(57)【要約】  本発明は、泌尿器障害の治療のための抗ムスカリン剤の使用に関係する。本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における泌尿器障害の治療方法であって、上記治療を必要とする上記哺乳動物に、治療として有効量の抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含み、上記投与が吸入又は吹送によって実施される前記方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物における泌尿器障害の治療方法であって、上記治療を必要とする上記哺乳動物に、治療有効量の抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含み、上記投与が吸入又は吹送によって実施される前記方法。
【請求項２】
前記障害が、不安定膀胱又は過活動膀胱である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記障害が尿失禁である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、エアゾール製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、散剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、３，３−ジフェニルプロピルアミン及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、及び吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ムスカリン剤の投与量が、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ムスカリン剤の投与量が、約０．１ｍｇ〜約６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ムスカリン剤の投与量が、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物における泌尿器障害を治療するための医薬組成物であって、吸入可能又は吹送可能な製剤の形態であり、かつ、吸入又は吹送に許容される担体又はそのための希釈剤と共に、治療有効量の抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグを含む前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記障害が、不安定膀胱又は過活動膀胱である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記障害が尿失禁である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
エアゾール製剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
散剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、３，３−ジフェニルプロピルアミン、及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、及び吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗ムスカリン剤が、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇの量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗ムスカリン剤が、約０．１ｍｇ〜約６ｍｇの量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗ムスカリン剤が、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２５】
泌尿器障害の治療上の処置のための吸入可能又は吹送可能な薬剤の製造のための抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
前記障害が、不安定膀胱又は過活動膀胱である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記障害が尿失禁である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記薬剤がエアゾール製剤である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記薬剤が散剤である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、３，３−ジフェニルプロピルアミン及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、及び吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００１年１１月５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／３３７，２９８号の利益を主張し、上記文献の開示の全体を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明は、泌尿器科の分野内にある。より具体的には、一般に、泌尿器障害の治療のための抗ムスカリン剤の使用に基づき、上記抗ムスカリン剤は、吸入又は吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）によって投与される。
【背景技術】
【０００３】
泌尿器障害とその症状は、以下の：尿意切迫、頻尿、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、躊躇性排尿、及び排尿困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｏｆ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｂｌａｄｄｅｒ）のいくつか又は全部を含んでいる。特に、泌尿器障害は、例えば不安定膀胱又は過活動膀胱によって引き起こされる尿失禁を含んでいる。
【０００４】
成人集団のかなりの人数（５〜１０％）が尿失禁に苦しみ、特に、いわゆる切迫性失禁の有病率は年齢と共に増加する。不安定膀胱又は過活動膀胱の徴候は、切迫性失禁、尿意切迫、及び頻尿を含む。不安定膀胱又は過活動膀胱は、膀胱の充填段階の間、膀胱の筋肉コートを形成している平滑筋線維（排尿筋筋肉）の無制御収縮によって引き起こされると考えられる。これらの収縮は、主にコリン作用性ムスカリン性受容体によって制御されているので、不安定膀胱又は過活動膀胱の薬学的治療は、ムスカリン性受容体アンタゴニストに基づいていた。
【０００５】
膀胱筋肉がなぜ不適当に収縮するのかという理由は、多くの場合不明瞭である。一部の人たちについては、脳から膀胱に走る神経シグナルの問題によるかもしれない。時々わずかな神経損傷が、手術又は出産によって生じる。この筋肉は、正常なものより頻繁に、そして不適切な時に締め付けるか又は収縮する。排尿筋は、尿が膀胱を満たしたときに、安静にとどまる代わりに、収縮するが、一方、膀胱は尿で満たされる。これは、たとえ膀胱がみたされていない時でも、突然に、時にどうしようもない尿意を人に感じさせる。
【０００６】
米国特許番号第５，３８２，６００号は、トルテロジンの一般的名称をもつ２−［（ｌＲ）３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール、別名Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンを尿失禁の治療に有用であるとして開示した。Ｈ．Ｐｏｓｔｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）：２８９−２９３（１９９８）は、トルテロジンがムスカリン性受容体アンタゴニストであることを開示している。現在、それは、Ｐｈａｒｍａｃｉａによって市販され、Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標）という名前にて、尿失禁の治療のためにいくつもの異なる国々で販売されている。トルテロジンが尿失禁の治療に使用される場合、錠剤として経口的に投与される。トルテロジンの主要な活性代謝産物は、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体である。
【０００７】
米国特許番号第５，５５９，２６９号及びＨ．Ｐｏｓｔｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）：２８９−２９３（１９９８）は、ヒドロキシトルテロジンを開示する。米国特許番号第５，５５９，２６９号は、尿失禁の治療に有用であるとしてこの化合物を開示している。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．８１：１６９−１７２（１９９７）は、ヒドロキシトルテロジンが抗ムスカリン活性を有することを開示している。国際特許出願ＷＯ０２／３４２４５、は喘息、ＣＯＰＤ、及びアレルギー性鼻炎を治療するためのトルテロジンの使用を開示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９８／４３９４２は、好ましい抗コリン作用性の特性を有し、かつ、尿失禁に関連する障害の治療のために使用することができる治療として活性なジアリールプロピルアミンを開示している。
【０００９】
米国特許番号第６，１２４，３５４号は、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに尿失禁及び過敏腸症候群（実施例９９を参照のこと）の治療におけるその使用を開示している。Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４０：１９０９−１９１６（１９６２）は、この化合物を抗コリンエステラーゼ中毒の治療のための潜在的な解毒剤と言及している。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９：２９０２−２９０６（１９４７）は、ジイソプロピルアミノ化合物ではなくジエチルアミノ・アナログに触れる一方で、上記ジエチルアミノ化合物にはアセチルコリンに対抗する抗痙攣活性があることを開示している。
【００１０】
罹患した患者の尿失禁を効率よく緩和する一方で、先に触れた市販の化合物は、患者へのそれらの投与によってもすぐにはそれらの効果をもたらさない。泌尿器障害の症状はしばしば急な発症があるので、すぐに症状を緩和することが望ましい。
【００１１】
現在販売されているトルテロジンの投与形態は、胃腸管内で放出される、１ｍｇ、２ｍｇ又は４ｍｇのＬ−酒石酸トルテロジンを含むフィルム・コート錠剤である。消費者は、特に、薬剤治療の必要が急を要する時、及び／又は患者が活動的なライフスタイルを有する時に、選択可能なデリバリー形態を絶えず求めている。
【００１２】
ゆえに、彼らの活動的な生活様式に合致するような柔軟な治療を求める特定の患者グループに、既知の治療は不十分である。
【００１３】
そのデリバリー形態が、言及した問題を克服することができるような性質を有する、泌尿器障害の治療のための抗ムスカリン剤の新規デリバリー形態の必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の概要
これらの及び他の目的のために、ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療方法であって、上記泌尿器障害より生じる症状の即時軽減をもたらす上記方法を提供することが本発明の目的である。
【００１５】
ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療方法であって、症状の緊急の（ｕｒｇｅｎｔ  ｏｒ  ａｃｕｔｅ）治療に特に好適な選択可能なデリバリー形態を伴う上記方法を提供することが本発明の目的でもある。
ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療方法であって、活動的なライフ・スタイルと適合する上記方法を提供することが本発明の目的である。
【００１６】
ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療のための医薬組成物であって、上記泌尿器障害より生じる症状の即時軽減をもたらすことができる上記医薬組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害を治療するための医薬組成物であって、症状の緊急の治療に特に好適な選択可能なデリバリー形態に適当である上記医薬組成物を提供することが本発明の目的でもある。
【００１７】
ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療のための医薬組成物であって、その使用が活動的なライフ・スタイルと適合する上記医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
本発明の他の目的は、泌尿器障害の治療上の処置のための医薬製造への、泌尿器障害に対して有効な薬剤であって、上記泌尿器障害空生じる症状の即時軽減をもたらすことができる上記薬剤の新規使用を提供することである。
【００１８】
泌尿器障害の治療上の処置のための医薬製造への、泌尿器障害に対して有効な薬剤であって、症状の緊急の治療に特に好適な選択可能なデリバリー形態に適当である上記薬剤の新規使用を提供することが本発明の目的でもある。
泌尿器障害の治療上の処置のための医薬製造への、泌尿器障害に対して有効な薬剤であって、活動的なライフスタイルと適合する上記薬剤の新規使用を提供することが本発明のさらに他の目的である。
【００１９】
以下の開示から明白になるであろうこれらの及び他の目的のために、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療方法であって、そのような治療が必要な上記哺乳動物に治療として有効量の抗ムスカリン剤、あるいはその溶媒和物又はプロドラッグの、吸入又は吹送によって実施される投与を含む上記方法を提供する。
【００２０】
本発明は、抗ムスカリン剤が吸入又は吹送によるデリバリーで体血液循環に急速にデリバリーされ、それよって膀胱の排泄作用を調節している平滑筋のようなターゲット器官にその効果を即座に提供するという洞察に基づく。
【００２１】
本発明による方法の１つの好ましい態様において、前記障害は、不安定膀胱又は過活動膀胱である。
本発明による方法の好ましい態様において、前記障害は、尿失禁である。
本発明による方法の他の好ましい態様において、抗ムスカリン剤、あるいはその溶媒和物又はプロドラッグは、エアゾール製剤として投与される。
本発明による方法のさらに他の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤、あるいはその溶媒和物又はプロドラッグは、散剤として投与される。
【００２２】
本発明による方法の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤、あるいはその溶媒和物又はプロドラッグは、３，３−ジフェニルプロピルアミン及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明による方法のより好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明による方法のより好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン及び吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明による方法の最も好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる。
【００２３】
本発明による方法の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤の投与量は、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇである。
本発明による方法のより好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤の投与量は、約０．１〜約６ｍｇである。
本発明による方法の最も好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤の投与量は、約０．２〜約５ｍｇである。
【００２４】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の泌尿器障害の治療のための医薬組成物であって、吸入可能な又は吹送可能な製剤の形態であり、かつ、吸入に又は吹送に許容される担体又はそのための希釈剤と一緒に、治療として有効量の抗ムスカリン剤、並びにその溶媒和物又はプロドラッグを含む上記医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明による組成物の好ましい態様において、前記障害は、不安定膀胱又は過活動膀胱である。
本発明による組成物の好ましい態様において、前記障害は、尿失禁である。
本発明による組成物の他の好ましい態様において、上記組成物は、エアゾール製剤である。
本発明による組成物のさらに他の好ましい態様において、上記組成物は、散剤である。
本発明による組成物の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤、並びにその溶媒和物又はプロドラッグは、３，３−ジフェニルプロピルアミン、及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
【００２６】
本発明による組成物のより好ましい態様において、抗ムスカリン剤は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明による組成物のより好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン、及び吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明による組成物の最も好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる。
【００２７】
本発明による組成物の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約０．１〜約６ｍｇ、より好ましくは約０．２〜約５ｍｇの量で提供される。
【００２８】
本発明は、泌尿器障害の治療上の処置のための吸入可能な又は吹送可能な薬剤の製造への、抗ムスカリン剤、並びにその溶媒和物又はプロドラッグの新規使用をも提供する。
本発明による使用の好ましい態様において、前記障害は、不安定膀胱か又は過活動膀胱である。
本発明による使用の好ましい態様において、前記障害は、尿失禁である。
本発明による使用の他の好ましい態様において、上記組成物は、エアゾール製剤である。
本発明による使用のさらに他の好ましい態様において、前記組成物は、散剤である。
【００２９】
本発明による使用の好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤、並びにその溶媒和物又はプロドラッグは、３，３−ジフェニルプロピルアミン、及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
【００３０】
本発明による使用のより好ましい態様において、抗ムスカリン剤は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
【００３１】
本発明による使用のより好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン、及び吸入に又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
【００３２】
本発明による使用の最も好ましい態様において、前記抗ムスカリン剤は、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる。
【００３３】
本発明の説明
本発明は、不安定膀胱又は過活動膀胱のような泌尿器障害を治療するために抗ムスカリン剤の使用を伴う。
【００３４】
過活動膀胱は、過活動膀胱排尿筋不安定性、排尿筋反射亢進、切迫性失禁、尿意切迫、及び頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、並びにＬＵＴＳ（閉塞性泌尿器症状、例えば尿の出が悪い、排尿後の尿滴下、排尿困難、及び／又は許容される速度で排尿しようと無理をする必要性、あるいは過敏症状、例えば頻尿及び／又は尿意切迫をもたらす下部尿路症状）を含む様々な泌尿器障害を含む。
【００３５】
頻尿、尿意切迫及び／又は切迫性失禁を生じる他の症状が同様に含まれる。過活動膀胱障害は、夜間多尿症及び混合性失禁をも含む。同様に、過活動膀胱は、しばしば排尿筋筋肉不安定性に関係する一方で、膀胱機能の障害は、脊髄、並びに脳の病変、例えば多発性硬化症及び脳卒中を含む中枢神経系（排尿筋反射亢進）の神経障害によるものであるかもしれない。同様に、過活動膀胱症状は、例えば（通常、前立腺肥大による）男性の膀胱出口の閉塞、間質性膀胱炎、局所的な浮腫及び局所性膀胱癌による炎症、骨盤への放射線療法による放射膀胱炎、並びに膀胱炎の結果として生じるのかもしれない。
【００３６】
本発明の方法は、ヒトを含む哺乳動物を治療するために使用される。前記哺乳動物がヒトであることが好ましい。
【００３７】
泌尿器障害の治療のための抗ムスカリン剤の伝統的な錠剤投与により、その血漿濃度は、かなりゆっくり増加し、１〜２時間後にピークに達する。抗ムスカリン剤は、経口投薬に続いてしばしば肝臓で代謝される。本発明によると、泌尿器障害の治療のための患者への抗ムスカリン剤の投与は、吸入又は吹送によって有利に実施されることができる。それによって、抗ムスカリン剤は、体血液循環への出入りを即座に増して、ターゲット組織、例えば尿管を囲んでいる平滑筋に影響することができる。
【００３８】
本発明による組成物は、固形、又は液状、例えば粉末、無菌の液体、懸濁液、又はエマルジョンの状態に作製されることができる。
本発明の抗ムスカリン剤は、吸入又は吹送によって投与される。その吸入又は吹送は、好ましくはエアゾール剤又は散剤のいずれかによってである。
本発明の方法、並びに抗ムスカリン剤及び組成物は、不安定膀胱又は過活動膀胱、例えば尿失禁の治療に有用である。
【００３９】
特定の抗ムスカリン剤の用量は、その薬効、投与様式、患者の年齢及び重量、並びに治療される症状の重さに依存して変化する。日用量は、例えば、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの範囲であり、各々、例えば約０．０５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で単回又は複数回投与される。抗ムスカリン剤の臨床的な有効量は、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇである。前記有効量が約０．１〜約６ｍｇであることが好ましく；その有効量が約０．２〜約５ｍｇであることがより好ましい。
【００４０】
吸入のための投与形態は、エアゾール剤であるかもしれない。エアゾール・デリバリーの最小限の量は、約０．２ｍｌであり、最大のエアゾール・デリバリーは、約５ｍｌである。抗ムスカリン剤の濃度は、スプレー・デリバリーされる総量が約０．２〜約５ｍｌ量の範囲内に存在する限りは変化し、それは有効量をデリバリーする。濃度がより高い場合に、同じ有効量をデリバリーするために当業者がより少ない用量を与えることは、当業者に周知である。
【００４１】
不活性成分又は担体は、活性な医薬品が非常に溶けやすいところにｐＨを調整したただの（滅菌）水であるかもしれない。ｐＨが７又はその付近であることが好ましい。あるいは、そして好ましくは、不活性な担体剤は、厳密に調節されたｐＨの生理食塩水であるべきである。喘息を治療するための多くのエアゾール剤を含む、様々な医薬品の吸入用エアゾール剤が、当業者に周知である。
【００４２】
あるいは、吸入のための投与形態は、散剤であるかもしれない。喘息を治療するための多くの散剤を含む、様々な医薬品の吸入用散剤が、当業者に周知である。投与形態が散剤の場合に、抗ムスカリン剤は、純粋な形で、又は不活性な担体によって希釈されて投与されるかことができる。不活性な担体が使用される場合、デリバリーされる散剤の総量が「有効量」の薬剤をデリバリーするように、抗ムスカリン剤が混合される。薬剤の実際の濃度は、変わるかもしれない。その濃度がより低ければ、より多くの散剤がデリバリーされなければならず；その濃度がより高ければ、より少ない総量の材料が有効量の薬剤を提供するためにデリバリーされる必要がある。
【００４３】
担体は、あらゆる不活発な材料で、有機的か又は無機的な、吸入又は吹送による投与に好適なものであり、例えば：水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微細結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。同様に、そのような組成物は、他の医薬として活性な薬剤、並びに伝統的な添加剤、例えば安定化剤、湿潤剤、乳化剤、調味料、緩衝物質などを含むかもしれない。
【００４４】
様々なデバイスが、喘息のための吸入用散剤を投与するために市場に出ており、これらのデバイスは、本発明の抗ムスカリン剤を投与するのに好適である。
【００４５】
医薬として許容される塩は、無機酸及び有機酸の塩を含む。医薬として許容される塩は対応する遊離アミンが好ましい、なぜならそれらは、より水溶性で、より結晶性の化合物を生成するからである。好ましい医薬として許容される塩は、以下の酸の塩：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である。）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上記と同じである。）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、φ−ＣＯＯＨを含む。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３３：２０１−２１７（１９８６）を参照のこと。
【００４６】
本発明の有効成分として使用されうる抗ムスカリン剤の典型的なクラスは、ＵＳ−６，１２４，３５４（当該文献の全体を本明細書中に援用する）で開示されたアリールシクロアルカン・カルボン酸エステルを含む。
【００４７】
典型的な特定の抗ムスカリン剤は、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びにその代謝産物、プロドラッグ形態、及び医薬として許容される塩としても知られている、２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラートである。
【００４８】
本発明の有効成分として使用されうる抗ムスカリン剤の他の典型的なクラスは、ＵＳ−Ａ−５，３８２，６００、ＵＳ−Ａ−５，５５９，２６９、及びＵＳ−Ａ−５，６８６，４６４（上記文献の全体を本明細書中に援用する）で開示され、そして以下の一般式：
【００４９】
【化１】
2005511582.tif 000002
【００５０】
｛式中、
Ｒ1は、水素又はメチルを表し；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立に水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイル、又はハロゲンを表し；そして
Ｘは、第三アミノ基−ＮＲ5，Ｒ6（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか異なり、そして一緒に、少なくとも３つの、好ましくは少なくとも４つの炭素原子を含み、そしてその各々がヒドロキシ置換基を担持する、非芳香族ヒドロカルビル基、特にＣ1-6−アルキル若しくはアダマンチルを表し、並びに式中、Ｒ5及びＲ6は、アミン窒素と一緒に環を、アミン窒素以外のヘテロ原子をもたない非芳香族環を形成する。）を表す。｝によって表される３，３−ジフェニルプロピルアミン、生理学的に許容される酸によるその塩、そして上記化合物が光学異性体で存在しうるとき、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマーを含む。
【００５１】
典型的な具体的な化合物は、トルテロジン、すなわちＲ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、そして対応する（Ｓ）−エナンチオマー、ラセミ体、並びに活性なその５−ヒドロキシメチル代謝産物、その溶媒和物、そのプロドラッグ形態及び医薬として許容されるその塩を含む。
【００５２】
上記の化合物に対する有用なアナログは、ＷＯ９８／４３９４２（上記文献の全体を本明細書中に援用する）で開示されている。
【００５３】
具体的には、本発明による組成物は、先に触れた薬物、トルテロジンを投与するために非常に好適であることが確認され、そしてその関連化合物、すなわちトルテロジンの主要な、活性な代謝産物、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；トルテロジンに対する対応する（Ｓ）−エナンチオマー、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝産物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；並びにトルテロジンに対する対応するラセミ体すなわち、（Ｒ、Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；そしてそのプロドラッグ形態及び薬理学的に許容されるその塩についても好適であろう。
【００５４】
トルテロジンは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノールを指し、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、以下の式：
【００５５】
【化２】
2005511582.tif 000003
【００５６】
によって表される化合物としても知られる。
ヒドロキシトルテロジンは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール、以下の式：
【００５７】
【化３】
2005511582.tif 000004
【００５８】
によって表される化合物を指す。
【００５９】
２−［ビス（１−メチルエチル）］アミノ］エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、別名２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラートは、以下の式：
【００６０】
【化４】
2005511582.tif 000005
【００６１】
によって表される化合物を指す。
【００６２】
「抗ムスカリン剤」は、ムスカリン性受容体アンタゴニストを指す。抗ムスカリン剤の例は、これだけに制限されることなく、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、プロピベリン、オキシブチン、トロスピウム、ダリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウムを含む。
【００６３】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル．アルファ．、．アルファ、−ジフェニル−．アルファ．−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、そして東ドイツ特許番号第１０６，６４３号及びＣＡＳ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。オキシブチンは、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルアルファフェニルシクロヘキサングリコレートであり、英国特許番号第９４０，５４０号に開示されている。トロスピウムは、３−アルファ−ヒドロキシスピロ［１−アルファ  Ｈ，５−アルファ  Ｈ−ノルトロパン−８，１′ピロリジニウム］クロライド・ベンジラートであり、そして米国特許番号第３，４８０，６２３号に開示されている。ダリフェナシンは、３−ピロリジンアセトアミド、１−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］−アルファ，アルファ−ジフェニル−であり、そして米国特許番号第５，０９６，８９０号に開示されている。テミベリンは、ベンゼン酢酸．アルファ．−シクロヘキシル−．アルファ．−ヒドロキシ−，４（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニル・エステルであり、そして米国特許番号第５，０３６，０９８号に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン・メトブロミドであり、そして米国特許番号第３，５０５，３３７号に開示されている。
【００６４】
「生理食塩水」は、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を一般に指す。
「医薬として許容される」は、薬学的／毒物学的な観点から患者、並びに組成、処方、安定性、容認、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的な観点から製造薬剤師に許容されるそれらの性質及び／又は物質を指す。
同様に、それぞれ、「吸入に許容される」及び「吹送に許容される」は、それぞれ医薬として許容され、かつ、それぞれ吸入及び吹送における使用に好適である性質及び／又は物質を指す。
【実施例】
【００６５】
より綿密にすることなしに、当業者は、先の記載を用いて、最大限に本発明を実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、どのように様々な抗ムスカリン剤を準備して、及び／又は本発明の様々な方法を実施するか説明し、そして単に説明的なものであり、どのような形であっても先の開示の制約ではないと解釈される。当業者は、反応物に関する、並びに反応条件及び技術に関する手順からの適当な変更をすぐに認識するであろう。
【００６６】
実施例１．トルテロジンの全身的投与と局所的（エアゾール）投与のそれぞれについての薬物動態学的比較
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、重量１９〜２２ｇを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）から得た。それらに食餌と水を自由摂取させた。これらの研究の全ての手順は、動物保護法規則、９ＣＦＲ第１部及び第２部、公報（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年に従った。
【００６７】
腹腔内注射のためのＬ−酒石酸トルテロジン、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンＬ−酒石酸塩を、無菌の０．９％のＮａＣｌを用いて準備した。
エアゾール投与のためのＬ−酒石酸トルテロジンを、１．０ｍｇ／ｍｌの濃度の無菌のリン酸緩衝液を用いて準備した。
【００６８】
マウスを、カルーセル・スタイル（ｃａｒｏｕｓｅｌ−ｓｔｙｌｅ）で鼻だけを曝露チャンバーにセットし、そしてＩＣＮ  ＳＰＡＧ−２ネブライザーを使って５分間トルテロジンのエアゾールを吸入させた。このネブライザーは、約０．２５ｍｌ／分の速度で、１．３ミクロンの平均エアゾール粒径を生じる。
【００６９】
これにより、マウスは、５分間１ｍｇ／ｍｌの溶液から生じたエアゾール、又は３ｍｇ／ｋｇの用量での腹膜内（ｉ．ｐ．）注入のいずれかによりトルテロジンを受けた。血液サンプルを、ｉ．ｐ．処理後、５、１５、３０、６０、１２０及び２４０分に、並びにエアゾール薬物処理後、２．５、５、１５、３０、６０及び１２０分に、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺によって採取した。
【００７０】
このサンプルを、ＥＤＴＡを含む試験管にまとめ、そして４分間１２０００×ｇにて遠心分離した。血漿を取り出し、そして分析まで−７０℃で保存した。
【００７１】
血漿サンプルを、液／液抽出技術によって抽出した。トルテロジンの血漿レベルを、陽イオン・モードにおいてＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３０００質量分析計を使ったＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。クロマトグラフィーにより、分析物と内部標準を、グラジエント溶出を使ってＺｏｒｂａｘ  ＡＣＥ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（２．１×５０ｍｍ）によって分離した。総分析時間は、１００ｐｇ／ｍＬの定量限界をもつ４分であった。
【００７２】
３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射後、及び１ｍｇ／ｍｌのエアゾール曝露（吸入）後のトルテロジン血漿濃度を、図１で要約する。
【００７３】
実施例２．様々な量のトルテロジンのエアゾール投与
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、重量１９〜２２ｇを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）から得た。それらに食餌と水を自由摂取させた。これらの研究の全ての手順は、動物保護法規則、９ＣＦＲ第１部及び第２部、公報（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年に従った。
【００７４】
エアゾール投与のためのＬ−酒石酸トルテロジンを、０．１、０．５及び１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で、無菌のリン酸塩緩衝液を用いて準備した。
【００７５】
実施例１に記載の通り、マウスを、０．１、０．５又は１．０ｍｇ／ｍｌ溶液から作り出したトルテロジンのエアゾールにさらした。エアゾール処理の継続時間は、５分であった。、血液サンプルを、薬物噴霧期間の終了後、２．５、５、１５、３０、６０及び１２０分に心臓穿刺によって採取した。
【００７６】
前記サンプルを、ＥＤＴＡを含む試験管にまとめ、そして４分間１２０００×ｇにて遠心分離した。血漿を、取り出し、分析まで−７０℃に保存した。
【００７７】
血漿サンプルを、抽出し、そして実施例１に記載の通りトルテロジンの血漿レベルを測定した。
【００７８】
図２は、霧状にした０．１、０．５又は１．０ｍｇ／ｍＬの溶液の吸入後のＬ−酒石酸トルテロジンの血漿濃度を示す。０．１ｍｇ／ｍＬの濃度についての血漿レベルが検出限界以下にあった。明らかに、トルテロジンは、急速に血液循環中に吸収されている。
【００７９】
実施例３．トルテロジンの経口投与についての比較的な薬物動態学的研究
この実施例は、従来技術のトルテロジン錠剤を経口的に投与されたヒトにおける全身的な分布を説明する。
【００８０】
過活動膀胱の患者３０人において、薬物動態学的効果を、２ｍｇのＬ−酒石酸トルテロジンを含むフィルム・コーティング錠について測定した。トルテロジンと、その主要な５−ヒドロキシメチル代謝産物（以下、５−ＨＭと呼ぶ）の血清濃度を計測した。
【００８１】
血液サンプルを、投薬直前、並びに投薬後、０．５、１、２、３、６及び９時間に抜き取り、トルテロジンと、その５−ＨＭ代謝産物の遊離（非結合）血清濃度を、ガスクロマトグラフィー／質量分析によって計測した。非結合濃度を、ヒト血清によるタンパク質結合研究から得られるように（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６０，１３／１４の（１９９７）１１２９−１１３６）、トルテロジンについて３．７％、５−ＨＭについて３６％の非結合画分と仮定して計算した。
【００８２】
図３は、２ｍｇの錠剤の投与に関して、トルテロジン及び５−ＨＭの非結合濃度の合計の、時間による変化を示す。
【００８３】
従来技術の経口投与（実施例３、図３）と比較した場合、トルテロジンと、その活性な代謝産物の血中濃度パターンは、そのエアゾール投与（実施例１及び２、図１及び２）によって変わることが明らかである。エアゾール投与（図１，及び２）は、腹膜内注射（図１）によって見られるものにパターンが類似したトルテロジン血漿濃度の、数分以内の明瞭で、即時の上昇を引き起こす。対照的に、経口投与（図３）は、血液循環中へのトルテロジンのより緩慢な摂取をもたらし、ここで最大血中濃度は、１時間の間に達成され、付随物が血液循環中でのトルテロジンの存在を長びかせた。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】マウスにおける全身的投与及び局所的投与（エアゾール）による、時間（時間）ごとのトルテロジン血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す図表である。
【図２】マウスにおける様々な量の局所的投与（エアゾール）による、時間（時間）ごとのトルテロジン血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す図表である。
【図３】患者における２ｍｇの錠剤を介した経口的にトルテロジンの投与による、９時間までの時間（時間）ごとのトルテロジン及びその活性な代謝産物の血清濃度（ｎｍｏｌ／ｌ）の変化を示す図表である。
【図１】
2005511582.tif 000006
【図２】
2005511582.tif 000007
【図３】
2005511582.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月2日(2004.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物における泌尿器障害を治療するための医薬組成物であって、吸入可能又は吹送可能な製剤の形態であり、かつ、吸入又は吹送に許容される担体又はそのための希釈剤と共に、治療有効量の抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグを含む前記医薬組成物。
【請求項２】
前記障害が、不安定膀胱又は過活動膀胱である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記障害が尿失禁である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
エアゾール製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
散剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗ムスカリン剤、又はその溶媒和物若しくはプロドラッグが、３，３−ジフェニルプロピルアミン、及びアリールシクロアルカン・カルボン酸エステル、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、及び２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタン・カルボキシラート、並びに吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン、及び吸入又は吹送に許容されるその塩から成る群から選ばれる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗ムスカリン剤が、トルテロジン及びＬ−酒石酸トルテロジンから成る群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗ムスカリン剤が、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗ムスカリン剤が、約０．１ｍｇ〜約６ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗ムスカリン剤が、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2005511582.tif 000009
2005511582.tif 000010
2005511582.tif 000011
2005511582.tif 000012
2005511582.tif 000013
2005511582.tif 000014
2005511582.tif 000015
2005511582.tif 000016
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