(57)【要約】少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物であって、ここで産物が異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個または４個の用量形態を含み、また少なくとも２個の抗生物質が、特異的な抗生物質対から選択されることを特徴とする抗生物質産物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つの１日１回服用抗生物質産物であって、第一、第二、及び第三用量形態を含み、ここで前記用量形態のそれぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、前記用量形態の一つは、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、アモキシシリン及びセファロスポリンより成るグループから選択された少なくとも第一抗生物質を含み、また前記用量形態の少なくとも一つは、少なくとも第二抗生物質を含み、それは前記第一抗生物質がテトラサイクリンである場合には、前記第二抗生物質がドキシサイクリンであり、前記第一抗生物質がシプロフロキサシンである場合には、前記第二抗生物質がメトロニダゾールであり、前記第一抗生物質がアモキシシリンである場合には、前記第二抗生物質がクラリスロマイシン又はジクロキサシリンのいずれかであり、また前記第一抗生物質がセファロスポリンである場合には、前記第二抗生物質がメトロニダゾールであるように、第一抗生物質とは異なる少なくとも第二抗生物質を含み、また前記第三用量形態は、少なくとも１個の第一及び第二抗生物質を含み、前記第一用量形態は、即時放出用量形態であり、前記第二及び第三用量形態は、それぞれ遅延放出用量形態であり、前記第一、第二及び第三用量形態のそれぞれは、異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内のＣｍａｘは、投与から約１２時間以内に達成され、また前記１日１回服用抗生物質産物は、２４時間期間にわたり前記少なくとも２個の異なる抗生物質の全用量を含むことを特徴とする抗生物質産物。
【請求項２】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がテトラサイクリンであり、及び前記第二抗生物質がドキシサイクリンであることを特徴とする産物。
【請求項３】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がドキシサイクリンであり、及び前記第二抗生物質がテトラサイクリンであることを特徴とする産物。
【請求項４】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がシプロフロキサシンであり、及び前記第二抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする産物。
【請求項５】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がメトロニダゾールであり、及び前記第二抗生物質がシプロフロキサシンであることを特徴とする産物。
【請求項６】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がアモキシシリンであり、及び前記第二抗生物質がクラリスロマイシンであることを特徴とする産物。
【請求項７】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がクラリスロマイシンであり、及び前記第二抗生物質がアモキシシリンであることを特徴とする産物。
【請求項８】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がアモキシシリンであり、及び前記第二抗生物質がジクロキサシリンであることを特徴とする産物。
【請求項９】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がジクロキサシリンであり、及び前記第二抗生物質がアモキシシリンであることを特徴とする産物。
【請求項１０】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がセファロスポリンであり、及び前記第二抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする産物。
【請求項１１】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がメトロニダゾールであり、及び前記第二抗生物質がセファロスポリンであることを特徴とする産物。
【請求項１２】
請求項１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内でＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１３】
請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内でＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項１４】
請求項１記載の産物であって、ここで産物が、第一及び第二抗生物質の少なくとも１個を含む第四用量形態を含み、また前記第四用量形態が遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項１５】
請求項１記載の産物であって、ここで第一用量形態が第一抗生物質を含み、第二用量形態が第一及び第二抗生物質を含み、また第三用量形態が第二抗生物質を含むことを特徴とする産物。
【請求項１６】
請求項１記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の２０％乃至５０％を含むことを特徴とする産物。
【請求項１７】
請求項１記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態が、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態が、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
【請求項１８】
請求項１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内に血清内でＣｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
【請求項１９】
請求項１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約８時間以内に血清内でＣｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
【請求項２０】
請求項１記載の産物であって、ここで産物が、経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項２１】
請求項１記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、またここで、前記第一用量形態は前記第一抗生物質を含み、前記第二用量形態は前記第一抗生物質を含み、前記第三用量形態は前記第二抗生物質を含み、前記第四用量形態は前記第二抗生物質及び薬理許容担体を含み、また前記第二及び第三用量形態は放出プロファイルを持ち、これにより第二及び第三用量形態からそれぞれ放出される第一抗生物質の血清内Ｃｍａｘ及び第二抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、第一用量形態から放出される第一抗生物質の血清内Ｃｍａｘへの到達よりもよりも時間的に遅れて到達し、またこれにより第四用量形態から放出される第二抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、第一、第二及び第三用量形態のそれぞれから放出される抗生物質の血清内Ｃｍａｘに到達した後の時点でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２２】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される第一抗生物質、及び第三用量形態から放出される第二抗生物質が、ほぼ同時間で血清内Ｃｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
【請求項２３】
請求項２１記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項２４】
請求項２１記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項２５】
請求項２４記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の１５％乃至３０％を含むことを特徴とする産物。
【請求項２６】
請求項２４記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで第三用量形態が、前記第四用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二、第三、及び第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、ここで前記第三用量形態は、前記第二、第三、及び第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、またここで前記第四用量形態は、前記第二、第三、及び第四用形態により放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
【請求項２７】
請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２８】
請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間後以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項２９】
請求項２１記載の産物であって、ここで産物が、経口用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項３０】
請求項１記載の抗生物質産物であって、ここで第一、第二、及び第三用量形態が、第一及び第二抗生物質の少なくとも１個を含むことを特徴とする抗生物質産物。
【請求項３１】
請求項３０記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出された抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３２】
請求項３０記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３３】
請求項３０記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量形態の２０％乃至５０％を含むことを特徴とする産物。
【請求項３４】
請求項３０記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
【請求項３５】
請求項３０記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３６】
請求項３０記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間以内にＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項３７】
請求項３０記載の産物であって、ここで産物が、経口投与形態であることを特徴とする産物。
【請求項３８】
請求項１記載の産物であって、ここで第一、第二、及び第三用量形態のそれぞれが、前記第一及び第二抗生物質より成るグループから選択される単一抗生物質を含むことを特徴とする産物。
【請求項３９】
請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項４０】
請求項３８記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達し、またここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項４１】
請求項３８記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
【請求項４２】
請求項３８記載の産物であって、ここで前記第三用量形態が、前記第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に抗生物質の放出を開始し、またここで前記第二用量形態が、前記第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に抗生物質の放出を開始することを特徴とする産物。
【請求項４３】
一つの１日１回服用抗生物質産物であって、第一、第二、及び第三用量形態を含み、ここで前記用量形態のそれぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を含み、またここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第二抗生物質の当初用量を含み、またここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、ついで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加用量を含み、またここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、前記第一用量形態は、即時放出用量形態であり、前記第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態であり、前記第一、第二、及び第三用量形態のそれぞれは、異なる時間に抗生物質の放出を開始し、前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以内で達成され、また前記１日１回服用抗生物質産物は、２４時間の間前記少なくとも２個の異なる抗生物質産物の全用量を含むことを特徴とする産物。
【請求項４４】
請求項４３記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、前記第四用量形態は、少なくとも１個の抗生物質産物と１個の薬理許容担体を含み、ここで前記第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない前記第二抗生物質の追加用量を含む遅延放出用量形態であり、またここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いていることを特徴とする産物。
【請求項４５】
請求項４４記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項４６】
請求項４４記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
【請求項４７】
請求項４４記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質が、クラリスロマイシンであることを特徴とする産物。
【請求項４８】
請求項４４記載の産物であって、ここで前記第二抗生物質が、アモキシシリンであることを特徴とする産物。
【請求項４９】
請求項４４記載の抗生物質産物であって、ここで前記第一抗生物質が、クラリスロマイシンであり、また前記第二抗生物質が、アモキシシリンであることを特徴とする産物。
【請求項５０】
請求項４４記載の産物であって、前記第一抗生物質が、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、オキサキソリジノン、フシジック酸、及びクロラムフェニコールより成るタンパク質合成阻害抗生質のグループから選択されることを特徴とする産物。
【請求項５１】
請求項４４記載の産物であって、ここで第二抗生物質が、ベータラクタムペニシリン、ベータラクタムセファロスポリン、ベータラクタムカルバペネム、スルホンアミド、メトロニダゾール、リファンピシン、バンコマイシン及びニトロフラントインより成る非タンパク質合成阻害抗生物質のグループから選択されることを特徴とする抗生物質産物。
【請求項５２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５７】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５８】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項５９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６０】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６７】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項６８】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１７記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
【請求項６９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７０】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７７】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７８】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項７９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８０】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８７】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８８】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項８９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９０】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９７】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９８】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項９９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【請求項１００】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４９記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
【請求項１０１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５０記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
【請求項１０２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質組成物及びその使用法に関する。より詳細には、本発明は、２個又はそれ以上の抗生物質を送達するための組成物に関する。
【０００２】
多くの場合、細菌感染の処置においては、２個の異なる抗生物質を採用することが望ましく、そこでこのような抗生物質は、細菌感染の処置を容易にする作用の相補的な機構を持つことが出来る。
【０００３】
本発明は、特異的な抗生物質対の２個の抗生物質を送達する新しい改良された産物、及びその使用法に指向し、ここで抗性物質対は以下のもの、即ち、（１）タンパク質合成阻害抗生物質と非タンパク質合成阻害物質；（２）テトラサイクリンとドキシサイクリン；又は（３）シプロフロキサシンとメトロニダゾール；又は（４）アモキシシリンとクラリスロマイシン；又は（５）アモキシシリンとジクロキサシリン；又は（６）セファロスポリンとメトロニダゾール、のいずれか一つであり、そのうち対＃４は対＃１の一つの実施例である。
【０００４】
本発明の一つの見地に従って、それぞれが少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体より成る少なくとも３個の用量形態より成り、用量形態の一つは抗生物質対の少なくとも１個の抗生物質を含み、また少なくとも一つの用量形態は抗生物質対の少なくとも１個の第二抗生物質を含む少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供される。
【０００５】
かくして例えば、用量形態のそれぞれは、対の２個の抗生物質を含み、又は用量形態の１個又は２個は、対の２個の抗生物質の１個のみを含み、残りの用量形態のそれぞれは、対の抗生物質の１個のみ又は２個を含むことが出来る。かくして本発明の一つの見地に従って、前記抗生物質対の抗生物質の少なくとも２個を送達する抗生物質産物が提供され、ここで産物は少なくとも３個の用量形態を含み、ここで対の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態少なくとも１個に存在し、また３個の用量形態のそれぞれは、２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。一つの望ましい実施例では、各用量形態は１個の抗生物質のみを含む。
【０００６】
本発明の一実施例に従って、少なくとも３個の用量形態より成り、それぞれが少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体を含む少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する一つの抗生物質産物が提供され、用量形態の一つは、すくなくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも１個の用量形態は、少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第二抗生物質を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質の１個は、前記抗生物質対の抗生物質の１個であり、また少なくとも２個の異なる抗生物質の他のものは、このような対の他の抗生物質である。望ましい実施例において、各用量形態は、このような２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。とりわけ望ましい実施例において、各量形態は、２個の抗生物質の１個のみを含み、２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。
【０００７】
望ましい実施例において、抗生物質対を含む産物の用量形態のそれぞれは、異なる放出プロファイルを持ち、用量形態の一つは即時放出用量形態である。
【０００８】
も一つの見地において、本発明は、前記及び後記の抗生物質を、それを必要とする宿主に投与することにより細菌感染を処置することに指向する。
【０００９】
かくして本発明の一つの見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態を含む単一又は一体抗生物質産物が提供され、用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも３個の用量形態のそれぞれは、異なる時間に放出され、またここで用量形態のそれぞれは、抗生物質対の抗生物質の少なくとも１個を含む。１個又はそれ以上の用量形態は、１個以上の抗生物質を含むことが出来る。
【００１０】
本発明の更なる見地に従って、抗生物質は少なくとも４個の異なる用量形態より成り、そのそれぞれは、抗生物質産物の投与後異なる時間にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、用量形態のそれぞれは抗生物質対の２個の抗生物質のうち少なくとも１個を含み、また対の各抗生生物質は、用量形態の少なくとも１個に存在する。
【００１１】
抗生物質産物は、一般に異なる放出時間を持つ５個以上の用量形態を含まない。
【００１２】
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度が１２時間以内に、望ましくは１１時間以内に到達されるような全体放出プロファイルを持つ。１実施例では、抗生物質産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後４時間以降に達成される。
【００１３】
本発明の一つの望ましい実施例に従って、少なくとも３個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによりその用量形態からの抗生物質産物の放出の開始は、抗生物質産物の投与後事実上遅延することはない。少なくとも３個の用量形態の第二及び第三のものは、遅延用量形態であり（これは抗生物質産物の型に依存してｐＨ感受性又は非ｐＨ感受性遅延用量形態であり）、これによりそれから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで遅延される。より詳細には、少なくとも２個の用量形態の第二用量形態からの抗生物質放出は、少なくとも３個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内Ｃｍａｘ（血清内最大血清濃度）を達成する後の時点でＣｍａｘを達成し、また第二用量形態から放出された抗生物質のＣｍａｘの後で第三用量形態から放出された抗生物質が血清内Ｃｍａｘを達成する。
【００１４】
一つの実施例では、少なくとも２個の用量形態の第二用量形態は、第一用量形態の少なくとも１時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、そこからの放出の開始は、少なくとも３個の用量形態の第一用量形態からの抗生物質の放出の開始後６時間以内に一般的に起こる。
【００１５】
一般には、即時放出用量形態は、約０．５乃至約２時間以内にそこから放出された抗生物質のＣｍａｘを産出し、少なくとも３個の用量形態の第二用量形態は、約４時間以内にそこから放出される抗生物質のＣｍａｘを産出する。一般にこのような第二用量形態のＣｍａｘは、抗生物質産物の投与後２時間以降に達成されるが、本発明の範囲内でより短い時間でＣｍａｘを達成することができる。
【００１６】
前に記載のように抗生物質産物は、少なくとも３個または少なくとも４個またはそれ以上の用量形態を含む。たとえば、第三用量形態から放出される抗生物質は、第一及び第二用量形態から放出される抗生物質でＣｍａｘが達成された後の時点でＣｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態及び第二用量形態両方からの抗生物質の放出の開始の後で開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質のＣｍａｘは、８時間以内で達成される。
【００１７】
も一つの実施例では、抗生物質産物は少なくとも４個の用量形態を含み、少なくとも４個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも４個の異なる用量形態のそれぞれから放出される抗生物質は、異なる時間でＣｍａｘを達成する。
【００１８】
前に記載の通り、望ましい実施例では、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個又は少なくとも４個の用量形態を含むかどうかに係わらず、抗生物質産物から放出される全ての抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以内に、またより一般的には１１時間以内に達成される。
【００１９】
望ましい実施例において、抗生物質産物は、１日１回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、その日中は更なる産物は投与されず、即ち望ましい処方は、産物が２４時間の間にわたり１度だけ投与される。かくして本発明に従って、全抗生物質の放出が異なる放出プロファイルで実行され、抗生物質産物の全Ｃｍａｘが１２時間以内に到達されるようなやり方で、抗生物質産物の単一投与が存在する。単一投与と言う用語は、２４時間期間にわたり投与される全抗生物質が同時に投与され、それは単一錠剤またはカプセルあるいは２個又はそれ以上であっても良いが、それらが基本的に同時に投与される、と言うことを意味する。
【００２０】
かくして本発明の一見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態より成る単一用量抗生物質産物が提供され、抗生物質用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、用量形態のそれぞれは前記の抗生物質対の抗生物質を少なくとも１個を含み、ここで対の各抗生物質は、用量形態の少なくとも１個に存在する。薬理許容担体内で抗生物質の用量形態のそれぞれは、１個又はそれ以上の抗生物質を持つことができる。
【００２１】
一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はテトラサイクリンとドキシサイクリンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はシプロフロキサシンとメトロニダゾールを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はアモキシシリンとクラリスロマイシンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はアモキシシリンとジクロキサシリンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はセファロスポリンとメトロニダゾールを含む。
【００２２】
一つの実施例では、第一用量形態は、抗生物質対の第一抗生物質の一つを含み、抗生物質対の他の抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、このような一つの抗生物質のみを含んでいる。第二用量形態は、対の他の抗生物質を含み、対のこのような一つの抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、このような一つの抗生物質のみを含み、また第三用量形態は、対のこのような抗生物質を含み、対の他の抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、一つの抗生物質のみを含み、またもし第四用量形態が使用される場合には、このような第四用量形態は、このような他の抗生物質を含み、一つの抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、細菌は前記の抗生物質対の２個の抗生物質の交代パルスにさらされる。
【００２３】
用量形態がも一つの用量形態の後で放出を開始することが開示されたとき、このような用語は、用量形態が設計され、このような後の開始される放出を産出するように意図されることを意味する、ことが理解されねばならない。しかしこの様な設計と意図にもかかわらず、抗生物質の何らかの「漏洩」が起こりうる、ことが従来の技術で周知である。このような「漏洩」は、ここで使用される「放出」ではない。
【００２４】
少なくとも４個の用量形態が使用される場合には、少なくとも４個の用量形態の第四用量形態は、持続放出用量形態又は遅延放出用量形態である。第四用量形態が持続放出用量形態であれば、少なくとも４個の用量形態のうち第四用量形態のＣｍａｘが、他の用量形態がそれぞれのＣｍａｘ到達の後でたとえ到達するとしても、この様な抗生物質の第四用量形態からの抗生物質放出は、第二又は第三用量形態の放出の前又は後で開始される。
【００２５】
本発明の一実施例では、これ以前に又はこの後に記載された抗生物質対の抗生物質の一つは、タンパク質合成阻害抗生物質であり、また抗生物質対の他の抗生物質は、非タンパク質合成阻害抗生物質である。
【００２６】
「タンパク質合成阻害抗生物質」と言う用語は、ポリペプチド鎖の開始と伸びが正常に影響される細菌リボソームサイクルを分断する薬剤である。これが起こりうる多くの点がリボソーム内にある。
【００２７】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」と言う用語は、タンパク質合成阻害抗生物質以外の抗生物質を意味する。
【００２８】
「タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例として、ストレプトマイシン、アミカシン、及びトブラマイシンなどのアミノグリコシド系、；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びリンコマイシンなどのマクロライド系、；テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、及びミノサイクリンなどのテトラサイクリン系、；リネゾリドなどのオキサキソリジノン系；フシジック酸；及びクロラムフェニコールなどがそれである。
【００２９】
「非タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例として、ペニシリン、アモキシシリン、ジクロキサシリン、及びアンピシリンなどのベータラクタムペニシリン系；セフォタキシム、セフロキシム、セファクロール、及びセフトリアキソンなどのベータラクタムセファロスポリン系；イミペネム、及びメロペネムなどのベータラクタムカルバペネム系；シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びレボフロキサシンなどのキノロン系；スルファニリミド及びスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系；リファンピシン；バンコマイシン；及びニトロフラントインなどがそれである。
【００３０】
望ましい実施例では、この様な２個の抗生物質は交替パルスで送達される。
【００３１】
本発明のとりわけ望ましい実施例では、３個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第二抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。また第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加の用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含んでいる。第一用量形態は、即時放出用量形態であり、また第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態である。
【００３２】
本発明のも一つの望ましい実施例では、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また望ましい実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない第二抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。また第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない前記第二抗生物質の追加用量を提供し、ここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は、即時放出用量形態であり、第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態であり、また第四用量形態は、選択的に遅延放出用量形態又は持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３３】
本発明の直前に記載された実施例のとりわけ有利な製剤は、抗生物質の一つとしてのタンパク質合成阻害抗生物質であるクラリスロマイシンと、他の抗生物質としての非タンパク質合成阻害抗生物質であるアモキシシリンを含む。これらの製剤ではまず、即時放出用量形態は、クラリスロマイシンの当初用量を含み、いずれかの非タンパク質合成阻害抗生物質を欠いており、第二の遅延放出用量形態は、アモキシシリンの当初用量を含み、いずれかのタンパク質合成阻害抗生物質を欠いており、また第三遅延放出用量形態は、クラリスロマイシンの追加用量を提供し、いずれかの非タンパク質合成阻害抗生物質を欠いている。選択的第四用量形態は、アモキシシリンの追加用量を提供し、いずれかのタンパク質合成阻害抗生物質を欠いている。この第四用量形態は、遅延放出用量形態又は持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
【００３４】
本発明に基づく抗生物質産物の製剤において、一つの実施例では、産物の即時放出形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約５０％を一般に提供し、またこの様な即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも２５％を一般に提供する。多くの場合即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約３０％を提供する。しかしある場合には、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約４５％乃至約５０％を提供することが望ましい。
【００３５】
残る用量形態は、抗生物質の残りを送達する。１個以上の遅延放出用量形態が使用される場合には、一つの実施例では遅延放出用量形態のそれぞれは、抗生物質のほぼ等量を提供する。しかしこれらは異なる量を提供するように更に製剤することもできる。
【００３６】
一つの実施例では、組成物が１個の即時放出成分と２個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は、全抗生物質の重量で２０％乃至３５％（望ましくは２０％乃至３０％）を提供する。３個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１５％乃至３０％を提供し、４個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１０％乃至２５％を提供する。
【００３７】
遅延放出成分に関して、２個の遅延放出成分がある場合、第一遅延放出成分（時間的に早く放出されるもの）は、２個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、第二遅延放出成分は抗生物質の残りを提供する。
【００３８】
３個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早く放出される成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、時間的に最後のものは、３個の遅延放出成分により放出される抗生物質の残りを提供する。
【００３９】
４個の遅延放出成分がある場合には、最も早い遅延放出成分は、４個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、重量で１５％乃至３０％を提供し、その次に時間的に遅れて放出される成分は、重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に最後に放出される成分は、２０％乃至３０％を提供する。
【００４０】
本発明のも一つの見地に従って、抗生物質組成物または用量形態の混合物である抗生物質組成物が提供され、ここで前記組成物は、第一抗生物質と薬理許容担体を含む第一組成物または用量形態、第一抗生物質と薬理許容担体を含む第二組成物または用量形態、第一抗生物質とは異なる第二抗生物質と薬理許容担体を含む第三組成物又は用量形態、及び第二抗生物質と薬理許容担体を含む第四組成物又は用量形態とを含み、ここで第二及び第三組成物それぞれは、第一組成物から放出される第一抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第二組成物から放出される第一抗生物質の最大血清濃度と第三組成物から放出される第二抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持ち、又ここで第四組成物は、第二及び第三組成物から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第四組成物から放出される第二抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持つ。第１抗生物質と第二抗生物質は、前に記載の抗生物質対の抗生物質の一つである。
【００４１】
一つの実施例では、第二及び第三用量形態の放出プロファイルは、第二用量形態から放出される第一抗生物質の最大血清濃度、及び第三用量形態から放出される第二抗生物質の最大血清濃度が、殆ど同時に，あるいは第二抗生物質が最大血清濃度に到達する前又は後で第一抗生物質が最大血清濃度に到達する場合に到達するようにされている。
【００４２】
基本的には、本発明の望ましい実施例に従って、第一抗生物質が最大血清濃度に到達する第一パルス、第一抗生物質の第一パルスが最大血清濃度に到達し後の時点で、第一抗生物質の追加用量及び第二抗生物質の当初用量が最大血清濃度に到達する第二パルス、及び第二パルスで提供される第一及び第二抗生物質用量のそれぞれが最大血清濃度に到達する後の時点で、第二抗生物質の追加用量が最大血清濃度に到達する第三パルスが提供される。
【００４３】
本発明の望ましい実施例では、第一抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間以内に最大血清濃度を達成する。第一抗生物質の第二用量と第二抗生物質の第一用量は、それぞれ抗生物質組成物の投与後４時間乃至８時間内に最大血清濃度に到達する。また第二抗生物質の第二用量は、抗生物質組成物の投与後１２時間以内に最大血清濃度に到達する。
【００４４】
かくして本発明の一つの見地に従って、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供され、第一用量形態は、前記抗生物質対の第一抗生物質の当初用量を提供し、第二用量形態は、第一抗生物質の追加用量を提供し、第三用量形態はそのような対の第二抗生物質の当初用量を提供し、また第四用量形態は、第二抗生物質の追加用量を提供し、ここで第一用量形態から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第二及び第三用量形態から放出される抗生物質は最大血清濃度に到達し、さらに第一、第二、及び第三用量形態それぞれから放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第四用量形態から放出される抗生物質は、最大血清濃度に到達する。
【００４５】
本発明の一実施例では、第一用量形態は、即時放出を提供し、第二及び第三用量形態は、遅延放出（ｐＨ又は非ｐＨ依存性であり、第二用量形態は望ましくはｐＨ依存性放出）を提供し、また第四用量形態はｐＨ依存性又は非ｐＨ依存性放出、望ましくは非ｐＨ依存性放出を提供する。
【００４６】
本発明の抗生物質組成物を製剤する際に、その組成物は前に記載の通り４個の用量形態を含み、それは第一及び第二用量形態内の抗生物質対の第一抗生物質、又第三及び第四用量形態内の抗生物質対の第二抗生物質を含み、第一用量形態は、一般に第一抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、第二用量形態は、第一抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、第三用量形態は、第二抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、又第四用量形態は第二抗生物質の約３０％乃至約８０％を含む。このような４個の用量形態又はユニットを含む組成物を製剤するには、各ユニット又は用量形態は、重量で少なくとも２０％の量で存在し、又各用量形態又はユニットは、重量で一般に６０パーセントを超えない量で全組成物に存在する。
【００４７】
第一及び第二用量形態のそれぞれは、組成物により提供される第一抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、又第一及び第二用量形態のそれぞれは、第一抗生物質の同一又は異なる用量を含むこともある。
【００４８】
第三及び第四用量形態のそれぞれは、組成物により提供される第二抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、又第三及び第四用量形態のそれぞれは、第二抗生物質の同一又は異なる用量を含むことができる。
【００４９】
も一つの実施例では、前に記載の産物は、産物が少なくとも３個の用量形態を含むような形で製剤することもでき、ここで３個の用量形態のそれぞれは、遅延放出用量形態であり、産物は即時放出用量形態を欠いている。この産物は、前に記載の抗生物質対を含む。本実施例では、すべてのＣｍａｘは、抗生物質の当初放出後１２時間以内に達成される。すなわちすべてのＣｍａｘは、抗生物質の当初投与後約１２時間以内に到達される。前に記載の通り、本産物は、選択的に第四用量形態を含むことができる。このような産物が第四用量形態含む場合には、このような第四用量形態は、望ましくは遅延放出用量形態であるが、あるいは持続放出用量形態であることもできる。前に記載されたように、望ましい実施例では、抗生物質産物は一日１回産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、当日中は更なる産物は投与されない。すなわち望ましい処方は、産物が２４時間の間に１回のみ投与されると言うことである。かくして本発明に従って、抗生物質産物のすべてのＣｍａｘが、抗生物質の当初放出から１２時間以内に到達されるような形で、すべての抗生物質の放出が、異なる放出プロファイルで実行されるようなやり方で放出される抗生物質産物の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間の間に投与されるすべての抗生物質が同時に投与され、それはそれらのものが基本的に同時に投与されると言う条件の下で、単一錠剤またはカプセルあるいはそれらの２個またはそれ以上のものであってもよい。
【００５０】
すべての組成物は、治療有効量で抗生物質をそれぞれ含んでいる。特異的な量は、使用される抗生物質、治療されるべき疾病又は感染、及び組成物が投与される１日あたりの回数に依存する。
【００５１】
本発明の抗生物質は、たとえば下記の投与経路、すなわち舌下、粘膜経由、経皮、腸管外、経口のいずれかの経路を経て投与されるが、望ましくは経口投与によるものである。
【００５２】
前に記載の通り、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路による投与のために製剤される。たとえば、抗生物質産物は、局所投与、眼又は耳での投与、直腸又は膣投与、鼻滴薬、吸入、注射、又は経口投与などに適した方法で製剤される。望ましい実施例では、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。
【００５３】
例えば、皮膚への適用によるような局所投与の抗生物質産物を製剤するに際しては、それぞれが一つの抗生物質を含む少なくとも２個の異なる用量形態が、水中油型乳剤又は油中水型乳剤での用量形態を含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤において、即時放出用量形態は連続相にあり、又遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、前に記載したように、３個の用量形態の送達での方法で産出される。例えば油中水注中油型乳剤が提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は、第一遅延放出用量形態を含み、又水に分散された油は、第三遅延放出用量形態を含む。
【００５４】
前に記載の通り、異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含むパッチの形態での抗生物質産物を提供することも、本発明の範囲内にある。
【００５５】
更に抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼又は耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えばこの用量形態は、疎水性ポリマーでコーテイングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーテイングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にある。
【００５６】
更に異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を持つ抗生物質産物は、従来の技術で既知のように、直腸又は膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能な用量形態の形を取る。
【００５７】
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし吸入薬用に粒子を微粉化することにより、吸入治療に使用するために製剤される。
【００５８】
望ましい実施例では、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレット又は粒子として使用され、ついでペレット又は粒子は経口投与のためにカプセル、又は錠剤に包埋され、あるいは液体に懸濁されて一体薬剤産物に形成される。
【００５９】
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、又更に２個又はそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のＣｍａｘが異なる時間で到達され、また抗生物質産物から放出される全抗生物質のＣｍａｘは１２時間以内に達成される。
【００６０】
投与の異なる経路のための異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を含む抗生物質産物の製剤は、ここでの教示から従来の技術の範囲内にあるものと見なされる。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出時間はコーテイング内の抗生物質の濃度、及び又はコーテイングの厚みにより制御することができる。
【００６１】
前に記載の通り、抗生物質組成物に採用される第一及び第二抗生物質は、いろいろな種類の産物である。一実施例では、組成物に使用される第一及び第二抗生物質の組合せは、例えばペニシリンとアミノグリコシド、すなわちゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン又はバンコマイシンなどである。採用されるも一つの組合せは、スルホンアミド、例えばスルファメトキサゾールの組合せであり、これはトリメトポリムと組合されるであろう。望ましい実施例では、第一及び第二抗生物質は、そのそれぞれは、抗生物質の異なるクラスからのものである。
【００６２】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の３成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
【００６３】
即時放出成分として抗生物質に加えされる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化澱粉、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グルコース、レブロース、スクロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（カルボポール、ユードラジットなど）、ポリエチレングリコール、例えば低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス）で分子量２０，０００ダルトン以上などである。
【００６４】
１．０％乃至６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するようにこれらの物質を持つことが有用である。
【００６５】
加えて、摂取あるいは投与後の薬物の分解、または成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
【００６６】
これらの物質は０．０５−１５％（Ｗ／Ｗ）比で存在することができる。
【００６７】
遅延放出成分
本組成物の成分は即時放出ユニットと同一ではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮として付加されたものである。
【００６８】
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カルボワックス、ポリオックス）、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体（ユードラジット）、プロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
【００６９】
典型的には、これらの物質は、本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲にあることができる。
【００７０】
腸溶放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一ではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んであるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮として付加されたものである。
【００７１】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ユードラジットＬ、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
【００７２】
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【００７３】
本発明は、更に下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分率は、別途指定のない限り重量によるものである。
【００７４】
実施例
即時放出成分
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ポビドン                              １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例２
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
ポビドン                              １０
クロスカルメロースナトリウム          １０
実施例３
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例４
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例５
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例６
クラリスロマイシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例７
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例８
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例９
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例１０
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１１
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１２
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例１３
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例１４
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例１５
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
【００７５】
遅延放出成分（非ｐＨ感受性）
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１６
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ポリオックス                          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１７
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリル              １０
実施例１８
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１９
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例２０
ゲンタマイシン                        ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム                  ２
ナトリウムモノグリセリド              １０
ナトリウムジグリセリド                ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル      ５
微晶質セルロース                      ４３
実施例２１
ゲンタマイシン                        １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル                    ３０
プルロニック                          １０
カルボポール９３４Ｐ                  ３０
微晶質セルロース                      ２０
実施例２２
ゲンタマイシン                        ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ                  ３５
微晶質セルロース                      ２０
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ                  １５
モノグリセリン酸ナトリウム              ５
実施例２３
アモキシシリン                        ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ                  １０
モノグリセリン酸ナトリウム            １５
ジグリセリン酸ナトリウム              １５
プルロニック                          １０
ラクトース                            ２５
実施例２４
ゲンタマイシン                        ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン                          １５
カプリオール９０                        ５
ポロキサマーシンペロニックPE/F66      １５
キャボシル                              ５
微晶質セルロース                      ３５
【００７６】
腸溶放出成分
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例２５
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １５
クロスカルメロースナトリウム          １０
微晶質セルロース                        ５
実施例２６
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １５
実施例２７
クラリスロマイシン                    ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            ５０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １０
実施例２８
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １０
実施例２９
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース    １０
実施例３０
シプロフロキサシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １０
実施例３１
シプロフロキサシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例３２
セフチブデン                          ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ラクトース                            ２０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １０
実施例３３
セフチブデン                          ７０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例３４
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １５
実施例３５
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
酢酸フタル酸セルロース                １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    １０
実施例３６
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ              ５
実施例３７
アモキシシリン                        ４０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ４９
酢酸フタル酸セルロース                １０
ポリビニルピロリドン                    １
実施例３８
ゲンタマイシン                        ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム                  ２
ナトリウムモノグリセリド              １０
ナトリウムジグリセリド                ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル      ５
微晶質セルロース                      ３０
酢酸フタル酸セルロース                １３
実施例３９
ゲンタマイシン                        １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル                    ３０
プルロニック                          １０
カルボポール９３４Ｐ                  １０
微晶質セルロース                      ２０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            ２０
実施例４０
ゲンタマイシン                        ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ                  １５
微晶質セルロース                      ２０
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ                  １５
モノグリセリン酸ナトリウム              ５
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            ２０
実施例４１
アモキシシリン                        ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ                  １０
モノグリセリン酸ナトリウム            １５
ジグリセリン酸ナトリウム              １５
プルロニック                          １０
ラクトース                            １５
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例４２
ゲンタマイシン                        ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン                          １５
カプリオール９０                        ５
ポロキサマーシンペロニックPE/F66      １０
キャボシル                              ５
微晶質セルロース                      ２５
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １０
【００７７】
３パルス
実施例４３
１．抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
（即時放出）
Ａ．ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は表１で提供した。
【００７８】
【表１】
2005526059.tif 000002
【００７９】
Ｂ．抗生物質マトリックスペレットの調製手順
１．２．１  抗生物質とアビセル(登録商標)ｐＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
１．２．２  ２０％のポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
１．２．３  湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
１．２．４  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
１．２．５  球状ペレットを５０℃で１晩乾燥する。
１．２．６  １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【００８０】
前記手順は、第一抗生物質のペレット及び第二の異なる抗生物質のペレットを製造するために使用される。
【００８１】
１．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
【００８２】
【表２】
2005526059.tif 000003
【００８３】
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
１．３．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
１．３．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機で均質化される。
１．３．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
１．３．４  抗生物質マトリックスペレットへの適用前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
【００８４】
１．４  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成が、表３で以下の通りに提供される。
【００８５】
【表３】
2005526059.tif 000004
【００８６】
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＩ：
（ｉ）ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
(ii)水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
（iii）部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
（iv）クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加前に約２時間攪拌する。
【００８７】
パートＩＩ：
（ｉ）水の必要量で滑石を分散する。
（ii）分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
（iii）パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
【００８８】
１．５  水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用される。
【００８９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径        １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度        ４０乃至４５℃
出口空気温度        ３０乃至３３℃
噴霧空気圧          １．８バール
ポンプ率            ２ｇ／分
【００９０】
（ｉ）ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
（ii）ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【００９１】
１．６  抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、Ｌ−３０Ｄ−５５コーティングペレットおよびＳ１００コーティングペレットで、３０％：３０％：４０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
【００９２】
カプセルは望ましい用量を達成するために、異なる３種のペレットで充填される。
【００９３】
即時放出マトリックスペレットは第一抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５被覆ペレットは第二抗生物質を含むコーティングマトリックスで作製され、またＳ１００コートペレットは第一抗生物質を含むコーティングマトリックスペレットで作製される。
【００９４】
３パルス
実施例４４
抗生物質ペレット製剤および調製手順
４４．１  続くコーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成は表４で提供した。
【００９５】
【表４】
2005526059.tif 000005
【００９６】
４４．２  抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４４．２．１  低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を混合する。
４４．２．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
４４．２．３  ＬＣＩベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
４４．２．４  押出物を小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して球状化する。
４４．２．５  球状化ペレットを排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機で６０℃で乾燥する。
４４．２．６  ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４４．２．７  前記手順は、第一抗生物質を含むペレット、及び第二の異なる抗生物質を含むペレットを産生するために使用される。
【００９７】
４４．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４４．３．１  分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表５で以下の通り提供される。
【００９８】
【表５】
2005526059.tif 000006
【００９９】
４４．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４４．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４４．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
４４．４．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液はユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
４４．４．４  抗生物質マトリックスペレットに使用の前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
【０１００】
４４．５  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
４４．５．１  分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表６で以下の通り提供される。
【０１０１】
【表６】
2005526059.tif 000007
【０１０２】
４４．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製
パートＡ：
４４．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４４．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
４４．６．３  部分的に中和された分散液は６０分攪拌される。
４４．６．４  クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
【０１０３】
パートＢ
４４．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
４４．６．６  オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
４４．６．７  パートＢは、次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１０４】
４４．７  水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
【０１０５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径        １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度        ４０乃至４５℃
出口空気温度        ３０乃至３３℃
噴霧空気圧          １．８バール
ポンプ率            ２−６ｇ／分
【０１０６】
４４．７．１  ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４４．７．２  ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１０７】
４４．８  錠剤形成のための抗生物質造粒（即時放出成分）の調製
【０１０８】
【表７】
2005526059.tif 000008
【０１０９】
４４．８．１  抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
４４．８．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４４．８．３  造粒物を排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
４４．８．４  ２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０１１０】
４４．９  抗生物質ペレットの錠剤形成
【０１１１】
【表８】
2005526059.tif 000009
【０１１２】
４４．９．１  抗生物質顆粒、アビセルＰＨ−２００，抗生物質ペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
４４．９．２  ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え５分混合する。
４４．９．３  混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
４４．９．４  望ましい用量を達成するように充填量は調節されねばならない。
【０１１３】
４パルス
実施例４５
１．抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
４５．１  ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は表９で提供した。
【０１１４】
【表９】
2005526059.tif 000010
【０１１５】
４５．２  抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４５．２．１  抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
４５．２．２  ２０％ポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４５．２．３  ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
４５．２．４  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
４５．２．５  球状ペレット５０℃で一晩乾燥する。
４５．２．６  １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４５．２．７  前記手順は、第一抗生物質を含むペレット及び第二抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
【０１１６】
４５．３  ユードラジッド(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４５．３．１  分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１０で以下の通り提供される。
【０１１７】
【表１０】
2005526059.tif 000011
【０１１８】
４５．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４５．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４５．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を使用して均質化される。
４５．４．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
４５．４．４  抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
【０１１９】
４５．５  ユードラジッド(登録商標)Ｓ１００コーティング分散液の調製
４５．５．１  分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成物は、表１１で以下の通り提供される。
【０１２０】
【表１１】
2005526059.tif 000012
【０１２１】
４５．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４５．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４５．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
４５．６．３  部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
４５．６．４  クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
【０１２２】
パートＢ：
４５．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
４５．６．６  パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
４５．６．７  パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１２３】
４５．７  水性コーティング分散液の使用に対するコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれで使用された。
【０１２４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１２５】
４５．７．１  ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．２  ペレットに３０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．３  ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１２６】
４５．８  抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出マトリックスペレット（未コート）、Ｌ３０−Ｄ５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレット，２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個のペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
【０１２７】
即時放出ペレットは第一抗生物質を含む。Ｌ３０  Ｄ−５５，１２％増量コートペレットは第二抗生物質を含む。Ｌ３０  Ｄ−５５，３０％増量コートペレットは第一抗生物質を含み、またＳ１００コートペレットは第二抗生物質を含む。
【０１２８】
実施例４６
テトラサイクリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
テトラサイクリンペレットの組成は表１２で提供した。
【０１２９】
【表１２】
2005526059.tif 000013
【０１３０】
テトラサイクリンペレットのための調製手順
・テトラサイクリン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・精製水を連続混合の下でゆっくり粉末混合物に加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＨＰ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・球状ペレットを５０℃で水分率＜３％になるまで乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１３１】
テトラサイクリン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表１３で以下の通り提供される。
【０１３２】
【表１３】
2005526059.tif 000014
【０１３３】
オパドリクリア水溶液のための調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合の下でゆっくり水に加える。
【０１３４】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートテトラサイクリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表１４で以下の通り提供される。
【０１３５】
【表１４】
2005526059.tif 000015
【０１３６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０１３７】
オパドリおよびＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、オパドリ液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１３８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１３９】
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、テトラサイクリンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０１４０】
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でのコーティングのために使用された。
【０１４１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１４２】
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートテトラサイクリンペレットを、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０１４３】
ドキシサイクリンハイクレートペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットの組成は表１５で提供した。
【０１４４】
【表１５】
2005526059.tif 000016
【０１４５】
ドキシサイクリンハイクレートペレットの調製手順
・ドキシサイクリンハイクレート、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１４６】
ドキシサイクリンハイクレート腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１６で以下の通り提供される。
【０１４７】
【表１６】
2005526059.tif 000017
【０１４８】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃に加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１４９】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１５０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０１５１】
ペレットに２０％重量増加を与えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０１５２】
ドキシサイクリンハイクレート結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０１５３】
【表１７】
2005526059.tif 000018
【０１５４】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１５５】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１５６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０１５７】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０１５８】
テトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレートの錠剤
錠剤形成のためのテトラサイクリン顆粒の調製
【０１５９】
【表１８】
2005526059.tif 000019
【０１６０】
・テトラサイクリン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
【０１６１】
テトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレートの錠剤形成
【０１６２】
【表１９】
2005526059.tif 000020
【０１６３】
・テトラサイクリン、顆粒、アビセルＰＨ２００、テトラサイクリンコートペレット、ドキシサイクリンハイクレートコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・３５０ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０１６４】
実施例４７
テトラサイクリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
テトラサイクリンペレットの組成は表２０で提供した。
【０１６５】
【表２０】
2005526059.tif 000021
【０１６６】
テトラサイクリンペレットの調製手順
・テトラサイクリン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０１６７】
テトラサイクリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２１で以下の通り提供される。
【０１６８】
【表２１】
2005526059.tif 000022
【０１６９】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１７０】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１７１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０１７２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でテトラサイクリンペレットをコートする。
【０１７３】
テトラサイクリン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表２２で以下の通り提供される。
【０１７４】
【表２２】
2005526059.tif 000023
【０１７５】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
【０１７６】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートテトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２３で以下の通り提供される。
【０１７７】
【表２３】
2005526059.tif 000024
【０１７８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０１７９】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０１８０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１８１】
・ペレットに３％コート重量増加を与えるように、テトラサイクリンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０１８２】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１８３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１８４】
・ペレットに３２％コート量を与えるように、オパドリコートテトラサイクリンペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０１８５】
テトラサイクリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２４で以下の通り提供される。
【０１８６】
【表２４】
2005526059.tif 000025
【０１８７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０１８８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０１８９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０１９０】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０１９１】
ドキシサイクリンハイクレートペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットの組成は表２５で提供した。
【０１９２】
【表２５】
2005526059.tif 000026
【０１９３】
ドキシサイクリンハイクレートペレットの調製手順
・ドキシサイクリンハイクレート、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１９４】
ドキシサイクリンハイクレート腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２６で以下の通り提供される。
【０１９５】
【表２６】
2005526059.tif 000027
【０１９６】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃に加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０１９７】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１９８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０１９９】
ペレットに２０％重量増加を与えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２００】
ドキシサイクリンハイクレート遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表２７で下記の通り提供される。
【０２０１】
【表２７】
2005526059.tif 000028
【０２０２】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
【０２０３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２８で以下の通り提供される。
【０２０４】
【表２８】
2005526059.tif 000029
【０２０５】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄを分散液ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０２０６】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０２０７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２０８】
・ペレットに３％コーティング量を加えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０２０９】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２１０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２１１】
・ペレットに３２％コーティング量を加えるように、オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０２１２】
ドキシサイクリンハイクレート結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２９で下記の通り提供される。
【０２１３】
【表２９】
2005526059.tif 000030
【０２１４】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・分散液をホモジナイザーを使用して均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２１５】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２１６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０２１７】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコーティングする。
【０２１８】
テトラマイシンとドキシサイクリンハイクレート錠剤
錠剤形成のためのテトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレート顆粒の組成
【０２１９】
【表３０】
2005526059.tif 000031
【０２２０】
・テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイレート、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
【０２２１】
テトラサイクリン／ドキシサイクリンハイクレートの錠剤形成
【０２２２】
【表３１】
2005526059.tif 000032
【０２２３】
・テトラサイクリン／ドキシサイクリンハイクレート顆粒、アビセルＰＨ２００、テトラサイクリンコートペレット、ドキシサイクリンハイクレートコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・３５０ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０２２４】
一実施例では、テトラサイクリンはドキシサイクリンへの代替パルスで投薬されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０２２５】
更に、テトラサイクリンとドキシサイクリンが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
【０２２６】
実施例４８
メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は表３２で提供した。
【０２２７】
【表３２】
2005526059.tif 000033
【０２２８】
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０２２９】
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０２３０】
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３３で以下の通り提供される。
【０２３１】
【表３３】
2005526059.tif 000034
【０２３２】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２３３】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２３４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２３５】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２３６】
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３４で以下の通り提供される。
【０２３７】
【表３４】
2005526059.tif 000035
【０２３８】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
【０２３９】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄコーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３５で以下の通り提供される。
【０２４０】
【表３５】
2005526059.tif 000036
【０２４１】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末をＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・滑石をゆっくりコーティング分散液に加え、少なくとも２時間続けて攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２４２】
オパドリ及びＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２４３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２４４】
ペレットに３％コート量増加を与えるように、オパドリコーティング分散液でメトロニダゾールペレットをコートする。
【０２４５】
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２４６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
ペレットに３２％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でメトロニダゾールペレットをコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０２４７】
メトロニダゾール結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表３６で以下の通り提供される。
【０２４８】
【表３６】
2005526059.tif 000037
【０２４９】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２５０】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２５１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０２５２】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２５３】
シプロフロキサシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
シプロフロキサシンペレットの組成は表３７で提供した。
【０２５４】
【表３７】
2005526059.tif 000038
【０２５５】
シプロフロキサシンペレットのための調製手順
・シプロフロキサシン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
【０２５６】
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０２５７】
シプロフロキサシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０２５８】
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３８で以下の通り提供される。
【０２５９】
【表３８】
2005526059.tif 000039
【０２６０】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２６１】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２６２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２６３】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でシプロフロキサシンペレットをコートする。
【０２６４】
シプロフロキシサン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
シプロフロキシサンペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３９で以下の通り提供される。
【０２６５】
【表３９】
2005526059.tif 000040
【０２６６】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を精製水にゆっくり加える。
【０２６７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートシプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表４０で以下の通り提供される。
【０２６８】
【表４０】
2005526059.tif 000041
【０２６９】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０２７０】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０２７１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２７２】
・ペレットに３％コート量増加を与えるように、シプロフロキサシンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０２７３】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２７４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２７５】
・ペレットに３２％コート量増加を与えるように、オパドリコートシプロフロキサシンペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０２７６】
シプロフロキサシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４１で以下の通り提供される。
【０２７７】
【表４１】
2005526059.tif 000042
【０２７８】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２７９】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２８０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０２８１】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２８２】
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
【０２８３】
【表４２】
2005526059.tif 000043
【０２８４】
・メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
【０２８５】
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤形成
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
【０２８６】
【表４３】
2005526059.tif 000044
【０２８７】
・メトロニダゾール／シプロフロキサシン顆粒、アビセルＰＨ２００、メトロニダゾールコートペレット、シプロフロキサシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０２８８】
実施例４９
メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表４４で提供した。
【０２８９】
【表４４】
2005526059.tif 000045
【０２９０】
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０２９１】
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０２９２】
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表４５で以下の通り提供される。
【０２９３】
【表４５】
2005526059.tif 000046
【０２９４】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２９５】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２９６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２９７】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、メトロニダゾールンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２９８】
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表４６で以下の通り提供される。
【０２９９】
【表４６】
2005526059.tif 000047
【０３００】
オパドリクリア水溶液のための調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合の下でゆっくり水に加える。
【０３０１】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表４７で以下の通り提供される。
【０３０２】
【表４７】
2005526059.tif 000048
【０３０３】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０３０４】
オパドリおよびＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、オパドリ液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３０５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０３０６】
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０３０７】
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でのコーティングのために使用された。
【０３０８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０３０９】
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットを、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０３１０】
メトロニダゾール結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４８で以下の通り提供される。
【０３１１】
【表４８】
2005526059.tif 000049
【０３１２】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３１３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３１４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３１５】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０３１６】
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
【０３１７】
【表４９】
2005526059.tif 000050
【０３１８】
・メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ラクトース及びアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０３１９】
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤形成
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤の組成
【０３２０】
【表５０】
2005526059.tif 000051
【０３２１】
・メトロニダゾール／シプロフロキサシン顆粒、アビセルＰＨ−２００，メトロニダゾールコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルプレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するように充填量を調節しなければならない。
【０３２２】
一実施例では、シプロフロキサシンはメトロニダゾールヘの代替パルスで投薬されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０３２３】
更に、シプロフロキサシンとメトロニダゾールが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
【０３２４】
実施例５０
アモキシシリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は表５１に提供した。
【０３２５】
【表５１】
2005526059.tif 000052
【０３２６】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断造粒機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３２７】
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表５２で以下の通り準備される。
【０３２８】
【表５２】
2005526059.tif 000053
【０３２９】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３３０】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３３１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３３２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０３３３】
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＳＨ水性コーティング分散液の組成は、表５３で以下の通り提供される。
【０３３４】
【表５３】
2005526059.tif 000054
【０３３５】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３３６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３３７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３３８】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
【０３３９】
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表５４で以下の通り提供される。
【０３４０】
【表５４】
2005526059.tif 000055
【０３４１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３４２】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３４３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３４４】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０３４５】
クラリスロマイシンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表５５に提供した。
【０３４６】
【表５５】
2005526059.tif 000056
【０３４７】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤溶液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３４８】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表５６で以下の通り提供される。
【０３４９】
【表５６】
2005526059.tif 000057
【０３５０】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３５１】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３５２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３５３】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
【０３５４】
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＤＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＳＨ水性コーティング分散液の組成は、表５７で以下の通り提供される。
【０３５５】
【表５７】
2005526059.tif 000058
【０３５６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３５７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３５８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３５９】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、クラリスロマイシンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
【０３６０】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表５８で以下の通り提供される。
【０３６１】
【表５８】
2005526059.tif 000059
【０３６２】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３６３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３６４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３６５】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０３６６】
アモキシシリンとクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
【０３６７】
【表５９】
2005526059.tif 000060
【０３６８】
・アモキシシリン、クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０３６９】
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
【０３７０】
【表６０】
2005526059.tif 000061
【０３７１】
・アモキシシリン／クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・用量５００ｍｇ全用量錠剤を作るように充填量を調節しなければならない。
【０３７２】
実施例５１
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表６１に提供した。
【０３７３】
【表６１】
2005526059.tif 000062
【０３７４】
アモキシシリンペレットのための調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥を用いて６０℃で球状化ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０３７５】
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表６２で以下の通り提供される。
【０３７６】
【表６２】
2005526059.tif 000063
【０３７７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３７８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３７９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３８０】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにアモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
【０３８１】
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表６３で提供した。
【０３８２】
【表６３】
2005526059.tif 000064
【０３８３】
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３８４】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表６４で以下の通り提供される。
【０３８５】
【表６４】
2005526059.tif 000065
【０３８６】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３８７】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３８８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３８９】
ペレットに２０％コーティング量増加をもたらすように、クラリスロマイシンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０３９０】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表６５で下記の通り提供される。
【０３９１】
【表６５】
2005526059.tif 000066
【０３９２】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３９３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３９４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３９５】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０３９６】
アモキシシリンとクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の調製
【０３９７】
【表６６】
2005526059.tif 000067
【０３９８】
・アモキシシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０３９９】
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
【０４００】
【表６７】
2005526059.tif 000068
【０４０１】
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０４０２】
一つの実施例では、アモキシシリンはクラリスロマイシンへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０４０３】
更に、アモキシシリンとクラリスロマイシンが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
【０４０４】
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
【０４０５】
【表６８】
2005526059.tif 000069
【０４０６】
クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で顆粒を流動床乾燥機を用いて乾燥する。
２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０４０７】
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
【０４０８】
【表６９】
2005526059.tif 000070
【０４０９】
・クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために充填量を調節しなければならない。
【０４１０】
実施例５２
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表７０に提供した。
【０４１１】
【表７０】
2005526059.tif 000071
【０４１２】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状化ペレットを６０℃で流動床乾燥を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０４１３】
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表７１で以下の通り提供される。
【０４１４】
【表７１】
2005526059.tif 000072
【０４１５】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４１６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０４１７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４１８】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
【０４１９】
ジクロキサシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
ジクロキサシリンペレットの組成は表７２で提供した。
【０４２０】
【表７２】
2005526059.tif 000073
【０４２１】
ジクロキサシリンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・ジクロキサシリン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０４２２】
ジクロキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表７３で以下の通り提供される。
【０４２３】
【表７３】
2005526059.tif 000074
【０４２４】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４２５】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０４２６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４２７】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ジクロキサシリンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０４２８】
ジクロキサシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表７４で下記の通り提供される。
【０４２９】
【表７４】
2005526059.tif 000075
【０４３０】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・分散液をホモジナイザーを使用して均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０４３１】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０４３２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０４３３】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコーティングする。
【０４３４】
アモキシシリンとジクロキサシリン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の調製
【０４３５】
【表７５】
2005526059.tif 000076
【０４３６】
・アモキシシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を６０℃で流動床乾燥機を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０４３７】
アモキシシリンとジクロキサシリンの錠剤形成
【０４３８】
【表７６】
2005526059.tif 000077
【０４３９】
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、ジクロキサシリンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０４４０】
実施例５３
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表７７に提供した。
【０４４１】
【表７７】
2005526059.tif 000078
【０４４２】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを持つＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状化ペレットを６０℃で流動床乾燥を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０４４３】
アモキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表７８で以下の通り提供される。
【０４４４】
【表７８】
2005526059.tif 000079
【０４４５】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４４６】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０４４７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４４８】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０４４９】
アモキシシリ遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表７９で以下の通り提供される。
【０４５０】
【表７９】
2005526059.tif 000080
【０４５１】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４５２】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０４５３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４５４】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにアモキシシリペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
【０４５５】
アモキシシリ結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表８０で下記の通り提供される。
【０４５６】
【表８０】
2005526059.tif 000081
【０４５７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０４５８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０４５９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０４６０】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０４６１】
ジクロキサシリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ジクロキサシリン三水和物ペレットの組成は表８１に提供した。
【０４６２】
【表８１】
2005526059.tif 000082
【０４６３】
ジクロキサシリンペレットの調製手順
・ジクロキサシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０４６４】
ジクロキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表８２で以下の通り提供される。
【０４６５】
【表８２】
2005526059.tif 000083
【０４６６】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４６７】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０４６８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４６９】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でジクロキサシリンペレットをコートする。
【０４７０】
ジクロキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表８３で以下の通り提供される。
【０４７１】
【表８３】
2005526059.tif 000084
【０４７２】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４７３】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０４７４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４７５】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ジクロキサシリンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
【０４７６】
ジクロキサシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表８４で下記の通り提供される。
【０４７７】
【表８４】
2005526059.tif 000085
【０４７８】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０４７９】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０４８０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０４８１】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０４８２】
アモキシシリンとジクロキサシリン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとジクロキサシリン顆粒の調製
【０４８３】
【表８５】
2005526059.tif 000086
【０４８４】
・アモキシシリン、ジクロキサシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【０４８５】
アモキシシリン及びジクロキサシリンの錠剤形成
【０４８６】
【表８６】
2005526059.tif 000087
【０４８７】
・アモキシシリン／ジクロキサシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、ジクロキサシリンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を作るように充填量を調節しなければならない。
【０４８８】
一実施例では、アモキシシリンはジクロキサシリンへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競合した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０４８９】
更に、アモキシシリンとジクロキサシリンが交替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
【０４９０】
実施例５４
メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表８７で提供した。
【０４９１】
【表８７】
2005526059.tif 000088
【０４９２】
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０４９３】
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールンペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表８８で以下の通り提供される。
【０４９４】
【表８８】
2005526059.tif 000089
【０４９５】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
【０４９６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表８９で以下の通り提供される。
【０４９７】
【表８９】
2005526059.tif 000090
【０４９８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを精製水で攪拌しながら分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムをクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記の分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ／ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０４９９】
オパドリ及びＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０５００】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５０１】
・ペレットに３％コーティング量増加を加えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０５０２】
下記のコーティングパラメータが、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０５０３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５０４】
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０５０５】
セフロキシムアキセチルペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
セフロキシムアキセチルペレットの組成は、表９０で提供した。
【０５０６】
【表９０】
2005526059.tif 000091
【０５０７】
セフロキシムアキセチルペレットのための調製手順
・セフロキシムアキセチル、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０５０８】
セフロキシムアキセチル腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０５０９】
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表９１で以下の通り提供される。
【０５１０】
【表９１】
2005526059.tif 000092
【０５１１】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０５１２】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０５１３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０５１４】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０５１５】
セフロキシムアキセチル結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表９２で以下の通り提供される。
【０５１６】
【表９２】
2005526059.tif 000093
【０５１７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０５１８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０５１９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０５２０】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０５２１】
メトロニダゾール及びセフロキシムアキセチル錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾール顆粒の調製
【０５２２】
【表９３】
2005526059.tif 000094
【０５２３】
・メトロニダゾール、ラクトース、及びアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を６０℃で流動床を用い乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
【０５２４】
メトロニダゾール及びセフロキシムアキセチル錠剤形成
【０５２５】
【表９４】
2005526059.tif 000095
【０５２６】
・メトロニダゾール顆粒、アビセルＰＨ−２００、メトロニダゾールコートペレット、セフロキシムアキセチルコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０５２７】
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を越える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
【０５２８】
本発明の数多くの修飾と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【０５２９】
実施例５５
メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表９５で提供した。
【０５３０】
【表９５】
2005526059.tif 000096
【０５３１】
メトロニダゾールペレットの調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーで球状化する。
・水分率が＜３％になるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０５３２】
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表９６で以下の通り提供される。
【０５３３】
【表９６】
2005526059.tif 000097
【０５３４】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０５３５】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０５３６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０５３７】
ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０５３８】
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング溶液の製剤
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表９７で以下の通り提供される。
【０５３９】
【表９７】
2005526059.tif 000098
【０５４０】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
【０５４１】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表９８で以下の通り提供される。
【０５４２】
【表９８】
2005526059.tif 000099
【０５４３】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを精製水で攪拌しながら分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムをクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記の分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ／ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０５４４】
オパドリとＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０５４５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５４６】
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング溶液でコートする。
【０５４７】
下記のコーティングパラメータが、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０５４８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５４９】
・ペレットに３２％にコーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０５５０】
メトロダゾール結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表９９で以下の通り提供される。
【０５５１】
【表９９】
2005526059.tif 000100
【０５５２】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０５５３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０５５４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０５５５】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０５５６】
セフロキシムアキセチルペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
セフロキシムアキセチルペレットの組成は、表１００で以下の通り提供される。
【０５５７】
【表１００】
2005526059.tif 000101
【０５５８】
セフロキシムアキセチルペレットの調製手順
・セフロキシムアキセチル、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・精製水を連続混合の下でゆっくり粉末混合物に加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・球状ペレットを５０℃で水分率が＜３％になるまで乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０５５９】
セフロキシムアキセチル腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１０１で以下の通り提供される。
【０５６０】
【表１０１】
2005526059.tif 000102
【０５６１】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０５６２】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０５６３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０５６４】
ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０５６５】
セフロキシムアキセチル遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表１０２で以下の通り提供される。
【０５６６】
【表１０２】
2005526059.tif 000103
【０５６７】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
【０５６８】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートセフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表１０３で以下の通り提供される。
【０５６９】
【表１０３】
2005526059.tif 000104
【０５７０】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０５７１】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでのコーティングのために使用された。
【０５７２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５７３】
・ペレットに３％コート重量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０５７４】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０５７５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０５７６】
・ペレットに３２％コート量増加を与えるように、オパドリコートセフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０５７７】
セフロキシムアキセチル結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１０４で以下の通り提供される。
【０５７８】
【表１０４】
2005526059.tif 000105
【０５７９】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０５８０】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０５８１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０５８２】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０５８３】
メトロニダゾールとセフロキシムアキセチル錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとセフロキシムアキセチル顆粒の調製
【０５８４】
【表１０５】
2005526059.tif 000106
【０５８５】
・メトロニダゾール、セフロキシムアキセチル、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
【０５８６】
メトロニダゾールとセフロキシムアキセチル錠剤形成
【０５８７】
【表１０６】
2005526059.tif 000107
【０５８８】
・メトロニダゾール／セフロキシムアキセチル顆粒、アビセルＰＨ２００、メトロニダゾールコートペレット、セフロキシムアキセチルコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
【０５８９】
一実施例では、セファロスポリン（例えばセフロキシムアキセチルなど）はメトロニダゾールへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競合した場合よりも両抗生物質をより効果的なものにするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
【０５９０】
更に、セファロスポリン（例えばセフロキシムアキセチルなど）とメトロニダゾールが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
【国際調査報告】
2005526059.tif 000108