(57)【要約】式Ｉの化合物［式中、示した各フェニル環は、任意選択で１回または複数回置換されており、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、Ｗは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表し、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルを表し、Ｒ1は、任意の１価の有機基を表す］および製薬上許容されるその塩は、酸化ストレス状態を特徴とする病状の治療に使用することができる。【化１】2005533002.tif 000087
2005533002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005533002.tif 000081
［式中、
示した各フェニル環は、任意選択で１回または複数回置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
Ｗは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルを表し、
Ｒ1は、任意の１価の有機基を表す］
および製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1は、−Ａ−Ｃｙ［式中、Ａは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを表し、Ｃｙは任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるヘテロアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換される飽和および／または不飽和複素環を表す］を表すか、あるいは、
Ｒ1は、−Ａ−ＮＲaＲb［式中、Ａは上記で定義した通りであり、ＲaはＨまたはアルキルを表し、Ｒbは、アルキルを表す］を表し、
Ｓｔは、ニトロ、ハロゲン原子、任意選択でハロゲン化されるシアノ、任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意選択でハロゲン化されるアルキル、任意選択でハロゲン化されるアルコキシ、任意選択でアルキルまたはアルコキシで置換される飽和および／または不飽和複素環から選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉａの化合物：
【化２】
2005533002.tif 000082
［式中、
Ｗは、−ＣＯ−またはＳＯ2−を表し、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
ｉは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
Ｒは、同一でも異なっていてもよく、任意選択でハロゲン化されるアルコキシ、任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ、任意選択でハロゲン化されるアルキル、任意選択でハロゲン化されるアルキルスルホニル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルアミノ、またはニトロを表し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルを表し、
Ｔは、Ｈもしくはハロゲン原子、またはアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を表し、
ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
Ｒ1は、請求項１および２のいずれかで定義した通りである］
および製薬上許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、任意選択で置換されるフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°［式中、Ｐｈ°は任意選択で置換されており、ｒは、１、２および３から選択される整数、好ましくは１を表す］、−Ｂ−フェニル［式中、Ｂは、Ｃ2〜Ｃ5アルケニレンを表す］、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、ｔは０、１、２および３から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換される飽和および／または不飽和芳香族複素環、好ましくは単環を表すか、または、Ｈｅｔはキヌクリジンを表す］、−（ＣＨ2）s−ＮＲaＲb［式中、ｓは０、１および２から選択される整数を表し、ＲaおよびＲbは、同一でも異なっていてもよく、アルキルである］を表すことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、Ｈｅｔは、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、前記複素環は任意選択で置換される］を表すことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＨを表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＳＯ2を表し、Ｒ1が−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、ｔは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環、好ましくは単環を表し、前記複素環は任意選択で置換される］を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔがピリジルを表し、ｔが０または１を表すことを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−ＣＯ−であり、Ｒ1が（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、ｔは０、１、２および３から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環である芳香族複素環を表し、前記複素環は任意選択で置換される］を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔがピリジルであり、ｔが０または１であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
基−（ＣＨ2）n−Ｗ−Ｎ（Ｚ）−Ｒ1が−Ｎ−Ｎ＝Ｏ基に対してメタ位またはパラ位にあることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物：
【化３】
2005533002.tif 000083
［式中、Ｒ、Ｔ、ｉ、ｊ、ｎ、Ｗ、ＺおよびＲ1は請求項３で定義した通りである］
をアルカリ金属亜硝酸塩などのニトロソ化剤と、酸性媒体中で反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2005533002.tif 000084
［式中、
ｉ、ｊ、Ｒ、ＺおよびＴは請求項１で定義した通りであり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されているフェニル、−（ＣＨ2）t−Ｐｈ°（式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されており、ｒは、１、２および３から選択される整数を表す）を表すか、あるいは、Ｒ1は、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、ｔは整数０、１、２および３から選択される）を表す］
でただし式ＩＩＩ中下記ａ）〜ｆ）に定義される化合物は除外される。
ａ）２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝２、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈ、およびＲ1＝２−ピリジルである、または
ｂ）２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝２、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈであり、Ｒ1は２，６−ジメチル−４−ピリミジルまたは４，６−ジメチル−２−ピリミジルを表す、
ｃ）Ｒ1はフェニルを表し、Ｚ＝Ｈ、ｉ＝０、１、ｊ＝０であり、Ｒは、ジエチルアミノを表す、
ｄ）Ｒ1は２，４−ジニトロフェニルを表し、ｉ＝２、２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈである、
ｅ）Ｒ1は、２，４，６−トリイソプロピルフェニルを表し、Ｚ＝Ｈ、ｉ＝１、ｊ＝０、Ｒ＝ジ（ｎ−ヘキシル）アミノである、
ｆ）２位のＲ＝６位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝３、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝２，６−ジメトキシ−４−ピリミジルである。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2005533002.tif 000085
［式中、
ｉ、ｊ、Ｒ、ＺおよびＴは請求項１で定義した通りであり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°（式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されており、ｒは１、２および３から選択される整数を表す）を表すか、あるいは、Ｒ1は、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、Ｓｔは請求項２で定義した通りであり、ｔは整数０、１、２および３から選択される）を表す］
ただし、式ＩＩＩ中下記ａ），ｂ）に定義される化合物は除外される。
ａ）Ｒ1＝４−メチル−３−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４−ニトロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２−メチルフェニル、ｉ＝２、３、Ｒ＝ＮＯ2、ｊ＝０である、
ｂ）Ｒ1＝２−ピリジル、ｉ＝３、Ｒ＝ＮＯ2、ｊ＝０である。
【請求項１５】
式ＩＶの化合物：
【化６】
2005533002.tif 000086
［式中、
Ｗは、−ＣＯ−または−ＳＯ2を表し、
Ｒ、Ｚ、Ｔ、ｉおよびｊは請求項３で定義した通りであり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されているフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°（式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されており、Ｓｔは請求項２で定義した通りであり、ｒは、１、２および３から選択される整数を表す）で置換されているフェニルを表すか、または、Ｒ1は−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、ｔは整数０、１、２および３から選択される）を表す］。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物を、１種または複数種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３から１５のいずれか一項にそれぞれ記載の式ＩＩＩまたはＩＶの少なくとも１種の化合物を、１種または複数種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１８】
酸化ストレス状態および内皮一酸化窒素のアベイラビリティの欠如を特徴とする病状の治療に使用することができる医薬品を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
フリーラジカル捕捉剤として使用できる抗酸化的な医薬品を調製するための、請求項１３から１５のいずれか一項にそれぞれ記載の式ＩＩＩまたはＩＶの化合物の、１種または複数種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせた使用。
【請求項２０】
代謝性インスリン抵抗症候群の治療に使用することができる医薬品を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または請求項１２に記載の式ＩＩの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロソジフェニルアミン誘導体、それを含む医薬組成物、ならびに酸化ストレス状態および内皮一酸化窒素（ＮＯ●）のアベイラビリティの欠如を特徴とする病状の治療に使用できる医薬品を調製するためのその使用に関する。
【０００２】
一酸化窒素（または一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）ＮＯ●）は、心血管系、免疫系、中枢神経系および末梢神経系の生理学における重要な媒介物質である。これは、機構の中でも特にグアニル酸シクラーゼの活性化によって作用する。
【０００３】
その作用は遍在的である。これは血管拡張性であり、血管系の全体に基礎緊張を与える。これは抗凝固活性を有する。正常な内皮細胞によるその生成により血栓の形成が阻害される。これは、特に内皮細胞の下にある平滑筋に対して、抗増殖性である。また、これは単球が血管壁へ接着し、その結果マクロファージへと変換されることも阻害する。これは内皮透過性を調節する。
【０００４】
したがって、生理的状況下では、フリーラジカル種の生成とＮＯのアベイラビリティとの間に平衡状態が存在する。
【０００５】
このバランスの不平衡は、ＮＯの欠如にもかかわらずスーパーオキシドアニオンを過剰にし、多くの病状を発症させる。
【０００６】
酸化ストレスは、多くの要因、たとえば高血糖、異脂肪血（酸化された高度にアテローム形成性の「低密度」リポタンパク質（ＬＤＬ））、低酸素、インスリン抵抗、アテローム性動脈硬化、血管再生技術（ステントを用いたまたは用いない血管形成術）、移植後の慢性拒絶反応、大多数の炎症性プロセス、および喫煙によって引き起こされる。酸化ストレスは、血管レベルでフリーラジカル、特にスーパーオキシドアニオン（Ｏ2●-）の増加を特徴とする。
【０００７】
これらのＯ2●-ラジカルは、内皮細胞によって内因的に生成されたＮＯを捕捉して、さらに有害なフリーラジカル種、たとえば過酸化亜硝酸を形成する能力を有する。
【０００８】
内皮一酸化窒素生成の欠如および／または組織の酸化ストレスの増大について懸念される病状としては、とりわけ、次が挙げられる（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８８）、５３、４３−６０、表Ｖ）：
・アテローム性動脈硬化症関連の虚血症（脂質過酸化、アテローム性プラークの発生、進行および破裂、血小板の活性化）、
・血管形成術後の再狭窄、
・血管手術後の狭窄、
・糖尿病、
・インスリン抵抗、
・糖尿病の網膜および腎臓における微小血管合併症、
・従来の要因では部分的にしか説明されない糖尿病の心血管性リスク、
・雄性の勃起不全、
・肺動脈高血圧症、
・脳低酸素症、
・臓器移植後の慢性拒絶反応、
・臓器移植中の冷虚血症、
・体外循環、
・関節病状。
【０００９】
このような病状に関して、心血管リスク因子を表す一群の障害は、用語「症候群Ｘ」または「代謝性インスリン抵抗症候群」（ＭＩＲＳ）と総称される（Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９８８；３７：１５９５−６０７）。これには、インスリン抵抗症、インスリン過剰症、耐糖能異常または糖尿病、動脈高血圧症および高トリグリセリド血症が含まれる。
【００１０】
他の異常、すなわちアンドロイド肥満、ミクロアルブミン尿症、高血糖症、凝固異常およびフィブリン溶解異常が頻繁にこの症候群に関連している。アルコールが原因でない肝臓脂肪症もこれに関連しているかもしれない。
【００１１】
酸化的フリーラジカル種（スーパーオキシドアニオンや過酸化亜硝酸など）の生物学的活性を低下させ、かつ一酸化窒素の含有量を２倍の機構で増大させる能力を有する活性成分の投与、すなわち過酸化亜硝酸へ変換されないことおよび外来性の供給が、このような病状の治療において特に望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、抗酸化的効果および一酸化窒素供与効果をいずれも有し、生理的条件下で自然発生的に一酸化窒素を生成し、かつ酸化的フリーラジカルを捕捉する能力を有する化合物を提供する。
【００１３】
この自然発生的なＮＯ供与効果は、ＮＯ合成酵素の基質である化合物および外来チオール基を動態化してＮＯを放出するニトロ誘導体またはオキサジアゾールもしくはオキサトリアゾール型の誘導体とは異なり、タキフィラキシー効果を誘発しない。
【００１４】
この自然発生的なＮＯ供与効果によって、ＮＯ合成酵素の活性が不十分である病状において薬理学的なＮＯ活性が達成され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１６】
【化１】
2005533002.tif 000003
【００１７】
［式中、
示した各フェニル環は、任意選択で１回または複数回置換され、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
Ｗは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルを表し、
Ｒ1は、任意の１価の有機基を表す］
および製薬上許容されるその塩に関する。
【００１８】
表現「任意の１価の有機置換基」とは、炭素原子を介して−ＮＺ−基に結合している任意の置換基、より詳細には１つまたは複数の炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、ハロゲン、シリコンおよび水素原子を含む置換基を意味する。
【００１９】
特に好ましい化合物は、以下の式Ｉａの化合物：
【００２０】
【化２】
2005533002.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｗは、−ＣＯ−またはＳＯ2−を表し、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
ｉは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
Ｒは、同一でも異なっていてもよく、任意選択でハロゲン化されるアルコキシ、任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ、任意選択でハロゲン化されるアルキル、任意選択でハロゲン化されるアルキルスルホニル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルアミノ、またはニトロを表し、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルを表し、
Ｔは、Ｈもしくはハロゲン原子、またはアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を表し、
ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
Ｒ1は、任意の１価の有機基を表す］
および製薬上許容されるその塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
表現「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは塩素またはフッ素原子を意味する。
【００２３】
表現「アルキル」とは、直鎖または分枝状鎖を含む、好ましくは１〜１４個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子、たとえば１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素系基を意味する。
【００２４】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。
【００２５】
表現「任意選択でＯおよび／またはＳが割り込む」とは、炭化水素鎖の遊離末端に位置しない任意の炭素原子が、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよいことを意味する。アルキルであってよい炭化水素鎖は、複数の酸素および／または硫黄原子を含んでいてもよく、この場合ヘテロ原子は、好ましくは少なくとも１つの炭素原子、より好ましくは少なくとも２つの炭素原子によって互いに隔てられている。
【００２６】
ＯまたはＳが割り込む脂肪族炭化水素鎖の例は、アルコキシまたはチオアルコキシである。
【００２７】
アリール基とは、芳香族炭素環の炭化水素系基、好ましくはＣ6〜Ｃ18のものを表す。これらの中でも、特にフェニル基、ナフチル基、アントリル基およびフェナントリル基を挙げることができる。
【００２８】
アリール基は単環または多環である。これらの基は、好ましくは単環、二環または三環の基を表す。多環基の場合、これらは対になって縮合した（たとえばオルト縮合またはペリ縮合した）単環からなる、すなわち、少なくとも２つの炭素原子を対で共有して含むことを理解されたい。好ましくは、それぞれの単環は３〜８員環、より好ましくは５〜７員環である。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」とは、単環または多環、好ましくは単環、二環または三環の芳香族複素環基を意味する。多環基の場合、これらは対になって縮合した単環、すなわち、少なくとも２つの炭素原子を対で共有して含むことを理解されたい。
【００３０】
それぞれの単環は、好ましくは３〜８員環、より好ましくは５〜７員環である。それぞれの単環は、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、場合により酸化型（ＳおよびＮの場合）である。
【００３１】
単環の芳香族複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどの５〜７員環の単環ヘテロアリールである。
【００３２】
それぞれの単環が５〜７員環である二環の芳香族複素環基の例は、インドリジン基、インドール基、イソインドール基、ベンゾフラン基、ベンゾピラン基、ベンゾチオフェン基、インダゾール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾフラザン基、ベンゾチオフラザン基、プリン基、キノリン基、イソキノリン基、シンノリン基、フタラジン基、キナゾリン基、キノキサリン基、ナフチリジン基、ピラゾロトリアジン基（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン基およびプテリジン基である。
【００３３】
芳香族三環の複素環基の例は、アクリジンやカルバゾールなど、５〜７員環の単環からなるものである。
【００３４】
表現「任意の１価の有機置換基（Ｒ1）」とは、炭素原子を介して−ＮＺ−基に結合している任意の置換基、より詳細には１つまたは複数の炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、ハロゲン、シリコンおよび水素原子を含む置換基を意味する。
【００３５】
好ましくは、式ＩおよびＩａの化合物では、Ｒ1は−Ａ−Ｃｙ［式中、Ａは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを表し、Ｃｙは任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるヘテロアリール、または任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換される飽和および／または不飽和複素環を表す］を表すか、あるいは、Ｒ1は、−Ａ−ＮＲaＲb［式中、Ａは上記定義の通りであり、ＲaはＨまたはアルキルを表し、Ｒbはアルキルを表す］を表し、Ｓｔは、ニトロ、ハロゲン原子、シアノ、任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意選択でハロゲン化されるアルキル、任意選択でハロゲン化されるアルコキシ、任意選択でアルキルまたはアルコキシで置換される飽和および／または不飽和複素環から選択される。
【００３６】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、任意選択で置換されるフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°［式中、Ｐｈ°は任意選択で置換され、ｒは１、２および３から選択される整数、好ましくは１を表す］、−Ｂ−フェニル［式中、ＢはＣ2〜Ｃ5アルケニレンを表す］、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、ｔは０、１、２および３から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換される飽和および／または不飽和芳香族複素環、好ましくは単環を表すか、あるいは、Ｈｅｔはキヌクリジンを表す］、−（ＣＨ2）s−ＮＲaＲb［式中、ｓは０、１および２から選択される整数を表し、ＲaおよびＲbは、同一でも異なっていてもよく、アルキルである］を表す。
【００３７】
−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔの有利な意味は、Ｈｅｔがピリジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、およびピリミジル基を表し、前記基が任意選択で置換されている基であるものである。
【００３８】
飽和および／または不飽和複素環基には単環および多環の基が含まれる。これらの基は好ましくは単環、二環または三環の基を表す。それぞれの単環は、好ましくは３〜８員環、より好ましくは５〜７員環である。
【００３９】
複素環を構成するそれぞれの単環は、１〜４個のヘテロ原子を含むことが好ましく、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、場合によっては酸化型である。多環基は、それぞれの単環が別の単環と少なくとも２つの炭素原子を共有して含む基である。好ましい三環基の例はキヌクリジンである。
【００４０】
さらに、多環基は、対になって縮合した（たとえばオルト縮合またはペリ縮合した）単環からなる、すなわち、少なくとも２つの炭素原子を共有して含む基を含む。
【００４１】
７員環の不飽和複素環の例には、トリチアトリアゼピンおよびトリチアジアゼピンが含まれる。５〜７員環の飽和単環複素環の例には、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピン、アゼピンおよびピロリジンが含まれる。
【００４２】
飽和および不飽和の二環複素環基の例は、上述の芳香族複素環基の飽和または不飽和誘導体である。
【００４３】
同様に、飽和または不飽和の三環複素環基の例は、上述の三環芳香族複素環基の飽和または不飽和誘導体である。
【００４４】
表現「飽和および／または不飽和複素環基」とは、複素環基が飽和複素環部分および／または不飽和複素環部分を含み得ることを意味する。
【００４５】
本発明によれば、用語「アルキレン」とは、１〜１４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、たとえば１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖の２価の炭化水素系鎖を表す。アルキレン鎖の好ましい例は、メチレン、エチレンおよびプロピレン鎖である。
【００４６】
アルケニレン鎖とは、２〜１４個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、たとえば２〜４個の炭素原子を有し、１つまたは複数のエチレン不飽和、たとえば１〜３つのエチレン不飽和を含む直鎖または分枝状鎖の２価の炭化水素系鎖である。アルケニレン鎖の例は以下の鎖である。
【００４７】
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
本発明によれば表現「飽和または不飽和複素環」には、１つまたは複数の芳香族炭素環（アリール）または芳香族複素環（ヘテロアリール）［ただし、アリールおよびヘテロアリールは上記定義の通りである］と縮合した、上で定義した飽和および不飽和複素環の単環および多環の基も含まれることを理解されたい。縮合アリール環は、好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【００４８】
同様に、縮合ヘテロアリール環は、ピリジル、キノリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリダニジル、ピリミジニル、ピリダニジル、ピラジニル、チアジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００４９】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、ＺがＨを表す式Ｉの化合物からなる。
【００５０】
本発明の化合物の別の好ましいサブグループは、式Ｉの化合物［式中、ＷはＳＯ2を表し、Ｒ1は−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環である芳香族複素環を表し、前記複素環は任意選択で置換される）を表す］からなる。
【００５１】
これらの化合物のうち、Ｈｅｔがピリジルを表し、ｔが０または１であるものが好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物の第３のグループは、Ｗが−ＣＯ−であり、Ｒ1が−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ［式中、ｔは０、１、２および３から選択される整数を表し、Ｈｅｔは、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環である芳香族複素環を表し、前記複素環は任意選択で置換される］を表す化合物からなる。
【００５３】
これらの化合物のうち、Ｈｅｔがピリジルを表し、ｔが０または１であるものが好ましい。
【００５４】
式Ｉの化合物の第５のグループは、基−（ＣＨ2）n−Ｗ−Ｎ（Ｚ）−Ｒ1が、−Ｎ−Ｎ＝Ｏ基に対してメタ位またはパラ位に位置する化合物からなる。
【００５５】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性のある酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸やカンファースルホン酸など、式Ｉの化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩をも包含する。しかし、好ましい塩のサブグループは、製薬上許容される酸または塩基と式Ｉの化合物との塩からなる。
【００５６】
式Ｉには、式Ｉの化合物の幾何異性体および立体異性体の全種類が含まれる。
【００５７】
さらに特に好ましい化合物には、とりわけ以下のものが挙げられる。
【００５８】
−  ４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド、
−  ４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−２−イルベンズアミド、
−  ４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルメチルベンズアミド
本発明の化合物は、対応する式ＩＩの化合物：
【００５９】
【化３】
2005533002.tif 000005
【００６０】
を、アルカリ金属亜硝酸塩などのニトロソ化剤を使用して、酸性媒体中で単にニトロソ化することによって調製することができる。
【００６１】
ニトロソ化剤の例は、アルカリ金属亜硝酸塩（特に亜硝酸ナトリウムや亜硝酸カリウム）または亜硝酸Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【００６２】
言及し得る好ましいアルカリ金属亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムである。
【００６３】
言及し得る好ましい亜硝酸アルキルは亜硝酸エチルである。
【００６４】
しかし、当業者は、ＡｇＯＮＯ、ＢＦ4ＮＯ、ＨＯＳＯ3ＮＯまたはｎＢｕＯＮＯなどの当分野で知られている任意のニトロソ化剤を使用することができる。
【００６５】
必要なニトロソ化剤の量は、使用するニトロソ化剤の性質および式ＩＩの基質の反応性に依存する。この量は少なくとも化学理論量である。一般に、ニトロソ化剤の式ＩＩの基質に対するモル比は、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜２０当量である。
【００６６】
ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩である場合、当業者は、式ＩＩの基質に対して１〜１０当量の亜硝酸しか使用しない、好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３当量の亜硝酸を使用する反応条件を容易に適用し得る。
【００６７】
ニトロソ化剤が亜硝酸アルキルである場合、このプロセスを、式ＩＩの基質の量に基づいて１０〜２５モル当量、好ましくは１５〜２０モル当量の亜硝酸の存在下で実施することが好ましい。
【００６８】
溶媒の選択および温度条件は、特に反応のために選択したニトロソ化剤の種類に応じて決まる。
【００６９】
ニトロソ化剤がＡｇＯＮＯ、ｎＢｕＯＮＯまたはｔＢｕＯＮＯである場合、溶媒は、有利には環状または非環状エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、脂肪族または芳香族のハロゲン炭化水素（クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）から選択される。溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはクロロホルムである。
【００７０】
一般に反応温度は、ＡｇＯＮＯ、ｎＢｕＯＮＯおよびｔＢｕＯＮＯの場合、１５〜７０℃、より好ましくは１７〜６０℃に維持する。
【００７１】
より詳細には、ＡｇＯＮＯおよびｎＢｕＯＮＯの場合、このプロセスをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、１５〜３０℃の温度、たとえば１８〜２５℃の温度で実施する。
【００７２】
ｔＢｕＯＮＯの場合、このプロセスを好ましくはクロロホルム中、４０〜６５℃の温度、たとえば５０〜６０℃で実施する。
【００７３】
ニトロソ化剤がＡｇＯＮＯである場合、反応媒体に塩化チオニルを加えることが望ましい。
【００７４】
ニトロソ化剤がＨＯＳＯ3ＮＯである場合、反応を好ましくは酢酸ナトリウムなどの低級（Ｃ1〜Ｃ5）カルボン酸のアルカリ金属塩中で、−１０℃〜３０℃、より好ましくは−５℃〜２５℃の反応温度で実施する。
【００７５】
ニトロソ化剤がＢＦ4ＮＯである場合、適切な溶媒はアセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどのニトリルである。反応媒体にピリジンまたはＮ−ジメチルアミノピリジンを加え、反応温度を−３０℃〜１０℃、好ましくは−２５℃〜５℃に維持することが望ましい。
【００７６】
ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩である場合、ニトロソ化反応を好ましくは極性の強いプロトン性媒体中で実施する。反応媒体は、有利には水およびブレンステッド酸またはルイス酸を含む。
【００７７】
適切な酸は、ハロゲン化水素酸（ＨＣｌなど）、硫酸、Ａｌ2（ＳＯ4）3および酢酸、ならびにそれらの混合物である。
【００７８】
本発明の特定の実施形態によれば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノール型の脂肪族アルコール（メタノールまたはブタノールなど）を加えてもよい。
【００７９】
したがって、選択し得る適切な反応媒体は、以下の系の１つである。
【００８０】
−メタノール、水、塩酸および硫酸の混合物、
−水および硫酸の混合物、
−水および酢酸の混合物、
−水、ブタノールおよび塩酸の混合物、
−水およびＡｌ2（ＳＯ4）3の混合物、または
−水および塩酸の混合物。
【００８１】
アルカリ金属亜硝酸塩と式ＩＩの基質との反応は、有利には酢酸と水との混合物中で実施する。酢酸と水との比は８０：２０〜２０：８０の範囲、好ましくは６０：４０〜４０：６０、たとえば５０：５０の混合物である。好ましい一実施形態によれば、アルカリ金属亜硝酸塩を水に事前に溶かし、式ＩＩの基質の酢酸溶液中に滴下する。
【００８２】
アルカリ金属亜硝酸塩と式ＩＩの基質との反応は、存在する種の反応性に依存する温度で実施する。この温度は一般に−１０℃〜５０℃の範囲、好ましくは−５℃〜２５℃である。
【００８３】
もしニトロソ化反応が酢酸と水との混合物中で実施されるならば、１５℃〜２５℃の温度が特に適切である。
【００８４】
亜硝酸アルキルと式ＩＩの基質との反応は、好ましくは極性非プロトン性溶媒中で、Ｃ1〜Ｃ4アルカノールの存在下で実施する。
【００８５】
言及し得る適切なアルカノールにはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールが含まれ、エタノールが特に好ましい。
【００８６】
好ましい極性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどのハロゲン炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどのニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド；および任意の比率のこれら溶媒の混合物である。
【００８７】
ニトロソ化反応（ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルを使用した場合）は、有利には、脂肪族ハロゲン炭化水素およびニトリル系の混合物、たとえばクロロホルムとアセトニトリルの９０：１０〜５０：５０、好ましくは９０：１０〜７０：３０の混合物中、エタノールの存在下で実施する。
【００８８】
反応媒体に取り込ませる必要があるアルカノールの量は、本発明には重要でない。これは一般に、反応媒体の重量に対して５重量％〜５０重量％、好ましくは５重量％〜２５重量％を表す。
【００８９】
ニトロソ化剤が亜硝酸アルキルである場合、反応温度を一般に−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃、たとえば０℃〜５℃に維持する。
【００９０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、亜硝酸アルキルのアルカノール溶液を、選択した極性溶媒に事前に溶かした式ＩＩの基質に滴下する。
【００９１】
別の形態として、反応をＣ1〜Ｃ4脂肪族カルボン酸（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＣＯＯＨ）、対応する酸無水物および対応するアルカリ金属カルボン酸塩の混合物からなる極性の強い媒体中、Ｐ2Ｏ5の存在下で実施する。例として、酢酸、無水酢酸、酢酸カリウムおよびＰ2Ｏ5からなる反応媒体を選択することができる。この場合、反応温度は有利には１０℃〜１００℃、好ましくは１５℃〜８５℃に維持する。
【００９２】
以下のプロセスの１つを実施することによって式ＩＩの化合物を調製することができる。
Ａ．ＷがＣＯまたはＳＯ2を表す式ＩＩの化合物の調製。
【００９３】
ＷがＣＯまたはＳＯ2を表す式ＩＩの化合物を調製する一方法は、式Ｖの化合物：
【００９４】
【化４】
2005533002.tif 000006
【００９５】
［式中、Ｒおよびｉは式ＩＩの上記定義の通りである］
を、式ＶＩの化合物：
【００９６】
【化５】
2005533002.tif 000007
【００９７】
［式中、Ｈａｌは、臭素または塩素などのハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、
Ｔ、ｊ、ｎ、Ｗ、ＺおよびＲ1は上記定義の通りである］
と反応させることである。
【００９８】
この反応は、有利には塩基の存在下で実施する。選択し得る塩基の例は、上述の塩基の任意のものである。ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを選択することが好ましく、１当量の化合物ＶＩあたり１〜２当量の比率、たとえば１．２〜１．７当量で反応媒体中に導入する。
【００９９】
この反応は一般に５０〜１８０℃の温度、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度で実施する。
【０１００】
温度は、存在する種の性質、特に塩基の強度ならびに存在する化合物Ｖおよび化合物ＶＩの反応性に依存する。
【０１０１】
溶媒は一般に、上で定義した極性非プロトン性溶媒から選択される。
【０１０２】
言及し得る好ましい溶媒には、エーテル、特に１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）またはトリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグライム）などのグライム（ジグライムがさらに特に好ましい），ならびにキシレンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が含まれる。
【０１０３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、アミンＶの化合物ＶＩに対するモル比は、１〜２の範囲、より好ましくは１〜１．５、たとえば１．１〜１．３である。
【０１０４】
有利には、反応媒体にパラジウム（０）触媒を導入することが望ましい。
【０１０５】
この種類の触媒は、反応媒体に系（ｄｂａ）3Ｐｄ2（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））＋ＢＩＮＡＰ［式中、ＢＩＮＡＰは式：
【０１０６】
【化６】
2005533002.tif 000008
【０１０７】
のジホスフィンである］を導入することによって得ることができる。
【０１０８】
例示として、それぞれの触媒物質（ｄｂａ）3Ｐｄ2およびＢＩＮＡＰを、１０重量％未満の比率で反応媒体中に導入する。特に有利な方法では、ＢＩＮＡＰの（ｄｂａ）3Ｐｄ2に対するモル比は１．５〜４の範囲、好ましくは２〜３である。
【０１０９】
当業者であれば、この反応をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（２０００）、６５、１１４４〜１１５７によって実施することを示唆されるであろう。
Ｂ．ＷがＣＯを表す式ＩＩの化合物の調製。
【０１１０】
ＷがＣＯを表す式ＩＩの化合物を調製する一方法は、以下のステップを連続して実施することからなる。
【０１１１】
ｉ）式ＶＩＩの化合物：
【０１１２】
【化７】
2005533002.tif 000009
【０１１３】
［式中、
Ｒ、ｉ、Ｔ、ｊおよびｎは式ＩＩで定義された通りであり、Ｙは、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルなどのエステル官能基（ただし、アリールおよびアルキル部分は上記定義の通りであり、任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換される）を表す］
を、上記式ＶＩＩのジフェニルアミンのアミン官能基を保護するために適切な求電子剤と反応させ、これにより式ＶＩＩＩの化合物：
【０１１４】
【化８】
2005533002.tif 000010
【０１１５】
［式中、
Ｒ、ｉ、Ｔ、ｊ、ｎおよびＹは上記定義の通りであり、Ｐｒｏは保護基を表す］を単離するステップ、
ｉｉ）生じた式ＶＩＩＩの化合物のエステル官能基を、適切な塩基を用いて鹸化し、以下の式のカルボン酸：
【０１１６】
【化９】
2005533002.tif 000011
【０１１７】
［式中、
Ｒ、ｉ、Ｔ、ｊ、Ｐｒｏおよびｎは上記定義の通りである］
を得るステップ、
ｉｉｉ）式ＩＸのカルボン酸を、場合によりカルボン酸の活性化後に、式Ｘのアミン：Ｒ1−ＮＺＨとカップリングさせ、式ＸＩＩの化合物：
【０１１８】
【化１０】
2005533002.tif 000012
【０１１９】
［式中、
Ｒ、ｉ、Ｐｒｏ、Ｔ、ｊ、ｎ、ＺおよびＲ1は上記定義の通りである］
を得るステップ、
ｉｖ）ジフェニルアミンのアミン官能基を解放させるために保護官能基Ｐｒｏを取り除き、これにより式ＩＩの化合物を単離するステップ。
【０１２０】
ステップｉ）で、当業者は当分野で知られている任意の保護基を選択してよく、これらは特に「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版、１９９１年、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．、１９９４年、Ｇｅｏｒｇｅｓ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載されている。
【０１２１】
例として、アミン官能基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル官能基で保護してもよい。
【０１２２】
これを目的として、式ＶＩＩの化合物を、少なくとも１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと、アンモニウムやアルカリ金属水酸化物などの強塩基の存在下で、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物の存在下で、反応させることができる。
【０１２３】
この反応は、好ましくは、任意選択でハロゲン化される芳香族または脂肪族炭化水素、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、イソホロンまたはシクロヘキサノン）、ニトリル（アセトニトリルまたはイソブチロニトリル）、アミド（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはヘキサメチルホスホリルアミド）などの極性非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１２４】
溶媒としてジメチルホルムアミドが好ましく選択される。
【０１２５】
反応温度は、好ましくは０〜３５℃、たとえば５〜２５℃である。
【０１２６】
アミノ官能基を保護するための他の基は、Ｒ−ＣＯ型のアシル基［式中、Ｒは水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり、Ｒは任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換される］、式−ＣＯ−ＮＡ2Ｂ2の尿素形成基または式−ＣＯ−ＯＡ2のウレタン形成基［式中、Ａ2およびＢ2は、それぞれ独立して、任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されるアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいは、Ａ2およびＢ2は、それらと結合している窒素原子と一緒になって、任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換される単環または多環、好ましくは単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成する］、式−ＣＳ−ＮＡ2Ｂ2のチオウレタン形成基［式中、Ａ2およびＢ2は上記定義の通りである］、ジアシル基［式中、式ＩＩＩおよびＩＶ中の
【０１２７】
【化１１】
2005533002.tif 000013
【０１２８】
が以下の基：
【０１２９】
【化１２】
2005533002.tif 000014
【０１３０】
（式中、
Ａ1およびＢ1は、それぞれ独立して、任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されるアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいは、Ａ1およびＢ1は、Ｎおよび２つのカルボニル基と一緒になって、フタルイミド、テトラヒドロピラニル基など、任意選択でアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換される単環または多環、好ましくは単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環、ならびにより稀にはトリチルまたはベンジル、およびベンジリデン型の基などアルキル基、アルケニル基（アリルまたはイソプロペニル）、アリールアルキル基を形成する）を表す］
である。
【０１３１】
言及し得るアミノ保護基の例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、フェニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベンジリデン基、３，４−メチレンジオキシベンジリデン基およびｍ−クロロベンジリデン基である。
【０１３２】
特に好ましい保護基は、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなどの（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ8〜Ｃ10）アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルである。
【０１３３】
ステップｉｉ）では、エステル官能基を鹸化する。鹸化は、強塩基、一般にＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3およびＫ2ＣＯ3から選択される無機塩基の存在下で、それ自体知られている方法で実施する。
【０１３４】
鹸化は、水とエタノールまたはエタノールなどの低級アルコールとの混合物中で実施する。この方法は、有利には式ＶＩＩＩのエステルの量に対して過剰の塩基の存在下で実施する。例として、塩基の式ＶＩＩＩの化合物に対するモル比は、１〜５当量の範囲、好ましくは１〜３当量である。
【０１３５】
ステップｉｉｉ）では、カップリングは、アミンＲ1−ＮＨＺを、任意選択でｉｎ  ｓｉｔｕで調製する前記酸の活性型と反応させることによって実施することが好ましい。当分野で周知の、カルボン酸官能基に好ましい活性化基は、たとえば、塩素、臭素、アジド基、イミダゾリド基、ｐ−ニトロフェノキシ基または１−ベンゾトリアゾール基、Ｎ−Ｏ−スクシンイミド基、アシルオキシおよびより詳細にはピバロイルオキシ、Ｃ2Ｈ5Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドなどの（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルオキシである。
【０１３６】
式Ｒ1−ＮＨＺのアミンＸと、任意選択で活性型である式ＸＩＩのカルボン酸との反応は、カルボジイミドまたはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホニルなどのカップリング剤の存在下で実施することが好ましい。カルボジイミドの例は、特にジシクロヘキシル−およびジイソプロピルカルボジイミドまたは水性媒体に溶解するカルボジイミドである。別の種類のカップリング剤は塩化オキサリルである。
【０１３７】
この方法は、有利には有機塩基などの塩基の存在下で実施する。塩基の好ましい例は、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンである。
【０１３８】
この方法は一般に、上述のものの一つのような極性非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１３９】
言及し得る任意選択でハロゲン化される脂肪族および芳香族炭化水素には、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンが含まれる。
【０１４０】
主に選択される好ましい溶媒の中には、とりわけジグライムなどのグライム、ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレン、ならびにその混合物がある。
【０１４１】
カップリング剤の量は、好ましくは式ＩＸの酸の量と（モルパーセントで）少なくとも等量である。好ましくは、カップリング剤の式ＩＸの酸に対するモル比は１〜３当量の範囲、たとえば１〜２である。
【０１４２】
塩基の酸に対するモル比に関して、これは、好ましくは１〜３当量の範囲、好ましくは１〜２当量である。
【０１４３】
好ましいカップリング剤は、塩化オキサリルおよびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホニルである。
【０１４４】
言及される好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【０１４５】
全般的に従った手順は、酸を、１５℃〜５５℃の範囲の温度、たとえば室温〜４５℃で、任意選択で塩基の存在下でカップリング剤と反応させることを含む。
【０１４６】
第２段階では、式Ｘのアミンを、任意選択で反応のために選択した塩基と組み合わせて反応媒体に導入し、混合物を８０℃〜１５０℃の温度、たとえば１１０℃〜１３０℃にする。
【０１４７】
ＷがＣＯを表す式ＩＩの化合物の調製は、以下を実施することによって、ジフェニルアミンの窒素官能基を中間保護せずに実施し得る。
【０１４８】
−上述のステップｉｉ）に類似の第１鹸化ステップであるが、出発物質として修飾されていない形の式ＶＩＩの化合物を使用するステップ、
−生じた上で定義した式Ｘのカルボン酸化合物ＶＩＩを、上で定義した式Ｘのアミン：Ｒ1−ＮＺＨと、ステップｉｉｉ）で全体的に記載した反応条件とほぼ同様の条件下でカップリングさせる第２ステップ。
【０１４９】
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物：
【０１５０】
【化１３】
2005533002.tif 000015
【０１５１】
［式中、
Ｒおよびｉは上記定義の通りである］
を、式ＸＩＩＩの化合物
【０１５２】
【化１４】
2005533002.tif 000016
【０１５３】
［式中、
ｎ、Ｔ、ｊおよびＹは上記定義の通りである］
と、酢酸銅などの適切な活性化剤および塩基、好ましくは有機塩基の存在下で反応させることによって得られ得る。
【０１５４】
有利には、化合物ＸＩの化合物ＸＩＩＩに対するモル比は、１〜５当量の範囲、好ましくは１．２〜３、たとえば１．５〜２．５である。
【０１５５】
塩基は、化合物ＸＩＩＩの量に対して１〜５モル当量の比率で使用することが好ましい。
【０１５６】
最後に、一般に、化合物ＸＩＩＩの量に対して約１〜約２当量の酢酸銅を使用する。
【０１５７】
反応は、上に定義した極性非プロトン性溶媒、たとえばジクロロメタン中、室温、すなわち１５℃〜３０℃の温度で実施することが好ましい。
【０１５８】
別の方法として、式ＶＩＩの化合物は、アミンＸＩＶ：
【０１５９】
【化１５】
2005533002.tif 000017
【０１６０】
［式中、
Ｒおよびｉは上記定義の通りである］
を、式Ｘの化合物Ｖ：
【０１６１】
【化１６】
2005533002.tif 000018
【０１６２】
［式中、Ｔ、ｊ、ｎおよびＹは上記定義の通りである］
と、Ｃｓ2ＣＯ3およびＰｄ（ＯＡｃ）2とＢＩＮＡＰ［ただし、ＢＩＮＡＰは式：
【０１６３】
【化１７】
2005533002.tif 000019
【０１６４】
に対応する］との混合物の存在下で反応させることによって調製し得る。
【０１６５】
本発明の好ましい一実施形態によれば、化合物ＸＩＶの化合物ＸＶに対するモル比は、１〜３当量の範囲、好ましくは１〜２当量である。
【０１６６】
Ｃｓ2ＣＯ3は、化合物ＸＶの量に対して１〜２当量の比率、たとえば１〜１．５当量で使用する。
【０１６７】
Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＢＩＮＡＰは触媒量で使用する。
【０１６８】
反応は、芳香族炭化水素などの極性非プロトン性有機溶媒、たとえばトルエン中、４０〜１５０℃の温度、たとえば８０〜１１０℃で実施する。
【０１６９】
式ＶＩＩの化合物の別の調製方法は、上で定義した式ＸＩＶのアミンを、式Ｘの化合物ＶＩ：
【０１７０】
【化１８】
2005533002.tif 000020
【０１７１】
［式中、Ｔ、ｊ、ｎおよびＹは上記定義の通りである］
と、Ｐｄ（ｄｂａ）2およびＰ（ｔＢｕ）3とを、カリウムまたはナトリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド型の塩基との混合物の存在下で反応させることである。
【０１７２】
Ｐｄ（ｄｂａ）2はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを表す。
【０１７３】
この反応は、芳香族炭化水素などの無極性非プロトン性溶媒、たとえばトルエン中で実施することが好ましい。
【０１７４】
化合物ＸＶＩの化合物ＸＩＶに対するモル比は一般に１〜１．５当量の範囲であり、Ｐｄ（ｄｂａ）2およびＰ（ｔＢｕ）3は触媒量で使用する。
【０１７５】
塩基は、一般に反応媒体に大過剰で取り込ませる。
【０１７６】
式ＩＸの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
【０１７７】
【化１９】
2005533002.tif 000021
【０１７８】
［式中、
Ｒ、ｉ、ｊ、Ｔおよびｎは上記定義の通りである］
から出発して、アミノ官能基の保護基を導入することによって得ることができる。
【０１７９】
反応条件を決定するために、当業者であれば、ＷがＣＯを表す式ＩＩの化合物の調製において方法Ｂ、ステップｉで上に全般的に述べた条件に想到するであろう。
【０１８０】
式ＸＶＩＩの化合物は単に、対応する式ＸＶＩＩＩの化合物：
【０１８１】
【化２０】
2005533002.tif 000022
【０１８２】
［式中、
Ｒ、ｉ、Ｔ、ｊおよびｎは上記定義の通りである］
から、無機塩基などの塩基の作用によって得ることができる。上述の無機塩基のうち、ＫＯＨおよびＮａＯＨが好ましい。
【０１８３】
この反応は一般に、水性溶媒などの溶媒中、またはアルコール性媒体中（たとえばメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール中；用語「低級」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルコールを表す）で実施する。
【０１８４】
別の種類の溶媒は、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのエーテルからなる。反応温度は室温（１５〜２５℃）から１５０℃の範囲である。
【０１８５】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、上で定義した式ＸＩＶの化合物を、式ＸＩＸの化合物：
【０１８６】
【化２１】
2005533002.tif 000023
【０１８７】
［式中、
Ｔ、ｊ、およびｎは上記定義の通りである］
と、アルカリ金属アルコキシド型の塩基およびＰｄ（ｄｂａ）2とＰ（ｔＢｕ）3との混合物の存在下でカップリングさせることによって調製することができる。
【０１８８】
この反応を実施する条件は、化合物ＸＩＶと化合物ＸＶＩとを反応させる場合に推奨される種類のものである。
【０１８９】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶのアミンと式ＸＸの化合物：
【０１９０】
【化２２】
2005533002.tif 000024
【０１９１】
［式中、Ｔ、ｊおよびｎは上記定義の通りである］
とを、アルカリ金属アルコキシド型の塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でカップリング反応させることによっても調製することができる。
【０１９２】
適切な溶媒は特に極性溶媒であり、より詳細にはアセトニトリルまたはイソブチロニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホリルアミドなどのアミド型またはニトリル型の溶媒であるか、あるいは、ジメチルスルホキシドなどの型の溶媒である。
【０１９３】
このプロセスは、好ましくは等モル量の化合物ＸＩＶおよびＸＸの存在下で実施する。しかし、このプロセスを、過剰のアミンＸＩＶ、たとえば５当量まで、より好ましくは２当量までのアミンＸＩＶの存在下で実施することが有利な場合もある。
【０１９４】
この反応は、ジメチルスルホキシド中、塩基と式ＸＸの化合物とのモル比を１〜５当量の範囲、好ましくは１〜３当量で実施することが有利である。
【０１９５】
本発明はまた、新規である式ＩＩの化合物にも関する。
【０１９６】
これらの顕著な化合物のうち、より詳細には、式ＩＩＩの化合物：
【０１９７】
【化２３】
2005533002.tif 000025
【０１９８】
［式中、
ｉ、ｊ、Ｒ、Ｚ、およびＴは上記定義の通りであり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°（式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換され、ｒは１、２および３から選択される整数を表す）を表すか、あるいは、Ｒ1は、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニルおよびピリミジルから選択される基であり、前記基は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換され、ｔは整数０、１、２および３から選択される）を表す］
であって、ただし、
ａ）２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝２、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈ、かつＲ1＝２−ピリジルである、
または
ｂ）２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝２、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈであり、かつＲ1は２，６−ジメチル−４−ピリミジルまたは４，６−ジメチル−２−ピリミジルを表す、
ｃ）Ｒ1は、フェニル、Ｚ＝Ｈ、ｉ＝０，１、ｊ＝０を表し、かつＲはジエチルアミノを表す、
ｄ）Ｒ1は２，４−ジニトロフェニルを表し、ｉ＝２、２位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈである、
ｅ）Ｒ1は２，４，６−トリイソプロピルフェニルを表し、Ｚ＝Ｈ、Ｉ＝１、ｊ＝０、Ｒ＝ジ（ｎ−ヘキシル）アミノである、
ｆ）２位のＲ＝６位のＲ＝４位のＲ＝ＮＯ2、ｉ＝３、ｊ＝０、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニルである
式ＩＩＩに定義される化合物は除外される上記化合物が挙げられる。
【０１９９】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ中で、
ｉ、ｊ、Ｒ、ＺおよびＴは上記定義の通りであり、
Ｗ＝−ＣＯ−であり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるフェニル、−（ＣＨ2）r−Ｐｈ°［式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換され、ｒは、か１、２および３から選択される整数を表す］を表すか、または、Ｒ1は、−（ＣＨ2）tＨｅｔ［式中、Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、前記基は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換され、Ｓｔはニトロ；ハロゲン原子；シアノ；任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；任意選択でハロゲン化されるアルキル；任意選択でハロゲン化されるアルコキシ；任意選択でアルキルもしくはアルコキシで置換される飽和または不飽和複素環から選択され、ｔは整数０、１、２および３から選択される］
を表す式ＩＩＩの化合物であり；ただし、
ａ）Ｒ1＝４−メチル−３−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４−ニトロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、または２−メチルフェニル、ｉ＝２、３、Ｒ＝ＮＯ2、ｊ＝０である、
ｂ）Ｒ1＝２−ピリジル、ｉ＝３、Ｒ＝ＮＯ2、ｊ＝０である
式ＩＩＩに定義される化合物は除外される。
【０２００】
特に挙げられる他の式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物：
【０２０１】
【化２４】
2005533002.tif 000026
【０２０２】
［式中、
Ｗは、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表し、
ｉ、ｊ、Ｒ、ＺおよびＴは請求項１に定義されている通りであり、
Ｒ1は、任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換されるフェニル、−（ＣＨ2）rＰｈ°（式中、Ｐｈ°は任意選択で１つまたは複数の基Ｓｔで置換され、Ｓｔはニトロ；ハロゲン原子；シアノ；任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；任意選択でハロゲン化されるアルキル；任意選択でハロゲン化されるアルコキシ；任意選択でアルキルもしくはアルコキシで置換される飽和または不飽和複素環から選択され、ｒは１、２および３から選択される整数を表す）を表すか、または、Ｒ1は、−（ＣＨ2）t−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔはピリジル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される基であり、前記基は、任意選択で、ニトロ；ハロゲン原子；シアノ；任意選択でハロゲン化されるアルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；任意選択でハロゲン化されるアルキル；任意選択でハロゲン化されるアルコキシ；任意選択でアルキルもしくはアルコキシで置換される飽和および／または不飽和複素環から選択される１つまたは複数の基Ｓｔで置換される基であり、ｔは整数０、１、２および３から選択される）を表す］
である。
【０２０３】
上記式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の合成において中間体として使用することができるだけでなく、酸化的フリーラジカル種の破壊的活性を制限することを可能にする抗酸化活性も有する。
【０２０４】
本発明の式Ｉの化合物は、一酸化窒素のレベルを上昇させる。
【０２０５】
本発明の式Ｉの化合物の溶液は、自然発生的に一酸化窒素を放出する。それにより生じる亜硝酸イオンは、特異的試薬（Ｇｒｉｅｓｓ）による比色分析によって滴定する。亜硝酸イオンに加えて放出される硝酸イオンを考慮するため、形成される硝酸イオンを減らすために細菌性硝酸還元酵素を反応媒体に加える。
【０２０６】
この活性を実証するために以下の試験を実施した。
反応および測定は、透明な９６ウェルプレートで実施する。試験物質は、使用時にジメチルスルホキシド中に３ｍＭの濃度で溶かす。その後、各ウェルに硝酸還元酵素を含む試薬９５μｌ（１００ｍＭのｐＨ７．５のＰＢＳ緩衝液、２１０μＭのβ−ＮＡＤＰＨ、５μＭのＦＡＤ中に０．１８Ｕ／ｍｌ）および５μｌの試験物質（最終濃度１５０μＭ）を加える。攪拌後、混合物を４時間、３７℃でインキュベートする。その後、１００μｌのＧｒｉｅｓｓ試薬（Ｓｉｇｍａ  Ｇ４４１０）を加えることによって反応を停止させる。生じる混合物を５分間、室温で攪拌し、５４０ｎｍで吸光度を読み取る。この値は媒体中の亜硝酸＋硝酸の濃度に比例している。ＮａＮＯ2を使用して、各プレートで検量範囲を決定する。
【０２０７】
結果は、以下に例として示す式Ｉの化合物の一部について、放出された亜硝酸＋硝酸のμｍｏｌ／ｌ（μＭ）として表Ａに示す。
【０２０８】
本発明の式Ｉの化合物は、酸化的フリーラジカル種の生物学的活性を低下させる。
【０２０９】
式Ｉの化合物の活性を実証するために使用したプロトコルを以下で説明する。
【０２１０】
第２銅イオンの存在下で水溶液中に入れたヒトＬＤＬは、そのタンパク質成分であるアポリポタンパク質−Ｂが自然に酸化される。この酸化により粒子が蛍光を発し、これを利用して薬理学的効果を測定する。
【０２１１】
反応および測定は、黒色の９６ウェルプレートで実施する。まず、ジメチルスルホキシドに溶かした試験物質の溶液１０μｌを、１７０μｌの１２０μｇ／ｍｌの濃度のヒトＬＤＬおよびの２０μｌの１００μｍのＣｕＣｌ2と混合する。攪拌後、混合物を２時間、３７℃でインキュベートし、第１の蛍光を読み取る（３６０ｎｍで励起、４６０ｎｍで読取）。その後、混合物をさらに２２時間インキュベートし、同一条件下で第２の読み取りを行う。差は、試験物質の抗酸化力が大きいほど、比例して小さくなる。参照物質として、プロブコールを１０μＭの濃度で使用する。
【０２１２】
試験物質の３つの濃度から、酸化の５０％を阻害する濃度（ＩＣ50）を調製する。以下に例として示す式Ｉの化合物の一部について、これを以下の表Ｂに示す。
【０２１３】
【表１】
2005533002.tif 000027
【０２１４】
【表２】
2005533002.tif 000028
【０２１５】
上記式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の合成において中間体として使用することができるだけでなく、酸化的フリーラジカル種の破壊的活性を制限することを可能にする抗酸化活性も有する。
【０２１６】
式ＩＩの化合物の抗酸化活性はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、たとえば式ＩＩの化合物が低分子量ヒトリポタンパク質の酸化を防ぐ能力を評価することによって、明らかとなる。
【０２１７】
ある数の式ＩＩの化合物で測定されたＩＣ50値を以下の表Ｃに示す。
【０２１８】
【表３】
2005533002.tif 000029
【０２１９】
本発明の式ＩおよびＩＩの化合物はまた、血中トリグリセリド降下活性も有する。この活性は、特に病理学的動物モデルにおいて、本発明者らによって観察された。
【０２２０】
本発明の式ＩおよびＩＩの化合物はさらに、血中の遊離脂肪酸のレベルを低下させ、血中のＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させる効果を有する。
【０２２１】
この治療の効果は、血中インスリンに影響を及ぼし、低下させ、インスリン抵抗をモジュレートさせる。
【０２２２】
本発明の化合物のこれらの特性により、糖尿病が予防および治療され、これは特にインスリンに対する感受性の向上によるものである。
【０２２３】
したがって、別の態様によれば、本発明は、代謝性インスリン抵抗症候群（ＭＩＲＳ）の治療に使用できる医薬品を調製するための本発明の式ＩおよびＩＩの化合物の使用に関する。
【０２２４】
別の態様によれは、本発明は、少なくとも１種の上に定義した式Ｉの化合物を、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２２５】
さらに別の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の式ＩＩの化合物を、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２２６】
このような化合物は、即放性または徐放性放出の錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形態での経口投与、注射用溶液の形態での静脈内投与、接着性経皮装置の形態での経皮投与、あるいは溶液、クリームまたはゲルの形態での局所投与を行うことができる。
【０２２７】
経口投与用の固形組成物は、活性成分に充填剤、および必要に応じて結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤または矯味矯臭剤を加え、混合物を錠剤、コーティングされた錠剤、顆粒、散剤またはカプセルに成形することによって調製する。
【０２２８】
充填剤の例には、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例にはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントガム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。潤滑剤の例にはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、医薬品での使用が許可されている任意の着色剤であってよい。矯味矯臭剤の例には、ココアパウダー、薬草の形のミント、芳香性粉末、油状のミント、ボルネオールおよびシナモンパウダーが含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒は、砂糖、ゼラチンなどで適切にコーティングしてよい。
【０２２９】
前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）および／または保存料と共に混合し、慣用の方法に従って混合物を静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変換することによって、必要に応じて、本発明の化合物を活性成分として含む注射用形態を調製する。必要な場合は、得られた注射用の形態は、慣用の方法によって凍結乾燥してもよい。
【０２３０】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシ化したモノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【０２３１】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固したヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化したモノラウリン酸ソルビタンおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２３２】
さらに、安定化剤は亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルを包含し、保存料はｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを包含する。
【０２３３】
別の態様によれば、本発明は、一酸化窒素の産生の欠如および／または酸化ストレス状態を特徴とする病状を治療する医薬品を調製するための、上に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２３４】
最終態様の１つによれば、本発明は、フリーラジカル捕捉剤として使用することができる抗酸化的な医薬品を調製するための式ＩＩの化合物の使用に関する。
【０２３５】
本発明を、以下の実施例に照らして以下に説明する。
【実施例】
【０２３６】
以下に示す例でプロトンスペクトルを記録するために使用したＮＭＲ装置の周波数３００ＭＨｚである。
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレープローブを備えた単純な四重極装置で得る。
【０２３７】
実施例１
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
ａ）４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ピリド−３イルベンズアミド
５．４ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１０．９ｇ（１７．５５ｍｍｏｌ）のラセミ体ＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル）および３３．７ｇ（３５１ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、窒素下で、Ｃ．Ａ．、（１９６７）、６６、３７１２５ｈに従って調製した６５ｇ（２３４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド、３４．７ｇ（２８１ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリンおよび８２５ｍｌのジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）の混合物に加えた。反応混合物を１３０℃で１５時間加熱した。冷却後、４ｌの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、その後濃縮して固形残留物を得た。これを２５０ｍｌのジクロロメタン中で粉砕し、減圧下で乾燥させた後、エタノールから再結晶化させて４１．８ｇのベージュ色固体を得た。
【０２３８】
（収率＝５５．９％）。
【０２３９】
融点＝１７８〜１８０℃。
【０２４０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２３５（ＮＨ）；１６４７（ＣＯ）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ+：３２０．３４（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８４および３．８６（３Ｈ，２ｓ）；６．９（４Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．４（１Ｈ，ｍ）；７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．２（１Ｈ，ｍ）；８．３（１Ｈ，ｍ）；８．５（１Ｈ，ｓ）；８．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；１０．１（１Ｈ，ｓ，ＣＦ3ＣＯＯＤと交換可能）。
【０２４１】
ｂ）４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
３７５ｍｌの水中の１８．１ｇ（２６２ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、室温で、１３００ｍｌの酢酸中の４１．８ｇ（１３１ｍｍｏｌ）の実施例１ａで調製した化合物の溶液に滴下した。
２．５時間にわたり室温で攪拌した後、反応媒体を８．７ｌの氷冷水中に注ぎ、その後ＣＨＣｌ3（３×１ｌ）で、次いでＣＨ2Ｃｌ2（６ｌ）で抽出した。
相を沈降させた後で分離した有機相を、中性になるまでＮａＨＣＯ3溶液で、次いで水で洗浄し、その後、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。
濾過し、２５℃、減圧下で濃縮すると、固体が得られ、これを６００ｍｌのペンタン中で粉砕した。
固体を濾取し、室温、減圧下で乾燥させて４４．２ｇの橙ベージュ色固体を得た。
【０２４２】
（収率：９６．９％）。
【０２４３】
融点＝１６７〜１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３２６（ＮＨ）；１６４９（ＣＯ）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ-：３４７．２９（Ｍ−１）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ+：３１９．３０（Ｍ−ＮＯ＋１）
２つの配座異性体のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８０（３Ｈ，２ｓ）；７．０〜７．６（７Ｈ，ｍ）；８．０５（２Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｍ）；８．３０（１Ｈ，ｍ）；８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；１０．５（１Ｈ，２ｓ）。
【０２４４】
元素分析：Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3（３４８．３６）
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値    ６５．１７    ４．６６    １６．００
実測値    ６５．２８    ４．６２    １５．８４
【０２４５】
実施例２
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］ベンズアミド
ａ）４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸エチル
２０ｍｌのジクロロメタン中の、０．５４５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸エチル、０．５９７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の酢酸銅、１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸および０．６７０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を２４時間室温で攪拌した。その後、さらに１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸、１．１９ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の酢酸銅および０．６７ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを媒体に加えた。４８時間室温で攪拌した後、反応媒体を水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。不溶性物質を濾過して除去し、沈降によって相を分離した後、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル混合物（６：１）でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した残留物から、０．５４３ｇのベージュ色結晶が得られた。
【０２４６】
（収率：６０．７％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．６（３Ｈ，ｓ）；４．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．７〜６．９（４Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｍ）；７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．４（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３４４（ＮＨ）；１６９７（ＣＯ）
ｂ）４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸エチル
１０℃で、油中に６０％の０．３５４ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）のＮａＨを一定分量ずつ、２０ｍｌのＤＭＦ中の、２ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）の実施例２ａで調製した化合物の溶液に加えた。
３０分間、室温で攪拌した後、１０ｍｌのＤＭＦ中の１．６ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴下した。反応媒体を室温で４０時間攪拌し、その後、３００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた有機相を減圧下で濃縮した。
ヘプタン／酢酸エチル混合物（４：１）でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した残留物から、２．１４ｇの淡黄色油が得られた。
【０２４７】
（収率：７８．４％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．４（９Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ｃ）４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸
２．１４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の実施例２ｂで調製したエステル、０．３８７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＫＯＨ、２８ｍｌのエタノールおよび１１ｍｌの水からなる混合物を２０時間、室温で攪拌した。エタノールを濃縮し、６０ｍｌの水を加えた後、反応媒体をエーテル（２×６０ｍｌ）で洗浄し、酢酸で酸性化した。形成された析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて１．８８ｇの白色固体を得た。
【０２４８】
（収率：９４．５％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．３（９Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；１２．８（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０２４９】
ｄ）４−メトキシフェニル（４−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
０．２９３ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２０ｍｌのジグライム中の、０．５１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の実施例２ｃで調製した酸および０．３７ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホニルの溶液に加えた。１．５時間、４５℃で攪拌した後、２ｍｌのジグライム中の０．１７８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリンを加えた。反応媒体を６時間、１２０℃で攪拌し、その後、３００ｍｌの水中に注いでエーテルで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル混合物（１：１）でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製すると、０．３ｇのベージュ色固体が得られた。
【０２５０】
（収率：４５：３％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４（９Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；６．９５（４Ｈ，ｍ）；７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；１０．１（１Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
ｅ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンズアミド
１．２５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２．９ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の実施例２ｄで調製した化合物の溶液に加えた。反応媒体を３時間、室温で攪拌し、その後、水中に注ぎ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた有機相を減圧下で濃縮し、ベージュ色固体を得た。
【０２５２】
（収率：定量的）。
【０２５３】
融点＝１４５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７５（６Ｈ，２ｓ）；６．９２（６Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；９．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
ｆ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］ベンズアミド
実施例２ｅで調製した化合物から出発し、実施例１ｂと同様に作業して、ピンクベージュ色の固体を得た。
【０２５５】
（収率：８９．８％）。融点＝２０６〜２０８℃
２つの配座異性体のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７５（３Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，２ｓ）；６．９〜７．５５（８Ｈ，ｍ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．２５（１Ｈ，２ｓ）。
【０２５６】
実施例３
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
ａ）４−メトキシフェニル｛４−［（ピリド−３−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、１１６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の、２０６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の実施例２ｃで調製した４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸および５滴のＤＭＦの溶液に加えた。１時間、室温で攪拌した後、さらに１１６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加え、媒体を２時間、室温で攪拌した。その後、反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に取り、これに１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の６８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンおよび０．１２４ｇ（１．２４．ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンからなる溶液を加えた。３日間、室温で攪拌した後、反応媒体を水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルでシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、９６ｍｇのベージュ色固体が得られた。
【０２５７】
（収率：３８．１％）
ｂ）４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
実施例３ａで調製した化合物から出発し、実施例２ｃと同様に作業して得た。
【０２５８】
ｃ）４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
実施例１ｂと同様に作業して得た。
【０２５９】
実施例４
３−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
ａ）３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル
４．６ｍｌ（２７．５ｍｍｏｌ）の無水トリフリック酸を、９１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の、３．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）のメチル３−ヒドロキシ安息香酸および５．６４ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの溶液に滴下した。１６時間、室温で攪拌した後、反応媒体を減圧下で濃縮した。残留物を１００ｍｌのエーテルに取った。溶媒を濾取し、その後、濃縮して油状物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン混合物（２：１）でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、５．９ｇの茶色油状物が得られた。
【０２６０】
（収率：８３．１％）。
【０２６１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９５（３Ｈ，ｓ）；７．４０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）；７．９５（１Ｈ，ｍ）；８．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
ｂ）３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸メチル
４１ｍｌのトルエン中の、５．８ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の実施例４ａで調製した化合物、３．０１ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリン、０．２２９ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、０．９５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のラセミ体ＢＩＮＡＰおよび９．３１ｇ（２８．５６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を１０時間、８０℃で加熱し、２５０ｍｌの水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、その後、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した。１．７９ｇの黄色固体が得られた。
【０２６３】
（収率：３４．１％）。
【０２６４】
融点＝１２０℃。
【０２６５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．８（３Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；５．６（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．１（３Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）；７．５５（１Ｈ，ｓ）
ｃ）３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸メチル
実施例４ｂで調製した化合物から出発し、実施例２ｂと同様に作業して得た。黄色油状物。
【０２６６】
（収率：２６．２％）。
【０２６７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（９Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；６．８〜６．９（２Ｈ，ｍ）；７．０５〜７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．３〜７．４５（２Ｈ，ｍ）；７．７５〜７．８５（１Ｈ，ｍ）；７．９（１Ｈ，ｍ）
ｄ）３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］安息香酸
実施例４ｃで調製した化合物から出発し、実施例２ｃと同様に作業して得た。
【０２６８】
（収率：６３．６％）。
【０２６９】
融点＝１６２〜１６４℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４（９Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．８５〜６．９５（２Ｈ，ｍ）；７．１５〜７．２０（２Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｍ）；７．７０（２Ｈ，ｍ）；１３．１（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）
ｅ）４−メトキシフェニル｛３−［（ピリド−３−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例４ｄで調製した化合物および３−アミノピリジンから出発し、実施例２ｄと同様に作業して得た。黄色油状物。
【０２７０】
（収率：４９．２％）。
【０２７１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４（９Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．８〜７．６（６Ｈ，ｍ）；７．７（１Ｈ，ｍ）；８．１（１Ｈ，ｍ）；８．３（１Ｈ，ｍ）；８．９（１Ｈ，ｓ）；１０．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７２】
ｆ）３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
実施例４ｅで調製した化合物から出発し、実施例２ｅと同様に作業して得た。ベージュ色固体。
【０２７３】
（収率：９３．３％）。
【０２７４】
融点＝１９０〜１９２℃。
【０２７５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８（３Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．１（３Ｈ，ｍ）；７．２５〜７．５（４Ｈ，ｍ）；８．１（１Ｈ，ｓ）；８．１５〜８．２０（１Ｈ，ｍ）；８．３（１Ｈ，ｍ）；８．９（１Ｈ，ｍ）；１０．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７６】
ｇ）３［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
実施例４ｆで調製した化合物から出発し、実施例１ｂと同様に作業して得た。黄土色固体。
【０２７７】
（収率：９３．０％）。
【０２７８】
融点＝６０〜７０℃。
【０２７９】
２つの配座異性体のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８（３Ｈ，２ｓ）；７．０５〜７．８（７Ｈ，ｍ）；７．９５〜８．２５（３Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｍ）；８．９５（１Ｈ，ｍ）；１０．６（１Ｈ，２ｓ）。
【０２８０】
実施例５
４−［１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
ａ）４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
２０ｍｌのジグライム中の、０．４ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸（Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）、１０、８０２〜８０６）、０．３９５ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホニルおよび０．３１４ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンからなる混合物を、３０分間、４０℃で加熱し、次いで、６ｍｌのジグライム中の０．２９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンを加えた。混合物を攪拌しながら６時間、１２０℃で加熱し、攪拌開始から２時間後および４時間後に０．２ｇ（０．７７５ｍｍｏｌ）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホニルを加えた。その後、反応媒体を水中に注ぎ、エーテル／酢酸エチル混合物で抽出した。有機相を水で、その後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ混合物（１：１）でシリカカラムによって精製すると、０．１３４ｇの橙色固体が得られた。
【０２８１】
（収率：２５．８％）。
【０２８２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３６６（ＮＨ）；１６９５（ＣＯ）。
【０２８３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．４（３Ｈ，ｍ）；８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．２（３Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；９．０（１Ｈ，ｓ）；９．７（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏと交換可能）；１０．４（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏと交換可能）。
【０２８４】
ｂ）４−［１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−ピリド−３−イルベンズアミド
実施例５ａで調製した化合物から出発し、実施例１ｂと同様に作業して得た。黄色固体。
【０２８５】
（収率：３９．４％）。
【０２８６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６７６（ＣＯ）。
【０２８７】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４〜７．８（５Ｈ，ｍ）；８．１５〜８．３（３Ｈ，ｍ）；８．３５〜８．６（３Ｈ，ｍ）；９．０（１Ｈ，ｓ）；１０．７（１Ｈ，２  ｓ  ｂｒｏａｄ，Ｄ2Ｏと交換可能）。
【０２８８】
実施例６
４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］ベンズアミド
ａ）４−（４−メトキシフェニルアミノ）ベンゾニトリル
３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンゾニトリル、トルエンに溶かした２．４３ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１ｇ／５０ｍｌ）および１２．５ｍｌのトルエンを、１．８５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリン、０．１７２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２．１６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる混合物に加えた。２時間、室温で攪拌した後、反応媒体を氷冷水中に注ぎ、その後、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して３．５ｇの固形残留物を得た。ヘキサン／ジクロロメタン混合物（２：３）でシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製すると、３ｇの淡黄色固体が得られた。
【０２８９】
（収率：８９．３％）。
【０２９０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３８６（ＮＨ）；２２２８（ＣＮ）。
【０２９１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９５（３Ｈ，ｓ）；６．０（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏと交換可能）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
この化合物はまた、１０ｍｌのＤＮＳＯ中で、１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾニトリル、１．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリンおよび１．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを２４時間、室温で反応させることによっても得られた。後処理後、０．８８ｇの予想された化合物が得られた（収率：３９％）。
【０２９３】
ｂ）４−（４−メトキシフェニルアミノ）安息香酸
３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の実施例６ａで調製した化合物、１．５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のＫＯＨおよび８０ｍｌのエチレングリコールの混合物を４時間還流した。冷却後、反応媒体を氷冷水中に注ぎ、酢酸で酸性化した。形成された析出物を吸引濾過し、水ですすぎ、５０℃で乾燥させて２．９ｇのベージュ色固体を得た。
【０２９４】
（収率：８９．２％）。
【０２９５】
融点＝１７０℃。
【０２９６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４０３（ＮＨ）；１６７５（ＣＯ）。
【０２９７】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７（３Ｈ，ｓ）；６．８〜７．０（４Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．５（１Ｈ，ｓ  ＣＦ3ＣＯＯＤと交換可能）；１２．２（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ，ＣＦ3ＣＯＯＤと交換可能）。
【０２９８】
ｃ）４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
９７．３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の実施例６ｂで調製した化合物を、１．１ｍｌのジクロロメタン中の４００ｍｇの市販されているポリマー担持トリフェニルホスフィン（３．ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に加え、次いで、０．０４８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトニトリルを加えた。３時間、室温で攪拌した後、反応媒体を濾過し、濾液を、２．２ｍｌのＴＨＦ中の３２９．７ｍｇの市販されているポリマー担持Ｎ−メチルモルホリン（３．６４ｍｍｏｌ／ｇ）および６２．９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミンの懸濁液に注いだ。この新しい懸濁液を１６時間、室温で攪拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１１０ｍｇの固体を得た。
【０２９９】
（収率：７４．６％）。
【０３００】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８（２Ｈ，ｍ）；２．２５（３Ｈ，ｓ）；２．４〜２．８（８Ｈ，ｍ）；３．５（２Ｈ，ｍ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；５．８（１Ｈ，ｓ）；６．８（４Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｍ）；７．５〜７．７（３Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
ｄ）４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
実施例６ｃで調製した化合物から出発し、実施例１ｂと同様に作業して得た。
【０３０２】
（収率：３４．８％）。
【０３０３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ）；２．１（３Ｈ，ｓ）；２．３〜２．７（８Ｈ，ｍ）；３．５（２Ｈ，ｍ）；３．８（３Ｈ，２ｓ）；６．８〜７．０（４Ｈ，ｍ）；７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．３（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０３０４】
実施例７〜１３９
以下の表Ｄ〜Ｆは、式ＩＩの化合物７ａ〜１３９ａの調製、および式Ｉの化合物７ｂ〜１３９ｂの調製を説明する。
【０３０５】
【表４】
2005533002.tif 000030
【０３０６】
【表５】
2005533002.tif 000031
【０３０７】
【表６】
2005533002.tif 000032
【０３０８】
【表７】
2005533002.tif 000033
【０３０９】
【表８】
2005533002.tif 000034
【０３１０】
本発明の化合物の一部のスペクトル特徴づけデータを以下に詳述する。
【０３１１】
実施例７ａ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．９５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；１０．２（１Ｈ，ｓ）。
【０３１２】
実施例８ａ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．９５（４Ｈ，２ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚおよび９．１Ｈｚ）；７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．９（１Ｈ，ｍ）；８．２（１Ｈ，ｍ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；８．８（１Ｈ，ｓ）；１０．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０３１３】
実施例７ｂ
２つの配座異性体（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．８（３Ｈ，２ｓ）；７．０５〜７．７（８Ｈ，ｍ）；８．０〜８．３５（４Ｈ，ｍ）；１０．６５（１Ｈ，２ｓ）。
【０３１４】
実施例８ｂ
２つの配座異性体（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．８５（３Ｈ，２ｓ）；６．８〜８．２５（１１Ｈ，ｍ）；８．８（１Ｈ，ｍ）；１０．８（１Ｈ，２ｓ）。
【０３１５】
【表９】
2005533002.tif 000035
【０３１６】
実施例１３９
【０３１７】
【化２５】
2005533002.tif 000036
【０３１８】
実施例１３９ａ：Ｐｒｏ＝Ｈ
実施例１３９ｂ：Ｐｒｏ＝Ｎ＝Ｏ
【０３１９】
実施例１４０
【０３２０】
【化２６】
2005533002.tif 000037
【０３２１】
実施例１４０ａ
Ｐｒｏ＝Ｈ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．７３（３Ｈ，ｓ）；６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および１３．６Ｈｚ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．７Ｈｚ）；６．９３（２Ｈ，ｍ）；７．１０（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｍ）；７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．２０（１Ｈ，ｍ）；８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．８１（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）；１０．５２（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０３２２】
実施例１４０ｂ
Ｐｒｏ＝ＮＯ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．８０（３Ｈ，２ｓ）；７．０〜７．６（８Ｈ，ｍ）；７．８５〜８．０５（１Ｈ，ｍ）；８．２０〜８．４０（２Ｈ，ｍ）；１０．９８（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０３２３】
実施例１４１
【０３２４】
【化２７】
2005533002.tif 000038
【０３２５】
実施例１４１ａ
Ｐｒｏ＝Ｈ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝２．４４（３Ｈ，ｓ）；７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３５（１Ｈ，ｍ）；７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．１７（１Ｈ，ｍ）；８．２６（１Ｈ，ｍ）；８．６８（１Ｈ，ｓ）；８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；１０．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０３２６】
実施例１４１ｂ
Ｐｒｏ＝ＮＯ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝２．４５（３Ｈ，ｓ）；７．０５〜７．２０（２Ｈ，ｍ）；７．３０〜８．１０（１０Ｈ，ｍ）；１０．３５（１Ｈ，２ｓ  ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）。
【０３２７】
実施例１４２
【０３２８】
【化２８】
2005533002.tif 000039
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）
（ＥＳ−）：４９２．２（Ｍ−Ｈ）
（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．９５（４Ｈ，ｍ）；７．１０〜７．６０（７Ｈ，ｍ）；７．９０〜８．１５（３Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｍ）；１０．５９（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０３３０】
以下の表Ｇ〜Ｒは、以下に例示する実施例の化合物の特性決定データを示す。
【０３３１】
【表１０】
2005533002.tif 000040
【０３３２】
【表１１】
2005533002.tif 000041
【０３３３】
【表１２】
2005533002.tif 000042
【０３３４】
【表１３】
2005533002.tif 000043
【０３３５】
【表１４】
2005533002.tif 000044
【０３３６】
【表１５】
2005533002.tif 000045
【０３３７】
【表１６】
2005533002.tif 000046
【０３３８】
【表１７】
2005533002.tif 000047
【０３３９】
【表１８】
2005533002.tif 000048
【０３４０】
【表１９】
2005533002.tif 000049
【０３４１】
【表２０】
2005533002.tif 000050
【０３４２】
【表２１】
2005533002.tif 000051
【０３４３】
【表２２】
2005533002.tif 000052
【０３４４】
【表２３】
2005533002.tif 000053
【０３４５】
【表２４】
2005533002.tif 000054
【０３４６】
【表２５】
2005533002.tif 000055
【０３４７】
【表２６】
2005533002.tif 000056
【０３４８】
【表２７】
2005533002.tif 000057
【０３４９】
【表２８】
2005533002.tif 000058
【０３５０】
【表２９】
2005533002.tif 000059
【０３５１】
【表３０】
2005533002.tif 000060
【０３５２】
【表３１】
2005533002.tif 000061
【０３５３】
【表３２】
2005533002.tif 000062
【０３５４】
【表３３】
2005533002.tif 000063
【０３５５】
【表３４】
2005533002.tif 000064
【０３５６】
【表３５】
2005533002.tif 000065
【０３５７】
【表３６】
2005533002.tif 000066
【０３５８】
【表３７】
2005533002.tif 000067
【０３５９】
【表３８】
2005533002.tif 000068
【０３６０】
【表３９】
2005533002.tif 000069
【０３６１】
【表４０】
2005533002.tif 000070
【０３６２】
【表４１】
2005533002.tif 000071
【０３６３】
【表４２】
2005533002.tif 000072
【０３６４】
【表４３】
2005533002.tif 000073
【０３６５】
【表４４】
2005533002.tif 000074
【０３６６】
【表４５】
2005533002.tif 000075
【０３６７】
【表４６】
2005533002.tif 000076
【０３６８】
【表４７】
2005533002.tif 000077
【０３６９】
【表４８】
2005533002.tif 000078
【０３７０】
【表４９】
2005533002.tif 000079
【０３７１】
【表５０】
2005533002.tif 000080
【国際調査報告】
2005533002.tif 000088
2005533002.tif 000089
2005533002.tif 000090