(57)【要約】本発明は、他の医薬化合物と併用（共同）してＣＸＣケモカインレセプタアンタゴニストを使用するケモカイン媒介疾患の治療に関する。これらの方法は、他の種類の医薬組成物と併用して、次式のＣＸＣ−ケモカインレセプタアンタゴニストまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。ケモカイン媒介性疾患としては、急性および慢性の炎症性障害、乾癬、嚢放性線維症、喘息および癌が挙げられる。式（Ｉ）の新規な化合物がまた、開示される：【化１】2005533005.tif 000299
2005533005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＸＣケモカイン媒介疾患を処置する１種またはそれ以上の医薬を製造するための、式（Ｉ）の１種またはそれ以上の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用であって：
【化１】
2005533005.tif 000217
ここで、該処置は、患者に、以下の（ｂ）と併用して（ａ）を投与する工程を包含し：
（ａ）１種またはそれ以上の該医薬；
（ｂ）ケモカイン媒介疾患を処置するのに有用な１種またはそれ以上の薬物、薬剤または処置剤；
ここで、式（Ｉ）の該化合物について：
Ａは、以下からなる群から選択され：
（１）
【化２−１】
2005533005.tif 000218
【化２−２】
2005533005.tif 000219
【化２−３】
2005533005.tif 000220
【化２−４】
2005533005.tif 000221
【化２−５】
2005533005.tif 000222
ここで、該Ａ基の上記環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ独立して、Ｒ９基からなる群から選択され：
（３）
【化３−１】
2005533005.tif 000223
【化３−２】
2005533005.tif 000224
ここで、該Ａ基の上記環の一方または両方は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ独立して、Ｒ９基からなる群から選択され：
（４）
【化４】
2005533005.tif 000225
ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ独立して、Ｒ９基からなる群から選択され：
（５）
【化５−１】
2005533005.tif 000226
【化５−２】
2005533005.tif 000227
Ｂは、以下からなる群から選択され：
【化６−１】
2005533005.tif 000228
【化６−２】
2005533005.tif 000229
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、以下からなる群から選択され：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
【化７】
2005533005.tif 000230
ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、独立して、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基；ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択される；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、以下からなる群から選択され：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上には、１個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、独立して、以下からなる群から選択され：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３であって、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、であって、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ８ａは、以下からなる群から選択され：水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
各Ｒ９は、独立して、以下からなる群から選択され：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【化８】
2005533005.tif 000231
ｐ）１個またはそれ以上の−ＯＨ基で置換したアルキル、
ｑ）１個またはそれ以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換したアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｒ１３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択され：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群から選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、以下からなる群から選択され：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（ＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンではない）、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４内のそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有し：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基；
各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリール；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；
各Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、以下からなる群から選択され：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択され：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）；
各Ｒ３１は、以下からなる群から選択され：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールおよび非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択され：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
各Ｒ４０は、独立して、以下からなる群から選択され：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；
ｇは、１または２であり；そして
ｔは、０、１または２である、
使用。
【請求項２】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用であって：
【化９】
2005533005.tif 000232
このＢ基のＲ３は、以下からなる群から選択され：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化１０】
2005533005.tif 000233
他の全ての置換基は、請求項１で定義したとおりである、使用。
【請求項３】
置換基Ａが、以下である、請求項３に記載の使用であって：
【化１１】
2005533005.tif 000234
ここで、該フラン環は、非置換または置換されている、使用。
【請求項４】
Ｂが、以下である、請求項１に記載の使用：
【化１２】
2005533005.tif 000235
Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される、
使用。
【請求項５】
Ｂが、以下である、請求項３に記載の使用：
【化１３】
2005533005.tif 000236
Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される、
使用。
【請求項６】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化１４】
2005533005.tif 000237
【請求項７】
Ｂが、以下である、請求項６に記載の使用：
【化１５】
2005533005.tif 000238
【請求項８】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化１６】
2005533005.tif 000239
2005533005.tif 000240
【請求項９】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の使用：
【化１７】
2005533005.tif 000241
【請求項１０】
Ａが、以下である、請求項９に記載の使用：
【化１８】
2005533005.tif 000242
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化１９】
2005533005.tif 000243
2005533005.tif 000244
2005533005.tif 000245
2005533005.tif 000246
2005533005.tif 000247
2005533005.tif 000248
2005533005.tif 000249
2005533005.tif 000250
2005533005.tif 000251
2005533005.tif 000252
2005533005.tif 000253
2005533005.tif 000254
2005533005.tif 000255
【請求項１２】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化２０】
2005533005.tif 000256
2005533005.tif 000257
2005533005.tif 000258
2005533005.tif 000259
2005533005.tif 000260
2005533005.tif 000261
2005533005.tif 000262
2005533005.tif 000263
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
【化２１】
2005533005.tif 000264
2005533005.tif 000265
2005533005.tif 000266
【請求項１４】
前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２２】
2005533005.tif 000267
【請求項１６】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２３】
2005533005.tif 000268
【請求項１７】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２４】
2005533005.tif 000269
【請求項１８】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２５】
2005533005.tif 000270
【請求項１９】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２６】
2005533005.tif 000271
【請求項２０】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２７】
2005533005.tif 000272
【請求項２１】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２８】
2005533005.tif 000273
【請求項２２】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化２９】
2005533005.tif 000274
【請求項２３】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３０】
2005533005.tif 000275
【請求項２４】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３１】
2005533005.tif 000276
【請求項２５】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３２】
2005533005.tif 000277
【請求項２６】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３３】
2005533005.tif 000278
【請求項２７】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３４】
2005533005.tif 000279
【請求項２８】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３５】
2005533005.tif 000280
【請求項２９】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３６】
2005533005.tif 000281
【請求項３０】
前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３７】
2005533005.tif 000282
【請求項３２】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３８】
2005533005.tif 000283
【請求項３３】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化３９】
2005533005.tif 000284
【請求項３４】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４０】
2005533005.tif 000285
【請求項３５】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４１】
2005533005.tif 000286
【請求項３６】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４２】
2005533005.tif 000287
【請求項３７】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４３】
2005533005.tif 000288
【請求項３８】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４４】
2005533005.tif 000289
【請求項３９】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４５】
2005533005.tif 000290
【請求項４０】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４６】
2005533005.tif 000291
【請求項４１】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の使用：
【化４７】
2005533005.tif 000292
【請求項４２】
式（Ｉ）の前記化合物と併用される前記薬剤、作用薬または治療剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：
（ａ）疾患改善抗リウマチ薬；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；
（ｅ）免疫抑制薬；
（ｆ）ステロイド；
（ｇ）生体応答調整物質；および
（ｈ）ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な他の抗炎症薬または治療薬。
【請求項４３】
前記疾患改善抗リウマチ薬が、メトトレキセート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎｅ）、ルフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
前記ＣＯＸ−１阻害剤が、ピロキシカムである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４７】
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４８】
前記ステロイドが、β−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメサゾンからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４９】
前記生体応答調整物質が、抗ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項５０】
前記他の抗炎症薬または治療薬が、ｐ３８リン酸化酵素阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項５１】
前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気道閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸ガス過剰症、過膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療、歯周病および早期移植からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５２】
前記ケモカイン媒介疾患が、肺疾患であり、そして前記１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の使用：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１およびＭ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。
【請求項５３】
前記肺疾患が、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記ケモカイン媒介疾患が、多発性硬化症であり、そして前記１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５５】
前記ケモカイン媒介疾患が、関節リウマチであり、そして前記１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５６】
前記ケモカイン媒介疾患が、脳卒中および心臓再灌流傷害であり、そして前記１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、血栓溶解薬、抗血小板薬、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、抗凝血薬、関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物およびそれらの処方からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５７】
前記ケモカイン媒介疾患が、脳卒中および心臓再灌流傷害であり、そして前記１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、ヘパリンおよびそれらの処方からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５８】
以下からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化４８】
2005533005.tif 000293
【請求項５９】
前記化合物が、ナトリウム塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、カルシウム塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項５８に記載の化合物：
【化４９】
2005533005.tif 000294
【請求項６２】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項５８に記載の化合物：
【化５０】
2005533005.tif 000295
【請求項６３】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項５８に記載の化合物：
【化５１】
2005533005.tif 000296
【請求項６４】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項５８に記載の化合物：
【化５２】
2005533005.tif 000297
【請求項６５】
前記化合物が、以下の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項５８に記載の化合物：
【化５３】
2005533005.tif 000298
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、他の医薬化合物と併用（共同）してＣＸＣケモカインレセプタアンタゴニストを使用するケモカイン媒介疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲ類レセプタのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプタのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプタおよびＣＸＣＲ−２レセプタにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３））。
【０００４】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプタは、新規な抗炎症剤およびの開発に有望な対象に相当する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する改良方法が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプタ結合を阻害する改良方法が役立つ。このような改良方法は、本発明で提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（すなわち、哺乳動物（例えば、ヒト））に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物；
【０００７】
【化５４】
2005533005.tif 000003
および
（ｂ）ケモカイン媒介疾患の治療に有用な１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤。
【０００８】
１実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）疾患改善抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカム）；
（ｅ）免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン）；および
（ｆ）ステロイド（例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン）。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）疾患改善抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカム）；
（ｅ）免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン）；
（ｆ）ステロイド（例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン）；
（ｇ）生体応答調整物質；および
（ｈ）ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な他の抗炎症薬または治療薬。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の生体応答調整物質（ＢＲＭ）（例えば、抗ＴＮＦアンタゴニスト（抗体および／またはレセプタ／レセプタフラグメントを含む）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
ａ）抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤およびＴＡＣＥ阻害剤）
ｂ）ケモカインレセプタアンタゴニスト（例えば、サリドマイド）；
ｃ）ロイコトリエン阻害剤；および
ｄ）炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）であり、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、鬱血除去剤、抗酸化剤、抗−ＩＬ−８抗体、抗−ＩＬ−５抗体、抗−ＩｇＥ抗体、抗−ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。これらの種類に属する薬剤には、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、臭化チオトロピウム、臭化ＭＳＩ−イプラトロピウム、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６（またはそれらの薬学的に受容可能な処方）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、多発性硬化症であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプト、インフリキシマブ、およびそれらの処方。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、慢性関節リウマチであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物、およびそれらの処方。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、慢性関節リウマチであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、およびＣＢ２−選択的阻害剤。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、抗凝血薬、慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物およびそれらの処方からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストおよび抗凝血薬からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、ヘパリンおよびそれらの処方からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、該新規化合物は、以下からなる群から選択される：
【００２１】
【化５５−１】
2005533005.tif 000004
【００２２】
【化５５−２】
2005533005.tif 000005
（発明の詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００２３】
任意の変数（例えば、アリール、Ｒ２）が、任意の成分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００２４】
「有効量」とは、治療有効量、例えば、治療する疾患に臨床応答を生じる量を意味する。
【００２５】
「１種またはそれ以上」の例には、（ａ）１種、２種または３種、（ｂ）１種または２種、または（ｃ）１種を含む。
【００２６】
「少なくとも１種」の例には、（ａ）１種、２種または３種、（ｂ）１種または２種、または（ｃ）１種を含む。
【００２７】
「Ｂｎ」は、ベンジルを表わす。
【００２８】
「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子数が特定されていない場合、１個〜２０個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルキル基は、その鎖内の中に、１個〜１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜６個の炭素原子を含有する。
【００２９】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介している。
【００３０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。炭素原子数が特定されていない場合、２個〜２０個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニルアルキルとは、そのアルケニル基がアルキル基を介して親部分に結合していることを意味する。
【００３１】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。炭素原子数が特定されていない場合、２個〜１５個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニルアルキルとは、そのアルキニル基がアルキル基を介して親部分に結合していることを意味する。
【００３２】
「アリール」とは、芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、約６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられる。
【００３３】
「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキル基を介している。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、非芳香族環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子（好ましくは、５個〜１０個の炭素原子）および１個〜３個の環を有する。好ましいシクロアルキル基は、５〜７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、５個〜７個の環原子を含有する。シクロアルケニル基の非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
【００３７】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００３９】
「ハロアルキル」とは、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子が、上で定義したハロ基で置き換えられている上で定義したアルキル基を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、非芳香族の飽和の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の環原子、好ましくは、５個〜１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５個〜６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフランチオピラニルなどが挙げられる。
【００４１】
複素環酸性官能基との用語は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むと解釈される。
【００４２】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、５個〜１４個の環原子、好ましくは、５個〜１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有する。そのヘテロアリール基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００４４】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘテロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９２６および２００２年１０月２４日に公開されたＷＯ０２／０８３６２４で記述されており、各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４７】
ケモカイン媒介疾患の例には、以下が挙げられる：乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、、変形性関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ（例えば、ＡＩＤＳ）、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ外傷、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続性携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植再灌流傷害および早期移植。
【００４８】
抗接着分子の例には、抗ＣＤ１１ａ（エファリズマブ）、ＣＤ５８−Ｆｃ（アレファセプト）、抗ＶＬＡ（ナタリズマブ）だけでなく、以下の小分子アンタゴニストが挙げられる：ＬＦＡ−１（例えば、ＩＣ−７４７）、ＶＬＡ−４（例えば、ＧＷ５５９０９０）およびＬＦＡ−３。ロイコトリエン阻害剤の例には、ＬＴＤ４レセプタアンタゴニスト（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。サイトカイン産生の阻害剤の例には、ＴＮＦ−αの阻害剤（例えば、サリドマイド）が挙げられる。慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物の例には、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）、硝酸オキシド合成酵素（ｎｉｔｉｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）およびメトトレキセートの阻害剤が挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物について：
Ａは、以下からなる群から選択される：
【００５０】
【化５６−１】
2005533005.tif 000006
【００５１】
【化５６−２】
2005533005.tif 000007
【００５２】
【化５６−３】
2005533005.tif 000008
【００５３】
【化５６−４】
2005533005.tif 000009
【００５４】
【化５６−５】
2005533005.tif 000010
ここで、該Ａ基の上記環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ９基からなる群から選択される：
【００５５】
【化５７−１】
2005533005.tif 000011
【００５６】
【化５７−２】
2005533005.tif 000012
ここで、該Ａ基の上記環の一方または両方は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ９基からなる群から選択される：
【００５７】
【化５８】
2005533005.tif 000013
ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ９基からなる群から選択される：
【００５８】
【化５９−１】
2005533005.tif 000014
【００５９】
【化５９−２】
2005533005.tif 000015
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００６０】
【化６０−１】
2005533005.tif 000016
【００６１】
【化６０−２】
2005533005.tif 000017
ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜５である；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳである；
Ｚは、１〜３である；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；
各Ｒ３およびＲ４は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
【００６２】
【化６１】
2005533005.tif 000018
ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；
各Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、別個に、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基；ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；
各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上には、１個またはそれ以上（例えば、１個〜６個）の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ１３は、別個に選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換したアルキル基の非限定的な一例である）；
Ｒ８ａは、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【００６３】
【化６２】
2005533005.tif 000019
ｐ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＯＨ基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨであって、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、
ｑ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、そして
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ１４は、アルキル（例えば、メチル）である）；
各Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ９基からなる群から選択される；
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンではない）、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中のそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環内に、少なくとも１個、好ましくは、１個の二重結合を有する複素環基、例えば、
【００６４】
【化６３】
2005533005.tif 000020
各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリール；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；
各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）；
各Ｒ３１は、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールおよび非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
各Ｒ４０は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；
ｇは、１または２である；そして
ｔは、０、１または２である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３が−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４）のとき、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）−ＳＯ２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４のとき、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）。例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、同一または異なるアルキル基、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換または置換された以下の化合物：
【００６８】
【化６４】
2005533005.tif 000021
ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００６９】
式（Ｉ）の置換基Ａの例は、好ましくは、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００７０】
【化６５−１】
2005533005.tif 000022
【００７１】
【化６５−２】
2005533005.tif 000023
【００７２】
【化６５−３】
2005533005.tif 000024
【００７３】
【化６５−４】
2005533005.tif 000025
式（Ｉ）の置換基Ａは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：
【００７４】
【化６６−１】
2005533005.tif 000026
【００７５】
【化６６−２】
2005533005.tif 000027
式（Ｉ）の置換基Ａは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【００７６】
【化６７】
2005533005.tif 000028
式（Ｉ）の置換基Ｂは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
【００７７】
【化６８】
2005533005.tif 000029
ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００７８】
式（Ｉ）の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：
【００７９】
【化６９】
2005533005.tif 000030
式（Ｉ）の置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【００８０】
【化７０】
2005533005.tif 000031
本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物は、以下の実施形態で記述されている。これらの実施形態は、参照する目的のために、番号を付けている。
【００８１】
実施形態１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８２】
【化７１】
2005533005.tif 000032
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００８３】
実施形態２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８４】
【化７２】
2005533005.tif 000033
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００８５】
実施形態３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８６】
【化７３】
2005533005.tif 000034
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００８７】
実施形態４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８８】
【化７４】
2005533005.tif 000035
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００８９】
実施形態５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９０】
【化７５】
2005533005.tif 000036
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００９１】
実施形態６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９２】
【化７６】
2005533005.tif 000037
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００９３】
実施形態７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９４】
【化７７】
2005533005.tif 000038
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００９５】
実施形態８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９６】
【化７８】
2005533005.tif 000039
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００９７】
実施形態９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９８】
【化７９】
2005533005.tif 000040
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００９９】
実施形態１０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１００】
【化８０】
2005533005.tif 000041
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１０１】
実施形態１１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０２】
【化８１】
2005533005.tif 000042
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１０３】
実施形態１２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０４】
【化８２】
2005533005.tif 000043
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１０５】
実施形態１３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０６】
【化８３】
2005533005.tif 000044
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１０７】
実施形態１４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０８】
【化８４】
2005533005.tif 000045
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１０９】
実施形態１５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１０】
【化８５】
2005533005.tif 000046
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１１１】
実施形態１６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１２】
【化８６】
2005533005.tif 000047
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１１３】
実施形態１７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１４】
【化８７】
2005533005.tif 000048
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１１５】
実施形態１８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１６】
【化８８】
2005533005.tif 000049
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１１７】
実施形態１９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１８】
【化８９】
2005533005.tif 000050
からなる群から選択され、このＢ基のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０１１９】
【化９０】
2005533005.tif 000051
からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２０】
実施形態２０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２１】
【化９１】
2005533005.tif 000052
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２２】
実施形態２１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２３】
【化９２】
2005533005.tif 000053
であり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２４】
実施形態２２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０１２５】
【化９３】
2005533005.tif 000054
ここで：
（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりであるか、または
（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択されるか、または
（３）Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、メチル）であり、そして
（４）他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２６】
実施形態２３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２７】
【化９４】
2005533005.tif 000055
であり、Ｒ３は、
【０１２８】
【化９５】
2005533005.tif 000056
からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２９】
実施形態２４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３０】
【化９６】
2005533005.tif 000057
であり、Ｒ３は、
【０１３１】
【化９７】
2005533005.tif 000058
からなる群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１３２】
実施形態２５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３３】
【化９８】
2005533005.tif 000059
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１３４】
実施形態２６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３５】
【化９９】
2005533005.tif 000060
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１３６】
実施形態２７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３７】
【化１００】
2005533005.tif 000061
であり、Ｒ２は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から別個に選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同一のアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０１３８】
実施形態２８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３９】
【化１０１】
2005533005.tif 000062
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から別個に選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同一のアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０１４０】
実施形態２９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態２３で記述したとおりであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【０１４１】
実施形態３０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態２４で記述したとおりであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【０１４２】
実施形態３１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれメチルであること以外は、実施形態２１、２２、２５および２６で記述したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４３】
実施形態３２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１４４】
【化１０２】
2005533005.tif 000063
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４５】
実施形態３３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１４６】
【化１０３】
2005533005.tif 000064
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４７】
実施形態３４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１４８】
【化１０４】
2005533005.tif 000065
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４９】
実施形態３５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１５０】
【化１０５】
2005533005.tif 000066
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５１】
実施形態３６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１５２】
【化１０６】
2005533005.tif 000067
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５３】
本発明の実施形態３７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１５４】
【化１０７】
2005533005.tif 000068
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５５】
実施形態３８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１５６】
【化１０８】
2005533005.tif 000069
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５７】
実施形態３９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１５８】
【化１０９】
2005533005.tif 000070
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５９】
実施形態４０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１６０】
【化１１０】
2005533005.tif 000071
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ１３またはＲ１４のうちの１個は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の一例には、以下がある：
【０１６１】
【化１１１】
2005533005.tif 000072
実施形態４１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１６２】
【化１１２】
2005533005.tif 000073
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ３は、（１）−ＳＯ２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）。
【０１６３】
実施形態４２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１６４】
【化１１３】
2005533005.tif 000074
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１６５】
実施形態４３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１６６】
【化１１４】
2005533005.tif 000075
であり、Ｒ2は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１６７】
実施形態４４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１６８】
【化１１５】
2005533005.tif 000076
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１６９】
実施形態４５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１７０】
【化１１６】
2005533005.tif 000077
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７１】
実施形態４６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１７２】
【化１１７】
2005533005.tif 000078
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７３】
実施形態４７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１７４】
【化１１８】
2005533005.tif 000079
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７５】
実施形態４８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１７６】
【化１１９】
2005533005.tif 000080
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７７】
実施形態４９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１７８】
【化１２０】
2005533005.tif 000081
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１７９】
実施形態５０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１８０】
【化１２１】
2005533005.tif 000082
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ１３またはＲ１４の１個は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の一例には、以下がある：
【０１８１】
【化１２２】
2005533005.tif 000083
実施形態５１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１８２】
【化１２３】
2005533005.tif 000084
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ３は、（１）−ＳＯ２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）。
【０１８３】
実施形態５２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１８４】
【化１２４】
2005533005.tif 000085
ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。
【０１８５】
実施形態５３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１８６】
【化１２５】
2005533005.tif 000086
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
各Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群から別個に選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、以下からなる群から別個に選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１８７】
実施形態５４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１８８】
【化１２６】
2005533005.tif 000087
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；ならびに
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択される；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１８９】
実施形態５５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１９０】
【化１２７】
2005533005.tif 000088
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；ならびに
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチルおよびエチル。
【０１９１】
実施形態５６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１９２】
【化１２８】
2005533005.tif 000089
ここで、
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ１１は、Ｈである；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、Ｈであるか、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、メチルであり、また、例えば、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、メチルである）。
【０１９３】
実施形態５７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１９４】
【化１２９】
2005533005.tif 000090
ここで、他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１９５】
実施形態５８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１９６】
【化１３０】
2005533005.tif 000091
実施形態５９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０１９７】
【化１３１】
2005533005.tif 000092
実施形態６０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０１９８】
【化１３２−１】
2005533005.tif 000093
【０１９９】
【化１３２−２】
2005533005.tif 000094
ここで、上記環は、式（Ｉ）について記述したように、非置換または置換である；および
【０２００】
【化１３３】
2005533005.tif 000095
ここで、（ａ）および（ｂ）にて、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上の該置換基は、以下からなる群から選択される：ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲン；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０２０１】
実施形態６１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２０２】
【化１３４−１】
2005533005.tif 000096
【０２０３】
【化１３４−２】
2005533005.tif 000097
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；および
【０２０４】
【化１３５】
2005533005.tif 000098
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）。
【０２０５】
実施形態６２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２０６】
【化１３６−１】
2005533005.tif 000099
【０２０７】
【化１３６−２】
2005533005.tif 000100
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３；および
【０２０８】
【化１３７】
2005533005.tif 000101
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０２０９】
実施形態６３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２１０】
【化１３８】
2005533005.tif 000102
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；
【０２１１】
【化１３９】
2005533005.tif 000103
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０２１２】
実施形態６４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２１３】
【化１４０−１】
2005533005.tif 000104
【０２１４】
【化１４０−２】
2005533005.tif 000105
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；ならびに
【０２１５】
【化１４１】
2005533005.tif 000106
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８はＨであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０２１６】
実施形態６５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換または置換された以下の化合物：
【０２１７】
【化１４２】
2005533005.tif 000107
ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２１８】
実施形態６６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２１９】
【化１４３−１】
2005533005.tif 000108
【０２２０】
【化１４３−２】
2005533005.tif 000109
実施形態６７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２２１】
【化１４４】
2005533005.tif 000110
実施形態６８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２２２】
【化１４５】
2005533005.tif 000111
実施形態６９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態６０〜６８のいずれか１つで記述したとおりである。
【０２２３】
実施形態７０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２２４】
【化１４６】
2005533005.tif 000112
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２２５】
実施形態７１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２２６】
【化１４７】
2005533005.tif 000113
であり、ここで、Ｒ７は、Ｈであり、そしてＲ８は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２２７】
実施形態７２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２２８】
【化１４８】
2005533005.tif 000114
であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２２９】
実施形態７３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２３０】
【化１４９】
2005533005.tif 000115
であり、ここで、該フラン環は、式（Ｉ）についてのＡの定義で記述したように、非置換または置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２３１】
実施形態７４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２３２】
【化１５０】
2005533005.tif 000116
であり、ここで、該フラン環は、置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２３３】
実施形態７５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２３４】
【化１５１】
2005533005.tif 000117
であり、ここで、該フラン環は、少なくとも１個（例えば、１個〜３個、または１個〜２個）のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２３５】
実施形態７６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２３６】
【化１５２】
2005533005.tif 000118
であり、ここで、該フラン環は、１個のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２３７】
実施形態７７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０２３８】
【化１５３】
2005533005.tif 000119
であり、ここで、該フラン環は、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２３９】
実施形態７８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態７３〜７７のいずれか１つで記述したとおりであるが、但し、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、そして各々は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル。
【０２４０】
実施形態７９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態７３〜７７のいずれか１つで記述したとおりであるが、但し、Ｒ７は、Ｈであり、そしてＲ８は、アルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）である。
【０２４１】
実施形態８０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）式（Ｉ）の置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２４２】
【化１５４】
2005533005.tif 000120
ここで、上記環は、式（Ｉ）について記述したように、非置換または置換である；および
【０２４３】
【化１５５】
2005533005.tif 000121
ここで、上記（ａ）および（ｂ）にて、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上の該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲン；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）式（Ｉ）の置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２４４】
【化１５６】
2005533005.tif 000122
ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。
【０２４５】
実施形態８１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）式（Ｉ）の置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２４６】
【化１５７】
2005533005.tif 000123
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；および
【０２４７】
【化１５８】
2005533005.tif 000124
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そして
（２）式（Ｉ）の置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２４８】
【化１５９】
2005533005.tif 000125
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
各Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群から選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０２４９】
実施形態８２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２５０】
【化１６０】
2005533005.tif 000126
2005533005.tif 000127
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３；および
【０２５１】
【化１６１】
2005533005.tif 000128
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０２５２】
実施形態８３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２５３】
【化１６２】
2005533005.tif 000129
2005533005.tif 000130
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；
【０２５４】
【化１６３】
2005533005.tif 000131
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２５５】
【化１６４】
2005533005.tif 000132
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択される；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０２５６】
実施形態８４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２５７】
【化１６５】
2005533005.tif 000133
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；
【０２５８】
【化１６６】
2005533005.tif 000134
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２５９】
【化１６７】
2005533005.tif 000135
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチルおよびエチル。
【０２６０】
実施形態８５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２６１】
【化１６８】
2005533005.tif 000136
（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２６２】
【化１６９】
2005533005.tif 000137
ここで、
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ１１は、Ｈである；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、Ｈであるか、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、メチルであり、また、例えば、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方は、メチルである）。
【０２６３】
実施形態８６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。
【０２６４】
実施形態８７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。
【０２６５】
実施形態８８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。
【０２６６】
実施形態８９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。
【０２６７】
実施形態９０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。
【０２６８】
実施形態９１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。
【０２６９】
実施形態９２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。
【０２７０】
実施形態９３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。
【０２７１】
実施形態９４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。
【０２７２】
実施形態９５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。
【０２７３】
実施形態９６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。
【０２７４】
実施形態９７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。
【０２７５】
実施形態９８は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０２７６】
実施形態９９は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩である。
【０２７７】
実施形態１００は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、カルシウム塩である。
【０２７８】
実施形態１０１は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物の薬学的に受容可能な塩を使用する本発明の方法に関する。
【０２７９】
実施形態１０２は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物のナトリウム塩を使用する本発明の方法に関する。
【０２８０】
実施形態１０３は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物のカルシウム塩を使用する本発明の方法に関する。
【０２８１】
実施形態１０４は、薬学的に受容可能な担体（または希釈剤）と併用して、実施形態１〜１０３のいずれか１つで記述した式（Ｉ）の少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物を含有する医薬組成物を使用する本発明の方法に関する。
【０２８２】
実施形態１０５は、式（Ｉ）の新規化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：
【０２８３】
【化１７０】
2005533005.tif 000138
実施形態１０６は、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の新規化合物のいずれか１種のカルシウム塩に関する。
【０２８４】
実施形態１０７は、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の新規化合物のいずれか１種のナトリウム塩に関する。
【０２８５】
実施形態１０８は、薬学的に受容可能な担体（または希釈剤）と併用して、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０２８６】
本発明の方法で有用な式（Ｉ）の代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２８７】
【化１７１】
2005533005.tif 000139
2005533005.tif 000140
2005533005.tif 000141
2005533005.tif 000142
2005533005.tif 000143
2005533005.tif 000144
2005533005.tif 000145
2005533005.tif 000146
2005533005.tif 000147
2005533005.tif 000148
2005533005.tif 000149
2005533005.tif 000150
2005533005.tif 000151
本発明の方法で有用な式（Ｉ）の好ましい化合物には、以下が挙げられる：
【０２８８】
【化１７２】
2005533005.tif 000152
2005533005.tif 000153
2005533005.tif 000154
2005533005.tif 000155
2005533005.tif 000156
2005533005.tif 000157
2005533005.tif 000158
2005533005.tif 000159
本発明の方法で有用な式（Ｉ）のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる：
【０２８９】
【化１７３】
2005533005.tif 000160
2005533005.tif 000161
2005533005.tif 000162
2005533005.tif 000163
本発明の方法で有用な式（Ｉ）の最も好ましい化合物には、以下が挙げられる：
【０２９０】
【化１７４】
2005533005.tif 000164
2005533005.tif 000165
2005533005.tif 000166
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。異性体は、通常の方法を使用して、調製できる。
【０２９１】
ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成した塩も、考慮される。
【０２９２】
ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。
【０２９３】
このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると考えられる。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。
【０２９５】
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグ、および本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで、上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。
【０２９７】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２９８】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２９９】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３０１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。
【０３０２】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０３０３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０３０４】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置される病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物と併用される化合物は、熟練した臨床医が知っている通常の所定量で、投与できる（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６版、２００２を参照のこと；これは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２）により出版され、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）。式（Ｉ）の化合物と併用される化合物を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。
【０３０７】
（生物学的アッセイ）
式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害する能力により、明らかになる。
【０３０８】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について測定した。
【０３０９】
（代替ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄから得られるＣＸＣＲ１−発現膜を使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）の特異的活性を有する０．２５μｇ／μｌ  ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および２５μｇ／μｌ  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、３０分間氷上でインキュベートし、次いで、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、元の混合物と同じ濃度までＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液に再懸濁した。０．１２５ｎＭのリガンドのストック（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で２０倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、４時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。
【０３１０】
（代替ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎから得られるＣＸＣＲ１−発現膜を使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の特異的活性を有する０．２５μｇ／μｌ  ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および５μｇ／μｌ  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、５分間氷上でインキュベートした。０．１２５ｎＭのリガンドストック（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で１３．３倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、４時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。
【０３１１】
ＣＸＣＲ１アッセイについて、式（Ｉ）の化合物は、２０μＭ以上のＩＣ５０値を有した。
【０３１２】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の４０×ストック溶液を調製した場合、５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合−非特異的結合（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭ  アンタゴニスト）の阻害％を測定し、ＩＣ５０値を計算した。式（Ｉ）の化合物は、＜５μＭのＩＣ５０を有していた。
【０３１３】
（代替ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２  ５０μｌを使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）の特異的活性を有する０．０３１μｇ／μｌ  ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および２．５μｇ／μｌ  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、５分間氷上でインキュベートした。０．５０ｎＭのリガンドストック（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で１３．３倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％  ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、２時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。
【０３１４】
（代替的ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２  ２００μｌアッセイを使用するプロトコル）
各２００μｌの反応につき、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ  過剰発現メンブレン（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ）の作業ストックと２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＣＸＣＲ２アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。この混合物を氷上で５分間インキュベートした。リガンドである［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファー中に調製した。最初に、試験化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイバッファー中に２０倍に希釈した。上記溶液をＣｏｒｎｉｎｇ  ＮＢＳ（非結合表面）９６−ウェルアッセイプレートに以下のように加えた：５０μｌ試験化合物または１０％ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度＝２．５％）、１００μｌのメンブレンとＳＰＡビーズの混合物（メンブレン終濃度＝１反応あたり２μｇ；ＳＰＡビーズ終濃度＝１反応あたり２００μｇ）、５０μｌのリガンドストック（１２５Ｉ−ＩＬ−８終濃度＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートして、その後、１ウェルあたりのｃｐｍをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計測器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ上での非線形回帰分析を使用してＩＣ５０値を定量した。
【０３１５】
ＣＸＣＲ２アッセイにおいては、式（Ｉ）の化合物は、２０μＭ未満のＫｉを有する。
【０３１６】
（カラゲナン誘導性ラット足水腫モデル）
カラゲナン（０．０５ｍｌの食塩水中１％溶液）をオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの後脚（ｈｉｎｄｐａｗ）に注射した。足の体積（ｍｌ）は、カラゲナンの注射前および注射の３時間後に水置換血流計（ｗａｔｅｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）で測定した。２つの時点の間に生じた足の体積の増大を各グループについて決定した。ラットは、メチルセルロースビヒクル中の化合物Ａ：
【０３１７】
【化１７５】
2005533005.tif 000167
（ＷＯ０２／０８３６２４の実施例４０５を参照のこと）または標準的な薬物を、カラゲナン注射の１時間前に経口経路で受容した。水腫性応答が阻害される％は、薬物で処置したラットにおける足水腫の増大をビヒクルで処置したコントロールのにおける足水腫の増大と比較することで計算した。足における好血球蓄積を決定するために、ラットを３時間の時点で屠殺し、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を、比色アッセイ（Ｂｒａｄｌｅｙら，１９８２）を使用して後脚から発現された炎症液から測定した。後脚におけるＰＧＥ２生産をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）によって評価した。
【０３１８】
併用試験を化合物Ａおよび以下の標準的抗炎症薬剤−非選択的抗炎症性薬物であるインドメタシンおよびステロイドであるベタメタゾン−を用いて行った。最適以下の用量の化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）（２０％阻害）とインドメタシン（０．５ｍｇ／ｋｇ）（０％阻害）の併用によって、４１％の足水腫の有意な減少が生じ、この併用によって、いずれかの薬剤単独よりもより大きな効力が生じることが示唆された。この併用によって、化合物Ａ断独と比較して、後脚でのＭＰＯ活性にさらなる変化は生じなかった（化合物Ａ＝６７％阻害；インドメタシン＝−５８％阻害；併用＝５５％阻害）。最適以下の用量の化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とベタメタゾン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）（３２％阻害）の併用もまた、水腫の阻害においてより大きな効力を示した（６１％阻害）。足ＰＧＥ２レベルのさらなる阻害もまた、観察された（ベタメタゾン単独または化合物Ａ単独のいずれによっても３１％阻害、対して、併用では７８％阻害）。
【０３１９】
（連鎖球菌性細胞壁誘導性のマウス膝腫大（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）モデル）
Ｌｕｂｂｅｒｔｓら，１９９８に記載された方法を、本研究のためにいくらかの改変を加えて使用した。メスの８〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ動物を一晩中空腹にし、右膝関節中での食塩水中２５μｇの細菌性ＳＣＷ（４．３２ｍｇ／ｍｌラムノース（ｒｈａｍｍｏｓｅ）；Ｌｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｒａｙｓｏｎ，ＧＡ）を含む６μｌの１回の関節内注射の１時間前に、メチルセルロースに懸濁した化合物Ａ、インドメタシン、またはこれらの薬剤の併用によって経口的に投与した。左膝関節も同時に６μｌの食塩水の注射を受容した。別の実験において、ラット抗マウスＴＮＦα中和抗体または適合するラットＩｇＧアイソタイプのコントロールをＳＣＷ注射の２時間前に腹腔内に投与し、化合物ＡまたはメチルセルロースビヒクルをＳＣＷ注射の１時間前に経口的に投与した。膝腫大の測定をＳＣＷ注射の２時間後に、ダイヤルゲージカリパス（Ｓｔａｒｒｅｔ，Ａｔｈｏｌ，ＭＡ）を使用して、右膝関節と左膝関節との間の腫大の差を測定することにより実行した。滑液（ｓｙｎｏｖｉａｌ）サイトカインおよび滑液ケモカインならびにプロスタグランジンのレベルを評価するための膝蓋骨（ｐａｔｅｌｌａｒ）組織培養物をＳＣＷ注射の２時間後に調製し、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手したＥＬＩＳＡキットを使用して記載されているように（Ｌｕｂｂｅｒｔｓら，１９９８）して確立した。統計学的分析をＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を使用して実行し、この分析において、ｐは０．０５未満であり、これはグループ間の統計学的に有意な差を示すと考えられる。
【０３２０】
化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ＝４６％阻害；２５ｍｇ／ｋｇ＝７０％阻害）およびインドメタシン（２ｍｇ／ｋｇ＝４２％阻害）を使用する併用療法は、全ての例において、いずれかの薬剤単独と比較して有意にさらなる膝腫大の減少を生じた。従って、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）のインドメタシンとの併用は、応答の７４％阻害を生じ、一方、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）のインドメタシンとの併用は、腫大応答の９３％阻害を誘導した。単独で投与された化合物Ａは、エキソビボで膝蓋骨組織培養物によるＩＬ−１β産生を有意に阻害し（１０ｍｇ／ｋｇでは４９％阻害；２５ｍｇ／ｋｇでは６４％阻害）、一方、インドメタシン処置は、１１％阻害を生じた。併用処置は、ＩＬ−１β産生の７１％阻害（化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）＋インドメタシン）および５７％阻害（化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）＋インドメタシン）を生じた。これは、ＩＬ−１βに対する影響が化合物Ａの薬理学的作用の原因であるというコンセプトと一致した。対照的に、膝蓋骨組織培養物中のＰＧＥ２レベルに対する併用療法の影響（それぞれ、８６％阻害および８５％阻害）はインドメタシン単独の活性（８９％阻害）によって説明され、一方、化合物Ａ単独では穏かな活性（１０〜２５ｍｇ／ｋｇで３４〜４０％阻害）を有した。
【０３２１】
（参考文献）
Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｐ．Ｐ．，Ｄ．Ａ．Ｐｒｉｅｂａｔ，Ｒ．Ｄ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ．１９８２．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｎｚｙｍｅ  ｍａｒｋｅｒ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７８：２０６−２０９。
【０３２２】
Ｌｕｂｂｅｒｔｓ，Ｅ．，Ｌ．Ａ．Ｂ．Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｍ．Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｓｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｂ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ．１９９８．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １０  ｉｎ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ（ＳＣＷ）ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｍｏｒｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｗｉｔｈ  ＩＬ−４／ＩＬ−１０  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｔｈａｎ  ｗｉｔｈ  ＩＬ−１０  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｌｏｎｅ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １０：３６１−３６９。
【０３２３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム、および下記の調製および実施例において、当業者に公知のプロセスにより、生成し得る。式（Ｉ）の化合物の多くの具体的な調製手順は、ＷＯ０２／０７６９２６（これは、２００２年１０月３日に公開された）およびＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）で見出され得る。
【０３２４】
式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な手順は、以下のとおりである：
【０３２５】
【化１７６】
2005533005.tif 000168
（スキーム１）
アミンを、標準的なカップリング条件下にて、ニトロサリチル酸で縮合し（工程Ａ）、得られたニトロベンズアミドを、適当な触媒の存在下で、水素雰囲気下にて、還元する（工程Ｂ）。最終標的の合成に必要な残留パートナーは、アリールアミンを市販のスクアリン酸ジエチルで縮合してアミノエトキシスクアレート生成物を得ることにより、調製する。この中間体を先に調製したアミノベンズアミドで引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる（スキーム１）。
【０３２６】
（スキーム２）
あるいは、スキーム１のアミノベンズアミドを、まず、市販のスクアリン酸ジエチルで縮合して、代替モノエトキシ中間体を得る。この中間体をアミンで縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
【０３２７】
【化１７７】
2005533005.tif 000169
（スキーム３）
酢酸中にて、６０℃で、ニトロフェニレンジアミンを亜硝酸ナトリウムと共に攪拌してニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることにより、式（Ｉ）のベンゾトリアゾール化合物を調製する（スキーム３）。そのニトロ基をパラジウム触媒および水素雰囲気で還元すると、アミン化合物が得られる。この中間体を先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
【０３２８】
（スキーム４）
還流状態で、ニトロフェニレンジアミンを無水物または活性化酸と縮合すると、ベンズイミダゾール中間体が得られ、これを、水素ガスおよびパラジウム触媒で還元し、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと縮合すると、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストが得られる。
【０３２９】
【化１７８】
2005533005.tif 000170
【０３３０】
【化１７９】
2005533005.tif 000171
（スキーム５）
式（Ｉ）のインダゾール構造は、スキーム５に従って、ニトロインダゾールＡ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９４３，６５，１８０４−１８０５）を還元してアミノインダゾールＢを得、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。
【０３３１】
（スキーム６）
式（Ｉ）のインドール構造は、スキーム６に従って、ニトロインドールＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１９４２−１９５４）を還元してアミノインドールＢを得、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。
【０３３２】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０３３３】
（調製実施例１３．１７Ａ〜１３．１７Ｂ）
調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１３で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０３３４】
【化１８０】
2005533005.tif 000172
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１５分間、そして室温で、１．５時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．２ｇ）を得た。
【０３３５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．４ｇ）を得た。
【０３３６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。その温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、２層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。会わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望ヒドロキシ化合物を得た。
【０３３７】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、続いて、臭素（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を、０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約５に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、４．２ｇの所望ブロモ化合物を得た。
【０３３８】
（工程Ｅ）
工程Ｄから得た生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、そしてヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして３．５時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、２．７ｇの所望生成物を得た。
【０３３９】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、工程Ｅから得た生成物（２．７ｇ）を所望イミン化合物（３ｇ）に変換した。
【０３４０】
（工程Ｇ）
工程Ｆから得たイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。その混合物を、４．２５時間にわたって、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール８０ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間にわたって、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注いだ。２層を分離した。その水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望アミン化合物を得た。
【０３４１】
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用したこと以外は、実施例１３．２９で示した手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
【０３４２】
【化１８１】
2005533005.tif 000173
（調製実施例１３．３３）
【０３４３】
【化１８２】
2005533005.tif 000174
（工程Ａ）
エチルベンジル−アミンを使用し、調製実施例１３．２９、工程Ｂで示した手順に従って、調製実施例１３．２９の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェン（５．５ｇ、９４％、ＭＨ＋＝３１２．１）に変換した。
【０３４４】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．２９、工程Ｃで示した手順に従って、上記工程Ａから得た生成物（５．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）をジメチル化した。そのアルコール生成物は、４．５５ｇ（８７％、ＭＨ＋＝２９８．０）で得た。
【０３４５】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順に従って、上記工程Ｂから得た生成物（４．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を臭素化した。対応する臭化物は、４．８５ｇ（８４％）で得た。
【０３４６】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、上記工程Ｃから得たブロモ−アルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。その生成物は、４．８２ｇ（９６％）で得た。
【０３４７】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間にわたって、濃硫酸（５ｍＬ）と共に攪拌した。その混合物に氷水（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節した。層分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、黒褐色オイルに濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、３．０３ｇ（８２％）のジベンジル化生成物（Ｍ＋＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）が得られた。
【０３４８】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｅから得た生成物（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。所望生成物は、１．３６ｇ（９７％、Ｍ＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）で得た。
【０３４９】
（工程Ｇ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順に従って、工程Ｆから得た生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をイミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＋＝４１５．１）に変換した。
【０３５０】
（工程Ｈ）
調製実施例１３．２９、工程Ｇで示した手順に従って、工程Ｇから得たイミン生成物（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物（０．２６ｇ、４３％）に変換した。
【０３５１】
（調製実施例１３．３４）
【０３５２】
【化１８３】
2005533005.tif 000175
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびピリジン２０ｍＬに溶解した。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で褐色オイルまで濃縮した。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）およびブラインで再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、その有機溶液を、真空中で、黄色溶液である４．４８ｇ（９１％、ＭＨ＋＝２７５．０）の所望生成物まで濃縮した。
【０３５３】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、ヘキサン１００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、４．２３ｇ（９０％、ＭＨ＋＝２８９．０）の所望生成物を得た。
【０３５４】
（工程Ｃ）
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍＬ攪拌懸濁液に、室温で、エタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、その混合物は、透明溶液になり、そして丸底フラスコにて、上記工程Ｂから得た生成物（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍＬ攪拌溶液を加えた。このフラスコをすりガラスストッパーで封止し、この混合物を、９０〜９５℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注ぎ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でさらにリンスした。その水性混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約５まで調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして暗黄色溶液に濃縮した。これを酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、０．４２２ｇの上記アルコール生成物が得られた（９９％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
【０３５５】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｃから得たアルコール（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、０．６０７ｇ（１００％）で、対応する臭化物を得た。
【０３５６】
（工程Ｅ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得た臭化物（０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、０．４０８ｇで、所望生成物を得た（６５％、Ｍ＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）。
【０３５７】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順を使用して、上記工程Ｅから得た生成物（０．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物（０．２９ｇ、５６％）に変換した。
【０３５８】
（工程Ｇ）
上記工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｆから得たイミン生成物（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチル化して、暗黄色オイルとして、対応するアルコールを得、これを、メタノール５ｍＬに溶解し、そして酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬに注いだ。リンスしつつＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を使用し、その水層に合わせた。この水性混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約６まで調節し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．１１２ｇの所望の上記ヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドを得た（６４％、ＭＨ＋＝２９０）。
【０３５９】
（調製実施例１３．３５）
【０３６０】
【化１８４】
2005533005.tif 000176
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。
【０３６１】
（工程Ｂ）
ケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。
【０３６２】
（調製実施例１３．３６）
【０３６３】
【化１８５】
2005533005.tif 000177
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。
【０３６４】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３５、工程Ｂで示した手順と類似の手順に従って、工程Ｂのアルコールを得た。
【０３６５】
（調製実施例１３．３７）
【０３６６】
【化１８６】
2005533005.tif 000178
（工程Ａ）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。
【０３６７】
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５で示した手順と類似の手順に従って、指定したフランおよび求電子試薬を使用して、下記の表の以下のアルコールを調製した。
【０３６８】
【化１８７−１】
2005533005.tif 000179
【０３６９】
【化１８７−２】
2005533005.tif 000180
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、指定したアルコールを使用して、下記の表のアミンを調製した。
【０３７０】
【化１８８−１】
2005533005.tif 000181
【０３７１】
【化１８８−２】
2005533005.tif 000182
（調製実施例１３．７０）
【０３７２】
【化１８９】
2005533005.tif 000183
（工程Ａ）
上記イミンは、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの黄色固形物として公知のブロモエステル（１．０ｇ）から調製し、１．１ｇ（７９％）を得た。
【０３７３】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させて、０．１９ｇ（６４％）の上記アミン生成物を得た。
【０３７４】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．９ｇ（９４％）の上記酸を得た。
【０３７５】
（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．１６７ｇ（９３％）の上記アミノ酸を得た。
【０３７６】
（調製実施例１３．７１）
【０３７７】
【化１９０】
2005533005.tif 000184
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．３２から得た生成物を使用したこと以外は、調製実施例１３．３３の工程Ｅで示した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（１２１ｍｇ、収率６９％、ＭＨ＋＝２２３．０）。
【０３７８】
（調製実施例２３．１５Ａ〜２３．１５Ｅ）
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１９．２で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製した。
【０３７９】
【化１９１】
2005533005.tif 000185
（調製実施例２４）
（代わりに工程Ａの５−ブロモ−６−メトキシ安息香酸を使用したこと以外は）、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２３およびＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
【０３８０】
【化１９２】
2005533005.tif 000186
（調製実施例２５）
（代わりに２−アミノピリジンを使用したこと以外は）、調製実施例１３．２４およびＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
【０３８１】
【化１９３】
2005533005.tif 000187
（調製実施例２６）
（代わりにＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３５から得た表題化合物を使用したこと以外は）、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
【０３８２】
【化１９４】
2005533005.tif 000188
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表で示したニトロアルカンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８で示した手順に従って、上記アルデヒドを調製した。
【０３８３】
【化１９５】
2005533005.tif 000189
（工程Ａ）
５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリルを加え、続いて、触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えた。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２２ｍＬ）を加えた。反応を１５時間継続した。その混合物を減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、過剰容量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。それらの抽出物を濾過し、その濾液を黄色オイルに濃縮し、高真空で乾燥して、１７．２ｇ（９３％）の所望エーテルを得た。
【０３８４】
（工程Ｂ）
文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）を使用して、上記工程Ａから得たエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−第三級ブチル−５−ブロモ−フロエート（７．９ｇ、３７％）に変換した。
【０３８５】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８、工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｂから得たエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）を上記アルコール（６．３２ｇ）に還元した。
【０３８６】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃浴にて冷却した。そのフラスコの側壁に沿って、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１５分後、Ｈ２Ｏ（約７０ｍＬ）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに１時間攪拌した。ブライン（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加え、２つの層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、赤褐色オイルとして、５．３３ｇ（粗）の二臭素化生成物を得た。
【０３８７】
（工程Ｅ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得たアルコール生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３段階にわたって７４％）に酸化した。
【０３８８】
（調製実施例３４．１８）
【０３８９】
【化１９６】
2005533005.tif 000190
（工程Ａ）
臭化シクロプロピル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル１２０ｍＬ攪拌溶液に、−７８℃で、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した、１０分後、冷却浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続した。その混合物を、−７８℃浴にて、再度冷却し、そして３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間継続し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、５．３ｇ（９１％）の上記アルコール生成物を得た。
【０３９０】
（工程Ｂ）
ヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したアセトニトリル１００ｍＬ懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、上記工程Ａから得たアルコール（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬ溶液を滴下した。攪拌を５分間継続した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層分離し、その水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。それらの有機層を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黒褐色オイルが得られ、これを、５インチのシリカゲルカラムで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出した。溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、４．２２ｇ（４７％）のヨード生成物が得られた。
【０３９１】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たヨード生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴にて攪拌した。ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２０分後、冷却浴を取り除いた。反応を２．５時間継続し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を一晩攪拌し、そして分離した。その水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。溶媒を除去すると、赤色がかった黄色オイルとして、１．１０ｇ（１００％）の３−ブチルフランが得られた。
【０３９２】
（工程Ｄ）
３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｃから得た）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃の浴にて攪拌した。そのフラスコの側壁に沿って、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃から０℃まで、３時間攪拌し、そして室温で、１時間継続した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を一晩継続し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。２つの層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてオイルまで濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）で精製して、０．４８ｇ（３６％）の上記アルデヒド（これには、一定の３−ブチル−２−フルアルデヒドが混入していた）を得た。
【０３９３】
（調製実施例３４．１９）
【０３９４】
【化１９７】
2005533005.tif 000191
（工程Ａ）
文献手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８、１１０６−１１０７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）に従って、３−ヒドロキシメチルフランから３−エチルフランを調製した。
【０３９５】
（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．１８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ａから得た３−エチルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。
【０３９６】
（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬（これらは、ＷＯ０２／０８３６２４で示した調製実施例に従って、調製した）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０３９７】
【化１９８】
2005533005.tif 000192
【０３９８】
【化１９９】
2005533005.tif 000193
（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
以下の表の調製したまたは市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用してそのアミン粗製で進めたこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０３９９】
【化２００】
2005533005.tif 000194
（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）から得たヒドロキシ酸を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．３、工程Ｂで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望のメトキシ化合物が得られる。
【０４００】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｂで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
【０４０１】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物およびｔ−ブタノールを使用したこと以外は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
【０４０２】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物を使用したこと以外は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６，１０３１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望スルホンアミド化合物が得られる。
【０４０３】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物を使用すること以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
【０４０４】
（調製実施例５００．８）
【０４０５】
【化２０１】
2005533005.tif 000195
（工程Ａ）
ＷＯ０２／０８３６２４、実施例１１２５の工程Ｃから得た生成物をＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理したのに続いて、その反応混合物を塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１．１当量）でクエンチすると、表題化合物が得られる。
【０４０６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を使用し、調製実施例５００．７の工程Ｅに従うなら、表題化合物が得られる。
【０４０７】
（調製実施例５００．９）
【０４０８】
【化２０２】
2005533005.tif 000196
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１５分間、そして室温で、１．５時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．２ｇ）を得た。
【０４０９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．４ｇ）を得た。
【０４１０】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。その温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、２層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望ヒドロキシ化合物を得た。
【０４１１】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、続いて、臭素（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を、０．５Ｎ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約５に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、４．２ｇの所望ブロモ化合物を得た。
【０４１２】
（工程Ｅ）
工程Ｄから得た生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、そしてヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして３．５時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、２．７ｇの所望生成物を得た。
【０４１３】
（工程Ｆ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、工程Ｅから得た生成物（２．７ｇ）を所望イミン化合物（３ｇ）に変換した。
【０４１４】
（工程Ｇ）
工程Ｆから得たイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。その混合物を、４．２５時間にわたって、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール８０ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間にわたって、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注いだ。２層を分離した。その水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望アミン化合物を得た。
【０４１５】
（調製実施例６００）
【０４１６】
【化２０３】
2005533005.tif 000197
（工程Ａ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｄで示した手順に従って、上記イミンを公知のブロモエステル（１．０ｇ）からに調製し、黄色固形物として、１．１ｇ（７９％）を得た。
【０４１７】
（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させ、上記アミン生成物０．１９ｇ（６４％）を得た。
【０４１８】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｂで示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させ、黄色固形物０．９ｇ（９４％）として、上記酸を得た。
【０４１９】
（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させ、黄色固形物０．１６７ｇ（９３％）として、上記アミノ酸を得た。
【０４２０】
（調製実施例６０１）
【０４２１】
【化２０４】
2005533005.tif 000198
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。
【０４２２】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４２３】
（調製実施例６０２）
【０４２４】
【化２０５】
2005533005.tif 000199
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。
【０４２５】
（工程Ｂ）
調製実施例６０１で示した手順と類似の手順に従って、表題アルコールを得た。
【０４２６】
（調製実施例６０３）
【０４２７】
【化２０６】
2005533005.tif 000200
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４２８】
（調製実施例６０４〜６１１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５または６０１で示した手順と類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
【０４２９】
【化２０７−１】
2005533005.tif 000201
【０４３０】
【化２０７−２】
2005533005.tif 000202
（調製実施例６２０〜６３１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、対応するアルコールから、以下のアミンを調製した。
【０４３１】
【化２０８−１】
2005533005.tif 000203
【０４３２】
【化２０８−２】
2005533005.tif 000204
（調製実施例６４０〜６４１）
以下の表で指定した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１９で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。
【０４３３】
【化２０９】
2005533005.tif 000205
（調製実施例３６０．１０９〜３６０．１１７）
以下の表で指定した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３５２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。
【０４３４】
【化２１０−１】
2005533005.tif 000206
【０４３５】
【化２１０−２】
2005533005.tif 000207
【０４３６】
【化２１０−３】
2005533005.tif 000208
（調製実施例３６８．３２〜３６８．４５）
以下の表の市販アミンおよび指定した調製実施例から得たシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０４３７】
【化２１１−１】
2005533005.tif 000209
【０４３８】
【化２１１−２】
2005533005.tif 000210
（調製実施例１２００〜１２１２）
以下の表で示し調製したアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０４３９】
【化２１２−１】
2005533005.tif 000211
【０４４０】
【化２１２−２】
2005533005.tif 000212
（調製実施例１３００〜１３０９）
（本願またはＷＯ０２／０８３６２４のいずれかから）以下の表で調製したアミンおよび調製実施例から得たシクロブランジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０４４１】
【化２１３−１】
2005533005.tif 000213
【０４４２】
【化２１３−２】
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（実施例１５００〜１５０３）
以下の表で調製したアミンおよびシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従うなら、以下のシクロブテンジオン生成物が得られる。
【０４４３】
【化２１４−１】
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【０４４４】
【化２１４−２】
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本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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