(57)【要約】本発明は式Ｉの新規な化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、さまざまな置換基の意味は説明中に開示されている。前記化合物は乾癬およびその他の免疫疾患の治療または予防に有用である。【化１】2005533126.tif 000028
2005533126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2005533126.tif 000019
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表し、
ただし、Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が１，１，２，２−テトラフルオロエチルを表し、Ｒ4およびＲ5が水素を表す場合、Ｒ6はヒドロキシであることはできず、さらにＲ1が水素を表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が３−フルオロプロピルを表す場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時にフルオロであることはできない］、
ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＣ1〜5フルオロアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキル、Ｃ2〜3フルオロアルケニルまたはＣ2〜3フルオロアルキニルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素を表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素またはアセチルを表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸メチル、
２−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル、
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）安息香酸メチル、
２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル、
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、
２−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸、
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）安息香酸、
２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸、
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、
２−アセトキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、および
２−アセトキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸、
あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１１】
２−アセトキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１２】
活性薬剤成分として使用するための、一般式Ｉの化合物
【化２】
2005533126.tif 000020
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、一般式Ｉの化合物
【化３】
2005533126.tif 000021
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘが０、１または２を表す］、
あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
式Ｉの化合物
【化４】
2005533126.tif 000022
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに１種または複数の、薬剤として許容される賦形剤の有効量を含んだ薬剤組成物。
【請求項１５】
１種または複数の追加の薬物をさらに含んだ、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
１種または複数の化学療法薬をさらに含んだ、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
同時、順次または分離使用のための合剤としての、式Ｉの化合物
【化５】
2005533126.tif 000023
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに１種または複数の追加の薬物を含んだ製品。
【請求項１８】
追加の薬物が化学療法薬である、請求項１７に記載の製品。
【請求項１９】
免疫疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物
【化６】
2005533126.tif 000024
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
免疫疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
がんの治療または予防のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物
【化７】
2005533126.tif 000025
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物
【化８】
2005533126.tif 000026
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのフェノール
【化９】
2005533126.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有する］を、式Ｇ−Ｒ3（ＩＩＩ）［式中、Ｒ3は上記の意味を有し、Ｇは脱離基を表す］のアルキル化剤と反応させること、または
（ｂ）式Ｉの化合物を、１つまたは複数のステップで式Ｉの別の化合物に変換させること、および
（ｃ）所望により、上記ステップの後で、ならびにＲ1および／またはＲ2が水素を表す場合に、式Ｉの化合物を塩基と反応させて対応する付加塩を得ること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一連の２，４−ジヒドロキシ安息香酸誘導体、ならびにこれらの調製方法、これらを含んだ薬剤組成物、および特に乾癬およびその他の免疫疾患の治療または予防のための薬剤の製造へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は世界の人口の２％ほどにも発症する、皮膚の慢性的な炎症性疾患である。患者は皮膚の紅斑、落屑および肥厚をもたらす上皮の増殖を示し、これらは軽症から重症の範囲にあり得る。この疾患は皮膚の過形成および表皮中へのＴリンパ球、単球および好中球の浸入により特徴づけられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
乾癬のためのさまざまな局所および全身対症療法、すなわち紫外光、糖質コルチコイド、ビタミンＤ類似体、レチノイド、タザロテン、メトトレキセートおよびシクロスポリンなどがあるが、まだこの疾患を治癒させる有効な療法はない。さらに、最新の治療のあるものは攻撃的であり、重大な副作用を引き起こす。
【０００４】
したがって、現在のところ乾癬の治療に有用な新規な薬物を見出すことが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この問題は本発明の式Ｉの２，４−ジヒドロキシ安息香酸誘導体により解決される。
【０００６】
本発明の化合物に構造的に類似した２，４−ジヒドロキシ安息香酸誘導体の一部が、文献中に開示されている。特にＪ．Ｍｕら、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅｓ、Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｓｐｅｃｔｓ、２００１、１８１、３０３〜３１３中で化合物、２−ヒドロキシ−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシルオキシ）安息香酸エチル、２−ヒドロキシ−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８トリデカフルオロオクチルオキシ）安息香酸エチルおよび４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸エチルが開示されている。これらの化合物は、液晶の調製における中間体として有用である。これらの化合物に対して治療上の用途は記載されていない。Ｒ．Ａｒｎｏｌｄ−ＳｔａｎｔｏｎおよびＤ．Ｍ．Ｌｅｍａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、１５１〜１５７中に、１，３，５−トリヒドロキシベンゼンの反応における副生成物として、化合物２，６−ジヒドロキシ−４（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸メチルが記載されている。この化合物に対して治療上の用途は記載されていない。最後に、Ｉ．Ｒ．Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、４２（７）、１３６３〜１３６５中に化合物２，３，５−トリフルオロ−４−（３−フルオロプロポキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸が、潜在的ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として開示されているが、前記論文中に記載されたようにこの化合物は結局不活性であることが分かっており、したがってこの化合物に対して治療上の用途は記載されていない。
（発明の説明）
本発明の一態様は、一般式Ｉの新規な化合物
【０００７】
【化１】
2005533126.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表し、
ただし、Ｒ1はメチルを表し、Ｒ2は水素を表し、Ｒ3は１，１，２，２−テトラフルオロエチルを表し、Ｒ4およびＲ5は水素を表す場合、Ｒ6はヒドロキシであることはできず、さらにＲ1が水素を表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が３−フルオロプロピルを表す場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時にフルオロであることはできない］に関する。
【０００９】
本発明の他の態様は、活性薬剤成分として使用するための、一般式Ｉの化合物
【００１０】
【化２】
2005533126.tif 000004
【００１１】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］に関する。
【００１２】
本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、一般式Ｉの化合物
【００１３】
【化３】
2005533126.tif 000005
【００１４】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物の塩ならびにこれらの溶媒和およびプロドラッグに関する。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物を放出する任意の化合物を意味する。
【００１６】
式Ｉのいくつかの化合物はキラル中心を持ち得て、これらはさまざまな立体異性体を生じさせることができる。本発明は個々の立体異性体の各々ならびにこれらの混合物に関する。さらに、本発明の化合物のあるものは、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を示すことができる。本発明は幾何異性体の各々ならびにこれらの混合物に関する。
【００１７】
本発明中に開示された式Ｉの化合物は、乾癬に対する動物モデルで非常に優れた活性を有する。同様にこれらの化合物は、免疫調節の薬理学的モデルで優れた活性を示しており、たとえば、これらはＴリンパ球増殖を阻害することが立証されており、したがってその他の免疫疾患の治療または予防に同様に有用であり得る。式Ｉの化合物はさらに、がん細胞中のアポトーシスを誘発させることが明らかにされており、したがってがんの治療または予防にも有用であり得る。さらに、本発明の化合物は良好な安全プロファイルを示す。
【００１８】
したがって本発明の他の態様は、式Ｉの化合物
【００１９】
【化４】
2005533126.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに１種または複数の薬剤として許容される賦形剤の有効量を含んだ薬剤組成物に関する。
【００２１】
本発明の他の態様は、免疫疾患の治療または予防用薬剤の製造のための、式Ｉの化合物
【００２２】
【化５】
2005533126.tif 000007
【００２３】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい実施形態では、こうした免疫疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の他の態様は、がんの治療または予防用薬剤の製造のための、式Ｉの化合物
【００２５】
【化６】
2005533126.tif 000008
【００２６】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、免疫疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物
【００２８】
【化７】
2005533126.tif 000009
【００２９】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。好ましい実施形態では、こうした免疫疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の他の態様は、がんの治療または予防のための、式Ｉの化合物
【００３１】
【化８】
2005533126.tif 000010
【００３２】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００３３】
本発明の他の態様は、免疫疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物
【００３４】
【化９】
2005533126.tif 000011
【００３５】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい実施形態では、こうした免疫疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の他の態様は、がんの治療または予防のための、式Ｉの化合物
【００３７】
【化１０】
2005533126.tif 000012
【００３８】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘが０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００３９】
本発明の他の態様は、それを必要とする哺乳類、特にヒトの免疫疾患の治療または予防の方法であって、これが式Ｉの化合物
【００４０】
【化１１】
2005533126.tif 000013
【００４１】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療上の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。好ましい実施形態では、こうした免疫疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の他の態様は、それを必要とする哺乳類、特にヒトのがんを治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物
【００４３】
【化１２】
2005533126.tif 000014
【００４４】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］、
あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療上の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物
【００４６】
【化１３】
2005533126.tif 000015
【００４７】
［式中、
Ｒ1は水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2は水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3はＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10は独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘは０、１または２を表す］を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのフェノール
【００４８】
【化１４】
2005533126.tif 000016
【００４９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有する］を、式Ｇ−Ｒ3（ＩＩＩ）［式中、Ｒ3は上記の意味を有し、Ｇは脱離基を表す］のアルキル化剤と反応させること、または
（ｂ）式Ｉの化合物を、１つまたは複数のステップで式Ｉの別の化合物に変換させること、および
（ｃ）所望により、上記ステップの後で、ならびにＲ1および／またはＲ2が水素を表す場合に、式Ｉの化合物を塩基と反応させて対応する付加塩を得ることを含む方法に関する。
【００５０】
上記定義中で、別段の指示がなければ、Ｃ1〜nアルキルという用語は、基または基の一部として１〜ｎ個の炭素原子を含んだ直鎖または分枝アルキル基を意味する。ｎが４の場合、これは基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。ｎが５の場合、これはさらに基、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピルおよび１，２−ジメチルプロピルを含む。
【００５１】
Ｃ2〜5アルケニル基とは、２〜５個の炭素原子を含み、かつ１つまたは複数の二重結合を含んだ直鎖または分枝アルキル基を意味する。
【００５２】
Ｃ2〜5アルキニル基とは、２〜５個の炭素原子を含み、かつ１つまたは複数の三重結合を含んだ直鎖または分枝アルキル基を意味する。
【００５３】
Ｃ1-4アルコキシ基とは、式「Ｃ1-4アルキル−Ｏ−」基を意味し、これは基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００５４】
ハロゲンまたはその略語ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
【００５５】
Ｃ1-4ハロアルキル基とは、Ｃ1-4アルキル基の１個または複数個の水素原子の、１個または複数個のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）による置換から得られる基を意味し、これらは同じあるいは異なることができる。例としては、とりわけトリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチルおよびノナフルオロブチルがある。
【００５６】
Ｃ1〜4ハロアルコキシ基とは、Ｃ1〜4アルコキシ基の１個または複数個の水素原子の、１個または複数個のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）による置換から得られる基を意味し、これらは同じあるいは異なることができる。例としては、とりわけトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１−ブロモエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシおよびノナフルオロブトキシがある。
【００５７】
Ｃ1〜5フルオロアルキル基とは、１個または複数個の水素原子が、１個または複数個のフッ素原子により置換された、すべてのハロゲン原子がフッ素原子で置換されている可能性を含めた、上記に定義したＣ1〜5アルキル基を意味する。例としては、とりわけトリフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル、ノナフルオロブチルおよび５−フルオロペンチルがある。Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニル基はそれぞれ、１個または複数個の水素原子が１個または複数個のフッ素原子で置換された、すべての水素原子がフッ素原子で置換されている可能性も含めた、Ｃ2〜5アルケニル基またはＣ2〜5アルキニル基を表す。これらの例としては、Ｃ1〜5フルオロアルキルの例として上に引用した群の対応する不飽和基、たとえば２，３，３−トリフルオロプロペン−２−イルがある。
【００５８】
本発明は上記の化合物すべてを含んでいるが、Ｒ1が水素を表す式Ｉの化合物が好ましい。
【００５９】
また、Ｒ2が水素またはアセチル（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基）を表す式Ｉの化合物が好ましい。
【００６０】
また、Ｒ3がＣ1〜5フルオロアルキルを表す式Ｉの化合物が好ましく、その中でもＲ3がＣ1〜3フルオロアルキルを表す式Ｉの化合物がより好ましい。特に好ましい種類の化合物は、Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基を表す式Ｉの化合物である。
【００６１】
また、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表す式Ｉの化合物が好ましい。
【００６２】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜5フルオロアルキル、Ｃ2〜5フルオロアルケニルまたはＣ2〜5フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６３】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜5フルオロアルキルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10が独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘが０、１または２を表し、
ただし、Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が１，１，２，２−テトラフルオロエチルを表し、Ｒ4およびＲ5が水素を表す場合、Ｒ6はヒドロキシであることはできず、さらにＲ1が水素を表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が３−フルオロプロピルを表す場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時にフルオロであることはできない、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６４】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜5フルオロアルキルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、そして
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６５】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキル、Ｃ2〜3フルオロアルケニルまたはＣ2〜3フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10が独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘが０、１または２を表し、
ただし、Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が１，１，２，２−テトラフルオロエチルを表し、Ｒ4およびＲ5が水素を表す場合、Ｒ6はヒドロキシであることはできず、さらにＲ1が水素を表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が３−フルオロプロピルを表す場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時にフルオロであることはできない、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６６】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキル、Ｃ2〜3フルオロアルケニルまたはＣ2〜3フルオロアルキニルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、そして
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６７】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10が独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘが０、１または２を表し、
ただしＲ1がメチルを表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が１，１，２，２−テトラフルオロエチルを表し、かつＲ4およびＲ5が水素を表す場合、Ｒ6はヒドロキシであることはできず、さらにＲ1が水素を表し、Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が３−フルオロプロピルを表す場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時にフルオロであることはできない、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６８】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3がＣ1〜3フルオロアルキルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、そして
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００６９】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立に、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）xＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、
Ｒ7およびＲ10が独立に、Ｃ1〜4アルキルを表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が独立に、水素またはＣ1〜4アルキルを表し、そして
ｘが０、１または２を表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００７０】
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ1が水素またはＣ1〜4アルキルを表し、
Ｒ2が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表し、
Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、そして
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表す、
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルを表す、すなわち式Ｉの化合物は、２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００７２】
本発明の他の特に好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素を表し、Ｒ2がアセチルを表し、Ｒ3が２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルを表す、すなわち式Ｉの化合物は、２−アセトキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００７３】
本発明の化合物は酸性プロトンを含んでおり、その結果有機または無機塩基と塩を形成することができ、これも本発明中に含まれる。治療の目的で使用した場合これらが薬剤として許容されることを条件として、これらの塩の性質に制限はない。前記塩の例としては、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ‐メチルグルカミン、プロカイン等のような薬剤として許容されるアミン、およびナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛、等などの無機カチオンとの塩がある。この塩は式Ｉの化合物を十分量の所望の塩基で処理することにより調製して、従来の方法で塩を得ることができる。式Ｉの化合物およびこれらの塩は、溶解度などの、ある物理的性質が異なるが、これらは本発明の目的に対しては等価である。
【００７４】
本発明のいくつかの化合物は、水和の形態を含めて溶媒和の形態で存在し得る。一般に、水、エタノール等などの薬剤として許容される溶媒との溶媒和の形態は、本発明の目的に対しては、非溶媒和の形態と等価である。
【００７５】
本発明のいくつかの化合物は、ジアステレオ異性体および／または光学異性体として存在することができる。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの、従来の技法により分離することができる。光学異性体は光学分割の従来の技法を用いて分離して、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、任意のキラル合成中間体についてまたは一般式Ｉの生成物について実施することができる。光学的に純粋な異性体はまた、エナンチオ特異的合成を用いて個別に得ることができる。本発明は個々の異性体、および合成によりまたは物理的混合により得られたかにはかかわらず混合物（たとえばラセミ混合物）を共に包含する。
【００７６】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  ｉｓｏｍｅｒｙを示し得る。幾何異性体はクロマトグラフィーまたは再結晶化などの従来の技法により分離することができる。こうした分離は式Ｉの生成物について、または任意のその合成中間体について実施することができる。個別の異性体はまた、立体特異的合成を用いて得ることができる。本発明は幾何異性体の各々およびそれらの混合物を包含している。
【００７７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。当業者には明らかなように、所定の化合物の調製に使用される正確な方法は、その化学構造に応じて変化し得る。さらに、以下に記載の方法の大部分では、活性または不安定な基を、従来の保護基を用いて保護することが必要であるか、または適切であり得る。前記保護基の性質およびこれらを導入および除去する方法は共に、よく知られており従来技術に属する（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９を参照されたい）。たとえば、カルボキシル基は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのＣI〜4アルキルエステル、あるいはベンジルエステルなどのアリールＣI〜4アルキルエステルとして保護することができる。保護基が存在するときはいつも、後続の脱保護基ステップが必要であり、これは上に挙げた参照中に記載のものなど、有機化学の標準的条件下で実施することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は一般に、式ＩＩのフェノール
【００７９】
【化１５】
2005533126.tif 000017
【００８０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有する］を、式Ｇ−Ｒ3（ＩＩＩ）［式中、Ｒ3は上記の意味を有し、Ｇは、ハロゲン原子、たとえばクロロ、ブロモまたはヨード、あるいはたとえばメシレート、トシレート、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキル−、ハロアルキル−またはアリールスルホネートなどの脱離基を表す］のアルキル化剤でアルキル化することにより得ることができる。この反応は適当な溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、あるいはｎ−ブチルリチウムなどの、フェノールの脱プロトンのための適当な塩基の存在下で実施される。適した溶媒の例としては、とりわけジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド混合物、およびたとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの置換されたアミドがある。反応は、好ましくは０℃から溶媒の沸点の温度の間を含む温度で実施される。
【００８１】
あるいは、式ＩＩにおいてＲ1およびＲ2が水素を表す場合は、すなわち式Ｉｌａの化合物
【００８２】
【化１６】
2005533126.tif 000018
【００８３】
の場合は、反応媒体中にさらにルイス酸の存在下で反応を実施することもできる。この方法は、脱プロトン化された形態の式ＩＩの化合物をルイス酸で処理し、続いて反応媒体中にアルキル化剤を添加することを含んでいる。反応を実施するのに適したルイス酸としては、とりわけホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチルなどのホウ酸トリアルキル、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化マグネシウムまたは臭化亜鉛などの金属ハライド、および塩化トリメチルシリルがある。
【００８４】
あるいは、本発明の化合物はまた、式Ｉの別の化合物から、１つまたは複数のステップで、有機化学の標準的な反応を用いた相互変換により得ることができる。
【００８５】
たとえば、Ｒ1基は、カルボン酸をエステルに変換することにより他のＲ1基に変換することができる。こうしたエステル化は、当業者にはよく知られた、カルボン酸のエステル化のための標準的な条件下で実施することができる。したがって、たとえばカルボン酸（Ｒ1＝Ｈ）としての式Ｉの化合物を、式ＨＯ−Ｒ1（ＩＶ）［式中、Ｒ1がＣ1〜4アルキルを表す］と、たとえば硫酸などの無機酸の触媒量の存在下で反応させることができる。さらに、ハロゲン化アシルなどの、前記酸の反応性誘導体を式ＩＶのアルコールと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下で反応させることができる。あるいは、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、およびハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム、あるいはジメチルホルムアミドなどの置換されたアミドなどの適当な溶媒の存在下で、カルボン酸をカルボジイミド、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどの、適当な活性化剤を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで活性化させることができる。
【００８６】
さらに、基−ＯＨ（Ｒ2＝Ｈ）を基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7（Ｒ2＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7）に変換することにより、基Ｒ2を他の基Ｒ2に変換させることができる。前記反応は、好ましくはＲ2が水素を表す式Ｉの化合物を、適当な塩基の存在下で式［Ｒ7Ｃ（＝Ｏ）］2Ｏの無水物と、あるいは対応するハロゲン化アシルと反応させることにより、上記のエステル形成のための標準的条件下で実施することができる。前記反応を実施するのに適した塩基としては、ハロゲン化された溶媒、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒の存在下における、ピリジン、またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンがある。
【００８７】
同様に、Ｒ1がＣ1〜4アルキルを表し、および／またはＲ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7を表す式Ｉの化合物を、対応するエステル結合の加水分解によりＲ1および／またはＲ2が水素を表す式Ｉの別の化合物に変換することができる。前記官能基の加水分解は、極性溶媒、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール／水混合物、エタノール／水混合物、またはテトラヒドロフラン／水混合物、あるいはクラウンエーテル、たとえば１８−Ｃ−６の存在下でベンゼンなどの無極性溶媒などの適した溶媒の存在下、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００８８】
式Ｉの化合物の調製に使用される式ＩＩのフェノール、および式ＩＩＩのアルキル化剤は、市場で入手可能であるか、文献に広範に記載されているか、または、市場で入手可能な製品から出発し当業者にはよく知られた有機化学の標準的な方法を用いる、記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００８９】
すなわち、たとえば市場では入手不可能な式ＩＩのある出発フェノールは、市場で入手可能な２，４−ジヒドロキシ安息香酸のエステル化および／またはアシル化により得ることができる。これらの反応は、式Ｉの化合物のエステル化およびアシル化に対する上記の方法に従って実施される。
【００９０】
式ＩＩＩのアルキル化剤は市場で入手ができるか、あるいは脱離基Ｇがアルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネート、またはアリールスルホネートの場合は、対応するアルキルスルホン酸、ハロアルキルスルン酸、またはアリールスルホン酸の無水物と、式ＨＯ−Ｒ3（Ｖ）［式中、Ｒ3は上記の意味を有する］のアルコールとの反応により得ることができる。さらに、これらはまた、たとえばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などの適当な溶媒の存在下、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、対応するアルキル−、ハロアルキル−またはアリールスルホン酸の塩化物と前記アルコールとの反応により得ることができる。
【００９１】
同様に、式Ｖのアルコールは市場で入手が可能であるか、または市場で入手可能な化合物から有機化学でよく知られている方法により得ることができる。
【００９２】
最後に、式Ｉの化合物の塩は、従来の方法、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理することにより得ることができる。
【００９３】
上記のように、式Ｉの化合物は免疫調節活性を示し、したがってこれらは免疫疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物で治療または予防ができる免疫疾患としてはとりわけ、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、扁平苔癬、皮膚筋炎、強皮症、多形紅斑、じんま疹および天疱瘡などのその他の皮膚疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および強直性脊椎炎などのリューマチ様関節炎およびその他の関節炎疾患、多発性硬化症およびその他の自己免疫性神経障害、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、ルプスエリテマトーサス、血管炎、シェーグレン症候群、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、ならびに免疫細胞の増殖を伴う新生組織形成がある。
【００９４】
さらに、式Ｉの化合物はがん細胞中のアポトーシス誘導活性を示し、したがってがんの治療または予防に使用することもできる。この説明を通じて、新生組織形成およびがんという用語は区別なく使用されている。本発明の化合物により治療し得る例示的ながんとしては、これに限定されることなく、肺がん、大腸がん、中枢神経がん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、リンパ腫、白血病、食道がん、胃がんおよび肝臓がんがある。
【００９５】
本明細書に記載の生成物の活性に従って、本発明はまた、本発明の化合物（あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）と共に必要なら賦形剤または他の助剤を含んだ組成物に関する。本発明の化合物は局所にまたは全身投与した場合共に活性を示してきた。したがって、これらの生成物に対しては原則として任意の投与経路、たとえば局所、経口、非経口または経直腸投与を使用し得る。
【００９６】
局所投与用の配合物としては、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、この化合物が適当な賦形剤中に分散または溶解された液剤またはパッチがあり、これらはとりわけミリスチン酸ジイソプロピルもしくはアジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどを加えて、その局所吸収を促進させることができる。
【００９７】
この化合物を、たとえばポリエチレングリコールなどの親水性の油性基剤、またはたとえばポリエチレンを含んだパラフィンまたは鉱物油などの疎水性の油性基剤を用いて適当な軟膏剤中に入れることができる。
【００９８】
クリーム剤およびローション剤などのエマルションの形態の配合物は、油性相（５〜４０％）、水性相およびエマルゲントを含む。油性相としては、この種の配合物に一般に使用される任意の賦形剤がを使用される。化合物は、それを溶解または分散するために使用する賦形剤（単数または複数）に応じて、水性相または油性相中に取り込まれる。エマルゲントの選択は、エマルションの種類により決まる。外側水性相（ｏ／ｗエマルション）を使用した場合は、とりわけたとえばセトマクロゴールまたはステアリン酸グリコールなどのエマルゲントが使用でき、一方外側油性相（ｗ／ｏエマルション）を使用した場合は、とりわけたとえばトリステアリン酸ソルビタンまたはステアリン酸グリコールなどのエマルゲントが使用できる。生じる粘度に応じて剤形はクリーム剤（半固体コンシステンシー）またはローション剤（液体コンシステンシー）である。
【００９９】
さらに、この化合物はたとえばカルボマーなどのゲル状親水性コロイドの網状組織中に取り込むこともできる。
【０１００】
これらの局所用組成物はすべて、さらに皮膚軟化薬、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤および香料を含むことができる。
【０１０１】
さらに、この化合物はリポソーム、ナノエマルションまたはナノカプセルを用いたベクターシステムで、局所用途に投与することもできる。
【０１０２】
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、顆粒剤およびカプセル剤がある。いずれの場合も、製造方法は活性化合物と賦形剤との単純な混合、乾式造粒または湿式造粒に基づいている。これらの賦形剤は、たとえばラクトース、微結晶性セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムなどの希釈剤；たとえばデンプン、ゼラチンまたはポビドンなどの結合剤；カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；およびたとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であり得る。タブレット剤にはさらに、消化管中でのその崩壊および吸収を遅延させて、それにより長期間にわたる持続作用をもたらす目的で、または単にその官能特性またはその安定性を改善するために、知られている技法を用いて適当な賦形剤で被覆することができる。活性化合物を、天然または合成の薄膜被覆剤を用いて不活性なペレット上に塗布により取り込むこともできる。活性化合物を水または油性媒体、たとえばヤシ油、鉱油、またはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセル剤も可能である。
【０１０３】
水の添加による経口懸濁液の調製のための散剤または顆粒剤は、活性化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および保存剤と混合することにより得られる。他の賦形剤、たとえば甘味料、香料および着色剤も加えることができる。
【０１０４】
経口投与用の液体の形態としては、純水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびプロピレングリコールなどの、一般的に使用される不活性希釈剤を含んだ、エマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。前記組成物はまた、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含むことができる。
【０１０５】
本発明によれば、非経口投与用の注射可能な調剤は、水性、またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油などの非水性溶媒中の無菌の溶液、懸濁液またはエマルションを含んでいる。これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、分散剤および保存剤などの補助剤を含むことができる。これらを任意の知られている方法により滅菌するか、あるいは使用の直前に水または任意のその他の無菌の注射可能な媒体中に溶解する無菌の固体組成物として調製してもよい。また、無菌の材料から出発して、製造工程すべてにわたりこれらをその条件に維持することも可能である。
【０１０６】
経直腸投与に対しては、活性物質を好ましくはたとえば植物油または固体の半合成グリセリドなどの油性基剤上、またはポリエチレングリコール（マクロゴール）のような親水性基剤上の座薬として配合することができる。
【０１０７】
投与される式Ｉの化合物の量および投与頻度は、治療する疾患の性質および重症度、患者の年齢および体重、ならびに投与経路などのさまざまな要因により決まる。ヒトの治療では、式Ｉの化合物を経口投与する場合の成人１日当たりの用量には、一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の間が含まれ、単一または分割用量として投与することができる。式Ｉの化合物を局所投与する場合は、一般に０．０１〜１０％の範囲の濃度で投与される。しかし、当業者には明らかなように、特別の場合あるいは治療する疾患の性質または重症度により、これらの限度外の用量が必要なこともある。当業者なら、過度の経験がなくとも各状況に対する適切な用量を容易に決めることができよう。
【０１０８】
本発明の化合物は、単一の薬剤として、あるいは治療または予防することが望まれる疾患の治療または予防に有効であると知られている、１種または複数の薬物と併用して投与することができる。前記併用製品を、活性成分の同時（単一投与単位も含めて）、順次または分離投与に適合させることができる。
【０１０９】
特に、本発明の化合物をがんの治療または予防に使用する場合は、これらを、放射線治療、あるいは細胞増殖抑制薬または細胞毒薬、抗生物質系薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン系薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（たとえばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、反成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ラス／ラフシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤等と組み合せる化学療法レジメンなどの知られている抗がん治療と併用して投与することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、１種または複数の化学療法薬、例としては、たとえばアルデスロイキン、アレムツズマブ、アナストロゾール、アントラサイクリン配糖体（たとえばドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびダウノルビシン）、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、デニリューキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、エトポシド、エキセメスタン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンα、イリノテカン、レトロゾール、ロイプロイド、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オキサリプラチン、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキサン（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル）、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トリプトレリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン等などと併用して投与することができる。
【０１１１】
前記併用製品では、本発明の化合物を一般に上記の用量範囲内で投与することができ、一方その他の薬剤として活性な薬剤（単数または複数）は、一般に治療で使用される用量範囲内で投与され、それは当業者にはよく知られている。
【０１１２】
したがって、本発明はまた、同時、順次または分離使用のための合剤として、式Ｉの化合物（あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）および１種または複数の追加の薬物を含んだ製品を提供する。好ましい実施形態では、こうした製品は式Ｉの化合物および１種または複数の化学療法薬を含む。
【０１１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物（あるいは、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）、１種または複数の追加の薬物、および１種または複数の薬剤として許容される賦形剤を含んだ薬剤組成物を提供する。好ましい実施形態では、こうした薬剤組成物は式Ｉの化合物（あるいは、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）、１種または複数の化学療法薬、および１種または複数の薬剤として許容される賦形剤を含んでいる。
【０１１４】
以下の実施例は本発明を例示するが、決して本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
【０１１５】
実施例中では以下の略語が使用されている。
【０１１６】
Ａｃ2Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
【０１１７】
実施例１：２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸メチル
ａ）トシル酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル
０℃に冷却した、アルゴン下の２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール（５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、トシルクロリド（１４．２９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を室温まで温めさせ、この温度で一晩攪拌した。次いで、Ｋ2ＣＯ3の１０％水溶液を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。層（複数）を分離し、有機層を再びＫ2ＣＯ3で処理した。この後、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して、１２．７２ｇの所望の化合物を得た（収量８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：２．４７（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）表題化合物
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下５０℃で数分間加熱した。これを室温に冷却し、トシル酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（１０．０３ｇ、３３ｍｍｏｌ、前節で得られた）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩、８０℃で６時間、最後に５０℃で３日間攪拌した。混合物を室温に冷却させ６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×４）、合わせた有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液として極性を高めたヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（複合シグナル，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例１の節ａおよびｂに記載されたものと同様の手順に従って、しかしいずれの場合もステップａの対応する中間体の調製に適したアルコールから出発して、以下の化合物を得た。
【０１２０】
実施例２：２−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル
出発アルコール：２，２，２−トリフルオロエタノール
融点＝７８〜７９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（複合シグナル，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例３：２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）安息香酸メチル
出発アルコール：２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール
融点＝２２４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｔｔ，Ｊgem＝５３．１Ｈｚ，Ｊvic＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（複合シグナル，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例４：２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル
出発アルコール：２−フルオロエタノール
融点＝６４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍのｄ，ＪH-F＝２７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｍのｄ，ＪH-F＝４７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例５：４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
出発アルコール：２，２−ジフルオロエタノール
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｔｄ，ＪH-F＝１２．９Ｈｚ，ＪH-H＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｔｔ，ＪH-F＝５４．９Ｈｚ，ＪH-H＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（複合シグナル，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例６：２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸
方法Ａ：
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル
無水トリフルオロメタンスルホン酸（４０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール（２５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）の混合物をアルゴン下９０℃で一晩加熱した。次いで粗製混合物を大気圧で蒸留して、所望の生成物を無色オイルとして得た（収率９７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：４．７８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２５】
ｂ）表題化合物
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の９５％ＮａＨ（１．４３ｇ、５６．６４ｍｍｏｌ）混合物に、アルゴン下で２，４−ジヒドロキシ安息香酸（３．００ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次に、Ｂ（ＯＣＨ3）3（６．３ｍＬ、５６．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次いで、前節で得られた化合物（５．０ｍＬ、２８．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。こうして得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をＡｃＯＨ（４回、各回ＡｃＯＨ３ｍＬ）中で再結晶化させて、表題化合物をわずかに着色した固体として得た（収率６６％）。
融点＝１４７〜１４８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：４．４２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２６】
方法Ｂ：
２−ヒドロキシ−４−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（実施例１で得られた）（０．７２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（９．７ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．５１ｇ、８６％；７．８０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を４時間還流した。混合物を冷却させ、ＭｅＯＨを蒸発させた。こうして得られた残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。形成された白色固体をろ過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を得た（収率５５％）。
【０１２７】
実施例６の方法Ｂに記載されているものと同様の手順に従い、いずれの場合も適したエステルから出発して、以下の化合物を得た。
【０１２８】
実施例７：２−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
出発エステル：２−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル（実施例２で得られた）
融点＝１７７〜１７９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：４．６３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（複合シグナル，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例８：２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）安息香酸
出発エステル：２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（実施例３で得られた）
融点＝１４５〜１５１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：４．３９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２（ｔｔ，Ｊgem＝５２．８Ｈｚ，Ｊvic＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（複合シグナル，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例９：２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸
出発エステル：２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル（実施例４で得られた）
融点＝１６０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：４．２２（ｍのｄ，ＪH-F＝２８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｍのｄ，ＪH-F＝４７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（複合シグナル，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例１０：４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸
出発エステル：４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（実施例５で得られた）
融点＝１５４〜１６３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：４．３１（ｔｄ，ＪH-F＝１３．７Ｈｚ，ＪH-H＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｔｔ，ＪH-F＝５４．８Ｈｚ，ＪH-H＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（複合シグナル，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｌＨ）。
【０１３２】
実施例１１：２−アセトキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸
２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸（実施例６で得られた）（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＡＣ2Ｏ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間、および室温で２時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、沈殿するまで攪拌した（２時間）。固体をろ過により回収して、溶離液として極性を高めたヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いた、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、０．２ｇの所望の生成物を白色固体として得た（収率３８％）。
融点＝１２６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：２．２９（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝．２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例１２：２−アセトキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸
実施例１１中に記載されているものと同様な手順に従って、しかし２−ヒドロキシ−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）安息香酸の代わりに２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例９で得られた）を用いて表題化合物を得た。
融点＝１２６〜１２７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
乾癬およびその他の免疫疾患の治療または予防に対する、ならびにがんの治療または予防に対する本発明の化合物の有用性を、以下の薬理学的試験を用いて示すことができる。
【０１３５】
試験１−マウスにおけるオキサゾロン誘発遅延型過敏症
方法：オスのスイスマウス（体重２５〜３０ｇ）を、剃毛した腹部にオキサゾロン（Ｓｉｇｍａ）の２％アセトン（５０μＬ）溶液を付着させることにより感作させた。７日後、２５μＬの１．５％オキサゾロン溶液を動物の右耳の両側に付着させた。左耳は対照として、媒体（アセトン）でのみ処理した。２０μＬの試験化合物（アセトン中に溶解させた）、または媒体のみ（対照）をアレルギー誘発の２４時間前、ならびに誘発の１および５時間後に右耳の両側に付着させた。浮腫を評価するために、マウスを屠殺し（ＣＯ2吸入により）、８ｍｍのデスクを右および左耳から切除した。浮腫を２つの耳の間の重量差により測定し、阻害率を対照群に対する百分率で表した。
【０１３６】
結果：実施例６の化合物を用いて得られた結果を図１に示す。この化合物は濃度依存性の浮腫の阻害を引き起こしたことが認められる。実施例６の生成物をアセトン溶液に代えて軟膏剤（生成物をジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解し、基剤の賦形剤ＹＲ−２４４６（登録商標）中にそれを取り込ませることにより得られた）として投与された場合にも同様な結果が得られる。
【０１３７】
試験２−ヒト乾癬の皮膚を移植した免疫不全ＢＮＸマウス中の乾癬モデル
方法：この調査の目標は、免疫不全ＢＮＸマウスに移植された乾癬患者からの非損傷性皮膚中の、スーパー抗原で活性化されたヒト末梢血Ｔ細胞により誘発された乾癬損傷の発生に対する試験化合物の影響を評価することである。マウス（オス／メス、約２０ｇ、１群当たりマウス５匹）に、乾癬患者からの非損傷性の皮膚を移植した。同じ患者からの末梢血単核細胞を単離し、さらに使用するまで冷凍庫に保管した。移植片を４週間「入れた」ままにした。この期間後、移植片を試験化合物または対照（媒体）調製物で１週間局所的に処置した。次いで、あらかじめスーパー抗原によりｉｎ  ｖｉｔｒｏで２日間活性化された乾癬患者からの末梢血単核細胞を、移植片中に皮内注射した。移植片をさらに２週間試験化合物または対照調製物で処置した。次いで、移植片を採取し、上皮の厚さをコンピュータ援用形態計測分析を用いて測定した。
【０１３８】
結果：軟膏剤として（試験１に記載の通り得られた）０．１％の濃度で投与した実施例６の化合物は、活性化された単核細胞の皮内注射により誘発された上皮の厚さ増加の有意の阻害（ｐ＜０．０１）を引き起こした。
【０１３９】
試験３−ラット中のアジュバント誘発関節炎の阻害
方法：１４０〜１７０ｇの間の体重で、７週齢のオスのルイスラットを使用した。調査を開始する前に動物を５日間環境順化させた。調査の前１８時間動物を絶食させ、水は制限しなかった。調査を通して観察期間以外は、動物に飲料水への自由なアクセスをさせた。
【０１４０】
５匹の動物の群（複数）を無作為化した（シャム、対照および試験化合物）。調査期間は２８日であった。調査の１日目に、１０ｍｇのミコバクテリウム・ブチリカムおよび１０ｍＬのフロイントの不完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）を用いて調製したエマルションの０．１ｍＬを、対照（Ｃ）群および試験化合物（Ｔ）群からの動物の右後肢に単独の足底の下部への注射をすることにより、関節炎を誘発させた。シャムの動物（Ｓ）は、０．１ｍＬのフロイントの不完全アジュバントを受けた。試験化合物を調査の１日目から２８日目まで毎日、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）中の懸濁液として経口で１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、対照群は媒体のみを受けた。関節炎が発生して２８日目に、左肢の体積（二次浮腫）をＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ  ７１５０体積測定器を用いて求めた。体積増加の阻害率を以下の通り計算した。
【０１４１】
阻害率％＝１００−（（Ｔ−Ｓ）／（Ｃ−Ｓ））×１００
ただし、Ｔ＝試験化合物群、Ｃ＝対照群、およびＳ＝シャムの群
結果：実施例６の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２８日間経口投与すると、対照動物中にＭ．ブチリカムおよびアジュバントにより誘発された免疫起源の体積増加の有意の阻害が引き起こされた。
【０１４２】
試験４−免疫抑制モデル：マウスの混合型リンパ球反応
方法：ＣＢＡマウス株からの脾リンパ球で刺激されたＣ５７ＢＬ／６マウス株からの脾リンパ球の増殖に対する、この化合物の影響を試験することにより免疫抑制を評価した。（脾リンパ球の集団は２つのマウス株ＣＢＡ（刺激細胞として働く）およびＣ５７ＢＬ／６（増殖細胞として働く）から分離した。ホモジナイズしたマウスの脾臓をろ過し、続いて２５０ｘｇで５分間４℃で遠心分離した。ペレットを培養液（５％のウシ胎児血清および２％の抗生物質を補ったＲＰＭＩ  １６４０）中に再懸濁させ、この工程を二回反復した後、これらを５×１０6細胞／ｍＬの最終濃度に調整した。単離したＣＢＡ系統からのリンパ球を、その増殖をブロックするためにミトマイシンＣで処理した。
【０１４３】
９６穴プレートに、試験化合物の溶液または培養液のみ（対照用）を分配した。次に、５×１０5個のＣ５７ＢＬ／６細胞および２．５×１０5個のＣＢＡ細胞を加え、４８時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2）。このプレインキュベーションの後、各穴に１μキュリーの［3Ｈ］−チミジンおよび０．２ミリモルの非標識チミジンを加え、混合物を２４時間インキュベートした。この期間後、試料をフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中に移し、細胞をリン酸バッファーの生理食塩水で３回洗浄した。
【０１４４】
リンパ球の増殖を、液体シンチレーション計数管（ＬＳシリーズ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、応答細胞（Ｃ５７ＢＬ／６）のＤＮＡ中への［3Ｈ］−チミジンの取り込みとして測定した。
【０１４５】
結果：実施例６の化合物は３００μＭマイクロモルの濃度で、マウスの脾リンパ球増殖を完全に阻害した。１００μＭで投与した場合は、増殖の６０％の阻害が得られた。
【０１４６】
ヒトＴ−リンパ球増殖阻害試験で、実施例６の化合物で同様の結果を得た。
【０１４７】
試験５：腫瘍細胞中のアポトーシスの誘発
方法：本発明の化合物のアポトーシスを誘発する能力を、ハムスターの肺線維芽細胞株（Ｖ７９細胞）で決定した。アポトーシスの誘発を決定するために市販のキットを使用した（ＣａｓｐａＴａｇTMＣａｓｐａｓｅ−３（ＤＥＶＤ）Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｋｉｔ、Ｉｎｔｅｒｇｅｎ）；このキットは、細胞中に存在する、アポトーシスのマーカーである酵素カスパーゼ−３の活性な形態を検出する。Ｖ７９細胞を、試験化合物（３０および１００μＭ、リン酸バッファーの生理食塩水溶液）または媒体の存在下、培養液（２ｍＭのグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補ったＤＭＥＭ）中で７２時間インキュベートした。次に、細胞をリン酸バッファーの生理食塩水で洗浄し、細胞層が分散されるまでトリプシン／ＥＤＴＡ溶液で処理し、新鮮な成長媒体中に１０6細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。試料の各３００μＬのアリコートを試験管に移し、不可逆的な、カルボキシフルオレセイン標識のペプチドのカスパーゼ−３阻害剤ＦＡＭ−ＤＥＶＤ−ＦＭＫと共に、５％ＣＯ2中でキットの取扱説明書に従って試験管を光から保護して３７℃で１時間インキュベートした。このペプチドはカスパーゼ−３の活性型と共有結合するが、この酵素の不活性型とは結合しない。過剰の阻害剤を洗浄し、次いで細胞を４８８ｎｍでフローサイトメトリーにより分析した。
【０１４８】
結果：２つの異なる濃度（３０および１００マイクロモル）の実施例６の化合物で得られた結果を図２に示すが、アポトーシスの細胞（活性カスパーゼ−３陽性細胞）および非アポトーシスの細胞（活性カスパーゼ−３陰性細胞）の百分率が示されている。細胞を実施例６の化合物と共にインキュベーションすると、濃度依存性のある、カスパーゼ−３の活性型を含んだ細胞数の増加が引き起こされ、したがって前記化合物により誘発されたこれらの細胞中のアポトーシスプロセスの活性化を示している。このアポトーシスの活性化はまた、細胞の形態学的な観察により確認され、これは細胞膜の小疱の存在およびアポトーシス体の形成を示す。
【０１４９】
さらに、実施例６の化合物はまた、５００μＭまでの濃度で７２時間インキュベーションの後、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）などのヒト非増殖性細胞の細胞生存度には影響しないことを明示している。
【０１５０】
本発明の代表的な化合物を用いた前述の試験の結果は、乾癬および上に挙げたものなどの免疫疾患の治療または予防、ならびにがんの治療または予防で、式Ｉの化合物の有用性を明示している。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】試験１で実施例６の化合物で得られた結果を示す図である。
【図２】試験５で実施例６の化合物で得られた結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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