(57)【要約】本発明は、一般式(Ｉ)：2005533857.tif 000030〔式中、Ｒ１はＨ原子、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し且つＲ２はＨ原子又はアルキル基を表し；Ｒ３はＨ原子、アルキル基又はアラルキル基を表し；Ｘは結合を表すか、あるいは直鎖又は分岐アルキレン基(II)を表し；ＹはＨ原子、シクロアルキル基、基ＯＲ14 、ＳＲ15もしくはＮＲ４Ｒ５を表し、Ａは結合又はフェニル基を表し；Ｂ及びＢ´は独立してアルキル基、基ＮＲ６Ｒ７ 、基ＳＲ８ 、置換されていてもよい炭素環式アリール基あるいは５員又は６員複素環式アリール基を表し；Ｒ４はＨ原子、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、基−Ｃ(Ｏ)Ｒ９ 、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９又は−ＳＯ２Ｒ９を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基（これらの基の芳香族環は置換されていてもよい）を表し且つＲ５は特にＨ原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員非芳香族複素環を形成し；Ｒ６は（特に）Ｈ原子又はアルキル基を表し且つＲ７は（特に）Ｈ原子又はアルキル基を表し；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル基を表し；Ｒ９はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは置換されていてもよいアラルキル基もしくはアラルキル基又はヘテロアリール基の一つを表し；Ｒ14及びＲ15は独立して（特に）アルキル基、フェニル基又はアラルキル基を表す〕で示される化合物に関する。一般式(Ｉ)で示される化合物は、（疼痛、多発性硬化症、中枢神経系又は末梢神経系などの治療用の）ＮＯ阻害剤として及びナトリウムチャンネルのモジュレーターとして使用できる。
2005533857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ混合物、鏡像異性体混合物又はこれらの組み合わせの形の次の一般式(Ｉ)：
2005533857.tif 000027
〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し（但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）；
Ｒ２は水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し；
Ｘは結合を表すか、あるいは炭素原子を１〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し；
Ｙは水素原子、シクロアルキル基、基NR4R5 、OR14もしくはSR15又は下記の基
2005533857.tif 000028
を表すか、あるいはＹはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａは結合又はフェニレン基を表し；
Ｂ及びＢ´はアルキル基、シクロアルキル基、基NR6R7 、基SR8 、炭素環式アリール基及び５員又は６員複素環式アリール基（該基はＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜４個含有する）の中から独立して選択され（但し、前記の炭素環式及び複素環式アリール基は、アルキル基、アルケニル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し（但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）、あるいはＲ４はビス-フェニルアルキル基を表し、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
あるいはＲ４及びＲ５は、これらを結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜７員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CHR10-、-NR11-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、あるいはＲ６はニトロ基を表し且つＲ７は水素原子を表し、
あるいはＲ６及びＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CH2-、-NR12-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ８は、炭素原子を１〜６個有し且つハロゲン原子、基-OH、アミノ基、シアノ基及びアリール基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で１〜３置換されていてもよい直鎖又は分岐アルキル基を表し；
Ｒ９はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアリール基の一つを表し（但し、前記アラルキル基又はアリール基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）；
Ｒ10は水素原子を表すか、あるいはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R13 、基-C(O)OR13 、基-SO2R13又は基-C(O)NHR13を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し（但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）；
Ｒ12は水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ13はアルキル基又はハロアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアリール基を表し（但し、前記アラルキル又はアリール基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）；
Ｒ14はアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を表し；且つ
Ｒ15はアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を表す；
但し、アルキル基又はアルコキシ基は、特に明記しない限りは、直鎖又は分岐鎖であり且つ１〜12個の炭素原子を含有するものであり；アルケニル基又はアルキニル基は、特に明記しない限りは、直鎖又は分岐鎖であり且つ２〜６個の炭素原子を含有するものであり；且つシクロアルキル基は、特に明記しない限りは、３〜７個の炭素原子を含有するものであると解釈される〕で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘが結合を表すか、あるいは炭素原子を１〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが基NR4R5を表すことを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｘが結合を表すか、あるいは炭素原子を１〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが下記の基
2005533857.tif 000029
を表すことを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが結合を表すか、あるいは１炭素原子を〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹがシクロアルキル基を表すか又はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいアリール基を表すことを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘが結合を表し且つＹが水素原子を表し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つがアルキル基、シクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基の中から選択される基を表すことを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩。
【請求項６】
下記の化合物：
−  ブチル-2-[4-(4-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  ブチル-2-[4-(3-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  ブチル-2-[4-(4´-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  N´-(4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[2-(シクロヘキシルアミノ)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(3-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(ジベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N-{3-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[3-(2-ヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-N″-ニトログアニジン；
−  N´-(4-{2-[(シクロヘプチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[4-(2-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(2-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(3-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
の中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその塩。
【請求項７】
医薬としての請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
有効成分として請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
下記の疾患／病気：疼痛、多発性硬化症、中枢又は末梢神経系疾患、心臓血管疾患、骨格筋及び神経筋関節の疾患、炎症性疾患、外傷性、聴覚性又は中毒性の聴覚障害及び耳鳴、自己免疫疾患及びウイルス性疾患に関連した合併症、並びに中毒、治療又は遺伝性疾患に関連した神経疾患の中から選択される疾患／病気を治療又は予防するための医薬を製造するための請求項１に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
製造される医薬が疼痛を治療又は予防するためのものであることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、NO合成酵素(NOS)阻害剤として及びナトリウムチャンネルモジュレーターとして使用できる新規なアリールイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理病理学におけるNO及びナトリウムチャンネルの重要な役割を考慮に入れると、以下に記載の一般式(Ｉ)に相当する新規誘導体は、
◇  疼痛、特に
◆  神経障害性疼痛、特に：
−  代謝に起因する神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害)、
−  感染に起因する神経障害性疼痛、例えばウイルス性又はレトロウイルス性疾患に関連した神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後疼痛などの疱疹に関連した疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連した疼痛又は帯状疱疹に関連した疼痛)、
−  外傷に起因する神経障害性疼痛（幻肢に関連した神経障害性疼痛）
◆  舌咽神経痛、続発性の転移性浸潤神経根障害及び神経障害、有痛脂肪症並びに熱傷に関連した疼痛、
◆  片頭痛、
◆  術後疼痛、
◆  脳血管障害後の中心性疼痛、視床損傷又は多発性硬化症、
◆  慢性疼痛、及び
◆  癌に関連した疼痛
の治療及び予防において；
◇  多発性硬化症の治療において；
◇  中枢神経系又は末梢神経系の疾患、特に：
◆  癲癇、
◆  神経変性疾患、その中で特に老年痴呆、例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリートライヒ運動失調症及びプリオン病（特にクロイツフェルトヤコブ病）、
◆  脳虚血症並びに脳及び脊髄損傷、
◆  鬱病及び双極性障害、
◆  脳障害、例えばウイルス性又は中毒性の脳障害、
◆  アヘン剤、アルコール及び習慣性物質に対する依存症、
◆  勃起及び生殖障害、
◆  認識障害、
◆  不安症、精神分裂病、睡眠障害及び摂食障害（食欲不振症、過食症など)；
の治療において；
◇  心臓血管疾患、例えば心筋梗塞又は異常心拍、特に不整脈の治療において；
◇  骨格筋及び神経筋接合部の疾患、例えば筋障害の治療において；
◇  炎症性疾患、例えば乾癬、関節症及び慢性関節リウマチ、胃腸系の炎症（大腸炎、クローン病）又は肺動脈系及び気道の疾患（喘息、副鼻腔炎、鼻炎）並びに接触型又は遅延型過敏症、特に関節症及び慢性関節リウマチの治療において；
◇  外傷性、聴覚性又は中毒性の聴覚障害及び耳鳴の治療において；
◇  自己免疫疾患及びウイルス性疾患に関連した合併症、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫性感染症、ウイルス性感染症、糖尿病合併症、例えば網膜症、腎症及び多発神経障害、多発性神経炎の治療において；
◇  中毒（カドミウム中毒、n-ヘキサン、殺虫剤、除草剤の吸入）に関連した神経学的疾患、治療（放射線療法）に関連した疾患又は遺伝病（ウイルソン病）の治療において；
及び
◇  さらに一般的に、一酸化窒素の過剰産生及び／又はナトリウムチャンネルの機能不全に特徴がある全ての病気の治療において；
有益な効果又は都合の良い効果を生じ得る。
【０００３】
本出願人は、国際公開第WO 01/26656号明細書において、ナトリウムチャンネルを調節できるイミダゾール誘導体、すなわち次の一般式（Ａ１）
2005533857.tif 000003
〔式中、Ａは（特に）置換されていてもよいフェニル又はビフェニル基を表し；
Ｂは（特に）水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは（特に）基NR38を表し（Ｒ38は特に水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表す）；
ｎは０〜６の整数を表し；
Ωは基NR46R47又はOR48の一つを表し、前記の基のＲ46及びＲ47は（特に）、独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し且つＲ48は水素原子又はアルキル基を表す〕で示される化合物を開示した。
【０００４】
しかし、これらの化合物は本発明の化合物のようなＮＯＳに対する活性を示さなかった。
【０００５】
また、国際公開WO95/05363明細書の主題は、一般式(Ａ２)
2005533857.tif 000004
｛式中、Ｄはフェニル基、ピリジニル基又は５員芳香族複素環であってＯ、Ｎ及びＳ原子の中から選択される異種原子１〜４個を含有する５員芳香族複素環を表し〔但し、これら３つの基は、(Ｃ１〜６)アルキル基、(Ｃ１〜６)アルコキシ基、ハロゲン原子及び(Ｃ１〜６)パーフルオロアルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）〕、あるいはＤは(Ｃ１〜６)パーフルオロアルキル基を表し；
Ｒ１は水素原子を表し；
Ｒ２は基 -X(CH２)ｎZCONR３R４、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2)nNHCOR5又は-(CH2)qNHC(NH)R6を表し；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、(Ｃ１〜６)アルキル基、基-(CH2)rA、-(CH2)mOA 又は-CH(CH3)(CH2)tAを表し；
あるいは基-NR3R4は1-インダニル基、ピペロニルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を表すか又は４位が(Ｃ１〜６)アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基を表し；
Ｒ５は(Ｃ１〜６)アルキル基、(Ｃ１〜６)パーフルオロアルキル基、基-(CH2)rA又は-O(CH2)wAを表し；
Ａはフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又は５員芳香族複素環であってＯ、ＮＳ及びＳ原子の中から選択される異種原子１〜４個を含有する５員芳香族複素環を表し〔但し、これら４つの基は(Ｃ１〜６)アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基の中から選択される基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよい〕；
Ｒ６はフェニル基、ピリジニル基又は５員芳香族複素環であってＯ、Ｎ及びＳ原子の中から選択される異種原子１〜４個を含有する５員芳香族複素環を表し〔但し、これら３つの基は(Ｃ１〜６)アルキル基、(Ｃ１〜６)アルコキシ基、ハロゲン原子、(Ｃ１〜６)パーフルオロアルキル基の中から選択される基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよい〕；あるいはＲ６は(Ｃ１〜６)パーフルオロアルキル基を表し；
ｎ及びｒは独立して０〜６の整数を表し；
ｐ及びｗは独立して１〜５の整数を表し；
ｍは２〜５の整数を表し；
ｑ及びｔは独立して０〜５の整数を表し；
ｓは１〜３の整数を表し；
ＸはＯ原子又は結合を表し；
ＺはＯ原子、基ＮＲ７又は結合を表し；
Ｒ７は水素原子又は(Ｃ１〜６)アルキル基、を表す；
但し、
(a) Ｄは、異種原子を含有する場合は、異種原子を介して式(Ａ２)で示される化合物の残部に結合されていない；
(b) Ｒ２が基-X(CH2)nZCONR3R4を表し且つＸ及びＺが結合を表さない場合には、ｎは２〜６の整数を表す；
(c) Ｒ２が基-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4又は-X(CH2)nNHCOR5を表し且つＸがＯ原子を表す場合には、ｎは２〜６の整数を表す；
(d) Ｒ２が-X(CH2)pNR3R4を表し且つＸがＯ原子を表す場合には、ｐは２〜５の整数を表す；
(e) Ｒ２が基-(CH2)qNHC(NH)R6を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｄがフェニル基を表し且つＲ６がフェニル基を表す場合には、ｑは０を表さない；
(f) Ｒ２が基-(CH2)qNHC(NH)R6を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｄ及びＲ６が2-クロロフェニル基を表す場合には、ｑは０を表さない；
(g) Ｒ２が基-(CH2)qNHC(NH)R6を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｄ及びＲ６が3-ピリジニル基を表す場合には、ｑは０を表さない；且つ
(h) Ｒ２が基-(CH2)qNHC(NH)R6を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｄ及びＲ６が4-ピリジニル基を表す場合には、ｑは０を表さない
ものと解釈される｝で示されるNOS阻害性化合物である。
【０００６】
しかしながら、前記の一般式(Ａ２)で示される化合物については、ナトリウムチャンネルに対する活性は記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今般、本出願人は、新規な一群のアリールイミダゾール誘導体であって、次の一般式(Ｉ)：
2005533857.tif 000005
｛式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ２は水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し；
Ｘは結合を表すか、あるいは炭素原子を１〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し；
Ｙは水素原子、シクロアルキル基、基NR4R5 、OR14もしくはSR15又は下記の基
2005533857.tif 000006
を表すか、あるいはＹはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａは結合又はフェニレン基を表し；
Ｂ及びＢ´はアルキル基、シクロアルキル基、基NR6R7 、基SR8 、炭素環式アリール基及び５員又は６員複素環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から独立して選択される異種原子を１〜４個含有する５員又は６員複素環式アリール基（特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基、特に2-チエニル基）の中から選択され〔但し、前記の炭素環式及び複素環式アリール基は、アルキル基、アルケニル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１〜３個の基（特にメチル基及びメトキシ基の中から選択される基）で置換されていてもよい〕、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕、あるいはＲ４はビス-フェニルアルキル基を表し、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
あるいはＲ４及びＲ５は、これらを結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜７員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CHR10-、-NR11-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、あるいはＲ６がニトロ基を表し且つＲ７が水素原子を表すか、
あるいはＲ６及びＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CH2-、-NR12-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ８は、炭素原子を１〜６個有し且つハロゲン原子、基-OH、アミノ基、シアノ基及びアリール基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい直鎖又は分岐アルキル基を表し；
Ｒ９はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアラルキル基の一つを表し〔但し、前記のアラルキル又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ10は水素原子を表すか、あるいはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を表し（好ましくは、Ｒ10は水素原子、メチル基及びフェニル基の中から選択される）；
Ｒ11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R13 、基-C(O)OR13 、基-SO2R13又は基-C(O)NHR13を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ12は水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ13はアルキル基又はハロアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアリール基を表し〔但し、前記アラルキル又はアリール基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ14はアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を表し；且つ
Ｒ15はアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を表す｝に対応するか又はその製薬学的に許容し得る塩である新規なアリールイミダゾール誘導体を開発した。
【０００８】
前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、NOSを阻害し且つナトリウムチャンネルを調節するための医薬を製造するのに使用できる。
【０００９】
特に、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、次の一般式(Ｉ´)
2005533857.tif 000007
｛式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ２は水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し；
Ｘは結合を表すか、あるいは炭素原子を１〜５個含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し；
Ｙは水素原子、シクロアルキル基、基NR4R5又は下記の基
2005533857.tif 000008
を表すか、あるいはＹはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａは結合又はフェニレン基を表し；
Ｂ及びＢ´はアルキル基、シクロアルキル基、基NR6R7 、基SR8 、炭素環式アリール基及び５員又は６員複素環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜４個含有する５員又は６員複素環式アリール基（特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基、特に2-チエニル基）の中から独立して選択され〔但し、前記の炭素環式及び複素環式アリール基は、アルキル基、アルケニル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される１〜３個の置換基（特にメチル基及びメトキシ基の中から選択される基）で置換されていてもよい〕、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕、
Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
あるいはＲ４及びＲ５は、これらを結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜７員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CHR10-、-NR11-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、あるいはＲ６がニトロ基を表し且つＲ７が水素原子を表すか、
あるいはＲ６及びＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族複素環を形成し（但し、該複素環を形成する構成要素は-CH2-、-NR12-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）；
Ｒ８は、炭素原子を１〜６個有し且つハロゲン原子、基-OH、アミノ基、シアノ基及びアリール基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい直鎖又は分岐アルキル基を表し；
Ｒ９はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアラルキル基の一つを表し〔但し、前記のアラルキル又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ10は水素原子を表すか、あるいはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表し（好ましくは、Ｒ10は水素原子、メチル基及びフェニル基の中から選択される）；
Ｒ11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基-C(O)R13 、基-C(O)OR13 、基-SO2R13又は基-C(O)NHR13を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し〔但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕；
Ｒ12は水素原子又はアルキル基を表し；且つ
Ｒ13はアルキル基又はハロアルキル基を表すか、あるいは炭素環式もしくは複素環式アラルキル又はアリール基を表す〔但し、前記のアラルキル又はアリール基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよい〕｝で示される化合物であるか又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００１０】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜12個、好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有するシクロアルキル基を意味する。アルコキシ基とは、特に明記しない限りは、炭素鎖が直鎖であるか又は分岐しており且つ１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味する。アルケニル基とは、特に明記しない限りは、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する直鎖又は分岐炭化水素基を意味する。アルキニル基とは、特に明記しない限りは、２〜６個の炭素原子と少なくとも１個の三重結合とを有する直鎖又は分岐炭化水素基を意味する。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１個（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基とは、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、特に明記しない限りは、１〜３個の縮合環からなる炭素環系又は複素環系であって、縮合環の少なくとも１個が芳香族環であり且つ全部の環が５〜７員環である１〜３個の縮合環からなる炭素環系又は複素環系を意味する。この系は、それを構成する環の少なくとも１個が異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を１個又はそれ以上含有する場合には複素環と呼ばれる。アリール基とは、特に明記しない限りは、炭素環式アリール基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される原子を意味する。
【００１１】
シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ハロアルコキシカルボニル基又はアリールアルコキシカルボニル基とは、それを構成するアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキル基及びアリール基が前記の意義を有するものであるシクロアルキルアルキル基、アラルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル基又はアリールアルコキシカルボニル基それぞれを意味する。
【００１２】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。シクロアルキル基とは、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を意味する。アルコキシ基とは、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基及びtert-ブトキシ基を意味し、さらに好ましくはメトキシ基及びエトキシ基を意味する。ハロアルキル基とは、特にトリフルオロメチル基を意味する。ハロアルコキシ基とは、特にトリフルオロメトキシ基を意味する。炭素環式アリール基とは、特にフェニル基、ナフチル基及びフェナントリル基、好ましくはフェニル基及びナフチル基、さらに好ましくはフェニル基を意味する。複素環式アリール基とは、特にピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基及びキノリル基を意味する。アラルキル基とは、特にフェニルアルキル基、好ましくはベンジル基を意味する。
【００１３】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。製薬学的に許容し得る塩の別の例については、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217を参照し得る。
【００１４】
また、慣例により、化学構造式から出ている矢印であって、星印（＊）に向いている矢印が存在する場合には、矢印は結合位置を示す。例えば、
2005533857.tif 000009
はベンジル基を表す。
【００１５】
一般に、Ａが結合を表す場合が好ましい。同様に、Ｒ３が水素原子、メチル基又はベンジル基を表す場合の化合物（特に、Ｒ３が水素原子を表す場合の化合物）が一般的に好ましい。
【００１６】
また、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
◆  Ｘが結合を表すか又は１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが基NR4R5を表す；
◆  Ｘが結合を表すか又は１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが基
2005533857.tif 000010
を表す；
◆  Ｘが結合を表すか又は１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹがシクロアルキル基を表すか又はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアリール基を表す；
◆  Ｘが結合を表し且つＹが水素原子を表し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つがアルキル基、シクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基の中から選択される基を表す；
という特徴の少なくとも一つを有するような化合物である。
【００１７】
好ましい態様の一つによれば、すなわちＸが結合を表すか、あるいは１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが基NR4R5を表す場合には、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
◆  Ｒ４がアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基の一つを表し（但し、アリール基又はアラルキル基の芳香族環は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい）（また、Ｒ４は好ましくはアルキル基及びシクロアルキル基の中から選択される基、さらに好ましくはシクロアルキル基を表す）且つＲ５が水素原子又はアルキル基（さらに好ましくは水素原子又はメチル基）を表す；
◆  Ｒ４が基-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9 又は-SO２R９〔特に基-C(O)OR9〕を表し且つＲ５が水素原子、メチル基又はエチル基（好ましくは水素原子又はメチル基）を表す；
という特徴の少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００１８】
別の好ましい態様によれば、すなわちＸが結合を表すか、あるいは１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹが基
2005533857.tif 000011
を表す場合には、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
◆  Ｘが結合、基-CH2-又は-(CH2)2-を表す；
◆  Ｒ１及びＲ２が水素原子を表す；
という特徴の少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００１９】
さらに、好ましい態様の一つによれば、すなわちＸが結合を表すか、あるいは１〜５個の炭素原子（好ましくは１〜３個の炭素原子）を含有する直鎖又は分岐アルキレン基を表し且つＹがシクロアルキル基を表すか又はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３（特に１〜２）置換されていてもよいアリール基を表す場合には、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
◆  Ｙがシクロヘキシル基である；
◆  Ｙがハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基（好ましくはハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基）の中から独立して選択される置換基で１〜３置換（特に、１〜２置換）されていてもよいフェニル基である；
◆  Ｒ１及びＲ２が水素原子を表す
の少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００２０】
さらに好ましい態様によれば、すなわちＸが結合を表し且つＹが水素原子を表し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つがアルキル基、シクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基の中から選択される基を表す場合には、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
◆  Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、他の一つが水素原子を表す；
◆  Ｒ１及びＲ２の両方がそれぞれ少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル基を表す；
◆  Ｒ１がシクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し且つその場合にＲ２が好ましくは水素原子又はメチル基（さらに好ましくは水素原子）を表す；
という特徴の少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００２１】
一般的に、Ｂがシクロアルキル基（特にシクロプロピル基)、炭素環式アリール基（特にフェニル基)、５員複素環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜２個含有する５員複素環式アリール基（特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基、特に2-チエニル基）又は基NH-NO2を表す場合の一般式(Ｉ)で示される化合物が好ましい。ＢがＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜２個含有する５員複素環式アリール基（特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基、特に2-チエニル基）又は基NH-NO2を表す場合の一般式(Ｉ)で示される化合物が特に好ましい。Ｂが2-チエニル基又は基NH-NO2を表す場合の一般式(Ｉ)で示される化合物がさらに特に好ましい。同じ選択が、Ｂ´に対してこの基が一般式(Ｉ)で示される化合物中に存在する場合に適用できる。
【００２２】
また、一般的には、Ｒ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５員〜７員非芳香族複素環（但し、該複素環を形成する構成要素は基-CHR10-、-NR11-、-O-及び-S-からなる群の中から独立して選択される）を形成する場合には、形成される複素環（該複素環は基Ｒ10及びＲ11で置換されていてもよい）は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン及びホモピペリジン環からなる群の中から選択され、さらに好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリン環からなる群の中から選択される。
【００２３】
また、Ｒ13はアルキル基又はハロアルキル基を表すことが好ましい。
【００２４】
また、Ｒ15は、Ｒ14のようにフェニル基であることが好ましい。
【００２５】
特に、本発明は、実施例として以下に記載の一般式(Ｉ)で示される下記の化合物（塩の形である場合もある）に関する：
−  ブチル-2-[4-(4-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  ブチル-2-[4-(3-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  ブチル-2-[4-(4´-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート；
−  N´-(4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[2-(シクロヘキシルアミノ)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(3-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(ジベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(1-フェニルヘキセニル)-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[3-(2-ヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{4-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-N″-ニトログアニジン；
−  N´-(4-{2-[(シクロヘプチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-[4-(2-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(2-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(3-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-(4-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
−  N´-{3-[2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド；
及びこれらの塩に関する。
【００２６】
また、本発明は、医薬としての前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。同様に、本発明は、有効成分として前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩と、製薬学的に許容し得る賦形剤又は複数の賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００２７】
さらにまた、本発明の主題は、下記の疾患／病気：疼痛、多発性硬化症、中枢又は末梢神経系疾患、心臓血管疾患、骨格筋及び神経筋関節の疾患、炎症性疾患、外傷性、聴覚性又は中毒性の聴覚障害及び耳鳴、自己免疫疾患及びウイルス性疾患に関連した合併症、並びに中毒、治療又は遺伝性疾患に関連した神経疾患の中から選択される疾患／病気を治療又は予防する医薬を製造するための前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。好ましくは、本発明は、下記の疾患／病気：疼痛、中枢又は末梢神経系疾患の中から選択される疾患／病気を治療する医薬を製造するための前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、疼痛、特に神経障害性の疼痛を治療又は予防する医薬を製造するための前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００２８】
また、本発明は、治療すべき患者に治療有効量の一般式(Ｉ)で示される化合物を投与することからなる前記の病気の治療方法に関する。
【００２９】
前記の医薬、医薬組成物、前記医薬を製造するための使用又は治療剤用途については、一般式(Ｉ)で示される化合物について示される選択されるが、必要な変更を加えて適用できる。
【００３０】
ある場合には、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は不斉炭素原子を含有することができる。その結果、本発明の化合物は、２個の可能な鏡像異性体、すなわち“Ｒ”及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の２個の鏡像異性体及びこれらの全ての組合せ、例えば“ＲＳ”ラセミ混合物を包含する。単純化のために、特定の立体は、配置が化合物の構造式又は名前に示されていない場合には、前記の２つの鏡像異性体及びこれらの混合物が示されると解釈されるべきである。
【００３１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、固体の形、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム、坐薬又は貼付剤であり得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００３２】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップであり得る。適当な液状支持体は、例えば、水、有機溶媒、例えばグリセロール又はグリコール類、同様にこれらの水との種々の割合の混合物であり得る。
【００３３】
本発明の医薬の投与は、局所経路、経口経路、非経口経路、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射などで行うことができる。
【００３４】
前記の病気又は疾患を治療するために提供される本発明の製品の用量は、投与方法、治療すべき患者の年齢及び体重、並びに患者の状態に応じて変化し且つ最終的には主治医又は獣医によって決定されるであろう。治医又は獣医によって決定されるこのような量は、本明細書では“治療有効量”と呼ぶ。
【００３５】
示したように、本発明の医薬について想定される投与量は、使用する化合物の種類に応じて0.1 mg〜10 gである。
【００３６】
本発明に従って、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下に記載の方法で製造できる。
【００３７】
本発明の化合物の製造：
一般式(Ｉ)で示される化合物の製造：
前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、一般式(Ｉ)Ｐ、(Ｉ)AP 、(Ｉ)AD 、(Ｉ)Ｄ 、(II)１ 、(II)１A 、(III)１ 、(III)1A 、(IV)、(IV´)、(Ｖ)、(VI)、(VI´)、(VII)及び(VII´)で示される中間体から以下に記載の方法に従って製造できる。
【００３８】
ケース１：Ｒ３が水素原子を表す場合：
経路１：
ＹがＨ原子、置換されていてもよいシクロアルキル又はアリール基を表すか、あるいはＹが基OR14 、SR15又はNR4R5を表す場合〔式中、Ｒ４は基-C(O)R９ 、-C(O)OR９ 、-C(O)NHR９又は-SO2R９を表すか、あるいはＲ４が置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビス-フェニルアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５がＨ原子を表さないか、あるいはＲ４及びＲ５がこれらを結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する〕：
ＹがＨ原子、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は基OR14 、SR15もしくはNR4R5〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表すか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビス-フェニルアルキル基、あるいは芳香環が置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表さないか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する〕を表す場合には、対応する一般式(Ｉ)で示される化合物〔以下、一般式(Ｉ)１の化合物と呼ぶ〕は、一般式(II)１で示される中間体〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有し、ＷはNO2基又はN3基を表し且つＹは水素原子、シクロアルキル基又は基NR4R5（基中、Ｒ４及びＲ５は前記と同一の意義を有する）を表す〕から製造することができる(反工程図１)。前記の一般式(II)１で示される中間体は、エタノール（場合によってはジクロロメタンとの混合物）のようなプロトン性極性溶媒中で、パラジウム担持炭素により触媒される水素化反応（又はその他の適切な反応）に供して、一般式(III)１で示される中間体を製造する。次いで、イソプロパノールのような溶媒中で、一般式(III)１で示される中間体を一般式(IV)、(Ｖ)、(VI)又は(VII)で示される化合物のいずれか一つと反応させるか〔一般式(VII)の化合物と反応させる場合には、中間体の形で得られる化合物を酸媒体中で脱保護する必要である〕、又はベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、次いで一般式Ｒ８-Halで示されるハロゲン化アルキルと反応させることによって、一般式(Ｉ)１の化合物が得られる。
【００３９】
2005533857.tif 000012
【００４０】
従って、Ｂがアルキル基、シクロアルキル基、基NR6R7（式中、Ｒ６及びＲ７はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族複素環を形成する）、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基を表す場合には、一般式(III)１で示される化合物と一般式(IV)で示される化合物との転移反応は、反応工程図１に示すように行うことができる。
【００４１】
Ｂが基NHNO2を表す場合には、一般式(III)１で示される化合物を、反応工程図１に示されるように式(Ｖ)で示される化合物と縮合反応させる。
【００４２】
Ｂが基NR6R7（式中、Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し且つＲ７は水素原子又はアルキル基を表す）を表す場合には、一般式(III)１で示される化合物を、一般式(VI)で示される化合物（式中、Ｌは、例えば、ピラゾール環を表す）又は一般式(VII)で示される化合物〔式中、例えば、Ｌはピラゾール環を表し且つＧpはBoc基を表すか(Tetrahedron Lett., (1993) 34(21), 3389-3392) 又はＬは基-N-SO2-CF3を表し且つＧpはBoc基を表す(J. Org. Chem., (1998)63, 3804-3805)〕と縮合させることができる。一般式(VII)で示される化合物を使用する場合には、グアニジン官能基の脱保護は、例えばトリフルオロ酢酸などの強酸の存在下で行い、一般式(Ｉ)１の化合物を得る。
【００４３】
最後に、Ｂが基SR8を表す場合には、一般式(Ｉ)１で示されるチオ尿素は、３工程で製造することができる。溶媒、例えばアセトン中で、一般式(III)１で示されるアニリンにベンゾイルイソチオシアネートを反応させると、中間体ベンゾイルチオ尿素が得られ、これを標準の方法で塩基性媒体中で加水分解する。次いで、このようにして得られるチオ尿素を、次いで一般式Ｒ８-Halで示されるハロゲン化誘導体を使用して不活性溶媒中で加熱することによってアルキル化して、一般式(Ｉ)１の化合物を製造する。.
経路２：
ＹがＨ原子、置換されていてもよいシクロアルキル又はアリール基を表すか、あるいは基NR4R5を表す場合〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表さないか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビス-フェニルアルキル基、あるいは置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表す〕：
Ｙが基NR4R5（式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9もしくは-SO2R9 、又は置換されていてもよいアリール基を表さないか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビス-フェニルアルキル基、又は芳香族環が置換されていてもよいアリール基もしくはアラルキル基を表し且つＲ５は水素原子を表さない）を表す場合には、対応する一般式(Ｉ)で示される化合物〔以下、一般式(Ｉ)２の化合物と呼ぶ〕は、一般式(Ｉ)Pで示される化合物〔式中、Ｘ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ５ 、Ａ及びＢは一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有し且つＧpは標準的なアミン保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル基を表す〕から製造することができる(反応工程図２)。前記の一般式(Ｉ)Pで示される化合物を脱保護して、一般式(Ｉ)Ｄで示される化合物を製造する。該反応は、当業者に標準的な条件下で行われる〔Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)参照〕；この脱保護は、このように例えば酸媒体中で行われる（特に、塩酸を使用して；反応は酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる）。次いで、一般式(Ｉ)Ｄで示される化合物を、当業者に知られている方法に従ってアルキル化して、一般式(Ｉ)２の化合物を製造する；例えば、Ｒ４がアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表す場合には、一般式(Ｉ)Ｄで示される化合物を、一般式Ｒ４Hal（式中、Halはハロゲン原子である）で示されるハロゲン化物と反応させるか、又はＲ４がシクロアルキル基又は一般式R-CH２-で示される基（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はビス-フェニルアルキル基を表す）を表す場合には、一般式(Ｉ)Ｄで示される化合物の縮合反応は、適当なケトン又は一般式R-CHOで示されるアルデヒドを用いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、メタノールのような低級脂肪族アルコール中で且つ場合によってはモレキュラーシーブの存在下で行う。この反応は、周囲温度で行うことが好ましい。
【００４４】
2005533857.tif 000013
【００４５】
経路３：
Ｙがアミジン型の基を表す場合：
Ｙが
2005533857.tif 000014
型の基を表す場合には、対応する一般式(Ｉ)で示される化合物〔以下、一般式(Ｉ)３の化合物と呼ぶ〕は、ＹはNH2基を表す場合の一般式(Ｉ)１の化合物から製造することができる（反応工程図３）。この場合、一般式(Ｉ)２の化合物は、イソプロパノールのような溶媒中で、Ｘ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ａ及びＢが一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有し且つＹがNH2基を表す場合の一般式(Ｉ)１の化合物を、一般式(IV´)、(Ｖ)、(VI´)又は(VII´)で示される化合物の一つと反応させるか〔一般式(VII´)で示される化合物と反応させる場合には、中間体の形で得られる化合物を酸媒体中で脱保護する必要がある〕、あるいはベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、次いで一般式R８-Halで示されるハロゲン化アルキルと反応させることによって得られる(ケース１、経路１参照)。
【００４６】
2005533857.tif 000015
【００４７】
ケース２：Ｒ３が水素原子を表さない場合：
経路１：
ＹがＨ原子、置換されていてもよいシクロアルキル又はアリール基を表すか、あるいはＹが基OR14、SR15又はNR4R5を表す場合〔式中、Ｒ４は基-C(O)R９ 、-C(O)OR９ 、-C(O)NHR９又は-SO2R９を表すか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はビス-フェニルアルキル基、あるいは置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表さないか、あるいはまたＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する〕：
Ｒ３がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＹが水素原子、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、基OR14、SR15又はNR4R5〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表すか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はビス-フェニルアルキル基、あるいは芳香族環が置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５は水素原子を表さないか、あるいはＲ４及びＲ５はこれらを結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する〕を表す場合には、一つの工程を、簡単にケース１の合成経路１に付け加えることができる。イミダゾール環の１位の窒素原子をアルキル化した後に、接触還元を行い、次いでケース１の経路の通常の工程を使用して、一般式(Ｉ)1Aで示される化合物、すなわち、Ｒ３がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＸ、Ｙ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ａ及びＢが一般式(Ｉ)１における意義と同一の意義を有する場合の一般式(Ｉ)１の化合物を製造する。この合成方法は、以下の反応工程図１ａに要約する。
【００４８】
一般式(Ｉ)1Aで示される化合物は、一般式(II)１で示される中間体｛式中、Ｘ、Ｒ１ 、Ｒ２及びＡは一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有し、ＷはNO2基又はN3基を表し、Ｙは水素原子、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、基OR14、SR15又はNR4R5を表す〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9又は置換されていてもよいアリール基を表すか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はビス-フェニルアルキル基、あるいは置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表さない〕｝から製造することができる(反応工程図１ａ)。前記の一般式(II)１で示される中間体は、最初に当業者に知られている方法に従って、例えば一般式R3Hal（式中、Halはハロゲン原子である）で示されるハロゲン化誘導体でアルキル化される。次いで、一般式(II)１Aで示される中間体を、エタノール（場合によっては、ジクロロメタンとの混合物）のようなプロトン性極性溶媒中で、パラジウム担持炭素で触媒される水素添加反応に供し、一般式(III)1Aで示される中間体を製造する。この場合に、一般式(Ｉ)１Aで示される中間体は、イソプロパノールのような溶媒中で、一般式(III)１Aで示される中間体を、一般式(IV)、(Ｖ)、(VI)又は(VII)で示される化合物〔一般式(VII)で示される化合物と反応させる場合には、中間体の形で得られる化合物を酸媒体中で脱保護する必要である〕、あるいはベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、次いで一般式R８-Halで示されるハロゲン化アルキルと反応させることによって得られる(ケース１、経路１参照)。
【００４９】
2005533857.tif 000016
経路２：
ＹがＨ原子、シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール基あるいは基NR4R5を表す場合〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表さないか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はビス-フェニルアルキル基あるいは置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表す〕：
Ｒ３がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＹが基NR4R5〔式中、Ｒ４は基-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)NHR9又は-SO2R9を表さないか、あるいはＲ４はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はビス-フェニルアルキル基、あるいは芳香族環が置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基を表し且つＲ５はＨ原子を表す〕を表す場合には、一つの工程を簡単にケース１の合成経路２に付け加えることができる。イミダゾール環の２位の側鎖のアミノ官能基を保護しながら、イミダゾール環の１位の窒素原子をアルキル化した後に、次いでケース１の経路２の通常の工程を使用して、一般式(Ｉ)2Aで示される化合物、すなわち、Ｒ３がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＡ、Ｂ、Ｘ、Ｒ２ 、Ｒ４及びＲ５が一般式(Ｉ)２における意義と同一の意義を有する場合の一般式(Ｉ)２の化合物を製造する。この合成方法は、以下の反応工程図２ａに要約する。
【００５０】
一般式(Ｉ)pで示される化合物は、最初に当業者に知られている方法に従って、例えば一般式R3Hal（式中、Halはハロゲン原子である）で示されるハロゲン化誘導体でアルキル化される。次いで、得られる一般式(Ｉ)APで示される化合物を、脱保護して、一般式(Ｉ)ADで示される化合物を製造する。反応は、当業者に標準的な条件下で行われる〔Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)参照〕；この脱保護は、このように例えば酸媒体中で行われる（特に、塩酸を使用して；反応は酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる）。次いで、一般式(Ｉ)ADで示される化合物を、当業者に知られている方法に従ってアルキル化して、一般式(Ｉ)2Aで示される化合物を製造する；例えば、Ｒ４がアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表す場合には、一般式(Ｉ)ADで示される化合物を一般式Ｒ４Hal（式中、Halはハロゲン原子である）で示されるハロゲン化物と反応させるか、又はＲ４がシクロアルキル基又は一般式R-CH２-で示される基（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はビス-フェニルアルキル基を表す）を表す場合には、一般式(Ｉ)ADで示される化合物の縮合反応は、適当なシクロアルキルケトン又は一般式R-CHOで示されるアルデヒドを用いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、メタノールのような低級脂肪族アルコール中で且つ場合によってはモレキュラーシーブス存在下で行う。この反応は周囲温度で行うことが好ましい。
【００５１】
2005533857.tif 000017
【００５２】
経路３：
Ｙがアミジン型の基を表す場合：
Ｙが
2005533857.tif 000018
型の基を表し且つＲ３がアルキル基又はアリール基を表す場合には、対応する一般式(Ｉ)で示される化合物〔以下、一般式(Ｉ)3Aの化合物と呼ぶ〕は、ケース１の合成経路３に記載の方法と同様の方法に従って製造することができ、ＹがNH2基を表し且つＲ３が水素原子を表す場合の一般式(Ｉ)１の化合物は、ＹがNH2基を表し且つＲ３がアルキル基又はアラルキル基を表す場合の一般式(Ｉ)１Aの化合物で置換される。この合成法を、以下の反応工程図３ａに要約する。
【００５３】
2005533857.tif 000019
【００５４】
ある種の市販されていない合成中間体の製造：
一般式(Ｉ)P で示される化合物の製造
これらの化合物は、実際には、Ｙが基NR4R5〔式中、Ｒ４はアルコキシカルボニル基（例えばtert-ブトキカルボニル基）を表す〕を表す場合の一般式(Ｉ)で示される化合物である。従って、これらの化合物は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物について記載の方法に従って製造することができる(経路１参照)。
【００５５】
一般式(II)１で示される化合物の製造
一般式(II)１で示される化合物は、一般式(VIII)１で示される酸と一般式(IX)１で示されるα-ハロゲノケトンとの環縮合反応により得られる。例えば、一般式(VIII)１で示される酸に炭酸セシウムを加える（反応工程図４）。得られる中間体を、一般式(IX)１で示されるα-ハロゲノケトンと縮合させ、次いで多量の酢酸アンモニウム〔例えば、一般式(VIII)１で示される酸１当量当たり15又は20当量〕を加える。この反応は、キシレン類の混合物中で且つ加熱しながら行うことが好ましい(適当ならば、反応中に生成する水を同時に除去できる)。
【００５６】
2005533857.tif 000020
【００５７】
一般式(IV)又は(IV´)で示される化合物の製造
Ｂがアルキル基、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基を表す場合の一般式(IV)で示される化合物は、例えば、一般式(IV).1で示されるチオアミドとヨウ化メチルとを、アセトンのような溶媒中で反応させることによって得ることができる(反応工程図５)。合成は、一般式(IV´)で示される化合物についても〔反応工程図５において式(IV)及びＢそれぞれを(IV´)及びＢに代える以外は〕同じである。
【００５８】
2005533857.tif 000021
【００５９】
一般式(Ｖ)で示される化合物の製造
これらの化合物の製造は、当業者に知られている方法、例えば次の刊行物：J. Amer. Chem. Soc., (1947), 69, 3028-3030に記載の方法に従って行うことができる。
【００６０】
一般式(VIII)１で示される化合物の製造
Ｒ４が基-C(O)OR9を表し且つＸ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ５及びＲ９が一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有する場合の一般式(VIII)１で示される化合物は、塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウムと水を加えることによって又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で作成される)下で、一般式(Ｘ)１で示されるアミノ酸と一般式R9-OC(O)-Hal（式中、Halはハロゲン原子を表す）で示されるハロゲン化誘導体とを反応させることによって製造する(反応工程図６)。反応が終結した際に、反応媒体を酸性化し（例えば、塩酸を加えることによって)、一般式(VIII)１で示されるアミノ酸を製造する。
【００６１】
2005533857.tif 000022
【００６２】
Ｒ４が基-C(O)R9を表し且つＸ、Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ５が一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有する場合の一般式(VIII)１で示される化合物は、一般式(Ｘ)１で示されるアミノ酸と、一般式Ｒ９−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸（又は対応する酸ハロゲン化物）とを、標準ペプチド合成条件〔M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)〕で、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1´-カルボニルジイミダゾール（CDI）〔J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464-4472〕又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCI)〔John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)〕の存在下で縮合させることによって製造する(反応工程図７)。
【００６３】
2005533857.tif 000023
【００６４】
Ｒ４が基-C(O)NHR9を表し且つＸ、Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ５が一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有する場合の一般式(VIII)１で示される化合物は、一般式(Ｘ)１で示されるアミノ酸と一般式Ｒ９−ＮＣＯで示されるイソシアネートとの反応により製造する(反応工程図８)；この反応は、クロロホルムのような溶媒中で、周囲温度で行うことができる。
【００６５】
2005533857.tif 000024
【００６６】
Ｒ４が基-C(O)NHR9を表し且つＸ、Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ５が一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有する場合の一般式(VIII)１で示される化合物は、一般式(Ｘ)１で示されるアミノ酸と一般式Ｒ９−ＳＯ２Ｃlで示されるスルホクロリドとを標準条件下で反応させることにより製造される；この反応は、例えば、周囲温度でジメチルホルムアミドのような溶媒中で且つトリエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。
【００６７】
2005533857.tif 000025
【００６８】
一般式(IX)１で示される化合物の製造
一般式(IX)１で示される化合物〔式中、Halはハロゲン原子（例えば、塩素原子又は臭素原子）を表し、ＷはNO3基又はN3基を表し且つＡは一般式(Ｉ)における意義と同一の意義を有する〕は、一般式(XI)１で示されるケトンをハロゲン化剤と反応させることによって製造する(反応工程図10)。例えば、臭素化の場合には、反応は臭素化剤、例えばCuBr２〔J. Org. Chem., (1964), 29, 3459〕、臭素〔J. Het. Chem., (1988), 25, 337〕、酢酸の存在下に酢酸エチル又はジクロロメタンなどの溶媒中でのN-ブロモコハク酸イミド〔J. Amer. Chem. Soc., (1980), 102, 2838〕、HBr又はBr2 のエーテル、エタノール又は酢酸溶液〔Biorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6(3), 253-258； J. Med. Chem., (1988), 31(10), 1910-1918； J. Am. Chem. Soc., (1999), 121, 24〕を用いて又は臭素化樹脂〔J. Macromol. Sci. Chem., (1977), A11, (3) 507-514〕を使用して行うことができる。
【００６９】
2005533857.tif 000026
【００７０】
その他の中間体の製造
その他の市販されていない中間体の製造は、文献に記載されているか又は標準的な合成方法により当業者の範囲内にある。
【００７１】
特に明記しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、全ての特許明細書及び全ての他の文献は本明細書に参考として組み込まれる。
【００７２】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７３】
保持時間（r.tと略記する）及び分子ピーク（MH＋）の測定に使用した方法
化合物は、液体クロマトグラフィー（LCと略記する）で測定されるその保持時間（r.tと略記する）(分で表される）及び質量分析法（MSと略記する）で測定されるその分子ピーク(MH+)により特定され、電子スプレイ源を備えた単一の四重極質量分析計(Micromass社製、Platform model)を50％valleyで0.8 Daの解像度で使用した。
【００７４】
以下の実施例において、示した結果に対応する溶出条件は、次の通りである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が50−950−0.2の混合物(Ａ)からアセトニトリル−水が950−50の混合物(Ｂ)まで8.5分間にわたる直線濃度勾配で通し、次いで純粋な混合物Ｂを用いて10.5分間溶出した。
【００７５】
実施例１：  ブチル-2-[4-(4-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート塩酸塩：
1.1)  ブチル-2-[4-(4-アジドフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート：
N-(ブトキシカルボニル)-β-アラニン(３g；15.1ミリモル)及び炭酸セシウム(2.43g；7.55ミリモル)を50mlの無水メタノール中に含有する混合物を１時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固し、次いで60mlのジメチルホルムアミドで希釈した、4-アジドフェナシルブロミド(3.64g；15.1ミリモル)を加え、次いで得られた混合物を２時間攪拌した。羽根ポンプを使用して溶媒を蒸発させた。酢酸エチル80mlを加え、次いで臭化セシウムを、ガラス濾過器を用いて濾過した。濾液を蒸発させた後に、キシレン200mlを加えた。次いで、酢酸アンモニウム(23g；0.3モル）を加え、混合物を１時間30分加熱還流し、その後に氷水に注加し、それに酢酸エチル80mlを加えた。傾瀉した後に、得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、シリカカラム（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン／８−２）で精製した。予想した生成物を黒色油状物の形で収率65％で得た。
【００７６】
1.2)  2-[4-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート：
中間体1.1（３g；9.15ミリモル）を、パラジウム担持炭素(約10重量％)の存在下でエタノール50mlに溶解した。この混合物を２バール下で18時間水素添加した。次いで、反応混合物をMillipore(登録商標)フィルターで濾過し、次いでエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後に、淡褐色フォーム状物を収率88％で得た。  
1H NMR（δppm, DMSO)：0.84(t, 3H)；1.27-1.29(m, 2H)；1.45-1.48(m, 2H)；3.05(m, 2H)；3.42(m, 2H)；3.90(m, 2H)；5.5-6.2(幅広m, 1H)；6.67-6.69(d, 2H)；7.34(幅広s, 1H)；7.47-7.49(d, 2H)；7.70(s, 1H)；14.33(幅広s, 2H)
MH＋＝303.2
【００７７】
1.3)  メチル=チオフェン-2-カルボイミドチオエート：
チオフェン-2-カルボチオアミド(50g；0.33モル)をアセトン500mlに溶解した溶液に、ヨウ化メチル(66g；0.46モル)を０℃で滴加した。滴加後に、攪拌を23℃で２時間維持した。生成した沈殿物を、ガラス濾過器を用いて濾過し、100mlのアセトンで２回洗浄し、その後に減圧下で乾燥した（ベルジャー中で)。黄色粉末が97％の収率で得られた。  
1H NMR（δppm, DMSO)：2.8(s, 3H)；7.42(m, 1H)；8.125(d, 1H)；8.27(d, 1H)；10-12(幅広m, 1H)。
【００７８】
1.4)  ブチル-2-[4-(4-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート：
中間体1.2（2.5g；8.2ミリモル)を、2-プロパノール30mlに中間体1.3(1.2当量)の存在下で懸濁した。反応混合物を50℃で18時間維持し、その後に濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル50ml及び飽和炭酸ナトリウム溶液50mlに溶解した。得られた混合物を30分間攪拌し、その後に傾瀉した。次いで、得られた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られたフォーム状物をシリカカラム（溶出液：CH２Cl２−MeOH／97−３〜90−10)で精製した。淡黄色粉末が収率57％で得られた。融点：146.2℃
ＭＨ＋＝412.2
【００７９】
1.5)  ブチル-2-[4-(4-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート塩酸塩：
中間体1.4（１g；2.43ミリモル）をエタノール(20ml)に溶解した。１N塩酸エーテル溶液(9.7ml；9.7ミリモル)を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。濃縮乾固した後に、残留物をエーテル(15 ml)に溶解し、混合物を15分間攪拌した。ガラス濾過器を用いて濾過し、回収した固体をエーテルで洗浄した後に、該固体を減圧乾燥した(ベルジャー)。予想した生成物がクリーム色固体の形で収率100％ｄ得られた。  
融点：＞260℃
ＭＨ＋＝412.2
【００８０】
実施例２及び３の化合物は、実施例１の化合物について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【００８１】
実施例２：  ブチル-2-[4-(3-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート塩酸塩：
融点：210〜212℃
ＭＨ＋＝412.2
【００８２】
実施例３： ブチル-2-[4-(4´-{[(1Z)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバメート塩酸塩：
融点：97〜98℃
ＭＨ＋＝488.2
【００８３】
実施例４：  N´-(4-{2-[(シクロヘキシルメチル)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
4.1)  Tert-ブチル [4-(4-アジドフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
N-(tert-ブトキシカルボニル)-グリシン(５g；28.5ミリモル)及び炭酸セシウム(4.6g；14.2ミリモル)を無水メタノール30ml中に含有する混合物を１時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固し、次いで60mlのジメチルホルムアミドで希釈した、4-アジドフェナシルブロミド(6.84g；28.5ミリモル)を加え、次いで得られた混合物を２時間攪拌した。羽根ポンプを使用して溶媒を蒸発させた。酢酸エチル80mlを加え、次いで臭化セシウムをガラス濾過器を用いて濾過した。濾液を蒸発させた後に、キシレン200mlを加えた。次いで、酢酸アンモニウム(44g；0.57モル)を加え、混合物を１時間30分加熱還流し、その後に氷水に注加し、それに酢酸エチル80mlを加えた。傾瀉した後に、得られた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いでガラスミクロファイバーフィルター(GF/A、Whatman製)を用いて濾過した。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた黒色油状物を、シリカカラム（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン／６−４〜３−７）で精製した。黒色粉末が得られ、これをソプロピルエーテルで洗浄して淡褐色粉末を収率48％で得た。  
1H NMR（δppm, DMSO)：1.39(s, 9H)；4.16(m, 2H)；7.06(d, 2H)；7.24(幅広s, 1H)；7.48(s, 1H)；7.77(d, 2H)；11.8(幅広s, 1H)
【００８４】
4.2)  tert-ブチル [4-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
中間体4.1（4.3g；13.6ミリモル)を、エタノール−CH２Cl２(２−１)混合物50mlに、パラジウム担持炭素（約10重量％）の存在下で溶解した。この混合物を２バールの水素圧下で24時間水素添加した。次いで、反応混合物をガラスミクロファイバーフィルター(GF/A、Whatman製を用いて濾過し、次いでエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をエーテル中で攪拌した。次いで、得られた混合物をガラス濾過器を用いて濾過し、エーテル及びイソペンタン中で洗浄した。淡黄色粉末が収率100％で得られた。  
1H NMR（δ ppm, DMSO)：1.39(s, 9H)；4.17(m, 2H)；6.54(d, 2H)；7.16-7.19(幅広s, 2H)；7.35(d, 2H)
【００８５】
4.3)  tert-ブチル [4-(4-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
中間体4.2（3.9g；13.6モル）を、2-プロパノール30mlに中間体1.3の存在下で懸濁した。得られた混合物を、60℃の温度に48 時間加熱した。得られた混合物を濃縮乾固した後に、残留物を酢酸エチル50 ml及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液50mlに溶解した。得られた混合物を30分間攪拌し、その後に傾瀉した。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られたフォーム状物をシリカカラム(溶出液：CH２Cl２−EtOH／98−２〜90−10)で精製した。淡黄色油状物が得られ、これをエーテルから結晶化させた。ガラス濾過器を用いて濾過した後に、エーテルで洗浄した後に、淡黄色粉末が収率59％で得られた。  
1H NMR（δ ppm, DMSO)：1.39(s, 9H)；4.17(m, 2H)；6.4(m, 2H)；6.82(m, 2H)；7.07-7.36(m, 3H)；7.59-7.73(m, 4H)；11.7(幅広s, 1H)
【００８６】
4.4)  N´-{4-[2-(アミノメチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
中間体4.3（3.1g；7.79ミリモル）を20 mlの酢酸エチルに懸濁した。4.4M濃度の塩酸の酢酸エチル溶液(80ml；0.35モル）を加え、得られた混合物を22℃で18時間攪拌した。濃縮乾固した後に、残留物をエーテルに溶解し、その後に再度濃縮乾固した。イソペンタン中で攪拌し、次いでガラス濾過器を用いて濾過し、得られた固体をイソペンタン中で洗浄した後に、クリーム色粉末が収率95％で得られた。融点：＞260℃
1H NMR（δppm, DMSO)：4.47(s, 2H)；7.37-7.39(m, 1H)；7.59(m, 2H)；8.05(m, 2H)；8.18(m, 3H)；9.08(幅広m, 3H)；9.94(幅広s, 1H)；11.6-11.8(幅広s, 1H)
【００８７】
4.5)  N-(4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド：
中間体4.4（800mg；1.96ミリモル）を30 mlのメタノールに、トリエチルアミン(0.83ml；5.88ミリモル)の存在下で懸濁した。次いでシクロヘキサノン（0.25ml；2.35ミリモル）を加え、次いで混合物を23℃で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(500mg；2.35ミリモル)を加えた後に、混合物を再度23℃で２時間攪拌した。次いで、硫酸水素カリウムの飽和溶液を加え、次いで、水を加えて生成した沈殿物を溶解した。最後に、得られた混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、その後に酢酸エチルで５回抽出した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られたフォーム状物をシリカカラム（溶出液：CH2Cl2-EtOH-NH40H／92.5-5.5-2 〜 90-7.5-2.5)で精製した。淡黄色油状物が得られ、これをエーテルから結晶化させた。ガラス濾過器を用いて濾過し、得られた固体をエーテルで洗浄した後に、淡黄色粉末が収率64％で得られた。  
1H NMR（δppm, DMSO)：1.02-1.22(s, 5H)；1.52-1.84(m, 5H)；2.37-2.42(m, 1H)；3.75(s, 2H)；6.41(m, 2H)；6.82(m, 2H)；7.08(m.1H)；7.36(m, 1H)；7.59-7.74(m, 4H)；11.7(幅広s, 1H)
MH＋＝380.2
【００８８】
4.6)  N-(4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は、中間体4.5から、実施例１の工程1.5の操作方法と同様の操作方法に従って得た。融点：234〜235℃
ＭＨ＋＝394.2
【００８９】
実施例５〜９の化合物は、実施例４の化合物について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。  
実施例５：  N´-(4-{2-[2-(シクロヘキシルメチル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：185〜186℃
MH＋＝394.2
実施例６：  N´-(3-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：＞225℃
MH＋＝380.2
実施例７：  N´-[4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：240〜241℃
実施例８：  N´-(4-{2-[(ジベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：150〜151℃
MH＋＝478.2
実施例９：  N´-(4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：228〜229℃
MH＋＝388.1
【００９０】
実施例10：  N´-{3-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
10.1)  Tert-ブチル[4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
この化合物は、4-アジドフェナシルブロミドに代えて3-ニトロフェナシルブロミドを用いた以外は実施例４の工程4.1に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、クリーム色粉末の形で、収率44％で得られた。  
1H NMR（δppm, DMSO)：4.96(s, 2H)；7.69-7.75(m, 4H)；7.90(dd, 2H)；8.08(dd, 2H)
ＭＨ＋＝319.2
10.2)  Tert-ブチル[4-(3-アミノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
この化合物は、中間体4.1に代えて中間体10.1を用いた以外は実施例４の工程4.2に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、クリーム色粉末の形で、収率89％で得られた。  
1H NMR（δ ppm, DMSO)：1.39(s, 9H)；4.2(s, 2H)；6.43(m, 1H)；6.84-7.01(m, 3H)；7.26-7.34(m, 2H)
MH＋＝289.2
10.3)  Tert-ブチル[4-(3-{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバメート：
この化合物は、中間体4.2に代えて中間体10.2を用いた以外は実施例４の工程4.3に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、白色粉末の形で、収率68％で得られた。  
1H NMR（δppm, DMSO)：1.39(s, 9H)；4.15(m, 2H)；6.34-6.62(m, 3H)；7.08-7.74(m, 8H)；11.77(s, 1H)
10.4)  N´-{3-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は、中間体4.3に代えて中間体10.3を用いた以外は実施例４の工程4.4に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、白色粉末の形で、収率98％で得られた。融点：＞265℃
1H NMR（δppm, DMSO)：4.40(s, 2H)；7.38-7.45(m, 2H)；7.64-7.68(m, 1H)；7.95(m, 2H)；8.12-8.23(m, 3H)；9.06(幅広s, 4H)；9.96(s, 1H)；11.81(幅広s, 1H)
【００９１】
実施例11：  N´^-{3-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
11.1)  N´-{3-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド：
この化合物は、中間体4.2に代えて実施例10の化合物を用いた以外は実施例４の工程4.3に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、クリーム色粉末の形で、収率80％で得られた。  
ＭＨ＋＝407.2
11.2)  N´-{3-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}メチル)-}H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は、中間体11.1から実施例１の工程1.5の操作方法と同様の操作方法に従って得られた。融点：＞300℃
ＭＨ＋＝407.2
【００９２】
実施例12の化合物は、実施例11の化合物について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【００９３】
実施例12：  N´-{4-[2-({[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]-アミノ}メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：227〜228℃
ＭＨ＋＝407.2
【００９４】
実施例13：  N´-{3-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
13.1)  2-(2-シクロヘキシルエチル)-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール：
この化合物は、N-(tert-ブトキシカルボニル)-グリシン及び4-アジドフェナシルブロミドそれぞれに代えてシクロヘキシルエチルカルボン酸及び3-ニトロフェナシルブロミドを用いた以外は実施例４の工程4.1に記載の操作方法と同様の操作方法に従って得られた。予測した化合物が、黄色粉末の形で、収率26％で得られた。  
ＭＨ＋＝300.2
13.2)  3-[2-(2-シクロヘキシルエチルl)-1H-イミダゾール-4-イル]アニリン：
この化合物は、中間体4.1に代えて中間体13.1を用いた以外は実施例４の工程4.2に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、白色粉末の形で、収率93％で得られた。  
ＭＨ＋＝270.2.
13.3)  N-{3-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド：
この化合物は、中間体4.2に代えて中間体13.2を用いた以外は実施例４の工程4.3に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。予測した化合物が、白色粉末の形で、収率20％で得られた。  
ＭＨ＋＝379.2.
13.4)  N-{3-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は、中間体13.3から実施例１の工程1.5の操作方法と同様の操作方法に従って得られた。融点：＞191〜193℃
ＭＨ＋＝379.2
【００９５】
実施例14〜20の化合物は、実施例13の化合物について記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【００９６】
実施例14：  N´-{3-[2-(1-ペンチルヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：163.3℃
ＭＨ＋＝423.2
【００９７】
実施例15：  N´-{4-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：196.2℃
ＭＨ＋＝379.2
【００９８】
実施例16：  N´-{3-[2-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
淡黄色フォーム状物
ＭＨ＋＝365.2；r.t.＝7.40分
【００９９】
実施例17：  N´-{3-[2-(3-シクロヘキシルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：180〜181℃
ＭＨ＋＝393.2
【０１００】
実施例18：  N´-[3-(2-ヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
淡黄色フォーム状物
ＭＨ＋＝353.2；r.t.＝7.40分
【０１０１】
実施例19  N-[2-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}-N″-ニトログアンニジン塩酸塩：
融点：185〜186℃
ＭＨ＋＝357.2
【０１０２】
実施例20〜23の化合物は、実施例４の化合物について記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【０１０３】
実施例20：  N´-(4-{2-[(シクロヘプチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：264〜265℃
【０１０４】
実施例21：  N´-(4-{2-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：＞250℃
【０１０５】
実施例22：  N´-(4-{2-(シクロブチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：263〜264℃
【０１０６】
実施例23：  N´-[4-(2-{[(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：＞250℃〔最終工程で使用した試薬3,3-ジフェニルプロパノールは、採用した市販の化合物からJ. Org. Chem., (1990), 55(17), 5078-88に記載の方法と同様の方法に従って製造した〕
【０１０７】
実施例24の化合物は、実施例11の化合物について記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【０１０８】
実施例24：  N´-{3-[2-(2{[(1E)-アミノ(チエン-2-イル)メチレン]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：＞245℃
【０１０９】
実施例25〜27の化合物は、実施例13の化合物について記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。
【０１１０】
実施例25：  N´-(3-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は淡黄色フォーム状物の形で得られた。  
ＭＨ＋＝391.1；r.t.＝7.30分
【０１１１】
実施例26：  N´-(4-{2-[(フェニルチオ)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル}チオフェン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩：
この化合物は淡黄色フォーム状物の形で得られた。  
ＭＨ＋＝391.1；r.t.＝7.30分
【０１１２】
実施例27：  N´-{3-[2-(4-イソブチルベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}チオフェン-カルボキシミドアミド塩酸塩：
融点：214〜216℃〔最初の化合物、すなわち(4-イソブチルフェニル)酢酸の製造は、PCT出願国際公開第WO02/102375号明細書に記載されている − この明細書の実施例１、工程１参照〕
【０１１３】
本発明の化合物の薬理学的研究
ラットの大脳皮質のナトリウムチャンネルに対する結合試験
この試験は、Brownによって報告された方法〔J. Neurosci., (1986), 6, 2064-2070〕に従って、電位依存性ナトリウムチャンネルに対するトリチウム化バトラコトキシンの結合に対する本発明の化合物の相互作用を測定することからなる。
【０１１４】
ラットの大脳皮質のホモジネートの調製
体重230〜250gのスプラーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラット〔チャールズ リバー(Charles River)産、フランス国〕の大脳皮質を取り出し、秤量し、次いでテフロン(登録商標)製ピストン(10ストローク)を備えたPotter粉砕機を使用して、10倍容の下記の組成(0.32Mショ糖、５mM K2HP04、pH7.4)をもつ単離用緩衝液中でホモジナイズした。得られたホモジネートを、最初に1000gで10分間、遠心分離した。上清を取り出し、20000gで15分間、遠心分離した。得られたペレットを上記の単離用緩衝液に溶解し、20000gで15分間、遠心分離した。得られたペレットをインキュベーション用緩衝液(50mM HEPES、5.4mM KCl、0.8mM MgS04、5.5mMグルコース、130mM塩化コリン、pH7.4)に再度懸濁し、次いでその一部を採取し、検定の日まで−80℃で保存した。最終タンパク質濃度は４〜８mg/mlであった。タンパク質の検定は、BioRad社(フランス国)から市販されているキットを使用して行った。
【０１１５】
トリチウム化バトラコトキシンの結合の測定
結合反応は、タンパク質75μgを含有するラット大脳皮質のホモジネート100μlを、５nM(最終濃度)の[3H]バトラコトキシン-A 20-αベンゾエート100μl(37.5Ｃi/ミリモル、NEN)と、１μM(最終濃度)のテトラドトキシン及び40μg/ml(最終濃度)のサソリ毒液の200μlと、インキュベーション緩衝液100μl単独又は種々の濃度の試験すべき化合物の存在下でのインキュベーション緩衝液100μlとを、25℃で１時間30分間インキュベートすることによって行った。非特異的結合をベラトリジン300μMの存在下で測定し、この非特異的結合の値をその他の全ての値から差し引いた。次いで、試料を、ポリエチレンイミン0.1％と予備インキュベートしたUnifilter GF/Cプレート(20μl/ウェル)を使用してBrandel(Gaithersburg、米国メリーランド州) を使用して濾過し、濾過用緩衝液(５mM HEPES、1.8mM CaCl2、0.8mM MgSO4、130mM 塩化コリン、pH7.4)２mlで２回洗浄した。      Microscint 0（登録商標）20μlを加えた後に、液体シンチレーション計数計（Topcount、Packard）を使用して放射能を計算した。測定は、二重反復試験で行った。得られた結果を、対照に対するトリチウム化バトラコトキシンの特異的結合の％として表した。
【０１１６】
結果
前記の実施例１〜９、11〜20及び22〜27の化合物は全て、10μＭ以下のIC50を示した。
【０１１７】
ラットの小脳の神経構成型ＮＯ合成酵素に対する影響の研究
本発明の化合物の阻害活性を、BredtとSnyderの部分改変法〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87：682-685〕に従って、ＮＯ合成酵素による[3H]-L-アルギニンの[3H]-L-シトルリンへの転化に対する本発明の化合物の影響を測定することによって調べた。
【０１１８】
ラットの小脳のホモジネートの調製
スプラーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラット（体重300g、Charles River産〕の小脳を迅速に取り出し、秤量し、５倍容の抽出用緩衝液〔HEPES 50mM、EDTA １mM (pH7.4)、ペプスタチンＡ 10mg/ml、ロイペプチン10mg/ml〕中でホモジナイズした。次いで、得られたホモジネートを４℃で、35000ｇで１時間遠心分離した。得られた上清をDOWEX 50W-X8樹脂カラム(前記抽出用緩衝液に溶解したナトリウム型)に通して、内因性アルギニンを除去した。得られた調製物を部分採取し、−80℃で保存した。
【０１１９】
神経ＮＯＳ活性の検定
インキュベーション用緩衝液は、HEPES（pH7.4）100mM、EDTA ２mM、CaCl2 2.5mM、ジチオトレイトール２mM、還元型NADPH２mM及びカルモジュリン10μg/ml、FAD 及びBH４10μlからなる。試験すべき化合物をこの緩衝液に希釈した。阻害剤を含有するか又は含有していないインキュベーション用緩衝液100μl、すなわち62.5nMの[3H]L-アルギニン（比活性：56.4Ｃi／ミリモル、Perkin-Elmer製）及び25μMの非放射性L-アルギニンを含有する溶液25μl、インキュベーション用緩衝液25μl、並びに50mM HEPES緩衝液に10倍希釈した酵素調剤50μlを37℃で15分間インキュベートすることによって反応を行った。２mMのEDTAを含有する20mM HEPES緩衝液(pH5.5)２mlを用いて反応を停止させた。試料全部を、１ml DOWEX 50W-X8樹脂カラム(前記反応停止用緩衝液に溶解したナトリウム型)に通した。シンチレーション液（Ultima Gold、Packerd）16mlを加えた後に、液体シンチレーションスペクトロメーター（Winspectral 1410、Wallac）で放射能を定量した。測定は２重反復試験で行った。測定のそれぞれの系列は、酵素を含有していない２つの管（反応ブランク、その値はそれぞれの測定値から差し引かれる）及び阻害剤を含有していない２つの管（反応対照）からなる。得られた結果は、酵素反応阻害％(反応対照値)として表した。
【０１２０】
結果
前記の実施例１〜13、15、16及び18〜26の化合物は、10μＭよりも低いIC50を示した。
【国際調査報告】
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