(57)【要約】【化１】2005533109.tif 000030  本発明は、式（Ｉ）の化合物及び高増殖性障害の処置におけるその使用に関し、式中、ＹはＣＨ又はＮであり；Ａｒ１は、それぞれ場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができ；Ａｒ２は、それぞれ場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び場合によりＲ４で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルである。
2005533109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005533109.tif 000027
［式中、
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ａｒ１はそれぞれ場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができ；
Ａｒ２はそれぞれ場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び場合によりＲ４で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１はＨ、アルキルが場合によりＮＲ５Ｒ５で置換されていることができるＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにアルキルが場合によりＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、
但し、ＮＲ１Ｒ１基において一方のＲ１がＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ１はＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピロリジニル及びアルキルが場合によりＯＨで置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアルキルが場合によりＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２で置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ４はＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５及びピペリジニルから選ばれ；そして
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピペリジニルから選ばれ、
但し、ＮＲ５Ｒ５において一方のＲ５がＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ５はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；且つ
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン、
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン、及び
（３−アミノ−６−（４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
は除外する］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＹがＣＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が場合により置換されていることができるフェニルである請求項２の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が場合により置換されていることができるピリジルである請求項２の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項２の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項２の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項３の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項３の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項４の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項４の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が場合により置換されていることができるピリジルである請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１１の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項１１の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項１２の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１２の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニルである請求項１３の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２が場合により置換されていることができるピリジルである請求項１３の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ置換されているフェニルである請求項１１の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができる請求項１１の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＲ４で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されている請求項１１の化合物。
【請求項２３】
式Ｉ
【化２】
2005533109.tif 000028
［式中、
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ａｒ１はそれぞれ場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができ；
Ａｒ２はそれぞれ場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び場合によりＲ４で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１はＨ、アルキルが場合によりＮＲ５Ｒ５で置換されていることができるＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにアルキルが場合によりＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、
但し、ＮＲ１Ｒ１基において一方のＲ１がＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ１はＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピロリジニル及びアルキルが場合によりＯＨで置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアルキルが場合によりＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２で置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ４はＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５及びピペリジニルから選ばれ；そして
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピペリジニルから選ばれ、
但し、ＮＲ５Ｒ５基において一方のＲ５がＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ５はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；且つ
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン、
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン、及び
（３−アミノ−６−（４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
は除外する］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２４】
必要のある患者に、式Ｉ
【化３】
2005533109.tif 000029
［式中、
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ａｒ１はそれぞれ場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができ；
Ａｒ２はそれぞれ場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び場合によりＲ４で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１はＨ、アルキルが場合によりＮＲ５Ｒ５で置換されていることができるＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルならびにアルキルが場合によりＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、
但し、ＮＲ１Ｒ１基において一方のＲ１がＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ１はＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピロリジニル及びアルキルが場合によりＯＨで置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアルキルが場合によりＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２で置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ４はＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５及びピペリジニルから選ばれ；そして
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピペリジニルから選ばれ、
但し、ＮＲ５Ｒ５基において一方のＲ５がＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ５はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；且つ
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン、
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン、及び
（３−アミノ−６−（４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
は除外する］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる高増殖性障害の処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００２年７月１１日に申請された米国暫定出願第６０／３９５０６５号明細書への優先権を請求する。
発明の分野
本発明は、新規なフロピリジン及びフロピリミジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物及び高増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置のためのそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
発明の記述
本発明の１つの態様は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
2005533109.tif 000003
【０００４】
［式中、
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ａｒ１はそれぞれ場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、該アルキルは場合によりＣＦ３で置換されていることができ；
Ａｒ２はそれぞれ場合によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び場合によりＲ４で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１はＨ、アルキルが場合によりＮＲ５Ｒ５で置換されていることができるＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにアルキルが場合によりＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、
但し、ＮＲ１Ｒ１基において一方のＲ１がＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ１はＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピロリジニル及びアルキルが場合によりＯＨで置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアルキルが場合によりＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２で置換されていることができるＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ；
Ｒ４はＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５及びピペリジニルから選ばれ；そして
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピペリジニルから選ばれ、
但し、ＮＲ５Ｒ５基において一方のＲ５がＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、他方のＲ５はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル以外でなくてはならず；且つ
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン、
（３−アミノ−６−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン、及び
（３−アミノ−６−（４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
は除外する］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である。
【０００５】
上記で同定された用語は、全体を通じて以下の意味を有する：
「場合により置換されていることができる」という用語は、そのように修飾された部分がゼロから少なくとも示されている最高数までの置換基を有することができることを意味する。置換基は、置き換えが化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、そのように修飾された部分上のいずれかのＨ原子と置き換えられることができる。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多くの置換基がある場合、各置換基は他の置換基に無関係に選ばれ、且つ従って同一であるかもしくは異なることができる。
【０００６】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１個からそれぞれ約３個又は約６個までのＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【０００７】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、１個からそれぞれ約３個又は約６個までのＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、分子の残りの部分へのアルコキシ置換基の結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限られない。
【０００８】
「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選ばれる原子を意味する。
【０００９】
Ａｒ１及び／又はＡｒ２がピリジルである場合、単数もしくは複数のピリジル環はいずれの利用できるＣ原子においてコア分子に結合していることもできる。
【００１０】
Ｒ基又はいずれかの置換基がピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである場合、環はいずれの利用できるＣもしくはＮ原子を介して分子の残りの部分に結合していることもできる。
【００１１】
ＮＲ１Ｒ１及びＮＲ５Ｒ５はそれぞれの場合、それぞれ各Ｒ１基又はＲ５基が他と無関係に選択され、それらが同一であることができるか又はそれらが異なることができることを意味する。また各Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２基において、２個のアルキル基のそれぞれは他と無関係に選択され、それらは同一であることができるか又はそれらは異なることができる。
【００１２】
式中に（Ｏ）がある場合、それは＝Ｏ；すなわちそれが結合するＣ原子に二重結合する酸素原子を意味する。
【００１３】
フェニル又はピリジル環が１個もしくはそれより多い置換基で置換されている場合、単数もしくは複数の置換基はいずれの利用できるＣ原子においてフェニル環に結合していることもできる。環上に１個より多い置換基がある場合、それぞれは他と無関係に選ばれ、それらは同一であるかもしくは異なることができる。
【００１４】
式Ｉの代表的な化合物を表２に示す。
【００１５】
【表１】
2005533109.tif 000004
【００１６】
【表２】
2005533109.tif 000005
【００１７】
【表３】
2005533109.tif 000006
【００１８】
【表４】
2005533109.tif 000007
【００１９】
【表５】
2005533109.tif 000008
【００２０】
【表６】
2005533109.tif 000009
【００２１】
【表７】
2005533109.tif 000010
【００２２】
【表８】
2005533109.tif 000011
【００２３】
【表９】
2005533109.tif 000012
【００２４】
＊表１及び２に挙げられているＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）データは、クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。すべての化合物構造は、与えられる分析データと一致した。
【００２５】
表１及び２の化合物構造は、下記のＩＵＰＡＣ化合物名に相当する。
【００２６】
【表１０】
2005533109.tif 000013
【００２７】
【表１１】
2005533109.tif 000014
【００２８】
本発明の化合物は、種々の置換基の所望の位置及び性質に依存して、１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在し得る。ある場合には、与えられる結合、例えば特定の化合物の２個の置換芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転の故にも不斉が存在し得る。環上の置換基はシス又はトランス型でも存在し得、且つ二重結合上の置換基は＝Ｚ−又は＝Ｅ−型で存在し得る。すべてのそのような立体配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生ずる本発明の化合物の絶対立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体あるいはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製及び該異性混合物の分離は、当該技術分野において既知の標準的方法により行なうことができる。
【００２９】
これらの化合物の製薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内である。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機塩を指す。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．著，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１９７７年，１−１９を参照されたい。
【００３０】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００３１】
塩基塩にはアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；ジメチル、ジエチル及びジブチルサルフェートのようなジアルキルサルフェート；ならびにジアミルサルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて第４級化することができる。
本発明の化合物の製造法
一般に、本発明の化合物は当該技術分野において既知の標準的方法により、それに類似の既知の方法により、及び／又は下記に開示する方法により、商業的に入手可能であるか又は慣例的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料を用いて製造することができる。
【００３２】
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、望まれる特定の化合物に依存する。Ｙ又はＡｒ基ならびに分子の種々の位置において可能な特定の置換基の選択のような因子は、それぞれ本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路で役割を果たす。それらの因子は、当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【００３３】
本発明の化合物は一般に反応スキーム２及び反応スキーム３に従って製造される。
定義
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ    高性能液体クロマトグラフィー−電子スプレー質量分析
ＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール
ＮＭＲ                  核磁気共鳴分光分析
ＲＴ                    保持時間（ＨＰＬＣ）
Ｒｆ                    ＴＬＣ  保持因子
ｒｔ                    室温
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
中間体（５）を介する反応スキーム１の一般的方法は、Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．著，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２４，１９８７年，３５１に記載されている。Ｐａｉｎｅ法に類似して、ＸがＣＨ２、Ｏ又は−Ｎ（Ｍｅ）であり、Ａｒが置換フェニル又は置換ピリジル環を示す下記の反応スキーム１における前駆体化合物（５）の製造のためにこの方法を用いることができる。
【００３４】
【化２】
2005533109.tif 000015
【００３５】
一般に、エタノール及びエーテルをナトリウムエトキシドと混合し、０℃に冷却する。次いで環状ケトン（１）及びギ酸エチル（２）を加え、室温で反応させてヒドロキシメチレンケトン塩（３）を生成させ、エーテルを用いてその単離を容易にすることができる。次いで塩（３）を水中のシアノアセトアミド（４）及びピペリジンアセテートと混合し、酢酸と一緒に還流させてピリドン（５）を得る。適したハロアリールケトン（６）及び炭酸カリウムをＤＭＦ中のピリドン（５）に加え、混合物をアルゴン下で加熱して表１における化合物Ｉａを得る。
【００３６】
この製造の特定の実施例を次に記載する。
【実施例】
【００３７】
化合物実施例１の製造
（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）（２，５−ジメトキシフェニル）メタノン
（ＸがＣＨ２であり、Ａｒ１が２，５−ジＭｅＯ−Ｐｈ−）である反応スキーム１の化合物１ａ）
【００３８】
【化３】
2005533109.tif 000016
【００３９】
段階１：ナトリウム（Ｅ）−（２−オキソシクロヘキシリデン）メタノレートの製造：（３），ＸはＣＨ２である
【００４０】
【化４】
2005533109.tif 000017
【００４１】
１００ｍＬのフラスコ中に５ｍＬのＥｔＯＨ及び３０ｍＬのＥｔ２Ｏを入れた。これにＮａＯＥｔ（１．７８ｇ，２６．１ミリモル，１当量）を加え、フラスコを０℃に冷却し、そこにシクロヘキサノン（１）（ＸはＣＨ２である，２．５６ｇ，２６．１ミリモル，１当量）を加えた。１０分後、ギ酸エチル（２．０３ｇ，２７．４ミリモル，１．０５当量）を滴下し、氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。
【００４２】
次いでフラスコを満たすのに十分なＥｔ２Ｏで混合物を希釈し、固体を濾過した。次いで固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で濯ぎ、高真空下に５０℃において３０分間乾燥し、残留Ｅｔ２Ｏを除去した。２．５７ｇ（１７．３ミリモル，６３％）の所望の生成物が白色の固体として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｑ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
段階２：２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリンカルボニトリルの合成：（５）ＸはＣＨ２である
【００４３】
【化５】
2005533109.tif 000018
【００４４】
５０ｍＬのフラスコ中に段階１の生成物（（３），ＸはＣＨ２である，２．０ｇ，１３．５ミリモル，１当量）及び１０ｍＬの水中のシアノアセトアミド（４）（１．２４ｇ，１４．７ミリモル，１．０９当量）及び１ｍＬのピペリジンアセテート（１０．０ｍＬの水中の４．２ｍＬの酢酸の冷溶液に７．２ｍＬのピペリジンを加えることにより製造される）を入れた。これを３．５時間還流させ、その時点に１．５ｍＬの酢酸をゆっくり熱溶液に加えた。これは激しい沸騰及び泡起を引き起こした。混合物を室温で終夜攪拌した。
【００４５】
沈殿した固体を次いで濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、わずか４２２ｍｇ（２．４ミリモル，１８％）の所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
段階３：表題化合物３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）（２，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成
【００４６】
【化６】
2005533109.tif 000019
【００４７】
２０ｍＬのバイアル中に４ｍＬのＤＭＦ中の段階２の生成物（（５），ＸはＣＨ２である，１００．０ｍｇ，０．５７ミリモル，１当量）及びＫ２ＣＯ３（８７．３ｍｇ，０．６３ミリモル，１．１当量）を入れた。これを４０℃で５分間攪拌し、そこに１５６．２ｍｇ（０．６０ミリモル，１．１当量）の２−ブロモ−１−（２，５−メトキシフェニル）エタノンを加え、アルゴン下でバイアルにキャップをし、反応物を砂浴中で終夜８０℃に加熱した。
【００４８】
次いでＤＭＦを除去し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、さらにＨＰＬＣ（１０−１００％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）を介して精製し、３４．７ｍｇ（０．０９ミリモル，２１％）の所望の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１。
【００４９】
ＸがＯ又はＮ−メチルである表１の化合物は、同様の方法で、それぞれの環状ケトン（１）出発材料のためにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４オン又は１−メチル−４−ピペリジノンを用いて製造することができる。
【００５０】
上記で引用したＰａｉｎｅの参照法を、類似して下記の反応スキーム２の中間化合物（９）のそれぞれの製造に用いることもでき、それはＹがＣＨである式Ｉの化合物の製造に有用である。
【００５１】
【化７】
2005533109.tif 000020
【００５２】
一般に、エタノール及びエーテルをナトリウムエトキシドと混合し、０℃に冷却する。次いでアセトフェノン（７）及びギ酸エチル（２）を加え、室温で反応させてヒドロキシメチレンケトン塩（８）を生成させ、エーテルを用いてその単離を容易にすることができる。次いで塩（８）を水中のシアノアセトアミド（４）及びピペリジンアセテートと混合し、酢酸と一緒に還流させてピリドン（９）を得る。ハロアルキルアリールケトン（６）及び炭酸カリウムをＤＭＦ中のピリドン（９）に加え、混合物をアルゴン下で加熱して表２における化合物Ｉｂを得る。
【００５３】
特定的に、ハロアルキルアリールケトン（６）、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン及び２，２’，４’−トリクロロアセトフェノンを用い、表２中の最終的生成物それぞれ実施例１６及び実施例１７を製造することができた。
【００５４】
中間体（１２）を介する反応スキーム３の一般的方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１９８２年，１１４５に記載されている。この方法は、ＹがＮであり、Ａｒ１が場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるピリジル環を示し、Ａｒ２が場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるピリジン環を示す下記の反応スキーム３中の前駆体化合物（１２）の製造のために用いられる。
【００５５】
【化８】
2005533109.tif 000021
【００５６】
一般に、ＤＭＦ中のベンズアミジン（１０）及び（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１１）をアルゴン下で加熱して中間体（１２）を得た。水及びジクロロメタンを用いる洗浄によりその精製を助長することができる。ハロアルキルアルールケトン（６）及び水酸化ナトリウムをＤＭＦ中の中間体（１２）に加え、混合物をアルゴン下で加熱して表２の化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ）を得た。
【００５７】
この製造の特定の実施例を次に記載する。
【００５８】
化合物実施例１８の製造
（５−アミノ−２−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
（ＹがＮであり、Ａｒ１が２，４−ジクロロ−Ｐｈ−であり、Ａｒ２がフェニルである反応スキーム３の化合物Ｉ）
【００５９】
【化９】
2005533109.tif 000022
【００６０】
段階１：出発材料４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１２）の製造
【００６１】
【化１０】
2005533109.tif 000023
【００６２】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンズアミジン（１．０ｇ，８．３２ミリモル）の攪拌溶液に（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１１）（１．４１ｇ，８．３２ミリモル，１．０当量）を、アルゴン下に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、１０５℃に６０時間上げた。次いで反応混合物を周囲温度に冷ました。混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１ｘ５０ｍＬ）及びブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を水（１ｘ６０ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空炉中で乾燥し、生成物として明黄色の固体を得た（０．７７ｇ，４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝１９８）。
段階２：（５−アミノ−２−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの製造
【００６３】
【化１１】
2005533109.tif 000024
【００６４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１２）（５０ｍｇ，０．２５ミリモル，段階１から）及び２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（８５ｍｇ，０．３８ミリモル，１．５当量）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３０．４ｍｇ，０．７６ミリモル，３．０当量）を加えた。暗褐色の反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。次いで反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を調製的−ＨＰＬＣにより精製し、９．１ｍｇ（９．３％）の所望の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋＝３８４／３８６）。
【００６５】
【化１２】
2005533109.tif 000025
【００６６】
本発明で用いられる２−ハロ−１−アリールケトン（６）は商業的に入手可能であるか、又は反応スキーム４に示す通りに製造することができる。アリールアルデヒド又はアリールカルボン酸から通常の有機変換を用いて製造された対応するアリールメチルケトンの、標準的条件を用いる臭素化又は塩素化は、化合物（６）を与える。特定の実施例を下記に記載する：
２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸塩の製造
【００６７】
【化１３】
2005533109.tif 000026
【００６８】
段階１：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に１００ｍＬのＴＨＦ中の３．０ｇの４−トリフルオロニコチン酸（１５．７ミリモル，１当量）を入れた。これに５．３ｍＬ（３．８ｇ，３７．７ミリモル，２．４当量）のトリエチルアミン及び９．８ｇ（１８．８ミリモル，１．２当量）のＰｙＢＯＰを加えた。これを室温で１０分間攪拌し、そこに２．７ｇのＭｅｌｄｒｕｍ’ｓ酸（１８．８ミリモル，１．２当量）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した（１８時間）。
【００６９】
この時点に、３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、反応物は直後にオレンジ色から紫色に変わった。これは次いで１８時間加熱され、徐々に紫色から黄色に変わった。次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いて反応物を塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＢＩＯＴＡＧＥ（３５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を介して残留物を精製し、所望の生成物の４−トリフルオロメチルニコチン酸メチル１．８４ｇ（６２％）を無色の油として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５７（５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。
段階２：１００ｍＬのフラスコ中に、ＣＨ３ＣＯＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌの２５ｍＬ中の１．８４ｇ（９．７ミリモル，１当量）の４−トリフルオロメチルニコチン酸メチルを入れた。これに次いで１．３ｇのＮＣＳ（９．７ミリモル，１当量）を加え、反応物を終夜攪拌した（１８時間）。次いで混合物を５００ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移し、これにＥｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌの３００ｍＬを攪拌しながら加えた。これは白色の沈殿を生じ、それを次いで濾過して１．２ｇ（４９％）の所望の２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）。
【００７０】
アリールアミジン化合物（１０）は、商業的供給源から購入されたか、あるいはアリールニトリル、アリールカルボン酸及びアリールアルデヒドのような容易に入手できる出発材料から、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２，２００２年，１５２２−１５１５、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３（４），１９９０年，１２３０−１２４１に記載されているもののような標準的有機変換により製造された。
【００７１】
上記の方法を用いて、あるいは当該技術分野において既知の他の標準的な化学的方法により、容易に入手できるか及び／又はすでに本明細書に記載されている適した出発材料を用いることにより、本発明の化合物の変形を容易に製造することができる。
【００７２】
本発明の化合物の異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知の標準的方法により行なうことができる。
【００７３】
一般に当該技術分野において周知の手段により、化合物の最終的単離及び精製の間に、その場で本発明の化合物の所望の塩を製造することができる。例えばその遊離の塩基又は遊離の酸の形態で精製される化合物を、それぞれ適した有機もしくは無機酸あるいは適した有機もしくは無機塩基と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。塩基性化合物の場合、例えば遊離の塩基をＴＨＦのような適した溶媒中において無水ＨＣｌで処理し、塩を塩酸塩として単離する。酸性化合物の場合、例えば遊離の酸をエーテルのような適した溶媒中において無水アンモニアで処理し、続いてアンモニウム塩を単離することにより、塩を得ることができる。これらの方法は通例的であり、当該技術分野における熟練者には容易に明らかとなるであろう。
本発明の化合物の組成物
本発明の化合物を、必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物中で投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置を必要とする人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び製薬学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度において患者に比較的無毒性であり、且つ害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。即時、遅延及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物を含むいずれかの有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を経口的に、非経口的に、局所的に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与することができる。
【００７４】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【００７５】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、色素、着色剤、ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー風味料と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、リン酸二カルシウムならびに製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【００７６】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００７７】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート、（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【００７８】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【００７９】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、例えばメチル及びプロピルパラベンならびに風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【００８０】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒に生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【００８１】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非−イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【００８２】
本発明の非経口用組成物は、典型的に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【００８３】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレートならびにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成する疎水性塩基の高分子量付加物である。
【００８４】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【００８５】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【００８６】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【００８７】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【００８８】
非経口的投与のための放出制御調剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）はリポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル調剤を含み、それらは当該技術分野において既知である。
【００８９】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【００９０】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。そのような成分及び方法には、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる以下の参照文献に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｙ，５２（５），１９９８年，２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ著，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｙ，５３（６），１９９９年，３２４−３４９；及びＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｙ，５１（４），１９９７年，１６６−１７１。
【００９１】
組成物をその意図される投与の経路のために調製するのに適宜に用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性化木炭が含まれる）；
エアゾールプロペラント（例には、これらに限られないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれる）
空気置換剤（例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）が含まれる）；
酸化防止剤（例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）；
緩衝剤（例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）
保持剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる）
キレート化剤（例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）
着色剤（例には、これらに限られないがＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる）；
透明化剤（例には、これに限られないがベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）
風味剤（例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏（ｒｏｓｅ  ｗａｔｅｒ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）が含まれる）；
浸透増進剤（経皮送達）（例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる）；
可塑剤（例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる）；
硬質化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる）；
座薬基剤（例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる）；
甘味剤（例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる）；
錠剤抗−接着剤（例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤滑り剤（例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑択剤（例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる）；
錠剤研磨剤（例には、これらに限られないがカルナバワックス及び白蝋が含まれる）；
増粘剤（例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度向上剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
湿潤剤（例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれる）
が含まれる。
【００９２】
当該技術分野における熟練者は、前記の情報を用い、本発明をその最大限まで利用することができると思われる。それにもかかわらず、以下は本発明の方法において用いられ得る製薬学的調剤の例である。それらは例示の目的のみのためのものであり、全く本発明を制限するとみなされるべきではない。
【００９３】
本発明に従う化合物の投与のために有用な製薬学的組成物を以下の通りに例示することができる：
無菌静脈内用溶液：無菌の注入可能な水を用いて本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を作り、必要ならｐＨを調整する。投与のために、無菌の５％デキストロースを用いて溶液を１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
静脈内投与のための凍結乾燥粉末：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて無菌調製物を調製することができる。無菌の注入可能な食塩水又はデキストロース５％を用いて調剤を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築し、それを食塩水又はデキストロース５％でさらに０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラスあるいは１５〜６０分に及ぶ静脈内輸液により投与する。
筋肉内用懸濁剤：筋肉内注入のために以下の溶液又は懸濁剤を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの水に不溶性の本発明の所望の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
硬質殻カプセル：標準的ツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルが調製される。
軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解して水混和性の薬剤混合物を調製することができる。
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースであるような多数の錠剤を通常の方法により調製する。より口に合うようにするか、優美さ及び安定性を向上させるか、又は吸収を遅らせるために、適した水性及び非−水性コーティングを適用することができる。
即時放出性錠剤／カプセル：これらは通常の及び新規な方法により作られる固体経口的投薬形態物である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
高増殖性障害の処置の方法
本発明は、哺乳類の高増殖性障害の処置のための上記の化合物の使用法に関し、上記の化合物にはその塩及びその組成物が含まれる。この方法は、必要のある人間を含む哺乳類に、障害の処置に有効な量の本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。高増殖性障害には充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【００９４】
乳ガンの例には浸潤性腺管癌、浸潤性小葉ガン、導管腺管癌インサイチュウ（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）及び小葉癌インサイチュウ（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。
【００９５】
気道の癌の例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。
【００９６】
脳の癌の例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。
【００９７】
男性生殖器の腫瘍には前立腺及び精巣癌が含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【００９８】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺癌が含まれるが、これらに限られない。
【００９９】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管及び尿道癌が含まれるが、これらに限られない。
【０１００】
眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。
【０１０１】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）及び混合肝細胞胆管癌が含まれるが、これらに限られない。
【０１０２】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非−黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限られない。
【０１０３】
頭−及び−頚部癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌ならびに唇及び口腔癌が含まれるが、これらに限られない。
【０１０４】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
【０１０５】
肉腫には、軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０１０６】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。
【０１０７】
これらの障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在し、本発明の製薬学的組成物の投与により処置することができる。
【０１０８】
本発明の化合物の利用性を、例えば下記の試験管内腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらの試験管内活性により示すことができる。試験管内における腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床的設定における抗−腫瘍活性の間の関連は当該技術分野において十分に確立されている。例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，１１（６），１９９３年，５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，６（３），１９９５年，３３９）及びトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７（５），１９９６年，３８５−９３）の治療的利用性は、試験管内腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
【０１０９】
以下のアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関連する化合物の活性を決定することができる方法の１つである。
試験管内腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物の試験に用いられる付着腫瘍細胞増殖アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａにより開発されたＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれるリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔ）を含む（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ著，“Ａ  Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｉｓｓｕｅ：Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｄｅｒｎ  ｋｉｔｓ  ｅａｓｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ”Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，１５（１３），２００１年，２６及びＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１６０，１９９３年，８１−８８）。
【０１１０】
Ｈ４６０細胞（肺癌、ＡＴＣＣから購入）を、９６−ウェルプレートでウェル当たり３０００個の細胞において、１０％胎児ウシ血清を含む完全培地中で平板培養し、３７℃で２４時間インキュベーションする。平板培養から２４時間後、０．２％の最終的ＤＭＳＯ濃度において、連続希釈で１０ｎＭ〜２０Ｍの最終的濃度範囲に及んで試験化合物を加える。化合物の添加の後、完全増殖培地中で３７℃において７２時間、細胞をインキュベーションする。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔアッセイキットを用い、細胞における細胞内ＡＴＰ含有物の量に基づくルミネセントシグナルの測定を介して、ウェル当たりの生存細胞の数を決定する。２４−時間インキュベーションにおいて読み取られる値を０日として引き去る。ＩＣ５０の決定のために、線形回帰分析を用い、このアッセイフォーマットを用いて細胞増殖の５０％阻止を生ずる薬剤濃度を決定することができる。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで腫瘍細胞増殖の有意な阻止を示した。
【０１１１】
上記の方法に基づき、且つ標準的毒性試験による、及び哺乳類における上記で同定した状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによる、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することによる高増殖性障害の処置に関して有用な化合物の評価のために既知の他の標準的な実験室法に基づき、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年令及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０１１２】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日に体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回もしくはそれより多数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための１日の投薬量は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬量管理は、好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は、好ましくはｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。
【０１１３】
もちろん、各患者に関する特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令及び全身的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。望ましい処置の様式及び本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が突き止めることができる。
【０１１４】
本発明の化合物又は組成物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−高増殖薬又は他の適応薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１１５】
本発明の化合物又は組成物に加えられ得るか、又はそれと一緒に投与され得る場合による抗−高増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物が含まれるが、これらに限られない。これらの化合物にはアスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトマイシン  Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、チオグアニン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が含まれる。
【０１１６】
本発明と一緒に用いるのに適した他の抗−高増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１２２５−１２８７頁で、腫瘍疾患の処置において用いられるべく認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフエート（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。本発明と一緒に用いるのに適した他の抗−高増殖薬には、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）及びトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。
【０１１７】
前記の情報を用い、当該技術分野における熟練者は本発明をその最大限度まで利用できると思われる。
【０１１８】
本明細書に示されている通りの本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を行ない得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなくてはならない。
【国際調査報告】
2005533109.tif 000031
2005533109.tif 000032
2005533109.tif 000033