(57)【要約】本発明は、血管新生関連病状の第一次および第二次予防ならびにそのコアジュバント治療のための組成物の製造におけるリコペンの、場合によりビタミンＥおよび／またはＣあるいは明細書で開示されている他の生物活性成分と併用するリコペンの使用、ならびにリコペンを含む特定の新規な製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管新生関連病状の第一次および第二次予防ならびにそのコアジュバント治療のための組成物の製造における、リコペンの使用。
【請求項２】
ビタミンＥと併用する、請求項１記載のリコペンの使用。
【請求項３】
ビタミンＥおよびビタミンＣと併用する、請求項１記載のリコペンの使用。
【請求項４】
β−カロテン、（−）−エピガロカテキンガレート、ゲニステイン、ルテイン、ケルセチン、ミリセチン、レスベラトロール、シリマリンまたはその４つの主な成分（シリビンおよび／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン）、およびゼアキサンチンより選択される１種以上の化合物と併用する、請求項１〜３のいずれか１項記載のリコペンの使用。
【請求項５】
アスタキサンチン、β−カロテン、β−クリプトキサンチン、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）もしくは（−）−エピカテキンガレート（ＥＣＧ）または等モル量の誘導体、ゲニステインアグリコーン、ルテイン、ケルセチン、ミリセチン、レスベラトロールまたは等モル量の誘導体、リゾキシン、パルミトイルリゾキシン、シリマリン、シリビンまたは等モル量の誘導体、イソシリビンまたは等モル量の誘導体、シリジアニンまたは等モル量の誘導体、シリクリスチンまたは等モル量の誘導体、全トランス型レチノール、全トランス型レチニルアセテート、全トランス型レチノールパルミテート、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、ゼアキサンチン、アピゲニン、カルノシン酸、カルノソール、デプデシン、エポネミシン、ジヒドロエポネミシン、エポキソミシン、エルゴステロール、フィセチン、フマジリン、ラクタシスチン、ルテオリン、モツポラミンＣ、オバリシン、ラジシコール、クルクミンまたは等モル量の誘導体、スクアラミン、イソリキリチン、イソリキリチゲニン、超長鎖ω−３脂肪酸、サメ軟骨抽出物、グルコシノレート誘導体：メチルスルフィニルアルキルグルコシノレート〔１−メチルスルフィニルメチルグルコシノレート、２−メチルスルフィニルエチルグルコシノレート、３−メチルスルフィニルプロピルグルコシノレート（グルコイベリン）、４−メチルスルフィニルブチルグルコシノレート（グルコラファニン）、５−メチルスルフィニルペンチルグルコシノレート（グルコアリシン）、６−メチルスルフィニルヘキシルグルコシノレート、７−メチルスルフィニルヘプチルグルコシノレート、８−メチルスルフィニルオクチルグルコシノレート、９−メチルスルフィニルノニルグルコシノレート、１０−メチルスルフィニルドデシルグルコシノレート〕またはアリルグルコシノレート（シニグリン）またはインドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）もしくはその誘導体〔Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＯＨグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＣＨ3Ｏグルコブラシシン）〕またはフェニルエチルグルコシノレート（グルコナスツルチイン）または３−ブテニルグルコシノレート（グルコナピン）、イソチオシアネート誘導体：メチルスルフィニルアルキルイソチオシアネート（１−メチルスルフィニルメチルイソチオシアネート、２−メチルスルフィニルエチルイソチオシアネート、３−メチルスルフィニルプロピルイソチオシアネート、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルホラファン）、５−メチルスルフィニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＨＩＴＣ）、７−メチルスルフィニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、９−メチルスルフィニルノニルイソチオシアネ���ト、１０−メチルスルフィニルドデシルイソチオシアネート〕またはアリルイソチオシアネート、インドール−３−イルメチルイソチオシアネート、Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、３−インドールメタノール、フェニルエチルイソチオシアネート（ＰＥＩＴＣ）、および３−ブテニルイソチオシアネートより選択される１種以上の化合物と併用する、請求項１〜３のいずれか一項記載のリコペンの使用。
【請求項６】
血管新生関連病状が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、リンパ芽球腫白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、血管腫、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、線維肉腫、食道扁平上皮癌、膵臓癌、胃腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、胃癌、リンパ管腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、シュワン鞘腫、クロム親和細胞腫、肺癌、頭部および頚部扁平上皮癌、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、頚管癌、腎臓癌、前立腺癌、転移形成、喘息、リウマチ様関節炎、滑膜炎、変性もしくは炎症性骨および軟骨破壊、非リウマチ様関節炎、腱滑膜炎、炎症性偽腫瘍、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、脈絡膜および他の眼内疾患、角結膜炎、歯肉炎、歯周疾患、エプーリス、胃炎、肝炎、肝再生、慢性膵炎、扁桃腺炎、肥満症、白質軟化症、鼻炎、喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、間質性肺線維症、神経皮膚炎、乾癬、甲状腺炎、甲状腺肥大、子宮内膜症、および糸球体腎炎である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
血管新生関連病状が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、膵臓癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、加齢性黄斑変性、前立腺炎、糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、非リウマチ様関節炎、および胃炎である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
血管新生関連病状が、前立腺癌である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
血管新生関連病状が、乳癌である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
血管新生関連病状が、胃炎である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
血管新生関連病状が、加齢性黄斑変性である、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
組成物が、固形または液状のガレヌス製剤、食餌組成物または動物飼料組成物である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
固形ガレヌス製剤の投薬単位が、リコペン約０．２５mg〜約５０mgを含有する、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
液状ガレヌス製剤が、１mlあたりリコペン約０．１mg〜約１００mgを含有する、請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
食餌組成物または動物飼料組成物が、１ｇあたりリコペン約０．０２５mg〜約５mgを含有する、請求項１２記載の使用。
【請求項１６】
固形ガレヌス製剤の投薬単位が、ビタミンＥ約１５mg〜約５００mgを更に含有する、請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
液状ガレヌス製剤が、１mlあたりビタミンＥ約１０mg〜約３００mgを更に含有する、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
食餌組成物または動物飼料組成物が、１ｇあたりビタミンＥ約１．５mg〜約３０mgを更に含有する、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
固形ガレヌス製剤の投薬単位が、ビタミンＣ約５０mg〜約５００mgを更に含有する、請求項１３または１６記載の使用。
【請求項２０】
液状ガレヌス製剤が、１mlあたりビタミンＣ約５０mg〜約１００mgを更に含有する、請求項１４または１７記載の使用。
【請求項２１】
食餌組成物または動物飼料組成物が、１ｇあたりビタミンＣ約５mg〜約５０mgを更に含有する、請求項１５または１８記載の使用。
【請求項２２】
組成物が、β−カロテン、（−）−エピガロカテキンガレート、ゲニステイン、ルテイン、ケルセチン、レスベラトロール、シリマリンまたはその４つの主な成分の１種以上（シリビンおよび／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン）、およびゼアキサンチンの群より選択される１以上の活性成分を更に含有する、請求項１〜２１のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
組成物が、アスタキサンチン、β−カロテン、β−クリプトキサンチン、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）もしくは（−）−エピカテキンガレート（ＥＣＧ）または等モル量の誘導体、ゲニステインアグリコーン、ルテイン、ケルセチン、ミリセチン、レスベラトロールまたは等モル量の誘導体、リゾキシン、パルミトイルリゾキシン、シリマリン、シリビンまたは等モル量の誘導体、イソシリビンまたは等モル量の誘導体、シリジアニンまたは等モル量の誘導体、シリクリスチンまたは等モル量の誘導体、全トランス型レチノール、全トランス型レチニルアセテート、全トランス型レチノールパルミテート、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、ゼアキサンチン、アピゲニン、カルノシン酸、カルノソール、デプデシン、エポネミシン、ジヒドロエポネミシン、エポキソミシン、エルゴステロール、フィセチン、フマジリン、ラクタシスチン、ルテオリン、モツポラミンＣ、オバリシン、ラジシコール、クルクミンまたは等モル量の誘導体、スクアラミン、イソリキリチン、イソリキリチゲニン、超長鎖ω−３脂肪酸、サメ軟骨抽出物、グルコシノレート誘導体：メチルスルフィニルアルキルグルコシノレート〔１−メチルスルフィニルメチルグルコシノレート、２−メチルスルフィニルエチルグルコシノレート、３−メチルスルフィニルプロピルグルコシノレート（グルコイベリン）、４−メチルスルフィニルブチルグルコシノレート（グルコラファニン）、５−メチルスルフィニルペンチルグルコシノレート（グルコアリシン）、６−メチルスルフィニルヘキシルグルコシノレート、７−メチルスルフィニルヘプチルグルコシノレート、８−メチルスルフィニルオクチルグルコシノレート、９−メチルスルフィニルノニルグルコシノレート、１０−メチルスルフィニルドデシルグルコシノレート〕またはアリルグルコシノレート（シニグリン）またはインドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）もしくはその誘導体〔Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＯＨグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＣＨ３Ｏグルコブラシシン）〕またはフェニルエチルグルコシノレート（グルコナスツルチイン）または３−ブテニルグルコシノレート（グルコナピン）、イソチオシアネート誘導体：メチルスルフィニルアルキルイソチオシアネート〔１−メチルスルフィニルメチルイソチオシアネート、２−メチルスルフィニルエチルイソチオシアネート、３−メチルスルフィニルプロピルイソチオシアネート、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルホラファン）、５−メチルスルフィニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＨＩＴＣ）、７−メチルスルフィニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、９−メチルスルフィニルノニルイ��チオシアネート、１０−メチルスルフィニルドデシルイソチオシアネート〕またはアリルイソチオシアネート、インドール−３−イルメチルイソチオシアネート、Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、３−インドールメタノール、フェニルエチルイソチオシアネート（ＰＥＩＴＣ）、および３−ブテニルイソチオシアネートより選択される１種以上の活性成分を更に含有する、請求項１〜２１のいずれか一項記載の使用。
【請求項２４】
１投薬単位中にビタミンＥ、ビタミンＣ、レスベラトロール、およびケルセチンと組合せてリコペンを含有する前立腺癌のコアジュバント治療用の固形ガレヌス製剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の使用。
【請求項２５】
１投薬単位中にビタミンＥ、ビタミンＣ、レスベラトロール、およびβ−カロテンと組合せてリコペンを含有する胃炎の第一次予防用の固形ガレヌス製剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の使用。
【請求項２６】
１投薬単位中にビタミンＥ、ビタミンＣ、ルテイン、ゼアキサンチン、およびβ−カロテンと組合せてリコペンを含有する加齢性黄斑変性の第一次予防用の固形ガレヌス製剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の使用。
【請求項２７】
（１日あたり２投薬単位で使用し）１投薬単位あたりリコペン５mg、ビタミンＥ２００mg、ビタミンＣ２５０mg、レスベラトロール３７．５mg、およびケルセチン５０mgを含有する固形ガレヌス製剤。
【請求項２８】
（１日あたり２投薬単位で使用し）１投薬単位あたりリコペン３．５mg、ビタミンＥ１５０mg、ビタミンＣ１００mg、レスベラトロール２５mg、ルテイン２．５mg、およびβ−カロテン３．５mgを含有する固形ガレヌス製剤。
【請求項２９】
（１日あたり２投薬単位で使用し）１投薬単位あたりリコペン３．５mg、ビタミンＥ５０mg、ビタミンＣ５０mg、ルテイン５mg、ゼアキサンチン５mg、およびβ−カロテン５mgを含有する固形ガレヌス製剤。
【請求項３０】
血管新生関連病状を予防または治療する方法であって、療法または予防のためにそのような治療を必要とする対象者に有効量のリコペンを投与することを含む方法。
【請求項３１】
血管新生関連病状がホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、リンパ芽球腫白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、血管腫、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、線維肉腫、食道扁平上皮癌、膵臓癌、胃腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、胃癌、リンパ管腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、シュワン鞘腫、クロム親和細胞腫、肺癌、頭部および頚部扁平上皮癌、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、頚管癌、腎臓癌、前立腺癌、転移形成、喘息、リウマチ様関節炎、滑膜炎、変性もしくは炎症性骨および軟骨破壊、非リウマチ様関節炎、腱滑膜炎、炎症性偽腫瘍、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、脈絡膜および他の眼内疾患、角結膜炎、歯肉炎、歯周疾患、エプーリス、胃炎、肝炎、肝再生、慢性膵炎、扁桃腺炎、肥満症、白質軟化症、鼻炎、喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、間質性肺線維症、神経皮膚炎、乾癬、甲状腺炎、甲状腺肥大、子宮内膜症、および糸球体腎炎である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
血管新生関連病状が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、膵臓癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、加齢性黄斑変性、前立腺炎、糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、非リウマチ様関節炎、および胃炎である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
血管新生関連病状が、前立腺癌である、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
血管新生関連病状が、乳癌である、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
血管新生関連病状が、胃炎である、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
血管新生関連病状が、加齢性黄斑変性である、請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
ヒト成人に１日あたりリコペン約０．２５mg〜約５０mgを投与する、請求項３０〜３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
ヒト成人に１日あたりリコペン約１mg〜約３０mgを投与する、請求項３０〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
ヒト成人に１日あたりビタミンＥ約１５mg〜約６００mgを更に投与する、請求項３０〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
ヒト成人に１日あたりビタミンＣ約５０mg〜約１０００mgを更に投与する、請求項２８〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
ヒト成人にビタミンＥ、ビタミンＣ、レスベラトロール、およびケルセチンと組合せてリコペンを投与することを含む、前立腺癌のコアジュバント治療のための方法。
【請求項４２】
ヒト成人にリコペン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、レスベラトロール、ルテイン、およびβ−カロテンを投与することを含む、胃炎の第一次予防のための方法。
【請求項４３】
ヒト成人にリコペン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ルテイン、ゼアキサンチン、およびβ−カロテンを投与することを含む、加齢性黄斑変性の第一次予防のための方法。
【請求項４４】
ヒト成人に１日あたりリコペン１０mg、ビタミンＥ４００mg、ビタミンＣ５００mg、レスベラトロール７５mg、およびケルセチン１００mgを投与する、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
ヒト成人に１日あたりリコペン７mg、ビタミンＥ３００mg、ビタミンＣ２００mg、レスベラトロール５０mg、ルテイン５mg、およびβ−カロテン７mgを投与する、請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
ヒト成人に１日あたりリコペン７mg、ビタミンＥ１００mg、ビタミンＣ１００mg、ルテイン１０mg、ゼアキサンチン１０mg、およびβ−カロテン１０mgを投与する、請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
特に実施例に関して、実質的に上で述べた発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生関連病状の予防およびコアジュバント治療におけるリコペンの使用に関する。更に具体的には、本発明は、血管新生関連病状の発症の第一次予防（すなわち、健常対象者の予防的補助）における、コアジュバント治療（すなわち、血管新生関連病状のランニング療法（running therapy）を伴う補助）における、および血管新生関連病状の第二次予防（すなわち、再発防止のための成功した治療後の補助）における、リコペンの使用に関する。
【０００２】
血管新生、すなわち既存の血管系からの新しい毛細血管形成の過程が、順調な腫瘍増殖および転移に必要である。更に新血管形成の増加は、例えば慢性炎症および複数の眼疾患における、複数の非癌性疾患の病状の一部である。
【０００３】
原発性腫瘍が最初に発生するとき、癌細胞の増殖はアポトーシスによって平衡を保たれ、そして腫瘍は血管新生が現れるまで数年の間、検知されないままである。無血管表現型から血管表現型への血管形成のスイッチとして表される、原発性腫瘍における血管新生の比較的突然の発症は、腫瘍開始と区別される別個の現象であるが、充実性腫瘍の非制限的増殖は、血管系への十分な接近手段がないために血管新生によって制限され、腫瘍細胞は壊死性および／またはアポトーシス性となる。いくつかの癌、例えば、上皮卵巣新生物、食道扁平上皮癌、頭部、および頚部癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌、および尿路上皮癌では、血管新生の主要な誘導物質である、ＶＥＧＦの高い血清レベルが報告されている。更に血管新生および腫瘍の血管密度は、腫瘍転移と関連していることが示されてきた。複数の研究が、最高血管密度区域での微小血管の数が多くなるほど、腫瘍患者の全生存率が低くなることを明らかにしている；Weidner N,Semple JP, Welch WR, Folkman J.Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma.N Engl J Med(1991)324:1-8を参照。
【０００４】
癌以外に他の疾患も、増加した血管新生と関連している。炎症の第一急性期において、拡張などの血管系における機能変化は、透過性を上昇させ、内皮活性化が起こる。第二急性期において、毛細血管および細静脈は広範囲にわたる内皮有糸分裂活性により再構築される。慢性的な刺激時に、毛細血管密度と血管拡張の両方の増加が観察できるが、これらの反応はマウスの系統間で、そして恐らく種間で著しく異なることがある。多くの慢性炎症疾患において、例えばリウマチ様関節炎または乾癬では、血管新生は炎症性病変で確認できる。血管新生を伴うこれらの観察された病状は、複数の炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、炎症性関節炎（リウマチ様関節炎、自己制限型（self-limiting）関節炎、および乾癬性関節炎）ならびに骨関節炎における、血管新生の主要な誘導物質であるＶＥＧＦの高い血清レベルの報告と一致している。
【０００５】
糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症は、眼内血管新生に関連する虚血性網膜障害の群に属する。増殖性糖尿病性網膜症などの血管新生網膜症において、最初は広範囲にわたる、新しい血管の活性増殖がある。血管新生の増加がこれらの眼病状の中心要素であることが示されてきた。
【０００６】
更に血管新生は、失明の全体的な主因である、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤型でも視野欠損の主要な原因である。
【０００７】
本発明により、リコペンの投与によって、血管新生を抑制または阻害できることが見出された。
【０００８】
したがって本発明は、血管新生関連病状の第一次および第二次予防ならびにそのコアジュバント治療のための組成物の製造におけるリコペンの使用に関する。更に本発明は、療法または予防のためにそのような治療を必要とする対象者にリコペンの有効量を投与することを含む、血管新生関連病状の予防または治療の方法に関する。本発明は、リコペンを含む特定の新規な固形のガレヌス製剤（galenical formulation）にも関する。
【０００９】
本発明の更なるそして好ましい実施態様において、リコペンは、ビタミンＥおよび／またはビタミンＣとともに使用される。最も好ましいのは、リコペン、ビタミンＥ、およびビタミンＣの併用である。本明細書で使用するビタミンＥという用語は、ラセミビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）または天然ビタミンＥ、ならびに、生物学的ビタミンＥ活性を有するその誘導体、例えば、ビタミンＥアセテート、プロピオネート、ブチレート、またはスクシネートなどのカルボン酸エステルも含む。本明細書で使用するビタミンＣという用語は、生物学的ビタミンＣ活性を有するその誘導体、例えば、ナトリウムアスコルベート、ナトリウムアスコルビルホスフェート、およびアスコルビルパルミテートなどのエステルおよび塩を含む。本発明の更なる実施態様において、１種以上の以下に示す成分をこれらの活性成分とともに使用できる。
（ａ）アスタキサンチン（（３Ｓ，３′Ｓ）−３，３′−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４′−ジオン）および／または１種以上の異性体ならびに／あるいはモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸などの飽和アルカン酸のエステル、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸のエステル、ならびにリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸のエステル；
（ｂ）β−カロテンおよび／または１種以上のその異性体；
（ｃ）β−クリプトキサンチン（（３Ｒ）−β，β−カロテン−３−オール）および／または１種以上の異性体あるいはそれらのエステル、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸などの飽和アルカン酸のエステル、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸のエステル、ならびにリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸のエステル；
（ｄ）（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）および／または（−）−エピカテキンガレート（ＥＣＧ）ならびに／あるいは１種以上のそれらの誘導体；
（ｅ）ゲニステインアグリコーン（４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）および／または１種以上のその誘導体（ゲニステイングルコシド、ゲニステインサルフェート、ゲニステイングルクロニド）；
（ｆ）ルテイン（（３Ｒ，３′Ｒ，６′Ｒ）−β，ε，カロテン−３，３′−ジオール）および／または１種以上の異性体ならびに／あるいはそれらのモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸などの飽和アルカン酸のエステル、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸のエステル、ならびにリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸のエステル；
（ｇ）ケルセチン（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−ｌ−ベンゾピラノ−４−オン）および／またはジヒドロケルセチンならびに／あるいは１種以上のそれらの誘導体（ケルセチングルコシド、ケルセチングルクロニド、ケルセチンサルフェート、メチルケルセチン（イソハムネチン（３′−Ｏ−メチルケルセチン）、タマリゼチン（４′−Ｏ−メチルケルセチン））；
（ｈ）ミリセチンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｉ）レスベラトロール（シス−３，４′，５−トリヒドロキシスチルベンおよび／またはトランス−３，４′，５−トリヒドロキシスチルベン）および／または１種以上のその誘導体（レスベラトロールグルコシド、レスベラトロールサルフェート、レスベラトロールグルクロニド）；
（ｊ）リゾキシンおよび／または１種以上のその誘導体（パルミトイルリゾキシン）；
（ｋ）シリマリン（マリアアザミ（Silybum marianum）からの抽出物）および／または１種以上のその誘導体（シリマリンジヘミスクシネートナトリウム塩）ならびに／あるいは１種以上のその４つの主な成分〔シリビン（シリビニン（Silibinin）と同義、そして時には誤ってシリビニン（Silybinin）と呼ばれる）および／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン］および／または１種以上のそれらの誘導体（シリビン−ジヘミスクシネート、ジシリビン、シリビン−ホスファチジルコリン錯体、シリビン−ホスフェート）；
（ｌ）ビタミンＡおよび／または１種以上のその誘導体（オールトランス型レチノールまたはオールトランス型レチニルアセテートもしくはオールトランス型レチニルパルミテート）；
（ｍ）ビタミンＤ２あるいはビタミンＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３または１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３；
（ｎ）ゼアキサンチン（（３Ｒ，３′Ｒ）−β，β−カロテン−３，３′−ジオール）および／または１種以上の異性体そして立体異性体（好ましくはメソゼアキサンチン、３Ｒ，３′Ｓ−ゼアキサンチン）ならびに／あるいはそれらのモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸などの飽和アルカン酸のエステル、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸のエステル、ならびにリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸のエステル；
（ｏ）アピゲニンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｐ）カルノシン酸および／または１種以上のその誘導体；
（ｑ）カルノソールおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｒ）デプデシンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｓ）エポネミシン（eponemycin）および／または１種以上のその誘導体；
（ｔ）ジヒドロエポネミシンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｕ）エポキソミシン（epoxomicin）および／または１種以上のその誘導体；
（ｖ）エルゴステロールおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｗ）フィセチンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｘ）フマジリンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｙ）ラクタシスチンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｚ）ルテオリンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ａａ）モツポラミン（motuporamine）Ｃおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｂｂ）オバリシンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｃｃ）ラジシコールおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｄｄ）クルクミンおよび／または１種以上のその誘導体（デメトキシ−クルクミン、ビス−デメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミオネート、ビス−デメチルクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ジアセチルクルクミン、トリエチルクルクミン）；
（ｅｅ）スクアラミンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｆｆ）イソリキリチン、イソリキリチゲニン、リキリチゲニンおよび／または１種以上のその誘導体；
（ｇｇ）超長鎖ω−３脂肪酸〔エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５，ω−３）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６，ω−３）、多価不飽和ω−３脂肪酸〕；
（ｈｈ）サメ軟骨抽出物。
（ｉｉ）グルコシノレート誘導体：メチルスルフィニルアルキルグルコシノレート［１−メチルスルフィニルメチルグルコシノレート、２−メチルスルフィニルエチルグルコシノレート、３−メチルスルフィニルプロピルグルコシノレート（グルコイベリン（glucoiberin））、４−メチルスルフィニルブチルグルコシノレート（グルコラファニン（glucoraphanin））、５−メチルスルフィニルペンチルグルコシノレート（グルコアリシン（glucoalysin））、６−メチルスルフィニルヘキシルグルコシノレート、７−メチルスルフィニルヘプチルグルコシノレート、８−メチルスルフィニルオクチルグルコシノレート、９−メチルスルフィニルノニルグルコシノレート、１０−メチルスルフィニルドデシルグルコシノレート］またはアリルグルコシノレート（シニグリン）またはフェニルエチルグルコシノレート（グルコナスツルチイン（gluconasturtiin））または３−ブテニルグルコシノレート（グルコナピン）またはインドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン（glucobrassicin））もしくはその誘導体［Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン（neoglucobrassicin））、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＯＨグルコブラシシン（glucobrassicin））、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＣＨ3Ｏグルコブラシシン（glucobrassicin））〕。
（ｊｊ）イソチオシアネート誘導体：メチルスルフィニルアルキルイソチオシアネート［１−メチルスルフィニルメチルイソチオシアネート、２−メチルスルフィニルエチルイソチオシアネート、３−メチルスルフィニルプロピルイソチオシアネート、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルホラファン）、５−メチルスルフィニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＨＩＴＣ）、７−メチルスルフィニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、９−メチルスルフィニルノニルイソチオシアネート、１０−メチルスルフィニルドデシルイソチオシアネート］またはアリルイソチオシアネートまたはフェニルエチルイソチオシアネート（ＰＥＩＴＣ）または３−ブテニルイソチオシアネートまたはインドール−３−イルメチルイソチオシアネートもしくはその誘導体（Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート）あるいは３−インドールメタノール（インドール−３−カルビノール、Ｉ３Ｃ）。
【００１０】
血管新生関連病状の例は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、リンパ芽球腫白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、血管腫、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、線維肉腫、食道扁平上皮癌、膵臓癌、胃腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、胃癌、リンパ管腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、シュワン鞘腫、クロム親和細胞腫、肺癌、頭部および頚部扁平上皮癌、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、頚管癌、腎臓癌、前立腺癌、転移形成、喘息、リウマチ様関節炎、滑膜炎、変性もしくは炎症性骨および軟骨破壊、非リウマチ様関節炎、腱滑膜炎、炎症性偽腫瘍、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、脈絡膜、および他の眼内疾患、角結膜炎、歯肉炎、歯周疾患、エプーリス、胃炎、肝炎、肝再生、慢性膵炎、扁桃腺炎、肥満症、白質軟化症、鼻炎、喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、間質性肺線維症、神経皮膚炎、乾癬、甲状腺炎、甲状腺肥大、子宮内膜症および糸球体腎炎を含む。本発明による治療に関して第一に関心を引くのは、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、膵臓癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、加齢性黄斑変性、前立腺炎、糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、非リウマチ様関節炎、および胃炎である。
【００１１】
本発明による血管新生関連病状の第一次および第二次予防ならびにコアジュバント治療では、そのような治療を必要とする対象者、すなわちヒト、ペットまたは家畜に、リコペンを１日あたり約０．０００５mg〜約５mg／kg体重の量で投与する。ビタミンＥまたはその誘導体を同時投与する場合、１日投与量はトコフェロールに対して約０．１mg〜約１５mg／kg体重である。ビタミンＣまたはその誘導体を同時投与する場合、１日投与量はアスコルビン酸に対して、約０．２mg〜約３０mg／kg体重である。他の成分は、以下に示す投与量範囲内で同時投与できる。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
リコペンは、場合により、ビタミンＥおよびＣならびに化合物（ａ）〜（ｊｊ）とともに、ヒトの栄養摂取、ペットおよび家畜の栄養摂取の達成のために、本発明にしたがい使用できる。
【００１４】
上記化合物は、好ましくは経腸利用のための組成物中の活性成分として提供してもよく、該組成物は、固形もしくは液状のガレヌス製剤、食餌組成物または動物飼料組成物であってよい。固形のガレヌス製剤の例は、活性成分とともに通常の生薬担体を含有する錠剤、カプセル剤（例えば硬質または軟質シェルゼラチンカプセル剤）、丸剤、サシェ剤、粉末剤、顆粒剤などである。通常の担体材料はいずれも利用できる。担体材料は、経口投与に適した有機または無機の不活性担体材料でもよい。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などを含む。更に、許容され得る医薬配合の慣行にしたがって、着香剤、保存料、安定剤、乳化剤、緩衝剤などの添加剤を添加してもよい。それらは、食品、食品プレミックスまたは強化食品あるいは飲料である、食餌組成物に使用してもよい。個々の活性成分が単一の組成物中で適切に投与される限りは、それらは個別の等よ量単位にて投与してもよい。
【００１５】
リコペンは、好ましくは、本発明にしたがいビタミンＥあるいはビタミンＥおよびビタミンＣとともに使用される。好ましい追加の成分は、活性成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、および／または（ｎ）；更に好ましくは、活性成分（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、および／または（ｎ）である。
【００１６】
特に好ましいのは、以下の活性成分の投与である。
ヒト成人による１日消費量が、０．２５〜５０mg／日、好ましくは１〜３０mg／日の範囲であるような濃度での、リコペン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、１５〜６００mg／日の範囲であるような濃度での、ビタミンＥまたはその誘導体；および／または
ヒト成人による１日消費量が、５０〜１０００mg／日の範囲であるような濃度での、ビタミンＣまたはその誘導体；および／または
ヒト成人による１日消費量が、０．１〜２０mg／日、好ましくは２〜１０mg／日の範囲であるような濃度での、β−カロテン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、５０〜５００mg／日の範囲であるような濃度での、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）；および／または
ヒト成人による１日消費量が、２０〜２００mg／日の範囲であるような濃度での、ゲニステイン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、０．１〜５０mg／日、好ましくは０．２５〜３０mg／日の範囲であるような濃度での、ルテイン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、１〜５００mg／日の範囲であるような濃度での、ケルセチン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、１〜５００mg／日の範囲であるような濃度での、ミリセチン；および／または
ヒト成人による１日消費量が、５〜５０mg／日の範囲であるような濃度での、レスベラトロール；および／または
シリマリンまたはその４つの主な成分（シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン）それぞれのヒト成人による１日消費量が、１〜１０００mg／日、好ましくは５０〜８００mg／日であるような濃度での、シリマリン（マリアアザミ（Silybum marianum）からの抽出物）、またはその４つの主な成分（シリビンおよび／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン）；および／または
ヒト成人による１日消費量が、０．１〜５０mg／日、好ましくは０．２５〜３０mg／日の範囲であるような濃度での、ゼアキサンチン。
【００１７】
本発明による使用のためのガレヌス製剤の代表的な例を以下に示す。実施例は、本発明を説明するためのものであって、少しも本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
実施例１
リコペン５mg、ビタミンＥ２００mg、ビタミンＣ２５０mg、レスベラトロール３７．５mg、およびケルセチン５０mgを含有する、前立腺癌のコアジュバント治療用錠剤を製剤した。１日投与量は、そのような錠剤２個に相当する。
【００１９】
実施例２
リコペン３．５mg、ビタミンＥ１５０mg、ビタミンＣ１００mg、レスベラトロール２５mg、ルテイン２．５mg、およびβ−カロテン３．５mgを含有する、胃炎の第一次予防用の錠剤を製剤した。１日投与量は、そのような錠剤２個に相当する。
【００２０】
実施例３
リコペン３．５mg、ビタミンＥ５０mg、ビタミンＣ５０mg、ルテイン５mg、ゼアキサンチン５mg、およびβ−カロテン５mgを含有する、加齢性黄斑変性の第一次予防用の錠剤を製剤した。１日投与量は、そのような錠剤２個に相当する。
【００２１】
実施例４
体重７０kgであり、通常の前立腺癌治療を受けている患者に癌治療の期間中、例えば実施例１の錠剤２個の投与による１回投薬単位で、または成分の個別の投与量単位で、１日あたりリコペン１０mg、ビタミンＥ２００mg、ビタミンＣ２５０mg、レスベラトロール３７．５mg、およびケルセチン５０mgを投与した。
【００２２】
実施例５
体重７０kgであり、胃炎発症の病歴のある患者に、例えば実施例１の錠剤１個の投与による１回投薬単位で、または成分の個別の投与量単位で、１日あたりリコペン７mg、ビタミンＥ３００mg、ビタミンＣ２００mg、レスベラトロール５０mg、ルテイン５mg、およびβ−カロテン７mgを予防的に投与した。
【００２３】
実施例６
体重７０kgであり、加齢性黄斑変性の傾向がある患者に、例えば実施例１の錠剤１個の投与による１回投薬単位で、または成分の個別の投与量単位で、１日あたりリコペン７mg、ビタミンＥ１００mg、ビタミンＣ１００mg、ルテイン１０mg、ゼアキサンチン１０mg、およびβ−カロテン１０mgを投与した。
【国際調査報告】
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