(57)【要約】本発明は、腫瘍を処置するために放射線療法と組合せられたアクリロイルジスタマイシン誘導体（特に、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体）の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線増感活性を有する医薬品を調製する際のα−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項２】
α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体が、式（Ｉ）：
【化１】
2005527552.tif 000005
（式中、Ｒは臭素原子または塩素原子である）
を有するものであるか、またはその医薬適合性の塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒが臭素原子である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
アクリロイルジスタマイシン誘導体が化合物Ｎ−［５−［［［５−［［［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−４−［［［４−［（２−ブロモ−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、結腸ガン（直腸ガンを含む）、腎臓ガン、胃ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、頭部および頸部のガン、食道ガン、子宮ガン（体部ガンおよび子宮頸部ガンを含む）、膣ガン、メラノーマ皮膚ガン、非メラノーマ皮膚ガン、ならびに肉腫からなる群から選択される腫瘍を処置するための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
相乗的な抗新生物作用をもたらすために効果的な量で、かつ相乗的な抗新生物作用をもたらすために効果的なスケジュール処置に従って、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体を放射線療法との組合せでヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、新生物疾患状態に罹患しているヒトを含む哺乳動物を処置する方法。
【請求項７】
α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体が、式（Ｉ）：
【化２】
2005527552.tif 000006
（式中、Ｒは臭素原子または塩素原子である）
を有するものであるか、またはその医薬適合性の塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒが臭素原子である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アクリロイルジスタマイシン誘導体が化合物Ｎ−［５−［［［５−［［［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−４−［［［４−［（２−ブロモ−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
新生物疾患状態が、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、結腸ガン（直腸ガンを含む）、腎臓ガン、胃ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、頭部および頸部のガン、食道ガン、子宮ガン（体部ガンおよび子宮頸部ガンを含む）、膣ガン、メラノーマ皮膚ガン、非メラノーマ皮膚ガン、ならびに肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
放射線療法への暴露が、請求項１に記載の医薬品を投与している間に同時に行われるか、または任意の順序で順次行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
最初にα−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体を患者に投与し、続いて前記患者を放射線療法にさらすことを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
さらなる抗腫瘍剤を、別々に、または同時に、または任意の順序で順次投与することを場合によりさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
さらなる抗腫瘍剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、プロテインキナーゼ阻害剤、レチノイド誘導体、シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびホルモン剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる抗腫瘍剤がシスプラチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
放射線増感剤として使用される、請求項２に記載の式（Ｉ）のα−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体あるいはその医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の誘導体が請求項４に記載のとおりである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガン処置の分野に関連しており、放射線療法との置換アクリロイルジスタマイシン誘導体（より具体的には、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体）の組合せ使用を含む腫瘍に対する治療を提供する。
【背景技術】
【０００２】
イオン化放射線を用いた腫瘍の処置（これはまた放射線療法とも呼ばれている）はガン治療において、多分ＤＮＡ損傷によるのであろう、腫瘍細胞の成長を阻害すると共に腫瘍細胞の破壊をもたらすので、幅広く使用されている。それ自体細胞傷害性であることが知られているある種の治療化合物は、細胞傷害性故にガンの治療において使用することができ、また、イオン化放射線に応答してＤＮＡの放射線損傷を誘導することができるので、放射線増感活性を本来的に有している。
【０００３】
２つの細胞傷害性因子（例えば、所与の放射線増感剤および放射線療法）を組合せ得る可能性は、その限りにおいて、１つだけの細胞傷害性因子単独と比較して相乗的な抗腫瘍作用が得られるという期待があり、ガン治療では極めて重要である。
【０００４】
抗腫瘍活性を本来的に有し、また放射線増感活性をも有するとして知られている化合物の中には、例えば、シスプラチン、ゲムシタビン、ナベルビン、トムデクス、ニコチンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シンバスタチンおよびトポテカンが認められる。
【０００５】
さらに、ハロゲン化ＤＮＡリガンドを可能な放射線増感剤（これにはある種のジスタマイシン誘導体も含まれる）として使用することが、Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ他によって国際特許出願公開ＷＯ９０／１２３２１に開示された。
【０００６】
ジスタマイシン（抗ウイルス活性および抗原虫活性を有する抗生物質系物質）、ならびに細胞傷害剤として知られているそのいくつかの誘導体の一般的な参照として、例えば、Ｎａｔｕｒｅ、２０３：１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２：７７４〜７７８（１９８９）；ならびに、国際特許出願公開ＷＯ９０／１１２７７、同ＷＯ９８／２１２０２、同ＷＯ９９／５０２６５、同ＷＯ９９／５０２６６および同ＷＯ０１／４０１８１を参照のこと（これらはすべて、本出願人自身の名義であり、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００７】
これまでに開示されているいくつかのジスタマイシン誘導体の中で、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体のクラスは、上記の国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４によれば、著しい抗新生物活性を有することが見出された。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らは、今回、これらの同じ化合物が、予想外にも、放射線療法との組合せでのそれらの使用をガン治療において特に好都合にする、顕著な放射線増感活性をも本来的に有することを見出した。
【０００９】
従って、本発明の第１の目的は、放射線増感活性を有する医薬品を調製する際のα−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体の使用である。
【００１０】
本記載において、別途示されない限り、用語「放射線増感活性」は、放射線増感剤として作用する化合物またはその医薬品の上記能力が意図される。一方、用語「放射線増感剤」は、イオン化放射線に応答して腫瘍細胞の破壊を増大するか、またはそうでなければ改善することができる化合物または医薬品を我々は示す。
【００１１】
最後に、用語「イオン化放射線」は、ガン処置の治療分野で従来から受け入れられている用語であり、これには、結合をイオン化させるために十分なエネルギーを有する光子、例えば、放射性核種に由来するα線、β線およびγ線、ならびにｘ線などが含まれる。
【００１２】
本発明の好ましい局面によれば、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体は、下記の式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2005527552.tif 000002
（式中、Ｒは臭素原子または塩素原子であり、より好ましくは臭素である）
を有する化合物、またはその医薬適合性の塩である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩は、医薬適合性の無機酸または有機酸との塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩である。塩酸塩が好ましい塩である。
【００１５】
さらにより好ましくは、放射線増感剤として使用されるアクリロイルジスタマイシン誘導体は化合物Ｎ−［５−［［［５−［［［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−４−［［［４−［（２−ブロモ−１−オキソ−２−プロペニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（内部コードＰＮＵ１６６１９６Ａ）である。
【００１６】
本発明の組合せ治療は、例えば、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、結腸ガン（直腸ガンを含む）、腎臓ガン、胃ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、頭部および頸部のガン、食道ガン、子宮ガン（体部ガンおよび子宮頸部ガンを含む）、膣ガン、メラノーマ皮膚ガン、非メラノーマ皮膚ガン、ならびに肉腫などの様々な腫瘍形態を処置するために好適である。
【００１７】
上記のすべてから、また、別途示されない限り、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体が、通常の経路によって、例えば、非経口的に、例えば、静脈内注射または静脈内注入によって、ヒトを含む哺乳動物に投与され得ることは当業者には明らかである。
【００１８】
投薬量は、場合により、例えば、１日に１回、１週間に１回、１週間に２回などの反復した服用を含み得る選択された投与スケジュールをも含むいくつかの要因に依存する。
【００１９】
非限定的な一例として、好適な投薬量は約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。
【００２０】
アクリロイルジスタマイシン誘導体を投与するための好適な医薬用形態物に関する何らかの指示、従って、何らかの医薬適合性の賦形剤を含むことに関する何らかの指示については、上記の国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４を参照のこと。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、新生物疾患状態に罹患している哺乳動物（ヒトを含む）を処置する方法を提供することであり、この方法は、相乗的な抗新生物作用をもたらすために効果的な量で、かつ相乗的な抗新生物作用をもたらすために効果的なスケジュール処置に従って、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体および放射線療法を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「相乗的な」作用により、効果的な量の上記アクリロイルジスタマイシン誘導体およびイオン化放射線を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することによる腫瘍成長の阻害、好ましくは、腫瘍の完全な退行が意味される。本明細書中で使用される用語「投与された」または用語「投与する」は、非経口投与（例えば、静脈内投与）が意味される。
【００２３】
スケジュール処置に関する限り、放射線療法に対する暴露は、α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体を含む医薬品を投与している間に同時に、あるいは任意の順序で連続してのいずれかで行うことができる。好ましくは、スケジュール処置は、放射線療法への暴露を続いて受けるだけである患者に、先ず、薬物を投与することを含む。
【００２４】
本発明によれば、アクリロイルジスタマイシン誘導体はまた、さらなる抗腫瘍剤と一緒に投与することができ、そのようなさらなる抗腫瘍剤には、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ＣＰＴ−１１、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、イダルビシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アムサクリン、アクチノマイシンＤなど；アルキル化剤、例えば、メルファラン、クロラムブチル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロルムスチン、セムスチン、ホテムスチン、デカルバジン、テモゾリド、チテパ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン；抗微小管剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エストラムスチン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、トムデクス、５−ＦＵ、フロクスウリジン、フトラフル、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、ゲムシタビン；プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ＺＤ−１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＳＵ５４１６（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８；レチノイド誘導体、例えば、ｃｉｓ−レチノイン酸、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸；ＣＯＸ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ；ホルモン剤、例えば、エキセメスタン、ホルメスタン、アタメスタン、レトロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールなどがある。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、放射線療法と一緒のα−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体の使用はまた、白金アルキル化剤の投与、より好ましくはシスプラチンの投与を含む。
【００２６】
薬理学
α−ブロモ−アクリロイルジスタマイシン誘導体またはα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体（特に、式（Ｉ）の化合物）によって発揮される顕著な放射線増感作用は、ＳＱ２０Ｂ（放射線耐性のヒト咽頭扁平上皮ガン）細胞株およびＡ４３１（ヒト外陰ガン）細胞株に対するインビトロでのクローン形成アッセイに従って示される。これに関連して、式（Ｉ）の試験化合物および放射線に対する同時暴露、またはこれらの両方の細胞傷害性因子に対する任意の順序での順次の暴露（すなわち、薬物／放射線または放射線／薬物）のいずれかを含む２つの異なるスケジュール処置が評価された（詳細については下記を参照のこと）。コントロールとして、放射線療法と組合せられたシスプラチンの作用が、同じ操作条件で試験された。
【００２７】
増感比（ＳＲ）を定義するために、放射線照射および薬物暴露の組合せで処置されている細胞のクローン形成性の生存（ＳＸ＋Ｄ）が、下記のように薬物単独に対する生存（ＳＤ）および放射線照射単独に対する生存（ＳＸ）の積と比較された：
ＳＲ＝ＳＸ＋Ｄ／ＳＤ＊ＳＸ
上記から、放射線および薬物の両方がそれらの細胞傷害性作用を互いに独立して発揮した場合、ＳＲ値は１に近づき、これに対して、逆に、イオン化放射線と薬物との間で相乗作用を示す放射線増感作用は、１未満のＳＲ値（ＳＲ＜１）により特徴づけられることが、当業者には明らかである。
【００２８】
これらの実験のいずれかが行われた際の得られた結果の分析により、式（Ｉ）の試験化合物は顕著かつ統計学的に有意な放射線増感作用を発揮していることが示される。
【００２９】
特に、増感は、ＳＱ２０Ｂ細胞株に対するシスプラチンの増感に実質的に匹敵し得る一方で、Ａ４３１細胞株に対するシスプラチンの増感よりも予想外かつ著しく上回っている。従って、このことは、放射線療法と組合せられた式（Ｉ）の化合物について非常に広い範囲の適用が可能であることを示している。
【００３０】
上記に加えて、本発明者らは、予想もしなかったことに、順次のスケジュール処置のいずれかに従って薬物暴露が放射線照射処置の前に行われたとき、式（Ｉ）の化合物の放射線増感作用が、統計学的に有意な程度に増大さえし得ることを見出した。
【００３１】
本発明に対する何らかの限定を課すことなく本発明をより良く例示するために、下記の実施例が次に示される。
【実施例１】
【００３２】
シスプラチンとの比較におけるＰＮＵ１６６１９５Ａの放射線増感活性
ＰＮＵ１６６１９６Ａおよびシスプラチンの両方の化合物について、暴露はＳＱ２０Ｂ細胞株およびＡ４３１細胞株の両方においてイオン化放射線に対して同時であった。スケジュールは、放射線照射期間（１０分間）が２回目の処置時間の開始時に開始される２ｈ薬物処置からなった。
【００３３】
各細胞株でのＰＮＵ１６６１９６Ａおよびシスプラチンのそれぞれに対する４組のデータが得られた（表１参照）。これらには、薬物単独による処置について８０％および２０％の生存に対応する細胞傷害性値を得るために選ばれた２つの異なる薬物濃度（Ｃ８０およびＣ２０）の二連が含まれる。
【００３４】
【表１】
2005527552.tif 000003
上記から、ＰＮＵ１６６１９６Ａに対するＳＲは、調べられている両方の細胞株において１よりも小さく、一方、Ａ４３１については、ＰＮＵ１６６１９６Ａに対するＳＲは、シスプラチンのＳＲ値よりも顕著に低く、従って、このことは優れた放射線増感作用を示している。
【実施例２】
【００３５】
順次のスケジュール処置のもとでのＰＮＵ１６６１９６Ａの放射線増感活性
ＰＮＵ１６６１９６Ａが、放射線照射の６０分前に終わる２ｈ薬物処置（薬物前スケジュール）、および放射線照射の４０分後に開始される２ｈ薬物処置（薬物後スケジュール）を含む２つの順次のスケジュール処置に従ってＳＱ２０Ｂ細胞株およびＡ４３１細胞株の両方で試験された。この場合、照射期間はそれぞれの場合において１０分であった。各細胞株について、ＰＮＵ１６６１９６Ａが、薬物単独による処置について２０％の生存に対応する細胞傷害性値を得るための最大濃度（Ｃ２０）で試験された（表２参照）。
【００３６】
【表２】
2005527552.tif 000004
上記から、ＳＲ値が、両方の細胞株において、両方のスケジュールに従って１未満である場合でさえ、ＰＮＵ１６６１９６Ａの放射線増感活性は、化合物による処置が放射線照射の前に行われたとき、著しくより大きくなっている（ＳＲ＜＜１）。
【国際調査報告】
2005527552.tif 000007
2005527552.tif 000008
2005527552.tif 000009
2005527552.tif 000010
2005527552.tif 000011