(57)【要約】  一つ以上のプロリン後切断プロテアーゼ、例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ、の阻害剤である一般式（１）の新規化合物。Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＮ）であり、ｂは、１または２である。Ｇ１は、Ｈであるか、式−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３の基であり、Ｇ２は、Ｈであるか、式−ＣＨ２−（ＣＨ２９ａ−Ｇ３の基であるが、但し、Ｇ１およびＧ２のうちの一方がＨであり、他方はＨでないことを条件とする。Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ａは、０、１または２であるが、但し、ａが１である時には、Ｘ２はＣＨ２であることを条件とする。Ｇ３は一般式（２）〜（４）の１つの基であり、変数は明細書中に記載の意味を有する。本化合物は、とりわけ、２型糖尿病および糖耐性障害の治療の際に有用である。【化１】2005511541.tif 000111
2005511541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１：
【化１】
2005511541.tif 000100
（式中、
Ｇ１は、−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３であり、且つ、Ｇ２は、Ｈであるか、
Ｇ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３であり、且つ、Ｇ１は、Ｈであり；
Ｇ３は、下記一般式２の基、下記一般式３の基、および下記一般式４の基：
【化２】
2005511541.tif 000101
から選択され；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＯおよびＳから選択されるが、但し、ａが、１である場合には、Ｘ２は、ＣＨ２であることを条件とし；
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＮおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｎであることを条件とし；
Ｘ６は、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｘ７は、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ポリフルオロアルキル、アラルキル、アリールおよび−ＣＨ２−Ｌ−Ｒ１７から独自に選択されるか、Ｒ１５とＲ１６とが一緒に、下記一般式５、下記一般式６または下記一般式７：
【化３】
2005511541.tif 000102
の基を形成しており；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｌは、共有結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃおよび−Ｃ６Ｈ４−から選択され；
ｄおよびｅは、ｄ＋ｅが３、４または５になるように、０、１、２および３から選択され；ならびに
ｆは、１、２および３から選択されるが；
但し、Ｒ１５とＲ１６が、両方ともＨであり、且つ、ｂが１である時には、Ｘ１は、Ｓでも、ＣＨ２でもないことを条件とする）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
下記一般式８：
【化４】
2005511541.tif 000103
（式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＯおよびＳから選択されるが、但し、ａが、１である場合には、Ｘ２は、ＣＨ２であることを条件とし；
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＮおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｎであることを条件とし；
Ｘ６は、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択される）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｓである、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｂが、１である、請求項２から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｂが、２である、請求項２から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａが、１である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ａが、２であり、且つ、Ｘ２が、ＣＨ２である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、すべてＮである、請求項２から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
下記一般式９：
【化５】
2005511541.tif 000104
（式中、
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、ＮおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｎであることを条件とし；
Ｘ６は、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択される）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項１２から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が、Ｓである、請求項１２から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｂが、１である、請求項１２から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｂが、２である、請求項１２から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ａが、１である、請求項１２から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、すべてＮである、請求項１２から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
下記一般式１０：
【化６】
2005511541.tif 000105
（式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＯおよびＳから選択されるが、但し、ａが、１である場合には、Ｘ２は、ＣＨ２であることを条件とし；
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択され、ならびに、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される）
に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項２１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、Ｓである、請求項２１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
ｂが、１である、請求項２１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ｂが、２である、請求項２１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ａが、１である、請求項２１から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ａが、２であり、且つ、Ｘ２が、ＣＨ２である、請求項２１から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
下記一般式１１：
【化７】
2005511541.tif 000106
（式中、
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択され、ならびに、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される）
に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項３０から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１が、Ｓである、請求項３０から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ｂが、１である、請求項３０から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
ｂが、２である、請求項３０から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ａが、１である、請求項３０から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
下記一般式１２：
【化８】
2005511541.tif 000107
（式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＯおよびＳから選択されるが、但し、ａが、１である場合には、Ｘ２は、ＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、Ｈ、アルキル、アルケニル、ポリフルオロアルキル、アラルキル、アリールおよびＣＨ２−Ｌ−Ｒ１７から独自に選択されるか；
Ｒ１５とＲ１６とが一緒に、下記一般式５、下記一般式６または下記一般式７：
【化９】
2005511541.tif 000108
の基となっており；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｌは、共有結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃおよび−Ｃ６Ｈ４−から選択され；
ｄおよびｅは、ｄ＋ｅが３、４または５になるように、０、１、２および３から選択され；ならびに
ｆは、１、２および３から選択されるが；
但し、Ｒ１５とＲ１６が、両方ともＨであり、且つ、ｂが１である時には、Ｘ１は、Ｓでも、ＣＨ２でもないことを条件とする）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項３８から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ１が、Ｓである、請求項３８から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
ｂが、１である、請求項３８から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
ｂが、２である、請求項３８から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
ａが、１である、請求項３８から４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
ａが、２であり、且つ、Ｘ２が、ＣＨ２である、請求項３８から４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
下記一般式１３：
【化１０】
2005511541.tif 000109
（式中、
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＮ）およびＯから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々、Ｈ、アルキル、アルケニル、ポリフルオロアルキル、アラルキル、アリールおよびＣＨ２−Ｌ−Ｒ１７から独自に選択されるか；
Ｒ１５とＲ１６とが一緒に、下記一般式５、下記一般式６または下記一般式７：
【化１１】
2005511541.tif 000110
の基となっており；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され；
Ｌは、共有結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃおよび−Ｃ６Ｈ４−から選択され；
ｄおよびｅは、ｄ＋ｅが３、４または５になるように、０、１、２および３から選択され；ならびに
ｆは、１、２および３から選択される）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項４８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項４７から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１が、Ｓである、請求項４７から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
ｂが、１である、請求項４７から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ｂが、２である、請求項４７から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
ａが、１である、請求項４７から５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５６】
医薬組成物を調製する際の成分としての、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
治療に活性な量の請求項１から５４のいずれかに記載の化合物を対象に投与する段階を含む、ヒトまたは動物対象における疾病の治療法。
【請求項５８】
前記疾病が、プロリン後切断プロテアーゼまたはそれらの内因性基質の調節異常によって生じる、請求項５７に記載の治療法。
【請求項５９】
前記疾病が、プロリン後切断プロテアーゼの阻害によって改善される、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６０】
前記疾病が、細胞内プロテアーゼであるプロリン後切断プロテアーゼまたはその内因性基質によって生じる、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６１】
Ｘ１＝Ｓ；ｂ＝１；Ｒ１＝Ｈ；Ｇ２＝Ｈ；Ｇ１＝−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３；ａ＝１、Ｘ２＝ＣＨ２；Ｇ３＝ＮＲ１５Ｒ１６；およびＲ１５、Ｒ１６のうちの一方が、Ｈである場合には、Ｒ１５、Ｒ１６のうちの他方が、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニルおよび置換ピラジニルでないことを条件として、請求項１または３８に記載の組成物。
【請求項６２】
ｂ＝１、Ｒ１が、Ｈであり、且つ、Ｘ１が、Ｓであり；Ｇ１＝Ｈ；Ｇ２が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３であり；ａ＝１；Ｇ３が、ＮＲ１５Ｒ１６であり、ならびにＲ１５およびＲ１６のうちの一方が、Ｈである場合には、Ｒ１５、Ｒ１６のうちの他方が、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニルおよび置換ピラジニルでないことを条件として、請求項１、３８、４７または６１に記載の組成物。
【請求項６３】
ｂ＝１、Ｒ１が、ＣＮであり、且つ、Ｘ１が、ＣＨ２であり；Ｇ１＝Ｈ；Ｇ２が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３であり；ａ＝１；Ｇ３が、ＮＲ１５Ｒ１６であり、ならびにＲ１５およびＲ１６のうちの一方が、Ｈである場合には、Ｒ１５、Ｒ１６のうちの他方が、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニルおよび置換ピラジニルでないことを条件として、請求項１、３８、４７、６１または６２に記載の組成物。
【請求項６４】
Ｇ２＝Ｈ；Ｇ１＝−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３；Ｘ２＝ＣＨ２；ａ＝１；Ｇ３＝ＮＲ１５Ｒ１６、且つ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｈである場合には；Ｘ１が、ＯまたはＣＨ２である時、ｂは、２でなく；ならびにＸ１が、ＣＨ２である時、ｂは、１でないことを条件として、請求項１、３８、４７、６１、６２または６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記疾病が、ＱＰＰ、ＤＰＰ−８およびＤＰＰ−９酵素などの非膜結合型プロリン後切断プロテアーゼまたはそれらの内因性基質の調節異常によって生じる、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６６】
前記疾病が、ＱＰＰ、ＤＰＰ−８およびＤＰＰ−９酵素などの非膜結合型プロリン後切断プロテアーゼまたはそれらの内因性基質の阻害によって改善される、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６７】
前記化合物が、非膜結合型プロリン後切断プロテアーゼの選択的阻害剤である、請求項６５または６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロリン後アミノペプチダーゼ（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｉｎｅ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の阻害剤である新規化合物に関する。本化合物は、抗増殖剤として有用であり、とりわけ２型糖尿病および糖耐性障害の治療の際に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本明細書ではＤＰ−ＩＶ（他の場合には、ＤＡＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶ）と略記され、分類ＥＣ．３．４．１４．５によっても知られている酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、配列Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ（この場合、Ｘａａは、あらゆるアミノ酸であるが、好ましくは、親油性のものであり、およびＰｒｏは、プロリンである）で始まるペプチドからＮ−末端ジペプチドを切断するセリンプロテアーゼである。配列Ｈ−Ｘａａ−Ａｌａ（この場合、Ａｌａは、アラニンである）で始まるペプチドも基質として許容される。ＤＰ−ＩＶは、最初は膜結合型蛋白質として同定された。より最近、可溶性形態が同定された。
【０００３】
ＤＰ−ＩＶに関する初期の関心は、Ｔリンパ球の活性化におけるその役割に集中していた。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞蛋白質ＣＤ２６と同一である。ＤＰ−ＩＶの阻害剤は、Ｔ細胞反応を調節することができるであろうこと、およびそのため、新規免疫調節物質として開発することができるであろうことが提示された。さらに、ＣＤ２６は、ＨＩＶにとって必要な補助受容体であること、従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＩＤＳの治療に有用であろうことが、提案された。
【０００４】
免疫系の外でのＤＰ−ＩＶの役割が、注目された。ＤＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ならびにグルカゴン様ペプチド−１および−２（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２）を含む幾つかのペプチドホルモンの分解に重要な役割を有することがわかった。ＧＬＰ−１が、食後の血糖値の制御におけるインスリンの作用に対して増強効果を有することは知られているので、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、ＩＩ型糖尿病および糖耐性障害の治療にも有効に利用できるであろうことは明らかである。少なくとも２つのＤＰ−ＩＶ阻害剤が、現在、この可能性を探求するために臨床試験に付されている。
【０００５】
幾つかのグループが、ＤＰ−ＩＶの阻害剤を開示している。ランダムスクリーニングプログラムから幾つかの糸口が見出されたが、この分野の研究の大部分は、基質類似体の調査に向いていた。基質類似体であるＤＰ−ＩＶの阻害剤は、例えば、米国特許第５，４６２，９２８号、同第５，５４３，３９６号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５３０９号（米国特許第５，９３９，５６０号および欧州特許第０７３１７８９号に相当）、同第ＷＯ９８／１９９９８号（米国特許第６，０１１，１５５号に相当）、同第ＷＯ９９／４６２７２号および同第ＷＯ９９／６１４３１号に開示されている。
【０００６】
より最近、多数の蛋白質が、ＤＰ−ＩＶの酵素特性の一部を共有することがわかった。ＦＡＰおよびＤＰＰ−８のように、ＤＰ−ＩＶとの配列相同性を有するものもあり、一方、ＱＰＰのように、そうした相同性は有さないが、それにもかかわらず、ＤＰ−ＩＶのアミノペプチダーゼ活性を模擬するものもある。これらの、より新しいプロテアーゼの生理学的機能は、未だ研究中である。ＦＡＰは、癌転移および子宮内膜症などの浸潤性プロセスに関係があるとされており、ＱＰＰは、免疫−細胞アポトーシスに関係するようである。これらのプロテアーゼの幾つかが、共通の機能を共有することもあり得ることである。この重複性によって、プロテアーゼのうちの一つの発現または機能に欠陥がある場合でも正常な生理学的機能を継続させることができるであろう。
【０００７】
これらの、より新しいプロテアーゼの役割をさらに規定するためには、１クラスの各個または全部を選択的に扱うツールを持つことが重要である。そのため、これらの各プロテアーゼの特異的で強力な阻害剤、およびまた、プロリン後切断アミノジペプチダーゼ（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｉｎｅ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｍｉｎｏｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）類の強力で非特異的な阻害剤が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らは、一つ以上のプロリン後切断プロテアーゼの阻害剤である一連の新規化合物、具体的には、下記一般式１の化合物を本明細書において開示する。
【０００９】
【化１】
2005511541.tif 000003
一般式１中、Ｒ１は、ＨまたはＣＮであり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＮ）であり、およびｂは、１または２である。Ｇ１は、Ｈであるか、式−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３の基であり、およびＧ２は、Ｈであるか、式−ＣＨ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３の基であるが、但し、Ｇ１およびＧ２のうちの一方は、Ｈであり、他方は、Ｈでないことを条件とする。Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、およびａは、０、１または２であるが、但し、ａが、１である時には、Ｘ２は、ＣＨ２であることを条件とする。Ｇ３は、下記一般式２から４のうちの一つの基である。
【００１０】
【化２】
2005511541.tif 000004
【００１１】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、窒素ＮかＣＨであるが、但し、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｎであることを条件とする。Ｘ６は、ＯまたはＮＨである。Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから選択される。Ｘ７は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨである。Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから選択される。Ｒ１５およびＲ１６は、各々独自に、Ｈ、アルキル、アルケニル、ポリフルオロアルキル、アラルキル、アリールおよび−ＣＨ２−Ｌ−Ｒ１７（この式中、Ｌは、共有結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃまたは−Ｃ６Ｈ４−であり、およびＲ１７は、Ｈ、アルキルまたはアリールである）から選択されるか、Ｒ１５とＲ１６とが一緒に、下記一般式５から７の基となっている。
【００１２】
【化３】
2005511541.tif 000005
【００１３】
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルまたはＮ（アルキル）２であり、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルまたはＮ（アルキル）２である。整数ｄおよびｅは、ｄ＋ｅが３、４または５になるように、０、１、２または３であり、およびｆは、１、２または３である。Ｒ１５とＲ１６が、両方ともＨである時、ｂが、１である場合には、Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であることができない。
【００１４】
好ましい組成物は、非膜結合型プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤である。最も好ましい組成物は、非膜結合型プロテアーゼに対して選択的である（例えば、ＱＰＰ、ＤＰＰ−８および／またはＤＰＰ−９のうちの１つ以上の阻害剤）。
（発明の詳細な説明）
第一の側面において、本発明は、下記一般式１の一連の飽和窒素含有複素環の新規α−アミノアシル誘導体に関する。
【００１５】
【化４】
2005511541.tif 000006
上記一般式１において、基Ｒ１は、水素原子Ｈまたはニトリル基ＣＮである。基Ｘ１は、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ、メチレン基ＣＨ２、モノフルオロメチレン基ＣＨＦ、ジフルオロメチレン基ＣＦ２、エチリデン基ＣＨ（ＣＨ３）、２−ピロリデン基Ｃ（ＣＨ３）２およびシアノメチレン基ＣＨ（ＣＮ）から選択される。整数ｂは、窒素含有環が、５または６員となるように、１または２である。
【００１６】
基Ｇ１は、Ｈまたは式−ＣＨ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３の基であり、基Ｇ２は、Ｈまたは式−ＣＨ２−（ＣＨ２）ａ−Ｇ３の基であるが、但し、Ｇ１およびＧ２のうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｈでないことを条件とする。基Ｘ２は、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択される。整数ａは、０、１または２であるが、但し、ａが１である時には、Ｘ２がＣＨ２であることを条件とする。
【００１７】
基Ｇ３は、下記一般式２、下記一般式３および下記一般式４から選択される。
【００１８】
【化５】
2005511541.tif 000007
【００１９】
一般式２において、基Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、窒素ＮおよびメチンＣＨから選択されるが、但し、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つが、窒素であることを条件とする。好ましくは、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、すべて窒素である。基Ｘ６は、ＯおよびＮＨから選択される。Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択される。Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択される。
【００２０】
一般式３において、基Ｘ７は、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択される。Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから選択される。  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、アシル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２およびＣＮから独自に選択される。
【００２１】
一般式４において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独自に、Ｈ、アルキル、アルケニル、ポリフルオロアルキル、アラルキル、アリールおよびＣＨ２−Ｌ−Ｒ１７（この式中、Ｌは、共有結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃおよび−Ｃ６Ｈ４−から選択され、およびＲ１７は、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択される）から選択されるか、Ｒ１５とＲ１６とが一緒に、下記一般式５、下記一般式６または下記一般式７：  
【００２２】
【化６】
2005511541.tif 000008
から選択された基となっている。
【００２３】
これらの一般式において、基Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択され、ならびに基Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択される。整数ｄおよびｅは、ｄ＋ｅが３、４または５になるように、０、１、２および３から選択され、ならびに整数ｆは、１、２および３から選択される。
【００２４】
Ｒ１５とＲ１６が、両方ともＨである時、ｂが、１である場合には、Ｘ１は、ＳまたはＣＨ２であることができない。
【００２５】
本明細書中で、用語アルキルは、炭素原子数１と１０の間の飽和炭化水素基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびこれらに類するものなどの直鎖、分枝鎖ならびにモノ−およびポリシクロアルキル基を包含する。
【００２６】
本明細書中で、用語アルケニルは、炭素原子数２と１０の間のモノ不飽和炭化水素基を示し、ビニル、アリル、メタリル、シクロヘキサ−３−エニルおよびこれらに類するものなどの直鎖、分枝鎖ならびにモノ−およびポリシクロアルケニル基を包含する。
【００２７】
本明細書中で、用語アリールは、単環式および縮合二環式芳香族基を示し、フェニルおよびナフチルなどの炭素環基、ならびにピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニルおよびこれらに類するものなどの、窒素、酸素および硫黄から選択されたヘテロ原子を３個以下有するヘテロアリール基を包含する。特にそれ以外の指定がない限り、アリール基は、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＯ２およびＣＮから独自に選択された３個以下の基で場合により置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書中で、用語アラルキルは、一つ以上のアリール基によって置換されているか、一つ以上のアリール基と縮合しているアルキル基を示し、ベンジル、フェネチル、インダニル、フルオレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で、用語アシルは、Ｈ−ＣＯ、アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯおよびアラルキル−ＣＯから選択された基を指し、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で、用語ポリフルオロアルキルは、１個以上の炭素原子上のすべての水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基を示し、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００３１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３２】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、Ｒ１は、ＣＮである。
【００３３】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２である。
【００３４】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、Ｘ１は、Ｓである。
【００３５】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ｂは、１である。
【００３６】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ｂは、２である。
【００３７】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ａは、０である。
【００３８】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ａは、０であり、且つ、Ｘ２は、ＣＨ２である。
【００３９】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ａは、１である。
【００４０】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ａは、１であり、且つ、Ｘ２は、ＣＨ２である。
【００４１】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、ａは、２であり、且つ、Ｘ２は、ＣＨ２である。
【００４２】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式８の化合物である。
【００４３】
【化７】
2005511541.tif 000009
【００４４】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式９の化合物である。
【００４５】
【化８】
2005511541.tif 000010
【００４６】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式１０の化合物である。
【００４７】
【化９】
2005511541.tif 000011
【００４８】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式１１の化合物である。
【００４９】
【化１０】
2005511541.tif 000012
【００５０】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式１２の化合物である。
【００５１】
【化１１】
2005511541.tif 000013
【００５２】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、本化合物は、下記一般式１３の化合物である。
【００５３】
【化１２】
2005511541.tif 000014
【００５４】
本発明の範囲内のある種の化合物が、適当な酸または塩基との塩を形成しうることは、認められるであろう。そうした塩が医薬適合性である範囲内で、それらは、本発明の範囲に包含される。
【００５５】
さらに、本発明の範囲内のある種の化合物がエナンチオマーおよびジアステレオマーなどの光学異性体として存在しうることは、認められるであろう。そうした光学異性体およびそれらの混合物（ラセミ体を含むが、それに限定されない）のすべては、本発明の範囲に包含される。
【００５６】
本発明の化合物は、ＤＤＰ−ＩＶ、ＱＰＰ、ＦＡＰ、ＤＰＰ−８（ＤＰＲＰ−１）およびＤＰＰ−９（ＤＰＲＰ−２）などのプロリン後切断プロテアーゼの阻害剤である。それ故、それらは、これらの酵素またはそれらの内因性基質の調節異常が一定の役割を果たす疾病の治療に有用であり得、それらの疾病は、そうした酵素の阻害によって改善される。従って、さらなる側面において、本発明は、医薬組成物を調製する際の本発明の化合物の使用、および治療薬としてのそうした組成物の使用を提供する。
【００５７】
ＱＰＰの阻害剤である好ましい組成物は、Ｇ２＝Ｈ、ｂ＝１もしくは２および／またはａ＝０もしくは１を有することができる。ｂ＝２を有するさらに好ましい組成物は、ａ＝０または１を有するＧ１基を含み、Ｘ２はＣＨ２である。ｂ＝２を有するさらに好ましい組成物、例えば表２の実施例３８は、Ｘ１＝ＣＨ２またはＳを有する。ｂ＝１を有するさらに好ましい組成物は、ａ＝０または１を有するＧ１基を含み、Ｘ２は、ＣＨ２である。ｂ＝１を有するさらに好ましい組成物、例えば表２の実施例４２は、Ｘ１＝ＳまたはＣＨ２またはＣＦ２を有する。
【００５８】
本発明の化合物は、この技術分野において一般に知られている方法および以下の非限定的な実施例で例示される方法によって調製することができる。
［実施例］
【００５９】
（実施例１）
二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
【００６０】
【化１３】
2005511541.tif 000015
【００６１】
Ａ．（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンアミド
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却して、Ｌ−プロリンアミド（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（６．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そのｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９にした。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製して、（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンアミドと同定された無色の油を得た（４．０５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、６７％）。
【００６２】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−Ｌ−プロリンアミド（３．９５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．９７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。そのｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９にした。３０分後、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、橙色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％石油エーテル、４０％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（３．３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８７％）。
【００６３】
Ｃ．（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（１．６３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８９％）。
【００６４】
Ｄ．（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製して、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１１％）。９％メタノール、９０％クロロホルムおよび１％酢酸でさらに溶離することによって、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１２％）。
【００６５】
Ｅ．二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、９３％）。
【００６６】
【化１４】
2005511541.tif 000016
【００６７】
（実施例２）
二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
【００６８】
【化１５】
2005511541.tif 000017
【００６９】
Ａ．二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、９３％）。
【００７０】
【化１６】
2005511541.tif 000018
【００７１】
（実施例３）
二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
【００７２】
【化１７】
2005511541.tif 000019
【００７３】
Ａ．（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル）ピロリジン−２−カルボニトリルは、実施例１でリシン誘導体について説明した方法によって調製した。
【００７４】
Ｂ．（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（１８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製して、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２２％）。９％メタノール、９０％クロロホルムおよび１％酢酸でのさらなる溶離によって、（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された無色の油を得た（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）。
【００７５】
Ｃ．二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された白色の固体を得た（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１００％）。
【００７６】
【化１８】
2005511541.tif 000020
【００７７】
（実施例４）
二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
【００７８】
【化１９】
2005511541.tif 000021
【００７９】
Ａ．二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルと同定された白色の固体を得た（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％）。
【００８０】
【化２０】
2005511541.tif 000022
【００８１】
（実施例５）
二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【００８２】
【化２１】
2005511541.tif 000023
【００８３】
Ａ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（２．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（１．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（２．５５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８１％）。
【００８４】
Ｂ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン（１．１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された薄黄色の油を得た（５３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７８％）。
【００８５】
Ｃ．３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製して、３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジンと同定された無色の油を得た（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４０％）。
【００８６】
Ｄ．二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（ジシンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された薄褐色の固体を得た（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９６％）。
【００８７】
【化２２】
2005511541.tif 000024
【００８８】
（実施例６）
二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【００８９】
【化２３】
2005511541.tif 000025
【００９０】
Ａ．３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％トリエチルアミン、５％メタノール、９４％クロロホルム）によって精製して、３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジンと同定された無色の油を得た（２１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、８３％）。
【００９１】
Ｂ．二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω，Ｎω−（シンナミル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された薄褐色の固体を得た（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７９％）。
【００９２】
【化２４】
2005511541.tif 000026
【００９３】
（実施例７）
二塩酸１−［Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
【００９４】
【化２５】
2005511541.tif 000027
【００９５】
Ａ．１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（５．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％酢酸エチル、１０％石油エーテル）によって精製して、１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンと同定された無色の油を得た（５．１５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８２％）。
【００９６】
Ｂ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−［Ｎω−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（２．１５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）上で水素化した。２時間後、その触媒を濾過して除去し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液を真空下で蒸発させて、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンと同定されたオフホワイトの固体を得た（１．３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、９４％）。
【００９７】
Ｃ．１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％トリエチルアミン、５％メタノール、９４％クロロホルム）によって精製して、１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジンと同定された無色の油を得た（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５２％）。
【００９８】
Ｄ．二塩酸１−［Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル）ピロリジン（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎω−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンと同定された白色の固体を得た（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７９％）。
【００９９】
【化２６】
2005511541.tif 000028
【０１００】
（実施例８）
二塩酸３−［Ｎω−Ｍｅ−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【０１０１】
【化２７】
2005511541.tif 000029
【０１０２】
Ａ．Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−ベンジル−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシンメチルエステル（６．１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にベンズアルデヒド（１．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、水（１２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、５％メタノール、９４％クロロホルム）によって精製して、Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−ベンジル−Ｌ−リシンメチルエステルと同定された無色の油を得た（５．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、８２％）。
【０１０３】
Ｂ．Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジル−Ｌ−リシンメチルエステル（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０ｍＬ）を添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、水（１２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステルと同定された無色の油を得た（５．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１０４】
Ｃ．Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタノール／水（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にギ酸アンモニウム（１．６、１９．３ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（２ｇ）を添加した。６０℃で３時間後、セライトに通してその触媒を濾過して除去し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液を真空下で蒸発させ、残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、水（１２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステルと同定された無色の油を得た（３．４８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、９３％）。
【０１０５】
Ｄ．Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル（３．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にクロロギ酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に吸収させた。この溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０％酢酸エチル、７０％石油エーテル）によって精製して、Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステルと同定された無色の油を得た（３．２８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、６３％）。
【０１０６】
Ｅ．Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンメチルエステル（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。１Ｍの水酸化リチウム（７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、その反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシンと同定された無色の油を得た（２．９４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、９８％）。
【０１０７】
Ｆ．３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシン（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリアゾリジン（１７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％酢酸エチル、５０％石油エーテル）によって精製して、３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（７５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９４％）。
【０１０８】
Ｇ．３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジン
３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（７３０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（２００ｍｇ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジンと同定された無色の油を得た（４３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９７％）。
【０１０９】
Ｈ．３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−ナフトアルデヒド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：４％メタノール、９６％クロロホルム）によって精製して、３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７２％）。
【０１１０】
Ｉ．二塩酸３−［Ｎω−メチル−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−メチル−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン（４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω−メチル−Ｎω−（２−ナフチルメチル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された薄褐色の固体を得た（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、８９％）。
【０１１１】
【化２８】
2005511541.tif 000030
【０１１２】
（実施例９）
二塩酸３−［Ｎω−メチル−Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
【０１１３】
【化２９】
2005511541.tif 000031
【０１１４】
Ａ．３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミン酸（６．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（５．３８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（２．４８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジンと同定された褐色の油を得た（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、５０％）。
【０１１５】
Ｂ．３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン
３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン（３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに３日後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、４８％）。
【０１１６】
Ｃ．３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン
３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチル−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン（９５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。１Ｍの水酸化リチウム（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（９１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、９８％）。
【０１１７】
Ｄ．３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタノイル］チアゾリジン
３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル］チアゾリジン（９１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−２０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（３００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３８７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で２０分後、その反応混合物を０℃で水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、その反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタノイル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、９２％）。
【０１１８】
Ｅ．３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−５−オキソペンタノイル）チアゾリジン
３−［２−（Ｎ，Ｎ−（（ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタノイル）チアゾリジン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（９３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、その反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させて、無色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％酢酸エチル、５０％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−５−オキソペンタノイル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２６％）。
【０１１９】
Ｆ．３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−５−オキソペンタノイル］チアゾリジンを１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ−メチル−１−ナフチルメチルアミンを添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た。
【０１２０】
Ｇ．二塩酸３−［Ｎω−メチル−Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
３−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−メチル−Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジンを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω−Ｍｅ，Ｎω−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジンと同定された薄褐色の固体を得た。
【０１２１】
（実施例１０）
二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン
【０１２２】
【化３０】
2005511541.tif 000032
【０１２３】
Ａ．１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドン
（３Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（９８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去して、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、無色の油を得た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％酢酸エチル、８０％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドンと同定された無色の油を得た（８４２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０１２４】
Ｂ．１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドン（８１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に添加した。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注意深く注入した。その混合物を１５分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、橙色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％酢酸エチル、９０％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジンと同定された無色の油を得た（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６４％）。
【０１２５】
Ｃ．塩酸３，３−ジフルオロピロリジン
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。その溶液を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去して、塩酸３，３−ジフルオロピロリジンと同定されたオフホワイトの固体を得た（３７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１２６】
Ｄ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（１．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（６８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（３８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去して、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６５％酢酸エチル、３５％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジンと同定された白色の固体を得た（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７５％）。
【０１２７】
Ｅ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１．０１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジンと同定された薄黄色の油を得た（５９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、９９％）。
【０１２８】
Ｆ．１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジンを１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−メチルブタナールを添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジンと同定された無色の油を得た。
【０１２９】
Ｇ．二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］ピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］−３，３−ジフルオロピロリジンを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去して、二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−メチルブチル）−Ｌ−リシニル］ピロリジンと同定された無色の油を得た。
【０１３０】
（実施例１１）
二塩酸１−［Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン
【０１３１】
【化３１】
2005511541.tif 000033
【０１３２】
Ａ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（２．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１．３５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（７１０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（２．７０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、９１％）。
【０１３３】
Ｂ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン
３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン（２．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリンと同定された薄黄色の油を得た（１．２ｇ、３．６３７ｍｍｏｌ、７７％）。
【０１３４】
Ｃ．３−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）チオモルホリン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−シクロヘキセンカルボキサアルデヒド（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル）チオモルホリンと同定された無色の油を得た（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２６％）。
【０１３５】
Ｄ．二塩酸１−［Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル）チオモルホリン（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎω−（３−シクロヘキセニルメチル）−Ｌ−リシニル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１３６】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
【０１３７】
（実施例１２）
二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
【０１３８】
【化３２】
2005511541.tif 000034
【０１３９】
Ａ．３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、３０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（６５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジンと同定された無色の油を得た（７５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９４％）。
【０１４０】
Ｂ．３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチニル）チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（１００ｍｇ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）、水（１ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチニル）チアゾリジンと同定された無色の油を得た（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１４１】
Ｃ．３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン
３−（Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチニル）チアゾリジン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ニフルム酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）、水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジンと同定された黄色の油を得た（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４５％）。
【０１４２】
Ｄ．二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸（２Ｓ）−１−［Ｎω−（２−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］チアゾリジンと同定された薄褐色の固体を得た（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１４３】
【化３３】
2005511541.tif 000035
【０１４４】
（実施例１３）
二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］ピロリジン
【０１４５】
【化３４】
2005511541.tif 000036
【０１４６】
Ａ．１−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−３，３−ジフルオロピロリジンは、実施例９においてリシン誘導体について記載したように調製した。
【０１４７】
Ｂ．３−クロロアニリノニコチン酸
３−クロロアニリンをキシレンに溶解した。２−アミノニコチン酸を添加した。その反応混合物を１５０℃で１８時間加熱し、その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈することによって、３−クロロアニリノニコチン酸と同定されたオフホワイトの固体を得た。
【０１４８】
Ｃ．３，３−ジフルオロ−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン
１−［Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−３，３−ジフルオロピロリジンをＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、水溶性カルボジイミド、３−クロロアニリノニコチン酸およびＮ−メチルモルホリンを添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）、水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３，３−ジフルオロ−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンと同定された黄色の油を得た。
【０１４９】
Ｄ．二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］ピロリジン
３，３−ジフルオロ−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジンを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−（３’−クロロアニリノ）ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−オルニチル］ピロリジンと同定された薄褐色の固体を得た。
【０１５０】
（実施例１４）
二塩酸３−［Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【０１５１】
【化３５】
2005511541.tif 000037
【０１５２】
Ａ．４，６−ジクロロ−２−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジン
シアヌル酸塩化物（１．８４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液を−２０℃に冷却した。２，５−ジクロロアニリン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。−２０℃で１時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／へキサンから再結晶させて、４，６−ジクロロ−２−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジンと同定されたオフホワイトの固体を得た（１．８６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、６０％）。
【０１５３】
Ｂ．３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル］−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）チアゾリジン（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に４，６−ジクロロ−２−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジン（８１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（１．３３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、８６％）。
【０１５４】
Ｃ．二塩酸３−［Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、９８％）。
【０１５５】
【化３６】
2005511541.tif 000038
【０１５６】
（実施例１５）
ビス（トリフルオロ酢酸）３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【０１５７】
【化３７】
2005511541.tif 000039
【０１５８】
Ａ．ビス（トリフルオロ酢酸）３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリアジニル］−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−６−クロロ−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル］−Ｌ−オルニチニル］チアゾリジン（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。７０℃で２時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、ビス（トリフルオロ酢酸）３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（６３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９７％）。
【０１５９】
【化３８】
2005511541.tif 000040
【０１６０】
（実施例１６）
二塩酸３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
【０１６１】
【化３９】
2005511541.tif 000041
【０１６２】
Ａ．３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−３−クロロ−５−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−２，４，６−トリアジニル）］−Ｌ−オルニチニル）チアゾリジン（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中１Ｍのジメチルアミン（２５ｍＬ）に溶解した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル）によって精製して、３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％）。
【０１６３】
Ｂ．二塩酸３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン
３−［Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジン（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−［Ｎω−４−（２’，５’−ジクロロアニリノ）−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジニル）−Ｌ−リシニル］チアゾリジンと同定された白色の固体を得た（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１６４】
【化４０】
2005511541.tif 000042
【０１６５】
類似の方法により、以下の化合物を調製した。
【０１６６】
【表１】
2005511541.tif 000043
【０１６７】
【表２】
2005511541.tif 000044
2005511541.tif 000045
【０１６８】
【表３】
2005511541.tif 000046
2005511541.tif 000047
2005511541.tif 000048
2005511541.tif 000049
2005511541.tif 000050
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2005511541.tif 000052
2005511541.tif 000053
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2005511541.tif 000057
2005511541.tif 000058
2005511541.tif 000059
2005511541.tif 000060
2005511541.tif 000061
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2005511541.tif 000065
2005511541.tif 000066
2005511541.tif 000067
2005511541.tif 000068
【０１６９】
【表４】
2005511541.tif 000069
2005511541.tif 000070
2005511541.tif 000071
【０１７０】
【表５】
2005511541.tif 000072
2005511541.tif 000073
【０１７１】
【表６】
2005511541.tif 000074
2005511541.tif 000075
【０１７２】
【表７】
2005511541.tif 000076
2005511541.tif 000077
2005511541.tif 000078
【０１７３】
【表８】
2005511541.tif 000079
2005511541.tif 000080
【０１７４】
（実施例１２７７）
二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリン
【０１７５】
【化４１】
2005511541.tif 000081
【０１７６】
Ａ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］チオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（５２１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（２８１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（５１６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、４３％）。
【０１７７】
Ｂ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］チオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイルチオモルホリン（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］チオモルホリンと同定された薄黄色の油を得た（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５６％）。
【０１７８】
Ｃ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ］−ブタノイル］チオモルホリン（４１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（１５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリンと同定された無色の油を得た（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４７％）。
【０１７９】
Ｄ．二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１８０】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．３。
【０１８１】
（実施例１２７８）
二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］チオモルホリン
【０１８２】
【化４２】
2005511541.tif 000082
【０１８３】
Ａ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイルチオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ］−ブタノイル］チオモルホリン（４１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−キノリンカルボキサアルデヒド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイルチオモルホリンと同定された無色の油を得た（３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５３％）。
【０１８４】
Ｂ．二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］チオモルホリン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］チオモルホリン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（１１．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１８５】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
【０１８６】
（実施例１２７９）
二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン
【０１８７】
【化４３】
2005511541.tif 000083
【０１８８】
Ａ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（９４７ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（４９５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピペリジンと同定された白色の固体を得た（５５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５１％）。
【０１８９】
Ｂ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピペリジン（５４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］ピペリジンと同定された薄黄色の油を得た（１７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５７％）。
【０１９０】
Ｃ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ］−ブタノイル］ピペリジン（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された無色の油を得た（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、６６％）。
【０１９１】
Ｄ．二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された白色の固体を得た（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、９３％）。
【０１９２】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．３。
【０１９３】
（実施例１２８０）
二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
【０１９４】
【化４４】
2005511541.tif 000084
【０１９５】
Ａ．１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ］−ブタノイル］ピペリジン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−キノリンカルボキサアルデヒド（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された無色の油を得た（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５５％）。
【０１９６】
Ｂ．二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された白色の固体を得た（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、７９％）。
【０１９７】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３。
【０１９８】
（実施例１２８１）
二塩酸３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジン
【０１９９】
【化４５】
2005511541.tif 000085
【０２００】
Ａ．１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（２１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃でこの溶液に添加した。その混合物を−７８℃から室温で１８時間攪拌し、その後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注意深く注入し、１５分間攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、橙色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２８％酢酸エチル、７２％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジンと同定された無色の油を得た（１．１４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、５０％）。
【０２０１】
Ｂ．塩酸３−フルオロピロリジン
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン（１．１４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で溶媒を除去して、塩酸３−フルオロピロリジンと同定されたオフホワイトの固体を得た（６４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、９５％）。
【０２０２】
Ｃ．３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピロリジン
１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（９５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（５７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩酸３−フルオロピロリジン（２７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去して、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピロリジンと同定された白色の固体を得た（８０８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、７３％）。
【０２０３】
Ｄ．３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］ピロリジン
３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−ブタノイル］ピロリジン（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ）−ブタノイル］ピロリジンと同定された薄黄色の油を得た（３１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６６％）。
【０２０４】
Ｅ．３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジン
３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノ］−ブタノイル］ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−シクロヘキセンカルボキサアルデヒド（６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジンと同定された無色の油を得た（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、７７％）。
【０２０５】
Ｆ．二塩酸３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジン
３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジン（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（シクロヘキセニルメチルアミノ）ブタノイル］ピロリジンと同定された白色の固体を得た（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９６３％）。
【０２０６】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．３。
【０２０７】
（実施例１２８２）
二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
【０２０８】
【化４６】
2005511541.tif 000086
【０２０９】
Ａ．Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリンラクトン
Ｌ−ホモセリンラクトン（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．４１、１４．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．３５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に吸収させた。この溶液を１ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、白色の固体を得、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶させることによって、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリンラクトンと同定された白色の固体を得た（２．２５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８７％）。
【０２１０】
Ｂ．１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノイル］ピペリジン
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリンラクトン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間後、その反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノイル］ピペリジンと同定された黄色の油を得た（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２１１】
Ｃ．１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノイル］ピペリジン（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、その反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、無色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％酢酸エチル、５０％石油エーテル  ６０〜８０）によって精製して、１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタノイル］ピペリジンと同定された無色の油を得た（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２７％）。
【０２１２】
Ｄ．１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタノイル］ピペリジン（４０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ−メチル−２−メチルベンジルアミン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された無色の油を得た（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６４％）。
【０２１３】
Ｅ．二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン
１−［２−（Ｓ）−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジン（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ）ブタノイル］ピペリジンと同定された薄褐色の固体を得た（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２１４】
（実施例１２８３）
二塩酸１−［Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
【０２１５】
【化４７】
2005511541.tif 000087
【０２１６】
Ａ．１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］チオモルホリン
Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシン（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８３３ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（９７４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（６１７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（２．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９０％）。
【０２１７】
Ｂ．１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］チオモルホリン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］チオモルホリン（２．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］チオモルホリンと同定された薄黄色の油を得た（１．４４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、９２％）。
【０２１８】
Ｃ．１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）−グリシニル）チオモルホリン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］チオモルホリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）−グリシニル］チオモルホリンと同定された無色の油を得た（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２７％）。
【０２１９】
Ｄ．二塩酸１−［Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）−グリシニル］チオモルホリン（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎ−（２”−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．３
（実施例１２８４）
二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）グリシニル）］ピロリジン
【０２２０】
【化４８】
2005511541.tif 000088
【０２２１】
Ａ．１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピペリジン
Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシン（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４８４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピペリジンと同定された白色の固体を得た（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、９６％）。
【０２２２】
Ｂ．１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］ピペリジン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピペリジン（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］ピペリジンと同定された薄黄色の油を得た（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８９％）。
【０２２３】
Ｃ．１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）−グリシニル）ピペリジン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２”−アミノエチル）−グリシニル］ピペリジンをメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２−キノリンカルボキサアルデヒドを添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％酢酸、９％メタノール、９０％クロロホルム）によって精製して、１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）−グリシニル］ピペリジンと同定された無色の油を得た。
【０２２４】
Ｄ．二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）グリシニル）］ピペリジン
１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）−グリシニル］ピペリジンを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（キノリン−２−イルメチル）アミノエチル）グリシニル）］ピペリジンと同定された白色の固体を得た。
【０２２５】
（実施例１２８５）
二塩酸１−［Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
【０２２６】
【化４９】
2005511541.tif 000089
【０２２７】
Ａ．１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
（２Ｓ）−１−（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）に吸収させた。この溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。その残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール、９８％クロロホルム）によって精製して、１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）−グリシニル）］チオモルホリンと同定された無色の油を得た。９％メタノール、９０％クロロホルムおよび１％酢酸でさらに溶離することによって、１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ，−（２”−（（シンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された無色の油を得た（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５２％）。
【０２２８】
Ｂ．二塩酸１−［Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎ，Ｎ−（２”，２”−（（ジシンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た。
【０２２９】
（実施例１２８６）
二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（シンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
【０２３０】
【化５０】
2005511541.tif 000090
【０２３１】
Ａ．二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（シンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
１−［２’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｎ−（２”−（（シンナミル）アミノエチル）−グリシニル）］チオモルホリン（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎ−（２”−（（シンナミル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２３２】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．３。
【０２３３】
（実施例１２８７）
二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）グリシニル）］ピロリジン
【０２３４】
【化５１】
2005511541.tif 000091
【０２３５】
Ａ．３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル）ピロリジン
Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシン（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（５６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（２ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル）によって精製して、３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピロリジンと同定された白色の固体を得た（９３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７７％）。
【０２３６】
Ｂ．３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノエチル）−グリシニル］ピロリジン
３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２”−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピロリジン（８９０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。室温で９０分後、真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製して、３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノエチル）−グリシニル］ピロリジンと同定された薄黄色の油を得た（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、９１％）。
【０２３７】
Ｃ．３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピロリジン
３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノエチル］−グリシニル］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ニフルム酸（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）、水（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル）によって精製して、３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピロリジンと同定された黄色の油を得た（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６７％）。
【０２３８】
Ｄ．二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）グリシニル）］ピロリジン
３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）−グリシニル］ピロリジン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸３，３−ジフルオロ−１−［Ｎ−２”−（３’−トリフルオロメチルアニリノ）ピリジル−３−カルボニルアミノエチル）グリシニル）］ピロリジンと同定された薄褐色の固体を得た（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２３９】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３。
【０２４０】
（実施例１２８８）
二塩酸３，３−ジフルオロ−［Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
【０２４１】
【化５２】
2005511541.tif 000092
【０２４２】
Ａ．４，６−ジクロロ−２−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジン
シアヌル酸塩化物（１．８４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液を−２０℃に冷却した。４−フルオロアニリン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。−２０℃で１時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／へキサンから再結晶させて、４，６−ジクロロ−２−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジンと同定されたオフホワイトの固体を得た（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、６０％）。
【０２４３】
Ｂ．１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノエチル］−グリシニル］チオモルホリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に４，６−ジクロロ−２−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させた。その溶液を水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル）によって精製して、１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１１％）。
【０２４４】
Ｃ．二塩酸１−［Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン
１−［Ｎ−２’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリン（１８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間後、真空下で溶媒を除去した。残留物を水から凍結乾燥させて、二塩酸１−［Ｎ−２”−（６−クロロ−４−（４’−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジニル）アミノエチル）グリシニル）］チオモルホリンと同定された白色の固体を得た（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２４５】
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．４。
【０２４６】
【表９】
2005511541.tif 000093
2005511541.tif 000094
2005511541.tif 000095
2005511541.tif 000096
【０２４７】
【表１０】
2005511541.tif 000097
2005511541.tif 000098
2005511541.tif 000099
【国際調査報告】
2005511541.tif 000112
2005511541.tif 000113
2005511541.tif 000114
2005511541.tif 000115