(57)【要約】  本発明は、炎症治療用薬剤組成物を調製するための４−オキソブタン酸誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症治療用医薬品を調製するための、式（Ｉ）の少なくとも一種の４−オキソブタン酸誘導体の使用であって、式（Ｉ）の化合物が、
【化１】
2005511654.tif 000004
（式中、基ＡおよびＢは、互いに独立に
６から１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アリール基、
ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニル基から選択されるヘテロ芳香族基、
１から１４個の炭素原子を有するアルキル基、
５から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびピロリジニル基から選択される飽和複素環基から選択され、
基ＡおよびＢは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ14アリール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ14）アリール基、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１から３個の置換基を有していてよく、
あるいは置換基のうちの２個がメチレンジオキシ基を形成する）、またはその溶媒和物もしくはその酸の塩として定義される、前記使用。
【請求項２】
前記４−オキソブタン酸誘導体が、
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、ならびにこれらの酸の溶媒和物、鏡像異性体および塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、ならびにこれらの酸の溶媒和物および塩から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬品が、軽度ないしは中程度の疼痛病状および／または熱性病状の対症療法のためのものであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬品が糖尿病性末梢神経障害、多発性関節炎、関節症、腰痛、外傷性疼痛またはＯＲＬ（耳鼻咽喉）炎症の治療のためのものであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬品がインスリン抵抗性代謝症候群の病状に伴う炎症の治療のためのものであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬品が糖尿病に起因する病状、より具体的には、網膜症、腎症、末梢神経障害、微小または巨大血管病、高血圧、およびアテローム性動脈硬化症から選択される病状に伴う炎症の治療のためのものであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬品が中枢起源、より具体的には、神経組織変性病から選択される病状に伴う炎症の治療のためのものであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症治療用薬剤組成物を調製するための４−オキソブタン酸誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−オキソブタン酸誘導体は、抗糖尿病薬剤として、より詳しくは、インスリン非依存型糖尿病を治療するための薬剤として、特許出願公開ＷＯ９８／０７６８１号にすでに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本特許出願は、まず第１に、炎症治療用医薬品を調製するための一般式（Ｉ）による少なくとも一種の４−オキソブタン酸誘導体の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は下記のように定義され
【０００５】
【化１】
2005511654.tif 000002
【０００６】
（式中、基ＡおよびＢは、互いに独立に
−  ６から１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アリール基、
−  ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニル基から選択されるヘテロ芳香族基、
−  １から１４個の炭素原子を有するアルキル基、
−  ５から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
−  テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびピロリジニル基から選択される飽和複素環基から選択され、
式中、基ＡおよびＢは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ14アリール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ14）アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１から３個の置換基を有していてもよく、
あるいは置換基のうちの２個がメチレンジオキシ基を形成する）、またはその溶媒和物もしくはその酸の塩と定義される。
【０００７】
本発明の好ましい実施形態では、４−オキソブタン酸は、ＡおよびＢがアリール基のうちから選択される式（Ｉ）の４−オキソブタン酸である。
【０００８】
アリール基の例として、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【０００９】
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチル基が挙げられる。
【００１０】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。
その例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ基が挙げられる。
【００１１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択することができる。
【００１２】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、これら化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピマー、またその溶媒和物を含む。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物の塩の例としては、薬理学的に許容される塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩および同種の他の塩（アルミニウム、鉄、ビスマスなど）が挙げられる。
【００１４】
好ましい実施形態においては、４−オキソブタン酸は、
−  ２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
−  ４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、
−  これらの酸の溶媒和物、鏡像異性体および塩
から選択される。
【００１５】
４−オキソブタン酸誘導体は、
−  （−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  これらの酸の溶媒和物および塩
から選択するのが有利である。
【００１６】
最も好ましい化合物は、２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、その溶媒和物、その鏡像異性体およびその塩である。
【発明の効果】
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、その抗炎症性活性を解明するために設計された生物学的テストに供した。式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、ラットにおける炎症の実験モデルにおいて検討した。ラットの脚の炎症性浮腫は、ラットの後脚内へのカラゲーナン（１％Ｖ／Ｖ）皮内注射によって誘導される。この浮腫は、Ｗｉｎｔｅｒ  Ｃ．Ａ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．；（１９６２）；１１１；５４４−５４７）の方法に従って体積変動測定法によって測定する。抗炎症効果を有する物質によってこのようにつくりだされた浮腫は縮小される。このテストにおいては、インドメタシンを抗炎症性基準として使用する。
【００１８】
その結果が、式（Ｉ）の化合物が、インビボで、抗炎症性を有することを示している。炎症の治療は予防的にも治療的にも行ってよい。
【００１９】
したがって、この点に関して、これらの化合物は、軽度ないしは中程度の疼痛病状および／または熱性病状、より具体的には、糖尿病性神経障害、多発性関節炎、関節症、腰痛、外傷性疼痛およびＯＲＬ（耳鼻咽喉）炎症の対症療法に使用することができる。
【００２０】
本発明に従って治療される炎症は、インスリン抵抗性代謝症候群の病状、すなわち、糖尿病から生じる病状、例えば網膜症、腎症、末梢神経障害、微小および巨大血管病、高血圧、またはアテローム性動脈硬化症に関連してもよい。特に、血糖制御の不十分な糖尿病患者は、炎症の進行に伴いアテローム斑感染にかかりやすい［Ｅｎｄｏｃｒ．；２０００、６（３）、２７２−２７６］。このような炎症も、中枢起源の病状、たとえば、特にアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経組織変性病の病状に伴って起こりうる［Ｌａｎｃｅｔ；２００１、Ａｕｇ  １１、３５８（９２８０）、４３６−Ｊ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００１；Ｏｃｔ；６０（１０）；９２３］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の化合物は、適切な任意の賦形剤と組み合わせて、腸内（すなわち経口）または非経口投与に適する任意の形態で、たとえば、錠剤、ゲルカプセル、粉末、糖衣錠、可飲液剤または注射剤の形態で提示することができる。これらの適切な形態および適切な賦形剤は、本出願人によって提出された特許出願公開ＷＯ９８／７６８１号に定義されているとおりである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、約１から４００ｍｇの１日投与量で経口的に、または０．１から２００ｍｇの１日投与量で非経口的に成人に投与できる。
【００２３】
下記の実施例によって本発明を例示するが、これは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２４】
・実験データ：
動物モデル：ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種ラット
抗炎症性基準：Ｓｉｇｍａ社から入手のインドメタシン
対照：０．５％メチルセルロースヒドロゲル
一日絶食させた後、右後脚の体積［Ｖｐａｗ］を測定する。テスト化合物、基準および対照を１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与する。投与の１時間後に５０マイクロリットルのカラゲーナン（１％Ｖ／Ｖ）ヒドロゲルを右後脚に足底内注射することによって浮腫を誘導する。この脚の体積を浮腫誘導の３時間後に測定する。浮腫の程度［Ｖｏｅｄｅｍａ］をカラゲーナン注入前と注入３時間後の脚の体積の差によって評価する。
【００２５】
その結果を下表にまとめて示す。
【００２６】
【表１】
2005511654.tif 000003
【００２７】
この実験結果は、一般式（Ｉ）に相当する化合物の抗炎症効果を示している。
【国際調査報告】
2005511654.tif 000005
2005511654.tif 000006
2005511654.tif 000007
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2005511654.tif 000009
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