(57)【要約】本発明は、式（１）の化合物に関し、その際、置換基及び符号は明細書に記載されている。この化合物は、製剤学的に活性成分のための有用な中間体である。
2005519933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005519933.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はシアノメチルであり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又は、その際、
Ｒ３１及びＲ３２は、これらの２つが結合する窒素原子を含めて一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍは単環式又は二環式の芳香族基であり、この芳香族基はＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９により置換されていて、かつフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、トリアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリルからなるグループから選択され、
その際、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、
その際、
アリールは、フェニル又は置換フェニルであり、この置換フェニルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノのグループからなる１、２又は３個の同じ又は異なる置換基を有し、
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である］の化合物及びその塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又は、その際、
Ｒ３１及びＲ３２は、これらの２つが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍは単環式又は二環式の芳香族基であり、この芳香族基はＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９により置換されていて、かつフェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）からなる基から選択され、
その際、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ８は水素であり、かつ
Ｒ９は水素であり、
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である請求項１記載の式１の化合物及びその塩。
【請求項３】
式１*
【化２】
2005519933.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ａｒｏｍ及びＰｒｏｔはそれぞれ請求項１に定義したものである］を特徴とする、請求項１記載の光学的に純粋な化合物及びその塩。
【請求項４】
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチル又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である請求項３記載の式１*の化合物及びその塩。
【請求項５】
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である、請求項３記載の式１*の化合物及びその塩。
【請求項６】
式１**
【化３】
2005519933.tif 000008
［式中、
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチル又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である］を特徴とする、請求項１記載の光学的に純粋な化合物及びその塩。
【請求項７】
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である請求項６記載の式１**の化合物及びその塩。
【請求項８】
Ｒ４ａが水素である、請求項６又は７記載の式１**の化合物及びその塩。
【請求項９】
Ｒ４１及びＰｒｏｔは同じであり、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルからなるグループから選択される、請求項６又は７記載の式１**の化合物及びその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の製造のための有用な中間体としての、製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757及びWO 02/34749は、極めて特殊な置換パターンを有する三環式イミダゾピリジン誘導体を開示しており、この誘導体は胃及び腸の疾患を治療するために適していることが記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式１
【０００４】
【化１】
2005519933.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はシアノメチルであり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又は、その際、
Ｒ３１及びＲ３２は、これらの２つが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍは単環式又は二環式の芳香族基であり、この芳香族基はＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９により置換されていて、かつフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、トリアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリルからなるグループから選択され、
その際、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、
その際、
アリールは、フェニル又は置換フェニルであり、この置換フェニルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノのグループからなる１、２又は３個の同じ又は異なる置換基を有し、
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である］の化合物及びその塩を提供する。
【０００５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。この例はブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基を含む。
【０００６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、この中でシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基を有する。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に対してさらに、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有する基である。この例は、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、有利に、エトキシ及びメトキシ基を含む。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びブトキシエチル基を有する。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）は、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。この例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基を含む。
【００１１】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。この例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル（アリル）基を含む。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。この例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル（プロパルギル）基を含む。
【００１３】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この例はトリフルオロメチル基である。
【００１４】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記したＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。この例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基を含む。
【００１５】
本発明の目的で、ハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、他のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。この例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基を有する。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００１８】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表し、この基は優勢に又は完全にフッ素により置換されている。優勢に又は完全にフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシの例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基を含み、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。この例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基を含む。
【００２０】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ基は、酸素原子の他にさらにＣ２〜Ｃ４−アルケニル基を有する基を表す。この例はアリルオキシ基である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基は、カルボニル基の他にさらにＣ１〜Ｃ４−アルケニルの１つを有する基を表す。この例はアセチル基である。
【００２２】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの例は、カルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）又はカルボキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）基である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この例は、エトキシカルボニルメチル基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）である。
【００２４】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。この例はベンジル基である。
【００２５】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。この例はベンジルオキシ基である。
【００２６】
窒素原子に対してさらに、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、１個又は２個の前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノが有利であり及び特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基が結合したアミノ基を表す。この例は、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド）（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基を含む。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。この例は、エトキシカルボニルアミノ及びメトキシカルボニルアミノ基を有する。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つと結合したカルボニル基を表す。この例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基を有する。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。この例は、２−（メトキシ）エトキシ−カルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基を含む。
【００３１】
有効な酸素保護基Ｒ４１は、原則として、所望の方法で式１の化合物を更に変換することができる全ての基であり、例えば適当な酸化剤を用いて酸化によりケト基にすることができるかつ適当な還元剤で還元することによりヒドロキシル基にすることができる全ての基である。この保護基の例は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル及びＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を含む。本発明の有利な実施態様の場合には、Ｒ４１及びＰｒｏｔ基は同じである。
【００３２】
Ａｒｏｍ基の例は、次の置換基を含む：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２、４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシ−フェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオルメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２、４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソオキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２、４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００３３】
有効なアミノ保護基は、原則としてペプチド及びタンパク質合成においてアミノ酸の保護のために使用するか又は例えばアルカロイド又はヌクレオチド合成において他のアミンの保護のために使用する全ての保護基である（これに関しては、例えばT. W. Greene及びP. G. M. Wuts著, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc., pages 309-385参照。）有効な保護基の例は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（例えばアセチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えばブトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンゼンスルフェニル基を含む。アセチル基が有利である。
【００３４】
この置換基に依存して、式１の化合物の有効な塩は、特に全ての酸付加塩である。特に、通常使用される無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。有効な塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、この酸が一塩基性であるか又は多塩基性であるかに依存して、及びこの塩が所望であるかに依存して、この酸は塩の製造において等モル比又は等モルではない比で使用される。
【００３５】
本発明による化合物とその塩の両方が、例えば結晶の形で単離される場合に、これらは多様の量の溶剤を含有できることは、当業者には公知である。従って、本発明は、同様に、式１の化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物、及び式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物を含む。
【００３６】
式Ｉの化合物の基本骨格において一般に３つのキラル中心が存在する。本発明は、従って、考えられる全ての立体異性体（本発明により有利に提供される純粋なエナンチオマーを含めて）を相互に所望の混合比で提供する。
【００３７】
強調すべき化合物は、次の式１の化合物及びその塩であり、
その際、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又は、その際、
Ｒ３１及びＲ３２は、これらの２つが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍは単環式又は二環式の芳香族基であり、この芳香族基はＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９により置換されていて、かつフェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）からなる基から選択され、
その際、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ８は水素であり、かつ
Ｒ９は水素であり、
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である。
【００３８】
本発明による化合物の中で、次の式１*
【００３９】
【化２】
2005519933.tif 000004
の光学的に純粋な化合物及びその塩が重要である。
【００４０】
特に重要であるのは、次の式１*の化合物及びその塩であり、その際
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチル又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である。
【００４１】
有利であるのは、次の式１*の化合物及びその塩であり
その際、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ｒ４ａは水素又はＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合を表し、その際、
Ｒ４１は適当な酸素保護基であり、
又は、その際、
Ｒ４ａはヒドロキシルであり、かつＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
Ｐｒｏｔはアミノ保護基である。
【００４２】
本発明による式１の化合物（その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａｒｏｍ及びＰｒｏｔはそれぞれ前記の定義であり、Ｒ４ａはＲ４１−Ｏであり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に単結合である）は、次の式２
【００４３】
【化３】
2005519933.tif 000005
の化合物から保護基Ｒ４１及びＰｒｏｔを適当な方法で導入することにより製造することができる。
【００４４】
この保護基をそのタイプに応じて導入する方法は、当業者の知識をベースとして当業者に公知である。本発明の有利な実施態様の場合には、Ｒ４１とＰｒｏｔ基とは同一であるため、これらの基は同時に１つの反応工程で導入することができる。Ｒ４１及びＰｒｏｔがそれぞれアセチル基である場合には、式２の化合物の反応は、例えば塩化アセチル又は有利に無水酢酸を用いて適当な条件下で実施することができる。
【００４５】
本発明の式１の化合物（その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａｒｏｍ及びＰｒｏｔはそれぞれ前記した定義であり、かつＲ４ａはヒドロキシルであり、Ｒ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素である）は、式１（Ｒ４ａはＲ４１−Ｏ、Ｒ５ａは水素、及びＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合であり、Ｒ４１は適当な酸素保護基である）を適当な還元剤で還元することにより製造することができる。適当な還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４６】
本発明の式１の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａｒｏｍ及びＰｒｏｔは前記の定義であり、かつＲ４ａ及びＲ５ａはそれぞれ水素であり、かつＲ４ｂ及びＲ５ｂは一緒に結合である）は、式Ｉの化合物（Ｒ４ａはヒドロキシルであり、及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはそれぞれ水素である）から、それ自体公知の方法で、有利に酸触媒の基で及び／又は適当な脱水剤を用いて除去（脱水）により製造することができる（例えば、Patai-Rappaport, The Chemistry of the Hydroxyl Group, Vol. 2, pp.641-718, New York, Wiley 1971参照）。
【００４７】
本発明による式１の化合物は、例えば国際特許出願のWO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757及びWO 02/34749に記載されたように、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンのための有用な前駆体及び中間体である。式１の化合物から前記のテトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンへの典型的な変換は、この実施例に記載されている。
【００４８】
式２の化合物は、公知であるか又は適当な出発化合物から出発して同様の方法工程を用いて（例えば、WO 01/72756、図２、その際Ｇ＝水素、参照）、次の実施例に例示的に記載されているように製造することができる。
【００４９】
次の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明を制限するものではない。同様に、製造について明確に記載されていない式１の他の化合物も、同様の方法又は当業者に公知の方法で慣用の方法技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【実施例】
【００５０】
式１の最終生成物
１．  ｒａｃ−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ｒａｃ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン９０．０ｇ（０．３１ｍｏｌ）を無水酢酸２５０ｍｌ中に懸濁させ、メタンスルホン酸２０ｍｌを混合した。この混合物を、次いで３ｈで加熱還流させた。冷却後にこの無水酢酸を減圧下で留去し、油状の残留物を水２００ｍｌに添加した。この混合物のｐＨを、撹拌しながら濃アンモニア溶液を添加することによりｐＨ９に調節した。水２００ｍｌの添加後に、塩化メチレンを用いて抽出を行った。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルを用いて晶出させ、この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。目的化合物８５．４ｇ（７４％）が黄色固体として単離された（ｍ．ｐ．  ２３７〜２３９℃）。
【００５１】
２．  （９Ｓ）−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン８．７ｇ（０．０３ｍｏｌ）を無水酢酸４９ｍｌ中に懸濁させ、メタンスルホン酸２ｍｌを混合し、加熱還流させた。３０ｍｉｎ後に、更にメタンスルホン酸２ｍｌを添加した。１ｈ後に、この反応混合物を、氷水２５０ｍｌに添加し、濃アンモニア溶液を添加することにより中和した。塩化メチレンを用いて抽出を行い、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルを用いて晶出させ、この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。目的化合物７．２ｇ（６５％）が黄色固体として単離された（ｍ．ｐ．  ２３７〜２３９℃）。
【００５２】
３．  ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｓ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ）
ｒａｃ−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１２．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌ中に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム５．０ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を次いで０℃で２ｈにわたり導入した。３ｈ後に飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍｌを添加した。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。この残留物を、ジエチルエーテルを用いて晶出させた。目的化合物８．２ｇ（７５％）が無色固体として単離された（ｍ．ｐ．  ２１７℃）。
【００５３】
４．  ｒａｃ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ）
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｓ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ラセミ）６．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌ及びトリエチルアミン２０ｍｌ中に溶かした。次いで、メタンスルホニルクロリド２．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ中の溶液を、氷冷しながら３０ｍｉｎで滴加した。２ｈ後に水を用いて加水分解し、ジクロロメタンを用いて抽出した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。この残留物を、ジエチルエーテルを用いて晶出させた。目的化合物４．８ｇ（８５％）が無色固体として単離された（ｍ．ｐ．  １７０℃）。
【００５４】
テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン構造を有する活性成分の製造のための本発明による式１の化合物の使用
Ａ．  （８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジン−７−オン
（９Ｓ）−７−アセトキシ−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌ及び水６ｍｌ中に溶かした。過マンガン酸カリウム１．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を次いで０℃で少しずつ導入した。３０ｍｉｎ後に、この褐色懸濁液を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液１ｍｌと混合し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール及びジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、残留物を、エタノールを用いて晶出させた。目的化合物０．３ｇ（１６％）が黄色固体として単離された（ｍ．ｐ．  １９７℃）。
【００５５】
Ｂ．  （７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌ中に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と氷冷しながら少しずつ添加した。１０ｍｉｎ後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて加水分解を行い、ジクロロメタンを用いて抽出を行った。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。この残留物を、ジエチルエーテルを用いて晶出させた。目的化合物０．１６ｇ（８０％）が無色固体として単離された（ｍ．ｐ．  ２６０〜２６１℃）。
【００５６】
Ｃ．  （７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジン
このＮ−アセチル保護基を、この化合物の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンから、炭酸カリウムと一緒に２−アミノエタノール中で加熱することにより分離させた（温度７０〜１００℃）。抽出処理及び晶出後に、目的化合物がｍ．ｐ．２０６〜２０９℃の無色固体として得られた。
【００５７】
出発化合物
ＡＡ．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート９．７ｇ、２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン８．５ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中で、水分離器を用いて加熱還流させた。もはや水が分離されなくなった後、この反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍｌで希釈した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．２４ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）を次いで導入し、この混合物を室温で１６ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌをこの反応混合物に添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。この合わせた有機相を水２５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。目的化合物１３．２７ｇ（８８％）が赤褐色油状物として単離された。分析試料がジエチルエーテルを用いた晶出により得られた（赤色固体、ｍ．ｐ．  １３４℃）。
【００５８】
ＢＢ．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン６３．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５９ｇ（０．２６ｍｏｌ）を、１０ｇずつ１ｈにわたり機械的撹拌しながら導入した。この反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１．２ｌ及び酢酸エチル１ｌを次いで滴加した。この有機相を除去し、水で洗浄した。この水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物をメタノール３００ｍｌ中で０℃で晶出させた。この固体を吸引濾過し、冷たいメタノールで洗浄し、乾燥させた。目的化合物２０ｇ（３２％）が淡黄色固体として単離された（ｍ．ｐ．  １０３〜１０５℃）。
【００５９】
工業的適応性
式１の化合物及びその塩は、例えば国際特許出願WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757及びWO 02/34749に開示されたような活性成分の製造のための有用な中間体である。
【国際調査報告】
2005519933.tif 000009
2005519933.tif 000010