(57)【要約】  皮膚の色素過剰症を処置するための方法は、その必要に応じた組成物の皮膚への局所的な適用を使用する。本組成物は少なくともひとつのペプチド銅錯体、または、少なくともひとつのペプチド銅錯体とレチノール、少なくともひとつのレチノール誘導体、もしくはこれらの混合物との組合わせを含む。さらに本明細書中で、活性な薬物物質、皮膚軟化剤、日焼け防止剤、皮膚明色化剤、皮膚保護剤、皮膚コンディショニング剤、および保湿剤から選択された活性な薬剤をさらに含む、このような組成物を使用する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の組成物を、処置の需要に応じて皮膚と接触させる工程を包含し、該組成物がペプチド銅錯体を含む、皮膚の色素過剰症を処置する方法。
【請求項２】
前記ペプチド銅錯体が、Ｌ‐アラニル‐Ｌ‐ヒスチジル‐Ｌ‐リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ペプチド銅錯体が、Ｌ‐バリル‐Ｌ‐ヒスチジル‐Ｌ‐リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ペプチド銅錯体が、グリシル‐Ｌ‐ヒスチジル‐Ｌ‐リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ペプチド銅錯体におけるペプチド対銅のモル比が、約１：１から約３：１の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチド銅錯体におけるペプチド対銅のモル比が、約１：１から約２：１の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチド銅錯体が、前記組成物の約０．０１重量％から約５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ペプチド銅錯体が、前記組成物の約０．０２５重量％から約１重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ペプチド銅錯体が、前記組成物の約０．０５重量％から約０．５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペプチド銅錯体が、該ペプチド銅錯体の皮膚領域への送達を補助することまたは前記スキンケア組成物の安定性を高めることに適合した、リポソームもしくは微細スポンジ中にカプセル化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ペプチド銅錯体が、イオン導入を介して該ペプチド銅錯体を皮膚領域へ送達するために適合した機器に組み込まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、さらに不活性かつ生理的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記不活性かつ生理的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤が、水、生理食塩水、静菌生理食塩水、ワセリンを基礎にしたクリーム、薬学的に受容可能なゲル、短鎖アルコール、または短鎖グリコールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物がさらに皮膚明色化剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物がさらに日焼け防止剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物がさらに皮膚コンディショニング剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物がさらに皮膚保護剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物がさらに皮膚軟化剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物がさらに保湿剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、さらに脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基、無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエーテル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜蝋誘導体、ココアバターワックス、シリコン油、ｐＨ調整剤、セルロース誘導体、炭化水素油、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、さらに乳化剤、界面活性剤、増粘剤、賦形剤またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、溶液、クリーム剤、ゲル、液体クリーム、ローション剤、またはオイルの形状をしている、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、さらにレチノール、レチノール誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願はアメリカ合衆国仮特許出願第６０／３６４，６５７号（２００２年３月１４日出願）および同第６０／３２７，６４０号（２００１年１０月５日出願）の利益を主張し、これら２つの仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に皮膚科学的状態、より具体的には、色素過剰症に関する状態の、局所的組成物投与による、したがって効果的な、処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
メラニンは、ヒトの皮膚において皮膚の暗色化（ｄｅｒｋｅｎｉｎｇ）の反応として見られる黒色色素（ｄａｒｋ  ｐｉｇｍｅｎｔ）である。メラニンは、皮膚内のメラノサイトと呼ばれる特殊な細胞により、複雑な一連の化学的および酵素的反応（おもに銅含有酵素であるチロシナーゼが関係している反応）を通して生成される。メラニン色素は、メラノソームと呼ばれる顆粒に内包されている。メラノソームは、それらが皮膚の暗色化、皮膚型に関連する暗色化の程度、太陽光への露出、および／または特定の皮膚科学的状態に反応し得る場所である、皮膚の外層に移動される。
【０００４】
望まないかあるいは過度のメラニン産生に関連した、幾つかの皮膚科学的状態が存在する。メラニンの過剰産生に関連する状態は、色素過剰症と称される。例えば、メラノーシスまたは黒皮症は、輪郭のくっきりとした斑点状の、通常は頬、前頭部、時に上唇および首に広がって対称的に分布した褐色の斑点の発生により、特徴付けられる状態である。この状態は、妊娠中（妊娠性黒皮症もしくは黒皮症）および閉経期に頻繁に現れる。またこの状態は、経口避妊薬服用者にも頻繁に見られ、まれに経口避妊薬を服用していない妊娠していない女性、および時々男性にも見られる。上記と類似の顔面色素過剰症のパターンは肝斑と呼ばれる慢性的肝臓疾患と関連し得る。
【０００５】
皮膚の加齢に関連したある一般的状態は、黒色斑の発生で、時に「肝臓斑」と呼ばれる。他の色素過剰症形態は、紫外線照射またはこの状態に対する遺伝的素因の結果によって引き起こされ得るか、あるいは創傷の治癒の間に起こり得る。
【０００６】
上記状態の処置に関しては、出願人は、銅が生物学的に受容可能なキャリア分子と錯体化したとき、コラーゲンおよびエラスチンの蓄積を促進し、創傷の治癒速度を高め、皮膚のコラーゲン量を増加させることが公知であることに注目している。例えば、創傷の治癒および皮膚の健康に有用なペプチド銅錯体が、米国特許第４，７６０，０５１号；同第４，６６５，０５４号；同第４，８７７，７７０号；同第５，１３６，９１３号および同第５，３４８，９４３号において、ならびに米国特許出願第６０／３２７，３７１号において、開示されている。
【０００７】
また、加齢もしくは光損傷した皮膚の処置におけるレチノール（ビタミンＡ）およびレチノール誘導体の局所的使用も、報告されている。例えば、レチノール誘導体であるレチノイン酸（レチンＡおよびレノバ（Ｒｅｎｏｖａ）内に存在する。Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｓｋｉｌｌｍａｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）は、光加齢の徴候を減少させることが示された（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １０４（４）：５１８‐５２２，１９９５を参照のこと）。皮膚の処置および化粧品調製物に有用なレチノイン酸組成物は、米国特許出願第５，９５５，１０９号；同第５，７１９，１９５号および同第４，１２６，６９３号において開示されている。
【０００８】
レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物を、他の成分と共に含有する皮膚処置用途に使用される様々な組成物もまた、記載されている。例えば、レチノールまたはレチニルエステルに加えて脂肪酸アミドを含む組成物が、米国特許第５，８１１，１１０号において記載されている。他の例として、レチノールまたはレチニルエステルと共にゲラニルゲラニオールを含む組成物が、米国特許第５，７５６，１０９号において記載されている。さらに別の例として、米国特許第５，７３８，８５８号は、レチノールまたはレチニルエステルに加えて脂肪酸（ｆａｔｔｙ）ヒドロキシメチルイミダゾリン界面活性剤を含む組成物を記載している。
【０００９】
加えて、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその関連化合物、甘草（カンゾウ）抽出物およびコケモモ抽出物を含む多くの化合物および植物抽出物が、色素過剰症に対する活性を有することが報告されている。これらの化学化合物および抽出物は、色素過剰症の回復および予防において活性であるが、これらは長期の使用によって皮膚に刺激を与え得る。色素過剰症の処置のために認可された唯一の薬物は、ヒドロキノンである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、例えば好ましい程度の有効性を有する組成物の、それを必要とする皮膚領域への局所的投与により、色素過剰症関連の皮膚科学的状態を処置する、改善されたより効果的な方法が当該分野で未だに必要である。本発明はこの必要性を満たし、関連したさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の簡潔な要旨）
簡潔には、本発明は、該当部位への皮膚の色素過剰症に関連する皮膚科学的状態を、少なくとも一つのペプチド銅錯体を包含する組成物を皮膚に局所的に適用することによって処置することに関する。このような組成物が、例えば加齢した皮膚に見られる、色素過剰症の徴候を実質的に軽減するために局所的に使用され得ることは、意外にも見出されていた。
【００１２】
ある実施形態においては、本発明は、皮膚の色素過剰症を処置するための、それを必要とする皮膚領域へ、ペプチド銅錯体を包含する組成物の有効量を局所的に適用することによる方法に関する。別の実施形態において、この組成物は、レチノール、レチノール誘導体、およびそれらの混合物をさらに含む。皮膚のこうした処置を必要とする領域への開示された組成物の有効量の局所的適用は、接触領域で見られる色素過剰症の有意な減少をもたらす。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、ペプチド銅錯体がリポソームもしくは微細スポンジ中にカプセル化されているか、もしくはペプチド銅錯体がイオン導入を介して錯体を送達するために適合した機器に処方されるような、こうした処置法に関する。こうした処置法に関するさらなる関連の実施形態においては、使用される本組成物は、本組成物がさらに不活性かつ生理的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤、皮膚明色化剤（ｓｋｉｎ‐ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、日焼け防止剤、皮膚コンディショニング剤、皮膚保護剤、皮膚軟化薬、保湿剤、もしくはそれらの混合物を包含する、皮膚用化粧品の調合調製物もまた提供する。関連する他の実施形態においては、色素過剰症の処置に使用される本組成物は、少なくとも一つの活性な薬物物質をさらに包含し、それによって、皮膚用の薬学的調製物もまた提供する。
【００１４】
本発明はまた、色素過剰症の処置法に関し、この方法において、使用される本組成物は、乳濁液として処方され、したがって、さらに乳化剤および界面活性剤を包含する。ある特定の実施形態においては、本組成物はさらに増稠剤もしくは増粘剤を包含し、ならびに他の特定の実施形態においては、本組成物はさらに適切な希釈剤を包含し、かつ、溶液、クリーム剤、ゲル、液体クリームまたは乳液（ｍｉｌｋ）、ローション剤、またはオイルの形状をしている。本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の発明の詳細な説明を参照すれば、明らかである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
前述されたように、ひとつの実施形態において、開示されているものは、有効量の、少なくともひとつのペプチド銅錯体を包含する組成物の、それを必要とする領域に局所的に適用することによる、皮膚の色素過剰症の処置法である。本明細書で使用される語「処置する」、「処置すること」もしくは「処置」は、色素過剰症を予防的に防止する、もしくは色素過剰症によって特徴付けられる既存の状態を改善するために、本発明の組成物を使用することをいう。他の実施形態において、使用される組成物は、さらに、レチノール、少なくともひとつのレチノール誘導体、またはそれらの混合物を包含する。
【００１６】
上記の実施形態に使用される組成物は、以下を含む局所的適用に適切な任意の形態であり得る；クリーム剤、ローション剤、ゲル、および溶液。皮膚の処置に加え、洗浄および保護に有用な化粧品調製物として処方される幾つかの組成物の例は、以下である；顔、手、脚、ボディー用のクリーム剤（すなわち、日中用クリーム剤、夜用クリーム剤、化粧落とし用クリーム剤、およびファウンデーション用クリーム剤）；化粧落とし用処方物；保護剤または皮膚ケアボディー用乳液；皮膚ケアローション剤、ゲル、またはフォーム（例えば、洗浄剤もしくは消毒ローション剤）；入浴用組成物；防臭用組成物；およびプロシェーブおよびアフターシェーブ用のゲルまたはローション剤。
【００１７】
本明細書内で使われる用語「ペプチド銅錯体」は、ペプチド分子およびこれに非共有結合的に錯体化する銅イオンを包含する配位化合物をいう。このペプチド分子は、銅イオンへ電子を供与して、非共有結合錯体をもたらすことにより、錯化剤として働く。このペプチド分子は、二つもしくはそれ以上のアミノ酸単位が、アミド結合（例えば、‐ＣＯＮＨ‐）を介して共有結合により互いに結びついた鎖であり、このような結合の形成は、脱水を伴う。このアミノ酸単位は、天然に存在するかまたは他の方法で生じたアミノ酸に由来する。また、少なくとも一つのアミド結合窒素原子は、水素原子もしくはもう一つの部分との共有結合を有し得る。
【００１８】
一般にアミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、およびアミノ酸側鎖部分からなり、αアミノ酸の場合は、α炭素といわれる単一の炭素原子に全てが結合されている。本発明の方法に使用されるペプチド銅錯体のアミノ酸単位は、αアミノ酸以外のアミノ酸によって提供され得る。例えばこのアミノ酸は、以下で示すようなβアミノ酸およびγアミノ酸で有り得る。
【００１９】
【化１】
2005511650.tif 000002
ここでＸはアミノ酸側鎖部分を示す。
【００２０】
天然に存在するアミノ酸、すなわち天然に存在する蛋白質のアミノ酸単位を誘導するアミノ酸、およびそれらめいめいの天然に存在するアミノ酸側鎖部分は、以下の表１で示される。これらの天然に存在するアミノ酸は全てＬ型をしており、Ｌ型とはα炭素またはアミノ酸側鎖を保持している他の炭素原子の、光学配向をいう。ペプチド分子は、Ｄ型光学配置のアミノ酸も包含し得る。
【００２１】
【表１】
2005511650.tif 000003
ペプチド銅錯体の一例は、アラニルヒスチジルリジン：銅（ＩＩ）である。銅ＩＩは、当業者にはよく知られているように、２価を有する銅イオン（例えば、Ｃｕ２＋）を明示している。本発明の実施形態の中に包含される、ペプチド銅錯体のさらなる例は、その全体が本明細書中に参考として援用されている米国特許出願第４，６６５，０５４号；第４，７６０，０５１号；第４，７６７，７５３号；第４，８７７，７７０号；第５，０２３，２３７号；第５，０５９，５８８号；第５，１２０，８３１号；第５，１３５，９１３号；第５，１４５，８３８号；第５，１７７，０６１号；第５，２１４，０３２号；第５，３４８，９４３号；第５，５３８，９４５号および第５，５５０，１８３号に詳述されているものを含むが、これらに限定はされない。
【００２２】
銅は多くの有益な生物学的適用を有しており、例えば、様々な皮膚に関係するプロセス、コラーゲン、エラスチン、およびグリコサミノグリガンの産生を刺激することにより、化粧品の改良に効果をもたらすことが公知である。（例えば、Ｍａｑｕａｒｔ，Ｆ．Ｘ．，Ｐｉｃｋａｒｔ，Ｌ．，Ｌａｕｒａｎｔ，Ｍ．，Ｇｉｌｌｅｒｙ，Ｐ．，Ｍｏｎｂｏｉｓｓｅ，Ｊ．Ｃ．，Ｂｏｒｅｌ，Ｊ．Ｐ．，“Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ‐Ｌ‐Ｈｉｓｔｉｄｙｌ‐Ｌ‐Ｌｙｓｉｎｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）”，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２３８（２）：３４３‐３４６，１９８８；Ｗｅｇｒｏｗｓｋｉ，Ｙ．，Ｍａｑｕａｒｔ，Ｆ．Ｘ．，ａｎｄ  Ｂｏｒｅｌ，Ｊ．Ｐ．，“Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ‐Ｌ‐Ｈｉｓｔｉｄｙｌ‐Ｌ‐Ｌｙｓｉｎｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）”Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５１：１０４９‐１０５６，１９９２；Ｍａｇｕａｒｔ，Ｆ．Ｘ．，Ｂｅｌｌｏｎ，Ｇ．，Ｃｈａｑｏｕｒ，Ｂ．，Ｗｅｇｒｏｗｓｋｉ，Ｊ．，Ｐａｔｔ，Ｌ．Ｍ．，Ｔｒａｃｙ，Ｒ．Ｅ．，Ｍｏｎｂｏｉｓｓｅ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｈａｓｔａｎｇ，Ｆ．，Ｂｉｒｅｍｂａｕｔ，Ｐ．，Ｇｉｌｌｅｒｙ，Ｐ．ａｎｄ  Ｂｏｒｅｌ，Ｊ．Ｐ．，“Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ‐Ｌ‐Ｈｉｓｔｉｄｙｌ‐Ｌ‐Ｌｙｓｉｎｅ‐Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｗｏｕｎｄｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：２３６８‐２３７６，１９９３を参照）。上記で挙げた文献は、全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２３】
こうした適用においては、銅の塩単独では効果がなく、または阻害的ですらある。銅は、生物学的に受容可能な形態で届くことが必須である。例えば銅が、ペプチドのような、生物学的に受容可能なキャリア分子と錯化した場合、それは次いで効果的に細胞に運ばれ得る。
【００２４】
本発明の方法の特定の具体的な実施形態において、そのために使用される少なくとも一つのペプチド銅錯体は、アラニル‐ヒスチジル‐リジン：銅（ＩＩ）（「ＡＨＫ‐Ｃｕ」）、バリル‐ヒスチジル‐リジン：銅（ＩＩ）（「ＶＨＫ‐Ｃｕ」）、またはグリシル‐ヒスチジル‐リジン：銅（ＩＩ）（ＧＨＫ‐Ｃｕ）である。当該分野ではよく知られているように、銅（ＩＩ）は、二価の銅イオン（例えば、Ｃｕ＋２）を指示する。さらにこうしたペプチドは、Ｌ型またはＤ型どちらの形態であってもよい。関連して、より具体的な実施形態においては、それらは全てＬ型である。
【００２５】
さらに、「ペプチド銅錯体」という表現は、本明細書中で使用されるように、ペプチド銅錯体誘導体を包含する。「ペプチド銅錯体誘導体」という表現は、本明細書中で使用されるように、そのペプチド分子が以下を有するペプチド銅錯体を意味する：（１）天然に存在するアミノ酸側鎖官能基の改変および／またはバリエーションである少なくとも一つのアミノ酸側鎖部分；ならびに／または（２）アミノ結合の窒素原子に結合しており、異なる部分で置換されている、少なくとも一つの水素；ならびに／または（３）カルボキシル末端残基の、エステル化または他の改変を受けているカルボキシル基；ならびに／または（４）アミノ末端残基の窒素原子に結合しており、異なる部分で置換されている、少なくとも一つの水素。
【００２６】
ペプチド銅錯体誘導体のアミノ酸側鎖部分は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、またはアリールオキシ部分を含み得る。本明細書中で使用されるように、「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状、環状または非環状、置換または非置換、飽和または不飽和の、脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ‐プロピルなどが挙げられ；一方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、‐ＣＨ２シクロヘキシルなどが挙げられ；一方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む（各々、「アルケニル」または「アルキニル」といわれる）。代表的なアルケニルとしてはエチレニル、１‐ブテニル、イソブチレニル、２‐メチル２‐ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的なアルキニルとしてはアセチレニル、２‐ブチニル、３‐メチル‐１‐ブチニルなどが挙げられる。
【００２７】
また、本明細書中で使用されるように、「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環式部分を意味し、置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書中で使用されるように、「アリールアルキル」は、置換または非置換のアリール部分（例えば、ベンジル）と置き換わった、少なくとも一つのアルキル水素原子を有するアルキル（すなわち、‐ＣＨ２フェニル、‐（ＣＨ２）２フェニル、‐（ＣＨ２）３フェニル、‐ＣＨ（フェニル）２など）を意味する。いくつかの例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンのアミノ酸側鎖部分は、一般的にアルキル、アリール、またはアリールアルキル部分として分類され得る。
【００２８】
本明細書中で使用される「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、各々、上で定義されたように、アルキル部分およびアリール部分と呼ばれるが、めいめいはさらにその部分をアミノ酸に結合するのに使用される酸素原子を含む。
【００２９】
付け加えて、このペプチド銅錯体誘導体は、例えば、１つ以上のペプチド結合でＮ‐アルキル化されていてもよく；かつ／または、例えばメチル、エチル、ベンジル基などで、そのカルボキシル末端がエステル化されていてもよく、ヒドロキシもしくはアルデヒドまで還元されてもよい。加えて、このペプチド銅錯体誘導体は、アミノ末端において、例えば、メチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、またはフルオレニルオキシカルボニル部分で、例えば、Ｎ‐アルキル化、Ｎ‐アシル化またはＮ‐スルホニル化されていてもよい。
【００３０】
本発明の実施形態に包含される、ペプチド銅錯体誘導体の例としては、上記で示した、全体が本明細書中に参考として援用されるペプチド銅錯体に関する米国特許に開示および記載されるもの、ならびに国際公開番号第ＷＯ９４／０３４８２号を有する公開されたＰＣＴ出願開示および記載されるものが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
一つの特定の実施形態において、本発明の方法は、以下の一般式を有するＧＨＫ‐Ｃｕ誘導体である、ペプチド銅錯体誘導体を含む組成物を使用する：
［グリシル‐ヒスチジル‐リジン‐Ｒ］：銅（ＩＩ）、
ここでＲは、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール部分、アリールアルキル部分、１〜１２個の炭素原子を含むアルコキシ部分、または６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ部分である。このＧＨＫ‐Ｃｕ誘導体は、ペプチド銅錯体に関する上記の米国特許でさらに記載されている。
【００３２】
上記の組成物は、ペプチド銅錯体水溶液から調製され得る。このような溶液は、当業者に周知の方法によって調製される。例えば、所望の濃度に適切な量の乾燥したペプチド銅錯体は、混合および穏やかな加熱により、容易に水に溶ける。所望のペプチド溶液を調製するための代替方法は、引き続いて、所望のモル比の銅塩を加えて、所望のペプチド銅錯体溶液を産生する。使用し得る銅塩の例は、塩化第二銅および酢酸第二銅である。ペプチド銅錯体の水溶液を調製する場合、溶液は、代表的にはＮａＯＨにより中和される。
【００３３】
一般に上記で述べたような、皮膚の色素過剰症の処置のための開示された方法に関する特定の実施形態においては、そのために使用される組成物は、少なくとも一つのペプチド銅錯体を、その組成物の重量の、各々約０．０１％から約５％まで、約０．０２５％から約１％まで、および約０．０５％から約０．５％までの範囲の濃度で含む。また、ペプチド銅錯体中のペプチド対銅のモル比は、ある実施形態において約１：１から約３：１までの範囲であり、他の実施形態においては約１：１から約２：１までの範囲である。
【００３４】
なお別の関連する実施形態においては、使用される組成物は、処置を必要とする皮膚領域へのイオン導入を介したペプチド銅錯体の送達を可能にする機器中で処方された、少なくとも一つのペプチド銅錯体を含む。  
【００３５】
上記で留意したように、本発明の方法の特定の実施形態は、ペプチド銅錯体に加え、レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物を含む組成物を用いる。レチノールはビタミンＡとしても知られ、式３，７‐ジメチル‐９（２，６，６‐トリメチル‐１‐シクロヘキセン‐１‐イル）‐２，４，６，８‐ノナテトラエン‐１‐オールを有する。レチノールについて使用される他の用語は、アクセロフトールおよびビタミンＡアルコールである。レチノール含有組成物を使用する本発明のある特定の実施形態において、使用されるレチノールの異性体形態は、各々、オール‐トランス‐レチノール；１，３‐シス‐レチノール；３，４‐ジデヒドロ‐レチノール；および９‐シス‐レチノールである。レチノール誘導体を含む組成物を使用する本発明の他の特定の実施形態においては、後者は各々、レチノールのＣ１‐Ｃ３０エステル；レチノールのＣ２‐Ｃ２０エステル；ならびにレチノールのＣ２、Ｃ３、およびＣ１６エステルから選ばれた、レチノールのエステルである。より詳細には、レチノールのエステルは、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、およびレチニルプロピオネートであり得る。使用され得る他のレチノール誘導体は、レチノイン酸またはレチニルアルデヒドである。レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物の濃度は、組成物の重量で、ある実施形態において約０．００１％から約１０％まで；他の実施形態において約０．０１％から約１％まで；およびさらに他の実施形態において約０．０１％から約０．５％までの範囲である。
【００３６】
本発明の方法のさらに特定の実施形態において、そのために使用される組成物は、ペプチド銅錯体、およびレチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物に加え、少なくとも一つの活性な薬剤を含み得る。このようなある実施形態において、組成物は薬学的調製物として処方され、少なくとも一つの活性な薬物物質を含む。別のこのような実施形態において、組成物は、この組成物を化粧品調製物に適したものにさせる少なくとも一つの活性な薬剤をさらに含む。本明細書中で定義される活性な薬剤とは、皮膚に利点を提供し、かつ／または化粧品調製物として処方される組成物に望ましい特性を供給する化合物である。薬物物質以外の活性な薬剤のいくつかの例は、日焼け防止剤、皮膚明色化剤、日焼け剤、皮膚コンディショニング剤、皮膚保護剤、皮膚軟化剤、および保湿剤である。
【００３７】
本発明の特定の実施形態のために使用される組成物に含まれる日焼け防止剤は、波長２９０から４００ナノメーターである紫外範囲の放射線を吸収するか、反射するか、または散乱させる、活性成分である。具体例としては、ベンゾフェノン‐３（オキシベンゾン）、ベンゾフェノン‐４（サリソベンゾン）、ベンゾフェノン‐８（ジオキシベンゾン）、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（アボベンゾン）、ＤＥＡ‐メトキシナンナメート（ジエタノールアミンメトキシナンナメート）、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ（エチル４‐［ビス（ヒドロキシプロピル）］アミノベンゾエート）、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ（パディメートＯ）、エチルヘキシルメトキシンナメート（オクチルメトキシナメート）、エチルヘキシルサリチレート（オクチルサリチレート）、ホモサレート、メチルアントラニレート（ｍｅｎｔｈｙｌ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｔｅ）（メラジメート）、オクトクリレン、ＰＡＢＡ（アミノ安息香酸）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸（エンスリゾール）、ＴＥＡ‐サリチレート（トロラミンサリチレート）、二酸化チタン、および酸化亜鉛が挙げられる。当業者は、他の日焼け防止剤が本発明の組成物および調製物に使用され得ることを認識する。
【００３８】
特定の実施形態のために使用される組成物に含まれる皮膚明色化剤は、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ヒドロキノン、アゼライン酸、ならびに甘草由来抽出物、葡萄の種子由来抽出物、およびビアベリー由来抽出物のような種々の植物抽出物を含む。当業者は、他の皮膚明色化剤が、本発明の方法の幾つかに使用される組成物中に含まれ得ることを認識する。
【００３９】
上記で留意されたように、コンディショニング剤も、本発明の方法に関する他の特定の実施形態のために使用される組成物中に含まれる。これらの薬剤は、乾燥したまたは損傷した皮膚の外観を向上させる物質を、皮膚剥落を減らし、柔軟性を回復させ、そして外観を一般的に向上させるために皮膚に接着する物質と同様に含む。使用され得る皮膚コンディショニング剤の代表例として、以下が挙げられる：アセチルシステイン、Ｎ‐アセチルジヒドロスフィンゴシン、アクリレート／べへニルアクリレート／ジメチコーンアクリレート共重合体、アデノシン、アデノシンサイクリックリン酸、アデノシンリン酸、アデノシン三リン酸、アラニン、アルブミン、藻類抽出物、アラントインおよび誘導体、アロエバルバデンシス抽出物、アルムニウムＰＣＡ、アミログルコシダーゼ、アルブチン、アルギニン、アズレン、ブロメライン、バターミルク粉末、ブチレングリコール、カフェイン、カルシウムグルコネート、カプサイシン、カルボシステイン、カルノシン、βカロテン、カゼイン、カタラーゼ、セファリン、セラミド、ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ（カミツレ（ｍａｔｒｉｃａｒｉａ））花抽出物質、コレカルシフェロール、コレステリルエステル、ココ‐ベタイン、補酵素Ａ、トウモロコシ化工澱粉、クリスタリン、シクロエトキシメチコーン、システインＤＮＡ、チトクロームＣ、ダルトシド、デキストランサルフェート、ジメチコーンコポリオール、ジメチルシラノールヒアルロネート、ＤＮＡ、エラスチン、エラスチンアミノ酸、上皮増殖因子、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エチルヘキシルＰＣＡ、フィブロネクチン、葉酸、ゼラチン、グリアジン、βグルカン、グルコース、グリシン、グリコーゲン、糖脂質、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、グリコスフィンゴリピド、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、水素添加タンパク質、タンパク加水分解物、ホホバ油、ケラチン、ケラチンアミノ酸、およびカイネチン。
【００４０】
本発明に使用される組成物に含まれ得る皮膚コンディショニング剤の他の例は以下である：ラクトフェリン、ラノステロール、ラウリルＰＣＡ、レシチン、リノール酸、リノレン酸、リパーゼ、リジン、リゾチーム、麦芽抽出物、マルトデキストリン、メラニン、メチオニン、ミネラル塩、ナイアシン、ナイアシンアミド、えん麦アミノ酸、オリザノール、パルミトイルタンパク加水分解物、パンクレアチン、パパイン、ＰＥＧ、ペプシン、リン脂質、植物ステロール、胎盤酵素、胎盤脂質、ピリドキサール５‐ホスフェート、ケルセチン、レゾルシノールアセテート、リボフラビン、ＲＮＡ、酵母溶解産物抽出物、絹アミノ酸、スフィンゴ脂質、ステアルアミドプロピルベタイン、ステアリルパルミテート、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、ユビキノン、ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ（葡萄）種子油、小麦アミノ酸、キサンタンガム、および亜鉛グルコネート。当業者に容易に理解されるように、上記に列挙した以外の皮膚コンディショニング剤もまた、使用され得る。
【００４１】
他の実施形態は、傷ついたもしくは露出した皮膚または粘膜表面を有害または刺激性の外的化合物から保護する組成物と本明細書中で定義される、少なくとも一つの皮膚保護剤を含む組成物を、用いる。代表例としては以下が挙げられる：藻類抽出物、アラントイン、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ベタイン、ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉抽出物、セレブロシド、ジメチコーン、グルクロノラクトン、グリセリン、カオリン、ラノリン、麦芽抽出物、鉱油、ワセリン、カリウムグルコネート、および滑石。当業者は、上記に列挙した以外の皮膚保護剤が本発明の方法に使用される組成物中に含まれ得ることを、容易に認識する。
【００４２】
またさらなる実施形態は、一つ以上の皮膚軟化剤を含む組成物を使用する。皮膚軟化剤は、この語が本明細書中で使用される場合、皮膚を柔らかく、滑らかに、かつしなやかな外観に保つことを手助けし得る化粧品の成分である。皮膚軟化剤は、皮膚表面または角質層内に留まって、潤滑剤として作用しかつ剥落を減らす能力に大部分起因して、これらの利点を提供し得る。本発明の実施形態に適切な皮膚軟化剤のいくつかの例は、以下である：アセチルアルギニン、アセチル化ラノリン、藻類抽出物、杏仁油ＰＥＧ‐６エステル、アボカド油ＰＥＧ‐１１エステル、ビス‐ＰＥＧ‐４ジメチコーン、ブトキシエチルステアレート、Ｃ１８‐Ｃ３６酸グリコールエステル、Ｃ１２‐Ｃ１３アルキルラクテート、カプリリルグリコール、セチルエステル、セチルラウレート、ココナツ油ＰＥＧ‐１０エステル、ジ‐Ｃ１２‐Ｃ１３アルキルタートレート、ジエチルセバケート、ジヒドロコレステリルブチレート、ジメチコノール、ジミリスチルタートレート、ジステアレス‐５ラウロイルグルタメート、エチルアボカデート、エチルヘキシルミリステート、グリセリルイソステアレート、グリセリルオレエート、ヘキシルデシルステアレート、ヘキシルイソステアレート、パームグリセリド水素添加物、大豆グリセリド水素添加物、獣脂グリセリド水素添加物、ヒドロキシプロピルビスイソステアルアミドＭＥＡ、イソステアリルネオペンタノエート、イソステアリルパルミテート、イソトリデシルイソノナノエート、ラウレス‐２アセテート、ラウリルポリグリセリル‐６セテアリルグリコールエーテル、メチルグルセス‐２０ベンゾエート、鉱油、ミレス‐３パルミテート、オクチルデカノール、オクチルドデカノール、ｏｄｏｎｔｅｌｌａ  ａｕｒｉｔａ油、２‐オレアミド‐１，３‐オクタデカンジオール、パームグリセリド、ＰＥＧアボカドグリセリド、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ‐２２／ドデシルグリコール共重合体、ＰＥＧ  ｓｈｏｒｅａバターグリセリド、フィトール、ラフィノース、ステアリルシトレート、ヒマワリ種子油グリセリド、およびトコフェリルグルコシド。当業者は、上記に列挙した皮膚軟化剤以外の皮膚柔軟化剤もまた使用され得ることを容易に理解する。
【００４３】
保湿剤も、さらなる特定の実施形態の方法に使用される組成物に含まれ得る。保湿剤は、皮膚内の湿度レベルを保つのを助ける化粧品成分である。適切な保湿剤のいくつかの例は、以下である：アセチルアルギニン、藻類抽出物、ａｌｏｅ  ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ葉抽出物、ベタイン、２，３‐ブタンジオール、キトサンラウロイルグリシネート、ジグリセレス‐７マレート、ジグリセリン、ジグリコールグアニジンスクシネート、エリスリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、蜂蜜、小麦タンパク質水素添加物／ＰＥＧ‐２０アセテート共重合体、ヒドロキシプロピルトリモニウムヒアルロネート、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、メトキシＰＥＧ、ミリストアミドブチルグアニジンアセテート、ポリグリセリルソルビトール、カリウムＰＣＡ、プロピレングリコール、ナトリウムＰＣＡ、ソルビトール、ショ糖、および尿素。他の保湿剤は、当業者により認識されるように、本発明のなおさらなる実施形態に使用され得る。
【００４４】
上記で開示された活性な薬剤に加えて、本発明の特定の実施形態の方法において用いられる組成物は、不活性な、生理学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をも含み得る。適切なキャリアまたは希釈剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：水、生理食塩水、静菌生理食塩水（例えば、０．９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む生理食塩水）、ワセリンを基礎にしたクリーム（例えば、ＵＳＰ親水性軟膏および類似のクリーム）、種々の型の薬学的に受容可能なゲル、および短鎖アルコールおよびグリコール（例えば、エチルアルコールおよびプロピレングリコール）。
【００４５】
開示された方法は、幾つかの実施形態において、以下のようなさらなる成分を含む組成物を使用し得る：脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基または無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、レシチンおよびセファリンのようなリン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエーテル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜蝋誘導体、ココアバターワックス、シリコン油、ｐＨ調整剤、セルロース誘導体、ならびにパーム油、ココナツ油、および鉱油のような炭化水素油。当業者によってよく理解されているように、特に有益である他のさらなる成分は、上記の組成物および調製物のテクスチャ、粘性、色および外観を変化させるために使用され得る成分であり、この成分としては、乳化剤、増粘剤、および界面活性剤が挙げられる。
【００４６】
より詳細には、乳化剤および界面活性剤は、乳剤として処方される、本発明のために使用される組成物に含まれ得る。油中水型乳剤または水中油型乳剤、どちらも処方され得る。適切な界面活性剤および乳化剤の例としては以下が挙げられる：非イオン性エトキシル化および非エトキシル化界面活性剤、アビエチン酸、アーモンド油ＰＥＧ、蜜蝋、ブチルグルコシドカプレート、Ｃ１８‐Ｃ３６酸グリコールエステル、Ｃ９‐Ｃ１５アルキルホスフェート、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ‐４エステル、セテアレス‐７、セチルアルコール、セチルホスフェート、トウモロコシ油ＰＥＧエステル、ＤＥＡ‐セチルホスフェート、デキストリンラウレート、ジラウレス‐７シトレート、ジミリスチルホスフェート、グリセレス‐１７ココエート、グリセリルエルケート、グリセリルラウレート、ヒマシ油ＰＥＧエステル水素添加物、イソステアレス‐１１カルボキシレート、レクチン、リゾレシチン、ノンオキシノール‐９、オクチルドデセス‐２０、パームグリセリド、ＰＥＧジイソステアレート、ＰＥＧステアルアミン、ポロキサミン、ポリグリセリル、カリウムリノレート、ＰＰＧ、ラフィノースミリステート、ナトリウムカプロイルラクチレート、ナトリウムカプリレート、ナトリウムココエート、ナトリウムイソステアレート、ナトリウムトコフェリルホスフェート、ステアレス、ＴＥＡ‐Ｃ１２‐Ｃ１３パレス‐３スルフェート、トリ‐Ｃ１２‐Ｃ１５パレス‐６ホスフェート、およびトリデセス。当業者によって認識されるように、他の界面活性剤および乳化剤が使用され得る。
【００４７】
皮膚の色素過剰症の処置法に関する本発明のさらなる実施形態において、そのために使用される組成物はまた、増粘剤、すなわち粘性を上昇させる薬剤を含む。適切な例としては、スキンケア調製物に一般的に使用される薬剤（例えば、以下：アクリルアミド共重合体、アガロース、アミロペクチン、ベントナイト、カルシウムアルギネート、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルキチン、セルロースガム、デキストリン、ゼラチン、獣脂水素添加物、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｔｈｅｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ）澱粉、マグネシウムアルギネート、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ペクチン、種々のＰＥＧ、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、種々のＰＰＧ、ナトリウムアクリレート共重合体、ナトリウムカラギーナン、キサンタンガム、および酵母ベータグルカン）が挙げられる。上記で列挙した増粘剤以外の増粘剤も、本発明の関連する実施形態において使用され得る。
【００４８】
これまで留意してきたように、本発明の方法に使用される、人間の皮膚への局所適用のための生成物であるこの組成物は、したがって、クリーム剤、ゲル剤、液状クリーム剤もしくは乳液、ローション剤、またはオイルとして処方される。また、上記の組成物は、顔および首への適用に適合した賦形剤とさらに組み合わされ得る。適切な賦形剤は皮膚への高い親和性を有し、よく許容され、安定であり、容易でかつ快適な利用を許容する粘稠度を生じるべきである。
【００４９】
本発明の方法のより特定の例として、使用されるこの組成物の内容物の他に、この組成物の少量（約１ｍｌから約５ｍｌ）が、適切な容器または塗布器具から、露出した皮膚領域へ適用され、そして、この組成物には、次いで、必要な場合、手、指、または他の適切なデバイスを使用して、皮膚に塗り広げられ、かつ／または皮膚にすりこまれる。本明細書で開示されている各々の組成物は、代表的に、その粘性および消費者による使用目的の観点で適切な容器に詰められる。例えば、ローション剤または液状クリーム剤は、瓶、球回転式塗布容器、カプセル、プロペラント駆動性エアゾールデバイス、または手動式ポンプ付き容器に詰められ得る。クリーム剤は、単純に、チューブまたはフタ付きジャーのような、変形しない瓶または搾り出し容器で保存され得る。
【００５０】
以下の実施例は説明のために提供されるものであり、限定するものではない。
【００５１】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の方法に関する例示的実施形態に使用される特定の組成物の調製物、特徴付け、および有用性を例示する。
【実施例１】
【００５２】
【表２】
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【実施例２】
【００５３】
【表３】
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【実施例３】
【００５４】
【表４】
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【実施例４】
【００５５】
【表５】
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【実施例５】
【００５６】
【表６】
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【実施例６】
【００５７】
【表７】
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【実施例７】
【００５８】
本発明の開示された組成物の一例の有用性は、４１歳から５５歳までの範囲の年齢で平均年齢が４６歳の、１２人の女性ヒト被験体が関与する８週間の研究により証明された。めいめいの被験体は、Ｌ‐アラニル‐Ｌ‐ヒスチジル‐Ｌ‐リジン銅錯体の代わりに０．２５％のグリシル‐Ｌ‐ヒスチジル‐Ｌ‐リジン銅錯体を含む以外は実施例２の保湿クリーム剤と同様の保湿クリーム剤を適用した。このクリーム剤は朝１回夜１回、毎日２回ずつ適用された。研究の開始時および８週目に、臨床医により、色素過剰症の量および程度を、以下のスケールを使用して評価した。
【００５９】
【表８】
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研究の開始時には、被験体は、まだらの色素過剰症に対する３．１７の平均スコアを有していた。研究終了時には、色素過剰症の平均スコアは１．９２であり、基準評価からの有意な４０％の減少があった。被験体はまた、４週目および８週目における色素過剰症の変化の自己評価を行うよう依頼された。５０％を超える被験体が、処置開始後４週間という早さで、斑点状のしみならびに加齢斑／褐色斑の外観が、基準点より減少したことに賛同した。
【００６０】
本明細書中で言及されたおよび／または出願データシートに列挙された、上記の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【００６１】
上述より、本発明の特定の実施形態が、例示の目的で、本明細書中で詳述されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることが理解される。したがって、本発明は、添付の請求の範囲によってなされる他は限定されない。
【国際調査報告】
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