(57)【要約】【課題】危険な物質を用い、極めて高い温度で反応させる従来の４−メチル−５−ホルミル−チアゾールの製造法に代えて危険でない物質を用い、周囲温度で工業的に作業しうる、使用するのに安全な、大規模生産に適した方法を開発すること。【解決手段】本発明は式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法を提供する。この方法は溶媒中でＡｌＣｌ3 の存在下にホウ水素化ナトリウムを用いて式（ＩＩＩ）で表されるチアゾールエステルを式（ＩＶ）で表されるチアゾールアルコールに還元する工程、及び酸化物質を用いて該式（ＩＶ）で表されるチアゾールアルコールを酸化して式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを得る工程を含む。【化１】2005526112.tif 000012
2005526112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005526112.tif 000007
で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法であって、
溶媒の存在下で、−１０℃から５０℃の範囲の温度で酸化物質を用いて、式（ＩＶ）
【化２】
2005526112.tif 000008
で表される４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾールを酸化する工程を含む方法。
【請求項２】
該酸化物質がＴＥＭＰＯ若しくはジョーンズ試薬（ＣｒＯ3 ／Ｈ2 ＳＯ4 ）の存在下におけるクロロクロム酸ピリジニウム、ＮａＯＣｌ及びＫＢｒから選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用された溶媒がジクロロメタン又は酢酸エチルから選択されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
請求項１で用いられた式（ＩＶ）で表される４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾールを調製する方法であって、溶媒の存在下で−２０℃から９０℃の範囲の温度でＡｌＣｌ3 の存在下にホウ水素化ナトリウムを用いて式（ＩＩＩ）
【化３】
2005526112.tif 000009
（上式中、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を表す）
で表されるチアゾールエステルを式（ＩＶ）
【化４】
2005526112.tif 000010
で表される４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾールに還元する工程を含む方法。
【請求項５】
使用される該溶媒がモノグリム（monoglyme)、ＴＨＦ又はジグリム（diglyme)から選択されるものである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜請求項５いずれか１項に記載の方法により調製される式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを用いて、式（ＩＩ）
【化５】
2005526112.tif 000011
で表されるセフディトーレン・ピヴォキシル（cefditoren pivoxil) を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチアゾール誘導体を調製する方法を提供する。より具体的には、本発明は式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2005526112.tif 000003
【０００３】
で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法に関する。
【０００４】
４−メチル−５−ホルミル−チアゾール（Ｉ）は、式（ＩＩ）
【０００５】
【化２】
2005526112.tif 000004
【０００６】
で表される周知の抗生物質であるセフディトーレン・ピヴォキシルの調製における重要な中間体として有用である。
【背景技術】
【０００７】
ハリントンら（非特許文献１）は、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルから出発して、これをアミドを経由してニトリルに変換し、ついでこれをアルデヒドに変換する、式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールの調製法を記載する。この方法はＰＯＣｌ3 を用いるニトリル化合物の調製を含む。ＰＯＣｌ3 は極めて腐食性が強く、危険であり、大規模で取り扱うのは困難である。
【０００８】
ヨコヤマら（非特許文献２）は芳香族カルボン酸を対応するアルデヒドへ直接水素化する方法を報告する。使用される触媒は修飾されたジルコニアである。
【０００９】
ＥＰ特許番号０３４３６４０号は、亜鉛、イットリウム、ランタニド又は４Ａ群元素の酸化物から成る触媒を用いて対応するカルボン酸及びその誘導体から複素環アルデヒドを調製する方法を請求する。これらの金属の酸化物は２００〜９００℃といった極めて高い温度で調製される。４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルはこれも２００〜７００℃の範囲の極めて高温でクロム、ジルコンから成る酸化物触媒を用いて水素化され４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを生成した。かかる高温はこの方法を工業的に実施不可能とする。
【００１０】
ＪＰ４５０３６９０８号は、ＬｉＡｌＨ4 及びジエチルエーテルを用いて４−メチル−５−（エトキシカルボニル）チアゾール類から４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール類を調製する方法を開示する。この方法は以下の不利益を有する。即ち、還元剤であるＬｉＡｌＨ4 はそれが危険な試薬であるため大規模操作で取り扱うことができない。この問題は本発明におけるＡｌＣｌ3 の存在下でのホウ水素化ナトリウムの使用により克服された。何故なら、この方法における水素の発生速度は制御可能であり、従ってこの反応は全体として取扱いが容易である。
【特許文献１】ＥＰ特許番号０３４３６４０。
【特許文献２】ＪＰ４５０３６９０８。
【非特許文献１】ハリントンら，J. Chem. Soc., (1939) 443-446 。
【非特許文献２】ヨコヤマら, Stud. Surf. Sci. Catal., (1994) 90, 47-58 。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールの調製に関連する問題を克服するため、本発明者らは危険でない物質を用い、周囲温度で工業的に機能しうる、使用するのに安全な方法を開発するため研究に集中した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の主目的はセフディトーレンの合成中間体として有用な、式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の一目的は、商業的に現実性があり、高収率で、高純度の生産物を与える、式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法を提供することである。
【００１４】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2005526112.tif 000005
【００１６】
で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールを調製する方法であって、溶媒の存在下で−１０℃から５０℃の範囲の温度で、酸化物質を用いて、式（ＩＶ）で表される４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾールを式（Ｉ）で表される４−メチル−５−ホルミル−チアゾールに酸化する工程を含む方法に関する。
【００１７】
本発明の別の一実施態様では、式（ＩＶ）で表される４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾールを調製する方法であって、−２０℃から９０℃の範囲の温度で、ＡｌＣｌ3 と溶媒の存在下で、ホウ水素化ナトリウムを用いて式（ＩＩＩ）で表されるチアゾールエステルを式（ＩＶ）で表される４−メチル−ヒドロキシメチル−チアゾールに還元する工程を含む方法を提供する。上の式（ＩＩＩ）中のＲはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を表す。
【００１８】
上述の反応スキームは以下に示す通りである。
【００１９】
【化４】
2005526112.tif 000006
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の別の一実施態様では、該酸化物質は、ジクロロメタン又は酢酸エチルから選択される溶媒の存在下にＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基）又はジョーンズ試薬（ＣｒＯ3 ／Ｈ2 ＳＯ4 ）の存在下で、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＮａＯＣｌ及びＫＢｒから選択される。
【００２１】
本発明のさらに別の一実施態様では、該酸化物質はＴＥＭＰＯの存在下でのクロロクロム酸ピリジニウム又はＮａＯＣｌ及びＫＢｒから選択されることが好ましい。
【００２２】
本発明の別の一実施態様では、還元はエチレングリコールジメチルエーテル（モノグリム）、ＴＨＦ又はジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）から選択される溶媒中で行なわれる。
【００２３】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、これらの実施例は例示のみのために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。
【実施例１】
【００２４】
４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール（ＩＶ）の調製
モノグリム（２００ｍｌ）を容器に入れ−１０℃まで冷却した。これに−１０℃でＮａＢＨ4 （４４．０ｇ）を１ロットで添加し、１５分間攪拌した。−１０℃〜＋５℃でＡｌＣｌ3 （５０．０ｇ）を１時間かけてゆっくり添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、０〜１５℃で４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ）（１００．０ｇ）を１時間かけて添加した。この反応混合物を１５〜２５℃で４時間攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。この反応混合物を氷（５００ｇ）と濃塩酸（２００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を５０〜６０℃で濃縮してそれから有機溶媒を除去し、この反応混合物を５℃まで冷却した。該反応混合物のｐＨを５〜１５℃で水酸化ナトリウム溶液で１２．５まで調整し、４５℃まで加熱した。この反応混合物をＴＨＦ（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＴＨＦ層を４５℃で木炭で処理した。ＴＨＦ層を５０℃で蒸留すると表題の化合物（５５〜６０ｇ）（ＨＰＬＣによる純度は９７〜９８％）が得られた。
【実施例２】
【００２５】
４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール（ＩＶ）の調製
モノグリム（２００ｍｌ）を容器に入れ、−１０℃まで冷却した。これに−１０℃でＮａＢＨ4 （４０．０ｇ）を１ロットで入れ、１５分間攪拌した。−１０〜＋５℃でＡｌＣｌ3 （４７．０ｇ）を１時間かけてゆっくり添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、０〜１５℃で４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ＩＩＩ）（１００．０ｇ）を１時間かけて添加した。この反応混合物を１５〜２５℃で４時間攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。この反応混合物を氷（５００ｇ）と濃塩酸（２００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を５０〜６０℃で濃縮してそれから有機溶媒を除去し、この反応混合物を５℃まで冷却した。該反応混合物のｐＨを５〜１５℃で水酸化ナトリウム溶液で１２．５まで調整し、４５℃まで加熱した。この反応混合物をＴＨＦ（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＴＨＦ層を４５℃で木炭で処理した。ＴＨＦ層を５０℃で蒸留すると表題の化合物（５５〜６０ｇ）（ＨＰＬＣによる純度は９７〜９８％）が得られた。
【実施例３】
【００２６】
４−メチル−５−ホルミル−チアゾール（Ｉ）の調製
４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール（５０ｇ（０．３８モル））をジクロロメタン（３００ｍｌ）に添加し、５分間攪拌した。この溶液に、３０〜３２℃で重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌの水中に１７ｇ）を添加し、３０〜３２℃で５〜１０分間この溶液を攪拌した。この大量の反応液を０℃まで冷却し、ＫＢｒ溶液（１０ｍｌの水中に６ｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．２８５ｇ，０．００１８モル）を１ロットで添加した。これに、０〜２℃で次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２．５％ｗ／ｖの４５０ｍｌ）を１時間かけて添加した。この大量の反応物を０〜２℃で攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応が完了した後、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１２５ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を集め、アルカリ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、ついでブライン（１２５ｍｌ）で洗浄した。そのジクロロメタン層をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、濾過した。該ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させると、４−メチル−５−ホルミル−１，３−チアゾール（３６〜３８ｇ）が得られた。ＨＰＬＣによる純度は９７〜９８％。
【実施例４】
【００２７】
４−メチル−５−ホルミル−チアゾール（Ｉ）の調製
ＰＣＣ（１０２ｇ）を攪拌しながらジクロロメタン（４００ｍｌ）に添加した。この混合物を１５〜１８℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した４−メチル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール（５０．０ｇ）を上記の混合物に激しく攪拌しながら１５〜２５℃で１時間かけて添加した。この反応混合物を２５〜３０℃で攪拌した。反応の進行はＨＰＬＣで監視した。この反応混合物から溶液をデカントして無機残渣を分離した。この無機残渣はジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン洗浄液の全てを集め、半分に濃縮し、ＩＰＥ（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を集め、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に４０℃で溶媒を蒸留して除くと表題の化合物（３０ｇ）が得られた。ＨＰＬＣによる純度は９９％より大。
【国際調査報告】
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