）によって精製して、５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された薄黄色の固体を得た（２．４ｇ、８７％）。
【０１８２】
１２Ｂ：５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に少しずつ添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、１ＭのＫＨＳＯ４で反応を停止させて、真空下で濃縮した。その水性残留物を１ＭのＫＨＳＯ４（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過材に通して濾過した。濾液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その後、２ＭのＮａＯＨで塩基性化して、クロロホルムで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された薄褐色の固体を得た（７４５ｍｇ、６４％）。
【０１８３】
１２Ｃ：４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（５２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１−Ｌ−チオプロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（３７４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を窒素ガス下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９６％／メタノール３％／トリエチルアミン１％、その後、クロロホルム９２％／メタノール６％／トリエチルアミン２％）によって精製して、４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定されたクリーム色の固体を生じた（５６８ｍｇ、６３％）。
【０１８４】
【化３９】
2005500317.tif 000044
2005500317.tif 000045
【０１８５】
（実施例１３）
ヨウ化４，４−ジメチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニウム
【０１８６】
【化４０】
2005500317.tif 000046
【０１８７】
ヨードメタン（１３．９ｍｇ、６．１μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。得られた固体を回収し、水（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて、ヨウ化４，４−ジメチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニウムと同定された白色の固体を得た（２９ｍｇ、７９．６％）。
【０１８８】
ＭＳ［Ｍ］＋  ６１５．３
【０１８９】
（実施例１４）
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０１９０】
【化４１】
2005500317.tif 000047
【０１９１】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１−Ｌ−チオプロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を、窒素ガス下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９６％／メタノール３％／トリエチルアミン１％）によって精製し、その後、半分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム；６ｍＬ／分で４０分かけて、０．１％ＴＦＡ／水中、３０％→８０％の０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−チオプロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された白色の固体を得た（１７ｍｇ、２５％）。
【０１９２】
【化４２】
2005500317.tif 000048
2005500317.tif 000049
【０１９３】
（実施例１５）
４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【０１９４】
【化４３】
2005500317.tif 000050
【０１９５】
１５Ａ：４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
濃硫酸／水（１：１、３０ｍＬ）中の４−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５時間還流させながら加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた水性抽出物を１ＭのＫＨＳＯ４で酸性化し、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を併せ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された薄褐色の固体を得た（２２５ｍｇ、２３％）。
【０１９６】
１５Ｂ：４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
クロロギ酸イソブチル（２５０μＬ、２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（４７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２３０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を、０℃で水（１５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加して、ＴＨＦを真空下で除去した。残った溶液を水で希釈し、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された薄褐色の固体を得た（３３０ｍｇ、７４％）。
【０１９７】
１５Ｃ：４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を窒素ガス下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９７％／メタノール３％）によって精製して、４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された無色のゴムを得た（６０ｍｇ、４５％）。
【０１９８】
１５Ｄ：４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（２７．２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−Ｌ−プロリルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間、還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９６％／メタノール３％／トリエチルアミン１％）によって精製し、その後、半分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム；６ｍＬ／分で４０分かけて、０．１％ＴＦＡ／水中、２５％→６５％の０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸４−メチル−１−（Ｎ−（２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピンと同定された白色の固体を得た（１１ｍｇ、１３％）。
【０１９９】
【化４４】
2005500317.tif 000051
【０２００】
（実施例１６）
（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド
【０２０１】
【化４５】
2005500317.tif 000052
【０２０２】
１６Ａ：（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル（９６７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６６３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル８０％／酢酸エチル２０％）によって精製して、と同定された白色の固体を得た（９４０ｍｇ、５５％）。
【０２０３】
１６Ｂ：（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン
水酸化リチウム（１３９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（１：１、３０ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（９３０ｍｇ、２．１８ｍｍｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと０．３ＭのＫＨＳＯ４とで分配した。水性相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンと同定された白色の固体を得た（８９０ｍｇ、９９％）。
【０２０４】
１６Ｃ：（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。得られたゴムをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４０μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミンの溶液を得た。
【０２０５】
第二のフラスコ内で、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミンの溶液を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９６％／メタノール４％）によって精製して、（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミドと同定された白色のゴムを得た（１７０ｍｇ、７３％）。
【０２０６】
１６Ｄ：（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド
（４Ｒ）−Ｎα−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−クロロベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、０℃に冷却した。５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＷＣＳＤ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９７％／メタノール３％）によって精製して、（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピコリル）アミドと同定された白色の固体を得た（３２ｍｇ、４５％）。
【０２０７】
【化４６】
2005500317.tif 000053
【０２０８】
（実施例１７）
１−（（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
【０２０９】
【化４７】
2005500317.tif 000054
【０２１０】
１７Ａ：（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９７．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−（アミノメチル）−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１７６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を窒素ガス下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９８％／メタノール１％／酢酸１％）によって精製して、（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルと同定された白色の固体を得た（５５０ｍｇ、９８％）。
【０２１１】
１７Ｂ：（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン
ＴＨＦ／水（１：１、４０ｍＬ）中の水酸化リチウム（６８．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、その水性残留物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリンと同定された白色の固体を得た（４９０ｍｇ、９２％）。
【０２１２】
１７Ｃ：１−（（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
ＨＯＢｔ（１４．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（２２．６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジニル）ピペリジン（１３．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリン（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９４％／メタノール４％／トリエチルアミン２％）によって精製して、１−（（４Ｒ）−Ｎα−（２−クロロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−Ｌ−プロリル）−４−（１−ピロリジニル）ピペリジンと同定された白色の固体を得た（４０．９ｍｇ、８０％）。
【０２１３】
【化４８】
2005500317.tif 000055
【０２１４】
以下の化合物を類似の方法によって調製した。
【０２１５】
【表１】
2005500317.tif 000056
【０２１６】
【表２】
2005500317.tif 000057
【０２１７】
【表３】
2005500317.tif 000058
2005500317.tif 000059
【０２１８】
【表４】
2005500317.tif 000060
【０２１９】
【表５】
2005500317.tif 000061
【０２２０】
【表６】
2005500317.tif 000062
【０２２１】
【表７】
2005500317.tif 000063
2005500317.tif 000064
2005500317.tif 000065
【０２２２】
【表８】
2005500317.tif 000066
【０２２３】
【表９】
2005500317.tif 000067
2005500317.tif 000068
【０２２４】
（実施例１０６）
インビボ試験
化合物を、ＯＴ受容体の細胞膜調製物に対する［１２５Ｉ］ＯＶＡの結合を阻害するそれらの能力を判定するためのアッセイ（結合アッセイ）および無損傷細胞に対するＯＴ刺激についての細胞の結果を模擬するそれらの能力を判定するためのアッセイ（機能アッセイ）に付した。結合アッセイにおいて、本発明の化合物は、一般に、５０μＭ以下の濃度で放射リガンド結合の有意な阻害を示す。機能アッセイにおいて、本発明の化合物は、３０μＭ以下の濃度で有意な細胞活性化をもたらす。好ましい化合物は、３００ｎＭ以下の濃度で有意な活性化をもたらし、ＯＴと同じ最大作用を誘導することができる。これらの化合物は、バソプレッシン様活性についてのアッセイでは、有意に低活性であるか、または完全に活性が無い。
【０２２５】
（実施例１０７）
インビボ試験
代表化合物をラット子宮収縮性モデルにおける活性について試験した。この試験は、ＯＴアゴニズムのための認知されている試験である。これらの化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で子宮収縮の強度および頻度を増大させた。その後、選択した化合物を雄ラットに脳室内投与または静脈内投与し、勃起応答が測定された。
【０２２６】
（実施例１０８）
経口投与用の錠剤
活性薬剤として実施例１１の化合物１００ｍｇを含有する錠剤を下記から調製した：
【０２２７】
【表１０】
2005500317.tif 000069
【０２２８】
材料を配合し、その後、圧縮して、各々が実施例１１の化合物１００ｍｇを含有する２５０ｍｇの錠剤２０００個を得た。
【０２２９】
上記は、本発明の化合物が、オキシトシン受容体においてアゴニストとして作用すること、従ってそれらが、男性勃起機能不全および射精障害を含む性障害、女性性的機能不全、前立腺、乳腺、卵巣および骨の癌、骨粗鬆症、両性前立腺肥大症、分娩後出血ならびにうつ病などの状態の治療用の医薬としての有用性を見出すことができることを示している。本化合物は、分娩または胎盤の娩出を誘発するため、動脈血圧を低下させるため、ストレスに対する過度の応答を低下させるため、および侵害受容閾値を増大させるために用いることもできる。
【０２３０】
後続の特許請求の範囲において、本発明の範囲をさらに定義する。
【国際公開パンフレット】
2005500317.tif 000080
2005500317.tif 000081
2005500317.tif 000082
2005500317.tif 000083
2005500317.tif 000084
2005500317.tif 000085
2005500317.tif 000086
2005500317.tif 000087
2005500317.tif 000088
2005500317.tif 000089
2005500317.tif 000090
2005500317.tif 000091
2005500317.tif 000092
2005500317.tif 000093
2005500317.tif 000094
2005500317.tif 000095
2005500317.tif 000096
2005500317.tif 000097
2005500317.tif 000098
2005500317.tif 000099
2005500317.tif 000100
2005500317.tif 000101
2005500317.tif 000102
2005500317.tif 000103
2005500317.tif 000104
2005500317.tif 000105
2005500317.tif 000106
2005500317.tif 000107
2005500317.tif 000108
2005500317.tif 000109
2005500317.tif 000110
2005500317.tif 000111
2005500317.tif 000112
2005500317.tif 000113
2005500317.tif 000114
2005500317.tif 000115
2005500317.tif 000116
2005500317.tif 000117
2005500317.tif 000118
2005500317.tif 000119
2005500317.tif 000120
2005500317.tif 000121
2005500317.tif 000122
2005500317.tif 000123
2005500317.tif 000124
2005500317.tif 000125
2005500317.tif 000126
2005500317.tif 000127
2005500317.tif 000128
2005500317.tif 000129
2005500317.tif 000130
2005500317.tif 000131
2005500317.tif 000132
2005500317.tif 000133
2005500317.tif 000134
2005500317.tif 000135
2005500317.tif 000136
2005500317.tif 000137
2005500317.tif 000138
2005500317.tif 000139
2005500317.tif 000140
2005500317.tif 000141
2005500317.tif 000142
2005500317.tif 000143
2005500317.tif 000144
2005500317.tif 000145
2005500317.tif 000146
2005500317.tif 000147
2005500317.tif 000148
2005500317.tif 000149
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500317.tif 000150
【国際調査報告】
2005500317.tif 000151
2005500317.tif 000152