(57)【要約】式Ｉ【化1】2005519114.tif 000012で表される新規化合物であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されており、凝固因子Ｘａ阻害剤であって、そして血栓塞栓症の予防および／または治療ならびに腫瘍の処置に使用することができる。
2005519114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005519114.tif 000009
式中、
Ｒは、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であって、ＯＨ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ４、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒまたはＣＯＯＡｒ’により一置換されてもよく、
あるいはＣＨ２ＮＨ２、
【化２】
2005519114.tif 000010
であり、
Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであって、１個または２個のＣＨ２基が、ＯまたはＳ原子により置き換えられてもよく、および／または１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられてもよく、
あるいはＡｒまたはＡｒ’であり、
Ｒ２は、フェニルであって、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡまたはＣＨ２ＮＨＡにより一置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ４は、−ＣＨａｌ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化３】
2005519114.tif 000011
であり、
Ａｒは、フェニルであって、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡ２により一置換、二置換または三置換され、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈ、あるいは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環基であって、非置換であるか、あるいはＡにより一置換または二置換されることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒが、ＯＨにより置換されてもよいアミジノであり、あるいはＣＨ２ＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物、および、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するフェニル、ベンジルまたはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＨまたはＦである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、および、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ２が、アルキルスルホニルまたはアミノスルホニルにより一置換されるフェニル基である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、および、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ２が、メチルスルホニルまたはアミノスルホニルにより一置換されるフェニル基である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、および、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）これらの化合物を、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤を用い、
ｉ）アミジノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処置により水素で置き換え、あるいは
従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させることにより、
これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２および／またはＹ基を、
ｉ）シアノ基をアミジノ基に転化
ｉｉ）アミド基をアミノアルキル基に還元
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元
することによって、
別のＲ１、Ｒ２および／またはＹ基に転化し、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その一つの塩に転化する、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物、ならびに随意的に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬有効成分を含む、医薬。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容される塩およびその溶解和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の有効量、および
（ｂ）他の医薬有効成分の有効量
の個別包装からなる、セット（キット）。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬有効成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005519114.tif 000003
式中、
【０００２】
Ｒは、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であって、ＯＨ、ＯＣＯＯＡ、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ４、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒまたはＣＯＯＡｒ’により一置換されてもよく、
あるいはＣＨ２ＮＨ２、
【化２】
2005519114.tif 000004
であり、
【０００３】
Ｒ１は、Ｘ、ＡｒまたはＡｒ’であり、
Ｒ２は、フェニルであって、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡまたはＣＨ２ＮＨＡにより一置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ４は、−ＣＨａｌ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化３】
2005519114.tif 000005
であり、
【０００４】
Ａｒは、フェニルであって、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｐＡ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＡまたはＳ（Ｏ）ｐＮＡ２により一置換、二置換または三置換され、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａは、Ｈ、あるいは１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
【０００５】
Ｘは、１〜２０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであって、１個または２個のＣＨ２基が、ＯまたはＳ原子により置き換えられてもよく、および／または１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環基であって、非置換であるか、あるいはＡにより一置換または二置換されることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２である、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物、
に関する。
【０００６】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に許容されることが見出された。特にこれらは、因子Ｘａ阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防のために用いることができる。
【０００８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケード中の凝固因子である因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよびトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００９】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Ｘａ阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての置換N-[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【００１０】
本発明の誘導体の位置異性体の化合物は、DE 10040783.8（合成案１の式７で表される化合物）に記載されている。
【００１１】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、因子Ｘａの名により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用または、他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａまたはトロンビンの阻害に帰する。
因子Ｘａは、血液凝固の複合プロセスに伴われるプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンを、フィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発生をもたらし得る。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に伴われるフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G. F. Cousins et al.のCirculation 1996、94、1705-1712における方法により測定することができる。
因子Ｘａの阻害は、従って、トロンビンの形成を防止することができる。
【００１２】
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、因子Ｘａの阻害により血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.によりThrombosis and Haemostasis 1990、63、220-223中に記載されている。
【００１３】
因子Ｘａの阻害は、例えば、T. Hara et al.のThromb. Haemostas. 1994、71、314-319中の方法により測定することができる。
【００１４】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、因子Ｘａを生じる。因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成および従ってその後のトロンビン形成を防止する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定を、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。因子ＶＩＩａの阻害の測定のための従来の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996、84、73-81中に記載されている。
【００１５】
凝固因子IＸａは、内因性凝固カスケードにおいて発生し、同様に、因子Ｘの活性化に伴われて、因子Ｘａを生じる。因子IＸａの阻害は従って、異なる方法で、因子Ｘａの形成を防止することができる。
本発明の化合物による因子IＸａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998、273、12089-12094に記載されている。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いてもよい。
組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、さまざまなガンの進行との相互関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000)、41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)、57-59中に示されている。
【００１７】
以下に列挙した文献は、さまざまな腫瘍のためのＴＦ−ＶＩＩの抗腫瘍性作用および因子Ｘａ阻害剤を記載している:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１８】
式Ｉで表される化合物は、ヒト医学および獣医学において、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定な狭心症および血栓症に基づく発作などの血栓塞栓症の処置および予防において、医薬有効成分として用いることができる。
本発明の化合物はまた、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または末梢動脈疾患などのアテローム硬化症の処置または予防のために用いられる。
【００１９】
該化合物はまた、心筋梗塞の場合、さらに血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠状バイパス手術後の再閉塞の予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
本発明の化合物は、さらに、マイクロサージェリにおいて再血栓症の予防のために、さらに人工臓器との接続または血液透析における抗凝血として使用される。
化合物は、さらに、患者内にてin vivoのカテーテルの清浄および医療扶助に、またはin vitroの血液、血漿および他の血液製品の保存のための抗凝血として使用される。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重大な寄与をするまたは二次病理学(secondary pathology)の原因を示す疾患、例えば、転移を含むガン、関節炎を含む炎症疾患、そして糖尿病などに使用される。
【００２０】
本発明の化合物は、さらに、偏頭痛の処置に使用される(F.Morales-Asin et al.、Headache、40、2000、45-47)。
【００２１】
前記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物、例えば、「組織プラスミノゲン活性化因子」ｔ−ＰＡ、変性ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記の他の物質と同時にまたは以前にまたは以後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するために、アスピリンと同時投与することである。
本発明の化合物はまた、血液の血小板凝集を阻害する血液の血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組み合わせて使用される。
【００２２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩ならびに、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）これらの化合物を、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤を用い、
ｉ）アミジノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）従来のアミノ保護基を、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処置により水素で置き換え、あるいは従来の保護基により保護されたアミノ基を遊離させることにより、
これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
ｂ）Ｒ基を、
ｉ）シアノ基をアミジノ基に転化
ｉｉ）アミド基をアミノアルキル基に還元
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元
することによって、
別のＲ基に転化し、
および／または式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に転化する、
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、光学的活性型（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物およびこれらの化合物の溶解和化合物に関する。用語「化合物の溶解和化合物」は、相互の引力により形成する化合物への不活性溶剤分子の付加という意味に解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２４】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」とは、例えば、本発明の化合物の塩であり、そしていわゆるプロドラッグ化合物の意味にも解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の効果的な化合物を生じさせるために、生物内で急速に開裂する、式Ｉで表される化合物の意味に解釈される。
【００２５】
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115、61-67 (1995)中に記載されているように、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体も含む。
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の２種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
【００２６】
例えばＡなどの、１回より多く生じる全ての基については、それらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、特に明示していない限り、基またはパラメータＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉのもとで定義してあるとおりである。
【００２７】
Ｘは、アルキルであり、非分枝状（直線状）、分枝状または環状であり、そして１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。Ｘは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルであり、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
Ｘは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルである。
環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２８】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）、分枝状または環状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルであり、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルである。
【００２９】
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、さらに分枝状アルキレンである。
-ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるが、またＩである。
本発明はまた、特に、-ＣＯＡ、-ＣＯＯＡ、-ＯＨにより、または従来のアミノ保護基により置換される式Ｉで表される-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２化合物に関する。
【００３０】
Ｒは、好ましくはまたＯＨにより置換されてもよいアミジノであり、あるいはＣＨ２ＮＨ２である。 
Ｒ１は、好ましくは、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するフェニル、ベンジルまたはアルキルである。
Ｒ２は、好ましくは、アルキルスルホニル［Ｓ（Ｏ）２Ａ］またはアミノスルホニル［Ｓ（Ｏ）２ＮＨＡ］により一置換されるフェニル基であり、特に、置換基ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＮＨ２が好ましい。
Ｒ３は、好ましくは、ＨまたはＦである。
【００３１】
Ａｒは、例えば、非置換フェニルであり、さらに好ましくはフェニルであり、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルあるいはアミノカルボニルにより一置換、二置換または三置換されるフェニルである。
Ａｒは、極めて特に好ましくは非置換フェニルである。
【００３２】
Ｈｅｔは、例えば、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2、4-または5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5-または6-ピリミジニル、さらに好ましくは 1,2,3-トリアゾール-1-、-4-または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-または-5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または-5-イル、3-または4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、4-または5-イソインドリル、1-、2-、4-または5-ベンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズオキサゾリル、3-、4-、5-、6-または7-ベンズイソキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイソチアゾリル、4-、5-、6-または7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-または8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-または8-キナゾリニル、5-または6-キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-または8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-または-5-イルまたは2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イルである。
【００３３】
複素環基もまた、部分的にまたはすべて水素化されてもよい。
【００３４】
Ｈｅｔは、従って、例えばまた、2,3-ジヒドロ-2-、-3-、-4-または-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-、-3-、-4-または5-フリル、テトラヒドロ-2-または-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-または-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピロリル、1-、2-または3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-、-2-または-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-または-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-、-2-、-3-または-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-または-6-ピリジル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-、3-または4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-、-3-または-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサン-2-、-4-または-5-イル、ヘキサヒドロ-1-、-3-または-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-または-5-ピリミジニル、1-、2-または3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-または-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-または-8-イソキノリル、2-、3-、5-、6-、7-または8- 3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルであり、さらに好ましくは、2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-または-6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニルであり、あるいは3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-または-7-イルであり、さらに好ましくは、2,3-ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニル(oxofuranyl)である。
【００３５】
Ｈｅｔは、好ましくは、単環飽和または不飽和複素環基であり、１または２Ｎおよび／または０原子を有し、非置換であってもまたはＡにより一置換または二置換されてもよい。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルまたはオキサゾリジン-3-イルである。
【００３６】
式Ｉで表される化合物は、１種または２種以上のキラル中心を有してもよく、従って、立体異性の形状で生じる。式Ｉは、これらの形状全てを対象とする。
【００３７】
よって、本発明は、特に式Ｉで表される化合物に関しており、前記基のうち少なくとも１種が、上に示した好ましい意味の一つを有している。化合物のいくつかの好ましい基は、式Ｉと一致する基が詳細に指定されていない以下の部分式Ｉａ〜Ｉｅで表現してもよく、基は式Ｉのもとで定義されているとおりであるが、
Ｉａにおいて、Ｒは、アミジノであり、また、ＯＨにより置換されてもよく、または、ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、フェニル、ベンジルまたはアルキルであり、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｉｄにおいて、Ｒ２は、フェニル基であり、アルキルスルホニルまたはアミノスルホニルにより一置換され；
Ｉｅにおいて、Ｒ２は、フェニル基であり、メチルスルホニルまたはアミノスルホニルにより一置換され；
そして、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物である。
【００３８】
式Ｉで表される化合物およびこれらの製造のための出発材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準作業）に記載されている、本来知られている方法で、正確に述べると、既知であり好適な反応条件のもとで、製造される。本明細書ではより詳細に触れてはいないが、本来知られている変形を用いることができる。
【００３９】
所望であれば、出発材料もまた、反応混合物から単離されないよう、そのまま形成されるが、代わりに、式Ｉで表される化合物にその上即ちに転化される。
【００４０】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、式Ｉで表される化合物をこれらの機能的誘導体の1種から遊離することにより得ることができる。
【００４１】
加溶媒分解または水素化分解のための好適な出発材料は、式Ｉに適合する材料だが、１種または２種以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応保護アミノおよび／またはヒドロキシル基を含み、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を持つ材料、特にＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を持つ材料を持ち、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ材料を持ち、例えば式Ｉに適合するが、Ｒ”が−ＣＯＯＨ基の代わりにヒドロキシル保護基である−ＣＯＯＲ”基を持つ材料である。
好適な出発材料はまた、対応アミジノ化合物に転化することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００４２】
アミジノ基は、例えば、触媒（例えばラネーニッケル）がある場合、水素による処置により、そのオキサジアゾール誘導体から遊離することができる。好適な溶剤は、以下に示すが、特にメタノールまたはエタノールなどのアルコール、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸、またはこれらの混合物である。水素化分解は、通常約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの気圧、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールで行われる。
【００４３】
オキサジアゾール基は、例えば、ヒドロキシルアミンとのシアノ化合物の反応および、ホスゲン、炭酸ジアルキル、クロルギ酸エステル、N,N'-カルボニルジイミダゾル(carbonyl diimidazole)または無水酢酸との反応により、導入される。
【００４４】
同一のまたは異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基の複数個が、出発材料の分子内に存在することは可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合選択的に開裂することができる。
【００４５】
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに好適な基に関するが、所望の化学反応が分子内のどこかで行われた後、簡単に取り除くことができる。かかる基の典型的なものは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチル(aralkoxymethyl)またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）後に取り除かれることから、これらの型および寸法は、さらに重大ではない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、最も広い意味で本願プロセスに関連して理解される。これには、脂肪族、アラリパチック(araliphatic)、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、そして、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル(aralkoxycarbonyl)基から由来するアシル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル; フェニルアセチルなどのアラルカノイル(aralkanoyl)；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル)、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
【００４６】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般的な用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適な基に関するが、所望の化学反応が分子内のどこかで行われた後、簡単に取り除くことができる。かかる基の典型的なものは、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応順序の後、再び取り除かれてしまうため、これらの性質および寸法は、重大ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルが特に好ましい。
【００４７】
式Ｉで表される化合物は、使用保護基、例えば強酸の使用、ＴＦＡまたは過塩素酸の有利な使用、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、あるいはベンゼン-またはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸の使用に依存し、これらの機能的誘導体から遊離される。追加不活性溶剤があることは可能であるが、常に必要なのではない。好適な不活性溶剤は、好ましくは、有機であり、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、そして水である。上記の溶剤の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶剤の追加なしで過度に使用され、そして過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％の過塩素酸が９：１の割合の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利に約０℃〜約５０℃であり、好ましくは１５℃〜３０℃（室温）である。
【００４８】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを使って、または１５℃〜３０℃にてジオキサン中のおよそ３〜５ＮのＨＣｌを使って開裂され、ＦＭＯＣ基は、１５℃〜３０℃にてＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５〜５０％溶液を使って開裂することができる。
【００４９】
水素化分解的に除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒（例えば炭素などの担体に有利なパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素を伴う処置により開裂することができる。ここで好適な溶剤とは、上記に示してある、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの気圧にて、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにて行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃにて、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて２０〜３０℃にてメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃで、十分に成功する。
【００５０】
好適な不活性溶剤の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶剤の混合物である。
【００５１】
シアノ基は、例えば、ヒドロキシルアミンとの反応、次いで、触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元によりアミジノ基に転化される。
式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリルに付加することが可能である。付加は、好ましくは本来知られている方式で、ａ）Ｈ２Ｓを用いてニトリルをチオアミドに転化し、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いてチオアミドを対応Ｓ−アルキルイミドチオエステルに転化し、そしてアミジンを得るために順番にチオエステルをＮＨ３と反応させる、ｂ）ＨＣｌの存在下でアルコール、例えばエタノールを用いて対応イミドエステルをニトリルに転化、そしてアンモニアでイミドエステルを処理する（Pinner反応）、またはｃ）ニトリルをリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて生成物を加水分解する、多くのステップ中で行われる。 
【００５２】
エステルは、例えば、酢酸を用いてまたは水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦあるいは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度にて鹸化することができる。
【００５３】
遊離アミノ基は、さらに従来の方式で、酸塩化物または無水物を用いてアシル化するか、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、あるいは−６０℃〜＋３０℃の温度にて、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶剤中で有利におよび／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下でＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応することができる。
【００５４】
式Ｉで表される塩基は、例えばエタノールなどの不活性溶剤中の塩基および酸と等量の反応により、酸を用いて付随酸追加塩に転化することができ、蒸発が続く。この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容される塩を生じる酸である。よって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリパチック、芳香族または複素環一塩基または多塩基カルボキシル、スルホンまたは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン-またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ-および-ジスルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することは可能である。生理学的に許容されない酸を伴う塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００５５】
一方、式Ｉで表される化合物を、対応金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応アンモニウム、塩基に転化することができる。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容される有機塩基を使用することも可能である。
【００５６】
式Ｉで表される本発明の化合物は、これらの分子構造により、キラルでもよく、従って、様々な鏡像異性形状で生じてもよい。これらは、従ってラセミ体でまたは光学活性形状にて存在する。 
【００５７】
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬品活性が異なるかもしれないため、鏡像異性体を使用することが望ましいだろう。これらの場合、最終生成物または中間物でさえも、当業者に知られたまたは合成でこのように使われていた化学的または物理的方法により、鏡像異性化合物へと分離することができる。
【００５８】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸のＲおよびＳ体、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（例えばN-ベンゾイルプロリンまたはN-ベンゼンスルホニルプロリン）、あるいは様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースあるいは炭水化物またはシリカゲルに固定したキラル誘導体化(chirally derivatised)メタクリル酸ポリマーの他の誘導体）の助けを借たクロマトグラフ鏡像異性体分離である。この目的の好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水またはアルコール溶剤混合物である。
【００５９】
本発明はさらに、特に非化学的方法による医薬製剤の製造のための式Ｉで表される化合物および／または生理学的に許容されるこれらの塩の使用に関する。これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半流動体の賦型剤または補助剤と共に、そして所望であれば、１種または２種以上の他の有効成分と組み合わせて、好適な投与形状に転化されることができる。
【００６０】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物、そして随意で賦型剤および／または補助剤を少なくとも1種含んでいる医薬品に関する。
【００６１】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学において使用することができる。好適な賦型剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に好適であり、新規化合物、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンと反応しない、有機または無機物質である。経口投与に好適なものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なものは、坐薬であり、非経口投与に好適なものは、溶液、好ましくはオイルベース溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、局所塗布に好適なものは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、あるいは鼻腔用スプレーとしてである。新規化合物はまた、凍結乾燥してもよく、そうしてできた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調合に使用することができる。指定製剤は、殺菌してもよく、そして／あるいは、潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝材、着色剤およびフレーバーならびに／あるいは他の有効成分複数、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含んでもよい。
【００６２】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容される塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移などの血栓塞栓症の治療および予防のために使用することができる。
【００６３】
一般的に、本発明の物質は、好ましくは投与量で、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇ投与される。１日量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。しかしながら、各患者の特定量は、非常に様々な因子、例えば、特定使用化合物の有効性、年齢、体重、健康全身状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせおよび治療を施す特別な疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。  
【００６４】
本発明はまた、  
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の有効量、および
（ｂ）他の医薬有効成分の有効量
の個別包装からなる、セット（キット）に関する。
【００６５】
セットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の有効量、そして他の医薬有効成分の有効量を溶解または凍結乾燥形状にて含むそれぞれ別々のアンプルを含んでもよい。
【００６６】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の、
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、
少なくとも１種の他の医薬有効成分と組み合わせての、
使用に関する。
【００６７】
本明細書中、すべての温度は、℃で表す。以下の例において、「従来の作業」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは結晶化により生成されることを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１。
定量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）  Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（特に明記しない限り）
【００６８】
例１
合成案１に従った
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド  ８
1-(3-アミジノフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド  ９
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(3-フルオロ-2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド  １０
の製剤。
【００６９】
合成案１の反応条件:
ステップ１．  ２０．０ｇ（７５．３８４ｍｍｏｌ）の3-フルオロ-2'-メタンスルホニルビフェニル-4-イルアミン２を、３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、９．１４９ｍｌ（７５．３８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチルを、室温にて撹拌しながら滴下する。続いて反応混合物を３時間還流させ、所望のイソシアネート３が得られる。１０．０３７ｇ（７５．３８４ｍｍｏｌ）の3-ヒドラジノベンゾニトリル１をこの反応混合物に加え、４時間還流させ、従来の作業により、２８．３ｇ（８８．４％）の４が白色の結晶として得られる；ＭＳ（ＥＩ）＝４２４。
【００７０】
ステップ２．  ９．２ｇ（２１．６７４ｍｍｏｌ）の４を、４０．０ｍｌのＤＣＭに溶解し、４．３３ｇ（２３．８４２ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）および１．９２４ｍｌ（２３．８４２ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、混合物を室温にて１８時間攪拌する。従来の作業により、９．０ｇ（９８．２％）の５が黄色の結晶として得られる；ＭＳ（ＥＩ）＝４２２。
【００７１】
ステップ３．  ４．７ｇ（１１．１３ｍｍｏｌ）の５を、１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却し、１３．３５１ｍｌ（１３．３５１ｍｍｏｌ）の臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下する。−７０℃にてその上５時間後、一晩かけて混合物を室温に温め、続いて従来の作業により、６６０ｍｇ（１１．９％）の６および１．３ｇ（２３．３％）の位置異性体７が得られる；ＭＳ（ＥＩ）＝５００。
【００７２】
ステップ４．  ［＝ヒドロキシアミジン］．  ６００ｍｇ（１．１９９ｍｍｏｌ）の６を、３０．０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、０．６６５ｍｌ（４．７９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．３３３ｇ（４．７９６ｍｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを加え、混合物を４時間還流させ、従来の作業により、４２０ｍｇ（６５．６％）の白色の結晶８が得られる；ＭＳ（ＥＩ）＝５３３。
【００７３】
ステップ５．  ［＝アミジン］．メタノール／ＴＨＦ（１：１）１０ｍｌ中の３００ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ）の８および０．５ｍｌの氷酢酸を、室温にて１２．６ｍｌの水素とともに０．３ｇのラネーニッケル（含水）を用いて水素化する。従来の作業により、１７０ｍｇ（５２．４％）の結晶９が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１８。
【００７４】
ステップ６．  ［＝ベンジルアミン］．  １０％メタノールアンモニア溶液(methanolic ammonium solution)５ｍｌ中の４１０ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）の６を、０．２ｇラネーニッケル（含水）で水素化する。作業後、粗生成物をメタノール２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル（ｃ＝２ｍｏｌ／ｌ）中ＨＣｌ５ｍｌを加える。従来の作業により、３１０ｍｇの結晶１０が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０５。
【００７５】
【化４】
2005519114.tif 000006
【００７６】
【化５】
2005519114.tif 000007
【００７７】
例２
以下の化合物は、例１と同じように得られる。
【００７８】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
【００７９】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-フェニルセミカルバジド、
【００８０】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
【００８１】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド、
【００８２】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-ベンジルセミカルバジド、
【００８３】
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド、
1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド、
1-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-メチルスルホニルビフェニル-4-イル)-1-プロピルセミカルバジド.
【００８４】
薬理学的データ
受容体への親和性
【００８５】
表１
【表１】
2005519114.tif 000008
【００８６】
以下の例は、医薬製剤に関する:
【００８７】
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水(bidistilled water)３リットル中に式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含有する溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含む。
【００８８】
例Ｂ：坐薬
式Ｉの有効成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、有効成分２０ｍｇを含む。
【００８９】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を、１リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
【００９０】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【００９１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
【００９２】
例Ｆ：被覆錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
【００９３】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含むように、従来の方法で導入する。
【００９４】
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０リットル中に式Ｉの有効成分１ｋｇを含有する溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含む。
【国際調査報告】
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