(57)【要約】本発明は、ジペプチジルジペプチダーゼ−ＩＶ酵素（「ＤＰ−ＩＶ」）の阻害剤であるとともに、糖尿病、特に２型糖尿病などのジペプチジルジペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびジペプチジルジペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005526811.tif 000039
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、１個から５個のＲ３で置換されているフェニルであり、この場合、Ｒ３は、
（１）ハロゲン、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルコキシ、
（４）ＣＮ、および
（５）ヒドロキシ
から成る群より独立して選択され；
Ｘは、
（１）Ｎ、および
（２）ＣＲ２
から成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンまたはフェニルで置換されているＣ１〜１０アルキル（前記フェニルは、非置換であるか、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で置換されており、この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）、
（４）非置換であるか、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキル（この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているフェニル、
（５）非置換であるか、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個から４個のへテロ原子を含む、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよい５または６員複素環
から成る群より独立して選択され；
Ｒ４は、直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、ハロゲン、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキル（この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）から独立して選択される１個から５個の基で置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているナフチル、
（ｅ）ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）ＣＯＮＲ７Ｒ８
（この式中、
Ｒ７およびＲ８は、水素、テトラゾリル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖であり、０個から５個のハロゲンおよび０個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されており、ここで、Ｒ７またはＲ８であるフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキル上の任意のフェニル置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、または
Ｒ７およびＲ８は、場合によっては結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンから選択される環を形成している）
から選択される一つ以上の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているフェニル、
（５）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているナフチル、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）ＣＯＮＲ７Ｒ８、および
（９）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−アルコキシ（この場合、、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているＣ３〜６シクロアルキル
から成る群より独立して選択されるが；但し、
Ｒ５とＲ６のうちの一方は、水素以外であることを条件とする）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
下記式Ｉａ：
【化２】
2005526811.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
下記式Ｉｂ：
【化３】
2005526811.tif 000041
である、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
下記式Ｉｃ：
【化４】
2005526811.tif 000042
である、請求項３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
下記式Ｉｄ：
【化５】
2005526811.tif 000043
である、請求項３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
下記式Ｉｅ：
【化６】
2005526811.tif 000044
である、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
下記式Ｉｆ：
【化７】
2005526811.tif 000045
である、請求項６に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ａｒが、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、および
（３）ＣＦ３
から成る群より独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているか、非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
（１）フェニル、
（２）２−フルオロフェニル、
（３）３，４−ジフルオロフェニル、
（４）２，５−ジフルオロフェニル、
（５）２，４，５−トリフルオロフェニル、および
（６）２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
から成る群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）水素、および
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、フェニルまたは１個から５個のフッ素で置換されているＣ１〜６アルキル
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＦ３、および
（７）ベンジル
から成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、および
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
から成る群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素またはＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のフッ素で置換されているＣ１〜６アルキル、および
（３）非置換であるか、フルオロ、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されているフェニル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＦ３、
（７）フェニル、
（８）（４−メトキシ）フェニル、
（９）（４−トリフルオロメトキシ）フェニル、
（１０）４−フルオロフェニル、および
（１１）３，４−ジフルオロフェニル
から成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、ＣＦ３またはＣＦ２Ｆ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、
Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される一つ以上の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（３）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
（４）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が、
Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）２、
（５）ＣＯＯＣＨ３、
（６）ＣＨ２−フェニル、
（７）３−フルオロフェニル、および
（８）２−（トリフルオロメチル）フェニル
から成る群より独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、水素またはＣＨ３から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化８】
2005526811.tif 000046
2005526811.tif 000047
2005526811.tif 000048
2005526811.tif 000049
2005526811.tif 000050
2005526811.tif 000051
から成る群より選択される化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
その必要がある哺乳動物の患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための方法。
【請求項２３】
その必要がある哺乳動物の患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２４】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者における非インスリン依存性（２型）糖尿病の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２５】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者における高血糖症の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２６】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者における肥満の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２７】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者におけるインスリン抵抗性の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２８】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者における脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される一つ以上の脂質異常の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項２９】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物の患者においてアテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防するための方法。
【請求項３０】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、その治療が必要な哺乳動物の患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）脈管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞卵巣症候群）、（２５）高血圧、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患から成る群より選択される一つ以上の状態の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の第一化合物またはその医薬適合性の塩と、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、他のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、およびＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉ）ビグアニド、および（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択されるインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣体；
（ｄ）スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体作動薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣体、およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、およびＰＡＣＡＰ受容体作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）酸化防止剤から成る群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗高血圧薬；ならびに
（ｏ）抗炎症薬
から成る群より選択される一つ以上の他の化合物とを患者に投与することを含む、その治療が必要な哺乳動物の患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）脈管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルミン欠損症、（２７）好中球減少症、（２８）神経細胞障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害によって影響を受け得る他の状態から成る群より選択される一つ以上の状態の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をその必要がある哺乳動物の患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される一つ以上の状態の治療、制御、改善または危険度低下のための方法。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む、その必要がある哺乳動物の患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療、抑制、改善または危険度低下のための方法。
【請求項３６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記スタチンが、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および（３）医薬適合性の担体を含む、アテローム性動脈硬化症の治療、抑制、改善または危険度低下のための医薬組成物。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物をＰＰＡＲα／γ二重作動薬ＫＲＰ−２９７と併せて哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物における糖尿病の治療方法。
【請求項４０】
（ａ）第二のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ビグアニド、およびプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤から成る群より選択されるインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣体；
（ｄ）スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、またはＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣体、またはＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、またはＰＡＣＡＰ受容体作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）酸化防止剤などのコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症薬；ならびに
（ｏ）抗高血圧薬
から成る群より選択される一つ以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＰＰＡＲα／γ二重作動薬がＫＲＰ−２９７である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、多数の原因因子に由来する病的状態を指し、空腹状態における、またはブドウ糖負荷試験中のグルコース投与後における血漿中グルコースレベル上昇または高血糖によって特徴付けられる。継続的なまたは制御されていない高血糖には、罹患率および死亡率の上昇ならびに罹患率および死亡率の早期化が付随する。多くの場合、グルコース恒常性異常は、直接的にも、間接的にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化ならびに他の代謝性および血行力学的疾患に関係している。従って、糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、抹消血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を含む大血管および微小血管合併症の危険が特に高まった状態にある。それ故、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床管理および治療において極めて重要である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病には二つの一般に認知された形がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンを殆どまたは全く生産しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、多くの場合、糖尿病でない者と比較して同じまたはそれより上昇した血漿中インスリンレベルを有するが、これらの患者は、主インスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織である）においてグルコースおよび脂質の代謝に対するインスリン刺激作用への抵抗性を発現しており、血漿中インスリンレベルは、上昇しているが、その著しいインスリン抵抗性を克服するためには十分でない。
【０００３】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体の減少数にではなく、まだ理解されていないインスリン受容体結合後欠損に主として起因する。このインスリン応答抵抗性は、結果として、筋肉ではグルコース吸収、酸化および貯蔵に対するインスリンの活性化不足をもたらし、脂肪組織では脂肪分解および肝臓ではグルコース生産および分泌に対する顕著なインスリン抑制をもたらす。
【０００４】
インスリン抵抗性は、第一にインスリン受容体の減少によるものではなく、いまだ解明されていない後期インスリン受容体の結合欠損によるものである。このようなインスリン反応性に対する抵抗性は、グルコース摂取の際における不完全なインスリンの活性化、筋肉における酸化及び貯蔵、並びに不適切な脂肪細胞における脂肪分解、グルコース生産および肝における分泌の際のインスリンの抑制という結果を招く。
【０００５】
２型糖尿病のために利用できる治療は、実質的に長年の間変化しておらず、限界が認められる。身体の運動および食事カロリー摂取量の減少は、糖尿病状態を劇的に改善するであろうが、座っていることが多い生活様式および特に飽和脂肪の量が多い食物の摂食量過多が十分に定着しているため、この治療のコンプライアンスは、非常に劣る。膵臓β細胞を刺激して、より多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドの投与によるインスリンの血漿中レベルの上昇、および／またはそのスルホニル尿素またはメグリチニドが効かなくなってきた時のインスリンの注射によるインスリンの血漿中レベルの上昇は、結果として、高インスリン抵抗性組織を刺激するほど高いインスリン濃度を生じる。しかし、危険なほど低い血漿中グルコースレベルが、インスリンまたはインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素またはメグリチニド）の投与の結果として生じ、そのいっそう高い血漿中インスリンレベルに起因してインスリン抵抗性レベルの上昇が起こり得る。ビグアニドは、インスリン感受性を増大させ、その結果、高血糖を多少修正する。しかし、フェンホルミンおよびメトホルミンという二つのビグアニドは、乳酸性アシドーシスおよび悪心／下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療のためによく処方される。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性を有する最近記述された種類の化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増大させ、その結果として、低血糖を発生させずに、上昇した血漿中グルコースレベルを一部または完全に修正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にそのＰＰＡＲ−ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−ガンマの作動がグリタゾンで観察されるインスリン感作改善の要因であると、一般に考えられている。２型糖尿病の治療について試験中のより新しいＰＰＡＲ作動薬は、そのアルファ、ガンマもしくはデルタサブタイプの作動薬またはこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる（すなわち、それらは、チアゾリジンジオンではない）。トログリタゾンなどの一部のグリタゾンで深刻な副作用（例えば、肝毒性）が発生している。
【０００７】
糖尿病のさらなる治療法は、まだ調査中である。最近導入された、またはまだ開発中である新しい生化学的アプローチには、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤での治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として調査中である（例えば、国際公開公報第９７／４０８３２号、同第９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６（１０），１１６３−１１６６（１９９６）；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６（２２），２７４５−２７４８（１９９６）参照）。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶが、インビボで、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インクレチンであり、食物を摂取した時生産される。インクレチンは、インスリンの生産を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害は、インクレチンの不活性化減少を導き、これは、そしてまた、結果として、膵臓によるインスリン生産の刺激におけるインクレチンの有効性を増大させる。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害は、結果的に血清インシュリンレベルを増大させる。有利なことに、インクレチンは、食物を摂取した時にしか身体によって生産されないので、ＤＰ−ＩＶの阻害は、過度に低い血糖（低血糖）を導き得る食間などの不適切な時にはインスリンレベルを上昇させないと予想される。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に随伴する危険な副作用である低血糖の危険度を高めることなく、インスリンを増加させると予想される。
【０００９】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書で論じられているような他の治療的有用性も有する。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、今日まで広範にわたって研究されておらず、特に、糖尿病以外の有用性については研究されていない。糖尿病および潜在的には他の疾病および状態のための改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を発見し得るために、新たな化合物が必要である。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であるとともに、糖尿病、特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそうした疾病の治療または予防におけるこれら化合物および組成物の使用にも関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記式Ｉ：
【００１２】
【化９】
2005526811.tif 000002
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、１個から５個のＲ３で置換されているフェニルであり、この場合、Ｒ３は、
（１）ハロゲン、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルコキシ、
（４）ＣＮ、および
（５）ヒドロキシ
から成る群より独立して選択され；
Ｘは、
（１）Ｎ、および
（２）ＣＲ２
から成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のハロゲンまたはフェニルで置換されているＣ１〜１０アルキル（前記フェニルは、非置換であるか、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で置換されており、この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）、
（４）非置換であるか、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキル（この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているフェニル、
（５）非置換であるか、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個から４個のへテロ原子を含む、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよい５または６員複素環
から成る群より独立して選択され；
Ｒ４は、直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、ハロゲン、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１〜６アルキル（この場合、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖である）から独立して選択される１個から５個の基で置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているナフチル、
（ｅ）ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）ＣＯＮＲ７Ｒ８
（この式中、
Ｒ７およびＲ８は、水素、テトラゾリル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖であり、０個から５個のハロゲンおよび０個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されており、ここで、Ｒ７またはＲ８であるフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキル上の任意のフェニル置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、または
Ｒ７およびＲ８は、場合によっては結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンから選択される環を形成している）
から選択される一つ以上の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているフェニル、
（５）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているナフチル、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）ＣＯＮＲ７Ｒ８、および
（９）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−アルコキシ（この場合、、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているＣ３〜６シクロアルキル
から成る群より独立して選択されるが；但し、
Ｒ５とＲ６のうちの一方は、水素以外であることを条件とする）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明の一つの実施態様は、下記式Ｉａ：
【００１４】
【化１０】
2005526811.tif 000003
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明のもう一つの実施態様は、下記式Ｉｂ：
【００１６】
【化１１】
2005526811.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明のもう一つの実施態様は、下記式Ｉｃ：
【００１８】
【化１２】
2005526811.tif 000005
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明のもう一つの実施態様は、下記式Ｉｄ：
【００２０】
【化１３】
2005526811.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明のもう一つの実施態様は、下記式Ｉｅ：
【００２２】
【化１４】
2005526811.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明のもう一つの実施態様は、下記式Ｉｆ：
【００２４】
【化１５】
2005526811.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ５は、本明細書中で定義されている）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマーを含む。
【００２５】
本発明において、Ａｒは、
（１）フルオロ、
（２）クロロ、および
（３）ＣＦ３
から成る群より独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているか、非置換のフェニルであることが、好ましい。
【００２６】
本発明において、Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）２−フルオロフェニル、
（３）３，４−ジフルオロフェニル、
（４）２，５−ジフルオロフェニル、
（５）２，４，５−トリフルオロフェニル、および
（６）２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
から成る群より選択されることが、さらに好ましい。
【００２７】
本発明において、Ｒ１は、
（１）水素、および
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、フェニルまたは１個から５個のフッ素で置換されているＣ１〜６アルキル
から成る群より選択されることが、好ましい。
【００２８】
本発明において、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＦ３、および
（７）ベンジル
から成る群より選択されることが、さらに好ましい。
【００２９】
本発明において、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、および
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
から成る群より選択されることが、さらに好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｒ１は水素またはＣＦ３であることが、さらにいっそう好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、１個から５個のフッ素で置換されているＣ１〜６アルキル、および
（３）非置換であるか、フルオロ、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個から３個の置換基置換されているフェニル
から選択されることが、好ましい。
【００３２】
本発明において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＦ３、
（７）フェニル、
（８）（４−メトキシ）フェニル、
（９）（４−トリフルオロメトキシ）フェニル、
（１０）４−フルオロフェニル、および
（１１）３，４−ジフルオロフェニル
から成る群より選択されることが、さらに好ましい。
【００３３】
本発明において、Ｒ２は、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であることが、さらにいっそう好ましい。
【００３４】
本発明において、Ｒ５およびＲ６は、
Ｒ５とＲ６のうちの一方が、水素以外であることを条件として、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
（ｄ）ＣＯ２Ｈ、
（ｅ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）ＣＯＮＲ７Ｒ８
（この式中、
Ｒ７およびＲ８は、水素、テトラゾリル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｃ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖であり、０個から５個のハロゲンおよび０個から１個のフェニルから独立して選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されており、ここで、Ｒ７またはＲ８であるフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキル上の任意のフェニル置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されており、または
Ｒ７およびＲ８は、場合によっては結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンから選択される環を形成している）
から選択される一つ以上の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（３）ＣＮ、
（４）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で置換されているフェニル、
（５）ＣＯ２Ｈ、
（６）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（７）ＣＯＮＲ７Ｒ８、および
（８）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−アルコキシ（この場合、、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているＣ３〜６シクロアルキル
から成る群より独立して選択されることが、好ましい。
【００３５】
本発明において、Ｒ５およびＲ６は、
Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、
（１）水素、
（２）直鎖であるか、分枝鎖であり、非置換であるか、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシ（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される一つ以上の置換基で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（３）非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキルおよびハロゲン（この場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、直鎖であるか、分枝鎖であり、１個から５個のハロゲンで場合によっては置換されている）から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
（４）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
から成る群より独立して選択されることが、さらに好ましい。
【００３６】
本発明において、Ｒ５およびＲ６は、
Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ（ＣＨ３）２、
（５）ＣＯＯＣＨ３、
（６）ＣＨ２−フェニル、
（７）３−フルオロフェニル、および
（８）２−（トリフルオロメチル）フェニル
から成る群より独立して選択されることが、さらに好ましい。
【００３７】
本発明において、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５とＲ６のうちの一方が水素でないことを条件として、水素またはＣＨ３から独立して選択されることが、さらにいっそう好ましい。
【００３８】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を含有することがあり、故に、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがあり得る。本発明の化合物は、β炭素原子に一つの不斉中心を有する。その分子上の様々な置換基の性質に依存して、さらなる不斉中心が存在することがある。そうした各々の不斉中心は、二つの光学異性体を独立して生じる。混合物での、および純粋な化合物または軽度純化化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると考える。本発明は、これらの化合物のそうしたすべての異性体形を包含するものとする。
【００３９】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別様に指定されていない限り、ＥとＺ両方の幾何異性体を含むものとする。
【００４０】
本明細書に記載の化合物の一部は、一つ以上の二重結合のシフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することがある。例えば、ケトンおよびそのエノール形は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００４１】
式Ｉは、その種類の化合物の構造を好ましい立体化学を伴わずに示している。式Ｉａは、これらの化合物が調製されるβアミノ酸のアミン基に結合している炭素における好ましい立体化学を示している。
【００４２】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変形により、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬を用いて誘導される、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００４３】
所望される場合には、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成し、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野においてよく知られている方法によって行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の生成である。その後、それらのジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法（これらの方法は、当該技術分野においてよく知られている）により、直接分離することもできる。
【００４４】
あるいは、当該技術分野においてよく知られている方法による、立体配置がわかっている光学的に純粋な出発原料または試薬を利用する立体選択的合成によって、一つの化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることができる。
【００４５】
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態の塩は、一つ以上の結晶構造で存在することがあり、水和物の形態であることもある。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンの塩、置換アミン（天然置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物が、塩基性である時、塩は、医薬適合性で非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製することができる。そうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及が、医薬適合性の塩も包含することは、ご理解いただけよう。
【００４８】
当業者にはご理解いただけるように、本明細書中で用いられる場合、ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含するためのものである。同様に、Ｃ１〜６アルキルの場合のようなＣ１〜６は、直鎖または分枝鎖配置で炭素原子を１、２、３、４、５または６個有するような基を特定するものと定義され、そうしたＣ１〜６アルキルには、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を特定するものと定義される。置換基で独立して置換されていると指定されている基は、複数のそうした置換基で独立して置換されていることがある。本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」は、次に挙げるものの中にある５または６員環構造を包含するためのものである：ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロチエニル。
【００４９】
実施例および本明細書開示されている化合物の使用は、本発明のよい例となる。
【００５０】
本発明の範囲内の具体的な化合物には、後続の実施例に開示されている化合物およびそれらの医薬適合性の塩およびそれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００５１】
主題化合物は、有効量のその化合物を投与することを含む、そうした阻害が必要な哺乳動物などの患者においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法に有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示されている化合物の使用に関する。
【００５２】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属の動物、ヒツジ類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、齧歯動物もしくはネズミ科の動物を含む（しかし、それらに限定されない）哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施することができる。
【００５３】
さらに、本発明は、本発明の化合物を製薬用の担体または希釈剤と併せて含む、ヒトおよび動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害用薬物を製造するための方法に関する。
【００５４】
本方法で治療される被験者は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる一般には哺乳動物、特に人間、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求する、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう主題化合物の量を意味する。本明細書中で用いられる場合、用語「治療」は、上述の状態の治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００５５】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するためのものである。医薬組成物に関するこうした用語は、活性成分（複数を含む）および不活性成分（担体を構成するもの。複数を含む）を含む製品、ならびに二つ以上のあらゆる成分の組み合わせ、複合または凝集から、または一つ以上の成分の解離から、または一つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するためのものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体の混合により製造されるあらゆる組成物を包含する。「医薬適合性の」とは、調合物の中の他の成分と適合性でなければならず、且つ、その受容者に対して有害でない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【００５６】
化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給するという意味であるとご理解いただきたい。
【００５７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において知られている方法論によって実証することができる。阻害定数は、次のように決定する。ＤＰ−ＩＶによって分解されて蛍光性ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いる連続蛍光分析法を利用する。この反応を説明する動力学的パラメータは、次のとおりである：Ｋｍ＝５０μＭ；Ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；Ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、全反応量１００μＬ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＬのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、およびバッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を含有する。３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの放出波長を使用する９６ウエルプレート蛍光光度計で、ＡＭＣの遊離を継続的にモニターする。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃で３０分に生成される。これらの研究に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）において生産された可溶性（膜内外ドメインおよび細胞質の伸長を含まない）ヒト蛋白質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解についての動力学的定数は、天然酵素についての文献値に合致することがわかった。化合物についての解離定数を測定するために、酵素および基質を含有する反応物に、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である）。すべての実験は、上に記載した標準反応条件を使用し、室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を、競合的阻害についてのミカエリス−メンテンの式への非線形回帰に当てはめた。解離定数の再現における誤差は、典型的には二倍未満である。
【００５８】
特に、後続の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、ＩＣ５０が一般に約１μＭ未満というジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性を有した。こうした結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤としての使用における本化合物固有の活性を示している。
【００５９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、広範な生物学的機能に関係してきた細胞表面蛋白質である。広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系および骨髄性細胞、血清）ならびに独特な組織および細胞タイプ発現レベルを有する。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同じであり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチドおよび神経性ペプチドをインビトロで分解することができる。これは、ヒトまたは他の種の様々な疾病過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００６０】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの一つ以上の治療、予防、改善または危険度低下に有用である：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）脈管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルミン欠損症、（２７）好中球減少症、（２８）神経細胞障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害によって治療または予防することができる他の状態。
【００６１】
主題化合物は、さらに本明細書に示されている疾病、疾患および状態の予防、治療、制御、改善または危険度低下のための方法に有用である。
【００６２】
２型糖尿病および関連疾患：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰは、ＤＰ−ＩＶによりインビボで容易に不活性化される。ＤＰ−ＩＶ（−／−）−欠失マウスでの研究および予備臨床試験は、ＤＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、その結果としてグルコース耐性が改善されることを示している。ＧＬＰ−１およびＧＩＰへの類推から、グルコースの調節に関与する他のグルカゴンファミリーのペプチド（例えば、ＰＡＣＡＰ）もＤＰ−ＩＶによって不活性化される可能性が高い。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化も、グルコースの恒常性において一定の役割を果たし得る。従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療、予防、改善、制御または危険度低下および２型糖尿病にしばしば随伴する非常の多数の状態（Ｘ症候群、反応性低血糖および糖尿病性脂質代謝異常を含む）の治療、予防、改善、制御または危険度低下に有用である。下で論じる肥満は、２型糖尿病とともにしばしば見出されるもう一つの状態であり、これは本発明の化合物での治療に反応し得る。
【００６３】
以下の疾病、疾患および状態は、２型糖尿病に関連するものであり、従って、本発明の化合物の投与によって治療、制御、改善または予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）脈管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞卵巣症候群）、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患。
【００６４】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療に有用であり得る。これは、摂食量ならびにＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の胃排出に対して観察される抑制効果に基づく。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外因性投与は、摂食量を有意に低下させ、胃排出を遅速させる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７，Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットおよびマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も摂食量に対して非常に大きな効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２，１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食抑制は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、それは、これらの効果が、脳ＧＬＰ−１受容体によって媒介されることを示している。ＧＬＰ−１への類推から、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節される可能性が高い。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に、摂食量を抑制する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６，８０２−８０７（２０００））。加えて、ＤＰ−ＩＶ欠失マウスでの研究は、これらの動物が、食事誘導性肥満および随伴病状（例えば、高インスリン血症）に対して耐性であることを示唆している。
【００６５】
成長ホルモン欠損症：成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチド）が、ＤＰ−ＩＶ酵素によりインビトロで分解されるという仮説（国際公開公報第００／５６２９７号）に基づき、ＤＰ−ＩＶの抑制は、成長ホルモン欠損症の治療に有用であり得る。次のデータは、ＧＲＦが内因性基質であるという証拠を提供するものである：（１）ＧＲＦは、インビトロで効率的に分解されて、不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生じる（ＢＢＡ  １１２２，１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは、血漿中で急速にＧＲＦ［３−４４］に分解する；これは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡによって防止される；および（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中で見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３，１５３３−１５４０（１９８９））。それ故、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤について考えられているのと同じ範囲の適用に有用であり得る。
【００６６】
腸障害：腸障害の治療に対するＤＰ−ＩＶ阻害剤の使用の可能性は、ＤＰ−ＩＶのための有望な内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、が腸上皮に対する栄養効果を抑制し得ることを示す研究の結果（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ９０，２７−３２（２０００））によって示唆される。ＧＬＰ−２の投与は、結果として、齧歯動物の小腸量を増加させ、大腸炎および腸炎の齧歯動物モデルにおける腸障害を緩和する。
【００６７】
免疫抑制：ＤＰ−ＩＶの抑制は、Ｔ細胞の活性化およびケモカインのプロセッシングにＤＰ−ＩＶ酵素を密接に結びつける研究に基づいた免疫応答のモジュレーションおよび疾病のインビボモデルでのＤＰ−ＩＶ阻害剤の効能に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶが、ＣＤ２６（活性化した免疫細胞用の細胞表面マーカー）と同じであることは証明されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状態によって調節される。ＣＤ２６が、Ｔ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共同刺激分子として機能することは、一般に認められている。多数のケモカインは、おそらく非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらを保護するために、末端から二番目の位置にプロリンを有する。これらの多くが、ＤＰ−ＩＶによりインビトロでプロセッシングされることは証明されている。幾つかの場合（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、分解は、結果として、走化性アッセイおよびシグナリングアッセイにおける活性を変化させる。受容体の選択性も、場合によっては（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されるようである。予測されるＤＰ−ＩＶ加水分解産物を含む、多数のＮ末端トランケーテッド形の多数のケモカインが、インビトロ細胞培養系で確認されている。
【００６８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、移植および関節炎の動物モデルにおいて効能がある免疫抑制剤であることは証明されている。プロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル、−ホスホネート、ＤＰ−ＩＶの不可逆阻害剤）は、ラットにおける心同種移植片生着を７日から１４日に倍化にすることが証明された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６３，１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、ラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘発性関節炎で試験され、このモデルにおける後ろ足の腫脹の統計学的に優位な緩和が証明された（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９，１５−２４（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０，２１−２６（１９９８））。ＤＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む多数の自己免疫疾患においてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０，３６７−３７５（１９９９））。
【００６９】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻害する多数のケモカインが、ＤＰ−ＩＶのための基質である可能性があるため（Ｉｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０，３６７−３７５（１９９９））、ＤＰ−ＩＶの阻害は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用であり得る。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂は、抗ウイルス活性を低下させる（ＰＮＡＳ９５，６３３１−６（１９９８））。故に、ＤＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶの感染力を低下させると予想されよう。
【００７０】
造血：ＤＰ−ＩＶが造血に関与し得るため、ＤＰ−ＩＶの阻害は、造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（国際公開公報第９９／５６７５３号）。
【００７１】
神経細胞障害：様々な神経細胞性プロセスに関係している多数のペプチドがＤＰ−ＩＶによりインビトロで分解されるため、ＤＰ−ＩＶの阻害は、様々な神経細胞障害または精神障害の治療または予防に有用であり得る。故に、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、神経細胞障害の治療に治療的利点を有し得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィンおよびサブスタンスＰは、すべて、インビトロでＤＰ−ＩＶのための基質であることが証明されている。すべての場合、インビトロでの分解は、Ｋｃａｔ／Ｋｍが、〜１０Ｒ６Ｍ−１ｓ−１またはそれより大きく、非常に効率的である。ラットの無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性エンドモルフィン−２の存在に非依存性である有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８１５，２７８−２８６（１９９９））。
【００７２】
腫瘍の浸潤および転移：ＤＰ−ＩＶを含む幾つかのエクトペプチターゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現の増加または減少が、悪性表現型への正常細胞の形質転換中に観察されているため（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９０，３０１−３０５（１９９９））、ＤＰ−ＩＶの阻害は、腫瘍の浸潤および転移の治療または予防に有用であり得る。これらの蛋白質のアップまたはダウンレギュレーションは、組織および細胞タイプ特異的であるようである。例えば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌および乳癌に関して観察されている。故に、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、そうした癌腫の治療に有用であり得る。
【００７３】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）：ＤＰ−ＩＶ活性増大が、ＢＰＨ患者の前立腺組織において示されたため（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３０，３３３−３３８（１９９２））、ＤＰ−ＩＶの阻害は、良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る。
【００７４】
精子運動／雄性避妊：精液において前立腺ソーム（精子運動のために重要な前立腺由来細胞器官）が非常に高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有するため（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３０，３３３−３３８（１９９２））、ＤＰ−ＩＶの阻害は、精子運動の変性および雄性避妊に有用であり得る。
【００７５】
歯肉炎：ＤＰ−ＩＶ活性は、歯肉溝液において見出され、また、歯周病の重症度に相関させた幾つかの研究においても見出されているため（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．３７，１６７−１７３（１９９２））、ＤＰ−ＩＶの阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００７６】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するため、ＤＰ−ＩＶの阻害は骨粗鬆症の治療に有用であり得る。
【００７７】
主題化合物は、さらに他の薬剤との併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御、改善または危険度低下のための方法において有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、式Ｉまたは他の薬物が有用である疾病または状態を治療、予防、制御、改善またはそれらの危険度を低下させる際、それらの薬物との併用がいずれかの薬物単独の場合より安全または有効である場合、一つ以上の他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物（複数を含む）は、それらに一般に使用されている経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を一つ以上の他の薬物と同時に使用する時には、そうした他の薬物と式Ｉの化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、この併用療法は、式Ｉの化合物と一つ以上の他の薬物とを並行する別のスケジュールで投与することも包含し得る。一つ以上の他の活性成分と併用する時、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用する時より低い用量で使用することができることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００７９】
式Ｉの化合物と併用で投与することができ、別途または同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピログリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンおよびこれらに類するもの）などのＰＰＡＲγ作動薬、ならびにＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作動薬およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬を含む他のＰＰＡＲリガンド、およびＰＰＡＲγ部分作動薬、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェのホルミンなどのビグアニド、ならびに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含む、作動薬、拮抗薬、選択的活性化剤または不完全作動薬としての活性を有するＰＰＡＲ受容体（アルファおよび／またはガンマおよび／またはベータ−デルタ）のリガンドを含むインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣体；
（ｄ）トルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連物質などのスルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｆ）国際公開公報第９８／０４２５８号、同第９９／０１４２３号、同第００／３９０８８号および同第００／６９８１０号に開示されているものなどのグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ならびに国際公開公報第００／４２０２６号および同第００／５９８８７号に開示されているものなどのエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎｅ）；
（ｈ）国際公開公報第００／５８３６０号に開示されているものなどのＧＩＰおよびＧＩＰ模倣体、ならびにＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、および国際公開公報第０１／２３４２０号に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）ベータ−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの酸化防止剤といったコレステロール低下剤；
（ｋ）国際公開公報第９７／２８１４９号に開示されているものなどのＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）フェンフルラミン、デキセフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５拮抗薬、メラノコルチン４受容体作動薬、カンナビノイドＣＢ−１受容体拮抗薬（リモナバントなど）およびβ３アドレナリン受容体作動薬などの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤（カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゼフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど）のようなアンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものを含む抗高血圧薬；ならびに
（ｏ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジンおよびジクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤などの炎症性状態において使用することを目的とした薬剤。
【００８０】
上記併用は、一つのみならず、二つ以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用を包含する。非限定的な例には、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物から選択される二つ以上の活性化合物と式Ｉを有する化合物との併用が挙げられる。
【００８１】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病または状態の予防、治療、制御、改善または危険度低下に使用される他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらに一般に使用されている経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を一つ以上の他の薬物と同時に使用する時には、本発明の化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて一つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【００８２】
本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変化させることができ、それは、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。従って、例えば本発明の化合物を別の薬剤と併用する際、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との併用も上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８３】
そうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与してもよいし、共に投与してもよい。加えて、一つの要素の投与は、他の薬剤（複数を含む）の投与前であってもよいし、投与と同時であってもよいし、投与後であってもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、経口投与経路、非経口投与経路（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入噴霧投与経路、経鼻投与経路、経膣投与経路、直腸内投与経路、舌下投与経路または局所投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各々の投与形路に適する通常の非毒性で医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な剤形単位調合物に調合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルその他などの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【００８５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投薬単位形で従来と同じように提供することができ、薬学技術分野においてよく知られているあらゆる方法により調製することができる。すべての方法は、一つ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはそれら両方と均一に、かつ密接に会合させ、その後、必要な場合にはその生成物を成形して所望の調合物にすることにより調製される。本医薬組成物には、疾病の経過または状態に応じて望ましい効果を生じるために充分な量の活性目的化合物が含まれている。本明細書中で用いられる場合、「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された成分を指定された量で組み合わせることにより直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するためのものである。
【００８６】
本活性成分を含有する本医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に知られているあらゆる方法に従って調製することができ、そうした組成物は、薬剤として洗練されている、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される薬剤を一つ以上含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤；例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、公知の手法によりコーチングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。それらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーチングして、制御放出用の浸透圧性治療錠を作ることもできる。
【００８７】
経口使用のための調合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセル、あるいは活性成分を水または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンであるか、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）であるか、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤を含有することもできる。
【００８９】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００９０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、すでに上で述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば液体パラフィンであってもよいし、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記乳剤は、甘味剤および着香剤も含有し得る。
【００９２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。そうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤および着色剤も含有し得る。
【００９３】
本医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として、無菌固定油が従来と同じように利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用される。
【００９４】
本発明の化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。そうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００９５】
局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は、口内洗浄およびうがいを包含するものとする）。
【００９６】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療に通常適用される本明細書中で示されているような他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【００９７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を必要とする状態の治療、予防、制御、改善または危険度低下において、適切な投薬レベルは、一般に、１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇである。これを一回分または複数回分として投与することができる。好ましくは、前記投薬レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適する投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、好ましくは、本組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療を受ける患者の症状に投薬量を合わせるために、好ましくは、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは一日に一回または二回の方式で投与することができる。
【００９８】
糖尿病および／または高血糖もしくは高トリグリセリド血症または本発明の化合物を必要とする他の疾病を治療、予防、制御、改善する、またはそれらの危険度を低下させる際、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で本発明の化合物を投与する（好ましくは、１回の日用量として、または一日に二回から六回の分割量で、または持続放出形態で与えられる）と、一般には満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般には約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この薬剤投与計画を調製して、最適な治療応答をもたらすことができる。
【００９９】
しかし、特定の患者についての具体的な投薬レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、それは、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬の組み合わせ、その特定の状態の重症度、ならびにその宿主が受けている治療法を含む様々な因子に依存するだろうことは、ご理解いただけよう。
【０１００】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を後続の図式および実施例で説明する。出発原料は、当該技術分野において知られているか、本明細書中で説明されている手順に従って製造される。
【０１０１】
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を使用し、その後の脱保護することにより、式ＩＩのものなどのβアミノ酸中間体および式ＩＩＩのものなどの置換複素環中間体から調製することができる。これらの中間体の調製は、以下の図式で説明する。
【０１０２】
【化１６】
2005526811.tif 000009
この式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりであり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの適する保護基である。
【０１０３】
【化１７】
2005526811.tif 000010
式ＩＩの化合物は、市販されており、文献で知られており、または当業者によく知られている様々な方法により従来と同じように調製することができる。一つの一般的な経路を図式１に示す。市販されている、または例えば、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（Ｐ＝Ｂｏｃのために）、カルボベンジルオキシクロリド（Ｐ＝Ｃｂｚのために）、またはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃのために）を使用して保護することにより対応するアミノ酸から容易に調製することができる酸１を、クロロギ酸イソブチルおよび塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）で処理し、その後、ジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトンを、その後、メタノールまたはジオキサン水溶液などの溶媒中の安息香酸銀で処理し、Ｓｅｗａｌｄら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３７（１９９７）の手順に従って超音波処理して、βアミノ酸ＩＩを生じることができる。当業者にはご理解いただけるように、エナンチオマー的に純粋なβアミノ酸ＩＩの調製には、エナンチオマー的に純粋なαアミノ酸１を使用することができる。これらの化合物への別経路は、次の評論誌で見出すことができる：Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９７，Ｊｕａｒｉｓｔｉｅら，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２７，３（１９９４）、Ｃｏｌｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２，９５１７（１９９４）。
【０１０４】
【化１８】
2005526811.tif 000011
化合物ＩＩＩは、市販されており、文献で知られており、または当業者によく知られている様々な方法により従来と同じように調製することができる。一つの従来法を図式２に示す。不飽和誘導体３を、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、水素ガスおよび触媒（炭素担持パラジウムまたは酸化パラジウム）で処理することによって還元して、化合物ＩＩＩを生じる。
【０１０５】
【化１９】
2005526811.tif 000012
図式２からの中間体３は、それ自体市販されており、文献で知られており、または当業者によく知られている様々な方法により従来と同じように調製することができる。ＸがＣＲ２であり、Ｒ６がＨである時のそうした方法の一つを図式３に示す。アミノピラジン４を、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２−ブロモケトン５などの２−ハロケトンで処理して、中間体７を生じる。あるいは、Ｒ２がＨである中間体７の調製については、２−ジメチルアセタール６および触媒量の酸（塩酸など）を中間体５の代わりに利用することができる。４から７への転化は、二段階で行うこともできる。先ず、４および適切な臭化物５を、従来法ではジオキサンなどの溶媒中、５０℃で１６時間加熱する。その後、溶媒を除去して、残留物をイソプロパノールで処理し、その混合物を約２時間、還流させながら加熱する。文献手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｉｅｍ．１９８７，５２，３８４７）に従って臭化銅の存在下、グリニャール試薬で処理することにより、またはパラジウムを触媒とするボロン酸の鈴木カップリングにより、中間体７を３ａに転化させる。
【０１０６】
【化２０】
2005526811.tif 000013
ＸがＣＲ２であり、Ｒ５がＨである中間体３ｂは、図式４に示されているように、アミノピラジン８で出発して上の図式３のために記載したように調製することができる。
【０１０７】
【化２１】
2005526811.tif 000014
ＸがＮであり、Ｒ６がＨである化合物３ｃを調製するための別経路を図式５に示す。ジクロロピラジン１０をヒドラジンで処理して、ヒドラジノピラジン１１を生じる。化合物１１を、ポリリン酸中、高温で、トリエチルオルトエステル１２などのオルトエステルかカルボン酸１３と縮合させて、１４を得ることができる。あるいは、ヒドラジン１１を、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酸塩化物または無水物で処理することによってアシル化し、得られたヒドラジドをポリリン酸中で加熱処理することによって環化して１４にすることができる。上に記載したようなグリニャール試薬または鈴木カップリングを用いてそのハロゲン化物を置換することにより、３ｃを生じる。
【０１０８】
【化２２】
2005526811.tif 000015
ＸがＮであり、Ｒ５がＨである中間体３ｄは、図式６に示されているように、ジクロロピラジン１５で出発して、上の図式５について説明したように調製することができる。
【０１０９】
【化２３】
2005526811.tif 000016
ＸがＮである中間体３ｅは、図式７に示されているように、クロロピラジン１８から調製することができる。市販され、文献で知られ、または当業者によく知られている様々な方法によって従来と同じように調製することができるクロロピラジン１８をヒドラジンで処理して、ヒドラジノピラジン１９を生じる。中間体１９を、ポリリン酸中、高温で、トリエチルオルトエステル１２などのオルトエステルかカルボン酸１３と縮合させて、３ｅを得ることができる。あるいは、ヒドラジン１９を、例えば、トリエチルアミンなどの塩の存在下、酸塩化物または無水物で処理することによってアシル化し、得られたヒドラジドをポリリン酸中で加熱することによって環化して３ｅにすることができる。
【０１１０】
【化２４】
2005526811.tif 000017
ＸがＣＲ２である中間体３ｆも図式８に示されているように調製することができる。市販され、文献で知られ、または当業者によく知られている様々な方法によって従来と同じように調製することができるアミノピラジン２０を、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２−ブロモケトン５などの２−ハロケトンで処理して、中間体３ｆを生じることができる。あるいは、Ｒ２がＨである中間体３ｆの調製には、２−ブロモ−ジメチルアセタール６および触媒量の酸（塩酸など）を中間体５の代わりに利用することができる。２０から３ｆへの転化は、二段階で行うこともできる。先ず、アミノピラジン２０および適切な臭化物５を、従来と同じようにはジオキサンなどの溶媒中、５０℃で１６時間加熱する。その後、溶媒を除去して、残留物をイソプロパノールで処理し、その混合物を約２時間還流させながら加熱して、３ｆを生じる。
【０１１１】
【化２５】
2005526811.tif 000018
ＸがＣ−Ｒ２である中間体ＩＩＩａを調製するための別法を図式９に示す。従来と同じようにはＤＭＦ中の塩化アンモニウムの存在下でアジ化ナトリウムを使用して、市販され、文献で知られ、または当業者によく知られている様々な方法によって従来と同じように調製することができるエポキシド２１をアジドで開環させることにより、アジドアルコール２２を得る。そのアルコールを対応するトリフレートに転化させ、エチルエステルなどのＮ−ベンジルαアミノ酸エステルで処理して、アミノエステル２３を生じる。アザ−ウィッティヒ反応によってイミノエーテル２４を生じる。Ｍａｆｆｒａｎｄら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，５２８の手順に従って３−アミノプロピンで処理することにより、Ｒ１がＭｅであり、Ｒ２がＨであるテトラヒドロイミダゾピラジン２５を得、パラジウム触媒の存在下でギ酸ンアンモニウムを使用してそれを脱保護して、中間体ＩＩＩａを得る。あるいは、イミノエーテル２４を、Ｃｌａｘｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，３６４に略述されている手順に従ってα−アミノケトンで処理することにより、テトラヒドロイミダゾピラジン２５に転化させることができる。
【０１１２】
【化２６】
2005526811.tif 000019
ＸがＮである中間体ＩＩＩｂを調製するための別経路を図式１０に示す。図式１０からのイミノエーテル２４を、例えばエタノール中、６０℃でヒドラジドで処理し、その後、トルエン中で還流させながら加熱して、トリアゾロピペラジン２６を得る。例えば、パラジウム触媒の存在下でギ酸アンモニウムを使用して脱保護することによって、中間体ＩＩＩｂを生じる。
【０１１３】
【化２７】
2005526811.tif 000020
図式１１に示されているように、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で、３から４８時間、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用し、標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩとＩＩＩをカップリングさせて、中間体２７を生じる。その後、例えば、Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸または塩化水素メタノール溶液で保護基を除去して、所望のアミンＩを得る。必要な場合には、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置などを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって、その生成物を望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、その対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同じ方法で達成される。
【０１１４】
場合によっては、上の図式に記載されている中間体は、保護基を除去する前に、例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５またはＲ６に関する置換基を操作することにより、さらに変性することができる。これらの操作には、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１５】
【化２８】
2005526811.tif 000021
そうした例の一つを図式１２に示す。Ｒ５が水素である中間体ＩＩＩｃを、例えば、そのｔ−ブチルカルバメート誘導体の場合にはジ−ｔ−ブチルジカーボネートでの処理により保護して、複素環２８を得る。この誘導体は、テトラメチルエチレンジアミンの存在下、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱保護することができる。得られたアニオンをハロゲン化アルキルで処理し、その後、酸性条件下で脱保護することによって、アルキル化誘導体ＩＩＩを生じ、それを、塩酸塩などの塩として単離することができる。
【０１１６】
場合によっては、上記反応図式の実行順序を変えて、反応を促進すること、または望ましくない反応性生物を回避することができる。後続の実施例は、本発明をさらに充分に理解できるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を制限するものとは見なさないでいただきたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１７】
中間体１
【化２９】
2005526811.tif 000022
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）酪酸
段階Ａ．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
５ｍＬのｔ−ブタノール中の０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニンの溶液に、１．５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５４３ｍｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートを順次添加した。その反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、１Ｎ塩酸およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）によって精製して、６７１ｍｇの表題化合物を生じた。ＭＳ  ３０２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
段階Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン
０℃で１００ｍＬのジエチルエーテル中の２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニンの溶液に、１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、その反応物をこの温度で１５分間攪拌した。その後、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を、黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに１６時間継続した。酢酸を一滴ずつ添加することによって過剰ジアゾメタンの反応を停止させ、その反応物を酢酸エチルで希釈して、５％の塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１．５ｇのジアゾケトンを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−６，９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４４５（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
段階Ｃ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）酪酸
−３０℃で１００ｍＬのメタノールに溶解した２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オンの溶液に、３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を順次添加した。その反応物を９０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、そのエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン中５％のエタノール）によって分離して、最初に溶出した所望の（Ｒ）−エナンチオマー５５０ｍｇを得た。この材料をテトラヒドロフラン：メタノール：水酸化リチウム１Ｎ水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶解し、５０℃で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化して、酢酸エチルで溶出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３６０ｍｇの表題化合物を白色の泡沫状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
中間体２
【０１２１】
【化３０】
2005526811.tif 000023
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−酪酸
段階Ａ．（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
−７０℃で１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の市販の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンの溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分間攪拌した後、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中、５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の臭化２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルを添加し、攪拌を３時間継続した後、反応物を周囲温度に温めた。その反応を水で停止させ、真空下で濃縮して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５％の酢酸エチル）による精製によって、５．５ｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１２２】
段階Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）の混合物５０ｍＬ中の５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジンの溶液に、８０ｍＬのトリフルオロ酢酸１Ｎ溶液を添加した。その反応物を６時間攪拌し、有機溶媒を真空下で除去した。その溶液が塩基性（＞ｐＨ８）になるまで炭酸ナトリウムを添加し、その後、その反応物を１００ｍＬのテトラヒドロフランで希釈して、１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られたスラリーを１６時間攪拌し、真空下で濃縮して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％の酢酸エチル）による精製によって、５．１ｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５，１０（ｂｄ，ｌＨ），４．６５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン
テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム（３：１：１）の混合物３５０ｍＬ中の５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステルの溶液を５０℃で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４．８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｄ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−酪酸
０℃で６０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の段階Ｃからの生成物の溶液に、２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、その反応物をこの温度で３０分間攪拌した。その後、黄色が持続するまでジアゾメタンの冷却エーテル溶液を添加し、攪拌をさらに１６時間継続した。酢酸を一滴ずつ添加することにより過剰のジクロロメタンを反応停止させ、その反応物を酢酸エチルで希釈して、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで一晩乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、０．５ｇのジアゾケトンを生じた。０℃で１００ｍＬのメタノールに溶解したそのジアゾケトン０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を順次添加した。その反応物を２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、テトラヒドロフラン：メタノール：水酸化リチウム１Ｎ水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶解し、５０℃で３時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４１０ｍｇの表題化合物を白色の泡沫状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
中間体３
【０１２６】
【化３１】
2005526811.tif 000024
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸
段階Ａ．（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’−トリフルオロベンジル）ピラジン
中間体２の段階Ａについて記載した手順を使用して、３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンおよび５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の臭化２，４，５−トリフルオロベンジルから表題化合物（３．８１ｇ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２）δ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２７】
段階Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
２０ｍＬのアセトニトリル中の３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’−トリフルオロベンジル）ピラジンの溶液に２０ｍＬの２Ｎ塩酸を添加した。その反応物を７２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。その反応物を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、２．４１ｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
中間体２の段階Ｃについて記載した手順を使用して、２．４１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステルから表題化合物（２．０１ｇ）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１  −  ＢＯＣ）２２０．９。
【０１２９】
段階Ｄ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸
−２０℃で１０ｍＬのジエチルエーテル中の０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンの溶液に、０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、その反応物をこの温度で１５分間攪拌した。その後、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続されるまで添加し、攪拌をさらに１時間継続した。酢酸エチルを一滴ずつ添加することにより過剰のジアゾメタンを反応停止させ、その反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、０．３６ｇのジアゾケトンを生じた。１２ｍＬの１，４−ジオキサン：水（５：１）に溶解した０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジアゾケトンの溶液に、２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を添加した。得られた溶液を２時間超音波処理した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインで順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）による精製によって、４０１ｍｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１３０】
中間体４
【０１３１】
【化３２】
2005526811.tif 000025
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−酪酸
７５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸［Ｂｒａｉｓｈら，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３０６７−３０７４（１９９２）の手順に従って調製したもの］の溶液に、２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。その溶液を３．５時間還流させながら加熱し、周囲温度に冷却して、１５ｍＬの水中の０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応物を１０分間攪拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。有機層を温水、ブラインで二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１．９ｇの２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールを生じた。０℃で３０ｍＬのジクロロメタン中の１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールの溶液に、３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の四臭化炭素および２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。その反応物を２時間この温度で攪拌し、真空下で溶媒を除去して、残留物を１００ｍＬのジエチルエーテルとともに攪拌した。その溶液を濾過して、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、四臭化炭素で汚染された２．９ｇの臭化２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルを生じ、それをさらに精製せずに使用した。中間体１から３の調製のために略述した手順を使用して、その臭化ベンジル誘導体を表題化合物に転化させた。
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳ  ３９４および３９６（Ｍ＋１）。
【０１３３】
中間体１から４の調製のために略述した手順に本質的に従って、表１中の中間体を調製した。
【０１３４】
【表１】
2005526811.tif 000026
【実施例１】
【０１３５】
【化３３】
2005526811.tif 000027
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
段階Ａ．１−アゾ−３−フェニル−２−プロパノール
１５０ｍＬのＤＭＦ中の２４．２２ｇ（３７２．５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムと１９．９３ｇ（３７２．５ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの混合物に１０．０ｇ（７４．５ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシランを添加した。その反応混合物を１００℃で１８時間攪拌し、その後、水と酢酸エチルとで分配した。水性相を二回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１３．４ｇの粘稠油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン／酢酸エチルおよび１：１  ヘキサン：酢酸エチルで順次溶出する）による精製によって、１０．５ｇの表題化合物を得た。ＴＬＣ（４：１  ヘキサン／酢酸エチル中、Ｒｆ＝０．４１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｂ．Ｎ−（１−アジド−３−フェニルプロプ−２−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−アミノ酢酸エチル
０℃で５０ｍＬのジクロロメタン中の８．２８５ｇ（４６．７８ｍｍｏｌ）の段階Ａからのアジドアルコールおよび１０．９ｍＬ（１０．０２６ｇ、９３．５６ｍｍｏｌ）の２．６−ルチジンの溶液に、７．８７ｍＬ（１３．２ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加した。その反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、１８．０８ｇ（９３．５６ｍｍｏｌ）のＮ−（フェニルメチル）−２−アミノ酢酸エチルを添加した。得られた混合物を０℃で２０分間、そして周囲温度で９０分間攪拌した。その混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。水性相を三回分のジクロロメタンで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、４．５９６ｇの表題化合物を黄色の粘稠油として得た。ＭＳ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｃ．５−エトキシ−１，２−ビス（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン
２０ｍＬのトルエン中の２．５０ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）の段階Ｂからのエチルエステルと１．８６３ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物を１００℃で１８時間加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水性相を三回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１、４：１、そして１：１のヘキサン／酢酸エチルで順次溶出）による精製によって、１９８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ３０９（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階Ｄ．３−メチル−６，７−ビス（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２ｍＬのトルエン中の１９５ｍｇ（０．６３３ｍｍｏｌ）の段階Ｃからの化合物と０．１３ｍＬ（１０４．６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−プロピンの混合物を１００℃で１８時間加熱し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ヘキサン／酢酸エチル、１００％酢酸エチル、１０％メタノール／ジクロロメタンで順次溶出）による精製によって、１１６ｍｇの表題化合物を褐色の粘稠油として得た。ＭＳ  ３１８（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｅ．３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
１０ｍＬのエタノール中の４１０ｍｇ（１．２９３ｍｍｏｌ）の段階Ｄからのテトラヒドロイミダゾピラジンの溶液に、４１０ｍｇのギ酸アンモニウムおよび２００ｍｇの１０％パラジウム／炭素を添加した。その反応混合物を還流温度、水素雰囲気下で４時間加熱した。その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、２１２ｍｇの表題化合物をガラスとして得た。ＭＳ  ２２８（Ｍ＋１）。
【０１４０】
段階Ｆ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２ｍＬのＴＨＦ中の９３．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の段階Ｅからの３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、８５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸および０．０４５４ｍＬ（３２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、１３２．７（０．３０ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）を添加した。その反応物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水とで分配した。水性相を三回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、１３０ｍｇの表題化合物を薄黄色の粉末として得、それをＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、１００ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；１０％アセトニトリル、９０％水および０．１％トリフルオロ酢酸から９０％アセトニトリル、１０％水および０．１％トリフルオロ酢酸の溶媒傾斜）によりさらに精製して、１０１ｍｇの表題化合物を固体として得た。ＭＳ  ５２５（Ｍ＋１）。
【０１４１】
段階Ｇ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ジオキサン中４Ｎの塩酸２ｍＬ中の３０ｍｇの段階Ｆからの７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの溶液を周囲温度で２時間攪拌した。濃縮することにより１８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ４２５（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１４２】
【化３４】
2005526811.tif 000028
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａ．３−メチル−Ｎ，６−ビス（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
１５ｍＬのエタノール中の６２８ｍｇ（２．０３９ｍｍｏｌ）の実施例１の段階Ｃからの５−エトキシ−１，２−ビス（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンの溶液に、１８１．３ｍｇ（２．４４７ｍｍｏｌ）の酢酸ヒドラジドを添加した。その混合物を６０℃で１４時間攪拌し、その後、濃縮した。得られた褐色の粘稠油をトルエンに溶解し、５時間還流させながら加熱した。その混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、その後酢酸エチル、１０％メタノール／ジクロロメタンで順次溶出）による精製によって、４８６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１４３】
段階Ｂ．３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
１０ｍＬのエタノール中の４４０ｍｇ（１．３８４ｍｍｏｌ）の段階Ａからの３−メチル−Ｎ，６−ビス（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの溶液に、４４０ｍｇの１０％パラジウム／炭素を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、その後１０％メタノール／ジクロロメタン、８０：１５：１  クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムで順次溶出）による精製によって、１０５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３ｍＬのジクロロメタン中の１２ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の段階Ｂからの３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、１６．６ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸および８．６ｍｇ（０．０６３６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に、１５．３ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび０．０１８６ｍＬ（１３．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。その反応物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、濃縮して、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。水性相を三回分のジクロロメタンで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、１０．１ｍｇの表題化合物を粘稠油として得た。ＭＳ  ４７０（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
【０１４５】
段階Ｄ．塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ジオキサン中４Ｎの塩酸２ｍＬ中の９．０ｍｇの段階Ｃからの７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの溶液を周囲温度で１時間攪拌した。濃縮することによって、９．２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ４２６（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１４６】
【化３５】
2005526811.tif 000029
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ．２−ヒドラジノ−３−メチルピラジン
周囲温度で１５ｍＬのヒドラジン水和物に５ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−メチルピラジンを一滴ずつ添加した。得られた混合物を１２０℃で４５分間加熱し、その後、冷蔵庫で４８時間冷却した。黄色の沈殿を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、１．６ｇ（３０％）の表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
段階Ｂ．Ｎ’−（３−メチルピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド
激しく攪拌しながら、０℃で１．６ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の段階Ａからの生成物に、０℃に冷却しておいた１６ｍＬの無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌して、真空下で濃縮し、アンモニアのメタノール溶液で処理することにより塩基性にした。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／０．５％水酸化アンモニウム／ジクロロメタン）によって精製して、２．８３（１００％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ２２１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
段階Ｃ．８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２．８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の段階Ｂからの生成物に、約１０ｍＬのポリリン酸を添加し、得られた混合物を１４０℃で１６時間加熱した。その暗色の混合物を氷に注入し、２９％水酸化アンモニウムでｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８１５ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ２０３（Ｍ＋１）。
【０１４９】
段階Ｄ．８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
１０ｍＬのエタノール中の４００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の段階Ｃからの生成物の溶液に２３１ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を添加し、その混合物を１気圧の水素のもと、周囲温度で１６時間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３９０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｅ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
５ｍＬのジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の段階Ｄからの生成物の溶液に、２８０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸、１９８ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、０．４２２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および４４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を添加した。周囲温度で１６時間攪拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を一回分の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、三回分の水および一回分のブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ保護表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪまたはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、１０％エタノール／へキサン）によって、個々のジアステレオマーを生じ、それら各々を、周囲温度で、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの１：１混合物で処理した。ジクロロメタンおよびメタノールとの共沸蒸留による過剰なトリフルオロ酢酸の除去によって、表題化合物の各ジアステレオマー２４．３ｍｇを生じた。溶出が速い方のジアステレオマー：ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）；溶出か遅い方のジアステレオマー：ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１５１】
【化３６】
2005526811.tif 000030
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
段階Ａ．臭化水素酸８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オール
５５ｍＬのジオキサン中の５．５８ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−クロロピラジンの懸濁液に、６．７ｍＬ（６４．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンをゆっくりと添加した。その反応混合物を５０℃で一晩加熱した。生じた沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空乾燥後、１２．６２ｇの灰色がかった固体を生じ、それをさらに精製せずに使用した。
【０１５２】
段階Ｂ．８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
段階Ａからの臭化水素酸塩の９．６２ｇ分を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより遊離塩基にした。酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮することにより、６．２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）のアルコールを得、それを２５０ｍＬのイソプロパノール中で加熱して還流させた。４時間後、ＴＬＣ分析により判定したところ、反応は、完了していた。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、３．９６ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ２２２（Ｍ＋１）。
【０１５３】
段階Ｃ．８−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，３８４７に記載されている手順に従って行った。３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３．８８ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）の臭化銅（Ｉ）の懸濁液を−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）の溶液を添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。これに３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．５ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）の段階Ｂからのイミダゾピラジンの溶液を一滴ずつ添加し、その混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その反応混合物を１時間にわたって放置して−７０℃に温め、その後、周囲温度で３時間攪拌した。２９％水酸化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、６９０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ２０２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
段階Ｄ．８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
約２０ｍＬのエタノール中の段階Ｃからのイミダゾピラジン（６９０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で１６時間、４００ｍｇの１０％パラジウム／炭素とともに攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、６７０ｍｇの表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０１５５】
段階Ｅ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
１０ｍＬのＤＭＦ中の６７０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の段階Ｄからのテトラヒドロイミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン、１．３ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）酪酸、１．５１ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、６７４ｍｍｏｌ（４．９５ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴおよび１．４４ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、四回分の水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１．６２ｇのＢｏｃ保護誘導体を二つのジアステレオマーとして得、それをＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラム（１０％酢酸エチル／ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって分離して、溶出が速い方のジアステレオマー６４０ｍｇと溶出が遅い方のジアステレオマー７００ｍｇを得た。各ジアステレオマーを、周囲温度で１．５時間、塩化水素のメタノール溶液で処理することによって脱保護して、表題化合物の二つのジアステレオマーを得た。ＭＳ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１５６】
【化３７】
2005526811.tif 000031
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ．８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例４、段階Ｂ）および１９０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、０．９３１ｍＬの炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液および０．２３３ｍＬのエタノールの混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１３４ｍｇの表題化合物を生じた。ＭＳ  ２８２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
段階Ｂ．８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
８ｍＬのエタノール中の段階Ａからのイミダゾピラジン（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で１６時間、５３ｍｇの１０％パラジウム／炭素とともに攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、１０６ｍｇの表題化合物を白色の固体として生じた。ＭＳ  ２８６（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階Ｃ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ｂからのテトラヒドロイミダゾピラジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例４の段階Ｅで略述した手順に従って、（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸とカップリングさせた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、６５ｍｇのＢｏｃ保護中間体をジアステレオマーの混合物として得、それを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（１４％エタノール／へキサン）を使用するクロマトグラフィーによって分離した。各々を、１：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンでの処理により分離して、溶出が速い方のジアステレオマーからの表題化合物１９．８ｍｇと溶出が遅い方のジアステレオマーからの表題化合物１９．７ｍｇを得た。ＭＳ  ４８３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１５９】
【化３８】
2005526811.tif 000032
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例４の段階Ａ、Ｂ，ＤおよびＥで略述した手順に本質的に従って、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルをジアステレオマーの混合物としての表題化合物に転化させた。ＭＳ  ４６５（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１６０】
【化３９】
2005526811.tif 000033
塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａ．２−ヒドロキシ−５−メチルピラジン
−４０℃で１００ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水中の１０．１ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）の塩酸Ｌ−アラニンアミドの溶液に、９．２８ｍＬのグリオキサール水溶液（４０重量％）を一滴ずつ添加した。その混合物を−４０℃で５分間攪拌し、その後、１０ｍＬの５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を放置して、１８時間室温で攪拌した。その溶液を０℃に冷却し、１２ｍＬの濃塩酸を添加し、その後、さらに１５ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。その混合物を室温で５分間攪拌し、その後、１５ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。２０分間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得た。この固体に５００ｍＬの８０：１５：１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムを添加し、その混合物を激しく攪拌した。黄色の固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  １１０．９（Ｍ＋１）。
【０１６１】
段階Ｂ．２−クロロ−５−メチルピラジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、８．６１ｇの段階Ａからの２−ヒドロキシ−５−メチルピラジンおよび５０ｍＬのオキシ塩化リンを充填した。０．２ｍＬの硫酸を添加した後、その混合物を１時間還流させながら加熱した。さらに２．５ｍＬの硫酸を添加して、得られた溶液を１４時間還流させながら加熱し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。水性相を三回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１、その後、１：１のヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を黄色の油として生じた。ＭＳ  １２８．９（Ｍ＋１）。
【０１６２】
段階Ｃ．２−ヒドラジノ−５−メチルピラジン
表題化合物は、実施例３の段階Ａで略述した手順に本質的に従って、３．９９ｇの２−クロロ−５−メチルピラジンから調製した。１２４．９（Ｍ＋１）。
【０１６３】
段階Ｄ．Ｎ’−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド
表題化合物は、反応混合物を真空下で濃縮し、その生成物をさらに精製せずに段階Ｅで使用したことを除き、実施例３の段階Ｂで略述した手順に本質的に従って、２．９４ｇの２−ヒドラジノ−５−メチルピラジンから調製した。ＭＳ  ２２１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階Ｅ．６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ｄからの生成物に３０ｍＬのスーパー燐酸を添加し、得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、氷に注入して、２９％水酸化アンモニウムで塩基性化して、三回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ２０２．９（Ｍ＋１）。
【０１６５】
段階Ｆ．６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
表題化合物は、実施例３の段階Ｄで略述した手順に本質的に従って、２．６５ｇの段階Ｅからの生成物から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を固体として得た。ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１６６】
段階Ｇ．塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
表題化合物は、実施例３の段階Ｄで略述した手順に本質的に従って、５０９ｍｇの段階Ｆからの生成物から調製した。その反応混合物は、処理する前に３日間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、このカップリング生成物をＣ−６ジアステレオマーの混合物として得た。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、１５％エタノール／へキサン）によって、個々のジアステレオマーを生じ、その各々を、周囲温度で１時間、メタノールと環化水素の飽和メタノール溶液の１：１混合物で処理した。濃縮することによって、表題化合物の各々のジアステレオマーを生じた。溶出が速い方のジアステレオマー：ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）；溶出が遅い方のジアステレオマー：ＭＳ  ４２２（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１６７】
【化４０】
2005526811.tif 000034
塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａ．７−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
４０ｍＬのジクロロメタン中の１．７４ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）の実施例７の段階Ｆからの６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの溶液に、２．０３ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。濃縮により表題化合物を得た。ＭＳ  ３０７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
段階Ｂ．７−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
−７８℃で２５ｍＬのトルエン中の２．１７ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）の段階Ａからの生成物の溶液に、１．１３ｍＬ（７．４７ｍｍｏｌ）のテトラメチルエチレンジアミンおよび３．０ｍＬ（７．４７ｍｍｏｌ）のヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を添加した。その反応混合物を１０分間攪拌し、その後、０．４６５ｍＬ（７．４７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを−７８℃で一滴ずつ添加した。その反応混合物を１０分間攪拌し、その後、放置して徐々に室温に温めた。塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させ、三回分の酢酸エチルで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１０％メタノール／ジクロロメタンの傾斜溶出）による精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ  ３２１（Ｍ＋１）、２６５（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１６９】
段階Ｄ．塩酸６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ｂからの生成物を塩化水素の飽和メタノール溶液に溶解した。その溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮によって表題化合物を得た。ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１７０】
段階Ｄ．塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
表題化合物は、段階Ｃからの生成物を（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸（中間体３）とカップリングさせることにより調製した。そのカップリング生成物を塩化水素のメタノール溶液で処理することにより、表題化合物を生じた。
【実施例９】
【０１７１】
【化４１】
2005526811.tif 000035
塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
表題化合物は、実施例７の段階Ｆからの６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）酪酸（中間体１）とカップリングさせるにより調製した。そのカップリング生成物を塩化水素を溶かしたメタノール溶液で処理することにより、表題化合物を得た。
【実施例１０】
【０１７２】
【化４２】
2005526811.tif 000036
塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
表題化合物は、実施例８の段階Ｃからの塩酸６，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）酪酸（中間体１）とカップリングさせるにより調製した。そのカップリング生成物を塩化水素を溶かしたメタノール溶液で処理することにより、表題化合物を生じた。
【０１７３】
実施例１から１０のために略述した手順に本質的に従って、表２に記載の化合物を調製した。
【０１７４】
【表２】
2005526811.tif 000037
2005526811.tif 000038
【０１７５】
医薬調合物の例
経口医薬組成物の具体的な実施態様として、力価１００ｍｇの錠剤は、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。前記活性化合物、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースをまず配合する。その後、その混合物をステアリン酸マグネシウムにより潤滑にし、打錠する。
【０１７６】
ある特定の実施態様を参照しながら本発明の記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルに様々な適合、変更、修正、置換、削除または追加を施すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、上に示した本発明の化合物でそのいずれかの適応症についての治療を受けている哺乳動物の応答の変化の結果として、本明細書において上記のような特定の投薬量以外の有効な投薬量を適用できる場合もある。観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、製薬用担体が存在するか否か、ならびに調合薬のタイプおよび利用される投与方式に従って、および依存して変化し得、そうした予想される結果の変化または差異は、本発明の目的および実施に従って考えられることである。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲によって定義され、そうした特許請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されるものと考える。
【国際調査報告】
2005526811.tif 000052