(57)【要約】メトロニダゾールの濃度が０．７５％より高いメトロニダゾールの水溶液。当該溶液は、一方がβ−シクロデキストリン等のシクロデキストリンであり、第２がシクロデキストリン以外の化合物である溶解促進剤の組み合わせを含む。当該溶液の製造方法及び治療用途が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
両親媒性または親油性化合物、シクロデキストリンである第１の溶解促進剤、及び第２の溶解促進剤を含む５℃で少なくとも１週間物理的に安定である水溶液。
【請求項２】
該化合物はメトロニダゾールである、請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
溶液におけるメトロニダゾールの濃度が０．７５％より高い、請求項２に記載の水溶液。
【請求項４】
溶液におけるメトロニダゾールの濃度が約１．０％以上である、請求項３に記載の水溶液。
【請求項５】
該シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン（ＢＣＤ）である、請求項１に記載の水溶液。
【請求項６】
該ＢＣＤは結晶性ＢＣＤである、請求項５に記載の水溶液。
【請求項７】
シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン（ＢＣＤ）である、請求項２に記載の水溶液。
【請求項８】
該ＢＣＤは結晶性ＢＣＤである、請求項７に記載の水溶液。
【請求項９】
該第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドである、請求項１に記載の水溶液。
【請求項１０】
該第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドである、請求項２に記載の水溶液。
【請求項１１】
該第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドである、請求項５に記載の水溶液。
【請求項１２】
該第２の溶解促進剤はナイアシンである、請求項１に記載の水溶液。
【請求項１３】
該第２の溶解促進剤はナイアシンである、請求項２に記載の水溶液。
【請求項１４】
該第２の溶解促進剤はナイアシンである、請求項５に記載の水溶液。
【請求項１５】
ゲルである、請求項１に記載の水溶液。
【請求項１６】
ゲルである、請求項２に記載の水溶液。
【請求項１７】
溶液中のＢＣＤの濃度が１．０％以下であり、ニコチン酸アミドの濃度が約１．０％以上である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１８】
ゲルである、請求項１７に記載の水溶液。
【請求項１９】
溶液中のＢＣＤの濃度が１．０％以下であり、ナイアシンの濃度が約０．５％以上である、請求項１４に記載の水溶液。
【請求項２０】
溶液中のニコチン酸アミドの濃度が、ＢＣＤの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度未満である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項２１】
溶液中のＢＣＤの濃度が、ニコチン酸アミドの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度未満である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項２２】
溶液中のナイアシンの濃度が、ＢＣＤの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度未満である、請求項１５に記載の水溶液。
【請求項２３】
溶液中のＢＣＤの濃度が、ニコチン酸アミドの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度未満である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項２４】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水中で混合することを有する０．７５％超のメトロニダゾールの水溶液の作製方法。
【請求項２５】
メトロニダゾールは、ＢＣＤ及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水中に溶解した後に水に添加される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
メトロニダゾール、ＢＣＤ、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを混合した後に、ゲル化剤を添加することをさらに有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ナイアシンでなはくニコチン酸アミドを混合する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ニコチン酸アミドではなくナイアシンを混合する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法によって作製される水溶液。
【請求項３０】
請求項２６に記載の方法によって作製される水溶液。
【請求項３１】
請求項２７に記載の方法によって作製される水溶液。
【請求項３２】
請求項２８に記載の方法によって作製される水溶液。
【請求項３３】
有効量の、０．７５％  ｗ／ｗより高い濃度を有するメトロニダゾールの水溶液を、皮膚または粘膜疾患の部位に局所適用し、メトロニダゾールにより該疾患を処置することを有し、該溶液は、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを含む、皮膚または粘膜疾患の処置方法。
【請求項３４】
メトロニダゾールの濃度が約１％以上である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
適用が一日１回である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該疾患は酒さである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
該溶液はナイアシンを含み、実質的にニコチン酸アミドを含まない、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
該溶液はニコチン酸アミドを含み、実質的にナイアシンを含まない、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
該水溶液はゲルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
容器および該容器内にメトロニダゾール、β−シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドの水溶液を含み、該溶液におけるメトロニダゾールの濃度が０．７５％より高い、皮膚または粘膜疾患の局所処置のためのキット。
【請求項４１】
メトロニダゾールの濃度が約１％以上である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
該水溶液はゲルである、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
該溶液はニコチン酸アミドを含み、実質的にナイアシンを含まない、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
該溶液はナイアシンを含み、実質的にニコチン酸アミドを含まない、請求項４０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚及び粘膜疾患の処置を目的として局所適用される薬物療法の分野に関するものである。特に、本発明は、メトロニダゾールを活性成分として含む水性組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メトロニダゾール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールは、長い間、様々な疾患を処置するのに有効な薬剤として知られており、特に様々な原虫症の処置で良く知られている。局所療法としては、メトロニダゾールはまた、酒さ、細菌性潰瘍、及び口周囲皮膚炎などの、様々な皮膚疾患を処置するのに有用であることが示された。Borgman、米国特許第４，８３７，３７８号を参照。メトロニダゾールは、皮膚疾患を処置するのに局所的に使用されると、抗炎症活性を有することが分かっている。Czernielewskiら、米国特許第５，８４９，７７６号を参照。メトロニダゾールはまた、細菌性膣症の処置のための膣内の治療剤として使用される可能性がある。Borgman、米国特許第５，５３６，７４３号を参照。
【０００３】
皮膚疾患の処置を目的としてメトロニダゾールを含む組成物は、クリーム、ローション及びゲル形態で使用される。一つの市販のメトロニダゾールクリーム製品である、ＮＯＲＩＴＡＴＥＴＭ(Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA 19426 USA)は、１％メトロニダゾールを含み、不溶性の薬剤が不透明なクリームに懸濁する。市販のメトロニダゾールゲル製品である、ＭＥＴＲＯＧＥＬＲ(Galderma Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas, 76133 USA)は、０．７５％メトロニダゾールを含み、メトロニダゾールが可溶化されて、透明なゲルを形成する。
【０００４】
多くの皮膚及び粘膜疾患の処置では、クリーム、ローションまたは軟膏ではなく、ゲル等の、可溶化水系(water-based)配合物を使用することが好ましいことが多い。クリーム、ローション（具体的には、水中油形エマルジョン）及び軟膏（具体的には、ワセリンを用いた組成物）は、しばしば、にきびを形成し、ざ瘡形成性であり、または患者には外観が魅力的ではない。可溶化局所製品は、通常、活性成分が不溶性である製品にくらべて生物学的利用能が高い。
【０００５】
油系クリーム及び軟膏メトロニダゾール製剤は、油系製剤が１％のメトロニダゾール濃度を有するという点で、現在利用されているゲルを用いる製剤に比べて好ましい。水系のゲル組成物は、メトロニダゾールが水にあまり溶けないため、０．７５％のメトロニダゾール濃度に限定される。
【０００６】
シクロデキストリンは、水溶液での様々な薬剤の溶解性を促進することが示されている。メトロニダゾール等の、両親媒性または親油性薬剤は、部分的にまたは完全にこのかご構造中に封入され、これにより薬剤の水性媒体での溶解性を向上する。しかしながら、シクロデキストリンには、高価である、シクロデキストリン溶解性に限界がある、特定のベヒクルには適合しない、ならびに局所及び全身的な毒性がある可能性があるなどの、欠点がある。
【０００７】
様々な著者らが、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）をメトロニダゾールと組み合わせて使用することを記載している。Kata and Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984)は、３７℃でＢＣＤを含む溶液中に溶かすと、メトロニダゾールの溶解速度が顕著に増加することを開示している。ＢＣＤ／メトロニダゾール溶液の安定性は記載されていない。ＢＣＤをメトロニダゾール等の薬剤を可溶化するのに使用することの主な問題点は、ＢＣＤが水への溶解性が比較的低く、特にメトロニダゾール等の両親媒性または親油性薬剤では、比較的有効でない可溶化剤であるということである。加えて、ＢＣＤ及びその誘導体等の、シクロデキストリンは、高価であり、可溶化剤としてＢＣＤを含む薬剤配合物は同様にして高価になってしまう。ＢＣＤの濃度を抑えて薬剤の溶解性を上げる方法に対する必要性が存在する。
【０００８】
シクロデキストリン以外の溶解促進剤が記載されている。Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38(1):32-36 (Jan. 1984)には、ニコチン酸アミドがＭＴＺの水溶性を向上できる溶解促進剤であることが開示される。Chienはさらに、水溶性ビタミンであるアスコルビン酸、及びピリドキシンが水溶液の溶解促進剤であることを開示する。Chienは、水へのメトロニダゾールの溶解性が溶液中のこれらの水溶性ビタミンの濃度に比例して直線的に増加することを開示する。上記Chienの文献は、参考によって本明細書中に引用される。従来技術には、ＢＣＤ等のシクロデキストリンと、ニコチン酸アミドまたは他の水溶性ビタミン等の、他の溶解促進剤との組み合わせは記載されていない。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
驚くべきことに、シクロデキストリン及びニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤との組み合わせが、メトロニダゾール等の両親媒性または親油性化合物(chemical compound)の水溶性に相乗効果を有することが発見された。第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドまたはナイアシン以外であってもよい。シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤の組み合わせによって提供される相乗効果によって、第２の溶解促進剤を使用しない場合に化合物の所望のレベルの溶解性を得るのに必要である濃度より低い濃度でのシクロデキストリンの使用が可能である。シクロデキストリンは高価であり、水溶性が限られており、完全に毒性がないわけではないため、本発明は、薬剤調製物の配合及び調製のコストをかなり下げる、さらにはＢＣＤ等のシクロデキストリンの可溶化能を向上し、さらにシクロデキストリンの使用量は最小限にしたままで所望の濃度の薬理化合物を得るための重要な方法を提供するものである。
【００１０】
本明細書中で使用される、「溶解促進剤(solubility enhancing agent)」または「溶解エンハンサー(solubility enhancer)」ということばは、溶剤における溶液中に存在すると、溶剤における、活性成分等の、第２の化合物の溶解性を上げるが、その化合物自体は第２の化合物の溶剤ではないような化合物を意味する。
【００１１】
本明細書中で称される濃度はすべて、特記しない限り、％  ｗ／ｗである。
【００１２】
本発明を、特定のシクロデキストリン、ＢＣＤ、及び特定の化合物、メトロニダゾールを参照しながら以下に説明する。しかしながら、本発明は、α及びγ−シクロデキストリン等の、結晶性及び非結晶性双方の、他のシクロデキストリン、ならびにこれらの結晶性及び非結晶性誘導体、ならびにメトロニダゾール以外の他の両親媒性及び親油性化合物に適用できると考えられる。
【００１３】
０．７５％を超えるメトロニダゾール（ＭＴＺ）の物理的に安定した水溶液が、溶液中で、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）等の、シクロデキストリンである第１の溶解促進剤、及びニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤を混合することによって得られる。シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤を組み合わせることによって、水中でのＭＴＺの溶解性の向上において相乗効果が得られる。これらの知見によって、１％以上のＭＴＺのレベルの、ゲルである溶液などの、ＭＴＺ水溶液が製造できる。このようなレベルでは、ＭＴＺは、局所用薬剤として効果的に使用される。
【００１４】
一実施態様では、本発明は、０．７５％  ｗ／ｗより高い、好ましくは約１％以上の、ＭＴＺ濃度を有する水溶液である。当該水溶液は、第１の溶解促進剤として、ＢＣＤ等の、シクロデキストリンおよびナイアシンまたはニコチン酸アミド等の、第２の溶解促進剤を含む。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該溶液は、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤以外の水溶性促進剤を実質的に含まない。好ましくは、当該溶液は、水性ゲルである。
【００１５】
他の実施態様では、本発明は、０．７５％  ｗ／ｗより高い、好ましくは約１．０％以上の、ＭＴＺ濃度を有する水溶液の製造方法である。当該方法は、ＭＴＺの最終水溶液の濃度が０．７５％  ｗ／ｗより高い水系溶液において、ＭＴＺおよび一方がＢＣＤ等のシクロデキストリンである、２種の溶解促進剤を混合することを含む。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、過剰の第２の溶解促進剤が使用されてもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、ゲル化剤が、好ましくはＭＴＺ及び溶解促進剤を添加した後に、溶液にさらに混合される。
【００１６】
他の実施態様では、本発明は、皮膚または粘膜疾患の処置方法である。当該方法は、ＭＴＺの濃度が０．７５％  ｗ／ｗより高い、好ましくは約１．０％以上である、ＭＴＺ及びＢＣＤ等の、シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミド等の、第２の溶解促進剤の水溶液を罹患領域に局所適用することを有する。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該水溶液は、ゲルである。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、皮膚または粘膜疾患の処置用のキットである。本発明のキットは、ＭＴＺの水溶液を含み、当該水溶液はＢＣＤ等のシクロデキストリンである第１の溶解促進剤及びナイアシンまたはニコチン酸アミド等の第２の溶解促進剤を含む容器を有する。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該水溶液は、ゲルである。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、本発明のキットの好ましい実施態様の代表的な図を示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
予想できなかったことに、０．７５％  ｗ／ｗを超えるおよび約１％以上でさえあるメトロニダゾール（ＭＴＺ）の安定した水溶液が、一方の溶解促進剤がＢＣＤ等のシクロデキストリンであり、第２の溶解促進剤がシクロデキストリン以外である、溶解促進剤の組み合わせを用いることによって得られることを発見した。適当な第２の促進剤の例としては、ナイアシン及びニコチン酸アミドが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用される、「安定した」ということばは、化学的ではなく、物理的な安定性を意味する。本発明によると、本発明のメトロニダゾール溶液は、物理的に安定である、即ち、少なくとも７日間、５℃の冷蔵温度で貯蔵される際に、溶液に結晶または沈殿物を実質的に生じない。
【００２１】
０．７５％を超える濃度のメトロニダゾールの物理的に安定した水溶液は、無傷のあるいは損傷を受けた皮膚または粘膜表面を刺激する、エチルアルコールまたはプロピレングリコール等の、水混和性有機溶剤を実質的に存在させずに得られる。これらの有機溶剤を除くことによって、刺激の可能性を抑制した治療溶液が提供でき、また、これにより、当該溶液は、治療用配合物中に存在する刺激性の化学物質によって悪化する、酒さ等の、局所的な皮膚状態を処置するのに特に適する。しかしながら、必要であれば、このような有機溶剤を、約１０％の濃度まで、溶液中に含ませてもよい。最も好ましい実施態様では、当該水溶液は、ＭＴＺに対して実質的に有機溶剤を含まない。
【００２２】
本発明の安定したＭＴＺ水溶液は、０．７５％  ｗ／ｗを超えるＭＴＺ濃度を有する。好ましくは、本発明の溶液におけるＭＴＺの濃度は約１．０％である。本発明によると、水溶液におけるＭＴＺの濃度は、１．２５％、１．５％、２．０％、若しくは２．５％、またはそれ以上など、より高くてもよい。１％以上のＭＴＺレベルでは、当該水溶液は、局所用配合物として治療のために効果的に使用される。
【００２３】
当該溶液は、好ましくはゲル状である。したがって、ＭＴＺ水溶液は、好ましくはゲル化剤を含む。水分散性であり、実質的に均一な硬度を有する水性ゲルを形成するゲル化剤が、当該ゲル化剤がＭＴＺの水溶性または溶液の治療効果を実質的に妨げない限り、本発明の溶液に使用するのに適する。「実質的に妨げる」とは、ゲル化剤を含ませることによって、水溶液においてＭＴＺの溶解度が０．７５％  ｗ／ｗ以下に減少することを意味する。好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOLTM, Hercules Inc., Wilmington, DE, USA)である。他の適当なゲル化剤の例としては、CARBOPOLR934、940、及び941(Noveon, Inc., Akron, OH, USA)等の、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
【００２４】
溶液中のシクロデキストリンのレベルは、ＭＴＺの所望の溶解濃度によって異なる。通常、シクロデキストリンは高価であり、水溶性が限られており、毒性が完全にないわけではなく、さらにシクロデキストリンの存在が特定の無傷の及び病気の皮膚や粘膜の表面に刺激を与えうるため、ＭＴＺの所望の濃度を得るのに可能な限り低い濃度のシクロデキストリンを用いることが好ましい。本発明によると、水溶液中のシクロデキストリンの濃度は、０．１％〜２０％の間、またはそれ以上であってもよい。好ましくは、溶液中のシクロデキストリンの濃度は約５％  ｗ／ｗ以下である。β−シクロデキストリンの場合には、水溶液中の濃度は、水中での溶解度によって限定される。β−シクロデキストリンの、ゲル等の、水溶液は、５℃（冷蔵温度）で約０．５％の濃度で飽和する。
【００２５】
特にゲル配合物における、溶液は、べとべとせず、速乾性であり、さらに外観がすばらしいものである。ゲル配合物を含む、溶液は、少なくとも７日間、５℃（冷蔵温度）または室温条件で物理的に安定である。結晶の形成または沈殿は、５℃で１週間後には観察されない。
【００２６】
本発明の水溶液は、シクロデキストリンの存在によって増加する水溶性を有するＭＴＺ以外の薬理上活性のある活性化合物を実質的に含まないことが好ましい。これらの他の化合物は、シクロデキストリンのかご構造内で捕捉部位の競合相手として作用して、シクロデキストリンによるＭＴＺ溶解促進を抑制する可能性がある。シクロデキストリンによって溶解性を増加させる複数の溶質を、溶液中のシクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のレベルが、競合相手の溶質が存在していても、所望の溶解濃度のＭＴＺを得るのに十分高いものである限り、溶液中に使用してもよい。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様では、溶液中のシクロデキストリンの量は、ＭＴＺの可溶化を所望のレベルにまで促進する値より低いレベルであり、また、ニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤は、水溶液中でＭＴＺの所望の濃度が達成できるレベルで溶液中に含まれる。例えば、安定した１％ＭＴＺ水溶液が望ましい場合には、０．１％〜１．０％のＢＣＤが使用され、一定量のニコチン酸アミドまたはナイアシンがＭＴＺの溶解度を１％にするように溶液中に混合されてもよい。溶液中に混合されるニコチン酸アミドの量は、溶液中にＢＣＤが存在しない場合に、１％、またはＭＴＺのレベルが望む濃度のＭＴＺ溶液を得るのに十分ＭＴＺの溶解度を促進できる量より少ない。１％ＭＴＺ水溶液に関する本発明のこの実施態様によると、溶液中のＢＣＤの濃度（％  ｗ／ｗ）は、好ましくは１．０％以下のレベルであり、ニコチン酸アミドまたはナイアシンの濃度はＢＣＤの濃度以上である。
【００２８】
本発明の、水性ゲルを含む、水溶液は、０．７５％超の、好ましくは１．０％以上の安定したＭＴＺ濃度を得るいずれの方法で作製されてもよい。好ましくは、溶解促進剤及びＭＴＺを、ゲル化剤を添加する前に、または少なくとも溶液のゲル化が生じる前に、水、または水系溶液(water-based solution)中で混合する。好ましくは、溶解促進剤を、ＭＴＺを添加する前に水中に溶解する。
【００２９】
本発明の水溶液の好ましい製造方法では、ＢＣＤ及びニコチン酸アミドまたはナイアシンの水溶液を調製し、この際、ＢＣＤ及びニコチン酸アミドまたはナイアシンのレベルは上記と同様である。次に、メトロニダゾールを溶液に添加する。溶液へのメトロニダゾールの添加量は、所望の濃度のＭＴＺが得られるように算出された量であってもよい、または過剰量のＭＴＺであってもよい。当該溶液は、好ましくは、高温で攪拌する(stir)またはかき混ぜた(agitate)後、室温または冷蔵温度まで冷却する。必要であれば、ゲル化剤を、ＭＴＺを溶液に添加した後のいずれかの時期に添加することが好ましい。最も好ましくは、ゲル化剤は、溶液の攪拌後に、溶液の冷却中に、または溶液の冷却後に、溶液に添加される。
【００３０】
ゲルを含む、本発明の溶液は、メトロニダゾールによる治療に応答する皮膚または粘膜の疾患の局所的な処置に使用されてもよい。本発明の処置方法によると、０．７５％  ｗ／ｗより高い、好ましくは約１％以上の濃度でメトロニダゾールを含む安定した水溶液を、このような治療が必要な皮膚または粘膜の表面に局所適用する。適用される溶液は、好ましくは、上記したような、ＢＣＤのようなシクロデキストリンを、上記したような、ナイアシンまたはニコチン酸アミドと組み合わせて含む。
【００３１】
本発明の治療方法は、メトロニダゾール療法に応答する、または応答する可能性がある疾患を処置するのに使用されてもよい。本発明に従って適切に処置される疾患の例としては、皮膚、口腔粘膜、または膣粘膜の炎症性の病変、糖尿病による足部潰瘍(diabetic foot ulcers)、及び局所的に処置される特定の感染性の病気がある。好ましい実施態様では、本発明の方法は、酒さを処置するのに使用される。
【００３２】
約１％以上の濃度では、メトロニダゾール溶液の適用は、一日に１回のみが好ましい。当該溶液は、疾患の改善または治癒が生じるのに十分な時間、毎日を基礎として、１日に１回以上、適用する。特定の慢性疾患では、溶液を、疾患の悪化を防止するために長期間、１日に１回以上適用してもよい。
【００３３】
本発明の他の実施態様では、キット（図１）が、皮膚または粘膜の疾患の局所的な処置のために提供される。当該キットは、ジャー１０１または本明細書に記載されるメトロニダゾール水溶液を保持するのに適する他の容器、および皮膚または粘膜表面の罹患領域に溶液を局所適用するための指示書（図示せず）を有する。好ましくは、メトロニダゾール溶液は、約１％以上のメトロニダゾール濃度を有し、指示書は、１日に１回、罹患領域にメトロニダゾール溶液を適用するのに必要である。ジャー１０１は、好ましくは、箱１０２内にパッケージされ、この箱上には、指示書等の、さらなる情報が記載されてもよい。
【００３４】
本発明を、制限するものではない下記実施例により、さらに説明する。
【００３５】
実施例１
下記実施例のすべての溶液は、一般式として列挙される成分または表１に示されるゲルベヒクルを含む。
【００３６】
【表１】
2005532990.tif 000002
【００３７】
表１による異なる溶液は、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）の濃度を変えて作製した。ＢＣＤの溶液を、５℃に維持して、結晶または沈殿物の形成の兆候を見るために２週間、週毎にモニターした。結果を表２に示す。データから、５℃の水溶液における飽和ＢＣＤ溶解度は約０．５％であることが示される。
【００３８】
【表２】
2005532990.tif 000003
【００３９】
実施例２
メトロニダゾールの様々な濃度を、０．５％  ＢＣＤを含む実施例１のゲルベヒクルを用いて調製した。メトロニダゾール（ＭＴＺ）／ＢＣＤ溶液を５℃で１週間、維持した。結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
2005532990.tif 000004
【００４１】
この研究から、５℃で０．５％  ＢＣＤを含むゲルベヒクル中でメトロニダゾールの安定した溶解性を測定したところ、約０．８％  ｗ／ｗであった。
【００４２】
実施例３
様々な濃度のニコチン酸アミドを用いた同様の研究から、１．０％メトロニダゾールの安定した水性ゲル溶液を得るのに必要なニコチン酸アミドの濃度は約３％であることが示された。表１の様々なゲル溶液を、１．０％メトロニダゾールの濃度を用い、０．５％または１．０％  ＢＣＤを含み、ニコチン酸アミドの濃度を変えて、調製した。ゲルを、５℃で１週間、維持して、沈殿物または結晶の形成を観察した。結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
2005532990.tif 000005
【００４４】
表４の結果から、それぞれ、０．５％及び１．０％という低い濃度のＢＣＤ及びニコチン酸アミドを一緒に使用することによって、１．０％メトロニダゾールの物理的に安定した水性ゲル溶液が得られることが示される。
【００４５】
実施例４
表１の様々なゲル溶液を、１．０％メトロニダゾールの濃度及び様々なナイアシン濃度を用いて調製した。ｐＨを、トロラミンで５．０±０．１５に調節した。溶液を５℃で１週間、維持して、沈殿物または結晶の形成の形跡を観察した。結果を表５に示す。
【００４６】
【表５】
2005532990.tif 000006
【００４７】
表５の結果から、安定した１．０％メトロニダゾールゲル溶液を得るのに必要なナイアシンの最小濃度は０．５％超であり、好ましくは約０．７５％であることが示される。
【００４８】
実施例５
１％メトロニダゾール、０．５％ナイアシンを有し、ｐＨを５．０±０．１５に調節し、さらにＢＣＤの濃度を変えた、表１による様々な溶液。溶液を５℃で１週間、維持して、結晶または沈殿物の形成を観察した。結果を表６に示す。
【００４９】
【表６】
2005532990.tif 000007
【００５０】
表６に示されるように、０．５％ナイアシン及び０．５％  ＢＣＤの組み合わせを用いると、メトロニダゾールの安定した１．０％水性ゲル溶液が製造された。
【００５１】
実施例１〜５の上記データから、最大可溶化水溶液濃度(maximum soluble aqueous concentration)でのＢＣＤによって、０．１％ほど、５℃で、ゲル等の、水溶液におけるＭＴＺの安定した溶解性が上がる、即ち、０．７％から０．８％まで上がることが示される。３％濃度のニコチン酸アミドが、ＭＴＺの水溶解性を０．３％ほど、１％にまで上げるのに必要である。ゆえに、約３％のニコチン酸アミドによって、ＢＣＤの最大可溶化濃度で提供される増加の約３倍である量、水性ゲル中で物理的に安定したＭＴＺの溶解度が上昇する。
【００５２】
ＢＣＤ及びニコチン酸アミドを双方とも溶液中に用いると、これらの２化合物は、相乗的に作用して、水中でのＭＴＺの溶解度を上げる。実施例１〜５のデータから、ＢＣＤを０．１％増加すると予想される量で水溶液中に添加し、さらにニコチン酸アミドを０．３％、ＭＴＺの溶解度を上げることができるニコチン酸アミド量の１／３の量で添加すると、この組み合わせによって、補助なしの溶解度より０．３％高いＭＴＺの溶解度が得られることが示される。
【００５３】
メトロニダゾールの安定した１％溶液を生産する濃度より低い濃度である、０．５％濃度のナイアシンを用いても、同様の結果が得られた。この濃度のナイアシンを、ＭＴＺ水溶解度を０．１％だけ増加して０．８％にする濃度である、０．５％のＢＣＤと組み合わせると、ＭＴＺの溶解度が約５のｐＨで１％にまで相乗的に増加した。
【００５４】
上記発明の様々な修飾が当業者に明らかであろう。例えば、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど、一超のシクロデキストリンを使用してもよい。同様にして、ナイアシン及びニコチン酸アミドを双方ともなど、第２の溶解促進剤が複数の溶解促進剤であってもよい。このような修飾は下記クレームの範囲に包含されると解される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明のキットの好ましい実施態様の代表的な図である。
【図１】
2005532990.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月4日(2005.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水中で混合することを有する０．７５％  ｗ／ｗを超える濃度のメトロニダゾールの水溶液の製造方法。
【請求項２】
メトロニダゾールは、β−シクロデキストリン及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水中に溶解した後に水に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを混合した後に、ゲル化剤を添加することをさらに有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ナイアシンでなはくニコチン酸アミドを混合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ニコチン酸アミドではなくナイアシンを混合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法によって製造されるメトロニダゾールの水溶液。
【請求項７】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを含む水溶液であって、該メトロニダゾールの水溶液中の濃度が０．７５％  ｗ／ｗより高い水溶液を含む、皮膚または粘膜疾患の処置に使用される薬剤組成物。
【請求項８】
メトロニダゾールの濃度が約１．０％  ｗ／ｗ以上である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
一日１回局所適用される、請求項７または８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
該疾患は酒さである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
該溶液はナイアシンを含み、実質的にニコチン酸アミドを含まない、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
該溶液はニコチン酸アミドを含み、実質的にナイアシンを含まない、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
該水溶液はゲルである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
容器および該容器内にメトロニダゾール、β−シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドの水溶液を含み、該溶液におけるメトロニダゾールの濃度が０．７５％  ｗ／ｗより高い、皮膚または粘膜疾患の処置のためのキット。
【請求項１５】
メトロニダゾールの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以上である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
該水溶液はゲルである、請求項１４または１５に記載のキット。
【請求項１７】
該溶液はニコチン酸アミドを含み、実質的にナイアシンを含まない、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
該溶液はナイアシンを含み、実質的にニコチン酸アミドを含まない、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドである溶解促進剤を含む５℃で少なくとも１週間物理的に安定である水溶液。
【請求項２０】
該溶解促進剤はニコチン酸アミドである、請求項１９に記載の水溶液。
【請求項２１】
該溶解促進剤はナイアシンである、請求項１９に記載の水溶液。
【請求項２２】
溶液におけるメトロニダゾールの濃度が０．７５％  ｗ／ｗより高い、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２３】
溶液におけるメトロニダゾールの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以上である、請求項２２に記載の水溶液。
【請求項２４】
該溶液において、メトロニダゾールの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以上であり、β−シクロデキストリンの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以下であり、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドの濃度が０．５％  ｗ／ｗ以上である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２５】
ニコチン酸アミドを含み、ナイアシンは含まない、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２６】
ナイアシンまたはニコチン酸アミドの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以上である、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２７】
溶液中のニコチン酸アミドの濃度が、β−シクロデキストリンの不存在下で、メトロニ
ダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度より低い、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２８】
溶液中のナイアシンの濃度が、β−シクロデキストリンの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度より低い、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項２９】
溶液中のβ−シクロデキストリンの濃度が、ナイアシンまたはニコチン酸アミドの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中に存在するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる濃度より低い、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項３０】
ゲルである、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項３１】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水性液体中に混合することを有する水溶液中のメトロニダゾールの溶解性の向上方法。
【請求項３２】
該水溶液はゲルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
液体中にニコチン酸アミドを混合することを有する請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
液体中にナイアシンを混合することを有する請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３５】
メトロニダゾールの溶解度が０．７５％  ｗ／ｗ以上にまで増加する、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
メトロニダゾールの溶解度が１．０％  ｗ／ｗ以上にまで増加する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
β−シクロデキストリン及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを、メトロニダゾールを水性液体中に混合する前に水性液体中に溶解する、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
メトロニダゾール、β−シクロデキストリン及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを液体中で混合した後に、ゲル化剤を液体に添加する、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
液体中で混合されるニコチン酸アミドまたはナイアシンの量が、β−シクロデキストリンの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中で溶解するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる量より低い、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
液体中で混合されるβ−シクロデキストリンの量が、ニコチン酸アミドまたはナイアシンの不存在下で、メトロニダゾールの水溶解度を、溶液中で溶解するメトロニダゾールの濃度にまで増加させる量より低い、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
水性液体中にニコチン酸アミドまたはナイアシンをβ−シクロデキストリンと共に混合することを有する水性液体中でのメトロニダゾールの溶解性におけるβ−シクロデキストリンの促進効果の向上方法。
【請求項４２】
ニコチン酸アミドまたはナイアシンを液体中でβ−シクロデキストリンと共に混合した後に、メトロニダゾールを液体に添加する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ナイアシンを、水性液体中でβ−シクロデキストリンと共に混合する、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
ニコチン酸アミドを、水性液体中でβ−シクロデキストリンと共に混合する、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
液体中のβ−シクロデキストリンの濃度は１．０％  ｗ／ｗ以下であり、ニコチン酸アミドまたはナイアシンの濃度は０．５％  ｗ／ｗ以上である、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ナイアシンまたはニコチン酸アミドの濃度が１．０％  ｗ／ｗ以上である、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
該β−シクロデキストリンは結晶性β−シクロデキストリンである、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の方法によって製造される水溶液。
【請求項４９】
β−シクロデキストリンを０．５％  ｗ／ｗを超える濃度で含む水溶液。
【請求項５０】
β−シクロデキストリンの濃度が１．０％  ｗ／ｗである、請求項４９に記載の水溶液。
【請求項５１】
ニコチン酸アミドをさらに含む、請求項４９または５０に記載の水溶液。
【請求項５２】
メトロニダゾールをさらに含む、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項５３】
５℃で少なくとも１週間、物理的に安定である、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項５４】
ゲル水溶液である、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の水溶液。
【請求項５５】
水中でβ−シクロデキストリン及びニコチン酸アミドを混合することを有し、水中に混合されるニコチン酸アミドの量が、β−シクロデキストリンの溶解濃度が０．５％  ｗ／ｗを超えるのに十分な量である、０．５％  ｗ／ｗを超える濃度のβ−シクロデキストリンを含む水溶液の製造方法。
【請求項５６】
０．５％  ｗ／ｗを超える濃度のβ−シクロデキストリン及びニコチン酸アミドを含む水溶液が５℃で少なくとも１週間、物理的に安定である、請求項５５に記載の方法。
【国際調査報告】
2005532990.tif 000009
2005532990.tif 000010
2005532990.tif 000011