(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｚ、およびＲ９−Ｒ１２は、本明細書で説明した意味を有する）、それらの薬学的に許容することのできる塩は、血中グルコース水準を低下させ、インスリン非依存型糖尿病のような哺乳類における疾患を治療するのに有用である。やはり開示されるのは、医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を調製する方法および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体である。【化】2005527554.tif 000070
2005527554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005527554.tif 000047
による化合物または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
Ｘは、xが、１、２もしくは３である（ＣＲ１Ｒ２）xであるか、またはＸは、
−（ＣＲ３Ｒ４）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ３Ｒ４）−、
−（ＣＲ３Ｒ４）−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ３Ｒ４）−であり、
ここで、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または共に結合したＲ３およびＲ４は、＝Ｏであるか、またはＲ３−Ｒ６は、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＹおよびＺは、（ＣＲ１Ｒ２）ｎおよび（ＣＲ３Ｒ４）ｍであり、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり；
Ｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｅは、ＣＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７の一方は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして他方は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＥは、置換されたヘテロアリールもしくは
【化２】
2005527554.tif 000048
であり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そして
Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］。
【請求項２】
請求項１の化合物［ここで、
Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３】
2005527554.tif 000049
であり、ここで、
【化４】
2005527554.tif 000050
は、結合点を示し；
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そして
Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］。
【請求項３】
請求項２の化合物［ここで、
Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そして
Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］。
【請求項４】
請求項３の化合物［ここで、
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＣＨである］。
【請求項５】
請求項３の化合物［ここで、
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、Ｎである］。
【請求項６】
請求項３の化合物［ここで、
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＮまたはＣＨである］。
【請求項７】
請求項２の化合物［ここで、
Ｘは、
【化５】
2005527554.tif 000051
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＣＨである］。
【請求項８】
請求項２の化合物［ここで、
Ｘは、
【化６】
2005527554.tif 000052
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、Ｎである］。
【請求項９】
請求項２の化合物［ここで、
Ｘは、
【化７】
2005527554.tif 000053
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｊ−Ｒ９は、ＣＨであり；
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＮまたはＣＨである］。
【請求項１０】
【化８】
2005527554.tif 000054
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸メチルエステル；
【化９】
2005527554.tif 000055
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１０】
2005527554.tif 000056
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１１】
2005527554.tif 000057
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１２】
2005527554.tif 000058
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクテ−６−エン−４−イン酸；
【化１３】
2005527554.tif 000059
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクテ−６−エン−４−イン酸；
【化１４】
2005527554.tif 000060
６−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１５】
2005527554.tif 000061
６−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１６】
2005527554.tif 000062
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１７】
2005527554.tif 000063
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化１８】
2005527554.tif 000064
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；または
【化１９】
2005527554.tif 000065
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸
である化合物。
【請求項１１】
担体、希釈剤または医薬品賦形剤と混合した、請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類におけるインスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症を治療、予防または制御する方法であって、それを必要とする哺乳類に効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
異常インスリンおよび／または循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、もしくは副甲状腺ホルモンと関係するグルコース障害のしるしに苦しむ患者を治療する、または肥満患者における体重を減少させる方法であって、患者に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
式ＩＡ
【化２０】
2005527554.tif 000066
［ここで、Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そしてＪ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）メシラートのニトリルへの変換；
（ｊ）ニトリルの第一級アルコールへの変換；
（ｋ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｌ）ＴＭＳアセチレンを形成するためＴＭＳアセチリドでのハロゲン化物の置換；
（ｍ）加水分解によるＴＭＳ基の除去；
（ｎ）プロパルギルアルコールを形成するため塩基でのアセチレンの処理およびホルムアルデヒドとの反応；
（ｏ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｐ）エステルを形成するため゛Ｘ゛でのアルキル化に続く脱炭酸反応；および
（ｑ）エステルの加水分解
を含む前記方法。
【化２１】
2005527554.tif 000067
【請求項１５】
式ＩＢ
【化２２】
2005527554.tif 000068
［ここで、Ｒ´は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そしてＪ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］の化合物を調製する方法であって、
（ｈ）アルコールのアルデヒドへの酸化；
（ｉ）アルデヒドへのＴＭＳアセチリドの付加；
（ｊ）加水分解によるＴＭＳ基の除去；
（ｋ）プロパルギルアルコールを形成するため塩基でのアセチレンの処理およびホルムアルデヒドとの反応；
（ｌ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｍ）エステルを形成するため゛Ｘ゛でのアルキル化に続く脱炭酸反応；および
（ｎ）式ＩＢの化合物を得るためエステルの加水分解
を含む前記方法。
【化２３】
2005527554.tif 000069
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願物の相互参照
この出願物は、２００２年４月３日に出願された米国仮出願番号６０／３６９，７８７による優先権の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、抗糖尿病薬として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＩ型糖尿病、即ちインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、発生が増加している顕著な保健医療問題である。１９９０年から１９９８年の間に、米国におけるＮＩＤＤＭの有病率は、３３パーセント増加し、約１３００万人になった。更に５００万人が、診断されていないＮＩＤＤＭを有すると推定され、一方では更に１４００万人が耐糖能障害を有する。糖尿病と関連した直接的医療費は、主として、糖尿病性血管症、アテローム動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、ならびに網膜症、白内障形成、および緑内障のような糖尿病性眼合併症を含む高血糖が関係する糖尿病の合併症のため、１９９７年に４４０億ドルであった。
【０００４】
ＮＩＤＤＭは、インスリン抵抗性の現象と関係する多数の疾患状態の一つである。インスリン抵抗性は、体全体または個々の組織、例えば骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝組織におけるインスリンの作用に対する減少した感受性と定義される。インスリン抵抗性は、糖尿病を有する又は有しない多数の個々人に起きる。インスリン抵抗性症候群（以後ＩＲＳ）は、インスリン抵抗性；高インスリン血症；インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；動脈性高血圧；中心性（内蔵）肥満；および異常脂質血症を含む一群の症状発現を指す。
【０００５】
ＩＲＳ治療および従って糖尿病治療の第一の目標は、急性および長期疾患合併症を予防するために血中グルコース水準を下げることである。いくつかの理由で、加減された食事および増やされた運動は、グルコース制御の目標を達成するための成功した治療選択肢かもしれない。加減された食事および増やされた運動が成功しない場合、経口抗糖尿病薬を用いる薬物療法が開始される。
【０００６】
今日までに、多数の経口抗糖尿病薬が開発されてきた。例えば、スルホニル尿素類は、一般に、インスリンを刺激するのに用いられる。ビグアナイド・メトホルミンは、一般に、インスリン感受性を改善し肝グルコース生成を減少させるのに用いられる。アカルボースは、食後の高血糖を制限するのに用いられる。チアゾリジン２，４ジオン類は、インスリン作用を増強するのに用いられる。
【０００７】
ＮＩＤＤＭの治療のための新規な薬物療法は、部分的には、新規なペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの発見に集中してきた。ＰＰＡＲｓは、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、およびビタミンＤ受容体を含む転写因子の核内受容体スーパーファミリーの構成員である。ＰＰＡＲｓは、脂質代謝を制御する蛋白質の発現を調節するのに役割を演じる。３種のＰＰＡＲサブタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲγがある。
【０００８】
各ＰＰＡＲ受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の違いを示す。例えば、ＰＰＡＲγは、脂肪組織において最も豊富に、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞ならびにマクロファージにおいてより低水準で発現する。それぞれγ１およびγ２として同定されたＰＰＡＲγの２種のアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞シグナリング、脂質貯蔵、および脂肪代謝を仲介する。今日までに集められた証拠は、ＰＰＡＲγが、抗糖尿病薬の１クラスであるチアゾリジン２，４ジオン類のインスリン増感作用を仲介する第一の、そしておそらく唯一の分子標的であるという結論を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
単一療法または多剤併用療法の状況では、新規且つ確立された経口抗糖尿病薬は、未だ、不均一且つ限定さえされている効果を有すると考えられている。経口抗糖尿病薬療法の効果は、部分的には、乏しい若しくは限定される血糖制御、または受け入れることのできない副作用による患者の乏しい服薬遵守のため制限されるかもしれない。これらの副作用には、水腫、体重増加、又はより深刻な合併症さえ含まれる。例えば、低血糖が、スルホニル尿素類を服用するいくらかの患者において観察される。置換されたビグアナイドであるメトホルミンは、下痢および胃腸の不快感を引き起こしかねない。最後に、水腫、体重増加、および或る場合には、肝毒性が、いくつかのチアゾリジン２，４ジオン抗糖尿病薬の投与に結び付けられてきた。２種以上の上記の物質を用いる多剤併用療法は、ありふれているが、一般的に血糖制御における増大した改善をもたらすのみである。
【００１０】
結果として、単独で又は組み合わせて用いることのできる、そして液体貯留、末梢水腫、体重増加、又はより深刻な合併症のような副作用を引き起こさない経口抗糖尿病薬に対する要求が存する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これら及びその他の要求は、式Ｉ
【化２４】
2005527554.tif 000003
の化合物または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
Ｘは、xが、１、２、３である（ＣＲ１Ｒ２）xであるか、またはＸは、
−（ＣＲ３Ｒ４）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ３Ｒ４）−、
−（ＣＲ３Ｒ４）−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ３Ｒ４）−であり、
ここで、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または共に結合したＲ３およびＲ４は、＝Ｏであるか、またはＲ３−Ｒ６は、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＹおよびＺは、（ＣＲ１Ｒ２）ｎおよび（ＣＲ３Ｒ４）ｍであり、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり；
Ｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｅは、ＣＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７の一方は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして他方は、ＳＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＥは、置換されたヘテロアリールもしくは
【化２５】
2005527554.tif 000004
であり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そして
Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］に向けられる本出願物により特許請求される本発明によって取り組まれている。
【００１２】
やはり提供されるものは、
【化２６】
2005527554.tif 000005
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸メチルエステル；
【化２７】
2005527554.tif 000006
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；
【化２８】
2005527554.tif 000007
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化２９】
2005527554.tif 000008
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；
【化３０】
2005527554.tif 000009
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクテ−６−エン−４−イン酸；
【化３１】
2005527554.tif 000010
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクテ−６エン−４−イン酸；
【化３２】
2005527554.tif 000011
６−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化３３】
2005527554.tif 000012
６−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化３４】
2005527554.tif 000013
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化３５】
2005527554.tif 000014
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸；
【化３６】
2005527554.tif 000015
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸；または
【化３７】
2005527554.tif 000016
６−メトキシ−８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸
である化合物である。
【００１３】
やはり提供されるものは、担体、希釈剤または医薬品賦形剤と混合した、式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００１４】
やはり提供されるものは、それを必要とする哺乳類に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、または高インスリン血症を治療、予防または制御する方法である。
【００１５】
やはり提供されるものは、患者に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、異常インスリンおよび／または循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、もしくは副甲状腺ホルモンと関係するグルコース障害のしるしに苦しむ患者を治療する方法である。
【００１６】
やはり提供されるものは、それを必要とする哺乳類に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、肥満哺乳類の体重を減少させる方法である。
【００１７】
やはり提供されるものは、式ＩＡ
【化３８】
2005527554.tif 000017
［ここで、Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そしてＪ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）メシラートのニトリルへの変換；
（ｂ）ニトリルの第一級アルコールへの変換；
（ｃ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｄ）ＴＭＳアセチレンを形成するためＴＭＳアセチリドでのハロゲン化物の置換；
（ｅ）加水分解によるＴＭＳ基の除去；
（ｆ）プロパルギルアルコールを形成するため塩基でのアセチレンの処理およびホルムアルデヒドとの反応；
（ｇ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｈ）エステルを形成するため゛Ｘ゛でのアルキル化に続く脱炭酸反応；および
（ｉ）エステルの加水分解
を含む前記方法である。
【化３９】
2005527554.tif 000018
【００１８】
やはり提供されるものは、式ＩＢ
【化４０】
2005527554.tif 000019
［ここで、Ｒ´は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルであり；そしてＪ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）アルコールのアルデヒドへの酸化；
（ｂ）アルデヒドへのＴＭＳアセチリドの付加；
（ｃ）加水分解によるＴＭＳ基の除去；
（ｄ）プロパルギルアルコールを形成するため塩基でのアセチレンの処理およびホルムアルデヒドとの反応；
（ｅ）第一級アルコールのハロゲン化物への変換；
（ｆ）エステルを形成するため゛Ｘ゛でのアルキル化に続く脱炭酸反応；および
（ｇ）式ＩＢの化合物を得るためエステルの加水分解
を含む前記方法である。
【化４１】
2005527554.tif 000020
【００１９】
特に断らない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖の両方の基を表すが、分枝鎖異性体、例えば”イソプロピル”を特別に言及している場合は、個々の基、例えば”プロピル”への言及は直鎖基のみを含有する。
【００２０】
用語゛アルキル゛は、１から７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−イソプロピルヘプチルが含まれる。
【００２１】
用語゛アリール゛は、５から１２個の炭素原子を有する、そして、置換されていない、またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルのために上記で列挙した３個までの置換基で置換された環式または多環式芳香族環を意味する。アリール基の例としては、フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル、および４´−ブロモビフェニルが挙げられる。
【００２２】
用語゛ヘテロアリール゛は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１から８個のヘテロ原子を有する芳香族環式または縮合多環式環系を意味する。ヘテロアリール基または縮合ヘテロアリール基は、置換されなくてもよいし、またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルのために上述したものから選ばれる１から３個の置換基により置換されてもよい、例えば、シアノチエニルおよびホルミルピロリル。
【００２３】
代表的ヘテロアリール基としては、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾイル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルが挙げられる。
【００２４】
８から２０個の原子の芳香族縮合ヘテロアリール基としては、１−、２−，３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−，３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。代表的縮合ヘテロアリール基としては、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００２５】
置換されても良いし又は置換されなくても良い本発明の状況において用いる特定のヘテロアリール基としては、
【化４２】
2005527554.tif 000021
が、結合点を示す以下の基が挙げられる。
【化４３】
2005527554.tif 000022
【００２６】
アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、テトラハロエチル、ペンタハロエチル、チオール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、およびアミノスルホニルから選ばれる１から４個の基で置換されてもよい。置換されたアルキル基の例としては、フルオロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシメチル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシペンチル、３，５−ジブロモ−６−アミノカルボニルデシル、および４−エチルスルフィニルオクチルが挙げられる。
【００２７】
用語゛プロドラッグ゛は、インビボで活性化合物に変換される化合物を表す。用語゛プロドラッグ基゛は、Ｅが置換されたヘテロアリールまたは−ＣＯ２Ｈである式Ｉの活性化合物にインビボで変換される部分を表す。このような基は、一般に当業界で知られており、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、およびＮ−モルホリノにより置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのようなエステルプロドラッグを形成するエステル形成基ならびにジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノのようなアミド形成基が挙げられる。他のプロドラッグ基としては、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＭ＋がカチオンを表すＯ−Ｍ＋が挙げられる。好ましいカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウムが挙げられる。他のカチオンとしては、マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。更なるプロドラッグ基としては、Ｍ＋＋が、マグネシウムまたはカルシウムのような２価のカチオンであるＯ＝Ｍ＋＋が挙げられる。
【００２８】
用語゛糖尿病゛は、高血糖を誘導する、グルコース利用が害された一代謝障害を指す。糖尿病の病因論および形態学ならびにその後期合併症の概観は、当業界の開業医に入手可能である、例えば、ロビンズ(Robins)の疾患の病理の基礎(Pathologic Basis of Disease)(第５版、９１０−９２２ページ）。害されたグルコース利用およびインスリン抵抗性と関係する他の代謝障害には、前に述べたＩＲＳが含まれる。ＮＩＤＤＭの主要な後期合併症（糖尿病性血管症、アテローム動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、ならびに網膜症、白内障形成および緑内障のような糖尿病性眼合併症）に加え、異常脂質血症グルココルチコイドが誘導するインスリン抵抗性、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血糖、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧を含む多数の他の症状が、ＮＩＤＤＭに関連している。これらの症状の簡単な定義は、いずれの医学辞典でも得られる、例えば、ステッドマンの医学辞典(Stedman's
Medical Dictionary)（第１０版）。
【００２９】
キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性およびラセミ形態で存在すること、及びそのようになることもできることは、当業者等により理解される。ある化合物は、多形を示すことができる。本発明が、本明細書で述べた有用な性質を有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学的に活性、多形、または立体異性体形態、またはその混合物も包含することは、理解されるはずであり、光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割により、光学的に活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により）および当業界で周知である本明細書で説明される標準試験を用い、または他の類似の試験を用いて活性または細胞毒性を測定する方法は、当業界で周知である。
【００３０】
基、置換基、および範囲について下記で列挙される特定の好ましい相当物は、具体的説明のためだけであり、それらは、他の定義された相当物または基もしくは置換基のために定義された範囲にある他の相当物を排除しない。
【００３１】
詳しくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであってもよく；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであってもよく；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであってもよい。
【００３２】
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであってもよい。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであってもよい。
【００３４】
アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであってもよい。
【００３５】
ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）またはキノリル（又はそのＮ−オキシド）であってもよい。
【００３６】
一態様において、式Ｉの化合物におけるＸの相当物は、
【化４４】
2005527554.tif 000023
であり、ここで、
【化４５】
2005527554.tif 000024
は、結合点を示す。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルである。
また、Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであってもよいが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない。
【００３７】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルである。
また、Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであってもよいが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＣＨである。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、Ｎである。
【００４０】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＮまたはＣＨである。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、
【化４６】
2005527554.tif 000025
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｂは、Ｈである。
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ９−Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイルまたはハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルである。
また、Ｊ、Ｋ、およびＬの内、１つ、２つ、または３つが、Ｎであるが、但し、Ｊ、Ｋ、またはＬがＮである場合、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は、その位置には存在しない。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、−
【化４７】
2005527554.tif 000026
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＣＨである。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、
【化４８】
2005527554.tif 000027
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、ＮまたはＣＨである。
【００４４】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｘは、
【化４９】
2005527554.tif 000028
であり、ここで、Ｒ´は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｂは、Ｈであり；
Ｅは、ＣＯ２Ｈである。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｊ−Ｒ９は、ＮまたはＣＨである。
Ｋ−Ｒ１２は、ＣＨであり；そして
Ｌ−Ｒ１０は、Ｎである。
【００４５】
式Ｉの化合物を調製するための方法および新規な中間体が、本発明の更なる態様として提供され、そして一般的基の意味が、特に修正しない限り上記で示される通りである以下の手法により具体的に説明される。
【００４６】
模式図１は、式ＩＡの化合物である本発明の化合物を調製する一方法を表す。このように、１−１のメシラート基のシアン化物での置換により、ニトリル１−２を得る。ニトリル１−２は、次いで、相当するカルボン酸１−３に加水分解される。酸１−３は、一級アルコール１−４に還元され、フィンケルスタイン(Finkelstein)−型条件下でハロゲン化物１−５（臭化物のような、とはいえ塩化物または沃化物も製造することができる）に変換される。臭化物１−５は、次いで、リチウムトリメチルシリルアセチリドで処理されてＴＭＳ−保護アセチレン１−６を得る。ＴＭＳ基が１−６から除去されて遊離のアセチレン１−７を得る。アセチレン１−７は、次いで、塩基で処理され、ホルムアルデヒドと反応してプロパルギルアルコール１−８を得る。一級アルコール１−８は、次いで、前に示した条件を用いてハロゲン化物１−９に変換される。臭化物は、次いで、゛Ｘ゛の存在下でアルキル化剤として用いられ、マロナートの脱炭酸反応後、エステルとしての標的化合物１−１０を調製する。エステル１−１０は、次いで、本発明の化合物ＩＡに変換される。
【化５０】
2005527554.tif 000029
【００４７】
式ＩＢの化合物である本発明の化合物への更なるアプローチが、模式図２に提供される。このように、１−１の一級アルコールは、当業者に利用可能な条件下で、相当するアルデヒド２−１に酸化される。アルデヒド２−１は、次いで、リチウムトリメチルシリルアセチリドで処理されて二級アルコール２−２を得、これは、アセタートとして保護されてもよいし、またはメチルエーテルに変換されてもよい。２−２のトリメチルシリル基は除去されて遊離のアセチレン２−３を得る。アセチレン２−３は、塩基で処理され、次いで、ホルムアルデヒドでクエンチされてプロパルギルアルコール２−４を得る。一級アルコール２−４は、次いで、前に示した条件を用いてハロゲン化物２−５に変換される。臭化物２−５は、次いで、゛Ｘ゛の存在下でアルキル化剤として用いられ、マロナートの脱炭酸反応後、エステルとしての標的化合物２−６を調製する。エステル２−６は、次いで、本発明の化合物ＩＡに変換される。
【化５１】
2005527554.tif 000030
【００４８】
式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体として有用である。また、式Ｉの化合物は、保護基および保護基化学を用いて調製することができることを指摘する。保護基の適切な使用および選択は、当業者により周知であり、下記の特定の例に限定されない。また、このような基は、化学的に反応性の部位を保護するだけでなく、溶解度を増大させるか、あるいは反対に物理的性質を変えるのに役立つことが理解されるはずである。保護基調製および脱保護の良い一般的参考文献は、Ｔ．Ｗ．グリーン(T. W. Green)およびＰ．Ｇ．ウッツ(P. G. Wuts)による゛有機合成における保護基(Protecting Groups
in Organic Synthesis)゛である。酸化および還元等のような多数の一般的反応は、詳細に示していないが、当業者により理解される方法により行うことができる。一般的変換は、リチャード・ラロック(Richard
Larock)による゛包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformation)゛およびウィリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)により出版された゛有機合成法の概論(Compendium
of Organic Synthetic Methods)゛シリーズに十分概説されている。通常、出発物質は、特に断らない限り、商業源から得られる。
【００４９】
式Ｉのいくつかの化合物は、薬学的に許容することのできる酸付加および／または塩基塩を更に形成することができる。これらの全ての形態が、本発明の範囲内にある。
【００５０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような無毒の無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。このような塩には、従って、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。やはり考えられるのは、アミノ酸の塩例えばアルギン酸塩等およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、バージ，Ｓ．Ｍ．(Berge, S. M.)等,゛製薬塩(Pharamaceutical Salts)゛,Journal of
Pharmaceutical science, 1977; 66:1-19参照）。
【００５１】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸を接触させて塩を得ることにより調製する。
【００５２】
薬学的に許容することのできる塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、上記バージ，Ｓ．Ｍ．１９７７参照）。
【００５３】
酸性化合物の塩基付加塩は、従来法で遊離酸形態と十分な量の所望の塩基を接触させて塩を得ることにより調製する。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。通常、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）立体配置で存在することができる。本発明は、全ての鏡像異性体およびエピマー形態、ならびにその適切な混合物を含む。
【００５６】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として処方し、選択された投与経路、即ち、経口的または非経口的、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に適応した種々の形態でヒト患者のような哺乳類受容者に投与することができる。
【００５７】
従って、本化合物は、不活性な希釈剤または同化できる食用担体のような薬学的に許容することのできるビヒクルと組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与することができる。それらは、硬または軟シェルゼラチンカプセル剤に封入することができる、錠剤へと圧縮することができる、または患者の食事の食物に直接混ぜることができる。経口的治療投与には、本活性化合物は、１種以上の医薬品賦形剤と合せ、そして摂取可能な錠剤、バッカル剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート剤等の形態で用いることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、当然のことながら、変えることができ、所定の単位剤形の重量の約２から約６０％が、好都合かもしれない。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な用量水準が得られるほどのものである。
【００５８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、やはり、以下のもの：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような医薬品賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および白糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤または加えることのできる、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボフレーバーのような着香剤を含有することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担体を含有しても良い。種々の他の材料は、被覆剤として又は固形単位剤形の物理的形態を違うように変えるため存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、セラックまたは糖等で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、本活性化合物、甘味剤としての白糖またはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびにサクランボまたはオレンジフレーバーのような着香剤を含有してもよい。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するのに用いる任意の材料は、薬学的に許容することができ、且つ用いる量では実質的に無毒であるべきである。加えて、本活性化合物は、徐放製剤および仕掛けになるよう合せることができる。
【００５９】
本活性化合物は、やはり、輸液または注射により静脈的に又は腹腔内的に投与することもできる。活性化合物又はその塩の液剤は、水中に調製することができ、無毒の表面活性剤と混合してもよい。分散剤は、やはり、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物中に、ならびに油中に調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの製剤は、微生物の生育を防止するため保存剤を含有する。
【００６０】
注射または輸液に適した製薬剤形としては、滅菌注射用若しくは輸液用、またはリポソームにカプセル化できる液剤または分散剤の即時の調製に適応される活性有効成分を含む滅菌水性液剤または分散剤または滅菌散剤を挙げることができる。全ての場合において、最終的剤形は、製造および貯蔵条件下で、無菌、液体且つ安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒のグリセリルエステル、及びその適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散剤の場合必要とされる粒子サイズの維持により、または表面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、バッファーまたは塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によりもたらすことができる。
【００６１】
無菌の注射用液剤は、必要とされる量の本活性化合物を上記で列挙した種々の他の成分と共に適切な溶媒中で混合し、必要に応じて、続いて濾過滅菌することにより調製する。無菌の注射用液剤の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分および前もって滅菌濾過した溶液中に存在する更なる所望の成分の粉末を得る減圧乾燥および凍結乾燥法である。
【００６２】
局所投与には、本化合物は、それらが液体である場合、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、固体または液体であってもよい皮膚科学的に許容することのできる担体と組み合わせた組成物または処方物としてそれらを皮膚に投与することが、通常、望ましい。
【００６３】
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等のような細かく分割した固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物が、無毒の表面活性剤の助けを借りてもよいが、効果的な水準で溶解または分散することのできる、水、アルコール類またはグリコール類または水−アルコール／グリセロール混合物が挙げられる。芳香剤および更なる抗微生物薬のようなアジュバントを加えて、所定の用途にあう性質を最適化することができる。その結果できた液体組成物は、吸収パッドから適用する、包帯および他の手当て用品にしみ込ませるために用いる、またはポンプ−型もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【００６４】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改質セルロースまたは改質ミネラル材料のような増粘剤も、また、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための塗ることのできるペースト剤、ゲル剤、軟膏、石鹸剤等を形成することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物を皮膚に供給するのに用いることのできる有用な皮膚科学的組成物の例は、当業界で公知である；例えば、ジャクェット(Jacquet)等（米国特許第４，６０８，３９２号）、ゲリア(Geria)（米国特許第４，９９２，４７８号）、スミス(Smith)等（米国特許第４，５５９，１５７号）およびワーツマン(Wortzman)（米国特許第４，８２０，５０８号）参照。
【００６６】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物、ヒトにおける効果的用量の外挿法は、当業界で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００６７】
通常、ローション剤のような液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１−２５ｗｔ％、好ましくは約０．５−１０ｗｔ％である。ゲル剤または散剤のような半固形または固形組成物における濃度は、約０．１−５ｗｔ％、好ましくは約０．５−２．５ｗｔ％である。
【００６８】
治療の用途に必要とされる本化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩と共に変わるだけでなく、投与経路、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および状態と共に変わり、最終的に担当医または臨床医の裁量下にある。
【００６９】
一般的には、しかしながら、適切な用量は、約０．００５から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．１から約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、１日当たり受領者の体重キログラム当たり０．０３から約５０ｍｇ、好ましくは０．０６から９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【００７０】
本化合物は、例えば、単位剤形当たり０．０５から１０００ｍｇ、好都合には０．１から７５０ｍｇ、最も好都合には０．５から５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形で都合よく投与することができる。
【００７１】
理想的には、有効成分は、約０．００５から約７５μＭ、好ましくは約０．０１から５０μＭ、最も好ましくは約０．０２から約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、生理食塩水中の有効成分の０．０００５から５％溶液の静脈注射により、または約０．０１−１ｍｇの有効成分を含有する大形丸剤として経口的に投与することにより達成することができる。望ましい血中水準は、約０．０００１−５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを提供する連続輸液により、または約０．００４−１５ｍｇ／ｋｇの有効成分を含有する断続的輸液により維持することができる。
【００７２】
所望の用量は、１回量で、または例えば、１日当たり２回、３回、４回以上の細かに分けた用量で適切な間隔で投与される分割量として都合よく提供することができる。細かに分けた用量それ自体は、例えば、吹き入れ器からの多数回の吸入または滴剤の眼への複数回の適用によるような多数の不連続のおおまかに間隔をあけた投与へと更に分割することができる。
【００７３】
本発明の化合物の抗糖尿病能力は、当業界で周知である薬理学的モデルを用いて、例えば、下記に説明される試験のようなモデルを用いて示される。
【００７４】
試験Ａ−  ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞分化測定（ＡＤＰＤＩＦＦ）
この測定を用いて、脂肪細胞分化を誘導する推定上のＰＰＡＲ−γリガンドの可能性を測定する。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の脂肪生成を促進する潜在的ＰＰＡＲ−γリガンドの能力を測定する定量法が確立されている。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、９６ウェルのプレートにプレーティングする（ウェル当たり２０，０００細胞）。集密的になった後、ＰＰＡＲ−γリガンド置換およびＰＰＡＲ−γキメラ受容体転写測定により陽性であると初めに評価された化合物を、４日間２．５、５．０および１０μＭの最終濃度（ｎ＝３）で加える。各プレートは、陽性の対照（５ｕＭのＢＲＬ４９６５３および５ｕＭのトログリタゾン(Troglitazone)）およびビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を含む。薬物処理後５日目にＦＢＳを含有する培地で細胞を再度満たし、更に４−６日間インキュベートする。蛍光親油性染色ＢＯＤＩＰＹで細胞を染色して細胞の脂肪含量を定量する。測定を、９６ウェルプレートフォーマット用に最適化する。薬物処理の約１０日後、細胞を、３％ホルマリン溶液中で１５分間固定し、続いて室温で２０分間ＢＯＤＩＰＹ（８０μｇ／ｍｌ）で染色する。プレートを、次いで、ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ装置にかけＢＯＤＩＰＹの蛍光（励起＝４８５／２０；発光＝５３０／２５）を測定する。スプレッド・シートに雛形を作ってＢＯＤＩＰＹ測定の平均値を計算し、５μＭでのＢＲＬ４９６５３の％として報告する。
【００７５】
試験Ｂ−  ＡＮＴＣＶ１アンタゴニスト転写測定
ＡＮＴＣＶ１転写測定は、アフリカミドリザルの腎臓細胞系であるＣＶ−１細胞を、ＴＫ  ＴＡＴＡボックスの上流に位置する脂肪酸結合蛋白質（ＦＡＴＰ）プロモーターの断片を含むルシフェラーゼレポーター構築物でトランスフェクションするインビトロ測定である。トランスフェクション効率は、参照プラスミドＣＭＶβ−ガラクトシダーゼの共トランスフェクションにより制御される。ＤＮＡｓを、エレクトロポレーションにより細胞中に一過的にトランスフェクションし、細胞を９６ウェルの皿にプレーティングする。試験化合物を、３００ｎＭのＢＲＬが入っている個々のウェル内で２５μＭの最終濃度に希釈する。対照ウェルには、０．５％ＤＭＳＯビヒクル対照、２５μＭおよび３００ｎＭのＢＲＬでアンタゴニストＰＤ  ０１５７７２４−００００、または３００ｎＭのＢＲＬ単独のいずれかが含まれる。細胞を両方の薬物と共に４８時間インキュベートし、次いで、取り出す。ＥＧ＆Ｇバーソールドマイクロルマット(Berthold MicroLumat)ＬＢ９６Ｐ発光計によりトロピックス(Tropix)のデュアル・ルシフェラーゼ・キットを用いて、ルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性について溶解物を測定する。各測定におけるＢＲＬ４９６５３の活性化倍数は、測定が妥当であると考えられるためには４を超えていなければならない。
【００７６】
生の数字をエクセル(Excel)スプレッドシートに移し、ルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比率を、各化合物について決定する。各化合物についてパーセントＢＲＬ４９６５３阻害を、各化合物のルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比率をＤＭＳＯビヒクル対照のルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比率で割ることにより算定する。この数字を、次いで、以下の等式：％ＢＲＬ阻害＝（ＢＲＬ活性化倍数−試験化合物活性化倍数＆ＢＲＬ／ＢＲＬ活性化倍数−１）ｘ１００に当てはめる。
【００７７】
試験Ｃ−  ＣＶ−１ネィティブ受容体転写測定（ＭＫＮＲＣＶ１）
この測定の目的は、ＣＶ−１細胞における内因性核内受容体を活性化するリガンドを同定することである。プロトコール：ＣＶ−１細胞を、ＴＫ  ＴＡＴＡボックスの上流にＦＡＴＰプロモーターの断片を含むルシフェラーゼレポーターおよびＣＭＶベータ−ガラクトシダーゼのプラスミドで共トランスフェクションする。トランスフェクションした細胞を、試験リガンドと共に４８時間インキュベートする。細胞溶解物を取り出し、ルシフェラーゼおよびベータ−ガラクトシダーゼ活性を測定する。説明：細胞溶解物中のルシフェラーゼおよびベータ−ガラクトシダーゼ活性を、ＥＧ＆Ｇバーソールド発光計を用いて測定する。これらの値を、ベータ−ガラクトシダーゼに対するルシフェラーゼ比率を算定し、そしてデータを比較化合物ＢＲＬ４９６５３のパーセント活性として表すエクセルワークシートに入力する。
【００７８】
試験Ｄ−  血中グルコース測定（グルコースΔ）
眠らずに４時間断食した動物の尾部静脈穿刺（全血５μｌ）により投与の４時間後にグルコースを得る。血液を、グルコースキュベット内へ毛管作用により引き入れ、ヘモキュー(HemoCue)グルコース分析器（リアンダイアグノスティックス(Ryan Diagnostics))内で読み取る。グルコース水準が４００ｍｇ／ｄｌより高い（高い範囲を計る）場合、血液を生理食塩水で１：２に希釈し、結果に２をかける。
【００７９】
試験Ｅ−  ３Ｔ３−Ｌ１一過性レポーター測定
この測定を用いて、マウスａＰ２遺伝子のプロモーター／エンハンサーを活性化する推定上のＰＰＡＲ−γリガンドの可能性を測定する。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、１０％仔ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中でコラーゲン被覆したプレートで集密的後４８時間培養する。細胞を、次いで、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．５−ｍＭのメチルイソブチルキサンチン、０．２５μＭのデキサメタゾン、および１μｇ／ｍｌのインスリンを含有するＤＭＥＭ中で約３日間培養する。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡでプレートからはがし、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁する。
【００８０】
この測定に用いるレポーター構築物は、ＴＫｐＧＬ３ルシフェラーゼベクターのクローニング部位に挿入されたマウスａＰ２遺伝子の−５．４Ｋｂ５´フランキング領域から成る。トランスフェクション効率は、参照プラスミドＣＭＶβ−ガラクトシダーゼの共トランスフェクションにより制御される。レポーター構築物および参照プラスミドを、エレクトロポレーションにより細胞中に一過的に共トランスフェクションする。トランスフェクションした細胞をコラーゲン被覆した９６ウェルのプレートにプレーティングし、一晩培養する。細胞を、次いで、試験化合物と共に４８時間インキュベートし、次いで、取り出す。ＥＧ＆ＧバーソールドマイクロルマットＬＢ９６Ｐ発光計によりトロピックスの二光(Dual-Light)（登録商標）ルシフェラーゼ・キットを用いて、ルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性について溶解物を測定する。
【００８１】
データを、表１にまとめる。
【表１】
2005527554.tif 000031
【００８２】
通常、本発明の化合物は、試験Ａで説明したように脂肪細胞分化を誘導することができる。試験Ｂから得られる結果は、特に、本発明の化合物が、マウスにおけるグルコース水準を低下させることができることを示している。
【００８３】
本発明の化合物は、脂肪細胞分化を誘導し、血中グルコース水準を低下させる。それだけで、それらは、インスリン抵抗性と関連する疾患を治療するのに有用であってもよい。このような疾患としては、ＮＩＤＤＭ、糖尿病性血管症、アテローム動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、ならびに網膜症、白内障形成、および緑内障のような糖尿病性眼合併症、ならびにグルココルチコイドが誘導するインスリン抵抗性、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血糖、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧が挙げられる。
【００８４】
よって、本発明は、やはり、そのヒトまたは哺乳類に効果的な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、インスリン抵抗性が関係してきてグルコース低下が望まれるそれを必要とするヒトまたは他の哺乳類における疾患を治療する方法を含む。本発明は、また、その哺乳類に効果的な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性を治療または予防する方法を含む。更に、本発明の化合物は、他のグルコース低下薬およびＰＰＡＲγアゴニストの発見および評価を助ける薬理学的および生化学的道具としてインビトロまたはインビボで用いることができる。
【００８５】
一般式１−１０または２−６のエステル（模式図１および２参照）は、本発明の化合物へと容易に加水分解される。よって、本発明は、また、式１−１０または２−６の化合物を加水分解することによる式Ｉの化合物を調製する方法も含む。
【００８６】
よって、一般式１−１０または２−６のエステルは、式Ｉの化合物のプロドラッグとして機能するよう決定付けることができる。よって、本発明は、また、そのヒトまたは哺乳類に効果的な量の式１−１０または２−６の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、インスリン抵抗性が関係してきてグルコース低下が望まれるそれを必要とするヒトまたは他の哺乳類における疾患を治療する方法を含む。
【実施例】
【００８７】
以下の非制限的実施例および関連の生物学的データは、本発明を更に説明することを意図する。
【００８８】
実施例
【化５２】
2005527554.tif 000032
トルエン−４−スルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（１−１）の合成
Ｎ２雰囲気下−２０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（１２．５ｇ、６１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２６ｍＬ、１８４ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。この溶液を、次いで、塩化トルエンスルホニル（１４．１ｇ、７３．８ミリモル）で処理し、反応物を、１６時間にわたって２３℃に平衡にした。反応物を、水、５％Ｎａ２ＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌ、および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗製トシラート１（２１．３ｇ）を更に精製することなく次の工程へと進めた。Ｍ＋１＝３５８．２
【００８９】
【化５３】
2005527554.tif 000033
３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオニトリル（１−２）の合成
メタンスルホン酸エステル１−１（２１ｇ、５９ミリモル）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＫＣＮ（７．８ｇ、１２０ミリモル）の懸濁液に加え、２３℃で１６時間攪拌し、次いで、２時間５０℃に加熱した。反応物を更に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で除去して１２．４ｇの粗製ニトリル１−２を得、更に精製することなく次の工程に進めた。Ｍ＋１＝２１３．１
【００９０】
【化５４】
2005527554.tif 000034
３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸（１−３）の合成
ＫＯＨ（１３ｇ、２３５ミリモル）を、ニトリル１−２（１２．４ｇ、５８．６８ミリモル）を含有するエタノール／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物に加え、８時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、残分を水性ＨＣｌでｐＨ＝２へと酸性にした。析出した固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥器内で一晩乾燥した。回収した１３．５ｇの酸１−３を、更に精製することなく次の工程に用いた。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９７（２Ｈ，ｍ）；７．４５（３Ｈ，ｍ）；２．８４（４Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）．Ｍ＋１＝２３２．１
【００９１】
【化５５】
2005527554.tif 000035
３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オール（１−４）の合成
酸１−３（４．６ｇ、２０ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下２３℃でメタノール／トルエンの１:１混合物３００ｍＬに溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（２０ｍＬ、４０ミリモル）を、色が持続するまで滴下し、更に４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分を減圧下で１時間乾燥した。残分を、次いで、３００ｍＬのメタノールに再溶解し、Ｎ２雰囲気下に置いた。ＮａＢＨ４（１０ｇ、２６４ミリモル）を加え、反応物を４時間攪拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、残分を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、３．１ｇの生成物１−４を白色結晶（７１％）Ｍ．Ｐ．として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：８．０１（２Ｈ，ｍ）；７．４４（３Ｈ，ｍ）；３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８，１１．４Ｈｚ）；２．６８（２Ｈ，ｔ，６．８，１３．７Ｈｚ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；１．９１（２Ｈ，ｍ）．
【００９２】
【化５６】
2005527554.tif 000036
４−（３−ブロモ−プロピル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１−５）の合成
アルコール１−４（３ｇ、１３．８ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（４．３５ｇ、１６．６ミリモル）に続いてＣＢｒ４（５．５ｇ、１６．６ミリモル）を小分けして加えた。反応温度は、８時間にわたり２３℃に平衡にした。２０ｇのＳｉＯ２ゲルを加え、溶媒を減圧下で除去した。乾燥したシリカゲルをフィルターに入れ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で洗浄した。濾液を最小容量に減らし、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるクロマトグラフィーにかけて３．５ｇの生成物１−５を透明な油状物質（９０％収率）として得た。Ｍ＋１＝２８０．０／２８２．１
【００９３】
【化５７】
2005527554.tif 000037
５−メチル−２−フェニル−４−（５−トリメチルシラニル−ペンチ−４−イニル）−オキサゾール（１−６）の合成
臭化物１−５（３．２ｇ、１２．２ミリモル）を、ＴＨＦ：ＤＭＰＵの１:１混合物（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下０℃に冷却した。トリメチルシリルリチウムアセチリド（５０ｍＬ、２５ミリモル）を、注射器を介して溶液に加え、１６時間２３℃に平衡にした。溶液を、分液漏斗で水およびＥｔＯＡｃに分けた。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残分を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるクロマトグラフィーにかけて１．９ｇの生成物を透明な油状物質（５０％収率）として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．８２（２Ｈ，ｍ）；７．２７（３Ｈ，ｍ）；２．４６（２Ｈ，ｍ）；２．２０（３Ｈ，ｓ）；２．１０（２Ｈ，ｍ）；１．７６（２Ｈ，ｍ）；０．０１（９Ｈ，ｓ）．Ｍ＋１＝２９８．１
【００９４】
【化５８】
2005527554.tif 000038
５−メチル−４−ペンチ−４−イニル−２−フェニル−オキサゾール（１−７）の合成
アルキン１−６（１．９ｇ、６．３ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下２３℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。１０％ＫＯＨの水溶液（１０ｍＬ）を、次いで、加え、反応物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分けた。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製生成物１−７を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【００９５】
【化５９】
2005527554.tif 000039
６−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−ヘキシ−２−イン−１−オール（１−８）の合成
アルキン１−７（１．４４ｇ、６．４ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ｎＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、９．０ミリモル）を、次いで、加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（３２０ｍｇ、９．６ミリモル）を、次いで、一度に加え、反応物を、１６時間にわたり２３℃に平衡にする間攪拌した。反応物を、水性希ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いる残分のクロマトグラフィーにより１．５ｇの生成物１−８を透明な黄色がかった油状物質（９２％）として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９７（＠Ｈ，ｍ）；７．４３（３Ｈ，ｍ）；４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）；２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；２．２７（２Ｈ，ｍ）；１．８９（２Ｈ，ｍ）．Ｍ＋１＝２５６．２．
【００９６】
【化６０】
2005527554.tif 000040
４−（６−ブロモ−ヘキシ−４−イニル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１−９）の合成
アルコール１−８（１．２ｇ、４．７ミリモル）を、臭化物１−５の調製と類似した方法で処理した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるクロマトグラフィーにより、生成物１−９を無色油状物質（１．７ｇ）として８０％収率で得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９７（２Ｈ，ｍ）；７．４０（３Ｈ，ｍ）；３．９３（２Ｈ，ｓ）；２．６０（２Ｈ，ｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．２８（２Ｈ，ｍ）；１．８９（２Ｈ，ｍ）．
【００９７】
【化６１】
2005527554.tif 000041
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−ピロール−１−イル−オクチ−４−イン酸メチルエステル（１−１０）の合成
Ｎ２雰囲気下−７８℃でＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２−ピロロ−酢酸メチル（１８２ｍｇ、１．３１ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．６５ｍＬ、１．５７ミリモル）を加え、−７８℃で４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化物９（５００ｍｇ、１．５７ミリモル）の溶液を、注射器を介して加え、溶液を、０．５時間にわたり２３℃に平衡にした。溶液を水に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。５％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより１９０ｍｇの生成物１−１０を黄色がかった油状物質（３８％）として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ）；７．４３（３Ｈ，ｍ）；６．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）；６．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）；４．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；２．９２（２Ｈ，Ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４，６．８，９．２，１３．６Ｈｚ）Ｍ＋１＝３７７．
【００９８】
【化６２】
2005527554.tif 000042
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−（プロペニル−ビニル−アミノ）−オクチ−４−イン酸（１−１１）の合成
エステル１−１０（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を、２３℃でＴＨＦ:水の１:１混合物に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加え、溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分をＥｔＯＡｃおよび水性ＨＣｌに分けた。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去により、１４０ｍｇの黄色がかった油状物質（９８％）を得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９２（２Ｈ，ｍ）；７．４２（３Ｈ，ｍ）；６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９，３．６Ｈｚ）；６．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２，３．６Ｈｚ）；４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．０Ｈｚ）；２．９６（２Ｈ，ｍ）；２．８４（２Ｈ，ｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；２．２３（２Ｈ，ｍ）；１．８１（２Ｈ，ｍ）．Ｍ＋１＝３６３．ＣＨＮ（理論値）Ｃ＝７２．９１％，Ｈ＝６．１２％，Ｎ＝１３．２４％；測定値７２．１１％，Ｈ＝５．６％，Ｎ＝７．４２％．生物学的データ：ＥＣ５０＝ＡＤ３Ｔ３−Ｌ１レポーター測定において８９ｎＭ．１０８％ロシグリタゾン(rosiglitazone)の最大応答
【００９９】
【化６３】
2005527554.tif 000043
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−オクチ−４−イン酸エチルエステル（１−１２）の合成
２−ピロロ−酢酸メチルの代わりに２−チオフェン酢酸エチルを用いたことを除いては、エステル１−１０と同様の方法で調製した。クロマトグラフィーにより、２０６ｍｇのエチルエステル１−１２（３８％収率）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９９（２Ｈ，ｍ）；７．４３（３Ｈ，ｍ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．１Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｍ）；４．２２（２Ｈ，ｍ）；４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｍ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．１４（２Ｈ，ｍ）；１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ）．Ｍ＋１＝４０８．２．
【０１００】
【化６４】
2005527554.tif 000044
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−オクチ−４−イン酸（１−１３）の合成
エステル１−１２を、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用い１−１１の調製と同様の方法で加水分解して９０ｍｇの酸１−１３（４７％収率）を得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９７（２Ｈ，ｍ）；７．４３（３Ｈ，ｍ）；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｍ）；４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．７Ｈｚ）；２．８９（２Ｈ，ｍ）；２．６２（２Ｈ，ｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．２３（２Ｈ，ｍ）；１．８２（２Ｈ，ｍ）．Ｍ＋１＝３６３．２．生物学的データ：ＥＣ５０＝ＡＤ３Ｔ３−Ｌ１レポーター測定において３０３ｎＭ．９７％ロシグリタゾンの最大応答。
【０１０１】
【化６５】
2005527554.tif 000045
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸エチルエステル（１−１４）の合成
カリウムｔ−ブトキシド（２．６ｍＬ、２．６ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸エチルエステル（３５５ｍｇ、２．３ミリモル）の溶液に加え、１時間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化物１−９（１．５ｇ、４．５ミリモル）の溶液を、次いで、加え、溶液を１時間０℃に平衡にした。反応物を、次いで、水性希ＨＣｌに注ぎいれ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、モノ−１−４−およびビス−アルキル化生成物の混合物５５０ｍｇを得た。混合物を分離せず、加水分解工程に用いた。
【０１０２】
【化６６】
2005527554.tif 000046
８−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−オクチ−４−イン酸（１−１５）の合成
粗製エチルエステル１−１４を、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用い１−１４の調製と同様の方法で加水分解して酸ＰＤ３４２７１６およびジ−アルキル化生成物の混合物３５０ｍｇを得た。２０％ＥｔＯａｃ／ヘキサン類１％酢酸）を用いるクロマトグラフィーにより１３０ｍｇの所望の酸１−１５を白色粉末（両方の工程で全体の収率１５％）として得た。ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（δ）：７．９２（２Ｈ，ｍ）；７．７０（２Ｈ，ｍ）；７．４２（３Ｈ，ｍ）；５．５３（１Ｈ，ｍ）；３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，２．９，１４．６Ｈｚ）；２．７３（１Ｈ，ｍ）；２．６３（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２４（２Ｈ，ｍ）；１．７６（２Ｈ，ｍ）．Ｍ＋１＝３６５．２．生物学的データ：ＥＣ５０＝ＡＤ３Ｔ３−Ｌ１レポーター測定において１５ｎＭ。１０３％ロシグリタゾンの最大応答。２０ｍｇ／Ｋｇで３日後のＯｂ／Ｏｂ糖尿病マウスモデルにおける血中グルコース正常化。
【０１０３】
処方物例
以下は、ヒトにおける治療または予防用途のための式Ｉの化合物を含有する代表的医薬剤形を具体的に説明する。
（ｉ）錠剤                      ｍｇ／錠剤      
本発明の化合物                  ２５．０
ラクトース                      ５０．０
トウモロコシデンプン（混合用）  １０．０
トウモロコシデンプン（ペースト）１０．０
ステアリン酸マグネシウム（１％）  ３．０        
３００．０
【０１０４】
ビフェニルスルホンアミド、ラクトース、およびトウモロコシデンプン（混合用）を、均一に混合する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合粉末を粒状にする。湿潤顆粒を、８番の手動ふるいを通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤へと圧縮する。このような錠剤は、治療のため１日に１回から４回ヒトに投与することができる。
【０１０５】
（ｉｉ）錠剤                ｍｇ／カプセル
本発明の化合物                １０．０
コロイド二酸化ケイ素            １．５
ラクトース                  ４６５．５
予めゼラチン化したデンプン  １２０．０
ステアリン酸マグネシウム（１％）３．０      
６００．０
（ｉｉｉ）経口液剤用製剤            量      
本発明の化合物                  ４００ｍｇ
ソルビトール溶液（７０％Ｎ．Ｆ．）４０ｍＬ
安息香酸ナトリウム                ２０ｍｇ
サッカリン                          ５ｍｇ
サクランボフレーバー              ２０ｍｇ
蒸留水  処方量                  １００ｍＬ
ソルビトール溶液を、４０ｍＬの蒸留水に加え、ビフェニルスルホンアミドをその中に溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および染料を加え、溶解する。容量を、蒸留水で１００ｍＬに調整する。シロップの各ミリリットルは、４ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１０６】
（ｉｖ）非経口液剤
注射のための７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの水の溶液に、２０ｇの本発明の化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、１Ｎの塩酸でｐＨを６．５に調整し、注射用水で容量を１０００ｍＬにする。処方物を滅菌し、それぞれ２．０ｍＬが入る５．０ｍＬのアンプルに充填し、窒素下で密封する。
（ｖ）注射用１（１ｍｇ／ｍＬ）    量      
本発明の化合物                  １．０
リン酸水素ニナトリウム          １２．０
リン酸二水素ナトリウム          ０．７
塩化ナトリウム                  ４．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液          処方量
（７．０−７．５にｐＨ調整）
注射用水                        処方量  １ｍＬになるよう加える
（ｖｉ）注射用２（１０ｍｇ／ｍＬ）  量      
本発明の化合物                １０．０
リン酸二水素ナトリウム          １．１
リン酸水素二ナトリウム          ０．３
ポリエチレングリコ４００    ２００．０
Ｎ塩酸溶液                      処方量
（７．０−７．５にｐＨ調整）
注射用水                        処方量  １ｍＬになるよう加える
（ｖｉｉ）注射用３（１０ｍｇ／ｍＬ）  量      
本発明の化合物                      ２０．０
オレイン酸                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン  ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン    １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン  ５，０００．０
【０１０７】
全ての特許、および特許書類は、参照によりあたかも個々に取り込むように参照により本明細書に含めるものとする。本発明を、種々の特定の好ましい態様および技法を参照することにより説明してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまりながら多数の変形および改変を為すことができることが分かるはずである。
【国際調査報告】
2005527554.tif 000071
2005527554.tif 000072
2005527554.tif 000073