(57)【要約】  各チャンバーが多数の薄い平らな隔壁により定められた状態の高度に入り組んだ複数の開口若しくはチャンバーを有する多孔質ポリマーを、新規なゲル強化相分離技法により製造することに関する。好ましい一実施形態では、ポリマー溶液に第二の溶媒が加えられ、この第二の溶媒が溶液のゲル化をもたらす。その後、このゲルを必要な形状に形作ることができる。その後の溶媒抽出により、定められた形状の多孔質高分子物体が残る。この多孔質ポリマーは医療用プロテーゼとしての有用性を有しており、多孔質構造が近隣組織の内方成長を可能にする。また、本技法は、例えば、一つの共通な入口部であるが、２つ若しくはそれ以上の出口部を有することを特徴とする分岐型脈管移植片等の形状作成能力も強化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質高分子物体を創出するためのプロセスであって、
ａ．ポリマーを第一溶媒に溶解して溶液を創出する工程と、
ｂ．前記溶液に第二溶媒を加えることにより、前記溶媒／ポリマー溶液を濃厚化してゲルとする工程と、
ｃ．前記ゲルを望ましい形状に形成する工程と、
ｄ．前記第一及び第二溶媒を前記ゲルから除去する工程と、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを開放性の滑らかな表面若しくは織り面上に展延する工程を含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを型内に射出する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを三次元の物体上に展延又は射出し、前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去した後、前記三次元の物体を取り除く工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ポリマーゲルの形成工程が、三次元の物体を所定量の前記ゲル内に押し込み、前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去した後、前記三次元の物体を取り除く工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記第二溶媒を加える前に、生物学的に活性な物質を前記ポリマー及び第一溶媒と混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
生物学的に活性な物質を、前記第一溶媒／ポリマー溶液に加える前に、前記第二溶媒と混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第一及び第二溶媒を除去する前に、生物学的に活性な物質が前記ゲルと混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第一及び第二溶媒の除去後、生物学的に活性な物質を前記高分子物体の細孔内に組み込む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記生物学的に活性な物質が、次の、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、若しくは細胞成分のうちの１つ又はそれ以上から選択される、請求項６、７、８又は９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ゲルを独立した物体と接触状態に置き、その後、前記第一及び第二溶媒を除去することにより、前記多孔質ポリマーを前記物体に機械的に結合した状態で残す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記ポリマーがポリウレタンを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記第一溶媒が、ジメチルアセトイミド、ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記第一溶媒がテトラヒドロフランを含み、前記第二溶媒が、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びｏ−キシレンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
ゲル強化相分離技法を用いて多孔質高分子物体を含む複合体を創出するためのプロセスであって、
ａ．選定されたポリマーを適切な第一有機溶媒中に実質的に溶解して溶液を形成する工程と、
ｂ．適切な第二溶媒を前記溶液に加えることにより、前記溶媒／ポリマー溶液を濃厚化してゲルとする工程と、
ｃ．前記ゲルを少なくとも１つの他の材料と接触した状態に置く工程と、
ｄ．前記第一及び第二溶媒を除去することにより、多孔質ポリマーと前記少なくとも１つの他の材料とを残す除去工程であり、前記多孔質ポリマーと前記少なくとも１つの他の材料とが相互に機械的に結合されている、前記除去工程と、
を含むプロセス。
【請求項１６】
前記他の材料が生物分解性である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記他の材料が前記多孔質ポリマーに強化をもたらす、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記他の材料が強化糸の形態を為している、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記他の材料が強化リングの形態を為している、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記他の材料が、前記多孔質ポリマープロテーゼを宿主組織へ取り付けるのに役立つ、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記他の材料が縫合糸の形態を為している、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記他の材料がタックの形態を為している、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記他の材料が生物学的に活性な物質である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記生物学的に活性な物質が、次の、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞若しくは細胞成分のうちの１つ又はそれ以上から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記複合体がより大きな物体のコンポーネントである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２６】
組織及び器官を修復若しくは置換するのに有用な移植可能なプロテーゼであって、
ポリマーを含み、
複数の相互に連通したチャンバー並びに壁部を形成する第一の材料を含んでおり、
前記チャンバーが前記壁部により分割されていて、前記チャンバーの前記壁部が大きな表面積を提供しており、
ゲル強化相分離技法により製造される、プロテーゼ。
【請求項２７】
前記プロテーゼがチューブ若しくは円筒体を形成すべく配列されており、前記チューブ若しくは円筒体が内腔を定めている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項２８】
前記プロテーゼが平坦若しくは凹状のシートを形成すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項２９】
前記チャンバーが生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項３０】
前記内腔が生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３１】
前記内腔並びに前記チャンバーが生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３２】
前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９、３０又は３１に記載のプロテーゼ。
【請求項３３】
前記第一の材料の前記チャンバーに第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項３４】
前記内腔に第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３５】
前記内腔及び前記第一の材料の前記チャンバーに第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３６】
前記第二の材料が安定化され、前記安定化により、組織液中における前記第二の材料の溶解度が低減若しくは排除されている、請求項３３、３４又は３５に記載のプロテーゼ。
【請求項３７】
前記第二の材料が更に生物学的に活性な物質を含む、請求項３３、３４又は３５に記載のプロテーゼ。
【請求項３８】
前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項３７に記載のプロテーゼ。
【請求項３９】
前記組織及び器官が、静脈、動脈、尿管、胆管、食道、気管、膀胱、腸、心臓、心膜、胃、又は皮膚を含む、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４０】
前記プロテーゼが中空器官の組織を修復すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４１】
前記プロテーゼ材料が、心臓弁膜尖として機能すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４２】
前記チューブ若しくは円筒体の前記内腔が、前記内腔を通じる組織の成長を促進すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項４３】
前記組織が神経組織を含む、請求項４２に記載のプロテーゼ。
【請求項４４】
身体内における細胞の成長を促進するプロテーゼであって、
ポリマーを含み、
複数の相互に連通したチャンバー及び壁部を形成する第一の材料を含んでおり、
前記第一の材料が細孔構造を有していて、前記細孔構造が、細胞が前記プロテーゼ内へ移入して生体組織バリヤーを形成するように配列されており、
ゲル強化相分離技法を用いて製造される、プロテーゼ。
【請求項４５】
前記複数の相互に連通したチャンバーが、副行循環の内方成長を可能にするべく配列されており、前記循環が、前記プロテーゼ内における生体組織バリヤーを形成する細胞に栄養を供給する、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項４６】
前記プロテーゼがチューブ若しくは円筒体を形成すべく配列されていて、前記チューブ又は円筒体が内腔を定めており、前記内腔が内側の内腔面と外側の表面とを有する、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項４７】
前記外側の表面が、更に、前記内側の内腔面の細孔構造よりも開放性の高い細孔構造を含む、請求項４６に記載のプロテーゼ。
【請求項４８】
前記内側の内腔面に沿った被膜として内皮ライニングが成長し、前記内皮ライニングが、前記プロテーゼ全体を通じて成長する組織により、前記外側の表面と結合される、請求項４６に記載のプロテーゼ。
【請求項４９】
第二の材料が前記第一の材料の前記細孔構造内に支持されている、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項５０】
前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載のプロテーゼ。
【請求項５１】
前記第二の材料が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載のプロテーゼ。
【請求項５２】
前記細孔構造を定めている前記壁部が生物学的に活性な物質を含有し、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項５３】
ゲル強化相分離技法を用いて製造され、ポリマーを含む、改善された脈管プロテーゼであって、
ａ．細胞が当該プロテーゼ内へ容易に移入できるように、その構造内に複数の大きな相互に連通したチャンバーを有するマクロ構造と、
ｂ．前記マクロ構造の前記チャンバー内に包含されていて、安定化され、相互に連通した生体再吸収性ミクロ構造であって、当該プロテーゼの前記マクロ構造の前記チャンバーを通じる血液の漏れに対する抵抗性をもたらす、前記生体再吸収性ミクロ構造と、
を備える脈管プロテーゼ。
【請求項５４】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５５】
前記生体再吸収性ミクロ構造が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５６】
前記マクロ構造が、更に、生物学的に活性な物質を含み、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５７】
ゲル強化相分離技法を用いて製造され、血管に取り付けられる、改善された脈管プロテーゼであって、
ａ．柔軟な多孔質高分子材料を含むマクロ構造であって、前記高分子材料が複数の相互に連通したチャンバーを含むマクロ構造と、
ｂ．安定化され、相互に連通した生体再吸収性ミクロ構造であって、当該プロテーゼの前記マクロ構造の前記チャンバーを通じる血液の漏れに対する抵抗性をもたらし、かつ、前記プロテーゼのコンプライアンスを、前記取り付けられる血管のコンプライアンスと略同様な程度にまで低減する、前記生体再吸収性ミクロ構造と、
を備える脈管プロテーゼ。
【請求項５８】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、身体内に移植された後、宿主細胞により置換され、前記宿主細胞が、前記プロテーゼと宿主血管との間のコンプライアンスの類似性を維持する、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項５９】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６０】
前記生体再吸収性ミクロ構造が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６１】
前記高分子材料が、更に、生物学的に活性な物質を含み、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６２】
前記相互に連通したチャンバーが高度に入り組んでいる、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６３】
前記高分子材料が少なくとも１つの強化材料を含む、請求項２６、４４、５３又は５７に記載のプロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば生物学的なプロテーゼ等の医療産業を含め、産業における様々な用途に有用で、特には脈管外科に有用な、改善された多孔質ポリマーに関するものである。この多孔質ポリマーは、新規なゲル強化相分離技法により製造することができ、数ある利点の中でもとりわけ、形状作成能力の強化が可能である。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーエンジニアリング及びポリマー処理を包含する本発明は、医療用装置及びプロテーゼ、特には医療用装置（例えば、脈管移植片）を含め、現存する多孔質ポリマーの特性を改善するための努力からもたらされたものである。従って、脈管移植片技術の再調査を行うことが適当であろう。
【０００３】
理想的な血管置換物に対する探求が、これまで、生物学的な組織並びに合成材料に焦点を当てて行われてきた。血管置換物の性状を改善すべく精力的な努力が払われているにもかかわらず、多くの問題、例えば、血管置換物の口径減少を伴う故障率の増加、感染症が生じたときの高い故障率、及び動脈瘤形成等の問題が残されている。脈管移植片に求められる主要な要件は、欠損、外傷、若しくは疾患のいずれかにより血管が不適切な状態にある器官及び組織へ血液を適切に供給することである。また、脈管移植片は、血液透析を受けている患者の場合、血流へのアクセスを提供することも要求される。３つの主要なタイプの脈管移植片は、末梢移植片、動脈から静脈へのアクセス移植片、及び脈管内移植片である。
【０００４】
末梢移植片は、頸部及び四肢において使用される移植片であり、最も一般的には脚において使用される。これは、幾つかの中間的な直径の動脈並びに殆どの小さな動脈が、脚の内部を下行する長い静脈である自己伏在静脈を用いて、あるいは、二次的なソースとして腕の橈骨静脈を用いて置換され、若しくはバイパスされるという供給に関わる問題をもたらす。ある特定の患者の場合には、適当な静脈が存在していなかったり、病的状態にあったり、若しくは小さすぎて使用することができない可能性があり、このような静脈の除去は、付随するリスクをもたらす付加的な外科的処置である。
【０００５】
更に、動脈から静脈へのアクセス移植片は、血液透析中に循環系へアクセスするために使用される。血液透析との関わりで使用される脈管移植片は、一方の端部が動脈へ取り付けられ、もう一方の端部が静脈へ縫い付けられる。２本の大きな針がこの移植片に挿入される。１本の針が血液を取り出し、該血液は、人工腎臓装置を通じて流れ、その後、第二の針を介して身体へ戻される。正常な腎臓機能は、糖尿病や高血圧を含め、幾つかの急性及び慢性疾患により破壊される。腎不全を患っている患者は、１週間に３回、１回当たり約４時間かけて行われる透析により維持される。これらの移植片が受ける定期的な過酷な扱いのため、血栓症、出血、感染症、及び偽動脈瘤が高率で発生する。
【０００６】
脈管内移植片は、病的状態の動脈若しくは損傷を被った動脈、特には動脈瘤が形成されている動脈を、標準的な脈管外科手順よりも侵襲性の少ない仕方でライニングし直すために使用される。血管を置換及び修復するために、様々な外科的技法並びに材料が開発されている。理想的には、このようなプロテーゼの厚みは、経皮的な手順、典型的にはカテーテルー法を用いてプロテーゼを移植部位へ送達し、ステントを利用して該プロテーゼを適所に保持することができるように最小化される。このタイプの移植に関わる問題は、血栓症、感染症、及びステントの配置位置における新たな動脈瘤形成を含む。
【０００７】
当初は、連続性を保持するため、自己移植片が使用された。しかし、供給源が限られており、サイズが不適切なことから、ドナー及び米国特許第３，９７４，５２６号に開示されているもの等の臍帯回収物の両者から得られる同種異系移植片の使用が強いられた。疾患が伝播する恐れがあるだけでなく、動脈瘤並びに動脈硬化症の発現が、もっと良好な置換物の探求を余儀なくさせた。
【０００８】
種々の人工脈管移植片が当技術分野において広く知られている。例えば、米国特許第５，７４７，１２８号、米国特許第５，７１６，３９５号、米国特許第５，７００，２８７号、米国特許第５，６０９，６２４号、米国特許第５，２４６，４５２号、及び米国特許第４，９５５，８９９号を参照のこと。２種類の異なる繊維状で柔軟な合成プラスチック布の開発が脈管再構成外科に大変革をもたらした。適切な自己移植片が得られないときにはいつでも、米国特許第３，９５３，５６６号、第４，１８７，３９０号、及び第４，４８２，５１６号で定められているようなポリエチレンテレフタレート（Ｄａｃｒｏｎ（登録商標））及び延伸ポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））フィブリルの織物移植片が使用されてきた。これらの製品は、広範に使用されてきたものの、感染症、凝塊形成、閉塞症、及び凝固のため、内径が６ｍｍより小さな移植片には使用することができないこと等を含め、多くの欠点を有していた。更に、このような移植片は、組織の内方成長が起こり得るように充分に多孔質でなければならないが、その一方で、出血が起こらないように繊維に対して充分にぴったりとした織り方を有していなければならない。このため、使用する前に、これらの移植片を前凝血することが必要になる。最近では、脈管プロテーゼは、手術時における前凝血の代わりに、製造中に、生体吸収性物質、例えばコラーゲン、アルブミン、若しくはゼラチン等でコーティングされている。この特許開示の目的上、「生体吸収性」という用語は、「生体再吸収性」、「生体浸食性」、「吸収性」、及び「再吸収性」と実質的に同等とみなされる。
【０００９】
織物ポリエチレンテレフタレート及び延伸ポリテトラフルオロエチレンに関わるコンプライアンスの問題は、血液導管としての用途における熱可塑性エラストマーへの関心を引き起こした。医療グレードのポリウレタン（ＰＵ）コポリマーは、熱可塑性エラストマーファミリーの重要なメンバーである。ＰＵ’ｓは、一般的に、軟質及び硬質のセグメント単位の短い交番性多分散ブロックから構成される。典型的には、軟質セグメントは、ポリエステル、ポリエーテル、若しくはポリアルキルドイル（例えば、ポリテトラメチレンオキシド）である。硬質セグメントは、連鎖伸張剤（ジアミン若しくはグリコール）を用いる脂肪族又は芳香族のいずれかの二イソシアン酸塩の重合により形成される。結果的に生じたウレタン若しくは尿素結合を包含する生成物を上述の軟質セグメントと共重合させることにより、様々なポリウレタン調合物が生成される。ＰＵ’ｓは、３０年以上もの期間にわたり、血液導管として試験されてきた。一般的に、医療グレードのＰＵ’ｓは、他の商業的なプラスチックに比べ、それらのＰＵ’ｓを脈管移植片製造用の優れた生体材料に為す材料特性を有する。これらの特性は、生体適合性だけでなく、優れた引張り強さ、可撓性、靱性、及び劣化並びに疲労に対する抵抗性を含む。残念ながら、これらの肯定的な性質にもかかわらず、従来のエーテルをベースとしたポリウレタンエラストマーは、潜在的な発癌性分解産物に対する多少の懸念に加え、長期生体安定性に関わる問題をもたらすことが１９８０年代の初期に明らかになった。更に、動物試験での優れた性能とは対照的に、ＰＵをベースとした移植片で臨床的に期待はずれの結果が得られたことが、この用途における該材料の魅力を低減させた。
【００１０】
しかし、新生代ポリウレタンの最近の発達が、この生体材料を、もう一度、成功裏の長期脈管プロテーゼに対する前途有望な選択肢にしている。詳細には、この新世代のポリウレタンは、生体安定性に関わる問題を解決したが、尚も、臨床的に期待はずれの結果をもたらす。不満足な性能は、主に、現行の製造技法の限界によるものであり、現行の製造技法は、粗沈殿及び／又はフィラメント製造技法を用いて、細胞を付着させるためのランダム若しくは非最適な繊維構造を創出する。（米国特許第４，１７３，６８９号、第４，４７４，６３０号、第５，１３２，０６６号、第５，１６３，９５１号、第５，７５６，０３５号、第５，５４９，８６０号、第５，８６３，６２７号、及び国際公開公報第００／３０５６４号）
【００１１】
不織若しくは非繊維状のポリウレタン脈管移植片も製造されており、ポリウレタンポリマーを膨潤及び／又はゲル化するための様々な技法が開示されている。
【００１２】
Ｈｉｌｔｅｒｈａｕｓ等に付与された米国特許第４，１７１，３９０号は、例えば、空気や他の気体を濾過するために使用することができ、また、高粘度の溶液から気体を濾過するために使用することができるフィルター材料を調製するためのプロセス、若しくは部分的に通気性の包装材料を調製するためのプロセスを開示している。非常に極性の高い有機溶媒中に溶解されたイソシアン酸塩付加物を含有する第一の溶液が、非常に極性の高い有機溶媒及びヒドラジン水和物等を含有する第二の溶液中に混合される。第一の溶液が長い時間を掛けて第二の溶液中に混合され、その間に、ヒドラジン（等）の成分がイソシアン酸塩と反応してポリウレタンを生成するため、その混合物の粘度が増大する。第一の溶液は、即座にゲル化するポイントまで加えられる。最終的な混合物が繊維強化材料上にコーティングされ、ポリウレタンを凝固させるべく、コーティングされた材料が水浴中に入れられる。結果として生じる構造物は、薄い無孔質の皮膜を有することを特徴とするが、該皮膜は、この構造物をフィルターとして有用であるようにするには、例えば研磨により取り除かれねばならない。
【００１３】
Ｒｏｂｉｎｓｏｎに付与された米国特許第４，７３１，０７３号は、多孔質のセグメント化されたポリエーテル−ポリウレタンの第二ゾーンにより取り囲まれた、中実のセグメント化ポリエーテル−ポリウレタン材料の第一内部ゾーンを含む動脈移植片プロテーゼを開示しており、通常は、前述の第二ゾーンも第三ゾーンで取り囲まれていて、該第三ゾーンは、上述の第一ゾーンと同様な組成を有する。これらのゾーンは、マンドレルを適当な高分子溶液に逐次浸漬することにより、内側のゾーンから外側のゾーンへと作成される。前述の多孔質ゾーンは、塩化ナトリウム及び／又は重炭酸ナトリウム等の粒子を該ポリマー樹脂に加えてスラリーを形成することにより作成される。マンドレル上にそれらのすべてのゾーンを形成し終わると、それらの被膜は、乾燥され、その後、塩若しくは重炭酸塩粒子を除去すべく、水浴と接触させられる。
【００１４】
Ｃｈｅｎ等に付与された米国特許第５，４６２，７０４号は、多孔質ポリウレタン脈管移植片プロテーゼを製作する方法を開示しており、その方法は、円筒状マンドレルの外面に溶媒タイプのポリウレタン樹脂をコーティングし、このとき３０秒以内でコーティングし、コーティングされたマンドレルを静的凝析剤中に２〜１２時間入れて多孔質ポリウレタンチューブを形成し、その後、該マンドレルとそれを取り巻くチューブを膨潤剤中に５〜６０分間入れる工程を含む。マンドレルからチューブを取り外した後、該チューブを、少なくとも８０重量パーセントのエタノールを含有する溶液中において５〜１２０分間すすぎ、その後、乾燥させる。上述の凝析剤は、水、エタノール、及び場合によっては非プロトン性溶媒を含む。また、上述の膨潤剤は、少なくとも９０パーセントのエタノールを含む。結果として得られる脈管移植片プロテーゼは、１５〜５０パーセントの面積多孔度と１〜３０マイクロメートルの細孔径とを有することを特徴とするものである。
【００１５】
Ｒｙａｎ等に付与された米国特許第５，９７７，２２３号は、手袋及びコンドーム等の薄壁エラストマー物品を製造するするための方法を開示している。その方法は、形成されるべき形状をモデル化したマンドレルを凝析剤溶液中に浸漬し、その後、凝析剤被覆マンドレルを水性相ポリウレタン分散系に浸漬し、該分散系からマンドレルを取り出し、残存するあらゆる凝析剤若しくは非凝固ポリマーを濾し除き、最後に、形成されたエラストマー物品を硬化させる工程を必要とする。このポリウレタン分散系が、乾燥ポリウレタン重量をベースとして、１００部の可塑剤当たり、重量で約１部から３０部までの量を含むときには、それらの分散ポリウレタン粒子は膨潤する。従って、該分散系が、非可塑化条件下においてポリウレタン粒子が０．５マイクロメートルから１．０マイクロメートルまでの間の平均粒径を有することを特徴とする場合には、それらの粒径は、可塑化条件下においては、１．５マイクロメートルから３．０マイクロメートルまでの間になるであろう。本発明者等は、このような膨潤したポリウレタン粒子は上質な製品をもたらすが、その一方で、非可塑化条件下においては、このようなサイズ（１．５〜３．０マイクロメートル）の粒子は、粒子間の間隙スペースが大きいため、一様な乾燥を妨げることを発見した。好ましい凝析剤は第四級アンモニウム塩等のイオン性凝析剤であり、好ましい可塑剤はフタル酸塩可塑剤である。
【００１６】
それぞれの例には、厳しい形状作成限界が存在し、例えば、既知の非繊維性の方法は、表面にコーティングすることができ、若しくはそこへ形状形成マンドレルを浸漬することができる比較的低い粘度の溶液の場合にうまく機能するよう制限されているように思われる。ゲルは、とりわけ成形できるため、該ポリマーをゲルの形態にすることができれば望ましいであろう。別の表現をすれば、ゲルは、可塑的に形作ることができ、元来の形に復帰することなく、成形された形状を保持することができる。通常、成形された形状は、形作られたポリマーが新たな形状を保持し、弾性限界を超えないことを条件として変形させられたときに、新たな形状に戻るように保たれる。更に、上で検討されている殆どの非繊維性の技術は、製品のうちの少なくともある場所が非多孔質層であることを特徴とする製品をもたらす。従って、先行技術は、移植片の外側の表面から内腔面まで連続的に延びるチャンネル若しくは多孔質構造を包含する脈管移植片等のプロテーゼが望ましい状態であることを正当に認識しているようには思われない。
【００１７】
脈管移植片が故障する一つの理由は、急性の自然発生的な血栓症の形成及び慢性的な血管内膜の過形成によるものである。血栓症は、血小板が何らかの非内皮化異物と反応し、血小板凝集若しくは栓形成を始めることにより開始される。この栓は、成長し続け、移植片の閉塞をもたらす。移植片がすぐに閉塞されない場合、栓は、敏速平滑筋細胞過形成に対するポテンシャルを増大させる細胞基質として機能する。正常な環境下では、血小板は、非接着性状態で脈管系を通じて循環する。脈管系をライニングしている内皮細胞がこれを果たす。これらの細胞は、それらの非凝塊形成特性に寄与する幾つかの因子を有する。これらの因子は、以下のものに限定するものではないが、負の表面電荷、それらのグリコカリクス中に存在するヘパリン硫酸、及びプロスタサイクリン、アデノシン二リン酸、内皮誘導弛緩因子、及びトロンボモジュリンの生成並びに放出を含む。従って、脈管プロテーゼへ内皮細胞の薄層を接着させることは、治癒時間の強化、並びに、移植片故障率の低減をもたらす。
【００１８】
人工的な移植片が故障する他の理由は、取り付け状態の質が良くないことや、新たな移植片材料と現存する脈管系とのコンプライアンス不適合に由来して生じる動脈瘤形成による新生内膜脱落である。異なる機械的特性を有する複数の材料は、一緒に接合したときや、周期的な応力が加わる系に配置したときには、異なる伸展性を呈することを理解することが重要である。このミスマッチは、流れの妨害や乱流を引き起こすだけでなく、吻合部位における応力を増大させる可能性がある。更に、取り付けの幾何学的形状が良くない場合にも、流れの妨害や乱流のため、上述の如き問題をはらんだ結果を導くことがある。例えば、典型的には、自己移植片静脈の採取は、外科医師が、最適な状態に満たない直径若しくは長さの移植片を使用する原因となる。恐らくは６０％又はそれ以上の移植片直径不適合は、流動直径の激烈な低減を引き起こす。このような流れの妨害は、吻合部周囲の血管内膜過形成、吻合部の動脈瘤形成、及び下流におけるアテローム性動脈硬化症的変化の加速を導き得る。
【００１９】
最後に、人工的な移植片の故障は、該装置を通じる血液の漏れと関連付けられる。前凝血、並びに、コラーゲン、ゼラチン、及びアルブミン等の短寿命生体吸収性物質の付加は、これを防止することができ、それと同時に、宿主細胞がプロテーゼ内へ移動するための基質を提供することができる。この手法に関わる一つの問題は、血液の漏れを許容する同じ開放性の繊維状の織り方は、また、粘性の生体吸収性物質並びに凝固した血液が内腔面に蓄積することも許容し、蓄積物は容易に離脱し、これにより本装置の下流側で合併症（例えば塞栓）を引き起こすことである。
【発明の開示】
【００２０】
新規なゲル強化相分離技法を通じて生み出された本発明は、現存する繊維状並びに非繊維状の両者の脈管プロテーゼにおいて生じる上述の種々の問題を解決する。
【００２１】
本発明の方法によれば、ポリマーを溶媒中に溶解し、その後、「ゲル化溶媒」を加えることにより、多孔質ポリマーが作成される。ポリマーに対する「ゲル化溶媒」を、該ポリマーが溶液から沈殿する状態を引き起こす物質である「非溶媒」と混同してはならない。非溶媒は、時として、「凝析剤」若しくは「失敗溶媒」と互換可能に呼称される。本発明の目的上、別な具合に指示されていない限り、ポリマーを溶解する溶媒は第一溶媒と互換可能に呼称され、ゲル化溶媒は第二溶媒と互換可能に呼称される。
【００２２】
重要な点においては、「ゲル化溶媒」をポリマー／溶媒溶液に加えると、該ポリマーは、「非溶媒」を用いた場合のように沈殿することはない。その代わり、溶解されているポリマーが「ゲル化溶媒」を吸収するため、容積全体が密集し始める。更に多量の「ゲル化溶媒」を加えると、容積全体の粘度は、拾い上げることができるゼラチン様塊状物、例えば安定したゲル等の塊状物になるポイントまで増大する。その後、このゲルを、プレート上に展延することができ、若しくは型内に移すことができる。次いで、それらのプレート又は型を、該ゲルから元来の溶媒を濾し除く非溶媒中に浸漬することができ、若しくはゲルから該溶媒を引き抜くべく真空下に置き、相互に連通した多孔質網状構造を残すことができる。その後、ユニットは、該構造を恒久的に設定するため、オーブン内において数時間硬化される。第一溶液中におけるポリマーの濃度及び／又は加えられる「ゲル化溶媒」の濃度を変えることにより、多孔度を再現性良く変えることができよう。最終的な物品（例えば、チューブ状のプロテーゼ）を創出するのに有用なポリマーは、これらに限定するものではないが、以下の群、ａ）ポリウレタン、ｂ）ポリ尿素、ｃ）ポリエチレン、ｄ）ポリエステル、及びｅ）フルオロポリマーを含む。
【００２３】
この技法を用いて創出される物品は、これらに限定するものではないが、内側の表面と外側の表面とを有する、非金属で不織の高度に多孔質な移植片材料を含み、この材料は、バルク全体を通じる複数の開口を有していて、それらの開口が、上述の２つの表面間に高度に入り組んでいて相互に連通したチャンバーの網状構造を提供しており、それらのチャンバーの壁部が大きな表面積を提供している。本発明が従来の脈管移植片を悩ませてきた種々の問題を克服できるように為しているのは、１つには、この高度に多孔質で複雑に入り組んでいて、相互に連通したチャンバーの網状構造によるものである。
【００２４】
沈殿物若しくは塩が凝集するリスクを伴うことなく、精巧に細部が構成された型内に射出できる安定したゲルの創出は、現存する技術に対する大いなる改善である。このゲルは、自動化されたシステムを介し、心臓弁、膀胱、腸管、食道、尿道、静脈、及び動脈をを含め、複雑なプロテーゼの大量生産の可能性を切り開くであろう。更に、本発明を実践することにより製造される物品は、複雑な幾何学的形状を有し、且つ独特な密度−特性−処理関係を有する大きめのコンポーネントを含み、このようなこれらの物品は、様々な産業（例えば、自動車用品、消費者用品、スポーツ用品等）において使用することができよう。
【発明の実施形態】
【００２５】
幾つかの異なる種類のポリマーで機能しながら、相互に連通した細孔をそれらのポリマー内へ管理された仕方で組み込む新規で独特な方法が発見された。好ましい一実施形態では、このような多孔質ポリマーを調製するための方法は、ポリマーを溶媒中に溶解し、その後、「ゲル化溶媒」を加える工程を含む。特定のポリマーに対する「ゲル化溶媒」を、ポリマーが溶液から沈殿する状態を引き起こす「非溶媒」と混同してはならない。ゲル化溶媒と接触した状態に置かれた固体ポリマー粒子は、それらの粒子が該ゲル化溶媒を吸収するため、膨潤し、流体様の特性を帯びるが、凝集性を失うことはなく、膨潤粒子ではあるが、分離した状態のまま留まる。
【００２６】
この現象の一般的な例が、ソフトコンタクトレンズを製造するために使用されるポリマーで起こる。ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）は、浸漬したときに、３５％から７５％までの範囲の含水率を達成することができる。水は、この固体脆性ポリマー内へ吸収され、該ポリマーを、膨潤した軟質の塊状物へと変形する。このポリマーに対しては、水が「ゲル化溶媒」として機能する。
【００２７】
「ゲル化溶媒」をポリマー／溶媒溶液に加えると、該ポリマーは、「非溶媒」を用いた場合のように沈殿することはない。その代わり、溶解されているポリマーが「ゲル化溶媒」を吸収するため、容積全体が密集し始める。更に多量の「ゲル化溶媒」を加えると、塊状物全体が、拾い上げることができるゼラチン様塊状物になる。開始時のポリマー／溶媒容量が２０ｍｌであって、「ゲル化溶媒」２０ｍｌを加えた場合には、結果として、ゲル４０ｍｌが得られることになろう。その後、このゲルは、例えばプレート又は三次元物体上に展延若しくは射出することにより、あるいは、ゲル内にプレート又は三次元物体を押し込むことにより、形状を形成することができ、また例えば成形することができる。次いで、それらのプレート又は型を、ゲルから元来の溶媒を濾し除く非溶媒中に浸漬することができる。代替的に、ゲルから溶媒を引き抜くべく、それらのプレート又は型を真空下に置き、相互に連通した多孔質網状構造を残すこともできる。その後、そのユニットは、構造を恒久的に設定するため、オーブン内において数時間硬化される。（殆どの場合、この濾し除きプロセス若しくは真空プロセスで、ゲル化剤も除去される。）元来の溶液中におけるポリマーの濃度を変えることにより、及び／又は、加えられる「ゲル化溶媒」の濃度を変えることにより、多孔度を再現性良く変えることができよう。例えば、ポリマーの濃度が低ければ低いほど、最終生成物の多孔度が高くなる。最終的な物品を創出するのに有用なポリマーは、これらに限定するものではないが、以下の群、ａ）ポリウレタン、ｂ）ポリ尿素、ｃ）ポリエチレン、ｄ）ポリエステル、及びｅ）フルオロポリマーを含む。
【００２８】
本発明の技法を用いて創出される物品は、非金属で不織の高度に多孔質な移植片材料を含み、この材料は、該物質全体を通じる複数の開口を有していて、それらの開口が、この材料の２つの表面間に高度に入り組んでおり、相互に連通したチャンバーの網状構造を提供しており、それらのチャンバーの壁部が大きな表面積を提供している。本発明が従来の脈管移植片を悩ませてきた種々の問題を克服できるように為しているのは、１つには、この高度に多孔質で複雑に入り組んでいて、相互に連通したチャンバーの網状構造によるものであり、このような網状構造が、更に、前述の様々な産業並びに製品のタイプに有用な独特の特性を提供する。
【００２９】
非溶媒中における単純な相分離／沈殿、若しくは塩等の固体粒子のリーチングを利用する、本方法と類似した技術は、それらの技術が一定の熟練者との相互作用を必要とするため、大規模で再生産するのが、不可能ではないにしても難しい。その上、それらの技術は、形成される医療用具の最終的な順応性に限りがある。沈殿物若しくは塩が凝集するリスクを伴うことなく、精巧に細部が構成された型内に射出できる安定したゲルの創出は、現存する技術に対する大いなる改善である。このゲルは、自動化されたシステムを介し、例えば心臓弁、膀胱、腸管、食道、尿道、静脈、及び動脈を含むプロテーゼ等の複雑な物品の大量生産の可能性を切り開くであろう。ウィング、フラップ、リブ、波状部、多数の導管、付加物、若しくは従来技術の装置では利用できなかった他の複雑な構造物を含む特注の型にゲルを射出するため、特別に設計された圧搾機を用いることができる。次いで、溶解している溶媒並びに「ゲル化溶媒」を除去するため、上述の型が浸漬及び／又は真空チャンバーへ移され、その後、それらの装置が硬化用オーブン内に入れられる。
【００３０】
上述のゲルを１つ若しくはそれ以上の他の材料と接触した状態に置くことにより、複合材料又はマルチファセット材料を製造することもできる。このような他の材料の例は、これらに限定するものではないが、生物学的に活性な物質、及び生物分解性若しくは非分解性の縫合糸又は繊維、並びに強化リングを含む。該ゲルは、例えば、縫合糸上に注ぐことができ、若しくは繊維の塊内に射出することができよう。更に、異なるポリマー濃度若しくは異なるポリマーからなる２種類の異なるゲルを相互に重ねて層状化し、あるいは相互に混合し、これまでに知られていない積層品及び複合体を創出することもできる。この時点では、結果として生じる塊状物の少なくともゲル部分はまだ形状化可能（例えば、成形可能）であり、従って、既知の技法により所望の幾何学的形状に形作ることができる。その後、先述の如くにして溶媒を除去することにより多孔質のポリマー材料が残り、それ以外の材料が相互に機械的に取り付けられる。結果として得られる複合体は、それが物品全体を表していてもよいし、若しくはそれがもっと大きな物品の単なるコンポーネントであってもよい（例えば、プロテーゼ全体、若しくはプロテーゼの単なるコンポーネント）。
【００３１】
ゲルを繊維の塊内に射出する上述の実施形態で示唆されているように、既知の技法により、１つ若しくはそれ以上の強化材料（例えば、粒子、繊維、ホイスカー、織物材料等）を本ポリマーに組み入れてもよいし、若しくは本ポリマーと混合してもよい。このような強化材を組み入れる非常に典型的な理由（但し、決して唯一の理由というわけではない）は、強度、剛さ等の特定の物理的特性を強化するためである。
【００３２】
本発明のプロテーゼの実施形態では、連続的な組織接合部、例えば隣接組織が、該プロテーゼの全容積にわたりくまなく存在できるようにすることが意図されている。従って、新生内膜が本プロテーゼの内腔を横断して形成される場合、該新生内膜は、単に本移植片材料の表面に付着されているだけでなく、更に、本プロテーゼを通じて成長している組織にもしっかりと根を下ろしている。一旦、組織と充分に一体化されると、移植片は、新たに形成された内皮細胞ライニングによって、そこを流通する血液から隠され、これにより内皮細胞が非凝塊形成性であることに由来する利点が得られる。
【００３３】
更に、本発明のこの好ましい教示により製作される材料は、該装置の全容積のうちのほんの一部のみを占有していてもよい。これは、装置内の組織が、本装置の機械的特性を、移植片材料と現存する脈管系とのコンプライアンス不適合を防止できるようにすることを可能にする。
【００３４】
最後に、本装置内における相互に連通したチャンバーの独特な配列は、至る所で何回もユニットの厚みを通じて流すことによって血液の移動を遅速化し、血液が固まってセルフシールを形成することを可能にすることにより、本装置を通じて血液が漏出するのを防止することができる。最新式移植片の繊維状構造は、該装置の塊状物全体にくまなく丸形の円筒体を提供する（図１２の左側の図参照）。これらの円筒体は低表面積を提供し、これにより比較的低い流動抵抗がもたらされる。これを補償するためには、繊維の密度を増大させ、ユニットの全体的な多孔度を低減しなければならない。本発明は、比較的大きな表面積を有するポリマー材料の薄い平坦なプレートを提供し、平坦な表面によって定められるチャンバーを通じて流れを乱すことにより、この問題を克服している（図１２の右側の図）。各個々のチャンバーの大きな表面積は血液の移動を遅速化し、これにより相互に連結する小さな血塊が創出される。その後、これらの血塊は、本装置の内部チャンバー内に捕捉され、血流中に抜け出すことはできない。
【００３５】
本発明の別の態様では、他の生体吸収性物質を本装置のチャンバー内に射出し、循環する血液から保護することができる。例えば、生体吸収性物質を液体としてチャンバーに組み込み、それを凍結乾燥させてミクロ構造を形成することが有益であり得る。このミクロ構造は、特に、該ミクロ構造が組織液に可溶性である場合、典型的には、分解されてプロテーゼから取り除かれてしまうため、その後、架橋されてよく、若しくはある別の仕方で安定化することができる。その後、この安定化されたミクロ構造の組み込みを利用して、本移植片の特性を宿主血管の特性に精巧に調和させることができる。このミクロ構造は、少なくとも、（i）本ユニットの厚みを通じる流れに対する抵抗性を更に増大させるための一時的な細孔シールを提供すること、（ii）細胞の誘引及び付着に対する本プロテーゼ全体の生体適合性を増大させること、（iii）本ゲル強化相分離プロセスの構成要素のうち、濃度を介するもの以外の機械的特性に対する制御手段を提供すること、及び（iv）生物学的に活性な物質の送給に対する媒質を提供し、例えば本インプラント移植片に対する宿主の応答を仲介若しくは加減すること、の４つの目的を有する。
【００３６】
有用な生体吸収性物質は、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デルマチン硫酸、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、高分子グリコール酸、及びこれらのメンバーの誘導体を含む。
【００３７】
本発明の更に別の重要な態様を述べれば、相互に連通したチャンバー内における上述のミクロ構造隔離の付加的な便益性は、本物品又はプロテーゼ内に１つ若しくはそれ以上の生物学的に活性な物質を担持及び保持する能力である。それらの生物学的に活性な物質は、治癒を促進し、組織の侵入を促進することができ、流動する血液から保護されている。これらの生物学的に活性な物質は、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、及び細胞成分を含む。生物学的に活性な物質は、架橋前若しくは架橋後にミクロ構造に加えることができる。更に、生物学的に活性な物質は、多孔質高分子材料を製造するためのゲル強化相分離プロセス中に加えられてもよい。例えば、生物学的に活性な物質は、ゲル化溶媒を加える前に、ポリマー及び第一溶媒と混合されてよく、ゲル化溶媒をポリマー／第一溶媒溶液に加える前に、ゲル化溶媒と混合されてよく、あるいは、溶媒を除去する前に、ゲルと混合されてよい。尚も更に、生物学的に活性な物質は、溶媒の除去後、本高分子材料の細孔内に組み込まれてもよい。
【００３８】
自己移植片若しくは同種異系移植片の代わりに、脈管移植片として本発明による不織構造の合成インプラントを使用することに関するとりわけの非制限的な利点は、以下の通りである。
１．出荷待ちインプラントの無菌性。
２．多種多様な直径並びに長さのインプラントが入手可能。
３．取り扱い性を改善すべく、独特な形状及び設計に成形することができる。
４．動脈瘤が発生する危険性が低い。
５．疾患が伝播する危険性がない。
６．インプラントを安定化させ、固定する線維組織の容易な内方成長が可能。
７．移植片に養分を与え、自由浮遊幹細胞へのアクセスを提供する、脈管内方成長（脈管の脈管）が可能。
８．本移植片は直線状で可撓性であり、あらゆる方向にねじることができる。（これは、合併症を避けるために元来の形状で移植されねばならない自己移植片並びに同種異系移植片に比べて大きな利点である。）
９．生体適合性を改善するため、生体吸収性物質を組み込むことが可能。
１０．治癒を促進するため、生物学的に活性な物質を組み込むことが可能。
１１．長さに沿って物理的、化学的、及び機械的特性を様々に変えて製造することができる。
【００３９】
現時点における最新式の織物若しくは繊維状インプラントの代わりに、発明による不織構造の合成インプラントを使用することに関するとりわけの非制限的な利点は、以下の通りである。
１．相互に貫通し合った細孔構造により、迅速な上に安定した細胞内方成長が可能。
２．取り扱い性を改善すべく、独特な形状及び設計に成形することができる。
３．大きな表面積を有する細孔構造により、本インプラントを通じる出血が低減される。
４．安定化されたミクロ構造を使用することにより、出血の危険性を伴うことなく、大きめの細孔構造を有する装置の使用が可能。
５．生体組織バリヤーの創出により、インプラントの材料が内腔を通じて流れる血液と直接的に接触することが防がれる。
６．インプラントを安定化させ、固定する線維組織の容易な内方成長が可能。
７．装置全体を通じる組織の不断の織り方は、最適な仕方で応力を分配し、コンプライアンス不適合の発生率を低減する。
８．移植片に養分を与え、自由浮遊幹細胞へのアクセスを提供する、脈管内方成長（脈管の脈管）が可能。
９．細孔構造により、循環系への消失を伴うことなく、本装置は、生体吸収性材料を担持することが可能になる。
１０．細孔構造により、本装置は、希釈や循環系への消失を伴うことなく、生物学的に活性な物質を担持することが可能になる。
１１．平らなプレートを使用することにより、少ない材料で大きな表面積が得られ、これにより全体的な多孔度を一層高くすることができる。
【００４０】
本発明の様々な教示により製造される物品に対して想定されている医学的適用分野におけるとりわけの物品は、これらに限定するものではないが、人間並びに他の霊長類を含めた哺乳動物の脈管再建外科において使用するためのプロテーゼを含む。該プロテーゼは、身体の罹患した状態にある静脈又は動脈、若しくは欠陥のある静脈又は動脈を修復、置換、あるいは増強するために使用されてよい。また、該プロテーゼは、尿管、胆管、食道、気管、膀胱、腸、及び身体における他の中空な組織並びに器官に対する置換物として使用することもできる。更に、本プロテーゼは、組織導管として機能することができ、若しくはシートの形態で、損傷を被った組織又は罹患状態の組織（例えば、心臓、心臓弁、心膜、静脈、動脈、胃、腸、膀胱等）に対するパッチ若しくは修復装置として機能することもできる。組織導管（例えば神経組織）として機能する場合、本プロテーゼの内腔は、組織の成長及び治癒に役立つ物質を担持することもできる。
【００４１】
本プロテーゼ発明の好ましい一実施形態、即ち、脈管移植片の好ましい一実施形態では、該移植片は、各チャンバーが多数の薄い平らな隔壁で形成されている複数の小さなチャンバーからなるポリウレタン製の導管から構成されている。各ポリマー隔壁の厚みは、それの長さ及び高さのほんの僅かな割合にすぎない。これは、少量のポリマーが大きな表面積を創出することを可能にし、これにより該プロテーゼの厚みを通じて流れる血液に対する高い抵抗性がもたらされる。高度に多孔質の脈管移植片に関する一つの主要な欠点は、移植中、血液の透過性が高く、これにより移植片壁を通じる血液の漏れがもたらされることである。しかし、本発明の装置内における相互に連通したチャンバーの独特な配列は、本移植片の厚みを通じる血液の移動を激烈に遅速化させ、該血液が凝血して自己シールを形成できるようにすることにより、血液の漏れを防止することができる。
【００４２】
次に、図面を参照すると、図１〜１０は、本ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製作された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。詳細には、図１、４、及び７は、それぞれ、シロキサンポリウレタンポリマー、炭酸塩ポリウレタンポリマー、及び再吸収性乳酸ポリマーを用いた移植片の外側の表面を示す、２５０Ｘ、２４０Ｘ、及び２６０Ｘの倍率で撮影したＳＥＭ画像である。それらの外側の表面は、高い全体的な多孔度を有する。それとは対照的に、それらの移植片の内腔側は、流れの乱れを最小化するため、滑らかで低い多孔度の表面を有する。例えば、それぞれ、シロキサンポリウレタンポリマー、炭酸塩ポリウレタンポリマー、及び再吸収性乳酸ポリマーから製作された脈管移植片の内腔面を２５０Ｘの倍率で撮影したＳＥＭ画像である図３、６、及び９を参照のこと。図２、５、及び８は、上述のポリウレタン並びに乳酸ポリマー移植片の横断面における、対応するＳＥＭ画像であるが、但し、それぞれ、２５０Ｘ、２６０Ｘ、及び１５０Ｘの倍率で撮影したものである。図１０は、非再吸収性のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ポリマーから製作された脈管移植片の断面における２５０Ｘの倍率でのＳＥＭ画像である。該プロテーゼの領域は、他の物質を担持することができる多数のチャンバーを提供しており、本移植片を通じる流れに抵抗しながら細胞を付着させるための大きな表面積を提供している。
【００４３】
抹消組織内方成長の速度及び程度が、移植片の長期コンプライアンスを決定する。図１１は、多孔質プロテーゼの細孔内へ成長し、相互に連通した組織ネットワークを形成すべく延びている組織の葉状体を示す、１００Ｘの倍率での光学顕微鏡写真である。本発明の脈管移植片における細孔のタイプ、サイズ、及び密度は、抹消組織内方成長の速度並びに程度に影響を及ぼすだけでなく、血管内膜の内皮層の発達及び安定性にも影響を及ぼす。移植時、宿主組織床と接触状態にある本移植片表面は、典型的には、全体的な細孔密度が比較的高く、従って、組織は、プロテーゼ内へ迅速に成長し、プロテーゼを確保することができる（例えば、図７を図８と比較のこと）。それとは対照的に、通常、本移植片の内腔表面は、流れの乱れを最小化するため、血液と接触状態にある滑らかな低細孔密度表面を有する。但し、相互の連通が全くないわけではなく、導管の内腔表面は、新たな細胞ライニングが、本装置内へ成長している組織にしっかりと根を下ろすことができるように、充分な多孔度を備えている（例えば、図９を図８と比較のこと）。細孔径は、直径が約２０ミクロンから約７５ミクロンまでの範囲である。
【００４４】
市販されている脈管プロテーゼは、完全な内皮ライニングを形成することができない。最良の場合でも、それらのプロテーゼは、希に長さが２ｃｍに達することもある吻合性パンヌスを有する。長期の開存性を獲得するためには、プロテーゼは、恐らく、完全な内皮化を必要とし、このような内皮化は、周囲の結合組織からプロテーゼ装置の間隙内への充分な微小血管侵入が存在し、新生内膜へ栄養補給されている場合にのみ支持することができる。従って、二次的な生体再吸収性「ミクロ構造」材料が本ポリウレタン製移植片の「マクロ構造」の間隙内へ組み込まれる本発明の第二の態様では、このような二次的生体再吸収性材料の外層が、例えば、本プロテーゼ内の細胞へ栄養補給するための副行循環を可能にすることにより、完全な内皮層の形成を助長することができる。
【００４５】
脈管移植片の前凝血を回避し、インプラントの生体適合性を改善するため、長年に渡りコラーゲンゲル等の材料が用いられてきた。これらの材料が有する高い可溶性のため、それらの便益性は一時的なものである。僅か数時間程度のうちにこれらのゲルは剥がれてしまい、プロテーゼを剥き出しにする。数時間は、前凝血を回避するには充分な時間を提供し得るが、組織の同化に役立つには充分でない。異物に応答して、身体は、移植片の外側の表面に濃密な組織被膜形成する。この被膜は、内腔面に内皮層を安定化させるのに必要な、プロテーゼを通じる微小血管の浸潤を妨げる。
【００４６】
それとは対照的に、本発明の特に好ましい一つの実施形態では、本プロテーゼの細孔構造が、コラーゲンゲルを収容し、且つ保護することができる（再度、図１２参照）。更に、一旦組み込んだ後、ゲルを凍結乾燥及び架橋することができる。好ましくは、この架橋は、有毒化学物質の使用を必要としない二−水熱作用法により果たされるであろう。細孔構造並びに架橋は、ゲルが、数時間ではなく、数日間、移植片の細孔構造内に留まることを可能にするはずである。この付加的な時間は、細胞が本装置内へ入り、移植片を構成している各ポリマー隔壁に付着し、移植片材料並びに宿主細胞と体液との間に生体組織バリヤーを形成するのを助長するのに充分であるに違いない。今や、微小血管は、外部の組織床から個々に被膜されたポリマー隔壁間へ自由に成長することができ、そこでは、それらの微小血管が内腔の内皮層を安定化させることができる。移植してから細胞の侵入が起こるまでの間、ミクロ構造は、流体の漏れに対する高められた抵抗性を提供し、生体力学的特性に影響を及ぼすであろう。このようにして、ミクロ構造の物理的特性により宿主血管の特徴に合わせられる特徴を有する、一層柔軟性の高いマクロ構造を移植することができる。詳細には、多孔質高分子材料は非常に柔軟性が高く、多孔質高分子材料が、移植されるべき組織よりも結局は高いコンプライアンスを有するときには、上述の二次的な生体吸収性材料が、プロテーゼの全体的なコンプライアンスを宿主組織のコンプライアンスと略同様なレベルにまで低減することができる。時間が経つと、移植片の全体的なコンプライアンスを指図する宿主細胞がミクロ構造に取って代わる。
【００４７】
更に、水熱的に２−ヒドロにより架橋されたミクロ構造は、生物学的に活性な物質の利用に関して、ゲル単独で存在している場合よりも長い時間の機会を提供する。成長因子を、細胞が本装置内へ入れるよう影響を及ぼすことができる長い期間の間、本プロテーゼの境界内に留めることができる。抗凝固薬の有効寿命を延ばし、内皮化が起こるまで付加的な保護をもたらすことができる。
【００４８】
脈管移植片の壁部を通じる毛細血管の内皮化を促進する別な手法が、Ｃｌａｐｐｅｒに付与された米国特許第５，７４４，５１５号に開示されている。詳細には、移植片は、毛細血管の内皮化を可能にするに充分な多孔性を有しており、少なくとも移植片の外壁付近には頑強に結合された接着分子の被膜が設けられていて、この接着分子が、移植片材料の細孔構造内への内皮細胞の内方成長を促進することを特徴とするものである。典型的には、これらの接着分子は、大きなタンパク質、炭水化物、若しくは糖タンパク質であり、ラミニン、フィブロネクチン、コラーゲン、ビトロネクチン、及びテナシンを含む。Ｃｌａｐｐｅｒは、それらの接着分子が、移植片の表面、特には細孔表面に、高々僅か約１〜１０層の単分子層からなる量又は密度で供給されると述べている。従って、本発明の二次的な生体吸収性材料とは異なり、Ｃｌａｐｐｅｒの接着分子は、例えば、移植片の機械的な特性、例えば機械的なコンプライアンスを適応させることにことに関しては、恐らく、無視できる程度の効果しか持っていないであろう。
【００４９】
再度説明すると、本発明で想定されている主要な適用分野のうちの一つは、人間並びに他の霊長類を含めた哺乳動物の脈管再建外科において使用するためのプロテーゼを含む。該プロテーゼは、身体の罹患した状態にある静脈又は動脈、若しくは欠陥のある静脈又は動脈を修復、置換、あるいは増強するために使用されてよい。例えば、図１３は、改善された縫合を可能にする、本発明の考えられる一つの実施形態を示している。詳細には、図１３ａは、本移植片材料内に位置付けられた宿主血管が、如何にして、内腔を通じる流れに対する小さな抵抗をもたらすかを示している。図１３ｂ及び１３ｃは、縫合糸が内腔を侵害せず、従って、流れの乱れを最小化するには、縫合糸をどのように配置することができるかを示している。図１４は、ゲル強化相分離技法を用いることにより可能になった本発明の様々な物理的若しくは構造的実施形態のうち、限定的な選定実施形態ではないが、代表的な選定実施形態を示している。例えば、図１４ａは、移植した後に本移植片が回転するのを防止するために、本発明の脈管移植片が一対のフラップを備え得ることを示す脈管移植片の真っ向から見た図である。図１４ｂの脈管移植片は、図１４ａと比較すると、付加的な支持手段を提供しており、即ち、二対のフラップを備えている。図１４ｃは、縫合を容易化するためにウィングを備えた移植片を示す。図１４ｄは、移植片の外周を取り囲む強化リングを示す、移植片を通じる長手方向の断面図である。図１４ｅは、血流を分割するために使用される「Ｙ」字形移植片を示す。
【００５０】
この「Ｙ」字形移植片、若しくは枝分かれした幾何学的形状は、他の実施形態と同様に、脈管移植片の実施形態に特に有用であり、この合成移植片並びに他の合成移植片は、ポート、コネクター、若しくは吻合により、動脈、静脈、又は他の管状若しくは中空体の器官に取り付けられ、シャント又はバイパスとしての機能を果たすことができ、あるいは、前述のものと同じものに対する他のアクセス手段を創出することができる。更に、この発明により製作される移植片又は他の装置は複数の枝を含んでいてよく、各枝の長さ又は直径は他の枝と独立的に異なっていてよい。一つの例として、インレット側又は近位側の枝は、大きくて、大動脈の大きなセクションに取り付けられてよく、一方、遠位側のセクションは、もっと小さな冠状動脈への取り付けを容易化するため、それより有意に小さく、且つ異なる長さのものであってよい。
【００５１】
上述の大きな近位側セクションは、単一の取り付けにより適切な血流を大動脈へ与え、これにより処置に要する時間を短縮しながら、様々な近位側吻合部における漏れの可能性を低減させることができよう。同様に、直径並びに長さの適合、若しくはよりぴったりとした適合は、外科医師が、移植片セクションを適切な長さに切り整えることができ、外科医師が、もっと大きな天然の静脈をもっと小さな冠状動脈と結合することができるように移植片材料を作り直す必要がなく、これにより処置に要する時間を更に短縮することができるため、より迅速で、より容易な接続が可能になろう。
【００５２】
このプロセスは、移植片の長さを増加させながら直径を減少させることを可能にし、これにより冠状動脈系の解剖学に近づけることができる。これは、外科医師が、一定の移植片−静脈比を維持しながら、移植片をあらゆる長さに切り整えることを可能にし、これにより直径の不適合による乱流を招くことなく、移植片の長さのその場におけるカスタマイズが可能になる。
【００５３】
手順を容易化することに加え、外科処置に要する時間を短縮し、且つ取り付けの複雑性を低減することにより、この実施形態の直径の合わせ方は、体積を減少させながら（その後の枝は、各枝が流量を低減する）、一定の流速の維持を可能にするであろう。この一定の速度は、血液で運ばれる材料を混合状態に保つ上で重要である。即ち、プラーク沈着物は、合成移植片の場合だけでなく、天然の場合にも、動脈壁若しくは冠状系における分岐接合部（例えば口）に堆積され得る。
【００５４】
この現発明のプロセスにより製造される材料の適合化可能な特性は、天然の動脈の場合と同様に、正常な血圧下若しくは高い血圧下において、柔軟性及び膨張を示し得る移植片及び他の脈管プロテーゼの製造を可能にする。この制約−整合は、現存する移植片に関わる問題を回避し、即ち、これらの移植片及びプロテーゼは、収縮期性拍動中に容易に膨張する。膨張しない移植片又は回収静脈は、血圧にスパイクをもたらすことがあり、高血圧を含め、若しくは高血圧による現存の問題を引き起こし、あるいは現存する問題を悪化させる可能性がある。
【００５５】
将来予想されるものだけでなく、現在に関しても、入手可能な多くのポリマー種の独特な特徴が、ゲル化溶媒の包括的なリストを提供することを実行不可能に為している。この問題に取り組むため、単一のポリマー種に対する有用な溶解溶媒及びゲル化溶媒を同定するための工程・バイ・工程プロセスの実施例、並びに、多孔質の固体ポリマー材料を生成するためにそれらの溶媒を如何にして除去するかを示す実施例が、以下に与えられている。このプロセス実施例は、この開示で与えられている情報を如何にして利用するかについての指針を提供する。しかし、代替的な選定方法及び／又は評価基準が当業者に既知であることが認識されよう。
【実施例】
【００５６】
Ａｏｒｔｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社から供給されている、シロキサンをベースとしたマクロジオール、芳香族ポリウレタンをこの実施例用に選定した。
【００５７】
１）上述の製造業者は、このポリマーに対する溶媒として、ジメチルアセトイミド、ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒドロフランを同定した。
【００５８】
２）０．２５グラムのポリマーのサンプルを、２０個の小さなボトルの底に入れた。それらのボトルに、製造業者によりリストアップされた３つの溶媒を含め、５ミリリットルの２０種類の一般的な実験室用溶媒を加えた。それらのボトルを室温に４８時間放置した後、それらを用いて、ポリマーを溶解した溶媒、又は、結果的に該ポリマーを膨潤させた溶媒を同定した。１２例のポリマーが同定され、それらが凝固点（「Ｆ．Ｐ．」、融点としても既知）、沸点（「Ｂ．Ｐ．」）、蒸気圧（「Ｖ．Ｐ．」）、及び溶媒グループ（Ｓ．Ｇ．）と共に以下に記載されている。（溶媒及びゲル化溶媒を選定するのに役立ち得る他の特性は、これらに限定するものではないが、密度、分子量、屈折率、誘電定数、極性指数、粘度、表面張力、水中における溶解度、１つ若しくは複数のアルコール中における溶解度、残分、及び純度を含む。）
【００５９】
【表１】
2005511796.tif 000002
【００６０】
３）上の図表から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は凝固点が低く、沸点が低く、そして高気圧が高いため、テトラヒドロフランがこのポリマーの溶解溶媒として選定された。当業者であれば、この特定のポリマーに対し、溶媒グループ＃３が溶解溶媒として特に好ましく、溶媒グループ＃６及びグループ＃７がゲル化溶媒として特に好ましいことが分かるであろう。また、この図表は、溶媒グループ＃５及びグループ＃８に属する特定の溶媒も肯定的な結果、例えば膨潤を与えたことを示しているが、これらの溶媒は少数派であった。これらのグループに属する溶媒の大多数は、ポリウレタンを溶解もしなければ、膨潤させることもなかった。従って、この情報を利用して、他の適切な溶媒の探求に優先順位を付けることができる。
【００６１】
４）ポリマーとＴＨＦとの５ミリリットルの１２．５％溶液を、底に磁気攪拌棒を有する９個の小さな各フラスコに入れた。ゲル化剤として同定された９種類の各溶媒のうちの２０ミリリットルの一つの溶媒を、急速に攪拌しながら各フラスコに加えた。２分後、攪拌を停止し、溶液を１３分間放置した。予想通り、どの付加物もポリマーの沈殿をもたらさなかった。対照として付加的なフラスコを用意し、エタノール２０ｍｌ（例えば、失敗溶媒）を急速に攪拌しながら加えた。白色の沈殿物が即座に形成された。攪拌の停止後、ポリマー沈殿物はフラスコの底へ移った。
【００６２】
５）溶媒に対するポリマーの濃度は１２．５％から２．５％へ下がったにもかかわらず、９個すべてのフラスコが濃厚化の徴候を示した。（対照フラスコの溶媒（エタノール２０ｍｌ、ＴＨＦ／ポリマー５ｍｌ）は、ポリマーが溶液から抜け落ちたため、粘性が低くなった。）他のパラメーターを等しく保ち、ゲル化溶媒を加えると、結果として生じる溶液若しくは混合物の粘度は、ポリマーの濃度が高くなるに連れ、また、ゲル化溶媒の濃度が高くなるに連れ、上昇する。また、粘度は、ゲル化溶媒の素性にも依存し、僅かな濃厚化からゼラチン様固体の形成まで様々に変わり得る。上に記載されている濃度の場合、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びｏ−キシレンが最大の濃厚化をもたらした。
【００６３】
６）上の図表に与えられている情報を利用し、以下の方法を用いて溶媒及びゲル化剤を除去した。
【００６４】
［サンプルＡ］
ｐ−ジオキサンが凍結乾燥するのに適した凝固点、沸点、及び蒸気圧を有することを認識し、バイアル７のゲルをテフロンプレート上に取り出し、展延して凍結させた。その後、凍結させたゲル（−１５Ｃ）を凍結乾燥機に１２時間入れた。上記の如く低い沸点と高い蒸気圧を有するＴＨＦは、最も凍結しにくく、従って、その系から最初に除去される。その後、ｐ−ジオキサンを除去すると、白色の多孔質シートが、９０％より高い非繊維状の多孔度を有した状態で生成された。
【００６５】
［サンプルＢ］
ジメチルスルホキシドは、凍結乾燥するのに不適当な沸点及び蒸気圧を有することを認識し、代わりにバイアル１３のゲルをテフロントレー上に注ぎ、−１５Ｃで凍結させた後、非溶媒（エタノール）中に−１０Ｃで１２時間浸漬し、溶媒並びにゲル化溶媒を濾し除く。（このゲルは、安定したゼラチン様の塊を形成するのに充分な濃厚さを既に有するので、凍結や冷却アルコールの使用は必要とならないであろう。）次いで、シートをアルコールから取り出し、蒸留水中に１２時間漬けた後、乾燥させ、デシケーターに入れる。形成されたシートは、比較的硬く、７５％より高い非繊維状の多孔度を有していた。
【００６６】
［サンプルＣ］
ｏ−キシレンとＴＨＦの沸点並びに蒸気圧を比較すると、当業者であれば、ゲルを加熱することにより、ＴＨＦ溶媒を選択的に除去し、ｏ−キシレンゲル化剤を後に残すことが可能であると分かるであろう。従って、バイアル１８のゲルをテフロン皿に注ぎ、３時間にわたり、２１Ｃから６６Ｃまでゆっくりと加熱した。これにより粘度は、機械的な能力を用いることなく、非流動性ゲルの粘度にまで上昇した。次いで、皿を、２１Ｃのエタノール浴中に１２時間沈め、ｏ−キシレンと残存するあらゆるＴＨＦを除去した。４０％より高い非繊維状の多孔度を有する、薄い褐色のシートが生成された。
【比較例】
【００６７】
最初にポリウレタンをＴＨＦ中に溶解する代わりに、ポリウレタンを、上の実施例と同じ割合で作成されたＴＨＦとゲル化溶媒との溶液中に溶解しようと試みた。ポリウレタンは溶解しなかった。
【００６８】
従って、上の実施例並びに比較例は、（１）ポリウレタン／ＴＨＦ系の場合、エタノールは、ポリウレタンの沈殿をもたらす失敗溶媒であること、（２）ポリマーは、好ましくは、ゲル化溶媒に暴露される前に溶解されること、（３）ゲル化溶媒が異なると、溶液の粘度に及ぼす影響の程度も異なること、及び（４）溶液から多孔質ポリマーを沈殿させるには種々の異なる方法があり、好ましい技法は、溶解溶媒とゲル化溶媒の特性に依存性であり得ること、を示している。
【００６９】
ある与えられたポリマーに対する適切な第一及び第二溶媒の選択、並びに、一旦望ましい形状が作成された後にそれらの溶媒を除去するための適切な技法の選択において使用される論証的プロセスを教示してきたので、当業者であれば、過度の実験作業を伴うことなく、多孔質高分子物体を生成すべく本明細書で説明されてきたものと同様に処理され得る他のポリマー／第一溶媒／第二溶媒系を容易に同定することができるであろう。従って、本発明の範囲は以下の特許請求項で明らかにされているが、当業者であれば、この特許請求されている本発明から逸脱することなく、上で説明されている内容に数多くの変更を為し得ることが容易に認識されよう。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図２】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図４】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図５】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図６】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図７】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図８】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図９】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図１０】ゲル強化相分離技法を用いて４つの異なる種類のポリマーから製造された４種類の異なる脈管移植片の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図１１】本移植片の多孔質構造内への組織侵入パターンを示す光学写真である。
【図１２】従来の脈管移植片における高分子ミクロ構造の概略図（右側の図）と、本発明の脈管移植片における高分子ミクロ構造の概略図（左側の図）である。
【図１３ａ】改善された縫合を可能にする、本発明の可能な一実施形態を示している。
【図１３ｂ】改善された縫合を可能にする、本発明の可能な一実施形態を示している。
【図１３ｃ】改善された縫合を可能にする、本発明の可能な一実施形態を示している。
【図１４ａ】ゲル強化相分離技法により可能になった本発明の様々な実施形態を示している。
【図１４ｂ】ゲル強化相分離技法により可能になった本発明の様々な実施形態を示している。
【図１４ｃ】ゲル強化相分離技法により可能になった本発明の様々な実施形態を示している。
【図１４ｄ】ゲル強化相分離技法により可能になった本発明の様々な実施形態を示している。
【図１】
2005511796.tif 000003
【図２】
2005511796.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2005511796.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2005511796.tif 000012
【図１１】
2005511796.tif 000013
【図１２】
2005511796.tif 000014
【図１３】
2005511796.tif 000015
【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年12月29日(2003.12.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
望ましい形状の多孔質高分子物体を創出するためのプロセスであって、
ａ．ポリマーを選定する工程と、
ｂ．固体の形態の前記ポリマーを実質的に溶解することができる第一溶媒を同定する工程と、
ｃ．固体の形態の前記ポリマーを実質的に溶解しないが、その代わりに、前記固体ポリマーを単に膨潤させるだけの第二溶媒を同定する工程と、
ｄ．少なくとも、前記第一溶媒中において前記ポリマーを実質的に溶解して溶液を形成するのに充分な量の第一溶媒を前記ポリマーに供給する工程と、
ｅ．ある量の前記第二溶媒を前記溶液に加え、これにより前記溶液のゲル化を開始させる工程と、
ｆ．前記ゲルの粘度が上昇して、前記ゲルが形状を形成するのに適したポイントになるまで、前記第二溶媒を付加し続ける工程と、
ｇ．前記ゲルの形状を形成する工程と、
ｈ．前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去する工程と、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを開放性の滑らかな表面若しくは織り面上に展延する工程を含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを型内に射出する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ポリマーゲルの形成工程が、前記ゲルを三次元の物体上に展延又は射出し、前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去した後、前記三次元の物体を取り除く工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ポリマーゲルの形成工程が、三次元の物体を所定量の前記ゲル内に押し込み、前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去した後、前記三次元の物体を取り除く工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記第二溶媒を加える前に、生物学的に活性な物質を前記ポリマー及び第一溶媒と混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
生物学的に活性な物質を、前記第一溶媒／ポリマー溶液に加える前に、前記第二溶媒と混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第一及び第二溶媒を除去する前に、生物学的に活性な物質が前記ゲルと混合する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第一及び第二溶媒の除去後、生物学的に活性な物質を前記高分子物体の細孔内に組み込む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記生物学的に活性な物質が、次の、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、若しくは細胞成分のうちの１つ又はそれ以上から選択される、請求項６、７、８又は９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ゲルを独立した物体と接触状態に置き、その後、前記第一及び第二溶媒を除去することにより、前記多孔質ポリマーを前記物体に機械的に結合した状態で残す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記ポリマーがポリウレタンを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記第一溶媒が、ジメチルアセトイミド、ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記第一溶媒がテトラヒドロフランを含み、前記第二溶媒が、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びｏ−キシレンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
ゲル強化相分離技法を用いて多孔質高分子物体を含む複合体を創出するためのプロセスであって、
ａ．選定されたポリマーを適切な第一有機溶媒中に実質的に溶解して溶液を形成する工程と、
ｂ．適切な第二溶媒を前記溶液に加えることにより、前記溶媒／ポリマー溶液を濃厚化してゲルとする工程と、
ｃ．前記ゲルを少なくとも１つの他の材料と接触した状態に置く工程と、
ｄ．前記第一及び第二溶媒を除去することにより、多孔質ポリマーと前記少なくとも１つの他の材料とを残す除去工程であり、前記多孔質ポリマーと前記少なくとも１つの他の材料とが相互に機械的に結合されている、前記除去工程と、
を含むプロセス。
【請求項１６】
前記他の材料が生物分解性である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記他の材料が前記多孔質ポリマーに強化をもたらす、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記他の材料が強化糸の形態を為している、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記他の材料が強化リングの形態を為している、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記他の材料が、前記多孔質ポリマープロテーゼを宿主組織へ取り付けるのに役立つ、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記他の材料が縫合糸の形態を為している、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記他の材料がタックの形態を為している、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記他の材料が生物学的に活性な物質である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記生物学的に活性な物質が、次の、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞若しくは細胞成分のうちの１つ又はそれ以上から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記複合体がより大きな物体のコンポーネントである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２６】
組織及び器官を修復若しくは置換するのに有用な移植可能なプロテーゼであって、
ポリマーを含み、
複数の相互に連通したチャンバー並びに壁部を形成する第一の材料を含んでおり、
前記チャンバーが前記壁部により分割されていて、前記チャンバーの前記壁部が大きな表面積を提供しており、
ゲル強化相分離技法により製造される、プロテーゼ。
【請求項２７】
前記プロテーゼがチューブ若しくは円筒体を形成すべく配列されており、前記チューブ若しくは円筒体が内腔を定めている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項２８】
前記プロテーゼが平坦若しくは凹状のシートを形成すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項２９】
前記チャンバーが生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項３０】
前記内腔が生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３１】
前記内腔並びに前記チャンバーが生物学的に活性な物質を担持すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３２】
前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９、３０又は３１に記載のプロテーゼ。
【請求項３３】
前記第一の材料の前記チャンバーに第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項３４】
前記内腔に第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３５】
前記内腔及び前記第一の材料の前記チャンバーに第二の材料が充填され、前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、タンパク質、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項３６】
前記第二の材料が安定化され、前記安定化により、組織液中における前記第二の材料の溶解度が低減若しくは排除されている、請求項３３、３４又は３５に記載のプロテーゼ。
【請求項３７】
前記第二の材料が更に生物学的に活性な物質を含む、請求項３３、３４又は３５に記載のプロテーゼ。
【請求項３８】
前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、セラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、グリコサミノグリカン、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項３７に記載のプロテーゼ。
【請求項３９】
前記組織及び器官が、静脈、動脈、尿管、胆管、食道、気管、膀胱、腸、心臓、心膜、胃、又は皮膚を含む、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４０】
前記プロテーゼが中空器官の組織を修復すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４１】
前記プロテーゼ材料が、心臓弁膜尖として機能すべく配列されている、請求項２６に記載のプロテーゼ。
【請求項４２】
前記チューブ若しくは円筒体の前記内腔が、前記内腔を通じる組織の成長を促進すべく配列されている、請求項２７に記載のプロテーゼ。
【請求項４３】
前記組織が神経組織を含む、請求項４２に記載のプロテーゼ。
【請求項４４】
身体内における細胞の成長を促進するプロテーゼであって、
ポリマーを含み、
複数の相互に連通したチャンバー及び壁部を形成する第一の材料を含んでおり、
前記第一の材料が細孔構造を有していて、前記細孔構造が、細胞が前記プロテーゼ内へ移入して生体組織バリヤーを形成するように配列されており、
ゲル強化相分離技法を用いて製造される、プロテーゼ。
【請求項４５】
前記複数の相互に連通したチャンバーが、副行循環の内方成長を可能にするべく配列されており、前記循環が、前記プロテーゼ内における生体組織バリヤーを形成する細胞に栄養を供給する、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項４６】
前記プロテーゼがチューブ若しくは円筒体を形成すべく配列されていて、前記チューブ又は円筒体が内腔を定めており、前記内腔が内側の内腔面と外側の表面とを有する、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項４７】
前記外側の表面が、更に、前記内側の内腔面の細孔構造よりも開放性の高い細孔構造を含む、請求項４６に記載のプロテーゼ。
【請求項４８】
前記内側の内腔面に沿った被膜として内皮ライニングが成長し、前記内皮ライニングが、前記プロテーゼ全体を通じて成長する組織により、前記外側の表面と結合される、請求項４６に記載のプロテーゼ。
【請求項４９】
第二の材料が前記第一の材料の前記細孔構造内に支持されている、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項５０】
前記第二の材料が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載のプロテーゼ。
【請求項５１】
前記第二の材料が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載のプロテーゼ。
【請求項５２】
前記細孔構造を定めている前記壁部が生物学的に活性な物質を含有し、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載のプロテーゼ。
【請求項５３】
ゲル強化相分離技法を用いて製造され、ポリマーを含む、改善された脈管プロテーゼであって、
ａ．細胞が当該プロテーゼ内へ容易に移入できるように、その構造内に複数の大きな相互に連通したチャンバーを有するマクロ構造と、
ｂ．前記マクロ構造の前記チャンバー内に包含されていて、安定化され、相互に連通した生体再吸収性ミクロ構造であって、当該プロテーゼの前記マクロ構造の前記チャンバーを通じる血液の漏れに対する抵抗性をもたらす、前記生体再吸収性ミクロ構造と、
を備える脈管プロテーゼ。
【請求項５４】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５５】
前記生体再吸収性ミクロ構造が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５６】
前記マクロ構造が、更に、生物学的に活性な物質を含み、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５３に記載のプロテーゼ。
【請求項５７】
ゲル強化相分離技法を用いて製造され、血管に取り付けられる、改善された脈管プロテーゼであって、
ａ．柔軟な多孔質高分子材料を含むマクロ構造であって、前記高分子材料が複数の相互に連通したチャンバーを含むマクロ構造と、
ｂ．安定化され、相互に連通した生体再吸収性ミクロ構造であって、当該プロテーゼの前記マクロ構造の前記チャンバーを通じる血液の漏れに対する抵抗性をもたらし、かつ、前記プロテーゼのコンプライアンスを、前記取り付けられる血管のコンプライアンスと略同様な程度にまで低減する、前記生体再吸収性ミクロ構造と、
を備える脈管プロテーゼ。
【請求項５８】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、身体内に移植された後、宿主細胞により置換され、前記宿主細胞が、前記プロテーゼと宿主血管との間のコンプライアンスの類似性を維持する、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項５９】
前記生体再吸収性ミクロ構造が、コラーゲン、ゼラチン、スクシニル化コラーゲン、コンドロイチン硫酸、スクシニル化ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース、フィブリン、アルブミン、アルギン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、テルマタン硫酸、高分子アルファヒドロキシ酸、高分子ヒドロキシ脂肪族カルボン酸、又は高分子グリコール酸のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６０】
前記生体再吸収性ミクロ構造が生物学的に活性な物質を支持及び保護しており、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６１】
前記高分子材料が、更に、生物学的に活性な物質を含み、前記生物学的に活性な物質が、生理学的に許容可能な薬剤、界面活性剤、抗凝固薬、抗生物質、生物学的調節剤、タンパク質、ホルモン、抗原、ウイルス、細胞、又は細胞成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６２】
前記相互に連通したチャンバーが高度に入り組んでいる、請求項５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６３】
前記高分子材料が少なくとも１つの強化材料を含む、請求項２６、４４、５３又は５７に記載のプロテーゼ。
【請求項６４】
前記選定されたポリマーがポリウレタンを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記第一溶媒が、ジメチルアセトイミド、ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記第一溶媒がテトラヒドロフランを含み、前記第二溶媒が、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びｏ−キシレンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記ポリマーが、ポリ尿素、ポリエチレン、ポリエステル、及びフルオロポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記第一溶媒が、ｎ，ｎ−ジメチルアセトイミド、１−メチル−２−ピロリドン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
前記第二溶媒が、アセトン、クロロホルム、ｐ−ジオキサン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、及びメチル−エチル−ケトンからなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
多孔質ポリウレタン物体を創出するためのプロセスであって、
ａ．固体ポリウレタンポリマーを適切な第一溶媒中に溶解して、溶媒／ポリウレタン溶液を創出する工程と、
ｂ．適切な第二溶媒を前記溶液に加えることにより、前記溶媒／ポリウレタン溶液を濃厚化してゲル化する工程と、
ｃ．前記ゲルを望ましい形状に形成する工程と、
ｄ．前記ゲルから前記第一及び第二溶媒を除去することにより、形作られた多孔質のポリウレタン物体を後に残す工程と、
を含むプロセス。
【請求項７１】
前記第一溶媒が、ジメチルスルホキシドを除き、溶媒グループ３からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記第二溶媒が、溶媒グループ６からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記第二溶媒が、溶媒グループ７からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項７９記載の方法。
【国際調査報告】
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