(57)【要約】本発明は、式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物から調製される式（ＩＩ）のエポキシ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルから得られる式（Ｉ）の重要なキラル中間体化合物としての新規の製造方法であって、上記の式（Ｉ）の化合物が高脂血症のための治療薬、例えばアストロバスタチンおよびフルバスタチンを製造するために有用である方法に関する。【化１】2005519045.tif 000020（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表す。）
2005519045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スキーム２に示されるような式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物を臭化ビニルマグネシウムまたは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を二炭酸ジアルキル、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、アルキルオキシカルボニル基で式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護する、式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
（ｃ）ヨードラクトン形成反応により式（Ｖ）の化合物を環化反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｄ）弱塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３で式（ＶＩ）の化合物を処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｅ）金属触媒および相転移触媒の存在下で種々の求核性試薬を用いた式（ＩＩ）の化合物の開環反応により式（ＶＩＩ）の１，３−ジオール化合物を生成するステップと、
（ｆ）酸性触媒の存在下でアセチル化剤またはケタール化剤で式（ＶＩＩ）の１，３−ジオール化合物を処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換するステップと、
（ｇ）必要な場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のＲ'４基を交換することにより式（Ｉ）の化合物を生成するステップと
【化１】
2005519045.tif 000019
（スキーム２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表し、そしてＲ'４は、Ｒ４と同一または前駆体形態の基である）
を含むことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
スキーム２に示されるような中間体としての式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物を臭化ビニルマグネシウムまたは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を二炭酸ジアルキル、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、アルキルオキシカルボニル基で式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護する、式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を環化反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｄ）弱塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３で式（ＶＩ）の化合物を処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
を含むことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ４が−ＣＨ２ＮＨ２または−ＯＨであり、そしてＲ４の前駆体形態であるＲ'４が−ＣＮ、−ＯＡｃまたは−ＯＢｎである請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、そしてＲ２およびＲ３がともにメチル基である請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｃ）の反応が、トリフルオロメチルベンゼンそれ自体、または有機溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンを伴うトリフルオロメチルベンゼン中に溶解されたＩＢｒにより−８０℃〜０℃の温度で実行される請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｄ）の反応が、−７８℃〜０℃の温度で、３当量の炭酸カリウム／メタノールまたは炭酸ナトリウム／メタノール下で実行される請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｅ）で用いられる前記求核性試薬がＭＣＮ、ＭＯＡｃまたはＭＯＢｎ（ここで、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫを意味する）である請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｅ）で用いられる前記金属触媒がチタニウムイソプロポキシド［Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４］、アルミニウムイソプロポキシド［Ａｌ（ＯｉＰｒ）３］またはトリフルオロホウ素ジエチルエーテル［ＢＦ３．ＯＥｔ２］であり、前記相転移触媒が１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４またはハロゲン化テトラブチルアンモニウムである請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤、特にスタチンタイプ製剤、例えばアトロバスタチンおよびフルバスタチン等の中間体、あるいは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）リプレッサーの中間体として有益である光学的に活性な２−［６−（置換アルキル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
より具体的に本発明は、式（ＩＩＩ）の光学的に活性なエポキシ化合物から調製される式（ＩＩ）の光学的に活性なエポキシアルコールを種々の置換基と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の新規製造方法に関する。
【０００３】
【化１】
2005519045.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表す）
【背景技術】
【０００５】
上記の式（Ｉ）により表される光学的に活性な２−［６−（置換アルキル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造のための以下の方法は、従来技術において既知である。
【０００６】
（１）３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体を介した３−ヒドロキシ−γ−ブチロールラクトンからの光学的に活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の合成方法（日本特許出願公開番号（Japanese Laid Open Patent Publication）（平）４−１７３７６７号）。
【０００７】
（２）３−ヒドロキシ−４−ブロモエステルからの光学的に活性な２−［６−（シアノメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の合成方法（米国特許第５,１５５,２５１号）。
【０００８】
（３）ベンジルオキシ誘導体に変換して、還元し、鎖延長することによる４−クロロ酢酸エステルからの３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の合成方法（日本特許出願公開番号（平）６−６５２２６号）。
【０００９】
（４）鎖延長、還元等による４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルからの光学的に活性な２−［６−（置換アルキル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の合成方法（米国特許第５,２７８,３１３号）。
【００１０】
（５）２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を介してのリンゴ酸からの３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の合成方法（日本特許出願公開番号（平）４−６９３５５号）。
【００１１】
しかしながら上記の方法は非常に低温下、例えば約−８０℃での反応（方法１、２、４および５）、あるいは１００ｋ／ｃｍ２という高圧下での水素化の反応（方法３）を含むため、反応のための特定の装置を必要とするはずである。さらに当該方法は、ステップの一部においてＬＤＡのような高価な試薬または他のものを使用し、そして用いられる出発物質は種々の誘導体をほとんど生じないか、あるいは他の操作を必要とし、したがって長い反応過程を要するという問題を有する。結論的には、当該方法のいずれか１つが商業的規模で有効である可能性はない。
【００１２】
他方で、韓国特許出願公開番号（Korean Laid Open Patent Publication）２００１−３０８１９号（ＰＣＴ／ＪＰ１９９９／０４２９９に対応）は、極低温反応装置のような特定の装置を必要としない低価格物質からの２−［６−（置換メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法を開示した。しかしながらこの方法は、重要なステップとしての微生物系統の使用により光学的に活性なジオール化合物を生成する段階を含むため、最終的なジオールベースの化合物の精製および工業化の問題を生じる。その上、上記の方法は、微生物系統を用いるため、種々の誘導体をほとんど生成できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
スタチンタイプ製剤、例えばアトロバスタチンおよびフルバスタチンとしては、光学的に活性な１，３−ジオール単位を有する化合物が挙げられる。したがってキラル構成単位として光学的に活性な１，３−ジオール単位を含む化合物、例えば光学的に活性な２−［６−（置換アルキル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を調製するための低価格で且つ簡単な方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の問題を解決しようとわれわれは努力した。その結果、次式（Ｉ）の光学的に活性な２−［６−（置換アルキル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体が、既知でなかったスキームに従って効率的に生成され得る、ということをわれわれは発見した。上記の研究の途中で、式（Ｉ）の種々の化合物を調製するための他の中間体としての式（ＩＩ）のβ−ヒドロキシエポキシカルボン酸誘導体の新規の製造方法が開発され得る、ということもわれわれは発見した。
【００１５】
【化２】
2005519045.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表す）
【００１７】
さらに、式（ＩＩ）のβ−ヒドロキシエポキシカルボン酸誘導体を種々の求核性試薬と反応させることによる式（Ｉ）の種々の化合物の製造方法を、われわれは発見した。
【００１８】
したがって式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することは、本発明の第一の目的である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物を生成するための中間体としての式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供することは、本発明の第二の目的である。
【００２０】
［詳細な説明］
本発明において、スキーム２に示されるような式（Ｉ）の化合物の製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物を臭化ビニルマグネシウムまたは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を生成するステップ(step)と、
（ｂ）式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を二炭酸ジアルキル、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、アルキルオキシカルボニル基で式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護する、式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
（ｃ）ヨードラクトン形成反応により式（Ｖ）の化合物を環化反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｄ）弱塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３で式（ＶＩ）の化合物を処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｅ）金属触媒および相転移触媒の存在下で種々の求核性試薬を用いた式（ＩＩ）の化合物の開環反応により式（ＶＩＩ）の１，３−ジオール化合物を生成するステップと、
（ｆ）酸性触媒の存在下でアセチル化剤またはケタール化剤で式（ＶＩＩ）の１，３−ジオール化合物を処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換するステップと、
（ｇ）必要な場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のＲ'４基を交換することにより式（Ｉ）の化合物を生成するステップと
を包含することを特徴とする。
【００２１】
また、本発明は、スキーム２に示されるような中間体としての式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物を臭化ビニルマグネシウムまたは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物を二炭酸ジアルキル、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、アルキルオキシカルボニル基で式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護する、式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を環化反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップと、
（ｄ）弱塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３で式（ＶＩ）の化合物を処理して、式（ＩＩ）の化合物を生成するステップと、
【００２２】
【化３】
2005519045.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表し、そしてＲ’４は、Ｒ４と同一であるかまたは前駆体形態の基である）
を包含することを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
本発明の実施形態は、以下のスキーム（３）、（４）に示される。
【００２５】
【化４】
2005519045.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを意味する。）
【００２７】
【化５】
2005519045.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを意味し、同一または異なることもあり得るＲ２およびＲ３は、低級アルキルまたはフェニルを意味し、６員環を形成することができ、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アジド、シアノ、ハロゲノ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアミノメチル等を表し、そしてＲ'４は、Ｒ４と同一であるかまたは前駆体形態の基である）
【００２９】
本発明に用いられるアルキル、アリールおよびアルキルアリールの基としては、それぞれＣ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１２アルキルアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「前駆体形態」という用語は、例えばアミノメチル基の前駆体形態はシアノ基であり、ヒドロキシ基の前駆体形態はアセトキシ基またはベンジルオキシ基であり、そして逆の場合も同じであることが例として挙げられるよう意図される化学物質を意味する。
【００３１】
本発明はより具体的に、以下のように説明される。
【００３２】
スキーム３のステップ（ａ）および（ｂ）において、式（ＩＩＩ）のエポキシド化合物または式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシ化合物は、市販化合物から、または文献中に記載された慣用的な方法により生成される物質から利用可能である（Science 1997, 277, 936-938；JACS. 2000, 122, 1235-1236；TL. 1986, 27, 5791；JOC. 1988, 63, 1961-1973；メーカー：CHOONGWAE PHARMA CO.（中外製薬）参照）。
【００３３】
ステップ（ｂ）では、式（ＩＶ）のβ−ヒドロキシカルボン酸エステルを、塩基および有機溶媒の存在下で二炭酸ジアルキル、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）２Ｏ］と反応させて、式（Ｖ）のカルボネート化合物を生成する。反応に用いられる塩基としては、カルボネート化合物がアルコールから生成されるのに一般的に用いられる化学試薬が挙げられるが、それらに限定されない。有機溶媒の存在下で用いられ得る塩基の例としては、金属塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルエチルアミンおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。反応は、−７８℃〜１００℃の温度で、特に金属塩基を用いるいくつかの場合には−３０℃〜０℃の温度で実行される。
【００３４】
ステップ（ｃ）において、ヨウ素化反応は、慣用的な方法に従って、−８０℃の低温でトルエン溶媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物をジクロロメタン中に溶解されたＩＢｒと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物中の二重結合位置で進行する（JOC., 1993, 58, 3703-3711参照）。次にヨード−ラクトン化生成反応は、ヒドロキシ保護基に対応するアルキルオキシカルボニル基の酸素原子を介した内部置換により進行して、式（ＶＩ）の１，３−シス化合物および式（ＶＩ−ａ）の１，３−トランス化合物を１８：１〜２１：１の比で生成する（上記参考文献参照）。
【００３５】
しかしながら反応の進行に際して、シス／トランスの比は、−８０℃以上の温度では望ましくないものになり、混合物にジクロロメタン中に溶解されたＩＢｒが加えられる場合、ＩＢｒは低温では塩析されるため、滴下によりＩＢｒ滴を加えるのは難しい。これらの問題は、ＩＢｒを溶解するためにジクロロメタンの代わりにトリフルオロメチルベンゼンを用いることにより解決され得る。一般に反応温度は、約−８０℃〜０℃である。特にシス／トランスの最高比率（即ち２０／１〜２４／１）は、−３０℃〜−２０℃の温度で出現する。
【００３６】
したがって本発明は、従来技術における低温の使用により引き起こされる問題を伴わずに、優れた方法を提供する。さらにトリフルオロメチルベンゼンそれ自体または市販の有機溶媒との混合溶媒が用いられ得る。特に、トリフルオロメチルベンゼンと一緒に用いられ得る好ましい溶媒の例としては、トルエンまたはベンゼンが挙げられる。
【００３７】
ステップ（ｄ）では、６員環の開環反応およびエポキシド環形成反応のための環化が、塩基性条件下で同時に進行される。
【００３８】
しかしながらα−位に酸性プロトンを有する化合物、例えば式（ＶＩ）の化合物を室温で塩基性試薬と反応させる場合、式（ＩＩ）の所望の化合物の代わりに、スキーム５に示されるようなα、β−除去反応により、式（ＩＩ−ａ）のα、β−不飽和エポキシドが生成される。
【００３９】
【化６】
2005519045.tif 000008
【００４０】
種々の条件下で多数の試薬を用いた結果として、−７８℃〜０℃、好ましくは−３０℃〜０℃の温度で、弱塩基性試薬、例えば３当量の炭酸カリウム／メタノールまたは炭酸ナトリウム／メタノールを用いることにより、良好な選択性および改良された収率を示す式（ＩＩ）の所望の化合物が得られる、ということが発見された。
【００４１】
従来技術において求められたような式（Ｉ）の種々の化合物を生成することは多少困難である。しかしながら本発明によれば、別の中間体として生成される式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物が生成され得る。したがって、式（Ｉ）の種々の化合物は試薬に従って都合よく生成される、ということは、本発明の一長所である。
【００４２】
スキーム４のステップ（ｅ）では、種々の種類の求核性試薬を用いた開環反応により、種々の置換基が式（ＩＩ）の化合物に結合され得る。
【００４３】
上記ステップにおいて種々の置換基を結合するために用いられ得る試薬の例としては、エポキシド開環反応のための市販の試薬が挙げられるが、それらに限定されない。例えばアルカリ金属のシアン化物、ハロゲン化物、アルコキシドおよびアジ化物化合物、グリニャール試薬、有機金属化合物等を、有機溶媒下で、金属触媒、酸および相転移触媒を用いて反応させ得る。
【００４４】
金属触媒の例としては、チタニウムイソプロポキシド［Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４］、アルミニウムイソプロポキシド［Ａｌ（ＯｉＰｒ）３］、トリフルオロホウ素ジエチルエーテル［ＢＦ３・ＯＥｔ２］が挙げられる。金属触媒は、式（ＩＩ）の化合物の量を基礎にして、当量で０．１倍〜１００倍、好ましくは０．５倍〜５０倍、さらに好ましくは１倍〜１０倍の量で用いられ得る。
【００４５】
相転移触媒の例としては、クラウン(crown)エーテル、第四級アンモニウムハロゲン化物または第四級カリウムハロゲン化物が挙げられ、式（ＩＩ）の化合物の量を基礎にして、当量で０．１倍〜１００倍、好ましくは０．５倍〜５０倍、さらに好ましくは１倍〜１０倍の量で加えられ得る。
【００４６】
反応は一般に、−５０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜３０℃の温度で実行される。
【００４７】
ステップ（ｆ）では、例えばアセトン／ＣＳＡまたはジメトキシプロパン／ＣＳＡ等を用いて式（ＶＩＩ）の１，３−ジオール化合物を保護することにより、１，３−ジオキサン環を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られ得る。
【００４８】
ステップ（ｇ）では、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物が、必要な場合には、Ｒ'４基の交換により種々の誘導体に変換される。例えばＲ'４基がシアノ化合物である場合、Ｒ'４基がアミノメチル基に交換される式（Ｉ−ａ）の化合物は、ステップ（ｇ−１）の場合と同様の方法で、４０℃で５０ｐｓｉ下でラネー（Raney)ニッケルの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を水素ガス大気で処理することにより得られ、そしてＲ'４がアセトキシ化合物である場合には、Ｒ'４基がヒドロキシ基に交換される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、ステップ（ｇ−２）の場合と同様の方法で、弱塩基試薬、例えば炭酸カリウム／メタノールで処理することにより得られる。
【００４９】
本発明の長所を以下に示す：
第一に、キラル構成単位として有用な式（ＩＩ）の化合物を低価格で光学的に活性なエポキシド化合物から生成することができ、そして式（Ｉ）の種々の化合物をそれらから生成することができ、
第二に、反応のための高価な試薬および複雑な装置が必要でないため、生産コストが低減され、そして
第三に、複雑な反応ステップが含まれず、したがって合成反応が簡単である。
【００５０】
詳細に記載された以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに明確に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
（実施例１）
（３Ｒ）−ヒドロキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００５２】
【化７】
2005519045.tif 000009
【００５３】
丸底フラスコに６．０ｇ（３１．５２ｍｍｏｌ）のＣｕＩを投入し、テトラヒドロフラン５００ｍｌを加えた。混合物を−２０℃に冷却し、４１０ｍｌの臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４１ｍｏｌ）を徐々に滴下して、次に同一温度で３０分間撹拌した。
【００５４】
その後、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に希釈した５０ｇ（０．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−エポキシブタノエート（Choongwae Pharma Co.,；Science 1997, 277, 936-938； JACS. 2000, 122, 1235-1236）を徐々に滴下しながら、混合物を１時間撹拌した。混合により生成した反応溶液に飽和塩化アンモニウムを加えて、反応を終結させた。酢酸エチルで溶液を抽出して、有機層を水およびブラインで洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、５２ｇの（３Ｒ）−ヒドロキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。得られた化合物を、さらに精製することなく、その後の反応に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．２３〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、３．０８（１Ｈ，−ＯＨ）、４．０〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝４．１８，１Ｈ）、５．７６〜５．９０（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２８．５１、４１．２８、４２．０１、６７．９０、８１．６８、１１８．３５、１３４．５５、１７２．７０。
【００５５】
（実施例２）
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００５６】
【化８】
2005519045.tif 000010
【００５７】
１リットル丸底フラスコに５２ｇ（０．２９ｍｏｌ）の（３Ｒ）−ヒドロキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを投入し、その化学物質をテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解した。混合物を−２０℃に冷却し、１１６ｍｌ（２．５Ｍヘキサン中、０．２９ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムを徐々に滴下して、次に３０分間撹拌した。
【００５８】
その後、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した６３ｇ（０．２９ｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応溶液に徐々に滴下し、次に１時間撹拌した。次に反応溶液に水を加えて、反応を終結させた。酢酸エチルで溶液を抽出して、有機層を水およびブラインで洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、粗製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にかけて、５０．４ｇの精製（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２段階収率：５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２３，２Ｈ）、２．４８〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜５．１６（ｍ，３Ｈ）、５．７３〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２８．１８、３８．９３、４０．３１、７３．１９、８１．３０、８２．３７、１１８．９５、１３３．２０、１５３．２０、１６９．８０。
【００５９】
（実施例３）
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００６０】
【化９】
2005519045.tif 000011
【００６１】
５００ｍｌ丸底フラスコに１０．０ｇ（３４．９２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−ヘクス−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを投入し、次にその化学物質をトルエン１００ｍｌ中に溶解した。混合物を−３０℃に冷却し、１００ｍｌのトリフルオロメチルベンゼン中に溶解した１０．８３ｇ（５２．３８ｍｍｏｌ）の一臭化ヨウ素を徐々に滴下して、次に同一温度で３０分間、混合物を撹拌した。
【００６２】
次に、混合物に飽和チオスルホン酸ナトリウム溶液を加えて、反応を終結させた。酢酸エチルで反応溶液を抽出して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブライン(brine)で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、粗製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にかけて、精製（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル）−酢酸の白色固体８．６７ｇ（収率：６８％）および（４Ｒ−トランス）−１，１−ジメチルエチル−６−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル）−酢酸tertブチルエステルの３９０ｍｇの液体を得た。
ｃｉｓ化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．０８，１Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，４．４８，１Ｈ）、４．４３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．９０（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９８７、２８．５２２、３３．３５１、４０．９９６、７５．２０、８２．４４、１４８．８４、１６８．９６。
ｔｒａｎｓ化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９８，７．７７Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１２，６．４４，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７１，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，４．５２，１Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．９６（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
（実施例４）
（３Ｒ）−ヒドロキシ−（４Ｓ）−オキシラニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【００６４】
【化１０】
2005519045.tif 000012
【００６５】
１００ｍｌ丸底フラスコに３．４０ｇ（９．５５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル）−酢酸を投入し、次にその化合物を無水メタノール３０ｍｌ中に溶解した。混合物に４．０ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、−３０℃で１時間撹拌し、次に０℃で４時間撹拌した。
【００６６】
反応完了後、水および酢酸エチルで反応溶液を抽出して、次に有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、粗製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にかけて、（３Ｒ）−ヒドロキシ−（４Ｓ）−オキシラニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率：８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８４，１Ｈ）、２．２５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，２．６７，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝４．９３，１Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３８６（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ）、４．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２８．４７、３９．２３、４２．４１、４６．９５、４９．８９、６６．６０、８１．７９、１７２．４６。
【００６７】
（実施例５）
［（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−１，１ジメチルエチル６−シアノ−３，５−ジヒドロキシヘキサネートの調製
【００６８】
【化１１】
2005519045.tif 000013
【００６９】
２５０ｍｌ丸底フラスコに１．１５ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ヒドロキシ−（４Ｓ）−オキシラニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを投入し、次にその化学物質をベンゼン４０ｍｌ中に溶解した。その後、反応溶液に３．２３ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）のチタニウムイソプロポキシドを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１．５ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６および３．７０ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを加え、次に反応溶液を４８時間撹拌した。反応混合物に緩衝溶液（ｐＨ＝７．０）を加えて、反応を終結させた。酢酸エチルで反応溶液を抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、粗製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にかけて、１．０１ｇの［（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−１，１ジメチルエチル］６−シアノ−３，５−ジヒドロキシヘキサネートを得た（収率：７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８４，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，２．６７，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝４．９３，１Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２６．２４、２８．４８、４１．２１、４２．４３、６９．０２、６８．２５、８２．４９、１１７．７９、１７２．４９。
【００７０】
（実施例６）
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの調製
【００７１】
【化１２】
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【００７２】
１００ｍｌ丸底フラスコに１．０ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の６−シアノ−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを投入し、次にその化学物質をアセトン２０ｍｌ中に溶解した。次に反応溶液に１１０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のカンファースルホン酸および０．５４ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
【００７３】
反応完了後、減圧下で溶液からアセトンを除去した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して、次に有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にかけて、０．９６ｇの精製（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを得た（収率：８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝４．０５，９Ｈ）、１．５７（ｓ，４Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１８，２．２６，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４７，６．０３，１Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．３３（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９．９９、２５．３４、２８．４８、３０．１２、３５．７９、４２．７１、６６．０６、６５．４４、８１．２７、９９．８４、１１７．１６、１７０．２６。
【００７４】
（実施例７）
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの調製
【００７５】
【化１３】
2005519045.tif 000015
【００７６】
水素化反応の装置で、０．９６ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを無水アンモニウムで飽和されたメタノール１５ｍｌ中に溶解し、７８ｍｇの活性化ラネーニッケルを加え、次に混合物を４０℃で５０ｐｓｉ下で水素ガス大気下で処理した。
【００７７】
２０時間後に反応が完了したら、混合溶液を冷却し、濾過した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。濃縮粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝３０：２０：１）にかけて、０．８９ｇの精製（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを得た（収率：９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０〜１．２（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９．６０、２７．９６、３０．００、３６．５０、３８．２５、３９．７９、４２．６１、６６．０８、６７．１８、８０．２１、９８．３５、１６９．８２。
【００７８】
（実施例８）
［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−１，１ジメチルエチル６−アセトキシメチル−３，５−ジヒドロキシヘキサネートの調製
【００７９】
【化１４】
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【００８０】
１００ｍｌ丸底フラスコに０．５ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ヒドロキシ−（４Ｓ）−オキシラニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを投入し、次にその化学物質をベンゼン１５ｍｌ中に溶解した。その後、溶液に０．６３ｍｌ（４．９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロホウ素ジエチルエーテルを加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に０．９０ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。
【００８１】
その後、混合物に緩衝溶液（ｐＨ＝７．０）を加えて、反応を終結させた。酢酸エチルで反応溶液を抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、粗製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にかけて、４４０ｍｇの［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−１，１ジメチルエチル６−アセトキシメチル−３，５−ジヒドロキシヘキサネートを得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６１〜１．７０（ｍ，２Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、３．８５（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．０２〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．３１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２１．２８、２８．５０、３８．９４、４２．７９、６８．５７、６８．９１、７０．２３、８２．１０、１７１．５３、１７２．４２。
【００８２】
（実施例９）
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−アセトキシメチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの調製
【００８３】
【化１５】
2005519045.tif 000017
【００８４】
１００ｍｌ丸底フラスコに０．２５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−１，１ジメチルエチル６−アセトキシメチル−３，５−ジヒドロキシヘキサネートを投入し、次にその化学物質をアセトン１０ｍｌ中に溶解した。その後、溶液に２２ｍｇのカンファースルホン酸および０．１２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。
【００８５】
反応完了後、減圧下で溶液からアセトンを除去した。溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出して、次に有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。
【００８６】
得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にかけて、０．２５ｇの精製（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−アセトキシメチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを得た（収率：８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．４，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，６．７２，１Ｈ）、３．９７〜４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】
（実施例１０）
（４Ｒ−シス）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸，１，１−ジメチルエチルエステルの調製
【００８８】
【化１６】
2005519045.tif 000018
【００８９】
２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−アセトキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートをメタノール５ｍｌ中に溶解した。その後、溶液に４６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを加え、室温で３０分間撹拌し、次に濾過した。
【００９０】
溶媒を減圧下で除去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにかけて、１５６ｍｇの精製（４Ｒ−シス）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸，−１，１−ジメチルエチルエステルを得た（収率：９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝２．５１，１Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３２，６．０３，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３１，６．９６，１Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ，１Ｈ）。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】高脂血症の薬剤として有用である重要なキラル中間体の化学式を表す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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