(57)【要約】式（１）のフェニルアラニンエナミン誘導体類、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法が記載されており、式（１）中：Ａｒ１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ４）−［Ｒ４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されたリンカー基であり；Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステールであり；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎ（Ｒ３）ｖであり、それは、式（２）［式（２）中：Ｑａは、基−Ｎ（Ｒ４）Ｈである］の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、化合物Ａｒ１Ｗであって、ＷがＸ１（Ｘ１は、脱離原子又は基である）、−ＣＯＸ２（Ｘ２は、ハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ２Ｘ３（Ｘ３は、ハロゲン原子である）から選択された基である化合物との反応を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2005533098.tif 000041
［式中、Ａｒ１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ４）−［Ｒ４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されたリンカー基であり；
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステールであり；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎ（Ｒ３）ｖであって、Ｌ１は、共有結合、或いはリンカー原子又はリンカー基であり、Ａｌｋ１は、場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子、或いはＯＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基又はＣ３〜８シクロアルキル基である）、−ＳＲ３ａ、−ＣＮ、又は場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基、若しくはヘテロ芳香族基から選択された基であり、ｎは、０又は整数１であり、ｖは整数１、２、又は３であり、但しｎが０でありＬ１が共有結合であるとき、ｖは整数１であり；
或いは、Ｒｚは、上で定義した原子又は基であり、Ｒｘ及びＲｙは、一緒になって場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成している］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法であって；
式（２）：
【化２】
2005533098.tif 000042
［式中、Ｑａは、基−Ｎ（Ｒ４）Ｈである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、
化合物Ａｒ１Ｗ（ＷはＸ１（Ｘ１は脱離原子又は基である）、−ＣＯＸ２（Ｘ２はハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ２Ｘ３（Ｘ３はハロゲン原子である）から選択された基である）との反応、
を含む方法。
【請求項２】
Ｗが基Ｘ１であるとき、酸の存在下、溶媒中で前記反応を実施する請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルコール、エーテル、酢酸、水、アセトニトリル、置換アミド又はエステルから前記溶媒を選択する請求項２記載の方法。
【請求項４】
酸触媒の存在下、アルコール中で前記反応を実施する請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｗが基ＣＯＸ２であり、Ｘ２がハロゲン原子であるとき、塩基、有機アミン又は環状アミン、有機溶媒の存在下で前記反応を実施する請求項１記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性溶媒、エーテル又はエステルから前記有機溶媒を選択する請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｗが基ＣＯ２Ｈであるとき、縮合剤及びハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性又はエーテル溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｗが基ＳＯ２Ｘ３であるとき、塩基、有機アミン又は環状アミン及びハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性又はエーテル溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１記載の方法。
【請求項９】
式（４）：
【化３】
2005533098.tif 000043
の化合物の還元によって式（２）の化合物を製造する請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化又は化学的還元により前記還元を行う請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が水素原子である請求項１又は９に記載の方法。
【請求項１２】
式（５）：
【化４】
2005533098.tif 000044
の化合物と、
式（６ａ）又は（６ｂ）：
【化５】
2005533098.tif 000045
［式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基又はシリル基を表す］、
の化合物との反応によって式（４）の化合物を製造する請求項９記載の方法。
【請求項１３】
有機溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエステルから前記溶媒を選択する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が基−ＣＯ２Ａｌｋ７である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式（１）の化合物を、その後式（１）の他の化合物に相互転換することを含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（１）（Ｒ１は−ＣＯ２Ａｌｋ７である）の化合物を加水分解して、式（１）（Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである）の化合物を生成させることを含む請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式（１）（Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである）の化合物をエステル化して、式（１）（Ｒ１は−ＣＯ２Ａｌｋ７である）の化合物を生成させることを含む請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
式（１ｂ）：
【化６】
2005533098.tif 000046
［式中、−Ｇ＝は、−ＣＲ１８＝、−Ｎ＝、又は−Ｎ（Ｏ）＝であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、或いは原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式（１ｄ）：
【化７】
2005533098.tif 000047
［式中、ｇは、整数１、２、３又は４であり；
Ｒ１６は、原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
エチル（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート、
並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
エチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート、
並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
エチル（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート、
並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
２−ヒドロキシエチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート、
並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
式（２）：
【化８】
2005533098.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、請求項１で定義した通りであり；
Ｑａは、基−Ｎ（Ｒ４）Ｈである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物。
【請求項２６】
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル、
である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式（４）：
【化９】
2005533098.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、請求項１で定義した通りである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物。
【請求項２８】
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル、
である請求項２７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、最終製品が、α４インテグリン阻害剤として有用な一連のフェニルアラニンエナミド誘導体を合成するための方法及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
α４β７及び／又はα４β１阻害剤などのα４インテグリン阻害剤の医薬用における役割は、例えば、国際特許出願第ＷＯ  ０２／０６９３９３号に述べられている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
下に明らかにするように、本発明者等は、その化合物の大規模な合成が特に容易な一連のα４インテグリン阻害剤の生産の方法を今や開発した。その方法は、操作が簡単であり、保護基を使用する必要性の範囲を有利に限定する。
【０００４】
例えば、本発明の一態様によれば、本発明者等は、一般式（１）：
【化１】
2005533098.tif 000002
［式中、Ａｒ１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ４）−［Ｒ４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されたリンカー基であり；
Ｒ１は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステール（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）であり；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎ（Ｒ３）ｖであって、Ｌ１は、共有結合、或いはリンカー原子又はリンカー基であり、Ａｌｋ１は、場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子、或いはＯＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基又はＣ３〜８シクロアルキル基である）、−ＳＲ３ａ、−ＣＮ、又は場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基、若しくはヘテロ芳香族基から選択された基であり、ｎは、０又は整数１であり、ｖは整数１、２、又は３であり、但しｎが０でありＬ１が共有結合であるとき、ｖは整数１であり；
或いは、Ｒｚは、上で定義した原子又は基であり、Ｒｘ及びＲｙは、一緒になって場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成している］、
のフェニルアラニンエナミド誘導体、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法であって；
式（２）：
【化２】
2005533098.tif 000003
［式中、Ｑａは、基−Ｎ（Ｒ４）Ｈである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、
化合物Ａｒ１Ｗであって、ＷがＸ１［Ｘ１は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素又は塩素原子）、又はアルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロ−メチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）の基等の離脱原子又は基である］、−ＣＯＸ２（Ｘ２は、塩素原子等のハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ２Ｘ３（Ｘ３は、塩素等のハロゲン原子である）から選択された基である化合物との反応を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
当然のことながら、式（１）、（２）又はＡｒ１Ｗの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を持ち、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。本方法は、ラセミ化合物を含む、そのようなすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物に及ぶことが理解される。式（１）、（２）又はＡｒ１Ｗ及び以下の式は、別段の記載又は指示のない限り、個々の異性体及びそれらの混合物すべてを表すものである。さらに、式（１）、（２）又はＡｒ１Ｗの化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することができる。式（１）、（２）又はＡｒ１Ｗ及び以下の式は、別段の記載のない限り、個々の互変異性体及びそれらの混合物すべてを表すものである。
【０００６】
ここに記載されている化合物中の、Ａｒ１によって表される場合によって置換されている芳香族基には、例えば、フェニル基、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基若しくは２−テトラヒドロナフチル基、インダニル基若しくはインデニル基などといった場合によって置換されている単環又は二環式縮合環Ｃ６〜１２芳香族基が含まれる。
【０００７】
基Ａｒ１によって表される場合によって置換されているヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているＣ１〜９ヘテロ芳香族基などが含まれる。通常、ヘテロ芳香族基は、例えば単環式又は二環式の縮合環からなるヘテロ芳香族基とすることができる。単環式ヘテロ芳香族基には、例えば、酸素、硫黄、又は窒素の原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基が含まれる。二環式ヘテロ芳香族基には、例えば、酸素、硫黄、又は窒素の原子から選択された１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する８から１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
【０００８】
このような型のヘテロ芳香族基の特定の例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、例えば２，６−ナフチリジニル又は２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリニル、及びイミジル、例えばスクシンイミジル、フタルイミジル、又は１，８−ナフタルイミジルなどのナフタルイミジルなどが含まれる。
【０００９】
基Ａｒ１によって表される芳香族又はヘテロ芳香族の基はそれぞれ、利用可能な炭素、又は存在するときには窒素原子で、場合によって置換することができる。１、２、又は３個以上の同一又は異なる置換基が存在してもよく、置換基はそれぞれ、例えば原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕから選択することができ、Ｌ３及びＬ４は同一でも異なっていてもよく、それぞれ共有結合或いはリンカー原子又はリンカー基であり、ｔは０又は整数１であり、ｕは整数１、２、又は３であり、Ａｌｋ２は場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子、或いは場合によって置換されているＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ６［Ｒ６は、水素原子、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基又はＣ３〜８シクロアルキル基である］、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７［Ｒ７は、Ｒ６に関して直前に定義した通りであり、同一でも異なっていてもよい］、
2005533098.tif 000004
［Ｒ８は、水素原子、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ６）ＣＳＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択された基であり、但し、ｔが０であり、Ｌ３及びＬ４がそれぞれ共有結合であるとき、ｕは整数１であり、Ｒ５は水素原子以外である。
【００１０】
Ｌ３及び／又はＬ４がこれらの置換基にリンカー原子又はリンカー基として存在する場合、それは任意の２価のリンカー原子又はリンカー基であり得る。特定の例としては、−Ｏ−又は−Ｓ−の原子、或いは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−［Ｒ８は、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＳＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｏ−、−ＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＳＮ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−の基が含まれる。そのリンカー基が２個のＲ８置換基を含有する場合、それらの基は同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及び／又はＲ８がＣ１〜６アルキル基として存在する場合、それらは直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキル基とすることができ、例えばメチル、エチル、又はｉ−プロピルの基などのＣ１〜３アルキル基であり得る。Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及び／又はＲ８によって表されるＣ３〜８シクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの基などのＣ３〜６シクロアルキル基が含まれる。そのようなアルキル又はシクロアルキル基に存在することのできる任意の置換基には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基、或いはメトキシ基又はエトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基から選択された１、２、又は３個の置換基が含まれ、これら置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００１２】
基Ｒ６及びＲ７、或いは基Ｒ７及びＲ８が共にＣ１〜６アルキル基である場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができる。そのような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−から選択された追加のヘテロ原子によって場合によって中断されることがあり得る。そのような複素環の特定の例には、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、及びピペラジニル環が含まれる。
【００１３】
Ａｌｋ２が場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合、Ａｌｋ２は、Ａｌｋ１に関して後述する場合によって置換されている任意の脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり得る。
【００１４】
任意のＡｒ１置換基においてＲ５によって表されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子が含まれる。
【００１５】
式（１）又は（ｉｉｉ）の化合物においてＡｒ１基に存在する場合、−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕによって表される置換基の例としては、原子或いは基−Ｌ３Ａｌｋ２Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ａｌｋ２Ｒ５、−Ｌ３Ｒ５、−Ｒ５、及び−Ａｌｋ２Ｒ５が含まれる（Ｌ３、Ａｌｋ２、Ｌ４、及びＲ５は、上で定義した通りである）。そのような置換基の特定の例としては、−Ｌ３ＣＨ２Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３（ＣＨ２）２Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３ＣＨ２Ｒ５、−Ｌ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ５、−Ｌ３（ＣＨ２）２Ｒ５、−ＣＨ２Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ５、−（ＣＨ２）２Ｒ５、及び−Ｒ５の基が含まれる。
【００１６】
従って、式（１）又はＡｒ１Ｗの化合物においてＡｒ１は、例えば１、２、又は３個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、並びに／或いは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ３〜８シクロアルキル；例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又は−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２などのＣ１〜６ヒドロキシアルキル；例えば、カルボキシエチルなどのカルボキシＣ１〜６アルキル；例えば、メチルチオ又はエチルチオなどのＣ１〜６アルキルチオ；例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、又は３−カルボキシプロピルチオなどのカルボキシＣ１〜６アルキルチオ；例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ１〜６アルコキシ；例えば、２−ヒドロキシエトキシなどのヒドロキシＣ１〜６アルコキシ；例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＦなどのハロＣ１〜６アルキル；例えば、ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦなどのハロＣ１〜６アルコキシ；例えば、メチルアミノ又はエチルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノ；アミノ（−ＮＨ２）；例えば、アミノメチル又はアミノエチルなどのアミノＣ１〜６アルキル；例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノなどのＣ１〜６ジアルキルアミノ；例えば、エチルアミノエチルなどのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；例えば、ジエチルアミノエチルなどのＣ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル；例えば、アミノエトキシなどのアミノＣ１〜６アルコキシ；例えば、メチルアミノエトキシなどのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ；例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシなどのＣ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ；ニトロ；シアノ；アミジノ；ヒドロキシル（−ＯＨ）；ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］；カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）；例えば、ＣＯ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３などの−ＣＯ２Ｒ６；例えば、アセチル、チオール（−ＳＨ）などのＣ１〜６アルカノイル；例えば、チオメチル又はチオエチルなどのチオＣ１〜６アルキル；スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）；−ＳＯ３Ｒ６；例えば、メチルスルフィニルなどのＣ１〜６アルキルスルフィニル；例えば、メチルスルホニルなどのＣ１〜６アルキルスルホニル；アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）；例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニルなどのＣ１〜６アルキルアミノスルホニル；例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニルなどのＣ１〜６ジアルキルアミノスルホニル；フェニルアミノスルホニル；カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）；例えば、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニルなどのＣ１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニルなどのＣ１〜６ジアルキルアミノカルボニル；例えば、アミノエチルアミノカルボニルなどのアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、エチルアミノエチルアミノカルボニルなどのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニルなどのＣ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニルアミノ；例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ；例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノなどのＣ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ；例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ；アミノチオカルボニルアミノ；例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ；例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノなどのＣ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ；例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ；例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノなどのＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ；例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノなどのＣ１〜６ジアルキル−スルホニルアミノ；アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）；例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ；例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノなどのＣ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ；例えば、アセチルアミノなどのＣ１〜６アルカノイルアミノ；例えば、アミノアセチルアミノなどのアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ；例えば、ジメチルアミノアセチルアミノなどのＣ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ；例えば、アセチルアミノメチルなどのＣ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル；例えば、アセトアミドエチルアミノなどのＣ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ；例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノの基によって任意に置換することができる。
【００１７】
基Ｒ２が、式（１）又は（２）の化合物中でＣ１〜６アルキル基として存在する場合、それは、例えば直鎖状又は分枝状のＣ１〜６アルキル基であって、例えばメチル基又はエチル基などのＣ１〜３アルキル基であり得る。
【００１８】
式（１）又は（２）の化合物中でＲ１が、基Ｒがカルボン酸の誘導体として存在する場合、それは、例えば非環式又は環式のカルボン酸エステル又はアミドであることができる。特定の非環式のエステル及びアミドには、本明細書に定義した−ＣＯ２Ａｌｋ７及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７基が含まれる。Ｒ１がカルボン酸のバイオステールであるとき、それは、例えば、テトラゾール、又はホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、又はボロン酸などの他の酸、又はアシルスルホンアミド基であり得る。
【００１９】
基−ＣＯ２Ａｌｋ７によって表されるエステル化カルボキシル基には、Ａｌｋ７が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はネオペンチルの基などの直鎖状又は分枝状の場合によって置換されているＣ１〜８アルキル基；例えば、プロペニル（例えば、２−プロペニル基）又はブテニル（例えば２−ブテニル基又は３−ブテニル基）などの場合によって置換されているＣ２〜８アルケニル基；例えば、エチニル、プロピニル（例えば２−プロピニル）又はブチニル（例えば２−ブチニル又は３−ブチニル基）などの場合によって置換されているＣ２〜８アルキニル基；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル基；例えば、テトラヒドロフアニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピロリジニル（例えば、１−メチルピロリジン−３−イルなどの１−メチルピロリジニル）、ピペリジニル（例えば、１−メチルピペリジン−４−イルなどの１−メチルピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）又は２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル（例えば５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル基）などの場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル基；例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はシクロヘキシルエチル基など、場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜８アルキル基；例えば、モルホリニル−Ｎ−エチル、チオモルホリニル−Ｎ−メチル、ピロリジニル−Ｎ−エチル、ピロリジニル−Ｎ−プロピル、ピペリジニル−Ｎ−エチル、ピラゾリジニル−Ｎ−メチル、又はピペラジニル−Ｎ−エチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜８アルキル基；例えば、メチルオキシエチル又はプロピルオキシエチル基など、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル基；例えば、ヒドロキシエチル（例えば、２−ヒドロキシエチル）、又はヒドロキシプロピル（例えば２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル）、又は２，３−ジヒドロキシプロピルの基などの場合によって置換されているヒドロキシＣ１〜６アルキル基；例えば、エチルチオエチル基などの場合によって置換されているＣ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル基；例えば、メチルスルフィニルエチル基などの場合によって置換されているＣ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル基；例えば、メチルスルホニルメチル基などの場合によって置換されているＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル基；例えば、シクロヘキシルオキシメチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルオキシＣ１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルチオメチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルチオＣ１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルスルフィニルメチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルスルホニルメチル基などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルスルホニルＣ１〜６アルキル基；例えば、イソブトキシ−カルボニルプロピル基などの場合によって置換されているＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル基；例えば、イソブトキシカルボニルペンテニル基など、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルケニル基；例えば、エチルオキシカルボニルオキシメチル、又はイソプロポキシカルボニルオキシエチル（例えば、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、又は２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基）などの場合によって置換されているＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基；例えば、イソプロポキシカルボニルオキシブテニル基などの場合によって置換されているＣ１〜６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜６アルケニル基；例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル（例えば、２−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基）などの場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基；例えば、Ｎ−ジメチルアミノエチル又はＮ−ジエチルアミノエチル基などの場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ１〜８アルキルアミノＣ１〜８アルキル基；例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチル基などの場合によって置換されているＮ−Ｃ６〜１２アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；例えば、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基などの場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ１〜８アルキルカルバモイルＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、又は２−ナフチルメチル基などの場合によって置換されているＣ６〜１２アリールＣ１〜６アルキル基；例えば、ピリジニルメチル（例えばピリジン−４−イルメチル）、又はイミダゾイルエチル（例えば２−イミダゾール−１−イルエチル基）などの場合によって置換されているヘテロＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチル基などのＣ６〜１２アリール基；例えば、場合によって置換されているフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ６〜１２アリールオキシＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニルチオエチル基などのＣ６〜１２アリールチオＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニールスルフィニルメチル基などのＣ６〜１２アリールスルフィニルＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニルスルホニルメチル基などのＣ６〜１２アリールスルホニルＣ１〜８アルキル基；例えば、アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの場合によって置換されているＣ１〜８アルカノイルオキシＣ１〜８アルキル基；例えば、スクシンイミドメチル、又はフタルアミドエチル基などの場合によって置換されているＣ４〜８イミドＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンゾイルオキシエチル、又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ６〜１２アロイルオキシＣ１〜８アルキル基；或いは例えば、２−置換トリグリセリド（例えば、例えば１，３−ジヘプチルグリセロール−２−イル基などの１，３−ジ−Ｃ１〜８アルキルグリセロール−２−イル基）などのトリグリセリド基が含まれる。Ａｌｋ７基に存在する任意の置換基には、以下に記載するＲ１３ａ置換基が含まれる。
【００２０】
前述のＡｌｋ７基のリストにおいて、式（１）又は（２）の化合物の残部に結合する位置は、Ａｌｋ７基の最後に記載した部分を介すると理解される。したがって、例えばメトキシエチル基はエチル基を介して結合し、モルホリニル−Ｎ−エチル基はＮ−エチル基を介して結合するであろう。
【００２１】
前述のＡｌｋ７基のリストにおいて、具体的に記載されていない場合、アルキル基は、先にＡｌｋ１に関して定義されているアルケニル基又はアルキニル基に置き換えられることがさらに理解される。さらに、これらのアルキル、アルケニル、又はアルキニルの基は、先にＬ３に関して定義されている、１、２、又は３個のリンカー原子又はリンカー基と同様のリンカー原子又はリンカー基によって任意に中断することができる。
【００２２】
さらに、本発明の方法を使用して製造することができる式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−基である環状エステルが含まれており、その中でＲ２はＣ１〜６アルキル結合鎖、特に−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−鎖となり、これはさらに酸の基Ｒ１と結合して式（１ａ）
【化３】
2005533098.tif 000005
の環状エステルを形成する。
【００２３】
式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在するとき、Ｌ１によって表されるリンカー原子又はリンカー基は、リンカー原子又はリンカー基Ｌ３に関して上記したいずれかのリンカー原子又はリンカー基であり得る。さらにＬ１は、−Ｓｅ−原子であってもよい。
【００２４】
Ａｌｋ１が、場合によって置換されている脂肪族鎖として式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在する場合、それは、場合によって置換されているＣ１〜１０脂肪族鎖であり得る。特定の例としては、場合によって置換されている直鎖状又は分枝状のＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、又はＣ２〜６アルキニレンの鎖が含まれる。
【００２５】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖の特定の例としては、場合によって置換されている
2005533098.tif 000006
が含まれる。
【００２６】
式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在する場合のＡｌｋ１によって表されるヘテロ脂肪族鎖としては、直前にＡｌｋ１に関して記載した脂肪族鎖が含まれるが、それぞれさらに１、２、３、又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む。特定のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基には、Ｌ３がリンカー原子又はリンカー基であるときにＬ３に関して先に定義したものと同様の原子又は基Ｌ５が含まれる。各Ｌ５原子又はＬ５基は、脂肪鎖を中断することができ、或いはその末端炭素原子に位置して鎖を隣接原子又は基に結合することができる。特定の例としては、場合によって置換されている
2005533098.tif 000007
が含まれる。
【００２７】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖に存在することのできる任意の置換基は、置換基それぞれが同一でも異なっていてもよく、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、或いはＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９［Ｒ９は、Ｒ５に関して先に定義した場合によって置換されている直鎖状又は分枝状のＣ１〜６アルキル基、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９（例えばＣＯＣＨ３）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、チオール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１〜６アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、或いは置換アミノの基である］から選択される、１、２、又は３個以上の置換基が含まれる。置換アミノ基には、−ＮＨＲ９、及び−Ｎ（Ｒ９）２基）が含まれる。上記のいずれかの置換基に２個のＲ９基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２８】
本発明の化合物中の基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在するとき、基Ｒ３によって表される場合によって置換されているシクロ脂肪族基には、場合によって置換されているＣ３〜１０シクロ脂肪族基が含まれる。特定の例としては、例えば、場合によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜８シクロアルキル）、又はＣ３〜１０シクロアルケニル（例えばＣ３〜８シクロアルケニル基）などが含まれる。
【００２９】
基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在するとき、基Ｒ３によって表される場合によって置換されているヘテロシクロ脂肪族基には、場合によって置換されているＣ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基が含まれる。特定の例としては、場合によって置換されているＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル（例えばＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基）、又はＣ３〜１０ヘテロシクロアルケニル（例えばＣ３〜７ヘテロシクロアルケニル基）が含まれ、これらの基はそれぞれ、１、２、３、又は４個の上で定義したヘテロ原子又はヘテロ原子含有基Ｌ５を含む。
【００３０】
基Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚに存在するとき、基Ｒ３によって表される場合によって置換されているポリシクロ脂肪族基の特定の例としては、場合によって置換されているＣ７〜１０ジ−又はトリシクロアルキル、或いはＣ７〜１０ジ−又はトリシクロアルケニル基が含まれる。基Ｒ３によって表される場合によって置換されているヘテロポリシクロ脂肪族基には、直前に記載した場合によって置換されているポリシクロ脂肪族基が含まれるが、それぞれの基はさらに１、２、３、又は４個のＬ５原子又は基を含む。
【００３１】
基Ｒ３によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、及びヘテロポリシクロ脂肪族の基の特定の例としては、場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリン（例えば２−又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル（例えば１，３−ジオキソラニル）、イミダゾリニル（例えば２−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリニル（例えば２−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル、ピラニル（例えば２−又は４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペリジノン、ジオキサニル（例えば１，３−ジオキサニル又は１，４−ジオキサニル）、モルホリニル、モルホリノン、ジチアニル（例えば１，３−ジチアニル又は１，４−ジチアニル）、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル（例えば２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、又は４Ｈ−１，４−オキサジニル）、１，２，５−オキサチアジニル、イソキサジニル（例えばｏ−イソキサジニル又はｐ−イソキサジニル）、オキサチアジニル（例えば１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）、或いは１，３，５−オキサジアジニルの基が含まれる。
【００３２】
基Ｒ３によって表されるシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、又はヘテロポリシクロ脂肪族基に存在することのできる任意の置換基には、それぞれ、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、或いは例えばメチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピル、ハロＣ１〜６アルキルなどのＣ１〜６アルキル；例えば、ヒドロキシルで場合によって置換されているジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（例えば、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２）などのハロメチル又はハロエチル；例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシなどのＣ１〜６アルコキシ；例えば、ハロメトキシ又はハロエトキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）などのハロＣ１〜６アルコキシ；チオール；例えば、メチルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオなどのＣ１〜６アルキルチオ；或いは−（Ａｌｋ４）ｇＲ１０基［Ａｌｋ４は直鎖状又は分枝状Ｃ１〜３アルキレン鎖、ｇは０又は整数１、Ｒ１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１１）２（Ｒ１１はＲ８に関して本明細書に定義した原子又は基）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−ＣＯＲ１１、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、又は場合によって置換されているフェニル基から選択された１、２、又は３個以上の置換基が含まれる］。これらの置換基に２個のＲ１１原子又は基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、或いはＲ６及びＲ７が一緒になっているときには、前に記載した通り、結合して複素環を形成することができる。場合によって置換されているフェニル基には、以下に記載する１、２、又は３個のＲ１３基で置換されているフェニルが含まれる。
【００３３】
さらに、基Ｒ３が１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基であるとき、それぞれの窒素原子は、基−（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２によって場合によっては置換することができ、式中、Ｌ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＣＳＮ（Ｒ８）−、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−であり、ｐは０又は整数１であり、Ａｌｋ５は場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、ｑは０又は整数１であり、Ｒ１２は水素原子、或いは場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ポリヘテロシクロ脂肪族基、芳香族基、又はヘテロ脂肪族基である。
【００３４】
Ａｌｋ４によって表されるＣ１〜３アルキレン鎖には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−の鎖が含まれる。
【００３５】
Ａｌｋ５によって表される場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖には、Ａｌｋ１に関して前記した場合によって置換されている鎖が含まれる。これらの基に存在することのできる場合による置換基には、Ａｌｋ１に関連して前記したものが含まれる。
【００３６】
Ｒ１２によって表されるシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、又はポリヘテロシクロ脂肪族には、基Ｒ３に関して直前に記載した基が含まれる。それらの基に存在することのできる場合による置換基には、Ｒ３シクロ脂肪族基に関連して上に記載したものが含まれる。
【００３７】
Ｒ１２によって表される芳香族又はヘテロ芳香族には、基Ａｒ１に関して本明細書に記載した基が含まれる。これらの基に存在することのできる場合による置換基には、以下に記載するＲ１３の任意の置換基が含まれる。
【００３８】
基Ｒ３が、場合によって置換されている芳香族又はヘテロ芳香族基であるとき、Ｒ３は例えば基Ａｒ１に関して本明細書に記載した芳香族基又はヘテロ芳香族基とすることができる。
【００３９】
基Ｒ３によって表される芳香族基又はヘテロ芳香族基に存在することのできる場合による置換基としては、それぞれ、原子、又は基Ｒ１３であって、Ｒ１３は−Ｒ１３ａ又は−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍ［Ｒ１３ａは、ハロゲン原子、又はアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１４｛Ｒ１４は−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍ、アリール、又はヘテロアリール基｝、−ＣＳＲ１４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１４、−ＣＳＮＨＲ１４、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＣＳＮ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１４、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）２、−ＮＨ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨＲ１４、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨＲ１４、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨＲ１４、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＨｅｔ１｛−ＮＨｅｔ１は、任意に１つ又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＮ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２の基を含む場合によって置換されているＣ５〜７環式アミノ基である｝、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２｛Ｈｅｔ２は、場合によって１つ又は複数の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＮ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−の基を含む場合によって置換されている単環式Ｃ５〜７炭素環基である｝、−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＳＮ（Ｒ１１）Ｈｅｔ２、アリール、又はヘテロアリール基であり；Ａｌｋ６は１、２、又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＳ（Ｏ）ｎ｛ｎは整数１又は２である｝、又は−Ｎ（Ｒ１５）−基｛Ｒ１５は水素原子、又はＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はエチル基である｝によって場合によって中断された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、又はＣ２〜６アルキニレン鎖であり；ｍは０又は整数１、２、又は３である］である基Ｒ１３から選択された、１、２、又は３個以上の置換基が含まれる。当然のことながら、上記の置換基の１つに２個のＲ１１又はＲ１４基が存在するとき、Ｒ１１又はＲ１４基は同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
基−Ａｌｋ６（Ｒ１３ａ）ｍにおいて、ｍが整数１、２、又は３であるとき、置換基すなわち置換基Ｒ１３ａは、−Ａｌｋ６の任意の適切な炭素原子のところに存在できることが理解される。複数のＲ１３ａ置換基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、−Ａｌｋ６の同一又は異なる原子上に存在することができる。ｍが０であり、置換基Ｒ１３ａが存在しないとき、Ａｌｋ６によって表されるアルキレン鎖、アルケニレン鎖、又はアルキニレン鎖は、明らかに、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基となる。
【００４１】
Ｒ１３ａが置換アミノ基であるとき、Ｒ１３ａは、例えば基−ＮＨＲ１４［Ｒ１４は上で定義した通りである］、又は基−Ｎ（Ｒ１４）２であることができ、Ｒ１４基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
Ｒ１３ａがハロゲン原子であるとき、Ｒ１３ａは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり得る。
【００４３】
Ｒ１３ａが置換ヒドロキシル又は置換チオール基であるとき、それは、例えばそれぞれ基−ＯＲ１４、或いはＳＲ１４又は−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基であり得る。
【００４４】
基Ｒ１３ａによって表されるエステル化カルボキシル基としては、式−ＣＯ２Ａｌｋ８の基であって、式中、Ａｌｋ８は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル基などの直鎖状又は分枝状の場合によって置換されているＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、又は２−ナフチルメチル基などのＣ６〜１２アリールＣ１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチル基などのＣ６〜１２アリール基；例えば、場合によって置換されているフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ６〜１２アリールオキシＣ１〜８アルキル基；例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの場合によって置換されているＣ１〜８アルカノイルオキシＣ１〜８アルキル基；或いは、場合によって置換されているベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ６〜１２アロイルオキシＣ１〜８アルキル基などの基が含まれる。Ａｌｋ８基に存在する場合による置換基には、上に記載したＲ１３ａ置換基が含まれる。
【００４５】
Ａｌｋ６が置換基に存在するとき、或いは置換基として存在するとき、Ａｌｋ６は、例えば１、２、又は３個の−Ｏ−原子又は−Ｓ−原子、或いはＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ８）−の基によって場合によっては中断されているメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、又は３−ブチニレンの鎖であり得る。
【００４６】
基Ｒ１３ａ又はＲ１４によって表されるアリール基又はヘテロアリール基としては、基Ａｒ１に関して前記した単環式又は二環式の場合によって置換されているＣ６〜１２芳香族基又はＣ１〜９ヘテロ芳香族基が含まれる。芳香族基又はヘテロ芳香族基は、必要に応じて任意の炭素原子又は例えば窒素原子などのヘテロ原子によって式（１）の化合物の残部に結合させることができる。
【００４７】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１３の一部を形成するとき、それぞれは、例えば場合によって置換されているピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はチアゾリジニルの基であり得る。さらに、Ｈｅｔ２は、例えば場合によって置換されているシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２に存在することのできる場合による置換基には、Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖に関連して前記した場合による置換基が含まれる。
【００４８】
Ｒ１３によって表される特に有用な原子又は基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、或いはＣ１〜６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルなど）、場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、又はピペリジニル）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル）、カルボキシＣ１〜６アルキル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ１〜６アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオ）、カルボキシＣ１〜６アルキルチオ（例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、又は３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシ、場合によって置換されているフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリオキシ、フェニルチオ、又はピリジルチオ）、Ｃ４〜７シクロアルキル（例えばシクロブチル、シクロペンチル）、Ｃ５〜７シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、ハロＣ１〜６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１〜６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノ）、Ｃ６〜１２アリールＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、又は４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜６アルキル（例えば、アミノメチル又はアミノエチル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、アミノＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、アミノエチルアミノ又はアミノプロピルアミノ）、場合によって置換されているＨｅｔ１ＮＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、３−モルホリノプロピルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ１〜６アルコキシ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ（例えば、メチルアミノエトキシ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ（例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシ）、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、又は３−ヒドロキシブチルアミノ）、イミド（例えば、１，８−ナフタルイミドなどのフタルイミド又はナフタルイミド）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ８［Ａｌｋ８は前記で定義した通りである］、Ｃ１〜６アルカノイル（例えば、アセチル、プロピリル、又はブチリル）、場合によって置換されているベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１〜６アルキル（例えば、チオメチル又はチオエチル）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、−ＳＯ３Ａｌｋ８、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、又はプロピルスルフィニル）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はプロピルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、又はプロピルアミノカルボニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ジエチル−アミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ）、ハロＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルスルホニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ）、場合によって置換されているフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ）、場合によって置換されているモルホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルＣ１〜６アルキルアミノ、場合によって置換されているフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ１〜６アルカノイルアミノ（例えば、アミノアセチルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、或いは場合によって置換されているベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）、チオベンジル、ピリジルメチルチオ、又はチアゾリルメチルチオなどの基が含まれる。
【００４９】
望ましい場合、２個のＲ１３置換基は一緒になって環状エーテルなどの環式基、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのＣ１〜６アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００５０】
当然のことながら、２個以上のＲ１３置換基が存在する場合、それらは必ずしも同一の原子及び／又は基である必要はない。一般に、それらの置換基（１つ又は複数）は、Ｒ３によって表される芳香族基又はヘテロ芳香族基中の利用できる任意の環位置に存在することができる。
【００５１】
基Ｒｘ及びＲｙが共に結合し、式（１）によって定義されたシクロブテノン環に結合している、場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成するとき、それはＲ３に関して前記した場合によるシクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基であることができる。そのようなスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロ脂肪族基に存在することができる場合による置換基としては、Ｒ３に関連して記載した場合による置換基が含まれる。
【００５２】
式（１）、（２）又はＡｒ１Ｗの化合物におけるある一定の置換基の存在は、それらの化合物の塩の使用が可能であり得る。適切な塩としては、薬剤として許容される塩（例えば、無機又は有機の酸から誘導される酸付加塩）、並びに無機及び有機の塩基から誘導される塩が含まれる。
【００５３】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００５４】
無機又は有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム又はカルシウム塩など）、及び有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、又はジエチルアミン塩など）が含まれる。
【００５５】
式（１）又はＡｒ１Ｗの化合物において、Ａｒ１は、好ましくは、場合によって置換されているフェニル基、単環式ヘテロ芳香族基又は二環式ヘテロ芳香族基である。特に有用な単環式ヘテロ芳香族基としては、前記した場合によって置換されている５員又は６員のヘテロ芳香族基、特に酸素、硫黄、又は窒素原子から選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基がある。窒素含有基は、特に有用な基であり、特にピリジル又はピリミジニル基が有用である。これらの単環式Ａｒ１基に存在する特に有用な置換基としては、式（１）の化合物に関連して前記した、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、又は−ＣＮ基が含まれる。Ａｒ１によって表される特に有用な二環式ヘテロ芳香族基としては、１、２、又は３個、特に１又は２個のヘテロ原子、特に窒素原子を含有する場合によって置換されている１０員縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。特定の例としては、場合によって置換されているナフチリジニル、特に、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、キノリニル、及びイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル基が含まれる。特定の場合による置換基としては、単環式ヘテロ芳香族基に関して直前に記載したものが含まれる。
【００５６】
本発明による方法は、式（１ｂ）：
【化４】
2005533098.tif 000008
［式中、−Ｇ＝は、−ＣＲ１８＝、−Ｎ＝、又は−Ｎ（Ｏ）＝であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、或いは原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕ｛Ｌ３、Ａｌｋ２、ｔ、Ｌ４、Ｒ５、及びｕは前に定義した通りである｝であり；
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（１）に関して定義した通りである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に有用である。
【００５７】
Ｇが−ＣＲ１８＝である式（１ｂ）の化合物の好ましい１つの類において、基Ｒ１８は水素原子である。化合物の他の好ましい類において、Ｒ１８は、Ｒ１６に関して以下に定義する好ましい原子又は基、特にＣ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ基又はエトキシ基）である。
【００５８】
式（１ｂ）の化合物の他の好ましい類において、Ｇは、−Ｎ＝又は−Ｎ（Ｏ）＝基である。
【００５９】
式（１ｂ）の化合物においてＲ１６及びＲ１７は、それぞれ好ましくは、特に式（１）の化合物に関して前記した水素原子以外のものである。特に有用なＲ１６及びＲ１７置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、或いはＣ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、又はイソプロピル、ハロＣ１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆ）、Ｃ１〜６アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）、或いはハロＣ１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＨ２Ｆ）の基が含まれる。
【００６０】
本発明の方法により特に製造される化合物のさらなる群は、式（１ｃ）：
【化５】
2005533098.tif 000009
［式中、ｇは、整数１、２、３又は４であり；
Ｒ１６は、原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕ｛Ｌ３、Ａｌｋ２、ｔ、Ｌ４、Ｒ５、及びｕは前に定義した通りである｝であり；
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（１）に関して定義した通りである］、
を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物である。
【００６１】
式（１ｃ）の化合物中に存在するとき、特定のＲ１６置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素、又は臭素原子）、或いはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）、ハロＣ１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ３）、Ｃ１〜６アルコキシ（特にメトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（−ＮＲ６Ｒ７）（特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ３（特に−ＮＨＣＯＣＨ３基）、又は場合によって置換されているフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニル基が含まれる。
【００６２】
本方法はまた、式（１ｄ）：
【化６】
2005533098.tif 000010
［式中、Ｒ１６、ｇ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（１ｃ）に関して定義した通りである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に有用である。
【００６３】
式（１ｄ）の化合物中の各Ｒ１６の原子又は基は、独立して式（１ｃ）の化合物に関して前に特に定義した原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｎＬ４（Ｒ５）ｕから選択することができる。
【００６４】
本発明の方法により製造される特に有用なさらなる化合物の群は、式（１ｅ）：
【化７】
2005533098.tif 000011
［式中、Ｒ１６、ｇ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（１ｃ）に関して定義した通りである］、
を有する化合物、
並びに、その塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物である。
【００６５】
式（１ｅ）の化合物中の各Ｒ１６の原子又は基は、独立して式（１ｃ）の化合物に関して前に特に定義した原子又は基−Ｌ３（Ａｌｋ２）ｔＬ４（Ｒ５）ｕから選択することができる。
【００６６】
式（１ｅ）の化合物における１つの好ましい類においては、少なくとも１つのＲ１６の原子又は基がイソキノリン環の３位に存在する。この類の化合物の好ましい群において、Ｒ１６は場合によって置換されているフェニル環である。フェニル環に存在することのできる場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、或いはＣ１〜６アルキル（特にメチル、エチル、又はイソプロピル）、ハロＣ１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆ）、Ｃ１〜６アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）、或いはハロＣ１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＨ２Ｆ）の基が含まれる。
【００６７】
式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）による化合物には、適切な場合、対応するヒドロキシ互変異性体が含まれることが理解されよう。
【００６８】
当然のことながら、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造するために使用する方法は、それぞれ、本明細書に記載されている方法を用いて、式Ａｒ１Ｗの化合物（式中、Ａｒ１は、特に好ましいアリール基又はヘテロアリール基である）を式（２）の化合物と反応させることを含む。
【００６９】
本発明の１つの特別の態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ基である。
【００７０】
本発明の他の特別の態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ１は、活性化合物のプロドラッグとして有利に用いることのできる式−ＣＯ２Ａｌｋ７のエステル化カルボキシル基である。この類の化合物において、Ａｌｋ７は、好ましくはＣ１〜８アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はネオペンチル基）、場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル基（特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基）、場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル基（特に、例えばテトラヒドロフラン−３−イルなどのテトラヒドロフアニル、例えば１−メチルピロリジニル（例えば１−メチルピロリジン−３−イル）などのピロリジニル、例えば１−メチルピペリジニル（例えば１−メチルピペリジン−４−イル）などのピペリジニル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）又は２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル（例えば５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）の基；場合によって置換されているＣ６〜１０アリール基（特にフェニル基）；場合によって置換されているＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基（特にベンジル基）；場合によって置換されているヘテロＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基（特に、例えばピリジン−４−イルメチルなどのピリジニルメチル、又は例えばピリジン−４−イルエチルなどのピリジニルエチルなどのピリジニルＣ１〜３アルキル基）、又はイミダゾリルＣ１〜３アルキル基（例えば２−イミダゾール−１−イルエチルなどのイミダゾリルエチル、又は例えば２−イミダゾール−１−イルプロピルなどのイミダゾリルプロピルの基など）；場合によって置換されているヒドロキシＣ１〜６アルキル基（特に、例えば２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシエチル、又は例えば３−ヒドロキシプロピル又は２，３−ジヒドロキシプロピルなどのヒドロキシプロピル、の基；場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキル基（特にモルホリニル−Ｎ−エチル基）；場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ１〜８アルキルアミノＣ１〜８アルキル基（特にＮ−ジメチルアミノエチル又はＮ−ジエチルアミノエチル基）；或いは場合によって置換されているＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル基（特にメチルオキシエチル基）である。特に好ましいエステル化カルボキシル基としては、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３の基が含まれる。
【００７１】
本方法は、−ＣＯ２（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）、特に−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択されるエステル化カルボキシルの基（−ＣＯ２Ａｌｋ７）を製造するのに特に有用である。
【００７２】
一般に式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（２）、（４）及び（５）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは水素原子である。
【００７３】
好ましい一態様において、式（１ｂ）の化合物を製造する場合、Ｌ２は、−ＣＯＮ（Ｒ４）−基［式中、Ｒ４は、好ましくは水素原子又はＣ１〜３アルキル基である］、特に−ＣＯＮＨ−基である。この類の化合物において、−Ｇ＝は、好ましくは−Ｎ＝又は−Ｎ（Ｏ）＝である。最も好ましくは、−Ｇ＝は、−Ｎ＝である。
【００７４】
他の好ましい態様においては、式（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ４）−基［式中、Ｒ４は、好ましくは水素原子又はＣ１〜３アルキル基である］である。特に好ましい−Ｎ（Ｒ４）−基は−ＮＨ−である。
【００７５】
一般に好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚは、場合によって置換されているアルキル基、最も好ましくは場合によって置換されているＣ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、又はｎ−ヘキシルの基）である。そのようなＲｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚアルキル基に存在することのできる特に好ましい場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、置換アミノ（−ＮＲ６Ｒ７）（特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２）、及び任意の置換基として、ハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子）、或いはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル、エチル又はｉ−プロピル）、ハロＣ１〜６アルキル基（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ３）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）若しくはハロＣ１〜６アルコキシ基（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（ＮＲ６Ｒ７）｛特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２｝、並びに−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ３（特に−ＮＨＣＯＣＨ３）を含む場合によって置換されているフェニル基が含まれる。
【００７６】
一般に好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚは、場合によって置換されているアルキル基、最も好ましくは場合によって置換されているＣ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、又はｎ−ヘキシルの基）である。そのようなＲｘ、Ｒｙ、及び／又はＲｚアルキル基に存在することのできる特に好ましい場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、置換アミノ（−ＮＲ６Ｒ７）（特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２）、及び場合による置換基が本明細書において上で定義されている場合によって置換されているフェニル基が含まれる。
【００７７】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｚは、水素原子である。
【００７８】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘは、水素原子である。
【００７９】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｚは、ハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、最も特には塩素原子又は臭素原子）である。
【００８０】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｚは、基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。この類の化合物において、Ｌ１は、好ましくは、共有結合、又は−Ｏ−原子、−Ｓ−原子若しくは−Ｓｅ−原子、又は−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｎ（Ｒ８）−（特に−ＮＨ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−）の基である。最も好ましくは、Ｌ１は、−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）−基である。この類の化合物において、Ｒ３は、好ましくは水素原子、又は場合によって置換されているＣ３〜１０シクロ脂肪族基（特にＣ３〜７シクロアルキル基、最も特には場合によって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの基）；或いは場合によって置換されているＣ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族（特にＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基、最も特には場合によって置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチアニル、又はピラゾリジニルの基）、或いは場合によって置換されているＣ６〜１２芳香族基（好ましくは場合によって置換されているフェニル基）、或いは場合によって置換されているＣ１〜９ヘテロ芳香族基（好ましくは場合によって置換されている単環式Ｃ１〜９ヘテロ芳香族基であり、最も好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の単環式ヘテロ芳香族基）、特に場合によって置換されているフリル、チエニル、イミダゾリル（例えば１−メチルイミダゾール−２−イル）、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルの基である。そのようなヘテロシクロ脂肪族基に存在することのできる任意の置換基としては、Ｒｘ及びＲｙが結合して場合によって置換されているスピロ結合したヘテロシクロ脂肪族基を形成するときには、後述する置換基が含まれる。そのような芳香族及びヘテロ芳香族基に存在することのできる任意の置換基には、式（１ｂ）の化合物中のＲ１６置換基に関連して前記した置換基が含まれる。この類の化合物における１つの好ましい群において、ｎは０である。この類の化合物における他の好ましい群において、Ｌ１は共有結合であり、ｎは０である。この群の化合物において、Ｒ３は、好ましくは直前に記載した場合によって置換されているＣ３〜１０シクロ脂肪族、Ｃ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６〜１２芳香族、又は単環式Ｃ１〜９ヘテロ芳香族の基である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−の鎖である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｌ１は共有結合であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−の鎖である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｌ１は、直前に記載した好ましい原子又は基であり、最も好ましくは−Ｓ−原子であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−の鎖である。この類の化合物において、Ｒ３は、好ましくは水素原子である。
【００８１】
本発明の方法を使用して製造することができる特に最も好ましいＲｚ基としては、水素又はハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、或いは直前に定義した式−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３の基（特に前記したアルキル基）、又はヒドロキシル（−ＯＨ）；Ｃ１〜６アルコキシメトキシ、エトキシ、又はｉ−プロポキシ；Ｃ３〜７シクロアルキル（特にシクロペンチル又はシクロヘキシル）；Ｃ１〜６アルキルスルファニル（特にメチルスルファニル、エチルスルファニル、又はｉ−プロピルスルファニル）；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、又はｉ−プロピルスルフィニル）；Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（特にピペリジニル、最も特には１−メチルピペリジン−３−イルなどのピペリジン−３−イル、又はジチアニル、特に［１，３］ジチアン−２−イル）；Ｃ６〜１２アリールセレネニル（特にフェニルセレネニル）；Ｃ６〜１２アリールスルファニル（特にフェニルスルファニル又はペンタフルオロフェニルスルファニル）；単環式Ｃ１〜９ヘテロ芳香族スルファニル｛特にテトラゾール−５−イルスルファニル、最も特には１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル、又はイミダゾリルスルファニル（特にイミダゾール−２−イルスルファニルであって、最も特には１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）｝；単環式Ｃ１〜９ヘテロ芳香族（特にピリジニル、最も特にはピリジン−３−イル、１−メチルピリジニウム、又はピラジニル、特にピラジン−２−イル）；或いはＣ６〜１２アリールＣ１〜３アルキル（特にベンジル）の基が含まれる。
【００８２】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｚは、それぞれ水素原子である。
【００８３】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘは、水素原子であり、Ｒｚは、ハロゲン原子であり、特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又はＲｚは、直前に記載した基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。
【００８４】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ水素原子であり、Ｒｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素原子又は臭素原子であるか、又はＲｚは、直前に記載した基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。
【００８５】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘは、水素原子であり、Ｒｙは、一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００８６】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｚは、それぞれ水素原子であり、Ｒｙは、直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００８７】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘは、水素原子であり、Ｒｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又は、Ｒｚは、基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３であり、特に直前に特記した基であり、Ｒｙは、一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００８８】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘは、水素原子であり、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００８９】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００９０】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒｚは、水素原子である。
【００９１】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又は、Ｒｚは、直前に記載した基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。
【００９２】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。
【００９３】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、結合して、場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族基、特にＣ３〜１０シクロ脂肪族基、最も特にはＣ３〜８シクロアルキル基（特に、場合によって置換されているシクロペンチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル基）、或いは、Ｃ３〜８シクロアルケニル基であり、特に場合によって置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニル基を形成する。そのようなスピロ結合シクロ脂肪族基に存在することのできる特に好ましい任意の置換基には、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ１〜６アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び置換アミノ（−Ｎ（Ｒ１１）２）（特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２）の基が含まれる。この類の化合物の好ましい群において、Ｒｚは、水素原子である。この類の化合物における他の好ましい群において、Ｒｚは、直前に記載したアルキル基である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｒｚは、ハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であり、とりわけ臭素原子である。この類の化合物におけるなおさらなる好ましい群において、Ｒｚは、直前に記載した基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。
【００９４】
他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒｘ及びＲｙは、結合して、場合によって置換されているスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基、特に、場合によって置換されているＣ３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基、最も特には、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基、特に、１又は２個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含有する場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基を形成する。特に好ましい場合によって置換されているヘテロシクロ脂肪族基としては、直前に記載した１個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含有する場合によって置換されている５員又は６員のヘテロシクロアルキル基であって、特に場合によって置換されているピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、又はテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド基が含まれる。そのようなスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基に存在することのできる特に好ましい任意の置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ１〜６アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び置換アミノ（−Ｎ（Ｒ１１）２）（特に−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２）の基が含まれる。さらにスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基が窒素原子を含有するとき、それは、基−（Ｌ６）ｐ（Ａｌｋ５）ｑＲ１２［式中、Ｌ６は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａｌｋ５は、好ましくは場合によって置換されているＣ１〜６アルキレン鎖、特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−の鎖、或いは場合によって置換されているヘテロＣ１〜６アルキレン鎖、特に−ＣＨ２Ｌ５−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ５−、−Ｌ５ＣＨ２−、又は−Ｌ５ＣＨ２ＣＨ２の鎖（Ｌ５は−Ｏ−原子又は−Ｓ−原子である、或いは−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−の基）であり、Ｒ１２は水素原子、又は、好ましい場合による置換基として式（２ｂ）に関連してＲ１６に関して前に定義した原子及び基が含まれる、場合によって置換されているフェニル環である］によって置換させることができる。この類の化合物における１つの好ましい群において、Ｒｚは、水素原子である。この類の化合物の他の好ましい群において、Ｒｚは、直前に記載したアルキル基である。この類の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒｚは、ハロゲン原子であり、特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であって、最も特には塩素又は臭素原子である。この類の化合物のなおさらなる好ましい群において、Ｒｚは、直前に記載した基−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＲ３である。
【００９５】
本方法は、次の化合物：
（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に適する。
【００９６】
本方法は、次の化合物：
エチル（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート；
エチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート；
エチル（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に最も特に適する。
【００９７】
本方法はまた、
２−ヒドロキシエチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート；
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に最も特に適する。
【００９８】
式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物は、α４インテグリンの強力で選択的な阻害剤である。これらの化合物は、細胞接着の調節に有用であり、特に白血球の管外遊出が関与する炎症を含む疾患又は障害の予防及び治療に有用である。この種の疾患又は障害には、炎症性関節炎（例えば慢性関節リウマチ、脈管炎、又は多発性皮膚筋炎など）、多発性硬化症、同種移植拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば乾癬又は皮膚炎など）、喘息、及び炎症性腸疾患が含まれる。これらの化合物の使用及び製剤については、本発明者等の同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／００２０６により詳細に記載されている。
【００９９】
便宜上以後の記述は式（１）の化合物を引き合いに出すが、この記述は、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物の製造にも同様に当てはまる。
【０１００】
かくして、本発明の方法においては、式（２）の置換４−アミノフェニルアラニンを、化合物Ａｒ１Ｗと反応させて、式（１）の化合物を生じさせる。この反応に対して適当な条件は、基Ｗの性質に依存する。
【０１０１】
例えば、Ｗが基Ｘ１であるとき、その反応はブレンステッド酸（例えば塩酸）などの酸の存在下で行うことができる。その酸は、反応副生成物としてｉｎ  ｓｉｔｕで生ずるか、又は反応開始時に開始剤、例えば触媒量の塩酸として添加することができる。その反応は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン）、酢酸、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、又は酢酸エステル（例えば、酢酸エチル）等様々な溶媒中で実施することができる。
【０１０２】
この方法の１つの特別の態様において、Ｘ１は、ハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子である。
【０１０３】
式Ａｒ１Ｘ１の化合物は、式Ａｒ１ＯＨのアルコールから、当業者には周知の方法、例えば、ハロゲン化剤と反応させる（例えば、オキシ塩化リンなどのオキシハロゲン化リンと例えば１１０℃の高温で）か、又はハロゲン化水素（例えば、臭化水素）と反応させることにより製造することができる。
【０１０４】
式Ａｒ１ＯＨ又はＡｒ１Ｘ１の中間体は、同時係属の国際特許出願第ＷＯ  ０２／０６９３９３号に記載されている方法を用いて製造することができる。
【０１０５】
本発明の方法において、Ｗが、基−ＣＯＸ２であり、Ｘ２が、塩素原子のようなハロゲン原子であるときは、この反応は、例えば環境温度で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は四塩化炭素）、或いはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような両性非プロトン性溶媒、或いはエーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、或いはエステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような水素化物、或いは例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのようなアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。その酸クロリドＡｒ１ＣＯＣｌは、当業者には周知の方法を用いて対応する酸から製造することができる。
【０１０６】
別法として、アシル化は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドの存在下、好適には、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒を存在させ、酸を用いた同じ条件下（即ち、Ｘ２が−ＯＨ基である場合）で行うことができる。別法では、所望のアシル化反応の前に、酸を、例えばクロロギ酸エチルのようなクロロホルマートと反応させることもできる。
【０１０７】
当業者にとっては当然のことながら、酸基はまた、反応性エステル（例えば、エチルエステル又はｐ−ニトロフェニルエステル）を形成させることによっても活性化することができる。
【０１０８】
別法として、本発明の方法において、Ｗが、基−ＳＯ２Ｘ３であるときは、この反応は、例えば環境温度で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は四塩化炭素）、或いはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような両性非プロトン性溶媒、或いはエーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、或いはエステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような水素化物、或いは例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのようなアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１０９】
式（２）の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１０】
本方法で使用するために特に有用な式（２）の１つの化合物は、
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−プロピオン酸ヒドロキシエチルエステルである。
【０１１１】
本発明のさらなる態様において、式（２）の中間体は、式（４）：
【化８】
2005533098.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を還元することによって製造することができる。
【０１１２】
適当な条件には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又はアルコール（例えば、メタノール若しくはエタノール）又はエステル（例えば、酢酸エチル）などの溶媒中で、金属触媒（例えば、カーボン等に担持されたパラジウム）の存在下で例えば水素を使用する接触水素化を必要とする。その反応は、大気圧又は１０バールまでの圧力で実施することができる。別法では、塩酸などの酸の存在下で、例えば金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する化学的還元を採用することができる。かくして形成されたアミンは、式（２）においてＲ４が場合によって置換されている直鎖の又は分枝したＣ１〜６アルキル基である化合物を生じるように、当業者には周知の条件を使用してアルキル化することができる。
【０１１３】
式（４）の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１４】
本方法で使用するために特に有用な式（４）の１つの化合物は、
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−プロピオン酸ヒドロキシエチルエステルである。
【０１１５】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、式（４）の中間体は、式（５）：
【化９】
2005533098.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義したものである）の化合物の、式（６ａ）又は式（６ｂ）：
【化１０】
2005533098.tif 000014
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、本明細書に定義したものであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル基又はシリル基を表す）の化合物との反応によって製造することができる。そのシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はトリメチルシリル基などのアルキルシリル基が含まれる。
【０１１６】
その反応は、１つの不活性溶媒又は複数の溶媒、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン若しくはトルエン）などの炭化水素、１，２−ジクロロエタン若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、又はエステル（例えば、酢酸エチル）の混合物中で、０℃から還流温度までの温度で実施することができる。必要な場合、例えば式（５）のアミンの塩を使用するときは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基を添加してもよい。
【０１１７】
式（６ａ）又は式（６ｂ）の中間体は、国際特許出願第ＷＯ  ０２／０６９３９３号に記載されている方法を用いて製造することができる。
【０１１８】
当然のことながら、式（５）の中間体は、市販されていない場合、当業者には周知の方法を使用して製造することができる。例えば、式（５）においてＲ１が−ＣＯ２Ａｌｋ７の基である中間体は、対応するアミノ酸をエステル化することによって製造することができる。
【０１１９】
本方法の一態様において、Ｒ１は、特に基−ＣＯ２Ａｌｋ７である。
【０１２０】
本方法の他の態様において、Ｒ４は、特に水素原子である。
【０１２１】
当然のことながら、中間体Ａｒ１Ｗ、（５）、（６ａ）又は（６ｂ）などの中間体も、また、市販品が入手できない場合は、「Ｒｏｄｄ炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、１〜１５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、「Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９９）、「複素環化学総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等編、１〜８巻、１９８４、１〜１１巻、１９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「有機官能基変換総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等編、１〜７巻、１９９５（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「有機合成総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ及びＦｌｅｍｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１）、「有機合成試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９５）、「Ｌａｒｏｃｋ有機変換総論（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．１９８９）、及び「Ｍａｒｃｈ上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９２）などの参考文献に示されている手順に従い、当業者には周知の方法により製造することができる。
【０１２２】
所望される場合、本発明による方法は、場合によって、１つ又は複数の後続反応を採用することによって拡張し、式（１）の化合物を、以下に記載する式（１）のさらなる化合物に転化することができる。
【０１２３】
さらに、Ｒｚが例えばハロゲン原子である式（１）の化合物は、Ｒｚが水素原子である式（１）の化合物から、例えば臭素、又はハロスクシンアミド（例えばクロロスクシンアミド又はブロモスクシンアミド）などのハロゲン源との反応によって得ることができる。この反応は、約０℃から３０℃までの温度で、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルのようなエーテル又はエステル（例えば、酢酸エチル）などの溶媒中で行うことができる。ハロゲン源として臭素が用いられるとき、この反応は、場合によって、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）の存在中で、例えばアミン（トリエチルアミンなど）を添加した塩基の存在下で行うことができる。
【０１２４】
さらに、Ｒｚが−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎ（Ｒ３）ｖであり、Ｌ１が例えばＳｅ、Ｓ、Ｏ、又はＮ（Ｒ８）である式（１ａ）の他の化合物は、式ＨＬ１（Ａｌｋ１）ｎ（Ｒ３）ｖの中間体と、Ｒｚが水素原子である式（１）の化合物との反応によって製造することができる。この反応は、場合によって例えばトリエチルアミンのようなアミンなどの塩基の存在下、ほぼ室温で、テトラヒドロフランなどの環状エーテルのようなエーテルなどの有機溶媒中で行うことができる。Ｒｚが、基−Ｓ（Ａｌｋ１）ｎであるとき、その反応は、式−ＨａｌＳ（Ａｌｋ１）ｎ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素である）の化合物を用いて達成することができる。
【０１２５】
当業者にとっては当然のことながら、基Ｒｚはまた、例えば上記のように、式（１）の化合物に先立つ中間体において誘導体化することもできる。
【０１２６】
さらに、式（１）の基Ａｌｋ７を含有する化合物は、相互転換して酸又はさらなる誘導体（例えばエステル）又は式（１）のバイオステールを生じさせることもできる。
【０１２７】
かくして、本方法は、式（１）におけるＲ１が−ＣＯ２Ｈ基である化合物を式（１）におけるＲ１が基−ＣＯ２Ａｌｋ７であるエステルの加水分解によって得るために使用することができる。その加水分解は、環境温度から還流温度までの温度で、場合によって例えばジメチルホルムアミドなどの置換アミドのようなアミド、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテルのようなエーテル、或いは例えばメタノールのようなアルコールなどの水性有機溶媒中で、Ａｌｋ７の性質に応じて酸又は塩基のいずれかを用いて、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどの無機塩基を用いて行うことができる。所望であれば、そのような溶媒の混合物を用いることができる。こうして形成された酸は、次に例えば酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式−ＨＯＡｌｋ７のアルコールとの反応等当業者には周知の標準的方法を用いるエステル化によってさらに誘導体化することができる。別法として、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドを、好適には、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下で採用することができる。別法として、式（１）のエステルは、好ましくは酸触媒の存在下で、エステル交換させて式（１）の他のエステルを生じさせることもできる。
【０１２８】
上記の方法において、塩基性中心を含有する化合物は、塩の形成によって単離及び／又は結晶化することができ、それによって純度の改良を提供することができる。適当な塩としては、限定はされないが、シュウ酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が含まれる。
【０１２９】
当然のことながら、本明細書で明らかにした方法で形成されたもの、又は任意の先行する中間体などの式（１）の化合物は、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる１種又は複数の標準的な合成方法によって、さらに誘導体化することができる。特定の置換方法には、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング法が含まれる。当然のことながら、これらの方法は、それらの化合物に適切な官能基が存在する場合、任意の式（１）の他の化合物又は任意の先行する中間体を得る、或いは修飾するために用いることもできる。
【０１３０】
式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば約７０℃から８０℃のような高温で、酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの酸化剤を用いて対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは別法では、環境温度で、例えばジクロロメタンのような溶媒中、過酢酸などの過酸との反応によって製造することができる。
【０１３１】
式（１）の化合物の塩は、通常の方法を用い、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、又は例えばエタノールのようなアルコールなどの有機溶媒といった適切な溶媒又は溶媒混合物中、式（１）の化合物を適切な塩基と反応させることによって製造することができる。
【０１３２】
式（１）の化合物における特定のエナンチオマーを得ることが所望である場合、エナンチオマーを分割するための任意の適切な通常の方法を用いて、対応するエナンチオマー混合物からこれを製造することができる。
【０１３３】
したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（１）のエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって製造することができる。それらのジアステレオマーはその後、任意の都合のよい手段例えば結晶化により分離し、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸で処理することにより回収することができる。
【０１３４】
他の分割方法において、式（１）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。別法では、必要に応じ、特定のエナンチオマーは、上記した本発明の方法の１つにおける適切なキラル中間体を用いて得ることができる。別法では、特定のエナンチオマーは、例えばエステラーゼを用いるエステル加水分解のような、エナンチオマー特異酵素生体内変換を行い、次いで未反応エステル対掌体からエナンチオマーとして純粋な酸加水分解物のみを精製することによって得ることができる。
【０１３５】
本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望である場合、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の通常の分離方法を、中間体又は最終生成物に用いることもできる。
【０１３６】
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明するが、それらは何らその範囲を限定することを意図するものではない。
温度はすべて℃である。以下の略語を用いる。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；          ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール；            ＨＯＡｃ：酢酸；
ＥｔＯＨ：エタノール；            Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；      ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；  ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
【０１３７】
ＮＭＲはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかにおいて得た。
中間体及び実施例はすべて、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｔｈｅｒｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ  １０８Ｄ  ６０４８６、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）により命名し、プロパノアートが慣用名（プロピオナート）でなくＩＵＰＡＣによって命名し、イソニコチノイル（慣用名）がピリジン−４−カルボニルの代わりに用いられたこと以外は、首尾一貫していると思われる名称を与えた。
【実施例】
【０１３８】
中間体１
３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸
３，５−ジクロロピリジン（５．００ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、ＬＤＡ［ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍへキサン溶液、１４．９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（４．１０ｇ、５．７ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）から生成］のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、窒素下−７８℃で添加し、黄色／茶色のスラリーを得た。反応物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いでＣＯ２ガスを通気して、徐々に沈殿する透明な茶色の液体を得て、それを２時間かけて室温に温め、次いで水（２０ｍｌ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）と１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に分配した。水層を分離し、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、その後、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）中１０％ＭｅＯＨで抽出した。複合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で溶媒を除去して茶色の固体を得、それをエタノールから再結晶し、真空下で乾燥し、ピンクがかった結晶（２．６３ｇ、４１％）として表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７４（２Ｈ，ｓ）。δＣ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．５，１４７．７，１４１．０，１２６．７。
【０１３９】
中間体２
３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド
中間体１（１５０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を含有するトルエン（４５０ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物を還流下で沸騰させながら、塩化チオニル（１３２．８ｇ）をそれに１時間かけて仕込んだ。１１０℃でさらに２．０時間後反応は完了した。溶媒を大気圧で除去し、続いて残りを真空蒸留し、静置すると部分的に結晶化する無色透明な油として表題化合物画分を得た（１５１．３ｇ、収率９２．０％、沸点７０〜７２℃／１．０ｍｍＨｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）：８．６４（２Ｈ，ｓ）。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ＋１）２０９．９
【０１４０】
中間体３
３−シアノ−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチレン−１−イル）ピリジン
４−メチル−３−シアノピリジン［参考文献Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３８、６６３（１９９６）にしたがって調製］（８．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１１．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、Ｎ２下、１４０℃で２日間攪拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５ｇ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、得られた暗色の油をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で再抽出した。複合有機抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、活性炭で処理し、濾過、真空中で蒸発して、くすんだオレンジ色の固体（１０．１ｇ、８５％）として本質的に純粋な表題化合物を得た。
2005533098.tif 000015
【０１４１】
中間体４
１−ヒドロキシ−２，７−ナフチリジン塩酸塩
中間体３（６．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍｌ）及び水（０．６４ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを１〜２分間通気した。その反応混合物を４０℃で１８時間、ストッパ付きフラスコ中で攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の残渣を得て、それを水（３×２０ｍｌ）で処理し、真空中で再蒸発した。得られた暗色の半固体を４０ｍｌの温エタノールで処理し、氷冷し、濾過によって不溶解固体を集め、緑色の固体（５．２ｇ、８０％）として表題化合物を得た。
2005533098.tif 000016
【０１４２】
中間体５
１−クロロ−２，７−ナフチリジン
中間体４（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（７５ｍｌ）と共に１１０℃で２４時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の油を得て、それを氷浴で冷却したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｇの固体ＮａＨＣＯ３を含有、１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の混合物に注入した。十分に混合した後、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で再抽出した。複合有機抽出物を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発して、黄色の固体（４．０ｇ、８５％）として表題化合物を得た。
2005533098.tif 000017
【０１４３】
中間体６
３−エトキシ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の、テトラヒドロピラニル−４−カルボン酸（１４．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、塩化オキサリル（１．１当量、１０．９ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣のスラリーをＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過により除去した。濾液をエトキシアセチレン（４０％ｗ／ｗへキサン溶液、１．３当量、１８ｍｌ）で処理し、次いでトリエチルアミン（２５ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）を滴下し、反応物を１１日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮し、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、黄白色の油（１２．１ｇ、５９％）として表題化合物を得た。
2005533098.tif 000018
【０１４４】
中間体７
７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン
中間体６（１２．１ｇ、０．６７ｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（２６ｍｌ）を、室温で２４時間強く攪拌した。生じた溶液を濃縮乾固し、残渣のスラリーをＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、灰色がかった白色の粉末（８．９３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）として表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００Ｋ）４．８０（２Ｈ，ｓ）、３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ）、２．６２（４Ｈ  ｔ  Ｊ  ５．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋，７０Ｖ）１５４．９（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体８
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２３．０ｇ）（ＣＡＳ  Ｎｏ．５８８１６−６６−３）のジクロロメタン（２３０ｍｌ）及び水（２３０ｍｌ）中の攪拌溶液に、４６〜４８％の水酸化ナトリウム溶液（７．７ｇ、１．１ｍｏｌ当量）をゆっくりと加えた。層に分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。複合ジクロロメタン層を、水（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、真空中で蒸発させ、定量的収率の４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルを得た。遊離のニトロエステルを新鮮なジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、スピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４５５２６４−９７−８）（１２．９ｇ）［Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｈ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４５１〜１４５５（１９７３）参照］を分割して攪拌しながら加えた。１６時間後、生成物への転化が完了した（ＨＰＬＣ）。その反応混合物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）で希釈し、１１％の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ４）した。真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を定量的収率で単離した（３２．４ｇ、ゆっくり結晶化する粘稠な油、融点１２０℃）。
2005533098.tif 000019
方法Ｂ
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１００ｇ）を酢酸エチル（５９０ｍｌ）中に懸濁させ、１６．５％の炭酸カリウム溶液（１５０ｍｌ）により２５〜３０℃で、続いて飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を、次に１０分かけて酢酸エチル（３１０ｍｌ）中のスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（６１．０ｇ）のスラリーに仕込み、全体を２０〜２５℃で１６時間攪拌し続けた。ＨＰＬＣによる満足な完了のチェックに続いて、反応混合物は、５％炭酸カリウム溶液（７０ｍｌ）及び脱イオン水（７０ｍｌ）により連続して洗浄した。湿った酢酸エチル（６７２ｇ）は、大気圧で有機相から留去した（この操作は、また残留物の乾燥にも役立った）。その濃縮物を３０℃まで冷却した後、ゆっくりとヘプタン（８８ｍｌ）を加えると、その混合物は混濁した。真正生成物の種晶を加えた後、その製品を放置して結晶化させた。この処理が一旦進行したところで、その混合物をさらに０〜５℃まで冷却し、さらなるヘプタン（１９０ｍｌ）で希釈した。表題の化合物を濾別し、冷たいヘプタン中３０％の酢酸エチルで洗浄（２×２７０ｍｌ）し、続いて真空中５０℃で乾燥して灰色がかった白色の結晶を得た（融点１２１．５〜１２３．５℃、１３１．２ｇ、収率９６．７％）。
2005533098.tif 000020
【０１４６】
中間体９
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
中間体８（３０ｇ）の無水エタノール（３００ｍｌ）の溶液を、木炭（１．５ｇ）に担持されている１０％パラジウムの存在下、２０〜２５℃、１０バールで水素化した。その反応は発熱反応であり冷却を要した。およそ１５分の水素の取り込みが終了した後、ＨＰＬＣにより反応の完了をチェックした。反応混合物をセライトにより濾過し、そのパッドを無水エタノール（１００ｍｌ）できれいに洗浄し、その溶媒を蒸発させた後濃厚な油として表題化合物を得た（２９．５５ｇ、定量的収率）。
方法Ｂ
中間体８（３０ｇ）の無水エタノール（３００ｍｌ）の溶液を、木炭（１．５ｇ）（６１％湿体）に担持されている５％パラジウムの存在下、２０〜３０℃、１０バールで水素化した。およそ３５分の水素の取り込みが終了した後、ＨＰＬＣにより反応の完了をチェックした。反応混合物をセライトにより濾過し、そのパッドを無水エタノール（１００ｍｌ）できれいに洗浄し、その溶媒を蒸発させた後濃厚な油として表題化合物を得た（２９．５５ｇ、定量的収率）。
2005533098.tif 000021
【０１４７】
中間体１０
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２８．６ｇ）を、ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中に懸濁させ、そこに炭酸カリウム（８．０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。水相を除去した後、有機層を水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、続いて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。乾燥剤の除去に続いて、固体の中間体７（１６．１ｇ）を攪拌されているそのジクロロメタン溶液に分割して加えた。得られた混合物を窒素下２０〜２５℃で一晩攪拌し通しにした。その溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）で連続して洗浄し、続いて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、真空中で溶媒を除去することにより、灰色がかった白色の発泡体として表題化合物を得た（３８．６ｇ、収率９９．２％）。
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【０１４８】
中間体１１
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
中間体１０（４１．４ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液を、木炭（３．０ｇ）に担持されている５％パラジウムの存在下、２０〜４０℃で１時間、１０バールで水素化した。触媒を、不活性雰囲気下で４０℃でセライトを通す濾過によって除去し、そのケーキを新鮮なエタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。その複合溶液を４０℃で真空蒸留することによりおよそ３００ｍｌのアルコールを除去した後、残留した溶液を冷却すると、表題化合物が晶出した（融点１５７〜１５９℃の灰色がかった針状物、３６．３ｇ、９５．１％）。
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【０１４９】
中間体１２
２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル
粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（４．９８ｇ）を、中間体８（１０．３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液の攪拌している中に、２０〜２５℃で９０分かけて分割して加えた。さらに３０分後、そしてＬＣにより完了をチェックした後、反応物に亜硫酸ナトリウム（０．５ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を加えて急冷した。有機相を次に水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、蒸発させて灰色がかった白色の発泡体としての生成物を得た（１２．４ｇ、定量的収率）。
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【０１５０】
中間体１３
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
粗製の中間体１２を、エタノール（１００ｍｌ）に再溶解し、その溶液を５０％湿体の木炭（０．５ｇ）に担持された５％パラジウムに加えた。理論量のガスが取り込まれてＬＣによって反応が完了したことが示されるまで、得られた調製物を、大気圧と、２０〜２５℃で水素化した。濾過による触媒の除去に続いて溶媒を真空中で除去することにより、灰色がかった白色の発泡体としての生成物が残った（１１．１ｇ、９５．３％）。
方法Ｂ
中間体８（１０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、５０％湿体の木炭（０．５ｇ）に担持された５％パラジウムの存在下で、大気圧と、２０〜２５℃で水素化した。還元が完了したところで触媒を濾別し、粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、４．１ｇ）を、３０分かけてその溶液に分割して加えた。処理過程の完成度チェックは、製品への８０％の転化を示した。ＮＢＳ（１．０ｇ）をその後さらに加えて、すべての出発物質を消費した。反応液を１％亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、有機相を水（２×５０ｍｌ）で抽出した。最後の水洗浄の間に沈澱した固体を、濾過して集め、真空中６０℃で乾燥して、表題化合物を得た（８．７ｇ、収率７４．９％、ＬＣ９８％ＰＡＲ）。母液のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）を経てジブロモ類似体及びトリブロモ類似体（それぞれ、０．７２ｇ及び０．１２ｇ）の他にさらなる生成物（１．２２ｇ）が単離された。
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【０１５１】
中間体１４
４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニンヒドロキシエチルエステル塩酸塩
乾燥した塩化水素（６８．３ｇ）を、＜２０℃でエチレングリコール（９９４ｍｌ）に溶解し、次いで攪拌しながら固体の４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニン（１９８．７ｇ）を加えた。その混合物を８０〜８５℃に加熱し、この温度で２時間保持した。ＬＣによる完了のチェックの後、調製物を６０℃まで徐冷し、真正生成物の種晶を加えた。結晶化が開始したところで得られた懸濁液をさらに２０℃まで冷却し、一晩攪拌し続けた。４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニンヒドロキシエチルエステル塩酸塩を濾過して集め、ｉｎ  ｓｉｔｕでジメトキシエタン（７９５ｍｌ）により洗浄し、真空中４０〜４５℃で一定重量まで乾燥した（１９５〜１９７℃の白色粉末、１８７．０ｇ、収率７３．９％）。
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【０１５２】
中間体１５
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル
固体のスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（７０．０ｇ）を、トリエチルアミン（６４ｍｌ）を含有する酢酸エチル（１２００ｍｌ）中の中間体１４（１２０．０ｇ）の懸濁液が２０〜２５℃で攪拌されている中に仕込んだ。全体を次いで２時間還流下で沸騰させ完了をチェックした（ＬＣ）。反応の終了を確認し、その調製物を２０℃まで冷却し、水（３６０ｍｌ）を加えた。２Ｍの塩酸（４６ｍｌ）をその後加えてｐＨを６から１．５に調整した。水相を除去した後、有機層を１０％食塩水（３３０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）、及び１０％食塩水（２×３３０ｍｌ）で連続して洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、透明で橙褐色のゴム状物質の表題化合物を得た（ＬＣアッセイによる終了１６０．５ｇ、９４．１％）。この中間体は次のステップで直接使用した。
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【０１５３】
中間体１６
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル
酢酸エチル（３５０ｍｌ）中の中間体１５（６８．５ｇ）を、木炭（６１％湿体）（３．４ｇ）に担持されている５％パラジウムの存在下、５バール及び＜３０℃で水素の取り込みが止むまで（およそ１時間）水素化した。触媒を濾別し、そのパッドを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、複合有機溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、基本的に定量的収量（６３．２ｇ）で淡黄色の発泡体として表題化合物を得た。
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【０１５４】
（実施例１）
エチル２（Ｓ）−［（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
中間体２（３．１ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍｌ）溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｇ）及び中間体９（４．６４ｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）の溶液に０〜５℃で滴下しながら加えた。１時間攪拌後、有機相を２Ｍの塩酸（１０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で連続して洗浄し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ４）して真空中で蒸発させると、淡黄色粉末（６．７２ｇ）が残った。その粗生成物を、２：１の酢酸エチル：ｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）中に高温で再スラリー化することにより精製した。その懸濁液を冷却、濾過し、その固体を、１：２の酢酸エチル：メチルｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。真空中の乾燥を経て乾燥した表題化合物を得た（５．２６ｇ、収率７２．４％、融点１９４℃）。
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【０１５５】
（実施例２）
エチル２（Ｓ）−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
実施例１（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２当量、２７０μｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、臭素（１．１当量、１７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下して処理した。２０分後、反応液を室温まで温めた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。粗製の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空中で濃縮した。残留物の発泡体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）にかけ、白色粉末の表題化合物を得た（５１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９５％）。
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【０１５６】
（実施例３）
２（Ｓ）−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例２（５１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で一度に処理し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＨＯＡｃ（氷酢酸、１ｍｌ）を添加することによって反応を停止し、揮発物を真空中で除去した。次いで残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、沈殿させた。沈殿物を真空濾過によって回収し、残留物を水（２×５ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥し、微細な白色固体（４２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８７％）として表題化合物を得た。
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【０１５７】
（実施例４）
ヒドロキシエチル２（Ｓ）−［（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
中間体２（３１．０ｇ）を、良く攪拌された中間体１６（５０．０ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２５ｍｌ）溶液に滴下して注ぎ込んだ。反応温度は、外部冷却によりずっと通して２５℃未満に保った。出発物質のアシル化は、１．５時間の攪拌の継続を経て完了した。この過程の終わりに水（１５０ｍｌ）を仕込み、続いて十分な２Ｍの塩酸でｐＨを１〜１．５に下げた。分離した後、有機相を水（２×１５０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）及び１０％食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び真空中で蒸発させて黄褐色の発泡体としての表題化合物を得た（７１．１ｇ、収率９５．６％）。
2005533098.tif 000032
【０１５８】
（実施例５）
２−ヒドロキシエチル２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
方法Ａ
実施例３の化合物（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２．５ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で４８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に分配した。水層を分離し、有機物を水（３×５ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して粗製の固体を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）にかけ、白色粉末の表題化合物を得た（２８７ｍｇ、５３％）。
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方法Ｂ
粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（１９．３ｇ）を、実施例４（６０．７ｇ）の酢酸エチル（６１０ｍｌ）溶液に、０〜５℃で２時間かけて分割して加えた。出発物質の臭素化の間、反応の進行及び抑圧をチェックするためＬＣによる監視を用いた。完了したところで亜硫酸ナトリウム（３．０ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液で反応を停止した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて、大気圧で蒸留することにより濃縮して同時に生ずる共沸乾燥による生成物の２５％ｗ／ｖの溶液を得た。その生成物は、ステップの終わりに近づくにつれて結晶を析出し始めた。２時間で２０℃まで冷却した後、一晩攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、その固体を冷たい（０〜５℃）酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で洗浄した。かくして、真空中７０℃での一定重量になるまでの乾燥を経て、淡黄褐色の微晶質粉末としての表題化合物を得た（融点２１０〜２１２℃、６３．２ｇ、収率９０．６％）。
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【０１５９】
（実施例６ａ）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート，ジ−（４−トルオイル）−２（Ｒ），３（Ｒ）−酒石酸塩
中間体５（３５．６ｇ）を、中間体９（８１．６ｇ）の無水エタノール（７２７ｍｌ）溶液に仕込んだ。前のステップで塩化アセチル（１．５ｍｌ）を冷却したエタノール（８９ｍｌ）に滴下して加えることにより調製したエタノール性塩化水素を次に導入し、生じた混合物を窒素下で１６時間４０℃に加熱した。反応をトリエチルアミン（３６ｍｌ）で停止し、次いで溶媒を、大気圧で蒸留することにより交換して酢酸エチル（８２０ｍｌ）の溶液とした。環境温度まで冷却した後、そのエステル溶液を１５％食塩水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、その後共沸乾燥した。還流している間にジ−（４−トルオイル）−２（Ｒ），３（Ｒ）−酒石酸（９２．１ｇ）の酢酸エチル（４４０ｍｌ）溶液を加え、その調製物を沸騰しなくなるまでもっていき、種晶を加え、その後１２時間かけて２０℃まで冷却した。表題化合物を濾別し、酢酸エチル（２×２２０ｍｌ）で洗浄し、続いて真空中４５℃で乾燥して粒状の黄色の固体を得た（１５６．２ｇ、収率７６．５％）。
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【０１６０】
（実施例６ｂ）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート，シュウ酸塩
中間体８（２０．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を、水分がおよそ５０％の５％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（ドライで２．５％ｗ／ｗ）により、およそ５０ｐｓｉで水素の取り込みが止むまで水素化した。その混合物を濾過してエタノール（６０ｍｌ）で洗浄した。この溶液に、中間体５（８．０４ｇ）及び塩化アセチル（０．３８３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を６０℃で３．５時間加熱した。その溶液を２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５．９３ｇ）を加えた。その混濁した溶液を次に濾過して、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、シュウ酸（４．６２ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液、続いて中間体５のシュウ酸塩の種晶を加えた。結晶化が完了した時点でその混合物を濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄して黄色の固体としての表題化合物を得た（１４．７ｇ、５３．６％、Ｃ：６３．７２％、Ｈ：５．７１％、Ｎ：９．８８％；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ７は、Ｃ：６４．２６％、Ｈ：５．７６％、Ｎ：１０．００％を必要とする）。
2005533098.tif 000036
【０１６１】
（実施例７）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート
中間体５（２４．３ｇ）及び中間体９（４５．８ｇ）を、エタノール（３００ｍｌ）中に懸濁させ、窒素下で４時間、６０℃に加熱した。エタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）中に取り上げた。その後者の溶液を、炭酸カリウム（１０．４ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で注意深く洗浄した。その酢酸エチル溶液を、真空下で蒸発させて乾燥し、残留物をシリカ系のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル中１０％のエタノールで溶出して精製し、橙黄色発泡体としての表題化合物を得た（５６．９ｇ、収率９０．４％）。
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【０１６２】
（実施例８）
エチル２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
方法Ａ
０℃で攪拌されている実施例７の化合物（３００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２当量、１００μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を、臭素のＤＣＭ溶液（２％ｖ／ｖ、２．１ｍｌ、１．２当量）を滴下しながら処理した。１２時間後、反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空中で濃縮した。残渣の発泡体をジイソプロピルエーテルで微粉化し、生じた固体を回収して真空中で乾燥し、浅黄色の粉末としての表題化合物を得た（０．４５ｍｍｏｌ、７６％）。
方法Ｂ
実施例６ａ（２５０ｇ）の酢酸エチル（１５００ｍｌ）中の懸濁液を、１０％炭酸カリウム水溶液（５４５ｍｌ）と共に攪拌して実施例７の有機物溶液を生じさせた。後者を水（２５０ｍｌ）及び１５％食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した後、反応容器中で−１０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１．４ｇ）を、１時間にわたって、−１０℃から−５℃で分割してその溶液に加えた。すべての試薬を仕込んだところで、その調製物を１時間で４０℃に温め、次いでこの温度をさらに２時間保った。反応の進行を、ＨＰＬＣにより綿密に追跡した。実施例７がすべて消費されるや否や、２％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）によりハロゲン化を停止した。仕上げの濾過をする前に、その有機相を水（２５０ｍｌ）及び飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した。湿った酢酸エチルを次に留去することにより、乾燥した２５％ｗ／ｖの生成物の溶液が残った。その濃縮物に沸点の直ぐ下で種晶を加え、結晶の成長が明らかになるや否や、ｎ−ヘプタン（９６３ｍｌ）でゆっくりと希釈した。４時間で２０℃まで冷却する間にさらなる結晶化が起こった。生じたスラリーを濾過することによって、表題化合物が得られ、それを２：１のヘプタン：酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びヘプタン（１５０ｍｌ）で洗浄し、その後真空中４０〜４５℃で乾燥した（融点１９２．５〜１９５℃、１４７．８ｇ、９２．３％）。
方法Ｃ
中間体１３（１４．４ｇ）、中間体５（６．４７ｇ）及び無水エタノール（１４０ｍｌ）を、４０〜４５℃に加熱し、窒素下で徹底的に攪拌した。ＬＣの追跡により１２時間後に反応が完了したことが示され、その後直ぐにトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、その混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を真空中（４０〜５０℃／５０〜１００ミリバール）で除去した後、残った橙赤色のペースト（３１．１ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に分配した。その水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で戻しの抽出をし、続いて複合有機層を、生成物の理論収量に対して３容の溶媒を残すように大気圧で蒸留した。その濃縮した溶液に７５℃で種晶を加え、次いでこの温度を維持しながらヘプタン（１４０ｍｌ）をシリンジポンプにより２時間かけて加えた。生成物の殆どが結晶化したところで、その混合物を２０℃に冷却し、１時間保持した後、濾過した。ヘプタンによる洗浄（２×５０ｍｌ）及び一定重量になるまでの６０℃における乾燥の後、淡いオレンジ色の固体として粗生成物を得た［１７．９ｇ、収率９５．１％；ＬＣ  ９３．８％ＰＡＲ、アッセイ（対分析試料）９１．２％ｗ／ｗ＝＞有効成分収率８６．７％］。
2005533098.tif 000038
【０１６３】
（実施例９）
エチル３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−［（３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）−アミノ］プロパノアート
塩化アセチル（１ｍｌ）を、水分を排除するように注意して攪拌しているエタノール（５０ｍｌ）中に加えた。この溶液を、次いでエタノール（２００ｍｌ）中の中間体１１（２４．０ｇ）及び中間体５（１２．０ｇ）の攪拌されている懸濁液に添加し、全体を窒素下で２時間、６０℃に加熱した。エタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を、５％水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、続いて水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。多少のタール状物質を水相と共に取り除いた。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、その容積を約１００ｍｌに減少すると、種晶を加えた後、生成物の結晶化が起こった。０〜５℃で１時間徹底的に攪拌した後、表題化合物を単離し、真空中５０℃で乾燥した（２８．２ｇ、融点１１２℃の淡黄色固体、収率８５．６％）。
2005533098.tif 000039
【０１６４】
（実施例１０）
エチル２（Ｓ）−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
塩化スルフリル（１３．６ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍｌ）中のジイソプロピルジスルフィド（２５．０ｇ）に、窒素下０〜５℃で、滴下して加えた。３０分間十分に攪拌した後、得られたイソプロピル塩化スルフェニル調製物を、目盛りつき滴下ロートから同一温度で保持されている実施例９（３０．０ｇ）のＴＦＨ（５００ｍｌ）溶液にゆっくりと注ぎ込んだ。原液の８５ｍｌを仕込んだ後、生成物への転化は完了した。反応を、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）で停止し、層に分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、複合有機溶液を、次に飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。単離した有機相を、大気圧で蒸留してエタノール（６５０ｍｌ）に溶媒交換し、冷却するとそこから生成物が結晶化した。この懸濁液を２０℃で濾過し、表題化合物をエタノールで洗浄（２×３０ｍｌ）し、その後真空中５０〜６０℃で乾燥した（２６．９ｇ、収率７７．５％、融点２２１℃の灰色がかった白色の粉末）。
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【国際調査報告】
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