(57)【要約】      （修正有）【課題】４−アミノ−３−ブタン酸（ＧＡＢＡ）類縁体を含有する練合物、造粒物及びこれらを含有する固形製剤で、薬物の安定性が維持され、打錠障害の抑制された固形製剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される４−アミノ−３−ブタン酸（γ−アミノ酪酸）類縁体に糖アルコール又はショ糖脂肪酸エステルを配合し、安定性の改善された練合物、造粒物を得て、打錠された固形製剤。薬物の安定性が維持され、打錠障害の抑制された固形製剤が得られ、更に、滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを含む。式（Ｉ）で表される化合物がガバペンチン又はプレババリンである医薬組成物。2018095567.tif 000009（Ｒ１はアルキル；Ｒ２はＨ又はメチル；Ｒ１とＲ２が結合して環を形成；Ｒ３はＨ、メチル又はカルボキシル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2018095567.tif 000007
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素基を示し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基である)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩、及び糖アルコールもしくはショ糖脂肪酸エステルを含む医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
糖アルコールが常温で固体の糖アルコールである、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
糖アルコールが、グリセリン、ソルビトール、エリスリトールから選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１〜３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
糖アルコールが、Ｄ-ソルビトールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
糖アルコールを１〜５０重量％含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
糖アルコールを１〜３０重量％含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７記載の医薬組成物を含有する練合物または造粒物。
【請求項９】
請求項８記載の練合物または造粒物を含む固形製剤
【請求項１０】
固形製剤が錠剤である請求項９記載の固形製剤
【請求項１１】
打錠用顆粒中に滑沢剤を含む、請求項１０記載の錠剤。
【請求項１２】
滑沢剤がステアリン酸カルシウムである、請求項１０または１１記載の錠剤。
【請求項１３】
次の一般式（Ｉ）：
【化２】
2018095567.tif 000008
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素基を示し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基である)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩に安定化剤として糖アルコールもしくはショ糖脂肪酸エステルを含む医薬組成物及びこれを含有する練合物または造粒物または固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−３−ブタン酸類縁体を含有する練合物、造粒物及びこれらを含有する固形製剤において、薬物の安定性が維持され、かつ打錠障害の抑制された固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の一般式で示されるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体には、神経因性疾患における疼痛や不快感の治療に有効であることが知られており、これらの類縁体のうち、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬や、カルシウムチャネルα２δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン等の抗てんかん薬が神経障害性疼痛の治療薬として使用されている。
【化１】
2018095567.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素基を示し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基である) で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩
【０００３】
プレガバリン、ガバペンチン等は医薬品として有用であるが、一方、医薬品製剤の一形態である錠剤化において、圧縮成型性および流動性等の問題があった。より具体的には、これらの薬剤の圧縮成型時に薬学的に通常用いることができる助剤を配合するが、これらの助剤はγ−アミノ酪酸類縁体の分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水環化反応を促進しもとの化合物と異なるラクタム体を形成させるため、薬物が本来有する薬効を十分に発揮できないことになる。この脱水環化反応は、圧縮成型時において圧力をかけることによりさらに加速され、またこれらの薬物において助剤により誘発される脱水環化反応は、製剤調製時における水等の使用により加速されることが知られている。
また、薬物の安定性の他、固形製剤の製造のため打錠工程に供すると、バインディング等の打錠障害が発生するという問題を発見した。
従って、このようなラクタム体の生成及び打錠障害が抑制された、安定な固形製剤の開発が望まれる。
【０００４】
例えば特許文献１には、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体がα−アミノ酸の添加により安定化された製剤について開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３４２２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体を含有する安定な医薬組成物及び当該組成物を含有する練合物又は造粒物、さらにこれらを含有する固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体を含有する練合物、造粒物及び固形製剤中における安定性について種々検討を行った結果、糖アルコールを配合することにより、これらの類縁体の安定性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体及び糖アルコールを含む安定な医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、前記医薬組成物を含有する練合物又は造粒物を提供するものである。
また本発明は、前記練合物又は造粒物を含有する固形製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のプレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体及び糖アルコールを含む医薬組成物は、これらを含有する練合物、造粒物及び固形製剤への適用が可能であり、医薬品に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられる糖アルコールは、アルドースやケトースのカルボニル基が還元され生成する糖の一種であるが、例えば、Ｄ-ソルビトール、Ｄ-マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ-トレイトール、Ｌ-トレイトール、Ｄ-アラビニトール、Ｌ-アラビニトール、Ｄ-イジトール、ガラクチトール、ボレミトール、ペルセイトール、Ｄ-エリトロ-Ｄ-ガラクトオクチトール、イノシトール、クエルシトール、グリセリン、及び脂肪酸とのエステル等が挙げられるが、例えば室温で固体状態のものが好ましく、このような糖アルコールにおいては、好ましくはＤ-ソルビトール、エリスリトール、グリセリン、脂肪酸とのエステルが挙げられ、特に好ましくはＤ-ソルビトール、エリスリトールが挙げられる。これらの糖アルコールはγ−アミノ酪酸類縁体に対し１％〜５０％、好ましくは１％〜３０％、より好ましくは５％〜２５％配合することができる。
【００１１】
本発明で用いられる滑沢剤は、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルであり、より好ましくはステアリン酸カルシウムである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよく、好ましくは錠剤中０．１〜５質量％、より好ましくは０．１〜２質量％、さらに好ましくは０．５〜２質量％配合することができる。
【００１２】
本発明の医薬組成物、練合物、造粒物及び固形製剤には、必要により結合剤、崩壊剤、賦形剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。
【００１３】
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１４】
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５〜３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１５質量％である。また、錠剤に配合する場合には、打錠用顆粒中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１５】
本発明で用いることができる賦形剤は、練合物、造粒物及び後末に配合することができ、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース等）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられ、好ましくは結晶セルロースが挙げられる。該賦形剤の含有量は、練合物又は造粒物中１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０質量％である。また、打錠用顆粒中に配合する場合には、１０〜８０質量％が好ましく、さらに好ましくは３０〜７０質量％である。
【００１６】
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１７】
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１８】
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、γ−アミノ酪酸類縁体及び糖アルコールを含むものであるが、例えばγ−アミノ酪酸類縁体、糖アルコール、結合剤を乳鉢や攪拌・混合機能を有する機器（例えば、転動流動層造粒機等）で攪拌・混合することにより得ることができる。また本医薬組成物には、γ−アミノ酪酸類縁体を糖アルコールでコーティングしたものも含まれる。コーティングは一般公知の方法により行われ、例えば精製水に糖アルコール及びセルロース誘導体を溶解してコーティング液を調製し、γ−アミノ酪酸類縁体を転動流動層造粒機に投入後、コーティング液を噴霧し、乾燥させることにより得ることができる
【００２０】
本発明の練合物は、γ−アミノ酪酸類縁体、糖アルコール及び必要に応じて製剤化における助剤を含むものであり、一般公知の方法により製造することができるが、例えばγ−アミノ酪酸類縁体と糖アルコール及び助剤を含む粉体混合物と水やエタノール及びその混液等の溶媒の存在下、品川式練合機、攪拌造粒機等により練合することで製造することができる。
【００２１】
本発明の造粒物は、γ−アミノ酪酸類縁体、糖アルコール及び必要に応じて製剤化における助剤を含むものであり、流動層造粒法、高速攪拌造粒法及び溶融造粒法等の一般公知の方法により製造することができるが、好ましくは流動層造粒法及び高速撹拌造粒法であり、流動層造粒機、高速撹拌造粒機等を用いて、γ−アミノ酪酸類縁体と糖アルコール及び助剤を含む粉体混合物に、溶媒（例えば、水、エタノール、エタノール／水混液）を、あるいはγ−アミノ酪酸類縁体と糖アルコールの粉体混合物に、必要に応じ製剤化に用いられる助剤を含む水溶液もしくは水性分散液を、例えば噴霧等の手段により添加しつつ、造粒後、得られた造粒物を乾燥することにより、その後の圧縮成形に適した、所望の顆粒を得ることができる。また、前記練合物を用いる場合には、前押し出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機，リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等の造粒機を用いて造粒物を得ることができる。
【００２２】
本発明における固形製剤は、前記練合物、造粒物を含むものであり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を挙げることができるが、本発明は打錠障害の抑制効果をも有することから、特に固形製剤が錠剤の場合が好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
【００２３】
本発明の練合物、造粒物及び固形製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：練合工程）
プレガバリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを乳鉢にて混合する。次いで、安定化剤を水に溶解させた水溶液、あるいは水に分散させた液２０gを加えて造粒する。
（工程２：整粒工程）
第１工程で製造した造粒品を１６Ｍで篩過する。
（工程３：乾燥工程）
第２工程で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、給気温度５０℃で１８時間以上乾燥を行う。
（工程４：整粒工程）
第３工程で製造した乾燥品を１６Ｍで篩過する。
（工程５：混合工程）
第４工程で製造した整粒品に、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを入れ、混合する。その後ステアリン酸カルシウムを入れ混合する。
（工程６：打錠工程）
第５工程で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
（実施例１−１）〜（実施例１−４）及び（比較例１−１）〜（比較例１−２）
表１記載の（実施例１−１）〜（実施例１−４）及び（比較例１−１）〜（比較例１−２）の配合を基に、工程１〜工程６に従い、それぞれ１錠あたり質量が１００ｍｇ、直径６.５ｍｍ、錠厚約３ｍｍ、硬度３０〜５０Ｎ程度の錠剤を得た。
【表１】
2018095567.tif 000003
【００２６】
（実施例２−１）〜（実施例２−４）及び（比較例２）
表２記載の（実施例２−１）〜（実施例２−４）及び（比較例２）の配合を基に、工程１〜工程６に従い、１錠あたり質量が３６０ｍｇ、直径１０ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度６０〜７０Ｎ程度の錠剤を得た。
【表２】
2018095567.tif 000004
【００２７】
（試験例１）
（実施例１−１）〜（実施例１−４）及び（比較例１−１）〜（比較例１−２）の錠剤について、次の表３に示された条件下に保存し、各試料中のラクタム体含量をＨＰＬＣで測定した。
【表３】
2018095567.tif 000005
（実施例１−１）〜（実施例１−４）は（比較例１−１）〜（比較例１〜２）と比べラクタム体の生成が抑制された。
【００２８】
（試験例２）
（実施例２−３）〜（実施例２−４）及び（比較例２）の錠剤について、次の表４に示された条件下に保存し、各試料中のラクタム体含量をＨＰＬＣで測定した。また、打錠時抜圧を測定した。
【表４】
2018095567.tif 000006
打錠時抜圧とは、錠剤を臼から出すときに、下杵を押し上げるのに必要な圧力をいい、この値が小さいと錠剤が杵や臼から離れやすいため、打錠障害が起きにくくなる。従って、実施例２−２及び２−３は糖アルコールを含まない比較例２と比べ打錠時抜圧が低いことから、打錠障害が起きにくいものと考えられる。また、ラクタム体の生成量も比較例と比べ抑制された結果が得られた。