(57)【要約】本発明は、イオン交換剤に結合した１種またはそれ以上の活性物質を含む医薬調製物に関する。嗜好性を改善し、安定性を増大させるために、これらの活性物質／イオン交換剤粒子の少なくとも９０％は５０μｍより小さい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
陽イオン交換剤に結合した１種またはそれ以上の活性物質を含む医薬調製物であって、充填陽イオン交換剤が担体媒体中に分散し、分散したイオン交換剤粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいサイズを有することを特徴とする、医薬調製物。
【請求項２】
分散したイオン交換剤粒子の少なくとも９０％が２０μｍより小さいサイズを有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項３】
イオン交換剤が弱酸性イオン交換剤であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項４】
懸濁物の形態である、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項５】
ペーストの形態である、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項６】
イオン交換剤に結合した活性物質がキノロン抗生物質であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項７】
イオン交換剤に結合した活性物質がエンロフロキサシンであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項８】
イオン交換剤に結合した活性物質が８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬調製物を産生する方法であって、その方法では、
（ａ）活性物質を充填したイオン交換剤を、所望ならばさらなる補助剤と共に、担体中に分散させ、所望の粒子サイズに粉砕するか、または
（ｂ）イオン交換剤単独を最初に所望の粒子サイズに粉砕し、活性成分を充填し、そして充填イオン交換剤を最終製剤に変換する、
方法。
【請求項１０】
経口投与用の医薬調製物を産生するための、交換剤粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいサイズを有する、活性物質を充填した陽イオン交換剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イオン交換剤に結合した１種またはそれ以上の活性物質を含む医薬調製物に関する。嗜好性を改善し、安定性を増大させるために、これらの活性物質／イオン交換剤粒子の少なくとも９０％は５０μｍより小さい。
【０００２】
活性医薬物質を投与しやすくするためにイオン交換樹脂に結合させることは、例えば元来強い匂いをもつ活性物質について、長く知られてきた（ＣＨ３８３５５２）。長期間に渡り活性物質を均一に放出するために、活性医薬物質をイオン交換樹脂に結合させることも知られている（ＤＥ３０２８０８２）。加えて、活性物質の味に影響を与えるために、活性駆虫物質をイオン交換樹脂に結合させることも知られている（ＤＥ３０２８０８２）。イオン交換樹脂に結合させることにより、キノロン抗生物質の苦味を隠し、動物への投与を可能にすることもできる（ＥＰ−Ａ−２９５４９５）。
【０００３】
上記の文章は、イオン交換樹脂に結合した、苦味のあるキノロンカルボン酸誘導体の製剤およびその産生を記載している。問題のイオン交換樹脂には、マトリックスがゲル様または多孔性であり得る、弱酸性陽イオン型のものが含まれる。イオン交換剤に適する基材モノマーは、適切な側鎖を利用して官能化され、陽イオン交換樹脂をもたらし得る、重合可能モノマーである。イオン交換剤は、商品名Lewatit（登録商標）、Amberlite（登録商標）、Purolite（登録商標）およびDowex（登録商標）で知られる。対応する製剤は、ブタの飼料医薬として獣医学で記載されてきた。
【０００４】
しかしながら、ＥＰ−Ａ−２９５４９５に従って産生される充填陽イオン交換樹脂を含有する製剤は、家庭内動物、特にネコに経口投与する場合、受け入れなどの観点で依然として不利益を有する。これらの不利益は、約５０μｍより大きいイオン交換剤粒子の結果であるざらざらした風味のためである。
【０００５】
ＵＳ３１３８５２５は、アンプロトロピンを充填した強酸性イオン交換剤を粉砕することによる嗜好性の改善を記載している。しかしながら、そこに記載された４０−２５０μｍの粒子サイズへのサイズ減少は、ネコの場合の受け入れを改善するには十分ではない。ＷＯ８９／１２４５２は、切断ミル（cutting mill）を使用して強塩基性イオン交換剤であるコレスチラミンを粉砕することを記載している。生じる粒子の７５％が６５μｍより小さく、３０％が３０μｍより小さい。切断ミルはコレスチラミンなどの軟性ポリマーを粉砕するのに適するが、上記の陽イオン交換樹脂などのもろいポリマーには適さない。摩擦ミル（attrition mill）の使用は、同様にコレスチラミンの細分のためだけに記載された（ＥＰ２６５７４）。
【０００６】
今回、酸性イオン交換樹脂も同様に、そしてその製剤も、粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいサイズを有するような方法で、適する粉砕工程により粉砕できることが見出された。これらの粉砕イオン交換樹脂を含む調製物は、予想外に良好な技術的および医薬的特性を有し、さらに、例えば特にネコなどの家庭内動物に容易に受け入れられる。
【０００７】
従って、本発明は以下のものを提供する：
・陽イオン交換剤に結合した１種またはそれ以上の活性物質を含む医薬調製物であって、充填陽イオン交換剤が担体媒体中に分散し、分散したイオン交換剤粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいサイズを有することを特徴とする、医薬調製物。
・請求項１に記載の医薬調製物を産生する方法。その方法では、
（ａ）活性物質を充填したイオン交換剤を、所望ならばさらなる補助剤と共に、担体中に分散させ、所望の粒子サイズに粉砕するか、または
（ｂ）イオン交換剤単独を最初に所望の粒子サイズに粉砕し、活性成分を充填し、そして充填イオン交換剤を最終製剤に変換する。
・経口投与用の医薬調製物を産生するための、交換剤粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいサイズを有する、活性物質を充填した陽イオン交換剤の使用。
【０００８】
陽イオン交換樹脂は、例えば、ゲル様または多孔性マトリックスを有し得る。イオン交換剤に適する基材モノマーには、適切な官能化により陽イオン交換樹脂に変換できる重合可能モノマーが含まれる。適するモノマーの例には、（メト）アクリル酸塩、（メト）アクリロニトリルおよびスチレン誘導体が含まれる。基材ポリマーの調製に使用されるさらなるコモノマーには、例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリル酸塩またはメチレンビスアクリルアミドなどのポリビニル化合物が含まれる。適切な官能基を有するフェノールホルムアルデヒド樹脂を例とする、陽イオン交換剤を導く縮合樹脂もまた適する。
【０００９】
使用できるイオン交換剤は新規ではない。様々なイオン交換剤のタイプおよびその調製のさらなる詳細は、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release 2001, 6th Edition）に見出すことができる。好ましい多孔性樹脂は、様々な孔容量を有し得る。適するイオン交換樹脂のクロスリンクの程度は、好ましくは２０％まで、特に好ましくは１２％までである。粉砕の前には、合成樹脂は通常１ないし３００μｍ、好ましくは１０ないし２００μｍのサイズを有する。通例の市販イオン交換樹脂の例は、Lewatit（登録商標）、Amberlite（登録商標）、Dowex（登録商標）およびPurolite（登録商標）である。
【００１０】
使用される強酸性イオン交換剤は、好ましくはポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸に基づくものである。言及し得る例には、以下のものが含まれる：
・Amberlite IPR 69：Ｎａ形態のポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸、粒子サイズ（粉砕前）：１０−２５％＞７５μｍ、最大１％＞１５０μｍ、Ｋ交換能力：１１０−１３５ｍｇ／ｇ、２.７５−３.３８ｅｑ／ｋｇに相応
・Purolite C 100 H MR：Ｈ形態のポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸、粒子サイズ（粉砕前）：最大１％＞１５０μｍ、交換能力：少なくとも３.２ｅｑ／ｋｇ
・Purolite C 100 MR：Ｎａ形態のポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸、Amberlite IPR 69 に相応
・Lewatit Catalyst K 1481：Ｈ形態のポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸、粒子サイズ（粉砕前）：最小９７％＜３０μｍ、交換能力：５.０ｅｑ／ｋｇ
・Lewasorb SW 12：Ｎａ形態のポリ（スチレン、ジビニルベンゼン）スルホン酸、他はLewatit K 1481 に相応。
【００１１】
イオン交換剤として、弱酸性陽イオン交換剤、特にメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーに基づくものを使用するのが好ましい。例には、以下のものが含まれる：
・Amberlite IPR 64：Ｈ形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、粒子サイズ（粉砕前）：１５−３０％＞７５μｍ、最大１％＞１５０μｍ、交換能力：最小１０ｅｑ／ｋｇ
・Purolite C 115 K MR：カリウム形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、粒子サイズ（粉砕前）：最大１％＞１５０μｍ
・Purolite C 115 H MR：Ｈ形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、他はPurolite C 115 K MRと同様
・Lewatit CNP 105：多孔性のＨ形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、交換能力：最小１.４ｅｑ／ｌ。
【００１２】
陽イオン交換剤に結合する能力のある、塩基性官能基を有する活性医薬物質を使用できる。これは、不快な匂いを有するか、または経口投与の際に不快な味覚を導く医薬の場合に特にふさわしい。言及され得るこの種の活性物質の例には、なかんずく以下の文書：ＵＳ４６７０４４４（Bayer AG）、ＵＳ４４７２４０５（Riker Labs）、ＵＳ４７３００００（Abbott）、ＵＳ４８６１７７９（Pfizer）、ＵＳ４３８２８９２（Daiichi）、ＵＳ４７０４４５９（Toyama）；に開示されるキノロン抗生物質が含まれ、特定の例には、以下のものが含まれる：シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、サラフロキサシン、ジフロキサシン、ビンフロキサシン（binfloxacin）、ダノフロキサシン、マルボフロキサシン、ベノフロキサシン（benofloxacin）、オフロキサシン、オルビフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、ピペミド酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン、フレロキサシン。さらなる適するキノロン抗生物質には、ＷＯ９７／３１００１に記載の化合物、特に式
【化１】
2005500332.tif 000002
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が含まれる。
【００１３】
さらにまた適するのは、なかんずく以下の文書：ＵＳ３５３６７１３、ＵＳ３７１４１５９、ＵＳ３６８２９３０、ＵＳ３１７７２５２；で特定される、適する塩基性官能基を有する他の活性物質である。特定の例には、以下の活性物質が含まれる：アンピシリン、アモキシシリン、セファゾリン、セフォチアム、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフォジジム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフスロジン、セファレキシン、セファクロル、セファドロキシル、セフポドキシンプロキセチル（cefpodoximproxetil）、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフチブテン、ロラカルベフ（loracarbef）、イミペネム、アズトレオナム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファレン、スルファドキシン、トリメトプリム、テトロキソプリム（tetroxoprim）、メトロニダゾール、ニモラゾール（nimorazole）、チニダゾール、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、イソニアジド、ピラチナミド、エタンブトール、リファンピシン、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール（fenticonazole）、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、テルビナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、フルシトシン、アンホテリシンＢ、ニスタチン、クロロキン（quloroquin）、メフロキン、キニーネ、プリマキン、ハロファントリン、プログアニル、ピリメタミン、メラルソプロール、ニフルチモックス、ペンタミジン、アマンタジン、トロムアンタジン（tromantadine）、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、ザルシタビン、ピランテル、メベンダゾール、アルベンダゾール、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、ピルビニウム、オキサムニキン、アンブロキソール、ロペラミド、ケトチフェン、メトクロプラミド、フルピルチン（flupirtin）。
【００１４】
活性物質を充填したイオン交換樹脂は、水または、例えばメタノールもしくはエタノールのようなアルコール類、アセトンなどのケトン類などの極性有機溶媒、またはそれらの混合物中で調製する。水が特に好ましい。イオン交換剤および活性物質を、活性物質が十分に結合するまで、室温または上昇した温度で、媒体中で攪拌する。その後、分散媒体を、濾過、遠心分離またはデカントにより分離除去し、残渣を乾燥させる。
【００１５】
イオン交換剤の粉砕は、乾燥状態で起こり得る。または、好ましくは、例として空気ジェット粉砕およびビーズミル（bead mill）による粉砕を含む湿式粉砕により起こり得る。イオン交換剤は、充填せずに粉砕できるが、充填状態での粉砕が好ましい。このために、イオン交換剤を、適するならば湿潤剤、保存料または増粘物質などのさらなる補助剤と共に、適する担体に分散させ、粉砕する。適する担体液体には、水、有機溶媒、脂肪性鉱油またはそれらの混合物が含まれるが、ことさらに脂肪性油が含まれる。
【００１６】
本発明に従って使用されるイオン交換剤は、粒子の９０％が５０μｍ［Ｄ（０.９）＝５０μｍ］より小さく、好ましくは２０μｍ［Ｄ（０.９）＝２０μｍ］より小さく、特に好ましくは１０μｍ［Ｄ（０.９）＝１０μｍ］より小さいように粉砕する。ある好ましい実施態様では、粒子は常に１００μｍ、好ましくは７５μｍより小さい。ここで示す粒子サイズは、常にレーザー散乱光測定（例えば、Malvern Mastersizer などを使用する）により測定する。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の医薬調製物は、充填イオン交換剤の小さい粒子サイズ［Ｄ（０.９）＜５０μｍ］のために、例えばネコについての素晴らしい嗜好性で卓越していることが判明した。
【００１８】
液体製剤では、さらに、イオン交換剤の粉砕は、沈殿の形成を顕著に遅らせるだけでなく、沈殿が非常に容易に再攪拌されることも意味する。細かく粉砕されたイオン交換剤のより良好な再攪拌性は、特に驚異的である。なぜなら、細かい粒子からなる沈殿性の懸濁物は、大きい特異的表面積とそれゆえの粒子の高い粘着力のために、通常再分散性に乏しい（固まる）傾向にあるからである。
【００１９】
本発明の医薬調製物は、一般的にヒトと動物の両方への適用に適する。それらは、好ましくは、家畜、種畜、動物園の動物、実験動物、試験動物およびペットに関する動物の飼育および動物の繁殖に当てられる。
【００２０】
家畜および種畜には、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ファロージカ、トナカイ、例えばミンク、チンチラ、アライグマなどの毛皮動物、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトなどの鳥類並びに家庭および動物園で飼育される鳥類の種が含まれる。
【００２１】
実験および試験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
ペットには、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適切な鳥類の種、イヌおよびネコが含まれる。
【００２２】
あらゆる年齢レベルの、真水および塩水中で生活する、養殖魚、繁殖魚、水族館の魚および装飾用の魚を含む魚類も言及され得る。養殖魚および繁殖魚には、例えば、コイ、ウナギ、マス、白マス、サケ、ブリーム、ローチ、ラッド、チャブ、ヒラメ、カレイ、オヒョウ、日本のブリ（セリオラ・キンケラディアータ）、日本のウナギ（アンギラ・ジャポニカ）、アカダイ（マダイ属）、スズキ（ディセントラルクス・ラブラクス）、ボラ（ムギルス・セファルス）、コバンアジ、クロダイ（セパルス・アウラタス）、テラピア種、カワスズメ種、例えばプラギオシオン、アメリカナマズなどが含まれる。本発明の組成物は、稚魚、例えば体長２ないし４ｃｍのコイを処理するのに特に適する。組成物はまた、ウナギの飼養に非常に適する。
【００２３】
本発明の調製物は、好ましくは、ハムスター、ウサギ、モルモット、ネコおよびイヌなどのペットに関して使用される。それらは、特にネコへの使用に適する。
【００２４】
投与は、予防的または治療的に実行され得る。
本発明の調製物は、好ましくは経口投与される。
動物に適する医薬調製物は、例えば、消費中の味の改善が役割を果たすか、または目的が投与に続く活性物質の遅延放出であるものである。
【００２５】
かかる調製物の例には、粉末、予混合物もしくは濃縮物、顆粒、ペレット、錠剤、ボーラス、カプセル、または懸濁物もしくはペーストなどの液体もしくは半固体医薬形態が含まれ、これらは経口などで投与される。後者は、活性物質を充填した樹脂を担体液体中に懸濁し、適するならばさらに湿潤剤、着色料、吸収促進剤、保存料、抗酸化剤または光安定剤などの補助剤を添加して調製する。
【００２６】
粘性を高める物質を添加することにより、これらの懸濁物は、軟膏などの半固体調製物として知られる形態でも投与し得る。この種の製剤は、ネコ、イヌおよびウマの経口ペーストとして特に使用できる。
【００２７】
固体調製物を産生するために、活性物質を充填した樹脂を、適する賦形剤と、適切ならば補助剤を添加して混合し、所望の形態に導く。
【００２８】
言及され得る賦形剤には、生理学的に適合するあらゆる不活性物質が含まれる。それらには、有機および無機物質の両方が含まれる。無機物質の例は、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、炭酸水素、酸化アルミニウム、シリカ、アルミナ、沈降またはコロイダルシリカ、およびリン酸塩である。
有機物質は、例えば、糖、セルロース、食料および飼料（粉末乳、動物食、シリアル食およびシリアル断片など）、並びにデンプンである。
【００２９】
補助剤は、既に上述した保存料、抗酸化剤および着色料である。
さらなる適する補助剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイトなどの潤滑剤および流動促進剤（glidant）、デンプンまたはクロスリンクしたポリビニルピロリドンなどの崩壊促進剤、デンプン、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドンなどの結合剤、および微結晶性セルロースなどの乾燥結合剤である。
【００３０】
懸濁物の調製のためには、適するならば湿潤剤、保存料または増粘剤などの他の補助剤の補助のもと、活性物質を充填した樹脂を、液体担体媒体中にできるだけ均一に分散させる。
言及され得る担体液体には、あらゆる均一な溶媒および溶媒混合物が含まれるが、特に水、流動パラフィンおよび脂肪油、例えば中性油が含まれる。
【００３１】
本発明による調製物では、活性物質を充填したイオン交換樹脂は、調製物の総重量をベースとして、好ましくは１ないし５０％（ｗ／ｗ）の量で、より好ましくは５ないし２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００３２】
担体液体は、求める粘稠度を合わせるのに適する量で使用し、通常調製物の総重量をベースとして５０ないし９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは７０ないし９５％（ｗ／ｗ）使用する。
【００３３】
湿潤剤（分散剤）には、以下のものが含まれる：
・ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩、リグノスルホン酸塩またはジオクチルスルホコハク酸塩などの乳化剤を含む、陰イオン性界面活性剤
・塩化セチルトリメチルアンモニウムなどの乳化剤を含む陽イオン性界面活性剤
・ジ−Ｎａ Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸塩またはレシチンなどの乳化剤を含む両性界面活性剤
・ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマーなどの乳化剤を含む非イオン性界面活性剤。
【００３４】
非イオン性界面活性剤が特に好ましい。
湿潤剤は、調製物の総重量をベースとして、好ましくは０.１ないし１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０.５ないし５％（ｗ／ｗ）の量で使用される。
【００３５】
さらなる補助剤の例には、以下のものが含まれる：
・着色料、即ち、ヒトまたは動物への使用を承認され、溶解または懸濁形態にあり得るあらゆる着色料。着色料は、調製物の総重量をベースとして、好ましくは０.００１ないし５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０.０１ないし２％（ｗ／ｗ）の量で使用される。
・メタ重亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロールなどの抗酸化剤。抗酸化剤は、調製物の総重量をベースとして、好ましくは０.００１ないし５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０.０１ないし２％（ｗ／ｗ）の量で使用される。
・ベントナイト、コロイダルシリカ、モノステアリン酸アルミニウムなどの無機濃厚剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらのコポリマー、アクリル酸塩およびメタクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ワックス、アラビアゴムおよびキサンタンガムなどの有機濃厚剤、または列挙した物質の混合物などの、濃厚剤および増粘剤。着色料は、調製物の総重量をベースとして、好ましくは０.０１ないし１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０.０１ないし５％（ｗ／ｗ）の量で使用される。
【００３６】
好ましくは、本発明の調製物は、液体または半液体懸濁物である。
粘性を高める物質の添加により、これらの懸濁物をペーストなどの半固体調製物として投与することも可能である。特に、この種の製剤は動物の経口ペーストとして使用できる。
【００３７】
さらに、活性物質を充填したイオン交換樹脂は、それ自体、または予混合物もしくは飼料濃縮物の形態で、飼料に添加し得る。
予混合物および飼料濃縮物は、活性物質と適する担体物質の混合物である。
担体物質には、飼料成分またはその混合物、また上述の不活性担体物質が含まれる。
【００３８】
それらは、シリカ、ベントナイトおよびリグノスルホン酸塩などの、流動性と混和性を調節する物質などのさらなる補助剤を付加的に含み得る。それらはまた、ＢＨＴなどの抗酸化剤またはソルビン酸またはプロピオン酸カルシウムなどの保存料を添加されて含み得る。さらに、微粉を結合するために、流動パラフィン、植物油およびプロピレングリコールなどの液体を予混合物に混ぜ得る。
【００３９】
活性物質を充填した樹脂は、製剤中に単独で、または他の活性物質、鉱塩、微量元素、ビタミン、タンパク質、着色料、脂質または着香料との混合物中で存在し得る。
【００４０】
活性物質を充填したイオン交換樹脂は、飼料と共に投与し得る。
飼料には、干草、ビート、シリアル、シリアル副産物などの植物由来の飼料成分、肉、脂質、乳製品、骨粉、魚製品などの動物由来の飼料成分、またビタミン、タンパク質、ＤＬ−メチオニンなどのアミノ酸などの飼料成分、炭酸カルシウムおよび塩化ナトリウムなどの塩が含まれる。飼料はまた、製剤および調合された飼料も補足的に含む。これらは、エネルギーとタンパク質の供給、並びにビタミン、鉱塩および微量元素の供給の観点で均衡のとれた食餌を確実にする組成物中に、飼料成分を含有する。
【００４１】
調製の実施例
実施例１
３.８６ｋｇのエンロフロキサシンと、１９.２４ｋｇのAmberlite IPR 64を、７６.９０ｋｇの精製水に懸濁し、懸濁物を室温で少なくとも８時間攪拌する。それを濾過乾燥機に移し、８５℃で濾過および乾燥する。生じる１７.９６ｋｇの充填イオン交換剤を、６０ｇのコロイダルシリカ（例えばAerosil 200）と共に１００.４０ｋｇの中性油（例えば、Miglyol 812）に懸濁し、懸濁物をビーズミル（例えば、DynoMill KD 6, W.A. Bachofen AG）で粉砕する。生じる粒子の少なくとも９０％は１０μｍより小さい。
【００４２】
実施例２
５.００ｋｇの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸および２０.００ｋｇのPurolite C 100 H MRを８０.００ｋｇの精製水に懸濁し、懸濁物を室温で少なくとも８時間攪拌する。沈降の後、上清を流す。残渣を７５℃でパドル乾燥機で乾燥させる。生じる２４.００ｋｇの充填イオン交換剤を、２.４０ｋｇのステアリン酸アルミニウムと共に２１３.６０ｋｇの希薄流動パラフィンに懸濁し、懸濁物をビーズミル（例えば、Drais PM 25 TEX）で粉砕する。その後、懸濁粒子の少なくとも９０％は２０μｍより小さい。
【００４３】
実施例３
３.５０ｋｇのフルピルチンおよび５.２５ｋｇのAmberlite IPR 69を４０.００ｋｇの５０％エタノール（ｖ／ｖ）に懸濁し、懸濁物を４０℃で少なくとも１２時間攪拌する。それを濾過乾燥機に移し、６０℃で濾過および乾燥する。８.５０ｋｇの充填イオン交換剤を、スパイラルジェットミル（例えば、Alpine 100 AS）で、生じる粒子の少なくとも９０％が５０μｍより小さいように粉砕する。粉砕イオン交換剤および０.６８ｋｇのメチルセルロースを続いて３０.６０ｋｇの精製水に分散させる。
【００４４】
実施例４
５.００ｋｇの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸および２０.００ｋｇのAmberlite IPR 64を７５.００ｋｇの精製水に懸濁し、懸濁物をビーズミル（例えば、DynoMill KD 6, W.A. Bachofen AG）で粉砕する。次いで２ｋｇの高粘度ヒドロキシエチルセルロース（例えば、Natrosol 250 HX）を激しく攪拌しながら混ぜ込み、ペーストを形成する。懸濁粒子の少なくとも９０％は２０μｍより小さい。
【００４５】
実施例５
３.０ｋｇの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸および１７.０ｋｇのAmberlite IPR 64を８０ｋｇの精製水に懸濁し、懸濁物を室温で少なくとも８時間攪拌する。それを濾過乾燥機に移し、８５℃で濾過および乾燥する。生じる１０.０ｋｇの充填イオン交換剤を、８３.０ｋｇの中性油（例えば、Miglyol 812）に懸濁し、懸濁物をビーズミル（例えば、DynoMill KD 6, W.A. Bachofen AG）で粉砕する。生じる粒子の少なくとも９０％は１０μｍより小さい。続いて、粉砕懸濁物をホモジェナイザー中で７.０ｋｇのAerosil 200を添加してペーストに変換する。
【国際公開パンフレット】
2005500332.tif 000003
2005500332.tif 000004
2005500332.tif 000005
2005500332.tif 000006
2005500332.tif 000007
2005500332.tif 000008
2005500332.tif 000009
2005500332.tif 000010
2005500332.tif 000011
2005500332.tif 000012
2005500332.tif 000013
2005500332.tif 000014
2005500332.tif 000015
2005500332.tif 000016
2005500332.tif 000017
2005500332.tif 000018
2005500332.tif 000019
2005500332.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500332.tif 000021
【国際調査報告】
2005500332.tif 000022
2005500332.tif 000023
2005500332.tif 000024
2005500332.tif 000025