(57)【要約】  本発明は、微生物マイコバクテリウム  ｗ（Mycobacterium w）を含有する、結核治療用の製剤の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリウム  ｗ（Mycobacterium w）の細胞を製薬上許容される担体および場合によって保存剤とともに、単一の製剤中に組み入れることを含む、結核管理用の医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
マイコバクテリウム  ｗ の細胞が生細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
マイコバクテリウム  ｗ の細胞が死滅細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
単位投与形態中にマイコバクテリウム  ｗ の細胞が1x105個以上、より好ましくは単位投与形態中にマイコバクテリウム  ｗ の細胞が1x107個以上、最も好ましくは単位投与形態中にマイコバクテリウム  ｗ の細胞が1x108個から1x109個の間になるように、製薬上許容される担体を添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
保存剤がチオメルソール(Thiomersol)であって、最終濃度が0.01％w/vになるように添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
マイコバクテリウム  ｗ の破壊細胞を製薬上許容される担体および場合によって保存剤とともに組み入れる工程を含む、結核管理用の医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
マイコバクテリウム  ｗ の破壊を超音波処理または高圧フラクショノメーターで実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
マイコバクテリウム  ｗ の溶媒抽出物を製薬上許容される担体および場合によって保存剤とともに組み入れる工程を含む、結核管理に有用な医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
溶媒抽出を、クロロホルム、エタノール、メタノール、アセトン、フェノール、イソプロピルアルコール、酢酸、尿素、その他から選択される溶媒を使用して実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
マイコバクテリウム  ｗ の酵素的抽出物を製薬上許容される担体および場合によって保存剤とともに組み入れる工程を含む、結核管理用の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
マイコバクテリウム  ｗ の細胞の酵素的抽出に使用する酵素がリチカーゼおよび／またはプロナーゼから選択される 、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１の方法の生産物を請求項６および／または８および／または１０の方法の生産物と混合することを含む、結核管理用の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１、６、８、１０または１２の方法の生産物にアジュバントを添加することを含む、結核管理用の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
アジュバントが、鉱物油、鉱物油と界面活性剤、Ribiアジュバント、Titer-max、Syntaxアジュバント製剤、アルミニウム塩アジュバント、ニトロセルロース吸着抗原、免疫刺激性複合体、Gebruアジュバント、スーパー担体、Elvax 40w、L-チロシン、Monatanide(Manide-オレイン酸配合剤)、Adju prime、スクアレン、フタル酸ナトリウムリポポリサッカライド、リン酸カルシウム、サポニン、メラノーマ抗原、ムラミルジペプチド(MDP)などから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、結核管理に有用な医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき結核の再発率を改善する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき痰陰性化率（sputum conversion rate）を改善する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき痰陰性化のための時間を減少する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき症候の回復を提供する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき体重増加を助長する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、投与したとき結核の治療期間を短縮する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、カテゴリーＩの結核患者の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、カテゴリーIIの結核患者の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、カテゴリーIIIの結核患者の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、カテゴリーIVの結核患者の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、化学療法剤と併用する結核の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって調製した、一次薬物治療または二次薬物治療と併用する結核の管理に有用な医薬組成物。
【請求項２８】
製薬上許容される担体が界面活性剤を含有する、請求項１、６、８、１０、１２および１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
界面活性剤がTween80またはTritonX100から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
界面活性剤の濃度が0.4％まで、好ましくは0.1％までである、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は微生物 マイコバクテリウム  ｗ （Mycobacterium w）を含む結核の治療用の製剤の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核は世界的に重大な伝染性疾病である。これは世界中（発展途上国並びに先進国）で罹患および死亡の主要原因である。当今の化学療法によってもなお、この状況にある。近代の化学療法は広く利用され、そして有効ではある。この疾病は結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に起因する感染症である。最近、この結核が復活してきている。結核の復活は保健医療システムおよび社会に多大な脅威を与えている。結核菌 に20億人近くが感染し、この疾病で毎年300万人が死亡すると見られている。
【０００３】
結核菌は増殖が遅い微生物である。これが結核の原因菌である。これは慢性疾患で、長期の治療を必要とする。当今の化学療法でも、結核の治療は少なくとも6ヶ月間続く。その治療は2期、すなわち集中期と継続期で構成される。集中期の目的は、分裂（増殖）している微生物を殺して組織(痰)を微生物陰性にすることである。治療をこの時点で停止すると、(20％超の)高い再発率となる。これは組織内に潜伏して残存する微生物(残存菌)によるものである。継続期は残存菌を殺して、再発率をできる限り(5％未満に)低下させることである。より長期の治療期間(6ヶ月以上)のため、コンプライアンスが１つの問題である。コンプライアンスを改善するため、治療を直接観察療法(DOT)として実施する。これは治療費を顕著に増大させることとなる。
【０００４】
最新の化学療法で治療無効の場合の結果は思わしくない。有効な治療のためにはさらに長期間を要する。菌がリファンピシン(Rifampicin)およびイソニアジド(Isoniazid)に耐性である場合、特にそうである。リファンピシンおよびINHに耐性である菌による感染症は多剤耐性結核としても知られている。これは管理が最も困難な感染症である。この患者グループについては、さらに新規な治療法を施す必要がある。その療法は治療無効症例の危険を軽減するのに有効でなければならない。その療法はMDR結核を含む治療無効症例の管理にも有効でなければならない。
【０００５】
１地域において、MDRの発生を低下させるための最良の方法は、その地域で一次薬物療法に十分感受性がある初発症例を治療するものであることも、確立されている。
【０００６】
この理由によって、治療期間を短縮し、なおかつ再発率を低いままで維持するための新しい治療薬／方式を発見するための努力がなされている。より早い痰陰性化は集中期を短縮し、それによって治療期間を短縮する一助となる。これはその集団への疾病の蔓延も低下させ、また患者にとってコンプライアンスの改善の助けにもなり、その結果治癒率が改善され、地域での疾病の流行も減少する。
【０００７】
現在のところ、その試みはいずれも成功していない。
【０００８】
英国特許第2236480号に、結核ワクチンが記載されている。この英国特許には、結核を予防するためのワクチンが記載されている。これには動物(マウスおよびモルモット)での結核を予防するその効力が記載されている。また動物に使用した場合の安全性も記載されている。
【０００９】
驚くべきことに、活性薬物としてマイコバクテリウム  ｗまたはその成分／部分を含む治療薬がこの目的を達成することができることが発見された。こうした組成物の使用が痰陰性化を少なくとも4週間改善することがわかった。これらは治癒率および再発率も改善する。
【００１０】
これらは疾病の全てのカテゴリーに有用である。これらは得られる効果としては、今日まで知られているその他のどの薬剤でも達成されていない、より強力な治療薬であるものと見られる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明によれば、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)から製造した医薬組成物が結核の管理において有用であることがわかる。マイコバクテリウム  ｗ含有医薬組成物の投与がより早い痰陰性化に効果的であることが観察される。これは症候の回復時間も改善する。これは治癒率および再発率も改善する。
【００１２】
本発明で使用するマイコバクテリウム  ｗは非病原性で培養可能な異型マイコバクテリウムであって、代謝および増殖特性の点でマイコバクテリアのRunyons群IVクラスに属するものに類似した生化学的性質および急速増殖特性を持つが、この群に現在掲載されている菌株とは同一ではない。したがって、Mwは完全に新しい菌株であるものと考えられる。
【００１３】
Mwの種独自性をポリメラーゼ連鎖反応でのDNA配列決定によって確定し、マイコバクテリアのその他の30種との異同を判別した。しかし、これはこの群に現在掲載されているもののどれとも異なっている。パターン分析の多型領域の塩基配列分析によって、Mwが試験した以下のその他の多くの既知のマイコバクテリア種とは区別される独自性がある種であることが確定された: M.avium、M.intracellulare、M.scrofulaceum、M.kansasii、M.gastri、M.gordonae、M.shimoidei、M.malmoense、M.haemophilum、M.terrae、M.nonchromogenicum、M.triviale、M.marinum、M.flavescens、M.simian、M.szulgai、M.xenopi、M.asciaticum、M.aurum、M.smegmatis、M.vaccae、M.fortuitum subsp fortuitum、M.fortuitum subsp. Peregrinum、M.chelonae subsp. Chelonae、M.chelonae subsp. Abscessus、M.genavense、M.tuberculosis、M.tuberculosis H37Rv、M.paratuberculosis。
【００１４】
本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核治療用の医薬組成物を提供することである。
【００１５】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核の再発率を低下させるための医薬組成物を提供することである。
【００１６】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核の症候のより迅速な回復のための医薬組成物を提供することである。
【００１７】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核からのより迅速な正常健康体への回復用の医薬組成物を提供することである。
【００１８】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核の痰陰性化率の改善用の医薬組成物を提供することである。
【００１９】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核罹患患者のより迅速な痰陰性化用の医薬組成物を提供することである。
【００２０】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、化学療法剤とともに使用するための医薬組成物を提供することである。
【００２１】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、治療無効ならびにMDR結核を含む全カテゴリーの結核の治療用の医薬組成物を提供することである。
【００２２】
さらに別の本発明の目的は、「マイコバクテリウム  ｗ」(Mw)を含有し、Mwから取得した構成成分を含むか含まない、結核の治療期間を短縮するための医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明にしたがう、組成物、調製方法、HPLC特性、安全性および許容度、使用方法、ならびに治療成果を以下の実施例で記載する。以下は本発明を説明するための例であって、本発明の範囲がこれらによって限定されるべきものではない。
【実施例１】
【００２４】
医薬組成物
A. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ.,(熱滅菌)    0.50x109個
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
Tween80                              0.1％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
B. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ.,(熱滅菌)    0.50x109個
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
Triton x 100                         0.1％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
C. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ.,(熱滅菌)    0.50x109個
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
D. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個の超音波処理後のマイコバクテリウム  ｗ. 抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
E. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個のメタノール抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
F. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個のクロロホルム抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
G. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個のアセトン抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
H. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個のエタノール抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
I. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ 1x1010個のリチカーゼ(liticase)抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
J. 治療薬の単位投与量0.1 mlについての含有量:
マイコバクテリウム  ｗ.,(熱滅菌)    0.5x107個
マイコバクテリウム  ｗ 1x103個の破壊、溶媒抽出または酵素的抽出によるマイコバクテリウム  ｗ. 抽出物
塩化ナトリウムI.P.                  0.90％w/v
チオメロサールI.P.                  0.01％w/v
(保存剤として)
注射用水I.P.                   q.s. - 0.1 ml 
【実施例２】
【００２５】
医薬組成物の調製方法
Ａ．マイコバクテリウム  ｗ の培養
i)  培養用培地の調製
マイコバクテリウム  ｗ をLJ培地などの固体培地またはMiddle Brook 培地もしくはSauton液体培地などの液体培地で培養する。収量をさらによくするため、Middle Brook 培地を富化する。グルコース、バクトトリプトンおよびBSAの添加によって富化するのが好ましい。これらを好ましくは20:30:2の比率で使用する。
【００２６】
富化用培地をMiddle Brook 培地に添加する。これは好ましくは15:1から25:1の比率、さらに好ましくは20:1の比率とする。
【００２７】
ii)  バイオリアクター操作
a) 容器の準備
容器の内部接触部品(ジョイント、メカニカルシール、O-リング/ガスケット溝、その他)は適正に洗浄して、あらゆる汚染を回避しなければならない。容器を0.1N NaOHで満たし、24時間そのまま放置して、発熱物質およびその他の汚染を排除する。次に容器を最初に酸性化した水で、その後普通の水で洗浄する。最後に、培地を調製する前に、容器を蒸留水で（3回）濯ぐ。
【００２８】
b) バイオリアクターの滅菌
蒸留水 9 Lを含有するバイオリアクターを生蒸気で滅菌する(間接)。同様にMiddlebrook培地を含むバイオリアクターをもう一度滅菌する。その他の添加用ビン、入/出空気フィルターその他は、121℃で15分、高圧滅菌(2回)する。使用前に、これらを50℃のオーブンで乾燥する。
【００２９】
c) 環境パラメーター
i.  温度: 37±0.5℃
ii. pH: 6.7 - 6.8(当初)
Ｂ．収穫および濃縮
これは典型的には、無菌条件下で培養後、6日目の最後に実施する。細胞の濃縮(ペレット化)は遠心分離によって実施する。
【００３０】
Ｃ．細胞の洗浄
こうして取得したペレット（pallet）を通常の生理食塩水で最低3回洗浄する。好ましくは等張性の、その他のどんな液体で洗浄してもよい。
【００３１】
Ｄ． 製薬上許容される担体の添加
ペレットに発熱物質を含まない通常の生理食塩水を添加する。製薬用担体として、発熱物質を含まないその他の任意の等張液を使用することができる。担体は、最終形態中に所望の活性成分濃度が得られるような量を添加する。
【００３２】
Ｅ．保存剤の添加
製品をその使用期間中他の細菌の汚染なしに維持するため、保存剤を添加する。好ましい保存剤は最終濃度 0.01％w/vで使用するチオメソールである。
【００３３】
Ｆ．最終滅菌
最終滅菌は加熱またはイオン化放射または滅菌ろ過などの各種の物理的方法によって実施することができる。
【００３４】
加熱は乾燥加熱または湿潤加熱の形態とすることができる。これは煮沸または低温殺菌の形態とすることもできる。
【００３５】
イオン化放射は紫外線またはガンマ線またはマイクロ波または任意のその他のイオン化放射の形態とすることができる。
【００３６】
最終製品を高圧滅菌するのが好ましい。
【００３７】
これは最終梱包容器への充填の前または後に実施することができる。
【００３８】
Ｇ．品質管理
i.   材料を純度、殺菌度について評価する。
【００３９】
ii.  微生物をグラム染色後の酸定着度について検査する。
【００４０】
iii. 不活性化試験：これは製品をLJ培地で培養して、何らかの生存微生物を検出することによって、実施する。
【００４１】
iv.  病原性および／または病原体による汚染。
【００４２】
培養した微生物をBalb/cマウスに感染させる。
【００４３】
どのマウスも死亡してはならず、また全部が健康で体重増加がなければならない。動物を治療後8週目までに絶命させたとき、肝臓、肺、脾臓またはその他のどの器官でも、何らかの巨視的または微視的病変があってはならない。
【００４４】
v.   生化学的試験：
微生物を以下の生化学的試験に供する：
a) ウレアーゼ
b) Tween80加水分解
c) ナイアシン試験
d) 硝酸塩還元試験
微生物はウレアーゼ、Tween80加水分解およびナイアシン試験で陰性結果となる。硝酸塩還元試験では陽性となる。
【００４５】
Ｈ．マイコバクテリウム  ｗ の構成成分の調製
本発明の目的のため、マイコバクテリウム  ｗ の構成成分を以下によって調製することができる：
I.   細胞の破壊
II.  溶媒抽出
III. 酵素的抽出
細胞の破壊は、超音波処理法または高圧フラクショノメーター(fractionometer)の使用によるか、あるいは浸透圧成分の適用によって、実施することができる。
【００４６】
溶媒抽出は、以下のような任意の有機溶媒によって実施することができる：クロロホルム、エタノール、メタノール、アセトン、フェノール、イソプロピルアルコール、酢酸、尿素、ヘキサン  その他。
【００４７】
酵素的抽出は、細胞壁／膜を消化することができる酵素によって実施することができる。これらは典型的には特性としてタンパク質分解性である。酵素リチカーゼおよびプロナーゼは好ましい酵素である。本発明の目的のため、マイコバクテリウム  ｗ 微生物に代えて、マイコバクテリウム  ｗ の細胞構成成分のみを使用するか、またはこれをマイコバクテリウム  ｗ を含有する製品に添加することができる。
【００４８】
細胞構成成分の添加の結果、製品の効力の改善となる。
【実施例３】
【００４９】
HPLC分析による、マイコバクテリウム  ｗ の構成成分の特性決定
本発明の目的のために使用するマイコバクテリウム  ｗ.の構成成分は、HPLC分析に供したとき、11分の位置に単一のピークを与える。その外に有意なピークは見られない。そのピークは均質で、何らのノッチがなく、取得した物質の均質性を示唆している。
【００５０】
水系高速液体クロマトグラフィー装置を使用して、HPLC分析を実施した。
【００５１】
カラム：                  Novapak c1860A、4μm、3.9 x 150 mm
ガードカラム：            Novapak c18
カラム温度：              30℃
流速：                    2.5 ml／分
注入容量：                25μL
移動相：                  
溶媒Ａ：HPLC等級メタノール
溶媒Ｂ：HPLC等級メチレンクロライド
2成分勾配：
HPLC勾配は当初は98％(v/v)メタノールを含むものとした(溶媒Ｂ)。
【００５２】
その勾配を直線的に1分間で80％Ａおよび20％Ｂ、10分間で35％Ａおよび65％Ｂまで増加させ、5秒間維持し、その後10秒間で98％Ａおよび2％Ｂまで戻した。
【実施例４】
【００５３】
以下の実施例は結核の治療におけるマイコバクテリウム  ｗ 由来の医薬組成物の使用方法ならびに効力を提供する。
【００５４】
１．初発肺結核陽性の痰を出す患者での痰陰性化率の改善を確認するため、一群の患者を標準的化学療法剤（リファンピシン、INH、ピリジナミド(Pyrizinamide)、エタンブトール）で治療し、別の群に標準的化学療法剤とともに皮内にマイコバクテリウム  ｗ を投与した。マイコバクテリウム  ｗ は基準日、15日目、30日目および45日目に投与した。全患者について、15日目、30日目、45日目および60日目に、痰を評価した。痰陰性化が少なくとも30日で強化されることがわかった。マイコバクテリウム  ｗ を投与した群での30日目の痰陰性化率が、マイコバクテリウム  ｗ を投与しなかった群での60日目の痰陰性化率に匹敵するか、それより良好だった。
【００５５】
マイコバクテリウム  ｗ を含有する医薬組成物はより良好で、より迅速な痰陰性化に有用である。
【００５６】
２．初発肺結核患者の別の一群で、患者を痰陰性化のほかに、症候の回復および体重増加についても評価した。症候の回復は疾病管理の自覚的パラメーターであり、一方体重増加は疾病管理の間接的な他覚的パラメーターである。患者を2群に分けた。一群に標準的化学療法剤（リファンピシン＋INH＋ピリジナミド＋エタンブトール）を投与し、別の群に標準的化学療法剤とともにマイコバクテリウム  ｗ を１カ月間隔で投与した。
【００５７】
6週間後、マイコバクテリウム  ｗ を投与した患者群は2 kgを超える体重増加となったが、マイコバクテリウム  ｗ を投与しなかった患者群で0.5 kgを超える体重増加となったものはいなかった。
【００５８】
この場合も、マイコバクテリウム  ｗ を投与した群での30日目の痰陰性化率は、マイコバクテリウム  ｗ を投与しなかった群での60日目の痰陰性化率に匹敵した。
【００５９】
マイコバクテリウム  ｗ を投与しなかった被験者で45日目に見られた症候の回復を、マイコバクテリウム  ｗ を投与した群の患者は15日目に報告しだした。
【００６０】
マイコバクテリウム  ｗ を含有する医薬組成物は迅速な痰陰性化、より迅速な症候の回復および健康感において有用である。
【００６１】
３．多剤耐性(MDR)結核は、管理が困難な問題である。この群の患者で迅速な痰陰性化を達成するのは難しいので、治療ははるかに長期間続く。痰培養評価でMDRであることが証明された患者群について、マイコバクテリウム  ｗ を評価した。彼らをシプロフロキサシン、カナマイシン、エチオナミド、エタンブトール、ピリジナミドで治療した。無作為法で、患者の半数に1週間間隔でマイコバクテリウム  ｗ 由来の医薬組成物 0.1 mlを皮内投与した。マイコバクテリウム  ｗ を投与された患者の群は2ヶ月目の終わりまでには痰陰性であることがわかったが、マイコバクテリウム  ｗ を投与されなかった群の患者は全員、2ヶ月目の終わりに痰陽性だった。3ヶ月で、マイコバクテリウム  ｗ を投与されなかった群のわずかに15％の被験者が痰陰性であることがわかった。
【００６２】
このように、マイコバクテリウム  ｗ 由来の医薬組成物は多剤耐性結核の管理において有効である。
【００６３】
４．マイコバクテリウム  ｗ を併用するか併用しない標準的短期化学療法(DOT)で治療して成功した患者を、再発率の判定のために、1年以上追跡した。驚くべきことに、マイコバクテリウム  ｗ の使用は再発率の低下に有用であることがわかった。マイコバクテリウム  ｗ を投与されなかった群で再発率が4％だったのに対して、マイコバクテリウム  ｗ を投与された群の患者はだれも再発しなかった。
【００６４】
このように、マイコバクテリウム  ｗ 由来の医薬組成物は再発率をかなり低下させる一助となる。これは大きな意義がある。なぜならば、再発は反復性疾病、MDR・TBの危険性および1社会集団内での感染の持続の原因だからである。
【００６５】
５．肺結核と診断された直後で、痰の顕微鏡試験で細菌負荷値が1＋と報告された患者群を無作為に、最新の化学療法またはマイコバクテリウム  ｗ 由来の医薬組成物の皮内投与と併用する最新の化学療法に割り当てた。
【００６６】
マイコバクテリウム  ｗ を投与した群で、15日目に細菌クリアランスが明白だった。対照群では、これは45日目に明白となった。
【００６７】
これはマイコバクテリウム  ｗ が最新の化学療法よりも迅速な抗結核作用を提供することを示している。
【００６８】
６．カテゴリーIIに属する肺結核患者について、マイコバクテリウム  ｗ 組成物の効果を評価した。全患者にリファンピシン、INH、ピリジナミドおよびエタンブトールを含む標準的化学療法剤を投与した。無作為法で、1群に15日間隔で、マイコバクテリウム  ｗ を皮内注射で投与した。マイコバクテリウム  ｗ を投与されなかった群で70％未満だったのに対して、マイコバクテリウム  ｗ を投与された群の患者は全員、8週間で痰陰性になった。
【００６９】
この知見は、Mycobacterum w 含有組成物が強力な抗結核活性を持ち、より良好な結果をより早期に提供することを示唆している。
【００７０】
６．痰スメアが陽性で治療に失敗した肺結核の24症例をこの研究に入れた。これら全員をカテゴリーII抗結核治療に供した。体重および臨床症候を記録し、これら24名の患者から無作為に患者1人置きに、マイコバクテリウム  ｗ を三角筋上に皮内注射し、2週間毎に反復した。
【００７１】
全症例を2週間毎に追跡した。15日目、マイコバクテリウム  ｗ 群の患者は2 kgの平均体重増加を示し、12人の患者の内の4名が痰陰性になった。一方対照群では、1 kg の平均体重減少となり、12名のだれも痰陰性化をしなかった。
【００７２】
このように、マイコバクテリウム  ｗ 含有医薬組成物は早急な痰陰性化、より迅速な健康感および健康の改善(体重増加)において有用である。
【国際調査報告】
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