(57)【要約】  本発明は、ＥＰ２作動剤および特に眼圧降下剤としてのＥ型プロスタグランジン誘導体の使用に関する。本発明に従って使用するＰＧＥ誘導体は、下記式Iで示される：【化１】2005511607.tif 000021［式中、  ハッチングした線は、α結合を表し；  塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；  波線は、αまたはβ結合を表し；  破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；  Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；  R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；  R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；  Rは、CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および式II：【化２】2005511607.tif 000022の基（ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；  nは、0、または1〜4の整数である。］。
2005511607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005511607.tif 000013
［式中、
ハッチングした線は、α結合を表し；
塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；
R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
Rは、CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
【化２】
2005511607.tif 000014
（ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
nは、0、または1〜4の整数である。］
で示される化合物を処置有効量で高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る高眼圧の処置方法。
【請求項２】
ヘテロアリール基上の置換基が、C1〜C6アルキル；OR4；CO2R4；ハロゲン；トリフルオロメチル；COR4；COCF3；SO2NR4；NO2；およびCNから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が式II：
【化３】
2005511607.tif 000015
［式中、
Zは、OおよびSから成る群から選択され；
Aは、N、−CHおよびCから成る群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択され；
R6およびR7は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択されるか、またはR6およびR7は、
【化４】
2005511607.tif 000016
と共同で縮合アリール環を形成する。］
で示される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式III：
【化５】
2005511607.tif 000017
で示される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
破線が、結合が二重結合であることを表す請求項４に記載の方法。
【請求項６】
破線が、結合が単結合であることを表す請求項４に記載の方法。
【請求項７】
RがCO2R4であり、R4がHである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
RがCO2R4であり、R4がHである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
RがCO2R4であり、R4がメチルである請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
RがCO2R4であり、R4がメチルである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
RがCO2R4である請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
AがCであり、R5、R6およびR7がHである請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
Xが、水素、フルオロおよびクロロ基から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Xが水素である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Xがフルオロである請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Xがクロロである請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の処置有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤。
【請求項２３】
前記化合物が式IIIの化合物である請求項２２に記載の眼用液剤。
【請求項２４】
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
請求項１に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、前記容器に充填された眼用液剤
を含んで成る医薬生成物。
【請求項２５】
前記化合物が式IIIの化合物である請求項２４に記載の生成物。
【請求項２６】
式I：
【化６】
2005511607.tif 000018
［式中、
ハッチングした線は、α結合を表し；
塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；
R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
Rは、CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
【化７】
2005511607.tif 000019
（ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
nは、0、または1〜4の整数である。］
で示される化合物。
【請求項２７】
RがCO2R4である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化８】
2005511607.tif 000020
で示される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
AがCであり、R5、R6およびR7がHである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；および
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸
から成る群から選択される請求項３０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体に関する。該化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
【０００６】
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
【０００７】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
【化１】
2005511607.tif 000003
【０００８】
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）］。
【０００９】
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca  Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied  Ｐharmacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew  Ｙork，Ｇrune  ＆  Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
【００１０】
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
【００１１】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug  ５、３(１９８９)参照]。
【００１２】
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１３】
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願、米国特許第５４４６０４１号に対応)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、処置有効量の下記式Iの化合物を高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る高眼圧の処置方法に関する：
【化２】
2005511607.tif 000004
［式中、
ハッチングした線は、α結合を表し；
塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
Xは、水素またはハロ基、例えばフルオロまたはクロロ基を表し；
R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
Rは、CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
【化３】
2005511607.tif 000005
（ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
nは、0、または1〜4の整数である。］。
【００１５】
他の局面において、本発明は、処置有効量の式（I）の化合物［式中の記号は前記の意義を有する］またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤に関する。特に、ヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、例えばC1〜C6アルキル；OR4；CO2R4；ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモ；トリフルオロメチル（CF3）；COR4、例えば、COCH3；COCF3；SO2NR4、例えばSO2NH2；NO2；CN等から成る群から選択しうる。
【００１６】
さらに他の局面において、本発明は、
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
該容器中の、前記に定義した眼用液剤
を含んで成る医薬生成物に関する。
最後に、前記の式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される化合物のいくつかは、新規であり公表されていない。
【００１７】
本発明は、ω−シクロアルキル17−ヘテロアリールプロスタグランジンE2類似体の、EP2受容体作動剤としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iで示される：
【化４】
2005511607.tif 000006
［式中、置換基および記号は前記のように定義される］。
炭素5と6の結合（C−5）および炭素13と14の結合（C−13）上の点線は、結合が単結合または二重結合であることを示す。C−5またはC−13において2本の実線が使用されている場合、その二重結合に関する配置を特定して示す。C−8、C−9およびC−11の位置で使用されているハッチングした線は、α配置を示す。C−12の位置の三角形の線は、β配置を表す。
【００１８】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
【化５】
2005511607.tif 000007
［式中、
Zは、OおよびSから成る群から選択され；
Aは、N、−CHおよびCから成る群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択され；
R6およびR7は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択されるか、またはR6およびR7は、
【化６】
2005511607.tif 000008
と共同で縮合アリール環を形成する。］。
【００１９】
他の好ましい群は、下記式IIIで示される化合物を包含する：
【化７】
2005511607.tif 000009
前記の式において、置換基および記号は先のように定義される。
【００２０】
前記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または下記の実施例に従って製造しうる。
【００２１】
下記の化合物は、特に好ましい本発明化合物例である：
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸。
【００２２】
医薬的に許容される塩は、親化合物の活性を維持しており、被投与体に対しまたは投与環境において有害または望ましくない影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。無機イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛との塩が特に好ましい。
【００２３】
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００２４】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００２５】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween  ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００２７】
眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００２８】
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００３０】
上記成分は通例、次のような量で使用する:
2005511607.tif 000010
【００３１】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０.５〜１５ml収容する。
【００３２】
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。実施例は図１および図２の反応式にまとめて示す。実施例および図面において、同じ番号によって化合物を特定する。
【実施例１】
【００３３】
エチルシクロブタンカルボキシレート  酸エチルエステル（1）
標記化合物は、Aldrich Chemical Co., P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201 USAから購入した。
【実施例２】
【００３４】
1−（1−ヒドロキシ−1−チオフェン−2−イル−メチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（2）
リチウムジイソプロピルアミドモノ（THF）（ヘプタン／THF／エチルベンゼン中の2.0M溶液1.95mL、3.90mmol）を、THF（6mL）中のエステル1（0.50g、3.9mmol）の溶液に−78℃で添加した。30分間撹拌した後、2−チオフェンカルボキシアルデヒド（667mg、5.95mmol）を添加し、混合物を3時間撹拌した。TLC分析によって反応の終了を確認した後、NH4Cl飽和水溶液を添加し、反応混合物を23℃にゆっくり温めた。THFを蒸発させ、反応混合物をCH2Cl2（2x）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（FCC）（シリカゲル、100％ヘキサン、次に9：1のヘキサン／EtOAc）によって残渣を精製して、標記化合物2を得た。
【実施例３】
【００３５】
1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブタンカルボン酸エチルエステル（3）
トリメチルシリルヨーダイド（20g、100mmol）を、CH3CN（10mL）に0℃で添加し、混合物を5分間撹拌した。温度を4〜10℃に維持しながらCH3CN（10mL）中のアルコール2（5g、20mmol）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を23℃に温めた。23℃で2時間撹拌した後、TLC分析によって反応の終了を確認した。混合物を3N NaOHに0℃で注ぎ、EtOAcを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記エステル3（2.3g）を得た。
【実施例４】
【００３６】
（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）メタノール（4）
水素化硼素リチウム（435mg、20mmol）を、Et2O（20mL）中のエステル3（2.3g、10mmol）の溶液に0℃で添加した、5分間撹拌した後、MeOH（640mg、20mmol）を滴下し、発泡が止むまで0℃で撹拌した。混合物を23℃に温め、さらに1時間撹拌し、次に、混合物を3N NaOHに注ぎ、さらに0.5時間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。粗アルコール4をFCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）によって精製した。
【実施例５】
【００３７】
1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブタンカルボアルデヒド（5）
塩化オキサリル（50mL、0.10mmol）を、CH2Cl2（150mL）に23℃で添加し、−78℃に冷却した。DMSO（16g、0.20mmol）を混合物に滴下し、15分間撹拌した。次に、CH2Cl2（50mL）中のアルコール4（7.9g、0.041mmol）の溶液を滴下し、次に、Et3N（44g、0.44mmol）を添加し、混合物を23℃に温めた。1時間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、有機相を分離した。水性相をCH2Cl2（2x）で抽出し、合わした有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮し、FCC（シリカゲル、100％ヘキサン、次に2：1のヘキサン／CH2Cl2）によって精製して、標記アルデヒド5を得た。
【実施例６】
【００３８】
1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−2−イン−1−オール（6）
臭化プロピルマグネシウムの溶液（THF中の0.5M溶液360mL、0.180mmol；THF中0.5M）を、THF（200mL）中のアルデヒド5（7.0g、36mmol）の溶液に、混合物を周囲温度に維持しながら滴下した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機部分を分離し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン、次に1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記アルキン6（6.2g）を得た。
【実施例７】
【００３９】
1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−3−イン−1−オール（7）
水素化カリウム（5.5g、48mmol；油中35wt％の分散系）を、乾燥した丸底フラスコに入れ、ヘキサン（3x）ですすいで油を除去した。アミノプロピルアミド（39mL）を混合物に添加し、発泡が止むまで撹拌した。次に、混合物を℃に冷却し、アルキン6（2g、9.1mmol）を添加し、反応混合物を23℃で1時間撹拌した。反応をMeOH（2mL）および水で停止した。混合物をEt2O（3x）で抽出し、合わした有機相を1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記アルキン7（570mg）を得た。
【実施例８】
【００４０】
tert−ブチルジメチル［1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−3−イニルオキシ］シラン（8）
アルキン7（200mg、0.9mmol）、CH2Cl2（5mL）およびトリエチルアミン（275mg、2.72mmol）の冷却（0℃）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（360mg、1.36mmol）を滴下した。0℃で5分間撹拌した後、混合物を23℃に温め、さらに1時間撹拌した。次に、NaHCO3飽和水溶液で反応を停止し、CH2Cl2（2x）で抽出した。合わした有機物質を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン）に掛けて、標記化合物8（695mg）を得た。
【実施例９】
【００４１】
tert−ブチル［（E）−4−ヨード−1−（1−チオフェン−2−イルメチルシクロブチル）ブタ−3−エニルオキシ］ジメチルシラン（9）
Cp2ZrHCl（304mg、1.18mmol）を、CH2Cl2（5mL）中のアルキン8（263mg、0.786mmol）の溶液に23℃で添加し、20分間撹拌した。N−ヨードスクシンイミド（247mg、1.18mmol）を混合物に添加し、さらに30分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ヘキサン／Et2Oで希釈し、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン）に掛けて、標記化合物9（360mg）を得た。
【実施例１０】
【００４２】
7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタン酸メチルエステル（10）
標記化合物は、Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054, Japanから購入した。
【実施例１１】
【００４３】
7−｛（1R,2R,3R）−2−［（E）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−3−［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］−5−オキソシクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（11）
Et2O（1.5mL）中の沃化ビニル9（120mg、0.259mmol）の溶液に、t−BuLi（THF中の1.5M溶液0.35mL、0.52mmol）を−78℃で添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、2−チエニル（シアノ）銅リチウム（1.14mL、0.285mmol）を添加し、さらに30分間撹拌した。次に、反応混合物を、Et2O（1mL）中のエノン10（91.6mg、0.259mmol）の溶液で処理した。数分後、反応混合物が凝固し、Et2O（0.5mL）を添加した。反応を−78℃で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、次に、EtOAc（3x）で抽出した。合わした有機部分をブラインで洗浄し、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン；9：1のヘキサン／EtOAc）に掛けて、標記化合物11（63mg）を得た。
【実施例１２】
【００４４】
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（12H）
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（12L）
弗化水素−ピリジン（0.091mL）を、CH3CN（3mL）中のビス−TBSエーテル11（63mg、0.912mmol）の溶液に23℃で添加した。3時間撹拌した後、混合物をNa2CO3飽和水溶液で鎮め、EtOAc（3x）で抽出した。合わした有機部分を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、3：2のヘキサン／EtOAc、次に1：1のヘキサン／EtOAc）に掛けて、高Rfジオール（10mg）および低Rfジオール（30mg）を得た（以下、それぞれ12Hおよび12Lと称す）。
【実施例１３】
【００４５】
〔実施例１３Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸（13H）
メチルエステル12H（4.8mg、10.4mmol）およびPLE（0.134mmol、45mmol）を、燐酸緩衝液（2mL、pH7.2）中で、23℃で16時間撹拌した。反応の終了後に、混合物を濾過し、水性相をEtOAc（3x）で抽出した。合わした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／EtOAc；EtOAc）に掛けて、標記の酸13Hを得た。
【００４６】
〔実施例１３Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸（13L）
メチルエステル12Lを、実施例13Hのように反応させて、標記化合物を得た。
【実施例１４】
【００４７】
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）
標記化合物は、Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054 Japanから購入した。
【実施例１５】
【００４８】
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−2−［（E）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−3−［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（15）
前記実施例14の化合物を、実施例11の方法によって反応させて、標記化合物を得た。
【実施例１６】
【００４９】
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（16H）
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（16L）
実施例15の化合物を、実施例12の方法によって反応させて、高Rfジオール（6.0mg）および低Rfジオール（6.0mg）を得る（以下に、それぞれ16Hおよび16Lと称す）。
【実施例１７】
【００５０】
〔実施例１７Ｈ〕
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（17H）
実施例16の化合物16Hを、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５１】
〔実施例１７Ｌ〕
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（17L）
実施例16の化合物16Lを、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【実施例１８】
【００５２】
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（18Hおよび18L）
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なクロロ誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ18Hおよび18Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
【実施例１９】
【００５３】
〔実施例１９Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（19H）
実施例18Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５４】
〔実施例１９Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（19L）
実施例18Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【実施例２０】
【００５５】
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（20Hおよび20L）
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なフルオロ誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ20Hおよび20Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
【実施例２１】
【００５６】
〔実施例２１Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（21H）
実施例20Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５７】
〔実施例２１Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（21L）
実施例20Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【実施例２２】
【００５８】
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なノルケト誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ22Hおよび22Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
【実施例２３】
【００５９】
〔実施例２３Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸（23H）
実施例22Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６０】
〔実施例２３Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸（23L）
実施例22Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６１】
ラジオリガンド結合
組換えＥＰ２受容体；一過性トランスフェクタント  ＣＯＳ−７細胞を、リポフェクチン（Gibco-BRL Life Technologies, Gaitherburg, MD, U.S.A.）を用いて製造元のプロトコルに従って、一過性トランスフェクトした。結合試験のために、トランスフェクションの２４時間前に２×１０６細胞を１５０ｍｍ皿にプレーティングした。プラスミドＤＮＡ５０μｇおよびリポフェクチン５０μｌを用いて各プレートをトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後に細胞を採取し、膜を調製し、使用するまで−８０℃で凍結した。
【００６２】
細胞膜調製物を室温で解凍し、終濃度１ｍｇ／ｍｌとして５００μｌの体積で使用した。［３Ｈ］−ＰＧＥ２（比放射能１８０Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に測定し、実験を３回行った。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０μＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman  ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、細胞ハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度５ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いて競合試験を行い、１０μＭの対応する非標識プロスタノイドを用いて非特異的結合を測定した。
【００６３】
上記組換えヒトＥＰ２受容体アッセイにおける活性を、上記化合物のいくつかについて試験した。結果を下記表１に示す。実施例２０および２１はそれぞれ、実施例２０Ｈと２０Ｌ、および２１Ｈと２１Ｌの未分離混合物である。
【００６４】
【表１−１】
2005511607.tif 000011
【００６５】
【表１−２】
2005511607.tif 000012
【００６６】
ＥＰ２活性は、本発明の化合物が、喘息処置、月経困難処置、並びに緑内障処置および眼圧降下に有用であることを示す。
他の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、性殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節の疾患である。
【００６７】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、欝血性心不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
【００６８】
本発明の化合物は、適当な基剤(例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール)中、活性成分含量約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
【００６９】
本発明の医薬製剤は、更なる前記病理生理学的疾患の処置において投与するために、既知の方法によって、例えば化合物(水に溶解または懸濁する)を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。経口的に使用し得る医薬製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤(例えばラクトース)、結合剤(例えばデンプン)および／または滑剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体(例えば緩衝塩溶液)に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
【００７０】
本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて(必要に応じて)、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
【００７１】
適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖(例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、並びに結合剤、例えばデンプン、ペースト(例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を、崩壊剤として加えてもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング(要すれば胃液耐性のもの)を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
【００７２】
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する)を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
【００７３】
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図1は、実施例12HおよびLならびに13HおよびLに特に開示されているような本発明化合物に関連した化合物の化学合成を示す概略図である。
【図２】図2は、実施例16HおよびLならびに17HおよびLに特に開示されているような本発明化合物に関連した化合物の化学合成を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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