(57)【要約】  患者に対する口内投与および経口投与の両方のための、単位投薬形態にある新たな薬学的組成物が開示される。この単位投薬形態は、患者の口内に配置されるように構成され、この薬学的組成物は、（ａ）第１部分として、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む別個の成形粉薬錠剤；および（ｂ）第１部分の周りに位置する第２部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、成形粉薬錠剤が口内で崩壊または溶解した後に、患者によって放出可能であり、経口摂取可能である成分を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に対する口内投与および経口投与両方のための単位投薬形態にある薬学的組成物であって、該単位投薬形態は、該患者の口内に配置されるように構成され、該薬学的組成物は、以下：
（ａ）第１放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成形粉薬錠剤；および
（ｂ）圧縮環状錠剤としての該第１部分の周りに位置する第２放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、成形粉薬錠剤が口内で崩壊または溶解した後に、該患者によって放出可能であり、経口摂取である成分、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、圧縮環状錠剤の形態かつ成形粉薬錠剤の形態である、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、前記薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む１つ以上の層から構成される、薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記成形粉薬錠剤は、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な口内投与可能な成分および１種類以上の薬学的に受容可能な口内投与のための賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の薬学的組成物であって、前記成形粉薬錠剤は、唾液と接触した場合に発泡し得る、薬学的に受容可能な沸騰剤とともに処方される、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、フィルムコーティングされ得、そして薬学的に受容可能な矯味矯臭剤を含み得る、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、即時薬物放出錠剤であり、該中間薬物放出錠剤は、少なくとも１種類の薬学的に活性な経口投与可能な成分および１種類以上の薬学的に受容可能な経口投与のための賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、治療有効量の第１の薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む徐放層を含み、必要に応じて、該第１の薬学的に活性な成分と同じかまたは異なる、治療有効量の第２の薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む即時放出層を含む、１つを超える層を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む１つを超える層を含み、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む少なくとも１つの層は、即時薬物放出層である、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、０．５〜２４時間にわたる前記薬学的に活性な経口投与可能な成分の徐放を提供する、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、前記薬学的に活性な成分を、１種類以上の薬学的に受容可能な徐放ポリマーとともに組み込むか、または前記薬学的に活性な成分を、１種類以上の薬学的に受容可能な徐放ポリマーでコーティングすることによって処方される、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記１種類以上の薬学的に受容可能な徐放ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アカシアゴム、ゴム、蝋、グリセロールモノステアレート、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、ならびに徐放イオン交換樹脂−薬物複合体を形成し得るイオン交換樹脂からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、０．５〜１２時間にわたって１種類以上の薬学的に活性な経口投与可能な成分の放出を遅延させる遅延放出形態において、治療有効量の１種類以上の薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬学的組成物であって、遅延放出形態にある、治療有効量の１種類以上の薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む前記圧縮環状錠剤は、該１種類以上の薬学的に活性な成分の上に遅延放出コーティングを含み、該遅延放出コーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、アゾ化合物、ポリビニルピロリドン、ペクチン、アミロース、シェラック、ゼイン、およびグアールガムのポリマーまたはコポリマーからなる群より選択される１種類以上の薬学的に受容可能なポリマーを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項３に記載の薬学的組成物であって、前記圧縮環状錠剤は、咀嚼可能であり、咀嚼可能な医薬品に適切な１種類以上の薬学的に受容可能な賦形剤および矯味矯臭剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記成型粉薬錠剤は、該組成物が、口内投与の間に唾液と接触した場合、１０分以内に崩壊または溶解して、薬学的に活性な口内投与可能な成分の迅速な放出を可能にする、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む前記圧縮環状錠剤は、前記薬学的に活性な口内投与可能な成分の口内投与が完了するまで、実質的にインタクトなままである、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な口内投与可能な成分は、口内吸収を介して所望の治療効果の迅速な発生を有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な口内投与可能な成分は、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め薬、抗不安薬、催眠薬、刺激薬、心臓血管薬物、肺の薬物、高血圧薬、制吐薬、抗炎症薬物、腎臓薬物、ステロイド、神経障害のための薬物、抗精神病薬、内分泌障害を処置するための薬物、免疫を促進するための薬物、変形性関節症を処置するための薬物、緑内障を処置するための薬物、アレルギー性鼻炎を処置するための薬物、貧血および他の造血障害を処置するための薬物、感染症を処置するための薬物、癌の処置および症状のための薬物、不眠症のための薬物、ならびに抗糖尿病薬物からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項２０】
患者に対する口内投与および経口投与の両方のための成型粉薬錠剤内の圧縮環状錠剤として単位投薬形態にある薬学的組成物の調製のためのプロセスであって、該薬学的組成物は、該患者の口内に配置され、以下：
（ａ）第１放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成形粉薬錠剤；および
（ｂ）該第１部分の周りに位置する第２放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、はめ込まれた該粉薬が口内で崩壊または溶解した後に、患者によって放出可能であり、経口摂取可能である成分、
を含み、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）単層圧縮環状錠剤または多層圧縮環状錠剤として該第２部分を提供する工程、および
（ｉｉ）該第１部分を、粉薬錠剤として（ｉ）の環へと成型する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２１】
患者に対する口内投与および経口投与の両方のための成型粉薬錠剤内の圧縮環状錠剤として単位投薬形態にある薬学的組成物を投与する方法であって、該薬学的組成物は、以下：
（ａ）第１放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成形粉薬錠剤；および
（ｂ）該第１部分の周りに位置する第２放出部分として、治療有効量の少なくとも１種類の薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、該成型粉薬が口内で崩壊または溶解した後に、患者によって放出可能であり、経口摂取可能である成分、
を含み、該方法は、以下の工程：
（ｉ）該薬学的組成物を、該患者の舌下にまたは頬の内壁にまたはもしくは前庭粘膜内に入れる工程、および
（ｉｉ）該薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む該薬学的組成物の該第１放出部分が溶解するかまたは崩壊し、それにより、該薬学的に活性な口内投与可能な成分を実質的に放出するまで該薬学的組成物を該患者の舌下にまたは頬の内壁にもしくは前庭粘膜内に維持する工程、および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の後に、該薬学的組成物の全てを吸い込むかまたは嚥下するか、あるいは該薬学的組成物の該第２放出部分を咀嚼して嚥下する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な口内投与可能な成分は、口内投与によって避けられる初回通過代謝を有する、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に活性な口内投与可能な成分は、口内吸収を介して所望の治療効果の迅速な発生を有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、舌下投与、口腔投与、または前庭粘膜投与もしくは歯肉投与（本明細書中で、以下で、口内投与として示す）および咀嚼投与または吸引投与または嚥下投与（本明細書中、以下で、経口投与として示す）の両方を提供する薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、以下の２つの組み合わせられた錠剤部分から構成される：（１）第二の部分の環の中に成型された粉薬錠剤、および（２）中空を有する圧縮された錠剤（本明細書中、以下で、圧縮環状錠剤−ＣＡＴとして示す）。完全な投薬形態（本明細書中、以下で、粉薬錠剤含有圧縮環状錠剤またはＣＡＴ／Ｔとして示す）は、製造工程を介して圧縮環状錠剤へと成型された粉薬錠剤を含む。より詳細には、本発明は、口内投与を可能にする少なくとも１つの薬学的に活性な成分を含む粉薬錠剤組成物、および一旦口内投与された活性成分が実質的に放出された場合に、経口投与を可能にする少なくとも１つの薬学的に活性な成分を有する圧縮環状錠剤に関する。本発明はさらに、患者に、口内投与および経口投与の両方のための薬学的組成物を投与する方法に関する。さらに、本発明は、以下の２つの別個の異なる医薬製造工程を組み合わせて、１つの固体投薬単位を形成する：（１）乾燥粉末または乾燥顆粒を使用して、ロータリー錠剤プレスで製造される圧縮環状錠剤を形成する工程、および（２）半湿潤粉末を使用して、錠剤粉砕機で製造される成型粉薬錠剤を形成する工程。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬物の口内投与は、先行技術に従って実施された。ＰＯＲＴＥＲに対する米国特許第４，２２９，４４７号を参照のこと。本発明は、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、テマザパム、およびクロロジアゼポキシドを含む）の口内投与を開示する。Ｐｏｒｔｅｒによると、ベンゾジアゼピンを経口または非経口（例えば、注射により）（特に、筋肉内または皮下で）のいずれかで投与することが当該分野において公知である。ベンゾジアゼピンを注射により投与することは、迅速な有効血漿濃度の達成を可能にし、これは、経口投与に従い得られる血漿濃度より迅速である。口内投与の１つの利点は、非経口投与とは対称的に、疼痛および炎症を生じ得る注射部位が存在しないことである。別のそのような利点は、口内投与が、調製物および皮下注射器の滅菌を必要としないことである。さらに、多くの状況において、非経口的手段による薬物の自己投与は、患者にとって不可能である。
【０００３】
Ｅｌｌｉｎｗｏｏｄ  Ｊｒ．らに対する米国特許第５，７３９，１３６号において、口内投与のために選択される医薬は、経口投与された場合、不必要な代謝物または有害な代謝物に代謝され、この代謝物は、胃腸管吸収および引き続く肝臓への門脈輸送の間に段々と形成される。そのような薬物の例としては、ベンゾジアゼピン（特にトリフルオロベンゾジアゼピン（例えば、クアゼパム））だけでなく、初回通過代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を回避することが有利である他の医薬（例えば、抗不安／鎮痙攣／覚醒薬、プロポキシフェン、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン、クロルミプラミン（ｃｌｏｒｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ブプロピオンおよびこれらの組み合わせ）もまた挙げられる。Ｐｏｒｔｅｒと異なり、Ｅｌｌｉｎｗｏｏｄ  Ｊｒ．らは、口内に投与される薬物の有効な血漿濃度の迅速な達成に関与するだけでなく、特に、この医薬が、初回通過代謝が避けられるべき薬物を含むことに関与する。抗不安／鎮痙攣／覚醒剤の口内投与は、所望されない代謝物への代謝を減少させる。
【０００４】
Ｊａｇｏｔｅｃ  ＡＧらに対する米国特許第６，１８３，７７８号において、特許は、異なる放出速度で１つ以上の薬物を遊離し得る多層錠剤を記載する。この多層投薬形態は、経口投与のためだけに意図され、従って、初回通過代謝を受けなければならない。これは、複数の放出層を含むが、口内投与によって示される利点を提供する投薬機構は存在しない。
【０００５】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版は、投薬形態の全史を含み、これらとしては、圧縮錠剤および粉薬錠剤が挙げられ；従って、本発明において、乾燥散剤もしくは顆粒からの圧縮錠剤または半湿潤散剤から成型された粉薬錠剤を作製する広範な実施において特許請求される新規性は存在しない。本発明の組成物の単一性は、圧縮錠剤および粉薬錠剤の両方の最良の特性を、１つの投薬形態において提供するその能力に存在する。
【０００６】
圧縮錠剤の単一の特徴は、当該分野において周知であり、錠剤が消化され、薬物が体循環へと吸収される経口投与のための選択方法として最も共通して使用される投薬形態である。圧縮錠剤は、脆弱ではなく、欠けたり割れたりすることなく実質的な操作に耐え得る。圧縮錠剤は、食物摂取後の、特定の時間範囲で、活性分子の崩壊および／または溶解を提供するように処方され得る。これらは、咀嚼され得るが、この様式において使用される場合、錠剤は、これらの汎用性をいくらか失い得る。圧縮錠剤はまた、薬物を含む混合物でコーティングされ、これは、錠剤の大部分が溶解する前に、口内で吸収され得る。圧縮錠剤は、層状にされ得、１つ以上の層が処方され、これらの層において薬物の初期溶解および急速溶解のならびにこれらの層における薬物の徐放性溶解を与える。圧縮錠剤は、徐放性形態の薬物または錠剤マトリクス中の遅延放出形態の薬物からなるビーズを含み得る。
【０００７】
通常、圧縮錠剤は、一様に中実であるが、コアロッドを有するツーリングを使用する本発明において、リング形状錠剤または環状錠剤が作成され、通常、圧縮環状錠剤（ＣＡＴ）といわれる。圧縮錠剤は、一般的に、胃または腸に到達するまで、インタクトのままであり、崩壊しないことが意図される。圧縮錠剤は、一般的に、適切な希釈剤もしくは結合剤および／またはポリマーもしくは蝋で処方され、所望の適切な剛性を得、そして即時錠剤、徐放性錠剤または遅延放出錠剤として処方される。他方、成型粉薬錠剤は、圧縮錠剤より汎用性が低い。粉薬錠剤は、通常、主に１つ以上の水溶性糖を含有する湿潤材料から作成される。湿った塊が、鋳型中に組込まれ、粉薬錠剤を形成した後、湿潤粉薬錠剤は、取り出され、乾燥される。得られた粉薬錠剤は、一般的に、圧縮錠剤より多孔性である。これらの主な利点は、急速に崩壊され、そして唾液中で可溶性または分散性である。従って、これらは、口内投与および初回通過効果の回避に向いている。粉薬錠剤は、破砕性または柔軟性の不都合によってより特徴付けられ、従って、特にこれらの端部で欠けることおよび破砕することを防止するように注意深い操作を要求する。本発明において、この不都合は、成型によって克服され、従って、圧縮環状錠剤の中央の空洞内の粉薬錠剤を保護することによって克服され、それによって、粉薬の破砕性を除去する一方、迅速な可溶性粉薬錠剤の利点を保持する。
【０００８】
文献において、圧縮環状錠剤内に成型される粉薬錠剤の調製は存在しない。
【０００９】
先行技術の参考において、血漿濃度によって所望の治療効果の迅速な開始を得るための口内手段ならびにより持続的な治療効果および相補的な治療効果を得るための経口手段の両方によって、治療有効量の薬学的活性成分を有効に投与する成型粉薬錠剤を用いる、圧縮環状錠剤の薬学的組成物の開示は、存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の目的）
本発明の目的は、口内投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分と、経口投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分とを含有する薬学的組成物を提供することであり、この経口投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分は、放出可能であり、そしてこの口内投与可能な薬学的に活性な成分が崩壊したかまたは口腔内で溶解した後に、患者によって経口摂取される。本発明のさらなる目的は、口内投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分と、経口投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分とを含有する薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供することであり、この経口投与可能な薬学的に活性な成分は、この口内投与可能な薬学的に活性な成分が口腔内で崩壊したかまたは溶解した後に、患者によって経口摂取される。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、新規の薬学的組成物、および２つの部分：（１）第２の部分の環内で成型された粉薬錠剤；（２）圧縮環状錠剤（ＣＡＴ）、を合わせもつ投薬形態を用いる処置方法を提供することである。完全投薬形態（本明細書中以下で、ＣＡＴ／Ｔと呼ぶ）は、固有の製造プロセスによって、圧縮環状錠剤に成型された粉薬錠剤を含む。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、この新規の投薬形態を用いる処置方法を提供することであり、この新規の投薬形態は、口内投与および経口投与の両方のための薬学的組成物を有し、この薬学的組成物は、患者に容易に投与可能であり、治療効果を最大にし、かつ副作用を最小にする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明者らは、本発明の目的が、粉薬錠剤および圧縮環状錠剤の両方を合わせもつ新規の薬学的投薬形態によって達成され得ることを見出した。口内投与のための活性成分は、第１の放出可能部分である粉薬錠剤に含まれ、この粉薬錠剤は、第２の部分である圧縮環状錠剤のキャビティ内で成型されており、この圧縮環状錠剤は、鋳型として作用して、この粉薬錠剤を形成するように設計され、そしてまた経口投与のための活性成分を含む。１つの特徴によると、本発明は、治療的有効量の口内投与可能な薬学的に活性な成分を、患者に口内投与することによって、患者を処置する方法に関する。この第２の部分は、治療的有効量の経口投与可能な薬学的に活性な成分を含み、この経口投与可能な薬学的に活性な成分は、口内投与可能な活性成分を含有する成型された粉薬錠剤が口腔内で崩壊したかまたは実質的に溶解した後に、患者によって経口摂取される。本発明の好ましい特徴によると、単位投薬形態の医薬は、ＣＡＴ／Ｔの形態であり、２つの部分（圧縮環状錠剤（ＣＡＴ）および成型粉薬錠剤（Ｔ）（これはＣＡＴ内で成型される））を含む。
【００１４】
口内投与および経口投与の両方のための投薬単位は、口内に配置されるように構成され、そして以下を含有する：
（ａ）第１の放出可能部分として、治療的有効量の口内投与可能な１種以上の薬学的に活性な成分を含有する１つの別個の粉薬錠剤（Ｔ）単位；および
（ｂ）この第１の部分の周りに位置する第２の部分であって、これは治療的有効量の経口投与可能な少なくとも１種の薬学的に活性な成分を含有する圧縮環状錠剤（ＣＡＴ）から構成され、この圧縮環状錠剤は、成型粉薬錠剤が崩壊したかまたは口腔内で実質的に溶解した後に、患者によって経口摂取される。
【００１５】
本発明の薬学的投薬形態は、好ましくは、一日に１回以上投与され、そして午前（ＡＭ）および午後（ＰＭ）にも投与され得る。この投薬形態は、口内投与について、１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜４０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍｇの口内投与可能な薬学的に活性な成分、および経口投与について、５ｍｇ〜２ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの経口投与可能な薬学的に活性な成分を含む。
【００１６】
本発明の組成物は、疾患の症状のうちのいくらかの迅速な軽減、および類似または他の症状の制御における継続の両方が、必要とされるような疾患において、最も適切である。従って、薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む、成型された粉薬錠剤単位は、症状の迅速な軽減のための医薬の吸収のための迅速な放出の一方で、経口投与可能な薬学的活性成分を含み、そして迅速放出様式または徐放様式もしくは遅延放出様式で医薬を放出して、類似または他の症状での制御における継続を提供する圧縮環状錠剤を提供する。従って、成型された粉薬錠剤は、好ましくは、３０ｍｇまでの投薬量で、口内投与の適切な医薬を含み、そして薬学的に活性な化合物の分子量は、一般的に、必ずではないが、３５０ドルトンを超えない。
【００１７】
経口投与に対する口内投与の別の利点は、初回通過代謝を避けることである。一般的に、口内投与のための薬学的に活性な化合物は、経口投与によって与えられる場合よりも低いバイオアベイラビリティーを有する。これらの経口投与される薬学的に活性な化合物についてのより低いバイオアベイラビリティーの理由の１つは、これらが、全身前の代謝／クリアランス（すなわち、初回通過代謝）を受けることである。これらの活性成分は、腸壁および肝臓を通過するそれらの初回通過の間に代謝され、それによって、投与される用量の有意な画分が、血流に入らず、活性をもたらすためのレセプターに入らない。時々、全身前の代謝を避けることは、活性薬物の望まないまたは有害な代謝への代謝を避ける。他のときにおいて、それによって、より低い用量の活性薬物が、経口投薬と比較して、所望の活性を提供し得る。さらに、胃内および／または小腸の第１部分の食物の存在または非存在は、特定の薬物の不規則な吸収および／または予測不可能な吸収が存在し得る。従って、医薬の口内投与は、吸収のときの食物の影響を避け得る。
【００１８】
薬学的に活性な口内投与可能な成分および薬学的に活性な経口投与可能な成分としては、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め薬、抗不安薬、催眠薬、刺激薬、心臓血管薬物、肺の薬物、抗高血圧薬、制吐薬、抗炎症薬物、腎臓薬物、ステロイド、神経障害のための薬物、鎮痙薬、内分泌障害を処置するための薬物、性機能不全のための薬物、免疫を促進するための薬物、変形性関節症を処置するための薬物、緑内障を処置するための薬物、アレルギー性鼻炎を処置するための薬物、貧血および他の造血障害を処置するための薬物、感染症を処置するための薬物、癌の処置および症状のための薬物、不眠症のための薬物、ならびに抗糖尿病薬物が挙げられ得る。
【００１９】
薬学的に活性な口内投与可能な成分は、その治療的に有効なレベルで、口腔の粘膜を通して舌下的にまたは頬的に吸収され得なければならない。このような活性成分は、口内投与によって避けられ得、そして好ましくは、口内投与による迅速な開始を有する初回通過代謝を有し得る。
【００２０】
薬学的に活性な経口投与可能であり、経口投与される成分は、口内投与可能であり、口内投与される薬学的に活性な成分と同じであり得るか、または異なり得る。経口投与される薬学的に活性な成分は、薬学的に活性な化合物の迅速放出、徐放、または遅延放出のための咀嚼可能または嚥下可能な形態として処方され得る。薬学的に活性な化合物の徐放作用は、０．５〜１２時間の範囲であり得る。薬学的に活性な化合物の遅延放出はまた、投薬単位の投与の０．５〜１２時間後にもたらされ得る。
【００２１】
経口投与が可能であり、そして経口投与される、薬学的に活性な成分は、同一であり得るか、または成型した粉薬錠剤の口内投与される薬学的活性成分とは異なる薬学的活性成分であり得る。この経口投与された活性薬学的成分が口内活性薬学的成分とは異なる状況において、同じ疾患の異なる症状の軽減のような治療的な有益性を提供するか、または個々の薬学的活性成分の総合した治療効果を相乗的に増大させることが意図される。選択される薬学的活性成分および達成されるべき所望の治療効果に依存して、この新しい投薬形態は、その日の任意の時に必要とされる場合に投与されるように処方され得るか、午前（Ａ．Ｍ．）の投与または午後（Ｐ．Ｍ．）の投与のいずれかのために処方され得る。例えば、鎮静性および非鎮静性の抗ヒスタミンは、本発明の投薬単位に処方され得、その結果、鎮静性ヒスタミン（例えば、ジフェンヒドラミンまたはクロルフェニラミン）が、高速放出粉薬剤部分に組み込まれるように選択され、そして、非鎮静性ヒスタミン（例えば、ロラタジン（loratadine)）が、遅延放出性圧縮錠剤部分のために選択され得る。就寝時刻時または就寝時刻前のこのような投薬単位の投与は、粉薬部分中の鎮静性抗ヒスタミンの迅速な放出を提供し、これによって、抗ヒスタミン活性を提供して、そして、就寝の開始を補助となるその鎮静性特性をさらに利用する。ロラタジンを含む非鎮静性遅延性放出圧縮性錠剤は、その単位投薬量を摂取して４〜８時間の後に、ロラタジンを放出するように処方され得、従って、Ａ．Ｍ．および昼間の治療効果のために起きているときに利用可能である。
【００２２】
このような送達系にとって特有であり得る特徴を要約すると、以下である：
１．はじめに代謝を受けることを避けるための口内投与を介する迅速な吸収ならびに、その第２の部分の徐放性もしくは遅延性の放出経口投与を介する、長期的であるか、かつ（または）徐放性である経口投与の両方を提供する多能性
２．薬学動態的な相補性
３．はじめに代謝を受けることを避けることによる活性成分の投与量の低減
４．所望しない毒性代謝物の形成を避けることによる副作用の低減
５．所望の効果のためにその日における特定の時間に医薬品を送達することに関する、明確な有益性を伴う、Ｐ．Ｍ．投与またはＡ．Ｍ．投与
６．１投薬形態中の１以上の薬理学的活性成分の２用量を投与することによる改善されたコンプライアンス。
【００２３】
物理化学的特性、薬物動態学的特性、および薬理力学的特性に基づく、当該分野で公知である口内投与が可能な薬学的に活性な成分の例は、多数ある。これらの活性成分は、以下に挙げられる活性成分に限定されない：
ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナクカリウム、フェンタニル、ジクロフェナクナトリウム、パレコキシブ、バルデコキシブ、ケトロラク、トラマドール、ブプロピオン、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アセタニリド、アルファプロジン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒネ、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、レボルファノール、ロキソプロフェン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナロキソン、ペンタゾシン、ノルレボルファノール、オキシコドン、オキシモルヒネ、フェナゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、ゾメピラク（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、ゾルピデム、ザレプロン、ブプロピオン、ロラゼパム、ブスピロン、イプサピロン、ゲピロン、トリアゾラム、ニトラゼパム、エスタゾラム、ジアゼパム、オキサゼパム、アセタゾタミド、アミロリド、ブタゾラミド、クロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エチアジド、エトクスゾラミド（Ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、エトゾリン、フェンキゾン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、キネタゾン、トルセミド、トリアムテレン、シプロヘプタジン、アクラビスチン、マレイン酸アゾタジン、ブロモフェニラミン、デクストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、マレイン酸カリノキサミン、クロルフェニラミン、デスカルボキシエチルオラタジン、フェクソフェナジン、ロラタジン、クレマスチン、シュードエフェドリン、デクスブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ノラステミゾール、ドキシラミン、ケトチフェン、プロメタジン、トリペレンナミン、プラウノトール、ロサプロストール、ロトラキサート、スピゾフロン、テプレノン、トロキシピド、ゾリミジン、テメラスチン、ナラトリプタン、ジザトリプタン、フラバトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、アルモストリプタン、リザトリプタン、プロパノロール、アテノロール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、ベラパミル、アムロジピン、酒石酸エルゴタミン、カフェイン、ジヒドロエルゴタミン、ブプロピオン、メチルフェニデート、カプトプリル、クロニジン、ベタキソロール、ビソプロロール、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド（Ｉｓｏｒｂｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド、ブフラロール、フロセミド、グアナベンズ、ブアンファシン、ヒドララジン、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ニフェジピン、オキシプレノロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、ブニトロロール、インデカイミド（Ｉｎｄｅｃａｉｍｉｄｅ）、ナドキソロール、ペンブトロール、トカイニド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、グラニセトロン、オンダンセトロン（Ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、クロナゼパム、ビガバトリン、シルデナフィル、アルプロスタジル、プロトリプチリン、トリミペラミン、イミプラミン、デシプラミン、アゼセトロン、バタノプリド、ザコプリド、ブロモプリド、アシザプリド。
【００２４】
物理化学的特性は、他の不活性薬剤（これには、浸透増強剤、ｐＨ改変剤および他の風味マスク剤が挙げられる）によって影響を受け、口内投与を増強し得ることが、当業者に周知である。
【００２５】
経口投与が可能な薬学的に活性な成分の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ビュープロピオン、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、スリンダク、フェンタニール、ジクロフェナクナトリウム、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（Ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ケトロラク、トラマドール、アセクロフェナク、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、アルファプロジン、アスピリン、ベルモプロフェン、ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ（Ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、レボルファノール、ロキソプロフェン（Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、メフェナム酸、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナブメトン、ペンタゾシン、ノルレボルファノール、ノルメタドン（Ｎ−デスメチル−メタドン）、ノルモルフィン（Ｎ−デスメチル−モルフィン）、オキシコドン、オキシモルホン、フェナゾシン、プロポキシフェン、サルサラート、スプロフェン、トラマドール、ゾメピラク、ゾルピデム、ザレプロン（Ｚａｌｅｐｌｏｎ）、ゾピクロン、ヒドロキシジン、トラゾドン、シタロプラム、ロラゼパム、ブスピロン、イプサピロン、ジェピロン、トリアゾラム、ニトラゼパム、エスタゾラム、ジアゼパム、オキサゼパム、アセタゾラミド、アマノジン、アミロライド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ブメタニド、ブチアジド、クロロチアジド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、シクロチアジド、ジスルファミド、エタクリン酸、エチアジド、エトクスゾラミド、エトゾリン、フェンキゾン、フロセミド、ヒドラカルバジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メフルシド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メトラゾン、パマブロム、トルセミド（Ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、トリムテレン（Ｔｒｉｍｔｅｒｅｎｅ）、キシパミド、スピロノラクトン、シプロヘプタジン、メクリジン、ブロムフェニラミン、デキストロメトルファン、シチリジン（Ｃｉｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デスカルボキシエチロラチジン（Ｄｅｓｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（Ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ロラタジン、プソイドエフェドリン、デキスブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ノルアステミゾール、ドキシラミン、ケトチフェン、プロメタジン、トリペレナミン、シメドチジン（Ｃｉｍｅｄｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ランソプラゾール、ニザチジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ピレンゼピン、プラウノトール、ラニチジン、レバミピド、リオプロスチル、ロキサチジンアセタート、テレンゼピン（Ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）、トロキシピド、ゾリミジン（Ｚｏｌｍｉｄｉｎｅ）、Ｏ−デスメチルアステミゾール、アクリバスチン、テメラスチン、ナラトリプタン（Ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ジザトリプタン（Ｄｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（Ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン、アルモトリプタン（Ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）、エレトリプタン（Ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタン（Ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、プロパノロール（Ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、ベラパミル、アムロジピン、酒石酸エルゴタミン、カフェイン、ジヒドロエルゴタミン、アモキサピン、ビュープロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、トラゾドン、バンラファキシン（Ｖａｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ｄ−アンフェタミン、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリル、キナプリル、アセブトロール、ベンザプリル（Ｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ニトログリセリン、イソソルビド（Ｉｓｏｒｂｉｄｅ）モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ブプラノロール、カルベジロール（Ｃｏｒｖｅｄｉｌｏｌ）、コンデソルタン（Ｃｏｎｄｅｓｏｒｔａｎ）、ジルチアゼム、ドキサゾシン、フェロジピン、ホシノプリル、フロセミド、グアナベンズ、グランファシン（Ｇｕｒａｎｆａｃｉｎｅ）、ヒドララジン、インダパミド（Ｉｎｄｏｐａｍｉｄｅ）、イルベサルトン（Ｉｒｂｅｓａｒｔｏｎ）、ラベタロール、イスラジピン（Ｉｓｒａｄｅｐｉｎｅ）、リノプリル（Ｌｉｎｏｐｒｉｌ）、ロサルトン（Ｌｏｓａｒｔｏｎ）、メトラゾン、メトプロロール、ミベフラジル（Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）、モエキシプリル、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、オクスプレノロール、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラムピプリル（Ｒａｍｐｉｐｒｉｌ）、ソタロール、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、テモカプリル（Ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、テラゾシン、トランドラプリル、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ベラパミル、アミオダロン、アプリンジン、ブフェトロール、ブニトロロール、エンカイニド、フレカイニド、インデカイニド（Ｉｎｄｅｃａｉｍｉｄｅ）、メキシレチン、ナドキソロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロパフェノン、硫酸キニジン、トカイニド、ブメタニド、ロペラミド、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）メシレート、オンダンセトロン、デキサメタゾン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、ガバペンテン（Ｇａｂａｐｅｎｔｅｎ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、ラモトリジン、フェニトイン、チガビン（Ｔｉｇａｂｉｎｅ）、ビガバトリン、シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、パパベリン、アゼセトロン（Ａｚｅｓｅｔｒｏｎ）、クレオプリド（Ｃｌｅｏｐｒｉｄｅ）、バタノプリド、イトプリド（Ｉｔｏｐｒｉｄｅ）、ザコプリド、ブロモプリド、アシザプリド（Ａｃｉｚａｐｒｉｄｅ）。
【００２６】
本発明の範囲内の、薬学的に活性な口内投与可能な成分、または経口投与可能でかつ薬学的に受容可能な酸付加塩を形成し得る薬学的活性成分の、薬学的に受容可能な酸塩は、任意の薬学的に受容可能な無機酸または有機酸の塩を含む。このような無機酸としては、以下が挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸。有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン（ｐｒｏｐｙｒｕｖｉｃ）酸、マロン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、アスコルビン酸または桂皮酸が挙げられ得る。酸性官能基を含む薬物はまた、薬学的に受容可能な塩を形成するカチオン（例えば、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム）を含み得る。
【００２７】
口内投与および経口投与のためのＣＡＴ／Ｔにおいて、成型された粉薬錠剤（Ｔ）は、薬学的に活性な口内投与可能な成分を含み、そしてＣＡＴは、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含む。得られた薬学的組成物は、特に、このＣＡＴに含まれる薬学的に活性な経口投与可能な成分が、徐放形態または遅延放出形態である場合に、数時間から２４時間までの持続時間にわたって治療的に有効であり得る。
【００２８】
ＣＡＴは、経口投与可能なさらなる活性成分を含み得るだけでなく、さらに、成型した粉薬錠剤が、薬学的に活性な口内投与可能なさらなる成分を含み得る。実際、ＣＡＴおよび粉薬錠剤は、両方とも、薬学的に活性なさらなる因子を含み得る。
【００２９】
口内投与用の粉薬錠剤は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得、この賦形剤は、例えば、以下であるがこれらに限定されない：ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、デンプン、ポリビニルピロリドン、微結晶、タルク、甘味料および矯味矯臭剤。粉薬錠剤に含まれ得る他の不活性成分としては、エタノール、ポリエチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ジエチレングリコールのモノ低級アルキルエーテルおよびジエチレングリコールのモノ低級アルキルエーテルの酢酸エステルならびに純水のような溶媒が挙げられる。粉薬ブレンドは、薬学的に活性な成分と所望の賦形剤とをエタノールおよび／または水の混合物中で混合して半湿性粉末塊を形成することにより調製され得る。
【００３０】
ＣＡＴは、薬学的に活性な経口投与可能な成分に加えて、薬学的に受容可能な不活性キャリアを含み得、この不活性キャリアは、例えば以下であるが、これらに限定されない：ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、結合剤（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、アカシアおよびその他のゴム）、滑り剤（例えば、タルクおよびコロイド状シリカ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および矯味矯臭剤。ＣＡＴは、徐放処方物用の１つ以上の賦形剤（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アカシア、ゴム、ろう、モノステアリン酸グリセロール、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸コポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル）、ならびに遅延放出処方物用の１つ以上の成分（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸コポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、アゾ化合物、ペクチン、アミロース、シェラック、ゼイン、およびグアールガム）を含み得る。
【００３１】
製造プロセスにおいて、ＣＡＴの作製は、完全な投薬単位を製造するにおいて必須の第一歩である。ＣＡＴにおける所望の成分がブレンドされて、ドライブレンドを形成し、そして環状錠剤に圧縮されるか、またはこのブレンドが、まず結合剤溶液（例えば、ポビドン水溶液）を用いて顆粒化され得、乾燥され得、そして所望の粒径に製粉され得、次いで滑り剤および／または滑沢剤とブレンドされ得、次いで環状錠剤に圧縮され得る。ブレンドは、徐放賦形剤を含み得、これは、次いで徐放ＣＡＴに圧縮され得る。ＣＡＴは、ビーズ中の医薬の放出を持続または遅延させるために、徐放材料または遅延放出材料と共に作製されるかまたはこの材料でコーティングされるビーズまたはペレットを含み得る。ＣＡＴは、コアロッドを有するパンチを備えた市販の高速ロータリー錠剤製造機を用いて圧縮され得る。代表的には、錠剤製造機は、Ｖｅｃｔｏｒ−Ｃｏｌｔｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ２１６，Ｓｔｏｋｅｓ／Ｐｅｎｎｗａｌｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ３Ｂ，Ｋｉｕｓｕｉ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｈｅｒｃｕｌｅｓおよび他のものである。ＣＡＴは、圧縮錠剤の内容物の放出を遅延させるために、さらに徐放材料または遅延放出材料でコーティングされ得る。ＣＡＴはまた、錠剤のさらなる保護のためにフィルムコートを適用され得る。完成した投薬形態は、移動路を通して圧縮環状錠剤を送り込むことによって製造され得、これは、ＣＡＴを粉薬錠剤製造機のロータリー駆動成型プレート上に配置し、そしてＣＡＴは、プレートの腔に入る。ＣＡＴは、いまや成型プレート中に挿入され、これは、粉薬錠剤（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）が形成される環状成型を提供する。代表的な自動粉薬錠剤製造機（例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ８２０）が、ＣＡＴを成型プレートに送り込む変更を伴って使用され得る。一般に、自動粉薬錠剤製造機は、動力送り込みステーション（ｐｏｗｅｒ  ｆｅｅｄ  ｓｔａｔｉｏｎ）を備え、これは粉薬錠剤ブレンド（半湿潤粉末）を成型プレートのトップ表面に供給する。錠剤成型ステーションは、圧縮された環状錠剤を収容する送り込みステーションに半湿性粉末を連続的に広げることを提供する。湿性の塊が、ＣＡＴの環形にプレスされる。イジェクターステーションは、より下方のパンチを有し、これは、ＣＡＴ／Ｔをコンベヤに排出するように錠剤成型プレートを動かし、そこで、それらは、この機械から取り除かれる。ＣＡＴ／Ｔは、好ましくは、平坦面の錠剤であり、そして大きさは口内に楽に配置されるのに適切であるべきである。ＣＡＴ／Ｔの大きさは、投与されるべき薬物および用量に依存して変動し得る。圧縮環状錠剤の外径は、１／４”〜１”、より好ましくは、９／３２”〜３／４”、より好ましくは、５／１６”〜１／２”の範囲であり得る。成型粉薬錠剤の直径は、ＣＡＴの中央腔の直径に依存し、そして７／１６”またはそれ以下の大きさであり得、より好ましくは、１／４”またはそれ以下の大きさであり得るが、最小限には０．１”より大きいものであり得る。ＣＡＴ／Ｔの厚さは、およそ１／１０”またはそれ以上である。
【００３２】
投薬形態は、粉薬が１０分以内に迅速に崩壊するように処方され、そして患者は、投薬単位の残りを咀嚼するかまたは嚥下するように指示される。この組成物の第二の部分（薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有するＣＡＴ）は、実質的に無傷なままであり、溶解も崩壊もせず、一方、薬学的に活性な口内投与可能な成分は口内投与される。
【００３３】
本発明は、患者への口内投与および経口投与の両方のために、単位投薬形態の薬学的組成物を投与する方法であって、この組成物は、
（ａ）第一の放出部分として、少なくとも１つの薬学的に活性な口内投与可能な成分の治療有効量を含む成型粉薬錠剤；およびＣＡＴとして粉薬錠剤の周りに位置する第二の部分として、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、放出可能であり、成形粉薬錠剤が口内で崩壊または溶解した後に患者によって経口摂取可能である成分を含み、
この方法は、以下：
（ｉ）薬学的投薬単位ＣＡＴ／Ｔを口内に入れる工程；
（ｉｉ）薬学的投薬単位ＣＡＴ／Ｔを、第１部分である、薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成型粉薬錠剤が崩壊するかまたは溶解し、それにより、口内吸収のための薬学的に活性な成分を実質的に放出するまで口内に維持する工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の後に、全ての投薬単位を嚥下するか、あるいは残りの投薬単位を咀嚼し、嚥下する工程、
を包含する、方法をさらに包含する。
【００３４】
本発明によれば、この組成物の第１部分である、薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む粉薬錠剤は、この組成物が患者の唾液と接触した後迅速にか、その後１０分以内にか、またはその直後に、崩壊および／または溶解する。この組成物の第２部分である、経口投与可能な薬学的に活性な成分を含むＣＡＴは、実質的にインタクトなままであり、そして溶解も崩壊もしないが、一方で、薬学的に活性な口内投与可能な成分は、口内投与される。
【００３５】
薬学的に活性な口内投与可能な成分の迅速な粘膜吸収を可能にすることが望まれる場合、第１部分中の、薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成型粉薬錠剤は、実質的に直後に、溶解または崩壊する。
【００３６】
一旦第１部分中の粉薬錠剤が溶解または崩壊すると、この組成物の第２部分は、まるごと嚥下されるか、または患者によって咀嚼されて、薬学的に活性な経口投与可能な成分を放出する。
【００３７】
本発明はまた、患者への口内投与および経口投与の両方のための、ＣＡＴ／Ｔとしての単位投薬形態での薬学的組成物の調製のためのプロセスに関し、この薬学的組成物は、この患者の口内に配置される。この薬学的組成物は、以下を含む：
（ａ）第１放出部分として、治療有効量の少なくとも１種の薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む、少なくとも１つの別個の成型粉薬錠剤；および
（ｂ）第１部分の周りに位置する第２放出部分として、治療有効量の少なくとも１種の薬学的に活性な経口投与可能な成分であって、そしてこの成型粉薬錠剤が口内で崩壊または溶解した後に、患者によって放出可能であり、経口摂取可能である成分。投薬単位の調製は、以下の工程を包含する：
（ｉ）薬学的に活性な成分および賦形剤のブレンドの粉薬ブレンドを調製する工程であって、このブレンドは、エタノールもしくは水またはこれらの混合物で加湿されている、工程；
（ｉｉ）少なくとも１層のＣＡＴまたは複数層のＣＡＴの圧縮環状錠剤として、第２部分を調製する工程；ならびに
（ｉｉｉ）粉薬錠剤としての第１部分を、ＣＡＴへと成型する工程。
【００３８】
ＣＡＴ単位は、粉薬の成型の前にコーティングされ得る。このコーティングは、ＣＡＴに塗布されるフィルムコートであり得る。このフィルムコートは、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、薬学的に受容可能なコーティングポリマーと、薬学的に受容可能な滑り剤と、薬学的に受容可能な矯味矯臭剤とを含有し得る。
【００３９】
この成型粉薬錠剤は、口内投与のための薬学的に活性な成分を含有し、そして口内投与のための、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、ラクトース、糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、微小結晶セルロース、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびステアリン酸マグネシウム、タルクまたは矯味矯臭剤）を用いて処方される。他のはめ込まれた（ｉｎｌａｉｄ）粉薬単位において使用され得る他の成分としては、溶媒（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ジエチレングリコールのモノ低級アルキルエーテル、およびジエチレングリコールのモノ低級アルキルエーテルの酢酸エステル、または純水）が挙げられる。
【００４０】
あるいは、少なくとも１種の薬学的に活性な口内投与可能な成分を含む成型粉薬錠剤は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な沸騰錠（例えば、水との接触の際に発泡を生じ得る、アルカリ炭酸塩またはアルカリ重炭酸塩）を含有し得る。
【００４１】
本明細書中に上記の、任意の組成物において、成型粉薬錠剤は、薬学的に受容可能な矯味矯臭剤または味のついたマスキング剤を含有し得る。本発明の一つの特徴において、ＣＡＴは、即時薬物放出錠剤である。好ましくは、中間放出ＣＡＴは、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有し、そして従来の薬学的に受容可能な経口投与の賦形剤（例えば、ラクトース、砂糖、マンニトール、ソルビトール、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、メチルセルロース、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールタルクおよびステアリン酸マグネシウム）と処方される。ＣＡＴは１つ以上の層を含み得、そしてＣＡＴが複数の層を含む場合、１つ以上の層は、即時放出形態において、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有し得る。
【００４２】
本発明の別の特徴において、ＣＡＴは、持続性の薬物放出錠剤であり、それは薬学的に活性な経口投与可能な成分の徐放を提供する。好ましくは、徐放効果が、０．５〜２４時間持続する。持続性薬物放出ＣＡＴは、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有し、そして持続性薬物放出形態での経口投与のための従来の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アカシアゴム、ゴム、蝋、グリセロールモノステアレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル）および１つ以上の従来の経口投与の薬学的賦形剤（例えば、ラクトース、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、砂糖、微結晶性セルロース、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびステアリン酸マグネシウム）と処方される。上記の徐放賦形剤との処方に加えて、ＣＡＴはまた、イオン交換樹脂で調製され得、徐放複合体を形成する。ＣＡＴは、１つ以上の層を含み得る。圧縮錠剤が複数の層を含む場合、１つ以上のその層は、徐放形態において、薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有し得る。
【００４３】
薬学的組成（ここで、中間放出形態または徐放形態において、ＣＡＴが薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有する）に加えて、ＣＡＴの組成物が遅延放出コーティング（好ましくは０．５〜１２時間、薬剤の放出を遅らせる）でコーティングされることもまた本発明の範囲内である。遅延放出コーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、アゾ化合物、ペクチン、アミロース、セラック、ゼイン、およびグアールガムからなる群より選択される１つ以上の薬学的に受容可能なポリマーと、薬学的に受容可能な可塑剤および滑り剤との組み合わせにおいて、処方され得る。薬学的に活性な成分は、ビーズまたはペレットとして処方され得、次いで上に記載したような腸溶コーティングポリマーで腸溶コーティングされ得る。次いで、腸溶コーティングされたビーズまたはペレットは、他の賦形剤とブレンドされ得、そして圧縮されてＣＡＴとなり得る。
【００４４】
薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有するＣＡＴは、患者によって、飲み込まれ、そのまま嚥下され得るかまたは咀嚼形態であり得る。ＣＡＴは、１つ以上の薬学的に活性な経口投与可能な成分を含有する複数の層からなり、そして咀嚼形態にされ得る。咀嚼形態におけるＣＡＴまたは咀嚼形態において複数の層を有するＣＡＴは、薬学的に活性な経口投与可能な成分ならびにラクトース、ソルビトール、マンニトール、砂糖、デンプン、クエン酸、酒石酸、甘味剤、ステアリン酸マグネシウム、および必要に応じて矯味矯臭剤からなる群より選択された咀嚼錠の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。
【００４５】
本発明の送達系の独自の特徴は、薬学的相補性、減少した副作用および汎用性を含む。そしてその特徴は、改善された患者のコンプライアンスとともに、速効性の治療的利点ならびに持続性かつ延長した治療的利点を提供する。例えば、粉薬が、生命を脅かす状況である急性狭心症発作において、急性的な軽減および予防の口腔内ニトログリセリンからの活性の即時徴候を提供し、その後、経口の有効性が狭心症予防のイソソルビド（ｉｓｏｒｂｉｄｅ）モノニトレート徐放を遅らせる場合、冠動脈疾患による狭心症の患者は、本投薬形態より利益を受け得る。これは、患者に急性狭心症発作の即時軽減を提供し、そして同時に約１２時間までの狭心症からの継続した予防という利点を提供する。
【００４６】
（図面の詳細な説明）
図面は、中央の空洞および分散した粉薬を有する圧縮錠剤を示し、ここで、第１部分は、口内投与に適切な、分散した粉薬１である。第２部分は、経口投与に適切であり、分散した粉薬を囲む、中央の空洞を有する圧縮錠剤を含む。
【００４７】
本投薬形態の重要な特徴は、成型した粉薬錠剤の崩壊が患者に残存部分、ＣＡＴの嚥下を知らせること、または特定時間後、患者はＣＡＴの嚥下または咀嚼を知らされ、従ってＣＡＴは一度成型錠剤が崩壊すると、ちょうど従来の経口投薬のように投薬されることである。
【００４８】
矯味矯臭剤を口内に投与される薬剤に添加することは一般的である。成型した錠剤は、全体に分散したこのような矯味矯臭剤を含有し、口内投与を患者に対してより好ましくし得る。成型した粉薬中に、このような矯味矯臭剤がある場合、これらはＣＡＴ中において同じまたは異なる矯味矯臭剤であり得る。
【実施例】
【００４９】
（成型粉薬錠剤を有する圧縮環状錠剤、ＣＡＴ／Ｔ．実施例：）
（実施例１：抗片頭痛薬剤、１．２５〜２．５ｍｇのＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎの即時放出および遅延放出における１．２５〜２．５ｍｇのＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）
（Ａ）Ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ  ＣＡＴの調製：
（ａ）Ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎビーズの調製：
【００５０】
【表１】
2005511647.tif 000002
【００５１】
手順：
（１）水および／またはエタノールまたはこれらの混合物中で調製されたポリビニルピロリドン溶液中にＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎおよびタルクを含む分散物を調製する。
（２）溶液（１）を、コーティングパン（ｐａｎ）または流体ベッドコーター（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｅｒ）を用いて、所望する量の溶液（１）が塗布されるまで、砂糖球上に塗布または噴霧する。
（３）コーティングした球を、水および／またはエタノールまたはこれらの混合物中で調製されたポリビニルピロリドンを含む溶液でさらに密封コーティングし得る。
（ｂ）腸溶コーティングされたＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎビーズの調製：
【００５２】
【表２】
2005511647.tif 000003
【００５３】
手順：
（１）水、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、水酸化アンモニウム溶液、クエン酸トリエチルおよびタルクを混合することによって、コーティング溶液を調製し、均一な分散物を生成する。
（２）コーティングパンまたは流体ベッドコーターを用いて、所望するコーティング重量を達成するまで、Ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎビーズ（（ａ）より）をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓコーティング溶液でコーティングする。
（ｃ）腸内コーティングゾルミトリプタンビーズのシールコート：
【００５４】
【表３】
2005511647.tif 000004
【００５５】
手順：
（１）水中もしくはエタノール中またはそれらの組み合わせ中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールのコーティング溶液を調製する。
（２）ゾルミトリプタン腸内コーティングビーズ（工程（ｂ））を、所望のコーティング重量が得られるまで、コーティングパンまたは流体ベッドコーター中で上記のコーティング溶液を用いてコートする。
（ｄ）ゾルミトリプタンＣＡＴの調製：
【００５６】
【表４】
2005511647.tif 000005
【００５７】
手順：
（１）乳糖、微晶質セルロ−ス、ポリビニルピロリドンおよび矯味矯臭剤の顆粒混合物を調製する。ゾルミトリプタン腸内コーティングビーズ（工程（ｃ））と混合し、最後にステアリン酸マグネシウムと混合する。
（２）この顆粒混合物を、圧縮機および錠剤装置を用いてＣＡＴ中に圧縮する。
（Ｂ）ゾルミトリプタン粉薬混合物の調製：
【００５８】
【表５】
2005511647.tif 000006
【００５９】
手順：
（１）ポリビニルピロリドン、エチルアルコールおよび水を含む溶媒混合物を調製する。
（２）ゾルミトリプタン、乳糖、ショ糖および矯味矯臭剤を混合する。ブレーク塊に選別する。
（３）湿った粉末混合物が得られるまで攪拌しながら（１）を（２）に添加する混合する。
（Ｃ）ＣＡＴ／Ｔ中に成型した粉薬の調製−最終生成物（ＣＡＴ／Ｔ）
【００６０】
【表６】
2005511647.tif 000007
【００６１】
手順：
（１）ＣＡＴの中心空洞中に粉薬を成型可能な装置を用いて、（Ｂ）をＣＡＴ（Ａ）の中心穴中に粉砕することによって、最終投薬形態を調製する。
（Ｄ）最終投薬デザインの詳細（ＣＡＴ／Ｔ）
この生成物は、口内の放出のために成型された粉薬錠剤中に、１．２５ｍｇゾルミトリプタンを含み、かつＣＡＴ単位のマトリックス中に組み込まれた遅延性の放出ビーズ中に、１．２５ｍｇゾルミトリプタンを含む。腸内コーティングゾルミトリプタンは、投薬形態の口内投与の２〜４時間後に放出を開始する。患者が、投薬単位（ＣＡＴ／Ｔ）を口内服用するように指示される場合、成型された粉薬錠剤が急速に崩壊されることによって、急速な口内吸収のために薬物が放出される。いったん粉薬錠剤の崩壊が完了すると、患者は投薬単位であるＣＡＴの残留物を嚥下し得、次いで投薬単位の投与２〜４時間後に、第二部の医薬を放出する。投薬形態は、粉薬錠剤部分から、初期の急速なゾルミトリプタンの開始を提供し、そしてまた、合計約４〜５時間の偏頭痛の処置のために投薬投与２〜４時間後に、ゾルミトリプタンの第二投薬を提供する。
【００６２】
（実施例２：口内投与のための制吐薬処方物および麻酔薬処方物−グラニセトロン塩酸塩１．１２ｍｇ（１ｍｇ塩基に相当）および口内投与のための持続性放出のためのモルヒネ硫酸塩３０〜１２０ｍｇ）
（Ａ）モルヒネサルフェート含有放出ＣＡＴの調製：
【００６３】
【表７】
2005511647.tif 000008
【００６４】
手順：
（１）モルヒネサルフェート、ヒプロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースおよびポリビニルピロリドンを含む顆粒ブレンドを調製する。その顆粒に二酸化ケイ素およびステアリン酸を添加し、そしてさらに５〜１０分間混合する。
（２）適切なツールおよび錠剤製造装置を使用して、上述のモルヒネサルフェート徐放顆粒をＣＡＴ単位に圧縮する。
（Ｂ）グラニセトロン粉薬ブレンドの調製。
【００６５】
【表８】
2005511647.tif 000009
【００６６】
手順：
（１）水または水およびエタノールの混合物中にポリビニルピロリドンを含む溶媒混合物を調整する。
（２）塩酸グラニセトロン、ラクトース、スクロースおよび矯味矯臭剤を調合する。塊の粉砕についてスクリーニングする。
（３）（１）を（２）に添加し、湿った粉末ブレンドが達成されるまで混合する。
【００６７】
（Ｃ）ＣＡＴへの成型粉薬錠剤の調合−完成した製品ＣＡＴ／Ｔ
【００６８】
【表９】
2005511647.tif 000010
【００６９】
手順：
ＣＡＴの中央腔に粉薬錠剤を成型することが可能な適切な装置を使用して、半湿性粉薬ブレンド（Ｂ）をＣＡＴ（Ａ）の中央腔に圧縮することにより完成した投薬形態を調製する。
【００７０】
（Ｄ）投薬単位設計の説明
この製品は、持続放出形態として、口内放出のための成型粉薬錠剤中に１．１２ｍｇの塩酸グラニセトロンおよびＣＡＴ単位のマトリックス中に３０ｍｇのモルヒネサルフェートを含む。これは、８〜１２時間の間、モルヒネを放出する。
【００７１】
患者は、口内に投薬単位（ＣＡＴ／Ｔ）を摂取するよう指示される。ここでは、成型粉薬錠剤が迅速に崩壊し、迅速な口内吸収のためのグラトニンセトロンの放出を生じる。一旦、成型粉薬錠剤の崩壊が完了すると、患者は、投薬単位であるＣＡＴの残りを嚥下し得、次いでこれは、８〜１２時間の間の持続放出で、モルヒネを放出する。
悪心および嘔吐は、モルヒネおよび他の麻酔鎮痛薬の投与に関する通常の有害反応である。麻酔鎮痛薬の投与の前のグラニセトロンのような抗嘔吐薬の投与は、悪心および嘔吐副作用を予防する。
【００７２】
実施例３：鎮静および非鎮静抗ヒスタミン−口内投与に対する２〜４ｍｇのマレイン酸クロロフェニラミンおよび経口投与に対する遅延放出形態における５〜７ｍｇのロラタジン
（Ａ）ロラタジンＣＡＴの調製：
【００７３】
【表１０】
2005511647.tif 000011
【００７４】
手順：
（１）ロラタジン、ラクトース、微晶性セルロースおよびデンプンを含む顆粒を調製する。
（２）５分間ステアリン酸マグネシウムと共にブレンドする。
（３）ツールおよび錠剤製造装置を使用して、上述の顆粒をＣＡＴ単位に圧縮する。
【００７５】
（（Ｂ）  腸溶性コーティングしたロラタジンＣＡＴの調製）
【００７６】
【表１１】
2005511647.tif 000012
【００７７】
手順：
（１）水、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、水酸化アンモニウム溶液、クエン酸トリエチルおよび滑石を混合し、均一な分散系を生成することによってコーティング溶液を調製する。
（２）コーティングパンまたは流体ベッドコーターを使用して、所望のコーティング重量が達成されるまで、ロタラジンＣＡＴ単位（（Ａ）由来）をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓコーティング溶液でコーティングする。
【００７８】
（（Ｃ）  腸溶性コーティングしたロタラジンＣＡＴ単位のシールコーティング）
【００７９】
【表１２】
2005511647.tif 000013
【００８０】
手順：
（１）水中にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅおよびクエン酸を含むコーティング溶液を調製する。
（２）コーティングパンまたは流体ベッドコーター中で、所望のコーティング重量が得られるまで、ロタラジン腸溶性コーティングＣＡＴ単位（工程（Ｂ））を上記のコーティング溶液でコーティングする。
【００８１】
（（Ｄ）  マレイン酸クロロフェニラミンの粉薬混合物の調製）
【００８２】
【表１３】
2005511647.tif 000014
【００８３】
手順：
（１）ポリビニルピロリドン、エチルアルコールおよび水を含む溶媒混合物を調整する。
（２）マレイン酸クロロフェニラミン、ラクトース、スクロースおよび矯味矯臭剤を混合する。塊を破壊するためにふるいにかける。
（３）湿った粉末混合物が得られるまで（１）を（２）に添加する。
【００８４】
（（Ｅ）  ＣＡＴへの成型粉薬の調製−完成品（ＣＡＴ／Ｔ））
【００８５】
【表１４】
2005511647.tif 000015
【００８６】
手順：
ＣＡＴの中央に粉薬錠剤を成型し得る装置を使用して、やや湿った粉薬混合物（Ｄ）をＣＡＴ（Ｃ）の中央窩洞に押圧して、完成投薬形態を調製する。
【００８７】
（（Ｆ）  投薬単位設計（ＣＡＴ／Ｔ）の説明）
この製品は、口腔内放出のために成型粉薬錠剤中に４ｍｇのマレイン酸クロロフェニラミンを、そしてＣＡＴのマトリックス中に組み込まれるような遅延放出の形態で５ｍｇのロラタジンを含む。腸溶性コーティングされたロタラジンは、この投薬形態の投与の４〜８時間後に放出を開始する。
【００８８】
患者は、この投薬単位を口腔内から摂取するよう指示され、ここで成型粉薬錠剤が急速に崩壊して、急速な口腔内吸収のためのマレイン酸クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）の放出をもたらす。一旦粉薬錠剤の崩壊が完了すると、患者は投薬単位の残りの部分であるＣＡＴを嚥下し得、これは次いで投薬単位の投与の４〜８時間後に第２の部分であるロタラジンを放出する。患者は、就寝前の夕方に抗ヒスタミン投薬形態を摂取するように指示される。投薬設計の結果として、鎮静性抗ヒスタミンが、夜間の抗ヒスタミン活性および鎮静性作用を提供するために、口内投与によって、実質的に、即時に放出され、そして非鎮静性抗ヒスタミンが、日中、抗ヒスタミン活性の４〜８時間後に放出される。
【００８９】
（実施例４：口内投与のための０．３〜０．６ｍｇの抗アンギナ処方剤−ニトログリセリンおよび経口投与のための３０〜１２０ｍｇの徐放性イソソルビドモノニトレート）
【００９０】
【表１５】
2005511647.tif 000016
【００９１】
手順：
（１）  均一ブレンドを形成するために、イソソルビドモノニトレート、ヒプロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびラクトースを混合する。
【００９２】
（２）  水または水の混合液およびエタノール溶液中でポリビニルピロリドンを調製する。
【００９３】
（３）  工程（２）由来の溶液を有する顆粒生成工程（１）。顆粒を乾燥し、そして、所望の粒子サイズにふるいにかけるか、または粉砕する。
【００９４】
（４）  二酸化シリコン、ステアリン酸およびマグネシウムステアレートを添加し、そして、さらに５〜１０分間ブレンドする。
【００９５】
ツーリング器具および錠剤化器具を用いて、イソソルビド徐放ＣＡＴ単位を圧縮する。
【００９６】
【表１６】
2005511647.tif 000017
【００９７】
手順：
（１）  均一分散物を形成するために、水、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５、水酸化ナトリウム、ＰＥＧ  ６０００、トリエチルシトレートおよびタルクを混合することによりコーティング溶液を調製する。
【００９８】
（２）  イソソルビドモノシトレートＣＡＴ（（Ａ）由来）を、所望のコーティング重量を達成するまで、コーティングパンまたは流体ベッドコーター（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｅｒ）を用いてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌコーティング溶液でコーティングする。
【００９９】
【表１７】
2005511647.tif 000018
【０１００】
手順：
（１）  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅおよびクエン酸を含むコーティング溶液を、水中で調製する。
【０１０１】
（２）  イソソルビドモノニトレート腸溶性ＣＡＴ単位（工程（Ｂ））を、所望のコーティング重量を得るまで、コーティングパンまたは流体ベッドコーター中で、上記のコーティング溶液を用いてコートする。
（Ｄ）ニトログリセリンのいくぶん湿った粉薬混合物の調製：
【０１０２】
【表１８】
2005511647.tif 000019
【０１０３】
手順：
（１）ポリビニルピロリドン、エチルアルコールおよび水を含む溶媒混合物を調製する。
（２）ニトログリセリン、ラクトース、スクロースおよび矯味矯臭剤を混合する。ふるいにかけて塊を壊す。
（３）湿った粉末混合物が得られるまで、（１）を（２）に加える。
（Ｅ）成形された粉薬錠剤の、ＣＡＴ（最終生成物（ＣＡＴ／Ｔ））への調製
【０１０４】
【表１９】
2005511647.tif 000020
【０１０５】
手順：
粉薬錠剤をＣＡＴの型へと成形し得る装置を使用して、いくぶん湿った粉薬混合物（Ｃ）を圧縮してＣＡＴの中央の穴（Ｂ）に入れることにより、最終投薬形態を調製する。
（Ｆ）投薬量単位設計の記載
この生成物は、口内放出のための成形された粉薬錠剤中の０．３ｍｇのニトログリセリンおよび８時間〜１２時間の持続のためのイソソルビドを放出する除放性形態としてのＣＡＴ中の３０ｍｇの一硝酸イソソルビドを含む。イソソルビド除放性ＣＡＴ単位は、延期された遅延放出処方物でさらにコーティングされて、その結果、除放性イソソルビドＣＡＴは、投薬形態の投与の後、１〜２時間で放出され始める。
【０１０６】
患者は、成形された粉薬錠剤が、急速に崩壊し、口内吸収のための薬物の急速な放出が結果として生じる場合、投薬単位を口腔摂取するように指導される。いったん成形された粉薬形態の崩壊が終わると、患者は投薬単位、すなわちＣＡＴの残りを飲み込み得、これが続いて１〜２時間後に、８〜１２時間の持続性放出の持続時間の間、一硝酸イソソルビドを放出する。粉薬からのニトログリセリンの初期の即時放出は、迅速な開始を提供し、遅延性の、持続的放出一硝酸イソソルビドＣＡＴが、放出し始める約３０分〜１時間の持続時間の間、冠状動脈疾患に起因する急性のアンギナ攻撃を防ぎ、そして、アンギナのための予防効果についての８時間〜１２時間の治療的介入の持続を提供する。
（参考文献）
【０１０７】
【表２０】
2005511647.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】本出願の唯一の図は、断面でカットした斜視図であり、この図は錠剤を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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