(57)【要約】有効活性化合物の放出プロフィールを腸管を通じて制御するための改良された組成物は、ｐＨ依存溶解性コーティング材、好ましくはｐＨ依存溶解性であるポリメタクリル酸エステル材料を用いて有効活性化合物の所望とする放出位置及び放出速度により異なる一定膜厚にコーティング処理された、有効活性化合物を含有する粒子、特にペレットを含んで成る。好ましい組成物においては、二群又はそれ以上の群の粒子は、各々の群の粒子をｐＨ依存溶解性コーティング材、即ちポリメタクリル酸エステル材料を用いて他のいずれの群の粒子とも異なる膜厚にコーティング処理してあり、腸溶性コーティング処理カプセル内に封入され、腸管内の異なる箇所において当該有効活性化合物を放出するのである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレドニゾロンメタスルホベンゾエートを含む二又はそれ以上の複数の群の粒子を含んで成る経口医薬組成物において、前記各群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いて他のいずれの群の粒子を基準としても異なる膜厚でコーティング処理され、かくしてプレドニゾロンメタスルホベンゾエートを腸管内の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする、前記経口医薬組成物。
【請求項２】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項１において記載された組成物。
【請求項３】
前記各群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いて異なる膜厚でコーティング処理され、かくしてプレドニゾロンメタスルホベンゾエートを回盲腸弁の前及びその後の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする、請求項１又は請求項２において記載された組成物。
【請求項４】
各群粒子をコーティング処理するポリメタクリル酸エステル材料の膜厚が、腸管から選別された少なくとも一部分に沿ってプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの放出プロフィールが均質となるように選択された逐次漸増するものであることを特徴とする、請求項１乃至３のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項５】
一種の有効活性化合物を含む二又はそれ以上の複数の群の粒子を含んで成る経口医薬組成物において、前記各群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いて他のいずれの群の粒子を基準としても異なる膜厚でコーティング処理され、かくして該有効活性化合物を腸管内の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする、前記経口医薬組成物。
【請求項６】
該有効活性化合物が、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、パラセタモール、メトロニダゾ-ル及びアルファ―アミラーゼから成る群から選択されることを特徴とする、請求項５において記載された組成物。
【請求項７】
各群の粒子が、いずれの他群の粒子とも同一のコーティング材でコーティング処理されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項８】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項９】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを含んで成ることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１０】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：１であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー又はその混合物から選択されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１１】
該粒子が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてコーティング処理されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１２】
該粒子の直径が、８００乃至１５００μｍの範囲であることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１３】
該粒子が、ポリメタクリル酸エステル材料を用いてコーティングによる理論重量増加分が５％乃至３０％の範囲となるまでコーティング処理されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１４】
該粒子が、ポリメタクリル酸エステル材料を用いてコーティングによる理論重量増加分が１０％乃至２５％の範囲となるまでコーティング処理されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１５】
各群粒子をコーティング処理するポリメタクリル酸エステル材料の膜厚が、腸管から選別された少なくとも一部分に沿って該有効活性化合物の放出プロフィールが均質となるように選択された逐次漸増するものであることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１６】
更に内部に複数群の粒子を封入した腸溶性カプセルを含んで成る、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１７】
二群の粒子が存在することを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１８】
第一の群の粒子が、理論重量増加分が１５％となるようにコーティング処理されこと及び第二の群の粒子が、理論重量増加分が２０％となるようにコーティング処理されることを特徴とする、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。
【請求項１９】
第一の群の粒子及び第二の群の粒子が、ほぼ１：３の比率で含まれることを特徴とする、請求項１７又は請求項１８において記載された組成物。
【請求項２０】
一種の有効活性化合物を含んで成る粒子にコーティング処理したｐＨ依存溶解性コーティング材のコーティング膜厚を該有効活性化合物の腸管内での放出プロフィールを制御するために使用する方法。
【請求項２１】
該コーティング材が、ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項２０において記載された使用方法。
【請求項２２】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴とする、請求項２１において記載された使用方法。
【請求項２３】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを含んで成ることを特徴とする、請求項２２又は請求項２３において記載された使用方法。
【請求項２４】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：１であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー又はその混合物から選択されることを特徴とする、請求項２０乃至請求項２３のうちの何れか一項において記載された使用方法。
【請求項２５】
該有効活性化合物が、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、パラセタモール、メトロニダゾ-ル及びアルファ―アミラーゼから成る群から選択されることを特徴とする、請求項２０乃至２４のうちの何れか一項において記載された使用方法。
【請求項２６】
ヒト又は動物の身体に対して適用される治療又は診断に使用される、請求項１乃至１９のうちの何れか一項において記載された経口組成物。
【請求項２７】
腸管疾患を処置・治療するための、請求項１乃至１９のうちの何れか一項において定義された医薬を製造する目的に下記する材料から選択されたコーティング材を使用する方法：
Ａ．ポリメタクリル酸エステル材料；及び
Ｂ．ｐＨ依存溶解性コーティング材。
【請求項２８】
該コーティング材がポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項２７において記載された使用方法。
【請求項２９】
該コーティング材がｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３０】
クローン病を処置・治療するための、請求項1乃至１９のうちの何れか一項において定義された医薬を製造する目的にポリメタクリル酸エステル材料を使用する方法。
【請求項３１】
患者の腸管疾患を処置・治療するための方法であって、下記する材料から選択されるコーティング材を用いて異なる膜厚にコーティング処理された少なくとも二群の粒子とした、該疾患を処置・治療するのに有効な量の有効活性化合物の一種を患者に投与して、かくして該疾患の症状が発症する腸管内の箇所において該有効活性化合物を放出させるようにしたことから成る前記方法：
Ａ．ポリメタクリル酸エステル材料；及び
Ｂ．ｐＨ依存溶解性コーティング材。
【請求項３２】
該疾患がクローン病であることを特徴とする、請求項３１において記載された方法。
【請求項３３】
二群の粒子が存在することを特徴とする、請求項３１において記載された方法。
【請求項３４】
該有効活性化合物が、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートであることを特徴とする、請求項３１乃至３３のうちの何れか一項において記載された方法。
【請求項３５】
該コーティング材が、ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項３１乃至３４のうちの何れか一項において記載された方法。
【請求項３６】
該有効活性化合物が、回盲弁の前及びその後の異なる箇所で放出されることを特徴とする、請求項３１乃至３５のうちの何れか一項において記載された方法。
【請求項３７】
付記する実施例を参照して明細書において実質的に前記された組成物。
【請求項３８】
付記する実施例を参照して明細書に実質的に前記された、ｐＨ依存溶解性コーティング材のコーティング膜厚を利用する方法。
【請求項３９】
実施例を参照して明細書に実質的に前記されたコーティング材を利用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリメタクリル酸エステル材料、特に溶解がｐＨ依存性であるポリメタクリル酸エステル材料、及び溶解がｐＨ依存性であるその他のコーティング材を腸管内における有効活性化合物の放出を制御するために使用する方法に係わる。本発明はまた、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート（１１，１７−ジヒドロキシ−２１−［（３−スルホベンゾイル）オキシ］プレグナ−１，４−ジエン−３−２０−ジオン）及びその薬理学的に許容可能な塩、特にそのナトリウム塩を炎症性腸疾患及び特にクローン病の処置・治療に使用する方法にも係わる。
【０００２】
具体的には、本発明は、例えばプレドニゾロンメタスルホベンゾエートなどの有効活性化合物の放出プロフィールを制御するため、ポリメタクリル酸エステル材料又はその他のｐＨ依存溶解性コーティング材を用いて所望の膜厚にコーティング処理された、一種の有効活性化合物を含む二群又はそれ以上の複数群の粒子を有して成る固形医薬組成物を提供するものである。本発明はまた、有効活性化合物の腸管内における放出プロフィールを制御するために、ポリメタクリル酸エステル材料又はその他のｐＨ依存溶解性コーティング材のコーティング膜厚を利用する方法を提供する。
【０００３】
“プレドニゾロンメタスルホベンゾエート”なる用語は本明細書においては、遊離エステルを意図するものであることが文脈から明瞭でない限り、遊離エステルの他にプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの薬理学的に許容可能な塩を包含するために用いられる。
【背景技術】
【０００４】
胃腸管内における有効活性化合物の放出を制御することを可能とすることは、望ましい。症状如何によっては、腸内での局所処置・治療が必要となるものもあり、かかる目的に合致する医薬が全身的に吸収された場合、問題の多い副作用が生起する。また別の状況下では、胃内の酸性条件が、幾つかの有効活性化合物、特にペプチドやタンパク質を分解するのであり、そのため、全身的な吸収が生起するか又はこれらの治療効果が発揮される腸の幾つかの部位にかかる有効活性化合物を送達するためのビヒクルが、有利となるはずである。また、幾つかの有効活性化合物、特にペプチドやタンパク質を、腸管内の特定の部位に送達して全身的吸収を行わせる―これは、二つ以上の箇所におけるのが良いが−こともまた有利である。これら有効活性化合物の例としては、全身的吸収が、Ｍ細胞又はパイエル板の局在化に依存する化合物が挙げられる。
【０００５】
又別の状況下では、有効活性化合物を一定期間連続して患者に投与して、かくして有効活性化合物の血漿濃度を所望値に保持することだけしか望まれるに過ぎない場合があるが、制御放出性経口組成物が、このような効果を実現するための幸便で且つ効果的な方法である。
【０００６】
有効活性化合物の放出を制御する方法として幾つかが知られている。例えば、胃を通過させて小腸内での分解を可能ならしめるため錠剤又はカプセルに腸溶性コーティングを施すことは良く知られている。また緩徐放出性マトリックスとして有効活性化合物を患者に投与することも公知である。また別の公知方法は、当該有効活性化合物の誘導体、例えばグルクロン酸誘導体など適当な腸内酵素、例えばグルクロニダーゼと接触して、当該有効活性化合物を放出するまでは分解しないような誘導体とすることである。
【０００７】
有効活性化合物の制御放出製剤の提供に特に関連性があるのは、腸管疾患、特に局所効果から利点を受ける疾患であり、その典型的な例は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
【０００８】
炎症性腸疾患は、胃腸管の非特異的慢性炎症症状を言うものであって、その二つの大きな病態は、クローン病と潰瘍性大腸炎である。
【０００９】
クローン病は、胃腸管の如何なる部位をも侵す疾病であるが、往往にして小腸、特に回腸を侵しまた空腸及び直腸や特に盲腸を含む大腸の諸部位をも侵す。クローン病は、胃腸壁の肥厚面積、及び管壁の全ての層を貫通して拡大する炎症、粘膜の潰瘍と裂傷とが特徴である。かかる罹患部は、比較的健常である組織に散在することが多い。
【００１０】
スルホサラジンは、腸溶コーティング又は緩徐放出剤形として５―アミノサリチル酸と同様に大腸を侵すクローン病の症例を処置・治療するためにこれまでに使用されてきた。またステロイド類も、大腸炎症の重篤な症例、特に潰瘍性大腸炎やクローン病を処置・治療するために広範に使用されている。通常これらの薬剤は、全身的効果を得るために経口又は非経口で投与されるか、又は局所効果を得るために浣腸により直腸内投与される。炎症性腸疾患の重篤な症例を治療するためには、ステロイド類は相対的に高い投薬量が必要である。しかしながら、全身吸収の結果、深刻な副作用が生じるのであって、直腸内投与得は全身吸収が低いものの、浣腸では、下部大腸と直腸しか治療出来ず、浣腸の使用は、便利なものではない。
【００１１】
炎症性腸疾患の経口治療において最も普通に使用されているステロイドは、プレドニゾロン（１７，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４―ジエン−３，１１，２０−トリオン）の遊離アルコール型か又はそのエステル型であり、通常はその酢酸塩である。一日当りの投与量として１５乃至６０ｍｇ（遊離アルコールとして算出）が、炎症性腸疾患の重篤な症例を処置・治療するために必要であるが、この程度の投与量での吸収は、有害である。従って、プレドニゾロンによる現行の治療は、投与量と治療期間の双方において限界がある。
【００１２】
腸内での有効活性化合物の放出をターゲットし又は制御するため幾つかの方法及び組成物が、提案されているが、その多くは炎症性腸疾患及びクローン病を治療するためである。
【００１３】
ＵＳ−Ａ−４４９６５５３は、潰瘍性大腸炎又はクローン病を治療するための、５―アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含んで成る経口医薬組成物に係わり、エチルセルロースでコーティング処理され且つ微結晶性セルロース顆粒、タルク及びステアリン酸ナトリウムと共に圧縮打錠された５−ＡＳＡ顆粒剤から成る緩徐放出性錠剤を開示している。回腸造ろう術患者による試験の結果、この錠剤から有効成分の５０％が、小腸内に放出されることが明らかとなった。本特許においては、放出は、顆粒化した有効成分の粒径、コーティング膜の膜厚と透過度、有効成分及びコーティング処理された粒子内のｐＨ条件の内の一つ又は二つを変えることによって制御することが可能である旨の記載がなされている（第６欄、１５−２２行）。
【００１４】
ＥＰ−Ｂ−００９７６５１には、有効活性化合物、及び製剤が結腸に到るまでは変化を受けないように、胃液及びｐＨ７以下の腸液には不溶であるが結腸腸液には可溶であるアニオン性ポリマーから成る６０乃至１５０ミクロン厚のコーティング膜とを含有する固形の経口製剤を含んで成る、５―アミノサリチル酸を選択的に大腸に投与するための組成物が開示されている。
【００１５】
ＥＰ−Ｂ−０５７２４８６は、例えば５―アミノサリチル酸などの一群の医薬を腸内で溶解する材料でコーティング処理し次いで腸内で溶解する材料でコーティング処理されたカプセル内に封入して成る複数の顆粒を含んで成る、傾向的に投与可能な医薬製剤を開示している。この組成物は当該医薬を腸に選択的に投与するためである。また該明細書において記載されていることは、顆粒は、好ましくは当該顆粒を腸内で放出する腸溶性コーティング処理したカプセル内に封入されること及び当該顆粒が、少なくとも回腸に到達するまでは実質的に変化を受けることが無く且つその後は好ましくは結腸を通じて該医薬を持続的に放出するコーティング膜でコーティング処理されていることである。
【００１６】
ＥＰ−Ａ−０７７２４４３は、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートを含んで成る、ｐＨ６．５において賦形剤マトリックスからの溶解性が比較的速い、非崩壊性で固形の腸溶性医薬組成物及び該組成物のペレットを含有する製剤とを開示している。かかる急速な溶解は、レオロジー変性性のスーパー崩壊剤を少なくとも５重量％、但し組成物の崩壊を惹起するには不充分である量だけ含有させることによって増大させられるのである。本明細書では、本組成物は、例えばフタール酸酢酸セルロース又は好ましくは遊離基とエステル基との比率ほぼ１：２である部分メチルエステル化メタクリル酸エステルポリマーなどの腸溶性コーティングでコーティング処理されていてもよい複数のペレットを適当なコーティング材で腸溶性コーティング処理されたカプセル内に封入して成っていてもよい旨の記載がなされている。  ペレットのコーティング材は、好ましくは胃液やｐＨ７以下の腸液には不溶であるが、下部腸液には溶解するコーティング材である。  カプセルのコーティング材は、胃内を通過する過程で当該カプセルを保護できるように選択される。この組成物は、クローン病の処置・治療に使用されることが意図される。
【００１７】
ＥＰ―Ｂ―０６０２０３２は、潰瘍性結腸炎やクローン病などの結腸の疾患を処置・治療することを目的とする、有効活性化合物を結腸内において部位特異的に放出させるための製剤を開示する。かかる有効活性化合物は、例えば特にプレドニゾロン又は５−アミノサリチル酸であればよく、またこの製剤は、一群の有効活性化合物と非晶質のアミロース及びセルロース又はアクリルポリマー材のコーティング外膜とを含んで成る。かかる有効活性化合物は、好ましくはガラス質のアミロースでコーティング処理されるが、このようなアミロースは、分解されることなく結腸内に到達し、そこで初めて結腸内に通常存在する微生物フローラに由来するアミロース分解酵素により攻撃を受けるのである。かかる製剤はさらには、セルロース又はアクリルポリマー材料であって、アミロースでコーティング処理された組成物の遅延放出特性を増大させる材料でコーティング処理する。かかる組成物が一旦直腸内に達した場合の有効活性化合物の放出速度は、内側のアミロースコーティング膜の膜厚を変えることによって制御することが可能である。ここではまた、有効活性化合物の異なる粒子を膜厚を変えてアミロースでコーティング処理することによって結腸内での放出を変えることも可能である旨の記載がなされている。放出特性は、又乾燥によっても変えることが出来るのであって、乾燥によって細孔径及び透過性が影響を受けまた脂肪性又はワックス性物質を乾燥させることによって、水浸透性を遅延させることが出来る。セルロース又はアクリルポリマーから成る外側コーティング材は、ｐＨには依存しない分解性を示すことが好ましい。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−９９２１５３６は、結腸内に有効成分を送達するのに適した制御放出組成物に係わり、微結晶性セルロースを含み、直径が１．００乃至１．４０ｍｍである、５―アミノサリチル酸の球状物を含んで成る組成物を開示するものであるが、該球状物は、溶媒（水と有機の水混和性溶媒）とアミロース/セルロースとの混合組成物でコーティング処理されているー但し、後者のコーティング材はアクリルポリマーであってもよい放出プロフィールを一定範囲のアミロース／エチルセルロースの比率及びコーティング膜厚について検討している。その結果、エチルセルロースの比率が高いコーティング膜は、ペレットのコーティング膜の表面からコアー部に貫通するアミロースの連続経路が無いため薬物の放出が殆どなく、またアミロースの比率が高いコーティング膜は、かかる膜構造が損なわれた被膜が生じることが判明している。従って、高い濃度のアミロースがコーティング膜中に含まれている場合は、コーティング処理されるコーティング膜は分厚くなり、これらの結果から、このような状況下では有効活性化合物の放出は結腸より前方では生起しないことが判る。
【００１９】
ＥＰ−Ａ−０２６４９８９は、Ｒｈｅｉｎ誘導体の徐放性医薬製剤を開示するものであり、具体的には当該薬物の肝中濃度を投与から２４時間以内に保持する製剤を記載している。この文献の実施例２から判るように、開示されているのは、異なる部位で薬物化合物を放出して一定の期間放出を維持させることを目的としてある群の材料（当該実施例においては酢酸フタール酸セルロース）により異なる膜厚で粒子をコーティング処理するという一般的な概念である。
【００２０】
ＵＳ−Ａ−５５２９７９０は、水和可能な拡散バリアーコーティングを用いて製剤からの薬物を遅延放出且つ持続放出させる医薬組成物を開示している。かかる遅延は、水和速度とコーティング膜の厚さとの結果であり、かかる徐放性は、該コーティング膜の透過性と厚さとに由来する。かかる拡散バリアーは好ましくは、腸内環境では不溶性である被膜形成性材料と拡散バリアーの水和速度及び透過性を制御する少なくとも一群の更なる添加剤とから成る。好ましい被膜形成性ポリマーは、完全エステル化アクリルポリマー（オイトラギットＥＮ３０Ｄ（Eudragit EN30D））や四級アミン側鎖を含有する完全エステル化アクリルポリマー（例えばオイトラギット  ＲＳ３０Ｄ）の水性分散液又はエチルセルロースの水性分散液である。水和速度と透過性を制御するための好ましい添加剤は、ステアリン酸マグネシウムである。かかる薬物（例えばジルチゼム塩酸塩）は、直径が５００−１５００μｍである球状の微小粒子として製剤化され、好ましくは二バッチの粒子、即ち水和速度が遅く且つ透過性の低い長期放出バッチと水和速度が比較的速く且つ透過性が高い短期放出バッチとに製剤化され、その結果当該薬物の徐放性を長期間に渉って確保することが可能となるのである。溶解試験は、異なるコーティング膜厚について実施している。
【００２１】
ＵＳ―Ａ―４７２８５１２は、三群の薬物放出性ペレットを例えば一つのカプセル内に封入して成る医薬組成物において、各群のペレットが、患者の消化系内において異なる時間に薬物を放出するものとした前記医薬組成物を開示している。具体的には、この特許出願は、ある一つの群のペレットはコーティング処理を行わず、カプセルからペレットが放出されたら直ちに薬物を放出するものであり、第二の群のペレットは、ｐＨ依存性コーティング（例えば、２０−３０重量％のオイトラギットＳ）を施されたものでり、また第三の群のペレットは、ｐＨ非依存性のコーティング、例えば時間依存性のアンダーコート（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）に更に水和可能な拡散バリアーコーティング（例えば、オイトラギット  Ｅ３０Ｄ及びステアリン酸金属塩）でコーティング処理する二元式コートシステムを施したものである製剤を開示するのである。この製剤は従って、最大薬物放出をそれぞれ投与後０−２時間、投与後２―６時間及び投与後４−１０時間に実現する三つの薬物放出システムから構成されるのである。この製剤は、三つの異なる時期に各群の粒子の相対量に応じた量だけ薬物を放出することによって、例えば１２時間という期間に渉って薬物の投薬量を三つに分けるものである。これら三つの群の粒子は、コーティング材で異なる膜厚にコーティング処理されるので、この文献は、放出性能の異なる三つの群の粒子を使用して、腸管内の異なる部位で（第二群及び第三群のペレットからの薬物放出の遅延差を利用して）有効活性化合物を放出させるという一般的概念を開示するものである。
【００２２】
ＵＳ−Ａ−５２６００６９及びＵＳ−Ａ−５８３４０２４は何れも、少なくとも二群の粒子を含んで成る医薬組成物を開示するものである。これら粒子の群は何れも、ポリマーブレンドから成るコーティング材で異なる膜厚にコーティングされていてもよく、該ポリマーブレンドは、大量主要成分として少なくとも一群の水不溶性のポリマー及び少量成分として溶解性がｐＨ依存性であるポリマーとから成る。ＵＳ−Ａ−５２６００６９は、ニフェジピンとジドブジンを有効成分とする組成物を例示するものであり、またＵＳ−Ａ−５８３４０２４は、有効成分としてジルチアゼムを使用することを例示する。
【００２３】
ＵＳ−Ｂ−６２６７９９０は、三群の粒子を含んで成る医薬組成物であって、その内の一群の粒子はコーティング処理なしで、残りの二群の粒子はｐＨ依存放出性コーティング材で異なる膜厚にコーティング処理される、前記医薬組成物を開示している。ＵＳ−Ｂ−６２６７９９０は、有効成分としてＡＣＥ阻害剤、即ちカプトリルを使用することを例示している。
【００２４】
ＵＳ−Ａ−５８３４０２１は、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートを含む複数群のペレット含んで成る医薬組成物を例示している。かかるペレットは、第一のｐＨ依存放出性コーティング材でコーティング処理されて、次いで第二のｐＨ依存放出性コーティング材でコーティング処理されたカプセルに封入されるものである。
【特許文献１】ＵＳ−Ａ−４４９６５５３
【特許文献２】ＥＰ−Ｂ−００９７６５１
【特許文献３】ＥＰ−Ｂ−０５７２４８６
【特許文献４】ＥＰ−Ａ−０７７２４４３
【特許文献５】ＥＰ−Ｂ−０５０２０３２
【特許文献６】ＷＯ−Ａ−９９２１５３６
【特許文献７】ＥＰ−Ａ−０２６４９８９
【特許文献８】ＵＳ−Ａ−５５２９７９０
【特許文献９】ＵＳ−Ａ−４７２８５１２
【特許文献１０】ＵＳ−Ａ−５２６００６９
【特許文献１１】ＵＳ−Ａ−５８３４０２４
【特許文献１２】ＵＳ−Ｂ−６２６７９９０
【特許文献１３】ＵＳ−Ａ−５８３４０２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
腸内において有効活性化合物の放出を制御するための有効な方法又は組成物であって、腸管内において生起するｐＨ及び移動速度の変動を克服するか又は考慮する方法又は組成物は、未だに全く存在しないのである。
【００２６】
例えばプレドニゾロンメタスルホベンゾエートなどの有効活性化合物の腸管への放出を制御するための改善された方法及び組成物が、望まれる所以である。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートの粒子表面に溶解がｐＨ依存性であるポリメタクリル酸エステル材料を異なる膜厚で使用・処理したところ、驚くべきことにプレドニゾロンメタスルホベンゾエートが、同一ｐＨ値において異なる速度で而も一定範囲のｐＨ値に渉って制御可能な態様で放出されることを見出した。使用するポリメタクリル酸エステルコーティングの膜厚は、ｐＨ及び放出の所望速度や部位に依存して選定し、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートの制御放出プロフィールを実現するようにすればよい。ｐＨ依存溶解性コーティング材、例えばポリメタクリル酸エステル類などは通常は、腸管内の単一箇所で有効活性化合物の放出を行うために使用される。本発明者らの知り且つ信じ得る限りにおいて、連続放出性又は徐放性を確保するために、ｐＨ依存溶解性コーティング材を異なる膜厚で使用することはこれまでに無かった。
【００２８】
従って本発明の第一の局面においては、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートを含む二群又はそれ以上の複数群の粒子を含んで成る経口医薬組成物において、該複数群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いていずれの他群の粒子を基準としても異なる膜厚でコーティング処理され、かくしてプレドニゾロンメタスルホベンゾエートを腸管内の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする、前記経口医薬組成物が提供されるのである。
【００２９】
本発明者らはまた、このような技術の適用が驚くべきことに、他の有効活性化合物を含んで成る組成物に対しても拡大可能であることを見出したのである。
【００３０】
従って本発明の第一の局面においてまた、有効活性化合物を含む二群又はそれ以上の複数群の粒子を含んで成る経口医薬組成物において、該複数群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いて他のいずれの群の粒子を基準としても異なる膜厚でコーティング処理され、かくして該有効活性化合物を腸管内の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする、前記経口医薬組成物も提供されるのである。
【発明の効果】
【００３１】
本発明者らは、何らの特別の理論に束縛されることを希求することなく、かかる組成物からの有効活性化合物の漸変的放出は、異なる膜厚のコーティングの破断ではなく、むしろ当該コーティング膜の透過性が変化したことに基因するものであると確信する。群々の観察結果によれば、かかる有効活性化合物が先ず組成物から浸透により透出し、その後当該組成物が崩壊が生起することが明らかとなっている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
下記する特徴は、本発明の第一の局面におけるプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの実施態様又は更に一般的な実施態様の何れについても当てはまる。
【００３３】
当該コーティング材は、有効活性化合物を腸内に送達するための経口医薬製剤をコーティング処理するのに使用されるか又は有用である材料であれば何でもよいが、好ましくは溶解がｐＨ依存性であるセルロース誘導体、例えば酢酸フタール酸セルロースや酢酸フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は好ましくは溶解がｐＨ依存性であるポリメタクリル酸エステル材料である。
【００３４】
かかるセルロース誘導体は、好ましくは酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその他の溶解がｐＨ依存性である、セルロースの単一又は多重エステル及び/又はエーテルから選択される。
【００３５】
溶解がｐＨ依存性であるコーティング材なる用語は、現行の技術水準に従って一定のｐＨ値に達するまで胃液には不溶であるコーティング材及び経口医薬製剤にコーティング材として使用した場合薬物のｐＨ依存性放出を行うコーティング材を包含するものと了解されるものとする。
【００３６】
本発明において具体的に使用できるポリメタクリル酸エステル類は、ジメチルアミノエチルメタクリル酸エステル、メタクリル酸とメタクリル酸エステルとの比率が異なるアニオン性ポリマーである。
【００３７】
かかるポリメタクリル酸エステル類は、アクリル酸（例えばメタクリル酸など）とアクリル酸エステル（例えばメタクリル酸メチル又はメタクリル酸エチルなど）とのコポリマーであってもよい。好ましくは、本発明に従って使用されるポリメタクリル酸エステル類は、メタクリル酸と群々のアクリル酸エステル類（例えばアクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルなど）又はこれらの混合物を用いたメタクリル酸コポリマーである。更に好ましくは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーであって、好ましくは遊離カルボン酸基とエステル基との比率が例えばほぼ１：２である前記コポリマー（レームファルマゲー・エム・ベー・ハー社（Roehm Pharma GmbH）から登録商標オイトラギットＳ（Eudragit S）で市販）や分子量が１３５，０００又は前記比率がほぼ１：１である前記コポリマー（レームファルマゲー・エム・べー・ハー社から登録商標オイトラギットＬで市販）又はこれらの混合物の一群以上が、使用される。
【００３８】
好ましくは、本発明は、溶解がｐＨ依存性であるポリメタクリル酸エステル類を使用するのである。溶解がｐＨ依存性であるポリメタクリル酸エステル類なる用語は、現行の技術水準に従って、一定のｐＨに達するまでは胃液には不溶であるポリメタクリル酸エステル類及びコーティング材として使用した場合薬物のｐＨ依存性の放出を行うポリメタクリル酸エステル類を包含するものと了解される。例えば、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edn., Edited by Arthur H. Kibbe (American Pharmaceutical Society and Pharmaceutical Press)を参照すること。好ましくは、このようなポリメタクリル酸エステル材料は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients −本書の４０１−４０６ページの一章を本明細書に参考文献として一体化させる−に従って、一定のｐＨに達するまでは胃液には不溶であるポリメタクリル酸エステル類及び/又はコーティング材として使用した場合薬物のｐＨ依存性の放出を行うポリメタクリル酸エステルを含んで成る。
【００３９】
このようなポリメタクリル酸エステル類は、遊離カルボン酸基とエステル基との比率が例えばほぼ１：２である（レームファルマゲー・エム・ベー・ハー社から登録商標オイトラギットＳで市販）又はほぼ１：１である（レームファルマゲー・エム・ベー・ハー社から登録商標オイトラギットＬで市販）メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及び遊離カルボン酸基とエステル基との比率が例えばほぼ１：１であるメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー（レームファルマゲー・エム・ベー・ハー社から登録商標オイトラギットＬ３０  Ｄ−５５又はオイトラギットＬ１００−５５で市販）を包含する。更に好ましくは、かかるポリメタクリル酸エステルは、ｐＨが５．５以上、更により好ましくは６以上において可溶である。
【００４０】
各群の粒子をコーティング処理するコーティング材は、他群の何れの粒子をもコーティング処理するコーティング材と同一である。
【００４１】
本発明のある一つの実施態様において、各群の粒子は、該コーティング材によって逐次漸増的に選択された異なる膜厚でコーティング処理して、腸管の少なくとも一つの選択された一部分に沿って又は腸管全体に沿って有効活性化合物の均質な放出プロフィールを実現するようにすればよい。この選択された部分とは、回盲弁の周囲又は好ましくはその前後であればよい。
【００４２】
好ましくは、該コーティング材の膜厚とその逐次漸増差は、有効活性化合物の多部位での放出を行わしめ、かくして薬物放出を腸全体を通じて均質となるように選択する。例えばクローン病を治療するための有効活性化合物を投与する場合は、回腸および結腸、より具体的には上行結腸に沿って有効活性化合物を均質に放出させることが望ましい。
【００４３】
この実施態様においては、本発明は、有効活性化合物の均質な放出を実現することが出来るのであるが、このことは、コーティング材、特にポリメタクリル酸エステル材料の膜厚における逐次漸増差を選択して、ｐＨの変動及びカプセル又は錠剤の腸管内の進行又は通過速度の変化を克服出来るという点で従来公知の徐放性製剤を上回る利点を有するのである。
【００４４】
従来公知の徐放性製剤においては、腸管内進行速度が変動する結果、腸の幾つかの部分においては他の部分と比べて有効活性化合物がより低い濃度で送達される可能性が出てくる。同様に、腸内の異なる部分でｐＨが変動する結果、従来公知の徐放性製剤からの放出速度が異なる傾向が生じる。その結果、効果の喪失が生じる可能性がある。
【００４５】
炎症性腸疾患、特に急性炎症の罹患患者においては、腸管内進行速度及び腸内ｐＨが異常である場合が多い。従来公知の徐放性製剤は、時間依存又はｐＨ依存の態様で有効成分の放出を行うものであるが、腸内の標的領域に有効活性化合物を予測可能に又は効果的に送達することが出来ない可能性が高い。このような製剤は、ある部位では投薬量不足となりまた別の部位では投薬量過剰、即ち“ドーズダンピング(dose dumping)”が招来される可能性がある。
【００４６】
本実施態様においては、このような群々の変動・変化は、例えば各群の粒子を当該コーティング材を用いて選定した膜厚にコーティング処理して、腸全体の多数部位での放出を行わしめるようにするに際して、各粒子群間のコーティング膜厚の逐次漸増変化が変動するものとすることによって克服することが出来るのである。例えば通過速度が速い腸部分と通過速度の低い腸部分の何れにおいても均質な放出を行わせるために、通過速度の大きい腸部分に送達される粒子の群についてコーティング膜厚の逐次漸増変化を、通過速度の低い腸部分よりも小さくし、及び/又は通過速度の大きい腸部分に送達される群の粒子の数をより多くするのである。同様にして、ｐＨの高い腸部分とｐＨの低い腸部分の双方に均質な放出を行わせるために、ｐＨの高い腸部分に有効活性化合物を放出させることになる粒子に対して膜厚のより大きいコーティングを施すべきである。尤も、このようなことは、腸内での位置に依存して異なる。このようにすれば、有効活性化合物の放出速度は、ｐＨ値又は腸内通過速度の変動に対して制御することが出来るのであって、而も有効活性化合物が放出されるまでに単に特定ｐＨ値に到達する必要も又特定期間が経過する必要もないのである。
【００４７】
又はその代りに、粒子の各群ごとに施したコーティング膜厚は、腸の特定した箇所において有効活性化合物の放出を行うように選択してもよい。例えば、粒子の群ごとに、あるコーティング材で異なる膜厚にコーティング処理して、かくして有効活性化合物を例えば回盲弁の周囲、又は好ましくはその前後において放出させるのである。
【００４８】
好ましくは、二群の粒子を準備する；即ち、粒子をコーティング材で異なる膜厚にコーティング処理し、かくして有効活性化合物を回盲弁より前方の遠位回腸で放出させるようにした粒子の群、及び粒子をコーティング材で別の膜厚にコーティング処理し、かくして回盲弁より後方の近位盲腸において放出するようにした別の群の粒子の二群である。好ましくは、コーティング材は、ポリメタクリル酸エステル材、より好ましくはメタクリル酸コポリマー、また更により好ましくはメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーで、好ましくは遊離カルボキシル基とエステル基との比率がほぼ１：２である。
【００４９】
かかる粒子のコーティングは、粒子の各群についてコーティング膜の理論重量増加分分が１５％に相当しまた他の群については２０％に相当する厚さであればよく、また好ましくは各群での粒子の数が、重量増加分が１５％であるコーティング処理粒子と重量増加分が２０％であるコーティング処理粒子との比率が１：３として存在するのである。
【００５０】
腸全体での有効活性化合物の吸収プロフィールを更に制御するために、ある群の粒子は、別群の粒子のコーティング材とは異なるコーティング材でコーティング処理すればよい。ある群の粒子はまた、別群の粒子とは粒子径が異なっていてもよい。
【００５１】
本発明は、例えば腸内において局所的に効果を発揮する有効活性化合物を投与するために、また高分子量の有効活性化合物を投与して局所的及び全身的作用を発揮させるために及び腸管を経由した制御放出が便宜となるとされる有効活性化合物、例えば全身的吸収が腸内の放出箇所と放出速度とに依存して変化する有効活性化合物などの投与を行うために利用することが出来る。
【００５２】
腸管内の一つ又はそれ以上の部位で局所作用を発揮する有効活性化合物を提供することは、特に有用である。例えば障害領域が腸管内の群々の箇所であり得る炎症性腸疾患及び特にクローン病の処置・治療において、有効活性化合物を未障害領域に送達させることなく障害領域に制御送達させることは、当該有効活性化合物の全身吸収を最小にし、従って全身的摂取に基因する副作用の一切を最小限にする。
【００５３】
高分子量の化合物、例えばタンパク質やペプチドなどを投与するに際しては、本発明は、有効活性化合物が胃の酸性雰囲気で分解されるのを防止するのに利用可能であり、例えば吸収可能であるか又は適当なＭ―細胞又はパイエル板が局在するような腸の領域に当該化合物を送達させることが出来る。
【００５４】
本発明は、三次元構造の完全性が化合物としての有効性と安全性に決定的である高分子量化合物の送達を行うのに特に適用可能である。本発明の具体的な利点の一つは、経口医薬組成物を大半の医薬製造プロセスにより温和な条件下で製造可能であって、而も腸管内での当該化合物に関して望ましい放出プロフィールを実現させることである。
【００５５】
本発明の組成物における製剤から利益・利便を受ける高分子量化合物の例の一つは、エリスロポイエチン、グリコシル化タンパクホルモン及び造血性成長因子であり、これらは、特に慢性腎障害における貧血の管理に有用であると考えられ、これまでに炎症性腸疾患の貧血及びその他の正赤血球―正色素性貧血の治療において検討が行なわれて来ている。エリスロポイエチンは、従来は皮下又は静脈内投与されてきたが、エリスロポイエチンの錠剤製剤が既に開示されている（ＲＵ−Ａ−２１５２２０６）。
【００５６】
本発明により利益・利便が生じる他の種類の高分子量化合物としては、インターフェロン、ＴＮＦ拮抗剤や免疫系の特異的タンパク質及びポリペプチドの作働剤や拮抗剤、例えばヒト成長ホルモンやサイトカイン類及びサイトカイン拮抗剤などのホルモン類が挙げられる。
【００５７】
投与により本発明から利益・便益が生じる他の化合物及びその他の種類の化合物としては、例えば鎮痛剤や解熱剤；抗菌剤や抗原虫剤、例えばメトロニダゾールや他のニトロイミダゾール抗生物質及び嫌気性バクテリアに有効である抗生物質；クラリスロマイシンやその他のマクロライド抗生物質;ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、リファブチン及び腸疾患に通常関連するか又はその原因となる感染性生物に対して有効である他の抗生物質；抗炎症剤、例えばサリチル酸エステル類、例えば５−アミノサリチル酸、４−アミノサリチル酸やバルサラジドなどの誘導体、ステロイド類、特にプレドニゾロンメタスルホベンゾエート；炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の諸症状及び抗生物質関連下痢からの回復に影響を及ぼすことが判明しているプロバイオティクスやプレバイオティクス；及び過敏性腸症候群の諸症状に影響を及ぼすことが知られている薬学的に活性を有する医薬物質、例えばセロトニン作動系に影響を及ぼす医薬物質やオピエート受容体部位におちて活性を有する医薬物質などが挙げられる。α-アミラーゼやパラセタモールも、本発明の組成物を用いて投与することが可能である。
【００５８】
本発明から利益・便益が生じる他の化合物には、特に胃腸管の特異的部分で局所毒性を発揮することによって臨床上の有益さを制限するような毒性・有毒効果を有する幾つかの化合物が含まれる。このよう化合物としては、例えば抗生物質、ビスホスホネート及び抗炎症性医薬が挙げられる。具体的な例は、メトフェルミンであって、この医薬は、胃腸管への副作用により多くの患者にとっては寛容不能である。本発明は、毒性発揮の特異的部位における化合物の濃度を最小限とし、その結果有効は治療効果をもたらす投薬量を副作用を低減させて投与することを可能とするために利用することが可能である。
【００５９】
本発明において使用することが出来る好ましい化合物は、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、メトフォルミン及びエリスロポイエチンである。
【００６０】
本発明の好ましい一つの実施態様においては、当該組成物は、更に複数群の粒子を内部に封入したカプセル、好ましくは腸溶性コーティング処理されたカプセルを含んで成るのである。このカプセルは、通常はソフトゼラチンカプセル又は好ましくはハードゼラチンカプセルである。尤も小腸内で溶解するその他のカプセルも使用することが出来る。腸溶性コーティングは、カプセルを胃内通過時に保護するもので、小腸内で溶解する適当な、腸溶性コーティング材を使用することが出来る。例えば、フタール酸酢酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は最初にエチルセルロースを次いでフタール酸酢酸ポリビニールなどが使用することが出来るが、適当な溶解プロフィールを有するアニオン性ポリマーを使用することが好ましい。目下のところ好ましいポリマーは、アニオン性基が少なくとも大半が遊離カルボキシル基及び/又はエステル化カルボキシル基であるアニオン性カルボキシルポリマーである。これらのポリマーは、アクリルポリマーであるのが好ましく、目下のところ好ましいポリマーは、遊離酸基とエステル基との比がほぼ１：１（即ち、オイトラギット  Ｌ）である、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーである。
【００６１】
またはその代りに、当該粒子は、圧縮打錠して錠剤となして、次にこれを腸溶性コーティング処理しても良い。
【００６２】
かかるカプセル（又は他の製剤）のコーティングは、可塑剤及びその他の可能性のあるコーティング添加剤、例えば着色剤、光沢付与剤、タルク及び/又はステアリン酸マグネシウムなど、コーティング業界において公知であるコーティング添加剤を含んでいてもよく又通常はこれらを含む。具体的には、アニオン性カルボキシルアクリルポリマーコーティング材は、通常は１０乃至２５重量％の可塑剤、特にフタール酸ジエチルを含む。
【００６３】
本発明の第二の局面においては、腸管内での有効活性化合物の放出プロフィルを制御するため、有効活性化合物を含んで成る粒子表面に特定膜厚のｐＨ依存溶解性コーティング材を使用する方法が提供される。ｐＨ依存溶解性コーティング材なる用語は、溶解がｐＨに依存するコーティング材を意味するものとする。例えば、ポリメタクリル酸エステル材料は、ｐＨ２では不溶であるがｐＨ５．５よりも高いｐＨ値においては実質的に可溶でありので、ｐＨ依存溶解性コーティング材である。
【００６４】
本発明の第三の局面においては、腸管の諸疾患を処置・治療するための上記した薬剤を製造するために下記から選択されたコーティング材を使用する方法が提供される：即ち。
Ａ．ポリメタクリル酸エステル材料;及び
Ｂ．ｐＨ依存溶解性コーティング材。
典型的には、かかる薬剤は、クローン病の処置・治療に使用出来るものである。
【００６５】
本発明の第四の局面においては、患者の腸管疾患を処置・治療する方法であって、該疾患を治療する有効活性化合物の有効量を下記から選択されたコーティング材で異なる膜厚にコーティング処理された少なくとも二群の粒子として該患者に投与し、かくして該疾患の症状が発現する及び/又は該有効活性化合物の受容体基質が局在する腸管内の幾つかの箇所において該有効活性化合物を放出させるものとしたことから成る前記方法が提供されるのである：即ち、
Ａ．ポリメタクリル酸エステル材料；及び
Ｂ．ｐＨ依存溶解性コーティング材。
【００６６】
該疾患は、腸管の疾患であれば如何なるものであってもよく、また該有効活性化合物は、該疾患を治療するのに有効である化合物であれば如何なるものでもよいが、好ましくは該疾患は、上記した疾患のいずれかであり、又好ましくは該有効活性化合物は、各疾患を治療するための上記した有効活性化合物のいずれかである。最も好ましくは、該疾患は、炎症性腸疾患であり、特にクローン病又は過敏性腸疾患に関連した貧血であり、また更になお好ましくは、該有効活性化合物は、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、５―アミノサリチル酸、メトロニダゾ-ル、クラリスロマイシン、メトフォルミン又はエリスロポイチンである。
【００６７】
炎症性腸疾患又は腸の感染性疾患を処置・治療するのに有効である抗生物質は、体内にされた場合は有毒である場合が多く、そのため本発明を適用してかかる抗生物質を腸内の作用部位に投与し、かくして局所濃度を充分なものとし同時に全身吸収を最小限とすることが出来る。本発明に特に適用可能であるのは、腎機能不全患者などのかかる薬物の持つ有毒作用を受け易い患者に投与する有毒性の抗生物質、例えばゲンタマイシンである。腸の慢性疾患、例えばクローン病や嚢炎症に罹患し、例えばメトロニダゾールなど幾つかの抗生物質の長期間に渉った継続投与を必要とする患者は、特に本発明から利益・利便を受ける可能性が高い。
【００６８】
その他の可能性のある有効活性化合物としては、例えばシクロホスファミド、シスプラチンやその他の白金医薬及びビンクリスチンやその他のツルニチソウアルカロイド類；例えばメトトレキセート、アザチオプリンやシクロスポリンなどの免疫調節剤；及び例えばアルべナゾールなどの駆虫剤が挙げられる。
【００６９】
本発明において使用される粒子は、典型的にはペレット又は顆粒である。
【００７０】
本発明に従った粒子は、粒径が５００乃至２５００μｍ、好ましくは８００乃至１７００μｍ、より好ましくは８００乃至１５００μｍまた更により好ましくは１０００乃至１５００μｍの範囲であるペレットであてもよい。しかしながら、粒子は、上記した範囲内又は範囲外の何れの直径であってもよいこと、及び本発明に従った単回投与剤形は、径が一群以上又は一定範囲である粒子であってもよいことが理解されるべきである。
【００７１】
コーティング処理による特定の重量増加に必要な現実のコーティング膜厚は、当該粒子の粒径と重量に依存して異なることも、理解されるべきである。
【００７２】
好ましくは本発明に従ったコーティング膜厚は、（重量増加分として）５％乃至１０％、より好ましくは１０％乃至２５％及び最も好ましくはほぼ１５％及びほぼ２０％である。
【００７３】
本発明に従った製剤剤形は、それぞれ異なる有効活性化合物を含有する粒子を含んでいてもよい。例えば、ある一群の粒子は、第一の有効活性化合物を含み、また別群の粒子は、第二の異なる有効活性化合物を含んでもよい。かかる粒子は、製剤剤形において各有効活性化合物毎に異なる放出プロフィールを実現するようコーティング処理するのがよい。粒子の群毎のコーティングは、典型的には各有効活性化合物毎の放出プロフィールが所望となるような組成と膜厚が一定であるポリメタクリル酸エステル材料となるであろう。又はその代りに、ポリメタクリル酸エステルとは異なるコーティング材の放出特性を利用するために、ある一群の粒子は、他群の粒子とはことなるコーティング材でコーティング処理してもよい。
【００７４】
かかる製剤の何れかに封入した複数群の粒子は、典型的には腸溶性コーティング処理カプセルとして投与されることになろう。
【００７５】
本発明を添付した図面を参照して下記する、特に限定されない実施例によって説明する。
【実施例１】
【００７６】
プレドニゾロンメタスルホベンゾエートペレットは、５重量％のメタスルホベンゾエ-トプレドニゾロンナトリウム、４０重量％のマイクロクリスタリンセルロース（ＡｖｉｃｅｌTM  ＰＨ１０１），３５重量％の乳糖一水塩（Ｄ８０  ２００メッシュ）及び３０重量％のクロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose sodium)(Ac-Di-SolTM)とから成るドライミックスを調製することによって製造した。精製水（１８５重量％）を添加し、生じた混合物を１０分間混合することによって押出し可能なペーストを得、次いでNiro Fielder Type E140押出し機を用いて２５ｍｍ径のボールから長さ約５ｍｍの２５ｍｍ径チューブを経由してほぼ１００ｍｍ／分の速度で押出しし、ほぼ３３ｒｐｍで回転する２０ｃｍプレート上のNica System Spheroniserで球状処理した。得られたペレットを流動床顆粒製造機内で乾燥し、次いで篩処理して粒子の径が８００乃至１５００μｍの範囲とした。
【００７７】
このペレットを遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてスプレイコーティング処理して、コーティングでの理論重量増加分（重量増加分）が５％、１５％及び２５％である三バッチを得た。
【００７８】
コーティング膜厚の異なるペレットからの、一定範囲のｐＨ値におけるプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの放出速度を検討した。
【実施例２】
【００７９】
実施例１において製造した、コーティングによる重量増加分が１５％、２０％及び２５％であるペレットからのプレドニゾロンメタスルホベンゾエート放出速度の検討は、溶解装置を用いてこのペレットを三塩基性リン酸ナトリウム媒体中でｐＨ６にて撹拌し、次いで１５分間隔で試料を抜き取りＨＰＬＣで溶液中のプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの量を測定することによって行った。得られた結果を図１に示す。
【００８０】
図１から判るように、コーティング膜厚を大きくすると、薬物放出速度が有意に低下する。重量増加分が５％であるコーティング処理したペレットは、１５分以内に薬物放出は完全（１００％）であった。しかしながら、重量増加分が１５％であるコーティング処理したペレットは、薬物放出はほぼ４５分後に５０％であり、ほぼ１００分後には１００％となりまた重量増加分が２５％であるコーティング処理したペレットは、薬物放出はほぼ１２０分後に５０％であり、ほぼ３００分後に１００％となった。
【００８１】
同一のｐＨ依存溶解性コーティング材を用いて、異なる膜厚にコーティング処理した粒子が、同一ｐＨ値であっても放出速度がかくも大幅に異なることは、特に驚くべきことである。
【実施例３】
【００８２】
実施例１において製造した重量増加分が１５％であるコーティング膜を有するコーティング処理したペレットからの薬物放出速度に及ぼすｐＨの影響を検討した。ペレットは、ｐＨを６．０、６．２、６．６及び７．２として実施例２に記載した薬物放出検討に供した。図２は、重量増加分が１５％であるコーティング処理ペレットからの薬物放出がｐＨ依存性を有することを示すものである。
図２から判るように、ｐＨ６においては完全な薬物放出はほぼ１２０分において生起し、５０％薬物放出は、ほぼ４５分において生起するのである。これより高いｐＨ値においては、薬物放出速度は、ｐＨ７．２までは増大し、完全な薬物放出はほぼ３０分後に起きる。
【実施例４】
【００８３】
正確なコーティング組成が薬物放出に及ぼす影響を検討するために、二群のポリメタクリル酸エステル材のいずれかによる重量増加分が１５％であるプレドニゾロンメタスルホベンゾエートペレットの二バッチを実施例１の方法により製造した。第一バッチのペレットは、遊離酸基とエステル基との比率が１：１であるメタクリル酸―メタクリル酸エチルエステルとのコポリマー５％及び遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー９５％から成る混合ポリメタクリル酸エステルコーティング材を用いて重量増加が１５％となるようコーティング処理した。第二バッチのペレットは、遊離酸基とエステル基との比率が1：2であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを用いて重量増加分が１５％となるようコーティング処理した。
【００８４】
コーティング材組成が薬物放出に及ぼす影響の検討を、これら二バッチのペレットを実施例2において記載した薬物放出試験に供することによって行った。得られた結果を図３に示す。
【００８５】
図３から判るように、バッチ１は、ｐＨ６．０で溶解するポリメタクリル酸エステルとｐＨ５．５で溶解するポリメタクリル酸エステルとの混合物でコーティング処理されたペレットであり、ｐＨ６．０と７．０で溶解するペレットであるバッチ２よりも大きい速度で薬物を放出した。
【実施例５】
【００８６】
ペレットサイズが薬物放出に及ぼす影響を検討するために、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートペレットを実施例１の方法を用いて二バッチ製造した；第一バッチは、直径が２０００μｍまでであり、また第二バッチは、直径が１５００μｍまでであって、何れも遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーにより重量増加が１５％となるようにコーティング処理したものである。このペレットは、実施例４に記載した薬物放出試験に供した。得られた結果を図３に示す。
【００８７】
図３が示すように、ペレットサイズを増やすと、薬物放出速度が低下した。このことは、コーティングにより特定の重量増加百分率を付与した大きいペレットは、コーティングによる重量増加分が同一であってもサイズの小さいペレットよりもコーティング膜厚が大きいことによる可能性が大きい。この理由は、表面積と重量の比率が、サイズの大きいペレットの方が小さくなるからである。
【実施例６】
【００８８】
プレドニゾロンメタスルホベンゾエートの代えてプラセタモールを含有するペレットを実施例１の方法に準じた方法により製造し、遊離酸基とエステル基との比率が1：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを用いて重量増加分が２０％となるようコーティング処理し、次いでｐＨを６．２、６．６及び７．２として実施例３と類似した薬物放出試験に供した。得られた結果を図４に示す。
【００８９】
図４から判るように、薬物放出速度は、ｐＨ６．２において薬物の５０％が１２０分において放出され、また完全な放出がほぼ３００分に生起するが、これに対してｐＨ７．２においては、完全な薬物放出が１５分以内に生起するのであるから、ｐＨ依存性であるように思われる。
【００９０】
従って、薬物放出の遅延及び速度を制御する能力は、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートに限定されるものではなく、広範に適用できることは明らかである。
【実施例７】
【００９１】
メトロニダゾールペレットは、２０重量％のメトロニダゾールを5重量％のプレドニゾロンメタスルホベンゾエートに代わりに使用した以外は実施例１に記載した方法を用いて製造した。残余成分の配合比率は、４０重量％のマイクロクリスタリンセルロース（ＡｖｉｃｅｌTM  ＰＨ１０１），２０重量％の乳糖一水塩及び２０重量％のクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉ―ＳｏｌTM）に調節した。
【００９２】
このメトロニダゾ-ルペレットを遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてスプレーコーティング処理して、コーティングによる理論重量増加分（重量増加分）が２０％であるコーティング処理ペレットを得た。
【００９３】
このメトロニダゾ-ルペレットからのメトロニダゾ-ルの放出速度に対してｐＨが及ぼす影響の検討を溶解装置において、ペレットをｐＨ６．０、ｐＨ６．６及びｐＨ７．２において三塩基性リン酸ナトリウム媒体中で撹拌し、次いで１５分間隔で試料を抜き取ってＨＰＬＣにより溶液中のメトロニダゾールノ量を測定することによって行った。得られた結果を図５に示す。図５から判るように、ｐＨ５．５において、完全な薬物放出がほぼ２４０分で生起し、５０％薬物放出はほぼ１４５分である。これより高いｐＨ値においては、薬物放出速度は増大し、最終的にｐＨ７．２において完全な薬物放出がほぼ１８０分で生起する。
【実施例８】
【００９４】
メトロニダゾールペレットを上記実施例７において記載したようにして製造した。このメトロニダゾ-ルペレットを遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてスプレーコーティング処理して、コーティングによる理論重量増加分（重量増加分）が１５％、２０％及び２５％であるコーティング処理ペレットを得た。
【００９５】
このメトロニダゾ-ルペレットからのメトロニダゾ-ルの放出速度に対してコーティング膜厚が及ぼす影響の検討を溶解装置において、各ペレットバッチをｐＨ６．６において三塩基性リン酸ナトリウム媒体中で撹拌し、次いで１５分間隔で試料を抜き取ってＨＰＬＣにより溶液中のメトロニダゾールの量を測定することによって行った。得られた結果を図６に示す。
【００９６】
図６から判るように、コーティングの膜厚を大きくすると、薬物放出速度が大幅に低下する。重量増加分が１５％となるようコーティング処理したペレットは、ほぼ２４０分で完全な薬物放出を行う。しかしながら、重量増加分が２０％となるようなコーティング処理したペレットは、ほぼ１２０分後に５０％薬物放出を行いまたほぼ２４０分後に完全な薬物放出を行ったのである。また重量増加分が２５％となるようコーティング処理したペレットは、ほぼ２００分後に５０％薬物放出を行いまたほぼ３００分後に１００％薬物放出を行った。
【実施例９】
【００９７】
α―アミラーゼペレットは、α―アミラーゼを顆粒化液体（水）中に溶解した以外は実施例１に記載した方法を用いて製造した。残余成分の配合比率は、４０重量％のマイクロクリスタリンセルロース（ＡｖｉｃｅｌTM  ＰＨ１０１），２０重量％の乳糖一水塩及び４０重量％のクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉ―ＳｏｌTM）に調節した。
【００９８】
このペレットは、遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてスプレーコーティング処理して、コーティングによる理論重量増加分（重量増加分）が１５％、２０％及び２５％である３バッチのペレットを得た。
【００９９】
このコーティング処理したα―アミラーゼペレットからのｐＨ６．０におけるα―アミラーゼの放出速度に対してコーティング膜厚が及ぼす影響の検討をSigma Enzymatic Assay of α―Amylase (EC3.2.1.1)（シグマ社α―アミラーゼの酵素定量装置 ― Sigma-Aldrich Company,Ltd., The Old Backyard、 New Road, Gillingham Dorset,SP8 4XT,UK)を用いて比色定量によって行った。得られた結果を図７に示す。
【０１００】
図７から判るように、プレドニゾロンメタスルホベンゾエートペレットやメトロニダゾールペレットの場合と同様に、コーティング膜厚を増大させると、薬物放出速度は大幅に低下する。α―アミラーゼの放出量は、実験活性値と比例する。１５％重量増加となるようコーティング処理したペレットは、ほぼ２４０分で最大アミラーゼ活性を示した。しかしながら、重量増加分が２０％となるようなコーティング処理したペレットは、ほぼ１５０分後に全活性のほぼ５０％を示しまたほぼ３００分後に全活性の１００％を示したのである。また重量増加分が２５％となるようコーティング処理したペレットは、ほぼ１８０分後に全活性の２５％を示したが３００分後には全活性の５０％以下しか確認されなかった。
【０１０１】
実施例６乃至９の結果から、本発明がプレドニゾロンメタスルホベンゾエート以外の有効活性化合物に対して適用可能であることが証明される。本発明の適用範囲は、従って驚くほど広範である。
【０１０２】
本発明が好ましい実施態様に言及して上記した詳細に限定されるものではないこと及び多くの修正や変更を下記する特許請求の範囲によって定義される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく加えることが出来ることも容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が５％、１５％及び２５％になるようにコーティング処理したペレットからのプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図２】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が１５％になるようにコーティング処理したペレットからの、ｐＨ６．０、６．２、６．６及び７．２におけるプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図３】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が１５％になり且つ粒径が１５００μｍまで及び２０００μｍまでとなるようにコーティング処理したペレットから、並びに遊離酸基とエステル基との比率が１：１であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマー５％と遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー９５％とから成る混合ポリメタクリル酸エステル材料を用いて理論重量増加分が１５％になるようにコーティング処理したペレットとからのプレドニゾロンメタスルホベンゾエートの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図４】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が２０％になるようにコーティング処理したペレットからの、ｐＨ６．２、６．６及び７．２におけるパラセタモールの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図５】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が２０％になるようにコーティング処理したペレットからの、ｐＨ６．０、６．６及び７．２におけるメトロニダゾールの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図６】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が１５％、２０％及び２５％になるようにコーティング処理したペレットからの、ｐＨ６．６におけるメトロニダゾールの経時的百分率放出（％放出）のグラフである；
【図７】遊離酸基とエステル基との比率が１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いて理論重量増加分が１５％、２０％及び２５％になるようにコーティング処理したα―アミラーゼペレットからｐＨ６．０において放出されるアミラーゼの活性が経時的に変化する様相を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年3月1日(2005.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一種の有効活性化合物を含む二又はそれ以上の複数の群の粒子を含んで成る経口医薬組成物において、
前記各群の粒子が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸エステル材料を用いて他のいずれの群の粒子を基準としても異なる膜厚でコーティング処理され、かくして該有効活性化合物を腸管内の異なる箇所で放出するようにしたことを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
各群の粒子が、他のいずれの群の粒子とも同一のコーティング材でコーティング処理されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴とする、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを含んで成ることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：１であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー又はその混合物から選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
該粒子が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのメタクリル酸コポリマーを用いてコーティング処理されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
該粒子の直径が、８００乃至１５００μｍの範囲であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
該粒子が、ポリメタクリル酸エステル材料を用いてコーティングによる理論増量が５％乃至３０％の範囲となるまでコーティング処理されることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
該粒子が、ポリメタクリル酸エステル材料を用いてコーティングによる理論増量が１０％乃至２５％の範囲となるまでコーティング処理されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
該有効活性化合物が、回盲弁の前及びその後の異なる箇所で放出されることを特徴とする請求項１乃至９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
各群粒子をコーティング処理するポリメタクリル酸エステル材料の膜厚が、腸管から選別された少なくとも一部分に沿って該有効活性化合物の放出プロフィールが均質となるように選択された逐次漸増するものであることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
更に内部に複数群の粒子を封入した腸溶性カプセルを含んで成る請求項１ないし１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
二群の粒子が存在することを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
第一の群の粒子が、理論重量増加分が１５％となるようにコーティング処理されこと及び第二の群の粒子が、理論重量増加分が２０％となるようにコーティング処理されることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
第一の群の粒子及び第二の群の粒子が、ほぼ１：３の比率で含まれることを特徴とする、請求項１３において記載された組成物。
【請求項１６】
該有効活性化合物が、ペプチド類、ポリペプチド類、タンパク質類、インターフェロン類、ＴＮＦ拮抗剤類、ホルモン類、サイトカイン類、サイトカイン拮抗剤類、鎮痛剤類、解熱剤類、抗菌剤類、抗原虫剤類、消炎剤類、ステロイド類、プロバイオティック類、プレバイオティック類、抗生物質類、ビスホスホネート類、細胞毒性剤類、免疫調節剤類及び抗寄生虫剤類から成る群から選択されることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
該有効活性化合物が、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、メトロニダゾ-ル、クラリスロマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシンン、リファブチン、５−アミノリチル酸、４−アミノサリチル酸、バルサラジド、α―アミラーゼ、パラセタモール、メトフォルミン、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、シクロホスファミド、シスプラチン、ビンクリスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン及びアルべナゾールから成る群から選択されることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれかに記載組成物。
【請求項１８】
該有効活性化合物が、プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、パラセタモール、メトロニダゾ-ル及びα―アミラーゼから成る群から選択されることを特徴とする請求項１乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
有効活性化合物を含んで成る粒子にコーティング処理したｐＨ依存溶解性コーティング材のコーティング膜厚を該有効活性化合物の腸管内での放出プロフィールを制御するために使用する方法。
【請求項２０】
該コーティング材が、ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする請求項１９記載の使用方法。
【請求項２１】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴とする請求項２０記載の使用方法。
【請求項２２】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーを含んで成ることを特徴とする請求項２０又は２１記載の使用方法。
【請求項２３】
該ポリメタクリル酸エステル材料が、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：２であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー、遊離カルボン酸基とエステル基との比率がほぼ１：１であるメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー又はその混合物から選択されることを特徴とする請求項１９乃至２２のいずれかに記載の使用方法。
【請求項２４】
該有効活性化合物が、請求項１６乃至１８のいずれかにおいて定義された化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１９乃至２３のいずれかに記載の使用方法。
【請求項２５】
ヒト又は動物の身体に対して適用される治療又は診断に使用される請求項１乃至１８のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項２６】
患者の腸管疾患を治療するための方法において、請求項１乃至１８のいずれかにおいて定義される薬剤を調製するために、下記する材料から選択されたコーティング材を使用する方法：
Ａ．ポリメタクリル酸エステル材料；及び
Ｂ．ｐＨ依存溶解性コーティング材。  
【請求項２７】
該コーティング材が、ポリメタクリル酸エステル材料であることを特徴とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該コーティング材が、ｐＨ依存溶解性ポリメタクリル酸 エステル材料であることを特徴とする請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
クローン病患者を治療する目的で、請求項１乃至１８のいずれかにおいて定義される薬剤を調製するために、ポリメタクリル酸エステル材料を使用する方法。
【国際調査報告】
2005532387.tif 000009
2005532387.tif 000010
2005532387.tif 000011
2005532387.tif 000012