(57)【要約】本発明は、Ｄ、Ｅ及びＦ型として命名されたランソプラゾールの３つの結晶性固形に関する。ランソプラゾールのこれらの結晶性固形を調製するための方法を開示する。
2005533755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約20.7, 23.8, 24.8, 25.2, 25.6及び29.9±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターン及び1168, 1186, 1440, 2975, 3301及び3452 cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルから成る群から選択されるデータを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項２】
実質的に図１で表されるようなＸ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項３】
744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883及び3014cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドを更に特徴とする、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項４】
実質的に図４に表されるようなＦＴＩＲスペクトルを更に特徴とする、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項５】
約18.5及び19.8±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターン及び1168,1186, 1440, 2975, 3301及び3452cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルから成る群から選択されるデータを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項６】
約5.9, 9.0, 17.7及び26.1±0.2度（２θ）にあるＸ線回折パターンのピークを更に特徴とする、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項７】
実質的に図２に表されるようなＸ線回折パターンを更に特徴とする、請求項５に記載の結晶性固形。
【請求項８】
744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883及び3014cm-1のＦＴＩＲ吸収バンドを更に特徴とする、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項９】
実質的に図５で表されるようなＦＴＩＲスペクトルを更に特徴とする、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項１０】
約11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7及び34.7±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターン及び922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985及び3235cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルから成る群から選択されるデータを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項１１】
実質的に図３で表されるようなＸ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項１２】
750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476及び1581cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドを更に特徴とする、請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項１３】
実質的に図６で表されるようなＦＴＩＲスペクトルを更に特徴とする、請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項１４】
結晶性ランソプラゾールＡ型を調製する方法であって、
ａ）メタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びそれらの任意に水との混合物、から成る群から選択される溶媒中でのランソプラゾール溶液を調製する段階；及び
ｂ）結晶ランソプラゾールＡ型を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１５】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶性ランソプラゾールＡ型である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、メタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及び水とそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
調製段階が溶媒を周囲温度以上の温度で加熱することによって実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒が約５５℃〜８０℃の間に加熱される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
単離段階が更に：
ｃ）ランソプラゾールを沈殿させる段階；及び
ｄ）ランソプラゾールを乾燥させて結晶性ランソプラゾールＡ型を生成させる段階、
を更に含んで成る、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
沈殿段階が、溶媒を周囲温度に冷却することによって実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；及び
ｂ）請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形を単離する段階、
を含んで成る、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形を調製する方法。
【請求項２２】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶性ランソプラゾールＡ型である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶液中の２−プロパノールと水が約９７．５対約２．５の体積／体積比で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
溶液中の２−プロパノールと水が約９５対約５の体積／体積比で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
調製段階が、周囲温度以上の温度で溶媒を加熱することによって実施される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒が加熱して還流される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
溶液中の２−プロパノールと水が、約８０対約２０の体積／体積比で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
溶液中の２−プロパノールと水が、約６０対約４０の体積／体積比で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
調製段階が、溶媒を周囲温度以上の温度で加熱することによって実施される、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
溶媒が約５５℃〜８０℃の間に加熱される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
単離段階が、更に溶液を冷却する段階を含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
冷却段階が、溶媒を周囲温度に冷却することによって実施される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
単離段階が、真空下で濾過することによって実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；
ｂ）ランソプラゾールを単離する段階；及び
ｃ）単離されたランソプラゾールを約４０℃以下の温度で乾燥させて、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形を生成する段階、
を含んで成る、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形を調製する方法。
【請求項３５】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶性ランソプラゾールＡ型である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
段階（ａ）が、溶液を周囲温度以上の温度に加熱することによって実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
溶液が還流温度に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
段階（ｂ）のランソプラゾールが請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
単離段階が、ランソプラゾールを冷却する段階を更に含んで成る、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
冷却段階が溶液を周囲温度に冷却することによって実施される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
乾燥段階が減圧下で実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
乾燥段階が周囲温度で実施される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
乾燥段階が一晩実施される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
減圧が約２０ｍｍＨｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
無定形ランソプラゾールを調製する方法であって、
ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；
ｂ）ランソプラゾールを単離する段階；及び
ｃ）単離されたランソプラゾールを、約４０℃〜５０℃の間の温度で乾燥させて、無定形ランソプラゾールの形を生成させる段階、
を含んで成る方法。
【請求項４６】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶ランソプラゾールＡ型である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
調製段階が溶液を周囲温度以上の温度に加熱することによって実施される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
溶液が還流温度に加熱される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
段階（ｂ）で単離されるランソプラゾールが、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
単離段階が更にランソプラゾールを冷却する段階を含んで成る、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
冷却段階が溶液を周囲温度に冷却することによって実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
単離段階が真空下で濾過することによって実施される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形とＡ型の混合物を調製する方法であって：
ａ）２−プロパノールを含んで成る溶媒中でランソプラゾールを溶解又はスラリー化する段階；及び
ｂ）請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形とＡ型の混合物を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項５４】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶ランソプラゾールＡ型である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
スラリー化段階が約７０時間実施される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
単離段階が真空下で濾過することによって実施される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
混合物が約５０重量％の請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形及び５０重量％の結晶ランソプラゾールＡ型を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
ランソプラゾールを粉砕する段階を含んで成る、請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形を調製する方法。
【請求項５９】
ランソプラゾールが請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ランソプラゾールが乳鉢と乳棒で粉砕される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形を調製する方法であって：
ａ）メタノールを含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；
ｂ）飽和したメタノール／水の蒸気に当該溶液を曝露する段階；及び
ｃ）請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形を単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項６２】
段階（ａ）で使用されるランソプラゾールが結晶ランソプラゾールＡ型である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
曝露段階が約２５℃で実施される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
曝露段階が約２週間実施される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形を調製する方法であって、請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形を周囲温度で真空下乾燥する段階を含んで成る方法。
【請求項６６】
乾燥段階が一晩実施される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項２１に記載の方法によって調製されるランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項６８】
請求項３４に記載の方法によって調製されるランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項６９】
請求項５３に記載の方法によって調製されるランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項７０】
請求項６１に記載の方法によって調製されるランソプラゾールの結晶性固形。
【請求項７１】
有効量の、請求項１、５、及び１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形から成る群から選択されるランソプラゾールの少なくとも１つの結晶性固形；及び医薬として許容される賦形剤、を含んで成る医薬組成物。
【請求項７２】
ランソプラゾールの結晶性固形が請求項１に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ランソプラゾールの結晶性固形が請求項５に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ランソプラゾールの結晶性固形が請求項１０に記載のランソプラゾールの結晶性固形である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本願は、Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１．１１９（ｅ）のもと、２００２年３月２７日に出願された仮出願第６０／３６７，８２０号の利益を主張するものであり、この開示は引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ランソプラゾール結晶性固形及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
置換２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体は、周知の胃のプロトンポンプ阻害剤である。これらのベンズイミダゾール誘導体は、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、及びラベプラゾールを含む。それらは、胃酸分泌を阻害する同一の機能を共有し、そしてそれにより抗潰瘍薬として一般的に使用される。
【０００４】
ランソプラゾールは、置換ベンズイミダゾール誘導体の１つを代表し、そしてその化学名は（２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール）である。ランソプラゾールの化学構造は：
【化１】
2005533755.tif 000003
である。
【０００５】
スプレー乾燥法によって調製されるランソプラゾールの無定形は説明されている(Farm. Vest. vol. 50, p. 347 (1999))。
【０００６】
Curin等は、ランソプラゾールのエタノール溶媒和物型及びエタノール水和物型を説明している(Farm. Vest. vol. 48, pp. 290-291 (1997))。
【０００７】
Kotar等は、結晶ランソプラゾールＡ型及びＢ型として表される、２つのランソプラゾール多形を説明している(Eur. J. Pharm. Sci, vol. 4, p.182 (1996 Supp))。Kotarによると、結晶ランソプラゾールＡ型及びＢ型はそれぞれ、異なるＤＳＣ曲線を示す。事実、結晶ランソプラゾールＢ型は不安定であり、且つ固体−固体転移を受けることがあり、その結果結晶ランソプラゾールＡ型を形成する。Kotarは、結晶ランソプラゾールＡ型及びＢ型のＸＲＤデータを提示しておらず、これらの結晶形を調製する方法を開示できていない。
【０００８】
置換２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−ベンズイミダゾール誘導体は、安定性を失いやすく、そしてそれらが自己の結晶構造内に微量の溶媒を含むときには分解を受けやすい。これは、特に水が結晶内に存在する場合である。具体的には、米国特許第６，００２，０１１号及びＷＯ９８／２１２０１は、溶媒を含まないランソプラゾールの結晶形を開示している。当該引用文献は全て、引用によってそれらの全体が組み入れられる。
【０００９】
本発明は、ランソプラゾールの固体状態の物理的特性に関する。これらの特性は、ランソプラゾールが固形で得られる条件の調整に影響を受け得る。固体状態の物理的特性とは、例えば、粉砕された固体の流動性を含む。流動性は、医薬製品への処理の間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、これにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用が必要とされることがある。
【００１０】
医薬化合物の別の重要な固体状態の特性は、液体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固体状態の形はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【００１１】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造及び配置によって決定され、これらは物質の特定の多形を限定する。特定の結晶形は、粉末Ｘ線結晶学、又は固体13Ｃ  ＮＭＲ分析法及び赤外分光法を含むほかのパラメーターによって検出可能でありうる異なる分光学的特性をもたらし得る。異なる物理的特性は、１つの結晶形を、別の結晶形並びに無定形材料のものから識別可能な形にさせる。
【００１２】
文献において、既知のＡ型、Ｂ型、エタノラート及びエタノラート水和物以外の他の結晶ランソプラゾールの形に関する示唆は発見されなかった。よりよい製剤のための結晶ランソプラゾールの形を開発する必要がある。
【００１３】
本発明の対象及び要約
本発明は、約20.7, 23.8, 24.8, 25.2, 25.6及び29.9±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形Ｄ型を提供する。また、Ｄ型は、1168, 1186, 1440,2975, 3301及び3452 cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けることができる。Ｄ型は更に、744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883及び3014cm-1のＦＴＩＲ吸収バンドによって特徴付けることができる。 
【００１４】
本発明はまた、約18.5及び19.8±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形Ｅ型を提供する。Ｅ型は更に、約5.9, 9.0, 17.7及び26.1±0.2度（２θ）にあるＸ線回折ピークによって特徴付けることができる。また、Ｅ型は、1168,1186, 1440, 2975, 3301及び3452cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けることができる。Ｅ型は更に、744, 825, 859, 917, 980, 1023,1083, 1110, 1260, 1275, 1299,1311, 1460,1582, 2810, 2883及び3014cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドによって特徴付けることができる。
【００１５】
本発明はまた、約11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7及び34.7±0.2度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、ランソプラゾールの結晶性固形Ｆ型を提供する。また、Ｆ型は、922, 1040, 1117,1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985及び3235cm-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルによって特徴付けることができる。Ｆ型は更に、750, 801, 813, 857, 972, 1087,1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476及び1581cm-1にあるＦＴＩＲ吸収バンドによって特徴付けることができる。
【００１６】
本発明は、結晶ランソプラゾールＡ型を調製するための方法であって、ａ）メタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びそれらの任意に水との混合物、から成る群から選択される溶媒中でのランソプラゾール溶液を調製する段階；及びｂ）結晶ランソプラゾールＡ型を単離する段階、を含んで成る方法を提供する。
【００１７】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び他の結晶性固形を含む。好ましくは、当該調製段階におけるランソプラゾールは、結晶ランソプラゾールＡ型である。
【００１８】
任意に、溶媒は水を含むことがある。好ましくは、水を含む溶媒は、メタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドから成る群から選択される。好ましくは、溶媒は、周囲温度以上の温度に加熱される；更に好ましくは、当該温度は溶媒の還流温度である。異なる溶媒の還流温度は溶媒によって変化し、通常当該温度は約５５〜約８０℃である。当該温度範囲は、加熱の間のランソプラゾールの安定性及び溶解性に依存する。
【００１９】
単離段階は更に、ｃ）ランソプラゾールを沈殿させる段階；及びｄ）ランソプラゾールを乾燥させて結晶ランソプラゾールＡ型を生成する段階、を含んで成る。好ましくは、当該沈殿段階は、当該溶液を冷却することによって実施される。好ましくは、当該溶媒は周囲温度に冷却される。
【００２０】
本発明は、結晶性固形ランソプラゾールＤ型の調製方法であって、ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；及びｂ）結晶性固形ランソプラゾールＤ型を単離する段階、を含んで成る方法、を提供する。
【００２１】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び他の結晶性固形を含む。好ましくは、当該調製段階におけるランソプラゾールは、結晶ランソプラゾールＡ型である。
【００２２】
好ましくは、当該溶液中の２−プロパノールと水は、約９７．５／２．５；約９５／５；約８０／２０；又は約６０／４０の体積／体積比で存在する。好ましくは、当該単離段階は、真空下で濾過することによって実施される。
【００２３】
好ましくは、当該溶液は、周囲温度以上に加熱される。更に好ましくは、当該溶液中での２−プロパノールと水の体積／体積比が９７．５／２．５又は９５／５である場合、当該溶液は還流温度に加熱され；そして当該溶液中での２−プロパノールと水の体積／体積比が８０／２０又は６０／４０である場合、当該溶液は約５５〜約８０℃の間に加熱される。
【００２４】
本発明は、結晶性固形ランソプラゾールＥ型を調製する方法であって、ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾールの溶液を調製する段階；ｂ）当該ランソプラゾールを単離する段階；及びｃ）単離されたランソプラゾールを約４０℃未満の温度で乾燥させて結晶性固形ランソプラゾールＥ型を生成する段階、を含んで成る方法を提供する。
【００２５】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び他の結晶性固形を含む。好ましくは、当該調製段階におけるランソプラゾールは、結晶ランソプラゾールＡ型である。好ましくは、当該調製段階は、当該溶液を周囲温度以上の温度に加熱することによって実施される。好ましくは、当該溶液は還流温度に加熱される。好ましくは、段階（ｂ）のランソプラゾールは、結晶性固形ランソプラゾールＥ型である。好ましくは、当該単離段階は更に、ランソプラゾールを冷却する段階を含んで成る。好ましくは、当該冷却段階は、当該溶液を周囲温度に冷却することによって実施される。
【００２６】
好ましくは、当該乾燥段階は減圧下で実施される。好ましくは、当該乾燥段階は周囲温度で実施される。更に好ましくは、当該乾燥段階は一晩２０ｍｍＨｇで実施される。
【００２７】
本発明は、結晶性固形ランソプラゾールＥ型を調製するための方法であって、結晶性固形ランソプラゾールＤ型を乾燥する段階；好ましくは周囲温度で、減圧で（例えば２０ｍｍＨｇ）で一定期間（例えば、一晩）乾燥する段階、を含んで成る方法を提供する。
【００２８】
本発明は、無定形ランソプラゾールの形を調製する方法であって、ａ）２−プロパノールと水を含んで成る溶媒中でランソプラゾールの溶液を調製する段階；ｂ）当該ランソプラゾールを単離する段階；及びｃ）単離されたランソプラゾールを周囲温度で、約４０℃〜５０℃で乾燥させて無定形ランソプラゾールの形を生成する段階、を含んで成る方法、を提供する。
【００２９】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び他の結晶性固形を含む。好ましくは、当該調製段階におけるランソプラゾールは、結晶ランソプラゾールＡ型である。好ましくは、当該調製段階は、当該溶液を周囲温度以上の温度に加熱することによって実施される。好ましくは、当該溶液は還流温度に加熱される。
【００３０】
好ましくは、段階（ｂ）で単離されるランソプラゾールは、結晶性固形ランソプラゾールＤ型である。好ましくは、当該単離段階は更に、当該ランソプラゾールを冷却する段階を含んで成る。好ましくは、当該冷却段階は、当該溶液を周囲温度に冷却することによって実施される。更に好ましくは、Ｄ型は、ランソプラゾールの無定形に変換され、これは結晶ランソプラゾールＤ型を乾燥させる段階；好ましくは約４０〜約５０℃の間で乾燥させる段階を含んで成る。
【００３１】
本発明は、結晶性固形ランソプラゾールＡ型及びＤ型の混合物を調製する方法であって、ａ）２−プロパノール溶媒を含んで成る溶媒中でランソプラゾールを溶解又はスラリー化する段階；ｂ）結晶性固形ランソプラゾールＡ型及びＤ型の混合物を単離する段階、を含んで成る方法、を提供する。
【００３２】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び結晶性固形を含む。段階（ａ）のランソプラゾールは結晶性ランソプラゾールＡ型である。
【００３３】
好ましくは、当該スラリー化段階は約７０時間実施される。好ましくは、当該単離段階は真空下で濾過することによって実施される。好ましくは、生成物は約５０重量％の結晶ランソプラゾールＡ型及び５０重量％の結晶ランソプラゾールＤ型を含む。
【００３４】
本発明は、ランソプラゾールＥ型を調製する方法であって、ランソプラゾールを粉砕する段階を含んで成る。好ましくは、出発材料は結晶性固形ランソプラゾールＤ型である。好ましくは、ランソプラゾールは、乳鉢と乳棒で粉砕される。
【００３５】
本発明は、ランソプラゾールＦ型を調製する方法であって、ａ）メタノールを含んで成る溶媒中でランソプラゾール溶液を調製する段階；ｂ）当該溶液を飽和メタノール／水の蒸気に曝露する段階；及びｃ）結晶性固形ランソプラゾールＦ型を単離する段階、を含んで成る方法、を提供する。
【００３６】
当該調製段階におけるランソプラゾールは、ランソプラゾールの無定形及び他の結晶性固形を含む。好ましくは、当該調製段階におけるランソプラゾールは、結晶ランソプラゾールＡ型である。
【００３７】
好ましくは、当該暴露段階は、当該溶液を、メタノールと水の蒸気で飽和した密閉系内に維持することによって実施される。好ましくは、当該暴露段階は、約２５℃で約２週間実施される。
【００３８】
本発明は、上文で開示した方法によって調製される結晶性固形ランソプラゾールＤ型、Ｅ型及びＦ型を提供する。
【００３９】
本発明は、有効量の、結晶性固形ランソプラゾールＤ型、Ｅ型及びＦ型から成る群から選択されるランソプラゾールの少なくとも１つの結晶性固形、及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、以下の略語が使用され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを言及し；「ＤＭＡ」はジメチルアミンを言及し；「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを言及し；「ＦＴＩＲ」はフーリエ変換技術を言及し；「粉砕」は固体を微粒子に縮小させることを言及し；「スラリー化」はクリームの粘調度を有する粒子の液性懸濁液を形成することを言及する。
【００４１】
周囲温度は、約２０℃〜約２５℃の室温を言及する。
【００４２】
本発明は、ランソプラゾールの結晶形に関する。ランソプラゾールの異なる結晶形は、例えば、ミル粉砕した固体の流動性を含む異なる物理的特性を有することがある。流動性は、ランソプラゾールへの処理の間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、これにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用が必要とされることがある。
【００４３】
結晶ランソプラゾールの形の別の重要な固体状態の特性は、液体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固体状態の形はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【００４４】
ランソプラゾールのこれらの結晶形の特性は、結晶ランソプラゾールＡ型、Ｂ型、エタノラート、エタノラート水和物及び無定形ランソプラゾールのものと異なることがある。それらは、溶解性、安定性、吸湿性（空気から水分を除去する能力）、錠剤化能(tabletability)、生物学的適合性、保存期間（貯蔵期間）、及び流動特性、を含む。
【００４５】
本明細書で開示した３つの結晶ランソプラゾールの形は以下の方法によって調製される：
i)結晶ランソプラゾールＡ型及びＤ型は、溶媒からの結晶ランソプラゾールＡ型の結晶化によって形成される；
ii)結晶ランソプラゾールＥ型は、結晶ランソプラゾールＤ型を乾燥することによって形成される；
iii)結晶ランソプラゾールＦ型は結晶化によって形成され、これによって当該ランソプラゾール結晶形はランソプラゾールの結晶形をメタノールと水の蒸気に曝露することによって形成するよう誘導される；そして
iv)結晶ランソプラゾールＥ型は更にランソプラゾールを粉砕することによって形成される。
【００４６】
好ましくは、ランソプラゾールは、乳鉢と乳棒で粉砕される。任意に、粉砕はランソプラゾールＤ型と、ランソプラゾールＤ型を溶解するのに不十分な最少量の溶媒（例えば、２−プロパノールと水の混合物）との混合を含む。好ましくは、当該混合は、当該混合物を室温で所望の変態をもたらして結晶ランソプラゾールＥ型を生成するのに必要な時間攪拌することによって達成される。好ましくは、当該混合物は２４時間攪拌される。好ましくは、生じた固体は、結晶ランソプラゾールＥ型を分離するよう濾過される。
【００４７】
Ｘ線粉末回折パターン
全てのＸ線粉末（ＸＲＤ）回折パターンが、当業界で知られている方法によって得られた。固体Ｓｉ（Ｌｉ）検出器を備え、熱電気的に冷却したScingtag X'TRA Ｘ線粉末回折計は、３°／分の走査速度、２〜４０度（２θ）の走査範囲、１．５４１８の銅照射で使用された。
【００４８】
ＦＴＩＲ分光法
ランソプラゾールの３つの結晶形の全ＦＴＩＲスペクトルが、Perkin-Elmer spectrum One Spectrometer上で、拡散反射技術を用いて集められた。多くの多形系の固体ＦＴＩＲスペクトルはしばしば若干異なるのみであり、分子振動パターンが結晶構造の違いによって大きくは影響されないことが示されていることが明らかとなっている。（Drugs and the Pharmaceutical Sciences vol. 95, page 258, "Polymorphism in Pharmaceutical Solids"Edited by Harry G. Brittain, 1999を参照のこと)。
【００４９】
１つの態様によると、本発明は、結晶ランソプラゾールＤ型を提供し、これは、以下のＸＲＤピーク：20.7, 23. 8, 24.8, 25.2, 25.6及び29.9±0. 2度（２θ）を特徴とする。ランソプラゾールＤ型の典型的なＸ線回折図を図１に示す。
【００５０】
結晶ランソプラゾールＤ型は、約1168, 1186, 1440, 2975, 3301及び3452cm-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを生成する。更に、ＦＴＩＲバンドは、約744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883及び 3014cm-1で観察された。ランソプラゾールＤ型のＦＴＩＲスペクトログラムを図４に示す。
【００５１】
１つの態様によると、本発明は、結晶ランソプラゾールＥ型を提供し、これは、以下のＸＲＤピークを特徴とする：18.5及び19.8±0.2度（２θ）。結晶ランソプラゾールＥ型はまた、5.9, 9.0, 17.7及び26.1±0.2度（２θ）でＸ線反射を示す。ランソプラゾールＥ型の典型的なＸ線回折図を図２に示す。
【００５２】
結晶ランソプラゾールＥ型は、約1168, 1186, 1440, 2975, 3301及び3452cm-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを生成する。更に、ＦＴＩＲバンドが約744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 及び3014cm-1で観察された。ランソプラゾールＥ型のＦＴＩＲスペクトログラムを図５に示す。
【００５３】
１つの態様によると、本発明は、結晶ランソプラゾールＦ型を提供し、これは、以下のＸＲＤピークを特徴とする：11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7及び34. 7±0.2度（２θ）。ランソプラゾールＦ型の典型的なＸ線回折図を図３に示す。
【００５４】
結晶ランソプラゾールＦ型は、約922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985及び3235cm-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを生成する。更に、ＦＴＩＲバンドが約750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443,1476及び1581cm-1で観察された。 ランソプラゾールＦ型のＦＴＩＲスペクトログラムを図６に示す。
【００５５】
続いて、本発明を次の非限定的な実施例によって例示する。
【実施例】
【００５６】
実施例
ランソプラゾールＡ型の調製
結晶ランソプラゾールＡ型は、溶媒、例えばメタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＳＯ又はＤＭＦからの結晶ランソプラゾールＡ型の再結晶化によって得られた。結晶化溶媒、例えばメタノール、ｎ−ブタノール、アセトン、ＤＭＳＯ及びＤＭＦは水を含むことがある。
【００５７】
実施例１
結晶ランソプラゾールＡ型（５．０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。当該メタノール溶液を加熱して還流させた。当該メタノール溶液を、続いて周囲温度に冷却してランソプラゾールの沈殿を誘導した。結晶ランソプラゾールをメタノール懸濁液から真空下で濾過した。沈殿を４０℃、真空下で一晩乾燥させ、結晶ランソプラゾールＡ型を生成させた（収量：２．７ｇ）。
【００５８】
結晶ランソプラゾールＤ型及びＥ型の調製
実施例２
結晶ランソプラゾールＡ型（５．０ｇ）を、２−プロパノールと水を含む溶液混合物（６５ｍＬ）（ｖ／ｖ＝９５：５）中で溶解した。当該溶液混合物を還流で還流温度で加熱して溶解させた。当該溶液混合物を、続いて周囲温度に冷却してランソプラゾールの沈殿を誘導した。ランソプラゾールの沈殿を、当該溶液混合物から真空下で濾過した。結晶ランソプラゾールＤ型（湿った沈殿の試料）が得られた。
【００５９】
当該湿った沈殿の試料は、周囲温度で、真空下（２０ｍｍＨｇ）で一晩乾燥され、その結果結晶ランソプラゾールＥ型が生成した（収量：４．９ｇ）。
【００６０】
当該湿った沈殿の試料の４０℃での乾燥は、ランソプラゾールの無定形をもたらした。
【００６１】
実施例３
結晶ランソプラゾールＡ型（５．０ｇ）を、２−プロパノールと水の６５ｍＬの溶液混合物（ｖ／ｖ＝９７．５：２．５）中で溶解した。当該溶液混合物を還流温度で加熱して溶解させた。当該溶液混合物を、続いて周囲温度にまで冷却してランソプラゾールの沈殿を誘導した。当該ランソプラゾール沈殿を、真空下で当該溶液から濾過した。結晶ランソプラゾールＤ型（湿った沈殿試料）が得られた。
【００６２】
当該湿った沈殿試料は、周囲温度で、真空下（２０ｍｍＨｇ）で一晩乾燥され、その結果結晶ランソプラゾールＥ型が生成した（収量：４．９ｇ）。
【００６３】
当該湿った沈殿試料の４０℃での乾燥は、ランソプラゾールの無定形をもたらした。
【００６４】
実施例４
結晶ランソプラゾールＡ型（５．０ｇ）を、２−プロパノールと水の５０ｍＬの溶液混合物（ｖ／ｖ＝８０：２０）中に溶解した。当該溶液混合物を８０℃に加熱して溶解させた。当該溶液混合物を、続いて周囲温度に冷却してランソプラゾールの沈殿を誘導した。ランソプラゾールの沈殿を、当該溶液から真空下濾過した。結晶ランソプラゾールＤ型（湿った沈殿試料）が得られた。
【００６５】
当該湿った沈殿試料は、周囲温度で、真空下（２０ｍｍＨｇ）一晩乾燥され、その結果結晶ランソプラゾールＥ型が生成した（収量：４．９ｇ）。
【００６６】
当該湿った沈殿試料の４０℃での乾燥は、ランソプラゾールの無定形をもたらした。
【００６７】
実施例５
結晶ランソプラゾールＡ型（５．０ｇ）を、２−プロパノールと水の（５０ｍＬ）の溶液混合物（ｖ／ｖ＝６０：４０）中に溶解した。当該溶液混合物を８０℃に加熱して溶解させた。当該溶液混合物を、続いて周囲温度に冷却してランソプラゾールの沈殿を誘導させた。ランソプラゾールの沈殿を、当該溶液混合物から真空下濾過した。結晶ランソプラゾールＤ型（湿った沈殿試料）が得られた。
【００６８】
結晶ランソプラゾールＡ型とＤ型の混合物の調製
実施例６
結晶ランソプラゾールＡ型（１．０ｇ）を、２−プロパノールと水の溶液混合物（ｖ／ｖ＝９９．９：０．１）（１０ｍＬ）中周囲温度で約７０時間攪拌した。当該懸濁液を真空下で濾過した。得られた、湿った沈殿生成物は、結晶ランソプラゾールＡ型及びＤ型から構成されていた。生じた混合物は、約５０％の各結晶形を含んだ。
【００６９】
ランソプラゾールＤ型のＥ型への変換
実施例７
実施例２〜５で得られた結晶ランソプラゾールＤ型の湿った試料を、乳鉢及び乳棒で粉砕した。得られたランソプラゾール結晶は、結晶ランソプラゾールＥ型と称した。
【００７０】
結晶ランソプラゾールＦ型の調製
実施例８
結晶ランソプラゾールＡ型（２ｇ）を、５５ｍＬのメタノール溶液（メタノール：水ｖ／ｖ＝５０：５０）中で溶解した。当該メタノール溶液（１４ｍＬ）をガラスビーカー内に据え、これを、１４ｍＬの水を含む、より大きな容器（１２５ｍＬの容器体積）内に導入した。当該容器を２週間室温で密閉で維持した。生じたランソプラゾール沈殿（湿っている）は、結晶ランソプラゾールＦ型と称した。
【００７１】
ランソプラゾールの医薬組成物
活性成分に加えて、本発明のランソプラゾール医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことがある。賦形剤は、様々な目的で当該組成物に添加される。
【００７２】
希釈剤は、固体の医薬組成物の嵩を増し、そして当該組成物を含む医薬剤形を、患者介護人にとってより取り扱いやすくしうる。固体組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶セルロース（例えばAvicel7）、極微小のセルロース、ラクトース、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、Eudragit7）、塩化カリウム、粉末セルロール、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
【００７３】
錠剤のような剤形に圧縮される固体の医薬組成物は、圧縮後に当該活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させるのを助けることを含む機能の賦形剤を含むことがある。固体の医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel7）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel7）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、Kollidon7, Plasdone7）、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを含む。
【００７４】
患者の胃における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、当該組成物に対する錠剤分解物質(disintegrant)の添加によって増大しうる。錠剤分解物質は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol7, Primellose7）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon7, Polyplasdone7）、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium)、粉末セルロース、予めゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab7）及びデンプンを含む。
【００７５】
流動促進物質は、非圧縮型固体組成物の流動特性を改善し、そして投与の正確性を改善するために添加されうる。流動促進物質として機能しうる賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００７６】
剤形、例えば錠剤が、粉末組成物の圧縮によって作られるとき、当該組成物はパンチとダイからの圧縮にかけられる。幾つかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向があり、これは当該生成物に孔及び他のむらをもたらすことがある。潤滑剤が、接着を弱め、且つダイから生成物の放出を容易にするために上記組成物に添加されてもよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００７７】
香味添加剤及び香味促進剤は、剤形を患者にとってより口当たりよくする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品の一般的な香味添加剤及び香味促進剤は、マルトール、バニリン、バニリンエチル、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００７８】
組成物はまた、それらの外観を改善し、そして／あるいは当該生成物及び単位剤形の識別を患者に容易にさせるために、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色されうる。
【００７９】
賦形剤及び使用量の選択は、経験並びに当該分野の標準的な手法及び参考資料の考慮に基づき、製剤の専門家によって容易に決定されうる。
【００８０】
本発明の固体の組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を含む。投与量には、経口、頬側、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び経眼投与に適した投与量を含む。任意の所定の場合において最も適した経路は処置される症状の性質及び深刻度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は都合よく単位剤形で提示されることがあり、そして医薬業界で周知な方法のいずれかによって調製されうる。
【００８１】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サチェット、トローチ及びロゼンジ並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルが含まれる。本発明の特に好ましい剤形は錠剤である。
【００８２】
多数の本発明の態様を記載してきた。本発明は本明細書に記載の特定の態様によって範囲が限定されるべきではない。種々の変更が本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行われ得ることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、結晶ランソプラゾールＤ型のＸ線回折パターンを表す。
【図２】図２は、結晶ランソプラゾールＥ型のＸ線回折パターンを表す。
【図３】図３は、結晶ランソプラゾールＦ型のＸ線回折パターンを表す。
【図４】図４は、結晶ランソプラゾールＤ型のＦＴＩＲスペクトルを表す。
【図５】図５は、結晶ランソプラゾールＥ型のＦＴＩＲスペクトルを表す。
【図６】図６は、結晶ランソプラゾールＦ型のＦＴＩＲスペクトルを表す。
【図１】
2005533755.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2005533755.tif 000010
2005533755.tif 000011
2005533755.tif 000012
2005533755.tif 000013
2005533755.tif 000014
2005533755.tif 000015