(57)【要約】水性媒質中に、ポリマーシェル及び油性溶媒を含む脂質コアを含むナノカプセルを含み、前記脂質コアが、ＤＨＥＡ、その化学的及び生物学的前駆体並びに化学的及び代謝誘導体から選択される少なくとも１つのステロイドを含むこと、及び前記油性溶媒が所定のＤＨＥＡ向け溶媒から選択されることを特徴とする、ナノカプセルの水性懸濁液、並びにこれを含む化粧品及び／または皮膚科用組成物を調製する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒質中に、ポリマーシェル及び油性溶媒を含む脂質コアを含むナノカプセルを含み、前記脂質コアが、ＤＨＥＡ、その化学的及び生物学的前駆体並びに化学的及び代謝誘導体から選択される少なくとも１つのステロイドを含むこと、及び前記油性溶媒が下記：
・１２乃至３６の炭素原子を含む２-アルキルアルカノール、またはこうしたアルコールのエステル、
・脂肪酸エステルであって、その酸官能基が８乃至２６の炭素原子を含み、アルコール官能基が２乃至８の炭素原子を含むもの、
・脂肪アルキルエステルであって、その酸官能基が２乃至８の炭素原子を含み、アルコール官能基が８乃至２６の炭素原子を含むもの、
・Ｎ-アシルアミノ酸と脂肪アルコールとのエステル、
・６乃至２０の炭素原子を含む少なくとも１つの酸から生成されるトリグリセリド、及び／またはこれを含む植物油、
・脂肪アルコールとポリプロピレングリコールとの液体エーテル、及び
・トコフェロール及び／またはトコフェリルエステル、
より選択される少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、ナノカプセルの水性懸濁液。
【請求項２】
前記ステロイドが、ＤＨＥＡであることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３】
ＤＨＥＡの前記代謝誘導体が、７αＯＨ-ＤＨＥＡ、７βＯＨ-ＤＨＥＡ、及び７-ケト-ＤＨＥＡから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項４】
ＤＨＥＡの前記化学的誘導体が、７-オキソ-ＤＨＥＡの３-アルキルエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項５】
ＤＨＥＡの前記化学的誘導体が、３β-アセトキシ-７-オキソ-ＤＨＥＡであることを特徴とする、請求項４に記載の懸濁液。
【請求項６】
ＤＨＥＡの前記化学的誘導体が、式(1)：
【化１】
2005500360.tif 000008
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、
・任意に1つ以上のヘテロ原子を含有し、任意に-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはスルフェートおよび/またはホスフェートおよび/またはアリールおよび/または、有利にはインドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、及びピリジンから選択される複素環から選択される1つ以上の基で置換された、飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のC1〜C12アルキル基、
・C1〜C24アルキル部分が飽和または不飽和、直鎖状、分枝状または環状であり、任意に-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはスルフェートおよび/またはホスフェートおよび/またはアリールおよび/または、有利にはインドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、及びピリジンから選択される複素環から選択される１つ以上の基で置換された、アルキルカルボニル基、
・任意に１つ以上の基-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはアリールおよび/または複素環で置換された、アリールカルボニル基、好ましくはフェニルカルボニル基、あるいはアリールアルキルカルボニル基、好ましくはベンジルカルボニル基、
・O=P (OH) OR'基、
・(0)2SOR'基、
・トリアルキルシリル基(SiR'3)であって、3個のR'基が同一または相違するもの、
・カルボニルオキシアルキル基(R'OCO)、
・カルボニルアミノアルキル基(R'NHCO)、
から選択され、
式中、R'は、水素原子及び、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のC1〜C12、好ましくはC1〜C6アルキル基であって、任意に１つ以上の基-OR"、-COOR"、ハロゲン、-NR"R"で官能化されたもの、あるいはアリール基、好ましくはフェニル基で官能化され、これが任意に１つ以上の基-OR"、-COOR"、ハロゲンあるいは-NR"R"で官能化されたものから選択され、
R"は、水素原子、あるいは飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のアルキル鎖、好ましくはC1〜C6のものを表す
（但し、それぞれの基-NR'R'および-NR"R"において、置換基R'またはR"は、それぞれ同一あるいは相違する）]
の誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項７】
ＤＨＥＡの前記化学誘導体が、３-Ｏ-アセチル-７-ベンゾイルオキシ-デヒドロエピアンドロステロンであることを特徴とする、請求項６に記載の懸濁液。
【請求項８】
ＤＨＥＡの前記化学的前駆体が、サポゲニン、これを含む植物抽出物、またはサポゲニンの化学的誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項９】
前記サポゲニンが、ジオスゲニンであることを特徴とする、請求項８に記載の懸濁液。
【請求項１０】
サポゲニンの前記化学的誘導体が、ヘコゲニンアセテートであることを特徴とする、請求項８に記載の懸濁液。
【請求項１１】
前記植物抽出物が、ワイルドヤムの根の抽出物であることを特徴とする、請求項８に記載の懸濁液。
【請求項１２】
ナノカプセル中のステロイドの含量が、油性溶媒中の前記ステロイドの最大溶解度レベルよりも高いことを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項１３】
前記ポリマーシェルが、ポリ-Ｌ-及びＤＬ-ラクチド及びポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマー、アルキルシアノアクリレート（そのアルキル鎖は２乃至６の炭素原子を含有）の重合から誘導されるポリマー；合成または天然の水分散可能アニオン性ポリマー；ポリ（アルキレンアジペート）タイプのポリエステル；樹状ポリマー；塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー；メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、ポリビニルアセトフタレート、セルロースアセトフタレート、架橋ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン-酢酸ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリオルガノシロキサンから選択される、少なくとも１つのポリマーを含むことを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項１４】
前記合成の水分散可能アニオン性ポリマーが、ポリエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリウレタン、及びビニルコポリマー（全てカルボン酸及び／またはスルホン酸基を担持）から選択され、天然の水分散可能アニオン性ポリマーが、シェラック樹脂、サンダラックゴム、及びダマー樹脂から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の懸濁液。
【請求項１５】
前記合成の水分散可能アニオン性ポリマーが、イソフタル酸、スルホアリールジカルボン酸、及びジエチレングリコールから誘導される少なくとも１つの単位を含むコポリエステルから選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の懸濁液。
【請求項１６】
前記ポリ（アルキレンアジペート）が、約１００００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンアジペート）であることを特徴とする、請求項１３に記載の懸濁液。
【請求項１７】
前記樹状ポリマーが、ジメチロールプロピオン酸の、ポリオキシエチレン化ペンタエリスリトール（各ヒドロキシル基に平均で５つのエチレンオキシド単位）との重縮合によって得られる第三世代樹状ポリエステルであって、そのヒドロキシル基の５０％がＣ8-10酸、特にカプリン酸及びカプリル酸でエステル化されていることを特徴とする、請求項１３に記載の懸濁液。
【請求項１８】
前記２-アルキルアルカノールが、ブチルオクタノール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、デシルテトラデカノール、ウンデシルペンタデカノール、ドデシルヘキサデカノール、テトラデシルオクタデカノール、ヘキシルデシルオクタデカノール、テトラデシルエイコサノール、セチルアラキドール、及びイソセチルアルコールとイソステアリルアルコールとイソアラキジルアルコールとの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項１９】
脂肪酸または脂肪アルコールの前記エステルが、イソプロピルパルミテート、イソステアリルネオペンタノエート、及びオクチルパルミテートから選択されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２０】
脂肪アルコールのＮ-アシルアミノ酸エステルが、イソプロピル=Ｎ-ラウロイルサルコシネートであることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２１】
６乃至２０の炭素原子を含む少なくとも１つの酸から生成されるトリグリセリド、またはこれを含む植物油が、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、ゴマ油、及びホホバオイルから選択されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２２】
液体ポリプロピレングリコール脂肪アルキルエーテルが、１５のプロピレングリコール単位を含むポリプロピレングリコールステアリルエーテルであることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２３】
前記トコフェリルエステルが、トコフェリルアセテートであることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２４】
ナノカプセルのサイズが、１０nm乃至１０００nmであることを特徴とする、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の懸濁液。
【請求項２５】
ナノカプセルのサイズが、３０nm乃至５００nmであることを特徴とする、請求項２４に記載の懸濁液。
【請求項２６】
生理学的に許容される支持体中に、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載のナノカプセルの懸濁液を含む、化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項２７】
請求項１乃至２５のいずれか一項に記載のナノカプセルを、０．１乃至５０重量％含むことを特徴とする、請求項２６に記載の化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項２８】
０．５乃至２５重量％のナノカプセルを含むことを特徴とする、請求項２７に記載の化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項２９】
組成物全重量に対して０．００５乃至５重量％のステロイドを含むことを特徴とする、請求項１乃至２８のいずれか一項に記載の化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項３０】
組成物全重量に対して０．０５乃至２．５重量％のステロイドを含むことを特徴とする、請求項２９に記載の化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項３１】
油中水型または水中油型エマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項２６乃至３０のいずれか一項に記載の化粧品及び／または皮膚科用組成物。
【請求項３２】
本来的または光誘発性の皮膚老化の徴候の予防及び／または処置のための、請求項２６乃至３１のいずれか一項に記載の組成物の美容のための使用。
【請求項３３】
禿頭症または髪の喪失の予防及び／または処置のための、本組成物の美容のための使用。
【請求項３４】
皮膚または粘膜の萎縮の予防及び／または処置のための調剤を製造するための、請求項２６乃至３１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
（a）ステロイド及び油性溶媒を、水混和性有機溶媒（例えばアセトン）と、ナノカプセルのシェルを形成するポリマーと、任意に液晶相を形成可能な両親媒性脂質と混合し、有機相を形成する工程；
（b）この有機相を、親水性界面活性剤を含む水性相中に撹拌しつつ導入する工程；
（c）前記有機相及び幾分の水を蒸発させる工程；
を含むことを特徴とする、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載の、ナノカプセルの懸濁液の製造方法。
【請求項３６】
前記両親媒性脂質が、リン脂質、例えば大豆または卵レシチンであって、任意にホスファチジルコリン及びオキシエチレン化及び／またはオキシプロピレン化シリコーン界面活性剤で強化したものから選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記シリコーン界面活性剤が、下式（II）：
【化２】
2005500360.tif 000009
[式中、Ａが２０乃至１０５の範囲の整数であり、Ｂが２乃至１０の範囲の整数であり、ｙが１０乃至２０の範囲の整数である]
の化合物、及び下式（III）：
【化３】
2005500360.tif 000010
[式中、Ａ’及びｙが１０乃至２０の範囲の整数である]
の化合物から選択されることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＨＥＡ及びその誘導体及び前駆体から選択される少なくとも１つのステロイドを包含するナノカプセルの水性懸濁液、及びこれを含む化粧品及び／または皮膚科用組成物、及びこれらの組成物の美容及び皮膚科のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＨＥＡ、すなわちデヒドロエピアンドロステロンは、基本的に副腎によって生成される天然ステロイドである。局所または経口投与した外来のＤＨＥＡは、その表皮の角質化を促進する能力(特開平07-196467)、ならびに皮脂の内因性産生および分泌を増大させ、然るに皮膚保護効果を強化することによって、乾燥皮膚を処置する能力(米国特許第4,496,556号)で知られている。また、ＤＨＥＡを使用してコラーゲンおよび結合組織の喪失を抑制することにより、皮膚萎縮症を克服したことが、米国特許第5 843 932号に記載されている。最後に、本出願人は、ＤＨＥＡの、皮膚の荒れた(weathered)外観に対処する能力(FR 00/00349)、ならびに皮膚および髪の色素沈着を調節する能力(FR 99/12773)、並びに表皮の萎縮に対処する能力（FR 00/06154）を実証している。ＤＨＥＡのこれらの特性により、これは老化を防止する有効物質としての好ましい候補となっている。
【０００３】
ＤＨＥＡ代謝産物の中では、近年、７α-ヒドロキシＤＨＥＡに格別の注意が払われている。とりわけ、ＤＨＥＡのホルモン活性を有しないこの代謝産物が、線維芽細胞の増殖及びヒトケラチノサイトの生活能力の増大を可能にし、またフリーラジカル捕捉効果を有することが示されている（WO98/40074）。ラットにおいて（WO00/28996）、７α-ヒドロキシＤＨＥＡが真皮の厚み並びに皮膚のエラスチン及びコラーゲン含量を増大させることも示されている。したがって、皮膚へのＵＶの有害な作用を防止及び／または処置するため、皺に対抗するため、及び皮膚の引き締まり及び張りを増大させるために、このＤＨＥＡ代謝産物を使用することが提案されている。
【０００４】
ＤＨＥＡ系化合物には、従来化粧品用溶剤中での溶解性が非常に乏しく、水性相の存在下で結晶化する欠点がある。この結果、結晶度に応じて、これらの組成物の有効性が多少とも顕著に低下するが、それは所望の目的に反する。
【０００５】
本特許出願において、「生体利用能」という用語は、生体皮膚の、特に表皮の層内に検討中の有効物質の分子が浸透することを表す。生体皮膚の層にまで達する有効物質の量を増大させるために、浸透濃度が可能な限り高くなるようにすることが要求されるであろう。
【０００６】
「溶解形態」なる語は、遊離分子形態、特に非複合形態の、液体中ステロイドの分散物を意味する。ステロイドの結晶化は、目視または交差分極光学顕微鏡（cross polarized optical microscopy）では全く見られないはずである。
【０００７】
ＤＨＥＡ及びその誘導体及び前駆体を、所定の溶媒中に溶解させることは可能であるが、これを行うためには、ＤＨＥＡ及びその誘導体及び前駆体を大量に溶解させるため、溶媒の濃度を非常に高くする必要がある。しかしながら、化粧品または皮膚科用組成物においては、低レベルの有害性を示しうる、または比較的不快な形態（粘つく、脂っぽい等の形態）でありうる、これらの「優れた溶媒」の量を最小限にすることが好ましい。
【０００８】
この理由のため、現在入手可能なほとんどの製品は、０．４重量％未満、通常は０．１重量％未満であるＤＨＥＡ及び／または誘導体の含量を有し、更にＤＨＥＡが結晶化形態である。従って、化粧品として許容される支持体中の、比較的に高濃度の溶解形態である、ＤＨＥＡまたは類似体に基づく製品が依然求められている。
【０００９】
所定の化粧品活性剤が不溶性であるというこの問題を解決するための、有利なアプローチの一つは、一般的に親油性である活性剤のこれら分子で、ナノスフェアとして既知の非常に小径（ミクロン未満）の粒子を形成することにある。これらは、活性剤単独または活性剤と一つ以上のポリマーとの組み合わせのいずれかからなる、剛性の固体粒子である。これらは、サイズが１ミクロン未満である。この溶液は特に、本出願人の名による特許出願FR00/15686においてＤＨＥＡに応用されている。
【００１０】
サブミクロンサイズの粒子中への親油性有効成分のカプセル封入または吸収は、数年に亘って知られており、特に化粧品分野及び皮膚科分野において広く使用されているが、なぜならナノ粒子として既知のこれら粒子は、角質層の表面層を通過して生表皮に浸透することができ、その含む有効成分を放出するためである。深層へのこうした浸透により、有効成分が作用する空間が拡がり、単なる摩擦による迅速な除去からこれらが保護される。
【００１１】
「ナノ粒子」なる語は、本来２つの異なる系：有効成分が吸収及び／または吸着及び／または混合されたポリマーマトリックスからなる「ナノスフェア」、及びコア−シェルタイプの構造、すなわち室温にて液体であって、成形されたまたは純粋もしくは溶解形態で有効成分を包含する液体コア（このコアが、媒質中に不溶性である連続性保護シェル中に封入されている）からなる構造を有する「ナノカプセル」を含む。
【００１２】
【特許文献１】
WO98/40074
【特許文献２】
WO00/28996
【特許文献３】
EP-0274961
【特許文献４】
EP-0780115
【特許文献５】
EP-1025901
【特許文献６】
FR-2787730
【特許文献７】
EP-1034839
【特許文献８】
FR-2659554
【特許文献９】
WO-93/05753
【特許文献１０】
EP-A-447318
【特許文献１１】
WO-A-93/17060
【特許文献１２】
WO96/12754
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
出願人の知る限り、親油性コア中にナノカプセルを導入することによって、ＤＨＥＡ及びその類似体の生物学的利用能のみならず溶解度も増大させることは、示唆されたことがなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ここに、出願人は、ＤＨＥＡ及び／またはその類似体から選択される少なくとも１つのステロイドが、既存の量より多い、通常の限界再結晶化レベルを越えさえする量で溶媒中に溶解して包含される、こうしたナノカプセルを得ることが可能であることを見出した。こうして得られたナノカプセルによれば、ＤＨＥＡ及び／または誘導体または前駆体の、再結晶化を伴わない水性懸濁液を提供することが可能になり、これは従来使用されている化粧品支持体中に導入することができる。
【００１５】
従って、本発明の主題の一つは、水性媒質中に、ポリマーシェル及び油性溶媒を含む脂質コアを含むナノカプセルを含み、前記脂質コアが、ＤＨＥＡ、その化学的及び生物学的前駆体並びに化学的及び代謝誘導体から選択される少なくとも１つのステロイドを含むこと、及び前記油性溶媒が下記：
・１２乃至３６の炭素原子を含む２-アルキルアルカノール、またはこうしたアルコールのエステル、
・脂肪酸エステルであって、その酸官能基が８乃至２６の炭素原子を含み、アルコール官能基が２乃至８の炭素原子を含むもの、
・脂肪アルキルエステルであって、その酸官能基が２乃至８の炭素原子を含み、アルコール官能基が８乃至２６の炭素原子を含むもの、
・Ｎ-アシルアミノ酸と脂肪アルコールとのエステル、
・６乃至２０の炭素原子を含む少なくとも１つの酸から生成されるトリグリセリド、及び／またはこれを含む植物油、
・脂肪アルコールとポリプロピレングリコールとの液体エーテル、及び
・トコフェロール及び／またはトコフェリルエステル、
より選択される少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、ナノカプセルの水性懸濁液である。
【００１６】
ＤＨＥＡは、下式（Ｉ）を有する。
【００１７】
【化１】
2005500360.tif 000002
【００１８】
これは、例えばAkzo Nobel社より入手することができる。
「ＤＨＥＡ前駆体」なる表現は、代謝中にＤＨＥＡに変換され得るその生物学的前駆体および、外因性化学反応によってＤＨＥＡに変換され得るその化学的前駆体も挙げることができる。生物学的前駆体の例には、Δ５-プレグネノロン、１７α-ヒドロキシプレグネノロンおよび１７α-ヒドロキシプレグネノロンスルフェートがあり、このリストは限定を意図するものではない。化学的前駆体の例は、サポゲニン及びその誘導体、例えばジオスゲニン(または５-スピロステン-３β-オール)、ヘコゲニン、ヘコゲニンアセテート、スミラゲニンおよびサルサポゲニン、並びにこれらを含有する天然抽出物、特にコロハ種子および野生ヤマノイモ抽出物などのヤマノイモ属植物の抽出物があり、このリストは限定を意図するものではない。
【００１９】
「ＤＨＥＡ」誘導体なる表現は、その代謝誘導体およびその化学誘導体の両方が挙げられる。
特に言及することができる代謝誘導体には、Δ５-アンドロステン-３,１７-ジオールおよびΔ４-アンドロステン-３,１７-ジオン、また７α-ＯＨ ＤＨＥＡ、７β-ＯＨ ＤＨＥＡ、および７-ケト-ＤＨＥＡもあり、このリストは限定を意図するものではない。７α-ＯＨ ＤＨＥＡが本発明で使用するのに好ましい。この化合物を調製する方法は、特許出願FR 2 771 105およびWO 94/08588に具体的に記載されている。
【００２０】
特に言及することができる化学誘導体には、ＤＨＥＡ塩、特にＤＨＥＡスルフェートなどの水溶性塩がある。米国特許第2 736 537号に具体的に記載されているＤＨＥＡのヒドロキシカルボン酸エステルなどのエステル、あるいはＤＨＥＡサリチレート、ＤＨＥＡアセテート、ＤＨＥＡバレレート(またはｎ-ヘプタノエート)およびＤＨＥＡエナンテートなどのエステルについて言及することもできる。本出願人名義の特許出願FR 00/03846に記載されているＤＨＥＡ誘導体(ＤＨＥＡカルバメート、ＤＨＥＡ ２-ヒドロキシマロネートエステルおよびＤＨＥＡアミノ酸エステル)について言及することもできる。７-オキソ-ＤＨＥＡの３-アルキルエステル、特に３-アセトキシ-７-オキソ-ＤＨＥＡに言及することもできる。
【００２１】
本発明で使用するのに適した他のＤＨＥＡ化学誘導体は、式(1) の誘導体である。
【００２２】
【化２】
2005500360.tif 000003
【００２３】
上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、
・任意に1つ以上のヘテロ原子を含有し、任意に-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはスルフェートおよび/またはホスフェートおよび/またはアリールおよび/または、有利にはインドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、及びピリジンから選択される複素環から選択される1つ以上の基で置換された、飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のC1〜C12アルキル基、
・C1〜C24アルキル部分が飽和または不飽和、直鎖状、分枝状または環状であり、任意に-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはスルフェートおよび/またはホスフェートおよび/またはアリールおよび/または、有利にはインドール、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラン、フラン、ピペラジン、及びピリジンから選択される複素環から選択される１つ以上の基で置換された、アルキルカルボニル基、
・任意に１つ以上の基-OR'および/または-SR'および/または-C00R'および/または-NR'R'および/またはハロゲンおよび/またはアリールおよび/または複素環で置換された、アリールカルボニル基、好ましくはフェニルカルボニル基、あるいはアリールアルキルカルボニル基、好ましくはベンジルカルボニル基、
・O=P (OH) OR'基、
・(0)2SOR'基、
・トリアルキルシリル基(SiR'3)であって、3個のR'基が同一または相違するもの、
・カルボニルオキシアルキル基(R'OCO)、
・カルボニルアミノアルキル基(R'NHCO)、
から選択され、
式中、R'は、水素原子及び、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のC1〜C12、好ましくはC1〜C6アルキル基であって、任意に１つ以上の基-OR"、-COOR"、ハロゲン、-NR"R"で官能化されたもの、あるいはアリール基、好ましくはフェニル基で官能化され、これが任意に１つ以上の基-OR"、-COOR"、ハロゲンあるいは-NR"R"で官能化されたものから選択され、
R"は、水素原子、あるいは飽和または不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のアルキル鎖、好ましくはC1〜C6のものを表す（但し、それぞれの基-NR'R'および-NR"R"において、置換基R'またはR"は、それぞれ同一あるいは相違する）。
【００２４】
特に言及することができる式(1)の誘導体としては、７-ＯＨ-ＤＨＥＡジエステル、より好ましくは、特に３-アセトキシ-７-ベンゾエートＤＨＥＡの商標名でGattefosse社から購入可能な、３-Ｏ-アセチル-７-ベンゾイルオキシジヒドロエピアンドロステロンがある。
【００２５】
本発明の有利な態様によれば、本発明によるナノカプセル中のステロイド含量は、油性溶媒中のステロイドの最高溶解度レベルよりも高い。
【００２６】
本発明によるナノカプセルは、ステロイドの最適な生物学的利用能を得るために、一般的に小径である。好ましくは、これらナノカプセルは、１０nm乃至１０００nm、とりわけ３０nm乃至５００nmのサイズである。
【００２７】
本発明によれば、様々なタイプのナノカプセルを使用して良い。挙げられる例には、特許出願EP-0274961に記載されたナノカプセル、特許出願EP-0780115に記載されたラメラコーティングを施されたナノカプセル、特許出願EP-1025901、FR-2787730、及びEP-1034839に記載の、その水不溶性連続性ポリマーシェルがポリエステルからなるナノカプセル、あるいはまた、特許出願FR-2659554に記載の生分解性ナノカプセル、または特許出願WO-93/05753に記載の非生分解性ナノカプセルが含まれる。
【００２８】
生分解性ポリマー性のナノカプセルは、皮膚に浸透し、表皮中でそこに存在する酵素の作用下で分解するが、非生分解性ポリマーは角質層の表面層に浸透するのみであり、皮膚の再生の間に自然に排出される。
【００２９】
したがって、こうしたタイプのポリマーの使用は、ステロイドに対して意図される作用の様式に、然るに所望の化粧用または皮膚科用効果に依存する。
【００３０】
１）使用して良い生分解性ポリマーには、皮膚の酵素によって分解されうるあらゆるポリマー、特に文献EP-A-447318に記載されたものが含まれる。特に挙げて良い生分解性ポリマーには、ポリ-Ｌ-及びＤＬ-ラクチド及びポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマー、及び更にアルキルシアノアクリレート（そのアルキル鎖は２乃至６の炭素原子を含有）の重合から誘導されるポリマーが含まれる。
【００３１】
２）本発明によるナノカプセルを形成するために使用して良い、他の生分解性ポリマーの中では、合成の水分散可能アニオン性ポリマー、特にポリエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリウレタン、及びビニルコポリマー（全てカルボン酸及び／またはスルホン酸基を担持）から選択されるもの、及びシェラック樹脂、サンダラックゴム、及びダマー樹脂から選択される、天然の水分散可能アニオン性ポリマーを挙げて良い。
【００３２】
アニオン性ポリエステルは、脂肪族、脂環族、及び／または芳香族のジカルボン酸と、脂肪族、脂環族、及び／または芳香族のジオールまたはポリオールとの重縮合によって得られるが、これら二価酸及びジオールの所定数のものが、遊離形態または塩の形態でカルボン酸またはスルホン酸を更に担持している。
【００３３】
挙げて良いジカルボン酸は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、テレフタル酸、イソフタル酸、またはこれらの酸無水物である。挙げて良い脂肪族ジオールは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びテトラエチレングリコール、ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、ジメチルロールプロパン、及び4,4'-（1-メチルプロピリデン）ビスフェノールである。
【００３４】
ポリオールモノマーは、例えば、グリセリン、ペンタエリスリトール、またはソルビトールである。アニオン性基を導入することのできるコモノマーは、例えば、ジメチロールプロピオン酸、トリメリト酸、または無水メリト酸、または、SO3M基（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属イオンを表す）を更に担持するジオールもしくはジカルボン酸化合物、たとえばナトリウム1,5-ジヒドロキシペンタン-3-スルホネートまたはナトリウム1,3-ジカルボキシベンゼン-5-スルホネートである。
【００３５】
別の合成の水分散可能アニオン性ポリマーとして使用可能なポリ（エステルアミド）は、上記のポリエステルと類似の構造を有するが、ヘキサメチレンジアミン、メタ-もしくはパラ-フェニレンジアミン等のジアミンから、またはメタノールアミン等のアミノアルコールから誘導される単位を更に含む。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様によれば、水分散可能アニオン性ポリマーは、スルホン酸基を担持する芳香族、脂環族、及び／または脂肪族のポリエステル、すなわち、少なくとも、イソフタル酸から、スルホアリールジカルボン酸から、及びジエチレングリコールから誘導される多数の単位を含むコポリエステルから選択される。これらの中で、とりわけ、イソフタル酸から、スルホイソフタル酸から、ジエチレングリコールから、及び1,4-ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンから誘導される単位を含むポリエステル、例えばEastman Chemical社によりAQ29、AQ38、AQ48Ultra、AQ55S、AQ1350、AQ1045、AQ1950、及びAQ14000の名称で市販のものを挙げてよい。
【００３７】
これらポリエステルは、エチレングリコールから、トリエチレングリコールから、及び／またはテトラエチレングリコールから、並びにテレフタル酸から誘導される単位を更に含むことができ、例えばRhone-Poulenc社によりPolycare PS 20、Polycare PS 30、及びPolycare PS 32の名称で市販のものがある。スルホイソフタル酸から誘導される単位の割合は、一般的に２乃至２０重量％である。
【００３８】
３）本発明の変形によれば、ナノカプセルのシェルを形成する生分解性ポリマーは、ポリ（アルキレンアジペート）タイプのポリエステル、すなわちアジピン酸及びアルカンジオールのホモポリマー、またはアジピン酸と一つ以上のアルカンジオール及び／またはエーテルジオール及び／またはとりオールとから得られる、直鎖状または分枝状のポリ（エステルエーテル）タイプのコポリマーであって良い。前記ポリ（アルキレンアジペート）の調製のために使用されるアルカンジオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、及びネオペンチルグリコールから選択される、直鎖状または分枝状鎖をもつC2-6アルカンジオールである。エーテルジオールは、ジ-、トリ-、またはテトラ（C2-4アルキレン）グリコール、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、またはジブチレングリコール、トリブチレングリコール、またはテトラブチレングリコールである。使用されるトリオールは、一般的にグリセリン、トリメチロールエタン、及びトリメチロールプロパンから選択される。
【００３９】
上記トリオールから誘導される分枝単位のフラクションは、一般的に、ジオール及びトリオールから誘導される単位の全量に対して５mol％を越えない。本発明の好ましい実施態様の一つによれば、ナノカプセルのシェルは、ポリ（エチレンアジペート）またはポリ（ブチレンアジペート）によって形成される。
【００４０】
本発明において使用されるポリ（アルキレンアジペート）は、好ましくは２０００乃至５００００、更に好ましくは５０００乃至１５０００の重量平均分子量（ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定）を有する。
【００４１】
様々な化学組成及び様々な分子量の製品の全般が、Witco社によってFomrez（登録商標）の名称で市販されている。Scientific Polymer Products社は、Poly(ethylene)Adipate（登録商標）の名称で、約１００００の重量平均分子量（GPCにより測定）を有するポリ（エチレンアジペート）を市販している。
【００４２】
４）本発明によるナノカプセルのシェルを形成するために使用して良いポリマーの別のクラスは、樹状ポリマーからなる。これらは、ポリエステルの化学構造を持ち、少なくとも一つの終端剤で任意に変性されたヒドロキシル基を末端に有する、高度分枝ポリマーである。こうしたポリマーの構造及び調製は、特許出願WO-A-93/17060及びWO96/12754に記載されている。
【００４３】
とりわけ、本発明の組成物に使用される樹状ポリマーは、以下：
・一つ以上のヒドロキシ基（ａ）を担持する開始化合物から誘導される中心単位、
・カルボキシル基（ｂ）及び少なくとも２つのヒドロキシル基（ｃ）を担持する鎖拡張分枝から誘導される鎖拡張単位、
からなり、前記中心分子の各ヒドロキシル基（ａ）が、中心分子のヒドロキシル基（ａ）と鎖拡張分子のカルボキシル基（ｂ）との反応で開始され、その後カルボキシル基（ｂ）と鎖拡張分子のヒドロキシル基（ｃ）との反応により継続される、（エステル化による）重縮合反応の出発点である、ポリエステルタイプの高度分枝状巨大分子であると定義することができる。
【００４４】
「Ｘ世代」のデンドリマーとは、Ｘ回の縮合サイクルによって調製された高度分枝状ポリマーを意味し、各サイクルは、中心単位の全反応性基を反応させること、またはポリマーと等量の鎖拡張分子とを反応させることからなる。一つ以上のヒドロキシル基を担持し、その周りに樹状構造が構築されるであろう中心単位を形成する開始化合物は、モノヒドロキシ、ジヒドロキシ、またはポリヒドロキシ化合物である。これは、一般的に、
（ａ）単官能アルコール
（ｂ）脂肪族、脂環族、または芳香族のジオール、
（ｃ）トリオール、
（ｄ）テトロール、
（ｅ）糖アルコール、
（ｆ）無水-エニア-へプチトールまたはジペンタ-エリスリトール、
（ｇ）α-アルキルグリコシド、
（ｈ）アルコール（ａ）乃至（ｇ）のうち一つのポリアルコキシル化により得られるポリアルコキシル化ポリマーであって、８０００を越えない分子量を有するもの、
から選択される。
【００４５】
本発明において使用される樹状ポリマーの調製のための、好ましい開始化合物の例としては、ジトリメチロールプロパン、ジトリメチロールエタン、ジペンタエリスリトール、ペンタエリスリトール、アルコキシル化ペンタエリスリトール、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、アルコキシル化トリメチロールプロパン、グリセリン、ネオペンチルグリコール、ジメチロールプロパン、または1,3-ジオキサン-5,5-ジメタノールを挙げて良い。
【００４６】
未来のデンドリマーの中心単位を形成する、これらヒドロキシル化開始化合物は、
・少なくとも２つのヒドロキシル基を含むモノカルボン酸、及び
・少なくとも２つのヒドロキシル基を含み、その一つ以上がヒドロキシアルキル置換基を担持するモノカルボキシル酸、
から選択される一価酸ジオールタイプの化合物である、鎖拡張分子と呼称される分子と反応させる。
こうした化合物の好ましい例は、ジメチロールプロピオン酸、α,α-ビス（ヒドロキシメチル）酪酸、α,α,α-トリス（ヒドロキシメチル）酢酸、α,α-ビス（ヒドロキシメチル）吉草酸、α,α-ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、及び3,5-ジヒドロキシ安息香酸である。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施態様の一つによれば、開始化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、及びエトキシル化ペンタエリスリトールから選択され、鎖拡張分子はジメチロールプロピオン酸である。
【００４８】
本発明のナノカプセル中に使用されるポリエステルタイプの樹状ポリマーの末端ヒドロキシル基の幾つかは、少なくとも１つの終端剤から誘導される置換基を担持することができる。終端単位を担持するこれらの末端ヒドロキシル基のフラクションは、末端ヒドロキシル基総数に対して、一般的に１乃至９０mol％、好ましくは１０乃至５０mol％である。適当な終端剤の選択により、本発明の組成物中に使用される樹状ポリエステルの物理化学特性を、所望に応じて調整することが可能である。前記終端剤は、末端ヒドロキシル基と共有結合を形成可能な、広範な化合物から選択することができる。
【００４９】
これらの化合物は、特に、
（i）飽和または不飽和であり、脂肪族または脂環族のモノカルボン酸（または無水物）、
（ii）飽和又は不飽和の脂肪酸、
（iii）芳香族モノカルボン酸、
（iv）ジイソシアネートモノマーまたはオリゴマーまたはその付加生成物、
（v）エピハロヒドリン、
（vi）C1-24の一価アルコールのグリシジルエーテル、
（viii）飽和または不飽和であり、脂肪族または脂環族の、モノ-、ジ-、またはポリカルボン酸から、または対応する無水物から誘導される付加生成物、
（ix）芳香族モノ-、ジ-、ポリカルボン酸から、または対応する無水物から誘導される付加生成物、
（x）不飽和C3-24モノカルボン酸の、または対応するトリグリセリドのエポキシド、
（xi）飽和または不飽和であり、脂肪族または脂環族の単官能アルコール、
（xii）芳香族単官能アルコール、
（xiii）飽和または不飽和であり、脂肪族または脂環族の、モノ-、ジ-、または多官能アルコールから誘導される付加生成物、及び
（xiv）芳香族モノ-、ジ-、または多官能アルコールから誘導される付加生成物、
を含む。
【００５０】
挙げて良い終端剤の例は、ラウリン酸、亜麻仁脂肪酸、大豆脂肪酸、タロウ脂肪酸、脱水素ヒマシ油脂肪酸、クロトン酸、カプリン酸、カプリル酸、アクリル酸、メタクリル酸、安息香酸、パラ-tert-ブチル安息香酸、アビエチン酸、ソルビニン酸、1-クロロ-2,3-エポキシプロパン、1,4-ジクロロ-2,3-エポキシブタン、エポキシド化大豆脂肪酸、トリメチロールプロパンジアリルエーテルマレエート、5-メチル-1,3-ジオキサン-5-メタノール、5-エチル-1,3-ジオキサン-5-メタノール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、ペタエリスリチルトリアリルエーテル、ペンタエリスリチルトリアクリレート、トリエトキシル化ペンタエリスリチルトリアクリレート、トルエン2,4-ジイソシアネート、トルエン2,6-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、またはイソホロンジイソシアネートである。
【００５１】
これらの特に好ましい鎖終端剤には、カプリン酸及びカプリル酸またはこれらの混合物がある。
【００５２】
末端ヒドロキシル基を含み、任意に鎖終端基を担持するポリエステルタイプの樹状ポリマーは、既知であり、Perstorp社により市販されている。
【００５３】
本発明において特に好ましいポリマーには、
・ジメチロールプロピオン酸とトリメチロールプロパンとの重縮合によって得られ、終端剤をもたない樹状ポリエステル、例えばPerstorp社により「Boltorn（登録商標）H40（TMPコア）」の名称で市販の製品；
・ジメチロールプロピオン酸とポリオキシエチレン化ペンタエリスリトールとの重縮合（各ヒドロキシル基に対して平均５単位のエチレンオキシド）によって得られ、終端剤をもたない樹状ポリエステル、例えばPerstorp社により「Boltorn（登録商標）H30（TMPコア）」の名称で市販の製品；
・ジメチロールプロピオン酸とポリオキシエチレン化ペンタエリスリトールとの重縮合（各ヒドロキシル基に対して平均５単位のエチレンオキシド）によって得られ、その５０％のヒドロキシル基がC8-10酸、特にカプリン酸及びカプリル酸でエステル化された、３世代樹状ポリエステル（Perstorp社製「Boltorn（登録商標）H30（エステル化）」；
がある。
【００５４】
これら３つのポリマーの中では、最後のものが最も好ましい。
【００５５】
５）本発明により使用して良い非生分解性ポリマーは、皮膚の酵素によって分解されないあらゆるポリマー、特に文献EP-A-557489に挙げられたものから選択してよい。特に挙げて良い非生分解性ポリマーは、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、及びメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、ポリビニルアセトフタレート、セルロースアセトフタレート、架橋ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン-酢酸ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリオルガノシロキサンであるが、このリストは限定的なものではない。
【００５６】
上記ポリマーから形成して良いナノカプセルは、その脂質コア中に、請求項１で言及した様々なカテゴリーから選択される油性溶媒を包含する。
【００５７】
これら溶媒の中で、好ましい実施例は、下記の通りである。
・2-アルキルアルカノールとしては、以下のものを使用して良い：ブチルオクタノール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、デシルテトラデカノール、ウンデシルペンタデカノール、ドデシルヘキサデカノール、テトラデシルオクタデカノール、ヘキシルデシルオクタデカノール、テトラデシルエイコサノール、セチルアラキドール、及びイソセチルアルコールとイソステアリルアルコールとイソアラキジルアルコールとの混合物。これら全ての化合物は、Condea Vista社からIsofol（登録商標）なる商品名で、Exxon Chemical社からExxal（登録商標）なる商品名で、またはJarchem社からJarcol（登録商標）なる商品名で、購入可能である。Henkel社からEutanol Gの名称で入手可能な化合物もまた使用して良い。挙げて良い前記アルコールのエステルには、オクチルドデシルオクタノエート；ヘキシルデシルカプリレート；ヘキシルデシルラウレート；ヘキシルデシルパルミテート；ヘキシルデシルステアレート；及びLimnanthes Alba胚芽油から誘導される脂肪酸とオクチルドデカノールとのエステルである、オクチルドデシルメドウフォアメート（octyldodecyl meadow foamate）；
・挙げて良い脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルには、イソプロピルパルミテート、イソステアリルネオペンタノエート、及びオクチルパルミテートが含まれ；
・好ましく使用される脂肪アルコールのN-アシルアミノ酸エステルは、イソプロピルN-ラウロイルサルコシネートであり；
・好ましいトリグリセリド及びこれを含むオイルには、オクタン酸トリグリセリドまたはサンフラワーオイル、トウモロコシ油、大豆油、マローオイル、グレープシードオイル、ゴマ油、ヘイゼルナッツオイル、アプリコットオイル、マカダミアオイル、アララオイル、ヒマシ油、アボカドオイル、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、例えばStearineries Dubois社により市販のものまたは、Dynamit Nobel社によりMiglyol 810、812、及び818の名称で市販のもの、ホホバオイル及びシアバターオイルが含まれ；
・有利に使用される脂肪アルコールとポリプロピレングリコールとの液体エーテルは、１５のプロピレングリコール単位を含むポリプロピレングリコールステアリルエーテルであり；更に、
・好ましく使用されるトコフェリルエステルはトコフェリルアセテートである。
【００５８】
しかしながら、これらの実施例は非限定的である。ナノカプセルの製造のために使用される調製方法は、好ましくは上述の特許出願の一つ、特に特許出願EP-0274961に記載のものである。
【００５９】
格別な方法の一つは、下記の工程：
（a）ステロイドとこれを溶解させようとする油性溶媒とを、水混和性有機溶媒（例えばアセトン）と、ナノカプセルのシェルを形成するポリマーと、任意に液晶相を形成可能な両親媒性脂質と混合し、有機相を形成する工程；
（b）この有機相を、親水性界面活性剤を含む水性相中に撹拌しつつ導入する工程（自然にエマルジョンが生成する。水不溶性ポリマーが油滴周囲に沈殿し、両親媒性脂質がポリマーによってカプセル封入された油滴を囲む液晶相を形成する）；
（c）前記有機相及び幾分の水を蒸発させ、ナノカプセルの懸濁液を濃縮する工程；
を含む。油性溶媒とステロイドとの混合物を約５重量％包含するナノカプセルの懸濁液が、一般的に得られる。
【００６０】
上記工程（a）で使用される両親媒性脂質は、水と接触した際にラメラタイプのリオトロピック液晶層を自然に形成することのできる化合物である。これを使用する目的は、カプセルの形成を促進することであるが、何よりも、ポリマーシェル／外部水性相界面でのその成長によりナノカプセル及びカプセル封入の安定性を改善するためである。好ましくは、これは限定的ではないが、ホスファチジルコリン及びオキシエチレン化及び／またはオキシプロピレン化シリコーン界面活性剤で任意に強化した、大豆または卵レシチンなどのリン脂質を挙げてよいだろう。
【００６１】
このタイプのシリコーン界面活性剤は、少なくとも１つのオキシエチレン鎖-OCH2CH2-及び／またはオキシプロピレン鎖-OCH2CH2CH2-を含むシリコーン化合物である。本発明に従って使用して良いシリコーン界面活性剤としては、文献US-A-5364633及びUS-A-5411744に記載のものを挙げて良い。
【００６２】
好ましくは、本発明によって使用されるシリコーン界面活性剤は、下式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
【化３】
2005500360.tif 000004
【００６４】
上記式中、R1、R2、及びR3は、互いに別個にC1-C6アルキル基または-(CH2)x-（OCH2CH2）y-（OCH2CH2CH2）z-OR4基を表し、少なくとも１つのR1、R2、またはR3基はアルキル基でなく；R4は水素、アルキル基、またはアシル基であり；
Ａは０乃至２００の整数であり、Ｂは０乃至５０の整数であり（Ａ及びＢが同時に０にはならないことを条件とする）；
ｘは１乃至６の整数であり；
ｙは１乃至３０の整数であり；
ｚは０乃至５の整数である。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物において、アルキル基はメチル基であり、ｘは２乃至６の整数であり、ｙは４乃至３０の整数である。
【００６６】
挙げて良い式（Ｉ）の界面活性剤の例には、式（II）の化合物が含まれる。
【００６７】
【化４】
2005500360.tif 000005
【００６８】
上記式中、Ａは２０乃至１０５の範囲の整数であり、Ｂは２乃至１０の範囲の整数であり、ｙは１０乃至２０の範囲の整数である。
【００６９】
挙げて良い式（Ｉ）のシリコーン界面活性剤の例には、下式（III）の化合物が含まれる。
【００７０】
【化５】
2005500360.tif 000006
【００７１】
上記式中、Ａ’及びｙは、１０乃至２０の範囲の整数である。
【００７２】
使用して良いシリコーン界面活性剤には、Dow Corning社によりDC5329、DC 7439-146、DC2-5695、及びQ4-3667の名称で市販のものが含まれる。化合物DC5329、DC 7439-146、及びDC2-5695は式（II）の化合物であり、式中、それぞれ、Ａは２２、Ｂは２、及びｙは１２であり；Ａは１０３、Ｂは１０、及びｙは１２であり；Ａは２７、Ｂは３、及びｙは１２である。
【００７３】
化合物Q4-3667は、式（III）の化合物であり、式中Ａは１５であり、ｙは１３である。
【００７４】
更にまた、ナノカプセルの懸濁液を含む外部水性相は、上記方法の工程（b）に記載の通り、ナノカプセルの形成を促進するために、水溶性親水性界面活性剤、例えばポロキサマー、またはポリオールアルキルエステルもしくはアルキルエーテルを含む。「水溶性界面活性剤」なる語は、水中に少なくとも１％溶解可能であることを意味し、得られる懸濁液は完全に透明であることを要する。
【００７５】
本発明によるナノカプセルの懸濁液は、化粧品または皮膚科用組成物中に導入して良い。従って、本発明は、生理学的に許容される支持体中に、上記のように定義されるナノカプセルの懸濁液を含む化粧品及び／または皮膚科用組成物にも関する。
【００７６】
本発明の化粧品及び／または皮膚科用組成物中においてナノカプセルが占めるフラクションは、一般的に、該組成物全重量に対して０．１乃至５０重量％、好ましくは０．５乃至２５重量％である。
【００７７】
本発明による組成物は、所望の効果を得るために十分である、ステロイドの有効量及び、生理学的に許容される媒質を含む。「生理学的に許容される媒質」なる表現は、皮膚及び／またはその外皮への局所適用のために適当な媒質を意味する。
【００７８】
従って、本発明による組成物中のステロイド濃度は、有利には該組成物全重量に対して０．００５乃至５重量％、好ましくは０．０５乃至２．５重量％である。
【発明の効果】
【００７９】
本発明による組成物は、皮膚及び／またはその外皮への局所適用のために通常使用されるあらゆる提供形態であってよく、例えば水性もしくは水−アルコール性のローションもしくはゲル、または油中水型もしくは水中油型のエマルジョン、または多相エマルジョン（例えばW/O/WまたはO/W/Oエマルジョン）の形態であってよい。
【００８０】
この組成物は、白色もしくは有色のクリーム、軟膏、乳剤、ローション、セラム、ペースト、またはムースの外観を有して良い。これはエアロゾル形態で任意に皮膚に適用して良い。これはまた固体形態、例えばスティックの形態であっても良い。変形として、シャンプーまたはコンディショナーの形態であっても良い。
【００８１】
本発明の組成物中に使用して良い油として、下記：
・動物由来の炭化水素油、例えばペルヒドロスクアレン；
・植物由来のの炭化水素油、例えば４乃至１０の炭素原子を含む脂肪酸の液体トリグリセリド；
・合成エステル及び合成エーテル、特に脂肪酸のもの、例えば式R1COOR2及びR1OR2の油（式中、R1は８乃至２９の炭素原子を含む脂肪酸残基を表し、R2は３乃至３０の炭素原子を含む分枝状または非分枝状の炭化水素ベース鎖を表す）、例えばパーセリンオイル、イソノニルイソノナノエート、イソプロピルミリステート、2-エチルヘキシルパルミテート、2-オクチルドデシルステアレート、2-オクチルドデシルエルケート、またはイソステアリルイソステアレート；ヒドロキシル化エステル、例えばイソステアリルラクテート、オクチルヒドロキシステアレート、オクチルドデシルヒドロキシステアレート、ジイソステアリルマレート、トリイソセチルシトレート、及び脂肪アルキルヘプタノエート、オクタノエート、及びデカノエート；ポリオールエステル、例えばプロピレングリコールジオクタノエート、ネオペンチルグリコールジヘプタノエート、及びジエチレングリコールジイソノナノエート；及びペンタエリスリトールエステル、例えばペンタエリスリトールテトライソステアレート；
・鉱物または合成由来の直鎖状または分枝状の炭化水素、例えば揮発性または不揮発性の流動パラフィン、及びこれらの誘導体、ワセリン、ポリデセン、及び水素添加ポリイソブテン、例えばParleam（登録商標）オイル；
・８乃至２６の炭素原子を含む脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの混合物（セチルステアリルアルコール）、オクチルドデカノール、2-ブチルオクタノール、2-ヘキシルデカノール、2-ウンデシルペンタデカノール、オレイルアルコールまたはリノレニルアルコール；
・部分的に炭化水素ベース及び／または部分的にシリコーンベースのフッ化油、例えば文献JP-A-2295912に記載のもの；
・シリコーンオイル、例えば、直鎖状又は環状のシリコーン鎖を含み、室温にて液体またはペースト状である、揮発性または不揮発性のポリメチルシロキサン（PDMS）、とりわけシクロポリジメチルシロキサン（シクロメチコーン）、例えばシクロヘキサシロキサン；（ペンダント状であるか又はシリコーン鎖の末端に）アルキル、アルコキシ、またはフェニル基を含むポリジメチルシロキサン（前記基は２乃至２４の炭素原子を含む）；フェニルシリコーン、例えばフェニルトリメチコーン、フェニルジメチコーン、フェニルトリメチルシロキシジフェニルシロキサン、ジフェニルジメチコーン、ジフェニルメチルジフェニルトリシロキサン、2-フェニルエチルトリメチルシロキシシリケート、及びポリメチルフェニルシロキサン；
・これらの混合物；
を挙げて良い。
【００８２】
上記の油のリストにおいては、「炭化水素ベースの油」なる表現は、炭素及び水素原子を主として含み、任意にエステル、エーテル、フルオロ、カルボン酸、及び／またはアルコール基を含むあらゆる油を意味する。
【００８３】
油性相中に存在しうる別の脂肪物質は、例えば８乃至３０の炭素原子を含む脂肪酸、例えばステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸；ワックス、例えばラノリン、ミツロウ、カルナウバワックス、またはカンデリラワックス、パラフィンワックス、リグナイトワックス、またはミクロクリスタリンワックス、セレシンまたはオゾケライト、合成ワックス、例えばポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス；シリコーン樹脂、例えば異トリフルオロメチル-Cl-4-アルキルジメチコーン及びトリフルオロプロピルジメチコーン；及びシリコーンエラストマー、例えばShin-Etsu社により「KSG」の名称で市販の製品、Dow Corning社により「Trefil」、「BY29」、または「EPSX」の名称で市販の製品、またはGrant Industries社により「Gransil」の名称で市販の製品である。
【００８４】
これらの脂肪物質は、例えば稠性またはテクスチャーに関して、所望の特性を有する組成物を調製するために、当業者によって様々な方法で選択されてよい。
【００８５】
本発明の格別な実施態様の一つによれば、少なくとも１つのステロイドを包含するナノカプセルを含む組成物は、油中水型（W/O）または水中油型（O/W）のエマルジョンである。エマルジョンの油性相の割合は、組成物全重量に対して５乃至８０重量％、好ましくは５乃至５０重量％の範囲であってよい。エマルジョン形態の組成物中に使用される油、乳化剤、及び共乳化剤は、化粧分野または皮膚科の分野において従来使用されているものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物中に、一般的に該組成物全重量に対して０．３乃至３０重量％、好ましくは０．５乃至２０重量％の範囲の割合で存在する。エマルジョンはまた、脂質小胞を更に含んで良い。
【００８６】
エマルジョンは、一般的に、単独または混合物として使用される、両性、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性乳化剤から選択される少なくとも１つの乳化剤を含む。該乳化剤は、得ようとするエマルジョン（W/OまたはO/W）によって適当な方法で選択される。
【００８７】
本発明の組成物は、既知の化粧品及び／または皮膚科用補助剤、例えばpH調整剤、保存料、増粘剤、着色物質、香料、充填剤、ＵＶスクリーニング剤、他の活性剤、顔料、臭気吸収剤、及び染料を含んで良い。これら多様な補助剤の量は、懸かる分野において従来使用されているとおりであり、例えば組成物全重量に対して０．０１乃至２０％である。これらの補助剤は、その性質に応じて、脂肪相または水性相中に導入して良い。
【００８８】
言うまでもないが、当業者であれば、本発明による化粧品または皮膚科用組成物に本来的に付随する有利な特性が、行おうとする添加によって損なわれないように、または実質的に損なわれないように、これら任意の添加化合物及びその量を選択するであろう。
【００８９】
本発明の組成物中に使用して良い充填剤としては、顔料の他に、シリカパウダー；タルク；ポリアミド粒子、特にAtochem社によりOrgasolの名称で市販のもの；ポリエチレンパウダー；アクリルコポリマーをベースとするミクロスフェア、例えばDow Corning社によりPolytrapの名称で市販のエチレングリコールジメタクリレート／ラクリルメタクリレートコポリマー製のもの；中空ミクロスフェアなどの発泡粉末、特にKemanord Plast社によりExpancelの名称で市販の、またはMatsumoto社によりMicropearl F 80 EDの名称で市販のミクロスフェア；Toshiba Silicone社によりTospearlの名称で市販のもの等のシリコーン樹脂ミクロビーズ；及びこれらの混合物が含まれる。これらの充填剤は、組成物全重量に対して０乃至２０重量％、好ましくは１乃至１０重量％の範囲の量で存在して良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９０】
本発明による組成物は、皮膚及び／またはその外皮、特に髪、及び／または粘膜のケアにおいて、格別の応用を見出す。
【００９１】
従って、本発明は、皮膚の本来的または光誘発性老化の徴候の予防及び／または処置のための、上記組成物の美容のための使用にも関する。
【００９２】
本発明はまた、禿頭症または髪の喪失の予防及び／または処置のための、この組成物の美容のための使用に関する。
【００９３】
本発明はまた、皮膚または粘膜の萎縮の予防及び／または処置のための調剤を製造するための、上記組成物の使用に関する。
【００９４】
本発明を、非限定的実施例により以下に詳説する。これらの実施例においては、特記のない限り量は重量％で表す。
【実施例】
【００９５】
（実施例１：ＤＨＥＡの溶解度）
この実施例は、本発明によるナノカプセル中に包含される油性溶媒中に、ＤＨＥＡを、カプセル封入されていない油性溶媒中でのその最大溶解度よりも高レベルで溶解させることを示すことを企図する。
【００９６】
ａ）様々な油性溶媒中のＤＨＥＡの溶解度
溶解度測定を、以下の方法で行った。ＤＨＥＡを、検討しようとする溶媒中に過剰に分散させ、６０℃に予熱した。この温度を、マグネチックバーを使用して撹拌しつつ、１時間に亘って維持した。その後、該懸濁液を室温（RT、２５℃）に冷却した。２４時間後、懸濁液を回転分離にかけて不溶のＤＨＥＡ結晶を除去した。上澄みを取り出し、交差分極光学顕微鏡でＤＨＥＡの結晶が存在しないことを確認した。その後この上澄みを、HPLCで分析した。検出されたＤＨＥＡの量は、検討しようとする溶媒中への最大溶解度に相当すると考えられる。
結果を以下の表にまとめる。
【００９７】
【表１】
2005500360.tif 000007
【００９８】
比較のために、ＤＨＥＡの溶解度は、流動パラフィン中０％、セテアリルイソノナノエート中０．８３％、シクロペンタシロキサン中０．０４％、ポリジメチルシロキサン中０．１７％（200-350cs）、及びスクアレン中０．１０％である。従って、これらの親油性化合物は、ＤＨＥＡ用の優れた溶媒ではない。
【００９９】
ｂ）カプセル封入された油性溶媒中のＤＨＥＡの溶解度
α）ビタミンＥアセテート中
下記の組成を有するナノカプセルの懸濁液を調製する：
ＤＨＥＡ                                ０．５％
ビタミンＥアセテート                        ５％
ポリカプロラクトン                          １％
大豆レシチン                                １％
ポロキサマー１８８                      ０．５％
蒸留水                                    ９２％
【０１００】
この懸濁液を、以下の方法で調製した。
ＤＨＥＡ、ビタミンＥアセテート、ポリカプロラクトン、及び大豆レシチンを、200mlのアセトンに溶解させる。この透明な溶液を、その後撹拌しつつ、０．５gのポロキサマー１８８を含む３００mlの水中に導入する。自然にエマルジョンが生成する。アセトン及び幾らかの水を、減圧下で留去する。サイズにして２４５nmのナノカプセルの懸濁液が得られ、これはビタミンＥアセテート中にＤＨＥＡの１０％溶液を包含するが、ビタミンＥアセテート中のＤＨＥＡの最大溶解度は５％を越えない。該懸濁液は、室温及び４５℃にて、１５日間を越えても、ＤＨＥＡの再結晶化の徴候を全く示さない。
【０１０１】
β）オクチルドデカノール中
下記の組成を有するナノカプセルの懸濁液を調製する：
ＤＨＥＡ                              ０．７５％
オクチルドデカノール                        ５％
ポリカプロラクトン                          １％
大豆レシチン                                １％
ポロキサマー１８８                      ０．５％
蒸留水                              ９１．２５％
【０１０２】
上述の方法に従って、上記の懸濁液を得る。得られるナノカプセルは、サイズにして１７６nmであり、オクチルドデカノール中にＤＨＥＡの１５％溶液を包含するが、オクチルドデカノール中のＤＨＥＡの最大溶解度は４．７％を越えない。該懸濁液は、室温及び４５℃にて、１５日間を越えても、ＤＨＥＡの再結晶化の徴候を全く示さない。
【０１０３】
（実施例２：化粧品組成物）
脂肪相Ａ
グリセリルステアレート                  ２．５％
PEG-8ステアレート                       ２．５％
ステアリン酸                                １％
保存料                                  ０．１％
Myglyol 812                                １０％
アプリコットオイル                          ８％
シクロペンタシロキサン                      ６％
水性相Ｂ：
トリエタノールアミン                  ０．２５％
保存料                                  ０．２％
グリセリン                                  ３％
フェノキシエタノール                    ０．５％
水                                   ８０％とする残量
Ｃ相：
Carbopol 980                             ０．１５％
水                                        ９．６％
１０％水酸化ナトリウム                  ０．２５％
相Ｄ：
実施例１α）のナノカプセルの懸濁液        １０％
【０１０４】
上記組成物を以下の方法で調製する：
Ａ及びＢ相を別々に調製して７０℃とする。Ｂ相を、撹拌しつつ７０℃にてＡ相に加える。３０分後、該混合物を二度ホモジェナイズする。油滴のサイズが１乃至１００nmである、流体の水中油型エマルジョンが得られる。温度を２５℃に戻し、Ｃ相を加え、解こう剤を使用して分散させる。最終的に、Ｄ相を加え、穏やかに撹拌するとエマルジョンが得られる。
【０１０５】
老化防止クリームとして一日に１回または２回適用して良い、白色の日中用クリームが得られる。
【国際公開パンフレット】
2005500360.tif 000011
2005500360.tif 000012
2005500360.tif 000013
2005500360.tif 000014
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2005500360.tif 000042
2005500360.tif 000043
2005500360.tif 000044
【国際調査報告】
2005500360.tif 000045
2005500360.tif 000046
2005500360.tif 000047
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2005500360.tif 000049
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2005500360.tif 000054