(57)【要約】本発明は、塩基性アミノ酸を含有するＯ−アセチルサリチル酸の安定な塩を含む、改良された組成物に関する。本発明はまた、該組成物を含有する医薬、および医薬製造用のそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩を含む組成物であって、その塩が標準条件で Malvern 2600D 装置を使用して測定された粒子サイズ分布において、粒子サイズ１６０μｍより大きい平均粒子サイズを有し、１００ないし２００μｍの範囲の粒子サイズを有する粒子を６０％よりも多い割合で含むものであり、その組成物がさらに流動改良剤を含むこと、および／または、造粒されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
流動改良剤として、１またはそれ以上の糖類、好ましくはマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクトース並びにそれらの混合物からなる群から選択されるもの、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
乾式造粒され、好ましくはローラー圧縮されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
塩が標準条件で Malvern 2600D 装置を使用して測定された粒子サイズ分布において、粒子サイズ１７０μｍより大きい平均粒子サイズを有し、１００ないし２００μｍの範囲の粒子サイズを有する粒子を７０％よりも多い割合で含むものであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
塩基性アミノ酸が、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンまたはジアミノ酪酸、好ましくはリジンであることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｏ−アセチルサリチル酸塩およびグリシンの総量をベースとして、５ないし１５重量％の割合のグリシンをさらに含むことを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の少なくとも１の組成物を含む、医薬。
【請求項８】
単回用量の固形経口投与形として、特に錠剤、咀嚼錠剤、可溶性錠剤、腸溶性被覆錠剤、カプセル剤または大腸標的化製剤として提供されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
水溶性補助剤のみ、好ましくは請求項２に記載の流動改良剤のみを含むことを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
十分に水溶性であることを特徴とする、請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
１またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な化合物、特に１またはそれ以上のＡＤＰ受容体アンタゴニスト、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、トロンビン受容体アンタゴニスト、ファクターＸａ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ受容体アンタゴニストおよび／またはカルシウムアンタゴニストを含むことを特徴とする、請求項７ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
リウマチ型の障害、関節炎、神経痛および筋肉痛および／または偏頭痛の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１３】
虚血性心臓病、卒中、狭心症、心筋梗塞、バイパス手術、ＰＴＣＡおよび／またはステント移植の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１４】
ＨＩＶ患者の免疫系の刺激、腫瘍予防、痴呆に伴う認識力の悪化の遅延化、胆石形成の阻害および／または糖尿病性障害の処置のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との安定な塩を含む改良組成物、それらを含む医薬、および医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
アセチルサリチル酸の鎮痛、解熱および抗炎症作用は、長い間知られてきた。故に、Ｏ−アセチルサリチル酸は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤として、そしてまた非ステロイド性抗炎症剤として、例えば関節炎、神経痛および筋肉痛の処置に使用される。
【０００３】
数百年以上後でさえ、アセチルサリチル酸は、疼痛および発熱、特に頭痛、偏頭痛、および風邪に伴う症状（頭痛、咽頭痛および四肢の痛み）の治療のための自己療法における標準的治療剤である。
【０００４】
しかしながら、Ｏ−アセチルサリチル酸は、限られた程度までしか可溶性でなく、その結果、吸収速度が遅い。特に、疼痛の場合、特に偏頭痛の場合、治療効果が始まるためには、体内の活性化合物濃度の迅速な増加が望ましく、そして求められる。従来、このことは、例えば緩衝発泡錠剤（buffered effervescent tablets）または咀嚼錠剤などの適当な投与形によってのみ達成し得た。
【０００５】
活性化合物の高い血中濃度を迅速に達成する１つの方法は、活性化合物自体の溶解（dissolution）速度を高めることである。このことは、アセチルサリチル酸の塩を使用して達成できる。さらに、長期の経口投与の場合、Ｏ−アセチルサリチル酸塩は十分に許容性（tolerated）であることが強調されなくてはならない。
【０００６】
アセチルサリチル酸の既知の塩は、なかんずく、アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩である。アセチルサリチル酸のアミノ酸リジンとの塩は、治療的に使用されている。最も頻繁に使用されるＡＳＡ−リジン酸塩を含む薬剤は、非経腸投与のための投与形である。それは、Aspisol（登録商標）の名称で市販されている。
【０００７】
ＡＳＡ−リジン酸塩の経口投与により、ボーラス注射についての血中濃度曲線にほぼ相当する活性化合物濃度増加を達成することが可能である。このことは文献に記載されている [Ch. Raschka, H.J. Koch, Perfusion 6 (2000), volume 13, Verlag PERFUSION, Nuremberg]。活性化合物は、極めて迅速に溶解し、直ちに身体によって吸収される。
【０００８】
市場では、ＡＳＡ−リジン酸塩は、経口投与形としては、粉末剤として／顆粒剤としてのみ入手可能である（例えば、Delgesic（登録商標）、Aspegic（登録商標））。従来、固形経口投与形を製造することは不可能であった。これらの製剤の安定性は低すぎるので、これらの製剤の保管寿命は市販に不十分であった。
【０００９】
Ｏ−アセチルサリチル酸塩の低安定性は、生成物のＯ−アセチルサリチル酸と対応するアミノ酸への逆反応に起因すると考えられるものである。その逆反応は、当業者に知られている。次いで、そのアミノ酸は、Ｏ−アセチルサリチル酸と、アセチル基の除去（アミド分解（amidolysis））およびサリチル酸の放出を伴って反応する。しかしながら、医薬製剤におけるサリチル酸の存在は望ましくなく、従って低い許容し得る値に限定されるべきである。この分解反応はｐＨ依存性であることが知られている [F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120 - 127]。ｐＨの低下は、放出されるアミノ酸のプロトン付加の増加を導くので、これは続くＯ−アセチルサリチル酸との反応に利用できないか、または非常に限られた程度でしか利用できない。アミド分解、そして従ってサリチル酸の放出は、このようにして抑制される。
【００１０】
さらに、製剤化に関する問題を考慮に入れなければならない。アセチルサリチル酸塩は、容易に圧縮（compact）される; しかしながら、それらの流動性は不十分であり、それらは打錠機（tablet press）の圧縮部（press tool）に接着する傾向が強い。これらの問題は、流動改良剤、潤滑剤および離型剤、通常ステアリン酸マグネシウムの添加により解決される。しかしながら、アセチルサリチル酸とステアリン酸マグネシウムは非適合性であることが文献により当業者に知られている (P.C. Schmidt, Wirk- und Hilfsstoffe fuer Rezeptur, Defektur und Grossherstellung, Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart 1999)。活性化合物をハードゼラチンカプセルに充填することにより問題を克服することが可能な場合もある。しかしながら、この場合、アセチルサリチル酸とゼラチンが非適合性であることが知られているので、これもまた問題を有する。
【００１１】
先に公開されたものではない国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７６６９は、Ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩を記載している。その塩は、上昇した安定性を有し、従って、保存および／または滅菌能（sterilizability）に関する先行技術のＯ−アセチルサリチル酸塩の欠点を持たない。その塩は特別な方法で製造され、標準条件で Malvern 2600D 装置を使用して測定された粒子サイズ分布において、粒子サイズ１６０μｍより大きい平均粒子サイズを有し、１００ないし２００μｍの範囲の粒子サイズを有する粒子を６０％よりも多い割合で含むものである。それらは、一定量の付加的グリシンを含み、医薬としての使用およびそれらの製剤、例えば経口投与用の錠剤、咀嚼錠剤またはカプセル剤形態のもの、に適する。
【００１２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７６６９に記載されたＯ−アセチルサリチル酸塩の粒子サイズ分析は、先行技術のＯ−アセチルサリチル酸塩と、相当かつ有利に異なる。これらのＯ−アセチルサリチル酸塩の粒子サイズの分布は狭く、平均粒子サイズは大きい粒子寸法にシフトしていた。このことは、これらのＯ−アセチルサリチル酸塩は、より均一な形態のより大きい結晶（成長した結晶）を含むことを意味する。狭い粒子サイズ分布と大きい平均粒子サイズに加えて、これらのＯ−アセチルサリチル酸塩は、十分に定められた（well-defined）結晶構造を有する。比較すると、市販のＯ−アセチルサリチル酸塩 Aspisol（登録商標）の結晶構造は、それほどよく定義されていない。これらのＯ−アセチルサリチル酸塩の有利な特性の結果、これらのＯ−アセチルサリチル酸塩の残存水分含有量は極めて低く保たれ、それ故に、問題となっている上述のＯ−アセチルサリチル酸塩のＯ−アセチルサリチル酸とアミノ酸への逆反応を抑制することが可能である。このことは、Ｏ−アセチルサリチル酸塩はそれ自体吸湿性であると記載されてきたので、より一層驚異的である。しかしながら、これらのＯ−アセチルサリチル酸塩は、低減された吸湿性を有し、そして、残存水分含有量が高い従来のアセチルサリチル酸塩よりも、同じ温度でかなり安定である。
【００１３】
この度、流動性の改良のために流動改良剤を添加することにより、および／またはそれらを造粒加工に付すことにより、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７６６９に記載されたＯ−アセチルサリチル酸塩を、それらの安定性の利点を維持したまま、十分に安定な単回用量の固形経口投与形に加工するのがより容易であると判明した。
【００１４】
従って、本発明は、Ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩を含む組成物を提供する。その塩は、標準条件で Malvern 2600D 装置を使用して測定された粒子サイズ分布において、粒子サイズ１６０μｍより大きい平均粒子サイズを有し、１００ないし２００μｍの範囲の粒子サイズを有する粒子を６０％よりも多い割合で含むものであり、その組成物がさらに流動改良剤を含むこと、および／または、造粒されていることを特徴とする。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による組成物を含む医薬を提供する。
最終的に、本発明はまた、ある種の適用のための医薬を製造するための本発明による組成物の使用も提供する。
【００１５】
添付の図面により、本発明をより詳細に例示説明する。図面中：
図１は、市販のアセチルサリチル酸塩（Aspisol（登録商標））の粒子サイズ分布と対比して、実施例１に従って製造したＯ−アセチルサリチル酸塩の粒子サイズ分布の図解を示す。
図２は、本発明による実施例１とAspisol（登録商標）の、図１に示す粒子サイズ分布の積分曲線を示す。
図３は、実施例４による新規咀嚼錠剤の安定性の図解を示す。述べられているのは、温度２５℃、相対大気湿度６０％で、１２週間の期間の保存を通しての、遊離サリチル酸含有量（％表示）の変化である。
図４は、実施例５による新規錠剤の安定性の図解を示す。述べられているのは、温度２５℃、相対大気湿度６０％で、１２週間の期間の保存を通しての、遊離サリチル酸含有量（％表示）の変化である。
図５は、実施例６による新規カプセル剤の安定性の図解を示す。述べられているのは、温度２５℃、相対大気湿度６０％で、１２週間の期間の保存を通しての、遊離サリチル酸含有量（％表示）の変化である。
【００１６】
本発明によると、中に含まれるＯ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩が、標準条件で Malvern 2600D 装置を使用して測定される粒子サイズ分布において、粒子サイズ１７０μｍより大きい平均粒子サイズを有し、１００ないし２００μｍの範囲の粒子サイズを有する粒子を７０％よりも多い割合で含むものである組成物が好ましい。塩は、通常０.４％より少ない、好ましくは０.３％より少ない、特に０.１５％より少ない水の残存水分含有量である。低残存水分含有量は、本発明による組成物および医薬の安定性の改良をもたらす。製造方法に関して下記でより詳細に説明するように、Ｏ−アセチルサリチル酸塩に一定量のグリシンを添加することが可能である。
【００１７】
本発明によると、Ｏ−アセチルサリチル酸の塩の成分として適当な塩基性アミノ酸は、ＬまたはＤ配置で、またはＤおよびＬ形態の混合物として生じ得る。用語「アミノ酸」は、本発明によると、特に天然に生じるα−アミノ酸を示すが、さらにまたそれらの同族体、異性体および誘導体を含む。エナンチオマーは、異性体の例として言及できる。誘導体は、例えば、保護基を与えられたアミノ酸であり得る。言及し得る塩基性アミノ酸の典型的な例は、リジン、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。アセチルサリチル酸のリジンとの塩が特に適する。
【００１８】
本発明によると、流動改良剤は、しばしば流動剤（flow agent）とも呼ばれ、微粉状または粒子状の、特に吸湿性の物質に添加され、それらが塊になるか、または付着し合うのを防ぎ、かくして持続する自由な流動（流体化（fluidification））を確実にする補助剤を意味するものと理解される。
【００１９】
好ましい流動改良剤は、細かく分割されたシリカ、微結晶性セルロース、および糖類、並びにそれらの混合物である。特に好ましい流動改良剤は、糖類のマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクトース並びにそれらの混合物である。流動改良剤は、通常、Ｏ−アセチルサリチル酸塩の量をベースとして、１ないし７０重量％、好ましくは１ないし５０重量％の量で用いる。しかしながら、必要ならば、流動改良剤の量はもっと高くてもよい。従って、本発明の特定の実施態様では、本発明による組成物から製造される医薬において、例えば咀嚼錠剤の形態において、流動改良剤、特に糖類の含有量は、医薬をベースとして７０重量％まで、および／または、Ｏ−アセチルサリチル酸塩の重量の１ないし２倍、または２.５倍でさえあり得る。
【００２０】
造粒に適する方法は、本発明によると、既知の常套方法である。好ましい造粒方法は、湿式造粒および乾式造粒であり、特にローラー圧縮（roller compacting）である。従って、好ましい実施態様では、本発明による組成物は、乾式造粒され、特にローラー圧縮される。中間体を改良するには、造粒用の補助剤（例えば結合剤、溶媒、糖類、多糖類）を使用することも可能である。
【００２１】
最も単純な場合、本発明による医薬は、Ｏ−アセチルサリチル酸塩および流動改良剤を含むか、または造粒されたＯ−アセチルサリチル酸塩を含む、本発明による組成物である。
【００２２】
本発明による医薬は、好ましくは、単回用量の固形経口投与形として、特に錠剤、咀嚼錠剤、可溶性錠剤、腸溶性被覆錠剤、カプセル剤または大腸標的化製剤（colon-targeted formulation）として、提供される。
【００２３】
常套の二片のハードゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）製の二片のカプセルの両方とも、カプセル版に適する。二片のＨＰＭＣカプセルは、直接または乾燥後に使用できる。驚くべきことに、Ｏ−アセチルサリチル酸塩は、二片のＨＰＭＣカプセル中のみならず、二片のハードゼラチンカプセル中でも安定である。このことは、本発明による組成物および医薬の安定性のもう１つの証明である。さらに、他のポリマー（例えば、デンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース乳酸塩、ヒドロキシプロピルセルロースグリコリドおよびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース）製の二片のカプセルも適する。
【００２４】
Ｏ−アセチルサリチル酸塩に加えて、本発明による医薬は、流動改良剤およびグリシンに加えて、さらに補助剤および／または活性化合物を含む。医薬の製造において、本発明による組成物からさらなる補助剤および／または活性化合物を添加し得る；しかしながら、それらのいくつかまたは全ては、適するならば、それらの造粒を含む、本発明による組成物の製造中に添加し得、それらが既に本発明による組成物に含まれているようにする。
【００２５】
従って、例えば、流動改良剤、潤滑剤および打錠用の離型剤として、通常２重量％までの量でステアリン酸マグネシウムを添加することが可能である。驚くべきことに、これは製剤の安定性を低下させない。ステアリン酸マグネシウムを添加しないならば、打錠機中の形態を、外部滑沢（external lubrication）により分離する。この目的のために、微少量のステアリン酸マグネシウムをパンチおよび金型（die）の壁にスプレーする。このことは、活性化合物Ｏ−アセチルサリチル酸塩とステアリン酸マグネシウムとの接触を強力に低減させる。例えばフマル酸および／またはアジピン酸などの、他の流動改良剤、潤滑剤および離型剤を使用することも可能である。
【００２６】
特定の実施態様では、本発明による医薬は、補助剤として、もっぱら水溶性の補助剤、好ましくは流動改良剤としての上記の糖類、特にマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクトース並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。もっぱら水溶性の補助剤を選択することにより、錠剤および咀嚼錠剤に加えて、可溶性錠剤も製造することが可能である。これらは迅速かつ完全に水に溶解し、透明な溶液をもたらす。これは、ＦＤＴ（素早く溶解する（fast dissolve）錠剤）製剤用の理想的なベースでもある。本発明のさらなる実施態様では、従って、医薬は完全に水溶性である。
【００２７】
別の特定の実施態様では、本発明による医薬は、発泡性混合物を含まない（free）。
医薬は、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、そして風味および／または臭気矯正剤、特に甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリンおよび／またはアセスルファム）をさらに含み得る。
【００２８】
本発明の特定の実施態様では、医薬は、Ｏ−アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸との塩に加えて、１またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な化合物を有効量で、特に１またはそれ以上のＡＤＰ受容体アンタゴニスト（例えば、チクロピジンおよびクロピドグレル）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エピチファビチド（eptifabitide）、チロフィバン（tirofiban）、オロフィバン（orofiban）、キセミロフィバン（xemilofiban）およびシブラフィバン（sibrafiban））、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ジピリダモール）、トロンビン受容体アンタゴニスト（例えば、ヒルジン、ヒルログ（hirulog）およびアルガトロバン）、ファクターＸａ阻害剤（例えば、アンチスタチン（antistatin）、ＤＸ−９０６５および五糖）、ＨＭＧ−ＣｏＡ受容体アンタゴニスト（例えば、セリバスタチン、シンバスタチン）および／またはカルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）を含み得る。
【００２９】
本発明による医薬は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤および非ステロイド性抗炎症剤として、例えば、リウマチ型の疾患、関節炎、神経痛および筋肉痛および／または偏頭痛の処置に用いることができる。しかしながら、特に、それらは、心血管および脳血管疾患の予防および治療において、例えば、虚血性心臓病、卒中、安定および不安定狭心症、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、バイパス手術、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）および／またはステント移植において、血小板凝集阻害剤としても用いることができる。さらなる適用領域は、ＨＩＶ患者における免疫系の刺激、および腫瘍予防（例えば、大腸、食道または肺の癌腫）、痴呆（例えば、アルツハイマー病）に伴う認識力の悪化の遅延化、胆石形成の阻害および糖尿病の処置である。
【００３０】
一般に、ヒトの医療および獣医学の両方において、上記の活性化合物（類）を２４時間につき全部で約０.５ないし約５００、好ましくは５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で、適するならばいくつかの個別用量の形態で投与することが、所望の結果を得るために有利であることが判明した。本発明による経口医薬の個別用量は、上記の活性化合物（類）を、好ましくは約１ないし約８０、特に２ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含む。
【００３１】
Ｏ−アセチルサリチル酸塩の製造
本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩は、下記の方法により製造できる。全ての出発材料は、市販されている。
反応物の溶液、即ちＯ−アセチルサリチル酸および対応するアミノ酸の溶液を、できるだけ素早く３０℃より低い温度、好ましくは２０ないし２５℃で、大気圧下で合わせ、混合して均一な相を得る。反応物に適する溶媒は、水および／または水と混和できる有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、特にエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類、アセトンなどのケトン類である。
【００３２】
用いる反応物の量は、僅かに過剰の塩基性アミノ酸が存在するようにする。好ましくは、アミノ酸に対するＯ−アセチルサリチル酸の比は、１：１.０５ないし１：１.５であり、アミノ酸に対するＯ−アセチルサリチル酸の比１：１.０５ないし１：１.２が特に好ましい。
【００３３】
Ｏ−アセチルサリチル酸の溶液は、１ないし１０重量％、好ましくは５ないし１０重量％、そして特に好ましくは６ないし８重量％のＯ−アセチルサリチル酸含有量であるべきである。塩基性アミノ酸の溶液は、１０ないし４０重量％、好ましくは１５ないし３５重量％、特に好ましくは、２０ないし３０重量％のアミノ酸含有量であるべきである。
【００３４】
本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩を、次いで、生じる均一な溶液から、適するならば種結晶を添加し、反応物と対比して大過剰のアセトン（例えば、２０ないし５０％、好ましくは３０ないし４０％過剰）を添加することにより、結晶化する。結晶化段階の温度をできるだけ狭い範囲内に保つことが、極度に重要である。温度は、４０℃を超えてはならず、好ましくは３５℃より低く維持されるべきである。本発明によると、２５℃より低い温度、特に０℃が好ましい。種結晶として使用するのに適するものは、所望の生成物の結晶、例えば、Aspisol（登録商標）結晶である。結晶化は、大気圧下で実行する。
【００３５】
その方法には、結晶化中に一定の混合エネルギーを維持することが等しく重要である。均一な出発材料混合物は、穏やかに撹拌するだけでよい。適用する混合エネルギーは、反応媒体１リットル当たり０.１Ｗを超えるべきではない。本発明によると、適用する混合エネルギーは、好ましくは反応媒体１リットル当たり０.０４ないし０.０６Ｗである。適するスターラーは、適切なやり方で調節できる全ての従来の撹拌装置、例えば、フロースポイラー（flow spoiler）を有する撹拌ユニット容器である。
【００３６】
結晶化のために、溶液を２０時間以内の間、上記の条件下に保つべきである。本発明によると、上記の条件下で１０時間より短い結晶化時間が好ましく、１ないし８時間が特に好ましい。
【００３７】
所望ならば、本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩は、グリシンも含み得る。グリシンの量は、自由に選択できる。本発明によると、Ｏ−アセチルサリチル酸塩およびグリシンの総量をベースとして、５ないし３０重量％、特に好ましくは５ないし１５重量％、そしてことさら好ましくは１０重量％の反応溶液中のグリシンが好ましい。
【００３８】
本発明によると、グリシンは、反応物の反応混合物に、水または水に混和できる有機溶媒中の溶液として添加できる。ここで、上記の溶媒が有機溶媒として使用するのに適する。これらの反応物に関して、グリシンは不活性である。従って、上述の条件下で、均一な相からの２つの固体（Ｏ−アセチルサリチル酸塩およびグリシン）の結晶化（共結晶化（cocrystallization））方法を実行することが可能である。
【００３９】
しかしながら、グリシンは、懸濁液の形態で、既に結晶化したＯ−アセチルサリチル酸塩の懸濁液に添加することもできる。グリシン懸濁液は、従来のやり方で製造できる。本発明によると、水および、例えばエタノールなどのアルコールの溶媒混合物からグリシン懸濁液を製造するのが好ましい。
【００４０】
グリシンを添加する方法は、本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩の特性に全く影響を与えない。本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩へのグリシンの添加は、必須なわけではないことに留意すべきである。特に、グリシンの存在は、本発明によるＯ−アセチルサリチル酸塩の安定性に全く影響を与えない。
【００４１】
次いで、結晶化物（crystallisate）を、濾過または遠心分離などの従来のやり方で単離する。固体を有機溶媒で繰り返し洗浄する。ここで、本発明によると、例えばエタノールなどのアルコール類、および／またはアセトンなどのケトン類、または例えばエタノールとアセトンの混合物などのアルコール類またはケトン類の混合物を使用するか、または、このタイプの様々な溶媒を使用するのが好ましい。
【００４２】
次いで、固体を減圧下で乾燥させる。ここで温度を５０℃より低く、好ましくは４０℃より低く、特に好ましくは３５℃より低く保つべきである。５０ｍｂａｒより低い、好ましくは３０ｍｂａｒより低い圧力を、固体に適用するべきである。乾燥は、従来の条件下で、例えば、乾燥装置中で、実行できる。
【００４３】
本発明による方法は、滅菌条件下で完全に実行することもできる。このために必要な上記方法の改変、例えば、出発材料および用いる装置の滅菌に関するものは、当業者に知られている。
【００４４】
実施例
非限定的な好ましい実施例を利用して、下記に本発明をさらに詳細に提示する。断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関する。
実施例１：リジンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中のＯ−アセチルサリチル酸９.９ｋｇの溶液を、フロースポイラーを有する撹拌ユニット容器に入れる。２０ないし２５℃で、リジン水和物９.０ｋｇおよび水２６.５ｋｇの溶液を短時間で添加し、３０℃の温度を超えないように溶液を混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物をアセトン１２０ｋｇと０℃に冷却しながら混合する。０℃で穏やかに撹拌しながら、１ないし８時間、混合物を結晶化させる。結晶化物をフィルターまたは遠心機で単離する。別の器具中で、湿った生成物をエタノールで繰り返し洗浄する。湿った生成物を乾燥機に移し、その中で、３０ｍｂａｒより低い圧力で、４０℃以下の温度で、乾燥させる。
これにより、８９ないし９４％の所望の生成物を得た。残存水分含有量は０.１０ないし０.１５％であった。
【００４５】
実施例２：１０％グリシンを伴うＤ,Ｌ−リジンアセチルサリチル酸塩
エタノール１４５ｋｇ中のＯ−アセチルサリチル酸９.９ｋｇの溶液を、フロースポイラーを有する撹拌ユニット容器に入れる。２０ないし２５℃で、水３５ｋｇ中のＤ,Ｌ−リジン水和物９.０ｋｇおよびグリシン２.４ｋｇの溶液を短時間で添加し、３０℃の温度を超えないように溶液を混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物をアセトン１２０ｋｇと０℃に冷却しながら混合する。０℃で穏やかに撹拌しながら、１ないし８時間、混合物を結晶化させる。結晶化物をフィルターまたは遠心機で単離する。別々の器具中で、湿った生成物をエタノールおよびアセトンで繰り返し連続して洗浄する。湿った生成物を乾燥機に移し、その中で、３０ｍｂａｒより低い圧力で、４０℃以下の温度で、乾燥させる。
これにより、９０ないし９５％の所望の生成物を得た。残存水分含有量は０.１０ないし０.１５％であった。
【００４６】
実施例３：１０％グリシンを伴うＤ,Ｌ−リジンアセチルサリチル酸塩
エタノール１２０ｋｇ中のＯ−アセチルサリチル酸９.９ｋｇの溶液を、フロースポイラーを有する撹拌ユニット容器に添加する。２０ないし２５℃で、水２６.５ｋｇ中のリジン水和物９.０ｋｇを短時間で添加し、３０℃の温度を超えないように溶液を混合する。種結晶５０ｇを添加し、既に結晶化している混合物をアセトン１２０ｋｇと０℃に冷却しながら混合する。０℃で穏やかに撹拌しながら、１ないし８時間、混合物を結晶化させる。別の撹拌ユニット容器で、水８ｋｇおよびエタノール２５ｋｇ中のグリシン２.１ｋｇの懸濁液を製造する。この懸濁液をサリチル酸塩懸濁液に添加する。結晶混合物をフィルターまたは遠心機で単離する。別の器具中で、湿った生成物をエタノールで繰り返し洗浄する。湿った生成物を乾燥機に移し、その中で、３０ｍｂａｒより低い圧力で、４０℃以下の温度で乾燥させる。
これにより、８９ないし９４％の所望の生成物を得た。残存水分含有量は０.１０ないし０.１５％であった。
実施例４ないし６に従い、咀嚼錠剤、錠剤およびカプセル剤を製造するために、生成物を使用した。
【００４７】
粒子サイズ分布の測定
実施例１由来のリジンアセチルサリチル酸塩および市販の Aspisol（登録商標）(Bayer AG より販売) を、Malvern 社の Malvern 2600 D 測定装置で、以下の標準条件下で調べた：
Malvern 2600 測定装置は、Ｈｅ／Ｎｅレーザー、調温リザーバー系（thermostatted reservoir system）を有する測定キュベット、フーリエレンズおよび多素子検出器（multi-element detector）からなる。測定された光の強度は、粒子サイズ分布に変換される。各測定の前にレーザーとレンズの配列を手動で合わせ、空測定を用いて測定装置を点検する。空のパルスは、検出素子当たり最大値２０を超えてはならない。
【００４８】
調べるサンプルを手で約１５秒間震盪する；次いで、サンプルをへらで取る。サンプルの量は、測定装置の許容オブスキュレーション領域（permissible obscuration area）（０.１−０.３）に依存する。Baysilon M10（登録商標；Bayer AG）などの常套の分散剤を使用して、取ったサンプルをビーカー中で穏やかに予め分散させ（ガラス棒での撹拌による）、次いで同様に分散剤で満たされた測定装置のリザーバーに満たす。代表標本抽出を確実にするために、ビーカーを分散剤で完全にすすぎ落とす。
焦点距離セット３００ｍｍ、サーモスタット調温２０℃、および許容不透明面積０.１−０.３を使用して、測定を実行する。
【００４９】
超音波処理時間０、１５および６０秒の後に、生成物を測定する。このために、超音波装置の針（ultrasonic finger）は循環する生成物の貯蔵部に位置している。測定キュベットを通して懸濁液を閉じた循環でポンプ注入する。検出器により記録されるシグナルを分析し、粒子サイズ分布に変換する。
こうして得られた結果を、図１および２に示す。
【００５０】
実施例４：咀嚼錠剤
この実施例では、本発明による咀嚼錠剤の製造を説明する。流動特性の改良に加え、使用する糖類は風味を改良する。２つの甘味料を合わせることにより、風味が隠される。
活性化合物および補助剤を秤量し、Turbula ミキサー中で１０分間混合し、乾燥させるために、乾燥空気で１２−２４時間吸引した。常套の打錠機で成型を実行した。成型は、全ての従来の打錠機で実行できる（例えば、偏心および回転打錠機）。
【００５１】
【表１】
2005519892.tif 000002
錠剤は、蒸気不透過（vapour-tight）混成フィルム（例えば、PAP-Surlyn 混成フィルム）またはアルミニウム／アルミニウムのブリスター包装で密封できる。
【００５２】
実施例５：錠剤
この実施例では、本発明による錠剤の製造を説明する。流動特性の改良に加え、使用する糖類は風味を改良する。
活性化合物および補助剤を秤量し、Turbula ミキサー中で１０分間混合し、乾燥させるために、乾燥空気で１２−２４時間吸引した。外部滑沢を有する従来の打錠機で成型を実行した。成型は、全ての外部滑沢を有する従来の打錠機で実行できる（例えば、偏心および回転打錠機）。
【００５３】
【表２】
2005519892.tif 000003
錠剤は、蒸気不透過（vapour-tight）混成フィルム（例えば、PAP-Surlyn 混成フィルム）またはアルミニウム／アルミニウムのブリスター包装で密封できる。
錠剤は水溶性の活性化合物および補助剤のみを含むので、本発明に従い製造される錠剤は、可溶性錠剤として使用および投与することもできる。
【００５４】
実施例６：カプセル剤
この実施例では、本発明によるカプセル剤の製造を説明する。使用した補助剤は、流動特性の改良に役立つ。使用する補助剤の量はカプセル剤のサイズに依存し、個々の場合で合わせなければならない。用いたカプセルは、ハードゼラチン製とヒドロキシプロピルメチルセルロース製の異なるサイズの二片カプセルであった。充填に先立ち使用するカプセルを乾燥させ、かくして遊離の水の含有量を下げることも可能である。
【００５５】
カプセルのサイズを考慮に入れ、活性化合物および補助剤を秤量し、Turbula ミキサー中で１０分間混合し、乾燥させるために、乾燥空気で１２−２４時間吸引した。カプセル化は、従来のカプセル充填機で実行した。それは、全ての従来のカプセル充填機で実行できる（手動および自動カプセル充填機の両方）。
【００５６】
【表３】
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カプセル剤は、蒸気不透過（vapour-tight）混成フィルム（例えば、PAP-Surlyn 混成フィルム）またはアルミニウム／アルミニウムのブリスター包装で密封できる。
【００５７】
安定性の判定
本発明に従い製造した実施例４ないし６の単回用量固形経口医薬の安定性を、温度２５℃、相対大気湿度６０％で貯蔵した後に判定した。製剤の安定性の指標として、Ｏ−アセチルサリチル酸塩の分解産物として、サリチル酸の含有量を測定した。
【００５８】
製剤の安定性
製剤の安定性を図３ないし５に示す。本発明による製剤が満足のいく保管寿命を有すること、およびそれらの分解速度がＯ−アセチルサリチル酸のリジンとの塩のものと合致することがわかる。
【００５９】
図３は、２５℃および６０％相対湿度で保管したときの実施例４による咀嚼錠剤におけるＯ−アセチルサリチル酸塩のサリチル酸への分解を、実施例３の組成物と対比して示す。
図４は、２５℃および６０％相対湿度で保管したときの実施例５による錠剤におけるＯ−アセチルサリチル酸塩のサリチル酸への分解を、実施例３の組成物と対比して示す。
図５は、２５℃および６０％相対湿度で保管したときの実施例６によるカプセル剤におけるＯ−アセチルサリチル酸塩のサリチル酸への分解を、実施例３の組成物と対比して示す。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、市販のアセチルサリチル酸塩（Aspisol（登録商標））の粒子サイズ分布と対比して、実施例１に従って製造したＯ−アセチルサリチル酸塩の粒子サイズ分布の図解を示す。
【図２】図２は、本発明による実施例１とAspisol（登録商標）の、図１に示す粒子サイズ分布の積分曲線を示す。
【図３】図３は、実施例４による新規咀嚼錠剤の安定性の図解を示す。
【図４】図４は、実施例５による新規錠剤の安定性の図解を示す。
【図５】図５は、実施例６による新規カプセル剤の安定性の図解を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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