(57)【要約】本発明は、２型糖尿病のような、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により仲介される疾患又は状態の治療に有用な式（Ｉ）：【化１０２】2005500312.tif 000137［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びｍは、明細書に記載の通りである］の新規化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法と、グルコキナーゼにより仲介される疾患の治療における医薬品としてのその使用に関する。
2005500312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005500312.tif 000127
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ４基により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換され、ここでＲ５中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ１は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基である｝；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ２−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んでなる、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用のための医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化２】
2005500312.tif 000128
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ４基により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換され、ここでＲ５中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ１は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基である｝；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ２−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ
［但し：
（ｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが１であり、そしてｎが０であるとき、Ｒ１は２−ハロでも２−メチルでもあり得ない；
（ｉｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ１）ｍは、ジ−Ｃ１−４アルキル、ジ−ハロ、又はモノ−ハロ−モノ−Ｃ１−４アルキル以外である；
（ｉｉｉ）Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が２位若しくは４位での置換基であり、そしてＸが−Ｏ−又は直接結合であるとき、Ｙは、メチル、フェニル、又はベンジルであり得ず、そしてＲ４は（存在するとき）、メチルでもトリフルオロメチルでもあり得ない；
（ｉｖ）Ｒ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｘが直接結合であるとき、（Ｒ２）ｍは、２，４−ジフェニル以外である；
（ｖ）Ｒ３が水素であり、ｍが０であり、そしてｎが３であるとき、少なくとも１つのＲ２は、メトキシ以外でなければならない（好ましくは、Ｒ２基の少なくとも２つがメトキシ以外でなければならず、最も好ましくは、それぞれのＲ２がメトキシ以外でなければならない）；そして、
（ｖｉ）以下の化合物が除外される：
６−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンゾイル）アミノ］ニコチン酸エチル］。
【請求項４】
ｍが０又は１であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＋ｍが２であり、Ｒ１及び／又はＲ２基が３及び５位で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
それぞれのＲ１が、独立して、ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮより選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれのＲ２が、基：Ｙ−Ｘ−であり、それぞれのＸは、独立して、−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−より選択され、それぞれのＹは、独立して、フェニル−Ｚ１−、ナフチル−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、及びＣ２−６アルケニルより選択され、そしてそれぞれのＹは、独立して、Ｒ４により所望により置換される、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲ４が、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、及びフェニルより選択される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化３】
2005500312.tif 000129
［式中：
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2005500312.tif 000130
［式中：
Ｈｅｔは単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩｆ）：
【化５】
2005500312.tif 000131
［式中：
Ｈｅｔは単環式ヘテロシクリルであり、
該ＨｅｔとＣ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、
該Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項３に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｘが、独立して、−Ｏ−Ｚ−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−より選択され；
Ｚが、直接結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１が、直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は
【化６】
2005500312.tif 000132
より選択され；そして
Ｒ３が式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである、
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの医薬品としての使用［但し、Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ１）ｍは、ジ−Ｃ１−４アルキル以外である］。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の製造法であって：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物の式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応
【化７】
2005500312.tif 000133
［式中、Ｘ１は脱離基である］、
（ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）：
【化８】
2005500312.tif 000134
［式中、Ｐ１は保護基である］の化合物の脱保護；
（ｃ）ｎが、１、２、３、又は４である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｄ）の化合物の式（ＩＩＩｅ）の化合物との反応
【化９】
2005500312.tif 000135
［式中、Ｘ’及びＸ’’は、反応したときに、基：Ｘを一緒に形成する基を含む］；
（ｄ）ｎが、１、２、３、又は４であり、そして、Ｘ又はＸ１が、−ＳＯ−Ｚ−又は−ＳＯ２−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物については、Ｘ又はＸ１がそれぞれ−Ｓ−Ｚ−である式（Ｉ）の対応化合物の酸化；
（ｅ）式（ＩＩＩｆ）の化合物の式（ＩＩＩｇ）の化合物との反応
【化１０】
2005500312.tif 000136
［式中、Ｘ２は脱離基である］
を含み；
さらにその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）を活性化し、インスリン分泌の低下グルコース閾値をもたらす化合物に関する。さらに、本化合物は、肝臓のグルコース取込みを高めることによって血糖を低下させると予測される。こうした化合物は、２型糖尿病及び肥満の治療に有用であるかもしれない。本発明はまた、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物と、そうした化合物の上記の状態における使用に関する。
【０００２】
膵臓β細胞及び肝実質細胞において、主要な形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度の下では、ＧＬＵＴ２が膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全体速度にとって律速的ではない。グルコース取込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースに対して高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的濃度により阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、２、３の組織及び細胞種に限られていて、最も注目されるのは、膵臓β細胞と肝臓細胞（肝細胞）である。これらの細胞では、ＧＬＫ活性がグルコース利用の律速となり、故に、グルコース誘導性のインスリン分泌及び肝グリコゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身のグルコースホメオスタシスの維持においてきわめて重要であり、糖尿病ではこのいずれもが機能不全になっている［２］。
【０００３】
糖尿病の１つのサブタイプである、若年者の２型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）では、糖尿病が機能突然変異のＧＬＫ喪失により引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者における高血糖症は、膵臓と肝臓の両方における欠損した糖利用から生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における欠損した糖利用は、グルコース刺激インスリン分泌の上昇された閾値をもたらす。逆に、稀なＧＬＫの活性化突然変異はこの閾値を低下させ、家族性高インスリン症をもたらす［６，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において観察される低下したＧＬＫ活性に加えて、肝グルコキナーゼ活性は、２型糖尿病患者でも減少している［８］。重要なことに、ＧＬＫの全身性若しくは肝臓選択性の過剰発現は、糖尿病表現型の進展をこの疾患の食事及び遺伝モデルの両方で妨げるか又は逆転させる［９〜１２］。さらに、２型糖尿病患者をフルクトースで急性治療すると、肝グルコース利用の刺激により耐糖能が改善する［１３］。この効果は、以下に記載の機序による、肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘導増加により仲介されると考えられている［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＰ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との結合により阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）の結合により安定化され、この糖リン酸をフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）に置き換えることによって不安定化される。Ｆ１Ｐは、食事フルクトースのフルクトキナーゼ仲介性リン酸化により産生される。必然的に、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全性と肝ＧＬＫ活性は、食後の状態ではＦ１Ｐが優勢であるのに対し、吸収後の状態ではＦ６Ｐが上昇するので、栄養に依存したやり方で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下でＧＬＫを発現する。故に、β細胞のＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって専ら調節される。低分子が、直接的に、又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を不安定化することのいずれかにより、ＧＬＫを活性化する場合がある。前者の化合物の群が、肝臓と膵臓の両方でグルコース利用を刺激すると予測されるのに対し、後者は、専ら肝臓において作用すると予測される。しかしながら、いずれかのプロフィールを有する化合物は、この疾患が両方の組織における欠損したグルコース利用を特徴とするので、２型糖尿病を治療するのに治療上有益であると予測される。
【０００５】
ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰとＫＡＴＰチャネルは、エネルギー収支の調節と食物摂取の制御において重要である脳の領域である、視床下部のニューロンにおいて発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは、食欲亢進性及び食欲低下性の神経ペプチドを発現することが示され［１５，１９，２０］、周囲のグルコース濃度における変化により阻害されるか又は興奮される、視床下部内のグルコース感受性ニューロンであると仮定された［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感じ取るこれらニューロンの能力は、多様な遺伝及び実験誘発性の肥満モデルにおいて欠損している［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットにおいて食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。このように、ＧＬＫの低分子アクチベータは、ＧＬＫに対する中枢効果により食物摂取及び体重増加を減少させるかもしれない。故に、ＧＬＫアクチベータは、糖尿病に加えて、肥満を含む摂食障害を治療するのに治療上有用であるかもしれない。この視床下部効果は、２型糖尿病の治療にとって、グルコースホメオスタシスを正常化するときに肝臓及び／又は膵臓において作用する同じ化合物の効果に対して相加的又は相乗的であろう。このように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病と肥満の両方に有益な）潜在的な「糖尿肥満（Diabesity）」標的として記載してよい。
【０００６】
ＷＯ００／５８２９３及びＷＯ０１／４４２１６（ロッシュ）には、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼアクチベータとして記載されている。こうした化合物がＧＬＫを活性化する機序は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ産生へ連結し、次いでこれを光学的に測定するアッセイにおいて、こうした化合物の直接効果を測定することによって評価される。実施例Ａに記載される in vitro アッセイの詳細を参照のこと。
【０００７】
ＷＯ９６／２２２８２／９３／９４／９５とＷＯ９７／４９７０７／８には、本発明に開示される化合物に関連した、バソプレッシン剤として有用な化合物の製造に使用されるいくつかの中間体が開示されている。関連化合物は、ＷＯ９６／４１７９５及びＪＰ８１４３５６５（バソプレッシン拮抗作用）、ＪＰ８３０１７６０（皮膚損傷予防）、及びＥＰ６１９１１６（オステオパシー）にも開示されている。
【０００８】
我々は、本発明の特徴として、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2005500312.tif 000003
【００１０】
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ４基により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換され、ここでＲ５中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ１は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基である｝；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ２−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用を提示する。
【００１１】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉａ）：
【００１２】
【化２】
2005500312.tif 000004
【００１３】
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、又はＣＮより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２−、−Ｓ（ＣＨ２）０−２−、−ＳＯ（ＣＨ２）０−２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）０−２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−２−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）０−２−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＣＯＮＨ−より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＹは、独立して、フェニル（ＣＨ２）０−２、ナフチル（ＣＨ２）０−２、ヘテロシクリル（ＣＨ２）０−２、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）０−２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；そして、それぞれのＹは、独立して、Ｒ４により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、フェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換される）｝；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉｂ）：
【００１５】
【化３】
2005500312.tif 000005
【００１６】
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、又はホルミルより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−、又は直接結合より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＺは、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基であり；
それぞれのＹは、独立して、アリール−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａより選択され；ここで、それぞれのＹは、独立して、３つまでのＲ４基により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、又はフェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換され、ここでＲ５中のそれぞれのフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリル環は、ハロ、ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、又はＯＨにより所望により置換される）；
それぞれのＺ１は、独立して、直接結合、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基である｝；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ２−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、０と２の間の整数であり；
ｑは、０と２の間の整数であり；そして
ｐ＋ｑ＜４である］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される
［但し：
（ｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが１であり、そしてｎが０であるとき、Ｒ１は２−ハロでも２−メチルでもあり得ない；
（ｉｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ１）ｍは、ジ−Ｃ１−４アルキル、ジ−ハロ、又はモノ−ハロ−モノ−Ｃ１−４アルキル以外である；
（ｉｉｉ）Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が２位若しくは４位での置換基であり、そしてＸが−Ｏ−又は直接結合であるとき、Ｙは、メチル、フェニル、又はベンジルであり得ず、そしてＲ４は（存在するとき）、メチルでもトリフルオロメチルでもあり得ない；
（ｉｖ）Ｒ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが２であり、Ｘが直接結合であるとき、（Ｒ２）ｍは、２，４−ジフェニル以外である；
（ｖ）Ｒ３が水素であり、ｍが０であり、そしてｎが３であるとき、少なくとも１つのＲ２は、メトキシ以外でなければならない（好ましくは、Ｒ２基の少なくとも２つがメトキシ以外でなければならず、最も好ましくは、それぞれのＲ２がメトキシ以外でなければならない）；そして、
（ｖｉ）以下の化合物が除外される：
エチル  ６−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンゾイル）アミノ］ニコチネート］。
【００１７】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉｃ）：
【００１８】
【化４】
2005500312.tif 000006
【００１９】
［式中：
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
そしてｎ＋ｍ＞０であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−ＣＨ３−ａＦａ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａ、ハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＯ２、ＮＨ２、又はＣＮより選択され；
それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり
｛ここで、それぞれのＸは：
−Ｏ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２−、−Ｓ（ＣＨ２）０−２−、−ＳＯ（ＣＨ２）０−２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）０−２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−４−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−２−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）０−２−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＣＯＮＨ−より独立して選択されるリンカーであり；
それぞれのＹは、独立して、フェニル（ＣＨ２）０−２、ナフチル（ＣＨ２）０−２、ヘテロシクリル（ＣＨ２）０−２、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）０−２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；そして、それぞれのＹは、独立して、Ｒ４により所望により置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、フェニルより選択されるか、又はＲ５−Ｘ１−であり（ここで、Ｘ１は、独立して、上記Ｘについて定義される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、又はＣ３−７シクロアルキルより選択され；そしてＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより所望により置換される）｝；
それぞれのａは、独立して、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択される］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される
［但し：
（ｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが１であり、そしてｎが０であるとき、Ｒ１はハロでもメチルでもあり得ない；
（ｉｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ１）ｍは、ジ−Ｃ１−４アルキル、ジ−ハロ、又はモノ−ハロ−モノ−Ｃ１−４アルキル以外である；
（ｉｉｉ）Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が２位での置換基であり、そしてＸが−Ｏ−であるとき、Ｙは、メチルでもベンジルでもあり得ない；そして
（ｉｖ）Ｒ３が水素であり、ｍが０であり、ｎが３であるとき、少なくとも１つのＲ２は、メトキシ以外でなければならない（好ましくは、Ｒ２基の少なくとも２つがメトキシ以外でなければならず、最も好ましくは、それぞれのＲ２がメトキシ以外でなければならない）］。
【００２０】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある塩を生じてよい。製剤的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離又は精製するときに有用であるかもしれない。
【００２１】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、又は８と１２の間の炭素原子、好ましくは８と１０の間の炭素原子を含有する一部飽和した二環式の炭素環式環に関連する。一部飽和した二環式の炭素環式環の例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１，２，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロナフチル、又は１，３ａ−ジヒドロペンタレンが含まれる。
【００２２】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；好ましくは、クロロ、ブロモ、及びフルオロ；最も好ましくは、フルオロが含まれる。
ａが１と３の間の整数である表記「−ＣＨ３−ａＦａ」は、１、２、又は全部で３の水素がフッ素原子により置き換えられるメチル基に関連する。例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルが含まれる。類似の表記法が基：−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３−ａＦａに関連して使用され、その例には、２，２−ジフルオロエチルと３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれる。
【００２３】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が、他に特定しなければ炭素若しくは窒素へ連結し得る、窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和若しくは不飽和の単環式若しくは二環式の環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に所望により置き換えてよく、複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基へ酸化されてよい。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、その１〜３の原子が、他に特定しなければ炭素若しくは窒素へ連結し得る、窒素、イオウ、又は酸素である９又は１０の原子を含有する、飽和、一部飽和若しくは不飽和の単環式若しくは二環式の環（好ましくは、５又は６の原子の単環式環）であり、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に所望により置き換えてよく、複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基へ酸化されてよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、フラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル、１，１−二酸化テトラヒドロチエニル、２−オキソ−ピロリジニル、及び１−イソキノロニルである。５／６及び６／６二環式環系に関連する場合、「ヘテロシクリル」の好ましい例には、クロマニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、イミダゾ［２．１−ｂ］［１，３］チアゾリル、及びナフチリジニルが含まれる。好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、モルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルのような５又は６員の単環式の複素環式環に関連する。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の間の炭素原子、好ましくは３と７の間の炭素原子を含有する飽和した炭素環式環に関連する。Ｃ３−７シクロアルキルの例には、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、又はシクロプロピルが含まれる。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２６】
Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−エチルブチルが含まれ；Ｃ２−６アルケニルの例には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、又は２−メチル−２−ブテニルが含まれ；Ｃ２−６アルキニルの例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、又は２−メチル−２−ブチニルが含まれ；−ＯＣ１−４アルキルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれ；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれ；−ＮＨ−Ｃ１−４アルキルの例には：
【００２７】
【化５】
2005500312.tif 000007
【００２８】
が含まれ；そして、−Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）の例には：
【００２９】
【化６】
2005500312.tif 000008
【００３０】
が含まれる。
疑念の回避のために言えば、リンカー基「Ｘ」の定義において、この基の右手側はフェニル環へ付き、左手側は「Ｙ」へ結合する。
【００３１】
本発明の化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子によって光学活性若しくはラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、ＧＬＫを直接刺激するか又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する特性を保有する、あらゆるそうした光学活性若しくはラセミ型が含まれると理解すべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行ってよい。
【００３２】
上記の式（Ｉ）〜（Ｉｃ）又は以下の式（ＩＩ）〜（ＩＩｆ）の好ましい化合物は、以下の１つ以上が適用されるものである：
（１）ｍは、０又は１であり；
ｎは、１又は２であり；好ましくは、ｎは２であり；
最も好ましくは、ｍは０であり、そしてｎは２である。
【００３３】
（２）Ｒ１及び／又はＲ２基は、カルボニル基に対して２、３、又は５位に付き；ｎ＋ｍが３であるとき、該基は、好ましくは、２、３、又は５位にあり；ｎ＋ｍが２であるとき、該基は、好ましくは、３及び５位にあり；最も好ましくは、全部で２つの基があり、３及び５位で置換される。
【００３４】
（３）それぞれのＲ１は、独立して、ＯＨ、ＣＨ３−ａＦａ（好ましくは、ＣＦ３）、ハロ、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）、及びＣＮより選択され；好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくは、−ＣＦ３）、ハロ、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）、及びＣＮより選択され；最も好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくは、−ＣＦ３）、又はハロより選択される。
【００３５】
（４）それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−である
｛ここで、それぞれのＸは、独立して：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−より選択され；
好ましくは、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−より選択され；
さらに好ましくは、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、又は−Ｓ−Ｚ−より選択され；
最も好ましくは、それぞれのＸは：
−Ｏ−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−より選択され；
それぞれのＺは、独立して：
直接結合又は−（ＣＨ２）１−２、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基より選択され（ここで一方のＲ６基は水素であり、他方のＲ６基はＣ１−４アルキルである）；
好ましくは、直接結合、−（ＣＨ２）０−２、又は
【００３６】
【化７】
2005500312.tif 000009
【００３７】
であり、より好ましくは、直接結合又は−ＣＨ２−であり；
それぞれのＺ１は、独立して：
直接結合又は−（ＣＨ２）１−２、又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基より選択され（ここで一方のＲ６基は水素であり、他方のＲ６基はＣ１−４アルキルである）；
好ましくは、直接結合、−（ＣＨ２）０−２、又は
【００３８】
【化８】
2005500312.tif 000010
【００３９】
であり、より好ましくは、直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は
【００４０】
【化９】
2005500312.tif 000011
【００４１】
であり；最も好ましくは、−ＣＨ２−又は直接結合であり；
そして、それぞれのＹは、独立して：
アリール−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、又はＣ３−７シクロアルキル−Ｚ１−、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルより選択され；
好ましくは、それぞれのＹは：
フェニル−Ｚ１−、ナフチル−Ｚ１−、ヘテロシクリル−Ｚ１−、又はＣ１−６アルキル（好ましくは、イソプロピル又はイソブチルのような分岐鎖Ｃ２−６アルキル）より選択され；
ここで、それぞれのＹは、独立して、Ｒ４により所望により置換される｝。
【００４２】
（５）それぞれのＲ２は、基：Ｙ−Ｘ−であり、Ｘの定義内のＺは、直接結合であり、Ｙの定義内のＺ１は、式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基である。
（６）それぞれのＲ４は、独立して：
ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ヘテロシクリル、又はフェニルより選択され；
好ましくは、それぞれのＲ４は：
ハロ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）、−ＣＯＯＨ、又はフェニルより選択され；
最も好ましくは、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＣＮより選択される。
【００４３】
（７）Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；好ましくは、Ｒ３は、水素又はメチルより選択され；最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の以下の好ましい化合物の群が提供される：
（Ｉ）式（ＩＩ）：
【００４４】
【化１０】
2005500312.tif 000012
【００４５】
［式中：
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００４６】
（ＩＩ）式（ＩＩａ）：
【００４７】
【化１１】
2005500312.tif 000013
【００４８】
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００４９】
（ＩＩＩ）式（ＩＩｂ）：
【００５０】
【化１２】
2005500312.tif 000014
【００５１】
［式中：
Ｃ１−６アルキル基は、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、好ましくは未置換であり；
Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を含有せず；そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００５２】
（ＩＶ）式（ＩＩｃ）：
【００５３】
【化１３】
2005500312.tif 000015
【００５４】
［式中：
Ｃ３−７シクロアルキル基は、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００５５】
（Ｖ）式（ＩＩｄ）：
【００５６】
【化１４】
2005500312.tif 000016
【００５７】
［式中：
Ｃ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基の１つは未置換であり；
Ｃ１−６アルキル基は、独立して、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基の１つだけが二重結合を含有し、好ましくは、どのＣ１−６アルキル基も二重結合を含有せず；そして
Ｘ、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００５８】
（ＶＩ）式（ＩＩｅ）：
【００５９】
【化１５】
2005500312.tif 000017
【００６０】
［式中：
Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は未置換であり；
Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を含有せず；そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００６１】
（ＶＩＩ）式（ＩＩｆ）：
【００６２】
【化１６】
2005500312.tif 000018
【００６３】
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ及びＣ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は未置換であり；
Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を含有せず；そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００６４】
（ＶＩＩＩ）式（ＩＩｇ）：
【００６５】
【化１７】
2005500312.tif 000019
【００６６】
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ及びＣ３−７シクロアルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００６７】
（ＩＸ）式（ＩＩｈ）：
【００６８】
【化１８】
2005500312.tif 000020
【００６９】
［式中：
Ｙは、アリール−Ｚ１−であり、ここでアリールは、好ましくは、一部飽和した二環式の炭素環式環であり；
ＹとＣ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は未置換であり；
Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を含有せず；そして
Ｘ、Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００７０】
（Ｘ）式（ＩＩｊ）：
【００７１】
【化１９】
2005500312.tif 000021
【００７２】
［式中：
Ｘは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−より選択され、好ましくは、Ｘは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−であり；
Ｚは、上記に記載される通りであり、好ましくは、Ｚは、プロピレン、エチレン、又はメチレンであり、より好ましくは、Ｚはメチレンであり；
Ｚａは、直接結合又は式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ６）２−（ＣＨ２）ｑ−の基より選択され；好ましくは、Ｚａは、Ｃ１−２アルキレン又は直接結合より選択され；好ましくは、Ｚａは直接結合であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又は水素より選択され、好ましくはメチル又は水素であり；
Ｙは、アリール−Ｚ１−又はヘテロシクリル−Ｚ１−より選択され；
ＹとＣ１−６アルキル基は、独立して、Ｒ４より選択される３つまでの基で所望により置換され、
Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を所望により含有し、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基は、二重結合を含有せず；そして
Ｚ１、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００７３】
上記の群（Ｉ）〜（ＩＸ）のいずれかにおける本発明のさらに好ましい化合物の群は：
Ｘが、独立して、−Ｏ−Ｚ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−より選択され；
Ｚが、直接結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１が、直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は
【００７４】
【化２０】
2005500312.tif 000022
【００７５】
より選択され；そして
Ｒ３が、式（Ｉ）の化合物において上記に定義される通りである、化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００７６】
本発明の化合物はプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、身体の中で分解されて本発明の化合物を生じる生物前駆体又は製剤的に許容される化合物である（本発明の化合物のエステル又はアミド、特に in vivo 加水分解エステルのような）。当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照のこと：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、１９８５）と「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」第４２巻、３０９−３９６頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、１９８５）；
ｂ）「薬物の設計及び開発（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Narsen 編」；
ｃ）H. Bundgaard，第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard による、１１３−１９１頁 （１９９１）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｆ）N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)．
上記引用文献の内容は、本明細書に援用される。
【００７７】
プロドラッグの例は以下の通りである。カルボキシ若しくはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元の酸若しくはアルコールを産生する、製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００７８】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００７９】
本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、例えば無機若しくは有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００８０】
本発明のさらなる特徴は、上記に定義される式（Ｉ）〜（Ｉｃ）又は（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
【００８１】
本発明の別の側面によれば、医薬品として使用の上記に定義される式（Ｉｂ）若しくは（Ｉｃ）、又は（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物が提供される；
但し、Ｒ３が水素又はメチルであり、ｍが２であり、そしてｎが０であるとき、（Ｒ１）ｍは、ジ−Ｃ１−４アルキル以外である。
【００８２】
さらに本発明によれば、ＧＬＫにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療のための医薬品の製造において使用される式（Ｉｂ）若しくは（Ｉｃ）、又は（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物が提供される。
【００８３】
本化合物は、好適には、このような使用のために医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉｂ）若しくは（Ｉｃ）、又は（ＩＩ）〜（ＩＩｊ）の化合物の有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、ＧＬＫ仲介性疾患、特に糖尿病を治療する方法が提供される。
【００８４】
本発明の化合物又は組成物により治療可能である特定の疾患には、低血糖症の重篤なリスクを伴わない２型糖尿病における血糖低下（及び、１型を治療する可能性もある）、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、代謝Ｘ症候群、耐糖能異常が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物又は組成物により治療可能である特定の疾患には、２型糖尿病における血糖低下（及び、１型を治療する可能性もある）；脂質異常症；肥満；インスリン耐性；代謝Ｘ症候群；耐糖能異常；多房性卵巣症候群が含まれる。
【００８６】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液剤、乳濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微細粉末として）、又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性若しくは油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【００８７】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手可能である。従って、経口使用に意図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００８８】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【００８９】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンとともに有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のようなオイルとともに有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤のような形態であってもよい。
【００９０】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールと又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルとエチレンオキシドとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【００９１】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【００９２】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記により例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳濁剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳濁剤はまた、甘味剤、芳香剤、及び保存剤を含有してよい。
【００９４】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤、及び／又は着色剤も含有してよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射用水性若しくは油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤若しくは湿潤剤、及び懸濁剤を使用する既知の手順により製剤化してよい。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤若しくは溶媒の無菌注射用溶液若しくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。
【００９６】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素若しくは炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾール装具は、好便にも、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【００９７】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス、１９９０年、第５巻、２５．２章を参照のこと。
【００９８】
単一の剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に意図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分と、それに複合した適正で好便な量（全組成物の約５〜約９８％重量を変動する場合がある）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス、１９９０年、第５巻、２５．３章を参照のこと。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物の治療若しくは予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理により、当然ながら、状態の本質及び重篤性、動物若しくは患者の年齢及び性別と投与経路に従って変化するものである。
【０１００】
治療又は予防を目的に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物を使用するときには、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が受けられるように投与される。一般に、非経口投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１０１】
本明細書に記載のＧＬＫ活性の上昇は、単独療法として適用しても、又は、本発明の主題に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は別個投与により達成可能である。同時投与は、単一の錠剤でも別個の錠剤においてでもよい。例えば、糖尿病の治療では、化学療法に以下の主要な治療薬カテゴリーを含めてよい：
１）インスリンとインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）及び食事グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を含む、インスリン分泌促進剤；
３）ＰＰＡＲｇアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含む、インスリン増感剤；
４）肝グルコース産出を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；
７）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
８）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えばジェムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、並びに、ニコチン酸及び類似体（ナイアシンと徐放性製剤）のような抗脂質異常症剤；
９）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）；αアンタゴニスト、並びに利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような降圧剤；
１０）抗血栓剤、フィブリン溶解のアクチベータと抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドゲル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような止血変調剤；並びに
１１）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コーチゾン）のような抗炎症剤。
【０１０２】
本発明の別の側面によれば、以下に示す実施例において最終生成物として生成される個々の化合物とその塩が提供される。
本発明の化合物、又はその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物は、こうした化合物や構造的に関連した化合物の製造に適用可能であると知られているどの方法によって製造してもよい。こうした方法を以下の代表的なスキーム（１及び２）により例示するが、ここで可変基は、他に述べなければ、式（Ｉ）について定義された意味のいずれかを有する。官能基は、慣用法を使用して保護及び脱保護してよい。アミノ及びカルボン酸保護基のような保護基の例（並びに、その生成と最終の脱保護の手段）については、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９９１）を参照のこと。註：使用する略号を以下の「実施例」の直前に列挙した。
【０１０３】
【化２１】
2005500312.tif 000023
【０１０４】
【化２２】
2005500312.tif 000024
【０１０５】
スキーム２において、Ｐは、Ｒ２内の官能基の保護基を表すか、あるいは、Ｐは、官能基又は置換基Ｒ２へ変換される前駆体の基である。
式（Ｉ）の化合物の合成法は、本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物の製造法が提供され、前記方法は：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物の式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応
【０１０６】
【化２３】
2005500312.tif 000025
【０１０７】
［式中、Ｘ１は脱離基である］、
（ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）：
【０１０８】
【化２４】
2005500312.tif 000026
【０１０９】
［式中、Ｐ１は保護基である］の化合物の脱保護；
（ｃ）ｎが、１、２、３、又は４である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｄ）の化合物の式（ＩＩＩｅ）の化合物との反応
【０１１０】
【化２５】
2005500312.tif 000027
【０１１１】
［式中、Ｘ’及びＸ’’は、反応したときに、基：Ｘを一緒に形成する基を含む］；
（ｄ）ｎが、１、２、３、又は４であり、そして、Ｘ又はＸ１が、−ＳＯ−Ｚ−又は−ＳＯ２−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物については、Ｘ又はＸ１がそれぞれ−Ｓ−Ｚ−である式（Ｉ）の対応化合物の酸化；
（ｅ）式（ＩＩＩｆ）の化合物の式（ＩＩＩｇ）の化合物との反応
【０１１２】
【化２６】
2005500312.tif 000028
【０１１３】
［式中、Ｘ２は脱離基である］を含み；
さらにその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を生成する。
【０１１４】
上記反応に特定の反応条件は以下のとおりである：
方法ａ）−上記の通り；
方法ｂ）−上記の通り；
方法ｃ）−この方法の例は、以下の通りである：
（ｉ）Ｘが−Ｏ−Ｚ−であり、Ｘ’が式：ＨＯ−Ｚ−の基であり、そしてＸ’’が脱離基である（あるいは、Ｘ’が式：Ｌ２−Ｚ−の基であり（ここでＬ２は脱離基である）、Ｘ’’がヒドロキシル基である）場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度で、パラジウム担持カーボンやヨウ化銅のような金属触媒を所望により使用して、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と一緒に反応させる；
（ｉｉ）Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−であり、Ｘ’が式：Ｈ−（Ｒ６）Ｎ−Ｚ−の基であり、そしてＸ’’が脱離基である（あるいは、Ｘ’が式：Ｌ２−Ｚ−の基であり（ここでＬ２は脱離基である）、Ｘ’’が式：−Ｎ（Ｒ６）−Ｈの基である）場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、ＴＨＦ、アルコール、又はアセトニトリルのような好適な溶媒中、シアノホウ水素化ナトリウム又はｔｒｉｓ−アセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して、室温で一緒に反応させる；
（ｉｉｉ）Ｘが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−であり、Ｘ’が式：Ｈ−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−の基であり（ここでＬ２は脱離基である）、そしてＸ’’が式：−ＳＯ２−Ｃｌの基のような活性化スルホニル基である場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、塩化メチレン、ＴＨＦ、又はピリジンのような好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、室温で一緒に反応させる；
（ｉｖ）Ｘが−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｚ−であり、Ｘ’が式：Ｃｌ−ＳＯ２−Ｚ−の基のような活性化スルホニル基であり、そしてＸ’’が式：−Ｎ（Ｒ６）−Ｌ２の基である（ここでＬ２は脱離基である）場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、塩化メチレン、ＴＨＦ、又はピリジンのような好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、室温で一緒に反応させる；
（ｖ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−であり、Ｘ’が式：Ｈ−Ｎ（Ｒ６）−Ｚ−の基であり（ここでＬ２は脱離基である）、そしてＸ’’が式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの基のような活性化カルボニル基である場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、ＴＨＦ又は塩化メチレンのような好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、室温で一緒に反応させる；
（ｖｉ）Ｘが−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｚ−であり、Ｘ’が式：Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−基のような活性化カルボニル基であり、そしてＸ’’が式：−Ｎ（Ｒ６）−Ｌ２の基である（ここでＬ２は脱離基である）場合の基を生じるには、式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物を、ＴＨＦ又は塩化メチレンのような好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、室温で一緒に反応させる；
（ｖｉｉ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−である場合の基を生じるには、Ｗｉｔｔａｇ反応又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍａｎｓ  Ｈｏｒｎｅｒ反応を使用してよい。例えば、Ｘ’がアルデヒド基で終わり、Ｙ−Ｘ’’が式：Ｙ−Ｃ−Ｈ−Ｐ＋ＰＨ３のホスフィン誘導体であれば、それらを、ＴＨＦのような好適な溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基において、室温と１００℃の間の温度で一緒に反応させてよい。
【０１１５】
方法ｄ）−Ｘ又はＸ１が−Ｓ−Ｚ−である式（Ｉ）の化合物の酸化は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒の存在下、周囲温度でのメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）との反応である。過剰のＭＣＰＢＡを使用すると、Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１１６】
方法ｅ）−式（ＩＩＩｆ）の式（ＩＩＩｇ）の化合物との反応は、ＤＭＦのような極性溶媒、又はＴＨＦのような非極性溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基とともに、パラジウム担持カーボンやヨウ化銅のような金属触媒を所望により使用して、０℃と１００℃の間の温度で実施可能である。
【０１１７】
保護基は、問題の保護基の除去に適正であるとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているいずれの簡便法により除去してよく、分子中の他にある基をほとんど妨害せずに該保護基の除去をもたらすような方法が選択される。
【０１１８】
特定の保護基の例を便宜上以下に示すが、ここで、「低級」は、それが適用される基が好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての特別な方法の例が以下に示される場合、これらも同様に網羅的ではない。特に言及されない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１１９】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコールか又はエステル形成シアノールの残基であってよい（前記アルコール若しくはシアノールは、好ましくは１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１−１２）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び、（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル、及びビニルエチル）が含まれる。
【０１２０】
カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法には、例えば、酸、金属、又は酵素で触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）；及びトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０１２１】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１２２】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適切な方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される加水分解が含まれ、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では光分解、シリル基ではフッ化物イオンの使用が含まれる。
【０１２３】
アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル及び置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；及びアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニル、及び置換ビニル、例えば２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１２４】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、適切な塩化アラルコキシメチルと後者の基を反応させることによって導入し、接触水素化により除去することが可能である。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、及びトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適切な塩化物と反応させ、酸で除去する；又はシリル含有基の場合は、フッ化物イオンで除去することによって導入可能である。アルコキシフェニル及びアルコキシベンジル基は、好便には、適切なハロゲン化物を用いたアリール化若しくはアルキル化によって導入され、硝酸アンモニウムセリウムを用いた酸化により除去される。最後に、アルカ−１−エニル基は、適切なアルデヒドとアミドを反応させることによって導入し、酸で除去することが可能である。
【０１２５】
以下の実施例は、例示目的のためであり、本出願の範囲を制限することを意図していない。それぞれの例示化合物は、本発明の特別の独立した側面を表す。以下の非限定的な「実施例」において、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中のロータリーエバポレーションにより行ない、後処理手順は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、室温、即ち１８〜２５℃の範囲において、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ）収率は、例示のためだけに示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般的にはプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値をデルタスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項。
【０１２６】
（ｖ）中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ゲル６０，０．０４０−０．０６３ｍｍ，２３０−４００メッシュ）で実施した；並びに
（ｖｉｉ）Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジは、ｂｉｏｔａｇｅポンプ及びフラクションコレクターシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ社、ハートフォード、ハーツ、イギリス）を使用して溶出させる前充填シリカカートリッジ（４０ｇ〜４００ｇまで）を意味する。
【０１２７】
略号
ＡＤＤＰ    アゾジカルボニルジピペリジン
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ    ジアゾカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジ−ｉ−プロピル；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド；
ＤｔＡＤ    アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル；
ＥＤＡＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭＰＬＣ    中速液体クロマトグラフィー；
ＲＴ        室温；並びに
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１２８】
実施例Ａ
６−［（３，５−ジベンジルオキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ルート１）
【０１２９】
【化２７】
2005500312.tif 000029
【０１３０】
表題化合物のメチルエステル（２６７ｍｇ  ０．５７ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中で水酸化リチウム（１５０ｍｇ［過剰］）とともに室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水（１０ｍｌ）を加えた。１．０Ｍ  塩酸でｐＨ＝４へ酸性化した後で、沈殿した固形物を濾過して取り、水で洗浄し、「真空」乾燥させた。これにより表題化合物を得た（４３ｍｇ、１７％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 5.17 (4H s) 6.86 (1H s) 7.30-7.47 (12H m) 8.25 (2H s) 8.86 (1H s) 11.02 (1H b) ; MS [MH]+455．
メチルエステル出発材料は、以下のように製造した：
【０１３１】
【化２８】
2005500312.tif 000030
【０１３２】
３，５−ジベンジルオキシ安息香酸（３３４ｍｇ  １．０ｍＭ）を撹拌しながら塩化メチレンに懸濁した。塩化オキサリル（０．１４６ｍｇ，１．１４７Ｍｍ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に再び溶かした。次いで、この溶液を、塩化メチレン（５ｍｌ）及びピリジン（８０μｌ）中のメチル−６−アミノニコチネート（１５２ｍｇ  １．０ｍＭ）の懸濁液へ加え、室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を塩化メチレンと飽和塩化アンモニウムの間で分画し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を「真空」蒸留により除去し、粗生成物を得た。酢酸エチル／イソヘキサンを溶媒として使用するシリカカラム下の溶出によりこれを精製した。これにより、６−［（３，５−ジベンジルオキシベンゾイル）アミノ］３−ピリジンカルボン酸メチルを白い固形物として得た（２６７ｍｇ  ５７％）。MS [MH]+ 469．
【０１３３】
実施例Ｂ
６−［（３，５−ジ−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ルート２）
【０１３４】
【化２９】
2005500312.tif 000031
【０１３５】
６−［（３，５−ジ−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（６１ミリグラム）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、及び水（１ｍｌ）の混合物中の２Ｍ  水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ，ｘｓ）とともに周囲温度で撹拌した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍｌ）を加え、ｐＨを中性へ調整した。これにより白い沈殿が生じ、これを濾過して取り、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（５６ミリグラム、９４％）。MS [MH]+ 483．
出発のメチルエステルは、以下のように製造した：
３，５−ジアセトキシ安息香酸（１５ｇ，６３ｍＭ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を塩化オキサリル（７．３４ｍｌ，６９．３ｍＭ）及びＤＭＦ（２〜３滴）とともに加えた。生じた混合物を、気体バブラーを取り付けたフラスコにおいて、周囲温度で３時間撹拌した。これにより薄褐色の溶液を得た。「真空」濃縮の後で、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。これにより無色の固形物、塩化３，５−ジアセトキシベンゾイル（１５．９５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１３６】
塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁した塩化ジアセトキシベンゾイル（１５．９５ｇ，６２ｍＭ）を、ピリジン（５ｍｌ）に溶かした２−アミノピリジン−５−カルボン酸メチル（９．５７ｇ，６２ｍＭ）の溶液へ加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ピリジンをトルエンとともに共沸して除去し、酢酸エチル：ジクロロメタンの１０：９０混合物を溶出液として使用するシリカカラム下の溶出により残渣を精製した。これにより、６−［（３，５−ジ−アセトキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（１２．６７ｇ）を得た；1H NMR δ (CDCl3) 3.95 (3H s), 7.19 (1H m), 7.58 (2H d), 8.39 (2H m), 8.70 (1H bs), 8.92 (1H m)．
６−［（３，５−ジ−アセトキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（６ｇ，１６．１ｍＭ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）において周囲温度で撹拌し、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％，１４．８ｍｌ，６４．４ｍＭ）をゆっくり加えた。生じた溶液を１時間撹拌し、１Ｍ塩酸へ注ぎ込み、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨをｐＨ＝４へ調整し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での蒸留により溶媒を除去し、黄色い固形物を得た。この固形物を温メタノールで摩砕し、濾過し、６−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを薄黄色の固形物として得た（３．５１ｇ，７７％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 3.85 (3H s) 6.41 (1H s) 6.80 (2H d) 8.28 (2H m) 8.85 (1H d) 9.52 (2H s)．
α−ブロモ−Ｏ−キシレン（２７２ｍｇ，１．５ｍＭ）、炭酸銀（４０２ｍｇ，３．７ｍＭ）、及び６−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．７Ｍｍ）をＤＭＦ（４ｍｌ）において周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、塩化メチレン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカボンド−溶出カラム下の溶出により精製した。これにより、６−［（３，５−ジ−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（６１ｍｇ）を得た。MS [MH]+ 497．
【０１３７】
実施例Ｃ
６−｛［３−（２−メチルベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸（ルート３）
【０１３８】
【化３０】
2005500312.tif 000032
【０１３９】
６−｛［３−（２−メチルベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（９８ｍｇ，０．２０１ｍＭ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（２４ｍｇ，０．６０３ｍＭ）の水（０．２４ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物へ、それが単相になるまで水（４ｍｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１へ酸性化した。この混合物から沈殿した白い固形物を濾過により単離し、「真空」乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た（６７ｍｇ，収率７０％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.30 (3H s) 2.39 (3H s) 5.16 (2H s) 5.22 (2H s) 6.33 (1H s) 6.91 (1H s) 7.11-7.42 (6H m) 8.30 (2H s) 8.87 (1H s). MS [MH]+474．
出発材料は、以下のように製造した：
【０１４０】
【化３１】
2005500312.tif 000033
【０１４１】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ，０．３０Ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（１０．８ｇ，０．２７Ｍ）を０℃で少しずつ加え、反応温度を１０℃未満に維持した。この反応物を１５℃へ温め、２０分間撹拌した。この混合物を０℃へ冷やし、臭化２−メチルベンジル（３６ｍｌ，０．２７Ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を３０分にわたり加えた。この反応物を周囲温度へ温め、「真空」濃縮した。残渣へ酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、生じた有機溶液をはじめに水（２ｘ２５０ｍｌ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、「真空」濃縮した。この粗生成物を、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶出させるＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０でクロマトグラフ処理し、３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）−安息香酸メチルを無色の固形物として得た（２１．９ｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.39 (3H s) 3.90 (3H s) 5.02 (2H s) 5.61 (1H s) 6.69 (1H t) 7.15-7.42 (6H m). MS [MH]+ 488．
出発材料は、以下のように製造した：
【０１４２】
【化３２】
2005500312.tif 000034
【０１４３】
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）安息香酸メチル（２１．７２ｇ，７９．９ｍＭ）のメタノール（４８０ｍｌ）及び水（１６７ｍｌ）溶液へ２Ｍ水酸化ナトリウム（１６０ｍｌ，３２０ｍＭ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。この混合物を１／３量まで「真空」濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化すると、白い固形物の沈殿を生じた。この混合物を濾過し、固形物を水で洗浄した後で「真空」乾燥させて、３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）安息香酸（１９．９２ｇ）を白い固形物として得た。
【０１４４】
【化３３】
2005500312.tif 000035
【０１４５】
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）安息香酸（２０．３０ｇ，７８．６ｍＭ）及び無水酢酸（１２５ｍｌ，１．３２Ｍ）を酢酸（１２５ｍｌ）中で１６時間還流した。この反応物を冷やし、溶媒を「真空」蒸発させた。生じた残渣へ酢酸（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、溶媒を「真空」蒸留し、３−アセトキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）安息香酸を無色の固形物として得た（２３．６ｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.25 (3H s) 2.32 (3H s) 5.12 (2H s) 7.09-7.25 (7H, m)．
【０１４６】
【化３４】
2005500312.tif 000036
【０１４７】
３−アセトキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）安息香酸（１２ｇ，４０ｍＭ）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（３．８ｍｌ，４４ｍＭ）を加えた。次いで、この反応混合物へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）に次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応物を２時間撹拌した後で、減圧下で溶媒を除去した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、生じた混合物を再び濃縮して褐色の固形物を得て、これへＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。生じた溶液を、ピリジン（１４０ｍｌ）中のメチル−６−アミノニコチネート（５．７８ｇ，３８ｍＭ）の混合物へ加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、生じた褐色の残渣へ酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を音波処理し、濾過して無色の固形物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、この固形物を減圧下で乾燥させ、生成物（１０．６５ｇ）を無色の固形物として得た。濾液を分離し、有機層を減圧下で減少させ、生じた残渣を、塩化メチレン中の０〜５％酢酸エチルの勾配液で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−｛［３−アセトキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得て（１．２４ｇ）、これを先に入手した沈殿と合わせ、全量を得た（１１．８９ｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.25 (3H s) 2.31 (3H s) 3.85 (3H s) 5.19 (2H s) 7.04-7.12 (1H m) 7.15-7.30 (3H m) 7.39-7.45 (2H m) 7.65 (1H s) 8.31 (2H s) 8.91 (1H s). LCMS [M+H]+ 435, [M-H]- 433．
【０１４８】
【化３５】
2005500312.tif 000037
【０１４９】
６−｛［３−アセトキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（１１．６４ｇ，２６．８ｍＭ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（１１．６ｍｌ，５３．６ｍＭ）を加えた。生じた黄色の溶液を周囲温度で２０分間撹拌してから、希塩酸へ加えた。重炭酸ナトリウム及び酢酸の添加によりこの混合物のｐＨをｐＨ＝４へ調整した後で、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を加えた。これにより無色の固形物の沈殿が生じ、これを濾過により単離し、水及び酢酸エチルで洗浄した後で、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、６−｛［３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得た（９．６２ｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.33 (3H s) 3.85 (3H s) 5.11 (2H s) 6.61 (1H s) 7.01 (1H s) 7.18-7.29 (4H m) 7.40 (1H d) 8.32 (2H s) 8.90 (1H s) 9.77 (1H s) 11.04 (1H s)．
【０１５０】
【化３６】
2005500312.tif 000038
【０１５１】
６−｛［３−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍＭ）、ヨウ化カリウム（１３ｍｇ，０．０８ｍＭ）、及び炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍＭ）をアセトン（３ｍｌ）中で５５℃まで加熱し、３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール（５５ｍｇ，０．４２１ｍＭ）のアセトン（２ｍｌ）溶液を加えた。この反応物を５５℃で１時間撹拌し、アセトン（１ｍｌ）中の３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール（３３ｍｇ，０．２５ｍＭ）のさらなる追加をした。この反応物を５５℃で２４時間撹拌した後で、周囲温度へ冷やした。酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、及び水（１０ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、６−｛［３−（２−メチルベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチルを白い固形物として得た（２５２ｍｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.24 (3H s) 2.26 (3H s) 3.85 (3H s) 5.08 (2H s) 5.15 (s 2H) 6.28-6.35 (1H m) 6.88 (1H s) 7.17-7.43 (7H m), 8.29 (1H s), 8.9 (1H d). MS [MH]+ 488．
【０１５２】
実施例Ｄ
６−［（３−イソブトキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ルート４）
【０１５３】
【化３７】
2005500312.tif 000039
【０１５４】
６−［（３−イソブトキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（２３０ｍｇ，０．６２ｍＭ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かし、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．２ｍｌ，２．４０ｍＭ）を加えた。この反応混合物へ、それが単相になるまで水（７ｍｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で６時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１へ酸性化した。この混合物から沈殿した白い固形物を濾過により単離し、乾燥させて、表題化合物を無色の固形物として得た（１９５ｍｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 0.99 (6H d) 1.12 (6H d) 2.00 (1H sept) 3.80 (2H d) 4.65 (1H sept) 6.62 (1H s) 7.19 (2H s) 8.30 (2H s) 8.86 (1H s) 11.09 (1H s br); [M+H]+ 373; [M-H]- 371．
出発のメチルエステルの製造は、以下の段階によった：
【０１５５】
【化３８】
2005500312.tif 000040
【０１５６】
６−［（３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（２．２０ｇ，５．８１ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（１．５９ｇ，６．１０ｍＭ）、イソプロパノール（０．４４５ｍｌ，５．８１ｍＭ）、及びＴＨＦ（５０ｍｌ）を合わせ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２ｍｌ，６．１０ｍＭ）を滴下した。この反応物を周囲温度で７２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、生じた褐色のオイルを、イソヘキサン中５０〜１００％塩化メチレンの勾配液に次いで、塩化メチレン中５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［（３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを無色のオイルとして得た（１．９２ｇ）；1H NMR δ (d6-CDCl3) 1.36 (6Hd) 3.95 (3H s) 4.60 (1H sept) 5.09 (2H s) 6.72 (1H s) 7.02 (1H s) 7.10 (1H s) 7.30-7.50 (4H m) 8.39 (2H ddd) 8.68 (1H s br) 8.92 (1H s). [M+H]+ 421; [M-H]- 419．
【０１５７】
【化３９】
2005500312.tif 000041
【０１５８】
６−［（３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．９２ｇ，４．５７ｍＭ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かしてから、エタノール（１００ｍｌ）と１０％パラジウム担持カーボン（２５０ｍｇ）を加えた。この反応物を、水素（バルーン）の雰囲気下、周囲温度で２０時間撹拌してから、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、６−［（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得た（１．４２ｇ）；1H NMR δ (d6-DMSO) 1.24 (6H d) 3.85 (3H s) 4.62 (1H sept) 6.49 (1H s) 6.97 (1H s) 7.04 (1H s) 8.30 (2H s) 8.89 (1H s) 9.67 (1H s) 11.01 (1H s br); [M+H]+ 331; [M-H]- 329．
【０１５９】
【化４０】
2005500312.tif 000042
【０１６０】
６−［（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（０．３００ｇ，０．９１ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０．２３８ｇ，０．９１ｍＭ）、イソブタノール（０．０８４ｍｌ，０．９１ｍＭ）、及びＴＨＦ（８ｍｌ）を合わせ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１８ｍｌ，０．９１ｍＭ）を滴下した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、生じた褐色のオイルを、イソヘキサン中５０〜１００％塩化メチレンの勾配液に次いで、塩化メチレン中２０％酢酸エチルで溶出させるＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−［（３−イソブトキシ−５−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得た（０．２３２ｇ）；[M+H]+ 387; [M-H]- 385．
【０１６１】
実施例Ｅ
６−｛［３，５−ジ−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸（ルート５）
【０１６２】
【化４１】
2005500312.tif 000043
【０１６３】
６−｛［３，５−ジ−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（１３０ｍｇ  ０．２５ｍＭ）を、水（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（５２．５ｍｇ  １．２５ｍＭ）とともに室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させてＴＨＦを除去し、１．０Ｎ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、室温で真空乾燥させた（７０ｍｇ  ７２．１％）。酢酸エチル／メタノールからの再結晶により、表題化合物を得た（１６ｍｇ  １６．５％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.52 (6H s) 7.32 (4H m) 7.42 (2H m) 7.52 (2H m) 8.08 (2H s) 8.37 (2H s) 8.48 (1H s) 8.91 (1H s) 10.53 (2H s) 11.13 (1H s) 13.2 (1H b) ; MS [MH]+ 509．
メチルエステル中間体は、以下の方法により製造した：
【０１６４】
【化４２】
2005500312.tif 000044
【０１６５】
３，５−ジニトロ安息香酸（４．２４ｇ  ２０ｍＭ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）中の塩化オキサリル（３．５ｍｌ，ｘｓ）とともに室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させてから、塩化メチレン（２０ｍｌ）に再び溶かした。この溶液を、メチル−６−アミノニコチネート（３．０ｇ  ２０ｍＭ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液へ加えた。室温で一晩撹拌した後で、ピリジンを蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン（ｖ／ｖ）を使用するシリカで残渣をクロマトグラフ処理し、６−［（３，５−ジニトロベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（５．２ｇ  ７５％）を得た；1H NMR δ (d6-DMSO) 3.9 (3H s) 8.35 (2H q) 8.95 (2H m) 9.18 (2H s)．
【０１６６】
【化４３】
2005500312.tif 000045
【０１６７】
６−［（３，５−ジニトロベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（４．９ｇ  １４ｍＭ）をＴＨＦに溶かし、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。この混合物を、取込みが完了するまで水素化してから、珪藻土に通して濾過した。濾液の蒸発により固形生成物（１．０ｇ）を得た。濾過ケークを大量のＴＨＦでさらに洗浄すると、さらなる収量（８５０ｍｇ）を得て、６−［（３，５−ジアミノベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを全量１．８５ｇ（４６％）として得た；1H NMR δ (d6-DMSO) 3.85 (3H s) 4.93 (4H bs) 6.0 (1H s) 6.38 (2H s)8.28 (2H m) 8.85 (1H s) 10.41 (1H bs) ; MS [MH]+ 287．
【０１６８】
【化４４】
2005500312.tif 000046
【０１６９】
６−［（３，５−ジアミノベンゾイル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（２８６ｍｇ，１ｍＭ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−メチル安息香酸（２４８ｍｇ，１．８ｍＭ）、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ，２．５ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ，８ｍＭ）とともに室温で撹拌した。この混合物を室温で一晩撹拌してから、水へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出しした。この抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、オイルを得た。酢酸エチル／ヘキサンの勾配液を使用するシリカのクロマトグラフィーにより、６−｛［３，５−ジ−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（１３０ｍｇ，２５％）を得た；1H NMR δ (d6-DMSO) 2.5 (6H s) 3.9 (3H s) 7.25-7.55 (8H m) 8.05 (2H s) 8.3-8.45 (3H m ) 8.9 (1H s) 10.55 (2H s) 11.2 (1H s) ; MS [MH]+ 523．
【０１７０】
実施例Ｆ
６−｛［３，５−ジフェノキシメチルベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸（ルート６）
【０１７１】
【化４５】
2005500312.tif 000047
【０１７２】
３，５−ジフェノキシメチルフェニルカルバモイルピリジン−３−カルボン酸メチル（２２５ｍｇ，０．４６ｍＭ）を、水（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ，２．４ｍＭ）とともに周囲温度で一晩撹拌した。半量へ蒸発させた後で、この混合物を希塩酸で酸性化すると、沈殿が生じた。沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、固形物を得た。この生成物をメタノール（２０ｍｌ）において還流で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固形物として得た（１４８ｍｇ  ６８％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 5.2 (4H s) 6.95 (2H t) 7.05 (4H d) 7.3 (4H t) 7.78 (1H s) 8.1 (2H s) 8.3 (2H s) 8.88 (1H s) 11.2 (1H s) 13 .25 (1H b) ; MS [MH]+ 455．
出発のメチルエステル中間体は、以下のように製造した：
【０１７３】
【化４６】
2005500312.tif 000048
【０１７４】
３，５−ジヒドロキシメチル安息香酸メチル（５００ｍｇ  ２．５５ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ  ７．６５ｍＭ）、及びフェノール（４８０ｍｇ  ５．１ｍＭ）を周囲温度でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍｌ  ７．６５ｍＭ）を３０分にわたり滴下した。さらに１０分間撹拌した後で、この混合物を真空濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカと溶出液としてイソヘキサン／ジクロロメタンを使用する）を使用して残渣を精製し、３，５−ジフェノキシメチル安息香酸メチルを無色の固形物として得た（５３４ｍｇ  ６０％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 3.92 (3H s) 5.1 (4H s) 6.92-7.02 (6H m) 7.12-7.36 (4H m) 7.72 (1H s) 8.07 (2H s) ; MS [MH]- 347．
【０１７５】
【化４７】
2005500312.tif 000049
【０１７６】
３，５−ジフェノキシメチル安息香酸メチル（５２５ｍｇ  １．５１ｍＭ）、２．０Ｍ水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ  ４．６ｍＭ）、メタノール（５ｍｌ）、水（３ｍｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を一緒に室温で３時間撹拌した。１／２量へ濃縮した後で、この混合物を２．０Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルと水の間で分画した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、３，５−ジフェノキシメチル安息香酸を無色の固形物として得た（５００ｍｇ，９９％）；1H NMR δ (d6-DMSO) 5.19 (4H s) 6.9-7.18 (6H m) 7.28 (4H t) 7.78 (1H s) 7.95 (2H s) ; MS [MH]- 333．
【０１７７】
【化４８】
2005500312.tif 000050
【０１７８】
３，５−ジフェノキシメチル安息香酸（５００ｍｇ  １．４９ｍＭ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）中の塩化オキサリル（１．４ｍｌ  １．６５ｍＭ）とともに周囲温度で２時間撹拌した。少量のトルエンとの共沸によって、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、メチル−６−アミノニコチネート（２５０ｍｇ  １．６５ｍＭ）のピリジン溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから溶媒を蒸発させると、褐色の残渣が残った。酢酸エチル／イソヘキサンを溶出液として使用するシリカのＭＰＬＣによりこれを精製した。これにより、６−｛［３，５−ジフェノキシメチルベンゾイル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸メチル（２７３ｍｇ，３９％）を得た；H1NMR δ (d6-DMSO) 3.95 (3H s) 5.15 (4H s) 6.96-7.05 (6H m) 7.21-7.29 (4H m) 7.75 (1H s) 7.95 (2H s) 8.3-8.52 (2H m) 8.9 (1H s) 8.93 (1H s)．
【０１７９】
実施例Ｇ
２−｛（３−アミノ−５−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート７）
【０１８０】
【化４９】
2005500312.tif 000051
【０１８１】
６−［３−アミノ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（０．４０ｇ，０．９７ｍＭ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）溶液へ２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ，３ｍＭ）を加えた。１時間後、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで中和してから、真空濃縮した。２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを３〜４へ調整し、濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（０．３２ｇ，８３％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.34 (s, 3H), 3.18 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.80 (bs, 1H)．
出発のメチルエステル中間体は、以下のように製造した：
【０１８２】
【化５０】
2005500312.tif 000052
【０１８３】
２−［３−ニトロ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（１．０５ｇ，１．７ｍＭ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）／エタノール（５０ｍｌ）溶液へアルゴン雰囲気下で１０％パラジウム担持カーボン（０．２０ｇ）を加えた。水素ガスを導入し、この反応混合物を１８時間激しく撹拌した後で、珪藻土に通して濾過し、真空濃縮し、触媒（８０ｍｇ）を置き換えた。水素ガス下でさらに１８時間撹拌した後で、最終の触媒交換を行い、その後で粗製のアニリンをシリカゲル（１％〜４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を無色の固形物として得た（０．４３ｇ，６０％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.36 (s, 3H), 3.18 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (dd, 2H), 5.32 (bs, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 10.90 (bs, 1H)．
出発の２−［３−ニトロ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルは、実施例Ａに記載される、３−ニトロ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］安息香酸から出発する塩化オキサリルのカップリング法に従って製造した：
【０１８４】
【化５１】
2005500312.tif 000053
【０１８５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.35 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.37 (dd, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 11.59 (bs, 1H)．
必要な３−ニトロ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］安息香酸は、以下のスキームに従って、３−ニトロ−５−ヒドロキシ安息香酸から出発する標準法により製造した：
【０１８６】
【化５２】
2005500312.tif 000054
【０１８７】
３−ニトロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．１１ｇ，１０．７ｍＭ）、２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール（１．５５ｍｌ，１２．８ｍＭ）、及びトリフェニルホスフィン（４．２１ｇ，１６．１ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、室温でＤＩＡＤ（３．１６ｍｌ，１６．１ｍＭ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、無色の固形物（酸化トリフェニルホスフィン）を得た。ジエチルエーテルを濃縮し、暗褐色のゴムを得て、シリカゲル（５０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）での精製により、減少したＤＩＡＤ及び酸化トリフェニルホスフィンが混在した生成物（６．８ｇ）を得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解／懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ，４０ｍＭ）を加え、６５℃で４時間加熱してから、冷やして濃縮した。残渣を水（１４０ｍｌ）／２Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で希釈し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過してから、濃ＨＣｌでｐＨ＝１〜２へ酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、３−ニトロ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］安息香酸を無色の固形物として得た（３．１２ｇ，２工程で７９％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.39 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)．
【０１８８】
実施例Ｈ
２−｛３−ジメチルアミノ−５−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート８）
【０１８９】
【化５３】
2005500312.tif 000055
【０１９０】
２−［３−アミノ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸（０．１０ｇ，０．２５ｍＭ）及び４Ａ分子篩い（０．２５ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液へ、不活性気体下、室温でホルムアミド（水中３７％重量）（０．０２１ｍｌ，０．７５ｍＭ）を加えた。１時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０１９ｇ，０．３ｍＭ）を加え、この反応混合物を４０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＝１１〜１２としてから、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固形物を沈殿させた。この固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル（５％〜１２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（０．０２０ｇ，１９％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.36 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.02 (bs, 1H)．
２−［３−アミノ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸出発材料は、実施例Ｇに記載のように製造した。
【０１９１】
実施例Ｉ
２−｛３−（２−メチルベンジルアミノ）−５−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート９）
【０１９２】
【化５４】
2005500312.tif 000056
【０１９３】
２−［３−アミノ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸（０．１０ｇ，０．２５ｍＭ）及び４Ａ分子篩い（０．２５ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液へ、不活性気体下、室温で２−メチルベンズアルデヒド（０．０３５ｍｌ，０．３ｍＭ）を加えた。１時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０１９ｇ，０．３ｍＭ）を加え、この反応混合物を４０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＝１１〜１２としてから、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、無色の固形物を沈殿させた。この固形物を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，９６％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.33 (m, 6H), 3.19 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 13.09 (bs, 1H)．
２−［３−アミノ−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）エトキシベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸出発材料は、実施例Ｇに記載のように製造した。
【０１９４】
実施例Ｊ
２−［３−イソプロピルオキシ−５−｛（２−フルオロフェノキシ）メチル｝ベンゾイルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸（ルート１０）
【０１９５】
【化５５】
2005500312.tif 000057
【０１９６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の２−［３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェノキシ）メチルベンゾイル］アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（０．１６ｇ，０．３６ｍＭ）へ周囲温度で２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５５ｍｌ，１．１ｍＭ）を加えた。４時間後、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５へ中和し、濃縮し、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，９８％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 4.74 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.78 (bs, 1H)．
必要な中間体のメチルエステルは、以下のように製造した：
【０１９７】
【化５６】
2005500312.tif 000058
【０１９８】
ＤＭＦ（２滴）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸（０．２０ｇ，０．６６ｍＭ）へ、アルゴン雰囲気下、室温で塩化オキサリル（０．２０ｍｌ，２．３５ｍＭ）を加えた。２時間後、この反応混合物を真空濃縮した。この酸クロリドと２−アミノ−ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．１ｇ，０．６６ｍＭ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕し、表題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，６６％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.21 (bs, 1H)．
必要な３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸出発材料は、以下のように製造した：
【０１９９】
【化５７】
2005500312.tif 000059
【０２００】
３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸メチル（０．６７ｇ，２．１ｍＭ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液へ２Ｍ  ＮａＯＨ（４．２ｍｌ，８．４ｍＭ）を加えた。５時間後、この反応混合物を濃縮し、ｐＨ＝１〜２へ酸性化し（２Ｍ  ＨＣｌ）、濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（０．６２ｇ，９７％）を無色の固形物として得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 4.61 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H)．
必要な３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸メチル出発材料は、以下のように製造した：
【０２０１】
【化５８】
2005500312.tif 000060
【０２０２】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３−イソプロピルオキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（０．５６ｇ，２．５ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０．９８ｇ，３．７ｍＭ）、及び２−フルオロフェノール（０．２４ｍｌ，２．７ｍＭ）へ、アルゴン下、周囲温度でＤＩＡＤ（０．７４ｍｌ，３．７ｍＭ）を加えた。１０分後、この反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、表題化合物を薄黄色のオイルとして得て（０．７１ｇ，９０％）、これを高真空下で固まらせた；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)．
必要な３−イソプロピルオキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル出発材料は、以下のように製造した：
【０２０３】
【化５９】
2005500312.tif 000061
【０２０４】
モノメチル−５−イソプロピルオキシ−イソフタレート（５．１５ｇ，２１．６ｍＭ）をＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶かし、２℃へ冷やし、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液の７２ｍｌ，０．１１ｍＭ）を１５分にわたり滴下し、＜５℃の内部温度を維持した。１５分後、この反応混合物を周囲温度へ温め、３時間撹拌した後で冷やし（氷浴）、氷片を入れて冷やした。さらなる反応を観察しなくなったとき、塩水（１５０ｍｌ）／ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加えた。有機層を取り、水層を追加のジエチルエーテル（１ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、表題化合物を無色の固形物として得た（３．５７ｇ，７４％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.50 (d, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.26 (t, 1H (-OH)), 7.10 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.47 (s, 1H)．
必要なモノメチル−５−イソプロピルオキシ−イソフタレート出発材料は、以下のように製造した：
【０２０５】
【化６０】
2005500312.tif 000062
【０２０６】
ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の２Ｍ  ＮａＯＨ（１．０３ｇ，２５．９ｍＭ）を、５−イソプロピルオキシ−イソフタル酸ジメチル（５．６８ｇ，２２．５ｍＭ）のアセトン（４５ｍｌ）溶液へ加え、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ｐＨ＝１〜２へ酸性化（２Ｍ  ＨＣｌ）し、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固形物（５．２５ｇ，９８％）（１５〜２０％の二酸を含有する）を得た；MS (M-H+)- 237．
必要な５−イソプロピルオキシ−イソフタル酸ジメチル出発材料は、以下のように製造した：
【０２０７】
【化６１】
2005500312.tif 000063
【０２０８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチル（５．２ｇ，２４．６ｍＭ）、炭酸カリウム（４．０７ｇ，２９．５ｍＭ）、ヨウ化カリウム（０．８２ｇ，４．９ｍＭ）、及び２−ブロモプロパン（２．４ｍｌ，２５．８ｍＭ）を９０℃で３時間加熱し、その後で追加の２−ブロモプロパン（２．４ｍｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ）を加え、加熱をさらに４時間続けた。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えてから、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、薄黄色のオイルを得て、これは静置すると固まった（６．０ｇ，９７％）；MS (MH+) 253．
【０２０９】
実施例Ｋ
２−［３−イソプロピルオキシ−５−｛（２−フルオロベンジルアミノ）メチル｝ベンゾイルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸（ルート１１）
【０２１０】
【化６２】
2005500312.tif 000064
【０２１１】
２−（３−イソプロピルオキシ−５−カルボキシ−ベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸（０．１０ｇ，０．３０ｍＭ）、４Ａ分子篩い（０．３ｇ）、及び２−フルオロベンジルアミンをＭｅＯＨにおいて周囲温度で２時間撹拌してから、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．３６ｍＭ）を加えた。さらに２時間後、この反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空濃縮した。水を加えてから、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化すると無色の固形物が沈殿し、これを濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を明褐色の固形物として得た（０．１０ｇ，７６％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1H NMR δ (d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 4.13 (d, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 11.10 (bs, 1H)．
必要なアルデヒド中間体は、以下のように製造した：
【０２１２】
【化６３】
2005500312.tif 000065
【０２１３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−イソプロポキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸（０．３３ｇ，１．０ｍＭ）へアルゴン下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinane）（０．４６ｇ，１．１ｍＭ）を１分量で加えた。４５分後、飽和炭酸カリウム（２０ｍｌ）を加え、ＴＨＦを真空除去した。残渣を２．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３．５ｍｌ，７ｍＭ）とともに３５分間撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌで慎重にｐＨ＝１へ酸性化した。生じた懸濁液を濾過し、水、ジエチルエーテル、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（３−イソプロピルオキシ−５−カルボキシ−ベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸を薄黄色の固形物として得た（０．３ｇ，９３％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.34 (bs, 1H)．
必要な中間体のメチルアルコール（実施例Ｌ）は、以下の記載のように製造した。
【０２１４】
実施例Ｌ
２−（３−イソプロポキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−５−ピリジンカルボン酸（ルート１２）
【０２１５】
【化６４】
2005500312.tif 000066
【０２１６】
２−（３−イソプロポキシ−５−アセトキシメチル）ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（０．８５ｇ，２．２ｍＭ）から出発し、標準的な加水分解条件（２ＭＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）を使用して表題化合物を製造し、表題化合物を無色の固形物として得た（０．１３ｇ，９２％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 4.50 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 11.09 (bs, 1H)．
必要なジエステル中間体は、以下のように製造した：
【０２１７】
【化６５】
2005500312.tif 000067
【０２１８】
３−イソプロポキシ−５−アセトキシメチル安息香酸と２−アミノピリジン−５−カルボン酸メチルの間の標準的なアミドカップリング（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ＤＭＦ）により、２−（３−イソプロポキシ−５−アセトキシメチル）ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得た（１．０ｇ，７２％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.19 (bs, 1H)．
必要なアセトキシメチル安息香酸中間体は、以下のように製造した：
【０２１９】
【化６６】
2005500312.tif 000068
【０２２０】
３−イソプロポキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸（０．７７ｇ，３．７ｍＭ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（１．１８ｍｌ，１４．６ｍＭ）を加え、冷やし（氷浴）てから、塩化アセチル（０．５５ｍｌ，７．７ｍＭ）を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温め、２時間後、水（２０ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。その後で、有機層を０．０５Ｍ  ＨＣｌ（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、３−イソプロポキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸を薄黄色の固形物として得た（１．１２ｇ，９３％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 2.06 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)．
必要なヒドロキシメチルメチル安息香酸中間体は、以下のように製造した：
【０２２１】
【化６７】
2005500312.tif 000069
【０２２２】
３−イソプロピルオキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（実施例Ｊに記載）（１．１２ｇ，５．０ｍＭ）の標準的なエステル加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）により、３−イソプロポキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸を無色の固形物として得た（０．９８ｇ，９４％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.23 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)．
【０２２３】
実施例Ｍ
２−｛３−イソプロピルオキシ−５−［２−（２−ピリジル）エテニル］ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート１３）
【０２２４】
【化６８】
2005500312.tif 000070
【０２２５】
２−｛３−イソプロピルオキシ−５−［２−（２−ピリジル）エテニル］ベンゾイル｝アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルの標準的なエステル加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ）により、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（０．０２４ｇ，３４％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 11.28 (bs, 1H)．
必要なメチルエステル中間体は、以下のように製造した：
【０２２６】
【化６９】
2005500312.tif 000071
【０２２７】
塩化トリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウム塩酸塩（０．１２ｇ，０．２８ｍＭ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．５５ｍｌ，０．５５ｍＭ）をアルゴン雰囲気下で加えた。１５分後、この溶液を、２−（３−イソプロピルオキシ−５−カルボキシ−ベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（０．０７９ｇ，０．２３ｍＭ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）（氷浴）溶液へシリンジによりアルゴン雰囲気下で移した。この反応混合物を室温まで一晩温めてから、水を加え、真空濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（１０ｇボンド溶出、ＤＣＭ中でロード、１５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）での精製により、２−｛３−イソプロピルオキシ−５−［２−（２−ピリジル）エテニル］ベンゾイル｝アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルを無色のフィルムとして得た（０．０７ｇ，７３％）；MH+ = 418．
必要なアルデヒド中間体は、以下のように製造した：
【０２２８】
【化７０】
2005500312.tif 000072
【０２２９】
２−（３−イソプロピルオキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（０．３７ｇ，１．１ｍＭ）の標準的なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン酸化（実施例Ｋに記載）により、２−（３−イソプロピルオキシ−５−カルボキシ−ベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルを無色の固形物として得た（０．３２ｇ，８７％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H)．
必要な中間体のメチルアルコールは、以下のように製造した：
【０２３０】
【化７１】
2005500312.tif 000073
【０２３１】
２−（３−イソプロピルオキシ−５−アセトキシメチル）ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（０．５５ｇ，１．４２ｍＭ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）／水（２．５ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（０．１９７ｇ，１．４２ｍＭ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化して固形物を沈殿させ、これを濾過により採取し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，８２％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.55 (d, 2H),  4.75 (hept, 1H), 5.25 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s,1H), 8.35 (d, 2H), 8.9 (d, 1H), 11.1 (bs, 1H); m/z 345 (MH)+, 343 (M-H)-．
必要な２−（３−イソプロピルオキシ−５−アセトキシメチル）ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルは、実施例Ｌに記載のように製造した。
【０２３２】
実施例Ｎ
２−｛３−イソプロピルオキシ−５−［（Ｎ−メチル）４−トルエンスルホニルアミノメチル］ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート１４）
【０２３３】
【化７２】
2005500312.tif 000074
【０２３４】
２−｛３−イソプロピルオキシ−５−［（Ｎ−メチル）４−トルエンスルホニルアミノメチル］ベンゾイル｝アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルの、実施例Ａに記載のような標準的なエステル加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ）により、表題化合物を薄黄色の固形物として得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.16 (s, 1H) m/z 498 (MH)+, 496 (M-H)-．
必要なメチルエステル出発材料は、以下のように製造した：
【０２３５】
【化７３】
2005500312.tif 000075
【０２３６】
２−（３−イソプロピルオキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾイル）アミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．２９ｍＭ）、トリブチルホスフィン（８８ｍｇ，０．４４ｍＭ）、及びＮ−メチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（８２ｍｇ，０．４４ｍＭ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、無水トルエンに連続的に溶かした。次いで、この溶液へ固体の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（１１１ｍｇ，０．４４ｍＭ）を加えた。１０分後、この反応混合物を室温にし、撹拌を２４時間続けた。この反応混合物へヘキサンを加え、ジヒドロ−ＡＤＤＰを分離し、濾取した。生成物をシリカゲル（勾配液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、生成物を無色の固形物として得た（５１ｍｇ，０．１ｍＭ，３４％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.34 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.21 (bs, 1H)．
必要なベンジルアルコール出発材料は、実施例Ｍに記載のように製造した。
【０２３７】
実施例Ｏ
２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−ベンゾイルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸（ルート１５）
【０２３８】
【化７４】
2005500312.tif 000076
【０２３９】
２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチルベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチルの実施例Ａに記載のような標準的なエステル加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ）により、表題化合物を無色の固形物として得た；1H NMR δ (300 MHz, d6-DMSO): 2.40 (s, 3H); 4.58 (s, 4H), 5.22 (s, 2H); 6.26 (s, 1H); 7.21-7.30 (m, 3H); 7.38-7.45 (m, 1H); 7.55-7.60 (ap d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 8.32 (s, 2H); 8.86 (s, 1H); 11.16 (br s, 1H); m/z 492 (M+H)+, 490 (M-H)-．
【０２４０】
【化７５】
2005500312.tif 000077
【０２４１】
必要なメチルエステル出発材料は、実施例Ａ（ルート１）に記載のように、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル安息香酸から出発する標準的な塩化オキサリルカップリングにより製造し、２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチルベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチルを得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.40 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.58 (ap d, 4H); 5.22 (s, 2H); 6.27 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H); 7.39-7.46 (m, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.61 (s, 2H); 7.68 (s, 1H); 8.37 (s, 2H); 8.91 (s, 1H); 11.22 (br s, 1H); m/z 506 (M+H)+．
【０２４２】
【化７６】
2005500312.tif 000078
【０２４３】
必要な３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル安息香酸出発材料は、一般的な「アルキル化法」に記載のように、実施例Ｃ及びＥに概説されるやり方で、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル安息香酸メチルの標準的な加水分解により製造した；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.40 (s, 3H); 4.54 (s, 2H); 4.57 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.24 (s, 1H); 7.18-7.28 (m, 3H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.50-7.60 (m, 2H); m/z 370 (M-H)-．
必要な３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル安息香酸メチル出発材料は、以下のように製造した：
【０２４４】
【化７７】
2005500312.tif 000079
【０２４５】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（４００ｍｇ，１．３８ｍＭ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、８３ｍｇ，２．０７ｍＭ）を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めた後で、３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール（２７２ｍｇ，２．０７ｍＭ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物に水（５ｍｌ）を入れて冷やしてから、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、黄色のオイル（４６２ｍｇ，１．２ｍＭ，８７％）として、これをさらに精製せずに使用した；1H NMR δ (d6-DMSO): 2.39 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.24 (s, 1H); 7.18-7.28 (m, 3H); 7.38-7.42 (t, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.50-7.58 (m, 2H); m/z 386 (M+H)+．
必要な３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル出発材料は、註（ｆ）に記載のように製造した。
【０２４６】
実施例Ｐ
２−［３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェニルスルホニルメチル）ベンゾイルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸（ルート１６）
【０２４７】
【化７８】
2005500312.tif 000080
【０２４８】
２−［３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェニルスルホニル）メチルベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチルの、実施例Ａに記載のような標準的な加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ）により、表題化合物を薄黄色の固形物として得た；1H NMR δ (300 MHz, d6-DMSO): 1.12 (d, 6H); 4.58-4.66 (m, 1H); 4.79 (s, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.30-7.41 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.48-7.63 (m, 2H); 7.72-7.81 (m, 1H); 8.30 (s, 2H); 8.86 (S, 1H); 11.08 (br s, 1H); m/z 473 (M+H)+, 471. (M-H)- .4．
【０２４９】
【化７９】
2005500312.tif 000081
【０２５０】
２−［３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェニルｓｕｌｆａｎｙｌ）メチルベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．６６ｍＭ）の氷酢酸（１０ｍｌ）撹拌溶液へ、過マンガン酸カリウム（１５１ｍｇ，０．９６ｍＭ）の水（８ｍｌ）溶液を加えた。生じた褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの固形物を、反応混合物が澄明かつ無色になるまで加えた。酢酸エチルを加え、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、黄色のオイルを得た。これをシリカゲル（勾配液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、２−［３−イソプロピルオキシ−５−（２−フルオロフェニルスルホニル）メチルベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチルを無色の固形物として得た（７０ｍｇ，０．１４ｍＭ，２１％）；m/z 487 (M+H)+．
必要なスルフィド出発材料は、実施例Ｊ（ルート１０）に記載のように製造した。
【０２５１】
実施例Ｑ
２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）ベンゾイルミノ］−５−ピリジンカルボン酸（ルート１７）
【０２５２】
【化８０】
2005500312.tif 000082
【０２５３】
２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）ベンゾイル］アミノピリジン−５−カルボン酸メチルの、実施例Ａに記載のような標準的なエステル加水分解（２Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ）により、表題化合物を薄黄色の固形物として得た；m/z 397 (M+H)+  395 (M-H)- ; LC-MS：保持時間  ２．８４分、純度９３％．
【０２５４】
【化８１】
2005500312.tif 000083
【０２５５】
必要なメチルエステル出発材料は、実施例Ａ（ルート１）に記載のように、２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）］安息香酸から出発する標準的な塩化オキサリルカップリングにより製造し、２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）ベンゾイル］アミノピリジン−３−カルボン酸メチルを得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.01 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 11.27 (br s, 1H); m/z 411 (M+H)+．
【０２５６】
【化８２】
2005500312.tif 000084
【０２５７】
必要な２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）安息香酸出発材料は、一般的な「アルキル化法」に記載のように、実施例Ｃ及びＥに概説されるやり方で、２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）安息香酸メチルの標準的な加水分解により製造した；1H NMR δ (d6-DMSO): 0.99 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.97 (m, 1H)．
必要な２−［３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）］安息香酸メチル出発材料は、以下のように製造した：
【０２５８】
【化８３】
2005500312.tif 000085
【０２５９】
チオフェン−３−ボロン酸（０．１３４ｇ，１．０ｍＭ）、３−イソブチルオキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（「トリフレート」）（０．３４ｇ，０．９５ｍＭ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６７ｇ，０．０９ｍＭ）を、トルエン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（それぞれ５ｍｌ）の混合物に懸濁し、アルゴン雰囲気下、１００℃で加熱した。３時間後、この反応混合物を冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、黒いオイルを得た。シリカゲル（イソヘキサンに次いで、２％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）での精製により、３−イソブチルオキシ−５−（３−チエニル）安息香酸メチルを無色のオイルとして得た（０．２０５ｇ，７４％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 0.99 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 3.84 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (m, 1H)．
必要なトリフレート出発材料は、以下のように製造した：
【０２６０】
【化８４】
2005500312.tif 000086
【０２６１】
３−イソブチルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．９７ｇ，１３．２ｍＭ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３ｍｌ，１３．９ｍＭ）を２分にわたり滴下した。１時間後、この溶液を周囲温度へ温め、３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、黄色のオイルを得た。シリカゲル（５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）での精製により、３−イソブチルオキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチルを無色のオイルとして得た（２．６４ｇ，５６％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 0.97 (d, 6H), 2.02 (m, 1H), 3.85 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)．
必要な３−イソブチルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル出発材料は、一般的なアルキル化法Ｂに記載のように製造した；1H NMR δ (d6-DMSO): 0.98 (d, 6H); 1.90-2.03 (m, 1H); 3.70 (d, 2H); 3.79 (s, 3H); 6.57 (t, 1H); 6.88 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 9.78 (s, 1H); m/z 225 (M+H)+, 223 (M-H)-．
【０２６２】
実施例Ｒ
２−｛３−［２−（チエン−２−イル）−エトキシ］−５−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイルアミノ｝−５−ピリジンカルボン酸（ルート１８）
【０２６３】
【化８５】
2005500312.tif 000087
【０２６４】
２−｛３−［２−（チエン−２−イル）−エトキシ］−５−（４−クロロフェノキシ）｝ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル（４４．７ｍｇ，０．０８８ｍＭ）のＴＨＦ（１ｍｌ）／メタノール（５０μｌ）溶液へ１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２６３ｍｌ，０．２６ｍＭ）を加えた。１７時間後、この反応混合物を１Ｍクエン酸で中和してから、真空濃縮した。１Ｍクエン酸でｐＨを３〜４へ調整し、濾過し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（１６．１ｍｇ，３７％）；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.27 (2H, t), 4.30 (2H, t), 6.85 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.46 (3H, m), 8.28 (2H, m), 8.88 (1H, s), 11.19 (1H, br s)．  出発のメチルエステル中間体は、以下のように製造した：
【０２６５】
【化８６】
2005500312.tif 000088
【０２６６】
３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸（６７．５ｍｇ，０．１８ｍＭ）及びメチル−６−アミノニコチネート（３５ｍｇ，０．２２ｍＭ）の無水ピリジン（１ｍｌ）溶液を、オキシ塩化リン（２４μｌ，２．３ｍＭ）で処理した。この混合物を、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、１Ｍクエン酸でｐＨ＝３〜４へ酸性化した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、この有機物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させて褐色のオイルを得て、これをシリカゲル（イソヘキサン中１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−｛３−［２−（チエン−２−イル）−エトキシ］−５−（４−クロロフェノキシ）｝ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルを澄明無色のオイルとして得た（４４．７ｍｇ，４９％）；1H NMR δ (CDCl3): 3.32 (2H, t), 3.94 (3H, s), 4.22 (2H, t), 6.77 (1H, s), 6.91-7.00 (3H, br m), 7.09 (1H, s), 7.19 (2H, m), 7.34 (2H, m), 8.34 (1H, m), 8.42 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.92 (1H, s); m/z  511 (M+H)+ , 509 (M+H)+．
必要な３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸は、以下のように製造した：
【０２６７】
【化８７】
2005500312.tif 000089
【０２６８】
３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸メチル（１１９ｍｇ，０．３１ｍＭ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／メタノール（０．２５ｍｌ）溶液へ１Ｍ  ＮａＯＨ（１．０ｍｌ，１．０ｍＭ）を加えた。１７時間後、この反応混合物を１Ｍクエン酸で中和してから、真空濃縮した。１Ｍクエン酸でｐＨを３〜４へ調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮し、３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸を薄黄色の固形物として得た（６７．５ｍｇ，５８％）；1H NMR δ (CDCl3): 3.30 (2H, t), 4.20 (2H, t), 6.79 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.95 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.26-7.40 (4H, br m)．
必要な３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸メチルは、Tet. Lett. 39 (1998) 2933-2936 に示されるのと同様のやり方で製造した：
【０２６９】
【化８８】
2005500312.tif 000090
【０２７０】
トルエン（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸メチル（８４０ｍｇ，３．０ｍＭ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．４２ｇ，９．０ｍＭ）、及びトリエチルアミン（１．２６ｍｌ，９．０ｍＭ）の撹拌されたスラリーを酢酸銅（ＩＩ）（８２２ｍｇ，４．５ｍＭ）で処理し、不活性気体下で６０℃まで２時間加熱した後で、室温へ一晩冷やした。さらに０．７１ｇの４−クロロフェニルボロン酸、０．４１１ｇの酢酸銅（ＩＩ）、及び０．６３ｍｌのトリエチルアミンを加え、この混合物を不活性気体下に１１０℃まで１７時間加熱した後で、室温へ冷やした。溶媒を真空除去し、生じた暗青緑色の固形物をシリカゲル（イソヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、オフホワイトの油状固形物（１１９ｍｇ，１０％）を得た；1H NMR δ (CDCl3): 3.31 (2H, t), 3.88 (3H, s),  4.22 (2H, t), 6.76 (1H m), 6.91 (1H, m), 6.95 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.23 (1H, m),7.30 (1H, m), 7.33 (2H, m)．
【０２７１】
【化８９】
2005500312.tif 000091
【０２７２】
必要な３−ヒドロキシ−５−（２−チオフェン−２−イル）エトキシ安息香酸メチルは、一般的なアルキル化法Ｂに示される方法に類似したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）条件を使用して製造し、メチルエステルをロウのような固形物として得た；1H NMR δ (d6 DMSO): 3.25 (2H, t), 3.8 (3H, s), 4.2 (2H, t), 6.6 (1H m), 6.95 (1H, m), 7.0 (3H, m), 7.35 (1H, m), 9.8 (1H, br s)．
【０２７３】
実施例Ｓ
以下の表は、上記に類似した方法を使用して合成した実施例Ｓ１〜Ｓ８１を列挙する。この表において：
（１）「ルート」は、以下のように、最終化合物の製造法に関連する：
ルート１  実施例Ａを参照のこと；
ルート２  実施例Ｂを参照のこと；
ルート３  実施例Ｃを参照のこと；
ルート４  実施例Ｄを参照のこと；
ルート６  実施例Ｆを参照のこと；
ルート７  実施例Ｇを参照のこと；
ルート１０  実施例Ｊを参照のこと；
ルート１１  実施例Ｋを参照のこと；
ルート１２  実施例Ｌを参照のこと；
ルート１３  実施例Ｍを参照のこと；
ルート１４  実施例Ｎを参照のこと；
ルート１５  実施例Ｏを参照のこと；
ルート１６  実施例Ｐを参照のこと；
ルート１７  実施例Ｑを参照のこと；並びに、
ルート１８  実施例Ｒを参照のこと。
【０２７４】
（２）カップリング法（ＣＭ）は、６−アミノニコチン酸アルキルと適切な酸との間のアミドカップリングをもたらすために使用される方法に関連する：
【０２７５】
【化９０】
2005500312.tif 000092
【０２７６】
即ち、
（ａ）カップリング法Ａ（ＣＭ  Ａ）は、実施例Ａに例示されるような塩化オキサリルカップリングに関連し；
（ｂ）カップリング法Ｂ（ＣＭ  Ｂ）は、塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピリジン）又は他の添加物の追加を伴うか又は伴わない、ＥＤＡＣ（）又は同様のペプチドカップリング剤に関連する。
【０２７７】
例えば：
３−イソプロピルオキシ−５−（２−チエニル）メチルオキシ安息香酸（７４０ｍｇ，２．５３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）に溶かし、ジメチルアミノピリジン（９００ｍｇ，７．４ミリモル，３当量）、６−アミノニコチン酸メチル（５８０ｍｇ，３．８ミリモル，１．５当量）、及びＥＤＡＣ（６００ｍｇ，３．２ミリモル，１．２５当量）で順次処理し、生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、この溶液を水で２回、クエン酸溶液（１Ｍ）で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて６−［｛３−イソプロピルオキシ−５−（２−チエニルメチルオキシ）ベンゾイル｝アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルを薄クリーム色の固形物として得た（５４０ｍｇ）；MS [MH]+ 427, 72%（ＬＣ／ＭＳによる）。
【０２７８】
（３）アルキル化法（ＡＭ）は、適切な酸出発材料を合成するために使用する一般的なアルキル化法に関連する：
（ａ）アルキル化法Ａ（ＡＭ  Ａ）−対称ジエーテル（Ｒ１＝Ｒ２）の合成
例えば、化合物（ａ）の合成：
【０２７９】
【化９１】
2005500312.tif 000093
【０２８０】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（７４．１ｇ，０．４４Ｍ）をジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１５２ｇ，１．１０Ｍ）を加え、１５分間撹拌してから、塩化２−クロロベンジル（１１７ｍｌ，０．９２Ｍ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やし、真空濃縮し、水（８００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ６００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、褐色のオイルを得て、これをジエチルエーテル／イソヘキサンで摩砕し、化合物（ａ）をオフホワイトの固形物として得た（１９５ｇ，１００％）；1H NMR (d6-DMSO, δ値): 3.81 (3H, s); 5.18 (4H, s); 6.98 (1H, m); 7.16 (1H, d); 7.36 (4H, m); 7.50 (2H, m); 7.58 (2H, m)．
（ｂ）アルキル化法Ｂ（ＡＭ  Ｂ）−非対称ジエーテル（Ｒ１≠Ｒ２）の合成
例えば、化合物（ｂ）の合成
【０２８１】
【化９２】
2005500312.tif 000094
【０２８２】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１６．８ｇ，０．１モル）をジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）に溶かし、粉末炭酸カリウム（２７．６ｇ，０．２モル）に続き２−ヨードプロパン（１０ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を水と塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、薄金色のオイルを得て、これをトルエンで摩砕し、濾過し、未反応の出発材料を除去した。濾液を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフ処理し（２ｘ９０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、酢酸エチル（１０％ｖ／ｖから１５％ｖ／ｖへ増加させる）を含有するイソヘキサンで溶出させる）、３−ヒドロキシ５−イソプロピルオキシ安息香酸メチルを無色の固形物として得た（５．３ｇ，２５％）；1H NMR (d6-DMSO, δ値): 1.2 (6H, d); 3.8 (3H, s); 4.6 (1H, hept); 6.55 (1H, m); 6.85 (1H, m); 6.95 (1H, m); 9.8 (1H, s)．
３−ヒドロキシ５−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（１．５ｇ，７．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．５ｇ，１８ミリモル）に次いで２−ブロモブタン（１．２ｍｌ，１１ミリモル）を加え、生じた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、ヘキサン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で希釈し、水と塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、無色のオイルを得て、これをクロマトグラフ処理し（酢酸エチル（５％  ｖ／ｖ）を含有するイソヘキサンで溶出させる、シリカ（２０ｇ）のフラッシュカラム）、３−（２−ブチルオキシ）５−イソプロピルオキシ安息香酸メチルを無色のオイルとして得た（１．０６ｇ）；1H NMR (d6-DMSO, δ値): 0.9 (3H, t); 1.2 (3H, d + 6H, d); 1.6 (2h, m); 3.85 (3H, s); 4.4 (1H, hept); 4.55 (1H, hept); 6.7 (1H, m); 7.0 (2H, m); m/z 267 (M+H)+．
（ｃ）アルキル化法Ｃ（ＡＭ  Ｃ）−非対称ジエーテル（Ｒ１≠Ｒ２）の合成
【０２８３】
【化９３】
2005500312.tif 000095
【０２８４】
３−ヒドロキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（０．５ｇ，２．４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、０℃へ冷やし、この溶液を、トリフェニルホスフィン（ポリマー支持化、１．１９ｇ，３．６ミリモル）、フルフリルアルコール（０．２３ｍｌ，２．７ミリモル）で順次処理し、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（ＤｔＡＤ，０．０８２ｇ，３．５ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中で滴下し、生じた溶液を１．５時間撹拌した。この反応をＨＰＬＣによりモニターし、出発のフェノールが消費されるまで、さらに試薬を加えた−加えた全試薬は、トリフェニルホスフィン（ポリマー支持化、２．３８ｇ，３当量）、フルフリルアルコール（０．５３ｍｌ，２．５当量）、及びＤｔＡＤ（１．６４ｇ，３当量）であった。この反応混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル（５％  ｖ／ｖ）を含有するイソヘキサンで溶出させる、シリカのフラッシュカラム）により精製し、３−（２−フリルメトキシ）−５−イソプロピルオキシ安息香酸メチルを無色のオイルとして得た（０．２２５ｇ）；1H NMR (d6-DMSO, δ値): 1.25 (6H, d); 3.85 (3H, s); 4.65 (1H, hept); 5.1 (2H, s); 6.45 (1H, m); 6.6 (1H, m); 6.85 (1H, m); 7.05 (1H, m); 7.15 (1H, m) 7.75 (1H, m)．
（ｄ）アルキル化法Ｄ（ＡＭ  Ｄ）−非対称ジエーテル（Ｒ１≠Ｒ２）の合成
例えば、化合物（ｄ）の合成：
【０２８５】
【化９４】
2005500312.tif 000096
【０２８６】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（５−イソプロポキシ−３−ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（０．５６ｇ，２．５ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０．９８ｇ，３．７ｍＭ）、及び２−フルオロフェノール（０．２４ｍｌ，２．７ｍＭ）へ、アルゴン下、周囲温度でアゾジカルボン酸ジ−ｉ−プロピル（ＤＩＡＤ，０．７４ｍｌ，３．７ｍＭ）を加えた。１０分後、濃縮し、シリカゲル（１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、表題化合物を薄黄色のオイルとして得て（０．７１ｇ，９０％）、これを高真空下で固まらせた；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)．
上記の一般法は例示だけのためであり；所望により使用してよい代わりの条件には、代わりの溶媒（アセトン又はテトラヒドロフランのような）、代わりの化学量論の試薬、代わりの反応温度、そして代わりの精製法の使用が含まれる。
【０２８７】
上記のアルキル化法から生じるエステルは、実施例Ｃ及びＥに概説されるやり方で、適切な量の水酸化ナトリウム水溶液及び水混和溶媒（例えば、メタノール又はＴＨＦ）を使用して加水分解した。
【０２８８】
（４）カッコ内の文字、即ち「（ａ）」は、表の最後の註に関連する。
【０２８９】
【表１】
2005500312.tif 000097
【０２９０】
【表２】
2005500312.tif 000098
【０２９１】
【表３】
2005500312.tif 000099
【０２９２】
【表４】
2005500312.tif 000100
【０２９３】
【表５】
2005500312.tif 000101
【０２９４】
【表６】
2005500312.tif 000102
【０２９５】
【表７】
2005500312.tif 000103
【０２９６】
【表８】
2005500312.tif 000104
【０２９７】
【表９】
2005500312.tif 000105
【０２９８】
【表１０】
2005500312.tif 000106
【０２９９】
【表１１】
2005500312.tif 000107
【０３００】
【表１２】
2005500312.tif 000108
【０３０１】
【表１３】
2005500312.tif 000109
【０３０２】
（ａ）フリーフェノールは、ルート２又は３に記載のように、（３−ブロモメチル）安息香酸メチルでアルキル化し、生じたジ又はトリエステルを対応する二価又は三価の酸へ加水分解した。
（ｂ）第二のアルキル基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（アルキル化法Ｃを参照のこと）により導入した。
（ｃ）第一のアルキル基は、水素化ナトリウムを塩基とし、ＤＭＦを溶媒として使用して導入した。
（ｄ）
【０３０３】
【化９５】
2005500312.tif 000110
【０３０４】
必要なメチルエステル出発材料は、３，５−ジヒドロキシメチル安息香酸と適切なアミンの標準的な塩化オキサリルカップリングにより製造した；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.88 (s, 3H) 4.58 (s, 2H) 4.62 (s, 2H ) 7.24-7.42 (m, 10H) 7.6 (s, 1H) 7.95 (s, 2H) 8.35 (s, 2H) 8.91 (s, 1H) 11.22 (s, 1H) M/Z 497 (M+H)+, 495 (M-H)-．
必要な酸出発材料は、対応するエステルの標準条件下での加水分解により製造した（実施例Ｆを参照のこと）：
【０３０５】
【化９６】
2005500312.tif 000111
【０３０６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.62 (s, 2H) 4.68 (s, 2H) 7.32-7.46 (m, 10H) 7.64 (s, 1H) 7.92 (s, 2H) 13.05 (bs, 1H); m/z 380 (M+H)+．
必要なエステル出発材料は、水素化ナトリウム／ＴＨＦ及び臭化ベンジルを使用して、３，５−ジヒドロキシメチル安息香酸メチルのアルキル化により製造した（実施例Ｆを参照のこと）：
【０３０７】
【化９７】
2005500312.tif 000112
【０３０８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H) 4.54 (s, 2H) 4.6 (s, 2H) 7.24-7.39 (m, 10H) 7.59 (s, 1H) 7.85 (s, 2H); m/z 394 (M+NH4)+．
（ｅ）
【０３０９】
【化９８】
2005500312.tif 000113
【０３１０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.30-7.49 (m, 6H), 7.63-7.69 (m, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.90 (s, 1H); LCMS (ESI+)  397, 399 (MH+), (ESI-) 395, 397 (M-H)．
中間体エステルは、以下に略解されるように、市販の出発材料から製造した：
【０３１１】
【化９９】
2005500312.tif 000114
【０３１２】
（ｆ）必要な２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメチル］ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチルは、実施例Ｍの記載に類似した方法により製造した：
【０３１３】
【化１００】
2005500312.tif 000115
【０３１４】
（ｇ）２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメチル］ベンゾイルアミノ−５−ピリジンカルボン酸メチル中間体から出発し、実施例Ｊに記載の方法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）により製造した（注（ｆ）に記載の一般的な製法）。
（ｈ）２，２，２−トリフルオロエタノールのトリフレートをアルキル化剤として使用して、一般的なアルキル化法Ｂを行った。
（ｉ）必要な３，５−ジ−［２−（２−チエニル）エトキシ］安息香酸メチル出発材料は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化条件（トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ）を使用し、一般的なアルキル化法Ａに示されるものに本質的に類似したやり方で製造した。
（ｊ）必要な３−（Ａｒ）アルキル−５−［２−（２−チエニル）エトキシ］安息香酸メチル出発材料は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化条件（トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ）を使用して製造した３−ヒドロキシ−５−［２−（２−チエニル）エトキシ］安息香酸メチルから出発し、一般的なアルキル化法Ｃに従って製造した。
【０３１５】
実施例Ｔ−さらなる実施例
以下の表は、上記に類似した方法を使用して合成した実施例Ｔ１〜Ｔ１０５を列挙する。この表において：
（１）「ルート」は、以下のように、最終化合物の製造法に関連する：
ルート１  実施例Ａを参照のこと；
ルート２  実施例Ｂを参照のこと；
ルート３  実施例Ｃを参照のこと；
ルート４  実施例Ｄを参照のこと；
ルート５  実施例Ｅを参照のこと；並びに
ルート６  実施例Ｆを参照のこと。
【０３１６】
【化１０１】
2005500312.tif 000116
【０３１７】
実施例１〜１００において、Ｒ３はＨであり；実施例１０１〜１０５において、Ｒ３はメチルである。
【０３１８】
【表１４】
2005500312.tif 000117
【０３１９】
【表１５】
2005500312.tif 000118
【０３２０】
【表１６】
2005500312.tif 000119
【０３２１】
【表１７】
2005500312.tif 000120
【０３２２】
生物学
試験：
本発明の化合物の生物学的効果は、以下の方法において試験することが可能である：
（１）ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰ、及びグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。産物生成の速度は、このアッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系へ連結し、３４０ｎｍでの光学密度の増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。
【０３２３】
（２）ＧＬＫとＧＬＫＲＰ間の結合相互作用を測定するＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法を使用して、ＧＬＫとＧＬＫＲＰ間の結合相互作用を変調させることによってＧＬＫを変調させる化合物を同定することができる。ＧＬＫＲＰとＧＬＫを、所望により試験化合物の存在下で、阻害濃度のＦ−６−Ｐとともにインキュベートし、ＧＬＫとＧＬＫＲＰ間の相互作用の程度を測定する。Ｆ−６−Ｐに置き換わるか、又はある他のやり方でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を抑制する化合物は、生じるＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の量の減少により検出される。Ｆ−６−Ｐ結合を促進するか、又はある他のやり方でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を亢進する化合物は、生じるＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の量の増加により検出される。このような結合アッセイの特定の例を以下に記載する。
【０３２４】
ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近似アッセイ
組換えヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰを使用して、「混合及び測定」９６ウェルＳＰＡ（シンチレーション近似アッセイ）を開発した（このアッセイの概略図を図３に示す）。図３に図示されるようにシグナルとして与える、阻害濃度の放射標識［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（アマーシャム・カスタム・シンセシス、ＴＲＱ８６８９）の存在下に、ＧＬＫ（ビオチニル化）とＧＬＫＲＰをストレプタビジン連結ＳＰＡビーズ（アマーシャム）とともにインキュベートする。Ｆ−６−Ｐに置き換わるか、又はある他のやり方でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を壊す化合物は、このシグナルを消失させるだろう。
【０３２５】
結合アッセイを室温で２時間実施した。反応混合物には、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、組換えビオチニル化ＧＬＫ（０．１ｍｇ）、組換えＧＬＫＲＰ（０．１ｍｇ）、０．０５ｍＣｉ［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（アマーシャム）が含まれ、最終量１００ｍｌであった。インキュベーションに続き、０．１ｍｇ／ウェルのアビジン連結ＳＰＡビーズ（アマーシャム）の添加とＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴでのシンチレーション計数により、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体生成の程度を決定した。
【０３２６】
上記の例示化合物は、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近似アッセイで試験したときに、１０μｍで少なくとも４０％の活性を有することが見出された。
【０３２７】
（３）ＧＬＫＲＰとＦ−６−Ｐの間の結合相互作用を測定するＦ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法を使用して、本化合物の作用機序に関してさらなる情報を提供することができる。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイにおいて同定された化合物は、Ｆ−６−Ｐに置き換わることによるか、又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用をある他のやり方で変化させることによってＧＬＫとＧＬＫＲＰの相互作用を変調させる可能性がある。例えば、一般に、タンパク質−タンパク質相互作用は、多数の結合部位を介した相互作用によって起こることが知られている。従って、ＧＬＫとＧＬＫＲＰの間の相互作用を変化させる化合物は、いくつかの異なる結合部位の１つ以上へ結合することによって作用し得る可能性がある。
【０３２８】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイは、ＧＬＫＲＰ上の結合部位からＦ−６−Ｐに置き換わることによってＧＬＫとＧＬＫＲＰの相互作用を変調させる化合物だけを同定する。
【０３２９】
ＧＬＫの非存在下、試験化合物と阻害濃度のＦ−６−ＰとともにＧＬＫＲＰをインキュベートし、Ｆ−６−ＰとＧＬＫＲＰの間の相互作用の程度を測定する。Ｆ−６−ＰのＧＬＫＲＰへの結合に置き換わる化合物は、生成されるＧＬＫＲＰ／Ｆ−６−Ｐ複合体の量の変化により検出することができる。そのような結合アッセイの特定の例を以下に示す。
【０３３０】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近似アッセイ
組換えヒトＧＬＫＲＰを使用して、「混合及び測定」９６ウェルシンチレーション近似アッセイを開発した（このアッセイの概略図を図４に示す）。阻害濃度の放射標識［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐの存在下に、プロテインＡコートＳＰＡビーズ（アマーシャム）及び抗ＦＬＡＧ抗体とともにＦＬＡＧタグ付きＧＬＫＲＰをインキュベートする。図４に図示されるように、シグナルが産生される。Ｆ−６−Ｐに置き換わる化合物は、このシグナルを消失させるだろう。このアッセイとＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイを組み合わせれば、Ｆ−６−Ｐに置き換わることによってＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を壊す化合物を同定することが観察者に可能になる。
【０３３１】
結合アッセイを室温で２時間実施した。反応混合物には、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、組換えＦＬＡＧタグ付きＧＬＫＲＰ（０．１ｍｇ）、抗Ｆｌａｇ  Ｍ２抗体（０．２ｍｇ）（ＩＢＩ  Ｋｏｄａｋ）、０．０５ｍＣｉ［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（アマーシャム）が含まれ、最終量１００ｍｌとした。インキュベーションに続き、０．１ｍｇ／ウェルのプロテインＡ連結ＳＰＡビーズ（アマーシャム）の添加とＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴでのシンチレーション計数により、Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ複合体生成の程度を決定した。
【０３３２】
組換えＧＬＫ及びＧＬＫＲＰの産生：
ｍＲＮＡの調製
Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載されるように、４Ｍ  イソチオシアン酸グアニジン、２．５ｍＭ  クエン酸塩、０．５％  Ｓａｒｋｏｓｙｌ  １００ｍＭ  β−メルカプトエタノールにおけるポリトロン均質化に続き、５．７Ｍ  ＣｓＣｌ、２５ｍＭ  酢酸ナトリウムによる１３５，０００ｇ（最大）での遠心分離により、ヒト肝臓の全ｍＲＮＡを調製した。
【０３３３】
ポリＡ＋ｍＲＮＡは、ＦａｓｔＴｒａｃｋＴＭ  ｍＲＮＡ単離キット（インビトロゲン）を使用して直接調製した。
ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列のＰＣＲ増幅
Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989 に記載の確立された技術を使用して、ヒト肝臓のｍＲＮＡからヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列を入手した。Tanizawa et al 1991 及び Bonthron, D. T. et al 1994（後に、Warner, J. P. 1995 において修正）に示されるＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列に従ってＰＣＲプライマーを設計した。
【０３３４】
Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩベクターにおけるクローニング
Yanisch-Perron C et al (1985) により利用されるものに類似した組換えクローニングベクター系であり、バクテリオファージＴ３及びＴ７のプロモーター配列；繊維状ファージの複製起点とアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子が接する多数のユニーク制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を担うｃｏｌＥＩベースのレプリコンを含んでなる、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Short et al 1998）を使用して、E. coli においてＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡをクローニングした。
【０３３５】
形質転換
E. coli の形質転換は、概ねエレクトロポレーションで行った。ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍｌ培養物をＯＤ６００が０．５になるまでＬ−ブロスにおいて増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離により採取した。細胞を氷冷脱イオン水で２回洗浄し、１ｍｌの１０％グリセロールにおいて再懸濁し、アリコートで−７０℃に保存した。ミリポアＶシリーズ（ｓｅｒｉｅｓ）ＴＭ膜（０．００２５ｍｍ）孔径を使用して、連結（ligation）ミックスを脱塩した。１ｍｌの連結ミックス又はプラスミドＤＮＡと４０ｍｌの細胞を、０．２ｃｍのエレクトロポレーション・キュベットにおいて氷上で１０分間インキュベートしてから、Ｇｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＴＭ装置（バイオラド）を使用し、０．５ｋＶｃｍ−１，２５０ｍＦ，２５０？でパルスした。１０ｍｇ／ｍｌのテトラサイクリン又は１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを補充したＬ−寒天培地で形質転換体を選択した。
【０３３６】
発現
ＧＬＫは、Ｎ末端メチオニンのすぐ隣に６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパク質を産生する、E. coli ＢＬ２１細胞中のｐＴＢ３７５ＮＢＳＥベクターから発現させた。あるいは、別の好適なベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（Ｎｏｖａｇｅｎ，カタログ番号６９７７０３）である。６−Ｈｉｓタグを使用して、Ｑｉａｇｅｎから購入したニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラム（カタログ番号３０２５０）での組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０３３７】
ＧＬＫＲＰは、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパク質を産生する、E. coli ＢＬ２１細胞中のｐＦＬＡＧ  ＣＴＣベクター（ＩＢＩ  Ｋｏｄａｋ）から発現させた。このタンパク質は、はじめにＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅイオン交換により精製し、最終精製では、シグマ−アルドリッチより購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（カタログ番号Ａ１２０５）でＦＬＡＧタグを利用した。
【０３３８】
ＧＬＫのビオチニル化：
シグマ−アルドリッチより購入したビオチンアミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ビオチン−ＮＨＳ）（カタログ番号Ｂ２６４３）を用いた反応により、ＧＬＫをビオチニル化した。簡潔に言うと、標的タンパク質（ＧＬＫ）のフリーアミノ基を、安定なアミド結合を形成する一定のモル比でビオチン−ＮＨＳと反応させると、共有結合したビオチンを含有する生成物を生じる。この生成物から、過剰の非共役化（non-conjugated）ビオチン−ＮＨＳを透析により除去する。特定すると、４ｍｌの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．３）、０．１５Ｍ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ジチオスレイトール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（緩衝液Ａ）中の０．３１ｍｇのビオチン−ＮＨＳへ７．５ｍｇのＧＬＫを加えた。この反応混合物を、さらに２２ｍｇのビオチン−ＮＨＳを含有する１００ｍＬの緩衝液Ａに対して透析した。４時間後、緩衝液Ａに対する徹底した透析により、過剰のビオチン−ＮＨＳを除去した。
【０３３９】
医薬組成物
ヒトでの治療若しくは予防用の、本明細書に定義される本発明の代表的な医薬剤形（有効成分を「化合物Ｘ」で示す）を以下に例示する。
2005500312.tif 000121
2005500312.tif 000122
2005500312.tif 000123
註：
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られている慣用法により得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来手段により、例えば酢酸フタル酸セルロース塩のコーティング剤を施して腸溶コーティング化してもよい。エアゾール製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な用量目盛り付きエアゾール調合器と一緒に使用してよく、懸濁剤のトリオレイン酸ソルビタン及びダイズレシチンは、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロール、又はオレイン酸のような代わりの懸濁剤に置き換えてもよい。
【０３４０】
【表１８】
2005500312.tif 000124
【０３４１】
【表１９】
2005500312.tif 000125
【０３４２】
【表２０】
2005500312.tif 000126
【国際公開パンフレット】
2005500312.tif 000138
2005500312.tif 000139
2005500312.tif 000140
2005500312.tif 000141
2005500312.tif 000142
2005500312.tif 000143
2005500312.tif 000144
2005500312.tif 000145
2005500312.tif 000146
2005500312.tif 000147
2005500312.tif 000148
2005500312.tif 000149
2005500312.tif 000150
2005500312.tif 000151
2005500312.tif 000152
2005500312.tif 000153
2005500312.tif 000154
2005500312.tif 000155
2005500312.tif 000156
2005500312.tif 000157
2005500312.tif 000158
2005500312.tif 000159
2005500312.tif 000160
2005500312.tif 000161
2005500312.tif 000162
2005500312.tif 000163
2005500312.tif 000164
2005500312.tif 000165
2005500312.tif 000166
2005500312.tif 000167
2005500312.tif 000168
2005500312.tif 000169
2005500312.tif 000170
2005500312.tif 000171
2005500312.tif 000172
2005500312.tif 000173
2005500312.tif 000174
2005500312.tif 000175
2005500312.tif 000176
2005500312.tif 000177
2005500312.tif 000178
2005500312.tif 000179
2005500312.tif 000180
2005500312.tif 000181
2005500312.tif 000182
2005500312.tif 000183
2005500312.tif 000184
2005500312.tif 000185
2005500312.tif 000186
2005500312.tif 000187
2005500312.tif 000188
2005500312.tif 000189
2005500312.tif 000190
2005500312.tif 000191
2005500312.tif 000192
2005500312.tif 000193
2005500312.tif 000194
2005500312.tif 000195
2005500312.tif 000196
2005500312.tif 000197
2005500312.tif 000198
2005500312.tif 000199
2005500312.tif 000200
2005500312.tif 000201
2005500312.tif 000202
2005500312.tif 000203
2005500312.tif 000204
2005500312.tif 000205
2005500312.tif 000206
2005500312.tif 000207
2005500312.tif 000208
2005500312.tif 000209
2005500312.tif 000210
2005500312.tif 000211
2005500312.tif 000212
2005500312.tif 000213
2005500312.tif 000214
2005500312.tif 000215
2005500312.tif 000216
2005500312.tif 000217
2005500312.tif 000218
2005500312.tif 000219
2005500312.tif 000220
2005500312.tif 000221
2005500312.tif 000222
2005500312.tif 000223
2005500312.tif 000224
2005500312.tif 000225
2005500312.tif 000226
2005500312.tif 000227
2005500312.tif 000228
2005500312.tif 000229
2005500312.tif 000230
2005500312.tif 000231
2005500312.tif 000232
2005500312.tif 000233
2005500312.tif 000234
2005500312.tif 000235
2005500312.tif 000236
2005500312.tif 000237
2005500312.tif 000238
2005500312.tif 000239
2005500312.tif 000240
2005500312.tif 000241
2005500312.tif 000242
2005500312.tif 000243
2005500312.tif 000244
【国際調査報告】
2005500312.tif 000245
2005500312.tif 000246
2005500312.tif 000247