(57)【要約】本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）【化１】2005526109.tif 000054［式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、限定した意味を有する］で表される新規な化合物、これらの製造、これらを含有させた組成物、そしてこれらを薬剤として用いることを包含する。
2005526109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005526109.tif 000046
［式中、
ｒおよびｓは、各々独立して、０、１、２または３であり、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｒ２０ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＡｌｋＡｒ１、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＡｒ１、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１８Ｒ１９、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ１、−ＣＯＮＲ１８−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＲ２０＝ＮＲ２１、−ＣＲ２０＝Ｎ−ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（ＮＲ２２Ｒ２３）＝ＮＲ２４、または式
−ＣＯ−Ｚまたは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
（式中、Ｒｙは、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺは、フェニル、または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する５員もしくは６員の複素環式環であり、ここで、前記フェニルまたは複素環式環は場合により各々がハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
で表される基であるか、或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１およびＲ２置換基は、独立して、一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、或は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により酸素、窒素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を１、２または３個含有していてもよくかつ場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ１、または式
−Ｏ−Ｒ７                （ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ７                （ｂ−２）
−ＮＲ８Ｒ９              （ｂ−３）、または
−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８          （ｂ−４）
で表される基であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ１８Ｒ１９、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ１８Ｒ１９で表される基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、式
【化２】
2005526109.tif 000047
で表される基であり、
ここで、
Ｒ１３は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、または式−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で表される基であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２０、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ２０ＳＯ２、Ｒ２０ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２０、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８Ａｒ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ１または−ＡｌｋＨｅｔ１であり、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニル、または式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
で表される二価の置換基から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環である］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態。
【請求項２】
ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素でありそしてＲ９が水素であり、Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１４がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１５がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ａｌｋ−Ａｒ１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素でありそしてＲ１４がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１および２記載の化合物。
【請求項４】
化合物番号２、番号５、番号１９、番号２０および番号２３
【化３】
2005526109.tif 000048
から選択される請求項１、２および３記載の化合物。
【請求項５】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から４のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項６】
請求項５記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物を治療有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する方法。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１から４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
腫瘍の増殖を抑制する薬剤の製造における請求項１から４記載化合物の使用。
【請求項９】
増殖性疾患を治療する薬剤の製造における請求項１から４記載化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（Ｖ）で表される中間体を適切な溶媒中で１２０℃に加熱することで式（Ｉ）［式中、Ｒ６は水素である］で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表される化合物と呼ぶ］に変化させ、
【化４】
2005526109.tif 000049
そして
ｂ）式（ＩＩ）で表されるケトンである中間体と式（ＩＩＩ−ａ−１）［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである］で表されるイミダゾールである中間体を反応させることで式（Ｉ）［式中、Ｒ４は式（ｃ−１）で表される基を表し、Ｒ３は水素でありそしてＲ１４はＣ１−６アルキルである］で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化５】
2005526109.tif 000050
そして
ｃ）式（ＩＩ）で表されるケトンである中間体と式（ＩＩＩ−ｂ−１）［式中、Ｐは任意の保護基であり、そしてＲ１４は水素である］で表されるイミダゾール反応体である中間体を反応させた後、Ｐを除去することで、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は式（ｃ−１）で表される基であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ１４は水素である］で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化６】
2005526109.tif 000051
そして
ｄ）式（ＩＶａ−２）［式中、Ｒ４は式（ｃ−２）で表される基であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３は水素である］で表される中間体から−Ｓ−Ｒ２５基［ここで、Ｒ２５は水素またはＣ１−６アルキルである］を除去することで、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は式（ｃ−２）で表される基であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３はヒドロキシである］で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化７】
2005526109.tif 000052
そして
ｅ）式（ＩＩ）で表されるケトンである中間体と式（ＩＩＩ−ｂ−２）［式中、Ｐは任意の保護基である］で表されるトリアゾール反応体である中間体を反応させた後、Ｐを除去することで、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は式（ｃ−２）で表される基であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ１４は水素である］で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物と呼ぶ］を生じさせ、
【化８】
2005526109.tif 000053
そして
ｆ）場合により、下記の変換：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される異なる化合物に変換；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドに変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを式（Ｉ）で表される親化合物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの生成；
の１つ以上を所望の任意順で行ってもよい；
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭素連結（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ）イミダゾールもしくはトリアゾールで置換されている新規な三環状キナゾリン誘導体、これの製造、前記新規化合物を含んで成る薬剤組成物、そして前記化合物を薬剤として用いることばかりでなく、前記化合物を投与することによる治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍遺伝子は、しばしば、細胞の増殖および有糸分裂誘発の刺激をもたらすシグナル伝達経路の蛋白質成分をコードする。培養されている細胞の中に腫瘍遺伝子が発現すると細胞の悪性転換がもたらされ、これは、細胞が柔らかい寒天の中で増殖し得ることと接触抑制（悪性転換していない細胞が示す）を示さない濃密な病巣として細胞が増殖することを特徴とする。特定の腫瘍遺伝子が変異を起こしそして／または過剰発現するとそれに伴ってしばしばヒトの癌が発生する。特定群の腫瘍遺伝子はラス（ｒａｓ）として知られており、これは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、菌・カビおよび酵母菌の中で同定された。哺乳動物のラス腫瘍遺伝子の系列は主要な三員（「イソ型」）：Ｈ−ラス、Ｋ−ラスおよびＮ−ラス腫瘍遺伝子で構成される。これらのラス腫瘍遺伝子は、ｐ２１ｒａｓとして一般に知られる高度に関連した蛋白質の遺伝情報を指定する。ｐ２１ｒａｓの変異もしくは腫瘍遺伝子形態が形質膜と結合すると悪性転換のシグナルが与えられかつ悪性腫瘍細胞が制御不能な様式で増殖する。ｐ２１ｒａｓ腫瘍蛋白質の前駆体がそのような悪性転換能力を取得するには、カルボキシル末端テトラペプチドの中に存在するシステイン残基がファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）を受ける必要があるが、このファルネシル化は酵素による触媒作用を受ける。従って、そのような修飾に触媒作用を及ぼす酵素、即ちファルネシルトランスフェラーゼを阻害すると、ｐ２１ｒａｓの膜結合が防止されることでラス悪性転換腫瘍の異常な増殖が妨害される。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はラスが悪性転換の一因になっている腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが本技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
ラスの変異腫瘍遺伝子形態が数多くのヒト癌にしばしば見られ、最も注目すべきは結腸および膵臓癌の５０％以上に見られ（非特許文献１）ることから、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はそのような種類の癌に対抗するに非常に有用であり得ることが示唆された。
【０００４】
（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が特許文献１に記述されており、それはレチン酸の血漿除去（ｐｌａｓｍａ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を抑制する。そのような化合物の数種はまたプロゲスチンからのアンドロゲン生成も抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する能力も有する。
【０００５】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す２−キノロン誘導体が特許文献２、３、４および５に記述されている。窒素連結もしくは炭素連結イミダゾールを持つ種類の新規な１，２−アネル化キノリン化合物が特許文献６に記述されており、それらはファルネシル蛋白質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す他のキノリノンおよびキナゾロン化合物が特許文献７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５に記述されている。
【特許文献１】ＥＰ−０，３７１，５６４
【特許文献２】ＷＯ  ９７／１６４４３
【特許文献３】ＷＯ  ９７／２１７０１
【特許文献４】ＷＯ  ９８／４０３８３
【特許文献５】ＷＯ  ９８／４９１５７
【特許文献６】ＷＯ  ００／３９０８２
【特許文献７】ＷＯ  ００／１２４９８
【特許文献８】ＷＯ  ００／１２４９９
【特許文献９】ＷＯ  ００／４７５７４
【特許文献１０】ＷＯ  ０１／５３２８９
【特許文献１１】ＷＯ  ０１／９８３０２
【特許文献１２】ＷＯ  ０２／２４６８２
【特許文献１３】ＷＯ  ０２／２４６８３
【特許文献１４】ＷＯ  ０２／２４６８６
【特許文献１５】ＷＯ  ０２／２４６８７
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻、１８３４−１８３７、１９９３
【発明の開示】
【０００６】
本新規化合物［全部が炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾールを持つ２，３−アネル化（ａｎｎｅｌａｔｅｄｓ）キノリノン部分の４位にフェニル置換基を有する］がファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことを予想外に見いだした。本化合物は溶解性および安定性に関して有利な特性を持ち得る。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2005526109.tif 000003
【０００９】
［式中、
ｒおよびｓは、各々独立して、０、１、２または３であり、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｒ２０ＳＣ１−６アルキル、トリハロメチル、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＡｌｋＡｒ１、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１８ＣＯＡｒ１、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＯＣ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、トリハロメトキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１８Ｒ１９、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ１、−ＣＯＮＲ１８−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルケニル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＲ２０＝ＮＲ２１、−ＣＲ２０＝Ｎ−ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（ＮＲ２２Ｒ２３）＝ＮＲ２４、または式
−ＣＯ−Ｚまたは−ＣＯ−ＮＲｙ−Ｚ
（式中、Ｒｙは、水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＺは、フェニル、または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する５員もしくは６員の複素環式環であり、ここで、前記フェニルまたは複素環式環は場合により各々がハロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
で表される基であるか、或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１およびＲ２置換基は、独立して、一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであるか、或は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により酸素、窒素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を１、２または３個含有していてもよくかつ場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成しており、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔ１、または式
−Ｏ−Ｒ７                （ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ７                （ｂ−２）
−ＮＲ８Ｒ９              （ｂ−３）、または
−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８          （ｂ−４）
で表される基であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルＮＲ１８Ｒ１９、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、式−ＮＲ１８Ｒ１９で表される基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル部分は場合によりアリールおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、式
【００１０】
【化２】
2005526109.tif 000004
【００１１】
で表される基であり、
ここで、
Ｒ１３は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、または式−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で表される基であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２０、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ２０ＳＯ２、Ｒ２０ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ２０、−Ｃ１−６アルキル−ＳＲ２０、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルキル−Ａｒ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｈｅｔ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８Ａｒ１、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲ１８−Ｃ１−６アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ１または−ＡｌｋＨｅｔ１であり、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、または各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシム、フェニル、または式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−
で表される二価の置換基から選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個以上含有しかつ場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−アルキルＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状の複素環式環である］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態に関する。
【００１２】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルにはＣ１−４アルキルおよびこれの炭素原子数が５から６の高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれ、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびこれらの分枝異性体などを定義するものであり、ハロＣ１−６アルキルは、ハロ置換基を１個以上含有するＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニルなどを定義するものであり、用語「Ｓ（Ｏ）」はスルホキサイドを指し、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンを指し、アリールはフェニル、ナフタレニル、各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されているナフタレニルを定義するものであり、Ｃ３−１０シクロアルキルには炭素数が３から１０の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００１３】
薬学的に受け入れられる付加塩には薬学的に受け入れられる酸付加塩および薬学的に受け入れられる塩基付加塩が含まれる。本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる酸付加塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。前記式（Ｉ）で表される化合物が塩基性の場合、この塩基形態を適切な酸で処理することで薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。前記式（Ｉ）で表される化合物が酸性の場合、この酸形態を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００１４】
用語「酸もしくは塩基付加塩」には、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も含まれる。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００１５】
本明細書の上で用いた如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る形態であり、同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、この化合物が取り得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１６】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明瞭には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１７】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにまた薬学的に受け入れられる酸付加塩およびあらゆる立体異性体形態も包含させることを意味する。
【００１８】
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限：
ａ）ｒおよびｓが各々独立して０、１または２であり、
ｂ）ｔが０または１であり、
ｃ）Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、トリハロメチル、シアノ、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９または−ＣＨ＝ＮＯＲ２１、またはフェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１置換基が独立して一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）
で表される二価の基を形成していてもよく、
ｄ）Ｒ２がハロ、シアノ、ニトロ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、またはフェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ２置換基が独立して一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）
で表される二価の基を形成していてもよく、
ｅ）Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＮＲ１８Ｒ１９またはＨｅｔ１、または式
−Ｏ−Ｒ７                （ｂ−１）、または
−ＮＲ８Ｒ９              （ｂ−３）
で表される基であり、
ここで、Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり、
ここで、ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ１０が水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１２が水素またはＣ１−６アルキルであり、
ｆ）Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、
Ｒ１４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１５がＣ１−６アルキルであり、
ｇ）Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ａｌｋ−Ａｒ１、−ＡｌｋＨｅｔ１または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
ｈ）Ｈｅｔ１が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有する５員もしくは６員の一環状複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルなど、または９員もしくは１０員の二環状複素環式環、特にベンゼン環が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有する複素環式環と縮合している複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルなどである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００１９】
興味の持たれる化合物の別の群は、下記の制限：
ａ）ｒが０、１または２であり、
ｂ）ｓが０または１であり、
ｃ）ｔが０であり、
ｄ）Ｒ１がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルであるか、或はフェニル環上の互いにオルソの２個のＲ１置換基が独立して一緒になって式（ａ−１）で表される二価の基を形成していてもよく、
ｅ）Ｒ２がハロ、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、ＣＨＯ、オキシム、ヒドロキシカルボニルであるか、或はフェニル環上の互いにオルソの２個のＲ２置換基が独立して一緒になって式（ａ−１）で表される二価の基を形成していてもよく、
ｆ）Ｒ３が水素、Ｈｅｔ１、または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、
Ｒ７が水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０で表される基であり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり、
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そして
Ｒ１０が水素であり、
ｇ）Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、
Ｒ１４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１５がＣ１−６アルキルであり、
ｈ）Ｒ６がＣ１−６アルキル、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ２０、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ１または−ＡｌｋＨｅｔ１であり、
ｉ）アリールがフェニルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００２０】
特別な化合物群は、下記の制限：
ａ）Ｒ１が３−クロロまたは３−メチルであり、
ｂ）Ｒ２が４−クロロ、４−フルオロまたは４−シアノであり、
ｃ）Ｒ６がメチルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、最も好適には−ＣＨ２−シクロプロピルであり、
ｄ）Ｒ１４がメチルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される興味の持たれる化合物で構成される群である。
【００２１】
別の特別な化合物群は、下記の制限：
ａ）ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、
ｂ）Ｒ１がハロであり、
ｃ）Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、
ｄ）Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素でありそしてＲ９が水素であり、
ｅ）Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１４がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１５がＣ１−６アルキルであり、
ｆ）Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ａｌｋ−Ａｒ１である、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００２２】
特別なさらなる化合物群は、下記の制限：
ａ）ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、
ｂ）Ｒ１がハロであり、
ｃ）Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、
ｄ）Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはアミノであり、
ｅ）Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素でありそしてＲ１４がＣ１−６アルキルであり、
ｆ）Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００２３】
特別なさらなる化合物群は、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか或は式（ａ−１）で表される二価の基を形成しており、Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ７が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ１０であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１０が水素であり、Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素であり、そしてＲ１４およびＲ１５がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ１である式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００２４】
好適な化合物は、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか或は式（ａ−１）で表される二価の基を形成しており、Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ７が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ１０であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、そしてＲ１０が水素であり、Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素であり、そしてＲ１４がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＡｒ１である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２５】
より好適な化合物は、ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり、ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８が水素でありそしてＲ９が水素であり、Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１４がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１５がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは−Ａｌｋ−Ａｒ１である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２６】
更により好適な化合物は、ｒが１であり、ｓが１でありそしてｔが０であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１３が水素でありそしてＲ１４がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】
最も好適な化合物は、化合物番号２、番号５、番号１９、番号２０および番号２３
【００２８】
【化３】
2005526109.tif 000005
【００２９】
である。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩およびＮ−オキサイドおよび立体化学異性体形態は、例えば下記の方法を用いて調製可能である：
ａ）Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基を表し、Ｒ３がヒドロキシでありそしてＲ１４がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＲ１４がＣ１−６アルキルである式（ＩＩＩ−ａ−１）で表される中間体を反応させることで実施可能である。前記反応には適切な強塩基、例えばブチルリチウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどに入れて存在させる必要がありかつ適切なシラン誘導体、例えばトリエチルクロロシランなどを存在させる必要がある。処理手順中、中間体であるシラン誘導体に加水分解を受けさせる。また、シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も適用可能である。
【００３１】
【化４】
2005526109.tif 000006
【００３２】
ｂ）Ｒ４が式（ｃ−１）で表される基であり、Ｒ３がヒドロキシでありそしてＲ１４が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＰが任意の保護基、例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基（これは付加反応後に除去可能である）などである式（ＩＩＩ−ｂ−１）で表される中間体を反応させることで実施可能である。前記反応には適切な強塩基、例えばブチルリチウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどに入れて存在させる必要がありかつ適切なシラン誘導体、例えばトリエチルクロロシランなどを存在させる必要がある。処理手順中、中間体であるシラン誘導体に加水分解を受けさせる。また、シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も適用可能である。
【００３３】
【化５】
2005526109.tif 000007
【００３４】
ｃ）Ｒ４が式（ｃ−２）で表される基であり、Ｒ１５がＣ１−６アルキルでありそしてＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＲ２５が水素またはＣ１−６アルキルである式（ＩＩＩ−ａ−２）で表される中間体であるトリアゾール反応体を反応させて式（ＩＶａ−２）で表される中間体を生じさせた後に３−メルカプトもしくは３−Ｃ１−６アルキルメルカプト基を除去することで実施可能である。より詳細には、式（ＩＩ）で表される化合物とトリアゾール反応体（ＩＩＩ−ａ−２）を好適には反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で強塩基、例えばブチルリチウムなどを存在させて−７８℃から室温の範囲の温度で反応させることで式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物を生じさせることができる。３−メルカプト基の除去を便利には亜硝酸ナトリウムを例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどに入れて用いて硝酸の存在下で実施する。例えば３−メチルメルカプト基の除去では、便利に、ラネーニッケルをエタノールまたはアセトンに入れて用いることで除去を行う。
【００３５】
【化６】
2005526109.tif 000008
【００３６】
ｄ）Ｒ４が式（ｃ−２）で表される基であり、Ｒ１５が水素でありそしてＲ３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体であるケトンとＰが任意の保護基、例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基（これは付加反応後に除去可能である）などである式（ＩＩＩ−ｂ−２）で表される中間体であるトリアゾール反応体を反応させることで実施可能である。前記反応には適切な強塩基、例えばブチルリチウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどに入れて存在させる必要がある。処理手順中、中間体であるシラン誘導体に加水分解を受けさせる。また、シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も適用可能である。
【００３７】
【化７】
2005526109.tif 000009
【００３８】
場合により、式（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ａ−２）および（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物に下記の変換の１つ以上を所望の任意順で受けさせてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される異なる化合物に変換；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物をこれの薬学的に受け入れられる相当する塩もしくはＮ−オキサイドに変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを式（Ｉ）で表される親化合物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの生成。
【００３９】
式（Ｉ）で表されるある化合物から式（Ｉ）で表される異なる化合物を生じさせる変換の例には下記の反応が含まれる：
ａ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に適切な還元条件、例えばそれをホルムアミド存在下の酢酸中で撹拌するか或はホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理などを受けさせることで、前記式（Ｉ−ｃ）で表される化合物をＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【００４０】
【化８】
2005526109.tif 000010
【００４１】
ｂ）式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは三臭化燐などと反応させることで、前記式（Ｉ−ｃ）で表される化合物をＲ３がハロである式（Ｉ−ｅ）で表される化合物に変化させることができる。引き続いて、式（Ｉ−ｅ）で表される化合物に式Ｈ−ＮＲ８Ｒ９で表される反応体による処理を反応に不活性な溶媒中で受けさせることで式（Ｉ−ｆ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００４２】
【化９】
2005526109.tif 000011
【００４３】
ｃ）別法として、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に例えばＳＯＣｌ２による処理そして次にＮＨ３／ｉＰｒＯＨによる処理を例えばテトラヒドロフラン溶媒中で受けさせるか或は酢酸アンモニウム塩による処理を１２０から１８０℃の範囲の温度で受けさせるか或はスルファミドによる処理を１２０から１８０℃の範囲の温度で受けさせることなどで、それを式（Ｉ−ｆ）で表される化合物に変化させることも可能である。
ｄ）また、本技術分野で公知の反応または官能基変換を用いて式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能である。そのような変換の多くを本明細書の上に既に記述した。他の例はカルボン酸エステルに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアルコールを生じさせる例、アミドに加水分解を受けさせて相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる例、ニトリルに加水分解を受けさせて相当するアミドを生じさせる例、イミダゾールが有するアミノ基またはフェニルを本技術分野で公知のジアゾ化反応で水素に置き換えた後にジアゾ基を水素に置き換えることができる例、アルコールをエステルまたはエーテルに変えることができる例、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変えることができる例、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることができる例、フェニル基が有するヨード基に一酸化炭素による挿入を適切なパラジウム触媒の存在下で受けさせることでそれをエステル基に変化させることができる例である。
【００４４】
この上に記述した方法で用いる中間体および出発材料の調製は、本技術分野で公知の手順、例えば上述した特許明細ＷＯ  ９７／１６４４３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９８／４０３８３、ＷＯ  ９８／４９１５７およびＷＯ  ００／３９０８２に記述されている如き手順などを用いて通常様式で実施可能である。
【００４５】
例えば、式（Ｖ）で表される中間体の調製は、国際特許明細番号ＷＯ  ００／３９０８２の９頁から１５頁に記述されている手順またはこれに類似した方法を用いて実施可能である。式（Ｖ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばトルエンなどに入れて１２０℃に加熱することで、それを更にＲ６が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表される化合物と呼ぶ］に変化させることも可能である。
【００４６】
【化１０】
2005526109.tif 000012
【００４７】
同様な様式で、式（ＶＩ）で表される中間体を式（ＶＩＩ）で表される中間体に変化させることも可能である。
【００４８】
【化１１】
2005526109.tif 000013
【００４９】
前記式（ＶＩ）で表される中間体の調製そして前記式（ＶＩＩ）で表される中間体のさらなる変換は、国際特許明細番号ＷＯ  ９８／４９１５７の１１頁から１３頁および国際特許明細番号ＷＯ  ００／３９０８２の９頁から１５頁に記述されている様式またはこれらに類似した方法で実施可能である。
【００５０】
前記式（Ｉ）で表される化合物および中間体の数種はこれらの構造の中に立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｒｅ）を少なくとも１つ有する。そのような立体幾何中心はＲまたはＳ形態で存在し得る。
【００５１】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリを用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【００５２】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体異性体形態は、効力のあるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害効果を有する点で価値有る薬理学的特性を有する。
【００５３】
本発明は細胞（形質転換した細胞を包含）の異常な増殖を抑制する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物を有効量で投与することで抑制を行う。細胞の異常な増殖は、正常な規則的機構から独立した細胞の増殖を指す（例えば接触抑制の損失）。これには下記の異常な増殖が含まれる：（１）活性化したラス腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子の腫瘍遺伝子変異の結果としてラス蛋白質が活性化された腫瘍細胞、（３）異常なラス活性化が起こる他の増殖病の良性および悪性細胞。その上、ラス腫瘍遺伝子はインビボで腫瘍細胞の増殖に直接影響を与えることで腫瘍の増殖の一因になるばかりでなくまた間接的、即ち腫瘍誘発脈管形成を助長することでも腫瘍の増殖の一因になることが文献（Ｒａｋ．Ｊ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）に示されている。従って、変異ラス腫瘍遺伝子を薬理学的に標的にすることは、恐らく、ある程度ではあるが腫瘍誘発脈管形成の抑制によって固体状腫瘍増殖をインビボで抑制することになるであろう。
【００５４】
本発明は、また、腫瘍の治療を必要としている被験体、例えば哺乳動物（より特別にはヒト）などに本発明の化合物を有効量で投与することで腫瘍の増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物を有効量で投与することで活性ラス腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。抑制可能な腫瘍の例は、これらに限定するものでないが、肺癌［例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含］、膵臓癌（例えば膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌など）、結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、前立腺癌［進行した疾患（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、リンパ系の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）を包含］、脊髄性白血病［例えば急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）］、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉が源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍［例えばケラトアカントーマス（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａｓ）］、乳癌（例えば進んだ乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
【００５５】
本発明は、また、良性および悪性両方の増殖病を抑制する方法も提供し得るものであり、そのような病気では、遺伝子が腫瘍遺伝子変異を起こした結果としてラス蛋白質が異常に活性化されている。そのような治療を必要としている被験体に本明細書に記述する化合物を有効量で投与することで前記抑制を達成する。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、即ちラスがチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子の変異または過剰発現が原因で活性化された腫瘍を本発明の化合物で抑制することができる。
【００５６】
本発明に従う化合物を他の治療目的で用いることも可能であり、例えば下記が可能である：
ａ）例えばＷＯ  ００／０１４１１に記述されているように、癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
ｂ）例えばＷＯ  ００／０１３８６に記述されているように、関節症、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
ｃ）例えばＷＯ  ９８／５５１２４に記述されているように、平滑筋細胞増殖（血管増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含）の抑制、
ｄ）炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
ｅ）子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
ｆ）眼の血管新生［レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病（ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）を包含］の治療、
ｇ）ヘテロトリメリック（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｉｃ）Ｇ蛋白質膜固着の結果として起こる病理［下記の生物学的機能または障害に関連した病気を包含：臭い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、自己分泌（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ）およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満症］の治療、
ｈ）ウイルス形態発生の抑制、例えばウイルス蛋白質、例えばＤ型肝炎ウイルスの大型デルタ抗原などのプレニル化（ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）またはポストプレニル化（ｐｏｓｔ−ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）反応の抑制など、およびＨＩＶ感染の治療、
ｉ）多のう胞の腎臓病の治療、
ｊ）誘発性酸化窒素の誘発［酸化窒素もしくはサイトカイン介在障害、敗血性ショックを包含］の抑制、アポトーシスの抑制および酸化窒素細胞毒性の抑制、
ｋ）マラリアの治療。
【００５７】
本発明の化合物は、特に、良性および悪性両方の増殖病（このような病気ではＫ−ラスＢイソ型が腫瘍遺伝子変異の結果として活性化されている）の治療で用いるに有用であり得る。
【００５８】
従って、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物を上述した状態の中の１種以上を治療する薬剤として用いるばかりでなく前記式（Ｉ）で表される化合物をそのような薬剤の製造で用いることも開示する。
【００５９】
この上に示した状態を治療する時、本発明の化合物を有利には他の１種以上の薬剤、例えば抗癌剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）など、タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）など、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など、抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）など、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）など、窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）など、抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）などから選択される抗癌剤、ＨＥＲ２抗体、例えばトラスズマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ）など、および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）など、および抗エストロゲン剤［エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、好適にはタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、または別法として、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）およびラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）を包含］、またはアロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【００６０】
癌の治療では、この上に記述したように、本発明に従う化合物を照射と協力させて患者に投与してもよい。そのような治療が特に有益であり得る、と言うのは、例えば国際特許明細ＷＯ  ００／０１４１１に記述されているように、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は放射線増感剤として作用し得ることでそのような照射の治療効果を高めるからである。
【００６１】
照射は電離放射線、特にガンマ放射線、特に今日一般に用いられている線形加速装置または放射性核種が発するガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外部または内部であってもよい。
【００６２】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を好適には腫瘍に照射を受けさせるに先立って一カ月以内、特に１０日または１週間以内に開始する。追加的に、腫瘍に受けさせる照射を分別しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初の照射時間と最後の照射時間の間の間隔に渡って維持するのも有利である。
【００６３】
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射線量および照射線量の断絶は一連のパラメーター、例えば腫瘍の種類、それの場所、患者が化学治療もしくは放射線治療に対して示す反応に依存し、最終的には、医者および放射線技師が個々の症例の各々に関して決定すべきである。
【００６４】
本発明は、また、腫瘍を宿している宿主の癌を治療する方法にも関し、この方法は、
−  本発明に従うファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤を放射線増感効果量で投与するが、これを、
−  前記宿主に放射線を前記腫瘍の近くに当てる前、当てている間または当てた後に行う、
段階を含んで成る。
【００６５】
本主題化合物は、これが有用な薬理学的特性を有することを鑑み、投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。
【００６６】
本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態の個々の化合物を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。
【００６７】
投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。
【００６８】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００６９】
本分野の技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から有効な量を容易に決定することができるであろう。治療有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇから１００ｍｇであろうと考えている。１日全体に渡って必要な用量を２分割、３分割、４分割またはそれ以上に分割した副次用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切な間隔で投与する方が適切である可能性もある。前記副次用量を単位投薬形態として調合することも可能であり、例えば単位投薬形態当たりの活性材料含有量が０．５から５００ｍｇ、特に１０ｍｇから５００ｍｇになるように調合することも可能である。
【実施例】
【００７０】
実験部分
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
【００７１】
本明細書では以降、「ＢＴＥＡＣ」はベンジルトリエチルアンモニウム塩を意味し、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ｍｐ」は融点を意味し、「クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）商標」はＥｋａ  Ｎｏｂｅｌ（スウェーデン）が開発した全体がシリカが基になっている球形のクロマトグラフ充填用材料であり、「ジアステレオマー（Ａ）」はジアステレオマー混合物を通常のクロマトグラフィーにかけた時に溶離して来る１番目の画分であり、「ジアステレオマー（Ｂ）」はジアステレオマー混合物を通常のクロマトグラフィーにかけた時に溶離して来る２番目の画分である。
Ａ．  中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０９７モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の混合物にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１１２モル）を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１１２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、それに加水分解を受けさせ、そしてＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルとＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで、融点が１７１℃の３−（３−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体１）を９．２ｇ（２６．８％）得た。
ｂ）中間体１（０．０５１４モル）とＭｎＯ２（１８ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却して、セライトで濾過した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。生成物である融点が１６５℃の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−イル］（４−フルオロフェニル）−メタノン（中間体２）を得て（定量的）、これをさらなる精製なしに用いた。
ｃ）中間体２（０．０５１４モル）をＴＨＦ（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却した。水中１５％のＴｉＣｌ３（１８０ｍｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、［２−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体３）を１８．２ｇ（１００％）得た。
ｄ）中間体３（０．０７０７モル）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ２流下でトリクロロ−アセチルクロライド（０．０８４８モル）を滴下した。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０８４８モル）を５℃で滴下した。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体４）を３３．７ｇ（９５％）得た。
ｅ）中間体４（０．０６７５モル）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸アンモニウム塩（０．１３５モル）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温にもって行って、水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、温ＣＨ３ＣＮで取り上げ、濾過し、再びＣＨ３ＣＮに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体５を１８．５ｇ（７２％）得た。その母層をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２６℃の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体５）を１．８ｇ（７％）得た。
ｆ）室温のホスホリルクロライド（２００ｍｌ）に中間体５（０．０５２８モル）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げ、氷水の中に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３固体で中和した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体６を８．５ｇ（４０％）得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ＥｔＯＡｃが９５／５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（８．９ｇ、４２％）の一部（０．５ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１３８℃の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−フルオロフェニル）−メタノン（中間体６）を０．３ｇ得た。
ｇ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０７４４モル）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の混合物にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（４６．５ｍｌ、０．０７４４モル）を滴下した。クロロトリエチル−シラン（０．０７６５モル）を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。ヘキサン中１．６ＭのＢｕＬｉ（４１ｍｌ、０．０６５９モル）を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。中間体６（０．０４２５モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、水の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水で２回洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１４．６ｇ、７２％）の一部（０．５ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が２１２℃の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体７）を０．１７ｇ得た。
ｈ）中間体７（０．０１２５モル）とアジ化ナトリウム（０．０３８モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温にもって行って、氷水の中に注ぎ出して撹拌した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭで取り上げ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体８を３．５ｇ（５８％）得た。その濾液にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ、１５％）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２００℃の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体８）を０．７ｇ（１２％）得た。
ｉ）中間体８（０．００１モル）をメタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１モル）を分割して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させた。その残留物（０．３５ｇ、７０％）をエタノールから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が２３０℃の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体９）を０．１０５ｇ（２１％）得た。
実施例Ａ２
ａ）−７０℃のＴＨＦ（３００ｍｌ）にＮ２流下で５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．１３ｍ）を加えた。ＢｕＬｉ（０．１４３モル）の溶液を滴下した。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１１７モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、氷／ＥｔＯＡｃの上に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別し、真空下で乾燥させることで、［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−イル］（４−メトキシフェニル）−メタノン（中間体１０）を１９．５ｇ（４１％）得た。
ｂ）中間体１０（０．０５３６モル）を室温のＴＨＦ（２００ｍｌ）に加えた。水中１５％のＴｉＣｌ３（１２０ｍｌ）を室温で滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、１０％のＫ２ＣＯ３に続いて水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、［２−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体１１）を２０．５ｇ（定量的）得た。
ｃ）中間体１１（０．０５３６モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。トリクロロ−アセチルクロライド（０．０６４３モル）の溶液を５℃で滴下した。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０６４３モル）の溶液を５℃で滴下した。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体１２）を２７．４ｇ（定量的）得た。
ｄ）中間体１２（０．０５３６モル）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸アンモニウム塩（０．１０７モル）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温にもって行って、氷水の中に注ぎ出して撹拌した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、温ＣＨ３ＣＮで取り上げた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、中間体１３を１６．２ｇ（７７％）得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．２ｇ、６％）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４８℃の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１３）を０．９ｇ（４％）得た。
ｅ）室温のホスホリルクロライド（１５０ｍｌ）に中間体１３（０．０４３２モル）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温にもって行った。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３固体で中和した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで中間体１４を１５．５ｇ（８７％）得た。その母層をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ＥｔＯＡｃが９３／７；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．７ｇ、４％）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が１７５℃の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−メトキシフェニル）−メタノン（中間体１４）を０．５ｇ（３％）得た。
ｆ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０６６５モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．０６６５モル）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０６８４モル）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。ｎＢｕＬｉ（０．０５９モル）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。中間体１４（０．０３８モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９６／４／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体１５）を１１ｇ（５９）得た。
ｇ）中間体１５（０．０２２４モル）とアジ化ナトリウム（０．０６７モル）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温にもって行き、氷水の中に注ぎ出した後、撹拌を行った。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が２００℃の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体１６）を９ｇ（８８０％）得た。
ｈ）中間体１６（０．００３モル）をメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮａＢＨ４（０．００３モル）を分割して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．３ｇ、８６％）を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２０℃の５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体１７）を１ｇ（６７％）得た。
実施例Ａ３
ａ）５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０９７モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の混合物にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１１２モル）を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。４−メチル−ベンズアルデヒド（０．１１２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、それに加水分解を受けさせ、そしてＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃが９６／４）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、３−（３−クロロフェニル）−α−（４−メチルフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体１８）を１３ｇ（３８．３％）得た。
ｂ）中間体１８（０．０７１モル）とＭｎＯ２（０．２８７モル）を１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトで濾過した後、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−イル］（４−メチルフェニル）−メタノン（中間体１９）を２４．７ｇ（１００％）得た。
ｃ）中間体１９（０．０７１モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却した。水中１５％のＴｉＣｌ３（２５０ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、［２−アミノ−５（４−メチルベンゾイル）フェニル］（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体２０）を２０．５ｇ（８２．６％）得た。
ｄ）５℃のＤＣＭ（３０ｍｌ）にＮ２流下で中間体２０（０．００８５モル）を加え、トリクロロ−アセチルクロライド（０．０１モル）に続いてトリエチルアミン（０．０１モル）を滴下した。この混合物を室温にもって行き、室温で３時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−メチルベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体２１）を４．２ｇ（定量的）得た。
ｅ）中間体２１（０．００８５モル）と酢酸アンモニウム塩（０．０１６９モル）をＤＭＳＯ（４２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、温ＣＨ３ＣＮで取り上げ、濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が＞２６０℃の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−メチルベンゾイル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体２２）を２．０２ｇ（６３％）得た。
ｆ）中間体２２（０．０４１モル）をホスホリルクロライド（１０５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で４時間撹拌した後、冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。この混合物を氷水の中に注ぎ出し、１０％のＫ２ＣＯ３で塩基性にした後、抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体２３を１１．４ｇ（７０％）得た。その母層に蒸発を受けさせた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが９０／１０；１５−４０μｍ）による精製を受けさせた。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１５６℃の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−メチルフェニル）−メタノン（中間体２３）を１．７ｇ（１０．５％）得た。
ｇ）−７０℃のＴＨＦ（９０ｍｌ）にＮ２流下で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０５０７モル）を加え、ｎＢｕＬｉ（３１．５ｍｌ）を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０５２２モル）を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。ｎＢｕＬｉ（２８ｍｌ）を加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。中間体２３（０．０２９モル）をＴＨＦ（１１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９６／４／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで９ｇ（６５％）得た。サンプル（０．３ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２０℃の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−６−キナゾリンメタノール（中間体２４）を得た。
ｈ）中間体２４（０．０１０５モル）とアジ化ナトリウム（０．０３１モル）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が２００℃の５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（中間体２５）を３．６８ｇ（定量的）得た。
ｉ）中間体２５（０．００８３モル）を塩化チオニル（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３時間撹拌した後、冷却して、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を蒸発させることで、７−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−メチルフェニル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン・塩酸塩（１：１）（中間体２６）を得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｊ）中間体２６（０．００８３モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（８０ｍｌ）を滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温にもって行った。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９６／４／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１５０℃の５−（３−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール・水化物（１：１）（中間体２７）を１．３７ｇ（３３％）得た。
ｋ）中間体２７（０．０００５モル）をメタノール（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にヒドロホウ酸ナトリウム（０．０００５モル）を分割して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。ＤＣＭを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル［ｋｒｏｍａｓｉｌ（商標）］（５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎが９７／３／０．３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１ｇ、４０％）をジエチルエーテルで取り上げた後、真空下で乾燥させることで、融点が１４０℃の５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（中間体２８）を０．０７ｇ（２８％）得た。
実施例４Ａ
【００７２】
【化１２】
2005526109.tif 000014
【００７３】
の調製
（＋）−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（国際出願ＷＯ  ０１／９８３０２に記述）（０．００１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ２流下でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１１モル）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（３５−７０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１８０℃の中間体２９（Ｓ）を０．１３ｇ（２６％）得た。
実施例５Ａ
ａ）
【００７４】
【化１３】
2005526109.tif 000015
【００７５】
の調製
−７０℃のＴＨＦ（１４ｍｌ）にＮ２流下で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１４２モル）を加えた。ＢｕＬｉ（０．０１４２モル）を滴下した。この混合物を１５分間保持した。クロロトリエチル−シラン（０．０１４６モル）をゆっくり加えた。この混合物を１５分間保持した。ＢｕＬｉ（０．０１２６モル）を滴下した。この混合物を１５分間保持した。［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン（国際特許出願ＷＯ  ０２／２４６８３に記述）（０．００８１モル）をＴＨＦ（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を１時間保持し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（７．４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体３０を２．３ｇ（４８％）得た。
ｂ）
【００７６】
【化１４】
2005526109.tif 000016
【００７７】
の調製
中間体３０（０．００３９モル）とアジ化ナトリウム（０．０１１７モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１時間撹拌した後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、水で数回洗浄した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をアセトニトリルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の中間体３１を１．８ｇ（７８％）得た。
ｃ）
【００７８】
【化１５】
2005526109.tif 000017
【００７９】
の調製
中間体３１（０．００２モル）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヒドロホウ酸ナトリウム（０．００２モル）を分割して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。氷と水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液にＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体３２を０．１１６ｇ（７９％）得た。
実施例６Ａ
ａ）
【００８０】
【化１６】
2005526109.tif 000018
【００８１】
の調製
４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（国際出願ＷＯ  ９８／４９１５７に記述）（０．０５６モル）をホスホリルクロライド（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で１時間撹拌した後、冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。その有機層を氷で冷却しておいた希ＮＨ４ＯＨの中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２７．９ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／シクロヘキサンが８０／２０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１４ｇ）をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃが８０／２０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１１２℃の中間体３３を１１ｇ（４２％）得た。
ｂ）
【００８２】
【化１７】
2005526109.tif 000019
【００８３】
の調製
中間体３３（０．０１モル）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にアジ化ナトリウム（０．０１０８モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで、中間体３４を５．９ｇ（＞１００％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｃ）
【００８４】
【化１８】
2005526109.tif 000020
【００８５】
の調製
中間体３４（０．０１モル）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮ２流下でヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１モル）を分割して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（５．８ｇ）の一部（０．５８ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が１９０℃の中間体３５を０．２７２ｇ（５８％）得た。
ｄ）
【００８６】
【化１９】
2005526109.tif 000021
【００８７】
の調製
中間体３５（０．００９モル）をトルエン（２０ｍｌ）とジオキサン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、中間体３６を４．４ｇ（１０５％）得た。
ｅ）
【００８８】
【化２０】
2005526109.tif 000022
【００８９】
の調製
中間体３６（０．０００５モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で油中６０％の水素化ナトリウム（０．０００５モル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０００５モル）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その画分（０．１５ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２００℃の中間体３７を０．１３７ｇ（５７％）得た。
ｆ）
【００９０】
【化２１】
2005526109.tif 000023
【００９１】
の調製
中間体３７（０．００８モル）を３ＮのＨＣｌ（３５ｍｌ）とＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＮＨ４ＯＨで中和した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（３．１４４ｇ）をＤＣＭ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２３４℃の中間体３８を２．５７ｇ（７４％）得た。
実施例７Ａ
【００９２】
【化２２】
2005526109.tif 000024
【００９３】
の調製
中間体である（−）−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（国際出願ＷＯ  ０１／９８３０２に記述）（０．００１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下でヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１モル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、中間体３９（Ｒ）を０．５ｇ得た。
Ｂ．  最終化合物の調製
実施例Ｂ１
（±）−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（国際出願ＷＯ  ００／３９０８２に記述）（０．００１３モル）をトルエン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で６時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２６０℃の９−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，９−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−７−メタノール（化合物１）を０．１９ｇ（２７％）得た。
実施例Ｂ２
中間体９（０．００１４モル）をトルエン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４ｇ、５７％）をジエチルエーテルで洗浄した。その沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、融点が１８０℃の９−（３−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−７−メタノール（化合物２）を０．３５ｇ（５０％）得た。
実施例Ｂ３
中間体１７（０．０００６モル）をトルエン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎが９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１２ｇ、４０％）をＤＣＭで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させることで、９−（３−クロロフェニル）−４，９−ジヒドロ−α−（４−メトキシフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−テトラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−７−メタノール（化合物３）を０．０８ｇ（２７％）得た。
実施例Ｂ４
中間体２８（０．０００１モル）をトルエン（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で６時間撹拌した後、室温にもって行って、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９６／４）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、９−（３−クロロフェニル）−４，９−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−テトラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−７−メタンアミン（ジアステレオマー（Ａ））（化合物４）を０．０１２ｇ（２４％）と９−（３−クロロフェニル）−４，９−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−α−（４−メチルフェニル）−テトラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−７−メタンアミン（ジアステレオマー（Ｂ））（化合物５）を０．０１ｇ（２０％）得た。
実施例Ｂ５
【００９４】
【化２３】
2005526109.tif 000025
【００９５】
の調製
化合物３（０．０００５モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．０００５モル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０００５モル）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３３ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８３ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４９℃の化合物６［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（８０／２０）の混合物］を０．０６ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ６
【００９６】
【化２４】
2005526109.tif 000026
【００９７】
の調製
中間体１７（０．００４３モル）をトルエン（１２．５ｍｌ）とジオキサン（１２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで取り上げた。その溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（２．０５ｇ、９４％）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで融点が＞２６０℃の化合物７［ジアステレオマー（Ａ）］を０．８ｇ（３６％）得た。その母層に蒸発を受けさせた。その残留物（１．３ｇ）の一部（０．３ｇ）をシリカゲル（３５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０６ｇ）をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１７６℃の化合物８［ジアステレオマー（Ｂ）］を０．０３７ｇ（７％）得た。
実施例Ｂ７
【００９８】
【化２５】
2005526109.tif 000027
【００９９】
の調製
化合物７［ジアステレオマー（Ａ）］（０．０００５モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．００１２モル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。（ブロモメチル）−シクロプロパン（０．００１２モル）を加えた。この混合物を室温で２時間に続いて４０℃で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３８ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７５ｇ、２７％）をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２１℃の化合物９を０．０６５ｇ得た。
実施例Ｂ８
【０１００】
【化２６】
2005526109.tif 000028
【０１０１】
の調製
化合物１（０．０００２モル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化チオニル（０．１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１５ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０３ｇ）をＤＣＭで取り上げた後、乾燥状態になるまで蒸発させることで、化合物１０を０．０２３ｇ（１７％）得た。
実施例Ｂ９
【０１０２】
【化２７】
2005526109.tif 000029
【０１０３】
の調製
中間体２９（Ｓ）（０．００２モル）をトルエン（５ｍｌ）とジオキサン（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９３／７／０．１から９３／７／０．５）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、Ｆ１［ジアステレオマー（Ｓ）（Ｂ）］を０．２４ｇ（２４％）とＦ２［ジアステレオマー（Ｓ）（Ａ）］を０．２６ｇ（２６％）得た。Ｆ２をＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６２℃の化合物１２［ジアステレオマー（Ｓ）（Ａ）］を０．１５９ｇ（１６％）得た。Ｆ１をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２４２℃の化合物１１［ジアステレオマー（Ｓ）（Ｂ）］を０．１５７ｇ（１６％）得た。
実施例Ｂ１０
【０１０４】
【化２８】
2005526109.tif 000030
【０１０５】
の調製
化合物７［ジアステレオマー（Ａ）］（０．０００５モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．０００６モル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。クロロ酢酸エチルエステル（０．０００６モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２２ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ、６８％）をＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１２６℃の化合物１３［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（７５／２５）の混合物］を０．１０５ｇ得た。
実施例Ｂ１１
【０１０６】
【化２９】
2005526109.tif 000031
【０１０７】
の調製
化合物７［ジアステレオマー（Ａ）］（０．０００５モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．０００６モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過し、ＤＩＰＥで数回洗浄した後、乾燥させた。その残留物（０．３ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６４℃の化合物１４［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（６５／３５）の混合物］を０．１２ｇ得た。
実施例Ｂ１２
【０１０８】
【化３０】
2005526109.tif 000032
【０１０９】
の調製
化合物３（０．００２１モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で水素化ナトリウム（０．００２４モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．００２４モル）を加えた。この混合物を室温で２時間３０分撹拌した。水（２０ｍｌ）を加えた。その沈澱物を濾過した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．７４ｇ、７１％）をＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１４４℃の化合物１５［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（５０／５０）の混合物］を０．１６６ｇ得た。
実施例Ｂ１３
【０１１０】
【化３１】
2005526109.tif 000033
【０１１１】
の調製
５−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（国際出願ＷＯ  ０２／２４６８３に記述）（０．００１２モル）をトルエン（３．５ｍｌ）とジオキサン（５．２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．７３１ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２６℃の化合物１６［ジアステレオマーが７７／２３の混合物］を０．３６７ｇ得た。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（０．３４ｇ）をシリカゲル（４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１から８０／２０／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１９５℃の化合物１７［ジアステレオマー（Ｂ）］を０．０５ｇ（７％）得た。
実施例Ｂ１４
【０１１２】
【化３２】
2005526109.tif 000034
【０１１３】
の調製
中間体３２（０．００１５モル）をトルエン（４．６ｍｌ）とジオキサン（６．９ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（１．３２ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２５℃の化合物１８［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）が８０／２０の混合物］を０．８５ｇ（９０％）得た。
実施例Ｂ１５
【０１１４】
【化３３】
2005526109.tif 000035
【０１１５】
の調製
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００９５モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのＢｕＬｉ（０．００９５モル、５．９５ｍｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．００９７モル）をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ヘキサン中１．６ＭのＢｕＬｉ（０．００８４モル、５．２７ｍｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。中間体３８（０．００５４モル）をＴＨＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、０℃にもって行った。氷と水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液にＤＣＭを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．４８ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１から９４／６／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１ｇ）をＤＣＭ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、中間体１９［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）が５０／５０の混合物］を０．０３１ｇ（３％）得た。
実施例Ｂ１６
【０１１６】
【化３４】
2005526109.tif 000036
【０１１７】
の調製
化合物１５［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）が５０／５０の混合物］（０．０００７モル）をホルムアミド（２ｍｌ）と酢酸（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１６０℃で３時間撹拌し、氷／ＮＨ４ＯＨの中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５５ｇ）をシリカゲル（４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９７／３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、融点が１０８℃の化合物２０［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）が６０／４０の混合物］を０．０８５ｇ（２３％）得た。
実施例Ｂ１７
【０１１８】
【化３５】
2005526109.tif 000037
【０１１９】
の調製
化合物１８［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（８０／２０）の混合物］（０．００１３モル）をＤＭＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で油中６０％の水素化ナトリウム（０．００１５モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．００１５モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（０．８７４ｇ）をシリカゲル（４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、化合物（Ｒ３１８１５０）を０．４７９ｇ（６０％）得た。サンプルに結晶化をＤＣＭ／ＤＩＰＥを用いて受けさせた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が２２８℃の化合物２１［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（５０／５０）の混合物］を０．０７ｇ得た。
実施例Ｂ１８
【０１２０】
【化３６】
2005526109.tif 000038
【０１２１】
の調製
化合物１６［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（７７／２３）の混合物］（０．０００２モル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下で油中６０％の水素化ナトリウム（０．０００３モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０００２モル）を加えた。この混合物を室温で１時間３０分撹拌した。水を加えた。その沈澱物を濾過した。その濾液にＥｔＯＡｃを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８ｇ）をシリカゲル（４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１８１℃の化合物２２［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（８７／１３）の混合物］を０．０５４ｇ得た。
実施例Ｂ１９
【０１２２】
【化３７】
2005526109.tif 000039
【０１２３】
の調製
中間体３９（Ｒ）（０．００１モル）をトルエン（３ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却して、溶媒を乾燥状態になるまで蒸発させた。その残留物（０．６ｇ）をクロマシル（商標）（１０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その画分（０．２９ｇ）をＤＣＭ／ＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が＞２５０℃の化合物２３［ジアステレオマー（Ｒ）（Ｂ）］を０．１ｇ（２０％）得た。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（０．１８ｇ）をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１８３℃の化合物２４［ジアステレオマー（Ｒ）（Ａ／Ｂ）が８０／２０の混合物］を０．１５８ｇ（３１％）得た。
実施例Ｂ２０
【０１２４】
【化３８】
2005526109.tif 000040
【０１２５】
の調製
化合物２１［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（５０／５０）の混合物］（０．０００６モル）と酢酸パラジウム（２＋）塩（０．００００７モル）とトリフェニル−ホスフィン（０．００１モル）と炭酸カリウム（０．００１３モル）をＤＭＦ（４ｍｌ）と２−プロパノール（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５バールのＣＯ圧下９０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却して、セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃに続いて水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９４ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１７ｇ、４３％）をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１６５℃の化合物２５［ジアステレオマー（Ａ／Ｂ）（５０／５０）の混合物］を０．０８９ｇ（２２％）得た。
【０１２６】
【表１】
2005526109.tif 000041
【０１２７】
【表２】
2005526109.tif 000042
【０１２８】
【表３】
2005526109.tif 000043
【０１２９】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：「ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定」
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロ検定を本質的にＷＯ  ９８／４０３８３の３３−３４頁に記述されている如く実施した。本明細書では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負ｌｏｇ値）として表しかつ１０−７Ｍの時の阻害％として表す（表Ｆ−２を参照）。
実施例Ｃ．２：「ラス形質転換した細胞表現型復帰検定」
ラス形質転換した細胞表現型復帰検定は本質的にＷＯ  ９８／４０３８３の３４−３６頁に記述されている如く実施可能である。
【０１３０】
【表４】
2005526109.tif 000044
【０１３１】
【表５】
2005526109.tif 000045
【０１３２】
Ｄ．  組成物実施例：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式（Ｉ）で表される化合物を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
【国際調査報告】
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