(57)【要約】本発明は、ヘテロアリール及び不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬を製造する新規の方法であって、様々な医薬、特にあるシステイン・プロテアーゼ阻害剤の合成において有用である前記方法に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核性ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の製造方法であって、以下の式(Ｉ)： 
【化１】
2005526830.tif 000050
［式中、
Ｘは、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
Ｙは、窒素又は-ＣＲ3a-であり；
Ｙ'は、窒素又は-ＣＲ2a-であり、但し、Ｙ及びＹ'は同時には窒素ではない；
Ｒ2及びＲ3のうちの１は、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、ハロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ6-12)アリールスルホニル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルアミノスルホニル、(Ｃ1-6)ジアルキルアミノスルホニル、-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルである｝、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、或いはＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-アルキレン-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は上で定義されたとおりである｝、-アルキレン-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は上で定義されたとおりである｝、或いは-アルキレン-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、上で定義されたとおりである｝であり；そして
Ｒ2及びＲ3のうちのもう一方は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、ここでＲ2又はＲ3中で、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、場合により、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ニトロ、及びハロ(Ｃ1-3)アルキルからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基でさらに置換され；或いは、
Ｙ及びＹ'が炭素である場合、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されるベンゼン、ナフチル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、又は芳香族又は非芳香族複素環を形成し；Ｒ2a及びＲ3aは、独立して水素又はアルキルであり；又はＲ2aとＲ3aは、一緒になって共有結合を形成し、
Ｙ又はＹ'が窒素である場合、Ｒ2aとＲ3又はＲ2とＲ3aは一緒になって共有結合を形成する］
で表される化合物を、グリニャール試薬と、反応させることを含む前記方法。但し、前記式(Ｉ)は１,２,４-又は１,３,４-オキサジアゾールではない。
【請求項２】
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されるベンゼンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式(Ｉ)の化合物が、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、５-フェニルベンゾキサゾール、５若しくは６-メトキシベンゾキサゾール、５-トリフルオロベンゾキサゾール、５-ニトロベンゾキサゾール、５-クロロ-ベンゾキサゾール、オキサゾロ[４,５-ｂ]ピリジン、又は５-アミノスルホニルベンゾキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記グリニャール試薬が、ｎ-ブチルマグネシウム・クロリド、イソプロピルマグネシウム・クロリド、フェニルマグネシウム・クロリド、ｎ-ブチルマグネシウム・ブロミド、イソプロピルマグネシウム・ブロミド、又はフェニルマグネシウム・ブロミドからなる群から選ばれ、かつ前記反応が、約-１０℃〜約１０℃のエーテル性有機溶媒又はエーテル性と芳香族有機溶媒の混合液中で行われる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
求核性ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬を、以下の式(II)：
【化２】
2005526830.tif 000051
[式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；
Ｒ1は、水素又はアルキルであり、或いはＲ1は、Ｒ10及びそれらが結合する原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；
Ｒ9は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；そして
Ｒ10は：
(ｉ)  場合により、ハロ、ニトロ、-ＳＲ11、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-Ｓ(Ｏ)Ｒ12、又は-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12で置換される(Ｃ1-6)アルキルであり、ここで各場合におけるＲ11は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、かつＲ12は、アルキル又はハロ-置換されるアルキルであり；又は、
(ii)  (Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ2-3)アルキル又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ2-3)アルキルであり、ここで、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜５のラジカルであって、アルキル、アルキリデン、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＯＲ14、-Ｘ1ＳＲ14、-Ｘ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)Ｒ15、及び-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2Ｒ15｛基中、-Ｘ1は、結合又は(Ｃ1-6)アルキルであり、各場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、かつＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、又はハロである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで場合によりさらに置換され；或いは、
(iii)  Ｒ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両方が結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-8)シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、１〜３のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＯＲ14、-Ｘ2ＳＲ14、-Ｘ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)Ｒ14、-Ｘ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)Ｒ15、及び-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ15｛基中、-Ｘ2は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、各場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、かつＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、又はハロである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで場合により置換される］
で表されるアルデヒドと反応させて、以下の式(III)：
【化３】
2005526830.tif 000052
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｙ'、ＰＧ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10は、上で定義される通りである］
で表される化合物を提供し、
(ｉ)  場合により、アミノ保護基を取り除き；
(ii)  場合により、上記ステップ(i)において獲得される化合物を酸付加塩に変換し：
(iii)  場合により、式(III)で表される化合物の塩の形態を、遊離塩基に変換し：
(iv)  場合により、個々の異性体を分離し；
(Ｖ)  場合により、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10基のいずれかを修飾することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物(III)における前記アミノ保護基を取り除いて、以下の式(IV)：
【化４】
2005526830.tif 000053
［式中、
Ｙ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10は、上で定義されるとおりである］
で表される化合物を提供し；そして場合により酸付加塩を形成し、そして(IV)を、カップリング反応条件下で以下の式(Ｖ)：
【化５】
2005526830.tif 000054
［式中、
Ｒ25及びＲ27は互いに独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ28は、
(ｉ)  シアノ、ハロ、ニトロ、-ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17又は-ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ16Ｒ17｛基中、Ｒ14及びＲ15は上で定義されるとおりであり、Ｒ16は、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル又はヘテロビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルであり、かつ各場合におけるＲ17は、独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルである｝により場合により置換される(Ｃ1-6)アルキルであり；或いは
(ii)  (Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルであり；或いは
(iii)  (Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、フェニル(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ0-6)アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、-Ｒ18、-Ｘ3ＯＲ18、-Ｘ3ＳＲ18、-Ｘ3Ｓ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-Ｘ3ＮＲ18Ｒ19、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、又は-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(ＮＲ19)ＮＲ18Ｒ19｛基中、Ｘ3は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ18は、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、フェニル(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ0-6)アルキル及び各場合におけるＲ19は、独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルである｝によって置換され；
ここでＲ28中では、脂環式又は芳香環システムのいずれかが、１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ4ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＯＲ14、-Ｘ4ＳＲ14、-Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ4ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ4は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ14及びＲ15は、上で定義されるとおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルにより、さらに置換され；そして
Ｒ26は：
(ｉ)  シアノ、アリール、ハロ、ニトロ、-ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、又は-ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ16Ｒ17｛基中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、上で定義されるとおりであり、ここでＲ16中では、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリール、又はヘテロビシクロアリール環は、-Ｒ20、-Ｘ5ＯＲ20、-Ｘ5ＳＲ20、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、及び-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(ＮＲ21)ＮＲ20Ｒ21(基中、Ｘ5は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ20は水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、そしてＲ21は、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル-(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ8-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルである)から選ばれる群によって場合により置換される｝で場合により置換される(Ｃ1-6)アルキルであり；或いは、
(ii)  (Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、及びヘテロ(Ｃ8-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルから選ばれる基であり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロアリール、又はヘテロポリシクロアリール環は、-Ｒ20、-Ｘ6ＯＲ20、-Ｘ6ＳＲ20、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6ＮＲ21Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6ＮＲ21Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21及び-Ｘ6ＮＲ21Ｃ(ＮＲ21)ＮＲ20Ｒ21｛基中、Ｘ6は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ20及びＲ21は上で定義されるどおりである｝から選ばれる基により場合により置換され、
ここで、Ｒ26中で、存在する脂環式又は芳香環システムのいずれかが、１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ7ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＯＲ14、-Ｘ7ＳＲ14、-Ｘ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ7ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ7Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ7は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、かつＲ14及びＲ15は、上で定義されるとおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルによってさらに置換され；或いは、
Ｒ26は、Ｒ27と一緒になって、１〜３のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、オキソ、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8ＯＲ14、-Ｘ8ＳＲ14、-Ｘ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8Ｒ14Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｘ8Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ8ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ8Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ8は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ14及びＲ15は上で定義されるとおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで場合により置換されるトリメチレン、テトラメチレン、又はフェニレン-１、２-ジメチレンを形成する]
で表される化合物と反応させて、以下の式(ＶＩ)：
【化６】
2005526830.tif 000055
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25〜Ｒ28は、上で定義されるとおりである]で表される化合物を提供し；
(ｉ)  場合により水酸基を保護し；
(ii)  場合により、式(VI)の化合物を酸付加塩に変換し；
(iii)  場合により、式(VI)の化合物の塩形態を遊離塩基に変換し；
(iv)  場合により、個々の異性体を分離し；
(ｖ)場合により、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25〜Ｒ28の基のいずれかを修飾することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式(VI)の化合物を、適切な酸化剤で、以下の式(VII)：
【化７】
2005526830.tif 000056
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25〜Ｒ28は、上で定義されるとおりである］
で表される化合物に変換して、
(ｉ)  場合により、式(VII)の化合物を酸付加塩に変換し；
(ii)  場合により、式(VII)の化合物の塩形態を遊離塩基に変換し；
(iii)  場合により、個々の異性体を分離し；
(iv)  場合により、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25〜Ｒ28基のいずれかを修飾することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
以下の式(VIIa)：
【化８】
2005526830.tif 000057
［式中、Ｒ30は、イソプロピルメチル又はシクロプロピルメチルである]
で表される化合物の製造方法であって、該方法が、
(ｉ)  適切な溶媒中で、ベンゾキサゾールをグリニャール試薬と反応させて、ベンゾキサゾリル・グリニャール試薬を提供し；
(ii)  上記ステップ(ｉ)において得られるベンゾキサゾリル・グリニャール試薬を以下の式(IIa)：
【化９】
2005526830.tif 000058
［式中、ＰＧは、アミノ保護基である］
で表されるアルデヒドと反応させて、以下の式(IIIa)：
【化１０】
2005526830.tif 000059
で表される化合物を提供し；
(iii)  (IIIa)におけるアミノ基を脱保護して、以下の式(IVa)：
【化１１】
2005526830.tif 000060
で表される化合物を提供し、そして場合により遊離塩基を酸付加塩に変換し；
(iv)  (IVa)又はその酸付加塩を、カップリング反応条件下で、以下の式(Va)：
【化１２】
2005526830.tif 000061
［式中、Ｒ30はシクロプロピルメチル又はイソプロピルメチルである]
で表される化合物と反応させて、以下の式(VIa)：
【化１３】
2005526830.tif 000062
で表される化合物を提供し；そして
(ｖ)  (VIa)を適切な酸化剤で酸化して、式(VIIa)の化合物を提供し；
(vi)  場合により、式(VIIa)の化合物を、酸付加塩に変換し；そして
(vii)  場合により、式(VIIa)の化合物の塩形態を遊離塩基に変換すること、
を含む前記方法。
【請求項９】
ステップ(i)が約-１０℃〜約１０℃で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ(i)における前記グリニャール試薬が、イソプロピルマグネシウム・クロリドであり、そして前記反応がテトラヒドロフラン及びトルエンの混合液中で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノ保護基が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノ保護基が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルであり、そしてエタノール性溶媒中で、(IIIa)をトリメチルシリル・クロリドで処理することにより、取り除かれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記カップリング反応は、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド、又は１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び有機塩基の存在下で、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノ-ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は１-ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選ばれるカップリング試薬で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が、ジクロロメタン中の１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド及びトリエチルアミンの存在下で触媒量の１-ヒドロキシベンゾトリアゾールを伴い行われる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の技術分野
[0004]  本発明は、様々な医薬、特にあるシステイン・プロテアーゼ阻害剤の合成に有用なヘテロアリール及び不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の新規の製造方法に向けられる。
【０００２】
関連発明へのクロスリファレンス
[0001]  本発明は、２００２年４月１７日に出願された米国仮特許出願第60/373,176号に基く優先権を主張し、その開示の全てを本明細書中に援用する。
【０００３】
合衆国に資金援助された研究開発の下なされた発明に関する権利の主張
[0002]  適用なし
【０００４】
コンパクト・ディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラム・リスト添付物に対する参考文献
[0003]  適用なし
【背景技術】
【０００５】
技術の状態
[0005]  ヘテロアリール及び不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬は、レニン阻害剤及びシステイン・プロテアーゼ阻害剤などの様々な医薬品の合成に有用である。例えば、ヘテロアリールマグネシウム試薬は、１-ヒドロキシ-１-(ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクロアルキル)-２-Ｎ-保護された-アミノエチル中間体の合成において使用され、該物質は次に、多くのペプチド性の医薬として活性のある試薬の合成に使用される(レニン阻害剤の合成における１-ヒドロキシ-１-(ヘテロアリール)-２-アミノエチルの使用を開示するＥＰ 0376912、並びにプロテアーゼ阻害剤の合成における１-ヒドロキシ-１-(ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル)-２-アミノエチルの使用を開示するＰＣＴ出願公開ＷＯ00/55144及びOhmoto, K. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1268を参照のこと)。現在では、使用される１-ヒドロキシ-１-(ヘテロアリール)-２-Ｎ-保護されたアミノエチル中間体は、アルデヒドを、ヘテロアリールマグネシウム試薬と反応させることにより、又はヘテロ環/ヘテロアリール環の構築により製造される。この方法において使用されるヘテロアリールマグネシウム試薬は、最初にヘテロアリールを有機リチウム試薬で処理し、続いて得られたリチウム化された化学種を、金属転移反応条件下でグリニャール試薬へと変換することにより製造される。これらの製法の弱点は、これらの製法がとても低い温度、典型的には-７８℃を必要とし、或いはこれらの製法が最も経済的又は都合の良い経路ではないということである。
【０００６】
[0006]  低温化学を避けるために、ヘテロアリールマグネシウム試薬は、臭化エチル及びイオジン結晶を含む開始混合液の存在下で、対応するハロゲン化ヘテロアリールを、削り状マグネシウムと反応させることにより製造されうる。この製法の弱点は、反応の開始が予期できず、反応が高度に発熱性であり、それゆえ反応温度を制御下に維持する適切な装備が必要とされる。さらに、この方法は、ウルツ・カップリングなどの不所望の副反応を受けやすい。これら弱点は、ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の使用を、医薬品の大量合成に魅力のないものとしている。
【０００７】
[0007]  従って、上記制限を有することなく、これらの化合物を大量合成するために受け入れられる合成方法への必要性が存在する。本発明はこの及び関連する必要性を満たす。
【発明の開示】
【０００８】
発明の簡潔な要約
[0008]  本発明は、ヘテロアリール及び不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の新規の製造方法並びにあるシステイン・プロテアーゼ阻害剤の合成におけるそれらの使用に向けられる。上記の様に、現段階におけるこれらの試薬の合成は、大量合成におけるそれらの使用を魅力的でないものにしている。出願人は、驚くべきことに、対応するヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキル化合物を、直接グリニャール試薬で処理することにより、ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬が、温和な反応条件下で製造されうるということを発見した。
【０００９】
[0009]  従って、ある側面では、本発明は、以下の式(Ｉ)：
【化１】
2005526830.tif 000002
［式中、
[0010]  Ｘは、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
[0011]  Ｙは、窒素又は-ＣＲ3a-であり；
[0012]  Ｙ'は、窒素又は-ＣＲ2a-であり、但し、Ｙ及びＹ'は同時には窒素ではなく；
[0013]  Ｒ2及びＲ3のうちの１は、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、ハロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ6-12)アリールスルホニル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルアミノスルホニル、(Ｃ1-6)ジアルキルアミノスルホニル、-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルである｝、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-アルキレン-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は上で定義されたとおりである｝、-アルキレン-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は上で定義されたとおりである｝、或いは-アルキレン-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、上で定義されたとおりである｝であり；そして
[0014]  Ｒ2及びＲ3のうちのもう一方は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、
ここでＲ2又はＲ3中で、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、場合により、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ニトロ、及びハロ(Ｃ1-3)アルキルからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基でさらに置換され；或いは、
[0015]    Ｙ及びＹ'が炭素である場合、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されるベンゼン、ナフチル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、又は芳香又は非芳香族複素環を形成し；
[0016]    Ｒ2a及びＲ3aは、独立して水素又はアルキルであり；又は
Ｒ2a及びＲ3aは、一緒になって共有結合を形成し、
但しＹ又はＹ'が窒素である場合、Ｒ2a及びＲ3又はＲ2及びＲ3aは一緒になって共有結合を形成する]
で表される化合物(但し(Ｉ)は１,２,４-又は１,３,４-オキサジアゾールではない)を、
[0017]  グリニャール試薬と反応させることを含む、求核性ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の製造方法に向けられる。
【００１０】
[0018]  本発明の脈絡では、(Ｉ)上に存在する場合、機能基は、グリニャール試薬の一般的な使用に適合性がある基であり、それは当業者に周知である。その存在が減少された収率をもたらすある機能基は、式(Ｉ)の化合物をグリニャール試薬と接触させる前に適切に保護されうる。さらに、適切な保護基は、当業者に周知であり、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. 1991.において見つけることが出来る。
【００１１】
[0019]  好ましくは、Ｙ'が-ＣＲ2a-である式(Ｉ)の化合物である。
[0020]  好ましくは、グリニャール試薬は、実験式Ｒ1ＭｇＺ｛基中、Ｒ1は、アルキル、又は場合により置換されるフェニルであり、そしてＺは、ハロ、好ましくは、クロロ又はブロモである｝であり、反応は、適切な有機溶媒中で行われる。好ましくは、グリニャール試薬は、ｎ-ブチルマグネシウム・クロリド、イソプロピルマグネシウム・クロリド、フェニルマグネシウム・クロリド、ｎ-ブチルマグネシウム・ブロミド、イソプロピルマグネシウム・ブロミド、又はフェニルマグネシウム・ブロミドからなる群から選ばれる。より好ましくは、グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウム・クロリドである。
【００１２】
[0021]  好ましくは、反応溶媒は、テトラヒドロフランなどのエーテル性有機溶媒又はエーテル性有機溶媒と芳香族有機溶媒との混合液でありうる。好ましくは、反応は、テトラヒドロフランとトルエンの１：１混合液中で行われる。
【００１３】
[0022]  好ましくは、反応は約-７８℃〜約４０℃、より好ましくは約-１０℃〜約４０℃で行われる。より好ましくは、約-１０℃から約１０℃であり、最も好ましくは約-５℃である。
【００１４】
[0023]  好ましくは、以下の
【化２】
2005526830.tif 000003
で表される(Ｉ)中の環は、４,５-ジヒドロオキサゾール、チアゾール、又はオキサゾールであり、
ここで、Ｒ2及びＲ3のうちの１は、水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3のうちのもう一方は、水素、ハロ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、或いはＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、ニトロ、及びトリフルオロメチルであり、
ここでＲ2又はＲ3中で、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、場合により、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ニトロ、及びハロ(Ｃ1-3)アルキルからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基でさらに置換される。
好ましくは、Ｒ2及びＲ3の１が水素又はメチルであり、そしてＲ2及びＲ3のもう一方が水素、フェニル、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、アミノスルホニル、２-フェニルエチルアミノカルボニル、３-フェニルプロピルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、４-ベンジルピペリジン-１-イルカルボニル、フラン-２-イルメチルアミノカルボニル、ピリジン-２-イルメチルアミノカルボニル、ピリジン-３-イルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-４-イル-メチルアミノカルボニル、２-,３-,又は４-クロロベンジルアミノ-カルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、１-フェニルエチルアミノカルボニル、Ｎ-メチル-Ｎ-ベンジルアミノカルボニル、ピロリジン-１-イル-カルボニル、ピペリジン-１-イルカルボニル、１,２,３,４,-テトラヒドロキノリン-１-イルカルボニル、ナフチル-１-イル-メチルアミノ-カルボニル、１,２,３-テトラヒドロインドール-１-イルカルボニル、及びアドマント-１-イルメチルアミノカルボニル(admant-1-ylmethylaminocarbonyl)からなる群から選ばれる。
【００１５】
[0024]  好ましくは、(Ｉ)は、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する原子と一緒になって場合により置換されるベンゼン環を形成する化合物である。好ましくは、ベンゼン環は、場合により(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、-ＣＯＮＲaＲb(基中、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する)、-ＳＯ2ＮＲaＲb(基中、Ｒa及びＲbは、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する)、ニトロ、又はトリフルオロメチルである。
【００１６】
[0025]  好ましくは、(Ｉ)は、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、５-フェニルベンゾキサゾール、５又は６-メトキシベンゾキサゾール、５-トリフルオロベンゾキサゾール、５-ニトロベンゾキサゾール、５-クロロ-ベンゾキサゾール、オキサゾロ[４,５-ｂ]ピリジン、又は５-アミノスルホニルベンゾキサゾールであり、最も好ましくはベンゾキサゾールで置換される。
【００１７】
[0026]  好ましくは、上記方法によって作られる求核性ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬は、以下(Ｉａ)：
【化３】
2005526830.tif 000004
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ｒ2、及びＲ3は、式(Ｉ)において定義されるとおりであり、好ましい態様を含み、そしてＺは、ハロ、好ましくはクロロ又はブロモである｝
で表される構造を有する。
【００１８】
[0027]  好ましくは、(Ｉａ)における以下：
【化４】
2005526830.tif 000005
で表される部分は、ベンゾキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、５-フェニルベンゾキサゾール-２-イル、５-又は６-メトキシベンゾキサゾール-２-イル、５-トリフルオロベンゾキサゾール-２-イル、５-ニトロベンゾキサゾール-２-イル、５-クロロ-ベンゾキサゾール-２-イル、オキサゾロ[４,５-ｂ]ピリジン-２-イル、又は５-アミノスルホニルベンゾキサゾール-２-イルであり、最も好ましくはベンゾキサゾール-２-イルである。
【００１９】
[0028]  本発明は、上記方法を提供し、該方法はさらに上記(好ましい態様を含む)のとおりに調製される求核性ヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬を、以下の式(II)
【化５】
2005526830.tif 000006
[式中、
[0029]  ＰＧはアミノ保護基であり；
[0030]  Ｒ1は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、或いはＲ1は、Ｒ10及びそれらが結合する原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；
[0031]  Ｒ9は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；そして
[0032]  Ｒ10は：
[0033]    (ｉ)  場合により、ハロ、ニトロ、-ＳＲ11、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-Ｓ(Ｏ)Ｒ12、又は-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12で置換される(Ｃ1-6)アルキルであり、ここで各場合におけるＲ11は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、並びにＲ12は、アルキル又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり；又は、
[0034]    (ii)  (Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ2-3)アルキル又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ2-3)アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により１〜５のラジカルであって、アルキル、アルキリデン、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＯＲ14、-Ｘ1ＳＲ14、-Ｘ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)Ｒ15、及び-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2Ｒ15｛基中、-Ｘ1は、結合又は(Ｃ1-6)アルキルであり、各場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、及びＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、又はハロである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルでさらに置換され；又は
[0035]  (iii)  Ｒ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両方が結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-8)シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、１〜３のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＯＲ14、-Ｘ2ＳＲ14、-Ｘ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)Ｒ15、及び-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ15｛基中、-Ｘ2は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、各場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、及びＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、又はハロである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで場合により置換されて、以下の式(III)：
【化６】
2005526830.tif 000007
｛式中、
[0036]    Ｘ、Ｙ、Ｙ'、ＰＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10は、上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する］
で表されるアルデヒドと反応させて、
[0037]  (ｉ)  場合により、アミノ保護基を取り除き；
[0038]  (ii)  場合により、上記ステップ(i)において獲得される化合物を酸付加塩に変換し：
[0039]  (iii)  場合により、式(III)で表される化合物の塩の形態を、遊離塩基に変換し：
[0040]  (iv)  場合により、個々の異性体を分離し；
[0041]  (Ｖ)  場合により、ＰＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10基のいずれかを修飾することをさらに含む。
【００２０】
[0042]  好ましくは、化合物(III)における以下：
【化７】
2005526830.tif 000008
で表される部分は、上記式(I)に対する好ましい態様において定義されるとおりであり；Ｒ9は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、及びＲ10は、(Ｃ1-6)アルキル又は(Ｃ6-12)アリール(Ｃ2-3)アルキルであり、或いはＲ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両者が結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-8)シクロアルキレンを形成する。より好ましくは、Ｒ9は水素又はメチルであり、より好ましくは水素であり、そしてＲ10は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルメチル、又は２-フェニルエチルであり、或いはＲ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両者が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレンを形成する。さらにより好ましくは、Ｒ10は、エチルであり、かつＲ10が結合する炭素原子における立体化学は(Ｓ)である。
【００２１】
[0043]  好ましくは、反応は、トルエン、ベンゼンなどの芳香族有機溶媒中で行われた。
【００２２】
[0044]  本発明はまた、すぐ上で記述されたとおりの方法であって、さらに
[0045]  化合物(III)におけるアミノ保護基を取り除いて、以下の式(IV)：
【化８】
2005526830.tif 000009
｛式中、
Ｙ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、及びＲ10は、上で定義されるとおりであり(好ましい態様を含む)｝
で表される化合物を提供し；そして場合により酸付加塩を形成し；そして
[0046]  (IV)を、カップリング反応条件下で以下の式(Ｖ)：
【化９】
2005526830.tif 000010
［式中、
[0047]  Ｒ25及びＲ27は互いに独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；
[0048]  Ｒ28は、
[0049]    (ｉ)  シアノ、ハロ、ニトロ、-ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17又は-ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ16Ｒ17、｛基中、Ｒ14及びＲ15は上の定義どおりであり、Ｒ16は、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル又はヘテロビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルであり、かつ各場合におけるＲ17は、独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルである｝により場合により置換される(Ｃ1-6)アルキルであり；又は
[0050]    (ii)  (Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、若しくはヘテロ(Ｃ8-12)ビシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルであり；又は、
[0051]    (iii)(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、フェニル(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ0-6)アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、-Ｒ18、-Ｘ3ＯＲ18、-Ｘ3ＳＲ18、-Ｘ3Ｓ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-Ｘ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-Ｘ3ＮＲ18Ｒ19、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)Ｒ18、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、又は-Ｘ3ＮＲ19Ｃ(ＮＲ19)ＮＲ18Ｒ1｛基中、Ｘ3は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ18は、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、フェニル(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ0-6)アルキルかつ各場合におけるＲ19は、独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルである｝によって置換され；
[0052]    ここでＲ28中では、この脂環式又は芳香環システムのいずれかが、さらに１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ4ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4ＯＲ14、-Ｘ4ＳＲ14、-Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ4Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ4ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ4ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ4Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ4は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、及びＲ14及びＲ15は、上の定義どおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルにより、さらに置換され；そして
[0053]  Ｒ26は：
[0054]    (ｉ)  シアノ、アリール、ハロ、ニトロ、-ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ16Ｒ17、-ＮＲ17Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、又は-ＮＲ17Ｃ(ＮＲ17)ＮＲ16Ｒ17｛基中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、上の定義どおりであり、ここでＲ16中では、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリール、又はヘテロビシクロアリール環は、-Ｒ20、-Ｘ5ＯＲ20、-Ｘ5ＳＲ20、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ5ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、及び-Ｘ5ＮＲ21Ｃ(ＮＲ21)ＮＲ20Ｒ21、(基中、Ｘ5は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ20は水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり、そしてＲ21は、(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル-(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ8-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキルである)から選ばれる群によって場合により置換される｝であり；又は、
[0055]    (ii)  (Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、ヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、(Ｃ9-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、及びヘテロ(Ｃ8-12)ポリシクロアリール(Ｃ0-6)アルキル、から選ばれる群であり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロアリール、又はヘテロポリシクロアリール環は、-Ｒ20、-Ｘ6ＯＲ20、-Ｘ6ＳＲ20、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6ＮＲ21Ｃ(Ｏ)Ｒ20、-Ｘ6ＮＲ21Ｃ(Ｏ)ＯＲ20、-Ｘ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6Ｓ(Ｏ)2ＮＲ20Ｒ21、-Ｘ6ＮＲ19Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21及び
[0056]  -Ｘ6ＮＲ21Ｃ(ＮＲ21)ＮＲ20Ｒ21｛基中、Ｘ6は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ20及びＲ21は上の定義どおりである｝
から選ばれる群により場合により置換され、
[0057]    ここで、Ｒ26中で、この脂環式又は芳香環システムのいずれかが、さらに１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ7ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7ＯＲ14、-Ｘ7ＳＲ14、-Ｘ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ7Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ7ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ7ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ7Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ7Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ7は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、及びＲ14及びＲ15は、上の定義どおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルによって置換され；或いは、
[0058]  Ｒ26は、Ｒ27と一緒になって、場合により１〜３のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、オキソ、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8ＯＲ14、-Ｘ8ＳＲ14、-Ｘ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ8Ｒ14Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、-Ｘ8Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ8ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ8ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ8Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ8Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ8は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ14及びＲ15は上の定義どおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで場合により置換されるトリメチレン、テトラメチレン、又はフェニレン-１,２-ジメチレンを形成する］
で表される化合物と反応させて；
[0059]  以下の式(ＶＩ)：
【化１０】
2005526830.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25〜Ｒ28は、上の定義どおりである]で表される化合物を提供して；
[0060]  (ｉ)  場合により水酸基を保護し、
[0061]  (ii)  場合により、式(VI)の化合物を酸付加塩に変換し：
[0062]  (iii)  場合により、式(VI)の化合物の塩形態を遊離塩基へと変換し：
[0063]  (iv)場合により、個々の異性体を分離し；
[0064]  (ｖ)場合により、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ25〜Ｒ28の基のいずれかを修飾することを含む。
【００２３】
[0065]  好ましくは、以下：
【化１１】
2005526830.tif 000012
で表される部分、Ｒ9、及びＲ10は、上記好ましい態様において定義されるとおりであり；
[0066]  Ｒ27は、水素を表し；
[0067]  Ｒ25は、水素又はメチル、好ましくは水素を表し；そして
[0068]  Ｒ26は、(ｉ)-ＳＲ14-、-Ｓ(Ｏ)Ｒ14-Ｓ(Ｏ)2Ｒ14又は-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16{基中、Ｒ14は、(Ｃ1-6)アルキルであり、かつＲ16は、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキル、又はヘテロ(Ｃ5-12)アリール(Ｃ0-6)アルキルである｝で場合により置換される(Ｃ1-6)アルキルを表し；或いは(ii)(Ｃ3-12)シクロアルキル(Ｃ0-6)アルキル又は(Ｃ6-12)アリール(Ｃ0-6)アルキルを表し；
ここで、Ｒ26中で、脂環式又は芳香環システムのいずれかが、さらに１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ5ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ5ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ5ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ5ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ5ＯＲ14、-Ｘ5ＳＲ14、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ5Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ5ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ5ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ5Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ5Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、Ｘ5は結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、各々の場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル又はハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、及びＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル又はハロ置換される(Ｃ1-3)アルキルである｝からなる群から独立に選ばれるラジカルによってさらに置換されうる。好ましくは、Ｒ26は、シクロへキシメチル、イソブチル、sec-ブチル、２-フルオロベンジル、ベンジル、フェニルエチル、２-クロロベンジル、２-トリフルオロメチルベンジル、２-シアノベンジルスルファニルメチル、ベンジルスルファニルメチル、２-シアノベンジルスルファニルメチル、ベンジルスルファニルメチル、２-フェニルスルファニルエチル、トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル、２-フェニルスルホニルエチル、チエン-３-イルメチルスルホニルメチル(thien-3-ylmethylsulfonylmethyl)、ベンジルスルホニルメチル、２-クロロベンジルスルホニルメチル、２-シアノベンジルスルホニルメチル、２-ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル、３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イルメチルスルホニルメチル、２-メトキシベンジルスルホニルメチル、６-メチルピリド-２-イルメチルスルホニルメチル、２-メチルピリド-３-イルメチルスルホニルメチル、ピリド-３-イルメチルスルホニルメチル、ピリド-２-イルメチルスルホニルメチル、２-ニトロベンジルスルホニルメチル、ピリド-２-イルメチルスルホニルメチル、ｏ-トルイルメチルスルホニル-メチル、イソプロピルメチルスルホニルメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、２-トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチルである。より好ましくは、Ｒ26は、シクロプロピルメチルスルホニルメチル又はイソプロピルメチルスルホニルメチルであり；そして
[0069]  Ｒ28は、メチル、アゼチジン-３-イル、１-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-４-イル、ビシクロ[２.２.２]へプト-２-イル、ビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-イル、tert-ブトキシ、カルボキシメチル、２-カルボキシエチル、シクロへキシルメチル、３-シクロへキシルプロピル、２-シクロへキシルエチル、２-シクロペンチルエチル６-ヒドロキシピリド-３-イル、１Ｈ-イミダゾール-４-イル、モルフォリン-４-イル、２-モルフォリン-４-イルエチル、ナフト-１-イルメチル、ナフト-１-イルメチル、２-フェニルエチル、ピペラジン-１-イル、ピペリジン-４-イル、ピラジン-２-イル、ピリド-３-イル、ピリド-４-イル、又はテトラヒドロピラン-４-イルである。より好ましくは、Ｒ28は、モルフォリン-４-イル、ピペリジン-４-イル、ピラジン-２-イル、ピリド-３-イル、ピリド-４-イル、又はテトラヒドロピラン-４-イルであり及び、最も好ましくはモルフォリン４-イルである。
【００２４】
[0070]  アミノ保護基を取り除く際に使用される脱保護条件は、保護基の性質に依存する。もし、該基がtert-ブトキシカルボニルであるなら、保護基は酸性反応条件下で取り除かれる。好ましくは、酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、などである。好ましくは、tert-ブトキシカルボニル基の除去は、(III)を、エタノール性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの中で、ジオキサン/ＨＣｌ又はトリメチルシリル・クロリドで処理することにより行われる。
【００２５】
[0071]  好ましくは、カップリング反応は、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(ＥＤＣ)、又は１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、塩基、例えばＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はＮ-メチルモルフォリンなどの存在下で、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノ-ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(商標))、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、又は１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)などのカップリング試薬を伴い行われた。
【００２６】
[0072]  本発明は、上で記述されるとおりの方法であって、さらに式(VI)の化合物を、適切な酸化剤を用いて、以下の式(VII)：
【化１２】
2005526830.tif 000013
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25-Ｒ28は、上の定義どおりである｝
で表される化合物に変換して、
[0073]  (ｉ)  場合により、式(VII)の化合物を、酸付加塩に変換し；
[0074]  (ii)  場合により、式(VII)の化合物の塩形態を、遊離塩基に変換し；
[0075]  (iii)  場合により、個々の異性体を分離し；そして
[0076]  (iv)  場合により、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25-Ｒ28基のいずれかを修飾することを含む方法を提供する。
【００２７】
[0077]  好ましくは、以下：
【化１３】
2005526830.tif 000014
で表される部分、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ25-Ｒ28は、上記好ましい態様において議論されたとおりである。
【００２８】
[0078]  好ましくは、酸化剤は、ＮａＯＣｌ/ＴＥＭＰＯ(商標)、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅなどのの群から選ばれる。
[0079]  式(VII)の化合物は、システイン・プロテアーゼ阻害剤である。
[0080]  上記好ましい態様に対する言及は、特定の及び好ましい基の全ての組み合わせを含むことを意味する。
【００２９】
[0081]  好ましくは、本発明は、以下の式(VIIa)：
【化１４】
2005526830.tif 000015
［式中、
[0082]  Ｒ30は、イソプロピルメチル又はシクロプロピルメチルである]
で表される化合物の製造方法に向けられ、該方法は以下：
[0083]  (ｉ)ベンゾキサゾールを、適切な溶媒中でグリニャール試薬と反応させて、ベンゾキサゾリル・グリニャール試薬を提供し；
[0084]  (ii)上記ステップ(ｉ)で得られたベンゾキサゾリル・グリニャール試薬を、以下の式(IIa)：
【化１５】
2005526830.tif 000016
［式中、ＰＧは、アミノ保護基である］
で表されるアルデヒドと反応させて、以下の式(IIIa)：
【化１６】
2005526830.tif 000017
で表される化合物を提供し；
[0085]  (iii)  式(IIIa)中のアミノ基を、適切な酸で脱保護して、以下の式(IVa)：
【化１７】
2005526830.tif 000018
で表される化合物を提供し、そして場合により遊離塩基を酸付加塩に変換し；
[0086]  (iv)  (IVa)又はその酸付加塩を、カップリング反応条件下で以下の式(Va)：
【化１８】
2005526830.tif 000019
［式中、Ｒ30は、シクロプロピルメチル又はイソプロピルメチルである]
で表される化合物と反応させて、以下の式(ＶＩａ)
【化１９】
2005526830.tif 000020
で表される化合物を提供し；そして、
[0087]  (ｖ)  (VIa)を、適切な酸化剤で酸化して、式(VIIa)を提供し；
[0088]  (vi)  場合により、式(VIIa)の化合物を酸付加塩に変換し；
[0089]  (vii)  場合により、式(VIIa)の化合物の塩形態を、遊離塩基に変換し；そして
[0090]  (viii)  場合により、個々の異性体を分離すること
を含む。
【００３０】
[0091]  好ましくは、ステップ(i)は約-１０℃〜２０℃、より好ましくは約-１０℃〜約０℃、さらに好ましくは約-５℃で行われる。
【００３１】
[0092]  好ましくは、ステップ(i)において、グリニャール試薬は、ｎ-ブチルマグネシウム・クロリド/ブロミド、イソプロピルマグネシウム・クロリド/ブロミド、又はフェニルマグネシウム・クロリド/ブロミドである。好ましくは、グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウム・クロリドである。好ましくは、反応溶媒は、エーテル性有機溶媒又はエーテル性と芳香族有機溶媒の混合液である。好ましくは、反応は、テトラヒドロフランとトルエンの１：１の混合液中で行われる。
【００３２】
[0093]  好ましくは、ステップ(ii)において、反応は、トルエン、ベンゼンなどの芳香族有機溶媒、又はエーテル性と芳香族有機溶媒の混合液中で行われる。好ましくは、アミノ保護基はtert-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり、より好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
【００３３】
[0094]  好ましくは、ステップ(iii)におけるアミノ保護基は、塩酸又はトリフルオロ酢酸で取り除かれる。好ましくは、tert-ブトキシカルボニル基は、エタノール、イソプロパノールなどのエタノール性溶媒中で、(IIIa)をトリメチルシリル・クロリドで処理することによって取り除いた。
【００３４】
[0095]  好ましくは、ステップ(iv)におけるカップリング反応は、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノ-ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(商標))、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)などのカップリング試薬を伴って行われる。反応は、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)、１,３-ジシクロへキシカルボジイミド(ＤＣＣ)など、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルフォリンなどの塩基の存在下で行われる。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどである。好ましくは、触媒作用量のＨＯＢＴが使用される。
【００３５】
[0096]  好ましくは、ステップ(ｖ)における酸化剤は、ＮａＯＣｌ/ＴＥＭＰＯ(商標)、Dess-Martin Ｐeriodinaneなどの群から選ばれる。
【００３６】
[0097]  第二の側面において、本発明は、以下の式(III)：
【化２０】
2005526830.tif 000021
［式中、
[0098]  Ｘは、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
[0099]  Ｙは、窒素又は-ＣＲ3a-であり；
[0100]  Ｙ'は、窒素又は-ＣＲ2a-であり、ただし、Ｙ及びＹ'は、同時に窒素であることはなく；
[0101]  Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノ(Ｃ1-6)アルキル、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、ハロ(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ6-12)アリールスルホニル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルアミノスルホニル、(Ｃ1-6)ジアルキルアミノスルホニル、-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルである｝、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8{基中、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する｝-アルキレン-ＣＯＮＲ4Ｒ5｛基中、Ｒ4及びＲ5は、上の定義どおりであり｝、-アルキレン-ＮＨＣＯＲ6｛基中、Ｒ6は、上の定義どおりであり｝、又は-アルキレン-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、上の定義どおりであり｝；そして、
[0102]    Ｒ2及びＲ3のうちのもう一方は、水素、又は(Ｃ1-6)アルキルであり、
ここでＲ2又はＲ3中で、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ニトロ、及びハロ(Ｃ1-3)アルキルからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基でさらに置換され；或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されるベンゼン、ナフチル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、又は芳香族若しくは非芳香族複素環を形成し；
[0103]  Ｒ2a及びＲ3aは、独立して水素又はアルキルであり；又はＲ2a及びＲ3aは、一緒になって共有結合を形成し、但し、Ｙ又はＹ'が窒素である場合、Ｒ2aとＲ3又はＲ2とＲ3aは一緒になって共有結合を形成し；
[0104]  Ｒ9は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；そして
[0105]  Ｒ10は、
[0106]  (ｉ)  場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、-ＳＲ11、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、-ＮＲ13-Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ13Ｒ13、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ11)ＯＲ11、-Ｓ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ12で置換される(Ｃ1-6)アルキルであり、ここで各場合におけるＲ11は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、Ｒ12は、アルキル又はハロ-置換されるアルキルであり；並びに各場合におけるＲ13は独立して水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；又は
[0107]    (ii)  (Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、ヘテロ(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ2-3)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ2-3)アルキル又はヘテロ(Ｃ5-6)アリール(Ｃ2-3)アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により１〜５のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1ＯＲ14、-Ｘ1ＳＲ14、-Ｘ1Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ1Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ1ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ1Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、及び-Ｘ1Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、-Ｘ1は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、各場合におけるＲ14は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、又はハロ-置換される(Ｃ1-3)アルキルであり、かつＲ15は、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキル、又はハロである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルでさらに置換され；或いは
[0108]  (iii)  Ｒ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両者が結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-8)シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、場合により１〜３個のラジカルであって、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換される(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2ＯＲ14、-Ｘ2ＳＲ14、-Ｘ2Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｘ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2ＮＲ14Ｒ14、-Ｘ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ14)Ｒ14、-Ｘ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ14)ＯＲ14、-Ｘ2ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)Ｒ15、-Ｘ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ15及び-Ｘ2Ｃ(Ｏ)Ｒ15｛基中、-Ｘ2は、結合又は(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒ14及びＲ15は、上の定義どおりである｝からなる群から独立して選ばれるラジカルで置換される］
で表される１-ヒドロキシ-１(ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクロアルキル)-２-Ｎ保護される-アミノエチル・中間体、及び個々の異性体、異性体の混合物、又はそれらの塩に向けられる。但し、
[0109]  ＸがＯ又はＳである場合、Ｒ2a及びＲ3aが一緒になって共有結合を形成し、Ｒ9は、水素であり、Ｒ10は、-ＳＲ11(基中、Ｒ11は(Ｃ1-6)アルキルである)で場合により置換される(Ｃ1-6)アルキルであり、Ｒ2及びＲ3のうちの１は水素であり、次にＲ2及びＲ3のうちのもう一方は水素、アルキル、又は-ＣＯＲ(基中、Ｒはアミノ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノ、又はピリジン-２-イルメチルアミノである)ではなく；
[0110]  以下：
【化２１】
2005526830.tif 000022
で表される部分がベンゾチアゾール-２-イル環であり、そしてＲ9及びＲ10のうちの１は水素であるとき、Ｒ9及びＲ10のうちのもう一方がメチルではなく；
[0111]  ＰＧがベンジルオキシカルボニルであり、以下：
【化２２】
2005526830.tif 000023
で表される部分が、ベンゾキサゾール-２-イル、４-アザベンゾキサゾール-２-イル、又は４-,５-,６-,又は７-メチルベンゾキサゾール-２-イルであり、そしてＲ9及びＲ10のうちの１が水素であるとき、次にＲ9及びＲ10のうちのもう一方はメチルではなく；そして
[0112]  ＰＧがベンジルオキシカルボニルであり、以下の式
【化２３】
2005526830.tif 000024
で表される部分が、ベンゾキサゾール-２-イルであり、そしてＲ9及びＲ10のうちの１は水素であるとき、Ｒ9及びＲ10のうちのもう一方はイソプロピルではない。
【００３７】
[0113]  式(III)の上記化合物においては、化合物の好ましい基は、基中において以下：
【化２４】
2005526830.tif 000025
[0114]
で表される部分が、チアゾール-２-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、又はオキサゾール-２-イルである基であり、
ここで、Ｒ2及びＲ3のうちの１は水素又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ2及びＲ3のうちのもう一方は、ハロ、(Ｃ1-4)アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、-ＣＯＮＲ4Ｒ5{基中、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)-シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛基中、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、或いはＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝であり、
ここで、Ｒ2又はＲ3中で、前記アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ニトロ、及びハロ(Ｃ1-3)アルキルからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で場合によりさらに置換される。
【００３８】
[0115]  好ましくは、Ｒ2及びＲ3のうちの１は水素又はメチルであり、そしてＲ2及びＲ3のうちのもう一方は、フェニル、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、アミノスルホニル、２-フェニルエチルアミノカルボニル、３-フェニルプロピルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、４-ベンジルピペリジン-１-イルカルボニル、フラン-２-イルメチルアミノカルボニル、ピリジン-２-イルメチルアミノカルボニル、ピリジン-３-イルメチル-アミノカルボニル、ピリジン-４-イル-メチルアミノカルボニル、２-,３-,又は４-クロロベンジルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、１-フェニルエチルアミノカルボニル、Ｎ-メチル-Ｎ-ベンジルアミノカルボニル、ピロリジン-１-イル-カルボニル、ピペリジン-１-イルカルボニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルカルボニル、ナフチル-１-イル-メチルアミノ-カルボニル、２,３-ジヒドロインドール-１-イルカルボニル、及びアドマント-１-イルメチルアミノカルボニル(admant-1-ylmethylaminocarbonyl)からなる群から選ばれる。
【００３９】
[0116]  式(III)で表される化合物の別の好ましい基は、基中においてＲ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されるベンゼン環を形成する基である。好ましくは、ベンゼン環は、(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、-ＣＯＮＲaＲb｛基中、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキルであり、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＳＯ2ＮＲaＲb｛基中、Ｒa及びＲbは、互いに独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成する｝、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、ニトロ、又はトリフルオロメチルで場合により置換される。
【００４０】
[0117]  より好ましくは、以下：
【化２５】
2005526830.tif 000026
で表される部分は、ベンゾキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、５-フェニルベンゾキサゾール-２-イル、５-又は６-メトキシベンゾキサゾール-２-イル、５-トリフルオロベンゾキサゾール-２-イル、５-ニトロベンゾキサゾール-２-イル、５-クロロベンゾキサゾール-２-イル、４-アザベンゾキサゾール-２-イル、又は５-アミノスルホニルベンゾキサゾール-２-イルであり、最も好ましくはベンゾキサゾール-２-イルである。
【００４１】
[0118]  これらの化合物の好ましい及びより好ましい基の中で、より好ましい式(III)の化合物の基は、基中で、
[0119]  Ｒ9は、水素又は(Ｃ1-6)アルキルであり；好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素であり；かつ
[0120]  Ｒ10は、(Ｃ1-6)アルキルであり；好ましくはＲ10は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；或いは
[0121]  Ｒ9及びＲ10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-6)シクロアルキレンを形成し、好ましくはＲ9及びＲ10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する
基である。
【００４２】
[0122]  最も好ましくは、Ｒ10は、エチルであり、かつそれが結合する炭素原子での立体化学は、(Ｓ)である。
[0123]  上の好ましい基中で、より好ましい化合物の基は、基中でＰＧがtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンジルであり、より好ましくはtert-ブトキシカルボニルである基である。
【００４３】
[0124]  式(III)の代表的な好ましい化合物を以下に列挙する。
[0125]  ２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-２-メチル-プロパン-１-オール；
[0126]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-ヘキサン-１-オール；
[0127]  １-(１-(tert-ブトキシカルボニル)アミノシクロプロピル)-１-ベンゾキサゾール-２-イル-メタノール；
[0128]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オール；
[0129]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-４-メタンスルホニル-ブタン-１-オール；
[0130]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-ペンタン-１-オール；
[0131]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-ブタン-１-オール；
[0132]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-４-フェニルブタン-１-オール；
[0133]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-(オキサゾール-[４,５-ｂ]ピリジン-２-イル)-ブタン-１-オール；及び
[0134]  ２-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-３メトキシ-プロパン-１-オール；より好ましくは、(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オール。
【００４４】
[0135]  本発明においては、官能基/試薬適合性を考えることがしばしば有益である。ある態様では、特定の試薬又は条件と不適合である官能基は、周知の保護基を用いて反応に先立って保護されうる。或いは、当業者は、反応物及び生成物にとって穏やかであり、害が少ないか又は一般的に高い収率を提供する酸化手順において使用される等価な試薬を選択することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
発明の詳細な記述
定義：
[0137]  他に記載されない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、本出願の目的のため定義され、この部分で与えられる意味を有する：
【００４６】
[0138]  「脂環式」は、閉じた非芳香族の環構造における炭素原子の配列によって特徴付けられる部分であり、脂肪族に類似した性質を有し、そして飽和されるか、又は２以上の２重結合又は３重結合で部分的に不飽和化される。代表的な例は、非限定的にシクロアルキル、シクロアルケニルなどを含む。
【００４７】
[0139]  「脂肪族」は、飽和直鎖又は分子鎖状の炭素原子構成成分の配列によって特徴付けられる部分を意味する。代表的な例は、非限定的に、アルキル、アルキレンなどを含む。
【００４８】
[0140]  それ自身によって示される「アルキル」は、他に指示がなければ、直鎖又は分枝鎖状の、飽和、脂肪族ラジカルであって、１〜６の炭素原子を有するラジカルを意味する(例えば、(Ｃ1-6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを含む)。
【００４９】
[0141]  「アルキルチオ」は、-ＳＲラジカルを意味し、ここでＲは、本出願において定義されるとおりのアルキルであり、指示された炭素原子の数を有する(例えば、(Ｃ1-6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(その異性体形態全てを含む)などのラジカルを含む)。
[0142]  「アルコキシ」は、-ＯＲラジカルを意味し、ここでＲは、本出願において定義されるとおりのアルキルであり、指示された炭素原子数を有する(例えば、(Ｃ1-6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどを含む)。
【００５０】
[0143]  「アルコキシカルボニル」は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲラジカルを意味し、ここでＲは、本出願において定義されるとおりのアルコキシである。
【００５１】
[0144]  「アルコキシアルキル」は、-(アルキレン)-ＯＲラジカルを意味し、ここでＲは、本出願において定義されるとおりのアルキルであり、支持された炭素原子数を有する(例えば(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキルは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのラジカルを含む)。
【００５２】
[0145]  「アミノアルキル」は、-(アルキレン)-ＮＲＲ'ラジカルを意味し、ここで、Ｒ及びＲ'は、独立して水素、本出願において定義されるとおりの(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキルであり、指示された炭素原子数を有する(例えば、アミノ(Ｃ1-6)アルキルは、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、フェニルアミノエチルなどのラジカルを含む)。
【００５３】
[0146]  「アルキルスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル、を意味し、ここでＲは、本出願において定義されるとおりのアルキルであり、支持された炭素原子数を有する(例えば、(Ｃ1-6)アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル(その異性体形態を全て含む)などのラジカルを含む)。
【００５４】
[0147]  「アルキレン」は、他に指示がなければ、直鎖又は分枝鎖状飽和脂肪族の２価ラジカルであって、他に指示がなければ１〜６の炭素原子を有するラジカルを意味し(例えば、(Ｃ1-6)アルキレンは、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2ＣＨ2-)、トリメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、２-メチルトリメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2-)、テトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、２-メチルテトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-)、ペンタメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)などを含む)。例えば、式Ｉの化合物｛式中、Ｒ26は、水素であり、かつＲ12は、Ｒ27と一緒になって、場合により置換されるトリメチレンを形成する｝は、以下： 
【化２６】
2005526830.tif 000027
で表される図によって記述される。
【００５５】
[0148]  「アルキリデン」は、直鎖又は分子鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族の２価ラジカルであって、指示された炭素数を有するラジカル(例えば、(Ｃ1-6)アルキリデンは、メチレン(＝ＣＨ2)、エチリデン(＝ＣＨＣＨ3)、イソプロピリデン(＝Ｃ(ＣＨ3)2)、プロピリデン(＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3)、アリリデン(＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ2)などを含む)を意味する。
【００５６】
[0149]  「アミノ」は、-ＮＨ2ラジカルを意味する。他に指示がない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、アミノ部分が保護された誘導体を含む。アミノ部分に対する適切な保護基は、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００５７】
[0150]  「アリール」は、単環又は二環式の芳香環(融合型か又は単結合によって結合される)であって、他に指示がない限り６〜１２の炭素原子を含む環を意味する。例えば、本出願においてＲ1を定義するために使用されるとき、(Ｃ6-12)アリールは、フェニル、ナフチル、及びビフェニルイルを含む。
【００５８】
[0151]  「アリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒは上で定義されるとおりのアリールである。例えば、(Ｃ6-12)アリールスルホニルは、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどを含む。
【００５９】
[0152]  「アリールアルキル」は、上で定義されるとおりのアルキル基であって、上で定義されるとおりのアリール基で置換されるアルキル基を意味し、例えば、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキルは、ベンジル、フェネチル、１-フェニルエチル、３-フェニルプロピルなどを含む。
【００６０】
[0153]  「アリールアルキルスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、上で定義されるとおりのアリールアルキルである。例えば、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキルスルホニルは、ベンジルスルホニル、２-フェニルエチルスルホニル、１-フェニルエチルスルホニル、ナフチルメチルスルホニルなどを含む。
【００６１】
[0154]  「アミノスルホニル」は、-ＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００６２】
[0155]  「アルキルアミノスルホニル」は、-ＳＯ2ＮＨＲラジカルを意味し、ここでＲは、上で定義されるとおりのアルキルである。代表的な例は、非限定的にメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ-又はイソプロピルアミノスルホニルなどである。
【００６３】
[0156]  「芳香族」は、構成原子が不飽和の環システムを作り上げ、環システム内の全ての原子がｓｐ２混成され、そしてＰｉ電子の総数が４ｎ+２に等しい、部分を意味する。
【００６４】
[0157]  芳香族複素環は、１又は２の環の原子がＮ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)n(ここでｎは０又は２)からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環の原子が炭素である、５又は６個の環状原子を含む芳香環を意味する。複素環は、場合によりアリール又はヘテロアリール環に融合する。例えば、式Ｉの化合物(式中、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、芳香族複素環を形成する)は、以下：
【化２７】
2005526830.tif 000028
で表される環を含む。
【００６５】
[0158]  上で定義されるとおりの芳香族複素環は、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ保護及びフェニルからなる群から独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。
【００６６】
[0159]  「アミノ保護基」は、合成方法の間、不所望の反応に対する窒素原子の保護を意図される有機基のことをさす。前記保護基は、温和な条件下で容易に結合され、かつ取り除かれる。例えばベンジル、 ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、トリフルオロアセチルなどである。別の適切なアミノ保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. 1991.において開示される。
【００６７】
[0160]「ジアルキルアミノスルホニル」は、-ＳＯ2ＮＲＲ'ラジカル(基中、Ｒ及びＲ’は独立して上で定義されるとおりのアルキルである)を意味する。代表的な例は非限定的に、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ-n-又はイソプロピルアミノスルホニル、メチルエチルアミノなどである。
【００６８】
[0161]  「カルバモイル」は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2ラジカルを意味する。他に指示がない限り、カルバモイル部分を含む本発明の化合物は、保護されたその誘導体を含む。カルバモイル部分の適切な保護基は、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、未保護及び保護誘導体は本発明の範囲内に収まる。
【００６９】
[0162]  「シクロアルキル」は、他に指示がない限り、飽和の又は不飽和の単環、二環(単結合で直接結合するか又は融合される)又は、３〜１０の炭素原子を含む架橋された多環を意味する。例えば、(Ｃ3-12)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシルイル(bicyclohexylyl)、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンタン-１-イル(adamantan-１-yl)などを含む。
【００７０】
[0163]  「シクロアルキルアルキル」は、上で定義されるとおりのシクロアルキル基で置換される上で定義されるとおりのアルキルラジカルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルなどである。
【００７１】
[0164]  「シクロアルキレン」は、他に指示がない限り、飽和又は部分的に不飽和な単環、又は架橋された多環であって、３〜８の炭素原子を含む環を意味する。例えば、Ｒ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両者が結合する炭素原子と一緒になって、(Ｃ3-8)シクロアルキレンを形成する例は、非限定的に以下：
【化２８】
2005526830.tif 000029
を含む。
【００７２】
[0165]  「融合多複素環システム」は、２以上の環を含む飽和、部分的に飽和された、又は芳香族部分を意味し、ここで、１の環中の少なくとも２の原子は、指示された環中の原子数を含む第二の環と共通であり、ここで少なくとも１の環中の原子が、ヘテロ原子及びいずれかの炭素環ケトン、チオケトン、イミノケトン、又は置換されたその誘導体である。例えば、「８〜１４の環中の原子を含む融合多複素環ラジカル」という用語は、Ａを定義するために本出願中で使われるとき、アクリジニル、ベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル(carbazolyl)、カルボニリル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、イソクロメニル(isochromenyl)、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリル、ナフチリジニル、ぺリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル(phenanthrolinyl)、フェナンジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタルジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、キサンテニル(xanthenyl)などを含みうる。
【００７３】
[0166]  「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はイオドを意味する。
【００７４】
[0167]  「ハロ置換されるアルキル」又は「ハロアルキル」は、他に指示がない限り、基または基の一部として、上で定義されるとおりのアルキルであって、１以上の「ハロ」原子により置換されるアルキルを意味する。ハロ置換されるアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、などを含む(例えば、ハロ置換される(Ｃ1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２,２,２-トリフルオロ-ｌ,ｌ-ジクロロエチルなどを含む。)。
【００７５】
[0168]  「ヘテロアリール」は、１価の単環又は２環式(単結合により直接結合されるか融合される)の芳香族ラジカルであって、５〜１２の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１以上好ましくは、１、２、又は３の環ヘテロ原子を含み、残りの還原子はＣである芳香族ラジカルを意味する。例えば、本出願において使われるとき、ヘテロアリールは、ベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、[２,４']ビピリジニルイル([２,４']bipyridinylyl)、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル(cinnolinyl)、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、イソキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ぺリミジニル(perimidinyl)、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラダジニル(pyradazinyl)、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルなどを含む。
【００７６】
[0169]  「ヘテロアリールアルキル」は、上で定義されるとおりのアルキル基であって、上で定義されるどおりのヘテロアリール基で置換されるアルキル基を意味する。例えば、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキルは、ピリジルメチル、フラニルメチルなどである。
【００７７】
[0170]  「ヘテロアリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル(基中、Ｒは、上で定義されるとおりのヘテロアリールである)を意味する。例えば、ヘテロアリールスルホニルは、２-ベンゾオキサゾリルスルホニル、２-ベンゾチアゾリルスルホニル、２-又は３-フリルスルホニル、２-イミダゾリルスルホニル、２-,３-ピリジルスルホニル、２-ピリミジニルスルホニルスルホニル、などを含む。
【００７８】
[0171]  「ヘテロアリールアルキルスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒ(基中、Ｒは、上で定義されるとおりのヘテロアリールアルキル基である)を意味する。例えば、２-ベンゾオキサゾリルメチルスルホニル、２-ベンゾチアゾリルメチルスルホニル、２-又は３-フリルメチルスルホニル、２-イミダゾリルエチルスルホニル、２-,３-ピリジルエチル又はメチルスルホニル、２-ピリミジニル-メチル又は-エチルスルホニルなどである。
【００７９】
[0172]  「ヘテロ原子部分」は、-Ｎ=、-ＮＲ-、-Ｏ-、-Ｓ-及び-Ｓ(Ｏ)2-を含み、ここでＲは水素、(Ｃ1-6)アルキル又は保護基である。
【００８０】
[0173]  「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分的に飽和の１価単環又は２環式(単結合によって直接結合されるか又は融合される)の３〜１２の環原子を持つ環であり、ここで１又は２の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳ(Ｏ)nからなる群から選ばれるヘテロ原子であり(ここでｎは０〜２の整数である)、残りの環原子はＣであり、ここで１又は２の炭素原子は、場合により-Ｃ＝Ｏ基によって置換されうる。例えば、ヘテロシクロアルキルという用語は、[１,４'] ビピペリジニルイル、ジヒドロオキサゾリル、モルフォリニル、l-モルフォリン-４-イルピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニルなどを含む。ヘテロシクロアルキルは、場合により、アミノ保護基で置換されうる。適切な保護基は、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４-メトキシベンジル、２-ニトロベンジルなどを含む。例えば、式Iの化合物(式中、Ｒ1は、ピペリジン-４-イルカルボニルである)は、未保護又は保護された誘導体化して存在しうる。例えば、式中、Ｒ1が１-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-４-イルカルボニル、或いは未保護及び保護された誘導体の両者は、本発明の範囲内に収まる。
【００８１】
[0174]  「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上で定義されるとおりのヘテロシクロアルキル基で定義されるアルキル基を意味する。代表的な例は、非限定的にモルフォリノメチル又はエチル、ピペラジン-１-イルメチル又はエチル、ピペリジン-１-イルメチル、エチル、又はプロピルなどを含む。
【００８２】
[0175]  「ヘテロシクロアルキレン」は、他に指示がない限り、３〜８の炭素環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環又は架橋された多環を意味し、ここで１又は２の炭素環原子は、-Ｎ=、-ＮＲ-、-Ｏ-、-Ｓ-、及び-Ｓ(Ｏ)2-からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置換され、ここでＲは、水素又は(Ｃ1-6)アルキルである。例えば、Ｒ9及びＲ10は、Ｒ9及びＲ10の両方が結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキレンを形成する例は、非限定的にテトラヒドロピラニル、ピペリジニルなどを含む。
【００８３】
[0176]  「ヘテロシクロアミノ」は、３〜８の環原子である飽和１価環状基を意味し、ここで、少なくとも１の環原子は、Ｎであり、そして場合により、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)n(ここでｎは、０〜２の整数である)から選ばれる第二の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである。ヘテロシクロアミノ環は、場合によりベンゼン環へ融合し、又は場合により、１以上の置換基、好ましくは１又は２の置換基であって、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、又はハロからなる群から選ばれる置換基で独立して置換されうる。例えば、式Ｉの化合物{式中、Ｒ2は、-ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり、基中、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する}は、非限定的に以下：
【化２９】
2005526830.tif 000030
で表される基及びその誘導体を含む。
【００８４】
[0177]  「ヘテロポリシクロアリール」は、本明細書中で定義されるとおりのポリシクロアリールを意味する。ただし、指示される環中の１以上の炭素原子が、-Ｎ=、-ＮＲ-、-Ｏ-及び-Ｓ-(基中、Ｒは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、又は保護基である)からなる群から選ばれるヘテロ原子部分によって置き換えられる。例えば、ヘテロ(Ｃ8-l2)ポリシクロアリールは、１',２'-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４']ビピリジニルイル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル(isochromanyl)、イソインドリニルなどを含む。
【００８５】
[0178]  「ヘテロポリシクロアリールアルキル」は、上で定義されるとおりのヘテロポリシクロアリール基で置換される、上で定義されるとおりのアルキル基を意味する。
【００８６】
[0179]  「ヒドロキシ」は、-ＯＨラジカルを意味する。他に指示がない限り、ヒドロキシラジカルを含む本発明の化合物は、保護されたその誘導体を含む。ヒドロキシ部分の適切な保護基は、ベンジルなどを含み、そして未保護及び保護される誘導体は、本発明の範囲内に収まる。
【００８７】
[0180]  「異性体」は、同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質又は配列の点で、又はその空間におけるその原子の配列において異なる化学式Ｉの化合物を意味する。空間における原子配列が異なる異性体は、「ステレオ異性体」と名づけられる。互いに鏡像でないステレオ異性体は、「ジアステレオマー」と名づけられ、重ねることができない鏡像であるステレオ異性体は、「エナンチオマー」、又はある場合では、「光学異性体」と名づけられる。４つの異なる置換基に結合する炭素原子は、「不斉中心」と名づけられる。１の不斉中心を有し、反対のキラリティーを有する２つの鏡像異性体を有する化合物は、「ラセミ混合物」と名づけられる。１より多い不斉中心を有する化合物は、２n-1個(ここでｎは、不斉中心の数である)のエナンチオマーのペアを有する。１より多い不斉中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又は「ジアステレオ異性混合物」と名づけられるジアステレオマーの混合物として存在しうる。１の不斉中心が存在するとき、ステレオ異性体は、キラル中心の絶対立体配置によって特徴付けられうる。絶対立体配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における立体配置のことを指す。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ、そしてCahn、Ingold and PrelogのＲ-及びＳ-配列則によって記述される。ステレオ化学命名法の慣用、ステレオ化学の決定方法及びステレオ異性体の分離方法は、当該技術分野に周知である(例えば、「Advanced organic Chemistry」,3rd edition, March, Jerry, John Willey & Sons, New York, 1985を参照のこと)。本出願において式Iの化合物を記述するために使用される名前及び図示は、全ての可能なステレオ異性体及びそのラセミ又はその他のいずれの混合体を包含するように意味されることを理解される。
【００８８】
[0181]  「ニトロ」は、-ＮＯ2ラジカルを意味する。
【００８９】
[0182]  「非芳香族複素環」は、５又は６の環原子を含む飽和又は不飽和の環であって、ここで１又は２のその原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)n(基中、ｎは０〜２である)からなる群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環を意味する。複素環は、場合によりアリール又はヘテロアリール環に融合される。例えば、式Ｉの化合物｛式中、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成する｝は、以下：
【化３０】
2005526830.tif 000031
で表される環を含む。
【００９０】
[0183]  非芳香族複素環は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノスルホニル、(Ｃ1-6) アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ1-6) アルキルアミノスルホニル、アミノ保護基、及びフェニルからなる群から独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されうる。
【００９１】
[0184]  「求核性」は、供与に利用できる電子対を有する物質を意味する。求核試薬は、例えばアルデヒドに求核付加を行ない、アルコールを形成する、などの多くの反応を行うことができる(Jerry March,４th Edition,Wiley参照のこと)。本発明の有機マグネシウム化合物が、求核性であるかどうかを決定するために、有機マグネシウム化合物は、通常の求核付加反応条件下で、ベンズアルデヒドなどのアルデヒドと反応されて、それが、アルデヒドに加えて、2級アルコールを形成するかを決定した。求核という用語は、クレーム限定として意図される。
【００９２】
[0185]  「場合により置換されるベンゼン」は、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-l2)アリール、ハロ、-ＣＯＮＲaＲb｛基中、Ｒa及びＲbは独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する｝、-ＳＯ2ＮＲaＲb｛基中、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ6-12)アリール、(Ｃ6-12)アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル、(Ｃ5-6)シクロアルキル(Ｃl-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、又はＲa及びＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する｝、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、ニトロ、又はトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる１以上の、好ましくは１又は２の置換基で場合により置換されるベンゼン環を意味し、或いは、ベンゼン環は、テトラフルオロ又はペンタフルオロベンゼン環でありうる。例えば、式Ｉの化合物中で、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって場合により置換されるベンゼン環を形成するとき、該化合物は、場合により置換される以下： 
【化３１】
2005526830.tif 000032
で表される構造及びその誘導体を意味する。
【００９３】
[0186]  「場合により置換されるフェニル」は、ハロ、アルコキシ、又はアルキルからなる群から独立して選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されるベンゼン環を意味する。
【００９４】
[0187]  「場合による」又は「場合により」は、以下で記述される出来事又は状況が、起こるか又は起こらないこと、並びに、記述は、該出来事又は状況が起こる場合の例及びそれが起こらない例を含むということを意味する。例えば、「場合によりシアノ、ハロ、ニトロで置換される(Ｃ1-6)アルキル」という文は、該アルキル基が、本発明の範囲内に収まるために置換されるかもしれないし又は置換されないかもしれないということを指す。
【００９５】
[0188]  本明細書中で使われるとき、「塩」は、酸及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、ヘプタノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ-４-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マデリン酸(madelic acid)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２-エタンジスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-クロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４-メチルビシクロ[２.２.２]オクト-２-エン-１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４'-メチレンビス(３-ヒドロキシ-２-エン１-カルボン酸)、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される塩である。
【００９６】
[0189]  塩基付加塩は、酸プロトンが存在するとき、形成されうる塩であり、無機又は有機塩基と反応させることができる。許容される塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミンなどを含む。
【００９７】
[0190]  「フェニレン-１,２-ジメチレン」は、-ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2-２価ラジカルを意味し、ここで、メチレン部分は、フェニレン部分の１-及び２-位の部分で結合される。
【００９８】
[0191]  「ポリシクロアリール」又は「ビシクロアリール」は、２環式の基の集合であり(単結合で直接結合されるか、又は融合される)、指示される環中炭素原子数を含み、ここで、ラジカルを有する融合環の少なくとも１は芳香族であるが、全部が芳香族ではない。(例えば、(Ｃ9-12)ポリシクロアリールは、インダニル、インデニル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレニル、１,２-ジヒドロナフタレニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルシクロヘキシル、２,４-ジオキソ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレニルなどを含む。)。
【００９９】
[0192]  「ポリシクロアリールアルキル」は、上で定義されるとおりのポリシクロアリール基で置換される、上で定義されるとおりのアルキル基である。
【０１００】
[0193]  「適切な溶媒」は、開始物質、試薬、中間体、又は生成物と、反応又は所望の産物の収率に有害な影響を与える様式で相互作用しないいずれの溶媒、好ましくは有機溶媒のこと指す。さらに、反応不活性な溶媒又は適切な溶媒と言う用語は、開示される基質及び/又は試薬の反応性及び溶解性に従った、１、２、又は複数の溶媒系のことを指しうる。
【０１０１】
一般的な合成スキーム
[0194]  式(III)及び(VII)の化合物は、以下に記述される方法によって製造されうる。
【０１０２】
式(III)の化合物の製造方法
[0195]  式(III)の化合物(基中、Ｘ、Ｙ、ＰＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9及びＲ10は、本発明の要約中で定義されるとおりである)は、以下：
【化３２】
2005526830.tif 000033
で表されるスキーム１のとおりに進めることによって製造されうる。
【０１０３】
[0196]  式(Ｉ)のヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキル化合物を、グリニャール試薬、好ましくは式ＲＭｇＺ(式中、Ｒはアルキル又は場合により置換されるフェニル、好ましくはｎ-ブチル、イソプロピル、又はフェニルであり、Ｚは、ハロ、好ましくはクロロ又はブロモである)で処理することは、式(Ｉａ)のヘテロアリール又は不飽和のヘテロシクロアルキル・グリニャール試薬を提供する。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、ジオキサンなどのエーテル性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、又はエーテル性と芳香族有機溶媒の混合液中で、約-７８℃〜約４０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は、約-１０℃〜約４０℃、より好ましくは約-１０℃〜約１０℃で行われる。反応は、典型的には完了するために１時間を必要とする。反応がひとたび終了すると、式(II)のアルデヒド(式中、ＰＧ、Ｒ9及びＲ10は、本発明の要約において定義されたとおりである)は、反応混合液へと加えられて、式(III)の化合物を、水性酸又は緩衝液で処理した後に提供する。好ましくは、ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンジル、より好ましくは、tert-ブトキシカルボニルである。求核付加反応は、典型的には、約-１０℃〜約室温で行われる。本明細書中で使用されるとき、「完了」という用語は、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなどの伝統的な手法によって決定されるとき、開始物質の所望の産物への評価できる変換がないことを意味する。式(Ｉ)及び(II)の化合物は、市販され又は当該技術分野に周知である方法によって調製されうる。
【０１０４】
式(VII)の化合物の製造方法
[0197]  式(VII)の化合物(式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ25-Ｒ28は、本発明の要約において記述されるとおりである)は、以下
【化３３】
2005526830.tif 000034
で表されるスキーム２において示されるとおりに製造されうる。
【０１０５】
[0198]  式(III)の化合物におけるアミノ保護基の除去は、式(IV)の化合物を提供する。アミノ保護基の除去に使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護基が、tert-ブトキシカルボニルであるなら、該保護基は酸条件下で取り除かれる。適切な酸は、適切なアルコール性溶媒中のトリフルオロ酢酸、塩酸、トリメチルシランなどである。もし保護基がベンジルであるなら、該保護基は、触媒的水素付加反応条件下で取り除かれる。適切な触媒は、パラジウム、白金、ラジウムに基いた触媒、及び他の当該技術分野に周知である触媒である。保護基の除去に適切なほかの条件は、T. W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Inc.1981. に見られる。該反応は、不活性な有機溶媒、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、などの中で行われる。
【０１０６】
[0199]  式(IV)の化合物を、式(Ｖ)の酸と反応させることは、式(VI)の化合物を提供する。該反応は、適切なカップリング反応条件下で行われる。典型的には、該反応は、適切なカップリング試薬、例えば、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(商標))、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、１- ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、などの存在下、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(ＥＤＣ)、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、など及び塩基、例えば、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルフォリン、などの存在下で行われる。反応は典型的には、２０〜３０℃、好ましくは約２５℃で行われ、そして完了するために２〜４時間を必要とする。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化有機溶媒(例えば塩化メチレン、クロロホルム、など)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。好ましくは、反応は、アセトニトリル中における触媒量のＨＯＢｔの存在下で、ＥＤＣを伴って行われる。
【０１０７】
[0200]  或いは、該反応は、最初に、(Ｖ)を活性酸誘導体、例えば酸クロリド又はコハク酸エステルへと変換し、続いて、該誘導体を式(IV)のアミンと反応させることにより行われる。該反応は、完了するために典型的には２〜３時間を必要とする。該反応で使用される反応条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えば、該誘導体が、(Ｖ)の酸クロリド誘導体であるなら、反応は適切な塩基(例えば、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど)の存在下でおこなわれる。適切な反応溶媒は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジクロロメタン、又はその適切な組合せのいずれかである。
【０１０８】
[0201]  式(Ｖ)の化合物は、当該技術分野に周知である方法により調製される。そうした方法の幾つかは、ＰＣＴ出願公開第WO 00/55144号記述される。該開示は、その全てを本明細書中に援用される。例えば、式(Ｖ)の化合物(式中、Ｒ25及びＲ27は、水素であり、Ｒ26はシクロプロピルメチルスルホニルメチルであり、そしてＲ28はモルフォリン-４-イルである)は、以下のスキーム３において例示され開示されるとおりに調製されうる。
【化３４】
2005526830.tif 000035
【０１０９】
[0202]  システインを、水性塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下でブロモメチルシクロプロパンと反応させることは、２-アミノ-２-シクロプロピルメチルスルファニルメチル酢酸を提供する。反応は、極性有機溶媒、例えばジオキサンなど、又はアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で行われうる。好ましくは、反応はエタノール中で行われる。
【０１１０】
[0203]  トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下及びアセトニトリルなどの適切な有機溶媒中の２-アミノ-２-シクロプロピルメチル酢酸を、塩化モルフォリン-４-イルカルボニルで処理することは、２-(モルフォリン-４-イルカルボニルアミノ)-２-シクロプロピルメチルスルファニル-メチル酢酸を提供する。該反応は、２-アミノ-２-シクロプロピルメチル酢酸を連続的にＮ-メチル-Ｎ-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド及び塩化モルフォリンカルボニルで処理することにより行われうる。該反応は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で行われる。
【０１１１】
[0204]  ２-(モルフォリン-４-イルカルボニルアミノ)-２-シクロプロピルメチルスルファニル- メチル酢酸 を、アルコール性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、など中のオキソン(Oxone(商標))の水溶液又は酢酸中の過酸化水素若しくは水中の過酸化水素及びタングステン酸で酸化することは、望ましい化合物を提供する。
【０１１２】
[0205]  ２-(モルフォリン-４-イルカルボニルアミノ)-２-イソプロピルメチルスルホニルメチル酢酸は、上記の方法に従うが、ブロモメチルシクロ-プロパンを臭化３-メチルプロピルで置き換えることにより調製されうる。
【０１１３】
[0206]  (VI)中の水酸基を酸化することは、式(VII)の化合物を提供する。該反応は、室温で行われる。適切な溶媒は、ハロゲン化有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などである。適切な酸化剤は、デス-マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)(DMP)(supplier Lancaster)、TEMPO/bleach、などである。
【０１１４】
式(VII)の化合物のさらなる製造方法
[0207]  式(VII)の化合物は、当該技術分野に周知である方法により、場合により式(VII)の別の化合物へと変換されうる。そうした例の幾つかは、以下に提供される。
【０１１５】
[0208]  以下：
【化３５】
2005526830.tif 000036
で表される部分が、場合により、オキサゾール-２-イルで置換される式(VII)の化合物は、該部分が４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イルである式(VII)の対応する化合物を酸化することにより調製されうる。酸化は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、など)中において２０〜２５℃で最初に(VII)を臭素で処理し、続いて１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ)などの塩基で処理することにより行われ、そして完了するために６〜１２時間を必要とする。
【０１１６】
[0209]  Ｒ28が、-Ｃ(Ｏ)ＯＨを有する式(VII)の化合物は、Ｒ28がメトキシカルボニルを有する対応する式(VII)の化合物から調製されうる。該変換は、メチルエステルを、適切な溶媒(例えばエタノールなど)中の水酸化ナトリウムで、２０〜２５℃で処理することによって行われ、完了するために６〜１２時間を必要とする。
【０１１７】
[0210]  Ｒ28が、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19を有する式(VII)の化合物は、Ｒ28が-Ｃ(Ｏ)ＯＨを有する式(VII)の対応する化合物を、式ＮＨＲ18Ｒ19の化合物と反応させることによって、調製されうる。反応は、適切な溶媒中(例えばＤＭＦなど)において、適切なカップリング試薬(PyBOP(商標)、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、など)及び塩基(例えば、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、など)の存在下で、２０〜２５℃で反応することにより調製され、そして完了するため２〜４時間を必要とする。
【０１１８】
[0211]  Ｒ26が、スルホニル部分を含む式(VII)の化合物は、スルファニル部分を含む式(VII)の対応する化合物を酸化することにより調製されうる。酸化は、周囲の温度において、適切な溶媒(例えばメタノール、水など又はその組み合わせ)中の適切な酸化剤(例えば、ペルオキシモノスルフェート・カリウム(オキソン(商標)など)を伴い行われ、完了するために１６〜２４時間を必要とする。
【０１１９】
[0212]  以下：
【化３６】
2005526830.tif 000037
で表される部分が、１,１-ジオキソ-１Ｈ-１λ6-ベンゾ [b] チエン-２-イルである、式(VII)の化合物は、該部分がベンゾ[ｂ]チエン-２-イルである式(VII)の対応する化合物を酸化することにより調製されうる。
【０１２０】
[0213]  式(VII)の化合物は、遊離塩基形態の化合物を、医薬として許容される無機又は有機の酸と反応させることにより、医薬として許容される酸付加塩として調製されうる。或いは、式(VII)の医薬として許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、医薬として許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製されうる。式(VII)の化合物の医薬として許容される有機及び無機の酸及び塩基は、本出願の定義部分において示される。或いは、式(I)の化合物の塩形態は、開始物質又は中間体の塩を使用して調製されうる。
【０１２１】
[0214]  式(VII)の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製されうる。例えば、酸付加塩形態の式(VII)の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより対応する遊離塩基へと変換されうる。塩基付加塩形態の式(VII)の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸へと変換されうる。
【０１２２】
[0215]  式(VII)の化合物のＮ-酸化物は、当業者に周知の方法によって調製されうる。例えば、Ｎ-酸化物は、未酸化形態の式(VII)の化合物を、適切な不活性有機溶媒(例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素)中において、約０℃で、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸、など)で処理することにより調製されうる。或いは、式(VII)の化合物のＮ-酸化物は、適切な開始物質のＮ-オキシドから調製されうる。
【０１２３】
[0216]  非酸化形態の式(VII)の化合物は、０〜８０℃において適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニル・ホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で処理することにより、式(VII)の化合物のＮ酸化物から調製されうる。
【０１２４】
[0217]  式(VII)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に周知の方法によって調製されうる(例えば、更なる詳述のために、Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4: 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、式(VII)の化合物中の酸性基をエステル基へと変換することによって調製されうる。
【０１２５】
[0218]  式(VII)の化合物の保護された誘導体は、当業者に周知の方法によって作られうる。保護基の付加及び保護基の除去の分類に適用される技術の詳述は、T. W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Inc. 1981. において見られる。
【実施例】
【０１２６】
合成例
[0219]  以下の製法及び実施例は、当業者がより明確に理解し、そして本発明を実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限するように考慮されるべきではなく、単に例示及び代表として考えるべきである。
【０１２７】
実施例１
[0220]  塩酸(Ｓ)-２-アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オールの合成。
【化３７】
2005526830.tif 000038
【０１２８】
ステップ１
[0221]  トルエン(１５０ml)中のベンゾキサゾール(２８.６g、２４０ mmol)溶液に対し、約-４℃で約２０分間の間に、ＴＨＦ中のイソプロピル-マグネシウム・クロリドの２Ｍ溶液(１２０ml、２４０mmol)を加えた。赤茶色の混合液を、約-４℃で貯蔵し、必要とされるとき使用した。
【０１２９】
ステップ２ 
[0222]  ジクロロメタン(５００ml)及び水(３５０ml)中の(Ｓ)-２-Ｂｏｃ-アミノブタノール(５０ g; ２６４ mmol)水溶液に対し、約２０℃で、ＴＥＭＰＯ(０.０１eq)、臭化ナトリウム(１eq)及び炭酸水素ナトリウム(３eq)を加えた。反応混合液を０℃で攪拌し、次に希釈された漂白剤(１.３ｅｑ、４５０ml)を４０分かけて加えた。反応混合液を次に３０分間０℃で攪拌し、そして次にチオ硫酸塩水溶液で失活した。デカンテーション及び抽出(ジクロロメタン)の後、有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空中で乾燥するまで濃縮して、(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ-ブチルアルデヒドを低融点固体 として得た(３８.１g;収率: ７７％)。
【化３８】
2005526830.tif 000039
【０１３０】
ステップ３
[0223]  トルエン(１５０ml)中の、(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-ブチルアルデヒド(３０g; １６０mmol)溶液を、−５℃で３０分かけて、ベンゾキサゾールのグリニャール試薬(上記ステップ１において記述されるとおりに調製される)へと加えた。反応混合液を、０.５時間、０℃で攪拌し、次に２.５時間室温で攪拌した。５％酢酸水溶液で失活させて、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に塩類溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮することは、粗製(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ-l-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オールを与える。残渣をトルエンで希釈し、そしてシリカゲルを加えた。スラリーをろ過した。トルエンによる溶出は、非極性の不純物を取り除いた。次にトルエンと酢酸エチルの８/２混合液は、(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オールを放出した(３７g;収率＝７５％；７/３の ジアステレオマーの混合体)。
【化３９】
2005526830.tif 000040
【０１３１】
ステップ３
[0224]  ２０〜２５℃のイソプロパノ−ル(１１８ml)中の(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オール(２６.３ g;８６mmol)水溶液に対し、トリメチルクロロシラン(１.４eq)を加えた。溶液を５０℃で５時間攪拌した。反応混合液を５２mlまで濃縮した後に、イソプロピルエーテル(２１０ml)を加え、ろ過し、吸引下で乾燥して、(Ｓ)-２-アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オール塩酸塩を灰色固体として与えた(１６.４g;収率＝７９％;ジアステレオマーの混合体)。
【化４０】
2005526830.tif 000041
【０１３２】
実施例２
[0225]  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-１-(オキサゾロ [４,５-ｂ] ピリジン２-イル)プロパン-l-オールの合成。
【化４１】
2005526830.tif 000042
【０１３３】
ステップ１
[0226]  ２-アミノ-３-ヒドロキシピリジン(１１g、１００mmol)、トリエチルオルトホルメート(８０ml)及びp-トルエンスルホン酸(６１mg)の混合液を、１４０℃で８時間熱した。過剰量のトリエチルオルトホルメートを吸引下で取り除いて、そしてオキサゾロ [４,５-ｂ] ピリジンを酢酸エチルから結晶化した(９ g)。
【０１３４】
ステップ２
[0227]  攪拌子を備えたきれいな丸底フラスコ内に、ＴＨＦ３０ml中のオキサゾロ [４,５-ｂ] ピリジン(６００mg、５mmol)を入れ、そして、反応混合液を窒素気中下で０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウム・クロリド(ＴＨＦ中２Ｍ、２.５ml、５mmol)を加えた。１時間０℃で攪拌した後に、２０mlのＴＨＦ中の(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニル)アミノブチルアルデヒド(５７３mg、３mmol)を加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合液を室温まで温めた。２時間後、反応混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液で失活し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に塩類溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過、及び濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３８３mgの所望の化合物を産生した。
【化４２】
2005526830.tif 000043
【０１３５】
実施例３
Ｎ-[１-(Ｒ)-(lＳ-ベンゾキサゾール-２-イルカルボニルプロピルカルバモイル)-２-シクロプロピルメチルスルホニルエチル]モルフォリン-４-カルボキサミドの合成
【化４３】
2005526830.tif 000044
【０１３６】
ステップ１
[0229]  Ｌ-システイン(１００g、０.８２５mol)を、エタノール中(８５０ml)に懸濁した。エタノール(６５０ml)中の水酸化ナトリウムの水溶液を、４０分間２０〜２５℃で加えた。溶液に、ブロモメチルシクロプロパン(０.９０７mol)を２５〜３０℃で加えた。反応混合液を、周囲の気温で一晩攪拌し、次に２Ｎ ＨＣｌ(３００ml)で中和した。懸濁液を吸引下で４００mlまで濃縮し、次に水(７５０ml)を加え、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨを６.５に調節した。混合液を２時間０〜５℃で攪拌し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、(Ｒ)-２-アミノ-３- シクロプロピル-メチルスルファニルプロピオン酸を白色結晶固体として与える(１２８.２g；収率＝８８.６％)。
【化４４】
2005526830.tif 000045
【０１３７】
ステップ２
[0230]  (Ｒ)-２-アミノ-３- シクロプロピル-メチルスルファニルプロピオン酸(100ｇ；０.５７０mol)及びトリエチルアミン(１.２５mol)を、アセトニトリル(１５００ml)及び水(１５０ml)中で懸濁した。塩化モルフォリンカルボニル(０.６５６mol)を２０〜２５℃で４時間かけて加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次に吸引下で４００mlまで濃縮した。水(２５０ml)を懸濁液へ添加し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム(約１.２０mol)でｐＨを１２.５に調節した。水層をジクロロメタンで洗浄して、続いてジクロロメタンを加え、そして２Ｎ ＨＣｌ(約０.５７mol)でｐＨを２.０〜２.５に調節した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、そして約４００mlに濃縮した。吸引下、一定体積で蒸留することにより、ジクロロメタンを２-プロパノールにより置き換えた。水(５００ml)、タングステン酸(１１.４mmol)及び３０％過酸化水素(１.２５mol)を２０℃〜３０℃で加えた。反応混合液を３０℃で５時間勢いよく攪拌し、そして次に室温で一晩攪拌した。過剰量の過酸化水素をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で還元した。生成物を酢酸エチルと２-プロパノールとの混合液で抽出した。吸引下で濃縮し、酢酸エチル中で倍散し、ろ過し、そして吸引下で一晩乾燥して、(Ｒ)-３-シクロプロピルメチルスルホニル-２-(モルフォリン-４-カルボニルアミノ)-プロピオン酸を白色結晶固体として与えた(１４５.５g；収率＝８０％)。
【化４５】
2005526830.tif 000046
【０１３８】
ステップ３
[0231]  トリエチルアミン(１４４mmol)を室温で、ジクロロメタン(３５０ml)中の(Ｒ)-３-シクロプロピルメチルスルホニル-２-(モルフォリン-４-カルボニルアミノ)-プロピオン酸(４６.２g；１４４mmol)及び(Ｓ)-２-アミノ-１-ベンゾキサゾール-２-イル-プロパン-１-オールＨＣｌ塩(３５g；１４４mmol)の懸濁液に加えた。ＥＤＣ.ＨＣｌ(２０２mmol)、ＨＯＢＴ(３７mmol)及びジクロロメタン(３５０ml)の新鮮溶液を、約２時間の間に０〜５℃で加えた。混合液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(１０４mmol)で中和した。デカンテーションの後に、有機層を５％酢酸水溶液で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。ＴＥＭＰＯ(１.４mmol)、臭化ナトリウム(１４４mmol)及び炭酸水素ナトリウム(１４４mmol)を０℃で加えた。水(４００ml)中の次亜塩素ナトリウム(１８７mmol)水溶液を、約２時間、０〜５℃で勢いよく攪拌している中に加えた。混合液を０〜５℃で３〜４時間攪拌し、次に１０％ナトリウム・チオスルフェート(１３０mmol)で失活した。デカンテーションの後に、有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を約８００mlに濃縮し、約４０℃一定体積で蒸留によってジクロロメタンをエタノールにより置き換えた。Ｎ-[l-(Ｒ)-(１Ｓ-ベンゾキサゾール-２-イル-カルボニルプロピル-カルバモイル)-２-シクロプロピルメチルスルホニルエチル]モルフォリン-４-カルボキサミド(エタノール溶媒和)を結晶化し、そしてろ過して、エタノールで洗浄し、そして吸引下で乾燥した。(４９.７g；収率＝６８％白色結晶固体)。
【化４６】
2005526830.tif 000047
【０１３９】
[0232]  上記のとおりに進行するが、ブロモメチルシクロプロパンを１-ブロモ-２-メチルプロパンで置き換えることは、Ｎ-[１-(Ｒ)-(１Ｓ-ベンゾキサゾール-２-イルカルボニルプロピル-カルバモイル)-２-(２-メチルプロピルスルホニルエチル]モルフォリン-４-カルボキサミドを与えた。
【化４７】
2005526830.tif 000048
【０１４０】
[0233]  上記ステップ２において、(Ｒ)-３-(３-メチルプロピルスルホニル)-２-(モルフォリン-４-カルボニルアミノ]-プロピオン酸を、酢酸エチルから８２％の収率で結晶化した。
【化４８】
2005526830.tif 000049
【０１４１】
[0234]  前述の発明は、明瞭さ及び理解のために、例示及び実施例の方法によってかなり詳細に記述された。変形及び修飾が添付の特許請求の範囲内で行われうるということは当業者にとって明らかであるだろう。それゆえ、上の記載は、例示を目的とし、制限を目的としない。それゆえ、本発明の範囲は、上記記載に関せず決定されるべきであるが、そうした特許請求が賦与される同等物の全範囲に沿って、添付の特許請求の範囲に関して代わりに決定されるべきである。本出願において引用される全ての特許、特許出願又は刊行物は、全ての目的のために、各特許、特許出願、又は刊行物が個々に示されるのと同程度にその全てを援用される。
【国際調査報告】
2005526830.tif 000063