(57)【要約】本発明は、式Iの治療的に活性で且つ選択的な阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに、２型糖尿病および肥満のように、DPP-IVによる不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患を治療治療するため、および該疾患を治療するための医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
2005502624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物、その何れかの互変異性形、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩：
【化１】
2005502624.tif 000116
ここで、
Aは、N1またはN2でプリン系に結合しており；
nは、1または2であり；
mは、1、2、または3であり；
R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に1以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、-NHCOR3、-NHS02R3、-SR3、-SOR3、-S02R3、-OCOR3、-CO2R4、-CON(R4)2、-CSN(R4)2、-NHCON(R4)2、-NHCSN(R4)2、-NHCONNH2、-SO2N(R4)2、-OR4、シアノ、ニトロ、ハロゲンであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは任意に、1以上のR3で独立に置換され；
R3は、ハロゲン、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR11、-N(R11)2、-SR11であり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1以上のR11で独立に置換され；
R4は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは、独立に1以上のR11で置換され；
R5は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C5アルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール-C1-C5アルキル、-OR7、-[(CH2)o-O]p-アルキルであり、ここで oおよびp は独立に1〜3であり、また夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C5アルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、R7またはR11から独立に選ばれる1以上の置換基で独立に置換され；
R6は、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール-C1-C5アルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、一以上のR11で独立に置換され；
R7は、H、=O、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R11)2、-SRであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換され；
R8は、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R11)2、-SR11であり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される。
R9およびR10は、独立に、H、任意に1以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル、またはハロゲンであり；
R11は、H、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OMe、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-NO2、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上の R12で独立に置換され；
R12は、H、C1-C10アルキル、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OMe、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-NH2、-N02であり；
もしR9およびR10が C1-C10アルキルであれば、それらは結合されてシクロプロピル環を形成してもよく；
もし二つのR4または二つのR11が同じ窒素に結合するのであれば、それらは結合されて3〜7員環を形成してもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたアリールである化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたフェニルである化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、R1は、アリールである化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、R1は、フェニルである化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル、C2-C7アルキニル、シアノ、またはハロゲンであり、ここで夫々のアルキルおよびアルキニルは任意に、1以上のR3で独立に置換される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル、C2-C7アルキニル、シアノ、またはハロゲンである化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、R2はメチルである化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、R2は、シアノまたはハロゲンである化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか1項に記載の化合物であって、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここで夫々のアルキルまたはアリールは1以上のR11で独立に置換される化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、R3は、メチルまたはフェニルである化合物。
【請求項１３】
請求項１〜８の何れか1項に記載の化合物であって、R3はハロゲンである化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、R4は、H、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここで夫々のアルキルまたはアリールは1以上のR11で独立に置換される化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、R4は、H、C1-C10アルキル、またはアリールである化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、R4は、H、メチル、またはフェニルである化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、R5は、H、C1-C10アルキル、アリール-C1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アリール-C1-C5アルキル、およびヘテロアリールC1-C5アルキルは任意に、1以上のR7で独立に置換される化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、R5は、H、または任意に1以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、R5はH、またはC1-C10アルキルである化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、R5はHである化合物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物であって、R5はメチルである化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル、アリールC1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アリール-C1-C5アルキル、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、1以上のR11で独立に置換される化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル、アリール-C1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルである化合物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物であって、R6は、任意に1以上のR11で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、R6はC1-C10アルキルである化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、R6はメチルである化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、R7は、H、=O、アリール、ヘテロアリール、OR11、N(R11)2、SR11であり、ここで夫々のアリールおよびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、R7は、H、=O、C1-C10アルキル、-OR11、-N(R11)2、-SR11である化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、R7は、H、=0、-OR11、または-N(R11)2である化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、R7は、H、=0、または-N(R11)2である化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、R7は、=0、または-N(R11)2である化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、R8は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで夫々のアリールおよびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、R8はアリールまたはヘテロアリールである化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、R8はフェニルである化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物であって、R9は、H、C1-C10アルキル、またはハロゲンである化合物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の化合物であって、R9はHである化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の化合物であって、R10は、H、C1-C10アルキル、またはハロゲンである化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、R10はHである化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物であって、R11は、H、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、R11は、H、ハロゲン、-OH、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、R11は、H、ハロゲン、-CH3、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物であって、R11は、H、ハロゲン、-CH3、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、R11は、H、ハロゲン、または-CH3である化合物。
【請求項４４】
請求項４２に記載の化合物であって、R11は、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物であって、R11は、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびピロリジンからなる群から選択され、ここで夫々のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物であって、R12は、H、C1-C10アルキル、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-NH2、-NO2である化合物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の化合物であって、R12は、H、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-NH2である化合物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の化合物であって、R12は、-OHまたは-NH2である化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、ｎが2である化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、ｎが1である化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の化合物であって、ｍが2または3である化合物。
【請求項５２】
請求項５１の何れか１項に記載の化合物であって、ｍが2である化合物。
【請求項５３】
請求項５１の何れか１項に記載の化合物であって、ｍが3である化合物。
【請求項５４】
２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
２型糖尿病を治療または予防するための薬学的組成物であって、1以上の薬学的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤と共に、請求項１〜５３の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基との薬学的に許容可能な塩、その何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含むその光学異性体の混合物、もしくはその何れかの互変異性形を含有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、治療的に活性で且つ酵素DPP-IVの選択的な阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、DPP-IVにより不活性化されるタンパク質に関連した疾患、例えば２型糖尿病および肥満を治療するための当該化合物の使用、および擬疾患を治療するための医薬の製造における当該化合物の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）、即ち、後プロリン／アラニン開裂アミノジペプチダーゼの群に属するセリンプロテアーゼは、位置2にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から、二つのＮ末端アミノ酸を特異的に除去する。
【０００３】
DPP-IVの生理学的役割は未だ完全には確率されていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活性化、胃潰瘍、機能的消化不良、肥満、食欲調節、絶食時グルコース障害（IFG）および糖尿病において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００４】
DPP-IVは、その基質がインスリン向性のホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）および胃液阻害ペプチド（GIP）を含んでいるので、それらはグルコース代謝の制御に関係している。GLP-1およびGIPは、それらの完全な形態でのみ活性であり、それらは二つのＮ末端アミノ酸を除去することにより不活性化される。
【０００５】
DPP-IVの合成阻害剤のインビボ投与は、GLP-1およびGIPのＮ末端分解を防止し、これらホルモンの高い血漿濃度をもたらし、インスリン分泌を増大させ、従って、グルコース耐性を改善する。従って、このような阻害剤は２型糖尿病、グルコース耐性の低下を特徴とする疾患をもった患者の治療のために提案されている（Holst, J. J., Deacon, C. F. Diabetes 47 (1998) 1663-70）。
【０００６】
糖尿病性の異常脂質症は、コレステロールおよびトリグリセリドの中程度に高い血清レベル、小さいLDL粒子、および低レベルのHDLコレステロールを含む、複数のリポタンパク質欠陥によって特徴付けられる。最近の臨床試験の結果は、糖尿病患者および非糖尿病患者におけるコレステロール低下療法の有益な影響を明らかにしており、従って糖尿病性異常脂血症の治療に関する増大した重要さを裏付けている。国立コレステロール教育プログラムの成人治療パネルIIは、この糖尿病性異常脂血症の集中的な治療の必要性を提唱した。
【０００７】
肥満は、動脈硬化症、高血圧および糖尿病のような、多くの非常に普通の疾患の発症についての周知の危険因子である。肥満した人々、従ってこれら疾患の発病率は、先進産業化世界の全体に亘って増大している。運動、ダイエット、および食物の制限を除き、体重を効果的且つ許容可能に減少させるための確かな薬理学的治療方法は、現在のところ存在しない。しかし、致命的または普通の疾患における危険因子としての間接的且つ重要な影響のため、肥満または食欲調節のための治療法を見出すことが重要であろう。中程度の肥満であっても、若年死、糖尿病、高血圧、動脈硬化、胆嚢疾患および一定の種類の癌についての危険が増大する。産業化された西側先進産業世界では、過去数十年の間に肥満の蔓延が顕著に増大している。肥満の高度の蔓延およびその健康上の結果のため、その予防および治療の公衆衛生における優先度を高くすべきである。
【０００８】
現在、初期段階の体重減少を達成するためには種々の技術が利用可能である。不運なことに、初期段階の体重減少は最適な治療的ゴールではない。むしろ問題は、殆どの肥満患者が結局は再度体重を増加することである。体重減少を確立および／または持続させるための有効な手段は、今日の肥満の治療における主要な努力目標である。
【０００９】
幾つかの化合物がDPP-IVを阻害することが示されているが、これらの全ては効能、安定性、選択性、毒性、および薬力学的性質に関して限界を有している。従って、上記で列記した性質の１以上に関して優れており、且つDPP-IVの阻害により調節または正常化され得る症状を治療するために有用な、DPP-IV阻害剤を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、プリン骨格の8位で、環状ジアミンの一方または他方のアミノ基に結合した新規なプリン誘導体からなる。従って、本発明の化合物は、現在知られているDPP-IV阻害剤のようなアミノ酸誘導体ではなく、今までのDPP-IV阻害剤とは関連性のない構造的要素からなっており、従って、最適なDPP-IVを見出す問題への新規な解決策を表している。これらの化合物は、DPP-IVの強力且つ選択的な阻害剤であり、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状を治療するために有効である。本発明はまた、当該化合物を調製する方法、当該化合物を含有する薬学的組成物、このような治療を必要とする患者に対してその治療的有効量を投与することを含んでなるDPP-IVを阻害する方法、薬学的組成物として使用するための当該化合物、およびDPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【定義】
【００１１】
ここで使用する「DPP-IV」の用語は、CD26としても知られるジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4. 14.5、DPP-IV）を意味することを意図している。DPP-IVは、末端から2番目の位置にプロリンまたはアラニン残基を含むポリペプチド鎖のN末端から、ジペプチドを開裂させる。
【００１２】
「治療」の用語は、疾患、症状、または障害と闘う目的での患者の管理およびケアとして定義され、本発明の化合物を投与して症状または合併症の発症を防止し、または症状もしくは合併症を緩和し、または疾患、症状もしくは障害を除去することを含む。
【００１３】
「β細胞退化」の用語は、β細胞機能の喪失、β細胞機能不全、およびβ細胞のネクローシスもしくはアポトーシスのようなβ細胞の死を意味するものである。
【００１４】
ここで単独または組合せて用いる「C1-C10 アルキル」の用語は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、2、2-ジメチルプロピル等であるが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで単独または組合せて用いる「C2-C10-アルケニル」の用語は、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、およびn-ヘキセニル等であるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで単独または組合せて用いる「C2-C10アルキニル」の用語は、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば-C≡CH、-C≡CH3、-CH2C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH であるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
ここで単独または組合せて用いる「C1-C10-アルコキシ」の用語は、直鎖もしくは分岐鎖状、または環状の、エーテル酸素を介して結合された、指定された長さのC1-C10-アルキル基であって、前記エーテル酸素からの自由原子価結合を有するものを含むことを意図している。直鎖状アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシである。分岐鎖状アルコキシ基の例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペントキシ、およびイソヘキソキシである。環状アルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシである。
【００１８】
ここで用いる「C3-C10シクロアルキル」の用語は、3〜10の炭素原子を有する一以上の飽和環状炭化水素を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等であるが、これらに限定されない。
【００１９】
ここで用いる「C3-C10シクロアルケン」の用語は、3〜10の炭素原子を有する飽和の環状炭化水素を意味し、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン等であるが、これらに限定されない。
【００２０】
ここで用いる「C5-C10シクロアルケニル」の用語は、5〜10の炭素原子を有する少なくとも一つの二重結合を有する一以上の環状炭化水素基を意味し、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル等であるが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで用いる「C3-C7シクロヘテロアルキル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む、全体的に飽和したヘテロ環様の環状炭化水素の基を意味し、例えば、ピロリジン（1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン）、ピラゾリジン（1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン）、イミダゾリジン（イミダゾリジン、2-イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン）、チアゾリジン（2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン）、ピペリジン（1-ピペリジン、2-ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン）、ピペラジン（1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン）、モルホリン（2-モルホリン、3-モルホリン、4-モルホリン、5-モルホリン、6-モルホリン）、チオモルホリン（2-チオモルホリン、3-チオモルホリン、4-チオモルホリン、5-チオモルホリン、6-チオモルホリン）、1,2-オキサチオラン（3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン)）、1,3-ジオキソラン（2-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン)、5-(1,3-ジオキソラン)）、テトラヒドロピラン（2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン）、ヘキサヒドロピリダジン（1-(ヘキサヒドロピリダジン)、2-(ヘキサヒドロピリダジン)、3-(ヘキサヒドロピリダジン)、4-(ヘキサヒドロピリダジン)、5-(ヘキサヒドロピリダジン)、6-(ヘキサヒドロピリダジン))の基である。
【００２２】
ここで用いる「アリール」の用語には、炭素環式芳香族環系が含まれる。また、アリールは、該炭素環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。
【００２３】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式不飽和環系、例えばフリル、フリル、チエニル、ピロリルが含まれる。また、ヘテロアリールは、下記に列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。
【００２４】
ここで用いる「アリール」および「ヘテロアリール」の用語は、任意に置換され得るアリールまたは任意に置換され得るヘテロアリールを意味し、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェニル（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（2-ピロリル）、ピラゾリル（3-ピラゾリル)、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル 1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4オキサゾリル、5-オキサゾリル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル）、キノリル（2-キノリル、3-キノリル、キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ [b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)）、ベンゾ[b]チオフェニル（2ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)）、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾール（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル（1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（1-ベンズオキサゾリル、2-ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）が含まれる。
【００２５】
ここで用いる「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２６】
ここで用いる「アリール-C1-C5アルキル」の用語は、同一炭素原子を有する上記で定義した「アルキル」基を介して結合された、上記で定義された「アリール」基を意味する。
【００２７】
ここで用いる「ヘテロアリール-C1-C5アルキル」の用語は、同一炭素原子を有する上記で定義した「アルキル」基を介して結合された、上記で定義された「ヘテロアリール」基を意味する。
【００２８】
ここで用いる「C3-C7シクロアルキル-C1-C5アルキル」の用語は、同一炭素原子を有する上記で定義した「アルキル」基を介して結合された、同一炭素数を有する上記で定義された「シクロアルキル」基を意味する。
【００２９】
ここで用いる「C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル」の用語は、同一炭素原子を有する上記で定義した「アルキル」基を介して結合された、同一炭素数を有する上記で定義された「シクロヘテロアルキル」基を意味する。
【発明の説明】
【００３０】
本発明は、
次式Ｉの化合物、その何れかの互変異性形、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩を提供する：
【化１】
2005502624.tif 000003
【００３１】
ここで、
Aは、N1またはN2でプリン系に結合しており；
nは、1または2であり；
mは、1、2、または3であり；
R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に1以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、-NHCOR3、-NHS02R3、-SR3、-SOR3、-S02R3、-OCOR3、-CO2R4、-CON(R4)2、-CSN(R4)2、-NHCON(R4)2、-NHCSN(R4)2、-NHCONNH2、-SO2N(R4)2、-OR4、シアノ、ニトロ、ハロゲンであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは任意に、1以上のR3で独立に置換され；
R3は、ハロゲン、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR11、-N(R11)2、-SR11であり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1以上のR11で独立に置換され；
R4は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは、独立に1以上のR11で置換され；
R5は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C5アルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール-C1-C5アルキル、-OR7、-[(CH2)o-O]p-アルキルであり、ここで oおよびp は独立に1〜3であり、また夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C5アルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、R7またはR11から独立に選ばれる1以上の置換基で独立に置換され；
R6は、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール-C1-C5アルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキル、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキル、およびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、一以上のR11で独立に置換され；
R7は、H、=O、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R11)2、-SRであり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換され；
R8は、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-N(R11)2、-SR11であり、ここで夫々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される。
【００３２】
R9およびR10は、独立に、H、任意に1以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル、またはハロゲンであり；
R11は、H、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OMe、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-NO2、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上の R12で独立に置換され；
R12は、H、C1-C10アルキル、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OMe、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-NH2、-NO2であり；
もしR9およびR10が C1-C10アルキルであれば、それらは結合されてシクロプロピル環を形成してもよく；
もし二つのR4または二つのR11が同じ窒素に結合するのであれば、それらは結合されて3〜7員環を形成してもよい。
【００３３】
本発明の更なる態様において、R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたアリールである。
【００３４】
本発明の更なる態様において、R1は、任意に1以上のR2で独立に置換されたフェニルである。
【００３５】
本発明の更なる態様において、R1は、アリールである
本発明の更なる態様において、R1は、フェニルである。
【００３６】
本発明の更なる態様において、R2は、C1-C7アルキル、C2-C7アルキニル、シアノ、またはハロゲンであり、ここで夫々のアルキルおよびアルキニルは任意に、1以上のR3で独立に置換される
本発明の更なる態様において、R2は、C1-C7アルキル、C2-C7アルキニル、シアノ、またはハロゲンである。
【００３７】
本発明の更なる態様において、R2はメチルである。
【００３８】
本発明の更なる態様において、R2は、シアノまたはハロゲンである。
【００３９】
本発明の更なる態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここで夫々のアルキルまたはアリールは1以上のR11で独立に置換される。
【００４０】
本発明の更なる態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである。
【００４１】
本発明の更なる態様において、R3は、メチルまたはフェニルである。
【００４２】
本発明の更なる態様において、R4は、H、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここで夫々のアルキルまたはアリールは1以上のR11で独立に置換される。
【００４３】
本発明の更なる態様において、R4は、H、C1-C10アルキル、またはアリールである。
【００４４】
本発明の更なる態様において、R4は、H、メチル、またはフェニルである。
【００４５】
本発明の更なる態様において、R5は、H、C1-C10アルキル、アリール-C1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アリール-C1-C5アルキル、およびヘテロアリールC1-C5アルキルは任意に、1以上のR7で独立に置換される。
【００４６】
本発明の更なる態様において、R5は、H、または任意に1以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【００４７】
本発明の更なる態様において、R5はH、またはC1-C10アルキルである。
【００４８】
本発明の更なる態様において、R5はHである。
【００４９】
本発明の更なる態様において、R5はメチルである。
【００５０】
本発明の更なる態様において、R6は、C1-C10アルキル、アリールC1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルであり、ここで夫々のアルキル、アリール-C1-C5アルキルおよびヘテロアリール-C1-C5アルキルは任意に、1以上のR11で独立に置換される。
【００５１】
本発明の更なる態様において、R6は、C1-C10アルキル、アリール-C1-C5アルキル、またはヘテロアリール-C1-C5アルキルである。
【００５２】
本発明の更なる態様において、R6は、任意に1以上のR11で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【００５３】
本発明の更なる態様において、R6はC1-C10アルキルである。
【００５４】
本発明の更なる態様において、R6はメチルである。
【００５５】
本発明の更なる態様において、R7は、H、=O、アリール、ヘテロアリール、OR11、N(R11)2、SR11であり、ここで夫々のアリールおよびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される。
【００５６】
本発明の更なる態様において、R7は、H、=O、アリール、またはヘテロアリールである。
【００５７】
本発明の更なる態様において、R7は、H、=O、OR11、N(R11)2、またはSR11である。
【００５８】
本発明の更なる態様において、R7は、H、または=Oである。
【００５９】
本発明の更なる態様において、R8は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで夫々のアリールおよびヘテロアリールは任意に、1以上のR11で独立に置換される。
【００６０】
本発明の更なる態様において、R8はアリールまたはヘテロアリールである。
【００６１】
本発明の更なる態様において、R8はフェニルである。
【００６２】
本発明の更なる態様において、R9は、H、C1-C10アルキル、またはハロゲンである。
【００６３】
本発明の更なる態様において、R9はHである。
【００６４】
本発明の更なる態様において、R10は、H、C1-C10アルキル、またはハロゲンである。
【００６５】
本発明の更なる態様において、R10はHである。
【００６６】
本発明の更なる態様において、R11は、H、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される。
【００６７】
本発明の更なる態様において、R11は、H、ハロゲン、-OH、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される。
【００６８】
本発明の更なる態様において、R11は、H、ハロゲン、-CH3、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される
本発明の更なる態様において、R11は、H、ハロゲン、-CH3、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、夫々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される。
【００６９】
本発明の更なる態様において、R11は、H、ハロゲン、または-CH3である。
【００７０】
本発明の更なる態様において、R11は、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロヘテロアルキルであり、ここで夫々のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される。
【００７１】
本発明の更なる態様において、R11は、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびピロリジンからなる群から選択され、ここで夫々のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールは任意に、1以上のR12で独立に置換される。
【００７２】
本発明の更なる態様において、R12は、H、C1-C10アルキル、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-COMe、-NH2、-NO2である。
【００７３】
本発明の更なる態様において、R12は、H、-CF3、シアノ、ハロゲン、-OH、-NH2である。
【００７４】
本発明の更なる態様において、R12は、-OHまたは-NH2である。
【００７５】
本発明の更なる態様において、ｎは2である。
【００７６】
本発明の更なる態様において、ｎは1である。
【００７７】
本発明の更なる態様において、ｍは2または3である。
【００７８】
本発明の更なる態様において、ｍは2である。
【００７９】
本発明の更なる態様において、ｍは3である。
【００８０】
以下の化合物が好ましい：
2-(8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1、3-ジメチル2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル.TFA
8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル.HCl
8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(S)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル.HCl
8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
(R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル.HCl
(R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル.HCI
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン.TFA
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6ジオン.TFA
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル.TFA
(R)2-[8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7イルメチル]ベンゾニトリル.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCl
(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.HCI
(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル.TFA
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(3-フルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-クロロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン8- (3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3,7-diベンジル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジメチル3,7-ジヒドロ-プリン-2,6ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1イルメチル]ベンゾニトリル
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソ-エチル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-(2-シクロプロピル-2-オキソ-エチル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-ブチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-1-フェニル-ピロリジン-3-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
2-{8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル}-ベンゾニトリル
2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-1,2,3,テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル
2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソ-エチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル
2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル
2-{8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル}-ベンゾニトリル
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル.TFA
8- (3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6ジオン.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7イルメチル)ベンゾニトリル.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
2-[8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-イルメチル]ベンゾニトリル.TFA
8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン.TFA
8-(3-アミノ-アゼパン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1,3-ジメチル3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン.TFA
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-ピリジン-2-イル-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン1-イル]-N-シクロヘキシル-アセタミド
(R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-シクロペンチルアセタミド.TFA
2-[8-(3-(R)アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン1-イル]-N-(l-アザ-ビシクロ[2.2. 2]オクタ-3-イル)-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
(R,R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]N-ピリジン-2-イル-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-シクロヘキシル-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]N-シクロペンチル-アセタミド
2-[8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]N-ピリジン-3-イル-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン1-イル]-N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-ピリジン-2-イル-アセタミド
(R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
(R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-チオフェン-2-イルメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン。
【００８１】
本発明の化合物はキラルである可能性があり、その分離された純粋のエナンチオマー、または部分的に精製されたエナンチオマー、またはそのラセミ混合物としての如何なるエナンチオマーも本発明の範囲内に含まれるものである。
【００８２】
更に、分子内の二重結合、完全もしくは部分的に飽和した環系、一以上の非対称中心、または回転が制限された結合は、ジアステレオマーを形成する可能性がある。分離された純粋の、部分的に精製されたジアステレオマー、またはそれらの混合物は、本発明の範囲内に含められる。
【００８３】
更に、本発明の幾つかの化合物は異なる互変異性形で存在する可能性があり、当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
式Iの化合物は、DPP-IVによる不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患を治療する医薬の製造のために使用してもよい。
【００８５】
本発明の更なる側面は、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００８６】
本発明のもう一つの側面は、代謝障害の治療のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００８７】
本発明のもう一つの側面は、血中グルコースを低下させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００８８】
本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００８９】
本発明のもう一つの側面は、グルコース耐性障害（IGT）を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９０】
本発明のもう一つの側面は、絶食時グルコース障害（IFG）を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９１】
本発明のもう一つの側面は、高血糖症を予防する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９２】
本発明のもう一つの側面は、グルコース耐性障害の２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９３】
本発明のもう一つの側面は、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性から２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９４】
本発明のもう一つの側面は、哺乳類対象におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９５】
本発明のもう一つの側面は、β細胞変性、特にβ細胞のアポトーシスを治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９６】
本発明のもう一つの側面は、食物摂取障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９７】
本発明のもう一つの側面は、肥満を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９８】
本発明のもう一つの側面は、食欲調節または満腹感を誘導する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００９９】
本発明のもう一つの側面は、異常脂質血症を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１００】
本発明のもう一つの側面は、機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１０１】
本発明の更なる側面は、上記で述べた症状を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することによる方法である。
【０１０２】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、特に、有機酸および無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製することができる。このような塩の例には、蟻酸、フマル酸、酢酸,プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸付加塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、およびリン酸等の塩が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸付加塩の更なる例には、当業者に知られたJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１０３】
また、本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図されている。
【０１０４】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。或いは、適切な酸を含む適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させることにより、または塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、当業者に知られた方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。
【０１０６】
本発明は、請求範囲に記載された化合物の全ての立体異性体、並びにラセミ体にまで拡張されることが理解されるべきである。
【０１０７】
＜薬学的組成物＞
もう一つの側面において、本発明はその範囲内に、活性成分として、DPP-IVの酵素活性を阻害する少なくとも一つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、もしくはその水和物を、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に含有する薬学的組成物を含むものである。
【０１０８】
本発明の化合物を含有する本発明の薬学的組成物は、従来の技術、例えば「Remington : The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995」に記載の技術によって調製すればよい。この組成物は、従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所塗布剤として出現すればよい。
【０１０９】
典型的な組成物は、キャリアもしくは希釈剤であるか、または希釈剤で希釈された薬学的に許容可能な賦形剤と共に、またはカプセル、サシェイ（小袋）、紙もしくは他の容器の形態であってよいキャリア内に封入された、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩基性付加塩、またはそのプロドラッグもしくは水和物を含んでいる。当該組成物の製造においては、薬学的組成物を調製するための従来の技術を使用すればよい。
【０１１０】
例えば、通常、当該活性化合物はキャリアと混合され、またはキャリアで希釈され、またはアンプル、カプセル、サシェイ、紙、または他の容器形態のキャリア内に封入される。該キャリアが希釈剤として働くとき、それは活性化合物のための担体、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であればよい。この活性化合物は、例えばサシェイの中の顆粒状固体容器に吸着されることができる。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、エチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、蔗糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材を、単独でまたはワックスと混合して含んでいてもよい。また、当該処方は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤、または香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることにより、患者に投与した後に、活性成分の迅速な、持続した、または遅延した放出を提供するように処方してもよい。
【０１１１】
この薬学的組成物は滅菌し、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、および／または着色物質などと混合することができる。
【０１１２】
投与経路は、経口、鼻腔、肺、舌下、皮下、皮内、経皮、または非経腸的経路のような、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を適切なまたは望ましい作用部位へと効果的に輸送する如何なる経路であってもよく、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼溶液または眼軟膏であり、経口経路が好ましい。
【０１１３】
経口投与のために固体キャリアが使用されるならば、当該製剤は錠剤化され、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチン中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。液体キャリアが用いられるならば、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
【０１１４】
鼻内投与については、当該製剤は、エアロゾル適用のための液体キャリア、特に水性キャリアの中に溶解または懸濁された、DPP-IV酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有すればよい。このキャリアは、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収向上剤、またはパラベン類のような保存剤等の添加剤を含有してもよい。
【０１１５】
非経腸的適用のために特に適切なのは、注射可能な溶液もしくは懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油中に活性化合物が溶解された水性溶液である。
【０１１６】
タルクおよび／または炭水化物キャリアもしくはバインダ等を有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのために好ましいキャリアには、乳糖、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。甘味担体を用いることができる場合には、シロップまたはエリキシールを使用することができる。
【０１１７】
従来の錠剤化技術によって調製し得る典型的な錠剤は、以下を含んでいる：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）       250 mg
コイロド状二酸化ケイ素（Aerosil：登録商標）        1.5 mg
微結晶セルロース（Avicel：登録商標）              70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-Sol：登録商標）          7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                            Ad.
＜コーティング＞：
HPMC approx.                                     略9 mg
*Mywacett 9-40 T                                 略0.9 mg
（*フィルムコーティングとして使用されるアクリル化モノグリセリド）
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人ヒトの治療においては、１日当り約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgを使用すればよい。最も好ましい投与量は、１日当り約0.5 mg〜約250である。患者のための治療レジメを選択する際には、高めの投与量から出発して、症状が制御下になったときに投与量を減らすことが必要とされることが多い。正確な投与量は、投与様式、投与される形態、治療すべき患者、治療すべき患者の体重、並びに担当の医師もしくは獣医師の優先度（preference）および経験に依存するであろう。
【０１１８】
一般に、本発明の化合物は、単位投与形態当り、薬学的に許容可能なキャリアと共に約0.05〜約1000 mgの活性成分を含有する単位投与形態で投薬される。
【０１１９】
通常、経口、鼻腔、肺、または経皮投与に適した投与量形態は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.5 mg〜約250 mgの当該化合物を含有している。
【０１２０】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含し、これは投与されると、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで容易に本発明の化合物に変換される本発明の化合物の官能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調整のための従来の方法は、例えば、「Design of Prodrugs」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１２１】
＜併用療法＞
本発明は更に、他の追加の抗糖尿病剤での治療を含むレジメにおいて糖尿病の治療に使用する医薬を調製するための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１２２】
本明細書において、「抗糖尿病剤」の表現は、インスリン抵抗性およびその病理学的機構インスリン抵抗性である疾患を治療および／または予防するための化合物を含むものである。
【０１２３】
本発明の一つの実施形態において、抗糖尿病剤はインスリンもしくはGLP-1、またはそれらの何れかの類縁体もしくは誘導体である。
【０１２４】
他の実施形態において、抗糖尿病剤は血糖低下剤、好ましくは経口血糖低下剤である。
【０１２５】
経口の血糖低下剤は、好ましくはスルホニル尿素、非スルホニル尿素系のインスリン分泌促進物質、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、カリウムチャンネル開放剤、インスリン感作剤、肝臓酵素阻害剤、グルコース摂取調節剤、脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤からなる群から選択される。
【０１２６】
スルホニル尿素の中でも、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、およびグリクラジドが好ましい。
【０１２７】
非スルホニル尿素の中でも、インスリン分泌促進物質、レパグリニドおよびナテグリニドが好ましい。
【０１２８】
ビグアニドの中でも、メトホルミンが好ましい。
【０１２９】
チアゾリジンジオンの中でも、トログリタゾン、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、およびシグリタゾン（ciglitazone）が好ましい。
【０１３０】
グルコシダーゼ阻害剤の中でも、アカルボースが好ましい。
【０１３１】
β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤の中でも、次のものが好ましい：グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、レパグリニド。
【０１３２】
本発明の化合物の合成に使用される環状アミンは、商業的に入手可能であるか、または公表された方法を使用して製造されている。ラセミ体の3-アミノピペリジンは、PtO2を用いた還元により、3-アミノピリジンから製造された（Nienburg. Chem. Ber. 70 (1937) 635）。純粋なエナンチオマーである(R)-および(S)-3-アミノピペリジン、並びに(R)-および(S)-3-アミノピロリジンは、Moon, S-H and Lee, S. Synth. Commun. 28 (1998) 3919に従って製造された。
【０１３３】
＜薬理学的方法＞
CD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する化合物の活性を測定する方法
概要：
精製したCD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する能力について、化合物を試験する。簡単に言えば、合成された基質であるGly-Pro-p-ニトロアニリド（Gly-Pro-pNA）を開裂する能力によって、CD26/DPP-IVの活性をインビトロで測定する。DPP-IVによるGly-Pro-pNAの開裂は、生成物であるp-ニトロアニリド（pNA）を放出させ、その出現速度は当該酵素活性に直接比例する。特定の酵素阻害剤による当該酵素活性の阻害は、pNAの発生を遅くする。阻害剤と酵素との間の相互作用が強いほど、pNAの発生速度はより遅くなる。従って、pNAの蓄積速度の阻害度は、酵素阻害の強さの直接的な尺度である。pNAの蓄積は、分光測定法により測定される。幾つかの異なる濃度の阻害剤および基質と共に、固定された量の酵素をインキュベートすることにより、各化合物についての阻害定数Kiが決定される。
【０１３４】
材料：
以下の試薬および細胞は、商業的に入手可能である。
【０１３５】
ブタCD26/DPP-lV（シグマ社D-7052）、Gly-Pro-pNA（シグマ社G0513）
アッセイ緩衝液：50 mM Tris pH 7.4、150 mMNaCI、0,1% TritonX-100.
CD26についてのGlv-Pro-pNA開裂アッセイ
精製されたCD26/DPP-IVの活性は、下記を含む反応においてアッセイされる：
70 ulのアッセイ緩衝液
10 ulの阻害剤または緩衝液
10 ulの基質（水中の0.1M保存溶液からのGly-Pro-pNA）または緩衝液
10 ulの酵素または緩衝液
同一量の酵素、並びに濃度を変化させた阻害剤および基質または対照としての緩衝液を含む反応を、96ウエルのELISAプレートの各ウエルにセットする。このプレートを25℃でインキュベートし、60分間のインキュベーションの後に405 nmで吸光度を読み取る。阻害剤定数は、非線形回帰双曲線適合（non-linear regression hyperbolic fit）により計算され、その結果が阻害定数（Ki)としてnMで表現される。
【０１３６】
＜糖尿病モデル＞
Zucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットモデルは、この副株のラットが最初は前糖尿病性であるが、6週間に亘って増大したHbAlcレベルを特徴とする重篤な２型糖尿病を発症するので、糖尿病の治療および予防の両方に対する本発明の化合物の効果を研究するために使用することができる。この同じ株は、他の種類の抗糖尿病薬の臨床的効果を予測するために使用することができる。例えば、当該モデルは、インスリン感作剤化合物であるチアゾリジンジオンの能力および制限された臨床的薬効を予測する。
【実施例】
【０１３７】
調製用HPLC（方法Ａ１）
カラム：1.9×1cm Waters XTerraRP-18。緩衝液：直線(linear)勾配 5〜95％を15分，MeCN，0.1％TFA，流速15mL／分。プールされた画分を真空下で蒸発させて乾燥させるか、MeCNが除去されるまで真空下で蒸発させ、次いで冷凍し凍結乾燥させる。
【０１３８】
調製用HPLC（方法Ａ２） D9.1.19
カラム：Supelcosil ABZ+Plus，25cm×10mm，5μm。溶剤Ａ：0.1％TFA／水，溶剤Ｂ：MeCN。溶出剤粗成物：５分で100％Ａ，直線勾配０〜100％Ｂを７分，100％Ｂを２分。流速５mL／分。次回の実施の前に、カラムを４分で100％Ａで平衡化させる。
【０１３９】
調製用HPLC（方法Ａ３） HDemPrep
LC系は、Gilson321ポンプ、235インジェクタ、および215画分コレクタからなり、この215画分コレクタは、0.01％TFAを含んだ10％アセトニトリル水溶液から0.01％TFAを含んだ100％アセトニトリルに至る勾配を用いて11分にわたり作動するWaters Xterra 7.8mm*100mm カラムを備えている。流速10mL／分。流出物は、LC Packings ACM 10-50 フロースプリッターにより、Agilent 1100 MSDに1：1000で分割される。MSはAgilent画分回収キットを備え、ここからの標的イオンから抽出されたアナログ信号が画分回収を制御するために用いられる。
【０１４０】
HPLC-MS（方法Ｂ）(Anyone)
カラム：Waters Xterra MSC-18 X 3mm id。緩衝液：直線勾配10〜100％を7.5分，MeCN，0.01％TFA，流速1.0mL／分。検出210nm（ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力），MS-検出イオン化モードAPI-ES，スキャン100〜1000amu工程0.1amu。
【０１４１】
HPLC-MS（方法Ｃ）(h8)
カラム：0.3mm×15cm Waters Symmetrycis C18。緩衝液：直線勾配５〜90％を15分，MeCN，0.05％TFA，流速１mL／分。
【０１４２】
立体異性体の分析的分離（方法Ｄ）
CCE，キラルキャピラリー電気泳動：条件：HP 3D キャピラリー電気泳動：48.5/40cm，50μm HPバブルキャピラリー，電解質：50mMリン酸塩緩衝液中にHS-β-CD(Regis)(2％w/v) pH 2.5(HP)，電圧：−17kV，注入：５秒で30mbar。
【０１４３】
立体異性体の調製的分離（方法Ｅ）
ダイオードアレイ検出器を有する５つのキラルダイセルカラム(AD，OD，AS，OJ およびWelko-O2，250×4.6mm)を備えたHewlett Packard 1090 HPLCで分析的分離を行った。流動相(mobile phases)は0.1％ DEAを含んだ2-プロパノール：ヘプタン混合物であった。
【０１４４】
調製的分離を、分取用Gilson HPLC設備の上述した型のカラム(250×20mm)を用いて行った。関連する画分を回収し蒸発させた(SpeedVac)。
【０１４５】
マイクロ波補助反応（方法Ｆ）
反応物質を、閉じたテフロン槽(XP 1500 Plus Vessel セット)中で適切な溶剤中に混合させ、マイクロ波オーブン(CEM MARSX マイクロ波設備，マグネトロン周波数：2455MHz。出力：1200ワット)内で加熱する。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させる。MeOH、EtOH、iPrOH、H2O、DMFおよびDMSOのような通常の溶剤を用いる。
【０１４６】
3-アミノピペリジンのキラルキャピラリー電気泳動(CCE)分析（方法Ｇ）
3-アミノピペリジンのキラル分析は、キャピラリー電気泳動(CE)を用いるキラル分析に先立つ誘導体化工程からなる。
【０１４７】
誘導体化：水中の50μL 40mM 3-アミノピペリジン溶液を200μL 40mM OPA 溶液（1：15：185のメルカプタエタノール：MeOH：水中に40mM OPA）に添加する。反応を暗所で２分以内で行う。50μLのこの反応混合物を950μL水を用いて希釈し、ＣＥ機器で直接分析される。
【０１４８】
ＣＥ計測および条件：48.5/40.Ocmバブルセルキャピラリーを備え、226nm UVでの検出するHP3DCE機器。注入は50mbarで4.0秒。印加電圧は＋60μAを生じさせる＋19kVで、各注入の前にキャピラリーを0.1N NaOHを用いて１分、および電解質を用いて1.5分洗浄した。この電解質は、50mM ホスフェート緩衝液 pH 7.0中に溶解した0.5％(w/v)カルボキシエチル-β-シクロデキストリン(Cyclolab，Hungary)であった。２つの光学異性体は５分以内の電気泳動中に移動し、ラセミ体をスパイクすることにより特定の光学異性体の同一性が確認される。
【０１４９】
(R)ピペリジン-3-イルアミンの調製
工程Ａ：(R)N-CBz ニペコチン酸
ニペコチン酸R(-)エチル酒石酸塩(117g，382mmol)を2N NaOH(1200mL，2.40mol)中に溶解させ、５℃にまで冷却した。Z-OSu(100g，401mmol)を100mLTHF中に溶解させ、冷凍した反応物に添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌、および室温で一晩撹拌した。約100mLの溶剤を真空下での回転蒸発により除去し、残った溶液を、濃縮したHCl(約75mL)を用いてpH 2〜3にまで酸性にした。得られた結晶を濾過により分離し、真空下で一晩乾燥させた。収量86g(85％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.5(s broad，1H)，(7.42-7.30(m，5H)，5.1(s，2H)，4.0(s，1H)，3.80(s，1H)，3.12(m，1H)，2.92(t，1H)，2.36(m，1H)，1.92(m，1H)，1.7-1.48(m，2H)，1.48-1.30(m，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝264(M+1)，Rt＝3.30分。
【０１５０】
工程Ｂ：(R)3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル
(R)N-CBz ニペコチン酸(86g，327mmol)をトルエン(100mL)中に溶解させ、３回蒸発させて乾燥させた。tert-ブタノール(1000mL，10.5mmol)およびトリエチルアミン(50.1mL，359mmol)を反応混合物に添加した。この反応混合物を30分撹拌し、DPPA(98.5mL，457mmol)を15分にわたり添加した。反応混合物を100℃にまで一晩加熱した。冷却後、溶剤を真空下での蒸発により除去し、水(200mL)を添加した。一晩室温で撹拌したのち、生成物を濾過により分離し、EtOAc(250mL)とともに１時間撹拌した。EtOAc溶液を濾過し、真空下で蒸発させて粗成物を白色の固体で得た。この物質を高温のEtOAc(200mL)中に溶解させ、５℃にまで一晩冷却させた。沈殿した生成物を濾過により分離し、低温のEtOAcを用いて洗浄し、乾燥させた。収量50.0g(46％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.32(s，5H)，5.12(s，2H)，4.6(s，1H)，3.8-3.15(m，5H)，1.85(m，1H)，1.65(s，1H)，1.6-1.35(m，11H)。
【０１５１】
工程Ｃ：(R)ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(50g，150mmol)を無水EtOH(500mL)中に溶解させ、室温で水素化した(1atm，7日，10％ Pd/C(5.0g))。反応物を濾過し、真空下で蒸発させて白色の固体で生成物を得た。収量27.3g(92％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.85(d，1H)，3.41(s br，2H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，2.58-2.35(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(s，9H)，1.50-1.40(m，2H)。
【０１５２】
分析のため、生成物の少量の試料(50mg)をEtOAc(2mL)中に溶解させ、EtOAc(2mL)中の3N HClを用いて処理し、真空下で蒸発させた。生成物をEtOAc(5mL)とともに１時間撹拌し、濾過して(R)3-アミノピペリジンを＞98％ eeで得た（方法Ｇの記載のとおりに測定）。
【０１５３】
アゼパン-3-イルアミンの調製
3-アミノ-アゼパン-2-オン(24,0g，0,188mol)をTHF中に溶解させ、窒素雰囲気下で氷浴で冷却した。LiAlH4(35,6g，0.938mol)を少量ずつ添加した。最後に添加した後、この反応混合物を室温にまで昇温させ、72時間撹拌し、次いで48時間還流させた。白色の反応混合物が得られるまで、水を非常にゆっくりと添加した。濾過可能なスラリが得られるまでK2CO3 を添加した。次いで反応混合物を濾過し、沈殿物をTHFを用いて洗浄した(3×300mL)。合体したTHF相を真空下で蒸発させて標題化合物を黄色の油状物で得た。さらなる精製を行わなかった。HPLC-MS：（方法Ｂ）：m/z＝115(M+1)，Rt＝0.53分，純度(UV)＝99％で得た。
【０１５４】
1H-NMR(MeOD-d4)δ：4.5(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.45-2.6(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4-1.75(m，5H)。13C-NMR(MeOD-d4)：δ57.68，54.40，50.19，38.04，31.79，24.01。
【表１】
2005502624.tif 000004
【０１５５】
一般手順（Ａ）：
【化３】
2005502624.tif 000005
【０１５６】
工程Ａ：出発物質(16μmol)をDMFおよびDIEAの混合物(3％DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱する。
【０１５７】
工程Ｂ：アルキル化試薬R5-Br(32mol)をDMF(100μL)中に溶解させ、反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMGの溶液(1.16mL TMG を希釈して5.8mLに，48μL)を添加する。この混合物を65℃で４時間維持する。
【０１５８】
工程Ｃ：ジアミン(200μmol)をDMFおよびDIEAの混合物中に溶解させ(3％ DIEA，200μL)、反応混合物に添加した。反応を50℃で24時間維持した。試料をHOAc(20μL)を用いて中性にし、ストリップし、HPLCにより精製する。試料をDMSO／H2O(4：1，500μL)中に溶解させる。
【０１５９】
一般手順（Ｂ）：
【化４】
2005502624.tif 000006
【０１６０】
工程Ａ：出発物質(16mol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，250μL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(16.8mol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱する。
【０１６１】
工程Ｂ：ジアミン(200μmol)をDMFおよびDIEA(3％ DIEA，200μL)の混合物中に溶解させ、反応混合物に添加する。反応物を50℃で24〜48時間維持し、次いで全ての揮発成分をストリップする。試料をHOAc(20μL)を用いて中性にし、ストリップし、HPLC方法Ａ１，Ａ２またはＡ３により精製する。試料をDMSO／H2O(4：1，500μL)中に溶解させる。
【０１６２】
一般手順Ｃ
【化５】
2005502624.tif 000007
【０１６３】
工程Ａ：8-クロロテオフィリン(1当量)およびK2CO3(2.2当量)をDMF(約12mL/gの8-クロロテオフィリン)中でスラリー化する。塩化（または臭化）ベンジル(1.1当量)を添加し、反応が終了するまで（１〜７日）室温でスラリを撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ（約70mL/g 8-クロロテオフィリン）、生成物の沈殿が完了するまで撹拌する。生成物を濾過し、真空下で乾燥させる。
【０１６４】
工程Ｂ：ベンジル化された8-クロロテオフィリン(1当量)をDMSO(約35mL/g)中に溶解させ、K2CO3(4当量)を添加し、次いで(R)ピペリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2当量)を添加し、反応が終了するまで、室温、50℃、または65℃のいずれかで撹拌する（通常一晩）。反応混合物を水(4〜10mL/mL DMSO)中に撹拌しながら注ぎ、沈殿した生成物を濾過により分離し、水を用いて洗浄し、乾燥させる。
【０１６５】
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(１当量)をMeCN(約20mL/g)中に溶解させ、濃縮したHClを添加する(10当量)。反応物を撹拌しながら一晩放置し、真空下で蒸発させる。生成物をEtOAc および水(1＋1，約50mL/g)中に溶解させ、分配させ、水相をEtOAc(2×25mL/g)を用いて洗浄する。水相を１当量の2N K2CO3に添加し、EtOAcを用いて抽出する(3×25mL/g)。合体したEtOAc相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、固体の約半分を真空下での蒸発により除去する。濃縮したHClを添加し(1.1当量)、固体を真空下で蒸発させる。生成物を高温のEtOH中に溶解させ、Et2Oを用いて沈殿させ、濾過により回収し、真空下で乾燥させる。
【０１６６】
一般手順（Ｄ）：
【化６】
2005502624.tif 000008
【０１６７】
工程Ａ：出発物質(32μmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，500μL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(33.6μmol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ添加する。混合物をを65℃にまで２時間加熱する。25℃にまで冷却したらK2CO3(aq)を添加する(5.12M，50μL，256μmol)。揮発成分をストリップした。
【０１６８】
工程Ｂ：アルキル化試薬R5-Br(64μmol)をDMF(250μL)中に溶解させ、反応混合物中に添加する。混合物25℃で48時間を維持する。揮発成分をストリップした。
【０１６９】
工程Ｃ：ジアミン(400μmol)をDMSO中に溶解させ、反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロライドの塩を使用する場合、４当量のDCHMAを添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中性にし、HPLC方法Ａ３により精製する。
【０１７０】
一般手順（Ｅ）：
【化７】
2005502624.tif 000009
【０１７１】
工程Ａ：出発物質(4.08mmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，65mL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(4.28mmol，1.05当量)をDMF(25.5mL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間を加熱し、氷中に注ぎ、続いてアルキル化された生成物を濾過する。
【０１７２】
工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記生成物(32μmol)に添加する。反応物を50℃で24〜48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中性にし、HPLC方法Ａ１またはHPLC方法Ａ２により精製する。
【０１７３】
一般手順（Ｆ）：
【化８】
2005502624.tif 000010
【０１７４】
工程Ａ：出発物質(32mol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，500μL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(33.6mol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱する。
【０１７５】
工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中性にし、HPLC方法Ａ２またはＡ３により精製する。
【０１７６】
一般手順（Ｇ）：
【化９】
2005502624.tif 000011
【０１７７】
工程Ａ：出発物質(20.40mmol)をDMF(50mL)およびDIEA(10mL)中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(22.03mmol，1.08当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱すると生成物を生じ、該生成物は反応混合物を氷(300mL)中に添加した後、濾過による単離される。
【０１７８】
工程Ｂ：工程Ａ(5.56mmol)からの生成物およびアルキル化試薬R5-Br(11.11mmol)をDMF(60mL)中に溶解させ、炭酸カリウムを反応混合物に添加する。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(300mL)中に注ぎ、生成物を濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
【０１７９】
工程Ｃ：工程Ｂ(0.472mmol)から生成物をDMSO(5mL)中に溶解させ、ジアミン(2.36mmol)を反応混合物に添加する。ジアミンの二塩酸塩を用いる場合、K2CO3(2.36mmol)を添加する。反応を50℃で24時間維持し、氷(20mL)中に注ぐ。生成物を濾過により分離する。化合物をHPLC方法Ａ１，Ａ２もしくはＡ３、または高温のアセトニトリルを用いる処理により精製してよい。
【０１８０】
一般手順（Ｈ）：
【化１０】
2005502624.tif 000012
【０１８１】
工程Ａ：出発物質(20.40mmol)をDMF(50mL)およびDIEA(10mL)中に溶解させる。アルキル化試薬R1-CR9R9-X(22.03mmol，1.08当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱し、反応混合物を氷(300mL)に添加した後、濾過による分離を経て生成物を得る。
【０１８２】
工程Ｂ：工程Ａからの生成物 をDMSO(約40mL/g)中に溶解させ、DIEA（２当量）を添加し、次いで(R)ピペリジン-3-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（２当量）を添加し、反応が終了するまで室温、50℃、または65℃のいずれかで撹拌する（通常一晩）。反応混合物を氷／水(4〜10mL/mL DMSO)中に撹拌しながら注ぎ、沈殿した生成物を濾過により分離し、水を用いて洗浄し乾燥させる。
【０１８３】
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物をDMF(１当量 約10mL/g)中に溶解させる。ブロモ酢酸エチル（２当量）を添加し、K2CO3(3.5当量)をさらに添加し、反応が完了するまで室温で撹拌しながら放置する。反応物を氷／水(約100mL)中に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により分離し、水を用いて洗浄し、乾燥させる。
【０１８４】
工程Ｄ：工程Ｃからの生成物をEtOH(25mL)中に撹拌しながら溶解させ、1N NaOH(6mL)を添加し、撹拌しながら一晩放置する。HOAc(6mL)を添加し、溶剤を蒸発させる。残渣を氷／水(約100mL)中に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により分離し、水を用いて洗浄し、乾燥させる。
【０１８５】
工程Ｅ：工程Ｄからの生成物(１当量 20μmol)を、DMF(250μL)中のカルボニルイミダゾール(1.5当量30μm)の溶液中に溶解させ、２時間放置する。アミンNRR’(2当量 40μm)をDMF(50μL)中に溶解させたものを添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。さらに追加分のアミンを上記と同様に添加し、反応物を一晩撹拌した。溶剤の蒸発により生成物を分離した。
【０１８６】
工程Ｆ：工程Ｅからの生成物に、DCM中のTFA(200μL 1：1)を添加し、反応物を２時間放置した。溶剤を一晩蒸発させて生成物を得、これを調製用HPLC方法Ａ１，Ａ２またはＡ３によりさらに精製してよい。
【０１８７】
NNC 0072-0000-1085  例１  2-(8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(1)
【化１１】
2005502624.tif 000013
【０１８８】
NNC 0072-0000-5060-工程Ａ：2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)
8-クロロテオフィリン(20g，93.19mmol)を800mLのDMFおよび2-シアノ臭化ベンジル(18.28g，93.19mmol)中に溶解させ、炭酸カリウム(12.88g，93.19mmol)およびヨウ化カリウム(10mg，0.06mmol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を900mLの水および900mLのEtOAc中に懸濁させ、化合物(1A)を懸濁液の濾過により回収した。母液の相を分離させ、水相を3×500mLのEtOAcを用いて抽出した。合体した有機相を、1×500mLの水を用いて洗浄し、溶剤を蒸発させて化合物(1A)を白色の結晶で得た。合体した収量：28.6g(93％)。融点222.5-223.7℃。
【０１８９】
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：3.20(s，3H)，3.43(s，3H)，5.74(s，2H)，7.06(d，1H)，7.53(t，1H)，7.67(t，1H)，7.93(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝330(M+1)，Rt＝2.93分。
【０１９０】
NNC 0072-0000-1085-工程Ｂ：2-(8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(1)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および3-アミノピペリジン二塩酸塩(262mg，1.52mmol)を20mLの2-プロパノールおよびトリエチルアミン(0.127mL，0.91mmol)中に溶解させ、マイクロ波に10時間供した（方法Ｆ，130℃，300Ｗ）。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製し（方法Ａ１，Rt＝6.78分）、標題化合物を油状の結晶で得た。収量：66mg(43％)。
【０１９１】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：1.73(m，3H)，2.10(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，2H)，3.27(s，3H)，3.52(m，4H)，3.65(m，1H)，5.59(s，2H)，7.22(d，1H)，7.47(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝394(M+1)，Rt＝1.55分。
【０１９２】
例２  8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(2)
【化１２】
2005502624.tif 000014
【０１９３】
工程Ａ：7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)
8-クロロテオフィリン(50g，0.23mol)を600mLのDMFおよび臭化ベンジル(31mL，0.26mol)中に懸濁させ、炭酸カリウム(64g，0.46mol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を250mLの水および400mLのDCM中に溶解させた。相を分離させ、水相を150mLのDCMを用いて抽出した。合体した有機相を100mLの塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて化合物(2A)を白色の結晶を得た。収量：73.6g(104％)。融点152-154℃。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：3.42(s，3H)，3.55(s，3H)，5.55(s，2H)，7.35(m，5H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝305(M+1)，Rt＝3.33分。
【０１９４】
工程Ｂ：8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(2)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)および3-アミノピロリジン(0.16mL，1.64mmol)を20mLの2-プロパノール中に溶解させ、マイクロ波に１時間供した（方法Ｆ，150℃，300Ｗ）。溶媒を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝6.45分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：111mg(87％)。
【０１９５】
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：2.04(m，1H)，2.37(m，1H)，3.30(s，3H)，3.51(s，3H)，3.603.80(m，3H)，3.87-3.95(m，2H)，5.54(d，1H)，5.64(d，1H)，7.14(d，2H)，7.23-7.35(m，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝355(M+1)，Rt＝1.49分。
【０１９６】
例３  (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(3)
【化１３】
2005502624.tif 000015
【０１９７】
工程Ａ：(S)(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3A)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)、(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(305mg，1.64mmol)、およびトリエチルアミン(0.46mL，3.28mmol)を20mLの2-プロパノールおよび5mLのDMF中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に３時間供した（方法Ｆ，130℃，300Ｗ）。溶媒を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝11.75分）。溶剤の蒸発を経て化合物(3A)を茶色の油状物で得た。収量：130mg(87％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：1.42(s，9H)，1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，3.34(s，3H)，3.373.79(m，7H)，4.22(br，s,1H)，4.97(d，1H)，5.49(d，1H)，5.55(d，1H)，7.04(m，2H)，7.28(m，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝455(M+1)，Rt＝3.95分。
【０１９８】
工程Ｂ：(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(3)
(S)(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3A)(130mg，0.29mmol)を15mLのジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中の塩酸(2.5M，5.72mL，14.3mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗成物を乾燥DCM中に懸濁させ、濾過により回収して標題化合物を白色の結晶で得た。収量：101mg,(91％)融点166-169℃。
【０１９９】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：2.05(m，1H)，2.37(m，1H)，3.29(s，3H)，3.52(s，3H)，3.583.97(m，5H)，5.53(d，1H)，5.63(d，1H)，7.13(d，2H)，7.21-7.36(m，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝355(M+1)，Rt＝1.52分。
【０２００】
例４  2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl(4)
【化１４】
2005502624.tif 000016
【０２０１】
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および3-アミノピロリジン(0.15mL，1.52mmol)を反応させ、例２，工程Ｂに記載のとおりに精製し、標題化合物を黄色の泡状物で得た。収量：108mg(76％)。融点186-189℃。調製用HPLC（方法Ａ１)：Rt＝6.19分。
【０２０２】
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：2.09(m，1H)，2.40(m，1H)，3.27(s，3H)，3.50(s，3H)，3.593.78(m，3H)，3.88-3.99(m，2H)，5.70(d，1H)，5.79(d，1H)，7.12(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.80(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝380(M+1)，Rt＝1.35分。
【０２０３】
例５  8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(5)
【化１５】
2005502624.tif 000017
【０２０４】
NNC 0072-0000-5069-工程Ａ：8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)
8-クロロテオフィリン(8.5g，39.6mmol)を400mLのDMFおよび塩化2-ヨードベンジル(10.0g，39.6mmol)中に溶解させ、炭酸カリウム(5.47g，39.6mmol)、およびヨウ化カリウム(10mg，0.06mmol)を添加した。この混合物を室温で７日撹拌した。水(2500mL)およびEtOAc(800mL)を添加し、相を分離した。水相を2×500mLのEtOAcを用いて抽出し、合体した有機相を500mLの水、500mLの塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶剤を蒸発させ、粗成物をジエチルエーテルおよびガソリンから結晶化させて、化合物(5A)を白色の結晶を得た。母液を蒸発させ、ジエチルエーテルおよびガソリン中に再び懸濁させ、第２の産物である化合物(5A)を得た。合体した収量：10.4g(61％)。融点177.6-178.2℃。
【０２０５】
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.37(s，3H)，3.61(s，3H)，5.59(s，2H)，6.48(d，1H)，7.02(t，1H)，7.27(t，1H)，7.90(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝431(M+1)，Rt＝3.94分。
【０２０６】
工程Ｂ：8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(5)
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および3-アミノピロリジン(0.13mL，1.16mmol)を反応させ、例２，工程Ｂに記載のとおりに精製して粗成物を得、これを乾燥DCM中にさらに懸濁させ、濾過して標題化合物を白色の結晶で得た。収量：77mg(64％)。調製用HPLC（方法Ａ１)：Rt＝7.28分。
【０２０７】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.02(m，1H)，2.35(m，1H)，3.27(s，3H)，3.47-3.74(m，6H)，3.82-3.93(m，2H)，5.44(d，1H)，5.53(d，1H)，6.72(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.92(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝481(M+1)，Rt＝1.76分。
【０２０８】
化合物(5)の調製的分離（方法Ｅ）により化合物(7)(Rt：20,0分，95,9％ ee)および化合物(15)(Rt：16,5分，95.5％ ee)を得た。
【０２０９】
例６  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(6)
【化１６】
2005502624.tif 000018
【０２１０】
工程Ａ：N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6A)
DL-3-アミノ-E-カプロラクタム(3g，23.4mmol)を140mLの乾燥DCM中に溶解させ、乾燥トリエチルアミン(4.5mL)および塩化4-トルエンスルホニル(4.5g，23.6mmol)を添加した。反応物を３日室温で撹拌し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を50mLの1M 硫酸水素カリウム水溶液、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム、50mLの水および50mLの塩水を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタン中に懸濁させ、化合物(6A)を濾過により回収した。母液を蒸発させ、DCM中に再び懸濁させて第２の産物である化合物(6A)を白色の結晶で得た。合体した収量：5.99g(90％)。融点179.9-180.5℃。
【０２１１】
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.34(m，1H)，1.55-1.85(m，3H)，2.00(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(s，3H)，3.10(m，2H)，3.81(m，1H)，5.86(m，1H)，6.12(d，1H)，7.28(d，2H)，7.72(d，2H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝283(M+1)，Rt＝2.71分。
【０２１２】
工程Ｂ：N-(アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6B)
N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6A)(4.24g，15mmol)を窒素雰囲気下で250mLの乾燥THF中に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム(1.11g，30mmol)をゆっくりと添加した。反応物を還流にまで20時間加熱し、発泡が止むまで水を用いてクエンチした。白色の懸濁液が現れるまで固体の炭酸カリウムを添加し、この混合物を半時間撹拌した。懸濁液をセライトを介して濾過し、これを3×50mLのEtOAcを用いて洗浄した。溶剤を蒸発させ、残渣を100mLのEtOAcおよび100mLの水中に溶解させた。相を分離させ、水相を2×100mLのEtOAcを用いて抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて化合物(6B)を油状物で得た。収量：2.89g(71％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37-1.74(m，6H)，2.41(s，3H)，2.55-2.93(m，4H)，3.45(m，1H)，7.27(d，2H)，7.76(d，2H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝269(M+1)，Rt＝1.43分。
【０２１３】
工程Ｃ：N-(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6C)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(1.03g，3.40mmol)およびN-(アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6B)(1.00g，3.73mmol)を2-メトキシエタノール(30mL)およびトリエチルアミン(2.4mL)中に溶解させ、この混合物を120℃にまで２日加熱した。溶剤を蒸発させ、粗成物を100mLのEtOAcおよび100mLの水中に溶解させた。水相を、1M 硫酸水素カリウムを用いてpH＝2にまで酸性にした。有機層を分離させ、50mLの1M 硫酸水素カリウム水溶液および50mLの塩水を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗成物を、EtOAc：ヘプタン(1：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。溶剤の蒸発により化合物(6C)を白色の泡状物で得た。収量：548mg(30％)。融点80.2-88.2℃。
【０２１４】
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22-1.84(m，6H)，2.41(s，3H)，3.00(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.47-3.72(m，6H)，5.37(d，1H)，5.59(d，1H)，7.03(d，2H)，7.29(m，5H)，7.75(d，2H)，7.88(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝537(M+1)，Rt＝4.32分。
【０２１５】
工程Ｄ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(6)
N-(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6C)(100mg，0.19mmol)を臭化水素酸(48％，5mL)およびベンゼン(0.07mL)中に溶解させ、およびフェノール(61.4mg，0.65mmol)を添加した。この混合物を３時間還流にまで加熱し、冷却後20mLのEtOAcを添加した。相を分離し、水相を20mLのEtOAcを用いて洗浄した。10M 水酸化ナトリウムを用いてpHを11に調整した。水相をジエチルエーテルを用いて抽出し(3×20mL)、合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。粗生成物を5mLのDCM中に溶解させ、0.5mLのトリフルオロ酢酸を添加した。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝7.63分）。溶剤の蒸発により標題化合物を油状物で得た。収量：8mg(8％)。
【０２１６】
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ：1.34(m，1H)，1.50(m，2H)，1.68(m，2H)，1.88(m，1H)，3.20(s，3H)，3.30-3.50(m，5H)，3.81(m，1H)，5.46(d，1H)，5.52(d，1H)，7.09(m，2H)，7.32(m，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝383(M+1)，Rt＝2.00分。
【０２１７】
例７  (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(7)
【化１７】
2005502624.tif 000019
【０２１８】
工程Ａ：(S)(1-(7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7A)
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(216mg，1.16mmol)、およびトリエチルアミン(0.32mL，2.32mmol)を20mLの2-プロパノール中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に３時間供した（方法Ｆ，130℃，300Ｗ）。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝12.99分）。溶剤の蒸発を経て化合物(7A)を白色の結晶で得た。収量：132mg(98％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝581(M+1)，Rt＝4.42分。
【０２１９】
工程Ｂ：(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(7)
(S)(1-(7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7A)(132mg，0.23mmol)を例３，工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：84mg(72％)。融点119-223℃。
【０２２０】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：2.03(m，1H)，2.34(m，1H)，3.26(s，3H)，3.52(m，4H)，3.65(m，2H)，3.90(m，2H)，5.45(d，1H)，5.52(d，1H)，6.73(d，1H)，7.04(m，1H)，7.32(m，1H)，7.92(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝481(M+1)，Rt＝1.89分。
【０２２１】
例８  (S)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl(8)
【化１８】
2005502624.tif 000020
【０２２２】
工程Ａ：(S)(1-(7-(2-シアノベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(8A)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)を(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(282mg，1.52mmol)を用いて反応させ、例７，工程Ａに記載のとおりに精製し、化合物(8A)を白色の結晶で得た。収量：117mg(81％)。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝11.50分。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝480(M+1)，Rt＝3.75分。
【０２２３】
工程Ｂ：(S)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl(8)
(S)(1-(7-(2-シアノベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(8A)(117mg，0.24mmol)を例３，工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：51mg(50％)。融点104-117℃。
【０２２４】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：2.08(m，1H)，2.40(m，1H)，3.26(s，3H)，3.52(s，3H)，3.53-3.78(m，3H)，3.92(m，2H)，5.71(d，1H)，5.78(d，1H)，7.13(d，1H)，7.47(m，1H)，7.62(m，1H)，7.80(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝380(M+1)，Rt＝1.34分。
【０２２５】
例９  8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(9)
【化１９】
2005502624.tif 000021
【０２２６】
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および3-アミノピペリジン二塩酸塩(202mg，1.16mmol)を、例１，工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製し、標題化合物を油状の茶色の結晶で得た。収量：19mg(13％)。調製用HPLC（方法Ａ１)：Rt＝7.70分。
【０２２７】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：1.62(m，2H)，1.74(m，1H)，2.08(m，1H)，2.94(m，1H)，3.18(m，2H)，3.28(s，3H)，3.46(m，1H)，3.54(s，3H)，3.70(m，1H)，5.35(s，2H)，6.78(d，1H)，7.04(m，1H)，7.32(m，1H)，7.92(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝495(M+1)，Rt＝2.09分。
【０２２８】
例10  8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(10)
【化２０】
2005502624.tif 000022
【０２２９】
工程Ａ：7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)
8-クロロテオフィリン(10g，46.6mmol)を250mLのDMFおよび8mLのDIEA中に溶解させ、臭化2-ブロモベンジル(12.2g，48.9mmol)を添加した。この混合物を65℃で２時間撹拌した。反応混合物に20mLのEtOAcおよび250mLの冷水を添加した。白色の沈殿物を濾過により回収し、化合物(10A)を白色の結晶で得た。収量：17.2g(96％)。融点165.4-166.7℃。
【０２３０】
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.37(s，3H)，3.60(s，3H)，5.67(s，2H)，6.57(d，1H)，7.20(m，2H)，7.62(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝385(M+2)，Rt＝3.77分。
【０２３１】
工程Ｂ：8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(10)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および3-アミノピペリジンジヒドロクロリド(226mg，1.31mmol)を2-プロパノール(20mL)、トリエチルアミン(0.109mL，0.78mmol)およびDMF(5mL)中に溶解させ、マイクロ波に10時間供した（方法Ｆ，130℃，300Ｗ）。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製し（方法Ａ１，Rt＝7.52分）、標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：10mg(7％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝447(M+)，Rt＝2.05分。
【０２３２】
例11(R)  8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(11)
【化２１】
2005502624.tif 000023
【０２３３】
工程Ａ：(R)(1-(7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(11A)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および(3R)-(+)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(243mg，1.30mmol)を反応させ、例３，工程Ａに記載のとおりに精製して化合物(11A)を茶色の結晶で得た。収量：44mg(32％)。融点104-106℃。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝12.66分。
【０２３４】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：1.40(s，9H)，1.83(m，1H)，2.07(m，1H)，3.25(s，3H)，3.37(m，1H)，3.48-3.78(m，6H)，4.04(m，1H)，5.57(s，2H)，6.74(d，1H)，7.23(m，2H)，7.62(m，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝535(M+2)，Rt＝4.08分。
【０２３５】
工程Ｂ：(R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(11)
(R)(1-(7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(11A)(44mg，0.08mmol)をMeCN(1mL)、水(1mL)、およびTFA(0.32mL)中に溶解させ、この混合物を室温で２日撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝6.92分）により精製し、標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：40mg(88％)。
【０２３６】
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.25(s，3H)，3.50-3.74(m，6H)，3.90(m，2H)，5.54(d，1H)，5.61(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.21(dt，1H)，7.30(dt，1H)，7.63(dd，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝433(M+)，Rt＝1.83分。
【０２３７】
例12  (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(12)
【化２２】
2005502624.tif 000024
【０２３８】
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および(S)-(-)-3-アミノピロリジン(112mg，1.30mmol)を2-プロパノール(20mL)およびDMF(5mL)中に溶解させ、マイクロ波に10時間供した（方法Ｆ，130℃，300Ｗ）。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝6.92分）により精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。収量：50mg(41％)。融点215-217℃。
【０２３９】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.04(m，1H)，2.33(m，1H)，3.25(s，3H)，3.48-3.78(m，6H)，3.90(m，2H)，5.53(d，1H)，5.60(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.63(dd，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝433(M+)，Rt＝1.80分。
【０２４０】
例13(R)  8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(13)
【化２３】
2005502624.tif 000025
【０２４１】
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(141mg，1.64mmol)を反応させ、例12に記載のとおりに精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。収量：73mg(57％)。融点103-114℃。
【０２４２】
調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝6.38分。
【０２４３】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.08(m，1H)，2.35(m，1H)，3.27(s，3H)，3.49(s，3H)，3.554.00(m，5H)，5.52(d，1H)，5.63(d，1H)，7.12(m，2H)，7.29(m，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝355(M+1)，Rt＝1.55分。
【０２４４】
例14  (R)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl(14)
【化２４】
2005502624.tif 000026
【０２４５】
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(131mg，1.57mmol)を反応させ、例２，工程Ｂに記載のとおりに精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。収量：125mg(99％)。融点202-204℃。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝6.17分。
【０２４６】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.12(m，1H)，2.41(m，1H)，3.22(s，3H)，3.49(s，3H)，3.554.04(m，5H)，5.70(d，1H)，5.78(d，1H)，7.11(d，1H)，7.47(t，1H)，7.61(t，1H)，7.78(d，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝380(M+1)，Rt＝1.38分。
【０２４７】
例15(R)  8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(15)
【化２５】
2005502624.tif 000027
【０２４８】
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(100mg，1.16mmol)を反応させ、例２，工程Ｂに記載のとおりに精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：61mg(51％)。融点233-235℃。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝7.24分。
【０２４９】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.05(m，1H)，2.34(m，1H)，3.25(s，3H)，3.46-3.76(m，6H)，3.90(m，2H)，5.43(d，1H)，5.52(d，1H)，6.72(dd，1H)，7.03(dt,1H)，7.32(dt，1H)，7.91(dd，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝481(M+1)，Rt＝1.88分。
【０２５０】
例16（一般手順（Ｅ））  (R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．HCl(16)
【化２６】
2005502624.tif 000028
【０２５１】
工程Ａ：2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(16A)
臭化2-シアノベンジルから。収量：28.6g(93％)。融点222.5-223.7℃。1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.93(d，1H)，7.66(t，1H)，7.52(t，1H)，7.07(d，1H)，5.75(s，2H)，3.42(s，3H)，3.20(s，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝330(M)，Rt＝2.93分。
【０２５２】
工程Ｂ：(R)1-[7-(2-シアノベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル]-ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(16B)
(16A)(4g，12.1mmol)から。収量：4.8g(80％)。
【０２５３】
工程Ｃ：(R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．HCL(16)
(16B)(4.8g，9.7mmol)から。収量：2.49g(59％)の標題化合物。
【０２５４】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：8.59(s，2H)，7.67(m，1H)，7.56(m，1H)，7.39(m，1H)，7.17(m，1H)，5.64(s，2H)，3.95(s，1H)，3.68(m，2H)，3.51(s，4H)，3.30(s，3H)，3.01(s，2H)，2.00(m，2H)，1.65(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ：155.76，154.48，151.46，147.16，140.17，133.56，133.18，128.37，127.47，117.18，110.54，104.98，58.07，52.26，51.54，47.13，46.91，30.00，27.91，27.47，21.72，18.35。
【０２５５】
例17  一般手順（Ｅ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(17)
【化２７】
2005502624.tif 000029
【０２５６】
工程Ａ：7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(17A)
8-クロロテオフィリン(50g，233mmol)および臭化ベンジルから。反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥させた。DCM(400mL)および水(250mL)中に溶解させた。分離された水相をDCM(150mL)を用いて抽出し、合体したDCM相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。収量：73.6g(約100％)。融点152-154℃。
【０２５７】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.35(m，5H)，5.55(s，2H)，3.55(s，3H)，3.42(s，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝305(M+1)，Rt＝3.33分。
【０２５８】
工程Ｂ：(R)[1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピペリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(17B)
(17A)(4g，13.1mmol)から。収量：5.1g(84％)。
【０２５９】
工程Ｃ：(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(17)
(17B)(4.1g，10.9mmol)から。収量：2.6g(67％)の標題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.29(m，5H)，5.45(dd，2H)，3.72(m，2H)，3.52(s，4H)，3.37(s，3H)，3.28(m，1H)，3.10(m，1H)，2.93(m，1H)，2.14(m，1H)，1.84(m，2H)，1.57(s，1H)。HPLC MS（方法Ｂ）：m/z＝369(M+1)，Rt＝3.69分。
【０２６０】
例18  一般手順（Ｅ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(18)
【化２８】
2005502624.tif 000030
【０２６１】
工程Ａ：8-クロロ-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(18A)
8-クロロテオフィリン(10g，47mmol)および臭化2-メチルベンジル(13.6mL，103mmol)から。臭化ベンジルを２回に分けて添加した。最初の半分は一般手順（Ｅ）の記載のとおりに反応開始時に、反応が完了しないため残りの半分を24時間後に。収量：12.8g(86％)。融点164.9-165.2℃。
【０２６２】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.3-7.05(m，3H)，6.55(d，1H)，5.55(s，2H)，3.57(s，3H)，3.34(s，3H)，2.42(s，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝319(M+1)，Rt＝3.76分。
【０２６３】
工程Ｂ：(R)(1-[1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル]ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(18B)
(18A)(4g，12.5mmol)から。収量：4.9g(82％)。
【０２６４】
工程Ｃ：(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(18)
(18B)(4.9g，10.2mmol)から。収量：3.27g(76％)の標題化合物。
【０２６５】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.14(m，3H)，6.67(d，1H)，5.39(d，2H)，3.80(s，3H)，3.71(m，1H)，3.52(s，4H)，3.34(m，4H)，3.02(s，2H)，2.38(s，3H)，2.10(s，1H)，1.81(s，2H)，1.54(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ：155.74，154.53，151.83,147.29，134.83，134.54，130.55，127.61，126.48，124.62，105.44，52.03，51.01，46.88，29.85，27.92，27.65，22.11，19.08.
例19  一般手順（Ｅ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(19)
【化２９】
2005502624.tif 000031
【０２６６】
工程Ａ：8-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(19A)
8-クロロテオフィリン(10g，47mmol)および塩化2-クロロベンジル(19.4mL，153.9mmol)から。塩化2-クロロベンジルを３回に分けて添加した。最初の３分の１は一般手順（Ｅ）の記載のとおりに反応開始時に、反応が完了しないため残りの３分の１ずつをそれぞれ24時間および48時間後に。全反応時間は室温で７日。水での沈殿が不完全であったため、生成物をDCM(700および300mL)を用いて抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて乾燥させた。生成物をEt2O中で洗浄することにより過剰の臭化2-クロロベンジルを除去した。収量：15.6g(99％)。融点189.7-191.8℃。
【０２６７】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.42(d，1H)，7.30-7.12(m，2H，6.67(d，1H)，5.7(s，2H)，3.57(s，3H)，3.35(s，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝339(M+1)，Rt＝3.90分。
【０２６８】
工程Ｂ：(R)(1-[7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル]ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(19B)
(19A)(5.89g，17.4mmol)から。収量：8.87g(約100％)。
【０２６９】
工程Ｃ：(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(19)
(19B)(8.87g，17.6mmol)から。収量：2.49g(59％)の標題化合物。
【０２７０】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：8.57(s，3H)，7.27(m，3H)，6.87(m，1H)，5.47(m，2H)，3.193.82(m，9H)，2.97(s，2H)，2.12(s，1H)，1.84(m，2H)，1.53(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ：155.53，154.34，151.56，147.16，132.02，129.64，129.02，127.39，127.02，105.27，74.83，51.93，51.07，46.98，46.72，29.93，27.73，22.05。
【０２７１】
例20  一般手順（Ｅ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(20)
【化３０】
2005502624.tif 000032
【０２７２】
工程Ａ：7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(20A)
8-クロロテオフィリン(10g，46.6mol)および臭化2-ブロモベンジル(12.2g，48.93mol)から。収量：17.2g(96％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.62(m，1H)，7.21(m，2H)，6.58(m，1H)，5.67(s，2H)，3.60(s，3H)，3.38(s，3H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝384(M+1)。
【０２７３】
工程Ｂ：(R)(1-[7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル]ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(20B)
(20A)(6.08g，15.8mmol)から。収量：8.78g(約100％)。
【０２７４】
工程Ｃ：(R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(20)
(20B)(8.78g，16.1mmol)から。収量：3.73g(52％)の標題化合物。
【０２７５】
1H-NMR(MeOD，200MHz)δ：
13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ：155.52，154.28，151.55，147.16，135.57，132.92，129.28，128.01，127.03，121.78，105.23，51.95，51.01，49.19，47.01，29.95，27.93，27.81，22.22。
【０２７６】
例21  一般手順（Ｇ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン．TFA(21)
【化３１】
2005502624.tif 000033
【０２７７】
収量：130mg(41％)。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝8.86分。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝551.1(M+)，Rt＝2.83分。
【０２７８】
例22  一般手順（Ｇ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(22)
【化３２】
2005502624.tif 000034
【０２７９】
収量：257mg(82％)。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝9.20分。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝539.2(M+1)，Rt＝3.23分。
【０２８０】
例23  一般手順（Ｇ）  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(23)
【化３３】
2005502624.tif 000035
【０２８１】
収量：34mg(13％)。調製用HPLC,（方法Ａ１)：Rt＝9.83分。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝493.2(M+)，Rt＝2.94分。
【０２８２】
例24（一般手順（Ｇ））  (R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル(24)
【化３４】
2005502624.tif 000036
【０２８３】
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(s，br，2H)，7.6(d，1H)，7.3(m，6H)，6.85(dd，1H)，6.3(s，br，1H)，5.45(s，1H)，5.35(s，2H)，5.25(s，1H)，3.65(m，3H)，3.45(s，3H)，3.0(m，2H)，2.15-1,3(m，4H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝505(M+1)，Rt＝2.9分。
【０２８４】
例25（一般手順（Ｄ））  2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル(25)
【化３５】
2005502624.tif 000037
【０２８５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.57(t，1H)，7.49(t，1H)，7.42(t，1H)，7.12(d，2H)，5.54(s，2H)，5.15(s，2H)，3.42(s，3H)，2.86(m，1H)，2.64(m，2H)，1.78(m，1H)，1.66(m，1H)，1.47(m，1H)，1.15(m，1H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝495(M+1)  518(M+23)，Rt＝2.28分。
【０２８６】
例26（一般手順（Ｄ））  (R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(26)
【化３６】
2005502624.tif 000038
【０２８７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.1(s，3H)，7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70-7.33(m，4H)，7.095(dd，2H)，5.54(s，2H)，5.13(s，2H)，3.65-3.53(m，1H)，3.43(s，3H)，3.40-3.26(m，1H)，3.26-3.05(m，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.04-1.68(m，2H)，1.65-1.44(m，2H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝495(M+1)，Rt＝2.503分。
【０２８８】
例27（一般手順（Ｅ））  (R)2-[8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．HCl(27)
【化３７】
2005502624.tif 000039
【０２８９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.24(s，3H)，7.875(d，1H)，7.65(t，1H)，7.49(t，1H)，7.085(d，1H)，5.50(s，2H)，3.62-3.49(m，2H)，3.19-3.02(m，2H)，2.87(t，1H)，2.02-1.42(m，4H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝380(M+1)，Rt＝1.361分。
【０２９０】
例28（一般手順（Ｅ））  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(28)
【化３８】
2005502624.tif 000040
【０２９１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.35(s br，3H)，7.50(d，2H)，7.31(dt，2H)，6.87(d，1H)，5.38(s，2H)，3.56(m，1H)，3.36(s，3H)，3.20(s br,1H)，3.18-3.00(m，2H)，2.79(t，1H)，1.91(s br，1H)，1.72(s br,1H)，1.60-1.30(m，2H)。
【０２９２】
例29（一般手順（Ｇ））  (R)8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(29)
【化３９】
2005502624.tif 000041
【０２９３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.34(s，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.54(d，1H)，7.34(t，1H)，7.24(t，1H)，6.84(d，1H)，5.34(s，2H)，5.18(s，2H)，3.60-3.66(m，1H)，3.46(s，3H)，3.053.35(m，3H)，2.80-2.90(m，1H)，1.40-2.00(m，4H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝558(M+1)，Rt＝3.90分。
【０２９４】
例30（一般手順（Ｇ））  (R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(30)
【化４０】
2005502624.tif 000042
【０２９５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.68-8.70(m，1H)，8.10-8.20(m，3H)，7.86-7.90(d，1H)，7.45-7.70(m，4H)，7.05-7.10(d，1H)，5.53(s，2H)，5.18(s，2H)，3.56-3.64(m，1H)，3.46(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，1.50-2.20(m，4H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝504，Rt＝2.23分。
【０２９６】
例31（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(3-フルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(31)
【化４１】
2005502624.tif 000043
【０２９７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝449(M+1)，Rt＝3.60分。
【０２９８】
例32（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-クロロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(32)
【化４２】
2005502624.tif 000044
【０２９９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝465(M+1)，Rt＝3.40分。
【０３００】
例33（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(33)
【化４３】
2005502624.tif 000045
【０３０１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝508(M+1)，Rt＝3.50分。
【０３０２】
例34（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(34)
【化４４】
2005502624.tif 000046
【０３０３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝445(M+1)，Rt＝3.50分。
【０３０４】
例35（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3,7-ジベンジル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(35)
【化４５】
2005502624.tif 000047
【０３０５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝431(M+1)，Rt＝3.40分。
【０３０６】
例36（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(36)
【化４６】
2005502624.tif 000048
【０３０７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝467(M+1)，Rt＝3.50分。
【０３０８】
例37（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(37)
【化４７】
2005502624.tif 000049
【０３０９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝467(M+1)，Rt＝3.30分。
【０３１０】
例38（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-ベンジル-7-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(38)
【化４８】
2005502624.tif 000050
【０３１１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝497(M+1)，Rt＝3.50分。
【０３１２】
例39（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(39)
【化４９】
2005502624.tif 000051
【０３１３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝373(M+1)，Rt＝2.30分。
【０３１４】
例40（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(40)
【化５０】
2005502624.tif 000052
【０３１５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝389(M+1)，Rt＝2.40分。
【０３１６】
例41（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(41)
【化５１】
2005502624.tif 000053
【０３１７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝369(M+1)，Rt＝2.40分。
【０３１８】
例42（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(42)
【化５２】
2005502624.tif 000054
【０３１９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝355(M+1)，Rt＝2.10分。
【０３２０】
例43（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(43)
【化５３】
2005502624.tif 000055
【０３２１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝391(M+1)，Rt＝2.85分。
【０３２２】
例44（一般手順（Ｆ））8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(44)
【化５４】
2005502624.tif 000056
【０３２３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝387(M+1)，Rt＝3.10分。
【０３２４】
例45（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(45)
【化５５】
2005502624.tif 000057
【０３２５】
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.1(br，s，3H)，7.1(m，3H)，6.6(d，1H)，5.4(q，2H)，3.4-3.6(m，6H)，3.3(s，3H)，3.05(br s，2H)，1.4-2.0(m，4H)。13C-NMR(CDCl3)δ＝155.60，154.79，152.01，135,10，134.61，130.96，128.06，126.86，124.93，105.83，75.09，52.02，51.24，50.73，47.10，46.72，30.05，28.29，21.12，19.26。HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝383(M+1)，Rt＝3.20分。
【０３２６】
例46（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(46)
【化５６】
2005502624.tif 000058
【０３２７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝405(M+1)，Rt＝3.10分。
【０３２８】
例47（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(47)
【化５７】
2005502624.tif 000059
【０３２９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝405(M+1)，Rt＝2.80分。
【０３３０】
例48（一般手順（Ｆ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(48)
【化５８】
2005502624.tif 000060
【０３３１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝435(M+1)，Rt＝3.10分。
【０３３２】
例49（一般手順（Ａ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(49)
【化５９】
2005502624.tif 000061
【０３３３】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03(d，2H)，7.95(s br，3H)，7.70(t，1H)，7.56(t，2H)，7.49(m，1H)，7.31(m，2H)，6.88(d，1H)，5.39(s，2H)，5.30(s，2H)，3.63(d，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.05-1.20(m，5H)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z＝507(M+1)，Rt＝4.68分。
【０３３４】
例50（一般手順（Ｇ））  8-(R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(50)
【化６０】
2005502624.tif 000062
【０３３５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，3H)，8.035(d，2H)，7.70(t，1H)，7.57(t，2H)，7.53-7.45(m，1H)，7.38-7.25(m，2H)，6.93-6.82(m，1H)，5.405(d，2H)，5.30(s，2H)，6.64(d，1H)，3.47(s，3H)，3.21-3.06(m，3H)，2.94-2.80(m，1H)，2.02-1,34(m，4H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝507(M+1)，Rt＝2.868分。
【０３３６】
例51（一般手順（Ａ））  2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル(51)
【化６１】
2005502624.tif 000063
【０３３７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.99(s br，3H)，7.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.42(t，1H)，7.34(t，1H)，7.25(t，1H)，7.16(d，1H)，6.87(d，1H)，5.34(s，2H)，5.15(s，2H)，3.62(m，1H)，3.40(m，2H)，3.45(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)，1.55(m，2H)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z＝548(M+1)，Rt＝4.68。
【０３３８】
例52（一般手順（Ａ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(52)
【化６２】
2005502624.tif 000064
【０３３９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03(d，2H)，7.96(s br，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.56(t，2H)，7.35(t，1H)，7.25(t，1H)，6.83(d，1H)，5.34(s，2H)，5.30(s，2H)，3.62(m，1H)，3.47(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)，1.55(m，2H)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z＝551(M+1)，Rt＝4.80。
【０３４０】
例53（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(53)
【化６３】
2005502624.tif 000065
【０３４１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝541(M+1)，Rt＝4.30分。
【０３４２】
例54（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソ-エチル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(54)
【化６４】
2005502624.tif 000066
【０３４３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝564(M+1)，Rt＝4.60分。
【０３４４】
例55（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(55)
【化６５】
2005502624.tif 000067
【０３４５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝525(M+1)，Rt＝4.10分。
【０３４６】
例56（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-(2-シクロプロピル-2-オキソ-エチル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(56)
【化６６】
2005502624.tif 000068
【０３４７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝516(M+1)，Rt＝3.40分。
【０３４８】
例57（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(57)
【化６７】
2005502624.tif 000069
【０３４９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝612(M+1)，Rt＝4.20分。
【０３５０】
例58（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(58)
【化６８】
2005502624.tif 000070
【０３５１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝558(M+1)，Rt＝3.90分。
【０３５２】
例59（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(59)
【化６９】
2005502624.tif 000071
【０３５３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝586(M+1)，Rt＝4.50分。
【０３５４】
例60（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-p-トリール-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(60)
【化７０】
2005502624.tif 000072
【０３５５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝566(M+1)，Rt＝4.40分。
【０３５６】
例61（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(61)
【化７１】
2005502624.tif 000073
【０３５７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝586(M+1)，Rt＝4.30分。
【０３５８】
例62（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(62)
【化７２】
2005502624.tif 000074
【０３５９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝582(M+1)，Rt＝4.30分。
【０３６０】
例63（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(63)
【化７３】
2005502624.tif 000075
【０３６１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝582(M+1)，Rt＝4.20分。
【０３６２】
例64（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-ブチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(64)
【化７４】
2005502624.tif 000076
【０３６３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝504(M+1)，Rt＝0.90分。
【０３６４】
例65（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-1-フェニル-ピロリジン-3-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(65)
【化７５】
2005502624.tif 000077
【０３６５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝593(M+1)，Rt＝4.00分。
【０３６６】
例66（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(66)
【化７６】
2005502624.tif 000078
【０３６７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝586(M+1)，Rt＝4.60分。
【０３６８】
例67（一般手順（Ｄ））  2-{8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル}-ベンゾニトリル(67)
【化７７】
2005502624.tif 000079
【０３６９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝534(M+1)，Rt＝3.90分。
【０３７０】
例68（一般手順（Ｄ））  2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル(68)
【化７８】
2005502624.tif 000080
【０３７１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝504(M+1)，Rt＝0.90分。
【０３７２】
例69（一般手順（Ｄ））  2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソ-エチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル(69)
【化７９】
2005502624.tif 000081
【０３７３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝554(M+1)，Rt＝4.30分。
【０３７４】
例70（一般手順（Ｄ））  2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル]-ベンゾニトリル(70)
【化８０】
2005502624.tif 000082
【０３７５】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝498(M+1)，Rt＝3.60分。
【０３７６】
例71（一般手順（Ｄ））  2-{8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-プリン-7-イルメチル}-ベンゾニトリル(71)
【化８１】
2005502624.tif 000083
【０３７７】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝516(M+1)，Rt＝3.80分。
【０３７８】
例72（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(72)
【化８２】
2005502624.tif 000084
【０３７９】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝557(M+1)，Rt＝4.50分。
【０３８０】
例73（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(73)
【化８３】
2005502624.tif 000085
【０３８１】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝559(M+1)，Rt＝4.10分。
【０３８２】
例74（一般手順（Ｄ））  8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(74)
【化８４】
2005502624.tif 000086
【０３８３】
HPLC-MS（方法Ａ３）：m/z＝559(M+1)，Rt＝4.30分。
【０３８４】
例75  2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(75)
【化８５】
2005502624.tif 000087
【０３８５】
工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．(75A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよび臭化2-クロロベンジルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ａに記載のとおりに精製し、化合物を得た(75A)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝371(M+1)，Rt 3.031分。
【０３８６】
工程Ｂ：2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(75B)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(75A)およびアルファブロモ-o-トルニトリルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ｂに記載のとおりに精製し、75Bを白色の結晶を得た。収量：1.66g(85％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝486(M+1)，Rt＝4.733分。
【０３８７】
工程Ｃ：2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(75)
2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(75B)(250mg，0.5mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(294mg，2.5mmol)、およびトリエチルアミン(0.35mL，2.5mmol)を20mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を５時間マイクロ波に供した（方法Ｆ，100℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝8.77分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を黄色の油状物で得た。収量：166mg(51％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝518(M+)，Rt＝3.09分。
【０３８８】
例76  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(76)
【化８６】
2005502624.tif 000088
【０３８９】
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(75A)(185mg，0.5mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(513mg，4.5mmol)、およびトリエチルアミン(0.35mL，2.5mmol)を20mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を４時間マイクロ波に供した（方法Ｆ，100℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝7.12分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を黄色の油状物で得た。収量：110mg(43％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝403(M+1)，Rt＝1.87分。
【０３９０】
例77  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(77)
【化８７】
2005502624.tif 000089
【０３９１】
工程Ａ：7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(77A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよび臭化ベンジルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ａに記載のとおりに精製し、77Aを得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝335(M+)。
【０３９２】
工程Ｂ：7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(77B)
7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(77A)および2-ブロモアセトフェノンを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ｂに記載のとおりに精製して77Bを得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝453(M+)。
【０３９３】
工程Ｃ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(77)
7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(77B)(227mg，0.5mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(342mg，3mmol)、およびトリエチルアミン(0.35mL，2.5mmol)を20mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を５時間マイクロ波に供した（方法Ｆ，100℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝8.77分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を黄色の油状物で得た。収量：130mg(43％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝487(M+1)，Rt＝2.97分。
【０３９４】
例78  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(78)
【化８８】
2005502624.tif 000090
【０３９５】
7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(77A)(300mg，0.9mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(307mg，2.7mmol)、およびトリエチルアミン(0.62mL，4.5mmol)をNMP(3mL)中に溶解させ、この混合物を30分マイクロ波に供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝6.53分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：30mg(7％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝369(M+1)，Rt＝1.53分。
【０３９６】
例79  2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(79)
【化８９】
2005502624.tif 000091
【０３９７】
工程Ａ：2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル.(79A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよびアルファ-ブロモ-o-トルニトリルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ａに記載のとおりに精製して、79Aを白色の結晶で91％収率で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝360(M+1)，Rt＝2.54分。
【０３９８】
工程Ｂ：2-(8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(79)
2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(79A)(181mg，0,5mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(342mg，3mmol)、およびトリエチルアミン(0.35mL，2.5mmol)を20mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を４時間マイクロ波に供した（方法Ｆ，100℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝6.22分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を黄色の油状物で得た。収量：142mg(56％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝394(M+1)，Rt＝1.41分。
【０３９９】
例80  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(80)
【化９０】
2005502624.tif 000092
【０４００】
工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(80A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよび臭化2-ブロモベンジルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ａに記載のとおりに精製して80Aを得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝414(M+)，Rt＝3.285分。
【０４０１】
工程Ｂ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(80)
8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(80A)(300mg，0,7mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(248mg，2,2mmol)、およびトリエチルアミン(0.5mL，3,6mmol)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に３０分供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝7.17分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：138mg(34％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝447(M+)，Rt＝1.82分。
【０４０２】
例81  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(81)
【化９０】
2005502624.tif 000093
【０４０３】
工程Ａ：8-ブロモ-3-メチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(81A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよび臭化2-(トリフルオロメチル)ベンジルを反応させ、一般工程Ｇ，工程Ａに記載のとおりに精製し、81Aを白色の結晶で69％収率で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝403(M+)，Rt＝3.54分。
【０４０４】
工程Ｂ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンTFA(81)
8-ブロモ-3-メチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(81A)(300mg，0,7mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(255mg，2,2mmol)、およびトリエチルアミン(0.5mL，3,7mmol)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に10分供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝7.42分）により精製した。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：96mg(23％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝437(M+1)，Rt＝2.30分。
【０４０５】
例82  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(82)
【化９２】
2005502624.tif 000094
【０４０６】
工程Ａ：8-ブロモ-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(82A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンおよび臭化2-メチルベンジルを反応させ、一般工程Ｆ，工程Ａに記載のとおりに精製して82Aを白色の結晶で79％で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝351(M+2)，Rt＝3.14分。
【０４０７】
工程Ｂ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(82)
8-ブロモ-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(82A)(300mg，0,86mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(294mg，2,6mmol)、およびトリエチルアミン(0.6mL，4.3mmol)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に３分供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝6.93分）により精製した。溶剤の蒸発を経て、標題化合物を黄色の結晶で得た。収量：201mg(47％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝383(M+1)，Rt＝2.06分。
【０４０８】
例83  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(83)
【化９３】
2005502624.tif 000095
【０４０９】
工程Ａ：7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(83A)
8-クロロテオフィリンおよび臭化2-ブロモベンジルを反応させ、一般工程ＣＣ，工程Ａに記載のとおりに精製して83Aを白色の結晶で57％で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝385(M+2)，Rt＝3.77分。
【０４１０】
工程Ｂ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン  TFA(83)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(83A)(300mg，0,8mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(268mg，2,3mmol)、およびトリエチルアミン(0.5mL，3.9mmot)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を15分マイクロ波に供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLCにより精製した（方法Ａ１，Rt＝7.76分）。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：243mg(54％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝461(M+)，Rt＝2.32分。
【０４１１】
例84  2-[8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(84)
【化９４】
2005502624.tif 000096
【０４１２】
工程Ａ：7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(84A)
8-クロロテオフィリンおよびアルファ-ブロモ-o-トルニトリルを反応させ、一般手順Ｃ，工程Ａに記載のとおりに精製し、(84A)を白色の結晶で66％で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝330(M+1)，Rt＝2.93分。
【０４１３】
工程Ｂ：2-[8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル TFA(84)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(84A)(300mg，0,9mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(312mg，2,7mmol)、およびトリエチルアミン(0.6mL，4.6mmol)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物をマイクロ波に30分供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝6.76分）により精製した。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：268mg(56％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝408(M+1)，Rt＝1.95分。
【０４１４】
例85  8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(85)
【化９５】
2005502624.tif 000097
【０４１５】
工程Ａ：8-クロロ-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(85A)
8-クロロテオフィリンおよび臭化2-メチルベンジルを反応させ、一般手順Ｃ，工程Ａに記載のとおりに精製し、85Aを白色の結晶で86％で得た。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝319(M+1)，Rt＝3.76。
【０４１６】
工程Ｂ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(85)
8-クロロ-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(85A)(300mg，0,9mmol)およびアゼパン-3-イルアミン(322mg，2,8mmol)、およびトリエチルアミン(0.7mL，4.7mmol)を3mLのDMSO中に溶解させ、この混合物を10分間マイクロ波に供した（方法Ｆ，200℃，300Ｗ）。反応混合物に、100mLの水および100mLのジクロロメタンを添加し、有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、粗成物を調製用HPLC（方法Ａ１，Rt＝7.5分）により精製した。溶剤の蒸発を経て標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：312mg(65％)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝397(M+1)，Rt＝2.04分。
【０４１７】
例86  8-(3-アミノ-アゼパン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン．TFA(86)
【化９６】
2005502624.tif 000098
【０４１８】
8-クロロ-7-(2-クロロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.34g，1mmol)、アゼパン-3-イルアミン(0.34g，3mmol)、TEA(0.51g，5mmol)を、2-プロパノール(20mL)中で混合させ、この混合物をマイクロ波に４時間供した（方法Ｆ，120℃)。反応混合物を蒸発させ、調製用HPLC（方法Ａ１）により２度精製して標題化合物を白色の固体で得た。収量：340mg(64％)。
【０４１９】
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.3(br s，1H)，8.6(br s，2H)，7.4(m，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，1H)，5.5(q，2H)，3.9(m，1H)，3.55-3.75(m，3H)，3.45(s，3H)，3.3(s，3H)，2.9(m，1H)，2.25(m，1H)，1.85(m，1H)，1.6(m，2H)，1.3(m，2H)。13C-NMR(CDCl3)δ：155.04，154.42，151.73，133.87，131.98，130.07，129.56，127.80，126.81，105.51，55.15，54.18，51.70，48.11，31.18，30.79，30.07，28.25，22.42。
【０４２０】
例87（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-ピリジン-2-イル-アセタミド
【化９７】
2005502624.tif 000099
【０４２１】
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.80(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(s，4H)，7.75(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(s，2H)，7.10(s，1H)，6.87(s，1H)，5.40(s，2H)，4.65(s，2H)，3.61(s，1H)，3.45(s，3H)，3.31(s，1H)，3.13(s，2H)，2.87(s，1H)，2.43(s，1H)，1.93(s，1H)，1.73(s，1H)，1.50(s，2H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝535(M+1)，Rt＝2.059分。
【０４２２】
例88（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-シクロへキシル-アセタミド
【化９８】
2005502624.tif 000100
【０４２３】
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.95(br，3H)，7.83(d，1H)，7.51(m，1H)，7.24-7.37(m，1H)，6.86(d，1H)，5.39(s，2H)，4.33(s，2H)，3.59(d，1H)，3.47(s，3H)，3.31-3.40(m，3H)，1.89-1.97(m，1H)，1.59-1.79(m，2.5H)，1.42-1.59(m，2.5H)，1.04-1.30(m，6H)。
【０４２４】
例89（一般手順（Ｈ））  (R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
【化９９】
2005502624.tif 000101
【０４２５】
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.95(br，3H)，7.50(d，1H)，7.31(m，2H)，6.83(d，1H)，5.38(s，2H)，4.50(s，2H)，3.59(d，1H)，3.42-3.50(m，4H)，3.31-3.42(br，2H)，3.30(s，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.08-3.18(m，2H)，2.99(s，1H)，2.83-2.92(m，1H)，1.85-1.97(m，2.5H)，1.70-1.81(m，2.5H)，1.43-1.58(m，2H)。
【０４２６】
例90（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-シクロペンチルアセタミド
【化１００】
2005502624.tif 000102
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.96(s，4H)，7.52(d，1H)，7.25-7.38(m，2H)，6.83(d，1H)，5.40(s，2H)，4.33(s，2H)，3.92(q,1H)，3.42(s，3H)，3.25-3.37(m，1H)，3.05-3.17(m，2H)，2.85(t，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.70-1.81(m，4H)，1.56-1.70(m，3H)，1.42-1.55(m，5H)，1.30-1.40(m，3H)。
【０４２７】
例91（一般手順（Ｈ））  2-[8-(3-(R)アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アセタミド
【化１０１】
2005502624.tif 000103
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.50(s，1H)，8.41(d，1H)，7.99(br，3H)，7.50(d，1H)，7.237.39(m，2H)，6.83(d，1H)，5.41(s，2H)，4.43(dd，2H)，4.03(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.31-3.51(br，6H)，3.31(s，1H)，3.05-3.25(m，4H)，2.98(s，1H)，2.81-2.93(m，1H)，1.62-2.10(m，6H)，1.41-1.58(m，2H)，1.13-1.27(m，1H)。
【０４２８】
例92（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
【化１０２】
2005502624.tif 000104
1H-NMR(MeOD，300MHz)δ：7.865(d，1H)，7.505(d，1H)，7.40-7.22(m，3H)，7.16-7.08(m，1H)，6.91-6.84(m，1H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，6.65-3.54(m，1H)，3.45(s，3H)，3.18-3.04(m，3H)，2.92-2.79(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.82-1.65(m，1H)，1.60-1.40(m，2H)。HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝539(M+1)，Rt＝1.836分。
【０４２９】
例93（一般手順（Ｈ））  (R,R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-クロロ-ベンジル)-1-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
【化１０３】
2005502624.tif 000105
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7,95(br，3H)，7.50(d，1H)，7.25-7.38(m，2H)，6.84(d，1H)，5.38(s，2H)，4.39-4.62(m，2H)，4.51(s，0.5H)，4.25(s，0.5H)，3.49-3.65(m，2H)，3.45(s，3H)，3.07-3.31(m，3H)，2.99(s，1H)，2.83-2.92(m，1H)，1.69-2.01(m，3H)，1.43-1.58(m，2H)。
【０４３０】
例94（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-ピリジン-2-イル-アセタミド
【化１０４】
2005502624.tif 000106
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.77(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(br，3H)，7.71-7.85(m，1H)，7.23-7.39(m，4H)，7.13-7.23(m，2H)，7.06-7.13(m，1H)，5.37(s，2H)，4.70(s，2H)，3.54-3.65(m，1H)，3.12-3.26(m，1H)，3.02-3.12(m，1H)，2.98(s，1H)，2.80-2.95(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.45-1.61(m，2H)。
【０４３１】
例95（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-シクロへキシル-アセタミド
【化１０５】
2005502624.tif 000107
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.96(s，3H)，7.85(d，1H)，7.24-7.40(m，3H)，7.18(d，2H)，5.36(s，2H)，4.37(s，2H)，3.53-3.62(m，1H)，3.40(s，3H)，3.11-3.24(m，1H)，3.00-3.11(m，1H)，2.97(s，1H)，2.79(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，1.61-1.82(m，5H)，1.44-1.61(m，3H)，1.05-1.31(m，6H)。
【０４３２】
例96（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-シクロペンチル-アセタミド
【化１０６】
2005502624.tif 000108
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.87-8.03(m，4H)，7.24-7.39(m，3H)，7.18(d，2H)，5.37(s，2H)，4.37(s，2H)，3.91-4.00(m，1H)，3.57(d，1H)，3.40(s，3H)，3.12-3.23(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.99(s，1H)，2.79-2.88(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.56-1.70(m，2H)，1.42-1.56(m，4H)，1.30-1.42(m，2H)。
【０４３３】
例97（一般手順（Ｈ））  2-[8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アセタミド
【化１０７】
2005502624.tif 000109
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.48(br，1H)，8.43(d，1H)，7.98(br，3H)，7.24-7.38(m，3H)，7.17(d，2H)，5.36(s，2H)，4.47(dd，2H)，4.05(br,1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.40(s，3H)，3.11-3.26(m，4H)，3.00-3.11(m，1H)，2.99(s，1H)，2.88-2.97(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，1.91-2.08(m，3H)，1.64-1.91(m，3H)，1.45(m，2H)。
【０４３４】
例98（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
【化１０８】
2005502624.tif 000110
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76(br，3H)，7.89(d，1H)，7.24-7.40(m，5H)，7.13-7.24(m，3H)，5.38(s，2H)，4.82(s，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.40(s，3H)，3.14-3.23(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，2.99(s，1H)，2.80-2.93(m，1H)，1.91(m，1H)，1.71-1.83(m，1H)，1.46-1.60(m，2H)。
【０４３５】
例99（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-ベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イル]-N-ピリジン-3-イル-アセタミド
【化１０９】
2005502624.tif 000111
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.52(br,1H)，8.76(s，1H)，8.31(d，1H)，7.85-8.05(m，5H)，7.56-7.70(m，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.19(d，2H)，5.38(s，2H)，4.67(s，2H)，3.52(m，1H)，3.45(s，3H)，3.13-3.25(m，1H)，3.01-3.13(m，1H)，2.98(s，1H)，2.81-2.94(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.45-1.61(m，2H)。
【０４３６】
例100（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
【化１１０】
2005502624.tif 000112
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.85-8.02(m，4H)，7.59-7.68(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.32-7.43(m，1H)，7.07(d，1H)，6.18-6.24(m，1H)，5.53(s，2H)，4.49(s，2H)，3.57(m，1H)，3.44(s，3H)，3.29(s，1H)，3.07-3.23(m，2H)，2.95(s，3H)，2.94-2.88(m，1H)，1.89(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.49(m，2H)。
【０４３７】
例101（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-ピリジン-2-イル-アセタミド
【化１１１】
2005502624.tif 000113
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.74(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83-8.05(m，5H)，7.70-7.83(m，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.45-7.59(m，1H)，7.03-7.17(m，2H)，5.54(s，2H)，4.64(s，2H)，3.54-3.69(m，1H)，3.40(s，3H)，3.18-3.50(m，4H)，3.0(s，3H)，1.87(m，1H)，1.70-1.87(m，1H)，1.47-1.64(m，2H)。
【０４３８】
例102（一般手順（Ｈ））  (R)2-[8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロプリン-1-イル]-N-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-アセタミド
【化１１２】
2005502624.tif 000114
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.96(br，3H)，7.84-7.90(m，2H)，7.65(t，1H)，7.49(t，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.08(d，1H)，5.52(s，2H)，4.75(s，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.40(s，3H)，3.08-3.23(m，2H)，3.05(s，2H)，2.90-3.05(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，1.48-1.65(m，2H)。
【０４３９】
例103（一般手順（Ｅ））  (R)8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-7-チオフェン-2-イルメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
【化１１３】
2005502624.tif 000115
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：8.40(br，3H)，7.18(d，1H)，7.03(d，1H)，6.88(m，1H)，5.5(s，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.45(s，3H)，3.37(s，3H)，3.30-3.00(m，3H)，2.20-1.55(m，4H)。13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ：155.15，154.73，151.60，147.04，138.04，127.08，127.01，126.18，104.75，52.16，51.44，46.71，43.53，29.73，27.99，27.65，21.07。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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