(57)【要約】プラバスタチンなどの低ｐＨ環境に感受性のある薬物を含み、プラバスタチンの分解が緩衝剤で防止される安定化された徐放性薬剤の調剤を開示する。塩基性の賦形剤が貯蔵安定性を高める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体を含むコア、および緩衝剤を含む除放性剤形であって、剤形が、脱イオン水９００ｍｌ中に溶解した場合、９未満のｐＨを与える除放性剤形。
【請求項２】
コアがさらに浸透圧剤を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
さらに前記コア上にコーティングを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記コーティングが半透膜である、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
前記コーティングが可塑剤を含む、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
前記コーティングが少なくとも１つの出口手段を含む、請求項３に記載の剤形。
【請求項７】
前記プラバスタチンが、組成物の約１〜８０重量％の量で存在する、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記コアが前記緩衝剤を約１〜６％含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
使用される緩衝剤がトロメタミンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
浸透圧剤が、ショ糖、デキストロース、ラクトース，セルロース誘導体、ポビドン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、改変トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、および塩化ナトリウム、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の剤形。
【請求項１２】
コアが８．５未満のｐＨを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
コアが８．０未満のｐＨを有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
（ａ）９未満のｐＨを有し、本質的に以下のものからなるコア、
（ｉ）プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、または誘導体が２〜５０重量％、
（ｉｉ）浸透圧剤が３０〜９５重量％、
（ｉｉｉ）緩衝剤が０．５〜１０重量％、
（ｉｖ）滑沢剤が０〜６重量％、
（ｂ）コアを囲み、本質的に以下のものからなる、コーティング、
（ｉ）半透性フィルム形成性ポリマー、および
（ｉｉ）可塑剤がコーティングの０．５〜２０重量％、ならびに
（ｃ）コアを持続放出剤形の外部と接続する少なくとも１つの出口手段
から本質的になる徐放性剤形。
【請求項１５】
コアが本質的に
（ｉ）プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、または誘導体を４〜２５重量％、
（ｉｉ）浸透圧剤を５０〜８０重量％、
（ｉｉｉ）緩衝剤を２〜６重量％、および
（ｉｖ）滑沢剤を０．５〜２重量％
からなる、請求項１４に記載の徐放性剤形。
【請求項１６】
コアが８．５未満のｐＨを有する、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】
コアが８．０未満のｐＨを有する、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記緩衝剤がトロメタミンである、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１９】
前記緩衝剤がｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｂａｓｉｃである、請求項１３に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プラバスタチンなどの、３未満の低ｐＨ環境に感受性のある薬剤のための薬剤組成物を提供する。安定化させ、また９未満のｐＨを維持させるために緩衝剤を含む、プラバスタチンの新規の安定な経口投与製剤を提供する。本明細書では、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）という用語は、この薬物の遊離の基本形、ならびに薬剤として許容される塩を意味する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンナトリウムは、化学的に［１Ｓ−［１α（βＳ＊，δＳ＊），２α，６α，８β−（Ｒ＊），８ａα］］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−ｌ−オキソブトキシ）−１−ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩と呼ばれており、米国特許第４，３４６，２２７号に記載されている、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の抗脂血症薬である。これは心筋梗塞（ＭＩ）を含む冠動脈事象の一次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、心筋血管再生処置を受ける場合のリスクを低下させ、心血管による死亡率のリスクを低下させる。これはＭＩを含む心血管事象の二次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行を遅延させる。プラバスタチンはまた、一次性高コレステロール血症および混合脂質代謝異常（タイプＩＩａおよびＩＩｂ）患者の、高い総およびＬＤＬコレステロールと、トリグリセリドレベルの低下用に摂取する補助剤として使用される。この薬剤は特異的に、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素、コレステロール生合成中の初期の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換を触媒する酵素を競合的に阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ、および血漿トリグリセリドを低下させる。通常の投与レジメンは、１日当たり１回就寝時に１０〜４０ｍｇである。
【０００３】
薬物には、それ自体、または酸性環境中で不安定なものがあり、ある種の薬物は安定性の目的のために、アルカリ性の環境を必要とする。安定性の必要条件は、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、優良製造規範（ＧＭＰ）、ならびにＦＤＡの安定性研究のためのガイドライン中に包含されている。ある種の薬剤の安定性を高めるために緩衝剤を加えてもよい。緩衝剤はまた、最終剤形を製造する工程中で乾燥が必要な製剤中の薬物の熱安定性も高め得る。
【０００４】
プラバスタチンナトリウムは、比較的極性の親水性で、酸不安定性であり、分解するとそのラクトンおよび様々な異性体を生成する。プラバスタチンナトリウムは分解すると、生物学的利用率が低くなる。プラバスタチンナトリウムは、貯蔵安定性を高めるために緩衝剤を必要とする。プラバスタチンナトリウム製剤を安定化するために、従来技術で使用した戦略としては、ｐＨを少なくとも９に上昇させるために塩基性化剤を添加すること、および水分への暴露を減少するように製品を包装することがある。
【０００５】
プラバスタチンナトリウムの安定性は、製剤および貯蔵条件を含む要因の影響を受ける。プラバスタチンナトリウムは、酸不安定性化合物であることが知られている。プラバスタチンナトリウム錠剤の表示には、３０℃以下の温度での貯蔵、および光および水分からの保護が指示されている。
【０００６】
安定化は、分解が起こる環境を塩基性化することによって達成される。従来技術で安定化した組成物は、水性分散液中で９以上のｐＨを有している。塩基性化剤量は、１〜７５％の範囲である。使用する塩基性化剤としては酸化マグネシウムが含まれる。米国特許第５，１８０，５８９号、米国特許第６，２３５，３１１号、米国特許第５，２２５，２０２号、米国特許第５，０３０，４４７号（これらは、参照により本明細書に組込まれている）には、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどのすべてのアルカリ金属水酸化物、または水酸化カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸二水素アルミニウムナトリウム、水酸化アルミニウムマグネシウム硫酸塩、共乾燥水酸化アルミニウム炭酸マグネシウムゲル、または水酸化アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびこれらの混合物が記載されている。市販されているプラバスタチンナトリウム「Ｐｒａｖａｃｏｌ（登録商標）」の安定化は、酸化マグネシウムによる塩基性化によってなされており、９を超える、好ましくは約１０のｐＨを与える。
【０００７】
従来技術の塩基性化剤は、プラバスタチンナトリウムの分解の防止は可能ではあるが、あるものは、プラバスタチンナトリウム薬剤組成とともに使用した賦形剤に副作用を持ち得る強塩基であるので、それらは望ましくない。たとえばラクトースは、ある種の塩基性化剤、たとえばピペラジンの存在下では変色し、カラメル様臭気を発する。さらに、これらの製剤の溶解で生じた高アルカリ性は、胃腸管（ＧＩ）粘膜の酸性のｐＨ環境を乱し、粘膜の損傷を持っている患者に対して問題となる。
【０００８】
安定なプラバスタチン製剤の必要性が存在する。安定な徐放性プラバスタチン製剤の必要性が存在する。こうした製剤は、実用的な用途を有し、医学技術に価値ある貢献を意味する。本発明はこうした組成物を提供し、および効率的で、対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献１】
米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献２】
米国特許第５，１８０，５８９号
【特許文献３】
米国特許第６，２３５，３１１号
【特許文献４】
米国特許第５，２２５，２０２号
【特許文献５】
米国特許第５，０３０，４４７号
【特許文献６】
米国特許第５，０８２，６６８号
【特許文献７】
米国特許第４，７８３，３３７号
【特許文献８】
米国特許第４，６１２，００８号
【特許文献９】
米国特許第４，３２７，７２５号
【特許文献１０】
米国特許第５，２８６，４９７号
【特許文献１１】
米国特許第５，００２，７７６号
【特許文献１２】
ＷＯ００／０４８７９
【特許文献１３】
米国特許第６，０１３，２８１号
【特許文献１４】
米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献１５】
米国特許第３，９１６，８９９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、低ｐＨの環境で安定な、新規の有用な徐放性プラバスタチン製剤を提供する。このことは、当技術分野における予想外の改善を意味し、従来技術に対して知られている欠点を実質上克服する。
【００１０】
本発明の目的はまた、プラバスタチンを安定化してこれらの分解を遅延させる方法を提供すると共に、室温、すなわち薬局および薬剤キャビネット内で通常遭遇する湿度および温度条件で、長期間貯蔵し得る製品を提供する。他の目的は、制御した室温条件下で貯蔵して１年後に、活性薬物量が標示濃度の９０％未満、およびより好ましくは標示濃度の９５％以上に低下することが防止される、固体の経口プラバスタチンの剤形を提供する。
【００１１】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、添付の特許請求の範囲を併せて考慮に入れて、以下の明細書から、当業者にはより明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は製薬工業の果たされていない必要性を満たす。
【００１３】
前記の目的は、安定性を高めた以下のものを含む、薬剤組成物によって満たされる。
（ａ）以下のものを含むコア、
（ｉ）プラバスタチン、
（ｉｉ）浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）
（ｉｉｉ）緩衝剤、および
（ｂ）薬物を所望の速度で放出する通路を備えた半透膜、および前記半透膜中に取り込まれている可塑剤。
【００１４】
本発明によれば、安定なプラバスタチン用の製剤は徐放性である。徐放性剤形は、持続した時間にわたりより一定なレベルの薬物を提供する。持続放出性または徐放性薬剤剤形を調製するために、従来技術で知られている任意の知られている技法を使用し得る。１つの通常の技法には、浸透圧的に活性な薬物コアを半透膜または壁で囲むことが含まれる。胃または腸液がコーティング膜を透過して、薬物を溶解し、溶解した薬物が膜を透過するようにさせることにより、薬物が長期にコアから放出される。場合によっては、活性成分を膜中の通路を通して推し進めるためにヒドロゲルが使用される。半透膜用の材料は、一般的に業界で知られており、また参照により本明細書に組込まれている、米国特許第５，０８２，６６８号、米国特許第４，７８３，３３７号、米国特許第４，６１２，００８号、および米国特許第４，３２７，７２５号に記載されている。
【００１５】
当技術分野での徐放性薬剤製剤を調製する他の通常の技法は、カプセル化、または複数の粒剤、顆粒剤、または被覆したビーズを錠剤化すること、または参照により本明細書に組込まれている、米国特許第５，２８６，４９７号および米国特許第５，００２，７７６号に記載のような、持続放出コーティング材料を有する基質系を調製すること、またはＷＯ００／０４８７９に記載のような基質系を調製することである。
【００１６】
本発明の薬剤製剤は、優れた安定性をもたらす特有の緩衝剤系を有する薬剤の固体剤形である。具体的には本発明は、プラバスタチンなどの低ｐＨ環境に感受性のある薬剤、マンニトールなどの１種または複数の充填剤、ポリエチレングリコールなどの１種または複数の可塑剤、ステアリン酸マグネシウムなどの１種または複数の滑沢剤、Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅなどの１種または複数の着色剤、およびこの組成物の水性分散液に９．０未満、好ましくは８．５未満、最も好ましくは８．０未満のｐＨを与える、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｂａｓｉｃ）などの１種または複数の緩衝剤の、安定な徐放性経口製剤を対象とする。
【００１７】
好ましい製剤は、組成物内で局所的にｐＨの上昇を与える緩衝剤として、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムを１〜１０％、好ましくは１〜５％の範囲で添加することによって作成し得る。この局所的なｐＨの上昇により、プラバスタチンナトリウムが分解してそのラクトンおよび様々なその他の異性体を生成することが防止される。組成物の水性分散液のｐＨは、約８であり、水性環境中で９を超すことはない。この組成物はさらに、４０℃および相対湿度７５％の促進条件下で貯蔵した場合優れた安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明によれば、低ｐＨ環境中で分解し得るが、緩衝剤を添加することによってそうなることが防止される薬剤を含む、薬剤組成物を提供する。すなわち、本発明の薬剤組成物は、プラバスタチンなどの酸性環境中では化学的に不安定な薬物を含む。
【００１９】
本発明は、少なくともｐＨ９を有する塩基性化剤の存在を必要とする従来技術の製剤の代替物をもたらす、徐放性プラバスタチン製剤を提供する。
【００２０】
従来技術の塩基性化剤の必要条件とは異なり、本発明は、アルカリ反応性有機化合物、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸、もしくはケイ酸のアルカリ性塩、またはアルカリ性アンモニウム塩であり得る緩衝剤を添加することによって、安定性に有利な影響を与える。これらの緩衝剤の代表的な例が、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第６，０１３，２８１号に記載されている。本明細書で使用する用語、塩基性化剤は、ｐＨを７超えて上昇させることが可能な化合物を意味する。これらをプラバスタチン製剤に加えて、化学的および物理的な安定性を向上させる。塩基性化剤を含む以前のプラバスタチン製剤では、安定剤の存在下で１年後には、錠剤は活性成分の８０〜９０％を保持しているであろう。
【００２１】
塩基性化剤を用いないこれらの製剤の安定性を、製薬工業の現在の貯蔵基準（すなわち、約４０℃および相対湿度約７５％で４〜１２週間）に従って、およびそれを超えて試験した。これらの条件下で貯蔵した本発明の製剤は、貯蔵した時点で組成物中のプラバスタチンを少なくとも９０％は保持している。貯蔵後に残留している活性成分量を決定するために、ＨＰＬＣまたはＵＶ分光分析法などの標準的手法を使用し得る。制御された室温条件下で貯蔵した場合、最終剤形が最初の検定値の検定限界、９０〜１１０パーセントを保持していることが最も好ましい。安定性試験の設計は、ＦＤＡの安定性ガイドラインによって提案された一般必要条件に従った。
【００２２】
製剤中の不活性成分の合計量は、好ましくはプラバスタチンの重量の３０％以上である。錠剤は直接圧縮法で調製する。
【００２３】
本発明は、特にプラバスタチンナトリウムを含む薬剤組成物に適合される。本発明の薬剤組成は、一般にプラバスタチンを１０〜４０ｍｇ、または組成物の約２〜約５０重量％、より好ましくは約４〜約２５重量％の範囲の量で含む。より好ましい本発明の組成物は活性成分を４０ｍｇ含み、錠剤、カプレット、またはカプセル剤の形態であってもよい。
【００２４】
本発明の薬剤製剤は、アルカリ性の環境を必要とする薬物に対して、緩衝剤を用いることにより安定な環境を提供する。製剤は、組成物の約０．５〜約１０重量％の範囲の量で存在する緩衝剤を含む。好ましい緩衝剤はトロメタミンである。その他の適した緩衝剤の例としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、ナトリウムフメラート、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む水酸化ナトリウムまたはカリウムがある。
【００２５】
好ましい緩衝剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、またはＴＲＩＳとしても知られている弱塩基性アミノアルコールであるトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）である。トロメタミンは、炭酸水素塩より大きな緩衝能力を有し、ｐＫａはそれぞれ７．８２対６．１である。トロメタミンは、限定された水溶解度を有し、その薬物をさもなければ多量の造粒化媒体中に可溶化することを回避するために、緩衝剤中に可溶化する必要がある、薬物を含む固体剤形に優れた安定化効果を有することが分かっている。トロメタミンは、２５℃でｐＨ７．０以下の水１ｍｌ当たり薬物１ｍｇ未満の溶解度を有する、治療に有効な緩衝剤に可溶性の薬物の場合最も有利であることが発見されている。トロメタミンの利点はその水溶解度にあり、したがってそれはラクトースのような賦形剤と十分に混合する。本明細書では、トロメタミンは、好ましくはプラバスタチンナトリウム薬物顆粒剤の約１〜１０％、より好ましくは２〜約６％の範囲、最も好ましくは組成物の４重量％で存在する。
【００２６】
別の好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）であり、これは水溶性が非常に高く、薬剤に対する緩衝剤として広く使用される。本明細書では、第二リン酸ナトリウムは、好ましくは組成物の約０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜約５％の範囲、最も好ましくは２．５重量％でプラバスタチンナトリウム顆粒剤中に存在する。
【００２７】
好ましい徐放性製剤は、以下の実施例１に記載のように浸透圧錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）であり、１種または複数の浸透圧剤を約３０〜約９５重量％、好ましくは約５０〜約８０重量％の範囲で含んでもよい。不活性な薬剤賦形剤と考えられるマンニトールを、直接圧縮可能な打錠用賦形剤として加える。マンニトールはまた、微細に粉砕した活性成分の含量の均一性を達成するための希釈剤としても使用される。マンニトールは、開けられた穴を通って錠剤に浸入した液体中に可溶性であり、半透性の壁を横切って外側の液体に対して圧力勾配を示す、浸透圧的に有効な浸透圧剤として機能する。好ましい実施形態では、マンニトールの量は、顆粒剤の８０〜８５％、また合計錠剤重量の６５％である。当業者には知られている他の適当な浸透圧剤の例としては、ショ糖、デキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、ポビドン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カリウム、ショ糖、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびこれらの混合物も使用し得る。
【００２８】
錠剤を圧縮するために、一般に許容される任意の薬剤打錠用滑沢剤の有効量を加え得る。約０．１〜約６重量％、好ましくは０．５〜約２重量％の範囲の量を加え得る。存在する錠剤用滑沢剤は、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、カルナウバろう、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウムセッケン、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、タルク、硬化植物油および脂肪、またはステアリン酸からなる群からのものである。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、高速度ロータリー圧縮機で処理中、散剤が凝集化することを防止するために滑沢剤として存在する。ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加えて圧縮を助ける。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施例１に示した好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の２％未満の量で使用する。
【００２９】
外側の水性液体の通路に浸透が可能な、薬物に悪影響を与えない材料で形成された壁を介して徐放が起こる。本発明の錠剤は半透膜を含む。一実施形態では、半透膜が酢酸セルロースからなり、合計製剤の２〜３０％、好ましくは１５〜２０％であり得る。壁を形成するための他の代表的な材料には、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロース、アガーアセテート（ａｇａｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、ポリアミド、酢酸フタル酸セルロース、ポリアミド、ポリウレタンがある。
【００３０】
半透性フィルムコーティングに可塑剤を加える。適当な可塑剤をコーティング組成物の０．５〜２０重量％加え得て、少なくとも１種は、ジエチルフタラート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、等から選択し得る。ポリエチレングリコールが好ましい可塑剤であり、コーティングの１〜５％の濃度で使用する。
【００３１】
薬物が「通路」を通って放出されるとは、系から薬物が放出するのに適していることを意味する。本発明では、ボアまたはその他のオリフィスがそれを通して開けられている。浸透用通路および通路に対する最大および最小寸法の詳細な説明は、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、および米国特許第３，９１６，８９９号に開示されている。開けられた通路は、薬物に加えて浸透圧剤と錠剤の外側とをつないでいる。
【００３２】
次いで錠剤にシール被覆をする。これらのシール被覆は、低粘度ヒドロキシプロピル、セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギナート、および当技術分野で知られたその他の材料であり得る。好ましいシール被覆は、商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ペンシルバニア）として販売されている材料である。コーティングは錠剤重量合計の１〜５％であり得る。さらに、カンデリラろうの粉末をつやだし剤として最高で０．５％まで加え得る。
【００３３】
製造方法
プラバスタチンを浸透圧剤および緩衝剤溶液と造粒する。プラバスタチン顆粒剤は、好ましくは錠剤合計重量の５０〜９０％、より好ましくは６０〜８０％、最も好ましくは７０〜７５％を含む。本発明の好ましいプラバスタチン顆粒剤組成物を以下に示す。
プラバスタチン顆粒剤
2005500307.tif 000002
【００３４】
本発明の錠剤の製造は、以下のステップを含む。
（ａ）緩衝剤を水、溶媒、または任意の組合せ中に溶解する。
（ｂ）プラバスタチンおよび浸透圧剤を含む無水材料を混合する。および
（ｃ）混合物を造粒する。
【００３５】
浸透圧剤（好ましくはマンニトール）を単独に、ふるいにかけるかまたは粉砕して凝集物を細かくする。ふるいにかけた材料および薬物を無水混合物として混ぜ合わせる。溶解した緩衝剤を含む溶液を使用して、顆粒の所望のコンシステンシーが達成されるまで無水混合物を造粒する。次いで顆粒剤を２５メッシュのふるい中を通過させ、通常の方法で乾燥し、Ｆｉｔｚ
ｍｉｌｌ中を通過させる。次いで薬物顆粒剤を、錠剤を圧縮するためにかさを増やすのに十分な量の充填剤と混合する。充填剤を２５メッシュふるい中を通す。薬物顆粒剤をふるいにかけた充填剤と共に混合機中に入れる。次いで滑沢剤をふるいにかけて混合機に加え、それに続いてふるいにかけた着色剤を混合機に加える。
【００３６】
次いで散剤を、本発明の錠剤を形成するのに適した打錠圧縮機などの、適当な従来の手段を用いて錠剤に圧縮する。上記手順の各錠剤は好ましくは、治療上有効な量のプラバスタチンナトリウム、および以下の賦形剤を含む。
プラバスタチン錠剤コア
2005500307.tif 000003
【００３７】
あるいは、錠剤はまた、薬剤、緩衝剤、および浸透圧剤の混合物を、ポリビニルピロリドンなどの結合剤水溶液を用いて造粒する、湿式造粒法によっても配合し得る。
【００３８】
次いで流動層被覆またはパンコーティングなどの、標準的なコーティング技法を用いて、半透膜で錠剤コアを被覆する。半透膜は、完成剤形のほぼ２〜３０重量％（好ましくは５〜２５）である。
【００３９】
着色剤および／またはつやだしコートもまた、半透膜コートに適用してもよい。
【００４０】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、実施例は決して本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の開示および添付の特許請求の範囲に照らして、当業者ならこれらの実施例およびその他のその等価物が明らかになるであろう。
【実施例１】
【００４１】
プラバスタチンナトリウムを４０ｍｇ含む持続放出錠剤の製剤を、以下の量の以下の成分で直接圧縮により作成する。
2005500307.tif 000004
この錠剤のｐＨはほぼ７．３４であり、１個の錠剤を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求めた。
【００４２】
これらの成分を錠剤に直接圧縮し、次いでそれに、以下の酢酸セルロースでパンコーティングを行う。
2005500307.tif 000005
【００４３】
次いで、得られた酢酸セルロース被覆錠剤にレーザードリルで穴を作り、以下の着色剤コーティングでパンコーティングした。
2005500307.tif 000006
【実施例２】
【００４４】
プラバスタチンナトリウムを４０ｍｇ含む持続放出錠剤の製剤を、以下の量の以下の成分で湿式造粒法により作成する。
2005500307.tif 000007
最初に、第二リン酸ナトリウムを純水に溶解する。次いでマンニトールおよびプラバスタチンを質量混合物中に充填し、第二リン酸ナトリウム溶液で造粒する。次いで顆粒剤を通常方法を使用して乾燥し、３０メッシュのふるい中を通過させる。次いでプラバスタチンナトリウム顆粒剤を以下の通りステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤に圧縮する。
この錠剤のｐＨはほぼ７．３５であり、錠剤１個を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求めた。
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【００４５】
次いで被覆されていないプラバスタチン錠剤を、以下の通り酢酸セルロースで被覆する。
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【００４６】
次いで、被覆した錠剤をレーザードリルし、以下の通り着色剤をパンコーター中で被覆した。
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【実施例３】
【００４７】
プラバスタチンナトリウムを４０ｍｇ含む持続放出錠剤の製剤を、以下の量の以下の成分で、実施例２と同様に湿式造粒法により作成する。
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この錠剤のｐＨはほぼ８．４３であり、錠剤１個を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求めた。
【００４８】
次いでプラバスタチンナトリウム顆粒剤を、以下の通りステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤に圧縮する。
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【００４９】
次いで被覆されていないプラバスタチン錠剤を、以下の通り酢酸セルロースで被覆する。
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【００５０】
次いで、被覆した錠剤をレーザードリルし、以下の通り着色剤をパンコーター中で被覆する。
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【００５１】
錠剤安定性
プラバスタチンナトリウム錠剤を促進安定性試験にかけた。錠剤を４０℃（相対湿度７５％）に３カ月間曝した。３カ月の最後に、ラクトンに分解したプラバスタチンナトリウムを、ＨＰＬＣ分析で求めた。
【００５２】
安定性試験により、塩基性化剤酸化マグネシウムを緩衝剤トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムに置き換えると、ラクトンは検出されず、プラバスタチンはほぼ１００％保持されており、プラバスタチンナトリウム錠剤の安定性が向上することが示される。検出可能な分解は生じなかった。
【００５３】
本発明を開示する目的で、いくつかの好ましい実施形態および代替実施形態を示してきたが、当業者には開示された実施形態の修正形態が思い浮かび得る。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示されたその発明の原理に従って、付属の特許の請求範囲は、本発明の実施形態およびここに作成し得るすべての修正形態および変形形態を包含することを意図している。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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