(57)【要約】本発明はＲ１〜Ｒ８が請求項に記載の意味を有する式（Ｉ）の置換チオフェン誘導体に関する。この種の化合物を含有する医薬は種々の疾患の予防または治療において有用である。即ち、これ等の化合物は、とりわけ、呼吸障害およびいびきの治療のため、呼吸駆動力の改善のため、急性および慢性の疾患、虚血および／または再灌流事象並びに増殖性または線維性の事象により惹起される疾患の治療のため、中枢神経系、脂質代謝の疾患および糖尿病、血液凝固および寄生虫感染の治療または予防のために使用できる。  【化１】2005533038.tif 000091
2005533038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005533038.tif 000087
［式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚ、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）k−ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3であり；
ｋは０、１または２であり、
Ｒ４は水素、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニル、−ＣrＨ2r−Ｙであり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
Ｙは水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して（Ｃ3−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルケニルであるか、
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３〜８個を含むアルキレン鎖であり；
ここでその水素原子の０個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化２】
2005533038.tif 000088
の基であり、
ここでＲ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2または−ＣＦ3であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素またはＦであるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2−ＮＲ１３Ｒ１４、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
または、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和５、６または７員
環を形成し；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
そして、
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４である］
の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2であるが；
ただし置換基Ｒ１およびＲ２の多くとも１つが水素であり；
Ｒ３は水素、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化３】
2005533038.tif 000089
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨ、フッ素または塩素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2−ＮＲ１３Ｒ１４または−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素またはメチルであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
請求項１記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、メチル、エチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７および８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７および８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化４】
2005533038.tif 000090
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨまたはフッ素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０または１であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
請求項１または２に記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
下記化合物：
トランス−Ｒ,Ｒ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−ブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−メチルアミン、
（２−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
トランス−Ｒ,Ｒ−２,４−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン、
および、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
よりなる群から選択される請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療または予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療および予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療および予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のための医薬の製造のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のための薬剤の製造のため、手術および臓器移植における使用のための医薬の製造のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、細胞毒性作用の低減のための、または診断薬として使用するための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項７】
呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療または予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療および予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にＣＮＳの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療および予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のための医薬の製造のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のための薬剤の製造のため、手術および臓器移植における使用のための医薬の製造のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、細胞毒性作用の低減のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項８】
呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項９】
いびきの治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項１〜４のいずれか
１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１１】
腸機能の障害の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の使用。
【請求項１２】
製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
【請求項１３】
他の薬理学的活性化合物または薬剤と組み合わせて製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉの置換チオフェン誘導体の型の化合物に関する。この型の化合物を含有する医薬は種々の疾患の予防または治療のために使用できる。即ち、化合物は特に、呼吸障害およびいびきの治療のため、および呼吸駆動（respiratory drive）の改善のため、急性および慢性の障害、虚血および／または再灌流事象により、および増殖性または線維性の事象により惹起される障害の治療のため、中枢神経系および脂質代謝の障害および糖尿病、血液凝固および寄生虫感染の治療または予防のために使用できる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2005533038.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚ、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
【０００３】
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）k−ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3であり；
ｋは０、１または２であり、
Ｒ４は水素、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニル、−ＣrＨ2r−Ｙであり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
Ｙは水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
【０００４】
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して（Ｃ3−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルケニルであるか、
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３〜８個を含むアルキレン鎖であり；
ここでその水素原子の０個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化２】
2005533038.tif 000004
の基であり、
ここでＲ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
【０００５】
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2または−ＣＦ3であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素またはＦであるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2−ＮＲ１３Ｒ１４、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
【０００６】
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
または、
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和５、６または７員環を形成し；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
そして、
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４である］
の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０００７】
１つの実施形態は式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚ、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルであり；
ｎは０または１であり；
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
【０００８】
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）k−ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3であり；
Ｒ４は水素、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニル、−ＣqＨ2q−Ｚであり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｚは水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
【０００９】
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して（Ｃ3−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは（Ｃ4−Ｃ6）−シク
ロアルケニルであるか、
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３〜８個を含むアルキレン鎖であり；
ここでその水素原子の０個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化３】
2005533038.tif 000005
の基であり、
ここでＲ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
【００１０】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、ＮＯ2、ＮＨ2または−ＣＦ3であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2−ＮＲ１３Ｒ１４、炭素原子２、３または４個を有するアルケニル、炭素原子３または４個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子３または４個を有するアルキルアルキニルまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
【００１１】
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
そして、
Ｚは水素またはＣmＦ2m+1であり；
ｍは０、１、２、３または４である
化合物、および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩に関する。
【００１２】
好ましいものは、式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2であるが；
ただし置換基Ｒ１およびＲ２の多くとも１つが水素であり；
Ｒ３は水素、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたはシクロプロピルであり；
【００１３】
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化４】
2005533038.tif 000006
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
【００１４】
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨ、フッ素または塩素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４または−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
【００１５】
Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、水素またはメチルであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩である。
【００１６】
特に好ましいものは、式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、メチル、エチルであり；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか、または一緒になって結合であり；
【００１７】
Ｒ７および８は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７および８個を含むアルキレン鎖であるか；
または、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって下記式：
【化５】
2005533038.tif 000007
の基であり；
ここで
Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合を形成し；
【００１８】
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、ＯＨまたはフッ素であり；
Ｒ９およびＲ１２は水素であるか；
または、
置換基Ｒ９およびＲ１２の一方が水素であり、
そして他方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−（Ｘ）n−ＣqＨ2q−Ｚであり；
ｎは０または１であり、
Ｘは酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＳ（Ｏ）kであり；
ｋは０、１または２であり；
ｑは０または１であり；
Ｚは水素またはＣＦ3である
化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩である。
【００１９】
極めて好ましいものは下記化合物：
トランス−Ｒ,Ｒ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−ブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエ
ニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−ブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２−クロロ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
【００２０】
２−クロロ−３Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−メチルアミン、
（２−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミン、
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
トランス−Ｒ,Ｒ−２,４−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン、
または、
２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン、
よりなる群から選択される式Ｉの上記化合物および各化合物の製薬上許容しうるその塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【００２１】
式Ｉの化合物はその塩の形態で存在できる。適当な酸付加塩は全ての薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩およびパモ酸塩である。この基はまた生理学的に許容できるアニオンに相当するが、トリフルオロ酢酸塩も挙げられる。化合物が酸基を含む場合はそれらは塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩を形成することができる。これ等はまた両性イオンとしても存在できる。
【００２２】
式Ｉの化合物が不斉中心１個またはそれより多くを含む場合は、化合物は独立してＳ体およびＲ体の両方であることができる。化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれ等の混合物として存在することができる。
【００２３】
式Ｉの化合物は更に互変異体または互変異体構造の混合物として存在できる。これは例えば以下の互変異体を指す。
【化６】
2005533038.tif 000008
アルキル基は直鎖または分枝鎖であることができる。このことはまた、それらが置換基
を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基の場合も適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓ−ブチル（＝１−メチル−プロピル）、ｔ−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。アルキル基内では、１個またはそれより多い、例えば１、２、３、４、５、６、７、８または９個の水素原子がフッ素原子により置換されていてよい。このようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。置換されたアルキル基は何れかの位置において置換されていてよい。
【００２４】
アルケニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。これはまたそれらが置換基として存在する場合、例えばアルケニルアルキレンの場合も適用される。アルケニル基は種々の位置において不飽和であることができる。アルケニル基の例はエテニル、プロペニルまたはブテニルである。
【００２５】
アルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。これはまたそれらが置換基として存在する場合、例えばアルキニルアルキレンの場合も適用される。アルキニル基は種々の位置において不飽和であることができる。アルキニル基の例はエチニル、プロピニルまたはブチニルである。
【００２６】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されたシクロアルキル基は何れかの位置において置換されることができる。シクロアルキル基はまたアルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのような分枝鎖で存在してもよい。
【００２７】
本発明の化合物の製造方法も記載する。即ち、式Ｉにより表される物質は、イソチオシアネートII親化合物および適切なジアミンIIIから当該分野でよく知られた方法により製造できる。
【化７】
2005533038.tif 000009
【００２８】
中間体として形成されるチオ尿素誘導体をヨウ化メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，４１−４２）またはカルボジイミド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，８６４−８６５）を用いて、または、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて環化することにより、式Ｉの相当する化合物を得る。ここで使用されるイソチオシアネートIIが市販されていない場合は、それらは文献既知の方法において、相当するアミノチオフェン誘導体から、当該分野でよく知られた方法を用いて、例えばチオホスゲン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９７５，１８，９０−９９）またはチオカルボニルジイミダゾール（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ.，１９６２，６５７，１０４）による処理により製造できる。
【００２９】
上記したイソチオシアネートIIのほかに、下記イソシアネートIV：
【化８】
2005533038.tif 000010
を式IIIの型のアミンと良好に反応させることにより式Ｉの化合物とすることも可能である。ここでは中間体として形成される尿素誘導体をオキシ塩化リンを用いて環化することにより式Ｉの相当する化合物を得ることができる。
【００３０】
本発明においては、記載した化合物がナトリウム／プロトン交換物質（ＮＨＥ）、特にサブタイプ３のナトリウム／プロトン交換体（ＮＨＥ３） の強力な阻害剤であることを
意外にも明らかにできた。
【００３１】
今日まで知られているＮＨＥ３阻害剤はアシルグアニジン型（ＥＰ８２５１７８）、ノルボルニルアミン型（ＤＥ１９９ ６０ ２０４）、２−グアニジノキナゾリン型（ＷＯ０１７９１８６）またはベンズアミジン型（ＷＯ０１２１５８２、ＷＯ０１７２７４２）の化合物から誘導される。やはりＮＨＥ３阻害剤と報告（Ｍ．Ｄｏｎｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ.，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４５）：Ｃ１３６−Ｃ１４４）されているスクワラミンは現時点での理解によれば、式Ｉの化合物とは異なり、即時の有効性はないが、むしろ間接的な機序を介して１時間後のみにその最大力価の達する。従って異なる機序で作用するこのようなＮＨＥ３阻害剤は本発明の化合物の組み合わせ相手として使用するのに適している。
【００３２】
本明細書に記載した化合物に類似するクロニジンは弱いＮＨＥ阻害剤として知られている。しかしながら、ラットのＮＨＥ３に対するその作用は半最大阻害濃度（ＩＣ50）が６２０μＭと、極めて穏やかなのものである。一方、ＮＨＥ２に対しては特定の選択性を示す（Ｊ．Ｏｒｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２５５３６）。従って、クロニジンはＮＨＥ２阻害剤と考えるほうがより正確であるといえる。弱いＮＨＥ作用のほかに、クロニジンはアドレナリン作用性アルファ２受容体およびイミダゾリンＩ１受容体に対して高い親和性を有し、強力な降圧作用を媒介する（Ｅｒｎｓｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４，１，１９８７）。
【００３３】
フェニル環の代わりにチオフェン環を有するクロニジン様化合物がＤＥ１９４１７６１に記載されている。これ等の既知化合物はそれらがかなり小型の基Ｒ７およびＲ８を有する点において、そして特に、Ｒ７およびＲ８が結合環を形成できないという事実により、本明細書に記載した式Ｉの構造とは異なる。置換基Ｒ７およびＲ８におけるこのような相違により、アルファ−アドレノセプター作用により媒介される上記した望しくないクロニジン様の心臓血管作用を排除することができる。同時に、置換基におけるこのような相違のため、本明細書に記載した化合物のＮＨＥ阻害特性はマイクロモルおよびサブマイクロモルの範囲まで増強されるが、ＤＥ１９４１７６１に記載の化合物のＮＨＥ阻害作用は存在する場合でも極めて弱く示されるのみである。即ち、ＤＥ１９４１７６１に記載の主な代表的化合物、即ち開発した生成物として選択された降圧剤チアメニジンは３００μＭではいずれの場合も、試験したＮＨＥのサブタイプであるＮＨＥ１、ＮＨＥ２、ＮＨＥ３およびＮＨＥ５に対して阻害作用を有さない。
【００３４】
式Ｉの化合物は細胞内のナトリウム／プロトン交換体を、特にそのＮＨＥ３阻害作用により阻害するという点において識別される。
【００３５】
ＮＨＥ３は種々の動物種の身体中、好ましくは胆嚢、腸および腎臓に存在  （Ｌａｒｒｙ Ｆｌｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７６：７３５−７４１，１９９８）するが、脳内においても検出することができる（Ｅ．Ｍａ ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７９：５９１−６０３）。
【００３６】
ＮＨＥ阻害特性により、式Ｉの化合物はＮＨＥの活性化により、または、活性化されたＮＨＥにより誘発される疾患およびＮＨＥにより誘発された損傷の続発症である疾患の予防および治療に適している。
【００３７】
ＮＨＥ阻害剤は細胞のｐＨ調節に影響することにより主に作用するため、それらはやはり細胞内ｐＨを調節する他の化合物と好ましい態様で組み合わせることができ、適当な組み合わせの相手はカーボネートデヒドロゲナーゼの酵素群の阻害剤、重炭酸塩イオン輸送系の阻害剤、例えば重炭酸ナトリウム共輸送物質（ＮＢＣ）またはナトリウム依存性の塩
化物／重炭酸塩交換物質（ＮＣＢＥ）および他のＮＨＥサブタイプに対する阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤であり、その理由はそれらが本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に関連するｐＨ調節作用を調節または増強できるためである。
【００３８】
本発明の化合物の使用は家畜およびヒトの医療における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。
【００３９】
式Ｉの化合物の薬理学的作用はそれらが呼吸駆動における改善を誘導することを特徴としている。従ってそれらは例えば以下の臨床症状および疾患、即ち、妨害された中枢性呼吸駆動（例えば中枢性睡眠時無呼吸、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、長期の換気の後の呼吸障害、高山地域への適合の間の呼吸障害、閉鎖性および混合型の睡眠時無呼吸、低酸素および炭酸ガス過剰を伴う急性および慢性の肺疾患において生じる場合がある妨害された呼吸状態の治療において使用できる。化合物は更に、いびきが抑制されるように上気道の筋肉張力を増大させる。その結果、上記した化合物は睡眠時無呼吸および筋肉関連呼吸妨害の予防および治療のための医薬の製造のため、および、いびきの予防および治療のための医薬の製造のために好都合に使用される、
【００４０】
カルボアンヒドラーゼ阻害剤（例えばアセタゾラミド）との式ＩのＮＨＥ阻害剤の組み合わせは好都合であることがわかっており、後者は代謝性アシドーシスをもたらし、これにより既に呼吸活性を増大させ、その結果、活性化合物の作用の増大と使用の低減が達成される。
【００４１】
ＮＨＥ３阻害作用により、本発明の化合物は毒性および病原性の事象の間に急速に枯渇して細胞の損傷または細胞死をもたらす細胞内のエネルギー資源を節約する。ここでは、近位細管における高エネルギーＡＴＰ消費型ナトリウム再吸収が式Ｉの化合物の影響下において一時的に停止され、そしてこれにより細胞は急性の病原性虚血または毒性の状況を克服して生存できるようになる。従って化合物は虚血性の病毒、例えば急性腎不全の治療のための薬剤として使用するのに適している。
【００４２】
更にまた、化合物は蛋白の排出の亢進の結果として慢性腎不全をもたらす全ての腎障害および腎炎の形態の治療にも適している。従って、式Ｉの化合物は糖尿病性後期損傷、糖尿病性腎症および慢性腎障害、特に蛋白／アルブミンの排出亢進に関わる腎臓の全ての炎症（腎炎）の治療のための医薬の製造に適している。
【００４３】
本発明により使用される化合物は穏やかな緩下作用があり、従って、緩下剤として、または腸閉塞の予防のために好都合に使用できる。
【００４４】
更にまた、本発明の化合物は例えば腸領域の虚血状態により、および／または、後の再灌流により、または、炎症の状況および事象により惹起された腸管の急性および慢性の障害の予防および治療のために好都合に使用できる。このような合併症は例えば外科的介入後、腸閉塞の場合、または、腸運動性の大きな低下の場合に頻繁に認められる腸の蠕動運動の欠如により起こる場合がある。
【００４５】
本発明の化合物を使用することにより胆石の形成を予防することができる。
本発明のＮＨＥ阻害剤は一般的に虚血および再灌流により誘発される疾患の治療に適している。
その薬理学的特性の結果として、本発明の化合物は抗不整脈剤として使用するのに適している。
【００４６】
心臓保護的要素により、式ＩのＮＨＥ阻害剤は梗塞の予防および梗塞の治療のため、な
らびに、狭心症の治療のために極めて適しており、そしてそれらはまた、虚血的に誘導された損傷、特に虚血的に誘導された心不整脈を惹起するものに寄与する病理生理学的過程を予防的態様において阻害または強力に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対抗するその保護的作用により、本発明で使用する式Ｉの化合物は細胞内Ｎａ＋／Ｈ＋交換機序の阻害剤として、虚血により誘発される全ての急性または慢性の損傷またはこの損傷により一次的または二次的に誘導される疾患の治療のための医薬として使用できる。
【００４７】
このことは外科的介入のための医薬としてのそれらの用途に関わる。即ち、本発明の化合物は臓器移植のために使用でき、その際、化合物は摘出の前および最中にドナーの臓器を保護するため、例えば、摘出された臓器を例えば生理学的バス液中で処理または保存する間、および、式Ｉの化合物を呼び投与されたレシピエント生物への移送の間に臓器を保護するための両方において使用できる。
【００４８】
化合物はまた例えば心臓および抹消の臓器または血管の血管形成による外科的介入の間において保護作用を有する有用な薬剤である。
【００４９】
ＮＨＥ阻害剤は虚血および再灌流により誘発された損傷に対してのみならず、特に癌治療および自己免疫疾患の治療において使用される薬剤の細胞毒性作用に対しても効果的であるのでヒトの組織および臓器を保護するため、式Ｉの化合物の複合投与は治療の細胞毒性作用を抑制または低減するために適している。ＮＨＥ阻害剤との同時投与により細胞毒性作用、特に心臓毒性を低減することにより、細胞毒性治療薬の用量の増大および／またはそのような医薬の投与期間の延長が更に可能となる。このような細胞毒性療法の治療の利点はＮＨＥ阻害剤との組み合わせにより大きく拡大できる。
【００５０】
式Ｉの化合物は特にのぞましくない心臓毒性要素を有する医薬を用いた治療を改善するために適している。
【００５１】
虚血的に誘導された損傷に対抗するその保護的作用のため、本発明の化合物はまた神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として使用するのに適しており、その場合それらは卒中または脳浮腫の治療のために使用できる。
【００５２】
式Ｉの化合物は中枢神経系の過剰興奮により誘導される疾患および障害の治療および予防のため、特に癲癇性の障害、中枢誘導性の間代性および緊張性の痙攣、心理的抑鬱の状態、不安性障害および精神病の治療のためにも適している。ここでは、本発明のＮＨＥ阻害剤はそれ自体で、または、抗癲癇作用を有する別の物質と、または、抗精神病活性化合物と、または、カーボネートデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドと、または、他のＮＨＥまたはナトリウム依存性塩化物／重炭酸塩交換物質（ＮＣＢＥ）の阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００５３】
更にまた、本発明の式Ｉの化合物はショックの形態、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性および細菌性のショックの治療のためにも適している。
【００５４】
式Ｉの化合物はまた、ＮＨＥ阻害剤としてそれらが血小板凝集自体を阻害することができることから、血栓性障害の予防および治療のためにも使用できる。更にまた、それらは炎症および血液凝固のメディエーター、特にＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子および虚血および再灌流の後に起こる血栓形成性の選択蛋白(selecting proteins)の過剰な放出を予防することができる。即ち、重要な血栓形成性の因子の病原性作用を低減および排除できる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は抗凝固活性および／または血栓溶解活性を有する他の化合物、例えば組み換えまたは天然の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、Ｘａ因子拮抗剤、線溶作用を有する医薬、トロンボキサン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、VIIａ因子拮抗剤、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤および／またはカーボネートデヒドロゲナーゼ、例えばアセタゾラミドとの組み合わせによる使用が特に有利である。
【００５５】
更にまた、本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖に対して、例えば線維芽細胞増殖に対して、そして血管平滑筋細胞の増殖に対して強力な阻害作用を有する。したがって式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因である疾患のための有用な治療薬であり、従って、抗アテローム性動脈硬化症剤として、慢性腎不全および新生物性の疾患に対する薬剤として使用できる。即ち、それらは心臓および前立腺のような臓器の肥大および過形成の治療のために使用できる。従って式Ｉの化合物は心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防および治療のため、および、前立腺過形成および前立腺肥大の治療および予防のために適している。
【００５６】
更にまた式Ｉの化合物は腺維性の障害を遅延または予防する。即ちそれらは心臓の線維症および肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の腺維性の障害を治療するための優れた薬剤である。
【００５７】
本態性高血圧においてはＮＨＥの大きな上昇があるため、式Ｉの化合物は高血圧および心臓血管障害の予防および治療のために適している。
【００５８】
ここではそれらは高血圧および心臓血管障害の治療のために、それ自体で、または適当な複合処方の要素と共に使用できる。即ち、例えばチアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよび擬似アルドステロンの拮抗剤、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリメトレン、スピロノラクトンまたはエプレロンの１種または１種より多くを式Ｉの化合物と組み合わせることが可能である。更にまた、本発明のＮＨＥ阻害剤はカルシウム拮抗剤、例えばベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピン、および、ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリルまたはカプトプリルと組み合わせて使用することもできる。更に好ましい組み合わせの相手は、ベータブロッカー、例えばメトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体およびその受容体サブタイプの拮抗剤、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット（omapatrilat）、ゲモパトリラット（gemopatrilat）、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルの阻害剤および活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジルおよびその誘導体、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）チャンネル）の活性化剤、他のカリウムチャンネルの阻害剤、例えばＫｖ１.５等の阻害剤を包含する。
【００５９】
その消炎作用のためにＮＨＥ阻害剤は抗炎症剤として使用することができる。機序的に興味深いものは炎症のメディエーターの放出の阻害である。即ち、化合物は単独で、または、消炎剤と組み合わせて、慢性および急性の炎症性障害の予防および治療のために使用できる。使用する組み合わせの相手は好都合にはステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤である。
【００６０】
更にまた、式Ｉの化合物は血清中リポ蛋白に対して有益な影響を示すことがわかっている。従ってこれ等は原因となる危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化性の変化の予防および後退のために使用できる。これには一次的高脂血症のみならず、例えば糖尿病でみられるような特定の二次的な高脂血症が包含される。更にまた式Ｉの化合物は代謝異常により誘導される梗塞をかなり低減し、そして特に、誘導された梗塞の大きさお
よび重症度を大きく低減する。
【００６１】
従って、上記した化合物は、高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため、アテローム形成の予防のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症の予防および治療のための医薬の製造のため、上昇したコレステロール濃度により誘導される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため、内皮の機能不全により誘導される疾患の予防および治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症により誘導される高血圧の予防および治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症により誘導される血栓症の予防および治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症および内皮機能不全により誘導される虚血性損傷および虚血後再灌流性損傷の予防および治療のための医薬の製造のため、心臓肥大および心筋症およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防および治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症および内皮機能不全により誘導される冠動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療のための医薬の製造のため、降圧物質と組み合わせた、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体拮抗剤と組み合わせた上記した状態の治療のための医薬の製造のために好都合に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中の脂質濃度を低下させる活性化合物、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタチン）との組み合わせは、後者が脂質低下作用を有することにより式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂質低下作用を増強するため、活性化合物の作用を増大させ使用量を低減する好ましい組み合わせであることがわかっている。
【００６２】
即ち、式Ｉの化合物は種々の起源による内皮の損傷に対して効果的な保護作用をもたらす。内皮機能不全の症候群に対するこのような血管保護作用のため、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム形成およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張性心筋症および血栓性障害の予防および治療のための有用な医薬である。
【００６３】
更にまた式ＩのＮＨＥ阻害剤は例えばインスリン耐性が阻害される非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療のために適している。ここでは、本発明の化合物の抗糖尿病性の薬効および作用の品質を増強するために、これ等の化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと、抗糖尿病性のスルホニル尿素、例えばグリブリド、グリメピリド、トルブタミド等、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン等と、種々の投与形態のインスリン製剤と、ＤＢ４阻害剤と、インスリン感作剤と、または、メグリチニドと組み合わせることが好ましい場合がある。
【００６４】
急性の抗糖尿病作用のほかに、式Ｉの化合物は糖尿病の後期合併症の進展を防止し、従ってこれ等は糖尿病性後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および糖尿病の結果として生じる他の障害の予防および治療のための医薬として使用できる。この点に関連して、それらはＮＩＤＤＭ治療のもとに上記した抗糖尿病医薬と好都合に組み合わせることができる。インスリンの好ましい投与形態との組み合わせが特に重要である。
【００６５】
急性の虚血事象およびその後のやはり急性の再灌流事象に対する保護作用のほかに、本発明の式ＩのＮＨＥ阻害剤はまた慢性的に進行する加齢の過程の顕在化にかかわり、そして低灌流性の急性の状況とは無関係であり、そして正常な非虚血状態においても起こりえる全哺乳類生物の障害および血管に対して直接の治療上有用な作用を有している。現在ではＮＨＥ阻害剤により治療が可能となった加齢の長期間に渡り誘導されるこれ等の病理学的加齢関連の顕在化、例えば疾患、病気および死亡は、加齢する生物においてますます重要となっている生体臓器およびその機能の加齢関連の変化により、かなりの範囲まで誘発される障害および妨害である。
【００６６】
加齢関連の機能不全に関わる障害、および、臓器の磨耗の加齢関連の症状は、例えば収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答性および反応性である。心臓血管系の、即ち生命と健康に必要不可欠な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管反応性におけるこの加齢関連の衰退は、ＮＨＥ抑制剤により顕著に低減または根絶することができる。血管の反応性の維持の重要な機能および手段はＮＨＥ阻害剤により高度に有意に根絶できる内皮機能不全の加齢関連の進行をブロックするか遅延させることである。即ち式Ｉの化合物は内皮機能不全、特に間欠性跛行の加齢関連進行の治療および予防のために非常に適している。従って、式Ｉの化合物は更にまた、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療および予防のため、癌の加齢関連型の治療およびとりわけ予防のために非常に適している。
【００６７】
降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、利尿剤、Ｃａ2+拮抗剤等との、または、代謝正常化剤、例えばコレステロール低下剤との組み合わせに関しても同様の検討が行える。即ち式Ｉの化合物は加齢関連の組織の変化の予防のため、および高いクオリティーオブライフを維持しながらの寿命延長のために適している。
【００６８】
本発明の化合物は多くの障害（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において測定が容易な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球中でも上昇している細胞内ナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ／Ｈ交換体）の効果的な阻害剤である。従って本発明において使用する化合物は例えば特定の型の高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性障害等の判定および識別のための診断補助としてのその使用において優れた簡素な科学的道具として適している。
【００６９】
ＮＨＥ３阻害剤は更にまた、細菌および原虫により起こる障害（ヒトおよび家畜）の治療のために適している。原虫により起こる障害の場合は、人間におけるマラリアおよび家禽類のコクシジウム症を挙げることができる。
【００７０】
更にまた化合物はヒトおよび家畜の医療および作物保護における吸血性寄生虫の阻害のための薬剤として適している。ここでは、ヒトおよび家畜の医療における吸血性寄生虫に対する薬剤としての使用が好ましい。
【００７１】
強力なＮＨＥ阻害剤としてのその価値、その薬理学的特性および望ましくない生物学的作用がないことに加えて、式Ｉの化合物は更に好ましい薬物動態特性を特徴としており、これによりその医薬としての使用が特に好都合となる。
【００７２】
即ち本発明は、式Ｉの化合物および／または製薬上許容しうるその塩の有効量を単独で、または他の薬理活性化合物または医薬と組み合わせて含有するヒト、家畜および植物保護用途のための医薬に関する。
【００７３】
化合物Ｉを含有する医薬は例えば経口、非経腸、筋肉内、静脈内、肛門内、経鼻、吸入、皮下または適当な経皮投与形態により投与でき、好ましい投与は障害の特定の様相により異なる。ここでは、化合物Ｉは単独で、または薬学的添加剤と共に、家畜の医療およびヒトの医療の双方において、そして作物保護において使用できる。
【００７４】
所望の医薬品製剤に適する添加剤は当業者の知るとおりである。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤添加剤および他の活性成分担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存料、可溶化剤または着色料を使用できる。
【００７５】
経口剤型のためには、活性化合物をこの目的に適する添加剤、例えば担体、安定化剤ま
たは不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法で適当な剤型、例えば錠剤、コーティング錠剤、ツーピースカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液に変換する。使用できる不活性単体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉特にコーンスターチである。調製は更に乾式および湿式造粒により行うことができる。適当な油性の担体または溶媒の例は植物油または動物油、例えばひまわり油または魚肝油である。
【００７６】
皮下、経皮または静脈内投与のためには、使用する活性化合物を所望によりこの目的のための慣用的な物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の添加剤と共に溶液、懸濁液または乳液に変換する。適当な溶媒の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよび糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶媒の混合物である。
【００７７】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するために適する医薬品形態は例えば製薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノールもしくは水、またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
【００７８】
製剤は必要に応じて他の製薬用添加剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤、ならびに、高圧ガスを含有してよい。このような製剤は通常は活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００７９】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与頻度は使用する活性化合物の力価および作用の持続時間により異なり；更にまた治療すべき疾患の性質および重症度により、そして、治療すべき哺乳類の性別、齢、体重および個体の応答性により異なる。
【００８０】
平均して、体重約７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物の一日当たり用量は少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜最大３０ｍｇ／ｋｇ好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。急性の状況、例えば高標高呼吸障害に罹患した直後においては、より高用量を必要とする場合がある。特に例えば集中治療装置内の心筋梗塞患者に対する静脈内投与の場合は、一日当たり２００ｍｇ／ｋｇまでが必要とされる場合がある。一日当たり用量は１回または１回より多く、例えば４回の個々の投薬に分割できる。
【００８１】
実験および実施例の説明
化合物がエナンチオマー的に純粋である場合は、立体配置および／または旋光性を記載する。データがない場合は、化合物はラセミ体であるか光学活性ではない。
【００８２】
以下に示す保持時間（Ｒｔ）はＬＣＭＳ測定に関するものであり、その際以下のパラメーターを用いた。
分析方法：
Ａ
固定相：Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ３μ ２×５５ｍｍ
移動層：９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；５分→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；２分→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）；１分；０.４５ｍｌ／分
【００８３】
Ｂ
固定相：ＹＭＣＪ'ｓｐｈｅｒｅＨ８０〜４μ ２.１×３３ｍｍ
移動層：９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル（０.０８％ＨＣＯＯＨ）；２.５分→９５％アセトニトリル（０.０８％ＨＣＯＯＨ）；０.５分→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）；０.５分；１.３ｍｌ／分
【００８４】
Ｃ
固定相：ＹＭＣＪ'ｓｐｈｅｒｅＨ８０、４μ、２.１×２０ｍｍ
移動層：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル；１.９分；→９５％アセトニトリル０.５分；１ｍｌ／分
【００８５】
Ｄ
固定相：Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ３μ ２×５５ｍｍ
移動層：９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；３.４分→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；１分→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）；０.２分；０.７５ｍｌ／分
【００８６】
Ｅ
固定相：Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ３μ２×５５ｍｍ
移動層：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル（０.０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）；３.４分→９５％アセトニトリル（０.０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）；１分；０.７５ｍｌ／分
【００８７】
Ｆ
固定相：ＹＭＣＪ'ｓｐｈｅｒｅＨ８０、４μ、２.１×２０ｍｍ
移動層：９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル；２分；→９５％アセトニトリル０.４分；１ｍｌ／分
【００８８】
分取ＨＰＬＣは以下の条件下に行った。
固定相：Ｍｅｒｃｋ  ＰｕｒｏｓｐｈｅｒＲＰ１８（１０μＭ）２５０×２５ｍｍ
移動層：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９０％アセトニトリル；４０分；２５ｍｌ／分
【実施例】
【００８９】
［実施例１］３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化９】
2005533038.tif 000011
ａ）４−メチル−３−チエニルイソチオシアネート
上記物質は、５時間室温で反応混合物を攪拌することにより無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中等モル量の３−アミノ−４−メチルチオフェンおよびＮ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールを反応させ、次に混合物を一夜室温で放置することにより得られた。４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートは、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下の溶媒の留去、残留物を酢酸エチル中に溶解すること、および、水で有機層を繰り返し洗浄することにより単離した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に有機溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧下に留去し、茶色の油状の残留物として４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートを得た。４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートはさらに精製することなく使用できた。
【００９０】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
４−フルオロ−１,２−ジアミノベンゼン０.０２モルを無水ＴＨＦ６０ｍｌ中の４−メチル−３−チエニルイソチオシアネート０.０２モルの溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に１夜放置し、次にロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去し、油状の残留物をトルエンおよび酢酸エチルの等分量の混合物を用いてシリカゲルカラム上に精製した。
茶色の結晶性固体。融点１８０℃。
【００９１】
ｃ）３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
モル過剰量のヨウ化メチル（約１.５〜４モル）を無水エタノール５０ｍｌ中のＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素１.５ｇ（０.００５３モル）に添加し、混合物を５時間還流下に煮沸した。混合物を１夜室温で放置し、次にロータリーエバポレーターを用いてエタノールを減圧下に留去し、水を残留物に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８〜９に調整した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去し、残留物を移動相として酢酸エチルおよびトルエンの等分量の溶媒混合物（これ以降、「混合物２」として参照）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去した後に得られた油状の生成物を酢酸エチルに溶解し、乾燥ジエチルエーテル中の飽和塩化水素溶液を用いて高度に酸性化し、比較的長く放置した後、晶出した沈殿物を濾去した。結晶性固体、融点１９２＋／−２℃。
【００９２】
［実施例２］２−クロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩および２,５−ジクロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１０】
2005533038.tif 000012
氷酢酸１５ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド０.２４ｇ（０.００１８モル）の溶液を氷酢酸２５ｍｌ中の３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩０.５ｇ（０.００１８モル）の溶液に滴加し、反応混合物を約２〜３時間室温で攪拌し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去した。水を残留物に添加し、次に２Ｎ ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去した。得られた油状の残留物を移動相として酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の溶媒混合物（これ以降、「混合物１７」として参照）を用いた中圧カラムクロマトグラフィーにより分離し、塩化水素ガス溶液で処理し、画分１および２から２−クロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩：無色から僅かに黄色味を帯びた結晶性生成物、融点２００〜２０２℃、画分３から２,５−ジクロロ−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩：無色から僅かに黄色味を帯びた結晶性生成物、融点２８６〜２８８℃を得た。
【００９３】
［実施例３］３Ｎ−（５,６−ジクロロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１１】
2005533038.tif 000013
ａ）Ｎ−（２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび４,５−ジクロロ−１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点３１０〜３２０℃。
【００９４】
ｂ）３Ｎ−（５,６−ジクロロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性固体、融点２９０〜２９４℃。
【００９５】
［実施例４］３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１２】
2005533038.tif 000014
ａ）Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。１７７〜１８２℃の第１融点を有する結晶性固体、次いでもう一度の結晶化により２８５〜２９０℃の第２融点。
【００９６】
ｂ）３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル／エタノールからの再結晶に次いで、結晶性固体。融点１９４〜２００℃。
【００９７】
［実施例５］３Ｎ−（−４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン
【化１３】
2005533038.tif 000015
ａ）３−フルオロ−１,２−ジアミノベンゼン
上記物質は、３−フルオロ−２−ニトロフェニルヒドラジン（２,６−ジフルオロニトロベンゼンのヒドラジン水和物による反応により製造）を水素およびメタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を室温および周囲気圧で用いて水素化することにより油状の不定形生成物として得られた。
【００９８】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび３−フルオロ−１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、分解点＞２４０℃。
【００９９】
ｃ）３Ｎ−（−４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。アセトン下に結晶化した不定形沈殿物。結晶性固体。融点２２０〜２３０℃。
【０１００】
［実施例６］３Ｎ−（４,６−ジフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１４】
2005533038.tif 000016
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび３,５−ジフルオロ−１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、第１融点：１７８〜１８２℃、第２融点でもう一度の結晶化：２９９〜３０１℃。
【０１０１】
ｂ）３Ｎ−（４,６−ジフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化した不定形沈殿物。結晶性固体、融点２３２〜２３
４℃。
【０１０２】
［実施例７］３Ｎ−（４,５,６,７−テトラフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１５】
2005533038.tif 000017
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび３,４,５,６−テトラフルオロ−１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点２８６〜２９０℃。
【０１０３】
ｂ）３Ｎ−（３,４,５,６−テトラフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、融点２２５〜２２８℃。
【０１０４】
［実施例８］３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１６】
2005533038.tif 000018
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび３−メチル−１,２−ジアミノベンゼンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点１８４〜１８６℃。
ｂ）３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。アセトン下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、分解点３２０℃。
【０１０５】
［実施例９］トランス−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（ラセミ体）
【化１７】
2005533038.tif 000019
ａ）トランス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素（ラセミ体）
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよびラセミ体のトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点２０５〜２１０℃。
【０１０６】
ｂ）トランス−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（ラセミ体）
ラセミ体のトランス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素０.６ｇをトルエン６０ｍｌに懸濁し、９０℃で加熱することにより溶解した。混合物を７０℃に戻し、無水トルエン５ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド０.３７６ｇの溶液を滴加し、混合物を７０℃で合わせて約１０時間、室温で２〜３日間攪拌した。結晶性固体を濾去し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去し、油状の残留物を少量の酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテル中の塩化水素の無水溶液の添加に次いで、粘稠の沈殿物が形成し、少量のエタノールを添加後、結晶化した。結晶性固体、融点２６１〜２６４℃。
【０１０７】
［実施例１０］トランス−Ｒ,Ｒ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１８】
2005533038.tif 000020
ａ）トランス−Ｒ,Ｒ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−Ｒ,Ｒ−１,２−ジアミノシクロヘキサンから実施例１ｂ）に記載された反応と同様にして、酢酸エチル１０部、ｎ−ヘプタン５部、塩化メチレン５部、メタノール５部および２６％濃度アンモニア水１部からなる溶媒混合物（これ以降、「混合物４」として参照）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより融点９４〜１００℃の高分子量を有する結晶性生成物および不定形の油状生成物として得られた。
不定形の生成物はさらに精製することなくさらに処理された。
トランス−Ｒ,Ｒ−Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、溶媒および反応媒体としての無水エタノール中にＲ,Ｒ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素とヨウ化メチルとを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付され、アセトン下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、融点２３５〜２３８℃。
【０１０８】
［実施例１１］トランス−Ｓ,Ｓ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化１９】
2005533038.tif 000021
ａ）トランス−Ｓ,Ｓ−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−Ｓ,Ｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして移動相として混合物４を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより、不定形の油状生成物および融点９４〜１０２℃の高分子量の生成物として得られた。
不定形の生成物はさらに精製することなくさらに処理された。
【０１０９】
ｂ）トランス−Ｓ,Ｓ−Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、溶媒および反応媒体としての無水エタノール中にＳ,Ｓ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素とヨウ化メチルとを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付され、アセトン下に結晶化させた不定形の沈殿物。結晶性固体、融点２２５〜２３０℃。
【０１１０】
［実施例１２］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩および２,５−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２０】
2005533038.tif 000022
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物１７を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２,５−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（無色の結晶性化合物、融点２９１℃）を２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（無色の結晶性化合物、融点
２５７〜２５９℃）から分離した。
【０１１１】
［実施例１３］２−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２１】
2005533038.tif 000023
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物１７を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに次いで、無色から僅かに黄色味を帯びた結晶性生成物として２−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩を得た。融点２５５〜２５９℃。
【０１１２】
［実施例１４］２−クロロ−３Ｎ−（４,５,６,７−テトラフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２２】
2005533038.tif 000024
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（４,５,６,７−テトラフルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性生成物。融点２３３〜２３５℃。
【０１１３】
［実施例１５］トランス−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（ラセミ体）
【化２３】
2005533038.tif 000025
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩（ラセミ体）およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性生成物。融点２５８〜２６０℃。
【０１１４】
［実施例１６］トランス−Ｒ,Ｒ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ−イミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびトランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２４】
2005533038.tif 000026
上記物質は、氷酢酸中のトランス−Ｒ,Ｒ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られ、次いで以下の順に２つの結晶性物質をクロマトグラフィーで分離した。
【０１１５】
ａ）トランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、８０℃で泡沫に分解開始。
【０１１６】
ｂ）トランス−Ｒ,Ｒ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ−イミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、結晶性生成物。融点２６０〜２６２℃。
【０１１７】
［実施例１７］トランス−Ｓ,Ｓ−２−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ−イミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２５】
2005533038.tif 000027
上記物質は、氷酢酸中のトランス−Ｓ,Ｓ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られ、次いでクロマトグラフィーにより分離した。無色の結晶性生成物、融点２５８〜２６０℃。
【０１１８】
［実施例１８］２−ブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩および２,５−ジブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２６】
2005533038.tif 000028
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−クロロスクシンイミドの代わり）から実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。移動相としてジクロロメタン５部、ｎ−ヘプタン３部、氷酢酸１部およびエタノール１部の混合物（これ以降、「混合物１」として参照）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに次いで、エーテル中の塩化水素ガス溶液で処理し、２−ブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、融点２２８〜２３１℃の結晶性生成物、および２,５−ジブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、融点２０８〜２１０℃の結晶性生成物が酢酸エチル中の画分の結晶化により得られた。
【０１１９】
［実施例１９］トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびトランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩
【化２７】
2005533038.tif 000029
上記物質は、氷酢酸中のトランス−Ｒ,Ｒ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−ブロモスクシンイミドから実施例１９に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エーテル中の塩化水素ガス溶液で処理し、トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、結晶性生成物、融点２１５〜２１８℃およびトランス−Ｒ,Ｒ−２,５−ジブロモ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、結晶性生成物、融点２１８〜２２０℃が酢酸エチル中の画分の結晶化に次いで得られた。
【０１２０】
［実施例２０］３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化２８】
2005533038.tif 000030
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートおよび３−クロロ−１,２−ジアミノベンゼン（室温で周囲気圧下に活性炭上のＰｔを用いた３−クロロ−２−ニトロアニリンの触媒水素化により製造）から実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点２９８〜３０５℃。
【０１２１】
ｂ）３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
上記物質は、Ｎ−（２−アミノ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例１ｃ）に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化された不定形の沈殿物、結晶性固体、分解点２４０〜２４５℃。
【０１２２】
［実施例２１］２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化２９】
2005533038.tif 000031
上記物質は氷酢酸中の３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩およびＮ−クロロスクシンイミドから実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として塩化メチレン１０部およびメタノール１部の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに次いで、酢酸エチル下の結晶化後、２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩が無色から僅かに黄色味を帯びた固体として得られた。融点２７０〜２７２℃。
【０１２３】
［実施例２２］２−ブロモ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３０】
2005533038.tif 000032
上記物質は、氷酢酸中の３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩およびＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−クロロスクシンイミドの代わり）から実施例２に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびエーテル中の塩化水素ガス溶液での処理に次いで、塩化水素飽和エーテルの存在下に酢酸エチル中の画分の結晶化により２−ブロモ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩が得られた。融点２７８〜２８０℃の結晶性生成物。
【０１２４】
［実施例２３］（２−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化３１】
2005533038.tif 000033
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン（３００ｍｇ）（実施例１）を氷酢酸（５０ｍｌ）に溶解した。室温で氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（２０７ｍｇ）を激しく攪拌しながらゆっくり滴加した。添加終了後、さらに１０分間攪拌を続行し、次に氷酢酸を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。減圧下の溶媒除去に次いで、水および２Ｎ塩酸を残留物に添加し、混合物を凍結乾燥した。このようにして所望の生成物２４５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｂ）：０.９５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３２６.０９
【０１２５】
［実施例２４］２−ブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩および２,５−ジブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３２】
2005533038.tif 000034
氷酢酸６ｍｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド０.１６１ｇの溶液を氷酢酸６ｍｌ中の３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチフェン塩酸塩０.２１４ｇの溶液に添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。溶媒を留去した後、残留物に水を添加し、混合物を２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。分別された溶液を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素飽和ジエチルエーテルの添加により沈殿させることにより、２つの化合物の塩酸塩を得た。緩やかに加温することにより結晶化が促進された。
【０１２６】
［実施例２４ａ］２−ブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩：無色結晶；融点２１２℃（分解）
【０１２７】
［実施例２４ｂ］２,５−ジブロモ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩：無色結晶；融点２４２〜２４４℃（分解）
【０１２８】
［実施例２５］３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン
【化３３】
2005533038.tif 000035
ａ）Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
無水ＴＨＦ６０ｍｌ中の４−メチルチオフェン３−イソチオシアネート５.８９ｇおよび４−メトキシ−１,２−ジアミノベンゼン５ｇの混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒を留去した。残留物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、暗色の溶液を活性炭で処理し、有機溶媒を再蒸発させた。穏やかに加温しながら残留物をジイソプロピルエーテルで繰り返し処理し、固体を濾去した。茶色の結晶性固体、融点１４３〜１４６℃。
【０１２９】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）  チオ尿素２.８３ｇ、ヨウ化メチル８.５ｇおよび無水エタノール１００ｍｌの混合物を５時間還流下に煮沸し、次に溶媒を留去し、残留物に水を添加した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物を塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次に活性炭で処理し、生成物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の移動相混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして不定形生成物として３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンを得た。
【０１３０】
［実施例２６］３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３４】
2005533038.tif 000036
上記物質は、塩酸水素ガスおよびジエチルエーテルの飽和溶液を用いて酢酸エチル１０ｍｌ中の３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル−アミノ）−４−メチルチオフェン（実施例２５）の溶液を沈殿させることにより得られ、結晶性沈殿物を得た。融点２２２〜２２５℃。
【０１３１】
［実施例２７］２−クロロ−３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３５】
2005533038.tif 000037
約２〜２1／2時間、３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.５１９ｇ、Ｎ−クロロスクシンイミド０.０４６ｇおよび氷酢酸１０〜１５ｍｌの混合物を４５℃で加熱した。次に氷酢酸を留去し、残留物に水を添加し、混合物を２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ９〜１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いた中圧カラム上のシリカゲル上にクロマトグラフィーに付した。溶媒を留去後に得られた塩基を酢酸エチル中に飽和エタノール性塩化水素溶液を用いて塩酸塩に変換し、生成物を酢酸エチル下に結晶化した。結晶性固体、融点１８２〜１８６℃。
【０１３２】
［実施例２８］２,５−ジクロロ−３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミ
ノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３６】
2005533038.tif 000038
５５℃で約２〜２1／2時間、３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび氷酢酸の反応混合物を同様に後処理し、２,５−ジクロロ−３Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩を得た。結晶性固体、融点２７８〜２８２℃。
【０１３３】
［実施例２９］３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３７】
2005533038.tif 000039
ａ）３−メトキシ−１,２−ジアミノベンゼン
上記物質は、３気圧および室温で水素ガスおよび触媒としてラニニッケルを用いた２−メトキシ−６−ニトロアニリンの水素化により茶色油状物として得られた。生成物をさらに精製することなくチオ尿素塩に変換した。
【０１３４】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、無水ＴＨＦ中の３−メトキシ−１,２−ジアミノベンゼンおよび４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートから実施例２５ａ）に記載の操作法と同様にして得られ、トルエン１部および酢酸エチル１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。結晶性固体、融点１４８〜１５３℃。融解物の凝固および２６０℃で次の融点。
【０１３５】
ｃ）３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
上記物質は、ＴＨＦ中のヨウ化メチルとともに加熱し、同様に後処理し、エーテル中のＨＣｌでベンズイミダゾールを処理することにより、Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素から実施例２５および２６に記載の操作法と同様にして得られた。
結晶性固体、融点２３０〜２３５℃。
【０１３６】
［実施例３０］２−クロロ−３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化３８】
2005533038.tif 000040
３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.１ｇ、Ｎ−クロロスクシンイミド０.０４６ｇおよび氷酢酸１０〜１５ｍｌの混合物を約２〜２1／2時間、４０℃で加熱した。次に氷酢酸を留去し、残留物に水を添加し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを９〜１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いた中圧カラム上のシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られた塩基を酢酸エチル中に飽和エタノール性塩化水素溶液を用いて塩酸塩に変換した。無色から明黄色の結晶性固体、融点２４８〜２５０℃。
【０１３７】
［実施例３１］３Ｎ−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチル−チオフェン塩酸塩
【化３９】
2005533038.tif 000041
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、３日間室温で無水ＴＨＦ中の３−クロロ−５−トリフルオロメチル−１,２−ジアミノベンゼンおよび４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートの反応により実施例２５ａ）に記載の操作法と同様にして得られた。溶媒を留去し、残留物に水を添加し、次に混合物を酢酸エチルで抽出し、再び溶媒を留去し、不定形の残留物をジイソプロピルエーテル下に結晶化した。融点＞３１０℃。
【０１３８】
ｂ）３Ｎ−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
上記物質は、５時間還流条件下にＴＨＦ中のヨウ化メチルとともに煮沸し、同様に後処理し、酢酸エチルおよびトルエンの当容積の混合物を用いた中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−（２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素から実施例２５および２６に記載の操作法と同様にして得られた。溶媒を蒸発させ、次に残留物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液を添加することにより、結晶性沈殿物として３Ｎ−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩を得た。固体、融点２１０〜２１３℃。
【０１３９】
［実施例３２］２−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４０】
2005533038.tif 000042
３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.３４ｇ、Ｎ−クロロスクシンイミド０.１５１ｇおよび氷酢酸２０ｍｌの混合物を1／2時間室温で攪拌し、１時間６０℃で加熱した。次に氷酢酸を留去し、残留物に水を添加し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを９〜１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンおよび酢酸エチルの等量の混合物を用いた中圧カラム上のシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を留去し、次に得られた塩基を酢酸エチル中に飽和エーテル性塩化水素溶液を用いて塩酸塩に変換した。無色から明黄色の結晶性固体。融点２４７〜２５０℃。
【０１４０】
［実施例３３］３Ｎ−（４−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４１】
2005533038.tif 000043
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、無水ＴＨＦ中の３−カルボキシ−１,２−ジアミノベンゼンおよび４−メチル−３−チエニルイソチオシアネートから実施例２５ａ）に記載の操作法と同様にして得られ、次いで塩化メチレン１２部およびメタノール１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。不定形の生成物。
【０１４１】
ｂ）３Ｎ−（４−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
上記物質は、還流下にエタノール６０ｍｌ中のＮ−（２−アミノ−３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素１.１２ｇおよびヨウ化メチル３.１ｇの溶液を煮沸することにより得られた。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを５に調整し、沈殿物を濾去した。結晶性固体、分解点２６５〜２８５℃。
【０１４２】
［実施例３４］２−クロロ−３Ｎ−（４−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４２】
2005533038.tif 000044
上記物質は、氷酢酸２０〜２５ｍｌ中の３Ｎ−（４−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.２ｇおよびＮ−クロロスクシンイミド０.
１０３ｇおよび、酢酸エチル中のＨＣｌ飽和ジエチルエーテルを用いた対応する塩酸塩の沈殿およびそれに続くジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチル下の結晶化から実施例３２に記載の操作法と同様にして得られた。分解点１７０℃。
【０１４３】
［実施例３５］３Ｎ−［４−（１−ピペリジノカルボニル）−２−ベンズイミダゾリルアミノ］−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４３】
2005533038.tif 000045
Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０.２１５ｇを３Ｎ−（４−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.３３０ｇ、無水ＴＨＦ３０ｍｌおよび無水ジメチルアセトアミドの混合物に添加した。混合物を約４時間室温で攪拌し、二酸化炭素の放出が終了時、次にピペリジン０.４１１ｇを添加した。溶液を２時間室温で攪拌し、１夜放置後、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水で磨砕し、固体を濾去し、酢酸エチルに溶解し、不溶性の画分を濾去し、溶媒を減圧下に留去した。泡沫様不定形生成物。
【０１４４】
［実施例３６］２−クロロ−４−メチル−３Ｎ−［４−（１−ピペリジノカルボニル）−２−ベンズイミダゾリルアミノ］−チオフェン塩酸塩
【化４４】
2005533038.tif 000046
氷酢酸約２０ｍｌ中の３Ｎ−［４−（１−ピペリジノカルボニル）−２−ベンズイミダゾリルアミノ］−４−メチル−チオフェン塩酸塩０.２ｇおよびＮ−クロロスクシンイミド０.０８６ｇの混合物を１1／2時間室温で、約３０分間３５℃で攪拌し、溶媒を留去し、残留物を水を添加後、２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性化した。酢酸エチルでの抽出に次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いた中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を塩化水素で飽和したエーテルの溶液を用いて酸性化した。不定形の残留物を少量のアセトンおよび少量のエタノールを含む酢酸エチルの混合物下に結晶化させた。不定形固体、１００℃から分解点。
【０１４５】
［実施例３７］２−クロロ−３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４５】
2005533038.tif 000047
Ｎ−クロロスクシンイミド０.１３２ｇを氷酢酸約２０ｍｌ中の３Ｎ−（４−フルオロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.２３４ｇに添加し、混合物を３０分間室温で、さらに１1／2時間５０〜６０℃で攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、次に残留物に水を添加し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを約１０〜１１に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、次に留去した。残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いた中圧条件下のシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。濃縮の後残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、塩化水素飽和ジエチルエーテルの添加により塩酸塩を沈殿させた。無色から明黄色の結晶性固体。融点２６８〜２７０℃。
【０１４６】
［実施例３８］２−クロロ−３Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩
【化４６】
2005533038.tif 000048
無水塩化メチレン約２０ｍｌ中の２−クロロ−３Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩０.１３ｇの懸濁液を無水塩化メチレン１０ｍｌ中の活性無水塩化アルミニウム０.２９ｇの懸濁液に添加し、反応混合物を２時間５５℃で攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いて中圧条件下にシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素飽和ジエチルエーテルの添加により塩酸塩を沈殿させた。結晶性固体。融点２４６〜２４８℃。
【０１４７】
［実施例３９］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン臭化水素酸塩
【化４７】
2005533038.tif 000049
上記物質は、２Ｎ ＮａＯＨを水２００ｍｌ中の２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル−アミノ）−４−メチルチオフェン塩酸塩３ｇの溶液にｐＨ１０に設定されるまで添加することにより得られた。結晶を濾去し、水で繰り返し洗浄した。収量：２.５２ｇ。無色の結晶粉末。融点１８２〜１８５℃。
［実施例４０］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン臭化水素酸塩
【化４８】
2005533038.tif 000050
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン０.２５ｇをエタノール１０ｍｌ中に溶解し、次に４８％濃度のＨＢｒ０.１ｍｌを添加し、混合物を短時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル下に結晶化した。収量０.２９ｇ、分解点：２５２〜２５４℃。
【０１４８】
［実施例４１］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンアジピン酸塩
【化４９】
2005533038.tif 000051
上記物質は、１当量のアジピン酸を用いて２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンから実施例４０に記載の操作法と同様にして得られた。無色の結晶。融点１５５〜１５７℃。
【０１４９】
［実施例４２］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンオキサル酸塩
【化５０】
2005533038.tif 000052
上記物質は、酢酸エチル中の１当量のオキサル酸で２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンを反応させることにより実施例４０に記載の操作法と同様にして得られた。無色の結晶。融点２２０〜２２２℃。
【０１５０】
［実施例４３］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンリン酸塩
【化５１】
2005533038.tif 000053
上記物質は、１当量のリン酸を用いて２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンから実施例４０に記載の操作法と同様にして得られた。無色の結晶。分解範囲：１１３〜１７５℃。
【０１５１】
［実施例４４］（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）メチルアミン
【化５２】
2005533038.tif 000054
微細に粉末された乾燥炭酸カリウム（６６ｍｇ）を２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン（１２５ｍｇ、実施例３９から）および乾燥メタノール（２０ｍｌ）の溶液に添加した。次いでヨウ化メチル（７４ｍｇ）を水分を排除し、激しく攪拌しながら滴加し、混合物を３日間還流下に保持した。溶媒を減圧下に除去し、次に残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を蒸発乾固した。次に生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下に除去後、凍結乾燥した。さらに精製するため、生成物を最後に酢酸エチル／ヘプタン（１／４）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせ、次に蒸発乾固し、残留物をＨＣｌ中に溶解し、凍結乾燥した。このようにして固体５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ａ）：２.０４分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２７８.０５
【０１５２】
［実施例４５］（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−メチルチオフェン−３−イル）アミントリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2005533038.tif 000055
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した３−イソチオシアナト−４−メチルチオフェン（１.０８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１,２−ジアミノ−４,５−ジフルオロベンゼン（１ｇ）の溶液に滴加した。次に混合物を２時間室温で攪拌し、１夜放置した。ヨウ化メチル（０.４４ｍｌ）を添加し、次に混合物を８時間攪拌し、１夜放置した。次にテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上に乾燥した。残留物をシリカゲル下に吸収させ、移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いてシリカゲル上にクロマトグラフィーに付した。このようにして遊離塩基として所望の化合物を得た。上記クロマトグラフィーからの純粋でない画分を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、所望の化合物４２.２ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として単離した。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ａ）：１.９８分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２６６.１３
【０１５３】
［実施例４６］（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化５４】
2005533038.tif 000056
室温で氷酢酸（５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１２４.６ｍｇ）の溶液を氷酢酸（５ｍｌ）中の（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン（２２５ｍｇ）の溶液に滴加した。次に混合物を３.５時間室温で攪拌した。次に氷酢酸を除去し、残留物を水に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を除去した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物を水に溶解し、１０％濃度の塩酸で酸性化し、凍結乾燥した。このようにして固体として所望の生成物８１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ａ）：２.１５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３００.１１
【０１５４】
［実施例４７］（２−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミン
【化５５】
2005533038.tif 000057
室温で氷酢酸（０.５ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（８ｍｇ）の溶液をＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中に氷酢酸（０.５ｍｌ）中の（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチルチオフェン−３−イル）アミントリフルオロ酢酸塩の溶液に滴加し、混合物を０.５時間室温で攪拌した。次に酢酸を減圧下に除去し、飽和炭酸カリウム溶液および酢酸エチルを残留物に添加した。有機層を除去し、次に水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次に乾燥試薬を濾去した。減圧下に溶媒を除去後、残存する残留物を分取クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を残留物に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。減圧下に酢酸エチルを除去後、残留物をトルエンで共沸し、次に高真空下に乾燥した。このようにして所望の化合物８.１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｄ）：１.４５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３４３.９６
【０１５５】
［実施例４８］［（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）］アミン塩酸塩
ａ）１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イルアミン
【化５６】
2005533038.tif 000058
前駆体として要求されるアミンをＧＢ１１３１１９１に従って製造した。２−クロロシクロヘキサノンをフタルイミドで反応させ、得られた２−（２−オキソシクロ−ヘキシル）イソインドール−１,３−ジオンをパラトルエン硫酸の存在下にエチレングリコールでケタール化し、２−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）イソインドール−１,３−ジオンを得た。
ヒドラジン水和物で処理してフタルイミド基を除去し、所望の１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−６−イルアミンを得た。
【０１５６】
ｂ）１−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素
【化５７】
2005533038.tif 000059
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−イソチオシアナト−４−メチルチオフェン（２９６.２ｍｇ、実施例１ａ参照）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イルアミン（３００ｍｇ）の溶液に滴加し、混合物を２時間室温で攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。このようにして所望の生成物４２８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ａ）：３.５７分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３１３.１９
【０１５７】
ｃ）１−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−２−メチル−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）イソチオ尿素
【化５８】
2005533038.tif 000060
１−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素（３９３ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（８.５ｍｌ）に溶解し、無水テトラヒドロフラン（０.５ｍｌ）中のヨウ化メチル（１７９ｍｇ）の溶液を添加した。次に混合物を２日間サンドバス中に７０℃で攪拌した。次に反応混合物に酢酸エチルを添加し、混合物を２回水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過後に溶媒を除去した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。このようにして得られた所望の生成物５９ｍｇを次工程で直接用いた。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｃ）：１.０５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３２７.４
【０１５８】
ｄ）Ｎ−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−Ｎ’−（４−メチルチオフェン−３−イル）グアニジン
【化５９】
2005533038.tif 000061
ＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中にメタノール（２ｍｌ）中のアンモニア７Ｍ溶液を１−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−２−メチル−３−（４−メチルチオフ
ェン−３−イル）イソチオ尿素（５８.８ｍｇ）に添加し、混合物を１６時間約１００℃でサンドバス中で加熱した。溶媒を除去し、油状の生成物５１ｍｇの得られた残留物を直接さらに反応させた。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｃ）：１.００分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２９６.４
【０１５９】
ｅ）Ｎ−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）グアニジン
【化６０】
2005533038.tif 000062
Ｎ−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）−Ｎ’−（４−メチルチオフェン−３−イル）グアニジン（４９ｍｇ）を氷酢酸（３ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２０.３ｍｇ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を数時間攪拌し、その後週末かけて室温に放置し、その後氷酢酸を減圧下に除去し、残留物を水に溶解し、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０に調整した。塩基層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、得られた所望の生成物２４ｍｇを次工程に直接用いた。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｃ）：１.０９分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３３０.４
【０１６０】
ｆ）（（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル））アミン塩酸塩
【化６１】
2005533038.tif 000063
Ｎ−（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−６−イル）グアニジン（２４ｍｇ）を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶解し、３０分間室温で攪拌した。次に濃塩酸（１ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間攪拌した。次に混合物を少量の水に希釈し、凍結乾燥した。残留物にトルエンを添加し、次に減圧下に留去した。この工程を２回繰り返し、固体として所望の生成物２２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｂ）：０.９５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２６８.０７
【０１６１】
［実施例４９］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンベンゼンスルホネート
【化６２】
2005533038.tif 000064
２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェン（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したベンゼンスルホン酸（１５０ｍｇ）を攪拌しながら添加した。３時間後、反応混合物を１夜冷蔵庫内に置いた。沈殿物を吸引濾去し、高真空下に７５℃で乾燥し、所望の生成物を得た。無色の結晶。融点２３５℃。
【０１６２】
［実施例５０］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンメタン−スルホネート
【化６３】
2005533038.tif 000065
上記物質は、メタンスルホン酸１当量を用いて２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンから実施例４９に記載の操作法と同様にして得られた。無色の結晶。融点２２７℃。
【０１６３】
［実施例５１］２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオ
フェンベンゾエート
【化６４】
2005533038.tif 000066
上記物質は、安息香酸１当量を用いて２−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）−４−メチルチオフェンから実施例４９に記載の操作法と同様にして得られた。沈殿させるため、反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、次にエーテル（３０ｍｌ）を添加した。無色の結晶、融点１９８℃。
【０１６４】
［実施例５２］２,４−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化６５】
2005533038.tif 000067
ａ）メチル３−アセチルアミノチオフェン２−カルボキシレート
オイルバス中に同時に加熱しながら、無水酢酸５６７ｍｌをメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート９４２ｇおよびトルエン１０００ｍｌの混合物に滴加し、次に混合物を１1／2時間還流条件下に煮沸し、続いてアイスバス中に約０℃に冷却した。結晶を濾去し、少量のイソプロパノールで２回、ジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。さらに濃縮、結晶化による濾過からメチル３−アセチルアミノチオフェン２−カルボキシレートを得ることができた。融点９３〜９５℃。
【０１６５】
ｂ）メチル３−アセチルアミノ−４,５−ジクロロチオフェン−２−カルボキシレート
２０〜３０℃の反応温度で磁石攪拌しながら、塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）１７.９ｇをクロロホルム１００ｍｌ中のメチル３−アセチルアミノチオフェン２−カルボキシレート１９.９ｇの溶液に滴加した。次に混合物をさらに２時間４０℃で攪拌し、さらに１５分間還流条件下に煮沸した。溶媒を減圧下に留去し、次に残留物に酢酸エチルを添加し、放置後、結晶を濾去した。融点１３６〜１３８℃。
【０１６６】
ｃ）メチル３−アセチルアミノ−４クロロチオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アセチルアミノ−４,５−ジクロロチオフェン−２−カルボキシレート２５ｇ、トリエチルアミン約１０ｇ、メタノール３００ｍｌおよび炭素上のパラジウム１ｇの混合物を室温で周囲気圧下に水素の摂取が終了するまで水素化した。触媒を濾去し、次に混合物を結晶化が開始するまで減圧下の蒸留により濃縮し、次に水を添加し、固体を濾去した。イソプロパノールからの無色の結晶。融点１４２〜１４７℃。
【０１６７】
ｄ）メチル３−アミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボキシレート
メタノール５０ｍｌおよび濃塩酸５０ｍｌの混合物中にメチル３−アセチルアミノ−４クロロチオフェン−２−カルボキシレート７ｇを４時間６０℃で、５時間還流下に、そしてさらに３日間室温で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、溶媒の容量の約１／３を減圧下に留去した。水約１００ｍｌの添加に次いで、混合物をさらに１５分間室温で攪拌し、無色の結晶を濾去し、風乾した。融点６２〜６４℃。
【０１６８】
ｅ）３−アミノ−４−クロロチオフェン
メチル３−アミノ−４−クロロチオフェン−２−カルボキシレート１８.０２ｇをＫＯＨ１１.１ｇおよび水１６０ｍｌの溶液に添加し、次に混合物を３時間還流下に煮沸し、冷却後、６０℃で濃塩酸１５ｍｌおよび水３０ｍｌの溶液に添加した。この結果、ＣＯ2が激しく放出した。約４０分間６０℃でさらに攪拌後、混合物を放冷し、メチルｔ−ブチルエーテル５０〜１００ｍｌの層を添加し、混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、水層を分離漏斗中に抽出した。水層をメチルｔ−ブチルエーテルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を分離漏斗中に水で１回洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、油状の不定形残留物を酢酸エチル１部およびトルエン１部の混合物を用いてシリカゲルカラム上にクロマトグラフィーに付した。
【０１６９】
ｆ）４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネート
チオカルボニルジイミダゾール１.４６ｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の３−アミノ−４−クロロチオフェン１.１ｇの溶液に添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。固体を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を分離漏斗中に水で２回処理し、乾燥し、再び溶媒を減圧下に留去した。このようにして暗色の油状物として得られた４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートを次にさらに精製工程を行うことなくさらに反応させた。
【０１７０】
ｇ）Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
１,２−ジアミノベンゼン（ｏ−フェニレンジアミン）０.８６ｇを無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネート１.４ｇの溶液に添加し、混合物を約２０時間室温で攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を再び留去し、残留物を酢酸エチルおよびトルエンの１：１混合物を用いた中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。茶黄色固体。
【０１７１】
ｈ）４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン
水５ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.１６９ｇの溶液に、ＴＨＦ１０ｍｌ中の塩化ｐ−トルエンスルホニルクロリド０.３６３ｇの溶液に次いで、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中のＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素０.５ｇの溶液を添加した。混合物を３時間室温で攪拌し、次に溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。蒸留による溶媒の除去後、生成物を溶離剤として酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いた中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
特性化のため、４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェンの少量を酢酸エチル中にエーテル性塩化水素溶液を用いて４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩に変換し、特性化した。無色の結晶。融点２５６〜２６０℃。
【０１７２】
ｉ）２,４−ジクロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
氷酢酸５ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド０.１６ｇの溶液を氷酢酸１０ｍｌ中の４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン０.３ｇの溶液に添加した。反応混合物を１５分間４０℃で、約４時間室温で攪拌し、次に酢酸を減圧下に留去し、残留物を水で処理した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより中圧条件下に精製し、次にジエチルエーテル中の塩化水素溶液の添加により酢酸エチルから沈殿させた。無色の結晶性生成物。融点２６４〜２６８℃。
【０１７３】
［実施例５３］２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化６６】
2005533038.tif 000068
氷酢酸６ｍｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド０.３５６ｇの溶液を氷酢酸１５ｍｌ中の４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン０.５ｇの溶液に滴加し、混合物をさらに１５分間室温で攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。酢酸エチルでの抽出に次いで、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を中圧条件で溶離剤として酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および氷酢酸３部の混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒の留去に次いで、残留物を酢酸エチル中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの溶液を添加することにより、２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩を沈殿させた。無色の結晶性生成物。融点２６４〜２６６℃。
【０１７４】
［実施例５４］（２,４−ジクロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化６７】
2005533038.tif 000069
ａ）１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロチオフェン−３−イル）チオ尿素
４−フルオロ−１,２−フェニレンジアミン（９００ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解した４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネート（実施例５２ｃ）を攪拌しながら滴加した。溶液を約３時間室温で攪拌し、次に１夜放置した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を除去して所望の生成物６２５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｆ）：１.２８分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３０２.０
【０１７５】
ｂ）（４−クロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン
【化６８】
2005533038.tif 000070
１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロチオフェン−３−イル）チオ尿素（６２５ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、水（９ｍｌ）中のＮａＯＨ（０.２０７ｇ）の溶液を添加した。５分間かけてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｐ−トルイルクロリド（０.３９５ｇ）の溶液を滴加した。添加終了後、混合物を１時間室温で攪拌した。後処理のため、水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、分離漏斗中に層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で浄化し、濾過し、濃縮した。このようにして所望の生成物１３５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｆ）：０.９０分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２６８.０
【０１７６】
ｃ）（２,４−ジクロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化６９】
2005533038.tif 000071
（４−クロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン（８５ｍｇ）を氷酢酸（４ｍｌ）中に溶解し、氷酢酸（４ｍｌ）中に溶解したＮ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ）を激しく攪拌しながら室温でゆっくり添加した。添加終了後、混合物を４５分間室温で、次に５時間５０℃で攪拌した。さらにＮ−クロロスクシンイミド（４ｍｇ）を添加後、５０℃での攪拌を１時間続行した。次にトルエン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、氷酢酸を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液を用いて溶離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を除去後、水および２Ｎ塩酸を残留物に添加し、次いで凍結乾燥した。このようにして所望の生成物１７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｅ）：２.６５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３０１.９３
【０１７７】
［実施例５５］（２−ブロモ−４−クロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化７０】
2005533038.tif 000072
（４−クロロチオフェン−３−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−２
−イル）アミン（５０ｍｇ、実施例５４ｂ）を氷酢酸（４ｍｌ）中に溶解し、氷酢酸（４ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（３３ｍｇ）を激しく攪拌しながら室温でゆっくり添加した。添加終了後、混合物を４５分間室温で攪拌し、次にトルエン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、氷酢酸を留去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を除去後、水および２Ｎ塩酸を残留物に添加し、次に凍結乾燥した。このようにして所望の生成物２７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｅ）：２.２９分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３４７.８７
【０１７８】
［実施例５６］（２,４−ジクロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
ａ）１−（２−アミノ−４,５−ジフルオロフェニル）−３−（４−クロロチオフェン−３−イル）チオ尿素
【化７１】
2005533038.tif 000073
１,２−ジアミノ−４,５−ジフルオロベンゼン（１.０２ｇ）を最初に無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に添加し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した４−クロロ−３−チエニルイソシアネート（１.２５ｇ、実施例５２ｃ）を滴加した。さらに実施例５４ａと同様に処理し、所望の化合物７７３ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｆ）：１.３２分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３２０.０
【０１７９】
ｂ）（４−クロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン
【化７２】
2005533038.tif 000074
１−（２−アミノ−４,５−ジフルオロフェニル）−３−（４−クロロチオフェン−３−イル）チオ尿素（７７３ｍｇ）を最初にＴＨＦ（２０ｍｌ）中に添加し、水（９ｍｌ）中のＮａＯＨ（２４０ｍｇ）の溶液、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトシルクロリド（５２８ｍｇ）の溶液を添加した。さらに実施例５４ｂ）と同様に処理し、所望の化合物２７５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｆ）：０.９５分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：２８６
【０１８０】
ｃ）（２,４−ジクロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化７３】
2005533038.tif 000075
（４−クロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン（１２５ｍｇ）を最初に酢酸（８ｍｌ）中に添加し、酢酸（２ｍｌ）中のＣｌ−スクシンイミド（５９ｍｇ）の溶液を滴加した。さらに実施例５４ｃ）と同様に処理し、所望の生成物５８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｅ）：２.９７分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３１９.８８
【０１８１】
［実施例５７］（２−ブロモ−４−クロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン塩酸塩
【化７４】
2005533038.tif 000076
（４−クロロチオフェン−３−イル）（５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン（１２５ｍｇ、実施例５５ｂ）を氷酢酸（８ｍｌ）中に溶解し、氷
酢酸（２ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（７８ｍｇ）を激しく攪拌しながら室温でゆっくり添加した。さらに実施例５５ｃ）と同様に処理し、所望の生成物７７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｅ）：２.３９分
ＭＳ（ＥＳ+、Ｍ＋Ｈ+）：３６５.８６
【０１８２】
［実施例５８］４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化７５】
2005533038.tif 000077
ａ）Ｎ−（２−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、酢酸エチル２０部、ｎ−ヘプタン１０部および酢酸エチル１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを用いて４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートおよび１,２−ジアミノ−３−メチルベンゼンから実施例５２ｇ）に記載の操作法と同様にして得られた。茶黄色固体、融点１９３〜１９６℃。
【０１８３】
ｂ）ｅ）４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン
上記物質は、ジクロロメタン１０部およびメタノール１部の混合物を用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いてＮ−（２−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素から実施例５２ｈ）に記載の操作法と同様にして不定形泡沫様生成物として得られた。酢酸エチル中に塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルを用いた４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点３２５〜３２７℃。
［実施例５９］２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化７６】
2005533038.tif 000078
上記物質は、同様の後処理を行い、氷酢酸中の４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェンおよびＮ−クロロスクシンイミドから実施例５２ｉ）に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性生成物、融点２９６〜２９８℃。
【０１８４】
［実施例６０］トランス−（３ａＳ,７ａＳ）−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩
【化７７】
2005533038.tif 000079
ａ）トランス−Ｓ,Ｓ−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、酢酸エチル１０部、ジクロロメタン５部、ｎ−ヘプタン５部、メタノール５部およびアンモニア（３５〜３７％）１部の混合液を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分離により４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−Ｓ,Ｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして不定形の暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなくさらに処理された。
【０１８５】
ｂ）トランス−（３ａＳ,７ａＳ）−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン
上記物質は、実施例５２ｈ）に記載の操作法と同様にしてトランス−Ｓ,Ｓ−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素、およびｐ−トルエンスルホニルクロリドから、そして引き続きジクロロメタン１０部およびメタノール１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して不定形の泡沫様生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中のトランス−Ｓ,Ｓ−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チ
エニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点１９６〜２００℃。
【０１８６】
［実施例６１］トランス−（３ａＲ,７ａＲ）−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩
【化７８】
2005533038.tif 000080
ａ）トランス−（１Ｒ,２Ｒ）−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−１,２−ジアミノシクロヘキサンから実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして、引き続き酢酸エチル１０部、ｎ−ヘプタン５部、ジクロロメタン５部、メタノール５部およびアンモニア（３５〜３７％）１部の混合物を用いたカラムクロマトグラフィー分離により不定形の暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなく、さらに処理された。
【０１８７】
ｂ）トランス−（３ａＲ,７ａＲ）−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン
上記物質は、実施例５２ｈ）に記載の操作法と同様にして、トランス−Ｒ,Ｒ−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素、およびｐ−トルエンスルホニルクロリドからそして引き続き酢酸エチル１０部、ｎ−ヘプタン５部、ジクロロメタン５部、メタノール５部およびアンモニア（３５〜３７％）１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して不定形油状生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中のトランス−Ｒ,Ｒ−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点２４０〜２４４℃。
【０１８８】
［実施例６２］シス−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩
【化７９】
2005533038.tif 000081
ａ）シス−３Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、実施例１ｂ）に記載の反応と同様にして４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートおよびシス−１,２−ジアミノシクロヘキサンから引き続き酢酸エチル１０部、ｎ−ヘプタン５部、ジクロロメタン５部、メタノール５部およびアンモニア（３５〜３７％）１部の混合物を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分離により不定形暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなくさらに処理された。
【０１８９】
ｂ）シス−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン
上記物質は、実施例５２ｈ）に記載の操作法と同様にして３Ｎ−（シス−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素、ｐ−トルエンスルホニルクロリドからそして引き続き酢酸エチル１０部、ｎ−ヘプタン５部、ジクロロメタン５部、メタノール５部およびアンモニア（３５〜３７％）１部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して、茶色の油状生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中の４−クロロ−３Ｎ−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点２２８〜２３１℃。
【０１９０】
［実施例６３］トランス−Ｒ,Ｒ−２,４−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）３−チエニルアミン塩酸塩
【化８０】
2005533038.tif 000082
上記物質は、トランス−Ｒ,Ｒ−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミンをＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、同様の後処理を行うことにより、実施例５２ｉ）に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性生成物。１６５℃で昇華を伴う泡沫化を開始。
【０１９１】
［実施例６４］シス−２,４−ジクロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩
【化８１】
2005533038.tif 000083
上記物質は、シス−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミンをＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、同様の後処理を行うことにより、実施例５２ｉ）に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性生成物。融点２７０〜２７４℃。
【０１９２】
［実施例６５］４−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化８２】
2005533038.tif 000084
ａ）１−Ｎ−（２−アミノ−３−クロロフェニル）−３−Ｎ−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素
上記物質は、実施例１ｂ）に記載の操作法と同様にし、ジイソプロピルエーテル下に結晶化させて、３−クロロ−１,２−ジアミノベンゼンおよび４−クロロ−３−チエニルイソチオシアネートから２つの融点を有する固体として得られた：融点１：再結晶化を伴う１５２〜１５５℃；融点２：＞３１０℃。
【０１９３】
ｂ）４−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン
上記物質は、１−Ｎ−（２−アミノ−３−クロロフェニル）−３−Ｎ−（４−クロロ−３−チエニル）チオ尿素をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ、トルエン３部および酢酸エチル１部を移動相として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、引き続き減圧下の溶媒の留去により、泡沫様の不定形生成物として得られ、さらに塩酸塩に変換された。
【０１９４】
ｃ）４−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
上記物質は、酢酸エチル中に塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテル溶液で処理されることにより、結晶性沈殿物として得られた。融点２７６〜２８０℃。
【０１９５】
［実施例６６］２,４−ジクロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩
【化８３】
2005533038.tif 000085
上記物質は、氷酢酸中の４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェンおよびＮ−クロロスクシンイミドから実施例５２ｉ）に記載の操作法と同様にして、同様の後処理を行い得られた。結晶性生成物、融点２９４〜２９７℃。
作業実施例に列挙された化合物と同様にして、以下のチオフェン誘導体を製造することができる。
【０１９６】
２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩、融点２８４〜２８６℃、
２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）チオフェン塩酸塩、融点３０４〜３０６℃、
トランス−Ｒ,Ｒ−２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩、分解点２１５℃、
トランス−（３ａＳ,７ａＳ）−２−ブロモ−４−クロロ−３Ｎ−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−ベンズイミダゾリルアミノ）−３−チエニルアミン塩酸塩、２４３〜２５４℃、
２,４−ジブロモ−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩、
２,４−ジメチル−３Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩、
２,４−ジメチル−３Ｎ−（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩、
２,４−ジメチル−３Ｎ−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリル）−３−チエニルアミン塩酸塩、
２−クロロ−３Ｎ−（４−ブトキシ−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、
２−クロロ−３Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩、
２−クロロ−３Ｎ−（４−メチルスルホニル−２−ベンズイミダゾリル）−４−メチル−３−チエニルアミン塩酸塩。
【０１９７】
［薬理学的データ］
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下であってもＮＨＥが機能可能となる時点で開始する酸性化の後の細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）の回復を測定した。この目的のために、ｐＨｉはｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを使用）を用いて測定した。細胞はＢＣＥＣＦを初期負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光は「比蛍光分光計」（ｒａｔｉｏ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，（Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｏｕｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ.Ｊ.，ＵＳＡ)）を用いて励起波長５０５および４４０ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍにおいて測定し、検量線を用いてｐＨｉに変換した。細胞はＢＣＥＣＦ負荷の間もＮＨ4Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ グルコース、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；ｐＨ７.４は１Ｍ ＮａＯＨで調整）中でインキュベートした。細胞内酸性化はＮＨ4Ｃｌ非含有緩衝液（後述）９７５μｌをＮＨ4Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞２５μｌのアリコートに添加することにより誘導した。その後のｐＨ回復の速度をＮＨＥ１の場合は２分間、ＮＨＥ２の場合は５分間そしてＮＨＥ３の場合は３分間記録した。被験物質の抑制力を計算するために、細胞をまず、ｐＨの回復が完全に行われるか、全く行われない緩衝液中で調べた。完全なｐＨ回復（１００％）のためには、細胞をＮａ+含有緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７.０は１Ｍ ＮａＯＨで調整）中でインキュベートした。０％値を測定するためには、細胞をＮａ+非含有緩衝液（１３３.８ｍＭ 塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７.０は１Ｍ ＫＯＨで調整）中でインキュベートした。被験物質はＮａ+含有緩衝液中に調製した。物質の各被験濃度における細胞内ｐＨの回復は最大回復の％として表示した。Ｓｉｇｍａ−Ｐｌｏｔプログラムを用いて対象となる物質のＩＣ５０をｐＨ回復の％を用いて個々のＮＨＥサブタイプについて計算した。
【０１９８】
結  果
【表１】
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【国際調査報告】
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