(57)【要約】本発明は置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物、その製造方法、この化合物を含む医薬並びにこの化合物を用いて医薬を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 I
【化１】
2005511781.tif 000019
｛式中、
R1 及び R2 は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際nは３以上の整数を示し、
R3は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基, 飽和又は不飽和環状脂肪族基, アリール基又はヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合することができるか及び（又は）アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができ、 
R4 及びR5は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合するアリール基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際 mは整数を示し、
R6 及びR7 は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合するアリール基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p-鎖を形成し、この際p は整数を示し、
R8 は水素又は場合により１回以上置換されたアリール- 又はヘテロアリール基を示し、アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができる。｝
で表わされる置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物［但し、化合物： 1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールは除く。］。
【請求項２】
R1 及び R2が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基 を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際 n は3〜9の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C3-7-基、フェニル基又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合することができ、
R4 及びR5が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合するフェニル基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m -鎖を形成し、この際 m は4〜10の整数を示し、
R6 及びR7が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合するフェニル基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p -鎖を形成し、この際p は4〜10の整数を示し、
R8 が水素を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1 及びR2が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基 を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際 n は3 - 5の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C5-6-基、フェニル基 又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合によりハロゲン、アルキル基、アルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたアルキル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができ、
R4 及び R5が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際m は4 - 6 の整数を示し、
R6 及びR7が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p-鎖を形成し、この際 p は4 - 6  の整数を示し、
R8が水素を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
基R3のそれぞれの環系が場合によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたメチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1及びR2が一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際n は3を示し、
R3 がビニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェニル基 又はフェニル基 を示し、この際 シクロヘキシル基は場合によりメチレン架橋を介して結合するか又はフェニル基は場合によりフッ素、 塩素、 メチル基、イソプロピル基、メトキシ基及び（又は）トリフルオロメチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は） 場合により 線状、飽和脂肪族C1-3-架橋 又はエチニル架橋を介して結合することができ、
R4及びR5が一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際 mは5を示し、
R6 及び R7 が一緒になって (CH2)p-鎖を形成し、この際p は 5を示し、
R8が水素を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
一般式II
【化２】
2005511781.tif 000020
｛式中、
m 及びpが 同一か又は異なり、4-10の整数を示し、
nが3以上の整数を示す。｝
で表わされる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
m 及びpが 同一か又は異なり、4-10の整数を示し、
n が3-9の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C3-7-基、フェニル基又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して結合することができ、
R8が水素を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
m 及びp が 同一か又は異なり、4-6 の整数を示し、 
n が3-5 の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C5-6-基、フェニル基 又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合によりハロゲン,アルキル基, アルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたアルキル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができ、
R8が水素を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
基R3のそれぞれの環系が場合によりハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたメチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
m 及び p が5を示し、
n が3 を示し、
R3 がビニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェニル基 又はフェニル基
を示し、この際 シクロヘキシル基は場合によりメチレン架橋を介して結合するか又はフェニル基は場合によりフッ素、 塩素、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基及び（又は）トリフルオロメチル基によって１回以上置換されているか  及び（又は） 場合により 線状、飽和脂肪族C1-3-架橋 又はエチニル架橋を介して結合することができ、
R8が水素を示す、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、
1-フェニル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-ベンジル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-o-トリル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-ビニル-シクロヘキサノール,
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-シクロペンチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-m-トリル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-ビシクロヘキシル-1-オール,
1-(4-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-フェネチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-フェニルエチニル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-チオフェン-2-イル-シクロヘキサノール,
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フェニル-プロピル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-p-トリル-シクロヘキサノール,
1-(4-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-シクロヘキシルメチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-メトキシ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-メチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロヘキサノール,
1-(3-メチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール及び
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール
より成る群から選ばれた、請求項１記載の置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物。
【請求項１２】
請求項1-11のいずれか１つに記載の置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物を製造するにあたり、
A1) 一般式(1)
【化３】
2005511781.tif 000021
（式中、R1 及びR2 は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるケトンを順次にパラホルムアルデヒド及びそれぞれ一般式(2) 又は (2a)
【化４】
2005511781.tif 000022
（式中、 R4, R5, R6 及び R7は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアミン（但し、一般式(2) 及び (2a)で表わされるアミンは同一であるのが好ましい。）とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3)
【化５】
2005511781.tif 000023
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
A2)  一般式 (1a)
【化６】
2005511781.tif 000024
（式中、R1 及び R2 は請求項１記載の意味を有し、
R は脂肪族 C1-6-基, モルホリニル-, ピペリジル- 又はピロリジニル基を示し、この際 基Rの双方は 同一か又は異なっていてよい。） 
で表わされるエナミンを一般式(4)
【化７】
2005511781.tif 000025
（式中、 R8 は水素以外の請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアルデヒド及び場合によりその塩酸塩の形にある一般式(2a)
【化８】
2005511781.tif 000026
（式中、R4 及び R5 は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアミンとマンニッヒ反応にしたがってトリエチルアミン、クロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの存在下に適当な溶剤中で、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3a)
【化９】
2005511781.tif 000027
で表わされるケトンを単離し、場合により精製し、ついで一般式(3a)で表わされるケトンをパラホルムアルデヒド及び一般式(2)
【化１０】
2005511781.tif 000028
（式中、R6 及び R7  は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアミン［但し一般式(2)で表わされるアミンは一般式 (2a)で表わされるアミンと同一であるのが好ましい。］とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3b) 
【化１１】
2005511781.tif 000029
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
A3) 一般式(1a)
【化１２】
2005511781.tif 000030
（式中、R1 及び R2は請求項１記載の意味を有し、
R は脂肪族 C1-6-基, モルホリニル-, ピペリジル- 又はピロリジニル基を示し、この際 基Rの双方は 同一か又は異なっていてよい。） 
で表わされるエナミンを一般式(5)
【化１３】
2005511781.tif 000031
（式中、R8 は水素以外の請求項１記載の意味を有し、
R4 及びR5 は請求項１記載の意味を有し、
Y- はクロライド-、ブロマイド-、ヨーダイド- 又はAlCl4--イオンを示す。）
で表わされるイミニウム塩とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3a)  
【化１４】
2005511781.tif 000032
で表わされるケトンを単離し、場合により精製するか、ついで一般式(3a) 
で表わされるケトンをパラホルムアルデヒド及び一般式(2)
【化１５】
2005511781.tif 000033
（式中、R6 及び R7  は請求項１記載の意味を有する。）
で表わされるアミン［但し一般式(2)で表わされるアミンは一般式 (2a)で表わされるアミンと同一であるのが好ましい。］とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3b) 
【化１６】
2005511781.tif 000034
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
B)   一般式(3)又は (3b)で表わされる化合物とグリニャール化合物又は式R3MgCl, R3MgBr, R3MgI, MgR32 又はLiR3で表わされるリチウム有機化合物（R3 は請求項１記載の意味を有する。）を適当な溶剤、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式Iで表わされる化合物を単離し、場合によりこれを精製することを特徴とする、上記置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物の製造方法。
【請求項１３】
有効物質として請求項1-11のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物及び（又は） 1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール 及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び（又は） 2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノール及び場合により生理学的に許容し得る助剤を含む医薬。
【請求項１４】
苦痛を克服するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
慢性苦痛及び（又は）非慢性苦痛を克服するための、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
局所麻酔薬としての請求項１３記載の医薬。
【請求項１７】
抗不整脈薬としての請求項１３記載の医薬。
【請求項１８】
制吐薬としての請求項１３記載の医薬。
【請求項１９】
向知性薬(向神経薬)としての請求項１３記載の医薬。
【請求項２０】
炎症性反応を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２１】
アレルギー反応を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２２】
心臓血管疾患を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２３】
尿失禁を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２４】
下痢を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２５】
胃炎を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２６】
潰瘍を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２７】
ショック状態を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２８】
偏頭痛を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項２９】
睡眠発作を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３０】
太りすぎを治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３１】
喘息を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３２】
緑内障を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３３】
耳鳴りを治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３４】
多動症候群を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３５】
そう痒症を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３６】
アルコール- 及び（又は）ドラッグ-及び（又は）薬物乱用及び（又は）-依存症を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３７】
炎症を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３８】
うつ病を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項３９】
覚醒増加を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４０】
性的衝動増加を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４１】
神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病及びハンチングトン病を治療するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４２】
癲癇を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４３】
統合失調症を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４４】
アルツハイマー病を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４５】
卒中発作を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４６】
大脳虚血を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４７】
脳梗塞を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４８】
脳水腫を治療及び（又は）予防するための、請求項１３記載の医薬。
【請求項４９】
抗不安のための、請求項１３記載の医薬。
【請求項５０】
麻酔のための、請求項１３記載の医薬。
【請求項５１】
請求項1-11のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オ−ル化合物及び（又は）1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール 及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び（又は） 2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールを苦痛を克服するための医薬の製造に使用する方法。
【請求項５２】
請求項1-11のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された1-ピペラジン-1-イルペンタン-3-オ−ル化合物及び（又は）1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール 及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び（又は） 2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールを慢性及び（又は）非慢性苦痛を克服するための医薬の製造に使用する方法。
【請求項５３】
請求項1-11のいずれか１つに記載の少なくとも１個の置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オ−ル化合物及び（又は）1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール 及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール及び（又は）2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び（又は） 2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールを局所麻酔用医薬、不整脈、嘔吐、炎症性及び（又は）アレルギー性反応、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、胃炎、潰瘍、ショック状態、偏頭痛、睡眠発作、太りすぎ、喘息、緑内障、耳鳴り、多動症候群、そう痒症、アルコール- 及び（又は）ドラッグ-及び（又は）薬物乱用及び（又は）-依存症及び（又は）炎症、うつ病の治療用医薬及び（又は）衝動増加、覚醒増加及び（又は）性的衝動増加用医薬及び（又は）神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病及びハンチングトン病用医薬、及び（又は）癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、卒中発作、大脳虚血、脳梗塞及び（又は）脳水腫の治療及び（又は）予防用医薬及び（又は）抗不安用及び（又は）麻酔用医薬の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物、その製造方法、この化合物を含む医薬及び置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物を医薬の製造に使用する方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
苦痛の治療は医療において重要である。したがって有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への切迫した治療行為の要求（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらは所望されない副作用として、特に呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性の発生を示す。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって本発明の課題は医薬有効物質として医薬中に使用することができ、そして特に苦痛、特に慢性及び（又は）非慢性苦痛の克服に適する新規化合物を提供することである。
【０００５】
本発明によれば、この課題は下記一般式Ｉで表わされる置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物を調製することによって解決される。というのはこれらの化合物が顕著な鎮痛作用を有し、そして苦痛、特に慢性及び（又は）非慢性苦痛の克服に、局所麻酔薬、抗不整脈薬、制嘔薬及び（又は）向知性薬（向神経薬）として、炎症性及び（又は）アレルギー性反応、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、胃炎、潰瘍、ショック状態、偏頭痛、睡眠発作、太りすぎ、喘息、緑内障、耳鳴り、多動症候群、そう痒症、アルコール- 及び（又は）ドラッグ-及び（又は）薬物乱用及び（又は）-依存症及び（又は）うつ病の治療に及び（又は）覚醒増加及び（又は）性的衝動増に及び（又は）神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病及び（又は）ハンチングトン病の治療に及び（又は）癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、卒中発作、大脳虚血、脳梗塞及び（又は）脳水腫の治療及び（又は）予防に及び（又は）抗不安及び（又は）麻酔に使用することができるからである。
【０００６】
したがって本発明の対象は、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式 I
【０００７】
【化１７】
2005511781.tif 000002
【０００８】
｛式中、
R1 及び R2 は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際nは３以上の整数を示し、
R3は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基, 飽和又は不飽和環状脂肪族基, アリール基又はヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合することができるか及び（又は）アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができ、 
R4 及びR5は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合するアリール基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際 mは整数を示し、
R6 及びR7 は同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基を示すか又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合するアリール基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p-鎖を形成し、この際p は整数を示し、
R8 は水素又は場合により１回以上置換されたアリール- 又はヘテロアリール基を示し、アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができる。｝
で表わされる置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物［但し、化合物：1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール及び2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールは除く。］である。
【０００９】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I
｛式中、
R1 及び R2が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基 を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際 n は3〜9の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C3-7-基、フェニル基又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合することができ、
R4 及びR5が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合するフェニル基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m -鎖を形成し、この際 m は4〜10の整数を示し、
R6 及びR7が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して結合するフェニル基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p -鎖を形成し、この際p は4〜10の整数を示し、
R8 が水素を示す。｝
で表わされる化合物［但し、化合物：1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール及び2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールは除く。］が好ましい。
【００１０】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I 
｛式中、
R1 及びR2が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基
を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際 n は3 - 5の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C5-6-基、フェニル基 又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により  ハロゲン、好ましくは炭素原子数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素原子数１〜６のアルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたアルキル基、好ましくはトリハロゲン化されたメチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができ、
R4 及び R5が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際m は4 - 6 の整数を示し、
R6 及びR7が同一か又は異なり、それぞれ線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基を示すか又はこれらが一緒になって(CH2)p-鎖を形成し、この際 p は4 - 6  の整数を示
し、
R8は水素を示す。｝
で表わされる化合物［但し、化合物：1,5-ビス-(N,N'-ジメチルアミノ)-2,4-ジメチル-3-ピリジン-2-イルペンタン-3-オール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-フェニルシクロヘキサノール, 2,6-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘキサノール 及び 2,7-ビス-[(N,N'-ジメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-2-イルシクロヘプタノールは除く。］であるのがさらに好ましい。
【００１１】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式I 
｛式中、
R1及びR2が一緒になって(CH2)n-鎖を形成し、この際n は3を示し、
R3 がビニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェニル基 又はフェニル基 を示し、この際 シクロヘキシル基は場合により メチレン架橋を介して結合するか又はフェニル基は場合によりフッ素、 塩素、 メチル基、イソプロピル基、メトキシ基及び（又は）トリフルオロメチル基によって１回以上置換されていてよいか  及び（又は） 場合により 線状、飽和脂肪族C1-3-架橋 又はエチニル架橋を介して結合することができ、
R4及びR5が一緒になって(CH2)m-鎖を形成し、この際 mは5を示し、
R6 及び R7 が一緒になって (CH2)p-鎖を形成し、この際p は 5を示し、
R8が水素を示す。｝
で表わされる化合物が更に好ましい。
【００１２】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式II  
【００１３】
【化１８】
2005511781.tif 000003
【００１４】
｛式中、
m 及びpが 同一か又は異なり、4-10の整数を示し、
n が3以上の整数を示し、
R3が線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族基, 飽和又は不飽和環状脂肪族基, アリール基又はヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族架橋を介して結合することができるか及び（又は）アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができ、 
R8 が水素又は場合により１回以上置換されたアリール- 又はヘテロアリール基を示し、アリール基又はヘテロアリール基は多環状系の一部であることができる。｝
で表わされる化合物が特に好ましい。
【００１５】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式II  
｛式中、
m 及びpが 同一か又は異なり、4-10の整数を示し、
n が3-9の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-6-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C3-7-基、フェニル基又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合により１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-5-架橋を介して 結合することができ、
R8が水素を示す。｝
で表わされる化合物が更に好ましい。
【００１６】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式II  
｛式中、
m 及びp が 同一か又は異なり、4-6 の整数を示し、 
n が3-5 の整数を示し、
R3 が線状又は分枝状, 飽和又は不飽和脂肪族C1-3-基、飽和又は不飽和環状脂肪族C5-6-基、フェニル基 又は５−又は６−員のヘテロアリール基を示し、この際それぞれの環系は場合によりハロゲン,好ましくは炭素原子数１〜６のアルキル基, 好ましくは炭素原子数１〜６のアルコキシ基及び（又は）トリハロゲン化されたアルキル基、好ましくはトリハロゲン化メチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は）線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族C1-3-架橋を介して結合することができ、
R8が水素を示す。｝
で表わされる化合物が更に好ましい。
【００１７】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、一般式II  
｛式中、
m 及び p が5を示し、
n が3 を示し、
R3 がビニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェニル基 又はフェニル基 を示し、この際 シクロヘキシル基は場合によりメチレン架橋を介して結合するか又はフェニル基は場合によりフッ素、 塩素、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基及び（又は）トリフルオロメチル基によって１回以上置換されていてよいか及び（又は） 場合により線状、飽和脂肪族C1-3-架橋又はエチニル架橋を介して結合することができ、
R8が水素を示す。｝
で表わされる化合物が更に好ましい。
【００１８】
ヘテロアリール基とは、少なくとも１個、場合により2, 3, 4又は5個のヘテロ原子（これは同一でも異なっていてもよい）を有する、場合により１回以上置換された５〜６員の芳香族基を意味し、これは多環状系の部分であることができる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウである。特に好ましくはピロリル−、インドリル−、フリル−（フラニル−）、ベンゾフラニル−、チエニル−(チオフェニル−)、ベンゾチエニル−， ピラゾリル−, イミダゾリル−, チアゾリル−, オキサゾリル−, イオソキサゾリル−, ピリジニル−, ピリダジニル−, ピリミジニル−, ピラジニル−, ピラニル−, インダゾリル−, プリニル−, インドリジニル−, キノリニル−, イソキノリニル−, キナゾリニル−, カルバゾリル−, フェナジニル− 及び フェノチアジニル基を含む群から選ばれたヘテロアリール基である。結合はそれぞれ任意の結合可能な環原子を介して行うことができる。場合により存在する置換基は同一か又は異なっていてよく、それぞれ任意の結合可能な環原子と結合することができる。
【００１９】
アリール基とは、場合により１回以上置換された芳香族基を意味し、これは多環状系の部分であることができる。フェニル基が特に好ましい。結合はそれぞれ任意の結合可能な環原子を介して行うことができる。場合により存在する置換基は同一か又は異なっていてよく、それぞれ任意の結合可能な環原子と結合することができる。
【００２０】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、 
1-フェニル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-ベンジル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-o-トリル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-ビニル-シクロヘキサノール,
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-シクロペンチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-m-トリル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-ビシクロヘキシル-1-オール,
1-(4-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-フェネチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-フェニルエチニル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-チオフェン-2-イル-シクロヘキサノール,
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フェニル-プロピル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-p-トリル-シクロヘキサノール,
1-(4-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-シクロヘキシルメチル-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-メトキシ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-メトキシ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-メチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロヘキサノール,
1-(3-メチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(4-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(2,5-ジメチル-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール,
1-(3-クロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール 及び
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-2,6-ビス-ピペリジン-1-イルメチル-シクロヘキサノール
より成る群から選ばれた化合物が特に好ましい。
【００２１】
本発明の別の対象は一般式Ｉで表わされる置換された1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物の製造方法であって、その際
A1) 一般式(1)
【００２２】
【化１９】
2005511781.tif 000004
【００２３】
（式中、 R1 及びR2 は上述の意味を有する。）
で表わされるケトンを順次にパラホルムアルデヒド及びそれぞれ一般式(2) 又は (2a)
【００２４】
【化２０】
2005511781.tif 000005
【００２５】
（式中、 R4, R5, R6 及び R7  は上述の意味を有する。）
で表わされるアミン（但し、一般式(2) 及び (2a)で表わされるアミンは同一であるのが好ましい。）とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3)
【００２６】
【化２１】
2005511781.tif 000006
【００２７】
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
A2)  一般式 (1a)
【００２８】
【化２２】
2005511781.tif 000007
【００２９】
（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有し、
R は脂肪族 C1-6-基, モルホリニル-, ピペリジル- 又はピロリジニル基を示し、この際 基Rの双方は 同一か又は異なっていてよい。） 
で表わされるエナミンを一般式(4)
【００３０】
【化２３】
2005511781.tif 000008
【００３１】
（式中、 R8 は水素以外の上述の意味を有する。）
で表わされるアルデヒド及び場合によりその塩酸塩の形にある一般式(2a)
【００３２】
【化２４】
2005511781.tif 000009
【００３３】
（式中、R4 及び R5 は上述の意味を有する。）
で表わされるアミンとマンニッヒ反応にしたがってトリエチルアミン、クロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの存在下に適当な溶剤中で、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3a) で表わされるケトンを単離し、場合により精製し、ついで一般式(3a) 
【００３４】
【化２５】
2005511781.tif 000010
【００３５】
で表わされるケトンをパラホルムアルデヒド及び一般式(2)
【００３６】
【化２６】
2005511781.tif 000011
【００３７】
（式中、R6 及び R7  は上述の意味を有する。）
で表わされるアミン［但し一般式(2)で表わされるアミンは一般式 (2a)で表わされるアミンと同一であるのが好ましい。］とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3b) 
【００３８】
【化２７】
2005511781.tif 000012
【００３９】
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
A3) 一般式(1a)
【００４０】
【化２８】
2005511781.tif 000013
【００４１】
（式中、R1 及び R2は上述の意味を有し、
R は脂肪族 C1-6-基, モルホリニル-, ピペリジル- 又はピロリジニル基を示し、この際 基Rの双方は 同一か又は異なっていてよい。） 
で表わされるエナミンを一般式(5)
【００４２】
【化２９】
2005511781.tif 000014
【００４３】
（式中、R8 は水素以外の上述の意味を有し、
R4 及びR5 は上述の意味を有し、
Y- はクロライド-、ブロマイド-、ヨーダイド- 又はAlCl4--イオンを示す。）
で表わされるイミニウム塩とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3a)  
【００４４】
【化３０】
2005511781.tif 000015
【００４５】
で表わされるケトンを単離し、場合により精製するか、ついで一般式(3a) 
で表わされるケトンをパラホルムアルデヒド及び一般式(2)
【００４６】
【化３１】
2005511781.tif 000016
【００４７】
（式中、R6 及び R7  は上述の意味を有する。）
で表わされるアミン［但し一般式(2)で表わされるアミンは一般式 (2a)で表わされるアミンと同一であるのが好ましい。］とマンニッヒ反応にしたがって適当な溶剤中で、好ましくは エタノール中で、塩酸の添加下に又は酢酸中で加熱下に反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式(3b) 
【００４８】
【化３２】
2005511781.tif 000017
【００４９】
で表わされる生成物を単離し、場合により精製するか、
あるいは
B)  一般式(3)又は (3b)で表わされる化合物とグリニャール化合物又は式R3MgCl, R3MgBr, R3MgI, MgR32 又はLiR3で表わされるリチウム有機化合物（R3 は上述の意味を有する。）を適当な溶剤、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させ、ついで反応混合物を後処理し、一般式Iで表わされる化合物を単離し、場合によりこれを精製する。
【００５０】
使用される出発化合物は市場で入手されるか又は当業者に周知の方法で得ることができる。
この反応は当業者にとって文献から公知である。
【００５１】
使用される溶剤及びそれぞれの反応工程に対する反応条件はこれらの反応の種類に慣用の溶剤及び反応条件に対応する。
【００５２】
一般式Ｉで表わされる本発明の化合物並びに対応する立体異性体それぞれの遊離塩基を、無機又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。
【００５３】
一般式Ｉで表わされる本発明の化合物並びに対応する立体異性体それぞれの遊離塩基は、適当な有機溶剤、たとえばブタン-2-オン (メチルエチルケトン)に溶解された、遊離塩基としての一般式 Iで表わされる本発明の化合物並びに対応する立体異性体をトリメチルシリルクロライド(TMSCl)と混合して対応する塩酸塩に変えることができる。対応して臭化水素酸塩にも変えることができる。
【００５４】
一般式Ｉで表わされる本発明の化合物並びに対応する立体異性体それぞれの遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
【００５５】
水溶液からの結晶化によって水和物を形成することができる。
【００５６】
本発明の一般式Ｉで表わされる化合物が本発明の製造方法でそのラセミ化合物の形で又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。たとえば特にクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ−およびＨＰＬＣ法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のＨＰＬＣによってまたはキラルな酸、例えば（＋）酒石酸、（−）酒石酸または（＋）１０−カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【００５７】
一般式Ｉで表わされる本発明の化合物及び対応する立体異性体並びにそれぞれの対応する塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
【００５８】
したがって本発明の別の対象は、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、少なくとも１個の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる本発明の化合物、主に上記化合物及び場合により生理学的に許容し得る助剤を含む医薬である。
【００５９】
一般式Ｉで表わされる本発明の化合物又はその対応する生理学的に許容し得る塩基、塩又は溶媒和化合物がキラルである場合、これらは上述のようにその純粋な対掌体の形で、その純粋なジアステレオマーの形で又少なくとも２個の上記立体異性体（主にそのラセミ化合物）からなる混合物の形で本発明の医薬中に存在することができる。
【００６０】
好ましくは本発明の医薬は苦痛、特に慢性及び（又は）非慢性苦痛の克服に、局所麻酔薬、抗不整脈薬、制嘔薬及び（又は）向知性薬（向神経薬）として、炎症性及び（又は）アレルギー性反応、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、胃炎、潰瘍、ショック状態、偏頭痛、睡眠発作、太りすぎ、喘息、緑内障、耳鳴り、多動症候群、そう痒症、アルコール- 及び（又は）ドラッグ-及び（又は）薬物乱用及び（又は）-依存症及び（又は）うつ病の治療に及び（又は）覚醒増加及び（又は）性的衝動増に及び（又は）神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病及び（又は）ハンチングトン病の治療に及び（又は）癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、卒中発作、大脳虚血、脳梗塞及び（又は）脳水腫の治療及び（又は）予防に及び（又は）抗不安及び（又は）麻酔に適する。
【００６１】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、少なくとも１個の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる化合物、主に上記化合物を苦痛、特に慢性及び（又は）非慢性苦痛の克服用医薬、局所麻酔用医薬、不整脈、嘔吐、炎症性及び（又は）アレルギー性反応、心臓血管疾患、尿失禁、下痢、胃炎、潰瘍、ショック状態、偏頭痛、睡眠発作、太りすぎ、喘息、緑内障、耳鳴り、多動症候群、そう痒症、アルコール- 及び（又は）ドラッグ-及び（又は）薬物乱用及び（又は）-依存症及び（又は）炎症、うつ病の治療用医薬及び（又は）衝動増加、覚醒増加及び（又は）性的衝動増加用医薬及び（又は）神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病及び（又は）ハンチングトン病用医薬、及び（又は）癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、卒中発作、大脳虚血、脳梗塞及び（又は）脳水腫の治療及び（又は）予防用医薬及び（又は）抗不安用及び（又は）麻酔用医薬の製造に使用する方法は本発明の別の対象である。
【００６２】
本発明の医薬を、液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形に又は細かく分かれた形で、たとえばペレット又は顆粒の形に製剤化し、そのまま投与することができる。
【００６３】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、少なくとも１個の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる化合物、主に上記化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれた助剤を含むことができる。
【００６４】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤として又は硬膏剤として、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、本発明の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる化合物、主に上記化合物は、適当な経皮投与剤である。
【００６５】
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にTeil 8, Kapitel 76 〜 93 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。
【００６６】
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、本発明の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる化合物、主に上記化合物それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある、少なくとも１個の本発明の一般式Ｉ、好ましくは一般式ＩＩで表わされる化合物、主に上記化合物を体重１ｋｇあたり０．００５〜５００mg、 好ましくは０．０５〜５mg投与する。
【００６７】
ヒト  アルファ2A-アドレナリンレセプターに対する結合親和性の測定法
苦痛に関連するアルファ2A-レセプターに対する本発明の化合物の親和性を以下のように試験する。
【００６８】
ヒト  アルファ2A-アドレナリンレセプターに対する本発明の化合物のレセプター親和性をマイクロタイタープレート混合物中で測定する。この場合被試験化合物は10 μmol/l の濃度で、アルファ2A-アドレナリンセプターを内在的に発現するヒト HT29-細胞 (RB-HAL2A, Fa. NEN, Zaventem, ベルギー)から得られたレセプター膜調製物（インキュベーション混合物250 μl あたり蛋白質40 μgの蛋白質濃度を有する）と0,5 nmol/l の放射性標識されたリガンド[3H]-MK-912 (NET-1059, Fa. NEN, Zaventem, ベルギー)の存在下に 30分間光の遮へい下に室温でインキュベートする。緩衝液系として燐酸ナトリウム緩衝液25 mmol/l （pH 7,4）を使用する。非特異結合を10 μmol/lのフェントールアミン の存在下に測定する。インキュベーション後、マイクロタイタープレートをガラスファイバー・マイクロターター・フィルタープレート(Whatman GF/B, Fa. Hassel, ミュンヘン)上でBrandel 細胞回収器（Cell Harvester） (Typ MPRI-96T, Fa. Hassel, ミュンヘン) を用いてろ過し、ガラスファイバー・フィルタープレートの乾燥し、引き続きのプレートにシンチレーター35 μl (Ultima Gold, Fa. Canberra-Packard, フライブルグ) を入れた後、マイクロターター・カウター (1450 Microbeta Trilux, Fa. PerkinElmer-Wallac, フライブルグ)中で少なくとも90分の持続する遅滞後に測定する。ガラスファイバー・マイクロターター・フィルタープレートをインキュベーションプレートのろ過前に30分間 0,5 % (v/v) ポリエチレンイミンが補充された25 mmol/l 燐酸ナトリウム緩衝液（pH 7,4）の それぞれ50 μl の各くぼみ（Vertiefung）を用いて前処理する。化合物の阻害作用百分率は、放射性リガンドをヒト アルファ2A-アドレナリンレセプターに対するその特異結合から除いたものとして算出する。
【００６９】
以下に本発明を例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、本発明の思想全体を限定するものではない。
【実施例】
【００７０】
下記例によって、本発明の化合物の製造及び本発明の化合物を用いて行われる有効性試験を示す。
【００７１】
使用される化学物質及び溶剤は市場で入手されるか(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) 又は合成される。 
【００７２】
本発明の1,5-ジアミノペンタン-3-オール化合物の一般的合成処理:
マンニッヒ反応Ｉ
0,1 モルの一般式(2a)で表わされるアミノ化合物, 0,1モルのパラホルムアルデヒド及び0,05 モルの一般式(1)で表わされる、使用されるケト化合物をエタノール20 ml及び濃塩酸0.15 mlと一緒に6 時間還流加熱する。ついで0,05 モルのパラホルムアルデヒド及び 0,05 モルの一般式(2)で表わされる、使用されるアミノ化合物（この場合一般式(2)で表わされるアミノ化合物はそれぞれ好ましくは一般式(2a)で表わされるアミノ化合物と同一である。）を添加し、更に10 時間還流加熱する。反応時間全体は16時間である。ついで溶剤を減圧で蒸留し、残留物にアセトン50 mlを添加し、一般式(3)で表わされるアンニッヒ化合物の結晶化のために数日 +7°Cで放置する。
【００７３】
マンニッヒ反応II
アセトニトリル (2,2 当量) 中のヨウ化ナトリウム溶液に氷冷却下に一般式 (2a) で表わされる、使用されるアミノ化合物(1当量)を添加する。トリエチルアミン(1当量) 、ついでクロロトリメチルシラン (2,2 当量)を滴下する。懸濁液を１時間室温で攪拌する。氷冷却下で一般式 (4)で表わされるアルデヒド (1 当量) を添加し、1時間 室温で攪拌する。同様に氷冷却下で使用されるエナミン1 当量を添加し、２時間室温で再度攪拌する。
【００７４】
混合物を氷冷却下で希塩酸を添加し、15 分間攪拌する。溶液を3回エーテルで洗浄する。希アンモニア溶液を用いて塩基性pH-値を調整し、エーテルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムを介して乾燥させた後、所望の生成物を含有するエーテル相を蒸発させる。
【００７５】
ついで一般式 (3a)で表わされる反応生成物を更に反応させる。
【００７６】
0,1 モル(1 当量)の一般式(2)で表わされるアミノ化合物（この場合一般式(2)で表わされるアミノ化合物はそれぞれ好ましくは一般式(2a) で表わされるアミノ化合物と同一である。）を添加し、0,1モルのパラホルムアルデヒド及び0,05 モル (0,5 当量)の反応生成物をエタノール 20 ml及び濃塩酸 0,15 mlと一緒に6 時間還流加熱する。ついで溶剤を減圧で蒸留し、残留物にアセトン 50 mlを添加し、一般式 (3b)で表わされるマンニッヒ化合物の結晶化のために数日 +7°Cで放置する。
【００７７】
グリニャール反応
加熱され、不活性ガス下に-10°Cに冷却された反応容器中にTHFに溶解されたそれぞれ一般式 (3) 又は (3b)で表わされるマンニッヒ化合物(400μl, 0,5 M) を予め入れる。攪拌下に、これにTHF 又はジエチルエーテル(800 μl, 0,5 M) 中の2 当量の予め調製されたグリニャール試薬又はオルガノリチウム試薬を添加する。反応混合物を室温で攪拌する。３時間後、新たに-10°Cに冷却し、塩化アンモニウム溶液で加水分解する。 
【００７８】
反応混合物を２回酢酸エチルで抽出し、40°Cで減圧で蒸発させる。
【００７９】
一般式 Iで表わされる本発明の化合物、好ましくは一般式IIで表わされる化合物を評価するために、それぞれESI-MSを採用する。 
【００８０】
ヒトアルファ2A-アドレナリンレセプターに対する結合親和性の測定
ヒトアルファ2A-アドレナリンレセプターに対する結合親和性を上記方法にしたがって測定する。
【００８１】
２〜３の選択された例示化合物の値を次表1に示す: 
表 1
【００８２】
【表１】
2005511781.tif 000018
【国際調査報告】
2005511781.tif 000035
2005511781.tif 000036
2005511781.tif 000037
2005511781.tif 000038
2005511781.tif 000039
2005511781.tif 000040