(57)【要約】本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の潜在的阻害剤であるカテコール生物学的等価化合物を提供する。本発明はさらに、カテコール生物学的等価体を投与することを含むＰＴＫ、たとえば、受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害方法を提供する。このカテコール生物学的等価化合物は、ＰＴＫ関連疾患状態、特に、ＰＴＫが介在するシグナル伝達経路の欠陥に関連した蛋白質チロシンキナーゼ関連障害の治療又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の構造によって表される化合物。
【化１】
2005526026.tif 000074
［式中、Ｘ及びＹは独立してＮＲ１（Ｒ１はＨ又はアルキルである）又はＯであり；
Ａは下記式によって表される基である］
【化２】
2005526026.tif 000075
〔式中、Ｂは非置換又は１以上のＯＲ２若しくはＣＯＯＲ３（Ｒ２及びＲ３は独立して水素又はアルキルである）によって置換されているフェニルであるか、或いはＢは下式によって表される基であり、
【化３】
2005526026.tif 000076
（式中、Ｘ１及びＹ１は独立してＮＲ１（Ｒ１はＨ又はアルキルである）又はＯである）
ＤはＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、非置換又は１以上のＯＲ５（Ｒ５は水素又はアルキルである）によって置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素か、又は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）である〕
【請求項２】
式２の構造によって表される請求項１に記載の化合物。
【化４】
2005526026.tif 000077
【請求項３】
式３の構造によって表される請求項１に記載の化合物。
【化５】
2005526026.tif 000078
［式中、Ｒ８及びＲ９は独立してヒドロキシ、アルコキシ又はＣＯＯＨである］
【請求項４】
式４の構造によって表される請求項１に記載の化合物。
【化６】
2005526026.tif 000079
【請求項５】
【化７】
2005526026.tif 000080
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式５の構造によって表される請求項１に記載の化合物。
【化８】
2005526026.tif 000081
【請求項７】
【化９】
2005526026.tif 000082
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＯで、ＹはＮＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＮＲ１で、ＹはＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＯで、ＹはＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＮＨで、ＹはＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＹはＮＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ及びＹはＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ及びＹはＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１はＮＲ１で、Ｙ１はＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１はＮＨで、Ｙ１はＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１及びＹ１はＮＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１及びＹ１はＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１及びＹ１はＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２に記載の化合物と、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項３に記載の化合物と、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項４に記載の化合物及び薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項５に記載の化合物のいずれか及び薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項６に記載の化合物と、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項７に記載の化合物のいずれかと、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）を、阻害有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含むＰＴＫの阻害方法。
【請求項３０】
前記蛋白質チロシンキナーゼが受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、
【化１０】
2005526026.tif 000083
から成る群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、
【化１１】
2005526026.tif 000084
から成る群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、該対象における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の阻害方法。
【請求項３５】
前記蛋白質チロシンキナーゼは受容体蛋白質キナーゼ（ＲＴＫ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、
【化１２】
2005526026.tif 000085
から成る群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、
【化１３】
2005526026.tif 000086
から成る群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、前記対象における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の阻害方法。
【請求項４０】
前記蛋白質チロシンキナーゼは受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化１４】
2005526026.tif 000087
から成る群から選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化１５】
2005526026.tif 000088
から成る群から選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、前記対象における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連障害の治療又は予防方法。
【請求項４５】
前記蛋白質チロシンキナーゼは受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物は、
【化１６】
2005526026.tif 000089
から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物は、
【化１７】
2005526026.tif 000090
から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＰＴＫ関連障害は、細胞増殖障害、繊維症障害、又は代謝障害である請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＴＫ関連障害は癌である請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、前記対象における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連細胞増殖障害を治療又は予防する方法。
【請求項５２】
前記蛋白質チロシンキナーゼは受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物は、
【化１８】
2005526026.tif 000091
から成る群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物は、
【化１９】
2005526026.tif 000092
から成る群から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰＴＫ関連障害は、細胞増殖障害、繊維症障害、又は代謝障害である請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＰＴＫ関連障害は癌である請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテコール生物学的等価体、その調製、これら化合物を含む医薬組成物、及び蛋白質チロシンキナーゼ関連障害の治療におけるこれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、基質蛋白質上のチロシン残基の側鎖にＡＴＰのγ−リン酸を移す酵素のファミリーである。ＰＴＫは、シグナル伝達及び成長調節を含む様々な重要な細胞過程に関与する。ＰＴＫによる基質のリン酸化は、細胞シグナリングにおける重要な事象である。
【０００３】
ＰＴＫの１種は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。このキナーゼは、膜貫通蛋白質のファミリーに属し、細胞シグナリング経路に関係付けられてきた。一部の受容体チロシンキナーゼの主な生物学的活性は、細胞成長及び増殖の誘発であり、その他の受容体チロシンキナーゼは、成長の阻止及び分化の促進に関与する。ある例では、単一のチロシンキナーゼが、そのチロシンキナーゼが発現する細胞環境に依存して、細胞増殖を阻害又は誘発することができる（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｊ．ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ、Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９２）９（３）：３８３〜３９１、１９９２）。ＲＴＫには、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の受容体が含まれる。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、少なくとも３個のドメイン、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシン残基をリン酸化できる細胞質触媒ドメインから構成される。膜結合受容体に結合するリガンドは、受容体二量体の形成と、細胞内キナーゼドメインを活性化し、受容体のチロシン残基の自己リン酸化（自発リン酸化及び／又はリン酸基転移反応）を引き起こすアロステリック変化とを誘導する。受容体リン酸化は、標的分子と活性化受容体との物理的関与を促進する。次に、標的分子のいくつかがリン酸化され、細胞質にシグナルが伝達される。活性化受容体によって生じた第２のシグナル伝達分子は、細胞分割又は分化などの細胞機能を調節するシグナルカスケードを引き起こす。細胞内シグナル伝達を説明する論説には、Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｓ．Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）、２５４：１１４６〜１１５３、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９８８）１３：４４３〜４４７、（１９８８）、及びＵｌｌｒｉｃｈ、Ａ．ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｊ．、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１：２０３〜２１２がある。
【０００５】
様々な細胞増殖障害は、ＰＴＫによって媒介される様々なシグナリング経路の欠陥に関連している。正常なキナーゼの過剰発現又は変異の活性化によって生じたＰＴＫの活性増大は、癌を含む、細胞増殖を伴う多くの疾患の特徴である。細胞増殖障害に関連する特異的受容体チロシンキナーゼの例としては、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）及び関連ＨＥＲ２がある。
【０００６】
疾患状態へのＰＴＫの関与によって、ＰＴＫが抗増殖薬の標的として同定された。実際に、数多くのＰＴＫ遮断薬が報告されており、その作用機構が研究されている（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ、Ａ．ｅｔ  ａｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）、２６７、１７８２〜８８、Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４）、４５、６７３〜６８３）。近年、出願人等は、チロシン基質そっくりに設計したチルホスチンと称するＰＴＫ阻害剤のファミリーを開発した（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）、Ｌｅｔｖｉｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．（１９９０）、４０、９１３〜９２０、Ｌｅｖｉｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（１９９２）、６、３２７５〜３２８２、米国特許第５２１７９９９号及び第５７７３４７６号）。これらのチルホスチン、特にベンジリデンマロンニトリル型のチルホスチンのファーマコフォアは、親水性カテコール環及びより親油性の置換シアノビニル遊離基である。速度論的研究によって、いくつかのチルホスチン化合物は、チロシン基質に対しては純粋な競合的阻害剤であり、ＡＴＰ部位に対しては非競合的阻害剤であることが示されたが（Ｙａｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４２、９３３〜９３５、Ｇａｚｉｔ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９８９）、３２、２３４４〜２３５２）、多くのチルホスチンは基質とＡＴＰの両方に対して競合的な阻害を示した（Ｐｏｓｎｅｒ他（１９９４））。
【０００７】
チルホスチンの関連群では、親水性カテコール環を、親油性ジクロロ又はジメトキシフェニルと置換することによって、低マイクロモルの範囲で有効なＥＧＦｒキナーゼ阻害剤を生成した（Ｙｏｎｅｄａ  ｅｔ  ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９１）、５１、４４３０〜４４３５）。
【０００８】
生物学的等価体は、薬剤設計に有用な概念である。あるファルマコフォアを化学的に異なるが生物学的活性が等価なファルマコフォアで置換すると、特性が変更され、改善された新規活性物質が調製される。ベンジリデンマロノニトリル化学種のチルホスチンは、酸化によって影響を受けやすいカテコールファーマコフォアを含有する。酸化に対して安定で、潜在的に蛋白質チロシンキナーゼの阻害剤としての特性を有するチルホスチンの新規類似体を開発することが緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の潜在的阻害剤であるカテコール生物学的等価体を提供する。これらの化合物は、蛋白質チロシンキナーゼを阻害するのに有用で、本明細書で定義したような蛋白質キナーゼ関連疾患状態の治療に特に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式１の構造によって表される化合物を提供する。
【化１】
2005526026.tif 000002
［式中、Ｘ及びＹは独立してＮＲ１（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）又はＯであり；
Ａは下式によって表される基である］
【化２】
2005526026.tif 000003
〔式中、Ｂは非置換又は１以上のＯＲ２若しくはＣＯＯＲ３によって置換されているフェニルであるか（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素又はアルキルである）、或いはＢは下式によって表される基であり、
【化３】
2005526026.tif 000004
（式中、Ｘ１及びＹ１は独立してＮＲ１（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）又はＯである）
ＤはＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は非置換又は１以上のＯＲ５（Ｒ５は水素又はアルキルである）によって置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）、又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素か、又は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）である〕
【００１１】
本発明はさらに、式２の構造によって表される化合物を提供する。
【００１２】
【化４】
2005526026.tif 000005
【００１３】
本発明はさらに、Ｒ８及びＲ９が独立してヒドロキシ、アルコキシ又はＣＯＯＨである式３の構造によって表される化合物を提供する。
【００１４】
【化５】
2005526026.tif 000006
【００１５】
本発明はさらに、式４の構造によって表される化合物を提供する。
【００１６】
【化６】
2005526026.tif 000007
【００１７】
本発明はさらに、式５の構造によって表される化合物を提供する。
【００１８】
【化７】
2005526026.tif 000008
【００１９】
一の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＯである。
【００２０】
一の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＲ１で、Ｙ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＨで、Ｙ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１はＮＲ１で、Ｙ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＨで、Ｙ１はＯである。
【００２１】
本発明はさらに、
【化８】
2005526026.tif 000009
から成る群から選択される化合物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、
【化９】
2005526026.tif 000010
から成る群から選択される化合物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、式１〜５によって表された化合物のいずれかと、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、ＰＴＫと阻害有効量の式１〜５によって表された化合物のいずれかを接触させることを含む蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の阻害方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、患者に治療有効量投与の式１〜５によって表された化合物のいずれかを投与するステップを含む、患者における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の阻害方法を提供する。他の実施形態では、当該方法には、患者に治療有効量投与の式１〜５によって表された化合物のいずれかと、薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することが含まれる。
【００２６】
本発明はさらに、患者に治療有効量投与の式１〜５によって表された化合物のいずれかを投与するステップを含む患者における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連障害を治療又は予防する方法を提供する。他の実施形態では、この方法には、患者に治療有効量投与の式１〜５によって表された化合物のいずれかと、薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することが含まれる。一の実施形態では、ＰＴＫ関連障害は、細胞増殖性障害、代謝障害又は繊維性障害である。他の実施形態では、ＰＴＫ関連障害は癌である。
【００２７】
一の実施形態では、蛋白質チロシンキナーゼの阻害に有効な化合物は、
【化１０】
2005526026.tif 000011
から成る群から選択される。
【００２８】
他の実施形態では、蛋白質チロシンキナーゼの阻害に有効な化合物は、
【化１１】
2005526026.tif 000012
から成る群から選択される。
【００２９】
一の実施形態では、蛋白質チロシンキナーゼは受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。他の実施形態では、受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される。
【００３０】
本発明は、添付の図面と関連させた以下の詳細な説明によってより完全に理解し、認識することができよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の潜在的阻害剤であるカテコール生物学的等価化合物を提供する。本発明はさらに、カテコール生物学的等価体を投与することを含む、ＰＴＫ、たとえば受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害方法を提供する。カテコール生物学的等価化合物は、ＰＴＫ関連疾患状態、特に、ＰＴＫによって媒介されるシグナリング経路の欠陥に関連した蛋白質チロシンキナーゼ関連障害の治療又は予防に有用である。
【００３２】
本明細書で企図されているように、本発明の化合物は、酸化感受性カテコールファーマコフォアを含む、ベンジリデンマロノニトリル化学物質種の特定のチルホスチンを模倣して設計されている。本出願人等は、驚くべきことに、ベンゾオキサゾロン部分を有するカテコールファーマコフォアを置換することによって、蛋白質チロシンキナーゼの潜在的阻害剤であることが発見されたチルホスチンのような「カテコール生物学的等価体（ｃａｔｅｃｈｏｌ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）」と称する新規な化合物が生じることを発見した。
【００３３】
本発明によって提供された生物学的等価化合物は、式１の一般式によって表される。
【化１２】
2005526026.tif 000013
［式中、Ｘ及びＹは独立してＮＲ１又はＯであり（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）；
Ａは下記式によって表される基である］
【化１３】
2005526026.tif 000014
〔式中、Ｂは非置換又は１以上のＯＲ２若しくはＣＯＯＲ３（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素又はアルキルである）によって置換されているか、或いはＢは下記式によって表される基であり、
【化１４】
2005526026.tif 000015
（式中、Ｘ１及びＹ１は独立してＮＲ１又はＯであり（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）
ＤはＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は非置換又は１以上のＯＲ５（Ｒ５は水素又はアルキルである）によって置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）、又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素、又は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）である〕
【００３４】
以下に、本開示で使用した化学基の定義をいくつか挙げる。
【００３５】
「アルキル」基とは、直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基を含めた飽和脂肪族炭化水素のことである。一の実施形態では、このアルキル基は１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、このアルキル基は１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、このアルキル基は１〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、このアルキル基は１〜４個の炭素を有する。このアルキル基は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルから選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよい。
【００３６】
「アリール」基とは、非置換であるか、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はチオ若しくはチオアルキルから選択される１個又は複数の基によって置換されている少なくとも１個の炭素環芳香族基又は複素環芳香族基を有する芳香族基のことである。アリール環の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある。
【００３７】
「ヒドロキシ」基とは、ＯＨ基のことである。「アルコキシ」基とは、Ｏ−アルキル基のことで、アルキルは前記で定義した通りである。「チオ」基とは、−ＳＨ基のことである。「アルキルチオ」基とは、−ＳＲ基のことで、Ｒは前記で定義したようなアルキルである。
【００３８】
「アミノ」基とは、−ＮＨ２基のことである。アルキルアミノ基とは、ＮＨＲ基のことで、Ｒは前記で定義したようなアルキルである。ジアルキルアミノ基とは、ＮＲＲ’基のことで、Ｒ及びＲ’は前記で定義したようなアルキルである。
【００３９】
「アミド」基とは、−ＣＯＮＨ２基のことである。アルキルアミド基とは、−ＣＯＮＨＲ基のことで、Ｒは前記で定義したようなアルキルである。ジアルキルアミド基とは、−ＣＯＮＲＲ’基のことで、Ｒ及びＲ’は前記で定義したようなアルキルである。
【００４０】
「アラルキル」基とは、アリールに結合したアルキルのことで、アルキル及びアリールは前記で定義した通りである。アラルキル基の例は、ベンジル基である。
【００４１】
本発明の生物学的等価化合物は、ここで定義したように、大きく２つの種類、すなわち、クラスＩ及びクラスＩＩに分類される。
【００４２】
（クラスＩ化合物）
クラスＩ化合物は式２の一般式によって表される。
【化１５】
2005526026.tif 000016
［式中、Ｘ及びＹは独立してＮＲ１又はＯであり（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）、Ｂは非置換又は１以上のＯＲ２若しくはＣＯＯＲ３（Ｒ２及びＲ３は独立して水素又はアルキルである）によって置換されているフェニルであるか、或いはＢは下式によって表される基である］
【化１６】
2005526026.tif 000017
〔式中、Ｘ１及びＹ１は独立してＮＲ１（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルである）又はＯである〕
【００４３】
一の実施形態では、Ｘ及びＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＨである。ＸがＯであるクラスＩ化合物は、本明細書では「クラスＩパラ異性体」と称する。
【００４４】
一の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＯである。ＸがＮＲ１又はＮＨであるクラスＩ化合物は「クラスＩメタ異性体」と称する。
【００４５】
一の実施形態では、クラスＩ化合物は式３の構造によって表され、式中、Ｘ及びＹは前記で定義した通りであり、Ｒ８及びＲ９は独立してヒドロキシ、アルコキシ又はＣＯＯＨである。
【００４６】
【化１７】
2005526026.tif 000018
【００４７】
一の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はいずれもヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシで、Ｒ９はメトキシである。他の実施形態では、Ｒ８はメトキシで、Ｒ９はヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ８はＣＯＯＨで、Ｒ９はヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシで、Ｒ９はＣＯＯＨである。
【００４８】
他の実施形態では、クラスＩ化合物は式４の構造によって表される。
【００４９】
【化１８】
2005526026.tif 000019
【００５０】
一の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＲ１で、Ｙ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＨであり、Ｙ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ１はＮＲ１で、Ｙ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ１はＯで、Ｙ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１はＮＨで、Ｙ１はＯである。
【００５１】
一の実施形態では、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＹ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＹ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＯで、Ｘ１及びＹ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＯで、Ｘ１及びＹ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＲ１で、Ｘ１及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＨで、Ｘ１及びＹ１はＯである。
【００５２】
一の実施形態では、Ｘ及びＸ１はＮＲ１で、Ｙ及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ及びＸ１はＯで、Ｙ及びＹ１はＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹ１はＮＲ１で、Ｘ１及びＹはＯである。他の実施形態では、Ｘ及びＹ１はＯで、Ｘ１及びＹはＮＲ１である。
【００５３】
一の実施形態では、Ｘ及びＸ１はＮＨで、Ｙ及びＹ１はＯである。他の実施形態では、Ｘ及びＸ１はＯで、Ｙ及びＹ１はＮＨである。他の実施形態では、Ｘ及びＹ１はＮＨで、Ｘ１及びＹはＯである。他の実施形態では、Ｘ及びＹ１はＯで、Ｘ１及びＹはＮＨである。
【００５４】
「クラスＩパラ異性体」化合物は、スキーム１（図１）及び詳細な実験のセクションで説明したように合成する。「クラスＩメタ異性体」化合物は、スキーム２（図２）及び詳細な実験のセクションで説明したように合成する。クラスＩ化合物の例は、図３及び詳細な実験のセクションにある。
【００５５】
（クラスＩＩ化合物）
クラスＩＩ化合物は、一般式５によって表される。
【００５６】
【化１９】
2005526026.tif 000020
［式中、ＤはＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４〔式中、Ｒ４は非置換又は一以上のＯＲ５（Ｒ５は水素又はアルキルである）によって置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである〕又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである）である］
【００５７】
一の実施形態では、Ｘ及びＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、ＸはＯで、ＹはＮＨである。ＸがＯであるクラスＩＩ化合物は、本明細書では「クラスＩＩパラ異性体」と称する。
【００５８】
一の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＲ１である。他の実施形態では、Ｘ及びＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＮＨである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＮＲ１である。他の実施形態では、ＸはＮＲ１で、ＹはＯである。他の実施形態では、ＸはＮＨで、ＹはＯである。ＸがＮＲ１又はＮＨであるクラスＩＩは「クラスＩＩメタ異性体」と称する。
【００５９】
一の実施形態では、ＤはＣＮである。他の実施形態では、ＤはＣ（＝Ｏ）Ｒ４であり、式中、Ｒ４は非置換又は１個若しくは複数のＯＲ５（Ｒ５は水素又はアルキルである）によって置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである。一の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は１個のＯＨによって置換されているフェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は２個のＯＨ基によって置換されているフェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は３位及び４位で２個のＯＨ基によって置換されているフェニルである。
【００６０】
一の実施形態では、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル若しくはアリールである。一実施形態では、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は場合によっては置換されているアルキル、アラルキル又はアリールである。他の実施形態では、Ｒ７はアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ７はベンジルである。他の実施形態では、Ｒ７はシクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ７は置換されているシクロヘキシルである。
【００６１】
「クラスＩＩパラ異性体」化合物は、スキーム３（図４）及び詳細な実験のセクションで説明したように合成する。「クラスＩＩメタ異性体」化合物は、スキーム４（図５）及び詳細な実験のセクションで説明したように合成する。クラスＩＩ化合物の例は、図６及び詳細な実験のセクションにある。
【００６２】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼの阻害に有効な化合物及び組成物を提供する。これらの化合物及び組成物は、潜在的に蛋白質チロシンキナーゼの改変された又は異常な活性、たとえば蛋白質チロシンキナーゼの増強された活性に関連した疾患の治療に有用である。本明細書で企図したように、本発明には、式１〜５のカテコール生物学的異性化合物及びその異性体、薬剤として許容される塩及び水和物の使用が含まれる。さらに、本発明には、当該化合物又はその異性体、それらの薬剤として許容される塩及び水和物の混合物の使用が含まれる。当該化合物の異性体には、光学異性体、構造異性体、配座異性体及び類似体などが含まれるが、それだけには限定されない。
【００６３】
一の実施形態において、本発明は蛋白質チロシンキナーゼの阻害における式１〜５のいずれかの化合物の様々な光学異性体の使用を含む。本発明の化合物は少なくとも一個のキラル中心を含有し得ることは当業者に理解されよう。したがって、本発明の方法で使用した化合物は、光学活性型又はラセミ型で存在し、単離することができる。いくつかの化合物はまた、多形性を示してよい。本発明には任意のラセミ型、光学活性型、多形型、又は立体異性体型又はそれらの混合物が含まれ、どの型も本明細書で定義したように蛋白質チロシンキナーゼ関連障害の治療に有用な特性を有する。一の実施形態において、本発明の化合物は純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、本発明の化合物は純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、本発明の化合物は（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物である。他の実施形態では、本発明の化合物は等量の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。（たとえば、再結晶化技術によるラセミ型の分割、光学活性開始物質からの合成、キラル合成によって、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィ分離による）光学活性型の調製方法は当業界では周知である。
【００６４】
一の実施形態において、本発明は本発明のカテコール生物学的等価化合物の様々な構造異性体の使用を含む。本発明の化合物が（Ｚ）又は（Ｅ）異性体として存在し得ることは当業者には理解されよう。本発明には、本明細書で定義した純粋な（Ｚ）及び（Ｅ）異性体化合物及びそれらの混合物が含まれる。
【００６５】
本発明には、有機酸及び無機酸、たとえば、クエン酸及び塩酸によるアミノ置換化合物の薬剤として許容される塩が含まれる。本発明にはまた、本明細書で説明した化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドが含まれる。薬剤として許容される塩はまた、フェノール化合物を無機塩基、たとえば、水酸化ナトリウムで処理することによって調製することができる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族及び芳香族カルボン酸、たとえば、酢酸及び安息香酸エステルで生成することができる。
【００６６】
薬で使用するためには、化合物の塩は薬剤として許容される塩である。薬剤として許容される塩には、遊離アミノ基と塩酸若しくはリン酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸との反応によって生成した酸付加塩が含まれる。しかし、その他の塩を本発明による化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に使用してよい。本発明の化合物の適切な薬剤として許容される塩には、たとえば、本発明による化合物の溶液と薬剤として許容される酸、たとえば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液とを混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基から形成される塩もまた、たとえば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などの無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から得ることができる。
【００６７】
本発明にはさらに、式１〜５のいずれかのカテコール生物学的等価化合物の誘導体が含まれる。「誘導体」という用語には、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、酸誘導体、エステル誘導体などが含まれるがそれだけに限定はされない。さらに、本発明には本明細書で定義した化合物の水和物が含まれる。「水和物」という用語には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれるが、それだけには限定されない。
【００６８】
本発明はさらに、式１〜５によって表される化合物のいずれかと、薬剤として許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
本明細書で「医薬組成物」とは、適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤及び／又は担体と一緒にした治療有効量の本発明の化合物を意味する。本明細書で「治療有効量」とは、所与の条件及び投与計画で治療効果をもたらす量のことである。このような組成物は、液体製剤又は凍結乾燥製剤又はその他の乾燥製剤であり、様々な緩衝物（たとえば、Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤、表面への吸着を防ぐためのアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（たとえば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、充填物質又は張性改変剤（たとえば、乳糖、マンニトール）、ポリエチレングリコールなどのポリマーの蛋白質への共有結合、金属イオンとの複合体化、或いはこのような物質のポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子調製物の内部若しくは上部、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層若しくは多層小胞、赤血球影又はスフェロプラスト上部への取り込みが含まれる。このような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度及びｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼすだろう。制御又は持続放出組成物には、親油性デポー（たとえば、脂肪酸、ワックス、油）に入れた製剤が含まれる。
【００７０】
また、本発明には、ポリマー（たとえば、ポロキサマー又はポロキサミン）でコーティングされた粒子組成物が含まれる。本発明の組成物のその他の実施形態には、粒子形態、保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤又は非経口、肺、鼻及び経口を含む様々な投与経路用の透過促進剤が組み入れられる。一の実施形態では、医薬組成物は、非経口的、側癌的、経筋肉的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、頭蓋内又は腫瘍内に投与される。
【００７１】
さらに、本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」は当業者には周知であり、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水が含まれるが、それだけに限定されない。さらに、このような薬剤として許容される担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液及びエマルジョンであってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝媒体が含まれる。
【００７２】
非経口用媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液又は固定油が含まれる。静脈内用媒体には、液体及び栄養素補充剤、リンゲルデキストロースをベースにしたものなどの電解質補充剤などが含まれる。保存剤及びその他の添加物、たとえば、抗菌剤、抗酸化剤、コレート剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、不活性ガスなども、存在させることができる。
【００７３】
制御又は持続放出組成物には、親油性デポー（たとえば、脂肪酸、ワックス、油）に入れた製剤が含まれる。また、本発明には、ポリマー（たとえば、ポロキサマー又はポロキサミン）でコーティングされた粒子組成物及び組織特異的受容体、リガンド又は抗原に特異的な抗体に結合した化合物又は組織特異的受容体のリガンドに結合した化合物が含まれる。
【００７４】
本発明の組成物のその他の実施形態には、粒子形態、保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤又は非経口、肺、鼻及び経口を含む様々な投与経路用の透過促進剤が組み込まれる。
【００７５】
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリプロリンなどの水溶性ポリマーの共有結合によって改変された化合物は、対応する非改変化合物よりも静脈内注射後の血液中における半減期が実質的に長いことが知られている（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、１９８１、Ｎｅｗｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．、１９８２、及びＫａｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、１９８７）。このような改変によってまた、水溶液中における化合物の溶解度を増加させ、凝集をなくし、化合物の物理的及び化学的安定性を高め、化合物の免疫原性及び反応性を大幅に低下させることが可能である。結果として、ｉｎ  ｖｉｖｏで所望される生物学的活性は、このようなポリマー化合物付加物を非改変化合物よりも少ない頻度で、又は低用量で投与することによって実現することができる。
【００７６】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は制御放出系によって送達することができる。たとえば、この薬剤は、静脈内注入、埋込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又はその他の投与様式を使用して投与することができる。一の実施形態では、ポンプを使用することが可能である（前述のＬａｎｇｅｒ、Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。他の実施形態では、重合材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、制御放出系を治療標的、すなわち、脳に近接して配置することができるため、必要とされる用量は全身用量のほんの一部である（たとえば、前述のＧｏｏｄｏｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４）を参照のこと）。好ましくは、制御放出装置は、対象の免疫が不適切に活性化した部位又は腫瘍に近接して導入する。その他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒの総説に述べられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）。
【００７７】
医薬調製物は、１種又は複数の式１〜５の化合物のみを含むものでも、又はさらに薬剤として許容される担体を含むものでもよく、錠剤、粉末、カプセル剤、ペレット、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エマルジョン、ジェル、クリーム、又は肛門座剤及び尿道座剤を含めた座剤などの固形剤又は液剤とすることができる。薬剤として許容される担体には、ガム、澱粉、糖、セルロース性物質、及びそれらの混合物が含まれる。選択的アンドロゲン受容体修飾物質を含有する医薬調製物は、たとえば、ペレットの皮下埋込みによって対象に投与することができ、他の実施形態では、このペレットによって選択的アンドロゲン受容体修飾物質の長期間にわたる制御放出がもたらされる。この調製物はまた、液体調製物の静脈内、動脈内、又は筋肉内注射、液体調製物又は固形調製物の経口投与、又は局所適用によって投与することができる。投与はまた、肛門座剤又は尿路座剤を使用することによって実施することができる。
【００７８】
本発明の医薬調製物は、公知の溶解、混合、粒状化又は錠剤形成方法によって調製することができる。経口投与のためには、選択的アンドロゲン受容体修飾物質又は塩、エステル、Ｎ−オキシドなどのそれらの生理学的に許容される誘導体を、この目的のために慣用となっている媒体、安定化剤、又は不活性希釈剤などの添加物と混合し、通常の方法によって錠剤、コーティング錠剤、硬ゲル又は軟ゲルカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液などの適切な投与形態に変換する。適切な不活性媒体の例は、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、又はコーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などの崩壊剤、又はステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤と一緒にした乳糖、スクロース、又はコーンスターチなどの通常の錠剤基剤である。
【００７９】
適切な油性媒体又は溶媒の例は、ヒマワリ油若しくは魚肝油などの植物油又は動物油である。調製物は、乾燥顆粒にも湿潤顆粒にも形成することができる。非経口投与（皮下、静脈内、動脈内又は筋肉内注射）用には、本発明の化合物又は塩、水和物などの生理学的に許容される誘導体を、所望するならば、この目的のために通常となっており、適切な物質、たとえば、可溶化剤又はその他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液、又はエマルジョンに変換する。界面活性剤及びその他の薬剤として許容される補助剤を加えた、又は加えない水及び油などの無菌液が例である。油の実例は、石油、動物、植物のもの、合成物、たとえば、ピーナツ油、大豆油又は鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射溶液用に好ましい液体担体である。
【００８０】
活性成分を含有する医薬組成物の調製は、当業界でよく理解されている。一般的に、このような組成物は、鼻咽頭に送達させるポリペプチドのエアロゾルとして、又は注射液として、溶液又は懸濁液のいずれかで調製するが、注射前に溶液又は懸濁液にするために適した固形剤として調製することもまたできる。調製物はまた、乳化することができる。活性治療成分は、薬剤として許容され、活性成分と適合する添加物と混合することが多い。適切な添加物は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど及びそれらの組み合わせである。
【００８１】
さらに、所望するならば、組成物は湿潤剤又は乳化剤などの補助物質、活性成分の効果を高めるｐＨ緩衝剤を微量含有することができる。
【００８２】
活性成分は、中性化された薬剤として許容される塩の形態として組成物に調合することができる。薬剤として許容される塩には、たとえば、塩酸若しくはリン酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基と一緒に形成した）酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基から形成される塩はまた、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化鉄などの無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から得ることができる。
【００８３】
クリーム、ジェル、滴剤などを使用して体表面に局所投与するために、本発明の化合物又は塩、水和物などの生理学的に許容されるそれらの誘導体は、医薬担体を有する、又は有さない生理学的に許容される希釈剤に溶かした溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして調製する。
【００８４】
他の実施形態では、活性化合物は媒体、特にリポソームに入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）、Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．参照、「感染疾患及び癌の治療におけるリポソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（著）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３５３〜３６５（１９８９）参照、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７〜３２７、一般的に同書を参照）。
【００８５】
本発明はさらに、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）と有効阻害量の式１〜５のいずれかによって表される化合物とを接触させることを含むＰＴＫの阻害方法を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、治療有効量の式１〜５によって表される化合物のいずれかを対象に投与するステップを含む対象における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の治療又は防御方法を提供する。他の実施形態では、この方法には治療有効量の式１〜５によって表される化合物のいずれか及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することが含まれる。
【００８７】
本発明はさらに、治療有効量の式１〜５によって表される化合物のいずれかを対象に投与するステップを含む患者における蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連障害の抑制方法を提供する。他の実施形態では、この方法には、治療有効量の式１〜５によって表される化合物のいずれか及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することが含まれる。
【００８８】
「蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）」とは、基質蛋白質のチロシン残基の側鎖にＡＴＰのγ−リン酸基を移す酵素ファミリーに属する蛋白質である。ＰＴＫは、シグナル伝達及び増殖調節を含めた様々な重要な細胞プロセスに関与している。本明細書で蛋白質チロシンキナーゼとは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ又は非受容体チロシンキナーゼ）を意味する。したがって、本発明の化合物は、受容体と非受容体蛋白質チロシンキナーゼの両方の阻害に有効である。
【００８９】
細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ又は非受容体チロシンキナーゼ）は、核へのシグナル伝達を含む細胞内のシグナル伝達に参加する細胞内蛋白質である。ＣＴＫの例は、Ｓｒｃファミリーの腫瘍性蛋白質である。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、膜貫通シグナル伝達経路に関与する膜貫通蛋白質である。いくつかの受容体チロシンキナーゼの主要な生物活性は、細胞成長及び増殖の促進であるが、その他の受容体チロシンキナーゼは増殖停止及び分化促進に関与する。ＲＴＫには、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の受容体が含まれる。
【００９０】
本明細書で「蛋白質チロシンキナーゼ関連障害」という用語は、異常な、又は改変されたＰＴＫ活性を特徴とする障害のことである。異常な、又は改変された活性とはさらに、（ｉ）通常ＰＴＫを発現しない細胞におけるＰＴＫの過剰発現、（ｉｉ）望ましくない細胞増殖、分化及び／又は成長を導くＰＴＫ発現増加、又は（ｉｉｉ）細胞増殖、分化及び／又は成長の望ましくない低下を導くＰＴＫ発現低下を意味する。ＰＴＫの過剰発現とは、特定のＰＴＫをコードする遺伝子の増幅か、或いは細胞増殖、分化及び／又は成長と相関することがあるＰＴＫ活性レベルの生成のいずれかを意味する。過剰発現はまた、リガンド結合に関与するＰＴＫ断片の欠失などの変異の結果としてのリガンド非依存性、又は構造的な活性の結果であることがある。
【００９１】
したがって、一の実施形態では、本発明は、蛋白質チロシンキナーゼの酵素活性に影響を及ぼし、それによってこのような蛋白質によって媒介されるシグナル伝達経路を妨害することによって、ＰＴＫ活性シグナル伝達を改変するカテコール生物学的等価体含有製剤に係る。
【００９２】
蛋白質チロシンキナーゼ関連障害の例は、細胞増殖障害、代謝障害又は繊維性障害である。
【００９３】
蛋白質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖障害の例は、癌、血管増殖障害、及びメサンギウム細胞増殖障害である。
【００９４】
癌は、細胞集団が、様々な程度で、増殖及び分化を制御する正常な制御機構に反応しなくなった障害である。癌とは、異なる部位への転移を含めた様々な種類の悪性新生物及び腫瘍のことである。式１〜５のカテコール生物学的等価化合物によって治療できる癌の非限定的例は、ＰＴＫ活性の変更を示す脳、卵巣、大腸、前立腺、腎臓、膀胱、乳房、肺、口腔及び皮膚の癌である。本発明の化合物が治療又は予防に有効な癌の特定例は、腺癌、副腎腫瘍、エナメル上皮腫、未分化腫瘍、甲状腺細胞の未分化癌、血管線維腫、血管腫、血管肉腫、アプドーマ腫、嗜銀腫、男性胚腫、腹水腫瘍細胞、腹水腫瘍、星状芽細胞腫、星状細胞腫、血管拡張性失調症、心房粘液腫、基底細胞腫、良性腫瘍、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、癌腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、老年性血管腫、胆管癌、胆管腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨肉腫、絨毛芽腫、絨毛上皮腫、大腸癌、一般的急性リンパ芽球性白血病、頭蓋咽頭腫、膀胱癌、嚢胞性線維腫（ｃｙｓｔｏｆｉｂｒｏｍａ）、嚢腫、細胞腫、腺管上皮内癌、導管性乳頭癌、分化胚細胞腫、脳腫瘍、子宮内膜癌、内皮細胞腫、上衣細胞腫、上皮腫、赤白血病、ユーイング肉腫、結節外リンパ腫、ネコ肉腫、線維腺腫、線維肉腫、甲状腺濾胞状癌、神経細胞神経膠腫、ガストリノーマ、多形神経膠芽腫、グリオーム、神経膠腫、性腺芽細胞腫、血管芽細胞腫、血管内皮芽細胞腫、血管内皮細胞腫、血管外皮細胞腫、血管リンパ管腫、血球芽細胞腫、血球細胞腫、毛様細胞性白血病、過誤腫、肝臓癌、肝細胞癌、肝細胞腫、組織腫、ホジキン病、副腎腫、湿潤性癌、湿潤性導管細胞癌、インスリノーマ、若年性血管線維腫、カポシ肉腫、腎腫瘍、大細胞リンパ腫、白血病、慢性白血病、急性白血病、脂肪腫、肝臓癌、肝臓転移癌、リュッケ癌、リンパ腺腫、リンパ管腫、リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ細胞腫、リンパ浮腫、リンパ腫、肺癌、悪性中皮腫、悪性奇形腫、肥満細胞腫、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移癌、モートン神経腫、多発性骨髄腫、骨髄芽球腫、骨髄性白血病、骨髄脂肪腫、骨髄腫、筋芽細胞腫、粘液腫、上咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経線維腫症、神経膠腫、神経腫、非ホジキンリンパ腫、乏突起神経膠腫、視神経膠腫、骨軟骨腫、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳頭のページェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、クロム親和性細胞腫、褐色細胞腫、プラズマ細胞腫、原発性脳腫瘍、胎児転位腫、プロラクチノーマ、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、固形腫瘍、肉腫、続発性腫瘍、精上皮腫、皮膚癌、小細胞癌、扁平上皮癌、ｓｔｒａｗｂｅｒｒｙ  ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａ、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、睾丸癌、胸腺癌、栄養膜腫瘍、腫瘍形成、前庭シュワン細胞腫、ウィルムス腫瘍、又はそれらの組み合わせである。
【００９５】
血管増殖障害とは、一般的に血管の異常増殖をもたらす血管形成及び脈管形成の障害である。血管の形成及び拡散、又は脈管形成及び血管形成はそれぞれ、胚発生、黄体形成、創傷治癒及び器官再生などの様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、癌発生において極めて重要な役割を果たす。血管増殖障害のその他の例には、関節炎及び糖尿病性網膜症などの眼疾患が含まれる。その他の例は、再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化である。
【００９６】
メサンギウム細胞増殖障害とは、メサンギウム細胞の異常増殖によってもたらされた障害のことである。メサンギウム増殖性障害には、腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、移植拒絶反応及び糸球体症などの様々なヒト腎疾患が含まれる。これに関して、ＰＤＧＦＲはメサンギウム細胞の維持に関係していた。
【００９７】
異常なＰＴＫ活性に関連する代謝障害には、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症及び神経変性疾患が含まれる。たとえば、ＥＧＦＲは、角膜及び真皮の創傷治癒に適用がある。インシュリン−Ｒ及びＩＧＲ−１Ｒ受容体の欠陥は、二型糖尿病に現れた。
【００９８】
繊維性障害とは、細胞外マトリックスの異常形成を意味する。繊維性障害の例には、肝硬変及びメサンギウム細胞増殖障害が含まれる。肝硬変は、肝臓瘢痕形成を生じる細胞外マトリックス構成要素が増殖することが特徴である。
【００９９】
本明細書で「治療する」という用語は、疾患の進行を阻止し、阻害し、減速させ、逆転させて、疾患の臨床症状を改善するか、又は疾患の臨床症状の出現を防御することを意味する。「防御する」という用語は、本明細書では、第一に、対象が障害又は疾患に罹患するのを防ぐこととして定義される。
【０１００】
本明細書では、「投与する」という用語は、チルホスチンがチロシンキナーゼの触媒活性に影響を及ぼすことができるような方法で、直接的に、すなわち、キナーゼ自体と接触させることによって、又は間接的に、すなわち、酵素の触媒活性が依存する他の分子と接触させることによって、本発明のカテコール生物学的等価化合物と標的蛋白質チロシンキナーゼとを一緒の状態にする方法を意味する。本明細書において投与は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、すなわち、試験管内で、又はｉｎ  ｖｉｖｏで、すなわち、生きた生物、たとえば、ヒトの細胞又は組織内で、実施することができる。一の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【０１０１】
本明細書では、「接触する」という用語は、前記で定義したようなｉｎ  ｖｉｖｏ条件下又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、蛋白質チロシンキナーゼ及び本明細書で定義した化合物を接触させることを意味する。
【０１０２】
「治療有効量」という用語は、治療する１種又は複数の障害の症状をある程度まで軽減する、投与化合物の量を意味する。本明細書で記載したカテコール生物学的等価体の治療有効投与量は、最初に細胞培養及び／又は動物モデルから推定することができる。投与量は、動物モデルで計画することができ、この用量を使用して、より正確にヒトにおける有用な投与量を決定することができる。
【０１０３】
「効果的な阻害量」という用語は、蛋白質チロシンキナーゼに結合してある程度まで阻害する投与化合物の量を意味する。
【０１０４】
一の実施形態において、ＰＴＫ及びＰＴＫ関連細胞増殖障害の抑制に有用な化合物は、
【化２０】
2005526026.tif 000021
から成る群から選択される。
【０１０５】
他の実施形態において、ＰＴＫ及びＰＴＫ関連細胞増殖障害の抑制に有用な化合物は、
【化２１】
2005526026.tif 000022
から成る群から選択される。
【０１０６】
一の実施形態では、蛋白質チロシンキナーゼは、受容体蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。他の実施形態では、この受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦｒ）、インシュリン受容体、インシュリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、及びマクロファージコロニー刺激因子受容体（Ｍ−ＣＳＦｒ）から成る群から選択される。
【０１０７】
以下の例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例示するために示す。しかし、これらは決して本発明の広い範囲を限定するものではない。
（実験の詳細）
【実施例１】
【０１０８】
カテコール生物学的等価体−クラスＩ−パラ異性体の調製
クラスＩカテコール生物学的等価体のパラ異性体は、スキーム１（図１）によって調製した。
【０１０９】
【化２２】
2005526026.tif 000023
【０１１０】
水５０ｍｌ及びエタノール５０ｍｌに溶かしたフェニレンジアミン、１１ｇ、０．１９Ｍ、及び重炭酸ナトリウム８．４ｇを室温で０．５時間撹拌した。１５．６  ＣｌＣＯＯＰｈを小分けして添加して、その後ＮａＯＨ  ４ｇを添加した。５分後、水５０ｍｌに溶かしたＨＣｌ  １５ｍｌを添加した。ペースト状の沈殿を濾過して、乾燥すると、淡褐色の固形物、８．５ｇが得られた（収率６２％、ｍｐ−１２５゜）。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  δ  ７．２３〜７．０９（４Ｈ、ｍ）。
【０１１１】
【化２３】
2005526026.tif 000024
【０１１２】
ＡＧ２２３２（ベンゾオキサゾロン）  ３ｇ（２２ｍＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）４５ｇ及び酢酸  １９５０μｌ  ３３ｍＭを１２５℃で４．５時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、０．５時間撹拌して、濾過して、沈殿をアセトン  １０ｍｌ及び酢酸エチル  １００ｍｌに溶解した。水１００ｍｌを添加して、生成物を酢酸エチル３ｘ１００ｍｌで抽出して、その後留去して、次にシリカ３５〜７０でクロマトグラフィを行った。ＧＢ７、４６０ｍｇを石油エーテルに溶かした２５％酢酸エチルで溶出したところ、１１．３％の収率であった。融点＝２２７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ？ｐｐｍ）２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．２）。
【０１１３】
【化２４】
2005526026.tif 000025
【０１１４】
この方法は、Ｙｏｕｓ  ｅｔ．Ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１５７４〜１５７６に記載されたのと同様の反応に基づいている。ＧＢ８（６ブロモ−アシル２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン）は、無水ＤＭＦ（４．３ｍｌ、０．０６７ｍｏｌ）を細かく粉砕したＡｌＣｌ３（０．２ｍｏｌ、２６．６５ｇ）にアルゴン中で撹拌しながら滴下することによって調製した。この混合物を４５℃まで加熱して、ベンゾオキサゾロン（０．０２ｍｏｌ、２．７ｇ）及びブロモアセチルブロミド（０．０３ｍｏｌ、２．６５ｍｌ）をゆっくり添加した。３０分後、この混合物を９５℃で４．５時間加熱して、次に氷（１ｋｇ）に注いで、１時間撹拌した。沈殿を濾過して、水１リットルで洗浄して、次に乾燥して、メタノールで再結晶化するとＧＢ８（４．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）が収率９０％で得られた。融点＝２０５℃。
2005526026.tif 000026
【０１１５】
【化２５】
2005526026.tif 000027
【０１１６】
ＧＢ８（７．８７ｍｍｏｌ、２ｇ）及びＫＣＮ（１．０２ｇ、１５．７ｍｏｌ）を、１０％  水／エタノール（４００ｍｌ）に溶解した。この混合物を撹拌して、４５℃で１．５時間加熱し、次に水２００ｍｌを添加して、ＨＣｌを添加することによって混合物をｐＨ６に調節した。この混合物を室温でさらに０．５時間撹拌して、次にＫＯＨを添加することによってｐＨ＝７にした。エタノールを留去して、生成物を酢酸エチル３ｘ２００ｍｌで抽出して、次に、留去して、その後シリカ３５〜７０でクロマトグラフィを行った。ＧＢ９はジクロロメタンに溶かした０．６％メタノールで溶出したところ、収率は１１％であった。融点＝２００℃。
2005526026.tif 000028
【０１１７】
以下のクラスＩパラ異性体カテコール生物学的等価化合物を調製した。
【０１１８】
【化２６】
2005526026.tif 000029
【０１１９】
エタノール１０ｍｌに溶かした２０ｍｇ、ＧＢ９、０．１ｍＭ  ３．４ジヒドロキシベンズアルデヒド  ０．１ｍＭ及び１．２２  β−アラニンを４．５時間還流させて、次に留去した。２種類の異性体、ＧＢ１６−１０及びＧＢ１６−１１を、半調製用ＲＰ１８カラムを使用したＨＰＬＣで精製した。生成物は水に溶かした３０％アセトニトリル及び３６％アセトニトリルそれぞれによって溶出し、凍結乾燥して、ＧＢ１６−１０黄色粉末、１２ｍｇ、収率３８％、Ｍｐ＝２６９℃及びＧＢ１６−１１の黄色粉末（収率５％、Ｍｐ＝２６７℃）を得た。ＧＢ−１６−１０
2005526026.tif 000030
【０１２０】
【化２７】
2005526026.tif 000031
【０１２１】
エタノール１０ｍｌに溶かした１２．４ｍｇ、ＧＢ９、０．０６ｍＭ、１０ｍｇ、ＡＧＬ２２５３、０．０６ｍＭ及び０．５４ｍｇ  β−アラニンを２時間還流させて、次に留去した。生成物はＲＰ１８カラムを使用したＨＰＬＣで精製した。ＧＢ１７は、水に溶かした４５％アセトニトリルで溶出し、淡黄色粉末、５．１２ｍｇが収率２４％で得られた。陽性ＭＳによって確認した。Ｍｐ＝１８７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δｐｐｍ）７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ−１．６）、８．１７（Ｓ、１Ｈ、ビニル）。
【０１２２】
【化２８】
2005526026.tif 000032
【０１２３】
エタノール１０ｍｌに溶かした１５ｍｇ、ＧＢ９、０．０７ｍＭ、１２ｍｇ、ＡＧＬ２２５４、０．０７ｍＭ及び０．６５ｍｇ、β−アラニンを４時間還流して、その後留去した。生成物は半調製用ＲＰ１８カラムを使用したＨＰＬＣで精製した。ＧＢ１７は、水に溶かした３９％アセトニトリルで溶出し、淡黄色粉末０．７５ｍｇが収率３％で得られた。Ｍｐ＝１８２℃。陽性ＭＳによって確認した。
【０１２４】
以下の化合物は同様の方法によって調製することができる。
【０１２５】
【化２９】
2005526026.tif 000033
【実施例２】
【０１２６】
カテコール生物学的等価体−クラスＩ−メタ異性体の調製
クラスＩカテコール生物学的等価体のメタ異性体は、スキーム２（図２）によって調製した。
【０１２７】
【化３０】
2005526026.tif 000034
【０１２８】
市販の４−ヒドロキシアセトフェノン、２７ｇ、０．２ｍｏｌを、１０Ｎ硝酸２５ｍｌを含む氷酢酸１００ｍｌで氷冷しながら６時間ゆっくり撹拌して硝酸化した。結晶化が開始するまで、この反応混合物を４℃で一晩維持した。水１００ｍｌを添加して、混合物を粉砕した氷で０．５時間冷却して、沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥した。沈殿物をエタノールで再結晶化して、１９．６ｇの淡黄色固形物を得た（ｍｐ＝１１８℃、収率５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）２．５６（ｓ、３Ｈ）７．２１（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．７）８．０９（ｄｄ１、Ｊ＝２．１、８．７）８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）（Ｓｚｅｌｌ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．１９８１  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．データ２６、２３０）。
【０１２９】
【化３１】
2005526026.tif 000035
【０１３０】
ＧＢ１０、１０ｇ、５５ｍＭを水素ガス中においてエタノール１５０ｍｌに溶かした活性炭素上のＰｄ１０％で３時間水素化した。Ｐｄを濾過して、混合物を留去して、褐色固形物７．６ｇを得た（収率９２％、ｍｐ＝９３℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）２．４０（ｓ  ３Ｈ）６．７１（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．１）７．１３（ｄｄ１、Ｊ＝２．２、８．２）７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２）。
【０１３１】
【化３２】
2005526026.tif 000036
【０１３２】
水１５０ｍｌ及びエタノール３５０ｍｌに溶かした７．６ｇ、ＧＢ１４、５０ｍＭ、４．２ｇ、重炭酸ナトリウム及びＣｌＣＯＯＰｈ、７．８ｇを室温で３５分間撹拌した。水８０ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、３．５７ｇを添加して、さらに３０分間撹拌した（混合物をｐＨ１２にした）。この反抗混合物がｐＨ４に達するまで、ＨＣｌをゆっくり添加し、次に１０分撹拌して、ＮａＯＨ  １ＭでｐＨ７に戻した。生成物を酢酸エチル１５０ｍｌｘ３回で抽出して、次に留去した。生成物を水で沈殿させることによって（酢酸エチル１００ｍｌを添加して水１５０ｍｌと混合して、沈殿１を水相から濾過した。酢酸エチルを留去して、水１００ｍｌと混合したエタノール１５０ｍｌを添加して、沈殿２を収集した。エタノールのほとんどを留去して、混合物を４℃で一晩冷却して、沈殿３を収集した）数回に分けて収集した。沈殿物全部では、淡褐色固形物が４．９４ｇであった（収率５６％、ｍｐ＝２００℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）２．５８（ｓ  ３Ｈ）、７．４１（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．４）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７）、７．８３（ｄｄ  １、Ｊ＝１．８、８．４）。
【０１３３】
【化３３】
2005526026.tif 000037
【０１３４】
酢酸エチル１５０ｍｌ及びクロロホルム１５０ｍｌに溶かしたＧＢ１３、４．９４ｇ、２８ｍＭ及び細かく粉砕したＣｕＢｒ２、１２．５ｇ、５６ｍＭを１５時間還流した。反応混合物を留去して、ジクロロメタン１００ｍｌ及び水１００ｍｌを添加して、十分に振盪した。ＧＢ１２を濾過して、乾燥して、淡褐色固形物３．９ｇを収率５５％で得た。Ｍｐ＝２００℃、１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δｐｐｍ）４．７７（ｓ  ２Ｈ）、７．３９（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．４）、７．７８（ｄ  １Ｈ、Ｊ＝１．７）７．９２（ｄｄ  １、Ｊ＝１．８、８．４）。ＭＳによって確認した。
【０１３５】
【化３４】
2005526026.tif 000038
【０１３６】
エタノール１００ｍｌ及び水２０ｍｌに溶かしたＧＢ１３、１．０２４ｇ、４ｍＭ及びＮａＣＮ、０．９８ｇ、２０ｍＭを５５℃で２５分間加熱した。エタノールを留去して、水１５０ｍｌを添加して、ＨＣｌ  １Ｍ（約５ｍｌ）でｐＨ７にした。生成物を酢酸エチル１００ｍｌｘ３回で抽出して、（次に水で洗浄して）、その後調製用ＰＲ１８カラムを使用したＨＰＬＣクロマトグラフィを行った。ＧＢ１２は、水に溶かした２５％アセトニトリルで溶出し、凍結乾燥して、白色粉末２３５ｍｇを得た（収率２９％、Ｍｐ＝２３０℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、δｐｐｍ）４．６０（ｓ  ２Ｈ）、７．４０（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝８．４）、７．７６（ｄ  １Ｈ、Ｊ＝１．５）７．８７（ｄｄ  １、Ｊ＝１．８、８．４）。陰性ＭＳによって確認した。
【０１３７】
以下のクラスＩメタ異性体カテコール生物学的等価体を調製することができる。
【０１３８】
【化３５】
2005526026.tif 000039
【０１３９】
【化３６】
2005526026.tif 000040
【実施例３】
【０１４０】
カテコール生物学的等価体−クラスＩＩ−パラ異性体の調製
クラスＩＩカテコール生物学的等価体のパラ異性体は、スキーム３（図４）によって調製した。
【０１４１】
【化３７】
2005526026.tif 000041
【０１４２】
ベンゼン３０ｍｌに溶かした３−ヒドロキシ４−ニトロベンズアルデヒド、２．６６ｇ、１６ｍＭ、１，３−ジヒドロキシ２，２−ジメチルプロパン、２．７ｇ、２６ｍＭ及びＴｓＯＨ、０．１ｇをディーンスターク共沸分離器によって７時間還流させた。一連の操作及びヘキサンによる再結晶化によって淡黄色固形物２．９ｇが得られた（７２％収率、ｍｐ−５８゜）。
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【０１４３】
【化３８】
2005526026.tif 000043
【０１４４】
ＡＧ２２４４、１．５ｇをエタノールに溶かした１０％Ｐｄ／Ｃで４時間水素化した。濾過及び留去によって、赤色固形物１．１６ｇが得られた（収率８８％、ｍｐ−２８５ｄ゜）。
2005526026.tif 000044
【０１４５】
ＡＧＬ２４０６−ＲＡ−ＮＩ
エタノール３０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２４４、１．５ｇ、６ｍＭ及び水化ヒドラジン１ｍｌにＲａ−Ｎｉ懸濁物１００ｍｇを添加した。反応を４０分間還流して、傾瀉して、一連の操作をして淡褐色固形物０．７ｇを収率５２％で得た。
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【０１４６】
【化３９】
2005526026.tif 000046
【０１４７】
水２５ｍｌ及びエタノール２５ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５２、０．６７ｇ、３ｍＭ及びＮａＨＣＯ３、０．３ｇにＣＩＣＯＯＰｈ、０．５ｇを添加した。２０分後、水２０ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、０．１５ｇを添加した。０．５時間後、酸性ｐＨになるまでＨＣｌを添加し、反応を実施して、その後ヘキサンで磨砕して、２１３ｍｇを得た（ｍｐ−１９１゜）。
2005526026.tif 000047
【０１４８】
ＡＧＬ２４０７
水２５ｍｌ及びエタノール２５ｍｌに溶かした（ＲＡ−Ｎｉ還元による）ＡＧＬ２４０６、０．７ｇ、３．４ｍＭ及びＮａＨＣＯ３、０．４ｇにＣＩＣＯＯＰｈ、０．６ｇ、３．８ｍＭを添加した。室温で３０分後、水１５ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、０．３ｇを添加した（ＮａＯＨの量が２倍であることに注意）。０．５時間後、酸性ｐＨになるまでＨＣｌを添加し、反応を実施して、ヘキサンで磨砕後３３５ｍｇが収率７８％で得られた。
2005526026.tif 000048
【０１４９】
以下のクラスＩＩパラ異性体カテコール生物学的等価化合物を調製した。
【０１５０】
【化４０】
2005526026.tif 000049
【０１５１】
エタノール２０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５４、７０ｍｇ、０．５ｍＭ及びマロノニトリル、５１ｍｇ、０．８ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを４時間還流した。留去して、ジクロロメタンで磨砕して、黄色固形物８０ｍｇを得た（収率７４％、ｍｐ−１８２゜）。ＮＭＲアセトンｄ６δ８．２９（１Ｈ、ｓ、ビニル）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ２）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、Ｈ６）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ５）。
【０１５２】
【化４１】
2005526026.tif 000050
【０１５３】
エタノール２０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３、７０ｍｇ、０．５ｍＭ及びＡＧ４７７、８０ｍｇ、０．４６ｍＭを３時間還流した。留去して、ジクロロメタンで磨砕して、淡褐色固形物８２ｍｇを得た（収率５０％、ｍｐ−２５８゜）。ＮＭＲアセトンｄ６δ８．２８（１Ｈ、ｓ、ビニル）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ２）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、Ｈ６）、７．４６（６Ｈ、ｍ）４．６０（２Ｈ、ｓ）。
【０１５４】
ＡＧＬ２２９１
【化４２】
2005526026.tif 000051
【０１５５】
エタノール１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５４、５０ｍｇ、０．３ｍＭ、ＡＧ５８５、５０ｍｇ、０．１５ｍＭ及びβ−アラニン  １０ｍｇを３時間還流した。冷却及び濾過によって、淡黄色固形物４８ｍｇが得られた（収率５０％、ｍｐ−２８２゜）。
2005526026.tif 000052
【０１５６】
以下の化合物は、同様の方法を使用して調製することができる。
【０１５７】
【化４３】
2005526026.tif 000053
【実施例４】
【０１５８】
カテコール生物学的等価体−クラスＩＩ−メタ異性体の調製
クラスＩＩカテコール生物学的等価体のメタ異性体は、スキーム４（図５）によって調製した。
【０１５９】
【化４４】
2005526026.tif 000054
【０１６０】
ベンゼン３０ｍｌに溶かした３−ニトロ４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１．６４ｇ、１０ｍＭ、１，３−ジヒドロキシ２，２−ジメチルプロパン、１．５ｇ、１４ｍＭ及びＴｓＯＨ、０．１ｇをディーンスターク共沸分離器によって１６時間還流した。一連の操作及びヘキサンによる再結晶化によって、淡黄色固形物１．５５ｇが得られた（収率６１％、ｍｐ−４５゜）。
2005526026.tif 000055
【０１６１】
アルデヒド、３．３ｇ、ジオール、３．３ｇ及びＴｓＯＨ、０．２ｇ、６時間で、４．２ｇが収率８６％で得られた。アルデヒド、１０．６ｇ、ジオール、１０ｇ及びＴｓＯｈ、１ｇ、１２時間で、１２．１ｇが収率７５％で得られた。３−ニトロ４−ヒドロキシベンズアルデヒド  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  δ  １０．５６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９．９５（１Ｈ、Ｓ、ＣＨＯ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２Ｈｚ、Ｈ６）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ５）。
【０１６２】
【化４５】
2005526026.tif 000056
【０１６３】
ＡＧ２２４３  １．４７ｇをエタノールに溶かした１０％  Ｐｄ／Ｃで６時間水素化した。濾過及び留去によって、淡緑色固形物、０．８２ｇ、収率５５％、ｍｐ−１２５゜が得られた（大気圧での水素化は失敗した）。
2005526026.tif 000057
【０１６４】
４．１ｇを３時間水素化したところ、灰色固形物、２．５ｇが収率６９％で得られた。
【０１６５】
ＡＧＬ２４０５−ＲＡ−ＮＩ
エタノール３０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２４３、１．５ｇ、６ｍｍ及び水化ヒドラジン１ｍｌにＲａ−Ｎｉ懸濁物１００ｍｇを添加した。この反応物を４０分間還流して、傾瀉して、一連の操作をして、ＡＧＬ２２５１と同一（ＴＬＣ、ＮＭＲ）の白色固形物、０．７５ｇが収率５８％で得られた。
【０１６６】
【化４６】
2005526026.tif 000058
【０１６７】
水２５ｍｌ及びエタノール２５ｍｌに溶かしたＡＧＬ、０．６７ｇ、３ｍＭ及びＮａＨＣＯ３、０．３ｇに、ＣｌＣＯＯＰｈ、０．５ｇ、３．２ｍＭを添加した。２０分後、水２０ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、０．１５ｇを添加した。０．５時間後、酸性ｐＨになるまでＨＣｌを添加し、反応を実施して、ヘキサンで磨砕した後、２８４ｍｇが得られた（収率６９％、ｍｐ−１６３゜）。
2005526026.tif 000059
【０１６８】
ＡＧＬ２４０７
水２５ｍｌ及びエタノール２５ｍｌに溶かした（ＲＡ−Ｎｉ還元による）ＡＧＬ２４０５、０．７５ｇ、３．４ｍＭ及びＮａＨＣＯ３、０．４ｇに、ＣｌＣＯＯＰｈ、０．６ｇ、３．８ｍＭを添加した。室温で３０分後、水１５ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、０．３ｇを添加した（ＮａＯＨが２倍量であることに注意）。０．５時間後、酸性ｐＨになるまでＨＣｌを添加して、反応を実施して、ヘキサンで磨砕して、３３５ｍｇが得られた（収率７８％、ｍｐ−１６２゜）。
2005526026.tif 000060
【０１６９】
ＡＧＬ２２５３２
【化４７】
2005526026.tif 000061
【０１７０】
一つのバッチでは、ＮａＯＨをほとんど使用せずに、環を接近させずに、中間生成物を得た。水５０ｍｌ及びエタノール５０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５１、２．５ｇ、１１．２ｍＭ及びＮａＨＣＯ３、１．２ｇをＣｌＣＯＯＰｈ、２ｇ、１２．８ｍＭを添加した。２０分後、水２０ｍｌに溶かしたＮａＯＨ、０．６ｇを添加した。０．５時間後、酸性ｐＨになるまで、ＨＣｌを添加し、反応を実施して、ヘキサンで磨砕後、１ｇが収率６５％で得られた。
2005526026.tif 000062
【０１７１】
以下のクラスＩＩメタ異性体カテコール生物学的等価化合物を調製した。
【０１７２】
【化４８】
2005526026.tif 000063
【０１７３】
エタノール２０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３、７０ｍｇ、０．５ｍＭ、マロノニトリル、５１ｍｇ、０．８ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを４時間還流した。留去してジクロロメタンによって磨砕して、黄色固形物７０ｍｇが得られた（収率６５％、ｍｐ１９８℃）。
2005526026.tif 000064
【０１７４】
ＡＧＬ２２６２
【化４９】
2005526026.tif 000065
【０１７５】
エタノール２０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３、７０ｍｇ、０．５ｍＭ、ＡＧ４７７、８０ｍｇ、０．４６ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを４時間還流した。留去及びジクロロメタンによる磨砕によって、淡褐色固形物８４ｍｇが得られた（収率５１％、ｍｐ２３２゜）。
2005526026.tif 000066
【０１７６】
【化５０】
2005526026.tif 000067
【０１７７】
エタノール２０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３、６ｍｇ、０．０４ｍＭ、ＡＧ５３２、７ｍｇ、０．０５ｍＭ及びβ−アラニン、１ｍｇを４時間還流した。留去及びアセトン−ヘキサンによる磨砕によって、黄色固形物２．５ｍｇが得られた（収率１５％、ｍｐ２１０゜）。ＮＭＲアセトンｄ６  δ８．０６（１Ｈ、ｓ、ビニル）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ）、７．６０〜６．６０（４Ｈ、ｍ）。
【０１７８】
【化５１】
2005526026.tif 000068
【０１７９】
エタノール１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３２、９５ｍｇ、０．４ｍＭ、ＡＧ５５２、１４５ｍｇ、０．７ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを４時間還流した。冷却及び濾過によって、淡黄色固形物３８ｍｇが得られた（収率２１％、ｍｐ２０５゜）。
2005526026.tif 000069
【０１８０】
【化５２】
2005526026.tif 000070
【０１８１】
エタノール１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３２、１１３ｍｇ、０．４４ｍＭ、ＡＧ５５３、１９０ｍｇ、０．８７ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを４時間還流した。冷却及び濾過によって、淡黄色固形物３５ｍｇが得られた（収率２４％、ｍｐ１７４゜）。
2005526026.tif 000071
【０１８２】
【化５３】
2005526026.tif 000072
【０１８３】
エタノール１０ｍｌに溶かしたＡＧＬ２２５３、８０ｍｇ、０．５ｍＭ、ＡＧ５８５、８６ｍｇ、０．２５ｍＭ及びβ−アラニン、１０ｍｇを３時間還流した。冷却及び濾過によって、淡黄色固形物１００ｍｇが得られた（収率６３％、ｍｐ２４５゜）。ＮＭＲｄ６  δ８．２０（２Ｈ、ｓ、ビニル）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ２）、７．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ６）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ５）、１．８３〜１．０（２２Ｈ、ｍ）。
【実施例５】
【０１８４】
生物学的等価体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
前記の生物学的等価体を調製して、インシュリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤（Ｂｌｕｍ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．２０００）であるＡＧ５３８のカテコール環を置換した。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を以下の表１に示す。
【０１８５】
【表１】
2005526026.tif 000073
【０１８６】
本発明は、本明細書で特に例示し記載したことによって限定されるものではないことは当業者には理解されよう。正確にいえば、本発明の範囲は以下のクレームによって定義される。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】クラスＩパラ異性体カテコール生物学的等価体の合成方法の概略図（スキーム１）を示した図である。
【図２】クラスＩメタ異性体カテコール生物学的等価体の合成方法の概略図（スキーム２）を示した図である。
【図３】本発明のクラスＩカテコール生物学的等価体の例を示した図である。
【図４】クラスＩＩパラ異性体カテコール生物学的等価体の合成方法の概略図（スキーム３）を示した図である。
【図５】クラスＩＩメタ異性体カテコール生物学的等価体の合成方法の概略図（スキーム４）を示した図である。
【図６】本発明のクラスＩＩカテコール生物学的等価体の例を示した図である。
【図１】
2005526026.tif 000093
【図２】
2005526026.tif 000094
【図３】
2005526026.tif 000095
【図４】
2005526026.tif 000096
【図５】
2005526026.tif 000097
【図６】
2005526026.tif 000098
【国際調査報告】
2005526026.tif 000099