(57)【要約】本願において、男性および女性の両方において種々の性ホルモン関連状態の処置において有用性を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが、開示される。本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む組成物もまた、本願において開示される。ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要がある被験体においてゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズするために本発明の組成物を使用することに関連する方法もまた、本願において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2005500356.tif 000016
を有する化合物、または該化合物の立体異性体、該化合物のプロドラッグ、もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＯＣＲ７Ｒ８−、またはＮＲ７であり；
ｎは、２、３、または４であり；
ＲｌおよびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じであるかまたは異なり、各場合に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；あるいは
Ｒ３ａと該Ｒ３ａが結合している炭素とが、Ｒ１および該Ｒ１が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒｌが、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６が、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズする必要がある被験体においてゴナドトロピン放出ホルモンをアンタゴナイズするための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
性ホルモン関連状態を処置する必要がある被験体において性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記性ホルモン関連状態が、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体性腺刺激細胞腺腫である、方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、前記性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟である、方法。
【請求項１１】
妊娠を予防する必要がある被験体の妊娠を予防するための方法であって、該方法は、有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置する必要がある被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利の言及）
本明細書中に記載される研究の部分的知見は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより提供された助成金番号Ｒ４３−ＨＤ３８６２５の下で米国政府によりもたらされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、およびこのようなアンタゴニストを、その必要がある温血動物に投与することによって、障害を処置する方法に関する。
【０００３】
（関連技術の記載）
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン）（ＬＨＲＨ）としても公知）は、デカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）であり、ヒトの生殖において重要な役割を果たす。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、黄体化ホルモン（ＬＨ）のおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するように、下垂体に作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において、性腺ステロイド生成の調節を担う一方で、ＦＳＨは、雄性では精子形成を調節し、雌性では卵胞発育を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の状況において、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよびアゴニストに対してかなりの注目が集まっていた。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合し、よって、性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘導することによって、機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性的な投与は、性腺刺激ホルモンを枯渇させ、その後、そのレセプターをダウンレギュレートし、結果として、いくらかの期間の後にステロイドホルモンの抑制を生じる（例えば、慢性的投与の開始後に２〜３週間の規模で）。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、性腺刺激ホルモンをその開始から抑制すると考えられ、従って、過去２０年間にわたり、最大の関心が向けられていた。今日まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主な障害のいくつかは、それらの比較的低いバイオアベイラビリティーおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されているが、それらはなお、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、持続性送達経路（例えば、皮下注射または鼻スプレー）を介して送達されなければならない。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストと関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提唱されてきた。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示する；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示する（公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／２１７０４、同第９８／５５４７９号、同第９８／５５４７０号、同第９８／５５１１６号、同第９８／５５１１９号、同第９７／２１７０７号、同第９７／２１７０３号および同第９７／２１４３５号に開示される）；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示する；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／１４６８２号、同第９７／１４６９７号および同第９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリンおよびチエノピリジン誘導体を開示する；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／４４０３７号、同第９７／４４０４１号、同第９７／４４３２１号および同第９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示する；そして公開されたＰＣＴ  ＷＯ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。
【０００７】
この分野で大きな進歩がなされてきたが、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの必要性が依然として当該分野にある。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのその使用に関する方法の必要性もまたある。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
簡潔には、本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用のための方法、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2005500356.tif 000002
を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）である。ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、以下に規定されるとおりである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療的適用に対する有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに一般に哺乳動物（本明細書中で「被験体」ともいわれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌および卵巣癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊（例えば、インビトロ授精のような補助的生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏および低身長の処置、および全身性エリテマトーデスの処置の補助剤として有用である。この化合物はまた、子宮内膜症、類線維腫の処置のためにアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの組み合わせにおいて、そして避妊において、ならびにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ−レセプターアンタゴニスト、または子宮類線維腫の処置のためのレニンインヒビターとの組み合わせにおいて、有用である。さらに、この化合物は、カルシウム、リン酸および骨代謝の障害の処置および／または予防のためにビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨喪失もしくは性機能低下症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療の間ののぼせ）の予防または処置のためにエストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせて、使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは、薬学的組成物の形態にて、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、薬学的組成物は、本発明の１以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて含むことが開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すれば、明らかである。この目的のために、種々の参考文献が本明細書中に記載され、これは、より詳細に特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を記載し、各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、一般に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2005500356.tif 000003
を有し、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
ここで、
Ａは、Ｏ、Ｓ、−ＯＣＲ７Ｒ８−、またはＮＲ７であり；
ｎは、２、３、または４であり；
ＲｌおよびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じであるかまたは異なり、各場合に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｅ）、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；あるいは
Ｒ３ａと該Ｒ３ａが結合している炭素とが、Ｒ１および該Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。その一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で「炭素環」または「炭素環式環」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」ともいう）。代表的な直鎖および分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、芳香族炭素環式部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、アリール部分（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）で置換されたアルキルを意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１つの炭素を有する５〜１０のメンバーの芳香族複素環を意味し、このヘテロアリールとしては、単環式環系および二環式環系の両方が挙げられる。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、ヘテロアリール部分（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）で置換されたアルキルを意味する。
【００２０】
「複素環」（本明細書中で、「複素環式環」ともいわれる）は、４員環〜７員環の単環式の、または７員環〜１０員環の二環式の、複素環式環（上記の複素環のいずれかは、ベンゼン環と縮合された二環式環を含む）を意味する。これは、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを包含する。従って、上記のヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２１】
「複素環アルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、複素環（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）で置換されたアルキルを意味する。
【００２２】
「炭素環」（本明細書中で「炭素環式環（ｈｏｍｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」ともいわれる）は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の炭素環式環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキサンなど）を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、少なくとも１つの水素原子が、置換基で置換された上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、炭素環、複素環および／またはヘテロシクロアルキル）のいずれかを意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換される場合、上記の基の１以上が置換され、本発明の状況内の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記の置換基は、上記の置換基のうちの１以上でさらに置換され得る。その結果、その置換基は、アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環または置換ヘテロシクロアルキルで置換される。この状況におけるＲａおよびＲｂは、同じてあっても異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンで置換されたアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２７】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合された１または２つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３０】
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは、２、３または４であり得る。従って、この部分は、ｎが２の場合は以下の構造（ｉ）により、ｎが３の場合は構造（ｉｉ）により、およびｎが４の場合は構造（ｉｉｉ）により表され得る：
【００３１】
【化４】
2005500356.tif 000004
ここで、上記Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在は、同じであっても異なってもよく、上記で規定されたとおりである。例えば、構造（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在が水素である場合、「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分は、それぞれ、構造Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）２−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）３−およびＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）４−を有する。
【００３２】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成技術により調製され得る。しかし、一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得る。以下の反応スキームの全ての置換基は、別段示されなければ、上記で規定されたとおりである。
【００３３】
【化５】
2005500356.tif 000005
アミドｉは、置換されたグリシノールとカルボン酸との標準的なペプチドカップリング条件下での反応によって得られ得る。アミドｉは、標準的な条件下または五硫化リンの存在下で脱水されて、中間体ｉｉを与える（Ｓｈａｆｅｒ，Ｃ．Ｍ．；Ｍｏｌｉｎｓｋｉ，Ｔ．Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２０４４）。中間体ｉｉをクロロカルボニルイソシアネートに供すると、環化された中間体ｉｉｉ（Ｂａｙｅｒ，ＤＥ  ２１２６１４８／Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７２，７８，１１３６０）を生じる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での適切なアミノアルコールｖｉ（例えば、Ｎ−保護アミノアルコール）との中間体ｉｉｉの反応、続いて、脱保護（必要であれば）により、ジヒドロチアゾロ、トリヒドロオキサジノ、またはオキサゾリノ［３，２−ｃ］ピリミジン−４，６−ジオンｖを得る。
【００３４】
【化６】
2005500356.tif 000006
中間体ｉｉｉｂの臭素化（Ａが酸素であり、Ｒ６が水素である場合の上記反応スキームＡ）、続いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、中間体ｖｉｉが提供される。ｖｉｉとアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応は、オキサゾリノ［３，２−ｃ］ピリミジン４，６−ジオンｖｉｉｉおよび対応する脱保護（必要であれば）化合物ｉｘをもたらす。
【００３５】
【化７】
2005500356.tif 000007
上記反応スキームのうちのいずれかから誘導される一級アミンまたは二級アミン（例えば、化合物ｖｉｉｉ）は、化合物ｘおよび化合物ｘｉにより示されるようなアミンの置換を可能にする還元的アルキル化手順を介して、アルキル化され得る。
【００３６】
構造（Ｉ）の化合物は、一般的に、置換２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンおよび置換２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンと呼ばれ得る化合物を包含し、そのうちの代表的化合物としては、以下が挙げられる：
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン；および
６−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン。
【００３７】
さらに、本発明の例示的化合物としてはまた、上記化合物の一級アミンが置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換されている、化合物が挙げられる。実施例において記載されるように、アミンおよびアミドをアルキル化する１つの方法は、還元的アルキル化による。還元的アルキル化手順を達成するために、化学の分野において周知の多くの代替的方法が存在し、多くの代替的アルキル化法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸または酸塩化物が、還元剤の存在下にて一級アミンまたは二級アミンで処理された場合、還元的アルキル化が生じ得る。適切な還元剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガスおよび水素付加触媒、亜鉛および塩酸、ペンタカルボニル鉄、およびアルコール性水酸化カリウム、ギ酸、水素化ホウ素ピリジン。アミンおよびアミドもまた、ホルムアルデヒドおよびＭａｎｎｉｃｈ塩基の反応によってか、またはハロゲン化アルキルまたは他の脱離基の求核置換によって、アルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、脱離基トリフェニルホスフィンオキシドを形成するためにトリフェニルホスフィンを用いてヒドロキシル基を活性化することによって、一級アルコールまたは二級アルコールおよびカルボン酸によるアミンのアルキル化が可能になる。一般的に使用される他のアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｐｐ１２７６〜１２７７（１９９２）に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物は、一般的には、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離網の化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成する塩が挙げられ、そして有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）から選択されるカチオン）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と形成する塩が、挙げられる。従って、用語、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」とは、任意かつすべての、受容可能な形態を包含することが意図される。
【００３９】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈内に包含される。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、共有結合した任意のキャリアである。プロドラッグは、改変部分が慣用的操作またはインビボのいずれかで切断される様式で官能基を改変し、その親化合物を生成することによって、一般的には調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合にヒドロキシル基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成するように切断する任意の基に結合されている、本発明の化合物を包含する。従って、プロドラッグの代表的例としては、（限定はされないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が、挙げられる。さらに、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）のばあい、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど）が、使用され得る。
【００４０】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、存在し得る。構造（Ｉ）の化合物はまた、アキシャルキラリティー（ａｘｉａｌ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有し得、これにより、アトロプ異性体が生じ得る。そのような異性体形態（その混合物を包含する）はすべて、本発明に包含され得る。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくらかが、同質異像として存在し得、これは本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００４１】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法によって決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨとそのレセプターとの特異的結合を阻害可能でありかつＧｎＲＨに関連する活性をアンタゴナイズ可能である。例えば、未成熟ラットにおけるＧｎＲＨ刺激されたＬＨ放出の阻害が、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９６：１１３０−１１３４，１９７５）の方法に従って測定され得る。簡単に述べると、２５日齢の雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、経口胃管栄養法（ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射によって、生理食塩水または他の適切な処方物中にあるＧｎＲＨアンタゴニストが、投与される。この後、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ  ＧｎＲＨが皮下注射される。最後の注射の３０分間後、動物が断頭され、そして体幹血が収集される。遠心分離後、分離された血漿が、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで、−２０℃で保存される。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するために培養した下垂体細胞を使用すること（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合する放射性リガンドを測定するための技術（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００４２】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイのうちの１つ以上によって決定され得る。
【００４３】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉が、７週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集され、そして採集された下垂体が、分散フラスコ中で３７℃にて１．５時間、コラゲナーゼで消化される。コラゲナーゼ消化の後、下垂体は、３７℃にて９分間、ノイラミダーゼでさらに消化される。その後、消化された組織は、０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地で洗浄され、そして洗浄された細胞は、３％  ＦＢＳ／０．１  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に懸濁され、そして９６ウェル組織培養プレート中に、２００μｌの培地中に１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度にてプレートされる。その後、細胞は、３７℃にて３日間インキュベートされる。１つの下垂体は、通常、１つの９６ウェルプレートの細胞をもたらし、この細胞は、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートされた細胞は、まず、０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地で１回洗浄され、その後、２００μｌの０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中にある試験サンプル＋１ｎＭ  ＧｎＲＨが３連のウェルで添加される。各サンプルは、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害に対するそのサンプルの効力の決定のための用量応答曲線を作成するために、５つの用量レベルでアッセイされる。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培地が採集され、そして培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルが、ＲＩＡによって決定される。
【００４４】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地が２連でアッセイされ、そしてすべての希釈物が、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／１％  ＢＳＡ／０．０１％  ＮａＮ３，ｐＨ  ７．５）を用いて行われ、そしてそのアッセイキットは、ＮＩＤＤＫにより支持されているＮａｔｉｏｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍから入手可能である。１２×７５ｍｍ  ポリエチレン試験管に、１：５希釈された１００μｌサンプル培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準物と、１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）＋１：１８７，５００希釈された１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体と、１００μｌのＲＩＡ緩衝液とが、添加される。その混合物は、室温で一晩インキュベートされる。翌日、１：２０希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧと、１：１０００希釈された１００μｌの正常ウサギ血清とが、添加され、そしてその混合物は、室温でさらに３時間インキュベートされる。その後、インキュベートされた試験管は、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され、そして上清が、吸引によって除去される。試験管中の残りのペレットが、ガンマ計数管にて計数される。ＦＳＨのＲＩＡが、ＬＨについてのアッセイと同様の様式で行われる。但し、ＬＨ抗体が、１：３０，０００希釈されたＦＳＨ抗体で置換され、標識ｒＬＨが、標識ｒＦＳＨで置換される。
【００４５】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログが、クロラミン−Ｔ法によって標識される。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉが添加され、その後、２２．５μｇのクロラミン−Ｔが添加され、そして混合物が２０秒間ボルテックスされる。この反応は、６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加することによって停止され、そして遊離ヨウ素が、ヨウ素化混合物をＣ−８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に通すことによって除去される。ペプチドは、少量の８０％アセトニトリル／水を用いて溶出される。回収された標識ペプチドは、Ｖｙｄａｃ  Ｃ−１８分析カラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）における逆相ＨＰＬＣによって、Ｂｅｃｋｍａｎ  ３３４勾配ＨＰＬＣ系を０．１％  ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配を使用して、さらに精製される。精製された放射性ペプチドは、−８０℃にて０．１％  ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ中に−８０℃にて保存され、そして４週間まで使用され得る。
【００４６】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にかまたは一過性にトランスフェクトされた細胞が、採集され、５％ショ糖中に再懸濁され、そしてポリトロンホモジナイザー（２×１５秒）を使用してホモジナイズされる。遠心分離（３０００×ｇで５分間）によって核が除去され、そして上清が遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）されて、膜画分が収集される。最終膜調製物が、結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５），１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ，および０．１％  ＢＳＡ）中に再懸濁され、そして−７０℃で保存される。結合反応が、ポリエチレンイミンコートされたＧＦ／Ｃ膜を備えるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６−ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施される。この反応は、膜（１３０μｌ結合緩衝液中の４０μｇタンパク質）を５０μｌの［ｌ２５Ｉ］−標識ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）、および種々の濃度の２０μｌの競合剤に添加することによって、開始される。この反応は、真空を適用しそしてリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄（２×）することによって、９０分間後に終了される。結合放射能が、９６ウェルシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を使用してか、またはプレートからフィルターを取り出して直接γ計数することによって、測定される。Ｋｉ値が、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用する非線形最小二乗回帰を使用して、競合結合データから計算される。
【００４７】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、ＧｎＲＨレセプターから放射標識リガンドのうちの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度として、ＩＣ５０から計算され、そして以下の式
【００４８】
【化８】
2005500356.tif 000008
により計算される「Ｋｉ」値として報告される。ここで、Ｌ＝放射性リガンドであり、ＫＤ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有し、より好ましくは１μＭ未満のＫｉを有し、なおより好ましくは、０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【００４９】
上記のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療適用に対して有用性を有し、そして、男性および女性ならびに一般的に哺乳動物において、種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、そのような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌および卵巣癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊症（例えば、補助生殖治療（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、インビボ授精））が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、成長ホルモン欠損および低身長（ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｅ）の処置のため、および全身性エリテマトーデスの処置のための、補助剤としてもまた有用である。
【００５１】
さらに、これらの化合物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンと組み合わせて、子宮内膜症、類線維腫の処置および避妊において有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−レセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組み合わせて、子宮類線維腫の処置のために有用である。これらの化合物はまたは、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、カルシウム代謝障害、リン酸代謝障害および骨代謝障害の処置および／または予防のために使用され得、そしてエストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせて、骨損失または性機能低下症状（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防もしくは処置のために、使用され得る。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が、開示される。投与目的のために、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストと、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤とを含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するに有効な量で、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するに十分な量で、好ましくは患者にとって受容可能な毒性にて、上記組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１回の投与量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み、この量は、投与経路に依存し、より代表的には、１回の投薬量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む。適切な濃度および投与量は、当業者により容易に決定され得る。
【００５３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者により精通されている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そしてこれらは必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および他の一般的添加物を含み得る。上記組成物はまた、ピル、カプセル剤、顆粒、または錠剤として処方され得、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、ならびに表面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含む。当業者は、適切な様式で、一般的に認められた慣例（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０に開示される慣習）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストをさらに処方し得る。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、上記のような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。そのような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するに十分な量で温血動物に投与する工程を包含する。この文脈において、「処置（する）」とは、予防的投与を包含する。そのような方法は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態で全身投与する工程を包含する。本明細書において使用される場合、全身投与とは、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与のために、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒、ピル、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ、懸濁物、および乳濁物が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤、および乳濁剤、および薬学的に受容可能な他の添加剤もまた、含み得る。非経口投与のために、本発明の化合物は、水性注射溶液中にて調製され得、この溶液は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液中で一般的に使用される他の添加剤を含み得る。
【００５５】
以下の実施例は、例示のために提供されるのであって、限定のために提供されるのではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが、上記の一般的方法によってアッセイされ得、一方、以下の実施例は、本発明の代表的化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００５６】
（実施例１）
（６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−８−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンの合成）
【００５７】
【化９】
2005500356.tif 000009
（工程１Ａ  Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェネチル）−２’−フルオロフェニルアセトアミド）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルグリシノール（７．９５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．６２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）の混合物を、１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を、１回で添加し、そして１６時間攪拌し続けた。この混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして白色ペーストを得た。このペーストを、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、そしてジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）でさらに洗浄した。
【００５８】
白色粉末を単離した（１１．２ｇ、７１％）。ＭＳ＝２７４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００５９】
（工程１Ｂ  ２−（２−フルオロベンジル）−４−フェニルオキサゾリン）
０℃のジクロロメタン（３５ｍＬ）中にあるＮ−（２−ヒドロキシ−１−フェネチル）−２’−フルオロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３．５９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、０℃で３．５時間攪拌し、その後、真空にて濃縮した。粗黄色油状物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、水（９ｍＬ）および３Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（６ｍＬ）を添加した。その混合物を、迅速に３０分間攪拌した。その層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮してペーストを得た。そのペーストを  ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕し、白色粉末（１．４８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．４２−７．０４（ｍ，９Ｈ）；５．３９−５．２９（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；１．９２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ＝２５６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６０】
（工程１Ｃ  ８−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３、２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン）
０℃のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中にある２−（２−フルオロベンジル）−４−フェニルオキサゾリン（０．２５０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１３４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、クロロカルボニルイソシアネート（０．１０３ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を、室温まで加温し、そして２４時間攪拌した。その溶液を、濃縮し、酢酸エチル（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶出した。濃縮により、緑色〜黄色の結晶（０．３００ｇ）が得られ、この結晶を次の工程にすぐに使用した。ＭＳ＝３２５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６１】
（工程１Ｄ  ６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−８−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン）
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中にある粗８−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン（０．１７６ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２１２ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（０．１４１ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１４１ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下して添加した。その混合物を、１４時間攪拌し、その後、濃縮して黄色固体を得た。その固体を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル：ジクロロメタン）に供して、０．１３０ｇの粘性で淡黄色の油状物を得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）中にある０．０６５ｇのその油状物に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。その混合物を、３０分間攪拌し、エバポレートして乾燥させ、１０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解して、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチングした。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％  メタノール：酢酸エチル）に供して、表題化合物を粘性の黄色油状物（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４８−７．１１（ｍ，１４Ｈ）；５．６２−５．５７（ｍ，１Ｈ）；４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９３（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｂｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：１６３．６，１６３．２，１６１．７，１５９．２，１５８．２，１４８．３，１４７．８，１４３．８，１３７．１，１３７．０，１３２．８，１３２．７，１２９．８，１２９．７，１２９．５，１２９．４，１２９．３，１２８．６，１２８．５，１２７．４，１２６．３，１２６．２，１２３．９，１２３．８，１１５．８，１１５．６，５９．８，５９．７，５５．０，５４．３，４８．３，４８．１．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＦＣｌ３／ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．０７４，０．０６６．ＭＳ＝４４４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６２】
６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを、上記と同様な手順によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．４８−６．９５（ｍ，１３Ｈ）；５．６３−５．５７（ｍ，１Ｈ）；４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ＝４７４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６３】
（実施例２）
（６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（２−クロロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンの合成）
【００６４】
【化１０】
2005500356.tif 000010
（工程２Ａ  ３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン）
０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中にある２−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール（５．７０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．６８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）に、クロロカルボニルイソシアネート（３．８０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を、室温まで加温し、そして１４時間攪拌した。その間、濃い白色沈殿物が形成された。その懸濁物を濾過し、その固体をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕して、白色粉末（８．０７ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．４４−７．２４（ｍ，５Ｈ）；５．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ＝２３１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６５】
（工程２Ｂ  ８−ブロモ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン（８．５４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．５９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、５０分間攪拌し、その後、濃縮した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し、生じた懸濁物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をエバポレートして、黄色固体を得た。ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で粉砕し、その後、真空中で乾燥することによって、白色粉末（８．１６ｇ、７１％）を得た。
【００６６】
（工程２Ｃ  ８−ブロモ−６−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にある８−ブロモ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）とＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシノール（１．６９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）との攪拌懸濁物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．６２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下して添加した。その混合物を、１．５時間攪拌し、その後、濃縮して黄色固体を得た。その粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル：塩化メチレン）に供して、白色固体を得た（２．７５ｇ、８０％）．ＭＳ＝４２８．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６７】
（工程２Ｄ  ６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（２−クロロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３．２−ｃ］ピリミジン−５．７−ジオン）
Ｔｅｆｌｏｎネジ付き蓋を適合させた圧力管に、８−ブロモ−６−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェネチル］−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３，２ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．２８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ：ベンゼン：エタノール（１０：９：１，４．５ｍＬ）および飽和水酸化バリウム水溶液（１．５ｍＬ）を充填した。その混合物を、窒素ガスで１０分間脱気し、その後、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を迅速に攪拌し、そして９０℃で１６時間加熱し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、振盪し、そして分離した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル：  ジクロロメタン）に供して、ＢＯＣ−保護中間体を黄色油状物として得た（収率５０〜１００％）。その油状物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、その溶液を１時間攪拌した。エバポレーションおよびその後の調製用ＨＰＬＣ−ＭＳによって、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ＝４６０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００６８】
以下の化合物を、上記の手順を使用して得た。
【００６９】
【表１】
2005500356.tif 000011
【００７０】
【表２】
2005500356.tif 000012
（実施例３  ６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（２−クロロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンの合成）
【００７１】
【化１１】
2005500356.tif 000013
（工程３Ａ  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド）
ジクロロメタン（５ｍＬ）にある２−フルオロフェニルグリシノール（０．１８０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、２−クロロフェニル酢酸（０．２１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と、１−メチル−２−ピロリジノン（０．ｌｍＬ）との混合物を、１５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、そして４時間攪拌し続けた。その混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして白色固体を得、その白色固体を真空下で一晩乾燥した。表題化合物を、白色粉末（０．３０８ｇ、８７％）として単離した。ＭＳ＝３０８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００７２】
（工程３Ｂ  ２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール）
乾燥ジクロロ−メタン（２０ｍＬ）中にある２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド（０．３０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、五硫化リン（１．１５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１９時間還流し、濾過し、そして３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）そして濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．３０３ｇ、９９％）。ＭＳ＝３０６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【００７３】
（工程３Ｃ  ８−（２−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−（６Ｈ）−ジオン）
０℃にてジクロロメタン（２ｍＬ）中にある２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール（０．３０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１３５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）に、クロロカルボニルイソシアネート（０．０８０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を、室温まで加温し、そして２４時間攪拌した。生じた懸濁物を０℃まで冷却し、濾過し、そして氷冷した１：１ジクロロメタン／エーテル（２×１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た（０．２５１ｇ、６７％）。ＭＳ＝３７５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．５９−７．０８（ｍ，８Ｈ）；６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）；２．８７（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
【表３】
2005500356.tif 000014
（実施例４  ６−（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（２−フルオロフェニル）−３−（ｓ）−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンの合成）
【００７５】
【化１２】
2005500356.tif 000015
（工程４Ａ  ６−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル−８−（２−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３．２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン）
実施例３における化合物を調製するために使用したのと同様の経路を、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールから開始して使用して、８−（２−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た。
【００７６】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中にある８−（２−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−Ｃ］ピリミジン−５，７−ジオン（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシノール（０．０７８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７０ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して添加した。その混合物を３時間攪拌し、その後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）に供して、粘性の淡黄色油状物を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中にあるその油状物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を０．５時間攪拌し、エバポレートして乾燥させ、１０ｍＬジクロロメタン中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチングした。その混合物を分離し、そしてその水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、エバポレートし、そしてクロマトグラフにかけて（５％メタノール／酢酸エチル）、表題化合物を淡黄色固体として得た  （０．０９５ｇ、７０％）。ＭＳ＝４６０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４５−７．１６（ｍ，１４Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．０３（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．６８（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７７】
本発明の特定の実施形態を、例示目的のために本明細書中に記載してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが、理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって以外は限定されない。
【００７８】
本願明細書中で言及されそして／または出願データシート中に列挙される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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