(57)【要約】本発明は、（ａ）インプラントのマトリクス材料としての一般式（Ｉ）のポリマー【化１】2005532101.tif 000009（式中、ｎは２〜∞、Ｒ１〜Ｒ６は同一又は異なってハロゲンアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ジアルキルアミノ又はアリールオキシ基あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基及び少なくとも１つのハロゲン置換基を表す）；ならびに（ｂ）マトリクス材料中に組み込まれた少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を含むインプラント、該インプラントの製造方法、ならびに患者への前記インプラントの移植によって引き起こされる障害の処置のためのインプラント形態の薬学的組成物の調製のための、式（I）を有するポリマー及び薬理学的に活性な薬剤の混合物の使用に関する。
2005532101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（ａ）インプラントのマトリクス材料としての一般式（Ｉ）のポリマー
【化１】
2005532101.tif 000007
（式中、ｎは２〜∞、Ｒ１〜Ｒ６は同一又は異なってハロゲンアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ジアルキルアミノ又はアリールオキシ基あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基及び少なくとも１つのハロゲン置換基を表す）；ならびに
（ｂ）マトリクス材料中に組み込まれた少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤
を含むインプラント。
【請求項２】
ステントの形態である請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
ポリマー（Ｉ）対薬理学的に活性な薬剤の重量比が１０：１〜１：１の範囲にある、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
該ポリマー（Ｉ）におけるｎが少なくとも１０，０００である、請求項１〜３のいずれかに記載のインプラント。
【請求項５】
以下：
（ａ）一般式（Ｉ）
【化２】
2005532101.tif 000008
（式中、ｎは２〜∞、Ｒ１〜Ｒ６は同一又は異なってハロゲンアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ジアルキルアミノ又はアリールオキシ基あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基及び少なくとも１つのハロゲン置換基を表す）のポリマー；及び少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤
を混合する工程；ならびに
（ｂ）工程（ａ）の混合物を所望の形態に形成する工程
を含む、請求項１〜４に記載のインプラントを製造する方法。
【請求項６】
該混合が溶融状態で又は溶液中で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該混合物を所望の形態に形成する工程が、高圧縮によって又は溶融押出によって行われる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
該インプラントがステントに形成される、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
患者へのインプラントの移植によって引き起こされる障害の処置のためのインプラント形態の薬学的組成物の調製のための、請求項１〜４のいずれかに記載されるポリマー及び薬理学的に活性な薬剤を含む混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性な薬剤の輸送及び放出のためのインプラントならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工インプラントによって引き起こされる最も深刻な合併症は、その外表面（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  ｓｕｒｆａｃｅ）上への血小板の増加した付着であると考えられる。さらに、その表面上に付着する微生物、マクロファージ及びタンパク質に対する挙動は、これらの付着物がインプラント中で成長する間に、主に免疫システムの刺激（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎｓ）及び反応を導くために、重要な役割を果たす。これは、例えば、炎症反応の発生において、肉眼的に示される。心臓血管（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｙ）ステントの場合、これは増加した細胞発生及び脈管内膜（ｉｎｔｉｍａ）のさらなる成長の原因となり、結果として新たな血管閉塞を生じる。一般に、この現象は、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）と呼ばれる。他の装置において、この現象は、例えば抗生物質的に（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａｌｌｙ）活性な薬剤を用いたさらなる処置の必要性を生む。
【０００３】
全種類のインプラントならびにカテーテル及び他の医学的に使用される装置のコーティングにビス−（トリフルオロエトキシ）ポリホスファゼンを適用することによって、前記の副反応及び炎症反応を実質的に抑制することができる。さらに、特にそのような表面の血液適合性（ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）及び血栓形成性（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｔｙ）が、顕著に改善される。この材料は、そもそも、天然タンパク質が可逆的に前記表面上に再吸着される方法において受動的な防御機能を有する。しかしながら、この層の優れた生体適合性にもかかわらず、望ましくない細胞成長があった場合、この種の表面処理は、前記成長を抑制するためのさらなる可能性を提供することができない。
【０００４】
特に血管（ｖａｓｃｕｌａｒｙ）及び心臓血管ステントの場合、この材料の優れた特性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びウサギでの試験においてスチール又はニチノール（ｎｉｔｉｎｏｌ）表面の生体適合性のみならず血液適合性をも顕著に向上するために適していることがわかった。前記層への医薬の混和（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、再狭窄の予防を薬理学的に確実にすることでも知られている。
【０００５】
加えて、表面処理の他の形態は、特に心臓血管ステントに対して、表面及び適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を向上するために使用される。これに関連して、例えば、ＳｉＣ、ＴｉＮ、金又は他の金属あるいは硬質材料あるいはポリメタクリレート又はタンパク質性成分（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｅｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）等の有機分子、あるいはホスホリルコリン等の細胞成分をからなるコーティングを用いて表面を改良しようとする試みが言及される。一連の材料のポリフッ素化バリアント（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｖａｒｉａｎｔ）も、試験及び解析されてきた。
【０００６】
過去に、これらのコーティングは、結局、限られた活性のみであることがわかった。最近の成果は、例えば生分解性成分からなる層（例えば、ポリラクチドからなる）に加えて、薬理学的に活性な成分（ラパマイシン、タキソール又は他の薬理学的に活性な物質等）を含む。他の材料も薬理学的に活性な薬剤のコーティングとして適しているが、これらの材料の適用可能な分野は、これら化合物の物理的化学的特性及び薬理学的に活性な物質のガレヌス処方（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によって制限される。
【０００７】
適した材料の極めて限られた量（総ステント表面およそ１ｃｍ２及び最大およそ５μｍの層厚）のため、そのような薬剤／担体の組み合わせは、数週間の間だけ、活性な薬剤を放出するであろう。これは、生分解性の層の場合、コーティングされた層の分解のためであり、限られた量においてのみ提供され得る活性な物質の放出による。薬剤放出の後、コーティングされた層の分解による副反応がおこる傾向がある。
【０００８】
従来技術において、インプラントの製造に使用され得、また、前記の制限における薬理学的に活性な物質のコーティング層としても適する、様々な材料が知られ、解析されてきた。例えば、ＷＯ  ９８／５６３１２において、ｅ−ＰＴＦＥの拡張可能な（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）シェルがインプラントとして使用されている。薬理学的に活性な物質を、このシェル中に組み込むことができる。この使用のための他の材料は、ＥＰ−Ａ−０  ８１０  ８４５、ＵＳ−ｐａｔｅｎｔ  ４，８８３，６９９及びＵＳ−ｐａｔｅｎｔ  ４，９９１，６９１に記載される材料である。この目的のために知られているさらなるポリマーは、例えば、加水分解されたポリアクリロニトリル（ＵＳ−ｐａｔｅｎｔ  ４，４８０，６４２）、親水性ポリエーテル（ＵＳ−ｐａｔｅｎｔ  ４，７９８，８７６）、ポリウレタンジアクリレート（ＵＳ−ｐａｔｅｎｔ  ４，４２４，３９５）である；加えて、多数のハイドロゲルが知られ、この目的のために使用され得る。可能性のある好適な材料は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−ポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ｐ（ポリエチレンオキサイド）−ポリマー（ＰＥＯ）及びポリヒドロキシエチルメタクリレートｐ（ＨＥＭＡ）にまで広げられ得る。さらに、標準的な材料（可能性のある材料として、例えば、ポリウレタン、ポリエチレン及びポリプロピレン）の使用を記載する文献がある。これらの材料の混合物も知られている。さらなる材料は、ＥＰ−Ａ−０  ８０４  ９０９から知られており、これは薬理学的に活性な薬剤のコーティングとして適している。これらの化合物の特性は異なり、これらそれぞれの材料は薬理学的に活性な薬剤のためのコーティング材料として多かれ少なかれ適していると考えられる。例えば、ＰＶＡは、液体に非常に可溶性であり、従って、組み込まれた薬剤の極めて速い放出を保証する。しかしながら、心臓血管ステントの場合、薬剤の迅速な放出ではなく、長期間にわたる継続的、リニアな（ｌｉｎｅａｒ）又は一定の活性を達成することが望まれる。
【０００９】
ポリホスファゼンは、インプラントの製造及びそのようなインプラントの表面特性の向上において試験されてきた、既知の一群の化合物である。文献より、極めて優れた生体適合性、特に血液適合性（ＤＥ  １９６１３０４８）を有するポリホスファゼンのいくつもの例が知られ、そして解析されている。この特性は、フッ素化の程度が増加した場合でも維持される。さらに、そのような化合物の弾力性は、より高いフッ素化及びより長い側鎖を組み込むことによって高められる。しかしながら、生物学的特性の向上又は治療活性は、前記側鎖を組み込むことによっては達成されない。
【００１０】
さらに、側鎖が薬理学的に活性な物質によって置換され得る、いくつかの材料が知られている。これらの材料は、例えば、ｃｉｓ−プラチナ誘導体、及びこのポリマーの分解によって放出される他の薬剤である。フルオロ誘導体も知られており、解析されている（Ａｌｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７２）；特に、トリフルオロエトキシバリアントが、物理的化学的特性に関して良く特性が明らかにされている。同様に、これらの材料のペルフッ素化バリアント（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｖａｒｉａｎｔ）が知られており、解析されている。これら化合物の全てがインプラント及び体内での他の医学的装置の適合性の向上に寄与するにもかかわらず、これらの化合物は、長期間にわたって継続する生物学的活性を有さないこと又は分解されることから、理想的ではない。さらに、前述の効果（弾力性の向上）を達成するための、最小量としての、通常５％を超える、数パーセントの置換度が、文献に記載されている。これは、中間体（ポリジクロロホスファゼン（ｐｏｌｙ−ｄｉｃｈｌｏｒｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ））の極めて強い加水分解及びバンチング（ｂａｎｃｈｉｎｇ）傾向によって引き起こされる分岐した主鎖による。従って、比較的高い塩素含有量（最終段階で＞０，０５％）によって特徴づけられる、減少された置換度のみが、達成され得る。
【００１１】
ボリューム材料（ｖｏｌｕｍｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）としてのポリマー化合物ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］は、良好な抗血栓（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）活性を示し（Ｔｕｒ，  “Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｇｅｎ  ｚｕｒ  Ｔｈｒｏｍｂｅｎｒｅｓｉｓｔｅｎｚ  ｖｏｎ  Ｐｏｌｙ［ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｏｓｐｈａｚｅｎ］”  ｕｎｄ  Ｈｏｌｌｅｍａｎ  Ｗｉｂｅｒｇ，  “Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇｅｎ  ｄｅｓ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｓ”，  Ｌｅｈｒｂｒｕｃｈ  ｄｅｒ  Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ６６６−６６９，  ９１．−１００．  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗａｌｔｅｒ−ｄｅ−Ｇｒｕｙｔｅｒ，  １９８５，  及び  Ｔｕｒ，  Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａ，  “Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓｔｅｎｄｅｎｚｅｎ  ｂｅｉ  ｐｏｌｙｍｅｒａｎａｌｏｇｅｎ  Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｅｎ  ｖｏｎ  Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎ”，  Ａｃｔａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃａ  ３９，  ４２４−４２９，  Ｎｒ．  ８，  １９８８参照）、ならびにペルフッ素化ポリホスファゼンが、人工インプラントをコーティングするため、特に心臓弁のコーティングするための材料としてＤＥ  １９６  １３  ０４８に記載されている。しかしながら、これまで記載されているこれらの材料は、薬理学的に活性な薬剤に求められる放出速度との組み合わせにおいて、マトリクス材料又はボリューム材料として（すなわち、構造形成材料として）の使用のために求められる機械的特性を示さない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明に内在する技術的問題は、十分な時間、体内、特に血管内への薬理学的に活性な薬剤の安全な輸送及び／又は徐放（すなわち、活性な薬剤の一定の放出）を可能にし、治療中、作用部位（例えば血管）を機械的及び薬理学的に十分に支持するために適した、インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的の解決策は、請求項に特徴づけられる実施態様によって達成される。
【００１４】
特に、本発明は、
（ａ）インプラントのマトリクス材料（又はボリューム材料）としての一般式（Ｉ）のポリマー
【００１５】
【化３】
2005532101.tif 000003
（式中、ｎは上記式（Ｉ）に規定される繰り返し単位に基づいて、２〜∞、好ましくは少なくとも１０，０００、より好ましくは１０，０００〜１００，０００及びさらに好ましくは１５，０００〜２０，０００であり、ならびにＲ１〜Ｒ６は同一又は異なってハロゲンアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ジアルキルアミノ又はアリールオキシ基あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基及び少なくとも１つのハロゲン置換基を表す）；ならびに
（ｂ）該マトリクス材料中に組み込まれた少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤
を含むインプラントを提供する。
【００１６】
驚くべきことに、ポリホスファゼンの物理学的特性及びそれに伴う不都合は、少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を混合することによってポジティブに変えられる。すなわち、少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を有する上述の特定のポリホスファゼンポリマーの混合物は、インプラントがステントである場合、患者において、薬理学的に活性な薬剤の輸送及び／又は徐放、ならびに血管等の作用部位を機械的に支持するためのマトリクス材料としてのそのような材料の使用を可能にする、機械的特性を示す。
【００１７】
これに関連して、式（Ｉ）を有する上記のポリマー及び薬理学的に活性な薬剤の混合物は、インプラントのコーティングとしては使用されず、インプラント（全体）の構造を実質的に形成するマトリクス又はボリューム材料として使用されることが強調される。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様によれば、該インプラントは、（ａ）ここに定義される、マトリクス材料としての一般式（Ｉ）のポリマー及び（ｂ）以下に定義される、マトリクス材料中に組み込まれる少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤からなる。
【００１９】
ここで使用される用語“マトリクス材料”及び“ボリューム材料”は、式（Ｉ）を有する上記のポリマーを含む、インプラントの構造形成材料、例えばステントに関する。本発明の意味において、マトリクス材料は、インプラントのコーティングの主成分とは関係がないが、構造形成材料自体に関する。
【００２０】
薬理学的に活性な薬剤は、本発明によるインプラントの式（Ｉ）を有するポリマー中に、薬剤の放出が目的にかなった方法で制御され得るように、例えば、裸の分子（ｎａｋｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）あるいはナノ−又はマイクロ−カプセル化された形態のようなあらゆる形態で組み込まれることができる。ポリマー（Ｉ）及び薬理学的に活性な薬剤を、長期間にわたって一定の薬物放出特性を確実にするために、均質かつ安定な混合物を形成することが特に好ましい。
【００２１】
用語“インプラント”は、あらゆる種類の適したインプラント、特に、患者の組織及び／又は体液と直接接触する状態になるインプラントを包含する。前記インプラントの例は、乳房、鼻又は耳、骨釘、骨ねじ、骨プレート、人工膀胱、人工軟骨、歯科インプラント、人工骨（例えば、人工股関節（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｈｉｐ）又は股関節）、人工食道及び人工気管用のインプラント；人工（動脈及び静脈）血管；泌尿器ステント及び心臓血管ステント等のステント；泌尿器カテーテル及び心臓血管カテーテル等のカテーテル；心臓血管移植片（ｇｒａｆｔ）；硬膏（ｅｍｐｌａｓｔｒｕｍｓ）；植皮（ｄｅｒｍａｔｏｐｌａｓｔｉｃｓ）；前立腺肥大の処置のためのシード（ｓｅｅｄｓ）；例えば、消化管、前立腺、尿路における、又は神経細胞及び神経線維の保護のためのデバイスがある。好ましくは、本発明に係るインプラントは、ステントの形態、特に心臓血管ステント又は泌尿器ステントの形態である。
【００２２】
式（Ｉ）のポリマーにおいて、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つが、フッ素原子等の少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基であることが好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）のポリマーにおいて、ハロゲンアルコキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル及びジアルキルアミノ基中のアルキル基は、例えば、アルキル基がフッ素原子等の少なくとも１つのハロゲン原子で置換され得る、１〜２０炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。
【００２４】
（ハロゲン）アルコキシ基の例は、好ましくは少なくとも１つのフッ素原子で置換され得る、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシ基である。２，２，２−トリフルオロエトキシ基が特に好ましい。
【００２５】
アルキルスルフォニル基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル及びブチルスルフォニル基である。
【００２６】
ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ及びジブチルアミノ基である。
【００２７】
アリールオキシ基におけるアリール基は、例えば、アリール基が例えば少なくとも１つの上記アルキル基で置換され得る、１以上の芳香族環系を有する化合物である。
【００２８】
アリールオキシ基の例は、フェノキシ及びナフトキシ基ならびにそれらの誘導体である。
【００２９】
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子として窒素原子であり、３〜７原子を有する環系である。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、上記の少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルフォリニル基及びそれらの誘導体である。
【００３０】
ヘテロアリール基は、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素原子である、１以上の芳香族環系を有する化合物である。ヘテロアリール基は、例えば、上記の少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピリジニル、ピリジノリル、イソキノリニル及びキノリニル基ならびにそれらの誘導体である。
【００３１】
ハロゲン置換基は、本発明の意味の範囲内で、当業者に公知のあらゆる適切なハロゲン含有置換基であり得る。好ましい実施態様によれば、ハロゲン置換基は、トリフルオロエトキシ基、好ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。
【００３２】
本発明の特に好ましい実施態様において、ポリマーは、下記式に示される、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］（ＰＴＦＥＰ）である：
−［Ｎ＝Ｐ（ＯＣＨ２ＣＦ３）２］ｍ−
（式中ｍは、２〜∞、好ましくは上記の繰り返し単位に基づいて、少なくとも５０，０００及びさらに好ましくは５０，０００〜６０，０００である）
インプラント中で使用される薬理学的に活性な薬剤は、いかなる特定の限定も示さず、好ましくは有機（低又は高分子量）化合物、特に細胞増殖抑制剤（それぞれ、ラパマイシン、パクリタキセル（すなわちタキソール）等）等の抗細胞分裂活性剤（ａｎｔｉｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、ＰＤＧＦ−阻害剤（チルホスチン類等）、Ｒａｆ−１キナーゼ阻害剤、白血球のインテグリン遮断のためのモノクローナル抗体、アンチセンス活性剤（プラスミドＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ等）、スーパーキサイドジスムターゼ、ラジカルトラップ（ｒａｄｉｃａｌ  ｔｒａｐ）（プロブコール等）、ステロイド、スタチン（セリバスタチン等）、副腎皮質ステロイド（メトトレキセート、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌａｎ）等）、アデニレートサイクレース阻害剤（フォルスコリン等）、ソマトスタチンアナログ（アンギオペプチン等）、抗トロンビン剤（アルガトロバン等）、一酸化窒素ドナー、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト（ウロキナーゼ誘導体、アブシキシマブ、チロフィバン等）、抗血栓剤（活性化プロテインＣ、ＰＥＧ−ヒルジン、プロスタグランジンアナログ等）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、トラピジル等、及びこれらの混合物である。本発明の好ましい実施態様において、薬理学的に活性な薬剤は、タクロリムス、ジェネキソール、パクリタキセル（すなわちタキソール）である（Ｒ．Ｔ．  Ｌｉｇｇｉｎｓ，  Ｗ．  Ｌ．  Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｍ．  Ｂｕｒｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．  ８６，  Ｎｏ．  １２，  １９９７参照）。前記薬理学的に活性な薬剤を（単独で又は混合物で）使用することによって、式（Ｉ）を有するポリマー、好ましくはポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］中の、均質かつ安定な混合物を得ることができる。
【００３３】
本発明に係るインプラント中の薬理学的に活性な薬剤の含有量は、例えば、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）等のインプラントによって引き起こされる障害を効果的に予防するために、可能な限り多いことが望ましい。式（Ｉ）を有するポリマーの薬理学的に活性な薬剤に対する重量比（混合比）は、好ましくは、およそ５０：１〜およそ１：１の範囲内であり、より好ましくはおよそ１０：１〜およそ１：１の範囲内、さらに好ましくはおよそ５：１〜１：１の範囲内である。これに関連して、ポリマー（Ｉ）及び薬理学的に活性な薬剤は、互いに混和性であり、結果として均質かつ安定なマトリクス材料を生じ、好ましくは層分離を生じないことが特に好ましい。
【００３４】
マトリクス材料としてポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］（ＰＴＦＥＰ）で形成され及び（その）薬理学的に活性な物質がそこに組み込まれたステント形態のインプラントが特に好ましい。
【００３５】
薬理学的に活性な薬剤の放出は、式（Ｉ）を有するポリマーと薬理学的に活性な薬剤を特に有利な方法での特定の組み合わせによって影響され、その結果薬理学的に活性な薬剤の放出速度が顕著に減少し、一時的に増加した投薬量によって周囲の細胞組織を損傷することなく、十分な時間（数ヶ月程度）薬理学的に活性な薬剤の一定の放出を達成するために適するようになる。
【００３６】
薬理学的に活性な薬剤の望ましい一定の放出速度（ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ）は、好ましくは、式（Ｉ）を有するポリマー及び少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤の均質かつ安定な混合物によって達成され得る。“式（Ｉ）を有するポリマー及び薬理学的に活性な薬剤の均質かつ安定な混合物”は、十分な長期間にわたってポリマー（Ｉ）及び薬理学的に活性な薬剤間の相分離が起こらないような方法で、ポリマー（Ｉ）及び薬理学的に活性な薬剤の好適な量を調節することによって達成される。式（Ｉ）を有するポリマー及び適した薬理学的に活性な薬剤の好適な量の適切な組み合わせは、当業者によって決定され得る。
【００３７】
さらに、上記（Ｉ）を有するポリマー及び薬理学的に活性な薬剤で作られたインプラントの破断点伸び（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｔ  ｂｒｅａｋ）は、好ましくは少なくとも１５０％である。従って、式（I）を有するポリマー及び薬理学的に活性な薬剤の混合比は、好ましくは、少なくとも１５０％の破断点伸びを得るように調節される。
【００３８】
本発明は、さらに、以下：
（ａ）上記の一般式（Ｉ）のポリマー及び上記の少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を混合する工程、ならびに
（ｂ）工程（ａ）の混合物を所望の形態に形成する工程
を含む、インプラントの製造方法を提供する。
【００３９】
式（Ｉ）を有するポリマー及び少なくとも１種の薬理学的に活性な薬剤を混合する工程は、溶融状態又は溶液中（例、適切な溶剤中）で行われる。このプロセスのための適切な溶剤は、エステル類（酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、エチルプロピオネート、エチルブチレート等）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン等）、アミド類（ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ等）及びスルフォン類（スルフォラン等）等の極性非プロトン性溶剤から選択され得る。酢酸エチルが特に好ましい。
【００４０】
溶剤中で物質を予め混合する（その後、結晶化し、圧縮する）ことも可能である。
【００４１】
該混合物をインプラントの所望の形態（最終形態）、好ましくはステント、に形成する工程は、好ましくは、高圧縮（高圧縮（ｈｉｇｈ−ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ））によって又は溶融押出によって行われる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明に係るインプラントは、血流中、下部尿路、骨、神経及び神経線維を処置するため、消化管、皮膚上及び皮膚の下（皮下）で、乳房インプラントとして、膀胱及び前立腺、動脈及び静脈において使用され得る。さらに、本発明に係るインプラントは、歯科インプラント又は骨インプラント、例えば骨釘、骨プレート及び骨ねじに使用され得る。
【００４３】
本発明は、さらに、上記のポリマー及び薬理学的に活性な薬剤を含む混合物の患者における前記インプラントの移植によって引き起こされる障害の処置のためのインプラント形態の薬学的組成物（“ガレヌス処方”（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））の調製のための使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の主題は、以下の実施例によって、それに限定されることなく、さらに明らかにされる。
実施例
以下の厚いフィルムに関する実施例１及び２は、上記のマトリクス材料で作られた、本発明に係るインプラントをシミュレートするために行われる。
【実施例１】
【００４５】
ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］（ＰＴＦＥＰ）であるＰｏｌｙｚｅｎｅ（登録商標）−Ｆ及び薬理学的に活性な薬剤を、適切な量の純粋な酢酸エチル中で特別な質量比で混合する。試験目的のため、前記混合物を、下記の破断点伸びを計測するための試験方法において記載される溶液フィルムに形成する。
【００４６】
（式（Ｉ）を有するポリマー及び薬理学的に活性な薬剤を含む）上記マトリクス材料の破断点伸び（％）を、以下のように、”Ｓｔａｒａｎｎｉｋｏｖａ，  Ｌ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｙｓｏｋｏｍｏｌｅｋｕｌｙａｍｙｅ−Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙａ，  Ｓｅｒ．  Ａ  ＆  Ｂ，  ３６（１１）（１９９４）：１，９０６”に記載される方法に従って、（下記の特定のダイ−キャストから形成された）溶液キャストフィルムの形態で計測する：
７×１×５０ｍｍの寸法を有するステンレス鋼製のダイ−キャストを、様々な濃度の式（Ｉ）を有するポリマー、薬理学的に活性な薬剤及び酢酸エチルの溶液で満たし、そして乾燥させた。前記フィルムの長さを測定し、該フィルムを破断の瞬間まで伸ばされた。単位“％”で示されるパーセンテージは、上記フィルムの初期の長さに対する破断瞬間点伸びに関する。
【００４７】
結果として生じたフィルムの特性に関する評価結果は、表１及び２にまとめられる。
【００４８】
【表１】
2005532101.tif 000004
【００４９】
【表２】
2005532101.tif 000005
【実施例２】
【００５０】
表３に示されるタキソールを含むポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］（ＰＴＦＥＰ）フィルムを、浸漬又はスピンコーティング（ｓｐｉｎｃｏａｔｉｎｇ）によってタキソール、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］及び酢酸エチルを含む溶液から支持体上で調製した。フィルム厚を、およそ０．３〜１．０μｍに調節した。結果として得られ対表面単位コーティング重量を、表３に示す。  
【００５１】
試料の薬物放出特性を定量するため、１週間の間、薬物濃度の増加を、閉ループアッセンブリー（ｃｌｏｓｅｄ  ｌｏｏｐ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）において、紫外可視分光法によって計測した。
【００５２】
【表３】
2005532101.tif 000006
上記の試験結果より、（約１２時間継続する）初期バースト効果（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）の後、タキソールは直線関係で放出された。単純なキャリブレーション方法によって計算され得る各放出速度は、初期の装填量（ｌｏａｄｉｎｇ）に依存して、１週間に約０．１〜約３．３μｇ／ｍｌ範囲内である。
【国際調査報告】
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