(57)【要約】新規ＰＤＦ阻害剤およびそれらの新規使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005502599.tif 000005
［式中、Ａｒは、フェニル、アザインドリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピラジニル、ベンゼンチオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアフェニル、フリル、ピリダジニル、チエニル、ベンゾフリル、トリアゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルからなる群より選択されるアリール基であり；Ａｒは、１個ないし９個の炭素の置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、ハロ、１個ないし９個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、１個ないし９個の炭素のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ここにアルキルおよびアルキレン基は独立して１個ないし９個の炭素のものであり、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい］で示される化合物。
【請求項２】
3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸;
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を対象に投与することによる細菌感染の治療方法。
【請求項５】
細菌感染が気道感染またはグラム陽性ＴＰＰである請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規抗細菌化合物、およびペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡは、ホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生じるメチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）により修飾される。次いで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は、新たに合成されたポリペプチドのＮ−末端に取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）は一次翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる（図１）。
【化１】
2005502599.tif 000002
図１．メチオニンサイクル
【０００３】
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよび蛋白の合成がユーバクテリア（eubacteria）のそれと大変類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログの蛋白発現については情報が限られているが（Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431）、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで示されていない（Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000）。
【０００４】
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見出されており、それに関して広範なゲノム配列情報が利用可能である。ＰＤＦホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では２０％程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは１個のシステインおよび２個のヒスチジンを含み、それらは活性部位金属との共同作用に必要である（Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761）。
【０００５】
ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが示されているので（Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、魅力的な抗細菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、原核細胞において保存されている（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）。それゆえ、ＰＤＦ阻害剤は広スペクトル抗細菌剤として役立つ可能性がある。
【０００６】
発明の概要
本発明は、下式（Ｉ）で示される細菌ポリペプチドデホルミラーゼ阻害活性を有する新規N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-アリールアミド類ならびにＰＤＦ阻害剤としてのそれらの使用を包含する。
【０００７】
さらに本発明は、下に示す有効量の式（Ｉ）の化合物を治療を要する対象に投与することを特徴とする、ヒトを包含する動物におけるＰＤＦ阻害方法を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の方法において有用な化合物は下式（Ｉ）：
【化２】
2005502599.tif 000003
［式中、Ａｒは、フェニル、アザインドリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピラジニル、ベンゼンチオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアフェニル、フリル、ピリダジニル、チエニル、ベンゾフリル、トリアゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルからなる群より選択されるアリール基であり；Ａｒは、１個ないし９個の炭素の置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、ハロ、１個ないし９個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、１個ないし９個の炭素のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ここにアルキルおよびアルキレン基は独立して１個ないし９個の炭素のものであり、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい］から選択される。
【０００９】
本明細書の用語「アルキル」は、一重炭素−炭素結合により結合されている置換されていてもよい炭化水素基をいう。アルキル炭化水素基は直鎖状、分枝状または環状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。
【００１０】
本明細書の用語「アリール」は、２個までの共役または縮合した環システムを含む、共役パイ−電子システムを有する少なくとも１個の環を有する、置換されていてもよい芳香族基をいう。「アリール」は、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含し、それらはいずれも置換されていてもよい。
【００１１】
本発明において有用な好ましい化合物は下記のものからなる群より選択される：
3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸;
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
【００１２】
本発明において有用なより好ましい化合物は下記のものからなる群より選択される：
2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
【００１３】
医薬上許容される塩および錯体も本発明に包含される。塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内である。
【００１４】
本発明の化合物の製造方法を単に説明するだけで、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものでない下記の合成スキームを参照すれば本発明の化合物および方法がより良く理解されるであろう。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物をスキーム１に従って得てもよい。
【化３】
2005502599.tif 000004
【００１６】
アリールカルボン酸（１）を購入してもよく、あるいは標準的な文献法により製造してもよい。（１）の酸塩化物への変換およびアミノアセトアルデヒドのジメチルアセタールを用いるアミノ化によりアミド（２）を得る。ＴＨＦ中６Ｎ ＨＣｌでの脱保護および得られたアルデヒド（３）のＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムでの処理によりオキシム（４）を得る。酸性条件下、ＭｅＯＨ中ＮａＣＮＢＨ３を用いてオキシムのヒドロキシルアミン（５）への還元を行う。最後に、ギ酸および無水酢酸から得られた混合無水物を用いてピリジン中でヒドロキシルアミンを処理することによりＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（Ｉ）を得る。
【００１７】
本発明の化合物の製造方法を単に説明するだけで、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものでない下記実施例を参照することにより上記のことがより良く理解されるであろう。
【００１８】
実施例１
2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,3-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２，３−ジクロロ安息香酸（２７．５ｇ，０．１４ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１４ｍｏｌ，１２．６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、得られた塩化２，３−ジクロロベンゾイルを０℃に冷却した。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１４ｍｏｌ，１５．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍｏｌ，４４．２ｍＬ）の混合物を上記酸塩化物に０．２５時間かけて添加した。混合物をさらに０．３時間撹拌し、水（３００ｍＬ）、冷１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（４０ｇ，１００％）を透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, j = 1.6 Hz, 1H); 7.38 (m, 2H); 4.50 (t, j = 5.1 Hz, 1H); 3.63 (t, j = 5.4 Hz, 2H); 3.45 (s, 6H).
【００１９】
b). 2,3-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中の2,3-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド（４０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の溶液を１．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、ブライン（２００ｍＬ）を添加し、反応物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ１００ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（３３ｇ，１００％）を透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H); 7.58-7.25 (m, 3H); 4.42 (d, j = 4.8 Hz, 2H).
【００２０】
c). 2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の2,3-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド（３３ｇ，０．１４ｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０ｇ，０．２８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２３．６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１；１００ｍＬ）間に分配させた。水層をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ１００ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（３４．３ｇ，９６％）をシスおよびトランス異性体１：１混合物として、透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.66 (m, 1H); 7.45 (m, 3H); 6.78 (t, j = 4.1 Hz, 0.5H); 4.30 (d, j = 4.1 Hz, 1H); 4.12 (d, j = 5.3 Hz, 1H).
【００２１】
d). 2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、０℃において、ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド（３４．３ｇ，０．１４ｍｏｌ）の溶液に、メチルオレンジ（０．０１ｇ）、ついで、赤色の持続が観察されるまでＭｅＯＨ／ＨＣｌの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ，０．１７ｍｏｌ）、ついで、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを０．５時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を３Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）間に分配させた。有機相を３Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした水性抽出物をジクロロメタンで洗浄し、冷希ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（７ｘ１００ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過により沈殿を集めて標記化合物（１１ｇ，３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.60 (dd, j = 1.7 および 7.8 Hz, 1H); 7.41 (dd, j = 1.7 および 7.6 Hz, 1H); 7.35 (t, j = 7.7 Hz, 1H); 3.57 (t, j = 6.2 Hz, 2H); 3.06 (t, j = 6.2 Hz, 1H).
【００２２】
e). 2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
無水酢酸（５ｍＬ）およびギ酸（２．５ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間放置した。０℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、０℃において、得られた混合無水物をピリジン（５０ｍＬ）中の2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド（１０．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を水で３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄した。残渣を冷ブライン／１Ｎ ＨＣｌおよびジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）間に分配させた。水層をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（１０ｘ１００ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１．８ｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.60 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 3.79 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
【００２３】
実施例２
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,3,5-トリクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の2,3,5-トリクロロ安息香酸（０．６８ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ，０．２６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、得られた塩化2,3,5-トリクロロベンゾイルを０℃まで冷却した。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３ｍｍｏｌ，０．３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍｍｏｌ，０．８４ｍＬ）の混合物を上記酸塩化物に０．２５時間かけて添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、水および冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（０．９４ｇ，１００％）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．
【００２４】
b). 2,3,5-トリクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド
ＴＨＦ（４０ｍｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の2,3,5-トリクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド（０．９４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、反応物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ２５ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（０．８０ｇ，１００％）を白色ロウ状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H); 7.75 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 4.42 (d, j = 4.7 Hz, 2H).
【００２５】
c). 2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド（０．８０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．４１ｇ，６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４９ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を１８時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物（１．４ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１．
【００２６】
d). 2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、０℃において、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド（０．８５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルオレンジ（痕跡量）、ついで、赤色の持続が観察されるまでＭｅＯＨ／ＨＣｌの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解したものを添加し、ついで、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを０．５時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を１０％ ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ２５ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＨＣＯ３）させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、沈殿を集めて標記化合物（０．２７ｇ，３２％）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．
【００２７】
e). 2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
無水酢酸（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間放置した。０℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、０℃において、得られた混合無水物をピリジン（１０ｍＬ）中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド（０．２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０．０９ｇ，２８％）を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.70 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.60 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 311.
【００２８】
実施例３
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,5-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の2,5-ジクロロ安息香酸（０．５７ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ，０．２６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、得られた塩化2,5-ジクロロベンゾイルを０℃まで冷却した。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３ｍｍｏｌ，０．３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍｍｏｌ，０．８４ｍＬ）の混合物を上記酸塩化物に０．２５時間かけて添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、水および冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（０．８１ｇ，９８％）をうす黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, j = 1.3 Hz, 1H); 7.34 (s, 2H); 6.41 (brs, 1H); 4.51 (t, j = 5.3 Hz, 1H); 3.61 (t, j = 5.6 Hz, 2H); 3.43 (s, 6H).
【００２９】
b). 2,5-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド
ＴＨＦ（４０ｍｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の2,5-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド（０．８１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、反応物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ２５ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（０．６７ｇ，１００％）を透明うす黄色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.75 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 3H), 4.42 (d, j = 4.7 Hz, 2H).
【００３０】
c). 2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の2,5-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド（０．６７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．４１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を１８時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物（１．３４ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７．
【００３１】
d). 2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、０℃において、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド（０．７２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルオレンジ（痕跡量）、ついで、赤色の持続が観察されるまでＭｅＯＨ／ＨＣｌの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解したものを添加し、ついで、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを０．５時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（７ｘ２５ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２％−５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して標記化合物（０．２９ｇ，４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.53 (s, 1H); 7.44 (s, 2H); 3.56 (t, j = 6.2 Hz, 2H); 3.06 (t, j = 6.2 Hz, 2H). ESMS: M+H = 249.
【００３２】
e). 2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
無水酢酸（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間放置した。０℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、０℃において、得られた混合無水物（０．４ｍＬ）をピリジン（１０ｍＬ）中の2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド（０．２８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０．１ｇ，３３％）を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.45 (m, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
【００３３】
実施例４
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸（１０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４２．５ｍｍｏｌ，３．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、得られた塩化5-ブロモ-2-クロロベンゾイルを０℃まで冷却した。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４２．５ｍｍｏｌ，４．６３ｍＬ）およびトリエチルアミン（９３．５ｍｍｏｌ，１３ｍＬ）の混合物を上記酸塩化物に０．２５時間かけて添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、水および冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（１３．７ｇ，１００％）をうす黄色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２２．
【００３４】
b). 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド（１３．７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、ブライン（２００ｍＬ）を添加し、反応物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（４ｘ１００ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（１１．８ｇ，１００％）をうす黄色泡状物質として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７６.
【００３５】
c). 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド（１１．８ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．９ｇ，８５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６．９７ｇ，８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を１８時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物（１１．７ｇ，９４％）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１．
【００３６】
d). 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、０℃において、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド（２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルオレンジ（痕跡量）、ついで、赤色の持続が観察されるまでＭｅＯＨ／ＨＣｌの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解したものを添加し、ついで、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌを０．５時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出（７ｘ２５ｍＬ）した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（０．７ｇ，３５％）を白色固体として得た。ESMS: M+H = 293.
【００３７】
e). 5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
無水酢酸（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間放置した。０℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、０℃において、得られた混合無水物（０．５ｍＬ）をピリジン（６ｍＬ）中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド（０．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を水で２回、ついで、ＭｅＯＨで２回洗浄した。得られた固体をエーテル／アセトニトリル（９：１）で洗浄して標記化合物（０．４２ｇ，５５％）を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.58 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 321.
【００３８】
上記実施例と同様の方法で下記の化合物を得た。
【００３９】
実施例５
3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 0.5H); 7.99 (dd, j = 1.9 および 5.9 Hz, 1H); 7.91 (s, 0.5H); 7.75 (m, 1H); 7.65 (dd, j = 3.7 および 8.3 Hz, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
【００４０】
実施例６
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ８．３２ (s, 0.5H); 8.13 (d, j = 5.4 Hz, 1H); 8.06 (t, j = 7.0 Hz, 1H); 7.89 (s, 0.5H); 7.58 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.66 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 277.
【００４１】
実施例７
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.36 (s, 0.5H); 7.93 (m, 1.5H); 7.51 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.69 3.77 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 239.
【００４２】
実施例８
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.88 (d, j = 5.3 Hz, 0.5H); 7.64 (m, 2H); 7.15 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 215.
【００４３】
実施例９
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 8.03 (m, 1H); 7.87 (d, j = 5.7 Hz, 0.5H); 7.46 (m, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 215.
【００４４】
実施例１０
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.90 (s, 0.5H); 7.82 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.47 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.66 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 209.
【００４５】
実施例１１
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.70 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 249.
【００４６】
実施例１２
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.87 (s, 0.5H); 7.47 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.58 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 249.
【００４７】
実施例１３
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.32 (s, 0.5H); 7.89 (s, 0.5H); 7.76 (dd, j = 1.9 and 7.3 Hz, 2H); 7.62 (d, j = 5.9 Hz, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.63 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 277.
【００４８】
実施例１４
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.93-8.01 (m, 2.5H); 7.58 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.67 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 329.
【００４９】
実施例１５
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.96 (s, 0.5H); 7.65-7.87 (m, 3H); 7.38 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.65 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 311.
【００５０】
実施例１６
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.87 (s, 0.5H); 7.53 (m, 1H); 7.35-7.44 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 301.
【００５１】
実施例１７
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.92 (br s, 1H); 8.32 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.35-7.44 (m, 4H); 3.80 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.66 (t, j = 3.2 Hz, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 277.
【００５２】
実施例１８
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.37 (s, 0.5H); 7.97 (s, 0.5H); 7.75 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.75-3.90 (m, 2H); 3.67 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 341.
【００５３】
実施例１９
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
上記実施例と同様の方法で、2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸から5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドを得た。
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.93 (s, 0.5H); 7.38-7.42 (m, 3H); 7.17 (t, j = 7.3 Hz, 1H); 7.00-7.07 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.59 (t, j = 5.9 Hz, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 335.
【００５４】
実施例２０
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(0.52 g, 3.0 mmol)、フェニルボロニックアシッド三量体無水物(1.6 g, 5 mmol)、酢酸銅(II)(0.55 g, 3.0 mmol)、トリエチルアミン(1.5 g, 15 mmol)、ピリジン(1.2 g; 15 mmol)および４オングストロームの分子ふるい(2.6 g)の混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で１８時間撹拌した。混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１％ギ酸を含有する１０％メタノール／クロロホルム）により精製して標記化合物を褐色油状物質として得た（０．３ｇ，４０％）。ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．
【００５５】
実施例２１
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.30-7.44 (m, 6H); 7.05-7.09 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 349.
【００５６】
実施例２２
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.31-7.35 (m, 1H); 6.98-7.01 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 273.
【００５７】
実施例２３
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.94 (s, 0.5H); 7.19-7.24 (m, 1H); 6.81-6.85 (m, 2H); 3.78 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.60 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 259.
【００５８】
実施例２４
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.97 (s, 0.5H); 7.61 (s 1H); 3.74-3.79 (m 2H); 3.60 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 327.
【００５９】
実施例２５
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.40 (s, 0.5H); 8.30 (d, j = 5.5 Hz, 1H); 8.04 (s, 0.5H); 7.66 (d, j = 8.0 Hz, 1H); 7.37 (d, j = 8.6 Hz, 1H); 3.89-3.92 (m, 1H); 3.82-3.85 (m, 1H); 3.73-3.78 (m, 2H). * 回転異性体の１：１混合物. ESMS: M+H = 283.
【００６０】
化学官能基を適切に処理および保護して、上で説明した方法および実施例セクションで説明した方法と同様の方法により、残りの式（Ｉ）の化合物の合成を行なう。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、通常には、それを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。
【００６２】
本発明の化合物は気道感染および／またはグラム陽性菌感染（これらに限らない）を包含する細菌感染の治療に有用である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与してもよい。
【００６４】
経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の組成物を、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般的には、シロップ処方は、香料または着色料を含有する液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の溶液からなる。組成物が錠剤形態の場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、乳糖およびショ糖を包含する。組成物がカプセル形態の場合、常用されるいずれのカプセル封入法であっても適合し、例えば、上記担体を硬ゼラチンカプセル殻中に用いてもよい。組成物が軟ゼラチン殻カプセル形態の場合、分散物または懸濁液を調製するために常用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂が軟ゼラチンカプセル殻中に含まれていてもよい。
【００６５】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んでいてもよい、滅菌済み水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【００６６】
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末あるいはエアロゾルの形態として投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００６７】
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウまたは油脂またはそれらの合成アナログとともに、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００６８】
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体を含み、例えば、クリーム、軟膏またはパスタであるか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００６９】
好ましくは、組成物は単位投与形態であり、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルであり、患者が１回で投与できるものである。
【００７０】
経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有する。鼻腔内投与および経口吸入用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１人あたり１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００７１】
経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。非経口投与のための１日の投与規則は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入のための１日の投与規則は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。所望活性を示すに十分な活性成分を１日１ないし６回投与してもよい。
【００７２】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記試験により示される：
【００７４】
生物学的アッセイ：
Lazennec および Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase"  Anal. Biochem. 244, pp.180-182により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS. aureusまたはE. coliのＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０μｌ中に５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭのＮＡＤ、０．２５Ｕのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。ＫＭ濃度の基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが含まれる。１０ｎＭのＤｅｆ１酵素を添加して反応の引き金を引き、３４０ｎｍの吸光度を２０分間モニターする。
【００７５】
抗微生物活性のアッセイ：
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (参照により本明細書に記載されているものとする)を用いるブロスのマイクロダイリューション（microdilution）により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を０．０６から６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) および E. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
【００７６】
本明細書にて引用された、特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照によりそれらが完全に本明細書に記載されているものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005502599.tif 000031