(57)【要約】【化１】2005533845.tif 000038  炎症性及び免疫調節性の細胞（好ましくは、白血球及びリンパ球）上に見出されるレセプターＣＣＲ１へ結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の効力ある選択的な阻害剤として有用な、式 I の化合物（式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｗ、Ｙ、及びＺは、明細書に定義された通りである）。
2005533845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I ：
【化１】
2005533845.tif 000037
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体及びプロドラッグ
｛式中、
ａは、１、２、３、４又は５であり；
ｂは、０、１、２、３又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ２−Ｃ９）へテロアリールであり；
Ｙは、酸素又はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚは、酸素又はＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアセチルであり；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、又は場合により１〜３個のハロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここで、ｘ及びｙは、各々独立して、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合により１〜３個のハロ基で置換されてもよい）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ウレイド、アミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシスルホニル、ヒドロキシスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルチオール、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオールヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環オキシ又は［カルボキシ］［アミノ］（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環オキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合により１〜３個のハロ基で置換されてもよい）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（場合により１〜３個のハロ基により置換されてもよい）からなる群から選択される。｝。
【請求項２】
Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり；Ｒ２及びＲ３が、各々水素であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり、そしてＲ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり、そしてＲ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｃが０であり、そしてＲ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｃが１であり、そしてＲ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、及びカルボキシからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｃが０であり；Ｒ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；そしてＲ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｃが０であり；Ｒ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
ｃが１であり；Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、又はカルボキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ｃが１であり；Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、又はカルボキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレア；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレア；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ウレイド−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
Ｎ−（２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸；
２−（５−クロロ−キノリン−８−イルオキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−｛４−クロロ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセトアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）−酢酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
３−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メトキシアセチル−メタンスルホンアミド；
４−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェノキシ−エタノン；
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ｐ−トリルオキシ−エタノン；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（２−アセチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝ニコチン酸；
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
（シス）−５−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
（シス）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
［（シス）−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
２−［５−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（シス）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ニコチンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド；
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−ウレア；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；及び
Ｎ−アセチル−５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド。
【請求項１１】
哺乳動物における以下のものから選択される障害又は状態を治療又は予防するための、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；及び多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症；乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移；直接的又は間接的に（細胞浸潤の減の結果として）、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生｛従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供する｝；感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷。
【請求項１２】
哺乳動物においてレセプターＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α及び／又はＲＡＮＴＥＳを阻害することによって治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における以下のものから選択される障害又は状態を治療又は予防するための、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物へ、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症；乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移；直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生｛従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供する｝；感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷。
【請求項１４】
哺乳動物においてＣＣＲ１レセプターを拮抗することによって治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物へ、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００２年７月１８日に出願された米国仮出願第６０／３９７，２６３に基づく優先権の利益を主張するものであり、その仮出願は、全体が全ての目的のために本明細書中に組み込まれる。
発明の背景
本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらの使用法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）に対する、効力のある選択的な阻害剤である。ＭＩＰ−１αは、炎症性及び免疫調節性細胞（好ましくは、白血球及びリンパ球）上に見出されるそれのレセプターであるＣＣＲ１へ結合する。ＣＣＲ１レセプターは、時々ＣＣ−ＣＫＲ１レセプターとも呼ばれる。これら化合物は、ＭＩＰ−１α（及びＣＣＲ１と相互作用することが示されるその関連ケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）及びＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）））誘発性のＴＨＰ−１細胞及びヒト白血球の走化性をも阻害し、以下の疾患の治療又は予防に有用である可能性がある：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎（Takayasu arthritis）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの（recent onset））、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎（immune complex alveolitis））；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症（hyperuremia）若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス（nasal polyosis）、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；及び、多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症。本発明の化合物は、乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移の治療又は予防にも有用であり得る。本発明の化合物は、直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生も阻害することができ、従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供し得る。本発明の化合物は、感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊��炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷をも予防し得る。
【０００３】
ＭＩＰ−１α及びＲＡＮＴＥＳは、可溶性の走化性ペプチド（ケモカイン）であり、それらは、炎症性細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核白血球（ＰＭＮ）及びマクロファージによって産生される（J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995)）。これらケモカインは、重要な炎症性及び免疫性の細胞の遊走と活性化を誘発することにより作用する。増大したレベルのケモカインが、リウマチ様関節炎患者の滑液、移植患者からの慢性及び急性の拒絶反応組織、及びアレルゲンへの曝露に伴うアレルギー性鼻炎患者の鼻汁中に見出されている(Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996), 及び Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol., 321 (1994) )。ＭＩＰ−１αの中和又は遺伝子破壊によってケモカイン／レセプター相互作用を干渉する抗体は、単球及びＣＤ８＋リンパ球の補充を抑えることによって、疾患におけるＭＩＰ−１α及びＲＡＮＴＥＳの役割についての直接的な証拠を提供している（Smith et al., J. Immunol, 153, 4704 (1994) 及び Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)）。同時に、このデータは、ＣＣＲ１レセプターアンタゴニストがいくつかの免疫に基づく疾患の効果的な治療法であり得ることを実証する。本明細書に記載される化合物は、ＣＣＲ１レセプターの効力ある選択的なアンタゴニストである。
【０００４】
［非特許文献１］    J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995)
［非特許文献２］    Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996)
［非特許文献３］    Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol., 321 (1994)
［非特許文献４］    Smith et al., J. Immunol, 153, 4704 (1994)
［非特許文献５］    Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)
発明の開示
本発明は、式 I ：
【０００５】
【化１】
2005533845.tif 000003
【０００６】
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体及びプロドラッグに関し；ここで、
ａは、１、２、３、４又は５であり；
ｂは、０、１、２、３又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ２−Ｃ９）へテロアリールであり；
Ｙは、酸素又はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚは、酸素又はＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアセチルであり；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、又は場合により１〜３個のハロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−であり、ここで、ｘ及びｙは、各々独立して、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合により１〜３個のハロ基で置換されてもよい）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル  シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ウレイド、アミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環カルボニル、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルチオール、ヒドロキシスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオール、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環オキシ又は［カルボキシ］［アミノ］（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカル���ニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環オキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択される。
【０００７】
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合により１〜３個のハロ基で置換されてもよい）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ニトロ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（場合により１〜３個のハロ基により置換され得る）からなる群から選択される。
【０００８】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ１がハロであり、ａが１又は２のものが含まれる。
好ましい式 I の化合物には、Ｙが酸素であるものが含まれる。
好ましい式 I の化合物には、Ｚが酸素であるものが含まれる。
【０００９】
好ましい式 I の化合物には、ＺがＮＨであるものが含まれる。
好ましい式 I の化合物には、Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであるものが含まれる。
【００１０】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であるものが含まれる。
好ましい式 I の化合物には、Ｗがフェニルであるものが含まれる。
【００１１】
好ましい式 I の化合物には、Ｗがピリジルであるものが含まれる。
好ましい式 I の化合物には、ｃが０であり、Ｒ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１２】
好ましい式 I の化合物には、ｃが１であり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、又はカルボキシからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１３】
好ましい式 I の化合物には、ｂが０、１又は２であり、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１４】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり；ｃが０であり；Ｒ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１５】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり；ｃが０であり；Ｒ５が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１６】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり；ｃが１であり；Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、又はカルボキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１７】
好ましい式 I の化合物には、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−ジラジカルであり；Ｒ４がＹ基に対して‘シス’であり、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり；ｃが１であり；Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、又はカルボキシからなる群から選択され；そして、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００１８】
最も好ましい式 I の化合物には、以下の化合物からなる群から選択されるものが含まれる：
５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレア；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレア；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ウレイド−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
Ｎ−（２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸；
２−（５−クロロ−キノリン−８−イルオキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−｛４−クロロ−２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセトアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）−酢酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
３−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メトキシアセチル−メタンスルホンアミド；
４−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェノキシ−エタノン；
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ｐ−トリルオキシ−エタノン；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン酸；
２−（２−アセチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチン酸；
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
（シス）−５−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
（シス）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
［（シス）−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
２−［５−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
２−［５−クロロ−３−（（２Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（シス）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸アミド；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−（２Ｒ）−２−カルボン酸；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ニコチンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド；
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン；
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−ウレア；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；及び
Ｎ−アセチル−５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド。
【００１９】
本発明は、以下のものから選択されるの障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物にも関する：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；及び、多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症。本発明の医薬組成物は、限定されないが乳癌を包含する癌の転移の治療又は予防にも有用であり得る。本発明の医薬組成物は、直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生も阻害することができ、従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供し得る。本発明の医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷をも予防することができ、その組成物は、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを���む。
【００２０】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてレセプターＣＣＲ１に結合するケモカインを阻害することによって治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物にも関する。そのような障害及び状態の例は、前の段落に列挙されたものである。
【００２１】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける以下のものから選択される障害又は状態を治療又は予防するための、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法にも関する：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症；乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移；直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生｛従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供する｝；感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷。
【００２２】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＣＣＲレセプターを拮抗することによって治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法にも関する。
【００２３】
本発明は、以下のものから選択される障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物にも関する：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；及び、多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症。本発明の医薬組成物は、乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移の治療又は予防にも有用であり得る。本発明の医薬組成物は、直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生も阻害することができ、従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供し得る。本発明の医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷をも予防することができ、その組成物には、ＣＣＲ１レセプターを拮抗するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とが含まれ���。
【００２４】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＣＣＲ１レセプターを拮抗することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための、ＣＣＲ１レセプターを拮抗するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける以下のものから選択される障害又は状態を治療又は予防するための、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に、ＣＣＲ１レセプターを拮抗するのに有効な量の式 I の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法にも関する：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（即ち、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性の肺の炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；動脈硬化症；組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症；他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病；多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症；乳癌を包含するがそれに限定されない癌の転移；直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生｛従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供する｝；感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷。
発明の詳しい説明
【００２６】
【化２】
2005533845.tif 000004
【００２７】
【化３】
2005533845.tif 000005
【００２８】
【化４】
2005533845.tif 000006
【００２９】
【化５】
2005533845.tif 000007
【００３０】
【化６】
2005533845.tif 000008
【００３１】
【化７】
2005533845.tif 000009
【００３２】
【化８】
2005533845.tif 000010
【００３３】
【化９】
2005533845.tif 000011
【００３４】
【化１０】
2005533845.tif 000012
【００３５】
【化１１】
2005533845.tif 000013
【００３６】
【化１２】
2005533845.tif 000014
【００３７】
【化１３】
2005533845.tif 000015
【００３８】
【化１４】
2005533845.tif 000016
【００３９】
製造Ａの反応１においては、式 II の化合物（Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−であり、ｘ及びｙは、各々独立して１又は２である）を、０．２５Ｍ塩酸水のような酸の存在下において、ベンジルアミンのようなアミン及び式：
【００４０】
【化１５】
2005533845.tif 000017
【００４１】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物と反応させることによって、対応する式 III の化合物に変換する。この反応液を、周囲温度において、約３０分〜約２時間、好ましくは１．５時間攪拌し、次いで、約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間、約４０℃〜約６０℃、好ましくは約５０℃の温度に加熱する。
【００４２】
製造Ａの反応２においては、エタノール中の III の溶液を、陽圧の水素ガスのもと、炭素担持水酸化パラジウムのような触媒、及び炭酸  ジ−ｔｅｒ−ブチルエステルの存在下で振盪することによって、式 III の化合物を対応する式 IV の化合物に変換する。
【００４３】
製造Ｂの反応１においては、商業的に入手可能であるか又は製造Ａに従って製造された式 IV の化合物を、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でＬ−セレクトリド（selectride）のような還元剤と反応させて、アルコール類のジアステレオマー混合物を得ることによって、対応する式 V の化合物に変換する。それらアルコール類は、シリカゲルクロマトグラフィーによってこの段階で分離される。
【００４４】
次いで、製造Ｂの反応２においては、上記のように形成されたアルコールを、式：
【００４５】
【化１６】
2005533845.tif 000018
【００４６】
の求核試薬（式中、Ｙは酸素であり、ａは１、２、３、４又は５である）の存在下で、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと処理することによって、式 V の化合物を対応する式 VI の化合物に変換する。最後に、生じるアリールエーテルを、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸で脱保護して、対応する式 VI の化合物を得る。ＹがＮＨである場合には、式 IV の化合物を、式：
【００４７】
【化１７】
2005533845.tif 000019
【００４８】
の化合物（ＹはＮＨであり、ａは１、２、３、４又は５である）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、ジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で処理する。トリフルオロ酢酸で脱保護して、対応する式 VI の化合物を得る。
【００４９】
製造Ｃの反応１においては、VII を、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下、式ＨＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、窒素含有（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基、若しくは場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含するがこれらに限定されない群から選択されるか、又は、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルキル又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基を形成する）の適切なアミンと反応させることによって、式 VII の化合物を対応する式 VIII の化合物に変換する。この反応混合液を、周囲温度で、約１時間〜約２４時間、好ましくは１２時間攪拌する。
【００５０】
製造Ｃの反応２においては、VIII を、水素化ナトリウムのような塩基及びジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒の存在下、チオフェノールと反応させることによって、式 VIII の化合物を対応する式 IX の化合物に変換する。この反応液を、約１時間〜約１０時間、好ましくは約４時間加熱して還流する。
【００５１】
製造Ｃの反応３においては、VII を、ピリジンとアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒の存在下でシアン酸ナトリウムと反応させることによって、式 VII の化合物を対応する式 X の化合物に変換する。この反応液を、周囲温度で、約２時間〜約１８時間、好ましくは約１０時間攪拌する。次いで、式ＨＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、窒素含有（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基、若しくは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含するがこれらに限定されない群から選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環アルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基を形成する）の適切なアミンを加え、そのように形成された反応混合液を、周囲温度で、約２時間〜約２４時間、好ましくは約８時間攪拌する。
【００５２】
製造Ｃの反応４においては、式 X の化合物を、製造Ｃの反応２において上記された手順に従って対応する式 XI の化合物に変換する。
製造Ｄの反応１においては、式 XII の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で処理することによって、対応する式 XIII の化合物に変換する。この反応混合液を、１時間〜６時間、好ましくは約２時間加熱して還流する。
【００５３】
製造Ｄの反応２においては、式 XIII の化合物を、最初に、クロロホルムのような非プロトン性溶媒の存在下で塩化スルホニルような活性化剤で処理することにより、対応する式 XIV の化合物に変換する。この反応液を、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間加熱して還流する。次いで、生じるアルキルクロリドを、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒の存在下で、シアン化カリウムのようなシアン化物供給源で処理する。この反応混合液を、周囲温度で、約１時間〜１０時間、好ましくは約３時間攪拌する。
【００５４】
製造Ｄの反応３においては、最初に、XIV を水酸化カリウム水のような塩基で処理することにより、式 XIV の化合物を式 XV の化合物（ｊは１である）に変換する。この反応混合液を、約１時間〜約１０時間、好ましくは約６時間加熱して還流する。生じるカルボキシレートを、４７％臭化水素酸水のような酸で処理して、脱保護されたフェノールを生成する。この反応混合液を、約１０時間〜約３０時間、好ましくは約２４時間加熱して還流する。最後に、脱保護されたフェノールは、硫酸のような酸の存在下で、エタノール中で、約８時間〜約１６時間、好ましくは約１２時間還流することによって、対応する式 XV の化合物（ｊは１である）に変換する。
【００５５】
製造Ｄの反応４においては、式 XII の化合物を、最初に、そのエステルをトルエンのような非プロトン性溶媒の存在下で水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で処理することにより、対応する式 XV（ｊは２又は３である）の化合物に変換する。生じるアルデヒドを、式：
【００５６】
【化１８】
2005533845.tif 000020
【００５７】
（ｇは１又は２である）のホスホニウム塩由来のホスホニウムイリドで、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下で処理する。この反応液を、約４時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間還流する。次いで、生じるオレフィンを、陽圧の水素の下、炭素担持２０％水酸化パラジウムのような触媒の存在下、エタノールのようなプロトン性溶媒の存在下で振盪することにより還元する。このメチルエステルは、製造Ｃの反応２のために記載された手順に従って脱保護する。
【００５８】
スキーム１の反応１においては、VI を、トリエチルアミンのような塩基と塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、式Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ａ（Ａはクロロ又はブロモである）の化合物と反応させることにより、式 VI の化合物を対応する式 XVI の化合物に変換する。この反応液を、約−１０℃〜約１０℃の温度で、約１５分〜約９０分、好ましくは約３０分攪拌する。
【００５９】
スキーム１の反応２においては、XVI を、炭酸カリウムのような塩基、ヨウ化カリウム、及びブタノンのような非プロトン性溶媒の存在下で、商業的に入手可能であるか又は製造Ｃ及びＤに従って製造される式：
【００６０】
【化１９】
2005533845.tif 000021
【００６１】
（Ｚは酸素である）の化合物と反応させることにより、式 XVI の化合物を対応する式 I の化合物に変換する。この反応液を、約４時間〜約８時間、好ましくは約６時間加熱して還流する。
【００６２】
スキーム２の反応１においては、VI を、トリエチルアミンのような塩基、及び塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、式：
【００６３】
【化２０】
2005533845.tif 000022
【００６４】
（Ａはクロロ又はブロモである）の化合物と反応させることにより、式 VI の化合物を対応する式 I の化合物に変換する。この反応液を、約−１０℃〜約１０℃の温度で、約１５分〜約９０分、好ましくは約３０分間攪拌する。
【００６５】
スキーム３の反応１においては、VI を、４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミン、及び塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、式：
【００６６】
【化２１】
2005533845.tif 000023
【００６７】
（Ｚ−Ｐは、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕである）のカルボン酸と反応させることによって、式 VI の化合物を対応する式 XVII の化合物に変換する。Ｚ−ＰがＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３である場合には、生じるアセテートを、テトラヒドロフラン、水及びメタノールの混合物のようなプロトン性溶媒中で水酸化リチウムのような塩基で処理して、式 XVII の化合物を得る。Ｚが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕである場合には、生じるアミドを、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸で処理して、式 XVII の化合物を得る。
【００６８】
スキーム３の反応２においては、式 XVII の化合物（Ｚは酸素又はＮＨである）を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、式Ｈａｌ−Ｗ（Ｈａｌは、クロロ又はブロモであり、Ｗは適切に官能基を有するへテロアリール基である）の化合物と反応させることによって、対応する式 I の化合物（Ｗは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基である）に変換する。
【００６９】
スキーム４の反応１においては、式 XVI の化合物を、スキーム１の反応２において上記した手順に従って、対応する式 XVIII の化合物に変換する。
スキーム４の反応２においては、XVIII を、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の存在下で水酸化リチウム一水和物と反応させることによって、式 XVIII の化合物を対応する式 XIX の化合物に変換する。この反応混合液を、一晩周囲温度で攪拌する。
【００７０】
スキーム４の反応３においては、XIX を、４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミン、及び塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、適切なアミン又はスルホンアミドと反応させることによって、式 XIX の化合物を対応する式 I のアミド又はアシルスルホンアミドに変換する。生じる反応混合液を、一晩周囲温度で攪拌する。
【００７１】
スキーム５の反応１においては、式 XVI の化合物を、スキーム１の反応２において上記した手順に従って、対応する式 XX の化合物に変換する。
スキーム５の反応２においては、XX を、炭素担持白金のような触媒、及びエタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下で水素化することにより、式 XX の化合物を対応する式 XXI の化合物に変換する。この反応は、約３０ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉ（約２０７ＫＰａ〜２７６ＫＰａ）、好ましくは約３５ｐｓｉ（約２４１ＫＰａ）の陽圧の水素ガスのもと、約１５分〜約１時間、好ましくは３０分行なう。
【００７２】
スキーム５の反応３においては、最初に XXI を、ピリジンのような塩基、及び塩化メチレンのような極性比プロトン性溶媒の存在下、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、その後にこのようにして形成した中間体を適切なアミンと反応させることによって、式 XXI の化合物を対応する式 I のウレアに変換する。このようにして形成した反応混合物を、一晩周囲温度で攪拌する。式 XXI の化合物を、トリエチルアミンのような塩基と塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で適切な塩化スルホニルと反応させて、式 I のスルホンアミドを形成させる。その反応液を、一晩周囲温度で攪拌する。式 I のシアノグアニジンを製造するためには、式 XXI の化合物を、最初にテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムで処理した後に、このようにして形成した中間体を、ジメチル−Ｎ−シアノジチオ  イミノカーボネートと反応させる。生じる反応混合液を、一晩加熱して還流する。次いで、このＮ−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレア中間体を、メタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下で適切なアミンと反応させて、式 I のシアノグアノジンを形成させる。式 I のアミドを製造するためには、式 XXI の化合物を、Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、及び塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、適切な酸と反応させて、式 I のアミドを形成させる。二級アミン形成のためには、式 XXI の化合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、メタノールのような極性溶媒の存在下で、適切なアルデヒドと反応させる。
【００７３】
スキーム６の反応１においては、式 XVI の化合物を、スキーム１の反応２において上記された手順に従って、対応する式 XXII（ｍは０、１、２、３又は４である）の化合物に変換する。
【００７４】
スキーム６の反応２においては、XXII を、ジクロロメタン／酢酸の１０：１比率溶液の存在下で適切なアミンと反応させることにより、式 XXII の化合物を対応する式 I の化合物に変換する。この反応混合液を、周囲温度で、約３０分〜約２時間、好ましくは約１時間攪拌する。次いで、この混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を加えて、反応液を一晩周囲温度で攪拌する。このようにして形成したアミンが二級である場合には、式 I の化合物は、さらに、スキーム５の反応３において上記した手順に従って反応させて、ウレア、スルホンアミド、シアノグアニジン又はアミドを提供してもよい。
【００７５】
スキーム７の反応１においては、XIX を、塩化チオニルとそのまま又は非プロトン性溶媒中で、周囲温度で、約１時間〜約２４時間、好ましくは１時間処理することによって、式 XIX の酸を対応する式 XXIII の化合物に変換する。このようにして形成した酸塩化物を、式（Ｈ３ＣＯ）（Ｈ３Ｃ）ＮＨ・ＨＣｌの化合物と共に、トリエチルアミンのようなアミン塩基存在下で極性非プロトン性溶媒中に溶解する。この反応混合液を周囲温度で約１時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間攪拌する。
【００７６】
スキーム７の反応２においては、XXIII を、極性非プロトン性溶媒の存在下、約−１００℃〜周囲温度、好ましくは約−７８℃の温度で、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールリチウム試薬と反応させることによって、式 XXIII のアミド化合物を対応する式 I の化合物に変換する。生じる反応混合液を、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１２時間、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で攪拌する。
【００７７】
スキーム８の反応１においては、式XVI の化合物を、スキーム１の反応２において上記された手順に従って、対応する式 XXIV（ｊは１、２又は３である）の化合物に変換する。
【００７８】
スキーム８の反応２においては、式 XXIV（ｊは１、２又は３である）の化合物を、スキーム４の反応２において上記した手順に従って、対応する式 XXV（ｊは１、２又は３である）の化合物に変換する。
【００７９】
スキーム８の反応３においては、式 XXV（ｊは１、２又は３である）の化合物を、スキーム４の反応３において上記された手順に従って、適切なアミン又はスルホンアミドで処理することによって、対応する式 I（ｊは１、２又は３である）のアミド又はアシルスルホンアミドに変換する。式 XXV（ｊは１、２又は３である）の化合物は、スキーム７のために上記された手順に従って、式 I の他の化合物に変換する。
【００８０】
スキーム９の反応１においては、式 XXIV（ｊは０、１、２又は３である）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなプロトン性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させることによって、対応する式 XXVI（ｊは０、１、２又は３である）の化合物に変換する。
【００８１】
スキーム９の反応２においては、式 XXVI（ｊは０、１、２又は３）の化合物を、最初に、クロロホルムのような非プロトン性溶媒の存在下、塩化チオニルで処理することによって、対応する式 I の化合物に変換する。この反応液を、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間、加熱して還流する。次いで、生じる塩化アルキルを、エタノール及び水のような極性プロトン性溶媒中で亜硫酸ナトリウムで処理して、９０℃〜１５０℃、好ましくはおよそ１１０℃の温度に、１０〜２０時間、好ましくは１２時間加熱する。式 I のスルホンアミドを製造するためには、生じるスルホネートを、トルエンのような非プロトン性溶媒中、周囲温度〜還流温度、好ましくは還流温度で、１時間〜８時間、好ましくは３時間、５塩化リンで処理して、対応する塩化スルホニルを得る。次いで、この塩化スルホニルを、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度で、３時間〜２４時間、好ましくは１２時間、適切なアミンと反応させる。このスルホンアミドは、さらに、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、周囲温度で、酸塩化物で処理することによって、式 I のアシルスルホンアミドにされ得る。
【００８２】
別の方法で示さない限り、上記各反応の圧は重要ではない。一般に、それら反応は、約１〜約３気圧、好ましくは、周囲圧（約１気圧）で行なう。
本質的に塩基性である式 I の化合物は、種々の無機及び有機酸と、広範な異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与のために薬学的に許容できるものでなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式 I の化合物をその薬学的に許容できない塩として単離して、次いで、単純にその後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に戻るよう変換して、その後その遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸と、水性溶媒媒体中又はメタノール若しくはエタノールのような適する有機溶媒中で処理することにより、容易に製造される。注意深く溶媒をエバポレートすると、固体の塩が取得できる。
【００８３】
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために用いる酸は、無毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩（acid citarte）、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００８４】
本質的に酸性である式 I の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと、塩基塩（base salts）を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これら塩は、全て慣用的な手法により製造される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩を製造するための試薬として用いられる化学的塩基は、本明細書中に記載されている式 I の酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。これら無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬学的に許容可能なカチオンから誘導されるものが含まれる。これら塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容可能なカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じる溶液をエバポレートして（好ましくは減圧下で）乾燥させることによって容易に製造できる。また、それらは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール性溶液とを一緒に混合し、次いで、生じる溶液を前記と同様にエバポレートして乾燥することによっても製造できる。いずれの場合にも、確実に反応を完結させて生成物収率を最大にするために、好ましくは化学量論量の試薬が用いられる。
【００８５】
本発明は、その水素のいずれかが場合によって重水素によって置換された式 I の化合物にも関する。
別の方法で示さない限り、本明細書において言及されるアルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、そして、それらは、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）でも、二環式（例えば、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン）でもよく、又は環式基を含有してもよい。これらは、０〜２レベルの不飽和を含有してもよく、そして、ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−からなるがこれらに限定されない群から独立して選択される１〜３の置換基で場合によって置換されてもよい。
【００８６】
別の方法で示さない限り、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
本明細書で用いられる場合の“（Ｃ２−Ｃ９）へテロ環−”とは、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル（barbituryl）、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル及びクロマニルのことをいう。前記（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロ環は、炭素又は窒素原子を介して結合する。
【００８７】
本明細書において用いられる場合の“（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール”とは、これらに限定されないが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾキサジニルのことをいい、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、場合によって１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、そのアルキル基が場合によって１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−からなるがこれらに限定されない群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい。
【００８８】
本明細書において用いられる場合の“アリール”とは、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、場合によって１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、そのアルキル基が場合によって１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−からなるがこれらに限定されない群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されてもよいフェニル又はナフチルのことをいう。
【００８９】
本発明は、式 I の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、及びそれを投与することを含む治療又は予防方法も意図する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する式 I の化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２アミノ酸残基以上の（例えば２、３又は４の）ポリペプチド鎖が、式 I の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合した化合物が含まれる。これらアミノ酸残基には、３文字記号により普通に表される２０の天然アミノ酸が含まれ、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、そのカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式 I の上記置換基に共有結合したカーボネート、カーバメート、アミド及びアルキルエステルである化合物も含まれる。本発明は、上記した手順において１Ｈ２を２Ｈ２又は３Ｈ２に置換することによる水素同位体（即ち、重水素、三重水素）の導入法も提供する。
【００９０】
本発明の化合物には、全ての立体配座異性体（例えば、シス及びトランス異性体）が含まれる。本発明の化合物は、不斉中心を有し、従って、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体及びその混合物の使用にも関し、そして、それらを使用又は含有し得る全ての医薬組成物及び治療方法にも関する。その際、本発明は、Ｅ及びＺ配置の両方を包含する。式 I の化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、全てのこのような互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
【００９１】
式 I の化合物及びその薬学的に許容可能な塩（以下においては、まとめて“活性化合物”ともいう）は、炎症性及び免疫調節性の細胞（好ましくは白血球及びリンパ球）上に見出されるレセプターＣＣＲ１へ結合するＭＩＰ−α（ＣＣＬ３）の効力ある阻害剤である。ＣＣＲ１レセプターは、時々ＣＣ−ＣＫＲ１レセプターとも呼ばれる。これら化合物は、ＭＩＰ−１α（及びＣＣＲ１と相互作用することが示される関連ケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）及びＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）））誘発性のＴＨＰ−１細胞及びヒト白血球走化性も阻害し、以下の障害及び状態の治療及び予防に有用であり得る：自己免疫疾患（例えば、リウマチ様関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近発症したばかりのもの）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、神経免疫学的疾患（多発性硬化症（ＭＳ）、原発性進行性ＭＳ、続発性進行性ＭＳ、慢性進行性ＭＳ、進行性再発性ＭＳ、再発性寛解性（remitting）ＭＳ、悪化性ＭＳ）、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎）；繊維症（例えば、肺繊維症（例えば、突発性肺繊維症、間質性肺繊維症）、末期腎臓疾患に関連した繊維症、放射線により生じる繊維症、尿細管間質性繊維症、上皮下繊維症、強皮症（全身性進行性硬化症）、肝繊維症（アルコール性肝炎又はウイルス性肝炎によって生じるものも含まれる）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；眼炎症、狭窄、肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）、組織移植により、又は再狭窄（血管形成術及び／又はステント挿入に伴う再狭窄が含まれるが、これらに限定されない）の間に生じる血管の炎症、及び他の急性及び慢性炎症性状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒血症若しくは外傷により生じる滑膜の炎症、変形性関節症、虚血性再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻ポリオーシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン−バレー症候群）を包含する急性及び慢性の炎症状態；急性及び慢性の移植（異種移植が含まれる）拒絶反応；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン氏病及び結核症が含まれる）；アルツハイマー病；慢性疲労症候群；痛み；動脈硬化症；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；及び、多発性骨髄腫のような一定の癌に関連した後遺症。本治療方法は、乳癌を包含するがこれに限られない癌の転移の予防のための有用性も有し得る。
【００９２】
本治療方法は、直接的又は間接的に（細胞浸潤の減少の結果として）炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６が含まれるがこれらに限定されない）の産生も阻害することができ、従って、これらサイトカインと連関した疾患又は状態（例えば、結合組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、Kawasaki 症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のための恩恵を提供し得る。本治療方法は、感染性因子により誘発された炎症（例えば、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎により生じる）、胃腸の炎症（例えば、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ感染によってもたらされる）、次のものによってもたらされる炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）によって生じる組織損傷をも予防し得る。
【００９３】
本発明の化合物の活性は、当業者に知られた手順に従って評価することができる。ＣＣＲ１誘発遊走を測定するための認知されている方法の例は、Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M, Margulies、D. H., Shevach, E. M., Strober, W. 編集： Current Protocols In Immunology, 6. 12. 1 - 6. 12. 3. （John Wiley and Sons, NY, 1991）中に見出すことができる。化合物が遊走を阻害する活性を測定する方法の１つの具体例を、以下に詳細に記載する。
走化性アッセイ：
化合物が種々のケモカインに対して走化性を阻害する能力は、５ミクロンポリカーボネートフィルターを有する標準的な４８又は９６ウェルＢｏｙｄｏｎＣｈａｍｂｅｒを用いて評価することができる。全ての試薬と細胞は、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを添加した標準的ＲＰＭＩ（ＢｉｏＷｈｉｔｉｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．）組織培養培地中で調製できる。簡単に説明すると、ＭＩＰ−１α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、郵便番号２７５、Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ  ニュージャージー（ＮＪ））又は他の試験アゴニストを、Ｂｏｙｄｏｎ  Ｃｈａｍｂｅｒの下部試験槽内に入れる。次いで、ポリカーボネートフィルターを適用し、上部試験室を留める。選択されたアゴニストの量は、この系における極大量の遊走を生じるように決定されるものである（例えば、ＭＩＰ−１αについて１ｎＭとするのが妥当である）。
【００９４】
次いで、標準的手法により単離されたＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０２）、一次ヒト単球、又は一次リンパ球を、種々の濃度の試験化合物と共に、３組ずつその上部試験槽に加える。標準的血清学的手法を用いて化合物の希釈物を調製し、細胞と混合した後、試験槽へ加える。３７℃での適切なインキュベーション時間の後（例えば、ＴＨＰ−１細胞については３．５時間、一次単球については９０分）、その試験槽を取り除き、上部試験槽中の細胞を吸引し、フィルターの上部をふき取り、次の方法に従って、遊走細胞の数を測定することができる。
【００９５】
ＴＨＰ−１細胞については、その試験槽（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅにより製造された９６ウェル種）を、遠心分離し、下部試験槽へ細胞を押出すことができ、細胞の数は、染料フルオロセイン（fluorocein）ジアセテートの色の変化による標準的曲線に対して定量することができる。
【００９６】
一次ヒト単球又はリンパ球については、Ｄｉｆ  Ｑｕｉｋ（登録商標）染料（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）でフィルターを染色することができ、遊走細胞の数は顕微鏡で測定できる。
【００９７】
化合物存在下で遊走する細胞の数を、コントロールウェル（化合物なし）において遊走する細胞の数で割る。その値が化合物の％阻害率であり、次いで標準的グラフ手法を用いて、使用する化合物の濃度に対してプロットする。次いで、試験された全濃度についてのラインフィット（line fit）分析を用いて５０％阻害点を決定する。有効なアッセイと認められるためには、全てのデータ点についてのラインフィットが、＞９０％である相関係数（Ｒ２）を有さなければならない。
【００９８】
以下の実施例において例証される本発明の全ての化合物は、走化性アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
本発明の組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体を用いる慣用的な方法で製剤してもよい。従って、本発明の活性化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）若しくは直腸内投与のために製剤しても、又は吸入若しくは注入による投与のための適する形態に製剤してもよい。本発明の活性化合物は、持続送達のために製剤してもよい。
【００９９】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はスターチグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容可能な賦形剤と共に慣用的な手段によって製造される、錠剤又はカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により被覆してもよい。経口投与のための液剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとってもよく、又は使用前に水若しくは他の適するビヒクルで戻すための乾燥製品として提供してもよい。そのような液剤は、慣用的な手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レクチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）のような薬学的に許容可能な添加剤と共に製造され得る。
【０１００】
舌下投与のために、本組成物は、慣用的な方法により製剤される錠剤又はロゼンジの形態をとってもよい。
本発明の活性化合物は、注射による非経口投与のために製剤してもよく、それには、慣用的カテーテル法手法又は注入を用いることが含まれる。注射のための製剤は、添加された保存剤と共に、単位投与形態で、例えば、アンプル又は複数投与（multi-dose）容器で提供してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクルの懸濁液剤、溶液剤、又はエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。また、活性成分は、適するビヒクル、例えば殺菌され発熱物質を含まない水で使用前に戻すためのパウダー形態であってもよい。
【０１０１】
本発明の活性成分は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド類のような慣用的な坐剤基材を含有する坐剤又は保持性浣腸剤（retention enema）のような直腸製剤に製剤してもよい。
【０１０２】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物を、患者によって圧搾又はポンプされるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液剤の形態で、又は、適する高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適するガスを用いる加圧容器若しくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして提供して、便宜に送達させる。加圧エアロゾルの場合には、その投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定できる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液を含有しても、懸濁液を含有してもよい。吸入剤又は注入剤において用いるためのカプセル剤及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作る）は、本発明の化合物のパウダーミックスと乳糖又はデンプンのような適するパウダーベースとを含有させて製剤してもよい。
【０１０３】
上記した状態（例えば、リウマチ性様関節炎）の治療のための平均的な成人への経口、非経口又は舌下投与のために提案される本発明の活性化合物の投与量は、単位投与当たり０．１〜１０００ｍｇの活性成分であり、それは、例えば、１日当たり１〜４回投与され得る。
【０１０４】
上記された状態（例えば、リウマチ様関節炎）の治療のための平均成人におけるエアロゾル製剤は、好ましくは、各々の計量された投与量若しくは“一吹き量”のエアロゾルが本発明の化合物を２０μｇ〜１０００μｇ含有するように調整される。エアロゾルでの一日当たりの全体投与量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内となる。投与は、一日に数回、例えば、２、３、４又は８回してもよく、各回、例えば、１、２又は３回投与してもよい。
【０１０５】
活性薬剤は、当業者に周知の方法に従って持続的送達のために製剤してもよい。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４、第４，０６０，５９８、第４，１７３，６２６、第３，１１９，７４２、及び第３，４９２，３９７中に見出すことができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、免疫細胞活性化及び／又はサイトカイン分泌若しくは作用を阻害すもののような他の治療剤（即ち、シクロスポリンＡ、ＩＳＡｔｘ２４７、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、エベロリマス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＦＫ−５０６、アザチオプリオン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ミコフェノレートモフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ダクリツマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ムロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＦＫ−７７８（ＭＮＡ−７１５）、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＢＭＳ−２２４８１８（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＲG−１０４６（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、プレドニソン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン  スレプタネート（ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、スルファサラジン、エタナセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（D２E７）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アナキンラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）、抗インターロイキン６レセプターモノクローナル抗体（ＭＲＡ））、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、及びピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ））、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（Ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、L−７４５３３７、ＣＯＸ−１８９、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｓ−２４７４、ＪＴＥ−５２２、ＣＳ−５０２、Ｐ−５４、ＤＦＰ）、グラティラマーアセテート（Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピメクロリムス（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、又は細胞補充メカニズムを阻害する薬剤（例えば、インテグリン上方制御又は機能の阻害剤）若しくは白血球輸送を変更する薬剤との組合せ治療においても利用できる。
【実施例】
【０１０７】
次の実施例は、本願が特許請求する化合物、組成物、及び方法をどのように製造して評価するかについての開示及び記載を当業者に提供するために示し、純粋に本発明の例示を意図するものであって、本発明者がその発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。他の方法で示さない限り、％は、組成物の成分重量及び総重量により与えられる重量％であり、温度は℃であるか又は周囲温度であり、そして、圧力は、大気圧又は大気圧付近である。商業的試薬は、さらに精製することなく利用した。
実施例１
「（トランス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド」
８−（４−フルオロベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の０．０２５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中溶液を、一晩０℃で攪拌した。この溶液に、４−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩（３３．７ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−ペンタン２酸（３３．６ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えた。この反応液を周囲温度まで温めて、９０分攪拌し、次いで５０℃に加熱して２時間攪拌した。次いで、反応液を０℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化して、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（２８．０３ｇ、５２％収率）。
８−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
０℃の水素化リチウムアルミニウム（１．８９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中懸濁液へ、８−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を加えた。この反応液を、周囲温度まで温めて３時間攪拌した。次いで、反応液を０℃へ冷却し、ゆっくり水で反応を停止した。この後、５０%水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、激しく２時間攪拌した。次いで、反応混合液をセライトを介してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、標題化合物を得た（５．６２ｇ、>１００%）。
（シス）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（トランス）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
Ｐａｒボトル中の８−（４−フルオロベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５．０２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液に、カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び炭素担持水酸化パラジウム（０．３ｇ、炭素上２０%）を加えた。この反応混合液を、５０ｐｓｉ（約３４５ＫＰａ）水素ガスに３日間付した。次いで、反応混合液を、０．５４μＭフィルターを介してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、その後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。（シス）（１．８ｇ、３７%収率）及び（トランス）（２．３ｇ、４７%収率）。
（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（シス）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液に、４−フルオロフェノール（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、その後にアジドカルボン酸ジエチル（１．９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩周囲温度で攪拌し、次いで真空中で濃縮し、その後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た（１．５５ｇ、６１%収率）。
（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
（トランス−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．７７７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で３時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水で停止し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及び真空濃縮をして、標題化合物を得た（５３５ｍｇ、１００%収率）。
（トランス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１１８．５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．０５０ｍｌ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度で３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。次いで、生じた残渣をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で希釈した後、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を７０℃で一晩加熱した。次いで反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水（２回）及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して褐色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題化合物を得た（７１．８ｍｇ、３１%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３３．２）。
【０１０８】
【表１】
2005533845.tif 000024
【０１０９】
実施例６
「（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド」
（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（トランス）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液へ、４−フルオロフェノール（１．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．０２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びアジドカルボン酸ジエチル（２．４ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフを行なって、標題化合物を得た（２．３８ｇ、７３%収率）。
（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度で３時間攪拌した。次いで、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．０７ｇ、>１００%）。
（シス）−２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０７、３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．３５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で２時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフを行ない標題化合物を得た（９２４ｍｇ、８３%収率）。
（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
（シス）−２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（４０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液へ、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（２５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２２５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、７０℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。生じた白色沈殿をろ過により集め、酢酸エチル、水、及びジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３７６ｍｇ、６４%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３３．１）。
【０１１０】
実施例７〜４１の標題化合物を、実施例５中に記載したものと類似した方法により製造した。
【０１１１】
【表２】
2005533845.tif 000025
【０１１２】
【表３】
2005533845.tif 000026
【０１１３】
【表４】
2005533845.tif 000027
【０１１４】
【表５】
2005533845.tif 000028
【０１１５】
実施例４２〜６８の標題化合物も、実施例５に記載されたものと類似の方法によって製造した。
【０１１６】
【表６】
2005533845.tif 000029
【０１１７】
【表７】
2005533845.tif 000030
【０１１８】
【表８】
2005533845.tif 000031
【０１１９】
実施例６９
「（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド」
（シス）−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（７９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液へ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（６８８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（６２７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行ない、標題化合物を得た（４４９．１ｍｇ、７４%収率）。
（シス）−２−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
（シス）−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度で３時間攪拌した。反応液を５０％水酸化ナトリウム水で塩基性化し、ジクロロメタン（２回）及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（６１９ｍｇ、９５%収率）。
（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチンアミド
（シス）−２−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−'ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液へ、２，５−ジクロロ−ニコチンアミド（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μｌ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を８０℃で一晩攪拌した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行ない、標題化合物を得た（２４．１ｍｇ、２０%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ４３３．１）。
【０１２０】
実施例７０〜８８の標題化合物は、実施例６９に記載されたものと類似の方法により製造した。
【０１２１】
【表９】
2005533845.tif 000032
【０１２２】
【表１０】
2005533845.tif 000033
【０１２３】
実施例８９
「５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド」
酢酸  ２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチル  エステル
０℃の（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（９２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）、及び酢酸  クロロカルボニルメチル  エステル（０．４２５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度まで温めて、２時間攪拌した。次いで、反応液をジクロロメタンで希釈して、０．２Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（１．０８ｇ、１００%収率）。
（シス）−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
酢酸  ２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチル  エステルのテトラヒドロフラン（６ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の溶液へ、水酸化リチウム一水和物（２０３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度で３０分攪拌した。次いで、反応液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して標題化合物を得た（８０３ｍｇ、８７%収率）。
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド
０℃の１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（１０１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液へ、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０%分散物）を加えた。この反応液を、１５分、０℃で攪拌した後、２，５−ジクロロ−ニコチンアミドを加えた。反応液を周囲温度まで温めて、一晩攪拌した。次いで、反応液を水と酢酸エチルで希釈して、白色固体を析出させた。この固体をろ過により集めて、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで、空気乾燥して、標題化合物を得た（６３．８ｇ、４１%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４３４．２）。
【０１２４】
実施例９０−９４の標題化合物は、８９に記載したものと類似の方法により製造した。
【０１２５】
【表１１】
2005533845.tif 000034
【０１２６】
実施例９５
「（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド」
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
０℃の０．０２５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍｌ）へ、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（３０ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、０℃で一晩攪拌した。次いで、反応液を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてベンジルアミン塩酸塩（４０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、３−オキソ−ペンタン２酸（３３．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１０．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間０℃で攪拌し、周囲温度まで温めて９０分攪拌し、次いで、５０℃へ２時間加熱し、０℃へ冷却し、そして５０%水酸化ナトリウム水（１４ｍｌ）でｐＨ＝１０に塩基性化した。この反応混合液を、酢酸エチルで抽出し（３回）、そして有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して褐色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（３３．４６ｇ、６７%収率）。
（シス）−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３．０９ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン中溶液へ、４−フルオロ−フェニルアミン（１．４ｍｌ、１４．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２ｍｌ、２０．９６ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６４ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度で４日間攪拌した。次いで、反応を１Ｍ水酸化ナトリウム水で停止し、１０分攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（３．２８ｇ、７３%収率）。
（シス）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
（シス）−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（３．２８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中溶液へ、蟻酸アンモニウム（３．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（３００ｍｇ、炭素上１０%担持）を加えた。この反応液を、２時間加熱して還流した。反応液を冷却し、０．４５μＭフィルターを介してろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン中に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物を得た（１．５４ｇ、６６%収率）。
（シス）−２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
０℃の（シス）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（５０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トリエチルアミン（０．３５０ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）、及び塩化クロロアセチル（０．１７５ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を０℃で３０分間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（４０４ｍｇ、６０%収率）。
（シス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
（シス）−２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（５１．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中溶液へ、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（３５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、８０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体を得た。この固体をジエチルエーテル中で磨り潰し、液体をデカントして除いて、標題化合物を得た（６５．９ｍｇ、８８%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ４３２．２）。
実施例９６
「５−クロロ−２−｛２−［（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド」
２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−１，１−ジエトキシ−エタン
窒素下、水素化ナトリウム（３．０ｇ、鉱油中６０%分散物、１２５ｍｍｏｌ）のキシレン中懸濁液へ、２、２−ジエトキシ−エタノール（１５．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して滴下した。この反応液を２時間加熱して還流し、周囲温度へ冷却した後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（２５．６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液を一晩加熱して還流した。キシレンを大気圧下で蒸留して除いた。標題化合物を、真空中（６ｍｍＨｇ）１２０℃で蒸留して得た（１２．０ｇ、４２%収率）。
９−ベンジル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジオン
２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−１，１−ジエトキシ−エタン（１２．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２．８ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の溶液を、１時間加熱して還流して、周囲温度へ冷却し，そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合液へ、ベンジルアミン塩酸塩（６．９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、３−オキソ−ペンタン２酸（５．４８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び水（２４ｍｌ）を加えた。この反応液を、１時間攪拌し、５０℃で３時間加熱し、周囲温度へ冷却し、次いで５０％水酸化ナトリウム水で塩基性化した。反応混合液を、酢酸エチルで抽出した（３）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（４．２３ｇ、３８%収率）。
（シス）−９−ベンジル−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
０℃の９−ベンジル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジオン（８５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中溶液へ、水素化ホウ素リチウム（５．５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を周囲温度まで温めて、２１時間攪拌した。次いで、反応液を０℃へ冷却し、そして水（１ｍｌ）で、次いで２Ｍ塩酸水（１ｍｌ）で、反応を停止した。反応混合液を真空中で濃縮し、塩酸で処理し、１時間還流した。この反応液を周囲温度へ冷却し、５０％水酸化ナトリウム水で塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して標題化合物を得た（８６８ｍｇ、１００%収率）。
（シス）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
９−ベンジル−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（８６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液へ、炭素担持水酸化パラジウム（４３０ｍｇ、炭素上２０%担持）を加えた。次いで、この反応液を、５０ｐｓｉ（約３４５ＫＰａ）の水素ガスに２７．５時間付した。この反応混合物を、ナイロンフィルターを介してろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（７０１ｍｇ、７８%収率）。
（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（シス）−３−ヒドロキシ−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液へ、４−フルオロフェノール（２４２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びアジドカルボン酸ジエチル（０．３４０ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で１８時間攪拌し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（５６．４ｍｇ、１２%収率）。
（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
（トランス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この反応液を、２．５時間周囲温度で攪拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物を得た（３２ｍｇ、９５%収率）。
（トランス）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
０℃の（トランス）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（３２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液へ、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１２μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。生じた残渣をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に溶解した。これに、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（２５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、８０℃で一晩加熱し、周囲温度に冷却し、水で希釈して、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（１２．３ｍｇ、２０%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４４９．３）。
【０１２７】
実施例９７〜９８の標題化合物は、実施例９６中に記載されたものと類似の方法により製造した。
【０１２８】
【表１２】
2005533845.tif 000035
【０１２９】
実施例９９
「Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド」
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
２−クロロ−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（３９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液へ、５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２５６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、８０℃で一晩攪拌した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（４８９ｍｇ、８９%収率）。
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（４８０ｍｇ、１．１５ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液へ、樹脂結合水素化ホウ素（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で２１時間攪拌し、次いでろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（４４５．１ｍｇ、９２%収率）。
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
０℃の水素化ナトリウム（２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中溶液へ、２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（３００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びブロモ−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、周囲温度まで温めて、１７時間攪拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（２７８．３ｍｇ、７３%収率）。
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸
（５−クロロ−２−｛２−（シス）−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２７０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を０．２Ｎ塩酸水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物を得た（２３９．８ｍｇ、９９%収率）。
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液へ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（２９．３ｍｇ、５０%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=５５５．２）。
【０１３０】
実施例１００〜１０２の標題化合物は、実施例９９に記載されたものに類似の方法により製造した。
【０１３１】
【表１３】
2005533845.tif 000036
【０１３２】
実施例１０３
「２−｛４−クロロ−２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン」
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液へ、２−アミノテトラゾール・１水和物（５９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び酢酸（３４ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を３５分周囲温度で攪拌し、次いで、４時間還流した。この反応液を周囲温度へ冷却し、濃縮した。生じた残渣をエタノール（３ｍｌ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて処理した。反応液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、水で希釈し、２Ｍ塩酸水で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（５８．８ｍｇ、２２%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４８７．２）。
実施例１０４及び１０５
「２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン、及び２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン」
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（１９５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、塩化チオニル（６６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２時間還流し、冷却し、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（１５２．３ｍｇ、７５%収率）。
２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン、及び２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１ｍｌ）中溶液へ、２−アミノテトラゾール（１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を８０℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た：（２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン：１０．８ｍｇ、１４%、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４８７．２；２−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン：１１．６ｍｇ、１５%、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４８７．２）。
実施例１０６
「２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン」
５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトニトリル
２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液へ、シアン化ナトリウム（１７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（５８．４ｍｇ、７３%収率）。
２−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル−エタノン
（５−クロロ−２−｛２−［（シス）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトニトリル（５８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液へ、アジ化トリメチルスズ（３３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で３６時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフを行ない、標題化合物を得た（３０．４ｍｇ、４８%収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ=４７２．１）。
【０１３３】
本出願を通じ、種々の刊行物を引用した。これにより、これら刊行物の開示は、全ての目的においてその全体が参照により本出願中に組み込まれる。
本発明においては、本発明の範囲又は精神を逸脱することなく種々の修飾及び変更を本発明に行なうことができることが、当業者に明らかである。本発明の他の態様は、本明細書を考慮し、本明細書中に開示された発明を実施すれば、当業者には明らかである。本明細書及び実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲と精神は、特許請求の範囲に示されるとみなされることを意図する。
【国際調査報告】
2005533845.tif 000039
2005533845.tif 000040
2005533845.tif 000041
2005533845.tif 000042