(57)【要約】トリグリセリドマトリックスと、生物活性物質の生物学的利用能を改良する1つまたは複数のポリフェノールとを含む、経口摂取可能な生物活性物質を開示する。特定の非制限的な例において、生物活性物質はユビキノン（補酵素Qなど）であり、トリグリセリドマトリックスはダイズ油マトリックスであり、組成物は追加の抗酸化物質をさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子量で親油性の生物活性物質の経口投与用組成物であって、
生物学的有効量の生物活性物質；
生物活性物質が内部に懸濁化された脂質マトリックス；および
剤形が経口投与された場合に生物活性物質の胃腸吸収を改善させるための十分量のポリフェノール
を含む組成物。
【請求項２】
脂質マトリックスが、体温下で液体であるトリグリセリドマトリックスである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
トリグリセリドマトリックスがダイズ脂質マトリックスを含む、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
生物活性物質の分子量が少なくとも200である、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
生物活性物質が、ステロイド；ステロイドアンタゴニスト；非ステロイド性抗炎症物質；降圧薬；抗酸化物質；抗癲癇薬；抗生物質；抗ウイルス薬；抗癌剤；神経保護剤；抗うつ薬；酵素；補酵素；タンパク質；グロブリン；ビタミン；レチノイド；免疫学的物質；ヌクレオチド；レクチン；または増殖因子のうち1つまたは複数を含む、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
脂質マトリックスが、精製ダイズ油；モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、ならびにオレイン酸ポリグリセロールおよび／またはジオレイン酸ポリグリセロールの混合物を含む、請求項3記載の組成物。
【請求項７】
ジグリセリドおよびトリグリセリドが、16個〜18個の炭素の側鎖を有するグリセリドである、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
ポリフェノールが、以下のものうち1つまたは複数を含む、請求項1記載の方法：
l）レスベラトロル；
m）イタドリ抽出物；
n）緑茶抽出物；
o）ブドウ抽出物；
p）ブドウ種子抽出物；
q）ブラックベリー抽出物；
r）ブルーベリー抽出物；
s）クランベリー抽出物；
t）ニワトコ抽出物；
u）ブラックカラント抽出物；または
v）ウーロン茶抽出物。
【請求項９】
ポリフェノールまたはポリフェノールの混合物が、以下のものから選択されるジヒドロキシフェニル化合物および／またはトリヒドロキシフェニル化合物のうち1つまたは複数を含む、請求項1記載の方法：
a）カテキンおよび置換型カテキン；
b）フラバノール；
c）フラボンジオール；
d）テアフラビン；
e）テアルビジン；
f）アントシアニジンおよび置換型アントシアニジン；
g）ルチンおよび置換型ルチン；
h）タンニン；または
i）ゲニステインおよび置換型ゲニステイン。
【請求項１０】
ポリフェノールが、カテキンおよび／または置換型カテキンを含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
カテキンおよび／または置換型カテキンが、エピカテキン、没食子酸エピカテキン（ECG）、エピガロカテキン（EGC）、没食子酸エピガロカテキン（EGCG）またはガロカテキンのうち1つまたは複数を含む、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
ポリフェノールが1つまたは複数のフラボノールを含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１３】
フラボノールが、クエルセチン、ケンプフェロール、またはミリセチンのうち1つまたは複数を含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
生物活性物質が、還元型（ユビキノン）または酸化型（ユビキノール）のいずれかの形態にある補酵素Qを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
ポリフェノールがイタドリ抽出物を含む、請求項8記載の組成物。
【請求項１６】
ポリフェノールがレスベラトロルを含む、請求項8記載の組成物。
【請求項１７】
ポリフェノールまたは生物活性物質以外の抗酸化物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
抗酸化物質が、ビタミンA、ビタミンE（トコフェロール）、ビタミンK、銅、亜鉛、鉄、セレン、β-カロテン、エリオジクチオール、カルノシン酸、カルノソール、ローズマリー酸、コーヒー酸、クマリン酸、ケイ皮酸、補酵素Q、プロブコール、アスタキサンチン、リコペン、α-リポ酸、および尿酸塩のうち1つまたは複数を含む、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
生物活性物質が補酵素Q10を含み、ポリフェノールがイタドリ抽出物を含み、脂質マトリックスが精製ダイズ油；モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、ならびにオレイン酸ポリグリセロールおよび／またはジオレイン酸ポリグリセロールの混合物を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
補酵素Q10またはポリフェノール以外の抗酸化物質をさらに含む、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
抗酸化物質がトコフェロールを含む、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
生物活性物質を約8％〜約10％、ポリフェノールを約1％未満、および脂質マトリックスがを約85％〜約90％の比率で含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
生物活性物質およびポリフェノール以外の抗酸化物質を2〜3％の比率でさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２４】
胃腸管における高分子量で親油性の生物活性物質の吸収を改善する方法であって、請求項1記載の組成物を対象に経口投与することを含む方法。
【請求項２５】
請求項2記載の組成物を投与することを含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
請求項3記載の組成物を投与することを含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
請求項4記載の組成物を投与することを含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
請求項5記載の組成物を投与することを含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
請求項6記載の組成物を投与することを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
請求項17記載の組成物を投与することを含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
請求項19記載の組成物を投与することを含む、請求項24記載の方法。
【請求項３２】
抗酸化物質が、薬学的に許容される塩または抗酸化物質エステルを含む、請求項18記載の組成物。
【請求項３３】
トコフェロールが、薬学的に許容されるトコフェロールエステルを含む、請求項21記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2001年8月3日に出願された米国仮特許出願第60／310,151号、および2002年2月21日に出願された米国特許出願第10／080,975号による優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本技術は、経口摂取される組成物中の大型で高分子量で親油性で生物活性のある物質の生物学的利用性および／または安定性を実現するための改良された組成物および方法、ならびにこのような組成物の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
食物成分および薬剤成分などの、大型で高分子量で親油性で生物活性のある（例えば治療的な）物質の十分量の経口送達を可能にすることは、このような製品の製剤化に携わる科学者にとっての問題となっている。サイズ、分子量および親油（疎水）性の理由から、これらの作用物質は水性媒体には不溶性である。さらに、それらの溶解性は胃液中でも、さらには胆汁中でさえも高くはない。このように、水性媒体中への溶解性が本来不足しているために、これらの重要な作用物質は人体の消化管内に容易には吸収されない。これらの物質は脂質中には溶解しうるが、油性溶液、または水と油との懸濁液もしくは乳濁液の形態で投与した場合のそれらの生物学的利用能は乏しい。このために濃度が低くなり、体循環における持続的な蓄積がしばしば必要になる。
【０００４】
このような親油性生物活性物質の人体への十分な送達を実現する従来の方法では、主に2種類の方針を用いている。第1に、これらの作用物質が、所望の血中濃度を達成する目的で所望の生物活性のために必要な量と比較して生物活性物質がかなり過剰になるような量として製品へと製剤化されている。第2に、このような生物活性物質は、単回投与と比較して各投与に必要な作用物質がわずかな過剰量で済むように、多回投与を一日中にわたって行う形で投与されている。後者の場合でさえ、所望の生物活性を達成するためにはかなり過剰な生物活性物質が必要である。これらのいずれの方法においても最も重要と思われる側面は、過剰な生物活性物質が胃腸障害を引き起こすおそれがあることである。一部の生物活性物質にとっては、この過剰投与は有害な可能性がある。さらに、これらの生物活性物質はしばしば高価であり、作用物質が過剰に必要であることは、製品の所望の有効性を達成するために必要な生物活性物質の量に比較して、1回の投与当たりの費用を増加させるおそれがある。
【０００５】
大型で高分子量の生物活性物質とは、生物活性を有する作用物質であって、分子量が少なくとも200である、例えば少なくとも300または400であるもののことである。大型で高分子量で親油性のある栄養学的および薬学的な生物活性物質のクラスの例には、治療的（栄養学的を含む）な結果を達成するために設計された治療薬が含まれ、これには、ステロイド（例えば、17-β-エストラジオールなどのエストロゲン、もしくはテストステロンなどのアンドロゲン、またはそれらの生物学的前駆物質）、ステロイドアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症物質（イブプロフェンなどのNSAIDS）、降圧薬（メチルクロチアジド）、抗酸化物質（ビタミンAまたはビタミンCなど）、抗けいれん薬（ロラゼパムまたはプリミドンなど）、抗生物質（アンホテリシンB、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ニスタチン、またはクロトリマゾールなど）、抗ウイルス薬、抗癌剤（ドセタキセル、エトポシド、ロムスチン、パクリタキセル、またはテニポシド）、神経保護剤（デキサナビノール）、抗うつ薬、酵素、補酵素、タンパク質、グロブリン、ビタミン、レチノイド、免疫関連物質、ヌクレオチド、レクチン、増殖因子などがある。これらのクラスによって代表される化合物の任意のものを、本明細書に記載しようとする技術の一例として選択することが可能と考えられるが、補酵素Q10（ユビキノンまたはCoQ10）を選んだ。これは、入手しうる数多くの刊行論文および特許に記載された製剤化の技術水準が、発明した技術の有用性を示しているためである。
【０００６】
補酵素Q10（CoQ10）は、化学名が2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカプレイニル-1,4-ベンゾキノンである重要な生体分子であり、ユビキノン（これはミトコンドリアにおける電子伝達に関与する脂溶性ベンゾキノンの一群である）のクラスに属する。人体内のCoQ10の総量は、個体の年齢および身体状態にもよるが1.4〜1.8グラムと推定されている。これはすべての生細胞のミトコンドリア内および他のいくつかの細胞内オルガネラ内に認められるため、骨格筋および心臓の細胞などのように活動的にエネルギーを消費している細胞に最も多く存在する。CoQ10が肝臓で内因性に合成された後、または消化された食物から腸管吸収によって外因性に獲得した後に、血液はCoQ10に対する貯蔵部位および輸送媒体として作用する。CoQ10の内因性合成はヒトの生物学的必要量の約55％を占めると推定されている。このため、残りの45％は摂取した食物または栄養補給剤によって得る必要がある。人が加齢するに伴い、CoQ10の内因性合成は顕著に低下する。このため、高齢者、特にミトコンドリアミオパチーなどのある種の疾患を有する者、および体内の内因性CoQ10レベルを枯渇させるコレステロール低下薬（いわゆる「スタチン」薬）などの薬剤を服用している者では、補給の必要性はさらに大きくなる。
【０００７】
CoQ10の分子量は864である。そのサイズおよび構造のために、これは非常に親油性が高く、水中には実用上は不溶性であり、限られた数の油には溶解する。さらに、CoQ10が通常のヒト／動物の消化液中に極めて溶解しにくく、そのため経口剤形による生物学的利用能が乏しくなることは容易に理解される。その高分子量および親油性のため、この分子は腸管内には緩徐にしか吸収されない。その上、これは微絨毛乳糜管を介して吸収されるため、それが血流中に現れるのは、血管系に容易に吸収されるより小型の水溶性分子と比べて著しく遅くなる。さらに、CoQ10が融解するのは正常体温よりも10℃高い温度であり、消化液は乾燥粉末形態にあるこの栄養素を容易には溶解させることができないため、乾燥粉末は微絨毛乳糜管によっては事実上吸収されない。このため、CoQ10の取り込みを著しく高める技術は何であれ、人体へのこの分子の送達を大きく前進させるものである。CoQ10は大型で高分子量で親油性の生物活性物質のクラスについての優れた一般的な代表であるため、その生物学的利用能の向上をもたらす技術は何であれ、このクラスに属する他の生物活性物質にも応用しうる。
【０００８】
CoQ10の投与量および／または投与頻度を低下させるために、さまざまな方法が検討されている。おそらく最も古くからの方法は、このような治療薬を油性調合物として投与すること、例えば、治療薬をヒマシ油などの中性油、またはこのような油とポリグリセロールなどの高分子量ポリオールとの混合物に溶解させることを伴う。この種の調合物の一つは米国特許第4,156,718号に記載されているが、このような調合物の投与はその臭いおよび味の点から不快であり、さらには多くの親油性生物活性物質は望ましくないおよび／または苦い味であるとの事実もある。さらに、このような油性調合物は口腔内を覆う傾向があり、そのために患者のコンプライアンスはさらに低下し、このような調合物の消費が抑制される。その上、このような製剤は消化器系によっては容易には崩壊しないため、これらの製剤中に溶解されたCoQ10は、それが摂取された消化器系を、油性マトリックスから放出されずに通過する傾向がある。このため、作用物質の生物学的利用能は、それをこのようなマトリックス中に組み入れても大きく改善されることはない。
【０００９】
経口投与を介した、ダイズ油中にあるCoQ10の投与が、K. FolkersおよびK. Muratsuによって開示されている（「補酵素Qの生物医学的および臨床的な側面（Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q）」、第3巻、K. FolkersおよびY. Yamamura編、Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Amsterdam, 31-42, 1981）。この刊行物は約400mgのダイズ油中に33.3mgのCoQ10を含む軟ゲルカプセルを記載している。この方法はCoQ10の経口送達におけるある程度の改善を意味するが、CoQ10がダイズ油から析出して結晶化し、それによってこの生物活性物質の生物学的利用能が低下する可能性があるため、これには長期的保存寿命の点で問題がある。
【００１０】
CoQ10を溶解させるための中性油の初期の使用は米国特許第4,824,669号に見いだされ、これはCoQ10を静脈内投与によって人体に送達しうる安定的な乳剤の形成を記載している。静脈内投与のための媒体はダイズ油、コーン油、ラッカセイ油、ベニバナ油、またはオリーブ油乳剤であり、その中にCoQ10が溶解された。この方法はCoQ10の体内への送達を改善したが、これはこの大型で高分子量で親油性の生物活性物質の静脈内投与に限定される。
【００１１】
CoQ10の油中および高分子量グリセロール中の溶液のほかにも、清澄なミセル化溶液がCoQ10を送達するために用いられている。米国特許第4,572,915号は、ビタミンおよび栄養素の吸収増大を可能にする脂溶性ビタミンおよび必須栄養素のこのような清澄なミセル溶液を製造するための方法を記載している。詳細には、この特許は、脂溶性ビタミン（ビタミンA、E、Dおよび／または誘導体など）などのビタミン、必須栄養素、水不溶性薬剤、薬用および医薬用物質が、ポリエトキシレート化ヒマシ油（30および40モルのエトキシレート化ヒマシ油）と薬学的に許容されるポリオール（グリセロールまたはジエチレングリコール）との混合物（これは水の存在下（または非存在下）で55℃に加熱した場合に水で希釈しうる一様な均質混合物を形成する）中にあるものを、送達するための方法を記載している。
【００１２】
より最近の製剤化技術は、生物活性物質の混合物を固体親油性経口剤形にすることにかかわる。この方法では、米国特許第5,989,583号に記載された通り、少なくとも1つの固体脂肪およびリン脂質を生物活性物質と混合する。続いて、混合物を、ゼラチンカプセル、錠剤、または場合によって飲料などの適した投与形態として生物の体内に送達する。詳細には、この特許に記載された脂肪はトリグリセリドまたはトリグリセリドの混合物であり、リン脂質はレシチンである。生物活性物質、トリグリセリド、リン脂質および抗酸化物質はジクロロメタンなどの溶媒中に溶解させる。溶媒を完全に乾燥するまで乾燥させた後に、脂質混合物を機械的振盪によって水で水和する。続いて、生じた脂質分散液を、粒径を1ミクロン以下の範囲に小さくするために高圧ホモジナイザーで均質化する。続いて、この生物活性-脂質調合物をスクロースなどの凍結保護剤および流動化剤（flow-imparting agent）と混合し、凍結乾燥した上でカプセル内に入れる。多くの段階および溶媒を要し、環境面への懸念のために慎重に取り扱う必要のあるこの種の製剤は、もはや経済的には現実的ではない。さらに、達成される生物学的利用能の向上は、必要な代価および製剤の複雑性の点から見て、わずかなものに過ぎない。
【００１３】
代替的な方法の一つでは、米国特許第6,056,971号に示されているように、可溶化剤および食用多価アルコールを含むマトリックス中に生物活性のある治療薬を含む製剤を、ゼラチンカプセル内に封入するための液体製剤の製造に用いる。この製剤によるCoQ10の生物学的利用能は、標準的な植物油媒体中に溶解されたCoQ10製剤（「基準」CoQ10カプセル）よりも高いと言われている。この種の製剤に伴う問題は、そのほぼ90％が、一群の非イオン性界面活性剤から選択される可溶化剤から構成される点にある。食品用材料を製剤中に用いる限り、これらの材料は一般に、摂取しても有害ではないと判断される。しかし、CoQ10の生物学的利用能の向上を達成するために必要な量の界面活性剤の摂取は、便を軟化させる場合があり、場合によっては下痢の原因にもある。さらに、上記の理由から、標準的な植物油中に溶解された同じ大型で高分子量で親油性の生物活性物質の生物学的利用能と比較して、製剤の生物学的利用能の向上を示すことは困難ではない。これは、このような作用物質の後者のマトリックスからの送達は極めて乏しいためである。
【００１４】
米国特許第6,191,172号に記載された代替的な方法は、生物活性物質、および、トコフェロールまたはステロール誘導体（セバケートなど）を高分子量ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールと化合させることによって生成される可溶化剤を含む製剤にかかわる。この製剤によるCoQ10の生物学的利用能の向上を示すデータは提示されていないが、特許を得た技術の生物学的利用能が油性製剤中でのCoQ10のものと比較されている。以上に考察した通り、標準的な植物油中に溶解された同じ大型で高分子量で親油性の生物活性物質の生物学的利用能と比較して製剤の生物学的利用能の向上を示すことは、このような作用物質の後者のマトリックスからの送達が極めて乏しいため、困難ではない。さらに、その特許は、化合させたトコフェロール-ポリエチレングリコール-セバケートを可溶化した化合物の1つに伴う毒性の問題を記載している。この誘導体は市販の分子であるため、この技術には、大型で高分子量で親油性の生物活性物質の生物学的利用能を向上させるための商業的に実現可能な方法であると判断する前に、かなり多くの研究的取り組みが必要なおそれがある。
【００１５】
米国特許第6,184,255号は、酸化型および還元型のこの生物活性物質の配合物を投与することにより、CoQ10の生物学的利用能を改良するための新規な手法を記載している。この特許は、この薬剤の生物学的利用能は薬剤を送達する媒体に大きくは依存せず、より重要なことに薬剤の酸化状態に依存することを教示している。これは正しいかも知れないが、酸化型（ユビキノン）および還元型（ユビキノール）のCoQ10の混合物を入手して安定化することは、思われているよりも著しく困難である。還元型のCoQ10は、酸化型のものを水酸化ホウ素ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリウム（ヒドロ亜硫酸ナトリウム）などの電子供与性化合物と反応させることによって得られる。大気中の酸素は還元型と反応する能力があるため、これは生成されると直ちに酸化型へと再変換されると考えられる。このため、この技術では、混合物中に存在する還元型のCoQ10の量を安定化するために、製造工程の全体、さらには経口剤形として保存している間も、かなりの量の抗酸化物質を必要とする。このため、生物学的利用能を向上させるこの方法は、理論的には実施可能であるが、商業的な価値は低い。
【００１６】
ポリフェノール化合物は多くの食品および薬用植物に容易に認められ、それらは自然界に一般的に見いだされる。茶、特に緑茶はポリフェノール化合物を豊富に含む。同様に、ブドウ（特に赤ブドウ）およびブドウから製造されたワイン（特に赤ワイン）などの飲料はかなり多くのポリフェノール化合物を含む。これらの材料はこれまでに、さまざまな目的で抗酸化物質として用いられている。ポリフェノール化合物をその抗酸化物質活性の点から用いることに言及している特許には、米国特許第5,648,377号；第5,985,300号；第6,013,32号；第6,046,181号；第6,107,281号；および第6,162,419号が含まれる。
【００１７】
ポリフェノール化合物を含む組成物は、米国特許第6,086,910号および第6,099,854号などの他の特許の主題となっており、これらは血液脂質特性の改善、特に低比重リポタンパク質（LDL）の低下のための栄養補助食品におけるこれらの材料の使用について記載している。'854号特許は、CoQ10を組成物中に抗酸化物質として含めることを記述している。
【００１８】
米国特許第5,827,886号は、ポリフェノールを抗酸化物質として含みうる組成物の外用による、関節炎性症状の緩和のための組成物の使用を記載している。
【００１９】
最後に、米国特許第6,063,820号は、CoQ10およびポリフェノール化合物（特にレスベラトロルが言及されている）を調合物中に抗酸化物質として含みうる医用食品を記載している。
【発明の開示】
【００２０】
開示の概要
ポリフェノール化合物が、大型で高分子量の経口摂取される親油性の生物活性物質または生物活性物質の配合物において、これらの材料がトリグリセリドマトリックスから同時に投与された場合の吸収性を増加させうることが発見された。油性マトリックス中にあるこのポリフェノール化合物と生物活性物質との配合物は、トリグリセリドマトリックスからの、生物活性のある治療物質の結晶化を防ぐため、本発明の調合物の保存寿命も延長させる。
【００２１】
発明の詳細な説明
用語の説明：
抗酸化物質：酸化を抑制する物質。その例にはビタミンAおよびビタミンCがある。
【００２２】
生物活性物質：生物活性を有する物質（経口投与製剤など）。生物活性物質の一例は、健康を維持するため、その悪化を抑えるため、または病的状態の治療もしくは抑制のために投与される治療薬である。生物活性物質の中には治療薬以外のもの、例えば診断用物質もある。栄養補給剤は生物活性物質の一例である。
【００２３】
高分子量：分子量が少なくとも200であるもの。特定の例において、高分子量の作用物質の分子量は少なくとも300、400、500、800、1000またはそれ以上であると考えられる。
【００２４】
親油性：脂質および非極性溶媒には溶けるが、水にはやや溶けにくい、または不溶性であるという傾向。親油性は、水／油混合物において脂質側に分離される傾向によって計測される。高親油性物質ではオクタノール／水分配係数が4またはそれ以上である。オクタノールは極性の低い有機溶媒であるため、この分配係数は有機溶媒への溶解性が高いことを示している。いくつかの特定の例において、分配係数は5もしくはそれ以上、または6もしくはそれ以上である。
【００２５】
液体：液体ゲルまたは油を含む、流動性を有する物質。「液体」という用語には乾燥粉末は含まれないが、液体（例えばゲル油）として投与される物質または人の体温で液体になる物質は含まれる。
【００２６】
低極性分子：構造内部にイオン化性基を有しておらず、そのため水溶性が著しく低い分子。これには例えば、イオン化性基を含まない分子（例えば炭化水素）が含まれる。
【００２７】
薬学的に許容される塩およびエステル：生体適合性のある塩（ナトリウム塩またはカリウム塩）またはエステル（アセテートおよびカーボネート）。別に指示する場合を除き、本明細書に記載の生物活性物質には、塩、エステルおよび他の生体適合性誘導体が含まれる。
【００２８】
ダイズ脂質：ダイズから得られる脂質（または脂質の混合物）。
【００２９】
ユビキノン：ミトコンドリアにおける電子伝達に関与する、生物に普遍的な脂溶性ベンゾキノン。ユビキノンの構造は2,3-ジメトキシ-5メチルベンゾキノン核を基盤とし、これに1個〜12個の一不飽和トランス-イソプレノイド単位を含む種々のテルペノイド側鎖が伴う。このクラスの化合物はQxと命名されており、ここでxは側鎖におけるイソプレノイド（-CH2-CH=C(CH3)-CH2-）単位の総数である。天然にある例は補酵素Q6〜10であるが、あらゆる系列物質（Q50を含む）が合成されている。
【００３０】
本明細書において用いる場合、文脈において明らかに別の指示がなされない限り、単数形は複数形を含んでいる。このため、「1つの（a）」「1つの（an）」または「その（the）」には、単数形および複数形の両方が含まれうる。例えば、「1つの」ポリフェノールに対する言及には、単一のポリフェノールまたはポリフェノールの混合物のいずれも含まれる。
【００３１】
実施例は例示を目的として提供されるものであって、制限するためのものではない。
【００３２】
経口投与される、大型で高分子量で親油性の生物活性物質は生物学的利用能の点で、いかなる水性材料にも溶解させることが困難である。このように水性系への溶解性が不足していることからみて、消化液がこれらの生物活性物質を溶解させなくとも驚くには当たらない。このため、科学者は、これらの生物活性物質に関する送達システムを改良するための方法の研究に多大な取り組みを行ってきた。
【００３３】
これらの経口投与される大型で高分子量の化合物には、ステロイド、ステロイドアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症物質（NSAIDS）、降圧薬、抗酸化物質、抗癲癇薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗うつ薬、酵素、補酵素、タンパク質、グロビン、ビタミン、レチノイド、免疫関連物質、ヌクレオチド、レクチン、増殖因子などが含まれる。水への溶解性が高くない、高分子量で脂溶性の生物活性物質の例には、表1中のものが含まれる。
【００３４】
これらのクラスによって代表される化合物の任意のものを、本明細書に記載しようとする技術の一例として選択することが可能と考えられるが、補酵素Q10（ユビキノンまたはCoQ10）を選んだ。これは、入手しうる数多くの刊行論文および特許に記載された製剤化の技術水準が、発明した技術の有用性を示しているためである。
【００３５】
ユビキノン10（補酵素Q-10またはCoQ10）およびその酸化型であるユビキノールは、大型で高分子量で親油性の生物活性物質の古典的な例である。これらの分子はヒトならびに動物にとって重要な栄養素かつ治療薬である。しかし、その構造（特にそのデカプレイニル側鎖）のために、CoQ10は、大型で高分子量で親油性の生物活性物質という広範囲にわたるクラスの代表例として、従来の経口剤形から身体に利用可能にすることは困難である。このため、このクラスの作用物質は一般に、身体への考えられる最大限の送達を保証するために、所望の治療的活性のために必要なものよりも著しく高い用量で経口投与される。このような剤形を用意する費用、およびこれらの作用物質の生物学的利用能の乏しさが理由となり、それらの生物学的利用能を改良するために多大な研究上の取り組みが行われてきている。
【００３６】
このような大型で高分子量で親油性の生物活性物質を、ポリフェノール化合物（ポリフェノール化合物の配合物を含む）と配合することにより、生物活性物質の生物学的利用能が著しく改良されることが発見された。1つのクラスとして、ポリフェノール化合物には、フェニル環上に2つまたはそれ以上の水酸基、特にジヒドロキシ基またはトリヒドロキシフェニル基を含む任意の成分が含まれる。したがって、ポリフェノールには、少なくとも2つまたは3つの水酸基がある少なくとも1つのフェニル環を有する化合物、および各環上に複数の水酸基がある複数の環を有する化合物が含まれる。ポリフェノールのクラスの例には、レスベラトロル、イタドリ（Polygonum cuspidatum）抽出物、緑茶抽出物、ブドウまたはブドウ種子抽出物、ブラックベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、クランベリー抽出物、ニワトコ抽出物、ブラックカラント抽出物が非制限的に含まれる。さらに、ポリフェノール化合物のクラスの例には、カテキン、カテキン誘導体（エピカテキン、没食子酸エピカテキンなど）、フラバノール（クエルセチン、ケンプフェロールおよびミリセチンなど）、フラボンジオール、テアフラビン、テアルビジン、アントシアニジン、置換型アントシアニジン、ルチン、置換型ルチン、タンニン、ゲニステイン、および置換型ゲニステインが含まれる。このクラスの化合物には、それが天然に生じたか、および／または合成的に製造されたかにかかわらず、任意のポリフェノール化合物が含まれる。経口摂取用に特に有用なポリフェノールは、毒性がないもの、すなわち健康上の障害を実質的に伴わずに人体への摂取に適したものである。前記の例は、健康上の障害が認められていない、この非毒性物質のカテゴリーに属する。
【００３７】
また、ポリフェノール化合物（このような化合物の配合物を含む）が存在すると、経口摂取される剤形からの、生物活性のある治療的化合物の結晶化を防ぐことにより、生物活性のある治療的化合物の安定性が改善されることも発見された。この結晶化の防止により、剤形がより長期間にわたって安定化される。
【００３８】
大型で高分子量で親油性の生物活性物質との配合物におけるポリフェノールの作用機序は明らかにされていないが、いくつかの理論が提唱されている。そのような理論によって限定されるわけではないが、ポリフェノール化合物は3種類の主な作用のうち1つまたは複数をユビキノンに対して発揮しうると考えられる。第1に、ポリフェノール化合物は既知の抗酸化物質であるため、CoQ10の生物学的利用能の向上は軟ゼラチンカプセルの油性マトリックス中でのCoQ10の酸化が減少した結果である可能性がある。これは生物学的利用能の向上の原因として可能性はあるが、同じく酸化を防止するはずの、かなりの量のトコフェロール（ビタミンE）を含めても生物学的利用能の向上は得られなかったため、これが認められた結果の主要な説明である可能性は低い。生物学的利用能の向上の原因として考えられる第2のものは、経口摂取される高分子量で脂溶性の生物活性物質とポリフェノール化合物との相互作用、おそらくは共可溶化効果による、または、消化器系の小腸の微絨毛乳糜管が単回投与による治療薬のより多くを吸収するような何らかの他の形態の相互作用によるものである。吸収増加に関して考えられる機序の第3のものは、ポリフェノール化合物が何らかの形で溶液中に空間を占め、そのために作用物質が結晶を形成しないでいるというものである。これはポリフェノール化合物と生物活性物質との分子間相互作用による可能性がある。
【００３９】
本明細書中のデータによってCoQ10がポリフェノール化合物の存在下の方が非存在下よりも油性マトリックスへの溶解性が高いことが示されているため、考えられる機序のうち、共溶解性または分子間相互作用による機序が、CoQ10の生物学的利用能の向上の主な基盤であると考えられる。さらに、長期間の静置ならびに加速保存条件への曝露を行うと、CoQ10結晶の成長の有意な低下によって示されるように、CoQ10は溶液中により容易に保たれるようになる。相互作用の性質またはそれが実現される様式がどのようなものであれ、消化器系によって吸収される生物活性物質の量はポリフェノール化合物の存在下で増加し、高分子量で親油性物質の血中濃度の上昇をもたらす。この現象を裏づけるデータを以下に記載する。
【００４０】
過去20年間に、CoQ10の吸収に関するデータを報告した科学研究は数多くあった。これらの研究の中には、乾燥粉末状のCoQ10を従来通りの2つの部分でできたゼラチンカプセル内に含む製剤に対して行われたものもあれば、一体型の軟ゼラチンカプセルに入ったCoQ10の油性製剤に対して行われたものもある。表2は、用量100mgのCoQ10乾燥粉末製剤を投与した一連の試験による吸収成績を示している。注目すべきことに、これらの製剤の中で最高血中濃度が最も高いものは2.44μg／血液mlであった。表3は、CoQ10用量100mgのダイズ油ベース製剤を投与した同様の一連の結果を示している。ダイズ油ベース製剤からの最高血漿吸収値は乾燥粉末製剤について観察された最高値と本質的に等しいかそれよりも高かったため、ダイズ油ベース製剤は乾燥粉末製剤よりも優れている。実際、油性軟ゲル製剤に関する最高値は2.84μg／血液mlであり、これは乾燥粉末製剤に関して認められた値よりも有意に高い。
【００４１】
本製剤は、選択的には、生物活性物質および／またはポリフェノール（これはどちらもそれ自体が抗酸化活性を付与しうる）以外の抗酸化物質を含む。さらなる抗酸化物質の例には、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、銅（酸化第二銅として）、亜鉛（酸化亜鉛として）、鉄（第一鉄塩として）、セレン（セレン酸ナトリウム）、β-カロテン、カテキン、クエルセチン、エリオジクチオール、カルノシン酸、カルノソール、ローズマリー酸、コーヒー酸、クマリン酸、ケイ皮酸、補酵素Q10、プロブコール、アスタキサンチン、リコペン、α-リポ酸、および尿酸塩、またはこのような任意の抗酸化物質の薬学的に許容される塩もしくはエステルが含まれる。
【００４２】
したがって、本明細書は、高分子量で親油性の生物活性物質の経口投与用組成物であって、生物学的有効量の生物活性物質と、生物活性物質が内部に懸濁化された脂質マトリックスと、剤形が経口投与された場合に生物活性物質の胃腸吸収を改善させるための十分量のポリフェノールとを含む組成物を開示する。特定の例において、脂質マトリックスはダイズ脂質マトリックスなどのトリグリセリドマトリックスであり、これには例えば、精製ダイズ油、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、ならびにオレイン酸ポリグリセロールおよび／またはジオレイン酸ポリグリセロールの混合物である。例えば、ジグリセリドおよびトリグリセリドは、16個〜18個の炭素の側鎖を有するグリセリドである。
【００４３】
特定の例において、大型の生物活性物質の分子量は少なくとも200であり、オクタノール／水分配係数が少なくとも4である程度に十分に親油性である。生物活性物質の特定の例には、ステロイド、ステロイドアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症物質、降圧薬、抗酸化物質、抗けいれん薬、抗生物質（抗菌薬および抗真菌薬を含む）、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗うつ薬、酵素、補酵素、タンパク質、グロブリン、ビタミン、レチノイド、免疫学的物質、ヌクレオチド、レクチン、または増殖因子である。
【００４４】
特に開示する例において、ポリフェノールは、以下のうち1つまたは複数である：
a）レスベラトロル；
b）イタドリ抽出物；
c）緑茶抽出物；
d）ブドウ抽出物；
e）ブドウ種子抽出物；
f）ブラックベリー抽出物；
g）ブルーベリー抽出物；
h）クランベリー抽出物；
i）ニワトコ抽出物；
j）ブラックカラント抽出物；または
k）ウーロン茶抽出物。
【００４５】
別の例において、ポリフェノールまたはポリフェノールの混合物には、以下のものから選択されるジヒドロキシフェニル化合物および／またはトリヒドロキシフェニル化合物のうち1つまたは複数が含まれる：
a）カテキンおよび置換型カテキン；
b）フラバノール；
c）フラボンジオール；
d）テアフラビン；
e）テアルビジン；
f）アントシアニジンおよび置換型アントシアニジン；
g）ルチンおよび置換型ルチン；
h）タンニン；または
i）ゲニステインおよび置換型ゲニステイン。
【００４６】
特定の例において、ポリフェノールは、エピカテキン、没食子酸エピカテキン（ECG）、エピガロカテキン（EGC）、没食子酸エピガロカテキン（EGCG）またはガロカテキンなどの、カテキンおよび／または置換型カテキンである。
【００４７】
ポリフェノールの中には、米国特許第6,099,854号に記載されているように以下のクラスがある：フラボノイド（しばしばポリフェノール全般を指して用いられる用語であるが、欧州ではフラボンのみを指すことがより一般的である）、フラバノール、プロアントシアニジン（プロシアニドール、プロシアニン、プロシアニジン、およびタンニンとも呼ばれる）およびアントシアニン。フラボンは図1に示された基本構造を有する化合物であり、2つのベンゼン環（AおよびB）が、カルボニル基を含む複素環式六員環Cによって連結されている。環Bが2位に結合すると（図示した通り）フラボンが生じ、3位に結合するとイソフラボンが生じる。水酸化が3、5、7位および3'、4'、5'位に起こると、フラボノールと呼ばれる化合物が生じ得る。フラボノールの代表的な例には以下のものがある：クエルセチン,（3、5、7、3'、4'位が水酸化）、ケンペロール（3、5、7、4'位が水酸化）、およびミリセチン（3、5、7、3'、4'、5'位が水酸化）。それらは天然にはアグリコンまたはO-配糖体（例えば、D-グルコース、ガラクトース、アラビノース、ラムノースなど）。メチル化、硫酸化およびマロニル化などのその他の型の置換も見いだされる。
【００４８】
フラボノールは図2に示された基本構造を有する。最も一般的なフラボノールにはカテキン（水酸基の位置は5、7、3'、4'位）およびその立体異性体であるエピカテキンの2つがある。プロアントシアニジンはカテキンおよび／またはエピカテキンの重合体であり、8単位またはそれ以上を含みうる。
【００４９】
アントシアニンは図3に示された基本構造を有する有色物質である。それらは時にアントシアニジンとも呼ばれる。代表例には以下のものがある：シアニジン（3、5、7、3'、4'位が水酸化）、デルフィニジン（3、5、7、3'、4'、5'位が水酸化）およびペラルゴニジン（3、5、7、3'位が水酸化）。水酸基はしばしばグリコシル化および／またはメトキシル化を受ける（例えば、マルビジンでは3'、5'）。
【００５０】
「ポリフェノール」という包括的用語には、ジヒドロキシ安息香酸またはトリヒドロキシ安息香酸およびフィトアレキシンが含まれ、その代表例にはレスベラトロルがある（図4に示されている）。
【００５１】
本組成物の特定の例において、ポリフェノールには、クエルセチン、ケンプフェロール、またはミリセチンなどの1つまたは複数のフラボノールが含まれる。これらの例または他の例において、生物活性物質は、還元型（ユビキノン）または酸化型（ユビキノール）のいずれかの形態にある補酵素Qであり、例えば酸化型である。または、それがその還元型および酸化型の両方として存在してもよい。組成物の特定の例は、イタドリ抽出物および／またはレスベラトロルなどのポリフェノールを含む。
【００５２】
組成物のいくつかの例は、ポリフェノールまたは生物活性物質以外の抗酸化物質を含む。このような抗酸化物質特定の非制限的な例には、ビタミンA、ビタミンE（トコフェロール）、ビタミンK、銅、亜鉛、鉄、セレン、βカロテン、エリオジクチオールカルノシン酸、カルノソール、ローズマリー酸、コーヒー酸、クマリン酸、ケイ皮酸、補酵素Q、プロブコール、アスタキサンチン、リコペン、α-リポ酸、および尿酸塩が含まれる。
【００５３】
組成物の特定の開示例において、生物活性物質は補酵素Q（ユビキノンの別名）、ポリフェノールはイタドリ抽出物（レスベラトロルに富む材料）であり、脂質マトリックスは精製ダイズ油、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、ならびにオレイン酸ポリグリセロールおよび／またはジオレイン酸ポリグリセロールの混合物を含み、組成物は補酵素Qまたはポリフェノール以外の抗酸化物質としてトコフェロールを含む。別の特定の例において、組成物は、生物活性物質を約8％〜約10％、ポリフェノールを約1％未満、および脂質マトリックスを約85％〜約90％の比率で含む。別の態様において、組成物は生物活性物質およびポリフェノール以外の抗酸化物質を約2％〜約3％の比率でさらに含む。
【００５４】
胃腸管における高分子量で親油性の生物活性物質の吸収を改善する方法であって、本明細書に記載の組成物を対象に経口投与することを含む方法も開示する。さらに別の態様において、本方法は、組成物の安定性を投与の前に改良する方法も含む。
【００５５】
製剤の例
以下の製剤は、生物学的利用能および安定性が改良された組成物の特定の非制限的な例を示している。
【００５６】
これらの非制限的な例に示されている通り、組成物の特定の態様では、ゲル油と有効成分との比が少なくとも約4：1、例えば少なくとも約10：1または少なくとも約30：1であってよく、ポリフェノール（またはポリフェノールの混合物）は組成物の重量比にして約1％未満であってよい。特定の例において、ポリフェノール含有量は約1mg未満である。
【００５７】
生物学的利用能の試験方法
本明細書に記載のポリフェノール化合物を含むマトリックスからの大型で高分子量で親油性の生物活性化合物の吸収の増加を示すために、米糠油性マトリックス中に溶解して軟ゼラチンカプセル内に封入したCoQ10の吸収に関する試験を行った（実施例5、表6）。この処方は現在販売されている製品の中で最も高いCoQ10の生物学的利用能を示すと報告されているため、これを標準として用いた。この標準を、ポリフェノール化合物の一つであるレスベラトロルを含有する640μgのイタドリ抽出物を含むダイズ油マトリックス中にあるCoQ10と比較した（実施例6、表6）。血液試料を各被験者から採取し、そのCoQ10レベルならびに低比重リポタンパク質（LDL）レベルを分析した。続いて被験者に対して無作為に、2種類の製剤（標準またはポリフェノール含有製剤）のうち一方の軟ゲルカプセル3個（CoQ10合計90mg）を試験の第1日に投与した。その後、血液試料を採取して血液試料中のCoQ10量を測定することにより、体内のCoQ10量を36時間にわたって定期的に測定した。続いて、血中に存在したCoQ10量を、最高血漿中濃度ならびにこの高分子量で親油性の生物活性物質の摂取前に存在したCoQ10のベースライン血中濃度に対する比率として算出した。10日間のウォッシュアウト期間の後に、被験者に他方の製剤の軟ゲルカプセル3個（90mg）を投与し、CoQ10の血中濃度の分析を繰り返した。
【００５８】
CoQ10の基礎血漿レベルは、志願した被験者全例から第-20日および第-10日に8時間の絶食後の午前7：00に測定した。組み入れ基準は、CoQ10の基礎血漿レベルが0.70〜0.85μg／血漿mlで血漿LDLレベルが130mg／dl未満である年齢20〜55歳の健常志願者とした。被験者の基礎血漿レベルは以下の表7に示されている。各試験の開始日に、志願者らは空腹状態で午前7：00に再び検査室に出頭した。血液試料の採取のためにカテーテルを適切な前腕静脈に留置した。午前7：00の初回血液試料の後に、該当する90mgのCoQ10試料を摂取させた。続いて血液試料を2時間間隔で12時間にわたって採取し、24時間（空腹時）および36時間の時点にも採取した。0時間および12時間の期間の間に、CoQ10を含まない低脂肪性の朝食および昼食を与えた。静脈血試料はすべて氷冷後に遠心して血漿を分離し、-50℃で凍結保存した。続いて、種々の血液試料中のCoQ10量をMoritaおよびFolkersの方法に従ってHPLCにより測定した（Biochem. Biophy. Res.Comm. 191(13): 950-954、1993）。
【００５９】
処方例5および6の生物学的利用能試験の結果
ポリフェノールを含まない製剤（処方例5）を投与した被験者の血清中のCoQ10量を測定することによって得た結果を、各アッセイ時点での平均値および標準偏差とともに表8に示している。ポリフェノールを含む製剤（処方例6）に関して得た結果を同様に表9に示している。これらの表中のデータの検討により、これらの各処方の経口摂取が血流内のCoQ10レベルの上昇を引き起こすことが明らかである。表8および表9中のデータの統計学的評価により、どちらの製剤も摂取4時間以内に統計学的に有意な血漿中濃度に達することが示されている。表10および表11に示されている通り、これらの統計学的に有意なレベルは、被験製剤のいずれについても36時間にわたるこの試験の全体を通じて維持されている。
【００６０】
2種類の製剤に関するデータを比較すると、ポリフェノール組成物の利点が明らかになる。表12に示した通り、処方例6（ポリフェノールを含む）は、処方例5（ポリフェノールを含まない）よりも、経口摂取後4時間以内に高いCoQ10血漿中濃度が得られるだけでなく、血漿中濃度も統計学的に有意に高い。さらに、この統計学的により高いCoQ10血漿中濃度はこの大型で高分子量で親油性の生物活性物質の単回投与から36時間にわたって維持される。その上、表13に示した通り、ポリフェノールを含む製剤（処方例6）の投与により、ポリフェノールを含まない製剤（処方例5）と比較して、評価したすべてのパラメーターで統計学的に有意に高い結果が得られている。以上を総合すると、これらの結果は、この新たな技術が、大型で高分子量で親油性の生物活性物質に関して独特かつ予想を上回る生物学的利用能をもたらすことを明らかに示している。
【００６１】
表13は、CoQ10の最高血漿中濃度も示している。ポリフェノールの存在下では、最高血漿中濃度は3.63μg／血液mlであることがわかった。この値は、市場で入手しうる販売中の製品の中で最も優れたものに関して認められた最高血漿中濃度、すなわち、例えば処方例5での2.72μg／血液mlという値よりも統計学的に高い。さらに、この後者の値は、表2に示した通り、ダイズ油ベースを用いた最も優れた製剤に関して文献中に報告された最高血漿中濃度、すなわち2.84μg／血液mlという最高血漿中濃度と同程度である。この比較は、ポリフェノールを含む製剤もCoQ10を溶解させるためのダイズ油ベースを含むことから重要になってくる。しかし、表2に報告されているダイズ油ベース製剤が処方例6によるものと統計学的に差がないと判断するためには、従来の処方の生物学的利用能試験からの標準偏差（表2に示した通り）が0.86を上回る必要がある。この試験プロトコールで得られた標準偏差はそれよりも約6分の1であることから、これらの2種類のダイズ油製剤は統計学的に異なるはずである。このため、直接の比較試験は必要ないと考えた。
【００６２】
この情報によれば、油性マトリックス中のポリフェノールの存在は、経口摂取可能な非乾燥粉末状の剤形からの、大型で高分子量で親油性の生物活性物質の生物学的利用能を高めることができる。この現象はこれまでは報告されていなかった。
【００６３】
安定性試験の方法
本明細書に記載した技術に従って開発した製剤の安定性試験を、ポリエチレンによる閉鎖を用いる高密度ポリエチレンジャー内に保存した軟ゼラチンカプセルに対して行った。ゼラチンカプセルの周囲の容器から大気中酸素の除去するための特別な対策は講じなかった。
【００６４】
軟ゼラチンカプセルを含むパッケージを、加速安定性による医薬製剤の使用期限の決定のための米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug）の指針により推奨された条件下で保存した。製剤を以下の条件下で最長12週間にわたって保存した：
1．0℃；周囲湿度
2．25℃；相対湿度60％
3．35℃；相対湿度75％
4．40℃；相対湿度75％
カプセルの試料を保存期間の全体を通じて定期的に容器から採取し、色調の変化を評価するとともに外観について調べた。続いてカプセルを慎重に開封した。カプセルの内容を結晶の有無に関して顕微鏡で評価した。
【００６５】
処方例6および7の生物学的利用能試験の結果
各評価時点での視覚的評価によれば、カプセルはすべて元のままであり、事実上変化がなかった。12週間の加速保存期間の完了時点での顕微鏡検査の結果は表15に示されている。
【００６６】
加速保存の結果は、製剤マトリックスによって可溶化されていない、ポリフェノール（この具体例ではイタドリ抽出物）のように見える小さな結晶塊がいくつかあるものの、処方例6中に存在するCoQ10結晶は、処方例7中のCoQ10結晶と比較して少なく、存在する結晶の凝集の程度も低いように思われることを明らかに示している。したがって、ポリフェノールの存在は油性マトリックス中に存在するCoQ10の結晶の数を減少させるだけでなく、存在する結晶の凝集の程度も低下させる。これらの結果は、ポリフェノールの存在によって製剤の安定性が改善することを明らかに示している。さらに、CoQ10粉末の生物学的利用能に関して以前に提示されたデータからみて、処方例6のマトリックス中でのCoQ10結晶の数およびサイズの小ささが、この製剤の生物学的利用能に関係しているとしても驚くには当たらない。
【００６７】
（表１）大型で親油性の生物活性物質（生物活性物質のクラス別またはタイプ別にリスト化）
2005500369.tif 000002
【００６８】
（表２）乾燥粉末製剤100mgの投与によるCoQ10の最高血漿中濃度
2005500369.tif 000003
1 製剤の投与前のCoQ10の血漿中濃度
【００６９】
（表３）ダイズ油ゼラチンカプセル製剤100mgの投与によるCoQ10の最高血漿中濃度
2005500369.tif 000004
1 製剤の投与前のCoQ10の血漿中濃度
【００７０】
（表４）実施例1の製剤
2005500369.tif 000005
1 GelOil SCは、Soft Gel Technologies, Los Angeles, CAが権利を所有する配合物である。
手順：GelOil SCを減圧下の容器内で25℃〜35℃に加熱する。減圧を解除し、親油性の生物活性物質、ポリフェノール化合物、およびトコフェロールを加熱GelOil SCに直ちに添加する。酸化を防ぐために減圧を再開する。すべての成分がGelOil SC中に溶解するまで混合物の配合および連続攪拌を続ける。混合物を25℃〜30℃に冷却する。減圧を解除し、混合物を窒素で囲む。混合物を軟ゼラチンカプセル内に封入する。
【００７１】
（表５）具体的な大型で高分子量で親油性の生物活性物質用の製剤
2005500369.tif 000006
1 GelOil SCは、Soft Gel Technologies, Los Angeles, CAが権利を所有する配合物である。
手順：GelOil SCを減圧下の容器内で25℃〜35℃に加熱する。減圧を解除し、親油性の生物活性物質（アンホテリシンB、ニスタチン、デキサナビノールまたは補酵素Q10）、ポリフェノール化合物、およびトコフェロールを加熱GelOil SCに直ちに添加する。酸化を防ぐために減圧を再開する。すべての成分がGelOil SC中に溶解するまで混合物の配合および連続攪拌を続ける。混合物を25℃〜30℃に冷却する。減圧を解除し、混合物を窒素で囲む。混合物を軟ゼラチンカプセル内に封入する。
【００７２】
（表６）生物学的利用能試験のための製剤（実施例5および6）
2005500369.tif 000007
1 GelOilは、Soft Gel Technologies, Los Angeles, CAが権利を所有する配合物である［GelOilは米糠油、蜜蝋およびβカロテンの混合物である］。
2 GelOil SCは、Soft Gel Technologies, Los Angeles, CAが権利を所有する配合物である。
手順：GelOil SCまたはGelOilを減圧下の容器内で25℃〜35℃に加熱する。減圧を解除し、補酵素Q10、イタドリ抽出物、およびトコフェロールを加熱したGelOil SCまたはGelOilに直ちに添加する。酸化を防ぐために減圧を再開する。すべての成分がGelOil SCまたはGelOil中に溶解するまで混合物の配合および連続攪拌を続ける。混合物を25℃〜30℃に冷却する。減圧を解除し、混合物を窒素で囲む。混合物を軟ゼラチンカプセル内に封入する。
【００７３】
（表７）被験者の基礎CoQ10レベルおよびLDLレベル
2005500369.tif 000008
1 試験開始前の血液中の基礎CoQ10レベル（μg／血液ml単位）
2 試験開始前の血液中の基礎LDL（低比重リポタンパク質）レベル（μg／血液ml単位）
【００７４】
（表８）ポリフェノールを含まない製剤（処方例5）によるCoQ10の血漿中濃度
2005500369.tif 000009
1 CoQ10血中濃度（μg／血液ml単位）
2 S.D.は標準偏差である。
【００７５】
（表９）ポリフェノールを含む製剤（処方例6）によるCoQ10の血漿中濃度
2005500369.tif 000010
1 CoQ10血中濃度（μg／血液ml単位）
2 S.D.は標準偏差である。
【００７６】
（表１０）ポリフェノールの非存在下での投与前および投与後のCoQ10血漿中濃度（μg／血液ml）の統計学的比較
2005500369.tif 000011
1 投与前のCoQ10の血中濃度。
2 Std. Dev.は標準偏差のことである。
3 スチューデントt検定を用いて95％信頼レベルで統計学的に有意。
【００７７】
（表１１）ポリフェノールの存在下での投与前および投与後のCoQ10血漿中濃度（μg／血液ml）の統計学的比較
2005500369.tif 000012
1 投与前のCoQ10の血中濃度。
2 Std. Dev.は標準偏差のことである。
3 スチューデントt検定を用いて95％信頼レベルで統計学的に有意。
【００７８】
（表１２）ポリフェノールの存在下および非存在下におけるCoQ10血漿中濃度（μg／血液ml）の統計学的比較
2005500369.tif 000013
1 ポリフェノールを含まない製剤―処方例5
2 ポリフェノールを含む製剤―処方例6
3 Std. Dev.は標準偏差のことである。
4 スチューデントt検定を用いて90％信頼レベルで統計学的に有意。
【００７９】
（表１３）ポリフェノール化合物の存在下および非存在下におけるCoQ10血漿中濃度からの他のパラメーターの統計学的比較
2005500369.tif 000014
1 ポリフェノールを含まない製剤―処方例5
2 ポリフェノールを含む製剤―処方例6
3 Std. Dev.は標準偏差のことである。
4 スチューデントt検定を用いて95％信頼レベルで統計学的に有意。
5 0〜36時間での吸収に関する曲線下面積（μg／ml・時単位）
【００８０】
（表１４）安定性試験のための製剤（実施例6および7）
2005500369.tif 000015
1 GelOil SCは、Soft Gel Technologies, Los Angeles, CAが権利を所有する配合物である。
手順：GelOil SCを減圧下の容器内で25℃〜35℃に加熱する。減圧を解除し、補酵素Q10、イタドリ抽出物、およびトコフェロールを加熱したGelOil SCに直ちに添加する。酸化を防ぐために減圧を再開する。すべての成分がGelOil SC中に溶解するまで混合物の配合および連続攪拌を続ける。混合物を25℃〜30℃に冷却する。減圧を解除し、混合物を窒素で囲む。混合物を軟ゼラチンカプセル内に封入する。
【００８１】
（表１５）12週間の保存後の処方例6および7の軟ゲルカプセルのマトリックス内容の顕微鏡評価結果
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1 RHは相対湿度である。
【００８２】
本明細書に本発明のいくつかの詳細な例を提示してきたが、それらは制限的であることを意図したものではない。実際には、これらの例は、特許請求の範囲に含まれる、態様のいくつかを例示するために提示されている。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】フラボンのコア構造の式である。
【図２】フラボノールのコア構造の式である。
【図３】アントシアニンのコア構造の式である。
【図４】レスベラトロルの構造式である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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