(57)【要約】【化１】2005511752.tif 000138  式（Ｉ）の６−Ｏ−アシルケトーリド抗バクテリア剤であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は本明細書に記載のとおりであり、そこでそれらの置換基は説明に示された意味をもつ。これらの化合物は抗バクテリア剤として有効である。
2005511752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005511752.tif 000096
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択され、
Ｚは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−から成る群から選択され、ここでｎは０〜５の整数である、
Ｒ２は水素、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に１〜６炭素原子を含むアルコキシアルキルおよび、各アルキルもしくはチオアルキル基に１〜６炭素原子を含むアルキルチオアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシ保護基であり、
Ｗは
（１）式
【化２】
2005511752.tif 000097
（ここで、
Ｒ５およびＲ６は水素、ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ１０Ｒ１１、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここで
Ｒ７およびＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された４〜８員炭素環式環を形成し、ここで置換基はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）
の置換ピロール、
（２）−ＯＲ９
（ここで、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルから成る群から独立に選択される）、
（３）−ＮＲ１０ＯＲ１１
（ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された５〜８員複素環式環を形成し、ここで、置換基はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（４）−ＮＲ１２ＮＲ１３Ｒ１４
（ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、または
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された５〜８員複素環式環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択されるかまたは
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された３〜８員複素環式環もしくは場合により置換された５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（５）−ＮＲ１５Ｎ＝ＣＨＲ１３ａ
（ここで、
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ１３ａはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（６）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１６
（ここで、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（７）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７
（ここで、
Ｒ１７はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（８）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９
（ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された３〜８員複素環式環もしくは場合により置換された５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（９）−ＮＲ１０ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０
（ここで、
Ｒ２０はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（１０）−ＳＲ９
（ここで、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニル、から成る群から独立に選択される）、
（１１）−ＣＨＲ１０Ｒ１１
（ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された４〜８員炭素環式環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（１２）式
【化３】
2005511752.tif 000098
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここで
Ｒ７およびＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択される）、
の置換ピラゾール、
から成る群から選択され、
ＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、ここでＲｃは水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立に選択される、そして
ＹおよびＹ’は、それらが結合する炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、ここでＲｃは水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立に選択される］、
の化合物もしくは光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはそれらのラセミ混合物、または医薬として許容できるそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項３】
バクテリア感染により誘起されたもしくはそれに起因した状態を有する被験者を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を前記被験者に投与することを含んで成る方法。
【請求項４】
被験者がバクテリア感染により誘起されたもしくはそれに起因した状態を罹患することを予防する方法であって、予防的有効量の請求項１に記載の式１の化合物を被験者に投与することを含んで成る方法。
【請求項５】
前記状態がコミュニティ獲得肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、病院獲得肺感染症並びに骨および関節の感染症から選択される、請求項３もしくは４の方法。
【請求項６】
前記バクテリアが黄色葡萄球菌（Ｓ．ａｒｕｒｅｕｓ）、表皮菌（Ｓ．Ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、腸内球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、カタル性モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）から選択される請求項３もしくは４の方法。
【請求項７】
前記バクテリアがグラム−陽性球菌である請求項３もしくは４の方法。
【請求項８】
前記グラム−陽性球菌が抗生物質耐性である、請求項３の方法。
【請求項９】
前記グラム−陽性球菌がエリスロマイシン−耐性である、請求項８の方法。
【請求項１０】
式
【化４】
2005511752.tif 000099
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化５】
2005511752.tif 000100
を有する化合物を適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくは１，４−ジアルデヒド同等物および酸で処理すること、並びに
ｂ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１１】
式
【化６】
2005511752.tif 000101
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化７】
2005511752.tif 000102
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記に定義のとおりである］
を有する化合物を塩基の存在下で式Ｒ９ＯＨのアルコールで処理すること、および
ｂ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１２】
式
【化８】
2005511752.tif 000103
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化９】
2005511752.tif 000104
［式中、Ｒ５およびＲ６は前記に定義のとおりである］
を有する化合物を式
【化１０】
2005511752.tif 000105
を有する化合物で処理すること、および
ｂ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１３】
式
【化１１】
2005511752.tif 000106
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化１２】
2005511752.tif 000107
［Ｒ５およびＲ６は前記に定義のとおりである］
を有する化合物をヒドラジンまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換ヒドラジンで処理すること、
ｂ）場合によっては段階（ａ）の生成物［ここで、Ｒ１３もしくはＲ１４の少なくとも１個は水素である］をアルデヒド、酸触媒および還元剤で処理すること、
ｃ）場合によっては段階（ｂ）の生成物［ここで、Ｒ３もしくはＲ１４のいずれかは水素である］をアルデヒド、酸触媒および還元剤で処理すること、
ｄ）Ｒがヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
式
【化１３】
2005511752.tif 000108
［ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９が前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化１４】
2005511752.tif 000109
を有する化合物を適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくは１，４−ジアルデヒド同等物および酸で処理すること、および
ｂ）段階（ａ）で得られた化合物を塩基の存在下でを式Ｒ９ＯＨのアルコール（ここで、Ｒ９は前記に定義のとおりである）で処理すること、
ｃ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１５】
式
【化１５】
2005511752.tif 000110
［ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化１６】
2005511752.tif 000111
を有する化合物を適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくは１，４−ジアルデヒド同等物および酸で処理すること、
ｂ）段階（ａ）で得られた化合物を式
【化１７】
2005511752.tif 000112
を有する化合物で処理すること、および
ｃ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１６】
式
【化１８】
2005511752.tif 000113
［ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は前記に定義のとおりである］
を有する化合物の調製法であって、
ａ）式
【化１９】
2005511752.tif 000114
を有する化合物を適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくは１，４−ジアルデヒド同等物および酸で処理すること、
ｂ）段階（ａ）の生成物をヒドラジンまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換ヒドラジンで処理すること、
ｃ）場合によっては段階（ｂ）の生成物［ここで、Ｒ１３もしくはＲ１４の少なくとも１個は水素である］をアルデヒド、酸触媒および還元剤で処理すること、
ｄ）場合によっては段階（ｄ）の生成物［ここで、Ｒ１３もしくはＲ１４のいずれかは水素である］をアルデヒド、酸触媒および還元剤で処理すること、
ｅ）Ｒ４がヒドロキシ保護基である時には、場合によっては２’−ヒドロキシ基を脱保護すること、
を含んで成る方法。
【請求項１７】
Ｒ２が水素であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−であり、そしてｎが０である、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｗが請求項１に記載の（１）、（２）、（３）および（４）の基から成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がエチルである、請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が水素、アシルもしくはアロイルである、請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが０であり、Ｗが請求項１記載の基（１）、（２）、（３）および（４）から成る群から選択され、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４が水素である、請求項１の化合物。
【請求項２２】
式１’：
【化２０】
2005511752.tif 000115
［ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＷが請求項１に定義されたとおりである］
を有する請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＨおよびＦから成る群から選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がエチルである、請求項２２の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＨおよびアシルから成る群から選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２６】
Ｗが請求項１記載の基（１）、（２）、（３）、（４）、（１０）、（１１）および（１２）から成る群から選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がエチルである、請求項２２の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がエチルである、請求項２２の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がＨおよびＦから成る群から選択され、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４がＨである、請求項２２の化合物。
【請求項３０】
Ｗが請求項１記載の基（１）、（２）、（３）、（４）、（１０）、（１１）および（１２）から成る群から選択される、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｗが基（２）であり、Ｒ９がＣ３−Ｃ８−アルケニルおよびＣ３−Ｃ８−アルキニルから成る群から独立に選択される、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ｃ３−Ｃ８−アルケニルもしくはＣ３−Ｃ８−アルキニルがアリールもしくはヘテロアリールで置換されている、請求項３１の化合物。
【請求項３３】
アリールもしくはヘテロアリールがヘテロアリールで置換されている、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９がフルオロおよび、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択される置換基で置換されたＣ３−Ｃ８−アルケニルである、請求項３１の化合物。
【請求項３５】
アリールもしくはヘテロアリールがヘテロアリールで置換されている、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
式
【化２１】
2005511752.tif 000116
を有する請求項１の化合物。
【請求項３７】
式
【化２２】
2005511752.tif 000117
を有する請求項１の化合物。
【請求項３８】
式
【化２３】
2005511752.tif 000118
を有する請求項１の化合物。
【請求項３９】
式
【化２４】
2005511752.tif 000119
を有する請求項１の化合物。
【請求項４０】
式
【化２５】
2005511752.tif 000120
を有する請求項１の化合物。
【請求項４１】
式
【化２６】
2005511752.tif 000121
を有する請求項１の化合物。
【請求項４２】
式
【化２７】
2005511752.tif 000122
を有する請求項１の化合物。
【請求項４３】
式
【化２８】
2005511752.tif 000123
を有する請求項１の化合物。
【請求項４４】
式
【化２９】
2005511752.tif 000124
を有する請求項１の化合物。
【請求項４５】
式
【化３０】
2005511752.tif 000125
を有する請求項１の化合物。
【請求項４６】
式
【化３１】
2005511752.tif 000126
を有する請求項１の化合物。
【請求項４７】
式
【化３２】
2005511752.tif 000127
を有する請求項１の化合物。
【請求項４８】
式
【化３３】
2005511752.tif 000128
を有する請求項１の化合物。
【請求項４９】
式
【化３４】
2005511752.tif 000129
を有する請求項１の化合物。
【請求項５０】
式
【化３５】
2005511752.tif 000130
を有する請求項１の化合物。
【請求項５１】
式
【化３６】
2005511752.tif 000131
を有する請求項１の化合物。
【請求項５２】
式
【化３７】
2005511752.tif 000132
を有する請求項１の化合物。
【請求項５３】
式
【化３８】
2005511752.tif 000133
を有する請求項１の化合物。
【請求項５４】
式
【化３９】
2005511752.tif 000134
を有する請求項１の化合物。
【請求項５５】
式
【化４０】
2005511752.tif 000135
を有する請求項１の化合物。
【請求項５６】
式
【化４１】
2005511752.tif 000136
を有する請求項１の化合物。
【請求項５７】
式
【化４２】
2005511752.tif 000137
を有する請求項１の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は双方が引用により本明細書に取り入れられている、２００２年６月２８日出願の仮出願第６０／３９２．５１３号および２００１年１２月５日出願の第６０／３３８，５６６号明細書の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は抗菌作用を有するマクロライド化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物およびそれらの化合物によるバクテリア感染症を処置する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
エリスロマイシンはグラム−陽性およびグラム−陰性菌により惹起されるバクテリア感染症を処置そして予防するために広く使用される周知の抗バクテリア剤である。しかし、酸性環境中でのそれらの低い溶解度のために、それらはしばしば、乏しい、かつ異常な経口吸収のような副作用を担持する。他の抗バクテリア剤のように、エリスロマイシンに対して耐性もしくは不十分な感受性を有する菌種（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｔｒａｉｎｓ）が長い間に発生し、コミュニティ獲得肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、病院獲得肺感染症並びに骨および関節の感染症のような疾患を罹患する患者に認められる。特に問題を提起する病原菌にはメチシリン−耐性黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン−耐性腸内球菌（ＶＲＥ）およびペニシリン−およびマクロライド−耐性肺炎連鎖球菌が含まれる。従って、改善された抗菌作用および／もしくは様々な標的微生物、特にエリスロマイシン−耐性種に対して予期されなかった選択性を有する新規のエリスロマイシン誘導体化合物を特定するための継続的努力が要望される。
【０００４】
以下の引用は抗菌作用を有するものと開示された様々なエリスロマイシン誘導体に関する：
特許文献１およびＢｒａｉｎ等に対する特許文献２はとりわけグラム−陽性菌しかしまた幾つかのグラム−陰性菌に「抗バクテリア性を有する」ものと記載された抗バクテリア活性の６−カルバメートエリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献１および２参照）。
【０００５】
すべてＡｇｏｕｒｉｄａｓ等に対する特許文献３、４および５は、それらすべてが抗生物質として有効であると記載されている、式
【０００６】
【化１】
2005511752.tif 000003
【０００７】
［ここで、置換基はそれぞれの引用文献中に記載されたとおりである］
のもののようなエリスロマイシン化合物を開示している（特許文献３、４および５参照）。
【０００８】
Ｏｒ等に対する特許文献６および特許文献７（Ｏｒ等）はエリスロマイシンＡおよび６−Ｏ−アシルエリスロマイシンＡに比較して増加した酸安定性を有し、グラム陰性菌およびマクロライド耐性グラム陽性菌に対して増加した活性を有すると記載された６−Ｏ−置換ケトーライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ）を開示している（特許文献６および７を参照）。
【０００９】
特許文献８（Ｏｒ等）はバクテリア感染症の処置および予防に有効であると記載された３環式エリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献８参照）。
【００１０】
特許文献９（Ｐｈａｎ等）は抗菌作用を有すると記載されている、式
【００１１】
【化２】
2005511752.tif 000004
【００１２】
［ここで置換基はそれぞれの引用文献中に記載のとおりである］
の２−ハロ−６−Ｏ−置換ケトーライド誘導体を開示している（特許文献９参照）。
【００１３】
特許文献１０（Ｏｒ等）は抗菌作用を有する６，１１−架橋エリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献１０参照）。
【００１４】
特許文献１１（Ｐｈａｎ等）は哺乳動物の感染の処置および予防のための抗バクテリア剤として有効な６−Ｏ−カルバメートケトーライド誘導体を開示している（特許文献１１参照）。
【００１５】
Ｋａｎｅｋｏ等に対する特許文献１２は哺乳動物における抗バクテリアおよび抗原生動物剤として有効な以下の式
【００１６】
【化３】
2005511752.tif 000005
【００１７】
［ここで、置換基は引用文献に記載のとおりである］
のマクロライド化合物を開示している（特許文献１２参照）。
【００１８】
ＫａｎｅｋｏおよびＭｃＭｉｌｌｅｎに対する特許文献１３は抗バクテリア、抗原生動物および／もしくはプロキネティック剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）として有効な新規のエリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献１３参照）。
【００１９】
Ｄｉｒｌａｍ等に対する特許文献１４は哺乳動物（ヒトを含む）、魚および鳥における抗バクテリアおよび抗原生動物剤として有効である１３−メチル−エリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献１４参照）。
【００２０】
Ｍａ等に対する特許文献１５はバクテリア感染症を処置するのに有効なＣ−２修飾エリスロマイシン誘導体を開示している（特許文献１５参照）。
【００２１】
Ｈｌａｓｔａ等に対する特許文献１６は抗感染作用を有し、バクテリアおよび原生動物感染症の処置に有効な一連のエリスロマイシンケトーライドを開示している（特許文献１６参照）。
【００２２】
Ｈｌａｓｔａ等に対する特許文献１７はバクテリアおよび原生動物感染症の処置、そして胃腸運動に関与する他の症状の処置に有効なエリスロマイシン類似体を開示している（特許文献１７参照）。
【００２３】
Ｏｒ等に対する特許文献１８は抗菌作用を有する多環式エリスロマイシン化合物を開示している（特許文献１８参照）。
【００２４】
Ｏｒ等に対する特許文献１９は抗菌作用を有する３’−Ｎ−修飾６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトーライド化合物を開示している（特許文献１９参照）。
【特許文献１】欧州特許第２１６，１６９号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８２６，８２０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４４４，０５１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５６１，１１８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７７０，５７９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８６６，５４９号明細書
【特許文献７】国際公開第９８／０９９７８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９７／１７３５６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９９／２１８７１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９９／２１８６４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／７５１５６号パンフレット
【特許文献１２】欧州特許第１１４６０５１号明細書
【特許文献１３】欧州特許第１１１４８２６号明細書
【特許文献１４】国際公開第００／７１５５７号パンフレット
【特許文献１５】米国特許第６，３５５，６２０号明細書
【特許文献１６】国際公開第０２／０３２９１８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第００／０６２７８３号パンフレット
【特許文献１８】米国特許第５，９２２，６８３号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，０３４，０６９号明細書
【発明の開示】
【００２５】
本発明は式１：
【００２６】
【化４】
2005511752.tif 000006
【００２７】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択され、
Ｚは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−から成る群から選択され、ここでｎは０〜５の整数である、
Ｒ２は水素、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に１〜６炭素原子を含むアルコキシアルキルおよび、各アルキルもしくはチオアルキル基に１〜６炭素原子を含むアルキルチオアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシ保護基であり、
Ｗは
（１）式
【００２８】
【化５】
2005511752.tif 000007
【００２９】
（ここで、
Ｒ５およびＲ６は水素、ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＣＨＲ１０Ｒ１１、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここで
Ｒ７およびＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された４〜８員炭素環式環を形成し、ここで、置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）
の置換ピロール、
（２）−ＯＲ９
（ここで、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルから成る群から独立に選択される）、
（３）−ＮＲ１０ＯＲ１１
（ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された５〜８員複素環式環を形成し、ここで置換基はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（４）−ＮＲ１２ＮＲ１３Ｒ１４
（ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、または
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された５〜８員複素環式環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された３〜８員複素環式環もしくは場合により置換された５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（５）−ＮＲ１５Ｎ＝ＣＨＲ１３ａ
（ここで、
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ１３ａはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（６）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１６
（ここで、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（７）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７
（ここで、
Ｒ１７はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（８）−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９
（ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された３〜８員複素環式環もしくは場合により置換された５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで置換基がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（９）−ＮＲ１０ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０
（ここで、
Ｒ２０はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、そして
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択される）、
（１０）−ＳＲ９
（ここで、
Ｒ９はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニル、から成る群から独立に選択される）、
（１１）−ＣＨＲ１０Ｒ１１
（ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択されるか、もしくはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された４〜８員炭素環式環を形成し、ここで置換基はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される）、
（１２）式
【００３０】
【化６】
2005511752.tif 000008
【００３１】
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、ここで
Ｒ７およびＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択される）、
の置換ピラゾール、
から成る群から選択され、
ＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、ここでＲｃは水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立に選択される、そして
ＹおよびＹ’は、それらが結合する炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、ここでＲｃは水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立に選択される］、
の化合物またはそれらの光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはラセミ混合物、または医薬として許容できるそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
以上の式の化合物はヒトおよび動物のような被験者におけるバクテリア感染症の処置のための抗バクテリア剤として有効である。
【００３３】
本発明はまた、バクテリア感染により誘起されたもしくはそれに起因した状態を有する被験者を処置する方法に関し、治療的有効量の式１の化合物を前記被験者に投与することを含んで成る方法に関する。
【００３４】
本発明は更に、被験者がバクテリア感染により誘起されたもしくはそれに起因した状態を罹患することを予防する方法に関し、予防的有効量の式１の化合物を被験者に投与することを含んで成る方法に関する。
【００３５】
他の目的および利点は以下の明細書の考察から当業者には明白になるであろう。
【００３６】
前記の説明に対して、特定の定義が以下のように適用される。
【００３７】
別記されない限り、本明細書中で使用される標準命名法に従って、指定された側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合地点に向かって隣接官能基を記載する。
【００３８】
別記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」の用語は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、１〜８、もしくはこの範囲内のあらゆる数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を含む。「アルキル」の用語は直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を表わす。「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を表わす。「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を表わす。アルキル基には例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。「アルコキシ」基は前記の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は３〜８環炭素、そして好ましくは５〜７環炭素を含む。「シクロアルケニル」基は５〜８環炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルコキシ基は、それらに限定はされないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲａｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂを含む群の１種もしくは複数の物質で独立に置換されることができ、ここで、ＲａおよびＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択される。「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロシクロアルキル」はそれぞれ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロで置換されたアルキル基である。「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」および「ヘテロシクロアルケニル」はそれぞれ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロで置換されたアルケニル基である。「アリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」および「ヘテロシクロアルキニル」はそれぞれ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロで置換されたアルキニル基である。
【００３９】
本明細書で使用される「アシル」の用語は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される２〜６炭素原子を有する有機基（分枝もしくは直鎖）を意味する。本明細書で使用される「Ａｃ」の用語は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、アセチルを意味する。
【００４０】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル基はその上の水素原子のハロゲンによる独立した置換物により置換されたアルキル基である。
【００４１】
「アリール」もしくは「Ａｒ」は単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、それらに限定はされないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチル等を含む炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドによるその上の１〜３水素原子の独立した置換物により置換することができる。具体的なアリール基には例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセタミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニル等が含まれる。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを意味する。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、その１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、０〜３環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選択される更なるヘテロ原子であり、そして残りの環原子が炭素である５〜１０環原子を有する環式の完全に不飽和の基を表わす。その基はどの環原子を介しても分子の残りに結合することができる。典型的なヘテロアリール基には例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル），ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルが含まれる。ヘテロアリール基はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドによるその上の１〜３水素原子の独立した置換物により置換することができる。ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されて、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを与えることができる。
【００４３】
「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」の用語は、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、例えば３〜７−員単環式、７〜１１−員二環式もしくは１０〜１５−員の三環式環系である、場合によっては置換された、完全飽和の、一部飽和のもしくは非芳香族環式基を表わす。ヘテロ原子を含む複素環基の各環はそこで窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されることもできる、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２もしくは３ヘテロ原子を有することができる。窒素原子は場合によっては第四級化されることができる。複素環基はあらゆるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合することができる。
【００４４】
典型的単環式複素環基には、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホニリル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、２−オキシアゼピニル、アゼピニル等が含まれる。典型的二環式複素環基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、クロモニル、クマリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。複素環基はＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドによるその上の１〜３水素原子の独立した置換物により置換することができる。
【００４５】
炭素原子の指定番号（例えばＣ１−８）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子数もしくは、アルキルがその前置根として現れる、より大きい置換基のアルキル部分を独立に意味することとする。
【００４６】
別記されない限り、１分子中の具体的な位置のあらゆる置換基もしくは変化物の定義はその分子のいずれの他の部分におけるその定義とも独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で、本明細書に示された方法のみならずまた当該技術分野で周知の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者により選択されることができることが理解される。
【００４７】
「ヒドロキシ保護基」の用語はこれらの目的のために当該技術分野で知られた基を表わす。一般に使用されるヒドロキシ保護基は例えば、引用により本明細書に取り込まれている、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に開示されている。代表的ヒドロキシ保護基は、それらに限定はされないが、テトラヒドロピラニル、ベンジル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、フェニルスルホニル、トリフェニルメチル、三置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、アシルおよびアロイル（例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４−メトキシベンゾイルおよび４−ニトロベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル）が含まれる。
【００４８】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のステレオジェン中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のステレオジェン中心を有する場合には、それらは更に、ジアステレオマーとして存在することができる。更に、化合物に対する幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従って、本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）もしくは一般の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、それらの溶媒和もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４９】
本発明の幾つかの化合物は、トランスおよびシス異性体をもつことができる。更に、本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を与える場合には、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物は単一の立体異性体としてまたは幾つかの可能な立体異性体の混合物としてのラセミ形態で調製することができる。非−ラセミ形態は合成もしくは分離のいずれかにより得ることができる。化合物は例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準法によりそれらの構成成分のエナンチオマーに分離することができる。化合物はまた、キラル補助剤への共有結合、その後のクロマトグラフィーによる分離および／もしくは結晶学的分離、およびキラル補助剤の除去により分離することができる。あるいはまた、化合物をキラルクロマトグラフィーを使用して分離することができる。
【００５０】
「医薬として許容できる塩」の節は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有し、かつ生物学的にもしくはその他で望ましくないことがない、遊離塩基の１種もしくは複数の塩を意味する。これらの塩は無機もしくは有機酸から誘導することができる。無機酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸である。有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等である。適した塩は更に、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミン等のような無機もしくは有機塩基のものである。
【００５１】
様々な量の水を含有する化合物の水和形態、例えば水和物、半水和物およびセスキ水和物形態は本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。概括的に、これらのプロドラッグはインビボで必要な化合物に容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与すること」の用語は、具体的に開示された化合物による、もしくは具体的には開示することができないが、患者に投与後にインビボで明記された化合物に転化する化合物による、記載された様々な障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５２】
「被験体」の用語には、限定されずに、あらゆる動物もしくは人工的に修飾された動物が含まれる。具体的な態様として、被験体はヒトである。
【００５３】
「薬剤耐性の」もしくは「薬剤耐性」の用語はその定常的、有効濃度において、抗生物質のような現在利用できる抗微生物剤の存在下で生存するための微生物の特徴を表わす。
【００５４】
本発明に記載の化合物はそれらの新規の構造による抗菌作用を有し、ヒトおよび動物のバクテリア感染症の処置のための抗バクテリア剤として有効である。
【００５５】
Ｒ２が水素であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０である）である、式１の化合物は本発明の好ましい態様である。
【００５６】
Ｗが前記の（１）、（２）、（３）もしくは（４）の基から選択される式１の化合物は本発明の他の好ましい態様である。
【００５７】
Ｒ３がエチルである式１の化合物は本発明の更に他の好ましい態様である。
【００５８】
Ｒ４が水素である式１の化合物は本発明の更に他の態様である。Ｒ４はまたアシルおよびアロイルから選択することができる。
【００５９】
Ｒ２が水素であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０である）であり、Ｗが前記の（１）、（２）、（３）もしくは（４）の基から選択され、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４が水素である式１の化合物はまた本発明の更にまた好ましい態様である。
【００６０】
式１の化合物の特に好ましい態様は、式１’：
【００６１】
【化７】
2005511752.tif 000009
【００６２】
［ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＷは前記のとおりである］
を有する化合物である。
【００６３】
Ｒ１がＨおよびＦから成る群から選択される式１’の化合物は本発明の好ましい態様である。
【００６４】
Ｒ３がエチルである式１’の化合物も本発明の好ましい態様である。
【００６５】
Ｒ４がＨおよびアシルから成る群から選択される式１’の化合物は本発明の更に他の好ましい態様である。
【００６６】
Ｗが前記のような（１）、（２）、（３）、（４）、（１０）、（１１）および（１２）の基から成る群から選択される式１’の化合物もまた本発明の好ましい態様である。
【００６７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がエチルである式１’の化合物は本発明の更に他の好ましい態様である。
【００６８】
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がエチルである式１’の化合物は本発明の更に他の好ましい態様である。
【００６９】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４がＨである式１’の化合物も本発明の好ましい態様である。
【００７０】
Ｗが前記のような（１）および（２）の基から成る群から選択される式１’の化合物は更に他の本発明の好ましい態様である。
【００７１】
本発明は更に本発明の化合物の調製法を提供する。
【００７２】
式１の化合物は当該技術分野で周知のエリスロマイシンおよびエリスロマイシン誘導体のような容易に入手できる出発物質から調製することができる。本発明の化合物を調製するための代表的方法はスキーム１〜１３に概説される。
【００７３】
【化８】
2005511752.tif 000010
【００７４】
スキーム１は本発明の化合物への、２’，４”−ジアセチル−６−カルバミル−１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（ＶＩ）および２’−アセチル−６−カルバミル−１１，１２−ジデオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−１１，１２−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（ＶＩＩ）前駆体の合成法を具体的に示す。
【００７５】
エリスロマイシンＡは２〜４８時間、−２０℃〜３７℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルムもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン）およびアシル化触媒（例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下で無水酢酸で処理されて、２’，４”，１１−トリアセチルエルスロマイシンＡ（Ｉ）を与える。１０，１１−アンヒドロ誘導体（ＩＩ）は１〜２４時間、−７８℃〜８０℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で塩基とのＩの処理により容易に得ることができる。離脱反応を実施するのに適した塩基にはそれらに限定はされないが、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）およびテトラメチルグアニジンが含まれる。Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｋｏｓｔｅｋ，Ｇ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１５９５に記載のようなエチレンカーボネートによるエリスロマイシンＡの１１，１２−環式カーボネート誘導体への転化、次にテトラメチルグアニジンによる脱離を含む２’，４”−ジアセチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの合成のそれに代わる方法が利用可能であることは当業者には明白であろう。次に第三級アミン塩基の存在下で無水酢酸により、２’および４”−ヒドロキシ基の選択的保護を容易に実施することができる。同様に、それに代わる保護基戦略を使用することができる。例えばエリスロマイシンＡを前記と同様な条件下で無水安息香酸、無水プロピオン酸もしくは無水酢酸ギ酸で処理して２’，４”，１１−トリアシル化エリスロマイシンＡ誘導体を得て、次に脱離すると、対応する１０，１１−アンヒドロ化合物を与えることができる。
【００７６】
一旦適切に保護された１０，１１−アンヒドロ誘導体を得ると、双方の第三級ヒドロキシル基の誘導化は１〜２４時間、−２０℃〜３７℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルムもしくはＴＨＦ）中でトリクロロアセチルイソシアネートによる処理により実施されて、ジ−（Ｎ−トリクロロアセチル）カルバメート誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート官能基は２０℃〜８０℃の範囲内の温度で１〜２４時間、水性溶媒混合物（例えばメタノール／水）中で、適当な塩基（例えばトリエチルアミン）との処理により、対応する第一級カルバメート（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｂａｍａｔｅｓ）に加水分解されることができる。この転化を実施するためには、それに代わる塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）を同様に使用することができる。それらの反応条件下で、１２−位に形成された第一級カルバメートはα，β−不飽和ケトンの求電子１１−位への自然のＭｉｃｈａｅｌ付加を実施し、２’−アセトキシ基が対応するヒドロキシルに加水分解して、環式カルバメート誘導体（ＩＶ）を与える。化合物ＩＶは一般的にＣ１０−位におけるメチルエピマーの混合物として単離され、それは１〜２４時間、−７８℃〜８０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦもしくはｔ−ブタノール）中で、平衡化塩基（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｎｇ  ｂａｓｅ）（例えばカリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンもしくはＤＢＵ）との処理により所望のＣ１０−β−メチルエピマー（Ｖ）に容易に転化されることができる。ＶＩを与えるための２’−ヒドロキシル基の再保護は２〜４８時間、−２０℃〜３７℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルムもしくはＴＨＦ）中で第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン）および場合によってはアシル化触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で無水酢酸との処理により実施することができる。糖のヒドロキシルの直角保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）方法もまた、それに代る試薬（例えば無水安息香酸、ベンジルクロロギ酸塩、ヘキサメチルジシラザンもしくはトリアルキルシリルクロリド）とのＶの処理により使用することができることは理解される。最後に、クラジノース糖の選択的除去をアルコールおよび水の存在下で、酸（例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）とのＶＩの反応により実施して、ＶＩＩを与えることができる。反応時間は具体的には−１０℃〜３７℃の範囲内の温度で０．５〜２４時間である。
【００７７】
【化９】
2005511752.tif 000011
【００７８】
スキーム２は式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物並びに式１ａの本発明の化合物の合成を表わす。ＶＩＩの３−ヒドロキシ基を酸化して化合物ＶＩＩＩを生成することは−２０℃〜３７℃の範囲内の温度で、１〜２４時間、適当な溶媒（例えばメチレンクロリド）中でピリジニウムトリフルオロアセテートの存在下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびカルボジイミド（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ））により実施することができる。酸化のそれに代わる方法はＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体を含み、次に第三級アミン塩基、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンもしくはオキサリルクロリド／ＤＭＳＯにより処理、次に第三級アミン塩基による処理が続く。化合物ＶＩＩＩの２’−アセチル基の除去は−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で２〜４８時間、メタノールによるエステル交換により容易に実施されて化合物ＩＸを生成する。２’−アセチル基の脱保護の代わりの方法にはアルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属カーボネート（例えば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウム）の存在下での加水分解またはメタノール中でのアンモニアによるアンモニア分解が含まれる。式１ａの化合物は酸の存在下で適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくはその同等物とのＩＸの反応により得ることができる。１，４−ジアルデヒドの同等物には２、５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、１，４−ジアルデヒドモノアセタールおよび１，４−ジアルデヒドジアセタールが含まれる。この転化を実施するのに好ましい酸は−２０℃〜１００℃において適当な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中のトリフルオロ酢酸である。反応は具体的には２〜９６時間実施される。好ましい１，４−ジアルデヒドもしくはそれらの同等物には、２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボキシアルデヒド、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボン酸メチルエステルおよびテトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フランカルボン酸エチルエステルが含まれる。
【００７９】
【化１０】
2005511752.tif 000012
【００８０】
式１ａの化合物はヒドラジン、ヒドロキシルアミンおよびアルコールとのピロールの置換により本発明の他の化合物に転化させることができる。この転化に好ましい基剤は、それらに限定はされないが、シアノ、ホルミルおよびアルコキシカルボニルを含む電子吸引基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）でピロールが置換されたものである。特に好ましい基剤はＲ５＝ＣＮで、Ｒ６＝Ｈである化合物１ａである。スキーム３は化合物１ａの、式１ｂ、１ｃおよび１ｄ（ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は前記に定義のとおりである）の化合物への転化を示す。式１ｂの化合物は０．５〜７２時間、−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラン）中でヒドラジンもしくは適当に置換されたヒドラジンとの１ａの反応により調製することができる。式１ｃの化合物は０．５〜７２時間、−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラン）中でヒドロキシルアミンもしくは適当に置換されたヒドロキシルアミンとの１ａの反応により調製することができる。式１ｂおよび１ｃの化合物の調製に使用されるヒドラジンおよびヒドロキシルアミンは酸付加塩の形態にあることができ、その場合には、反応は好ましくは塩基（例えばピリジン、トリエチルアミンもしくはアルカリ金属カーボネート）の存在下で実施される。式１ｄの化合物は０．５〜７２時間、−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラン）中で適当な塩基（例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔｅｒｔ−ブチルテトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくはアルキルリチウム）の存在下で、適当に置換されたアルコールと１ａの反応により調製することができる。前以て形成されたアルカリもしくはアルカリ土類アルコキシドも式１ｄの化合物の調製に適した試薬である。
【００８１】
【化１１】
2005511752.tif 000013
【００８２】
スキーム３に記載のようにヒドラジンとの化合物１ａの反応により得られる式１ｅの化合物は更に、例えばスキーム４に示すような本発明の他の化合物に転化させることができる。化合物１ｅは０．５〜７２時間、−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（それらに限定はされないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦもしくはジクロロメタンを含む）中で、そして好ましくは、酸触媒（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸）の存在下で、適当に置換されたアルデヒド、Ｒ１３ａＣＨＯとの反応により式１ｆの化合物に転化させることができる。更に、前記と同様な条件下で、１ｅの１，３−ジアルデヒドもしくは１，３−ジアルデヒド同等物（例えば２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン）との反応が、場合によっては置換されたピロールを生成する。化合物１ｆは、トリフルオロ酢酸中の酸触媒（例えば酢酸、トリエチルシラン）の存在下のナトリウムシアノボロヒドリドおよび、貴金属触媒（例えば炭素上パラジウム）の存在下の水素を含む、様々な還元剤による処理により式１ｇの化合物に転化させることができる。式１ｇの化合物への化合物１ｅの転化はまた、式１ｆの中間化合物の単離をせずに実施することもできる。化合物１ｅの式１ｇの化合物への転化の好ましい方法は、０．５〜２４時間、溶媒としてのメタノール中での酢酸の存在下での適当に置換されたアルデヒドによる処理および、その後のナトリウムシアノボロヒドリドおよび必要に応じて更なる酢酸を添加して、０．５〜７２時間の期間後に式１ｇの化合物を生成することから成る。化合物１ｅの式１ｇの化合物への直接的転化において、アルデヒドの反応性および使用されるアルデヒドの当量数に応じて、これらも本発明の化合物でもあるＲ１３ａおよびＲ１４ａが同一である式１ｈの化合物を単離することもできる。更に、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａが必ずしも同一ではない式１ｈの化合物は例えば、メタノール中の酢酸およびナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、式１ｇの化合物のアルデヒド、Ｒ１４ａＣＨＯとの反応により調製することができる。化合物１ｅの式１ｈの化合物への転化はまた、式１ｇの中間化合物の単離なしに実施することもできる。例えば、化合物１ｅは０．５〜２４時間、溶媒としてのメタノール中の酢酸の存在下で、適当に置換されたアルデヒドＲ１３ａＣＨＯで処理し、次にナトリウムシアノボロヒドリドおよび、必要に応じて更なる酢酸を添加することができる。０．５〜７２時間の反応後に、第２の適当に置換されたアルデヒドＲ１４ａＣＨＯを、場合によっては更なる酢酸および更なるナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で添加して、０．５〜７２時間の期間後、式１ｈの化合物を生成する。更に、ジアルデヒドが使用される場合には、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａが結合して環を形成している式１ｈの化合物を調製することができる。例えば、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の存在下で１，５−ジアルデヒドもしくは１，５−ジアルデヒド同等物（例えば３，４−ジヒドロ−２−アルコキシ−２Ｈ−ピランとの化合物１ｅの反応がＲ１３ａおよびＲ１４ａが結合してピペリジン環を形成している式１ｈの化合物を生成する。
【００８３】
【化１２】
2005511752.tif 000014
【００８４】
Ｒ１４ａが離脱基に転化させることができる官能基を含む場合には、適当な条件下で、複素環を形成するためのアルファ−窒素原子との分子内反応が生じることができる。これはスキーム５に示される。例えば、ｎが１〜３の整数である式１ｊ’の化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の範囲内の温度で、適当な還元剤（例えばナトリウムシアノボロヒドリド）および酸触媒（例えば酢酸）の存在下でのジアルデヒドとの化合物１ｋ’の反応により得ることができる。この転化を実施するために適当なジアルデヒドには例えば、グルタルアルデヒド、ブタンジアールおよびマロンジアルデヒドが含まれる。あるいはまた、適当なジアルデヒド同等物（例えば３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−２Ｈ−ピラン、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランもしくは１，１，３，３−テトラメトキシプロパン）を使用することができる。式１ｊ’の化合物の式１ｋ’の複素環への転化は１〜１２０時間、−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、塩基の存在下で不活性溶媒中で適当なスルホニルクロリド（例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホニルクロリド）との反応により実施することができる。この転化を実施するのに適当な塩基には、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンが含まれる。適当な溶媒にはそれらに限定はされないが、メチレンクロリド、クロロホルムもしくはテトラヒドロフランが含まれる。
【００８５】
【化１３】
2005511752.tif 000015
【００８６】
スキーム６は前記の方法により調製された式１ｉの化合物の式１ｋ、１ｌ、１ｍおよび１ｎの本発明の更なる化合物への転化法を示す。これらの幾つかの転化に対しては２’−ヒドロキシの誘導体化が所望の転化と同時に起るかも知れない。適切な場合には、下記に詳述されるように、２’−誘導化合物は対応する２’−ヒドロキシ化合物に転化されることができる。
【００８７】
式１ｉの化合物は第三級アミンの存在下での、過剰なアシル化剤との反応、次に前記の方法による２’−ヒドロキシの脱アシル化（例えば−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で２〜４８時間、メタノールとのエステル交換）により、式１ｋの化合物に転化されて式１ｋの化合物を生成することができる。あるいはまた、式１ｋの化合物を１〜４８時間、−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはトルエン）中で、場合によってはアミン塩基（例えばピリジン）の存在下で、アシル化剤（アシル化剤の反応性に応じて１〜４当量）との反応により式１ｉの化合物から直接調製することができる。アシル化剤には活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ等）の存在下の酸ハロゲン化物、酸無水物および酸が含まれる。式１ｉの化合物は第三級アミンの存在下での過剰カルボニル化剤との反応、次に−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で２〜４８時間メタノールとのエステル交換のような前記の方法により２’−ヒドロキシの脱アシル化により式１ｌの化合物に転化させて、式１ｌの化合物を生成することができる。あるいはまた、式１ｌの化合物は１〜４８時間、−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはトルエン）中で、場合によってはアミン塩基（例えばピリジン）の存在下でカルボニル化剤（カルボニル化剤の反応性に応じて１〜１．５当量）との反応により、式１ｉの化合物から直接、調製することができる。カルボニル化剤にはクロロホルメート、フルオロホルメート、アジドホルメートおよびピロカルボネートが含まれる。式１ｉの化合物は、１〜１２０時間、−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはトルエン）中で、第三級アミンの存在下でのカルバモイルクロリドとの、または場合によってはアミン塩基（例えばピリジン）の存在下でのイソシアネート（カルバモイルクロリドもしくはイソシアネートの反応性に応じて１〜１．５当量）との反応により式１ｍの化合物に転化させることができる。式１ｉの化合物は１〜４８時間、−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはトルエン）中で場合によってはアミン塩基（例えばピリジン）の存在下でスルホニルクロリドもしくは無水スルホン酸（スルホニルクロリドもしくは無水スルホン酸の反応性に応じて１〜１．５当量）との反応により式１ｎの化合物に転化させることができる。
【００８８】
【化１４】
2005511752.tif 000016
【００８９】
Ｒ２１’がＣ２−Ｃ６アシルである式１ｍ’の化合物はアミン塩基（例えばピリジン）の存在下での過剰アシル化剤との反応、次に−２０℃〜６０℃の範囲内の温度で２〜４８時間、メタノールとのエステル交換のような前記の方法による２’−ヒドロキシルの脱アシル化、を伴なう２段階法で式１ｌ’の化合物から調製することができる（スキーム７）。
【００９０】
【化１５】
2005511752.tif 000017
【００９１】
スキーム８はＡｒがアリールもしくはヘテロアリールである、式１ｏ’のＮ−アルコキシカルバメート化合物の代りの合成法を表わす。式１ｎ’の化合物（Ｏ−アリルヒドロキシルアミンとの式１ａの化合物の反応によりスキーム３に示したように調製）は、２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、２〜７２時間、Ｐｄ（０）もしくはＰｄ（ＩＩ）触媒、ホスフィンリガンドおよびアミンもしくは無機塩基の存在下でアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物もしくはトリフラート（ＡｒＸ）を使用してＨｅｃｋ反応条件下で、式１ｏ’の化合物に転化させることができる。この転化を実施するのに適したパラジウム触媒には例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が含まれる。適したホスフィンリガンドには例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン等が含まれる。適した塩基には第三級アミン（例えばトリエチルアミン）、ナトリウムもしくはカリウムアセテート、および重炭酸ナトリウムが含まれる。適した溶媒には、それらに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが含まれる。
【００９２】
【化１６】
2005511752.tif 000018
【００９３】
スキーム９はＲ１０がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニルおよびＣ３−Ｃ８−アルキニルであり、Ｒ１１が前記のとおりである、式１ｃのＮ−アルコキシカルバメート化合物の合成法を示す。式１ｐ’の化合物（適当に置換されたヒドロキシルアミンとの式１ａの化合物の反応により調製された）は０℃〜１００℃の範囲内の温度で２〜７２時間、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中で還元剤および酸触媒の存在下で適当に置換されたアルデヒドとの反応により式１ｃの化合物に転化させることができる。この転化を実施するために好ましい還元剤はトリエチルシランである。好ましい酸触媒はトリフルオロ酢酸である。
【００９４】
【化１７】
2005511752.tif 000019
【００９５】
分子中に存在する官能基が所望の選択の転化物と相容性であると仮定すると、本発明の化合物に導く合成シークエンスの段階の順序は変更することができることは当業者には明
白であろう。これはＷ’が
【００９６】
【化１８】
2005511752.tif 000020
【００９７】
以外のＷである、スキーム１０に示される。例えば、化合物ＶＩＩは化合物ＩＸの化合物１ａへの転化（スキーム２）に前記のものと類似の条件下で化合物１ｏに転化することができる。化合物ＶＩＩＩの化合物ＩＸへの転化（スキーム２）に記載のような化合物１ｏの２’−アセチル基の除去は化合物１ｐを提供する。次に化合物１ｐはスキーム３〜９に前記のものと類似の方法により式１ｑの化合物に転化させることができる。あるいはまた、化合物１ｏの３−ヒドロキシルの、化合物１ｒのケトンへの酸化をスキーム２のＶＩＩのＶＩＩＩへの類似の転化に記載のように実施することができる。１ｒの２’−アセチル基の脱保護は化合物ＩＸへの化合物ＶＩＩＩの転化に記載のように（スキーム２）容易に実施されて、式１ａの化合物を提供する。次に化合物１ａをスキーム３〜９に前記のように式１ｓの化合物に転化させることができる。
【００９８】
【化１９】
2005511752.tif 000021
【００９９】
スキーム１１は本発明の化合物（１ａ）の調製の代りの経路を表わす。２〜９６時間、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で適当な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中で酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下で、適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくはその同等物との化合物ＶＩの反応はクラジノース糖の同時の除去およびピロールの形成をもたらして、化合物１ｏを与える。１，４−ジアルデヒドの同等物には２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、１，４−ジアルデヒドモノアセタールおよび１，４−ジアルデヒドジアセタールが含まれる。次に化合物１ｏの化合物１ａへの転化は前記の方法（スキーム１０）に従う。
【０１００】
【化２０】
2005511752.tif 000022
【０１０１】
Ｒ１ａがハロゲンである、スキーム１２は式ＶＩＩＩの化合物が式１ｖの化合物に転化されることができる方法を示す。
【０１０２】
化合物ＶＩＩＩのフッ素化は多数のフッ素化試薬（例えば、塩基の存在下のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド、塩基の存在下の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス［テトラフルオロボレート］（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ）、ギ酸中１０％のＦ２、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート、（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＦ、塩基の存在下のＮ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、および塩基の存在下のＮ−フルオロペルフルオロピペリジンを含む）のうちのいずれか１種により実施されて、Ｒ１ａがＦであるＸを与えることができる。ＶＩＩＩの塩素化は酢酸の存在下で、塩基、塩素もしくは次亜塩素酸ナトリウムの存在下で、塩基、スルフリルクロリド、チオニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドの存在下で、ヘキサクロロエタンにより実施されて、Ｒ１ａがＣｌであるＸを与えることができる。Ｒ１ａがＢｒであるＸを与えるために適当な臭素化剤にはピリジニウムヒドロブロマイドペルブロマイド、酢酸中の臭素、塩基の存在下のＮ−ブロモスクシンイミド、塩基の存在下の１，２−ジブロモエタンもしくは塩基の存在下の四臭化炭素が含まれると考えられる。Ｒ１ａがＩであるＸを与えるために適当なヨウ素化剤には塩基の存在下のＮ−ヨードスクシンイミドもしくはヨウ素が含まれる。
【０１０３】
ハロゲン化誘導体Ｘの式１ｖの対応する化合物への転化は非ハロゲン化化合物につき前記のものと類似の合成経路をとおって実施することができる。例えば、２〜９６時間、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で適当な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中で酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下での、式Ｘの化合物の適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくはその同等物との反応が式１ｔの化合物を与える。１，４−ジアルデヒドの同等物には２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、１，４−ジアルデヒドモノアセタールおよび１，４−ジアルデヒドジアセタールが含まれる。式１ｔの化合物の２’−アセチル基の脱保護は化合物ＶＩＩＩの化合物ＩＸへの転化（スキーム２）につき記載されように容易に実施されて、式１ｕの化合物を提供する。次に式１ｕの化合物をスキーム３〜９に前記のものと類似の方法により式１ｖの化合物に転化させることができる。
【０１０４】
【化２１】
2005511752.tif 000023
【０１０５】
再度、段階の順序を変更することにより、式１ｔ’の化合物は適したフッ素化剤との適当に保護された前駆体の反応、及び次の脱保護により得ることができることは当業者に明白であろう。これはスキーム１３に示され、そこでＷ”は
【０１０６】
【化２２】
2005511752.tif 000024
【０１０７】
もしくは−ＮＲ１２ＮＲ１３Ｒ１４（ここでＲ１３もしくはＲ１４は水素である）以外のＷである。例えば式１ｑ’の化合物は２〜４８時間、−２０℃〜３７℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルムもしくはＴＨＦ）中で第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン）および場合によってはアシル化触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下で無水酢酸との反応により式１ｒ’の化合物に転化させることができる。式ＶＩＩＩの化合物の式Ｘの化合物への転化につき記載されたようにＲ１ａがフルオロである式１ｒ’の化合物のフッ素化（スキーム１２）は式１ｓ’の化合物を提供する。
【０１０８】
最後に−２０℃〜６０℃の範囲内の温度での２〜４８時間の、メタノールとのエステル交換のような前記の方法による２’−ヒドロキシルの脱アシル化は式１ｔ’の化合物を与える。
【０１０９】
【化２３】
2005511752.tif 000025
【０１１０】
【化２４】
2005511752.tif 000026
【０１１１】
スキーム１４Ａおよび１４Ｂは化合物ＶＩＩＩを式ＸＩおよびＸＩＩの２α−および２β−フルオロ誘導体に転化させることができる方法を表わす。化合物ＶＩＩＩのフッ素化は本明細書で前記のように実施することができる。２α−フルオロ誘導体ＸＩへの化合物ＶＩＩＩの転化のための試薬組み合わせ物にはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲおよびＤＭＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。具体的には、反応は５分間〜２４時間、−７８℃〜−６０℃で実施される。化合物ＶＩＩＩの２β−フルオロ誘導体ＸＩＩへの転化のための試薬組み合わせ物にはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびＤＭＦ中水素化ナトリウムが含まれる。具体的にはこの反応は１〜２４時間、０℃〜２０℃で実施される。
【０１１２】
フッ素化誘導体ＸＩおよびＸＩＩの本発明の対応する化合物１ｙおよび１ｂ’への転化はそれぞれ、前記に類似の合成経路をとおって達成することができる。例えば式ＸＩもしくはＸＩＩの化合物の、２〜９６時間、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度での、適当な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中での酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下での適当に置換された１，４−ジアルデヒドもしくはその同等物との反応によりそれぞれ、式１ｗもしくは１ｚの化合物を提供する。１，４−ジアルデヒドの同等物には２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、１，４−ジアルデヒドモノアセタールおよび１，４−ジアルデヒドジアセタールが含まれる。式１ｗもしくは１ｚの化合物の２’−アセチル基の脱保護は化合物ＶＩＩＩの化合物ＩＸへの転化（スキーム２）に記載のように容易に実施されて、それぞれ、式１ｘもしくは１ａ’の化合物を提供する。次に式１ｘもしくは１ａ’の化合物を、スキーム３〜９に前記のものと類似の方法によりそれぞれ、式１ｙもしくは１ｂ’の化合物に転化させることができる。
【０１１３】
有機合成の当業者により、ハロゲン化反応は合成シークエンスの、後の段階でも実施することができることは理解されよう。例えば化合物１ｒのハロゲン化（スキーム１０）は対応する２−ハロ誘導体１ｔを与え、それは同様にスキーム１２に示したように本発明の化合物に転化させることができる。
【０１１４】
【化２５】
2005511752.tif 000027
【０１１５】
アルケニルもしくはアルキニル官能性を含む化合物は対応する飽和化合物に転化させることができる。例えばスキーム１５に示すように、１ｃ’のような置換Ｏ−プロペニルカーボネート誘導体を対応する置換Ｏ−プロピルカーボネート化合物（１ｄ’）に転化させることができる。具体的にはこの転化は、そこでオレフィンが１５分間〜２４時間、２０℃〜６０℃の範囲内の温度で適当な溶媒（例えばメタノールもしくはエタノール）中で適当な触媒（例えば炭素上パラジウム）の存在下で、アンモニウムホルメートと反応される、触媒移動水素化により実施される。二重結合の還元の他の方法、例えば貴金属触媒（例えばパラジウムもしくは白金）の存在下での水素との処理もしくはジイミドとの反応も適用できる。類似のＯ−プロペニルカーボネートも同様に類似の条件下で対応するＯ−プロペニルカーボネートもしくはＯ−プロピルカーボネートに還元されることができることは当業者に明白であろう。
【０１１６】
【化２６】
2005511752.tif 000028
【０１１７】
スキーム１６は本発明の幾つかの化合物の調製に使用される特定のアリールアセトアルデヒドおよびヘテロアリールアセトアルデヒド（ＸＶ）の製法を表わす。本方法ではアリールもしくはヘテロアリールアルデヒドＸＩＩＩが適当な溶媒中で（メトキシメチレン）トリフェニルホスホランと反応させられて、対応するエノールエーテルＸＩＶを形成する。（メトキシメチレン）トリフェニルホスホラン試薬は概括的に強塩基（例えばアルキルリチウム、アルカリ金属水素化物もしくはアルカリ金属アミド）との対応するホスホニウム塩の反応によりインサイチューで生成される。この転化に好ましい塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジドである。次にエノールエーテルを酸水溶液での処理により所望のアルデヒドＸＶに加水分解する。加水分解段階は単離されたエノールエーテルに対して実施することができるか、あるいはまたエノールエーテルを含む反応溶液を酸水溶液で直接処理して加水分解を実施することができる。
【０１１８】
【化２７】
2005511752.tif 000029
【０１１９】
スキーム１７は本発明の幾つかの化合物の調製に使用される特定のアルコール（ＸＶＩＩ）の調製法を表わす。この方法において、アルデヒドＸＶＩがアルコールＸＶＩＩに還元される。好ましい還元剤はアルコール性溶媒（例えばメタノールもしくはエタノール）中のナトリウムホウ水素化物である。もう１つの好ましい還元剤は不活性溶媒（例えばジクロロメタン、トルエンもしくはテトラヒドロフラン）中のジイソブチルアルミニウム水素化物である。アルデヒドをアルコールに還元するための多数の方法が周知であり、その方法が分子中に存在するかも知れない他の官能基と相容性である場合には、これらのどの方法も適切であることができることは当業者に明白であろう。
【０１２０】
本発明の化合物の調製に使用される特定のアルコールはアルケンを含む。アルケンが３置換されている化合物を含むこれらのアルケニルアルコールは当該技術分野で周知の方法により生成することができる。その方法はまた、アルケン置換基の１個がハロゲンである時、そして特にアルケン置換基がフッ素である時にアルケニルアルコールの調製に対して当該技術分野で周知である。更に、フッ素化を含む３置換の、アルケニル酸、エステルおよびアルデヒドの調製方法が当該技術分野で周知であり、そこでこれらの化合物は典型的な水素化物還元剤（例えばナトリウムもしくはリチウムホウ水素化物、リチウムアルミナム水素化物、ジイソブチルアルミナム水素化物）および当該技術分野で周知の多数のその他による還元により所望のアルコールに容易に転化される。本発明に関するフッ素化アルケンの調製に周知の当該技術分野で周知の例を与える参考文献には、それらに限定はされないが、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８，７７７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８９，１４９３；およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８５，９６１が含まれる。更に、フッ素化アルケニルアルコールを含むアルケニルアルコールの調製の幾つかの例は参照例として包含されている。
【０１２１】
【化２８】
2005511752.tif 000030
【０１２２】
スキーム１８は本発明の幾つかの化合物の調製に使用される特定のヒドロキシルアミン（ＸＸ）の調製法を表わす。この方法において、最初にアルコールＸＶＩＩＩをフタルイミド誘導体ＸＩＸに転化させる。この転化の好ましい方法はトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下でＮ−ヒドロキシフタルイミドとのアルコールの処理を伴なう。次にフタルイミド化合物ＸＩＸをヒドラジンとの反応によりヒドロキシルアミンＸＸに転化される。その方法は例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２３６３中に、より詳細に記載されている。
【０１２３】
【化２９】
2005511752.tif 000031
【０１２４】
スキーム１９は本発明の幾つかの化合物の調製に使用される特定のチオール（ＸＸＩＩＩ）の調製法を表わす。この方法において、アルキルハロゲン化物ＸＸＩを最初にチオールアセテート誘導体ＸＸＩＩに転化させる。この転化の好ましい方法は０℃〜１００℃の温度で、１〜２４時間、適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中でのカリウムチオールアセテートとのアルキルブロマイドの反応を伴なう。次にチオールアセテートＸＸＩＩを０℃〜６０℃の範囲内の温度で、１〜２４時間、適当な溶媒（例えばメタノール）中で塩基水溶液との処理により対応するチオールＸＸＩＩＩに転化させる。チオールアセテートをチオールに還元する多数の方法が周知であり、その方法が分子中に存在するかも知れない他の官能基と相容性である場合には、これらの方法のいずれもが適切であることができることは当業者に明白であろう。
【０１２５】
【化３０】
2005511752.tif 000032
【０１２６】
スキーム２０はＲ９が前記に定義のとおりの式１ｅ’のチオカルボネート化合物の、適当な塩基（例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔｅｒｔ−ブチルテトラメチルグアニジン、ナトリウム水素化物、カリウム水素化物もしくはアルキルリチウム）の存在下で適当に置換されたチオールとの１ａの反応による調製を表わす。この反応は０．５〜７２時間、−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、適当な溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン）中で実施される。この転化の好ましい基剤は１ａのピロールが、それらに限定はされないが、シアノ、ホルミルおよびアルコキシカルボニルを含む電子吸引性基で置換されているものである。特に好ましい基剤はＲ５＝ＣＮであり、かつＲ６＝Ｈの化合物１ａである。前以て形成されたアルカリもしくはアルカリ土類金属チオラートもまた、式１ａ’の化合物の調製に適する試薬である。
【０１２７】
【化３１】
2005511752.tif 000033
【０１２８】
スキーム２１は式１ｆ’および１ｇ’の本発明の化合物の合成を表わす。式１ｆ’の化合物は、場合によっては酸の存在下で適当に置換されたβ−ジカルボニル化合物もしくはその同等物との１ｅの反応により得ることができる。β−ジカルボニル化合物の同等物には例えば、β−ジカルボニル化合物のモノケタールもしくはモノアセタール、β−ジカルボニル化合物のジケタールもしくはジアセタール、β−アルコキシもしくはβ−アミノ−α，β−不飽和カルボニル化合物およびα，β−アセチレンカルボニル化合物が含まれる。この転化を実施するために好ましい酸は−２０℃〜１００℃における適当な溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロリドもしくはトルエン）中のトリフルオロ酢酸である。反応混合物は場合によっては反応中に生成されることができるアルコールもしくは水を除去するための分子ふるいのような吸着剤を含むことができる。具体的には、反応は１５分〜２４時間に実施される。好ましい１，３−ジカルボニル化合物もしくはそれらの同等物には１，３−マロンジアルデヒド、１，１，３，３−テトラメトキシプロパンおよび３，３−ジメトキシプロパナールが含まれる。
【０１２９】
式１ｆ’の化合物は炭素求核試薬（例えばグリニヤル試薬、有機リチウム物質もしくは有機クプレート（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅｓ）とのピラゾールの置換により式１ｇ’のエステルに転化させることができる。炭素求核試薬の好ましい群はグリニヤル試薬である。この転化に好ましい基剤はピラゾール環が未置換でＲ２１およびＲ２２＝Ｈである１ｆ’の誘導体である。具体的にはこの反応は５分間〜２４時間、−７８℃〜６５℃の範囲内の温度で、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル、ジオキサンもしくはトルエン）中で実施される。
【０１３０】
【化３２】
2005511752.tif 000034
【０１３１】
スキーム２２は本発明の化合物１ｉ’（ここで、Ｒ５は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールである）の化合物の、本発明の化合物１ｈ’（ここで、Ｒ５は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールである）の化合物の適当に置換された有機金属試薬（例えばグリニヤル試薬もしくは有機リチウム物質）との反応による合成を表わす。この転化に好ましい有機金属試薬の群はグリニヤル試薬である。具体的にはこの転化は５分間〜２４時間、−７８℃〜２５℃の範囲内の温度で不活性溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル、ジオキサンもしくはトルエン）中で実施される。
【０１３２】
Ｒ４がアシル以外のヒドロキシル保護基である本発明の化合物は、市販されているかもしくは既知の方法により生成することができるかいずれかの適当な試薬により、前記のスキームで示されたものと類似の方法により調製することができる。
【０１３３】
Ｒ３がエチル以外の基である本発明の化合物は、それらに限定はされないが、引用によりすべてを本明細書に取り込まれている、国際公開第９９／３５１５７号、第００／６３７８３号、第００／６３２２４号および第００／６３２２５号パンフレットを含む様々な刊行物に記載のように、出発物質として修飾エリスロマイシン誘導体で出発することにより調製することができる。
【０１３４】
Ｒ２−Ｚが水素以外の基である本発明の化合物は、双方が引用によりすべてを本明細書に取り込まれている、国際公開第００／７５１５６号パンフレットおよび欧州特許第１１４６０５１号明細書に記載のように調製された出発物質により出発することにより調製することができる。
【０１３５】
これらの化合物は感受性および薬剤耐性グラム陽性およびグラム陰性菌に対する抗微生物活性を有する。とりわけそれらはヒトおよび動物におけるバクテリア感染症の処置に対する広域抗バクテリア剤として有用である。これらの化合物は黄色葡萄球菌（Ｓ．ａｒｕｒｅｕｓ）、表皮菌（Ｓ．Ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸内球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、カタル性モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に特に活性である。これらの化合物はコミュニティー−獲得肺炎、上気道および下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、病院−獲得感染症並びに骨および関節の感染症の処置に特に有用である。
【０１３６】
最少阻止濃度（ＭＩＣ）は当該技術分野で広範に使用されたるンビトロの抗菌活性の指標であった。化合物のインビトロ抗微生物活性は臨床実験室標準（ＮＣＣＬＳ）のための国立委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）からの試験法に従って微量希釈ブロス法により測定した。この方法は引用により本明細書に取り入れられている、ＮＣＣＬＳの文書Ｍ７−Ａ４，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（好気性に生育するバクテリアの希釈抗菌感受性試験法）”に記載されている。
【０１３７】
この方法において、カチオン調整されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中に薬剤の２倍連続希釈物を微量希釈トレーのウェルに添加する。試験生物体は、それをウェルに添加後の試験生物体の最終濃度が約５×１０４ＣＦＵ／ウェルであるように活性生育ブロス培養液の濁度を調整することにより調製される。
【０１３８】
微量希釈トレーの接種後、トレーを３５℃で１６〜２０時間インキュベートして、次に読み取る。ＭＩＣは試験生物体の生育を完全に阻止する試験化合物の最少濃度である。試験化合物を含むウェル中の生育量を各トレーに使用された生育−対照ウェル（試験化合物を含まない）中の生育量と比較する。表１に示すように、本発明の化合物は様々なグラム陽性およびグラム陰性病原菌に対して試験され、試験された生物体により、広範な活性をもたらした。
【０１３９】
次の表１は本発明の幾つかの化合物の生物学的活性（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を示す。
【０１４０】
【表１】
2005511752.tif 000035
【０１４１】
【表２】
2005511752.tif 000036
【０１４２】
本発明は更に、動物に、本発明の化合物単独で、もしくは本発明に従う医薬の形態のもう１種の抗バクテリア剤との混合物として投与することを含んで成る、温血動物のバクテリア感染症を処置する、または他の抗バクテリア剤の活性を高めもしくは増強する方法を提供する。
【０１４３】
化合物が前記効用に対して使用される時に、それらは１種もしくは複数の医薬として許容できる担体、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせることができ、錠剤、カプセル、分散末剤、顆粒もしくは、例えば約０．５％〜５％の懸濁剤を含む懸濁物、例えば約１０％〜５０％の糖を含むシロップ剤および、例えば約２０％〜５０％のエタノールを含むエリキシル等のような形態で経口投与、または滅菌注射液もしくは、等張溶媒中に約０．５〜５％の懸濁剤を含む懸濁物の形態で非経口投与することができる。これらの医薬調製物は担体と組み合わせて、例えば、約０．５％〜約９０％までの、より通常には５％と６０重量％の間の有効成分含むことができる。
【０１４４】
局所適用のための組成物は皮膚科学的に許容できる担体と混合された、治療的に有効濃度の本発明の化合物を含む、液剤、クリームもしくはゲル剤の形態を採ることができる。
【０１４５】
経口投与形態の組成物を調製する際には、あらゆる通常の医薬媒体を使用することができる。有効成分の本性および所望の投与の具体的な形態に適切であるように、固形担体には、デンプン、ラクトース、ジカルシウムホスフェート、微細結晶セルロース、蔗糖およびカオリンが含まれ、他方液体担体には、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油（例えばコーン、ピーナツおよびゴマ油）が含まれる。医薬組成物の調製に通常使用される補助剤（例えば香り付け剤、着色剤、保存剤および抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ）を有利に含むことができる。
【０１４６】
調製および投与の容易さの見地から好ましい医薬組成物は固形組成物、特に錠剤および固形物充填もしくは液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。これらの有効化合物はまた、非経口もしくは腹腔内投与することができる。遊離塩基もしくは薬理学的に許容できる塩としてのこれらの有効化合物の液剤もしくは懸濁物はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中に調製することができる。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中に調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を阻止するための保存剤を含むことができる。
【０１４７】
注射の使用に適する医薬形態には滅菌水溶液もしくは分散液および滅菌注射液もしくは分散物のその場の調製のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合に、その形態は滅菌でなければならず、容易なシリンジ使用可能性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、バクテリアおよびカビのような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物および植物油を含む溶媒もしくは分散媒体であることができる。
【０１４８】
使用される有効成分の有効用量は、使用される具体的な化合物、投与方法および処置される症状の重篤度に応じて変動することができる。しかし、概括的に、１日に２〜４回の分服量でもしくは維持放出形態で投与することができる本発明の化合物は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／動物の体重１ｋｇの１日用量で投与されると満足な結果を得る。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日の総投与量は約０．０７ｇ〜７．０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜２０００ｍｇである。内用（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｕｓｅ）に適する投与形態は固形のもしくは液体の医薬として許容できる担体との均一な混合物として、約１００ｍｇ〜１２００ｍｇの有効化合物を含んで成る。この用量計画は最適な治療応答をもたらすように調整することができる。例えば、１日に幾回に分割された用量を投与することができるし、もしくは治療状況の緊急性により示されるように比例して用量を減少させることができる。
【０１４９】
前記の医薬組成物および薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）の製造は当該技術分野で周知のあらゆる方法、例えば１種もしくは複数の有効成分を１種もしくは複数の希釈剤と混合して、医薬組成物（例えば顆粒）を形成し、次に組成物を薬剤（例えば錠剤）に形成することにより、実施される。
【０１５０】
以下の実施例は本発明の代表的化合物の化学合成を詳細に説明する。方法は具体的例示であり、本発明はそれらが表わす化学反応および条件により限定されるものと解釈してはならない。これらの反応においては、得られる収量を最適化することは試みられず、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の変更が収量を増加することができることは当業者には明白であると考えられる。
【実施例】
【０１５１】
実施例１  化合物ＩＸ
段階Ａ
トリエチルアミン（４２．０ｍＬ、３０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９ミリモル）および無水酢酸（２８．５ｍＬ、３０２ミリモル）をエリスロマイシン（３６．７ｇ、５０ミリモル）の０℃の懸濁液（２５０ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温に放置して暖め、１８時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌を継続した。混合物をエーテル（７５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、水および生理食塩水（各５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると、無色発泡体として主題化合物を与えた。物質を更なる精製をせずに次の段階に使用した。ＭＳ  ８６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．００ミリモル）を段階Ａからの化合物（５０．０ミリモル）の０℃の溶液（５００ｍＬのＴＨＦ中）に２５分にわたり添加した。０℃で２時間後、混合物を水（２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。物質を更なる精製をせずに次の段階に使用した。所望の場合には、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により純粋な物質を得ることができた。ＭＳ  ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
トリクロロアセチルイソシアネート（１８．０ｍＬ、１５１ミリモル）を段階Ｂからの化合物（５０ミリモル）の０℃溶液（３５０ｍＬのジクロロメタン中）に２０分間にわたり添加した。０℃で３時間後、反応物をメタノール（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮した。残留物をメタノール（４５０ｍＬ）、水（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８ｍＬ）の混合物中に溶解し、２時間還流加熱し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成されたＣ−１０エピマーの混合物を０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．０ミリモル）を１５分間にわたり添加した。生成された混合物を６時間、０℃〜１５℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを真空除去し、生成された溶液を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その物質を更なる精製をせずに次の段階に使用した。所望の場合には、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により純粋物質を得ることができた。ＭＳ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
段階Ｃからの化合物（５０ミリモル）、トリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．３ミリモル）および無水酢酸（８．８ｍＬ、９３．３ミリモル）の溶液（２５０ｍＬのジクロロメタン中）を室温で２０時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。物質を更なる精製をせずに次の段階に使用した。ＭＳ  ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
段階Ｄからの化合物（５０ミリモル）を１．２ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）およびエタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、室温で２０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）および生理食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９４：６：０．５ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により、無色の固体として主題化合物１０．４ｇ（エリスロマイシンに基づいて３０％）を収集した。ＭＳ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ
ＥＤＣｌ（３．９２ｇ、２０．４５ミリモル）を段階Ｅからの化合物（２．００ｇ、２．９２ミリモル）およびジメチルスルホキシド（３．７０ｍＬ、５２．１４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で添加した。ピリジニウムトリフルオロアセテート（３．９４ｇ、２０．４０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）を１０分間にわたり添加し、生成された溶液を０℃で２時間撹拌し、次に水（２ｍＬ）でクエンチした。５分後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。物質を更に精製せずに次の段階に使用した。所望の場合には、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により純粋物質を得ることができた。ＭＳ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ
段階Ｆからの粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）中に２４時間静置し、次に濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９４：６：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により無色固体としての主題化合物１．３９ｇ（７４％）を与える。ＭＳ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例２  化合物２（式１ａ：Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである）
化合物ＩＸ（１．００ｇ、１．５６ミリモル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ、３．０９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、７．７９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶液を２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物５５０ｍｇ（５１％）を与えた。ＭＳ  ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３  化合物３（式１ａ：Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ６はＨである）
化合物ＩＸ（５００ｍｇ、０．７８ミリモル）、２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（６２５ｍｇ、３．９０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、７．７９ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物２５５ｍｇ（４５％）を与えた。ＭＳ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例４  化合物４（式１ａ：Ｒ５はＣＮであり、Ｒ６はＨである）
化合物ＩＸ（５．００ｇ、７．７９ミリモル）、２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル（５．４０ｇ、３４．３６ミリモル，参照例６８に記載のように調製）およびトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、７７．８８ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）および生理食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物３．００ｇ（５４％）を与えた。ＭＳ  ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例５  化合物５（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＨであり，Ｒ１４はＨである）
方法Ａ
ヒドラジン（１０５μＬ、３．３４ミリモル）を化合物４（４７５ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に添加し、生成された溶液を３０分間撹拌した。クロマトグラフィーによる濃縮および精製（ＳｉＯ２，９４：６：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物３４６ｍｇ（８０％）を与えた。ＭＳ  ６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｂ
ヒドラジン（１１０μＬ、３．５０ミリモル）を化合物３（５００ｍｇ、０．６９ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのＤＭＳＯ中）に添加し、生成された溶液を室温で２４時間撹拌した。追加のヒドラジン（１１０μＬ、３．５０ミリモル）を添加し、室温での撹拌を４時間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）および生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９４：６：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物１３６ｍｇ（３０％）を与えた。ＭＳ  ６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例６  化合物６（式１ｄ：Ｒ９は（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルである）
化合物４（２５ｍｇ、０．０３５ミリモル）をシンナミルアルコール（２６ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＤＢＵ（２６μＬ、０．１７ミリモル）の混合物（０．２５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に添加し、生成された溶液を９０分間室温で撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および生理食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物１１ｍｇ（４２％）を与えた。ＭＳ  ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例７  化合物７（式１ｄ：Ｒ９は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
ＤＢＵ（４２０μＬ、２．８１ミリモル）を（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（６００ｍｇ、２．８３ミリモル、参照例６５に記載のように調製）の溶液（４．５ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（５００ｍｇ、０．７０ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ−廃棄した）で洗浄し、１．２ＮのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酸抽出物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物２４３ｍｇ（４２％）を与えた。ＭＳ  ８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例８−２８５  化合物８〜２８５
実施例７の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールに対して式Ｒ９ＯＨの試薬を置換することを除いて実施例７の方法に従い、Ｒ９が表中に記載のものである、式１ｄの以下の表中に示した化合物８〜４８を調製することができる。
【０１５９】
【表３】
2005511752.tif 000037
【０１６０】
【表４】
2005511752.tif 000038
【０１６１】
【表５】
2005511752.tif 000039
【０１６２】
【表６】
2005511752.tif 000040
【０１６３】
【表７】
2005511752.tif 000041
【０１６４】
【表８】
2005511752.tif 000042
【０１６５】
【表９】
2005511752.tif 000043
【０１６６】
【表１０】
2005511752.tif 000044
【０１６７】
【表１１】
2005511752.tif 000045
【０１６８】
【表１２】
2005511752.tif 000046
【０１６９】
【表１３】
2005511752.tif 000047
【０１７０】
【表１４】
2005511752.tif 000048
【０１７１】
【表１５】
2005511752.tif 000049
【０１７２】
【表１６】
2005511752.tif 000050
【０１７３】
【表１７】
2005511752.tif 000051
【０１７４】
【表１８】
2005511752.tif 000052
【０１７５】
実施例２８６  化合物２８６（式１ｄ：Ｒ９は４−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］ブチル）である）
化合物１３７（６３ｍｇ、０．０７４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびアンモニウムホルメート（４７ｍｇ、０．０７４ミリモル）の混合物（１ｍＬのメタノール中）を室温で２０分間撹拌した。シーライトをとおす濾過により固形物を除去し、濾紙を更なるメタノールですすぎ、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により主題化合物４３ｍｇ（６８％）を与えた。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例２８７  化合物２８７（式１ｄ：Ｒ９は５−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］ペンチル）である）
主題化合物を実施例２８６の化合物１３７の代りに化合物１３８を置換することにより実施例２８６に類似の方法により調製する。ＭＳ  ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例２８８  化合物２８８（式１ｙ：Ｗ’はＯＲ９であり、Ｒ９は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］プロペニル）である）
段階Ａ
化合物７（１００ｍｇ、０．１２ミリモル）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ミリモル）および無水酢酸（２３μＬ、０．２４ミリモル）の混合物（１ｍＬのジクロロメタン中）を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭＳ  ８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８０μＬ、０．１８ミリモル）を段階Ａからの生成物（０．１２ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＤＭＦ中）に−６０℃で滴下した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、次にＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（５１ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加した。生成された混合物を−６０℃で１０分間撹拌し、次に酢酸エチル（１５ｍＬ）および１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭＳ  ８９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
段階Ｂからの物質を１８時間メタノール中に静置し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物６６ｍｇ（６５％）を与えた。ＭＳ  ８５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例２８９〜５６９  化合物２８９〜５６９
実施例２８８の方法に類似の方法により、Ｗ’がＯＲ９であり、Ｒ９が表中に記載のとおりである式１ｙの次表に示される化合物２８９〜５６９を調製することができる。
【０１７９】
【表１９】
2005511752.tif 000053
【０１８０】
【表２０】
2005511752.tif 000054
【０１８１】
【表２１】
2005511752.tif 000055
【０１８２】
【表２２】
2005511752.tif 000056
【０１８３】
【表２３】
2005511752.tif 000057
【０１８４】
【表２４】
2005511752.tif 000058
【０１８５】
【表２５】
2005511752.tif 000059
【０１８６】
【表２６】
2005511752.tif 000060
【０１８７】
【表２７】
2005511752.tif 000061
【０１８８】
【表２８】
2005511752.tif 000062
【０１８９】
【表２９】
2005511752.tif 000063
【０１９０】
【表３０】
2005511752.tif 000064
【０１９１】
【表３１】
2005511752.tif 000065
【０１９２】
【表３２】
2005511752.tif 000066
【０１９３】
【表３３】
2005511752.tif 000067
【０１９４】
【表３４】
2005511752.tif 000068
【０１９５】
実施例５７０  化合物５７０（式１ｃ：Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はフェニルメチルである）
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（２２ｍｇ、０．１８ミリモル）および化合物４（２５ｍｇ、０．０７０ミリモル）の混合物（０．２５ｍＬのＤＭＳＯ中）を１８時間６０℃に加熱した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物８．３ｍｇ（３２％）を与えた。ＭＳ  ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例５７１〜６１９  化合物５７１〜６１９
実施例５７０のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンに対して式Ｒ１１ＯＮＨ２の試薬を置換することを除いて、実施例５７０の方法に従って、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１が表に記載のものである式１ｃの、次表に示した化合物５７１〜６１９を調製することができる。
【０１９７】
【表３５】
2005511752.tif 000069
【０１９８】
【表３６】
2005511752.tif 000070
【０１９９】
【表３７】
2005511752.tif 000071
【０２００】
実施例６２０  化合物６２０（式１ｏ’：Ａｒは３−キノリニルである）
段階Ａ
実施例５７０のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンに対してＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸の試薬を置き換えることを除いて実施例５７０の方法に従い、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１が２−プロペニルである式１ｃの化合物を調製することができる。
段階Ｂ
段階Ａの化合物（９０ｍｇ、０．１３ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４ｍｇ、０．０１３ミリモル）およびトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ミリモル）（３ｍＬのＤＭＦ中）を５分間窒素で脱気した。パラジウムアセテート（２ｍｇ、０．００６５ミリモル）および３−ブロモキノリン（８１ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物１８ｍｇ（１７％）を与えた。ＭＳ  ８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例６２１  化合物６２１（式１ｃ：Ｒ１０はＣＨ３であり、Ｒ１１は２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エチルである）
化合物５７１（１００ｍｇ、０．１２ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、１．２ミリモル）をアセトニトリル１ｍＬに溶解した。この反応混合物に、ＴＦＡ（１２０μＬ、１．２ミリモル）、次にトリエチルシラン（２４０μＬ、１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間６０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣ分離により主題化合物６ｍｇ（６％）を与えた。ＭＳ  ８５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例６２２  化合物６２２（式１ｙ：Ｗ’はＮＲ１０ＯＲ１１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は（２Ｅ）−３−［（４−（２−ピリミジニル）フェニル）］−２−プロペニルである）
段階Ａ
化合物６０５（３０ｍｇ、０．０３４ミリモル）を実施例１、段階Ｄに類似の方法により、その２’−アセテート誘導体に転化させた。
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５１μＬ、０．０５１ミリモル）を−６０℃で段階Ａからの生成物（０．０３４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）に滴下した。混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次にＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（１５ｍｇ、０．０４１ミリモル）を添加した。生成された混合物を−６０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および生理食塩水で洗浄し、濃縮した。この物質をメタノール中で２４時間静置し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物１８ｍｇ（６２％）を与えた。ＭＳ  ８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例６２３  化合物６２３（式１ｙ：Ｗ’はＮＲ１０ＯＲ１１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は３−（３−キノリニル）−２−プロピニルである）
実施例６０５の化合物に対して実施例６１８の化合物を置き換えることにより、主題化合物を実施例６２２に類似の方法により調製した。ＭＳ  ８４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例６２４  化合物６２４（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はフェニルであり、Ｒ１４はＨである）
フェニルヒドラジン（７０μＬ、０．７１ミリモル）を化合物４（５０ｍｇ、０．０７０ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）に添加し、生成された溶液を５日間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水および生理食塩水（各５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物１５ｍｇ（２９％）を与えた。ＭＳ  ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例６２５  化合物６２５（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はフェニルメチルであり、Ｒ１４はＨである）
化合物５（５０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、ベンズアルデヒド（９μＬ、０．０８９ミリモル）および酢酸（１８μＬ、０．３１ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのメタノール中）を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１９ｍｇ、０．３０ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の色の黄色が消えなくなるまで、酢酸を滴下した。室温で１８時間後、溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水および生理食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物４０ｍｇ（７０％）を与えた。ＭＳ  ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例６２６  化合物６２６（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エチルであり、Ｒ１４はＨである）
化合物５（２００ｍｇ、０．３０ミリモル）、４−（２−ピリミジニル）ベンゼンアセトアルデヒド（７２ｍｇ、０．３６ミリモル、参考例６４に記載のように調製）および酢酸（７５μＬ、１．３１ミリモル）の混合物（２ｍＬのメタノール中）を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（８０ｍｇ、１．２７ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の色の黄色が消えなくなるまで、酢酸を滴下した。室温で１８時間後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨおよび生理食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物１８６ｍｇ（７２％）を与えた。ＭＳ  ８３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例６２７〜７４３  化合物６２７〜７４３
実施例６２５のベンズアルデヒドに対して以下の試薬を置換することを除いて、実施例６２５の方法に従い、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１４がＨであり、そしてＲ１３が表中に記載のような式１ｂの表中に示した化合物６２７〜７４３を調製することができる。
【０２０８】
【表３８】
2005511752.tif 000072
【０２０９】
【表３９】
2005511752.tif 000073
【０２１０】
【表４０】
2005511752.tif 000074
【０２１１】
【表４１】
2005511752.tif 000075
【０２１２】
【表４２】
2005511752.tif 000076
【０２１３】
実施例７４４  化合物７４４（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ１４はＣＨ３である）
化合物５（５０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（１７ｍｇ、０．０８１ミリモル、参照例２９に記載のように調製）および酢酸（１８μＬ、０．３１ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのメタノール中）を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の色の黄色が消えなくまで、酢酸を滴下した。室温で１８時間後、ホルムアルデヒド（３７重量％溶液、１２μＬ、０．１６ミリモル）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１０ｍｇ、０．１６ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色の色が消えなくなるまで酢酸を滴下した。２時間後、溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水および生理食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により物質２５ｍｇを与え、それをＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により更に精製した。凍結乾燥画分をジクロロメタン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、主題化合物８．３ｍｇ（１３％）を与えた。ＭＳ  ８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例７４５〜８０２  化合物７４５〜８０２
実施例７４４の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナールに対して下記の試薬を置換することを除いて、実施例７４４の方法に従い、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１４がＣＨ３であり、そしてＲ１３が表中に記載のような式１ｂの、次表中に示した化合物７４５〜８０２を調製することができる。
【０２１５】
【表４３】
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【０２１６】
【表４４】
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【０２１７】
【表４５】
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【０２１８】
実施例８０３  化合物８０３（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エチルであり、Ｒ１４はＣＨ３である）
ナトリウムシアノボロヒドリド（１９ｍｇ、０．３０ミリモル）を化合物６２６（５０ｍｇ、０．０６０ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７重量％溶液、１２μＬ、０．１６ミリモル）および酢酸（１５μＬ、０．２６ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのメタノール中）に添加し、生成された溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水および生理食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物３８ｍｇ（７５％）を与えた。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例８０４  化合物８０４（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エチルであり、Ｒ１４はＣＨ２ＣＨ３である）
ナトリウムシアノボロヒドリド（１９ｍｇ、０．３０ミリモル）を化合物６２６（５０ｍｇ、０．０６０ミリモル）、アセトアルデヒド（１０μＬ、０．１８ミリモル）および酢酸（１５μＬ、０．２６ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのメタノール中）に添加し、生成された溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水および生理食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により主題化合物４１ｍｇ（７９％）を与えた。ＭＳ  ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例８０５  化合物８０５（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ１４はＨである）および化合物８０６（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルであり、Ｒ１４は（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）、（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（３７ｍｇ、０．１８ミリモル、参照例２９に記載のとおりに調製）および酢酸（３５μＬ、０．６１ミリモル）の混合物（１ｍＬのメタノール中）を室温で１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６１ｍＬ、０．６１ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色の色が消えなくなるまで、酢酸を滴下した。１８時間後、固形のナトリウムシアノボロヒドリド（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、混合物を９６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、生理食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により化合物の混合物４７ｍｇ（７０％）を与えた。この混合物を更にＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥画分をジクロロメタン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、化合物２３５（１４ｍｇ、ＭＳ  ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋）および化合物２３６（１０ｍｇ、ＭＳ  １０４５（Ｍ＋Ｈ）＋）を与えた。
【０２２１】
実施例８０６  化合物８０７および８０８
【０２２２】
【化３３】
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【０２２３】
化合物５（５０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、２−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−ピラン（９０ｍｇ、０．３９ミリモル、参照例６７に記載のとおりに調製）、トリエチルシラン（１２５μＬ、０．７８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（６０μＬ、０．７８ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのアセトニトリル中）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により化合物８０７（ＭＳ  ８０１（Ｍ＋Ｈ）＋）の１５ｍｇ（２５％）および化合物８０８（ＭＳ  ７９６（Ｍ＋Ｈ）＋）の１５ｍｇ（２５％）を与えた。化合物８０７を更にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９８．５：１．５アセトニトリル／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、８ｍｇ（１３％）を与えた。
【０２２４】
実施例８０７  化合物８０９［式１ｎ：Ｒ１１はＨであり、Ｒ２０は４−メチルフェニルである］
室温の化合物５（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物１２３ｍｇ（６６％）を与えた。ＭＳ  ８１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例８０８  化合物８１０［式１ｍ’：Ｒ１０はＨであり、Ｒ２０は４−メチルフェニルであり、Ｒ２１’はアセチルである］
段階Ａ
無水酢酸（０．１ｍＬ）を化合物８０９（５４ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液（０．３ｍＬのピリジン中）に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰なピリジンおよび無水酢酸を真空除去じ、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、生成物５０ｍｇ（８３％）を与えた。ＭＳ  ８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
段階Ａからの生成物（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物１５ｍｇ（７９％）を与えた。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例８０９  化合物８１１［式１ｎ：Ｒ１３はＨであり、Ｒ２０は４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニルである］
室温の化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１．２ｍＬのジクロロメタン中）に、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物４５ｍｇ（３５％）を与えた。ＭＳ  ８６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例８１０  化合物８１２（式１ｋ：Ｒ１３はＨであり、Ｒ１６はメチルである）
方法Ａ
無水酢酸（３２μＬ、０．３３ミリモル）を０℃で化合物５（２００ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物１８６ｍｇ（８８％）を与えた。ＭＳ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｂ
化合物５（２５ｍｇ、３８μモル）の溶液（０．３ｍＬのジクロロメタン中）にアセチルクロリド（３μＬ、４５μモル）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物１７ｍｇ（６３％）を与えた。ＭＳ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｃ
無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０６ミリモル）を室温で化合物５（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液（０．３ｍＬのピリジン中）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成された生成物をメタノール（１ｍＬ）中で１晩撹拌し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物２３ｍｇ（６６％）を与えた。ＭＳ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例８１１  化合物８１３（式１ｋ：Ｒ１３はＨであり、Ｒ１６はフェニルである）
無水安息香酸（１３５ｍｇ、０．６０ミリモル）を化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（０．８ｍＬのジクロロメタンおよび０．８ｍＬのピリジン中）に室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成された生成物をメタノール（３ｍＬ）中で７時間還流し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物５２ｍｇ（４５％）を与えた。ＭＳ  ７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例８１２  化合物８１４（式１ｌ：Ｒ１３はＨであり、Ｒ１７はベンジルである）
ベンジルクロロホルメート（１６μＬ、１１４μモル）を化合物５（５０ｍｇ、７６μモル）の溶液（０．７ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。反応混合物を１晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物３１ｍｇ（５２％）を与えた。ＭＳ  ７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例８１３  化合物８１５（式１ｍ：Ｒ１３はＨであり、Ｒ１８はＭｅであり、Ｒ１９はフェニルである）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド（３４ｍｇ、０．１９ミリモル）を化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物５６ｍｇ（４７％）を与えた。ＭＳ  ７９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例８１４  化合物８１６（式１ｈ：Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａは−（ＣＨ２）３−である）
室温の化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）にグルタルアルデヒド（水中５０重量％、８４ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１００ｍｇ、１．６１ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色が消失しなくなるまで、酢酸を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物５５ｍｇ（５０％）を与えた。ＭＳ  ７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例８１５  化合物８１７［式１ｂ：Ｒ１２はＭｅであり、Ｒ１３は（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、Ｒ１４はＨである］および化合物７７６［式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、Ｒ１４はＭｅである］
段階Ａ：Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＭｅである式１ｂの化合物およびＲ１２がＭｅであり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである式１ｂの化合物
０℃の化合物４（８００ｍｇ、１．１１ミリモル）の溶液（ジクロロメタン中）にメチルヒドラジン（０．３０ｍＬ、５．５５ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で更に１５分間、室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物の１：１混合物５５０ｍｇ（６７％）を与えた。ＭＳ  ６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：化合物８１７および化合物７７６
室温の段階Ａからの化合物の１：１混合物（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）に４−ピラジニルベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．１５ミリモル、参照例１７に記載のとおりに調製）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、０．８０ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色が消えなくなるまで酢酸を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物の１：１混合物４６ｍｇ（４４％）を与えた［ＭＳ  ８３９（Ｍ＋Ｈ）＋］。この混合物を逆走ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により分離した。凍結乾燥画分をジクロロメタン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、化合物８１７の１０ｍｇおよび化合物７７６の１０ｍｇを与えた。
【０２３３】
実施例８１６  化合物８１８｛式１ｂ：Ｒ１２はＭｅであり、Ｒ１３は［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ１４はＨである｝および化合物７８６｛式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチルであり、Ｒ１４はＭｅである｝
主題化合物を、４−ピラジニルベンズアルデヒドに対して４−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒドを置換することにより、実施例８１５に類似の方法により調製した。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例８１７  化合物８１９［式１ｂ：Ｒ１２はＭｅであり、Ｒ１３は（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、Ｒ１４はＭｅである］および化合物７７６［式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、Ｒ１４はＭｅである］
室温の実施例８１５の段階Ａからの化合物（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の１：１混合物の溶液（１ｍＬのメタノール中）に４−ピラジニルベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３０ミリモル、参照例１７に記載のように調製）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、０．８０ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色が消えなくなるまで酢酸を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。この粗反応混合物の溶液（１ｍＬのメタノール中）にホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％、０．１ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、０．８０ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色が消えなくなるまで酢酸を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により、主題化合物の１：１混合物７６ｍｇを与えた。この混合物を逆走ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により分離した。凍結乾燥画分をジクロロメタン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、化合物７７６の１５ｍｇ［（Ｍ＋Ｈ）＋８３９］および化合物８１６の１５ｍｇ［（Ｍ＋Ｈ）＋８５３］を与えた。
【０２３５】
実施例８１８  化合物８２０［式１ｂ：Ｒ１２はＭｅであり、Ｒ１３は２−（４−ピラジニルフェニル）エチルであり、Ｒ１４はＨである］および化合物７５１（式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は２−（４−ピラジニルフェニル）エチルであり、Ｒ１４はＭｅである］
主題化合物を、４−ピラジニルベンズアルデヒドに対して４−ピラジニルベンゼンアセトアルデヒド（参照例４２０に記載のとおりに調製）を置換することにより、実施例８１５に類似の方法により調製した。ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例８１９  化合物８２１［式１ｂ：Ｒ１２はＭｅであり、Ｒ１３は２−（４−ピラジニルフェニル）エチルであり、Ｒ１４はＭｅである］および化合物７５１［式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は２−（４−ピラジニルフェニル）エチルであり、Ｒ１４はＭｅである］
主題化合物を、４−ピラジニルベンズアルデヒドに対して４−ピラジニルベンゼンアセトアルデヒド（参照例４２０に記載のとおりに調製）を置換することにより、実施例８１７に類似の方法により調製した。化合物８２１、ＭＳ  ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋および化合物７５１、ＭＳ  ８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例８２０  化合物８２２［式１ｊ’：Ｒ１３ａは２−（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、ｎは３である］
室温の化合物７５１（１２０ｍｇ、０．１４ミリモル）（１ｍＬのメタノール中）にグルタルアルデヒド（水中５０重量％、５０μＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、０．８１ミリモル）、次に少量のブロモクレゾールグリーンを添加し、次に溶液の黄色が消えなくなるまで酢酸を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、主題化合物１２０ｍｇ（９１％）を与えた。ＭＳ  ９２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例８２１  化合物８２３［式１ｋ’：Ｒ１３ａは２−（４−ピラジニルフェニル）メチルであり、ｎは３である］
室温の化合物８２２（１００ｍｇ、０．１１ミリモル）（１．４ｍＬのジクロロメタン中）にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物６０ｍｇ（６１％）を与えた。ＭＳ  ９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例８２２  化合物８２４｛式１ｂ：Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］ピロールである｝
トリフルオロ酢酸（６１μＬ、０．８０ミリモル）を化合物５（３９ｍｇ、０．０６ミリモル）および２−［４−（テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フラニル）フェニル］ピリミジン（２４ｍｇ、０．０８ミリモル、参照例４４１に記載のとおりに調製）の溶液（１ｍＬのアセトニトリル中）に室温で添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物２２ｍｇ（７０％）を与えた。ＭＳ  ８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例８２３  化合物８２５［式１ｆ：Ｒ１３ａは４−（２−ピリミジニル）フェニルである］
室温の化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）に４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．１８ミリモル、国際公開第９８２８２６４号パンフレットに記載のとおりに調製）および酢酸（５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物４３ｍｇ（３４％）を与えた。ＭＳ  ８２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例８２４  化合物８２６｛式１ｆ：Ｒ１３ａは４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルである｝
室温の化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）に４−（２−ピリミジニル）ベンゼンアセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．２０ミリモル、実施例６４に記載のとおりに調製）および酢酸（５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物４８ｍｇ（３８％）を与えた。ＭＳ  ８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例８２５  化合物８２７｛式１ｆ：Ｒ１３ａは２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エテニルである｝
室温の化合物５（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）に（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（３２ｍｇ、０．１５ミリモル、参照例２９に記載のとおりに調製）および酢酸（５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物４１ｍｇ（３２％）を与えた。ＭＳ  ８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例８２６  化合物８２８｛式１ｔ’：Ｗ’は１−メチル−１−［２−（４−ピラジニルフェニル）エチル］ヒドラジニルである｝
段階Ａ
室温の化合物７５１（１０６ｍｇ、０．１２ミリモル）（１ｍＬのジクロロメタン中）に無水酢酸（１１３μＬ、１．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（３３３μＬ、２．４０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、生成物８２ｍｇ（７４％）を与えた。ＭＳ  ８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
窒素下の段階Ａからの生成物（８２ｍｇ、０．０９ミリモル）（１ｍＬのＤＭＦ中）を−６０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（４２０μＬ、０．４２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭを添加し、混合物を更に２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗反応混合物を室温で１８時間メタノール中で撹拌し、真空濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、生成物２９ｍｇ（３６％）を与えた。ＭＳ  ８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例８２７  化合物８２９｛式１ｔ’：Ｗ’は１−メチル−１−［２−（４−ピリダジニルフェニル）エチル］ヒドラジニルである｝
化合物７５１に対して化合物７５２を置き換えることを除いて、実施例８２６に使用された方法に従うことにより主題化合物を調製した。ＭＳ  ８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例８２８  化合物８３０（式１ｅ’：Ｒ９は（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルである）
ＤＢＵ（６４ｍｇ、０．４２ミリモル）を（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−チオール（６３ｍｇ、０．４２ミリモル、参照例４７３に記載のとおりに調製）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物１３ｍｇ（１２％）を与えた。ＭＳ  ７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例８２９  化合物８３１（式１ｅ’：Ｒ９はフェニルメチルである）
ＤＢＵ（７８ｍｇ、０．５１ミリモル）をベンジルメルカプタン（６３ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１２０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物２６ｍｇ（２０％）を与えた。ＭＳ  ７４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例８３０  化合物８３２（式１ｅ’：Ｒ９は２−プロペニルである）
ＤＢＵ（３２０ｍｇ、２．１ミリモル）をアリルメルカプタン（１５６ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（５００ｍｇ、０．７ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物１３３ｍｇ（２７％）を与えた。ＭＳ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例８３１  化合物８３３（式１ｅ’：Ｒ９は（２Ｅ）−３−［（４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルである）
ＤＢＵ（１１０μＬ、０．７５ミリモル）を（２Ｅ）−３−［（４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−チオール（１７０ｍｇ、０．７５ミリモル、参照例４７２に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１８０ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６：４：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物９６ｍｇ（４５％）を与えた。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例８３２  化合物８３４（式１ｅ’：Ｒ９は［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メチルである）
ＤＢＵ（７５μＬ、０．５ミリモル）を４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタンチオール（１００ｍｇ、０．５ミリモル、参照例４６４に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１８０ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製および次のＨＰＬＣ分離により、主題化合物２６ｍｇ（１３％）を与えた。ＭＳ  ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例８３３  化合物８３５（式１ｅ’：Ｒ９は２−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］エチルである）
ＤＢＵ（５５μＬ、０．３７ミリモル）を４−（２−ピリミジニル）ベンゼンエタンチオール（８０ｍｇ、０．３７ミリモル、参照例４６５に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１３２ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣによる分離により、主題化合物１０ｍｇ（７％）を与えた。ＭＳ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例８３４  化合物８３６（式１ｅ’：Ｒ９は［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］エチルである）
ＤＢＵ（４０μＬ、０．２７ミリモル）を４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンエタンチオール（５５ｍｇ、０．２７ミリモル、参照例４６６に記載のとおりに調製）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣによる分離により、主題化合物７ｍｇ（６％）を与えた。ＭＳ  ８３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例８３５  化合物８３７（式１ｅ’：Ｒ９は（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニルである）
ＤＢＵ（４０μＬ、０．２７ミリモル）を（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−チオール（５４ｍｇ、０．２７ミリモル、参照例４６７に記載のとおりに調製）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物６ｍｇ（６％）を与えた。ＭＳ  ８２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例８３６  化合物８３８（式１ｅ’：Ｒ９は３−キノリニルメチルである）
ＤＢＵ（９４μＬ、０．６３ミリモル）を３−キノリンメタンチオール（１１０ｍｇ、０．６３ミリモル、参照例４６８に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（２２５ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣ分離により、主題化合物２７ｍｇ（１１％）を与えた。ＭＳ  ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例８３７  化合物８３９（式１ｅ’：Ｒ９は［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］メチルである）
ＤＢＵ（１４０μＬ、０．９２ミリモル）を５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンメタンチオール（１９０ｍｇ、０．９２ミリモル、参照例４６９に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（２２０ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣ分離により、主題化合物２３ｍｇ（９％）を与えた。ＭＳ  ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例８３８  化合物８４０（式１ｅ’：Ｒ９は［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチルである）
ＤＢＵ（１２０μＬ、０．８４ミリモル）を４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンメタンチオール（１６０ｍｇ、０．８４ミリモル、参照例４７０に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣ分離により、主題化合物２０ｍｇ（９％）を与えた。ＭＳ  ８１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例８３９  化合物８４１（式１ｅ’：Ｒ９は［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチルである）
ＤＢＵ（１２０μＬ、０．８４ミリモル）を１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンチオール（１６０ｍｇ、０．８４ミリモル、参照例４７１に記載のとおりに調製）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。化合物４（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、生成された溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製およびその後のＨＰＬＣ分離により、主題化合物３２ｍｇ（１４％）を与えた。ＭＳ  ８１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例８４０  化合物８４２（式１ｆ’：Ｒ２２およびＲ２３はＨである）
１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．４９ｍＬ、２．９４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、６．１ミリモル）および４Å分子ふるい（２．０ｇ）を化合物５（１．２８０ｇ、１．９６ミリモル）の溶液（８ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。この混合物をシール培養試験官中で３０分間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、分子ふるいを濾去した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物８５４ｍｇ（６３％）を与えた。ＭＳ  ６９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例８４１  化合物８４３（式１ｇ’：Ｒ１９はフェニルであり、Ｒ１１はＨである）
室温で窒素下の化合物８４２（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）にベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．４５ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物４６ｍｇ（４５％）を与えた。ＭＳ  ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例８４２  化合物８４４（式１ｇ’：Ｒ１０は３−フェニルエチルであり、Ｒ１１はＨである）
マグネシウム粉末（２４０ｍｇ、１０ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＴＨＦ中）に１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１．６８ｍＬ、１１ミリモル）を滴下した。ジブロモエタン１滴を滴下し、すべてのマグネシウム粉末が溶解するまで（３０分間）反応混合物を室温で撹拌した。別のフラスコ中の化合物８４２（８０ｍｇ、０．１２モル）の室温溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に前記の調製されたグリニヤル溶液（１ｍＬ、２ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物２０ｍｇ（２３％）を与えた。ＭＳ  ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例８４３  化合物８４５（式１ｉ’：Ｒ５はＨであり、Ｒ１０はフェニルであり、Ｒ１１はＨである）
室温で窒素下の化合物４（１９５ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＴＨＦ中）にベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５４ｍＬ、１．０８ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物４６ｍｇ（回収した出発物質の３３％）を与えた。ＭＳ  ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例８４４  化合物８４６（式１ｉ’：Ｒ５はＨであり、Ｒ１０は２−フェニルエチルであり、Ｒ１１はＨである）
マグネシウム粉末（２４０ｍｇ、１０ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＴＨＦ中）に１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１．６８ｍＬ、１１ミリモル）を滴下した。ジブロモエタン１滴を滴下し、すべてのマグネシウム粉末が溶解するまで（３０分間）反応混合物を室温で撹拌した。別のフラスコ中の化合物４（１６５ｍｇ、０．２３モル）の室温溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に前記の調製されたグリニヤル溶液（２ｍＬ、４ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意してクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、主題化合物５１ｍｇ（回収出発物質の４３％）を与えた。ＭＳ  ８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
参考実施例１
４−フェニルブタナール
４−フェニルブタノール（７００ｍｇ、４．６６ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．４０ｇ、５．６６モル）の溶液に加えた。室温で３０分の後、溶液を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により標題の化合物を得た。ＭＳ１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
参考実施例２
４−ピリジンプロパナール
４−ピリジンプロパノール（０．６０ｍｌ、４．６５ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．３７ｇ、５．５８モル）の溶液に加えた。室温で６０分の後、溶液を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により標題の化合物を得た。ＭＳ１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
参考実施例３
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド 
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ホルミルフェニルボロン酸（２．００ｇ、１３．３４ミリモル）、ピラゾール（０．４６ｇ、６．６７ミリモル））、酢酸銅（ＩＩ）（１．８２ｇ、１０．０１ミリモル）、ピリジン（１．１０ｍＬ、１３．３４ミリモル）及び粉末状４Ａモレキュラーシーブ（２．５ｇ）の混合物を空気雰囲気下に２４時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通してろ過し。ろ過した固体をメタノールで洗浄し、そして一緒にしたろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により標題の化合物を得た。ＭＳ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
参考実施例４
４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−メチルピラゾール（１．９８ｇ、２４．１１ミリモル）の溶液をＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．９７ｇ、２４．２５ミリモル）に加え、そして得られる混合物を室温で２時間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（１．２６ｇ、７．４５ミリモル）を滴下により加えそして得られる混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し。乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）、次いでヘキサンからの再結晶により精製して標題の化合物を得た。ＭＳ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
参考実施例５
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド）２．００ｇ、１２．９８ミリモル）、ピラゾール（１．３２ｇ、１９．３９ミリモル）及び粉末状Ｋ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．３９ミリモル）の混合物を１２０℃に２０時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により標題の化合物１．５２ｇ（５８％）が黄色油として得られた。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考実施例６
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
参考実施例５の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えることにより参考実施例５に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ））＋。
【０２６７】
参考実施例７
３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド  参考実施例５の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド及びピラゾールをそれぞれ３，４−ジフルオロベンズアルデヒド及び１，２，４−トリアゾールで置き換えることにより参考実施例５に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１９２（Ｍ＋Ｈ））＋。
【０２６８】
参考実施例８
２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
エタノール（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドラジンベンゾニトリル（３．０３ｇ、２０．０５ミリモル、米国特許第５，００６，１４８号に記載の如くして製造された）、マロンアルデヒドビス（ジエチル）アセタール（４．８０ｍＬ、２０．０２ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却すると、反応混合物は凝固した。水（４０ｍＬ）を加えそして混合物を０℃に冷却しそして１０％ＮａＯＨにより塩基性にした。固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして真空内で乾燥して、標題の化合物３．５９ｇ（９６％）が淡褐色固体として得られた。
【０２６９】
段階Ｂ：２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
−７８℃のトルエン（１００ｍＬ）中の段階Ａからの化合物（１．８８ｇ、１０．０４ミリモル）の激しく撹拌された懸濁液に水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．００モル）を１０分間にわたって滴下により加えた。−７８℃で１時間後、メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで１．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の撹拌された冷（０℃）混合物に注いだ。室温で３０分間撹拌した後、層を分離しそして水性層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。ＩＰＡから再結晶し、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により標題の化合物１．２５ｇ（６５％）が無色固体として得られた。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
参考実施例９
４−（２−ピリミジニルオキシ）ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％、１．４４ｇ、３６．００ミリモル）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．４０ｇ、３６．０３ミリモル）の０℃溶液に加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を室温に加温させそしてＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（４．１２ｇ、３５．９７ミリモル）の溶液を加えた。得られる混合物を１８時間１００℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、標題の化合物６．２０ｇ（８６％）を得た。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
参考実施例１０
１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド
参考実施例９の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで置き換えることにより参考実施例９に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
参考実施例１１
３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド
２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の３−ホルミルフェニルボロン酸（１．１４ｇ、７．６０ミリモル）の溶液をトルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１．００ｇ、６．３３ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１９ミリモル）の溶液に加えそしてこの混合物を１８時間加熱還流した。冷却された反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１．０３ｇ（８９％）を得た。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
参考実施例１２
３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
水（１５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４．７４ｇ、４４．７２ミリモル）及び３−ホルミルフェニルボロン酸（３．４０ｇ、２２．６７ミリモル）の混合物をＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（３．００ｇ、１８．８７ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６２ミリモル）の溶液に加えそして混合物を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物２．２０ｇ（６３％）を得た。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０２７４】
参考実施例１３
４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
トルエン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２．９０ｇ、２０．０６ミリモル、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１１５９５に記載の如くして製造された）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９０ｇ、２６．０１ミリモル）及び［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０ｇ、０．９９ミリモル）の溶液に、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１．８０ｇ（４２％）を得た。ＭＳ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
参考実施例１４
４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
参考実施例１２の３−ホルミルフェニルボロン酸及び２−ブロモピリジンをそれぞれ４−ホルミルフェニルボロン酸及び２−ブロモ−４−メチルピリミジン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９２，７５，１６２１に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例１２に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
参考実施例１５
２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：
ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）及び４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ、１２．０２ミリモル）を、酢酸カリウム（３．５４ｇ、３６．０７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３６ｇ、１３．２３ミリモル）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９４ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物に加えた。混合物を１８時間８０℃に加熱した。冷却した反応混合物をベンゼンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。この物質を更に精製することなく次の段階で使用した。
【０２７７】
段階Ｂ：
参考実施例１２の３−ホルミルフェニルボロン酸を段階Ａの生成物で置き換えることにより参考実施例１２に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
参考実施例１６
４−（３−ピリダジニル）ベンズアルデヒド
参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンを３−クロロピリダジン（ＷＯ９７２４１２４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例１３に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
参考実施例１７
４−ピラジニルベンズアルデヒド
参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンをクロロピラジンで置き換えることにより参考実施例１３に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
参考実施例１８
４−（４−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
参考実施例１３の２−クロロ−４−メトキシピリミジンを４−クロロピリミジン塩酸塩（ＷＯ９８２１１８８に記載の如くして製造した）で置き換えることにより参考実施例１３に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考実施例１９
４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアルデヒド
参考実施例１１の３−ホルミルフェニルボロン酸及び２−ブロモピリジンをそれぞれ４−ホルミルフェニルボロン酸及び２−ブロモ−５−ニトロピリジンで置き換えることにより参考実施例１１に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
参考実施例２０
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロピナール
段階Ａ：３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロピン−１−          オール
ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９６，２８３２に記載の如くして製造された）（２．２４ｇ、１０．０４ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２６ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合物を５分間撹拌し、プロパルギルアルコール（０．７０ｍＬ、１２．０２ミリモル）を加えそして混合物を４８時間８０℃に加熱した。揮発分を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を残留物に加えそして混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液からの有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物０．７３ｇ（３７％）が褐色固体として得られた。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
段階Ｂ：３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロピナール
アセトン（４０ｍＬ）中の段階Ａからの化合物Ａ（０．７１ｇ、３．５８ミリモル）及びＭｎＯ２（３．１０ｇ、３５．６６ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物をセライトを通してろ過しそしてろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物０．１９ｇ（２７％）がオフホワイトな固体として得られた。ＭＳ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
参考実施例２１
３−（３−キノリニル）−２−プロピナール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（３−キノリニル）−２−プロピン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３１７９に記載の如くして製造された）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．００ｇ、２．３６ミリモル）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物２５８ｍｇ（７２％）が得られた。ＭＳ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
参考実施例２２
（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペナール
段階Ａ：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ピラゾール（２．０５ｇ、３０．１１モル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１．２０ｇ、３０．００ミリモル）に分量して加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（４．７５ｇ、２０．０５ミリモル）を加えそして混合物を２時間１００℃に加熱した。氷水（１００ｍＬ）を冷却した反応混合物に加えそして沈殿した固体をろ過により除去しそして風乾した。ヘキサンからの再結晶により標題の化合物３．３１ｇ（７４％）が黄褐色（ｔａｎ）固体として得られた。ＭＳ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
段階Ｂ：メチル（２Ｅ）−３−（［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−プロペノエート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の段階Ａからの化合物（４５０ｍｇ、２．０１ミリモル）及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１２３ｍｇ、０．４０ミリモル）を０℃に冷却しそして窒素で１５分間パージした。ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０２ミリモル）及びアクリル酸メチル（０．３６ｍＬ、４．００ミリモル）を加えそして５分間パージを続けた。酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えそして２４時間１２０℃に加熱した。冷却した反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈しそして水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物３５６ｍｇ（７７％）が得られた。ＭＳ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペン−１−オール
ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１．０Ｍ溶液、３．１０ｍＬ、３．１０ミリモル）を−７８℃のトルエン（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中の段階Ｂからの化合物（３５０ｍｇ、１．５３ミリモル）の懸濁液に滴下により加えそして混合物をその温度で２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１０％水性酒石酸カリウムナトリウム（２０ｍＬ）の撹拌している混合物に注ぎそして室温で１時間撹拌した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１８５ｍｇ（５９％）が得られた。ＭＳ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
段階Ｄ：（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−プロペナール
アセトン（１５ｍＬ）中の段階Ｃからの化合物（１８５ｍｇ、０．９２ミリモル）及びＭｎＯ２（１．６０ｇ、１８．４０ミリモル）の混合物を１時間加熱還流した。冷却した反応混合物をセライトを通してろ過しそしてろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物７８ｍｇ（４３％）が得られた。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
参考実施例２３
（２Ｅ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロペナール
２−プロピルマグネシウムクロリド）ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．００ｍＬ、１０．００ミリモル）を室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（２．３７ｇ、１０．００ミリモル）の溶液に加えた。得られる褐色の懸濁液を１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。３−ジメチルアミノアクロレイン（９５％、１．３０ｍＬ、１２．３６ミリモル）を加え、混合物を室温に加温しそして２時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えそして５分間混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過により除去しそして酢酸エチル（７５ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。酢酸エチルからの再結晶により標題の化合物５５０ｍｇ（２６％）が輝褐色フレークとして得られた。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
参考実施例２４
（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の３−ピリジニルボロン酸（１４８ｍｇ、１．２０ミリモル）の溶液をトルエン（２ｍＬ）中の４−ブロモシンナムアルデヒド（２１１ｍｇ、１．００ミリモル、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１０７６１に記載の如くして製造された）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３０ミリモル）の溶液に加え、この混合物を３６時間加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物が得られた。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
参考実施例２５
（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１イル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０６ｇ、５．５７ミリモル、参考実施例８に記載の如くして製造された）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．６０ｇ、８．３９ミリモル）及びＴＤＡ−１（１．８０ｍＬ、５．６３ミリモル）の混合物を２０時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして真空内で乾燥した。ＩＰＡからの再結晶により標題の化合物０．８４ｇ（７０％）が黄褐色針状晶として得られた。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
参考実施例２６
（２Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２ −プロペナール
ジクロロメタン（３５ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（３５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、７．５２ミリモル、参考実施例５に記載の如くして製造された）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．８５ｇ、１１．３０ミリモル及びＴＤＡ−１（２．４０ｍＬ、７．５０ミリモル）の混合物を１８時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にしそして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１．４７ｇ（８６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
参考実施例２７
（２Ｅ）−３−（６−キノキサリニル）−２−プロペナール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中の６−キノキサリンカルボキサルデヒド（０．６２ｇ、３．９２ミリモル、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９９１，５４，７に記載の如くして製造された）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５０ｇ、５．８２ミリモル）及びＴＤＡ−１（１．２０ｍＬ、３．７５ミリモル）の混合物を４時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして真空内で乾燥して、標題の化合物０．４７ｇ（６５％）が黄褐色の固体として得られた。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
参考実施例２８
（２Ｅ）−３−（６−キノリニル）−２−プロペナール
ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中の６−キノリンカルボキサルデヒド（１．５８ｇ、１０．０５ミリモル、米国特許第５，５５９，２５６号に記載の如くして製造された）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモル）及びＴＤＡ−１（３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）の混合物を５時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にしそして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル＋０．２％トリエチルアミン）により黄色固体が得られ、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％ＮａＯＨで塩基性にした。沈殿した固体をろ過により集め、水で洗浄しそして真空内で乾燥して標題の化合物１．２０ｇ（６５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
参考実施例２９
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中の４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（１．８３ｇ、９．９４ミリモル、ＷＯ９８２８２６４に記載の如くして製造された）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモルム及びＴＤＡ−１（３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）の混合物を２０時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして風乾した。２−プロパノールからの再結晶により標題の化合物１．２０ｇ（５７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
参考実施例３０
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール  ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）（１．６５ｇ、９．５８ミリモル）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４５ｇ、１５．０２ミリモル及びＴＤＡ−１（３．２０ｍＬ、１０．００ミリモル）の混合物を２０時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にしそして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１．６９ｇ（８９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
参考実施例３１
（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナール及び（２Ｅ，４Ｅ）−５−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２，４−ペンタジエナール
段階Ａ：
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．５５ｇ、２２．３５ミリモル）の溶液をＤＭＦ（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．９０ｇ、２２．５０ミリモル）に加えそして得られる混合物を室温で２時間撹拌した。２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロピリジン（１．２６ｇ、７．４５ミリモル、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０７０に記載の如くして製造された）を滴下により加えそして得られる混合物を３時間８０℃に加熱した。反応混合物を氷水に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。得られた残留物をギ酸（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に溶解し、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ、０．７６ミリモル）を加えそして混合物を５時間６５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、１０％水性ＮａＯＨでｐＨ＞１０に希釈しそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を希薄水性水酸化アンモニウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。この物質を更に精製することなく次の段階で使用した。
【０２９７】
段階Ｂ：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（０．８０ｇ、４．５９ミリモル）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．００ｇ、６．９９ミリモル）及びＴＤＡ−１（２．００ｍＬ、６．２５ミリモル）の混合物を２０時間加熱還流した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えそして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にしそして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して３−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナール［ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２，４−ペンタジエナール［ＭＳ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋］の分離できない混合物０．４０ｇ（４３％）が得られた。
【０２９８】
参考実施例３２
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（２−ピリジニル）−ベンズアルデヒドで置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
参考実施例３３
（２Ｅ）−３−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４−ピリジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９８２８２６４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
参考実施例３４
（２Ｅ）−３−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９８２８２６４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
参考実施例３５
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
参考実施例３６
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
参考実施例３７
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
参考実施例３８
（２Ｅ）−３−［４−キノリニル）］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−キノリンカルボキサルデヒドで置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
参考実施例３９
（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１１に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
参考実施例４０
（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
参考実施例４１
（２Ｅ）−３−［４−（４−メチル−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
参考実施例４２
（２Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール  参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（参考実施例３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
参考実施例４３
（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
参考実施例４４
（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
参考実施例４５
（２Ｅ）−３−［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール  参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１９に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
参考実施例４６
（２Ｅ）−３−（８−キノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを８−キノリンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，８８９１に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
参考実施例４７
（２Ｅ）−３−（７−キノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを７−キノリンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３３０８に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
参考実施例４８
（２Ｅ）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０７０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
参考実施例４９
（２Ｅ）−３−（４−イソキノリニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−イソキノリンカルボキサルデヒドで置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
参考実施例５０
（２Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（参考実施例６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
参考実施例５１
（２Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
参考実施例５２
（２Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  １９９８，４３７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
参考実施例５３
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ペンタジエナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール（参考実施例３０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０３２０】
参考実施例５４
（２Ｅ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペナール    参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボキサルデヒド（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１２９９記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
参考実施例５５
（２Ｅ）−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（参考実施例４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
参考実施例５６
（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
参考実施例５７
（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−ピラジニルベンズアルデヒド（参考実施例１７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
参考実施例５８
（２Ｅ）−３−［４−（４−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１８に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
参考実施例５９
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（２−ピリミジニルオキシ）ベンズアルデヒド（参考実施例９に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
参考実施例６０
（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを２−フルオロ−４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
参考実施例６１
（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（３−ピリダジニル）ベンズアルデヒド（参考実施例１６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
参考実施例６２
（２Ｅ）−３−［１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−プロペナール 
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（参考実施例１０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
参考実施例６３
［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］アセトアルデヒド
段階Ａ：４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノール
参考実施例１２の３−ホルミルフェニルボロン酸を４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸で置き換えることにより参考実施例１２に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：［［４−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］アセトアルデヒド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（５５９ｍｇ、３．００ミリモル）の溶液を０℃の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４４ｍｇ、３．６０ミリモル）の懸濁液に滴下により加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５５ｍＬ、３．６６ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１１１ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えそして得られる混合物を７０℃で１２時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０ｍｇ、１．７５ミリモル）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．５５ｍＬ、３．６６ミリモル）を加えそして７０℃での加熱を１２時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により得られた物質をエタノール（２ｍＬ）及び１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に吸収させそして１２時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物８０ｍｇ（１２％）が得られた。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
参考実施例６４
４−（２−ピリミジニル）ベンゼンアセトアルデヒド
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．６５ｍＬ、２．６５ミリモル）を０℃のＴＨＦ（１３ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．９３ｇ、２．７１ミリモル）の懸濁液に加え、そしてこの赤橙色混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．３６ミリモル、ＷＯ９８２８２６４に記載の如くして製造された）の溶液を加えそして撹拌を０℃で１時間続けた。１０％水性ＨＣｌ（１３ｍＬ）を加えそして混合物を１時間５０℃に加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却しそして固体Ｎａ２ＣＯ３を溶液が塩基性になるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１４１ｍｇ（５２％）が得られた。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
参考実施例６５
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（２．５０ｇ、１１．８９ミリモル、参考実施例２９に記載の如くして製造された）の−７８℃の懸濁液にＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．０ｍＬ）を１０分間にわたり加えた。得られる懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）を注意深く加えそして撹拌を−７８℃で５分間続けた。混合物を１０％水性クエン酸（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物に注ぎそして１時間撹拌した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライトを通してろ過しそして濃縮した。得られる物質をエーテルで摩砕しそして真空中で乾燥して標題の化合物２．０８ｇ（８２％）を得た。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
参考実施例６６
（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
室温水浴中に維持されたエタノール（５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペナール（４００ｍｇ、１．９０ミリモル、参考実施例６１に記載の如くして製造された）の懸濁液にホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３８ミリモル）を加えた。２０分後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いで濃縮してエタノールを除去した。固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして真空中で乾燥して標題の化合物３６０ｍｇ（８９％）を得た。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
参考実施例６７
２−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−ピラン
シンナムアルデヒド（０．６６ｇ、４．９９ミリモル）、ブチルビニルエーテル（１．３０ｍＬ、１０．０５ミリモル）及びＹｂ（ｆｏｄ）３（２６５ｍｇ、０．２５ミリモル）のニート混合物（ｎｅａｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を室温で７２時間撹拌し、次いで１８時間５０℃に加熱した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物０．８９ｇ（７７％）が得られた。ＭＳ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
参考実施例６８
２−ホルミル−４，４−ジメトキシブタンニトリル
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、２２．０ｍＬ、３３．０ミリモル）を−３０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えそして得られる溶液を１０分間撹拌した後、３−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（３．９０ｍＬ、２９．９０ミリモル）を５分間にわたり滴下により加えた。１５分後、ギ酸メチル（２．８０ミリモル、４５．４２ミリモル）を加えそして得られる溶液を−２０℃〜−１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチしそしてエーテル（２×５０ｍＬ、廃棄される）で洗浄した。水性相を１０％ＨＣｌで酸性化しそしてエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、留出して痕跡量のＴＨＦを除去して、標題の化合物２．２８ｇ（４９％）が淡黄色油として得られた。
【０３３５】
参考実施例６９
４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
エタノール（４ｍＬ）中の２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（１．３５ｇ、９．０ミリモル）の懸濁液を、トルエン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（９２２ｍｇ、７．０ミリモル、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９５，２７，６００に記載の如くして製造された）及び［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２０９ｇ、０．３５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：２０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物７３２ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
参考実施例７０
４−（５−エチル−２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド
エタノール（５ｍＬ）中の飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（１．８０ｇ、１２．０ミリモル）の懸濁液を、トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．２０ｍＬ、１０．０ミリモル）及び［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３００ｇ、０．５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物１．６２ｇ（７６％）を得た。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
参考実施例７１
２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド
−１００℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フェニルピリミジン（８５０ｍｇ、３．６５ミリモル、Ｏｒｇ．ｌｅｔｔ．２００２，４，５１３に記載の如くして製造された）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６０ｍＬ、４．００ミリモル、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴下により加えた。反応混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、そしてギ酸メチル（０．２６ｍＬ、４．２０ミリモル）を滴下により加えた。反応混合物を−１００℃で更に１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（４．５０ｍＬ、４．５０ミリモル）中の１ＭＨＣｌ溶液で注意深くクエンチし、室温に加温しそして真空中で濃縮した。粗反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物２２６ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
参考実施例７２
４−（２−チアゾリル）ベンズアルデヒド
水（６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３．８３ｇ、４５．６ミリモル）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（２．６９ｇ、１８．０ミリモル）の混合物をＤＭＥ（６０ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（２．５０ｇ、１５．２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルから２回の逐次の再結晶により標題の化合物９９８ｍｇ（３５％）が得られた。ＭＳ１９０）Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
参考実施例７３
４−（２−オキサゾリル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：２−（４−メチルフェニル）オキサゾール
ポリリン酸（２０ｇ）、ビニレンカーボネート（５．７３ｍＬ、９０．０ミリモル）及びｐ−トルアミド（１２．２ｇ、９０．０ミリモル）を一緒にしそして２時間１７０℃で加熱した。反応混合物を〜８０℃に冷却させ、水（〜１００ｍＬ）を注意深く加え、そして〜１０分間撹拌した。この混合物を３回酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：９７：３ヘキサン／アセトン）により精製して標題の化合物６．４１ｇ（４５％）を得た。ＭＳ１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
段階Ｂ：４−（２−オキサゾリル）ベンズアルデヒド
四塩化炭素（３００ｍＬ）中の２−（４−メチルフェニル）オキサゾール（６．４１ｇ、４０．３ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１４．７ｇ、８２．６ミリモル）に、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（５００ｍｇ、３．１ミリモル）を加えそして反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ガラス濾過器を通してろ過しそして真空中で濃縮した。この粗反応混合物に９５％エタノール（３００ｍＬ）及び硝酸銀（１５．１ｇ、８８．８ミリモル）を加えそして反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、ガラス濾過器を通してろ過しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物８８０ｍｇ（１３％、２段階）を得た。ＭＳ１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
参考実施例７４
４−（３−イソオキサゾリル）ベンズアルデヒド
参考実施例７３の段階Ｂの２−（４−メチルフェニル）オキサゾールを３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６６，６，５９８に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例７３の段階Ｂに類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
参考実施例７５
４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
参考実施例７３の段階Ｂの２−（４−メチルフェニル）オキサゾールを３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７８，５１，１４８４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例７３の段階Ｂに類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
参考実施例７６
４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
１０．２ｍＬ（０．０５１０モル）の５ＮＮａＯＨ、ジオキサン（５０ｍＬ）及び７０％水性酢酸（１００ｍＬ）の混合物中のヒドロキシルアミン塩酸塩３．５４ｇ（０．０５１０モル）の溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−メチルベンズアミド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１  １９８９，５８９に記載の如くして製造された）６．７９ｇ（０．０４２４）を加える。混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、そして生成物を冷却された反応混合物から単離する。ＭＳ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
段階Ｂ：４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
参考実施例７３の段階Ｂの２−（４−メチルフェニル）オキサゾールを上記段階Ａからの５−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールで置き換えることにより参考実施例７３の段階Ｂに類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
参考実施例７７
４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：ジメトキシメチル安息香酸ヒドラジド
室温のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４−（ジメトキシメチル）安息香酸（１１．０ｇ、５６．４ミリモル、Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１５６７９−１５６９０に記載の如くして製造された）の溶液にトリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を−４０℃に冷却し、ギ酸エチル（６．７ｍＬ、７０．０ミリモル）を滴下により加えそして撹拌を−４０℃で３０分間続けた。ヒドラジン（８．８５ｍＬ、２８２ミリモル）を加えそして反応混合物を室温に加温しそして更に１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して標題の化合物９．０６ｇ（７７％）が得られ、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階Ｂ：２−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール  オルトギ酸メチル（２０ｍＬ）を段階Ａからの生成物（９．０６ｇ、４３．１ミリモル）に加え、この混合物をディーン−シュターク条件（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下に４８時間加熱した。過剰のオルトギ酸メチルを真空中で除去し、残留物を中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物５．２６ｇ（５６％）を得た。ＭＳ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
段階Ｃ：４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
室温のテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ）の１：１混合物中の段階Ｂからの生成物（１７５ｍｇ、０．８０ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌しそしてジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して標題の生成物１００ｍｇ（７２％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
参考実施例７８
（２Ｅ）−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例７７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
参考実施例７９
（２Ｅ）−３−［４−（５−オキサゾリル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（５−オキサゾリル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
参考実施例８０
（２Ｅ）−３−［４−（３−イソオキサゾリル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（３−イソオキサゾリル）ベンズアルデヒド（参考実施例７４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
参考実施例８１
（２Ｅ）−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例７５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
参考実施例８２
（２Ｅ）−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（参考実施例７６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
参考実施例８３
（２Ｅ）−３−［４−（２−チエニル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
参考実施例８４
（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサルデヒドで置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
参考実施例８５
（２Ｅ）−３−［２，２′−ビチオフェン］−５−イル−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを［２，２′−ビチオフェン］−５−カルボキサルデヒドで置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
参考実施例８６
５−（２−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド
水（１５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３．１６ｇ）及び５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（２．４ｇ、１５．１ミリモル）の混合物をＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（２ｇ、１２．５８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８０ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に加えそして混合物を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題の化合物６２０ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
参考実施例８７
５−ピラジニル−２−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例８６の２−ブロモピリミジンを２−クロロピラジンで置き換えることにより参考実施例８６に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考実施例８８
（２Ｅ）−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを５−（２−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例８６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
参考実施例８９
（２Ｅ）−３−（５−ピラジニル−２−チエニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを５−ピラジニル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例８７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
参考実施例９０
４−（２−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド
水（１５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３．１６ｇ）及び５−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（２．４ｇ、１５．１ミリモル）の混合物をＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（２ｇ、１２．５８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８０ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に加えそして混合物を２４時間加熱還流する。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得る。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
参考実施例９１
４−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例９０の２−ブロモピリミジンを２−ブロモピリジンで置き換えることにより参考実施例９０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
参考実施例９２
４−ピラジニル−２−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例９０の２−ブロモピリミジンをクロロピラジンで置き換えることにより参考実施例９０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
参考実施例９３
５−（２−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例１５の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，１９９９，４７，１３９３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例１５に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
参考実施例９４
５−（２−ピリジニル）−３−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例１５の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモピリミジンをそれぞれ５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，１９９９，４７，１３９３に記載の如くして製造された）及び２−ブロモピリジンで置き換えることにより参考実施例１５に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
参考実施例９５
５−ピラジニル−３−チオフェンカルボキサルデヒド
参考実施例１５の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモピリミジンをそれぞれ５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，１９９９，４７，１３９３に記載の如くして製造された）及びクロロピラジンで置き換えることにより参考実施例１５に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
参考実施例９６
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）−２−チエニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（２−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９０に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
参考実施例９７
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）−２−チエニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９１に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
参考実施例９８
（２Ｅ）−３−（４−ピラジニル−２−チエニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを４−ピラジニル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
参考実施例９９
（２Ｅ）−３−［５−（２−ピリミジニル）−３−チエニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを５−（２−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
参考実施例１００
（２Ｅ）−３−［５−（２−ピリジニル）−３−チエニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを５−（２−ピリジニル）−３−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
参考実施例１０１
（２Ｅ）−３−（５−ピラジニル−３−チエニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを５−ピラジニル−３−チオフェンカルボキサルデヒド（参考実施例９５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
参考実施例１０２
（２Ｅ）−３−（２−キノキサリニル）−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを２−キノキサリンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，２０５２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
参考実施例１０３
（２Ｅ）−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−プロペナール
参考実施例３０の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ９８／０３４７６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３０に類似した方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
参考実施例１０４
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナール（５００ｍｇ、２．４ミリモル、参考実施例３２に記載の如くして製造された）を０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．９ミリモル）を加えそして混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水（１０ｍＬ）を加えそして混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥しそして濃縮した。ＭＳ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
参考実施例１０５〜１２６
参考実施例１０４の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナールを適当なアルデヒドで置き換えることにより参考実施例１０４の方法で、下表に列挙された参考実施例１０５〜１２６の化合物を製造する。
【０３７５】
【表４６】
2005511752.tif 000081
【０３７６】
参考実施例１２７〜１５４
参考実施例６５の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナールを適当なアルデヒドで置き換えることにより参考実施例６５の方法で、下表に列挙された参考実施例１２７〜１５４の化合物を製造する。
【０３７７】
【表４７】
2005511752.tif 000082
【０３７８】
参考実施例１５５
４−（２−ピリミジニル）ベンゼンプロパノール
メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（３００ｍｇ、１．４１ミリモル、参考実施例６５に記載の如くして製造された）、ギ酸アンモニウム（４４５ｍｇ、７．０６ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をセライトを通すろ過により除去しそして追加のメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮しそして残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に吸収させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物２４０ｍｇ（７９％）が無色の油として得られた。ＭＳ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
参考実施例１５６〜１７０
参考実施例１５５の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを適当なアルケンで置き換えることにより参考実施例１５５の方法で、下表に列挙された参考実施例１５６〜１７０の化合物を製造する。
【０３８０】
【表４８】
2005511752.tif 000083
【０３８１】
参考実施例１７１
（２Ｚ）−２−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
段階Ａ：（２Ｚ）−２−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル
トリエチル−２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（１．５５ｍＬ、７．６４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｇＢｒ２（１．６８ｇ、９．１２ミリモル）の懸濁液に加えた。得られる混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ミリモル）を加えそして撹拌を０℃で１時間続けた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４３ミリモル、ＷＯ９８２８２６４に記載の如くして製造された）の溶液をカニューレを介して加えそして追加の量のＴＨＦ（５ｍＬ）を使用してトランスファーフラスコ及びカニューレをすすいだ。得られる混合物を０℃で３時間撹拌し、１０％水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチしそして小さな容積に濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％水性塩化アンモニウム、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブライン（各々５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物１．２７ｇがそのＥ異性体との３：１混合物として得られた。２−プロパノールからの再結晶により、Ｅ異性体約１％を含有する標題の化合物０．７６ｇ（５１％）が得られた。ＭＳ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
段階Ｂ：（２Ｚ）−２−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５．５ｍＬ、５．５０ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（５００ｍｇ、１．８４ミリモル）の０℃溶液に滴下により加えた。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌し、メタノール（０．２５ｍＬ）により、続いて１５％水性ロッシェル塩（２０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で４時間撹拌させた。層を分離しそして水性層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して標題の化合物４１５ｍｇ（９８％）が無色の固体として得られたＭＳ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
参考実施例１７２〜２３４
参考実施例１７１の４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒドを適当なアルデヒドで置き換えることにより参考実施例１７１の方法で、下表に列挙された参考実施例１７２〜２３４の化合物を製造する。
【０３８４】
【表４９】
2005511752.tif 000084
【０３８５】
【表５０】
2005511752.tif 000085
【０３８６】
参考実施例２３５
［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル］フェニル］ボロン酸
４−ヨードフェニルボロン酸（１９．８３ｇ、８０．０１モル）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．９３ｇ、０．８０ミリモル）の混合物にピロリジン（１００ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌して溶液を得た。この溶液を０℃に冷却しそしてプロパルギルアルコール（９．４ｍＬ、１６１．５ミリモル）を加えた。得られる溶液を０℃で１時間及び室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却しそして１０％ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体をろ過により単離し、水で洗浄しそして真空中で乾燥して、標題の化合物１２．７６ｇ（９１％）が黄褐色固体として得られた。ＭＳ１７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８７】
参考実施例２３６
［４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル］フェニル］ボロン酸
参考実施例２３５のプロパルギルアルコールを３−ブチン−１−オールで置き換えることにより参考実施例２３５に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８８】
参考実施例２３７
［４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）フェニル］ボロン酸
参考実施例２３５のプロパルギルアルコールを４−ペンチン−１−オールで置き換えることにより参考実施例２３５に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８９】
参考実施例２３８
［４−［（１Ｅ）−３−１−プロペニル］フェニル］ボロン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］ボロン酸（１．０６ｍｇ、６．０２ミリモル、参考実施例２３５に記載の如くして製造された）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１９．０ｍＬ、０９．０ミリモル）を１０分間にわたって激しく撹拌しながら滴下により加えた。得られる懸濁液を３時間加熱還流し、０℃に冷却し、水（２ｍＬ）で注意深くクエンチし、１０分間撹拌しそして真空中で濃縮乾固した。水（２０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を０℃に冷却し、２０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）で酸性化しそして０℃で１０分間撹拌した。固体をろ過により除去し、水で洗浄しそして風乾させた。水から再結晶させて、標題の化合物０．７０ｇ（６９％）が無色の結晶として得られた。ＭＳ１７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９０】
参考実施例２３９
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オール
エチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（１．００ｇ、６．２９ミリモル）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２０ｍｇ、０．１９ミリモル）の混合物を１０分間撹拌し、水（２５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１．５８ｇ、１８．８１ミリモル）及び［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］ボロン酸（１．３２ｇ、７．５０ミリモル、参考実施例２３５に記載の如くして製造された）のスラリーを加え、そして混合物を４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈しそして水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物１．０４ｇ（７９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
参考実施例２４０
４−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−３−ブチン−１−オール
参考実施例２３９の［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］ボロン酸を［４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル］ボロン酸（参考実施例２３６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例２３９に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２２５）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
参考実施例２４１
５−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−４−ペンチン−１−オール
参考実施例２３９の［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］ボロン酸を［４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）フェニル］ボロン酸（参考実施例２３７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例２３９に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
参考実施例２４２〜２４７
参考実施例２３９の２−ブロモピリミジンを適当な臭素化又はヨウ素化された複素環で置き換えることにより参考実施例２３９の方法で、下表に列挙された参考実施例２４２〜２４７の化合物を製造する。
【０３９４】
【表５１】
2005511752.tif 000086
【０３９５】
参考実施例２４８
３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロピン−１−オール
トルエン（２０ｍＬ）中の［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３０ｇ、０．５０ミリモル）及び［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］ボロン酸（１．８５ｇ、１０．５１ミリモル、参考実施例２３５に記載の如くして製造された）の混合物に、クロロピラジン（０．７８ｍＬ、８．７３ミリモル）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）を順次に加え、そして得られる混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈しそして有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３ジクロロメタン／メタノール）、続いて第二クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物１．２２ｇ（６６％）が無色の固体として得られた。ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
参考実施例２４９〜２５５
参考実施例２４８のクロロピラジンを適当な塩素化複素環で置き換えることにより参考実施例２４８の方法で、下表に列挙された参考実施例２４９〜２５５の化合物を製造する。
【０３９７】
【表５２】
2005511752.tif 000087
【０３９８】
参考実施例２５６〜２９３
参考実施例２０の１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを適当な臭素化もしくはヨウ素化された化合物で置き換えることにより参考実施例２０の段階Ａの方法で、下表に列挙された参考実施例２５６〜２９３の化合物を製造する。
【０３９９】
【表５３】
2005511752.tif 000088
【０４００】
参考実施例２９４
３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロピン−１−オール  ８ｍＬのトリエチルアミン中の２−（５−ヨード−３−イソオキサゾリル）ピリジン（ＷＯ０２３２９１９に記載の如くして製造された、１．３８ｇ、５ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を窒素で脱ガスした。プロパルギルアルコール（５６０ｍｇ、１０ミリモル）を加え、この混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物２２０ｍｇ（２２％）得られた。ＭＳ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
参考実施例２９５
（２Ｅ）−３−［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（０．５７ｇ、２．００ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３ｍｇ、０．０２０ミリモル）及び［４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］フェニル］ボロン酸（３６０ｍｇ、２．０２ミリモル、参考実施例２３８に記載の如くして製造された）の混合物に２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物１０４ｍｇ（１８％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
参考実施例２９６
（２Ｅ）−３−［４−（５−エチル−２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
トルエン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．３０ｍＬ、２．４７ミリモル）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１ｍｇ、０．１０ミリモル）及び、［４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］フェニル］ボロン酸（３６０ｍｇ、２．０２ミリモル、参考実施例２３８に記載の如くして製造された）の混合物に、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を順次に加え、そして得られる混合物を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物２２０ｍｇ（４５％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
参考実施例２９７〜２９９
参考実施例２９６の２−クロロ−５−エチルピリミジンを適当な塩素化された複素環で置き換えることにより参考実施例２９６の方法で、下表に列挙された参考実施例２９７〜２９９の化合物を製造する。
【０４０４】
【表５４】
2005511752.tif 000089
【０４０５】
参考実施例３００
［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピナール
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．５９ｇ、３．７５ミリモル）及び３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オール（５２５ｍｇ、２．５０ミリモル、参考実施例２３９に記載の如くして製造された）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）及び水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、層を分離しそして水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、標題の化合物４６５ｍｇ（８９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
参考実施例３０１〜３５６
参考実施例３００の［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オールを適当なアルコールで置き換えることにより参考実施例３００の方法で、下表に列挙された参考実施例３０１〜３５６の化合物を製造する。
【０４０７】
【表５５】
2005511752.tif 000090
【０４０８】
【表５６】
2005511752.tif 000091
【０４０９】
参考実施例３５７
（２Ｚ）−３−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
段階Ａ：（２Ｚ）−３−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピナール（２１０ｍｇ、１．０１ミリモル、参考実施例３００に記載の如くして製造された）及びテトラブチルアンモニウムジハイドロジェントリフルオリド（１，２−ジクロロエタン中５０重量％、１．８ｇ、３．０ミリモル）の混合物を４時間１１０℃に加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄しそしてＳｉＯ２（５ｇ）のプラグを通してろ過した。ＳｉＯ２プラグを追加の酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、そして一緒にしたろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物１１６ｍｇ（５１％）が無色の固体として得られた。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。（２Ｚ）−３−クロロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（１０ｍｇ、４％、ＭＳ２４５，２４７（Ｍ＋Ｈ）＋及び回収された出発物質（１５ｍｇ、７％）も単離された。
【０４１０】
段階Ｂ：（２Ｚ）−３−フルオロ−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７ｍＬ、０．７０ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（１０８ｍｇ、０．４７ミリモル）の０℃懸濁液に滴下により加えた。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌し、メタノール（０．２ｍＬ）により、続いて１５％水性ロッシェル塩（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で２時間撹拌させた。層を分離しそして水性層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して標題の化合物１０６ｍｇ（９７％）が無色の固体として得られた。ＭＳ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
参考実施例３５８〜４１７
参考実施例３５７の［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピナールを適当なアルキナールで置き換えることにより参考実施例３５７の方法で、下表に列挙された参考実施例３５８〜４１７の化合物を製造する。
【０４１２】
【表５７】
2005511752.tif 000092
【０４１３】
【表５８】
2005511752.tif 000093
【０４１４】
参考実施例４１８
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−ブテン−１−オール
段階Ａ：（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−ブテン酸エチル エステル
２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（０．５９ｇ、２．５１ミリモル、米国特許第５，７８０，４７３号に記載の如くして製造された）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３６ｍｇ、０．１２ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０６２ミリモル）の混合物にジオキサン（２ｍＬ）を加えた。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．６４ｍＬ、２．９９ミリモル）及びクロトン酸エチル（０．６２ｍＬ、４．９９ミリモル）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルの小さなプラグを通してろ過し、、このプラグを追加の酢酸エチルで洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物０．４７ｇ（７０％）がオフホワイトな固体として得られた。ＭＳ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
段階Ｂ：（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−ブテン−１−オ ール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．４ｍＬ、３．４０ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（３００ｍｇ、１．１２ミリモル）の０℃溶液に滴下により加えた。得られる溶液を０℃で２０分間撹拌し、メタノール（０．２ｍＬ）により、続いて１５％水性ロッシェル塩（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で１８時間撹拌させた。層を分離しそして水性層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物２２１ｍｇ（８７％）がオフホワイトな固体として得られた。ＭＳ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
参考実施例４１９
（２Ｅ）−３−（２−フェニル−５−ピリミジニル）−２−プロペン−１−オール
段階Ａ：（２Ｅ）−３−（２−フェニル−５−ピリミジニル）−２−プロペン酸メチ ルエステル
５−ブロモ−２−フェニルピリミジン（３１０ｍｇ、１．３２ミリモル、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，５１３に記載の如くして製造された）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１ｍｇ、０．０３８ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２０ミリモル）の混合物にジオキサン（１．３ｍＬ）を加えた。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．３１ｍＬ、１．４５ミリモル）及びアクリル酸メチル（０．２４ｍＬ、２．６７ミリモル）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルの小さなプラグを通してろ過し、このプラグを追加の酢酸エチルで洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮した。残留物を５：１ヘキサン／酢酸エチルで摩砕しそして固体をろ過し、真空中で乾燥して、標題の化合物１７８ｍｇ（５６％）がオフホワイトな固体として得られた。ＭＳ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
段階Ｂ：（２Ｅ）−３−（２−フェニル−５−ピリミジニル）−２−プロペン−１− オール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．１ｍＬ、２．１０ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（１６５ｍｇ、０．６９ミリモル）の０℃溶液に滴下により加えた。得られる溶液を０℃で１５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）により、続いて１５％水性ロッシェル塩（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）でクエンチし、そして室温で１８時間撹拌させた。層を分離しそして水性層を塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、標題の化合物１４０ｍｇ（９６％）が無色の固体として得られた。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
参考実施例４２０
４−ピラジニルベンゼンアセトアルデヒド
段階Ａ：２−［４−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］フェニル］−ピラジン
−１０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３．７２ｇ、１０８０ミリモル）の懸濁液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１０８０ｍＬ、１０．８０ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、そしてこの赤橙色混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ピラジニルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４３ミリモル）、参考実施例１７に記載の如くして製造された）の溶液を滴下により加えそして撹拌を−１０℃で１時間続けた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物（Ｅ：Ｚ＝１：１）８２０ｍｇ（７１％）が得られた。ＭＳ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
段階Ｂ：４−ピラジニルベンゼンアセトアルデヒド
室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（１７５ｍｇ、０．８２ミリモル）及び固体ＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、１．１８ミリモル）の懸濁液にヨードトリメチルシラン（０．４６ｍＬ、３．３０ミリモル）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して標題の化合物１１０ｍｇ（６８％）を得た。生成物はその１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより判定して＞９５％の純度であった。これを更に精製することなく次の段階において直ちに使用した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
参考実施例４２１〜４４０
参考実施例４２０の４−ピラジニルベンズアルデヒドを適当なアルデヒドで置き換えることにより参考実施例４２０の方法で、下表に列挙された参考実施例４２１〜４４０の下記の化合物を製造した。
【０４２１】
【表５９】
2005511752.tif 000094
【０４２２】
参考実施例４４１
２−［４−（テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フラニル）フェニル］ピリミジ ン
段階Ａ：２−［４−（３−フラニル）フェニル］ピリミジン
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）ピリミジン（１．３０ｇ、５．５５ミリモル、米国特許第５，７８０，４７３号に記載の如くして製造された）及びテトラキス（トリフェニルホスィン）パラジウム（６９３ｍｇ、０．６０ミリモル）の溶液に、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２０ミリモル）及びエタノール（８ｍＬ）中の３−フランボロン酸（６７２ｍｇ、６ミリモル）の懸濁液を加えた。反応混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物７９３ｍｇ（６５％）が得られた。ＭＳ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
段階Ｂ：２−［４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フラニル）フェニ          ル］ピリミジン
−１０℃のメタノール（０．８ｍＬ）及びベンゼン（０．８ｍＬ）中の３−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］フラン及びＮａ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．４４ミリモル）のスラリーに、臭素（２２μＬ、０．４１ミリモル）を滴下により加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過しそして真空中で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題の化合物９５ｍｇ（７５％）が得られた。ＭＳ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
段階Ｃ：２−［４−（テトラヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フラニル）フェニル］          ピリミジン
メタノール（１ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］フラン（７０ｍｇ、０．２５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（４６ｍｇ、０．７５ミリモル）の混合物を一夜撹拌した。反応混合物をガラス濾過器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して、標題の化合物６０ｍｇ（８５％）が得られ、このものを更に精製することなく使用した。ＭＳ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
参考実施例４４２〜４４７
参考実施例１０４の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペナールを適当なアルデヒドで置き換えることにより参考実施例１０４の方法で、下表に列挙された参考実施例４４２〜４４７の化合物を製造する。
【０４２６】
【表６０】
2005511752.tif 000095
【０４２７】
参考実施例４４８
２−［４−（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］ピリミジ ン
段階Ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［（４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（１．０６ｇ、５ミリモル、参考実施例６５に記載の如くして製造された）、トリフェニルホスィン（１．６ｇ、６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．０ｇ、６ミリモル）の撹拌された懸濁液に、ＤＥＡＤ（０．９５ｍＬ、６ミリモル）を０℃で滴下により加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿を集めそして更に精製することなく次の反応で直接使用した。
【０４２８】
段階Ｂ：段階Ａからの粗生成物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解しそして１当量のメチルヒドラジンを滴下により加えた。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応の後、沈殿をろ過しそしてろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）により精製して、標題の化合物５００ｍｇ（４５％）が得られた。ＭＳ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
参考実施例４４９
Ｏ−（２−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールをフェニルエチルアルコールで置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
参考実施例４５０
Ｏ−（３−フェニルプロピル）−ヒドロキシルアミン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを３−フェニル−１−プロパノールで置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
参考実施例４５１
２−［４−［２−（アミノオキシ）エチル］フェニル］ピリミジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを４−（２−ピリミジニル）ベンゼンエタノール（参考実施例４４２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
参考実施例４５２
２−［４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル］ピリミジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノール（参考実施例６３の段階Ａに記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
参考実施例４５３
２−［４−［２−（アミノオキシ）エチル］フェニル］ピラジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを４−ピラジニルベンゼンメタノール（参考実施例４４３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
参考実施例４５４
２−［４−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］ピラジン  参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペン−１−オール（参考実施例１３２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
参考実施例４５５
３−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］ピリジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１８４５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
参考実施例４５６
２−［３−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］ピリミジ ン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考実施例１２９に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
参考実施例４５７
２−［４−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］ピリジ ン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考実施例１０４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。      
【０４３８】
参考実施例４５８
３−［３−（アミノオキシ）−１−プロピニル］キノリン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを３−（３−キノリニル）−２−プロピン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３１７６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。  参考実施例４５９
３−［４−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］ピリダジ ン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考実施例６６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
参考実施例４６０
１−［４−［（１Ｅ）−３−（アミノオキシ）−１−プロペニル］フェニル］−１Ｈ− ピラゾール
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考実施例１３３に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
参考実施例４６１
２−［４−［３−（アミノオキシ）−１−プロピニル］フェニル］ピリミジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オール（参考実施例２３９に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４４１】
参考実施例４６２
２−［４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル］ピラジン 
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを４−ピラジニルベンゼンメタノール（参考実施例１２６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
参考実施例４６３
２−［４−［３−（アミノオキシ）−１−プロピニル］フェニル］ピラジン
参考実施例４４８の（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オールを３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロピン−１−オール（参考実施例２４８に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４４８に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
参考実施例４６４
４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタンチオール
段階Ａ：
４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノール（４００ｍｇ、２．１５ミリモル、参考実施例６３の段階Ａに記載の如くして製造された）を０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＰＢｒ３（５８０ｍｇ、２．１５ミリモル）を滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えそして混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解しそして冷５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。粗生成物（４５０ｍｇ）を更に精製することなく次の段階で直接使用した。
【０４４４】
段階Ｂ：
段階Ａからの生成物（４５０ｍｇ、１．８ミリモル）を３ｍＬのＮ．Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した。チオ酢酸カリウム（２５０ｍｇ、２．２ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えそして混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥しそして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）により精製して、標題の化合物３００ｍｇ（６８％）が得られた。ＭＳ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
段階Ｃ：
段階Ｂからの生成物（１３０ｍｇ、０．５３ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液をＮ２で脱ガスした。水性炭酸カリウム（水６ｍＬ中の０．４５ｇ）を加えそして混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、続いて塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出して、生成物（１００ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
参考実施例４６５
４−（２−ピリミジニル）ベンゼンエタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを４−（２−ピリミジニル）ベンゼンエタノール（参考実施例４４２に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
参考実施例４６６
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンエタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンエタノール（参考実施例４４５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
参考実施例４６７
（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−チオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン−１−オール（参考実施例１３８に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
参考実施例４６８
３−キノリンメタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを３−キノリンメタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，２２３９に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
参考実施例４６９
５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンメタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンメタノール（参考実施例４４４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
参考実施例４７０
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンメタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンメタノール（参考実施例４４６に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
参考実施例４７１
１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンチオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（参考実施例４４７に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
参考実施例４７２
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−チオール  参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考実施例６５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
参考実施例４７３
（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−チオール
参考実施例４６４の４−（２−ピリミジニル）ベンゼンメタノールを（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−オールで置き換えることにより参考実施例４６４に類似した方法で標題の化合物を製造した。ＭＳ１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
参考実施例４７４
３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾールカルボキサルデヒド
参考実施例３００の３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オールを３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾールメタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，２２２５に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３００に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
参考実施例４７５
（２Ｚ）−３−フルオロ−３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロペン−１−オール
参考実施例１７１の４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒドを３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾールカルボキサルデヒド（参考実施例４７４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例１７１に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
参考実施例４７６
３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロピナール
参考実施例３００の３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オールを３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロピン−１−オール（参考実施例２９４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３００に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
参考実施例４７７
（２Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロペン−１−オール
参考実施例３５７の３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピナールを３−［３−（２−ピリジニル）−５−イソオキサゾリル］−２−プロピン−１−オール（参考実施例２９４に記載の如くして製造された）で置き換えることにより参考実施例３５７に類似した方法で標題の化合物を製造する。ＭＳ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
本発明を特にその上記態様に関して詳細に説明してきた。上記態様及び実施例は本発明の範囲及び精神を説明するために与えられる。これらの態様及び実施例は他の態様及び実施例を当業者に明らかにするであろう。これらの他の態様及び実施例は本発明に包含される。変更及び修正は本発明の精神及び範囲内で行うことができ、それ故、本発明は特許請求の範囲により限定されるべきであることは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005511752.tif 000139
2005511752.tif 000140