(57)【要約】本発明は式【化１】2005533841.tif 000087（式中、R1〜R6及びＸは請求項１に定義されたとおりである）の、６位で置換されたインドリノン誘導体、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、特にそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特に種々の受容体チロシンキナーゼ並びに内皮細胞及び種々の腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有する）、これらの化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
2005533841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005533841.tif 000080
の化合物、その互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
〔式中、
Ｘは酸素原子であり、
R1は水素原子であり、
R2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3はフェニル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4はフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
【化２】
2005533841.tif 000081
〔式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である〕
の基
により一置換されているフェニル基であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましく、
R5は水素原子であり、かつ
R6は水素原子であり、
上記アルキル基は線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に、存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態又は生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい〕
【請求項２】
Ｘ、R1、R2、R4、R5及びR6が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
R3が
C1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されているフェニル基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘ、R1、R2、R4、R5及びR6が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘ、R1、R3、R4、R5及びR6が請求項１から３のいずれかに定義されたとおりであり、かつ
R2がフッ素原子又は塩素原子である、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
下記の群：
(a) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(b) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(c) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(d) 3-Z-〔1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(e) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(f) 3-Z-〔1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(g) 3-Z-〔1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(h) 3-Z-〔1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(j) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(k) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(l) 3-Z-〔1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(m) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(n) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(o) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(p) 3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(q) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
及びそれらの塩から選ばれた、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
適当な場合に一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤に加えて、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項８】
過度又は異常な細胞増殖を治療するのに適した薬物を調製するための請求項１から５の少なくとも一つに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩の使用。
【請求項９】
非化学的経路により、請求項１から５の少なくとも一つに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の薬物の調製方法。
【請求項１０】
a.式
【化３】
2005533841.tif 000082
（式中、
基Z1及びR3は、適当な場合に、それらの位置を変えてもよく、
Ｘ、R2、R3及びR6は請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はアリールアルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基である）
の化合物を式
【化４】
2005533841.tif 000083
（式中、
R4及びR5は先に記載されたように定義される）
のアミンと反応させ、そして
必要により、その生成物を続いてラクタム基の窒素原子に使用された保護基又は固相から開裂し、
b.R3がカルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【化５】
2005533841.tif 000084
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）
の化合物を式
【化６】
2005533841.tif 000085
（式中、
R3'はアミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)基又はC1-4-アルコキシ基であり、かつ
ｎは数０又は１である）
のアルケンと反応させ、
c.R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【化７】
2005533841.tif 000086
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、
ＡはC2-3-アルケニル基であり、かつ
R3'はヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基である）
の化合物を水素化し、そして
その生成物を続いて方法(a)に上記されたようにラクタム基の窒素原子に使用された保護基又は固相から開裂し、そして
アルコキシカルボニル基を、適当な場合に、続いて加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換し、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を還元アルキル化により相当するアルキルアミノ化合物又はジアルキルアミノ化合物に変換し、又は
ジアルキルアミノ基をアルキル化により相当するトリアルキルアンモニウム化合物に変換し、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基をアシル化又はスルホニル化により相当するアシル化合物又はスルホニル化合物に夫々変換し、又は
カルボキシル基をエステル化又はアミド化により相当するエステル化合物又はアミノカルボニル化合物に夫々変換し、又は
ニトロ基を還元により相当するアミノ化合物に変換し、又は
シアノ基を還元により相当するアミノメチル化合物に変換し、又は
アリールアルキルオキシ基を酸で相当するヒドロキシル化合物に変換し、又は
アルコキシカルボニル基を加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換し、又は
アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はN-アルキル-アミノ基により置換されたフェニル基を適当なアミジノ基転移化合物との反応又は適当なニトリルとの反応により式Ｉの相当するグアニジン化合物に変換することを特徴とする、請求項１から５記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式
【０００２】
【化１】
2005533841.tif 000003
【０００３】
の６位で置換された、インドリノン誘導体、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、特にそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質を有する）、これらの化合物を含む薬物、それらの使用並びにそれらの調製方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Ｉの上記化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼ、例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及びHGFR、Flt-3、並びに培養されたヒト細胞、特に、例えば、血管形成中の内皮細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有する。
それ故、本発明は式Ｉの上記化合物（これらは有益な薬理学的性質を有する）、これらの薬理学上活性な化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法を提供する。
更に、本発明は本発明の化合物の生理学上許される塩、これらの化合物を含む薬物（これらは加えて、適当な場合に、一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤を含む）、及び過度又は異常な細胞増殖を治療するのに特に適する薬物を調製するためのそれらの使用を提供する。
更に、本発明は特に本発明の化合物又はそれらの生理学上許される塩が一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤に混入されることを特徴とする、この薬物の調製方法を提供する。
I.  上記式Ｉにおいて、
Ｘは酸素原子であり、
R1は水素原子であり、
R2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3はフェニル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
【０００５】
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
【０００６】
R4はフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
【０００７】
【化２】
2005533841.tif 000004
【０００８】
〔式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である〕
の基
により一置換されているフェニル基であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましく、
R5は水素原子であり、かつ
R6は水素原子であり、
上記アルキル基は線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に、存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態又は生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい。それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が本発明の範囲内に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
II.  上記式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｘ、R1、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、かつ
II.i.  R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく；
【００１０】
II.ii.  R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3が
C1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されているフェニル基であり；
【００１１】
II.iii.  R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニルであり；
II.iv.  R3及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R2がフッ素原子又は塩素原子であり；
II.v.  R2及びR3がI.に定義されたとおりであり、かつ
R4がフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
【００１２】
【化３】
2005533841.tif 000005
【００１３】
〔式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましい〕
の基
により一置換されているフェニル基である化合物である。
【００１４】
III.  特に挙げられるべきである上記式Ｉの特に好ましい化合物のサブグループは
III.i.  Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.i.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり；
III.ii.  Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.ii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり；
III.iii.  Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.iii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり；
III.iv.  Ｘ、R1、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R2がII.iv.に定義されたとおりであり、R3がII.i.、II.ii.又はII.iii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりである、化合物である。
上記式Ｉの化合物の更に好ましいグループは
Ｘが酸素原子であり、
R1が水素原子であり、
R2がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3がフェニル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基が更に３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基又は（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4が
末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、又は
式
【００１５】
【化４】
2005533841.tif 000006
【００１６】
（式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基もしくはω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基もしくは4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されたC1-3-アルキル-カルボニル基である）
の基
により置換されているフェニル基であり、
R5が水素原子であり、かつ
R6が水素原子であり、
上記アルキル基が線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基が生体内で開裂可能な基により置換されていてもよい、化合物、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１７】
式Ｉの下記の化合物が特に好ましい。
(a) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(b) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(c) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(d) 3-Z-〔1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(e) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(f) 3-Z-〔1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(g) 3-Z-〔1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(h) 3-Z-〔1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(j) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(k) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(l) 3-Z-〔1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(m) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(n) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(o) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(p) 3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(q) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
（これらの場合、更に、存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態又は生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい）
及びそれらの塩。
【００１８】
生体内でカルボキシル基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されているカルボキシル基を意味すると理解されるべきであり、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC1-6-アルキル-カルボニル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子に由来しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を有するビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
RaCO-O-(RbCRc)-OH
（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基であり、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基であり、かつ
Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基である）
のアルコールであることが好ましい。
【００１９】
また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシル基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基、又はC1-16-アルキルカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-カルボニル基又はRa-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基であり、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基であり、かつ
Rcは水素原子、C1-3-アルキル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-基（式中、Ra〜Rcは先に定義されたとおりである）である）
更に、アミノ基について、フタルイミド基を意味すると理解されるべきであり、この場合、上記エステル基がまた生体内でカルボキシル基に変換し得る基として使用し得る。
カルボキシル基に好ましいプロドラッグ基はC1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基もしくはシクロヘキシルオキシカルボニル基、又はフェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基であり、またイミノ基又はアミノ基について、C1-9-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、n-ヘプチルオキシカルボニル基、n-オクチルオキシカルボニル基又はn-ノニルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニルカルボニル基、例えば、ベンゾイル基又は4-エチル-ベンゾイル基、ピリジノイル基、例えば、ニコチノイル基、C1-3-アルキルスルホニル-n-C2-3-アルコキシ-カルボニル基又はC1-3-アルコキシ-C2-3-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、例えば、2-メチルスルホニルエトキシカルボニル基又は2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル基である。
本発明によれば、新規化合物は、例えば、下記の方法（これらは一般に文献により知られている）により得られる。
a.式
【００２０】
【化５】
2005533841.tif 000007
【００２１】
（式中、
基Z1及びR3は、適当な場合に、それらの位置を変えてもよく、
Ｘ、R2、R3及びR6は先に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はアリールアルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基である）
の化合物と式
【００２２】
【化６】
2005533841.tif 000008
【００２３】
（式中、
R4及びR5は先に記載されたように定義される）
のアミンの反応、そして必要により、その生成物を続いてラクタム基の窒素原子に使用された保護基又は固相から開裂する。
ラクタム基の窒素原子に適した保護基は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、また好適な固相は樹脂、例えば、4-(2',4'-ジメトキシフェニルアミノメチル)-フェノキシ樹脂（この場合、その結合はアミノ基を介してであることが適当である）、又はp-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（この場合、その結合はスペーサー、例えば、2,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンジル誘導体を介してであることが適当である）である。
その反応は溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はこれらの混合物中で、適当な場合には不活性塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又は重炭酸ナトリウムの存在下で、20〜175℃の温度で適当に行なわれ、この場合、使用された保護基はアミド交換により同時に除去されてもよい。
式Ｖの化合物中、Z1がハロゲン原子である場合、その反応は不活性塩基の存在下で20〜120℃の温度で行なわれることが好ましい。
式Ｖの化合物中、Z1がヒドロキシル基、アルコキシ基又はアリールアルコキシ基である場合、その反応は20〜200℃の温度で行なわれることが好ましい。
使用された保護基（これは必要とされてもよい）のその後の除去は、適当な場合には、水性溶媒又はアルコール溶媒、例えば、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はエタノール中で、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で加水分解により適当に行なわれ、又は
有利には、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で、又は使用される過剰のアミン中で、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で有機塩基、例えば、アンモニア、ブチルアミン、ジメチルアミンもしくはピペリジンによるアミド交換により行なわれる。
使用された固相からの開裂はトリフルオロ酢酸及び水を使用して０〜35℃の温度、好ましくは室温で行なわれることが好ましい。
b.R3がカルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【００２４】
【化７】
2005533841.tif 000009
【００２５】
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは先に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）
の化合物と式
【００２６】
【化８】
2005533841.tif 000010
【００２７】
（式中、
R3'はアミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)基又はC1-4-アルコキシ基であり、かつ
ｎは数０又は１である）
のアルケンの反応。
その反応はパラジウム触媒を用いて、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、パラジウム／カーボン、ビス-〔1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウム(0)、ジクロロ-(1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）-エタン)パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、トリス（ジベンジリデン-アセトン）ジパラジウム(0)、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム(II)又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)／クロロホルム付加物を使用して、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及びリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-オルト-トリルホスフィン又はトリ-(tert-ブチル)ホスフィンの存在下で、溶媒、例えば、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で適当に行なわれる。
ラクタム基の窒素原子に使用された保護基の開裂又は固相（これは適当な場合に必要とされるかもしれない）からの開裂は、方法(a)に上記されたように行なわれる。
c.R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【００２８】
【化９】
2005533841.tif 000011
【００２９】
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは先に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、
ＡはC2-3-アルケニル基であり、かつ
R3'はヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基である）
の化合物の水素化。
その水素化は触媒、例えば、パラジウム／カーボン又は白金の存在下で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、適当な場合には塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素による接触水素化を使用して行なわれることが好ましい。
ラクタム基の窒素原子に使用された保護基の開裂又は固相（これは適当な場合に必要とされるかもしれない）からの開裂は、方法(a)に上記されたように行なわれる。
本発明に従って、アルコキシカルボニル基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換でき、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを還元アルキル化により相当するアルキルアミノ化合物又はジアルキルアミノ化合物に変換でき、又は
ジアルキルアミノ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキル化により相当するトリアルキルアンモニウム化合物に変換でき、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これをアシル化又はスルホン化により相当するアシル化合物又はスルホニル化合物に夫々変換でき、又は
カルボキシル基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これをエステル化又はアミド化により相当するエステル化合物又はアミノカルボニル化合物に夫々変換でき、又は
【００３０】
ニトロ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを還元により相当するアミノ化合物に変換でき、又は
シアノ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを還元により相当するアミノメチル化合物に変換でき、又は
アリールアルキルオキシ基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを酸で相当するヒドロキシル化合物に変換でき、又は
アルコキシカルボニル基を含む式Ｉの化合物が得られる場合、これを加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換でき、又は
R4がアミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はN-アルキルアミノ基により置換されたフェニル基である式Ｉの化合物が得られる場合、これを次いで相当するシアネート、イソシアネート又はカルバモイルハライドとの反応により式Ｉの相当する尿素化合物に変換でき、又は
R4がアミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はN-アルキルアミノ基により置換されたフェニル基である式Ｉの化合物が得られる場合、続いてこれを相当するアミジノ基転移化合物との反応又は相当するニトリルとの反応により式Ｉの相当するグアニジノ化合物に変換することができる。
【００３１】
その後の加水分解は水性溶媒、例えば、水、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行なわれることが好ましい。
その後の還元アルキル化は好適な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、適当な場合には塩酸の如き酸を添加して、触媒活性化水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウム／カーボンの存在下の水素の存在下で、又は水素化金属、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミニウムの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行なわれることが好ましい。
その後のアルキル化は好適な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトン又はアセトニトリル中で、アルキル化剤、例えば、アルキルヨージド、アルキルブロミド、アルキルクロリド、メタンスルホン酸アルキルエステル、パラ-トルエンスルホン酸アルキルエステル又はアルキルトリフルオロアセテートの存在下で、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で行なわれることが好ましい。
【００３２】
その後のアシル化又はスルホニル化は相当する遊離酸又は相当する反応性化合物、例えば、その酸無水物、エステル、イミダゾリドもしくはハライドを用いて、好ましくは溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、適当な場合には無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で適当に行なわれる。遊離酸との反応は、適当な場合には、酸を活性化する薬剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、適当な場合には、塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加して、適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行ない得る。相当する反応性化合物との反応は、適当な場合には、三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンもしくはピリジンの存在下で、又は、酸無水物が使用される場合には、相当する酸の存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行ない得る。
その後のエステル化又はアミド化は相当する反応性カルボン酸誘導体を前記のように適当なアルコール又はアミンと反応させることにより適当に行なわれる。
【００３３】
エステル化又はアミド化は溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、適当な場合には無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸点の温度で行なわれることが好ましい。ここで、相当する酸との反応は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、また適当な場合には、塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加して、適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行なわれることが好ましく、また相当する反応性化合物、例えば、その酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハライドによるアシル化は、適当な場合には、三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下で、０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行なわれる。
ニトロ基のその後の還元は水添分解により、例えば、パラジウム／カーボン又はラネーニッケルの如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、適当な場合には塩酸又は氷酢酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれることが好ましい。
シアノ基のその後の水素化は水添分解により、例えば、パラジウム／カーボン又はラネーニッケルの如き触媒の存在下で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、適当な場合には、塩酸又は氷酢酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれることが好ましい。
式Ｉの相当するグアニジノ化合物のその後の調製は、好ましくはジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、また適当な場合には、トリエチルアミンの如き三級有機塩基の存在下で０〜50℃の温度、好ましくは室温でアミジノ基転移化合物、例えば、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキシアミジンとの反応により適当に行なわれる。
【００３４】
上記反応において、存在する反応性基、例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通例の保護基（これらはその反応後に再度除去される）により反応中に保護し得る。
カルボキシル基の保護基は、例えば、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、また
ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、アミノ基について更にフタリル基である。
使用した保護基のその後の除去は、適当な場合に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行なわれる。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／カーボンの如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、適当な場合には塩酸又は氷酢酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して除去される。
メトキシベンジル基はまた硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃、好ましくは室温で除去し得る。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で除去されることが好ましい。
【００３５】
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、適当な場合に、溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により除去されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で除去されることが好ましい。
更に、得られた式Ｉのキラル化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分離し得る。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの鏡像体に分離でき、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法により、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、それらの物理的−化学的相違によりそれらのジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で得られる場合には、それらが次いで上記のように鏡像体に分離し得る。
鏡像体の分離はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、この様式で得られたジアステレオマーの塩又は誘導体の混合物を、例えば、異なる溶解性により分離することにより行なわれることが好ましく、その後に、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。特に普通の光学活性酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。好適な光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであり、またアミド中の好適な光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニル基である。
【００３６】
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、フェニルスルホン酸又はL-(+)-マンデル酸である。
更に、得られる式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシル基を含む場合、次いで、所望により、無機塩基もしくは有機塩基とのそれらの塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンである。
また、２個以上の酸性又は塩基性基を含む式Ｉの化合物について、２個以上の無機又は有機の塩基又は酸との塩（ジ塩等）が好適である。
出発物質として使用される一般式Ｖ〜XIの化合物の幾つかは文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られ、又は上記され、また実施例に記載された方法により得られる。例えば、一般式IXの化合物はドイツ特許出願第19844003号に記載されている。
【００３７】
既に記載したように、式(I)の新規化合物は有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼ、例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及びHGFR、Flt-3、並びに培養ヒト細胞、特に、例えば、血管形成における内皮細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有する。
新規化合物の生物学的性質を下記の通常の方法により試験した。
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)を、ゼラチン被覆培養びん（0.2％のゼラチン、シグマ）で37℃で、水飽和雰囲気中５％のCO2で10％のウシ胎児血清(FBS)（シグマ）、50μMのβ-メルカプトエタノール（フルカ）、標準抗生物質、15μg/mlの内皮細胞成長因子（ECGS、コラボラティブ・バイオメディカル・プロダクツ）及び100μg/mlのヘパリン（シグマ）を補給した、IMDM（ギブコBRL）中で培養した。
本発明の化合物の抑制活性を調べるために、細胞を16時間にわたって飢餓させ、即ち、成長因子（ECGS＋ヘパリン）を含まない培地中で保った。トリプシン/EDTAを使用して、細胞を培養びんから取り外し、血清を含む培地で１回洗浄した。次いで2.5x103の細胞を夫々のウェルに接種した。
細胞の増殖を5ng/mlのVEGF165（血管内皮成長因子；H. Weich, GBF Brunswick）及び10μg/mlのヘパリンを使用して刺激した。プレート当り、対照値として、夫々の場合に６ウェルを刺激しなかった。
本発明の化合物を100％のジメチルスルホキシドに溶解し、種々の希釈液中で３回反復で培養液に添加し、最高ジメチルスルホキシド濃度は0.3％であった。
細胞を37℃で76時間インキュベートし、次いで更に16時間にわたってDNA合成を測定するために3H-チミジン（0.1μCi/ウェル、アメーシャム）を添加した。次いで放射能標識細胞をフィルターマットに固定し、とり込まれた放射能をβカウンターで測定した。本発明の化合物の抑制活性を測定するために、刺激されなかった細胞の平均値を因子刺激細胞の平均値（本発明の化合物の存在下又は不在下）から引いた。
相対的細胞増殖を対照（インヒビターを含まないHUVEC）の％で計算し、細胞の増殖を50％抑制する活性物質の濃度（IC50）をそれから誘導した。
本発明の式Ｉの化合物は50μM〜1nMのIC50を有する。
【００３８】
細胞、特に内皮細胞及び腫瘍細胞の増殖に対するそれらの抑制効果のために、式Ｉの化合物は、細胞、特に内皮細胞の増殖が役割を果たす疾患を治療するのに適している。
こうして、例えば、内皮細胞の増殖及び関連する新生血管形成は腫瘍進行に重大な段階である（Folkman J.ら, Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D.及びFolkman J., Cell 86, 353-365, (1996)）。更に、内皮細胞の増殖はまた血管腫、転移、慢性関節リウマチ、乾癬及び眼の新生血管形成に重要である（Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000)）。動物モデルにおける内皮細胞増殖のインヒビターの治療上の利益が、例えば、O'Reillyら及びParangiらにより示された（O'Reilly M.S.ら, Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S.ら, Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)）。
こうして、式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はそれらの生理学上許される塩は、例えば、腫瘍（例えば、扁平表皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、首の癌、食道癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、グリオーム、結腸直腸癌、膵臓癌、尿生殖器癌及び胃腸癌、並びにまた血液学的癌（例えば、多発性ミエローマ及び急性骨髄性白血病）、乾癬、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ）、血管腫、血管線維腫、眼の疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、新生血管緑内障、腎臓疾患（例えば、腎炎）、糖尿病性ニューロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶及び腎糸球体症、線維症（例えば、肝臓の肝硬変）、メサンギウム細胞増殖疾患、アテローム硬化症、神経組織に対する損傷を治療し、また人工血管中の、バルーンカテーテルによる治療後又は血管を開いて保つための機械装置（例えば、ステント）の移植後の血管の再閉塞、又は細胞増殖もしくは血管形成が役割を果たすその他の疾患を抑制するのに適している。
【００３９】
それらの生物学的性質のために、本発明の化合物は単独で使用でき、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法でその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて、もしくはその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン、タキソール）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、ステロイド及びこれらの類似体（例えば、デキサメタゾン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、キナーゼインヒビター（例えば、EGFRキナーゼインヒビター、例えば、イレッサ；グリーベック）、アロステリックに作用する受容体チロシンキナーゼインヒビター、抗体（例えば、ヘルセプチン）、COX-2インヒビターと組み合わせて、或いは放射線療法等と組み合わせて使用し得る。これらの組み合わせは同時又は逐次投与し得る。
本発明が下記の例により更に詳しく説明される。
【００４０】
【表１】
2005533841.tif 000012
【００４１】
【表２】
2005533841.tif 000013
【００４２】
【表３】
2005533841.tif 000014
【００４３】
【表４】
2005533841.tif 000015
【００４４】
【表５】
2005533841.tif 000016
【００４５】
【表６】
2005533841.tif 000017
【００４６】
【表７】
2005533841.tif 000018
【００４７】
【表８】
2005533841.tif 000019
【００４８】
【表９】
2005533841.tif 000020
【００４９】
【表１０】
2005533841.tif 000021
【００５０】
【表１１】
2005533841.tif 000022
【００５１】
【表１２】
2005533841.tif 000023
【００５２】
【表１３】
2005533841.tif 000024
【００５３】
【表１４】
2005533841.tif 000025
【００５４】
【表１５】
2005533841.tif 000026
【００５５】
【表１６】
2005533841.tif 000027
【００５６】
【表１７】
2005533841.tif 000028
【００５７】
【表１８】
2005533841.tif 000029
【００５８】
【表１９】
2005533841.tif 000030
【００５９】
【表２０】
2005533841.tif 000031
【００６０】
【表２１】
2005533841.tif 000032
【００６１】
【表２２】
2005533841.tif 000033
【００６２】
【表２３】
2005533841.tif 000034
【００６３】
使用した略号：
HOBt＝  1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
TBTU＝  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【実施例】
【００６４】
出発物質の調製：
例Ｉ：
ジメチル2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロネート
氷で冷却しながら、カリウムtert-ブトキシド185gをN-メチルピロリドン970ml中のジメチルマロネート188mlの溶液に添加し、その混合物を２時間撹拌する。30分間の期間にわたって、2,5-ジフルオロニトロベンゼン150mlを得られるスラリーに滴下して添加し、次いでその混合物を85℃で６時間撹拌する。その混合物を氷水４リットル及び濃塩酸250mlに注ぎ、酢酸エチル２リットルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。油状残渣を水で２回すり砕き、次いで酢酸エチル600mlに吸収させる。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、乾燥させる。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン=2:8 600mlで再結晶し、乾燥させる。
収量: 222 g (理論値の59%)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 5:1)
C11H10FNO6
質量スペクトル: m/z = 270 [M-H]-
例Ｉと同様にして、下記の化合物を調製する。
(I.1)ジエチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)マロネート
2,5-ジブロモニトロベンゼン及びジエチルマロネートから
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
C13H14BrNO6
質量スペクトル: m/z = 359/361 [M]+
(I.2)ジメチル2-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)マロネート
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル及びジメチルマロネートから
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C12H10N2O6
質量スペクトル: m/z = 277 [M-H]-
【００６５】
例II：
メチル4-シアノ-2-ニトロフェニルアセテート
ジメチル2-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)マロネート（出発物質I.2）14.2gをジメチルスルホキシド200mlに溶解し、塩化リチウム4.5g及び水1.0mlを添加する。その溶液を100℃で3.5時間撹拌し、次いで氷水300mlを添加し、混合物を12時間放置する。得られる沈殿を吸引濾過し、塩化メチレンに吸収させ、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、乾燥させる。
収量: 7.7 g (理論値の68%)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール) = 50:1
C10H8N2O4
質量スペクトル: m/z = 219 [M-H]-
例III：
4-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸
100℃で、ジメチル2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロネート（出発物質Ｉ）50.0gを６モルの塩酸400ml中で20時間撹拌し、次いで水400mlを添加し、その混合物を０℃に冷却する。得られる沈殿を吸引濾過し、水洗し、石油エーテル100mlで洗浄し、乾燥させる。
収量: 34.5 g (理論値の94%)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル) = 5:2
C8H6FNO4
質量スペクトル: m/z = 154 [M-COO-H]-
例IV：
6-フルオロ-2-インドリノン
活性炭上のパラジウム（10％）20gの添加により、4-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸（出発物質III）119gを3.5kg/cm2（50psi）の水素圧で酢酸600ml中で水素化する。触媒を吸引濾過し、溶媒を蒸留して除く。粗生成物を石油エーテル500mlですり砕き、吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量: 82.5 g (理論値の91 %)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C8H6FNO
質量スペクトル: m/z = 150 [M-H]-
例IVと同様にして、下記の化合物を調製する。
(IV.1)6-ブロモ-2-インドリノン
水素化触媒としてラネーニッケルを使用してジエチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)マロネート（出発物質I.1）から。
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C8H6BrNO
質量スペクトル: m/z = 210/212 [M-H]-
(IV.2)6-シアノ-2-インドリノン
水素化触媒としてパラジウム／炭酸カルシウムを使用してメチル4-シアノ-2-ニトロフェニルアセテート（出発物質II）から。
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C9H6N2O
質量スペクトル: m/z = 157 [M-H]-
【００６６】
例Ｖ：
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン
130℃で、6-フルオロ-2-インドリノン（出発物質IV）82.5gを無水酢酸180ml中で３時間撹拌する。室温に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、石油エーテル100mlで洗浄し、乾燥させる。
収量: 64.8 g (理論値の61 %)
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C10H8FNO2
質量スペクトル: m/z = 192 [M-H]-
例Ｖと同様にして、下記の化合物を調製する。
(V.1)1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン
6-クロロ-2-インドリノン及び無水酢酸から。
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:3)
C11H10ClNO6
質量スペクトル: m/z = 208/210 [M-H]-
(V.2)1-アセチル-6-ブロモ-2-インドリノン
6-ブロモ-2-インドリノン（出発物質IV.1）及び無水酢酸から。
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
C10H8BrNO2
質量スペクトル: m/z = 253/255 [M]+
(V.3)1-アセチル-6-シアノ-2-インドリノン
6-シアノ-2-インドリノン（出発物質IV.2）及び無水酢酸から。
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C11H8N2O2
質量スペクトル: m/z = 199 [M-H]-
【００６７】
例VI：
1-アセチル-3-〔1-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質V.1）10.5g、3-ヨード安息香酸13.6g及びTBTU17.7gを初期にジメチルホルムアミド100mlに仕込み、トリエチルアミン35mlを添加し、その混合物を室温で12時間撹拌する。この時間後に、溶媒を減圧で除去し、水を残渣に添加し、残渣を吸引濾過し、少量の水、メタノール及びエーテルで洗浄し、減圧で100℃で乾燥させる。
収量: 12.9 g (理論値の59 %)
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C17H11ClINO3
質量スペクトル: m/z = 438/440 [M-H]-
例VIと同様にして、下記の化合物を調製する。
【００６８】
(VI.1)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及びメチル (4-カルボキシフェニル)アセテートから (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340による調製)。
(VI.2)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 V.1) 及び4-クロロ安息香酸から。
(VI.3)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 V.1) 及び3,4-ジメトキシ安息香酸から。
(VI.4)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-シアノ-2-インドリノン
1-アセチル-6-シアノ-2-インドリノン (出発物質 V.3) 及び3,4-ジメトキシ安息香酸から。
(VI.5)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-フルオロ安息香酸から。
(VI.6)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(2-アセチルアミノエチル)-安息香酸から (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2377による調製)。
(VI.7) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及びメチル (3-カルボキシフェニル)アセテートから (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
【００６９】
(VI.8) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340による調製)。
(VI.9) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-シアノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び(3-カルボキシフェニル)-アセトニトリルから (J. Prakt. Chem. 1998, 340, 367-374による調製)。
(VI.10) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)安息香酸から (Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557による調製)。
(VI.11)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-ヨード安息香酸から。
(VI.12)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 V.1) 及び4-ヨード安息香酸から。
(VI.13)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-ヨード安息香酸から。
(VI.14) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(2-メトキシカルボニルエチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
【００７０】
(VI.15) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-(2-メトキシカルボニルエチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
(VI.16) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)安息香酸から (Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557と同様の調製)。
(VI.17) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)安息香酸から (Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557と同様の調製)。
(VI.18)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-シアノフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 V.1) 及び4-シアノ安息香酸から。
(VI.19)1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-アセチルアミノメチル-安息香酸から (J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052による調製)。
(VI.20) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
(VI.21) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 V.1) 及び4-(2-メトキシカルボニルエチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
【００７１】
(VI.22) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
(VI.23) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-メトキシカルボニルメチルオキシ安息香酸から (調製につきTetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566を参照のこと)。
(VI.24) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-メトキシカルボニルメチルオキシ安息香酸から (Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566と同様の調製)。
(VI.25) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ]フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び3-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)安息香酸から (調製につきPCT 国際特許出願 WO9620173, 60を参照のこと)。
(VI.26) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 V) 及び4-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)安息香酸から (調製につきPCT 国際特許出願 WO9620173, 58を参照のこと)。
(VI.27) 1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
1-アセチル-6-ブロモ-2-インドリノン (出発物質 V.2) 及び4-(2-メトキシカルボニルエチル)-安息香酸から (Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340と同様の調製)。
【００７２】
例VII：
1-アセチル-3-〔1-メトキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
わずかな時間で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.36gをジクロロメタン80ml中の1-アセチル-3-〔1-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質VI）3.52g及びエチルジイソプロピルアミン2.72mlの溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。更にエチルジイソプロピルアミン1.4ml及びトリメチルオキソニウムフルオロボレート1.2gを添加し、その混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いでその混合物を水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルで再結晶し、減圧で80℃で乾燥させる。
収量: 2.40 g (理論値の66 %)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル = 5:4:1)
C18H13ClINO3
質量スペクトル: m/z = 438/440 [M-H]-
融点185-187℃
例VIIと同様にして、下記の化合物を調製する。
【００７３】
(VII.1)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.1)から。
(VII.2)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 VI.2)から。
(VII.3)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 VI.3)から。
(VII.4)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-シアノ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-メチレン]-6-シアノ-2-インドリノン (出発物質 VI.4)から。
(VII.5)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.5)から。
(VII.6)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.6)から。
(VII.7)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.7)から。
【００７４】
(VII.8)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.8)から。
(VII.9)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-シアノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-シアノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.9)から。
(VII.10)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.10)から。
(VII.11)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.11)から。
(VII.12)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 VI.12)から。
(VII.13)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.13)から。
(VII.14)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.14)から。
【００７５】
(VII.15)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.15)から。
(VII.16)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.17)から。
(VII.17)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.16)から。
(VII.18)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.19)から。
(VII.19)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.20)から。
(VII.20)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン (出発物質 VI.21)から。
(VII.21)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.22)から。
【００７６】
(VII.22)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.23)から。
(VII.23)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.24)から。
(VII.24)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.25)から。
(VII.25)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチルオキシ)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン (出発物質 VI.26)から。
(VII.26)1-アセチル-3-[1-メトキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン (出発物質 VI.27)から。
【００７７】
例VIII：
1-アセチル-3-〔1-クロロ-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
ジオキサン150ml中の1-アセチル-3-〔1-ヒドロキシ-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質VI.18）7.0g及び五塩化リン6.39gの懸濁液を100℃で６時間撹拌する。五塩化リン更に1.0gの添加後に、その混合物を110℃で更に４時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣を酢酸エチルで洗浄する。
収量: 4.5 g (理論値の61 %)
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 50:1)
C18H10Cl2N2O2
例IX：
下記の化合物の合成が国際特許出願WO 01/27081に既に記載されていた。
(IX.1) 4-(ジエチルアミノメチル)アニリン
(IX.2) N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニル-p-フェニレンジアミン
(IX.3) 3-(ジメチルアミノメチル)アニリン
(IX.4) 4-(ジメチルアミノメチル)アニリン
(IX.5) 4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリン
(IX.6) 4-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ]アニリン
(IX.7) 4-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ]アニリン
(IX.8) 4-[(N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルスルホニル)アミノ]アニリン
(IX.9) N-(4-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
(IX.10) N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチル-p-フェニレンジアミン
【００７８】
(IX.11) N-[(2-ジメチルアミノエチル)カルボニル]-N-メチル-p-フェニレンジアミン
(IX.12) 4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン
(IX.13) 4-(N-エチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン
(IX.14) 4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]アニリン
(IX.15) 4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリン
(IX.16) 4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリン
(IX.17) 4-[(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ)メチル]アニリン
(IX.18) 4-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン
(IX.19) N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル]-N-メチル-p-フェニレンジアミン
(IX.20) 4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イルメチル)アニリン
(IX.21) 4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリン
(IX.22) 4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン
(IX.23) 4-(モルホリン-4-イル-メチル)アニリン
(IX.24) 4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)アニリン
(IX.25) 4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)アニリン
(IX.26) 4-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-Nメチルアミノ]アニリン
(IX.27) 4-[(N-プロピル-N-メチルアミノ)メチル]アニリン
下記の化合物を例IXと同様にして調製する。
(IX.28) 4-[N-(2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル)-Nアセチルアミノ]アニリン
(IX.29) 4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルベンズアミド
(IX.30) 4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリン
(IX.31) 4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリン
(IX.32) N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチル-p-フェニレンジアミン
(IX.33) N-[(3-ジメチルアミノプロピル)カルボニル]-N-メチル-p-フェニレンジアミン
【００７９】
最終生成物の調製
実施例1.0
3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-ヨードフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-メトキシ-1-(3-ヨードフェニル)メチレン)-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質VII）0.9g及びN-メチル-N-メチルスルホニル-p-フェニレンジアミン（出発物質IX.9）0.5gをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、120℃で３時間撹拌する。冷却後、ピペリジン1.5mlを添加し、その混合物を室温で更に１時間撹拌する。水を添加し、得られる沈殿を吸引濾過し、少量の水、メタノール及びエーテルで洗浄し、最後に減圧で100℃で乾燥させる。
収量: 0.9 g (理論値の74%),
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
融点292-294℃
C23H19ClIN3O3S
質量スペクトル: m/z = 578/580 [M-H]-
式I-1の下記の化合物を実施例1.0と同様にして調製する。
【００８０】
【化１０】
2005533841.tif 000035
【００８１】
【化１１】
2005533841.tif 000036
【００８２】
【化１２】
2005533841.tif 000037
【００８３】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／エタノール10:1
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール4:1
実施例2.0
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-〔1-クロロ-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質VII）1.07g及び4-(ジメチルアミノメチル)アニリン（出発物質IX.4）0.54gをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、80℃で３時間撹拌する。冷却後、6N水酸化ナトリウム水溶液1mlを添加し、その混合物を室温で30分間撹拌する。水を添加し、その混合物を塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、生成物をジエチルエーテルで再結晶する。
収量：0.92g（理論値の72％）
Rf値：0.1（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
C25H21ClN4O
質量スペクトル：m/z=427/429〔M-H〕-
【００８４】
実施例3.0
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-ヨードフェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-メトキシ-1-(4-ヨードフェニル)メチレン)-6-フルオロ-2-インドリノン（出発物質VII.11）3.5g及び4-(ジメチルアミノメチル)アニリン（出発物質IX.4）1.6gをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、120℃で２時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧で除去し、残渣をメタノール30mlに吸収させ、スパチュラ先端２回分のナトリウムメトキシドを添加する。黄色の沈殿が一旦生成すると、これを溶媒から吸引濾過し、残渣を少量のメタノール及びエーテルで洗浄し、最後に減圧で100℃で乾燥させる。
収量：1.9g（理論値の46％）
Rf値：0.3（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
融点243-246℃
C24H21FIN3O
質量スペクトル：m/z=514〔M+H〕+
式I-3aの下記の化合物を実施例3.0と同様にして調製する。
【００８５】
【化１３】
2005533841.tif 000038
【００８６】
【化１４】
2005533841.tif 000039
【００８７】
【化１５】
2005533841.tif 000040
【００８８】
【化１６】
2005533841.tif 000041
【００８９】
【化１７】
2005533841.tif 000042
【００９０】
【化１８】
2005533841.tif 000043
【００９１】
【化１９】
2005533841.tif 000044
【００９２】
【化２０】
2005533841.tif 000045
【００９３】
【化２１】
2005533841.tif 000046
【００９４】
【化２２】
2005533841.tif 000047
【００９５】
【化２３】
2005533841.tif 000048
【００９６】
【化２４】
2005533841.tif 000049
【００９７】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア8:1:0.1
(D)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア10:1:0.1
(E)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア5:1:0.01
(F)：シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア=9:1:0.1
(G)：アルミナ、塩化メチレン／メタノール=19:1
(H)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.01
(I)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール5:1
(K)：アルミナ、塩化メチレン／エタノール=20:1
(L)：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル1:1
(M)：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル1:2
式I-3bの下記の化合物を実施例3.0と同様にして調製する。
【００９８】
【化２５】
2005533841.tif 000050
【００９９】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.1
実施例4.0
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン〕-6-シアノ-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-メトキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン)-6-シアノ-2-インドリノン（出発物質VII.4）130mg及び4-(ジメチルアミノメチル)アニリン（出発物質IX.4）58mgをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、80℃で２時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧で除去し、移動相塩化メチレン／メタノール9:1を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製する。
収量：21mg（理論値の12％）
Rf値：0.35（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
融点265℃
C27H26N4O3
【０１００】
実施例5.0
3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニル-ビニル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-ヨードフェニル)-メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質1.0）580mg及びメチルアクリレート140mlをアセトニトリル20ml及びジメチルホルムアミド11mlに溶解し、酢酸パラジウム(II)11mg、トリエチルアミン2ml及びトリ-オルト-トリルホスフィン30mgを添加する。保護ガスとしての窒素の下で、その溶液を90℃で10時間撹拌する。冷却後、その溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧で除去し、移動相塩化メチレン／メタノール20:1を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製する。
収量：450mg（理論値の84％）
Rf値：0.30（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル=1:1）
融点228-232℃
C27H24ClN3O5S
質量スペクトル：m/z=537/539〔M〕+
式I-5の下記の化合物を実施例5.0と同様にして調製する。
【０１０１】
【化２６】
2005533841.tif 000051
【０１０２】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール5:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.01
実施例6.0
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニル-ビニル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質5.1）1.0gをメタノール100mlに溶解し、触媒としての10％パラジウム／カーボン200mgを添加する。次いでその混合物を室温で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧で６時間にわたって水素化する。反応が終了した後、触媒を濾別し、溶媒を減圧で除去し、残渣を減圧で100℃で乾燥させる。
収量：900mg（理論値の90％）
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
融点160℃
C28H28ClN3O3
質量スペクトル：m/z=490/492〔M+H〕+
式I-6の下記の化合物を実施例6.0と同様にして調製する。
【０１０３】
【化２７】
2005533841.tif 000052
【０１０４】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア5:1:0.01
実施例7.0
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質2.0）900mgを塩化メチレン20mlに溶解し、メタノール性アンモニア30ml及び、触媒としての、ラネーニッケル200mgを添加する。次いでその混合物を室温で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧で２時間15分にわたって水素化する。反応が終了した後、触媒を濾別し、溶媒を減圧で除去し、残渣を少量のメタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。その塩基を放出するために、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液に吸収させ、塩化メチレン／メタノール9:1で４回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥させる。
収量：680mg（理論値の75％）
Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
融点211-214℃
C25H25ClN4O
質量スペクトル：m/z=433/435〔M+H〕+
【０１０５】
実施例8.0
3-Z-〔1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
1-アセチル-3-Z-〔1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ〕-1-(4-シアノフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン1.39gを塩化メチレン20mlに溶解し、メタノール性アンモニア30ml及び、触媒としての、ラネーニッケル200mgを添加する。次いでその混合物を室温で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧で２時間水素化する。反応が終了した後、触媒を濾過し、溶媒を減圧で除去し、残渣を少量のメタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。塩基を放出するために、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液に吸収させ、塩化メチレン／メタノール9:1で４回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。移動相として、塩化メチレン及び塩化メチレン／メタノール／アンモニア8:1:0.1の勾配を使用して、生成物をシリカゲルカラムで精製する。生成物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥させる。
収量：700mg（理論値の54％）
Rf値：0.15（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
融点232-235℃
C30H33ClN6O2
質量スペクトル：m/z=544/546〔M〕+
【０１０６】
実施例9.0
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-アミノメチルフェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン（出発物質3.10）2.72gを塩化メチレン50mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを添加する。その混合物を室温で３時間撹拌する。この時間後に、溶媒の殆どを減圧で除去し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、1N水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、移動相塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.1を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製する。生成物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥させる。
収量：1.77g（理論値の81％）
Rf値：0.25（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1）
融点168-175℃
C25H25FN4O
質量スペクトル：m/z=415〔M-H〕-
式I-9の下記の化合物を実施例9.0と同様にして調製する。
【０１０７】
【化２８】
2005533841.tif 000053
【０１０８】
【化２９】
2005533841.tif 000054
【０１０９】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア9:1:0.01
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア8:2:0.2
(D)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=3:2
実施例10.0
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質6.0）900mgをエタノール10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlを添加する。その混合物を室温で５時間撹拌する。冷却後、1N塩酸5mlを添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水洗する。
収量：830mg（理論値の95％）
Rf値：0.50（逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:1）
融点210-215℃
C27H26ClN3O3
質量スペクトル：m/z=476/478〔M+H〕+
式I-10aの下記の化合物を実施例10.0と同様にして調製する。
【０１１０】
【化３０】
2005533841.tif 000055
【０１１１】
【化３１】
2005533841.tif 000056
【０１１２】
【化３２】
2005533841.tif 000057
【０１１３】
【化３３】
2005533841.tif 000058
【０１１４】
【化３４】
2005533841.tif 000059
【０１１５】
【化３５】
2005533841.tif 000060
【０１１６】
【化３６】
2005533841.tif 000061
【０１１７】
【化３７】
2005533841.tif 000062
【０１１８】
【化３８】
2005533841.tif 000063
【０１１９】
【化３９】
2005533841.tif 000064
【０１２０】
*溶離剤混合物：
(A)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=8:2
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=5:1
(D)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=3:2
(E)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1
(F)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=7:3
(G)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1
(H)：アルミナ、塩化メチレン／メタノール=19:1
(I)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:2
(K)：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1:1
(M)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=4:1
式I-10bの下記の化合物を実施例10.0と同様にして調製する。
【０１２１】
【化４０】
2005533841.tif 000065
【０１２２】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=5:1
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1
(C)：逆相RP8、メタノール／ナトリウム溶液（５％）=4:1
実施例11.0
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルバモイルエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質10.0）480mg、TBTU350mg、HOBt150mg及びトリエチルアミン420mlをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミドアンモニウム塩620mgを添加する。その混合物を室温で20時間撹拌する。減圧で溶媒の除去後に、残渣を少量の酢酸エチル及び水中に懸濁させ、濾過し、水洗する。移動相塩化メチレン／エタノール20:1を使用して残渣をアルミナカラム（活性2-3）で精製する。生成物をジエチルエーテルで再結晶し、減圧で100℃で乾燥させる。
収量：370mg（理論値の78％）
Rf値：0.40（アルミナ、塩化メチレン／エタノール=20:1）
融点222-225℃
C27H27ClN4O2
質量スペクトル：m/z=475/477〔M+H〕+
式I-11の下記の化合物を実施例11.0と同様にして調製する。
【０１２３】
【化４１】
2005533841.tif 000066
【０１２４】
【化４２】
2005533841.tif 000067
【０１２５】
【化４３】
2005533841.tif 000068
【０１２６】
【化４４】
2005533841.tif 000069
【０１２７】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=5:1:0.01
(B)：アルミナ、塩化メチレン／エタノール=20:1
(C)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1
(D)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=6:1:0.1
(E)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=5:1:0.1
(F)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=7:1:0.1
(G)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1
**塩基均等物としてメチルアンモニウムクロリドを使用する
***塩基均等物としてジメチルアンモニウムクロリドを使用する
****塩基均等物としてピペリジン塩酸塩を使用する
実施例12.0
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)-メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン（出発物質7.0）100mgを塩化メチレン5ml及びピリジン5mlに溶解し、塩化アセチル20μlを０℃で添加する。その混合物を０℃で10分間、そして室温で更に４時間撹拌する。次いで塩化アセチル更に20μlを添加し、その混合物を室温で12時間撹拌する。この時間後に、溶媒を減圧で除去し、残渣を塩化メチレンに吸収させ、水洗する。水相を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄する。
収量：51mg（理論値の47％）
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.01）
融点219-220℃
C27H27ClN4O2
質量スペクトル：m/z=473/475〔M-H〕-
式I-12の下記の化合物を実施例12.0と同様にして調製する。
【０１２８】
【化４５】
2005533841.tif 000070
【０１２９】
【化４６】
2005533841.tif 000071
【０１３０】
【化４７】
2005533841.tif 000072
【０１３１】
【化４８】
2005533841.tif 000073
【０１３２】
【化４９】
2005533841.tif 000074
【０１３３】
【化５０】
2005533841.tif 000075
【０１３４】
【化５１】
2005533841.tif 000076
【０１３５】
【化５２】
2005533841.tif 000077
【０１３６】
*溶離剤混合物：
(A)：シリカゲル、塩化メチレン／エタノール／アンモニア=20:1:0.01
(B)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.01
(C)：アルミナ、塩化メチレン／メタノール=19:1
(D)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=9:1:0.1
(E)：シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア=8:2:0.2
(F)：アルミナ、塩化メチレン／メタノール=9:1
また、下記のアシル化剤を使用した：
塩化ベンゾイル、塩化プロピオニル、フェニルアセチルクロリド、シクロプロパンカルボニルクロリド、シクロブタンカルボニルクロリド、ピリジン-2-イルカルボニルクロリド、ピリジン-3-イルカルボニルクロリド、ピリジン-4-イルカルボニルクロリド、シクロヘキシルカルボニルクロリド、イソブチリルクロリド、3-メチルブチリルクロリド、シクロヘキシルメチルカルボニルクロリド、メトキシアセチルクロリド、2-メトキシベンゾイルクロリド、tert-ブチルアセチルクロリド、チオフェン-2-カルボニルクロリド、ピバロイルクロリド、2-フロイルクロリド。
【０１３７】
実施例13.0
3-Z-〔1-(4-トリメチルアンモニウムメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノンヨージド
3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン（出発物質10.1）200mgをアセトン40mlに溶解し、ヨウ化メチル250mlを添加する。その混合物を室温で20時間撹拌する。この時間後に、得られる残渣を吸引濾過する。生成物を減圧で80℃で乾燥させる。
収量：200mg（理論値の83％）
Rf値：0.50（逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:1）
融点210℃
C28H29FN3O3I
質量スペクトル：m/z=474〔M+H〕+
式I-13の下記の化合物を実施例13.0と同様にして調製する。
【０１３８】
【化５３】
2005533841.tif 000078
【０１３９】
*溶離剤混合物：
(A)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:1
実施例14.0
3-Z-〔1-(4-グアニジノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノンヨージド
3-Z-〔1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン（出発物質10.50）170mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキシアミジンニトレート390mg及びジエチルイソプロピルアミン330mlを添加する。その混合物を還流下に10時間撹拌する。この時間後に、溶媒を濃縮し、水を添加し、得られる残渣を吸引濾過する。生成物を80℃で乾燥させる。
収量：150mg（理論値の81％）
Rf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸=5:1:0.1）
融点290℃
C26H24FN5O3
質量スペクトル：m/z=474〔M+H〕+
式I-14の下記の化合物を実施例14.0と同様にして調製する。
【０１４０】
【化５４】
2005533841.tif 000079
【０１４１】
*溶離剤混合物：
(A)：逆相RP8、メタノール／塩化ナトリウム溶液（５％）=4:1
実施例15
10ml当り活性化合物75mgを含む乾燥バイアル
組成：
活性化合物          75.0mg
マンニトール        50.0mg
注射用の水          10.0ml添加
調製：
活性化合物及びマンニトールを水に溶解した。充填後、生成物を凍結乾燥する。生成物を注射用の水に溶解することにより使用に供する溶液を得る。
【０１４２】
実施例16
2ml当り活性化合物35mgを含む乾燥バイアル
組成：
活性化合物          35.0mg
マンニトール        100.0mg
注射用の水          2.0ml添加
調製：
活性化合物及びマンニトールを水に溶解した。充填後、生成物を凍結乾燥する。生成物を注射用の水に溶解することにより使用に供する溶液を得る。
実施例17
活性化合物50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性化合物                    50.0mg
(2)ラクトース                    98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉              50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン          15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を使用して造粒する。(5)を乾燥顆粒に添加する。この混合物から、両面に小平面を有し、一面で部分的に刻まれている２層錠剤をプレスする。
錠剤の直径：9mm
【０１４３】
実施例18
活性化合物350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性化合物                    350.0mg
(2)ラクトース                    136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉              80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン          30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を使用して造粒する。(5)を乾燥顆粒に添加する。この混合物から、両面に小平面を有し、一面で部分的に刻まれている２層錠剤をプレスする。
錠剤の直径：12mm
実施例19
活性化合物50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性化合物                    50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉          58.0mg
(3)粉末ラクトース                50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)とともに粉砕する。この粉砕物質を、激しく混合しながら、(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機中で、硬質ゼラチンカプセルサイズ３に入れる。
【０１４４】
実施例20
活性化合物350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性化合物                    350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉          46.0mg
(3)粉末ラクトース                30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)とともに粉砕する。この粉砕物質を、激しく混合しながら、(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機中で、硬質ゼラチンカプセルサイズ０に入れる。
実施例21
活性化合物100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
活性化合物                               100.0mg
ポリエチレングリコール(MW1500)           600.0mg
ポリエチレングリコール(MW6000)           460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート   840.0mg
2000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に融解する。40℃で、粉砕活性物質をその融解物中に均一に分散させる。融解物を38℃に冷却し、わずかに前もって冷却された座薬金型に注入する。
【０１４５】
上記実施例と同様にして、下記の化合物を調製することが可能である。
(1) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(2) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(5) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(7) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(8) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(9) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(10)3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(11)3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(12)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(13)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(14)3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(15)3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(16)3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(17)3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(18)3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノ-カルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(19)3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(20)3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
【０１４６】
(21)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(22)3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(23)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル-カルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(24)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(25)3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(26)3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(27)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(28)3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(29)3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(30)3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン)-6-クロロ-2-インドリノン
(31)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(32)3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(33)3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(34)3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(35)3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(36)3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(37)3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(38)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(39)3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(40)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
【０１４７】
(41)3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(42)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(43)3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(44)3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(45)3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(46)3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(47)3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(48)3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(49)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(50)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(51)3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(52)3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(53)3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(54)3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(55)3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(56)3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(57)3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(58)3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(59)3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(60)3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
【０１４８】
(61)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(62)3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(63)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(64)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(65)3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(66)3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(67)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(68)3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(69)3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(70)3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(71)3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(72)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン)-6-クロロ-2-インドリノン
(73)3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(74)3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(75)3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(76)3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(77)3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(78)3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(79)3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(80)3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
【０１４９】
(81)3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(82)3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(83)3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(84)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(85)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(86)3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(87)3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(88)3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(89)3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(90)3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(91)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(92)3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(93)3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(94)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(95)3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(96)3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン)-6-フルオロ-2-インドリノン
(97)3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(98)3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(99)3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(100) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
【０１５０】
(101) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(104) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(105) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(106) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(107) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(108) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(109) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(110) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(111) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(112) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(113) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(114) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(115) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(116) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(117) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(118) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(119) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(120) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
【０１５１】
(121) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(122) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(123) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(124) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(125) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(126) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(127) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(128) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(129) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル)メチレン)-6-フルオロ-2-インドリノン
(130) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(132) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(134) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(135) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(136) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(137) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(138) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(140) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
【０１５２】
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(143) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(144) 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(145) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(146) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(147) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(148) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(150) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(151) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(152) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン])-6-ブロモ-2-インドリノン
(153) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(154) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(155) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(157) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(158) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(160) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ]-1-(4-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
【０１５３】
(161) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(162) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(163) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(164) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-フェニルメチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
(165) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(166) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(167) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(168) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(169) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(170) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(171) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(172) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(173) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(174) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(175) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(176) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(178) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(179) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(180) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
【０１５４】
(181) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(182) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(183) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(184) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(185) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(186) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(187) 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(188) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(189) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(190) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(191) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(193) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(194) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(195) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(197) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(198) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(200) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
【０１５５】
(201) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(202) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ]-1-(3-(2-カルボキシエチル]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(203) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(204) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(205) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(206) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(207) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
(208) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(209) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(210) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(211) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(212) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(213) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(214) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(215) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(216) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノ-フェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(217) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(218) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(219) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(220) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
【０１５６】
(221) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(222) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(223) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(224) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ]フェニル]メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(225) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(226)3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(227) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(228) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(229) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ]フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(230) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル]メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
【０１５７】
上記表中、
Meはメチルであり、
Etはエチルであり、
Prはプロピルであり、
nPrはn-プロピルであり、
iPrはイソプロピルであり、
nBuはn-ブチルであり、
tBuはtert-ブチルであり、かつ
Bnはベンジルである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月21日(2005.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005533841.tif 000088
の化合物、その互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
〔式中、
Ｘは酸素原子であり、
R1は水素原子であり、
R2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3はフェニル基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
R4はフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
【化２】
2005533841.tif 000089
〔式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である〕
の基
により一置換されているフェニル基であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましく、
R5は水素原子であり、かつ
R6は水素原子であり、
上記アルキル基は線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に、存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態又は生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい〕
【請求項２】
Ｘ、R1、R2、R4、R5及びR6が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
R3が
C1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されているフェニル基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘ、R1、R2、R4、R5及びR6が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘ、R1、R3、R4、R5及びR6が請求項１から３のいずれかに定義されたとおりであり、かつ
R2がフッ素原子又は塩素原子である、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
下記の群：
(a) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(b) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(c) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(d) 3-Z-〔1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(e) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(f) 3-Z-〔1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(g) 3-Z-〔1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(h) 3-Z-〔1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(i) 3-Z-〔1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(j) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(k) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン
(l) 3-Z-〔1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(m) 3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(n) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-クロロ-2-インドリノン
(o) 3-Z-〔1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(p) 3-Z-〔1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
(q) 3-Z-〔1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン〕-6-ブロモ-2-インドリノン
及びそれらの塩から選ばれた、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
適当な場合に一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤に加えて、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項８】
過度又は異常な細胞増殖を治療するのに適した薬物を調製するための請求項１から５の少なくとも一つに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩の使用。
【請求項９】
非化学的経路により、請求項１から５の少なくとも一つに記載の式Ｉの化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を一種以上の不活性担体物質及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の薬物の調製方法。
【請求項１０】
a.式
【化３】
2005533841.tif 000090
（式中、
基Z1及びR3は、適当な場合に、それらの位置を変えてもよく、
Ｘ、R2、R3及びR6は請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はアリールアルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基である）
の化合物を式
【化４】
2005533841.tif 000091
（式中、
R4及びR5は先に記載されたように定義される）
のアミンと反応させ、そして
必要により、その生成物を続いてラクタム基の窒素原子に使用された保護基又は固相から開裂し、
b.R3がカルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【化５】
2005533841.tif 000092
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、かつ
Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）
の化合物を式
【化６】
2005533841.tif 000093
（式中、
R3'はアミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基、ジ-(C1-3-アルキルアミノ)基又はC1-4-アルコキシ基であり、かつ
ｎは数０又は１である）
のアルケンと反応させ、
c.R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基又はナフチル基である式Ｉの化合物を調製するために、
式
【化７】
2005533841.tif 000094
（式中、
R2、R4、R5、R6及びＸは請求項１に定義されたとおりであり、
R1'はR1について先に記載された意味を有し、又はラクタム基の窒素原子の保護基であり、この場合、R1'はまた、適当な場合に、固相への、スペーサーを介して形成された、結合を表してもよく、
ＡはC2-3-アルケニル基であり、かつ
R3'はヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、(C1-3-アルキルアミノ)基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基である）
の化合物を水素化し、そして
その生成物を続いて方法(a)に上記されたようにラクタム基の窒素原子に使用された保護基又は固相から開裂し、そして
アルコキシカルボニル基を、適当な場合に、続いて加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換し、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基を還元アルキル化により相当するアルキルアミノ化合物又はジアルキルアミノ化合物に変換し、又は
ジアルキルアミノ基をアルキル化により相当するトリアルキルアンモニウム化合物に変換し、又は
アミノ基又はアルキルアミノ基をアシル化又はスルホニル化により相当するアシル化合物又はスルホニル化合物に夫々変換し、又は
カルボキシル基をエステル化又はアミド化により相当するエステル化合物又はアミノカルボニル化合物に夫々変換し、又は
ニトロ基を還元により相当するアミノ化合物に変換し、又は
シアノ基を還元により相当するアミノメチル化合物に変換し、又は
アリールアルキルオキシ基を酸で相当するヒドロキシル化合物に変換し、又は
アルコキシカルボニル基を加水分解により相当するカルボキシル化合物に変換し、又は
アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はN-アルキル-アミノ基により置換されたフェニル基を適当なアミジノ基転移化合物との反応又は適当なニトリルとの反応により式Ｉの相当するグアニジン化合物に変換することを特徴とする、請求項１から５記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
化合物3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル]フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン。
【請求項１２】
化合物1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン。
【国際調査報告】
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