(57)【要約】【課題】磁気共鳴映像形成においてスペクトル空間励起を使用する方法【解決手段】本発明は、サンプルの磁気共鳴映像方法であって、非ゼロ核スピン原子核を含む過分極化されたＭＲ造影剤を前記サンプルに投与することと、前記非ゼロ核スピン原子核内で核スピン遷移を励起するために選択された周波数で放射線に前記サンプルを暴露することと、線走査、点走査および／または定常状態映像化手法を組み合わせてスペクトル空間励起を利用して前記サンプルからＭＲ信号を検出することと、前記検出された信号から映像、生理学的データまたは代謝データを任意に生成することと、からなる方法を提供する。
2005502404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの磁気共鳴映像方法であって、
ｉ）非ゼロ核スピン原子核を備え、過分極化されるＭＲ造影剤を前記サンプルに投与することと、
ｉｉ）前記非ゼロ核スピン原子核内で核スピン遷移を励起するように選択された周波数の放射線に前記サンプルを暴露することと、
ｉｉｉ）前記サンプルからＭＲ信号を検出して、線走査、点走査および／または定常状態映像化手法を組み合わせてスペクトル空間励起を利用することと、
ｉｖ）前記検出された信号から映像、生理データまたは代謝データを任意に生成することと、を具備する方法。
【請求項２】
前記工程ｉｉｉ）は、前記造影剤が血管床を離れた後に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
定常状態映像化のために十分にバランスの取れたバージョンの勾配シーケンスが使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
定常状態映像化のために高いフリップ角を有するＦＩＳＰパルス列またはＰＳＩＦパルス列が使用される、請求項１ないし３のいずれか１に記載の方法。
【請求項５】
前記非ゼロ核スピン原子核は、１Ｈと３Ｈｅと３Ｌｉと１３Ｃと１５Ｎと１９Ｆと２９Ｓｉと３１Ｐと１２９Ｘｅとからなる群から選択される、請求項１ないし4のいずれか１に記載の方法。
【請求項６】
前記非ゼロ核スピン原子核は、１３Ｃと１５Ｎとからなる群から、特に１３Ｃ原子核から選択される、請求項１ないし５のいずれか１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＲ造影剤は、５秒より長いＴ１緩和時間を有する原子核が人工的に濃縮されている、請求項１ないし６のいずれか１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＲ造影剤は、１％より多くの有効原子核１３Ｃ分極を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＲ造影剤は、カルボニルまたは四級炭素の位置に１３Ｃが濃縮されている、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記１３Ｃ濃縮化合物は、前記１３Ｃ原子核に隣接して標識付けされた重水素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１３Ｃ原子核は、１つ以上の非ＭＲ活性原子核、またはＯ、Ｓ、Ｃまたは二重結合または三重結合からなる群から選択される存在物によって囲まれている、請求項６ないし１０のいずれか１に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｉｉｉ）は、定常状態映像化手法と組み合わせたスペクトル空間励起を利用する、請求項１ないし１１のいずれか１に記載の方法。
【請求項１３】
前記造影剤は、下記のもの：
【化１】
2005502404.tif 000004
から選択される化合物を含む、請求項１ないし１２のいずれか１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴映像形成（ＭＲＩ）の方法に関し、特に代謝産物の研究と代謝情報を抽出する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
異なる組織タイプのＭＲ映像間の有効なコントラストを得るために、検査中の被験者にＭＲ造影剤（本出願の関連における用語「ＭＲ造影剤（ＭＲ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）」は用語「造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」、「ＭＲ造影剤（ＭＲ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」または「造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）」と互換可能に使用できる）を投与する、例えば造影剤が投与されたゾーンあるいは造影剤が集合するゾーンにおける緩和時間に影響を与える常磁性金属種を投与することが長い間知られてきた。ＭＲ信号強度は、映像形成原子核の核スピン状態間の個数差に依存している。この個数差はボルツマン分布によって支配され、温度と磁場強度とに依存している。
【０００３】
投与とＭＲ信号測定とに先立って非ゼロ核スピン原子核（例えば３Ｈｅ、１３Ｃ、１５Ｎ）を含む造影剤の生体外核スピン分極を含む手法が開発されてきた。本出願の関連における用語「分極（ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」は用語「過分極化（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）」と互換可能に使用できる。このようないくつかの手法は、分極造影剤の使用、例えば投与可能なＭＲ造影剤内で非ゼロ核スピン原子核の生体外核スピン分極を得るための通常のＯＭＲＩ造影剤または過分極化されたガスの使用を含む。分極造影剤は、ＭＲ造影剤の生体外分極の実施に適したいかなる造影剤をも意味している。
【０００４】
生体外核スピン分極を含むＭＲＩ方法では信号は、信号が常磁性造影剤によって影響される陽子から得られる通常のＭＲＩとは反対に、造影剤の原子核から直接得られる。過分極化されたＭＲ造影剤は、均一な磁場でＭＲ信号を放射でき、長いＴ１緩和時間、好ましくは更に、長いＴ２緩和時間を示すことのできる造影剤の分子構造原子核（例えば１３Ｃまたは１５Ｎ原子核といったＭＲ映像形成原子核）を含むべきである。このような造影剤は今後、「高Ｔ１造影剤」と呼ぶ。１Ｈ２Ｏを含まない用語、高Ｔ１造影剤は一般に、水溶性であって３７℃、７Ｔの磁場のＤ２Ｏ内で少なくとも６秒のＴ１値、好ましくは８秒以上、更に好ましくは１０秒以上、特に好適には１５秒以上、更に特に好適には３０秒以上、なお更に特に好適には７０秒以上、また更に特に好適には１００秒以上のＴ１値を持つであろう。ＭＲ造影原子核が自然界に最も豊富な同位元素でなければ、高Ｔ１造影剤の分子は、その自然の同位元素量より多い量のＭＲ映像形成原子核を含むことが好ましいであろう（すなわちこの造影剤は前記原子核が「濃縮される」であろう）。
【０００５】
長Ｔ１原子核、例えば１３Ｃまたは１５Ｎ原子核を含む化合物を過分極化して造影剤を製造するいくつかの方法が知られている。例えば「パラ水素方法」−出願人自身の初期の国際公開第ＷＯ−Ａ−９９／２４０８０号パンフレットを参照のこと−、または動的核分極（ＤＮＰ）−国際公開第ＷＯ−Ａ−９９／３５５０８号パンフレットを参照のこと−を使用することができるが、これら両者とも全部ここに組み込まれている。
【０００６】
ＭＲ映像形成といったＭＲ研究での過分極化されたＭＲ造影剤の使用は、ＭＲ信号強度が比例する核分極がＭＲ装置内の磁場強度から本質的に独立しているという点で従来のＭＲ手法に対して優位性を持っている。現在のところ、ＭＲ映像形成装置内で得られる最高の磁場強度は、約１７Ｔであるが、臨床的ＭＲ映像形成装置は約０．２〜３．０Ｔの磁場強度で利用可能である。大キャビティ高磁場強度磁石には超伝導磁石と複雑な磁石構成とが必要とされるので、これらは高価である。過分極化造影剤を使用すると、磁場強度はより重要ではなくなるので、地磁気の磁場（４０〜５０μＴ）から達成可能な最高の磁場までのすべての磁場強度で映像を形成することが可能である。
【０００７】
従来から、サンプル内への過分極化造影剤の投与に続くＭＲＩ方法でのＭＲＩ信号の検出は、標準的フーリエ系方法（例えばスピン・ワープ、ＥＰＩなど）の１つによっている。もし造影剤が例えば代謝研究に関心の化合物を含んでいれば、所定の代謝産物の濃度を視覚化することはこの方法で可能である。このような方法では、映像の必要な解像度は、必要とされる位相符号化工程数を決定するであろう。ＦＬＡＳＨといった高速勾配エコーシーケンスが適用されるとき、全走査時間は、位相符号化工程数に繰り返し時間を乗じたものに等しい。このようにして高い解像度を得るためには多くの位相符号化工程が必要であり、したがって走査時間は比較的長くなる。
【０００８】
２箇所以上で代謝産物の濃度変化を検出して視覚化するために過分極化造影剤が使用されると、パルス列は、少なくとも標準的フーリエ変換（ＦＴ）方法が使用される場合、特定の「関心領域」（ＲＯＩ）外側の領域からもデータを収集しなくてはならない。標準的ＦＴ方法の性質は、完全な「スライス」からデータを収集することが事実上必要であることを意味している。走査の後に、取得されたデータは映像に再構成できる。
【０００９】
ＲＯＩの所望の空間解像度はそれ自身で、完全なスライス平面をサンプリングするために必要とされる位相符号化工程数を指定するであろう。したがって、もし所定のＲＯＩ内で高い空間解像度が必要とされれば、多数の位相符号化工程が必要となるであろう。これは、多数の励起パルスという結果を招き、また−過分極化造影剤を使用するときにすべての励起パルス間で磁化が分割されるので−低い信号対雑音比（ＳＮＲ）という結果を招く。
【００１０】
化学シフト映像形成の手法では、使用されるパルス列は、多次元的であって、すなわち少なくとも１空間次元と１周波数次元である。このようにして、１スライスに沿ってサンプリングすると、強い勾配が使用され、これに２つの空間（位相）符号化勾配が続く。それからいかなる勾配もなしに信号収集が行われる。過分極化ＭＲ造影剤を利用する方法では、すべての励起パルス間で磁化が分割され、こうして低いＳＮＲという結果を招く。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
最も広い意味で本発明は、スペクトル空間励起手法を利用する、また造影剤のサンプルへの投与の後に行われる方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
こうして一態様から見て本発明は、サンプル、好ましくは人体あるいは人間以外の動物の体（例えば哺乳類、爬虫類あるいは鳥類の体）の磁気共鳴映像方法であって、
ｉ）非ゼロ核スピン原子核を備える過分極化されるＭＲ造影剤を前記サンプルに投与することと、
ｉｉ）前記非ゼロ核スピン原子核内で核スピン遷移を励起するように選択された周波数の放射線に前記サンプルを暴露することと、
ｉｉｉ）線走査、点走査および／または定常状態映像化手法を組み合わせてスペクトル空間励起を利用して、前記サンプルからＭＲ信号を検出することと、
ｉｖ）前記検出された信号から映像、生理学的データ（例えばｐＨ、ｐＯ２、ｐＣＯ２、温度あるいはイオン濃度）または代謝データを任意に生成することと、を具備する方法を提供する。
【００１３】
もし本発明による方法が代謝データを生成するために使用されるならば、前記工程ｉｉｉ）によるＭＲ信号は前記造影剤が血管床を離れた後に検出される。
【００１４】
前述の低いＳＮＲの問題を軽減する１つの方法は、３次元データセット（少なくとも１空間次元と１周波数次元以上）を収集する代わりにＭＲスペクトル内の既知の位置における所定のピークだけからの情報を含む映像が生成されることである。この方法により、必要とされる励起の数が低減され、したがってＳＮＲは上昇する。
【００１５】
従って、上述の方法は代謝情報を抽出するためにも使用できる。例えばもし造影剤が代謝研究に関心のある過分極化化合物を含んでおり、また問題の代謝産物のＴ２値が長ければ、完全なデータ収集は代謝産物の１つだけの励起の後に実施できる。したがってＳＮＲは増加するであろう。
【００１６】
２つ以上の代謝産物から映像情報を収集するためには、ＭＲスペクトルを知らなくてはならない。それからスペクトルおよび空間の選択的ｒｆ励起と標準的勾配パルスとの組合せを使用して、映像パルスシーケンス時の分離が行われる。複合二項パルスを使用して励起を実施することによって、２代謝産物成分システム、例えばＡ、Ｂのうちの１つの成分、例えばＡをｘｙ平面に置き、Ｂ成分をｚ方向に置くことが可能である。こうして代謝産物成分Ａは、分離して検出できる。この検出の後に、成分Ｂは同様にｘｙ平面に回転され、分離して検出できる。
【００１７】
有効Ｔ２緩和時間は、上記に概説した検出段階が単に１つの位相符号化工程を含むか、１つの完全な映像を再構成するために必要とされるすべての位相工程を含むかを決定するであろう。この第１の検出区間に続いて、同じタイプの複合パルスを使用して第２の代謝産物に対応するピークが励起され、それから生成されたｘｙ磁化が検出される。このシーケンスは、添付図面の図１に模式的に示されている。
【００１８】
もしこれらの代謝産物のＴ２緩和時間が短ければ、これら２つの代謝産物の空間分布を示す映像を再構成するために必要とされるすべての位相符号化工程を収集するために、図１に示すシーケンスが反復される。
【００１９】
しかしながら、もし代謝産物のＴ２値が長ければ、例えば数１００ミリ秒以上、好適には２００ミリ秒以上、更に好適には５００ミリ秒以上、最も好ましくは１０００ミリ秒以上のオーダーであれば、いわゆる単一ショット検出方式、例えばスパイラルあるいはＥＰＩ勾配読出しシーケンスが使用できる。他方では、もし代謝産物のＴ２値が短ければ、例えば５０ミリ秒以下、好ましくは３５ミリ秒以下、更に好適には２０ミリ秒以下、最も好ましくは１０ミリ秒以下のオーダーであれば、単一ショット検出は使用できない。このスケール上での短いＴ２値は、所定の代謝産物に対応する「新しい」ｚ磁化が絶えず生成されていて、数個の励起を使用して検出段階が実施されることを意味する。
【００２０】
このようにして本発明のこの態様の方法は、同一スライス面内に存在する２つ以上の代謝産物からの寄与分を同時に、あるいは少しずらした仕方で検出することを可能にする。
【００２１】
好ましくは過分極化ＭＲ造影剤は、代謝研究に関心の化合物を含むべきである。例えば下記の図に示す化合物は特に適している。各ケースにおいてそれぞれの１３Ｃ原子核の化学シフト値が与えられる。
【化２】
2005502404.tif 000003
【００２２】
本発明は更なる態様において、線走査（ＬＳ）によってＭＲ信号を検出し、それによってより低いＳＮＲという前述の欠点をもう一度軽減できる方法にも関する。この態様では前述の検出工程（ｉｉｉ）は、線走査を定常状態映像化手法と組み合わせて含むことが好ましい。
【００２３】
本発明の線走査（ＬＳ）態様を使用すると、ＲＯＩを含む個別ラインからのデータが収集される。これは、従来のＦＴ手法と比較して必要とされる走査時間を削減するという利点を有しており、また映像化された被験物と血流の両者の動きに対するこの方法の感じやすさを低減する。更に、過分極化造影剤が使用されると現在のＬＳ方法から期待されるＳＮＲは、可変フリップ角勾配エコー（ＶＦＡ−ＧＥ）シーケンスによって与えられるＳＮＲと同じであることが分かっている。言い換えれば、過分極化造影剤が従来のＦＴ手法を取り入れた方法に使用されるときに通常見られるＳＮＲの損失は、除去されるか、少なくとも軽減される。
【００２４】
適当なＬＳパルス法は、添付図面の図２に示す。図２には、１個の９０゜パルス、１個の１８０゜パルスと勾配パルスとの組合せが映像化対象物を通る２つの傾斜平面を励起し、それによって断面からのＭＲ信号だけが、すなわち１本の個別ラインが検出されるであろう。
【００２５】
この結果、この方法では、サンプルウィンドウ時にサンプリングされるのは、この個別ラインからのＭＲ信号だけである。選択されたラインの外側のｚ磁化は本質的にもとのままであり、継続するパルスによって検出され得る。したがってＲＯＩを含むラインを再構成するために必要とされる情報だけが収集される。必要とされるラインの数は、選択された解像度に依存するであろう。
【００２６】
このようにして、もし限定された領域からの情報だけが必要とされるのであれば、すなわち代謝研究に関心のある過分極化化合物を含む造影剤の投与に続く代謝産物に関する情報が必要とされるときには、標準的ＶＦＡ−ＧＥ方法よりむしろここに述べたＬＳ方法を使用することによって走査時間を大幅に短縮することが可能である。更にこの方法は、動き、すなわち位相人為構造に対して、より敏感でないという利点を有し、また本方法は、異なるＴ２重み付けによる映像の取得を可能にするマルチ・エコー・バージョン（ｍｕｌｔｉ−ｅｃｈｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ）への拡張が可能である。
【００２７】
本発明の更なる態様は、いわゆる点走査あるいは単一ヴォクセル（ｖｏｘｅｌ）検出を使用することである。この態様では前述の検出工程（ｉｉｉ）は、好ましくは定常状態映像化手法と組み合わせた点走査あるいは単一ヴォクセル検出を含む。
【００２８】
この最後の態様では、１個の９０゜パルスを使用して１体素（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）（ヴォクセル）内の、すなわち１ＲＯＩ内の原子核のスピンが励起され、それからＭＲ信号が検出される。調査中の体素は所定のＲＯＩに限定できるので、全走査時間は大幅に削減される。この方法を使用すると、標準的なＶＦＡ−ＧＥシーケンスを使用して取得できるものに匹敵する、過分極化造影剤による研究用ＳＮＲ値を得ることができる。
【００２９】
本発明のこの態様の仕方で単一ヴォクセルから信号を収集できる適当なパルス列は、添付図面の図３に示す。図３には、３個のｒｆパルスと１個の９０゜勾配パルスとの組合せが、映像化される対象物を通る３個の傾斜した平面を励起し、個別ヴォクセルからのＭＲ信号だけが検出されるであろう。
【００３０】
標準的勾配エコー（ＧＥ）またはスピンエコー（ＳＥ）シーケンスが使用されると、後で完全な映像化スライスまたはボリュームからのＭＲＩ信号が収集される数個の励起を使用して高いＳＮＲが得られる。これらの励起間でｚ磁化は、部分的に完全に復元される。しかしながら、過分極化された媒体が使用されると、これはそのケースでないと分かる。新しいｚ磁化は生成されない。その代わりにｚ磁化は、印加されたｒｆパルスによって分割される。以前には可変フリップ角（ＶＦＡ）手法が使用された。この手法では励起パルスのフリップ角は、式αｎ−１＝ａｒｃｔａｎ（ｓｉｎ（αｎ））を使用して計算される。ここでαはフリップ角（ＦＡ）である。もしこのシーケンス時のＴ１緩和による効果が無視されれば、各励起パルス後に生成されたすべてのｘｙ磁化成分は、同じ振幅を持つであろう。過分極化ガス（例えば１２９Ｘｅ、３Ｈｅ）の場合、Ｔ１値は、ほぼ数秒程度であって、この想定は有効である。過分極化された１３Ｃ造影剤はまた、極めて長いＴ１、Ｔ２値を有するであろう。しかしながら、前記造影剤の代謝産物が視覚化されるときには、問題の代謝産物の平均寿命を考慮に入れなくてはならない。
【００３１】
１Ｈスペクトルを得るために化学シフト映像化（ＣＳＩ）が行われるとき、励起の数は少なくとも行列要素の数に等しくなくてはならない。添付図面の図４は、ＲＯＩから１Ｈスペクトルを収集するために１６×１６マトリックスをどのように配置すればよいかを示す。ｘ、ｙ両方向は位相符号化されているが、ＭＲＩ信号を収集するこの方法はＮｘＮｙの平均係数を使用することと同じ効果を有するであろう。ここでＮｘとＮｙは、それぞれｘ、ｙ方向の行列要素の個数である。その結果これは、単一の点走査方法を使用して各体素から信号を別々に収集する状況に比較して１６という係数（１６×１６マトリックスに関するＮｘＮｙの平方根に等しい）とともに増加したＳＮＲという結果をもたらすであろう。この係数は、長いＴＲが使用される場合にだけ有効であり、このようにして各励磁後に陽子ｚ磁化が完全に復元されることを可能にする。画素サイズは、必要とされるマトリックスサイズの大きさを決定するであろう。もしこの方式が過分極化造影剤と組み合わせて使用されることになっていれば、利用可能なｚ磁化は、２５６（＝１６×１６）の励起に分割されることが必要となり、したがって走査時間は（２５６×ＴＲ）に等しくなるであろう。この分割はＶＦＡを使用して実行できる。
【００３２】
点走査を使用する本発明による方法によって、データは添付図面の図５に示す暗いＲＯＩだけから収集でき、このようにして全走査時間は（２４×ＴＲ）に低減されるであろう。
【００３３】
更にＳＮＲに対する影響を考慮することが必要である。ｋ空間分割モデルに基づくシミュレーションシステムは、単一の点走査法と比較してＶＦＡ−ＣＳＩシーケンスのＳＮＲを評価するために使用されてきた。
【００３４】
点走査（ＰＳ）方法の期待される相対ＳＮＲを標準的な可変フリップ角化学シフト映像（ＶＦＡ−ＣＳＩ）シーケンスと比較するために使用されるファントム対象物は、添付図面の図６に示す。ＰＳ方法を使用して、映像化されるサンプルから抽出された所定の点（図６のＡ）のボリュームは、ＶＦＡ−ＧＥシーケンスを使用して生成された映像マトリックス（図６のＢ）内の１個の要素によって表されるボリュームに対応する。シミュレーションの結果は、ＬＳ方法とＰＳ方法は過分極化造影剤が使用される限り、ＶＦＡ−ＣＳＩ法に匹敵するＳＮＲを与えることを示している。
【００３５】
このようにして、もし限定された領域からの情報だけが必要とされるのであれば、すなわち過分極化造影剤の注入に続く代謝産物に関する情報が必要とされるときには、ＶＦＡ−ＣＳＩ手法を使用する走査時間と比較して、ここに述べたＰＳ方法を使用することによって走査時間を大幅に短縮することが可能である。更にこの態様は、時間的解像度が増加するので、走査時間を減少させることによって代謝産物の濃度の局所的変化を測定することが可能になるという利点を有する。本方法はまた好都合にも、流れ、拡散あるいは灌流によって限定されたボリュームへの、例えば１ヴォクセルへの過分極化造影剤の流入を測定するためにも使用できる。
【００３６】
本発明の最後の態様は、例えば長い緩和時間を持った過分極化造影剤をうまく映像化することに特に適応したパルス列を使用することによる定常状態映像化手法を含む方法に関する。
【００３７】
以前には過分極化造影剤による大抵の実験は、過分極化された希ガスを使用する肺の呼吸運動に焦点を当てていた。このような実験では、肺内のガスの短いＴ２時間のために小さなフリップ角を有する迅速なパルス列、例えばＦＬＡＳＨが使用される。極めて長い緩和時間を有する原子核、例えば典型的には１０秒を超えるＴ１、Ｔ２時間を有する１３Ｃ原子核を含む過分極化造影剤を使用することによって、生理学的マッピングの分野に新しい可能性が生じる。
【００３８】
継続するＲＦ励起間の反復時間がＴ２緩和時間と比較して短いとき、横方向磁化は、いくつかの継続するＴＲ区間の間に収集された信号に寄与するのに十分に長く残存するであろう。この効果は、「定常状態」と呼ばれ、磁気共鳴映像形成（Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ）、第６巻（１９８８年）、３５５〜３６８頁で綿密に分析されている。信号が過分極化造影剤から来ると、真の定常状態は確立できない。しかしながら、もし映像化シーケンスの全持続時間がＴ１緩和時間と比較して短く、且つＴ２がＴＲと比較して長ければ、「擬似定常状態」（下記では用語「定常状態」は「擬似定常状態」としても使用される）が確立される。これは、過分極化されたガスを使用して肺呼吸運動を映像化する際には起こり得ない（Ｔ２、Ｔ２＊値が低すぎるので）が、液相の過分極化造影剤（例えば１３Ｃまたは１５Ｎを含む）を利用する場合に容易に起こり得る。
【００３９】
定常状態状況が得られると、過分極化造影剤が存在する領域からの信号振幅は、一定になり、その減衰はＴ１緩和とＴ２緩和との混合になるであろう。もし使用されるパルス列が十分にバランスの取れた勾配エコーシーケンス（例えば、真のＦＩＳＰ）であれば、減衰のＴ２部分は、勾配シーケンスに共通であるようなＴ２＊ではなく、Ｔ２の関数となるであろう。したがって勾配シーケンスの十分にバランスの取れたバージョンは、好適な選択である。
【００４０】
磁気共鳴映像形成（Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ）、第６巻（１９８８年）、３５５〜３６８ページに記載されたＦＩＳＰおよびＰＳＩＦパルス列は、定常状態が増加のための２つの可能なシーケンスである。しかしながら、ＦＩＳＰシーケンスとＰＳＩＦシーケンスの両者は、小さなフリップ角で使用されると、低いＴ２コントラストを示す。これに対して、より高いフリップ角（４５゜〜９０゜）は著しいＴ２コントラストを生成するが、このようなシーケンスが文献に記述されたことはない。
【００４１】
Ｔ２コントラストに敏感なシーケンスを使用する本発明による方法の応用には、長い緩和時間を有する過分極化造影剤を使用する生理学的映像形成が含まれる。この造影剤の真性Ｔ２緩和比率は、生理学的変化（例えばｐＨ、温度）によって増加する可能性がある（より短いＴ２）。もし過分極化造影剤が新陳代謝されれば、見かけのＴ２緩和比率も造影剤のより短い半減期によって増加し、それによって、より迅速な代謝を有する領域において、より小さな信号を与えるであろう。
【００４２】
本発明の方法での使用に適したＭＲ造影剤は、例えば引例によってここにそのすべてが組み込まれている国際公開第ＷＯ−Ａ−９９／３５５０８号パンフレットのなかで本出願人によって以前に説明されている。
【００４３】
「過分極化された」によって発明者らは、室温、１Ｔで見られる以上のレベルに、好ましくは０．１％を超える、より好ましくは１％を超える、更により好ましくは１０％を超える分極度にまで分極されることを意味する。
【００４４】
この過分極化造影剤は好ましくは、長いＴ２緩和時間を、好ましくは０．５秒より長い、より好ましくは１秒より長い、更により好ましくは５秒より長いＴ２緩和時間を示すべきである。
【００４５】
本発明の態様での使用に適したＭＲ造影剤は、１Ｈ、１９Ｆ、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、１２９Ｘｅ、３Ｈｅまたは３１Ｐといった原子核を、好ましくは１３Ｃ、１５Ｎといった原子核を含む可能性がある。特に最も好適なのは、１３Ｃ原子核である。
【００４６】
上述のように１３Ｃと１５Ｎは、本発明の方法で使用されるのに最も適した原子核であり、特に好適なのは１３Ｃである。１Ｈ原子核は、高濃度で自然界に豊富に存在していて、すべての原子核の中で最高の感度を有しているという利点を持っている。１３Ｃ原子核は、過分極化された１３Ｃ原子核からのバックグラウンド信号が極めて低く、例えば１Ｈ原子核からのものより遥かに低いので有利である。１９Ｆ原子核は、高感度という利点を持っている。３１Ｐ原子核を含む造影剤の過分極化は、内生的物質が本発明のすべての態様で使用されることを可能にする。
【００４７】
ＭＲ造影原子核が陽子（例えば１３Ｃあるいは１５Ｎ）以外のものである場合には、バックグラウンド信号からの干渉は本質的に存在せず（例えば１３Ｃと１５Ｎの自然の存在量は無視し得る）、また有利なことに映像のコントラストは高いであろう。これは特に、ＭＲ造影剤自身がＭＲ造影原子核の自然存在量以上に濃縮された場合に真である。
【００４８】
ＭＲ造影剤は好適には、長いＴ１緩和時間、例えば２秒より長い、好ましくは５秒より長い、特に好ましくは３０秒より長いＴ１時間を有する原子核（例えば１５Ｎおよび／または１３Ｃ原子核）を人工的に濃縮したものとすべきである。
【００４９】
一定の１３Ｃおよび１５Ｎ原子核の長いＴ１緩和時間は、特に有利であり、したがって１３Ｃまたは１５Ｎを含むあるＭＲ造影剤は、本方法での使用に好適である。好ましくは分極されたＭＲ造影剤は、０．１％より多い、好ましくは１．０％より多い、更により好ましくは１０％より多い、特に好ましくは２５％より多い、特別には５０％より多い、そして最終的に最も好ましくは９５％より多い有効な原子核１３Ｃ分極を有する。
【００５０】
ＭＲ造影剤は、カルボニル基または一定の四級炭素内の１３Ｃ原子核が典型的には２秒より長い、好ましくは５秒より長い、特に好ましくは３０秒より長いＴ１緩和時間を持ち得ると仮定した場合に、カルボニルまたは四級炭素の位置に１３Ｃが濃縮されていることがより好ましい。好適には１３Ｃ濃縮化合物は、特に１３Ｃ原子核に隣接して標識付けされた重水素であるべきである。好適な１３Ｃ濃縮化合物は、１３Ｃ原子核がＯ、Ｓ、Ｃまたは二重結合あるいは三重結合といった１つ以上の非ＭＲ活性原子核に取り囲まれている化合物である。
【００５１】
ＭＲ造影剤が生理学的に許容可能であるべきであり、あるいは生理学的に許容可能、投与可能な形で通常の薬学的または獣医学的キャリアまたは賦形剤を備えることができるべきであるのは無論である。好適なＭＲ造影剤は、水性媒体（例えば水）に溶解可能である。
【００５２】
好ましくは実質的に等浸透圧であろう製剤は好都合にも、映像形成ゾーンにおけるＭＲ造影剤の１μＭ〜１０μＭ濃度を与えるのに十分な濃度で投与され得る。しかしながら、正確な濃度と投薬量は、毒性といったある範囲の要因と投与経路とに依存するであろうことは無論である。
【００５３】
無論、非経口的に投与可能な形は、無菌で、生理学的に許容できない薬品を含まないものであるべきであり、また投与時に刺激その他の有害な効果を最小にするために低いオスモル濃度を持つべきであり、こうして製剤は好ましくは、等浸透圧または僅かに高浸透圧であるべきである。
【００５４】
本発明の方法にしたがって使用されるＭＲ造影剤の投薬量は、使用されるＭＲ造影剤と測定装置との正確な性質にしたがって変化するであろう。投薬量は好ましくは、検出可能なコントラスト効果を達成する範囲で、できるだけ低く抑えるべきである。一般に最大投薬量は、毒性の制約に依存するであろう。
【００５５】
分極後に過分極化ＭＲ造影剤は、低温で、例えば冷凍状態で保存され得る。一般的に言えば、分極された造影剤は低温で、より長く保存され、したがって分極造影剤は、例えば液体窒素内に保存され得ることが好都合である。投与に先立ってこのＭＲ造影剤は、赤外線またはマイクロ波の放射といった通常の手法を使用して生理学的温度にまで迅速に加温できる。
【００５６】
本発明の実施形態は、下記の非限定的実施例と添付図面とを参照しながら更に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
実施例１
線走査方法
添付図面の図７は、ＬＳシーケンスとＧＥシーケンスの両者を使用したシミュレーションからの結果を示す。
【００５８】
図７ａにはＬＳ方法によって生成された映像が示されており、１９．４のＳＮＲを持っている。図７ｂの映像は、長いＴＲを有するＧＥシーケンスからのものであり、後者は励起パルス間の十分な緩和と９０゜のフリップ角とを確保している。この場合、ＳＮＲは２２６．５である。しかしながら、図７ｂの映像に至るシーケンスは、過分極化造影剤が使用されるときには使用できず、その代わりにフリップ角は５゜にまで減少させることが必要である。そのとき得られた映像は、図７ｃに示されている。ここでＳＮＲは１９．４である。したがって、このＬＳ方法は、過分極化造影剤の場合のＧＥ方法と同等のＳＮＲを生成しているが、走査時間は大幅に減少している。
【００５９】
実施例２
点走査方法
添付図面の図８は、ＰＳシーケンスとＣＳＩシーケンスの両者を使用したシミュレーションからの結果を示す。
【００６０】
図８ａにはＰＳ方法によって生成された映像が示されており、１７．６のＳＮＲを持っている。図８ｂの映像は、長いＴＲを有するＣＳＩシーケンスからのものであり、後者は励起パルス間の十分な緩和と９０゜のフリップ角とを確保している。この場合、ＳＮＲは２２３０である。しかしながら、図８ｂの映像に至るシーケンスは、過分極化媒体が使用されるときには使用できず、その代わりにフリップ角は０．４５゜にまで減少させることが必要である。そのとき得られた映像は、図８ｃに示されている。ここでＳＮＲは再び１７．６である。したがって、このＰＳ方法は、過分極化媒体の場合のＣＳＩ方法と同等のＳＮＲを生成している。
【００６１】
実施例３
ＦＩＳＰシーケンス方法
添付図面の図９は、過分極化造影剤による実験のシミュレーションの結果を示す。図９ａは、過分極化された３Ｈｅガスを使用しＦＩＳＰシーケンスを使った映像を示している。ここでＴＲ／ＴＥ／ＦＡ＝２０／３／４である。Ｔ１値は３６秒であったが、Ｔ２は３ｍｓであった。これはＴ２が短い場合の例であって、小さなフリップ角によって良好なＳＮＲが得られることは明らかである。図９ｂもまた、過分極化された３Ｈｅガスを使用した映像を示しているが、この場合、ＦＩＳＰシーケンスはＴＲ／ＴＥ／ＦＡ＝２０／３／９０を持っている。もう一度、Ｔ１値は３６秒であり、Ｔ２は３ｍｓであった。この場合、大きなフリップ角はＳＮＲを低下させる。
【００６２】
図９ｃには、ＦＩＳＰシーケンスを使用して１３Ｃが映像化されている。ここでＴＲ／ＴＥ／ＦＡ＝８０／７５／５である。この場合、外側の領域ではＴ１は３０秒、Ｔ２は３０秒であるが、内側の領域ではＴ１は３０秒、Ｔ２は２秒である。これは、Ｔ１、Ｔ２の両者とも長い場合の例である。使用された小さなフリップ角に伴って、これら２つの領域間のコントラストは不十分である。図９ｄでは１３Ｃが再び映像化されているが、この場合、ＦＩＳＰシーケンスは、ＴＲ／ＴＥ／ＦＡ＝８０／７５／９０を持っている。Ｔ１、Ｔ２値は図９ｃと同様である。この場合、大きなフリップ角は、ＳＮＲが高いこととＴ２コントラストが大幅に改善されることとを確実にする。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本発明の第１の態様に使用されたパルス列の例を示す図（請求項１による）。
【図２】ＬＳパルス列の概要を示す図。
【図３】ＰＳパルス列の概要を示す図。
【図４】ＲＯＩ（白い楕円）から１Ｈスペクトルを収集するために１６×１６マトリックス（黒い格子）をどのように配置すればよいかを示す図。
【図５】ＲＯＩ（白い楕円）から１Ｈスペクトルを収集するために１６×１６マトリックス（黒い格子）をどのように配置すればよいかを示す図。
【図６】ＰＳ方法におけるファントム対象物を示す図。
【図７】ＬＳシーケンスとＧＥシーケンスの両者を使用するシミュレーションからの結果を示す図。
【図８】ＰＳシーケンスとＣＳＩシーケンスの両者を使用するシミュレーションからの結果を示す図。
【図９】過分極化された造影剤による実験のシミュレーションの結果を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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