(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
2005511622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005511622.tif 000072
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２は、水素、置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、モノ−またはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ（１−６）アルキルであるか；または
Ｒ２はＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含み、ＯまたはＳを含んでいてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリル環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり、その環中のＮはＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ４もまた、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｗは、メチルおよびエチル、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＳまたは（ＣＨ２）ｎＯ（ここで、ｎは１、２または３である）から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（２−４）アルキレン基であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
ＺはＮＯ２、ＮＲ５Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９またはＲ１０であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば メチルまたはエチル）であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニル、またはアラルキル、例えばベンジルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい５−ないし７−員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し；
Ｒ９は水素あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく、その５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールはＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり；あるいは
Ｒ１０は、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；
ただし、Ｚはアミノ以外の基であり、式（Ｉ）の化合物は
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）−エチル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）−エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；または
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド以外の化合物である。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ（１−６）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イルまたは１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルであるところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニルであるところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
.Ｒ４がハロゲン、トリフルオロメチルまたはエチルで置換されていてもよいフェニルであるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが（ＣＨ２）ｎＳまたはＣ（２−４）アルキレンであるところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮＯ２、ＯＲ９またはＲ１０.であるところの、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがヒドロキシ、ニトロ、モノ−またはジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキル、モノ−またはジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルコキシ、カルボキシＣ（１−６）アルコキシもしくはそのエステル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、アリールＣ（１−６）アルキル、ヘテロアリールＣ（１−６）アルコキシ、ヘテロアリールＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルで置換されていてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリルＣ（１−６）アルコキシ、またはＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリルＣ（１−６）アルキルであるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル環であり、当該環がベンジル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリノを包含するところの、請求項７または請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロ−フェニル）エチル）−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル））−１−（Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−７−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド塩酸塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−ベンジルオキシ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（７−ベンジルオキシ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）ベンジル）−アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル））−１−（Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−７−イルオキシ）酢酸
２−（７−（ジメチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（（ピペリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；および
２−（７−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド塩酸塩
である化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療にて用いるための請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の治療における医薬を製造するための請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の活性に関連する病態の治療方法であって、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物を用いてそれを必要とする患者を治療することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2005511622.tif 000073
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ４−Ｒ３−ＣＨ２ＮＨＲ２        （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させる、ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定の新規な化合物、それらの製法、それらの調製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９５／００６４９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、ホスホリパーゼＡ２酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と称される、この酵素を記載する発表をしている（Ｔｅｗ Ｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌａｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓ  Ｂｉｏｌ  １９９６：１６；５９１−９）。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、イコス・コーポレイション（Ｉｃｏｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））および関連するネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）における発表（Ｔｊｏｅｌｋｅｒら、第３７４巻、１９９５年４月６日、５４９）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【０００４】
加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてＬｐ−ＰＬＡ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【０００５】
特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である一連の種々の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示する。これらは、不可逆性のアシル化阻害剤である（Ｔｅｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１００８７、１９９８）。
この度、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の非アシル化阻害剤である、さらなるクラスの化合物が同定された。したがって、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７およびＷＯ００／６８２０８（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、一連のピリミドン化合物を開示する。発明者らは、この度、ピリドン環により置換されていてもよい、ピリミドン環を置換ベンゾまたはピリド環に縮合させ、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを見出した。
【０００６】
したがって、本発明は、
式（Ｉ）：
【化１】
2005511622.tif 000003
【０００７】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２は、水素、置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、モノ−またはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ（１−６）アルキルであるか；または
Ｒ２はＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含み、ＯまたはＳを含んでいてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリル環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり、その環中のＮはＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８およびＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ３は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ４もまた、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｗは、メチルおよびエチル、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＳまたは（ＣＨ２）ｎＯ（ここで、ｎは１、２または３である）から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（２−４）アルキレン基であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
【０００９】
ＺはＮＯ２、ＮＲ５Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９またはＲ１０であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば メチルまたはエチル）であり；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニル、またはアラルキル、例えばベンジルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい５−ないし７−員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し；
【００１０】
Ｒ９は水素あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよく、その５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり；
【００１１】
Ｒ１０は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールはＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであるか；あるいは
Ｒ１０は、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；
【００１２】
ただし、Ｚはアミノ以外の基であり、式（Ｉ）の化合物は
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）−エチル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）−エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−１−イル）−Ｎ−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド；または
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１,８］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド以外の化合物である。
【００１３】
一の態様において、Ｒ１のアリール基はフェニルまたはナフチルであってもよい。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシで、好ましくは１ないし３個のフルオロ、より好ましくは、２,３−ジフルオロで置換されていてもよいフェニルである。
もう一つ別の態様において、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イルまたは１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピルまたは１−エチル−ピペリジン−４−イル、特にメチルまたはエチルであってもよい。
もう一つ別の態様において、Ｒ３はフェニルまたはピリジルであってもよい。好ましくは、Ｒ３はフェニルである。
【００１４】
もう一つ別の態様において、Ｒ４は好ましくは４−位にてハロゲンまたはトリフルオロメチルで、あるいはエチルで置換されていてもよいフェニルであってもよい。好ましくは、Ｒ４は４−位にてトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成してもよく、そのうちの遠く離れたフェニル環はハロゲンまたはトリフルオロメチルで、好ましくは４−位で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｗは（ＣＨ２）ｎＣＳまたはＣ（２−４）アルキレン、例えばＣ（２−３）アルキレンであり、最も好ましくは、Ｗは（ＣＨ２）２またはＣＨ２Ｓである。
もう一つ別の態様において、ＸはＣＨであってもよい。
もう一つ別の態様において、ＹはＣＨであってもよい。
もう一つ別の態様において、ＺＮＯ２、ＯＲ９またはＯＲ１０であってもよい。
【００１５】
もう一つ別の態様において、Ｚは：
ＮＯ２；
ＮＲ５Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９またはＳＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記と同じである）；または
Ｒ１０（ここで、Ｒ１０はＣ（２−６）アルキルあるいはヒドロキシ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されているＣ（１−６）アルキルであり、このアリールまたはヘテロアリールはＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、この５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであるか、あるいはＲ１０はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＮＲ７Ｒ８から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい５−ないし７−員の複素環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルである）
であってもよい。
【００１６】
もう一つ別の態様において、Ｚは：
ＮＯ２；
ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９またはＮＲ５Ｒ９（ここで、Ｒ９はＣ（１−６）アルキルである）；
ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９またはＮＲ５Ｒ９（ここで、Ｒ９は水素またはモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−６）アルキルである）；
ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９またはＮＲ５Ｒ９（ここで、Ｒ９はヒドロキシ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基で置換されているＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールはＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、その５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであり；または
Ｒ１０（ここで、Ｒ１０はヒドロキシ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、アリール、ヘテロアリールおよび５−ないし７−員のヘテロサイクリル環から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基で置換されているＣ（１−６）アルキルであり、そのアリールまたはヘテロアリールはＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、モノないしペルフルオロＣ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロＣ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、その５−ないし７−員のヘテロサイクリル環はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであるか、あるいはＲ１０はＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＯＲ５、カルボキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｒ８から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい、５−ないし７−員の複素環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルである；ただし、ＸがＣＨである場合、ＺはＣ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキル以外の基である）
であってもよい。
【００１７】
もう一つ別の態様において、Ｚはヒドロキシ、ニトロ、モノ−またはジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルキル、モノ−またはジ−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノＣ（１−６）アルコキシ、カルボキシＣ（１−６）アルコキシまたはそのエステル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、アリールＣ（１−６）アルキル、ヘテロアリールＣ（１−６）アルコキシ、ヘテロアリールＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルで置換されていてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリルＣ（１−６）アルコキシまたはＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリルＣ（１−６）アルキルであってもよい。
【００１８】
Ｚがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル環を含む場合、その環はベンジル、ピリジニルイソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリノ、特にピペリジニルおよびモルホリノから選択されることが好ましい。
もう一つ別の態様において、Ｚは３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、ニトロ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、ＯＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ、（ピリジン−２−イル）メトキシ、（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メトキシ、（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（ピロリジニル−１−イル）エチル、３−ジエチルアミノプロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルまたは３−（４−モルホリノ）プロピル、特に３−（ピペリジン−１−イル）プロピルまたは３−（４−モルホリノ）プロピルであってもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の立体異性体が形成されるように、１個またはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよいことがわかるであろう。
本発明は、実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋であるように）単離された個々の立体異性体として、あるいはラセミ修飾体を含むその混合物として、幾何異性体および光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を含む、式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体を包含する。実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋であるように）単離された個々の立体異性体は、他の立体異性体が１０％より少なく、好ましくは１％より少なく、特に０．１％より少なく存在するように単離されることが好ましいであろう。
式（Ｉ）のある特定の化合物は数種の互変異性体の一の形態にて存在してもよい。本発明は、個々の互変異性体として、あるいはその混合物として、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性体を包含することが理解されよう。
【００２０】
いくつかの例において、本発明の化合物が、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を包含しうることは明らかであろう。かかる塩基性官能基は酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９によって記載されるものを包含する。かかる塩は、無機および有機酸から形成されうる。その代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸を包含する。
いくつかの例において、本発明の化合物が、置換基としてカルボキシ基を包含しうることは明らかであろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９によって記載されるものを包含する。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などの同様の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルをいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各環は、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環を包含しうる。
【００２２】
本明細書にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる語は、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により３個までの置換基で置換されていてもよい、単環または縮合環非芳香族環をいう。
適当には、複素環は５ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を含む。縮合複素環系は炭素環を含み、わずか１個の複素環だけあればよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
本発明が上記したすべての置換基の組み合わせを含むことを理解すべきである。
【００２３】
式（Ｉ）の代表的な化合物は：
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロ−フェニル）エチル）−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
【００２４】
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル））−１−（Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−７−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド塩酸塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−ベンジルオキシ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
２−（７−ベンジルオキシ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド；
【００２５】
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンジル）−アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル））−１−（Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−７−イルオキシ）酢酸；
２−（７−（ジメチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
【００２６】
２−（７−（（ピペリジン−１−イル）メチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
【００２７】
２−（７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
２−（７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩； and
２−（７−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド塩酸塩；
である。
【００２８】
好ましい化合物は：
２−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；および
２−（７−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド塩酸塩
である。
好ましい塩は酒石酸水素塩および塩酸塩である。
【００２９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純度で、より適当には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも９５％純度（％はｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物も医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができる。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）の化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されよう。好ましくは、可能である限り、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
本発明の化合物のいくつかが結晶化が可能であるか、または有機溶媒から再結晶される場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。加えて、異なる結晶化条件は、異なる多形態の形態の結晶生成物の形成をもたらしうる。本発明は、全ての多形態の形態の式（Ｉ）の化合物をその範囲内に包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後において一般的な用途を有する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症、心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の症状において一般的な用途を有しうる。
さらなる用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する、これらすべての細胞型がＬｐ−ＰＬＡ２を発現するため、いずれの障害も挙げられる。このような障害の例として乾癬が挙げられる。
【００３１】
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能不全と関連しうる。
本発明の化合物はまた、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されるアミノホスホネートを包含する。
【００３２】
好ましい組み合わせ治療は本発明の化合物とスタチンを用いるものであろう。スタチンは周知のコレステロール低下剤であり、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）およびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも呼ばれる、ロスバスタチン（rosuvastatin）、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。
冠動脈心疾患は糖尿病の主たる死因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０（Glaxo Wellcome）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などのグリタゾン種の化合物を包含する。
【００３３】
治療用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、所望により１種またはそれ以上のスタチンまたは抗糖尿病薬などの他の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適合したもの、あるいは坐剤として、特に経口投与に適合したものを包含する。
【００３４】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液よりなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性材料を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填する；別法としては、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中における溶液または懸濁液よりなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元できる。典型的な坐剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式（Ｉ）の化合物を結合剤および／または滑剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。
【００３５】
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物を含有する。成人患者のための１日の投与計画は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう。
【００３６】
第１の方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2005511622.tif 000004
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ４−Ｒ３−ＣＨ２ＮＨＲ２          （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製することができる。
【００３７】
適当なアミド形成条件は当該分野にて周知であり、式（ＩＩ）の酸を１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下でジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中で反応させることを包含する。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は、脱エステル化剤、例えば、ｔ−ブチルの場合、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、式（ＩＶ）：
【化３】
2005511622.tif 000005
［式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１は上記と同意義であり、ＺＡは上記したＺと同じであるかＺに変換可能な基であり、Ｒ１３はＣ（１−６）アルキル、例えば、エチルまたはｔ−ブチルを意味する］
で示される対応するエステルから容易に調製することができる。
【００３９】
Ｒ１３の除去は、式（ＩＩ）の酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩が単離されるように、別の工程として行うことができること、あるいはまた、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる前に、第１の予備工程として、中間体のエステル（ＩＶ）より式（ＩＩ）の酸またはその塩が形成されることが理解されるであろう。
【００４０】
かくして、第２の方法Ｂによれば、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式（ＩＶ）の化合物を脱エステル化剤と反応させ、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成し、（ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）のアミン化合物とアミド形成条件下で反応させることにより調製することができる。
ＸがＮで、ＹがＣＮである場合、式（ＩＶ）のエステルは、式（Ｖ）：
【化４】
2005511622.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＷは上記と同意義である］
で示されるアミジン、好ましくは、その塩、例えば塩酸塩を、式（ＶＩ）：
【化５】
2005511622.tif 000007
［式中、ＺＡは上記したＺまたはＺに変換可能な基であり、Ｒ１３は上記したとおり、例えば、エチルである］
で示される化合物と、ピリジンなどの塩基の存在下、標準的ピリミドン環形成条件下で反応させることにより容易に調製することができ、エステル中間体（ＩＶ）を得、ついで例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００４１】
別法として、ＸがＮで、ＹがＣＨである場合、ピリミドン環は、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2005511622.tif 000008
［式中、ＺＡは上記したＺであるか、またはＺに変換可能な基であり、Ｒ１３は上記したとおり、例えば、エチルである］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2005511622.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＷは上記と同意義である］
で示される塩化アシル化合物と、ベンゼンなどの溶媒中、標準的なピリミドン環形成条件の下、またはピリジンと反応させ、つづいて適当な塩基、例えばＮａＨ／ＤＭＦと反応させる２工程操作を介して形成され、そうして形成された中間体を酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸と還流トルエン中で反応させてエステル中間体（ＩＶ）を得ることができる。ついで、その中間体を、例えば水酸化ナトリウム水溶液と反応させることにより式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００４２】
ＸおよびＹがＣＨである場合、式（Ｉ）の化合物の全合成を以下のスキームにて示す：
【化８】
2005511622.tif 000010
【００４３】
このスキームによれば、重要な中間体（ＩＶ）は、中間体（ＩＸ）（ここでＲ１４はＣ（１−６）アルキルである）から３−エステル基を除去することにより、例えば、Ｒ１４がｔ−Ｂｕの場合、ジフェニルエーテル中で加熱すること（工程ｂ）で合成することができる。中間体（ＩＸ）は、塩基、例えば１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン／テトラヒドロフランまたはＮａＨ／ＤＭＦと反応させることにより２,６−ジオキソ−１,３−オキサジン（Ｘ）およびエステル（ＸＩ）から形成される。
【００４４】
また、ＷがＳで、ＸおよびＹがＣＨである場合、中間体（ＩＶ）の合成を以下のスキームに従って説明する：
【化９】
2005511622.tif 000011
【００４５】
このスキームによれば、重要な中間体（ＩＶ）は、中間体（ＸＩＶ）を酸触媒作用により環化すること、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸と一緒にジクロロメタン中で加熱することにより合成することができる。中間体（ＸＩＶ）は、中間体（ＸＩＩＩ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒中、式（ＸＶ）：
Ｌ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１３              （ＸＶ）
［式中、Ｌは脱離基、例えばクロロまたはブロモを意味する］
で示される化合物でアルキル化することにより形成することができる。中間体（ＸＩＩＩ）は、Ｎ−メチルピロリジンなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させ、直ちに式（ＸＶＩ）：
Ｌ−Ｒ１                              （ＸＶＩ）
のアルキル化剤、例えば、臭化２,３−ジフルオロベンジルと反応させることにより形成される。
【００４６】
保護基またはカップリング反応などのその後の反応に関与しうる基が上記した反応の間または反応物の調製の間に必要とされる場合、ＺＡのＺへの変換の生じるのが典型的である。ＺＡのＺへの変換は、Ｚの特性に応じて、最終工程としてを含め、式（Ｉ）の化合物の合成の種々の段階にて行うことができる。
ＺＡは、例えば、保護されたヒドロキシ基であってもよい。適当な保護基は当該分野にて周知のものであり、一般的条件下、残りの分子を破壊することなく、除去することができる。基を保護する方法について、および得られた保護誘導体を切断する方法の網羅的議論は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１）。特に、適当なヒドロキシ保護基はベンジルを包含する。
【００４７】
かくして、もう一つ別の方法Ｃによれば、式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる態様を構成する、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を存在する保護基を除去するための反応に付すことにより調製することができる。
ＺＡはまた、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードなどの基であってもよく、最終工程を含め式（Ｉ）の化合物を合成する際の種々の段階で、選択された方法が分子中の他の官能基と適合することを条件として、文献に記載の官能基を変換するための一般的方法の一つを用いてＺに変換することができる。官能基の変換は当該分野にて周知であり、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９）に記載されている。ＺＡがハロである中間体をベースとする変換の代表例を以下のスキームに示す（部分構造で示す）：
【００４８】
【化１０】
2005511622.tif 000012
【００４９】
ＺＡがブロモまたはヨードである部分構造式（ＸＶＩＩ）の中間体はパラジウム触媒によりビニルスタンナンとカップリングさせて（ＸＶＩＩＩ）（ｎ＝０）を形成するか、またはアリルスタンナンとカップリングさせて（ＸＶＩＩＩ）（ｎ＝１）を形成する（工程ｈ）。例えば、四酸化オスミウムで酸化し、つづいて過ヨウ素酸ナトリウムで処理すること（工程ｉ）により（ＸＶＩＩＩ）の末端アルケン基を酸化的切断に付し、部分構造式（ＸＩＸ）のアルデヒドを形成する。ｎ＝２である化合物の場合には、（ＸＶＩＩ）をアリルアルコールとカップリングさせて（ＸＩＸ）を直接得る。かかる化合物（ＺＡが（ＣＨ２）ｎＣＨＯである）も同様に不安定な中間体である。例えば、式：ＮＨＲ７Ｒ８のアミンと、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤とを用いて還元アミノ化に付して（ＸＸ）（Ｚは（ＣＨ２）ｎ＋１ＮＲ７Ｒ８である）を形成するか；または標準的操作により還元してアルコール（ＸＸＩ）を形成する。さらなる例において、好都合には、アルキンを（ＸＶＩＩ）（ＺＡはブロモまたはヨードである）にパラジウム触媒でカップリング（工程ｌ）させ、その後還元（工程ｍ）させて長鎖置換基を形成させることができる。
【００５０】
もう一つ別の方法Ｄによれば、式（Ｉ）の化合物は、本発明のもう一つ別の態様を形成する、式（Ｉ）の化合物（ＺＡが官能基変換によりＺに変換可能な基である）より調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、通常の内部変換操作を用いて、本発明のさらなる態様を形成する、式（Ｉ）の他の化合物から調製することもできる。
以下の実施例を用いて本発明を説明する。
【００５１】
実施例
中間体および実施例の構造式および純度は、以下に明記されていない場合でも、１Ｈ−ＮＭＲおよび（略すべてのケースにて）質量分析により確認された。
【００５２】
中間体Ａ１    ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸.
【化１１】
2005511622.tif 000013
過マンガン酸カリウム（２９.６ｇ、１８７ミリモル）を８時間にわたって４−ブロモ−２−ニトロトルエン（１０.１ｇ、４６.７５ミリモル）のピリジン（８０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中還流溶液に少しずつ添加した。その懸濁液を熱しながら濾過し、得られた黄色溶液を約１／４の容量まで蒸発させた。水酸化ナトリウム（２Ｍ、２０ｍｌ）を加え、（残留している４−ブロモ−２−ニトロトルエンを除去するために）溶液をジエチルエーテルで抽出した。溶液を塩酸（濃塩酸）で酸性化し、得られた固体を集め、減圧下で乾燥させ、標記化合物（５.７２ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.７９（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ，ｄｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）。
【００５３】
中間体Ａ２    ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸エチル
【化１２】
2005511622.tif 000014
中間体Ａ１（６.９ｇ、２８.０５ミリモル）および硫酸（濃硫酸、１０ｍｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液を還流温度で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて標記化合物（７.０９ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３５（３Ｈ，ｔ）、４.３９（２Ｈ，ｑ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ）、８.００（１Ｈ，ｄ）。
【００５４】
中間体Ａ３    ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸エチル
【化１３】
2005511622.tif 000015
中間体Ａ２（７.０９ｇ、２５.９ミリモル）および鉄（１４.５ｇ、２５９ミリモル）の１０％水性エタノール（２５０ｍｌ）中混合物を還流温度で６時間加熱した。混合物をセライトを介して濾過し、得られた溶液を蒸発させた。粗混合物をジクロロメタンにおけるクロマトグラフィー（シリカゲル充填）に付して精製し、標記化合物（４.５３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３７（３Ｈ，ｔ）、４.３２（２Ｈ，ｑ）、５.７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.７３（１Ｈ，ｄｄ）、６.８３（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）。
【００５５】
中間体Ａ４    ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸塩酸塩
【化１４】
2005511622.tif 000016
水酸化ナトリウム（２Ｍ、２８ｍｌ）を中間体Ａ３（４.５３ｇ、１８.６ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）および水（２２ｍｌ）中攪拌溶液に加え、得られた溶液を７５℃で４時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に懸濁させた。混合物を（濃塩酸で）酸性にし、得られた固体を集め、乾燥させて標記化合物（４.２９ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ６.６４（１Ｈ，ｄｄ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）。
【００５６】
中間体Ａ５    ７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン
【化１５】
2005511622.tif 000017
ホスゲン（トルエン中２０％、１２.９ｍｌ）を中間体Ａ４（３.１５ｇ、１２.５ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下し、攪拌を１８時間続けた。溶媒を蒸発させて標記化合物（２.９６ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、７.８３（１Ｈ，ｄ）、１１.８７（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１０９.７、１１７.６、１２６.４、１３０.１、１３０.７、１４２.４、１４６.７および１５９.２。
【００５７】
中間体Ａ６    （７−ブロモ−２,４−ジオキソ−４ Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−１−イル）酢酸エチル
【化１６】
2005511622.tif 000018
ブロモ酢酸エチル（４ｍｌ、３６.１ミリモル）を中間体Ａ５（８.７４ｇ、３６.１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７.５ｍｌ、４３.３ミリモル）の０℃でのＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を室温で１８時間続けた。溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、得られた固体を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて標記化合物（１０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １.２３（３Ｈ，ｔ）、４.２０（２Ｈ，ｑ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、７.４１（１Ｈ，ｄｄ）、７.８１（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）。
【００５８】
中間体Ａ７ − ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２,３−ジフルオロフェニル）−３−オキソペンタノエート
【化１７】
2005511622.tif 000019
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１.９６ｇ、４９.１ミリモル、油中６０％分散液）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中氷冷攪拌懸濁液に、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７.４ｍｌ、４４.６ミリモル）を滴下した。さらに１５分経過した後、反応温度を１０℃より低く維持しながらn−ブチルリチウム（１８.７ｍｌ、４６.８ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下した。２０分後に臭化２,３−ジフルオロベンジル（１１.０８ｇ、５３.５ミリモル）を滴下し、混合物を放置して外界温度にまで加温した。さらに１５分経過した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、その合した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムで、ついでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、黄色油にまで蒸発させた。クロマトグラフィー（微細シリカ、酢酸エチル−軽質ペトロール）に付して黄色油の標記化合物を収量９.０５ｇ（７１％）にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.４５（９Ｈ，ｓ）、２.８４−２.９１（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｓ）、６.９２−７.０４（３Ｈ，ｍ）。
【００５９】
中間体Ａ８    （７−ブロモ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−１−エトキシカルボニル−４−オキソ−４−Ｈ−キノリン−１−イル）−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2005511622.tif 000020
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（９.１ｍｌ、６１ミリモル）を０℃での中間体Ａ６（１０ｇ、３０.５ミリモル）および中間体Ａ７（９.５２ｇ、３３.５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を室温で１８時間続けた。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ペトロール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９.３ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３３（３Ｈ，ｔ）、１.６２（９Ｈ，ｓ）、２.９７（２Ｈ，ｍ）、３.０７（２Ｈ，ｍ）、４.３４（２Ｈ，ｑ）、４.９４（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.００−７.１２（３Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、８.２９（１Ｈ，ｄ）。
【００６０】
中間体Ａ９    （７−ブロモ−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化１９】
2005511622.tif 000021
ジフェニルエーテル（３０ｍｌ）中の中間体Ａ８（９.３ｇ、１６.９ミリモル）を還流温度で１５分間加熱した。冷却した後、ペトロールを加え、得られた固体を濾過で集めた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２.８ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３１（３Ｈ，ｔ）、２.９１（２Ｈ，ｍ）、３.０５（２Ｈ，ｍ）、４.３２（２Ｈ，ｑ）、４.８６（２Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｓ）、６.９３−７.１４（３Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、８.２９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４５０；Ｃ２１Ｈ１８７９ＢｒＮＯ３としての計算値４４９。
【００６１】
中間体Ａ１０    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２０】
2005511622.tif 000022
中間体Ａ９（０.４３ｇ、０.９６ミリモル）、３−ジメチルアミノプロピン（０.４１ｍｌ、３.８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０.０７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０４ｇ）の１,２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）中混合物を７５℃に２時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、標記化合物（３９０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３０（３Ｈ，ｔ）、２.３９（６Ｈ，ｓ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.４９（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｑ）、４.８８（１Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｓ）、６.９３−７.１０（３Ｈ，ｍ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、８.３５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４５３；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｏ３Ｎ２としての計算値４５２。
【００６２】
以下の中間体を中間体Ａ１０の方法により調製した。
【表１】
2005511622.tif 000023
【００６３】
中間体Ａ１１    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２１】
2005511622.tif 000024
中間体Ａ１０（０.３９ｇ、０.８６ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のエタノール中混合物を、ＨＰＬＣにより反応が終了するまで、室温および加圧下で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて標記化合物（０.２９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２８（３Ｈ，ｔ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、２.２４（６Ｈ，ｓ）、２.３１（２Ｈ，ｔ）、２.７８（２Ｈ，ｔ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.０５（２Ｈ，ｍ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、４.９０（２Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｓ）、６.９６−７.１１（４Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄｄ）、８.３４（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４５７；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値４５６。
【００６４】
以下の中間体を中間体Ａ１１の方法により調製した。
【表２】
2005511622.tif 000025
【００６５】
中間体Ａ１２    ５−（（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−（３−ヨードフェニルアミノ）メチレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
【化２２】
2005511622.tif 000026
１５℃に冷却した、メルドラム酸（１３.４ｇ、９３ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（５０ｍｌ）中溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ、８６ミリモル）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌し、ついで３−ヨードフェニルイソチオシアナート（２０.９ｇ、８０ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（９０ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで１０℃に冷却した。臭化２,３−ジフルオロベンジル（１６.５ｇ、８０ ミリモル）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水の混合物中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を水で２回洗浄し、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残りの油をエチルエーテルで攪拌し、得られた固体を濾過により集め、標記化合物（３６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.７７（６Ｈ，ｓ）、４.０７（２Ｈ，ｓ）、６.９−７.２（４Ｈ，ｍ）、７.２−７.３（１Ｈ，ｂｒ）、７.６−７.７５（２Ｈ，ｂｒ）、１２.８（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ−）測定値（Ｍ−１）＝５３０；Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２ＩＮＯ４Ｓとしての計算値５３１。
【００６６】
中間体Ａ１３    （７−ヨード−２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２３】
2005511622.tif 000027
中間体Ａ１２（２０ｇ、３８ミリモル）のＮＭＰ（５０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４.５４ｇ、４０ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ついでブロモ酢酸エチル（４.６ｍｌ、４０ミリモル）を添加した。混合物を７０℃で８時間攪拌した。酢酸エチルをその冷却反応混合物に加え、それを水で洗浄し、ついでブラインで洗浄して蒸発させた。残りの油をエチルエーテルで攪拌し、得られた固体を濾過により集め、固体（１３.６ｇ）を得た。この固体（９.６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１.７２ｍｌ）を９０分間にわたって少しずつ加えた。還流温度でさらに２時間経過した後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物中に注いだ。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、最初に溶出する異性体として２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル（２.０５ｇ）を、つづいて２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−７−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル（標記化合物）（１.１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３１（３Ｈ，ｔ）、４.２８（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｑ）、５.０８（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.４０（１Ｈ，ｓ）、７.０２−７.１９（３Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝５１６；Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２ＩＮＯ３Ｓとしての計算値５１５。
【００６７】
中間体Ａ１１０    （７−ビニル−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２４】
2005511622.tif 000028
中間体Ａ９（０.６ｇ、１.３３ミリモル）、トリブチル（ビニル）スズ（１.０ｍｌ、３.４２ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.１ｇ）のＮＭＰ（８ｍｌ）中混合物を１００℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ついでブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、結晶化（酢酸エチル）させて標記化合物を明灰色固体として得た（０.３５７ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２９（３Ｈ，ｔ）、２.９２−２.９７（２Ｈ，ｍ）、３.０３−３.０９（２Ｈ，ｍ）、４.３０（２Ｈ，ｑ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、５.４５（１Ｈ，ｄ）、５.９０（１Ｈ，ｄ）、６.２６（１Ｈ，ｓ）、６.８０（１Ｈ，ｄｄ）、６.９６−７.１１（３Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、８.３９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝３９８；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３としての計算値３９７。
【００６８】
以下の中間体を中間体Ａ１１０の方法により調製した。
【表３】
2005511622.tif 000029
【００６９】
中間体Ａ１２０    （７−ホルミル−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２５】
2005511622.tif 000030
中間体Ａ１１０（０.５４９ｇ、１.３８ミリモル）のアセトン、水およびtert−ブタノール（３０ｍｌ、４：２：１の割合）の混合液中溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０.３３６ｇ、２.８７ミリモル）および四酸化オスミウム（tert−ブタノール中２．５重量％、０.３４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（水中１０重量％、１７ｍｌ）の溶液を添加し、混合物を１時間攪拌した。水（１００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合液（１５０ｍｌ、９：１）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（９：１）部でさらに３回抽出した。有機抽出液を合し、蒸発させて生成物を得、それをＴＨＦ（２１ｍｌ）に懸濁させ、過ヨウ素酸ナトリウム（０.５３５ｇ、２.５ミリモル）の水（７ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、ついで有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（０.５２２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３２（３Ｈ，ｔ）、２.９５−２.９９（２Ｈ，ｍ）、３.０５−３.１０（２Ｈ，ｍ）、４.３２（２Ｈ，ｑ）、５.００（２Ｈ，ｓ）、６.３３（１Ｈ，ｓ）、６.９６−７.１３（３Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、８.６１（１Ｈ，ｄ）、１０.１５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４００；Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４としての計算値３９９。
【００７０】
以下の中間体を中間体Ａ１２０の方法により調製した。
【表４】
2005511622.tif 000031
【００７１】
中間体Ａ１３０    （７−ジメチルアミノメチル−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４ Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２６】
2005511622.tif 000032
中間体Ａ１２０（０.０７ｇ、０.１７５ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（０.０４１ｇ、０.５２５ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.０７４ｇ、０.３５ミリモル）および酢酸（０.０１ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水性炭酸カリウムと一緒に攪拌した。有機相を水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）に付して標記化合物（０.０６４４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２９（３Ｈ，ｔ）、２.２５（６Ｈ，ｓ）、２.９１−２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.０１−３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、４.９４（２Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.１１（３Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４２９；Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値４２８。
【００７２】
中間体Ａ１３１    （７−（ジエチルアミノメチル）−２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２７】
2005511622.tif 000033
中間体Ａ１２０（０.２ｇ、０.５ミリモル）、酢酸（０.０３ｍｌ）およびジエチルアミン（０.１５５ｍｌ、１.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２１２ｇ、１.０ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）に付し、標記化合物（０.２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.０４（６Ｈ，ｔ）、１.２９（３Ｈ，ｔ）、２.５３（４Ｈ，ｑ）、２.９１−２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.０３−３.０８（２Ｈ，ｍ）、３.６８（２Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｑ）、４.９３（２Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｓ）、６.９６−７.１１（３Ｈ，ｍ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.３７（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４５７；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値４５６。
【００７３】
以下の中間体を中間体Ａ１３１の方法により調製した。
【表５】
2005511622.tif 000034
【００７４】
中間体Ａ１４０    （２−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−７−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化２８】
2005511622.tif 000035
ａ）中間体Ａ１３（０.４ｇ、０.７８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.１２５ｇ、１.５ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０.１８ｇ、０.７９ミリモル）、酢酸パラジウム（０.０４ｇ、０.１５ミリモル）およびアリルアルコール（０.１ｍｌ、１.５ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。
さらなる量のアリルアルコール（０.１ｍｌ）および酢酸パラジウム（０.０４ｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間、ついで室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして油にまで蒸発させた（０.３ｇ）。これをジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、モルホリン（０.２ｍｌ、２.３ミリモル）および酢酸（０.０３ｍｌ）を加えた。この溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２ｇ、０.９５ミリモル）を４時間にわたって少しずつ添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続して洗浄し、ついで乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）に付して標記化合物（０.１４ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２８（３Ｈ，ｔ）、１.８５（２Ｈ，５重腺）、２.３５（２Ｈ，ｔ）、２.４２（４Ｈ，ｂｒｔ）、２.７７（２Ｈ，ｔ）、３.７２（４Ｈ，ｔ）、４.２７（２Ｈ，ｑ）、４.２８（２Ｈ，ｓ）、５.１２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.４２（１Ｈ，ｓ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.０１−７.１６（３Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、８.３１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝５１７；Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓとしての計算値５１６。
【００７５】
中間体Ａ１５    ４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化２９】
2005511622.tif 000036
氷浴中の５−６℃での４−アミノ−２−ニトロ安息香酸の２０％硫酸（２００ｍｌ）中懸濁液に、温度を６℃以下に保持しながら、亜硝酸ナトリウム（０.５ｇ）の水（１.５ｍｌ）中溶液を滴下した。添加の終了の際には、均一の褐色溶液を得、それを５℃に２０分間保持した。この溶液を１３０℃の４０％硫酸に滴下し、その温度を添加終了後３０分間保持した。赤色溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、赤褐色固体（０.５８ｇ）を得た。この固体の一部（０.１０ｇ）を濃硫酸（１滴）含有のメタノール（５ｍｌ）と混合し、２日間加熱還流した。溶液を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をさらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により黄色固体としての標記化合物（０.０６３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.７８（３Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄ）、１１.２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）測定値（Ｍ−１）＝１９６；Ｃ８Ｈ７ＮＯ５としての計算値１９７。
【００７６】
中間体Ａ１６    ４−ベンジルオキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化３０】
2005511622.tif 000037
氷浴中、アルゴン下の中間体Ａ１５（７.０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１１.２ｇ）およびベンジルアルコール（３.６８ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ中混合物に、ジエチルアゾジカルボキシラート（７.４２ｇ）を添加した。そうして形成された暗赤褐色溶液を室温で一夜攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、減圧下で褐色油まで蒸発させた。この物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（６.１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.８７（３Ｈ，ｍ）、５.１５（２Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.３−７.５（５Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄ）。
【００７７】
中間体Ａ１７    ２−アミノ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル
【化３１】
2005511622.tif 000038
中間体Ａ１６（６.１６ｇ）および鉄粉（１７.９６ｇ）の１０％水性エタノール（２００ｍｌ）中混合物に、濃塩酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で黒色固体になるまで蒸発させた。この物質を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を淡黄色固体（２.８１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.８３（３Ｈ，ｍ）、５.０５（２Ｈ，ｓ）、５.７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.１８（１Ｈ，ｄ）、６.３１（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５−７.５（５Ｈ，ｍ）、７.７９（１Ｈ，ｄ）。
【００７８】
中間体Ａ１８    ２−アミノ−４−ベンジルオキシ安息香酸
【化３２】
2005511622.tif 000039
中間体Ａ１７（２.８g）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液に、水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１.３ｇ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水で希釈し、５Ｍ塩酸で酸性にした。混合物を１５分間攪拌し、固体を濾過して乾燥させて標記化合物（２.４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ５.０６（２Ｈ，ｓ）、６.１８（１Ｈ，ｄｄ）、６.３２（１Ｈ，ｄ）、７.２−７.５（５Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）。
【００７９】
以下の中間体を中間体Ａ５の方法により調製した。
【表６】
2005511622.tif 000040
【００８０】
以下の中間体を中間体Ａ６の方法により調製した。
【表７】
2005511622.tif 000041
【００８１】
以下の中間体を中間体Ａ８の方法により調製した。
【表８】
2005511622.tif 000042
【００８２】
以下の中間体を中間体Ａ９の方法により調製した。
【表９】
2005511622.tif 000043
【００８３】
中間体Ａ６１    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４ Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化３３】
2005511622.tif 000044
中間体Ａ５２（０.２３５ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）中溶液に、５５％の水（０．２３ｇ）含有の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を室温および加圧下で０．５時間水素添加した。混合物を珪藻土を介して濾過し、さらにＤＭＦで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を淡黄色固体（０.１９２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １.２２（３Ｈ，ｔ）、２.９８（４Ｈ，ｂｒｓ）、４.２１（２Ｈ，ｑ）、５.０９（２Ｈ，ｂｒｓ）、５.８９（１Ｈ，ｄ）、６.７０（１Ｈ，ｄ）、６.８３（１Ｈ，ｍ）、７.０５−７.４（３Ｈ，ｍ）、７.９８（１Ｈ，ｄ）、１０.３５（１Ｈ，ｓ）。
【００８４】
中間体Ａ７１    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−オキソ−４ Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化３４】
2005511622.tif 000045
アルゴン下、室温での中間体Ａ６１（０.２５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０.５０８ｇ）および３−ジメチルアミノプロパン−１−オール（０.１ｇ）を添加した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシラート（０.３３７ｇ）を１５分間にわたって添加した。暗橙色／赤色混合物を室温で２１時間保持し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で蒸発させ、溶出液としてジクロロメタン：メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してガム状物と得、それをジエチルエーテルおよびヘキサン（１：１）でトリチュレートし、橙色固体としての標記化合物（０.１７９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２９（３Ｈ，ｔ）、２.００（２Ｈ，dｔ）、２.２８（６Ｈ，ｍ）、２.４８（２Ｈ，ｔ）、２.８５−３.１５（４Ｈ，ｍ）、４.１１（２Ｈ，ｔ）、４.２９（２Ｈ，ｑ）、４.８５（２Ｈ，ｓ）、６.２１（１Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｄ）、６.９−７.２（４Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝４７３；Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値４７２。
【００８５】
以下の中間体を中間体Ａ７１の方法を用いて中間体Ａ６１から調製した。
【表１０】
2005511622.tif 000046
【００８６】
中間体Ａ８５    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化３５】
2005511622.tif 000047
アルゴン下の中間体Ａ６１（０.２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中懸濁液に、室温で水素化ナトリウム（０.０２５ｇ）を添加し、褐色溶液を形成させた。混合物を室温で１５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.１５７ｇ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと希ブラインの間に分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で蒸発させ、つづいてそのように形成された残渣をトリチュレート（１：１ ジエチルエーテル：ヘキサン）し、標記化合物を黄色固体（０.１８６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２９（３Ｈ，ｔ）、２.８−３.０（２Ｈ，ｍ）、３.０−３.１（２Ｈ，ｍ）、４.２６（２Ｈ，ｑ）、４.８２（２Ｈ，ｂｒｓ）、５.２９（２Ｈ，ｓ）、６.２１（１Ｈ，ｓ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、６.９−７.１５（４Ｈ，ｍ）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.７４（１Ｈ，dｔ）、８.３７（１Ｈ，ｄ）、８.６３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝７４９；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値７４８。
【００８７】
以下の中間体を中間体Ａ８５の方法により調製した。
【表１１】
2005511622.tif 000048
【００８８】
中間体Ｂ１    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸ナトリウム
【化３６】
2005511622.tif 000049
中間体Ａ１１（０.２９ｇ、０.６４ミリモル）および水酸化ナトリウム（０.０３ｇ、０.７ミリモル）のジオキサン（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて標記化合物（０.３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １.７４（２Ｈ，ｍ）、２.１３（６Ｈ，ｓ）、２.２０（２Ｈ，ｔ）、２.６９（２Ｈ，ｔ）、２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.０５（２Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｓ）、５.８７（１Ｈ，ｓ）、７.１０−７.３５（５Ｈ，ｍ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）。
【００８９】
中間体Ｂ２    （２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸塩酸塩
【化３７】
2005511622.tif 000050
中間体Ａ７１（０.１６１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液に、０.５Ｍ水酸化ナトリウム（１.３７ｍｌ）を添加した。３時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、水を加え、該溶液をｐＨ１に酸性化（２Ｍ塩酸）し、そうして形成された沈殿物を遠心分離に付し、標記化合物（０.１３７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.１−２.３（２Ｈ，ｂｒ）、２.７９（６Ｈ，ｓ）、３.０３（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.１５−３.３（２Ｈ，ｂｒ）、４.１−４.３（２Ｈ，ｂｒ）、５.２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、６.０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９−７.４（５Ｈ，ｍ）、８.１１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）測定値（Ｍ−１）＝４４３；Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値４４４。
【００９０】
以下の中間体を中間体Ｂ１の方法により調製した。
【表１２】
2005511622.tif 000051
【表１３】
2005511622.tif 000052
【００９１】
以下の中間体を中間体Ｂ２の方法により調製した。
【表１４】
2005511622.tif 000053
【表１５】
2005511622.tif 000054
【００９２】
以下のアミンは文献に記載されている。
【表１６】
2005511622.tif 000055
【００９３】
中間体Ｃ３    ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−エチルベンジルアミン
【化３８】
2005511622.tif 000056
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド（５.０ｇ、２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に、エチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、２０ｍｌ、４０ミリモル）を添加した。４Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）を添加し、その混合物を１６時間穏やかに攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（１.１３ｇ、３０ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（４.９ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.１６（３Ｈ，ｔ）、２.７２（２Ｈ，ｑ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、７.４３（２Ｈ，ｄ）、７.５６（２Ｈ，ｄ）、７.６８（４Ｈ，ｓ）； ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝２８０；Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎとしての計算値２７９。
【００９４】
以下の中間体を中間体Ｃ３の方法により調製した。
【表１７】
2005511622.tif 000057
【００９５】
実施例１    Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩 
【化３９】
2005511622.tif 000058
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.１８７ｇ、０.６ミリモル）を、中間体Ｂ１（０.１９５ｇ、０.４３ミリモル）、アミンＣ１（０.１１５ｇ、０.４３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１８ｍｌ、１.０４ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物に添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和炭酸水素ナトリウムで連続して洗浄した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。アミン（０.１８ｇ、０.２６７ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、酒石酸（０.０４ｇ、０.２６７ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルからトリチュレートし、標記化合物（０.２１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １.８１（２Ｈ，ｍ）、２.１９（６Ｈ，２x ｓ）、２.２７（２Ｈ，ｍ）、２.６５（６Ｈ，ｍ）、３.２（３Ｈ，２x ｓ）、４.１２（２Ｈ ｓ）、４.６３、４.８１（２Ｈ，２x ｓ）、５.２９、５.３９（２Ｈ，２x ｂｒｓ）、５.９９（１Ｈ，２x ｓ）、７.０３−７.８８（１３Ｈ，ｍ）、８.０７（１Ｈ，２x ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝６７６；Ｃ３９Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ２としての計算値６７５。
【００９６】
以下の実施例は、親酸またはそのナトリウム塩のいずれかを用い、実施例１の方法により調製した。
【表１８】
2005511622.tif 000059
【表１９】
2005511622.tif 000060
【表２０】
2005511622.tif 000061
【表２１】
2005511622.tif 000062
【表２２】
2005511622.tif 000063
【表２３】
2005511622.tif 000064
【表２４】
2005511622.tif 000065
【表２５】
2005511622.tif 000066
【表２６】
2005511622.tif 000067
【００９７】
実施例１５    ２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド
【化４０】
2005511622.tif 000068
実施例１２（０.３８２ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４％の水を含有するペースト）を加え、その混合物を室温で２．５時間水素添加した。混合物をさらにＤＭＦ（７０ｍｌ）で希釈し、加温していずれの沈殿生成物も溶かし、セライトおよび微細シリカゲルのプラグを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて標記化合物（０.２４２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.７５−３.１（４Ｈ，ｍ）、３.２１＋３.３１（３Ｈ，２ x ｓ）、４.６＋４.８７（２Ｈ，２ x ｂｒｓ）、５.１８＋５.２６（２Ｈ，２ x ｂｒｓ）、５.８９＋５.９１（１Ｈ，２ x ｓ）、６.５５−６.９（２Ｈ，ｍ）、７.０５−７.５（５Ｈ，ｍ）、７.５５−７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.７５−７.９０（４Ｈ，ｍ）、７.９−８.０５（１Ｈ，ｍ）、１０.２３ + １０.２８（１Ｈ，２ ｘ ｓ）。
【００９８】
以下の実施例は、溶媒としてエタノールを用いる以外、実施例１５の方法により調製した。
【表２７】
2005511622.tif 000069
【００９９】
実施例１７    ２−（２−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル））−１−（Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−７−イルオキシ）酢酸
【化４１】
2005511622.tif 000070
実施例８の化合物（０.１３５ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を加え、その溶液を室温で６６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物（０.１１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.８−３.１＋３.２２（７Ｈ，ｍ + ｓ）、４.６３＋４.７５−５.０（４Ｈ，ｂｒ s + ｍ）、５.２−５.５（２Ｈ，ｍ）、６.０１＋６.０４（１Ｈ，２ x ｓ）、６.８−７.６（７Ｈ，２ x ｓ）、７.５５−７.９５（６Ｈ，ｍ）、８.０５−８.２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）測定値（Ｍ−１）＝６６３（ウィーク）；Ｃ３６Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ５としての計算値６６４。
【０１００】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン
酵素活性は、合成基質（Ａ）のターンオーバー速度を、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で測定することで決定した。
【化４２】
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（Ａ）
【０１０１】
アッセイは９６ウェルタイタープレートにて行われた。
亜鉛キレート化カラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ−ＰＬＡ２をバキュロウイルス感染のＳｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外濾過に付した後、当該酵素を６ｍｇ／ｍｌにて４℃で貯蔵した。化合物またはビヒクルの緩衝液を含むアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアップした。最終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および略最終０．１ｎＭ−ＬｐＰＬＡ２を与えるための１０μｌの希釈した酵素を添加することによって反応を開始させた。
反応を４０５ｎｍおよび３７℃で２０分間、自動混合機を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度を吸光度の変化速度として測定した。
結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、それは＜０．１ないし１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有した。
【国際調査報告】
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