(57)【要約】本発明は、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、（ｉ）ＡＣＥインヒビター、（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および（ｉｉｉ）利尿剤を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、
（ｉ）ＡＣＥインヒビター、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および
（ｉｉｉ）利尿剤
を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビターまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤またはその医薬上許容される塩
を含む医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビターまたはその医薬上許容される塩の医薬組成物、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその医薬上許容される塩の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）利尿剤またはその医薬上許容される塩の医薬組成物
を含み、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態をとるパーツのキット。
【請求項４】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）が、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択され、ＣＣＢ（ｉｉ）が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択され、および利尿剤（ｉｉｉ）が、ブメタニド、エタクリル酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾンおよびジクロルフェナミドから成る群から選択される、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項５】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）がベナゼプリルまたはベナゼプリラットであり、ＣＣＢ（ｉｉ）がアムロジピンであり、利尿剤（ｉｉｉ）がヒドロクロロチアジドである、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項６】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）およびＣＣＢ（ｉｉ）がロットレル（LOTREL、登録商標）の形態で存在する、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項７】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）がシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在する、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項８】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）、ＣＣＢ（ｉｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）が、ロットレル（LOTREL、登録商標）およびシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在する、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項９】
組合せ剤が、
（ｉ）０.５〜８０ｍｇの量のベナゼプリル、
（ｉｉ）１〜６０ｍｇの量のアムロジピン、および
（ｉｉｉ）５〜５０ｍｇの量のヒドロクロロチアジド
を含む、請求項１記載の方法、請求項２記載の組成物または請求項３記載のパーツのキット。
【請求項１０】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療を目的とする医薬の製造における、請求項２〜９のいずれか１項記載の組成物またはパーツのキットの使用。
【請求項１１】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療を目的とする、請求項２〜９のいずれか１項記載の組成物またはパーツのキットの使用。
【請求項１２】
（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビターまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤またはその医薬上許容される塩
という、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態を、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の進行遅延または処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療におけるその同時、個別または逐次使用に関する使用説明書と一緒に含む市販用パッケージ。
【請求項１３】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）がベナゼプリルまたはベナゼプリラットであり、ＣＣＢ（ｉｉ）がアムロジピンであり、利尿剤（ｉｉｉ）がヒドロクロロチアジドである、請求項１２記載の市販用パッケージ。
【請求項１４】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）がシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在するか、またはＡＣＥインヒビター（ｉ）およびＣＣＢ（ｉｉ）がロットレル（LOTREL、登録商標）の形態で存在するか、またはＡＣＥインヒビター（ｉ）、ＣＣＢ（ｉｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）が、ロットレル（LOTREL、登録商標）およびシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在する、請求項１３記載の市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、（ｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および（ｉｉｉ）利尿剤を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
【０００２】
本発明は、特に前記または後記に示された病気または状態の処置を目的とする、（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビター、（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および（ｉｉｉ）利尿剤、または適当であれば、それぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
【０００３】
また本発明は、前記または後記に示された病気または状態の処置を目的とする医薬の製造における、（ｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および（ｉｉｉ）利尿剤、または適当であれば、それぞれの場合におけるその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【０００４】
本発明はまた、（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビターまたはその医薬上許容される塩の医薬組成物、（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその医薬上許容される塩の医薬組成物、および（ｉｉｉ）利尿剤またはその医薬上許容される塩の医薬組成物を含み、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態をとるパーツのキットに関するものである。
【０００５】
臨床試験は、高血圧患者の血圧を低下させることにより、死亡率および罹患率が下がることを示している（Collins R、Peto R、MacMahon S、Hebert P、Fiebach NH、Eberlein KA、Godwin J、Qizilbash N、Taylor JO、Hennekens CH、Lancet １９９０、３３５（８６９３）：８２７−３８）。この医学的状態の処置における様々な種類の薬剤の利用能および使用にもかかわらず、血圧の適切な制御は必ずしも常に達成されているわけではない（Waeber B、Brunner HR、Am J Hypertens １９９７、１０（７ Pt ２）：１３１Ｓ−１３７Ｓ）。薬剤の組合せ剤の使用は、所望の治療終了点に到達する一法である。しかしながら、異なる種類の抗高血圧剤を任意に選択して組合せ治療プログラムに包括させても、ヒトを含む高血圧哺乳類において血圧の標的レベルを達成することを必ずしも助けるとは限らない（MacGregor GA、Markandu ND、Banks RA、Bayliss J、Roulston JE、Jones JC、Br Med J（Clin Res Ed）、２８４（６３１７）：６９３−６）。
【０００６】
国民健康栄養試験調査（ＮＨＡＮＥＳ３）は、処置を受けている高血圧症の全アメリカ人のうち、血圧が＜１４０／９０ｍｍＨｇに制御されているのは半分に過ぎないことを報告した。患者のコンプライアンスの欠如、薬剤の滴定に対する医師の躊躇、有害な事象との関係および単剤療法さらには二剤療法による成果の欠如を含め、不十分な血圧制御については多くの理由が存在する。最近の試験は、ほとんどの患者が目標血圧に達するためには抗高血圧薬剤の組合せ剤を必要とすることを示している。さらに、心臓血管合併症回避のための高血圧症の集中的処置についての必要性が強調されている。糖尿病および腎疾患患者を含むある種の患者群については、＜１３０／８０ｍｍＨｇの標的血圧が推奨されている。平均して３抗高血圧薬剤が、幾つかの大規模試験においてこのレベルの血圧制御を達成するのに必要とされた。
【０００７】
ＡＣＥ−インヒビター、カルシウムチャネルブロッカーおよび利尿剤を組み合わせると、３薬剤の作用機構が全て相補的であるため、有効性および安全性の両方について特有の利点が提供される。この結果、血圧は強度標的目標まで著しく低下し、それに伴って単剤または二剤療法で見られる副作用も低減化される。利尿剤は、体液枯渇および平滑筋弛緩を誘発する。体液枯渇により、ＡＣＥインヒビターにより遮断されるレニン−アンギオテンシン系が活性化される。一つの結果として、利尿剤で見られる低カリウム血は軽減され、それに応じてＡＣＥインヒビターにより観察される場合もある高カリウム血は低減化される。ＣＣＢは、直接作用性動脈血管拡張剤であり、交感神経系の代償的活性化をまねき得る。ＡＣＥ阻害によるレニンアンギオテンシン系の遮断により、交感神経ニューロンからの神経伝達物質放出の弱化を介して交感神経系の過剰活性は弱められる。ＡＣＥインヒビターは、動脈および静脈血管拡張剤として作用する。その結果、ＣＣＢにより誘発される毛細血管前拡張を相殺すべく作用するＡＣＥインヒビター誘導による毛細血管後拡張故にＣＣＢ誘導による浮腫は縮小される。さらに、浮腫状態は利尿剤の作用により部分的に緩和される。すなわち、三剤組合せは、効力および安全性／許容性の両方についての特有な相補的利点を提供する。三剤組合せにより、単一１日１回投与において副作用を最小限にとどめて高血圧を集中的に制御することが可能となる。
【０００８】
臨床試験の設計例：
中等度〜重度高血圧（収縮期圧ＢＰ１６０〜２００、拡張期圧ＢＰ１００〜１１９）患者の全年齢および全人種群において最小２用量の各薬剤を用いる用量範囲検証多因子試験。試験設計は、プラセボを対照とする二重盲検フォーマットを使用する。１〜３週プラセボ助走期間後、８週間の二重盲検処理。
一次効力変動：拡張期圧ＢＰの低下
二次効力変動：収縮期圧ＢＰの低下、応答者比率（標的ＢＰを達成している患者の％）、三剤組合せ対単剤および二剤療法による有害な事象の比較。
【０００９】
本発明はまた、血圧降下を達成し、高血圧および幾つかの他の心臓血管疾患、たとえば左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、他の血管疾患の治療、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の様々な病理学的続発症を弱めるための作用モードが異なる医薬活性有機化合物の組合せ剤に関するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、年齢および／または民族性に基づいた、抗高血圧単剤療法に対するヒトの不同応答性に関するものである（Campo C、Segura J、Ruilope LM、J Clin Hypertens （Greenwich）２００２年１月、４（１）：３５−４０）。
【００１１】
本発明で使用されるＡＣＥインヒビターは、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル（spirapril）、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリル（zofenopril）またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される。
【００１２】
好ましいＡＣＥインヒビターは市販されているそれらの薬剤であり、最も好ましくはベナゼプリル、ベナゼプリラット、ラミプリルおよびラミプリラット、キナプリルおよびキナプリルラット、リシノプリル、トランドラプリル、エナラプリルおよびエナラプリラットである。
【００１３】
本発明で有用なＣＣＢは、たとえばアムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン（niguldipine）、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピンおよびリオシジン（ryosidine）であり、これらは全てジヒドロピリジン（ＤＨＰ）群に属する。同じく有用なのは、非ＤＨＰ ＣＣＢ、たとえばアニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン（prenylamine）、チアパミル（tiapamil）およびベラパミルである。これらのＤＨＰおよび非ＤＨＰ ＣＣＢはまた、それらの医薬上許容される塩類も含む。
【００１４】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、たとえばベシル酸またはマレイン酸塩、およりフェロジピンである。
【００１５】
本発明に従って、ＡＣＥインヒビターおよびＣＣＢとの組合せ剤で使用される利尿剤は、好ましくはブメタニド、エタクリル酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾンおよびジクロルフェナミドから成る群から選択される。利尿剤は、３種類：チアジド類（例、ＨＣＴＺ）、カリウム保持性（例、トリアムテレン、スピロノラクトンおよびエプレレノン）および「ループ」利尿剤（例、フロセミド）であると理解され得る。さらなる利尿剤はアミロリドである。
【００１６】
意図された組合せ剤についての最も好ましい利尿剤は、チアジド利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジドである。
【００１７】
属名または商標名により同定される即効成分の構造は、標準的概説“ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）”の現行版から、またはデータベース、たとえばLifeCycle Patents International（例、IMS World Publications）から入手され得る。その対応する内容については、出典明示により援用する。当業者であれば、十分に即効成分を同定することができ、これらの参考文献等に基づいて、同様にそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて医薬適応症および特性を試験することができるはずである。
【００１８】
本発明は、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療における（ｉ）ＡＣＥインヒビター、（ｉｉ）ＣＣＢおよび（ｉｉｉ）利尿剤の組合せの効果に関して予想外で驚くべき結果をもたらした。
【００１９】
本発明による処置方法において、ＣＣＢによる処置後の末梢細動脈血管拡張は、血管樹の動脈および静脈の両側を拡張するＡＣＥＩインヒビターと相補的であることが見出された。この動脈および静脈作用は、ＣＣＢの単独投与から生じ得る浮腫を消散させることが示された。また、レニン‐アンギオテンシン‐アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化および結果として生じる血圧および体液保持効果は、少なくとも部分的に、ＡＣＥインヒビターによる処置故にアンギオテンシンIIの合成を阻止することにより打ち消される。また、利尿剤の体液枯渇効果は、追加的な血圧降下作用をもたらす。ＡＬＬＨＡＴ試験の最近の結果は、利尿剤の使用が好ましい抗高血圧処置であることを立証していた。したがって、ＣＣＢおよびＡＣＥインヒビターへの利尿剤の追加は、さらなる予想外の利点を生じさせ得る。
【００２０】
ＡＣＥインヒビターおよび利尿剤の二剤組合せにＣＣＢを含ませることにより、非常に驚くべきことに正味応答者比率が増加し、さらに、反射交感神経系活性化である、ＣＣＢによる処置の頻繁な副作用が予想外にも大いに抑制される。
【００２１】
すなわち、予想外であり、また非常に驚くべきことに、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、
（ｉ）アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択されるＡＣＥインヒビター、（ｉｉ）アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミルおよびベラパミルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択されるカルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および（ｉｉｉ）ブメタニド、エタクリル酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾンおよびジクロルフェナミドおよびアミロリドから成る群から選択される利尿剤を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む本発明方法は、上記化合物の一つのみによる単剤療法より大きな治療効果をあげることが見出された。また、たとえばＡＣＥインヒビターとＣＣＢの組合せまたはＡＣＥインヒビターと利尿剤の組合せのような二剤組合せによる本明細書で示された状態の処置に関しても大きな治療効力が達成される。
【００２２】
本発明に従って達成される効力が大きいことは、作用持続時間の延長として証明され得る。作用持続時間は、次回投薬前に基準線まで戻るのに要する時間として、または曲線下面積（ＡＵＣ）としてモニターされ得、ミリメートルＨｇでの血圧の変化（ｍｍＨｇでの変化）と効果の持続時間（分、時または日数）の積として表される。前述の組合せ処置はまた、予想外にも高血圧哺乳類において滑らかで持続的な形で血圧を降下させる。この組合せ剤が示したトラフ：ピーク血圧比は１なる数に近く、投薬間の期間中血圧はより均一に制御されている。ＡＣＥインヒビター、ＣＣＢおよび利尿剤、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩の組合せ摂取、特にベナゼプリル、特にその塩酸塩、アムロジピン、特にそのマレイン酸塩またはさらに好ましくはベシル酸塩、およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）の組合せ剤は、少なくとも部分的に、起立性低血圧または初回投与時血圧低下を欠くものであり、処置中止後にリバウンド高血圧の発生も全く見られない。特にベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺ、さらに好ましくはベナゼプリル塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩およびＨＣＴＺによる組合せ治療は、高血圧哺乳類において脈圧を減少させることが示され得る。従って、ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺ、さらに好ましくはベナゼプリル塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩およびＨＣＴＺの組合せ剤は、本発明明細書において特に好ましい組合せである。
【００２３】
さらに、ＡＣＥインヒビター、ＣＣＢおよび利尿剤による組合せ治療は、内皮機能障害を改善し、高血圧哺乳類における血管コンプライアンスおよび進展性を改善し得る。それはまた、これらの哺乳類における心臓、腎臓および脳終末器損傷の進行を遅らせ得る。さらなる利点は、本発明に従って組み合わされる個々の薬剤は低用量で使用されるため、投薬量が低減化され得る、たとえば、投薬が少量ですむだけでなく、適用頻度も少なくてすむ、または副作用の発生を減少させ得ることである。驚くべきことに、この組合せは、末梢浮腫の発生を、ＣＣＢ、たとえばアムロジピン単独で処置した哺乳類で観察される発生と比べて著しく低減化させた。また、血清脂質、グルコースおよび尿酸レベルに対する利尿剤、たとえばＨＣＴＺの望ましくない影響が、驚くべきことにベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺの組合せ摂取により処置した哺乳類では弱められた。
【００２４】
特にベナゼプリルまたはその医薬上許容される塩、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩、およびＨＣＴＺの組合せ投与により、これまでより大きなパーセンテージの処置患者において顕著な応答が得られる、すなわち、状態の根元的な病因とは関係無く、応答者比率は大きくなる。これは処置される患者の希望および必要条件と一致している。組合せ処置は、閉経前および閉経後の女性を含む全年齢群における高血圧患者の血圧を有効に低下させる。ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺによる組合せ治療は、より有効な抗高血圧治療（高血圧の悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期性または他の二次タイプのいずれに関するものであろうと）をもたらし、効力の改善により脈圧を減少させることが示され得る。この組合せはまた、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動または有害な血管リモデリングの処置または予防に有用である。さらに、ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺ組合せ治療は、心筋梗塞およびその続発症の処置および予防に有益であると判明したことが示され得る。ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺの組合せはまた、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定性または不安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知障害および卒中の処置に有用である。さらに、ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺ、さらに好ましくはベナゼプリル塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩およびＨＣＴＺを用いる組合せ治療による内皮機能障害の改善は、正常な内皮機能が破壊される病気、たとえば心不全、狭心症および糖尿病にとって有益なことである。さらに、本発明の組合せ剤は、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症の処置または予防、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療に使用され得る。驚くべきことに、組合せ摂取法はまた、心臓、腎臓および脳終末器損傷の進行速度を低減化させる。組合せ摂取法において個々の薬剤を低用量で使用することにより、ＡＣＥインヒビターの使用に随伴することが多い副作用、たとえば咳および血管性水腫の発生が低減化され得る。効力、安全性および許容性が高められたことにより、本発明で示された薬剤の組合せはまた、高血圧の薬理学的処置で主として考慮すべき患者コンプライアンスを促す可能性を有する。
【００２５】
非常に驚くべきことに、本発明の組合せ剤の効果は、また、許容し難い副作用を誘発すること無く、ＡＣＥインヒビター、ＣＣＢおよび利尿剤のそれぞれの用量増加を可能にし得る。これは特にＣＣＢアムロジピンの投薬に当てはまる。一般に、許容される最高一日用量は１０ｍｇのアムロジピンである。本発明の組合せ剤では、６０ｍｇ以下のアムロジピン一日用量の投与であれば、５または１０ｍｇのアムロジピン一日用量の場合の副作用を越えることはない。
【００２６】
ＡＣＥインヒビターの一日用量は、本発明によると、１日０.５〜８０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ、たとえば２０、４０または６０ｍｇである。
【００２７】
本発明の組合せ剤におけるＣＣＢの一日用量は、１〜６０ｍｇおよび好ましくは２.５〜４０ｍｇ、たとえば２.５、５、１０、２０、３０または４０ｍｇである。
【００２８】
最後に、本発明の組合せ剤における利尿剤の一日用量は、５〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇおよびさらに好ましくは５〜５０ｍｇである。
【００２９】
上記一日用量は全て、本発明の状況で全般的に示されているに過ぎず、組合せ剤で実際に使用されるＡＣＥインヒビター、ＣＣＢおよび利尿剤によって範囲は変動し得る。
【００３０】
特に、ベナゼプリル、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの好ましい組合せ剤は、有利には５〜８０ｍｇのベナゼプリル、たとえば５、１０、２０、４０、６０または８０ｍｇのベナゼプリルを含み、その場合ベナゼプリルまたはベナゼプリラットの指示量は、使用される実際の塩形態とは関係無く、ベナゼプリル塩酸塩均等内容物で与えられる量であると理解すべきである。ベナゼプリルの好ましい範囲の例は、２.５〜７.５ｍｇ、７.５〜１２.５ｍｇ、１２.５ｍｇ〜１７.５ｍｇ、１７.５〜２２.５ｍｇ、２２.５〜２７.５ｍｇ、２７.５〜３２.５ｍｇ、３２.５〜４０ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、５０〜６５または６５〜８０ｍｇである。
【００３１】
上記組合せ剤におけるアムロジピンの好ましい量は、２.５〜６０ｍｇ、たとえば２.５、５、７.５、１０、１５、２０、３０または４０ｍｇ、さらに好ましくは２.５〜２０ｍｇまたは２.５および１０ｍｇである。
【００３２】
前記アムロジピン投薬量は、使用される塩形態とは関係無く、アムロジピン遊離塩基と均等内容であると理解すべきである。アムロジピンの好ましい範囲の例は、２〜８ｍｇ、８〜１２ｍｇ、１２〜１８ｍｇまたは１８〜２２ｍｇである。
【００３３】
最後に、この好ましい組合せ剤に含まれるヒドロクロロチアジドまたはＨＣＴＺの量は、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜５０ｍｇまたは５〜２５ｍｇ、たとえば６.２５、１２.５、２５または４０ｍｇの範囲である。ＨＣＴＺの好ましい範囲の例は、５〜１０ｍｇ、１０〜１９ｍｇ、１９〜２９ｍｇ、２９〜３９ｍｇまたは３９〜５０ｍｇである。
【００３４】
下表に、ベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺの特に好ましい組合せ剤についての例を示す。
【表１】
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【００３５】
本発明方法で使用されるＡＣＥインヒビター、ＣＣＢおよび利尿剤の組合せ剤は、一般的に組合わされた医薬組成物の形態で存在する。本明細書で開示されている組合せ剤の有効成分は、別法として同時または何らかの順序での逐次投与、個別投与または最も好ましくは一定の組合せ剤として使用され得る。
【００３６】
好ましい組合せ剤の別の例は、２.５〜１２.５ｍｇ（例、５ｍｇまたは１０ｍｇ）の量のベナゼプリル、２〜８ｍｇ（例、２.５ｍｇまたは５ｍｇ）の量のアムロジピンおよび５〜３０ｍｇ（例、６.２５ｍｇ、１２.５ｍｇまたは２５ｍｇ）、好ましくは５〜１６ｍｇ（例、６.２５ｍｇまたは１２.５ｍｇ）の量のＨＣＴＺを含む。
【００３７】
好ましい組合せ剤のさらなる例は、１７.５〜２２.５ｍｇ（例、２０ｍｇ）の量のベナゼプリル、２〜８ｍｇ（例、２.５ｍｇまたは５ｍｇ）の量のアムロジピンおよび１０〜３０（例、１２.５ｍｇまたは２５ｍｇ）の量のＨＣＴＺを含む。
【００３８】
好ましい組合せ剤の別の例は、１２.５〜３０ｍｇの量のベナゼプリル、２〜８ｍｇの量のアムロジピンおよび５〜３０ｍｇの量のＨＣＴＺを含む（例、ロットレル（Lotrel、登録商標）２.５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリルの錠剤およびシバドレックス（Cibadrex、登録商標）１０ｍｇのベナゼプリルおよび１２.５ｍｇのＨＣＴＺの錠剤）。
【００３９】
アムロジピンベシル酸塩およびベナゼプリル塩酸塩の一定用量組合せ剤は、登録商標名ロットレル（Lotrel）で市販されている。有効成分の相当量は、２.５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、および５ｍｇのアムロジピンおよび２０ｍｇのベナゼプリルであり、アムロジピンの量は遊離塩基に対応し、ベナゼプリルの量は塩酸塩に対応する。本明細書で使用されている「ロットレル（登録商標）組合せ剤」の語は、これらの用量組合せ剤をいう。
【００４０】
ベナゼプリルおよびヒドロクロロチアジドの一定用量組合せ剤は、登録商標名シバドレックス（Cibadrex）およびロテンシン（Lotensin）ＨＣＴで市販されている。有効成分の相当量は、それぞれ５ｍｇのベナゼプリルおよび６.２５ｍｇのＨＣＴＺ、１０ｍｇのベナゼプリルおよび１２.５ｍｇのＨＣＴＺ、２０ｍｇのベナゼプリルおよび１２.５ｍｇのＨＣＴＺ、および２０ｍｇのベナゼプリルおよび２５ｍｇのＨＣＴＺである。これらの組合せ剤におけるベナゼプリルの量は塩酸塩の量である。本明細書で使用されている「シバドレックス（登録商標）組合せ剤」の語は、これらの用量組合せ剤をいう。
【００４１】
ベナゼプリルは、登録商標名シバセン（Cibacen）またはロテンシン（Lotensin）で市販されており、５、１０および２０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩をそれぞれ含む３種の異なる用量形態で販売されている。
【００４２】
アムロジピンは、登録商標名ノルバスク（Norvasc）で市販されている。それは、アムロジピンベシル酸塩をそれぞれ５および１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に相当する量で含む２種の異なる用量形態で販売されている。
【００４３】
本発明の組合せ剤の成分は異なる時点で投与され得るが、最も好ましくは、それらは同時に投与される。最も好都合には、これは単一の一定組合せ剤用量形態によるものである。しかしながら、ＣＣＢは、ＡＣＥインヒビターおよび利尿剤の投与とは異なる時点で投与され得、それでも依然として本発明の利点は実現され得る。異なる時点で投与するとき、ＣＣＢ、利尿剤およびＡＣＥインヒビターは、互いに約１６時間以内、好ましくは互いに約１２時間以内、さらに好ましくは互いに約８時間以内、最も好ましくは互いに約４時間以内に与えられるべきである。勿論、投薬形態が期間延長して薬剤を「投与する」ものであれば、これらの期間は延長され得る。
【００４４】
ＣＣＢ、利尿剤およびＡＣＥインヒビターが実質的に同時に与えられるとき、それらは単一の一定組合せ剤用量形態により、または異なる用量形態により、いずれが好都合であるかにせよ、与えられ得る。異なる用量形態で与えられるとき、投与経路が各薬剤について同一であるかまたは各薬剤について異なるかということは無関係である。個々の薬剤について知られている投与経路であれば、本発明の実践に許容され得るものである。最も好ましくは、薬剤は一定組合せで、または少なくとも実質的に同時に、すなわち互いに約１時間以内に与えられる。また、経口投与が臨床的に適切な経路である場合、最も適切な用量形態は経口用量形態である。
【００４５】
本発明はまた、その変形において、たとえば、本発明に従って組合わされる成分が独立して、または異なる量の成分との異なる一定組合せの使用により、すなわち同時または異なる時点で投薬され得るという意味で「パーツのキット」に関するものである。従ってパーツのキットのパーツは、たとえば同時または順次時差的に、すなわちパーツのキットのいずれのパーツについても異なる時点で均等または異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置された病気または状態に対する効果が、成分のいずれか一つのみの使用により得られる効果よりも有益であるように選択される。
【００４６】
すなわち、本発明はまた、
（ｉ）（ＡＣＥ）インヒビターまたはその医薬上許容される塩の医薬組成物、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその医薬上許容される塩の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）利尿剤またはその医薬上許容される塩の医薬組成物
を含むもので、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態であるパーツのキットに関するものである。
【００４７】
本発明の組合せ剤の薬剤の用量は、薬剤が個々に使用される際の用量を全て含む。アムロジピンの他の塩類、遊離ベナゼプリルおよびベナゼプリルの他の塩類、およびベナゼプリラットおよびその塩類についての対応する投薬量判定は、通常レベルの当業者には容易に理解できるものである。前記投薬量の各々において、範囲は、約５０〜約７０ｋｇの成熟哺乳類に基づいて許容される範囲である。他の大きさおよび発生段階の哺乳類についての修正用量範囲は、当業者にとっては明らかなものである。
【００４８】
ベナゼプリルおよびアムロジピンは、通常物理的不適合物質である。このため、単一用量形態に組込まれる場合、それらは物理的に離されていなければならない。これは、当業界で公知の無数にある方法のいずれか、たとえば二層錠剤、一薬剤を他薬剤の錠剤に組込んだコーティングペレット剤、カプセルまたは錠剤での各薬剤を別々にコーティングしたペレット剤、他薬剤の粉末と共にカプセルでの一薬剤から成るコーティングペレット剤で達成され得、各薬剤は別々にマイクロカプセル化され、次いで錠剤またはカプセル剤での使用、二または多区画経皮装置等用として一緒に混合される。不適合性故に、注射可能溶液での２薬剤の組合せ製品は、現実的には許容され得ない。好都合にするために、カプセル中のアムロジピン粉末と一緒にしたベナゼプリルのコーティング圧縮錠剤は、最も望ましい経口形態であることが見出された。
【００４９】
本発明目的についての好ましい哺乳類は、ウサギ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシおよび霊長類、さらに好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである。
【００５０】
当業者であれば、前記および後記で示した治療適応症における本発明の組合せ剤の効力を証明するために関連性のある試験モデルを選択することは十分可能なはずである。
【００５１】
本発明の利点は、たとえば臨床試験または本質的に後述されている試験手順で立証される。本発明の組合せ剤に適合される多くの臨床試験プロトコールが当業者には知られている。我々の新規組合せ剤の予想外の利点を立証するのに有用な臨床試験プロトコールの一例は、Messerli FH et al.（Am.J Hypertens ２００２年６月；１５（６）：５５０−６）に記載されている。同プロトコールは、我々の好ましい組合せ剤、たとえば本明細書記載のものにより実施される。このプロトコールについては、出典明示により本明細書で援用する。
【００５２】
代表的試験は、以下の方法を適用してベナゼプリル、アムロジピンおよびＨＣＴＺの組合せ剤により実施される。薬剤効力は、規定食塩食餌または食塩負荷（ラット食餌中４〜８％の食塩または飲用水として１％ＮａＣｌ）により維持された、デオキシコルチコステロン酢酸塩ラット（ＤＯＣＡ−塩）、ダール食塩感受性ラット（ＤＳＳおよび対照食塩抵抗性；ＤＳＲ）および自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を含む様々な動物モデルで評価される。
【００５３】
ＤＯＣＡ塩試験モデルは、急性または長期試験プロトコールを使用する。短期試験手順では、大腿動脈および静脈カテーテルを体内に留置させたラットを用いて６時間の実験期間にわたり様々な試験物質の効果の評価を行う。短期試験手順は、ＤＯＣＡ塩高血圧の確立相中における血圧降下能力について試験物質を評価する。対照的に、長期試験手順は、ＤＯＣＡ塩高血圧の発生相中における血圧上昇を予防または遅延させる試験物質の能力を評価する。従って、長期試験手順では無線送信機手段により血圧をモニターする（M.K.Bazil、C.KrulanおよびR.L.Webb、「自然発症高血圧覚醒ラットにおける心臓血管パラメーターのテレメーターモニタリング」（Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats）、J.Cardiovasc.Pharmacol.２２：８９７−９０５、１９９３）。ＤＯＣＡ塩処理開始前、すなわち高血圧誘導前に無線送信機をラットの腹部大動脈へ外科的に埋め込む。６週間までの期間（ＤＯＣＡ塩投与前約１週間およびその後５週間）血圧を長期的にモニターする。
【００５４】
酸素吸入薬中２〜３％のイソフルラン、次いでアミタールナトリウム（アモバルビタール）１００ｍｇ／ｋｇ（静注）によりラットに麻酔をかける。定常律動的呼吸パターンにより麻痺のレベルを評価する。
【００５５】
短期試験手順：
ＤＯＣＡ移植時点でラットに対し片側腎摘出を行う。左側腹部および首の後部の毛を刈り込み、滅菌アルコール綿棒およびポビドン／ヨウ素でこすり洗いする。手術中、ラットを電気パッド上に置くことにより、体温を３７℃に維持する。
【００５６】
皮膚およびその下の筋肉に２０ｍｍの切り目を入れて左腎臓を露出させる。腎臓から周囲組織を除いて、体外に出し、２本の結紮糸（３−０絹糸）で大動脈との接合点に近い腎動脈および静脈の回りをしっかりと縛る。次いで、腎動脈および静脈を切断し、腎臓を摘出する。筋肉および皮膚の創傷を４−０絹縫合糸およびステンレス鋼製創傷クリップでそれぞれ綴じる。同時に、首の後部に１５ｍｍの切り目を入れ、デオキシコルチコステロン酢酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）を含む３週間放出ペレット（イノヴェイティブ・リサーチ・オブ・アメリカ、サラソタ、フロリダ）を皮下移植する。次いで、傷口をステンレス鋼クリップで閉じ、両創傷をポビドン／ヨウ素で処置する。ラットにプロカインペニシリンＧ（１０００００Ｕ）およびブプレノルフィン（０.０５〜０.１ｍｇ／ｋｇ）の術後筋肉内注射（皮下）を施す。ラットを直ちに１％ＮａＣｌ＋０.２％ＫＣｌ飲用水のところに置く。この処置を少なくとも３週間続行すると、その時点で動物は高血圧になり、実験に利用できる状態となる。
【００５７】
実験の４８時間前、イソフルランで動物に麻酔をかけ、カテーテルを大腿動脈および静脈に挿入することにより、動脈圧を測定し、採血し、試験化合物を投与する。ラットを４８時間かけて回復させ、その間実験用チャンバーとしての役割も果たすプレキシグラス製ホームケージに繋ぎとめておく。
【００５８】
長期試験手順：
この手順は、片側腎摘出およびＤＯＣＡおよび食塩処理開始の７〜１０日前にラットに無線送信機を埋め込むこと以外、上記と同じである。さらに、ラットに対し大腿動脈および静脈カテーテルを配置するための手術は行わない。M.K.Bazil、C.KrulanおよびR.L.Webb、「自然発症高血圧覚醒ラットにおける心臓血管パラメーターのテレメーターモニタリング」（Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats）、J.Cardiovasc.Pharmacol.２２：８９７−９０５（１９９３）記載の要領で無線送信機を埋め込む。
【００５９】
次いで、予め定められた時点で、血圧、心拍などを測定するためのプロトコールをコンピューターでセットアップする。基礎データを様々な時点で様々な時間間隔をおいて集める。たとえば、基礎値または投薬前の値は、通常データコレクションおよび薬剤投与前の３連続の２４時間の期間にわたり平均したものにより構成される。
【００６０】
血圧、心拍および活性を、薬剤投与の前、最中および後の様々な予め選択された時点で測定する。測定は全て抑制されていない平静な動物において実施する。バッテリー寿命により決定される最大試験時間は、９ヶ月もの長期間であり得る。この持続期間の試験については、ラットに１日２回までとして経口服用（１〜３ｍｌ／ｋｇ賦形剤）させるか、または薬剤を飲用水によりまたは食餌と混合して投与する。短い持続期間、すなわち８週間以下の試験については、皮下移植した浸透ミニポンプにより薬剤を与える。浸透ミニポンプは、薬剤送達速度および時間に基づいて選択される。ベナゼプリル投薬量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、アムロジピン投薬量は１〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、ＨＣＴＺ投薬量は１〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに、ＳＨＲを用いて、アムロジピンおよびＨＣＴＺと組み合わせたベナゼプリルの効果を試験する。ＳＨＲの高血圧バックグラウンドを、ＲＡＡＳを抑制する努力における長期食塩負荷またはＳＨＲにおけるＲＡＡＳを活性化するための長期食塩枯渇により修飾する。これらの操作は、様々な試験物質の効力をさらに徹底的に評価するために実施される。ニューヨーク、ジャーマンタウンのタコニック・ファームズにより供給された自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）（Ｔａｃ：Ｎ（ＳＨＲ）ｆＢＲ）において実験を実施する。バイオテレメトリー装置（データ・サイエンシーズ・インターナショナル、インコーポレイテッド、セントポール、ミネソタ）を、１４〜１６週令の全試験動物の下腹部大動脈中に埋め込む。全ＳＨＲを、実験開始前に少なくとも２週間かけて外科的埋め込み手順から回復させる。心臓血管パラメーターを無線送信機により連続モニターしてレシーバーに送信させ、そこでデジタル化シグナルを収集させ、コンピューター化データ取得システムを用いて記憶させる。血圧（平均動脈、収縮期圧および拡張期圧）および心拍を、ホームケージにおいて自由に動ける平静な覚醒ＳＨＲでモニターする。動脈圧および心拍を１０分毎に１０秒間測定し、記録する。各ラットについて記録されたデータは、２４時間の期間にわたり算出された平均値を表し、毎日集められた１４４−１０分試料により構成される。血圧および心拍についての基準値は、薬剤処置開始前に読み取られた３連続２４時間の平均値により構成される。全ラットを個々に温度および湿度が制御された部屋に閉じ込め、１２時間明暗周期で維持する。三剤組合せの効果を測定するための典型的実験デザインは、臨床試験デザインと本質的に同じである。少なくとも２用量の各薬剤を、３〜６週間の薬剤処置の経過期間にわたって単剤治療または二剤組合せ治療の場合と比較する要因デザインが使用される。要因デザインの使用により、応答−表面分析を含む詳細な統計分析が使用され得る。たとえば、ＳＨＲにおけるバルサルタンおよびアムロジピンによる固定用量組合せ剤が実施された（R.L.Webb、N.Yao、M.ThomaおよびM.de Gasparo、「自然発症ラット（ＳＨＲ）における血圧および心臓質量に対するアムロジピンとのバルサルタンの長期効果」（Chronic effects of valsartan with amlodipine on blood pressure and cardiac mass in spontaneously hypertensive rats（SHR））、J Hypertension １８（補遺４）：Ｓ８���、２０００）。
【００６１】
心臓血管パラメーターに加えて、毎週の体重測定値も全ラットで記録する。飲用水で、毎日の経口栄養法により、または上記浸透ミニポンプで処置を施す。飲用水で与える場合、水分消費を週に５回測定する。次いで、個々のラットについてのベナゼプリル、特にその塩酸塩、アムロジピン、特にそのベシル酸塩、およびＨＣＴＺ用量を、各ラットに関する水分消費、飲用水中の薬剤物質濃度、および個々の体重に基づいて計算する。飲用水中の全薬剤溶液は、３〜４日毎に新たに調製される。飲用水中におけるベナゼプリルの一般的用量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、アムロジピンの用量は１〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、そしてＨＣＴＺの用量は１〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ほとんどの状況において、単剤療法として投与されるとき一日用量は１００ｍｇ／ｋｇ／日を越えない。組合せ剤では、低用量の各薬剤が使用され、それに応じてベナゼプリルは１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で与えられ、アムロジピンおよびＨＣＴＺは５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で与えられる。しかしながら、応答者比率が組合せ処置で増加している場合、用量は単剤療法として使用される用量と同一である。
【００６２】
薬剤を経口栄養法により投与するとき、ベナゼプリルの用量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、アムロジピンおよびＨＣＴＺの用量は７５ｍｇ／ｋｇ／日を越えない。長期試験完了時、ＳＨＲまたはＤＯＣＡ−食塩ラットに麻酔をかけ、血液試料を生化学分析用に入手し、心臓を迅速に摘出する。心房付属器を分離および除去後、左心室および左＋右心室（合計）を秤量し、記録する。次いで、左心室および合計心室質量を体重に対して正規化し、記録する。
【００６３】
処置後に血管機能および構造を評価することにより、組合せ剤の有益な効果を評定する。Intengan HD、Thibault G、Li JS、Schiffin EL、Circulation １９９９、１００（２２）：２２６７−２２７５記載の方法に従ってＳＨＲを試験する。同様に、ＤＯＣＡ食塩ラットにおける血管機能の評価方法は、Intengan HD、Park JB、Schffin EL、Hypertension、１９９９、３４（４部２）：９０７−９１３に記載されている。組合せ摂取法による処置後の血管コンプライアンスおよび進展性の評価は、Ceiler DL、Nelissen-Vrancken HJ、De Mey JG、Smits JF、J Cardiovasc Pharmacol １９９８、３１（４）：６３０−７により記載された方法に従って実施される。高血圧に続発する心臓、腎臓および脳損傷の改善については、Nagura J、Yamamoto M、Hui C、Yasuda S、Hachisu M、Konno F、Clin Exp Pharmacol Physiol １９９６、２３（３）：２２９−３５に記載された方法に従って食塩負荷脳卒中易発症性高血圧ラットにおいて組合せ摂取法による処置後に評価する。組合せ治療が体位性または起立性低血圧を誘発する傾向を、Nabata H、Aono J、Ishizuka N、Sakai K、Arch Int Pharmacodyn Ther １９８５、２７７（１）：１０４−１８に記載された方法によりＳＨＲにおいて評価する。組合せ摂取法により末梢浮腫を生じる傾向を、Lacolley P、Poitevin P、Koen R、Levy BI、J Hypertens １９９８、１６（３）：３４９−５５に記載された方法により評価した。
【００６４】
本発明の組合せ剤の各成分の治療有効量は、同時または逐次何らかの順序で投与され得る。対応する有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、水和物形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、薬理学的活性化合物の治療有効量を単独または経腸または非経口適用に特に適した１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸的、たとえば経口または直腸、および非経口投与に適切なものである。典型的な経口処方物には、錠剤、カプセル剤、シロップ、エリキシルおよび懸濁液がある。典型的な注射可能処方物には、溶液および懸濁液がある。
【００６５】
本発明はまた、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることに関するものである。すなわち、３種の個別単位：ベナゼプリル医薬組成物、アムロジピン医薬組成物、およびＨＣＴＺ医薬組成物を含むキットである。別々の成分が、異なる用量形態で投与されなければならないか（例、非経口ベナゼプリル処方物および経口アムロジピンまたはＨＣＴＺ処方物）または異なる投薬間隔で投与されるとき、キット形態は特に有利である。
【００６６】
好ましい実施態様では、（市販）製品は、有効成分としての本発明の組合せ剤（成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個別単位形態で）を、本明細書記載の病気の進行遅延または処置における、その同時、個別または逐次使用、またはその組合せについての使用説明書と一緒に含む市販パッケージである。好ましい市販パッケージは、ＡＣＥインヒビター（ｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）がシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在する場合またはＡＣＥインヒビター（ｉ）およびＣＣＢ（ｉｉ）がロットレル（LOTREL、登録商標）の形態で存在する場合、またはＡＣＥインヒビター（ｉ）、ＣＣＢ（ｉｉ）および利尿剤（ｉｉｉ）が、ロットレル（LOTREL、登録商標）およびシバドレックス（CIBADREX、登録商標）の形態で存在する場合である。
【００６７】
これらの医薬調製物は、恒温動物への経腸、たとえば経口および同じく直腸または非経口投与用であり、薬理学的活性化合物を単独または常用医薬補助物質と一緒に含む調製物である。たとえば、医薬調製物は、約０.１〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の割合の活性化合物により構成される。経腸または非経口投与用医薬調製物は、たとえば単位用量形態、たとえばコーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤およびアンプルである。これらは、自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて製造される。すなわち、経口用医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、そして要求されるか必要ならば、適切な補助物質を加えた後混合物または造粒生成物を錠剤またはコーティング錠剤コアに加工処理することにより得られる。
【００６８】
活性化合物の用量は、様々な因子、たとえば投与方式、恒温動物種、年齢および／または個々の状態により異なり得る。本発明による医薬組合せ剤の有効成分にとって好ましい用量は、治療有効用量、特に市販されているものである。
【００６９】
ベナゼプリルは、患者に適用され得る治療有効量、たとえば約５〜約６０ｍｇのベナゼプリルを含む適切な用量単位形態、たとえばカプセル剤または錠剤で供給される。有効成分の適用は１日３回まで行なわれ得、たとえばベナゼプリル５ｍｇの１日用量から出発して、１日５ｍｇからさらには１日２０ｍｇまで、１日４０または６０ｍｇ以下へと増加させ得る。好ましくは、ベナゼプリルは、１日１回または１日２回心不全患者においてそれぞれ４０ｍｇまたは２０ｍｇの用量で適用される。対応する投薬は、たとえば午前、正午または午後に行なわれ得る。好ましいのは、心不全では毎日または１日２回投与である。
【００７０】
アムロジピンの場合、好ましい用量単位形態は、毎日経口投与するとき、たとえば約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは２.５〜１０ｍｇを含む、たとえば錠剤またはカプセル剤である。
【００７１】
ＨＣＴＺの場合、好ましい用量単位形態は、１日１回経口投与される、たとえば前記に示した量を含む、たとえば錠剤またはカプセル剤である。
上記用量は、本発明有効成分の治療有効量を包含する。
【００７２】
請求の範囲を含む明細書全体で使用されている、「処置」の語は、当業者に公知である種々の形態または処置方式を全て包含し、特に予防的、治癒的および待機的処置を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月1日(2004.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、
（ｉ）ＡＣＥインヒビター、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、および
（ｉｉｉ）利尿剤
を含む医薬組成物の使用。
【請求項２】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）がベナゼプリルまたはベナゼプリラットあるいは医薬上許容されるそれらの塩であり、ＣＣＢ（ｉｉ）がアムロジピンまたはその医薬上許容される塩であり、そして利尿剤（ｉｉｉ）がヒドロクロロチアジドである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
（ｉ）ベナゼプリルおよびベナゼプリラットあるいは医薬上許容されるそれらの塩から成る群から選択される（ＡＣＥ）インヒビター、
（ｉｉ）ＣＣＢアムロジピンまたはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤ヒドロクロロチアジドまたはその医薬上許容される塩
を含む医薬組成物。
【請求項４】
組合せ剤が、
（ｉ）０.５〜８０ｍｇの量のベナゼプリル、
（ｉｉ）１〜６０ｍｇの量のアムロジピン、および
（ｉｉｉ）５〜５０ｍｇの量のヒドロクロロチアジド
を含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、
（ｉ）ＡＣＥインヒビターまたは医薬上許容されるその塩、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）または医薬上許容されるその塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤
を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
ＡＣＥインヒビター（ｉ）が、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択され、ＣＣＢ（ｉｉ）が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択され、および利尿剤（ｉｉｉ）が、ブメタニド、エタクリル酸、フロセミド、トルセミド、アミロリド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、メトラゾンおよびジクロルフェナミドから成る群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療方法であって、処置や治療を必要とする哺乳類に、
（ｉ）ベナゼプリルおよびベナゼプリラットあるいは医薬上許容されるそれらの塩から成る群から選択される（ＡＣＥ）インヒビター、
（ｉｉ）ＣＣＢアムロジピンまたはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤ヒドロクロロチアジドまたはその医薬上許容される塩
を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
組合せ剤が、
（ｉ）０.５〜８０ｍｇの量のベナゼプリル、
（ｉｉ）１〜６０ｍｇの量のアムロジピン、および
（ｉｉｉ）５〜５０ｍｇの量のヒドロクロロチアジド
を含む、請求項５〜７記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）ベナゼプリルおよびベナゼプリラットあるいは医薬上許容されるそれらの塩から成る群から選択される（ＡＣＥ）インヒビターの医薬組成物、
（ｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）アムロジピンまたはその医薬上許容される塩の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）利尿剤ヒドロクロロチアジドまたはその医薬上許容される塩の医薬組成物を含み、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態をとるパーツのキット。
【請求項１０】
（ｉ）ベナゼプリルおよびベナゼプリラットあるいは医薬上許容されるそれらの塩から成る群から選択される（ＡＣＥ）インヒビター、
（ｉｉ）ＣＣＢアムロジピンまたはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）利尿剤ヒドロクロロチアジドまたはその医薬上許容される塩
を含み、成分（ｉ）〜（ｉｉｉ）の２または３個の個別単位形態を、高血圧症、左心室機能不全および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定性または安定性）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、腎不全状態、たとえば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患の蛋白尿、および腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症から成る群から選択される状態または病気の進行遅延または処置、他の血管疾患、たとえば片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、内皮機能障害、認知障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の治療におけるその同時、個別または逐次使用に関する使用説明書と一緒に含む市販用パッケージ。
【国際調査報告】
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