(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】2005526062.tif 000046で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、立体化学異性体、ラセミ混合物、塩、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物に関する。本発明は、更に、それらの製造方法ばかりでなくそれらを含んで成る薬剤組成物、それらを薬剤として用いること、そして診断用キットにも関する。本発明は、また、本侵入阻害剤と抗ウイルス薬の組み合わせにも関する。本発明は、更に、それらを検定で基準化合物または試薬として用いることにも関する。本発明の化合物はＨＩＶによる感染を予防または治療する目的およびエイズを治療する目的で用いるに有用である。
2005526062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005526062.tif 000041
｛式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルキルオキシまたは式（ＩＩ）
【化２】
2005526062.tif 000042
で表される基を表し、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２−Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−ＣＨ２−またはＲ８−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−アルケンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または置換アルキル［ここで、置換基はアミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択可能である］であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｙは、アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルケンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルカンジイルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、ゼロ、１または２であり、
ｐは、１から４の整数である｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、立体化学異性体、ラセミ混合物、塩、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2005526062.tif 000043
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲン、水素または式（ＩＩ）
【化４】
2005526062.tif 000044
で表される基を表し、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２−Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−またはＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または置換アルキル［ここで、置換基はアミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択可能である］であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｙは、アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−を表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルカンジイルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、ゼロ、１または２であり、
ｐは、１から４の整数である｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、立体化学異性体、ラセミ混合物、塩、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン、ブロモ、クロロ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルであり、前記置換基がメタまたはパラ位に位置しそしてｎが１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が式（ＩＩ）
【化５】
2005526062.tif 000045
であり、
Ｒ６がＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、前記置換基Ｒ６が隣接していて、メタとパラ位またはオルソとメタ位に位置し、
ｍが２であり、
Ｒ７がヒドロキシ、アルキルオキシであり、
Ｒ８が１個のハロゲン、ブロモ、クロロ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルで置換されているアリールであり、前記置換基がメタもしくはパラ位に位置する、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
単量体である請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
二量体である請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＩＶウイルスが哺乳動物宿主細胞の中に侵入する過程を阻害し得る薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項記載の活性材料を治療有効量で含有しかつ１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス、例えばＨＩＶなどの侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）としての低分子、これらの製造方法ばかりでなく、これらを含んで成る薬剤組成物、これらを薬剤として用いることおよび診断用キットに関する。本発明は、また、本侵入阻害剤と抗レトロウイルス剤の組み合わせにも関する。本発明は、更に、それらを基準化合物または試薬として検定で用いることにも関する。本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染の予防または治療そしてエイズの治療で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ／エイズにかかった状態で生きている人の総数は２００１年１１月で約４千万人であり、この中で３７００万人以上が成人で１５歳以下の子供が約２７０万人である。ＨＩＶに新しく感染した人は２００１年だけで５百万人に昇る一方、２００１年にエイズで死亡した人は３００万人であった。ＨＩＶ／エイズに感染している人に対して現在行われている化学療法では、ウイルスの逆転写酵素（ＲＴ）およびプロテアーゼ酵素の阻害剤が用いられている。現世代のＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤に耐性のあるＨＩＶ株が発現したことを考慮すると、新規な作用機構を有する新規な抗ウイルス薬を開発する必要性が益々存在している。
【０００３】
先端抗ウイルス薬の新しい領域の１つは「侵入阻害剤」の領域である。そのような薬剤は、ＨＩＶと細胞の間のいろいろな結合および融合段階を妨害することでＨＩＶがヒト細胞の中に侵入するのを遮断するように設計されている。その侵入過程は下記の個々別々の逐次的３段階に分割可能である：（１）ウイルスの外膜蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞上のＣＤ４レセプターと結合する段階、（２）ウイルスの外膜蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞上のコレセプター（ＣＸＣＲ４／ＣＣＲ５）と結合する段階、および（３）ウイルスの外膜蛋白質ｇｐ４１が介在してウイルスと宿主細胞の膜が融合する段階。
【０００４】
数種の（コ）レセプター阻害剤および２種類の融合阻害剤、即ちＴ２０およびＴ１２４９（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ、米国）、即ちｇｐ４１の成分が基になったペプチドが現在臨床開発の最終段階にある。Ｔ２０を用いて実施された原理検証研究が成功裏に成されたことで、ＨＩＶ融合が臨床的に関連した標的である正当性が立証された。
【０００５】
しかしながら、ペプチドを薬学的に受け入れられる薬剤として開発しようとする時、それらの使用は数多くの欠点を有する。従って、ＨＩＶと細胞の間のいろいろな結合および融合段階を妨害することでＨＩＶがヒト細胞の中に侵入するのを遮断する能力を有する低分子を開発する必要性が存在している。
【０００６】
特許文献１はＨＩＶ−１感染を防止する方法に関し、その方法は、ｇｐ１２０とＣＤ４の結合を防止する分子量が２００から６５０ダルトンの特定のテトラゾール誘導体を患者に投与することを含んで成る。
【０００７】
ジアミド−二酸および誘導体、フィルム用重合体および軟質被膜が特許文献２に開示されている。梯子型ポリキナゾロンの合成、構造および特性が非特許文献１に開示されている。特許文献３はベンズアミドそして凝固障害のための関連した第ＸＡ因子阻害剤に関する。
【特許文献１】ＷＯ  ０００４９０３
【特許文献２】特許ＦＲ１５５７８８７
【特許文献３】ＷＯ  ０１６４６４３
【非特許文献１】Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ他、１９９２
【発明の開示】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物はＨＩＶウイルスが宿主細胞に侵入する過程を阻害する阻害剤であることを見いだした。前記化合物は式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2005526062.tif 000003
【００１０】
｛式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルキルオキシまたは式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
2005526062.tif 000004
【００１２】
で表される基を表し、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２−Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−ＣＨ２−またはＲ８−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−アルケンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または置換アルキル［ここで、置換基はアミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択可能である］であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｙは、アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルケンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルカンジイルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、ゼロ、１または２であり、
ｐは、１から４の整数である｝
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、立体化学異性体、ラセミ混合物、塩、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物である。
【００１３】
本発明の化合物は、更に、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化３】
2005526062.tif 000005
【００１５】
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは式（ＩＩ）
【００１６】
【化４】
2005526062.tif 000006
【００１７】
で表される基を表し、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＨ−、（Ｒ８）２−Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−またはＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または置換アルキル［ここで、置換基はアミノ、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−Ｏ−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ８−アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクロアルキル−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択可能である］であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシまたは一置換もしくは二置換アミノ［ここで、置換基はアルキルおよびシクロアルキルから選択可能である］を表し、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｙは、アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−を表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはアルカンジイルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、ゼロ、１または２であり、
ｐは、１から４の整数である｝
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、立体化学異性体、ラセミ混合物、塩、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物も包含する。
【００１８】
本発明は、また、本化合物が有する窒素原子の第四級化にも関する。塩基性の窒素に第四級化を受けさせる時、本分野の通常の技術者に公知の如何なる作用剤も使用可能であり、それらには例えば低級アルキルハライド、硫酸ジアルキル、長鎖ハライドおよびアリールアルキルハライドが含まれる。
【００１９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」を基または基の一部として本明細書で用いる場合、これはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００２０】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせた状態で、炭素原子を１から１０個、好適には炭素原子を１から８個、より好適には炭素原子を１から６個、更により好適には炭素原子を１から４個含有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、３−メチルペンチル、オクチルなどが含まれる。
【００２１】
用語「アルカンジイル」は、単独または組み合わせた状態で、炭素原子を１から１０個、好適には炭素原子を１から８個、より好適には炭素原子を１から６個、更により好適には炭素原子を１から４個含有する二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義するものである。
【００２２】
用語「アルケンジイル」は、単独または組み合わせた状態で、二重結合を少なくとも１個含有していて炭素原子を２から１０個、好適には炭素原子を２から８個、より好適には炭素原子を２から６個、更により好適には炭素原子を２から４個含有する二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ペンテン−１，５−ジイル、ヘキセン−１，６−ジイル、２−メチルブテン−１，４−ジイル、３−メチルペンテン−１，５−ジイルなどを定義するものである。
【００２３】
用語「アルケニル」は、単独または組み合わせた状態で、二重結合を少なくとも１個含有していて炭素原子を２から約１８個、好適には炭素原子を２から８個、より好適には炭素原子を２から６個、更により好適には炭素原子を２から４個含有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものである。
【００２４】
用語「アルキニル」は、単独または組み合わせた状態で、三重結合を少なくとも１個含有していて炭素原子を２から１０個、より好適には炭素原子を２から約６個、更により好適には炭素原子を２から４個含有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を定義するものである。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせた状態で、各環状部分が炭素原子を約３から約８個、より好適には炭素原子を約３から約７個、更により好適には炭素原子を約５から７個含有する飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは多環状アルキル基を意味する。一環状シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。多環状シクロアルキル基の例にはデカヒドロナフチル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、アダマンチルなどが含まれる。
【００２６】
用語「アリール」は、単独または組み合わせた状態で、一環状、二環状および三環状芳香炭素環、例えばフェニル、ナフチルなどを包含することを意味し、それらは場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ９−Ｏ−、Ｒ９−Ｓ−、Ｒ９−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ９−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｒ９−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ９−ＮＨ−、（Ｒ９）２−Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、Ｒ９−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ９−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、Ｒ９−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−、Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル｛これは場合によりアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルキルスルホニル［ここで、全てのアミノ官能上の任意の置換基は独立してアルキル、アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ−アルカンジイル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシ−アルカンジイル、フェニル−アルカンジイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノおよびアミノ−アルカンジイル（ここで、後者のアミノ基は各々が場合によりアルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよい）から選択される］から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい｝から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
アリールの例には、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチルなどが含まれる。
【００２８】
変数Ｒ９を用いる場合にはいつでも、特に明記しない限り、それはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはフェニル｛これは場合によりアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルキルスルホニル［ここで、全てのアミノ官能上の任意の置換基は独立してアルキル、アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ−アルカンジイル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシ−アルカンジイル、フェニル−アルカンジイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノおよびアミノ−アルカンジイル（ここで、後者のアミノ基は各々が場合によりアルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよい）から選択される］から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい｝を表す。
【００２９】
用語「ハロアルキル」は、単独または組み合わせた状態で、１個以上の水素がハロゲン、好適にはクロロまたはフルオロ原子、より好適にはフルオロ原子に置き換わっているこの上で定義した如き意味を有するアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル基の例にはクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせた状態で、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アミノ−アルカンジイル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよび環員数が５から１２の芳香一環状、二環状もしくは三環状複素環で置換されていてもよい環員数が５から１４、好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から６の芳香一環状、二環状もしくは三環状複素環を意味し、ここで、全てのアミノ官能上の任意の置換基は独立してアルキル、アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルカンジイル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ−アルカンジイル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアルカンジイル、アリールアルカンジイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノおよびアミノアルカンジイル（ここで、後者のアミノ基は各々が場合によりアルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよい）から選択される。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または組み合わせた状態で、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ−アルカンジイル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび環員数が３から１４の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環で置換されていてもよい環員数が３から１４、好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から６の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環を意味し、ここで、全てのアミノ官能上の任意の置換基は独立してアルキル、アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルカンジイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−アルカンジイル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ−アルカンジイル、アリール−アルカンジイル、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノおよびアミノアルカンジイル（ここで、後者のアミノ基は各々が場合によりアルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよい）から選択される。
【００３２】
用語「アルキルオキシ」を、単独または組み合わせた状態で、酸素原子と結合しているアルキル基（このアルキルは炭素原子数が１から１０、より好適には炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基である）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−メチルブチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基などとして定義する。
【００３３】
用語「シクロアルキルオキシ」を、単独または組み合わせた状態で、酸素原子と結合しているシクロアルキル基（このシクロアルキルは各環状部分が炭素原子を約３から約８個、より好適には炭素原子を約３から約７個含有する飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは多環状アルキル基である）として定義する。一環状シクロアルキルオキシ基の例にはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語Ｃ（＝Ｏ）はカルボニル部分を定義することを意味し、用語Ｃ（＝Ｓ）はチオカルボニル部分を定義することを意味し、用語Ｓ（＝Ｏ）はスルフォキシルもしくはスルフィニル部分を定義することを意味し、用語Ｓ（＝Ｏ）２はスルホニル部分を定義することを意味し、用語Ｃ（＝ＮＨ）はイミノ部分を定義することを意味し、そして用語Ｃ（＝ＮＣＮ）はシアノイミノ部分を定義することを意味する。
【００３５】
本明細書で用いる如き用語ヒドロキシは−ＯＨを意味し、用語ニトロは−ＮＯ２を意味し、用語シアノは−ＣＮを意味し、用語チオは−Ｓを意味し、用語オキソは＝Ｏを意味する。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物の定義で用語「１個以上の置換基」または「置換されている」を用いる場合にはいつでも、これは、「１個以上の置換基」または「置換されている」を用いた表現で示す原子上の１個以上の水素が示した基から選択される基に置き換わっていることを示すことを意味するが、その示した原子の通常の原子価を超えないことを条件とし、かつそのような置換の結果として化学的に安定な化合物、即ち反応混合物からの単離に有効な度合の純度で生き残りかつ治療薬の生成に充分なほど頑強な化合物がもたらされることを条件とする。
【００３７】
構成要素のいずれかに変数（例えばハロゲンまたはＣ１−６アルキル）のいずれかが２回以上現れる場合、各定義は独立している。
【００３８】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、薬理学的に受け入れられる誘導体［この誘導体がインビボで生変換を受けた時に結果として生じる生成物は本発明の化合物で定義した如き活性薬剤である］、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。本発明の化合物のプロドラッグの調製では、本化合物に存在する官能基に修飾をその修飾を受けた化合物が常規の操作またはインビボのいずれかで開裂を起こして親化合物になるような様式で受けさせることで調製を行う。プロドラッグには、ヒドロキシ基またはアミノ基がいずれかの基［当該プロドラッグを患者に投与した時に開裂を起こしてそれぞれ遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノを生じさせる］と結合している本発明の化合物が含まれる。
【００３９】
プロドラッグは、水溶性が優れており、生利用度が高くかつインビボで容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になることを特徴とする。
【００４０】
本発明の化合物の塩を治療で用いる場合の対イオンは薬学的または生理学的に受け入れられる対イオンである。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない対イオンを有する塩も有用であり、例えば本発明の薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時に用いるに有用である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物が形成し得る薬学的に受け入れられるか或は生理学的に受け入れられる付加塩形態の調製は、便利に、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて実施可能である。
【００４２】
逆に、前記酸付加塩形態を適切な塩基で処理して遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００４３】
また、酸プロトンを含有する本発明の化合物を適切な有機および無機塩基で処理することでそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４４】
逆に、前記塩基付加塩形態を適切な酸で処理して遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００４５】
用語「塩」は、また、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４６】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに、１個または数個の窒素原子に酸化を受けさせていわゆるＮ−オキサイドにしておいた化合物を包含させることを意味する。
【００４７】
本化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態をこの上に示した式に明瞭には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４８】
本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４９】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体として定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で８０％でありかつ可能な他の異性体が最大で２０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「エナンチオマー的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合には当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００５０】
本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態は、本技術分野で公知の手順を適用することで入手可能である。例えば、光学活性酸を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることなどでエナンチオマーを互いから分離することができる。別法として、キラル固定相（ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅｓ）を用いたクロマトグラフィー技術でエナンチオマーを分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いる。
【００５１】
通常の方法を用いて本発明の化合物のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００５２】
本化合物は不斉中心を１つ以上含有する可能性があり、従っていろいろな立体異性体形態で存在する可能性がある。本化合物に存在し得る各不斉中心の絶対的形態を立体化学的表示ＲおよびＳで示すことができ、このＲおよびＳ表示はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１−３０に記述されている法則に一致する。
【００５３】
また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位体を包含させることも意図する。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含有する。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００５４】
１つの群の化合物は、下記の制限の１つ以上が当てはまる化合物である：
・  Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
・  Ｒ１が式（ＩＩ）であり、
・  Ｒ２がハロゲン、ブロモ、クロロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルまたはアルキニルであり、前記Ｒ２基が式（ＩＩＩ）で表される化合物の中に部分Ｙからそれぞれメタ、パラ、およびメタとパラ位に位置しており、
・  ｎが１であり、
・  Ｘが−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
・  Ｒ６がＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−またはＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、前記Ｒ６基が式（ＩＩ）で表される化合物の中に互いに隣接して位置、即ち部分Ｘからそれぞれメタとパラ位またはオルソとメタ位に位置し、
・  ｍが２であり、
・  Ｒ７がヒドロキシまたはアルキルオキシであり、
・  Ｒ８がハロゲン、ブロモ、クロロ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルで置換されているアリールであり、前記アリール基上の前記置換基が前記アリール基の結合点からそれぞれメタもしくはパラ位に位置する。
【００５５】
別の態様における本発明の化合物は単量体、例えばこれらに限定するものでないが、
【００５６】
【化５】
2005526062.tif 000007
【００５７】
など、または二量体、例えばこれらに限定するものでないが、
【００５８】
【化６】
2005526062.tif 000008
【００５９】
などである。
【００６０】
本化合物を製造する個々の反応手順を以下のスキーム１から４および本実施例（スキーム５および６）に記述する。更に記述する調製全部で、反応生成物を媒体から単離してもよく、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよい。
スキーム１
種類１−Ａの化合物、例えばアントラニル酸などをＴＨＦの如き溶媒および水に溶解させておいた塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などと混合した後、前記混合物に化合物１−Ｂを添加する。撹拌を室温で数時間行うと化合物１−Ｃが生じる。高純度の化合物１−Ｃをその溶液から得る目的で、前記混合物を酸性にした後、溶媒、例えば酢酸エチルなどを用いた抽出を適用する。次に、化合物１−Ｃに還元を例えばＰｄ／Ｃと水素を用いて溶媒、例えばアルコールであるエタノールまたはメタノールなど中で受けさせる。その後、混合を室温で行いそして濾過を行った後に溶媒を除去することで、化合物１−Ｄを得る。化合物１−Ｅを添加し、そして１番目の段階と同様にしてＴＨＦ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３および水を用いることで、化合物１−Ｆを最終的に得る。
【００６１】
【化７】
2005526062.tif 000009
【００６２】
以下のスキーム２および３はスキーム１と同様な実施方策に従う。
【００６３】
【化８】
2005526062.tif 000010
【００６４】
【化９】
2005526062.tif 000011
【００６５】
【化１０】
2005526062.tif 000012
【００６６】
種類４−Ａの化合物、例えばアントラニル酸などをＴＨＦの如き溶媒および水に溶解させておいた塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などと混合した後、前記混合物に化合物４−Ｂを添加する。撹拌を室温で数時間行うと化合物４−Ｃが生じる。高純度の化合物４−Ｃをその溶液から得る目的で、前記混合物を酸性にした後、溶媒、例えば酢酸エチルなどを用いた抽出を適用する。次に、化合物４−Ｃを塩化チオニルに入れて数時間還流させる。余分な塩化チオニルを除去した後、水を加えて、化合物４−Ｄをジクロロメタンで抽出する。その後、溶媒を除去し、化合物４−Ｄと化合物４−ＥをＴＨＦの如き溶媒、塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などおよび水の存在下で混合することで、最終的に化合物４−Ｆを得る。
【００６７】
また、本技術分野で三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることが知られている手順に従って本発明の化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に本化合物の出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【００６８】
以下の表１に、本発明に従う一連の化合物を挙げる。左側の縦列に、それらの調製を可能にする本発明に記述する合成スキームを示す。本発明をその提案する調製方法に限定するものでないと理解されるべきである。その上、本分野の技術者に公知の方法を用い、疑似感染細胞を用いて、本化合物の毒性を測定した。得たＣＣ５０値は２５μＭより高い。次に、毒性値（ＣＣ５０値）と本化合物を細胞検定で用いて得たＥＣ５０値（ウイルス集団の５０％を阻害する有効薬剤濃度）の間の比率から選択指数を計算する。
【００６９】
【表１】
2005526062.tif 000013
【００７０】
【表２】
2005526062.tif 000014
【００７１】
【表３】
2005526062.tif 000015
【００７２】
【表４】
2005526062.tif 000016
【００７３】
【表５】
2005526062.tif 000017
【００７４】
【表６】
2005526062.tif 000018
【００７５】
【表７】
2005526062.tif 000019
【００７６】
【表８】
2005526062.tif 000020
【００７７】
【表９】
2005526062.tif 000021
【００７８】
【表１０】
2005526062.tif 000022
【００７９】
【表１１】
2005526062.tif 000023
【００８０】
【表１２】
2005526062.tif 000024
【００８１】
【表１３】
2005526062.tif 000025
【００８２】
【表１４】
2005526062.tif 000026
【００８３】
【表１５】
2005526062.tif 000027
【００８４】
【表１６】
2005526062.tif 000028
【００８５】
【表１７】
2005526062.tif 000029
【００８６】
【表１８】
2005526062.tif 000030
【００８７】
【表１９】
2005526062.tif 000031
【００８８】
【表２０】
2005526062.tif 000032
【００８９】
【表２１】
2005526062.tif 000033
【００９０】
【表２２】
2005526062.tif 000034
【００９１】
【表２３】
2005526062.tif 000035
【００９２】
【表２４】
2005526062.tif 000036
【００９３】
【表２５】
2005526062.tif 000037
【００９４】
従って、本発明の化合物は本質的に互いの混合物または薬学的調剤の形態の薬剤として動物、好適には哺乳動物、特に人で使用可能である。
【００９５】
その上、本発明は、少なくとも１種の本化合物を有効用量で活性成分として含有することに加えて通常の薬学的に無毒の賦形剤および助剤も含有する薬学的調剤にも関する。このような薬学的調剤に含有させる本化合物の量は一般に０．１から９０重量％である。このような薬学的調剤の調製は本分野の技術者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、本発明の少なくとも１種の化合物を１種以上の固体状もしくは液状の薬学的賦形剤および／または助剤および望まれるならば他の薬学的活性化合物と組み合わせて一緒にして適切な投与形態または投薬形態にした後、それを人用薬または獣医学用薬の状態の薬剤として用いてもよい。
【００９６】
本発明に従う化合物を含有させた薬剤は経口、非経口、例えば静脈内、直腸、吸入または局所的に投与可能であり、好適な投与は個々のケース、例えば治療を受けさせるべき障害の個々の過程などに依存する。経口投与が好適である。
【００９７】
本分野の技術者は、専門知識を基にして、所望の薬学的調剤に適した助剤に精通している。溶媒以外にまたゲル形成剤、座薬基材、錠剤助剤および他の活性化合物担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正薬、防腐剤、可溶化剤、デポット（ｄｅｐｏｔ）効果を達成する作用剤、緩衝物質または着色剤も有用である。
【００９８】
本発明の化合物はＨＩＶに感染している人の治療で用いるに有用でありかつそのような人の予防で用いるにも有用である。本発明の化合物は、一般に、生存がインテグラーゼである酵素によって調節されているか或はそれに依存しているウイルスに感染している温血動物の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した状態には、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ばかりでなく、レトロウイルスが原因の慢性ＣＮＳ病、例えばＨＩＶ関連痴呆および多発性硬化症などが含まれる。
【００９９】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）のいずれも上述した状態に対する薬として使用可能である。そのような薬剤としての使用または治療方法は、それをＨＩＶに感染している被験体にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、例えばＨＩＶ−１などに関連した状態を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。従って、本発明の化合物はＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した状態の治療で用いるに有用な薬剤の製造で使用可能である。
【０１００】
本発明は、好適な態様において、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを哺乳動物におけるレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ−１感染などに関連した感染または病気を治療または防除するための薬剤を製造する時に用いることに関する。従って、本発明は、また、レトロウイルス感染またはレトロウイルス感染に関連した病気を治療する方法にも関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に本化合物またはこれのサブグループを有効量で投与することを含んで成る。
【０１０１】
本発明は、別の好適な態様において、レトロウイルス、特にＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における前記レトロウイルスの侵入を阻害する薬剤を製造する時に本化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関する。
【０１０２】
別の好適な態様において、本発明は、レトロウイルスの侵入、特に融合機構を阻害するための薬剤を製造する時に本化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関する。
【０１０３】
本発明の化合物は、また、ＨＩＶを含有するサンプルまたはＨＩＶにさらされたと思われるサンプルをエックスビボで阻害する時にも使用可能である。従って、本化合物はＨＩＶを含有するか或は含有すると思われるか或はＨＩＶに接触した可能性のある体液サンプルに存在するＨＩＶを阻害する目的でも使用可能である。
【０１０４】
また、抗レトロウイルス性化合物と本発明の化合物の組み合わせを薬として用いることも可能である。従って、本発明は、また、レトロウイルス感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ調剤として（ａ）本発明の化合物と（ｂ）別の抗レトロウイルス性化合物を含有させた製品にも関する。従って、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染に関連した感染および病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）などを防除または治療する目的で、本発明の化合物を、例えば結合阻害剤（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えば硫酸デキストラン、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン、可溶ＣＤ４など、融合阻害剤（ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＳＨＣ−Ｃなど、コレセプター結合阻害剤（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えばＡＭＤ  ３１００（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９など、ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）およびプロドラッグなど、ヌクレオシドＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣなど、ヌクレオチドＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）など、ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラヴィルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ［チヴィラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）］、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミン化（４”−ｄｅａｍｉｎａｔｅｄ）ＴＳＡＯなど、ＲＮアーゼＨ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８など、ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７など、インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナヴィル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、リトナヴィル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナヴィル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナヴィル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナヴィル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナヴィル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ラシナヴィル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ  ２３２６３２、ＢＭＳ  １８６３１６、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナヴィル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ  ４５０、Ｌ  ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ  １４０１３５など、グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）などと組み合わせて共投与してもよい。
【０１０５】
そのような組み合わせは相乗効果を示す可能性があり、それによって、ウイルス感染およびそれに関連した症状を予防、実質的に軽減または完全になくすことが可能である。
【０１０６】
また、ＨＩＶ感染およびそれの症状を軽減、防除またはなくす目的で、本発明の化合物を免疫調節剤［例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）］または抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）と組み合わせて投与することも可能である。
【０１０７】
経口投与形態の場合、本発明の化合物を適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性な希釈剤と混合した後、通常方法で適切な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合には、調製を乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方として実施してもよい。適切な油状賦形剤または溶媒は植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油または鱈肝油などである。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、他の投薬形態ではポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもさらなる助剤として用いるに有用である。
【０１０８】
皮下または静脈内投与の場合、本活性化合物を望まれるならばそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。また、本化合物に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射または注入用調剤の製造で用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または別法として、この挙げたいろいろな溶媒の混合物である。
【０１０９】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するに適した薬学的調剤は、例えば本化合物またはこれの生理学的に受け入れられる塩を薬学的に受け入れられる溶媒、例えばエタノールまたは水またはそのような溶媒の混合物の中に入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液である。必要ならば、そのような調剤にまた追加的に他の薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤を含有させてもよい。そのような調剤に入れる活性化合物の濃度を通常は約０．１から５０重量％、特に約０．３から３重量％にする。
【０１１０】
本化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、アルコールの如き共溶媒は、本化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる可能性もある。水性組成物を調製する場合、本主題化合物の付加塩の方が水溶性が高いことから明らかにより適切である。
【０１１１】
適切なシクロデキストリンはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそれらのエーテルおよび混合エーテル［このようなエーテルでは、シクロデキストリンが有する無水グルコース単位のヒドロキシ基の１つ以上がアルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されている］、例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル、カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル、アルキルカルボニル、特にアセチル、アルキルオキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルキルオキシアルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル、アルキルカルボニルオキシアルキル、特に２−アセチルオキシプロピルなどである。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／または可溶化剤として特にβ−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が注目される。
【０１１２】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有するヒドロキシ基の中の少なくとも２個がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルとヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１１３】
本化合物をシクロデキストリンまたはこれの誘導体と組み合わせて調合する興味の持たれる方法がヨーロッパ特許出願公開第７２１，３３１号に記述されている。そこに記述されている調剤は抗菌カビ活性材料を含有するが、それらは本発明の化合物を調合する時にも同様に興味が持たれる。そこに記述されている調剤は特に経口投与に適しており、活性材料として抗菌カビ剤を含有し、シクロデキストリンまたはこれの誘導体を可溶化剤として充分な量で含有し、酸性の水性媒体を多量の液状担体として含有し、かつこの組成物の調製を大きく簡潔にするためのアルコール系共溶媒を含有する。また、前記調剤に薬学的に受け入れられる甘味剤および／または風味剤を添加することでそれを口に合うようにすることも可能である。
【０１１４】
本発明の化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性を向上させる他の便利な方法がＷＯ−９４／０５２６３、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３、ヨーロッパ特許出願公開第４９９２９９号およびＷＯ  ９７／４４０１４（これらは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０１１５】
より詳細には、本化合物を、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）薬学的に受け入れられる１種以上の水溶性重合体を含んで成る固体状分散物で構成させた粒子を治療有効量で含んで成る薬剤組成物の状態に調合してもよい。
【０１１６】
用語「固体状分散物」は、少なくとも２種類の成分を含んで成っていてある成分がその他の成分１種または２種以上の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的に）の系を定義するものである。前記成分のそのような分散は前記系が化学的および物理的に全体に渡って均一もしくは均質であるか或は熱力学的に定義した時に１つの相で構成されているような分散であり、そのような固体状分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、これに入っている成分がこれを投与した有機体に通常は容易に生利用され得ることから好適な物理的系である。
【０１１７】
用語「固体状分散物」は、また、固溶体に比べると全体に渡ってあまり均質ではない分散物も包含する。そのような分散物は化学的および物理的に全体に渡ってあまり均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。
【０１１８】
そのような粒子に入れる水溶性重合体は、便利に、それを２％水溶液の状態で溶液が２０℃の時に１から１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を示す重合体である。
【０１１９】
好適な水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子が有する無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換度は、セルロース分子が有する各無水グルコース単位当たりに反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。
【０１２０】
本明細書の上に定義した如き粒子の調製は、最初に当該成分の固体状分散物を調製した後にその分散液を場合により粉砕または製粉することで実施可能である。固体状分散物を調製する技術はいろいろ存在し、それらには溶融押出し加工、スプレー乾燥および溶液蒸発が含まれる。
【０１２１】
更に、本化合物をナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）の形態で調製するのも便利であり得、それの表面に表面調節剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有効平均粒子サイズが１０００ｎｍ未満に維持されるに充分な量で吸着させておく。有用な表面調節剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に粘着するが化学的には抗レトロウイルス剤と結合しない表面調節剤が含まれると考えている。
【０１２２】
適切な表面調節剤を好適には公知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択してもよい。そのような賦形剤には、いろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面調節剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１２３】
本化合物を調製する更に他の興味の持たれる方法は、便利に製造可能でありかつ経口投与用薬学的投薬形態の調製に適していて良好な生利用度を示す組成物がもたらされるように、本発明の化合物を親水性重合体の中に取り込ませそしてその混合物を被膜としていろいろな小型球の上に被覆することで薬剤組成物を生じさせることを伴う。
【０１２４】
前記球は、（ａ）中心の丸形もしくは球形コア、（ｂ）親水性重合体と抗レトロウイルス剤の被膜および（ｃ）シールコーティング（ｓｅａｌ−ｃｏａｔｉｎｇ）用重合体層を含んで成る。
【０１２５】
前記球に含めるコアとして用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が薬学的に受け入れられかつ適切な寸法と強健度を有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質、多糖類およびこれらの誘導体である。
【０１２６】
本発明の別の面は、本発明の化合物をＨＩＶ侵入、ＨＩＶ増殖または両方を阻害するに効力のある薬剤の能力を測定する試験および検定で標準もしくは試薬として用いるに有効な量で含んで成るキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬学的研究プログラムで使用可能である。
【０１２７】
本発明の化合物は、耐性が発生する病気、例えばＨＩＶなどを臨床的に管理する時に、表現型耐性監視検定（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ）、例えば公知の組換え検定などで使用可能である。特に有用な耐性監視系は、Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）として知られる組換え検定である。このＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）は高度に自動化されていて処理量が高い第二世代の組換え検定であり、これを用いて、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルスの感受性を測定することができる［Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ、ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ、Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ他、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」、１９９８；４２（２）：２６９−２７６（引用することによって組み入れられる）］。
【０１２８】
本化合物またはこれらの生理学的に受け入れられる塩１種または２種以上の投与量は個々のケースに依存し、通常通り、最適な効果が得られるように個々のケースの状態に適合させるべきである。このように、それは、勿論、治療または予防の目的で各場合に用いる本化合物の投与頻度および効力および作用期間ばかりでなくまた感染および症状の性質およびひどさ、そして治療を受けさせるべき人または動物の性、年齢、体重および個々の反応、そして治療が緊急であるか或は予防であるかに依存する。本発明の化合物を体重が約７５ｋｇの患者に投与する場合の１日当たりの用量は一般に１ｍｇから１ｇ、好適には３ｍｇから０．５ｇである。この用量を個別の用量の形態で投与してもよいか或はいくつかの個別用量に分割してもよく、例えば２分割、３分割または４分割してもよい。
【実施例１】
【０１２９】
スキーム５：式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製
０.５ｇの化合物５−Ａを２５ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の混合物に水を５ｍｌおよび炭酸ナトリウムを７４５ｍｇ加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、２．２当量の化合物５−ＢをＴＨＦ（５ｍｌ）に入れて滴下した。この反応混合物を３時間撹拌した後、濾過することで、化合物５−Ｃを得た。化合物５−Ｃを水に溶解させ、この溶液を濃塩酸溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで、化合物５−Ｄを５１４ｍｇ（５４％）得た。
【０１３０】
【化１１】
2005526062.tif 000038
【実施例２】
【０１３１】
スキーム６：式（Ｉ）で表される化合物の調製
１ｇの化合物６−Ａを３０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の混合物に水を１０ｍｌおよび炭酸カリウムを１．５７ｇ加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、１．１当量の化合物６−Ｂを滴下した。この反応混合物を３時間撹拌した後、濃塩酸溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした。その結果として生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで、化合物６−Ｃを５０３ｍｇ（３２％）得た。
【０１３２】
【化１２】
2005526062.tif 000039
【実施例３】
【０１３３】
スキーム７：式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製
１.５ｇの化合物７−Ａ（Ｒ１＝−ＣＮ）を２５ｍｌのＤＭＦに入れることで生じさせた室温の混合物に炭酸カリウムを５．２ｇ（３当量）加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、化合物７−Ｂを２．３３ｇ加えた。この反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視し、出発材料が消費された時点で、その混合物を室温になるまで温めた後、水を加えた。塩酸溶液をｐＨ＝３になるまで添加することでその溶液を酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで、化合物７−Ｃを３ｇ（８３％）得た。
【０１３４】
【化１３】
2005526062.tif 000040
【０１３５】
化合物７−Ｃが６．２ｇの混合物をメタノールに溶解させた後、炭素に担持されているパラジウムを触媒量で加えた（Ｒ１＝−ＣＮの時には前記触媒の触媒力を弱める目的でチオフェンがいくらか必要であった）。この混合物を水素下室温で撹拌した。４時間後の混合物を濾過した後、溶媒を除去した。化合物７−Ｄ（Ｒ１＝ｍＣＯ２Ｈ）を白色粉末として５ｇ単離した。
【０１３６】
１．８ｇの化合物７−Ｄを５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の混合物に水を１５ｍｌおよび炭酸ナトリウムを３．４ｇ加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、塩化アシルまたはスルホニルクロライドを１．１当量加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を濃塩酸溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで、化合物７−Ｅを得た。
【実施例４】
【０１３７】
表１に示した化合物が本発明の代表例であり、それらにＨＩＶ侵入検定試験を受けさせることで、１００ミクロモルの化合物が結合阻害で示す効果のパーセントを測定した。キャピラリーゾーン電気泳動を用いていろいろな化合物の存在下で起こるＩＱＮ１７とＡｌｅｘａ−Ｃ２８の結合親和力の阻害（即ち当該化合物がＡｌｅｘａ−Ｃ２８をＩＱＮ−１７上の結合部位から追い出す能力）を測定した。キャピラリー電気泳動実験をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｐ／ＡＣＥ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＭＤＱおよびＳｐｅｃｔｒｕｍｅｄｉｘ  ９６１０ＨＴＳを用いて実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒに用いられているキャピラリーの内径は７５μｍで有効長は５０ｃｍで内側表面は石英ガラスであった。３０ｋＶの電圧をかけることで分離を実施した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍｅｄｉｘ  ９６１０ＨＴＳに用いられているキャピラリーの内径は５０μｍで有効長は５０ｃｍで内側表面は石英ガラスであった。１３ｋＶの電圧をかけることで分離を実施した。分離用緩衝液は２０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ＝８．５）であった。
【０１３８】
ＩＱＮ１７はｇｐ４１のポケット形成残基（ｐｏｃｋｅｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ）の可溶で非凝集性の三量体ペプチドモデルであり、これは高溶解性のＧＣＮ４が基になったイソロイシンコイルドコイルペプチド（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）である。Ｃ２８は、残基６２８６５５を取り囲むｇｐ４１のＣ末端螺旋から誘導されたセグメントで構成されている螺旋形ポリペプチドである。
【０１３９】
化合物を結合用緩衝液に溶解させた。結合をＡｌｅｘａ−Ｃ２８とＩＱＮ−１７の溶液の中で測定した。緩衝液、ＩＱＮ−１７、本発明の化合物そしてＡｌｅｘａ−Ｃ２８をこの順で混合した。ＤＭＳＯを最終溶液の濃度が５体積％になるように加えた。ＣＺＥを用いた測定を行う前に本化合物を少なくとも１時間結合させた。ＩＱＮ−１７を一定濃度にしそして化合物の濃度を変えた時のＡｌｅｘａ−Ｃ２８ピークの面積を解析して、それを、化合物およびＩＱＮ−１７を存在させない時のＡｌｅｘａ−Ｃ２８の面積と比較した。本化合物が示した結合阻害のパーセントは３．５％から１７５％の範囲であった。
【国際調査報告】
2005526062.tif 000047
2005526062.tif 000048
2005526062.tif 000049
2005526062.tif 000050
2005526062.tif 000051
2005526062.tif 000052
2005526062.tif 000053