(57)【要約】式(IA)及び式(IB)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は式(IA)又は式(IB)について本明細書に定義される通りである。)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩; その化合物を含有する医薬組成物、及びその化合物を用いて患者におけるグルココルチコイド受容体機能をモジュレートする方法及びグルココルチコイド受容体機能を仲介する病態又は症状又は炎症過程、アレルギ−過程、又は増殖過程を特徴とする病態又は症状を治療する方法。【化１】2005527555.tif 000111
2005527555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(IA)を有する化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【化１】
2005527555.tif 000109
［式中、R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
R2とR3は各々独立して水素又はC1-C5アルキルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し;
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R4の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソである; 
R5はヘテロアリール基であり、独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた置換基で置換されていてもよい;
R2とR3が各々独立して水素又はC1-C3アルキルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し;
R4がCH2であり; 
R5がイミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ(ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルより選ばれた置換基で置換されていてもよい、
請求項1記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項３】
R1がフェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり;
R2とR3が各々独立してメチルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にスピロシクロピロピル環を形成し;
R4がCH2であり; 
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
請求項1記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩
【請求項４】
R1がフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である;
R2とR3が各々独立して水素又はC1-C3アルキルである、
請求項1記載の式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和、又は塩。
【請求項５】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-ピリジン-2-イルメチルブチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-ベンゾチアゾール-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニルベンゾキサゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-ベンゾフラン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チオフェン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチルヘキサン-3-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-メチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-メチルベンゾチアゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-メチルベンゾオキサゾール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-メチルベンゾチアゾール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリミジン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルキノリン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボン酸メチルアミド;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピラジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-ベンゾキサゾール-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリダジン-3-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ピリジン-3-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-メチルピリジン-3-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-フルオロピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
6-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-イソキノリン-1-イルメチル-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-イソキノリン-1-イルメチル-1,1-ジメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキシピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-ベンズイミダゾール-1-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキシピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-クロロベンズイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-キノリン-4-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-キノリン-4-イルメチル-3-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-(7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-7-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-4-メチルキノリン-8-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-
1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル｝モルホリン−4−イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸; 及び
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸
より選ばれた化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項６】
前記化合物が
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニルベンゾキサゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-ベンゾフラン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
6-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-イソキノリン-1-イルメチル-1,1-ジメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-ベンズイミダゾール-1-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-クロロベンズイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
2-(7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-7-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール; 及び
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
より選ばれた、請求項5記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、又は塩。
【請求項７】
前記化合物が
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル｝モルホリン-4-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸; 及び
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸
より選ばれた、請求項6記載の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項８】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1
H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル｝モルホリン−4−イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル; 及び
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
より選ばれた化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項９】
前記化合物が
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル｝モルホリン−4−イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
より選ばれた、請求項8記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項１０】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでいる医薬組成物。
【請求項１１】
患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートする方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
治療を必要としている患者においてグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療する方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
治療を必要としている患者においてII型糖尿病、肥満症、心臓血管疾患、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎腫瘍や下垂体腫瘍、及び緑内障より選ばれた病態又は症状を治療する方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
治療を必要としている患者において炎症過程、アレルギー過程、又は増殖過程を特徴とする疾患の治療方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記疾患が(i)肺疾患; (ii)リウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患; (iii)アレルギー性疾患; (iv)血管炎疾患; (v)皮膚科的疾患; (vi)腎疾患; (vii)肝疾患; (viii)胃腸疾患; (ix)直腸疾患; (x)眼疾患; (xi)耳、鼻、喉(ENT)の領域の疾患; (xii)神経疾患; (xiii)血液疾患; (xiv)腫瘍疾患; (xv)内分泌疾患; (xvi)臓器や組織の移植と移植片対宿主疾患; (xvii)ショックの重篤な状態; (xviii)臓器代用療法; 及び(xix)炎症発生の疼痛より選ばれる、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要としている患者にグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療する方法であって、(a) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量と(b)薬学的に許容しうるグルココルチコイドとを該患者に連続して又は同時に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
下記(IB)を有する化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【化２】
2005527555.tif 000110
［式中、R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
R2とR3は各々独立してC1-C5アルキルであり;
R4はC1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル基、又はC2-C5アルキニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R4の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソである; 
R5はヘテロアリール基であり、独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく; 
R6はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、ヘテロシクリル-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R6はトリフルオロメチルであることはできない。］
【請求項１８】
R1がチエニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた置換基で置換されていてもよい;
R2とR3が各々独立してC1-C3アルキルであり;
R4がCH2であり; 
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラニルピリジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ(ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた置換基で置換されていてもよい; 
R6            がC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル-C2-C3アルケニル、フェニル-C2-C3アルケニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である、
請求項1７記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項１９】
R1がチエニル、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノである;
R2とR3が各々メチルであり;
R4がCH2であり; 
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルである; 
R6がC1-C5アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル-メチル-、又はベンジル、であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、
請求項1７記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項２０】
R1がチエニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である; 
R2とR3が各々独立してC1-C3アルキルである、
請求項17記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラック、溶媒和物、又は塩。
【請求項２１】
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オール;
2-シクロヘキシルメチル-1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-ペンタン-2-オール;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチル-ペンタン-2-オール;
7-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(インドール-2-イルメチル)-7-メチルオクタン-5-オール;
2-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(ピロール-1-イル)ペンタン-2-オール;
1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-ペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,2,5-トリメチルヘキサン-3-オール;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フルオロメチル-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(キノリン-4-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-シアノ-4-メチルインドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール、
より選ばれた化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項２２】
前記化合物が
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オール;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,2,5-トリメチルヘキサン-3-オール;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フルオロメチル-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(キノリン-4-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-シアノ-4-メチルインドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール; 及び
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール
より選ばれた、請求項21記載の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項２３】
前記化合物が
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,2,5-トリメチルヘキサン-3-オール;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フルオロメチル-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オール; 及び
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール
より選ばれた、請求項22記載の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
【請求項２４】
請求項17〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでいる医薬組成物。
【請求項２５】
患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートする方法であって、請求項17〜23のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
治療を必要としている患者においてグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療する方法であって、請求項17〜23のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
治療を必要としている患者においてII型糖尿病、肥満症、心臓血管疾患、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎腫瘍や下垂体腫瘍、及び緑内障より選ばれた病態又は症状を治療する方法であって、請求項17〜23のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
治療を必要としている患者において炎症過程、アレルギー過程、又は増殖過程を特徴とする疾患の治療方法であって、請求項17〜23のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記疾患が(i)肺疾患; (ii)リウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患; (iii)アレルギー性疾患; (iv)血管炎疾患; (v)皮膚科的疾患; (vi)腎疾患; (vii)肝疾患; (viii)胃腸疾患; (ix)直腸疾患; (x)眼疾患; (xi)耳、鼻、喉(ENT)の領域の疾患; (xii)神経疾患; (xiii)血液疾患; (xiv)腫瘍疾患; (xv)内分泌疾患; (xvi)臓器や組織の移植と移植片対宿主疾患; (xvii)ショックの重篤な状態; (xviii)臓器代用療法; 及び(xix)炎症発生の疼痛より選ばれる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
治療を必要としている患者においてグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療する方法であって、(a)請求項7〜23のいずれか1項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量と(b)薬学的に許容しうるグルココルチコイドとを該患者に連続して又は同時に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、グルココルチコイドミメティクス又はリガンド、その化合物の製法、医薬組成物における使用、及びグルココルチコイド受容体機能をモジュレートするための使用、治療を必要としている患者においてグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療するための使用、及び他の使用に関する。
発明の背景
コルチコステロイドの一種のグルココルチコイドは、免疫系や多臓器系に対して計り知れない影響をもった内在性ホルモンであり、IL-1、IL-2、IL-6、TNFのような炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジンやロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝産物の阻害、Tリンパ球の消耗、内皮細胞について接着分子の発現の減弱により、様々な免疫機能や炎症機能が抑えられる(P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441)。これらの作用のほかに、グルココルチコイドは、肝臓におけるグルコース生成やタンパク質の異化作用を刺激し、電解質と水のバランスに役割を果たし、カルシウムの吸収を減少させ、骨芽細胞の機能を阻害する。
内在性グルココルチコイドの抗炎症活性や免疫抑制活性によって、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発が促された(L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。慢性関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎のようなリウマチ性疾患、乾癬や天疱瘡を含む皮膚科的疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活動性肝炎、骨関節症、腱炎、滑液包炎を含む他の免疫疾患や炎症性疾患を含む炎症性疾患、免疫疾患、アレルギー性疾患の治療に幅広い使用が見出されてきた(J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。また、臓器移植の拒絶防止を援助するためにも用いられてきた。
残念ながら、グルココルチコイドの所望の治療効果のほかに、その使用は多くの相反する副作用を伴い、その一部は重篤且つ生命を脅かすものであり得る。液体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重の増加、高血圧、筋薄弱、糖尿病の発症又は悪化、骨粗鬆症が含まれる。それ故、強力な抗炎症作用を維持しつつ副作用が減じられた化合物が、特に慢性疾患を治療する場合に特に望まれる。
【０００２】
グルココルチコイドの作用はグルココルチコイド受容体によって細胞レベルで仲介される(R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80)。グルココルチコイド受容体は、リガンドと結合したときに遺伝子発現に働きかける転写因子として機能し得る構造的に関連した細胞内受容体の種類の一種である(R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895)。ステロイド受容体のファミリーの他の種類には、メネラロコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲンの受容体が含まれる。グルココルチコイドの上記作用のほかに、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、体内ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス応答、性的特徴の発生に著しい影響を有する。Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001は、当該技術の状態をより良く記載するために全体で本願明細書に含まれるものとする。
有益な抗炎症作用と望まない副作用を明らかにしている分子機序が提唱された(例えば、S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538)。代謝と心臓血管の副作用の多くは、トランス活性化と呼ばれる過程の結果であると考えられている。トランス活性化においては、リガンド結合グルココルチコイド受容体の核へのトランスロケーションに続いて高グルコース生成の場合に副作用随伴遺伝子のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答要素(GRE)、例えば、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)に結合する。その結果、これらの遺伝子の転写速度が高められ、ついには副作用が認められることになると思われる。抗炎症作用は、トランスリプレッションと呼ばれる過程によると考えられる。一般に、トランスリプレッションはNF-kB仲介経路やAP-1仲介経路の阻害から生じるDNA結合とは無関係な過程であり、これにより炎症伝達物質や免疫伝達物質がダウンレギュレーションする。更に、多くの認められた副作用は現在用いうるグルココルチコイドと他のステロイド受容体、特にミネラルコルチコイドとプロゲステロン受容体との交差反応によるものであると思われる。
従って、非常に選択的であり、且つ結合時にトランス活性化経路とトランスリプレッション経路を解離することができるグルココルチコイド受容体のリガンドを発見し、副作用プロファイルの少ない治療剤を供給することは可能なことである。トランス活性化とトランスリプレッションに対する作用を求める分析システムは記載されている(例えば、C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9)。グルココルチコイド受容体の選択性は、この受容体の結合親和性と上記のものを含む他のステロイドファミリー受容体の結合親和性とを比較することにより求めることができる。
グルココルチコイドは、また、肝臓内でグルコースの生成を糖新生と呼ばれる過程によって促し、この過程はトランス活性化因子によって仲介されると思われる。高グルコース生成はII型糖尿病を悪化させるので、選択性によってグルココルチコイド仲介グルコース生成が阻害された化合物はこの症状に治療的効用をもつことができる(J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481)。
【０００３】
グルココルチコイド受容体の新規なリガンドは科学文献や特許文献に記載されている。例えば、PCT国際公開第WO 99/33786号には、炎症性疾患を治療するための潜在的使用においてトリフェニルプロパンアミド化合物が開示されている。PCT国際公開第WO 00/66522号には、代謝疾患や炎症性疾患を治療するために潜在的に用いられるグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド系化合物が記載されている。PCT国際公開第WO 99/41256号には、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患を治療するために潜在的に用いられるグルココルチコイド受容体の四環モジュレーターが記載されている。米国特許第5,688,810号には、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとしての種々の非ステロイド系化合物が記載されている。PCT国際公開第WO 99/63976号には、糖尿病の治療に潜在的に用いられる非ステロイド系肝選択的グルココルチコイド拮抗剤が記載されている。PCT国際出願第WO 00/32584号には、抗炎症作用と代謝作用間の解離による抗炎症活性を有する非ステロイド系化合物が開示されている。PCT国際公開第WO 98/54159号には、ゲスターゲンとアンドロゲン混合活性を有する非ステロイド系環式置換アシルアニリドが記載されている。米国特許第4,880,839号には、月経前活性を有するアシルアニリドが記載され、欧州特許第253503号には、抗男性ホルモン特性を有するアシルアニリドが開示されている。PCT国際公開第WO 97/27852号には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤であるアミドが記載されている。
結合分析においてグルココルチコイド受容体と相互作用することがわかった化合物は、作動剤又は拮抗剤であり得る。その化合物の作動特性は、上記トランス活性化分析又はトランスリプレッション分析において評価され得る。炎症性疾患や免疫疾患において用いうるグルココルチコイド薬剤によって証明された効能とその相反する副作用を考えれば、ステロイド受容体ファミリーの他の種類より選択性を有し且つトランス活性化とトランスリプレッションの解離による新規なグルココルチコイド受容体作動剤が依然として求められている。或いは、その化合物は拮抗活性を有することがわかったものである。上記のように、グルココルチコイドによって肝臓におけるグルコース生成が促される。グルココルチコイド過剰によって誘発されるグルコース生成増加は既存の糖尿病、又はトリガー不顕性糖尿病を悪化させ得る。従って、拮抗剤であることがわかったグルココルチコイド受容体のリガンドは、特に、糖尿病の治療又は予防に用いることができる。
発明の概要
本発明は、下記式(IA)を有する化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩に関する。
【０００４】
【化１】
2005527555.tif 000003
【０００５】
［式中、R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
R2とR3は各々独立して水素又はC1-C5アルキルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し;
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R4の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソである; 
R5はヘテロアリール基であり、独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。］
【０００６】
本発明の他の態様は、
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた置換基で置換されていてもよい;
R2とR3が各々独立して水素又はC1-C3アルキルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し;
R4がCH2であり; 
R5がイミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ(ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチルより選ばれた置換基で置換されていてもよい、
式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩を含んでいる。
【０００７】
本発明の更に他の態様は、
R1がフェニル、ナフチル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり;
R2とR3が各々独立してメチルであるか又はR2とR3が共通して結合している炭素原子と共にスピロシクロピロピル環を形成し;
R4がCH2であり; 
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、チエノピリジニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩を含んでいる。
本発明の更に他の態様は、
R1がフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である、
R2とR3が各々独立して水素又はC1-C3アルキルである、
式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和、又は塩を含んでいる。
本発明の更に他の態様においては、式(IA)の化合物におけるR1の1〜3個の置換基は、独立してC1-C3アルキルアミノ又はC1-C3ジアルキルアミノである。
下記化合物は、本発明の式(IA)の代表的化合物である。
【０００８】
【化２】
2005527555.tif 000004
【０００９】
【化３】
2005527555.tif 000005
【００１０】
【化４】
2005527555.tif 000006
【００１１】
【化５】
2005527555.tif 000007
【００１２】
【化６】
2005527555.tif 000008
【００１３】
【化７】
2005527555.tif 000009
【００１４】
【化８】
2005527555.tif 000010
【００１５】
【化９】
2005527555.tif 000011
【００１６】
【化１０】
2005527555.tif 000012
【００１７】
【化１１】
2005527555.tif 000013
【００１８】
【化１２】
2005527555.tif 000014
【００１９】
【化１３】
2005527555.tif 000015
【００２０】
【化１４】
2005527555.tif 000016
【００２１】
【化１５】
2005527555.tif 000017
【００２２】
【化１６】
2005527555.tif 000018
【００２３】
【化１７】
2005527555.tif 000019
【００２４】
【化１８】
2005527555.tif 000020
【００２５】
【化１９】
2005527555.tif 000021
【００２６】
【化２０】
2005527555.tif 000022
【００２７】
【化２１】
2005527555.tif 000023
【００２８】
【化２２】
2005527555.tif 000024
【００２９】
【化２３】
2005527555.tif 000025
【００３０】
【化２４】
2005527555.tif 000026
【００３１】
【化２５】
2005527555.tif 000027
【００３２】
【化２６】
2005527555.tif 000028
【００３３】
【化２７】
2005527555.tif 000029
【００３４】
【化２８】
2005527555.tif 000030
【００３５】
【化２９】
2005527555.tif 000031
【００３６】
【化３０】
2005527555.tif 000032
【００３７】
【化３１】
2005527555.tif 000033
【００３８】
【化３２】
2005527555.tif 000034
【００３９】
【化３３】
2005527555.tif 000035
【００４０】
【化３４】
2005527555.tif 000036
【００４１】
【化３５】
2005527555.tif 000037
【００４２】
【化３６】
2005527555.tif 000038
【００４３】
【化３７】
2005527555.tif 000039
【００４４】
【化３８】
2005527555.tif 000040
【００４５】
【化３９】
2005527555.tif 000041
【００４６】
【化４０】
2005527555.tif 000042
【００４７】
【化４１】
2005527555.tif 000043
【００４８】
式(IA)の好ましい化合物には、下記化合物が含まれる。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニルベンゾキサゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-ベンゾフラン-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
6-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ニコチノニトリル;
2-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-イソキノリン-1-イルメチル-1,1-ジメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００４９】
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００５０】
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-ベンズイミダゾール-1-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-クロロベンズイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００５１】
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]-2-(1H-インドール-2-イルメチル)プロパン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,6-ジメチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[3-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
【００５２】
2-(7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【００５３】
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(6-クロロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００５４】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【００５５】
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-7-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
【００５６】
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
【００５７】
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
【００５８】
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
【００５９】
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール; 及び
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル、
又はその互変異性体、プロドラッグ、又は塩。
【００６０】
式(IA)の更に好ましい化合物には、下記化合物が含まれる。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
【００６１】
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００６２】
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【００６３】
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
【００６４】
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
【００６５】
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【００６６】
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
【００６７】
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【００６８】
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【００６９】
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-ニトロ-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
｛2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-イル｝モルホリン-4-イルメタノン;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸; 及び
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-6-カルボン酸、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
本発明は、また、下記式(IA)
【００７０】
【化４２】
2005527555.tif 000044
【００７１】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5は上で定義した通りである。）
を有する化合物の製造方法であって、
(a)下記式(II)のエステルと適切な還元剤とを適切な溶媒中で反応させて下記(III)のジオールを形成するステップ
【００７２】
【化４３】
2005527555.tif 000045
【００７３】
(b)式(III)のジオールを適切な酸化的切断条件下に反応させて式(IV)のケトンを形成するステップ
【００７４】
【化４４】
2005527555.tif 000046
【００７５】
及び
(c)式(IV)のケトンと適切な有機金属試薬R5R4M (MはLi又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである。)とを適切な溶媒中で反応させて式(IA)の化合物を形成するステップ
【００７６】
【化４５】
2005527555.tif 000047
【００７７】
又は
(a’)式(X)のトリフルオロアセトアミドとR2とR3を有するビニルマグネシウムブロミドとを適切な溶媒中で反応させて式(XI)のトリフルオロメチレノンを得るステップ
【００７８】
【化４６】
2005527555.tif 000048
【００７９】
(b’)式(XI)のトリフルオロメチレノンと有機金属試薬R5R4M (MはLi又はMgXである。)と銅塩CuX (XはCl、Br、又はIである。)から生成した適切な有機銅試薬とを適切な溶媒中で反応させて式(IV)のケトンを形成するステップ
【００８０】
【化４７】
2005527555.tif 000049
【００８１】
及び
上記ステップ(c)を行う工程
を含む、前記方法を提供する。
本発明は、また、下記(IB)を有する化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩に関する。
【００８２】
【化４８】
2005527555.tif 000050
【００８３】
［式中、R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
R2とR3は各々独立してC1-C5アルキルであり;
R4はC1-C5アルキル基、C2-C5アルケニル基、又はC2-C5アルキニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R4の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソである; 
【００８４】
R5はヘテロアリール基であり、独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又はアミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく; 
R6はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、ヘテロシクリル-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ(ここで、窒素原子は独立してC1-C5アルキルでモノ又はジ置換されていてもよい); 又はウレイド(ここで、窒素原子はいずれも独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよい); 又はC1-C5アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R6はトリフルオロメチルであることはできない。］
【００８５】
本発明の他の態様は、
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノより選ばれた置換基で置換されていてもよい;
R2とR3が各々独立してC1-C3アルキルであり;
R4がCH2であり; 
R5がイミダゾリル基、ピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ジアザインドリル基、ベンゾフラニル基、フラノピリジニル基、フラノピリミジニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、C1-C3アルコキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はC1-C3アルキルチオ(ここでイオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルより選ばれた置換基で置換されていてもよい; 
R6がC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル-C2-C3アルケニル、フェニル-C2-C3アルケニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である、
式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩を含んでいる。
【００８６】
本発明の更に他の態様は、
R1がチエニル、フェニル、ピリジル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノである;
R2とR3が各々メチルであり;
R4がCH2であり; 
R5がピリジル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5の置換基は各々独立してメチル、フェニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルである; 
R6がC1-C5アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル-メチル-、又はベンジル、であり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R6の置換基は各々独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシである、
式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩を含んでいる。
本発明の更に他の態様は、
R1がチエニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、各々独立して1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1の置換基は各々独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である; 
R2とR3が各々独立してC1-C3アルキルである、
式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラック、溶媒和物、又は塩を含んでいる。
下記化合物は、本発明の式(IB)の代表的化合物である。
【００８７】
【化４９】
2005527555.tif 000051
【００８８】
【化５０】
2005527555.tif 000052
【００８９】
【化５１】
2005527555.tif 000053
【００９０】
【化５２】
2005527555.tif 000054
【００９１】
式(IB)の好ましい化合物としては下記化合物が含まれる。
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オール;
1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,2,5-トリメチルヘキサン-3-オール;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-フルオロメチル-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(キノリン-4-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-シアノ-4-メチルインドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-シクロプロピル-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
式(IB)の更に好ましい化合物としては、下記化合物が含まれる。
2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール;
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩。
本発明は、更に、式(IB)の化合物の製造方法を提供する。下記式(IB)
【００９２】
【化５３】
2005527555.tif 000055
【００９３】
（式中、R1置換されていてもよい2-メトキシフェニル基であり、R2、R3、R4、R5、R6は上で定義した通りである。）
を有する化合物の一製造方法は、
(a)式(XXII)の置換されていてもよいフェノールと式(XIII)の塩化アクリロイルとを適切な塩基の存在下に反応させ、続いて中間体エステルを適切なルイス酸で処理することにより環化して式(XIV)のラクトンを形成するステップ
【００９４】
【化５４】
2005527555.tif 000056
【００９５】
(b)式(XIV)のラクトンと適切なアミンHNR'R”とを反応させ、続いて中間体フェノールをヨウ化メチルで適切な塩基の存在下に処理して式(XV)のアミドを形成するステップ
【００９６】
【化５５】
2005527555.tif 000057
【００９７】
(c)式(XV)のアミドと適切な有機金属試薬R6M (MはLi又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである。)とを適切な溶媒中で反応させて式(XVI)のケトンを形成するステップ
【００９８】
【化５６】
2005527555.tif 000058
【００９９】
(d)式(XVI)のケトンと適切な有機金属試薬R5R4M (MはLi又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである。)とを適切な溶媒中で反応させて式(IB)の化合物を形成するステップ
【０１００】
【化５７】
2005527555.tif 000059
【０１０１】
を含んでいる。
式(IB)の化合物の第二の製造方法は、
(a')式(XVII)のアミドと式(XVIII)のR2とR3を有するビニルマグネシウムブロミドとを適切な溶媒中で反応させて式(XIX)のエノンを得るステップ
【０１０２】
【化５８】
2005527555.tif 000060
【０１０３】
(b')式(XIX)のエノンと、R1M (MはLi又はMgXである。)と銅塩CuX (XはCl、Br、又はIである。)から生成された適切な有機銅試薬とを適切な溶媒中で反応させて式(XX)のケトンを形成するステップ
【０１０４】
【化５９】
2005527555.tif 000061
【０１０５】
及び
(c')式(XX)のケトンと適切な有機金属試薬R5R4M (MはLi又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである。)とを適切な溶媒中で反応させて式(IB)の化合物を形成するステップ
を含んでいる。
【０１０６】
【化６０】
2005527555.tif 000062
【０１０７】
本発明の他の態様においては、本発明の化合物は、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量、好ましくは薬学的に有効な量と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に配合される。
本発明は、また、患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートする方法であって、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、更に、治療を必要としている患者においてグルココルチコイド受容体機能によって仲介される病態又は症状を治療する方法であって、本発明の薬学的に許容しうる化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
更に、本発明は、また、II型糖尿病、肥満症、心臓血管疾患、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎腫瘍や下垂体腫瘍、及び緑内障より選ばれた病態又は症状を治療する方法であって、本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、治療を必要としている患者において炎症過程、アレルギー過程、又は増殖過程を特徴とする疾患の治療方法であって、本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量を該患者に投与することを含む、前記方法を提供する。本発明の好適実施態様においては、炎症過程、アレルギー過程、又は増殖過程を特徴とする疾患は、(i)肺疾患; (ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患; (iii)アレルギー性疾患; (iv)血管炎疾患; (v)皮膚科的疾患; (vi)腎疾患; (vii)肝疾患; (viii)胃腸疾患; (ix)直腸疾患; (x)眼疾患; (xi)耳、鼻、喉(ENT)の領域の疾患; (xii)神経疾患; (xiii)血液疾患; (xiv)腫瘍疾患; (xv)内分泌疾患; (xvi)臓器や組織の移植と移植片対宿主疾患; (xvii)ショックの重篤な状態; (xviii)臓器代用療法; 及び(xix)炎症発生の疼痛より選ばれる。本発明の他の好適実施態様においては、炎症過程、アレルギー過程、又は増殖過程を特徴とする疾患は、I型糖尿病、骨関節症、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性疼痛や慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、温度的傷害、外傷の二次的な多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性小腸結腸炎、又は血液透析、ロイコフェレーシス(leukopheresis)又は顆粒球輸血に随伴する症候群より選ばれる。
【０１０８】
本発明は、更に、治療を必要としている患者において上記病態又は症状を治療する方法であって、(a)本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の有効量と、(b)薬学的に許容しうるグルココルチコイドとを該患者に連続して又は同時に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、更に、試料中のグルココルチコイド受容体機能を分析する方法であって、(a)該試料と本発明の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の選択量とを接触させる段階; 及び(b)該試料中のグルココルチコイド受容体に結合した本発明の該化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の量を検出する段階を含む、前記方法を提供する。本発明の好適実施態様においては、本発明の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩は、放射能標識、蛍光タグ、化学発光タグ、発色団タグ、又はスピンラベルより選ばれた検出可能なマーカーで標識される。
本発明は、また、試料又は患者においてグルココルチコイド受容体分布を画像化する方法であって、(a)検出可能マーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩を該試料と接触させるか又は患者に投与する段階; (b)該試料又は患者においてグルココルチコイド受容体に結合した検出可能マーカーを有する本発明の該化合物、又はその互変異性体、溶媒和物、又は塩の空間分布と量を画像化手段を用いて検出して画像を得る段階; 及び(c)該試料においてグルココルチコイド受容体に結合した検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の該空間分布と量の画像を表示させる段階を含む、前記方法を提供する。本発明の好適実施態様においては、画像化手段はラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法(CTスキャン)、又はポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)より選ばれる。
本発明は、また、(a)本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は塩の診断的に有効な量と; (b)診断キットの使用説明書とを含む、試料においてグルココルチコイド受容体機能の試験管内診断決定用キットを提供する。
【０１０９】
発明の詳細な説明
用語の定義と約束事の使用
本明細書に詳細に定義されていない用語は、開示と文脈を考えて当業者によって示される意味に示されるべきである。しかしながら、明細書と特許請求の範囲に用いられる下記用語は、ことわらない限り、指示された意味を有し、下記約束事が固守される。
A. 化学命名法、用語、及び約束事
下で定義される基又は部分においては、基の前にしばしば示される炭素原子数、例えば、C1-C10アルキルは炭素原子1〜10個を有するアルキル基を意味する。あらゆる炭素含有基に当てはまる“低級”という用語は、基に適切なように炭素原子1〜8個を有する基を意味する(即ち、環式基は環を構成するために少なくとも3個の原子をもたなければならない)。一般に、2つ以上の下位基を含む基の場合、最後に命名された基が基の結合点である。例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は式Ar-Alk- (Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である。)の一価基を意味する。更に、二価基が適切である場合に一価の基を示す用語の使用は別個の二価基を示すと解釈され、逆もまた同じである。特にことわらない限り、用語コントロールの慣用の定義や慣用の安定な原子価が推測され、すべての式や基で行われる。
“アルキル”又は“アルキル基”という用語は、分枝鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等の基で例示される。“Alk”に略すことができる。
“アルケニル”又は“アルケニル基”という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基で例示される。
“アルキニル”又は“アルキニル基”は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分枝鎖又は直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の基で例示される。
【０１１０】
“アルキレン”又は“アルキレン基”は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の基で例示され、-(アルキル)-として代替的且つ等価的に本明細書に示されてもよい。
“アルケニレン”又は“アルケニレン基”という用語は、指定された数の炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エテニレン、n-ブテニレン等の基で例示され、-(アルキレニル)-として代替的且つ等価的に本明細書に示されてもよい。
“アルキニレン”又は“アルキニレン基”という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分枝鎖又は直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基で例示され、-(アルキニル)-として代替的且つ等価的に本明細書に示されてもよい。
“アルコキシ”又は“アルコキシ基”という用語は、式AlkO- (Alkはアルキル基である。)の一価基を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等の基で例示される。
“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”という用語は、式ArO- (Arはアリールである。)の一価基を意味する。この用語は、フェノキシ、ナフトキシ等の基で例示される。
“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”という用語は、式AlkC(O)- (Alkはアルキル又は水素である。)の一価基を意味する。
“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”という用語は、式ArC(O)- (Arはアリールである。)の一価基を意味する。
“アシル”又は“アシル基”という用語は、式RC(O)- (Rは水素又は有機置換基より選ばれた置換基である。)の一価基を意味する。例示的な置換基としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。そのようなものとして、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基を含んでいる。
“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”という用語は、式RC(O)N(R)- (Rは各々水素又は置換基より選ばれた置換基である。)の一価基を意味する。
【０１１１】
“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”という用語は、式AlkO-C(O)- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は、式R2NC(O)O- (Rは各々独立して水素又は低級アルキルである。)の一価基を意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は、式ROC(O)NH- (Rは低級アルキルである。)の一価基を意味する。
“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”又は“アルカノイルアミノ基”という用語は、式AlkC(O)NH- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。具体的なアルキルカルボニルアミノ基としては、アセトアミド(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は、式AlkNHC(O)O- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。
“アミノ”又は“アミノ基”という用語は、NH2基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”という用語は、式(Alk)NH- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”という用語は、式(Alk)(Alk)N- (Alkは各々独立してアルキルである。)の一価基を意味する。具体的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
“置換アミノ”又は“置換アミノ基”という用語は、式NR2 (Rは各々独立して水素又は指定された置換基より選ばれた置換基であるが、両方のRが水素であることはできない。)の一価意を意味する。具体的な置換基としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は、式AlkOC(O)NH- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。
【０１１２】
“ウレイド”又は“ウレイド基”という用語は、式R2NC(O)NH- (Rは各々独立して水素又はアルキルである。)の一価基を意味する。
“ハロゲン”又は“ハロゲン基”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
“ハロ”という用語は、基の1つ以上の水素原子がハロゲン基で置き換えられていることを意味する。
“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”という用語は、1個以上の水素原子が各々独立してハロゲン原子で置き換えられている分枝鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の基によって例示される。
“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”という用語は、式-S-の二価基を意味する。
“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”は、AlkS- (Alkはアルキルである。)の一価基を意味する。具体的な基としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
“スルホニル”又は“スルホニル基”という用語は、式-SO2-の二価基を意味する。
“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”とい用語は、式SO2NR- (Rは水素又は置換基である。)の二価基を意味する。
“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”という用語は、式NR2SO2- (Rは各々独立して水素又は置換基である。)の一価基を意味する。
“炭素環”又は“炭素環式基”は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式環又は7〜10員二環式環を含むことができる炭素原子と水素原子のみからなる安定な脂肪族3〜15員単環式又は多環式一価基又は二価基を意味する。特にことわらない限り、炭素環は安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。シクロアルキル(スピロシクロアルキルを含む)、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、又はシクロアルキニレン等が含まれる。
【０１１３】
“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式環又は7〜10員二環式環を含むことができる炭素原子と水素原子のみからなる安定な脂肪族飽和3〜15員単環又は多環一価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキル環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての炭素原子で置換されてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル(テトラリン)、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式環又は7〜10員二環式環を含むことができる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し且つ炭素原子と水素原子のみからなる安定な脂肪族3〜15員単環式又は多環式一価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルケニル環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。具体的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは8〜10員単環式環又は12〜15員二環式環を含むことができる少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し且つ炭素原子と水素原子のみからなる安定な8〜15員脂肪族単環式又は多環式一価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキニル環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。例示的なシクロアルキニル基としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
【０１１４】
“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式環又は7〜10員二環式環を含むことができる炭素原子と水素原子のみからなる安定な3〜15員飽和脂肪族単環式又は多環式二価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキル環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。例示的なシクロアルキレン基としては、シクロペンチレン等が挙げられる。
“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式環又は7〜10員二環式環を含むことができる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し且つ炭素原子と水素原子のみからなる安定な5〜15員脂肪族単環式又は多環式二価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルケニレン環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。例示的なシクロアルケニレン基としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
“シクロアルキニレン”又は“シクロアルキニレン基”という用語は、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは8〜10員単環式環又は12〜15員二環式環を含むことができる少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し且つ炭素原子と水素原子のみからなる安定な8〜15員脂肪族単環式又は多環式二価基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルケニレン環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。例示的なシクロアルキニレン基としては、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
“アリール”又は“アリール基”という用語は、単環(例えば、フェニル又はフェニレン)又は多重縮合環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する炭素原子6〜14個を有する芳香族炭素環式一価基又は二価基を意味する。特にことわらない限り、アリール環は、安定な構造になるすべての炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切な炭素原子で置換されてもよい。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ベフェニル等が挙げられる。“Ar”と略すことができる。
【０１１５】
“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”という用語は、環内に窒素、酸素、及びイオウより独立して選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も酸化されていてもよく、いずれの窒素ヘテロ原子も酸化又は四基化されていてもよい、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式基又は7〜10員二環式基を含むことができる安定な5〜14員芳香族単環式又は多環式一価基又は二価基を意味する。特にことわらない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造になるすべての適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換されてもよい。例示的な好ましいヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル, ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾピリジニル、ベンズチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、又はフェノキサジニル等が挙げられる。
【０１１６】
“複素環”、“複素環基”、“ヘテロシクリル”、又は“ヘテロシクリル基”という用語は、環内に窒素、酸素、及びイオウより独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も酸化されていてもよく、いずれの窒素ヘテロ原子も酸化又は四基化されていてもよい、1つ以上の縮合環又は架橋環、好ましくは5〜7員単環式基又は7〜10員二環式基を含むことができる安定な5〜14員非芳香族単環式又は多環式一価基又は二価基を意味する。特にことわらない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造になるすべての適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合することができ、置換される場合には、安定な構造になるすべての適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換されてもよい。例示的な好ましい複素環としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
“式(I)の化合物”という用語や等価表現は、文脈が許容する式(IA)の化合物と式(IB)の化合物の一方又は双方を含むことを意味する。
“本発明の化合物”という用語や等価表現は、文脈がそのように許容する場合に、互変異性体、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容しうる塩を含む、本明細書に記載される式(I)の化合物を含むことを意味する。一般に、好ましくは、本発明の化合物や本発明の化合物を示している式は、不安定な化合物が化合物の式によってそのまま含まれるとみなされるとしても、安定な化合物のみ含まれ不安定な化合物が排除されると理解される。同様に、中間体の言及は、それ自体が特許請求されてもされなくても、文脈がそのように許容する場合には、その塩や溶媒和物を含むことを意味する。明瞭にするために、文脈がそのように許容する場合の具体的な例が本文にしばしば指示されるが、これらの例は単なる例示であり、文脈がそのように許容する場合に他の例を排除するものではない。
“されてもよい”又は“されていてもよい”という用語は、続いて記載される事柄又は状況が起こっても起こらなくてもよいこと、また、事柄又は状況が起こる例と起こらない例とを記述が含んでいることを意味する。例えば、“置換されていてもよいアリール”は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいこと、また、置換されたアリール基と置換基をもたないアリール基の双方を記述が含んでいることを意味する。
【０１１７】
“安定な化合物”又は“安定な構造”という用語は、反応混合物から有効な純度まで分離を切り抜け、且つ効能ある治療剤又は診断剤への配合を切り抜けるのに十分頑強な化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”をもつ化合物又はカルボアニオンでない化合物は本発明によって企図された化合物ではない。
“置換された”という用語は、基又は部分の原子についていずれか１つ以上の水素が、詳細に示されても示されてなくても、置換基の指示された基より選ばれて置換されていることを意味する。但し、原子の正規の原子価を超えず且つ置換によって安定な化合物になることである。置換基への結合が環内で2つの原子を結合している結合を横切って示されている場合には、そのような置換基は該環のいずれの原子にも結合することができる。化合物の残基に置換基が結合している原子を指示せずに置換基が挙げられている場合には、置換基のいずれの原子によっても置換基を結合することができる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特にことわらない限り、そのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基はそのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基のいずれの原子によっても本発明の化合物の残基に結合することができる。一般に、いずれの置換基又は基がいずれの成分又は化合物に1回を超えて出てくる場合、それぞれの存在についての定義はいかなる他の存在における定義からも独立している。従って、例えば、基が0〜2個のR5で置換されるように示される場合には、そのような基は2つまでのR5基で置換されてもよく、それぞれの存在におけるR5は定義されたあり得るR5のリストより独立して選ばれる。しかしながら、置換基及び/又は可変部分のそのような組合わせは、そのような組合わせが安定な化合物になる場合にのみ許容される。
個々の実施態様においては、“約”又は“およそ”という用語は、一定の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、更に好ましくは5%以内を意味する。
本明細書に記載される反応のそれぞれの収率は、理論収率の%として表される。
【０１１８】
B. 塩、プロドラッグ、誘導体、溶媒和の用語と約束事
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語は、薬理作用を示す前に少なくともある生体内変化を受ける親化合物又は活性薬剤物質の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基をもち、生体内で速やかに変化して、例えば、血中加水分解により親化合物を生成し、一般的には、親化合物のエステルやアミドの類似体を含んでいる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受容とコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用の徐放性、臓器選択性の改善、配合の改善(例えば、水溶性の増大)、及び/又は副作用の減少(例えば、毒性)の対象物と配合される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は全くなく、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、当該技術において既知の方法、例えば、A Textbook of Drug Design & Development, Krogsgaard-Larsen & H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特にChap.5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol. 1とpp. 172-178とpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法を用いて親化合物から容易に調製し得る。各文献の記載は全体で本願明細書に含まれるものとする。
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうるプロドラッグ”という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトや下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応等に用いるのに適し、適度な利益/危険比で釣り合い、且つ意図した使用に効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、又は可能な場合には双性イオン形態を意味する。
【０１１９】
“塩”という用語は、親化合物の酸塩又は塩基塩を生成するのに適した酸又は塩基による親化合物又は親化合物間の反応の生成物のイオン形態を意味する。本発明の化合物の塩は、通常の化学法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成し得る。一般的には、遊離塩基又は酸親化合物と化学量論量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸又は塩基とを適切な溶媒又は種々の溶媒の組合わせ中で反応させることにより塩が調製される。
“薬学的に許容しうる塩”という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトや下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応等に用いるのに適し、適度な利益/危険比で釣り合い、一般的には水溶性又は油溶性又は分散性であり、且つ意図した使用に効果的である本発明の化合物の塩を意味する。用語には、薬学的に許容しうる酸付加塩や薬学的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。本発明の化合物が遊離塩基と塩形態の双方で用いられるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用になる。適切な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られこの文献の記載は本願明細書に全体に含まれるものとする。
“薬学的に許容しうる酸付加塩”という用語は、遊離塩基の生物学的有効性と性質を保持し且つ生物学的でなく或いは望ましい塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等の有機酸等を用いて形成される。
【０１２０】
“薬学的に許容しうる塩基付加塩”という用語は、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持し且つ生物学的でなく或いは望ましい塩を意味し、アンモニア又はアンモニウムの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩又は金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を用いて形成される。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容しうる非毒性有機塩から誘導される塩としては、第一級、第二級、又は第三級アミンの塩、第四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン又は塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、又はカフェインである。
“溶媒和物”という用語は、化合物と1種以上の溶媒分子との物理的会合又は溶質(例えば、式(I)の化合物)と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成された可変化学量論の複合体を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合や共有結合を含むことができる。ある場合には、例えば、1種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合には、溶媒和物は分離できる。一般的には、選択された溶媒は溶質の生物活性を妨害しない。溶媒和物は、溶液相溶媒和物と分離可能溶媒和物双方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
“水和物”という用語は、1つ又は複数の溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
下記の本発明の化合物には、その遊離塩基又は酸、塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれ、構造内に酸化イオウ原子又は四基化窒素原子、明瞭に述べられず示されてもないが、特に薬学的に許容しうる形態が含まれてもよい。そのような形態、特に薬学的に許容しうる形態は、付加された特許請求の範囲によって包含されるものである。
【０１２１】
C. 異性体の用語と約束事
“異性体”という用語は、同じ数と種類の原子を有するので、同じ分子量を有するが、空間での原子の配置又は立体配置については異なる化合物を意味する。用語には、立体異性体又は幾何異性体が含まれる。
“立体異性体”又は“光学異性体”という用語は、少なくとも1つのキラル原子又は垂直な不斉面を生じる束縛回転をもつ(例えば、ある種のビフェニル、アレン、又はスピロ化合物)、且つ平面偏光を回転し得る安定な異性体を意味する。不斉中心や他の化学構造が立体異性を生じることがある本発明の化合物に存在することから、本発明はその立体異性体や混合物を企図している。本発明の化合物とその塩は、不斉炭素原子を含んでいるので、単一立体異性体、ラセミ体、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在することができる。典型的には、そのような化合物はラセミ混合物として調製される。しかしながら、所望される場合には、そのような化合物は純粋な立体異性体、即ち、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は立体異性体が豊富な混合物として調製又は単離し得る。下で詳述されるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を有する光学的に活性な出発物質から合成するか又はエナンチオマー生成物の混合物を調製し、続いて分離又は分割、例えば、ジアステレオマーの混合物に変換し、続いて分離又は再結晶、クロマトグラフィー法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムに対するエナンチオマーの直接分離により調製される。具体的な立体化学を有する出発化合物は、市販されているか又は後述の方法によって製造され当該技術において周知の方法によって分割される。
“エナンチオマー”という用語は、相互に重ね合わせられない鏡像である一組の立体異性体を意味する。
“ジアステレオマー(diastereoisomers又はdiastereomers)”という用語は、相互に鏡像でない光学異性体を意味する。
“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”という用語は、同等部分の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”という用語は、不等部分の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。
【０１２２】
“幾何異性体”という用語は、二重結合(例えば、シス-2-ブテンやトランス-2-ブテン)又は環状構造(例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンやトランス-1,3-ジクロロシクロブタン)の回転の束縛自由から生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重(オレフィン)結合、C=N二重結合、環状構造等が本発明の化合物中に存在することができることから、本発明はこれらの二重結合や環状構造の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体の各々を企図している。置換基と異性体はシス/トランス変換又はE系又はZ系を用いて示され、ここで、“E”とは二重結合の反対側に対する置換基の次数が高いことを意味し、“Z”とは二重結合の同じ側の置換基の次数が高いことを意味する。E異性とZ異性の十分な考察は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992に示されており、この文献の記載は全体で本願明細書に含まれているものとする。次の例のいくつかは、単一のE異性体、単一のZ異性体、E/Z異性体の混合物である。E異性体とZ異性体の定量は、x線結晶学、1H NMR、13C NMRのような分析法によって行われ得る。
本発明の化合物の一部は、1つを超える互変異性体で存在し得る。上記のように、本発明の化合物にはすべてそのような互変異性体が含まれる。
化合物の生物活性と薬理活性が化合物の立体化学に感受性があることは当該技術において周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、代謝、タンパク質結合等を含む薬物速度論的性質や示される活性の種類、活性の程度、毒性等を含む薬理的性質の差を含む生物活性が著しく異なる。従って、当業者は、一方のエナンチオマーがもう一方のエナンチオマーに相対して豊富な場合、又はもう一方のエナンチオマーから分離される場合、より活性であることがあり、有益な作用を示すことがある。更に、当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーをどのように分離、強化、又は選択的に調製するかを本開示と従来技術の知識から知っている。
【０１２３】
従って、薬剤のラセミ体を用いることができるが、同量のエナンチオマー的に純粋な薬剤を投与するより効果がしばしば少ない。実際に、ある場合には、一エナンチマーは薬理学的に不活性なものであり、単純な希釈剤として働くだけである。例えば、以前にはイブプロフェンがラセミ体として投与されたが、イブプロフェンのS異性体だけが抗炎症剤として有効であることがわかった(しかしながら、イブプロフェンの場合、R異性体が不活性であるが、生体内でS異性体に変換されるので、薬剤のラセミ体の作用の迅速さは純粋なS異性体より小さい)。更に、エナンチオマーの薬理的活性は、異なる生物活性を有するものである。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療剤であるが、R-ペニシラミンは毒性である。実際に、精製した個々の異性体はラセミ混合物と比べて経皮浸透速度が速いように、ある精製エナンチオマーはラセミ体より有利である。米国特許第5,114,946号及び同第4,818,541号を参照のこと。
従って、一方のエナンチオマーが薬理的により活性である、即ち、毒性が少ない場合には、又はもう一方のエナンチオマーより体内に好ましい配置をもつ場合には、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療的に有益になる。このように、治療を受ける患者は、全体が少量の薬剤やおそらく毒性である少量の一方のエナンチオマー又はもう一方のエナンチオマーの阻害剤にさらされる。
所望のエンナンチオマー過剰率(ee)又はエナンチオマー純度の純粋なエナンチオマー又は混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離又は分割、又は(b)当業者に既知のエナンチオ選択的合成、又はその組合わせの多くの方法の1種以上によって行われる。これらの分割法は、一般的にはキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体形成、キラル補助を用いた分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的又は非酵素的動力学分割、又は自然エナンチオ選択結晶化が挙げられる。そのような方法は、一般的には、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、同様に、エナンチオマー過剰率又は純度の定量、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、及び絶対配置やコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、X線結晶学、又はNMRが周知の方法である。
一般に、化合物名又は構造に個々の立体化学又は異性体が詳しく示されていない限り、化学構造の個々の幾何異性体又は立体異性体又はラセミ混合物又は非ラセミ混合物が企図される。
【０１２４】
D. 薬剤投与と診断と治療の用語と約束事
“患者”という用語には、ヒトと非ヒト哺乳動物の双方が含まれる。
“有効な量”という用語は、投与される又は用いられることに関連して所望の作用又は結果を得るのに十分な本発明の化合物の量を意味する。文脈によっては、有効な量とは、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を含んでもよく、それと同意語であってもよい。
“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”という用語は、それを必要としている患者に投与される場合、化合物の効用がある病態、症状、又は障害の治療を行うのに十分な量の本発明の化合物を意味する。そのような量は、研究者又は医師によって探求される組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘起するのに十分である。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の分泌速度、治療時間、治療される病態又は障害の種類とその重篤度、本発明の化合物と併用又は同時に用いられる薬剤、患者の年齢、体重、全身状態、性別、食事のような要因によって異なる。そのような治療的に有効な量は、それ自体の知識、従来技術、本開示に関する当業者によって日常的に求めることができる。
“治療的に有効な量”という用語は、診断法、装置、又は分析に用いられる場合、診断法、装置、又は分析に必要な所望の診断作用又は所望の生物活性を得るのに十分な量の本発明の化合物を意味する。そのような量は、診断法、装置、又は分析において生物学的又は医学的応答を誘起するのに十分であり、研究者又は医師によって探求される患者又は試験管内又は生体内組織又は系における生物学的又は医学的応答が含まれてもよい。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物活性、用いられる診断法、装置、又は分析、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の分泌速度、治療時間、本発明の化合物と併用又は同時に用いられる薬剤や他の化合物、患者の年齢、体重、全身状態、性別、食事のような要因によって異なる。そのような診断的に有効な量は、それ自体の知識、従来技術、本開示に関する当業者によって日常的に求めることができる。
“モジュレートする”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体機能応答に結合又はそれを刺激又は阻害することによりグルココルチコイド受容体の機能を変える化合物の能力を意味する。
【０１２５】
本発明の化合物の記載に関連して“モジュレーター”という用語は、グルココルチコイド受容体機能をモジュレートする化合物を意味する。そのようなものとして、モジュレーターは、作動剤、部分的作動剤、拮抗剤、又は部分的拮抗剤を含んでいる。
本発明の化合物の記載に関連して“作動剤”という用語は、グルココルチコイド受容体に結合した場合、グルココルチコイド受容体機能を増強又は増大する化合物を意味する。そのようなものとして、作動剤には部分的作動剤や完全作動剤が含まれる。
本発明の化合物の記載に関連して“完全作動剤”という用語は、予備(占有されていない)グルココルチコイド受容体が存在する場合さえ、グルココルチコイド受容体から最大促進応答を引き起こす化合物を意味する。
本発明の化合物の記載に関連して“部分的作動剤”という用語は、存在するグルココルチコイドを飽和するのに十分な濃度でさえ、グルココルチコイド受容体から最大刺激応答を引き起こすことができない化合物を意味する。
本発明の化合物の記載に関連して“拮抗剤”という用語は、グルココルチコイド受容体機能を直接又は間接に阻害又は抑制する化合物を意味する。そのようなものとして、拮抗剤には部分的拮抗剤や完全拮抗剤が含まれる。
本発明の化合物の記載に関連して“完全拮抗剤”という用語は、予備(占有されていない)グルココルチコイド受容体が存在する場合さえ、グルココルチコイド受容体から最大阻害応答を引き起こす化合物を意味する。
本発明の化合物の記載に関連して“部分的拮抗剤”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに十分な濃度でさえ、グルココルチコイド受容体から最大阻害応答を引き起こすことができない化合物を意味する。
“治療する”又は“治療”という用語は、患者における病態の治療を意味し、
(i)病態が患者に現れることを、特に、患者が遺伝的に或いは別な方法で病態になりやすいがそれをもっているとまだ診断されていない場合に、予防すること;
(ii)患者において病態を阻止又は改善すること、即ち、その発症を停止又は遅延させること; 又は
(iii)患者において病態を免荷させること、即ち、病態の退縮又は治療をもたらすこと
を含んでいる。
式(IA)と式(IB)の化合物を製造する一般合成法
本発明は、また、式(IA)と式(IB)の化合物を製造する方法を提供する。すべてのスキームにおいて、特にことわらない限り、下記式中のR1〜R5は上記本発明の式(IA)中のR1〜R5の意味を有し、適切な場合には、下記式中のR1〜R6は上記本発明の式(IB)中のR1〜R6の意味を有する。本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、市販されているか又は当業者に既知の方法によって容易に調製される。
最適反応条件と反応時間は、用いられる具体的な反応成分によって異なってもよい。特にことわらない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は当業者によって容易に選択することができる。個々の手順は、実験例の項に示される。典型的には、反応の進行は、所望される場合には薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターすることができ、中間体と生成物は、シリカゲルによるクロマトグラフィー及び/又は再結晶によって精製することができる。
式(I)の化合物はスキームIに示される方法によって調製することができる。
【０１２６】
【化６１】
2005527555.tif 000063
【０１２７】
スキーム I
スキームIに示されるように、式(II)(式中、R'はMe又はEtである。)のエステル中間体を適切な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムで適切な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で還元して式(III)の1,2-ジオールを生成する。1,2-ジオールの酸化的切断は当該技術において周知であり、ケトン(IV)を得るために、過ヨウ素酸又は四酢酸鉛で、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール中で達成することができる。ケトン(IV)と適切な有機金属試薬R5R4M、例えば、グリニヤール試薬(MはMgBr又はMgClである)又は有機リチウム試薬(MはLiである)とを適切な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で反応させて式(I)の所望の化合物を得る。そのような有機リチウム試薬とアルキルマグネシウムハロゲン化物又はグリニヤール試薬は、当該技術において周知である。例えば、グリニヤール試薬は、対応するアルキルハロゲン化物とマグネシウム金属とを適切な溶媒、例えば、エーテル又はTHF中、無水条件下で反応させることにより容易に調製される。
スキームIIは式(I)の化合物を得るために用いることができる他の方法を示すものである。
【０１２８】
【化６２】
2005527555.tif 000064
【０１２９】
スキーム II
スキームIIにおいては、中間体(II)についてのヒドロキシル官能を保護してエステル (V)を得る。ヒドロキシル保護基は当該技術において周知であり、適切な保護基の例はメトキシメチルエーテルである。エステル(V)を適切な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元してアルコール(VI)を得る。アルコール(VI)を酸化剤、例えば、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)で酸化してアルデヒド(VII)を得る。アルデヒド(VII)を適切な有機金属試薬R5M (式中、MはLi又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである。)、即ち、R5をもった有機リチウム試薬又はグリニヤール試薬又はアルキルマグネシウムハロゲン化物で処理してアルコール(VIII)を得る。用いられる保護基に基づく標準法による脱保護によって式(I)(式中、R4はCH(OH)である。)の所望の化合物が得られる。酸化剤、例えば、PCC又は1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オンによるアルコール(VIII)の(IX)への酸化に続いて脱保護して式(I)(式中、R4はC(O)である。)の所望の化合物を得る。
式(I)の化合物は、スキームIIIに示される方法によって調製することもできる。
【０１３０】
【化６３】
2005527555.tif 000065
【０１３１】
スキーム III
この方法においては、トリフルオロ酢酸無水物とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基性条件下で結合してトリフルオロアセトアミド(X) (Weinrebアミド)を得る。Weinrebアミド(X)とR2とR3をもった臭化ビニルマグネシウムとを反応させてトリフルオロメチレノン中間体(XI)を得る。トリフルオロメチレノン中間体(XI)を、グリニヤール試薬又は有機リチウム試薬から銅塩で処理することにより誘導された有機銅試薬で処理して1,4-付加生成物(IV)を得る。このトリフルオロケトン中間体(IV)と有機金属試薬R4R5M (スキームIに記載されている)とを反応させて式(I)の所望の化合物を得る。
R4-R5が置換されていてもよいベンズイミダゾール-2-イルメチル基である式(I)の化合物はスキームIVに示される手順によって調製することもできる。
【０１３２】
【化６４】
2005527555.tif 000066
【０１３３】
スキーム IV
スキームIVに示されるように、トリフルオロメチルケトン(IV)と酢酸エチルとを強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下に適切な溶媒、例えば、THF中で反応させる。中間体エステルを、例えば、水性塩基で処理することにより加水分解してカルボン酸中間体(XII)を得る。次に、このカルボン酸中間体(XII)を置換されていてもよいo-フェニレンジアミンと当該技術において既知の標準カップリング条件下で、例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)で1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に適切な溶媒、例えば、DMF中で処理することによりカップリングして化合物(XIII)を得る。当該技術において既知の方法による閉環、例えば、ポリリン酸で処理することにより酸触媒閉環して式(I)の所望の化合物を得る。
式(IB)の化合物はスキームVに示される手順によって調製することができる。
【０１３４】
【化６５】
2005527555.tif 000067
【０１３５】
スキーム V
スキームVにおいては、置換フェノール(XIV)とR2とR3をもった塩化アクリロイル(XV)とを適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に反応させて中間体エステルを得、これをルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムで適切な溶媒、例えば、二硫化炭素中で処理することにより環化してラクトン(XVI)を得る。ラクトン(XVI)を適切なアミンHNR''R'''、例えば、モルホリンで処理し、得られたアミド(XVII)中のNR''R'''は続いての反応において脱離基として作用する。生成した中間体フェノールを、例えば、ヨウ化メチルと適切な塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下に反応させることにより保護して、この場合、メトキシ基を有する保護フェノール(XVII)を形成する。次に、そのアミドと有機金属試薬(R6M)、例えば、グリニヤール試薬(MはMgBr又はMgClである)又は有機リチウム試薬(MはLiである)とを適切な溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で反応させてケトン(XVIII)を得る。ケトン(XVIII)とスキームIでの最終段階に記載されたR5R4Mとを反応させて式(IB) (式中、R1は置換されていてもよいメトキシフェニル基である。)の所望の化合物を得る。
様々なR1に適した一般手順においては、スキームIIIに記載された同様の方法を用いることができる。スキーム VIに示されるように、R6をもったWeinrebアミドを用いてスキームIIIに記載される方法を用いて式(IB)の所望の化合物を調製することができる。
【０１３６】
【化６６】
2005527555.tif 000068
【０１３７】
スキーム VI
スキームI〜IVで示した方法に用いた中間体(IV)を調製する別法をスキームVIIに示す。
【０１３８】
【化６７】
2005527555.tif 000069
【０１３９】
スキーム VII
スキームVIIにおいては、R1とR2をもったケトン(XIX)とシアノ酢酸エステル、例えば、メチルエステル(XX)とを当該技術において既知の縮合条件下で反応させてオレフィン(XXI)を得る。オレフィン(XXI)とR3Liとを銅塩、例えば、CuIの存在下に反応させて化合物(XXII)を得る。化合物(XXII)の加水分解と脱カルボキシル化によりニトリル(XXIII)が得られる。ニトリル(XXIII)を、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)で処理することにより還元してアルデヒド(XXIV)を得る。アルデヒド(XXIV)をトリメチル(トリフルオロメチル)シランでアンモニウム塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下に処理してアルコール(XXV)を得る。アルコール(XXV)を当該技術において既知の方法により、例えば、デス・マーチンペリオジナンで処理することにより酸化して化合物(IV)を得る。
本発明が十分に理解されるように、下記実施例を示す。これらの実施例は、本発明の実施態様を具体的に説明するためのものであり、当業者によって認識されるように具体的な試薬又は条件が個々の化合物に必要とされるように変化させることができるので決して本発明の範囲を制限するものとして解釈されべきでない。用いられる出発物質は、市販されているか又は当業者によって商業的に用いるうる材料から容易に調製される。
実験例
実施例 1: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-フェニルベンゾキサゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【０１４０】
【化６８】
2005527555.tif 000070
【０１４１】
加温還流した40 mlのTHF中の8.5 g (49.9ミリモル)のエチルトリフルオロメチルピルベート、6.6 g (120ミリモル)のマンガン、0.65 g (4.8ミリモル)の塩化亜鉛の混合液に200μl (2ミリモル)の1-ブロモ-2-メチルプロペンを添加した。30分後、30 mlのTHF中の9.13 ml (90.5ミリモル)の1-ブロモ-2-メチルプロペンを1時間にわたって滴下した。添加後その混合液を1時間還流してから0℃に冷却し、150 mlの塩化アンモニウム飽和水溶液と100 mlのEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水層を100 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を50 mlずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で2回、次に50 mlずつの食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をEtOAc-ヘキサン(5:95)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して5.9 g (52%)の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルを得た。
30 mlの4-フルオロアニソール中の5.9 g (26.1ミリモル)の上記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルの混合液に5.2 g (39.4ミリモル)の塩化アルミニウムを数回に分けて添加した。その混合液は発熱し、最初の添加で黒色になり、これを氷水浴で冷却した。その混合液を3日間撹拌し、200 mlの氷冷1 N HCl水溶液に注入し、150 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を50 mlの1 N塩酸水溶液、50 mlずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をEtOAc-ヘキサン(1:9、次に2:8、次に3:7、次に4:6)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して6.6 g (71%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを得た。
【０１４２】
60 mlの乾燥THF中の6 g (17.0ミリモル)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの冷却溶液(氷-水浴)に2.4 g (61.5ミリモル)の水素化アルミニウムリチウムを分けて添加した。添加後、冷却浴を除去し、混合液を室温で一晩撹拌した。その混合液を3時間加温還流してから2 mlの水を含有する100 mlのTHFに徐々に添加することにより注意深く冷却した。水を合計15 mlまで注意深く追加し、得られた混合液を2時間撹拌した。過剰量の水を硫酸マグネシウムで乾燥し、300 mlのEtOAcを添加した。1時間後、その混合液をケイソウ土でろ過し、減圧下で濃縮して4.9 g (92%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを油状物として得た。
100 mlのMeOH中の4.9 g (15.8ミリモル)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールの溶液に10 g (45.9ミリモル)の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。その混合液を4時間撹拌してから、100 mlのエーテルと100 mlのヘキサンで希釈し、ケイソウ土でろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサンに溶解し、まずヘキサンで、次にEtOAc-ヘキサン(2:98、次に4:96)で溶離するシリカゲルパッドを通過させ3.85 g (87%)の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを透明な油状物として得た。
n-ブチルリチウム(0.246 mｌ、1.6 M/ヘキサン)を無水THF (5 ml)中のジイソプロピルアミン(0.055 ml、0.45ミリモル)の溶液に0℃で添加した。反応混合液を-78℃に冷却し、15分間撹拌した。この混合液に無水THF (2 ml)に溶解した2-メチル-5-フェニルベンゾキサゾール(75 mg、0.4ミリモル)を滴下した。添加後、反応混合液を15〜30分間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(100 mg、0.4ミリモル)を無水THF (2 ml)中の溶液として一度に添加し、冷却浴を取り除き、反応を室温で12時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発させた。水(2 ml)を残留物に添加し、混合液を5 mlずつのEtOAcで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理して150 mgの標記化合物を白色結晶、m.p. 103℃-104℃として得た。
実施例 2: 2-ベンゾキサゾール-2-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１４３】
【化６９】
2005527555.tif 000071
【０１４４】
n-ブチルリチウム(0.246 ml、1.6 M/ヘキサン)を無水THF (5 ml)中のジイソプロピルアミン(0.055 ml、0.45ミリモル)の溶液に0℃で添加した。反応混合液を-78℃に冷却し、15分間撹拌した。この混合液に2 mlの無水THF中の2-メチルベンゾフラン(48 mg、0.4ミリモル)の溶液を滴下した。添加後、反応混合液を15〜30分間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(100 mg、0.4ミリモル)(実施例 1)を無水THF中の溶液(2 ml)として一度に添加し、冷却浴を取り除き、反応液を室温で12時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発させた。水(2 ml)を残留物に添加し、混合液を5 mlずつのEtOAcで3回抽出した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理して86 mgの標記化合物を油状物として得た。
実施例 3: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【０１４５】
【化７０】
2005527555.tif 000072
【０１４６】
n-ブチルリチウム(0.246 ml、1.6 M/ヘキサン)を無水THF (5 ml)中のジイソプロピルアミン(0.055 ml、0.45ミリモル)の溶液に0℃で添加した。反応混合液を-78℃に冷却し、15分間撹拌した。この混合液に2 mlの無水THF中の2,3-ジメチルベンゾフラン(48 mg、0.4ミリモル)の溶液を滴下した。添加後、反応混合液を15〜30分間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(100 mg、0.4ミリモル)(実施例 1)を無水THF中の溶液(2 ml)として一度に添加し、冷却浴を取り除き、反応液を室温で12時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発させた。水(2 ml)を残留物に添加し、混合液を5 mlずつのEtOAcで3回抽出した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理して80 mgの標記化合物を油状物として得た。
実施例 4: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１４７】
【化７１】
2005527555.tif 000073
【０１４８】
n-ブチルリチウム(0.673 ml、1.6 M/ヘキサン)に続いてカリウムtert-ブトキシド(81mg、0.718ミリモル)を無水ジエチルエーテル(5 ml)中の2-メチルインドール(47 mg、0.359ミリモル)の撹拌溶液に室温で添加した。5〜10分以内に反応混合液が明るい橙色になった。次に、1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(100 mg、0.4ミリモル)(実施例 1)を無水THF中の溶液(2 ml)として滴下した。1時間後反応液を水で急冷し、5 mlずつのEtOAcで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルよるカラムクロマトグラフィーで精製して45 mgの標記化合物を油状物として得た。
実施例 5: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１４９】
【化７２】
2005527555.tif 000074
【０１５０】
tert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、0.5 ml)を、アルゴン下-70℃に冷却したTHF (0.5 ml)中の2-メチルピリジン(0.050 g)の溶液に滴下した。その混合液を-70℃で10分間撹拌し、THF (0.5 ml)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(0.080 g)(実施例 1)を1分間添加した。反応混合液を5分間撹拌してからMeOHで急冷した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル(塩化メチレン-ヘキサン(1:1))による分取層クロマトグラフィーで直接分画して57 mgの標記化合物、m.p. 94℃-96℃を得た。
実施例 6: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１５１】
【化７３】
2005527555.tif 000075
【０１５２】
tert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、0.5 ml)を、アルゴン下-70℃に冷却したTHF (0.5 ml)中の2,4,6-トリメチルピリジン(0.12 g)の溶液に滴下した。その混合液を-70℃で15分間撹拌し、THF (0.5 ml)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(0.10 g)(実施例 1)を添加した。反応混合液を20分間撹拌してから、酢酸で急冷した。その混合液をEtOAcで希釈し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(塩化メチレン-ヘキサン)による分取層クロマトグラフィーによる分画に続いて結晶化して43 mgの標記化合物、m.p. 95℃-98℃を得た。
実施例 7: 2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１５３】
【化７４】
2005527555.tif 000076
【０１５４】
100 mlの乾いた丸底フラスコに73 mg (3.0ミリモル)のマグネシウム末、一対のI2結晶、5 mlの乾燥ジエチルエーテルを添加し、その混合液をアルゴン下で撹拌し、10 mlのジエチルエーテル中の4-ブロモメチル-2,6-ジクロロピリジン(723 mg、3.0ミリモル)を滴下漏斗で滴下し、得られた混合液を1時間加熱還流した。ジエチルエーテル(5 ml)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(278 mg、1.0ミリモル)(実施例 1)を滴下漏斗で注意して添加し、その混合液を還流温度に4時間、次に室温で一晩(16時間)撹拌した。反応液を3 mlのNH4Cl水溶液を加えて冷却し、得られた混合液を30 mlずつのEtOAcで3回抽出し、H2O (10 ml)及び食塩水(10 ml)で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc-ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これを80%-100% (CH3CN-水)の勾配を15分間と流速20 ml/minを用いた分取-HPLCで更に精製して76 mgの標記化合物(収率17.2%)を黄色がかった液状物として得た。
実施例 8: 2-(5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１５５】
【化７５】
2005527555.tif 000077
【０１５６】
5 mlの無水THF中の亜鉛末(0.656 g)と塩化第二水銀(25 mg)の撹拌懸濁液を氷上で冷却した。無水THF (1 ml)中のトリメチルシリル-プロパルギルブロミド(0.96 g、5ミリモル)の溶液を添加し、氷浴を取り除き、反応混合液を室温で20時間撹拌した。得られた有機亜鉛試薬の溶液に無水THF (1 ml)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(0.2 g、0.72ミリモル)(実施例 1)の溶液を添加し、反応混合液を室温で4時間撹拌した。TLC (ヘキサン-EtOAc (95:5))は1つ以上の極性スポットにおいて出発物質の消費を示した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。得られた混合液を30 mlずつのジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液を20 mlずつの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン-EtOAc (95:5)で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して所望のアルコール中間体を無色の油状物として得た。
氷で冷却した無水THF (2 ml)中の上記アルコール(200 mg、0.51ミリモル)の撹拌溶液に0.5 mlの1 Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液/THF溶液を添加した。30分後、ヘキサン-EtOAc (95:5)中のTLCは出発物質の消費を示した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液(5 ml)で急冷し、エーテル(100 ml)で抽出し、25 mlずつの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の末端アセチレン中間体(160 mg、98%)を得た。
無水ジオキサン(0.5 ml)中の上記アセチレン中間体(85 mg、0.27ミリモル)、4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアセトアニリド(90 mg、0.29ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)触媒(20 mg、0.028ミリモル)、ヨウ化銅(I)(8 mg、0.042ミリモル)、及びテトラメチルグアニジン(0.2 ml)の混合液を撹拌し、80℃に維持された油浴中で20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合液をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、ケイソウ土でろ過してから、これをジクロロメタンですすぐ。ろ液と洗液を集め、20 mlずつの1 N H2SO4で3回、20 mlずつの水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して褐色がかった油状物を得る。粗生成物をヘキサン-EtOAc (90:10)で溶離する分取TLCで精製した。Rf 0.26に対応するバンドを集め、標記化合物を油状物として得た。
実施例 9: 2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１５７】
【化７６】
2005527555.tif 000078
【０１５８】
-30℃において20 mlの無水THF中の2-メチルベンズイミダゾール(300 mg、2.3ミリモル)の溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M/ペンタン、3 ml、4.8ミリモル)を徐々に添加した。得られた赤色の異種混合液をこの温度で2時間撹拌してから、無水THF (1 ml)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(700 mg、2.55ミリモル)(実施例 1を参照のこと)の溶液を滴下した。反応温度を2時間かけて室温まで温め、このときに反応をNH4Cl飽和溶液で処理した。得られた混合液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して200 mgの変化していない2-メチルベンズイミダゾールと60 mgの標記化合物を白色固形物、m.p. 80℃-82℃として得る。
実施例 10: 2-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１５９】
【化７７】
2005527555.tif 000079
【０１６０】
400 mlのCH2Cl2中の15.8 gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の混合液に21.7 mlのトリフルオロ酢酸無水物を0℃において滴下した。次に、上記混合液にピリジン(37 ml)を0℃において滴下した。得られた混合液を0℃で30分間撹拌してから、水で急冷した。有機層を水、1 N HCl水溶液、水、食塩水で洗浄で、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で5分間ポンプで送り、2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドを無色の油状物として得た。
3 gの2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドと30 mlの無水エーテルの混合液を0℃に冷却し、42 mlの0.5 M臭化2-メチルプロペニルマグネシウム/THF溶液で処理した。反応液を0℃で0.5分間撹拌してから、室温に温め、一晩撹拌した。反応液をNH4Cl飽和水溶液で急冷し、エーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られた1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オンエーテル/THF溶液を精製せずに次の反応に用いた。
2 M 1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オンエーテル/THF溶液に3.8 gのヨウ化銅(I)と10 mlの2 M 臭化4-フルオロフェニルマグネシウムエーテル溶液を0℃で添加した。その混合液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応液をNH4Cl飽和水溶液で急冷し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して460 mgの1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを得た。
53 mgの2-メチルインドールのジエチルエーテル溶液に3当量のn-ブチルリチウムに続いて90 mgのカリウムtert-ブトキシド(t-BuOK)(固体)を室温で添加した。その混合液を30分間撹拌した。次に、上記混合液にジエチルエーテル中の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(100 mg)を添加した。その反応液を室温で1時間撹拌した。その反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して40 mgの標記化合物を泡状物として得た。10% イソプロパノール-ヘキサンで溶離するCHIRALCEL(登録商標)OD(登録商標)カラムによるキラルHPLCで(+)エナンチオマーと(-)エナンチオマーへの分割を行った。
実施例 10と同様の手順で次の化合物を調製した。
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール; 
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール。
実施例 11: 4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン-2-オールの合成
【０１６１】
【化７８】
2005527555.tif 000080
【０１６２】
1 mlのTHF中の2-ピコリンの混合液を-78℃に冷却した。tert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、0.2 ml (0.34ミリモル))を5分かけて滴下した。その混合液を-78℃で15分間撹拌してから、0.5 mlのTHF中の40 mgの4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの溶液を添加した。撹拌を-78℃で20分間続けた。その反応液を0.5 N HClで急冷し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して9.6 mgの標記化合物を薄黄色がかった油状物として得た。
実施例 12: 1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オールの合成
【０１６３】
【化７９】
2005527555.tif 000081
【０１６４】
4.5 ml (9ミリモル、1.2当量)の塩化オキサリル(2.0 M/ジクロロメタン溶液)の溶液を15 mlのジクロロメタンで希釈した。この溶液に3 mlのジクロロメタン中の1.2 ml (17.5ミリモル、2.4当量)のDMSOの溶液を-60℃で添加し、その混合液をこの温度で10分間撹拌した。この混合液に7 mlのジクロロメタン中の1 g (7.3ミリモル)の4-ピリジンプロパノールの溶液を-60℃で添加した。得られた混合液を-60℃で15分間撹拌してから、5.0 ml (36.5ミリモル、5.0当量)のトリエチルアミンをこの温度で添加した。冷却浴を取り除き、反応混合液を室温まで温め、水で急冷した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して3-ピリジン-2-イルプロピオンアルデヒドを褐色の油状物として得た。収量: 769 mg (78%)。
3 mlのTHF中の760 mg (5.6ミリモル)の3-ピリジン-2-イルプロピオンアルデヒドの溶液を13.6 ml (6.8ミリモル、1.2当量)のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.5 M/THF溶液)と0.06 ml (0.06ミリモル)のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 M/THF溶液)で0℃において処理した。得られた混合液を0℃で10分間撹拌し、1 N HCl溶液で急冷した。5分間撹拌した後、反応混合液をNaHCO3飽和溶液でpH 9に調整し、生成物をエーテルへ抽出した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して706 mg (61%)の1,1,1-トリフルオロ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-オールを無色の油状物として得た。
10 mlのジクロロメタン中の700 mg (3.4ミリモル)の1,1,1-トリフルオロ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-オールの溶液を616 mg (4.1ミリモル、1.2当量)の塩化tert-ブチルジメチルシリル、697 mg (10.2ミリモル、3.0当量)のイミダゾール及び415 ng (3.4ミリモル)の4-ジメチルアミノピリジンで0℃において処理した。得られた混合液を室温まで温め、36時間撹拌した。次に、その混合液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して970 mg (89%)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロブチル]ピリジンを無色の油状物を得た。
8 mlのTHF中の810 mg (2.54ミリモル)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロブチル]ピリジンの溶液を2.54 ml (3.81ミリモル、1.5当量)のLDA (1.5 M/シクロヘキサン溶液)で-75℃において処理した。-75℃で45分間撹拌した後、474μl (7.61ミリモル、3.0当量)のヨウ化メチルを-75℃で添加した。得られた混合液をこの温度で10分間撹拌し、NH4Cl飽和溶液で急冷した。生成物をエーテルへ抽出した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して750 mg (89%)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロ-1-メチルブチル]ピリジン(2つのジアステレオマーの混合物)を褐色油状物として得た。
【０１６５】
3.87 ml (3.87ミリモル、1.5当量)のカリウムtert-ブトキシド(1.0 M/THF溶液)と542μl (3.87ミリモル、1.5当量)のジイソプロピルアミンの溶液に1.55 ml (3.87ミリモル、1.5当量)のn-ブチルリチウム(2.5 M/ヘキサン溶液)を-75℃で滴下した。得られた混合液を-50℃に15分かけて温めた。次に、反応混合液を860 mg (2.58ミリモル)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロ-1-メチルブチル]ピリジンで-50℃において処理し、得られた混合液を-50℃で30分間撹拌した。反応混合液を-75℃に冷却し、482μl (7.74ミリモル)のヨウ化メチルで処理し、1分間撹拌した。反応混合液をNH4Cl飽和溶液で急冷し、生成物をエーテルへ抽出した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して555 mg (62%)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチルブチル]ピリジンを無色の油状物として得た。
4.5 ml (4.5ミリモル)のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 M/THF溶液)中の550 mg (1.58ミリモル)の2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチルブチル]ピリジンの混合液を室温で2時間撹拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して367 mg (99%)の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オールを薄黄色の油状物として得た。
516μl (1.03ミリモル、1.2当量)の塩化オキサル(2.0 M/ジクロロメタン溶液)の溶液を2 mlのジクロロメタンで希釈した。この溶液に0.2 mlのジクロロメタン中の146μl (2.06ミリモル、2.4当量)のDMSOを-60℃で添加し、その混合液をこの温度で10分間撹拌した。次に、この混合液に2 mlのジクロロメタン中の200 mg (0.86ミリモル)の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オールの溶液を60℃で添加した。得られた混合液-60℃で15分間撹拌してから600μl (4.3ミリモル、5.0当量)のトリエチルアミンを添加した。冷却浴を取り除き、反応混合液を室温まで温め、水で冷却した。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して172 mg (86%)の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オンを褐色油状物として得た。
2 mlのTHF中の42.4 mg (0.324ミリモル、1.5当量)の2-メチルインドールの溶液に389μl (0.972ミリモル、4.5当量)のn-ブチルリチウム(2.5 M/ヘキサン溶液)と648μl (0.648ミリモル、3.0当量)のカリウムtert-ブトキシド(1.0 M/THF溶液)を-75℃で滴下した。得られた混合液-20℃まで30分かけて温めた。反応混合液を-75℃に冷却し、1 mlのTHF中の50 mg (0.216ミリモル)の1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ピリジン-2-イルペンタン-2-オンの溶液をこの温度で添加した。得られた混合液をこの温度で30分間撹拌してから、NH4Cl飽和溶液で急冷した。生成物をエーテルへ抽出し、エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して22 mg (28%)の標記化合物を白色泡状物として得た。
実施例 13: 7-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(インドール-2-イルメチル)-7-メチルオクタン-5-オールの合成
【０１６６】
【化８０】
2005527555.tif 000082
【０１６７】
氷で冷却したジエチルエーテル(200 ml)中の4-フルオロフェノール (11.2 g)と塩化ジメチルアクリロイル(11.9 g)の溶液にトリエチルアミン(14 ml)を20分かけて滴下した。更に30分後、反応混合液をケイソウ土でろ過して沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。エーテル溶液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗中間体エステル(19 g)を得た。そのエステルを二硫化炭素(50 ml)に溶解し、三塩化アルミニウム(19 g)を固体として1時間かけて徐々に添加した(発熱反応)。次に、その混合液を室温で一晩撹拌した。二硫化炭素を窒素流中で除去した。残留物を氷に注ぐことにより急冷し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。その混合液をエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。FLORISIL(登録商標)活性化ケイ酸マグネシウム充填剤で上を覆ったシリカゲルカラム(溶離剤: エーテル-ヘキサン(95:5))により残留物をクロマトグラフィー処理して所望のラクトンを油状物として得、これは少量のヘキサンによる摩砕時に固化した(収量: 10.5 g)。
ラクトンとモルホリンを80℃(浴温)で30分間加熱した。結晶性生成物が生じた。その混合液を室温まで冷却し、水で摩砕した。結晶性生成物をろ過により集めた。生成物をDMSO (20 ml)に溶解し、ヨウ化メチル(2 ml)を添加した。水(10 ml)中の水酸化カリウム(1.2 g)を20分かけて添加した(中程度の発熱)。更にヨウ化メチル(0.5 ml)に続いて水(5 ml)中の水酸化カリウム(0.25 g)を添加した。その混合液を20分間撹拌した。結晶性生成物をろ過で集め、水で洗浄し、減圧下40℃で乾燥して3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(5.1 g)を得た。
アルゴン下-70℃に冷却したTHF (2 ml)中の上記3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(0.29 g)の溶液にn-ブチルリチウム(2 M/ペンタン、1 ml)を5分かけて添加した。その混合液を-70℃で15分間撹拌してからEtOH (0.2 ml)で急冷した。水(1 ml)とEtOAc (2 ml)を添加し、その混合液を室温まで温めた。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物を油状物(0.26 g)として得た。
アルゴン下-70℃に冷却したTHF (1 ml)中の2-メチルインドール(0.13 g)の溶液にn-ブチルリチウム(2.5 M/ヘキサン、1.3 ml)を滴下した。5分後、カリウムtert-ブトキシド(1M/THF、2 ml)を添加し、冷却浴を取り除いた。約5分後、固体の沈殿が生じ、その混合液をドライアイス/アセトン浴上で再冷却した。THF (1 ml)中の上記からのケトン(0.24 g)を一度に全部添加し、その混合液を撹拌し、室温まで1時間かけて温めた。その反応液をEtOH (0.3 ml)で急冷し、EtOAcで希釈した。その混合液を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を分取層クロマトグラフィー(展開剤塩化メチレン)に続いて第二分取層クロマトグラフィー(展開剤: EtOAc-ヘキサン(5:95))処理して標記化合物を油状物 (24 mg)として得た。
実施例14〜17は、実施例 13と同様の方法で式(IB)の化合物を調製するために中間体として用いることができる他のケトンの合成を示すものである。
実施例 14: 1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オンの合成
【０１６８】
【化８１】
2005527555.tif 000083
【０１６９】
-70℃に冷却したTHF (0.8 ml)中の臭化シクロプロピル(0.120 g)の溶液にtert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、0.8 ml)の溶液を5分かけて滴下した。その混合液を-70℃で30分間撹拌した。次に、THF (1 ml)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(0.29 g)の溶液を一度に全部添加し、その混合液を30分間撹拌した。その混合液をEtOH (0.3 ml)で急冷し、室温まで温めた。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標記化合物を油状物(0.23 g)として得た。
実施例 15: 1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【０１７０】
【化８２】
2005527555.tif 000084
【０１７１】
アルゴン下-70℃に冷却したTHF (1 ml)中の臭化シクロヘキシル(0.26 g)の溶液にtert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、1.8 ml)を5分かけて滴下した。その混合液を-70℃で30分間撹拌した。THF (1 ml)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(0.33 g)の溶液を一度に全部添加し、その混合液を1時間撹拌した。反応温度が上昇して約-20℃になった。その反応液をEtOH (0.3 ml)で急冷し、室温まで温めた。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶離剤: ヘキサン-塩化メチレン勾配)によりクロマトグラフィー処理して標記化合物を油状物(0.2 g)として得た。
実施例 16: 5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オンの合成
【０１７２】
【化８３】
2005527555.tif 000085
【０１７３】
アルゴン下で撹拌しドライアイス/アセトン上で冷却したTHF (2 ml)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(0.45 g)の溶液にイソプロピルリチウム(0.7M/ペンタン、3 ml)を10分かけて添加した。その混合液を20分間撹拌し、EtOH (0.3 ml)で冷却した。その混合液を室温まで温め、水1 mlを添加した。有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を短いシリカゲルカラム(溶離剤: ヘキサン-塩化メチレン(1:1))により分画して生成物を油状物(0.40 g)として得た。
実施例 17: 4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【０１７４】
【化８４】
2005527555.tif 000086
【０１７５】
アルゴン下で撹拌しドライアイス/アセトン上で冷却したTHF (1 ml)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルホリン-4-イルブタン-1-オン(0.59 g)の溶液にメチルリチウム(1.4 M/ペンタン、2 ml)を2分かけて添加した。その混合液を30分間撹拌し、EtOH (0.3 ml)で冷却した。その混合液を室温まで温め、1 mlの水を添加した。有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を短いシリカゲルカラム(溶離剤: ヘキサン-塩化メチレン(1:1))により分画して標記化合物を油状物(0.36 g)として得た。
実施例 18: 4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１７６】
【化８５】
2005527555.tif 000087
【０１７７】
アルゴン下で撹拌しドライアイス/アセトン上で冷却したTHF (2 ml)中の2-メチルインドール(130 mg)の溶液にn-ブチルリチウム(2M/ペンタン、1.6 ml)を添加した。2分後、カリウムtert-ブトキシド(1M/THF、2 ml)を添加し、その混合液を約-20℃まで温めた。5分後、沈殿が認められ、その混合液を-70℃に冷却した。THF (1.5 ml)中の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例 17) (440 mg)を一度に全部添加した。冷却浴を取り除き、その混合液を10分間撹拌してからEtOH (0.5 ml)で冷却した。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲル(EtOAc-ヘキサン(1:9))によりクロマトグラフィー処理して生成物を得、これはヘキサン-エーテルによる摩砕時に固化した。その固形物をエーテル-ヘキサンから再結晶し、ろ過で集め、減圧下で乾燥して0.11 gの標記化合物、m.p. 118℃-120℃を得た。
実施例 19: 4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１７８】
【化８６】
2005527555.tif 000088
【０１７９】
アルゴン下で撹拌し-70℃に冷却したTHF (1 ml)中の2,4,6-トリメチルピリジン(0.14 g)の溶液にtert-ブチルリチウム(1.7M/ペンタン、0.75 ml)を2分かけて滴下した。更に2分間撹拌した後、THF (0.8 ml)中の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例 17)(0.22 g)を一度に全部添加した。5分後、その反応液をEtOH (0.2 ml)で急冷し、室温まで温めた。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶離剤: EtOAc-電荷メチレン(2:98〜8:92勾配))によりクロマトグラフィー処理して生成物を油状物(0.19 g)として得た。
実施例 20: 1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１８０】
【化８７】
2005527555.tif 000089
【０１８１】
アルゴン下で撹拌しドライアイス/アセトンで冷却したTHF (1 ml)中の2-メチルインドール(65 mg)にn-ブチルリチウム(2 M/ペンタン、0.8 ml)を添加した。2分後、カリウムtert-ブトキシド(1M/THF、1 ml)を添加し、その混合液を約20℃まで温めた。5分後、沈殿が認められ、その混合液を-70℃に冷却した。THF (1 ml)中の1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例 15)(100 mg)を滴下し、その混合液を-70℃で20分間撹拌した。その反応液をEtOH (0.5 ml)で急冷した。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲル(塩化メチレン-ヘキサン(1:2))によりクロマトグラフィー処理して標記化合物を油状物(0.095 g)として得た
実施例 21: 5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オールの合成
【０１８２】
【化８８】
2005527555.tif 000090
【０１８３】
アルゴン下-70℃に冷却したTHF 1 ml中のリチウムジイソプロピルアミド(2 M/THF-ヘキサン-エチルベンゼン、1.0 ml)の溶液にTHF (1 ml)中の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(0.44 g)を滴下した。その混合液を30分間撹拌してから、THF (0.5 ml)中のヨウ化メチル(0.28 g)の溶液を滴下し、その混合液を撹拌して一晩室温にした。その混合液をヘキサンで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(ヘキサン-塩化メチレン(勾配1:4-1:1))によりクロマトグラフィー処理して所望のヘキサン-3-オンを油状物(0.20 g)として得た。
アルゴン下で撹拌しドライアイス/アセトンで冷却したTHF (1 ml)中の2-メチルインドール(64 mg)の溶液にn-ブチルリチウム(2M/ペンタン、0.8 ml)を添加した。2分後、カリウムtert-ブトキシド(1M/THF、1 ml)を添加し、その混合液を約-20℃に温めた。約5分後、沈殿が認められ、その混合液を-70℃に冷却した。THF (1 ml)中のヘキサン-3-オン(100 mg)を滴下し、その混合液を-70℃で20分間撹拌した。その反応液をEtOH (0.5 ml)で急冷した。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲル(塩化メチレン-ヘキサン(1:2))によりクロマトグラフィー処理して標記化合物を油状物(0.062 g)として得た。
実施例 22: 1-シクロヘキシル-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【０１８４】
【化８９】
2005527555.tif 000091
【０１８５】
-70℃に冷却したTHF (1 ml)中のコリジン(0.113 g)の溶液にtert-ブチルリチウム(1.7 M/ペンタン、0.55 ml)を3分かけて滴下した。その混合液を5分間撹拌してから、THF (0.5 ml)中の1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例 15)(0.095 g)を滴下した。-70℃で10分後、その反応液をEtOH (0.2 ml)を添加することにより急冷し、室温まで温めた。その混合液をEtOAcで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を分取層クロマトグラフィー(展開剤: 塩化メチレン-EtOAc (99:1))に続いて分取層クロマトグラフィー(展開剤: ヘキサン-塩化メチレン-EtOH (1:1:0.01))で分画して標記化合物を油状物(73 mg)として得た。
実施例23と実施例24は、置換ジヒドロベンゾフランの合成を示すものである。これらは、実施例 1に記載された4-フルオロアニソールの手順によってトリフルオロメチルケトン中間体に変換することができる。
実施例 23: 5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【０１８６】
【化９０】
2005527555.tif 000092
【０１８７】
50 mlの酢酸中の10 g (83ミリモル)の2,3-ジヒドロベンゾフランの冷却(10℃)溶液に6 mlの酢酸中の4 ml (78ミリモル)臭素を10分かけて滴下した。1時間後、反応混合液を飽和/固体重炭酸ナトリウム水溶液へ注意深く注ぎ一晩撹拌することによりその混合液を塩基性にした。次に、その混合液を100 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を50 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、50 mlずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をヘキサンで希釈し、ヘキサンで溶離する600 ml漏斗内のシリカゲルパッドを通過させて白色固形物を得、これを冷(ドライアイス-アセトン)ヘキサンで希釈し、ろ過で集めて4.7 g (28%)の5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフランを白色固形物、mp 45℃-48℃を得た。ろ液を濃縮して純度70%の5.1 gの5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフランを得た。
無水THF中の5.2 g (26.12ミリモル)の5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフランの冷却(-78℃)溶液に13.4 ml (26.8ミリモル)の2.0 M n-ブチルリチウム/ペンタン溶液を添加した。10分後、4 ml (64.25ミリモル)のヨードメタンを滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、その混合液を室温で撹拌した。2時間後、その混合液を40 mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、30 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を30 mlずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して3.7 gの黄色の油状物を得た。油状物を減圧下(Kugelrohr)70℃-80℃で蒸留して1.6 g (45%)の標記化合物を得、これを精製せずに用いた。
実施例 1に記載された手順を用いて次のケトン: 1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オンを調製した。
実施例 24: 5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【０１８８】
【化９１】
2005527555.tif 000093
【０１８９】
175 mlの酢酸中の25.5 g (0.212モル)の2,3-ジヒドロベンゾフランを4.5 ml (0.227モル)の70% 硝酸水溶液の約1/4を添加した。その反応液をTLC (EtOAc-ヘキサン、15:85)でモニタした。その混合液を反応が始まる70℃に温めた。次に反応液を70℃に維持しながらを硝酸の残りを添加した。30分後、その反応液を冷却し、1.5リットルの氷水へ注入した。ろ過で黒色固形物を集め、水洗した。固形物を500 mlの重炭酸飽和水溶液と150 mlのEtOAcとに分配した。水層を分離し、150 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を100 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、100 mlのの塩化ナトリウム飽和水溶液、100 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色油状物/固形物を得た。その混合液を、ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルパッドを通過させ、濃縮した。得られた赤色混合液をエーテル-ヘキサン(1:1)で摩砕し、ろ過して10.5 g (29%)の5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフランを黄褐色の固形物を得た。
50 mlのMeOHと10 mlのジクロロメタン中の10.3 g (62.37ミリモル)の5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフランの懸濁液に350 mgの10% パラジウム/炭素を添加し、その混合液を3.8 bar (55 psi)の水素ガス下に置いた。水素ガスの取り込みは最初の30分の間明らかであった。18時間後に、その混合液をケイソウ土でろ過し、濃縮して8.2 gの2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルアミンを灰色固形物として得、これを精製せずに用いた。
250 mlのTHF中の8.2 g (60.66ミリモル)の2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルアミンの溶液に6 mlの濃HCl水溶液を数回に分けて添加した。得られた白色沈殿に11 mlのテトラフルオロホウ酸を滴下した。次に、その混合液を冷却(-15℃)し、20 mlの水中の4.7 g (68.12ミリモル)の硝酸ナトリウムを滴下した。その懸濁液は、濃い灰色になり、均質になってから、沈殿が生じた。その混合液を-15℃で30分間撹拌してから、その固形物をろ過で集め、冷水、冷エタノール、冷エーテルで洗浄した。フィルタケークを真空に通過させることによりその固形物を乾燥して9.7 g (68%)の5-ジアゾニウム-2,3-ジヒドロベンゾフランテトラフルオロボレート塩を得、これを精製せずに用いた。
キシレン中の9.7 g (41.46ミリモル)の上記ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩の懸濁液を1時間加温還流した。次に、その混合液を冷却し、200 mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。水層を分離し、50 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を50 mlの重炭酸ナトリウム水溶液、50 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。粗油状物をEtOAc-ヘキサン(0:100、次に0.5:99.5)を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して2.6 g (45%)の標記化合物を得た。
実施例 1に記載された手順を用いて、次のケトン: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
実施例 25: 1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オンの合成
【０１９０】
【化９２】
2005527555.tif 000094
【０１９１】
75 mlのジクロロメタン中の5.2 ml (30.18ミリモル)の2-ブロモアリルトリメチルシランと5.3 g (31.16ミリモル)のエチルトリフルオロピルベートの冷却(-78℃)溶液に30 ml (30ミリモル)の1 M 四塩化チタン/ジクロロメタン溶液を10分かけて添加した。次に、冷却浴を取り除き、その混合液を室温まで温めた。3時間後、その混合液を100 mlの塩化アンモニウム飽和水溶液に注意深く添加し、ケイソウ土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。そのジクロロメタンを分離し、水層を50 mlずつのジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を50 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、50 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して6.7 g (76%)の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルを黄色油状物として得、これを精製せずに用いた。
4 mlのトルエン、2 mlのエタノール、及び1 mlの2 M炭酸ナトリウム水溶液中の500 mg (1.71ミリモル)の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステル、509 mg (3ミリモル)の3-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸及び25 mg (0.022ミリモル)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合液を加温還流した。24時間後、その混合液を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、10 mlずつのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を5 mlずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。放置時に粗生成物が固化し、シリカゲルに吸着させ、EtOAc-ヘキサン(0:100、次に0.5:99.5、次に1:99、次に2:98)を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して部分的に精製した生成物を得た。エーテル-ヘキサンで摩砕して不溶性副生成物を除去した。ろ液をジクロロメタン-ヘキサン(5:95、次に1:9、次に15:85、次に2:8、次に3:7、次に4:6)を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して280 mg (48%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルを油状物として得、これは放置時に固化した。
【０１９２】
55℃に温めた封管内の無水エーテル中の620 mg (1.84ミリモル)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステル、475 mgの亜鉛銅結合物、及びヨウ素結晶の溶液に500μl (6.20ミリモル)のジヨードメタンを滴下した。その反応液をジクロロメタン-ヘキサン(1:1)又はエーテル-ヘキサン(2:8)においてTLCでモニターした。18時間後、その混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、ケイソウ土でろ過した。ろ液を10 mlずつの1 N HCl水溶液で3回、10 mlの食塩水、10 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、エーテル-ヘキサン(0:100、次に1:99、次に2:98)を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して494 mg (76%)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
5 mlの無水THF中の400 mg (1.14ミリモル)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルの冷却(0℃)溶液に98 mg (2.58ミリモル)の水素化アルミニウムリチウムを数回に分けて添加した。冷却浴を取り除き、その混合液を室温で撹拌した。4.5時間後、その混合液を氷水浴中で冷却し、水で注意深く急冷し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過し、EtOAcで洗浄して278 mg (78%)の標記化合物を得、これを精製せずに用いた。フィルタ-ケークを15 mlの1 N 塩酸水溶液とに分配し、10 mlずつのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を10 mlずつの1 N 塩酸水溶液、10 mlの食塩水、10 mlずつの重炭酸飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して更に32 mg (8.9%)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロパン-1,2-ジオールを得た。
15 mlのMeOH中の310 mg (1.01ミリモル)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロパン-1,2-ジオールの溶液に1.5 g (7.01ミリモル)の過ヨウ素酸を添加した。7時間後、その混合液を濃縮し、残留物をヘキサンで希釈し、ケイソウ土でろ過した。ヘキサンを用いて試料を装填し、次にEtOAc-ヘキサン(0:100、次に0.25:99.75、次に0.5:99.5、次に1:99)で溶離するシリカゲルにより粗残留物をクロマトグラフィー処理して200 mgの標記化合物を透明な油状物として得た。
実施例 25の方法によって次のトリフルオロメチルケトンも調製した。
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オン;
3-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン; 1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オン。
実施例 26: 1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【０１９３】
【化９３】
2005527555.tif 000095
【０１９４】
ディーン・スタークトラップを備えた丸底フラスコに170 mlのトルエン中の19.54 g (116ミリモル)の4-フルオロ-2-メトキシアセトフェノン、15.29 ml (174ミリモル)のメチルシアノアセテート、1.42 ml (13ミリモル)のベンジルアミン、及び6.6 mlの酢酸の混合液を添加し、その混合液を加温還流した。その反応液をTLC (EtOAc-ヘキサン、2:8)でモニターした。18時間後に、その反応液を冷却し、減圧下で濃縮して濃い橙色の油状物を得た。粗油状物を真空中(Kugelrohr)で130℃において蒸留して反応されていない4-フルオロ-2-メトキシアセトフェノンを除去した。次に、粗生成物を1:1混合液のジクロロメタン/ヘキサン中の10% EtOAcを用いたシリカゲルパッドを通過させて27.64 g (95%)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルを薄い橙色の油状物として得、これは幾何異性体の混合物であった。
100 mlのジェチルエーテル中の4.3 g (22.58ミリモル)のヨウ化銅(I)(THFによるソックスレー抽出で精製した)冷却(0℃)懸濁液に26 ml (41.60ミリモル)の1.6 M メチルリチウム/エーテル溶液を15分かけて添加した。添加後、その混合液を10分間撹拌してから-25℃に冷却し、50 mlのジエチルエーテル中の4.0 g (15.19ミリモル)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルの溶液を20分かけて添加した。その混合液を-25℃で30分間撹拌してから、室温まで温めた。その反応液をプロトンNMRでモニターした。1.5時間後、EtOAcと1 N HCl水溶液とに分配したアリコートは、出発物質がなくなり所望の生成物が存在することを示した。その反応液を食塩水へ注意深く注入してから、塩化アンモニウム飽和水溶液、続いて1 N HCl水溶液とEtOAcを添加した。その混合液をケイソウ土でろ過し、水層を分離し、50 mlずつのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を30 mlの1 N HCl水溶液、30 mlの食塩水、25 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して4.2 g (99%)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル酪酸メチルエステルを得た。
40 mlのDMSOと2 mlの水中の4.2 g (15.03ミリモル)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル酪酸メチルエステルと2.5 g (42.77ミリモル)の塩化ナトリウムの混合液を加温還流した。反応の初期に気体発生が明らかであった。4時間後、その反応液を冷却し、100 mlの食塩水で希釈し、75 mlずつのEtOAcで4回抽出した。合わせた有機層を50 mlずつの食塩水で6回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、これは真空中で固化した。黄褐色の固形物をヘキサンで摩砕し、ろ過で集めて2.52 g (81%)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチロニトリル、m.p. 80℃-83℃を得た。
【０１９５】
20 mlのジクロロメタン中の2 g (9.65ミリモル)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチロニトリルの冷却(-40℃)溶液に20 ml (20ミリモル)の1 M水素化ジイソブチルアルミニウム/ジクロロメタン溶液を10分かけて添加した。次に、その混合液を室温まで温めた。4時間後、その混合液を1 N HCl水溶液に注意深く添加し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した。残留物を40 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を30 mlの1 N HCl水溶液、30 mlずつの食塩水で2回、30 mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して1.89 g (93%)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを油状物として得、これを精製せずに用いた。
1.89 g (8.99ミリモル)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドに25 ml (12.5ミリモル)の0.5 Mトリメチル(トリフルオロメチル)シラン/テトラヒドロフラン溶液と2 ml (2ミリモル)の1 Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液を2分かけて添加した。その混合液を30分間撹拌してから、 更に8 ml (8ミリモル)の1 Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液を添加した。次に、その混合液を水で希釈し、25 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を20 mlずつの1 N HCl水溶液で3回、20 mlずつの食塩水、20 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ過し、濃縮して2.78 gの1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールを油状物として得た。その油状物を高真空中で2.36 g (93%)の恒量まで乾燥し、精製せずに用いた。
40 mlのジクロロメタン中の2.3 g (8.42ミリモル)の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの溶液に4.96 (11.70ミリモル)のデス・マーチンペリオジナンを添加した。1時間後、その混合液を濃縮し、エーテル-ヘキサン(1:9)で希釈し、シリカゲルパッドでろ過し、1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄した。第二シリカゲルパッドを用い、EtOAc-ヘキサン(1:9)で洗浄して標記化合物を油状物として得た。生成物を真空中で2 g (85%)の恒量まで乾燥した。
実施例 26の方法により次のトリフルオロメチルケトンを調製した。
4-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オン;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オン;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン; 
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オン。
実施例 27: 4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【０１９６】
【化９４】
2005527555.tif 000096
【０１９７】
0.5 mlの酢酸中の300 mg (1.078ミリモル)の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例 26)の溶液に70 μl (1.35ミリモル)の臭素を添加した。アリコートを重炭酸ナトリウム飽和水溶液とEtOAcとに分配することによりその反応液をTLC (EtOAc-ヘキサン(1:9))でモニターした。新しいわずかに極性の生成物が認められた。その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、15 mlずつのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を10 mlずつの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、10 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、EtOAc-ヘキサン(0.5:99.5)で溶離するシリカゲルパッドを通過させて375 mg (97%)の標記化合物を得た。
実施例 27の方法で次の化合物を調製した。
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン; 
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン。
実施例 28: 1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
【０１９８】
【化９５】
2005527555.tif 000097
【０１９９】
乾燥THF (20 ml)中のアルミニウム箔(1.16g、14.4ミリモル)と塩化水銀(12 mg、触媒量)からその混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間激しく撹拌することによりアルミニウムアマルガムを調製した。乾燥THF (25 ml)中の臭化プロパルギル(4.80 ml、80 wt.%/トルエン、43.1ミリモル)の溶液を、30℃〜40℃の温度に維持した撹拌懸濁液に添加し、添加後、濃い灰色溶液が得られる(約1時間)まで40℃での撹拌を続けた。-78℃における乾燥エーテル(150 ml)中のトリフルオロメチルケトン(4.0 g、14.4ミリモル)の溶液にプロパルギルアルミニウムセスキブロミド溶液を添加した。その反応混合液をこの温度で3時間撹拌してから、室温まで温め、そのときに12時間撹拌した。その反応混合液を20 mlの氷水へ注入し、30 mlずつのエーテルで4回抽出した。合わせた抽出液を20 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで処理してプロパルギル化した純粋な化合物を油状物として得た。
無水トリエチルアミン(6 ml)と乾燥DMF (1 ml)中の上記アセチレン中間体(656 mg、2.06ミリモル)、(4-ヨードピリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(600 mg, 1.87ミリモル)(T.A. Kelly et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1877を参照のこと)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)触媒(72 mg、0.1ミリモル)及びヨウ化銅(I)(39 mg、0.2ミリモル)の混合液を室温で20時間撹拌した。次に、その反応混合液を50 mlのエーテルで希釈し、20 mlの塩            化アンモニウム飽和水溶液、20 mlの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン-EtOAc (5:1〜1:1)を用いたシリカゲルによりカラムクロマトグラフィー処理して｛4-[6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルヘプタ-1-イニル]ピリジン-3-イル｝カルバミン酸tert-ブチルエステルを泡状物として得た。
上記tert-ブチルエステル(480 mg、0.94ミリモル)を塩化水素溶液(2M/エーテル、15 ml) で処理し、室温で6時間撹拌した。次に、その溶液を減圧下で濃縮して粗アミンを油状物として得、これをヘキサンで粉砕してアミンを黄色の油状物として得た。
無水1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(7 ml)中の上記粗アミン生成物(742 mg、1.81ミリモル)にt-BuOK (449 mg、112ミリモル)を添加し、その反応混合液をアルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌した。その混合液を30 mlのエーテルで希釈し、10 mlずつの水で4回洗浄し、合わせた水層を20 mlのエーテルで再抽出し、合わせた有機層は10 mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留油状物をシリカゲル(塩化メチレン-1%〜10% MeOH)によるカラムクロマトグラフィーにかけて1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オールを黄色がかった結晶を得た。
(+)-エナンチオマーと(-)-エナンチオマーに対する分割は、15%〜25%イソプロパノール-ヘキサンで溶離するCHIRALCEL(登録商標) ODカラムによるキラルHPLCで行った。
【０２００】
生物学的性質の評価
本発明の化合物についてステロイド受容体への結合を蛍光分極競合結合分析によって評価した。分析に用いられる組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製の詳細な説明は、2001年5月18日出願の米国仮出願第60/291,877号に記載されており、この明細書の記載は全体で本願明細書に含まれるものとする。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンプローブの調製を標準的文献手順(M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)を用いて行った。
A. グルココルチコイド受容体競合結合分析
ステップ1. 蛍光プローブの特徴
最大励起の波長と蛍光プローブの放出をまず測定しなければならない。そのようなプローブの例は、ローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次に、ステロイド受容体のプローブの親和性を滴定実験において求めた。分析緩衝液中のプラスミドの蛍光分極値を、上記最大励起と放出最大値を用いてSLM-8100 フルオロメータにより測定した。発現ベクター溶解物のアリコートを添加し、それぞれ添加した後に分極値の変化が更に認められなくなるまで蛍光分極を測定した。非直線的最少二乗回帰分析を用いてプローブに結合している溶解物に対して得られた分極値からプローブの解離定数を計算した。
ステップ2. プローブ結合の組成物のスクリーニング
この分析は、昆虫発現系から調製したヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体に結合するためにテトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量するために蛍光分極(FP)を用いる。分析緩衝液は、10 mM TES、50 mM KCl、20 mM Na2MoO42H2O、1.5 mM EDTA、0.04% w/v CHAPS、10% v/vグリセロール、1 mMジチオトレイトール、pH 7.4とした。試験化合物をニートDMSOに1 mMまで溶解してから10% v/v DMSOで補足した分析緩衝液中10×分析濃度まで更に希釈した。試験化合物を96ウェルポリプロピレンプレートにおいて10% DMSO含有緩衝液中10×分析濃度で連続希釈した。結合反応混合液を、96ウェルの黒色Dynexマイクロタイタープレートにおいて次の分析成分: 15μlの10×試験化合物溶液、分析緩衝液中1:170に希釈した85μlのGR含有バキュロウイルス溶解物、50μlの15 nM TAMRA標識デキサメタゾンを順次添加することにより調製した。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合液であり; 負の対照(ブランク)は0.7 μM〜2 μMデキサメタゾンを含有する反応混合液とした。結合反応液を室温で1時間インキュベートしてから、ローダミン561ダイクロイックミラーが取り付けられた励起550 nmと放出580 nmに設定したLJLアナリストにおいて蛍光分極が読み取られた。IC50値を4パラメータロジスティック方程式に対するFPシグナルデータの反復非直線的曲線適合により求めた。
GRに対する化合物の選択性を評価するために、グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物についてプロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、ミネラルコルチコイド受容体(MR)への結合を評価することができる。PRとMRに対するプロトコールは上記GR法と次のこと: PR昆虫溶解物を1:7.1に希釈し、MR溶解物を1:9.4に希釈することを除いて同じである。PRプローブは、分析において5 nMの最終濃度で用いられるTAMRA標識ミフェプリストンであり、負の対照 (ブランク)は0.7μM〜2μMでミフェプリストンを含有する反応物とした。
ERプロトコールは上記プロトコールと同様であるが、PanVeraキット受容体、フルオレセイン標識プローブを用いる。分析成分は上記と同じ容量で調製して、ERが15 nM、ES2プローブが1 nMの最終分析濃度を得る。更に、成分の添加順序は上記分析から変更される。即ち、プローブをまずプレートに添加し、続いて受容体と試験化合物を添加する。フルオレセイン505ダイクロイックミラーが取り付けられた励起485 nmと放出530 nmに設定したLJLアナリストにおいてプレートが読み取られた。
グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物について本発明の背景で言及した分析(C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)又は下記分析によってトランス活性化やトランスリプレッションの解離を評価することができる。
【０２０１】
B. グルココルチコイド受容体細胞分析
1. 線維芽細胞におけるアロマターゼの誘導(トランス活性化に対する細胞分析)
デキサメタゾン、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドは、ヒト包皮線維芽細胞においてアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼ活性は、培養液中でテストステロンのエストラジオールへの変換によって測定される。GRへの結合を示す化合物について、ヒト包皮線維芽細胞においてアロマターゼを誘導する能力を評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429、呼称CCD112SK)を、10% 木炭ろ過FBS (Clonetech Cat No. SH30068)とゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補足したIscove変法Dulbecco培地(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)において、使用の5日前に50,000細胞/ウェルで96ウェルにプレートする。実験の日に、ウェル中の培地を新鮮な培地に置き換える。細胞を試験化合物で10-5 M〜10-8 Mの最終濃度まで、テストステロンで300 ng/mlの最終濃度まで処理する。各ウェルの全量は100μlである。試料は2回の実験で行われる。対照ウェルには、(a)テストステロンのみを入れるウェル、(b)テストステロンと2μMのデキサメタゾンを入れてアロマターゼの最大誘導を得るウェルが含まれる。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)インキュベートし、上清をインキュベーションの終わりに取り出す。上清中のエストラジオールを、製造業者の説明書に従ってエストラジオールのELISAキット(ALPCO製、American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693から入手)を用いて測定する。エストラジオール量は、各ウェルにおいてELISAシグナルに逆比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘導の程度は、デキサメタゾンに対する相対% として表される。試験化合物のEC50値は非直線的曲線適合により得られる。
2. 線維芽細胞におけるIL-6生産阻害(トランスリプレッションの細胞分析)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症前サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を生産する。IL-6の生産により測定されるこの炎症応答は、デキサメタゾン、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドによって効果的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物について、ヒト包皮線維芽細胞においてIL-6生産を阻害する能力を評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429)を、10% 木炭ろ過FBS (Clonetech Cat No. SH30068)とゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補足したIscove変法Dulbecco培地(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)において、使用の前日に50,000細胞/ウェルで96ウェルにプレートする。翌日に、ウェル中の培地を新鮮な培地に置き換える。細胞を、IL-1 (rhIL-1α、R&D Systems Cat. No. 200-LA)で1 ng/mlの最終濃度まで、試験化合物で10-5 M〜10-8 Mの最終濃度まで全量200μl/ウェルで処理する。試料は2回の実験で行われる。バックグラウンド対照は、試験化合物又はIL-1を導入しない。正の対照ウェルはIL-1のみを導入し、最大(又は100%)量のIL-6を生産する。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)インキュベートし、上清をインキュベーションの終わりに取り出す。上清中のIL-6レベルを、製造業者の説明書に従ってIL-6のELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH、ウィーン、オーストリア、Cat. No. BMS213TEN)によって求める。試験化合物によるIL-6の程度は、正対照に相対する% として表される。試験化合物のEC50値は非直線的曲線適合により得られる。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物の作動剤又は拮抗剤の評価はいずれの分析によっても求めることができる。
3. ラット肝がん細胞におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導のモジュレーション
【０２０２】
ラット肝がん細胞におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導の作動活性又は拮抗活性に対する化合物の試験
H4-II-E-C3細胞を、10% 熱不活性化FBSと1% 非必須アミノ酸を含有するMEM培地において96ウェルプレート(20,000細胞/100μl/ウェル)中で一晩インキュベートした。翌日に、細胞を指示した濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解、最終DMSO濃度0.2%)で18時間刺激した。対照細胞を0.2% DMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1% Triton X-100を含有する緩衝液に溶解し、TAT活性を基質としてチロシンとα-ケトグルタル酸塩を用いた測光分析で測定した。
拮抗活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(濃度範囲3×10-9 M〜3×10-8 M)を添加することにより肝がん細胞を前刺激した。ステロイド系非選択GR/PR拮抗剤ミフェプリストンを対照として用いた。
4. HeLa細胞におけるMMTV-Luc誘導のモジュレーション
HeLa細胞におけるMMTV-(マウス乳房腫瘍ウイルス)プロモーターの刺激での作動活性又は拮抗活性に対する化合物の試験
HeLa細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子(Norden、1988)の前にクローン化したMMTV-LTR (転写開始部位に相対して-200〜+100)の断片を含有するpHHLucプラスミドと選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターの最良の誘導によるクローンを選択し、実験に用いた。
3% CCS (木炭処理子ウシ血清)で補足したフェノールレッドを含まないDMEM培地中で一晩細胞を培養してから、96ウェルプレート(15,000細胞/100μl/ウェル)に移した。翌日、DMSOに溶解した試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)を添加することによりMMTVプロモーターの活性化を刺激した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega、Cat. No. E1531)で溶解し、ルシフェラーゼ分析試薬(Promega、Cat. No. E1501)を添加し、グロールミネッセンスをルミノメータ(BMG、Offenburg)を用いて測定した。
拮抗活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9 M〜3×10-8 M)を添加することによりMMTVプロモーターを前刺激した。ステロイド系非選択的GR/PR拮抗剤ミフェリストンを対照として用いた。
5. U937細胞におけるIL-8生産のモジュレーション
【０２０３】
U-937細胞におけるLPS誘導IL-8分泌のGR仲介阻害の作動活性又は拮抗活性に対する化合物の試験
U-937細胞を、10% CCS (木炭処理子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地中で2〜4日間インキュベートした。細胞を96ウェルプレート(40,000細胞/100μl/ウェル)に移し、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)の存在下又は不在下に1 μg/ml LPS (PBSに溶解)で刺激した。対照細胞を0.2% DMSOで処理した。18時間後、細胞上清中のIL-8濃度を“OptEIAヒトIL-8セット”(Pharmingen、Cat. No. 2654KI)を用いたELISAで測定した。
拮抗活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9 M〜3×10-8 M)を添加することによりLPS誘導IL-8分泌を阻害した。ステロイド系非選択的GR/PR拮抗剤ミフェプリストンを対照として用いた。
6. HeLa細胞におけるICAM-Luc発現のモジュレーション
HeLa細胞におけるICAMプロモーターのTNF-α誘導活性化阻害の作動活性又は拮抗活性に対する化合物の試験
HeLa細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化した1.3 kb断片のヒトICAMプロモーター(転写開始部位に相対して-1353〜-9、Ledebur & Parks、1995)を含有するプラスミドと抗生物質GENETICIN(登録商標)に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)で安定に同時トランスフェクトした。ICAMプロモーターの最良の誘導のよるクローンを選択し、実験に用いた。細胞を、3% CCSで補足したDMEM培地中で96ウェルプレート(15,000細胞/100μl/ウェル)に細胞を移した。次の日に、10 ng/mlの組換えTNF-α(R&D System、Cat. No. 210-TA)を添加することによりICAMプロモーターの活性化を誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)で処理した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega、Cat. No. E1531)で溶解し、ルシフェラーゼ分析試薬(Promega、Cat. No. E1501)を添加し、グロールミネッセンスをルミノメータ(BMG, Offenburg)を用いて測定した。
拮抗活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9 M〜3×10-8 M)を添加することによりICAMプロモーターのTNF-α誘導活性化を阻害した。ステロイド系非選択的GR/PR拮抗剤ミフェプリストンを対照として用いた。
一般に、上記分析における好ましい力価範囲は0.1 nM〜10μMであり、更に好ましい力価範囲は0.1 nM〜1μMであり、最も好ましい力価範囲は0.1 nM〜100 nMである。
【０２０４】
本発明の代表的化合物を試験し、上記分析の1種以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、式(IA)の本発明の下記化合物はGR結合分析において強力な活性を示した。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロ-5-シアノベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(2-クロロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
【０２０５】
4-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-エチル-6-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-エチル-6-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
【０２０６】
2-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【０２０７】
2-(2-フェニル-4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
【０２０８】
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)ナフタレン-1-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-p-トリルペンタン-2-オール;
4-クロマン-8-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
【０２０９】
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【０２１０】
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1
H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
【０２１１】
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
【０２１２】
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-チオフェン-3-イルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
4-(2,6-ジメチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-イルメチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【０２１３】
式(IB)の本発明の下記化合物は、GR結合分析において強力な活性を示した。
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,2,5-トリメチルヘキサン-3-オール;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-2-(インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-3-オール;
1-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オール;
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(インドール-2-イルメチル)-5-メチルヘキサン-3-オール; 及び
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール。
更に、式(IA)の本発明の下記化合物を試験し、1種以上の上記分析においてグルココルチコイド受容体機能の強力な作動剤としての活性が示された。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(キノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
【０２１４】
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
2-[3-(5,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
【０２１５】
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-m-トリルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチル-4-o-トリルペンタン-2-オール;
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(7-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(5-フルオロキノリン-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【０２１６】
1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール;
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール;
2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-ブロモ-2-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-キノリン-4-イルメチルブチル)フェノール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
【０２１７】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
5-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
2-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
2-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル;
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ブチル]フェノール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ペンタン-2-オール;
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル; 及び
2-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル。
【０２１８】
式(IB)の本発明の下記化合物を試験し、上記分析の1種以上においてグルココルチコイド受容体機能の作動剤としての活性が示された。
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(1H-インドール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オール; 及び
2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オール。
本発明は、また、患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートする方法であって、本発明の化合物を該患者に投与することを含む、前記方法を提供する。患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートするという目的が病態又は症状を治療するためである場合には、投与は本発明の薬学的に許容しうる化合物の治療的又は医薬的に有効な量を含むことが好ましい。患者においてグルココルチコイド受容体機能をモジュレートするという目的が診断又は他の目的のためである(例えば、本発明の化合物の種々の治療未満用量に対する治療又は感受性の患者の適合性を求める)場合には、投与は本発明の化合物の有効な量、即ち、所望の作用又はモジュレーションの程度を得るのに必要な量を含むことが好ましい。
【０２１９】
治療効果のある使用方法
上で指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能をモジュレートするのに有効である。そのようにする際に、これらの化合物は、グルココルチコイド受容体機能によって仲介された又はグルココルチコイド受容体機能のモジュレーションから恩恵を得る病態又は症状を治療するのに治療効果のある使用を有する。
本発明の化合物がグルココルチコイド機能をモジュレートするので、非常に有効な抗炎症活性や抗アレルギー活性、免疫抑制活性、抗増殖活性を有し、患者において薬剤、特に、病態や症状の治療に下記に示される医薬組成物の形で用いることができる。
本発明の作動化合物は、炎症過程、アレルギー過程、及び/又は増殖過程に随伴する次の病態又は症状の治療に薬剤として患者に用いることができる。
(i)肺疾患: あらゆる発生の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD); 成人呼吸困難症候群(ARDS); 気管支拡張症; あらゆる発生の気管支炎;拘束性肺疾患のすべての形、特にアレルギー性肺胞炎;肺浮腫のすべての形、特に中毒性肺浮腫; あらゆる発生の間質性肺疾患のすべての形、例えば、放射線肺炎; サルコイドーシスや肉芽腫症、特にベック病。
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患: リウマチ性疾患のすべて形、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症; 反応性関節炎; リウマチ性軟組織疾患; 他の発生の炎症性軟組織疾患; 変性関節疾患(関節症)の関節炎症状; 外傷性関節炎; あらゆる発生の膠原病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン病、スチル病、フェルティ症候群;
(iii)アレルギー性疾患: アレルギー反応のすべての形、例えば、血管神経症性浮腫、枯草熱、虫刺症、薬剤、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、蕁麻疹、血管神経症浮腫、接触性皮膚炎;
(iv)血管炎疾患: 結節性汎動脈炎、結節性動脈炎、側頭動脈炎、ウェグネル肉芽腫症、巨細胞性関節炎、結節性紅斑;
【０２２０】
(v)皮膚科的疾患: アトピー性皮膚炎、特に子供における; 乾癬; 毛孔性紅色ひこう疹; 様々な病毒、例えば、光線、化学薬品、熱傷等が引き金になった紅斑性疾患; 水疱性皮膚病; 苔癬様群の疾患; そう痒症(例えば、アレルギー的発生); 脂漏性皮膚炎; 酒さ; 尋常性天疱瘡; 水疱性紅斑滲出; 亀頭炎; 外陰炎; 円形脱毛症で生じるような脱毛; 皮膚T細胞リンパ腫;
(vi)腎疾患: ネフローゼ症候群; 腎炎のすべてのタイプ、例えば、糸球体腎炎;
(vii)肝疾患: 急性肝細胞崩壊; 様々な発生、例えば、ウイルス性、中毒性、薬剤誘発性の急性肝炎; 慢性攻撃性及び/又は慢性間欠性肝炎;
(viii)胃腸疾患: 炎症性腸疾患、例えば、局所的腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎; 胃炎; 消化性食道炎(逆流性食道炎); 他の発生の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー;
(ix) 直腸疾患: 肛門湿疹; 裂; 痔; 特発性直腸炎;
(x)眼疾患: アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎; 結膜炎; 眼瞼炎; 視神経炎; 脈絡膜炎; 交感性眼炎;
(xi)耳、鼻、喉(ENT)の領域の疾患: アレルギー性鼻炎又は枯草熱; 外耳炎、例えば、接触性湿疹、感染症等; 中耳炎;
(xii)神経疾患: 脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫; 多発性硬化症; 急性脳脊髄炎; 髄膜炎; 急性脊髄損傷; 卒中; 発作の様々な形、例えば、点頭攣縮;
(xiii)血液疾患: 後天性溶血性貧血; 特発性血小板減少症;
(xiv)腫瘍疾患: 急性リンパ性白血病; 悪性リンパ腫; リンパ肉芽腫症; リンパ肉腫; 広範囲にわたる転移、特に乳がん、気管支がん、前立腺がん;
(xv)内分泌疾患: 内分泌眼病; 内分泌眼窩病; 甲状腺中毒発症; 亜急性甲状腺炎; 橋本甲状腺炎; バセドー病; 肉芽腫性甲状腺炎; リンパ腫症性甲状腺腫; グレーブス病;
(xvi) 臓器や組織の移植と移植片対宿主疾患;
(xvii) ショックの重篤な状態、例えば、肺血病性ショック、アナフィラキシーショック、全身性炎症性反応症候群(SIRS);
(xviii)臓器代用療法: 先天性原発性副腎機能不全、例えば、副腎生殖器症候群; 後天性原発性副腎機能不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転移等; 先天性続発性副腎機能不全、例えば、先天性下垂体機能低下症; 後天性続発性副腎機能不全、例えば、感染後、腫瘍、転移等;
(xix)炎症発生の疼痛、例えば、腰痛; 
(xx)I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、骨関節症、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性疼痛や慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、温度的傷害、外傷の二次的な多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性小腸結腸炎、又は血液透析、ロイコフェレーシス(leukopheresis)又は顆粒球輸血に随伴する症候群を含む他の様々な病態。
【０２２１】
更に、本発明の化合物は、合成グルココルチコイドで処理した、処理する、又は処理される上で挙げられていない他のあらゆる病態又は症状の治療に用いることができる(例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998を参照のこと。この文献の記載は本願明細書に全体で含まれているものとする)。上記(i)〜(xx)の症状のほとんど又は全部がH.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳述されている。更に、本発明の化合物は、本発明の背景に含まれている、上記以外の疾患又は本明細書に記載された以外の疾患を治療するために用いることができる。
本発明の拮抗化合物は、完全な拮抗剤としても部分的な拮抗剤としても、限定されない次の病態又は症状: II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病); 肥満症; 心臓血管疾患; 高血圧症; 細動脈硬化症; 神経疾患、例えば、精神病やうつ病; 副腎や下垂体の腫瘍; 緑内障; 下垂体腺腫のようなACTH分泌腫瘍に基づくクッシング症候群の治療に薬剤として患者において使用し得る。特に、本発明の化合物は、肥満症や調節解除した脂肪酸代謝に関するすべての病態や症状、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、他の心臓血管疾患の治療に有効である。GR拮抗剤である本発明の化合物を用いると、炭水化物代謝と脂肪酸代謝の双方を拮抗することが可能でなければならない。従って、本発明の拮抗化合物は、炭水化物、タンパク質、脂質の代謝亢進を含み且つひ弱な筋肉のような異化作用を招く病態や症状(タンパク質代謝の例として)を含むすべての病態や症状を治療するのに有効である。
【０２２２】
診断使用の方法
本発明の化合物は、また、診断適用において、また、商業上のためや他のために競合結合分析における基準として用いることができる。そのような使用において、本発明の化合物は、化合物自体の形で用いることができ、当業者に既知であるように、また、Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edit., R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992に示されるように、放射性同位元素、ルミネセンス、蛍光標識等を結合することにより修飾することもできる。これらの文献の各々の記載は本願明細書に全体で含まれるものとする。
一般投与と医薬組成物
本発明の化合物を薬剤として用いる場合、典型的には、医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、製薬技術において周知の手順を用いて調製することができ、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでいる。本発明の化合物は、また、単独で又は本発明の化合物の安定性を高める、ある実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にする、溶解又は分散を高める、阻害活性を上げる、補助治療を与える等の補助剤と組合わせて投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で又は本発明の他の活性物質と共に、任意により他の薬理学的に活性な物質と共に用いることができる。一般に、本発明の化合物は、治療的に又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断のために又は他の目的に少量で投与されてもよい。
特に、本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドと組合わせて用いられる。上で指摘したように、様々な免疫疾患や炎症性疾患の標準的治療には、免疫応答や炎症応答を抑制する能力を有するコルチコステロイドの投与が含まれる。(A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29)。しかしながら、治療的には有益であるが、コルチコステロイドの使用は、軽いものからことによると生命を脅かすものまでの範囲にあり、特に長期間及び/又は多量のステロイド使用による多くの副作用を伴う。従って、コルチコステロイドのより少ない効果的な投薬（“ステロイド回避効果”と呼ばれる)を可能にする方法と組成物は、望まれていない副作用を避けることが非常に望ましい。本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドの投与量が少なく且つ投与回数が少ないことを可能にする所望の治療効果を達成することによりそのようなステロイド回避効果を与える。
【０２２３】
本発明の化合物の純粋な形又は適切ない薬組成物での投与は、医薬組成物の受容された投与方式のいずれを用いても行うことができる。従って、投与は、例えば、経口、頬側(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥末、又は液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性カプセル剤や硬ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、又はエアゾル剤等、好ましくは、正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、一般的には、慣用の医薬担体又は賦形剤と活性剤として本発明の化合物を含み、更に、他の治療的薬剤、製剤、担体、補助剤、希釈剤、補形剤、又はその組合わせを含むことができる。そのような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤及び様々な投与方式の医薬組成物の製法は当業者に周知である。当該技術の状態は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel & N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea & Febiger, 1990により明らかであり、これらの文献の各々の記載は当該技術の状態を良好に記載するために本明細書に全体で含まれている。
当業者が予想するように、効力がある製剤に必要である適切な物理的特徴(例えば、水溶解性)を有するという具体的な医薬製剤に用いられる本発明の化合物の形が選ばれる(例えば、塩)。
頬側(舌下)投与に適した医薬組成物には、香味ベース、通常はスクロース中の本発明の化合物、アラビアゴム又はトラガカントを含むロゼンジ剤、又は不活性ベース、例えば、ゼラチンやグリセリン又はスクロースやアラビアゴム中に化合物を含む香錠剤が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の滅菌水性製剤を含んでいる。これらの製剤は、静脈内で投与されることが好ましいが、皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射によって投与が行われ得る。注射用医薬製剤は、普通は注射用滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液、又は当該技術において既知の他の注射用担体に基づき、通常は滅菌且つ血液と等張にする。それ故、注射用医薬組成物は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、不揮発油、例えば、合成モノ-又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液として供給することができる。そのような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤と懸濁化剤を用いて既知の技術に従って処方される。注射用組成物は、一般的には、0.1〜5% w/wの本発明の化合物を含有する。
【０２２４】
化合物の経口用固体剤形には、錠剤、丸剤、散剤、又は顆粒剤が含まれる。そのような経口投与の場合、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等のいずれかを配合することにより形成される。そのような固体医薬製剤は、当該技術において周知であるように、小腸の変化するpHに基づいて剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの緩慢な侵食、製剤の物理的性質に基づく胃での保持、腸管の粘膜ライニングへの剤形の生体接着、又は剤形から活性薬剤の酵素的放出を含むがこれらに限定されない数の機序によって胃腸管へ薬剤を持続性又は持効性送達する製剤を含むことができる。
化合物の経口投与用液体剤形には、乳剤、マイクロエマルジョン製剤、液剤、シロップ剤、又はエリキシル剤が含まれ、担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等中に医薬補助剤を含んでもよい。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、又は芳香剤のような補助剤を更に含有することができる。
化合物の局所剤形には、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴射剤、吸入剤、眼軟膏、点眼剤又は点耳剤、含浸包帯、エアゾル剤が含まれ、保存剤、薬剤浸透を援助する溶媒、軟膏やクリーム剤中の緩和剤のような慣用の適切な添加剤を含有することができる。局所適用は、1日1回又は1回を超えてもよく、通常の医療理由に左右される。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻内補形剤の局所使用によって鼻内剤形で投与することができる。製剤は、また、慣用の適合する担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベースやローション用エタノール又はオレイルアルコールを含有することができる。そのような担体は、約1%〜約98%の製剤として存在してもよく、普通には約80% までの製剤を形成する。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長時間受容個体の表皮と密接に接触しているように適合した不連続の貼布剤として存在することができる。経皮送達系の形で投与される用量投与は投与計画全体に断続的であるより連続的であることは当然のことである。そのような貼布剤は、緩衝化されていてもよい水溶液中の本発明の化合物が接着剤中に溶解及び/又は分散されたもの、又はポリマー中に分散されたものを含有していることが適切である。活性化合物の適切な濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。
【０２２５】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は噴射ガスを必要としないポンプ噴霧装置から又は適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスの使用により加圧パック又はネブライザからエアゾル噴霧の形で送達されることが便利である。いずれの場合にも、エアゾル噴霧用量単位は、定量を送達するバルブを備えることにより定量することができるので得られた定量式吸入器(MDI)は再現性のある制御された方法で本発明の化合物を投与するために用いられる。そのような吸入器、ネブライザ、又はアトマイザの装置は、従来技術、例えば、PCT国際公開第WO 97/12687号(特にその図6、これは市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザに基づく); 同第WO 94/07607号; 同第WO 97/12683号; 同第WO 97/20590号において既知であり、これにより言及され、各々の記載が本願明細書に全体で含まれているものとする。
直腸投与は単位用量坐剤を用いて行うことができ、化合物が低融点の水溶性又は不溶性固形分、例えば、脂肪、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される。活性化合物は、通常は少量成分、しばしば約0.05〜10重量%であり、残りは基剤成分である。
上記医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は許容しうる担体又は賦形剤と処方される。用いられる担体又は賦形剤が組成物の他の成分と相溶性である意味で許容しうるものでなければならず、また、患者に有害なものであってはならないことは当然のことである。担体又は賦形剤は、固体又は液体、又はその双方であることができ、0.05%〜95%重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物と処方されることが好ましい。そのような担体又は賦形剤としては、不活性充填剤又は希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、着色剤が含まれる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、コーン甘味剤、天然ガムや合成ガム、例えば、アラビアゴム、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
一般的は、治療的に有効な一日量は、約0.001 mg〜約15 mg/kg体重/日の本発明の化合物; 好ましくは約0.1 mg〜約10 mg/kg体重/日; 最も好ましくは約0.1 mg〜約1.5 mg/kg体重/日である。例えば、70 kgの人の場合、用量範囲は約0.07 mg〜1050 mg/日の本発明の化合物、好ましくは約7.0 mg〜700 mg/日、最も好ましくは約7.0 mg〜105 mg/日である。最適投与レベルとパターンを決定するためにある程度の通常の投与量の最適化が必要とされてもよい。
薬学的に許容しうる担体や賦形剤は、上記添加剤のすべてを包含している。
【０２２６】
医薬製剤の実施例
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微細に粉砕した活性物質、ラクトース、コーンスターチの一部を共に混合する。その混合物を篩過してから、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムを篩過し、共に混合する。その混合物を圧縮して適切な形とサイズの錠剤を製造する。
【０２２７】
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微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドンを共に混合し、その混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水と処理して造粒物を形成し、乾燥し、篩過する。カルボキシメチルスターチナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、その混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を作る。
【０２２８】
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活性物質、コーンスターチ、ラクトース、ポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らせる。湿塊をメッシュサイズが1mmのスクリーンに通し、約45℃で乾燥し、次に顆粒を同一スクリーンに通過させる。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径が6 mmの凸面錠剤コアを打錠機で圧縮する。このように製造した錠剤コアに、本質的に砂糖とタルクからなる被覆を既知の方法でコーティングする。仕上げたコーティング錠剤をワックスで研磨する。
【０２２９】
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その物質とコーンスターチを混合し、水で湿らせる。湿塊を篩過し、乾燥する。乾いた顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。仕上げた混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３０】
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活性物質をそれ自体のpHで又は場合によってはpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除き、ろ液を無菌条件下でアンプルへ移してから滅菌し、溶融密封する。アンプルは5 mg、25 mg、50 mgの活性物質を含有する。
【０２３１】
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固い脂肪を溶融する。40℃において、その中に粉砕した活性物質を均一に分散させる。その混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した坐剤の金型へ注入する。
【０２３２】
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定量バルブを備えた通常のエアゾル容器に懸濁液を移す。好ましくは、50μlの懸濁液が1回の噴霧で送達される。所望される場合、もっと多量の活性物質を定量することもできる(例えば、0.02重量%)。
【０２３３】
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実施例H、I、J、Kにおいては、個々の成分を共に混合することにより吸入用粉末を通常の方法で製造する。
【国際調査報告】
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