(57)【要約】本発明は、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）：【化１】2005519048.tif 000174［式中、Ｒ１−Ｒ９は明細書に記載の通りである］のグリシントランスポーター阻害化合物に関する。
2005519048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）：
【化１】
2005519048.tif 000168
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル、から選択され、但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素を示すことはなく、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員の飽和環を形成し、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該飽和環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、また、該飽和環はさらに、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基によって架橋されていてもよく、また、該飽和環はさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ７脂環式または５−もしくは６−員の芳香族もしくは複素環式芳香族環に縮合していてもよく；
Ｒ３は
【化２】
2005519048.tif 000169
（式中、
ＹはＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレンまたはＣ２アルキニレンであり、
ｎは０または１であり、
Ｚは、５−ないし８−員の単環式または６−ないし１０−員の二環式芳香族環系であり、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該環系は、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯＲ２３）Ｒ２８から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１０は、ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、−アリールオキシまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２８は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）
であり；
Ｒ４およびＲ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、これらはｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成するか、またはＲ８およびＲ９は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成し；ここに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ６およびＲ７によって形成されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基ならびにＲ８およびＲ９によって形成されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、これらはｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は上記の通りである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは生理学的上機能的な誘導体の使用。
【請求項２】
下記の立体化学配置：
【化３】
2005519048.tif 000170
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５−または６−員環を形成し、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該環はさらに、Ｃ５−Ｃ７脂環式または５−もしくは６−員の芳香族もしくは複素環式芳香族環に縮合していてもよく；または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−または６−員の複素環式環を形成し、ここに、唯一のヘテロ原子はＲ１およびＲ２が結合している窒素原子であり、該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１以上の基によって、もっとも好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルによって置換されていてもよく；または
（ｃ）Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６アルキルから独立して選択される
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが５−または６−員の単環系であるか、またはＺが６−ないし１０−員の二環系である請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいフェニル、チエニル、ナフチル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、クロマニル、クロメニル、イミダゾールイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾフリルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、これらの基はｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＲ２４から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい請求項１−７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される請求項１−８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害を治療するための医薬の製造のための式（Ｉａ）：
【化４】
2005519048.tif 000171
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員複素環式環を形成し、ここに、唯一のヘテロ原子はＲ１およびＲ２が結合している窒素原子であり、該環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、また、該環はさらにＣ６脂環式または芳香族環に縮合していてもよく、また、該環はさらにメチレン基によって架橋されていてもよく；
Ｒ３は
【化５】
2005519048.tif 000172
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｚは、５−または６−員の単環式あるいは８−ないし１０−員の二環式芳香環系であり、
ここに、１以上の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該環系は、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３および−Ｃ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１０は１以上のｈａｌ基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはフェニルオキシであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素およびメチルから独立して選択される）
である］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｃ２アルケニレン基がトランス配置にある請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物が下記の立体化学配置：
【化６】
2005519048.tif 000173
を有する請求項１０または１１記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいピロリジニル環またはピペリジニル環を形成する請求項１０、１１または１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
ｎが０である請求項１０−１３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
Ｚが、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３および−Ｃ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい２−または３−チエニル、フェニル、５−キノリニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルから選択される請求項１０−１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３が１−ナフチルまたは５−キノリニルである請求項１０−１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
化合物が：
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｓ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド）
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロキノリン−２−イル）プロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−Ｃ−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−シアノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−ブチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−ブチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミド
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−アセチル−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
イソキノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−メトキシナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−ブロモナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−フルオロナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７−トリフルオロメチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体よりなる群から選択される請求項１−１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１−１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患した、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。
【請求項１９】
障害が、統合失調症を包含する精神病、痴呆または注意欠陥障害特に、統合失調症である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
治療において使用するための、Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩を除く請求項１−１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）に示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体。
【請求項２１】
活性成分として、Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩を除く請求項１−１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）に示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシアミノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、および
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く請求項１−９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体。
【請求項２３】
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、および
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く請求項１０−１７のいずれか１項記載の式（Ｉａ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経病学および神経精神病学的障害、特に、精神病、痴呆または注意欠陥障害の治療のための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
【０００２】
シナプス伝達は、シナプス前およびシナプス後終末および周りのグリア細胞における特殊な構造の相当なアレイを含む細胞内伝達の複合的形態である（Kanner and Schuldiner,CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22,1987 : 1032）。トランスポーターは神経伝達物質をシナプスから隔離し、それにより、シナプス中における神経伝達物質の濃度ならびにその存続期間を調節し、それらが合わさって、シナプス伝達の規模に影響を及ぼす。さらに、周りのシナプスへの伝達物質の拡散を防ぐことによって、トランスポーターはシナプス伝達の忠実度を維持する。最後に、放出された伝達物質をシナプス前終末に隔離することによって、トランスポーターは伝達物質の再利用を可能にする。
【０００３】
神経伝達物質輸送は、細胞外ナトリウムおよび膜電位差に依存し；例えば、発作の間のような強度のニューロン発火条件下で、トランスポーターは逆に機能して、カルシウム非依存性のエキソサイトーシスではない方法で神経伝達物質を放出することができる（Atwellら, Neuron, 11,1993 : 401-407）。かくして、神経伝達物質トランスポーターの薬理学的調節は、シナプス活性を修飾する手段を提供し、それにより、神経学的および精神医学障害の治療のための有用な療法を提供する。
【０００４】
アミノ酸グリシンは、哺乳動物の中枢神経系における主要な神経伝達物質であり、抑制性シナプスおよび興奮性シナプスの両方で機能する。神経系により、神経系の中枢部および末梢部の両方が意図される。グリシンのこれらの別個の機能は、各々、異なるクラスのグリシントランスポーターと関連する２つの異なる型の受容体によって媒介される。グリシンの抑制作用は、痙攣性アルカロイドストリキニーネに感受性のグリシン受容体によって媒介され、かくして、「ストリキニーネ感受性」と呼ばれる。かかる受容体は、受容体へのグリシンの結合で開口する固有の塩化物チャンネルを含有し；塩化物コンダクタンスを増加することにより、活動電位の発火閾値が増加される。ストリキニーネ感受性グリシン受容体は、主として脊髄および脳幹において見出され、かくして、かかる受容体の活性化を増強する薬理学的物質は、これらの領域において抑制性神経伝達を増加するであろう。
【０００５】
グリシンは、また、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の作用を調節することによって興奮性伝達においても機能する（Johnson および Ascher, Nature, 325,1987 : 529-531; Fletcher ら、Glycine Transmission, Otterson and Storm-Mathisen, eds., 1990: 193-219参照）。特に、グリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれるグルタミン酸受容体のクラスにて必須の共アゴニストである。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、ナトリウムおよびカルシウムコンダクタンスを増加し、それがニューロンを脱分極し、それにより、活動電位を発火する可能性を増加する。ＮＭＤＡ受容体は、脳中に幅広く分布しており、大脳皮質および海馬状隆起構造において特に高い密度で分布している。
【０００６】
分子クローニングは、哺乳動物の脳において、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称する２つのクラスのグリシントランスポーターが存在することを明らかにした。ＧｌｙＴ１は主として前脳において見出され、その分布はグルタミン作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Smithら、Neuron, 8,1992 : 927-935）。分子クローニングは、さらに、各々、脳および末梢組織において独特の分布を示すＧｌｙＴ１の３つの変種（ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称する）の存在を明らかにした（Kimら、Molecular Pharmacology, 45,1994 :608-617）。該変種は、特異なスプライシングおよびエキソン使用によって生じ、Ｎ−末端領域において異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は主として脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布と密接に対応する（Liu ら、J. Biological Chemistry, 268,1993 : 22802-22808; Jursky および Nelson, J. Neurochemistry, 64,1995 : 1026-1033）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシン輸送の別の顕著な特徴は、それが、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシン輸送の場合のように、サルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解に一致する。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に大きく関与し（Rison および Staunton, Neurosci. Biobehav.Rev., 19 533-552 (1995); Danysz ら, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)）、さらに、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達の機能低下が、統合失調症の症状の根底にあるか、またはその一因となるようである（Olney および Farber, Archives General Psychiatry, 52,998-1007 (1996）。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗痴呆剤として使用でき、また、認識過程が損なわれる他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために使用できる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に、発作およびおそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または神経細胞死が起こる他の疾患、例えば、発作または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与する（Coyle & Puttfarcken, Science.262, 689-695 (1993); Lipton および Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1,623-634 (1988)）。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン−活性化の減少をもたらし、該活性はこれらおよび関連する病態の治療に使用することができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬物は、これらおよび関連する病態の治療に使用することができる。
【０００８】
グリシン輸送阻害剤は、すでに当該分野で既知である（例えば、国際出願公開ＷＯ９７／４５４２３（Trophix Pharmaceuticals, Inc.）およびＷＯ９７／４５１１５（Trophix PharmaceuticalsInc.）に開示される）。これらの出願において開示された化合物のクラスは、ＧｌｙＴ１またはＧｌｙＴ２トランスポーターを介するグリシン輸送を阻害する。
国際出願公開ＷＯ９９／３４７９０（Allelix Neuroscience,Inc.）においても、ＧｌｙＴ１またはＧｌｙＴ２トランスポーターを介するグリシン輸送を阻害する化合物のクラスが開示され、好ましい化合物は、ＧｌｙＴ１よりもＧｌｙＴ２を介するグリシン輸送の阻害に対する選択性を示す。
【０００９】
グリシン輸送を開示するさらなる先行技術出版物には、国際出願公報ＷＯ９９／４５０１１（Janssen Pharmaceutica N. V.）、ＷＯ００／０７９７８（Akzo Nobel N. V. ）およびＷＯ０１／８７８５５（Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.）がある。国際出願公開ＷＯ０１／３２６０２およびＷＯ０１／８１３０８（どちらも、NPSAllelix Corp.）は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを介するグリシン輸送（または再取込）を阻害する化合物のクラスを開示する。国際出願公開ＷＯ０１／３６４２３（Akzo Nobel N. V.）は、ヒトＧｌｙＴ２トランスポーターと比べて、ヒトＧｌｙＴ１トランスポーターによるグリシン輸送を選択的に阻害する化合物のクラスを開示する。
【００１０】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを包含するＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物を同定することに対する要望がいまだ存在する。したがって、かかる化合物は、統合失調症などの精神病、痴呆および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を包含するある特定の神経病学的および神経精神病学的障害の治療に適当である。他の神経精神病学的障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神興奮薬およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、分裂情動性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−範囲（schizophrenia-spectrum）」障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、重い鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性の健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部損傷を包含する。
【００１１】
欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−００７６０７２（Beecham-Wuelfing GmbH）（出典明示により本明細書の一部とする）は、特に、下記の構造式：
【化１】
2005519048.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２のうち１つは水素であり、他方は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノおよび１または２個のＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルカノイルによって置換されていてもよいアミノから選択され；
Ｒ４はヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり；および
ＮＲ２は、１または２個のメチル基で置換されていてもよい１−ピロリジル、１−ピペリジル、モルホリノまたは４−メチル−１−ピペラジルである］
で示される化合物およびその塩、抗不整脈剤としてのその使用、その製法およびそれを含有してなる医薬組成物を開示する。
【００１２】
国際出願公開ＷＯ０１／１４３１５（The Scripps Research Institute）（出典明示により本明細書の一部とする）は、下記の構造式：
【化２】
2005519048.tif 000004
で示される化合物およびその製法を開示する。
【００１３】
ＤｒｏｓｄｏｗおよびＳｔａｗｒｏｗｓｋａｊａ（Zh. Obshch. Khim.; 9; 1939; 1642-1644）（出典明示により本明細書の一部とする）は、下記の構造式：
【化３】
2005519048.tif 000005
［式中、ＮＲ１Ｒ２は
【化４】
2005519048.tif 000006
であり、Ｒ３は水素またはＭｅＣ（Ｏ）−である］
で示される化合物に関する。
【００１４】
ソビエト連邦特許第４６６２１８号（Kuliewら）（出典明示により本明細書の一部とする）は、下記の構造式：
【化５】
2005519048.tif 000007
［式中、Ｒ’はＣ２−Ｃ４アルキルであり、Ｒはメチル、ＣｌまたはＢｒである］
で示される化合物に関する。
【００１５】
ＨｏｒｉおよびＪａｎｄａ（J. Organic Chem. 1998,63 (3), 889-894）（出典明示により本明細書の一部とする）は、下記の構造式：
【化６】
2005519048.tif 000008
［式中、ＮＲ１Ｒ２は
【化７】
2005519048.tif 000009
である］
で示される化合物を開示する。
【００１６】
今回、驚くべきことに、ある特定の上記の既知の化合物を包含するスルホンアミド化合物のクラスがＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、したがって、統合失調症を包含するある特定の神経病学的および神経精神病学的障害の治療に有用であることが見出された。
【００１７】
かくして、一の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）：
【化８】
2005519048.tif 000010
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル、から選択され、但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素を示すことはなく、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員の飽和環を形成し、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該飽和環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、また、該飽和環はさらに、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基によって架橋されていてもよく、また、該飽和環はさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ７脂環式または５−もしくは６−員の芳香族もしくは複素環式芳香族環に縮合していてもよく；
【００１８】
Ｒ３は
【化９】
2005519048.tif 000011
（式中、
ＹはＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレンまたはＣ２アルキニレンであり、
ｎは０または１であり、
Ｚは、５−ないし８−員の単環式または６−ないし１０−員の二環式芳香族環系であり、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、該環系は、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯＲ２３）Ｒ２８から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１０は、ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリールオキシまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【００１９】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２８は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）
であり；
Ｒ４およびＲ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、これらはｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成するか、またはＲ８およびＲ９は一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成し；ここに、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ６およびＲ７によって形成されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基ならびにＲ８およびＲ９によって形成されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、これらはｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２４、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ２６Ｒ２７から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は上記の通りである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは生理学的上機能的な誘導体の使用が提供される。
【００２０】
適当には、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する４−、５−、６−または７−員飽和環は、アゼチジン、アゼピン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンからなる群から選択される。
適当には、Ｚの５−ないし８−員芳香族単環式基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ベンゼン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジンからなる群から選択される。
【００２１】
適当には、Ｚの６−ないし１０−員芳香族二環式基は、チエノフラン、インドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテリジン、クロマン、クロメン、イソクロマン、インデン、イミダゾールイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、ナフタレン、アズレンからなる群から選択される。
【００２２】
好ましくは、上記のような式（Ｉ）の化合物は、下記の立体化学配置：
【化１０】
2005519048.tif 000012
を有する。
【００２３】
＊の印を付けられたキラル中心での立体化学配置がカーン−インゴールド−プレローグの表示法で（Ｒ）を与えられることは、当業者に理解されよう。
一の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員複素環を形成し、ここに、唯一のヘテロ原子はＲ１およびＲ２が結合している窒素原子であり、該環は上記のように置換されていてもよく、および該環は、上記のように、さらにＣ５−Ｃ７脂環式または５−もしくは６−員の芳香族または複素環式芳香族環に縮合していてもよい。
【００２４】
別の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員環を形成し、ここに、１以上の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子に置き換わっていてもよく、該環は上記のように置換されていてもよく、および該環は、上記のように、さらにＣ５−Ｃ７脂環式または５−もしくは６−員の芳香族または複素環式芳香族環に縮合していてもよい。
別の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員複素環を形成し、ここに、唯一のヘテロ原子はＲ１およびＲ２が結合している窒素原子であり、該環は上記のように、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１以上の基、もっとも好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルによって置換されていてもよい。
【００２５】
別の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
別の具体例において、ｎは０である。
【００２６】
別の具体例において、Ｚは上記のような５−ないし８−員の単環式環系である。好ましくは、Ｚは上記のような５−または６−員単環式環系である。より好ましくは、Ｚは、上記のように、好ましくは上記の通りの−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１以上の基によって、より好ましくは、−ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＣＮおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいフェニルまたはチエニルである。
別の具体例において、Ｚは上記のような６−ないし１０−員二環式環系である。好ましくは、Ｚは、上記のように置換されていてもよいナフチル、ナフチリジン、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、クロマニル、クロメニル、イミダゾールイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリルである。より好ましくは、Ｚは、上記のように、好ましくは、ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＣＮおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立されて選択される１以上の基によって置換されていてもよいナフチルまたはキノリル（好ましくは、５−キノリル）である。もっとも好ましくは、Ｚは、−ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、−ＣＮおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい１−ナフチルである。
【００２７】
別の具体例において、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは水素である。
別の具体例において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、これらの基はｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＲ２４から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５は水素である。
別の具体例において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、好ましくは水素である。
【００２８】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害を治療するための医薬の製造のための式（Ｉａ）の化合物の使用が提供され、該化合物は式（Ｉａ）：
【化１１】
2005519048.tif 000013
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員複素環式環を形成し、ここに、唯一のヘテロ原子はＲ１およびＲ２が結合している窒素原子であり、該環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、また、該環はさらにＣ６脂環式または芳香族環に縮合していてもよく、また、該環はさらにメチレン基によって架橋されていてもよく；
【００２９】
Ｒ３は
【化１２】
2005519048.tif 000014
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｚは、５−または６−員の単環式あるいは８−ないし１０−員の二環式芳香環系であり、
ここに、１以上の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換わっていてもよく、また、該環系は、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３および−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
ここに、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１０は１以上のｈａｌ基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素およびメチルから独立して選択される）
である］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体である。
【００３０】
適当には、ｎが１の場合、Ｃ２アルケニレン基はシスまたはトランス配置、好ましくはトランス配置であってもよい。
【００３１】
別の具体例において、上記のような式（Ｉａ）の化合物は下記の立体化学配置：
【化１３】
2005519048.tif 000015
を有する。
【００３２】
＊の印を付けられたキラル中心での立体化学配置がカーン−インゴールド−プレローグの表示法で（Ｒ）を与えられることは、当業者に理解されよう。
【００３３】
別の具体例において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル環を形成し、該環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する該ピロリジニル環は、１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル基によって、好ましくは２−および／または５−位、より好ましくは２−位が置換されている。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する該ピロリジニル環は、１つのイソプロピル基によって、好ましくは２−位が置換されている。
別の具体例において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル環を形成し、該環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する該ピペリジニル環は、１以上のメチルまたはエチル基によって、好ましくは２−および６−位が置換されている。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する該ピペリジニル環は、１つのメチル基によって、好ましくは２−位が、または２個のメチル基によって、好ましくは２−および６位が置換されている。
【００３４】
別の具体例において、ｎは０である。
別の具体例において、Ｚは、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４（ここに、ｈａｌ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上記の通りである）から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい２−または３−チオフェン、フェニル、１−または２−ナフチルから選択される。
好ましくは、Ｚは、−ｈａｌ、−Ｒ１０、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ１３Ｒ１４（ここに、ｈａｌ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上記の通りである）から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい１−ナフチルまたは５−キノリニルである。
好ましくは、Ｒ３は１−ナフチルまたは５−キノリニルである。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の例は、下記のものを包含する。
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｓ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド）
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド
【００３６】
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
【００３７】
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ３−（オクタヒドロキノリン−２−イル）プロピル］アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００３８】
ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【００３９】
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００４０】
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−Ｃ−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−シアノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００４１】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−ブチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−ブチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【００４２】
５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２−ブロモ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミド
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００４３】
５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−アセチル−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−アミド
イソキノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００４４】
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−メトキシナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
５−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
【００４５】
４−ブロモナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
４−フルオロナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７−トリフルオロメチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって治療されうる障害をいう。上記のように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用はＮＭＤＡ受容体の周囲のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。ある特定量のグリシンがＮＭＤＡ受容体が有効に機能するのに必要なので、その局所的濃度に対するいずれの変化もＮＭＤＡ−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達における変化は、ある特定の神経病学的障害、例えば、痴呆、鬱および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。かくして、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性の改変は、かかる障害に影響を及ぼすと予想される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを包含する。
同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語は、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルを包含する。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環をいう。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンリンカー（ここに、Ｃ１−Ｃ４アルキレンは上記の通りである）によって結合した上記の通りのＣ３−Ｃ６シクロアルキル基をいう。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル」基の例は、限定するものではないが、シクロヘキシルメチルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、５−ないし７−員の芳香族または複素環式芳香族環系（ここに、該複素環式芳香族環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）をいう。「アリール」基の例は、チオフェニル、フラニルおよびフェニルを包含する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンリンカー（ここに、Ｃ１−Ｃ４アルキレンは上記の通りである）によって結合した上記の通りのアリール基をいう。「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」基の例は、限定するものではないが、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルおよびフェニルプロピルを包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ２アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」なる語は、少なくとも１個、各々、多くとも２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。本発明において有用な「Ｃ１−Ｃ２アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｎ−ブチレンを包含する。
本明細書で使用される場合、「Ｃ２アルケニレン」なる語は、２個の炭素原子を含有する二重結合を有する二価の炭化水素基をいう。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２アルキニレン」なる語は、２個の炭素原子を含有する三重結合を有する二価の炭化水素基をいう。
本明細書で使用される場合、「ｈａｌ」なる語は、「ハロゲン」の略であり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書で使用される場合、「〜されてもよい」なる語は、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「置換された」なる語は、挙げられた置換基での置換を意味し、別記されない限り、複数個の置換が許容される。
本明細書で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩、第４アンモニウム塩および分子内塩をいう。生理学上許容される塩は、その親化合物よりも大きな水溶性のために、特に、医学的応用に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サルチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）（パモ酸（pamoic acid））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および分子内塩を包含する。非生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的状況、例えば、イン・ビトロでの使用のために、本発明の範囲内である。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその塩もしくは生理学上機能的な誘導体）と溶媒によって形成される変化可能な化学量論複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないものであればよい。適当な溶媒の例は、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を包含する。もっとも好ましくは、使用される溶媒は水である。
本明細書で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝物を（直接または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を用いることなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery,5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により、生理学上機能的な誘導体を教示する範囲まで本明細書の一部とする）の教示を参照して、当業者に明らかである。
【００５４】
式（Ｉ）および（Iａ）の化合物は、１以上の形態で結晶化する能力を有し（それは多形として知られる）、かかる多形は式（Ｉ）および（Ｉａ）の範囲内であると理解される。多形は、一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に応用して起きることができ、また、結晶化過程の変化に起因することもある。多形は、当該分野において知られる種々の物理的特徴、例えば、Ｘ線回析パターン、溶解度および融点によって区別することができる。
本明細書に記載される特定の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１以上の不斉炭素原子を有していてもよく、またはシス−トランス異性を示していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、式に示される以外の互変形態において存在していてもよく、これらもまた、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００５５】
上記のように、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製してもよく、かかるエナンチオマーに好ましい立体化学の表示が与えられている。好ましい具体例において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が約９０重量％以上の所望の異性体を含有すること、好ましくは、約９５重量％以上の所望の異性体、およびもっとも好ましくは約９９重量％以上の所望の異性体を含有することを意味する（該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量に基づく）。
下記の具体例は、各式の定義によって限定されないかぎり、または特に別記により限定されないかぎり、上記の式（Ｉ）および（Ｉａ）の両方の範囲内の化合物に関することが理解されるべきである。また、使用および組成物を包含する本明細書に記載される本発明の具体例は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の両方に適用可能であることが理解されるべきである。
【００５６】
本発明の別の具体例において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患した、または罹患しやすいヒトを包含する哺乳動物の治療法であって、上記の通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）のＧｌｙＴ１阻害化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
本明細書でいうＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症などの精神病、痴呆および認識障害の他の形態、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を包含する神経病学的および神経精神病学的障害を包含する。他の神経精神病学的障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神興奮薬およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、分裂情動性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−範囲（schizophrenia-spectrum）」障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、重い鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性の健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部損傷を包含する。
好ましくは、上記のような使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症を包含する精神病、痴呆および注意欠陥障害、特に、統合失調症である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって、探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化する薬物または医薬的物質の量を意味する。
上記のように、ある特定の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、例えば、合成有機化学出版物において、既知の化合物である。しかしながら、かかる化合物のうち数個は、以前は、医学療法における有用性を有することが開示されていなかった。
【００５８】
したがって、本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよび
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、治療に有用な本明細書に上記されるような式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよび
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、治療に有用な本明細書において上記される式（Ｉａ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００６０】
本発明にしたがって使用するための化合物は、未加工の物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分として、医薬組成物の形態において提供される。
したがって、本発明のさらなる態様において、活性成分として、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよび
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる態様において、活性成分として、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよび
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、上記のような式（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６２】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用されうる。担体は、医薬上、レシピエントに許容されるものでなければならず、組成物中の他の成分と化学反応を起こさないもの、すなわち、有害な影響を与えないものでなければならない。担体は、固体であっても液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの上記のような式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物と共に、単位投与処方として処方される。所望により、他の生理学上活性な成分もまた、本発明の医薬組成物中に組み込まれてもよい。
【００６３】
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内、または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適するもの、および噴霧または吸入（口または鼻のいずれかを通じて）による投与に適当な形態を包含する。特定の患者に投与するためのもっとも適当な手段は、治療されるべき病態の性質および重篤度および活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
経口投与に適当な処方は、各々、所定量の活性化合物を含有している錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジなど；粉末または顆粒など；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液など；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンなどの分離した単位として提供されうる。
舌下またはバッカル投与に適当な処方は、活性化合物および、典型的には、風味を付けた基剤、例えば、糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含んでなるロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含んでなるトローチ（pastille）を包含する。
【００６４】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含んでなり、該溶液は好ましくは、目的のレシピエントの血液と等張性である。かかる溶液は好ましくは静脈内投与されるが、それらはまた、皮下または筋内注射されてもよい。
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する１以上の固形担体、例えば、ココア脂を含んでなる単位投与座剤を提供する。
局所または鼻腔内塗布に適当な処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油を包含する。かかる処方に適当な担体は、ワセリン（petroleum jelly）、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその組み合わせを包含する。
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物と液体または微粉固形担体と、またはその両方とを必要な割合で均一によく混合し、次いで、必要ならば、得られた混合物を所望の形状に形作ることによって調製されてもよい。
例えば、錠剤は、活性成分および１以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤の粉末または顆粒を含んでなるよく混ぜた混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ぜた混合物を成形することによって調製されうる。
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水中に溶解して所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【００６５】
治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の軽減を包含することが意図されることは明らかであろう。
正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な判断に任せられることは明らかであろう。該化合物は、単一または分割された投与量で投与されてもよく、１日１回以上、例えば、１日１ないし４回投与されてもよい。
【００６６】
統合失調症を包含するＧｌｙＴ１阻害剤によって媒介される神経病学的および神経精神病学的障害の治療目的で、ヒト（体重約７０ｋｇ）に対して経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与する場合、本発明にしたがって使用されるための活性成分の提唱される投与量は、単位投与量あたり約１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇの活性成分であってもよく、それは、例えば、１日１〜４回投与されることができる。
上記のように、ある特定の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は既知の化合物である。しかしながら、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の定義内に包含される新規な化合物にも関する。
【００６７】
したがって、本発明のさらなる態様において、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−２，５−ジブロモベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシアミノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、および
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、上記のような式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる態様において、
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミド、および
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１−ナフタレンスルホンアミドおよびその塩
を除く、上記のような式（Ｉａ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００６９】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって作成されうる。先に定義されたいずれの変数も、別記しない限り、先に定義された意味を有する。実例となる一般的な合成法を下記に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、本明細書の上記で引用された文献において開示された方法によって、および下記の合成スキームによって一部が示されるような有機合成の当該分野で既知の方法によって調製されうる。一般に、下記のスキームは、式（Ｉａ）の化合物を用いて説明されるが、かかるスキームは当業者によって容易に式（Ｉ）の化合物の調製に適応されると理解される。また、下記のスキームの全てにおいて、必要に応じて、化学の一般的原理にしたがって、感受性または反応性基のために保護基が用いられることがよく理解されると認められる。保護基は、有機合成の標準的な方法によって取り扱われる（T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセスならびに反応条件およびその実行順序の選択は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の調製に矛盾しないものである。当業者は、立体中心が式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本発明は、可能な両方の立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも同様に包含する。立体化学がある特定に位置で変化可能であることが示される場合、立体異性体の混合物が得られ、該化合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離されうる。単一エナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、または最終産物またはいずれかの都合のよい中間体の分割によって得られうる。最終産物、中間体または出発材料の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって行われうる（例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L.Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994）参照）。
【００７０】
上記のような式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素である）の調製のための典型的な反応経路をスキーム１および２に示す。
【００７１】
【化１４】
2005519048.tif 000016
【００７２】
スキーム１において、式（Ｉ）の化合物は、Gutcait A.ら, Tetrahedron Asymmetry, 1996,7 (6), 1641-1648に記載されるのと同様の方法を用いて調製されうる。
スキーム２において、アジドの還元は、全て、当業者に既知の方法、例えば、炭素上のパラジウム、Ｐｄ（ＯＨ）２および当業者に既知のもの等の触媒の存在下における水素化を用いて行われうる（例えば、March, Advanced Organic Chemistry,4th edition, Wiley Interscience参照）。アジドの還元は、好ましくは、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって行われる。
上記のように、スキーム１および２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素以外である化合物の調製に適応できる。
【００７３】
かくして、本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）：
【化１５】
2005519048.tif 000017
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記の通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ３ＳＯ２Ｌ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３は上記の通りであり、Ｌは適当な脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは塩素である］
で示される化合物と反応させることによる、上記のような式（Ｉ）の化合物の調製のための方法が提供される。
本発明をさらに下記の非限定的な実施例によって説明する。
【実施例】
【００７４】
本明細書で使用される場合、これらの工程、スキームおよび実施例において使用される記号および慣習は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Joumal of Biological Chemistryに使用されるものと一致する。別記しない限り、全ての出発材料は一般的な供給元から得られ、さらに精製することなく使用された。特に、下記の略語を実施例および明細書を通して使用する。
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍｌ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；I−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；（ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；Ｍｅ（メチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）
【００７５】
エーテルに対する全ての言及はジエチルエーテルを示し；ブラインはＮａＣｌの飽和水性溶液をいう。別記しないかぎり、全ての温度は℃（摂氏）で表す。全ての反応は、別記しないかぎり、不活性雰囲気中、室温で行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０  ４００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０で記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリット・パターンは、見かけのマルチプレートを表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブル  ダブレット）、ｄｔ（ダブル  トリプレット），ｍ（マルチプレット），ｂｒ（幅広）と明示される。
【００７６】
低分解マススペクトル（ＭＳ）は、ＨＰ１１００シリーズ分光計で記録され；ＭＳおよび液体クロマトグラフィーＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＳ２  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計で記録された。全てのマススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下で、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得られた。全ての反応は、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上での薄層クロマトグラフィーによってモニターされ、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。
下記の記載は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の合成において特に有用な中間体の合成を示す。
【００７７】
記載例１
（Ｒ）−１−アジド−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール（Ｄ１）のために例示される一般的記載
【化１６】
2005519048.tif 000018
【００７８】
標題化合物は、Dhanoa et al, Tet.Lett., 33 (13) p. 1725-8, (1992)の方法を用いて調製された。アルゴン下、ピロリジン（０．４１ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を水素化カリウム（鉱油中３５％）（６３０ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中懸濁液に加えた。２時間攪拌後、（Ｓ）−（＋）−グリシジルノシラート（nosylate）（１．１９ｇ；４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を２分かけて加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで、珪藻土で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。最後に、混合物を減圧下で最初の容量の約４分の１まで濃縮した（注意：冷水浴を用いる−揮発性産物）。得られた粗エポキシドのＴＨＦ溶液をアジ化リチウム（２０％水溶液）（５当量；６．２ｍｌ）で処理し、次いで、７０℃で一晩加熱した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチル（ｘ２）中に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて薄茶色油を得た。メタノール／ジクロロメタン（２．５％，４％）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、純粋なヒドロキシアジドを薄オレンジ色油として得た（１６８ｍｇ，２１％、２工程）。ＭＨ＋１７１
【００７９】
記載例２
（Ｓ）−１−アミノ−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール（Ｄ２）のために例示される一般的記載
【化１７】
2005519048.tif 000019
【００８０】
（Ｒ）−１−アジド−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール（Ｄ１）（１６８ｍｇ；０．９８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を、大気圧および周囲の温度にて、Ｐｅａｒｌｍａｎｓ触媒（１３０ｍｇ）を用いて一晩、水素化した。該触媒を珪藻土による濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を無色透明油として得た（１３０ｍｇ；９１％）。
【００８１】
記載例３
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３）
【化１８】
2005519048.tif 000020
【００８２】
標題化合物は、２−メチルピロリジン（４３０ｍｇ；５．０６ｍｍｏｌ）から、記載例１に概説される方法を用いて調製された（１１９ｍｇ；１４％、２工程）。ＭＨ＋１８５
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）
【００８３】
記載例４
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４）
【化１９】
2005519048.tif 000021
【００８４】
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３）（１１９ｍｇ；０．６４６ｍｏｌ）から、記載例２に概説される方法を用いて調製された（８０ｍｇ；７８％）。ＭＨ＋１５９
【００８５】
記載例５
２，４−ジメチルピロリジン（Ｄ５）
【化２０】
2005519048.tif 000022
【００８６】
標題化合物は、DeJong および Wibaut,Recl. Trav.Chim. Pays-Bas. , 49 p. 237-46 (1930)の方法によって調製された。２，４−ジメチルピロール（１０ｇ；０．１０５ｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍｌ）中溶液を大気圧および周囲の温度にて、酸化白金（２ｇ）を用いて水素化した。４時間後、さらに２ｇの酸化白金を加え、反応を一晩持続した。触媒を濾過により除去し、得られた濾液を水酸化カリウムペレットをも強いて強塩基性にした（氷の添加および外部のカード−アイス（card-ice)／アセトン冷却）。該塩基性溶液の蒸気蒸留、次いで、ジエチルエーテルでの抽出によって、生産物を得た。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて（注意：冷水浴を用いる−揮発性産物）、粗生産物を残し、それをさらにバルブ−トゥ−バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留によって精製して、無色透明油として得た（５ｇ；４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ）
【００８７】
記載例６
（Ｒ）−１−アジド−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６）
【化２１】
2005519048.tif 000023
標題化合物は、２，４−ジメチルピロリジン（Ｄ５）（１９３ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）から、記載例１に概説される方法を用いて調製された（９１ｍｇ；２６％、２工程）
ＭＨ＋１９９
【００８８】
記載例７
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ７）
【化２２】
2005519048.tif 000024
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６）（９１ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（６９ｍｇ；８７％）。ＭＨ＋１７３
【００８９】
記載例８
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ８）
【化２３】
2005519048.tif 000025
標題化合物は、２−イソプロピルピロリジン（５６５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（３７９ｍｇ；３９％、２工程）。ＭＨ＋２１３
【００９０】
記載例９
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ９）
【化２４】
2005519048.tif 000026
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソプロピルピロリジン−１イル）プロパン−２−オール（Ｄ８）（３７９ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３０３ｍｇ；９１％）。
【００９１】
記載例１０
（Ｒ）−１−アジド−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ１０）
【化２５】
2005519048.tif 000027
標題化合物は、２，５−ジメチルピロリジン（４９５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（１８５ｍｇ；２０％、２工程）。ＭＨ＋１９９
【００９２】
記載例１１
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ１１）
【化２６】
2005519048.tif 000028
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ１０）（１８５ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１４５ｍｇ；９０％）。
【００９３】
記載例１２
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１２）
【化２７】
2005519048.tif 000029
標題化合物は、２−シクロヘキシルピロリジン（１．０ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（２２０ｍｇ；１５％、２工程）。ＭＨ＋２５３
【００９４】
記載例１３
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１３）
【化２８】
2005519048.tif 000030
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１２）（２２０ｍｇ；０．８７３ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１７７ｍｇ；９０％）。ＭＨ＋２２７
【００９５】
記載例１４
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１４）
【化２９】
2005519048.tif 000031
標題化合物は、２−イソブチルピロリジン（７００ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（３６９ｍｇ；３３％、２工程）。ＭＨ＋２２７
【００９６】
記載例１５
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１５）
【化３０】
2005519048.tif 000032
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１４）（３６９ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３０２ｍｇ；９２％）。ＭＨ＋２０１
【００９７】
記載例１６
２−エチルピロリジン（Ｄ１６）
【化３１】
2005519048.tif 000033
標題化合物は、２−エチルピロール（２．０ｇ；０．０２１ｍｏｌ）から、記載例５で概説される方法を用いて調製された（５２５ｍｇ；２５％）。ＭＨ＋１００
【００９８】
記載例１７
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１７）
【化３２】
2005519048.tif 000034
標題化合物は、２−エチルピロリジン（Ｄ１６）（５２５ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（８２ｍｇ；８％、２工程）。
【００９９】
記載例１８
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１８）
【化３３】
2005519048.tif 000035
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１７）（８２ｍｇ；０．４１４ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（６５ｍｇ；９１％）。
【０１００】
記載例１９
２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン塩酸塩（Ｄ１９）
【化３４】
2005519048.tif 000036
【０１０１】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２−ピロリドンから、Mundyら, J. Org. Chem. , 39, (13) p. 1963,1974の方法を用いて調製された）（２００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、該溶液を周囲の温度で２時間攪拌した。１．０Ｍエーテル性ＨＣｌ（５ｍｌ）を何回かに分けて加え、混合物を１時間攪拌した。白色沈殿を濾過によって除去し、有機相を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色粉末として得た（１２８ｍｇ；４９％）。
ＭＨ＋１２８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ：３．３５−３．２（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
【０１０２】
記載例２０
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２０）
【化３５】
2005519048.tif 000037
標題化合物は、２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン塩酸塩（Ｄ１９）（８１７ｍｇ，５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（注意：２．６当量の水素化カリウムを用いた）（２８２ｍｇ；２７％、２工程）。ＭＨ＋２２７
【０１０３】
記載例２１
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２１）
【化３６】
2005519048.tif 000038
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２０）（２８２ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１１２ｍｇ；４５％）。ＭＨ＋２０１
【０１０４】
記載例２２
２−シクロプロピルピロリジン塩酸塩（Ｄ２２）
【化３７】
2005519048.tif 000039
標題化合物は、５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２−ピロリドンから、Mundy et al, J. Org. Chem.,39, (13) p. 1963,1974の方法を用いて調製された）（１．４ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）から、記載例１９で概説される方法を用いて調製された（１．５４ｇ；８１％）。ＭＨ＋１１２
【０１０５】
記載例２３
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２３）
【化３８】
2005519048.tif 000040
標題化合物は、２−シクロプロピルピロリジン塩酸塩（Ｄ２２）（１．５４ｇ；０．０１ｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（注意：２．６当量の水素化カリウムを用いた）（４２０ｍｇ；２１％、２工程）。ＭＨ＋２１１
【０１０６】
記載例２４
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２４）
【化３９】
2005519048.tif 000041
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２３）（４２０ｍｇ；２０ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３３６ｍｇ；９１％）。ＭＨ＋１８５
【０１０７】
記載例２５
（Ｒ）−１−アジド−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２５）
【化４０】
2005519048.tif 000042
標題化合物は、３−メチルピペリジン（０．５ｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（４０４ｍｇ；４４％、２工程）。ＭＨ＋１９９
【０１０８】
記載例２６
（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２６）
【化４１】
2005519048.tif 000043
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２５）（４０４ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３１０ｍｇ；８８％）。ＭＨ＋１７３
【０１０９】
記載例２７
（Ｒ）−ｌ−アジド−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２７）
【化４２】
2005519048.tif 000044
標題化合物は、５−エチル−２−メチルピペリジン（６３５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（２４４ｍｇ；２３％、２工程）。ＭＨ＋２２７
【０１１０】
記載例２８
（Ｓ）−１−アミノ−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２８）
【化４３】
2005519048.tif 000045
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２７）（２４４ｍｇ；０．１０８ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１４０ｍｇ；６５％）。
【０１１１】
記載例２９
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２９）
【化４４】
2005519048.tif 000046
標題化合物は、２−エチルピペリジン（０．６７ｍｌ；５．０５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（２５５ｍｇ；２６％、２工程）。ＭＨ＋２１３
【０１１２】
記載例３０
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３０）
【化４５】
2005519048.tif 000047
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２９）（２５５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１８８ｍｇ；８４％）。
ＭＨ＋１８７
【０１１３】
記載例３１
２−イソプロピルピペリジン（Ｄ３１）
【化４６】
2005519048.tif 000048
標題化合物は、２−イソプロピルピリジン（１０ｇ；０．０８３ｍｏｌ）から、記載例５で概説される方法を用いて調製された（７．３ｇ；７０％）。ＭＨ＋１２８
【０１１４】
記載例３２
（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３２）
【化４７】
2005519048.tif 000049
標題化合物は、２−イソプロピルピペリジン（Ｄ３１）（６４１ｍｇ；５．０５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（８０ｍｇ；８％、２工程）。ＭＨ＋２２７
【０１１５】
記載例３３
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３３）
【化４８】
2005519048.tif 000050
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（２−イソプロピルピペリジン−１イル）プロパン−２−オール（Ｄ３２）（８０ｍｇ；０．３５３ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（５０ｍｇ；７１％）。
【０１１６】
記載例３４
（Ｒ）−アジド−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３４）
【化４９】
2005519048.tif 000051
標題化合物は、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミン（５７５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（１３３ｍｇ；１４％、２工程）。ＭＨ＋２１５
【０１１７】
記載例３５
（Ｓ）−アミノ−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３５）
【化５０】
2005519048.tif 000052
標題化合物は、（Ｒ）−アジド−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３４）（１３３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（７９ｍｇ；６８％）。ＭＨ＋１８９
【０１１８】
記載例３６
ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミン（Ｄ３６）
【化５１】
2005519048.tif 000053
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２．２８ｇ；０．１６８ｍｏｌ）および臭化ｎ−プロピル（１０．３４ｇ；０．０８４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を一晩、穏やかに熱還流した。冷却時、粗生産物が臭化水素塩として結晶化し、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、白色結晶固体を得た（１１．４５ｇ；７０％）。該塩を１５％水酸化ナトリウム水溶液中に溶解し、上部の油層を除去することによって遊離の塩基とした。バルブ−トゥ−バルブ蒸留により、純粋な生産物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ：２．４９（ｔ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０１２０】
記載例３７
（Ｒ）−アジド−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３７）
【化５２】
2005519048.tif 000054
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミン（Ｄ３６）（６３２ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（４０ｍｇ；４％、２工程）。
【０１２１】
記載例３８
（Ｓ）−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３８）
【化５３】
2005519048.tif 000055
標題化合物は、（Ｒ）−アジド−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３７）（４０ｍｇ；０．１８７ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３２ｍｇ；９１％）。ＭＨ＋１８９
【０１２２】
記載例３９
（Ｒ）−１−アジド−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３９）
【化５４】
2005519048.tif 000056
標題化合物は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（５９５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（４８４ｍｇ；４８％、２工程）。ＭＨ＋２１９
【０１２３】
記載例４０
（Ｓ）−１−アミノ−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４０）
【化５５】
2005519048.tif 000057
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３９）（４８４ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（３９６ｍｇ；９３％）。ＭＨ＋１９３
【０１２４】
記載例４１
（Ｒ）−１−アジド−３−（オクタヒドロイソキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４１）
【化５６】
2005519048.tif 000058
標題化合物は、デカヒドロイソキノリン（６９５ｍｇ；５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（３３６ｍｇ；３１％、２工程）。ＭＨ＋２３９
【０１２５】
記載例４２
（Ｓ）−１−アミノ−３−（オクタヒドロイソキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４２）
【化５７】
2005519048.tif 000059
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（オクタヒドロイソキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４１）（３３６ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（２６７ｍｇ；８９％）。ＭＨ＋２１３
【０１２６】
記載例４３
（Ｒ）−１−アジド−３−（オクタヒドロキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４３）
【化５８】
2005519048.tif 000060
標題化合物は、デカヒドロキノリン（９１０ｍｇ；６．５４ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（３４６ｍｇ；２５％、２工程）。ＭＨ＋２３９
【０１２７】
記載例４４
（Ｓ）−１−アミノ−３−（オクタヒドロキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４４）
【化５９】
2005519048.tif 000061
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（オクタヒドロキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４３）（３４６ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（２８８ｍｇ；９３％）。ＭＨ＋２１３
【０１２８】
記載例４５
（Ｒ）−１−アジド−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４５）
【化６０】
2005519048.tif 000062
標題化合物は、（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．８５７ｍｌ；５．０５ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（２１３ｍｇ；１８％、２工程）。ＭＨ＋２５３
【０１２９】
記載例４６
（Ｓ）−１−アミノ−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４６）
【化６１】
2005519048.tif 000063
標題化合物は、（Ｒ）−１−アジド−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４５）（２１３ｍｇ；０．８４５ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１５３ｍｇ；８０％）。ＭＨ＋２２７
【０１３０】
記載例４７
（Ｒ）−１−アミノ−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４７）
【化６２】
2005519048.tif 000064
標題化合物は、２，４−ジメチルピロリジン（１９３ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−グリシジルノシラート（４６０ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）から、記載例１および２で概説される方法を用いて調製された（７１ｍｇ；２３％、３工程）。ＭＨ＋１７３
【０１３１】
記載例４８
１−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−ピペリジン（Ｄ４８）
【化６３】
2005519048.tif 000065
水素化カリウム（５２７ｍｇ；油中３０％）を乾熱機で乾燥させた三つ口フラスコ中に秤量し、ＴＨＦ（５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ピペリジン（０．４４ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を該攪拌懸濁液に加えた。該試薬を一緒に、アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。次いで、Ｓ−（−）−グリシジルノシラート（９０４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液として滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を不活性雰囲気下、セライト（Celite）ＴＭ（登録商標）で濾過し、濾液を真空下で半分の容量に減らした。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）１４２［ＭＨ＋］
【０１３２】
記載例４９
（Ｒ）−１−アジド−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール（Ｄ４９）
【化６４】
2005519048.tif 000066
記載例４８由来の生産物溶液に、アジ化リチウム（５．３４ｍｌ；２０％水溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機物を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油を、ジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得られた（３４８ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）１８５［ＭＨ＋］。
【０１３３】
記載例５０
（Ｓ）−１−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール（Ｄ５０）
【化６５】
2005519048.tif 000067
（Ｒ）−１−アジド−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３４０ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、５０ｐｓｉおよび室温にて、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３５０ｍｇ）の存在下で水素化した。２時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。標題化合物を無色油として得た（１１７ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）１５９［ＭＨ＋］
【０１３４】
記載例５１
（２Ｒ，Ｓ）−メチル−１−［（Ｒ）−オキシラニルメチル］ピペリジン（Ｄ５１）
【化６６】
2005519048.tif 000068
水素化カリウム（５２７ｍｇ；油中３０％）を乾熱機で乾燥した三つ口フラスコ中に秤量し、（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン（０．５２ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液の添加の間、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で攪拌した。該反応溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｓ−（−）−グリシジルノシラート（９０４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液として滴下し、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を不活性雰囲気下、セライトＴＭによって濾過し、有機溶液を減圧下で半分の容量に減らした。ｍ／ｚ１５６（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１３５】
記載例５２
１−アジド−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル］−プロパン−（２Ｒ）−オール（Ｄ５２）
【化６７】
2005519048.tif 000069
記載例５１由来の生産物溶液に、アジ化リチウム（５．３４ｍｌ，２０％水溶液）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油を、ジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（３２６ｍｇ）。ｍ／ｚ１９９（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１３６】
記載例５３
１−アミノ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル）−プロパン−（２Ｓ）−オール（Ｄ５３）
【化６８】
2005519048.tif 000070
１−アジド−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル］−プロパン−（２Ｒ）−オール（３２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解し、５０ｐｓｉおよび室温にて、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３５０ｍｇ）の存在下で水素化した。２時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。標題化合物を無色油として得た（２１５ｍｇ）。ｍ／ｚ１７３（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１３７】
記載例５４
（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチル−１−［（Ｒ）−オキシラニルメチル］ピペリジン（Ｄ５４）
【化６９】
2005519048.tif 000071
水素化カリウム（８６０ｍｇ；油中３０％）を乾熱機で乾燥した三つ口フラスコ中に秤量し、（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン（０．７５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液の添加の間、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で攪拌した。該懸濁液を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｓ−（−）−グリシジルノシラート（１．１３ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液として滴下し、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を不活性雰囲気下、セライトＴＭによって濾過し、有機溶液を減圧下で半分の容量まで蒸発させた。ｍ／ｚ１７０（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１３８】
記載例５５
（Ｒ）−１−アジド−３−［（２Ｒ，６Ｓ）ジメチルピペリジン−１−イル］プロパン−２−オール（Ｄ５５）
【化７０】
2005519048.tif 000072
記載例５４由来の生産物溶液に、アジ化リチウム（５．６３ｍｌ，２０％水溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、溶液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油を、ジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（８０ｍｇ）。ｍ／ｚ２１３（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１３９】
記載例５６
（Ｓ）−１−アミノ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）ジメチルピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ５６）
【化７１】
2005519048.tif 000073
（Ｒ）−１−アジド−３−［（２Ｒ，６Ｓ）ジメチルピペリジン−１−イル］プロパン−２−オール（８０ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、５０ｐｓｉおよび室温にて、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（８０ｍｇ）の存在下で水素化した。２時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。標題化合物を無色油として得た（８０ｍｇ）。
【０１４０】
記載例５７
（２Ｓ）−エチル−１−［（Ｒ）−オキシラニルメチル］ピペリジン（Ｄ５７）
【化７２】
2005519048.tif 000074
（Ｓ）−（＋）−２−エチルピペリジン塩酸塩（１．００ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）（J. Cymerman Craig および A. R. Pinder, J.Or. Chem., 1971,36 (23), 3648の方法によって調製される）を、アルゴン下、室温にて、水素化カリウム（２．０５ｇ，油中３０％，１５．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。該懸濁液をさらに２時間攪拌した。ついで、（Ｓ）−グリシジルノシラート（１．７３ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌した。懸濁液をセライトＴＭで濾過し、濾液を減圧下で半分の容量まで蒸発させて、標題化合物の溶液を得た。
【０１４１】
記載例５８
１−アジド−３−［（２Ｓ）−エチルピペリジン−１−イル］−プロパン−（２Ｒ）−オール（Ｄ５８）
【化７３】
2005519048.tif 000075
【０１４２】
２０％アジ化リチウム水溶液（８．２ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）を記載例５７由来の生産物の溶液に加え、該混合物を７０℃で一晩攪拌した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により油を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＣＨＣｌ３、次いで、ＣＨＣｌ３中における１０％ＭｅＯＨでの溶出により、標題生産物を黄色油として得た（５００ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４−１．６９（９Ｈ，重複するｍ），２．１−２．２５（２Ｈ，重複するｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４および１０．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および５．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および４．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０１４３】
記載例５９
１−アミノ−３−［（２Ｓ）−エチルピペリジン−１−イル）−プロパン−（２Ｓ）−オール（Ｄ５９）
【化７４】
2005519048.tif 000076
記載例５８由来のアジ化物（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を、炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）を用い、メタノール（２５ｍｌ）中、周囲の温度および圧力にて３時間水素化し、次いで、セライト濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した後、粗アミンを得（２．３６ｍｍｏｌ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０１４４】
記載例６０
（Ｓ）−１−アジド−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６０）
【化７５】
2005519048.tif 000077
標題化合物は、２−メチルピロリジン（１５５ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−グリシジルノシラート（４２９ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（７６ｍｇ；２５％、２工程）。ＭＨ＋１８５
【０１４５】
記載例６１
（Ｒ）−１−アミノ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６１）
【化７６】
2005519048.tif 000078
標題化合物は、（Ｓ）−１−アジド−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６０）（６３ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（５０ｍｇ；９２％）。ＭＨ＋１５９
【０１４６】
記載例６２
（Ｓ）−１−アジド−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６２）
【化７７】
2005519048.tif 000079
標題化合物は、３−メチルピペリジン（３６６ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−グリシジルノシラート（８７１ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ）から、記載例１で概説される方法を用いて調製された（２２０ｍｇ；３３％、２工程）。
【０１４７】
記載例６３
（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６３）
【化７８】
2005519048.tif 000080
標題化合物は、（Ｓ）−１−アジド−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６２）（１６０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）から、記載例２で概説される方法を用いて調製された（１３０ｍｇ；９４％）。
【０１４８】
記載例６４
２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６４）
【化７９】
2005519048.tif 000081
フタルイミド（７３５ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、外部氷浴を用いて冷却して、トリフェニルホスフィン（１．３１０ｇ）および（Ｓ）−グリシドール（０．３８ｍｌ）を加えた。該溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．８ｍｌ）を滴下のために、。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で２時間攪拌した。白色沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣の黄色油を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色固体として得た（８１５ｍｇ）。ｍ／ｚ２０４［ＭＨ＋］
【０１４９】
記載例６５
２，６−ジエチルピリジン（Ｄ６５）
【化８０】
2005519048.tif 000082
２，６−ジアセチルピリジン（２ｇ）を、ヒドラジン一水和物（３．６ｍｌ）を含有するジエチレングリコール（５０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１７０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、水酸化カリウム（３．１ｇ）を添加し、次いで、反応混合物が全ての色を失ったとき、２００℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水上に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の生産物を得た（１．５ｇ，９３％）。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），２．７６−２．８２（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）
【０１５０】
記載例６６
２，６−ジエチルピペリジン（Ｄ６６）
【化８１】
2005519048.tif 000083
２，６−ジエチルピリジン（Ｄ６５）を酢酸中、酸化白金を用いて一晩、水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、少量のＡｃＯＨで洗浄し、ＫＯＨおよびＫ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。エマルジョンをジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望の生産物を得た（１ｇ，７０％）。δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９１（６Ｈ，ｍ），１．０６（２Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４４（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ）
【０１５１】
記載例６７
２−［（Ｒ）−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６７）
【化８２】
2005519048.tif 000084
２，６−ジエチルピペリジン（Ｄ６６）（１ｇ）および２−オキシラニルメチルイソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６４）（１．４ｇ）を一緒に、７０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、粗混合物を、ジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を油として得た（９０ｍｇ）。ｍ／ｚ３４５［ＭＨ＋］
【０１５２】
記載例６８
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ６８）
【化８３】
2005519048.tif 000085
２−［（Ｒ）−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６７）（９０ｍｇ）を、ヒドラジン一水和物（０．０６ｍｌ）を含有するエタノール（２ｍｌ）中で一晩攪拌した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液を濃縮した。標題化合物を含有する粗混合物（７０ｍｇ）を精製することなく用いた。
【０１５３】
記載例６９
２−［（Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６９）
【化８４】
2005519048.tif 000086
２，６−ジメチルピペリジンを２−オキシラニルメチルイソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６４）と、記載例６７の手法によって反応させた。標題化合物を無色油として得た。
【０１５４】
記載例７０
（Ｓ）−１−アミノ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（Ｄ７０）
【化８５】
2005519048.tif 000087
２−［（Ｒ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄ６９）を記載例６８の手法にしたがってヒドラジン水和物で処理して、標題化合物を無色油として得、それは記載例５６の生産物と同一であった。
【０１５５】
記載例７１
キノリン−５−スルホニルクロリド（Ｄ７１）
【化８６】
2005519048.tif 000088
【０１５６】
（ａ）塩化チオニル（２．１ｍｌ）を５℃で水（１２．５ｍｌ）に滴下した。該混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。次いで、塩化銅Ｉ（１０ｍｇ）を加え、得られた黄色溶液を０℃に冷却した。
（ｂ）濃塩酸（６．７５ｍｌ）を０℃に冷却し、５−アミノキノリン（１ｇ）を何回かに分けて加えた。反応混合物が赤／オレンジに変色した場合、添加の合間にこれをわずかに温めた。添加完了後、反応混合物を−５℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．５ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。−５℃にて添加完了後、得られた混合物をゆっくりと、（ａ）由来の冷却した塩化チオニル／ＣｕＣｌ混合物に加えた。固体が沈殿し、混合物を０℃で１５時間攪拌した。赤煉瓦色の固体を濾過し、水（３００ｍｇ）で洗浄した。δＨ（ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｍ），９．１−９．２（２Ｈ，ｍ）
【０１５７】
記載例７２
５−メトキシナフタレン−１−イルアミン（Ｄ７２）
【化８７】
2005519048.tif 000089
５−アミノ−１−ナフトール（３．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、５℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８２８ｇ，油中６０％分散）を該攪拌冷却溶液に、１５分かけて何回かに分けて加えた。ついで、ヨウ化メチル（１．１７ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を該攪拌冷却懸濁液に滴下した。得られた懸濁液をついで、室温で１６時間攪拌した。反応溶液をついで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、純粋な標題化合物を黒色針状物として得た（１．３４ｇ）。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．９２（３Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ）
【０１５８】
記載例７３
５−メトキシナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｄ７３）
【化８８】
2005519048.tif 000090
５−メトキシナフタレン−１−イルアミン（Ｄ７２）を、R. V. Hoffman, Organic Syntheses, 60,121の手法によって標題化合物に変換した。ヘキサン中における０％−３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）４．０９（３Ｈ，ｓ）７．０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｔ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．４（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄ）
【０１５９】
記載例７４
５−シアノナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｄ７４）
【化８９】
2005519048.tif 000091
５−シアノナフタレン−１−イルアミンを、R. V. Hoffman, Organic Syntheses, 60,121の手法によって、標題化合物に変換した。ヘキサン中における０％−３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６７−７．７８  ２Ｈ，２ｘｔ），８．１０（２Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｄ）
【０１６０】
記載例７５
４−シアノナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｄ７５）
【化９０】
2005519048.tif 000092
４−シアノナフタレン−１−イルアミンを、R. V. Hoffman, Organic Syntheses, 60,121の手法によって、標題化合物に変換した。ヘキサン中における０％−５０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７０（１Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｔ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ），９．０（１Ｈ，ｄ）
【０１６１】
記載例７６
４−ブロモナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｄ７６）
【化９１】
2005519048.tif 000093
４−ブロモナフタレン−１−イルアミンを、R. V. Hoffman, Organic Syntheses, 60,121の手法によって、標題化合物に変換した。ヘキサン中における０％−３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）７．８０（１Ｈ，ｔ），７．８８（１Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｄ）
【０１６２】
記載例７７
４−フルオロナフタレン−１−スルホニルクロリド（Ｄ７７）
【化９２】
2005519048.tif 000094
１−フルオロナフタレン（１．２６２ｍｌ）をクロロスルホン酸（２．３ｍｌ）の氷冷攪拌溶液に２０分にわたって滴下した。該混合物を５℃でさらに３０分間攪拌し、室温で３時間攪拌した。次いで、該混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中における１０〜３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を薄黄色固体として得た（０．８６ｇ）。δＨ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６，９．１Ｈｚ），），７．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ０．８，７．２，８．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．３，７．１，８．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，５．１Ｈｚ），８．８０，（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ０．９，０．９，８．７Ｈｚ）
【０１６３】
記載例７８
２，３−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドおよび３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ７８ａおよびＤ７８ｂ）
【化９３】
2005519048.tif 000095
クロロスルホン酸（２．１８ｍｌ，３２．８ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌し、２０分かけてｏ−キシレン（２．０ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。０℃にてさらに３０分、次いで周囲温度で３時間攪拌した。氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生産物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサンでの溶出により、純粋な２，３−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ７８ａ）を固体（２２０ｍｇ）として得、次いで、フラクションを混合し、次いで、純粋な３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ７８ｂ）を油として得た（７５０ｍｇ）。
【０１６４】
記載例７９
７−トリフルオロメチル−キノリン−５−スルホニルクロリド（Ｄ７９）
【化９４】
2005519048.tif 000096
【０１６５】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、グリセロール（６．４２ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）およびｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（７．５４ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０％硫酸（２４ｍｌ）で処理し、２．５時間熱還流した。次いで、該混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。珪藻土による濾過により、固体を得、それをＭＤＣで洗浄した。水性濾液をＭＤＣで２回抽出し、合わせた抽出物／洗浄液を蒸発させて赤色油を得た（４．２ｇ）。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中における位置異性体の該混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中におけるナトリウムメトキシド（３９ｍｍｏｌ）の添加の間、室温で攪拌し、次いで、一晩熱還流した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて粗生産物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶出により、所望の５−メトキシ−７−トリフルオロメチルキノリンを薄色固体として得（１．５１ｇ，３４％）、次いで、他の位置異性体を得た。
４８％水性臭化水素酸（１５ｍｌ）中における該メトキシ化合物（１．５１ｇ）を２４時間熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムとＭＤＣとの間に分配した。５Ｍ  ＨＣｌの添加によって水層をｐＨ７に中和し、得られた固体（０．９７ｇ）を濾過により収集した。
【０１６６】
５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン（５００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液をアルゴン下、油中における６０％水素化ナトリウム（９４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。次いで、ジメチルチオカルバモイルクロリド（３７７ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分後、混合物を７０℃に３０分かけて加熱し、冷却した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で６回洗浄し、蒸発させて粗物質を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中における２０％ＥｔＯＡｃを用いる溶出により、Ｏ−（キノリル）−ジメチルチオカルバメートを得た（６５０ｍｇ，９２％）。
アセトニトリル（１５ｍｌ）中における該チオカルバメート（６５０ｍｇ）を密閉チューブ中、マイクロ波放射下、２００℃で４時間加熱した。溶媒の除去後、生産物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中における２０％ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｓ−（キノリル）−ジメチルチオカルバメートを黄色固体として得た（１２２ｍｇ）。
【０１６７】
Ｓ−（キノリル）−ジメチルチオカルバメート（１２２ｍｇ）の９０％硫酸（１．１ｍｌ）中溶液を１００℃に４０分間加熱し、冷却し、氷と混合し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、ＭＤＣで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させて粗ジスルフィドをゴムとして得た（７４ｍｇ，８１％）。
該ジスルフィド（７４ｍｇ）の水（５ｍｌ）中懸濁液を室温で４時間攪拌し、その間、該混合物に塩素をゆっくりとバブルした。飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした後、有機物質をＭＤＣで抽出し、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（８０ｍｇ，８４％）。δＨ（ＣＤＣｌ３）７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および４．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１６８】
記載例８０
７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホニルクロリド（Ｄ８０）
【化９５】
2005519048.tif 000097
【０１６９】
３，５−ジフルオロアニリン（４．９４ｇ）に、濃塩酸、次いで、ｐ−クロロアニル（chloroanil）（９．４ｇ）およびｎ−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。該混合物を攪拌し、熱還流した。クロトンアルデヒド（３．２５ｇ）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）中溶液を３０分かけてゆっくりと加え、還流をさらに２０分間続けた。冷却後、反応混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によって塩基性にした。該混合物をジクロロメタンで抽出し、いずれもの不溶性物質を濾過により除去した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黒色固体を得た。該固体をヘキサン中における０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。５，７−ジフルオロ−２−メチル−キノリンを暗緑色固体として得た（４．８８ｇ）。ｍ／ｚ１８０［ＭＨ＋］
【０１７０】
５，７−ジフルオロ−２−メチル−キノリン（１．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、室温にて、ナトリウムチオメトキシド（０．３９２ｇ）と共に攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサン中における０〜３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。所望の７−フルオロ−２−メチル−５−メチルチオ−キノリン（０．６０４ｇ）を薄緑色固体として得た。ｍ／ｚ２０８［ＭＨ＋］
【０１７１】
７−フルオロ−２−メチル−５−メチルチオ−キノリン（０．３５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．４１７ｇ，７０％純度）を該攪拌溶液に何回かに分けて加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。該溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。純粋な７−フルオロ−５−メタンスルフィニル−２−メチル−キノリンを白色固体として得た（０．２７３ｇ）。ｍ／ｚ２２４［ＭＨ＋］
【０１７２】
アルゴン雰囲気下、７−フルオロ−５−メタンスルフィニル−２−メチル−キノリン（０．５００ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中に溶解し、攪拌しながら５℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．８６０ｍｌ）を加え、次いで、無水トリフルオロ酢酸（０．９５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで、室温にした。該溶液を室温で蒸発させ、残渣を５℃に冷却した。予め冷却した（５℃）メタノール（５ｍｌ）／トリエチルアミン（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、該溶液を室温で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサン中における０〜７５％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ビス（７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イル）ジスルフィドを薄黄色固体として得た（０．１５８ｇ）。ｍ／ｚ３８５［ＭＨ＋］
ビス（７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イル）ジスルフィド（０．２０５ｇ）を水中に懸濁し、その素早く攪拌した懸濁液に塩素ガスを３時間バブルした。この間、該懸濁液の粘稠度が変化した。得られた懸濁を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸を白色固体として得た（０．２４１ｇ）。ｍ／ｚ２４０［Ｍ−Ｈ］−
【０１７３】
該７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸（０．５１０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に懸濁し、粉末状の水酸化ナトリウムを該攪拌懸濁液に加え、それを室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンから２回共沸させて、そのナトリウム塩を白色固体として得た。該固体をオキシ塩化リン中に懸濁し、２時間、熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、攪拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に何回かに分けて加えた。得られた２相溶液を、発泡が止むまで、室温で２時間攪拌した。次いで、有機溶液を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホニルクロリド（Ｄ８０）をオフホワイト色の固体として得た（０．１４１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）特に、２．８１（３Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５および９．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１７４】
実施例１
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］−アミド（Ｅ１）
【化９６】
2005519048.tif 000098
（Ｓ）−１−アミノ−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール（１１７ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、１−ナフチルスルホニルクロリド（１８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油をジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（１４３ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３４９［ＭＨ＋］
【０１７５】
実施例２
ナフタレン−１−スルホン酸｛（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド（Ｅ２）
【化９７】
2005519048.tif 000099
１−アミノ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル）−プロパン−（２Ｓ）−オール（２１５ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解し、１−ナフチルスルホニルクロリド（３１２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油ををジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（１９０ｍｇ）。ｍ／ｚ３６３（ＡＰＩ＋）［ＭＨ＋］
【０１７６】
実施例３
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド（Ｅ３）
【化９８】
2005519048.tif 000100
（Ｓ）−１−アミノ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）ジメチルピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（８０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、１−ナフチルスルホニルクロリド（１０７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７ｍｌ）を攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油ををジクロロメタン中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（２７ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３７７［ＭＨ＋］
【０１７７】
実施例４
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｓ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド（Ｅ４）
【化９９】
2005519048.tif 000101
【０１７８】
記載例５９由来のアミン（２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液をトリエチルアミン（４９６μｌ，３．５４ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンスルホニルクロリド（５８８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、蒸発させて粗生産物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。（ＭｅＯＨ中における１０％アンモニア）−ジクロロメタン（４％〜１０％）を用いる勾配溶出により、標題化合物を無色ゴムとして得た（４６０ｍｇ，５２％）。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３７７（ＭＨ＋），（ＡＰＩ−）３７５（Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５−１．６２（８Ｈ，重複するｍ），２．０３−２．１３（３Ｈ，重複するｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４および１０．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および５．２Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および４．０Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１７９】
実施例５
ナフタレン−１−スルホン酸｛３−［（２Ｒ）−エチルピペリジン−１−イル］−（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル｝−アミド（Ｅ５）
【化１００】
2005519048.tif 000102
（Ｒ）−（−）−２−エチルピペリジン塩酸塩（J. Cymerman Craig and A. R. Pinder, J. Org.Chem., 1971,36 (23), 3648の方法によって調製される）を記載例５７、５８、５９および実施例４のように処理して標題化合物を得た。粗生産物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー［（ＭｅＯＨ中における１０％アンモニア）−ジクロロメタン，（４％〜１０％）を用いる勾配溶出］により、標題化合物を無色ゴムとして得た。ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３７７（ＭＨ＋），（ＡＰＩ−）３７５（Ｍ−Ｈ−）；１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０−１．６０（８Ｈ，重複するｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および１０．０Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および４．２Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および４．９Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および４．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１８０】
実施例６
ナフタレン−１−スルホン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６）のために例示される一般例
【化１０１】
2005519048.tif 000103
ナフタレン−１−スルホニルクロリド（５５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール（Ｄ２）（３２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、アンバーライト（ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−９３樹脂（３０ｍｇ）を加え、反応物を一晩振盪した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水を用いて溶出する逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２４ｍｇ；２４％）。ＭＨ＋３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｂｒｔ，１Ｈ），４．２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９−３．６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），３．１２−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．１５−０．９（ｍ，４Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８１】
実施例７
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７）
【化１０２】
2005519048.tif 000104
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４）（３５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（３２ｍｇ；３１％）。ＭＨ＋３４９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），９．６９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．２５−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８２】
実施例８
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ８）
【化１０３】
2005519048.tif 000105
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ７）（３５ｍｇ；０．２０３ｍｍｏｌ）から、実施例６の方法を用いて調製された（４４ｍｇ；４５％）。ＭＨ＋３６３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１０．３４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），６．０４−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．４−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４−３．１（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８３】
実施例９
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ９）
【化１０４】
2005519048.tif 000106
【０１８４】
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ９）（４１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２８ｍｇ；２６％）。ＭＨ＋３７７。該ジアステレオマー混合物を順相キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分の両方を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），５．８５−５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．４（ｍ，５Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），５．３２−５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７−１．４２（ｍ，５Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８５】
実施例１０
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１０）
【化１０５】
2005519048.tif 000107
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ１１）（３２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（４１ｍｇ；３９％）。ＭＨ＋３６３。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．２４−４．０（ｍ，１Ｈ），３．３５−２．９（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，６Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８６】
実施例１１
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（Ｅ１１）
【化１０６】
2005519048.tif 000108
【０１８７】
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１３）（８９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された。ＭＨ＋４１７。該ジアステレオマー混合物を順相キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分の両方を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．８１−５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，２Ｈ）．（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９４．５％ｗ／ｗ，８８．９％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．４−４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄｄ，１Ｈ），３．０−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３４−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８２（ｍ，２Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１８８】
実施例１２
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド（Ｅ１２）
【化１０７】
2005519048.tif 000109
【０１８９】
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１５）（１５１ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された。ＭＨ＋３９１。該ジアステレオマー混合物を順相キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分の両方を得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度９８．３％ｗ／ｗ，９６．７％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９９．１％ｗ／ｗ，９８．２％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１９０】
実施例１３
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１３）
【化１０８】
2005519048.tif 000110
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−エチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１８）（６５ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）から、実施例６に概説される方法を用いて調製された（２９ｍｇ；２１％）。ＭＨ＋３６３。該ジアステレオマー混合物を順相分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度９７．５％ｗ／ｗ，９５％ｅｅ
より遅く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
【０１９１】
実施例１４
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１４）
【化１０９】
2005519048.tif 000111
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２１）（５６ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（１７．６ｍｇ；１６％）。ＭＨ＋３９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．９８−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）（ＯＨは観察されない）
該ジアステレオマーを順相分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８ｅｅ
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９５．６％ｗ／ｗ，９１．２％ｅｅ
【０１９２】
実施例１５
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１５）
【化１１０】
2005519048.tif 000112
【０１９３】
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２４）（１００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（１７０ｍｇ；８４％）。ＭＨ＋３７５
該ジアステレオマーを順相分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），６．０−５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．５（ｍ，５Ｈ），０．６１−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．９（ｍ，２Ｈ）（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９８．３％ｗ／ｗ，９６．６％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．６８−４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４−０．３（ｍ，１Ｈ），０．１８−０．０７（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．１（ｍ，１Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１９４】
実施例１６
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１６）
【化１１１】
2005519048.tif 000113
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２６）（３８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２８ｍｇ；３８％）。ＭＨ＋３６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，４Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１９５】
実施例１７
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド（Ｅ１７）
【化１１２】
2005519048.tif 000114
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ２８）（４４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（３４ｍｇ；３１％）。ＭＨ＋３９１
【０１９６】
実施例１８
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１８）
【化１１３】
2005519048.tif 000115
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−エチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３０）（６０ｍｇ；０．３２３ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（７１ｍｇ；４５％）。ＭＨ＋３７７。該ジアステレオマーを順相分取キラルＨＰＬＣを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度９９．１％ｗ／ｗ，９８．２％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．７−４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．６７−２．１（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．１５（ｍ，８Ｈ），０．９５−０．７（ｍ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９６％ｗ／ｗ，９２％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．６−５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，２Ｈ），２．７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７−１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１９７】
実施例１９
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９）
【化１１４】
2005519048.tif 000116
【０１９８】
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ３３）（５０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（３１ｍｇ；２５％）。ＭＨ＋３９１。該ジアステレオマーを順相分取キラルＨＰＬＣを用いて分離して、より早く溶出する成分およびより遅く溶出する成分を遊離塩基として得た。
より早く溶出するジアステレオマー：純度＞９９．９％ｗ／ｗ，＞９９．８％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），５．５６−５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９−１．７７Ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
より遅く溶出するジアステレオマー：純度９６．１％ｗ／ｗ，９２．２％ｅｅ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），５．７−５．２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，６Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０１９９】
実施例２０
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２０）
【化１１５】
2005519048.tif 000117
標題化合物は、（Ｓ）−アミノ−（ｓｅｃ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３５）（３８ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２９．２ｍｇ；２９％）。ＭＨ＋３７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．８（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９（ｍ，６Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０２００】
実施例２１
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２１）
【化１１６】
2005519048.tif 000118
標題化合物は、（Ｓ）−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ３８）（３２ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２４ｍｇ；２９％）。ＭＨ＋３７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），５．７９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０２０１】
実施例２２
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２２）
【化１１７】
2005519048.tif 000119
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４０）（４２ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（３１ｍｇ，２８％）。ＭＨ＋３８３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５−４．１（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ）（ＯＨは観察されない）
【０２０２】
実施例２３
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２３）
【化１１８】
2005519048.tif 000120
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（オクタヒドロイソキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４２）（４３ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２８ｍｇ；２７％）。ＭＨ＋４０３
【０２０３】
実施例２４
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロキノリン−２−イル）プロピル］アミド（Ｅ２４）
【化１１９】
2005519048.tif 000121
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（オクタヒドロキノリン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４４）（１４４ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２２７ｍｇ；８３％）。ＭＨ＋４０３
【０２０４】
実施例２５
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２５）
【化１２０】
2005519048.tif 000122
標題化合物は、（Ｓ）−１−アミノ−３−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４６）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（４２ｍｇ；３６％）。ＭＨ＋４１７
【０２０５】
実施例２６
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２６）
【化１２１】
2005519048.tif 000123
標題化合物は、（Ｒ）−１−アミノ−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ４７）（３５ｍｇ；０．２０３ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（１５ｍｇ；１６％）。ＭＨ＋３６３
【０２０６】
実施例２７
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）
【化１２２】
2005519048.tif 000124
標題化合物は、（Ｒ）−１−アミノ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６１）（４７ｍｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（３０ｍｇ；２２％）。ＭＨ＋３４９
【０２０７】
実施例２８
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミド・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２８）
【化１２３】
2005519048.tif 000125
標題化合物は、（Ｒ）−１−アミノ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６３）（２４ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）から、実施例６で概説される方法を用いて調製された（２５ｍｇ；３８％）。
【０２０８】
実施例２９
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（Ｅ２９）
【化１２４】
2005519048.tif 000126
標題化合物のジアステレオマー混合物を順相分取キラルＨＰＬＣによって分離して４つのジアステレオマーを得た。
Ａ１  ２０．７ｍｇ（＞９９．９％ｅｅ）；Ａ２  ２０．７ｍｇ（＞９９．９％ｅｅ）；Ａ３  ６．３ｍｇ（７０．７％ｅｅ）；Ａ４  ７．６ｍｇ（９９．９％ｅｅ）
【０２０９】
実施例３０〜７１
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ７）（８００ｍｇ；４．６５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３８ｍｌ）中溶液を調製し、アリコート（０．５ｍｌ；０．０６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（各１ｍｌ）中に溶解した５０種の塩化スルホニル（表１参照）（各０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ）を各溶液に加え、それを周囲の温度で一晩振盪した。反応混合物をポリマー結合性トリスアミン（〜４５ｍｇ）と一緒に３時間振盪し、次いで、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製してトリフルオロ酢酸塩を得た。下記の化合物は、９０％純度基準をパスした。
【０２１０】
【化１２５】
2005519048.tif 000127
【０２１１】
【表１−１】
2005519048.tif 000128
【０２１２】
【表１−２】
2005519048.tif 000129
【０２１３】
【表１−３】
2005519048.tif 000130
【０２１４】
【表１−４】
2005519048.tif 000131
【０２１５】
【表１−５】
2005519048.tif 000132
【０２１６】
実施例７２
ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２，６−ジエチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ７２）
【化１２６】
2005519048.tif 000133
【０２１７】
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，６−ジエチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ６７）（７０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中における１−ナフタレンスルホニルクロリド（７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）と一緒に、室温にて７２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油をＤＣＭ中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（６０ｍｇ）。ｍ／ｚ４０５［ＭＨ＋］；δＨ（ＣＤＣｌ３）０．７７−０．８３（６Ｈ，重複する，ｍ），１．１５−１．１８（４Ｈ，重複する，ｍ），１．３４−１．４５（５Ｈ，重複する，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．８および５．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．８および４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６９（３Ｈ，重複した，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）
【０２１８】
実施例７３
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ７３）
【化１２７】
2005519048.tif 000134
（Ｓ）−１−アミノ−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ７０）（０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中における２，３−ジクロロフェニルスルホニルクロリド（０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）と一緒に、室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油をＤＣＭ中における０−１０％［９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（４０ｍｇ）。
ｍ／ｚ３９５［ＭＨ＋］
【０２１９】
実施例７４
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ７４）
【化１２８】
2005519048.tif 000135
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた（６９ｍｇ）。ｍ／ｚ４３０［ＭＨ＋］
【０２２０】
実施例７５
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ７５）
【化１２９】
2005519048.tif 000136
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた（１０５ｍｇ）。ｍ／ｚ４０１［ＭＨ＋］
【０２２１】
実施例７６
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミド（Ｅ７６）
【化１３０】
2005519048.tif 000137
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた（１１２ｍｇ）。ｍ／ｚ４９１［ＭＨ＋］
【０２２２】
実施例７７
４−ブロモ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ７７）
【化１３１】
2005519048.tif 000138
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた（９１ｍｇ）。ｍ／ｚ４８１［ＭＨ＋］
【０２２３】
実施例７８
５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ７８）
【化１３２】
2005519048.tif 000139
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色油として得られた（７２ｍｇ）。ｍ／ｚ４１１［ＭＨ＋］；δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９５−０．９９（６Ｈ，重複する，ｍ）、１．１４−１．３７（４Ｈ，重複する，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｔ，ｂｒｏａｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４および５Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｍ），７．６３（３Ｈ，重複した，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および１Ｈｚ）
【０２２４】
実施例７９
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ７９）
【化１３３】
2005519048.tif 000140
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色油として得られた（７２ｍｇ）。ｍ／ｚ４１１［ＭＨ＋］
【０２２５】
実施例８０
ナフタレン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８０）
【化１３４】
2005519048.tif 000141
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色油として得られた（７１ｍｇ）。ｍ／ｚ３７７［ＭＨ＋］
【０２２６】
実施例８１
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ８１）
【化１３５】
2005519048.tif 000142
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色固体として得られた（１９ｍｇ）。ｍ／ｚ３２７［ＭＨ＋］
【０２２７】
実施例８２
４’−クロロ−ジフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８２）
【化１３６】
2005519048.tif 000143
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色固体として得られた（７８ｍｇ）。ｍ／ｚ４３７［ＭＨ＋］
【０２２８】
実施例８３
ビフェニル−４−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル−アミド（Ｅ８３）
【化１３７】
2005519048.tif 000144
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色固体として得られた（３９ｍｇ）。ｍ／ｚ４０３［ＭＨ＋］
【０２２９】
実施例８４
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ８４）
【化１３８】
2005519048.tif 000145
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色固体として得られた（５１ｍｇ）。ｍ／ｚ４１９［ＭＨ＋］
【０２３０】
実施例８５
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ８５）
【化１３９】
2005519048.tif 000146
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、黄色固体として得られた（５４ｍｇ）。ｍ／ｚ３９５［ＭＨ＋］
【０２３１】
実施例８６
キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８６）
【化１４０】
2005519048.tif 000147
標題化合物は、記載例５６および７１の生産物から実施例７３の手法によって調製され、ピンク色の油として得られた（１２０ｍｇ）。ｍ／ｚ３７８［ＭＨ＋］
δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９４−０．９８（６Ｈ，重複する，ｍ），１．１０−１．７５（６Ｈ，重複する，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８および５Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｍ），７．５７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および７．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５および１．５Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および１Ｈｚ）
【０２３２】
実施例８７
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８７）
【化１４１】
2005519048.tif 000148
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた（７４ｍｇ）。ｍ／ｚ３７８［ＭＨ＋］
【０２３３】
実施例８８
５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８８）
【化１４２】
2005519048.tif 000149
標題化合物は、実施例７３の手法によって調製され、クリーム色の泡沫として得られた（２６０ｍｇ）。ｍ／ｚ５０３［ＭＨ＋］
【０２３４】
実施例８９
５−アセチル−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８９）
【化１４３】
2005519048.tif 000150
室温にて、５−ヨード−ナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ８８）（１００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）を１，４−ジオキサン中で攪拌して、１−エトキシビニルトリブチルスズ（０．１ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を２４時間熱還流した。室温に冷却後、水（１ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（５滴）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油をＤＣＭ中における０−１０％［９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物をオレンジ色の油として得た（２０ｍｇ）。ｍ／ｚ４１９［ＭＨ＋］
【０２３５】
実施例９０
イソキノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９０）
【化１４４】
2005519048.tif 000151
（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール（Ｄ５９）（０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中におけるイソキノリンスルホニルクロリド（０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）と一緒に、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣油をＤＣＭ中における０−１０％［９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ３］の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を無色油として得た（１２３ｍｇ）。ｍ／ｚ３７８［ＭＨ＋］
【０２３６】
実施例９１
キノリン−８−スルホン酸［（Ｒ）−３−（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９１）
【化１４５】
2005519048.tif 000152
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（１５１ｍｇ）。ｍ／ｚ３７８［ＭＨ＋］
【０２３７】
実施例９２
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９２）
【化１４６】
2005519048.tif 000153
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（５２ｍｇ）。ｍ／ｚ４３１［ＭＨ＋］
【０２３８】
実施例９３
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（Ｅ９３）
【化１４７】
2005519048.tif 000154
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（２１ｍｇ）。ｍ／ｚ３４１［ＭＨ＋］
【０２３９】
実施例９４
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ９４）
【化１４８】
2005519048.tif 000155
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（８０ｍｇ）。ｍ／ｚ３９５［ＭＨ＋］
【０２４０】
実施例９５
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９５）
【化１４９】
2005519048.tif 000156
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（７８ｍｇ）。ｍ／ｚ３３３［ＭＨ＋］
【０２４１】
実施例９６
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９６）
【化１５０】
2005519048.tif 000157
標題化合物は、実施例９０の手法によって調製され、無色油として得られた（８５ｍｇ）。ｍ／ｚ４０１［ＭＨ＋］
【０２４２】
実施例９７
５−メトキシナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９７）
【化１５１】
2005519048.tif 000158
標題化合物は、記載例５６および７３の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４０７［ＭＨ＋］
【０２４３】
実施例９８
５−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９８）
【化１５２】
2005519048.tif 000159
標題化合物は、記載例５６および７４の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４０２［ＭＨ＋］
【０２４４】
実施例９９
４−シアノナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ９９）
【化１５３】
2005519048.tif 000160
標題化合物は、記載例５６および７５の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４０２［ＭＨ＋］
【０２４５】
実施例１００
４−ブロモナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ１００）
【化１５４】
2005519048.tif 000161
標題化合物は、記載例５６の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４５５，４５７［ＭＨ＋］
【０２４６】
実施例１０１
４−フルオロナフタレン−１−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ１０１）
【化１５５】
2005519048.tif 000162
標題化合物は、記載例５６の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ３９５［ＭＨ＋］
【０２４７】
実施例１０２
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０２）
【化１５６】
2005519048.tif 000163
標題化合物は、記載例５６の生産物および２，３−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ７８ａ）から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ３５５［ＭＨ＋］
【０２４８】
実施例１０３
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０３）
【化１５７】
2005519048.tif 000164
標題化合物は、記載例５６の生産物および３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ７８ｂ）から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ３５５［ＭＨ＋］
【０２４９】
実施例１０４
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２，３−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０４）
【化１５８】
2005519048.tif 000165
標題化合物は、記載例５６の生産物および２，３−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＵＳＰ  ６，３４２，５０４）から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ３８７［ＭＨ＋］
【０２５０】
実施例１０５
７−トリフルオロメチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ１０５）
【化１５９】
2005519048.tif 000166
標題化合物は、記載例５６の生産物および７−トリフルオロメチル−キノリン−５−スルホニルクロリド（Ｄ７９）から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４４６［ＭＨ＋］。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．０２（６Ｈ，ｂｒｓ），１．２−１．７（６Ｈ，ｂｒ  重複する  ｍ），２．４４（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５７（３Ｈ，重複する  ｂｒ  ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および５．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および４．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）ｐｐｍ
【０２５１】
実施例１０６
７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸［（Ｒ）−３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（Ｅ１０６）
【化１６０】
2005519048.tif 000167
標題化合物は、記載例５６および８０の生産物から実施例７３の手法によって調製され、無色油として得られた。ｍ／ｚ４１０［ＭＨ＋］。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．０１（６Ｈ，ｔ），１．０５−１．７５（６Ｈ，ｂｒ  重複する  ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４および５．２Ｈｚ），２．４９−２．６２（３Ｈ，重複する  ｂｒ  ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および５．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８および４．０Ｈｚ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および２．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）ｐｐｍ
【国際調査報告】
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