(57)【要約】本発明は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸である化合物、または薬剤として許容されるその塩を投与することにより変形性関節症を予防および治療し軟骨損傷を抑制する方法、および前記化合物またはその塩を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、軟骨損傷を抑制する有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物において疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症による疼痛、または軟骨損傷によって引き起こされる疼痛を軽減する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含み、経口投与に適した固体剤型である薬剤組成物。
【請求項８】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
軟骨損傷を抑制し、変形性関節症を治療し、または疼痛を軽減するのに有用な薬物の調製における２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸である化合物、または薬剤として許容されるその塩を投与することにより変形性関節症（「ＯＡ」）を予防および治療し、軟骨損傷を抑制する方法、および前記化合物またはその塩を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動競技活動を行っている多くの人々は、身体活動に伴う捻挫および軟骨の裂傷に苦しんでいる。さらに、２３００万人を超えるアメリカ人が何らかの関節炎を病んでいる。関節炎の様々な形態の中でも変形性関節症（「ＯＡ」）は最もよく見られ、２１００万人のアメリカ人が罹患している。変形性関節症は、主に軟骨および軟骨下骨の障害であるが、患部関節および周辺部の他の組織が関係する。ＯＡは、相互に関係する機械的、生化学的、および分子機構の複雑なシステムの結果である。どんな原因であっても、軟骨損傷患者は、関節の変形につながる疼痛および関節の硬直、関節機能の低下または喪失、および二次的な炎症を経験する。
【０００３】
アスピリンならびにイブプロフェン、ジクロフェナク、およびナプロキセンなどの従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＯＡによる疼痛を含む、軟骨損傷に伴う疼痛を治療するために使用される主要な薬剤である。これらの薬剤は、細胞膜脂質のアラキドン酸からのシクロオキシゲナーゼを介した変換を遮断することによりプロスタグランジンの放出を阻害する。しかしながら、従来のＮＳＡＩＤの治療的使用は、命にかかわる潰瘍形成および腎毒性を含む薬物による副作用のために制限される。さらに、これらの各薬物は、疼痛などの、軟骨損傷または変形性関節症に伴う二次的状態を治療するに過ぎず、軟骨への損傷である一次的状態を予防および治療するものではない。その結果、驚くほどのことではないが、重篤な軟骨損傷を経験している患者は、関節置換手術を含む手術を必要とすることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
変形性関節症などの、軟骨損傷の要素がある障害および疾患を予防または治療するために使用される従来の薬剤には大きな欠点があるため、これらの疾患に対する新たな治療法の必要性は続いている。今回、我々は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸である化合物、または薬剤として許容されるその塩が、軟骨損傷を予防および抑制し、疼痛を軽減し、変形性関節症を予防および治療するのに有用であることを発見した。本発明に従って軟骨損傷を予防および／または抑制し、疼痛を軽減し、変形性関節症を予防および／または治療するのに必要なことは、治療を必要とする対象に、有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、
１．哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、軟骨損傷を抑制する有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の方法の追加実施形態には、
２．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体すべての混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１０．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１１．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１２．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１３．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１４．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１５．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１６．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１７．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１８．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１９．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２０．実施形態１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）が含まれる。
【０００７】
また、本発明は、
２１．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、軟骨損傷を予防する有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明の方法の追加実施形態には、
２２．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体すべての混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２３．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２４．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２５．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２６．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２７．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２８．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
２９．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３０．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３１．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３２．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３３．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３４．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３５．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３６．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３７．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３８．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
３９．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４０．実施形態２１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）が含まれる。
【０００９】
また、本発明は、
４１．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の方法の追加実施形態には、
４２．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体すべての混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４３．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４４．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４５．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４６．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４７．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４８．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
４９．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５０．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５１．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５２．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５３．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５４．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５５．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５６．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５７．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５８．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
５９．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６０．実施形態４１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）が含まれる。
【００１１】
また、本発明は、
６１．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、変形性関節症を予防する有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の方法の追加実施形態には、
６２．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体すべての混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６３．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６４．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６５．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６６．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６７．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６８．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
６９．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７０．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７１．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７２．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７３．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７４．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７５．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７６．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７７．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７８．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
７９．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８０．実施形態６１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）が含まれる。
【００１３】
また、本発明は、
８１．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法の追加実施形態には、
８２．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体すべての混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８３．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８４．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８５．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８６．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８７．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８８．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
８９．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９０．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９１．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９２．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９３．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９４．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９５．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９６．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９７．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９８．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
９９．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）、
１００．実施形態８１による方法（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩である）が含まれる。
【００１５】
本発明の追加実施形態には、
１０１．実施形態８１〜１００のいずれか１つによる方法（疼痛は、炎症性疼痛である）、
１０２．実施形態８１〜１００のいずれか１つによる方法（疼痛は、変形性関節症の疼痛である）、
１０３．実施形態８１〜１００のいずれか１つによる方法（疼痛は、軟骨損傷によって引き起こされる）が含まれる。
【００１６】
また、本発明は、
１０４．２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００１７】
追加の本発明組成物の実施形態には、
１０５．実施形態１０４による薬剤組成物（薬剤組成物は、経口投与に適した固体剤型である）、
１０６．実施形態１０５による薬剤組成物（固体剤型は、錠剤の形態である）、
１０７．実施形態１０５による薬剤組成物（固体剤型は、カプセルの形態である）、
１０８．実施形態１０４による薬剤組成物（薬剤組成物は、静脈内投与または注射もしくは経口摂取による投与のために液体の薬剤として許容される坦体と混ぜるのに適した固体剤型である）、
１０９．［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含む固体剤型の薬剤組成物、
１１０．実施形態１０９による薬剤組成物（固体剤型の薬剤組成物は、経口投与に適している）、
１１１．実施形態１１０による薬剤組成物（固体剤型は、錠剤の形態である）、
１１２．実施形態１１０による薬剤組成物（固体剤型は、カプセルの形態である）、
１１３．実施形態１０９による薬剤組成物（固体剤型の薬剤組成物は、静脈内投与または注射もしくは経口摂取による投与のために液体の薬剤として許容される坦体と混ぜるのに適している）、
１１４．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、単位剤型中に存在する）、
１１５．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、１ミリグラムから１０００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１１６．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、５ミリグラムから５００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１１７．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、１０ミリグラムから５００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１１８．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、２０ミリグラムから５００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１１９．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、２５ミリグラムから２５０ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１２０．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、５０ミリグラムから２５０ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１２１．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、５０ミリグラムから２００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１２２．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、５０ミリグラムから１００ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）、
１２３．実施形態１０４〜１１３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、５ミリグラムから５０ミリグラムまでの量で単位剤型中に存在する）が含まれる。
【００１８】
１２４．追加の本発明の実施形態は、
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩である。
【００１９】
追加の本発明の実施形態には、
１２５．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか２種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１２６．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか３種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１２７．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか４種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１２８．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか５種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１２９．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか６種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１３０．８種類の可能な立体異性体のうちいずれか７種類の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１３１．［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１３２．［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１３３．［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物、
１３４．［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩である２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物が含まれる。
【００２０】
本発明の追加実施形態には、
１３５．哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、軟骨損傷を治療する有効量の、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法、
１３６．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、軟骨損傷を予防する有効量の、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法、
１３７．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、変形性関節症を治療する有効量の、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法、
１３８．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、変形性関節症を予防する有効量の、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法、
１３９．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、疼痛を軽減する有効量の、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法、
１４０．実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤の混合物を含む薬剤組成物、
１４１．実施形態１０５〜１２３のいずれか１つによる薬剤組成物（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の混合物、または薬剤として許容されるその塩を含む）が含まれる。
【００２１】
別の本発明の実施形態は、
１４２．バルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せである。
【００２２】
追加の本発明の実施形態には、
１４３．バルデコキシブおよび実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せが含まれる。
【００２３】
別の本発明の実施形態は、
１４４．哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、治療有効量のバルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２４】
別の本発明の実施形態は、
１４５．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、治療有効量のバルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２５】
別の本発明の実施形態は、
１４６．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量のバルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２６】
別の本発明の実施形態は、
１４７．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、治療有効量のバルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２７】
別の本発明の実施形態は、
１４８．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量のバルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２８】
別の本発明の実施形態は、
１４９．バルデコキシブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む薬剤組成物である。
【００２９】
別の本発明の実施形態は、
１５０．エタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せである。
【００３０】
追加の本発明の実施形態には、
１５１．エタネルセプトおよび実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せが含まれる。
【００３１】
別の本発明の実施形態は、
１５２．哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、治療有効量のエタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３２】
別の本発明の実施形態は、
１５３．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、治療有効量のエタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３３】
別の本発明の実施形態は、
１５４．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量のエタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３４】
別の本発明の実施形態は、
１５５．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、治療有効量のエタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３５】
別の本発明の実施形態は、
１５６．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量のエタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３６】
別の本発明の実施形態は、
１５７．エタネルセプトならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む薬剤組成物である。
【００３７】
別の本発明の実施形態は、
１５８．インフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せである。
【００３８】
追加の本発明の実施形態には、
１５９．インフリキシマブおよび実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せが含まれる。
【００３９】
別の本発明の実施形態は、
１６０．哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、治療有効量のインフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４０】
別の本発明の実施形態は、
１６１．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、治療有効量のインフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４１】
別の本発明の実施形態は、
１６２．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量のインフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４２】
別の本発明の実施形態は、
１６３．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、治療有効量のインフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４３】
別の本発明の実施形態は、
１６４．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量のインフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４４】
別の本発明の実施形態は、
１６５．インフリキシマブならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む薬剤組成物である。
【００４５】
別の本発明の実施形態は、
１６６．メトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せである。
【００４６】
追加の本発明の実施形態には、
１６７．メトトレキセートおよび実施形態１２４〜１３４のいずれか１つによる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せが含まれる。
【００４７】
別の本発明の実施形態は、
１６８．哺乳動物において軟骨損傷を抑制する方法であって、治療有効量のメトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４８】
別の本発明の実施形態は、
１６９．哺乳動物において軟骨損傷を予防する方法であって、治療有効量のメトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４９】
別の本発明の実施形態は、
１７０．哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、治療有効量のメトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００５０】
別の本発明の実施形態は、
１７１．哺乳動物において変形性関節症を予防する方法であって、治療有効量のメトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００５１】
別の本発明の実施形態は、
１７２．哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量のメトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００５２】
別の本発明の実施形態は、
１７３．メトトレキセートならびに
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤と併せて含む薬剤組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明は、哺乳動物において軟骨損傷を予防または抑制する方法であって、軟骨損傷を抑制する有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。また、本発明は、哺乳動物において変形性関節症を予防または治療する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、哺乳動物において疼痛を軽減する方法であって、治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。また、本発明は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の混合物を提供する。また、本発明は、バルデコキシブおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せ、前記組合せを含有する薬剤組成物、およびその組合せを使用する方法を提供する。また、本発明は、エタネルセプトおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せ、前記組合せを含有する薬剤組成物、およびその組合せを使用する方法を提供する。また、本発明は、インフリキシマブおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せ、前記組合せを含有する薬剤組成物、およびその組合せを使用する方法を提供する。また、本発明は、メトトレキセートおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の組合せ、前記組合せを含有する薬剤組成物、およびその組合せを使用する方法を提供する。
【００５４】
本発明の方法において利用される化合物は、酸付加および／または塩基塩を含むがそれらに限定されない薬剤として許容される塩をさらに形成することができる。酸付加塩は、塩基化合物から形成されるが、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態はすべて、本発明の方法において有用な化合物の範囲内にある。
【００５５】
本発明の方法において有用な化合物の薬剤として許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される無毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される無毒性塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１を参照）。
【００５６】
本発明の方法において有用な化合物の酸付加塩は、遊離塩基型の化合物を十分な量の望ましい酸と接触させることにより、従来の方法で無毒性塩を生成することによって調製する。遊離塩基型の化合物は、このように形成された酸付加塩を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基型の化合物を単離することによって再生することができる。本発明の方法によって調製される遊離塩基型の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性などの特定の物理的性質において、それらの各酸付加塩体とは若干異なっているが、その他の点では、遊離塩基型の化合物およびそれらの各酸付加塩体は、本発明の目的に関して等価である。
【００５７】
本発明の方法において有用な化合物の薬剤として許容される塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの無毒性金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンと接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが含まれる。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ、同上、１９７７を参照）。
【００５８】
本発明の方法において有用な化合物の塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、従来の方法で塩を生成することによって調製することができる。遊離酸型の化合物は、このように形成された塩を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸型の化合物を単離することによって再生することができる。本発明の方法において有用な遊離酸型の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性などの特定の物理的性質において、それらの各塩体とは若干異なっているが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関してそれらの各遊離酸と等価である。
【００５９】
本発明の方法において有用な化合物は、非溶媒和形、ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することがある。一般的に、水和形を含む溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の方法において有用な化合物は、１個または複数個のキラル中心を有することがあり、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することがある。本発明の方法は、ジアステレオマー体、鏡像異性体、またはエピマー体の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、ならびにそれらの混合物のいずれも利用することができる。
【００６１】
また、本発明の方法は、同位体標識化合物を利用するが、それらは、自然状態で通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって１個または複数個の原子が置き換えられているという事実を別にすれば上述の化合物と同一である。本発明の方法において利用される化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の方法において利用される化合物および薬剤として許容される前記化合物の塩は、本発明の範囲内にある。本発明において利用される特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらを調製する容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または所要投与量の低下によるある種の治療上の利点を与えることができ、ある環境では好ましいことがある。本発明において上述した化合物の同位体標識化合物は、一般的に上記または下記の、参照により組み込む手順、またはもしあればスキームおよび／または実施例および製剤に開示される手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００６２】
また、本発明の方法において有用な化合物は、変形性関節症を治療するための既存の治療薬と併用することができる。併用される適当な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナクなどの標準的非ステロイド性抗炎症薬（以後ＮＳＡＩＤ）、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンなどのフェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅ）、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチラート、セレコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、コルチコステロイドなどの鎮痛薬および関節内療法およびヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンヴィスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）などのヒアルロン酸が含まれる。
【００６３】
また、本発明は、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に本発明の方法において有用な化合物を投与することを含む、炎症過程および疾患を治療する方法、または治療するための薬剤組成物に関し、前記炎症過程および疾患は、上記で定義した通りであり、前記阻害化合物は、以下の条件下で１種類または複数の他の治療活性薬剤と併用される。
Ａ．）関節がひどく炎症を起こしている上に、同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染してしまった場合、前記阻害性組合せを、１種類または複数の抗生物質、抗真菌、抗原虫および／または抗ウイルス治療薬と組み合わせて投与する；
Ｂ．）疼痛および炎症の多方面（ｍｕｌｔｉ−ｆｏｌｄ）治療が必要な場合、前記阻害性組合せを、基本的に、
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ１受容体拮抗薬；
（３）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬；
（４）ＰＧＤ、ＰＧＦ−ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体拮抗薬からなる群から選択されるプロスタグランジン阻害薬；
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害薬；
（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害薬；
（８）ＰＡＦ受容体拮抗薬；
（９）１種類または複数の親水基と一緒の金チオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制薬；
（１１）抗炎症性糖質コルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風薬；アロプリノールを含むキサンチン酸化酵素阻害薬；およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄性薬剤
からなる群から独立して選択される１種類または複数のメンバーを含む炎症の他のメディエータの阻害薬と組み合わせて投与する；
Ｃ．）老いた哺乳動物において見いだされる疾患状態、症候群および症状を高齢の哺乳動物で治療する場合、前記阻害性組合せを、基本的に、
（１）記憶喪失および記憶障害を妨げる認知治療薬；
（２）ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．βアドレナリン受容体拮抗薬；
ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害薬と一緒のアンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）；
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
ｆ．レニン阻害薬；
ｇ．カルシウムチャネルブロッカー；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α２アドレナリン作動薬；
ｊ．αアドレナリン受容体拮抗薬；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（高コレステロール症治療薬）からなる群から選択され、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の影響を埋め合わせすることを目的とする抗高血圧薬および他の心血管薬；
（３）ａ．以下から選択される有糸分裂阻害薬：
ｉ．［１］ビンブラスチンおよび
［２］ビンクリスチンから選択されるビンカアルカロイドから選択される抗新生物薬；
（４）成長ホルモン分泌促進薬；
（５）強力な鎮痛薬；
（６）局所および全身麻酔薬；および
（７）Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬および他の胃保護薬
からなる群から独立して選択される１種類または複数のメンバーと組み合わせて投与する。
【００６４】
本発明の方法において有用な化合物は、炎症の他のメディエータの阻害薬であって、基本的に、そのような阻害薬の種類および、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグリカネース阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＩＬ−１プロセシングおよび放出阻害薬、ＩＬｒａ、Ｈ１受容体拮抗薬；キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬；ＰＧＤ、ＰＧＦ−ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体拮抗薬などのプロスタグランジン阻害薬；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害薬；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害薬；ＰＡＦ受容体拮抗薬；ＭＥＫ阻害薬；ＩＫＫ阻害薬；ＭＫＫ阻害薬；様々な親水基と一緒の金チオ基の形態の金；免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性糖質コルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチン酸化酵素阻害薬、例えばアロプリノールおよび尿酸排泄性薬剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが含まれるそれらの例からなる群から選択される１種類または複数のメンバーを含む阻害薬と組み合わせて投与することができる。
【００６５】
また、本発明の方法において有用な化合物は、エンドスタチンおよびアンギオスタチンなどの抗癌薬またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞傷害性薬およびビンクリスチンなどのアルカロイド、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗薬と併用することができる。
【００６６】
また、本発明の方法において有用な化合物は、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβアドレナリン受容体拮抗薬、ニフェジピンなどのカルシウムチャネルブロッカー、クロニジンなどのα２アドレナリン作動薬、プラゾシンなどのαアドレナリン受容体拮抗薬、ロバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（高コレステロール症治療薬）から選択され、高血圧症を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症を含む心筋虚血、うっ血性心不全および心筋梗塞の影響を埋め合わせすることを目的とする抗高血圧薬および他の心血管薬と併用することができる。
【００６７】
また、本発明の方法において有用な化合物は、１種類または複数の抗生物質、抗真菌、抗原虫、抗ウイルスまたは類似の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００６８】
また、本発明の方法において有用な化合物は、抗うつ薬などのＣＮＳ用薬（セルトラリンなど）、抗パーキンソン病薬（Ｌドーパ、レキップ、ミラペックスなど、セレギンおよびラサジリンなどのＭＡＯＢ阻害薬、ＴａｓｍａｒなどのｃｏｍＰ阻害薬、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害薬）およびドネペジルなどの抗アルツハイマー病薬、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリホナートと併用することができる。
【００６９】
また、本発明の方法において有用な化合物は、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）またはフォサマックスなどの骨粗鬆症薬およびＦＫ−５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制薬と併用することができる。
【００７０】
また、本発明は、本発明の方法において有用な化合物の単独または目的の組合せを形成することになる１種類または複数の他の治療薬を加えた処方であって、前記の様々な薬物が様々な半減期を有し、比較的一様な投与を達成する様々な放出時間を有する前記薬物の徐放体を作製することによる処方；またはヒト以外の患者の場合、組合せにおいて使用される前記薬物は、飼料組成物中で混合してお互いが存在する薬用飼料剤型に関する。さらに、本発明によれば、様々な剤型および投与経路による同時投与を含む、組み合わせて投与される前記薬物の同時投与によって薬物の組合せが達成される同時投与；たとえ前記組合せを構成する個々の薬物が前記患者に同時に投与されていなくても、前記薬物の望ましい血漿中濃度が治療されている患者で維持される、異なるが規則的かつ連続的な投与スケジュールによる組合せの使用法が提供される。
【００７１】
本発明の方法は、ヒトまたは動物薬として、哺乳動物において変形性関節症を治療し、または軟骨損傷を抑制し、軟骨損傷が症状であるか、または治療している状態の基礎的病理に関与しているその他の疾患または障害を治療するのに有用である。
【００７２】
本明細書で使用する用語および語句は以下に定義する通りであり、さもなければ明細書中に現れる。
【００７３】
本明細書で使用する語句「２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸」は、
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
および
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から選択される化合物を意味する。
【００７４】
図示すると、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物は、以下に描かれる構造を有する。
【００７５】
【化１】
2005519098.tif 000002
および
【００７６】
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸と命名される化合物は、以下に描かれる構造を有する。
【００７７】
【化２】
2005519098.tif 000003
【００７８】
当然のことながら、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は以下のナンバリングスキームを用いている。
【００７９】
【化３】
2005519098.tif 000004
【００８０】
用語「エタネルセプト」は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結されたヒトの７５キロダルトン（「ｐ７５」）腫瘍壊死因子受容体（「ＴＮＦＲ」）の細胞外リガンド結合部分からなる二量体融合タンパク質を意味する。エタネルセプトのＦｃ成分は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメインおよびヒンジ領域を含むが、ＩｇＧ１のＣＨ１ドメインを含まない。エタネルセプトは、チャイニーズハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）哺乳動物細胞発現系において組み換えＤＮＡ技術によって製造される。９３４個のアミノ酸からなり、約１５０キロダルトンの見かけ分子量を有する。エタネルセプトは、腫瘍壊死因子アルファ（「ＴＮＦアルファ」）の阻害薬である。
【００８１】
エタネルセプトは、関節リウマチおよび乾癬性関節炎の治療用としてＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の商品名で米国において市販されている。ＥＮＢＲＥＬは、滅菌した白色で保存剤を含有しない凍結乾燥粉末として供給され、供給されたＳｔｅｒｉｌｅ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＰ（０．９％ベンジルアルコール含有）１ｍＬにより再構成してから非経口投与する。再構成後、ＥＮＢＲＥＬの溶液は透明かつ無色であり、ｐＨは７．４±０．３である。ＥＮＢＲＥＬの各使い捨てバイアルは、エタネルセプト２５ｍｇ、マンニトール４０ｍｇ、ショ糖１０ｍｇ、およびトロメタミン１．２ｍｇを含む。
【００８２】
用語「インフリキシマブ」には、関節リウマチの治療用としてＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の商品名で米国において市販されている製品が含まれる。
【００８３】
用語「メトトレキセート」には、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸と命名される化合物、または薬剤として許容されるその塩が含まれる。メトトレキセートは、ある種の新生物疾患、重度の乾癬、および成人の関節リウマチの治療に使用される。例えば、経口投与用のＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｔａｂｌｅｔｓは、メトトレキセート５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、および１５ｍｇならびに以下の薬剤として許容される賦形剤、希釈剤、または坦体：乳糖、ステアリン酸マグネシウム、およびアルファ化デンプンの週に一度の投与スケジュールによる治療のためにＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｓｅ  Ｐａｃｋと命名された包装システムで入手可能である。また、この錠剤は、コーンスターチを含有することができる。また、メトトレキセートは、注射により筋肉内、静脈内、動脈内、またはくも膜下腔内に投与する。
【００８４】
用語「バルデコキシブ」は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名される化合物である。バルデコキシブは、以下に描かれる構造を有する。
【００８５】
【化４】
2005519098.tif 000005
【００８６】
バルデコキシブは、変形性関節症および成人の関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症状の治療用；および生理痛に伴う疼痛の治療用に、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により２００１年に承認されたシクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）特異的阻害薬である。さらに、バルデコキシブは、片頭痛の治療用に臨床試験中である。バルデコキシブ錠剤は、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）の商品名で市販されている。バルデコキシブによる様々な臨床試験の複合解析では、バルデコキシブは忍容性が良好であり、全体的な上部消化管（「ＧＩ」）安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞およびＧＩ出血）は、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンなどの検討した従来のＮＳＡＩＤよりも有意に優れていた。
【００８７】
当然のことながら、現在２つの形のシクロオキシゲナーゼ（「ＣＯＸ」）、すなわち通常シクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）と命名される構成的アイソフォームおよび通常シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）と命名される誘導性アイソフォームが知られており、炎症の部位では後者の発現がアップレギュレートされる。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たし、消化管および腎保護を担っているように思われる。一方、ＣＯＸ−２は、病理学的役割を果たし、炎症状態において存在する主なアイソフォームと考えられている。通常はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の双方の非選択的阻害薬である従来のＣＯＸ阻害薬の治療的使用は、生命にかかわる潰瘍形成および腎毒性を含む薬物による副作用のために制限される。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、ＣＯＸ−１阻害に伴う有害な副作用なしに抗炎症作用を発揮するであろう。
【００８８】
発明実施形態の説明の文脈中で使用する用語「混合物」は、２種類以上の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または独立して選択される薬剤として許容されるその塩を指し、鏡像異性体のラセミ混合物、ラセミではない鏡像異性体の混合物が含まれ、一方の鏡像異性体０．０００１％から９９．９９９９％まで、逆にもう一方の鏡像異性体９９．９９９９％から０．０００１％までを含有し、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の全量が１００％である混合物、一方のジアステレオマー０．０００１％から９９．９９９９％まで、逆にもう一方のジアステレオマー９９．９９９９％から０．０００１％までを含有し、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の全量が１００％である混合物を含むジアステレオマーの混合物が含まれる。
【００８９】
当然のことながら、用語「使用する」、「利用する」、および「用いる」、ならびにそれらの派生語は、本発明の実施形態を説明する場合、互換的に使用する。
【００９０】
用語「薬物」には、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩が含まれ、１種類または２種類の前述した他の治療薬がさらに含まれることもある。
【００９１】
用語「ＥＤ４０」は、治療されている患者の少なくとも４０％の患者において軟骨損傷を抑制し、または上記に列挙された疾患または障害を治療するのに十分な２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む薬物、または薬剤として許容されるその塩の投与量を意味する。
【００９２】
用語「患者」は、哺乳動物を意味する。
【００９３】
本発明の目的では、用語「哺乳動物」には、ヒト、ネコおよびイヌなどのコンパニオンアニマル、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギおよびヒツジなどの家畜動物、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、およびサルなどの実験動物、ならびにそれらのトランスジェニック変異体が含まれる。
【００９４】
語句「コンパニオンアニマル」には、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、サル、ウマ、および他の家庭用または放し飼いのペットが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用する語句「家畜動物」は、肉および様々な副産物用に飼育される四足獣、例えば、畜牛およびＢｏｓ属の他のメンバーを含むウシ属の動物、家庭用ブタおよびＳｕｓ属の他のメンバーを含むブタ属の動物、ヒツジおよびＯｖｉｓ属の他のメンバーを含むヒツジ属の動物、家庭用のヤギおよびＣａｐｒａ属の他のメンバーが含まれる飼い馴らされた四足獣；荷物運搬用の動物として使用するなどの特殊な仕事のために飼育される飼い馴らされた四足獣、例えば、家庭用のウマおよびＥｑｕｉｄａｅ科、Ｅｑｕｕｓ属の他のメンバーを含むウマ属の動物、または探索および監視の任務のために飼い馴らされた四足獣、例えば、家庭用のイヌおよびＣａｎｉｓ属の他のメンバーを含むイヌ属の動物；および主にレクリエーション目的で飼い馴らされた四足獣、例えば、ＥｑｕｕｓおよびＣａｎｉｓのメンバー、ならびに家庭用のネコおよびＦｅｌｉｄａｅ科、Ｆｅｌｉｓ属の他のメンバーを含むネコ属の動物を指す。
【００９６】
本発明の目的では、用語「関節炎」には、変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および乾癬性関節炎が含まれる。
【００９７】
語句「軟骨損傷」は、患部関節および周辺部の組織の肥大を特徴とする硝子軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、硝子軟骨表面の変質を伴うことも伴わないこともある。
【００９８】
語句「軟骨障害を抑制すること」は、疾患または障害の症状の構成要素として軟骨損傷を有する疾患および障害のいずれかについて観察される軟骨障害のいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させる、前述の化合物または組合せの治療効果を意味する。
【００９９】
語句「軟骨損傷を抑制する有効量」は、治療されている特定の患者において認められ、または疑われ、または予想される軟骨損傷のいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させるのに十分な、前述の化合物または組合せの量を意味する。
【０１００】
語句「治療すること」は、治療されている疾患および障害のいずれか１つの、軟骨損傷、疼痛、および炎症を含むがそれらに限定されないいずれか１つまたは複数の病的な特徴または症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させる、前述の本発明の方法による１つまたは複数の化合物または組合せの投与を意味する。
【０１０１】
語句「変形性関節症を治療すること」は、変形性関節症の、軟骨損傷、疼痛、および炎症の症状を含むがそれらに限定されないいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させる、前述の本発明の方法による１つまたは複数の化合物または組合せの投与を意味する。
【０１０２】
語句「予防すること」は、予防されている状態の発症を抑制し、またはいったん発症が起こったら、予防されている疾患および障害のうちいずれか１つの病的な特徴のいずれか１つまたは複数について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させるための、前述の本発明の方法による無症状の患者への１つまたは複数の化合物または組合せの投与を意味する。
【０１０３】
語句「軟骨損傷を予防すること」は、予防されている状態の発症を抑制し、またはいったん発症が起こったら、軟骨損傷のいずれか１つまたは複数の病的な特徴について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させるための、前述の本発明の方法による無症状の患者への１つまたは複数の化合物または組合せの投与を意味する。
【０１０４】
語句「変形性関節症を予防すること」は、予防されている状態の発症を抑制し、またはいったん発症が起こったら、変形性関節症のいずれか１つまたは複数の病的な特徴について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させるための、前述の本発明の方法による無症状の患者への１つまたは複数の化合物または組合せの投与を意味する。
【０１０５】
語句「疼痛を軽減する」は、患者において疼痛を抑止、軽減、予防、さもなければ抑制する、前述の本発明の方法による１つまたは複数の化合物または組合せの効果を意味し、軟骨損傷による疼痛症状、炎症性疼痛、および自己免疫障害に伴う疼痛の抑止、軽減、予防、または抑制を含むが、それらに限定されない。
【０１０６】
当然のことながら、本発明の方法を予防的に用い、哺乳動物における変形性関節症および軟骨損傷の発症を予防または抑制することができる。予防的治療を特に必要とする哺乳動物は、予防されている特定の状態に伴うある種の危険因子を評価することにより医学および薬学の当業者によって容易に識別することができる。これらの危険因子には、軟骨損傷または変形性関節症についての患者家族歴、スポーツまたは大工仕事、鋳物業などの他の肉体的にきつい活動への参加、および遺伝的危険因子が含まれる。
【０１０７】
語句「治療有効量」および「有効量」は同義語であり、治療されている特定の患者において認められ、または疑われ、または予想される疾患または障害のいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させるのに十分な、前述の化合物または組合せの量を意味する。
【０１０８】
本発明の方法に従って変形性関節症を治療する、または軟骨損傷を抑制するために治療有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せを何が構成するかを決定する際には、医師または獣医師の経験、公表された臨床研究、対象の（すなわち哺乳動物の）年齢、性別、体重および一般状態、ならびに治療される疾患、障害または状態のタイプおよび程度、および、もしあれば対象による他の投薬の使用に鑑み、医師または獣医師は一般に多くの要素を考慮することになる。そのような量は対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約３００ｍｇであろう。典型的な投与量は、標準体重の成熟した対象の場合に１日当たり約１０から約５０００ｍｇであろう。臨床条件では、米国における例えばＦＤＡなどの監督官庁が特定の治療有効量を要求することがある。
【０１０９】
したがって、投与量は、上述の範囲または量の範囲に入る、または個々の対象の要件、治療されている状態の重症度、および用いられている特定の治療的処方によってそのような範囲外、すなわち以下または以上になることがある。特定の状況に対して適切な投与量を決定することは、医学または獣医学の技術内である。一般に、特定の対象にとって最適条件に満たないより小さな用量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せを用いて治療を開始することがある。その後、その環境下で最適効果に達するまで用量を少しずつ増加させることができる。便宜のため、望ましい場合、全１日量を分割し、その日のうちに一部ずつ投与してもよい。
【０１１０】
本発明の方法は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せを単独で、または薬物投与に適した組成物中に処方して投与することによって行うことができる。ここでは手短に、以下により十分に説明する２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩の薬剤組成物は、活性化合物を医薬品坦体と共に単位剤型中に処方することによって製造する。単位剤型のいくつかの例は、１つあるいはいくつかの数の用量単位が入った容器に包装され、個々の投与量に細分することができる錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口用液剤および懸濁剤、ならびに非経口用液剤である。
【０１１１】
医薬品希釈剤を含む適当な医薬品坦体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル；乳糖およびショ糖などの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張食塩水、およびリン酸緩衝溶液；ならびに医薬品処方で通常使用される他の適合性物質である。
【０１１２】
また、本発明において用いられる組成物は、着色剤、矯味剤、および／または保存剤などの他の成分を含有することができる。これらの材料は、もし存在するならば、通常は比較的少量で使用される。また、望ましい場合、組成物は、変形性関節症を治療するために広く用いられる他の治療薬を含有することができる。さらに、望ましい場合、組成物は、軟骨損傷を伴う、または伴わない、例えば炎症や疼痛などの二次的症状を治療するために広く用いられる他の治療薬も含有することができる。例えば、組成物は、アスピリン、ナプロキセン、または類似の抗炎症性鎮痛薬を含有することがある。
【０１１３】
前述の組成物における活性成分の割合は、幅広い制限内で変化しうるが、実際上は、固体組成物中では少なくとも１０％および一次の液体組成物中では少なくとも２％の濃度で存在することが好ましい。最も満足のいく組成物は、活性成分がかなり高い比率、例えば約９５％まで存在する組成物である。
【０１１４】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せを投与する好ましい経路は、経口または非経口である。例えば、有用な静脈内投与量は５と５０ｍｇの間であり、有用な経口用量は、２０と８００ｍｇの間である。用量は、変形性関節症などの軟骨損傷をもたらす疾患の治療において使用される、または前述の患者の必要性に従って医師が決定するような投与範囲内である。
【０１１５】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せは、いかなる形態で投与してもよい。単位剤型による投与が好ましい。また、本発明において使用される２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の単位剤型は、軟骨損傷をもたらす疾患の治療において有用な他の化合物を含むことがある。
【０１１６】
本発明の利点には、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の比較的無毒性の性質、調製の容易さ、化合物の忍容性が良好である事実、ならびに薬物ＩＶおよび経口投与の容易さが含まれる。さらに、通常、化合物は体内で代謝されない。
【０１１７】
別の重要な利点は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸が、変形性関節症ならびに病状の構成要素として軟骨損傷を有する他の疾患および障害に対して疾患修飾活性を提供することである。現在、この活性のために使用が認められている市販薬は存在しない。
【０１１８】
さらに、望ましい場合、本発明は、軟骨損傷および炎症および／または疼痛に苦しむ患者の治療に使用される抗炎症薬および／または鎮痛薬の量を軽減、またはなくすことさえある。抗炎症薬および鎮痛薬は、消化管出血および潰瘍形成などの望ましくない副作用を生じることが知られている。これらの副作用は、軟骨損傷を抑制する本発明を使用することによって回避、軽減、または排除することができる。
【０１１９】
本発明の方法において有用な２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を合成するための中間体、および薬剤として許容されるその塩は、有機化学の技術分野でよく知られている様々な合成手順を適応させることによって有機化学の当業者によって調製することができる。これらの合成手順は、文献中、例えば２〜３例を挙げると、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるシリーズＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８９；Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる教科書Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；またはＡｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙによるｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５に見いだすことができる。あるいは、当業者は、例えば、ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ、またはＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ）、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なデータベースなどの広範囲にわたって入手可能なデータベースを検索することによって化学文献中に中間体を調製するのに有用な方法を見いだすことができる。
【０１２０】
本発明の方法において有用な化合物の調製は、商業ソースから購入することができる出発材料、試薬、溶媒、および触媒を使用するか、前述の参考文献または情報資源中の手順を適応させることによって容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する際に有用な出発材料、試薬、溶媒、および触媒の商業ソースには、例えばＴｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの他の子会社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、またはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ、Ｕｎｉｔｅｄ  ＫＩｎｇｄｏｍが含まれる。
【０１２１】
本発明の方法において有用ないくつかの化合物の合成は、反応性官能基を含む出発材料、中間体、または反応生成物を利用することができる。化学反応中、用いる反応条件に対して反応性の基を実質的に不活性にする保護基を用い、反応性官能基を保護することができる。保護基は、保護基が必要とされる反応ステップを行うのに先立って、出発材料に導入する。もはや保護基が必要なくなれば、保護基を除去することができる。２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の合成中に保護基を導入し、その後でそれらを除去することは当技術分野では通常の技術である。保護基を導入し除去する手順は知られており、例えば、参照により本明細書に組み込むＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１中に言及されている。したがって、以下の、例えば、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチルなどのカルボキシルアシル基；例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；ならびに、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、およびベンジルなどの他の基などの保護基を利用し、アミノ、ヒドロキシル、および他の基を保護することができる。保護基を除去するための手順の例には、例えば、１０％パラジウム炭素などの水素化触媒の存在下で５０ｐｓｉの水素ガスを用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えば、ジクロロメタンに溶かした塩化水素、ジクロロメタンに溶かしたトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを使用するＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンによるシリル基の反応、および亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元的切断が含まれる。
【０１２２】
本発明の方法において有用な２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の製剤は、前述および後述の特許または特許出願公開に参照により組み込まれている。
【０１２３】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のある種の製剤は、参照により本明細書に組み込む米国特許第４，６９１，０２２号；第４，８７９，３９２号；第４，９１４，２１４号；第４，９３５，５２５号；第４，９５４，６４０号；第５，００８，４００号；第５，１０１，０３９号；および第５，２５８，５２５号に記載されている。
【０１２４】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の他の製剤は、参照により本明細書に組み込む欧州特許第０，０３７，２３１号；第０，０８４，１６４号；第０，１１５，３４５号；第０，１７３，１９９号；および第０，１３２，５８０号に記載されている。
【０１２５】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の他の製剤は、参照により本明細書に組み込む特許協力条約（「ＰＣＴ」）出願公開番号ＷＯ９３／１３０６６、およびそこに引用された参考文献；ならびにＷＯ００／４０５５５に記載されている。
【０１２６】
別の調製方法は、参照により本明細書に組み込むＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７；３０：９９２〜９９８に記載されている。
【０１２７】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の、新たに発見された軟骨損傷を抑制し、疼痛を軽減し、変形性関節症を治療する能力は、後述する動物モデルにおいて立証された。
【０１２８】
生物学的方法１
軟骨損傷のラットモデル（「ＭＩＡラット」）におけるモノヨード酢酸ナトリウム誘発性変形性関節症
このモデルにおける変形性関節症の誘発による最終結果の１つは、組織学的分析によって判定されるように、トルイジンブルー染色の消失および骨棘の形成を特徴とする患部関節内での変形性関節症状態の発症である。この組織学的変化に伴うのは、患部関節を含む四肢のうち後肢重量配分に対する影響、生化学的分析による関節中のプロテオグリカンもしくはヒドロキシプロリンの増量の存在、または変形性関節症病変の組織病理学的分析からも明らかな関節軟骨の濃度依存的な破壊（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）である。化合物２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、１４または２８日の期間を有する、このＭＩＡラットモデルなどの急性モデルに投与した場合、疼痛を軽減することには有効ではなく、以下で観察される後肢重量配分効果、または２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の場合に観察されると予想される効果は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の軟骨への損傷を直接抑制する能力によってもたらされる。
【０１２９】
一般に、ＭＩＡラットモデルでは、０日目に、雄性ウィスターラット（１５０ｇ）の関節炎になった右の関節と健康な左の関節との間で後肢重量差を、インキャパシタンステスター（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）、モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）により測定する。インキャパシタンステスターは、ラットの前肢を支える外向きに傾斜した前面、および本測定を手助けする各後肢につき１個の重量検出パッド２個を備えるチャンバーを上部に有している。次いで、ラットをイソフルオリン（ｉｓｏｆｌｕｏｒｉｎｅ）で麻酔し、膝蓋下靱帯からモノヨード酢酸塩（「ＭＩＡ」）１．０ｍｇを右の後肢膝関節に注入する。ＭＩＡの注入は、解糖の阻害および周囲の軟骨細胞の最終的な死をもたらす。ラットには、さらに２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、または溶媒（この場合は水）を毎日、１４日または２８日間投与する。２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、通常１日につきラット１ｋｇ当たり２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で投与するが、試験される化合物の要件に従い、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、または１００ｍｇ／ｋｇ／日などの他の投与量で投与してもよい。本モデルにおける２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の適切な用量を決定することは、医薬品分野における通常の技術のレベルに十分含まれる。本モデルにおける２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の投与は、場合により経口投与または浸透圧ポンプを介する静脈内投与による。２週間試験の場合は７および１４日後、４週間試験の場合は７、１４、および２８日後、後肢重量配分を再測定する。通常、溶媒だけを投与された動物は、右後肢よりも罹患していない左後肢に多くの重量をかけるが、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与された動物は、後肢間により正常な（すなわち、むしろ健康な動物に近い）重量配分を示す。この重量配分の変化は、関節軟骨損傷の度合いと比例していた。後肢関節機能の変化の抑制率は、処置動物と対照動物を対比した後肢重量配分の変化率として計算する。例えば、２週間試験の場合、
【０１３０】
後肢関節機能の変化の抑制率
【０１３１】
【数１】
2005519098.tif 000006
式中、ΔＷＣは、１４日目に測定した溶媒だけを投与された対照動物の健康な左足と関節炎になった足の間の後肢重量差であり；
ΔＷＧは、１４日目に測定した２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与された動物の健康な左足と関節炎になった足の間の後肢重量差である。
【０１３２】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するため、上記試験における動物の一部を屠殺し、変形性関節症になった右膝関節と対側の左膝関節の双方における遊離プロテオグリカンの量を生化学的分析により測定した。対側の左膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、健康な関節における遊離プロテオグリカンの量に見合うベースライン値を提供する。２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を投与された動物の変形性関節症になった右膝関節におけるプロテオグリカンの量、および溶媒だけを投与された動物の変形性関節症になった右膝関節におけるプロテオグリカンの量を、対側の左膝関節におけるプロテオグリカンの量と独立に比較する。変形性関節症になった右膝関節において失われたプロテオグリカンの量を、対側の左膝関節対照に比べたプロテオグリカンの喪失率として表す。プロテオグリカン喪失の抑制率は、｛［（溶媒による関節からのプロテオグリカン喪失（％））−（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸による関節からのプロテオグリカン喪失）］÷（溶媒による関節からのプロテオグリカン喪失（％）｝×１００として算出することができる。プロテオグリカン喪失の分析から予想されるＭＩＡラットデータは、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸が、ヒトを含む哺乳動物の患者において軟骨損傷を抑制し、変形性関節症を治療するのに有効であることを立証するであろう。
【０１３３】
生物学的方法２
ＭＩＡにおける［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸：
ある実験では、麻酔した雄性ウィスターラットの右膝の膝蓋下靱帯からモノヨード酢酸ナトリウム（「ＭＩＡ」）（１ｍｇ／関節）を注入した。対側の対照膝には生理食塩水５０μＬを注入した。右膝（関節炎になった）と左膝（対側の対照）の間でインキャパシタンステスターを使用して測定する後肢重量配分の変化を、関節炎になった膝における機能制限の指標として利用した。関節機能の制限は、関節炎の誘発後７、１４、および２８日目に判定した。屠殺した後、関節炎になった関節の頸骨高平部で侵食重症度を測定した。これらのサンプルについて組織学的分析も行った。本発明の根拠は、１日２回経口投与される（すなわち、ＰＯ；ＢＩＤ）［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の、３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与量において軟骨侵食重症度を有意に低下させる能力、および差次的な後肢重量負荷の減少によって明らかになった関節機能制限を減少させる能力によっている。
【０１３４】
経口投与の場合、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、２回蒸留した水に溶かした（すべての計算は、親薬物の割合に基づく）。３から３０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ；ＢＩＤ）まで及ぶ用量反応試験は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸が３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＭＩＡ後４週間において軟骨への構造的損傷の度合いを有意に低下させ、すべての投与量で関節痛を有意に減少させることを立証した。
【０１３５】
経口投与によるこれらの試験の結果は、下表１の「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」（ＩＪＦＬは、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎを意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ＳＤＣＥＳは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙを意味する）、および「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ＳＩＪＷＨＬＥは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｊｏｉｎｔｓ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｈｉｎｄ  Ｌｉｍｂ  Ｅｒｏｓｉｏｎを意味する）と名付けた欄内に示す。
【０１３６】
【表１】
2005519098.tif 000007
【０１３７】
また、化合物［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、浸透圧ポンプを介して皮下投与した。投与は、１００ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、および１０ｍｇ／ｋｇ／日投与で行った。浸透圧ポンプによる投与によるこれらの試験の結果は、下表２の「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」（ＩＪＦＬは、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎを意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ＳＤＣＥＳは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙを意味する）、および「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ＳＩＪＷＨＬＥは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｊｏｉｎｔｓ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｈｉｎｄ  Ｌｉｍｂ  Ｅｒｏｓｉｏｎを意味する）と名付けた欄内に示す。
【０１３８】
【表２】
2005519098.tif 000008
【０１３９】
後肢の侵食がない対象の比率は、直接逐次コクラン−アーミテッジ傾向検定（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１９９９）により分析した。コクラン−アーミテッジ傾向検定は、陽性または「あり」のレスポンダーの比率が、治療のレベルの増加に伴って増加するか減少するかを判定したいと思う場合に用いられる。この試験の場合、関節侵食のない動物の数は、投与量の増加に伴って増加することが判明した。
【０１４０】
リジット分析を使用し、全体の侵食重症度の差を判定した。このパラメータは、侵食グレード（０＝侵食なし、Ｉ＝表層または中層に広がる侵食、またはＩＩ＝深層侵食）と領域（小、中および大、各スコアにおける最大の侵食の領域を３分の１に分割して数量化する）の両者を同時に考慮に入れている。この分析は、重症度の各単位は異なることを認めるが、単位間の数学的関係を想定していない。
【０１４１】
上記の表１および２で報告したＭＩＡラットデータは、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸が、軟骨損傷を予防または治療する際に有効であることを立証している。
【０１４２】
生物学的方法３
ウサギにおける実験的変形性関節症の誘発（「ウサギにおけるＥＯＡ」）：
正常なウサギに麻酔をかけ、右膝の前中央部の切開を行う。前十字靱帯を露出させ切除する。傷を閉じ、個別のケージに動物を収容し、運動させて自由に餌を与える。ウサギに溶媒（水）あるいは［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を投与する（１群当たりウサギ１０羽）。各群に［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を１日３回投与し、群は３０ｍｇ／ｋｇ／投与または１０ｍｇ／ｋｇ／投与を受けた。手術から８週間後にウサギを安楽死させ、各動物から頸骨の近位端および大腿骨の遠位端を摘出する。
【０１４３】
巨視的グレーディング
大腿骨顆部および頸骨高平部上の軟骨変化を、解剖顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｏｚｏｏｍ、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）の下で個別に類別する。侵食の深さは、以下のように０〜４のスケールに類別する。グレード０＝正常表面；グレード１＝最小限の原線維化または表面のわずかに黄色がかった変色；グレード２＝表層または中層のみに広がる侵食；グレード３＝深層に広がる侵食；グレード４＝軟骨下骨まで広がる侵食。表面積変化を測定し、ｍｍ２で表す。代表的な標本は組織学的グレーディングにも使用することができる（下記参照）。
【０１４４】
組織学的グレーディング
大腿骨顆部および頸骨高平部の病変領域からの軟骨の矢状切片について組織学的評価を行う。連続的に切片（５ｕｍ）を調製し、サフラニン−Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は、Ｍａｎｋｉｎ他の組織学的−組織化学的スケールを用い２名の独立した観察者が０〜１４のスケールで類別する。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の喪失（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管によるタイドマーク（ｔｉｄｅｍａｒｋ）の侵襲（スケール０〜１）および構造的変化（スケール０〜６）に基づいてＯＡ病変の重症度を評価する。最後のスケールでは、０は、正常な軟骨構造を表し、６は、軟骨下骨に至るまでの軟骨の侵食を表す。採点システムは、複数の切片における最も激しい組織学的変化に基づいている。
【０１４５】
内側および外側の膝区画からの滑膜の代表的標本は、基底組織から切除する。標本を固定し、包埋し、上記のように切片（５ｕｍ）を作製し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。各区画について、２個の滑膜標本を採点の目的で検査し、各区画からの最高スコアを残しておく。平均スコアを計算し、膝全体の単位として見なす。滑膜炎の重症度は、３種の組織学的基準：滑膜表層細胞（ｌｉｎｉｎｇ  ｃｅｌｌ）過形成（スケール０〜２）；絨毛過形成（スケール０〜３）；および単核細胞および多形核細胞による細胞原線維化の度合い（スケール０〜５）を加え、２名の独立した観察者が０〜１０のスケールで類別し、０は正常な構造を表す。
【０１４６】
統計的分析
平均値およびＳＥＭを計算し、統計的分析は、マン−ホイットニーＵ検定を用いて行った。
【０１４７】
これらの試験の結果は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩が、頸骨高平部上の病変、およびおそらく頸骨内または大腿骨顆上の損傷の大きさを減少させることを示すと予想されるであろう。結論として、これらの結果は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩が、軟骨への損傷に対する有意な抑制効果を有することを示すであろう。
【０１４８】
上記の試験は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩が、軟骨損傷の抑制ならびにヒトにおける変形性関節症、および他の哺乳動物の障害の治療に有効であることを立証するであろう。このような治療は、疼痛および他の二次的症状を緩和するに過ぎない既存の治療を上回る明確な利点を提供する。本モデルにおける［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の有効性は、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩が、軟骨損傷を予防および／または治療する場合に臨床的に有用な効果を有することを示すであろう。
【０１４９】
上記に列挙した疾患を治療するための、本発明の方法による２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の哺乳動物への投与は、必ずではないが、医薬品剤型の化合物、またはその塩を投与することによって行うことが好ましい。
【０１５０】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、本発明の方法に従い、多種多様な経口用または非経口用医薬品剤型で調製し、かつ投与することができる。すなわち、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、注入により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内投与することができる。また、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、吸入により、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、経皮投与することができる。当業者には明らかであるが、以下の剤型は、活性成分として２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、あるいは薬剤として許容されるその塩を含むことができる。活性化合物は一般に、製剤の約５重量％から約９５重量％の濃度で存在する。
【０１５１】
２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩（すなわち、活性化合物）から薬剤組成物を調製する場合、薬剤として許容される坦体は、固体または液体のどちらであってもよい。固形製剤が好ましい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体坦体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封止材料としての機能を果たす１種類または複数の物質であってよい。
【０１５２】
散剤では、坦体は、細かく粉砕した活性成分との混合物中にある細かく粉砕した固体である。静脈内投与すなわち注入による投与に適した散剤は、凍結乾燥してもよい。
【０１５３】
錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する坦体と適当な比率で混ぜ、望ましい形および大きさに圧縮する。
【０１５４】
散剤および錠剤は、活性成分を全体で約５％から約７０％まで含有することが好ましい。適当な坦体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂などである。用語「製剤」には、他の坦体の有無にかかわらず、ある坦体によって活性成分が取り囲まれているため、坦体と関連しているカプセルを提供する坦体としての封止材料を含む活性成分の処方が含まれることを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１５５】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点のワックスをまず融解し、その中に活性成分を攪拌しながら均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を手頃なサイズの金型に注ぎ込み、冷却させることによって固化させる。
【０１５６】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注入の場合、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【０１５７】
経口使用に適した水性液剤は、水に活性成分を溶かし、望みに応じて適当な着色剤、香料、安定化剤、および粘稠剤を加えることによって調製することができる。
【０１５８】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られた懸濁化剤などの粘性材料と共に細かく粉砕した活性成分を水に分散させることによって調製することができる。
【０１５９】
使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液体には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分の他に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散媒、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１６０】
医薬品製剤は、単位剤型であることが好ましい。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤型は、包装した製剤、小さく包んだ錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの個々の量の製剤が入った包装であってもよい。また、単位剤型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であってもよく、または包装されたそれらの適当数のいずれかであってもよい。
【０１６１】
単位投与量製剤中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途および効力に従い、０．０１から１０００ｍｇまで、好ましくは１から５００ｍｇまで変える、または調整することができる。望ましい場合、組成物は、他の適合性の治療薬を含有することができる。
【０１６２】
上記に列挙した疾患を治療するための薬剤としての治療的使用法では、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、またはそれらとバルデコキシブの組合せは、治療される疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するのに有効な投与量で投与される。活性成分を毎日約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効である。活性成分約２５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの１日量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および用いられる２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、もしくは薬剤として許容されるその塩、または組合せに応じて変えてもよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、前述のように当業者の範囲内にある。典型的な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまでであり、治療されている特定の疾患または障害を治療するのに有効な量である。
【０１６３】
イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療されるイヌの飲料水に加えられる溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリキシル、エキス、チンキおよび濃縮物からなる群から選択される摂取可能な液体経口剤型を含む。これらの液体剤型のいずれかは、当技術分野でよく知られている方法に従って処方された場合、治療されるイヌに直接投与してもよく、または治療されるイヌの飲料水に加えてもよい。一方、濃厚液体は、まず所定量の水に加えるように処方され、イヌに直接投与するため、またはイヌの飲料水に加えるため、そこから一定量を抜き取ることができる。
【０１６４】
好ましい組成物は、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩の遅延放出、持続放出および／または制御放出を提供する。そのような好ましい組成物には、軟骨破壊の４０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも３倍の活性成分の血漿中濃度をもたらすような剤型がすべて含まれる。軟骨破壊の４０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度をもたらす剤型が前述の剤型に含まれることが好ましい。軟骨破壊の５０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度をもたらす剤型が含まれることがより好ましい。
【０１６５】
以下の実施例は、軟骨損傷を治療する有効量または抗変形性関節症の有効量の２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含有する本発明の薬剤組成物を例示している。実施例は、代表しているに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０１６６】
処方例１
錠剤処方：
【０１６７】
【表３】
2005519098.tif 000009
【０１６８】
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、圧力をかけて錠剤にする。このような錠剤は、軟骨損傷を抑制し、または変形性関節症を治療するため１日に１から４回、ヒトに投与することができる。
【０１６９】
処方例２
コーティングされた錠剤：
処方例１の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０１７０】
処方例３
注射バイアル：
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含む。
【０１７１】
処方例４
坐剤：
［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇを融解し、金型に注ぎ込み、冷却させる。各坐剤は、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１７２】
処方例５
溶液：
溶液は、２回蒸留水９４０ｍＬに溶かした［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。溶液のｐＨは、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整する。溶液を２回蒸留水１．０Ｌで希釈し、照射法によって滅菌する。体積２５ｍＬの溶液は、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１７３】
処方例６
軟膏：
［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混ぜる。軟膏５ｇは、［２（Ｒ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１７４】
処方例７
カプセル剤：
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２ｋｇを、各カプセルが［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７５】
処方例８
アンプル：
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２．５ｋｇの溶液を２回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液を無菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含む。
【０１７６】
以下の実施例は、本発明の組合せおよび薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤を含有する本発明の薬剤組成物を例示している。実施例は、代表しているに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０１７７】
処方例９
錠剤処方：
【０１７８】
【表４】
2005519098.tif 000010
【０１７９】
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、バルデコキシブ、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、圧力をかけて錠剤にする。このような錠剤は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１から４回、ヒトに投与することができる。
【０１８０】
処方例１０
コーティングされた錠剤：
処方例９の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０１８１】
処方例１１
注射バイアル：
バルデコキシブ２５０ｇ、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸５００ｇ、およびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、バルデコキシブ１２．５ｍｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含む。
【０１８２】
処方例１２
坐剤：
バルデコキシブ５０ｇ、［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇを融解し、金型に注ぎ込み、冷却させる。各坐剤は、バルデコキシブ５０ｍｇおよび［２（Ｒ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１８３】
処方例１３
溶液：
溶液は、２回蒸留水９４０ｍＬに溶かしたバルデコキシブ０．５ｇ、［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。溶液のｐＨは、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整する。溶液を２回蒸留水１．０Ｌで希釈し、照射法によって滅菌する。体積２５ｍＬの溶液は、バルデコキシブ１２．５ｍｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１８４】
処方例１４
軟膏：
バルデコキシブ１００ｍｇ、［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．４ｇと混ぜる。軟膏５ｇは、バルデコキシブ５ｍｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含有する。
【０１８５】
処方例１５
カプセル剤：
バルデコキシブ２ｋｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２０ｋｇを、各カプセルがバルデコキシブ２５ｍｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８６】
処方例１６
アンプル：
バルデコキシブ２．５ｋｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２．５ｋｇの溶液を２回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液を無菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、バルデコキシブ２５ｍｇおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸２５ｍｇを含む。
【０１８７】
バルデコキシブおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を同時投与のために１つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などに一緒に処方することが望ましいが、本発明の方法を実施する目的では必要とされない。その代わりに、本発明の組合せのうちバルデコキシブおよび［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩を、いずれか１つの処方例１〜１６などのいかなる形態であれ各々独立に処方し、同時あるいは異なる時間に投与することができる。
【０１８８】
以下の実施例は、本発明の組合せの活性成分および薬剤として許容される坦体、希釈剤、または賦形剤について別々の処方を含む本発明の薬剤組成物を例示している。実施例は、代表しているに過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０１８９】
処方例１７
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の錠剤処方：
【０１９０】
【表５】
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【０１９１】
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、圧力をかけて錠剤にする。
【０１９２】
バルデコキシブの注射バイアル処方：
バルデコキシブ５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、バルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０１９３】
このような［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含有する錠剤は、上記で列挙した疾患の治療のため、１日に１から４回、ヒトに投与することができ、バルデコキシブを含有する注射液は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１または２回、ヒトに投与することができ、注射による投与は、場合により錠剤の投与と同時または異なる時間である。
【０１９４】
処方例１８
［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含有するコーティングされた錠剤：
処方例１７の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０１９５】
バルデコキシブを含有するカプセル剤：
バルデコキシブ２ｋｇを、各カプセルがバルデコキシブ２５ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９６】
このような［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含有するコーティングされた錠剤は、上記で列挙した疾患の治療のため、１日に１から４回、ヒトに投与することができ、バルデコキシブを含有するカプセル剤は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１または２回、ヒトに投与することができ、カプセル剤の投与は、場合により錠剤の投与と同時または異なる時間である。
【０１９７】
さらにまた、当然のことながら、上記に列挙した疾患または障害を治療するため、哺乳動物に本発明の組合せを投与することを含む本発明の方法を使用し、様々な疾患を同時に治療することができる。例えば、本発明の組合せによるバルデコキシブの投与は、炎症、関節痛、生理不順に伴う疼痛、および片頭痛を治療するため前述のように行うことができるが、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩は、ＯＡを治療するため、または軟骨損傷を抑制するために投与することができる。
【０１９８】
上記に示したように、本発明の方法は、軟骨損傷を含むＯＡなどの疾患のための既存の治療を上回る明確な利点を提供する（既存の治療は、疼痛または二次的症状を緩和するが、疾患修飾活性は示さない）。［２（Ｓ），３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）］−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を含む２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の有効性は、軟骨損傷を抑制し、変形性関節症を治療するのに有用であることが分かった。
【０１９９】
本発明を、ある特定の実施形態を参照しながら記載および説明してきたが、当業者が理解しているように、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコルについて様々な適応、変更、修正、置換、削除、または追加を行うことができる。したがって、本発明が特許請求の範囲によって規定され、そのような特許請求の範囲が広く妥当であると解釈されることを意図している。
【０２００】
本発明の方法を説明してきたので、本発明の様々な実施形態を特許請求の範囲に記載する。
【国際調査報告】
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