(57)【要約】本発明は、イミダゾピリジノン、その製造方法およびその医薬、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）処置用医薬としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005502636.tif 000164
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ６-Ｃ１０−アリール、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３-Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルコキシを表し、ここでＲ１は、１〜３個の置換基Ｒ１−１で任意に置換されていてよく、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ６-Ｃ１０−アリール、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３-Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルコキシを表し、ここでＲ２は、１〜３個の置換基Ｒ２−１で任意に置換されていてよく、Ｒ２−１はハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ６-Ｃ１０−アリール−、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール−、Ｃ５-Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ５-Ｃ８−ヘテロ環状の環を形成し、
ここでその環は、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣＯＲ２-２で任意に置換されており、Ｒ２-２は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６-Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノであり、
Ｒ３は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４-１を表し、ここで
Ｒ４-１はＣ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４-１はハロゲン、アミノ、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよい、
但し、該化合物が、８-ベンゾイル-Ｈ-イミダゾ[１,２,-ａ]ピリジン-５-オンまたは８-ベンゾイル-１-メチルイミダゾ[１,２,-a]ピリジン-５-オンでない場合]の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式(Ｉ)
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ３-Ｃ８−シクロアルキルを表し、ここでＲ１は１〜３個の置換基Ｒ１−１で任意に置換されていてよく、Ｒ１−１はＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ３-Ｃ８−シクロアルキルを表し、ここでＲ２は１〜３個の置換基Ｒ２−１で任意に置換されていてよく、Ｒ２−１はＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ６-Ｃ１０−アリール−またはＣ５-Ｃ８−シクロアルキル−環を形成し、
ここで該環は、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、−ＣＯＲ４-１表し、ここで
Ｒ４-１は、Ｃ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ４-１はハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよく、
但し、該化合物が８−ベンゾイル−Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンまたは８−ベンゾイル−１−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンでない場合]の化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項３】
請求項１記載の一般式(Ｉ)
［式中、
Ｒ１は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ５-Ｃ８−シクロアルキル−環を形成し、
ここで該環はＣ１-Ｃ６−アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４-１を表し、ここで
Ｒ４-１はＣ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ４-１はハロゲンおよびＣ１-Ｃ６−アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよく、
但し、該化合物は、８-ベンゾイル-Ｈ-イミダゾ[１,２,-a]ピリジン-５-オンまたは８-ベンゾイル-１-メチルイミダゾ[１,２,-a]ピリジン-５-オンでない場合]の化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の一般式(Ｉ)［式中、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５であり、ここでＲ４はハロゲン、アミノ、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から選択される１〜３個の基、特にハロゲンおよびＣ１-Ｃ６−アルキル、なかでも２,４−ジフルオロで任意に置換されていてよい]の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式(Ｉ)
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換シクロヘキシル環を形成する]の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2005502636.tif 000165
［式（II）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記意味を表す]を
［Ａ］塩基の存在下にＣ１-Ｃ６−アルキルプロピオール酸エステルと、または
［Ｂ］塩基の非存在下にＣ１-Ｃ６−アルキルプロピオール酸エステルと、または
［Ｃ］３−オキソプロピオン酸Ｃ１-Ｃ６−アルキルエステルと、または
［Ｄ］一般式（IＶ）の化合物
【化３】
2005502636.tif 000166
［式（IＶ）中、Ｒ'はＣ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルキルカルボニルである]と、または
［Ｅ］カルボニルジイミダゾールの存在下にプロピオール酸と
反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得る稀釈剤を含有する組成物。
【請求項９】
急性および慢性炎症性プロセスの処置用の請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
一般的な補助剤と共に請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物を、適当な適用形態に導くことを特徴とする、請求項８および９に記載の組成物の製造方法。
【請求項１１】
医薬品製造のための、請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
急性および慢性炎症性プロセスを処置するための医薬品製造のための、請求項１１の使用。
【請求項１３】
該プロセスがＣＯＰＤである、請求項１２の使用。
【請求項１４】
抗炎症有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、ヒトおよび動物に投与することによって、急性および慢性炎症性プロセスを制御するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジノン、その製造方法およびその医薬、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）処置用医薬としての使用に関する。
【０００２】
ＣＯＰＤは肺における好中球およびマクロファージ性の炎症性負荷を特徴とする。ＣＯＰＤに特徴的な炎症（細胞、ＩＬ−８、ＴＮＦ）および気道閉塞は、喘息とは異なり、ステロイド療法に非感受性であることが分かっている。好中球性炎症を推進する決定的なケモカインはＩＬ−８であると考えられ、ＩＬ−８は気管支上皮細胞、好中球および肺胞マクロファージを含む種々のヒト細胞によって遊離される。
【０００３】
つぎの主たる三つの、ストレスで活性化されるプロテインキナーゼ経路が存在する：
１）ｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、
２）細胞外液調節性のプロテインキナーゼ（ＥＲＫ）および
３）ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）。
ヒト好中球およびヒト気管支上皮細胞の活性化はｐ３８ＭＡＰキナーゼの急速な活性化をきたし、ついでこれが特異的転写調節因子をリン酸化し、その結果、炎症性メディエーター、とりわけＩＬ−８の合成と分泌をもたらす。参照のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤のＳＢ２０３５８０を用いたin vitro の研究で、活性化好中球および気管支上皮細胞からのＩＬ−８の遊離は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ・カスケードの活性化と関連していることが分かっている。ヒト気管支上皮細胞をタバコの煙の抽出物に曝すと、ｐ３８ＭＡＰ阻害剤のＩＬ−８の遊離抑制力が高まるようである。このことは、タバコの煙へのin vivo暴露が、ＩＬ−８を遊離するｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路の始動を準備し得ることを示す。これらの研究は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害が遺伝子発現への影響を介してＩＬ−８の調節に関与していることを示す。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害はＩＬ−８拮抗作用への別のアプローチを提供し得るし、したがって効果的なＣＯＰＤの抗炎症療法を提供し得る。
【０００４】
２（１Ｈ）−ピリドン誘導体は、抗炎症活性を有することが薬学雑誌（１９７９），９９（９），８８０−８で知られている。８−ベンゾイル−Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンおよび８−ベンゾイル−１−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンは、Knoelker et al. Heterocycles，１９８９，２９，１５５１‐１５５８で知られている。
【０００５】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2005502636.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ６-Ｃ１０−アリール、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３-Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルコキシを表し、ここでＲ１は、１〜３個の置換基Ｒ１−１で任意に置換されていてよく、Ｒ１−１は、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ６-Ｃ１０−アリール、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール、Ｃ３-Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルコキシを表し、ここでＲ２は、１〜３個の置換基Ｒ２−１で任意に置換されていてよく、Ｒ２−１はハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ６-Ｃ１０−アリール−、Ｃ５-Ｃ８−ヘテロアリール−、Ｃ５-Ｃ８−シクロアルキル−またはＣ５-Ｃ８−ヘテロ環状の環を形成し、
ここでその環は、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、またはＣＯＲ２-２で任意に置換されており、Ｒ２-２は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６-Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノであり、
Ｒ３は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４-１を表し、ここで
Ｒ４-１はＣ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４-１はハロゲン、アミノ、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよく、
但し、８−ベンゾイル−Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンまたは８−ベンゾイル−１−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンである化合物でない場合］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００６】
本発明において、特に断らない限り置換基は一般的に以下の意味を有する。
【０００７】
アルキルとは、一般に１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分枝した炭化水素基を表す。非限定的に例を挙げれば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれる。同じくアルキルカルボニルアミノまたはＣ１-Ｃ６−アルキルアミノのような基にも適用する。
【０００８】
アルコキシとは、一般に１〜６個の炭素原子をもち、１個の酸素原子を介して結合する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。非限定的に例を挙げれば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘキソキシである。「アルコキシ」と「アルキルオキシ」なる用語は同義的に用いる。
【０００９】
シクロアルキルとは、一般に３から８個の炭素原子をもつ環状炭化水素基を表す。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。非限定的に例を挙げれば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００１０】
アリールとは、６〜１０員環の単環または二環性の環状システムであって、少なくとも１個の環は芳香環である基を表す。例としてフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１１】
本発明において、ヘテロ環状とは、飽和または部分的に不飽和のヘテロ環状の環であって、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンのような、窒素、酸素または硫黄よりなる群から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい環を意味する。該環は環内の窒素原子を介して結合（「Ｎ−結合」）してよい。
【００１２】
本発明において、５〜１０員環の芳香へテロ環状の環（「ヘテロアリル」）は、窒素、酸素または硫黄よりなる群から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよく、これを環状システムと称し、単環または二環性であり、少なくとも１個の環は芳香環であって、また１〜３個の上記へテロ原子を含んでいてよい。該環は環内の炭素原子を介して結合してよい。例としては、フラン、ピリジン、ベンゾフラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはベンズオキサゾールである。
【００１３】
酸性部位を含有する本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、有機または無機の塩基とで形成される付加塩を含む。このような塩基由来の、塩を形成するイオンは金属イオン、例えばアルミニウム；ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオン；カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属イオン；またはアミン塩イオンである。後者の多くはこの目的で知られている。例示としては、アンモニウム塩；ジベンジルアミンおよびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンのようなアリールアルキルアミン；メチルアミンおよびｔ−ブチルアミンのような低級アルキルアミン；プロカイン；Ｎ−エチルピペリジンのような低級アルキルピペリジン；シクロヘキシルアミンあるいはジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン；１−アダマンチルアミン；ベンザシン;またはアルギニン、リジンもしくは類縁物のようなアミノ酸から誘導される塩が含まれる。生理学的に許容される塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびアミノ酸塩は上述したように医薬として用いることができ、かつ好ましい。
【００１４】
塩基性部位を含有する本発明化合物の薬学的に許容される適切な塩は、有機または無機の酸とで形成される付加塩を含む。このような酸由来の、塩を形成するイオンはハロゲン化物イオン、または天然もしくは非天然のカルボン酸またはスルホン酸のイオンであり、その多くはこの目的で知られている。例えば、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、またはグリシンもしくは類縁物のようなアミノ酸から誘導される塩である。生理学的に許容される塩、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびアミノ酸塩は以下に述べるように医薬として用いることができ、かつ好ましい。
【００１５】
意外にも、本発明化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を示し、それゆえｐ３８ＭＡＰキナーゼに関連のある疾病の処置用医薬の製造に適している。したがって、本発明化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収疾患、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、内毒素性ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、熱病、歯周病、潰瘍性大腸炎、胸やけ、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような急性および慢性の炎症プロセス、特にＣＯＰＤの効果的な処置を提供する。
【００１６】
本発明の化合物中の基が置換される場合、特に断らない限り、その基は１個以上の同一または異なる置換基によって置換されてよい。３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。きわめて好ましいのは１個の置換基による置換である。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は一般式（Ｉ）で示す化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ３-Ｃ８−シクロアルキルを表し、ここでＲ１は１〜３個の置換基Ｒ１−１で任意に置換されていてよく、Ｒ１−１はＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ３-Ｃ８−シクロアルキルを表し、ここでＲ２は１〜３個の置換基Ｒ２−１で任意に置換されていてよく、Ｒ２−１はＣ１-Ｃ６−アルコキシであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ６-Ｃ１０−アリール−またはＣ５-Ｃ８−シクロアルキル−環を形成し、
ここで該環は、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、−ＣＯＲ４-１表し、ここで
Ｒ４-１は、Ｃ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ４-１はハロゲン、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよく、
但し、化合物が８−ベンゾイル−Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンまたは８−ベンゾイル−１−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンでない場合]、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は一般式（Ｉ）で示す化合物
［式中、
Ｒ１は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２は水素またはＣ１-Ｃ６−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ５-Ｃ８−シクロアルキル−環を形成し、
ここで該環はＣ１-Ｃ６−アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４-１を表し、ここで
Ｒ４-１はＣ６-Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ４-１はハロゲンおよびＣ１-Ｃ６−アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてよく、
但し、化合物が８−ベンゾイル−Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンまたは８−ベンゾイル−１−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−オンでない場合]、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）で示す化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示す化合物
［式中、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５であり、ここでＲ４はハロゲン、アミノ、Ｃ１-Ｃ６−アルキル、Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１-Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から選択される１〜３個の基、特にハロゲンおよびＣ１-Ｃ６−アルキル、なかでも２,４−ジフルオロで任意に置換されていてよい]に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示す化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換シクロヘキシル環、特に１個または２個のメチル基で置換されたシクロヘキシル環を形成する]に関する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示す化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はエチルを表す）に関する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明化合物は一般式（Ｉ）で示す化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではない）に関する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、ＩＣ５０値［ｐ３８ｍａｐキナーゼ］が１０μＭ未満、特に１μＭ未満、とりわけ０.５μＭ未満である一般式（Ｉ）で示す化合物に関する。
【００２５】
Ａ．生物学的実験
当該化合物のin vitro の性質は、下記実験で示すことができる。
【００２６】
Ｐ３８ｍａｐキナーゼ・アッセイ
アッセイには Amersham Pharmacia Biotech 社のセリン／スレオニン・プロテインキナーゼＳＰＡ［３３−Ｐ］＋アッセイ・キットを利用する。このアッセイはセリン・スレオニンキナーゼ活性の定量に用いるシンチレーション・プロキシミチー・アッセイ（ＳＰＡ）法を使った均質技法である。
【００２７】
これは、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ中のγ−リン酸エステルグループを基質のビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に、ｐ３８ｍａｐキナーゼが触媒する転換に基づいている。得られる［３３Ｐ］−標識のビオチン化生成物は、ストレプトアビジンで表面コーティングした、シンチラント含有のＰＶＴ  ＳＰＡビーズで捕捉する。
【００２８】
ビーズを処理してハイ・バックグランドを除き、その結果ＳＰＡビーズに付着した３３Ｐ標識生成物のみを検出する。
【００２９】
試験化合物の存在下および非存在下にアッセイを行い、ｐ３８ｍａｐキナーゼ活性に対する影響を測定する。
【００３０】
試験プロトコルは以下のとおりである：
ＳＰＡアッセイ・キット（Amersham 社）の組成：
−  アッセイ用緩衝液（冷凍保存）
−  停止溶液（冷凍保存）
−  ストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ―５ｍｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中に再構築する（５０ｍｇ／ｍｌ）（冷蔵保存）
２．ｐ３８ｍａｐキナーゼ酵素ＳＣＲＤ（５００ｕｇ／ｍｌ）―１.５ｍｌに等分
−  １：１０で５０μｇ／ｍｌに希釈
−  １プレート当たり：１１０μｌ（５００ｕｇ／ｍｌ）＋９９０μｌのＰＢＳ
３．アッセイ試薬：
−  １プレート当たり：５０４μｌのアッセイ用緩衝液（５００ＭｍのＭＯＰＳ緩衝液 ｐＨ７.２、１０μＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ））
−  ２５１３.４μｌの水
−  １.１μｌの３３−ｐ−ＡＴＰ（１０Ｃｉ／ｕｌ）（活性の日付／活性調整の日付）
−  ４.５３４μｌＸ１０−２ＭのＡＴＰ水溶液
４．停止溶液：
−  １プレート当たり：２６５.９２μｌのストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（５０ｍｇ／ｍｌ）
−  １６５１.６８μｌの停止用緩衝液（５００μＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＥＤＴＡ１％トリトンＸ−１００）
−  ７０８４.３２μｌのＰＢＳ
【００３１】
１．１０μｌの試験化合物の希釈液（５×終濃度）を試験用ウェルに加える。
２．１０μｌの１２.５％ＤＭＳＯを対照／ブランクのウェルに加える。
３．１０μｌの酵素（５０μｇ／ｍｌ）を加える（終濃度５００ｎｇ／ウェル）。
４．１０μｌのＰＢＳをブランクのウェルに加える。
５．３０μｌのアッセイ試薬を各ウェルに加える（終濃度１０μｌのＡＴＰ、２.５ｕＭの基質）。
６．振動盤上でよく混合する。
７．９０分（３０℃）で培養する。
８．７５μｌの停止溶液を各ウェルに加える（終濃度５５μＭのＡＴＰ）。
９．プレートを回転する：３分／１６００ｒｐｍ／２０℃（あるいは一夜静置する）。
１０．Microbeta、Protocol SPA paralux 3で読み取る。
【００３２】
代表的なデータを表１に示す。
【表１】
2005502636.tif 000003
【００３３】
機能アッセイの説明
不連続 Percoll 密度勾配を介してヒト血液から好中球を分離し、１×１０６細胞／ウェルでインキュベートする。化合物を加え、その細胞を１時間３７℃で培養する。１時間後、細胞をＴＮＦ−α（終濃度  ２５ｎｇ／ｍｌ）で１８時間活性化させる。上清をとり、ＥＬＩＳＡ法によってＩＬ−８含量を分析する。
【００３４】
疾病の予防と治療のための化合物の適合性について以下のin vivo モデルで示す。
【００３５】
in vivo モデルの説明
マウスの急性リポ多糖類（ＬＰＳ）法
動物（種、株）：マウス、Ｂａｌｂ／Ｃ
投与ビークル：賦形剤のソルトールＨＳ１５（ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート；BASF 社、ドイツ）／エタノールまたはチロース（カルボキシメチルセルロース；Sigma 社、ドイツ）を水（経腸で検討の場合）または生理食塩水（非経口で検討の場合）のいずれかと混合する。
試験物質の製法：試験物質を乳棒と乳鉢で細粉末にすりつぶし、賦形剤に溶解する。ついで水または生理食塩水を加えて目的の投与濃度とする。
【００３６】
実験プロトコル
１．化合物の投与：マウスを無作為にグループ分けし、ビークルまたは試験化合物を経腸または非経口で炎症の惹起２４時間以内に１回、その後２４時間に最高２回まで投与する。
２．炎症の惹起：マウスを軽く麻酔し（ハロタン／酸素）、投与容量２５μｌ／鼻腔で生理食塩水またはＬＰＳ（０.１μｇないし１０μｇ；Pseudomonas aeruginosa；Sigma 社）を経鼻投与する。
３．気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）：炎症惹起の２４時間以内にナトリウムペンタバルビトン（腹膜内投与）にてマウスを安楽死させる。ついで気管支肺胞洗浄液をヘパリン添加したリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に採取し、遠心分離する。好中球の細胞計測にペレットを用いる。市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、上清を、ＫＣ（R＆D Systems 社）、マクロファージ炎症タンパク質２（R＆D Systems 社）またはＴＮＦ−α（Biosource International 社)についてアッセイする。肺への好中球補充の指標として後のミエロペルオキシダーゼ・アッセイのために肺組織を除去できる。
【００３７】
健康状態の観察：マウスを副作用について観察する。
統計方法：適当な統計的検査法を用いてデータを分析し、ｐ＜０.０５レベルで有意と考える。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で示す、少なくともひとつの化合物と薬学的に許容される希釈剤を含む組成物、およびこのような組成物の急性ならびに慢性炎症プロセスの治療への利用に加え、一般式（Ｉ）の化合物と一般的な補助剤とを合わせて適当な投与形態とすることを特徴とする組成物の製造方法に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、それゆえ医薬、特に急性および慢性炎症プロセス、特にＣＯＰＤの処置用医薬の製造に有用である。
【００３９】
上記疾病の治療のために、本発明の化合物は、局所性または全身性の活性を示し得るが、後者が好ましい。全身性活性を得るために、活性化合物を殊に経口または非経口で投与可能であるが、経口投与が好ましい。
【００４０】
非経口投与については、粘膜（すなわち口腔、舌側、舌下、直腸、鼻腔、肺、結膜または膣）または身体の内部への投与形態が特に適切である。投与には、吸収を避けるか（すなわち心臓内、動脈内、静脈内、髄腔内または腰椎内投与）または吸収を含めて（すなわち皮内、皮下、経皮、筋肉内または腹腔内投与）実施できる。
【００４１】
上記の目的で、活性化合物それ自体を、または投与形態として投与できる。
【００４２】
経口投与の適切な投与形態はとりわけ標準的で、腸溶錠、カプセル、コーティング錠、錠剤、顆粒剤、ペレット、散剤、固体および液体エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、縣濁剤および液剤である。非経口投与の適切な投与形態は、注射剤および輸液である。
【００４３】
活性化合物は投与形態中に０.００１ないし１００重量％濃度で存在し得る。好ましくは、活性化合物の濃度は０.５ないし９０重量％濃度、すなわち特定した範囲の用量に十分な量であるべきである。
【００４４】
活性化合物は、既知の方法、例えば賦形剤、溶剤、ビークル、乳化剤および／または分散剤のような不活性で非毒性の薬学的に適切な補助剤を用いて、上述の投与形態に転換し得る。
【００４５】
以下の補助剤を例として挙げることができる：水；粉末の天然または合成の無機物（滑石粉、ケイ酸塩など）のような固形の賦形剤；糖質（ラクトーズなど）；パラフィンのような非毒性の有機溶剤；植物油（ごま油など）；アルコール（エタノール、グリセロールなど）；グリコール（ポリエチレングリコールなど）；乳化剤；分散剤（ポリビニルピロリドンなど）および滑沢剤（硫酸マグネシウムなど）。
【００４６】
経口投与の場合、錠剤はクエン酸ナトリウムのような添加物のほか、でんぷん、ゼラチンおよび類縁物のような添加物をもちろん含んでいてもよい。香味料または着色料も経口投与の水性製剤に加えてもよい。
【００４７】
非経口投与の場合、効果的な結果を得るため、体重に対する量として約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇを投与するのが、一般的に有益であることが分かっている。
【００４８】
それでもなお、体重、投与方法、活性化合物に対する個々の応答性、製剤のタイプおよび投与の時間または間隔に応じて、上に述べた以外の量を使う必要もある。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2005502636.tif 000004
［式（II）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記意味を表す]を
［Ａ］塩基の存在下にＣ１-Ｃ６−アルキルプロピオール酸エステルと、または
［Ｂ］塩基の非存在下にＣ１-Ｃ６−アルキルプロピオール酸エステルと、または
［Ｃ］３−オキソプロピオン酸Ｃ１-Ｃ６−アルキルエステルと、または
［Ｄ］一般式（IＶ）の化合物
【化３】
2005502636.tif 000005
［式（IＶ）中、Ｒ'はＣ１-Ｃ６−アルキルまたはＣ１-Ｃ６−アルキルカルボニルである]と、または
［Ｅ］カルボニルジイミダゾールの存在下にプロピオール酸と
反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
【００５０】
あるいはまた、Ｒ１がハロゲンである化合物（Ｉ）は、
［Ｆ］化合物（Ｖ）
【化４】
2005502636.tif 000006
［式（Ｖ）中、Ｒ１はハロゲンである]と
水酸化カリウムとの反応によって得ることができる。
【００５１】
方法［Ａ］から［Ｆ］に適切な溶媒は一般的に反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル；酢酸エチル；アセトン；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール；またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好ましい溶媒は、［Ａ］および［Ｂ］にはメタノール、［Ｃ］および［Ｄ］にはトルエンまたはトルエン／エタノール、［Ｅ］にはテトラヒドロフラン、そして［Ｆ］には水／エタノールである。
【００５２】
方法［Ａ］に適切な塩基は一般的に無機または有機の塩基である。これら好ましくは、アルカリ金属アルコラート、例えばメタノール中のナトリウムメチラートである。塩基は、一般式（II）の化合物１モルに対し、１モル〜１０モル、好ましくは１.０モル〜４モルの量を用いる。
【００５３】
方法［Ｃ］および［Ｄ］はモレキュラーシーブ（４Å）の存在下に実施することができる。
【００５４】
方法［Ａ］から［Ｆ］は、一般に−３０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃の温度範囲で実施する。たいていの反応は室温にて実施可能である。
【００５５】
方法［Ａ］から［Ｆ］は、一般に常圧で実施する。しかし、高圧または減圧（例えば０.５ないし５バールの範囲）下で反応を実施することも可能である。
【００５６】
一般式（II）の化合物は、酸の存在下に、一般式（III）
【化５】
2005502636.tif 000007
［式中、Ｒ４-１は上記の意味を表す]の化合物
を反応させることにより合成できる。あるいは別に、この反応をメタノール中でモルホリンと実施することができる。
【００５７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶI）
【化６】
2005502636.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記意味を表す]の化合物
をトリエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルの還流溶媒にて酸クロリドＲ４-１ＣＯＣｌと反応させることにより合成できる。
【００５８】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）
【化７】
2005502636.tif 000009
の化合物とハロゲン（例えば臭素）とを反応させることにより合成できる。
【００５９】
一般式（ＶI）の化合物は、一般式（Ｉ）のＲ１が水素である化合物をオキシ塩化リンと反応させることにより合成できる。一般式（Ｉ）(Ｒ１が水素である）の化合物は、方法［Ａ］から［Ｆ］によって上記のとおり製造する。
【００６０】
化合物（ＶI）は以下の方法により得ることができる（遊離塩基または塩酸塩として）：
−N. Kuhn et al. Z. Naturforsch. B. 1991, 12, 1706-1712 に記載のように、隣接ジケトンと、アセトアルデヒドおよび水酸化アンモニウムとのエタノール中の反応によるか、または
【化８】
2005502636.tif 000010
−隣接ジケトンと酢酸アンモニウムとの氷酢酸中の反応によるか、または
【化９】
2005502636.tif 000011
−α−ブロモケトンと酢酸銅、水酸化アンモニウムおよびアセトアルデヒドとの反応による。
【化１０】
2005502636.tif 000012
−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾールは、対応する２−メチルベンズイミダゾールを、好ましくは塩酸塩として、エタノールまたは氷酢酸中で、好ましくは加圧下に接触水素添加（Ｐｄ／Ｃ）することにより得ることができる（例えば、Ohta et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 991-999 に記載のように）。
【化１１】
2005502636.tif 000013
【００６１】
２−メチルベンズイミダゾールは、対応する２−アミノフェニルアミンから、既知の方法（例えば、２,４−ペンタジオンと塩酸とから）によって合成できる。
【００６２】
一般式（Ｉ）のＲ３がアルキルである化合物は、一般式（Ｉ）のＲ１が水素である化合物とハロゲン化アルキル、特にヨウ化アルキルとを、水素化ナトリウムの存在下に反応させることにより合成する。
【００６３】
２−メチルテトラヒドロベンズイミダゾールの合成は、対応する２−メチルベンズイミダゾールの接触水素添加によって成し得る。
【００６４】
反応工程を以下のスキーム［Ａ］から［Ｄ］によって説明する：
［Ａ］および［Ｂ］
【化１２】
2005502636.tif 000014
（H. J. Knoelker et al. Heterocycles, 1989, 29, 1551-1558）
＊反応条件に依存して、式（ＩＩ）の化合物はそれらの塩酸塩の形態として得ることも可能である。この場合には、１）で塩基の使用が必要である。
［Ｃ］
【化１３】
2005502636.tif 000015
［Ｄ］
【化１４】
2005502636.tif 000016
［Ｅ］
【化１５】
2005502636.tif 000017
【００６５】
位置異性の生成物（Ｉａ）は、反応条件に依存して通常ある程度の量で生成する。
【００６６】
カルボニル化合物（II）は、そのエノラートの形でも存在し得る。
【００６７】
２−メチルイミダゾールの合成：文献、例えばN. Kuhn et al. Z. Naturforsch. B. 1991, 12, 1706-1712 の類似文献に記載されている一般的な方法による。
【００６８】
Ｂ．  実施例
分析方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の方法
Ａ法
機器：ＤＡＤ検出器付きＨＰ１１００
カラム：Kromasil ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ
溶離液：Ａ＝５ｍｌの過塩素酸／１ｌの水、Ｂ＝アセトニトリル
溶出勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ
流量：０.７５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６９】
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）の方法
Ｃ法
機器：Micromass Quattro LCZ、ＨＰ１１００
カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ
溶離液Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
溶離液Ｂ：水＋０.１％ギ酸
溶出勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ
カラム温度：４０℃
流量：０.５ｍｌ／分
ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００７０】
方法Ｂ
機器：Micromass Platform LCZ, ＨＰ１１００;
カラム: Symmetry C18, ５０mm x ２.１ｍｍ、３.５μｍ;
溶離液Ａ: アセトニトリル＋０.１％蟻酸；
溶離液Ｂ: Wasser＋０.１％蟻酸;
グラジエント：０.０分 １０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ;
カラム炉：４０℃
流量：０.５ml/分
ＵＶ検出：２０８-４００ｎｍ
【００７１】
方法Ｄ
機器：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV30000HR;
カラム：Symmetry C18, １５０ｍｍ×２.１ｍｍ、５.０μｍ;
溶離液Ａ：アセトニトリル；
溶離液Ｂ：水＋０.３g ３０％ige 塩酸、溶離液Ｃ：水
グラジエント：０.０分 ２％Ａ、４９％Ｂ、４９％Ｃ→２.５分９５％Ａ、２.５％Ｂ、２.５％Ｃ→５.０分９５％Ａ、２.５％Ｂ、２.５％Ｃ;
カラム炉：７０℃
流量：０.０分−２.５分→０.９ｍｌ／分、２.５分−５.０分→１.２ｍｌ/分、ＵＶ-検出器：２１０ｎｍ
【００７２】
下記略語を説明中に用いる。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｑ. ＝水性
ＣＤＩ＝１,１-カルボニルジイイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ.＝分
ＭＳ＝質量分析
ＭＳ４Ａ＝モレキュラーシーブ ４オングストローム
ＰＥ＝石油エーテル
Ｒｔ＝保持時間
ｒｔ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
％ of ｔｈ.＝理論値％
【００７３】
実施例
試験例および実施例において、％は、特記しない限り、重量による部分；重量部である。液体／液体溶液について記載されている溶媒比、稀釈比および濃度は、各々の容積を基準とする。
実施例Ｉ
２-(１-ベンゾイル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエテニル安息香酸塩
【化１６】
2005502636.tif 000018
２-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール[5.00 g (0.04 mol)]を、アセトニトリル(50 ml)で溶解し、ＴＥＡ[13.4 g (0.13 mol)]を添加する。２０℃で、塩化ベンゾイル[17.55 g (0.12 mol)]を滴加する。該混合物を室温で終夜攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、トルエン(100 ml)を残渣に添加した。該溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20 ml)で洗浄し、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。該残渣を、石油エーテルで洗浄し、該生成物を、濾過し、乾燥する。該濾液を、真空下で濃縮し、残渣を、石油エーテルで洗浄し、該生成物を濾過し、乾燥させ、生成物の第２チャージを得る。この方法を、３回繰返して、全量(Ｚ)-２-(１-ベンゾイル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエテニル 安息香酸塩[14.6 g (80% of th.)]を得る。
1H-NMR(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６): δ ＝７.０-８-２８(ｍ)
【００７４】
実施例ＩＩ
２-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化１７】
2005502636.tif 000019
実施例Ｉの化合物[5.73 g (0.01 mol)]を、濃塩酸(115ml）中で２時間還流する。該混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮する。該残渣を、石油エーテルで洗浄し、該生成物を濾過し、トルエンと攪拌し、再び濾過し、石油エーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させ、２-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン[3.6 g (96% o.th.)]を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ3.74（s, 2H), 7.27 - 8.03 (m, 7H), 8.12 (d, 2H), 14.1 (bs, 1H)
【００７５】
実施例ＩＩＩ
２-[１-(４-フルオロベンゾイル)-４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-１-(４-フルオロフェニル)エテニル-４-フルオロベンゾエート
【化１８】
2005502636.tif 000020
２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール[3.00 g (27.23 mmol )]およびＴＥＡ[9.37 g (92.59 mmol)]を、アセトニトリル(50 ml)に溶解し、０℃に冷却する。４-フルオロベンゾイルクロリド[14.25 g (89.87 mmol)]を、滴加し、該混合物を室温で２時間攪拌し、終夜置く。該溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、水で２回洗浄する。該有機相を、Tonsil (K60)に濾過し、真空下で濃縮する。該生成物をさらなる精製をせずに使用する。
【００７６】
実施例ＩＶ
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
【化１９】
2005502636.tif 000021
実施例ＩＩＩの粗製化合物(12.97 g)を、濃塩酸(200 ml)中で１.５時間還流する。該混合物を室温に冷却し、水(200 mL)を添加する。この溶液をトルエンで２回抽出し、水相を真空下に濃縮する。該残渣をエタノールで攪拌し、濾過し、酢酸エチルで１回、石油エーテルで１回洗浄し、乾燥し、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩[0.74 g (10% of th.)]を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6):δ2.12 - 2.28 (m, 6H), 4.85 (s, 2H), 7.46 (t, 2H), 8.1- 8.22 (m, 2H), 13.88 (s, 1H)
【００７７】
実施例Ｖ
２-[１-(２-フルオロベンゾイル)-４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-１-(２-フルオロフェニル)エテニル ２-フルオロベンゾエート
【化２０】
2005502636.tif 000022
２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール[3.00 g (27.23 mmol )]およびＴＥＡ[9.37 g (92.59 mmol)]を、アセトニトリル(50 ml)に溶解し、０℃に冷却した。２-フルオロベンゾイルクロリド[14.25 g (89.87 mmol)]を、滴加し、該混合物を攪拌し、２時間室温で攪拌し、終夜放置いた。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をトルエンに溶解し、水で２回洗浄する。該有機相を、Tonsil (K60)に濾過し、真空下で濃縮する。該生成物をさらなる精製をせずに使用した。
【００７８】
実施例ＶＩ
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
【化２１】
2005502636.tif 000023
実施例Ｖの粗製化合物(12.97 g)を、１.５時間、濃塩酸(200 ml)中で還流した。該混合物を室温に冷却し、水(200 mL)を添加する。この溶液をトルエンで２回抽出し、該水相を真空下に濃縮する。該残渣をエタノールで攪拌し、濾過し、酢酸エチルで１回、石油エーテルで１回洗浄し、乾燥させて、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩[1.04 g (14% of th.)]を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 - 2.25 (m, 6H), 4.77 (m, 2H), 727 - 8.0 (m, 4H) 13.25 (s, 1H)
【００７９】
実施例ＶＩＩ
２-[１-(３-フルオロベンゾイル)-４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-１-(３-フルオロフェニル)エテニル３-フルオロベンゾエート
【化２２】
2005502636.tif 000024
２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール[3.99 g (27.23 mmol)]およびＴＥＡ[13.78 g (136.17 mmol)]を、アセトニトリル(50 ml)に溶解し、０℃に冷却する。３-フルオロベンゾイルクロリド[14.25 g (89.87 mmol)]を滴加し、この混合物を室温で２時間攪拌し、終夜置いた。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をトルエンに溶解し、水で２回洗浄する。該有機相を、Tonsil (K60)に濾過し、真空下で濃縮する。該生成物をさらなる精製をせずに使用する。
【００８０】
実施例ＶＩＩＩ
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
【化２３】
2005502636.tif 000025
実施例ＶＩＩの粗製化合物(12.97 g)を、１.５時間、濃塩酸(200 ml)中で還流する。該混合物を室温に冷却し、水(200 mL)を添加する。この溶液をトルエンで２回抽出し、水相を真空下に濃縮する。該残渣をエタノールで攪拌し、濾過し、酢酸エチルで１回洗浄し、石油エーテルで１回洗浄し、乾燥させて２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩[1.7 g (23% of th.)]を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):= δ 2.2 (s, 6H), 4.89 (s, 2H), 7.58 - 7.73 (m, 2H), 7.85 - 7,95 (m, 2H), 13.96 (bs, 1H)
【００８１】
実施例ＶＩＩＩ
２-(１-ベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエテニル 安息香酸塩
【化２４】
2005502636.tif 000026
２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール [4.93 g (36.18 mmol)]およびＴＥＡ[12.81 g (126.62 mmol)]を、アセトニトリル(50 ml)に溶解し、０℃に冷却した。塩化ベンゾイル[16.78 g (119.38 mmol)]を、滴加し、該混合物を、室温で２時間攪拌し、終夜置く。該溶媒を真空下に除去し、該残渣をトルエンに溶解し、水で２回洗浄する。この有機相を、Tonsil (K60)に濾過し、真空下で濃縮する。該生成物をさらなる精製をせずに使用する。
【００８２】
実施例ＩＸ
１-フェニル-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン塩酸塩
【化２５】
2005502636.tif 000027
実施例ＶＩＩＩの粗製化合物[16.23 g (36.18 mmol)]を、濃塩酸(300 ml)中で１.５時間還流した。該混合物を室温に冷却し、水(200 mL)を添加する。該溶液をトルエンで２回抽出し、水相を真空下で濃縮する。該残渣をエタノールで攪拌し、濾過し、酢酸エチルで１回、石油エーテルで１回洗浄し、乾燥する。濾物を濃縮し、エタノールと共に攪拌し、固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、合計6.55 g (65% of th.)の１-フェニル-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ= 1.8 (s, 4H), 2.6 (s. 4H), 4.9 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 8.07 (d, 2H), 13.93 (s, 1H)
【００８３】
実施例Ｘ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化２６】
2005502636.tif 000028
ステップ１
２-アミノ-３,５-ジメチルフェニルアミン
【化２７】
2005502636.tif 000029
３,５-ジメチル２-ニトロアニリン[2.50 g (15.0 mmol)]を、エタノール(50 ml)に溶解する。この溶液に、パラジウム[250 mg (0.23 mmol)] (炭素に対して１０％)を、アルゴン下で添加する。この混合物を、周囲圧力および周囲温度で、２４時間、水素を用いて添加する。該混合物をセライト上で濾過し、エタノールで洗浄する。この溶媒を真空下で蒸発させ、２-アミノ-３,５-ジメチルフェニルアミン[2.04 g (97.1 % of th.)]を得る。
MS (ESIpos): m/z = 137.3 (M+H)+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.28 (s, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.46 (s, 1H)
【００８４】
ステップ２
２,５,７-トリメチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール
【化２８】
2005502636.tif 000030
塩酸水溶液(水中で５Ｍ) [30 ml (150 mmol)]および２,４-ペンタンジオン[1.5 ml (14.68 mmol)]を添加し、エタノール(112 ml)中の２-アミノ-３,５-ジメチルフェニルアミン(実施例Ｘ, ステップ１)(7.34 mmol)溶液に添加する。該反応混合物を、３０分、還流する。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(ｐＨ７まで)を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出する。該有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、該溶媒を真空下で蒸発させ、２,５,７-トリメチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール(1.46 g)を定量的収量で得た。
Ｒｆ = 0.06 (ジクロロメタン-エタノール 1:1)
ＭＳ (ESIpos): m/z = 161.2 (M+H)+
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ= 2.42 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.11 (s, 1H)
【００８５】
ステップ３
２,５,７-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール 塩酸塩
【化２９】
2005502636.tif 000031
２,５,７-トリメチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール (実施例Ｘ,ステップ２) [628 mg ( 3.92 mmol)]を、エタノール(50 ml)に溶解する。該溶液を、２mLまで濃縮し、塩化水素[30 ml (0.03 mmol)]溶液(水中で１Ｍ)を、該濃縮物に添加する。塩化水素酸塩の得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。該沈殿物を、氷酢酸[57.20 ml (999.13 mmol)]に溶解し、パラジウム[400 mg (0.38 mmol)](炭素に対して１０％)を、アルゴン下で添加し、該反応混合物を、１２０℃の温度および８０バールの圧力で４８時間、水素により処理する。該溶液を、セライト上で濾過し、氷酢酸(glacial acid)で洗浄する。該溶液を真空下で蒸発させ、２,５,７-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール塩酸塩[413 mg] (52.49 % of th.)を得る。
MS (Cl pos): m/z = 165.0 (M+H)+
HPLC: Rt = 3.56 (方法Ａ)
1H-NMR(200MHz, CDCl3)δ= 1.08 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.76 - 2.30 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.60-3.00 (m, 3H)
【００８６】
ステップ４
(Ｚ)-２-[１-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-４,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル]-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エテニル ２,４-ジフルオロベンゾエート
【化３０】
2005502636.tif 000032
２,５,７-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール 塩酸塩[380 mg (1.89 mmol)](実施例Ｘ,ステップ３)を、アセトニトリル(10 ml)に溶解する。ＴＥＡ[1.19 ml (8.52 mmol)]を添加し、該溶液を氷浴で冷却する。２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[1.10 g (6.25 mmol)]を、反応混合物に滴加し、これを、次いで室温で２４時間攪拌する。溶媒を、蒸発させ、水を粗製生成物に添加する。数分攪拌した後、水を注ぐ。このステップを、２回繰り返す。この粗製生成物を、次のステップ(実施例１, ステップ５)に移す。
【００８７】
ステップ５
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(-４,６-ジメチル４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化３１】
2005502636.tif 000033
実施例Ｘ,ステップ４の化合物を、ジオキサン(10 ml)および塩化水素溶液(20 ml)(37 %)に溶解する。該溶液を、１００℃、２０時間加熱する。該有機溶媒を、真空下で蒸発させる。水(30ml)を残渣に添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出する。この水相を、真空下で還元する。この残渣を、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン[150 mg (26.1 % of th.)]を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.67分
MS (ESIpos) m/z = 305.4 (M+H)+
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ = 1.06 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 5.98 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.86 (q, 1H)   (エノレートとしての特性)
【００８８】
実施例ＸＩ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化３２】
2005502636.tif 000034
ステップ１
２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール
【化３３】
2005502636.tif 000035
３-メチル-１,２-シクロヘキサンジオン[20.0 g (0.159 mol)]および酢酸アンモニウム[183.31 g (2.38 mol)]を、ＤＭＳＯ(760 ml)に溶解する。ＤＭＳＯ(40 ml)に溶解したアセトアルデヒド[27.94 g (0.34 mol)]の溶液を、反応混合物に滴加する。該反応物を、２０分間で４０℃に、２０分間で６０℃に、そして４０分間で８０℃に加熱する。該反応物を、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液(２.５ｌ)およびアンモニアを添加し、ｐＨ８-９に到達させる。該溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。該溶媒を真空下で蒸発させる。この結晶を、濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[10.3 g (43.3 % of th.)]を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ= 1.08 (d, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 11.20 (bs, 1H)
【００８９】
ステップ２
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化３４】
2005502636.tif 000036
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩ,ステップ１) [1.00 g (6.66 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[3.88 g (21.97 mmol)]およびＴＥＡ[2.36 g (23.30 mmol)]を用いて実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換して、1.51 g (78.1 % of th.)を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ= 1.18 (d, 3H), 1.20-1.42 (m, 1H), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.8１-1.99 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.86 (q, 1H)  (エノレートとしての特性)
【００９０】
実施例ＸＩＩ
２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(２-チエニル)エタノン
【化３５】
2005502636.tif 000037
該化合物を、アセトニトリル(120 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[3.00 g (21.71 mmol)](Helv. Chim. Acta, 1938, 1692)、２-チオフェンカルボニルクロリド[9.55 g (65.12 mmol)]およびＴＥＡ[7.25 g (71.63 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造し、(Ｅ)-１-(２-チエニル)-２-[１-(２-チエニルカルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル]エテニル-２-チオフェンカルボキシレート[9.2 g (63.0 % of th.)]を得る。(Ｅ)-１-(２-チエニル)-２-[１-(２-チエニルカルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル]エテニル-２-チオフェン-カルボキシレート[3.12 g (6.69 mmol)]を、２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(２-チエニル)-エタノンに転換し、1.01 g (61.13 % of th.)を得る。
ＨＰＬＣ(方法Ａ): Rt = 3.52 min
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6)δ= 2.30-2.58 (m, 4H), 4.21 (s, 4H), 5.71 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 11.46 (s, 1H)   (エノレートとしての特性)
【００９１】
実施例ＸＩＩＩ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン
【化３６】
2005502636.tif 000038
ステップ１
４-エチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール
【化３７】
2005502636.tif 000039
２,３-ペンタンジオン[2.00 g (20 mmol)]および酢酸アンモニウム[15.42 g (200.0 mmol)]を、氷酢酸(40 ml)に溶解する。氷酢酸(10 ml)に溶解したアセトアルデヒド[3.52 g (80.0 mmol)]を、冷やした反応混合物(氷浴)に滴加する。該混合物を、６０時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン(250 ml)に溶解し、注意深く炭酸カリウム[20.0 g (144.0 mmol)]で中和する。該溶液を、１時間室温で攪拌し、炭酸カリウムで乾燥させ、ジクロロメタンで洗浄する。該溶媒を真空下で蒸発させて、４-エチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール[4.52 g ( 90.0 % of th.)]を得る。
MS (ESIpos): m/z = 125.2 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.05 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37 (q, 2H), 11.10 (s, 1H)
【００９２】
ステップ２
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エチル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン
【化３８】
2005502636.tif 000040
化合物を、アセトニトリル(30 ml)中、４-エチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＩＩＩ, ステップ１) [1.00 g (8.05 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[4.69 g (26.57 mmol)]およびトリエチルアミン[2.85 g (28.18 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、1.69 g (79.4 % of th.)を得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.14 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.42-2.57 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.83 (q, 1H)   (エノレートとしての特性)
【００９３】
実施例ＸＩＶ
２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化３９】
2005502636.tif 000041
ステップ１
２,５,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール
【化４０】
2005502636.tif 000042
２,５,６-トリメチル-ベンズイミダゾール[10.0 g (62.41 mmol)]を、氷酢酸(60 ml)に溶解する。パラジウム (炭素に対して１０％) [2.0 g (1.89 mmol)]を、アルゴン下で添加し、反応混合物を、150℃および80バール圧力で４８時間、水素により処理する。該溶液を、セライト上で濾過し、氷酢酸で洗浄する。該溶媒を、真空下で蒸発させ、該溶媒がｐＨ９-１０になるまで水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を添加する。沈殿物を、濾取し、水で洗浄する。該沈殿物を、酢酸エチル/ジクロロメタンに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。該有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。ジエチルエーテルを、添加し、この結晶を、濾過し、乾燥させる。
収量: 3.90 g (38.0 % of th.)
HPLC (方法Ａ): Rt = 3.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 165 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 0.90 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 6H), 2.40 (d, 1H), 11.12 (s, 1H)
【００９４】
ステップ２
２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化４１】
2005502636.tif 000043
化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,５,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩＶ, ステップ１) [1.00 g (6.09 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[3.19 g (20.09 mmol)]およびＴＥＡ[2.16 g (21.31 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。粗製中間体を、直接、２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノンに転換し、776 mg (34.6 % of th.)を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 0.97 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.10-2.36 (m, 2H), ２,５,７-2.78 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.16-7.52 (m, 1H), 7-３,５-7.55 (m, 1H), 7.6４-7.83 (m, 1H), 8.05-8.25 (m, 2H)
【００９５】
実施例ＸＶ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化４２】
2005502636.tif 000044
化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,５,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩＶ, ステップ１) [1.00 g (6.09 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[3.55 g (20.09 mmol)]およびＴＥＡ[2.16 g (21.31 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、509 mg (23.2 % of th.)を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 0.93 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.1４-2.32 (m, 2H), 2.48-2.72 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.84 (q, 1H), 8.14 (s, 1H) (エノレートとしての特性)
【００９６】
実施例ＸＶＩ
１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化４３】
2005502636.tif 000045
化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩ,ステップ１)[1.00 g (6.66 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[3.48 g (21.97 mmol)]およびＴＥＡ[2.36 g (23.30 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載したように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン塩酸塩に転換する。反応後、該溶媒を真空下で蒸発させる。該残渣を、酢酸エチル/水で抽出する。該水相を、濃縮して2.20 g (90.1 % of th.)を得る。
MS (ESIpos) m/z = 273.3 (M+H)+
【００９７】
実施例ＸＶＩＩ
２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化４４】
2005502636.tif 000046
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、４-エチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＩＩＩ, ステップ１) [1.00 g (8.05 mmol)]、塩化ベンゾイル[3.74 g (26.57 mmol)]およびＴＥＡ[2.85 g (28.18 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。反応後、該溶媒を真空下で蒸発させる。該残渣を、トルエン/水で抽出し、この水相を、シリカ層で濾過する。該溶媒を真空下で蒸発させる。粗製中間体を、直接、２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩に転換する。反応後、該溶媒を真空下で蒸発させる。該残渣を、酢酸エチル/水で抽出する。該水相を濃縮する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.29 min.
MS (ESIpos) m/z = 229.3 (M+H)+
【００９８】
実施例ＸＶＩＩＩ
２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
【化４５】
2005502636.tif 000047
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、４-エチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＩＩＩ, ステップ１)[1.00 g (8.05 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[4.21 g (26.57 mmol)]およびＴＥＡ[2.85 g (28.18 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。粗製中間体を、直接、２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン塩酸塩に転換する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.31 min.
MS (ESIpos) m/z = 247.3 (M+H)+
【００９９】
実施例ＸＩＸ
２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化４６】
2005502636.tif 000048
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩ, ステップ１) [1.00 g (6.66 mmol)]、塩化ベンゾイル[3.09 g (21.97 mmol)]およびＴＥＡ[2.36 g (23.30 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.25 min.
MS (ESIpos) m/z = 255.3 (M+H)+
【０１００】
実施例ＸＸ
２-(５-メチル-４-プロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化４７】
2005502636.tif 000049
ステップ１
２,５-ジメチル-４-プロピル-１Ｈ-イミダゾール
【化４８】
2005502636.tif 000050
該化合物を、ＤＭＳＯ(200 ml)中、２,３-ヘキサンジオン[5.00 g (39.42 mmol)]、アセトアルデヒド[45.58 g (0.591 mol)]および[6.95 g (0.158 mol)]を用いて、実施例ＸＩ(ステップ１)に記載のように製造する。抽出後、該溶媒を、高真空下で蒸発させる。該残渣を、シリカ上で精製する(溶離液: 石油エーテル/酢酸エチル２:１;ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、９:１:０.０５から３:１:０.１)。該溶媒を真空下で蒸発させ、3.50 g (64.2 % of th.）を得る。
MS (Cl+): m/z = 139 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 0.84 (t, 3H), 1.48 (sex., 2H), 1.97 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 3.17 (s, 1H)
【０１０１】
ステップ２
２-(５-メチル-４-プロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化４９】
2005502636.tif 000051
該化合物を、アセトニトリル(15 ml)中、２,５-ジメチル-４-プロピル-４Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸ, ステップ１) [100 g (7.24 mmol)]、塩化ベンゾイル[3.36 g (23.88 mmol)]およびＴＥＡ[2.56 g (25.32 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(５-メチル-４-プロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン塩酸塩に転換させ、1.77 g (64.9 % of th.)を得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 0.87 (t, 3H), 1.60 (sex., 2H), 2.21 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 8.06 (d, 2H)
【０１０２】
実施例ＸＸＩ
２-(４-ブチル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノン
【化５０】
2005502636.tif 000052
ステップ１
４-ブチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール
【化５１】
2005502636.tif 000053
該化合物を、ＤＭＳＯ(200 ml)中、２,３-ヘプタンジオン[5.00 g (39.01 mmol)]、アセトアルデヒド[45.11 g (0.585 mol)]および[6.87 g (0.156 mol)]を用いて、実施例ＸＸ(ステップ１)に記載のように製造する。抽出後、該溶媒を、高真空下で蒸発させる。該残渣を、シリカ(溶離液:ジクロロメタン/メタノール ９:１; ジクロロメタン/メタノール/アンモニア ９:１:０.１から５:１:０.１)で精製する。該溶媒を真空下で蒸発させ、1.70 g (28.6 % of th.)を得る。
MS (Cl+): m/z = 153.1 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 0.84 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 11.00 (bs, 1H)
【０１０３】
ステップ２
２-(４-ブチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノン
【化５２】
2005502636.tif 000054
該化合物を、アセトニトリル(10 ml)中、４-ブチル-２,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＩ, ステップ１) [0.50 g (3.28 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[1.91 g (10.84 mmol)]およびＴＥＡ[1.16 g (11.50 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４-ブチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノンに転換し、定量的に表題化合物(1.35 g)を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 0.89 (t, 3H), 1.27 (q, 2H), 1.53 (q, 2H), 2.12 (m, 5H), 5.87 (s, 1H), 7.00-8.10 (m, 4H)   (エノレートとしての特性)
【０１０４】
実施例ＸＸＩＩ
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩
【化５３】
2005502636.tif 000055
ステップ１
２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール
【化５４】
2005502636.tif 000056
ビアセチル[20.0 g (0.232 mol)]およびアセトアルデヒド[10.22 g (0.232 mol)]を、エタノール(25 ml)に溶解する。該溶液を、０℃に冷却する。この温度で、アンモニア(25%)(50 ml)を滴加する。該混合物を、２０時間室温で攪拌する。次いで、反応混合物を、１時間還流する。反応後、該溶媒を真空下で蒸発させる。該粗製生成物を、直接、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＩＩ, ステップ２)に転換する。
【０１０５】
ステップ２
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩
【化５５】
2005502636.tif 000057
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＩＩ, ステップ１) [1.00 g (9.08 mmol)]、３-メチルベンゾイルクロリド[4.63 g (29.96 mmol)]およびＴＥＡ[3.22 g (31.77 mmol)] を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩に転換し、2.10 g (65.8 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 1.34 min.
MS (ESIpos) m/z = 229.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 2.21 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 13.85 (s, 1H)
【０１０６】
実施例ＸＸＩＩＩ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化５６】
2005502636.tif 000058
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール (実施例ＸＶＩＩ, ステップ１) [1.00 g (9.08 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[5.29 g (29.96 mmol)]およびＴＥＡ[3.22 g (31.77 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、1.36 g (34.6 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 0.78 min.
MS (ESIpos) m/z = 251.2 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ= 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 8.02 (q, 1H), 13.91 (s, 1H)
【０１０７】
実施例ＸＸＩＶ
２-(５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化５７】
2005502636.tif 000059
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４-ジメチルイミダゾール[1.00 g (10.40 mmol)]、塩化ベンゾイル[4.83 g (34.33 mmol)]およびＴＥＡ[3.68 g (36.41 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩に転換し、2.70 g (91.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.15 min.
MS (ESIpos) m/z = 255.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 2.29 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.07 (d, 2H), 14.14 (s, 1H)
【０１０８】
実施例ＸＸＶ
１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化５８】
2005502636.tif 000060
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＩＩ, ステップ１)[3.99 g (27.23 mmol)]、３-クロロベンゾイルクロリド[15.73 g (89.87 mmol)]およびＴＥＡ[13.78 g ( 136.17 mmol)]を用いて実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、420 mg (5.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.09 min.
MS (ESIpos) m/z = 249.1(M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 2.19-2.23 (m, 6H), 4.88 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 14.04 (s, 1H)
【０１０９】
実施例ＸＸＶＩ
２-(４-ブチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化５９】
2005502636.tif 000061
該化合物を、アセトニトリル(10 ml)中、２,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＩ, ステップ１) [500 mg (3.28 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[1.72 g (10.84 mmol)]およびＴＥＡ[1.16 g (11.50 mmol)を用いて、実施例Ｘ(ステップ４および５)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４-ブチル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノンに転換し、698 mg (65.3 % of th.)を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 0.89 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.00-8.00 (m, 4H)
【０１１０】
実施例ＸＸＶＩＩ
２-(４,５-ジエチル-４Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化６０】
2005502636.tif 000062
ステップ１
４,５-ジエチル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール
【化６１】
2005502636.tif 000063
該化合物を、ＤＭＳＯ（200 ml)中、３,４-ヘキサンジオン[5.00 g (43.80 mmol)]、アセトアルデヒド[50.65 g (0.657 mol)]および[7.72 g (0.175 mol)]を用いて、実施例ＸＩ(ステップ１)に記載のように製造する。抽出後、該溶媒を高真空下で蒸発させる。該残渣を、シリカで(溶離液:ジクロロメタン/メタノール ９:１〜ジクロロメタン/メタノール/アンモニア ９:１:０.１〜５:１:０.１)精製する。該溶媒を真空下で蒸発させ、1.70 g (28.1 % of th.)を得る。
MS (Cl+): m/z = 139 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz,CDCl3)δ= 1.18 (t, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (q, 4H)
【０１１１】
ステップ２
２-(４,５-ジエチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化６２】
2005502636.tif 000064
該化合物を、アセトニトリル(15 ml)中、４,５-ジエチル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＶＩＩ, ステップ１)[800 mg (5.79 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[2.75 g (17.36 mmol)]およびＴＥＡ[1.93 g (19.10 mmol)]を用いて、実施例Ｘ(ステップ４)に記載のように製造する。該粗製中間体(1.30 g, 2.58 mmol)を、アルゴン下でメタノール(10 ml)に溶解する。モルホリン[1.12 g (12.88 mmol)]を、溶液に滴加する。該混合物を、１０分間還流する。該溶媒を、アルゴン下で蒸発させ、該残渣をシリカ上で精製する(溶離液:ジクロロメタン/メタノール ５０:１)。溶媒を真空下で蒸発させ、572 mg (82.6 % of th.)を得る。
HPLC (方法Ａ) : Rt = 3.95 min.
MS (ESIpos): m/z = 261.1 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.14 (m, 6H), 2.49 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H)
【０１１２】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
２-(４,５-ジエチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノン
【化６３】
2005502636.tif 000065
該化合物を、アセトニトリル(15 ml)中、４,５-ジエチル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＶＩＩ, ステップ１)[800 mg (5.79 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[3.07 g (17.36 mmol)]およびＴＥＡ[1.93 g (19.10 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４,５-ジエチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノンに転換し、478 mg (73.5% of th.)を得る。
HPLC (方法Ａ): Rt = 3.81 min.
MS (ESIpos): m/z = 279.1 (M+H)+
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ= 1.14 (t, 6H), 2.49 (q, 4H), 6.00 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.85 (q, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１１３】
実施例ＸＸＩＸ
２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン
【化６４】
2005502636.tif 000066
ステップ１
２,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール
【化６５】
2005502636.tif 000067
２,５-ジメチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール[20.0 g (0.137 mol)]を、氷酢酸(150 ml)に溶解し、Pt-Mohr触媒(2.50 g)をアルゴン下で添加する。該溶液を、８０℃、３バールの圧力で７２時間、水素で処理する。該溶液を、セライト上で濾過し、氷酢酸で洗浄する。該溶媒を真空下に蒸発させ、数ミリリットル(ml)の水を残渣に添加する。水素化ナトリウムを、pＨの１２-１４まで添加する。該混合物を、酢酸エチルで抽出し、該有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。該酢酸エチルを、加圧下で抽出し、該残渣をジクロロメタン数部に溶解する。ジエチルエーテルを添加し、該沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、1.0 g (4.87 % of th.)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ= 1.08 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.60 (m, 3H)
【０１１４】
ステップ２
２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン
【化６６】
2005502636.tif 000068
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＸＩＸ, ステップ１) [1.00 g (6.66 mmol)]、塩化ベンゾイル[3.09 g 21.97 mmol)]およびＴＥＡ[2.36 g (23.30 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノンに転換し、559 mg (22.6 % of th.)を得る。
MS (ESIpos): m/z = 279.1 (M+H)+
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ= 1.14 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1), 2.49 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H)   (エノレートとしての特性)
【０１１５】
実施例ＸＸＸ
１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン
【化６７】
2005502636.tif 000069
ステップ１
１-ブロモ-３-メチル-２-ブタノン
【化６８】
2005502636.tif 000070
３-メチル-２-ブタノン[50.0 g (0.581 mol)]を、メタノール(350 ml)に溶解し、０-５℃に冷却する。臭素[92.77 g (0.851 mol)]を、０℃から最高１０℃までの温度で該溶液に添加し、この温度で１時間攪拌する。水(170 ml)を、無色の反応混合物に添加し、２０時間室温で攪拌する。水(500 ml)を、混合物に添加し、ジエチルエーテル(300 ml)を用いて３回抽出する。該有機相を、炭酸カリウム溶液(１０％)(120 ml)および水(120 ml)で２回再抽出し、塩化カルシウムで１時間乾燥させて、濾過する。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で蒸留し、１-ブロモ-３-メチル-２-ブタノン[59.0 g (61.6 % of th.)]を得る。
Bp: 76-84℃/50 mm Hg
1H-NMR(200 MHz, CDCl3)δ= 1.17 (d, 6H), 2.99 (m, 1H), 3.99 (s, 2H)
【０１１６】
ステップ２
４-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール
【化６９】
2005502636.tif 000071
酢酸カリウム[4.42 g (45.00 mmol)]および１-ブロモ-３-メチル-２-ブタノン(実施例 ＸＸＸ, ステップ１)[4.95 g (30.00 mmol)]を、メタノール(45 ml)に溶解し、２時間還流する。該混合物を室温まで冷却する。該反応混合物を濾過し、アンモニア(60 ml)中、酢酸銅(II)[11.98 g (60.00 mmol)]、水(45 ml)の溶液に加える。水(15 ml)に溶解したアセトアルデヒド[1.65 g (37.50 mmol)]溶液を、該反応混合物に添加し、全て一緒に５時間還流する。反応後、該沈殿物を濾取し、氷酢酸(37.5 ml)に縣濁する。フェロシアン化カリウム水溶液(II) [5.93 g (18.00 mmol)](18 ml)を、縣濁液に添加し、１５分間攪拌し、シリカゲル上で乾燥させる。水酸化ナトリウム溶液(水中で５Ｍ)を、pＨ１２-１４になるまで濾物に添加し、次いでジエチルエーテルで３回抽出する。該有機相を乾燥し、該溶媒を真空下で蒸発させ、表題の生成物[1.37 g (36.8 % of th.)]を得る。
MS (Cl+): m/z = 125.0 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.13 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 11.30 (s, 1H)
【０１１７】
ステップ３
１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン
【化７０】
2005502636.tif 000072
該化合物を、アセトニトリル(12 ml)中、４-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＸ, ステップ１) [450 mg (3.62 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[1.89 g (11.94 mmol)]およびＴＥＡ[1.28 g (12.66 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノンに転換する。抽出後、該残渣を、分取ＨＰＬＣ (RP18-Column, 溶離液:アセトニトリル-水-グラジエント)で精製し、65 mg (7.6 % of th.)を得る。
LC-MS (方法 B): Rt = 1.71 min.
MS (ESIpos) m/z = 247.3 (M+H)+
【０１１８】
実施例ＸＸＸＩ
２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン
【化７１】
2005502636.tif 000073
該化合物を、アセトニトリル(12 ml)中、４-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＸ, ステップ２)[500 mg (4.03 mmol)]、塩化ベンゾイル[1.87 g (13.29 mmol)]およびＴＥＡ[1.43 g (14.09 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。粗製中間体を、直接、２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニル-エタノンに転換する。抽出後、該残渣を、分取ＨＰＬＣ(RP18-Column, 溶離液: アセトニトリル-水-グラジエント)で精製し、105 mg (8.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.34 min.
MS (ESIpos) m/z = 229.2 (M+H)+
【０１１９】
実施例ＸＸＸＩＩ
２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化７２】
2005502636.tif 000074
ステップ１
４,５-ジブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール
【化７３】
2005502636.tif 000075
該化合物を、２-メチル-１Ｈ-イミダゾール[10.0 g (0.122 mmol)]、トリクロロメタン(300 ml)に溶解し、０℃から５℃に冷却する。臭素[48.66 g (0.305 mol)]を滴加し、室温で２０時間攪拌する。水酸化ナトリウム(２Ｎ) (250 ml)を、該冷反応混合物に滴加する。濃塩酸をpＨ２まで水相に添加する。飽和炭酸水素ナトリウムを、ゆっくりとｐＨ８.まで添加する。該沈殿物を、濾取し、水で洗浄し、乾燥して、４,５-ジブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール[8.4 g (26.0 % of th.)]を得る。
LC-MS (方法Ｄ): Rt = 1.815 min.
MS (ESIpos) m/z = 241.0 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 2.24 (s, 3H), 12.86 (s, 1H)
【０１２０】
ステップ２
４-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール
【化７４】
2005502636.tif 000076
４,５-ジブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例 ＸＸＸＩＩ, ステップ１) [1.50 g (6.25 mmol)]を、硫酸ナトリウム[7.88 g (62.53 mmol)] 水溶液(60 ml)およびエタノール(30 ml)を用いて縣濁する。該縣濁液を、１８時間還流する。該混合物を、酢酸エチルで３回抽出する。該有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。該粗製生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、４-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール[563 mg (55.9 % of th.)]を得る。
HPLC(方法Ａ): Rt = 0.69 min.
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 2.23 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 11.92 (s, 1H)
【０１２１】
ステップ３
２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン
【化７５】
2005502636.tif 000077
該化合物を、アセトニトリル(4 ml)中、４-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＸＩＩ, ステップ２)[1.00 g (6.21 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[2.95 g (18.63 mmol)]およびＴＥＡ[2.04 g (20.19 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノンに転換し、711 mg (70.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.90 min.
MS (ESIpos) m/z = 283.0 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ= 4.43 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 8.11 (t, 2H), 12.22 (s, 1H)
【０１２２】
実施例ＸＸＸＩＩＩ
２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン
【化７６】
2005502636.tif 000078
該化合物を、アセトニトリル(2 ml)中、４-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＸＸＩＩ, ステップ２) [500 mg (3.11 mmol)]、塩化ベンゾイル[1.31 g (9.32 mmol)]およびＴＥＡ[1.02 g (10.09 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体(300 mg)を、直接、２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノンに転換し、123 mg (73.0 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.60 min.
MS (ESIpos) m/z = 265.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 7.19 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.6４-7.77 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 12.19 (s, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１２３】
実施例ＸＸＸＩＶ
２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン
【化７７】
2005502636.tif 000079
該化合物を、アセトニトリル(10 ml)中、２,５-ジメチルベンジルイミダゾール[750 mg (5.13 mmol)]、塩化ベンゾイル[2.38 g (16.93 mmol)]およびＴＥＡ[1.82 g (17.99 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ２)に記載のように製造する。該粗製中間体[1.50 g (3.27 mmol)]を、直接、２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノンに転換する。反応後、該溶媒を、アルゴン下で蒸発させ、該残渣を、酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム(１０％)水溶液および水で抽出する。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。該溶媒を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、該沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、115 mg (14.1 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.43 min.
MS (ESIpos) m/z = 251.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 2.40 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18-7.38 (m, 1H), 7.4２-7.50 (m, 4H), 7.79-7.87 (m, 2H), 12.14 (s, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１２４】
実施例ＸＸＸＶ
１-(４-フルオロフェニル)-２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化７８】
2005502636.tif 000080
化合物を、アセトニトリル(10 ml)中、２,５-ジメチルベンジルイミダゾール[750 mg (5.13 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[2.68 g (16.90 mmol)]およびＴＥＡ[1.82 g (17.99 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体[1.50 g (3.27 mmol)]を、直接、１-(４-フルオロフェニル)-２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、98 mg (12.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.52 min.
MS (ESIpos) m/z = 269.3 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 2.39 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.2２-7.43 (m, 4H), 7.89 (q, 2H), 12.14 (s, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１２５】
実施例ＸＸＸＶＩ
１-(４-ブロモフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化７９】
2005502636.tif 000081
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、４-ブロモベンゾイルクロリド[9.67 g (44.06 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。粗製中間体を、直接、１-(４-ブロモ-フェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、600 mg (10.7 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.39 min.
MS (ESIpos) m/z = 320.3 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.6４-1.82 (m, 4H), 2.36-2.57 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)   (エノレートとしての特性)
【０１２６】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
１-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８０】
2005502636.tif 000082
化合物を、アセトニトリル(25 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[0.40 g (2.94 mmol)]、３,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[1.56 g (8.84 mmol)]およびＴＥＡ[0.98 g (9.68 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-エタノンに転換し、400 mg (50.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.24 min.
MS (ESIpos) m/z = 277.3 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.63-1.70 (m, 4H), 2-３,５-2.53 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 7.43 (q, 1H), 7.5１-7.63 (m, 1H), 7.72 (t, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１２７】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
１-(３-ブロモフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８１】
2005502636.tif 000083
該化合物を、アセトニトリル(100 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、３-ブロモベンゾイルクロリド[9.67 g (44.06 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(３-ブロモフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、1.32 g (17.0 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.49 min.
MS (ESIpos) m/z = 319.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.6４-1.80 (m, 4H), 2.3２-2.54 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１２８】
実施例ＸＸＸＩＸ
１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８２】
2005502636.tif 000084
該化合物を、アセトニトリル(100 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、３-クロロベンゾイルクロリド[7.71 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。粗製中間体を、直接、１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、8.00 g (93.8 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.38 min.
MS (ESIpos) m/z = 275.3 (M+H)+
【０１２９】
実施例ＸＸＸＸ
１-(２-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８３】
2005502636.tif 000085
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、２-メチルベンゾイルクロリド[6.81 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、3.20 g (41.3 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.33 min.
MS (ESIpos) m/z = 255.3 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.57-1.80 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.4１-2.60 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１３０】
実施例ＸＸＸＸＩ
１-(４-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８４】
2005502636.tif 000086
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、４-クロロベンゾイルクロリド[7.71 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、71 mg (1.6 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.34 min.
MS (ESIpos) m/z = 275.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.6４-1.82 (m, 4H), 2.36-2.57 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 7.50-8.00 (m, 4H)   (エノレートとしての特性)
【０１３１】
実施例ＸＸＸＸＩＩ
１-(２,５-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８５】
2005502636.tif 000087
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、２,５-ジフルオロベンゾイルクロリド[7.78 g (44.07 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,５-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-エタノンに転換し、1.73 g (43.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 1.925 min.
MS (ESIpos) m/z = 277.1 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.76 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 6.06 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 2H), 7.5１-7.58 (m, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１３２】
実施例ＸＸＸＸＩＩＩ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８６】
2005502636.tif 000088
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[7.78 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＩＶに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、225 mg (4.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.34 min.
MS (ESIpos) m/z = 277.1 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.60-1.81 (m, 4H), 2.37-2.56 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.85 (q, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１３３】
実施例ＸＸＸＸＩＶ
１-(４-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８７】
2005502636.tif 000089
該化合物を、アセトニトリル(50 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[6.98 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-エタノンに転換し、737 mg (10.7 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.89 min.
MS (ESIpos) m/z = 259.2 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.63-1.84 (m, 4H), 2.3２-2.57 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.76 (t, 2H)   (エノレートとしての特性)
【０１３４】
実施例ＸＸＸＸＶ
１-(２-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化８８】
2005502636.tif 000090
該化合物を、アセトニトリル(70 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、２-クロロベンゾイルクロリド[7.71 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、1.80 g (27.7 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.23 min.
MS (ESIpos) m/z = 275.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 1.6４-1.82 (m, 4H), 2.36-2.57 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 7.30-7.60 (d, 4H)   (エノレートとしての特性)
【０１３５】
実施例ＸＸＸＸＶＩ
１-(３-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化８９】
2005502636.tif 000091
化合物を、アセトニトリル(70 ml）中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、３-フルオロベンゾイルクロリド[6.98 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(３-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、0.56 g (9.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 1.97 min.
MS (ESIpos) m/z = 259.2 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.80 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 4.93 (s, 2H), 7.30-7.68 (m, 3H), 7.93 (t, 1H), 14.08 (s, 1H)
【０１３６】
実施例ＸＸＸＸＶＩＩ
１-(２-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化９０】
2005502636.tif 000092
該化合物を、アセトニトリル(70 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、２-フルオロベンゾイルクロリド[6.98 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、400 mg (10.1 % of th.)を得る。
LC-MS(方法Ｂ): Rt = 1.36 min.
MS (ESIpos) m/z = 259.2 (M+H)+
【０１３７】
実施例ＸＸＸＸＶＩＩＩ
１-(３-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化９１】
2005502636.tif 000093
該化合物を、アセトニトリル(100 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、３-メチルベンゾイルクロリド[6.81 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(３-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、2.0 g (41.5 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.23 min.
MS (ESIpos) m/z = 253.2 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.80 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.45-2.69 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 6.95-7.60 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 14.12 (s, 1H)
【０１３８】
実施例ＩＬ
１-(４-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化９２】
2005502636.tif 000094
該化合物を、アセトニトリル(100 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、４-メチルベンゾイルクロリド[6.81 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、3.90 g (77.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.18 min.
MS (ESIpos) m/z = 255.3 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, CDCl3)δ= 1.66 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 13.88 (s, 1H)
【０１３９】
実施例Ｌ
(３-ブロモ-５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン
【化９３】
2005502636.tif 000095
ステップ１
２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩
【化９４】
2005502636.tif 000096
該化合物を、アセトニトリル(580 ml)中、２-メチル-１Ｈ-イミダゾール[20.00 g (0.244 mol)]、塩化ベンゾイル[113.83 g (0.810 mol)]およびＴＥＡ[82.76 g (0.818 mol)]を用いて、実施例ＸＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩に転換し、8.16 g (68.8 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 0.365 min.
MS (ESIpos) m/z = 187.2 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 4.47 (s, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 13.67(s, 1H)
【０１４０】
ステップ２
８-ベンゾイルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化９５】
2005502636.tif 000097
２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン塩酸塩 (実施例Ｌ, ステップ１) [500 mg (2.25 mmol)]を、ジクロロメタンに縣濁する。炭酸水素ナトリウムを該縣濁液に添加し、１時間室温で攪拌する。該縣濁液を濾過し、該溶媒を真空下で蒸発させ、遊離の塩を得る。該粗製生成物を、メタノール(3 ml)に溶解する。メチルプロピオレート(methyl propiolate)[188.78 mg (2.25 mmol)]を該溶液に滴加する。該混合物を、２４時間室温で攪拌する。該縣濁液を濾過し、沈殿物を、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、８-ベンゾイルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[214 mg (40.0 % of th.)]を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.89 min.
MS (ESIpos) m/z = 239.2 (M+H)+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ= 5.80 (d, 1H), 7.5１-7.62 (m, 7H), 7.67 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 13.06 (s, 1H)
【０１４１】
ステップ３
(５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン
【化９６】
2005502636.tif 000098
８-ベンゾイルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン(実施例Ｌ, ステップ２)[1.0 g (4.20 mmol)]およびリン酸トリクロリド[20.0 g (130.44 mmol)]を、トルエン(20 ml)に溶解し、１時間還流する。該溶媒を真空下で蒸発させる；該粗製生成物を、酢酸エチル(200 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(100 ml)および水(100 ml)に溶解する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。石油エーテルを残渣に添加し、該沈殿物を濾取し、(５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン[943 mg (87.5 % of th.)]を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 1.88 min.
MS (ESIpos) m/z = 257.1 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 7.38 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77- 7.82 (m, 2H), 8.17 (d, 1H)
【０１４２】
ステップ４
(３-ブロモ-５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン
【化９７】
2005502636.tif 000099
(５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン(実施例Ｌ, ステップ３)[100 mg (0.39 mmol)]を、氷酢酸(5 ml)に溶解する。臭素[30 mg (0.19 mmol)]を該溶液に滴加する。該混合物を、２０時間室温で攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(RP18-Column, 溶離液: アセトニトリル-水-グラジエント)で精製し、(３-ブロモ-５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル)(フェニル)メタノン[64 mg (49.0% of th.)]を得る。
HPLC (方法Ａ) Rt = 3.89 min.
MS (Cl+): m/z = 337.0 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ= 7.28 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.77-7.81 (d, 2H)
【０１４３】
実施例ＬＩ
１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-５-フェニル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩
【化９８】
2005502636.tif 000100
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４-ジメチル-５-フェニル-１Ｈ-イミダゾール[1.00 g (5.81 mmol)]、４-フルオロベンゾイルクロリド[3.04 g (19.2 mmol)]およびＴＥＡ[2.06 g (20.32 mmol)]を用いて、実施例ＸＶＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-５-フェニル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩に転換し、1.16 g (60.4 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 2.34 min.
MS (ESIpos) m/z = 295 (M+H-HCl)+
【０１４４】
実施例ＬＩＩ
２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン
【化９９】
2005502636.tif 000101
該化合物を、アセトニトリル(70 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、３-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド[9.19 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンに転換し、2,34 g (51.5% of th.)を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ= 1.63-1.84 (m, 4H), 2.3２-2.57 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 7.55-7.80 (m, 2H), 8.00 (m, 2H)   (エノレートとしての特性)
【０１４５】
実施例ＬＩＩＩ
１-(４-メトキシフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化１００】
2005502636.tif 000102
該化合物を、アセトニトリル(70 ml)中、２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール[2.00 g (14.68 mmol)]、４-メトキシベンゾイルクロリド[7.51 g (44.05 mmol)]およびＴＥＡ[4.90 g (48.42 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＸＸＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(４-メトキシフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、1,50 g (37.0 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.13 min.
MS (ESIpos) m/z = 271 (M+H)+
【０１４６】
実施例ＬＩＶ
１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン
【化１０１】
2005502636.tif 000103
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(実施例ＸＸＩＸ, ステップ１)[0.85 g (5.66 mmol)]、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド[3.30 g 18.7 mmol]およびＴＥＡ[2.00 g (19.80 mmol)]を用いて、実施例ＸＸＶＩＩ(ステップ１および２)に記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノンに転換し、947 mg (57.7 % of th.)を得る。
MS (ESIpos): m/z = 279.1 (M+H)+
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ= 1.00 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)   (エノレートとしての特性)
【０１４７】
実施例ＬＶ
２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メトキシフェニル)エタノン 塩酸塩
【化１０２】
2005502636.tif 000104
該化合物を、アセトニトリル(20 ml)中、２,４,５-トリメチル-１Ｈ-イミダゾール(実施例ＸＩＩＩ, ステップ１)[1.00 g (9.08 mmol)]、３-メトキシベンゾイルクロリド[5.11 g (29.96 mmol)]およびＴＥＡ[3.22 g (31.77 mmol)]を用いて、実施例ＶＩＩＩに記載のように製造する。該粗製中間体を、直接、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メトキシフェニル)エタノン 塩酸塩に転換し、0.3 g (12 % of th.)を得る。
LC-MS (方法Ｃ): Rt = 1.20 min.
MS (ESIpos) m/z = 245 (M+H)+
【０１４８】
実施例ＬＶＩ
２,３-ジメチル８-(３-メトキシベンゾイル)イミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１０３】
2005502636.tif 000105
該化合物を、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メトキシフェニル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＬＶ) [55 mg (0.02 mmol)]、ナトリウムメチラート[250 mg (4.62 mmol)]およびメチルプロピオレート[74 mg (0.89 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：３１mg (５２％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.64 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 12.73 (s, 1H)
【０１４９】
実施例ＬＶＩＩ
８-(３-ヒドロキシベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１０４】
2005502636.tif 000106
２,３-ジメチル-８-(３-メトキシベンゾイル)イミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[30 mg (0,08 mmol)]を、ジクロロメタン(30 mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。三臭化物ホウ素[130mg (0.05 mL, 0.51 mmol)]を、添加し、該反応混合物を、ゆっくりと室温まで温める。１時間後、該混合物を酢酸エチルで稀釈し、２回水で洗浄し、表題の化合物を得る。
収量：２０mg (８２％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ= 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.73 (s, 1H)
【０１５０】
製造例
【０１５１】
実施例１
４-ベンゾイルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１０５】
2005502636.tif 000107
実施例ＩＩの化合物[200 mg (0.733 mmol)]を、エタノール(5 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム[70 mg (0.833 mmol)]およびメチルプロピオレート[70 mg (0.833 mmol)]を、室温で添加し、該混合物を２４時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製生成物を、酢酸エチルで攪拌し、濾過し、乾燥し、４-ベンゾイルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[77.3 mg (37% of th.)]を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6):δ= 5.46 (d, 1H), 7.06 (d t, 1H), 7.25 (d t, 1H), 7.37-7.68 (m, 7H), 8.55 (d, 1H)
【０１５２】
実施例２
８-(４-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１０６】
2005502636.tif 000108
実施例ＩＶの化合物[200 mg (0.74 mmol)]を、メタノール(2 ml)に溶解する。ナトリウムメチラート[45 mg (0.833 mmol)]を、室温で添加し、該混合物を３０分間攪拌する。メチルプロピオレート[62.6 mg (0.74 mmol)]を添加し、反応混合物を、２０時間、室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を、分取ＨＰＬＣ (RP18-Column, 溶離液: アセトニトリル-水 グラジエント)で精製し、８(４-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[96 mg (45% of th.)]を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6): δ = 2.3 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.57 - 7.7 (m, 2H)
【０１５３】
実施例３
８-(２-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１０７】
2005502636.tif 000109
実施例ＶＩの化合物[200 mg (0.74 mmol)]を、メタノール(2 ml)に溶解する。ナトリウムメチラート[45 mg (0.833 mmol)]を、室温で添加する。該混合物を３０分間攪拌する。メチルプロピオレート[62.6 mg (0.74 mmol)]を添加し、該反応混合物を、２０時間、室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を、分取ＨＰＬＣ (RP18-Column, 溶離液: アセトニトリル-水 グラジエント)で精製し、８-(２-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[51 mg (24% of th.)]を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6):δ= 2.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) 5.65 (d, 1H), 7.2 - 7.65 (5H), 12.8 (s, 1H)
【０１５４】
実施例４
８-(３-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１０８】
2005502636.tif 000110
実施例ＶＩＩＩの化合物[200 mg (0.74 mmol)]を、メタノール(2 ml)に溶解する。ナトリウムメチラート[45 mg (0.833 mmol)]を、室温で添加し、該混合物を３０分間、攪拌する。メチルプロピオレート[62.6 mg (0.74 mmol)]を添加し、該反応混合物を、２０時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を、分取ＨＰＬＣ(RP18-Column, 溶離液: アセトニトリル-水 グラジエント)で精製し、８-(３-フルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[74 mg (35% of th.)]を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ = 2.3 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 7.31  7.6 (m, 5H), 12.72 (s, 1H)
【０１５５】
実施例５
４-ベンゾイル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１０９】
2005502636.tif 000111
実施例ＩＸの化合物[250 mg (0.9 mmol)]を、メタノール(2 ml)に溶解する。ナトリム メチレート[50 mg (0.925 mmol)]を室温で添加し、該混合物を３０分間攪拌する。メチルプロピオレート[75.9 mg (0.9 mmol)]を添加し、該反応混合物を、２０時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(RP18-Column, 溶離液: アセトニトリルe-水 グラジエント)で精製し、４-ベンゾイル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[113 mg (43% of th.)]を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.45 - 7.65 (m, 6H), 12.83 (s, 1H)
【０１５６】
実施例６
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７,９-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１１０】
2005502636.tif 000112
および
【０１５７】
実施例７
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６,８-ジメチル６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１１１】
2005502636.tif 000113
１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[126.8 mg (0.78 mmol)]およびプロピオン酸[45.5 mg (0.65 mmol)]を、ＴＨＦ(8 ml)に溶解する。該混合物を３時間室温で攪拌する。この溶液に、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例Ｘ) [131.7 mg (0.43 mmol)]を添加し、該混合物を２０時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(RP18-column, 溶離液: アセトニトリル-水-グラジエントにより精製する。該アイソマーを、精製後に分取ＨＰＬＣ (Daicel Chiralpak AD, 溶離液: イソ-ヘキサン−エタノール v/v 30:70)により単離する。
【０１５８】
実施例６-１:４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７,９-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[1mg (0.7 % of th.)]
Rt = 7.93 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.2４-2.34 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 11.53 (s, 1H)
【０１５９】
実施例６-２：４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７,９-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[1mg (0.7 % of th.)]
Rt = 8.91 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7-３,５-7.48 (m, 2H), 11.53 (s, 1H)
【０１６０】
実施例７-１: 一つのエナンチオマーとして４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６,８-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[18 mg (12 % of th.)]
Rt = 6.08 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 11.47 (s, 1H)
【０１６１】
実施例７-２:１つのエナンチオマーとして、４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６,８-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[16 mg (10 % of th.)]
Rt = 4.83 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.46-1.61 (m, 1H), 1.9１-2.07 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.86-7.06 (m, 2H), 7-３,５-7.49 (m, 2H), 11.47 (s, 1H)
【０１６２】
実施例８
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-９-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１１２】
2005502636.tif 000114
および
【０１６３】
実施例９
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１１３】
2005502636.tif 000115
該化合物を、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＩ）[500 mg (1.72 mmol)]、プロピオン酸[181 mg (2.58 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[503 mg (3.10 mmol)]を用いて、実施例６に記載のように製造する。該アイソマーを、分取ＨＰＬＣ (Kromasil C18, 溶離液 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸、次いでDaicel Chiralpak AD, 溶離液: イソ-ヘキサン-エタノールv/v 60:40)の精製後に単離する。
【０１６４】
実施例８-１：収量７mg (１.２％ of th.)、１つのエナンチオマーとして４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-９-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
Rt = 9.59 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (d, 3H), 1.77-2.04 (m, 4H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.３,４-7.49 (m, 2H), 11.51 (s, 1H)
【０１６５】
実施例８-２：収量７mg (１.２％ of th.)、１つのエナンチオマーとして４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-９-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
Rt = 12.29 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (d, 3H), 1.77-2.04 (m, 4H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.３,４-7.49 (m, 2H), 11.51 (s, 1H)
【０１６６】
実施例９-１：収量４８mg (８.４％ of th.)、１つのエナンチオマーとして４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
Rt = 4.95 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (d, 3H), 1-４,６-1.57 (m, 1H), 1.7４-1.88 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 11.45 (s, 1H)
【０１６７】
実施例９-２：収量４３mg(７.３％ of th.)、１つのエナンチオマーとして４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
Rt = 6.87 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (d, 3H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.17-3.45 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 2H), 11.46 (s, 1H)
【０１６８】
実施例１０
２-ブロモ-８-(４-フルオロベンゾイル)イミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１１４】
2005502636.tif 000116
該化合物を、２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン (実施例ＸＸＸＩＩ)[446.0 mg (1.58 mmol)]、プロピオン酸[172.43 mg (2.36 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[459.82 mg (2.84 mmol)]を用いて、実施例６に記載のように製造する。
収量：２２mg (４.２％ of th.)
LC/MS (方法 B): Rt = 3.37 min.
M (ESIpos): m/z = 335.5 (M+H)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.36 (d, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7.52-7.63 (m, 2H)
【０１６９】
実施例１１
４-(２-チエニルカルボニル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１１５】
2005502636.tif 000117
プロピオン酸[126.2 mg (1.73 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[336.6 mg (2.08 mmol)]を、ＴＨＦ(10 ml)に溶解する。該混合物を３時間室温で攪拌する。この溶液に、２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(２-チエニル)エタノン(実施例ＸＩＩ)[300 mg (1.15 mmol)]を添加し、該混合物を２４時間還流する。該溶媒を真空下で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム (水中飽和)を粗製生成物に添加する。該溶液を、酢酸エチルで抽出する。回収した有機相を、ブラインで再抽出し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。該溶媒を真空下で蒸発させ、粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ (RP18- Column, 溶離液: アセトニトリル-水 グラジエント)で精製し、４-(２-チエニルカルボニル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン[150mg (43.6 % of th.)]を得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69-1.87 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.1１-3.24 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 12.79 (d, 1H), 12.75 (s, 1H)
【０１７０】
実施例１２
２,３-ジエチル-８-(４-フルオロベンゾイル)イミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１１６】
2005502636.tif 000118
該化合物を、プロピオン酸[122.1 mg (1.67 mmol)]、１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[325.6 mg (2.01 mmol)]および２-(４,５-ジエチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン(実施例ＸＸＶＩＩ) [300 mg (1.12 mmol)]を用いて、実施例６に記載のように製造する。
収量：１５７mg (４５.１％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16-1.24 (m, 6H), 2.74 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 5.69 (d, 1H), 7.3１-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 12.75 (s, 1H)
【０１７１】
実施例１３
８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２,３-ジエチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１１７】
2005502636.tif 000119
該化合物を、プロピオン酸[98.3 mg (1.35 mmol)]、１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[262.2 mg (1.62 mmol)]および２-(４,５-ジエチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノン(実施例ＸＸＶＩＩ）[250 mg (0.90 mmol)]を用いて、実施例６記載のように製造する。
収量：１０６mg (３５.７％ of th)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 6H), 2.74 (q, 2H), 3.08 (q, 2H), 5.69 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.5１-7.59 (m, 1H), 12.81 (s, 1H)
【０１７２】
実施例１４
８-ベンゾイル-２-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１１８】
2005502636.tif 000120
該化合物を、２-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン(実施例ＸＸＸＸＩＩＩ) [96.50 mg (0.36 mmol)]、プロピオン酸[39.84 mg (0.55 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル-カルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[106.24 mg (0.66 mmol)]を用いて、実施例６に記載のように製造する。
【０１７３】
収量：１３mg (１０.５％ of th.)
LC/MS (方法 D): Rt = 3.19 min
M (ESIpos): m/z = 317.0 (M+H)+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.34 (d, 1H), 7.28-7.57 (m, 7H)
【０１７４】
実施例１５
８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-３-エチル-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１１９】
2005502636.tif 000121
および
【０１７５】
実施例１６
８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２-エチル-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２０】
2005502636.tif 000122
１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル-カルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[552 mg (3.40 mmol)]およびプロピオン酸[199 mg (2.83 mmol)]を、ＴＨＦ(25 ml)中に溶解する。該混合物を３時間室温で攪拌する。この溶液に、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＩＩＩ)[500 mg (1.89 mmol)]を添加し、該混合物を、２４時間還流する。該溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製物を、分取ＨＰＬＣ (RP18- Column, 溶離液: アセトニトリル-水-グラジエント)により精製する。このレジオアイソマー（regioisomers）を、分取ＨＰＬＣ (Daicel Chiralpak AD, 溶離液:イソ-ヘキサン−エタノール v/v 60:40)の精製の後に単離する。
【０１７６】
実施例１０：収量７９mg(１３％ of th.)、８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-３-エチル-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
Rt = 12.62 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (q, 2H), 5.69 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.54 (q, 1H), 12.84 (s, 1H)
【０１７７】
実施例１６：収量１７９mg(３０％ of th.)、８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２-エチル-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン.
Rt = 5.90 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7-３,５-7.44 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 12.78 (s, 1H)
【０１７８】
実施例１７
４-(４-フルオロベンゾイル)-７,８-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)オン
【化１２１】
2005502636.tif 000123
該化合物を、２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン(実施例ＸＩＶ)[200 mg (0.70 mmol)]、プロピオン酸[73.3 mg (1.05 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[204 mg (1.26 mmol)]を用いて、実施例１０に記載のように製造する。
【０１７９】
実施例１７-１:収量９.９mg(４.１％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 0.96-1.09 (m, 6H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.3,4-2.48 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 7.5４-7.69 (m, 3H), 11.47 (s, 1H)
【０１８０】
実施例１７-２:収量３０mg (１２.７％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.05-1.19 (m, 6H), 1.6２-1.80 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.7１-2.96 (m, 2H), 3.5２-3.66 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.5４-7.69 (m, 3H), 11.45 (s, 1H)
【０１８１】
実施例１８
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７,８-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１２２】
2005502636.tif 000124
該化合物を、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＶ) [200 mg (0.66 mmol)]、プロピオン酸[69 mg (0.99 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[192 mg (1.18 mmol)]を用いて、実施例１５に記載のように製造する。
【０１８２】
実施例１８-１:収量１９.３ mg (８％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.09 (m, 6H), 2.05-2.19 (m, 2H), 2-３,５-2.50 (m, 1H), 2.7２-2.86 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.３,４-3.48 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.85-7.06 (m, 2H), 7.33-7.51 (m, 2H), 11.40 (s, 1H)
【０１８３】
実施例１８-２：収量３７mg (１６％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.07-1.18 (m, 6H), 1.6１-1.80 (m, 2H), 2.28-2.4103 (m, 1H), 2.7２-2.94 (m, 2H), 3.5１-3.64 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.86-7.03 (m, 2H), 7.3,4-7.48 (m, 2H), 11.40 (s, 1H)
【０１８４】
実施例１９
３-ブチル-８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２３】
2005502636.tif 000125
および
実施例２０
２-ブチル-８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２４】
2005502636.tif 000126
【０１８５】
該化合物を、２-(４-ブチル-５-メチル１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(２,４-ジフルオロフェニル)エタノン(実施例ＸＸＩ) [200 mg (0.68 mmol)]、プロピオン酸[72 mg (1.03 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル-カルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[200 mg (1.23 mmol)]を用いて、実施例１０に記載のように製造する。下記化合物を得る:
【０１８６】
実施例１９：収量１８mg(８％ of th.)、３-ブチル-８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 0.95 (t, 3H), 1.3２-1.44 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 3.08-3.18 (t, 2H), 5.86 (d, 1H), 6.86-7.05 (m, 2H), 7.３,４-7.49 (m, 2H), 11.50 (s, 1H)
【０１８７】
実施例２０: 収量６５mg (２７.６％ of th.)、２-ブチル-８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 0.98 (t, 3H), 1-３,５-1.52 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.87-7.04 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 2H), 11.44 (s, 1H)
【０１８８】
実施例２１
３-ブチル-８-(４-フルオロベンゾイル)-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２５】
2005502636.tif 000127
および
【０１８９】
実施例２２
２-ブチル-８-(４-フルオロベンゾイル)-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２６】
2005502636.tif 000128
【０１９０】
該化合物を、２-(４-ブチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン(実施例ＸＸＶＩ)[200 mg (0.73 mmol)]、プロピオン酸[77 mg (1.09 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[212 mg (1.31 mmol)]を用いて、実施例１０に記載のように製造する。
【０１９１】
実施例２１: 収量２５mg (１１％ of th.)、３-ブチル-８-(４-フルオロベンゾイル)-２-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (t, 3H), 1.３,４-1.47 (m, 2H), 1.63-1.83 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 3.1４-3.18 (t, 2H), 5.87 (d, 1H), 7.1１-7.21 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 11.58 (s, 1H)
【０１９２】
実施例２２: 収量７８mg (３３％ of th.)、２-ブチル-８-(４-フルオロベンゾイル)-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 0.97 (t, 3H), 1.３,４-1.49 (m, 2H), 1.6１-1.73 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 7.1２-7.21 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 11.52 (s, 1H)
【０１９３】
実施例２３
８-(４-フルオロベンゾイル)-２-イソプロピルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２７】
2005502636.tif 000129
該化合物を、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸ)[65 mg (0.26 mmol)]、プロピオン酸[27.7 mg (0.40 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[77 mg (0.48 mmol)]を用いて、実施例１０に記載のように製造する。
収量：１９mg (２５.５％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.31 (d, 6H), 3.15-3.24 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.3１-7.41 (m, 2H), 7.57-7.73 (m, 4H), 12.92 (s, 1H)
【０１９４】
実施例２４
８-ベンゾイル-２-イソプロピルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１２８】
2005502636.tif 000130
該化合物を、２-(４-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン(実施例ＸＸＸＩ) [105 mg (0.46 mmol)]、プロピオン酸[48.3 mg (0.69 mmol)]および１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[134 mg (0.83 mmol)]を用いて、実施例１５に記載のように製造する。
収量：３５mg (２７％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.32 (d, 6H), 3.15-3.27 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.49-7.68 (m, 7H), 12.92 (s, 1H)
【０１９５】
実施例２５
４-ベンゾイル-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１２９】
2005502636.tif 000131
および
【０１９６】
実施例２６
４-ベンゾイル-７-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３０】
2005502636.tif 000132
２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン(実施例ＸＸＩＸ)[100 mg (0.39 mmol)]を、メタノール(１ml)に溶解する。ナトリウムメチラート[20 mg (0.37 mmol)]を添加し、該混合物を室温で３０分間攪拌する。メチルプロピオレート[33.1 mg (0.39 mmol)]を添加し、該反応混合物を室温で２０時間攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製物を分取ＨＰＬＣ (RP18-Column, 溶離液：アセトニトリル-水-グラジエント)で精製する。該アイソマーを、分取ＨＰＬＣ (Daicel Chiralpak AD, 溶離液：イソ-ヘキサン−エタノール v/v 60:40)で精製した後に単離する。
【０１９７】
実施例２５-１：収量１７mg(１４％ of th.)、(−)-４-ベンゾイル-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
[α]Ｄ = −48.1゜
LC-MS (B): Rt = 4.02 min
M (ESIpos): m/z = 307.4 (M+H)+
【０１９８】
実施例２５-２: 収量１４mg (１２％ of th.)、(＋)-４-ベンゾイル-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
[α]Ｄ = ＋62.3゜
LC-MS (B): Rt = 4.01 min
M (ESIpos): m/z = 307.4 (M+H)+
【０１９９】
実施例２６-１：収量１３mg (１１％ of th.)、(＋)-４-ベンゾイル-7-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H) 1.90-2.13 (m, 2H), 2.2１-2.41 (m, 1H), 2.68-2.85 (m, 1H), 3.07-3.31 (m, 1H) ), 3.44-3.63 (m, 1H) 5.86 (d, 1H), 7.40-7.70 (m, 6H), 11.49 (s, 1H)
[α]Ｄ = + 63.8゜
LC-MS (B): Rt = 4.02 min
M (ESIpos): m/z = 307.4 (M+H)+
【０２００】
実施例２６-２：収量１３mg (１１％ of th.)、（−)-４-ベンゾイル-7-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
[α]Ｄ= - 70.5゜
LC-MS (B): Rt = 4.02 min
M (ESIpos): m/z = 307.4 (M+H)+
【０２０１】
実施例２７
４-(４-フルオロベンゾイル)-６-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３１】
2005502636.tif 000133
該化合物を、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＶＩ) [200 mg (0.65 mmol)]、ナトリウムメチラート[50 mg (0.93 mmol)]およびメチルプロピオレート[54.4 mg (0.65 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：１５mg (７.１％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 2.9４-3.03 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.6１-7.68 (m, 2H)
【０２０２】
実施例２８
４-ベンゾイル-８-メチルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オンおよび４-ベンゾイル-７-メチルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３２】
2005502636.tif 000134
該化合物を、２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン(実施例ＸＸＸＩＶ) [90 mg (0.36 mmol)]、ナトリウムメチラート[38.9 mg (0.72 mmol)]およびメチルプロピオレート[30.2 mg (0.36 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する；レジオアイソマーの混合物を得る。
収量：３０.１ mg (２７.７％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 5.95-6.01 (m, 1H), 7.2４-7.44 (m, 1H), 7.5１-7.79 (m, 7H), 8.5１-8.58 (m, 1H), 13.29 (s, 1H)
【０２０３】
実施例２９
４-(４-フルオロベンゾイル)-８-メチルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オンおよび４-(４-フルオロベンゾイル)-７-メチルピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３３】
2005502636.tif 000135
該化合物を、１-(４-フルオロフェニル)-２-(５-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＶ)[70 mg (0.26 mmol)]、ナトリウムメチラート[28.2 mg (0.52 mmol)]およびメチルプロピオレート[22 mg (0.26 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する；レジオアイソマーの混合物を得る。
収量：３０.１ mg (２７.７％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 5.93-6.02 (m, 1H), 7.2４-7.79 (m, 8H), 8.49-8.58 (m, 1H), 13.28 (s, 1H)
【０２０４】
実施例３０
８-ベンゾイル-２-エチル-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１３４】
2005502636.tif 000136
該化合物を、２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩 (実施例ＸＶＩＩ) [200 mg (0.76 mmol)]、ナトリウムメチラート[50 mg (0.92 mmol)]およびメチルプロピオレート[63.5 mg (0.76 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：３５mg (１６.５％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.4４-7.64 (m, 6H)
【０２０５】
実施例３１
２-エチル-８-(４-フルオロベンゾイル)-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１３５】
2005502636.tif 000137
該化合物を、２-(４-エチル-５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(４-フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩(実施例ＸＶＩＩＩ) [200 mg (0.71 mmol)]、ナトリウムメチラート[50 mg (0.92 mmol)]およびメチルプロピオレート[59.5 mg (0.71 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：１９mg (９％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.3１-7.38 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.6１-7.67 (m, 2H)
【０２０６】
実施例３２
４-ベンゾイル-６-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３６】
2005502636.tif 000138
該化合物を、２-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩 (実施例ＸＩＸ) [232 mg (0.80 mmol)]、ナトリウムメチラート[50 mg (0.92 mmol)]およびメチルプロピオレート[67 mg (0.80 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：６０mg (２４.６％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ= 1.30 (d, 3H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 2.95-3.29 (m, 3H), 5.67 (d, 1H), 7.47-7.63 (m, 6H)
【０２０７】
実施例３３
４-(２,５-ジフルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３７】
2005502636.tif 000139
該化合物を、１-(２,５-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＸＩＩ) [500 mg (1.81 mmol)]、ナトリウムメチラート[195.5 mg (3.62 mmol)]およびメチルプロピオレート[152.2 mg (1.81 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：３１mg (５％ of th.)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ= 1.73-1.83 (m, 4H), 2.6２-2.71 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.28-7.45 (m, 4H), 12.91 (s, 1H)
【０２０８】
実施例３４
４-(４-ブロモベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３８】
2005502636.tif 000140
該化合物を、１-(４-ブロモフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＶＩ) [500 mg (1.57 mmol)]、ナトリウムメチラート[169.2 mg (3.13 mmol)]およびメチルプロピオレート[131.7 mg (1.57 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：３９.１ mg (５.６％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7１-1.84 (m, 4H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 2H), 12.81 (s, 1H)
【０２０９】
実施例３５
４-(３,４-ジフルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１３９】
2005502636.tif 000141
該化合物を、１-(３,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＶＩＩ) [200 mg (0.72 mmol)]、ナトリウムメチラート[78.2 mg (1.45 mmol)]およびメチルプロピオレート[60.9 mg (0.72 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：１３.１ mg (５.２％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7１-1.85 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.1４-3.22 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.40-7.68 (m, 4H), 12.82 (s, 1H)
【０２１０】
実施例３６
４-(３-ブロモベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４０】
2005502636.tif 000142
該化合物を、１-(３-ブロモフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例 ＸＸＸＶＩＩＩ) [232.4 mg (0.73 mmol)]、ナトリウムメチラート[78.7 mg (1.46 mmol)]およびメチルプロピオレート[61.2 mg (0.73 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：２５mg (９.３％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7１-1.84 (m, 4H), 2.6４-2.72 (m, 2H), 3.1４-3.21 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.4４-7.58 (m, 3H), 7.68-7.78 (m, 2H), 12.82 (s, 1H)
【０２１１】
実施例３７
４-(３-クロロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４１】
2005502636.tif 000143
該化合物を、１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＩＸ) [559.9 mg (2.03 mmol)]、ナトリウムメチラート[220.2 mg (4.08 mmol)]およびメチルプロピオレート[171.3 mg (2.03 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：１６３.８ mg (２２.７％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.7１-1.85 (m, 4H), 2.6２-2.73 (m, 2H), 3.1２-3.23 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.43-7.66 (m, 5H), 12.82 (s, 1H)
【０２１２】
実施例３８
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４２】
2005502636.tif 000144
該化合物を、１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＸＩＩＩ) [500 mg (1.81 mmol)]、ナトリウムメチラート[195.5 mg (3.62 mmol)]およびメチルプロピオレート[152.2 mg (1.81 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：３１.４ mg (５％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7１-1.86 (m, 4H), 2.6２-2.74 (m, 2H), 3.1１-3.23 (m, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.17-7.60 (m, 4H), 12.86 (s, 1H)
【０２１３】
該化合物を、プロピオン酸[76 mg (1.09 mmol)]、１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イルカルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[211.3 mg (1.30 mmol)]および１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン[200 mg (0.72 mmol)] (実施例ＸＸＸＸＩＩＩ)を用いて、実施例６に記載のように製造する。
収量：７０mg (２９.５％ of th.)
【０２１４】
実施例３９
４-(４-フルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４３】
2005502636.tif 000145
該化合物を、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＸＩＶ) [450 mg (1.74 mmol)]、ナトリウムメチラート[188.2 mg (3.84 mmol)]およびメチルプロピオレート[146.5 mg (1.74 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：１８１.５ mg (３２.５％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7２-1.86 (m, 4H), 2.6２-2.73 (m, 2H), 3.1４-3.23 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.52 (d, 1H),7.60-7.69 (m, 2H), 12.79 (s, 1H)
【０２１５】
実施例４０
４-(２-メチルベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４４】
2005502636.tif 000146
該化合物を、１-(２-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＸＸＸＸ) [1450 mg (5.90 mmol)]、ナトリウムメチラート[637.2 mg (11.80 mmol)]およびメチルプロピオレート[495.8 mg (5.90 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：４７９.３ mg (２６.５％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7２-1.85 (m, 4H), 2.21 (s, 3H) 2.6４-2.73 (m, 2H), 3.1４-3.22 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 7.1２-7.42 (m, 5H), 12.84 (s, 1H)
【０２１６】
実施例４１
８-ベンゾイル-３-メチル-２-プロピルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１４５】
2005502636.tif 000147
該化合物を、２-(５-メチル-４-プロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸ) [300 mg (1.08 mmol)]、ナトリウムメチラート[60 mg (1.11 mmol)]およびメチルプロピオレート[90.5 mg (1.08 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：４７mg (１４.９％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.5４-1.68 (m, 2H),2.65 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 5.65 (d, 1H), 7-４,６-7.60 (m, 6H), 12.69 (s, 1H)
【０２１７】
実施例４２
２,３-ジメチル-８-(３-メチルベンゾイル)イミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１４６】
2005502636.tif 000148
該化合物を、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＩＩ) [300 mg (1.13 mmol)]、ナトリウムメチラート[65 mg (1.20 mmol)]およびメチルプロピオレート[95.3 mg (1.13 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：４５ mg (１４.２％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.64 (d, 1H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 12.69 (s, 1H)
【０２１８】
実施例４３
８-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１４７】
2005502636.tif 000149
該化合物を、２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-(３-メチルフェニル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＩＩＩ) [300 mg (1.05 mmol)]、ナトリウムメチラート[65 mg (1.20 mmol)]およびメチルプロピオレート[88 mg (1.05 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：１５５ mg (４９％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.66 (d, 1H), 7.17-7.44 (m, 3H), 7.48-7.59 (m, 1H), 12.78 (s, 1H)
【０２１９】
実施例４４
８-ベンゾイル-３-メチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１４８】
2005502636.tif 000150
該化合物を、２-(５-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１-フェニルエタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＩＶ) [349.2 mg (1.48 mmol)]、ナトリウムメチラート[90 mg (1.67 mmol)]およびメチルプロピオレート[124 mg (1.48 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：１１mg (３％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.68 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 7.2２-7.27 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 6H), 12.69 (s, 1H)
【０２２０】
実施例４５
４-(２-クロロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１４９】
2005502636.tif 000151
該化合物を、１-(２-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン (実施例ＸＸＸＸＶ) [500 mg (1.15 mmol)]、ナトリウムメチラート[124.5 mg (2.30 mmol)]およびメチルプロピオレート[96.8 mg (1.15 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：３３mg (８.８ ％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.90 (m, 4H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.08-3.26 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36-7.63 (m, 4H), 12.92 (s, 1H)
【０２２１】
実施例４６
４-(４-クロロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５０】
2005502636.tif 000152
該化合物を、１-(４-クロロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＸＸＩ) [80 mg (0.23 mmol)]、ナトリウムメチラート[19.5 mg (0.46 mmol)]およびメチルプロピオレート[96.8 mg (0.23 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：１２.６ mg (１６.６ ％ of th.)
LC-MS (C): Rt = 4.03 min
M (ESIpos): m/z = 327.2 (M+H)+
【０２２２】
実施例４７
４-(４-メチルベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５１】
2005502636.tif 000153
該化合物を、１-(４-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＩＬ) [500 mg (1.49 mmol)]、ナトリウムメチラート[160.7 mg (2.98 mmol)]およびメチルプロピオレート[125 mg (1.49 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：２８.８ mg (６.３ ％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.87 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.25-7.60 (m, 5H), 12.79 (s, 1H)
【０２２３】
実施例４８
４-(３-フルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５２】
2005502636.tif 000154
該化合物を、１-(３-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＸＸＶＩ) [200 mg (0.51 mmol)]、ナトリウムメチラート[55.2 mg (1.02 mmol)]およびメチルプロピオレート[42.9 mg (0.51 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：６２.９ mg (３８.５ ％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7２-1.86 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.48-7.61 (m, 2H), 12.82 (s, 1H)
【０２２４】
実施例４９
４-(３-メチルベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５３】
2005502636.tif 000155
該化合物を、１-(３-メチルフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＸＸＶＩＩＩ) [200 mg (0.63 mmol)]、ナトリウムメチラート[68.4 mg (1.27 mmol)]およびメチルプロピオレート[53.2 mg (0.63 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：８３.６ mg (４０％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7２-1.84 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) 2.63-2.72 (m, 2H), 3.13-3.22 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.28-7.55 (m, 5H), 12.77 (s, 1H)
【０２２５】
実施例５０
４-(２-フルオロベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５４】
2005502636.tif 000156
該化合物を、１-(２-フルオロフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＸＸＶＩＩ) [200 mg (0.54 mmol)]、ナトリウムメチラート[58.6 mg (1.08 mmol)]およびメチルプロピオレート[45.6 mg (0.54 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：８.１ mg (４.８ ％ of th.)
LC-MS (C): Rt = 3.66 min
M (ESIpos): m/z = 311.2 (M+H)+
【０２２６】
実施例５１
８-(３-クロロベンゾイル)-２,３-ジメチルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１５５】
2005502636.tif 000157
該化合物を、１-(３-クロロフェニル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＸＸＶ) [200 mg (0.70 mmol)]、ナトリウムメチラート[65 mg (1.20 mmol)]およびメチルプロピオレート[59 mg (0.70 mmol)]を用いて、実施例２０に記載のように製造する。
収量：３４ mg (１６.１％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 7.4１-7.70 (m, 5H), 12.77 (s, 1H)
【０２２７】
実施例５２
８-ベンゾイル-３-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１５６】
2005502636.tif 000158
３-ブロモ-５-クロロイミダゾ[１,２-a]ピリジン-８-イル(フェニル)メタノン(実施例 Ｌ) [40 mg (0.12 mmol)]を、水酸化カリウム溶液(水中で１０％)(５ ml)およびエタノール(5 ml)に溶解する。該混合物を、２４時間室温で攪拌する。該溶媒を真空下で蒸発させ、水を粗製物に添加する。該溶液を、酢酸エチルで抽出する。回収した有機相をブライン溶液で再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。該溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を、分取ＨＰＬＣ (RP18- Column, 溶離液: アセトニトリル-水-グラジエント)で抽出し、８-ベンゾイル-３-ブロモイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン[1.6 mg (4.2 % of th.)]を得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (d, 1H), 7.48-7.71 (m, 7H), 13.17 (s, 1H)
【０２２８】
実施例５３
８-(４-フルオロベンゾイル)-３-メチル-２-フェニルイミダゾ[１,２-a]ピリジン-５(１Ｈ)-オン
【化１５７】
2005502636.tif 000159
該化合物を、１-(４-フルオロフェニル)-２-(４-メチル-５-フェニル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノン 塩酸塩 (実施例ＬＩ) [300 mg (0.91 mmol)]、ナトリウムメチラート[90 mg (1.80 mmol)]およびメチルプロピオレート[76 mg (0.91 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：１５mg (４.８％ of th.)
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.78 (s, 3H), 5.75 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.50-7.80 (m, 8H), 12.78 (s, 1H)
【０２２９】
実施例５４
４-[３-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５８】
2005502636.tif 000160
該化合物を、２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-１-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(実施例ＬＩＩ) [500mg(1.62 mmol)]、ナトリウムメチラート[175 mg (3.25 mmol)]およびメチルプロピオレート[136 mg (1.62 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：１５１mg (２５.８ ％ of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.7１-1.84 (m, 4H), 2.6４-2.72 (m, 2H), 3.1４-3.21 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65-8.00 (m, 4H), 12.85 (s, 1H)
【０２３０】
実施例５５
４-(４-メトキシベンゾイル)-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１５９】
2005502636.tif 000161
該化合物を、１-(４-メトキシフェニル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＬＩＩＩ) [200 mg (0.74 mmol)]、ナトリウムメチラート[80 mg (1.48 mmol)]およびメチルプロピオレート[62 mg (0.74 mmol)]を用いて、実施例２５に記載のように製造する。
収量：32 mg (12.4 % of th.)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7１-1.84 (m, 4H), 2.6４-2.72 (m, 2H), 3.1４-3.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 12.73 (s, 1H)
【０２３１】
実施例５６
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン
【化１６０】
2005502636.tif 000162
および
【０２３２】
実施例５７
４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン)
【化１６１】
2005502636.tif 000163
該化合物を、プロピオン酸[138 mg (1.97 mmol)]、１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル-カルボニル)-１Ｈ-イミダゾール[383.6 mg (2.37 mmol)]および１-(２,４-ジフルオロフェニル)-２-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)エタノン(実施例ＬＩＶ) [382 mg (1.31 mmol)]を用いて、実施例１１に記載のように製造する。該アイソマーを、分取ＨＰＬＣ(Daicel Chiralpak AD, 溶離液: イソヘキサン エタノール v/v 60:40)の精製後に単離する。
【０２３３】
実施例５６-１:収量２０ mg (４.４％ of th.)、４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン)
Rt = 5.74 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.05 (d, 3H), 1.45 (m, 1H) 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 12.80 (s, 1H)
【０２３４】
実施例５６-２:収量２０ mg (４.４ ％ of th.)、４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-７-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン)
Rt = 9.34 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H), 1.45 (m, 1H) 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 12.80 (s, 1H)
【０２３５】
実施例５７-１:収量２０ mg (４.４ ％ of th.)、４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン)
Rt = 13.02 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.45 (m, 1H) 1.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.15-7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 12.90 (s, 1H)
【０２３６】
実施例５７-２:収量２０ mg (４.４ ％ of th.)、４-(２,４-ジフルオロベンゾイル)-８-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-a]ベンズイミダゾール-１(５Ｈ)-オン)
Rt = 18.33 min (Daicel Chiralpak AD)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.10 (d, 3H), 1.45 (m, 1H) 1.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.15-7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 12.90 (s, 1H)
【０２３７】
Ｃ.医薬組成物に関する操作実施例
本発明の化合物を、下記のように医薬製剤として得る:
錠剤
組成
実施例１の化合物(100 mg)、ラクトース(モノハイドレート)(50 mg)、トウモロコシ・スターチ(天然) (50 mg)、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (10 mg )、(BASF, Ludwigshafen, Germanyから得る)およびステアリン酸マグネシウム(2 mg)
錠剤重量２１２ mg、直径８ mm、湾曲半径１２ mm。
製造
活性成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液 (m/m)と造粒化する。乾燥後、該造粒をステアリン酸マグネシウムと５分間攪拌する。この混合物を用いて、通常の方法で、錠剤加圧により成型する(錠剤形状、上記参照)。用いた成型圧力は、典型的には１５ｋＮである。
【０２３８】
経口投与し得る縣濁液
組成
実施例１の化合物(1000 mg)、エタノール(96%)(1000 mg)、Rhodigel(キサンタンガム, FMC, Pennsylvania, USA)(400 mg)および水(99 g)
本発明化合物(100 mg)の単回用量を経口縣濁液(10 ml)によりつくる。
【０２３９】
製造
Rhodigelを、エタノールに縣濁し、活性成分を該縣濁液に添加する。水を攪拌しながら添加する。Rhodigelの膨張が完了するまで、攪拌を約６時間続ける。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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