(57)【要約】ＬＸＲを調節する化合物の使用法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症からなる群より選ばれる疾患に罹患している患者の治療法であり、有効量のＬＸＲ調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
該ＬＸＲ調節因子が、ＬＸＲアゴニストとＬＸＲアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも一つの星状膠細胞におけるコレステロールの流出を促進する方法であって、少なくとも一つの該星状膠細胞を、担体と一緒にコレステロール流出を促進する有効量のＬＸＲ調節因子と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４】
該ＬＸＲ調節因子が、ＬＸＲアゴニストとＬＸＲアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ニューロンの変性、ＣＮＳの炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または障害に罹患している患者の治療法であり、有効量のＬＸＲ調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項６】
該ＬＸＲ調節因子が、ＬＸＲアゴニストとＬＸＲアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項５記載の方法。
【請求項７】
疾患が統合失調症やうつ病のような精神医学的傷害から選ばれるところの、請求項１または請求項４記載の方法。
【請求項８】
疾患が、外傷を含む、頭部または脊髄損傷に伴う症状から選ばれるところの、請求項１または請求項４記載の方法。
【請求項９】
ＬＸＲ調節因子が、式（Ｉ）：
【化１】
2005533007.tif 000075
（Ｉ）
［式中：
Ａｒはアリール基を表し；
Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌである；ただしＸ１からＸ６までの三つだけがＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−である場合、Ｒ１２はそれぞれＡｒまたはＲ２との共有結合を介してＡｒまたはＲ２に縮合した５、６または７員環を形成してもよく、上記のＹ基中の下付文字ｍは１ないし２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＩ）：
【化２】
2005533007.tif 000076
（ＩＩ）
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０ないし６であり；
それぞれのＲ１とＲ２は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルからなる群から独立して選ばれ；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨのとき、ｋは０ないし４であり；
ＺがＮのとき、ｋは０ないし３であり；
それぞれのＲ３は同一または異なっており、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選ばれ；
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；
Ｒ７およびＲ８の各々は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルとＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選ばれ；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２ないし８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選ばれ；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４ないし８員の複素環および５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選ばれ；
環Ｂの各々は同一または異なっており、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005533007.tif 000077
（ＩＩＩ）
［式中：
ＸはＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基より選択されるか；
またはＸと付近のＲ３がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し；
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０ないし４、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０ないし３、ｔは０であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選ばれ；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびＨｅｔは置換されていないかまたは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と共に３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのＣ１−Ｃ６アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
それぞれのＲ４とＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ；
各Ｒ１１と各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ１１とＲ１２はそれらの結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、４ないし７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選ばれるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と共に４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＶ）：
【化４】
2005533007.tif 000078
（ＩＶ）
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯの時にはｔは０または１であり、ＹがＳの時にはｔは０であり；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基から選ばれ；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル縮合環部分である場合、ｋは０ないし３であってｔは０または１であり、Ａがピリジル縮合環部分である場合、ｋは０ないし２であってｔは０であり；
Ｗ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒと−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒとＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と共に３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選ばれ、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらの結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、４ないし７員の複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選ばれるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と共に４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる付加的な一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選ばれる一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＬＸＲ調節因子が、式（Ｖ）：
【化５】
2005533007.tif 000079
（Ｖ）
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＶＩ）：
【化６】
2005533007.tif 000080
（ＶＩ）
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＬＸＲ調節因子がＬＸＲアゴニストであるところの、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症の治療または予防のための、有効量のＬＸＲ調節因子を担体と組み合わせて患者に投与する工程を含む医薬の調製におけるＬＸＲ調節因子の使用。、
【請求項１７】
ニューロンの変性、ＣＮＳの炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の治療または予防のための医薬の調製におけるＬＸＲ調節因子の使用。
【請求項１８】
疾患が統合失調症やうつ病のような精神医学的疾患から選ばれるところの、請求項１６または請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患が、外傷を含む、頭部または脊髄損傷に付随する病態から選ばれるところの、請求項１６または請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
該ＬＸＲ調節因子が、ＬＸＲアゴニストおよびＬＸＲアンタゴニストからなる群から選ばれるところの、請求項１６または請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
ＬＸＲ調節因子が、式（Ｉ）：
【化７】
2005533007.tif 000081
（Ｉ）
［式中：
Ａｒはアリール基を表し；
Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌである；ただしＸ１からＸ６までの三つだけがＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−である場合、Ｒ１２はそれぞれＡｒまたはＲ２との共有結合を介してＡｒまたはＲ２に縮合した５、６または７員環を形成してもよく、上記のＹ基中の下付文字ｍは１ないし２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＩ）：
【化８】
2005533007.tif 000082
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０ないし６であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８チオアルキル基から独立して選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨのとき、ｋは０ないし４であり；
ＺがＮのとき、ｋは０ないし３であり；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され；
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２ないし８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４ないし８員の複素環および５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
環Ｂは、各々、同一または異なっており、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2005533007.tif 000083
（ＩＩＩ）
［式中：
ＸはＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基より選択されるか；
またはＸと付近のＲ３がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し；
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０ないし４、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０ないし３、ｔは０であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選ばれ；
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていないか、または、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と一緒になって３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのＣ１−Ｃ６アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらの結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、４ないし７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選択されるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と一緒になって４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つもしくはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＩＶ）：
【化１０】
2005533007.tif 000084
（ＩＶ）
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯの時にはｔは０または１であり、ＹがＳの時にはｔは０であり；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基から選ばれ；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル縮合環部分である場合、ｋは０ないし３であってｔは０または１であり、Ａがピリジル縮合環部分である場合、ｋは０ないし２であってｔは０であり；
Ｗ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒと−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒとＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と一緒になって３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらの結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、４ないし７員の複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選択されるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と一緒になって４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的な一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
ＬＸＲ調節因子が、式（Ｖ）：
【化１１】
2005533007.tif 000085
（Ｖ）
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
ＬＸＲ調節因子が、式（ＶＩ）：
【化１２】
2005533007.tif 000086
（ＶＩ）
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むところの、請求項１６ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ＬＸＲ調節因子がＬＸＲアゴニストであるところの、請求項１６ないし２６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はニューロンの変性、損傷、可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の新規な治療法、特にニューロンの成長および／または修復を促進する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
神経変性の過程は、脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷などの急性疾患、ならびにアルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆（タウオパシー）、末梢ニューロパシー、パーキンソン病・レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含む慢性疾患を包含する、多くの神経学的疾患において重要な要素である。神経保護に働く薬品、炎症反応の緩和または機能的回復の促進に働く薬品はこうした疾患の治療に有用である可能性がある。現在、そのような中枢神経系の疾患によるニューロンの損傷後に再生を促進するのに有効な治療法はない。
機能的回復の基礎にある機構は今のところ知られていない。機能的回復を促進すると考えられる機構として、損傷を受けたあるいは無傷の軸索の出芽、シナプス可塑性の促進、内因性の幹細胞の分化、余剰な（神経）回路の活性化、ニューロンやグリア細胞の受容体の分布または興奮性の変化が挙げられる。
【０００３】
それに加えて、脳における炎症はますます神経変性疾患の機序に対して重要な寄与をしていると考えられてきている。脳に対する実験的または臨床的損傷によって、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、一酸化窒素（ＮＯ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）のような多数の炎症性メディエーターが増加するように調節される。これらの因子は主に活性化したグリア細胞によって分泌され、多くの神経毒性のある反応を起こす。よって炎症反応を防いだり、緩和したりすることで、機能的回復が促進される可能性がある。
脳卒中を発症した後、多くの患者においてある程度の自発的な機能的回復は観察されるが、これは脳には障害を受けた後、修復や再構築を行う能力があることを示唆している。それゆえにこの回復を促進する可能性を有する薬剤は、脳虚血の起こった後、介入をずっと（可能な限り、数日）遅らせることができる。したがって、傷害後の軸索の出芽を惹起する治療は、慢性や急性の神経変性疾患における中枢神経系の変性による機能的なシナプス結合の損失を回復する上で価値がある可能性がある。
【０００４】
最後に、シナプス可塑性が大きくなることも有益である疾患は、統合失調症やうつ病を含む精神医学的疾患である。有効量の抗鬱薬による治療を長年経験してきた患者は、シナプス可塑性マーカーの増加を示すと報告されている。神経突起を伸ばし、神経の可塑性を潜在的に向上させるニューロンの能力を高める化合物は、それゆえにこれらの疾患の予防と治療に有用である可能性がある。
【０００５】
ＬＸＲαとＬＸＲβ（集合的にはＬＸＲ）は、コレステロールを含むいくつかの重要な脂質の代謝を調節する核内ホルモン受容体である。ＬＸＲαのヌクレオチドとアミノ酸の配列をそれぞれ図３および図４に示す（配列番号：１および２）。ＬＸＲβのヌクレオチドとアミノ酸の配列をそれぞれ図５および図６に示す（配列番号：３および４）。ＬＸＲは、ＬＸＲ応答因子（ＬＸＲＥ）と称される、短い一続きのＤＮＡにレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とともに異種二量体として結合し、標的遺伝子の発現を調節する（５−８）。ＬＸＲＥは、いくつかの遺伝子の調節領域で同定されてきており、それらの遺伝子は、胆汁酸の生合成の最初で律速の段階を触媒するＣＹＰ７Ａ１（９）、コレステロールエステル輸送蛋白（１０）、転写因子ＳＲＥＢＰ−１Ｃ（１１、１２）、アポリポ蛋白Ｅ（ａｐｏＥ）（１３）を含む、コレステロールの恒常性維持に関連している。ＬＸＲＥはまた、マクロファージ、腸細胞その他の細胞からのリン脂質やコレステロールの流出を媒介するＡＴＰ結合カセット輸送体（ＡＢＣ）Ａ１およびＧ１をコードしている遺伝子群においても同定されている（１４−１８）。
【０００６】
現在、コレステロール濃度の高い患者は体内のコレステロール生合成を阻害する化合物を用いた治療を受けている。体内のコレステロールの濃度を調節する複雑な系の重要な構成要素として、ＬＸＲは高脂血症（高レベルの血漿コレステロール）それに伴うアテローム性動脈硬化症の予防や治療の対象であると提唱されている。
シュミットらは５−テトラデシルオキシ−２−フランカルボン酸（ＴＯＦＡ）や２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールのようなＬＸＲβアクチベーターが、ラットの褐色細胞腫細胞において、ＡＰ−１またはＮＦ−ＫＢ転写因子結合領域の支配下にあるプロモーターからの転写を刺激し、ニューロンの分化を誘導することを見いだした。
【０００７】
この度、ラットにおいて一過性の中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）の後でＬＸＲのｍＲＮＡ濃度が上昇することが見いだされた。
ＬＸＲアゴニストの投薬が、海馬や大脳皮質のニューロンの初代培養における神経突起の成長を促進し、小神経膠細胞における炎症反応を制限し、グリア細胞のＬＸＲ標的遺伝子の発現をアップレギュレートする。ＬＸＲアゴニストの投薬はまた、星状膠細胞の初代培養細胞からのコレステロールの流出の増加をもたらし、従ってシナプス可塑性を促進する可能性がある。
ＬＸＲ標的遺伝子ＡＢＣＡ１、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＧ１、ＳＲＥＢＰ１ｃは中枢神経系で発現していることが知られている。インビボにおけるＬＸＲアゴニストの中枢神経系への投薬が、中枢神経系におけるある種のＬＸＲ標的遺伝子の遺伝子発現を増大させることが判明した。
【０００８】
（発明の開示）
一つの態様において、本発明は、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状の治療および／または予防のための医薬製造におけるＬＸＲアゴニストの使用を提供する。
もう一つ別の側面において、本発明は、脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症からなる群より選ばれる疾患に罹患している患者の治療法であって、有効量のＬＸＲ調節因子を担体と組み合わせて該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は少なくとも一つの星状膠細胞におけるコレステロールの流出を促進する方法であって、コレステロール流出を促進する有効量のＬＸＲ調節因子を担体と共に、少なくとも一つの該星状膠細胞と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０００９】
（図面の簡単な記載）
図１は、ＬＸＲαのｍＲＮＡ濃度が、手術の１、２週後で偽手術の対照群と比較してｔＭＣＡＯの動物の脳において上昇したことを示す。このｍＲＮＡ濃度の上昇が見られる時期は、ラットにおいてＭＣＡＯの後である程度の自発的回復がみられる回復期と一致する。
図２は、ＬＸＲアゴニスト（実施例１）がＬＰＳ／ＩＮＦ−γで刺激された小神経膠細胞からの炎症性メディエーター（ＩＬ−６、ＰＧＥ２、ＴＮＦ−αおよびＮＯ）の分泌を阻害しうることを示す。
図３は、遺伝子バンク、受入れ番号ＮＭ＿００５６９３からの、ヒトのＬＸＲα（配列番号：１）のヌクレオチド配列を示す。
図４は、遺伝子バンク受入れ番号ＮＰ＿００５６８４からの、ヒトのＬＸＲα（配列番号：２）の推定アミノ酸配列を示す。
図５は、遺伝子バンク受入れ番号ＸＭ＿０４６４１９からの、ヒトのＬＸＲβ（配列番号：３）のヌクレオチド配列を示す。
図６は、遺伝子バンク受入れ番号ＸＰ＿０４６４１９からの、ヒトのＬＸＲβ（配列番号：４）の推定アミノ酸配列を示す。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
本発明の好ましい態様において、ＬＸＲアゴニストは国際特許出願ＷＯ０１／５４７５９（Ｔｕｌａｒｉｋ  Ｉｎｃ．米国）、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ  英国）、ＷＯ  ０１／４１７０４（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．ＩＮＣ）およびＷＯ９７／２８１３７（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．ＩＮＣ）に開示されているアゴニストより選択される。
国際特許出願ＷＯ０１／５４７５９（Ｔｕｌａｒｉｋ  Ｉｎｃ．米国）は式（Ｉ）：
【化１】
2005533007.tif 000002
(I)
【００１１】
［式中：
Ａｒはアリール基を表し；
Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌである；ただしＸ１からＸ６までの三つだけがＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであり；
【００１２】
Ｙは−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−である場合、Ｒ１２はそれぞれＡｒまたはＲ２との共有結合を介してＡｒまたはＲ２に縮合した５、６または７員環を形成してもよく、上記のＹ基中の下付文字ｍは１ないし２の整数である］
で示される化合物がＬＸＲアゴニストとして有用であり、それらがコレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方にて有用であると開示する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物に関して「アルキル」という用語は、単独でもあるいは他の置換基の一部としても、特記しない限り、直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和していてもよいし、一つあるいは複数不飽和結合していてもよく、指定された数の炭素をもつ（すなわちＣ１―１０は１ないし１０の炭素を意味する。）、二つのおよび複数の基を包含しうる。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体と異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基がある。不飽和のアルキル基は、一つないしそれ以上の二重結合または三重結合をもつアルキル基である。不飽和のアルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびその高級同族体および異性体を含む。「アルキル」という用語は、特記しない限り、以下でより「シクロアルキル」と「アルキレン」として詳細に定義されているアルキルの誘導体も含めることを意味する。「アルキレン」という用語は単独でもあるいは他の置換基の一部としても、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるようなアルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル基は炭素数１ないし２４であろうが、炭素数１０ないしそれ以下のものがより好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は比較的短鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に炭素数８ないしそれ以下であり、好ましくは炭素数４ないしそれ以下である。「アルコキシ」という用語は、単独であるいは他の用語との組み合わせで用いられるが、特記しない限り、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシおよびその高級同族体および異性体のように、酸素原子を介して分子の残りの結合手と結合した、上で定義したようなアルキル基を意味する。
【００１４】
「ヘテロアルコキシ」という用語は、単独であるいは他の用語との組み合わせでも、特記しない限り、安定な直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、それらは安定な数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓからなる群から選ばれる１ないし３のヘテロ原子とからなり、その中で窒素原子と硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素のヘテロ原子は所望により４級になっていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、アルキル基が分子の残りの結合手と結合している位置を除いてヘテロアルキル基のあらゆる位置に存在してよい。例としては−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３がある。二つまでのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３の様に連続していてもよい。また「ヘテロアルキル」という用語には、以下で「ヘテロアルキレン」と「ヘテロシクロアルキル」としてより詳細に記載されている基も含まれる。「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でもあるいは他の置換基の一部としても、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−や−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示されるようなヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は（炭化水素）鎖の末端の一方または両方にも位置してよい。さらにアルキレンおよびヘテロアルキレン結合基、ならびに本明細書で記載されている他の全ての結合基は結合基の特有の配位を条件としない。
【００１５】
「シクロアルキル」や「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独であるいは他の用語との組み合わせでも、特記しない限り、それぞれ環状の「アルキル」、「ヘテロアルキル」を表す。「シクロアルキル」や「ヘテロシクロアルキル」という用語は、意図的に、また二環、三環、多環のものも含む。それに加えて、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子がヘテロサイクリルが分子の残りの結合手と結合している位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシル、３−シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，２］オクチル、アダマンチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モリホリニル、１，４−ジアザビシクロ［２，，２］２−オクチル、テトラヒドロ−２−フラニル、テトラヒドロ−３−フラニル、テトラヒドロ−２−チエニル、テトラヒドロ−３−チエニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがある。
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でもあるいは他の置換基の一部としても、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子を意味する。それに加えて、「フルオロアルキル」のような用語は、意図的に、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含む。
【００１７】
「アリール」という用語は、単独であるいは他の用語との組み合わせで用いられるが（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、特記しない限り、単環、または縮合あるいは共有結合した多環（三環まで）である芳香族の置換基を意味する。その環は、それぞれＮ、ＯまたはＳから選ばれた０ないし４個のヘテロ原子を含み、ここで窒素と硫黄の原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は、「ヘテロアリール」と呼んでもよく、炭素原子あるいはヘテロ原子を介して分子の残りの結合手と結合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピローリル、２−ピローリル、３−ピローリル、３−ピラゾーリル、２−イミダゾーリル、４−イミダゾーリル、ピラジニル、２−オキサゾーリル、２−チアゾーリル、４−チアゾーリル、５−チアゾーリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾニル、プリニル、２−ベンゾイミダゾーリル、５−インドーリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル、６−キノリニルがあるが、これは何らその範囲を限定するものではない。上記したアリール環系の置換基は、下記の許容される一群の置換基を形成する。
【００１８】
「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」なる語は、意図的に、アリール基がアリール基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル１−ナフチルオキシ−３−プロピルなど）に結合している基を含む。アリールアルキル基やアリールヘテロアルキル基は、典型的には、例えばシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基のようなアルキルまたはヘテロアルキル基に、共有結合または環縮合によって結合している１ないし３のアリール部分を含むであろう。アリールヘテロアルキル基については、ヘテロ原子はその基が分子の残りの結合手と結合している位置を占めていてもよい。例えば「アリールヘテロアルキル」という用語は、意図的に、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミンなどを含む。
【００１９】
上記の用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」など）は、各々、意図的に、指定された基の置換型と非置換型の両方を含むものである。それぞれの種類の基に対する好ましい置換基を以下に示す。
【００２０】
アルキル基およびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）に対する置換基は、−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ’、Ｎ−ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−、Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ２から選択される種々の基とすることができ、その数は０から（２Ｎ＋１）の範囲にあって、Ｎはそのような基に含まれる炭素原子の総数である。好ましくは、置換されるアルキル基は１ないし６の独立して選ばれた置換基を有し、より好ましくは１ないし４の独立して選ばれた置換基を有し、もっとも好ましくは１ないし３の独立して選ばれた置換基を有する。上記した置換基の中でＲ’、Ｒ”、Ｒ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていない（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリール、１ないし３のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリール（Ｃ１−４）アルキル基をいう。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子と結合している場合、それらは該窒素と一緒になって５、６または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、意図的に、１−ピローリジニルおよび４−モルホリニルを含む。
【００２１】
同様に、アリール基に対する置換基も多様で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ”（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから選択され、その数は０から芳香族環系の結合可能な原子価の総数までの範囲にあり、その中のＲ’とＲ”は、水素、（Ｃ１−８）アルキルとヘテロアルキル、置換されていないアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ１−４）アルキル、（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ１−４）アルキルから選ばれる。好ましくは、置換されたアリール基は１ないし４の独立して選ばれた置換基を有し、より好ましくは１ないし３の独立して選ばれた置換基を有し、もっとも好ましくは１ないし２の独立して選ばれた置換基を有する。
【００２２】
アリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ＴとＵは独立に−ＮＨ２、−Ｏ−、ＣＨ２または単結合であり、ｑは０から２までの整数）を有する置換基によって置き換えられてもよい。別に、アリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ＡとＢは独立にＣＨ２、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１から３までの整数）を有する置換基によって置き換えられてもよい。そのようにして形成された新しい環の単結合の一つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。別に、アリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓとｔは０から３までの整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−）を有する置換基によって置き換えられてもよい。−ＮＲ’とＳ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は水素または置換されていない（Ｃ１−６）アルキルから選ばれる。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、意図的に、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および珪素（Ｓｉ）を含む。
本明細書で用いられている「ＬＸＲ調節因子」という用語は、ＬＸＲαとＬＸＲβの生物学的活性を調節する小さな分子を意味する。より明確に言うと、そのようなＬＸＲ調節因子はＬＸＲの生物学的活性を促進するか、あるいは抑制する。もしそのような調節因子が部分的にあるいは完全にＬＸＲの生物学的活性を促進するならば、それはそれぞれＬＸＲの部分的アゴニストまたは完全アゴニストである。逆に、もしそのような調節因子が部分的にあるいは完全にＬＸＲの生物学的活性を抑制するならば、それはそれぞれＬＸＲの部分的アンタゴニストまたは完全アンタゴニストである。
【００２４】
ＷＯ０１／５４７５９（Ｔｕｌａｒｉｋ  Ｉｎｃ．アメリカ）の実施例１は次の構造式：
【化２】
2005533007.tif 000003
を有する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、すぐに利用できる出発物質や既知の中間生成物を用いて調製できる。ＷＯ０１／５４７５９は、かかる化合物を生成するための可能性のある多数の合成経路、例えば、スキーム１で描写されている経路を記載する。
【００２６】
【化３】
2005533007.tif 000004
スキーム１
【００２７】
スキーム１で示されているように、アニリン（Ｉ）（置換されたアニリンや他のアリールアミンの代表として）を、アルキル化、アシル化、またはアリール化（Ｒ基の一般的付加）して（ｉｉ）を形成させるか、またはその芳香族環を、例えばヘキサフルオロアセトンによって誘導化し、（ｉｉｉ）を形成させることができる。（ｉｉｉ）を適切なアルキル化剤、アシル化剤、またはアリール化剤で処理すると、（ｉｖ）を得るが、これは例えば適切なスルホニルハロゲン化物によってスルホニル化され（ｖｉ）を形成することができる。また、アニリン誘導体をスルホニル化して（ｖ）を形成し、ついでそれをアルキル化またはアシル化して式（ｖｉ）の化合物を形成することができる。
式（Ｉ）の他の化合物は、置換されたアニリン（ｉｖ）（またはｉｉｉ）を、アミド（ｖｉｉ）、カルバマート（ｖｉｉｉ）および尿素（ｉｘ）を形成するのに適した試薬によって処理することで形成することができる。様々な試薬が上記のスキームにおいて有用であり、例えば、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク  ＮＹ（１９９２）で見られる。
【００２８】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ）は、式（ＩＩ）：
【化４】
2005533007.tif 000005
［式中：
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０ないし６であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルからなる群から独立して選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨのとき、ｋは０ないし４であり；
ＺがＮのとき、ｋは０ないし３であり；
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員のヘテロサイクル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され；
ａは０、１または２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルとＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−８アルキルであり；
ｎは２ないし８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環ＡはＣ３−８シクロアルキル、アリール、４ないし８員の複素環および５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
環Ｂは、各々、同一または異なっており、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される］
で示される化合物
が、ＬＸＲアゴニストとして有用であり、それらがコレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方にて有用であると開示する。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物に関して、「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む、脂肪族の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられている「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどがあるが、それだけに限定されない。「アルキル」という用語はまた置換されたアルキルも意味し、その置換基はハロ、−ＯＲ７と−ＳＲ７からなる基から選ばれ、Ｒ７はＨまたはＣ１−８アルキルである。この「アルキル」の定義はまた、「アルキル」という用語を組み込んだ「チオアルキル」のような用語にもあてはまる。従って本明細書で用いられている「チオアルキル」はＳ−Ｒａ基を示し、Ｒａは定義された通りの「アルキル」である。
【００３０】
「ハロ」という用語はあらゆるハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つで三つまでの炭素間二重結合を含む、脂肪族の直鎖あるいは分枝鎖不飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられている「アルケニル」基の例としては、それだけには限定されないが、エチルとプロペニルがある。「アルケニル」という用語はまた置換されたアルケニルも意味し、その置換基はハロ、−ＯＲ７と−ＳＲ７からなる基から選ばれ、Ｒ７はＨまたはＣ１−８アルキルである。
「アルコキシ」という用語はＯ−Ｒａ基を意味し、Ｒａは上記と同意義の「アルキル」である。
「アルケニルオキシ」という用語はＯ−Ｒｂ基を意味し、Ｒｂは上記と同意義の「アルケニル」である。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子と三つまでの炭素間二重結合をもつ非芳香族の炭素環式の環を意味する。「シクロアルキル」は、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルや、ビシクロヘプタンとビシクロ（２．、２．、１）ヘプテンのような二環式のシクロアルキル基を含む。「シクロアルキル」という用語は置換されたシクロアルキルをもいい、該環はハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここで、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる基から選ばれ；それぞれＲ７とＲ８は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる基から選ばれ；Ｒ１０はＣ１−８アルキルである）からなる群から選ばれる一つないしそれ以上の置換基を有している。当業者にとって明らかなように、シクロアルキル環上の可能な置換基の数は、その環の大きさに依存するであろう。一つの好ましい具体例としてのシクロアルキルは、上記のように置換されてもよいシクロヘキシルである。
【００３２】
「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選ばれた芳香族基を意味する。「アリール」という用語は置換されたアリールをもいい、フェニルまたはナフチル環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここで、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；それぞれＲ７とＲ８は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選ばれ；Ｒ１０はＣ１−８アルキルである）からなる群から選ばれる一つあるいはそれ以上の置換基を有する。当業者であれば明らかなように、アリール環上の可能な置換基の数は、その環の大きさに依存するであろう。例えば、アリール環がフェニルの場合、アリール環は上記したリストから選ばれた置換基を５つまでもってよい。当業者であれば、１−ナフチルまたは２−ナフチル環に対する可能な置換基の最大数を容易に決定することができるであろう。式（ＩＩ）に従った好ましいアリール環は、上記のように置換されてもよいフェニルである。
【００３３】
「ヘテロサイクル」という用語は、環中に指定された数の炭素をもち、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環の飽和または不飽和非芳香族炭素環式の環と、縮合した二環の非芳香族炭素環式の環を意味する。特定のヘテロサイクリック基の例としては、それだけには限定されないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピローリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがある。「ヘテロサイクル」という用語はまた置換されたヘテロサイクルをもいい、その複素環式環はハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここで、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；それぞれＲ７とＲ８は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選ばれ；Ｒ１０はＣ１−８アルキルである）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の置換基を有している。当業者に明らかなように、ヘテロサイクル上の可能な置換基の数は、その環の大きさに依存するであろう。ヘテロサイクルの任意の置換基の位置に制限はない。従ってその用語は、ヘテロ原子を介してその環と結合する置換基をもった環も包含する。当業者であれば、与えられたあらゆるヘテロサイクルに対する可能な置換基の最大数と位置を容易に決定するであろう。本発明に従った好ましいヘテロサイクルは、上記のように置換されていてもよいピペリジンである。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、環中に指定された数の炭素をもち、少なくとも一つの芳香族環を持ち、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む、芳香族単環の複素環と縮合した二環の芳香族の環を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、それだけには限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールとインダゾールがある。「ヘテロアリール」という用語はまた置換されたヘテロアリールをもいい、そのヘテロアリール環はハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロおよびシアノ（ここで、ａは０、１または２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシとＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；それぞれＲ７とＲ８は同一または異なっており、それぞれＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルとＣ３−８アルキニルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ９はＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選ばれ；Ｒ１０はＣ１−８アルキルである）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の置換基を有する。当業者に明らかなように、ヘテロアリール環上の可能な置換基の数は、その環の大きさに依存するであろう。従ってその用語は、ヘテロ原子を介してその環と結合する置換基をもった環も包含する。当業者は、与えられたあらゆるヘテロアリールに対する可能な置換基の最大数と位置を容易に決定するであろう。本発明に従った好ましいヘテロアリールは、上記のように置換されていてもよいピリジンである。
【００３５】
「保護基」という用語は、式（Ｉ）（ＸはＯＨである）の化合物の合成に有用である適当な保護基をいう。適当な保護基は当業者によって知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．編；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、１９９９に記載されている。好ましい保護基の例としては、それだけには限定されないが、メチル、エチル、ベンジル、置換されたベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。一の具体例では保護基はメチルである。
【００３６】
ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ）の実施例１６は次のような構造式を有する。
【化５】
2005533007.tif 000006
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は有機化学のいずれか適当な方法に従って調製され得る。当該明細書中に示される一つの方法は、スキーム２で描写されているような固体相合成法である。
【００３８】
【化６】
2005533007.tif 000007
スキーム２
【００３９】
式中でＸ０は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＳＰは固体相であり、Ｒ１５はＨ、または保護基、そして他の全ての変数は式（ＩＩ）の化合物の記載と関連して上記と同意義である
一般に、ａ）固体相結合アミン（式（ＩＩ）の化合物中のＸがＮＨ２である場合）またはアルコール（式（ＩＩ）の化合物中のＸがＯＨである場合）を式（ｘ）の化合物およびカップリング試薬を反応させて、式（ｘｉ）の固体相結合化合物を生成し、ｂ）Ｒ１５が保護基である具体例において、式（ｘｉ）の化合物を調製するために、固体相結合化合物を脱保護化し、ｃ）式（ｘｉ）の固体相結合化合物を式（ｘｉｉ）のアルコールでアルキル化して式（ｘｉｉｉ）の固体相結合化合物を生成し、ｄ）式（ｘｉｉｉ）の固体相結合化合物を式（ｘｉｖ）の化合物と反応させて、式（ｘｖ）の固体相結合化合物を生成し、ｅ）式（ｘｖ）の固体相結合化合物を還元的アミノ化条件下で式（ｘｖｉ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の固体相結合化合物を生成することによって、反応は進む。本方法は、所望によりさらに、弱酸による処理のような従来の技法を用いて式（ＩＩ）の固体相結合化合物から固体相を切断する工程を含めてもよい。
式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、または欧州特許第３０３７４２号に記載されているような従来の技法を用いて調製できる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2005533007.tif 000008
【００４１】
［式中：
ＸはＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基より選択されるか；
またはＸと付近のＲ３がそれらが結合している原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し；
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０ないし４、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０ないし３、ｔは０であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
【００４２】
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていないか、または、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４３】
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４４】
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４５】
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４６】
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と一緒になって３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そのいずれのＣ１−Ｃ６アルキルも置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４７】
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００４８】
各Ｒ４とＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００４９】
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらの結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、４ないし７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００５０】
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選択されるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と一緒になって４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つもしくはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
【００５１】
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物または医薬上許容されるその塩または溶媒和物が、２００２年３月２７日出願の米国仮出願０９／３６８４２７、６０／３６８４２５および６０／３６８４２６に記載されている。
【００５２】
式（ＩＶ）：
【化８】
2005533007.tif 000009
【００５３】
［式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯの時にはｔは０または１であり、ＹがＳの時にはｔは０であり；
Ｕはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６あるいは５または６員の複素環基から選ばれ；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル縮合環部分である場合、ｋは０ないし３であってｔは０または１であり、Ａがピリジル縮合環部分である場合、ｋは０ないし２であってｔは０であり；
【００５４】
Ｗ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔから選ばれ、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５５】
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここで該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒと−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒとＨｅｔ部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５６】
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５７】
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔから選択され、ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択される一つもしくはそれ以上の基によって置換されていてもよく、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５８】
ｐは０ないし８であり；
ｎは２ないし８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２の各々はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合している炭素と一緒になって３ないし５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、その該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５９】
Ｒ３は、各々、同一または異なっており、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても、または一つあるいはそれ以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００６０】
Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００６１】
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらの結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、４ないし７員の複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００６２】
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ｘは０、１または２である。）から独立して選択されるか、またはＲ１４とＲ１５はそれらの結合している窒素と一緒になって４ないし７員の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される付加的な一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式環を形成し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
【００６３】
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が、２００２年３月２７日出願の、米国仮出願６０／３６８４１５に記載されている。
【００６４】
限定するものではないが、式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物中のそれぞれのアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（すべての、３ないし５員、４ないし７員、または５ないし７員の炭素環式または複素環または環の部分を含む）は、独立して置換されていないか、以下で定義されるような１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物において、Ａ基はフェニルまたはピリジル縮合環部分として定義され、次に例示する：
Ａ基縮合環部分：
【化９】
2005533007.tif 000010
【００６６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「アルキル」という用語は、１ないし１０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を表し、特記しない限り、その炭化水素は置換されていなくても、一つまたはそれ以上の以下で記載されているような置換基で置換されていてもよい。典型的なアルキルには、それだけには限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの構造異性体がある。本明細書での全ての「アリール」は、所望によりハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ基から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００６７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた他の置換基の用語が組み合わせられた場合（例えば−アルキル−Ａｒ、または−アルキル−シクロアルキル中のアリールまたはシクロアルキル）、そこでの「アルキル」という用語はアルキレン部分、すなわち特記しない限り、置換されていない二価の１ないし１０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分をいう。例えばＣが１ないし６である「−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ」という用語は、−アルキル−アリール基（例えば−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール）のことを意味し、ベンジル基に存在する結合手の配列で表されている。−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒのような部分中の「Ｃ０アルキル」という用語は、その部分中にアルキル／アルキレン基が存在していないことを意味する。よってＣが０の時、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒは−Ａｒと等しく、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒは−Ｏ−Ａｒと等しい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「アルケニル」という用語は、２ないし１０の炭素原子を含み、特記しない限り一つまたはそれ以上の炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を表す。アルケニル基は置換されていないかもしくは、一つまたはそれ以上の以下で記載されているような置換基で置換されていてもよい。典型的なアルケニルには、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキシルならびにそれらの構造異性体がある。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に存在していてよいそれぞれの二重結合についてのシス（Ｚ）とトランス（Ｅ）の同位体は両方とも、この定義の範疇に含まれる。本明細書でのどの「アルケニル」も所望によりハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ基から独立に選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００６９】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「アルキニル」という用語は２ないし１０の炭素原子を含み、特記しない限り一つまたはそれ以上の炭素間三重結合や、所望により一つまたはそれ以上の炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を表す。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に存在していてよいそれぞれの二重結合についてのシス（Ｚ）とトランス（Ｅ）の同位体は両方とも、この定義の範疇に含まれる。典型的なアルキニルには、それだけには限定されないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルとヘキシニル、そしてそれらの構造異性体がある。本明細書でのどの「アルキニル」も所望によりハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ基から独立に選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきたが、アルケニルまたはアルキニル基が酸素、窒素または硫黄原子に対する置換基である時｛例えばオキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ２ＲまたはＣ（Ｏ）ＳＲ）、アミノ（ＮＲＲ）、またはアミド（ＣＯＮＲＲ）部分などの中のもののように｝、アルケニル基またはアルキニル基中の二重または三重結合は、酸素、窒素、硫黄原子に対するα、β位にある炭素には位置していないことがわかっている。エネ−アミノまたはエノール型部分（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲまたは−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含む化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の定義の範疇に含まれることを意図とするものではない。
【００７１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「シクロアルキル」という用語は、１ないし１０の炭素原子を含む単環、二環または三環の非芳香族炭化水素を表し、それらは置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の以下で記載する置換基によって置換されていてよく、また飽和であっても一部不飽和であってもよい。典型的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルそしてシクロヘプチルのような炭素数３ないし７、好ましくは３ないし６の単環がある。本明細書でのどの「シクロアルキル」も所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨそして−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を含む）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”基（式中でそれぞれのＲ’とＲ”はＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる）から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「Ａｒ」または「アリール」という用語は、あらゆる場合において互換的に用いられ、所望により他の炭素環式芳香族基の部分やシクロアルキル基の部分（所望により置換されていても置換されていなくてもよい）と縮合してよい、置換されているかまたは置換されていない炭素環式芳香族基を意味する。Ａｒまたはアリール基の適当な例としては、フェニル、ナフチルインデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルそしてテトラヒドロナフチルがある。本明細書でのどの「Ａｒ」または「アリール」も所望により置換されていないかあるいはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨそして−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を含む）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”基（ここで、それぞれのＲ’とＲ”はＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる）から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７３】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために用いられてきた、「Ｈｅｔ」という用語は、飽和、不飽和または芳香族であってＮ、ＯまたはＳからなる基から選ばれる炭素原子と１ないし３のヘテロ原子からなる、安定な５ないし７員の単環の、安定な７ないし１０員の二環の、または安定な１１ないし１８員の三環の複素環を意味し、それらは一つまたはそれ以上縮合したシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（芳香族のＨｅｔ）環部分を含む。本明細書で用いられる「Ｈｅｔ」という用語はまた、窒素および／または硫黄を含み、その窒素または硫黄ヘテロ原子が所望により酸化されているかまたは窒素ヘテロ原子が所望により４級になっているような、ヘテロサイクル基も包含する。ヘテロサイクル基は、安定した構造の形成に至るような、どのヘテロ原子または炭素原子にも結合してよい。本明細書でのどの「Ｈｅｔ」も、所望により置換されていないかあるいはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨそして−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を含む）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”基（ここで、それぞれのＲ’とＲ”はＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる）から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７４】
そのようなヘテロサイクル基の例としては、限定されるものではないが、慣用的化学合成で利用でき、かつ安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピローロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピローリル、４−ピペリドニル、ピローリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾーリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１、３−ベンゾジオキソリル（例えばメチレンジオキシで置換されたフェニル）、１、４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドーリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドーリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキソジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾーリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００７５】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に有用な４ないし７員の複素環式の環の例としては、限定されるものではないが、慣用的化学合成で利用でき、かつ安定している、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピローロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピローリル、４−ピペリドニル、ピローリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾーリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキソジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾーリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。４ないし７員のヘテロサイクル基は所望により置換されていないか、あるいはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨそして−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を含む）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”基（ここで、それぞれのＲ’とＲ”はＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選ばれる）から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７６】
５または６員のヘテロサイクル基の例としては、限定されるものではないが、慣用的化学合成で利用でき、かつ安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピローロジニル、ピローリル、４−ピペリドニル、ピローリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾーリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキソジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾーリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。５または６員のヘテロサイクル基は、安定した構造の形成に至るような、どのヘテロ原子または炭素原子に結合してもよい。５または６員のヘテロサイクル基は所望により置換されていないか、あるいは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨそして−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を含む）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”基（ここで、それぞれのＲ’とＲ”はＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる）から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００７７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物中において、「ハロゲン」と「ハロ」という用語は塩素、フッ素、臭素、ヨウ素置換基を表し；「アルコキシ」は−ＯＲａ基のことを意味しており、そのＲａは上で定義されたとおりのアルキルである；但し、−Ｏ−Ｃ１アルキルは、所望によりハロ、−ＣＯ２Ｈから独立に選ばれる一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく（典型的なアルキル基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。）；「フェノキシ」は−ＯＲａｒ基のことを意味しており、そのＲａｒはフェニル基であり；「アセトキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基のことを意味しており；「ベンゾイルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基のことを意味しており；そして「オキソ」は、２−ピロリジノン環に存在するようなケト二価基＝Ｏのことを意味している。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法は、以下の工程：
（ａ）式：ＨＹ１−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｙ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは保護された−ＮＨであり、Ｌはハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレートなど）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）である］
で示されるアルコールを、式：
【化１０】
2005533007.tif 000011
［式中、Ｘは保護されたカルボン酸部分である］
で示されるアルコールと反応させて、式：
【化１１】
2005533007.tif 000012
で示される化合物を形成する工程；
【００７９】
（ｂ）工程（ａ）で形成された化合物を、式：
【化１２】
2005533007.tif 000013
を有する二級アミンと反応させて、式：
【化１３】
2005533007.tif 000014
を有する化合物を形成する工程；
【００８０】
（ｃ）その保護されたカルボン酸部分を目的とするアミド部分に変換する工程；
（ｄ）所望により工程（ｂ）で形成された化合物をそのＮ−酸化物に酸化する工程；
を含む。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう一つ別の調製方法は、以下の工程：
（ａ）式：Ｒ’Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−１−Ｃ≡ＣＨ
［式中、Ｒ’はヒドロキシル保護基である］
を有するアセチレンを、式：
【化１４】
2005533007.tif 000015
［式中、Ｘは保護されたカルボン酸部分、Ｈａｌｏは臭素またはヨウ素である］
を有するハロゲンを含む芳香族化合物と触媒の存在下で反応させて、式：
【化１５】
2005533007.tif 000016
を有する化合物を形成する工程；
【００８２】
（ｂ）工程（ａ）で形成された化合物を還元して、保護されたヒドロキシル基をハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレートなど）のような脱離基または脱離基に変換する基（例えばアルコール）Ｌに変換し、式：
【化１６】
2005533007.tif 000017
を有する化合物を形成する工程；
【００８３】
（ｃ）工程（ｂ）で形成された化合物を、式：
【化１７】
2005533007.tif 000018
を有するアミンと反応させて、式：
【化１８】
2005533007.tif 000019
を有する化合物を形成する工程；
【００８４】
（ｄ）その保護されたカルボン酸官能基を目的とするアミド官能基に変換する工程；
（ｅ）所望により、工程（ｂ）で形成された化合物をそのＮ−酸化物に酸化する工程；
を含む。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう一つ別の調製方法は、以下の工程：
（ａ）式：Ｌ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌ’とＬは、同一でも異なっていてもよいが、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレートなど）のような脱離基であるかまたは脱離基に転換する基（例えばアルコール）である］
を有するアルコールを、式：
【化１９】
2005533007.tif 000020
［式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｘは上記と同意義またはその保護された形である］
を有する化合物と反応させて、式：
【化２０】
2005533007.tif 000021
を有する化合物を形成する工程；
【００８６】
（ｂ）工程（ａ）で形成された化合物を、式：
【化２１】
2005533007.tif 000022
を有する二級アミンと反応させて、式：
【化２２】
2005533007.tif 000023
を有する化合物を形成する工程；
（ｃ）いずれの保護基も除去する工程；
（ｄ）所望により、工程（ｂ）または工程（ｃ）で形成された化合物を、そのＮ−酸化物に酸化する工程；
を含む。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう一つ別の調製方法は、以下の工程：
（ａ）式：
【化２３】
2005533007.tif 000024
［式中、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｒ’は−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２に対する適当な保護基である］
を有する化合物を、ヒドラジドまたはアジドと反応させて、式：
【化２４】
2005533007.tif 000025
を有するヘテロサイクルを含む化合物を形成する工程；
【００８８】
（ｂ）所望により、ヘテロサイクル基のＮＨ部分を保護基によって保護し、Ｒ’保護基を除去する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で形成された化合物を、式：Ｌ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌ’とＬは、同一でも異なっていてもよいが、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）である］
を有する化合物と反応させて、式：
【化２５】
2005533007.tif 000026
を有する化合物を形成する工程；
【００８９】
（ｄ）工程（ｃ）で形成された化合物を、式：
【化２６】
2005533007.tif 000027
を有するアミンと反応させて、式：
【化２７】
2005533007.tif 000028
を有する化合物を形成する工程；
（ｅ）保護基を除去する工程；
を含む。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するもう一つ別の方法は、以下の工程：
（ａ）式：Ｒ’Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−１−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
［式中、Ｒ’はヒドロキシル保護基である］
を有するアセチレンを、式：
【化２８】
2005533007.tif 000029
［Ｈａｌｏは臭素またはヨウ素である］
を有するハロゲンを含む芳香族化合物と触媒の存在下で反応させて、式：
【化２９】
2005533007.tif 000030
を有する化合物を形成する工程；
【００９１】
（ｂ）工程（ａ）で形成された化合物を還元して、保護されたヒドロキシル基をハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基または脱離基に変換する基（例えばアルコール）Ｌに変換し、式：
【化３０】
2005533007.tif 000031
を有する化合物を形成する工程；
【００９２】
（ｃ）工程（ｂ）で形成された化合物を、式：
【化３１】
2005533007.tif 000032
を有するアミンと反応させて、式：
【化３２】
2005533007.tif 000033
を有する化合物を形成する工程；
（ｄ）いずれの保護基も除去する工程；
（ｅ）所望により、工程（ｃ）または工程（ｄ）で形成された化合物を、そのＮ−酸化物に酸化する工程；
を含む。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するもう一つ別の方法は、以下の工程：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌはハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）である］
を有するアルコールを、式：
【化３３】
2005533007.tif 000034
を有するフェノールと反応させて、式：
【化３４】
2005533007.tif 000035
を有するアリールエーテルを形成する工程；
【００９４】
（ｂ）式：
【化３５】
2005533007.tif 000036
を有するアミンを、式：Ｑ−ＣＨＯ
を有するアルデヒドまたはケトンと反応させて、式：
【化３６】
2005533007.tif 000037
を有する二級アミンを形成する工程；
【００９５】
（ｃ）工程（ａ）で形成されたエーテルを、工程（ｂ）で形成された二級アミンと反応させて、式：
【化３７】
2005533007.tif 000038
を有する本発明の化合物を形成する工程；
（ｄ）Ｒ１０はＨではない時は、所望により工程（ｃ）で形成された化合物を、Ｒ１０がＨである本発明の化合物に変換する工程；
を含む。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するもう一つ別の方法は、以下の工程：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌはハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）である］
を有するアルコールを、式：
【化３８】
2005533007.tif 000039
を有するアミンと反応させて、式：
【化３９】
2005533007.tif 000040
を有する三級アミンを形成する工程；
【００９７】
（ｂ）工程（ａ）で形成された三級アミンを、式：
【化４０】
2005533007.tif 000041
を有するフェノールと反応させて、式：
【化４１】
2005533007.tif 000042
を有する本発明の化合物を形成する工程；（ｃ）Ｒ１０はＨではない時は、所望により工程（ｂ）で形成された化合物を、Ｒ１０がＨである本発明の化合物に変換する工程；
を含む。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するもう一つ別の方法は、以下の工程：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌはハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）である］
を有するアルコールを、式：
【化４２】
2005533007.tif 000043
を有するフェノールと反応させて、式：
【化４３】
2005533007.tif 000044
を有するエーテルアルコールを形成する工程；
【００９９】
（ｂ）工程（ａ）で形成されたエーテル−アルコールのアルコール部分を、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）であるＬに変換し、生じた化合物を、式：
【化４４】
2005533007.tif 000045
を有するアミンで処理して、式：
【化４５】
2005533007.tif 000046
を有する本発明の化合物を形成する工程；
（ｃ）Ｒ１０はＨではない時は、所望により工程（ｂ）で形成された化合物を、Ｒ１０がＨである本発明の化合物に変換する工程；
を含む。
【０１００】
式（ＩＶ）の化合物の調製方法は、以下の工程：
（ａ）アセチレンを、式：
【化４６】
2005533007.tif 000047
［式中、Ｈａｌｏはヨウ素または臭素から選ばれるハロゲンである］
を有するフェノールと、金属触媒の存在下で結合させ、式：
【化４７】
2005533007.tif 000048
を有するアリール−アルコールを形成する工程；
【０１０１】
（ｂ）工程（ａ）で形成されたアリール−アルコールのアルコール部分を、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるかまたは脱離基に変換する基（例えばアルコール）であるＬに変換し、生じた化合物を、式：
【化４８】
2005533007.tif 000049
を有するアミンで処理して、式（ＩＶ）：
を有する化合物を形成する工程；
【０１０２】
（ｃ）所望により、工程（ｂ）由来の式（ＩＶ）の化合物を、他の式（ＩＶ）の化合物に変換する工程；
（ｄ）所望により、工程（ｃ）で形成された化合物をそのＮ−酸化物に酸化する工程；
を含む。
【０１０３】
別法として式（ＩＶ）の化合物は、
（ａ）アセチレンを、式：
【化４９】
2005533007.tif 000050
［式中、Ｈａｌｏはヨウ素または臭素から選ばれるハロゲンである］
を有するフェノールと、金属触媒の存在下で結合させ、式：
【化５０】
2005533007.tif 000051
を有するアリール−アルコールを形成する工程；
【０１０４】
（ｂ）工程（ａ）で形成されたアリール−アルコールのアルコール部分を、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホン酸塩（トシレート、メシレート、トリフレート等）のような脱離基であるＬに変換し、その化合物をアジ化ナトリウムで処理し、続いてパラジウム触媒存在下で水素添加して、式：
【化５１】
2005533007.tif 000052
を有する一級アミンを形成する工程；
【０１０５】
（ｃ）その一級アミンを、還元剤存在下で一級アルデヒドで処理し、二級アミンを形成し、その二級アミンを還元剤存在下で二級アルデヒドで処理し、式（ＩＶ）の化合物
【化５２】
2005533007.tif 000053
を形成する工程；
（ｄ）所望により、工程（ｂ）由来の式（ＩＶ）の化合物を、他の式（ＩＶ）の化合物に変換する工程；
（ｅ）所望により、工程（ｂ）または（ｃ）で形成された化合物をそのＮ−酸化物に酸化する工程；
によって調製されてもよい。
【０１０６】
国際特許出願ＷＯ  ０１／４１７０４（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．、ＩＮＣ）は、その製法と共に、ＬＸＲアゴニストとして有用である式（Ｖ）：
【化５３】
2005533007.tif 000054
（Ｖ）
の化合物、式（ＩＶ）：
【化５４】
2005533007.tif 000055
（ＶＩ）
の化合物の使用と、国際特許出願ＷＯ  ９７／２８１３７（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．、ＩＮＣ）に記載された通りの製法に付随する関連化合物の使用と、コレステロール輸送を逆転し、アテローム硬化性心臓血管病やその関連疾患を治療するための医薬処方におけるその使用を開示する。
【０１０７】
他のＬＸＲアゴニストは、上で引用した特許出願に記載されているようなアッセイ、例えばＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２の実施例１と２に記載されているようなアッセイによって、同定してよい。ビオチニル化したＬＸＲβタンパクを、２０ないし２５分間、２５ｎＭの濃度で、アッセイバッファー（５０ｍＭＫＣｌ、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．１ｍｇ／ｍｌＦＡＦ−ＢＳＡ、１０ｍＭＤＴＴ）中で、等モル量のストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ、分子プローブ）と共に培養した。同時に、２５ｎＭの濃度で、ＳＲＣ−１の６７５〜６９９番アミノ酸（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＺＮＨ２）（配列番号：２）からなるビオチニル化したペプチドを、アッセイバッファー中で、１／２モル量のストレプトアビジンでラベルしたユーロピウム（Ｗａｌｌａｃ）と共に、２０ないし２５分間培養した。最初の培養が完了した後、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断するために、それぞれの溶液に１０モル濃度過剰（２５０ｎＭ）の冷たいビオチンを、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断するためにそれぞれの溶液に加えた。室温で２０分後、その溶液を混合すると、１２．５ｎＭの濃度の色素標識したＬＸＲβタンパクとＳＲＣペプチドが生じた。８０μｌのタンパク／ペプチド混合物を、２０μｌの試薬混合物を含むアッセイプレートのそれぞれのウェルに加えた。それぞれのウェルの最終的な体積は０．１ｍｌとなり、色素標識したタンパクとペプチドのウェル中の濃度は１０ｎＭであった。最終的な試薬混合物の濃度は、５６ｐＭと１０ｎＭの間であった。そのプレートを室温・暗所で４〜１２時間培養し、それからＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ蛍光プレートリーダーで数えた。このアッセイでは、１μＭの２４（Ｓ）、２５−エポキシコレステロールは、バックグラウンドの１００００蛍光単位を超える２００００蛍光単位を数えた。ＬＸＲαのアッセイは、上で記載された手続きに従って、ｈｉｓで標識されたＬＸＲαリガンド結合ドメイン（遺伝子バンク受入れ番号Ｕ２２６６２の１８３−４４７アミノ酸、１４番目のアミノ酸はＲからＡに修正）を用いて行われた。
【０１０８】
本発明は、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状に罹患している患者の治療および／または予防のための医薬の調製におけるＬＸＲ調節因子の使用を提供する。
本発明はまた、有効で無毒な医薬上許容される量の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）または医薬上許容されるその誘導体のようなＬＸＲアゴニストを、それを必要とする対象に投薬することからなる方法であって、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または障害に罹患している患者の治療または予防のための医薬の調製におけるＬＸＲ調節因子の使用を提供する。
【０１０９】
さらに、本発明は、有効で無毒な医薬上許容される量の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）またはその医薬上許容される誘導体のようなＬＸＲアゴニストの投薬からなる方法であって、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状におけるニューロンの成長および／または修復を促進する医薬の調製におけるＬＸＲアゴニストの使用を提供する。
本発明はまた、有効で無毒な医薬上許容される量の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）またはその医薬上許容される誘導体のようなＬＸＲアゴニストの投薬からなる方法であって、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状におけるニューロンの成長および／または修復を促進する方法も提供する。
【０１１０】
適当な疾患または症状は、ニューロンの変性を特徴とするものである。
適当な疾患または症状は、ニューロンの損傷を特徴とするものである。
適当な疾患または症状は、可塑性の低下を特徴とするものである。
適当な疾患または症状は、中枢神経系の炎症を特徴とするものである。
【０１１１】
特定の疾患または症状はニューロンの変性と炎症を特徴とし、それゆえに脳卒中、アルツハイマー病、前頭側頭葉性痴呆（タウオパシー）、末梢ニューロパシー、パーキンソン病、レヴィー小体を伴う痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含めたニューロンの成長および／または修復から利益を受けている。
ニューロンの変性および／または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状には、統合失調症やうつ病のような精神医学的疾患を含める。
ニューロンの損傷を特徴とする特定の疾患または症状には、外傷を含めた頭部または脊髄に関する疾患を含める。
従って、本発明はまた、ＬＸＲアゴニストと医薬上許容されるその担体からなる組成物であり、ニューロンの変性、中枢神経系の炎症、損傷または可塑性の低下を特徴とする疾患または症状におけるニューロンの成長および／または修復を促進するための医薬組成物を提供する。
【０１１２】
適当な医薬上許容される塩には、酸付加塩のような適切な酸または塩基から誘導される塩を含める。
適当な医薬上許容される塩には、例えばアルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム、置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミンやビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピリジンやコリジンやキニンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基を有するものを含める。
【０１１３】
適当な酸付加塩には、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩のような医薬上許容される無機塩と、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩のような有機酸付加塩を含める。
【０１１４】
本明細書中のＬＸＲアゴニストは、慣用的には、上記した特許公報で開示されている方法に従って調製される。
ＬＸＲアゴニストの塩および／または溶媒和物は一般的操作、例えば上記した特許公報に開示されている操作に従って調製し、単離してもよい。
上記した方法において、ＬＸＲアゴニストはそれ自体を投薬するかまたは、好ましくは、医薬上許容されるその担体も含む医薬組成物として投薬してもよい。
【０１１５】
本発明の治療において、本明細書でいうＬＸＲアゴニストは、上記した特許公報または特許中で開示されている方法に従って処方し、投与してよい。
本明細書で用いられている「医薬上許容される」という用語は、人間への使用と獣医学上の使用両方を目的とする化合物、組成物および原料を包含する：例えば、「医薬上許容される塩」は、獣医学上許容される塩も包含する。
組成物は、必要とあれば、手書きのまたは印刷された説明書を添えたパッケージの形態であってもよい。
【０１１６】
通常、本発明による医薬組成物は経口投薬に適しているが、注射と経皮吸収のような他の経路による投薬用の組成物も想定されている。
特に経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセルのような単位投与形態である。小袋中に入れた粉末のような、他の一定の単位投与形態を用いてもよい。
慣例的な薬務に従うと、担体は希釈剤、充填剤、分解剤、浸潤剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、または他の慣例的な補薬からなってもよい。
典型的な担体には、例えば微結晶セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム塩またはスクロースがある。
固体の経口用の組成物は、混合、充填、錠剤化という慣例的な方法で調製してよい。繰り返し混合操作は、大量の充填剤を使用した組成物全体に有効成分を分散させるのに用いてもよい。そのような操作はもちろん当該分野では慣例的である。錠剤は標準的薬務でよく知られている方法に従って、特に腸被覆によってコーティングされていてよい。
【０１１７】
経口用液体製剤は、例えば乳剤、シロップ、エリキシル剤のような形であってもよいし、または使用前に水または他のビヒクルで復元する乾燥製品として服用されてもよい。そのような液体製剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム塩ゲル、水素化食用油のような懸濁剤；例えばレクチン、ソルビタンモノオレイン酸塩またはアカシアのような乳化剤；例えばアーモンド油、分留されたココナッツ油、グリセリンやプロピレンアルコールやエチルアルコールのエステルのような油状のエステル；例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸のような防腐剤；必要とあれば慣例的な香味剤または着色剤、のような慣例的な添加物を含んでよい。
【０１１８】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、化合物と滅菌ビヒクルを利用し、使用した濃度に応じて調製され、ビヒクル中で懸濁または溶解され得る。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶解し、適当なガラス瓶またはアンプルに満たして密封する前に濾過殺菌する。好都合なことに、局所麻酔薬、防腐剤、緩衝剤のような補薬は、ビヒクル中で溶解され得る。安定性を高めるために、組成物はガラス瓶に満たした後冷凍し、真空条件下で脱水する。非経口用懸濁薬は、化合物が溶解せずにビヒクル中で懸濁し、滅菌処理を濾過によって行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法によって調製される。その化合物は無菌のビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって殺菌される。好都合なことに、界面活性剤または浸潤剤を組成物に含め、化合物の均一な分配を容易にする。
組成物は、投与方法に応じて０．１重量％から９９重量％、好ましくは１０から６０重量％の有効成分を含んでいてよい。
組成物は、必要とあれば、手書きのまたは印刷された説明書を添えたパッケージの形態であってもよい。
組成物は、例えば英国および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ロンドン、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）およびＨａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋｓ）のような標準参考文献に開示されている慣例的な方法に従って処方される。
【０１１９】
シナプス可塑性の一つの指標はシナプス伝達の増加である。このことはＬｅｖｉｎｅ  ＥＳ、Ｃｒｏｚｉｅｒ  ＲＡ、Ｂｌａｃｋ  ＩＢ、Ｐｌｕｍｍｅｒ  ＭＲが、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  Ｖｏｌ  ９５、１０２３５〜１０２３９ページ（１９９８）で「脳由来の神経栄養因子は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の活性を増加させることで、海馬のシナプス伝達を調節する」と記載されているように、電気生理学的記録を用いて、培養した海馬ニューロンにおいて測定し得る。そこで、そのニューロンを試験化合物で処理し、グルタミン酸に暴露した対照に対するそのシナプス伝達を測定した。
本発明の組成物または方法について、上記した投薬量の範囲では有害な毒物学的効果は予想されない。
【０１２０】
中枢神経系（ＣＮＳ）は全体重の１０％未満しか占めないが、体内に存在する脱エステル化コレステロールのおよそ４分の１を含んでいる。脳に存在するほとんど全てのコレステロールが、その部位での生合成に由来している。血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて一般の循環に入れる、ＬＸＲリガンドの２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールに、コレステロールを変換することは、中枢神経系（ＣＮＳ）からのコレステロール流出についての重要な機構を表す（３０−３２）。重要なことは、脳におけるコレステロールのバランスの調節障害は、神経障害の発症に関係しているかもしれない（２９）。脳からのコレステロールの移動は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ニーマンピック病Ｃ型のような神経変性性疾患において増加する（３３−３４）。その上、コレステロール濃度の高い患者はＡＤに罹患しやすくなり（３５、３６）、逆にコレステロールを低下させる薬剤の放出因子による治療はＡＤの発症を減少させる（３７、３８）という臨床的証拠がある。最後に、コレステロールを全身に輸送するアポＥのＥ２とＥ４異性体は、それぞれ遺伝的にＡＤのリスクの減少または増加に関連している（３９−４１）。従って脳におけるコレステロールのバランスを調節する機構を理解すると、神経変性性疾患の病因への重要な洞察や治療法が得られるかもしれない。
【０１２１】
近年、コレステロール恒常性の調節におけるＬＸＲαとＬＸＲβの機能の理解という点で大きな躍進があった。ＬＸＲは、コレステロールの生合成、輸送、排泄に関わるいくつかの遺伝子を調節し、従って高コレステロール血症とアテローム硬化症のような人間の疾患において重要な意味を持つ可能性がある（２５）。しかしながら、ＬＸＲが中枢神経系で果たしている可能性がある潜在的な役割は、大部分ははっきりとしないままである。脳は体内で最もコレステロールが豊富な臓器であり、コレステロール恒常性の調節障害はＡＤのような神経学的障害に影響を与えるかもしれない（３５−３８、４２、４３）。脳はまた、両方のＬＸＲサブクラスの有効なアゴニストとして有用であるコレステロール代謝中間物である、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの体内のほとんど全てを生成している（２７、２８、３０）。２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールを合成する酵素であるコレステロール−２４−水酸化酵素と、中枢神経系でのＬＸＲβの発現のパターンは非常に似ている（２６、４４）。この（観察）結果は、ＬＸＲが脳内のコレステロールの濃度および／または分布を調節する調節回路に不可欠な構成要素として有用である可能性があることを示唆する。
【０１２２】
要するに、以下の実施例６〜１１において、本発明者らは、ＬＸＲが培養された星状膠細胞からのコレステロール流出と同様に、インビトロおよびインビボの両方において、中枢神経系におけるコレステロール恒常性に関連する一連の遺伝子を調節する、ということを明らかにした。コレステロールのバランスがＡＤを含めた様々な中枢神経系障害の発症および／または進行に重要な影響を持つという証拠があがってきている。従ってＬＸＲリガンドとアゴニストは、ＡＤを含めた外傷または疾患によって起こる中枢神経系領域の障害の治療に有用性があると考えられる。
次の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない；本発明は添付した特許請求の範囲で特定される。
【０１２３】
実施例
実施例１：２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸
【化５５】
2005533007.tif 000056
【０１２４】
アルゴゲル−ＭＢ−ＯＨ（６．０ｇ  ２．４０ミリモル、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）酢酸（５．４０ｇ、１９．２ミリモル、欧州特許出願（１９８７）：ＥＰ８７−３０３７４２  １９８７０４２８）の５０ｍｌの無水ジクロロメタン中溶液で処理し、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１６ｇ、１９．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５０ｇ、１９．２ミリモル）で処理した。室温で１５時間攪拌した後、その樹脂を濾過し、順次、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）、メタノール（３ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）によって洗浄した。４０℃で一晩中真空室で乾燥させた後、樹脂をテトラヒドロフラン中１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物で処理し、その混合物を４時間攪拌した。その樹脂を濾過し、順次、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）、メタノール（３ｘ２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）によって洗浄し、脱保護化されたフェノールを得た。乾燥した樹脂を９０ｍｌの無水トルエン、続いてトリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０．０ミリモル）および３−ブロモ−１−プロパノール（８．４ｇ、６０．０ミリモル）で処理した。０℃に冷却したらすぐに、２０ｍｌの無水トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（１２．１ｇ、６０．０ミリモル）を滴下方式にて加えた。その反応物を室温にまで加温し、１５時間攪拌した。その樹脂を濾過し、順次、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）によって洗浄し、真空室で乾燥させた。臭化された樹脂を、ジフェネチルアミン（２５．０ｇ、１２７ミリモル）の６０ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中溶液で処理し、１５時間攪拌した。その樹脂を濾過し、順次、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）によって洗浄し、４０℃の真空室で乾燥させた。二級アミンの樹脂（５．７５ｇ、２．０ミリモル）を、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（８．３２ｇ、４０．０ミリモル）のジメチルホルムアミド中８％酢酸（８０ｍｌ）溶液で処理した。固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、４０．０ミリモル）を加え、１５時間攪拌した。その樹脂を濾過し、順次、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）によって洗浄し、一晩中５０℃の真空室で乾燥させた。樹脂−結合生成物を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５／８５）で１５分間処理し、濾過液を収集した。その分離の操作を再び繰り返し、合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、メタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶出する、分取性薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、Ｍｅｒｃｋ  ２０ｘ２０ｃｍ  シリカゲル６０Ｆ２５４）によって精製し、７．０ｍｇの粘性の油である標記化合物（二級アミンの樹脂の理論上の量を基にした収率５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６）、７．２３−７．１０（ｍ，１２Ｈ）、６．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）、２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＿６．６）、１．８１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ５８２（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）Ｒｆ＝０．５８。
【０１２５】
実施例２：Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２
、２、２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）
【化５６】
2005533007.tif 000057
【０１２６】
１２．１Ｎ−トリフルオロエチルアニリン誘導体の調製
【化５７】
2005533007.tif 000058
【０１２７】
４−［２、２、２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン（９．０７ｇ、３５．０ミリモル）のＣＨ２ＣＬ２（１００ｍｌ）中懸濁液に、室温でトリフルオロ酢酸無水物（５．７ｍｌ、４０．２ミリモル）のＣＨ２ＣＬ２（５０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。その溶液を３時間攪拌すると、溶液は透明になり、ＴＬＣは反応が完了したことを示唆した。反応混合物を水、水性のＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して濃縮し、１２．１ｇの中間生成物トリフルオロアセトニトリド（１２．１ａ）を得た。中間生成物（１２．１ａ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（４．００ｇ、１０６ミリモル）を用いて還流温度で１０時間処理した。順次、４ｍｌの水、４ｍｌの１５％ＮａＯＨ、１２ｍｌの水を加えて反応物をクエンチした。生じた懸濁液をさらに３０分攪拌して、セライトパッドによって濾過し、それからＴＨＦですすいだ。合わせた濾過液と洗浄後の液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して濃縮した。生じた未精製の生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１）によって精製し、１１．０ｇ（９２％）の標記化合物（１２．１ｂ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
【０１２８】
１２．２  １２．１ｂのスルホニル化
上記から得た１２．１ｂの試料（１．８７ｇ、５．４８ミリモル）を、１０日間室温でピリジン（１０ｍｌ）中のベンゼンスルホニル塩化物（１．１８ｇ、６．６８ミリモル）で処理した。ＥｔＯＡｃで希釈された反応混合物を、水性のＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製の生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１）によって精製し、１．６５ｇ（６２％）の化合物１２．を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）：４８０（Ｍ−Ｈ、１００）。Ｃ１７Ｈ１２Ｆ９ＮＯ３Ｓの元素分析：計算値：Ｃ、４２．４２；Ｈ、２．５１；Ｎ、２．９１；Ｓ、６．６６．実測値：Ｃ、４２．７０；Ｈ、２．５５；Ｎ、２．８４；Ｓ、６．６１。 
【０１２９】
実施例３：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
【化５８】
2005533007.tif 000059
【０１３０】
ａ）トルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル
２０℃での（Ｓ）−１、３−ブタネジオール（１．０ｇ、０．０１ミリモル）およびトリエチルアミン（１．３９ｇ、０．０１４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニル塩化物を滴下して加え、混合物を２時間攪拌した。それから反応混合物を室温まで温め、一晩中攪拌した。反応混合物を冷水（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機抽出物をそれから食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して２．６ｇ（収率９６％）の標記化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４．８（Ｍ＋）。未精製のトシレートはさらなる精製をせずに用いられた。
【０１３１】
ｂ）（Ｓ）−４−［Ｎ−（２、２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オール
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミン（１６０ｍｇ、０．４０９モル）とトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）―３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４０９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ミリモル）とＮａＩ（１８４ｍｇ、１．２３モル）を加えた。反応混合物を加熱して還流し、一晩中攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、その濾過液を濃縮した。未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、１１０ｍｇ（５８％の収率）の標記化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２、２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．２１７ミリモル）の無水トルエン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−４−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オールを加えた。ついで、ポリマーの結合したトリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．３４６ミリモル、３ミリモル／ｇ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。ついで、反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（５４ｍｇ、０．２６９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を次に濾過し、残存した固体をトルエンで洗浄した。濾過液を濃縮し、未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：Ｈ２Ｏ、Ａ：１０分間で８５〜１００％、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、５６ｍｇ（４２％の収率）の標記化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１０．０（Ｍ＋）。
【０１３３】
実施例４：（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン
【化５９】
2005533007.tif 000060
【０１３４】
ａ）３−ベンジルオキシフェニルアセトニトリル（２．０ｇ、８．９５ミリモル）のトルエン（１７ｍｌ）中攪拌溶液に、トリメチルシリルアジド（２．３７ｇ、１７．９ミリモル）とジ−ｎ−ブチル錫−酸化物（０．２２ｇ、０．９ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃に４８時間加熱して濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％水性炭酸水素ナトリウムで二回洗浄した。塩基性の抽出物は濃塩酸によってｐＨ２未満まで酸性化し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物（２．０ｇ、８９％）は、さらに精製することなしに次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）２６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ｂ）５−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール（１−と２−を含むエトキシメチルの構造異性体の混合物）
０℃での３−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラゾール（２．１２ｇ、７．９６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０．３８ｇ、９．５５ミリモル）を加えた。この混合物にクロロメチルエチルエーテル（０．８１ｍｌ、８．７５ミリモル）を加えて、その溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水（１２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、標記化合物を薄黄色油状物質（１．３９ｇ、５５％）である構造異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２４．８（Ｍ＋）。
【０１３６】
ｃ）５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール（１−と２−を含むエトキシメチルの構造異性体の混合物）
５−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール（構造異性体の混合物、０．２３ｇ、０．７１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中攪拌溶液に、炭素上パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２ガス中で７時間攪拌し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、所望のフェノールを透明な油状物質（０．１４ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
ｄ）５−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンジル］−（エトキシメチル）−１，２，３，４−テトラゾール（１−と２−を含むエトキシメチルの構造異性体の混合物）
５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール（構造異性体の混合物、１３２ｍｇ、０．５６ミリモル）の無水トルエン（５ｍｌ）中溶液を、３−ブロモ−プロパノール（１１７ｍｇ、０．８４ミリモル）で処理した。ついで、ポリマーと結合したトリフェニルホスフィン（０．５６ｍｇ、１．７ミリモル、３ミリモル／ｇ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。ついで、反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル（１６６μｌ、０．８４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、濾過し、その濾液を真空内で濃縮し、２００ｍｇ（１００％の収率）の標記化合物の１：１の混合物を黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６．８（Ｍ＋２Ｈ＋）。
【０１３８】
ｅ）（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］―プロピル｝−アミン（１−と２−を含むエトキシメチルの構造異性体の混合物）
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］―プロピル｝−アミン（構造異性体の混合物、０．２ｇ、０．５６ミリモル）と（２，２−ジフェニルエチル）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミン（０．４３ｇ、１．１２ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を、固体の炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ミリモル）とＮａＩ（０．２５ｇ、１．７ミリモル）で処理した。反応物を加熱して還流し、一晩中攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：水、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、１２５ｍｇ（３３％の収率）の標記化合物を粘性の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６６４．２（Ｍ＋）。
【０１３９】
ｆ）（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］―プロピル｝−アミン
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（エトキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］―プロピル｝−アミン（構造異性体の混合物、１２５ｍｇ、０．１９ミリモル）のジクロロメタン（１１ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルシラン（１１６ｍｇ、１．０８ミリモル）を加えた。反応混合物をＴＦＡ（３ｍｌ）で処理し、ついで、一晩中攪拌した。溶媒を除去し、残留物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：水、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、５０ｍｇ（４４％の収率）の標記化合物を黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例５：（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【化６０】
2005533007.tif 000061
【０１４１】
ａ）（Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン
（Ｓ）−２−フェニルプロピラミン（０．５ｇ、３．７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン中溶液に、酢酸を、続いて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．１ｇ、５．５ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．４ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空内で濃縮した。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２５：７５）によって精製し、標記化合物を油状物質として得た（０．５５ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ｂ）（Ｓ）−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−｛３−ブロモ−プロポキシ｝―フェニル）酢酸メチルエステル（０．５５ｇ、１．５ミリモル）および（Ｓ）−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−プロピル）−アミン（０．５５ｇ、１．６ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を、固体の炭酸カリウム（０．４ｇ、２．４ミリモル）で処理した。反応物を加熱して還流し、４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾過液を真空内で濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２０：８０）によって精製し、標記化合物を油状物質として得た（０．６ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
ｃ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（０．６ｇ、１．１ミリモル）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液を、水性のＬｉＯＨ（１．０Ｎ、１．０ｍｌ、１．０ミリモル）で処理した。室温で２時間攪拌した後、さらにＬｉＯＨ（１．０ｍｌ、１．０ミリモル）を加え、２時間攪拌を続けた。反応物を酢酸で中和し、水と酢酸エチルに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空内で濃縮した。未精製の混合物をＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を油状物質として得た（０．４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｄ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−酢酸のエチルエーテル中溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ）を加えた。懸濁液を濾過して乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（９９％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０（ｄ，ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、４．１−３．４（ｍ，１１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
ｅ）（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニル−プロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）のジクロロメタン中溶液に、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ、１９．２ｍｇ、０．１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１３．６ｍｇ、０．１ミリモル）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、１４μｌ、０．１ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中１．０Ｍ、０．２４ｍｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩中攪拌した後、０．１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空条件下で濃縮した。残留物を未精製の生成物をＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を明黄色油状物質として得た（３０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳｍ／ｅ  １９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例６：２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
【化６１】
2005533007.tif 000062
【０１４７】
ａ）（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステル
０℃の（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５．０ｇ、０．０３３モル）の水性ＮＨ２ＯＨ（１００ｍｌＮＨ２ＯＨ（水性）と５０ｍｌＨ２Ｏ）中溶液に、固体のＫＩ（７．６ｇ、０．３６モル）とＩ２（６．０ｇ、０．０３０モル）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ついで水に注いだ。水性の混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、有機抽出物を集めた。エーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製の生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣＬ（２ｍＬ）を加え、その混合物を加熱して一晩中還流した。反応物を室温まで冷却して濃縮した。未精製のメチルエステルをＥｔＯＡｃに溶解し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、２．６７ｇ（２９％の収率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９２．８（Ｍ＋）。
【０１４８】
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０４ｇ、０．００３５モル）および３−ブチル−１−オール（０．５ｇ、０．００７モル）のトルエン／Ｅｔ３Ｎ（３：１）（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＰｈ３（７０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。混合物を１１８℃に１時間加熱し、ついで室温まで冷却した。反応混合物にフロリシル（２ｇ）を加えて、その混合物をガラス漏斗によって濾過した。未精製のベンゾフランを濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によるカラムクロマトグラフィーに付し、０．５９ｇ（７１％の収率）の標記化合物を油状物質として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ｃ）２−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
０℃の２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾフラン］酢酸メチルエステル（０．３３ｇ、０．００１４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、０．００１５モル）およびメタンスルホニル塩化物（０．１２ｍＬ、０．００１５モル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ついで、混合物を冷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で二回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。（上記調製の）未精製のメシラートをＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、次の試薬をその溶液に加えた。：固体のＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４１ミリモル）とＮ−２，２−ジフェニルエチルアミン（０．５５ｇ、０．００１４モル）。反応混合物を８８℃で一晩中加熱した。混合物をガラス漏斗によって濾過し、濃縮した。未精製の生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５Ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／ｍｉｎ、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、ＵＶ２５４ｎｍで検出）によって精製し、１２５ｍｇ（１５％の収率）の標記化合物を粘性の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
ｄ）２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
２−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．３９ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、０．４３ミリモル）と２滴の氷酢酸を加えた。混合物を４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によるカラムクロマトグラフィーに付し、０．１５ｇ（６４％の収率）の標記化合物を油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．２（Ｍ＋）。
【０１５１】
ｅ）２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸・塩酸塩
０℃での２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（４：１）（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。その水溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた三級アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中で１ＮのＨＣｌで酸性化した。溶液を２０分間攪拌し、ついで濃縮して、１２２ｍｇ（７８％の収率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９２．０（Ｍ＋）。
【０１５２】
実施例７：ラットにおいてＬＸＲαｍＲＮＡ濃度が、一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）の後で上昇した。
ｔＭＣＡＯ：一過性（９０分）の限局性脳虚血は、それぞれ体重が３００〜３５０ｇの間である雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発された。その動物を最初にハロセンが５％、亜酸化窒素が６０％と酸素が３０％の混合物を用いて麻酔し、フェイスマスク上に置き、麻酔後１．５％のハロセンで維持した。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）は、以前に記載された（Ｚｅａ  Ｌｏｎｇａら、１９８９）血管内縫合法を用いて起こされた。動物の平行群（各グループｎ＝３匹）は、ＭＣＡの閉塞術もしくは偽手術（糸を挿入しない動物は外科手術の間中平熱を維持するということ以外は同一の手順に従う）を受け、個別に収容される前に１時間保育器で回復させた。閉塞術の１時間後の神経学的スコアが３である動物のみが本研究に用いられた。（５点の点数方式を用いて評価された：０、機能欠損なし；１、対側反射；２、握力低下；３、員形運動；４、運動不能；５、死亡）動物は４週間まで飼育された。
【０１５３】
ＳＹＢＲｍａｎ定量的ＰＣＲ：左の（傷害された）大脳皮質をそれぞれのラットから剖出した。全ての組織を剖出後すぐに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存した。それぞれのグループの組織の試料をＴＲＩゾル中で（生命科学技術  Ｉｎｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、アメリカ）組織５０ｍｇあたり１ｍｌのＴＲＩゾルを用いて均質化した。さらなるクロロホルムによる抽出の段階と層の分離そして７０％エタノール中での単離されたＲＮＡの洗浄を追加した、メーカーの提唱するプロトコールに従って、完全なＲＮＡが抽出された。ＲＮＡをＰＣＲ等級の水に再び懸濁し、Ａ２６０測定によって濃度を算出した。ＲＮＡの品質は、１％アガロースゲル上での電気泳動によって評価した。グループのそれぞれの動物から等量のＲＮＡが採取された。まず標準ｃＤＮＡを、１μｇのそれぞれのＲＮＡ試料、０．０１ＭのＤＴＴ、０．５ｍＭの各ｄＮＴＰ、０．５μｇのオリゴ（ｄＴ）プライマー、４０ＵＲＮＡｓｅＯＵＴリボヌクレアーゼ阻害剤（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、２００ＵＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔII逆転写酵素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）から合成した。それぞれの試料のゲノムＤＮＡの混入の査定を考慮して逆転写酵素を省いた追加の反応に随伴して、三倍の逆転写反応が起こった。生じたｃＤＮＡ（生成物）を、多様なｃＤＮＡ配列の定量化のために異なったプライマーを用いる平行ＳＹＢＲｍａｎ定量的ＰＣＲをするため、Ｈｙｄｒａ９６ロボット（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、アメリカ）を用いて２０の試料に分配した。ＡＢＩプリズム７７００配列検出機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｒｅｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、アメリカ）をｃＤＮＡ試料に用いて、ＳＹＢＲｍａｎＰＣＲを行った；ＳＹＢＲｇｒｅｅｎＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を５０℃で２分、９５℃で１０分、続いて９５℃で１５秒と６０℃で１分を４０サイクル用いた。追加の反応は、最初の周期を最初のテンプレートの番号に関連づける標準曲線の解釈を可能とするＰＣＲテンプレートとして既知のラットのゲノムＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ実験室  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｉｔｏ、ＣＡ、アメリカ）を希釈したものを用いて、９６ウェル上で行った。
【０１５４】
プライマーの配列は次の通り：
ＬＸＲα左のプライマー：ＡＧＴＧＴＴＴＧＣＡＣＴＴＣＧＣＣＴＧＣ
ＬＸＲα右のプライマー：ＧＴＡＡＧＣＴＴＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＧＣ
【０１５５】
実施例８：ＬＸＲアゴニストは神経突起の成長を促進する
海馬のニューロン：妊娠１８日目のラットの胚の海馬を剖出し、トリプシン中で培養し（０．０８％、３７℃で３０分）、機械的に分離した。海馬細胞を、Ｂ２７、抗酸化剤１ｍＭのグルタミン、２５μＭのグルタミン酸、１ｍＭのピルビン酸を補った神経基本培地に再び懸濁した。（神経突起の）成長のアッセイについて、前もってポリ−Ｄ−リシン、続いて１０％ＦＣＳで表面を覆った９６ウェルのディッシュに、ウェルあたり３０００個の密度で細胞をまき、４８時間培養した。
大脳皮質ニューロン：妊娠１８ないし２０日目のラットの胚から大脳皮質を氷上のＨＢＳＳに集めた。細胞を海馬のニューロンについて記載したようにして分離した。細胞を海馬のニューロンについて記載したようにして培地に投げ込み（２００ｇ、５分）、再び懸濁した。細胞をウェルあたり６０００個の細胞をまき、２４時間培養した。
試験化合物をＤＭＳＯに可溶性にし、細胞を蒔くときに１：１０００の希釈度で培養用の培地に加えた。無処理の対照群の培養用培地にその培養液のみを加えた（１：１０００）。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、氷上に１時間置き、ＰＢＳで洗浄して、クマシで染色した。ＫＳ３００画像解析システム（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、イギリス）を用いてアッセイを定量化した。測定したそれぞれの細胞について、最も長い神経突起のへりから先端までの長さをそれぞれの処理のウェルあたり１００個の細胞について三回測定した。全てのデータは三回の独立した実験の平均値及び標準誤差である。結果は培養液単独で処理された細胞の神経突起の長さに対するパーセンテージで表されている。
【０１５６】
表１は、実施例１または天然のＬＸＲアゴニストである２２（Ｒ）ヒドロキシコレステロールで処理されたネズミの海馬（ＨＣ）と大脳皮質（ＣＲ）のニューロンの神経突起の成長を示しており、未処理の細胞に対するパーセンテージで表されている。
【０１５７】
【表１】
2005533007.tif 000063
括弧中の数字は、三回の独立した実験（ＨＣ）または単一の実験の三つのウェル（ＣＲ）から得た蓄積したデータの標準誤差を表している。
【０１５８】
実施例９：ＬＸＲアゴニストは抗神経炎症性である
ＮＴＷ８マウスの小神経膠細胞を、１０％ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、１０ｎｇ／ｍｌの基本繊維芽細胞成長因子（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｎ−２（Ｇｉｂｃｏ）を補ったＤＭＥＭ中で、９６ウェルプレートにウェルあたり２ｘ１０５個の密度でまいた。翌日、細胞を１０μｇ／ｍｌのＬＰＳと２０Ｕ／ｍｌのＩＦＮ−γを含むＤＭＥＭ中で、ＤＭＳＯに可溶性にした濃度の上昇している試験中の化合物の存在下で２４時間刺激した。２４時間後培養液を取り除き、ＥＬＩＳＡによって分泌されたＩＬ−６、ＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）、ＰＧＥ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、またはＧｒｅｉｓｅアッセイによって一酸化窒素（ＮＯ）を解析した。細胞の生育能力は、ＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価した。全てのデータは二回の独立した実験の平均値及び標準誤差である。結果はＬＰＳ／ＩＮＦ−γで刺激されたＤＭＳＯ単独処理の対照群の細胞に対するパーセンテージで表されている。  図２は、実施例１がＬＰＳ／ＩＮＦ−γで刺激された小神経膠細胞からの炎症性メディエーター（ＩＬ−６、ＰＧＥ２、ＴＮＦ−αおよびＮＯ）の分泌を抑制したことを示している。
【０１５９】
実施例１０：ＬＸＲアゴニストは星状膠細胞のコレステロール流出を促進する
星状膠細胞がコレステロールリポタンパク粒子を分泌することによってシナプス可塑性を増加させることが最近報告されている（２２）。これらの粒子はニューロンによって取り込まれ、シナプスの数と効力の増加を起こす。それ故に、星状膠細胞のコレステロール流出を刺激する化合物はシナプス形成を促進し、従って神経の再生を助ける可能性がある。
【０１６０】
ネズミのニューロンの初代培養を、Ｃ５７Ｂ１／６マウスから実質的には他のところで記載したように調製した（２３）。簡潔にいうと、胎生１８日の胎児を帝王切開によって収集し、脳を除去し、残りの脳から大脳皮質を剖出した。この工程の間に、組織をＣａ２＋とＭｇ２＋とを含まないハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、１ｍＭのＨＥＰＥＳとＧＩＢＣＯを含む）中で数回洗浄した。脳脊髄膜をピンセットで除去した後、組織を刻んで、０．２５％のトリプシン（Ｓｉｇｍａ）のＨＢＳＳ溶液中で３７℃で１５分間培養した。それからその組織をＨＢＳＳ中で二回、１０μｇ／ｍｌのＤＮＡｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ）を加えた神経培養液（３ｍｇ／ｍｌのグルコース、５％の牛胎児血清［ＦＢＳ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ］、５％のウマ血清［ＨＳ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ］、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン［Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］そして２ｍＭのグルタミン［Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］を含む最小限度の不可欠な培地［ＭＥＭ］）で二回洗浄した。それから組織を粉状にして１０分間３０００ｘで遠心機にかけた。生じた細胞の小球を培養液に再び懸濁し、トリパンブルーによる生細胞の排除量を血球計算盤で数えた。ウェルあたり１．３５ｘ１０６個の細胞を６−ウェルプレートにまいて、加湿した培養器で５％ＣＯ２／９５％空気中で３７℃に維持した。翌朝、いくつかの培養（ウェル）から培養液を注意深く回収し、血清を含まない培養液（Ｂ２７補助品［両方ＧｉｂｃｏＢＲＬ］、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．５ｍＭのグルタミンを含む神経基本培養液）に置き換えた。これらの細胞には培養中日に３回新しい無血清培地と半分の体積ずつ交換して与えた。血清を含まない生育条件は、生じた培養細胞の９５％より多くが神経細胞となるようにグリア細胞の成長を制限する。残った細胞を同じ血清を含む培養液で培養液の交換なしで維持し、神経細胞とグリア細胞がおよそ６０：４０の比率からなる培養細胞を確立した（２３）。細胞を培養６日目に開始するコレステロール流出アッセイを用いた。
【０１６１】
ネズミの星状膠細胞を出生後１日の子から得た。簡潔にいうと、ネズミの子の首を切り、脳を除去し、星状膠細胞培養液（４ｍｇ／ｍｌのグルコース、５％ＦＢＳと５％ＨＳ［ＧｉｂｃｏＢＲＬまたはＩｒｖｉｎｅ  ＳＣｉｅｎｔｉｆｉｃ］、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、そして２〜４ｍＭのグルタミンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾ｅａｇｌｅ培養液［ＤＭＥＭ］）を用いたこと以外は、前に記載したように大脳皮質を用意した（４５）。グリア細胞はＴ７５フラスコ中で、フラスコあたりおよそ脳２つ分の密度で成長した。細胞は１週間に１回、保存用培地（４．５ｍｇ／ｍｌのグルコース、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、そして６ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ）に完全な培養液の交換をして育てた。視覚的検査で、これらの培養細胞はほとんど全て星状膠細胞であり、小神経膠細胞の混入は１％未満であった。試験管中で７−１４日後、細胞をトリプシン消化によって収集し、血球計算盤で数えて、ウェルあたり５０〜１０００００個の細胞を６−ウェルプレートに保存用培地中にまいた。
【０１６２】
コレステロール流出アッセイを他のところで記載したのにいくつかの修正を加えて行った（２４）。星状膠細胞について、細胞培養液を除去し、４．５ｍｇ／ｍｌのグルコース、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、そして６ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭを、０．５％ＢＳＡと５μｌの「１，２−３Ｈ（Ｎ）」―コレステロール（１ｍＣｉ／ｍｌエタノールで保存）で補足して、ウェルあたり１ｍｌ置き換えた。２４時間後、細胞をグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン、ＨＥＰＥＳ、そしてグルタミンを含む無血清のＤＭＥＭで一度洗浄し、それから同じ培地に０．５％ＢＳＡと種々の薬品またはＤＭＳＯ培地を補って、２４時間培養した。翌日、細胞を無血清培地で２回洗浄し、それから種々の薬品またはＤＭＳＯ培地を補った無血清培地ウェルあたり１ｍｌ中でさらに２４時間培養した。ヒトＡｐｏＡ−１をいくつかの培養細胞に外界のコレステロール受容分子として加えた。この培養の最後に、細胞培養液を回収し、小型微量遠心機で回転させた。接着している細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ウェルあたり１ｍｌのヘキサン：イソプロパノール（体積比３：２）混合液中で１時間抽出した。２００μｌの細胞培養液の上澄みと２００μｌの細胞抽出物について、Ｐａｃｋｅｒｄ  ２ｍｌＵｌｔｉｍａ金シンチグラムでトリチウムを数えた。ニューロンからのコレステロールの流出を、細胞を常に上記の神経無血清培地で洗浄して培養したということ以外は、全く同様の方法によって検査した。流出検査の初日に、ニューロンに培地の体積の半分の、１０μｌ［１，２−３Ｈ（Ｎ）］−コレステロールを含む培地への交換を施した。流出を培養細胞中に存在する放射標識した全コレステロール集団に対するパーセンテージとして表現した。
【０１６３】
表２は実施例１とＴ０９０１３１７によって刺激された細胞からのコレステロール流出を示す。
【表２】
2005533007.tif 000064
【０１６４】
星状膠細胞の培養細胞からの基礎流出量は、それぞれのＬＸＲアゴニストによって増加した。データは３つの独立した測定を反映しており、別々の４つの実験を代表したものである。括弧中の数字は標準偏差を表す。＊：ｔ−検定相対危険度でｐ＜０．５。ＬＸＲアゴニストは星状膠細胞の初代培養からのコレステロールの流出を促進するが、ニューロンからの流出は促進しない。
【０１６５】
実施例１１：ＬＸＲアゴニストはネズミの初代培養の星状膠細胞とニューロンの培養細胞における標的遺伝子の発現を昂進する
完全なＲＮＡをＴＲＩゾル試薬（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を用いて培養試料の組織と細胞から単離した。簡潔にいうと、組織試料を５０ｍｇの組織あたり１ｍｌのＴＲＩゾル中で直接溶解し、ポリトロンで均一化した。核酸の回復を促進するため、１００μｇのグリコーゲン（Ａｍｂｉｏｎ）を加えた。培養細胞をウェルあたり１００μｇのグリコーゲンを含む１ｍｌＴＲＩゾルで分解した。それから試料をクロロホルムで抽出して、４℃１１０００ｘで１５分間回転させた。水層を回収し、イソプロパノールの付加によってＲＮＡを沈殿させた。それから試料を４℃１１０００ｘで１５分間回転させて、小球を７５％エタノールで洗浄し、乾燥させて水に溶解した。試料は使用するまで−７０℃で保存した。
【０１６６】
完全なＲＮＡ試料を１００μｇ／ｍｌに希釈し、４０単位／ｍｌの無ＲＮＡのＤＮＡ分解酵素Ｉ（Ａｍｂｉｏｎ）で３０分間３７℃で処理し、続いて７５℃で５分間非働化した。試料を分光光度計またはＲｉｂｏＧｒｅｅｎアッセイ（ＭｏｒｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）で定量し、１０ｎｇ／μｌの濃度まで希釈した。それから試料を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＡＢＩプリズム７７００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、メーカーの指示に従って反応あたり２５ｎｇのＲＮＡを用いて２５μｌ反応を二回または三回アッセイした。遺伝子特異的プライマーを、反応あたりそれぞれの遺伝子検査を最も効果的にするｉ７．５または２２．５ｐｍ用いて、遺伝子特異的プローブを反応あたり５ｐｍｏｌ用いた。プライマーとプローブは、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ研究室（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）で合成された。この機構では、プローブは増幅期にＴａｑポリメラーゼによって分解され、蛍光タグを抑制状態から解放する；増幅のデータは、閾値となる輝度レベルを超える蛍光シグナルの上昇に必要となるＰＣＲ周期の回数によって表される。折りたたみ誘導価は、培地群の平均Ｃｔから平均閾値周期数（Ｃｔ）を差し引いて、その差のべき乗に２を足して計算した。
【０１６７】
並行して処理された娘培養細胞から調製された完全なＲＮＡは、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、そしてＳＲＥＢＰ１ｃの発現を細かくみるために用いた。ニューロン及び星状膠細胞のそれぞれの遺伝子の発現レベルは、２ないし３の別々の実験から培地処理群に標準化された。標的遺伝子の発現は、薬剤処理によってニューロンの培養細胞においてよりずっと星状膠細胞の培養細胞において高く励起された。
【０１６８】
表３は、初代培養のネズミの星状膠細胞とニューロンにおいて培地による処理に対する選ばれたＬＸＲ調節遺伝子の折りたたみ発現を示している。
【表３】
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【０１６９】
実施例１２：ＬＸＲアゴニストは中枢神経系における標的遺伝子の発現を昂進する
大人の雄のＣ５７Ｂ１／６マウスに、経口胃管栄養法によってＬＸＲアゴニストの実施例１、Ｔ０９０１３１７またはビヒクル（０．５％メチルセルロース）を投与した。実施例１は１日２回１０ｍｇ／ｋｇ加え、一方Ｔ０９０１３１７は１日１回５０ｍｇ／ｋｇ投与した。３日または７日の治療後、動物を殺し、その脳を切除した。小脳と両海馬を剖出し、ＲＮＡ単離のために液体窒素中で瞬間冷凍した。完全なＲＮＡを海馬と小脳（黒質）から調製しＱＲＴ−ＰＣＲ（上記と同意義）を用いて遺伝子の発現パターンを解析した。それぞれの組織のそれぞれの遺伝子の発現レベルは、培地群において平均発現レベルに標準化した。両方のＬＸＲアゴニストが、３日間の治療後小脳で最も言明されている効果によって培地群に関するＡＢＣＡ１の発現を促進した。
【０１７０】
表４は、経口胃管栄養３日後中枢神経系から得たネズミの海馬（ＨＣ）と小脳（ＣＢ）細胞におけるＬＸＲ標的遺伝子の、培地による処理に関連した折りたたみ発現を示している。括弧中の数字は標準偏差を表す。
【表４】
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【０１７１】
表５は、経口胃管栄養７日後中枢神経系から得たネズミの海馬（ＨＣ）と小脳（ＣＢ）細胞におけるＬＸＲ標的遺伝子の、培地による処理に関連した折りたたみ発現を示している。
【表５】
2005533007.tif 000067
【０１７２】
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上の記載は本発明の化合物をどのようにして作り、どのようにして使うのかを十分に開示している。しかしながら、本発明は本明細書で上記したような特定の具体例だけに限定されず、添えた請求書の範疇にあるあらゆる修飾とそれに相当するものを含める。当業者は、日常的な実験法を通して、本発明の範疇から外れずに様々な変化や修飾ができるということが分かるであろう。本明細書で引用された雑誌、特許、特許出願からの様々な参考文献を出典明示により本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
本文に記載なし
【配列表】
2005533007.tif 000068
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2005533007.tif 000073
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【図１】
2005533007.tif 000087
【図２】
2005533007.tif 000088
【図３】
2005533007.tif 000089
【図４】
2005533007.tif 000090
【図５】
2005533007.tif 000091
【図６】
2005533007.tif 000092
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月14日(2005.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2005533007000001.app
【国際調査報告】
2005533007.tif 000093
2005533007.tif 000094