(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、環Ａはヘテロシクリルであり；ｍは０〜４であり、Ｒ１は各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり；Ｒ２はハロであり、ｎは０〜２であり；そしてＲ４は各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり；ｐは０〜４であり；そしてＲ３はアミノまたはヒドロキシである）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒストンデアセチラーゼによって媒介される疾患または医学的状態の処置でのそれらの使用に関する。    【化１】2005533011.tif 000074
2005533011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005533011.tif 000067
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＤおよびＦは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２はハロであり；
ｎは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；
ｐは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、該化合物は、
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；または
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２】
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル（pyradazinyl）、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗが、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルカノイルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒが０〜２であり；
ＤおよびＦが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロであり、ｎが０または１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアミノである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ｐが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗが、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルカノイルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒが０〜２であり；
ＤおよびＦが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択され；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、フルオロまたはクロロであり；
ｎが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項９】
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、ピリミジン−６−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−６−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリジニル、プリン−６−イルまたはトリアジン−６−イルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、フェニル、ナフチルエチル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、２−（チオメチル）−ピリミジン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イルメチルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗが、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジブチル）アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、２−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、３−（ピロル−１−イル）プロピルまたはピロリジン−２−オン−（５Ｓ）−メチルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”が、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−モルホリノプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−３−イルメチルまたはイミダゾール−１−イルプロピルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはメチルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものであり；
ＤおよびＦが、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択され；
ｍが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３がアミノであり；
Ｒ４がハロであり；
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（II）
【化２】
2005533011.tif 000068
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物と、式（III）
【化３】
2005533011.tif 000069
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物との反応；
（ｂ）式（IV）
【化４】
2005533011.tif 000070
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物と、式（Ｖ）
【化５】
2005533011.tif 000071
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物との反応；または
（ｃ）４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式（VI）
【化６】
2005533011.tif 000072
を有する化合物と、式（VII）
【化７】
2005533011.tif 000073
を有する化合物との反応；
を含み、
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および／または
（ii）保護基を全て除去すること
を行う方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用を生じさせるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
【請求項１４】
ＨＤＡＣ阻害作用を生じさせる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてＨＤＡＣ阻害作用を生じさせる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
【請求項１５】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
【請求項１６】
癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
【請求項１７】
癌の処置に用いるための、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドに関する。これらベンズアミド誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害活性を有し、したがって、癌（Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)）、嚢胞性線維症（Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)）、ハンティングトン舞踏病（Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)）および鎌状赤血球貧血（Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)）に関連した疾患状態の処置に有効であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法に有用である。本発明は、更に、それらベンズアミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物でＨＤＡＣを阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞において、ＤＮＡは、転写因子接近性を妨げるように圧縮されている。細胞が活性化されると、このコンパクトＤＮＡは、ＤＮＡ結合タンパク質に利用可能にされ、それによって、遺伝子転写の誘導を可能にする（Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)）。核ＤＮＡは、ヒストンと連結して、クロマチンとして知られる複合体を形成している。ＤＮＡの１４６塩基対に取り囲まれた、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４と称されるコアヒストンは、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成している。それらコアヒストンのＮ末端テイルは、転写後アセチル化部位であるリシンを含有する。アセチル化は、リシン側鎖上に陽電荷を形成する側鎖の電位を中和して、クロマチン構造に強く影響すると考えられる。
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近に密集した（clustered）リシン残基のε−アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する亜鉛含有酵素である。ＨＤＡＣは、二つのクラス、すなわち、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって代表される第一（ＨＤＡＣ１、２、３および８）と、酵母Ｈｄａ１様タンパク質によって代表される第二（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０）に分類することができる。可逆的アセチル化過程は、転写調節および細胞周期進行に重要である。ＨＤＡＣ脱調節は、いくつかの癌に関連しているが、トリコスタチンＡ（Trichostatin Ａ）（ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）より単離される天然産物）などのＨＤＡＣ阻害剤は、有意の抗腫瘍作用および細胞成長の阻害を示すことが分かっている（Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)）。Yoshida et al, Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) は、Trichostatin Ａが、ラット線維芽細胞を細胞周期のＧ１期およびＧ２期において分裂停止させ、それによって、ＨＤＡＣが細胞周期調節に関与しているということを示している。更に、Trichostatin Ａは、マウスにおいて最終分化を誘導し、細胞成長を阻害し、そして腫瘍の形成を妨げることが分かっている（Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでのところ、当該技術分野において、少数のＨＤＡＣ阻害剤しか知られていない。したがって、更に別のＨＤＡＣ阻害剤を同定することが要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005533011.tif 000003
【０００７】
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＤおよびＦは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２はハロであり；
ｎは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；
ｐは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、この化合物は、
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；または
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【０００８】
本発明のもう一つの側面により、
環Ａがヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｂ−Ｅ−）であり；ここにおいて、
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、フェニルＣ１−６アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＤで置換されていてよいものであり、そしてｒは０〜２であり；
Ｄは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がハロであり；
ｎが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；
ｐが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドであって、但し、この化合物は、
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；または
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【０００９】
本明細書中、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−８アルキル」および「Ｃ１−６アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、規定の基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える規定の基より選択される置換基が含まれるということが理解されるはずである。
【００１１】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、または環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい８〜１０員二環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適当な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、プリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロチエニル、イミダゾチエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、−キノリル、キナゾリニルおよび１−イソキノリニルである。
【００１２】
「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、ＣＨ２基がＣ（Ｏ）で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、またはＣＨ２基がＣ（Ｏ）で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい９員または１０員の二環式環である。「複素環式基」という用語の例および適当な意味は、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−トリアゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキサゾリドニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、イソインドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、３−ピロリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミドニルおよび１−イソキノリニルである。
【００１３】
「アリール」基は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニル、好ましくは、フェニルである。
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−８アルコキシカルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」およびＣ１−４アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニルおよび２−プロピニルである。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」およびＣ１−３アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−８アルカノイル」、「Ｃ１−６アルカノイル」およびＣ１−４アルカノイルの例には、Ｃ１−３アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ」およびＮ−（Ｃ１−３アルキル）アミノの例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）２アミノの例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、ジ−（Ｎ−ブチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−８アルケニル」の例は、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−３アルケニルであり、これには、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）スルファモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）２カルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「（複素環式基）Ｃ１−６アルキル」の例には、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペルジン（piperdin）−１−イルプロピル、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。「（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシ」の例には、（複素環式基）メトキシ、（複素環式基）エトキシおよび（複素環式基）プロポキシが含まれる。「アリールＣ１−６アルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニル���ロピルが含まれる。「アリールオキシ」の例には、フェノキシおよびナフチルオキシが含まれる。「Ｃ３−８シクロアルキル」の例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」の例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロヘキシルプロピルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００１４】
本明細書中、複合用語を用いて、アリールＣ１−６アルキルのような２個以上の官能基を含む基を記載する。このような用語は、当業者に理解されるように解釈されるべきである。例えば、アリールＣ１−６アルキルは、アリールで置換されたＣ１−６アルキルを含み、このような基には、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルまたは in vivo 加水分解性アミドの形で投与することができる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００１７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基には、環窒素原子からメチレン基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００１８】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１−６アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００１９】
若干の式（Ｉ）の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有してよく、本発明が、ＨＤＡＣ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２０】
本発明は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかのおよび全ての互変異性体に関する。
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐについての更に別の意味は、次の通りである。このような意味は、適宜、本明細書中の前または以下に規定される定義、クレイムまたは態様のいずれについても用いることができる。
【００２１】
環Ａは、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル（pyradazinyl）、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよい。
【００２２】
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、ピリミジン−６−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペルジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−６−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリジニル、プリン−６−イルまたはトリアジン−６−イルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよい。
【００２３】
環Ａは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル、ピラジニル、チアジルまたはフラニルである。
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、ピラジジン（pyradizin）−２−イル、フラン−３−イル、モルホリニル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−６−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−４−イルである。
【００２４】
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−８−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−４−イルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルカノイルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＤおよびＦは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択される。
【００２５】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、フェニル、ナフチルエチル、ピペリジン−１−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、２−（チオメチル）−ピリミジン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルエチル、ピペルジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イルメチルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗは、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジブチル）アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、２−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、３−（ピロル−１−イル）プロピルまたはピロリジン−２−オン−（５Ｓ）−メチルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく；
Ｑは、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−モルホリノプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−３−イルメチルまたはイミダゾール−１−イルプロピルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはメチルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものであり；
ＤおよびＦは、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択される。
【００２６】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、メトキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ、（３−モルホリン−４−イル）エチルアミノ、アセチル、ベンジル、メトキシカルボニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド、４−（ジエチルアミノ）フェニルカルボニルメチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ、２−［Ｎ，Ｎ−（ジエチル）アミノ］エチルアミノ、ピリジン−３−イルメチルアミノ、３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ、イミダゾール−１−イルプロピルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、ピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、１−（３−フェノキシ）プロピル、１−（３−シアノフェニル）メチル、１−（４−シアノフェニル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−（３−ベンジルオキシ）プロピル、３−メトキシベンジル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（メチルカルボニルオキシ）エチル、３−（ピロル−１−イル）プロピル、１−［３−（２−メトキシエトキシ）］プロピル、２−（４−アセトアミドフェニオキシ（phenyoxy））エチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、２−［（２−メトキシフェニル）オキシ］エチル、（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセチル、２−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）イルアセトアミド］エチル、メトキシカルボニルメチル、２−（エトキシ）エチル、４−メチルペント−３−エニル、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、１−（２Ｓ）−２−メチルブチル、４−（ベンジルオキシ）ブチル、２−［４−（ニトロ）フェノキシ）］エチル、２−［Ｎ，Ｎ−（ジブチル）アミノ］エチルアミノ、３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ］プロピルアミノ、Ｎ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］プロピルアミノ、２−［４−（アセトアミド）フェノキシ］エチル、２−［４−（ヒドロキシフェノキシ）］エチル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルエチル、ピペルジン−１−イルメチル、２−［４−（クロロ）フェノキシ］エチル、ピロリジン−２−オン−（５Ｓ）−メチル、フェニルアミノカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシメチル、２−（チオメチル）−ピリミジン−４−イルまたはピリジン−２−イルメチルである。
【００２７】
Ｒ１は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイルである。
【００２８】
Ｒ１は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ１は、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシである。
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００２９】
ｍは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｍは、０または１である
ｍは０である。
【００３０】
ｍは１である。
Ｒ２はハロである。
Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。
【００３１】
Ｒ２はフルオロである。
ｎは、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３２】
ｎは、０または１である。
ｎは０である。
ｎは１である。
【００３３】
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシである。
Ｒ３はアミノである。
Ｒ３はヒドロキシである。
【００３４】
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルである。
Ｒ４は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００３５】
Ｒ４はハロである。
ｐは、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３６】
ｐは、０または１である。
ｐは０である。
ｐは１である。
【００３７】
したがって、本発明の更に別の側面において、
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗが、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはＣ１−６アルカノイルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルカノイル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒが０〜２であり；
ＤおよびＦが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノより選択され；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、フルオロまたはクロロであり；
ｎが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示された通り）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００３８】
したがって、本発明の更に別の側面において、
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、ピリミジン−６−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペルジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−６−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリジニル、プリン−６−イルまたはトリアジン−６−イルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、フェニル、ナフチルエチル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、２−（チオメチル）−ピリミジン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルエチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イルメチルまたは基（Ｂ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｂ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｗが、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジブチル）アミノまたは基（Ｂ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｂ’−Ｅ’−）を含めたＷは、炭素上に１個またはそれを超えるＹで置換されていてもよく；
ＹおよびＺが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）アミノまたはメチルカルボニルアミノより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、２−メチルブチル、ブチル、アセチル、ベンジル、３−（ピロル−１−イル）プロピルまたはピロリジン−２−オン−（５Ｓ）−メチルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはメチルで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニルまたは基（Ｂ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｂ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｂ、Ｂ’およびＢ”が、独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−モルホリノプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−３−イルメチルまたはイミダゾール−１−イルプロピルより選択され；ここにおいて、Ｂ、Ｂ’およびＢ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＤで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはメチルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものであり；
ＤおよびＦが、独立して、フルオロ、メトキシまたはエトキシより選択され；
ｍが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３がアミノであり；
Ｒ４がハロであり；
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示された通り）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
【００４０】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
（ａ）式（II）
【００４１】
【化２】
2005533011.tif 000004
【００４２】
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物と、式（III）
【００４３】
【化３】
2005533011.tif 000005
【００４４】
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物との反応；
（ｂ）式（IV）
【００４５】
【化４】
2005533011.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物と、式（Ｖ）
【００４７】
【化５】
2005533011.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物との反応；または
（ｃ）４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式（VI）
【００４９】
【化６】
2005533011.tif 000008
【００５０】
を有する化合物と、式（VII）
【００５１】
【化７】
2005533011.tif 000009
【００５２】
を有する化合物との反応；
を含み、
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および／または
（ii）保護基を全て除去すること
を行う方法を提供する。
【００５３】
工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に適当な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど；または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；またはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドである。
【００５４】
適当な反応性基Ｘは、例えば、ハロ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。それら反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００５５】
ホウ素原子上に存在するリガンドＬ１およびＬ２の適当な意味には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。或いは、リガンドＬ１およびＬ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環を形成するように連結していてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２は一緒に、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環状ホウ素酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシまたはオキシトリメチレンオキシ基を規定することができる。
【００５６】
工程（ａ）または（ｂ）に適当な触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）またはニッケル（II）触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）が含まれる。更に、好都合には、遊離基イニシエーター、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物を加えることができる。
【００５７】
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、上述の工程の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入されてよいしまたは慣用的な官能基修飾によって生じてよいということは理解されるであろうが、それ自体、本発明の方法側面に含まれる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような方法のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００５８】
本明細書中の前述の若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳細については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基が含まれる場合、本明細書中の前述の若干の反応において、その基を保護するのが望まれることがありうる。
【００５９】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００６０】
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【００６１】
カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００６２】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成中のいずれの好都合な段階でも除去することができる。
【００６３】
生物学的検定
次の検定を用いて、本発明の化合物の：ＨＤＡＣ阻害剤としての作用；ヒト子宮頸部癌細胞株ＨｅＬａより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 阻害剤としての作用；Ｈｉ５昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトＨＤＡＣ１の in vitro 阻害剤としての作用；および全細胞中のヒストンＨ３アセチル化の in vitro インデューサーとしての作用；を測定することができる。
【００６４】
（ａ）プールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 酵素検定
ＨＤＡＣ阻害剤を、ヒト子宮頸部癌細胞株ＨｅＬａより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼに対してスクリーニングした。
【００６５】
デアセチラーゼ検定は、４０μｌの反応中で行った。１５μｌの反応緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で希釈された２．５μｇの核抽出物を、緩衝液単独（５μｌ）かまたは化合物含有緩衝液（５μｌ）と、周囲温度で３０分間混合した。次に、２０μｌの緩衝液中で希釈された２５μＭ  fluor-de-lys基質（Biomol）を反応に加え、周囲温度で１時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Ａを２μＭ含有する等容量（４０μｌ）の fluor-de-lys 顕色剤（Biomol）の添加によって止めた。その反応を周囲温度で３０分間発色させた後、蛍光を３６０ｎＭの励起波長および４６５ｎＭの発光波長で測定した。ＨＤＡＣ酵素阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル（阻害剤不含対照）の５０％減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００６６】
（ｂ）リコンビナントＨＤＡＣ１の in vitro 酵素検定
ＨＤＡＣ阻害剤を、Ｈｉ５昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトＨＤＡＣ１に対してスクリーニングした。この酵素を、遺伝子のＣ末端にＦＬＡＧタグでクローン化し、ＳＩＧＭＡ（Ａ２２２０）製の抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースを用いてアフィニティー精製した。
【００６７】
デアセチラーゼ検定は、５０μｌの反応中で行った。１５μｌの反応緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で希釈された７５ｎｇの酵素を、緩衝液単独（５μｌ）かまたは化合物含有緩衝液（１０μｌ）と、周囲温度で３０分間混合した。次に、２５μｌの緩衝液中で希釈された５０μＭ fluor-de-lys 基質（Biomol）を反応に加え、周囲温度で１時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Ａを２μＭ含有する等容量（５０μｌ）の fluor-de-lys 顕色剤（Biomol）の添加によって止めた。その反応を周囲温度で３０分間発色させた後、蛍光を３６０ｎＭの励起波長および４６５ｎＭの発光波長で測定した。ＨＤＡＣ酵素阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル（阻害剤不含対照）の５０％減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００６８】
（ｃ）全細胞中のヒストンデアセチラーゼ活性の in vitro 酵素検定
免疫組織化学を用いた全細胞中のヒストンＨ３アセチル化および Cellomics アレイスキャンを用いた分析。Ａ５４９細胞を、９６ウェルプレート中に１ｘ１０４個／ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを阻害剤で２４時間処理後、トリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）中の１．８％ホルムアルデヒド中で１時間固定した。細胞を氷冷メタノールで５分間透過処理し、ＴＢＳ中で洗浄後、ＴＢＳ中３％低脂肪粉乳中で９０分間ブロックした。次に、細胞を、ＴＢＳ中３％乳中で１／５００に希釈されたアセチル化ヒストンＨ３（Upstate ＃０６−５９９）に特異的な多クローン性抗体と一緒に１時間インキュベートした。細胞をＴＢＳ中で３回洗浄後、フルオレセイン結合二次抗体（Molecular Probes ＃Ａ１１００８）および Hoechst ３３３５４２（１μｇ／ｍｌ）（Molecular Probes ＃Ｈ３５７０）と一緒にＴＢＳ中１％ウシ血清アルブミン（Sigma ＃Ｂ６９１７）中で１時間インキュベートした。未結合抗体を、ＴＢＳでの３回の洗浄によって除去し、最後の洗浄後、１００μｌのＴＢＳを細胞に加え、プレートを密封し、そして Cellomics アレイスキャンを用いて分析した。
【００６９】
ＨＤＡＣ阻害剤のＥＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施後、最大シグナル（標準化合物対照−Trichostatin Ａ（Sigma））の５０％を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予想されるように、構造変化とともに異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
【００７１】
試験（ａ）：例えば、＜５０．０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、＜２．５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、＜９．０μＭの範囲内のＥＣ５０；
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
この組成物は、経口投与に適した形、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤としてあってよい。
【００７３】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇの範囲内、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろうが、これは、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。
【００７４】
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖薬）であるということを発見したが、この性質は、それらのＨＤＡＣ阻害性に起因していると考えられる。本発明者は、更に、本発明の化合物が、血管新生、アポトーシスの活性化および分化の阻害に関与しているかもしれないと考えている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ酵素によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物にＨＤＡＣ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を処置する方法であって、ＨＤＡＣ酵素の阻害を特徴とする方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗増殖作用を生じるのに用いることができる。
【００７５】
本発明の一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００７６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００７７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００７８】
本発明のもう一つの側面により、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてＨＤＡＣ阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８０】
本発明のもう一つの側面により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明のこの側面の更に別の特徴により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の７４ａ化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８３】
本発明のこの側面の更に別の特徴により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８５】
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物において、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明の処置を受けやすい癌には、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓および子宮頸部の癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌［非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）を含めた］、胃癌、頭部および頸部の癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫および白血病が含まれる。
【００８７】
更に、炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患を処置する方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８８】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症（特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性）を処置する方法で用いるために提供する。
【００８９】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置において薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
【００９０】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症（特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性）の処置において薬剤として用いるために提供する。
【００９１】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用である。
【００９２】
上述のように、具体的な細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【００９３】
本明細書中の前に定義のＨＤＡＣ阻害活性は、単独療法として用いられてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴っていてよい。このような共同処置は、個々の処置成分の同時の、逐次的または別個の投与によって達せられてよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置するために異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置に加えられるこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【００９４】
（ｉ）他の細胞周期阻害薬であって、本明細書中の前に定義のものと同じまたは異なった機構によって作用するもの、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、具体的には、ＣＤＫ２阻害剤；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；
（iii）抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン（idarubicin）のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan））のような、医学腫瘍学において用いられるもの；
（iv）抗血管新生薬であって、本明細書中の前に定義のものとは異なった機構によって作用するもの（例えば、Ｔｉｅ−２のような受容体チロシンキナーゼ類、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）および血管ターゲッティング薬を含めたもの；および
（ｖ）分化薬（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）。
【００９５】
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはそれらの in vivo 加水分解性エステルまたはアミドは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro または in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【００９６】
読者の利益のために、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、または処置方法における式（Ｉ）の化合物の使用、または薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、または癌の処置における式（Ｉ）の化合物の使用が、本明細書中に記載されているところでは、式（Ｉ）の化合物の定義に、
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド；および
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルホモピペラジン−４−イル）ベンズアミド
という化合物が含まれるということは理解されるはずである。
【００９７】
本発明をここで、次の実施例に詳しく説明するが、概して、
（ｉ）操作は、特に断らない限り、周囲温度、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度において、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（Art. ９３０３）逆相シリカで行った、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Dynamax Ｃ−１８  ６０Å分離用逆相カラムで行った；
（iv）収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもない；
（ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認した；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δ尺度で測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強度で操作する Jeol ＪＮＭ  ＥＸ  ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったし、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は未補正であるが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式（Ｉ）の最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（viii）次の略語を用いた：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【実施例】
【００９８】
実施例１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピリジン−４−イルベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピリジン−４−イルベンズアミド（方法１；１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（２ｍｌ）を、周囲温度で約２０時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、イソヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物をその塩酸塩として生じた（４３ｍｇ，４６％）。
【００９９】
【化８】
2005533011.tif 000010
【０１００】
実施例２
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−ベンズアミド出発物質を反応させて、表１に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
【０１０１】
【表１】
2005533011.tif 000011
【０１０２】
【表２】
2005533011.tif 000012
【０１０３】
実施例３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−モルホリノベンズアミド
ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７；１０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−モルホリノ安息香酸（１４９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に加えた後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法１８，１３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。有機抽出物を半分まで濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で更に６４時間撹拌し、得られた沈殿を濾過によって集めた。この固体を、分離用質量トリガーＨＰＬＣにより、水（メタノール中１％（ｖ／ｖ）ギ酸溶液の５％（ｖ／ｖ）を含有する）中のアセトニトリルの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物（１７ｍｇ，１２％）を与えた。
【０１０４】
【化９】
2005533011.tif 000013
【０１０５】
実施例４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例５，４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に周囲温度で撹拌し、溶解させた。炭酸カリウム（２３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨードメタン（０．０１ｍｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色固体（１６ｍｇ，３２％）として生じた。
【０１０６】
【化１０】
2005533011.tif 000014
【０１０７】
実施例５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド
ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（方法１５，６９３ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を水中に溶解させ、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてｐＨ１２とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（３３８ｍｇ，８２％）を生じた。
【０１０８】
【化１１】
2005533011.tif 000015
【０１０９】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ベンズアミド（方法１６，１９６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素溶液（７．２ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、周囲温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体（１６ｍｇ，１１％）として与えた。
【０１１０】
【化１２】
2005533011.tif 000016
【０１１１】
実施例７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノプロピル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノプロピル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド三塩酸塩（方法１９，２８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、水（２ｍｌ）中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液（２滴）の添加によって塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を濾過によって集め、真空下において４０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を黄色固体（９ｍｇ，４０％）として与えた。
【０１１２】
【化１３】
2005533011.tif 000017
【０１１３】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノエチル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノエチル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド三塩酸塩（方法２４，２２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を、実施例７について記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を淡黄色固体（１２ｍｇ，６８％）として与えた。
【０１１４】
【化１４】
2005533011.tif 000018
【０１１５】
実施例９
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド出発物質を反応させて、表２に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
【０１１６】
【表３】
2005533011.tif 000019
【０１１７】
【表４】
2005533011.tif 000020
【０１１８】
【表５】
2005533011.tif 000021
【０１１９】
【表６】
2005533011.tif 000022
【０１２０】
実施例１０
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド出発物質を反応させて、表３に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその塩酸塩として得た。
【０１２１】
【表７】
2005533011.tif 000023
【０１２２】
実施例１１
実施例７に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド塩酸塩出発物質を反応させて、表４に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその遊離塩基として得た。
【０１２３】
【表８】
2005533011.tif 000024
【０１２４】
実施例１２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（方法５１，２７１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁させ、そして１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物をその塩酸塩として生じた。その粗製固体を、Oasis ＭＣＸカラムを用いて、メタノール／ジクロロメタン（０〜１００％）で、次にメタノール中２Ｍアンモニア／メタノール（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物をその遊離塩基（１１９ｍｇ，５６％）として生じた。
【０１２５】
【化１５】
2005533011.tif 000025
【０１２６】
実施例１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２５μｌ）中のジメチルアミノエトキシプロピルアミン（２．０２ｍｇ，１２．５μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００μｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法６２，２．２ｍｇ，５μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した後、蒸発乾固させて、標題化合物を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３５。
【０１２７】
実施例１４
実施例１３に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法６２）を適当なアミンと反応させて、表５に記載の化合物を生じた。
【０１２８】
【表９】
2005533011.tif 000026
【０１２９】
実施例１５
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド塩酸塩出発物質を反応させて、表６に記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の化合物をその遊離塩基として得た。
【０１３０】
【表１０】
2005533011.tif 000027
【０１３１】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７，０．６８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）（方法１８）を加えた。その混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４：１〜１：１のイソヘキサン／酢酸エチルで溶離する）によって精製した。生成物を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（２．５ｍｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、標題化合物を無色固体（１７６ｍｇ，９２％）として与えた。
【０１３２】
【化１６】
2005533011.tif 000028
【０１３３】
実施例１７
（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−３−イルベンズアミド
エタノール（２０ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピリジン−３−イルベンズアミド（２．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）（方法３）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物を、８０バールの水素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を冷却させ、濾過し、蒸発させて、（ＲＳ）−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピペリジン−３−イルベンズアミド（１．９ｇ，９４％）を与えた。
【０１３４】
１，４−ジオキサン（９．５ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピペリジン−３−イルベンズアミド（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ，９．５ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で６時間撹拌した。形成された固体を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。それを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、生成物を無色固体（０．７３ｇ，９９％）として与えた。
【０１３５】
【化１７】
2005533011.tif 000029
【０１３６】
実施例１８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩
４−｛４−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（方法７１，６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）中に撹拌し、溶解させ、そして１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（０．４  ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中において６０℃で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（３４ｍｇ，８９％）として生じた。
【０１３７】
【化１８】
2005533011.tif 000030
【０１３８】
実施例１９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例５，１６２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および（２−フルオロフェニル）−３−ブロモプロピオンアミド（１４９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で約２０時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する）によって精製して、生成物を無色固体（７６ｍｇ，３０％）として与えた。
【０１３９】
【化１９】
2005533011.tif 000031
【０１４０】
実施例２０
４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例５，３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に撹拌し、溶解させ、無水酢酸（０．０１１ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を周囲温度で１時間撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体（２３ｍｇ，６８％）として生じた。
【０１４１】
【化２０】
2005533011.tif 000032
【０１４２】
実施例２１
実施例１９に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例５）を反応させて、表７に記載の化合物を生じた。
【０１４３】
【表１１】
2005533011.tif 000033
【０１４４】
【表１２】
2005533011.tif 000034
【０１４５】
【表１３】
2005533011.tif 000035
【０１４６】
実施例２２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ安息香酸（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例５，５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に２４時間撹拌した。得られた溶液を、ＳＣＸ−２カラム上に吸着させ、メタノール（２カラム容量）で洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニア溶液（２カラム容量）で溶離して、生成物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する）によって精製して、標題化合物を無色固体（２９ｍｇ，１８％）として与えた。
【０１４７】
【化２１】
2005533011.tif 000036
【０１４８】
実施例２３
実施例１９に記載されたのと同様の手順を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジン−３−イルベンズアミドを反応させて、表８に記載の化合物を生じた。
【０１４９】
【表１４】
2005533011.tif 000037
【０１５０】
【表１５】
2005533011.tif 000038
【０１５１】
実施例２４
実施例１９に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（実施例１６）を反応させて、表９に記載の化合物を生じた。
【０１５２】
【表１６】
2005533011.tif 000039
【０１５３】
出発物質の製造例
上の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは既知の材料から標準法によって容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられた若干の出発物質の製造についての詳しい説明であるが、制限するものではない。
【０１５４】
方法１
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピリジン−４−イルベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ブロモベンズアミド（方法１４；１３６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ホウ素酸（４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において５５℃で９６時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１０３ｍｇ，８０％）を生じ、これを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９０。
【０１５５】
方法２
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−キノリン−８−イルベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ブロモベンズアミド（方法１４；２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、８−キノリンホウ素酸（１０４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で２０時間撹拌した。その混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（２０１ｍｇ，８４％）を生じた。
【０１５６】
【化２２】
2005533011.tif 000040
【０１５７】
方法３
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピリジン−３−イルベンズアミド
標題化合物を、方法２と同様の手順を用いて製造し、そして更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９０。
【０１５８】
方法４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ピリジン−２−イルベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３；１３２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチオキシエタン（１．５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０〜８５℃で２４時間撹拌した。その混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（８６ｍｇ，７４％）を生じ、これを、更に精製することなく、次の反応に用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９０。
【０１５９】
方法５〜１２
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド出発物質を、適当なブロモ化合物と反応させて、表１０に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（１：１０）で溶離して精製した。
【０１６０】
【表１７】
2005533011.tif 000041
【０１６１】
方法１３
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ブロモベンズアミド（方法１４；３．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４８ｍｌ）中のビスピナコラート二ホウ素（２．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）クロリド（１５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンの雰囲気下において８０℃で２０時間加えた。その混合物を冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（３．９ｇ，定量的）を生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０１６２】
【化２３】
2005533011.tif 000042
【０１６３】
方法１４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−ブロモベンズアミド
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法１８；５．４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ安息香酸（３．５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７；４．３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｍ塩酸水溶液、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、有機層を蒸発させて、標題化合物（７．１ｇ，定量的）を生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０１６４】
【化２４】
2005533011.tif 000043
【０１６５】
方法１５
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７，３．１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）安息香酸（４．１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法１８，４．４５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガムを、フラッシュクロマトグラフィーにより、１％メタノール／ジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を泡状物（５．４４ｇ，８２％）として生じた。
【０１６６】
【化２５】
2005533011.tif 000044
【０１６７】
方法１６
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ベンズアミド
４−（１−メチルピペラジン−４−イル）安息香酸（２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７，３３１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法１８，３１３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（９９：１→９：１のジクロロメタン：メタノールで溶離する）によって精製して、標題化合物を、研和で結晶化する無色ガムとして与えた（２４０ｍｇ，５２％）。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１１。
【０１６８】
方法１７
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン
標題化合物を、Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329 に記載された文献方法にしたがって製造した。
【０１６９】
方法１８
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを、Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170 に記載された文献方法にしたがって製造した。
【０１７０】
方法１９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノプロピル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド三塩酸塩
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノプロピル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド（方法２０，６４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中に懸濁させ、そして１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１ｍｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物を（その塩酸塩として）オフホワイト固体（６２ｍｇ，９５％）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３３。
【０１７１】
方法２０
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノプロピル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−（２−メチルスルホニルピリミジン−６−イル）ベンズアミド（方法２１，６２．５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン（６０μｌ，０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、ジクロロメタン中５％メタノールでシリカを介する溶離によって精製して、標題化合物を無色固体（６５ｍｇ，９２％）として生じた。
【０１７２】
【化２６】
2005533011.tif 000045
【０１７３】
方法２１
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−（２−メチルスルホニルピリミジン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−（２−チオメチルピリミジン−６−イル）ベンズアミド（方法２２，１４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍｌ）中に溶解させ、そして少量の酢酸エチル、次に、水中の Oxone（登録商標）（６３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液（４ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌後、酢酸エチルと、水および飽和重炭酸ナトリウムの混合物とに分配した。有機相を分離し、そして水性相を、追加の酢酸エチルアリコートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発乾固は、標題化合物をオフホワイト粉末（１２６ｍｇ，８４％）として与えた。
【０１７４】
【化２７】
2005533011.tif 000046
【０１７５】
方法２２
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−（２−チオメチルピリミジン−６−イル）ベンズアミド
４−ヨード−２−メチルチオピリミジン（方法２３，３６０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，６３１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）と、方法４に記載されたのと同様に反応させて、粗製標題化合物を生じた。これを、イソヘキサン中の酢酸エチルの溶液（２５％〜５０％（ｖ／ｖ））でシリカを介する溶離によって精製して、純粋な標題化合物を淡黄色泡状物（３０６ｍｇ，４９％）として与えた。
【０１７６】
【化２８】
2005533011.tif 000047
【０１７７】
方法２３
４−ヨード−２−メチルチオピリミジン
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（５ｇ，３１．１５ｍｍｏｌ）を、冷却された５７％ヨウ化水素酸水溶液（０℃）に滴加した。撹拌を０℃で３０分間続けた後、周囲温度に加温し、２４時間撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、得られた懸濁液を、炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にしてｐＨ９とした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧によって濃縮した。得られた固体を沸騰イソヘキサン中に溶解させ、冷蔵によって一晩冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を無色針状結晶（５．４ｇ，６９％）として与えた。
【０１７８】
【化２９】
2005533011.tif 000048
【０１７９】
方法２４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノエチル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド三塩酸塩
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノエチル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド（方法２５，５９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を、方法１９について記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を（その塩酸塩として）ベージュ色固体（５６ｍｇ，９４％）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１９。
【０１８０】
方法２５
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリノアミノエチル）−ピリミジン−６−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシアミノフェニル）−４−（２−メチルスルホニルピリミジン−６−イル）ベンズアミド（方法２１，６２．５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（６０μｌ，０．４５７ｍｍｏｌ）と、方法２０に記載されたのと同様に反応させて、標題化合物を淡黄色固体（６６ｍｇ，９６％）として生じた。
【０１８１】
【化３０】
2005533011.tif 000049
【０１８２】
方法２９
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
３−アミノプロピルピペリジン（７３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）が入っている２４ｍｍｘ１５０ｍｍパイレックス試験管に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．６ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（方法５２，８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、その反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌後、蒸発乾固させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ（１０ｇ）上においてメタノール／ジクロロメタン（５〜１５％）で溶離して精製して、標題化合物（４８ｍｇ，４５％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３１。
【０１８３】
方法３０〜３６
方法２９に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズアミド出発物質（方法５２）を、適当なアミンと反応させて、表１１に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ（１０ｇ）上においてメタノール／ジクロロメタン（５〜１５％）で溶離して精製した。
【０１８４】
【表１８】
2005533011.tif 000050
【０１８５】
方法３７
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの懸濁液（１ｍｌ）に、３−Ｎ−モルホリノプロパノールの溶液（１４７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加した。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下において３０分間撹拌後、カニューレによって、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−フルオロピリジン−４−イルベンズアミド（方法８，１１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、その混合物を、アルゴン雰囲気下において周囲温度で２時間撹拌後、５０℃に加熱し、更に５．５時間撹拌した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に抽出した。次に、合わせた有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ（２０ｇ）上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（７０ｍｇ，４５％）を生じた。
【０１８６】
【化３１】
2005533011.tif 000051
【０１８７】
方法３８
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，１．２０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−ブロモピリジン（５０５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ（９０ｇ）上において酢酸エチル／イソヘキサン（４０〜１００％）で溶離して精製して、標題化合物（５０４ｍｇ，４６％）を生じた。
【０１８８】
【化３２】
2005533011.tif 000052
【０１８９】
方法３９
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の３−アミノプロピルピペリジン（６０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法５４，８１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、最初に５０℃に２３時間加熱後、更に、７５℃に１６時間加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させ、粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ（１０ｇ）上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜１５％）で溶離して精製して、標題化合物（２３ｍｇ，２６％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８７。
【０１９０】
方法４０
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルベンズアミド
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５３８ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，１．５３ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル／ヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（１．０８ｇ，６９％）を生じた。
【０１９１】
【化３３】
2005533011.tif 000053
【０１９２】
方法４１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−５−イル）ベンズアミド（方法５３，８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノプロピルピペリジン（１０８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で２０時間撹拌後、冷却させた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配後、重力下において、Varian Chem Elut（ＣＥ１０１０）珪藻土カラムを介して濾過した。次に、得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３１。
【０１９３】
方法４２〜４３
方法４１に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−５−イル）ベンズアミド（方法５３）を、適当なアミンと反応させて、表１２に記載の化合物を生じた。必要な場合、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ（１０ｇ）上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製した。
【０１９４】
【表１９】
2005533011.tif 000054
【０１９５】
方法４４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルベンズアミド
２−［（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（方法６３，２０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンホウ素酸（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で４８時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を、Varian Chem Elut カラム（ＣＥ１０１０）を用いて除去後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（１８６ｍｇ，９１％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０８。
【０１９６】
方法４５
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−５−イル］ベンズアミド
方法４４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン（方法６４，１３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（７１ｍｇ；２８％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４。
【０１９７】
方法４６〜５０
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド出発物質を反応させて、表１３に記載の化合物をそれらの塩酸塩として生じた。
【０１９８】
【表２０】
2005533011.tif 000055
【０１９９】
方法５１
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド
方法４４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（２７１ｍｇ，＞１００％）を生じ、それを次の工程へと続けた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
【０２００】
方法５２
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，３．９ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン（３．０６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル／イソヘキサン（１：１）で溶離して精製して、標題化合物（１．２ｇ，３２％）を生じた。
【０２０１】
【化３４】
2005533011.tif 000056
【０２０２】
方法５３
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，４．０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．７６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物を酢酸エチルと一緒に１時間撹拌し、得られた固体を吸引濾過によって集め、乾燥させて、標題化合物（２．３８ｇ；６１％）を生じた。
【０２０３】
【化３５】
2005533011.tif 000057
【０２０４】
方法５４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法５５，９６０ｍｇ，１．９５ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、メタクロロ過安息香酸（５７％，６３０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を撹拌し、周囲温度に暖めた。３時間後、追加部分のメタクロロ過安息香酸（７０％，５８９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。次に、反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ，１００ｍｌ）中に注意深く注いだ後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、真空中で乾燥させて、標題化合物（５８６ｍｇ，５７％）を生じた。
【０２０５】
【化３６】
2005533011.tif 000058
【０２０６】
方法５５〜５９
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３）を、適当なハライドと反応させて、表１４に記載の化合物を生じた。適当な化合物を、分配後の反応混合物から濾過した場合、または必要ならば、それら粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製した。
【０２０７】
【表２１】
2005533011.tif 000059
【０２０８】
方法６０
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
方法４１に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（方法５２，５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（７７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（４８ｍｇ，７１％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
【０２０９】
方法６１
４−ヨード−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の４−ヨード−２−フルオロピリジン（２．３２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン（４．２ｍｌ，２６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に２０時間加熱後、真空中で濃縮して粗製標題化合物を与え、それを、全く更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４８。
【０２１０】
方法６２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法２１，１．０９７ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物をその塩酸塩（１．０１ｇ，９８％）として生じた。
【０２１１】
【化３７】
2005533011.tif 000060
【０２１２】
方法６３
２−［（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法１７，１．２５ｇ，６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と、方法１６に記載されたのと同様に反応させて標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）３１１。
【０２１３】
方法６４
５−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のＮ−２−ヒドロキシエチルピロリジン（０．９ｍｌ，７．７１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．２ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．３５ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下において周囲温度で１時間撹拌後、９０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてジクロロメタン（１％アンモニア水溶液を含有した，０．８８Ｍ）中のメタノールの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物（６４０ｍｇ，３８％）を生じた。
【０２１４】
【化３８】
2005533011.tif 000061
【０２１５】
方法６５〜６６
方法３９に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（方法５４）を、適当なアミンと反応させて、表１５に記載の化合物を生じた。得られた残留物を、必要な場合、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜１５％）で溶離して精製した。
【０２１６】
【表２２】
2005533011.tif 000062
【０２１７】
方法６７
［２−（４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチルシクロヘキシルカルバメート
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルシクロヘキシルカルバメート（１３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル中で１６時間撹拌後、濾過し、水と混合し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column（ＣＥ１０１０）を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜３０％）で溶離して精製して、標題化合物を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５１。
【０２１８】
方法６８
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−｛５−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］チエン−２−イル｝ベンズアミド
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、４−（５−ブロモチエン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル／水中で１時間撹拌後、濾過し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column（ＣＥ１０１０）を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、メタノールから再結晶させて、標題化合物を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ４６３。
【０２１９】
方法６９
［２−（４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチルフェニルカルバメート
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３，２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルＮ−フェニルカルバメート（１３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製残留物を、酢酸エチル／水中で１６時間撹拌後、濾過し、そして水性層を、Varian Chem Elut Column（ＣＥ１０１０）を用いて除去した。得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカ上においてメタノール／ジクロロメタン（０〜３０％）で溶離して精製して、標題化合物を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ４８９。
【０２２０】
方法７０
［２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチルフェニルカルバメート
実施例１２に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ベンズアミド出発物質を反応させて、表１６に記載の化合物をその塩酸塩として生じた。
【０２２１】
【表２３】
2005533011.tif 000063
【０２２２】
方法７１
４−｛４−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（方法７２，２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３）（３１８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％メタノールで溶離する）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ，７４％）を生じた。
【０２２３】
【化３９】
2005533011.tif 000064
【０２２４】
方法７２
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（６．９ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で加え、その混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２０分後、ＴＨＦ中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（３．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、ジエチルエーテルと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液とに分配し、有機層を分離し、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（３．０１ｇ，８３％）を生じた。
【０２２５】
【化４０】
2005533011.tif 000065
【０２２６】
方法７３
１−ブロモアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（４０ｍｌ）中に溶解させ、１０℃に冷却した。ベンゼン（４０ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴加した。その混合物を更に１５分間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を油状物として与えた。これを、減圧下で蒸留後、６０−８０石油エーテルからの再結晶によって精製して、生成物を無色固体（１２．５ｇ，６６％）として与えた。
【０２２７】
Ｃ１１Ｈ１２ＯＮＢｒの分析実測値は、Ｃ５２．０％，Ｈ４．８％，Ｎ５．５％，Ｂｒ３１．４％であり；実測値は、Ｃ５１．９％，４．８％，Ｎ５．６％，Ｂｒ３０．９％である。
【０２２８】
方法７４〜７５
方法４に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（方法１３）を、必要なクロロ複素環と反応させて、表１７に記載の化合物を生じた。
【０２２９】
【表２４】
2005533011.tif 000066
【０２３０】
方法７６
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン。
チエノ［３，２，ｂ］ピリジン−７−オール（２００ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．５７ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）に加えた後、ＤＭＦを１滴加えた。その溶液を８０℃で４時間撹拌した。冷却した溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で中和してｐＨ７とした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１１２ｍｇ；５０％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１７０。
【国際調査報告】
2005533011.tif 000075
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2005533011.tif 000077
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