(57)【要約】      （修正有）【課題】立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成に有用な新規キラル試薬の提供。【解決手段】下記式（Ｉ’）で表されるピロリジン骨格を有するキラル試薬、並びに、前記キラル試薬とヌクレオシド誘導体を三塩化リン等のＰ原子導入試薬の存在下で反応させることにより得られるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体。2018058845.tif 000218（Ｇ１はＨ、フェニル基等；Ｇ２はニトロ基等で置換されていてもよいフェニル基、９Ｈ−フルオロレン−９−イル基、トシル基、ジフェニルメチルシリル基等。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル試薬またはその塩であって、
前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
【化１】
2018058845.tif 000098
｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であり、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化２】
2018058845.tif 000099
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化３】
2018058845.tif 000100
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化４】
2018058845.tif 000101
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化５】
2018058845.tif 000102
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝
を有する、
キラル試薬またはその塩。
【請求項２】
前記キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有する、
請求項１に記載のキラル試薬またはその塩。
【化６】
2018058845.tif 000103
【請求項３】
Ｇ１およびＧ２の各々が、式（ＩＩ）の基であり、この際、Ｇ２１〜Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項４】
Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であり、この際、Ｇ２１〜Ｇ２３の各々が水素原子である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項５】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、この際、Ｇ２１〜Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項６】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、この際、Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項７】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、この際、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項８】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、この際、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１−４アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項９】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、この際、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ６アリール基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１０】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、この際、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１１】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、この際、Ｇ３１およびＧ３３がＣ６アリール基であり、Ｇ３２がＣ１−４アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１２】
Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、この際、Ｇ４１〜Ｇ４６が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１３】
Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、この際、Ｇ４１〜Ｇ４６の各々が水素原子である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１４】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であり、この際、Ｇ５１〜Ｇ５３の各々が、独立に、水素原子、ニトロ基、メチル基、またはメトキシ基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１５】
Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であり、この際、Ｇ５１およびＧ５３の各々が水素原子であり、Ｇ５３が４−メチル基である、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１６】
前記キラル試薬が、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａまたはＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
によって表される、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項１７】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体
【化７】
2018058845.tif 000104
｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であり、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化８】
2018058845.tif 000105
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化９】
2018058845.tif 000106
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化１０】
2018058845.tif 000107
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化１１】
2018058845.tif 000108
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基であり、
Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化１２】
2018058845.tif 000109
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項１８】
式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表される、
請求項１７に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体。
【化１３】
2018058845.tif 000110
【請求項１９】
前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体が、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ，１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９ａ、１９ｂ、２０ａ、２０ｂ、２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、または２４ａ、
【化１４】
2018058845.tif 000111
【化１５】
2018058845.tif 000112
【化１６】
2018058845.tif 000113
【化１７】
2018058845.tif 000114
【化１８】
2018058845.tif 000115
【化１９】
2018058845.tif 000116
【化２０】
2018058845.tif 000117
【化２１】
2018058845.tif 000118
【化２２】
2018058845.tif 000119
【化２３】
2018058845.tif 000120
【化２４】
2018058845.tif 000121
【化２５】
2018058845.tif 000122
【化２６】
2018058845.tif 000123
【化２７】
2018058845.tif 000124
【化２８】
2018058845.tif 000125
【化２９】
2018058845.tif 000126
【化３０】
2018058845.tif 000127
【化３１】
2018058845.tif 000128
【化３２】
2018058845.tif 000129
【化３３】
2018058845.tif 000130
【化３４】
2018058845.tif 000131
【化３５】
2018058845.tif 000132
【化３６】
2018058845.tif 000133
【化３７】
2018058845.tif 000134
【化３８】
2018058845.tif 000135
【化３９】
2018058845.tif 000136
【化４０】
2018058845.tif 000137
【化４１】
2018058845.tif 000138
【化４２】
2018058845.tif 000139
【化４３】
2018058845.tif 000140
【化４４】
2018058845.tif 000141
【化４５】
2018058845.tif 000142
【化４６】
2018058845.tif 000143
【化４７】
2018058845.tif 000144
【化４８】
2018058845.tif 000145
【化４９】
2018058845.tif 000146
【化５０】
2018058845.tif 000147
【化５１】
2018058845.tif 000148
【化５２】
2018058845.tif 000149
【化５３】
2018058845.tif 000150
【化５４】
2018058845.tif 000151
【化５５】
2018058845.tif 000152
【化５６】
2018058845.tif 000153
【化５７】
2018058845.tif 000154
【化５８】
2018058845.tif 000155
【化５９】
2018058845.tif 000156
【化６０】
2018058845.tif 000157
〔式中、ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシトリチル基を表し、ＴＯＭは、トリイソプロピルシロキシメチル基を表す〕によって表される、
請求項１７に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体。
【請求項２０】
立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
アキラルＨ−ホスホネート部分、キラル試薬またはその塩を含む分子を反応させてヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体のモノマーを形成する工程と、
前記モノマーとヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程と；
前記濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程とを含み、
前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
【化６１】
2018058845.tif 000158
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化６２】
2018058845.tif 000159
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化６３】
2018058845.tif 000160
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕
【化６４】
2018058845.tif 000161
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化６５】
2018058845.tif 000162
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝を有する、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載された立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、前記キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）
【化６６】
2018058845.tif 000163
を有する、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載された立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、前記キラル試薬が、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａおよびＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
によって表される方法。
【請求項２３】
立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体を、活性化試薬およびヌクレオシドと反応させて濃縮中間体を形成する工程と；前記濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程とを含む、方法。
【化６７】
2018058845.tif 000164
｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であり、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化６８】
2018058845.tif 000165
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化６９】
2018058845.tif 000166
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化７０】
2018058845.tif 000167
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化７１】
2018058845.tif 000168
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基であり、
Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化７２】
2018058845.tif 000169
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項２４】
請求項２３に記載された立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体が、式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表される、方法。
【化７３】
2018058845.tif 000170
【請求項２５】
請求項２３に記載された立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体が、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９ａ、１９ｂ、２０ａ、２０ｂ、２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、または２４ａ
【化７４】
2018058845.tif 000171
【化７５】
2018058845.tif 000172
【化７６】
2018058845.tif 000173
【化７７】
2018058845.tif 000174
【化７８】
2018058845.tif 000175
【化７９】
2018058845.tif 000176
【化８０】
2018058845.tif 000177
【化８１】
2018058845.tif 000178
【化８２】
2018058845.tif 000179
【化８３】
2018058845.tif 000180
【化８４】
2018058845.tif 000181
【化８５】
2018058845.tif 000182
【化８６】
2018058845.tif 000183
【化８７】
2018058845.tif 000184
【化８８】
2018058845.tif 000185
【化８９】
2018058845.tif 000186
【化９０】
2018058845.tif 000187
【化９１】
2018058845.tif 000188
【化９２】
2018058845.tif 000189
【化９３】
2018058845.tif 000190
【化９４】
2018058845.tif 000191
【化９５】
2018058845.tif 000192
【化９６】
2018058845.tif 000193
【化９７】
2018058845.tif 000194
【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
2018058845.tif 000197
【化１０１】
2018058845.tif 000198
【化１０２】
2018058845.tif 000199
【化１０３】
2018058845.tif 000200
【化１０４】
2018058845.tif 000201
【化１０５】
2018058845.tif 000202
【化１０６】
2018058845.tif 000203
【化１０７】
2018058845.tif 000204
【化１０８】
2018058845.tif 000205
【化１０９】
2018058845.tif 000206
【化１１０】
2018058845.tif 000207
【化１１１】
2018058845.tif 000208
【化１１２】
2018058845.tif 000209
【化１１３】
2018058845.tif 000210
【化１１４】
2018058845.tif 000211
【化１１５】
2018058845.tif 000212
【化１１６】
2018058845.tif 000213
【化１１７】
2018058845.tif 000214
【化１１８】
2018058845.tif 000215
【化１１９】
2018058845.tif 000216
【化１２０】
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〔式中、ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシトリチル基を表し、ＴＯＭは、トリイソプロピルシロキシメチル基を表す〕によって表される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を合成するために使用されるキラル試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開２００５−８９４４１号は、オキサザホスホリジン法と呼ばれるヌクレオチドの誘導体を生成するための方法を開示する。しかし、モノマーの単離収率は低く、この方法は市販されていない特殊なキャッピング剤を必要とする。さらに、得られるモノマーは化学的に不安定である。さらに、オリゴヌクレオチド誘導体の単離収率は高くない。オリゴヌクレオチド誘導体の低い収率は脱保護工程下の分解反応に起因すると考えられる。
【０００３】
国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレットは、ヌクレオチドの誘導体を生成するための方法を開示する。その中に開示される方法は、市販されていない特殊なキャッピング剤を必要とする。さらに、オリゴヌクレオチド誘導体の単離収率は高くない。低い収率は、脱保護工程下の分解反応に起因すると考えられる。オリゴヌクレオチド誘導体の長さが長くなると、この傾向は強く表れる。
【０００４】
国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレットは、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用される不斉補助基を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−８９４４１号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の態様は、キラル試薬またはその塩に関する。キラル試薬は、以下の化学式（Ｉ）を有する。
【０００７】
【化１】
2018058845.tif 000002
【０００８】
式（Ｉ）において、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基（−ＮＯ２）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
【０００９】
【化２】
2018058845.tif 000003
【００１０】
式（ＩＩ）において、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。
【００１１】
【化３】
2018058845.tif 000004
【００１２】
式（ＩＩＩ）において、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である。
【００１３】
【化４】
2018058845.tif 000005
【００１４】
式（ＩＶ）において、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。
【００１５】
【化５】
2018058845.tif 000006
【００１６】
式（Ｖ）において、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である。
【００１７】
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、または、Ｇ３およびＧ４の両方は、一緒になって、式（Ｉ）中のＮＨ部分とともに３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する。
【００１８】
好ましい実施形態は、キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有するものである。
【００１９】
【化６】
2018058845.tif 000007
【００２０】
式（Ｉ’）において、Ｇ１およびＧ２は、上と同じである。すなわち、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって、式（ＩＶ）の基を形成する。
【００２１】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であるものであり、この際、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。
【００２２】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１〜Ｇ２３の各々が水素原子であるものである。
【００２３】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１〜Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基であるものである。
【００２４】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基であるものである。
【００２５】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基であるものである。
【００２６】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１−４アルキル基であるものである。
【００２７】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ６アリール基であるものである。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基（三級ブチル基）である。
【００２８】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基であるものである。
【００２９】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１およびＧ３３がＣ６アリール基であり、Ｇ３２がＣ１−４アルキル基であるものである。
【００３０】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、Ｇ４１〜Ｇ４６が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−４アルキル基であるものである。
【００３１】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成するものであり、この際、Ｇ４１〜Ｇ４６の各々は水素原子である。
【００３２】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものである。さらに、Ｇ５１〜Ｇ５３の各々は、独立に水素原子、ニトロ基、メチル基、またはメトキシ基である。より好ましい実施形態は、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものであり、この際、Ｇ５１およびＧ５３の各々は水素原子であり、Ｇ５３は４−メチル基である。
【００３３】
好ましい実施形態は、キラル試薬がＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａおよびＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
の１つから選択されるものである。
【００３４】
本発明の第２の態様は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体に関する。
【００３５】
【化７】
2018058845.tif 000008
【００３６】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）において、Ｇ１〜Ｇ４は上と同じであり、Ｇ５はヒドロキシル基の保護基であり、Ｂｓは、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である。
【００３７】
【化８】
2018058845.tif 000009
【００３８】
Ｂｓの例は、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ウラシル、５−メチルシトシンまたはそれらの誘導体である。
【００３９】
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、この際、Ｒｂはブロッキング部分である。
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅである。
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）である。
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンである。
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳである。
【００４０】
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基である。
【００４１】
Ｇ５の例は、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン（ｐｈｅｎｙｌｘａｎｔｈｉｎ）−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）および９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎ）−９−イル（ＭＯＸ）である。
【００４２】
第２の態様の好ましい実施形態は、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体が式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表されるものである。
【００４３】
【化９】
2018058845.tif 000010
【００４４】
式（Ｖａ’）および（Ｖｂ’）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｂｓ、Ｒ２、およびＲ３は、上と同じである。
【００４５】
本発明の第３の態様は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。
【００４６】
第１の工程は、アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子、第１の活性化試薬およびキラル試薬またはその塩を反応させてモノマーを形成する工程である。キラル試薬は、化学式（Ｉ）または（Ｉ’）を有し、そのモノマーは式（ｆｏｍｕｒａ）（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表すことができる。モノマーは第２の活性化試薬およびヌクレオシドと反応して濃縮中間体を形成する。次の工程は、濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
【００４７】
本方法に基づいて、安定な市販材料を出発物質として使用することが可能である。アキラル出発物質を用いて、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成することが可能である。
【００４８】
実施例に示されるように、本発明の方法は脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
【００４９】
本発明の第４の態様は、キラルモノマーを用いる立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。
【００５０】
最初の工程は、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体と、第２の活性化試薬およびヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程である。第２の工程は、濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
【００５１】
参照による援用
本明細書において開示されるすべての刊行物および特許出願は、各々の個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されると示されているのと同じ程度に参照によりその全文が本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】４ｂのモノマーを用いてオリゴヌクレオチド誘導体を生成する際のＵＰＬＣプロフィールを示す図である。
【図２】２５のモノマーを用いてオリゴヌクレオチド誘導体を生成する際のＵＰＬＣプロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
用語「核酸」は、ポリ−もしくはオリゴ−リボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリ−もしくはオリゴ−デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ−グリコシドまたはＣ−グリコシドに由来するＲＮＡまたはＤＮＡ；糖および／または修飾糖に由来する核酸；ならびにリン酸架橋および／または修飾リン原子架橋に由来する核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋または修飾リン原子架橋の任意の組合せを含有する核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含有する核酸、デオキシリボース部分を含有する核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボースおよび修飾リボース部分を含有する核酸が挙げられる。接頭辞のポリ−とは、約１〜約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含有する核酸をさし、この中で接頭辞のオリゴ−とは、約１〜約２００ヌクレオチドモノマー単位を含有する核酸をさす。
【００５４】
用語「核酸塩基」とは、核酸鎖ともう１つの相補鎖を配列特異的な方法で結合させる水素結合に関係する核酸の部分をさす。最も一般的な天然起源の核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、５−メチルシトシン、およびチミン（Ｔ）である。
【００５５】
用語「修飾核酸塩基」とは、核酸塩基に置き換えることのできる部分をさす。修飾核酸塩基は、核酸塩基の空間的配置、電気的性質、または何らかのその他の物理化学的性質を模倣し、１つの核酸鎖をもう１つに配列特異的な方法で結合させる水素結合の特性を保持する。修飾核酸塩基は、溶融挙動、細胞内酵素による認識またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５つの天然起源の塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）のすべてと対形成することができる。
【００５６】
用語「ヌクレオシド」とは、核酸塩基または修飾核酸塩基が糖または修飾糖と共有結合している部分をさす。
【００５７】
用語「糖」とは、閉環型および／または開環型の単糖をさす。糖には、限定されるものではないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分が挙げられる。
【００５８】
用語「修飾糖」とは、糖に置き換えることのできる部分をさす。修飾糖は、糖の空間的配置、電気的性質、または何らかのその他の物理化学的性質を模倣する。
【００５９】
用語「ヌクレオチド」とは、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖と共有結合し、糖または修飾糖が、リン酸基または修飾リン原子部分と共有結合している部分をさす。
【００６０】
用語「キラル試薬」とは、キラルまたはエナンチオピュアであり、核酸合成において不斉誘導に使用することのできる化合物をさす。
【００６１】
用語「キラルリガンド」または「キラル補助剤」とは、キラルまたはエナンチオピュアであり、反応の立体化学的成果を制御する部分をさす。
【００６２】
縮合反応において、用語「活性化試薬」とは、反応性の低い部位を活性化させ、求核試薬による攻撃に対するその感受性をより高くする試薬をさす。
【００６３】
用語「ブロッキング部分」とは、官能基の反応性を一時的にマスキングする基をさす。官能基は、その後ブロッキング部分の除去によって脱マスキングすることができる。
【００６４】
用語「ホウ素化剤」、「硫黄求電子剤」、「セレン求電子剤」とは、リン原子での修飾のために、それぞれＢＨ３、Ｓ、およびＳｅ基を導入するために使用される、修飾工程で有用な化合物をさす。
【００６５】
用語「部分」とは、分子の特異的セグメントまたは官能基をさす。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれたかまたは付加された、認識された化学物質である。
【００６６】
用語「固相支持体」とは、核酸の合成の大量生産を可能にし、必要時に再利用することのできる支持体をさす。本明細書において、この用語は、核酸を合成するために実施される反応工程で用いられる媒体に不溶性であり、反応性基を含むために誘導体化されるポリマーをさす。
【００６７】
用語「連結部分」とは、末端のヌクレオシドと固相支持体との間または末端のヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸との間に所望により配置された部分をさす。
【００６８】
本明細書において、「処置」または「処置すること」、または「緩和すること」または「寛解させること」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、限定されるものではないが、治療上の利益および／または予防上の利益を含む、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチをさす。治療上の利益とは、治療している基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療上の利益は、患者がなお基礎疾患に罹患する可能性があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるような、基礎疾患に関連する１以上の生理学的徴候の根絶または寛解によって達成される。予防上の利益のために、特定の疾患を発症する危険のある患者に、または疾患の生理学的徴候の１以上が報告されている患者に、たとえこの疾患の診断がなされていなくても、組成物を投与することができる。
【００６９】
本明細書において、「治療効果」は、上記のように治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防効果には、疾患または状態の出現を遅延させるかまたは排除すること、疾患または状態の徴候の発症を遅延させるかまたは排除すること、疾患または状態の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させること、あるいは、その任意の組合せが含まれる。
【００７０】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基をさす。アルキル部分は、飽和アルキル基であってもよいし（それが不飽和結合，例えば炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を全く含まないことを意味する）またはアルキル部分は、不飽和アルキル基であってもよい（それが少なくとも１つの不飽和結合を含むことを意味する）。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝状であっても直鎖であってもよく、または環状部分を含んでもよい。アルキルの結合点は、環の部分でない炭素原子にある。
【００７１】
「アルキル」部分は、１〜１０個の炭素原子を有し得る（本明細書においてそれが出現する場合はいつも、「１〜１０」などの数値範囲は、所与範囲内の各整数をさす；例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキルには、分枝状アルキル基と直鎖アルキル基の両方が含まれる。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または類似の名称で指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、および同類のものが含まれる。一態様では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７２】
Ｃ１−３アルキル基とは、１〜３個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキル基を意味する。Ｃ１−３アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。Ｃ１−４アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７３】
本明細書において、用語「アリール」とは、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環をさす。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個以上の炭素原子によって形成される。アリール基は、置換または非置換である。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。一態様では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。
【００７４】
Ｃ６−１４アリール基とは、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を意味する。Ｃ６−１４アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、およびテトラヒドロナフチルである。
【００７５】
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をさす。適したアラルキル基には、ベンジル、ピコリル、および同類のものが含まれ、そのすべてが所望により置換されていてよい。
【００７６】
「アシル部分」とは、アルキル（Ｃ＝Ｏ）、アリール（Ｃ＝Ｏ）、またはアラルキル（Ｃ＝Ｏ）基をさす。アシル部分は、カルボニル基と炭化水素基との間のオキシ、アミノ、チオ、またはセレノである介在部分（Ｙ）を有し得る。例えば、アシル基は、アルキル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）、アリール−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）またはアラルキル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）であり得る。
【００７７】
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖、および環式炭化水素基である。アルケニル基は、置換され得る。
【００７８】
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖、および環式炭化水素基である。アルキニル基は、置換され得る。
【００７９】
「アルコキシ」基とは、酸素と結合したアルキル（ａｌｋｌｙｌ）基、すなわち、（アルキル）−Ｏ−基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。例としては、メトキシ（−ＯＣＨ３）またはエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）基が挙げられる。
【００８０】
「アルケニルオキシ」基とは、酸素と結合したアルケニル基、すなわち、（アルケニル）−Ｏ−基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義される通りである。
【００８１】
「アルキニルオキシ」基とは、酸素と結合したアルキニル基、すなわち、（アルキニル）−Ｏ−基をさし、ここでアルキニルは本明細書に定義される通りである。
【００８２】
「アリールオキシ」基とは、酸素と結合したアリール基、すなわち、（アリール）−Ｏ−基をさし、ここでアリールは、本明細書に定義される通りである。一例には、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）基がある。
【００８３】
用語「アルキルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルキル基、すなわち、（アルキル）−Ｓｅ−基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。
【００８４】
用語「アルケニルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルケニル基、すなわち、（アルケニル）−Ｓｅ−基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
【００８５】
用語「アルキニルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルキニル基、すなわち、（アルキニル）−Ｓｅ−基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
【００８６】
用語「アルキルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルキル基、すなわち、（アルキル）−Ｓ−基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。例えば、アルキルチオは、メチルチオおよび同類のものである。
【００８７】
用語「アルケニルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルケニル基、すなわち、（アルケニル）−Ｓ−基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
【００８８】
用語「アルキニルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルキニル基、すなわち、（アルキニル）−Ｓ−基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
【００８９】
用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基、すなわち、−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）２をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。
【００９０】
用語「アルケニルアミノ」とは、少なくとも１つのアルケニル基で置換されたアミノ基、すなわち、−ＮＨ（アルケニル）または−Ｎ（アルケニル）２をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
【００９１】
用語「アルキニルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキニル基で置換されたアミノ基、すなわち、−ＮＨ（アルキニル）または−Ｎ（アルキニル）２をさし、ここでアルキニルは本明細書に定義されている。
【００９２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。
【００９３】
「蛍光基」とは、選択された波長を有する光で励起した場合に、異なる波長の光を発する分子をさす。蛍光基には、限定されるものではないが、インドール基、フルオレセイン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、ＢＯＤＩＰＹ、５−［（２−アミノエチル）アミノ］ナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）、クマリンおよびルシファーイエローが含まれる。
【００９４】
「アンモニウムイオン」は、化学式ＮＨ４＋の正に帯電した多原子陽イオンである。
【００９５】
「アルキルアンモニウムイオン」は、その水素原子の少なくとも１つがアルキル基で置き換えられたアンモニウムイオンであり、ここでアルキルは本明細書に定義されている。例としては、トリエチルアンモニウムイオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアンモニウムイオンが挙げられる。
【００９６】
「イミニウムイオン」は、一般構造Ｒ２Ｃ＝ＮＲ２＋を有する。Ｒ基とは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基をさす。「複素芳香族イミニウムイオン」とは、窒素およびその結合しているＲ基が芳香族複素環を形成するイミニウム（ｉｍｍｉｎｉｕｍ）イオンをさす。「複素環式イミニウムイオン」とは、窒素およびその結合しているＲ基が複素環を形成するイミニウム（ｉｍｍｉｎｉｕｍ）イオンをさす。
【００９７】
用語「アミノ」または「アミン」とは、−Ｎ（Ｒｈ）２ラジカル基をさし、この際、各々のＲｈは、本明細書において具体的に特に明記されない限り、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒｈ）２基が、水素以外に２つのＲｈを有する場合、それらは窒素原子と化合して４員、５員、６員、もしくは７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒｈ）２は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意味される。水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの任意の１以上は、所望により、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシリル、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（ＮＲｉ）Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｉ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒｉ）２（式中、ｔは１または２である）である１以上の置換基で置換され、この際、各々のＲｉは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９８】
本明細書において「カルバメート」とは、Ｒがアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである式−Ｃ（Ｏ）ＯＲを有するアミノ基と結合した部分をさす。例としては、限定されるものではないが、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−）、ＣＢｚ（ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−）、Ｔｅｏｃ（Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−）、ａｌｌｏｃ（アリル−ＯＣ（Ｏ）−）、またはＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチル−ＯＣ（Ｏ）−）基が挙げられる。
【００９９】
本明細書において「置換シリル」とは、式Ｒ３Ｓｉ−を有する部分をさす。例としては、限定されるものではないが、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）またはＴＭＳ（トリメチルシリル）基が挙げられる。
【０１００】
用語「チオール」とは、−ＳＨ基をさし、それには置換チオール基、すなわち、−ＳＲＪ基が含まれる。上式で、ＲＪは、各々独立に、本明細書において定義されるような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【０１０１】
本発明の第１の態様は、キラル試薬またはその塩に関する。キラル試薬は、以下の化学式（Ｉ）を有する。用語「キラル試薬」は、立体制御されたリン原子修飾ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用される化学組成物である。キラル試薬は、ヌクレオチドと反応してキラル中間体を形成する。
【０１０２】
【化１０】
2018058845.tif 000011
【０１０３】
式（Ｉ）において、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
【０１０４】
【化１１】
2018058845.tif 000012
【０１０５】
式（ＩＩ）において、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。Ｇ２１〜Ｇ２３の好ましい例は水素原子である。
【０１０６】
【化１２】
2018058845.tif 000013
【０１０７】
式（ＩＩＩ）において、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である。Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基の例は、メチルフェニル基、およびエチルフェニル基である。Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基の例は、メトキシフェニル基およびエトキシフェニル基である。Ｃ６−１４アリールＣ１−４アルキル基の例は、ベンジル基およびフェニルエチル基である。Ｇ３１〜Ｇ３３の好ましい例は、独立に、メチル基およびフェニル基である。
【０１０８】
【化１３】
2018058845.tif 000014
【０１０９】
式（ＩＶ）において、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。Ｇ４１〜Ｇ４６の好ましい例は水素原子である。
【０１１０】
【化１４】
2018058845.tif 000015
【０１１１】
式（Ｖ）において、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である。
【０１１２】
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する。Ｇ３およびＧ４の好ましい例は、一緒になって式（Ｉ）中のＮＨ部分とともに３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成するものである。
【０１１３】
好ましい実施形態は、キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有するものである。
【０１１４】
【化１５】
2018058845.tif 000016
【０１１５】
式（Ｉ’）において、Ｇ１およびＧ２は、上と同じであり、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
【０１１６】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であるものであり、この際、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である。
【０１１７】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１〜Ｇ２３の各々が水素原子であるものである。
【０１１８】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１〜Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基であるものである。
【０１１９】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基（−ＮＯ２）であるものである。
【０１２０】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基であるものである。
【０１２１】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１−４アルキル基であるものである。
【０１２２】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ６アリール基（フェニル基）であるものである。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１２３】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１〜Ｇ３３が、独立に、Ｃ１−４アルキル基であるものである。
【０１２４】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１およびＧ３３が、Ｃ６アリール基（フェニル基）であり、Ｇ３２がＣ１−２アルキル基であるものである。
【０１２５】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、Ｇ４１〜Ｇ４６が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基であるものである。
【０１２６】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、この際、Ｇ４１〜Ｇ４６の各々が水素原子であるものである。
【０１２７】
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものである。さらに、Ｇ５１〜Ｇ５３の各々は、独立に、水素原子、ニトロ基、メチル基、またはメトキシ基である。より好ましい実施形態は、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものであり、この際、Ｇ５１およびＧ５３の各々は水素原子であり、Ｇ５３は４−メチル基である。
【０１２８】
好ましい実施形態は、キラル試薬がＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａおよびＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
の１つから選択されるものである。
【０１２９】
キラル試薬は、不斉補助基となる核酸または修飾核酸と反応する。立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を製造する中間体である、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、核酸または修飾核酸と反応するキラル試薬によって得られる。
【０１３０】
本発明の第２の態様は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体に関する。式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、オロゴヌクレオチド（ｏｌｏｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）誘導体を合成する際に使用されるモノマーとして公知である。これらの化合物は、オキサザホスホリジンモノマーとしても公知である。式（Ｖｂ）によって表される化合物の糖部分は、ＢＮＡおよびＬＮＡとして公知である（Ｒ３がメチレン基である場合）。
【０１３１】
【化１６】
2018058845.tif 000017
【０１３２】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）において、Ｇ１〜Ｇ４は上と同じであり、Ｇ５はヒドロキシル基の保護基であり、Ｂｓは、式（ＶＩ）〜（ＸＩ）によって表される基またはそれらの誘導体から選択される基である。
【０１３３】
【化１７】
2018058845.tif 000018
【０１３４】
Ｂｓの例は、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ウラシル、５−メチルシトシン、またはそれらの誘導体である。
【０１３５】
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、この際、Ｒｂはブロッキング部分である。
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅである。
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）である。
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンである。
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳである。
アルキルの好ましい例はＣ１−１０アルキル基であり、アルケニルの好ましい例はＣ２−１０アルケニルであり、アルキニルの好ましい例はＣ２−１０アルキニルであり、アリールの好ましい例はＣ６−１４アリールであり、ヘテロアリールの好ましい例はＣ６−１４ヘテロアリールである。
【０１３６】
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基である。
【０１３７】
Ｇ５の例は、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン（ｐｈｅｎｙｌｘａｎｔｈｉｎ）−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）および９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎ）−９−イル（ＭＯＸ）である。
【０１３８】
Ｂｓは、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、またはそれらの誘導体である。Ｂｓは、核酸塩基または修飾核酸塩基である。誘導体の例は、特開２００５−８９４４１号に開示されるものであり、次の通り表される。
【０１３９】
【化１８】
2018058845.tif 000019
【０１４０】
上式において、Ｒ８〜Ｒ１０の各々は、独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アラルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシアルキルである。Ｒ８の好ましい例は、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシメチルである。Ｒ９およびＲ１０の好ましい例はＣ１−４アルキル基である。
【０１４１】
第２の態様の好ましい実施形態は、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体が式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表されるものである。
【０１４２】
【化１９】
2018058845.tif 000020
【０１４３】
式（Ｖａ’）および（Ｖｂ’）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｂｓ、Ｒ２、およびＲ３は、上と同じである。ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、立体制御されたリン原子修飾ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用されるキラルモノマーである。
【０１４４】
ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体の好ましい例は、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ  １２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９ａ、１９ｂ、２０ａ、２０ｂ、２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、または２４ａによって表される。これらの式は実験項に記載されている。
【０１４５】
ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシトリチル基を表し、ＴＯＭはトリイソプロピルシロキシメチル基を表す。
【０１４６】
ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体を使用する例は、例えば、特開２００５−８９４４１号に開示されている。縮合および脱保護の工程を反復することにより、その中に開示されるようにオリゴヌクレオチド誘導体の鎖を長くすることが可能である。
【０１４７】
そのようなオリゴヌクレオチド誘導体の式を式（Ｘ）に示す。
【０１４８】
【化２０】
2018058845.tif 000021
【０１４９】
式（Ｘ）において、Ｘは、スルフィド（＝Ｓ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アラルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシアルキル（ａｒｙｌｏｘｉａｌｋｙｌ）を表す。好ましくは、Ｘは、スルフィド（＝Ｓ）を表す。「ｎ」は、１〜１５０、１〜１００、１〜５０、または１〜３０を表す整数である。「ｎ」は、好ましくは２〜１００、好ましくは１０〜１００、好ましくは１０〜５０、より好ましくは１５〜３０であってよい。
【０１５０】
本発明の第３の態様は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。第１の工程は、アキラルＨ−ホスホネート部分を含む分子、第１の活性化試薬およびキラル試薬またはその塩を反応させてモノマーを形成する工程である。キラル試薬は化学式（Ｉ）または（Ｉ’）を有し、そのモノマーは式（ｆｏｍｕｒａ）（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表すことができる。モノマーは第２の活性化試薬およびヌクレオシドと反応して濃縮中間体を形成する。次の工程は、濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。この方法は、基本的に国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレットの開示に基づく。すなわち、基本的な工程は、その中で経路Ａおよび経路Ｂとして開示される。この方法において、本発明のキラル試薬が使用される。
【０１５１】
キラルオリゴの合成に関する第１のスキーム。
【０１５２】
【化２１】
2018058845.tif 000022
【０１５３】
活性化工程
アキラルＨ−ホスホネート部分を第１の活性化試薬で処理して第１の中間体を形成する。一実施形態では、第１の活性化試薬は、縮合工程の間に反応混合物に添加される。第１の活性化試薬の使用は、反応に使用される溶媒などの反応条件に依存する。第１の活性化試薬の例は、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ）、塩化オキサリル、Ｐｈ３ＰＣｌ２、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、１，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、または３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−トリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）である。
【０１５４】
アキラルＨ−ホスホネート部分の例は、上のスキームに示される化合物である。ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを表す。Ｈ＋ＤＢＵは、例えば、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、複素芳香族イミニウムイオン、または複素環式イミニウムイオンであってよく、それはいずれも第一級、第二級、第三級もしくは第四級、または一価の金属イオンである。
【０１５５】
キラル試薬との反応
第１の活性化工程の後に、活性化したアキラルＨ−ホスホネート部分は、キラル試薬（式（Ｉ）または（Ｉ’）によって表される）と反応して、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）のキラル中間体を形成する。
【０１５６】
立体特異的縮合工程
式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体を、第２の活性化試薬およびヌクレオシドで処理して、濃縮中間体を形成する。ヌクレオシドは凝固していてもよい。第２の活性化試薬の例は、４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）、４，５−ジクロロイミダゾール、１−フェニルイミダゾリウムトリフラート（ＰｈＩＭＴ）、ベンズイミダゾリウムトリフラート（ＢＩＴ）、ベンズトリアゾール、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＮＴ）、テトラゾール、５−エチルチオテトラゾール（ＥＴＴ）、５−ベンジルチオテトラゾール（ＢＴＴ）、５−（４−ニトロフェニル）テトラゾール、Ｎ−シアノメチルピロリジニウムトリフラート（ＣＭＰＴ）、Ｎ−シアノメチルピペリジニウムトリフラート、Ｎ−シアノメチルジメチルアンモニウムトリフラートである。式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体は、モノマーとして単離することができる。通常、Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体は単離されず、同じポットでヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドとの反応を受けて、濃縮中間体であるキラルホスフィット化合物を提供する。その他の実施形態では、この方法を固相合成によって実施する場合、化合物を含む固相支持体を濾過して副生成物、不純物、および／または試薬から分離する。
【０１５７】
キャッピング工程
最終核酸が二量体よりも大きい場合、未反応の−ＯＨ部分をブロッキング基でキャッピングし、化合物中のキラル補助剤もブロッキング基でキャッピングして、キャッピングされた濃縮中間体を形成することができる。最終核酸が二量体である場合、キャッピング工程は必要ではない。
【０１５８】
修飾工程
化合物は、求電子物質との反応によって修飾される。キャッピングした濃縮中間体に、修飾工程を実施することができる。本方法の一部の実施形態では、修飾工程は、硫黄求電子剤、セレン求電子剤またはホウ素化剤を用いて実施される。修飾工程の好ましい例は、酸化および硫化の工程である。
【０１５９】
本方法の一部の実施形態では、硫黄求電子物質は、以下の式のうちの１つを有する化合物である：
Ｓ８（式Ｂ）、Ｚ１−Ｓ−Ｓ−Ｚ２、またはＺ１−Ｓ−Ｖ−Ｚ２。
【０１６０】
Ｚ１およびＺ２は、独立に、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、またはチオカルボニルであるか、あるいはＺ１およびＺ２は、一緒になって３〜８員の脂環式もしくは複素環式環を形成し、それは置換であっても非置換であってもよく；Ｖは、ＳＯ２、Ｏ、またはＮＲｆであり；Ｒｆは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
【０１６１】
本方法の一部の実施形態では、硫黄求電子物質は、以下の式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦの化合物である：
【０１６２】
【化２２】
2018058845.tif 000023
【０１６３】
本方法の一部の実施形態では、セレン求電子物質は、以下の式のうちの１つを有する化合物である：
Ｓｅ（式Ｇ）、Ｚ３−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｚ４、またはＺ３−Ｓｅ−Ｖ−Ｚ４
【０１６４】
Ｚ３およびＺ４は、独立にアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、またはチオカルボニルであるか、あるいはＺ３およびＺ４は、一緒になって３〜８員の脂環式もしくは複素環式環を形成し、それは置換であっても非置換であってもよく；ＶはＳＯ２、Ｓ、Ｏ、またはＮＲｆであり；Ｒｆは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
【０１６５】
本方法の一部の実施形態では、セレン求電子物質は、式Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、またはＬの化合物である。
【０１６６】
【化２３】
2018058845.tif 000024
【０１６７】
本方法の一部の実施形態では、ホウ素化剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３ＤＩＰＥＡ）、ボラン−ピリジン（ＢＨ３Ｐｙ）、ボラン−２−クロロピリジン（ＢＨ３ＣＰｙ）、ボラン−アニリン（ＢＨ３Ａｎ）、ボラン−テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｉｉｒａｎｅ）（ＢＨ３ＴＨＦ）、またはボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ）である。
【０１６８】
本方法の一部の実施形態では、修飾工程は、酸化工程である。酸化工程は、例えば、特開２０１０−２６５３０４号および国際公開第２０１０／０６４１４６号に開示されている。
【０１６９】
鎖伸長サイクルおよび脱保護工程
キャッピングした濃縮中間体をデブロッキングして、成長する核酸鎖の５’末端のブロッキング基を除去して化合物を得る。化合物を所望により鎖伸長サイクルに再び入らせて、濃縮中間体、キャッピングした濃縮中間体、修飾しキャッピングした濃縮中間体、および５’−脱保護し修飾しキャッピングした中間体を形成する。少なくとも１ラウンドの鎖伸長サイクルの後、５’−脱保護して修飾してキャッピングした中間体を、キラル補助剤配位子およびその他の保護基、例えば、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖および修飾糖保護基の除去によりさらにデブロッキングして、核酸を得る。その他の実施形態では、５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドは、本明細書に記載されるような以前の鎖伸長サイクルからの中間体である。さらに他の実施形態では、５’−ＯＨ部分を含むヌクレオシドは、別の公知の核酸合成方法から得られる中間体である。固相支持体を使用する実施形態では、リン原子修飾核酸を次に固相支持体から切断する。ある種の実施形態では、精製目的のために核酸は固相支持体に付着させたままにされ、その後、精製の後に固相支持体から切断される。
【０１７０】
本方法に基づいて、安定な市販の材料を出発物質として使用することが可能である。アキラル出発物質を用いて、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成することが可能である。
【０１７１】
実施例に示されるように、本発明の方法は、脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
【０１７２】
本発明の第４の態様は、キラルモノマーを用いる立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。第１の工程は、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体と、第２の活性化試薬およびヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程である。第２の工程は、濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
【０１７３】
第２のスキームは、式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のモノマーを用いるキラルオリゴの合成に関する。第２のスキームは、特開２００５−８９４４１号に開示される方法に基づく。
【０１７４】
【化２４】
2018058845.tif 000025
【０１７５】
上のスキームの詳細な条件は、第１のスキームのものと同様である。式Ｖａ（Ｖｂ）、特に式Ｖａ’（またはＶｂ’）の出発物質は、化学的に安定している。実施例に示されるように、本発明の方法は、脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
【０１７６】
補助剤の除去の機構は以下のように示される：
【０１７７】
【化２５】
2018058845.tif 000026
【０１７８】
上のスキームにおいて、Ｎｕは求核試薬を表す。上の機構は、補助剤の除去のための以前の機構とは異なると考えられる。
【実施例】
【０１７９】
略語
ａｃ：アセチル
ｂｚ：ベンゾイル
ＣＳＯ：（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＴｒ：４，４’−ジメトキシトリチル
Ｔｒ：トリチル、トリフェニルメチル
ＭｅＩｍ：Ｎ−メチルイミダゾール
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ｐａｃ：フェノキシアセチル
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＩＭＴ：Ｎ−フェニルイミダゾリウムトリフラート
ＰＯＳ：３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＯＭ：トリイソプロピルシロキシメチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例１】
【０１８０】
（Ｓ）−トリチルピロリジン−２−カルバルデヒド（Ｉ−ａ）。
【０１８１】
【化２６】
2018058845.tif 000027
化合物Ｉ−ａを、文献に記載される手順に従ってＬ−プロリンから合成した（Ｇｕｇａ，Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，７，６９５−７１３）。
【実施例２】
【０１８２】
（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−カルバルデヒド（Ｉ−ｂ）。
【０１８３】
【化２７】
2018058845.tif 000028
化合物Ｉ−ｂを、化合物Ｉ−ａと同様の方法でＤ−プロリンから合成した。
【実施例３】
【０１８４】
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩ−ａ）。
【０１８５】
【化２８】
2018058845.tif 000029
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のクロロメチルジフェニルメチルシラン（４．０２ｇ、１６．３ミリモル）およびマグネシウム（４０２ｍｇ、１６．３ミリモル）から調製した、メチルジフェニルシリルメチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液に、Ｉ−ａ（２．７９ｇ、８．１４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を氷冷却しながら添加した。氷冷却しながら１．５時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、撹拌を３０分間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出を行った。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、ＩＩ−ａを無色の泡沫として得た（３．９１ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．０８（２５Ｈ，ｍ），４．３３−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．３Ｈｚ），１．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．１Ｈｚ），１．１８−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０４−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．３４（３Ｈ，ｓ），−０．１７−−０．３６（１Ｈ，ｍ）。
【実施例４】
【０１８６】
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）。
【０１８７】
【化２９】
2018058845.tif 000030
【０１８８】
ＩＩ−ａ（３．９１ｇ、７．０６ミリモル）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に３％ＤＣＡが混合された溶液に溶解し、室温で１０分間撹拌した。混合物に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出を行った。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、ＩＩＩ−ａを淡黄色の油状物質として得た（１．９９ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（５Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４，３．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ），２．９７−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３７．４，１３７．１，１３４．６，１３４．５，１２９．１，１２７．８，６９．５，６４．１，４７．０，２５．８，２４．０，１９．６，−３．４．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．１８、実測値３１２．０６。
【実施例５】
【０１８９】
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩ−ｂ）。
【０１９０】
【化３０】
2018058845.tif 000031
【０１９１】
化合物ＩＩ−ｂを、化合物ＩＩ−ａと同様の方法で、Ｉ−ａの代わりにＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．１２（２５Ｈ，ｍ），４．３３−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６９−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ），１．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），１．１８−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０３−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．３３（３Ｈ，ｓ），−０．１９−−０．３９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．５，１３７．５，１３６．８，１３４．６，１３４．３，１２９．８，１２９．０，１２７．８，１２７．７，１２７．４，１２６．１，７７．９，７１．７，６５．１，５３．５，２５．０，２４．８，１９．６，−４．０．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３８Ｈ４０ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５４．２９、実測値５５４．０９。
【実施例６】
【０１９２】
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）。
【０１９３】
【化３１】
2018058845.tif 000032
【０１９４】
化合物ＩＩＩ−ｂを、化合物ＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＩＩ−ａの代わりにＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（５Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ），２．９７−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．０Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．１Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３７．５，１３７．１，１３４．５，１３４．４，１２９．０，１２７．７，６９．２，６４．２，４６．９，２５．８，２４．０，１９．７，−３．４．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．１８、実測値３１２．０９。
【実施例７】
【０１９５】
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＶ−ａ）。
【０１９６】
【化３２】
2018058845.tif 000033
【０１９７】
化合物ＩＶ−ａを、化合物ＩＩ−ａと同様の方法で「クロロメチルジフェニルメチルシラン」の代わりに「クロロメチルトリメチルシラン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．１４（１０Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ），３．３９−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２０−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｓ），１．７４−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．１０（２Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），０．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），−０．１５（９Ｈ，ｓ）．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ３６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２６、実測値４３０．０９。
【実施例８】
【０１９８】
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）。
【０１９９】
【化３３】
2018058845.tif 000034
【０２００】
化合物Ｖ−ａを化合物ＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＩＩ−ａの代わりにＩＶ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７，３．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ），３．０２−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８１−１．５８（４Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．７Ｈｚ），０．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ），０．０５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６９．６，６４．３，４６．９，２５．８，２３．９，２２．０，−０．８．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ２２ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８８．１５、実測値１８８．００。
【実施例９】
【０２０１】
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩ−ａ）。
【０２０２】
【化３４】
2018058845.tif 000035
【０２０３】
ジフェニルメタン（６．７ｍＬ、４０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６７Ｍ溶液、２４ｍＬ、４０ミリモル）を室温で滴下し、１時間撹拌した。混合物に、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させたＩ−ａ（３．４１ｇ、１０ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、４５分間撹拌を継続した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ＶＩ−ａ（１．４１ｇ、２８％）を白色の泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．０１（２３Ｈ，ｍ），６．６７−６．６１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３６−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），１．９０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．０４（２Ｈ，ｍ），０−−０．１８（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１０】
【０２０４】
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）。
【０２０５】
【化３５】
2018058845.tif 000036
【０２０６】
化合物ＶＩＩ−ａを、化合物ＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＩＩ−ａの代わりにＶＩ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．１４（８Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．０２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．５６（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４２．３，１４２．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２６．５，１２６．４，７３．５，６０．１，５５．８，４６．６，２５．８，２３．４．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２２ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６８．１７、実測値２６８．０６。
【実施例１１】
【０２０７】
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩ−ｂ）。
【０２０８】
【化３６】
2018058845.tif 000037
【０２０９】
化合物ＶＩ−ｂを、化合物ＶＩ−ａと同様の方法で、Ｉ−ａの代わりにＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．０１（１７Ｈ，ｍ），６．６６−６．６１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），１．９０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．０４（２Ｈ，ｍ），０．００−−０．１９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．２，１４２．９，１４１．６，１３０．０，１２８．５，１２８．４，１２７．９，１２７．８，１２７．４，１２６．４，１２６．２，７７．９，７５．９，６１．９，５５．４，５３．４，２４．７，２４．５．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３７Ｈ３６ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．２８、実測値５１０．１１。
【実施例１２】
【０２１０】
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）。
【０２１１】
【化３７】
2018058845.tif 000038
【０２１２】
化合物ＶＩＩ−ｂを、化合物ＶＩＩ−ａと同様の方法で、ＶＩ−ａの代わりにＶＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．１４（１０Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．００−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８７−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４２．３，１４２．０，１２８．５，１２８．３，１２８．１，１２６．３，１２６．２，７３．４，６０．１，５５．９，４６．５，２５．８，２３．５．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２２ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６８．１７、実測値２６８．０３。
【実施例１３】
【０２１３】
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩＩ−ａ）。
【０２１４】
【化３８】
2018058845.tif 000039
【０２１５】
化合物ＶＩＩＩ−ａを、化合物ＶＩ−ａと同様の方法で、「ジフェニルメタン」の代わりに「４−ニトロベンジルクロリド」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．０９（１１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６，３．０Ｈｚ），３．４３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０７−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ），１．８３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．２７−０．０８（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．３，１４６．３，１４４．３，１２９．８，１２９．６，１２７．５，１２６．３，１２３．４，７７．９，７４．８，６３．５，５３．２，３９．５，２５．０，２４．９．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７９．２３、実測値４７９．０８。
【実施例１４】
【０２１６】
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
【０２１７】
【化３９】
2018058845.tif 000040
【０２１８】
化合物ＩＸ−ａを、化合物ＶＩＩ−ａと同様の方法で、ＶＩ−ａの代わりにＶＩＩＩ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．６８（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．６８（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．４，１４６．２，１２９．９，１２３．２，７２．４，６２．０，４６．６，４０．４，２５．７，２４．４．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．１２、実測値２３７．０１。
【実施例１５】
【０２１９】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩＩ−ｂ）。
【０２２０】
【化４０】
2018058845.tif 000041
【０２２１】
化合物ＶＩＩＩ−ｂを、化合物ＶＩＩＩ−ａと同様の方法で、Ｉ−ａの代わりにＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．０４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．０９（１１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６，３．０Ｈｚ），３．４３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１Ｈｚ），１．８１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．２６−０．０９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．３，１４４．３，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２６．３，１２３．５，７７．９，７４．８，６３．５，５３．２，３９．５，２５．０，２４．９．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７９．２３、実測値４７９．０８。
【実施例１６】
【０２２２】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）。
【０２２３】
【化４１】
2018058845.tif 000042
【０２２４】
化合物ＩＸ−ｂを、化合物ＩＸ−ａと同様の方法で、ＶＩＩＩ−ａの代わりにＶＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９−８．１３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４，３．９Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ），３．０１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７９−１．７２（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．３，１４６．５，１３０．０，１２３．５，７２．７，６１．７，４６．７，４０．１，２５．８，２４．２．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．１２、実測値２３７．０２。
【実施例１７】
【０２２５】
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）メタノール（Ｘ−ａ）。
【０２２６】
【化４２】
2018058845.tif 000043
【０２２７】
化合物Ｘ−ａを、化合物ＶＩ−ａと同様の方法で、「ジフェニルメタン」の代わりに「フルオレン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４４−７．０９（１８Ｈ，ｍ），６．８７−６．６２（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．３９（１Ｈ，ｍ），−０．０２−−０．２０（１Ｈ，ｍ）；ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３７Ｈ３４ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．２６、実測値５０８．１２。
【実施例１８】
【０２２８】
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）。
【０２２９】
【化４３】
2018058845.tif 000044
【０２３０】
化合物ＸＩ−ａを、化合物ＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＩＩ−ａの代わりにＸ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．２Ｈｚ），３．１９−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７７−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．２３（１Ｈ，ｍ）；ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２０ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．１５、実測値２６６．０４。
【実施例１９】
【０２３１】
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩ−ａ）。
【０２３２】
【化４４】
2018058845.tif 000045
【０２３３】
化合物ＸＩＩ−ａを、化合物ＩＩ−ａと同様の方法で、「クロロメチルジフェニルメチルシラン」の代わりに「クロロメチルｐ−トリルスルホン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１−７．１３（９Ｈ，ｍ），４．３９−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｓ），３．２４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．２２−０．１４（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．６，１４４．５，１３６．３，１２９．９，１２９．５，１２８．１，１２７．５，１２６．２，７８．０，６９．１，６３．９，６０．２，５２．６，２５．５，２４．７，２１．７。
【実施例２０】
【０２３４】
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）。
【０２３５】
【化４５】
2018058845.tif 000046
【０２３６】
化合物ＸＩＩＩ−ａを、化合物ＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＩＩ−ａの代わりにＸＩＩ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１，３．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），２．９０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７８−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．５５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．５，１３６．７，１２９．７，１２７．７，６７．４，６１．８，６０．１，４６．７，２５．７，２１．４．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７０．１２、実測値２７０．０４。
【実施例２１】
【０２３７】
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩ−ｂ）。
【０２３８】
【化４６】
2018058845.tif 000047
【０２３９】
化合物ＸＩＩ−ｂを、化合物ＸＩＩ−ａと同様の方法で、Ｉ−ａの代わりにＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．１３（９Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｓ），３．２３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５６−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．０３（１Ｈ，ｍ），０．２３−０．１５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．６，１４４．５，１３６．３，１２９．９，１２９．６，１２８．１，１２７．６，１２６．２，７８．０，６９．１，６３．９，６０．２，５２．６，２５．５，２４．７，２１．７。
【実施例２２】
【０２４０】
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）。
【０２４１】
【化４７】
2018058845.tif 000048
【０２４２】
化合物ＸＩＩＩ−ｂを、化合物ＸＩＩＩ−ａと同様の方法で、ＸＩＩ−ａの代わりにＸＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ），２．８９−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７９−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．５５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．８，１３６．６，１２９．８，１２７．９，６７．７，６１．８，６０．１，４６．８，２５．９，２５．８，２１．６．ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７０．１２、実測値２７０．０５。
【実施例２３】
【０２４３】
オキサザホスホリジンモノマー３ａ。
【０２４４】
【化４８】
2018058845.tif 000049
【０２４５】
ＩＩＩ−ａ（５６０ｍｇ、１．８０ミリモル）を、無水トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させ、アルゴン下、無水ジエチルエーテル（０．９０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（４００ｍＬ、３．６０ミリモル）を溶液に添加し、得られる溶液をＰＣｌ３（１６０ｍＬ、１．８０ミリモル）の無水ジエチルエーテル（０．９０ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で撹拌しながら滴下した。次に、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。結果として生じるＮ−メチルモルホリンヒドロクロリドを窒素下で濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗２−クロロ−１，３，２−オキサザホスホリジン誘導体を得た。粗生成物を新しく蒸留したＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶解して０．５Ｍ溶液を作成し、それをさらなる精製を行わずにヌクレオシド３’−Ｏ−オキサザホスホリジンを合成するために使用した。
【０２４６】
５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン（６３６ｍｇ、０．８４ミリモル）を、無水トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させ、アルゴン下、新しく蒸留したＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．２ミリモル）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。対応する粗２−クロロ−１，３，２−オキサザホスホリジン誘導体の新しく蒸留したＴＨＦ（３．６ｍＬ、１．８０ミリモル）中０．５Ｍ溶液を、シリンジによって滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合した水層をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３ａ（８２９ｍｇ、９０％）白色の泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５４−６．９８（２４Ｈ，ｍ），６．８１−６．７３（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．８９−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６２−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５８−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ），１．３３−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５３．５（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２４】
【０２４７】
オキサザホスホリジンモノマー３ｂ。
【０２４８】
【化４９】
2018058845.tif 000050
【０２４９】
化合物３ｂを、化合物３ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５４−６．９６（２４Ｈ，ｍ），６．７９−６．７１（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１６−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．６０−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．２７−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．３６−１．１８（１Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．１（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２５】
【０２５０】
オキサザホスホリジンモノマー１ａ。
【０２５１】
【化５０】
2018058845.tif 000051
【０２５２】
化合物１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−６−Ｎ−（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２−７．１５（２３Ｈ，ｍ），６．８０−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ），４．９４−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０，５．４Ｈｚ），４．０７−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５８−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．１３−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ），１．４７−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２３（１Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５１．８（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２６】
【０２５３】
オキサザホスホリジンモノマー１ｂ。
【０２５４】
【化５１】
2018058845.tif 000052
【０２５５】
化合物１ｂを、化合物１ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０７−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．１４（２２Ｈ，ｍ），６．８３−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．６１−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．２７−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．４２（５Ｈ，ｍ），１．３６−１．２０（１Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２７】
【０２５６】
オキサザホスホリジンモノマー２ａ。
【０２５７】
【化５２】
2018058845.tif 000053
【０２５８】
化合物２ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２−７．２２（１９Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８１−４．６４（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．１６（７Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２８】
【０２５９】
オキサザホスホリジンモノマー２ｂ。
【０２６０】
【化５３】
2018058845.tif 000054
【０２６１】
化合物２ｂを、化合物２ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７−７．２２（１９Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ），４．８２−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１７（７Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例２９】
【０２６２】
オキサザホスホリジンモノマー４ａ。
【０２６３】
【化５４】
2018058845.tif 000055
【０２６４】
化合物４ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）チミジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．２３（２１Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ），４．７９−４．６７（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），３．３５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），３．１６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５３．７（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３０】
【０２６５】
オキサザホスホリジンモノマー４ｂ。
【０２６６】
【化５５】
2018058845.tif 000056
【０２６７】
化合物４ｂを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９−７．２０（２０Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７８−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ），３．４０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ），３．１９−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３１】
【０２６８】
オキサザホスホリジンモノマー５ａ。
【０２６９】
【化５６】
2018058845.tif 000057
【０２７０】
化合物５ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−メチル−６−Ｎ−（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４−７．１６（２３Ｈ，ｍ），６．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９１−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．６０−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．００（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．１９（６Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．８（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３２】
【０２７１】
オキサザホスホリジンモノマー５ｂ。
【０２７２】
【化５７】
2018058845.tif 000058
【０２７３】
化合物５ｂを、化合物５ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．１７（２２Ｈ，ｍ），６．８３−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８４−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２５−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．０３（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．０（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３３】
【０２７４】
オキサザホスホリジンモノマー６ａ。
【０２７５】
【化５８】
2018058845.tif 000059
【０２７６】
化合物６ａを、化合物３ａと同様の方法で「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−メチル−４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８−７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０−６．８２（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ），４．１９−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８５−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．４８−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３４】
【０２７７】
オキサザホスホリジンモノマー６ｂ。
【０２７８】
【化５９】
2018058845.tif 000060
【０２７９】
化合物６ｂを、化合物６ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．２３（１９Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９−６．８１（４Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ），４．２５−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．６２−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８７−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．２６−１．１４（６Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３５】
【０２８０】
オキサザホスホリジンモノマー７ａ。
【０２８１】
【化６０】
2018058845.tif 000061
【０２８２】
化合物７ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−メチル−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．１６（２４Ｈ，ｍ），６．８３−６．７４（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８５−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），４．０９−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８９−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．９（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３６】
【０２８３】
オキサザホスホリジンモノマー７ｂ。
【０２８４】
【化６１】
2018058845.tif 000062
【０２８５】
化合物７ｂを、化合物７ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５６−６．９４（２４Ｈ，ｍ），６．８４−６．７１（４Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８３−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５８−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６（１Ｐ，ｓ）。
【０２８６】
オキサザホスホリジンモノマー８ａ。
【０２８７】
【化６２】
2018058845.tif 000063
【０２８８】
化合物８ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−（メチル）ウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８−７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８８−６．８０（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８８−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．１３−２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３７】
【０２８９】
オキサザホスホリジンモノマー８ｂ。
【０２９０】
【化６３】
2018058845.tif 000064
【０２９１】
化合物８ｂを、化合物８ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９２−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１７−２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１５（２Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．５（１Ｐ，ｓ）。
【実施例３８】
【０２９２】
オキサザホスホリジンモノマー９ａ。
【０２９３】
【化６４】
2018058845.tif 000065
【０２９４】
化合物９ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−６−Ｎ−（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．０７（２３Ｈ，ｍ），６．７８−６．７０（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．４Ｈｚ），５．２４−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．９４−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．１９（６Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５０．５（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【実施例３９】
【０２９５】
オキサザホスホリジンモノマー９ｂ。
【０２９６】
【化６５】
2018058845.tif 000066
【０２９７】
化合物９ｂを、化合物９ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．１５（２２Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．８Ｈｚ），５．１６−４．９１（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５７−３．１１（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．１６（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．８（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【実施例４０】
【０２９８】
オキサザホスホリジンモノマー１０ａ。
【０２９９】
【化６６】
2018058845.tif 000067
【０３００】
化合物１０ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．２０（１９Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．４，３．９Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ），４．７７−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８５−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．５（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【実施例４１】
【０３０１】
【化６７】
2018058845.tif 000068
【０３０２】
オキサザホスホリジンモノマー１０ｂ。
化合物１０ｂを、化合物１０ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．２３（２０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．５，３．３Ｈｚ），４．７５−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．６５−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８８−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．１８（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５９．０（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４）。
【実施例４２】
【０３０３】
オキサザホスホリジンモノマー１１ａ。
【０３０４】
【化６８】
2018058845.tif 000069
【０３０５】
化合物１１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．５５−６．９４（２４Ｈ，ｍ），６．８０−６．６９（４Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．３，３．６Ｈｚ），５．０１−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．１２（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．６（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）。
【実施例４３】
【０３０６】
オキサザホスホリジンモノマー１１ｂ。
【０３０７】
【化６９】
2018058845.tif 000070
【０３０８】
化合物１１ｂを、化合物１１ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５５−６．９５（２４Ｈ，ｍ），６．７７−６．６９（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２４−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５８−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．０（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【実施例４４】
【０３０９】
オキサザホスホリジンモノマー１２ａ。
【０３１０】
【化７０】
2018058845.tif 000071
【０３１１】
化合物１２ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８−７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８６−４．６１（３Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５６−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．６１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．３（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【実施例４５】
【０３１２】
オキサザホスホリジンモノマー１２ｂ。
【０３１３】
【化７１】
2018058845.tif 000072
【０３１４】
化合物１２ｂを、化合物１２ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ），４．８０−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６１−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．０９（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．１３（３Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．９（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【実施例４６】
【０３１５】
オキサザホスホリジンモノマー１３ａ。
【０３１６】
【化７２】
2018058845.tif 000073
【０３１７】
化合物１３ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−ＴＯＭ−６−Ｎ−（アセチル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．１７（１９Ｈ，ｍ），６．８３−６．７３（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ），４．９８−４．７７（４Ｈ，ｍ），４．１８−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．１８（３Ｈ，ｍ），０．９６−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．９０（１８Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．７（１Ｐ，ｓ）。
【実施例４７】
【０３１８】
オキサザホスホリジンモノマー１３ｂ。
【０３１９】
【化７３】
2018058845.tif 000074
【０３２０】
化合物１３ｂを、化合物１３ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．１７（１９Ｈ，ｍ），６．８２−６．７３（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９１−０．７９（３Ｈ，ｍ），０．８６（１８Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８（１Ｐ，ｓ）。
【実施例４８】
【０３２１】
オキサザホスホリジンモノマー１４ａ。
【０３２２】
【化７４】
2018058845.tif 000075
【０３２３】
化合物１４ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−ＴＯＭ−４−Ｎ−（アセチル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１−７．２１（１９Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８４−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５５−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４６−０．９６（２４Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．５（１Ｐ，ｓ）。
【実施例４９】
【０３２４】
オキサザホスホリジンモノマー１４ｂ。
【０３２５】
【化７５】
2018058845.tif 000076
【０３２６】
化合物１４ｂを、化合物１４ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．２３（１９Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８１−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．２１−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４３−０．９６（２４Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．４（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５０】
【０３２７】
オキサザホスホリジンモノマー１５ａ。
【０３２８】
【化７６】
2018058845.tif 000077
【０３２９】
化合物１５ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−ＴＯＭ−２−Ｎ−（アセチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．１３（２１Ｈ，ｍ），６．８４−６．７６（４Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４１−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．６８（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３２−２．９０（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．１０（９Ｈ，ｍ），０．９７−０．８７（２１Ｈ，ｍ），０．５２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５１】
【０３３０】
オキサザホスホリジンモノマー１５ｂ。
【０３３１】
【化７７】
2018058845.tif 000078
【０３３２】
化合物１５ｂを、化合物１５ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．１５（２１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７５（４Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２６−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７８−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．５２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．１５（９Ｈ，ｍ），０．９３−０．８４（２１Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５２．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５２】
【０３３３】
オキサザホスホリジンモノマー１６ａ。
【０３３４】
【化７８】
2018058845.tif 000079
【０３３５】
化合物１６ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−ＴＯＭ−ウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．１８（２０Ｈ，ｍ），６．８８−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８４−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），３．１６−３．０３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．０８−０．９７（２１Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．６（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５３】
【０３３６】
オキサザホスホリジンモノマー１６ｂ。
【０３３７】
【化７９】
2018058845.tif 000080
【０３３８】
化合物１６ｂを、化合物１６ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．２１（１６Ｈ，ｍ），６．８３−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ），３．４７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１０．４，４．８Ｈｚ），１．８２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），１．３１−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．０８−０．９８（２１Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５４】
【０３３９】
オキサザホスホリジンモノマー１７ａ。
【０３４０】
【化８０】
2018058845.tif 000081
【０３４１】
化合物１７ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−６−Ｎ−（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４−７．１８（２２Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓ），４．６１−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．４７−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．８８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．０９（６Ｈ，ｍ），０．５１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５２．９（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５５】
【０３４２】
オキサザホスホリジンモノマー１７ｂ。
【０３４３】
【化８１】
2018058845.tif 000082
【０３４４】
化合物１７ｂを、化合物１７ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．００（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．１７（２２Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），４．８１−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．９７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．０９（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５６】
【０３４５】
オキサザホスホリジンモノマー１８ａ。
【０３４６】
【化８２】
2018058845.tif 000083
【０３４７】
化合物１８ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−４−Ｎ−（イソブチリル）−５−メチルシチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．１８（２０Ｈ，ｍ），６．８８−６．８０（４Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），４．６９−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．８１−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５６−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．００（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．９（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５７】
【０３４８】
オキサザホスホリジンモノマー１８ｂ。
【０３４９】
【化８３】
2018058845.tif 000084
【０３５０】
化合物１８ｂを、化合物１８ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６−７．１９（２０Ｈ，ｍ），６．８８−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．８６−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．４４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．２９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５８】
【０３５１】
オキサザホスホリジンモノマー１９ａ。
【０３５２】
【化８４】
2018058845.tif 000085
【０３５３】
化合物１９ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．１７（２１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３−２．８９（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．０８（６Ｈ，ｍ），０．４７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５３．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例５９】
【０３５４】
オキサザホスホリジンモノマー１９ｂ。
【０３５５】
【化８５】
2018058845.tif 000086
【０３５６】
化合物１９ｂを、化合物１９ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．１７（２１Ｈ，ｍ），７．０８−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９５−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０９−２．９６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．０６（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．４（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６０】
【０３５７】
オキサザホスホリジンモノマー２０ａ。
【０３５８】
【化８６】
2018058845.tif 000087
【０３５９】
化合物２０ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチルウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．５０−７．１７（２０Ｈ，ｍ），６．８７−６．８０（４Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），４．６９−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．００（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１．４１−１．１２（３Ｈ，ｍ），０．５６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．１（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６１】
【０３６０】
オキサザホスホリジンモノマー２０ｂ。
【０３６１】
【化８７】
2018058845.tif 000088
【０３６２】
化合物２０ｂを、化合物２０ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．１９（２０Ｈ，ｍ），６．８８−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），４．８７−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１２−２．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．１２（３Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６２】
【０３６３】
オキサザホスホリジンモノマー２１ａ。
【０３６４】
【化８８】
2018058845.tif 000089
【０３６５】
化合物２１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２−Ｎ−（フェノキシアセチル）−６−Ｏ−（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’−Ｏ−（ＤＭＴｒ）−２’−Ｏ−メトキシエチル−５−メチルウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２−７．１８（２１Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８６−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５６．３（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６３】
【０３６６】
オキサザホスホリジンモノマー２１ｂ。
【０３６７】
【化８９】
2018058845.tif 000090
【０３６８】
化合物２１ｂを、化合物２１ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５５−７．２２（２０Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７８−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．０８−２．９４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．４７−１．１６（３Ｈ，ｍ）０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．６（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６４】
【０３６９】
オキサザホスホリジンモノマー２２ａ。
【０３７０】
【化９０】
2018058845.tif 000091
【０３７１】
化合物２２ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＶＩＩ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３７−６．９４（２０Ｈ，ｍ），６．８７−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ），４．８１−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６１−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），２．５４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．２８（２Ｈ，ｍ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６０．９（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６５】
【０３７２】
【化９１】
2018058845.tif 000092
【０３７３】
オキサザホスホリジンモノマー２２ｂ。
化合物２２ｂを、化合物２２ａと同様の方法で、ＶＩＩ−ａの代わりにＶＩＩ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４３−７．１１（２０Ｈ，ｍ），６．８５−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），４．８２−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５６−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ），３．２２−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．４４−１．３４（２Ｈ，ｍ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．２（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６６】
【０３７４】
オキサザホスホリジンモノマー２３ａ。
【０３７５】
【化９２】
2018058845.tif 000093
【０３７６】
化合物２３ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＩＸ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４１−７．１９（１１Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），４．８８−４．７５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６４−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．５（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６７】
【０３７７】
オキサザホスホリジンモノマー２３ｂ。
【０３７８】
【化９３】
2018058845.tif 000094
【０３７９】
化合物２３ｂを、化合物２３ａと同様の方法で、ＩＸ−ａの代わりにＩＸ−ｂを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４７−７．２２（１１Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ），４．８０−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．２５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０７−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
【実施例６８】
【０３８０】
オキサザホスホリジンモノマー２４ａ。
【０３８１】
【化９４】
2018058845.tif 000095
【０３８２】
化合物２４ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ−ａの代わりにＸＩＩＩ−ａを用いることによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２−７．２３（１０Ｈ，ｍ），６．８５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ），３．３７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．３，４．１Ｈｚ），２．５０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．１２−１．０５（１Ｈ，ｍ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．２（１Ｐ，ｓ）。
【０３８３】
キラル−オリゴの合成のための一般手順：
キラル−オリゴの自動化された固相合成を、表１に示されるサイクルに従って実施した。合成の後、樹脂を２５％ＮＨ３水溶液（１ｍＬ）を用いて５５℃で１２時間処理した。混合物を室温まで放冷し、膜濾過によって樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０．３ｍＬ／分の速度で５０℃の０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）中、アセトニトリル（０〜５０％／３０分）の直線勾配で、ＲＰ−ＵＰＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０３８４】
【表１】
2018058845.tif 000096
【比較例１】
【０３８５】
【化９５】
2018058845.tif 000097
【０３８６】
従来のモノマーを表す、上の化合物２５を用いてオリゴを生成した。図２は、比較例１によって得た生成物の表を示す。
【０３８７】
分析
実施例のモノマーは、化学的に安定であった。モノマーの単離収率は、８０％を上回り、これは従来の方法のものよりも高かった。
【０３８８】
本発明者らは、第２の一般手順に基づく上の実施例のキラル試薬、および第１の一般手順に基づく上の実施例のモノマーを用いて、オリゴヌクレオチド誘導体を合成した。図２に示されるように、従来のモノマーは不完全な脱保護生成物、副生成物および欠陥配列が生じる。一方、本発明の方法は、図１に示されるように、欠陥配列を引き起こすが、不完全な脱保護生成物も副生成物もほとんど生じない。本発明の方法が、不完全な脱保護生成物および副生成物を減らすことができることは明白である。本発明は望ましくない生成物を減らすことができるので、標的オリゴヌクレオチド誘導体を単離することは簡単であった。
【図１】
2018058845.tif 000219
【図２】
2018058845.tif 000220
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月21日(2017.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル試薬またはその塩であって、
前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
【化１】
2018058845.tif 000221
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化２】
2018058845.tif 000222
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化３】
2018058845.tif 000223
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化４】
2018058845.tif 000224
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化５】
2018058845.tif 000225
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝
を有する、
キラル試薬またはその塩。
【請求項２】
前記キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有する、
請求項１に記載のキラル試薬またはその塩。
【化６】
2018058845.tif 000226
【請求項３】
前記キラル試薬が、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａまたはＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
によって表される、
請求項２に記載のキラル試薬またはその塩。
【請求項４】
立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
キラル試薬またはその塩を提供する工程を含み、
前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
【化７】
2018058845.tif 000227
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化８】
2018058845.tif 000228
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化９】
2018058845.tif 000229
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕
【化１０】
2018058845.tif 000230
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化１１】
2018058845.tif 000231
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝を有する、方法。
【請求項５】
立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
アキラルＨ−ホスホネート部分、キラル試薬またはその塩を含む分子を反応させてヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体のモノマーを形成する工程と、
前記モノマーとヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程と；
前記濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程とを含み、
前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
【化１２】
2018058845.tif 000232
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化１３】
2018058845.tif 000233
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化１４】
2018058845.tif 000234
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕
【化１５】
2018058845.tif 000235
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕
【化１６】
2018058845.tif 000236
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝を有する、方法。
【請求項６】
請求項４または請求項５に記載された方法であって、前記キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）
【化１７】
2018058845.tif 000237
を有する、方法。
【請求項７】
請求項４または請求項５に記載された方法であって、前記キラル試薬が、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、Ｖ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａまたはＸＩＩＩ−ｂ：
（Ｓ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−（メチルジフェニルシリル）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＩＩ−ｂ）
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）−１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）エタノール（Ｖ−ａ）
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）
（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ａ）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＩＸ−ｂ）
（Ｒ）−（９Ｈ−フルオロレン−９−イル）（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（ＸＩ−ａ）
（Ｓ）−２−トシル−１−（（Ｓ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ａ）
（Ｒ）−２−トシル−１−（（Ｒ）−１−トリチルピロリジン−２−イル）エタノール（ＸＩＩＩ−ｂ）
によって表される、方法。
【請求項８】
請求項４に記載された方法であって、前記キラル試薬が、
（Ｒ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ａ）または（Ｓ）−２，２−ジフェニル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノール（ＶＩＩ−ｂ）である、方法。
【請求項９】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体
【化１８】
2018058845.tif 000238
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化１９】
2018058845.tif 000239
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化２０】
2018058845.tif 000240
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化２１】
2018058845.tif 000241
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化２２】
2018058845.tif 000242
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基であり、
Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化２３】
2018058845.tif 000243
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項１０】
立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体を、活性化試薬およびヌクレオシドと反応させて濃縮中間体を形成する工程と；前記濃縮中間体をキラルＸ−ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程とを含む、方法。
【化２４】
2018058845.tif 000244
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化２５】
2018058845.tif 000245
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化２６】
2018058845.tif 000246
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化２７】
2018058845.tif 000247
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化２８】
2018058845.tif 000248
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基であり、
Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化２９】
2018058845.tif 000249
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項１１】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体を、活性化試薬およびヌクレオシドと反応させて形成される、化合物
【化３０】
2018058845.tif 000250
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化３１】
2018058845.tif 000251
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化３２】
2018058845.tif 000252
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化３３】
2018058845.tif 000253
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化３４】
2018058845.tif 000254
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基であり、
Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化３５】
2018058845.tif 000255
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項１２】
前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、式（Ｖａ）によって表される、
請求項９に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１０に記載の方法、または、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、式（Ｖｂ）によって表される、
請求項９に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１０に記載の方法、または、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、式（Ｖｂ’）によって表される、
請求項９に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１０に記載の方法、または、
請求項１１に記載の化合物。
【化３６】
2018058845.tif 000256
【請求項１５】
Ｒ３は、−ＣＨ２−によって表される基である、
請求項１３または請求項１４に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、または、化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２−によって表される基である、
請求項１３または請求項１４に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、または、化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ−によって表される基である、
請求項１３または請求項１４に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、または、化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−によって表される基である、
請求項１３または請求項１４に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、または、化合物。
【請求項１９】
前記ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体は、固相支持体において活性化試薬およびヌクレオシドと反応させたものである、
請求項１１に記載の化合物、または、
請求項１２〜１８のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体。
【請求項２０】
固相支持体上のオリゴヌクレオチドであって、次の構造を有するオリゴヌクレオチド
【化３７】
2018058845.tif 000257
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化３８】
2018058845.tif 000258
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化３９】
2018058845.tif 000259
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化４０】
2018058845.tif 000260
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化４１】
2018058845.tif 000261
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
それぞれのＢｓは、独立に、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化４２】
2018058845.tif 000262
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項２１】
固相支持体上のオリゴヌクレオチドであって、次の構造を有するオリゴヌクレオチド
【化４３】
2018058845.tif 000263
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化４４】
2018058845.tif 000264
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化４５】
2018058845.tif 000265
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化４６】
2018058845.tif 000266
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化４７】
2018058845.tif 000267
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
それぞれのＢｓは、独立に、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化４８】
2018058845.tif 000268
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項２２】
固相支持体上のオリゴヌクレオチドであって、次の構造を有するオリゴヌクレオチド
【化４９】
2018058845.tif 000269
｛式中、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
【化５０】
2018058845.tif 000270
〔式中、Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化５１】
2018058845.tif 000271
〔式中、Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である〕、
【化５２】
2018058845.tif 000272
〔式中、Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である〕、
【化５３】
2018058845.tif 000273
〔式中、Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキルオキシ基である〕、
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
Ｇ５は、ヒドロキシル基の保護基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｎは、１〜１５０であり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−、ヘテロアリール−Ｙ１−、−ＯＲｂ、または−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または−ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｙ２−、アルケニル−Ｙ２−、アルキニル−Ｙ２−、アリール−Ｙ２−、またはヘテロアリール−Ｙ２−、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
それぞれのＢｓは、独立に、以下の式（ＶＩ）〜（ＸＩ）
【化５４】
2018058845.tif 000274
またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である｝。
【請求項２３】
Ｘは、Ｓである、請求項２１または請求項２２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
Ｘは、Ｏである、請求項２１または請求項２２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
ｎは、１０〜５０である、請求項２２〜２４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
Ｇ３およびＧ４は、一緒になって３〜１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する、
請求項１〜３のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０もしくは１２〜１８のいずれかに記載の方法、
請求項９もしくは１２〜１９のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１に記載の化合物、または、
請求項２０〜２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
Ｇ３およびＧ４は、一緒になって４個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する、
請求項２６に記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基である、
請求項１〜３、２６もしくは２７のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０、１２〜１８、２６もしくは２７のいずれかに記載の方法、
請求項９、１２〜１９、２６もしくは２７のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１、２６もしくは２７のいずれかに記載の化合物、または、
請求項２０〜２７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する、
請求項１〜３もしくは２６〜２８のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０、１２〜１８もしくは２６〜２８のいずれかに記載の方法、
請求項９、１２〜１９もしくは２６〜２８のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１もしくは２６〜２８のいずれかに記載の化合物、または、
請求項２０〜２８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
Ｇ１は、水素原子である、
請求項１〜３もしくは２６〜２９のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０、１２〜１８もしくは２６〜２９のいずれかに記載の方法、
請求項９、１２〜１９もしくは２６〜２９のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１もしくは２６〜２９のいずれかに記載の化合物、または、
請求項２０〜２９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ式（ＩＩ）の基であり、
Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項１〜３もしくは２６〜２９のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０、１２〜１８もしくは２６〜２９のいずれかに記載の方法、
請求項９、１２〜１９もしくは２６〜２９のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１もしくは２６〜２９のいずれかに記載の化合物、または、
請求項２０〜２９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３２】
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ式（ＩＩ）の基であり、
Ｇ２１〜Ｇ２３の各々が水素原子である、
請求項１〜３もしくは２６〜２９のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、
請求項４〜８、１０、１２〜１８もしくは２６〜２９のいずれかに記載の方法、
請求項９、１２〜１９もしくは２６〜２９のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、
請求項１１もしくは２６〜２９のいずれかに記載の化合物、または、
請求項２０〜２９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３３】
Ｇ２は、式（ＩＩ）の基であり、
Ｇ２１〜Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項１〜３２のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３４】
Ｇ２は、式（ＩＩ）の基であり、
Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基である、
請求項１〜３３のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３５】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６−１４アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６−１４アリール基、またはＣ６−１４アリールＣ１−４アルキル基である、
請求項１〜３４のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３６】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７−１0アラルキル基、Ｃ１−４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１−４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１−４アルキル基である、
請求項１〜３５のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３７】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１〜Ｇ３３は、独立に、Ｃ１−４アルキル基またはＣ６アリール基である、
請求項１〜３６のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３８】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１〜Ｇ３３の各々がＣ１−４アルキル基である、
請求項１〜３７のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項３９】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１およびＧ３３の各々がＣ６アリール基であり、
Ｇ３２は、Ｃ１−４アルキル基である、
請求項１〜３８のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４０】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｃ１−４アルキル基は、メチル基である、
請求項１〜３９のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４１】
Ｇ２は、式（ＩＩＩ）の基であり、
Ｇ３１およびＧ３３の各々がフェニルである、
請求項１〜４０のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４２】
Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
Ｇ４１〜Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１−３アルキル基である、
請求項１〜４１のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４３】
Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
Ｇ４１〜Ｇ４６の各々が水素原子である、
請求項１〜４２のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４４】
Ｇ２は、式（Ｖ）の基であり、
Ｇ５１〜Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、メチル基またはメトキシ基である、
請求項１〜４３のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４５】
Ｇ２は、式（Ｖ）の基であり、
Ｇ５１およびＧ５３の各々が水素原子であり
Ｇ５２は、４−メチル基である、
請求項１〜４４のいずれかに記載のキラル試薬またはその塩、方法、ヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４６】
Ｒ２は、水素である、
請求項９〜４５のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４７】
Ｒ２は、ハロゲンである、
請求項９〜４５のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４８】
Ｒ２は、アルキル−Ｙ１−、アルケニル−Ｙ１−、アルキニル−Ｙ１−、アリール−Ｙ１−またはヘテロアリール−Ｙ１−である、
請求項９〜４５のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項４９】
Ｒ２は、アルキル−Ｙ１−である、
請求項９〜４５のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５０】
Ｙ１は、Ｏである、
請求項９〜４９のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５１】
Ｇ５は、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である、
請求項９〜５０のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５２】
Ｇ５は、４，４’−ジメトキシトリチルである、
請求項９〜５０のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５３】
Ｂｓは、独立に、アデニン、チミン、シトシン、グアニンまたはそれらの誘導体である、
請求項９〜５２のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５４】
それぞれのＢｓは、独立に、以下から選択される、
請求項２２〜５２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド
【化５５】
2018058845.tif 000275
｛式中、Ｒ８〜Ｒ１０は、独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６ー１０アリール、Ｃ７−１0アラルキルまたはＣ６−１０アリールオキシアルキルである｝。
【請求項５５】
Ｒ８は、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシメチルである、
請求項９〜５４のいずれかに記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５６】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＣ１−４アルキル基である、
請求項５４または５５に記載のヌクレオシド３’−ホスホルアミダイト誘導体、方法、化合物、または、オリゴヌクレオチド。
【請求項５７】
請求項２０〜５６に記載のオリゴヌクレオチドを用いた、
請求項３〜８、１０、１２〜１９、２６〜５３に記載の方法。
【請求項５８】
請求項３〜８、１０、１２〜１９、２６〜５３に記載の方法により製造された、
請求項２０〜５６に記載のオリゴヌクレオチド。