(57)【要約】新規なクラスの置換ピペラジンおよびジアゼパン、それらを含んでなる医薬組成物、およびヒスタミンH3受容体に関連する疾病および障害の治療におけるそれらの使用。より詳しくは、これらの化合物はヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である疾患および障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩:
【化１】
2005502623.tif 000150
式中、
ＸとＹを結ぶ「実線」＋「破線」の二重線は、一重結合または二重結合を表し；
R1は、下記の(a)、(b)であり；
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
・これらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、4-ピリジルまたはテトラヒドロピラニル
・ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の
置換基で任意に置換されていてもよい
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CR2R3)o-(CH2)p-(V)q-であり；
mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり；
n、oおよびqは独立に0または1であり；、
ZおよびVは独立に-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキルまたはヒドロキシであり；
Yは、下記の(a)、(b)である；
(a)下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5、またはここで隣接する位置の2個の置
換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシおよびアリール-C1-6-アルコ
キシ(ここで、これらの環部分は、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および
-O(C=O)NR6R7、またはここで隣接する位置の2個の置換基はともに基
-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形
成する
(b)下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、下記から選択され
る１以上の置換基で任意に置換されてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および
-O(C=O)NR8R9、またはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-
を形成し、
ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形
成する
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、n、o、pおよびqの和は少なくとも1でなければならず、
また、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-キノリニルまたは3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-7-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)4-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-6-イルであることはなく、
Yは非置換または置換インドリルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは(3-ベンジル)フェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-O-CH2-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yはベンゾフラン-2-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-NH-であるとき、Yはシクロヘキシルであることはなく、
R1が2-プロペン-1-イルであって、Xが-NH-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がn-プロピルであって、Xが-C≡C-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロペンチルであって、Xが-CH2-O-であるとき、Yは4-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは4-オキソチアゾリジン-3-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは2-オキソピロリジン-1-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは6-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-7-オキソ-5H-1,4-ジチイノ[2,3-c]ピロール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yは5-ニトロフラン-2-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルであることはない。
【請求項２】
一般式(I1)の、請求項１に記載の化合物:
【化２】
2005502623.tif 000151
(式中、R1、XおよびYは請求項１で定義された通り)。
【請求項３】
一般式(I2)の、請求項１に記載の化合物:
【化３】
2005502623.tif 000152
(式中、R1、XおよびYは請求項１で定義された通り)。
【請求項４】
R1がC1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1または2個の置換基で任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキルである、先行する全ての請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が1-エチルシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1がC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1がシクロプロピルメチルまたは1-シクロプロピル-1-メチルエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1が1-シクロプロピル-1-メチルエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が4-ピリジルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1がテトラヒドロピラニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が1または2個のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルケニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がアリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が1以上のヒドロキシ置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R1が1-エチルプロピル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R1がC5-8-シクロアルケニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Xが-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-C(=O)-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH(OH)-、-CH(OH)-(CH2)0-4-、-CH(OH)-(CH2)0-4-C(=O)-、-CH=CH-CH(OH)-、-(CH2)0-4-O-(CH2)1-4-O-または-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-C(=O)-である、先行する全ての請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Xが-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-O-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-、-(CH2)1-4-C(=O)-、-O(CH2)2-3-O-、-CH=CH-C(=O)-、-CH=CH-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-C(=O)-または-CH(OH)-CH2-CH2-である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Xが-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-、-(CH2)1-4-C(=O)-、-O-(CH2)2-3-O-または-CH=CH-C(=O)-である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Xが-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-C(=O)-または-(CH2)3-C(=O)-である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Xが-CH2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-O-(CH2)2-または-(CH2)2-C(=O)-である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが-(CH2)3-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Xが-(CH2)2-C(=O)-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Xが-CH2-である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Yが任意に請求項１で定義されたように置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリルまたはベンゾフリルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Yが任意に請求項１で定義されたように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Yが任意に請求項１で定義されたように置換されていてもよいフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Yが任意に請求項１で定義されたように置換されていてもよいC3-8-シクロアルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Yが任意に請求項１で定義されたように置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Yが置換されていないか、または下記から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5、またはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アル
カノイル、またはアリールであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する
・フェニル、フェノキシおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチ
オ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロア
ルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および
-O(C=O)NR6R7、またはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を
形成し、
ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリール、あるいはR6およびR7はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する。
【請求項３１】
Yが置換されていないか、または下記から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項３０に記載の化合物：
・ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5、またはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5はC1-6-アルキルであるか、あるいはR4およびR5はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する
・フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分はハロゲンおよびC1-6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)。
【請求項３２】
Yが置換されていないか、またはC1-6-アルコキシ、-CF3、ハロゲン、-N(C1-6-アルキル)2、フェニルおよび4-フルオロフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されていており、あるいは隣接する位置の2個の置換基が基-O-(CH2)1-3-O-を形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Yが1個のハロゲン置換基で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Yが1個の-N(C1-6-アルキル)2置換基で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Yが置換されていないか、または下記から選択される1または2個の置換基で置換されている、請求項２８または２９に記載の化合物：
・アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は下記から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチ
オ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロア
ルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および
-O(C=O)NR8R9、またはここで隣接する位置の2個の置換基はともに基
-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する。
【請求項３６】
Yが置換されていないか、または下記から選択される1または2個の置換基で置換されている、請求項３５に記載の化合物：
・フェニルおよびフェノキシ(ここで、これらの環部分は下記から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチ
オ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロア
ルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および
-O(C=O)NR8R9、または隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を
形成し、
ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する。
【請求項３７】
Yが置換されていないか、または、置換されていないかハロゲンで置換されているフェニルで置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
医薬組成物としての前記請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
有効成分として請求項１〜３７のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を1以上の医薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４０】
単位投与形において約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200mgの請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾病の治療を目的とした医薬組成物の製造のための一般式(I')で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩の使用:
【化４】
2005502623.tif 000153
式中、
ＸとＹを結ぶ「実線」＋「破線」の二重線は、一重結合または二重結合を表し、
R1は、下記の(a)、(b)であり；
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
・これらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換
されていてもよい
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、4-ピリジルまたはテトラヒドロピラニル
・ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の
置換基で任意に置換されていてもよい
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CR2R3)o-(CH2)p-(V)q-であり；
mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり；
n、oおよびqは独立に0または1であり；、
ZおよびVは独立に-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキルまたはヒドロキシであり；
Yは、下記の(a)、(b)である；
(a)下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5、またはここで隣接する位置の2個の置
換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシおよびアリール-C1-6-アルコ
キシ(ここで、これらの環部分は、下記から選択される１以上の置換基で任意に
置換されてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および
-O(C=O)NR6R7、またはここで隣接する位置の2個の置換基はともに基
-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形
成する
(b)下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、下記から選択され
る１以上の置換基で任意に置換されてもよい）
* ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および
-O(C=O)NR8R9、またはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-
を形成し、
ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形
成する
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、n、o、pおよびqの和は少なくとも1でなければならない。
【請求項４２】
H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を示す疾病および障害の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
減量を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
太りすぎまたは肥満の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
食欲抑制または満腹誘導を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
太りすぎまたは肥満関連の障害および疾病の予防および／または治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
多食および過食などの摂食障害の予防および／または治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
IGTの治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
2型糖尿病の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
IGTから2型糖尿病への進行の遅延または予防を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
非インスリン要求性T2型糖尿病からインスリン要求性T2型糖尿病への進行の遅延または予防を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を示す疾病および障害の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
ヒスタミンH3アゴニスト活性を有する医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
アルツハイマー病、ナルコレプシーまたは注意欠陥障害の治療を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
有効量の請求項４１に記載の化合物またはそれを含んでなる医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、H3ヒスタミン受容体に関連する障害または疾病の治療のための方法。
【請求項５８】
化合物の有効量が約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mg/日の範囲である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な置換ピペラジンおよびジアザパン、これらの化合物の医薬組成物としての使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物用いる治療方法に関する。本化合物はヒスタミンH3受容体と高い選択的結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、逆アゴニストまたはアゴニスト活性を示す。このため本化合物はヒスタミンH3受容体に関連する疾病および障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンH3受容体の存在は数年来知られており、この受容体には現在、新薬開発の関心が寄せられている(例えば、Stark, H.; Schlicker, E.; Schunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520; Leurs, R.; Timmerman, H.; Vollinga, R. C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165)。最近、ヒトヒスタミンH3受容体がクローニングされた(Lovenberg, T. W. et al, Molecular Pharmacology, June 1999, 55, 1101-1107参照)。ヒスタミンH3受容体は中枢神経系および末梢神経系の双方、皮膚、および肺、腸管、おそらく脾臓および胃腸管にも存在するシナプス前自己受容体である。最近の知見では、H3受容体はin vitroでもin vivoでも内在的な構成的活性を示す(すなわち、アゴニストの不在下でも活性である)ことが示唆されている(例えば、Morisset et al., Nature 2000, 408, 860-864参照)。逆アゴニストとして働く化合物はこの活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体 はヒスタミンの放出、またセロトニンやアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出も調節することが証明されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは脳内でこれらの神経伝達物質の放出を高めると予想される。これに対してヒスタミンH3受容体アゴニストはヒスタミン生合成の阻害、ならびにヒスタミンの放出、およびセロトニンやアセチルコリンなど、他の神経伝達物質の放出阻害にも至らせる。これらの知見から、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストは神経活性の重要なメディエーターでありうることが示唆される。従って、ヒスタミンH3受容体は新しい治療薬の重要な標的となる。
【０００３】
本発明の化合物に類似するピペラジンはこれまでにも製造されており、それらの生物学的特性が検討されている。
【０００４】
日本国特許JP 57175168、JP 01035827および WO 81/02421では化合物:
【化５】
2005502623.tif 000002
【０００５】
が開示されている。
【０００６】
日本国特許JP 63026754では化合物:
【化６】
2005502623.tif 000003
【０００７】
が開示されている。
【０００８】
Nishi et al. (Chem. Pharm. Bull.; 31 ; 3; 1983; 852-860)は化合物:
【化７】
2005502623.tif 000004
【０００９】
を開示している。
【００１０】
Tiwari et al. (Drug Des. Discovery 1995; 12(3); 249-58)およびMeanwell et al. (J. Med. Chem. 1992; 35(14); 2688-96は化合物:
【化８】
2005502623.tif 000005
【００１１】
を開示している。
【００１２】
WO 95/00512では化合物:
【化９】
2005502623.tif 000006
【００１３】
が開示されている。
【００１４】
WO 00/51984ではインドールを含むピペラジン誘導体を開示している。
【００１５】
DE 19621221では化合物:
【化１０】
2005502623.tif 000007
【００１６】
が開示されている。
【００１７】
米国特許第2,724,713号では以下の化合物:
【化１１】
2005502623.tif 000008
【００１８】
が開示されている。
【００１９】
Dauzonne et al. (J. Med. Chem. Chim. Ther.; 30; 1; 1995; 53-60)は化合物:
【化１２】
2005502623.tif 000009
【００２０】
を開示している。
【００２１】
Vejdelek et al.(Res. Inst. Pharm. Biochem. Commun.; 48; 10; 1983; 2977-88)は鎮咳薬としての以下の化合物:
【化１３】
2005502623.tif 000010
【００２２】
を開示している。
【００２３】
Brown et al. (J. Am. Chem. Soc.; 119; 14; 1997; 3288-3295)は以下の化合物:
【化１４】
2005502623.tif 000011
【００２４】
を開示している。
【００２５】
Gayral et al. (Arzneim.-Forsch.; 45; 10; 1995; 1122-1127)は以下の化合物:
【化１５】
2005502623.tif 000012
【００２６】
を開示している。
【００２７】
WO 00/76970では化合物:
【化１６】
2005502623.tif 000013
【００２８】
が開示されている。
【００２９】
EP 0203743では化合物:
【化１７】
2005502623.tif 000014
【００３０】
が開示されている。
【００３１】
WO 92/02498およびValenta et al. (Collect. Czech. Chem. Commun. 1990; 55(6); 1613-29)は化合物:
【化１８】
2005502623.tif 000015
【００３２】
を開示している。
【００３３】
DE 2360362では化合物:
【化１９】
2005502623.tif 000016
【００３４】
が開示されている。
【００３５】
CA59: 13982aでは化合物:
【化２０】
2005502623.tif 000017
【００３６】
が開示されている。
【００３７】
DE 2141634では化合物:
【化２１】
2005502623.tif 000018
【００３８】
が開示されている。
【００３９】
しかしこれらの参照文献にはこれらの置換ピペラジンがヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有しうるという開示も示唆もない。
【００４０】
いくつかの刊行物にはヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用が開示されている。これらの大部分はイミダゾール誘導体である(例えば、Stark et al., Drugs of the Future 1996, 21, 507-520; Tozer, Kalinddjian, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, 10, 1045-1055参照)。しかし、最近、ヒスタミンH3受容体のイミダゾールを含まないリガンドがいくつか記載されている(例えば、Walczynski et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, 389-398; Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; Ganellin et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 395-404; Walczynski et al., II Farmaco 1999, 54, 684-694; WO 99/42458, EP 0978512, WO 97/17345, US 6,316,475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814およびWO 02/12190参照)。
【００４１】
しかし、これらの化合物は本化合物とは構造的に異なる。
【００４２】
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストにおける当技術分野の関心からして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規な化合物は当技術分野に極めて望ましい寄与をもたらすにちがいない。本発明は新規なクラスの置換ピペラジンがヒスタミンH3受容体に対して高い特異的親和性を有するという知見に基づいた、このような当技術分野への寄与を提供する。
【００４３】
それらのヒスタミンH3受容体との相互作用により、本化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である広範な症状および障害の治療に有用である。従って本化合物は例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸管系および内分泌系の疾病の治療に用途が見出せる。
【定義】
【００４４】
ここで、また本明細書を通じて示される構造式では、以下の用語はここに示されている意味を有する。
【００４５】
「ハロゲン」とは、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００４６】
本明細書において「C1-6-アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する飽和した分枝または直鎖炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において「C3-9-アルキル」とは、3〜9個の炭素原子を有する飽和した分枝または直鎖炭化水素基を表す。典型的なC3-9-アルキル基としては、限定されるものではないが、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書において「C2-6-アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有する分枝または直鎖炭化水素基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書において「C3-9-アルケニル」とは、3〜9個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有する分枝または直鎖炭化水素基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、1-ノネニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書において「C2-6-アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子と少なくとも1個の三重結合を有する分枝または直鎖炭化水素基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書において「C3-9-アルキニル」とは、3〜9個の炭素原子と少なくとも1個の三重結合を有する分枝または直鎖炭化水素基を表す。このような基の例としては、限定されるものではないが、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、1-へプチニル、2-へプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、1-ノニニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書において「C1-6-アルコキシ」とは、単独または組合せにおいて、基-O-C1-6-アルキル(なお、C1-6-アルキルは上記定義の通り)をさす。代表例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書において「C1-6-アルキルチオ」とは、単独または組合せにおいて、基-S-C1-6-アルキル(なお、C1-6-アルキルは上記定義の通り)をさす。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、n-プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書において「C1-6-アルキルスルホニル」とは、単独または組合せにおいて、基-S(=O)2-C1-6-アルキル(なお、C1-6-アルキルは上記定義の通り)をさす。代表例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書において「C1-6-アルカノイル」とは、単独または組合せにおいて、基-C(=O)H または-C(=O)C1-6-アルキル(なお、C1-6-アルキルは上記定義の通り)をさす。代表例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル, ブタノイル, ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において「C1-7-アルカノイル」とは、単独または組合せにおいて、基-C(=O)Hまたは-C(=O)C1-6-アルキル(なお、C1-6-アルキルは上記定義の通り)をさす。代表例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書において「C3-8-シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を有する飽和した単環炭素環式基を表す。代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書において「C5-8-シクロアルケニル」とは、5〜8個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有する単環の炭素環式非芳香族基を表す。代表例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘペンチル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書において「アリール」とは、6員単環および9〜14員二環および三環の炭素環式芳香族環構造をなどの炭素環式芳香族環構造を含むものとする。代表例としては、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどが挙げられる。アリールとしてはまた上記に挙げた炭素環式構造を部分的に水素化した誘導体も含めるものとする。このような部分水素化誘導体の例としては、限定されるものではないが、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書において「アリールオキシ」とは、基-O-アリール(なお、アリールは上記定義の通り)をさす。限定されるものではないが例としては、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、インデニルオキシなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香環構造を含むものとし、例えば窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む5〜7員単環および8〜14員二環および三環芳香族複素環式環構造などである。代表例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾニル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた上記で挙げた複素環式構造を部分的に水素化した誘導体も含むものとする。このような部分水素化誘導体の例としては、限定されるものではないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インダニル、インドリニル、オキサゾリニジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書において「4〜7員の飽和または非飽和環」とは、飽和しているか、あるいは1または2個の二重結合を含む複素環を含むものとする。
【００６３】
上記で定義したある用語が構造式に2回以上出てくることがあるが、このような場合にはその各々の語は他とは独立に定義すべきである。
【００６４】
本明細書において「任意に置換されていてもよい」とは、対象となる基が置換されていないか、示されている1以上の置換基で置換されていることを意味する。対象となる基が2以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６５】
「アリール-C1-6-アルキル」、「アリール-C1-6-アルコキシ」などは、上記で定義されたようなアリールにより置換された、上記で定義されたようなC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ、例えば
【化２２】
2005502623.tif 000019
【００６６】
を意味する。
【００６７】
本明細書において「治療」とは、疾病、障害または症状に対抗することを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は疾病、障害または症状の進行の遅延、徴候および合併症の緩和または軽減、および／または疾病、障害または症状の治癒または除去を含むものとする。治療を受ける患者は好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【発明の開示】
【００６８】
本発明は一般式(I):
【化２３】
2005502623.tif 000020
【００６９】
[式中、
ＸとＹを結ぶ「実線」＋「破線」の二重線は、一重結合または二重結合を表し、
R1は
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
(これらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、4-ピリジルまたはテトラヒドロピラニル
(ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CR2R3)o-(CH2)p-(V)q-であり、
mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり、
n、oおよびqは独立に0または1であり、
ZおよびVは独立に-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり、
R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキルまたはヒドロキシであり、
Yは
(a)アリールまたはヘテロアリール{これらは、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)、
アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシおよびアリール-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、または隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}、
(b)C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル{これらは、
C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}
であり、
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、n、o、pおよびqの和は少なくとも1でなければならず、
また、但し、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-キノリニルまたは3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-7-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)4-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-6-イルであることはなく、
Yは非置換または置換インドリルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは(3-ベンジル)フェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-O-CH2-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yはベンゾフラン-2-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-NH-であるとき、Yはシクロヘキシルであることはなく、
R1が2-プロペン-1-イルであって、Xが-NH-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がn-プロピルであって、Xが-C≡C-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロペンチルであって、Xが-CH2-O-であるとき、Yは4-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは4-オキソチアゾリジン-3-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは2-オキソピロリジン-1-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは6-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-7-オキソ-5H-1,4-ジチイノ[2,3-c]ピロール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yは5-ニトロフラン-2-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルであることはない]
で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００７０】
ある実施形態では、本発明は、
一般式(I1):
【化２４】
2005502623.tif 000021
【００７１】
(式中、R1、XおよびYは式（I)で定義された通り)
の化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００７２】
もう1つの実施形態では、本発明は、一般式(I2):
【化２５】
2005502623.tif 000022
【００７３】
(式中、R1、XおよびYは式(I)で定義された通り)
の化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００７４】
さらにもう1つの実施形態では、R1はC1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1または2個の置換基で任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキルである。
【００７５】
さらにもう1つの実施形態では、R1は1-エチルシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７６】
さらなる実施形態では、R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７７】
なおさらなる実施形態では、R1はC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルである。
【００７８】
なおさらなる実施形態では、R1はシクロプロピルメチルまたは1-シクロプロピル-1-メチルエチルである。
【００７９】
もう1つの実施形態では、R1は1-シクロプロピル-1-メチルエチルである。
【００８０】
さらにもう1つの実施形態では、R1は4-ピリジルである。
【００８１】
さらにもう1つの実施形態では、R1はテトラヒドロピラニルである。
【００８２】
なおさらなる実施形態では、R1は1または2個のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルケニルである。
【００８３】
もう1つの実施形態では、R1はアリルである。
【００８４】
さらにもう1つの実施形態では、R1は1以上のヒドロキシ置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルキルである。
【００８５】
さらにもう1つの実施形態では、R1は1-エチルプロピル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルである。
【００８６】
さらにもう1つの実施形態では、R1はC5-8-シクロアルケニルである。
【００８７】
さらなる実施形態では、Xは-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-C(=O)-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH(OH)-、-CH(OH)-(CH2)0-4-、-CH(OH)-(CH2)0-4-C(=O)-、-CH=CH-CH(OH)-、-(CH2)0-4-O-(CH2)1-4-O-または-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-C(=O)-である。
【００８８】
もう1つの実施形態では、Xは-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-O-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-、-(CH2)1-4-C(=O)-、-O(CH2)2-3-O-、-CH=CH-C(=O)-、-CH=CH-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-C(=O)-または-CH(OH)-CH2-CH2-である。
【００８９】
さらにもう1つの実施形態では、Xは-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-、-(CH2)1-4-C(=O)-、-O-(CH2)2-3-O-または-CH=CH-C(=O)-である。
【００９０】
さらなる実施形態では、Xは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-C(=O)-または-(CH2)3-C(=O)-である。
【００９１】
なおさらなる実施形態では、Xは-CH2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-O-(CH2)2-または-(CH2)2-C(=O)-である。
【００９２】
なおさらなる実施形態では、Xは-(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-または-CH2-である。
【００９３】
なおさらなる実施形態では、Yは任意に式(I)に関して定義されたように置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ピラゾリルまたはベンゾフリルである。
【００９４】
なおさらなる実施形態では、Yは任意に式(I)に関して定義されたように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項２５に記載の化合物。
【００９５】
なおさらなる実施形態では、Yは任意に式(I)に関して定義されたように置換されていてもよいフェニルである。
【００９６】
なおさらなる実施形態では、Yは任意に式(I)に関して定義されたように置換されていてもよいC3-8-シクロアルキルである。
【００９７】
なおさらなる実施形態では、Yは任意に式(I)に関して定義されたように置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００９８】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイル、またはアリールであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニル、フェノキシおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリール、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で置換されている。
【００９９】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5はC1-6-アルキルであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分はハロゲンおよびC1-6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)
から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【０１００】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5はC1-6-アルキルであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分はハロゲンおよびC1-6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)
から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１０１】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、またはC1-6-アルコキシ、-CF3、ハロゲン、-N(C1-6-アルキル)2、フェニルおよび4-フルオロフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されていている、あるいは隣接する位置の2個の置換基が基-O-(CH2)1-3-O-を形成する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、Yは1個のハロゲン置換基で置換されている。
【０１０３】
なおさらなる実施形態では、Yは1個の-N(C1-6-アルキル)2置換基で置換されている。
【０１０４】
なおさらなる実施形態では、Yは置換されていないか、またはアリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１０５】
もう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
フェニルおよびフェノキシ(ここで、これらの環部分は  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１０６】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または、置換されていないかハロゲンで置換されているフェニルで置換されている。
【０１０７】
もう1つの実施形態では、本発明は、一般式(I''):
【化２６】
2005502623.tif 000023
【０１０８】
[式中、
ＸとＹを結ぶ「実線」＋「破線」の二重線は、一重結合または二重結合を表し、
R1は
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
(これらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、4-ピリジルまたはテトラヒドロピラニル
(ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CR2R3)o-(V)q-であり、
mおよびoは独立に0、1、2、3または4であり、
nおよびpは独立に0または1であり、
ZおよびVは独立に-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり、
R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキルまたはヒドロキシであり、
Yは
(a)アリールまたはヘテロアリール{これらは、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)、
アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、または隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}、
(b)C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル{これらは、
C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}
であり、
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、n、oおよびpの和は少なくとも1でなければならず、
また、但し、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-キノリニルまたは3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-7-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)4-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-6-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)2-であるとき、Yは2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イルまたは2-(4-ブロモフェニル)-1H-インドール-3-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは(3-ベンジル)フェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-O-CH2-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yはベンゾフラン-2-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-NH-であるとき、Yはシクロヘキシルであることはなく、
R1が2-プロペン-1-イルであって、Xが-NH-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がn-プロピルであって、Xが-C≡C-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロペンチルであって、Xが-CH2-O-であるとき、Yは4-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは4-オキソチアゾリジン-3-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは2-オキソピロリジン-1-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは6-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-7-オキソ-5H-1,4-ジチイノ[2,3-c]ピロール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yは5-ニトロフラン-2-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルであることはない]
で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明は、一般式(I1):
【化２７】
2005502623.tif 000024
【０１１０】
(式中、R1、XおよびYは式(I'')に関して定義された通り)
の化合物に関する。
【０１１１】
もう1つの実施形態では、本発明は、一般式(I2):
【化２８】
2005502623.tif 000025
【０１１２】
(式中、R1、XおよびYは式(I'')に関して定義された通り)
の化合物に関する。
【０１１３】
さらにもう1つの実施形態では、R1はC1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1または2個の置換基で任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキルであり、その例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルがある。
【０１１４】
さらなる実施形態では、R1はC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルである。
【０１１５】
なおさらなる実施形態では、R1は4-ピリジルである。
【０１１６】
なおさらなる実施形態では、R1は1または2個のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルケニルである。その一例としてアリルがある。
【０１１７】
もう1つの実施形態では、R1は1以上のヒドロキシ置換基で任意に置換されていてもよいC3-9-アルキルである。その例としては1-エチルプロピル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルがある。
【０１１８】
さらにもう1つの実施形態では、Xは-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-C(=O)-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-CH(OH)-、-(CH2)0-4-O-(CH2)1-4-O-または-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-C(=O)-である。
【０１１９】
さらにもう1つの実施形態では、Xは-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-、-(CH2)1-4-C(=O)-、-O(CH2)2-3-O-または-CH=CH-C(=O)-である。
【０１２０】
さらなる実施形態では、Xは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-C(=O)-または-(CH2)3-C(=O)-、例えば-CH2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-O-(CH2)2-または-(CH2)2-C(=O)-、例えば-(CH2)2-C(=O)-または-CH2-である。
【０１２１】
もう1つの実施形態では、Yは任意に式(I'')に関して定義されたように置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリルまたはベンゾフリルである。
【０１２２】
もう1つの実施形態では、Yは任意に式(I'')に関して定義されたように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。
【０１２３】
さらにもう1つの実施形態では、Yは任意に式(I'')に関して定義されたように置換されていてもよいフェニルである。
【０１２４】
さらにもう1つの実施形態では、Yは任意に式（I'')に関して定義されたように置換されていてもよいシクロへキシなどのC3-8-シクロアルキルである。
【０１２５】
ある実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイル、またはアリールであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリール、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１２６】
もう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R4およびR5はC1-6-アルキルであるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は
ハロゲンおよびC1-6-アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)
から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１２７】
もう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、またはC1-6-アルコキシ、ハロゲン、-N(C1-6-アルキル)2およびフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されていている、あるいは隣接する位置の2個の置換基が基-O-(CH2)1-3-O-を形成する。
【０１２８】
さらにもう1つの実施形態では、Yは1個のハロゲン置換基で置換されている。
【０１２９】
さらにもう1つの実施形態では、Yは1個の-N(C1-6-アルキル)2置換基で置換されている。
【０１３０】
さらなる実施形態では、Yは置換されていないか、またはアリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１３１】
なおさらなる実施形態では、Yは置換されていないか、または
フェニルおよびフェノキシ(ここで、これらの環部分は  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１３２】
なおさらなる実施形態では、Yは置換されていないか、または、置換されていないかハロゲンで置換されているフェニルで置換されている。
【０１３３】
一般式(I'''):
【化２９】
2005502623.tif 000026
【０１３４】
[式中、
R1は
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
(これらは1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)、
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニルまたは4-ピリジル
(ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CH2)o-であり、
mおよびoは独立に0、1、2、3または4であり、
nは0または1であり、
Zは-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり、
Yは
(a)アリールまたはヘテロアリール{これらは、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR2R3および-O(C=O)NR2R3(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)、
アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、または隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}、
(b)C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル{これらは、
C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}
であり、
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、nおよびoの和は少なくとも1でなければならず、
また、但し、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-キノリニルまたは3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)3-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-7-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-(CH2)4-O-であるとき、Yは2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-6-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-(CH2)2-であるとき、Yは2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イルまたは2-(4-ブロモフェニル)-1H-インドール-3-イルであることはなく、
R1がシクロヘプチルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは(3-ベンジル)フェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-O-CH2-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yはベンゾフラン-2-イルであることはなく、
R1がシクロヘキシルであって、Xが-NH-であるとき、Yはシクロヘキシルであることはなく、
R1が2-プロペン-1-イルであって、Xが-NH-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がn-プロピルであって、Xが-C≡C-であるとき、Yはフェニルであることはなく、
R1がシクロペンチルであって、Xが-CH2-O-であるとき、Yは4-フェニル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは4-オキソチアゾリジン-3-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH2-であるとき、Yは2-オキソピロリジン-1-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは6-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-7-オキソ-5H-1,4-ジチイノ[2,3-c]ピロール-5-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-CH=CH-であるとき、Yは5-ニトロフラン-2-イルであることはなく、
R1がイソプロピルであって、Xが-O-であるとき、Yは3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルであることはない]
で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１３５】
ある実施形態では、R1はC3-8-シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１３６】
もう1つの実施形態では、R1は4-ピリジルである。
【０１３７】
さらにもう1つの実施形態では、R1はC3-9-アルケニル、例えばアリルである。
【０１３８】
さらにもう1つの実施形態では、R1はC3-6アルキル、例えば1-エチルプロピル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルである。
【０１３９】
ある実施形態では、Xは-(CH2)1-4-、-(CH2)0-4-CH=CH-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-または-(CH2)0-4-C(=O)-(CH2)0-4-である。
【０１４０】
もう1つの実施形態では、Xは-(CH2)1-4-、-CH=CH-、-(CH2)1-4-O-、-O-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-、-(CH2)1-4-S-または-(CH2)1-4-C(=O)-である。
【０１４１】
さらにもう1つの実施形態では、Xは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-C(=O)-または-(CH2)3-C(=O)-である。
【０１４２】
さらにもう1つの実施形態では、Xは-(CH2)3-、-CH=CH-、-O-(CH2)2-または-(CH2)2-C(=O)-、例えば-(CH2)2-C(=O)-である。
【０１４３】
ある実施形態では、Yは任意に式(I''')に関して定義されたように置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、インダニルまたはベンゾチオフェニル、例えば任意に式(I''')に関して定義されたように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。
【０１４４】
もう1つの実施形態では、Yは任意に式(I''')に関して定義されたように置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル、例えば任意に式(I''')に関して定義されたように置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【０１４５】
ある実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR2R3および-O(C=O)NR2R3(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイル、またはアリールであるか、あるいはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
フェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリール、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１４６】
もう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR2R3および-O(C=O)NR2R3(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、
ここで、R2およびR3はC1-6-アルキルであるか、あるいはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)、
環部分が任意にハロゲンおよびC1-6-アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびフェニル-C1-6-アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１４７】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、またはC1-6-アルコキシ、ハロゲンおよびフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されているか、あるいは隣接する位置のこの2つの置換基は基O-(CH2)1-3-O-を形成する。
【０１４８】
なおさらにもう1つの実施形態では、Yは1個のハロゲン置換基で置換されている。
【０１４９】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、またはアリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１５０】
もう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または
フェニルおよびフェノキシ(ここで、これらの環部分は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリール、あるいはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和または不飽和環を形成する)
から選択される1または2個の置換基で置換されている。
【０１５１】
さらにもう1つの実施形態では、Yは置換されていないか、または置換されていないかまたはハロゲンで置換されているフェニルで置換されている。
【０１５２】
本発明の化合物はキラルであってもよく、いずれの鏡像異性体、分離した場合の純粋または部分精製された鏡像異性体、またはそのラセミ混合物も本発明の範囲内に含むものとする。
【０１５３】
また、分子内に二重結合または完全もしくは部分飽和環構造または1以上の不斉中心または回転の制限された結合が存在する場合にはジアステレオマーが形成されることがある。いずれの異性体も、分離した場合の純粋またはジアステレオマー、またはその混合物も本発明の範囲内に含むものとする。
【０１５４】
また、本発明の化合物のあるものは種々の互変異性体で存在する場合もあり、本化合物が形成できるいずれの互変異性体も本発明の範囲内に含むものとする。
【０１５５】
本発明はまた本化合物の医薬上許容される塩も包含する。このような塩としては、医薬上許容される酸付加塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。好適な無機酸の代表例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビズメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。医薬上許容される無機または有機酸付加塩のその他の例としては、参照に本明細書に組み入れるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 に挙げられている医薬上許容される塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【０１５６】
また、医薬上許容される酸付加塩と考えられるものとして、本発明が形成できる水和物がある。
【０１５７】
これらの酸付加塩は化合物の合成の直接的生成物として得られる。あるいは、遊離塩基を適当な酸を含有する好適な溶媒に溶かしてもよいし、溶媒を蒸発させるかまたは塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
【０１５８】
本発明の化合物は当業者に周知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成していてもよい。このような溶媒和物も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０１５９】
本発明はまた本発明のプロドラッグも含み、これは投与すると代謝プロセスにより科学変換を受けた後に有効な薬理物質となる。一般に、このようなプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であり、in vivoで必要とされる式(I)の化合物へと容易に変換される。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための常法は例えば"Design of Prodrugs",H. Bundgaard, Elsevier, 1985編に記載されている。
【０１６０】
本発明はまた本化合物の有効代謝産物も包含する。
【０１６１】
本発明の化合物はヒスタミンH3受容体と相互作用することから、ヒスタミンH3受容体の相互作用が有益である広範な症状および障害に有用である。
【０１６２】
よって、もう1つの態様では、本発明は医薬組成物として用いるための一般式(I)の化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩に関する。
【０１６３】
本発明はまた有効成分として少なくとも1種の式(I)の化合物あるいはそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩を1以上の医薬上許容される担体または希釈剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０１６４】
さらに本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾病の治療を目的とした医薬組成物の製造のための一般式(I'):
【化３０】
2005502623.tif 000027
【０１６５】
[式中、
ＸとＹを結ぶ「実線」＋「破線」の二重線は、一重結合または二重結合を表し、
R1は
(a)C3-C9-アルキル、C3-C9-アルケニル、C3-C9-アルキニル
(これらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
(b)C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、4-ピリジルまたはテトラヒドロピラニル
(ここで、これらの環状部分はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)、
Xは-(CH2)m-(Z)n-(CR2R3)o-(CH2)p-(V)q-であり、
mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり、
n、oおよびqは独立に0または1であり、
ZおよびVは独立に-O-、-NH-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH=CH-または-C≡C-であり、
R2およびR3は独立に水素、C1-6-アルキルまたはヒドロキシであり、
Yは
(a)アリールまたはヘテロアリール{これらは、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-C(=O)O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR4R5および-O(C=O)NR4R5(あるいは隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R4およびR5は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)、
アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシおよびアリール-C1-6-アルコキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7および-O(C=O)NR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、または隣接する位置の2個の置換基はともに基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R6およびR7は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}、
(b)C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル{これらは、
C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
アリールおよびアリールオキシ(ここで、これらの環部分は、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR8R9および-O(C=O)NR8R9から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいか、あるいはここで隣接する位置の2個の置換基は基-O-(CH2)1-3-O-を形成し、ここで、R8およびR9は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和環を形成する)
から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい}
であり、
但し、Yが(a)群から選択されるとき、m、n、o、pおよびqの和は少なくとも1でなければならない]
で示される化合物、ならびにそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(これらの混合物も含む)、またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１６６】
さらにもう1つの態様では、本発明は、有効量の式(I')の化合物、またはそのジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性体(その混合物を含む)、あるいはその医薬上許容される塩、またはそれを含んでなる医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、H3ヒスタミン受容体に関連する疾病または障害の治療のための方法に関する。
【０１６７】
ある態様では、本発明はヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有することから、ヒスタミンH3受容体のブロックが有益である広範な症状および障害の治療に有用であり得る化合物に関する。
【０１６８】
もう1つの態様では、本発明はヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有することから、ヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な症状および障害の治療に有用であり得る化合物に関する。
【０１６９】
本発明のある好ましい実施形態では、本化合物は減量を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７０】
本発明のある好ましい実施形態では、本化合物は太りすぎまたは肥満の治療を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７１】
本発明のもう1つの好ましい実施形態では、本化合物は食欲抑制または満腹誘導を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７２】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本化合物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、IGT(耐糖能障害)、糖尿病、特に2型糖尿病(NIDDM(非インスリン依存性真性糖尿病))、異脂肪血症、冠状動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、ならびに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌などの多種の癌といった太りすぎまたは肥満に関連する障害および疾病の予防および／または治療を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７３】
本発明のなおさらなる好ましい実施形態では、本化合物は、多食および過食などの摂食障害の予防および／または治療を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７４】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本化合物は、IGTの治療を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７５】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本化合物は、2型糖尿病の治療を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７６】
本発明のもう1つの好ましい実施形態では、本化合物は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延または予防を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７７】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本化合物は、非インスリン要求性T2型糖尿病からインスリン要求性T2型糖尿病への進行の遅延または予防を目的とした医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７８】
本発明の化合物はまた、喘息などの気道疾患の治療のために、また下痢止めとして、また胃酸分泌の調節のために用いてもよい。
【０１７９】
さらに本発明の化合物は、睡眠と覚醒の調節に関連する疾病の治療のため、またナルコレプシーおよび注意欠陥障害の治療のために用いてもよい。
【０１８０】
またさらに本発明の化合物は、CNS興奮薬または鎮静薬として用いてもよい。
【０１８１】
本化合物はまた、癲癇に関連する症状の治療のために用いてもよい。加えて本化合物は乗物酔いおよび目眩の治療のために用いてもよい。さらにまた、それらは視床下部-下垂体分泌の調節剤、抗鬱薬、脳循環調節剤として、また、過敏性大腸症候群の治療に有用であり得る。
【０１８２】
さらに本発明の化合物は痴呆およびアルツハイマー病の治療に用いてもよい。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振の治療を目的とした医薬組成物の製造のために有用であり得る。
【０１８４】
本発明の化合物はさらにまた偏頭痛の治療のため(R.L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50参照)、また心筋梗塞の治療のため(C.J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542参照)に有用であり得る。
【０１８５】
本発明のさらなる態様では、本化合物は食事療法および／または運動と組み合わせる。
本発明のさらなる態様では、本化合物は好適ないずれかの比率で1以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与してもよい。このようなさらなる有効薬は抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および疾患の治療のための薬剤から選択できる。
【０１８６】
よって本発明のさらなる態様では、本化合物は1以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与してもよい。
【０１８７】
このような薬剤としては、CART(コカインアンフェタミン調節型転写物)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、MC3(メラノコルチ3)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140などのβ3 アドレナリン作動性アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、フルオキセチン、セロキサットまたはシタロプラムなどのセロトニン再取込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物混合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの増殖因子、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)モジュレーター、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト、AGRP(Agouti関連タンパク質)阻害剤、オピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソンなど)、エキセンジン-4、GLP-1および毛様体神経栄養因子からなる群から選択できる。
【０１８８】
本発明のある実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。
【０１８９】
もう1つの実施形態では、抗肥満薬はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１９０】
もう1つの実施形態では、抗肥満薬はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【０１９１】
さらにもう1つの実施形態では、抗肥満薬はシブトラミンである。
【０１９２】
さらなる実施形態では、抗肥満薬はオルリスタットである。
【０１９３】
もう1つの実施形態では、抗肥満薬はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１９４】
さらにもう1つの実施形態では、抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピン、フルオキセチン、ブプロピン、トピラメートまたはエコピパムである。
【０１９５】
好適な抗糖尿病薬としてはインスリン、参照により本明細書に組み入れるWO98/08871(Novo Nordisk A/S)に開示されているもののようなGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、ならびに経口活性低血糖薬が挙げられる。
【０１９６】
経口活性低血糖薬としては好ましくはイミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、β-細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えば参照により本明細書に組み入れるWO97/26265、WO99/03861およびWO00/37474(Novo Nordisk A/S)に開示されているもののようなカリウムチャネル開放薬、またはミチグリニド、あるいはBTS-67582などのカリウムチャネル遮断薬、ナテグリニド、参照より本明細書に組み入れるWO99/01423およびWO00/39088(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)に記載されているもののようなグルカゴンアンタゴニスト、参照により本明細書に組み入れるWO00/42026(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)に記載されているもののようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、PTPアーゼ(タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、高脂血症薬などの脂質代謝を改質する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)、およびALRT-268、LG-1268またはLG-1069などのRXR(レチノイドX受容体)アゴニストがある。
【０１９７】
本発明のある実施形態では、本化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【０１９８】
本発明のさらなる実施形態では、本化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミン、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与される。
【０１９９】
本発明のもう1つの実施形態では、本化合物はビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
【０２００】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、本化合物はメグリチニド、例えばペパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与される。
【０２０１】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、本化合物はチアゾリジンジオンインスリン増感薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT174、または参照により本明細書に組み入れるWO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121およびWO98/45292(Dr. Reddy's Research Foundation)に開示されている化合物と組み合わせて投与される。
【０２０２】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、本化合物はインスリン増感剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、ラガグリタザー(NN 622または(-)DRF 2725)などWO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193(Dr. Reddy's Research Foundation)、ならびにWO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO00/63196、WO00/63209、WO00/63190およびWO00/63189(Novo Nordisk A/S)(これらは参照により本明細書に組み入れる)に開示されている化合物と組み合わせて投与される。
【０２０３】
本発明のさらなる実施形態では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【０２０４】
本発明のもう1つの実施形態では、本化合物はβ-細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０２０５】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、本化合物はナテグリニドと組み合わせて投与し得る。
【０２０６】
本発明のさらにもう1つの実施形態では、本化合物は高脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデクストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０２０７】
本発明のもう1つの実施形態では、本化合物は1以上の上記化合物と組み合わせて、例えばメトフォルミンとグリブリドなどのスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトフォルミン；アカルボースとメトフォルミン；スルホニル尿素、メトフォルミンとトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトフォルミン；インスリン、メトフォルミンとスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリン、メトフォルミンとスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０２０８】
さらにまた本化合物は、1以上の抗高血圧薬と組み合わせて投与してもよい。抗高血圧薬の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ-遮断薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬；ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα-遮断薬がある。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995も参照することができる。
【０２０９】
本発明の化合物と食事療法および／または運動、1以上の上記化合物および任意に1以上の他の有効物質との適切な組合せはいずれも本発明の範囲内であるものと考えるべきである。
【０２１０】
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は単独または医薬上許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、一回または複数回の用量で投与し得る。本発明の医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているもののような常法に従い、医薬上許容される担体または賦形剤ならびに他のいずれかの既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて調剤し得る。
【０２１１】
医薬組成物は具体的には経口、直腸、経鼻、肺、局所(口内および舌下を含む)、経皮、槽内、腹腔内、膣および非経口(皮下、筋肉内、鞘内、静脈内および皮内)経路などの好適ないずれかの経路によって投与するために調剤でき、経口経路が好ましい。好まし経路は治療する被験者の健康状態および年齢、治療する症状の性質および選択する有効成分によって異なると考えられる。
【０２１２】
経口投与用医薬組成物としてはカプセル剤、錠剤、糖衣丸、丸剤、散剤および顆粒剤などの固形投与形が挙げられる。適当であれば腸溶コーティングなどのコーティングを施してもよいし、あるいは当技術分野で周知の方法に従って持続放出または長期放出など有効成分の徐放性が得られるように調剤することもできる。
【０２１３】
経口投与用の液体投与形としては溶液、エマルション、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
【０２１４】
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌水性および非水性注射溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用前に滅菌注射溶液または分散液として再構成する滅菌粉末が挙げられる。また、デポー注射製剤も本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２１５】
その他好適な投与形としては、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが挙げられる。
【０２１６】
通常の経口用量としては、1〜3回など1回以上の投与で、約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約0.01〜約50mg/kg体重/日、より好ましくは約0.05mg〜約10mg/kg体重/日の範囲である。正確な用量は投与の頻度および様式、治療する患者の性別、年齢、体重および健康状態、治療する症状の性質および重篤度、ならびに治療する付随の症状および当業者に明らかなその他の要因によって異なる。
【０２１７】
これらの製剤は当業者に公知の方法により便宜には単位投与形で提供すればよい。経口投与の場合の通常の単位投与形は、1日1回以上、例えば1〜3回として、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、より好ましくは約0.5mg〜約200mg/日を含み得る。
【０２１８】
静脈内、槽内、鞘内、筋肉内および類似の投与などの非経口経路では、通常、用量は経口投与に用いる用量の約半分のオーダーである。
【０２１９】
本発明の化合物は一般に遊離物質として、またはその医薬上許容される塩として用いられる。一例として、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩がある。式(I)の化合物が遊離塩基を含んでいる場合、このような塩は、式(I)の遊離塩基の溶液または懸濁液を1化学当量の医薬上許容される許容される酸、例えば無機および有機酸で処理することにより常法にて調製される。代表例としては上記に挙げられている。化合物と水酸基との医薬上許容される塩としては、この化合物の陰イオンとナトリウムまたはアンモニウムイオンなど好適な陽イオンと組み合わせたものが挙げられる。
【０２２０】
非経口投与の場合、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、またはゴマもしくは落花生油中、式(I)の新規な化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は必要であれば適宜緩衝させなければならず、液体希釈剤をまず十分な生理食塩水またはグルコースで等張化しなければならない。このような水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。用いる滅菌水媒は当業者に公知な標準的な技術によって容易に得られる。
【０２２１】
好適な医薬担体としては、不活性固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。固形担体の例としてはラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルがある。液体担体の例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。同様に担体または希釈剤はモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知のいずれかの徐放性材料を単独またはワックスと混合して含んでもよい。式(I)の新規な化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることにより形成された医薬組成物は開示した投与経路に適した種々の投与形で容易に投与される。これらの製剤は製薬分野で公知の方法により、便宜には単位投与形により提供し得る。
【０２２２】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定量の有効成分を含有し、カプセル剤または錠剤などの個別単位として提供してもよく、これらは好適な賦形剤を含んでもよい。これらの製剤は散剤または顆粒剤の形態であっても、水性または非水性の液体の溶液または懸濁液としても、あるいは水中油または油中水液体エマルションとしてもよい。
【０２２３】
経口投与用に固形担体を用いる場合、製剤は打錠してもよいし、硬カプセルに散剤またはペレットの形態で封入してもよいし、あるいはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固形担体の量は多様であるが、通常は約25mg〜約1gである。液体担体を用いる場合には、製剤はシロップ、エマルション、軟カプセル、または水性もしくは非水性懸濁液または溶液などの滅菌注射液の形態であってもよい。
【０２２４】
通常の打錠技術によって製造できる典型的な錠剤は以下のものを含む。
【０２２５】
錠剤核：
有効化合物(遊離化合物またはその塩として)            5.0mg
ラクトサムPh. Eur.                                  67.8mg
微晶質セルロース(Avicel)                            31.4mg
アンバーライト(登録商標)IRP88*                      1.0mg
Magnesii stearas Ph. Eur.                           適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  約9mg
Mywacett 9-40 T**                                   約0.9mg
*ポラクリリンカリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas
**フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド
任意に、本発明の医薬組成物は式(I)の化合物を以上に記載されているもののようなさらなる薬理活性物質と組み合わせて含んでなってもよい。
【実施例】
【０２２６】
以下の例において、下記の用語は次の一般的な意味を有することが意図される：
DCM：ジクロロメタン，塩化メチレン
DMA：N,N-ジメチルアセタミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDC：N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール，1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMP：N-メチルピロリドン
NMRスペクトルは300MHzおよび400MHz機器で記録された。HPLC-MSはPerkin Elmer機器(API 100)で実施された。HPLCは、7.5分間1.5mL/分で0.05％TFA中の5％〜90％アセトニトリルを用いて溶出する、Waterからの逆相x-Terra カラムで行われた(5μm，50mm×3mm)。
【０２２７】
＜一般手順（Ａ）＞
本発明による式(Ia)の化合物は一般工程（Ａ）により調製されてよい：
【化３１】
2005502623.tif 000028
【０２２８】
ここでX，YおよびR1は式（Ｉ）の定義のとおりであり、但しXは、-O-または-NH-で始まってはならない。
【０２２９】
不溶性のニトロフェノールは、商業的に入手可能なアミノメチルポリスチレン（ジビニルベンゼンを用いて1％架橋された）を、4-ヒドロキシ-3ニトロ安息香酸を用いてアシル化することにより調製される。得られた支持体を、カルボン酸（DCM/DMF，ジイソプロピルカルボジイミド，２時間，室温）を用いてアシル化し、濾過し、DCMを用いて洗浄し（３時間）、次いで１当量未満のアミンを用いて処理する（DCM／アセトニトリル，室温，一晩）。濾過および濃縮により純粋な生成物を得、これを直接試験するか、または再結晶化もしくはカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、および／または適切な塩に変換する。生成物を1H NMRおよびHPLC-MSにより分析する。
【０２３０】
＜一般手順（Ｂ）＞
本発明による式(Ib)のカルバメートは一般工程（Ｂ）により調製されてよい：
【化３２】
2005502623.tif 000029
【０２３１】
ここでLはクロロまたはニトロフェノール、およびR1，R2，R3，o，pおよびYは式（Ｉ）で定義されたとおりである。式(Ib)のカルバメートは、アルコールをホスゲンまたは4-ニトロフェニルクロロホルメートにより活性化し、得られた4-ニトロフェニルクロロホルメートもしくはカーボネートを、アミンを用いて処理することにより調製される。
【０２３２】
＜一般手順（Ｃ）＞
本発明による式(Ic)のウレアは一般工程（Ｃ）により調製されてよい：
【化３３】
2005502623.tif 000030
【０２３３】
ここでYおよびR1は式（Ｉ）で定義されたとおりである。式(Ic)のウレアは、アミンを適切なイソシアネートを用いて処理することにより調製される。
【０２３４】
＜一般手順（Ｄ）＞
式(Ia)のアミドは、重合体の支持体を用いずに、均一相中でも調製できる。：
【化３４】
2005502623.tif 000031
【０２３５】
ここでX、YおよびR1は式（Ｉ）で定義されたとおりである。但しXは-O-または-NH-で始まってはならない。
【０２３６】
酸(150mmol)、DMF(200mL)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.6g，301mmol)の混合物に、DMF(100mL)中のN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28.8g，150mmol)の溶液を添加する。混合物を室温で1.5時間撹拌し、DCM(100mL)中のジアミン(150mmol)の溶液を添加する。混合物室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(1.0L)とNaHCO3飽和水溶液(1.0L)の間で分配する。相を分離させ、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を1M 塩酸溶液(150mL)、または他の適切な酸の溶液中に再び溶解させる。この溶液を濃縮し、残渣をエタノールとともに共蒸発(co-evaporation)させることにより乾燥させる。残渣をエタノールから再結晶化させて標題化合物を得る。
【０２３７】
＜出発物質＞
用いられた殆どの1-アルキルピペラジン類は商業的に入手可能であった。非商業的に入手可能な1-アルキルピペラジン類は、1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジンをアルキル化し、次いでジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸を用いた室温での１時間の処理によりtert-ブチルオキシカルボニル基を除去することで調製された。
【０２３８】
4-(1,1-ジメチルプロプ-2-イニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３５】
2005502623.tif 000032
【０２３９】
1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン(1.10g，5.91mmol)、クロロ-3-メチル-1-ブチン(0.88mL，7.81mmol)、THF(10mL)、およびNEt3(1.10mL，7.91mmol)の撹拌混合物に、窒素下にて塩化銅(I)(45mg，0.46mmol)を添加した。発熱反応が起こり、沈殿物が形成された。0.5時間室温で撹拌した後、水(20mL)および1N塩酸水溶液(8mL)を添加し、この混合物を元の体積の２／３にまで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)を用いて洗浄し、炭酸カリウム（約４ｇ）を添加することにより塩基性にした。酢酸エチルを用いて抽出し(3×20mL)、合体した抽出物を洗浄し(30mL塩水)、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.15g(77％)の標題化合物を無色の固体で得た。
【０２４０】
1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，6H)，1.47(s，9H)，2.29(s，1H)，2.58(m，4H)，3.47(m，4H)；HPLC-MS：m/z 253(MH+)。
【０２４１】
4-シクロブチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３６】
2005502623.tif 000033
【０２４２】
THF(20mL)中の1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン(2.24g，12.0mmol)の溶液に、水(0.2mL)、シクロブタノン(1.35mL，18.1mmol)、酢酸(2.20mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(THF中の18mLの1M 溶液，18mmol)を添加した。この混合物を60℃で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を水(50mL)および1N水溶液塩酸(15mL)と混合させた。この溶液を酢酸エチルを用いて洗浄し(2×30mL)、炭酸カリウムの添加により塩基性にし、抽出し(2×20mL酢酸エチル)、合体した抽出物を塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。1.1g(38％)の標題化合物を無色の油状物で得た。
【０２４３】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，6H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.94(m，2H)，2.13(m，4H)，2.67(m，1H)，3.27(m，4H)；HPLC-MS：m/z 241(MH+)。
【０２４４】
4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３７】
2005502623.tif 000034
【０２４５】
THF(10mL)およびメタノール(5mL)中の1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン(1.16g，6.23mmol)の溶液に1-エトキシ-1-トリメチルシリルオキシシクロプロパン(2.40mL，12.0mmol)、酢酸(0.75mL)、およびシアノホウ化水素ナトリウム(THF中の7.8mLの1M 溶液，7.8mmol)を添加し、この混合物を63℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)および炭酸カリウム(6.6g)と混合させた。生成物を酢酸エチルを用いて抽出し(3×30mL)、合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。1.79g(100％)の標題化合物を油状物で得、これは数時間後に完全に結晶化した。
【０２４６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.29(m，2H)，0.42(m，2H)，1.38(s，9H)，1.60(m，1H)，2.43(m，4H)，3.23(m，4H)；HPLC-MS：m/z 227(MH+)。
【０２４７】
4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３８】
2005502623.tif 000035
【０２４８】
THF(10mL)中の1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン(2.24g，12.0mmol)の溶液に、水(0.15mL)、酢酸(3.60mL)、ホルミルシクロプロパン(1.35mL，18.1mmol)、およびシアノホウ化水素ナトリウム(THF中の18mLの1M 溶液，18mmol)を添加した。この混合物を20℃で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(80mL)および1N水溶液塩酸(40mL)と混合させる。酢酸エチル(20mL)を用いて洗浄した後、水相を炭酸カリウム(約20g)の添加により塩基性にし、酢酸エチルを用いて抽出する(4×30mL)。合体した抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して2.3g(80％)の標題化合物を無色の油状物で得た。
【０２４９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.05(m，2H)，0.43(m，2H)，0.79(m，1H)，1.38(s，9H)，2.16(d，J＝7Hz，2H)，2.33(m，4H)，3.30(m，4H)；HPLC-MS：m/z 241(MH+)。
【０２５０】
例44（一般手順（Ａ））  1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン
【化３９】
2005502623.tif 000036
【０２５１】
重合体のニトロフェノール(1.5g，約1mmol)に、1,2-ジクロロプロパン(15mL)およびDMF(6mL)の混合物中の3-(4-メトキシ-3-フルオロベンゾイル)プロピオン酸(1.66g，7.34mmol)の溶液を添加し、続いてDIC(0.78mL，5.01mmol)を添加した。この混合物を室温で13時間振とうし、濾過し、重合体をDCM、DMF、および1,2-ジクロロプロパンを用いて広範に洗浄した。この重合体に1,2-ジクロロプロパン(5mL)、1,2-ジクロロプロパン(10mL)中の1-(4-ピリジル)ピペラジン(116mg，0.71mmol)の溶液、およびトリエチルアミン(0.2mL)を添加した。得られた混合物を室温で21時間振とうし、濾過し、重合体をDCMおよびメタノールを用いて慎重に洗浄した。合体した濾液を濃縮して粗成物を油状物で得た(0.38g)。アセトニトリル(2mL)からの−20℃での結晶化により0.19g(5.1mmol，72％)の標題化合物をほぼ無色の固体で得た。
【０２５２】
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.73(m，2H)，3.21(m，2H)，3.30-3.47(m，4H)，3.57(m，2H)，3.67(m，2H)，3.93(s，3H)，6.84(m，2H)，7.30(t，J＝7Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.89(m，1H)，8.19(m，2H)；HPLC-MS：372(MH+)。
【０２５３】
例188（一般手順（Ｄ））  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化４０】
2005502623.tif 000037
【０２５４】
3-(4-クロロベンゾイル)プロピオン酸(31.9g，150mmol)、DMF(200mL)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.6g，301mmol)の混合物に、DMF(100mL)中のN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28.8g，150mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、DCM(100mL)中の1-シクロペンチルピペラジン(23.2g，150mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(1.0L)およびNaHCO3飽和水溶液(1.0L)の間で分配した。相を分離させ、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を１モル塩酸水溶液(150mL)中に再び溶解させ。この溶液を濃縮し、エタノールを用いた共蒸発により残渣を乾燥させた。この残渣をエタノールから再結晶化させて31.1g(54％)の標題化合物を得た。母液を濃縮してさらに19.4g(34％)の生成物を得た。
【０２５５】
上記の一般手順のいずれか一つを用いて、以下の化合物を調製した：
【化４１】
2005502623.tif 000038
【化４２】
2005502623.tif 000039
【化４３】
2005502623.tif 000040
【化４４】
2005502623.tif 000041
【化４５】
2005502623.tif 000042
【化４６】
2005502623.tif 000043
【化４７】
2005502623.tif 000044
【化４８】
2005502623.tif 000045
【化４９】
2005502623.tif 000046
【化５０】
2005502623.tif 000047
【化５１】
2005502623.tif 000048
【化５２】
2005502623.tif 000049
【化５３】
2005502623.tif 000050
【化５４】
2005502623.tif 000051
【化５５】
2005502623.tif 000052
【化５６】
2005502623.tif 000053
【化５７】
2005502623.tif 000054
【化５８】
2005502623.tif 000055
【化５９】
2005502623.tif 000056
【化６０】
2005502623.tif 000057
【化６１】
2005502623.tif 000058
【化６２】
2005502623.tif 000059
【化６３】
2005502623.tif 000060
【化６４】
2005502623.tif 000061
【化６５】
2005502623.tif 000062
【化６６】
2005502623.tif 000063
【化６７】
2005502623.tif 000064
【化６８】
2005502623.tif 000065
【化６９】
2005502623.tif 000066
【化７０】
2005502623.tif 000067
【化７１】
2005502623.tif 000068
【化７２】
2005502623.tif 000069
【化７３】
2005502623.tif 000070
【化７４】
2005502623.tif 000071
【化７５】
2005502623.tif 000072
【化７６】
2005502623.tif 000073
【化７７】
2005502623.tif 000074
【化７８】
2005502623.tif 000075
【化７９】
2005502623.tif 000076
【化８０】
2005502623.tif 000077
【化８１】
2005502623.tif 000078
【化８２】
2005502623.tif 000079
【化８３】
2005502623.tif 000080
【化８４】
2005502623.tif 000081
【化８５】
2005502623.tif 000082
【化８６】
2005502623.tif 000083
【化８７】
2005502623.tif 000084
【化８８】
2005502623.tif 000085
【化８９】
2005502623.tif 000086
【０２５６】
選択された例のスペクトルデータ：
例１  1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(d，J＝7Hz，6H)，2.70-2.92(m，3H)，3.00-3.23(m，4H)，3.32-3.71(m，4H)，3.92(s，3H)，4.18(m，1H)，4.43(m，1H)，7.29(t，J＝7Hz，1H)，7.76(dd，J＝14Hz，1Hz，1H)，7.84(br d，J＝7Hz，1H)，10.95(br s，1H)。
【０２５７】
例２  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.61(sept，J＝7Hz，2H)，1.87(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85-3.28(m，6H)，3.40(m，2H)，3.72(m，1H)，3.93(s，3H)，4.11(m，1H)，4.39(m，1H)，7.29(t，J＝7Hz，1H)，7.76(br d，J＝14Hz，1H)，7.84(br d，J＝7Hz，1H)，10.75(br s，1H)。
【０２５８】
例３  1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.69(sext，J＝7Hz，2H)，2.69-3.10(m，7H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.48(m，3H)，3.92(s，3H)，4.16(m，1H)，4.39(m，1H)，7.29(t，J＝7Hz，1H)，7.78(dd，J＝14Hz，1Hz，1H)，7.84(br d，J＝7Hz，1H)，10.15(br s，1H)。
【０２５９】
例４  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニルフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.88(m，4H)，1.98(m，2H)，2.75-3.14(m，5H)，3.29(s，3H)，3.32(m，2H)，3.45-3.64(m，4H)，4.14(m，1H)，4.39(m，1H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，8.19(d，J＝8Hz，2H)，10.95(br s，1H)。
【０２６０】
例５  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-フェニルペンタン-1,5-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.05(m，10H)，2.43(m，2H)，2.82-3.16(m，5H)，3.40-3.62(m，4H)，4.05(m，1H)，4.45(m，1H)，7.52(t，J＝8Hz，2H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，11.28(br s，1H)。
【０２６１】
例７  4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルエステル塩酸塩
この化合物は、DCM(30mL)中の2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール(1.82g，10mmol)の溶液をピリジン(1.6mL)を用いて、次いでDCM(25mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(2.0g，10mmol)の溶液を用いて処理することにより調製された。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで希塩酸および水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、粗製のカーボネートの溶液を濃縮して、3.8gの黄色い油状物を得た。0.69g(2mmol)のこの油状物のアセトニトリル(10mL)中の溶液に1-シクロペンチルピペラジン(0.6g，4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をDCM中に再び溶解させ、希塩酸を用いて抽出した。水相を、固体NaHCO3を添加することによりアルカリ性にし、DCMを用いて３回抽出した。合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮し、残渣を1M 塩酸(5mL)およびエタノール中に再び溶解させた。この混合物を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶化させて82mgの標題化合物を無色の固体で得た。
【０２６２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.65-1.83(m，4H)，1.98(m，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.24-3.49(m，5H)，3.71(s，3H)，3.74(s，3H)，4.01(m，2H)，4.21(t，J＝7Hz，2H)，6.74(m，1H)，6.87(m，2H)，11.05(br s，1H)。
【０２６３】
例62  1-ビフェニル-4-イル-4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.78(t，J＝7Hz，2H)，3.29(t，J＝7Hz，2H)，3.61-3.86(m，8H)，7.19(m，2H)，7.42(m，1H)，7.52(m，2H)，7.73(d，J＝7Hz，2H)，7.83(d，J＝7Hz，2H)，8.07(d，J＝7Hz，2H)，8.29(d，J＝7Hz，2H)，13.80(br s，1H)。
【０２６４】
例79  3-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾキサゾール-2-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.89(t，J＝7Hz，2H)，3.59-3.78(m，8H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)，7.107.40(m，6H)，8.28(d，J＝7Hz，2H)，13.95(br s，1H)。
【０２６５】
例84  2-(2-アセチルフェノキシ)-1-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，3.62-3.86(m，8H)，5.11(s，2H)，7.02(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝7Hz，1H)，7.20(d，J＝7Hz，2H)，7.49(br t,J＝7Hz，1H)，7.58(br d，J＝7Hz，1H)，8.29(d，J＝7Hz，2H)，13.90(br s，1H)。
【０２６６】
例89  1-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.49(m，5H)，1.60(m，1H)，1.82(m，2H)，2.10(m，2H)，2.72(m，2H)，2.80-3.23(m，6H)，3.41(m，2H)，3.63(m，1H)，3.93(s，3H)，4.17(m，1H)，4.42(m，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.76(dd，J＝11Hz，1Hz，1H)，7.87(br d，J＝8Hz，1H)，10.80(br s，1H)。
【０２６７】
例135  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-ナフト-1-イルプロペノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.69-1.85(m，4H)，2.02(m，2H)，2.95-3.15(m，3H)，3.53(m，4H)，4.58(m，2H)，7.34(d，J＝14Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，8.01(m，3H)，8.19(d，J＝7Hz，1H)，8.35(d，J＝14Hz，1H)，10.85(br s，1H)。
【０２６８】
例142  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.65-1.87(m，6H)，1.96(m，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.80-3.13(m，3H)，3.38-3.58(m，4H)，3.71(s，3H)，3.97(m，1H)，4.42(m，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，11.30(br s，1H)。
【０２６９】
例144  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.66(m，6H)，1.79(m，2H)，2.28-2.49(m，4H)，2.67(m，2H)，3.16(m，2H)，3.38-3.55(m，4H)，3.93(s，3H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝13Hz)，7.85(d，J＝8Hz)。
【０２７０】
例147  2-(4-アセチルフェノキシ)-1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.67-1.88(m，4H)，1.98(m，2H)，2.52(s，3H)，2.85-3.18(m，3H)，3.51(m，4H)，4.01(m，1H)，4.40(m，1H)，5.01(d，J＝2Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，10.90(br s,1H)。
【０２７１】
例181  1-ビフェニル-4-イル-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.45-1.63(m，4H)，1.79(m，2H)，2.33(m，2H)，2.43(m，3H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.51(m，2H)，7.40-7.53(m，3H)，7.76(d，J＝7Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)。
【０２７２】
例185  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.65-1.83(m，6H)，1.96(m，2H)，2.34(t，J＝7Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.80-3.12(m，3H)，3.44(m，4H)，3.71(s，3H)，3.73(s，3H)，3.98(m，1H)，4.43(m，1H)，6.69(br d，J＝8Hz，1H)，6.78(br s，1H)，6.84(d，J＝8Hz)，11.05(br s，1H)。
【０２７３】
例188  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.64-1.90(m，4H)，1.98(m，2H)，2.71-3.18(m，5H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.42-3.67(m，4H)，4.15(m，1H)，4.39(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，11.20(br s，1H)。
【０２７４】
例189  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(6-メトキシナフト-2-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.63-1.90(m，4H)，1.99(m，2H)，2.21-3.17(m，5H)，3.303.68(m，6H)，3.91(s，3H)，4.18(m，1H)，4.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.40(br s，1H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，7.97(br d，J＝7Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H)，8.61(br s,1H)，11.10(br s,1H)。
【０２７５】
例190  3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]-1-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)プロペノン
1H NMR(DMSO-d6)δ3.32-3.50(m，4H)，3.65-3.88(m，4H)，5.12(s，2H)，6.84(d，J＝7Hz，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.46-7.53(m，3H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)，8.18(d，J＝7Hz，2H)。
【０２７６】
例247  1-フェニル-4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.78(t，J＝7Hz，2H)，3.28(t，J＝7Hz，2H)，3.59-3.84(m，8H)，7.19(d，J＝7Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.99(d，J＝7Hz，2H)，8.29(d，J＝7Hz，2H)，13.95(br s，1H)。
【０２７７】
例248  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-[4-(1-メチルシクロプロピル)-[1,4]-ジアゼパン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.74(m，2H)，1.31(s，2H)，1.38(m，3H)，1.95-2.20(m，2H)，2.25-2.80(m，4H)，3.10-3.75(m，6H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.00-4.22(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，10.28(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 375(MH+)；Rf：2.20分。
【０２７８】
例249  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロへキシルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.65(m，6H)，1.82(m，2H)，2.11(m，2H)，2 72-2.98(m，3H)，3.043.28(m，5H)，3.42(m，2H)，3.63(m，1H)，4.14(m，1H)，4.41(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.80(br s，1H)。
【０２７９】
例250  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.98(m，2H)，2.73-3.15(m，5H)，3.26(t，J＝7Hz，2H)，3.42-3.67(m，4H)，4.15(m，1H)，4.39(m，1H)，7.52(t，J＝7Hz，2H)，7.63(t，J＝7Hz，1H)，7.99(d，J＝7Hz，2H)，11.15(br s，1H)。
【０２８０】
例251  1-(4-アリールピペラジン-1-イル)-3-(3-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)プロペノン
1H NMR(CDCl3)δ2.01(m，4H)，2.51(br s，4H)，3.03(d，J＝7Hz，2H)，3.28(m，4H)，3.65-3.80(m，4H)，5.19-5.25(m，2H)，5.80-5.92(m，1H)，6.73(d，J＝14Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝14Hz，1H)，7.92(br s，1H)。
【０２８１】
例252  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロヘプチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.78(m，10H)，2.12(m，2H)，2.73(m，2H)，2.90(m，1H)，3.08-3.36(m，7H)，3.68(m，1H)，4.13(m，1H)，4.42(m，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，10.85(br s，1H)。
【０２８２】
例253  4-(4-クロロフェニル)-1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.65-1.80(m，6H)，1.97(m，2H)，2.35(m，2H)，2.60(m，2H)，2.85-3.05(m，3H)，3.27-3.55(m，4H)，3.99(m，1H)，4.44(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，10.39(br s，1H)。
【０２８３】
例254  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-インダン-2-イルエタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.62-1.89(m，4H)，1.98(m，2H)，2.55(m，2H)，2.72(sept,J＝7Hz，1H)，2.90(m，3H)，3.06(dd，J＝15Hz，7Hz，2H)，3.46(m，6H)，4.04(br d，J＝7Hz，1H)，4.47(br d，J＝7Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.18(m，2H)，11.29(br s，1H)。
【０２８４】
例255  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロオクチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.76(m，12H)，2.02(m，2H)，2.75(m，2H)，2.92(m，1H)，3.063.45(m，7H)，3.64(m，1H)，4.13(m，1H)，4.41(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.85(br s，1H)。
【０２８５】
例256  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.65-1.88(m，4H)，1.98(m，2H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，2.88-3.15(m，3H)，3.48(m，4H)，3.69(s，3H)，4.10(br d，J＝7Hz，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，4.46(br d，J＝7Hz，1H)，6.85(s，4H)，11.07(br s，1H)。
【０２８６】
例257  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.83(m，2H)，2.18(m，2H)，2.38(m，2H)，2.61-2.93(m，4H)，3.07(m，1H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.32(m，2H)，3.50-3.71(m，2H)，4.15(m，1H)，4.40(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，11.43(br s，1H)。
【０２８７】
例258  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.63-1.85(m，4H)，1.97(m，2H)，2.58(m，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，2.82-3.11(m，3H)，3.37-3.56(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01(m，1H)，4.43(m，1H)，6.86(br t,J＝7Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.18(m，2H)，11.05(br s，1H)。
【０２８８】
例259  1-(4-アリールピペラジン-1-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.70-3.13(m，5H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.35-3.62(m，3H)，3.76(m，2H)，3.93(s，3H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，5.51(m，2H)，5.99(m，1H)，7.29(t，J＝7Hz，1H)，7.76(br d，J＝14Hz，1H)，7.85(br d，J＝7Hz，1H)，11.31(br s，1H)。
【０２８９】
例260  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.08(m，8H)，2.72(m，2H)，2.79-3.16(m，3H)，3.21(t，J＝7Hz，2H)，3.42-3.66(m，4H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.16(m，1H)，4.40(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，11.18(br s，1H)。
【０２９０】
例261  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(2，5-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.65-1.88(m，4H)，1.99(m，2H)，2.69(m，2H)，2.80-3.20(m，5H)，3.50(m，4H)，3.72(s，3H)，3.83(s，3H)，4.12(m，1H)，4.40(m，1H)，7.09(m，1H)，7.13(m，2H)，10.90(br s，1H)。
【０２９１】
例262  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(br d，J＝7Hz，2H)，1.12(m，2H)，2.71-2.89(m，3H)，3.08(m，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.44-3.62(m，4H)，4.15(m，1H)，4.40(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，11.00(br s，1H)。
【０２９２】
例263  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.64(m，2H)，1.11(m，1H)，2.77(quart,J＝7Hz，2H)，2.80-3.18(m，5H)，3.22(t，J＝7Hz，2H)，3.46-3.62(m，3H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，10.82(br s，1H)。
【０２９３】
例264  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(1,1-ジメチルプロプ-2-イニル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(br s，6H)，2.70-2.93(m，3H)，3.02-3.29(m，3H)，3.64(m，4H)，4.03(br s，1H)，4.19(m，1H)，4.48(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，12.05(br s，1H)。
【０２９４】
例265  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝7Hz，6H)，2.73(m，2H)，2.85(m，1H)，3.09(m，2H)，3.22(m，2H)，3.33-3.67(m，4H)，4.16(m，1H)，4.42(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.75(br s，1H)。
【０２９５】
例266  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，2.74(m，2H)，2.883.26(m，6H)，3.39(m，2H)，3.68(m，1H)，4.12(m，1H)，4.39(m，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，10.45(br s，1H)。
【０２９６】
例267  1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.88(m，4H)，2.00(m，2H)，2.73(q,J＝7Hz，2H)，2.80-3.15(m，3H)，3.22(t，J＝7Hz，2H)，3.44-3.65(m，4H)，3.96(s，3H)，4.15(m，1H)，4.39(m，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.98(m，2H)，11.15(br s，1H)。
【０２９７】
例268  3-(4-クロロフェニルスルファニル)-1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.62-1.88(m，4H)，1.96(m，2H)，2.71(t，J＝7Hz，2H)，2.80-3.12(m，3H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，3.35-3.59(m，4H)，3.97(m，1H)，4.43(m，1H)，7.36(m，4H)，11.21(br s，1H)。
【０２９８】
例269  1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.98(m，2H)，2.69(q,J＝7Hz，2H)，2.88(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.14(t，J＝7Hz，2H)，3.40-3.63(m，4H)，3.98(s，6H)，4.13(m，1H)，4.39(m，1H)，6.87(s，1H)，7.65(s，1H)，11.07(br s，1H)。
【０２９９】
例270  1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.64-1.94(m，4H)，1.85(m，2H)，2.70(q,J＝7Hz，2H)，2.85(m，1H)，3.06(m，2H)，3.14(t，J＝7Hz，2H)，3.40-3.66(m，4H)，3.90(s，3H)，4.12(m，1H)，4.39(m，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，11.31(br s，1H)。
【０３００】
例271  1-(5-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.88(m，2H)，2.75(m，2H)，2.853.30(m，5H)，3.38(m，2H)，3.73(m，1H)，4.14(m，1H)，4.40(m，1H)，7.36(t，J＝8Hz，2H)，8.07(t，J＝8Hz，2H)，10.76(br s，1H)。
【０３０１】
例272  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(1,1-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.72(q,J＝7Hz，2H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，2.88(m，1H)，3.15(m，2H)，3.24(q,J＝7Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.68(m，1H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.22(br s，1H)。
【０３０２】
例273  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロプロピルメチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.64(m，2H)，1.13(m，1H)，1.95-2.45(m，3H)，2.74(m，2H)，3.01(m，3H)，3.35-3.90(m，7H)，4.08(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.55(br s，1H)。
【０３０３】
例274  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロプロピル[1,4]ジアゼパン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.15(m，2H)，1.95-2.45(m，2H)，2.74(m，2H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.25(m，2H)，3.35-3.80(m，6H)，3.95-4.15(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，10.75(m，1H)。
【０３０４】
例275  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-シクロペンチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.72(m，4H)，1.90-2.30(m，4H)，2.74(m，2H)，2.85-3.25(m，4H)，3.35-3.69(m，4H)，3.80(m，1H)，4.02(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，10.55(m，1H)。
【０３０５】
例276  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(1-プロピルブチル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.28-1.60(m，6H)，1.80(m，2H)，2.76(m，2H)，2.93(m，1H)，3.05-3.55(m，7H)，3.64(m，1H)，4.15(m，1H)，4.42(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，10.24(m，1H)。
【０３０６】
例277  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.84(m，2H)，2.72(m，2H)，2.95(m，1H)，3.00-3.25(m，5H)，3.39(m，2H)，3.63(m，1H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.14(m，1H)，4.42(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，10.12(br s，1H)。
【０３０７】
例278  3-(3-クロロフェニルスルファニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.82(m，2H)，2.73(m，2H)，2.853.15(m，3H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.28-3.60(m，4H)，3.96(m，1H)，4.45(m，1H)，7.22-7-40(m，4H)，10.07(br s，1H)。
【０３０８】
例279  3-(4-クロロフェノキシ)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.90-3.28(m，4H)，3.41(m，2H)，3.65(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，4.47(m，1H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，10.45(br s，1H)。
【０３０９】
例280  2-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.87(m，2H)，3.08(m，2H)，3.153.50(m，4H)，3.83(m，1H)，4.16(m，1H)，4.43(m，1H)，4.60(s，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.06(d,J＝8Hz，1H)，10.84(br s，1H)。
【０３１０】
例282  1-[4-(1,1-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.72(quart，J＝7Hz，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，2.86(m，1H)，3.00-3.31(m，4H)，3.50(m，2H)，3.71(m，1H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，7.36(t，J＝9Hz，2H)，8.06(dd，J＝8Hz，9Hz，2H)，10.37(br s,1H)。
【０３１１】
例283  1-(4-シクロプロピル[1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.15(m，2H)，2.00-2.45(m，3H)，2.71(m，2H)，2.91(m，1H)，3.13(m，1H)，3.24(m，2H)，3.35-3.75(m，5H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，4.11(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，10.7(br s，1H)。
【０３１２】
例284  1-[4-(2-クロロアリール)ピペラジン-1-イル]-4-(4-クロロフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(m，2H)，2.80-3.15(m，2H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，3.30-3.80(m，6H)，4.11(m，2H)，5.81(br s，1H)，5.94(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，11.14(br s，1H)。
【０３１３】
例285  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.64(m，2H)，1.09(m，1H)，2.73(m，2H)，2.80-3.15(m，5H)，3.22(m，2H)，3.54(m，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.19(m，1H)，4.40(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，10.73(br s，1H)。
【０３１４】
例286  1-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，2H)，2.17(m，2H)，2.39(m，2H)，2.60-2.95(m，4H)，3.00-3.35(m，5H)，3.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.17(m，1H)，4.41(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，10.53(br s，1H)。
【０３１５】
例287  1-[4-(2-クロロアリール)ピペラジン-1-イル]-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(br s，2H)，2.86-3.57(m，10H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.09(m，2H)，5.80(br s，1H)，5.94(br s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，11.15(br s，1H)。
【０３１６】
例288  4-{3-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロポキシ}ベンゾニトリル塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.83(m，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，2.92-3.45(m，6H)，3.71(m，1H)，4.07(m，1H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，4.46(m，1H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，10.76(br s，1H)。
【０３１７】
例289  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジクロロフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.75(m，4H)，1.98(m，2H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.953.20(m，3H)，3.35-3.60(m，4H)，4.08(m，1H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，7.04(s，2H)，7.16(s，1H)，11.07(br s，1H)。
【０３１８】
例290  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.75(m，4H)，1.98(m，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，2.903.15(m，2H)，3.39-3.65(m，5H)，4.09(m，1H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，6.97(m，1H)，7.23(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，11.15(br s，1H)。
【０３１９】
例291  1-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2H)，1.75(m，4H)，1.97(m，2H)，2.84(t，J＝7Hz，2H)，2.87-3.18(m，2H)，3.35-3.60(m，5H)，3.68(s，3H)，3.73(s，3H)，4.09(m，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，4.45(m，1H)，6.44(d，J＝8Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，11.23(br s，1H)。
【０３２０】
例292  4-(4-クロロフェニル)-1-(4-シクロペンチルピペリジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.75(m，4H)，1.95(m，2H)，2.40(m，2H)，2.80-3.10(m，3H)，3.45(m，5H)，3.97(m，1H)，4.42(m，1H)，4.57(m，1H)，5.36(br s，1H)，7.36(m，4H)，10.64(br s，1H)。
【０３２１】
例293  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-[4-(1,1-ジメチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.73(quart，J＝7Hz，2H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，2.85(m，1H)，3.05-3.30(m，4H)，3.50(m，2H)，3.72(m，1H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.44(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，10.47(br s，1H)。
【０３２２】
例294  2-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチリデン]-5,6-ジメトキシインダン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝7Hz，6H)，2.90-3.55(m，5H)，3.71(m，1H)，3.83(s，3H)，3.91(br s，4H)，4.23(m，1H)，4.58(m，1H)，7.12(s，1H)，7.21(s，2H)，11.11(br s，1H)。
【０３２３】
例295  2-{2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチリデン}-5,6-ジメトキシインダン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.86(m，2H)，3.05(m，2H)，3.10-3.50(m，3H)，3.76(m，1H)，3.83(s，3H)，3.91(br s，4H)，4.19(m，1H)，4.55(m，1H)，7.12(s，1H)，7.21(s，2H)，10.66(br s，1H)。
【０３２４】
例296  2-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-5,6-ジメトキシインダン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝7Hz，6H)，2.60-3.65(m，12H)，3.80(s，3H)，3.86(s，3H)，4.06(m，1H)，4.44(m，1H)，7.07(s，1H)，7.09(s，1H)，10. 88(br s，1H)。
【０３２５】
例297  2-{2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-5,6-ジメトキシインダン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.86(m，2H)，2.60-3.50(m，11H)，3.65(m，1H)，3.80(s，3H)，3.86(s，3H)，4.03(m，1H)，4.40(m，1H)，7.07(s，1H)，7.09(s，1H)，10.53(br s，1H)。
【０３２６】
例298  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(m，2H)，1.99(m，2H)，2.76(m，2H)，2.85(m，1H)，3.10(m，2H)，3.21-3.68(m，8H)，3.97(m，2H)，4.16(m，1H)，4.41(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，11.15(br s，1H)。
【０３２７】
例299  1-(4-クロロフェニル)-4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，2.76(m，2H)，3.05(m，1H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.57(m，2H)，3.78(m，1H)，4.05(m，1H)，4.19(m，1H)，5.31(br s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，9.97(br s，1H)。
【０３２８】
例300  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.86(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.22(m，2H)，3.39(m，2H)，3.69(m，1H)，3.98(m，1H)，4.40(m，1H)，4.94(s，2H)，7.04(m，2H)，7.29(m，2H)，10.61(br s,1H)。
【０３２９】
例301  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.84(m，2H)，2.85-3.46(m，6H)，3.65(m，1H)，3.82(m，2H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，7.32(m，4H)，10.53(br s，1H)。
【０３３０】
例3021-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.85(m，2H)，2.90-3.50(m，6H)，3.69(m，1H)，3.90(m，2H)，4.15(m，1H)，4.45(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，10.71(br s，1H)。
【０３３１】
例303  2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.88(m，2H)，2.90-3.50(m，6H)，3.74(m，1H)，3.81(s，2H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，7.21(m，1H)，7.49(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，10.96(br s，1H)。
【０３３２】
例304  2-ビフェニル-4-イル-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.82(m，2H)，2.80-3.50(m，6H)，3.60(m，1H)，3.82(m，2H)，4.17(m，1H)，4.45(m，1H)，7.25-7.55(m，5H)，7.64(m，4H)，10.29(br s，1H)。
【０３３３】
例305  [4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-(3-トリフルオロメトキシフェニル)メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.90(m，2H)，3.05(m，1H)，3.18(m，2H)，3.25-3.60(m，5H)，4.54(br s，1H)，7.51(m，3H)，7.63(m，1H)，10.69(br s，1H)。
【０３３４】
例306  [4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-(3-フェノキシフェニル)メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.87(m，2H)，3.04(m，1H)，3.14(m，2H)，3.30-3.80(m，5H)，4.50(br s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.16-7.25(m，2H)，7.40-7.51(m，3H)，10.51(br s，1H)。
【０３３５】
例307  (3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.87(m，2H)，3.06(m，1H)，3.103.80(m，7H)，4.52(br s，1H)，7.50(m，1H)，7.68(m，1H)，7.86(s，1H)，10.59(br s，1H)。
【０３３６】
例308  [4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.88(m，2H)，3.06(m，1H)，3.17(m，2H)，3.40-3.90(m，5H)，4.53(br s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，10.63(br s，1H)。
【０３３７】
例309  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.84(m，2H)，3.04(m，1H)，2.75(m，2H)，2.80-3.50(m，7H)，3.64(m，1H)，4.05(m，1H)，4.43(m，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，10.71(br s，1H)。
【０３３８】
例310  1-(5-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，2.79(m，2H)，2.95(m，1H)，3.00-3.50(m，7H)，3.68(m，1H)，4.14(m，1H)，4.41(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，10.42(br s，1H)。
【０３３９】
例311  1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブト-2-エン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，3.06(m，2H)，3.20(m，1H)，3.39-3.55(m，3H)，3.75(m，1H)，4.21(m，1H)，4.54(m，1H)，7.45(d，J＝15Hz，1H)，7.76(d，J＝15Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，10.65(br s，1H)。
【０３４０】
例312  1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブト-2-エン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，3.06(m，2H)，3.20(m，1H)，3.39-3.55(m，3H)，3.78(m，1H)，4.20(m，1H)，4.54(m，1H)，6.18(s，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝15Hz，1H)，7.51(d，J＝1Hz，1H)，7.72(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.77(d，J＝15Hz，1H)，10.83(br s，1H)。
【０３４１】
例313  1-(4-クロロフェニル)-4-(4-イソプロピル[1,4]ジアゼパン-1-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(m，6H)，1.95-2.45(m，3H)，2.60-3.30(m，6H)，3.40-3.85(m，5H)，4.03(m，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，10.05(br s，1H)。
【０３４２】
例314  (4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-(7-エトキシベンゾフラン-2-イル)メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(t，J＝7Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.65-1.92(m，4H)，2.01(m，2H)，3.13(m，2H)，3.54(m，5H)，4.26(quart,J＝7Hz，2H)，4.51(m，2H)，7.06(br d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.48(s，1H)，11.25(br s，1H)。
【０３４３】
例315  (5-クロロベンゾフラン-2-イル)-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.92(m，4H)，2.01(m，2H)，3.13(m，2H)，3.53(m，5H)，4.51(m，2H)，7.51(m，2H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝1Hz，1H)，11.45(br s，1H)。
【０３４４】
例316  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ブト-2-エン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.31(m，2H)，1.44(m，2H)，2.21(m，1H)，2.56(m，4H)，3.59(m，2H)，3.71(m，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝14Hz，1H)，7.90(d，J＝14Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，2H)。
【０３４５】
例317  4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシブタン-1-オン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.35(m，2H)，2.903.20(m，6H)，3.50(m，1H)，3.98(m，1H)；4.46(m，2H)，5.20(br s，1H)，5.97(s，2H)，6.756.88(m，3H)，9.90(br s，1H)。
【０３４６】
例318  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.86(m，2H)，2.90-3.33(m，4H)，3.41(m，2H)，3.70(m，1H)，3.90(m，2H)，4.18(m，1H)，4.45(m，1H)，7.48-7.64(m，4H)，10.69(br s，1H)。
【０３４７】
例319  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.86(m，2H)，2.90-3.28(m，4H)，3.43(m，2H)，3.69(m，1H)，3.93(s，2H)，4.18(m，1H)，4.45(m，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，10.38(br s，1H)。
【０３４８】
例320  (3-ベンゾイルフェニル)-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]メタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.87(m，2H)，3.00-3.25(m，3H)，3.30-3.85(m，5H)，4.54(br s，1H)，7.55-7.87(m，9H)，10.62(br s，1H)。
【０３４９】
例321  N-{3-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル}アセタミド塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.87(m，2H)，3.00-3.21(m，3H)，3.30-3.85(m，5H)，4.53(br s，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.78(br s，1H)，10.20(s，1H)，10.58(br s，1H)。
【０３５０】
例322  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.85(m，2H)，2.77(m，2H)，2.95(m，1H)，3.00-3.31(m，5H)，3.35-3.55(m，2H)，3.68(m，1H)，4.14(m，1H)，4.41(m，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，8.12(d，J＝8Hz，2H)，10.47(br s，1H)。
【０３５１】
例323  2-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノンジ塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.85(m，2H)，2.90-3.15(m，7H)，3.24(m，1H)，3.38(m，2H)，3.62-4.30(m，6H)，4.43(m，1H)，7.25-7.55(m，4H)，10.87(br s,1H)。
【０３５２】
例324  2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.60(m，2H)，1.84(m，2H)，2.85-3.10(m，3H)，3.21(m，1H)，3.38(m，2H)，3.55-3.78(m，3H)，4.13(m，1H)，4.43(m，1H)，5.98(s，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，10.77(br s，1H)。
【０３５３】
例325  2-(4-ブトキシフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(m，9H)，1.42(sext，J＝7Hz，2H)，1.50-1.74(m，4H)，1.85(m，2H)，2.85-3.07(m，3H)，3.18(m，1H)，3.30-3.46(m，2H)，3.55-3.78(m，3H)，3.93(t，J＝7Hz，2H)，4.11(m，1H)，4.44(m，1H)，6. 86(d，J＝8Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，10.68(br s,1H)。
【０３５４】
例326  2-(2，5-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.85(m，2H)，2.90-3.10(m，3H)，3.24(m，1H)，3.40(m，2H)，3.53-3.80(m，9H)，4.11(m，1H)，4.43(m，1H)，6.71(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，10.85(br s，1H)。
【０３５５】
例327  2-(4-アセチルフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.86(m，2H)，2.52(s，3H)，2.903.10(m，3H)，3.15-3.50(m，3H)，3.71(m，1H)，3.99(m，1H)，4.41(m，1H)，5.02(s，2H)，7.05(d,J＝8Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，10.64(br s，1H)。
【０３５６】
例328  1-[4-(1-メチルシクロプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
この化合物は、H. Winsel et al.(Synlett，1999，1999-2003)により報告された手順に従っい、1-アセチル-4-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジンから調製された。
【０３５７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.74(br s，2H)，1.32(s，3H)，1.38(br s，2H)，2.81(br s，2H)，3.10-3.45(m，7H)，3.71(m，1H)，4.15(m，1H)，4.46(m，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 369(MH+)；Rf：4.07分。
【０３５８】
例329  1-(4-ビシクロプロピル-1-イルピペラジン-1-イル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
この化合物は、H. Winsel et al.(Synlett，1999，1999-2003)により報告された手順に従い、1-シクロプロパノイル-4-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジンから調製された。
【０３５９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.19(br s，2H)，0.55(m，2H)，0.64(br s，2H)，1.27(br s，2H)，1.47(m，1H)，2.81(m，2H)，3.15-3.80(m，8H)，4.17(m，1H)，4.47(m，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，10.78(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 395(MH+)；Rf：4.37分。
【０３６０】
例330  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 4-ニトロフェニルエステル塩酸塩
【化９０】
2005502623.tif 000087
【０３６１】
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(156mg，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物に、4-ニトロフェニルクロロホルメートを添加した(201mg，1.0mmol)。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×20mL)および水(3×20mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。有機溶液を濃縮して油状物を得、これを0.5N HCl 溶液(15mL)中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、アセトニトリルを用いて２回再蒸発(re-evaporated)させて290mg(81％)の標題化合物を固体で得た。融点251-253℃。
【０３６２】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(t，6H)，1.65-1.80(m，2H)，1.93-2.06(m，2H)，3.123.21(m，1H)，3.22-3.41(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.62-3.90(m，2H)，4.15-4.35(m，2H)，7.58(d，2H)，8.40(d，2H)，10.9(br s,1H)。
【０３６３】
例331  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 4-メトキシフェニルエステル
【化９１】
2005502623.tif 000088
【０３６４】
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(156mg，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、4-メトキシフェニルクロロホルメート(190mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×20mL)および水(3×20mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。有機溶液を濃縮して油状物を得、これを0.5N HCl溶液(30mL)中に溶解させた。酸性の溶液を、ジエチルエーテル(2×20mL)を用いて洗浄し、および4N NaOHをpH11まで添加した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(2×20mL)、合体した有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させて油状物を得、これを静置して結晶化させた。これにより185mg(60％)の標題化合物を固体で得た。融点52-54℃。
【０３６５】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，6H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.50-2.60(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，3.78(s，3H)，6.86(d，2H)，7.00(d，2H)。
【０３６６】
例332  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩
【化９２】
2005502623.tif 000089
【０３６７】
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(156mg，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、4-ニトロフェニルカーボネート(273mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×20mL)および水(3×20mL)を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、油状の残渣を0.5N HCl 溶液(50mL)中に溶解させた。酸性の溶液をジエチルエーテルを用いて洗浄し(2×20mL)、4N NaOH をpH 11になるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(2×20mL)、合体した有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させて油状物を得、これを0.5N HCl(10mL)中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、アセトニトリルを用いて２回共蒸発させて200mg(61％)の標題化合物を固体で得た。融点168-170℃。
【０３６８】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.97(t，6H)，1.52-1.68(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.96-3.13(m，3H)，3.3-3.65(m，4H)，4.01-4.11(m，2H)，5.10(s，2H)，7.3-7.4(m，5H)，10.8(br s,1H)。
【０３６９】
例333  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル塩酸塩
【化９３】
2005502623.tif 000090
【０３７０】
工程1：2-(4-メトキシフェニル)エチル4-ニトロフェニルカーボネート
【化９４】
2005502623.tif 000091
【０３７１】
2-(4-メトキシフェニル)エタノール(1.52g，10mmol)および乾燥DCM(20mL)の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で氷浴に供した。DCM(10mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(2.0g，10mmol)の溶液を滴下添加した。この混合物を15分撹拌し、次いで温度を0〜5℃に維持しながらDCM(6mL)中のピリジン(0.85mL)の溶液を滴下添加した。この温度で撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を冷水を用いて洗浄し(2×25mL)、次いで乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させ、静置して残渣を結晶化させて3.0g(95％)の2-(4-メトキシフェニル)エチル4-ニトロフェニルカーボネートを固体で得た。融点53-55℃。
【０３７２】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00(t，2H)，3.78(s，3H)，4.45(t，2H)，6.88(d，2H)，7.16(d，2H)，7.33(d，2H)，8.25(d，2H)。
【０３７３】
工程２：1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(156mg，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、2-(4-メトキシフェニル)エチル4-ニトロフェニルカーボネート(310mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×20mL)および水(3×20mL)を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、油状の残渣を0.5N HCl 溶液(50mL)中に溶解させた。酸性の溶液をジエチルエーテルを用いて洗浄し(2×20mL)、濃縮し、アセトンを用いて２回再蒸発させて200mg(55％)の標題化合物を固体で得た。融点160-162℃。
【０３７４】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.95(t，6H)，1.52-1.67(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.81(t，2H)，2.90-3.06(m，3H)，3.3-3.5(m，4H)，3.71(s，3H)，3.9-4.1(m，2H)，4.17(t，2H)，6.86(d，2H)，7.17(d，2H)，10.7(br s,1H)。
【０３７５】
例334  4-(2-プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(4-クロロフェノキシ)エチルエステル塩酸塩
【化９５】
2005502623.tif 000092
【０３７６】
工程1：2-(4-クロロフェノキシ)エチル4-ニトロフェニルカーボネート
【化９６】
2005502623.tif 000093
【０３７７】
乾燥THF(20mL)および1.0M 水素化リチウムアルミニウム(9.0mL，9.0mmol)の撹拌混合物を窒素雰囲気下に配置した。乾燥THF(10mL)中の4-クロロフェノキシ酢酸(1.9g，10mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加する。添加が完了したら反応混合物を30分撹拌し、次いで還流温度で10分加熱する。冷却した反応混合物を、少量の水と4N NaOHとを用いて反応を停止させ、酢酸エチルを添加した。この混合物を乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮した。残渣をDCMとともに再蒸発(re-evaporated)させて粗製の2-(4-クロロフェノキシ)エタノールを油状物で得た。粗製2-(4-クロロフェノキシ)エタノールおよび乾燥DCM(20mL)の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で氷浴に共した。DCM(10mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(2.2g，11mmol)の溶液を滴下添加した。この混合物を15分撹拌し、次いで温度を0〜5℃に維持しながらDCM(6mL)のピリジン(0.90mL)の溶液を滴下添加した。この温度で撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を冷水(2×25mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させ、静置して残渣を結晶化させ、3.15g(93％)の2-(4クロロフェノキシ)エチル 4-ニトロフェニルカーボネートを固体で得た。融点58-60℃。
【０３７８】
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.26(t，2H)，4.63(t，2H)，6.85(d，2H)，7.26(d，2H)，7.37(d，2H)，8.27(d，2H)。
【０３７９】
工程２：1-(2-プロピル)ピペラジン(130mg，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、2-(4-クロロフェノキシ)エチル4-ニトロフェニルカーボネート(330mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(30mL)を用いて希釈した。反応混合物を0.5N NaOH(3×20mL)および水(3×20mL)を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、油状の残渣を0.5N HCl 溶液(15mL)中に溶解させた。酸性の溶液をジエチルエーテル(10mL)を用いて洗浄し、濃縮し、アセトニトリルとともに２回再蒸発(re-evaporated)させて300mg(82％)の標題化合物を固体で得た。融点174-176℃。
【０３８０】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(d，6H)，2.88-3.02(m，2H)，3.3-3.5(m，5H)，3.95-4.10(m，2H)，4.20(t，2H)，4.35(t，2H)，7.00(d，2H)，7.34(d，2H)，11.0(br s,1H)。
【０３８１】
例335  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(4-クロロフェノキシ) エチルエステル塩酸塩
【化９７】
2005502623.tif 000094
【０３８２】
例334の記載と同様の手順に従い、1-(1-エチル-プロピル)ピペラジン(160mg，1.0mmol)および2-(4-クロロフェノキシ)エチル4-ニトロフェニルカーボネート(330mg，1.0mmol)から出発し、330mg(84％)の標題化合物を固体で分離した。融点146℃。
【０３８３】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，6H)，1.52-1.68(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，3.3-3.5(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，4.20(t，2H)，4.35(t，2H)，7.00(d，2H)，7.33(d，2H)，10.7(br s，1H)。
【０３８４】
例336  4-(2-プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロピルエステル塩酸塩
【化９８】
2005502623.tif 000095
【０３８５】
工程１：3-(4-クロロフェニルオキシ)-1-プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート
【化９９】
2005502623.tif 000096
【０３８６】
DMF(60mL)中の4-クロロフェノール(13g，100mmol)および粉砕されたNaOH(5g，125mmol)の混合物を１時間窒素雰囲気下で撹拌した。3-ブロモ-1-プロパノール(14g，100mmol)を滴下添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いでこの混合物を冷水(600mL)中に注いだ。この混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し(2×250mL)、合体した有機抽出物を1N NaOHを用いて洗浄した(2×100mL)。有機相を濃縮して14gの油状の残渣を得、これをヘプタンおよび酢酸エチル(1：1)の混合物を用いて溶出するシリカゲル(200g)上で精製した。これにより9.0g(48％)の3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロパノールを得た。
【０３８７】
3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロパノール(1.87g，10mmol)および乾燥DCM(25mL)の撹拌混合物を窒素雰囲気下で氷浴に供した。DCM(10mL)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(2.2g，11mmol)の溶液を滴下添加した。この混合物を15分撹拌し、次いで温度を０〜５℃に維持しながらDCM(6mL)中のピリジン(0.90mL)の溶液を滴下添加した。この温度で撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を冷水を用いて洗浄し(2×25mL)、次いで乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させ、静置して残渣を結晶化させて3.48g(98％)の3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロピル 4-ニトロフェニルカーボネートを固体で得た。融点56-57℃。
【０３８８】
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.23(pent.，2H)，4.09(t，2H)，4.50(t，2H)，6.85(d，2H)，7.25(d，2H)，7.38(d，2H)，8.27(d，2H)。
【０３８９】
工程２：例334の記載と同様の手順に従い、1-(2-プロピル)-ピペラジン(0.2mL，1.0mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート(350mg，1.0mmol)から出発し、330mg(91％)の標題化合物を固体で分離した。融点184-185℃。
【０３９０】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.26(d，6H)，2.03(pent. 2H)，2.88-3.02(m，2H)，3.3-3.5(m，5H)，4.02-4.10(m，4H)，4.16(t，2H)，6.96(d，2H)，7.32(d，2H)，11.0(br s,1H)。
【０３９１】
例337  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロピルエステル塩酸塩
【化１００】
2005502623.tif 000097
例334の記載と同様の手順に従い、1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(160mg，1.0mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)-1-プロピル 4-ニトロフェニルカーボネート(350mg，1.0mmol)から出発して、、260mg(64％)の標題化合物を固体で分離した。融点136-138℃。
【０３９２】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.96(t，6H)，1.52-1.68(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.04(pent，2H)，2.95-3.08(m，3H)，3.3-3.65(m，4H)，4.00-4.10(m，4H)，4.17(t，2H)，6.98(d，2H)，7.32(d，2H)，10.7(br s,1H)。
【０３９３】
例338  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシフェノキシ) エチルエステル塩酸塩
【化１０１】
2005502623.tif 000098
工程１：2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エタノール
【化１０２】
2005502623.tif 000099
DMA(6mL)中の3,4-ジメトキシフェノール(155mg，1.0mmol)および60％水素化ナトリウム(50mg，1.25mmol)の混合物を20分窒素雰囲気下で撹拌した。2-(2-ピラニルオキシ)エチル臭化物(220mg，1.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌し、次いでこの混合物を水(100mL)中に注いだ。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(2×30mL)、合体した有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。有機相を濃縮し、残渣を2-プロパノール(30mL)中に溶解させ、4N HCl(20mL)を添加した。この混合物を還流温度で30分加熱し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させた。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、溶剤を蒸発させた。油状の残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物(3：2)を用いて溶出するシリカゲル(50g)上で精製した。これにより100mg(50％)の2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エタノールを得た。
【０３９４】
工程２：例333の記載と同様の手順に従い、1-(1-エチル-プロピル)ピペラジン(80mg，0.5mmol)および2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エタノール(100mg，0.5mmol)から出発して、4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1カルボン酸 4-ニトロフェニルエステル塩酸塩の混じった80mg(38％)の標題化合物を固体で得た。
【０３９５】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，6H)，1.51-1.70(m，2H)，1.77-1.94(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，3.3-3.5(m，4H)，3.68(s，3H)，3.74(s，3H)，3.9-4.1(m，2H)，4.15(t，2H)，4.34(t，2H)，6.40-6.47(m，1H)，6.58(s，1H)，6.84(d，1H)，10.9(br s,1H)。
【０３９６】
例339  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 3-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-1-プロピルエステル塩酸塩
【化１０３】
2005502623.tif 000100
例338の記載と同様の手順に従い、1-(1-エチル-プロピル)ピペラジン(310mg，2.0mmol)および3-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-1-プロパノール(2.0mmol，例338の記載と同様に調製)から出発し、650mg(75％)の標題化合物を固体で分離した。融点145-147℃。
【０３９７】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，6H)，1.50-1.68(m，2H)，1.78-1.91(m，2H)，2.01(pent.，2H)，2.93-3.08(m，3H)，3.3-3.6(m，4H)，3.66(s，3H)，3.71(s，3H)，3.93-4.08(m，4H)，4.16(t，2H)，6.38-6.43(m，1H)，6.55(s，1H)，6.81(d，1H)，10.7(br s,1H)。
【０３９８】
以下の例は上記一般手順のいずれかにしたがって調製された。
【０３９９】
例340  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-[4-(1-エチルシクロプロピル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１０４】
2005502623.tif 000101
1H NMR(DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7Hz，3H)，0.87(br s，2H)，1.31(br s，2H)，1.85(quart,J＝7Hz，2H)，2.72(m，2H)，3.15-3.78(m，8H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.46(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.67(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，10.57(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 375(MH+)；Rf：2.50分。
【０４００】
例341  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エタノン塩酸塩
【化１０５】
2005502623.tif 000102
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.59(m，2H)，1.82(m，2H)，2.88-3.25(m，9H)，4.08(m，1H)，4.42(m，1H)，6.80-7.00(m，3H)，9.82(s，1H)，10.45(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 309(MH+)；Rf：1.28分。
【０４０１】
例342  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１０６】
2005502623.tif 000103
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(br s，2H)，0.65(m，2H)，1.12(m，1H)，2.65-3.15(m，7H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.50-3.65(m，3H)，3.93(s，3H)，4.17(m，1H)，4.40(m，1H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝7Hz，1H)，10.84(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rf：1.98分。
【０４０２】
例343  1-(5-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１０７】
2005502623.tif 000104
1H NMR(DMSO-d6)δ0.50(m，2H)，0.58(m，2H)，1.22(m，7H)，2.72(m，2H)，2.92(m，1H)，3.07-3.26(m，4H)，3.58-3.76(m，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.67(br d，J＝8Hz，1H)，10.69(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 389(MH+)；Rf：1.93分。
【０４０３】
例344  4-[3-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロポキシ]-ベンゾニトリル塩酸塩
【化１０８】
2005502623.tif 000105
このアミドの合成に要求される酸は、次の文献に記載のとおりに調製された：R. Sarges，R. C. Schnur，J. L. Belletire，M. J. Peterson，J. Med. Chem. 1988，31，230-243。
【０４０４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，2.84-3.20(m，7H)，3.52(m，3H)，4.11(m，1H)，4.29(t，J＝7Hz，2H)，4.46(m，1H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，10.86(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 314(MH+)；Rf：1.90分。
【０４０５】
例345  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１０９】
2005502623.tif 000106
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48(m，2H)，0.58(m，2H)，1.20(m，7H)，2.16(m，2H)，2.72(m，2H)，2.91(m，1H)，3.08-3.22(m，3H)，3.58-3.70(m，3H)，4.12-4.26(m，5H)，4.46(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，10.44(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 401(MH+)；Rf：2.43分。
【０４０６】
例346  4-{3-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロポキシ}ベンゾニトリル塩酸塩
【化１１０】
2005502623.tif 000107
1H NMR(DMSO-d6)δ0.49(m，2H)，0.56(m，2H)，1.20(m，7H)，2.86-3.31(m，3H)，3.52-3.83(m，5H)，4.11(m，1H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，4.50(m，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，10.99(br s，1H)；HPLC-MS：m/z342(MH+)；Rf：2.20分。
【０４０７】
例347  1-(5-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１１１】
2005502623.tif 000108
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.62(m，4H)，1.22(m，7H)，2.72(m，2H)，2.93(m，1H)，3.05-3.25(m，4H)，3.57-3.77(m，3H)，3.93(s，3H)，4.16(m，1H)，4.45(m，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.87(br d，J＝7Hz，1H)，10.70(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 377(MH+)；Rf：2.40分。
【０４０８】
例348  3-(5-クロロベンゾフラン-3-イル)-1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩
【化１１２】
2005502623.tif 000109
このアミドの合成に必要とされる酸は次の文献に記載のとおりに調製された：Hallmann，Hagel，Liebigs Ann. Chem. 1963, 662, 147。
【０４０９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.42-0.61(m，4H)，1.20(m，7H)，2.71-3.25(m，7H)，3.51-3.71(m，3H)，4.08(m，1H)，4.52(m，1H)，7.32(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.76(d，J＝1Hz，1H)，7.88(s，1H)，10.72(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 375(MH+)；Rf：3.10分。
【０４１０】
例349  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１１３】
2005502623.tif 000110
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.45-0.62(m，4H)，1.21(m，7H)，2.71(m，2H)，2.93(m，1H)，3.05-3.28(m，4H)，3.56-3.76(m，3H)，4.16(m，1H)，4.31(m，4H)，4.46(m，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 387(MH+)；Rf：2.30分。
【０４１１】
例350  4-{3-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロペニル}ベンゾニトリル塩酸塩
【化１１４】
2005502623.tif 000111
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.62(m，4H)，1.23(m，7H)，2.93-3.20(m，2H)，3.40(m，1H)，3.55-3.87(m，3H)，4.58(m，2H)，7.47(d，J＝15Hz，1H)，7.59(d，J＝15Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 324(MH+)；Rf：2.23分。
【０４１２】
例351  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3-(3,4-ジメトキシフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
【化１１５】
2005502623.tif 000112
このアミドの合成に要求される酸は、次の文献に記載のとおりに調製された：R. Sarges，R. C. Schnur，J. L. Belletire，M. J. Peterson，J. Med. Chem.，1988，31，230-243。
【０４１３】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.60(m，4H)，1.22(m，7H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.89-3.32(m，3H)，3.56-3.80(m，3H)，3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，4.12(m，1H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，4.52(m，1H)，6.42(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，6.53(d，J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，11.00(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 377(MH+)；Rf：2.07分。
【０４１４】
例352  2-ビフェニル-4-イル-1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
【化１１６】
2005502623.tif 000113
1H NMR(DMSO-d6)δ0.43-0.59(m，4H)，1.20(m，7H)，2.96(m，2H)，3.21(m，1H)，3.52-3.88(m，5H)，4.20(m，1H)，4.52(m，1H)，7.32(m，3H)，7.45(t，J＝8Hz，2H)，7.63(m，4H)，10.68(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 363(MH+)；Rf：3.40分。
【０４１５】
例353  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(3-フェノキシフェニル)エタノン塩酸塩
【化１１７】
2005502623.tif 000114
1H NMR(DMSO-d6)δ0.43-0.59(m，4H)，1.20(m，7H)，2.98(m，2H)，3.19(m，1H)，3.52-3.85(m，5H)，4.14(m，1H)，4.48(m，1H)，6.89(m，2H)，7.01(m，3H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，7.297.43(m，3H)，10.72(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 379(MH+)；Rf：3.43分。
【０４１６】
例354  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-フェノキシフェニル)エタノン塩酸塩
【化１１８】
2005502623.tif 000115
1H NMR(DMSO-d6)δ0.43-0.60(m，4H)，1.20(m，7H)，2.96(m，2H)，3.18(m，1H)，3.53-3.84(m，5H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，6.98(m，4H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，10.62(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 379(MH+)；Rf：3.43分。
【０４１７】
例355  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１１９】
2005502623.tif 000116
1H NMR(DMSO-d6)S0.46-0.62(m，4H)，1.22(m，7H)，2.80(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.56-3.80(m，3H)，4.17(m，1H)，4.43(m，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝8Hz，2H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 397(MH+)；Rf：3.27分。
【０４１８】
例356  3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]プロペノン塩酸塩
【化１２０】
2005502623.tif 000117
1H NMR(DMSO-d6)δ0.44-0.62(m，4H)，1.22(m，7H)，3.05(m，2H)，3.28(m，1H)，3.65(m，3H)，4.58(m，2H)，6.07(s，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.44-7.51(m，2H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 343(MH+)；Rf：2.67分。
【０４１９】
例357  1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１２１】
2005502623.tif 000118
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.62(m，4H)，1.22(m，7H)，2.74(m，2H)，2.93(m，1H)，3.09-3.25(m，4H)，3.56-3.78(m，3H)，3.95(s，3H)，4.16(m，1H)，4.44(m，1H)，7.28(m，1H)，7.99(m，2H)，10.70(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 393(MH+)；Rf：3.00分。
【０４２０】
例358  4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１２２】
2005502623.tif 000119
このアミドの合成に必要な酸は次のように調製された：
3,4-ジクロロアセトフェノン(3.84g，20.3mmol)、氷酢酸(20.0mL)、およびグリオキサル酸水和物(1.85g，20.1mmol)の混合物を90℃で23時間撹拌した。さらにグリオキサル酸水和物(0.93g)を添加し、加熱を41時間続けた。水(200mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて２回抽出した。合体した抽出物を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンから残渣を再結晶化させて2.01g(38％)の4-(3,4ジクロロフェニル)-4-オキソ-2-ヒドロキシ酪酸を得た。この酸を用い、一般手順（Ｄ）に従って標題のアミドを調製した。
【０４２１】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.61(m，2H)，1.85(m，2H)，2.87-3.72(m，9H)，4.23-4.45(m，2H)，4.89(m，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.12(d，J＝1Hz，1H)，10.28(br s，1H)；HPLC-MS：m/z401(MH+)；Rf：3.10分。
【０４２２】
例359  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１２３】
2005502623.tif 000120
1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(m，2H)，2.02(m，2H)，2.68-3.65(m，13H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98(m，2H)，4.19(m，1H)，4.42(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 391(MH+)；Rf：2.07分。
【０４２３】
例360  1-(4-シクロペンチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１２４】
2005502623.tif 000121
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42-2.45(m，10H)，2.69(m，2H)，2.90-3.67(m，9H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，3.93-4.13(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 389(MH+)；Rf：2.43分。
【０４２４】
例361  [4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]メタノン塩酸塩
【化１２５】
2005502623.tif 000122
このアミドの合成に必要な酸は次のように調製された：
THF(25mL)中の3-フルオロ-4-メトキシアセトフェノン(2.59g，15.4mmol)および蓚酸ジメチル(2.0g，16.9mmol)の溶液に、トルエン(25mL，42.5mmol)中の ナトリウムtert-アミレート(sodium tert-amylate)の溶液1.7Mを数回に分けて添加した。この混合物を室温で14時間撹拌した。水(1.0mL)及びさらなるTHF(25mL)を添加し、室温での撹拌を30時間続けた。水(250mL)を添加し、この混合物をヘプタンおよびトルエンの混合物を用いて洗浄した。水相を濾過し、濃塩酸(6.0mL)を用いて酸性にし、濾過した。乾燥後、3.09g(84％)の4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,2-ジオキソ酪酸を得た。この酸(1.99g，8.29mmol)、エタノール(75mL)、およびヒドラジン水和物(0.80mL，2当量)の混合物を18時間還流させた。水(250mL)および濃塩酸(4.0mL)を添加し、この混合物を濾過した。乾燥後、減圧下で1.76g(90％)の5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を固体で得た。この酸を用い、一般手順（Ｄ）に従って標題のアミドを調製した。
【０４２５】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.65(m，4H)，1.22(m，7H)，3.11(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，2H)，3.87(s，3H)，4.64(m，1H)，5.16(m，1H)，7.07(br s，1H)，7.26(m，1H)，7.60-7.80(m，2H)，10.62(br s，1H)，13.69(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 387(MH+)；Rf：2.90分。
【０４２６】
例362  1-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタノン塩酸塩
【化１２６】
2005502623.tif 000123
1H NMR(DMSO-d6)δ0.45-0.60(m，4H)，1.22(m，7H)，2.97(m，2H)，3.23(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，4.21(m，1H)，4.52(m，1H)，7.28(m，4H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.68(m，2H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 381(MH+)；Rf：3.63分。
【０４２７】
例363  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロフェノキシ)プロパン-1-オン塩酸塩
【化１２７】
2005502623.tif 000124
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.12(m，1H)，2.85-3.20(m，7H)，3.50-3.65(m，3H)，4.11(m，1H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.46(m，1H)，6.97(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.23(d，J＝1Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，11.14(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 357(MH+)；Rf：3.37分。
【０４２８】
例364  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシブタン-1,4-ジオン塩酸塩
【化１２８】
2005502623.tif 000125
この合成に必要な酸は例358のとおりに調製された。
【０４２９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.88(m，2H)，2.85-3.49(m，8H)，3.73(m，1H)，3.93(s，3H)，4.25-4.43(m，2H)，4.88(m，1H)，5.16(br s，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.83(m，1H)，10.76(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 381(MH+)；Rf：2.63分。
【０４３０】
例365  [4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]メタノン塩酸塩
【化１２９】
2005502623.tif 000126
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.89(m，2H)，3.02-3.56(m，6H)，3.78(m，1H)，3.89(s，3H)，4.61(m，1H)，5.09(br s，1H)，7.08(br s，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.62(br d，J＝7Hz，1H)，7.72(br d，J＝8Hz，1H)，10.53(br s,1H)，13.71(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 375(MH+)；Rf：2.90分。
【０４３１】
例366  3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩
【化１３０】
2005502623.tif 000127
1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(m，2H)，2.00(m，2H)，2.80-3.68(m，11H)，4.00(m，2H)，4.12(m，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.49(m，1H)，7.02(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.25(d，J＝1Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，11.25(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 387(MH+)；Rf：3.23分。
【０４３２】
例367  4-(4-クロロフェニル)-1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン塩酸塩
【化１３１】
2005502623.tif 000128
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，1.79(quint,J＝7Hz，2H)，2.38(m，2H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.83-3.12(m，5H)，3.50(m，3H)，4.03(m，1H)，4.45(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，10.65(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 321(MH+)；Rf：3.23分。
【０４３３】
例368  4-(4-クロロフェニル)-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブタン-1-オン塩酸塩
【化１３２】
2005502623.tif 000129
1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2H)，1.81(quint,J＝7Hz，2H)，1.98(m，2H)，2.36(m，2H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.83-3.12(m，3H)，3.26-3.55(m，6H)，3.94-4.08(m，3H)，4.47(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)；HPLC-MS：m/z 351(MH+)；Rf：3.07分。
【０４３４】
例369  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタノン塩酸塩
【化１３３】
2005502623.tif 000130
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，2.89-3.22(m，5H)，3.53(m，3H)，3.79(d，J＝17Hz，1H)，3.85(d，J＝17Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.47(m，1H)，7.29(m，4H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.69(m，2H)，10.20(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 353(MH+)；Rf：3.47分。
【０４３５】
例370  2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]エタノン塩酸塩
【化１３４】
2005502623.tif 000131
1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.95(m，2H)，3.15-3.70(m，7H)，3.75-3.89(m，2H)，3.98(m，2H)，4.21(m，1H)，4.48(m，1H)，7.29(m，4H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.69(m，2H)；HPLC-MS：m/z 383(MH+)；Rf：3.30分。
【０４３６】
例371  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1-オン塩酸塩
【化１３５】
2005502623.tif 000132
この合成に必要な酸は、4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ酪酸から、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸を用いた還元(reduction)により調製された(70℃，25時間，92％収率)。
【０４３７】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，1.79(quint，J＝7Hz，2H)，2.38(m，2H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.83-3.12(m，5H)，3.50(m，3H)，3.76(s，3H)，4.03(m，1H)，4.45(m，1H)，6.94(br d，J＝8Hz，1H)，7.05(m，2H)，11.05(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 335(MH+)；Rf：2.80分。
【０４３８】
例372  1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシブタン-1-オン塩酸塩
【化１３６】
2005502623.tif 000133
この合成に必要な酸は、4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ酪酸（例361のために調製）から、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸（70℃，17時間，88％収率）を用いた還元(reduction)により調製された。
【０４３９】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.55-1.92(m，6H)，2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，3H)，3.20-3.45(m，3H)，3.69(m，1H)，3.78(s，3H)，4.12-4.29(m，2H)，4.40(m，1H)，5.25(br s,1H)，6.96(m，1H)，7.05(m，2H)，10.85(br s,1H)；HPLC-MS：m/z 367(MH+)；Rf：2.70分。
【０４４０】
例373  1-(4-シクロペント-3-エニールピペラジン-1-イル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン-1-オン塩酸塩
【化１３７】
2005502623.tif 000134
1H NMR(DMSO-d6)δ1.79(quint.，J＝7Hz，2H)，2.34(t，J＝7Hz，2H)，2.49-3.15(m，9H)，3.31-3.60(m，3H)，3.80(s，3H)，3.89(m，1H)，4.01(m，1H)，4.47(m，1H)，5.73(s，2H)，6.94(br d，J＝8Hz，1H)，7.05(m，2H)，11.61(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 347(MH+)；Rf：2.87分。
【０４４１】
例374  4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ブト-2-エン-1-オン塩酸塩
【化１３８】
2005502623.tif 000135
この合成に必要な酸は、4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-2-ブタン酸(DE 2047806に記載のとおりに調製)から、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸を用いた還元から調製された（70℃，24時間，41％収率）。
【０４４２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，2.91-3.25(m，4H)，3.38(m，4H)，3.65(m，1H)，4.05(m，1H)，4.45(m，1H)，6.47(m，2H)，7.43(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝1Hz，1H)，10.50(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 369(MH+)；Rf：2.95分。
【０４４３】
例375  4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシブト-2-エン-1-オン塩酸塩
【化１３９】
2005502623.tif 000136
この合成に必要な酸は、4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-2-ブタン酸（DE 2047806に記載のとおりに調製）から、をホウ化水素ナトリウム用いた還元により調製された。
【０４４４】
1H NMR(主要な配座異性体（confomer)，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，2.88-3.30(m，4H)，3.40(m，3H)，3.65(m，1H)，4.20(m，1H)，4.47(m，1H)，5.33(br s，1H)，6.07(br s，1H)，6.72(s，2H)，7.34(m，1H)，7.60(m，2H)，10.40(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 385(MH+)；Rf：3.10分。
【０４４５】
例376  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)エタノン塩酸塩
【化１４０】
2005502623.tif 000137
この合成に必要な酸は、参考文献：NL 6500865に従って調製された。
【０４４６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，2.89-3.22(m，5H)，3.53(m，3H)，3.83(m，2H)，4.21(m，1H)，4.47(m，1H)，7.30(m，4H)，7.40(m，1H)，7.50(m，3H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MS：m/z353(MH+)；Rf：2.61分。
【０４４７】
例377  1-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ブト-2-エン-1-オン塩酸塩
【化１４１】
2005502623.tif 000138
1H NMR(DMSO-d6)δ0.39(m，2H)，0.63(m，2H)，1.10(m，1H)，2.85-3.25(m，4H)，3.30-3.68(m，6H)，4.05(m，1H)，4.45(m，1H)，6.45(m，2H)，7.43(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝1Hz，1H)，11.15(br s，1H)；HPLC-MS：m/z353(MH+)；Rf：2.66分。
【０４４８】
例378  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチルフェニルエステル塩酸塩
【化１４２】
2005502623.tif 000139
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(175μL，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、3-トリフルオロメチルフェニルクロロホルメート(250mg，1.1mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×25mL)および水(2×25mL)を用いて洗浄し。有機溶液を濃縮し、残渣を0.5N HCl 溶液(15mL)および少量のアセトニトリル中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて330mg(86％)の標題化合物を固体で得た。融点260-261℃。
【０４４９】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.98(t，6H)，1.63(hept，2H)，1.86-1.98(m，2H)，3.03-3.12(m，1H)，3.12-3.31(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.52-3.85(m，2H)，4.05-4.35(m，2H)，7.47-7.70(m，4H)，11.0(br s,1H)。
【０４５０】
例379  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ナフタレン-1-イルエステル塩酸塩
【化１４３】
2005502623.tif 000140
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(175μL，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、1-ナフタレニルクロロホルメート(225mg，1.1mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×25mL)および水(2×25mL)を用いて洗浄した。有機溶液を濃縮し、残渣を0.5N HCl溶液(15mL)および少量のアセトニトリル中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて310mg(85％)の標題化合物を固体で得た。融点288-290℃。
【０４５１】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.00(t，6H)，1.63(hept，2H)，1.86-2.02(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，3.18-3.42(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.55-3.73(m，1H)，3.78-3.95(m，1H)，4.054.25(m，1H)，4.35-4.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.53(t，1H)，7.56-7.7.61(m，2H)，7.85(d，1H)，7.90-8.05(m，2H)，10.75(br s，1H)。
【０４５２】
例380  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 4-フルオロフェニルエステル塩酸塩
【化１４４】
2005502623.tif 000141
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(350 l，2.0mmol)および乾燥DCM(15mL)の撹拌混合物中に、4-フルオロフェニルクロロホルメート(350mg，2.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×25mL)および水(2×25mL)を用いて洗浄した。有機溶液を濃縮し、残渣をアセトニトリルを用いて２回再蒸発(re-evaporated)させて、590mgの遊離基を得た。465mgの遊離基から、0.5N HCl 溶液(15mL)および少量のアセトニトリルを添加することにより、塩酸塩の塩を得た。酸性の溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて470mg(90％)の標題化合物を固体で得た。融点275-277℃。
【０４５３】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.98(t，6H)，1.64(hept，2H)，1.85-1.95(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.11-3.28(m，2H)，3.38-3.46(m，2H)，3.50-3.80(m，2H)，4.00-4.30(m，2H)，7.187.26(m，4H)，10.85(br s,1H)。
【０４５４】
例381  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-ニトロフェニルエステル塩酸塩
【化１４５】
2005502623.tif 000142
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(175NI，1.0mmol)および乾燥DCM(10mL)の撹拌混合物中に、2-ニトロフェニルクロロホルメート(201mg，1.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×25mL)および水(2×25mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、残渣を0.5N HCl 溶液(15mL)中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて310mg(86％)の標題化合物を固体で得た。融点251-253℃。
【０４５５】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.96(t，6H)，1.65(hept，2H)，1.83-1.95(m，2H)，3.06-3.25(m，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.53-3.83(m，2H)，4.02-4.13(m，1H)，4.20-4.34(m，1H)，7.507.55(m，2H)，7.83(t，1H)，8.13(d，1H)，10.9(br s,1H)。
【０４５６】
例382  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 4-メトキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩
【化１４６】
2005502623.tif 000143
1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(350μL，2.0mmol)および乾燥DCM(15mL)の撹拌混合物中に、4-メトキシカルボニルフェニルクロロホルメート(430mg，2.0mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を 1N NaOH(3×25mL)および水(2×25mL)を用いて洗浄た。有機溶液を濃縮し、アセトニトリルを用いて２回再蒸発(re-evaporated)させた。残渣を0.5N HCl 溶液(15mL)および少量のアセトニトリル中に溶解させた。酸性の溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて670mg(90％)の標題化合物を固体で得た。融点248℃（分解）。
【０４５７】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(50.97(t，6H)，1.63(hept，2H)，1.85-1.95(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.11-3.30(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.50-3.80(m，2H)，3.85(s，3H)，4.05-4.33(m，2H)，7.33(d，2H)，8.00(d，2H))，10.7(br s,1H)。
【０４５８】
例383  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルエステル塩酸塩
【化１４７】
2005502623.tif 000144
2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール(1.02g，5.6mmol)および乾燥DCM(35mL)の撹拌混合物を窒素雰囲気下で氷浴に供した。4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.1g，5.5mmol)を添加し、混合物を15分撹拌した。ピリジン(0.48mL)を添加し、氷浴で撹拌を４時間続けた。反応混合物をDCM(40mL)を用いて希釈し、次いで水(2×30mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させて、粗製2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル4-ニトロフェニルカーボネートの油状の残渣を得た。
【０４５９】
このカーボネートをDCM(25mL)中に溶解させ、1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(800mg，5.1mmol)を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでDCM(50mL)を用いて希釈した。反応混合物を1N NaOH(3×25mL)および水(3×25mL)を用いて洗浄し。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶剤を蒸発させた。この残渣を1N HCl 溶液中に溶解させ、この酸性の溶液を蒸発させて残渣を得、これをアセトニトリルとともに数回再蒸発(re-evaporated)させた。残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、1.75g(78％)の標題化合物を固体で得た。融点161-162℃。
【０４６０】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，6H)，1.55-1.65(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.82(t，2H)，2.92-3.05(m，3H)，3.32-3.53(m，4H)，3.71(s，3H)，3.73(s，3H)，3.93-4.05(m，2H)，4.21(t，2H)，6.72-6.87(m，3H)，10.75(br s,1H)。
【０４６１】
例384  4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 2-(4-メタンスルホニルフェノキシ)エチルエステル塩酸塩
【化１４８】
2005502623.tif 000145
工程１：2-(4-メタンスルホニルフェノキシ)エタノール
【化１４９】
2005502623.tif 000146
4-メタンスルホニルフェノール(1.72g，10mmol)、DMA(25mL)および4N 水酸化ナトリウム(7mL)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。2-(2-ピラニルオキシ)エチル臭化物(2.8g，14mmol)を滴下添加し、次いで この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を水(100mL)に取り出した。水性混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(2×100mL)、合体した有機抽出物を0.5N 水酸化ナトリウム溶液および塩水を用いて洗浄した。有機相を濃縮して油状の残渣を得、これをメタノール(50mL)中に溶解させた。5N HCl(20mL)の溶液を添加し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、少量の氷を添加し、続いて4N 水酸化ナトリウムを約pH 10になるまで添加した。このアルカリ性混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し(3×75mL)、合体した有機抽出物を水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させて0.82g(38％)の2-(4-メタン-スルホニルフェノキシ)エタノールを得た。融点89-90℃。
【０４６２】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.11(t，1H)，3.03(s，3H)，4.02(q，2H)，4.18(t，2H)，7.05(d，2H)，7.87(d，2H)。
【０４６３】
工程２：例333の記載と同様の手順に従い、1-(1-エチルプロピル)ピペラジン(350mg，2.2mmol)および2-(4-メタンスルホニルフェニル)エタノール(540mg，2.5mmol)から出発し、875mg(89％)の標題化合物を固体で分離した。
【０４６４】
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，6H)，1.53-1.67(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，2.95-3.08(m，3H)，3.17(s，3H)，3.30-3.65(m，4H)，3.92-4.07(m，2H)，4.3-4.4(m，4H)，7.19(d，1H)，7.84(d，1H)，10.7(br s，1H)。
【０４６５】
＜薬理学的方法＞
本化合物がヒスタミンH3と相互作用する能力は以下のin vitro結合アッセイによって測定することができる。
【０４６６】
結合アッセイI：
ラット大脳皮質を氷冷K-Hepes, 5mM MgCl2 pH7.1バッファー中でホモジナイズする。2種の異なる遠心分離を行った後、最終的なペレットを1mg/mlのバシトラシンを含有する新しいHepesバッファーに再懸濁させる。膜懸濁物のアリコート(400μg/ml)を既知のヒスタミンH3受容体アンタゴニストである30pMの[125I]-ヨードプロキシファンおよび種々の濃度の試験化合物とともに25℃で60分間インキュベートする。このインキュベーションを氷冷培地で希釈することにより終わらせた後、0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルターで迅速に濾過する。フィルターに保持された放射活性をCobra IIオートガンマカウンターを用いて計測する。フィルターの放射活性は試験化合物の結合親和性と間接的に比例する。これらの結果を非線形回帰分析により解析する。
【０４６７】
結合アッセイII：
H3-受容体アゴニストリガンドR-α-メチル[3H]ヒスタミン(RAMHA)を単離したラット大脳皮質細胞膜とともに25℃で1時間インキュベートした後、インキュベートしたものをWhatman GF/Bフィルターで濾過する。フィルターに保持された放射活性を、βカウンターを用いて計測する。
【０４６８】
雄のウィスターラット(150〜200g)を断頭し、大脳皮質を速やかに摘出し、ドライアイスで急速冷凍する。膜を調製するまで組織は-80℃に維持する。膜を調製する間、組織は終始氷上で維持する。ラット大脳皮質を、Ultra-Turraxホモジナイザーを用い、10容量(w/w)の氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 5mM MgCl2 pH7.1(KOH)+1mg/mlバシトラシン)中で30秒間ホモジナイズする。このホモジネートを140gで10分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、23000gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepesバッファーに再懸濁させ、ホモジナイズし、23000gで10分間円心分離する。この短い遠心分離工程を2回繰り返す。最後の遠心分離の後、ペレットを2〜4mlのHepesバッファーに再懸濁させ、タンパク質濃度を測定する。タンパク質濃度が5mg/mlとなるようにHepesバッファーを用いて膜を希釈し、使用まで-80℃で維持する。
【０４６９】
試験管にて50μlの試験化合物、100μlの膜(200μg/ml)、300μlのHepesバッファーおよび50μlのR-α-メチル[3H]ヒスタミン(1nM)を混合する。供試化合物をDMSOに溶解し、さらに水に希釈して目的濃度とする。放射性リガンドと膜をHepesバッファー+1mg/mlバシトラシンで希釈する。この混合物を25℃で60分インキュベートする。5mlの氷冷0.9% NaClを加えることでインキュベーションを終わらせた後、0.5%ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルターで迅速に濾過する。このフィルターを2x5mlの氷冷NaClで洗浄する。各フィルターに3mlのシンチレーションカクテルを加え、保持されている放射活性をPackard Tri-Carbβカウンターで計測する。
【０４７０】
ウインドウズプログラムGraphPad Prism, GraphPad software, USAを用いた結合曲線の非線形回帰分析によりIC50値を算出する。
【０４７１】
結合アッセイIII：
ヒトH3受容体をPCRによりクローニングし、pcDNA3発現ベクターにサブクローニングする。このH3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選択することによりH3受容体を安定発現する細胞を作出する。ヒトH3-HEK293クローンを、5%CO2下37℃にて、グルタマックス、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトアビジンおよび1mg/mlのG418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中で培養する。回収前に密集細胞をPBSですすぎ、Versene(プロテイナーゼ, GIBCO-BRL)とともに約5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシし、細胞懸濁液を試験管に集め、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0にて1500rpmで5〜10分間遠心分離する。このペレットを10〜20容量のHepesバッファー(20mM Hepes, 5mM MgCl2, pH7.1(KOH))に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザーを用い、10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを23000gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepesバッファーに再懸濁させ、Ultra-Turraxで5〜10秒間ホモジナイズし、23000gで10分間遠心分離する。この遠心分離工程の後、膜ペレットを2〜4mlのHepesバッファーに再懸濁させ、シリンジまたはテフロンホモジナイザーでホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。タンパク質濃度が1〜5mg/nlとなるようにHepesバッファーで希釈し、アリコートに分け、使用まで-80℃で維持する。
【０４７２】
膜懸濁物のアリコートをH3受容体と高い親和性を有する既知の化合物である30pMの[125I]-ヨードプロキシファンおよび種々の濃度の試験化合物とともに25℃で60分間インキュベートする。氷冷培地で希釈することによりインキュベーションを終わらせた後、0.5%ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルターで迅速に濾過する。このフィルターに保持されている放射活性を、CobraIIオートガンマカウンターを用いて計測する。フィルターの放射活性は供試化合物の結合親和性と間接的に比例する。これらの結果を非線形回帰分析により解析する。
【０４７３】
試験すると、式(I)の本化合物はヒスタミンH3受容体との高い結合親和性を示す。
【０４７４】
好ましくは本発明の化合物は1種類以上のアッセイによって測定した場合に10μM未満、より好ましくは1μM、いっそう好ましくは500nM未満、例えば100nMなどののIC50値を有する。
【０４７５】
機能アッセイI：
本化合物がヒスタミンH3受容体と相互作用する、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしての能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK293細胞からの膜を用いてin vitro機能アッセイによって測定する。
【０４７６】
H3受容体をPCRにクローニングし、pcDNA3発現ベクターにサブクローニングする。H3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選択することによりH3受容体を安定発現する細胞を作出する。ヒトH3-HEK293クローンを、5%CO2下37℃にて、グルタマックス、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトアビジンおよび1mg/mlのG418を含むDMEM中で培養する。
【０４７７】
H3受容体発現細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一度洗浄し、versene(GIBCO-BRL)を用いて回収する。PBSを添加し、細胞を188gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを刺激バッファーに懸濁させて濃度1x106細胞/mlとする。cAMPの蓄積をFlash Plate(登録商標)cAMPアッセイ(NEN(商標)Life Science Products)を用いて測定する。このアッセイは通常は製造業者が記載しているように行う。要するに、50μlの細胞懸濁液を、cAMPの生成を刺激するための25μlの40μMイソプレナリン、および25μlの試験化合物(アゴニストまたは逆アゴニスト単独、あるいはアゴニストとアンタゴニストの組合せ)もまた含むFlashplateの各ウェルに加える。アッセイは「アゴニストモード」で行うことができ、このアゴニストモードとはそれ自体増加する濃度で試験化合物を細胞に加えることを意味し、cAMP を測定する。cAMPが増加すればそれは逆アゴニストであり、cAMPが変化しなければそれは中立的なアンタゴニストであり、cAMPが低下すればそれはアゴニストである。また、このアッセイは「アンタゴニストモード」でも行うことができ、このアンタゴニストモードとは増加する濃度の試験化合物を増加する濃度の既知のH3アゴニスト(例えばRAMHA)とともに加えることを意味する。化合物がアンタゴニストであれば、その濃度増加に応じてH3アゴニスト用量応答曲線は右側へシフトする。各ウェルの最終量は100μlである。試験化合物をDMSOに溶かし、水で希釈する。混合物を5分間振盪し、室温で25分間静置する。ウェル当たり100μlの「検出混合物(Detection Mix)」で反応を停止させる。次にプレートをプラスチックで封じ、30分間振盪し、一晩静置し、最後にCobra IIオートガンマトップカウンターで計測する。EC50値は、GraphPad Prismを用いて用量応答曲線(6ポイントミニマム)の非線形回帰分析により算出する。
【０４７８】
機能アッセイII：
in vivoオープンケージ食餌管理ラットモデルを用い、本化合物の減量能を測定する。
【０４７９】
本化合物の、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのヒト、サルまたはラットH3受容体と結合して相互作用する能力は[35S]GTPγSアッセイと呼ばれる機能アッセイにより測定する。
【０４８０】
ヒトH3受容体は以下の配列を有する：
【数１】
2005502623.tif 000147
【０４８１】
サルH3受容体は以下の配列を有する：
【数２】
2005502623.tif 000148
【０４８２】
ラットH3受容体は以下の配列を有する：
【数３】
2005502623.tif 000149
【０４８３】
このアッセイではα-サブユニットにおいてグアノシン5'-二リン酸(GDP)のグアノシン5'-三リン酸(GTP)による交換を触媒することによりGタンパク質の活性化を測定する。GTPと結合したGタンパク質はGαGTPとGβγの2つのサブユニットに解離し、次にこれは細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。GTPはGα-サブユニット(GTPアーゼ)によって速やかに加水分解され、Gタンパク質は脱活性化し、新しいＧＴＰ交換サイクルの準備が整う。Gタンパク質におけるグアニンヌクレオチド交換の増強による、リガンド誘導性のGタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化の機能を検討するため、GTPの加水分解されていない類似体[35S]-グアノシン-5'-0-(3-チオ)トリホスフェート([35S]GTPγS)の結合を測定する。このプロセスは、Gタンパク質共役受容体H3を含有する細胞膜をGDPおよび[35S]GTPγSとともにインキュベートすることにより、in vivoでモニタリングすることができる。細胞膜はヒトH3受容体を安定発現するCHO細胞、またはラットもしくはサルH3受容体を安定発現するHEK293細胞から得たものである。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+1mM EDTA, pH7.4で回収し、280gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 10mM EDTA pH7.4 (NaOH))中で30秒間ホモジナイズし、30.000gで15分間遠心分離する。この遠心分離工程の後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 0.1mM EDTA pH7.4 (NaOH))に再懸濁させ、上記のようにホモジナイズする。最後のホモジナイゼーション以外この手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が2mg/mlとなるよう膜を希釈し、アリコートに分け、使用まで-80℃で維持する。
【０４８４】
逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および効力を検討するため、H3受容体アゴニストリガンドR-α-メチルヒスタミン(RAMHA)を加える。試験化合物のRAMHA作用拮抗能を測定する。アゴニストの作用を検討する場合にはアッセイ培地にRAMHAを加えない。試験化合物を種々の濃度でアッセイバッファー(20mM HEPES, 120mM NaCl, 10mM MgCl2 pH7.4(NaOH))で希釈した後、10-8nM RAMHA(逆アゴニスト／アンタゴニストを調べる場合のみ)、3μM GDP、2.5μgの膜、0.5mgのSPAビーズおよび0.1nM[35S]GTPγSを加え、室温で軽く振盪することで2時間インキュベートする。ラットおよびサルH3受容体については、10μg/mlのサポニンを含有する10μgの膜を用いる。これらのプレートを420gで10分間遠心分離し、トップカウンターを用いて放射活性を測定する。これらの結果を非線形回帰により解析し、IC50値を求める。
【０４８５】
RAMHAおよびその他のH3アゴニストは[35S]GTPγSのH3受容体を発現する膜への結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験では、増加量の試験化合物が、10-8M RAMHAにより上昇した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を放射活性シグナルの低下として測定する。アンタゴニストに対して求めたIC50値は、10-8M RAMHAの作用を50%阻害するその化合物の能力である。アゴニスト試験では、増加量の試験化合物の能力を放射活性シグナルの上昇として測定する。アゴニストに対して求めたEC50値は、この化合物がシグナルを、10-5M RAMHAによって得られた最大シグナルの50%上昇させる能力である。
【０４８６】
好ましくは、本発明のアンタゴニストおよびアゴニストは、1以上のアッセイによって測定した場合に10μM未満、より好ましくは1μM未満、いっそう好ましくは500nM未満、例えば100nM未満などのIC50/EC50値を有する。
【０４８７】
オープンケージ食餌管理ラットモデル：
約1ヶ月半〜2ヶ月齢で、体重約200〜250gの雄のSprague-Dawley(SD)ラットをMollegard Breeding and Research Centre A/S (Denmark)から入手する。到着後、これらは個々のオープンプラスチックケージに入れる前に数日間順化させる。それらを各ホームケージで1週間毎日午前7:30から14:30の7時間だけ餌(Altrominペレット状ラットフード)を与えることに慣れさせる。水は自由にとらせる。7〜9日後に餌の消費が安定した際に、ラットは使用可能となる。
【０４８８】
各ラットは、処理間の持ち越しを避けるために一度だけ用いる。試験に際しては、試験開始30分前に試験化合物を腹腔内投与するか経口投与する。ある試験動物群に試験化合物を種々の用量で投与し、対照動物群にはビヒクルを与える。食物および水の摂取を投与して1、2および3時間後にモニタリングする。
【０４８９】
ラットは透明なプラスチックケージで飼い、継続的にモニタリングできるため、何らかの副作用(銅体の揺れ、ふさふさした毛並みなど)があればすぐに発見できる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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