(57)【要約】本発明は、以下の式（Ｉ）：【化１】2005519954.tif 000855を有する化合物を提供し、そして、それらの合成のための方法および種々の障害（炎症性障害および自己免疫性障害ならびに悪性腫瘍および脈間形成の増大に関する障害に関与する障害を含む）の治療におけるそれらの使用のための方法をさらに提供し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、Ｚであり、そして、ｎは、本明細書に定義されるものであり、本発明の化合物はまた、外傷（例えば、血管形成術およびステント設置）に供された血管の再狭窄の予防において用途を見出す。
2005519954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【数１】
2005519954.tif 000801
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体あって、
ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族、複素脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、または脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、酸素保護基またはプロドラックであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在する各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される脂肪族部分であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換されている低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々に対して独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族，脂環式、複素脂環式、アリールもしくはヘテロアリール；または保護基であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、１〜４の炭素原子を含みそして１〜３の窒素原子または酸素原子を含む置換または非置換の環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在により必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々が独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、もしくは−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるかまたは飽和もしくは不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在の各々は、独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６の１以上は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンのうちの１つ以上の存在によって必要に応じて置換されるか；または
Ｒ８およびＲ９が、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在の各々は、独立して、水素または脂肪族であるか、または一緒になったＲ１７およびＲ１８は、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は水素、または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、以下の基は、定義されるように同時には存在せず、ここで、
Ｘは、酸素であり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々が水素であり、
Ｒ４水素であり、
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ６は、ＯＲ’であり，ここで、Ｒ’は、水素、Ｓ配置を有する、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ７は、水素であり、
ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素であるか、またはＹおよびＺが−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８であるとき、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になる場合、−Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素またはＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ９は、ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ１０は、ＯＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり；そして
Ｒ１１は、水素であるように、
該各基は定義される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、該ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；また
Ｒ１およびＲ３は、一緒になる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で置換された低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール、または保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３が、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、もしくはハロゲンのうちの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、存在しないかまたは酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、または、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在の各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、またはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上で存在するもので必要に応じて置換されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するもの各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が一緒に、Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であって、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項４】
Ｘは、酸素であり、そして、ｎは１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、フッ素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＹおよびＺは、一緒に、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、そして、Ｒ３は、水素であり、そして、該化合物は、以下の構造：
【数２】
2005519954.tif 000802
を有し、ここで、Ｒ４−Ｒ１１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項３に定義されるものである、化合物。
【請求項１０】
Ｘは酸素であり、ｎは１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、ハロゲンであり、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹおよびＸは、一緒に−ＣＨ＝ＣＨを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ４は、ハロゲンであり、そして、ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＣＨ＝ＣＨ−がトランスである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、該化合物は、以下の構造：
【数３】
2005519954.tif 000803
を有し、ここで、
Ｒ１−Ｒ１２、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項３で定義したとおりであるか、また、Ｒ１３およびＲ８は、一緒になる場合、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、水素、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびハロゲンで必要に応じて置換され得る、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは酸素であり、ｎは１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹおよびＺが、一緒になる場合、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２の各々が、メチルであり、そして、Ｒ３が、水素である、化合物。
【請求項２０】
請求項１５に記載の化合物であって、Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ１およびＲ２の各々が、メチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、そして、ＹおよびＺは一緒になる場合、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、化合物。
【請求項２１】
−ＣＨ＝ＣＨ−は、トランスである、請求項１８または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造：
【数４】
2005519954.tif 000804
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２３】
以下の構造：
【数５】
2005519954.tif 000805
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２４】
以下の構造：
【数６】
2005519954.tif 000806
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２５】
以下の構造：
【数７】
2005519954.tif 000807
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２６】
以下の構造：
【数８】
2005519954.tif 000808
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２７】
以下の構造：
【数９】
2005519954.tif 000809
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２８】
以下の構造：
【数１０】
2005519954.tif 000810
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２９】
以下の構造：
【数１１】
2005519954.tif 000811
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３０】
以下の構造：
【数１２】
2005519954.tif 000812
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３１】
以下の構造：
【数１３】
2005519954.tif 000813
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３２】
以下の構造：
【数１４】
2005519954.tif 000814
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３３】
以下の構造：
【数１５】
2005519954.tif 000815
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３４】
以下の構造：
【数１６】
2005519954.tif 000816
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３５】
以下の構造：
【数１７】
2005519954.tif 000817
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３６】
以下の構造：
【数１８】
2005519954.tif 000818
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項３７】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数１９】
2005519954.tif 000819
を含む化合物、その薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含み、
ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、または脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子環式環を形成し得る；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、酸素保護基またはプロドラックであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される脂肪族部分であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールまたは保護基であるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するものの各々で必要に応じてさらに置換され、ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、あるいは、酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であり、
ここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒に、Ｎ３であるか、飽和または不飽和の、複素環式部分であり
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール，もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、脂肪族部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、必要に応じて、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するものの各々は、独立して、水素または脂肪族であるか、またはＲ１７およびＲ１８は一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、ＮＦ−kＢ  活性化を阻害するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、ＡＰ−１活性化を阻害するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、プロテインキナーゼを阻害するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項３９に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記プロテインキナーゼは、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫ１、ＶＥＧＦｒまたはＰＤＧＦｒである、薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、癌細胞の増殖および固形腫瘍上の脈管新生を阻害するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、抗炎症効果を有するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、乾癬を処置するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、皮膚光損傷を低減するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物は、再狭窄を予防するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項３７に記載の薬学的組成物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環で形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、または、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール、または保護基であるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、またはここで、Ｘ２−Ｒ１４は一緒になる場合、Ｎ３であるか、または、飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、またはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；また
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、薬学的組成物。
【請求項４８】
Ｘは、酸素であり、そして、ｎは１である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
Ｒ４は、フッ素である、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
−ＣＨ＝ＣＨ−は、トランスである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
請求項４７に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、そして、Ｒ３は、水素であり、そして、前記化合物は、以下の構造：
【数２０】
2005519954.tif 000820
を有し、ここで、Ｒ４−Ｒ１１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項４６に記載されたものである、薬学的組成物。
【請求項５４】
Ｘは酸素であり、ｎは１である、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
ＹおよびＺが一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ４  はハロゲンであり、そして、ＹおよびＺは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記−ＣＨ＝ＣＨ−がトランスである、請求項５６または５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項４７に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ９は、ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、前記化合物は、以下の構造：
【数２１】
2005519954.tif 000821
を有し、ここで、
Ｒ１−Ｒ１３、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項４６に定義されるものであるか、Ｒ１３およびＲ８は、一緒になった場合、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、水素、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびハロゲンで必要に応じて置換される、薬学的組成物。
【請求項６０】
Ｘは酸素であり、ｎは１である、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
ＹおよびＺが一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、およびＲ３は、水素である、薬学的組成物。
【請求項６４】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ハロゲンであり、そして、ＹおよびＺは、一緒になる場合、−ＣＨ＝ＣＨ−をあらわす、薬学的組成物。
【請求項６５】
−ＣＨ＝ＣＨ−がトランスである、請求項６３または６４に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２２】
2005519954.tif 000822
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２３】
2005519954.tif 000823
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項６８】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２４】
2005519954.tif 000824
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
薬学的組成物であって、
以下の構造：
【数２５】
2005519954.tif 000825
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
薬学的組成物であって、
以下の構造：
【数２６】
2005519954.tif 000826
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２７】
2005519954.tif 000827
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７２】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２８】
2005519954.tif 000828
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７３】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２８Ａ】
2005519954.tif 000829
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２８Ｂ】
2005519954.tif 000830
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数２９】
2005519954.tif 000831
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７６】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数３０】
2005519954.tif 000832
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７７】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数３１】
2005519954.tif 000833
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７８】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数３２】
2005519954.tif 000834
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項７９】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数３３】
2005519954.tif 000835
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項８０】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【数３４】
2005519954.tif 000836
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項８１】
ＵＶＢ誘導性光損傷を予防または治療するための局所的薬学的組成物であって、
以下の構造：
【数３５】
2005519954.tif 000837
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、局所的薬学的組成物であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環で形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換される低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール，もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいがＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するものの各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得；
ここで、該化合物は、ＵＶＢ誘導性光損傷を予防または処置するのに有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項８２】
美容用成分をさらに含有する、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
前記美容用成分が日焼け止め剤である、請求項８２に記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
炎症性障害および／もしくは自己免疫性障害または脈管形成および／または細胞増殖の増大から生じる障害を処置するための方法であって、該方法は、以下：
治療有効量の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をそれらを必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここで、該化合物は、以下の構造：
【数３６】
2005519954.tif 000838
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
であって、ここで、
Ｒ１は、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、または脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；あるいは
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、酸素保護基またはプロドラックであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するのものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される脂肪族部分であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換される低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、保護基であるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するものので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、もしくは−Ｎ（アルキル）であるか、またはここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり；
ｐは、２〜１０であり、
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール，もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、脂肪族部分であり、ここで、１以上のＲ１４，Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、水素または脂肪族であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、
方法。
【請求項８５】
請求項８４に記載の方法であって、ここで、該方法は、以下：
慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、癌、敗血症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、クローン病、および自己免疫障害
からなる群より選択される障害を処置するためである、方法。
【請求項８６】
慢性関節リウマチを処置するための、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
乾癬を処置するための、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
喘息を処置するための、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
請求項８４に記載の方法であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得る；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するのものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、または、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３であ必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、または、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するのものの各々について、独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または保護基であり、あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するものでさらに必要に応じて置換され得；
ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、または、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、またはＲ１４は−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または、
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、方法。
【請求項９０】
前記化合物Ｘが酸素であり、かつｎは１である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物において、Ｒ４は、ハロゲンである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物において、Ｒ４は、フッ素である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物中において、ＹおよびＺは、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物中において、ＹおよびＺは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項８９に記載の方法であって、化合物を投与する工程を包含し、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、そして、Ｒ３は、水素であり、そして、該化合物は、以下の構造：
【数３７】
2005519954.tif 000839
を有し、ここで、Ｒ４−Ｒ１１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項８８に定義されたものである、方法。
【請求項９６】
前記化合物においてＸが酸素であり、かつｎは１である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物中において、Ｒ４は、ハロゲンである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物において、ＹおよびＸは、一緒に−ＣＨ＝ＣＨを表す、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
請求項９５に記載の方法であって、ここで、前記化合物において、Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ４は、ハロゲンであり、そして、ＹおよびＺは、一緒なって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、方法。
【請求項１００】
前記化合物において、−ＣＨ＝ＣＨ−がトランスである、請求項９８または９９に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項８９に記載の方法であって、化合物を投与する工程を包含し、ここで、Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、そして、該化合物は、以下の構造：
【数３８】
2005519954.tif 000840
を有し、ここで、Ｒ１−Ｒ１３、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項８７に定義されたものであるか、またはＲ１３およびＲ８は、一緒になった場合、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、水素、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびハロゲンで必要に応じて置換される、方法。
【請求項１０２】
前記化合物においてＸが酸素であり、かつｎは１である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物において、Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物において、ＹおよびＺが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記化合物において、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、そして、Ｒ３は水素である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
請求項１０１に記載の方法であって、ここで、前記化合物において、Ｘは、酸素であり、ｎは、１であり、Ｒ１およびＲ２の各々は、メチルであり、Ｒ３は、水素、Ｒ４はハロゲンであり、そしてＹおよびＺは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、方法。
【請求項１０７】
前記化合物において、−ＣＨ＝ＣＨ−がトランスである、請求項１０５または１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数３９】
2005519954.tif 000841
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０９】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４０】
2005519954.tif 000842
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１０】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４１】
2005519954.tif 000843
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１１】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４２】
2005519954.tif 000844
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１２】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４３】
2005519954.tif 000845
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１３】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４４】
2005519954.tif 000846
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１４】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４５】
2005519954.tif 000847
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１５】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４６】
2005519954.tif 000848
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１６】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４７】
2005519954.tif 000849
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１７】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４８】
2005519954.tif 000850
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１８】
請求項８４に記載の方法であって、以下の構造：
【数４９】
2005519954.tif 000851
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１９】
被験体にＵＶＢ誘導性光損傷に対する保護を提供するための方法であって、該方法は、以下：
組成物をそれらを必要とする被験体に投与する工程を包含して、該組成物は、以下の構造：
【数５０】
2005519954.tif 000852
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤
を含み、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得る；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環で形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するのものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であり、または、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換される低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々ついて独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または保護基であり、あるいはＲ１２およびＲ１３が一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、あるいは−Ｎ（アルキル）であるか、または、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は一緒になってＮ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、あるいはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、
Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するものの各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１は、一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る、
方法。
【請求項１２０】
請求項１１９に記載の方法であって、ここで、投与する工程において、前記組成物は、局所的に投与される、方法。
【請求項１２１】
前記光損傷が皮膚のしわである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記光損傷は、皮膚癌である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
再狭窄を防止するためまたは再狭窄の速度を低減するための方法であって、ここで、閉塞した血管にステントを挿入する工程を包含し、該ステントは、ほぼ管状の構造を有しており、該構造の表面は組成物でコーティングされているか、さもなければ、該組成物を放出するように適合されており、該組成物は、以下の構造：
【数５１】
2005519954.tif 000853
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤
を含み、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得る；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環で形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するのものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換される低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３、が一緒になって飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するものの各々で必要に応じてさらに置換され；
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、存在しないかまたは酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、または、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
か、またはＸ２−Ｒ１４は一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分である、
ｐは、２〜１０であり、そして
Ｒ１４は、水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、ｏｒＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するものの各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得、その結果、該閉塞が取り除かれ、そして、該組成物は、再狭窄を予防するかまたは再狭窄の速度を低減するのに有効な量で送達される、方法。
【請求項１２４】
身体内の通路の管腔を拡張するための方法であって、該方法は、以下：
ステントを該通路に挿入する工程を包含し、該ステントは、ほぼ管状の構造を有し、該構造の表面は、組成物で被覆されているかさもなければ該組成物を放出するように適合されており、該組成物は、
以下の構造：
【数５２】
2005519954.tif 000854
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体ならび必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含み；
ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得る；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環で形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になった場合、ハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するのものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくは、ＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの存在するもの１以上で必要に応じてさらに置換され；
ここで、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は一緒になる場合、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして
Ｒ１４は、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在するものの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、またはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在するもので必要に応じて置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、一緒になった場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環であり得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在するもの各々は、独立して、水素または低級アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８は一緒になる場合、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得て、その結果、該通路が拡張される、
方法。
【請求項１２５】
請求項１２４に記載の方法であって、ここで、前記身体内の通路の管腔が拡張されて、胆管閉塞、胃腸閉塞、食道閉塞、気管／気管支の閉塞、尿道閉塞、および／または血管閉塞が取り除かれる、方法。
【請求項１２６】
請求項１２５に記載の方法であって、ここで、身体内の通路の管腔が、拡張されて、血管の閉塞が取り除かれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、２００２年３月８日に出願された米国仮特許出願番号６０／３６２，８８３および２００２年５月１４日に出願された６０／３８０，７１１（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に関連し、そしてこれらに対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｆ１５２（ＬＬ−Ｚ１６４０−２）（１）は、ゼラレノン様マクロライドであり、振盪フラスコ醗酵から単離され、この粗製抽出物は、線毛原生動物Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓを阻害した（ＭｃＧａｈｒｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２３３９を参照のこと）。この天然産物を使用した最初の生物学的研究は、特に興味深い活性を何も得なかったことが報告された。
【０００３】
【化１】
2005519954.tif 000003
この化合物の最初の単離および報告の後に、いくつかの他のグループが、さらなる誘導体を調製する可能性および／またはこれらの生物学的活性をさらに開発することを開発した。例えば、Ｍｅｒｃｋの化学者らは、Ｆ１５２およびその特定の異性体が、リン酸化酵素Ｍａｐ／Ｅｒｋキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害し、従って、特定の癌および新脈管形成の形成によって特徴付けられる他の疾患の処置のために有用であることを報告した（ＧＢ  ３２３  ８４５を参照のこと）。他のグループもまた、チロシンキナーゼインヒビターとしての活性を有するＦ１５２の誘導体を報告し、これは、例えば、癌および炎症性障害の処置のために有用である（ＥＰ  ６０６  ０４４；ＷＯ  ００／３８６７４；ＪＰ  ８−４０８９３；ＷＯ  ９６／１３２５９；５，７２８，７２６；５，６７４，８９２；５，７９５，９１０を参照のこと）。しかし、これらのグループの各々は、Ｆ１５２およびその誘導体を、それぞれ、醗酵技術によって、および天然産物の修飾によって得ることができたのみであり、従って、調製され得、そして生物学的活性について評価され得る誘導体の数および型は制限された。さらに、Ｆ１５２およびその特定の誘導体は、強力なインビトロ活性を示したが、これらの化合物は、生物学的に不安定であり（例えば、これらは、マウスおよびヒト胎盤において、エノン異性化に感受性である）、従って、ヒトまたは他の動物の処置のための治療剤としての、これらの化合物の開発を制限した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
明らかに、Ｆ１５２の種々の新規アナログ（特に、天然産物の修飾を行うことによっては接近可能なもの）に接近し、そしてこれらのアナログの治療効果を試験するための、合成方法を開発する必要性が残っている。インビボで好ましい治療効果（例えば、安全かつ効果的であり、同時に生物学的媒体中での安定性を維持する）を示す新規化合物を開発することにもまた、特定の興味がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
上で議論されるように、Ｆ１５２の新規アナログの開発およびこれらの生物学的活性の評価に対する必要性が残っている。本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
2005519954.tif 000004
の新規化合物、およびその薬学的組成物（本明細書中で一般的に、およびサブクラスに記載されるような）を提供し、この化合物は、ＮＫ−κＢ活性化、ＡＰ−１活性化のインヒビター、およびプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫ１、ＶＥＧＦｒ、ＰＤＧＦｒ）として有用であり、抗新脈管形成活性を示し、そして／または抗炎症性効果を有する。従って、これらの化合物は、例えば、種々の障害（炎症性障害または自己免疫障害、および悪性または増加した脈管形成を包含する障害が挙げられる）の処置のために有用である。本発明の化合物はまた、外傷（例えば、血管形成術およびステント設置）に供された血管の再狭窄の予防において用途を見出す。
【０００７】
（発明の特定の好ましい実施形態の説明）
Ｆ１５２の新規アナログ、および一般的にこのクラスの大環状物質に接近し、そしてその生物学的活性をさらに開発する必要性を認識して、本発明は、本明細書中により詳細に記載されるような、新規大環状化合物を提供し、これらの化合物は、増加した安定性を示し、そしてＮＫ−κＢ活性化、ＡＰ−１活性化のインヒビター、およびプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫ１、ＶＥＧＦｒ、ＰＤＧＦｒ）である。これらの作用機構に基づいて、これらの化合物は、種々の炎症誘発性サイトカインおよび／または免疫学的サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２など）の産生を阻害し、そしてまた、ＮＦ−κＢ経路の調節下での種々の炎症誘発性分子（例えば、ＣＯＸ−２、ＩＣＡＭ−１、ならびにＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３など）の産生を阻害する。また、これらの化合物は、ＡＰ−１経路の調節下で、ＭＥＫ１の阻害を介して、細胞増殖を阻害する能力を有する。さらに、これらの化合物は、ＶＥＧＦｒキナーゼおよびＰＤＧＦｒキナーゼに対する阻害活性に主として基づいて、新脈管形成を阻害する能力を有する。従って、本発明の化合物、およびその薬学的組成物は、種々の炎症性疾患および異常な細胞増殖の処置のための抗炎症性剤および／または免疫抑制剤として、あるいは癌の処置のための抗脈管形成剤として、有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下が挙げられるがそれらに限定されない疾患および障害の処置のため：敗血症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、広汎性乾癬、喘息、骨粗鬆症、アレルギー性鼻炎、眼の炎症、肝炎、自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、同種異型移植片拒絶／対宿主性移植片病、糖尿病、ＡＩＤＳ、固形腫瘍癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫、湿疹、蕁麻疹、重症筋無力症、突発性血小板減少性紫斑病、心血管性疾患（例えば、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肝炎、糸球体腎炎、増殖性腎炎、アデノウイルス、中枢神経系の疾患／障害（例えば、発作、アルツハイマー病、てんかん）、ならびに少しの例を挙げればマラリアの症状の処置のために、使用され得る。本発明の化合物はまた、外傷（例えば、血管形成術およびステント設置）に供された血管の再狭窄の予防において、用途を見出す。
【０００８】
さらに、ＵＶＢ照射への曝露に起因して損傷されていない皮膚の光学的加齢（ｐｈｏｔｏａｇｉｎｇ）は、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−ｋＢの１つまたは両方を阻害する薬剤を、このような曝露の前に皮膚に投与することによって、阻害される（例えば、米国特許第５，８３７，２２４号を参照のこと）。従って、本発明の化合物、およびその薬学的組成物は、光学的加齢に関連する障害／状態の処置において、有用である。
【０００９】
（１）本発明の化合物の一般的説明）
特定の実施形態において、本発明の化合物としては、以下にさらに定義されるような一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
2005519954.tif 000005
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な誘導体が挙げられ、ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、または脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、酸素保護基またはプロドラックであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在する各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される脂肪族部分であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、または−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換されている低級アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々に対して独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族，脂環式、複素脂環式、アリールもしくはヘテロアリール；または保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む、飽和または不飽和の環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在により必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々が独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になって、Ｎ３であるかまたは飽和もしくは不飽和の、複素環式環部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在の各々は、独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、脂肪族部分であり、ここで、１以上のＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンのうちの１つ以上の存在によって必要に応じて置換されるか；または
Ｒ８およびＲ９が、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在の各々は、独立して、水素または脂肪族であるか、または一緒になったＲ１７およびＲ１８は、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は水素、または低級アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る。
【００１１】
上に直接記載される化合物ならびに本明細書中で特定のクラスおよびサブクラスにおいて記載されるような化合物ならびにその薬学的に受容可能な誘導体の特定の実施形態において、以下の基は、定義によれば、同時には存在しない：
Ｘは、酸素であり、
Ｒ１は、Ｓ配置のメチルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々が水素であり、
Ｒ４水素であり、
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ６は、ＯＲ’であり，ここで、Ｒ’は、水素、Ｓ配置を有する、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ７は、水素であり、
ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素であるか、またはＹおよびＺが−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８であるとき、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、−Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素またはＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ９は、ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ１０は、ＯＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり；そして
Ｒ１１は、水素である。
【００１２】
特定の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、該ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒なる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３、一緒になる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について、独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール、または保護基であるか、またはＲ１２およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、もしくはハロゲンのうちの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、存在しないかまたは酸素、ＮＨ、または−Ｎ（アルキル）であるか、または、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になって、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６のうちの１つ以上は、必要に応じて、１つ以上存在するヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで置換されるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで置換された環式環を形成し得；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２もしくはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そしてＺは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各存在は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、−Ｏ−、−ＣＨ２−もしくは−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は、水素もしくは低級アルキルであり、そしてＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得る。
【００１３】
特定の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、該ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、直鎖状または分枝状の低級アルキル、直鎖状または分枝状の低級ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒なる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、もしくは保護ヒドロキシルで必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換された低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々について、独立して、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール、もしくは保護基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３が、一緒になって、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、もしくはハロゲンのうちの１以上の存在するもので必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、存在しないかまたは酸素、ＮＨ、もしくは−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になって、Ｎ３であるか、または飽和または不飽和の複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、アルキル部分であり、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６のうちの１つ以上は、必要に応じて、１つ以上存在するヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで置換されるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になる場合、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで置換された、飽和または不飽和の環式環を形成し得；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノで置換され；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、もしくはＣＨ２であり；
Ｙは、−ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そしてＺは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の各存在は、独立して、水素もしくは低級アルキルである；ならびに
それらの薬学的に受容可能な誘導体。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、特定の興味のある化合物の特定のクラスを規定する。例えば、特定の興味のある化合物の１つのクラスは、ＸがＯであり、そしてｎが１である、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００１５】
【化４】
2005519954.tif 000006
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１１、ＹおよびＺは、先に定義されたとおりである。
【００１６】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、Ｒ４がハロゲン（Ｈａｌ）である式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００１７】
【化５】
2005519954.tif 000007
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、先に定義されたとおりであり、そしてここで、Ｈａｌは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。
【００１８】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、ＹおよびＺが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００１９】
【化６】
2005519954.tif 000008
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘおよびｎは、先に定義されたとおりである。
【００２０】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、Ｒ１およびＲ２が各々メチルであり、そしてＲ３が水素である、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００２１】
【化７】
2005519954.tif 000009
を有し、ここで、Ｒ４〜Ｒ１１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、先に定義されたとおりである。
【００２２】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、Ｒ９がＮＲ１２Ｒ１３である、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００２３】
【化８】
2005519954.tif 000010
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１３、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下に定義されたとおりであり、
そしてＲ１３およびＲ８は、一緒になる場合、さらに１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびハロゲンで置換される、飽和または不飽和の環式環を形成し得る。
【００２４】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、Ｒ９がＯＲ１２である、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００２５】
【化９】
2005519954.tif 000011
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１２、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、先に定義されたとおりである。
【００２６】
特定の興味のある化合物の別のクラスは、Ｒ９が−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２Ｒ１４である、式（Ｉ）の構造を有し、そしてこの化合物は、以下の構造：
【００２７】
【化１０】
2005519954.tif 000012
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびｐは、上で定義された通りである。
【００２８】
以下の構造は、これらのクラスの化合物のいくつかの例示的な型を示す。さらなる化合物は、本明細書中の例証において記載される。本発明の他の化合物は、読者に容易に明らかである：
【００２９】
【化１１】
2005519954.tif 000013
前述のクラスの各々の重要な多数のサブクラスは、別々に言及する価値がある；これらのサブクラスとしては、以下である前述のクラスのサブクラスが挙げられる：
ｉ）Ｒ１は、水素、アリールまたは低級アルキルである；
ｉｉ）Ｒ-１は、水素、フェニル、メチルまたはエチルである；
ｉｉｉ）Ｒ１は、メチルである；
ｉｖ）Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである；
ｖ）Ｒ２は、水素、Ｆ、メチルまたはエチルである；
ｖｉ）Ｒ２は、メチルである；
ｖｉｉ）Ｒ３は、水素である；
ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、そしてＲ３は、水素である；
ｉｘ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５〜６員環のシクロアルキル部分を形成する；
ｘ）Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、５〜６員環のシクロアルキル部分を形成する；
ｘｉ）Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである；
ｘｉｉ）Ｒ４は、水素である；
ｘｉｉｉ）Ｒ４は、フッ素である；
ｘｉｖ）Ｒ５は、保護基、水素またはプロドラッグ部分である；
ｘｖ）Ｒ５は、酸素保護基である；
ｘｖｉ）Ｒ５は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネート、環状アセタールおよびケタールから選択される酸素保護基である；
ｘｖｉｉ）Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
ｘｖｉｉｉ）Ｒ６は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、酸素保護基である；
ｘｉｘ）Ｒ６は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネート、環状アセタールおよびケタールから選択される酸素保護基である；
ｘｘ）Ｒ６は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、プロドラッグ部分である；
ｘｘｉ）ｎは、１である；
ｘｘｉｉ）Ｒ７は、水素である；
ｘｘｉｉｉ）Ｒ７は、ヒドロキシルである；
ｘｘｉｖ）Ｒ７は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、酸素保護基である；
ｘｘｖ）Ｒ７は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネート、環状アセタールおよびケタールから選択される酸素保護基である；
ｘｘｖｉ）Ｒ７は、保護ヒドロキシルであり、そしてこの保護基は、プロドラッグ部分である；
ｘｘｖｉｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
ｘｘｖｉｉｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
ｘｘｉｘ）ＹおよびＺは、一緒になって、−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表す；
ｘｘｘ）ＹおよびＺは、一緒になって、トランスＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表す；
ｘｘｘｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、エポキシドである；
ｘｘｘｉｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、アジリジンである；
ｘｘｘｉｉｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、シクロプロピルである；
ｘｘｘｉｖ）ＹおよびＺは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
ｘｘｘｖ）Ｚは、Ｏである；
ｘｘｘｖｉ）Ｙは、Ｏである；
ｘｘｘｖｉｉ）Ｚは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＹは、ＣＨＲ１７である；
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｚは、ＮＲ１８であり、そしてＹは、ＣＨＲ１７である；
ｘｘｘｉｘ）Ｚは、ＣＨＲ１８であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏである；
ｘｌ）Ｚは、ＣＨＲ１８であり、そしてＹは、ＮＲ１７である；
ｘｌｉ）Ｘは、ＯまたはＮＨである；
ｘｌｉｉ）Ｒ８は、水素である；
ｘｌｉｉｉ）Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、または低級アルキルであり、１つ以上のヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである場合、必要に応じて置換される；
ｘｌｉｖ）Ｒ９は、水素である；
ｘｌｖ）Ｒ９は、ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、Ｂｎ、ＰＭＢ（ＭＰＭ）、３，４−ＣＩＢｎであるか、またはＲ９は、
【００３０】
【化１１Ａ】
2005519954.tif 000014
である。
【００３１】
ｘｌｖｉ）Ｒ９は、ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１つ以上の存在で必要に応じて置換される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルであり、そしてＲ１３は、水素または低級アルキルであるか、あるいはＮＲ１２Ｒ１３は、一緒になって、５員環または６員環の複素環式部分を表す；
ｘｌｖｉｉ）Ｒ９は、Ｏ（ＣＨ２）ｐＸ２Ｒ１４であり、ここで、Ｘ２Ｒ１４は、一緒になって、Ｎ３、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＯＮＨＰｈ、モルホリン、イミダゾール、アミノピリジン、または以下：
【００３２】
【化１２】
2005519954.tif 000015
のいずれか１つを表す；
ｘｌｖｉｉｉ）Ｒ１０は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである；
ｘｌｉｘ）Ｒ１０は、ヒドロキシルである；そして／または
ｌ）Ｒ１１は、水素である。
【００３３】
読者が理解するように、特に興味深い化合物としては、とりわけ、上記サブクラスの１つ以上の性質を共有する化合物が挙げられる。これらのサブクラスのいくつかは、以下の種類の化合物によって説明される：
Ｉ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３４】
【化１３】
2005519954.tif 000016
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
ＩＩ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３５】
【化１４】
2005519954.tif 000017
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
ＩＩＩ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３６】
【化１５】
2005519954.tif 000018
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２は、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
ＩＶ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３７】
【化１６】
2005519954.tif 000019
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
Ｖ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３８】
【化１７】
2005519954.tif 000020
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２およびｐは、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
ＶＩ）以下の式の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３９】
【化１８】
2005519954.tif 000021
ここで、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２およびｐは、本明細書中上記およびサブクラスにおいて定義されたとおりである。
【００４０】
上記サブグループＩ〜ＶＩの各々について、種々の他のサブクラスが、特に興味深いこともまた理解され、これらとしては、上記ｉ）〜ｌ）に記載されるクラス、ならびに本明細書中上記および実施例に記載される化合物のクラス、サブクラスおよび種が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
上記化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、種々の異性体形態（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）として存在し得る。従って、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、あるいは立体異性体の混合物の形態であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオ純粋な化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が、提供される。
【００４２】
さらに、本明細書中に記載されるような特定の化合物は、他に示されない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在し得る、１つ以上の二重結合を有し得る。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、および代替的に、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）としての化合物を、さらに包含する。上記化合物自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、ならびに１つ以上の本発明の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含有する組成物を包含する。
【００４３】
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物を、異なる条件下で結晶化することによって調製され得、そして一般式（Ｉ）の化合物の多型の１つまたは組み合わせとして存在し得、本発明の一部を形成する。例えば、異なる多型が、異なる溶媒、または溶媒の異なる混合物を再結晶のために使用；結晶化を異なる温度で実施することによって；あるいは種々の様式の冷却（結晶化の間の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲）を使用することによって、同定および／または調製され得る。多型の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折法および／または他の技術によって、決定され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、これらの誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの多型、これらの薬学的に受容可能な塩、これらの薬学的に受容可能な溶媒和物、およびこれらを含有する薬学的に受容可能な組成物を包含する。
【００４４】
（２）化合物および定義）
上で議論されたように、本発明は、ある範囲の生物学的特性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、炎症性障害および免疫障害、光学的加齢および癌の処置に関する生物学的活性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、広汎性乾癬、多発性硬化症、および喘息の処置のために有用である。特定の他の実施形態において、本発明の化合物はまた、血管形成術およびステント設置のような外傷に供される血管の再狭窄の予防において用途を見出す。
【００４５】
本発明の化合物には、上で具体的に示し本明細書中で記述したものが挙げられ、一部には、本明細書中の他の箇所で開示された種々の分類、亜属および種により、例示される。
【００４６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物を使用して被験体を治療する方法、それらの医薬組成物、またはこれらのいずれかと１種またはそれ以上の追加治療薬との組合せを提供する。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な誘導体」との語句は、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体（これは、患者に投与すると、（直接または間接に）、他に本明細書中で記述した化合物、またはそれらの代謝物のまたは残留物を提供できる）を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、それゆえ、特に、プロドラッグを包含する。プロドラッグとは、通常、薬理学活性を有意に低くした化合物の誘導体であって、これは、インビボで除去されやすい追加部分を含み、その薬理学的に活性な種として、親分子を生じる。プロドラックの一例には、インビボで開裂されて目的化合物を生じるエステルがある。種々の化合物のプロドラッグ、およびそれらの親化合物を誘導体化してプロドラックを作成する物質および方法は、公知であり、本発明に適応され得る。ある種の代表的な医薬組成物および薬学的に受容可能な誘導体は、本明細書中、以下でさらに詳細に論述される。
【００４７】
本発明のある種の化合物および特定の官能基の定義もまた、以下でより詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９で記述されている；それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、これらの合成方法は、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することが当業者に理解できる。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基部分（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されて、その結果、多官能性化合物の他の反応部位で反応が選択的に実行できることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である；この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬（これらは、他の官能基を攻撃しない）により、良好な収率で、選択的に除去されなければならない；この保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心を生じることなく）、容易に分離可能な誘導体を形成する；そして、この保護基は、さらなる反応部位を回避するために、最低の追加官能性を有する。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。例えば、ある実施態様では、本明細書中で詳述するように、ある種の代表的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な実施態様では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基には、少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸エステル（少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸メチル、エチルおよび置換エチル（例えば、Ｔｒｏｃ）を含めて）、アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体ならびにエナミン誘導体が挙げられるが��これらに限定されない。他の特定の代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる；むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４８】
これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）および本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある１つより多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なるのいずれかであり得る。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると企図される。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、炎症および増殖障害（関節リウマチ、乾癬、喘息および癌を含めるが、これらに限定されない）の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、好ましくは、製造を可能にする十分な安定性を有し、検出されるための十分な時間（好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間）にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）、分枝脂肪族炭化水素を含み、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、直鎖、および分枝のアルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般用語には、類似の慣例が適用される。さらに、本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施態様では、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すように使用される。
【００５０】
ある実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは、１つ以上の置換基を保持し得る。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用される「脂環族」との用語は、脂肪族化合物と環式化合物の特性を兼ね備える化合物を意味し、これらとしては、環式または多環式の脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物が挙げられるがこれらに限定されず、これらは、必要に応じて１つ以上の官能基で置換される。当業者に理解されるように、本明細書中で、「脂環族」とは、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むがこれらに限定されず、これらは必要に応じて１つ以上の官能基で置換されることが意図される。従って、例示的な脂肪族基としては、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロへキシニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分などが挙げられるがこれらに限定されず、これらはまた、１つ以上の置換基を保持し得る。
【００５２】
本明細書中で使用する「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」との用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルキルアミノ」との用語は、−ＮＨＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。「アミノアルキル」との用語は、−ＮＨ２Ｒ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００５５】
一般に、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環、多環式環および多環複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。本明細書中で定義したアリールおよびヘテロアリール部分は、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族のアルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合され得、それゆえ、また、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分が挙げられることも分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」との語句は、交換可能である。置換基には、先に述べた置換基（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施態様では、「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択された追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。
【００５６】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含めて）は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の１個、２個または３個を、別個に以下の部分のいずれか１個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００５７】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、具体的には、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００５８】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、主鎖の１以上の炭素原子がヘテロ原子置換されている脂肪族部分を意味する。したがって、脂肪族基とは、例えば、炭素原子に代えて、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含む脂肪族鎖を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝または直鎖の非分枝であり得る。ある実施態様では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１個またはそれ以上を１個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；脂環族；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００５９】
本明細書中で使用される「ヘテロ脂環族」との用語は、ヘテロ脂肪族化合物と環式化合物の特性を兼ね備える化合物を意味し、これらとしては、飽和および付飽和の単環式または多環式複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなど）が挙げられるがこれらに限定されず、これらは、本明細書中で定義されるような１つ以上の官能基で置換される。
【００６０】
さらに、上記または本明細書中に記載される脂環式部分またはヘテロ脂環式部分のいずれかが、それに縮合されたアリールまたはヘテロアリール部分を含み得ることが理解される。一般的に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中に記述された実施例に示される特定の実施態様により例示される。
【００６１】
本明細書中で使用する「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００６２】
「ハロアルキル」との用語は、そこに１個、２個または３個のハロゲン原子が結合した上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。
【００６３】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」との用語は、非芳香族の５員環、６員環または７員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された１個と３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環は、０個〜１個の二重結合を有し、そして各６員環は、０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、（ｉｉｉ）この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、その上の水素原子の１個、２個または３個を以下（これらに限定されない）で別個に置き換えて置換した上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【００６４】
本明細書中で使用される、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの用語は、置換および非置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖および分枝基を包含する。同様に、「脂環族」、「ヘテロ脂環族」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などの用語は、置換および非置換、ならびに飽和および不飽和基を包含する。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの用語は、置換および非置換基を包含する。
【００６５】
（３）合成方法論）
上記のように、本発明は、上記ならびに本明細書中の特定の分類、および亜属のような式（Ｉ）を有する、新規の大環を提供する。本発明の化合物の例示的な合成の概要は、以下に提供される（詳細には、スキーム１〜７および本明細書中の実施例中）。本明細書中に記載される方法は、本明細書中に開示される化合物およびその等価物の各々に適用され得ることが理解される。さらに、試薬および開始物質は、当業者に周知である。以下のスキームは、特定の例示的な化合物を記載するが、代替的な開始物質の使用により本発明の他の類似物を得ることが理解される。例えば、ＸがＯである化合物が以下に記載される；しかし、代替的な開始物質および／または中間体を用いて、ＸがＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２などである化合物を作製し得る。
【００６６】
一般的に、本明細書中に提供される化合物（特に、改変）（ここで、ＹおよびＺは、一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２）は、以下に示されるように、環上の改変の位置に依存して、２つの異なる順でこれら３つのセグメントのアセンブリから調製される。
【００６７】
【化１９】
2005519954.tif 000022
Ｒ４改変について、第３の経路は、以下に示されるように、Ｒ４を組込むために使用された：
【００６８】
【化２０】
2005519954.tif 000023
。
【００６９】
ＹおよびＺを有する化合物について、ヘテロ原子は、例えば、Ｎ、ＯまたはＣＯであり、異なるセットの反応条件は、Ｃ−Ｃ結合形成の代わりにこれらの結合を形成するために使用された。特定のアナログは、上に示されるこれらの方法のバリエーションを使用して、調製された。
【００７０】
Ｒ９アナログについて、本明細書中に提供されるように、以下の（２）に示されるように、上記される一般的方法の他に、一般進行中間体から調製される：
【００７１】
【化２１】
2005519954.tif 000024
。
【００７２】
特定の実施形態において、この一般進行中間体は、２つの成分（芳香族成分および保護化ジオール成分）から合成され得、この芳香族成分の合成は、スキーム１に示され、本明細書中の実施例においてより詳細に記載され、この保護化ジオール成分の合成は、スキーム２に示され、本明細書中の実施例においてより詳細に記載される。スキーム３に示されるように、そして、本明細書中の実施例においてより詳細に記載されるように、これら２つの成分は、結合され、そして続いて還元され、二重結合を生成する。最後に、大環化は、マクロラクトン中間体を生成するために実施される。
【００７３】
【化２２−１】
2005519954.tif 000025
【００７４】
【化２２−２】
2005519954.tif 000026
スキーム４に示されるように、そして本明細書中の実施例において記載されるように、保護化ジオール中間体への代替的経路は、Ｒ４がハロゲンである化合物への容易なアクセスを提供する。上記され、本明細書中に記載される芳香族成分を有するこの中間体のカップリングは、Ｒ４がハロゲンであり、Ｆと示されるさらなる構造を提供する。
【００７５】
【化２３】
2005519954.tif 000027
一旦、コア中間体構造が、構築され、種々の他のアナログが、生成され得ることが理解される。１つの実施例において、Ｃ１４−Ｏアナログが、提供される（本明細書中に記載される場合、Ｒ９）。例えば、スキーム５は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用するこれらのアナログを合成し、Ｃ１４ヒドロキシ部分を官能基化することを示す。
【００７６】
【化２４】
2005519954.tif 000028
あるいは、スキーム６に示されるように、進行中間体中のヒドロキシル官能基は、アミン官能基で置換され得る。このアミンは、当業者に利用可能な方法を使用して、本明細書中に示されるような種々の官能基（例えば、スキーム６に示されるようなメチル基）でさらに置換され得る。
【００７７】
【化２５】
2005519954.tif 000029
あるいは、スキーム７および９に示されるように、アミン官能基は、合成の初期に導入され得る。このアミンは、当業者に利用可能な方法を使用して、本明細書中に示されるように種々の官能基（スキーム７および９に示されるように、メチル基またはエチル基）でさらに置換され得る。非環式中間体２０の合成は、スキーム８に示される。
【００７８】
【化２６−１】
2005519954.tif 000030
【００７９】
【化２６−２】
2005519954.tif 000031
芳香族成分上の特定の縮合環系について、異なる芳香族セグメントが、フェノールの代わりに使用される。芳香族フラグメントの合成が、特定の合成技術を必要とする。その一方で、全流れは、以下に示されるように残る（スキーム１０）。
【００８０】
【化２７】
2005519954.tif 000032
（４）研究的使用、処方および投与）
本発明に従うと、本発明の化合物は、抗脈管形成活性、抗炎症性活性、プロテインキナーゼ阻害活性、ＮＦ−κＢ活性化阻害活性およびＡＰ−１活性化阻害活性を有する化合物を同定するための、当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、ハイスループットフォーマットまたはロースループットフォーマットなどであり得る。
【００８１】
従って、１つの局面において、特に興味深い本発明の化合物としては、以下が挙げられる：
ＮＦ−κＢ活性化、ＡＰ−１活性化およびプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫ１、ＶＥＧＦｒ、ＰＤＧＦｒ）のインヒビターとして活性を示す；
固形腫瘍に対する抗増殖効果または抗脈管形成効果を示す；
インビトロまたは科学的に受容可能なモデルを使用する動物研究において維持される適切な細胞株に対する抗炎症性効果を示す；
光老化関連障害／状態の処置について有用である；そして／あるいは
好ましい治療プロフィール（例えば、安全性、効能、および安定性）を示す。
【００８２】
上述のように、本明細書中で記述した特定の化合物は、一般に、ＮＦ−κＢ活性化、ＡＰ−１活性化およびプロテインキナーゼのインヒビターとしての活性を示す。さらに具体的には、本発明の化合物は、免疫抑制活性を示し、従って、本発明は、さらに、炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法を提供する。本明細書中に記載される特定の化合物はまた、腫瘍増殖および新脈管形成のインヒビターとして作用する。この方法は、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を、それを必要とする被験体（これには、ヒトおよび動物が挙げられるが、これらに限定されない）に投与する工程を包含する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、いくつか名前を挙げると、敗血症、腎臓障害、慢性関節リウマチ（強直性脊椎炎が挙げられる）、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、アレルギー性鼻炎、眼の炎症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性肺疾患、肝炎、自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、同種移植拒絶／対宿主性移植片病、糖尿病、ＡＩＤＳ、固形腫瘍癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性硬化症、湿疹、蕁麻疹、重症筋無力症、特発性血小板減少症紫斑病、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症）、肝炎、腎臓障害、再生性腎炎（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、アデノウイルス、中枢神経系の疾患／障害（例えば、発作、アルツハイマー病、癲癇）の処置のため、そしてマラリアの症状の処置のために有用である。
【００８３】
特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、光損傷を減少するために有用であり、従って、本発明は、光老化関連障害／状態を処置するための方法をさらに提供する。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、皮膚の粗さ、しわ、斑状色素沈着、顔色の悪さ（ｓａｌｌｏｗｎｅｓｓ）、弛緩、斑状、毛細血管拡張症、ほくろ、紫斑および容易にかすり傷を負うこと（ｅａｓｙ  ｂｒｕｉｓｉｎｇ）、萎縮症、線維症性脱色素化領域、ならびに最終的な前悪性新生物および悪性新生物の処置および／または予防のために有用である。特定の他の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、しわおよび／または皮膚癌の処置および／または予防のために有用である。
【００８４】
（薬学的組成物）
上述のように、本発明は、炎症および自己免疫障害、光老化および癌の処置のために有用な生物学的特性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物はまた、外傷に対する血管対象の再狭窄の防止において用途（例えば、血管形成術およびステント挿入）を見出す。従って、本発明の別の局面において、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つを含む薬学的組成物（すなわち、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩もしくはこれらの他の薬学的に受容可能な誘導体）が、提供され、そして、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１つ以上の追加治療剤を含有する。あるいは、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、それが必要な患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と共に投与されるか本発明の化合物を含む薬学的組成物に含有される追加治療剤は、本明細書中で詳述されているように、癌の処置のために認可されている免疫調節剤（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症または喘息の処置のための薬剤）または抗脈管形成剤または抗癌剤であり得るか、あるいは、免疫障害または癌の処置について最終的に認可を得た、食品医薬局の認可を受けている多数の薬剤のいずれか１種であり得る。また、本発明の特定の化合物は、処置のための遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいはプロドラッグもしくは他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与する際に、直接的または間接的に、本明細書中の他で記述した化合物またはそれらの代謝物もしくは残留物を提供し得る。
【００８５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能な塩」との用語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。アミン、カルボン酸および他の型の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュ調製され得るか、以下で一般的に記述するように、遊離塩基官能基または遊離酸官能基を適当な試薬と反応させることにより、別々に調製され得る。例えば、遊離塩基官能基は、適当な酸と反応され得る。さらに、本発明の化合物が酸部分を保持する場合、それらの適切な薬学的に受容可能な塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩））およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）を含み得る。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【００８６】
さらに、本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらとしては、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００８７】
さらに、本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴う、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの意図される用途のために有効なプロドラッグを意味し、そして、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。完全な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８８】
上記のように、本発明の薬学的組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含有し、これは、本明細書中で使用する場合、望ましい特定の投薬形態に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方するのに使用される種々のキャリアおよびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、薬学的組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）ならびに着色剤、解離剤、コーティング剤、甘味料、調香剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【００８９】
（本発明の化合物の用途および処方）
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、炎症または免疫障害の処置、および癌の処置、特に固形腫瘍の処置に有用な化合物を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、さらに一般的には、本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ活性を阻害することが示され、炎症の病因における中心的存在としてのＮＦ−κＢの同定は、ＮＦ−κＢ標的化療法が炎症性障害および免疫障害で有効であり得ることを示唆している（一般に、Ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２００１，１０７，７のＮＦ−κＢを参照）。さらに、本発明の特定の化合物はまた、本明細書中により詳細に記載されるように、インビトロでの、レセプターチロシンキナーゼ活性（例えば、ＶＥＧＦｒおよびＰＤＧＦｒ）を阻害することが示され、これは、癌（固形腫瘍を含む）の処置のために有用である（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，５２，２３７を参照のこと）。
【００９０】
本明細書中の例示において詳述されるように、ＮＦ−κＢを阻害する化合物の能力を決定するためのアッセイにおいて、特定の本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、２．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．７５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．２５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、７５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の実施形態において、本発明の化合物は、７５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の実施形態において、本発明の化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【００９１】
なお他の実施形態において、特定の化合物は、インビトロでの腫瘍細胞株の増殖を阻害するためのこれらの活性について試験された。特定のこれらの化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、２．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．７５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．２５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、７５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の実施形態において、例示的な化合物は、７５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の実施形態において、例示的な化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【００９２】
上述のように、本発明の化合物は、免疫調節活性を示し、レセプターチロシンキナーゼの阻害によって新脈管形成の阻害についての活性を示す。このように、本発明の化合物は、種々の疾患、以下が挙げられるがこれらに限定されない：いくつか名前を挙げると、敗血症、腎臓障害、慢性関節リウマチ（強直性脊椎炎が挙げられる）、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、アレルギー性鼻炎、眼の炎症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性肺疾患、肝炎、自己免疫障害、糖尿病、ＡＩＤＳ、固形腫瘍癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、同種移植拒絶／対宿主性移植片病、湿疹、蕁麻疹、重症筋無力症、特発性血小板減少症紫斑病、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症）、肝炎、再生性腎炎、アデノウイルス、中枢神経系の疾患／障害（例えば、発作、アルツハイマー病、癲癇）の処置のために有用である。そして、本発明の化合物は、マラリアの症状の処置のために有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、喘息および癌の処置のために特に有用である。
【００９３】
慢性関節リウマチは、末梢関節の非特異的で、通常、対称的な炎症によって特徴付けられ、一般化された発現を有するかまたは有さない、関節構造および関節周囲構造の進行性の破壊を生じる（一般的に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１９９９，第１７版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．（この内容の全体は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。過去の研究は、炎症性細胞および前炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１β）の存在が、罹患した滑膜中に豊富であることを確立した。マクロファージ由来管壁細胞の増加は、初期疾患におけるいくつかのリンパ球変化および脈管変化と共に顕著である。治療が存在しないが、生体因子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ、ＲｅｍｉｃａｄｅまたはＡｎａｋｉｎｒａ）の介入による循環性前炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１β）の減少は、症状の低減における効力および臨床試験における疾患の進行の遅延を示した。ＮＦ−κＢ阻害による前炎症性サイトカインの調節における薬剤の開発（例えば、本願に記載される）は、ＲＡ患者に対して多大な利益をもたらし得る。
【００９４】
乾癬は、病気に効く療法が存在しない障害であるが、ほとんどの場合において、急性の発作が制御され得る。乾癬は、乾燥、限局性、銀白色の、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）丘疹および種々のサイズの斑によって特徴付けられる慢性の再発性疾患であり、伝統的に、上皮細胞増殖の増加および同時に起こる皮膚の炎症に寄与する。免疫抑制性薬物（シクロスポリン）に対する乾癬の応答は、原発性病原性因子が、免疫学的であり得ることを示唆する。上皮細胞の増殖はまた、皮膚に対する損傷、照射またはストレスからの刺激によるＡＰ−１活性化に連結される（Ｐ．Ａｎｇｅｌら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＰ−１  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：２４１３−２４２３；およびＡ．Ｇｒａｎｄｊｅａｎ−Ｌａｑｕｅｒｒｉｅｒｅら、「Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ａｎｄ  ＡＰ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００２，１８（３）：１６８−１７７（これらの各々は、その全体を本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。乾癬に対する現在利用可能な処置レジメンは、滑沢剤、角質溶解剤、局所的コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｓｏｓｔｅｒｏｉｄ）、日光、局所的ビタミンＤ誘導体、アントラリン、および全身性の代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート）、免疫抑制性薬物（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ミコフェノレート、およびモフェチル）の使用を含む。しかし、免疫抑制性薬物は、乾癬の処置についてまだ認可されておらず、他の薬物（コルチコステロイドを含む）は、重篤な副作用（増悪または膿疱性病変を含む）を有する（一般的に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１９９９，第１７版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．（この内容の全体は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。本発明は、この疾患および宿主のほかの関連する疾患（例えば、わずかに名前のみ挙げると、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎）に、確かに適用可能である。
【００９５】
喘息はまた、免疫学的異常および増大した炎症性応答に関与すると考えられる。乾癬と同様に、病気に効く療法が存在しない。従って、新規療法の開発（例えば、本療法、好ましくは、安全かつ病気に効く療法）が、望ましい。これはまた、関連する免疫学的障害（例えば、移植片拒絶、ＳＬＥなど）に適用される。
【００９６】
脈管新生、すなわち既存の毛管から出た新規の血管形成は、多くの生理学的プロセスおよび病理学的プロセス（例えば、癌、虚血性疾患および慢性炎症）に対して根本である一連の事象である。いくつかの脈管新生促進性分子（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が同定されている（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，５２，２５３を参照のこと）。従って、レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦｒ）活性の阻害は、種々の進行中の臨床試験の課題となっている。本発明の特定の化合物は、強力なＶＥＧＦｒ阻害を示した。従って、このような適用が、期待される。
【００９７】
上記に考察されるように、本発明の化合物はまた、外傷に供された血管の再狭窄の予防における使用（例えば、血管形成術およびステント挿入術（ｓｔｅｎｔｉｎｇ））を見出す。例えば、本発明の化合物は、移植された医療デバイス（例えば、チュービング、シャント、カテーテル、人工移植物、ピン、ペースメーカーのような電気的移植物）のためのコーティングおよび特に動脈ステントまたは静脈ステント（バルーン拡大可能なステント）のためのコーティングとして有用であることが、企図される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、移植可能な医療デバイスに結合され得るか、または代替的に、移植可能デバイスの表面に受動的に吸収され得る。他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、ステント、スツール、埋め込み式カテーテル、プロテーゼ（補綴物）などのような、外科手術デバイスもしくは医療デバイスまたは外科的移植物もしくは医療的移植物の中に含まれるよう処方され得るか、それらによる放出に適合されるよう処方され得る。
【００９８】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ステントのためのコーティングとして使用され得る。ステントは、代表的に、ステント外側表面から管腔に伸びる開口部の様式を有する、開管状構造である。レーザー機械を用いて表面上に一様の切断を有する、生体適合性金属材料のステントを作製することが、通常である。このステントは、表面上の不均一性を最小にするために、電気的に研磨され得る。何故なら、これらの不均一性は、不都合な生物学的応答を誘発し得るからである。しかし、ステントは、依然として異物生体反応を刺激し得、これは結果的に血栓形成または再狭窄を生じる。これらの合併症を避けるため、種々のステントのコーティングおよび組成物が、これらの合併症および他の合併症の発生率を低減すること、およびそれ自身によるかまたは治療化合物の管腔への送達により組織機能を回復することの両方のために、従来技術文献において提案されている。例えば、抗増殖活性および抗炎症活性を有する薬物が、ステントコーティングとして評価されており、そして再狭窄を防止することにおいて有望性を示している（例えば、Ｐｒｅｓｂｉｔｅｒｏ  Ｐ．ら，「Ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｍａｋｅ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ？」，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｃａｒｄｉｏａｎｇｉｏｌ，２００２，５０（５）：４３１−４４２；Ｒｕｙｇｒｏｋ  Ｐ．Ｎ．ら，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００３，３３（３）：１０３―１０９；およびＭａｒｘ  Ｓ．Ｏ．ら，「Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  ｂｅｄｓｉｄｅ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｅｎｔ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（８）：８５２−８５５を参照のこと、これら参考文献の各々はその全体が参考として本明細書中で援用される）。従って、いずれの特定の理論と結び付けられることは所望しないが、本出願人は、抗炎症効果および／または抗増殖効果を有する本発明の化合物が、とりわけ再狭窄の予防または再狭窄率の低減のために、ステントコーティングとして使用され得ることおよび／または薬物送達デバイスにおいて使用され得ることを、提案する。再狭窄を予防するためのステントコーティングおよび／または局所的ステント薬物送達に関する種々の組成物および方法は、当該分野で公知である（例えば、米国特許第６，５１７，８８９号；同６，２７３，９１３号；同６，２５８，１２１号；同６，２５１，１３６号；同６，２４８，１２７号；同６，２３１，６００号；同６，２０３，５５１号；同６，１５３，２５２号；同６，０７１，３０５号；同５，８９１，５０７号；同５，８３７，３１３号および米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００２７３４０号を参照のこと、これらの各々はその全体が参考として本明細書中で援用される）。例えば、ステントは、ポリマー−薬物結合体を用いて、ポリマー−薬物中にステントを浸漬することによるか、またはこのような溶液をステントにスプレーすることにより、コーティングされ得る。特定の実施形態において、移植可能デバイスに適合���能な材料としては、生体適合性かつ無毒性の材料が挙げられ、そしてこの材料は金属（例えば、ニッケル−チタン合金）、スチール、または生体適合性のポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマーなどから選択され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、バルーン血管形成術後の動脈または静脈中への挿入のためのステント上にコーティングされる。
【００９９】
従って、本発明は、血管外傷後の人為的再狭窄または人為的閉塞を阻害する方法であって、これを必要とする被験体に対して、適切なポリマーまたはポリマー性材料と結合体化された本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する方法のような、特定の広範な局面において記載され得る。本方法の実施において、被験体は、例えば、冠動脈バイパス患者、血管外科手術患者、器官移植患者、または冠動脈血管形成術患者もしくは他の任意の人工的血管形成術患者であり得、そして組成物は、直接投与され得るか、静脈内投与され得るか、またはさらに、血管外傷部位に移植されるためのステント上にコーティングされ得る。
【０１００】
別の局面において、本発明は、本明細書中に開示される本発明の化合物のいずれかでコーティングされるか、またはそれ以外にこれを含有および／もしくは放出するように構築される、移植物および外科手術デバイスまたは医療デバイス（ステントおよびグラフトを含む）を包含する。特定の実施形態において、本化合物は、抗炎症活性および／または抗増殖活性を有する。特定の他の実施形態において、本化合物は、平滑筋細胞の増殖を阻害する。本発明の移植物および外科手術デバイスまたは医療デバイスの代表例としては、以下が挙げられる：心臓血管デバイス（例えば、移植可能な静脈カテーテル、静脈の出入口、トンネル化静脈カテーテル、長期の注入ラインまたは注入口（肝動脈注入カテーテルを含む）、ペースメーカーのワイヤ、移植可能な細動除去器）；神経学的デバイス／神経外科学的デバイス（例えば、脳室−腹膜シャント、脳室−心房シャント、神経刺激性デバイス、椎弓切除術後の硬膜外繊維形成を防止するための持続性パッチおよび持続性移植物、継続的なくも膜下腔注入のためのデバイス）；胃腸管デバイス（例えば、長期埋め込み式カテーテル、食事供給チューブ、門脈静脈（ｐｏｒｔｏｓｙｓｔｅｍｉｃ）シャント、腹水のためのシャント、薬物送達のための腹膜移植物、腹膜透析カテーテル、ヘルニアのための移植可能なメッシュ、外科手術的な癒着を防ぐための懸濁物または固体移植物（メッシュを含む））；尿路デバイス（例えば、子宮移植物（子宮内デバイス（ＩＵＤ）および子宮内膜増殖症を予防するためのデバイスを含む）、卵管移植物（取り外し可能な避妊デバイスを含む）、卵管ステント、尿失禁に対する人工括約筋および傍尿道移植物、尿管ステント、長期埋め込み式カテーテル、膀胱拡大物、または精管吻合のためのラップまたはスプリント（副木））；眼科学的（ｐｈｔｈａｌｏｍｏｌｏｇｉｃ）移植物（例えば、血管新生緑内障に対するモルテノ（ｍｕｌｔｉｎｏ）移植物および他の移植物、翼状片に対する薬物溶出性コンタクトレンズ、失敗した涙嚢鼻腔吻合に対するスプリント、角膜血管新成（ｎｅｏｃａｓｃｕｌａｒｉｔｙ）に対する薬物溶出性コンタクトレンズ、糖尿病性網膜症に対する移植物、高リスクの網膜移植物に対する薬物溶出性コンタクトレンズ）；耳咽喉科学的デバイス（例えば、伝音移植物、鼓膜横断式（ｔｒａｎｓｔｅｍｐａｎｉｃ）ドレーンに対する代替物としての粘液性滲出液または慢性中耳炎に対する耳管スプリントまたは耳管ステント）；形成性外科手術的移植物（例えば、胸筋不足（ｓｕｂｐｒｃｔｏｒａｌ）もしくは腺分泌物不足（ｓｕｂｇｒａｎｄｕｌａｒ）のアプローチまたは乳房除去術後におけるゲル含有豊胸移植物（ｂｒｅａｓｔ  ｉｍｐｌａｎｔ）または生理食塩水含有豊胸移植物あるいは顎移植物に応答した、線維性拘縮の予防）；ならびに整形外科的移植物（例えば、セメント化整形外科的プロテーゼ）。
【０１０１】
移植物および他の外科的デバイスまたは医療デバイスは、種々の様式で、本発明の組成物でコーティングされ得る（またはそうでなければこれを放出するように適合され得る）。この様式は、例えば、以下を含む：（ａ）移植物またはデバイスに、本発明の化合物または組成物を直接付着させることによる様式（例えば、ポリマー／薬物フィルムを移植物もしくはデバイスにスプレーすること、または移植物もしくはデバイスをポリマー／薬物溶液中に浸漬すること、あるいは他の共有手段または非共有手段によることのいずれかの様式）；（ｂ）ヒドロゲルのような物質で移植物またはデバイスをコーティングし、次いでこのヒドロゲルが本発明の化合物または組成物を吸収することによる様式；（ｃ）移植物またはデバイス中に本発明の化合物または組成物でコーティングされた糸（または糸に形成されたポリマー自体）を織り込むことによる様式；（ｄ）本発明の化合物もしくは組成物から構成されるかまたはこれでコーティングされたスリーブまたはメッシュ中に、移植物またはデバイスを挿入することによる様式；（ｅ）本発明の化合物または組成物を用いて移植物自体またはデバイス自体を構築することによる様式；あるいは（ｆ）そうでなければ、本発明の化合物を放出するように移植物またはデバイスを適合させることによる様式。特定の実施形態において、本組成物は、保存の間および挿入時に移植物またはデバイスにしっかりと接着するべきである。本発明の化合物または組成物はまた、好ましくは、保存の間、挿入前、または体内への挿入後（これが必要とされる場合）に体温まで暖められた場合に、分解しないべきである。さらに、好ましくは、ステントの外形を変更しないまま、なめらかにかつむらなく本発明の化合物を均一に分配させて、移植物またはデバイスをコーティングするべきである。本発明の好ましい実施形態の中で、本発明の移植物またはデバイスは、一旦これが展開されると、本発明の移植物またはデバイスを囲む組織中に、本発明の化合物または組成物の、均一で予測可能で長時間の放出を提供するべきである。血管ステントについては、上記の特性に加え、本組成物は、（このステント自体がコーティングされない場合に生じると推測されるより多大には）このステントがトロンボゲン形成（血餅を形成させる原因となる）をさせないべきであるか、または血流中に重大な乱流を引き起こさせないべきである。
【０１０２】
ステントの場合、広範な種々のステントは、本明細書中に提供される本発明の化合物または組成物を含むように、そして／または放出するように、開発され得、これらステントとしては以下が挙げられる：食道ステント、胃腸管ステント、血管ステント、胆管ステント、結腸ステント、膵臓ステント、尿管ステントおよび尿道ステント、涙腺ステント、エウスタキーオ管ステント、ファローピウス管ステント、および気管／気管支ステント（例えば、米国特許第６，５１５，０１６号を参照のこと、この全体の内容は、本明細書中で参考として援用される）。ステントは、商用供給源より容易に入手され得るか、または周知の技術に従って容易に構築され得る。ステントの代表的な例としては、以下に記載されるものが挙げられる：「Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ」という表題の米国特許第４，７６８，５２３号；「Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｇｒａｆｔ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｌａｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｇｒａｆｔ」という表題の米国特許第４，７７６，３３７号；「Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ」という表題の米国特許第５，０４１，１２６号；「Ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｅ」という表題の米国特許第５，０５２，９９８号；「Ｓｅｌｆ−Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ａｘｉａｌ  Ｌｅｎｇｔｈ」という表題の米国特許第５，０６４，４３５号；「Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｆｏａｍ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」という表題の米国特許第５，０８９，６０６号；「Ｎｉｔｉｎｏｌ  Ｓｔｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｎｄｕｉｔｓ」という表題の米国特許第５，１４７，３７０号；「Ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ」という表題の米国特許第５，１７６，６２６号；「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ」という表題の米国特許第５，２１３，５８０号；および「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｏｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｔｕｂｕｌａｒ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｌｕｍｅｎｓ」という表題の米国特許第５，３２８，４７１号。
【０１０３】
上記に考察したように、本発明の組成物でコーティングされた（またはそうでなければそれを放出するよう適合された）ステントは、血管閉塞を排除するため、そして再狭窄の防止または再狭窄率の低下のために、使用され得る。本発明の別の局面の中では、本発明の組成物でコーティングされた（またはそうでなければそれを放出するよう適合された）ステントが、体内通路の管腔を拡大するために、提供される。具体的に、ほぼ管状構造を有するステント、および本発明の化合物または組成物でコーティングされた（またはそうでなければそれを放出するよう適合された）表面は、通路中に挿入され得、その結果、この通路は拡大される。特定の実施形態において、本発明の組成物でコーティングされた（またはそうでなければそれを放出するよう適合された）ステントは、胆管閉塞、胃腸管閉塞、食道閉塞、気管／気管支閉塞、尿道閉塞または血管閉塞を排除するために、使用され得る。
【０１０４】
本発明の別の局面において、免疫障害および癌の処置のための方法が提供され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（本明細書中に記載されるとおり）を、これを必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、喘息および癌の処置に有用である。この化合物および組成物は、本発明の方法に従って、炎症性障害の処置に有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。この炎症性障害としては、慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、喘息および癌が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中で使用される場合、「有効量」との表現は、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに十分な量の薬剤をいうか、または慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、喘息および癌（または任意の炎症性応答もしくは炎症性障害）の影響を低減するのに十分な量をいう。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、疾患の重篤度、特定の抗癌剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で処方される。本明細書中で使用される場合、「投薬単位形態」との表現は、処置されるべき患者に適切な、物理的に別個な単位の治療剤をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総使用量は、正常な医療的判断の範囲内で、主治医によって決定されることが、理解される。任意の特定の患者または生物に対する特定の治療有効投薬レベルは、以下に挙げられる種々の要因に依存する：処置される障害およびその障害の重篤度、使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用されるかまたは同時に使用される薬物；ならびに医療分野において周知の類似の要因（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１を参照のこと、これはその全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０１０５】
特定の他の実施形態において、本発明の化合物または組成物でコーティングされた（またはそうでなければそれを放出するよう適合された）本発明の移植物および他の外科手術的デバイスまたは医療デバイスを使用するための方法が、提供される。特定の実施形態において、再狭窄を防止するための方法が提供され、この方法は、閉塞した血管内にステントを挿入し、その結果、その閉塞は排除され、そして本発明の化合物または組成物が、再狭窄を予防するのに有効な量で送達される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。他の実施形態において、再狭窄を予防するための方法が提供され、この方法は、閉塞した血管中にステントを挿入し、その結果、その閉塞は排除され、そして本発明の化合物または組成物が、平滑筋細胞増殖を防止するのに有効な量で送達される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は、本発明の化合物または組成物でコーティングされ（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）る。
【０１０６】
本発明の他の局面の中で、体内通路の管腔を拡大するための方法が提供され、この方法は、その通路中にステントを挿入し、その結果、その通路が拡大される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。特定の実施形態において、体内通路の管腔は、胆管閉塞、胃腸管閉塞、食道閉塞、気管／気管支閉塞、尿道閉塞および／または血管閉塞を排除するために、拡大される。
【０１０７】
特定の実施形態において、胆管閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は、胆管の通路中に胆管ステントを挿入し、その結果、その胆管閉塞は排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は、本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、通常の胆管の腫瘍過増殖は、進行性の胆汁鬱帯性黄疸を生じ、これは生命とは相容れない。一般的に、肝臓から十二指腸中に胆汁を排出する胆汁系は、以下によって最もしばしば閉塞される：（１）胆管細胞からなる腫瘍（胆管癌）、（２）胆管に侵入する腫瘍（例えば、膵臓癌）、または（３）過度の圧迫を及ぼしそして胆管を圧縮する腫瘍（例えば、拡張されたリンパ節）。初期の胆道腫瘍ならびに胆道（ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒｅｅ）の圧迫を生じる他の腫瘍の両方は、ステントを利用して処置され得る。移植物および他の外科手術的デバイスまたは医療的デバイスは、本発明の組成物でコーティングされ得る（またはそうでなければこれを放出するよう適合される）。初期の胆道腫瘍の１例は、腺癌である（これはまた、通常の肝管の分岐点に見出される場合、Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍とも呼ばれる）。これらの腫瘍はまた、胆管癌、総胆管癌（ｃｈｏｌｅｄｏｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、または胆道系の腺癌ともいわれる。胆管に影響を及ぼす良性腫瘍（例えば、胆道系の腺癌）、および稀な場合、胆管の扁平上皮癌および胆嚢の腺癌もまた、胆道の圧迫を引き起こし得、そしてこれによって、胆管閉塞を生じ得る。胆道の圧迫は、最も通常には、肝臓腫瘍および膵臓腫瘍によるものであり、これらは管を圧迫し、そしてそれにより管を閉塞させる。膵臓由来の腫瘍の大部分は、膵管細胞より生じる。このことは、高い致死性形態の癌であり（全ての癌死亡のうち５％；米国において年あたり２６，０００の新規ケース）、平均６月の生存および１０％のみの１年生存率である。これらの腫瘍が膵臓頭部に位置する場合、これらは頻繁に胆管閉塞を引き起こし、そしてこのことは、患者から生命の質を大いに下げる。全てのタイプの膵臓腫瘍は、一般的に「膵臓癌」といわれ、組織学的なサブタイプ（腺癌、腺扁平上皮癌、胆管細胞癌（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、および腺房細胞癌が挙げられる）が存在する。上記に考察されるように、肝臓腫瘍もまた、胆道の圧迫を引き起こし得、そしてこれによって胆管の閉塞を引き起こす。
【０１０８】
特定の実施形態において、胆道ステントは、最初に、以下のいくつかの方法のうちの１つで胆汁通路中に挿入される：腹壁を通りそして肝臓を通ってニードルを挿入することにより上端から（経皮的肝臓横断性（ｔｒａｎｓｈｅｐａｔｉｃ）胆管造影法、すなわち「ＰＴＣ」）；口、胃および十二指腸を通って挿入された内視鏡を介して胆管にカニューレ挿入することにより下端から（内視鏡的逆行性胆道膵管造影法、すなわち「ＥＲＣＰ」）；または外科手術手順の間に直接挿入することによる。特定の実施形態において、ステント挿入の適切な位置を決定するために、外科手術時に挿入前試験（ＰＴＣ、ＥＲＣＰまたは直接の視覚化）が、実施される。次いで、ガイドワイヤが損傷部を通って進み、そしてこの間にわたって送達カテーテルが通され、ステントが、虚脱された形態で挿入されることを可能にする。診断試験がＰＴＣであった場合、ガイドワイヤおよび送達カテーテルは、腹壁を介して挿入され、一方、最初の試験がＥＲＣＰである場合、このステントは、口を通して配置され得る。次いで、ステントは、胆管中の狭い箇所を正確に横断して配置するのに特に用心をはらう、放射線学的視認制御、内視鏡視認制御または直接的視認制御のもとで、位置決めされる。次いで、送達カテーテルは、胆管を開いたまま保持する足場としてステントを固定したまま残して、除去される。さらなる胆管造影法は、ステントが適切に位置決めされることを証明するように実施される。
【０１０９】
特定の実施形態において、食道閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は、食道内に食道ステントを挿入し、その結果、その食道閉塞が排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、食道は、口から胃まで食物および液体を移送する中空の管である。食道癌または隣接器官において生じた癌（例えば、胃癌または肺癌）による侵襲は、食物または唾液を嚥下することを不可能にさせることを生じる。特定の実施形態において、挿入前試験（通常は、バリウム嚥下または内視鏡検査法）が、ステント挿入のための適切な位置を決定するために実施される。次いで、カテーテルまたは内視鏡が口を通って位置決めされ得、そしてガイドワイヤがその障壁を通って進められる。ステント送達カテーテルは、、放射線学的制御または内視鏡視認制御のもとで、ガイドワイヤの上を通され、そしてステントは、食道中の狭い箇所を横切って正確に配置される。挿入後の試験（通常は、バリウム嚥下Ｘ線撮影）を利用して、適切な位置決めを確認し得る。
【０１１０】
特定の実施形態において、結腸閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は、結腸中に結腸ステントを挿入し、その結果、その結腸閉塞が排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、結腸は、小腸から肛門まで、消化された食物および排泄物質を移送する、中空の管である。直腸癌および／もしくは結腸癌、または隣接器官において生じた癌（例えば、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌）による侵襲は、腸から便を排泄するのを不可能にさせることを生じる。特定の実施形態において、挿入前試験（通常は、バリウム注腸または結腸内視鏡検査法）が、ステント挿入のための適切な位置決めを決定するために実施される。次いで、カテーテルまたは内視鏡は、肛門を通って位置決めされ得、そしてガイドワイヤはその障壁を通って進められる。ステント送達カテーテルは、、放射線学的制御または内視鏡制御のもとで、ガイドワイヤの上を通され、そしてステントは、結腸または直腸中の狭い箇所を横切って正確に配置される。挿入後の試験（通常、バリウム注腸Ｘ線撮影）を利用して、適切な位置決めを確認し得る。
【０１１１】
特定の実施形態において、気管／気管支閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は、気管または気管支内に気管／気管支ステントを挿入し、その結果、その気管／気管支閉塞が排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、気管または気管支は、口および鼻から肺に空気を運搬する管である。癌による気管の封鎖、隣接器官において生じた癌（例えば、肺癌）による侵襲、または軟骨軟化症に起因する気管もしくは気管支の虚脱（軟骨環の弱化）は、呼吸不能を生じる。特定の実施形態において、挿入前試験（通常、内視鏡検査法）が、ステント挿入のための適切な位置を決定するために実施される。次いで、カテーテルまたは内視鏡は、口を通って位置決めされ、そしてガイドワイヤがその障害を横切って進められる。次いで、送達カテーテルがガイドワイヤ上を通され、折りたたまれたステントが挿入されることを可能にする。このステントは、放射線学的制御または内視鏡制御のもとで、狭い箇所に正確に配置される。次いで、送達カテーテルは、ステントをそれ自身の上に足場として固定したまま残して除去され得る。挿入後試験（通常、気管支内視鏡検査法）を利用して、適切な位置決めを確認し得る。
【０１１２】
特定の実施形態において、尿道閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は、尿道内に尿道ステントを挿入し、その結果、尿道閉塞が排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、尿道は、陰茎を通って膀胱を排液する管である。精巣の肥大に起因して尿道が外因的に狭くなることは、これが前立腺を通る場合、実際には６０歳を超える全ての男性において生じ、そして進行性の排尿困難を引き起こす。特定の実施形態において、挿入前試験（通常、内視鏡検査法または尿道造影法）は、ステント挿入のための適切な位置を決定するため、最初に実施され、この位置は、下端が外尿道括約筋の上にあり、そして上端が膀胱の頸部で流れ出すのに近位である。次いで、内視鏡またはカテーテルが、陰茎開口部を通って位置決めされ、そしてガイドワイヤが膀胱内へと進められる。次いで、送達カテーテルが、ガイドワイヤの上を通過され、ステント挿入を可能にする。次いで、送達カテーテルが除去され、そしてステントが広げられて配置される。挿入後の試験（通常、内視鏡検査法または逆行性尿道造影法（ｕｒｅｔｈｒｏｇｒａｍ））を利用して、適切な位置を確認し得る。
【０１１３】
特定の実施形態において、血管閉塞を排除するための方法が提供され、この方法は血管内に血管ステントを挿入し、その結果、その血管閉塞が排除される工程を包含し、このステントはほぼ管状の構造を有し、この構造の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされる（またはそうでなければそれを放出するよう適合され）。簡潔に述べると、ステントは、失敗した血管形成術の部位での再発性狭窄を予防するため、血管形成術で処置される場合に失敗する可能性のある狭い部分を処置するため、そして外科手術後に狭い部分（例えば、透析用グラフトの狭窄）を処置するために、広いアレイの血管（動脈および静脈の両方）内に配置され得る。適切な部位としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：腸骨動脈、腎動脈および冠状動脈、上大静脈、ならびに透析用グラフト中。特定の実施形態において、血管形成術は、ステントの配置のための部位を局在化するために、最初に実施される。このことは、代表的に、Ｘ線撮影が撮られる場合に、動脈または静脈内に挿入されたカテーテルを通して、放射線不透過性の対比物を注射することによって、達成される。次いで、カテーテルが、大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈または上腕静脈内に、経皮的にかまたは外科手術によるかのいずれかで挿入され得、そしてＸ線透視検査のガイドの下で血管系を通して操作することにより、適切な血管内へと進められる。次いで、ステントは血管狭窄を横切って位置決めされ得る。挿入後の血管造影法を利用して、適切な位置決めもまた確認し得る。
【０１１４】
特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、光損傷を低減するのに有用であり、そして従って、本発明はさらに、光加齢（ｐｈｏｔｏａｇｉｎｇ）関連性の障害／状態を処置するための方法を提供する。光加齢は、日光に対する繰り返しの曝露の結果として皮膚の外観および機能における変化を記載するために使用される用語である。日光のうち紫外線（ＵＶ）成分、特に中波長ＵＶ（ＵＶＢといわれる、２９０〜３２０ｎｍ波長）は、光加齢の主要な原因因子である。光加齢を引き起こすのに必要とされるＵＶＢ曝露の程度は、現在、分かっていない。しかし、紅斑および日焼けすることを引き起こすレベルでＵＶＢに繰り返し曝露されることは、通常、光加齢と関連する。臨床学的に、光加齢は以下によって特徴付けられる：きめの粗さ、しわ、斑紋のある色素沈着、血色の悪さ、たるみ（laxity）、毛管拡張症、ほくろ、紫斑病および簡単な挫傷、萎縮症、線維症性脱色領域、ならびに結果としての前悪性新生物および悪性新生物。光加齢は通常、顔面、耳、頭皮の禿げた領域、首および手のような、日光に習慣的に曝される皮膚において起こる。
【０１１５】
加齢していない皮膚の光加齢を予防するための方法および既に光加齢した皮膚を処置するための方法が、利用可能である。日焼け止めは、通常、日光に習慣的に曝される皮膚領域の光加齢を予防するために使用される。日焼け止めは、ＵＶを吸収、反射または散乱させる、局所的調製物である。いくつかは、酸化亜鉛、酸化チタン、粘土および塩化鉄のような、不透明粒子状物質に基づく。このような調製物は視認可能でありそして吸蔵性（occlusive）であるので、多くの人々は、見映え上、これらの不透明性処方物を受け入れられないと考えられる。他の日焼け止めは、不透明でなく且つ無色である、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、エチレンヘキシルメトキシシアナミドおよびブチルメトキシジベンゾイルメタンのような化学物質を含有する。なぜなら、これらは可視な波長の光を吸収しないからである。これらの不透明でない日焼け止めは、見映え上、より受容可能であり得るが、これらは依然として有効性が比較的短く、そして洗浄または発汗によって除去されやすい。さらに、全ての日焼け止めは、ビタミンＤ生成を低減する。
【０１１６】
ＵＶ光に曝された哺乳動物細胞において、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢが活性化されることは、公知である。ＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ１（ＭＥＫ−１）の阻害が、ＵＶＢで誘導されたＥＲＫ活性化を有意に阻害することもまた、示されている。（以下を参照のこと：Ｃｈｅｎら，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ＥＲＫ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃ−ｆｏｓ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：７４６９−７４７６，１９９９；この内容の全体が、本明細書中で参考として援用される）。従って、いずれか特定の理論に結び付けられることも所望しないが、出願人は、本発明の化合物が、ＵＶＢ曝露によって引き起こされた皮膚損傷の処置における使用を見出し得ることを提唱する。ＭＡＰキナーゼと光加齢とについてのさらなる参考については、Ｌｉら，「Ｒａｙｓ  ａｎｄ  ａｒｒａｙｓ：ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｋｅｒａｔｏｔｉｎｏｃｕｔｅｓ  ｔｏ  ＵＶＢ  ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ」，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ａｒｔｉｃｌｅ  １０．１０９６／ｆｊ．０１−０１１７２ｆｊｅ，２００１年９月１７日にオンライン公開された；米国特許第５，８３７，２２４号および米国特許出願第２００２０１０６３３９号、これらの各々は、それらの全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１１７】
従って、本発明は、ＵＶＢで誘導される光加齢を予防または処置するための、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｍａｐ／Ｅｒｋキナーゼを阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物はさらに、美容成分を含む。特定の例示的な実施形態において、この美容成分は香料である。特定の他の例示的な実施形態において、この美容成分は、日焼け止めである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に受容可能な局所的処方物として存在する。
【０１１８】
本発明はさらに、被験体に長期間のＵＶＢで誘導される光損傷に対して保護を提供する方法を包含し、この方法は、これを必要とする被験体に、本発明の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈物を含む組成物を投与する工程を、包含する。特定の実施形態において、この組成物は局所的に投与される。本発明はさらに、被験体に長期間のＵＶＢで誘導される光損傷に対して保護を提供する方法を包含し、この方法は、本発明の化合物を含む組成物を被験体に提供する工程、および光損傷を予防するためにこの組成物を使用するための指示書を被験体に提供する工程、を包含する。特定の実施形態において、この組成物は、局所的に投与され得るように処方される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｍａｐ／Ｅｒｋキナーゼを阻害するのに有効な量で存在する。特定の実施形態において、指示書は、太陽への曝露前に、皮膚に組成物を塗布するための指導を含む。特定の例示的な実施形態において、組成物は、美容成分をさらに含む。特定の例示的な実施形態において、美容成分は香料である。特定の他の例示的な実施形態において、美容成分は日焼け止めである。特定の実施形態において、皮膚のきめの粗さ、しわになること、斑紋のある色素沈着、血色の悪さ、たるみ、毛管拡張症、ほくろ、紫斑病および軽い挫傷、萎縮症、線維症性脱色領域、ならびに結果としての前悪性新生物および悪性新生物を、処置および／または予防するための方法が、提供される。特定の例示的な実施形態において、本発明は、しわおよび／または皮膚癌を処置および／または予防するための方法を、提供する。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明は、被験体において長期間のＵＶＢで誘導される光損傷を予防するためのキットを提供し、このキットは、本発明の化合物を含む組成物；および光損傷を防ぐためにこの組成物を使用するための指示書を含む。特定の実施形態において、組成物は局所投与のために処方される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｍａｐ／Ｅｒｋキナーゼを阻害するのに有効な量で存在する。特定の実施形態において、指示書は、太陽への曝露前に、皮膚に組成物を塗布するための指導を含む。特定の例示的な実施形態において、組成物は、美容成分をさらに含む。特定の例示的な実施形態において、美容成分は香料である。特定の他の例示的な実施形態において、美容成分は日焼け止めである。
【０１２０】
さらに、所望の投薬量中に適切な薬学的に受容可能なキャリアと共に処方した後、本発明の薬学的組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、クリームまたは液滴によるように）、口内に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレーまたは鼻腔内スプレーとして、などにより、ヒトまたは他の動物に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり１回以上の回数で、１日あたり被験体の体重あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、投与され得る。０．００１ｍｇより小さい投薬量または５０ｍｇ／ｋｇより大きい投薬量（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）が被験体に投与され得ることもまた理解される。特定の実施形態において、化合物は経口的にかまたは非経口的に投与される。
【０１２１】
経口投与のための液体投薬形態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：薬学的に受容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤。活性な化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤およびエマルジョン化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、レトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）のような、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加え、経口組成物はまた、保湿剤、エマルジョン化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに香料剤のような補助薬を含み得る。
【０１２２】
注射可能調製物（例えば、無菌注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１２３】
これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形態で滅菌化剤を組み込むことにより、滅菌できる。
【０１２４】
薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質もしくは非晶質物質の使用により達成され得る。次いで、この薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、次に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形態の遅延吸収は、その薬物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能デポー形態は、その薬物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）で形成することにより、作製される。薬物とポリマーとの比および使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度が制御できる。他の生体分解性ポリマーの例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能デポー処方物もまた、その薬物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に捕捉することにより、調製される。
【０１２５】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１２６】
経口投与用の固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収材（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０１２７】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形投薬形態は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の特定の部分にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみ、またはこれを優先的に、放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１２８】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形投薬形態は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆、放出制御性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形投薬形態では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の特定の部分にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみ、または、優先的に放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方物を包含する。用語「薬学的に受容可能な局所処方物」は、本明細書中で使用される場合、表皮への処方物の適用によって、本発明の化合物の皮内投与のために薬学的に受容可能である任意の処方物を意味する。本発明の特定の実施形態において、局所処方物は、キャリア系を含む。薬学的に有効なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定しない：溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、オイル、膏肓、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝化溶液（例えば、低浸透圧性または緩衝化生理食塩水）、あるいは、局所投与薬品の分野において公知の任意の他のキャリア。当該分野において公知のキャリアのより完全なリストは、当該分野において標準的な参考文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８０および１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５（ともに、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．によって発行される）（これらの開示は、その全体が本明細書中において参考として援用される））によって提供される。特定の他の実施形態において、本発明の局所処方物は、賦形剤を含み得る。当該分野において公知の任意の薬学的に受容可能な賦形剤は、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物を調製するために使用され得る。本発明の局所処方物に含まれ得る賦形剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：防腐剤、酸化防止剤、加湿剤、緩和薬、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および噴霧剤、ならびに／あるいは本発明の化合物とともに使用されるさらなる治療剤。適切な防腐剤としては、アルコール、第４級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸化防止剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤。適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げれらるが、これらに限定されない。本発明とともに使用するために適切な緩衝化剤としては、クエン酸、塩酸、および乳酸の緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。適切な可溶化剤としては、塩化第４級アンモニウム、シクロデキストリン、ベンジルベンゾエート、レシチン、およびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所処方物に使用され得る適切な皮膚保護剤としては、ビタミンＥオイル、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコーン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物は、少なくとも本発明の化合物および浸透向上剤を含む。局所処方物の選択は、種々の因子（処置される状態、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的な特性、処方物におけるそれらの安定性、利用可能な製造設備、および費用の制限が挙げられる）に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「浸透向上剤」は、角質層を通って、上皮または真皮内に、好ましくは、ほとんどまたは全く組織吸収なしに、薬理学的に活性な化合物を輸送し得る薬剤を意味する。幅広い種々の化合物は、皮膚を通る薬物の浸透速度を増強する際にそれらの有効性に関して評価されている。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）（これは、種々の皮膚浸透エンハンサーの使用および試験を調査する）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＩＩ（１９９７）を参照のこと。特定の例示的な実施形態において、本発明の使用のための浸透剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、グリセロールモノオレエート、およびプロピレングリコールモノオレエート）ならびにＮ−メチルピロリドン。
【０１３１】
特定の実施形態において、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチの形態であり得る。特定の例示的な実施形態において、本発明に従う組成物の処方物は、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルアルコールまたはオレイルアルコールのような飽和または不飽和脂肪酸をさらに含み得るクリームであり、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシ−４０−ステアレート）を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方物、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御して送達するという追加の利点がある。このような投薬形態は、その化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより、製造される。上で議論されるように、浸透向上剤はまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはその化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかにより、制御できる。
【０１３２】
特定の実施形態において、上皮への局所処方物の適用の後に、この領域は、包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）でカバーされ得る。用語「包帯」は、本明細書中で使用される場合、局所適用される薬物処方物を保護するために設計されるカバーを意味する。「包帯」としては、絆創膏（これは、多孔性または非多孔性であり得る）のようなカバーおよび種々の不活性なカバー（例えば、プラスチックフィルムラップまたは他の非吸収性フィルム）が挙げられる。用語「包帯」はまた、不織カバーまたは織られたカバー（特に、エラストマーカバー）を包含し、これは、熱および水蒸気の輸送を可能にする。これらの包帯は、処置された領域の冷却を可能にし、これは、より大きな快適性を提供する。
【０１３３】
特定の例示的な実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物は、処置される皮膚の領域に隣接して適用されるパッチに含まれる。本明細書中で使用される場合、「パッチ」は、少なくとも局所的処方物およびカバー層を含み、その結果、パッチが、処置される皮膚の領域の上に配置され得る。好ましくは、必須ではないが、パッチは、角質層を通って上皮または真皮内への薬物の送達を最大にし、遅延時間を減少し、均一な吸収を促進し、そして／または機械的なこすり落としを減少するように設計される。特定の実施形態において、意図される使用が、皮膚状態（例えば、乾癬）の処置を包含する場合、このパッチは、循環系への吸収を最小にするように設計される。好ましくは、パッチ成分は、皮膚の粘弾性特性に似ており、動作の間、皮膚に適合し、過度な剪断および離層を妨げる。従来の投与方法に勝る本発明の局所処方物を含むパッチの利点としては、以下が挙げられる：（ｉ）用量がパッチ表面積によって制御されること、（ｉｉ）一定の投与速度、（ｉｉｉ）より長い作用持続時間（１日、３日、７日またはそれより長い間、皮膚に接着する能力）、（ｉｖ）改善された患者のコンプライアンス、（ｖ）非侵襲性投薬、および（ｖｉ）可逆的な作用（すなわち、パッチが単純に除去され得る）。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明とともに使用するのに適したパッチは、少なくとも、（１）裏層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）および（２）本発明の化合物で処方されたキャリアを含む。本発明を実施するために適切なパッチ系の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定しない：マトリクス型パッチ；レザバ型パッチ；接着剤中の多層薬物（ｍｕｌｉｔｉ−ｌａｍｉｎａｔｅ−ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）型パッチ；および接着剤中のモノリシック型パッチ。例えば、Ｇｈｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．；Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｒ．；Ｙｕｍ，Ｓ．Ｉ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．ｐ．２４９−２９７（これは、その全体が、本明細書中において参考として援用される）を参照のこと。これらのパッチは、当該分野において周知であり、一般的に、市販される。
【０１３５】
マトリックスパッチは、本発明の化合物を含むマトリクス、接着剤裏打ちフィルムオーバーレイ、および好ましくは、必須ではないが、リリースライナーを含む。いくつかの場合において、裏打ちフィルムへの薬物移動を最小限にするために不透過性層を含むことが必要であり得る（例えば、米国特許第４，３３６，２４３号（本明細書中において、参考として援用される）。特定の実施形態において、本発明の化合物を含むマトリクスは、接着剤オーバーレイによって皮膚に維持される。適切なマトリクス材料の例としては、親油性ポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル、ポリジメチルシロキサン）、およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチンに基づくヒドロゲル、またはポリビニルピロリドン／ポリエチレンオキシド混合物のような親水性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切なリリースライナーとしては、感圧性リリースライナーの薄いコーティングを有する、閉塞性、不透明性、または透明性のポリエステルフィルム（例えば、シリコーン−フルオロシリコーンおよび過フルオロカーボンベースのポリマー）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
レザバ型パッチ設計は、接着剤でコーティングされた裏打ちフィルム、および薬物処方物（好ましくは、溶液または懸濁液の形態）を含むレザバ区画（半透過性膜によって皮膚から分離される）によって特徴付けられる（例えば、米国特許第４，６１５，６９９号（本明細書中において参考として援用される））。接着剤コーティングされた裏打ち層は、レザバの境界の周りに広がり、皮膚と同心性のシールを提供し、そしてレザバを皮膚に隣接して維持する。
【０１３７】
接着剤中のモノリシック薬物のパッチ設計は、皮膚接触接着層中の薬物処方物、裏打ちフィルムおよび好ましくはリリースライナーを含むことによって特徴付けられる。この接着剤は、化合物を放出することおよび化合物マトリクスを皮膚に接着することの両方のために機能する。接着剤中薬物系は、接着剤オーバーレイを必要とせず、従って、パッチサイズを最小化する。また、接着剤中薬物型のパッチは、薄く快適である（例えば、米国特許第４，７５１，０８７号（本明細書中において参考として援用される））。
【０１３８】
接着剤中多層薬物のパッチ設計は、さらに、単一の裏打ちフィルム下に、２つの異なる接着剤中薬物の層の間または複数の接着剤中薬物の層の間に、さらなる半透過性膜を組み込む（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｔ．Ａ．およびＤｒｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２１：４７７−４７８（本明細書中において参考として援用される））。
【０１３９】
半透過性膜（レザバパッチまたは多層パッチとともに有用である）としては、ミクロラミネート固体状態レザバにおいて使用される、薄い非多孔性エチレンビニルアセテートフィルムまたはポリエチレンの薄いマイクロポーラスフィルムが挙げられる。
【０１４０】
接着剤中薬物型のパッチとともに使用するための接着剤は、当該分野において周知であり、関連の当業者は、意図される使用に適切な接着剤をどのように選択するかについて知っている。接着剤の例としては、ポリイソブチレン、シリコーン、およびアクリルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、接着剤は、幅広い範囲の状態（例えば、高い湿度および低い湿度、入浴（ｂａｔｈｉｎｇ）、発汗など）下で機能し得る。好ましくは、接着剤は、天然ゴムまたは合成ゴム：ポリアクリレート（例えば、ポリブチルアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルアクリレート）；ポリビニルアセテート；ポリジメチルシロキサン；感圧性アクリル接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ．ＲＴＭ接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ．ＲＴＭ．２０５２、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）またはヒドロゲル（例えば、高分子量ポリビニルピロリドンおよびオリゴマーポリエチレンオキシド）に基づく組成物である。接着剤はまた、シックナー（例えば、シリカシックナー（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ  Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｊ．））または架橋材（例えば、アルミニウムアセチルアセトネート）を含み得る。
【０１４１】
裏打ちフィルムは、閉塞性または透過性であり得、そしてポリオレフィンオイルポリエステル、ポリエチレン、ポリビニリジンクロリド、およびポリウレタンのような合成ポリマー由来であり得るか、または綿、羊毛などのような天然の材料由来であり得る。閉塞性裏打ちフィルム（例えば、合成ポリエステル）は、角質層の外側層の水和を生じるものの、非閉塞性裏打ちは、その領域が呼吸することを可能にする（すなわち、皮膚表面からの水蒸気伝達を促進する）。
【０１４２】
適用部位への適切な投薬の選択は、重要な考察である。局所処方物またはパッチからの化合物の皮内投与の速度は、皮膚透過性の関数であり、そして皮膚透過性は、角質層の厚みに依存して解剖学的部位の間で変動することが示されている。例えば、透過性は、一般的に、足底（ｐｌａｎｔｅｒ）足弓、側方足根関節、手掌、腹側前腕、背側前腕、背中、胸部、大腿、腹部、頭皮、腋、額、および陰嚢の順で増加する（Ｗｅｓｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．ａｎｄ  Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．（１９８９）Ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｅｄｓ．Ｒ．Ｌ．Ｂｒｏｎａｕｇｈ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１１１−１１９（本明細書中において参考として援用される））。代表的に、投薬量および投薬頻度は、訓練した医療専門家によって決定される。
【０１４３】
また、本発明の化合物および薬学的組成物は、併用療法で処方および使用でき、すなわち、これらの化合物および薬学的組成物は、１つまたはそれ以上の他の所望の治療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、処方できるかまたは投与できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法（治療法または治療手順）の特定の組合せは、所望の治療法および／または治療手順と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。使用される得る治療法が、同じ障害について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、別の免疫調節剤、抗癌剤または乾癬の処置に有用な薬剤と同時に投与され得る）か、あるいはこれらは、異なる効果（例えば、任意の有害な影響の制御）を達成し得ることもまた理解される。
【０１４４】
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療法または抗癌剤には、手術、放射線治療（少数だけ挙げると、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、水素イオン治療、近接照射療法および全身放射活性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答モディファイヤー（少数だけ挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の有害な影響を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬が挙げられ、これらの化学療法薬には、少数だけ挙げると、アルキル化剤（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲミシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）が挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌治療法のさらに包括的な論述については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版、１９９９を参照（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＮＩ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＦＤＡ認可された腫瘍薬物の一覧表についてのＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ−Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ａを参照のこと）もまた参照のこと。
【０１４５】
特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療活性成分（例えば、化学療法薬および／または対症薬）を含有する。本発明の目的のために、「対症」との用語は、治癒的ではないが、その疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の緩和に焦点を当てた治療を意味する。例えば、対症治療は、鎮痛剤、制吐薬および酔い止め剤を包含する。それに加えて、化学療法、放射線療法および手術は、全て、対症的に（すなわち、治癒を求めるのではなく症状を軽減するために、例えば、腫瘍を縮小し癌の圧力、出血、痛みおよび他の症状を減らすために）、使用できる。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、乾癬の処置のために有用であり、そしてこれらの化合物を含む組成物は、当該分野において公知の抗乾癬治療法または治療剤のいずれかと組み合わせて投与され得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療法または抗乾癬剤としては、以下が挙げられる：紫外線光処置（例えば、日光）、潤滑剤、角質溶解剤、緩和薬（例えば、水性クリーム、Ｅ４５、および乳化軟膏）、アンモニア化水銀、代表的なビタミンＤアナログ（例えば、Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ（Ｄｏｖｏｎｅｘ）、Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ（Ｃｕｒａｔｏｄｅｒｍ））、ジスラノール（例えば、ＤｉｔｈｒｏｃｒｅａｍおよびＭｉｃｏｎａｌ）、タール（例えば、Ａｌｐｈｏｓｙｌ、アントラリン）、局所ステロイド（例えば、コルチコステロイド、ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ））、局所レチノイド（例えば、ゾラック（ｚｏｒａｃ）、Ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、全身性抗代謝薬（例えば、経口メトトレキサート）、免疫抑制薬（例えば、経口シクロスポリン、タクロリムス、ミオコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、およびモフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ））ならびに経口レチノイド（例えば、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ））。
【０１４７】
（治療キット）
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この薬学的パックまたはキットは、１個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の薬学的組成物の１種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口投薬形態（例えば、錠剤またはカプセル）の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは、多数の投薬単位を含み、そしてまた、それらの目的用途の順に並べられた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印の形態かまたはカレンダー挿入物で、メモリーエイドが提供でき、これは、処置スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの薬学的組成物の投薬量と類似の形態または異なる形態のいずれかで含み、ある投薬量を毎日服用するキットを提供することができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
【０１４８】
（等価物）
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきでもない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施形態は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、現状を示すのに役立つように、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
【０１４９】
以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの等価物で本発明の実施に適用できる重要な追加の情報、例示および指針を含む。
【０１５０】
（例示）
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解され得る。しかし、これらの実施例は、本発明を制限しないことが理解される。本発明のバリエーション（現在知られているかまたは将来開発される）は、本明細書中において記載され、そして本明細書に特許請求される本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１５１】
（１）合成方法の一般的な説明）
実施者（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるマクロリド化学の文献を持っている。
【０１５２】
本明細書中で引用した種々の参考文献は、本明細書中で記述した本発明の化合物または関連した中間体と類似した化合物を調製することに関する有益な背景情報、ならびに有益であり得るこのような化合物の処方、用途および投与に関する情報を提供する。
【０１５３】
さらに、実施者は、種々の代表的な化合物およびそれらの中間体に関連して本文献で提供された特定の指針および実施例に指示される。
【０１５４】
本発明の化合物およびそれらの調製物は、これらの化合物を調製または使用するプロセスの一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１５５】
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術が使用できる。例えば、種々の溶液相合成方法（例えば、以下で詳細に論述するもの）が使用され得る。あるいは、またはそれに加えて、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の種々のコンビナトリアル技術、並行合成法および／または固相合成方法のいずれかを使用して、調製され得る。
【０１５６】
下記のように、本明細書中で記述した方法に従って、種々の本発明の化合物が合成できることが分かる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手できるか、以下のような参考文献で記述された次の手順での当業者に周知の方法により調製されるかのいずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１−１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、１−５巻および補遺，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、１−４０巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  １９９０，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらのスキームは、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、それらのスキームの種々の改良を行うことができ、これらは、本開示に関する当業者に提案される。
【０１５７】
本発明の出発物質、中間体および化合物は、通常の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて）を使用して、単離され精製され得る。それらは、通常の方法（物理的定数およびスペクトルデータを含めて）を使用して、特徴付けられ得る。
【０１５８】
本発明の特定の例示的な化合物は、以下に列挙され、そして示されるような化合物番号によって参照される。
【０１５９】
【化２８−１】
2005519954.tif 000033
【０１６０】
【化２８−２】
2005519954.tif 000034
【０１６１】
【化２８−３】
2005519954.tif 000035
【０１６２】
【化２８−４】
2005519954.tif 000036
【０１６３】
【化２８−５】
2005519954.tif 000037
【０１６４】
【化２８−６】
2005519954.tif 000038
【０１６５】
【化２８−７】
2005519954.tif 000039
【０１６６】
【化２８−８】
2005519954.tif 000040
【０１６７】
【化２８−９】
2005519954.tif 000041
【０１６８】
【化２８−１０】
2005519954.tif 000042
【０１６９】
【化２８−１１】
2005519954.tif 000043
【０１７０】
【化２８−１２】
2005519954.tif 000044
【０１７１】
【化２８−１３】
2005519954.tif 000045
【０１７２】
【化２８−１４】
2005519954.tif 000046
【０１７３】
【化２８−１５】
2005519954.tif 000047
【０１７４】
【化２８−１６】
2005519954.tif 000048
【０１７５】
【化２８−１７】
2005519954.tif 000049
【０１７６】
【化２８−１８】
2005519954.tif 000050
【０１７７】
【化２８−１９】
2005519954.tif 000051
（一般的な反応手順：）
特に言及しない限り、反応混合物を機械的に駆動する撹拌子を使用して撹拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかをいう。反応混合物から適切にワークアップサンプルの薄層クロマトグラフィーによってか、またはプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）によってか、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってかのいずれかで、反応をモニタリングした。
【０１７８】
本明細書で参照される幾つかの一般的な有機試薬について使用される略号を、以下に列挙する：
ｍ−ＣＰＢＡ：  メタ−クロロ過安息香酸
ＤＤＱ：          ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ：        ジエチルアゾジカルボキレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ：        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＭＰＡ：        ヘキサメチルホスホラミド
ＬＤＡ：          リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＰＣＣ：          ピリジニウム  クロロクロメート
ＴＢＡＦ：        フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ：          テトラヒドロフラン
（一般的ワークアップ手順）
特に言及されない限り、反応混合物を室温か、またはそれより下の温度まで冷却し、次いで、必要ならば、水または飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。所望の生成物を水と適切な水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することによって抽出した。抽出物を含む所望の生成物を水、続いて、飽和ブライン溶液で適切に洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸化物を含むとみなされた場合、上述の洗浄手順より前に、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸を含むとみなされた場合、上述の洗浄手順より前に、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で洗浄した（所望の生成物自体が、酸性特性を有する場合を除く）。抽出物を含む生成物が残留塩基を含むとみなされた場合、上述の洗浄手順より前に、抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が、塩基性特性を有する場合を除く）。洗浄後、抽出物を含む所望の生成物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、減圧下、適切な温度（一般的に４５℃未満）でロータリーエバポレーショによる溶媒の除去によって、粗生成物を単離した。
【０１７９】
酸化トリフェニルホスフィンが反応の主要な副生成物であった場合、反応混合物を大容量の十分攪拌されているヘキサンに直接加えた。生じた酸化トリフェニルホスフィンの沈殿物を濾過によって除去し、濾液を通常の様式で処理した。
（一般的な精製手順：）
特に言及されない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶出液として単一の溶媒または混合溶媒を使用する、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。溶出物を含む適切に精製された所望の生成物を合わせて、減圧下、適切な温度（一般的に４５℃未満）で一定の質量になるまで濃縮した。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、生物学的試験に供される前に、高真空圧下で凍結乾燥した。
（一般的に使用される中間体の合成：）
【０１８０】
【化２９】
2005519954.tif 000052
出発物質（５０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を０℃で６５０ｍｌのＴＨＦに溶解した。トリフェニルホスフィン（９３．６ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（１２．２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５６．２ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し、ジチルエーテルで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、４２．０ｇの５０９−ＨＤ−２０７を淡黄色の固体として得た（収率７８％）。
【０１８１】
【化３０】
2005519954.tif 000053
０℃の１ＬのＴＨＦ中のＮａＨ（９５％、１４．５ｇ、０．５７ｍｏｌ）を含む反応フラスコに、０．５ＬのＴＨＦ中の５０９−ＨＤ−２０７（７５．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（４３．６ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、それを室温まで温めた。反応を水でクエンチし、ペンタンで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、無色の油状物として８３ｇの５０９−ＨＤ−２０９を得た（収率９２％）。
【０１８２】
【化３１】
2005519954.tif 000054
ジイソプロピルアミン（６８．１ｍＬ、４８６ｍｏｌ）を１ＬのＴＨＦに０℃で溶解した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０７ｍＬ）を加えた。この溶液を２０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。５０９−ＨＤ−２０９（７７．８ｇ、３２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。１時間後、ジフェニルジセレニド（８５．９ｇ、２７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、９０．２ｇの５０９−ＨＤ−２１１を淡黄色の油状物として得た（収率６８％）。
【０１８３】
【化３２】
2005519954.tif 000055
５０９−ＨＤ−２１１（９０．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのエタノールに溶解した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、４５６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１２時間還流下で加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して、８４．６ｇの５０９−ＨＤ−２１２を淡黄色の固体として得た（収率９７％）。
【０１８４】
【化３３】
2005519954.tif 000056
５０９−ＨＤ−２１２（８４．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７５．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのジエチルエーテルと１２５ｍＬのトルエンとの混合物に０℃で溶解した。２−（トリメチルシリル）エタノール（３８．２ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（４５．４ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。１０分間攪拌した後、それを室温まで温めた。大量のペンタンを加えて、固体を沈殿させた。濾過後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、８０．０ｇの５０９−ＨＤ−２１３を淡黄色の油状物として得た（収率７５％）。
【０１８５】
【化３４】
2005519954.tif 000057
出発物質（１５７ｇ、０．８６ｍｏｌ）のトルエン（１．６Ｌ）溶液（わずかに濁っている）に、ＴＭＳ−エタノール（１５０ｇ、１．２７ｍｏｌ、１．４８当量），およびＰＰｈ３（４４０ｇ、１．６８ｍｏｌ、１．９５当量）を加えた。０℃まで冷却後、ＤＥＡＤ（７２５ｍＬの４０％溶液、１．２９ｍｏｌ、１．５当量）を、内部温度を１０℃より下の温度に維持しながら、滴下漏斗によってゆっくりと３時間かけて滴下した。室温で４８時間攪拌後、それをヘキサン（１２Ｌ）の速く攪拌されている溶液に注いだ。固体をセライトパッドにより濾過し、このパッドを１Ｌのヘキサンで洗浄した。この濾液を合わせて、濃縮し、褐色の油状物として粗生成物を得た。この油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５：１、１０：１、６：１）を用いてシリカゲルで精製して、灰色固体として生成物（１４０ｇ）を得た。
【０１８６】
【化３５】
2005519954.tif 000058
フェノール（１４０ｇ、０．４９ｍｏｌ）を４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＢＵ（１３５．５ｍＬ、０．９１ｍｏｌ、１．８５当量）を加えた。０℃まで冷却後、ＭＯＭＣｌ（６６ｍＬ、０．８７ｍｏｌ、１．７８当量）を加えた。室温で２４時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、６：１を用いてカラムで精製し、所望の生成物（１３２ｇ）を得た（収率８２％）。
【０１８７】
【化３６】
2005519954.tif 000059
ジイソプロピルアミン（１４３．６ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、２．３当量）のＴＨＦ（３２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２２．６ｍＬ、２．５Ｍ）を添加漏斗により０℃で加えた。この間、内部温度を５℃付近に制御した。この温度で５分後、この反応物を−７８℃まで冷却した。出発物質（１４５ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４７５ｍＬ）溶液を、内部温度を−７０℃以下に制御しながら、添加漏斗により加えた。添加後、−７０℃で３０分間攪拌した。次いで、−７０℃で、ＰｈＳｅ２（１４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を添加漏斗により加えた。添加後、−７８℃で４５分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。これを室温まで温めた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０１８８】
最終工程からの粗生成物を３００ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。次いで、３００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応物を一晩８０℃で加熱した。冷却後、これを分離漏斗に移し、ヘキサンで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ＝３まで酸性化した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗製の酸を精製することなく次の工程で使用した。
【０１８９】
エステル化を第１の工程に従い、１．４Ｌのトルエン中のＤＥＡＤ（２００ｇ）、ＰＰｈ３（３３０ｇ）およびＴＭＳ−エタノール（１５０ｇ）を使用して実施し、カラムクロマトグラフィー後、１４５ｇの生成物を得た。
【０１９０】
【化３７】
2005519954.tif 000060
他のＣ１４−置換芳香族体（例えば、メチル、エチル、ベンジル、ＰＭＢ（ＭＰＭ）など）を、第１の工程を対応するアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、またはＰＭＢアルコールなど）で置き換えて、類似の様式で作製した。
【０１９１】
【化３８−１】
2005519954.tif 000061
【０１９２】
【化３８−２】
2005519954.tif 000062
ジイソプロピルアミン（２当量、３６６ｍｍｏｌ、５１．３ｍＬ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２当量、３６６ｍｍｏｌ、２３０ｍＬ）溶液を２０分間でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃まで温めて、そして４５分間攪拌し、その後、この溶液を再び−７８℃まで冷却した。次いで、メチル−３−ヒドロキシブチレート（２１．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、２０分間かけてゆっくりと加え、その後、ニートのＭｅＩ（５当量、９１５ｍｍｏｌ、５７ｍＬ）を５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで温めて、２時間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３  ×  ４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５０ｍＬ）、水（２  ×  ４５０ｍＬ）、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗アルコール５５５−ＲＢ−２２４を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２．５当量、３６３ｍｍｏｌ、２４．７ｇ）を加え、この混合物を氷／水浴中、０℃まで冷却した。次いで、ＴＢＳＣｌ（１．２当量、３３．０ｍｍｏｌ、５ｇ）を加え、この混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔ２Ｏ（３  ×  ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５０ｍＬ）、水（３×３５０ｍＬ）、ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、３１．７ｇの保護された化合物５５４−ＲＢ−２２５（１２９ｍｍｏｌ、７０％  ２工程）を得た。
【０１９３】
【化３９】
2005519954.tif 000063
機械的攪拌子を備えた５Ｌの三口フラスコに、トルエン（７５０ｍＬ）に溶解した５５４−ＲＢ−２２５（２２１ｍｍｏｌ、５４．５ｇ）を入れた。この混合物を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ  トルエン中、２．５当量、５５３ｍｍｏｌ、５５３ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、これを０℃まで温めて、２時間攪拌した。反応を−７８℃でＭｅＯＨ（１０当量、２．２ｍｏｌ、８９ｍＬ）によりクエンチし、室温まで温め、Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１Ｌ）を加え、そしてこの溶液を一晩攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、この固体をＥｔ２Ｏ（２  ×  １Ｌ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、４０．６ｇのアルコール５５４−ＲＢ−２２７（１８６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【０１９４】
【化４０】
2005519954.tif 000064
塩化オキサリル（２当量、３７２ｍｍｏｌ、３３．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（４当量、７４４ｍｍｏｌ、５３．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、５５４−ＲＢ−２２７（１８６ｍｍｏｌ、４０．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、１５分間かけて加えた。−７８℃で５０分後、Ｅｔ３Ｎ（４当量、７４４ｍｍｏｌ、１０４ｍＬ）を加え、この反応物を０℃まで温めて、４５分間攪拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１  ×  ２Ｌ、２  ×  ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗アルデヒドを１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて短いシリカゲルカラムを通して濾過した。ＰＰｈ３（３当量、５５８ｍｍｏｌ、１４６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）溶液に、ＣＢｒ４（１．５当量、２７９ｍｍｏｌ、９２．５ｇ）を０℃で加えた。次いで、アルデヒドおよびＥｔ３Ｎ（１当量、１８６ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を窒素下、室温で１時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサン（２．５Ｌ）に注ぎ、そして攪拌した。沈殿物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、６２．９ｇの５５４−ＲＢ−２２８（１６９ｍｍｏｌ、９１％  ２工程）を得た。
【０１９５】
【化４１】
2005519954.tif 000065
５Ｌの三口フラスコに機械的攪拌機、冷却浴を備え、窒素でフラッシュした。次いで、アルコール  ４９１−ＨＡＤ−４６（２０２ｍｍｏｌ、５２．５ｇ）およびＭＰＭＯＴＣＩ（２当量、４０４ｍｍｏｌ、１１５．５ｇ）のＥｔ２Ｏ（１Ｌ）溶液をフラスコに加え、０℃まで冷却した。ＴｆＯＨ（１．５ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）溶液をシリンジポンプにより５０分間かけてゆっくりと加えた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔ２Ｏ（２  ×  ７００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（２  ×  １Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサン（２．５Ｌ）に注ぎ、この沈殿物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を溶出液として５−１０％  ＥｔＯＡｃ／  ヘキサンを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５７．３ｇの保護されたアルコール５５４−ＲＢ−２３５（１５１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０１９６】
【化４２】
2005519954.tif 000066
機械的攪拌機を備えた３Ｌの三口フラスコに、トルエン（７５０ｍＬ）に溶解した５５４−ＲＢ−２３５（１５１ｍｍｏｌ、５７．３ｇ）を入れた。この混合物を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ  トルエン中、２．６５当量、４００ｍｍｏｌ、４００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、０℃まで温めて、２０分間攪拌した。反応を−７８℃、ＭｅＯＨ（１０当量、１．５ｍｏｌ、６１ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１Ｌ）を加え、この溶液を一晩攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、固体をＥｔ２Ｏ（２  ×  １Ｌ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２７ｇのアルコール５５４−ＲＢ−２３７（９１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０１９７】
【化４３】
2005519954.tif 000067
塩化オキサリル（２当量、２０２ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（４当量、４０４ｍｍｏｌ、２９ｍＬ）を−７８°Ｃで加えた。−７８℃で３０分後、アルコール  ５５４−ＲＢ−２３７（１０１ｍｍｏｌ、３０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液ｗ３０分間かけて加えた。−７８℃で４５分後、Ｅｔ３Ｎ（４当量、４０４ｍｍｏｌ、５６ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで温めて、４５分間攪拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１  ×  ２Ｌ、２  ×  ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗アルデヒドを１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２７ｇ（９１．７ｍｍｏｌ、９１％）のアルデヒド５５４−ＲＢ−２３８を得た。
【０１９８】
【化４４】
2005519954.tif 000068
ジブロモオレフィン５５４−ＲＢ−２２８（１．５当量、１３８ｍｍｏｌ、５１．２ｇ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、窒素下、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン、３．３当量、３０２ｍｍｏｌ、１８９ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃で４０分間、０℃で３０分間攪拌し、次いで、再び、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させたアルデヒド５５４−ＲＢ−２３８（９１．７ｍｍｏｌ、２７．０ｇ）をこの溶液に加え、−７８℃で３０分間攪拌した。この溶液を室温まで温めて、１．５時間攪拌した。この混合物を水（７００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３  ×  ７５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を１０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４３．７ｇ（８６ｍｍｏｌ、９４％）の５５４−ＲＢ−２４０を得た。
【０１９９】
【化４５】
2005519954.tif 000069
５５４−ＲＢ−２４０（８６ｍｍｏｌ、４３．７ｇ）をヘキサン（１Ｌ）に溶解した。次いで、キノリン（１ｍＬ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１０ｇ）を加えた。Ｈ２風船を取り付けて、この混合物をＨ２で５回パージした。反応物を水素下で攪拌した。１３時間後、１７時間後、２２時間後、および３８時間後、触媒を濾過し、新たな触媒（１０ｇ）およびキノリン（１ｍＬ）を各々の時間に加えた。４２時間後、反応を停止し、触媒をセライトにより濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗５５４−ＲＢ−２４１をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解し，Ｅｔ３Ｎ（３．７５当量、３２３ｍｍｏｌ、４５ｍＬ）、ＢｚＣｌ（３当量、２５８ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０７５当量、６．４５ｍｍｏｌ、７８８ｍｇ）を加え、この混合物を窒素下、室温で９６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２  ×  ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５  ×  ５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗化合物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムを通して濾過して、定量的な収率で保護された化合物５５４−ＲＢ−２４２を得た。
【０２００】
【化４６】
2005519954.tif 000070
５５４−ＲＢ−２４２をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し，Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＤＤＱ（１．１当量、９４．６ｍｍｏｌ、２１．３ｇ）を加え、この混合物を室温で４時間激しく攪拌した。この混合物を０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２  ×  ５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３  ×  ７００ｍＬ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３９．９ｇ（８１ｍｍｏｌ、９４％  アセチレンから３工程）の遊離アルコール５５４−ＲＢ−２４４を得た。
【０２０１】
【化４７】
2005519954.tif 000071
５５４−ＲＢ−２４４（６．０９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１．７当量、１０．４ｍｍｏｌ、２．７１ｇ）を室温で加えた。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．３当量、７．９２ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）およびＤＥＡＤ（１．１当量、６．７０ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）を同時に加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ヘキサンに注いで１０分間攪拌した。この沈殿物を濾過し、そして濾液を濃縮した。この残渣を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．４０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ、９３％）のヨウ化物５５４−ＲＢ−２６０を得た。
（Ｃ４−Ｈシリーズの非環状セグメントの調製）
【０２０２】
【化４８】
2005519954.tif 000072
５３１−ＹＷ−２−３（７．５ｇ）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、イミダゾール（５ｇ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（８．４ｇ）を加えた。添加の間、発熱を観察した。３時間後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥および濾過後、これを濃縮した。この粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、そして１０：１を用いて、シリカゲルで精製して、１１．０ｇの所望の生成物を得た。
【０２０３】
この生成物を２００ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＬＡＨ（１．４ｇ）を０℃で加えた。０℃で１０分後、これを水、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。この混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、これを濾過した。合わせた濾液を乾固するまで濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：  １、４：１，そして２：１を用いて、シリカゲルにより精製し、９．０ｇの所望の生成物（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが満足する）３４３−ＹＷ−２７５を得た。
【０２０４】
【化４９】
2005519954.tif 000073
市販の（ｓ）−３−ヒドロキシブタノール（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，触媒量）およびＭｅＯＰｈＣＨ（ＯＭｅ）２（２４ｇ）を加えた。わずかに減圧したロータリーエバポレーターで３５℃で３時間後、これを冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をトルエン（３×）とともにエバポレートした。
【０２０５】
この粗生成物を７００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０℃、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２００ｍＬ、１．０Ｍ，過剰）を加えた。この反応物を室温まで一晩温めた。次いで、これをメタノール（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ４により０℃でクエンチした。この混合物をＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。５時間攪拌後、これをセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して油状物を得た。この油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、６：１、３：１、そして１：１を用いてシリカゲルで精製して、２４ｇの所望の生成物３４３−ＹＷ−２０３を得た。
【０２０６】
【化５０】
2005519954.tif 000074
ＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）の１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３４３−ＹＷ−２０３（３．６ｇ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。０℃で、固体のＰ２Ｏ５（６．０６ｇ）を加えた。この反応物を室温まで温めた。室温で１時間攪拌後、反応物は明るいピンク色に変わり、これを０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ）を加えた。０℃で１５分後、これを室温まで温めた。１０分後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を乾燥して、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに縣濁し、濾過した。濾液を乾固するまで濃縮した。
【０２０７】
ＰＰｈ３（１１．６ｇ）の３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣＢｒ４（７．４ｇ）を０℃で加えた。内部温度を１０℃未満に制御した。１０分後、アルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を加えた。内部温度を２０℃にした。これを室温まで温め、１時間攪拌した。次いで、これを速く攪拌しているペンタン溶液に注いだ。この沈殿物を濾過した。この濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１５：１、１０：１を用いて、シリカゲルカラムで精製し、所望の生成物３４３−ＹＷ−２７６（４．４ｇ）を得た。
【０２０８】
【化５１】
2005519954.tif 000075
アルコールの酸化：  ３４３−ＹＷ−２７５（３．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、ＤＭＳＯ（１．８４ｍＬ）に続き、０℃でＰ２Ｏ５（３．６５ｇ）固体を加えた。次いで、これを１時間室温まで温めた。０℃まで冷却後、Ｅｔ３Ｎ（５．９４ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、これを室温まで温めた。室温で３時間攪拌後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、６：１，そして４：１を用いて、シリカゲルで精製して、アルデヒド３４３−ＹＷ−２７７（２．５ｇ）を得た。
【０２０９】
カップリング：  ３４３−ＹＷ−２７６（４．５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．４ｍＬ、２．５Ｍ、２．２当量）を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分後、これを室温まで３０分で温めた。再び−７８℃まで冷却した後、３４３−ＹＷ−２７７（２．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、次いで、これを０℃まで温めた。０℃で４０分後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１５：１、１０：１、６：１を用いて、シリカゲルで精製し、所望の生成物３４３−ＹＷ−２７８（２．５ｇ）を回収される３４３−ＹＷ−２７６とともに得た。
【０２１０】
【化５２】
2005519954.tif 000076
３４３−ＹＷ−２７８（２．５０ｇ）のヘキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（３３０ｍｇ，触媒量）およびキノリン（５０μＬ，触媒量）を加えた。減圧下で脱気した後、Ｈ２で数回再充填し、これを３時間水素風船下で攪拌した。次いで、この触媒を濾過し、新たな触媒を加えた。脱気後、これを水素下で一晩攪拌した。この反応物をセライトにより濾過した。濾液を合わせて、乾固するまで濃縮して、所望の生成物３４３−ＹＷ−２７９（２．４ｇ）を得た。
【０２１１】
【化５３】
2005519954.tif 000077
３４３−ＹＷ−２７９（２．４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に，ＢｚＣｌ（０．９ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。１８時間後、さらに２００μＬのＢｚＣｌを加えた。合計２４時間後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１０：１，そして６：１を用いてシリカゲルで精製して、所望のエステル（２．２ｇ）を得た。
【０２１２】
最終工程からのエステルのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、固体ＴＢＡＦを加えた。１８時間後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、６：１、４：１，そして２：１を用いてシリカゲルで精製して、アルコール（１．４５ｇ）を得た。
【０２１３】
最終工程からのアルコールおよびＰＰｈ３（１．３ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（７５０μＬ）およびＭｅＩ（２５０μＬ）を室温で同時に加えた。３０分後、これをＣＨ２Ｃｌ２で溶液が透明になるまで希釈した。次いで、これを素早く攪拌しながら、ペンタンに注いだ。沈殿物をセライトパッドにより濾過した。この濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１０：１、８：１を用いて、シリカゲルで精製して、所望の生成物３４３−ＹＷ−２８１（１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、満足したものが得られた。
（Ｃ１４−アナログ合成のための進行したフェノール中間体の調製）
【０２１４】
【化５４】
2005519954.tif 000078
ヨウ化物２（４．９４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびセレニド３（７．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＨＭＰＡ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を−７８℃で磁気的に攪拌し、５０分間かけてＬｉＨＭＤＳ（１８．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＬｉＨＭＤＳ  ０．５Ｍ  ＴＨＦ中，添加速度  ０．３２ｍＬ／分）をゆっくりと加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間４５分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル（２  ×  ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２  ×  ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗油状物をＳｉＯ２カラム（２３０−４００  Ｍｅｓｈシリカ）で精製した。この生成物をヘキサンに溶解して、カラムに充填した。溶出：３％，次いで５％の酢酸エチル／ヘキサン。所望の生成物４（５．４３ｇ，収率６４％）を粘性の褐色油状物として単離した。
【０２１５】
【化５５】
2005519954.tif 000079
粗基質４（セレニド３と結合された物質４の混合物、＜５８．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして少量に分けてＭＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５７−８６％，４３．５  ｇ，＞１４４ｍｍｏｌ，２．４当量）を加えた。
【０２１６】
最初の一部は、発熱性であり、そして添加の終了に向かって、発熱性は、観察されず、Ｔｍａｘは、４℃であった。０℃で４５分間撹拌した後、トリエチルアミン（５０ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ，６当量）を、加えた（徐々に！発熱性！）Ｔｍａｘ＝１０℃。いったん発熱がなくなると、反応混合物を、室温まで温めた。室温で６０分間撹拌した後、ＮａＳ２Ｏ３（５１．５ｇ）の溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３および蒸留水を使用して調製した。層を分離し；水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、前記小スケール実施の粗物質を加え、ＳｉＯ２カラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから販売の１．２５ｋｇの２３０−４００Ｍｅｓｈシリカ）で精製した。粗物質を、３％酢酸エチル／ヘキサンおよび２３０−４００Ｍｅｓｈシリカで調製されたスラリーとしてカラムにロードした。溶出：３％（８Ｌ），７．５％（８Ｌ）および１０％（６Ｌ）酢酸エチル／ヘキサン。所望の物質５（１６．３ｇ、合わせた収率３０％、セレニドカップリングのための）は、粘性油状物である。
【０２１７】
【化５６】
2005519954.tif 000080
基質５を、ＴＨＦ（４３ｍＬ）中に溶解し、イミダゾールＨＣｌ緩衝化ＴＢＡＦ溶液（６０．５ｍＬ，６０．５ｍｍｏｌのＴＢＡＦ，ＴＨＦ中の３．４当量のＴＢＡＦ  １Ｍおよび４５ｍｍｏｌのイミダゾールＨＣｌ，２．５当量のイミダゾールＨＣｌ）を加えた。この緩衝液を、以下のように調製した：イミダゾールＨＣｌを、市販の１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液中に溶解し、生じるイミダゾールＨＣｌを０．７５Ｍのモル濃度で得た。生じる反応混合物を、室温で２分間撹拌し、次いで調節ＴＢＡＦ溶液（７６ｍＬ，７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中のＴＢＡＦ  １．０Ｍ）を滴下した。反応混合液を、室温に冷却されるまでの全８８時間の間、５０℃で油浴中で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、そして水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で２回共沸し、所望の６を得、そして次の工程において粗生成物のまま使用した。
【０２１８】
【化５７】
2005519954.tif 000081
濃縮器および滴下漏斗を備えた５Ｌの３口フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）続いてトリエチルアミン（７．６ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジニウム（１４．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。生じる混合液を、還流するまで温め、そしてヒドロキシ酸６（２３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１４．４ｇの粗物質）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。３時間かけて添加し、そして生じる反応混合物を、１２時間還流しながら撹拌し、次いで室温まで冷却し、塩をろ過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を、減圧下で除去した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、飽和ブラインと飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物で洗浄した。水層を、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから販売されている２３０−４００Ｍｅｓｈシリカ（２５０ｇ））で精製した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、その後カラムにロードした。溶出：１５％，２５％，３５％酢酸エチル／ヘキサン。所望の巨大環７（７ｇ）は、なおわずかに汚濁し、次の工程に直接使用した。
【０２１９】
【化５８】
2005519954.tif 000082
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７（７ｇ，＜１８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（８５ｍＬ，８５ｍｍｏｌ，４．７当量，ＴＨＦ中のＴＢＡＦ  １Ｍ）を滴下した。この反応混合物を、３時間室温で撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製７５ｇの２３０−４００Ｍｅｓｈシリカ）で精製した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５−２０ｍＬ）中に溶解し、その後カラムにロードした。カラムを、２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して調製した。溶出：２５％，３５％，５０％酢酸エチル／ヘキサン。所望物質８（５．１０ｇ，５から合せた収率５０％）は、白色発泡体である。
【０２２０】
（Ｃ３−Ｃ４改変シリーズのための中間体の調製：）
【０２２１】
【化５９】
2005519954.tif 000083
ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）中の２−デオキシ−Ｄ−リボース（１００．８ｇ，０．７５ｍｏｌ，ＴＣＩから市販されている）の撹拌懸濁液に対して、Ｎ２下、室温で２−メトキシプロペン（９４ｍｌ，０．９８ｍｏｌ，１．３当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰＰＴＳ（４．１６ｇ，１７ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を、３時間激しく撹拌した。
【０２２２】
次いで、不溶の残渣（残ったＳＭ）をろ過し、そしてＴＥＡ（４．６ｍｌ，ＰＰＴＳに対して２当量）を、ろ液に加えた。得られたろ液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｋｇ、溶出液として、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１まで）によって精製し、無色油状物として６８ｇの所望の化合物を得た（５２％）。
【０２２３】
【化６０】
2005519954.tif 000084
氷／ブライン浴で冷却されたＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（９．２６ｇ，０．２４４ｍｏｌ，１．２５当量，Ｗａｋｏ）の撹拌された懸濁液に、Ｎ２（約１．５時間）下でＴＨＦ（６００ｍＬ＋１００ｍＬすすぎ）中のＳＭ（６８ｇ，０．３９ｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合液を、さらに１５分間撹拌した。ＭｅＯＨの注意深い滴下によってクエンチした後、９．２６ｍｌの水、９．２６ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液、２７．７８ｍＬの水を、連続的に加え、そしてこの混合液を、１時間激しく撹拌した。次いで、不溶の物質を、Ｃｅｌｉｔｅを使用してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で洗浄し、そして得られたろ液を、減圧下で濃縮し、真空で乾燥し、明るい黄色油状物として６２．２３ｇの粗生成物を得た（９０．５％）。
【０２２４】
【化６１】
2005519954.tif 000085
氷／ブライン浴で冷却されたＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（８．０９ｇ，６０％油状物分散，２０２ｍｍｏｌ，２．２当量，Ｗａｋｏ）の撹拌された懸濁液に、Ｎ２下でＤＭＦ（５００ｍＬ＋１００ｍＬすすぎ）中の（１６．２ｇ，９１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合液を、室温で７５分間撹拌した。次いで、混合液を、−５５℃（内部温度）＊＊まで冷却し、ＰｉｖＣｌ（１２．５ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ，１．１当量，ＴＣＩ）を（約１０分間）滴下した。添加後、この混合液を、−３０℃まで温めた。
【０２２５】
【化６２】
2005519954.tif 000086
クエンチングを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の注意深い添加によって実施し、次いで混合液を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で水層を再抽出した後、合わせた有機相を、水（０．６Ｌ×３）、ブライン（０．３Ｌ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤のろ過後、ろ液を濃縮し、そして残渣の褐色油状物（２５．４３ｇ）を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．８ｋｇ、溶出液として、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１から１：１まで）によって精製し、３．７３ｇのより極性の小さい所望されない保護されたモノオール、５３１−ＹＷ−２−２（１６％）および１３．１４ｇの極性のある所望の生成物、５３１−ＹＷ−２−３（５５％）を、それぞれ無色の油状物として得た。
【０２２６】
ヨウ化物形成：
【０２２７】
【化６３】
2005519954.tif 000087
４００ｍＬのトルエン中の５３１−ＹＷ−２−３（９．５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１８．３ｇ，６２．１ｍｍｏｌ，１．９当量）を加えた。次いで、ＭｅＩ（２．９４ｍＬ，４７ｍｍｏｌ，１．３当量）およびＤＥＡＤ（６．２９ｍＬ）を、２０分で２つのシリンジポンプによって同時に加えた。２０分間、室温で撹拌した後、これを、敏速に撹拌されたペンタン溶液中に注いだ。固体を、少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてこのペンタン中に加えた。沈殿物を、セライトを通してろ過し、パッドを、ペンタンで洗浄した。合わせたろ液を、濃縮した。粗油状物を、２０：１，１０：１，６：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる短いシリカゲルカラムで素早く精製した。これによって、１１．６ｇのヨウ化物５３１−ＹＷ−３を得た。
【０２２８】
カップリング：
【０２２９】
【化６４】
2005519954.tif 000088
ＴＨＦおよびＨＭＰＡ（１３０ｍＬ，１０：１比）の混合溶媒中でヨウ化物（５３１−ＹＷ−３，１１．６ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）およびセレニド（５０９−ＨＤ−２１３，２４．５ｇ，５０．９ｍｍｏｌ，１．６当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９４ｍＬ，０．５Ｍ）の溶液を、−７８℃で１．５時間シリンジポンプで加えた。−７８℃で２０分間後、これを０℃まで温めた。−１０℃まで冷却し戻した後、これを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１，１０：１，６：１，４：１，および２：１を用いるシリカゲルで精製し、１６．０ｇを得た。
【０２３０】
上記生成物（１６ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、ＭＣＰＢＡ（１６ｇ，５０．９ｍｍｏｌ，１．６当量，５５％）を、０℃で加えた。０℃で１５分後、トリエチルアミン（２０ｍＬ，過剰）を、加えた。３０分間後、これを、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。２０分間撹拌した後、これを、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２０：１，１０：１，３：１を用いるシリカゲルで精製し、１２．５ｇの所望の生成物、５３１−ＹＷ−４（３工程で８３％）を得た。
【０２３１】
【化６５】
2005519954.tif 000089
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエステル（５．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。この反応液を、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。これを、シリカゲルカラムで精製し、４．４２ｇの所望の生成物を油状物として得た（９２％）。
【０２３２】
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２（２．２ｍＬ，３当量）の溶液に、ＤＭＳＯを、−７８℃で徐々に加えた。−７８℃で１５分後、アルコール（４．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応液中に加えた。この温度で３０分後、ＴＥＡ（１０．７ｍＬ，９当量）を加えた。この反応液を、室温まで温めた。これを、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾燥するまで濃縮した。これを、精製することなく次の反応に使用した。
【０２３３】
アルデヒドを、適切なアセチレンまたは等価物とのカップリングによるＣ３−Ｃ４改変体の合成のために一般的な中間体として使用した。
【０２３４】
（Ｃ３−Ｃ４改変体のためのアセチレンの調製：）
【０２３５】
【化６６】
2005519954.tif 000090
−６０℃で１ＬのＴＨＦ中のＴＭＳ−アセチレン（３８．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１０ｍＬ，２．５Ｍ）を加えた。この反応液を、すぐに０℃まで温め、次いで再び−６０℃まで冷却した。次いで、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（３３．８ｍＬ）を、徐々に加え、続いて、シリンジポンプでエポキシド（１５ｍＬ）を加えた。１．５時間−６０℃で撹拌した後、これを、室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機層を、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムによって精製し、油状物として１３．９ｇの所望の生成物を得た。
【０２３６】
アルコールを、塩化メチレン中でＴＢＳＣｌおよびイミダゾールを用いる標準条件下でシリル化した。
【０２３７】
メタノール（１２０ｍＬ）中のＴＢＳ保護されたＴＭＳ−アセチレン（８．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（８ｇ）の混合液を、室温で５時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機層を、乾燥しそして濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを用いるシリカゲルで精製し、６．１７ｇの無色の油状物を得た（９５％）。
【０２３８】
以下のアセチレンを、記載された調製物と同様に調製した：
【０２３９】
【化６７】
2005519954.tif 000091
（ＥＲ８０３０６４の調製：）
【０２４０】
【化６８】
2005519954.tif 000092
アセチレン（２．６５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ，６．２４ｍＬ）を加えた。この反応混合液を、１０分間−７８℃で撹拌し、次いで３０ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド（３．０ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレで加えた。この反応混合液を、３０分間−７８℃で撹拌し、そして室温まで段階的に温めた。これを、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルカラムで精製後、３．７ｇの５０９−ＨＤ−１０８を、収率７８％で淡黄色油状物として得た。
【０２４１】
【化６９】
2005519954.tif 000093
５０９−ＨＤ−１０８（３．４ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのヘキサン中に溶解した。キノリン（２００μＬ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５００ｍｇ）を、加えた。この反応混合液を、Ｈ２バルーン雰囲気下、４０℃で合計１８時間撹拌した。次いで、触媒を、ろ過した。定量の５０９−ＨＤ−１１２を、淡黄色油状物として得た。
【０２４２】
【化７０】
2005519954.tif 000094
５０９−ＨＤ−１１２（３．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、室温で６０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（１．７１ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１．１４ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＡＭＰを、それぞれ加えた。１２時間撹拌した後、０．１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を加え、そして反応混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、収率９４％で無色油状物として５０９−ＨＤ−１１５を得た。
【０２４３】
【化７１】
2005519954.tif 000095
５０９−ＨＤ−１１５（３．７ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。ＴＢＡＦ（１Ｎ，２５ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合液を、２４時間５０℃で加熱した。これを、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。シリカゲルカラムで精製後、５０９−ＨＤ−１１６を収率６８％で淡黄色の発泡体として得た。
【０２４４】
【化７２】
2005519954.tif 000096
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（２．４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｎ（２．３ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を、１８０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そして加熱して還流した。５０ｍＬのＴＨＦ中の５０９−ＨＤ−１１６（１．８５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）溶液を、徐々に加えた。この反応混合液を、３０分間加熱した。これを、０．０２Ｎ  塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ洗浄した。シリカゲルカラムで精製後、５０９−ＨＤ−１１８を、収率６２％で淡黄色発泡体として得た。
【０２４５】
【化７３】
2005519954.tif 000097
５０９−ＨＤ−１１８（１．２２ｇ，２．２ｍｏｌ）を、３０ｍＬのエタノール中に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｎ，２１．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を、室温で４８時間撹拌した。これを、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルカラムで精製後、３４６ｍｇの主に所望される単一異性体５０９−ＨＤ−１１９Ｂを、無色油状物として得た。
【０２４６】
【化７４】
2005519954.tif 000098
５０９−ＨＤ−１１９Ｂ（１５５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、９ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。モレキュラーシーブ（４Ａ，３６０ｍｇ）およびＰＣＣ（３６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、室温で１時間撹拌した。セライトを通した後、５０９−ＨＤ−１２５を、定量的収率で無色油状物として得た。
【０２４７】
【化７５】
2005519954.tif 000099
５０９−ＨＤ−１２５を、２．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。次いで、フッ化水素酸（６Ｎ，１０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を、３０分間室温で撹拌した。これを、さらにジクロロメタンで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。シリカゲルのプラグで精製後、ＥＲ８０３０６４を、収率８６％で白色固体として得た。
【０２４８】
【化７６】
2005519954.tif 000100
ＥＲ８０５１４９を、対応するアセチレンから出発する類似の様式で合成した。
【０２４９】
（Ｂ２５２６の調製（所望のジオール構造を有するトランスシクロペンタン））
工程１
【０２５０】
【化７７】
2005519954.tif 000101
不活性な雰囲気下−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（トリメチルシリル）アセチレン（８．８ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２４．９ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．６６ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を加えた。次いで、反応混合物を、シクロペンテンオキシド（２．７１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この反応混合液を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。通常のワークアップによって、化合物４５３−ＭＳ−２２６を得た（３．９２ｇ；６９％）。
【０２５１】
工程２
【０２５２】
【化７８】
2005519954.tif 000102
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の４５３−ＭＳ−２２６（３．９２ｇ；６９％）および４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセチミデート（７ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の混合溶液に、不活性な雰囲気下室温で、ジエチルエーテル（０．６２ｍＬ）中のトリフルオロメタン硫酸の１Ｍ溶液を、約１５分にわたって滴下して加えた。１Ｍ  トリフルオロメタン硫酸溶液の２つの過剰のアリコート（各１ｍＬ）を、１０分と６０分で加えた。通常のワークアップ、続く、クロマトグラフィーによる部分的精製を含むによって、不純化合物４５３−ＭＳ−２２８（３．３７ｇ，約５４％）を得、これを、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
【０２５３】
工程３
【０２５４】
【化７９】
2005519954.tif 000103
メタノール（３３ｍＬ）中の不純４３５−ＭＳ−２２８（３．３７ｇ，約０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３．０７５ｇ，０．０２２ｍｏｌ）で処理し、そして３．５時間撹拌した。通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２３０（２．２２ｇ，約８８％）を得た。
【０２５５】
工程４
【０２５６】
【化８０】
2005519954.tif 000104
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４５３−ＭＳ−２３０（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．７３ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ溶液を滴下した。この反応混合液を、１０分間−７８℃で撹拌し、次いで０℃まで直ちに温め、そして−７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３４３−ＹＷ−２７７（１．５ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。この反応混合液を、３０分間−７８℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２３２（１．９０ｇ，８２％）を得た。
【０２５７】
工程５
【０２５８】
【化８１】
2005519954.tif 000105
ヘキサン（３０ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２３２（１．６８ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温および常圧で、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１６８ｍｇ）およびキノリン（３０μＬ）の存在下で２０時間、水素化した。真空下でのろ過および濃縮によって、化合物４５３−ＭＳ−２３７（１．６８ｇ，定量的であると推定される）を得、これを、精製することなく次の段階に使用した。
【０２５９】
工程６
【０２６０】
【化８２】
2005519954.tif 000106
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２３７（１．６１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．５８ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、３日間室温で撹拌し、次いで通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２４０（１．２９ｇ，６９％）を得た。
【０２６１】
工程７
【０２６２】
【化８３】
2005519954.tif 000107
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２４０（３００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、２．５時間室温で撹拌し、次いで通常の様式でワークアップし、化合物４５３−ＭＳ−２４４（１４５ｍｇ，７１％）を得た（ｍ／ｚ：５３３．２５１６測定値［Ｍ＋２３］，５３３．２５１０計算値）。
【０２６３】
工程８
【０２６４】
【化８４】
2005519954.tif 000108
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２４４（７３７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合溶液を、不活性な雰囲気下で０℃まで冷却した。トルエン（５ｍＬ）中のジベンジルアジドジカルボキシレート（１．０３３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液、およびヨウ化メチル（１１７μＬ；１．８８ｍｍｏｌ）を、約１５秒間にわたって反応混合液に、別々にそして同時に加えた。この反応混合液を、１５分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で３０分後、この反応混合液を、通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２５３（５５０ｍｇ，６１％）を得た。
【０２６５】
工程９
【０２６６】
【化８５】
2005519954.tif 000109
化合物４５３−ＭＳ−２５３（４７５ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）および化合物５５４−ＲＢ−２６０（５１９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１０％  ＨＭＰＡの溶液中に溶解し、そして不活性な雰囲気下−７８℃まで冷却した。次いでＴＨＦ（１．８３ｍＬ，０．９１６ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液を、約３０分間にわたって滴下して加えた。次いで、この反応混合液を、１時間−７８℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．９１６ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液で処理した。２０分後、この反応混合物を、０℃まで温めた。中間粗生成物を、通常の様式でワークアップし、そしてクロマトグラフィーで部分的に精製した。中間体を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の約６５％メタ−クロロ過安息香酸（２４９ｍｇ）の溶液を、少量に分けて加えた。３０分後、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ）を加え、そして通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２６２（３４８ｍｇ，４７％）を得た。
【０２６７】
工程１０
【０２６８】
【化８６】
2005519954.tif 000110
化合物４５３−ＭＳ−２６２（４４０ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の激しく撹拌された二相性混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＤＱ（１４７ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１時間後、この反応混合物を、通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製によって、部分的に分解されたジアステレオ異性体の２つの画分を得た：画分Ａ（より小さい極性）：３つの共溶出されたジアステレオ異性体の混合物−化合物４５３−ＭＳ−２７７Ａ（１９０ｍｇ）；画分Ｂ（より大きな極性）：単一ジアステレオ異性体−化合物４５３−ＭＳ−２７７Ｂ（１２２ｍｇ）；（全収率：３１２ｍｇ，８３％）。
【０２６９】
工程１１
【０２７０】
【化８７】
2005519954.tif 000111
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２７７Ｂ（１２２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＢＡＦ（９２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を、６時間室温で撹拌し、次いで通常の様式でワークアップし、不純化合物４５３−ＭＳ−２７９（１０４ｍｇ）を得、これを、精製することなく、次の段階で使用した。
【０２７１】
工程１２
【０２７２】
【化８８】
2005519954.tif 000112
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の粗化合物４５３−ＭＳ−２７９（８０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌを含むことが推定される）の溶液を、２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジニウム（４５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（４２μＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５分間還流下で加熱し、次いで室温まで冷却した。ワークアップおよびクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２８４（３０ｍｇ，化合物４５３−ＭＳ−２７７Ｂから３９％）を得た。
【０２７３】
工程１３
【０２７４】
【化８９】
2005519954.tif 000113
エタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合液中の化合物４５３−ＭＳ−２８４（３０ｍｇ，５１ｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５１８μＬ）で処理し、そして室温で約３日間撹拌した。通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２８９（１６ｍｇ，６５％）を得た。
【０２７５】
工程１４
【０２７６】
【化９０】
2005519954.tif 000114
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２８９（１５ｍｇ，３１．６μｍｏｌ）の溶液を、粉末にされた４Åモレキュラーシーブ（８１ｍｇ）の存在下でＰＣＣ（８１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、室温で７０分間激しく撹拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基性化し、続いて部分的クロマトグラフィー精製によって、不純化合物４５３−ＭＳ−２９６（約７ｍｇ）を得、これを、さらなる精製をすることなく、次の段階で使用した。
【０２７７】
工程１５
【０２７８】
【化９１】
2005519954.tif 000115
アセトニトリル（１６００μＬ）およびジクロロメタン（４００μＬ）の混合液中の不純化合物４５３−ＭＳ−２９６（約７ｍｇ）の溶液を、４８％フッ化水素酸水溶液（４００μＬ）で処理した。２５分後、通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物Ｂ２５２６（１．１ｍｇ，化合物４５３−ＭＳ−２８９から約６％）を得た。
【０２７９】
（Ｂ２５３８の調製（所望のジオール構造を有するシスシクロペンタン））
工程１
【０２８０】
【化９２】
2005519954.tif 000116
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２７７Ａ（１９０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１４３ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１時間後、この反応混合液を、さらなるＴＢＡＦ（２０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。さらに３時間後、この反応混合液を、通常の様式でワークアップし、不純化合物４５３−ＭＳ−２８１（１８６ｍｇ）を得、これを、精製することなく、次の段階で使用した。
【０２８１】
工程２
【０２８２】
【化９３】
2005519954.tif 000117
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下、室温でジエチルアジドジカルボキシレート（１９ｍＬ；０．１２μｍｏｌ）を加えた。無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の不純化合物４５３−ＭＳ−２８１（３６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。９０分後、さらにトリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびジエチルアジドジカルボキシレート（１９ｍｌ，０．１２μｍｏｌ）を、加えた。さらに３０分後、この反応混合液を、通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製によって、化合物５０１−ＭＳ−６（１９ｍｇ，化合物４５３−ＭＳ−２７７Ａから５４％）を得た。
【０２８３】
工程３
【０２８４】
【化９４】
2005519954.tif 000118
エタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合液中の化合物５０１−ＭＳ−６（１９ｍｇ，３２．８μｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３８０μＬ）で処理し、そして室温で約１７時間撹拌した。次いで、この反応混合液を、約３０分間１００℃まで加熱した。通常のワークアップによって、化合物５０１−ＭＳ−８（１５．５ｍｇ，定量的）を得た。
【０２８５】
工程４
【０２８６】
【化９５】
2005519954.tif 000119
ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中の化合物５０１−ＭＳ−８（１５．５ｍｇ，３２μｍｏｌ）の溶液を、粉末にした４Åモレキュラーシーブ（８５ｍｇ）の存在下、ＰＣＣ（８５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、室温で２時間激しく撹拌した。過剰のトリエチルアミンでの塩基性化、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物５０１−ＭＳ−１１（１２．５ｍｇ，８３％）を得た。
【０２８７】
工程５
【０２８８】
【化９６】
2005519954.tif 000120
アセトニトリル（２４００μＬ）およびジクロロメタン（６００μＬ）の混合液中の化合物５０１−ＭＳ−１１（１２ｍｇ，２５μｍｏｌ）の溶液を、４８％フッ化水素酸水溶液（６００μＬ）で処理した。１時間後、通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物Ｂ２５３８（４ｍｇ，４１％）（ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋２３，１００％］，４１２．１［３５％］）を得た。
【０２８９】
（Ｂ２５２２の調製（所望されないジオール構造を有するトランスシクロペンタン）
工程１
【０２９０】
【化９７】
2005519954.tif 000121
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２７７Ａ（１９０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１４３ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合液を、６時間室温で撹拌し、次いで通常の様式でワークアップし、不純化合物４５３−ＭＳ−２８１（１８６ｍｇ）を得、これを、精製することなく、次の段階に使用した。
【０２９１】
工程２
【０２９２】
【化９８】
2005519954.tif 000122
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の粗化合物４５３−ＭＳ−２８１（１５０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌを含むと推定される）の溶液を、２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジニウム（８４ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（７８μＬ，０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、４０分間還流下で加熱し、次いでさらなる２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジニウム（８４ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（７８μＬ，０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、さらに１時間還流して加熱し、次いで室温で冷却した。通常のワークアップおよびクロマトフラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２９０（７２ｍｇ，化合物４５３−ＭＳ−２７７Ａから５０％）を得た。
【０２９３】
工程３
【０２９４】
【化９９】
2005519954.tif 000123
エタノール（２．４ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）の混合液中の化合物４５３−ＭＳ−２９０（７２ｍｇ，０．１２４ｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．２４ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、そして室温で約４日間撹拌した。通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィーによって、分解された化合物の３つの画分を得た：
画分Ａ（より小さい極性）：ジアステレオ異性体の不確かな混合物（１０ｍｇ）；
画分Ｂ（より大きな極性）：２ジアステレオ異性体の混合物−化合物４５３−ＭＳ−２９２Ｂ（４６ｍｇ）；
画分Ｃ（最も大きな極性）：出発物質４５３−ＭＳ−２９０の単一ジアステレオ異性体（２ｍｇ）；
（全収率：５６ｍｇ；９５％）
工程４
【０２９５】
【化１００】
2005519954.tif 000124
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物４５３−ＭＳ−２９２Ｂ（２０ｍｇ，４２μｍｏｌ）の溶液を、粉末にした４Åモレキュラーシーブ（１０９ｍｇ）の存在下、ＰＣＣ（１０９ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、室温で５５分間激しく撹拌した。過剰のトリエチルアミンでの塩基性化、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物４５３−ＭＳ−２９９（１７ｍｇ，８６％）を得た。
【０２９６】
工程５
【０２９７】
【化１０１】
2005519954.tif 000125
アセトニトリル（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合液中の化合物４５３−ＭＳ−２９９（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、４８％フッ化水素酸水溶液（１ｍＬ）で処理した。３５分後、通常のワークアップ、続いてクロマトグラフィー精製によって、化合物Ｂ２５２２（９ｍｇ，５８％）（ｍ／ｚ：４１１．１４４３測定値［Ｍ＋２３］，４１１．１４２０計算値）を得た。
【０２９８】
（ＥＲ８０４０１８およびＥＲ８０４０１９（Ｃ４−Ｆ）：）
【０２９９】
【化１０２】
2005519954.tif 000126
ＬＤＡ（２．０Ｍ、３６ｍＬ）を、 エチル２−フルオロプロパネート（７．２３ｇ）およびアセトアルデヒド（１３．５ｍＬ）のエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で添加した。添加終了後、反応フラスコを氷浴中に保持し、室温まで徐々に加温した。この反応物を、一晩攪拌後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣を真空で蒸留して、５４１−ＹＪ−９７（４．２２ｇ）を得た。
【０３００】
【化１０３】
2005519954.tif 000127
クロロ−ｔ−ブチルジフェニルシランを、５４１−ＹＪ−９７（４．２２ｇ）およびイミダゾール（３．５ｇ）の混合物の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を、この反応混合物に添加した。この水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ５０／１）で精製して、５４１−ＹＪ−９９（７．５５ｇ）を得た。
【０３０１】
【化１０４】
2005519954.tif 000128
ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（１．０Ｍ、２５ｍｌ）を、５４１−ＹＪ−９９のトルエン溶液（８５ｍＬ）に、０℃で添加した。この反応物を、メタノール／水で１時間クエンチし、セライトを通して濾過した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフで精製し、５４１−ＹＪ−１０１（５３６ｍｇ）を得た。
【０３０２】
【化１０５】
2005519954.tif 000129
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を、５４１−ＹＪ−１０１（５１１ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この混合物を、エーテルで４０分間かけて希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、この残渣を、分取用ＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ７／１）で精製して、５４１−Ｙｊ−１０５（３５５ｍｇ、７０％）を得た。
【０３０３】
【化１０６】
2005519954.tif 000130
トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ）を、塩化メチレン中のカーボンテトラブロマイド（１．３１ｇ）に室温で添加した。４０分間の攪拌後、５４１−ＹＪ−１０５を添加し、２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルを通して濾過（ヘキサン／アセテート  ７／１）して、５４１−ＹＪ−１０６（４５２ｍｇ、８９％）を生成した。
【０３０４】
【化１０７】
2005519954.tif 000131
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．７４ｍＬ）を５４１−ＹＪ−１０６（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で添加した。１時間後、５４１−ＹＪ−１０８を添加した。この反応物を０℃で１時間保持し、室温まで加温した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ４／１）で精製し、５４１−ＹＪ−１０９（３９４ｍｇ、５４％）を得た。
【０３０５】
【化１０８】
2005519954.tif 000132
ヘキサン（８ｍＬ）中のＬｉｎｄｌａｒ触媒および５４１−ＹＪ−１０９（３９０ｍｇ）の懸濁液（４２０ｍｇ）に水素を充満させ、一晩攪拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、アセテートでリンスした。濾液を濃縮して、５４１−ＹＪ−１１１（３７８ｍｇ）を得た。
【０３０６】
【化１０９】
2005519954.tif 000133
塩化ベンゾイル（２５４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、５４１−ＹＪ−１１１（３７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（７ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この混合物を、一晩攪拌し続け、そして炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ７／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１１５（４１９ｍｇ）を得た。
【０３０７】
【化１１０】
2005519954.tif 000134
５４１−ＹＪ−１１５（４１９ｍｇ）およびＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２．２ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を、一晩攪拌し続け、次いで水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、そして濃縮した。残渣をＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール  １０／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１１６（１９４ｍｇ）を得た。
【０３０８】
【化１１１】
2005519954.tif 000135
５４１−ＹＪ−１１５（４１９ｍｇ）およびＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２．２ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を、一晩攪拌し続け、次いで水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、濃縮した。残渣をＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール  １０／１）で精製し、５４１−ＹＪ−１１６’（２１ｍｇ）を得た。
【０３０９】
【化１１２】
2005519954.tif 000136
５４１−ＹＪ−１１６（２１ｍｇ）を、２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジウム（３２ｍｇ）およびトリブチルアミン（２３ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中の還流溶液に添加した。２時間の還流後、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｎ）および水で洗浄した。残渣をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  １／１）で精製し、５４１−ＹＪ−１１８−１（７．７ｍｇ）および５４１−ＹＪ−１１８−２（８．４ｍｇ）を得た。
【０３１０】
【化１１３】
2005519954.tif 000137
ＰＣＣを、塩化メチレン（２ｍＬ）中の５４１−ＹＪ−１１８−１（７．７ｍｇ）およびＭＳ  ４Ａの懸濁液に、室温で添加した。この混合物を３時間攪拌し、シリカゲルを通して濾過した。このシリカゲルをアセテートで溶出し、濃縮して５４１−ＹＪ−１１９（３．３ｍｇ）を得た。
【０３１１】
【化１１４】
2005519954.tif 000138
ＰＣＣを、塩化メチレン（２ｍＬ）中の５４１−ＹＪ−１１８−２（８．４ｍｇ）およびＭＳ  ４Ａの懸濁液に、室温で添加した。この混合物を３時間攪拌し、シリカゲルを通して濾過した。このシリカゲルをアセテートで溶出し、濃縮して５４１−ＹＪ−１２０（３．０ｍｇ）を得た。
【０３１２】
【化１１５】
2005519954.tif 000139
フッ化水素酸（４９％、１ｍＬ）を、５４１−ＹＪ−１１９（８．０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に添加し、１５分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を濃縮し、短いシリカゲルパッドで精製して、５４１−ＹＪ−１２６（５．１ｍｇ、ＥＲ−８０４０１８）を生成した。
【０３１３】
【化１１６】
2005519954.tif 000140
フッ化水素酸（４９％、１ｍＬ）を、５４１−ＹＪ−１２０（６．０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に添加し、１５分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を濃縮し、短いシリカゲルパッドで精製して、５４１−ＹＪ−１２６（３．１ｍｇ、ＥＲ−８０４０１９）を生成した。
【０３１４】
（ＥＲ８０４１４２およびＥＲ８０４１４３（Ｃ４−ＣＦ３アナログ）の調製：）
【０３１５】
【化１１７】
2005519954.tif 000141
ニートなトリフルオロプロパン酸（１０．０ｇ）に、オキサリルクロライド（７．５ｍＬ）を室温で添加し、この混合物を５０℃で一晩保持した。次いで、ベンジルアルコールを添加し、１０時間攪拌し続けた。この反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。この溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ２０／１）で精製し、５４１−ＹＪ−１３９（１６．０５ｇ、９４％）を得た。
【０３１６】
【化１１８】
2005519954.tif 000142
ＬＤＡ（１．５Ｍ、５３．９ｍｌ）を、５４１−ＹＪ−１３９（７．２３ｇ）およびアセトアルデヒド（２０．６ｍｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で添加した。添加終了後、反応フラスコを氷浴中に保持し、室温まで徐々に加温した。この反応を、一晩攪拌後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ２０／１〜１０／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１４１（１０．２６ｇ、５３％）を得た。
【０３１７】
【化１１９】
2005519954.tif 000143
クロロ−ｔ−ブチルジフェニルシラン（１２．２ｍｌ）を、５４１−ＹＪ−１４１（１０．２６ｇ）およびイミダゾール（１０．７ｇ）の混合物の塩化メチレン（２００ｍｌ）中の溶液に添加し、一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を、この反応混合物に添加した。この水相を、クロロホルムで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、この残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ４０／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１４３（１４．９４ｇ、７６％）を得た。
【０３１８】
【化１２０】
2005519954.tif 000144
ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（１．０Ｍ、８９．４ｍＬ）を、５４１−ＹＪ−１４３のトルエン溶液（３００ｍＬ）に、０℃で添加した。この反応を、メタノール／水（７０ｍＬ／４５ｍＬ）で１時間半クエンチし、セライトを通して濾過した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  １０／１）で精製し、５４１−ＹＪ−１４４（７．３８ｇ、６２％）を得た。
【０３１９】
【化１２１】
2005519954.tif 000145
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．４７ｇ）を、５４１−ＹＪ−１４４（７．３８ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この混合物を１時間かけてエーテルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  １０／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１４５（７．３７ｇ）を得た。
【０３２０】
【化１２２】
2005519954.tif 000146
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ）を、四臭化炭素（２４．７４ｇ）の塩化メチレン溶液に、室温で添加した。４５分間の攪拌後、５４１−ＹＪ−１４５（７．３７ｇ）を添加し、３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（塩化メチレン）で精製して、５４１−ＹＪ−１４６（８．７４ｇ、８５％）を得た。
【０３２１】
【化１２３】
2005519954.tif 000147
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．４７ｍＬ）を、５４１−ＹＪ−１０６（２．３９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で添加した。１時間後、３４３−ＹＷ−２７７（０．９８ｇ）を−７８℃で添加した。この反応物を、０℃で１時間保持し、次いで室温まで加温した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート、３／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１４８（１．４０ｇ、６５％）を得た。
【０３２２】
【化１２４】
2005519954.tif 000148
Ｒｉｅｋｅ亜鉛の懸濁液（９．０ｍＬ）を、５４１−ＹＪ−１４８（３９０ｍｇ）のメタノール／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液に、室温で慎重に添加した。この懸濁液を７０℃で１時間半加熱した。この混合物を、セライトを通して濾過し、アセテートでリンスした。この濾液を濃縮し、精製せずに５４１−ＹＪ−１５１（１．０９ｇ）を得た。
【０３２３】
【化１２５】
2005519954.tif 000149
塩化ベンゾイル（０．５２ｍｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、５４１−ＹＪ−１５１（０．９７ｇ）およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この混合物を一晩攪拌し続け、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ５／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１５８（０．９６ｇ、８８％）を得た。
【０３２４】
【化１２６】
2005519954.tif 000150
５４１−ＹＪ−１５８（０．９６ｇ）およびＴＢＡＦ（１．０Ｍ、４．９ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩保持し、次いで水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフ（アセテート）で精製し、５４１−ＹＪ−１５９（１８６ｍｇ、３０％）を得た。
【０３２５】
【化１２７】
2005519954.tif 000151
５４１−ＹＪ−１５９（１８６ｍｇ）を、２−クロロ−１−ヨウ化メチルピリジウム（２２３ｍｇ）およびトリブチルアミン（１６２ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中の溶液の還流に添加した。２時間の還流の後、混合物を冷却した。この混合物をエーテルで希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｎ）および水で洗浄した。残渣をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  １／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１６０（１６９ｍｇ）を得た。
【０３２６】
【化１２８】
2005519954.tif 000152
５９３−ＹＪ−１６０（１６９ｍｇ）および水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、０．５ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を、７５℃で一晩保持した。この混合物を濃縮し、塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。この残渣をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート、１／１）で精製し、５９３−ＹＪ−１６１（３９ｍｇ、２８％）を得た。
【０３２７】
【化１２９】
2005519954.tif 000153
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５０ｍｇ）を、５４１−ＹＪ−１６１（３９ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。混合物を３時間攪拌し、エーテルで希釈した。この混合物をセライトを通して濾過し、ＴＬＣ（ヘキサン／アセテート、２／１）で精製して、５４１−ＹＪ−１６８−１（６．７ｍｇ）および５４１−ＹＪ−１６８−２（５．３ｍｇ）を得た。
【０３２８】
【化１３０】
2005519954.tif 000154
フッ化水素酸（４９％、１ｍＬ）を５４１−ＹＪ−１６８−１（６．７ｍｇ）または５４１−ＹＪ−１６８−２（５．３ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に添加し、１５分間攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を濃縮し、ＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  １／４）で精製して、５４１−ＹＪ−１７４（１．５ｍｇ、ＥＲ−８０４１４２）または５４１−ＹＪ−１７５（０．５ｍｇ、ＥＲ−８０４１４３）を生成した。
【０３２９】
（Ｃ４−オキソアナログである、ＮＦ０６７５、ＮＦ０８７９、ＮＦ０８８０、およびＮＦ０９０５の調製）
（ＮＦ０６７５のための合成手順）
【０３３０】
【化１３１】
2005519954.tif 000155
メチルＳ−ラクテート（２０．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１７．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（６０．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで緩やかに加温し、一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０３３１】
粗生成物（７４．５９ｇ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（４．３６ｇ、０．２ｍｏｌ）を少しずつ加え、この混合物を室温まで緩やかに加温し、２日間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を徐々に添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、５９．６７ｇ（０．１９ｍｏｌ、９５％  ２工程）の保護化合物ＴＭ−０１を得た。
【０３３２】
【化１３２】
2005519954.tif 000156
塩化オキサリル（２．５当量、７５ｍｍｏｌ、６．５４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（５当量、１５０ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ）を、−７８℃で添加した。−７８℃で１５分後、アルコールＴＭ−０１（３０ｍｍｏｌ、９．４４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を、４０分間かけて添加した。−７８℃で３０分後、Ｅｔ３Ｎ（６．５当量、１９５ｍｍｏｌ、２７．２ｍＬ）を添加し、この反応物を−５０℃まで加温し、そして３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製アルデヒド（９．５５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、臭化プロパルギルマグネシウムの乾燥ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（１．７当量、５０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、この反応物を−１０℃まで加温した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製アルコールを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５．１２５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、５０％  ２工程）の所望のアルコールを得た。
【０３３３】
このアルコール（５．１２４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．８４ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（３．４５ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温した。２日後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４．８６６ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、８４％）のＴＭ−０２を得た。
【０３３４】
【化１３３】
2005519954.tif 000157
４９１−ＨＡＤ−４６（６２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、イミダゾール（２４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、ＴＢＳＣｌ（４３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで徐々に加温し、３０分間攪拌後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８５６ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、９６％）のシリルエーテルを得た。
【０３３５】
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４の懸濁液（６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中のシリルエーテル（８５６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。この混合物を、室温まで徐々に加温し、５０分間の攪拌後、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機抽出物を水、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、６５４ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、９９％）のアルコールを得た。
【０３３６】
このアルコール（６５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、６４８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、定量的）のＴＭ−０３を得た。
【０３３７】
【化１３４】
2005519954.tif 000158
ＴＭ−０２（２．２当量、５．０ｍｍｏｌ、１．８９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン、２．０当量、４．５ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を添加し、この反応物を、−７８℃で６０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したアルデヒドＴＭ−０３（２．３ｍｍｏｌ、６４８ｍｇ）を、この溶液に添加し、そして−７８℃で６０分間攪拌した。この溶液を、室温まで加温し、１．５時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣を１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、１．３９３ｇ（２．１ｍｍｏｌ、９２％）のＴＭ−０４を得た。
【０３３８】
【化１３５】
2005519954.tif 000159
ＴＭ−０４（２．１ｍｍｏｌ、１．３９ｇ）を、ヘキサン（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭素（８８ｍｇ）上でキノリン（２７ｍｇ）および５％  Ｐｄ−ＢａＳＯ４を添加した。Ｈ２バルーンを取り付け、混合物をＨ２で５回パージした。反応物を水素下で攪拌した。２７時間後、反応を停止し、セライトを通して触媒を濾過し、そして混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、９５７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、６９％）のＴＭ−０５を主要な異性体として、２６７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、１９％）のアリルヒドロキシ位のジアステレオマーを得た。
【０３３９】
【化１３６】
2005519954.tif 000160
５５４−ＲＢ−２４２に用いた手順と同じ手順を用いて、ＴＭ−０５（９５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＭ−０６（９１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、８３％）に変換した。
【０３４０】
【化１３７】
2005519954.tif 000161
ＴＭ−０６（９１２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（０．０８４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．２３ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液を、室温で添加した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した後、一晩攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３６２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ，４７％）のＴＭ−０７および２１２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ，４３％）のＴＭ−０８を得た。
【０３４１】
【化１３８】
2005519954.tif 000162
５５４−ＲＢ−２６０についてと類似の手順を使用して、ＴＭ−０７（３５９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＭ−０９（３７４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，８９％）に変換した。
【０３４２】
【化１３９】
2005519954.tif 000163
５についてと類似の手順を使用して、ＴＭ−０９（３７２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＭ−１０（３３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，７２％）に変換した。
【０３４３】
【化１４０】
2005519954.tif 000164
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、ＴＭ−１０（１７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。２．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１４３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ，９３％）のアリルアルコールを得た。
【０３４４】
このアリルアルコール（１４３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＨＦ（０．４９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液を、室温で添加した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加した後、３時間にわたって攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、８７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ，定量的）のＴＭ−１１を得た。
【０３４５】
【化１４１】
2005519954.tif 000165
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ＴＭ−１１（８７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）および２，４，６−塩化トリクロロベンゾイル（０．０３２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、この反応混合物を、トルエン（８０ｍＬ）で希釈し、そして還流下で８時間にわたって、トルエン（８０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４９８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、還流下で１５時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして５％クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，６４％）のＴＭ−１２を得た。
【０３４６】
【化１４２】
2005519954.tif 000166
５０９−ＨＤ−１２５と同様の手順を使用して、ＴＭ−１２（３９．４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＴＭ−１３（３６．８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，９４％）に変換した。
【０３４７】
【化１４３】
2005519954.tif 000167
ＴＨＦ（１ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中、ＴＭ−１３（１２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を、室温に温めた。３．５時間後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｍｇ（０．００２８ｍｍｏｌ，１２％）のＮＦ０６７５を得た。
（ＮＦ０８７９およびＮＦ０８８０についての合成手順）
【０３４８】
【化１４４】
2005519954.tif 000168
ＴＭ−０２について改変した手順を使用して、ＴＭ−１５（１０．５６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を、１０．４ｇ（０．１ｍｏｌ）のメチルＳ−ラクテートから得た。
【０３４９】
【化１４５】
2005519954.tif 000169
ＴＭ−０４と類似の手順を使用して、ＴＭ−０３（３．６４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、ＴＭ−１６（５．２９ｇ，８．５ｍｍｏｌ，６９％）に変換した。
【０３５０】
【化１４６】
2005519954.tif 000170
ＴＭ−０５と類似の手順を使用して、ＴＭ−１６（５．２８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を、ＴＭ−１７（４．９１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，９３％）に変換した。
【０３５１】
【化１４７】
2005519954.tif 000171
ＴＭ−０７と類似の手順によって、４．９０４ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＴＭ−１７から、ＴＭ−１９（１．１２０ｇ，１．８ｍｍｏｌ，２３％  ２工程）およびＴＭ−２０（２．２１８ｇ，４．４ｍｍｏｌ，５７％  ２工程）を得た。
【０３５２】
【化１４８】
2005519954.tif 000172
ＴＭ−１０と類似の手順を使用して、１．１０４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＴＭ−１９を、ＴＭ−２２（９５５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，５８％  ４工程）に変換した。
【０３５３】
【化１４９】
2005519954.tif 000173
ＴＭ−１１と類似の手順を使用して、９５５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＴＭ−２２を、ＴＭ−２３（５９３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，９５％  ２工程）に変換した。
【０３５４】
【化１５０】
2005519954.tif 000174
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、５９０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＴＭ−２３を、ＴＭ−２４（４３８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，７７％）に変換した。
【０３５５】
【化１５１】
2005519954.tif 000175
ＴＭ−１３と類似の手順を使用して、２０９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＭ−２４を、ＴＭ−２５（１８６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，８９％）に変換した。
【０３５６】
【化１５２】
2005519954.tif 000176
ＮＦ０６７５と類似の手順を使用して、１８６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＴＭ−２５を、ＮＦ０８７９（７２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，４５％）に変換した。
【０３５７】
【化１５３】
2005519954.tif 000177
ＮＦ０８７９（１６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＤＤＱ（２等量，０．０６４ｍｍｏｌ，１４．９ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で３時間激しく攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、分離し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ，４１％）のＮＦ０８８０を得た。
（ＮＦ０９０５の合成手順）
【０３５８】
【化１５４】
2005519954.tif 000178
ＴＭ−２０（２．２１８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（５２０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、氷／水浴中にて、０℃に冷却した。次いで、ＴＢＳＣｌ（７６８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ゆっくりと室温まで温め、１．５時間にわたって攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物として２．７９ｇのＴＭ−２６を得た。
【０３５９】
ＴＭ−２６（２．７９ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、氷／水浴中にて、０℃に冷却した。次いで、塩化ベンゾイル（１．０３ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ゆっくりと室温まで温め一晩攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、５％クエン酸水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物として４．３３ｇのＴＭ−２７を得た。
【０３６０】
ＴＭ−２７（４．３３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＤＱ（１．２８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２時間激しく攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２．９９ｇのＴＭ−２８（わずかな量の不純物を含む）を得た。
【０３６１】
ＴＭ−２８（２．９９ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（３．３４ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびメチルトリフレート（１．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、還流下で一晩攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０３６２】
粗残渣（６．２５ｇ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＨＦ（５．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液を室温で添加した。この混合物を１．５時間にわたって攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３６２ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ，１６％  ５工程）のＴＭ−２９を得た。
【０３６３】
ＴＭ−０９と類似の手順を使用して、３５９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＴＭ−２９を、ＴＭ−３０（３７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，８６％）に変換した。
【０３６４】
【化１５５】
2005519954.tif 000179
ＴＭ−２３と類似の手順を使用して、３７１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＴＭ−３０を、ＴＭ−３１（２０７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，６９％  ５工程）に変換した。
【０３６５】
【化１５６】
2005519954.tif 000180
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、２０７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＴＭ−３１を、ＴＭ−３２（２０６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，定量的）に変換した。
【０３６６】
【化１５７】
2005519954.tif 000181
ＴＭ−１３と類似の手順を使用して、２０６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＴＭ−３２を、ＴＭ−３３（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，８３％）に変換した。
【０３６７】
【化１５８】
2005519954.tif 000182
ＮＦ０６７５と類似の手順を使用して、１７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＭ−３３を、ＮＦ０９０５（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，３５％）に変換した。
（化合物ＥＲ−８０４００３（Ｃ３トリフルオロメチル）の調製）
【０３６８】
【化１５９】
2005519954.tif 000183
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、エチル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタノエート（２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（８．３４ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．２８ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、不活性化雰囲気下で、１６時間にわたって７０℃に加熱した。クロマトグラフィーによる部分精製が後に続く通常のワークアップにより、不純な化合物５５７−ＭＳ−４（１ｇ，約２２％）を得た。
【０３６９】
【化１６０】
2005519954.tif 000184
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、不純な化合物５５７−ＭＳ−４（３８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ含むと仮定される）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１．７９ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）中、ジイソブチルアンモニウムヒドリドの１Ｍ溶液で処理した。この反応混合物を、室温まで温め、通常の様式にてワークアップした。クロマトグラフィーによる部分精製により、不純な化合物５５７−ＭＳ−１０（これを、さらなる精製をせずに、次の工程において使用した）を得た。
（工程３）
【０３７０】
【化１６１】
2005519954.tif 000185
乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（９１０ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、不活性雰囲気下にて、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中、四臭化炭素（５７５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１０分後に、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中、不純な化合物５５７−ＭＳ−１０（０．８６ｍｍｏｌを含むと仮定される）とトリエチルアミン（０．１８１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）との混合溶液を、滴下した。この反応混合物を、通常の様式でワークアップし、化合物５５７−ＭＳ−１４（３３１ｍｇ，５５７−ＭＳ−４から７２％）を得た。
（工程４）
【０３７１】
【化１６２】
2005519954.tif 000186
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、化合物５５７−ＭＳ−１４（３３１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、不活性な雰囲気下で、ヘキサン（０．７７１ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）中、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を、すぐに０℃まで温め、次いで再び−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中、化合物４８０−ＸＹＬ−０７５（２４７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃まで温めた後、通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製により、化合物５５７−ＭＳ−１９（３００ｍｇ，５７％）を得た。
（工程５）
【０３７２】
【化１６３】
2005519954.tif 000187
ヘキサン（１０ｍＬ）中、化合物５５７−ＭＳ−１９（３００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温および１気圧下において、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（６０ｍｇ）およびキノリン（４μＬ）の存在下にて、４０時間（新たなＬｉｎｄｌａｒ触媒（１２０ｍｇ）を２時間後に添加した）にわたって水素化した。減圧下での濾過および濃縮により、化合物５５７−ＭＳ−２２（３０２ｍｇ）（これは、精製せずに、次の工程において使用した）を得た。
（工程６）
【０３７３】
【化１６４】
2005519954.tif 000188
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、粗化合物５５７−ＭＳ−２２（０．３５ｍｍｏｌを含むと仮定される）を、塩化ベンゾイル（０．１２２ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．２９３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）で処理した。通常のワークアップに続くクロマトグラフィー精製により、化合物５５７−ＭＳ−２６（１７７ｍｇ，化合物５５７−ＭＳ−１９からの５３％）を得た。
（工程７）
【０３７４】
【化１６５】
2005519954.tif 000189
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、化合物５５７−ＭＳ−２６（１７７ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．８３ｍＬ）中、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液で処理した。通常のワークアップにより、粗化合物５５７−ＭＳ−４３（これは、さらなる精製をせずに、次の工程において使用した）（ｍ／ｚ：６２３．３［Ｍ−１，２４％］，２４９．１［１００％］）を得た。
（工程８）
【０３７５】
【化１６６】
2005519954.tif 000190
１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）中、粗化合物５５７−ＭＳ−４３（８４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（２１０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．１９２ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）の加熱した溶液（８０℃）に、ゆっくりと添加した。通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製により、化合物５５７−ＭＳ−７０（１５．７ｍｇ，化合物５５７−ＭＳ−２６から２０％）を得た。
（工程９）
【０３７６】
【化１６７】
2005519954.tif 000191
エタノール（１．８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．９ｍＬ）の混合液中、化合物５５７−ＭＳ−７０（１５．７ｍｇ，２５μｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）で処理し、そして室温で約１６時間攪拌した。通常のワークアップにより、化合物５５７−ＭＳ−７４（６ｍｇ，４６％）を得た。
（工程１０）
【０３７７】
【化１６８】
2005519954.tif 000192
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、化合物５５７−ＭＳ−７４（９ｍｇ，１８μｍｏｌ）の溶液を、粉末の４Å分子シーブ（５８ｍｇ）の存在下にて、ＰＣＣ（５８ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で９０分間激しく攪拌した。過剰なトリエチルアミンでの塩基性化、その後の部分クロマトグラフィー精製により、不純な化合物５５７−ＭＳ−７７（これは、さらなる精製なしに次の工程において使用した）（ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋２３，１００％］，３６５．１［２２％］）を得た。
（工程１１）
【０３７８】
【化１６９】
2005519954.tif 000193
アセトニトリル（２００μｌ）およびジクロロメタン（５０μｌ）の混合液中、不純な化合物５５７−ＭＳ−７７（１ｍｇ，２μｍｏｌを含むと仮定される）の溶液を、４８％フッ化水素酸水溶液（５０μｌ）で処理した。２５分後、通常のワークアップ、引き続くクロマトグラフィー精製により、化合物ＥＲ−８０４００３（０．３ｍｇ，化合物５５７−ＭＳ−７４から約４％）を得た。
【０３７９】
（化合物ＥＲ−８０３９２４（Ｃ４ベンジル）の調製）
【０３８０】
【化１７０】
2005519954.tif 000194
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、新たに調製した、ＬＤＡ（０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、不活性な雰囲気下にて、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシブタノエート（３ｇ，０．０２５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。−７８℃にて、２時間後、この反応混合物に、臭化ベンジル（９．０６ｍＬ，０．０７６ｍｏｌ）を滴下し、次いで室温まで温めた。通常のワークアップ、引き続くクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２２６（１．２８ｇ，２４％）を得た。
（工程２）
【０３８１】
【化１７１】
2005519954.tif 000195
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２２６（１．２８ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１．７６ｍＬ．６．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４６１ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで５０℃に４時間加熱した。通常のワークアップ、続くクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２５１（１．８７ｇ，６８％）を得た。
（工程３）
【０３８２】
【化１７２】
2005519954.tif 000196
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２５１（１．３７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、不活性雰囲気下にて、トルエン（５．１１ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）中、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍ溶液を添加した。次いで、この反応混合物を、０℃まで温め、そして０℃にて２時間攪拌した。通常のワークアップ、引く続くクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２５５（１．０６ｇ，８３％）を得た。
（工程４）
【０３８３】
【化１７３】
2005519954.tif 000197
乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．３１４ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、不活性雰囲気下にて、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中、ジメチルスルホキシド（０．５１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分後、乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２５５（１．３６９ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（２．２８ｍＬ，１６．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温までゆっくりと温めた。通常のワークアップにより、化合物５０１−ＭＳ−２５７（１．２４ｇ，９１％）を得た。
（工程５）
【０３８４】
【化１７４】
2005519954.tif 000198
乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（２．５７ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、不活性化雰囲気下にて、乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中、四臭化炭素（１．６３ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。化合物５０１−ＭＳ−２５７（１．２４ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５０１ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）との混合溶液を滴下し、この反応混合物を、室温に温めた。通常のワークアップ、引き続くクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２６１（１．４７ｇ，５０１−ＭＳ−２５５から７９％）を得た。
（工程６）
【０３８５】
【化１７５】
2005519954.tif 000199
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２６１（１．４７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、不活性雰囲気下にて、ヘキサン（３．２１ｍＬ，５．１４ｍｍｏｌ）中、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を、すぐに１５℃まで温め、次いで再び−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物４８０−ＸＹＬ−０７５（９５０ｍｇ，１．９７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃まで温め、次いで通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２６５（１．１１ｇ，６３％）を得た。
（工程７）
【０３８６】
【化１７６】
2005519954.tif 000200
ヘキサン（７０ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２６５（１．１１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１気圧にて、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（３５０ｍｇ）およびキノリン（７０μＬ）の存在下において、５時間にわたって水素化した。減圧下での濾過および濃縮により、化合物５０１−ＭＳ−２６７（１．１３ｇ，定量的とみなす）（これを、精製なしで、次の工程において使用した）を得た。
（工程８）
【０３８７】
【化１７７】
2005519954.tif 000201
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２６７（１６０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．８９ｍＬ）中、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液で処理した。約１５時間後、通常のワークアップにより、粗化合物５０１−ＭＳ−２７９（８１ｍｇ，約８２％）を得た。
（工程９）
【０３８８】
【化１７８】
2005519954.tif 000202
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２７９（８１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（２２３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．２０７ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の加熱した溶液（８５℃）にゆっくりと添加した。通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２８２（１５ｍｇ，１９％）（ｍ／ｚ：５５５．４［Ｍ−１；１００％］，５１１．４［２８％］）を得た。
（工程１０）
【０３８９】
【化１７９】
2005519954.tif 000203
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、化合物５０１−ＭＳ−２８２（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末の４Å分子シーブ（７２ｍｇ）の存在下において、ＰＣＣ（７２ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温にて、９０分間激しく攪拌した。過剰なトリエチルアミンでの塩基性化、続くクロマトグラフィー精製により、化合物５０１−ＭＳ−２８４（１２ｍｇ，８０％）を得た。
（工程１１）
【０３９０】
【化１８０】
2005519954.tif 000204
アセトニトリル（１．２ｍＬ）とジクロロメタン（３００μＬ）との混合液中、化合物５０１−ＭＳ−２８４（９ｍｇ，約０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、４８％フッ化水素酸水溶液（３００μＬ）で処理した。２０分後、通常のワークアップ、続くクロマトグラフィー精製により、化合物ＥＲ−８０３９２４（７．５ｍｇ，定量的）を得た。
【０３９１】
（Ｃ４−メチルアナログを用いたＣ３−水素の調製）
（ＥＲ−８０４０３５の合成）
【０３９２】
【化１８１】
2005519954.tif 000205
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中、メチル（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（１４．４ｇ，０．１２１ｍｏｌ）に、０℃にて、４−ジメチルアミノピリジン（０．７９ｇ，０．００６ｍｏｌ），イミダゾール（１４．３ｇ，０．２１０ｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３．８ｇ，０．１５８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を、エーテルと  飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。２つの層を分離し、そして水層をエーテルで３回抽出した。このエーテル抽出物を、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗サンプルを、５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、２９．６ｇ（９８％）の生成物４８０−ＸＹＬ−０７３（これは、満足のいく１Ｈ−ＮＭＲデータが得られた）。
【０３９３】
【化１８２】
2005519954.tif 000206
化合物４８０−ＸＹＬ−０７３（５．０４ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２１６ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。これを、塩化メチレン（１．０Ｍ，２２ｍＬ）中、ジイソブチルアンモニウムヒドリド溶液に、１時間あたり１３．３ｍＬの速度で、フラスコ壁の内側面にポンプダウンした。添加の完了後、この混合物を、さらに３０分間攪拌した。この反応を、メタノールを壁に沿わせて入れることによってゆっくりとクエンチし、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液をいくらか添加した。混合物を室温まで温め、さらに酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、１時間激しく攪拌した。これらの層を分離し、水層を、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して４．３６ｇの粗物質４８０−ＸＹＬ−０７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータ分析は、所望の無水生成物を示した：出発材料：過剰に還元されたアルコール比は３：１．３３：１であった。この混合物は、４８０−ＸＹＬ−０７９の合成のために直接使用した。
【０３９４】
【化１８３】
2005519954.tif 000207
化合物４８０−ＸＹＬ−０７９を、５５４−ＲＢ−２２８の合成と同じ手順に従って、合成した。
【０３９５】
【化１８４】
2005519954.tif 000208
塩化メチレン（２４ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を、−７８℃に冷却した。これに、塩化メチレン（２．０Ｍ，１．７ｍＬ）中、塩化オキサリルの溶液を添加し、そしてこの混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した。塩化メチレン（３ｍＬおよびリンス，２×２ｍＬ）の溶液中の化合物５３１−ＹＷ−００５（１．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、カニューレを通して添加し、そして混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。これに、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を滴下し、そしてこの混合物を−７８で１時間攪拌し、０℃まで温めた。この反応物を、多量のエーテルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液および水（１：１）で１回洗浄し、そして水（３×）洗浄した。エーテル層を、減圧下で濃縮し、そして多量のエーテルに再溶解した。これを、水で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。このエーテル層を濃縮し、酢酸エチルおよびトルエンと共沸させ、高減圧下で乾燥させて、１．３６ｇ（９８％），４８０−ＸＹＬ−０７５を得た（これは、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより良好な純度を示した）。この材料を、４８０−ＸＹＬ−０８１の合成のためにすぐに使用した。
【０３９６】
【化１８５】
2005519954.tif 000209
４８０−ＸＹＬ−０８４の合成は、５５４−ＲＢ−２４０の合成と同じ手順に従った。
【０３９７】
【化１８６】
2005519954.tif 000210
化合物４８０−ＸＹＬ−０８４（８５５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび水の混合液（５：１，６０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｒｉｅｋｅ−亜鉛のスラリー溶液を添加し、そしてこの混合物を、３時間にわたって攪拌しながら加熱還流した。この混合物を、セライトの栓およびシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。この濾液を、濃縮し、そして再び塩化メチレンに溶解し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この水性相を、塩化メチレンで２回、そして酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して９４４ｍｇの粗物質４８０−ＸＹＬ−０７５を得た。この粗物質は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより満足のいく純度を示し、４８０−ＸＹＬ−０９２の合成に直接使用した。
【０３９８】
【化１８７】
2005519954.tif 000211
４８０−ＸＹＬ−０９２の合成は、５５４−ＲＢ−２４２の合成の手順と同じであった。
【０３９９】
【化１８８】
2005519954.tif 000212
４８０−ＸＹＬ−０９２からのＥＲ−８０４０３５の合成は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じ手順に従った。
（ＥＲ８０４０２２の合成）
【０４００】
【化１８９】
2005519954.tif 000213
塩化オキサリル（６．５ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌジクロロメタンに−７８ｏＣにて溶解した。メチルスルホキシド（１０．５ｍＬ，１４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、５０ｍＬのジクロロメタン出発物質（５．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８ｏＣにて添加した。−７８ｏＣで１時間攪拌した後、トリエチルアミン（３１．０ｍＬ，２２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。この混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムによる精製後、５０９−ＨＤ−１８３を、収率７９％で得た。
【０４０１】
【化１９０】
2005519954.tif 000214
トリフェニルホスフィン（１３．４ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を、０ｏＣにて１００ｍＬジクロロメタンに溶解した。四臭化炭素（８．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、５０ｍｌジクロロメタン中、５０９−ＨＤ−１８３（４．１ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間攪拌した後、この反応混合物を、ペンタンで粉砕した。シリカゲルカラムによる精製後、５０９−ＨＤ−１８４を収率８８％で得た。
【０４０２】
【化１９１】
2005519954.tif 000215
５０９−ＨＤ−１８４（５５３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を、−７８ｏＣにて１０ｍＬ  ＴＨＦに溶解した。ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．３３ｍＬ）の溶液を添加した。−７８ｏＣにて１５分後、５ｍＬ  ＴＨＦ中の５３１−ＨＹＷ−５を添加した。−７８ｏＣにて３０分間の攪拌後、この反応混合物を、室温まで温めた。水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムによる精製後、５０９−ＨＤ−１８５を、収率９５％で得た。
【０４０３】
【化１９２】
2005519954.tif 000216
５０９−ＨＤ−１８５（７５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬヘキサンに添加した。キノリン（５０  μＬ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、Ｈ２バルーン雰囲気下で５時間攪拌した。次いで、この触媒を、濾過除去した。定量的な量の５０９−ＨＤ−１８６を得た。
【０４０４】
【化１９３】
2005519954.tif 000217
５０９−ＨＤ−１８６（８６１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、室温にて、１５ｍＬジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（３８０μＬ，２．７３ｍｍｏｌ），塩化ベンゾイル（２５３μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＡＭＰをそれぞれ添加した。２０時間にわたる攪拌後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、シリカゲルカラムにより精製し、収率５９％で５０９−ＨＤ−１８７を得た。
【０４０５】
【化１９４】
2005519954.tif 000218
５０９−ＨＤ−１８７（８１３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬジクロロメタンおよび５ｍＬ水の混合物に溶解した。ＤＤＱ（２３４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温での１時間の攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムによる精製後、収率４８％で５０９−ＨＤ−１８８を得た。
【０４０６】
【化１９５】
2005519954.tif 000219
５０９−ＨＤ−１８８（３１３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で、１５ｍＬジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１３０μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５４μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の攪拌後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムによる精製後、収率９３％で５０９−ＨＤ−１８９を得た。
【０４０７】
【化１９６】
2005519954.tif 000220
５０９−ＨＤ−１８９（３２７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ  ＤＭＦに溶解した。アジ化ナトリウム（８５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。８５℃にて２時間の攪拌後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。シリカゲルカラムによる精製後、収率９３％で５０９−ＨＤ−１９０を得た。
【０４０８】
【化１９７】
2005519954.tif 000221
５０９−ＨＤ−１９０（２９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ  ＴＨＦに溶解した。ＴＢＡＦ溶液（１Ｎ，１．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。シリカゲルカラムによる精製後、定量的な収量で５０９−ＨＤ−１９１（２１５ｍｇ）を得た。
【０４０９】
【化１９８】
2005519954.tif 000222
トリメチルホスフィン（１Ｎ，１．５ｍＬ）を、１５ｍＬ  ＴＨＦおよび５ｍＬ水の混合物に室温で溶解した。５０９−ＨＤ−１９１（２１５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間にわたる攪拌後、この混合物を濃縮し、そしてトルエンで共沸した。この残渣を、再び５０ｍｌジクロロメタンに溶解した。ＥＤＣ（５９３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にわたる攪拌後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ＨＰＴＬＣによる精製後、５０９−ＨＤ−１９７を、収率３０％で得た。
【０４１０】
【化１９９】
2005519954.tif 000223
５０９−ＨＤ−１９７（５１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬエタノールに溶解した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，０．９２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて４８時間攪拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＰＴＬＣによる精製後、１１．５ｍｇの主に所望される単一異性体５０９−ＨＤ−１９８を、無色の油状物として得た。
【０４１１】
【化２００】
2005519954.tif 000224
５０９−ＨＤ−１９８（１０．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬジクロロメタンに溶解した。分子シーブ（４Ａ，４８ｍｇ）およびＰＣＣ（４８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４８時間にわたって攪拌した。調製ＴＬＣによる精製後、５０９−ＨＤ−２００を、収率３５％で得た。
【０４１２】
【化２０１】
2005519954.tif 000225
５０９−ＨＤ−２００（１３ｍｇ，０．００７９ｍｍｏｌ）を、０．２５ｍＬジクロロメタンに添加した。次いで、フッ化水素酸（６Ｎ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、多量のジクロロメタンで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液洗浄した。シリカゲルの栓による精製後、ＥＲ８０４０２２を白色固体として、定量的な収量で得た。
（ＥＲ−８０３０２７−００−０１の調製）
【０４１３】
【化２０２】
2005519954.tif 000226
（４４７−ＪＣＨ−２４５Ｂ）
【０４１４】
【化２０３】
2005519954.tif 000227
１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中５３１−ＹＷ−２−２（３．５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の磁気によって攪拌した溶液に、−０℃（氷／水；外部温度計）に冷却したＮａＨ（０．３９ｇ，１６ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を導入した。室温での１８時間の攪拌後、反応混合物を、０℃まで冷却し、水を添加した。この反応混合物を、水で希釈し、そしてエチルエーテルで抽出した。粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製し、４４７−ＪＣＨ−２４５Ｂ（０．９３ｇ，収率２０％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２６８Ｂ）
【０４１５】
【化２０４】
2005519954.tif 000228
８ｍＬエタノール中４４７−ＪＣＨ−２４５Ｂ（０．９３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の磁気によって攪拌した溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。室温にて１８時間攪拌した後、この反応混合物を、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６０／４０）により精製し、４４７−ＪＣＨ−２６８Ｂ（０．４７ｇ，収率６７％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２７１Ｂ）
【０４１６】
【化２０５】
2005519954.tif 000229
中間体５３１−ＹＷ−３の合成について記載した手順と類似の手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２６８Ｂ（０．４５０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６．９ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（０．８８７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．３２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１５８ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）と反応させ、４４７−ＪＣＨ−２７１Ｂ（０．５５３ｇ，収率８６％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２７３Ｂ）
【０４１７】
【化２０６】
2005519954.tif 000230
磁気により攪拌した、６ｍＬのＨＭＰＡ／ＴＨＦ（１０：１比）混合物中、５０９−ＨＤ−２１３（０．５５３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）および４４７−ＪＣＨ−２７１Ｂ（１．０６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃（乾燥氷／アセトン；内部温度計）にて、２．２ｍＬの同じ混合物で希釈したＴＨＦ（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を、ゆっくりと（シリンジポンプ）で導入した。−７８℃にて３０分間後、この混合物を０℃まで温めた。次いで、反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加することによってクエンチした。この反応混合物を、水で希釈し、そしてエチルエーテルで抽出した。粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製し、４４７−ＪＣＨ−２７３Ｂ（０．９１０ｇ，収率８４％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２７５Ｂ）
【０４１８】
【化２０７】
2005519954.tif 000231
磁気によって攪拌した、２４ｍＬのジクロロエタン中、４４７−ＪＣＨ−２７３Ｂ（０．９１０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷／水；外部温度計）にて、ＭＣＰＢＡ（０．６６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１５分間攪拌した後、トリエチルアミンを添加し（１．５ｍＬ）、この反応混合物を、室温まで温めた。室温で４５分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウの飽和水溶液中、チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液を添加し、そしてこの混合物を、３０分間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０）により精製し、４４７−ＪＣＨ−２７５Ｂ（０．７０ｇ，収率９８％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２７７Ｂ）
【０４１９】
【化２０８】
2005519954.tif 000232
磁気によって攪拌した、１５ｍＬメタノール中、４４７−ＪＣＨ−２７５Ｂ（０．７１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、触媒量の炭素担持Ｐｄ  １０％を導入した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０）により精製し、４４７−ＪＣＨ−２７７Ｂ（０．５８ｇ，収率９９％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２８０Ａ）
【０４２０】
【化２０９】
2005519954.tif 000233
中間体４８０−ＸＹＬ−０７５の合成について記載した手順と類似の手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２７７Ｂ（０．６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４８ｍＬ）中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．７６３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３８ｇ）と反応させ、４４７−ＪＣＨ−２８０Ａ（０．６０２ｇ）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２８２Ｂ）
【０４２１】
【化２１０】
2005519954.tif 000234
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１０８）の合成について記載した手順と類似の手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２８０Ａ（０．６ｇ，）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、中間体と３４３−ＹＷ−２７６（０．３２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）反応させ、４４７−ＪＣＨ−２８２Ｂ（０．６ｇ，４４７−ＪＣＨ−２７７Ｂから収率７０％）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２８３Ｂ）
【０４２２】
【化２１１】
2005519954.tif 000235
ＥＲ−８０３０６４（ｓｔａｇｅ  ５０９−ＨＤ−１１２）の合成について記載した手順と類似の手順を使用して、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を用いて４４７−ＪＣＨ−２８２Ｂ（０．６ｇ，）を水素化し、４４７−ＪＣＨ−２８３Ｂ（０．６１ｇ）を得た。
（４４７−ＪＣＨ−２８５Ｂ）
【０４２３】
【化２１２】
2005519954.tif 000236
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１５）の合成について記載した手順と類似の手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２８３Ａ（０．７２ｇ）を塩化ベンゾイル（０．３７ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）と反応させて、４４７−ＪＣＨ−２８５Ｂ（０．７８ｇ，９３％）を得た。
【０４２４】
（４４７−ＪＣＨ−２８７Ｂ）
【０４２５】
【化２１３】
2005519954.tif 000237
４４７−ＪＣＨ−２８５Ｂ（０．６８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の２／１ジクロロメタン／水混合物（２６ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温にて、ＤＤＱ（０．１７ｇ）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）水溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４４７−ＪＣＨ−２８７Ｂ（０．５２ｇ，８８％）を得た。
【０４２６】
（４４７−ＪＣＨ−２８８Ａ）
【０４２７】
【化２１４】
2005519954.tif 000238
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１６）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２８７Ｂ（０．５８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（０．６８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中）と反応させて、４４７−ＪＣＨ−２８８Ａ（０．４７ｇ）を得た。
【０４２８】
（４４７−ＪＣＨ−２９０Ｂ）
【０４２９】
【化２１５】
2005519954.tif 000239
４４７−ＪＣＨ−２８８Ａ（０．３１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌ＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液に、室温にて、ＤＥＡＤ（０．５７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間の攪拌後、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４４７−ＪＣＨ−２９０Ｂ（０．２１ｇ，７０％）を得た。
【０４３０】
（４４７−ＪＣＨ−２９４Ｂ）
【０４３１】
【化２１６】
2005519954.tif 000240
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１９）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２９０Ｂ（０．２１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、４４７−ＪＣＨ−２９４Ｂ（０．１２８ｇ，７３％）を得た。
【０４３２】
（４４７−ＪＣＨ−２９５Ｂ）
【０４３３】
【化２１７】
2005519954.tif 000241
４４７−ＪＣＨ−２９４Ｂ（０．０７ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の磁気攪拌溶液に、室温にて、炭酸水素ナトリウム（０．０８ｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６５ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４５分間の攪拌の後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の１０％（ｗ／ｗ）チオスルフェート溶液を添加した。この反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。その粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４４７−ＪＣＨ−２９５Ｂ（０．０６ｇ，８８％）。
【０４３４】
（４４７−ＪＣＨ−２９６Ｂ／ＥＲ−８０３０２７）
【０４３５】
【化２１８】
2005519954.tif 000242
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１２５）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４４７−ＪＣＨ−２９５Ｂ（０．０１７ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．４ｍＬ）中のＨＦ（４８％）（０．８５ｍｌ）と反応させて、４４７−ＪＣＨ−２９６Ｂ／ＥＲ−８０３０２７（０．００６ｇ，９７％）を得た。
【０４３６】
（Ｂ２３２９の調製）
【０４３７】
【化２１９】
2005519954.tif 000243
（４４７−ＳＧ−０８９Ａ）
【０４３８】
【化２２０】
2005519954.tif 000244
１，３−プロパンジオール（１５ｇ，１９７ｍｍｏｌ）、ｐ−アニサルデヒドジメチルアセタール（３７ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ）の混合物を、わずかに真空下で、３５℃にて６時間、ＤＭＦ（３５．５ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。この反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出して、４４７−ＳＧ−０８９Ａ（３５．８ｇ）を得た。この粗生成物を、精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４３９】
（４４７−ＳＧ−８９Ｂ）
【０４４０】
【化２２１】
2005519954.tif 000245
４１３−ＳＧ−８９Ａ（１２．９５ｇ，６６．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）磁気攪拌溶液を、−５℃（氷／塩，内部温度計）まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈ  １Ｍ溶液を添加した。室温にて２時間攪拌した後、その反応をメタノール（１００ｍＬ）添加によりクエンチした。激しく２時間攪拌した後、１００ｍｌの硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。１時間の攪拌の後、その反応混合物を１００ｍＬのエチルエーテルで希釈し、室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を、セライト栓に通して濾過し、その溶媒をエバポレーションにより除去した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１、その後、１／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４４７−ＳＧ−８９Ｂ（１１．４５  ８８％収率）を得た。
【０４４１】
（４１３−ＳＧ−１０６Ａ）
【０４４２】
【化２２２】
2005519954.tif 000246
４１３−ＳＧ−８９Ｂ（２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）磁気攪拌溶液を、０℃（氷／水，外部温度計まで冷却して、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ，３５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｐ２Ｏ５（５．０６ｇ，３５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間の攪拌の後、その反応を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（７．１ｍＬ，５０．９５ｍｌ）を添加した。室温にて４５分間の攪拌の後、この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。その溶媒を、エバポレーションにより除去した。その残渣をエーテルで粉砕し、その固体を濾過して除き、エーテルで洗浄した。その溶媒を、エバポレーションにより除去して、４１３−ＳＧ−１０６Ａ（２．１ｇ）を得、その粗生成物を、精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０４４３】
（４１３−ＳＧ−１０６Ｂ）
【０４４４】
【化２２３】
2005519954.tif 000247
中間体３４３−ＹＷ−２７６の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１０６Ａ（１０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２．６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７ｇ，２６．４９ｍｍｏｌ），四臭化炭素（４．３９ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗生成物を、ペンタン／ジクロロメタン（１／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１０６Ｂ（３．０４ｇ，８５％収率）を得た。
【０４４５】
（４１３−ＳＧ−１１０Ｂ）
【０４４６】
【化２２４】
2005519954.tif 000248
中間体５５４−ＲＢ−２４０Ｂの合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１０６Ｂ（１．６６ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中２．５Ｍ，４．２ｍＬ，１０．４１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３２．５ｍＬ）中で−７８℃にて反応させた。その後、生じたアルキニルリチウムを、中間体３４３−ＹＷ−２７７（１．６４ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２ｍＬ）中で−７８℃にて反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１１０Ｂ（２．０１ｇ，８６％収率）を得た。
【０４４７】
（４１３−ＳＧ−１６７Ａ）
【０４４８】
【化２２５】
2005519954.tif 000249
中間体５５４−ＲＢ−２４１の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１１０Ｂ（１．４ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（３２ｍＬ）中に溶解し、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を使用して水素化して、４１３−ＳＧ−１６７Ａ（１．４ｇ）を得た。
【０４４９】
（４１３−ＳＧ−１６９Ｂ）
【０４５０】
【化２２６】
2005519954.tif 000250
５５４−ＲＢ−２４２の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１６７Ａ（１．３７ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、塩化ベンゾイル（０．５３ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．６８ｍｌ）および触媒量のＤＭＡＰとジクロロメタン（１２ｍＬ）中で反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１６９Ｂ（１．５８ｇ，９９％収率）を得た。
【０４５１】
（４１３−ＳＧ−１６９Ｂ）
【０４５２】
【化２２７】
2005519954.tif 000251
４１３−ＳＧ−１６９Ｂ（１．５８ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（０．８８ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６ｍＬ）中で室温にて反応させた。この反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１その後、１／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１６９Ｂ（１．０２ｇ，９８％収率）を得た。
【０４５３】
（４１３−ＳＧ−１６３Ｂ）
【０４５４】
【化２２８】
2005519954.tif 000252
５５４−ＲＢ−２６０の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１７０Ｂ（１．０２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．９７ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．３６ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１７５ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）と、トルエン（１９ｍＬ）中にて反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１その後、５／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１６３Ｂ（１．１２ｇ，９８％収率）を得た。
【０４５５】
（４１３−ＳＧ−１７４Ｂ）
【０４５６】
【化２２９】
2005519954.tif 000253
５３１−ＹＷ−４の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１７３Ｂ（１．１２ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、中間体５０９−ＨＤ−２１３（１．２ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ溶液（ＴＨＦ中），２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）と１０：１  ＴＨＦ／ＨＭＰＡ混合物（１７．３ｍＬ）と反応させて、４１３−ＳＧ−１７４Ａを得た。４１３−ＳＧ−１７４Ａ（粗製）を、ＭＣＰＢＡ（０．６１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）と反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１その後、３／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１７４Ｂ（０．８９５ｇ，４５％収率）を得た。
【０４５７】
（４１３−ＳＧ−１７７Ｂ）
【０４５８】
【化２３０】
2005519954.tif 000254
４５３−ＭＳ−２６２の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１７４Ｂ（０．８９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＤＱ（０．３１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と２／１−ジクロロメタン／水混合物（４８ｍＬ）中で反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１その後、３／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１７７Ｂ（０．４５４ｇ，６１％収率）を得た。
【０４５９】
（４１３−ＳＧ−１７９Ｂ）
【０４６０】
【化２３１】
2005519954.tif 000255
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１６）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１７７Ｂ（０．４５ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（０．５４２ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２．２ｍｌ）中で反応させた。その粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール：（９５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１７９Ｂ（０．３１ｇ，７９％収率）を得た。
【０４６１】
（４１３−ＳＧ−１８０Ｂ）
【０４６２】
【化２３３】
2005519954.tif 000256
４１３−ＳＧ−１７９Ｂ（０．３１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．１７５ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．１０５ｍｌ，０．６５８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４３ｍｌ）中で反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル：（３／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１８０Ｂ（０．２ｇ，６９％収率）を得た。
【０４６３】
（４１３−ＳＧ−１８２Ａ）
【０４６４】
【化２３４】
2005519954.tif 000257
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１９）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１８０Ｂ（０．１８ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）と２／１混合物  エタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、４１３−ＳＧ−１８２Ａ（０．１６ｇ）を得た。その粗生成物を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４６５】
（４１３−ＳＧ−１８８Ｂ）
【０４６６】
【化２３５】
2005519954.tif 000258
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１２５）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１８２Ａ（０．１４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ＰＣＣ（０．８４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３４ｍＬ）中で分子篩４Å（８００ｍｇ）を用いて反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル：（７０／３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１８８Ｂ（０．０７ｇ，５２％収率）を得た。
【０４６７】
（４１３−ＳＧ−９３Ｂ）
【０４６８】
【化２３６】
2005519954.tif 000259
ＥＲ−８０３０６４（最終工程）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１８８Ｂ（０．０６７ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（６Ｍ溶液（アセトニトリル中），１７．７ｍｌ）とジクロロメタン（３．１ｍｌ）中で反応させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル：（６０／４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−１９３Ｂ／Ｂ−２３２９（０．０５ｇ，９１％収率）を得た。
【０４６９】
（Ｂ２３９５の調製）
【０４７０】
【化２３７】
2005519954.tif 000260
４１３−ＳＧ−１７８Ｂ（０．１９４ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタンの磁気攪拌溶液を、０℃（氷／水；外部温度計）まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０３４ｍｌ，０．４３４ｍｍｏｌ）を導入した。０℃で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製して、４１３−ＳＧ−１８４Ｂ（０．２１５ｇ，９９％収率）を得た。
【０４７１】
（４１３−ＳＧ−１８５Ｂ）
【０４７２】
【化２３８】
2005519954.tif 000261
４１３−ＳＧ−１８４Ｂ（０．２１６ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラ−ヨウ化ブチルアンモニウムのＤＭＦ溶液を、８５℃にて磁気攪拌した。９０分間後、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）で精製して、４１３−ＳＧ−１８５Ｂ（０．０８６ｇ，９３％収率）を得た。
【０４７３】
（４１３−ＳＧ−１８６Ａ）
【０４７４】
【化２３９】
2005519954.tif 000262
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１６）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−１８５Ｂ（０．１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（０．２１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）中で反応させて、４１３−ＳＧ−１８６Ａ（０．１４ｇ）を得た。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０４７５】
（４１３−ＳＧ−２１７Ａ）
【０４７６】
【化２４０】
2005519954.tif 000263
４１３−ＳＧ−１８６Ａ（０．０９２ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水４／１（１．５ｍＬ）の磁気攪拌溶液に、室温にて、トリメチルホスフィン（０．７８ｍＬ，０．７７８ｍｍｏｌ）を導入した。室温にて１８時間攪拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、４１３−ＳＧ−２１７Ａを得た。その粗製物質を乾燥し、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０４７７】
４１３−ＳＧ−２１７Ａ（０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温にてＥＤＣ（０．１０ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）を導入した。室温にて４時間攪拌した後、そのその反応混合物を、真空下で濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）で精製して、４１３−ＳＧ−２１７Ｂ（０．０３６ｇ，４２％収率）を得た。
【０４７８】
（４１３−ＳＧ−２２１Ａ）
【０４７９】
【化２４１】
2005519954.tif 000264
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１９）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−２１７Ｂ（０．０３６ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）とエタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）の２／１混合物中で反応させて、４１３−ＳＧ−２２１Ａ（０．０３１ｇ）を得た。その粗生成物を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４８０】
（４１３−ＳＧ−２２６Ａ）
【０４８１】
【化２４２】
2005519954.tif 000265
ＥＲ−８０３０２７（ステージ４４７−ＪＣＨ−２９５）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−２２１Ａ（０．０１４ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）および２．６−ルチジン（０．０３６ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．１ｍＬ）中で反応させた。その粗製物質を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）で精製して、４１３−ＳＧ−２２６Ａ（０．００５ｇ，３６％収率）を得た。
【０４８２】
（４１３−ＳＧ−２３５Ｂ）
【０４８３】
【化２４３】
2005519954.tif 000266
ＥＲ−８０３０６４（最終工程）の合成のために記載されたのと類似する手順を使用して、４１３−ＳＧ−２２６ＡＢ（０．０１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１．５Ｍ溶液（アセトニトリル中），５ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）中で反応させた。その粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：（３／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１３−ＳＧ−２３５Ｂ（０．００４ｇ，５０％収率）を得た。
【０４８４】
（Ｃ８−デオキシアナログ、ＮＦ０５３０、ＮＦ０５３１、ＮＦ０５５２およびＮＦ０７６１の調製）
【０４８５】
【化２４４】
2005519954.tif 000267
Ｌ−ジメチルマレート（５０ｇ，３０８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０８ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。その後、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ複合体（１０Ｍ，１．１当量、３４ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）を滴下して添加し、その後、その混合物を、室温まで加温した。９０分間攪拌した後、再び０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５当量、１５．４ｍｍｏｌ，５８３ｍｇ）を添加し、さらに６０分間攪拌した。その反応を、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）精製することによって、ＭＫ−００１（２６ｇ，６３％）を得た。
【０４８６】
【化２４５】
2005519954.tif 000268
ＭＫ−００１（１０．０ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）およびｐ−アニサルデヒドジメチルアセタール（１６．５ｍＬ，９６．９ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＤＬ−１０−ＣＳＡ（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、その反応混合物を室温まで次第に加温した。１日間後、０．０４２ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、その後、エバポレートした。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／１〜３／１）でクロマトグラフィーで精製することによって、ＭＫ−００２（１２．１ｇ，６４％）を得た。
【０４８７】
【化２４６】
2005519954.tif 000269
ＭＫ−００２（１２．１ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＥ（２４０ｍＬ−２４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。その後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中）（１．０Ｍ，５０．４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間にわたり添加し、その混合物を、さらに１００分間、−７８℃にて攪拌した。その反応を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）でクエンチし、その後、ＡｃＯＥｔおよび水性飽和酒石酸Ｎａ／Ｋの攪拌溶液に注いだ。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−００３（１１．８４ｇ）の粗製油状物を得た。これを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０４８８】
Ｐｈ３ＰＣＨ３＋Ｂｒ−（３４．３ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中に溶解した。その混合物を０℃まで冷却し、ヘキサン（１．６Ｍ，５１．０ｍＬ，８１．６ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉをゆっくり添加した。１２０分間攪拌した後、粗製ＭＫ−００３（１１．８４ｇ）の５０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を、ゆっくり添加した。その反応物を、３０分間０℃にて攪拌し、その後、室温にて一晩攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。その混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製油状物を得た。その粗製油状物を、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで希釈し、生成した沈殿物を濾過して除去し、その後、その濾液をエバポレートした。その残留油状物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２０／１〜８／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−００４（４．２５ｇ，４０％  ２工程）油状物を得た。
【０４８９】
【化２４７】
2005519954.tif 000270
ＭＫ−００４（４．０５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の９２ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．０Ｍ  ＴＨＦ中，４．６０ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加し、その後、その反応混合物を０℃にて９０分間攪拌し、その後、それを室温まで加温し、１２０分間攪拌した。その溶液を０℃まで再冷却し、その後、水性３Ｎ−ＮａＯＨ（２８ｍＬ）および水性３０％−Ｈ２Ｏ２（２８ｍＬ）で激しく攪拌しながら処理した。その混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製油状物を得た。その粗製油状物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１〜２／３）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−００５（２．６４ｇ，６０％）油状物を得た。
【０４９０】
ＴＭ−０３中間体であるＴＢＳ−エーテルを４９１−ＨＡＤ−４６から合成のための類似する手順を使用して、ＭＫ−００５（２．６４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を粗製ＭＫ−００６（３．９１ｇ）へと転換した。それを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０４９１】
【化２４８】
2005519954.tif 000271
ＭＫ−００６（３．９１ｇ）を７４ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中）（１．０Ｍ，５当量、５５．３ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間にわたって添加し、その溶液を−７８℃にてさらに６０分間攪拌し、その後、それを０℃まで５０分間かけて加温した。その反応を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）でクエンチし、その後、ＡｃＯＥｔおよび飽和水性酒石酸Ｎａ／Ｋの攪拌溶液に注いだ。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製油状物を得た。その粗製油状物をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）クロマトグラフィーにより精製して、油状物であるＭＫ−００７（３．１９ｇ，８１％２工程）を得た。
【０４９２】
【化２４９】
2005519954.tif 000272
（ＣＯＣｌ）２（３当量，２．２４ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）の８４ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＤＭＳＯ（６当量、３．６４ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にてゆっくり添加した。−７８℃にて１５分間後、ＭＫ−００７（３．０３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）溶液を滴下してこの反応に−７８℃にて添加した。その温度にて３０分間後、Ｅｔ３Ｎ（９当量、１０．７ｍＬ，７６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その反応混合物を次第に−１０℃まで加温した。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ−ヘキサンで抽出し、ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−００８（３．５２ｇ）の粗製油状物を得た。それを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０４９３】
【化２５０】
2005519954.tif 000273
ＴＭ−０４をＴＭ−０３およびＴＭ−０２から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−００８（３．５２ｇ）をＮＹ−２２（６．０６ｇ）とカップリングし、その後、純粋なＭＫ−００９（５．７６ｇ，１００％  ２工程）へと、プロパルギル位置でのジアステレオマー混合物として転換した。
【０４９４】
【化２５１】
2005519954.tif 000274
ＴＭ−０５をＴＭ−０４からの合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−００９（５．７５ｇ）を、粗製ＭＫ−０１０（６．１１ｇ）へと、アリル位置でのジアステレオマー混合物として転換した。
【０４９５】
【化２５２】
2005519954.tif 000275
５５４−ＲＢ−２４２を５５４−ＲＢ−２４１からの合成するための類似する手順を使用して、粗製ＭＫ−０１０（６．１１ｇ）を、純粋なＭＫ−０１１（５．９３ｇ，８９％２工程）へと、アリル位置でのジアステレオマー混合物として転換した。
【０４９６】
【化２５３】
2005519954.tif 000276
ＭＫ−０１１（５．９３，７．５９ｍｍｏｌ）の７６ｍＬ  ９９．５％  ＥｔＯＨ攪拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．１５当量、２８６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、その後、その混合物を、４５℃まで加温した。１日間後、それをＡｃＯＥｔで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製油状物を得た。その粗製油状物をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０１２（４．９４ｇ，９８％）油状物を得た。．
５５４−ＲＢ−２６０を５５４−ＲＢ−２４４からの合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０１２（４．２０ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）をＤＩＡＤおよびヨウ化メチルと、Ｐｈ３Ｐの存在下で反応させて、純粋なＭＫ−０１３（４．７４ｇ，９７％）を、アリル位置でのジアステレオマー混合物として得た。
【０４９７】
【化２５４】
2005519954.tif 000277
ジフェノール（１３．０ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ），およびｉＰｒ２ＥｔＮ（１３．９ｍＬ，７９．５ｍｍｏｌ）の１１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ攪拌混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中）（２Ｍ，３８．１ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）を滴下して８０分間にわたって室温にて添加し、その後、一晩攪拌した。その反応を、５％クエン酸水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０１４（１２．４ｇ，８９％）結晶を得た。
【０４９８】
【化２５５】
2005519954.tif 000278
５０９−ＨＤ−２０９を５０９−ＨＤ−２０７から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０１４（５．２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を純粋なＭＫ−０１５（６．３ｇ，１００％）へと転換した。
【０４９９】
【化２５６】
2005519954.tif 000279
５０９−ＨＤ−２１１を５０９−ＨＤ−２０９から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０１５（６．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０１６（５．３ｇ，５５％）と、分離不能なジセレニドとの混合物へと転換した（２．９ｇ，２２％）。
【０５００】
【化２５７】
2005519954.tif 000280
化合物４を化合物２および化合物３から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０１３（１．５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０１６とジセレニド（２．９０ｍｍｏｌのＭＫ−０１６を含む）との混合物とカップリングして、ＭＫ−０１７（４．３ｇ）の粗製油状物を得た。それを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０５０１】
【化２５８】
2005519954.tif 000281
化合物５を化合物４から合成するための類似する手順を使用して、粗製ＭＫ−０１７（４．３ｇ）を、ＭＫ−０１８（１．６０ｇ，９２％  ３工程）へと精製化合物として転換した。
【０５０２】
【化２５９】
2005519954.tif 000282
ＭＫ−０１８（１．５９ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中）（１Ｍ，７．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その混合物を３８時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。その混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／３〜１／２）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０１９（１．１０ｇ，９３％）油状物を得た。
【０５０３】
【化２６０】
2005519954.tif 000283
ＭＫ−０１９（１．０７ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＥｔＯＨ攪拌溶液に、３２ｍＬの水性１Ｎ−ＮａＯＨを添加し、その後、その混合物を、１００℃まで加温した。３２時間後、それを３２ｍＬの水性１Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０２０（８６０ｍｇ，１００％）油状物を得た。
【０５０４】
【化２６１】
2005519954.tif 000284
ＴＭ−１２をＴＭ−１１から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０２０（８６０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＭＫ−０２１およびＭＫ−０２２（４０２ｍｇ，４９％  ２工程；ＭＫ−０２１：ＭＫ−０２２＝８５：１５）の混合物へと転換した。
【０５０５】
【化２６２】
2005519954.tif 000285
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（１．０１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２攪拌溶液に、ＭＫ−０２１およびＭＫ−０２２（４０２ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃にて添加し、その後、その混合物を、室温まで加温した。１４時間後、それを０℃まで再冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製油状物を得た。その粗製油状物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＮＦ０５５２（３０１ｍｇ，７４％）の無色結晶およびＮＦ０５３０（３５ｍｇ，９％）の無色油状物を得た。
【０５０６】
【化２６３】
2005519954.tif 000286
ＮＦ０６７５をＴＭ−１３から合成するための類似する手順を使用して、ＮＦ０５５２（２６３ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を、ＮＦ０５３０（１９９ｍｇ，８３％）へと、精製化合物として転換した。
【０５０７】
ＮＦ０５３０（２３３ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）の１７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２および１．７ｍＬ水性リン酸緩衝液（ｐＨ６．８６）攪拌溶液に、ＤＤＱ（２８３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、その後、その混合物を、室温までゆっくり加温した。３．５時間後、それをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。その有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／２）クロマトグラフィーにより精製して、ＮＦ０５３１（１４３ｍｇ，８３％）の無色結晶を得た。
【０５０８】
【化２６４】
2005519954.tif 000287
ＮＦ０５５２（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＤＱ（３当量）で室温にて、ＮＦ０５３１をＮＦ０５３０から合成するための類似する手順を使用して処理した。その乱雑な反応を、通常の様式でワークアップさせた。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／３）クロマトグラフィーによる精製によって、ＮＦ０７６１（１．７ｍｇ，７％）の無色油状物を得た。ＮＦ０７６１をＨＲＭＳにより分析した；ＦＡＢ＋  ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋），Ｃ２１Ｈ２６Ｏ８についての分析計算値：ＭＨ＋，４０７．１７０６  実測値４０７．１７１１（ＭＨ＋）。
【０５０９】
（Ｃ１１−Ｃ１２、シクロプロピルアナログ、ＮＦ１２２６およびＮＦ１２２７の調製）
【０５１０】
【化２６５】
2005519954.tif 000288
ＴＭ−０３を５３１−ｙｗ−２−３（４９１−ＨＡＤ−４６）から合成するのと同じ手順を使用して、ＭＫ−０２３を得た。
【０５１１】
【化２６６】
2005519954.tif 000289
ＭＫ−０２３（２．５ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）および４−ＭＰＭＣｌ（１．６３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＤＭＦ攪拌混合物に、ＮａＨ（６６％，３４４ｍｇ，９．４７ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、その混合物を、室温まで加温した。３時間攪拌した後、その反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１５／１）クロマトグラフィーにより精製して、完全保護されたテトラオール（２．８３ｇ，８０％）の無色油状物を得た。
【０５１２】
その完全保護されたテトラオール（３．１１ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を、３８ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中）（１Ｍ，９．９ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その混合物を、２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。その混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０２４（２．２２ｇ，９９％）油状物を得た。
【０５１３】
【化２６７】
2005519954.tif 000290
５３１−ＹＷ−３を５３１−ＹＷ−２−３から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０２４（１．９０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０２５（２．３６ｇ，９０％）へと、精製化合物として転換した。
【０５１４】
【化２６８】
2005519954.tif 000291
５３１−ＹＷ−４を合成するための類似する手順を使用して、５０９−ＨＤ−２１３（３．６３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）とカップリングしたＭＫ−０２５（２．３６ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０２６（３．１０ｇ，８９％  ３工程）へと、精製化合物として転換した。
【０５１５】
【化２６９】
2005519954.tif 000292
ＭＫ−０２６（２．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬトルエン攪拌溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン（１Ｍ，１６．６ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（１．３４ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）中）を、−３０℃にて添加した。３０分間−３０℃で攪拌した後、それを室温まで２時間かけて次第に加温し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。（標的産物の分解を回避するために、短い反応時間（１〜２時間）が、転換速度に関わらず必要とされたことに、留意のこと）。その混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０２７（３６９ｍｇ，＜１９％）油状物（少量のＭＫ−０２６を含む）を得、ＭＫ−０２６（５１９ｍｇ，＜２６％）（少量のＭＫ−０２７を含む）を回収した。その回収したＭＫ−０２６を、同じ様式で再び処理して、ＭＫ−０２７（３６７ｍｇ，＜２９％）（少量のＭＫ−０２６を含む）を得た。トランスシクロプロパンＭＫ−０２７を、分離不能なステレオ異性体混合物として得た（１：１）．
【０５１６】
【化２７０】
2005519954.tif 000293
ＭＫ−０２７（７３６ｍｇ，約１．１９ｍｍｏｌ）（１０％のＭＫ−０２６を含む）を、２４ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの水中に溶解した。ｔＢｕＯＨ（３ｗ／ｖ％，０．０５当量、０．５１ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．２当量、０．０２６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ３（０．４当量、５１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）中のＯｓＯ４を、室温にて攪拌溶液に添加した。２日間後、その混合物に、セライト、ＡｃＯＥｔ、およびＮａ２ＳＯ３水溶液を添加した。その懸濁物を、濾過し、その濾液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０２７（７６８ｍｇ）粗製油状物を得た。これは、ＭＫ−０２６を含まなかった。それを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０５１７】
【化２７１】
2005519954.tif 000294
ＮＦ０５３１をＮＦ０５３０から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０２７（７６８ｍｇ）粗製油状物を、ＭＫ−０２８（５２３ｍｇ，８８％  ２工程）へと、精製化合物として転換した。
【０５１８】
【化２７２】
2005519954.tif 000295
ＭＫ−００９をＭＫ−００７から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０２８（２０４ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０２９（２３１ｍｇ，６９％  ２工程）へと、精製化合物として転換した。
【０５１９】
【化２７３】
2005519954.tif 000296
ＭＫ−０２９（２３１ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を、７ｍＬの９９．５％  ＥｔＯＨおよび７ｍＬのヘキサン（注意：ヘキサン中で反応なし）中に溶解した。その後、キノリン（０．３当量、０．０１ｍＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）および５％炭素担持Ｐｄ−ＢａＳＯ４（０．０５当量、３０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２バルーンを取り付け、その混合物を、Ｈ２でパージした。３．５時間Ｈ２（１気圧）下で室温にて攪拌した後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を、エバポレートして、シス−オレフィン（２４０ｍｇ）粗製油状物を得た。
【０５２０】
５５４−ＲＢ−２４２を５５４−ＲＢ−２４１から合成するための類似する手順を使用して、その粗製シス−オレフィン（２４０ｍｇ）を、ＭＫ−０３０（２１６ｍｇ，８３％  ２工程）へと、精製化合物として転換した。
【０５２１】
【化２７４】
2005519954.tif 000297
ＭＫ−０１９をＭＫ−０１８から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０３０（２１５ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を、カルボン酸ＭＫ−０３１（１２５ｍｇ，９２％）へと、精製化合物へと直接転換した。
【０５２２】
【化２７５】
2005519954.tif 000298
ＴＭ−１２をＴＭ−１１から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０３１（１２３ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を粗製ラクトン化生成物へと転換した。それを、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１，３／１，〜１／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０３２（２７ｍｇ，２２％）油状物およびｄｅｓ−ＭＯＭ形態ＭＫ−０３３（２０ｍｇ，１８％）油状物を得た。
【０５２３】
【化２７６】
2005519954.tif 000299
ＭＫ−０３２（２４ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）の０．８５ｍＬのＥｔＯＨおよび０．８５ｍＬのＴＨＦ攪拌溶液に、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２．１当量、０．０８９ｍＬ，０．０８８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３日間攪拌した後、その混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物ＭＫ−０３４（２４ｍｇ）を得た。それを、精製することなく次の工程のために使用した。
【０５２４】
【化２７７】
2005519954.tif 000300
その粗製ＭＫ−０３４（２４ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌを含むと仮定される）を、９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。その溶液に、分子篩４Ａ（４５ｍｇ）およびＰＤＣ（３当量、４８ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その反応混合物を室温にて４日間攪拌し、その後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。その濾液をエバポレートして、粗製生成物を得た。それを、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜２／１）クロマトグラフィーにより精製して、ＭＫ−０３５（トランスシクロプロパン上で極性が低い単一異性体，３．６ｍｇ，１８％  ２工程）無色油状物，ＭＫ−０３６（トランスシクロプロパン上で極性異性体，５．８ｍｇ，３０％  ２工程）無色油状物およびＭＫ−０３７（異性体化トランスオレフィン，５．４ｍｇ，２８％  ２工程）淡黄色油状物を得た。
【０５２５】
【化２７８】
2005519954.tif 000301
５０％フッ化水素酸（２４Ｎ，０．２ｍＬ）を、極性が低い方の異性体ＭＫ−０３５（３．６ｍｇ，０．００７８２ｍｍｏｌ）に０．８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中にて添加し、０℃にて１時間攪拌した。室温でさらに１時間攪拌した後、その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。それを、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）クロマトグラフィーにより精製して、ＮＦ１２２６（２．３ｍｇ，５９％）無色結晶を、単一異性体として得た。
【０５２６】
【化２７９】
2005519954.tif 000302
ＭＫ−０３４をＭＫ−０３２から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０３３（２０ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）を、ジオール中間体（１３ｍｇ，８１％）へと転換した。
【０５２７】
ＮＦ５３０をＭＫ−０２２から合成するための類似する手順を使用して、そのジオール中間体（１５ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０３８（４．７ｍｇ，３２％）へと転換した。
【０５２８】
ＮＦ０６７５をＴＭ−１３から合成するための類似する手順を使用して、ＭＫ−０３８（４．８ｍｇ，０．０１１５ｍｍｏｌ）を、ＮＦ１２２７（３．６ｍｇ，８３％，単一異性体）無色結晶へと転換した。
【０５２９】
ＮＦ１２２６をＭＫ−０３５から合成するための類似する手順を使用して、極性異性体ＭＫ−０３６（５．８ｍｇ，０．０１２６ｍｍｏｌ）を、ＮＦ１２２７（２．６ｍｇ，５５％，単一異性体）無色結晶へと転換した。
【０５３０】
ＮＦ１２２７は、トランスシクロプロパン上での立体化学に関して、ＮＦ１２２６とは異なる。
【０５３１】
（Ｃ１１−Ｃ１２アミドアナログの、ＮＦ１５３５、ＮＦ１５３７およびＮＦ２３０６の調製）
（ＮＦ１５３５およびＮＦ１５３７の代表的な合成手順）
【０５３２】
【化２８０】
2005519954.tif 000303
ＮＹ−０６からＮＹ−０７の合成のための類似の手順を使用して、ＭＫ−０１４（１２．４０ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０３９に変換し（１３．６８ｇ，９２％）、そして精製した。
【０５３３】
【化２８１】
2005519954.tif 000304
ＭＫ−０３９（１３．６８ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を、３６０ｍＬのＣＣｌ４に溶解し、そしてこの溶液を還流するまで加熱した。この撹拌溶液に、ＮＢＳ（１１．１ｇ，６２．４ｍｍｏｌ，１．１５当量）と（ＰｈＣＯ）２Ｏ２（７２２ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，０．０５５当量）との混合物を、少しずつ添加し（１．５時間にわたって）、そして還流しながらさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして不溶性物質を濾去し、次いで、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１〜３／１）により精製して、少量の出発物質およびジブロミドを含む、ＭＫ−０４０を得た（１４．５１ｇ，＜８１％）。これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５３４】
【化２８２】
2005519954.tif 000305
２２０ｍＬのＤＭＳＯ中のＭＫ−０４０（１４．５１ｇ，４３．８２ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、５５ｍＬのＤＭＳＯ中のＡｇＢＦ４（１１．０９ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（１８．３ｍＬ，１３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４０分間撹拌した。この反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜１／１）によって精製して、ＭＫ−０４１の無色の油状物を得た（５．４９ｇ，２工程で３８％）。
【０５３５】
【化２８３】
2005519954.tif 000306
１４０ｍＬの９９．５％のＥｔＯＨ中のＭＫ−０４１（５．４９ｇ，２０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、イミダゾール（４２１ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。６日間撹拌した後、この混合物をエバポレートし、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０４２の無色の粗結晶を得た（４．４２ｇ，＜９６％）。これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５３６】
７０ｍＬのＤＭＦ中の、粗ＭＫ−０４２（２．４１ｇ，１０．７５ｍｍｏｌを含むと仮定する）およびＫ２ＣＯ３（３．９４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭＯＭＣｌ（１．７７ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、次いで、この混合物を室温まで加温した。１４時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０４３の粗油状物を得た（２．９３ｇ，定量的）。これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５３７】
粗ＭＫ−０４３（２．９３ｇ，１０．７５ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、８０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび２０ｍＬの水に溶解した。次いで、２−メチル−２−ブテン（５．６９ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ，５当量）およびＮａＨ２ＰＯ４−２Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（１．９４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，２当量）を室温で滴下した。室温で１時間後、この混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、次いで、ＫＨＳＯ４水溶液で、約ｐＨ４まで酸性化した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０４４（３．２０ｇ，定量的）の粗油状物を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５３８】
粗ＭＫ−０４４（３．２０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、７２ｍＬの乾燥ＴＨＦおよび４．４５ｍＬのＢｎＯＨ（４３．００ｍｍｏｌ，４当量）に溶解した。次いでＥｔ３Ｎ（１．８０ｍＬ，１２．９０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＰＰＡ（２．５４ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この混合物を、６５℃まで加熱し、１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この混合物を、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／１）によって精製して、ＭＫ−０４５の無色の結晶を得た（３．５０ｇ，４工程で８０％）。
【０５３９】
【化２８４】
2005519954.tif 000307
８０ｍＬのＥｔＯＨ中のＭＫ−０４５（２．７３ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．１５当量，１６．２ｍＬ，８．０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２日間撹拌した後、この混合物を０℃まで冷却し、０．２ＮのＨＣｌ水溶液（１．１５当量，４０．３ｍＬ，８．０７ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして水（４０ｍＬ）で希釈して、沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ〜２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、ＭＫ−０４６の純粋な無色の結晶を得た（１．５８ｇ，６２％）。
【０５４０】
【化２８５】
2005519954.tif 000308
Ｐｈ３Ｐ（２．９８ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ，２．６  当量）を、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。トルエン中４０％のＤＥＡＤ（４．７６ｍＬ，１０．４９ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。この撹拌溶液に、２５ｍＬのＴＨＦ中の、ＭＫ−０４６（１．５８ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エタノール（０．９４ｍＬ，６．５６ｍＬ，１．５当量）との混合物を、０℃で滴下した。３０分後、この反応混合物を、１時間かけて徐々に室温まで加温した。得られた混合物をエバポレートし、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）によって精製して、ＭＫ−０４７の油状物を得た（２．０１ｇ，９９％）。
【０５４１】
【化２８６】
2005519954.tif 000309
ＭＫ−０４７（２．０１ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解した次いで、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤，２００ｍｇ）を添加した。Ｈ２風船を取付け、そしてこの混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）でパージした。室温で一晩撹拌した後、通常の様式で後処理し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）によって精製して、ＭＫ−０４８の無色の結晶を得た（１．２０ｇ，８４％）。
【０５４２】
【化２８７】
2005519954.tif 000310
（Ｓ）−１，３−ブタンジオールから３４３−ＹＷ−２０３を合成するための類似の手順を使用して、（Ｒ）−１，３−ブタンジオール（９．８０ｇ，１０８．７ｍｍｏｌ）をＭＫ−０４９（２１．５４ｇ，２工程で９４％）に、精製化合物として変換した。
【０５４３】
３４３−ＹＷ−２０３から３４３−ＹＷ−２７６を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０４９（１５．５７ｇ，７４．０５ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０５０に、精製化合物として変換した（１９．５１ｇ，２工程で７２％）。
【０５４４】
３５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＭＫ−０５０（５．１５ｇ，１４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，１９．５ｍＬ，３１．１４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。１時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで希釈した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）によって精製して、ＭＫ−０５１の油状物を得た（２．６９ｇ，９３％）。
【０５４５】
【化２８８】
2005519954.tif 000311
ＴＭ−０３からＮＹ−０１を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０５１（２．６８ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と結合されたＴＭ−０３（２．７９ｇ，１０．０ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、粗アルコールに変換した。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／１〜３／１）によって精製して、ＭＫ−０５２の油状物（極性の小さい方の１つの異性体，９８６ｍｇ，２０％）、およびＭＫ−０５３の油状物（極性の大きい方の１つの異性体，１．４８ｇ，３０％）を得た。
【０５４６】
【化２８９】
2005519954.tif 000312
ＴＭ−０４からＴＭ−０５を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０５２（極性の小さい方の１つの異性体，９６８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０５４の無色の油状物に変換し、そして精製した（１つの異性体，８７０ｍｇ，９０％）。
【０５４７】
【化２９０】
2005519954.tif 000313
ＭＫ−０２３からＭＫ−０２４を合成するための類似の手順を使用して、３−ＭＰＭＣｌ（０．６１ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ）で処理したＭＫ−０５４（８３４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０５５の無色の油状物に変換し、そして精製した（９８４ｍｇ，９５％）。
【０５４８】
【化２９１】
2005519954.tif 000314
１６ｍＬのＴＨＦ中のＭＫ−０５５（９９８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ，２．４３ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間後、この混合物を、通常の様式で後処理し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）によって精製して、ＭＫ−０５６の無色の油状物を得た（６９６ｍｇ，８６％）。
【０５４９】
【化２９２】
2005519954.tif 000315
ＭＫ−００７からＭＫ−００８を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０５６（６９５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０５７（７２８ｍｇ）の粗アルデヒドに変換した。この粗アルデヒドを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５５０】
【化２９３】
2005519954.tif 000316
ＭＫ−０４３からＭＫ−０４４を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０５７（７２８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌを含むと仮定する）をＭＫ−０５８の無色の油状物に変換した（６４３ｍｇ，２工程で９０％）。
【０５５１】
【化２９４】
2005519954.tif 000317
５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、ＭＫ−０５８（２００ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）および２，６−（ｔＢｕ）２−４−Ｍｅ−ピリジン（７９８ｍｇ，１０当量，３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２（２Ｍ，０．９７ｍｌ，５当量，１．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、そしてこの溶液を、室温まで加温した。４５分間撹拌した後、この混合物を減圧下、窒素雰囲気下で濃縮して、酸塩化物ＭＫ−０５９を含む粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５５２】
【化２９５】
2005519954.tif 000318
ＭＫ−０５９を含む粗生成物（０．３８９ｍｍｏｌのＭＫ−０５８から誘導される０．３８９ｍｍｏｌを含むと仮定する、１．０３当量）を、４ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に、０℃で溶解した。４ｍＬのトルエン中のＭＫ−０４８（１２４ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、室温まで加温した。１５分撹拌した後、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）によって精製して、ＭＫ−０６０の淡褐色の油状物を得た（２９７ｍｇ，９６％）。
【０５５３】
【化２９６】
2005519954.tif 000319
４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＭＫ−０６０（１９４ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）および水性リン酸緩衝液（ｐＨ６．８６）の撹拌混合物０．２ｍＬに、ＤＤＱ（５９ｍｇ，１．１当量，０．２５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／２）によって精製した、ＭＫ−０６１の無色の油状物を得た（１３８ｍｇ，８３％）。
【０５５４】
【化２９７】
2005519954.tif 000320
ＭＫ−０３０からＭＫ−０３１を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０６１（１６５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を、粗ＭＫ−０６２に変換した（１５９ｍｇ，＞１００％）。この粗ＭＫ−０６２を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５５５】
【化２９８】
2005519954.tif 000321
Ｐｈ３Ｐ（２２１ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ，３．６当量）を、３９ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。トルエン中４０％のＤＥＡＤ（０．３２ｍＬ，０．７０３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そして０℃で２０分間撹拌した。この撹拌溶液に、３９ｍＬのＴＨＦ中の粗ＭＫ−０６２（１５９ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌを含むと仮定する）の溶液を、０度で、１５分間かけて滴下した。０℃で１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１〜３／２）によって精製して、ＭＫ−０６３の油状物を得た（１１５ｍｇ，２工程で８４％）。
【０５５６】
【化２９９】
2005519954.tif 000322
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＭＫ−０６３（１１５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）および水性リン酸緩衝液（ｐＨ６．８６）０．５ｍＬの撹拌混合物に、ＤＤＱ（１０３ｍｇ，２．３当量，０．４５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温まで加温した。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を、通常の様式で後処理して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１〜１／３）によって精製して、無色の油状物のＭＫ−０６４（２番目の溶出物，１４ｍｇ，１５％）、無色の油状物のＭＫ−０６５（３番目の溶出物，２１ｍｇ，２３％）、およびＭＫ−０６６（１５ｍｇ，７２％）を、精製化合物として得た。
【０５５７】
ＭＫ−０２１からＮＦ０５５２を合成するための手順と類似の手順を使用して、低温で処理したＭＫ−０６５（２１ｍｇ，０．０４５１ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０６６の無色の油状物（一番目の溶出物、１４ｍｇ、１５％）に、精製化合物として変換した。
【０５５８】
【化３００】
2005519954.tif 000323
ＭＫ−０３５からＮＦ１２２６を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０６６（２９ｍｇ，０．０６２６ｍｍｏｌ）を、粗淡黄色結晶に変換した。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／３〜ＡｃＯＥｔのみ）によって精製して、ＮＦ１５３５の無色の結晶を得た（１７．６ｍｇ，７４％）。
【０５５９】
【化３０１】
2005519954.tif 000324
ＭＫ−０３５からＮＦ１２２６を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０６４（１４ｍｇ，０．０３０２ｍｍｏｌ）を、粗淡黄色結晶に変換した。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ＝４／１→２／１→１／１）によって精製して、ＮＦ１５３７の無色の結晶を得た（８．２ｍｇ，７２％）。
【０５６０】
（ＮＦ２３０６の合成手順）
【０５６１】
【化３０２】
2005519954.tif 000325
６６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１３２ｍＬのシクロヘキサン中のメチル（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（７．００ｇ，５９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＣｌ３Ｃ（＝ＮＨ）ＯＢｎ（１３．２ｍＬ，７１．１ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（触媒、０．２ｍＬ）を室温で添加した。３時間後、この反応混合物を、ヘキサンで希釈し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾去した後、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２０／１）によって精製して、ＭＫ−０６７の無色の油状物を得た（９．６０ｇ，７８％）。
【０５６２】
【化３０３】
2005519954.tif 000326
ＬｉＡｌＨ４（２．６２ｇ，６９．１ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に懸濁した。この懸濁液に、５７ｍＬのＴＨＦ中のＭＫ−０６７（９．５９ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、１０％  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）、次いで水（７．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１）によって精製して、ＭＫ−０６８の無色の油状物を得た（７．８９ｇ，９５％）。
【０５６３】
【化３０４】
2005519954.tif 000327
ＭＫ−００７からＭＫ−００８を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０６８（７．８９ｇ，４３．７６ｍｍｏｌ）を、粗ＭＫ−０６９に変換した（８．６６ｇ，＞１００％）。この粗ＭＫ−０６９を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５６４】
１００ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏ中のＣｕＩ（１０．８３ｇ，５６．９ｍｍｏｌ，１．３当量）の撹拌懸濁液に、０℃で１５分間かけて、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＬｉ（１．１４Ｍ，９８．６ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ，２．５７当量）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を、−７８℃まで冷却した。７５ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏ中の粗ＭＫ−０６９（８．６６ｇ，４３．７６ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、−７８℃で４０分間かけて添加し、次いで、この混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を、１．５時間かけて−２０℃まで加温し、次いで、２８％ＮＨ３水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／１）によって精製して、ＭＫ−０７０の淡黄色油状物を得た（６．８９ｇ，２工程で８１％）。
【０５６５】
【化３０５】
2005519954.tif 000328
Ｐｈ３Ｐ（９．２４ｇ，３５．２４ｍｍｏｌ，１．４当量）を、７０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。トルエン中４０％のＤＥＡＤ（１４．８４ｍＬ，３２．７２ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、そして０℃で２０分間撹拌した。この撹拌溶液に、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＭＫ−０７０（４．８９ｇ，２５．１７ｍｍｏｌ）およびＰｈＣＯ２Ｈ（４．００ｇ，３２．７ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液を、０℃で滴下した。０℃で３０分後、この混合物を、一晩、室温まで加温した。得られた反応混合物を、エバポレートし、そしてヘキサン−ＡｃＯＥｔで希釈した。生成した沈殿物を濾過した後、濾液を濃縮して、黄色の粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１５／１）によって精製して、ＭＫ−０７１の淡黄色の油状物を得た（６．８４ｇ，９１％）。
【０５６６】
３８ｍＬのＥｔＯＨ中のＭＫ−０７１（６．８４ｇ，２２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３ＮのＮａＯＨ水溶液（１５．３ｍＬ，４５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を、８０℃で１時間撹拌下。得られた混合物を、エバポレートし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／１〜５／３）によって精製して、ＭＫ−０７２の無色の油状物を得た（４．１７ｇ，９４％）。
【０５６７】
【化３０６】
2005519954.tif 000329
３０ｍＬのＤＭＦ中の６６％のＮａＨ（９１６ｍｇ，２５．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０ｍＬのＤＭＦ中のＭＫ−０７２（２．７２ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、４−ＭＰＭＣｌ（３．８０ｍＬ，２８．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を室温まで間下。２日後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１２／１）によって精製して、ＭＫ−０７３の無色の油状物を得た（３．８８ｇ，８８％）。
【０５６８】
【化３０７】
2005519954.tif 000330
塩基性の水（９．５ｇ）中のＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｗ２）の５０ｗｔ％懸濁液を、フラスコに添加し、次いで、この懸濁液を、水およびＥｔＯＨで洗浄した。この懸濁液に、１５０ｍＬのＥｔＯＨ中のＭＫ−０７３（３．８８ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｈ２風船を取付け  そしてこの混合物をＨ２でパージした。Ｈ２（１ａｔｍ）下で５日撹拌した後、この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液をエバポレートして、粗油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）によって精製して、ＭＫ−０７４の無色の油状物を得た（２．６１ｇ，９４％）。
【０５６９】
【化３０８】
2005519954.tif 000331
ＭＫ−００７からＭＫ−００８を合成するための類似の手順を使用して、ＭＫ−０７４（２．６１ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０７５の粗油状物に変換した（２．７０ｇ，定量的）。この粗ＭＫ−０７５を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５７０】
３４３−ＹＷ−２０３から３４３−ＹＷ−２７６を合成するための類似の手順を使用して、粗ＭＫ−０７５（２．７０ｇ，１１．６３ｍｍｏｌを含むと仮定する）を、ＭＫ−０７６に変換した（３．９２ｇ，２工程で８９％）。
【０５７１】
【化３０９】
2005519954.tif 000332
ＭＫ−０７６（２．０３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１．３６当量）を、２７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして窒素下で−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，６．７１ｍＬ，１０．７３ｍｍｏｌ，２．７１当量）を添加し、そして−７８℃で１時間攪拌した。７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の粗製ＴＭ−０３（１．１１ｇ，３．９６ｍｍｏｌを含むと推測される）の溶液を、この混合物に滴下し、そして−７８℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を１０℃まで２．５時間かけてゆっくりと温めた。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。この有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／１〜４／１）で精製して、ＭＫ−０７７の油（極性の低い単一異性体，５４１ｍｇ，２７％）およびＭＫ−０７８の油（極性の単一異性体，１．２１ｇ，６０％）を得た。
【０５７２】
【化３１０】
2005519954.tif 000333
ＴＭ−０４からのＴＭ−０５の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０７７（極性の低い単一異性体，３．８５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０７９の無色の油（単一異性体，３．３８ｇ，８７％）に転換した。
【０５７３】
【化３１１】
2005519954.tif 000334
ＭＫ−０２３からのＭＫ−０２４の合成と類似の手順を使用して、３−ＭＰＭＣｌ（２．８９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）で処理したＭＫ−０７９（３．３８ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８０の無色の油（３．８６ｇ，９２％）に転換した。
【０５７４】
【化３１２】
2005519954.tif 000335
ＭＫ−０５５からのＭＫ−０５６の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８０（３．８５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８１の無色の油（３．００ｇ，９５％）に転換した。
【０５７５】
【化３１３】
2005519954.tif 000336
ＭＫ−０５６からのＭＫ−０５８の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８１（１．８２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８３の無色の油（１．８０ｇ，９６％  ２工程）に転換した。
【０５７６】
【化３１４】
2005519954.tif 000337
ＭＫ−０５８からのＭＫ−０５９の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８３（１．８０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８４の粗製油に転換した。この粗製ＭＫ−０８４を、精製せずに次の工程に使用した。
【０５７７】
ＭＫ−０５９からのＭＫ−０６０の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０４８（８５３ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と合わせて、この粗製ＭＫ−０８４を、ＭＫ−０８５の淡褐色の油（２．１４ｇ，９８％  ２工程）に転換した。
【０５７８】
【化３１５】
2005519954.tif 000338
ＭＫ−０６０からのＭＫ−０６１の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８５（２．１４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８６の淡黄色の油（１．７４ｇ，９５％）に転換した。
【０５７９】
【化３１６】
2005519954.tif 000339
ＭＫ−０３０からのＭＫ−０３１の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８６（１．７４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０８７の粗製油（１．５７ｇ，定量的）に転換した。この粗製ＭＫ−０８７を、精製せずに次の工程に使用した。
【０５８０】
【化３１７】
2005519954.tif 000340
ＭＫ−０６２からのＭＫ−０６３の合成と類似の手順を使用して、粗製ＭＫ−０８７（１．５７ｇ，２．４２ｍｍｏｌを含むと推測される）を、ＭＫ−０８８の淡黄色油（１．６８ｇ，ＤＥＡＤ由来の分離不能な不純物を約０．３８ｇ含む，約９０％  ２工程）に転換した。
【０５８１】
【化３１８】
2005519954.tif 000341
ＭＫ−０６３からのＭＫ−０６５の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８８（１．６８ｇ，ＤＥＡＤ由来の分離不能な不純物を約０．３８ｇ含む，２．１７ｍｍｏｌを含むと推測される）を、ＭＫ−０８９の無色固体（５２５ｍｇ，５０％）に転換した。
【０５８２】
【化３１９】
2005519954.tif 000342
ＭＫ−０２１からのＮＦ０５５２の合成と類似の手順を使用して、ＭＫ−０８９（４５８ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）を、低温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で処理して、ＭＫ−０９０の淡黄色固体（２５０ｍｇ，５５％）を得た。
【０５８３】
【化３２０】
2005519954.tif 000343
ＭＫ−０９０（２５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を、３．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして０℃まで冷却した。５０％フッ化水素酸（２４Ｎ，３．５ｍＬ）および１４ｍＬのＣＨ３ＣＮの混合物をこの溶液に添加し、そして０℃で１時間攪拌し、その後、この混合物を、１．５時間かけてゆっくりと１５℃まで温めた。次いで、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＡｃＯＥｔの攪拌二相溶液へと注いだ。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ：１３／１）によって精製して、ＮＦ２３０６の無色結晶（１７４ｍｇ，４２％）を得た。
【０５８４】
（Ｃ１３−酸素およびフルオロアナログである、ＮＦ２４３２、ＮＦ２５４４、ＮＦ２５４７、ＮＦ２５５３およびＮＦ２５５６の調製）
（ＮＦ２４３２の合成手順）
１）大環状部分の調製
【０５８５】
【化３２１】
2005519954.tif 000344
二臭化物ＹＥ−４３（１８．６ｇ，３７ｍｍｏｌ）（これは、メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシブチレートからの中間体５５４−ＲＢ−２２８についてと類似の手順を使用して調製した（４７％，５工程））の攪拌ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ，４７ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この混合物を、３０分かけて０℃まで温め、次いで−７８℃でさらに３０分間攪拌した。アルデヒドＮＹ−２０（６．１７ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、この混合物を０℃まで温め、そして０℃で３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、１２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３．５５ｇ（５．９ｍｍｏｌ，２５％）の極性の低い異性体ＹＥ−０１および５．５ｇ（０．０９３ｍｏｌ，３９％）のより極性の高い異性体ＹＥ−０２を得た。
【０５８６】
【化３２２】
2005519954.tif 000345
ｎ−ヘキサン（１７０ｍＬ）中のＹＥ−０２（１０．１ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、キノリン（０．２５当量，４．２５ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）およびＢａＳＯ４担持５重量％Ｐｄ（０．０５当量，０．８５ｍｍｏｌ，１．８１ｇ）を室温で添加した。そしてこの反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下で１１時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を濃縮した。粗製生成物（１１．５ｇ）を、１６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８．１９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ，８１％  ２工程）の所望のアリルアルコールＹＥ−０３を得た。
【０５８７】
アルコールＹＥ−０３（８．０４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、２，６−ルチジン（７．８ｍＬ，６７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、ＴＢＳＯＴｆ（７．７ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。２時間後、これを０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、２〜４％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９．６０ｇ（１３．５ｍｍｏｌ，定量的）のＹＥ−０４を得た。
【０５８８】
【化３２３】
2005519954.tif 000346
ＹＥ−０４（９．６０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の攪拌エーテル溶液（２００ｍｌ）に、０℃にてテトラヒドロホウ酸リチウム（０．６０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、２日間攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロホウ酸リチウム（０．３０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を再度添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。２０分間の攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、１２〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８．５１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ，定量的）のアルコールＹＥ−０５を得た。
【０５８９】
トルエン（４５ｍｌ）中ＹＥ−０５（１．９０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％，２．１ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２９ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を４０分間攪拌し、その後、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中，０．５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。この濃縮物を、１〜１．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．０５ｇ（２．７８ｍｍｏｌ，９２％）のヨウ化物ＹＥ−０６を得た。
【０５９０】
２）芳香族部分の調製
【０５９１】
【化３２４】
2005519954.tif 000347
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２４．８ｇ，０．１０７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ，０．１４ｍｏｌ）およびヨードメタン（８．８ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、次いで、氷／水浴中で０℃まで冷却し、そしてエーテル（３００ｍｌ）で希釈した。次いで、氷水（６００ｍｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をエーテルで抽出し、そしてこの有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２２．１ｇ（９０ｍｍｏｌ，８４％）のＹＥ−０７を得た。
【０５９２】
ＹＥ−０７（１３．３ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を、窒素下でクロロホルム（３５０ｍＬ）中に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（＞７０％，３１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１時間穏やかに還流した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和攪拌溶液に注いだ。１５分間攪拌した後、有機層を分離し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０５９３】
この濃縮物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、そして６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、そして部分的に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１０．８ｇの粗製フェノールを得た。
【０５９４】
この粗製フェノールを、ＹＥ−０７の調製と同じ手順を用いてメチル化して、９．８ｇ（３９．７ｍｍｏｌ，７３％）のＹＥ−０８を得た。
【０５９５】
【化３２５】
2005519954.tif 000348
ブロモベンゼンＹＥ−０８（１４．６ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）の攪拌エーテル溶液に、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ，５０ｍｌ，１．３当量，８０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）中のヨードメタン（１０ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。この混合物をエーテルで抽出し、そしてこの有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この濃縮物を、６〜９％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９．６ｇ（５２．６ｍｍｏｌ，８９％）の２，３，５−トリメトキシトルエンを得た。
【０５９６】
トルエン９．６ｇ（５２．６ｍｍｏｌ，８９％）をＤＭＥ（１３０ｍＬ）中に溶解し、そして臭化銅（ＩＩ）（２５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を、６時間にわたってすこしずつ添加した。さらに１時間攪拌した後、この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。この濃縮物を、５〜１２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２．７ｇ（４８．６ｍｍｏｌ，９２％）のＹＥ−０９を得た。
【０５９７】
ＹＥ−０９（４５．６ｍｍｏｌ，１１．９ｇ）の攪拌エーテル溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ，３７ｍｌ，５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。微細に粉砕したドライアイスをゆっくりと添加し、そしてこの混合物を−１０℃まで温めた。２時間後、この反応を水（２００ｍｌ）でクエンチした。この混合物をエーテルで洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、９．７ｇ（４２．８ｍｍｏｌ，９４％）のＹＥ−１０を得た。
【０５９８】
【化３２６】
2005519954.tif 000349
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＹＥ−１０（１．４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で、ＢＢｒ３（１Ｍ  溶液，２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温まで温めた。８時間後、この混合物を０℃まで冷却し、そして水に注いだ。この有機層を分離し、そして５％  グリセロール溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．９ｇの粗製生成物を得た。
【０５９９】
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の粗製生成物（０．９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．７８ｍｌ）を添加し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ，９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２．０Ｍ，４．８ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０℃で攪拌した。１時間後、この混合物を０℃に冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３７ｇ（１．７４ｍｍｏｌ，２８％  ２工程）のＹＥ−１１を得た。
【０６００】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＹＥ−１１（０．３７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．５ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして１５分間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この濃縮物を、６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６３ｇ（１．３９ｍｍｏｌ，８０％）のシリルエーテルを得た。
【０６０１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のシリルエーテル（３．７ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、そして氷／水浴中で０℃まで冷却した。次いで、この混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この濃縮物を、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．８３ｇ（６．０９ｍｍｏｌ，７３％）のＹＥ−１２を得た。
【０６０２】
【化３２７】
2005519954.tif 000350
ＮＦ２５６１の中間体１０についての手順と類似の手順を使用して、ＹＥ−１２（０．３０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＹＥ−１３（０．２９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，８０％  ２工程）に転換した。
【０６０３】
ＹＥ−１３（０．２９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、溶離液として１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１７ｇ（０．５１ｍｍｏｌ，定量的）のフェノールを得た。
【０６０４】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェノール（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間の攪拌後、クロロメチルメチルエーテル（０．５７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３時間後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（３．７ｍｍｏｌ，６２％）のＹＥ−１４を得た。
【０６０５】
【化３２８】
2005519954.tif 000351
ＮＦ２５６１の中間体１４についての手順と類似の手順を使用して、ＹＥ−１４（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、ＹＥ−１５（１．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ，９３％  ２工程）に転換した。
【０６０６】
【化３２９】
2005519954.tif 000352
ＮＦ２５６１の中間体１８についての手順と類似の手順を使用して、このヨウ化物（５０２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ＹＥ−１６（３１５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，４８％  ３工程）に転換した。
【０６０７】
【化３３０】
2005519954.tif 000353
ＹＥ−１６（３１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で２日間攪拌し、その後、１０％  ＫＨＳＯ４溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出しそしてこの有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、トルエンを用いる共沸蒸留によって乾燥して、シリル不純物と共に２７０ｍｇのＹＥ−１７を得た。
【０６０８】
【化３３１】
2005519954.tif 000354
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗製ＹＥ−１７（２７０ｍｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンジルクロライド（０．０８５ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、この反応混合物をトルエン（３００ｍＬ）で希釈し、そして還流下で６時間にわたって、トルエン（３２０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９８０ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を、還流下で０．５時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１０％  ＫＨＳＯ４水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、６〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ，７２％  ３工程）のＹＥ−１８を得た。
【０６０９】
【化３３２】
2005519954.tif 000355
５０９−ＨＤ−１２５についての手順と類似の手順を使用して、ＹＥ−１８（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＹＥ−１９（２２ｍｇ，定量的）に転換した。
【０６１０】
【化３３３】
2005519954.tif 000356
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のＹＥ−１９（２２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで温めた。１．５時間後、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１３．３ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ，８１％）のＮＦ２４３２を得た。
【０６１１】
（ＮＦ２５４４の合成手順）
【０６１２】
【化３３４】
2005519954.tif 000357
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．３ｇ，６３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１０ｇ，５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間の攪拌後、クロロメチルメチルエーテル（４．８ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この濃縮物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０．７ｇ（４５．５ｍｍｏｌ，８７％）のＹＥ−２０を得た。
【０６１３】
乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中のＹＥ−２０（１０．７ｇ，４６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下にて、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。これを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７．８ｇ（４２ｍｍｏｌ，９３％）のＹＥ−２１を得た。
【０６１４】
【化３３５】
2005519954.tif 000358
トルエン（２００ｍＬ）中のＹＥ−２１（６．８ｇ，３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチレングリコール（１２ｇ，１９３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ）を室温で添加し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流した。４時間後、この混合物を、氷／水浴中にて０℃まで冷却した。次いで、ＴＥＡ（１５ｍｌ，０．１０ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６．７ｇのフェノールを粗製生成物として得た。
【０６１５】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５ｇ，４１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェノール（６．７ｇ，３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間の攪拌後、ＴＢＳＣｌ（６．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この濃縮物を、２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．２％のトリエチルアミンを含む）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８．７５ｇ（２９．３ｍｍｏｌ，７９％  ２工程）のＹＥ−２２を得た。
【０６１６】
【化３３６】
2005519954.tif 000359
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＹＥ−２２（２０ｇ，６７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＴＭＥＤＡ（１５ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃でもう１０分間攪拌した。この混合物に、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、−２０℃まで温め、４０分間攪拌した。これを、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）でクエンチし、そして水中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、２〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１５．８ｇ（４８．４ｍｍｏｌ，７２％）のＹＥ−２３を得た。
【０６１７】
ＹＥ−２３（１５．８ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ溶液（３５０ｍＬ）に、０℃にて、ＮａＢＨ４（２．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。この混合物を、エーテルで抽出し、そしてこの有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１６．４ｇ（４８．４ｍｍｏｌ，定量的）のアルコールを得た。
【０６１８】
アルコール（１６．４ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）の攪拌アセトン溶液（３００ｍＬ）に、０℃にて、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で７０分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。この混合物を部分的に濃縮してアセトンを除去し、そしてこの濃縮物をエーテルで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１３．６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）のＹＥ−２４を得た。
【０６１９】
【化３３７】
2005519954.tif 000360
ＹＥ−２４（１３．６ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そしてＰＤＣ（５３．７ｇ，１４３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を室温で７日間にわたって攪拌し、そしてこの混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。Ｆｌｏｒｉｓｉｌカラムを通過させた後、ＹＥ−２５を、無色油として得た（１１．７ｇ，８６％，３工程）。
【０６２０】
ＴＭ−３７と類似の方法を使用して、上記フェノール（４．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＹＥ−２６（４．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、７７％）に変換した。
【０６２１】
【化３３８】
2005519954.tif 000361
【０６２２】
ＴＭ−５０と類似の方法を使用して、ＹＥ−２６（４．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＹＥ−２７（４．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、３段階で７０％）に変換した。
【０６２３】
【化３３９】
2005519954.tif 000362
ＴＭ−３９と類似の方法を使用して、ＹＥ−２７（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＹＥ−２８（１．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２段階で８５％）に変換した。
【０６２４】
【化３４０】
2005519954.tif 000363
ＮＦ２５６１の中間体１８と類似の方法を使用して、上記ヨウ化物（５１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＹＥ−２９（６９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３段階で９７％）に変換した。
【０６２５】
【化３４１】
2005519954.tif 000364
中間体ＹＥ−１７と類似の方法を使用して、シリル不純物と共に、ＹＥ−２９（５２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＹＥ−３０（４３０ｍｇ）に変換した。
【０６２６】
【化３４２】
2005519954.tif 000365
ＹＥ−１８と類似の方法を使用して、ＹＥ−３０（４３０ｍｇ）をＹＥ−３１（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３段階で３６．５％）に変換した。
【０６２７】
【化３４３】
2005519954.tif 000366
ＥＲ８０３０６４と類似の方法を使用して、、ＹＥ−３１（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５４４（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２段階で３６％）に変換した。
【０６２８】
（ＮＦ２５４７の合成手順）
【０６２９】
【化３４４】
2005519954.tif 000367
５−ブロモバリニン（２０．０ｇ、８６．５６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１２．７０ｇ、９５．２２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に、室温（発熱反応）で、１０分間にわたって、ピリジン（３０．８０ｍＬ、３８０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物を４５℃まで温め、そして２０時間攪拌し、その後、それを室温まで冷却した。得られた混合物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０１（１８．４ｇ、＜９８％）の粗無色結晶を得た。この粗ＭＫ−１０１を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０６３０】
粗ＭＫ−１０１（１３．１５ｇ、６０．５９ｍｍｏｌを含むと想定される）、Ｂｒ−ＣＨ２−Ｃｌ（６．５０ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１．５９ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、その混合物を、１１０ｏＣで、２０時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０２の粗褐色オイルを得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）で精製して、ＭＫ−１０２の無色結晶（１１．１ｇ、２段階で７７％）を得た。
【０６３１】
【化３４５】
2005519954.tif 000368
ＭＫ−１０２（５．０７ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ）攪拌溶液に、７０％ｍＣＰＢＡ（１３．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態まで加熱した。還流状態で３時間後、この混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、蒸発させて、中間体ホルメートの粗淡褐色固形物を得た。
【０６３２】
この粗ホルメートを、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、室温で、３０分間攪拌した。この混合物に、水およびＡｃＯＥｔを加え、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０３の粗油性固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）で精製して、ＭＫ−１０３の無色結晶（３．７８ｇ、２段階で７９％）を得た。
【０６３３】
【化３４６】
2005519954.tif 000369
５０９−ＨＤ−２０７から５０９−ＨＤ−２０９を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１０３（３．７８ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）をＭＫ−１０４（４．４２ｇ、９７％）の無色オイルに変換した。
【０６３４】
【化３４７】
2005519954.tif 000370
ＭＫ−１０４（２．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（２６ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．７４ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。１時間後、その混合物に、無水ＤＭＦ（１．２０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に加え、そして−７８℃で、３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。その残留混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０５の粗黄色オイル（１．６０ｇ）を得た。この粗生成物を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０６３５】
この粗ＭＫ−１０５（１．６０ｇ、７．６６ｍｍｏｌを含むと想定される）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）に溶解し、その攪拌溶液を、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（２９０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を数個に分けて加えた。０℃で２０分後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗オイルを得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜２／１）で精製して、ＭＫ−１０６の無色結晶（１．４４ｇ、２段階で８９％）を得た。
【０６３６】
【化３４８】
2005519954.tif 000371
ＭＫ−１０６（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮＢＳ（１．１６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液およびＡｃＯＥｔを加えた。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０７（１．７３ｇ、定量）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６３７】
粗ＭＫ−１０７（１．７３ｇ、これは、６．５１ｍｍｏｌを含むと想定される）およびイミダゾール（１．０１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３９ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１．７８ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌し、その後、ＡｃＯＥｔを加えた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗結晶を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）で精製して、ＭＫ−１０８の無色結晶（２．２５ｇ、２段階で９４％）を得た。
【０６３８】
【化３４９】
2005519954.tif 000372
ＭＫ−１０８（２．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）に懸濁した。その攪拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４．５２ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物を、−７８℃で攪拌した。１．５時間後、この懸濁液は、均一になった。この混合物を、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、入口を通って１５分間泡立たせることにより、過剰の無水ＣＯ２ガス（約３０当量）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、その後、室温まで温めた。１時間後、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。その塩基性層をＫＨＳＯ４で酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１０９（１．９３ｇ）の淡黄色結晶を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６３９】
ＭＫ−０９２からＭＫ−０９３を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１０９（１．９３ｇ）をＭＫ−１１０の粗褐色オイル（１．７３ｇ）の変換した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６４０】
粗ＭＫ−１１０（１．７３ｇ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。次いで、室温で、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を２日間攪拌した後、ＡｃＯＥｔおよびＫＨＳＯ４Ｃの水溶液を加えた。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）で精製して、ＭＫ−１１１の無色結晶（４７６ｍｇ、４段階で３６％）を得た。
【０６４１】
【化３５０】
2005519954.tif 000373
ＮＹ−８９からＮＹ−９０を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１１１（４１２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＭＫ−１１２の粗淡黄色オイル（４３５ｍｇ）に変換した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６４２】
ＮＹ−９０からＮＹ−９１を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１１２（４３５ｍｇ）をＭＫ−１１３の無色オイル（４９４ｍｇ、７９％３段階）に変換した。
【０６４３】
【化３５１】
2005519954.tif 000374
ＭＫ−１１３（４２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９ｍＬ）攪拌溶液に、ＫＯＨ（１９６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を８０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏで希釈した。この混合物をＫＨＳＯ４の水溶液で酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−１１４の淡黄色結晶（４２８ｍｇ）を得た。それを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６４４】
ＭＫ−０４６からＭＫ−０４７を合成する手順と類似の手順を使用して、化合物を精製しつつ、粗ＭＫ−１１４（４２８ｍｇ）をＭＫ−１１５の淡ピンク色オイル（４７６ｍｇ、９１％２段階）に変換した。
【０６４５】
【化３５２】
2005519954.tif 000375
化合物１６から、化合物１８、すなわち、ＮＦ２５６１の中間体を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１１５（４７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とカップリングしたＹＥ−０６（６２７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をＭＫ−１１６の淡黄色オイル（８０４ｍｇ、３段階で９９％）を得た。
【０６４６】
【化３５３】
2005519954.tif 000376
ＹＥ−１６からＹＥ−１７を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１１６（８００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）をＭＫ−１１７の粗製オイル（７３５ｍｇ、シリル不純物を含む）に変換した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６４７】
【化３５４】
2005519954.tif 000377
ＹＥ−１７からＹＥ−１８を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１１７（７３５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌを含むと想定される）をＭＫ−１１８の無色オイル（１９２ｍｇ、３段階で４８％）に変換した。
【０６４８】
【化３５５】
2005519954.tif 000378
５０９−ＨＤ−１１９Ｂから５０９−ＨＤ−１２５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１１８（１４１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＭＫ−１１９の粗淡黄色固形物（１０４ｍｇ、＜７４％）に変換した。この粗ＭＫ−１１９を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０６４９】
【化３５６】
2005519954.tif 000379
ＭＫ−０９０からＮＦ２３０６を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１１９（１０４ｍｇ）を粗淡黄色オイルに変換した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）で精製して、ＮＦ２５４７の淡黄色結晶（５９ｍｇ、２段階で５１％）を得た。
【０６５０】
（ＮＦ−２５５３の合成手順）
【０６５１】
【化３５７】
2005519954.tif 000380
５０９−ＨＤ−２０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−３７（４．８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１７（４．９３ｇ）に変換した。
【０６５２】
【化３５８】
2005519954.tif 000381
ＮＹ−１１７（２．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ／シクロヘキサン、９．３ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、−７８℃で、３０分間攪拌した。この溶液に、ＤＭＦ（１．５５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その溶液を、−７８℃で、１０分間攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１を使用する）で精製して、８１１ｍｇのＮＹ−１１８を得た。
【０６５３】
【化３５９】
2005519954.tif 000382
ＮＹ−１１８（４．０９ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（１０ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）の混合物を２．５時間還流した。その反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）、ブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、８：１を使用する）で精製して、２．５８ｇのＮＹ−１１９を得た。
【０６５４】
【化３６０】
2005519954.tif 000383
１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１９（２．５８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をＮＹ−１２０（２．４５ｇ）に変換した。
【０６５５】
【化３６１】
2005519954.tif 000384
ＮＹ−１２０（４７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−クロロエタン（０．３５ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流した。次いで、追加２−ブロモ−１−クロロエタン（０．３５ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５時間還流した。Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−クロロエタン（１．０５ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間還流した。この不溶物質を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５１９ｍｇのＮＹ−１２１を得た。
【０６５６】
【化３６２】
2005519954.tif 000385
ＮＹ−１２１（５１９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２１２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で、３時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１を使用する）で精製して、４５２ｍｇの追加ＮＹ−１２２を得た。
【０６５７】
【化３６３】
2005519954.tif 000386
ＮＹ−１１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２２（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１２３（４４２ｍｇ）に変換した。
【０６５８】
【化３６４】
2005519954.tif 000387
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２３（３２２ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１２４（３６５ｍｇ）に変換した。
【０６５９】
【化３６５】
2005519954.tif 000388
１６と同じ手順を使用して、ＹＥ−０６（４４１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をＮＹ−１２５（８５７ｍｇ）の粗生成物に変換した。
【０６６０】
【化３６６】
2005519954.tif 000389
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２５（８５７ｍｇ）をＮＹ−１２６（２３１ｍｇ）に変換した。
【０６６１】
【化３６７】
2005519954.tif 000390
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２６（２３０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＮＹ−１２７（１９７ｍｇ）に変換した。ＮＹ−１２７は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６６２】
【化３６８】
2005519954.tif 000391
ＴＭ−２と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２７（１９７ｍｇ，０．２３３ｍｌ）をＮＹ−１２８（５３ｍｇ）に変換した。
【０６６３】
【化３６９】
2005519954.tif 000392
ＮＹ−１２８（７．２ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（３．５μＬ）を加え、そして室温で、８０分間攪拌した。追加のｎ−Ｂｕ３Ｐ（３．５μＬ）を加え、その混合物を、８０分間攪拌した。次いで、その反応混合物に、水（５０μＬ）を加え、この混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９：１を使用する）で精製して、５．２ｍｇのＮＹ−１２９を得た。
【０６６４】
【化３７０】
2005519954.tif 000393
ＮＹ−１２９（５．２ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（５μＬ、０．０３５９ｍｍｏｌ）溶液、０℃で、Ａｃ２Ｏ（１．５μＬ、０．０１５９ｍｍｏｌ）を加え、そして４０分間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５ｍｇのＮＹ−１３０を得た。
【０６６５】
【化３７１】
2005519954.tif 000394
５０９−ＨＤ−１２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３０（５ｍｇ、０．００９３７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３１（６．５ｍｇ）に変換した。ＮＹ−１３１は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６６６】
【化３７２】
2005519954.tif 000395
Ｂ２５３８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３１（６．４ｍｇ、０．００９３７ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５５３（１．３ｍｇ）に変換した。
【０６６７】
（ＮＦ−２５５６の合成手順）
【０６６８】
【化３７３】
2005519954.tif 000396
ＮＹ−１２１と同じ手順を使用して、ＮＹ−１２０（６７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３２（８７５ｍｇ）に変換した。
【０６６９】
【化３７４】
2005519954.tif 000397
ＮＹ−１２２と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３２（８７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３３（７１６ｍｇ）に変換した。
【０６７０】
【化３７５】
2005519954.tif 000398
ＮＹ−１２３と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３３（７０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３４（６９４ｍｇ）に変換した。
【０６７１】
【化３７６】
2005519954.tif 000399
ＮＹ−１２４と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３４（６９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３５（７９９ｍｇ）に変換した。
【０６７２】
【化３７７】
2005519954.tif 000400
１６と同じ手順を使用して、ＹＥ−０６（３１８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３６の粗生成物（６８３ｍｇ）に変換した。
【０６７３】
【化３７８】
2005519954.tif 000401
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３６（６８２ｍｇ）をＮＹ−１２６（２２９ｍｇ）に変換した。
【０６７４】
【化３７９】
2005519954.tif 000402
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３７（２２５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３８（２０７ｍｇ）に変換した。ＮＹ−１３８を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６７５】
【化３８０】
2005519954.tif 000403
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３８（２０７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３９（７２ｍｇ）に変換した。
【０６７６】
【化３８１】
2005519954.tif 000404
ＮＹ−１２９と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３９（３３ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４０（２８．５ｍｇ）に変換した。
【０６７７】
【化３８２】
2005519954.tif 000405
ＮＹ−１３０と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４０（２８ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４１（２９．８ｍｇ）に変換した。
【０６７８】
【化３８３】
2005519954.tif 000406
５０９−ＨＤ−１２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−１３０（５ｍｇ、０．００９３７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１３１（１８ｍｇ）に変換した。
【０６７９】
【化３８４】
2005519954.tif 000407
Ｂ２５３８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４３（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５５６（１２．６ｍｇ）に変換した。
【０６８０】
（Ｃ１３−Ｃ類似物であるＮＦ１７７４、ＮＦ２５４６、ＮＦ２５５０、ＮＦ２５５１、ＮＦ２５５２、ＮＦ２５５４、ＮＦ２５５５およびＮＦ２５６０の調製）
（ＮＦ−１７７４の合成手順）
【０６８１】
【化３８５】
2005519954.tif 000408
９と同じ手順を使用して、ＮＹ−３７（８．１ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）をＮＹ−３８（９．２８ｇ）に変換した。
【０６８２】
【化３８６】
2005519954.tif 000409
ＮＹ−３８（３１．７６ｇ、８８．３９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８°Ｃまで冷却した。次いで、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ペンタン、１００ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、−７８°Ｃで、２０分間攪拌した。その溶液に、ドライアイスを加え、次いで、この溶液を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。それらの有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２８．３９ｇのＮＹ−３９を得た。
【０６８３】
【化３８７】
2005519954.tif 000410
ＮＹ−３９（２５．４８ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（７．８ｍＬ、８２．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９．９ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（２００ｍＬ）の混合物を、１４時間還流した。その不溶性物質を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：１、４０：１、３０：１、１５：１を使用する）で精製して、７．９５ｇのＮＹ−４０および６．９７ｇのジシリル化生成物ＮＹ−４１を得た。
【０６８４】
【化３８８】
2005519954.tif 000411
ＮＹ−０７と同じ手順を使用して、ＮＹ−４１（１１．７５ｇ、５２．４１ｍｍｏｌ）をＮＹ−４２（１３．４３ｇ）に変換した。
【０６８５】
【化３８９】
2005519954.tif 000412
１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−４２（１３．４３ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）をＮＹ−４３（８．７４ｇ）および脱アセチル化生成物ＮＹ−４４（７．８６ｇ）に変換した。
【０６８６】
【化３９０】
2005519954.tif 000413
ＮＹ−４３（８．７４ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）、ＮＹ−４４（７．８６ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物を２４時間還流した。その混合物を濃縮し、その残留物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１２．６２ｇのＮＹ−４５を得た。
【０６８７】
【化３９１】
2005519954.tif 000414
ＮＹ−４５（１２．６２ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）、濃硫酸（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を１５時間還流した。この混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１、５：１、４：１、１：１を使用する）で精製して、２ｇのＮＹ−４６および１１．１ｇのＮＹ−４７（少量）とＮＹ−４８との混合物を得た。
【０６８８】
【化３９２】
2005519954.tif 000415
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−４７およびＮＹ−４８の混合物（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮＹ−４９（２９７ｍｇ）に変換した。
【０６８９】
【化３９３】
2005519954.tif 000416
５０９−ＨＤ−２０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−４９（２９７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮＹ−５０（２５０ｍｇ）に変換した。
【０６９０】
【化３９４】
2005519954.tif 000417
鉱油（３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６０％ＮａＨの混合物に、０℃で、ＮＹ−２４（３．４６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を徐々に加え、そして３０分間攪拌した。次いで、ＭＰＭＣｌ（１．２ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして１２時間攪拌した。この反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１８：１、１５：１を使用する）で精製して、１．９ｇのＮＹ−５１を得た。
【０６９１】
【化３９５】
2005519954.tif 000418
ＮＹ−２６と同じ手順を使用して、ＮＹ−５１（１．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮＹ−５２（１．６４ｇ）に変換した。
【０６９２】
【化３９６】
2005519954.tif 000419
５５４−ＲＢ−２６０と同じ手順を使用して、ＮＹ−５２（１．６４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮＹ−５３（１．６８ｇ）に変換した。
【０６９３】
【化３９７】
2005519954.tif 000420
１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−５３（５４０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）をＮＹ−５４（４６５ｍｇ）に変換した。
【０６９４】
【化３９８】
2005519954.tif 000421
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−５４（４５８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）をＮＹ−５５（２７４ｍｇ）に変換した。
【０６９５】
【化３９９】
2005519954.tif 000422
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−５５（２７３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＮＹ−５６（１６６ｍｇ）に変換した。
【０６９６】
【化４００】
2005519954.tif 000423
５０９−ＨＤ−１１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−５６（１６４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＮＹ−５７（８６ｍｇ）に変換した。
【０６９７】
【化４０１】
2005519954.tif 000424
５０９−ＨＤ−１８８と同じ手順を使用して、ＮＹ−５７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮＹ−５８（２０ｍｇ）に変換した。
【０６９８】
【化４０２】
2005519954.tif 000425
ＮＹ−５８（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＭＳ４Ａ（５０ｍｇ）およびＰＤＣ（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１２時間攪拌した。その不溶物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージネート（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１、４：１、３：１、２：１を使用する）で精製して、６．８ｍｇのＮＹ−５９を得た。
【０６９９】
【化４０３】
2005519954.tif 000426
ＮＹ−５９（６．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。２時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＭｅＣＮ（１．２ｍｌ）に溶解し、次いで、０℃で、５０％ＨＦ（０．２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１、１：２を使用する）で精製して、２．８ｍｇのＮＦ−１７７４を得た。
【０７００】
（ＮＦ−２５４６の合成手順）
【０７０１】
【化４０４】
2005519954.tif 000427
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮＹ−９９（５．０６ｇ）に変換した。
【０７０２】
【化４０５】
2005519954.tif 000428
５０９−ＨＤ−２０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−９９（５．４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１００（５．８３ｇ）に変換した。
【０７０３】
【化４０６】
2005519954.tif 000429
ＮＹ−１００（５．８２ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）、炭素上１０％Ｐｄ（６１０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の混合物を、４気圧で、３時間水素化した。この触媒を濾過し、その濾液を濃縮して、４．１６ｇのＮＹ−１０１を得た。それを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７０４】
【化４０７】
2005519954.tif 000430
６１１−ＭＳ−８８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０１（４．１５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０２（５．６５ｇ）に変換した。
【０７０５】
【化４０８】
2005519954.tif 000431
ＮＹ−１０２（５．６４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２（４ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２泡立ち下にて、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５７０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃まで徐々に温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１５：１、１２：１を使う）で精製して、４．１４ｇのＮＹ−１０３を得た。
【０７０６】
【化４０９】
2005519954.tif 000432
ＮＹ−８５と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０３（４．１４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０４（２．７５ｇ）に変換した。
【０７０７】
【化４１０】
2005519954.tif 000433
ＮＹ−８６と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０４（２．７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０５（８２２ｍｇ）に変換した。
【０７０８】
【化４１１】
2005519954.tif 000434
ＮＹ−８７と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０５（８１０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０６（６８９ｍｇ）に変換した。
【０７０９】
【化４１２】
2005519954.tif 000435
ＮＹ−１０６（６８２ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）、ＣＳＡ（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を４時間還流した。この反応混合物を濃縮し、次いで、この粗生成物をシリカカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、６：１を使用する）で精製して、４７１ｍｇのＮＹ−１０７を得た。
【０７１０】
【化４１３】
2005519954.tif 000436
ＮＹ−９０と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０７（４７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０８（５００ｍｇ）に変換した。ＮＹ−１０８を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７１１】
【化４１４】
2005519954.tif 000437
ＮＹ−９１と同じ手順を使用して、ＮＹ−１０８（４７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１０９（３３６ｍｇ）に変換した。
【０７１２】
【化４１５】
2005519954.tif 000438
ＮＹ−１０９（３３０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物を、７０℃で、２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ＫＨＳＯ４、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３３４ｍｇのＮＹ−１１０を得た。ＮＹ−１１０を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７１３】
【化４１６】
2005519954.tif 000439
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１０（３３３ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１１（３５９ｍｇ）に変換した。
【０７１４】
【化４１７】
2005519954.tif 000440
１６と同じ手順を使用して、ＹＥ−０６（３９４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１２の粗生成物（６８７ｍｇ）に変換した。
【０７１５】
【化４１８】
2005519954.tif 000441
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１２（６８２ｍｇ）をＮＹ−１１３（２１５ｍｇ）に変換した。
【０７１６】
【化４１９】
2005519954.tif 000442
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１３（２３６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１４（１９８ｍｇ）に変換した。ＮＹ−１１４を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７１７】
【化４２０】
2005519954.tif 000443
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１４（１９８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１５（３１ｍｇ）に変換した。
【０７１８】
【化４２１】
2005519954.tif 000444
５０９−ＨＤ−１２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１５（４３ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１６（４７ｍｇ）に変換した。
【０７１９】
【化４２２】
2005519954.tif 000445
Ｂ２５３８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１１６（４５ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５４６（２９．４ｍｇ）に変換した。
【０７２０】
（ＮＦ２５４８の合成手順）
【０７２１】
【化４２３】
2005519954.tif 000446
ＴＭ−５１（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２５ｍＬ）に溶解した。ＭＫ−１２３（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で攪拌し、その間、１時間ごとに、５回にわたって、ＭＫ−１２３（０．２５ｇ、各々１．４ｍｍｏｌ）の添加を繰り返した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。この濃縮物をジエチルエーテルで倍散し、その不溶固形物を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、０．６７ｇ（１．２ｍｍｏｌ、５６％）のＹＥ−３２を得た。
【０７２２】
【化４２４】
2005519954.tif 000447
ＮＦ２５６１の中間体１８と類似の手順を使用して、上記ヨウ化物（４３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＹＥ−３３（４３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３段階で６８％）に変換した。
【０７２３】
【化４２５】
2005519954.tif 000448
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、ＹＥ−３３（４３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＹＥ−３４（１１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４７％、３段階）に変換した。
【０７２４】
【化４２６】
2005519954.tif 000449
ＴＭ−１３と類似の手順を使用して、ＹＥ−３４（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をエノンに変換した。このエノンをＤＤＱにより以下のように脱保護すると、ＭＰＭ基およびＭＯＭ基の両方が脱保護され、１６ｍｇのＹＥ−３５（０．０３６ｍｍｏｌ、２段階で５５％）が得られた。
【０７２５】
【化４２７】
2005519954.tif 000450
ＹＥ−１９と類似の手順を使用して、ＹＥ−３５（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５４８（１０．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、９６％）に変換した。
【０７２６】
（ＮＦ２５４９の合成）
【０７２７】
【化４２８】
2005519954.tif 000451
ＹＥ−３５（４ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解した。室温で、２時間ごとに、４つの部分で、イソシアン酸メチル（全部で０．０７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、過剰のイソシアン酸エステルをエチレングリコール（０．１５ｍｌ）でクエンチした。その混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を５％ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ゾル、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、４ｍｇ（０．００８０ｍｍｏｌ、８８％）のこのカルバミン酸Ｎ−メチルを得た。
【０７２８】
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、上記カルバミン酸Ｎ−メチル（４ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）をＮＦ２５４９（３ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ、３５％）に変換した。
【０７２９】
（ＮＦ−２２５４、ＮＦ２５５５の合成手順）
【０７３０】
【化４２９】
2005519954.tif 000452
ＹＥ−３２と類似の手順を使用して、上記ＴＭ−４９（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＹＥ−３６（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、７２％）に変換した。
【０７３１】
ＹＥ−３６（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、レーニーＮｉ  Ｗ−２（水懸濁液、４．５ｇ）を加えた。この懸濁液を、窒素雰囲気下にて、一晩攪拌した。次いで、この触媒を濾過により除き、その濾液を濃縮した。この濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１５〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１．６ｇ（４．３ｍｍｏｌ、７５％）のＹＥ−３７を得た。
【０７３２】
【化４３０】
2005519954.tif 000453
ＴＭ−５１と類似の手順を使用して、ＹＥ−３７（１．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＹＥ−３８（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１３％、３段階）に変換した。
【０７３３】
【化４３１】
2005519954.tif 000454
ＴＭ−３９と類似の手順を使用して、ＹＥ−３８（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＹＥ−３９（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２段階で８８％）に変換した。
【０７３４】
【化４３２】
2005519954.tif 000455
ＮＦ２５６１の中間体１８と類似の手順を使用して、上記ヨウ化物（２３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＹＥ−４０（１１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３段階で３４％）に変換した。
【０７３５】
【化４３３】
2005519954.tif 000456
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、ＹＥ−４０（１１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＹＥ−４１（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３段階で５５％）に変換した。
【０７３６】
【化４３４】
2005519954.tif 000457
ＴＭ−１３と類似の手順を使用したのに続いて、ＭＰＭ基をＤＤＱ酸化により脱保護して、ＹＥ−４１（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＹＥ−４２（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２段階で４５％）に変換した。
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、ＹＥ−４２（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＮＦ２５５４（４．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、９９％）に変換した。
【０７３７】
【化４３５】
2005519954.tif 000458
ＮＦ−２５４９と類似の手順を使用して、ＹＥ−４２（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＮＦ−２５５５（１．９ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ、２段階で２９％）に変換した。
【０７３８】
（ＮＦ２５５０の合成手順）
【０７３９】
【化４３６】
2005519954.tif 000459
５０９−ＨＤ−２０７と類似の手順を使用して、出発物質（４．９１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＭ−３４（５．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ、７２％）に変換した。
【０７４０】
ＮａＨ（６０％オイル分散体、５９３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、ＴＭ−３４（３．３９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（３．７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７４１】
この粗生成物（４．３３ｇ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭素上１０％Ｐｄ（６３０ｍｇ）を加えた。水素下にて、反応物を攪拌した。３時間後、反応を停止し、触媒をセライトで濾過し、そして混合物を減圧下にて濃縮して、粗生成物として、そのフェノール（２．９４ｇ）を得た。
【０７４２】
このフェノール（２．９４ｇ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．８６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１４０℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３．３６９ｇ（１０ｍｍｏｌ、３段階で８７％）のＴＭ−３５を得た。
【０７４３】
ＴＭ−３５（３．０２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、ＰＰＡ（５．９ｍＬ）を加え、その混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下にて、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を氷／水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３９５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、１８％）のＴＭ−３６を得た。
【０７４４】
ＴＭ−３６（５４１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、ＢＢｒ３（０．４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３５７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、７０％）のそのフェノールを得た。
【０７４５】
このフェノール（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下にて、ＤＢＵ（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１９３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、９５％）のＴＭ−３７を得た。
【０７４６】
ＮＦ２５６１の中間体１０と類似の手順を使用して、ＴＭ−３７（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＭ−３８（１９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２段階で７１％）に変換した。
【０７４７】
ＮＦ２５６１の中間体１４と類似の手順を使用して、ＴＭ−３８（１９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＭ−３９（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２段階で８３％）を得た。
【０７４８】
【化４３７】
2005519954.tif 000460
ＮＦ２５６１の中間体１８と類似の手順を使用して、上記ヨウ化物（２２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＭ−４０（２３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３段階で８１％）に変換した。
【０７４９】
【化４３８】
2005519954.tif 000461
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、ＴＭ−４０（２３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＭ−４１（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３段階で７０％）に変換した。
【０７５０】
【化４３９】
2005519954.tif 000462
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、ＴＭ−４１（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＮＦ２５５０（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２段階で６０％）に変換した。
【０７５１】
（ＮＦ２５６０の合成手順）
【０７５２】
【化４４０】
2005519954.tif 000463
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、−２０℃で、窒素雰囲気下にて、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＭ−４１（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、無水ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温めた。それをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１８ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ、４５％）のＴＭ−４２を得た。
【０７５３】
【化４４１】
2005519954.tif 000464
ＴＭ−４２（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、少量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、無水酢酸（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７５４】
この粗アセテート（６１ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、４０ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、２段階で６８％）のｏＴＭ−４３を得た。
【０７５５】
【化４４２】
2005519954.tif 000465
ＴＭ−４３（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０４７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、トルエン中４０％ＤＥＡＤ（０．１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、２６ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ、６２％）のＴＭ−４４を得た。
【０７５６】
【化４４３】
2005519954.tif 000466
ＴＭ−４４（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下にて、トリフェニルホスフィン（０．０３５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。さらに３時間後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７５７】
この粗アミン（５６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。次いで、０℃で、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）塩化メタンスルホニル（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７５８】
この粗メタンスルホンアミド（６４ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ、３段階で５７％）のＴＭ−４５を得た。
【０７５９】
【化４４４】
2005519954.tif 000467
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、ＴＭ−４５（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＮＦ２５６０（４．４ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、２段階で３５％）に変換した。
【０７６０】
（ＮＦ２５４５の合成手順）
【０７６１】
【化４４５】
2005519954.tif 000468
３−メトキシベンジルアルコール（１０．７８ｇ、７８ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）攪拌溶液に、−３０℃で、窒素雰囲気下にて、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、３０分間にわたって、無水ＣＯ２を泡立たせ、次いで、その混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。その水層を、０℃で５Ｎ  ＨＣｌを加えることにより酸性化し、そして室温で、一晩攪拌した。その沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄し、７０℃で、２４時間乾燥して、４．７９ｇ（２９ｍｍｏｌ、３７％）のＴＭ−４６を得た。
【０７６２】
ＴＭ−４６（４．７９ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、０℃で、臭素（１．８８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温めた。２０時間後、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６．５９ｇ（２７ｍｍｏｌ、９３％）のＴＭ−４７を得た。
【０７６３】
【化４４６】
2005519954.tif 000469
ＴＭ−３７と類似の手順を使用して、ＴＭ−４７（５．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＭ−４９（５．９８ｇ、２２ｍｍｏｌ、２段階で９９％）に変換した。
【０７６４】
【化４４７】
2005519954.tif 000470
ＴＭ−４９（３．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、ＫＯＨ（８５１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、蒸発によりＨ２Ｏを除去し、そしてヨウ化メチル（２．６３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７６５】
この粗生成物（３．７９ｇ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、室温で、窒素雰囲気下にて、ジフェニルジスルフィド（６．１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．５５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（７．０３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、一晩攪拌した。それをＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１．７９ｇ（４．５ｍｍｏｌ、２段階で３２％）のＴＭ−５０を得た。
【０７６６】
【化４４８】
2005519954.tif 000471
ＴＭ−３９と類似の手順を使用して、ＴＭ−５０（１．７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＭ−５１（１．８８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２段階で８７％）に変換した。
【０７６７】
【化４４９】
2005519954.tif 000472
ＴＭ−５１（１．８６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、３−ブチン−１−オール（１．１６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７０℃で、一晩攪拌した。この混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１．７６ｇ（３．７ｍｍｏｌ、９７％）のＴＭ−５２を得た。
【０７６８】
【化４５０】
2005519954.tif 000473
ＴＭ−４５と類似の手順を使用して、ＴＭ−５２（７５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＭ−５３（５８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３段階で６７％）に変換した。
【０７６９】
【化４５１】
2005519954.tif 000474
ＴＭ−３９と類似の手順を使用して、上記ヨウ化物（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＭ−５４（２２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３段階で４５％）に変換した。
【０７７０】
【化４５２】
2005519954.tif 000475
ＮＦ２５５０と類似の手順を使用して、ＴＭ−５４（２２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮＦ２５４５（２．８ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、５段階で２．７％）に変換した。
【０７７１】
（ＮＦ２５５１およびＮＦ２５５２の合成手順）
【０７７２】
【化４５３】
2005519954.tif 000476
ＴＭ−５２と類似の手順を使用したのに続いて水素化して、ＴＭ−４９（２．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＭ−５５（２．４１ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２段階で８４％）に変換した。
【０７７３】
【化４５４】
2005519954.tif 000477
ＴＭ−５５（２．４１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（３０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下にて、ＣＳＡ（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルトリクロロアセチミデート（７．６８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、濾過により沈殿物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３．２６ｇ（８．４ｍｍｏｌ、９３％）のＴＭ−５６を得た。
【０７７４】
【化４５５】
2005519954.tif 000478
ＴＭ−５０と類似の手順を使用して、ＴＭ−５６（３．２６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＴＭ−５７（１．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３段階で４１％）に変換した。
【０７７５】
【化４５６】
2005519954.tif 000479
ＴＭ−３９と類似の手順を使用して、ＴＭ−５７（３６６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＭ−５８（３８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２段階で８９％）に変換した。
【０７７６】
【化４５７】
2005519954.tif 000480
ＴＭ−３９と類似の手順を使用して、上記ヨウ化物（２２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＭ−５９（１３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３段階で４０％）に変換した。
【０７７７】
【化４５８】
2005519954.tif 000481
ＴＭ−１２と類似の手順を使用して、ＴＭ−５９（１３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＭ−６０（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３段階で４３％）に変換した。
【０７７８】
【化４５９】
2005519954.tif 000482
ＴＭ−１３と類似の手順を使用したのに続いて、ＭＰＭ基をＤＤＱ酸化で通常のように脱保護して、ＴＭ−６０（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＴＭ−６１（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２段階で５８％）に変換した。
【０７７９】
【化４６０】
2005519954.tif 000483
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、ＴＭ−６１（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＮＦ２５５１（４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、６０％）に変換した。
【０７８０】
【化４６１】
2005519954.tif 000484
ＴＭ−６１（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）およびイソシアン酸メチル（０．１ｍＬ）を加えた。１５時間後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして３％ＮＨ４ＯＨ水溶液、５％ＫＨＳＯ４水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ、９０％）の上記カルバミン酸Ｎ−メチルを得た。
【０７８１】
ＥＲ８０３０６４と類似の手順を使用して、このカルバミン酸Ｎ−メチル（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＮＦ２５５２（３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、５０％）に変換した。
【０７８２】
（Ｃ１４−Ｏ−連鎖含有Ｃ２−Ｃ４類似物の中間体の調製）
【０７８３】
【化４６２】
2005519954.tif 000485
公知化合物１（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＭＰＭ−Ｃｌ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を、３５℃で、１２時間加熱した。粗混合物を濃縮し、そして濾過した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルプラグから、収率４４％で、４４５−ｙｃｓ−２５２（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８４】
【化４６３】
2005519954.tif 000486
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４５−ｙｃｓ−２５２（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＭＯＭＣｌ（０．１７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。高真空下にて、ＤＭＦを蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルプラグから、収率９７％で、４４５−ｙｃｓ−２５４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶出した。
【０７８５】
【化４６４】
2005519954.tif 000487
ジイソプロピルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、−３５℃で、ヘキサン中の２．５  Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下導入した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌した後、それを、−７８℃まで冷却した。この冷ＬＤＡに、その内部温度を−７８℃未満に保持するように、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４４５−ｙｃｓ−２５４（６．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、その内部温度を−６０℃未満に保持するように、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（ＰｈＳｅ）２（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４０分間攪拌した後、それを、−７８℃で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その混合物に、室温で、ＥｔＯＡｃを加えた。分離後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。トルエン中の５％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムから、収率７５％で、４４５−ｙｃｓ−２６８（６．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を溶出した。
【０７８６】
【化４６５】
2005519954.tif 000488
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の４４５−ｙｃｓ−２６８（７．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間還流した後、それを酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、収率９６％で、白色結晶４４５−ｙｃｓ−２７２（７．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８７】
【化４６６】
2005519954.tif 000489
４４５−ｙｃｓ−２７２（７．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）および２−ＴＭＳ−エタノール（２．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ溶液に、０℃で、ＤＥＡＤ（３．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率９５％で、４４５−ｙｃｓ−２７３（８．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８８】
【化４６７】
2005519954.tif 000490
５５４−ＲＢ−２６０の調製と類似の手順を使用した。
【０７８９】
【化４６８】
2005519954.tif 000491
４４５−ｙｃｓ−２７４（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４４５−ｙｃｓ−２７３（１．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）１０：１  ＴＨＦ−ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下導入した。この添加中にて、その内部温度を−７０℃未満で保持した。その混合物を、−７８℃で、半時間攪拌した後、それを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し。そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率８２％で、４４５−ｙｃｓ−２７８（１．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９０】
【化４６９】
2005519954.tif 000492
４４５−ｙｃｓ−２７８（２．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、３回に分けて、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率７６％で、４４５−ｙｃｓ−２８１（１．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９１】
【化４７０】
2005519954.tif 000493
ＴＢＡＦの溶液（これは、０．３３モル当量のイミダゾール・ＨＣｌ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）て緩衝した）に、４４５−ｙｃｓ−２８１（０．１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入した。その混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗４４５−ｙｃｓ−２９５を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に滴下した。その混合物を２時間還流した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして０．０５Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２段階にわたって、収率８１％で、４４５−ｙｃｓ−２９９（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９２】
【化４７１】
2005519954.tif 000494
４４５−ｙｃｓ−２９９（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の２：１  ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、室温で、２つの部分で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、４０℃で、３日間攪拌した後、それを濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率５３％で、５６０−ｙｃｓ−３０（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９３】
【化４７２】
2005519954.tif 000495
５６０−ｙｃｓ−３０（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および過剰量の２−メトキシプロパン（２滴）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１結晶）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を加えて濾過した。その溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率７９％で、５６０−ｙｃｓ−３６（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９４】
（ＥＲ８０４１０４の調製）
例として以下の類似物を合成する最新の中間体として、５６０−ｙｃｓ−３６を使用した。
【０７９５】
【化４７３】
2005519954.tif 000496
４４５−ｙｃｓ−２９９（４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の２：１  ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温で、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を導入した。  この溶液を、４０℃で、１２時間攪拌した後、それを、Ｅｔ２Ｏおよびブラインで希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率９１％で、４４５−ｙｃｓ−３１１（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９６】
【化４７４】
2005519954.tif 000497
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４４５−ｙｃｓ−３１１（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（４０ｍｇ）およびセライト（４０ｍｇ）の混合物に、室温で、３つの部分で、ＰＣＣ（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルの短プラグ（１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に通して、収率８６％で、５６０−ｙｃｓ−９（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９７】
ＥＲ８０３０６４の合成について記述したように５６０−ｙｃｓ−９を脱保護して、ＥＲ８０４１０４を得た。
【０７９８】
【化４７５】
2005519954.tif 000498
（ＥＲ−８０４１６８）
ＥＲ−８０４１６８の合成は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じであった。
【０７９９】
（ＥＲ−８０５１２５の合成）
【０８００】
【化４７６】
2005519954.tif 000499
５０７−ＸＹＬ−１１１からの５０７−ＸＹＬ−１４７の合成は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じ手順に従った。
【０８０１】
【化４７７】
2005519954.tif 000500
ＴＨＦ／水（５：１  ｖ／ｖ、６０ｍＬ）の共溶媒中の５０７−ＸＹＬ−１４７（１．４３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、室温で、ＯＸＯＮＥを加え、その混合物を、室温で、６時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で３回洗浄した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０５ｇ（８６％）の所望生成物である５０７−ＸＹＬ−１４８を得、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝９７２）で確認した。
【０８０２】
【化４７８】
2005519954.tif 000501
５０７−ＸＹＬ−１１１からの５０７−ＸＹＬ−１５４の合成は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じ手順に従った。
【０８０３】
【化４７９】
2005519954.tif 000502
ＴＨＦ／水（４：１のｖ／ｖ、１２．５ｍＬ）の共溶媒中の５０７−ＸＹＬ−１５４（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリノ−Ｎ−オキシド（８２．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トルエン中の四酸化オスミウム（０．１Ｍ、０．６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、０℃で、１９時間攪拌した。この反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回および塩化メチレンで３回抽出し直した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出する）で精製して、１５８ｍｇ（４４％）の所望生成物である５０７−ＸＹＬ−１６５を得、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝６４９）で確認した。
【０８０４】
【化４８０】
2005519954.tif 000503
５０７−ＸＹＬ−１６５（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（５ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトシレート（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。その有機層を濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、１３１ｍｇの所望生成物である５０７−ＸＹＬ−１６８を得、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝６８９）で確認した。
【０８０５】
【化４８１】
2005519954.tif 000504
５０７−ＸＹＬ−１６８からのＥＲ−８０５１２５の残りの合成は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じ手順に従った。
【０８０６】
（ＥＲ−８０５２１６およびＥＲ−８０５２１７の合成）
【０８０７】
【化４８２】
2005519954.tif 000505
出発物質である５０７−ＸＹＬ−１６５（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸し、そして高真空下にて、１時間乾燥した。次いで、この出発物質を無水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、コリジン（２０．３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え。次いで、５分間にわたって、塩化メチレン中の無水メタンスルホニル溶液（０．１Ｍ、０．６９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、そして４℃で、一晩攪拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そして塩化メチレンで３回および酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出する）で精製して、３６ｍｇ（７７％）の所望生成物である５０７−ＸＹＬ−１７８を得、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝７２７）で確認した。
【０８０８】
【化４８３】
2005519954.tif 000506
５０７−ＸＹＬ−１７８（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、メタノール中の２．０Ｍアンモニア（１６ｍＬ）を加え、そして水酸化アンモニア水溶液（３．２ｍＬ）で濃縮し、その混合物を、室温で、１２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル、メタノールおよびトルエンで共沸し、そして減圧下にて乾燥した。この粗生成物である５０７−ＸＹＬ−１９２を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８０９】
【化４８４】
2005519954.tif 000507
塩化メチレン中の５０７−ＸＹＬ−１９２（１０ｍＬ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。この混合物を過剰の炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そして塩化メチレンで３回および酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、所望粗生成物である５０７−ＸＹＬ−１９４を得、これは、ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝７３２）で確認した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８１０】
【化４８５】
2005519954.tif 000508
５０７−ＸＹＬ−１９４から５０７−ＸＹＬ−１９８への変換は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じであった。分取ＴＬＣにより、酢酸エチル中の５％エタノールを使用して、この粗生成物を精製して、１３．６ｍｇ（３段階にわたって５７％）の所望生成物である５０７−ＸＹＬ−１９８を得、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝５８６）で確認した。
【０８１１】
【化４８６】
2005519954.tif 000509
クロロギ酸ピリジニウムを使用する５０７−ＸＹＬ−１９８の酸化は、ＥＲ−８０３０６４を合成する手順と同じ手順に従った。分取ＴＬＣにより、酢酸エチル中の８％エタノールを使用して、この粗生成物を精製して、５０７−ＸＹＬ−２０４ａおよび５０７−ＸＹＬ−２０４ｂを得、これは、ＮＭＲおよびＭＳで確認した。
【０８１２】
【化４８７】
2005519954.tif 000510
（ＥＲ−８０５２１６）
５０７−ＸＹＬ−２０４ａからＥＲ−８０５２１６への変換は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じであった。酢酸エチル中の２５％エタノールを使用する分取ＴＬＣにより、粗製物質を精製すると、ＥＲ−８０５２１６が得られ、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝４９８）で確認した。
【０８１３】
【化４８８】
2005519954.tif 000511
５０７−ＸＹＬ−２０４ｂからＥＲ−８０５２１７への変換は、ＥＲ−８０３０６４の合成と同じであった。酢酸エチル中の２５％エタノールを使用する分取ＴＬＣにより、粗製物質を精製すると、ＥＲ−８０５２１７が得られ、これは、ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＝５００）で確認した。
【０８１４】
（ＥＲ８０４４０１の調製）
【０８１５】
【化４８９】
2005519954.tif 000512
５６０−ｙｃｓ−８６を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２７３の手順と類似していた。
【０８１６】
５６０−ｙｃｓ−８８を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２５４の手順と類似していた。
【０８１７】
５６０−ｙｃｓ−８８からＥＲ８０４４０１を調製する手順は、ＥＲ８０４１０４の合成と類似していた。
【０８１８】
５６０−ｙｃｓ−３６およびｎ−ブタノールからＥＲ８０４４０１を調製するのと同じ様式で、ＥＲ８０４５０４を調製した。
【０８１９】
（ＥＲ８０４５５５およびＥＲ８０４５６７の調製）
【０８２０】
【化４９０】
2005519954.tif 000513
５６０−ｙｃｓ−３６およびＮ−アセチルエタノールアミンからＥＲ８０４４５５を調製する手順は、ＥＲ８０４４０１の合成と類似していた。
【０８２１】
５６０−ｙｃｓ−３６および３，４−ジクロロベンジルアルコールからＥＲ８０４４０１を調製するのと同じ様式で、ＥＲ８０４５６７を調製した。
【０８２２】
（ＥＲ８０４６０６の調製）
【０８２３】
【化４９１】
2005519954.tif 000514
アルコール５６０−ｙｃｓ−１２８のエノン５６０−ｙｃｓ−１３３への酸化が、ＰＣＣを使用する代わりに、以下のようなＳｗｅｒｎ条件下にて実行したこと以外は、５６０−ｙｃｓ−３６および４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンからＥＲ８０４４０１を調製するのと類似の様式で、ＥＲ８０４６０６を調製した。
ＤＭＳＯ（４．２μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、（ＣＯＣｌ）２（２．６μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を導入した。その混合物を、−７８℃で、１５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中の５６０−ｙｃｓ−１２８（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１２μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１５分間にわたって、−２０℃まで温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮して、定量収率で、５６０−ｙｃｓ−１３３（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得た。
【０８２４】
（ＥＲ８０４６３０の調製）
【０８２５】
【化４９２】
2005519954.tif 000515
５６０−ｙｃｓ−３６およびＮ−アセチル、Ｎ−メチルエタノールアミンからＥＲ８０４４０１を調製するのと類似の様式で、ＥＲ８０４６３０を調製した。
【０８２６】
（ＥＲ８０４７７８の調製）
【０８２７】
【化４９３】
2005519954.tif 000516
５６０−ｙｃｓ−１９９をｍ−ＣＰＢＡで５６０−ｙｃｓ−２００に酸化したこと以外は、５６０−ｙｃｓ−３６および３−メチルチオ−１−プロパノールからＥＲ８０４４０１を調製するのと類似の様式でＥＲ８０４７７８を調製した。
【０８２８】
５６０−ｙｃｓ−１９９（５．２ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、３つの部分で、ＭＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌した後、それを、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、そして濃縮して、収率９２％で、５６０−ｙｃｓ−２００（５．０ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）を得た。
【０８２９】
【化４９４】
2005519954.tif 000517
５６０−ｙｃｓ−９（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を導入した。この溶液を、室温で、１２時間攪拌した後、それを、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率４５％でＥＲ８０４１０４（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得、また、収率３０％で、ＥＲ８０４１３１（５．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３０】
Ｃ１４の変性に一般的に使用される中間体の代替調製：
【０８３１】
【化４９５】
2005519954.tif 000518
５６０−ｙｃｓ−２１８を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２７３の手順と類似していた。
【０８３２】
【化４９６】
2005519954.tif 000519
５６０−ｙｃｓ−２１８（２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  （１０ｍＬ）溶液に、０℃で、  ＭＯＭ−Ｃｌ（２．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１５分間攪拌した後、その有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率７４％で、５６０−ｙｃｓ−２４３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３３】
【化４９７】
2005519954.tif 000520
５６０−ｙｃｓ−２４８を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２６８の手順と類似していた。
【０８３４】
【化４９８】
2005519954.tif 000521
５６０−ｙｃｓ−２５０を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２７２の手順と類似していた。
【０８３５】
５６０−ｙｃｓ−２５１を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２７３の手順と類似していた。
【０８３６】
【化４９９】
2005519954.tif 000522
５６０−ｙｃｓ−２５６を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２７８の手順と類似していた。
【０８３７】
５６０−ｙｃｓ−２５８を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２８１の手順と類似していた。
【０８３８】
５６０−ｙｃｓ−２６７を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２９５の手順と類似していた。
【０８３９】
５６０−ｙｃｓ−２６９を調製する手順は、４４５−ｙｃｓ−２９９の手順と類似していた。
【０８４０】
【化５００】
2005519954.tif 000523
５６０−ｙｃｓ−２６９（０．８７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ  ｉｎ  ＴＨＦ（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を導入した。その混合物を、室温で、４時間攪拌した後、それを、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３段階にわたって収率５８％で、５６０−ｙｃｓ−２７０（０．４３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８４１】
（ＥＲ８０５１９０の調製）
【０８４２】
【化５０１】
2005519954.tif 000524
５６０−ｙｃｓ−２７９から５６０−ｙｃｓ−２８６への変換および５６０−ｙｃｓ−２９７から５６０−ｙｃｓ−３００への変換は、ＥＲ８０４６０６を調製する手順と類似していた。
【０８４３】
５６０−ｙｃｓ−２８６から５６０−ｙｃｓ−２９７への変換および５６０−ｙｃｓ−３００からＥＲ８０５１９０への変換は、ＥＲ８０５１３５を調製する手順と類似していた。
【０８４４】
（Ｃ１４−Ｃ２連鎖シリーズの調製）
【０８４５】
【化５０２】
2005519954.tif 000525
出発ジフェノール（１０．７ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１日加熱した。それを冷却し、そして濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２：１に次いで、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、１２．７ｇの所望生成物を得た。
【０８４６】
そのＭＯＭ保護は、先に記述したものと同じ条件下にて、実行した。精製後、１２．７ｇの生成物を得た。
【０８４７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のクロロフェノール（１２．７ｇ）およびＮａＮ３（６ｇ）の混合物を、７０℃で、一晩攪拌した。冷却した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、１０．３ｇの所望アジドを得た。
【０８４８】
【化５０３】
2005519954.tif 000526
【０８４９】
【化５０４】
2005519954.tif 000527
上記変換の全ては、先のシリーズと同じ条件下にて、実行した。
【０８５０】
（ＥＲ８０４７３０の調製）
【０８５１】
【化５０５】
2005519954.tif 000528
５６０−ｙｃｓ−１７１からＥＲ８０４１０４を調製するのと類似の様式で、ＥＲ８０４７３０を調製した。
【０８５２】
（ＥＲ８０５１３５の調製）
【０８５３】
【化５０６】
2005519954.tif 000529
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５６０−ｙｃｓ−１８３（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（０．３０ｇ）の混合物に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−イミダゾール−カルボキシアルデヒド（９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｃＯＨ（２８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を、室温で、３０分間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３固形物（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、セライト（０．５ｇ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を濾過した。その濾液を濃縮した後、それを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、５分間にわたって、ＮａＢＨ４で処理した。次いで、この混合物を、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、収率８０％で、５６０−ｙｃｓ−２７５（０．２７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：６７６（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０８５４】
５６０−ｙｃｓ−２７５から５６０−ｙｃｓ−２７６への変換および５６０−ｙｃｓ−２７７から５６０−ｙｃｓ−２７９への変換は、ＥＲ８０４１０４を調製する手順と類似していた。
【０８５５】
５６０−ｙｃｓ−２７６（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間攪拌した後、それを濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、収率８８％で、５６０−ｙｃｓ−２７７（０．３４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：７９４（Ｍ＋＋Ｎａ、１００％）。
【０８５６】
５６０−ｙｃｓ−２７９（０．２２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で、３０分間飽和した後、それを濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液を、室温で、１２時間攪拌した後、１０：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６段階で２５％の全収率で、ＥＲ−８０５１３５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５７】
（ＥＲ８０４７４４の調製）
【０８５８】
【化５０７】
2005519954.tif 000530
５６０−ｙｃｓ−１７１（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１２時間攪拌した後、全ての揮発性物質を蒸発させ、その粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間攪拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮して、２段階で収率６９％で、５６０−ｙｃｓ−１８４（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５９】
５６０−ｙｃｓ−１８４からＥＲ８０４１０１を調製するのと類似の様式で、ＥＲ８０４７４４を調製した。
【０８６０】
（ＥＲ８０４７５９の調製）
【０８６１】
【化５０８】
2005519954.tif 000531
５６０−ｙｃｓ−３６および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−エタノールからＥＲ８０４６０６を調製するのと類似の様式で、ＥＲ８０４７５９を調製した。
【０８６２】
（４−炭素リンカーＣ（１４）共通中間体の調製）
【０８６３】
【化５０９】
2005519954.tif 000532
（４９１−ＨＡＤ−１８５Ｉ）
ジフェノールトルイジン（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）およびトルエン（７００ｍＬ）冷却（０℃氷／水浴）溶液に、窒素雰囲気下にて、クロロブタン−１−オール（１５．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２８．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を４５分にわたって同時に加えた。次いで、この氷／水浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。２．５時間攪拌した後、標準光延ワークアップ条件に続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、無色固形物（１５．６６ｇ、５２％）として、４９１−ＨＡＤ−１８５が得られた。
【０８６４】
（４９１−ＨＡＤ−１９１）
４９１−ＨＡＤ−１８５（１４．４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）冷却（塩／氷浴）溶液に、窒素雰囲気下にて、ＤＢＵ（５９．０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を滴下したのに続いて、クロロメチルメチルエーテル（２６．７ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧により溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色オイル（１３．９ｇ、８１％）として、４９１−ＨＡＤ−１９１が得られた。
【０８６５】
（４９１−ＨＡＤ−１９２）
４９１−ＨＡＤ−１９１のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（８．６４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、８０℃で加熱した。２時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧により溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色オイル（１２．９ｇ、９０％）として、４９１−ＨＡＤ−１９２が得られた。
【０８６６】
（４９１−ＨＡＤ−１９４）
オーバーヘッド機械攪拌を備えたフラスコ中にて、窒素雰囲気下にて、通常の様式で、５％ＨＭＰＡ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウムから、リチウムジイソプロピルアミンを調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却した。次に、４９１−ＨＡＤ−１９２の５％ＨＭＰＡ／ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を加えた。２０分間攪拌した後、ジセレン化ジフェニル（１２．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の５％ＨＭＰＡ／ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を加えた。少量の中間体が認められ、均一な溶液を形成しようとして、溶媒（２０ｍＬ）を追加した。２．５時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧により溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に続いて、黄色オイル（３．９５ｇ、２１％）として、僅かに不純な４９１−ＨＡＤ−１９４が得られた。
【０８６７】
（４９１−ＨＡＤ−１９６）
４９１−ＨＡＤ−１９４（３．９４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００プルーフ、２４．５ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１６．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）溶液を６０℃まで加熱した。２日間攪拌した後、次いで、その反応溶液を水およびヘキサンで希釈し、その水層をＮａＨＳＯ３で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧により溶媒を蒸発させて、淡黄色固形物として、４９１−ＨＡＤ−１９６（３．７１ｇ）を得た。４９１−ＨＡＤ−１９６は、精製せず、次の工程に直接持っていった。
【０８６８】
（４９１−ＨＡＤ−２００）
窒素入口を備えたフラスコに、４９１−ＨＡＤ−１９６（３．７０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）、ＤＣＣ（６．５８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９７．３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を充填した。数分間攪拌した後、２−（トリメチルシリル）エタノールを加え、その反応混合物を、３日間にわたって、３５℃まで加熱し、次いで、室温で、さらに１０〜１５時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、その反応混合物を濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色オイルとして、４９１−ＨＡＤ−２００（１．８９ｇ、４２％）が得られた。
【０８６９】
（４９１−ＨＡＤ−２３０）
ヨウ化物５５４−ＲＢ−２６０（１．０４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および４９１−ＨＡＤ−２００（２．５３ｍｍｏｌ）を含有する５％ＨＭＰＡ／ＴＨＦ（２．５３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却し、その反応容器を光から遮断した。注射器ポンプにより、７５分間にわたって、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ  ｉｎ  （２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに４０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色オイルとして、僅かに不純な（少量の４９１−ＨＡＤ−２００）４９１−ＨＡＤ−２３０（１．８６ｇ）が得られた。
【０８７０】
（４９１−ＨＡＤ−２３２）
４９１−ＨＡＤ−２３０（１．８９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、０℃（氷／水浴）まで冷却した。次に、ｍ−ＣＰＢＡ（５７％、１．６５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１．５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、そして氷／水浴を取り除いた。室温でさらに１時間攪拌した後、その反応混合物を氷／水浴で冷却し、１０％ｖ／ｖ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）から構成された溶液を加えた。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、淡黄色オイル（０．９６ｇ、２段階で６３％）として、４９１−ＨＡＤ−２３２が得られた。
【０８７１】
（４９１−ＨＡＤ−２３５）
４９１−ＨＡＤ−２３２（０．９６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、ＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）溶液（５．４５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）（これは、イミダゾール・ＨＣｌ（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で緩衝した）を加え、その反応溶液を室温で攪拌した。４日間攪拌した後、その反応フラスコに、追加ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ）（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を導入し、そして加熱を５０℃まで上げた。１５時間攪拌した後、加熱を停止し、そして室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。その水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。この粗残留物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８７２】
（４９１−ＨＡＤ−２３７）
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１．６５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）およびトリブチルアミン（１．５４ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下にて、還流状態まで加熱し、注射器ポンプを使用して、３．５時間にわたって、ジクロロメタン中の粗４９１−ＨＡＤ−２３５（１６０ｍＬ）を加えた。さらに１時間攪拌した後、この加熱を止め、次いで、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相を０．０５Ｍ  ＨＣｌ（３×８５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル）にかけると、黄色ゲル（０．４６ｇ、２段階で６５％）として、４９１−ｈａｄ−２３７が得られた。
【０８７３】
（イミダゾールＣ．１４類似物であるＥＲ８０５０２３の調製）
【０８７４】
【化５１０】
2005519954.tif 000533
（４９１−ＨＡＤ−２５１）
４９１−ＨＡＤ−２３７（７１．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を、室温で、攪拌した。約１７時間攪拌した後、その反応溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンで数回共沸し、そしてさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８７５】
（４９１−ＨＡＤ−２５２）
フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２中の４９１−ＨＡＤ−２５４（０．１１０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Ａ）を充填し、熱ＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２１．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）に続いて酢酸（６．３μＬ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、無水Ｋ２ＣＯ３（０．０３０ｇ）を加えた。その反応混合物をジエチルエーテルで連続希釈し、そして濾過した。溶媒を除去したのに続いて、その残留物をメタノールに再溶解し、得られた溶液を氷／水浴で冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．０２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、ブライン溶液を加え、その水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗残留物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８７６】
（４９１−ＨＡＤ−２５４）
４９１−ＨＡＤ−２５２（０．１１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、エタノール（３．３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を含有する溶液を４０〜４５℃で攪拌した。１６時間後、水を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗残留物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０８７７】
（４９１−ＨＡＤ−２５６）
４９１−ＨＡＤ−２５４（０．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．０μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６０．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、窒素雰囲気下にて、室温で、４日間攪拌した。減圧下にて、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（以下の溶媒勾配を使用する：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色ゲル（６１．２ｍｇ、４段階で７０％）として、４９１−ＨＡＤ−２５６が得られた。
【０８７８】
（４９１−ＨＡＤ−２６０）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７０ｍＬ）中で４９１−ＨＡＤ−２５６（５９．１ｍｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４  ４７．８ｍｇ）、セライト（４７．８ｍｇ）およびＰＣＣ（４７．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を、窒素雰囲気下にて、室温で、１時間攪拌した。トリエチルアミン（３０．８μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、さらに１５分間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、そして反応混合物をセライトで濾過した。その濾液の容量を減らし、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により、無色オイル（９０．９ｍｇ）として、僅かに不純な４９１−ＨＡＤ−２６０が得られた。
【０８７９】
（４９１−ＨＡＤ−２６１）
４９１−ＨＡＤ−２６０のＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、ＴＦＡを加えた。室温で３０分間攪拌した後、回転蒸発により、溶媒および揮発性物質を除去した。その残留物に、アセトニトリル（０．６ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１９時間攪拌した後、反応混合物を氷／水浴で冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。その水相をＣＨＣｌ３で数回抽出し、次いで、１０％メタノール／ＣＨＣｌ３で１回抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ５：９５：１、１０：９０：１、１５：８５：１）により、灰白色固形物（６．８ｍｇ、３段階で１８％）として、４９１−ＨＡＤ−２６１、ＥＲ８０５０２３が得られた。
【０８８０】
（化合物ＥＲ−８０４４４６（Ｃ１４ジフルオロメトキシ）の調製）
（工程１）
【０８８１】
【化５１１】
2005519954.tif 000534
化合物５５７−ＭＳ−２６２（４．１４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（６．６９ｍＬ；６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、通常の様式で、ワークアップした。クロマトグラフィー精製により、化合物５５７−ＭＳ−１５１（２．３４ｇ、９２％）が得られた。
【０８８２】
（工程２）
【０８８３】
【化５１２】
2005519954.tif 000535
化合物５５７−ＭＳ−１５１（５２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したジオキサン（２ｍＬ）溶液に、５５〜６０℃で、予備加熱した（５０℃）４０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。次いで、その反応混合物に、気体入口チューブ（その先端は、この反応混合物の表面のすぐ下に位置している）を経由して、クロロジフルオロメタンガスの気流を連続的に入れた。２５分後、この反応混合物を、通常の様式で、ワークアップした。クロマトグラフィー精製により、化合物５５７−ＭＳ−１５４（３２９ｍｇ、５６％）が得られた。
【０８８４】
（工程３）
【０８８５】
【化５１３】
2005519954.tif 000536
５５７−ＭＳ−１５４（４５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を４０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして還流下にて、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。その水相を、濃塩酸を滴下することにより、ｐＨ３まで酸性化（冷却しつつ）した。ジエチルエーテル（×４）で抽出したのに続いて、乾燥などをすると、化合物５５７−ＭＳ−１５８（３８４ｍｇ、８８％）が得られた。
【０８８６】
（工程４）
【０８８７】
【化５１４】
2005519954.tif 000537
化合物５５７−ＭＳ−１５８（３８４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液をトルエン（２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（０．１７２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下にて、０℃まで冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１７４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、その反応混合物を室温まで温めた。３時間後、この反応混合物を、通常の様式で、ワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１６５（４１０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０８８８】
（工程５）
【０８８９】
【化５１５】
2005519954.tif 000538
化合物５５７−ＭＳ−１６５（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および化合物５５４−ＲＢ−２６０（５２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３．２ｍＬ）に溶解し、ＨＭＰＡ（０．６ｍＬ）で処理し、そして不活性雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、約１５分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳの０．５Ｍ  ＴＨＦ（１．７３ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、０℃まで温めた。その中間体粗生成物を、通常の様式でワークアップし、次いで、ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（４５２ｍｇ）の約５５％ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を少しずつ加えた。４０分後、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、その反応混合物を、通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−２０３（５５２ｍｇ、８０％）が得られた。
【０８９０】
（工程６）
【０８９１】
【化５１６】
2005519954.tif 000539
化合物５５７−ＭＳ−２０３（５５２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．７５ｍＬ）溶液をＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）溶液で処理し、次いで、６０℃で、約３時間加熱した。通常のワークアップにかけると、化合物５５７−ＭＳ−２０５（３５０ｍｇ）が得られ、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０８９２】
（工程７）
【０８９３】
【化５１７】
2005519954.tif 000540
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（８２４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．７６８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）加熱溶液（８５℃）に、粗化合物５５７−ＭＳ−２０５（０．３２ｍｍｏｌを含むと想定される）のジクロロエタン（６６ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。完全に加えた後、その反応混合物を、８５℃で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。通常のワークアップおよびクロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−２１２（９３ｍｇ、化合物５５７−ＭＳ−２０３から４８％）が得られた。
【０８９４】
（工程８）
【０８９５】
【化５１８】
2005519954.tif 000541
化合物５５７−ＭＳ−２１２（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびエタノール（１２ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）で処理し、そして６０℃で、１．５時間加熱し、次いで、７０℃で、１時間加熱した。通常のワークアップにかけると、化合物５５７−ＭＳ−２１４（７４ｍｇ）が得られ、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０８９６】
（工程９）
【０８９７】
【化５１９】
2005519954.tif 000542
粗化合物５５７−ＭＳ−２１４（８９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、粉末化４Åモレキュラーシーブ（４６２ｍｇ）の存在下にて、ＰＣＣ（４６２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２０分間にわたって、激しく攪拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基化したのに続いて、クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−２１６（５３ｍｇ、化合物５５７−ＭＳ−２１２から６０％）が得られた。
【０８９８】
（工程１０）
【０８９９】
【化５２０】
2005519954.tif 000543
アセトニトリル（７ｍＬ）およびジクロロメタン（１．７ｍＬ）の混合物中の化合物５５７−ＭＳ−２１６（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を４８％フッ化水素酸水溶液（１．７ｍＬ）で処理した。室温で３５分後、通常のワークアップに続いてクロマトグラフィーで精製すると、化合物ＥＲ−８０４４４６（４０ｍｇ、９１％）（ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋１；１００％］）が得られた。
【０９００】
（化合物ＥＲ−８０４３８７（Ｃ１４トリフルオロエトキシ）の調製）
【０９０１】
【化５２１】
2005519954.tif 000544
（工程１）
【０９０２】
【化５２２】
2005519954.tif 000545
５５７−ＭＳ−１５１（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間加熱し、次いで、追加アリコートの炭酸カリウム（４４０ｍｇ；３．１４ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃でさらに２時間後、この反応混合物を通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１６１（７６０ｍｇ、６３％）が得られた。
【０９０３】
（工程２）
【０９０４】
【化５２３】
2005519954.tif 000546
５５７−ＭＳ−１６１（７６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を４０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして還流下にて、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。その水相を、濃塩酸水溶液を滴下することにより、（冷却しつつ）ｐＨ３まで酸性化した。ジエチルエーテルで抽出した（×４）のに続いて乾燥などを行うと、化合物５５７−ＭＳ−１６３（６４８ｍｇ、８８％）が得られた。
【０９０５】
（工程３）
【０９０６】
【化５２４】
2005519954.tif 000547
化合物５５７−ＭＳ−１６３（６４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２ｍＬ）溶液をトルエン（３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（４５４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（０．２６９ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下にて、０℃まで冷却した。アジドジカルボン酸ジエチル（０．２７２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、その反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、この反応混合物を通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１６７（７３０ｍｇ、９２％）が得られた。
【０９０７】
（工程４）
【０９０８】
【化５２５】
2005519954.tif 000548
化合物５５７−ＭＳ−１６７（７３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および化合物５５４−ＲＢ−２６０（８８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、ＨＭＰＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、約２０分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳの０．５Ｍ  ＴＨＦ（２．９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３５分間攪拌し、０℃まで温めた。その中間体粗生成物を、通常の様式でワークアップし、次いで、クロマトグラフィーで部分的に精製した。この中間体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（６１２ｍｇ）の約５５％ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を少しずつ加えた。３０分後、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ）を加え、通常のワークアップに続いてクロマトグラフィー部分精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１７７（９５０ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９０９】
（工程５）
【０９１０】
【化５２６】
2005519954.tif 000549
ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ（９．５８ｍＬ；９．５８ｍｍｏｌ）溶液中の粗化合物５５７−ＭＳ−１７７（４７５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌを含むと想定される）の溶液を、５０℃で、約７時間加熱した。通常のワークアップにかけると、化合物５５７−ＭＳ−１７９（３００ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９１１】
（工程６）
【０９１２】
【化５２７】
2005519954.tif 000550
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（３９１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．３６５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）加熱溶液（８５℃）に、化合物５５７−ＭＳ−１７９（０．１５３ｍｍｏｌを含むと想定される）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。完全に加えた後、その反応混合物を、８５℃で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。通常のワークアップおよびクロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１８３（４０ｍｇ、化合物５５７−ＭＳ−１６７から４１％）が得られた。
【０９１３】
（工程７）
【０９１４】
【化５２８】
2005519954.tif 000551
化合物５５７−ＭＳ−１８３（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして６０℃で、３．５時間加熱した。通常のワークアップにかけると、粗化合物５５７−ＭＳ−１９１（３２ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９１５】
（工程８）
【０９１６】
【化５２９】
2005519954.tif 000552
粗化合物５５７−ＭＳ−１９１（５２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、粉末化４Åモレキュラーシーブ（２５３ｍｇ）の存在下にて、ＰＣＣ（２５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３時間にわたって、激しく攪拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基化したのに続いて、クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−１９４（３９．３ｍｇ、化合物５５７−ＭＳ−１８３から７６％）が得られた。
【０９１７】
（工程９）
【０９１８】
【化５３０】
2005519954.tif 000553
アセトニトリル（３．２ｍＬ）およびジクロロメタン（０．８ｍＬ）の混合物中の化合物５５７−ＭＳ−１９４（２３ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）の溶液を４８％フッ化水素酸水溶液（０．８ｍＬ）で処理した。室温で３５分後、通常のワークアップに続いてクロマトグラフィー精製にかけると、化合物ＥＲ−８０４３８７（１５．８ｍｇ、８２％）が得られた。
【０９１９】
（化合物Ｂ２３５６（Ｃ１４  ヒドロキシ）および化合物Ｂ２３５９（Ｃ１４  ＯＭＯＭ）の調製）
【０９２０】
【化５３１】
2005519954.tif 000554
（工程１）
【０９２１】
【化５３２】
2005519954.tif 000555
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（３．９５ｇ、鉱油中で６０％；約９８．８５ｍｍｏｌ）のよく攪拌した無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、不活性雰囲気下にて、２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル（６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、塩化メトキシメチル（５．２６ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を２時間攪拌し、次いで、通常の様式でワークアッして、化合物４５３−ＭＳ−２１（８．１４ｇ、９１％）を得た。
【０９２２】
（工程２）
【０９２３】
【化５３３】
2005519954.tif 000556
ジイソプロピルアミン（３．１４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、不活性雰囲気下にて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（８．９６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を０℃まで温め、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。化合物４５３−ＭＳ−２１（４．０３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、次いで、二セレン化ジフェニル（５．５９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物４５３−ＭＳ−１０８（３．４７ｇ、５４％）が得られた。
【０９２４】
（工程３）
【０９２５】
【化５３４】
2005519954.tif 000557
化合物４５３−ＭＳ−１０８（２．１６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を粉末化ＮａＯＨ（６１０ｍｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流下にて、２８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて（約５ｍＬの残留容量まで）濃縮した。その残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水性画分を、冷却しつつ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約１６ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、ｐＨ３まで酸性化した。その酸性溶液をジエチルエーテルで抽出し、次いで、その抽出物を、直ちに、ブライン飽和水溶液で（少なくとも５回）洗浄した。乾燥などを行うと、化合物４５３−ＭＳ−１１０（２．０１６ｇ、９７％）が得られた。
【０９２６】
（工程４）
【０９２７】
【化５３５】
2005519954.tif 000558
化合物４５３−ＭＳ−１１０（２．０１６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、不活性雰囲気下にて、トルエン（１０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（０．８４３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、アジドジカルボン酸ジエチル（０．８４９ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、そして約１６時間攪拌した。通常にワークアップに続いてクロマトグラフィー精製すると、化合物４５３−ＭＳ−１１１（２．２４ｇ、９０％）が得られた。
【０９２８】
（工程５）
【０９２９】
【化５３６】
2005519954.tif 000559
化合物４５３−ＭＳ−１１１（１．３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および化合物３４３−ＹＷ−２８１（８６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１０％ＨＭＰＡのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、約１５分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（２．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。さらに４５分後、ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ溶液の過剰のアリコートを加えた（０．４３８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）。その反応混合物を０℃まで温め、その中間体粗生成物を、通常の様式でワークアップし、そしてクロマトグラフィーで部分的に精製した。この中間体をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（２８０ｍｇ）の約５５％ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、追加５５％ｍ−ＣＰＢＡ（２８ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、さらに２０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ）で処理し、そして通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製すると、４５３−ＭＳ−７７（６２５ｍｇ、５２％）が得られた。
【０９３０】
（工程６）
【０９３１】
【化５３７】
2005519954.tif 000560
化合物４５３−ＭＳ−７７（６１８ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の激しく攪拌した二相混合物に、ＤＤＱ（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、その反応混合物を通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィー精製すると、４種のジアステレオマーの混合物として、化合物４５３−ＭＳ−８２（３８１ｍｇ、７２％）が得られた。
【０９３２】
（工程７）
【０９３３】
【化５３８】
2005519954.tif 000561
化合物４５３−ＭＳ−８２（３８１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（２８４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、約１６時間攪拌した。通常のワークアップにかけると、４種のジアステレオマーの混合物として、化合物４５３−ＭＳ−８４（３２６ｍｇ、定量）が得られた。
【０９３４】
（工程８）
【０９３５】
【化５３９】
2005519954.tif 000562
トリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で、不活性雰囲気下にて、約３０秒間にわたって、アジドジカルボン酸ジエチル（６６μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を滴下した。約１０分間にわたって、化合物４５３−ＭＳ−８４（１６７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌し、次いで、追加トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理したのに続いて、追加アジドジカルボン酸ジエチル（２２μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、通常の様式でワークアップした。部分的にクロマトグラフィーで精製すると、４種のジアステレオマーの混合物として、化合物４５３−ＭＳ−９１（１２２ｍｇ、７６％）が得られた。
【０９３６】
（工程９）
【０９３７】
【化５４０】
2005519954.tif 000563
化合物４５３−ＭＳ−９１（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液をＴＨＦ（１．２５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、約６日間攪拌した。クロマトグラフィーで精製すると、部分的に分割したジアステレオマーの２個の画分が得られた：
画分Ａ（極性が低い方）：２種のジアステレオマーの混合物−化合物４５３−ＭＳ−１０１Ａ（２４ｍｇ）；
画分Ｂ（極性が高い方）：２種のジアステレオマーの混合物−化合物４５３−ＭＳ−１０１Ｂ（２５ｍｇ）；
（全収量：４９ｍｇ、８６％）
（工程１０）
【０９３８】
【化５４１】
2005519954.tif 000564
化合物４５３−ＭＳ−１０１Ｂ（２５ｍｇ、５２．３μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、粉末化４Åモレキュラーシーブ（１３５ｍｇ）の存在下にて、ＰＣＣ（１３５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４０分間にわたって、激しく攪拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基化したのに続いて、クロマトグラフィーで精製すると、化合物４５３−ＭＳ−１１６（１４ｍｇ、６３％）が得られた。
【０９３９】
（工程１１）
【０９４０】
【化５４２】
2005519954.tif 000565
ジオキサン（３ｍＬ）および重水（３ｍＬ）の混合物中の４５３−ＭＳ−１１６（１３ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）の溶液をＤｏｗｅｘ（登録商標）（５０ＷＸ８−１００、２００ｍｇ）で処理し、そして室温で、約１６時間攪拌した。通常のワークアップに続いて逆相ＨＰＬＣを使用して精製すると、化合物Ｂ２３５６（２．４ｍｇ、２５％）［ｍ／ｚ：３４９．３（Ｍ＋１、６０％）、１６１．０（１００％）］および化合物Ｂ２３５８（２ｍｇ、２０％）が得られた。
【０９４１】
（化合物Ｂ２３５７（Ｃ１４  ヒドロキシ）および化合物Ｂ２３５９（Ｃ１４  ＯＭＯＭ）の調製）
（工程１）
【０９４２】
【化５４３】
2005519954.tif 000566
化合物４５３−ＭＳ−１０１Ａ（２４ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、粉末化４Åモレキュラーシーブ（１３０ｍｇ）の存在下にて、クロロクロム酸ピリジニウム（１３０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間にわたって、激しく攪拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基化したのに続いて、クロマトグラフィーで精製すると、化合物４５３−ＭＳ−１２２（１９ｍｇ、８０％）が得られた。
【０９４３】
（工程２）
【０９４４】
【化５４４】
2005519954.tif 000567
アセトニトリル（４．６ｍＬ）およびジクロロメタン（１．１ｍＬ）の混合物中の化合物４５３−ＭＳ−１２２（２１ｍｇ、４４μｍｏｌ）の溶液を４８％フッ化水素酸水溶液（１．１ｍＬ）で処理し、そして室温で、約２時間攪拌した。通常のワークアップに続いて逆相ＨＰＬＣを使用して精製すると、化合物Ｂ２３５７（３．５ｍｇ、２３％）［ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１、５０％）、１６１．０（１００％）］および化合物Ｂ２３５９（１．６ｍｇ、１０％）が得られた。
【０９４５】
（Ｃ１４−Ｃ、Ｈ、またはハロゲン類似物、ＮＦ０８８７、ＮＦ２４３３、ＮＦ２４３５、ＮＦ２４３６、ＮＦ２５５７およびＥＲ−８０５０５３の調製）
（ＮＦ２４３３の合成手順）
【０９４６】
【化５４５】
2005519954.tif 000568
１６と同じ手順を使用して、ＹＥ−０６（５２６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）をＮＹ−７８（６５７ｍｇ）に変換した。
【０９４７】
【化５４６】
2005519954.tif 000569
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−７８（６５３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をＮＹ−７９（５２９ｍｇ）に変換した。
【０９４８】
【化５４７】
2005519954.tif 000570
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−７９（５２８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をＮＹ−８０（２３１ｍｇ）に変換した。ＮＹ−８０を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９４９】
【化５４８】
2005519954.tif 000571
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−８０（２３０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＮＹ−８１（１５７ｍｇ）に変換した。
【０９５０】
【化５４９】
2005519954.tif 000572
５０９−ＨＤ−１２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−８１（１２７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＮＹ−８２（１１８ｍｇ）に変換した。
【０９５１】
【化５５０】
2005519954.tif 000573
ＮＦ−０６７５と同じ手順を使用して、ＮＹ−８２（１１８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をＮＦ−２４３３（７９ｍｇ）に変換した。
【０９５２】
（ＮＦ−２４３６の合成手順）
【０９５３】
【化５５１】
2005519954.tif 000574
９と同じ手順を使用して、ＮＹ−８３（７．４６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮＹ−８４（１１．３９ｇ）に変換した。
【０９５４】
【化５５２】
2005519954.tif 000575
ＮＹ−８４（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（２．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、−３０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中で２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その反応混合物を０℃まで温めた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１、８：１、６：１を使用する）で精製して、３．２１ｇのＮＹ−８５を得た。
【０９５５】
【化５５３】
2005519954.tif 000576
ＮＹ−８５（３．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２．２ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ／シクロヘキサン、１１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、−７８℃で、１時間攪拌した。その溶液にＤＭＦ（１．４ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１を使用する）で精製して、２．５６ｇのＮＹ−８６を得た。
【０９５６】
【化５５４】
2005519954.tif 000577
ＮＹ−８６（２．５５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２６０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．５ｇのＮＹ−８７を得た。
【０９５７】
【化５５５】
2005519954.tif 000578
ＮＹ−８７（２．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．９２ｍＬ、３３．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を４時間還流した。この混合物を濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でアルカリ化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その水層をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出し、その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗結晶化生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、７１８ｍｇのＮＹ−８８を得た。その母液をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、２：１を使用する）で精製して、２３０ｍｇの追加ＮＹ−８８を得た。
【０９５８】
【化５５６】
2005519954.tif 000579
５０９−ＨＤ−２０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−８８（９４０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＮＹ−８９（６７６ｍｇ）に変換した。
【０９５９】
【化５５７】
2005519954.tif 000580
ＮＹ−８９（１．７４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４５０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、そして室温で、３０分間攪拌した。次いで、その混合物を、４０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物にＭｅＩ（９．５ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、５％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１．９３ｇのＮＹ−９０を得た。
【０９６０】
【化５５８】
2005519954.tif 000581
ＮＹ−９０（１．９３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｐｈ２Ｓ２（５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．７ｍＬ、４５．７５ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ３Ｐ（５．７ｍＬ、２２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％クエン酸（×２）、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５：１、５：１を使用する）で精製して、１．９ｇのＮＹ−９１を得た。
【０９６１】
【化５５９】
2005519954.tif 000582
５０９−ＨＤ−２１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−９１（２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）をＮＹ−９２（２．０７ｇ）に変換した。ＮＹ−９２を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９６２】
【化５６０】
2005519954.tif 000583
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−９２（２．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）をＮＹ−９３（２．１９ｇ）に変換した。
【０９６３】
【化５６１】
2005519954.tif 000584
１６と同じ手順を使用して、ＹＥ−０６（５０５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をＮＹ−９４（６２５ｍｇ）に変換した。
【０９６４】
【化５６２】
2005519954.tif 000585
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−９４（６２３ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をＮＹ−９５（５０１ｍｇ）に変換した。
【０９６５】
【化５６３】
2005519954.tif 000586
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−９５（５００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＮＹ−９６（４００ｍｇ）に変換した。ＮＹ−９６を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９６６】
【化５６４】
2005519954.tif 000587
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−９６（４００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＮＹ−９７（１４２ｍｇ）に変換した。
【０９６７】
【化５６５】
2005519954.tif 000588
５０９−ＨＤ−１２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−９７（１３９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＮＹ−９８（１２０ｍｇ）に変換した。
【０９６８】
【化５６６】
2005519954.tif 000589
ＮＦ−０６７５と同じ手順を使用して、ＮＹ−９８（１１８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＮＦ−２４３６（２４ｍｇ）に変換した。
【０９６９】
（ＮＦ２４３５の合成手順）
【０９７０】
【化５６７】
2005519954.tif 000590
５０９−ＨＤ−２０７から５０９−ＨＤ−２０９を合成する手順と類似の手順を使用して、３，５−ジメチルフェノール（２７．５８ｇ、２２５．７５ｍｍｏｌ）を、精製した化合物として、ＭＫ−０９１（１５．９１ｇ、４２％）の無色オイルに変換した。
【０９７１】
ＭＫ−０９１（６．００ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶解した。その攪拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２７ｍＬ、４３．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その混合物を４０℃まで温めた。４０℃で３０分後、この反応混合物の色は、暗赤色に変わった。その混合物を−７８℃まで冷却し、そして入口を通って３０分間泡立たせることにより、過剰の無水ＣＯ２ガス（約３０当量）を加えた。次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。その塩基性水層をＫＨＳＯ４で酸性化し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０９２（４．５５ｇ、＜６０％）の粗無色結晶を得た。この粗ＭＫ−０９２を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９７２】
粗ＭＫ−０９２（４．５５ｇ、２１．６ｍｍｏｌを含むと想定される）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＣｓＣＯ３（５．６４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．２０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、水を加え、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ＭＫ−０９３の粗オイルを得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／１）で精製して、ＭＫ−０９３の淡黄色オイル（３．１９ｇ、２段階で３９％）を得た。
【０９７３】
【化５６８】
2005519954.tif 000591
５０９−ＨＤ−２０９から５０９−ＨＤ−２１１を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−０９３（２．８６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を、ＭＫ−０９４、ＭＫ−０９５およびＭＫ−０９３の混合物に変換した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）で精製して、ＭＫ−０９４の淡黄色オイル（６５２ｍｇ、１３％）を得、その構造を、ＮＯＥＳＹ分析で決定した。
【０９７４】
【化５６９】
2005519954.tif 000592
５０９−ＨＤ−２１１から５０９−ＨＤ−２１２を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−０９４（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を粗安息香酸に変換した。
【０９７５】
ＭＫ−０４６からＭＫ−０４７を合成する手順と類似の手順を使用して、この粗安息香酸を、精製した化合物として、ＭＫ−０９６の淡黄色オイル（７４６ｍｇ、２段階で９４％）に変換した。
【０９７６】
【化５７０】
2005519954.tif 000593
化合物２および化合物３から化合物５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−０９６（４８９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）でカップリングしたＹＥ−０６（５１６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、精製した化合物として、ＭＫ−０９７の無色オイル（４９１ｍｇ、３段階で７６％）に変換した。
【０９７７】
【化５７１】
2005519954.tif 000594
ＹＥ−１６からＹＥ−１７を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−０９７（４９１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をＭＫ−０９８の粗オイル（４８６ｍｇ、シリル不純物を含めて）に変換した。その粗ＭＫ−０９８を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９７８】
【化５７２】
2005519954.tif 000595
ＹＥ−１７からＹＥ−１８を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−０９８（４８６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌを含むと想定される）を、精製した化合物として、ＭＫ−０９９の無色オイル（１５９ｍｇ、３段階で６７％）に変換した。
【０９７９】
【化５７３】
2005519954.tif 000596
５０９−ＨＤ−１１９Ｂから５０９−ＨＤ−１２５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−０９９（１５８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＭＫ−１００の粗淡黄色固形物（１４６ｍｇ、＜９３％）に変換した。この粗ＭＫ−１００を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９８０】
【化５７４】
2005519954.tif 000597
ＭＫ−０３５からＮＦ１２２６を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１００（１４６ｍｇ）を粗淡黄色結晶に変換した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／２）で精製して、ＮＦ２４３５の無色結晶（８８ｍｇ、２段階で６９％）を得た。
【０９８１】
（ＮＦ２５５７、ＮＦ２５５８およびＮＦ２５５９の合成）
【０９８２】
【化５７５】
2005519954.tif 000598
５０９−ＨＤ−２０７から５０９−ＨＤ−２０９を合成する手順と類似の手順を使用して、ＴＭ−３４（１２．２３ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ）を、精製した化合物として、ＭＫ−１２０の無色オイル（１３．４０ｇ、９５％）に変換した。
【０９８３】
ＭＫ−１２０（１３．３８ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。炭素上１０％Ｐｄ（５０％湿潤、２．７ｇ）を加えた。その混合物を、水素下にて、室温で攪拌した。８時間後、触媒をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、粗固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）で精製して、ＭＫ−１２１の無色結晶（８．６７ｇ、８９％）を得た。
【０９８４】
【化５７６】
2005519954.tif 000599
６１１−ＭＳ−８４から６１１−ＭＳ−８８を合成する手順と類似の手順を使用して、精製した化合物として、ＭＫ−１２１（８．６６ｇ、３６．０４ｍｍｏｌ）をＭＫ−１２２の無色結晶（１３．２０ｇ、９８％）に変換した。
【０９８５】
【化５７７】
2005519954.tif 000600
ＭＫ−０７２からＭＫ−０７３を合成する手順と類似の手順を使用して、プロパルギルアルコール（１０．７４ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を、精製した化合物として、ＭＫ−１２３の無色オイル（２７．０３ｇ、９６％）に変換した。
【０９８６】
【化５７８】
2005519954.tif 000601
ＭＫ−１２２（１３．２０ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）およびＭＫ−１２３（１２．５０ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（４４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｐｈ３Ｐ（５．５８ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．１５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＣｕＩ（１．０１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＥｔ３Ｎ（１９．８ｍＬ、１４１．８３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を４５℃まで加熱し、そして窒素雰囲気下にて、１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ−ヘキサンで希釈し、次いで、しばらくの間、攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドで濾過して、不溶性固形物を除去した。その濾液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／１〜５／１）で精製して、ＭＫ−１２４の褐色オイル（１２．１１ｇ、８６％）を得た。
【０９８７】
【化５７９】
2005519954.tif 000602
ＭＫ−０７３からＭＫ−０７４を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１２４（１４．２８ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）をＭＫ−１２５の粗黄色オイル（１４．３４ｇ）に変換した。この粗ＭＫ−１２５を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９８８】
【化５８０】
2005519954.tif 000603
ＭＫ−１１３からＭＫ−１１４を合成する手順と類似の手順を使用して、粗ＭＫ−１２５（１４．３４ｇ、３５．８４ｍｍｏｌを含むと想定される）を安息香酸の粗黄色オイル（１４．９２ｇ）に変換した。この粗安息香酸を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９８９】
ＭＫ−０９２からＭＫ−０９３を合成する手順と類似の手順を使用して、この粗安息香酸（１４．９２ｇ、３５．８４ｍｍｏｌを含むと想定される）を、精製した化合物として、ＭＫ−１２６の無色オイル（１０．９２ｇ、３段階で７８％）に変換した。
【０９９０】
【化５８１】
2005519954.tif 000604
５０９−ＨＤ−２０９から５０９−ＨＤ−２１１を合成する手順を改良した手順を使用して、ＭＫ−１２６（９６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を粗セレン化生成物に変換した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１〜５／１）で精製して、所望ＭＫ−１２７（約７１０ｍｇ、約６０％）、ＭＫ−１２８（約１０％）およびＭＫ−１２６（約１７％）の分離不能混合物として、淡黄色オイル（９５３ｍｇ）を得た。この混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９９１】
【化５８２】
2005519954.tif 000605
ＭＫ−１１３からＭＫ−１１４を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１２７（約７１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌを含むと想定される）、ＭＫ−１２８およびＭＫ−１２６の混合物（９５３ｍｇ）を安息香酸の粗オイル（９８０ｍｇ）に変換した。この粗安息香酸を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９９２】
ＭＫ−０４６からＭＫ−０４７を合成する手順と類似の手順を使用して、上記安息香酸の粗混合物（９８０ｍｇ）を粗ＴＭＳ−エチルエステルに変換した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１）で精製して、所望ＭＫ−１２９（約６８３ｍｇ、約８３％）および他のＴＭＳ−エチルエステル（これらは、ＭＫ−１２８およびＭＫ−１２６に相当する）の分離不能混合物として、無色オイル（８７５ｍｇ）を得た。この混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９９３】
【化５８３】
2005519954.tif 000606
化合物２および化合物３から化合物５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＹＥ−０６（４８３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）（これは、ＭＫ−１２９（約６８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含む混合物（８７５ｍｇ）とカップリングした）をＭＫ−１３０の無色オイル（５１９ｍｇ、３段階で７３％）に変換した。
【０９９４】
【化５８４】
2005519954.tif 000607
ＹＥ−１６からＹＥ−１７を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１３０（５１９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）をＭＫ−１３１の粗オイル（６２０ｍｇ、シリル不純物を含む）に変換した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９９５】
【化５８５】
2005519954.tif 000608
ＹＥ−１７からＹＥ−１８を合成する手順と類似の手順を使用して、この粗ＭＫ−１３１（６２０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌを含むと想定される）をラクトン化生成物の粗オイルに変換した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５／２）で精製して、それぞれ、ＭＫ−１３２の無色オイル（８８ｍｇ、３段階で３０％）およびＭＫ−１３３に由来のｄｅｓ−ＭＯＭの無色オイル（４７ｍｇ、３段階で１７％）を得た。
【０９９６】
【化５８６】
2005519954.tif 000609
５０９−ＨＤ−１１９Ｂから５０９−ＨＤ−１２５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１３３（４６ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）をエノンの粗淡黄色オイル（３５ｍｇ、＜７６％）に変換した。この粗エノンを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０９９７】
ＮＦ０５３０からＮＦ０５３１を合成する手順と類似の手順を使用して、上記粗エノン（３５ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌを含むと想定される）をＭＫ−１３４の無色結晶（２０ｍｇ、２段階で５５％）に変換した。
【０９９８】
【化５８７】
2005519954.tif 000610
ＴＭ−１３からＮＦ０６７５を合成する手順と類似の手順を使用して、ＭＫ−１３４  （７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を、精製した化合物として、それぞれ、ＮＦ２５５７の無色結晶（５．１ｍｇ、８０％）およびＮＦ２５５８の無色結晶（１．５ｍｇ、１９％）に変換した。
【０９９９】
（ＥＲ−８０５０５３の合成）
（工程１）
【１０００】
【化５８８】
2005519954.tif 000611
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル（１０．９ｇ、０．０５９８ｍｏｌ）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．４８ｇ、０．０６５８ｍｏｌ）および塩化第三級ブチルジフェニルシリル（１５．６ｍＬ、０．０６５８ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、通常の様式でワークアップした。この粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、化合物５５７−ＭＳ−２３２（１２．３３ｇ、４９％）を得た。
【１００１】
（工程２）
【１００２】
【化５８９】
2005519954.tif 000612
化合物５５７−ＭＳ−２３２（９．０８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、不活性雰囲気下にて、水素化ナトリウム（５５％オイル分散体；１．８８ｇ、約０．０４２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、塩化メトキシメチル（３．２８ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。通常のワークアップにかけると、化合物５５７−ＭＳ−２３３（９．１７ｇ、９１％）が得られた。
【１００３】
（工程３）
【１００４】
【化５９０】
2005519954.tif 000613
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（１６．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、不活性雰囲気下にて、化合物５５７−ＭＳ−２３３（３．９３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、二セレン化ジフェニル（２．５３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を急速に加えた（この二セレン化ジフェニル溶液を予め冷やすために、その反応容器の内壁から下に）。この反応混合物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、酢酸の２Ｍジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液で滴下処理した。次いで、その反応混合物を通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物５５７−ＭＳ−２６２（４．５７ｇ、８２％）が得られた。
【１００５】
（工程４）
【１００６】
【化５９１】
2005519954.tif 000614
化合物５５７−ＭＳ−２６２（６．２９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を粉末化水酸化ナトリウム（４ｇ、０．１ｍｏｌ）で処理し、そして還流下にて、３０分間加熱した。その反応混合物を５℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５まで酸性化した。次いで、このエタノールの大部分を真空濃縮により除去し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄した。乾燥などを行うと、６１１−ＭＳ−８４（３．３ｇ、８７％）が得られた。
【１００７】
（工程５）
【１００８】
【化５９２】
2005519954.tif 000615
化合物６１１−ＭＳ−８４（１．６５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、ピリジン（０．３８５ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）および無水トリメチルスルホン酸（０．７６４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）で連続的に洗浄した。０℃で２５分後、その反応混合物を室温まで温め、そして通常の様式でワークアップして、化合物６１１−ＭＳ−８８（１．５ｇ、６８％）を得た。
【１００９】
（工程６）
【１０１０】
【化５９３】
2005519954.tif 000616
化合物６１１−ＭＳ−８８（１．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液を、還流下で、不活性雰囲気下にて、フェニルボロン酸（７１３ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２４７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の存在下で、加熱した。２時間後、その反応混合物を室温まで冷却した。通常のワークアップに続いてクロマトグラフィーで精製すると、化合物６１１−ＭＳ−９１（１．００４ｇ、７８％）が得られた。
【１０１１】
（工程７）
【１０１２】
【化５９４】
2005519954.tif 000617
化合物６１１−ＭＳ−９１（５１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および化合物５５４−ＲＢ−２６０（６３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をヘキサメチルホスホラミドの１０％テトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）溶液に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、約３０分間にわたって、リチウムビス−（トリメチルトリル）アミドの０．５Ｍテトラヒドロフラン（２．５２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、次いで、０℃まで温めた。その中間体粗生成物を通常の様式でワークアップし、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。メタ−クロロ安息香酸（７２４ｍｇ）の約５５％ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加え、この反応混合物を通常の様式でワークアップした。クロマトグラフィーで精製すると、化合物６１１−ＭＳ−１０２（５６０ｍｇ、６４％）が得られた。
【１０１３】
（工程８）
【１０１４】
【化５９５】
2005519954.tif 000618
化合物６１１−ＭＳ−１０２（５６０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。通常のワークアップに続いてクロマトグラフィーで精製すると、化合物６１１−ＭＳ−１０４（３４０ｍｇ、７１％）が得られた。
【１０１５】
（工程９）
【１０１６】
【化５９６】
2005519954.tif 000619
化合物６１１−ＭＳ−１０４（３４０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を粉末化水酸化ナトリウム（２１１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流下にて加熱した。冷却しｐＨ６．５まで酸性化したのに続いて通常のワークアップにかけると、粗化合物６１１−ＭＳ−１０６が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１０１７】
（工程１０）
【１０１８】
【化５９７】
2005519954.tif 000620
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（４４９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．４２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）加熱溶液（４０℃）に、粗化合物６１１−ＭＳ−１０６（０．１７６ｍｍｏｌを含むと想定される）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。通常のワークアップおよびクロマトグラフィーで精製すると、化合物６１１−ＭＳ−１０８（３ｍｇ、化合物６１１−ＭＳ−１０４から３％）が得られた。
【１０１９】
（工程１１）
【１０２０】
【化５９８】
2005519954.tif 000621
化合物６１１−ＭＳ−１０８（３ｍｇ、５．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）溶液を、粉末化４Åモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）の存在下にて、クロロクロム酸ピリジニウム（２０ｍｇ、８８μｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４時間にわたって、激しく攪拌した。過剰のトリエチルアミンで塩基化したのに続いて、クロマトグラフィーで精製すると、化合物６１１−ＭＳ−１１８（１．４ｍｇ、４８％）が得られた。
【１０２１】
（工程１２）
【１０２２】
【化５９９】
2005519954.tif 000622
アセトニトリル（４００μＬ）およびジクロロメタン（１００μＬ）の混合物中の化合物６１１−ＭＳ−１１８（１．４ｍｇ、２．７６μｍｏｌ）の溶液を４８％フッ化水素酸水溶液（１００μＬ）で処理し、そして室温で、３０分間攪拌した。通常のワークアップに続いてクロマトグラフィーで精製すると、化合物ＥＲ−８０５０５３（１．０ｍｇ；８３％）が得られた。
【１０２３】
（Ｃ１４−アニリン類似物：ＥＲ８０５９４０およびＥＲ８０６２０１の調製）
（ＥＲ８０５９４０の調製）
【１０２４】
【化６００】
2005519954.tif 000623
ＥＲ−８０５１０２（０．９５ｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）およびＥｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌｅ）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｔｆ２Ｏ（０．４２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。その混合物を１０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機物を濃縮し、そしてシリカゲルの短プラグ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通した。
【１０２５】
そのようにして得たトリフレートに、乾燥ボックス中にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）、ＢＩＮＡＰ（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。窒素下にて、ベンゾフェノンイミン（０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌｅ）およびトルエン３０ｍＬを加えた後、その混合物を、９０℃で、１４時間攪拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。
【１０２６】
粗製物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した後、室温で、ＮａＯＡｃ（０．５６ｇ、６．８ｍｍｏｌｅ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２４ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。５０分後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲル（３０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、結晶性６２９−ｙｓ−１９０（０．８８ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）を生成した。
【１０２７】
【化６０１】
2005519954.tif 000624
６２９−ｙｓ−１９０（０．８８ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、−５５〜−５０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｎ、８．０ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加えた。その混合物を、−４５℃で、５分間攪拌した後、ＢＯＣ２Ｏ（０．３８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を、−４０℃で、３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．６０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。１０分後、この混合物を、２時間にわたって、室温まで温めた。−３５℃まで再冷却し、
【１０２８】
【化６０２】
2005519954.tif 000625
その溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（７２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４８ｍＬ）を加えた。それを、４５℃で、１２時間加熱した後、その混合物を水１００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色ゲル６２９−ｙｓ−１９２（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）を得た。
【１０２９】
６２９−ｙｓ−１９２（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌｅ）、ＰＣＣ（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）、４Åモレキュラーシーブ（０．５０ｇ）およびセライト（０．５０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）懸濁液を、室温で、２．５時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、その混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、そして短シリカゲルプラグ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通して、無色結晶性６２９−ｙｓ−１９８（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌｅ）を得た。
【１０３０】
【化６０３】
2005519954.tif 000626
６２９−ｙｓ−１９８（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−３５℃で、ＴＦＡ（水５％、６ｍＬ）をゆっくりと加えた。
【１０３１】
その混合物を、−２０℃で、１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ＰＨ約８）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。それらの有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８段階での全収率２５％で、ＥＲ−８０５９４０（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を得た。
【１０３２】
（ＥＲ８０６２０１の合成）
１）トリフレートの合成：
【１０３３】
【化６０４】
2005519954.tif 000627
トリヒドロキシ−安息香酸（１２０ｇ）のアセトン３５０ｍＬ溶液に、４０℃で、攪拌下にて、ＴＦＡ（トリ−フルオロ酢酸）５００ｍＬを加えた。その温度で１時間後、ＴＦＡＡ（無水トリ−フルオロ酢酸）３００ｍＬを加えた。その混合物を３日間加熱した。この混合物を、ハウス真空下にて、５０℃で蒸留して、溶媒を除去した。次いで、この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、８５ｇの半純粋固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨ（１ｇ／２ｍＬ）で結晶化して、２０ｇの純粋結晶を得た。次いで、母液をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、５５ｇの追加生成物５３１−ＹＷ−１８４を得た。
【１０３４】
【化６０５】
2005519954.tif 000628
５３１−ＹＷ−１８４（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のピリジン１５６ｍＬ溶液に、０℃で、３時間にわたって、Ｔｆ２Ｏ（１００ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次いで、それを室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈した。この混合物を濾過した。そのフィルター上の固形物を水で洗浄し、真空下にて乾燥して、固形物５３１−ＹＷ−１８７（１００ｇ）を得た。
【１０３５】
【化６０６】
2005519954.tif 000629
トルエン１５０ｍＬ中のジトリフレート、５３１−ＹＷ−１８７（４５．３５ｇ）、ＢｏｃＮＨ２（１７．２２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３８ｇ）およびＰｔ−Ｂｕ３（４．３８ｇ）の混合物に、トリ−エチルアミン（２６．９２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、不活性雰囲気下にて、８０℃で、４時間加熱した。その粗反応混合物を冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、４：１を使用する）で精製して、２８．３ｇの所望生成物である５３１−ＹＷ−１９４を得た。
【１０３６】
２）オレフィンの合成
【１０３７】
【化６０７】
2005519954.tif 000630
５５４−ＲＢ−２４０の調製と類似の様式で、適当な保護基を使用して（すなわち、そのＭＰＭエーテルをＴＢＤＰＳエーテルで置き換えて）、７９２−ＡＮＤＩ−１１４Ａを調製した。
【１０３８】
７９２−ＡＮＤＩ−１１４Ａ（１６５．９ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のヘキサン２．６５Ｌ溶液に、キノリン（２．６５ｍＬ）およびリンドラー触媒（２８．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。その混合物を真空下にて繰り返し脱気し、そして窒素（３×）および水素（３×）を再充填し、次いで、ハイドロゲネーター上の水素の取り込みを０．１１４ｍｏｌに設定した。その反応をＭＳ／１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。一晩後、その懸濁液を濾過し、そして触媒および水素を再充填した。３日後、この反応物をセライトで濾過した。それらの濾液を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、オイルとして、１０４ｇの７７２ＲＢ１４７Ｂを得た。
【１０３９】
【化６０８】
2005519954.tif 000631
７７２ＲＢ１４７Ｂ（６７．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、注射器を経由して、２時間にわたって、０℃で、ＭＰＭＣｌ（２１．９ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと加えた。０℃で１．５時間攪拌した後、それを、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして室温まで温めた。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。それらの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルで精製して、定量的に、７７２ＲＢ１６２を得た。
【１０４０】
【化６０９】
2005519954.tif 000632
７７２ＲＢ１６２（１１９．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．２Ｌ、ｖ／ｖ）中の１０％ＮａＯＨおよび水３．５ｍＬの混合物に溶解した。その反応物を、４５℃で、４８時間加熱した。冷却した後、それをＣＨ２Ｃｌ２（９Ｌ）で希釈し、水（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、１０％〜２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、７７２ＲＢ１６４（７８ｇ、収率９６％）を得た。
【１０４１】
【化６１０】
2005519954.tif 000633
（ＣＯＣｌ）２（２５ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８７０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（４１．８５ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと加えた。その温度で３０分間攪拌した後、４５分間にわたって、７７２ＲＢ１６４（７５ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で４５分間攪拌した後、その温度で、Ｅｔ３Ｎ（８２．２ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。３０分間攪拌した後、それを、１．５時間にわたって、０℃まで温めた。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。それらの抽出物を乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１溶液２．５Ｌで再懸濁液し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物である７７２ＲＢ１６９を、次の工程で直接使用した。
【１０４２】
【化６１１】
2005519954.tif 000634
ＴＨＦ（８７０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４３３．６ｍＬ）の混合物中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１１５．８ｍＬ、３２４．３ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液１８４．３ｍＬ、２９４．８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１時間攪拌した後、７７２ＲＢ１６９の溶液（ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中で７４．７ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、それを室温まで温めた。２時間後、それを飽和ＮＨＣｌ４（１．１Ｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。それらの抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、オイルとして、６６．５ｇの７７２ＲＢ１７０を得た（収率８９％）。
【１０４３】
３）トリフレートおよびオレフィンのカップリング
【１０４４】
【化６１２】
2005519954.tif 000635
７７２ＲＢ１６８（２．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびトリフレート（２．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、乾燥ボックス中にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。乾燥ボックスから運び出した後、この混合物をジオキサン８．３ｍＬに懸濁し、そしてＮ−メチル−Ｎ−ジシクロヘキサンアミン（２．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を、激しく攪拌しつつ、１００℃で、１２時間加熱した。冷却した後、セライト６ｇを加え、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物をセライトプラグで濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。それらの濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３ｇの純粋７７２ＲＢ１７２（収率７６％）を得た。
【１０４５】
【化６１３】
2005519954.tif 000636
７７２ＲＢ１７３（４６．３ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（２９１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１１６ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その温度で４０分間攪拌した後、ＥｔＩ（２７．９ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。５分後、それを室温まで温めた。３時間攪拌した後、それを、０℃で、飽和ＮＨＣｌ４（１Ｌ）でクエンチした。その混合物をＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、４０ｇの所望生成物である７７ＲＢ１７５（収率８４％）を得た。
【１０４６】
【化６１４】
2005519954.tif 000637
７７２ＲＢ１７５（４８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の２３０ｍＬ溶液に、ＴＢＡＦの溶液（１Ｍ溶液４０７ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ、７当量）およびイミダゾールＨＣｌ（２１．３ｇ、２０３．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。その反応物を、６０℃で、７２時間加熱した。室温まで冷却した後、それを、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエーテル（３×）で抽出した。それらの有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、３１．４ｇ（収率７６％）を得た。
【１０４７】
【化６１５】
2005519954.tif 000638
７７２ＲＢ１７７（２０．３ｇ、２８．６ｇ）のＴＨＦ（３Ｌ）溶液に、注射器ポンプにより、１２０分で、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）をゆっくりと加えた。５分間攪拌した後、それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエンチした。その混合物をエーテル（３×）で抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、１０〜２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１４．２ｇの所望生成物（収率７６％）を得た。
【１０４８】
【化６１６】
2005519954.tif 000639
７７２ＲＢ１７８、１７９（１９ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９４ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＳＣｌ（５．２７ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。一晩攪拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３および水の飽和溶液でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、２２ｇ（収率９９％）の所望生成物を得た。
【１０４９】
【化６１７】
2005519954.tif 000640
ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５７．４ｍＬ）の混合物中の７７２ＲＢ１８１（２２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＤＱ（９．７８ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２時間攪拌した後、それを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物１Ｌでクエンチした。この混合物をエーテル３×１Ｌで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルで精製して、１８．１ｇの純粋生成物を得た。
【１０５０】
【化６１８】
2005519954.tif 000641
７７２ＲＢ１８２（１８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７９ｍＬ）溶液に、乾燥４Åモレキュラーシーブ（１８ｇ）およびＰＣＣ（１８ｇ）を加えた。９０分間攪拌した後、それを、Ｅｔ３Ｎ（１９．４５ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そのプラグをヘキサン（９００ｍＬ）中の７５％ＥｔＯＡｃでリンスした。その濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、１０〜１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１４．６ｇ（８１％）の純粋生成物を得た。
【１０５１】
【化６１９】
2005519954.tif 000642
２Ｌフラスコ中で、７７２ＲＢ１８３（８．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８２．５ｍＬ）に溶解し、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、５％Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（４．１／７８．１ｍＬ）の溶液をゆっくりと加え（約３０ｍｉｎ）、この混合物を、０℃で、１４．５時間攪拌した。その反応をＴＬＣでモニターした。反応混合物を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。反応物を、ＮａＨＣＯ３の水（ＴＦＡと比べて１．２当量）溶液でクエンチした。反応物を室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｓｉ−Ｇｅｌクロマトグラフィー（５０〜６０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ＥＲ−８０６２０１が得られた：４．８ｇ、収率９３％。
【１０５２】
（Ｃ５−Ｆ−エノンシリーズの調製）
（ＥＲ８０３０３０の調製）
【１０５３】
【化６２０】
2005519954.tif 000643
（４９６−ＳＧ−０２６Ｂ）
【１０５４】
【化６２１】
2005519954.tif 000644
２−フルオロ−２−ホスホ酢酸トリエチルエステル（８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）磁気攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を導入した。０℃で１時間攪拌した後、アルデヒド（３．４７ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を加えた。０℃で２．５時間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。その反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０２６Ｂ（３．５８ｇ、収率７２％）を得た。
【１０５５】
（４９６−ＳＧ−０２７Ｂ）
【１０５６】
【化６２２】
2005519954.tif 000645
４９６−ＳＧ−０２６Ｂ（３．５８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３６ｍＬ）磁気攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍジクロロメタン溶液、３０．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を導入した。０℃で０．５時間攪拌した後、その反応混合物を室温まで温め、さらに１０分間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そして塩化アンモニウム飽和溶液（５．４ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、そして室温で、３０分間希釈した。得られた懸濁液を濾過し、その固形物をエーテルで洗浄した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０２７Ｂ（２．６８ｇ、収率８７％）を得た。
【１０５７】
（４９６−ＳＧ−０２８Ｂ）
【１０５８】
【化６２３】
2005519954.tif 000646
４９６−ＳＧ−０２７Ｂ（２．６８ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５３．２ｍＬ）磁気攪拌溶液（これは、０℃（氷／水、外部温度計）まで冷却した）に、ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ、３６．９４ｍｍｏｌ）に続いてＰ２Ｏ５（５．２４ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）を導入した。室温で１時間攪拌した後、その反応物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、この反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０２８Ｂ（２．６６ｇ）を得た。
【１０５９】
（４９６−ＳＧ−０２２Ｂ）
【１０６０】
【化６２４】
2005519954.tif 000647
３−ブチン−１−オール（３．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１４．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１３ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温で、塩化第三級ブチルジフェニルシリル（１１．７ｍＬ）を導入した。室温で１８時間攪拌した後、その反応物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０２２Ｂ（１３．７ｇ）を得た。
【１０６１】
（４９６−ＳＧ−０２９Ｂ）
【１０６２】
【化６２５】
2005519954.tif 000648
４９６−ＳＧ−０２２Ｂ（６．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０８ｍＬ）磁気攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、８．４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を導入した。−７８℃で１時間攪拌した後、−７８℃で、４９６−ＳＧ−０２８Ｂ（２．６６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２８ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間攪拌した後、この反応を、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることにより、クエンチした。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０２９Ｂ（４．２７ｇ、７０％）を得た。
【１０６３】
（４９６−ＳＧ−３０Ａ）
【１０６４】
【化６２６】
2005519954.tif 000649
４９６−ＳＧ−２９Ｂ（４．２７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．０３３ｍＬ）のヘキサン溶液を、触媒量のリンドラー触媒と共に、水素雰囲気下にて、１時間磁気攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発により溶媒を除去して、４９６−ＳＧ−３０Ａ（４．２８ｇ）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１０６５】
（４９６−ＳＧ−０３１Ｂ）
【１０６６】
【化６２７】
2005519954.tif 000650
４９６−ＳＧ−０３０Ａ（４．２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのジクロロメタン（２６７ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温で、塩化ベンゾイル（１．８ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を導入した。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０３１Ｂ（５．０ｇ、９８％）を得た。
【１０６７】
（４９６−ＳＧ−０４２Ｂ）
【１０６８】
【化６２８】
2005519954.tif 000651
４９６−ＳＧ−０３１Ｂ（３．７９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（５７ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温で、ＮＭＯ（１．３３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）および水（２．９ｍＬ）を導入した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして四酸化オスミウム溶液（トルエン中で０．１Ｍ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして室温で、２０分間攪拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０４２Ｂ（１．５ｇ、３９％）を得た。
【１０６９】
（４９６−ＳＧ−０４３Ｂ）
【１０７０】
【化６２９】
2005519954.tif 000652
４９６−ＳＧ−０４２Ｂ（２．１６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１．９３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）のアセトン／ジクロロメタン２／１混合物（３２ｍＬ）磁気攪拌溶液に、室温で、ショウノウスルホン酸（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を導入した。室温で２時間攪拌した後、その反応を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、次いで、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０４３Ｂ（２．１３ｇ、９３％）を得た。
【１０７１】
（４９６ＳＧ−４５Ａ）
【１０７２】
【化６３０】
2005519954.tif 000653
４９６−ＳＧ−０４３Ｂ（２．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）磁気攪拌溶液に、０℃で、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（これは、０．５当量のイミダゾール塩酸塩（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で緩衝した）を導入した。室温で１時間攪拌した後、その反応物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。蒸発により、溶媒を除去して、４９６ＳＧ−４５Ａ（１．３９ｇ）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１０７３】
（４９６−ＳＧ−０４６Ｂ）
【１０７４】
【化６３１】
2005519954.tif 000654
３４３−ＹＷ−２８１の合成について記述した手順と類似の手順を使用して、トルエン（４６．５ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０４５Ａ（１．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．４６５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５／１に次いで３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０４６Ｂ（１．４６ｇ、収率８５％）を得た。
【１０７５】
（４９６−ＳＧ−０４８Ｂ）
【１０７６】
【化６３２】
2005519954.tif 000655
ＥＲ−８０３０２７（ステージ４４７−ＪＣＨ−２７３Ｂ）の合成について記述した手順と類似の手順を使用して、１０／１のＴＨＦ／ＨＭＰＡ混合物（１７．３ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０４６Ｂ（１．４６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を中間体５０９−ＨＤ−２１３（１７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）で精製した後、４９６−ＳＧ−０４８Ａを得た。４４７−ＪＣＨ−２７５Ｂの合成について記述した手順と類似の手順を使用して、４９６−ＳＧ−０４８ＡをＭＣＰＢＡ（０．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５／１に次いで３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０４８Ｂ（１．３８ｇ、収率７２％）を得た。
【１０７７】
（４９６−ＳＧ−０５２Ｂ）
【１０７８】
【化６３３】
2005519954.tif 000656
２／１−ジクロロメタン／水混合物（６８ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−４８Ｂ（１．２８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＤＱ（０．４３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５／１に次いで３／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０５２Ｂ（０．８８ｇ、収率８１％）を得た。
【１０７９】
（４９６−ＳＧ−０５３Ａ）
【１０８０】
【化６３４】
2005519954.tif 000657
ＥＲ−８０３０６４（ステージ５０９−ＨＤ−１１６）の合成について記述した手順と類似の手順を使用して、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０５２Ｂ（０．８８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、４９６−ＳＧ−０５３Ａ（０．７４ｇ）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１０８１】
（４９６−ＳＧ−０５８Ｂ）
【１０８２】
【化６３５】
2005519954.tif 000658
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０５３Ａ（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１０７ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．０６４ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０５８Ｂ（０．１２ｇ、収率６２％）を得た。
【１０８３】
（４９６−ＳＧ−０５７Ａ、４９６−ＳＧ−０５７Ｂ、４９６−ＳＧ−０５７Ｃ）
【１０８４】
【化６３６】
2005519954.tif 000659
ＥＲ−８０３０６４の合成について記述した手順と類似の手順を使用して、エタノール／ＴＨＦ（１ｍＬ）の２／１混合物中にて、４９６−ＳＧ−０５８Ｂ（０．０４８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物をシリカゲル（ＴＬＣ）（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出する）で精製して、４９６−ＳＧ−０５７Ａ（０．０１１ｇ）、４９６−ＳＧ−０５７Ｂ（０．０１３ｇ）、４９６−ＳＧ−０５７Ｃ（０．０１ｇ）を得た。
【１０８５】
（４９６−ＳＧ−０６１Ａ、４９６−ＳＧ−０６１Ｂ、４９６−ＳＧ−０６１Ｃ）
【１０８６】
【化６３７】
2005519954.tif 000660
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、（１．８ｍＬ）、（１．４ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０５７Ａ（０．０１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４９６−ＳＧ−０５７Ｂ（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４９６−ＳＧ−０５７Ｃ（０．００９５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬：（０．０５５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、（０．０６５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（０．０５２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２７ｇ）、（０．０３２ｇ）、（０．０２６ｇ）と別々に反応させた。ワークアップ後、各反応混合物をシリカゲル（ＴＬＣ）（これは、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出する）で精製して、それぞれ、４９６−ＳＧ−０６１Ａ（０．００９ｇ）、４９６−ＳＧ−０６１Ｂ（０．００６ｇ）および４９６−ＳＧ−０６１Ｃ（０．０１１ｇ）を得た。
【１０８７】
（４９６−ＳＧ−０６７Ａ／ＥＲ−８０３０２９、４９６−ＳＧ−０６７Ｂ／ＥＲ−８０３０２６、４９６−ＳＧ−０６７Ｃ／ＥＲ−８０３０３０）
【１０８８】
【化６３８】
2005519954.tif 000661
ＥＲ−８０３０６４の合成について記述した手順（最終工程）と類似の手順を使用して、アセトニトリル／ジクロロメタン（４／１）：（１．９ｍＬ）、（１．０ｍＬ）、（３ｍＬ）中にて、４９６−ＳＧ−０６１Ａ（０．００７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４９６−ＳＧ−０６１Ｂ（０．００４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および４９６−ＳＧ−０６１Ｃ（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＨＦ４８％：（０．３７ｍＬ）、（０．２１ｍＬ）、（０．６３ｍＬ）と別々に反応させた。ワークアップ後、各反応混合物をシリカゲル（ＴＬＣ）（これは、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出する）で精製して、それぞれ、４９６−ＳＧ−０６７Ａ／ＥＲ−８０３０２９（０．００６ｇ）、４９６−ＳＧ−０６７Ｂ／ＥＲ−８０３０２６（０．００２ｇ）および４９６−ＳＧ−０６７Ｃ／ＥＲ−８０３０３０（０．００６ｇ）を得た。
【１０８９】
（ＥＲ８０３９１６）
【１０９０】
【化６３９】
2005519954.tif 000662
ＴＨＦおよびＤＭＦ（１００および２５ｍＬ）の混合物中の（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨＦＣＯ２Ｅｔ（５．６ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．２ｇ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、それを、無水ドライアイス−アセトン浴で、−４０℃まで冷却した。アルデヒド（３．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。それらの有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下にて濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（これは、１５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、３．５ｇの所望生成物５３１−ｙｗ−１１を得、これは、良好な１ＨＮＭＲを与えた。それらの２種の異性体のシス：トランス比は、１ＨＮＭＲに基づいて、１２：１であった。
【１０９１】
【化６４０】
2005519954.tif 000663
エステル５３１−ＹＷ−１１（３．５ｇ）のエーテル（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間後、それを、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。室温で５時間攪拌した後、それを、セライトのパッドで濾過し、そのパッドをエーテル（２×）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮して、３．５ｇの粗生成物５３１−ＹＷ−１２を得た。
【１０９２】
【化６４１】
2005519954.tif 000664
アルコール（５．６ｇ）およびＭＰＭＯＴＣＩ（２４ｇ）のＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）溶液に、４時間で、ＴｆＯＨ（２０ｍＬ、０．３ｍＬをＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した）を加えた。次いで、それを、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。それらの有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗固形物をペンタンに懸濁した。その沈殿物を濾過した。それらの濾液を濃縮して、１５ｇの粗生成物を得た、それを、シリカゲル（これは、８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、１２．７ｇの所望生成物５３１−ＹＷ−１４を得た。
【１０９３】
【化６４２】
2005519954.tif 000665
（ＣＯＣｌ）２（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。−７８℃で１５分後、その温度で、５３１−ＹＷ−１２（３．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。−７８℃で３０分後、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を加え、その反応物を０℃まで温めた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物を短シリカゲルパッド（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１を使用する）に通して、４．１ｇの僅かに不純な生成物を得た。
【１０９４】
アセチレン５３１−ＹＷ−１４（３．５６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１２．９ｍＬ、２０．５８、１．１当量、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、（内部温度により）、５分間にわたって、０℃まで温めた。次いで、それを、−７８℃まで冷却し直した。アルデヒド５３１−ＹＷ−１２（９．８ｍｍｏｌ、０．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、１時間で、０℃まで温めた。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして先に記述のように精製して、所望のアセチレン性アルコール５３１−ＹＷ−１５を得た。
【１０９５】
【化６４３】
2005519954.tif 000666
2005519954.tif 000667
出発物質（５３１−ＹＷ−１５、５．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をヘキサン２００ｍＬに溶解した。キノリン（５００μＬ）およびリンドラー触媒（１．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、Ｈ２バルーン雰囲気下にて、１時間攪拌した。次いで、その触媒を濾過により除いた。無色オイルとして、定量の５０９−ＨＤ−１３４を得た。
【１０９６】
【化６４４】
2005519954.tif 000668
室温で、５０９−ＨＤ−１３４（５．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。それぞれ、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（２．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＡＭＰを加えた。１時間攪拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、収率７７％で、無色オイルとして、５０９−ＨＤ−１３５を得た。
【１０９７】
【化６４５】
2005519954.tif 000669
０℃で、５０９−ＨＤ−１３５（５．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水（１：０．０５）に溶解した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウムのトルエン溶液（０．１Ｍ、７．６ｍＬ）とを加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして２０時間攪拌した。それを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムで精製した後、収率９３％で、５０９−ＨＤ−１３８を得た。
【１０９８】
【化６４６】
2005519954.tif 000670
５０９−ＨＤ−１３８（５．１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解した。２−メトキシプロペン（１．４ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。室温で２０分間攪拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムで精製した後、収率９０％で、５０９−ＨＤ−１３９を得た。
【１０９９】
【化６４７】
2005519954.tif 000671
５０９−ＨＤ−１３９（２．５５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬおよび水１５ｍＬの混合物に溶解した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムで精製した後、白色発泡体として、収率９８％で、５０９−ＨＤ−１４０を得た。
【１１００】
【化６４８】
2005519954.tif 000672
室温で、５０９−ＨＤ−１４０（１．８６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（２３６μＬ、３．８０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（５０８μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、その反応混合物をトルエンで倍散した。シリカゲルカラムで精製した後、無色オイルとして、収率９６％で、５０９−ＨＤ−１４１を得た。
【１１０１】
【化６４９】
2005519954.tif 000673
−７８℃で、５０９−ＨＤ−１４１（２．０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および５０９−ＨＤ−２１３（２．８４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＨＭＰＡ（１０／１）混合物３５ｍＬに溶解した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ、４．６ｍＬ）のヘキサン溶液を加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、それを、飽和塩化アンモニアでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムで精製した後、収率８５％で、５０９−ＨＤ−１４３を得た。
【１１０２】
【化６５０】
2005519954.tif 000674
０℃で、５０９−ＨＤ−１４３（２．８５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。３−クロロ安息香酸（５０％、１．８ｇ）を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌した。それを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムで精製した後、白色発泡体として、収率６３％で、５０９−ＨＤ−１４４を得た。
【１１０３】
【化６５１】
2005519954.tif 000675
５０９−ＨＤ−１４４（１．３３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（これは、イミダゾール・ＨＣｌ（１Ｎ、１４．１ｍＬ）で緩衝した）を加えた。その反応混合物を、５０℃で、７２時間加熱した。それをＥｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。シリカゲルカラムで精製した後、黄色発泡体として、収率９５％で、５０９−ＨＤ−１５０を得た。
【１１０４】
【化６５２】
2005519954.tif 000676
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１．０３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｎ（９５８μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして還流状態まで加熱した。５０９−ＨＤ−１５０（８０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を３０分間加熱した。それを、それぞれ、０．０２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。シリカゲルカラムで精製した後、収率５０％で、５０９−ＨＤ−１５２を得た。
【１１０５】
【化６５３】
2005519954.tif 000677
５０９−ＨＤ−１５２（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール１０ｍｌに溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、６．７ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルカラムで濾過した後、無色オイルとして、５０９−ＨＤ−１５３Ｃの主要所望単一異性体１３４ｍｇを得た。
【１１０６】
【化６５４】
2005519954.tif 000678
５０９−ＨＤ−１５３Ｃ（９４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解した。モレキュラーシーブ（４Å、４２３ｍｇ）およびＰＣＣ（４２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した。セライトに通した後、無色オイルとして、収率５２％で、５０９−ＨＤ−１５８を得た。
【１１０７】
【化６５５】
2005519954.tif 000679
５０９−ＨＤ−１５８（４９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．０ｍＬに溶解した。次いで、フッ化水素酸（６Ｎ、４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した。それを、さらに多くのジクロロメタンで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。シリカゲルのプラグで精製した後、白色固形物として、収率８１％で、ＥＲ８０３９１６を得た。
【１１０８】
（ＥＲ８０６８２１を合成するための中間体の調製）
【１１０９】
【化６５６】
2005519954.tif 000680
このＣ１４−ＴＭＳ−エチル中間体は、上記手順と類似の手順で、類似の収率で、セレン化Ｃ４−ＴＭＳエチルから調製した。
【１１１０】
【化６５７】
2005519954.tif 000681
このフェノールは、上記Ｃ１４変性シリーズについて先に記述した条件を使用して、調製した：
（ＥＲ８０６８２１の調製）
【１１１１】
【化６５８】
2005519954.tif 000682
【１１１２】
【化６５９】
2005519954.tif 000683
フェノール（１８．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１１．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加えた、次いで、６０分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（８．３ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物をさらに３０分間攪拌した。この反応を、０℃で、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その固形物を濾過し、そして真空下にて、溶媒を蒸発させた。その粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、２０．１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ、８７％）の６４０−ＲＢ−２９７を得た。
【１１１３】
【化６６０】
2005519954.tif 000684
グローブボックスにて、Ｎ２下で、２００ｍＬ丸底フラスコ（これには、磁気攪拌棒を備え付けた）に、６４０−ＲＢ−２９７（３．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−Ｂｏｃアミン（７８４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（１９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−ビフェニル（１２７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（５７４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１００ｍＬ）を充填した。このフラスコをグローブボックスから取り出し、その混合物を、８０℃で、４時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液１００ｍＬを加え、その混合物を１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出し、それらの有機層を共に混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その固形物をＳｉ−Ｇｅｌの短プラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、そして真空下にて、溶媒を蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、１．６７ｇ（２．４４ｍｍｏｌ、５７％）の７７２−ＲＢ−２０を得た。
【１１１４】
【化６６１】
2005519954.tif 000685
７７２−ＲＢ−２０（１．６７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２４．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＨを部分的に蒸発させ、その混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その固形物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、６２０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、４４％）の７７２−ＲＢ−２１Ａおよび３７０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ、２６％）の７７２−ＲＢ−２１Ｂ（Ｃ８〜Ｃ９での望ましくない立体配置）を得た。
【１１１５】
【化６６２】
2005519954.tif 000686
７７２−ＲＢ−２１Ａ（６１０ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。次いで、それを、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その固形物を、セライトで濾過することより除去し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でリンスした。その有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液中の１０％ｗ／ｖ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液に滴下し、そして１５分間攪拌した。相分離し、その有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その固形物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、５６０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ、９２％）の７７２−ＲＢ−２２を得た。他のジアステレオマーである７７２−ＲＢ−２１Ｂを同様に処理して、白色発泡体として、３２５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、９１％）の７７２−ＲＢ−２５を得た。
【１１１６】
【化６６３】
2005519954.tif 000687
７７２−ＲＢ−２２（１４０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて、−３５℃まで冷却した。次いで、５％Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの溶液をゆっくりと加えた。その混合物を−２３℃までゆっくりと温め、この温度で、５０分間攪拌した。次いで、この混合物を−３５℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、そして室温まで温めた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その固形物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この反応を４回繰り返した。この粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、１６１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４２％）のＥＲ−８０６８２１を得た。他のジアステレオマーである７７２−ＲＢ−２５は、同様にして脱保護し、次いで、Ｈ２Ｏおよびシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中）で一晩処理することにより、Ｃ８〜Ｃ９ジオールを異性化して、７０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ、２段階で３２％）のＥＲ−８０６８２１を得た。
【１１１７】
（ＥＲ８０６８２１の代替合成およびＥＲ８０７５６３の合成）
【１１１８】
【化６６４】
2005519954.tif 000688
（非環式中間体２０の合成）
【１１１９】
【化６６５】
2005519954.tif 000689
（アルデヒド２９の調製）
【１１２０】
【化６６６】
2005519954.tif 000690
先に記述した手順に従って、アルデヒド２９を調製した。
【１１２１】
（アルデヒド３０の調製）
【１１２２】
【化６６７】
2005519954.tif 000691
３−ブチル−１−オール（８．９８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６７ｍｏｌ、１．３当量）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、０．００１６当量）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、塩化トリメチル−アセチル（１７．５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。一旦、発熱が終わると、その反応混合物を室温まで温めた。室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、その二相混合物を、室温で、１時間攪拌した。相分離した。その水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この粗オイルを、溶出に２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルパッド２３０〜４００メッシュで濾過することにより精製した。この手順により、アルキン３０（１７．３ｇ、淡黄色オイル、収率８８％）が得られた。
【１１２３】
（カルビノール３１の調製）
【１１２４】
【化６６８】
2005519954.tif 000692
ドライボックス中にて、１００ｍＬ丸底フラスコで、トリフリック酸亜鉛（１．７３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）および（１Ｓ、２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（１．４３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。トルエン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えるために、このフラスコをヒュームフードに移した。得られた混合物を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、アルキン３０（１．２３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で６０分間攪拌し、アルデヒド２９（１．７３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そして室温で４０分間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることにより、クエンチした。層分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた粗オイルを、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：８％、１２％および１６％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、カルビノール３１（２．２１ｇ、無色オイル、収率８０％、９４％ｄｅ）が得られた。
【１１２５】
（アルケン３２の調製）
【１１２６】
【化６６９】
2005519954.tif 000693
カルビノール（２．６０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）溶液に、キノリン（０．１６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、０．２１当量）およびリンドラー触媒（６４０ｍｇ）を加えた。得られた不均一混合物を、室温で、正圧水素雰囲気下にて、１．５時間攪拌した。その時点の後、この反応が完結した。次いで、それをセライトで濾過し、その濾液を希ＨＣｌ溶液（これは、ＨＣｌ  １Ｎ（６．０ｍＬ）を水（２４ｍＬ）と混合することにより、調製した）で洗浄して、キノリンを除去した。層分離し、その有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、アルケン３２（２．５６ｇ、無色オイル、収率９８％）を得た。
【１１２７】
（エーテル３３の調製）
【１１２８】
【化６７０】
2005519954.tif 000694
アルケン３２（２．４０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシベンジルアルコールのトリクロロイミデート（２．０５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ．、１．２５当量）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応は、不完全であることが分かり、それを完結まで押し進めるために、余分なｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４−メトキシベンジルアルコールのトリクロロイミデート（２．０５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ．、１．２５当量）を加えて４０℃で長期間攪拌する必要があった。この反応を、ＴＨＦおよび水（１０ｍＬ）の１：１混合物を加えることによりクエンチし、そして攪拌を、４０℃で、１時間継続した。ジクロロメタンを加え、層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この粗オイルを、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：５％および７．５％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、エーテル３３（２．６０ｇ、無色オイル、収率８４％）が得られた。
【１１２９】
（ジオール３４の調製）
【１１３０】
【化６７１】
2005519954.tif 000695
エーテル３３（２．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（９９０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水（２８．０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物に、室温で、四酸化オスミウムの溶液（０．５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．０１３当量、水中の四酸化オスミウム０．１Ｍ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１９．５時間攪拌した。次いで、それを、飽和ＮａＨＣＯ３および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１水溶液を２０ｍＬ加えることにより、クエンチした。室温で、攪拌を６０分間継続した。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた粗オイルを、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：１５％および４０％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、ジオール３４（２．０６ｇ、無色オイル、収率８８％、β／α比＞＝１０：１）が得られた。
【１１３１】
（アセトニド３５の調製）
【１１３２】
【化６７２】
2005519954.tif 000696
ジオール３４（２．１７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシプロペン（０．７７ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、４５分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えることにより、クエンチした。ジクロロメタンを加え、層分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この粗オイルを、溶出に１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した。この手順により、アセトニド３５（１．８０ｇ、無色オイル、収率７８％）が得られた。
【１１３３】
（アルコール３６の調製）
【１１３４】
【化６７３】
2005519954.tif 000697
アセトニド３５（９４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、５０℃で、２１時間攪拌し、室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）を加えた。層分離し、その水層をエーテル／ヘキサンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この粗オイルを、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：２０％、６０％および８０％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、アルコール３６（７８７ｍｇ、無色オイル、収率９７％）が得られた。
【１１３５】
（アルデヒド３７の調製）
【１１３６】
【化６７４】
2005519954.tif 000698
ジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化オキサリル（１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、２．１当量、ジクロロメタン中の塩化オキサリル２．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、ジクロロメタン（アルコールを溶解するために２．０ｍＬおよびフラスコをリンスするために２×１．５ｍＬ）中のアルコール３６（７８７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、６０分間攪拌し、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ、４．２当量）を加え、−７８℃で、５分間攪拌し、次いで、室温まで温め、その温度で、攪拌を５０分間継続した。その時点で、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えた。層分離し、その水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この粗オイルを酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。濃縮した物質をトルエンと共沸し、そして一定重量までポンプ上げして、アルデヒド３７（７９１ｍｇ、無色オイル、定量収量）を得た。
【１１３７】
（アルケン２０の調製）
【１１３８】
【化６７５】
2005519954.tif 000699
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５４９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．６ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．８５５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中のｎ−ブチル１．６Ｍ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、６０分間攪拌し、ＴＨＦ（リンスのために、２．０ｍＬおよび３×１．０ｍＬ）中のアルデヒド３７（３５９ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌し、室温まで温め、その温度で１．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えることによりクエンチし、層分離し、その水層を酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた粗オイルを、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：５％および６．５％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、アルケン２０（３２２ｍｇ、無色オイル、収率９０％）が得られた。
【１１３９】
Ｂ）ＥＲ−８０６８２１の調製：
【１１４０】
【化６７６】
2005519954.tif 000700
（Ｈｅｃｋ−カップリング生成物２２の調製）
【１１４１】
【化６７７】
2005519954.tif 000701
アルケン２０（３８０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフレート２１（３２１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせ、そして不活性雰囲気下（ドライボックス）にて、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−（０）（３３．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。これらの試薬をドライボックスから運び出し、そして室温で、アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２０５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、６５℃で、１９時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮し、そして溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：５％、１５％、２０％および３０％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、Ｈｅｃｋ−カップリング生成物２２（３８４ｍｇ、白色発泡体、収率６５％）および未反応アルケン２０（６３ｍｇ、１７％）が得られた。
【１１４２】
（Ｎ−メチルアニリン２３の調製）
【１１４３】
【化６７８】
2005519954.tif 000702
アニリン２２（１７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．３４ｍＬ）溶液に、０℃で、リチウムヘキサメチルジスアラニド（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジスアラニド１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、６０分間攪拌し、そしてヨウ化メチル（０．０８５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、その温度で、２１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびメチル−ｔ−ブチルエーテルを加えた。層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：１５％および２２％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、Ｎ−メチルアニリン２３（１４８ｍｇ、白色発泡体、収率８２％）が得られた。
【１１４４】
（大環状前駆体２４の調製）
【１１４５】
【化６７９】
2005519954.tif 000703
Ｎ−メチルアニリン２３（１１９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＢＡＦの溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、７．０当量）（これは、イミダゾール塩酸塩で緩衝した）を加えた。そのＴＢＡＦの緩衝溶液は、ＴＢＡＦ（１００ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）にイミダゾール塩酸塩５．３ｇを加えて完全に溶解するまで攪拌することにより、調製した。その反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびメチル−ｔ−ブチルエーテルを加えた。層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：３０％および５０％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、大環状前駆体２４（９４．０ｍｇ、白色発泡体、収率９２％）が得られた。
【１１４６】
（マクロラクトン２５の調製）
【１１４７】
【化６８０】
2005519954.tif 000704
大環状前駆体２４（４７．０ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）溶液に、トルエン中の０．５Ｍカリウムヘキサメチルジスアラニド（０．２６５ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチして、ｐＨを中性にした。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加え、層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：１５％および２５％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、マクロラクトン２５（２３．５ｍｇ、白色発泡体、収率５５％）が得られた。
【１１４８】
（エーテル２６の調製）
【１１４９】
【化６８１】
2005519954.tif 000705
マクロラクトン２５（１７．９ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ、２６．２当量）およびＭＯＭＣｌ（０．０４２ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、その温度で、３．７５時間攪拌し、その時点で、それを、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えた。層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：３０％および４５％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、エーテル２６（１８．２ｍｇ、白色発泡体、収率９６％）が得られた。
【１１５０】
（アリルアルコール２７の調製）
【１１５１】
【化６８２】
2005519954.tif 000706
エーテル２６（１８．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．６０ｍＬ）溶液に、室温で、水（０．１２ｍＬ）およびＤＤＱ（１２．０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌し、その時点で、それを、０℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液および水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１溶液でクエンチした。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加え、層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に３５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するＨＰＴＬＣプレプ−プレートで精製した。この手順により、アルコール２７（１２．６ｍｇ、白色発泡体、収率８４％）が得られた。
【１１５２】
注記：アルコール２７は、ＥＲ−８０６８２１の第一世代合成の中間体であり、そのＥＲ−８０６８２１への変換は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナンおよびＴＦＡ手順を使用して、達成できる。
【１１５３】
Ｃ）ＥＲ−８０７５６３の合成：
【１１５４】
【化６８３】
2005519954.tif 000707
（Ｎ−エチルアニリン３９の合成）
【１１５５】
【化６８４】
2005519954.tif 000708
アラリン２２（３８６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＰＵ（１．６ｍＬ）溶液に、０℃で、リチウムヘキサメチルジスアラニド（０．９５０ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジスアラニド１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そしてヨウ化メチル（０．２３０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ、６．１当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、その温度で、１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えた。層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン（１：１混合物）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１：１混合物）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：１５％および２０％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、Ｎ−メチルアニリン３９（３４９ｍｇ、白色発泡体、収率８７％）が得られた。
【１１５６】
（大環状前駆体４０の調製）
【１１５７】
【化６８５】
2005519954.tif 000709
Ｎ−エチルアニリン３９（８１７ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＢＡＦの溶液（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、７．０当量）（これは、イミダゾール塩酸塩で予め緩衝した）を加えた。そのＴＢＡＦの緩衝溶液は、ＴＢＡＦ（１００ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）にイミダゾール塩酸塩５．３ｇを加えて完全に溶解するまで攪拌することにより、調製した。その反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびメチル−ｔ−ブチルエーテルを加えた。層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１：１混合物）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：２０％、３０％および４５％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、大環状前駆体４０（６３５ｍｇ、白色発泡体、収率９０％）が得られた。
【１１５８】
（マクロラクトン４１の調製）
【１１５９】
【化６８６】
2005519954.tif 000710
大環状前駆体４０（３０３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、３分間にわたって、カリウムヘキサメチルジスアラニド（１．７０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量、トルエン中の０．５Ｍカリウムヘキサメチルジスアラニド）を加えた。その反応混合物を室温で１０分間攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加え、層分離し、その水層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：１５％および１８％酢酸エチル／ヘキサン。この手順により、マクロラクトン４１（１３４ｍｇ、白色発泡体、収率４８％）が得られた。
【１１６０】
（アリルアルコール４２の調製）
【１１６１】
【化６８７】
2005519954.tif 000711
マクロラクトン４１（１４６．５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）溶液に、水（０．５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＤＱのジクロロメタン飽和溶液（３．０ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．２当量、このＤＤＱのジクロロメタン飽和溶液は、室温で、２０．５ｍｇのＤＤＱ（９８％純度）／１ｍＬジクロロメタンを含有していた）を加えた。その二相反応混合物を０℃で、５分間攪拌し、次いで、室温で、６時間攪拌した。その時点で、それを、０℃まで冷却し、ジクロロメタンを加え、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液および水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１溶液でクエンチした。攪拌を１５分間継続した。層分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液および水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１：１溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた発泡体を、溶出に以下の溶媒勾配を使用して、シリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した：３％、５％および７．５％酢酸メチル−ｔ−ブチルエーテル／ジクロロメタン。この手順により、アリルアルコール４２（１０２ｍｇ、白色発泡体、収率８５％）が得られた。
【１１６２】
（エノン４３の調製）
【１１６３】
【化６８８】
2005519954.tif 000712
アリルアルコール４２（２０．５ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｎ−ヘプタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｎＯ２（１６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた不均一混合物を、６５℃で、１２時間攪拌した。このプロセスにより、少量の所望物質だけが得られ、その反応を完結まで押し進めるために、この反応が６５℃で１週間攪拌した後に完結するまで、毎日ベースで、新鮮なＭｎＯ２（１６ｍｇ）を加えた。完結すると、酢酸エチルを加え、それらの固形物を、溶媒として酢酸エチルを使用する短シリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ）で濾過して除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮し、そして溶媒として１０％アセトン／トルエンを使用するシリカゲル２３０〜４００メッシュクロマトグラフィーで精製した。この手順により、エノン４３（７．０ｍｇ、白色発泡体、収率３５％）が得られた（最大限には利用していない）。
【１１６４】
（ＥＲ−８０７５６３の調製）
【１１６５】
【化６８９】
2005519954.tif 000713
ＥＲ−８０５９４０の調製と同じＴＦＡプロトコルに従って、エノン４３を処理する。
【１１６６】
（ＮＦ２５６１の調製）
【１１６７】
【化６９０】
2005519954.tif 000714
３（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液に、−６０℃で、無水の氷−アセトン浴中にて、ピリジン（５．３６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いてニトロニウムテトラヒドロボレート（８．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして−５０℃で、１時間攪拌した。次いで、−６０℃で、無水の氷−アセトン浴中にて、ピリジン（５．３６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いてニトロニウムテトラヒドロボレート（８．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を再度加え、そして−５０℃で、１時間攪拌した。もう一度、−６０℃で、無水の氷−アセトン浴中にて、ピリジン（５．３６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いてニトロニウムテトラヒドロボレート（８．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして−５０℃で、１時間攪拌した。その反応混合物を、−５８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。それらの有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１を使用する）で精製して、黄色結晶として、９．５９ｇ（３５．４ｍｍｏｌ、８０％）の所望生成物を得た。
【１１６８】
【化６９１】
2005519954.tif 000715
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４（１０．５５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、０℃で、３０分間にわたって、Ｔｆ２Ｏ（９．８ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に加え、その反応混合物を４５分間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１を使用する）で精製して、黄色結晶として、１３．９ｇ（３４．５ｍｍｏｌ、８９％）の所望生成物を得た。
【１１６９】
【化６９２】
2005519954.tif 000716
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の５（１３．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（２２．７ｍＬ、１７５．９ｍｍｏｌ、５．１当量）の混合物を一晩還流した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、そして水、１０％ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、９：１を使用する）で精製して、無色オイルとして、９．７ｇ（２５．９ｍｍｏｌ、７５％）の所望生成物を得た。
【１１７０】
【化６９３】
2005519954.tif 000717
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の６（９．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．７５ｇ）の混合物を、１ａｔｍの水素下にて、４時間水素化した。その触媒を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。この粗ジアミンを黄色オイルとして得た。それを、さらに精製することなく、使用した。
【１１７１】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の上記粗ジアミン、オルトギ酸トリエチル（１３．１ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ、３．２当量）およびモンモリロナイトＫＳＦ（２．７ｇ）の混合物を１００分間還流した。不溶物質を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ、３５０ｇ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１、１：２およびＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色オイルとして、８４％（２段階）の所望生成物を得た。
【１１７２】
【化６９４】
2005519954.tif 000718
７（５．７５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１６．８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。次いで、その反応混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ＋２×１２５ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物を白色結晶として得、そしてさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１１７３】
【化６９５】
2005519954.tif 000719
鉱油中の６０％ＮａＨ（２．３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、２．６当量）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に、０℃で、粗フェノール８のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を徐々に加え、そして１時間攪拌した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（９．６ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌにゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、１：１、２：３を使用する）で精製して、無色オイルとして、８．８９ｇ（１９．４ｍｍｏｌ、２段階で８９％）の所望生成物を得た。
【１１７４】
【化６９６】
2005519954.tif 000720
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の９（８．３９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＡＩＢＮ（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、０．４当量）の混合物を、５０℃で、ゆっくりと加熱し、そして４時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして不溶物質をセライトで濾過し、ＣＣｌ４でリンスし、その濾液を真空中で濃縮した。この粗臭化物を、さらに精製することなく使用した。Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．５５当量）およびＤＭＦ（９０ｍＬ）の混合物に、室温で、ＰｈＳＨ（２．９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加え、その反応混合物を５０分間攪拌した。次いで、上記粗臭化物のＤＭＦ（２１０ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ、５５０ｇ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、１：１、１：３を使用する）で精製して、８．５２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、２段階で８２％）の所望生成物を得た。
【１１７５】
【化６９７】
2005519954.tif 000721
１０（８．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．４ｍＬ、１．５当量）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして７５分間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ、５５０ｇ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、１：１、１：２を使用する）で精製して、４．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、９６％）の所望生成物を得た。
【１１７６】
【化６９８】
2005519954.tif 000722
フェノール１１（４．４１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＢＵ（３．０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＭＯＭＣｌ（１．５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を１．５時間攪拌した。次いで、ＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、０．７５当量）およびＭＯＭＣｌ（０．７５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した。
【１１７７】
この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１および１：３を使用する）で精製して、８７％の所望生成物を得た。
【１１７８】
【化６９９】
2005519954.tif 000723
１２（４．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ  ２Ｍ水溶液（３０ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で、１．５時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（注意、ＭＯＭ基は、ｐＨが酸性すぎると、簡単に加水分解できる）でｐＨ５に調節した。得られた結晶（所望生成物）を濾過し、そして水で洗浄した、全体で３．２２ｇの粗生成物を得た。
【１１７９】
１１）エステル化
【１１８０】
【化７００】
2005519954.tif 000724
ＰＰｈ３（２．３当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＥＡＤ（２．６当量）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１３（１当量）およびＴＭＳエタノール（１．５当量）の混合物を加え、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。さらに、ＰＰｈ３（２．３当量）およびＤＥＡＤ（２．６当量）を加え、そして１０分間攪拌した。次いで、ＴＭＳエタノール（１．５当量）を加え、そして２０分間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物にＥｔ２Ｏを加え、そして攪拌した。得られた固形物（Ｐｈ３Ｐ（Ｏ））を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２００：１、１００：１を使用する）で精製して、所望生成物および１，２−ジカルベトキシヒドラジン（分離せず）の混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、１：１および２：３を使用する）で精製して、白色結晶とし、所望生成物を得た。
【１１８１】
【化７０１】
2005519954.tif 000725
１４（７３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化物１５（６３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）−ＨＭＰＡ（２．５ｍＬ）溶液に、−５０℃で、２５分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．６５ｍＬ、２．５当量）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、−５０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．３ｍＬ、１．２５当量）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１、１：１、１：３を使用する）で精製して、無色非晶質として、４４０ｍｇ（０．４７１ｍｍｏｌ、４４％）の所望生成物を得た。
【１１８２】
【化７０２】
2005519954.tif 000726
１６（９８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（ｍＣＰＢＡが１００％なら０．５当量と計算される、９１ｍｇ）を加え、そして２５分間攪拌し、次いで、ｍＣＰＢＡ（９１ｍｇ）を加え、そして２５分間攪拌し、ｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ）を加え、そして２５分間攪拌し、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ）を加え、そして２０分間攪拌した。その反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ＋２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色非晶質として、１．０２ｇの粗スルホキシドを得た。
【１１８３】
粗スルホキシドおよびＥｔ３Ｎ（１０滴）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１時間還流した。その反応混合物を真空中で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、１：１、１：３を使用する）で精製して、無色非晶質として、９８０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ、２段階で９８％）の所望生成物を得た。
【１１８４】
【化７０３】
2005519954.tif 000727
１８（９２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール・ＨＣｌ（２９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．６ｍｌ、５当量）を加え、その混合物を５０℃まで加熱した。１時間および３時間後、イミダゾール・ＨＣｌ（２９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、５当量）を加えた。２４時間後、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１．２ｍＬ、１０当量）を加え、その反応混合物を、５０℃で、８４時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で飽和し、そしてＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。それらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９：１、９５：５を使用する）で精製して、無色非晶質として、７４０ｍｇの所望生成物（純粋ではない）を得た。
【１１８５】
【化７０４】
2005519954.tif 000728
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（４．２１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびｎ−Ｂｕ３Ｎ（１．０ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、４当量）の還流混合物に、注射器ポンプを使用して、１時間にわたって、１９（６４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を滴下し、次いで、その反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１、１：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５を使用する）で精製して、無色非晶質として、５６０ｍｇの所望生成物（純粋ではない）を得た。
【１１８６】
【化７０５】
2005519954.tif 000729
この加水分解は、ＥＲ８０３０６４の合成で先に記述したようにして、実行した。
【１１８７】
【化７０６】
2005519954.tif 000730
２１（２６０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、室温で、粉末化モレキュラーシーブ４Å（６４０ｍｇ）およびＰＣＣ（６４２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１、９５：５を使用する）で精製して、１８５ｍｇの所望生成物（ピリジニウム不純物を含めて）を得た。
【１１８８】
【化７０７】
2005519954.tif 000731
２２（１８５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９２：８を使用する）で精製して、１２０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ、７９％、２段階で５０％）の所望生成物ＮＦ２５６１を得た。この純粋生成物を水／ＭｅＣＮ（１：１）で凍結乾燥して、白色発泡体を得た。
【１１８９】
（ＥＲ８０５９１１  ａｎｄ  ＥＲ８０５９７７）
【１１９０】
【化７０８】
2005519954.tif 000732
これらの類似物は、上記合成を使用して、適当な代替試薬を用いて調製した。改良した工程を以下に記述する：
【１１９１】
【化７０９】
2005519954.tif 000733
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の上記粗ジアミン（２４．５ｍｍｏｌ）、アセチルギ酸トリエチル（１３．５ｍＬ、３当量）およびモンモリロナイトＫＳＦ（２．５ｇ）の混合物を２時間還流した。不溶物質を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ、３５０ｇ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１、１：２およびＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色オイルとして、８１％（２段階）の所望生成物を得た。この純粋生成物を水／ＭｅＣＮ（１：１）で凍結乾燥して、白色発泡体を得た。この生成物を、ＮＦ２５６１について記述した様式と類似の様式で進めて、ＥＲ８０５９１１を得た。
【１１９２】
【化７１０】
2005519954.tif 000734
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中のトリフレート（９．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルベンジルアミン（１５．２ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ、５．１当量）の混合物を２６時間還流した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、そして水、１０％ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ、３６０ｇ）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、９：１を使用する）で精製して、無色オイルとして、６．２５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、７０％）の所望生成物を得た。それを、ＮＦ２５６１について記述した様式と同様に進めて、ＥＲ８０５９７７を得た。
【１１９３】
（Ｃ１０類似物であるＥＲ８０４７４７の調製）
【１１９４】
【化７１１】
2005519954.tif 000735
ジオキサン（３０ｍＬ）中の二酸化セレン（６７７ｍｇ）および５３１−ＹＷ−４（１．９６ｇ）の混合物を、７０℃で、１０時間保持した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ５／１〜２／１）で精製して、５９３−ＹＪ−２２−１（３９６ｍｇ）および５９３−ＹＪ−２２−２（６８３ｍｇ）を得た。
【１１９５】
【化７１２】
2005519954.tif 000736
室温で、５９３−ＹＪ−２２−２（７８８ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、５９ｍｇ）を加えたのに続いて、メトキシメチルクロライド（１６０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し続け、そして塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／アセテート  ４／１）で精製して、５９３−ＹＪ−２５（４３１ｍｇ）を得た。
【１１９６】
【化７１３】
2005519954.tif 000737
５９３−ＹＪ−２５（４３１ｍｇ）および水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１．０ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌し続けた。その混合物を濃縮し、そし塩化アンモニウム水溶液で希釈した。その水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ２／１）で精製して、５９３−ＹＪ−２９（１８４ｍｇ）を得た。
【１１９７】
【化７１４】
2005519954.tif 000738
室温で、５９３−ＹＪ−２９（１８４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナンを加えた。その混合物をエーテルで２時間希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ２／１）で精製して、５９３−ＹＪ−３１（１３８ｍｇ）を得た。
【１１９８】
【化７１５】
2005519954.tif 000739
−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５５４−ＲＢ−２２８（４５０ｍｇ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．５６ｍＬ）を加えた。１時間後、５９３−ＹＪ−３１（１３８ｍｇ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間保持し、そして室温まで温めた後、それを、塩化アンモニア水溶液でクエンチした。その水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をストリッピングし、その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ３／１）で精製して、５９３−ＹＪ−３２（１６８ｍｇ、７５％）を得た。
【１１９９】
【化７１６】
2005519954.tif 000740
Ｒｉｅｋｅ  ｚｉｎｋおよび５９３−ＹＪ−３２（１６８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）懸濁液を、７０℃で、４時間保持した。その混合物をセライトで濾過し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。それらの有機物を濃縮し、さらに共沸乾燥して、５９３−ＹＪ−３３（２００ｍｇ）を得た。粗５９３−ＹＪ−３３をトリエチルアミン（２．７ｍＬ）および塩化ベンゾイル（１．１ｍＬ）にかけ、そしてＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ４／１）で精製して、５９３−ＹＪ−３５（３５８ｍｇ）を得た。
【１２００】
【化７１７】
2005519954.tif 000741
５９３−ＹＪ−３５（３５８ｍｇ）およびイミダゾールハイドロクロライト緩衝ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．９６ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩攪拌し続け、次いで、水で希釈した。その水相をエーテルで抽出し、そして濃縮した。その残留物をＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール、１０／１）で精製して、５９３−ＹＪ−３６（４１ｍｇ）を得た。
【１２０１】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（５２ｍｇ）およびトリブチルアミン（４３ｍｇ）の還流に、５９３−ＹＪ−３６（４１ｍｇ）を加えた。２時間還流した後、その混合物を一晩攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、そしてＨＣｌ（１．０Ｎ）および水で洗浄した。その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  １／１）で精製して、５９３−ＹＪ−３９−１（４．３ｍｇ）を得た。
【１２０２】
【化７１８】
2005519954.tif 000742
５９３−ＹＪ−３９（４．３ｍｇ）および水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１．０ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌し続けた。その混合物を濃縮し、そして塩化アンモニウム水溶液で希釈した。その水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ２／１）で精製して、５９３−ＹＪ−５７（４．０ｍｇ）を得た。
【１２０３】
【化７１９】
2005519954.tif 000743
ＭｎＯ２（９０％、１５ｍｇ）および５９３−ＹＪ−５７（４．０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液を、一晩攪拌し続けた。その混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物をＴＬＣ（ヘキサン／アセテート  ２／３）で精製して、５９３−ＹＪ−５８（２．０ｍｇ）を得た。
【１２０４】
【化７２０】
2005519954.tif 000744
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５９３−ＹＪ−５８（２．０ｍｇ）に、フッ化水素酸（４９％、０．６ｍＬ）を加え、そして、２０分間攪拌した。その混合物を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。その有機相を濃縮し、そして短シリカゲルパッドで精製して、５９３−ＹＪ−５９（０．５ｍｇ、ＥＲ−８０４７４７）を生成した。
【１２０５】
（Ｃ１５−メトキシ−類似物であるＮＦ１８７２の調製）
【１２０６】
【化７２１】
2005519954.tif 000745
３，４，５−トリメトキシトルエン（５．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８０ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ２（６．８ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで、数回に分けて、ＣｕＢｒ２（８．４ｇ、３７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間攪拌した。不溶物質を濾過し、その濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１を使用する）で精製して、７．５ｇのＮＹ−６０を得た。
【１２０７】
【化７２２】
2005519954.tif 000746
ＮＹ−６０（７．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン、２１ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌した。その溶液にドライアイスを加え、次いで、この溶液を室温まで温め、そして１５分間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、そして２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。それらの有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６．３８ｇのＮＹ−６１を得た。
【１２０８】
【化７２３】
2005519954.tif 000747
ＮＹ−６１（６．３７ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１７ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（１０ｍＬ、１６０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１２時間攪拌した。この反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。それらの有機層を水（×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１を使用する）で精製して、６．０７ｇのＮＹ−６２を得た。
【１２０９】
【化７２４】
2005519954.tif 000748
ＮＹ−６２（６．０７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８℃まで冷却した。次いで、ＢＣｌ３（１Ｍ／  ＣＨ２Ｃｌ２、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、−７８℃で、１時間攪拌した。この溶液を、０℃で１５分間、室温で１時間攪拌した。−７８℃まで再冷却した混合物に、追加ＢＣｌ３（１Ｍ／  ＣＨ２Ｃｌ２、５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その溶液を室温まで温め、そして１５時間攪拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。それらの有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶で精製して、４．１ｇのＮＹ−６３を得た。
【１２１０】
【化７２５】
2005519954.tif 000749
ＮＹ−６３（４．０９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．７７ｍＬ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．７ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８０ｍＬ）の混合物に、３０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ／  ヘキサン、１０．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして２４時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を１０％クエン酸で洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。それらの有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１、１５：１、１０：１を使用する）で精製して、２．２９ｇのＮＹ−６４およびＮＹ−６５の混合物を得た。
【１２１１】
【化７２６】
2005519954.tif 000750
ＮＹ−０７と同じ手順を使用して、ＮＹ−６５をＮＹ−６６（１．７３ｇ）に変換した。（ＮＹ−６４は、カラムクロマトグラフィーで分離した）。
【１２１２】
【化７２７】
2005519954.tif 000751
１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−６６（１．７２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＮＹ−６７（２．０７ｇ）に変換した。
【１２１３】
【化７２８】
2005519954.tif 000752
ＮＹ−０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−６７（２．０６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＮＹ−６８（１．５４ｇ）に変換した。
【１２１４】
【化７２９】
2005519954.tif 000753
５０９−ＨＤ−２０９と同じ手順を使用して、ＮＹ−６８（１．４８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をＮＹ−６９（１．６２ｇ）に変換した。
【１２１５】
【化７３０】
2005519954.tif 000754
５０９−ＨＤ−２１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−６９（１．６２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＮＹ−７０（１．５３ｇ）に変換した。
【１２１６】
【化７３１】
2005519954.tif 000755
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−７０（１．５１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＮＹ−７１（１．０８ｇ）に変換した。
【１２１７】
【化７３２】
2005519954.tif 000756
１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−２７（５１１ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をＮＹ−７２（９７１ｍｇ）に変換した。
【１２１８】
【化７３３】
2005519954.tif 000757
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−７２（９７１ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をＮＹ−３３（５２１ｍｇ）に変換した。
【１２１９】
【化７３４】
2005519954.tif 000758
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−７３（５２１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）をＮＹ−７４（４４４ｍｇ）に変換した。ＮＹ−７４を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１２２０】
【化７３５】
2005519954.tif 000759
５０９−ＨＤ−１１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−７４（４４４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）をＮＹ−７５（８６ｍｇ）およびＮＹ−７６（１１４ｍｇ）に変換した。
【１２２１】
【化７３５Ａ】
2005519954.tif 000760
ＴＭ−１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−７５（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮＹ−７７（１９．２ｍｇ）に変換した。
【１２２２】
【化７３６】
2005519954.tif 000761
ＮＦ−０６７５と同じ手順を使用して、ＮＹ−７７（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＮＦ−１８７２（１２．６ｍｇ）に変換した。
【１２２３】
（Ｃ１６類似物：ＮＦ０９３４、ＮＦ１４１８およびＮＦ１４１９の調製）
（ＮＦ−０９３４の合成手順）
【１２２４】
【化７３７】
2005519954.tif 000762
５５４−ＲＢ−２３８と同じ手順を使用して、５３１−ｙｗ−２−２（５ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）をＮＹ−２０（５．０８ｇ）に変換した。ＮＹ−２０を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１２２５】
【化７３８】
2005519954.tif 000763
リチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体（２４．９２ｇ、０．２７１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、（Ｓ）−プロピレンオキシド（１４．３ｇ、０．２４６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を室温まで温め、そして２４時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏ（×４）で抽出した。それらの有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１２２６】
【化７３９】
2005519954.tif 000764
５５４−ＲＢ−２２５と同じ手順を使用して、ＮＹ−２１（８ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）をＮＹ−２２（２７．３３ｇ）に変換した。
【１２２７】
【化７４０】
2005519954.tif 000765
ＮＹ−０１と同じ手順を使用して、ＮＹ−２０（５．０８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの１種として、ＮＹ−２３（４．２２ｇ）に変換した。
【１２２８】
【化７４１】
2005519954.tif 000766
３４３−ｙｗ−２７９と同じ手順を使用して、ＮＹ−２３（４．２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をＮＹ−２４（３．７ｇ）に変換した。
【１２２９】
【化７４２】
2005519954.tif 000767
ＮＹ−２４（３．６９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（３．７ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（３．６３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、５％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：１、５０：１、３０：１を使用する）で精製して、４．２３ｇのＮＹ−２５を得た。
【１２３０】
【化７４３】
2005519954.tif 000768
ＮＹ−２５（４．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を、氷／水浴中にて、０℃まで冷却した。次いで、ＬｉＢＨ４（１３５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を室温までゆっくりと温め、そして２日間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくりと加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１を使用する）で精製して、３．５５ｇのＮＹ−２６を得た。
【１２３１】
【化７４４】
2005519954.tif 000769
５５４−ＲＢ−２６０と同じ手順を使用して、ＮＹ−２６（５６８ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をＮＹ−２７（５６５ｍｇ）に変換した。
【１２３２】
【化７４５】
2005519954.tif 000770
１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−２８（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮＹ−２９（２．４５ｇ）に変換した。
【１２３３】
【化７４６】
2005519954.tif 000771
５０９−ＨＤ−２１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−２９（２．４５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＮＹ−１１（２．１９ｇ）に変換した。
【１２３４】
【化７４７】
2005519954.tif 000772
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−３０（２．１８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＮＹ−３１（２．３５ｇ）に変換した。
【１２３５】
【化７４８】
2005519954.tif 000773
１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−２７（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮＹ−３２（２２９ｍｇ）に変換した。
【１２３６】
【化７４９】
2005519954.tif 000774
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−３２（２２９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をＮＹ−３３（１３６ｍｇ）に変換した。
【１２３７】
【化７５０】
2005519954.tif 000775
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−３３（１３６ｍｇ、０．５８５ｍｌ）を、ＮＹ−３４（１１９ｍｇ）に変換した。
【化７５１】
2005519954.tif 000776
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−３４（１１６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＮＹ−３５（１４６ｍｇ）に変換した。
【１２３８】
【化７５２】
2005519954.tif 000777
ＴＭ−１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−３５（８０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＮＹ−３６（５５ｍｇ）に変換した。
【１２３９】
【化７５３】
2005519954.tif 000778
ＮＦ−０６７５と同じ手順を使用して、ＮＹ−３６（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＮＦ−０９３４（２９ｍｇ）に変換した。
【１２４０】
（ＮＦ−１４１８の合成手順）
【１２４１】
【化７５４】
2005519954.tif 000779
１０と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４４（７．１１ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４５（７．３２ｇ）に変換した。
【１２４２】
【化７５５】
2005519954.tif 000780
ＮＹ−４５と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４５（７．３２ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４６（４．４６ｇ）に変換した。
【１２４３】
【化７５６】
2005519954.tif 000781
ＮＹ−４８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４６（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４７およびＮＹ−１４８の混合物（３０５ｍｇ）に変換した。
【１２４４】
【化７５７】
2005519954.tif 000782
５０９−ＨＤ−２１３と同じ手順を使用して、ＮＹ−１４７およびＮＹ−１４８（３０３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をＮＹ−１４９（２９７ｍｇ）およびＮＹ−１５０（４２ｍｇ）に変換した。
【１２４５】
【化７５８】
2005519954.tif 000783
１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−５３（１．８１ｇ、４．８０８ｍｍｏｌ）をＮＹ−１５１（２．０６ｇ）に変換した。
【１２４６】
【化７５９】
2005519954.tif 000784
１８と同じ手順を使用して、ＮＹ−１５１（３０６ｍｇ）をＮＹ−１５２（２５０ｍｇ）に変換した。
【１２４７】
【化７６０】
2005519954.tif 000785
５０９−ＨＤ−１１６と同じ手順を使用して、ＮＹ−１５２（２３０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＮＹ−１５３（１９７ｍｇ）に変換した。
【１２４８】
【化７６１】
2005519954.tif 000786
ＴＭ−１２と同じ手順を使用して、ＮＹ−１５３（１３６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＮＹ−１５４（３０ｍｇ）に変換した。
【１２４９】
【化７６２】
2005519954.tif 000787
ＮＹ−１５４（２８ｍｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２５μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で、１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。その水層を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。それらの有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２３ｍｇのＮＹ−１５５を得た。ＮＹ−１５５を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１２５０】
【化７６３】
2005519954.tif 000788
ＮＹ−１５５（２２ｍｇ，０．０３９８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（８．６μＬ，０．０３９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍｇ，０．０３９５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（０．３ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を、３時間還流した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％  クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１、３：１を用いるシリカゲルカラムで精製して、１２ｍｇのＮＹ−１５６を得た。
【１２５１】
【化７６４】
2005519954.tif 000789
５０９−ＨＤ−１８８についての手順と類似の手順を使用して、ＮＹ−１５６（１１ｍｇ，０．０１７６ｍｍｏｌ）をＮＹ−１５７（７．５ｍｇ）に転換した。
【１２５２】
【化７６５】
2005519954.tif 000790
ＴＭ−１３についての手順と類似の手順を使用して、ＮＹ−１５７（７．５ｍｇ，０．０１４９ｍｍｏｌ）をＮＹ−１５８（５．３ｍｇ）に転換した。
【１２５３】
【化７６６】
2005519954.tif 000791
ＮＦ−０６７５についての手順と類似の手順を使用して、ＮＹ−１５８（５．２ｍｇ，０．０１０４ｍｍｏｌ）をＮＦ−１４１８（４．７ｍｇ）に転換した。
【１２５４】
（ＮＦ−１４１９の合成手順）
【１２５５】
【化７６７】
2005519954.tif 000792
Ｂ２５３８についての手順と類似の手順を使用して、ＮＦ−１４１８（４ｍｇ，０．００９３７ｍｍｏｌ）をＮＦ−１４１９（２．３ｍｇ）に転換した。
【１２５６】
（ＴＮＦ−αおよびβ−アクチンＰＬＡＰ（胎盤アルカリホスファターゼ）転写に対する化合物の影響の測定）
ＮＦ−κＢは、免疫応答および炎症応答に関与する種々の遺伝子を調節する、重要な核因子である（Ｇｈｏｓｈら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６，２２５を参照のこと）。ＴＮＦα遺伝子の転写が、ＮＦ−κＢ活性化によって調節されることは、十分特徴付けられている（Ｄｒｏｕｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４７，１６９４を参照のこと）。従って、ＴＮＦα−ＰＬＡＰ転写を用いるアッセイを、ＮＦ−κＢ活性化に対する試験化合物の阻害効果を評価するために使用した。
【１２５７】
ＴＮＦα−ＰＬＡＰプラスミド（ＴＮＦα−プロモーター＋５’−ＵＴＲ（１．４ｋｂ）＋ＰＬＡＰ＋ＳＶ４０ポリＡ＋ＰＧＫ−ｎｅｏ，Ｇｏｔｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，４９，８６０）を、僅かな改変と共に構築し、ここで、ＴＮＦα−３’−ＵＴＲ（７７２ｂ．ｐ．）を、ＰＬＡＰとＳＶ４０ポリＡとの間に挿入した（ＴＮＦα−プロモーター＋５’−ＵＴＲ（１．４ｋｂ）＋ＰＬＡＰ＋ＴＮＦα−３’−ＵＴＲ＋ＳＶ４０ポリＡ＋ＰＧＫｎｅｏ）。次いで、ＴＨＰ−１−３３細胞を、改変したＴＮＦα−ＰＬＡＰプラスミドをＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病）に安定に形質転換することによって、樹立した。転写に対する試験化合物の非特異的効果を同時に評価するために、Ｂ１６４細胞をまた、ＴＨＰ−１細胞にβ−アクチン−ＰＬＡＰプラスミド（β−アクチン−プロモーター（４．３ｋｂ）＋ＰＬＡＰ＋ＳＶ４０ポリＡ＋ＰＧＫｎｅｏ）を安定にトランスフェクトすることによって、樹立した。ＴＨＰ−１−３３細胞（ＴＮＦα−ＰＬＡＰ）は、ＬＰＳでの刺激によってＰＬＡＰ活性を生じ；他方で、Ｂ１６４細胞（β−アクチン−ＰＬＡＰ）は、刺激なしにＰＬＡＰ活性を構成的に生じる。
【１２５８】
ＴＨＰ−１−３３細胞およびＢ１６４細胞を、１０％の熱不活化した、内毒素を含まない胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）およびＧ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ１６４０中で維持した。これらの細胞を、１．０×１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート上に播種し、次いで、試験化合物の存在下または非存在下で３０分間にわたって培養し、その後、１００ｎｇ／ｍＬのリポポリサカリド（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１２７：Ｂ０８または０１１：Ｂ４）で刺激した。４０〜４８時間の培養後、培養物上清を回収し、そして上清中のアルカリホスファターゼ活性を測定した。
【１２５９】
アルカリホスファターゼ活性を、化学発光基質である４−メトキシ−４−（３−ホスフェートフェニル）スピロ［１，２−ジオキシエタン−３，２’−アダマンタン］の使用によって定量した。主にＦＢＳ由来の組織非特異的アルカリホスファターゼを不活化するために、サンプルを、６５℃で３０分間加熱し、その後、化学発光アッセイを行った。１０μＬの培養物上清のアリコートを、５０μＬのアッセイ緩衝液（０．２８ＭＮａ２ＣＯ３−ＮａＨＣＯ３，ｐＨ１０．０，８ｍＭ  ＭｇＳＯ４を含む）と、９６ウェルＭｉｃｒｏｌｉｔｅＴＭプレート（不透明）中で混合し、次いで、５０μＬの化学発光基質を添加し、そして混合した。室温で６０分間のインキュベーション後、安定状態の化学発光を、マイクロプレートルミノメーターで測定した。
【１２６０】
各サンプルのＰＬＡＰ活性を、以下のように計算した：
コントロールのＴＮＦα−ＰＬＡＰ％＝（Ａ−Ｂ）×１００／（Ｃ−Ｂ）
コントロールのβ−アクチン−ＰＬＡＰ％＝（Ａ）×１００／（Ｃ）
Ａ：サンプル／試験薬物と共に培養し、そしてＬＰＳで刺激した、サンプルの化学発光
Ｂ：空白／未刺激のサンプルの化学発光
Ｃ：コントロール／ＬＰＳと共に培養したサンプルの化学発光
各試験化合物のＩＣ５０値を、用量−阻害応答曲線から計算した。
【１２６１】
【表１−１】
2005519954.tif 000793
【１２６２】
【表１−２】
2005519954.tif 000794
【１２６３】
【表１−３】
2005519954.tif 000795
【１２６４】
【表１−４】
2005519954.tif 000796
【１２６５】
【表１−５】
2005519954.tif 000797
【１２６６】
【表１−６】
2005519954.tif 000798
【１２６７】
【表１−７】
2005519954.tif 000799
【１２６８】
【表１−８】
2005519954.tif 000800
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月14日(2004.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【数１】
2005519954.tif 000856
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのエステルの塩であって、
ここで、Ｒ１は、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、または脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり得るか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得るか；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になる場合、置換または非置換の、飽和または不飽和の、３炭素原子〜８炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、酸素保護基またはプロドラック部分であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在する各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換される脂肪族部分であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４であるか、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、存在するものの各々に対して独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族，脂環式、複素脂環式、アリールもしくはヘテロアリール；または保護基であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になる場合、１〜４の炭素原子を含みそして１〜３の窒素原子または酸素原子を含む飽和または非飽和の環式環を形成し得、そして、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンの１以上の存在により必要に応じてさらに置換され、
ここで、Ｘ１およびＸ２は、各々が独立して、存在しないか、または酸素、ＮＨ、もしくは−Ｎ（アルキル）であるか、あるいは、ここで、Ｘ２−Ｒ１４は、一緒になる場合、Ｎ３であるかまたは飽和もしくは不飽和の、複素環式部分であり、
ｐは、２〜１０であり、そして、
Ｒ１４は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１５−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１５、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５の存在の各々は、独立して、水素、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素脂環式、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１４は、−ＳＯ２（Ｒ１６）であり、ここで、Ｒ１６は、脂肪族部分であり、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６の１以上は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンのうちの１つ以上の存在によって必要に応じて置換されるか；または
Ｒ８およびＲ９が、一緒になる場合、飽和または不飽和の、１〜４個の炭素原子および１〜３個の窒素原子または酸素原子を含む環式環を形成し得、そして、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、保護アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｘは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＣＨ２またはＳであり；
Ｙは、ＣＨＲ１７、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１７またはＮＲ１７であり；そして、Ｚは、ＣＨＲ１８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１８またはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８の存在の各々は、独立して、水素または脂肪族であるか、または一緒になったＲ１７およびＲ１８は、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１９−であり、ここで、Ｒ１９は水素、またはＣ１−６アルキルであり、そして、ＹおよびＺは、単結合または二重結合によって結合され得、
但し、ｎが１であるとき；Ｘは、Ｏであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１１は各々、水素であり；Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、水素、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；そして、Ｒ９は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；次いで、１以上であるのは、以下の基が、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）Ｒ４は、水素であり；Ｒ１０およびＲ８は、独立して、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；そして、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ８の各々は、それぞれ、水素であり；Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；そして、Ｙ−Ｚは、−ＣＨＲＹＣＨＲＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
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であり；ここで、ＲＹおよびＲＺは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；そして、
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ１０の各々は、水素、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；そして、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−である、
に定義されるように、同時には存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのエステルの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、以下の基は、定義されるように同時には存在せず、ここで、
Ｘは、酸素であり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々が水素であり、
Ｒ４水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり、
Ｒ６は、ＯＲ’であり，ここで、Ｒ’は、水素、Ｓ配置を有する、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり、
Ｒ７は、水素であり、
ＹおよびＺは、一緒に、−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素であるか、またはＹおよびＺが−ＣＨＲ１７−ＣＨＲ１８であるとき、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になる場合、−Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素またはＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり、
Ｒ９は、ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり、
Ｒ１０は、ＯＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり；そして
Ｒ１１は、水素であるように、
該各基は定義される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１−６ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、該ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；
Ｒ２およびＲ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、
直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１−６ヘテロアルキル、またはアリールであり、
ここで、該アルキル基、ヘテロアルキル基、およびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルの１以上の存在するもので必要に応じて置換され得；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；または
Ｒ１およびＲ３は、一緒になる場合、ハロゲンの１以上存在するもので必要に応じて置換される、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素原子の環式環を形成し得；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素または保護基であり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ７は、存在するものの各々に対して、独立して、水素、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＳＲ１２、もしくはＮＲ１２Ｒ１３で必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４、またはヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、保護アミノ、もしくは−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＸ２−Ｒ１４で