(57)【要約】本発明は、早期分娩、早産または月経困難症を予防および／または処置するための、式（Ｉ）の新規なピロリジン誘導体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物としてのその光学活性体、およびそのラセミ体、ならびにそれらの塩に関し、式中、Ｒ1は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6−アルキルを含むかそれらからなる基から選択される。
2005533828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピロリジン誘導体、
【化１】
2005533828.tif 000062
その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物としてのその光学活性体、およびそのラセミ体、ならびにそれらの塩であって、
式中、Ｒ1が、ＨおよびＣ1〜Ｃ6−アルキルを含むかそれらからなる基から選択され；
Ｒ2が、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノを含むかまたはそれらからなる基から選択され；
Ｒ3が、アリールおよびヘテロアリールを含むかまたはそれらからなる基から選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲ4からなる群より選択され、
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールを含むかまたはそれらからなる基から選択されるか；または
Ｒ2とＲ4が、それらが結合しているＮ原子と共に５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することも可能であり；そして
ｎが１〜３の整数である、ピロリジン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1がメチルである、請求項１に記載のピロリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3がフェニルである、請求項１または２に記載のピロリジン誘導体。
【請求項４】
ｎが整数の１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ2とＲ4が、それらが結合しているＮ原子と共に５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜４のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
【請求項６】
ＸがＯまたはＮＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
【請求項７】
以下の
（３ＥＺ、５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３Ｅ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３Ｚ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝アセテート；
｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］−メトキシ｝酢酸；
２−｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］−メトキシ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
２−｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］−メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（３ＥＺ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
Ｎ−｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム；
（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム、
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
【請求項８】
医薬品として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジン。
【請求項９】
早期分娩、早産または月経困難症を予防および／または処置するための医薬品の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物としての光学活性体、ならびにそれらの塩の使用。
【請求項１０】
オキシトシン受容体の修飾作用を必要とする障害を処置するための医薬品の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジンの使用。
【請求項１１】
オキシトシン受容体活性に関連する障害を処置または予防するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記修飾作用が、オキシトシン受容体を遮断すること、またはオキシトシンのその受容体への結合に拮抗することにある、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体と、そのための製薬上許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）のアルコール誘導体をアルキル化剤Ｒ2−ＬＧを用いてＯ−アルキル化する工程であって、ＬＧは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは先に定義されたものである工程を含む、ＸがＯである請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体を調製するための方法。
【化２】
2005533828.tif 000063
【請求項１５】
式（ＸＩ）のアルデヒド誘導体をアミンＨＮＲ2Ｒ4を用いて還元アミノ化する工程であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは先に定義されたものである工程を含む、ＸがＮＲ4である請求項１〜７のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体を調製するための方法。
【化３】
2005533828.tif 000064
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に医薬品として使用するための、新規なピロリジン誘導体、ならびにそのようなピロリジン誘導体を含む医薬製剤を目的とする。前記ピロリジン誘導体は、早期分娩（ｐｒｅｔｅｒｍ  ｌａｂｏｒ）、早産（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｂｉｒｔｈ）、月経困難症を処置したりおよび／または予防したりするのに有用である。このピロリジン誘導体は、オキシトシン受容体に対する修飾活性、とりわけ拮抗活性を示すのが好ましい。前記化合物が、オキシトシンによってもたらされる、早期分娩、早産および月経困難症などの疾病状態を処置したりおよび／または予防したりするので有用であれば、より好ましい。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン（ＯＴ）は、環状ノナ−ペプチドであって、その活性は、現在ではＯＴ受容体（ＯＴ−Ｒ）に分類される特定のＧタンパク質共役型受容体の活性化によって媒介される（１）。
【０００３】
オキシトシン（ＯＴ）は、分娩の際に哺乳類の子宮に収縮を起こさせる。それに対応するオキシトシン受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属していて、Ｖ1およびＶ2バソプレシン受容体と類似している。ＯＴ受容体は妊娠の過程で劇的に増加する。ＯＴ受容体の濃度が、自発的子宮活動と相関があることが示された（２、３）。分娩の際には、ＯＴによって誘発される子宮の収縮が頸部の拡張をもたらし、最終的には胎児が膣管を通って移動する。場合によっては、この収縮が、胎児に完全な生存能力が備わる前に起きてしまって、その結果として早期分娩となってしまう。早期分娩および早産は望ましいものではないが、その理由は、それらが周産期罹患率の主原因となっているからである。したがって、早期分娩を管理することは、産科学の分野においては重要な課題となっている。
【０００４】
近年になって、ホルモンであるオキシトシンが、哺乳類、特にヒトの分娩を開始させるのに重要な役割を果たしているということを示唆する強力な証拠が蓄積されてきている。それにより、オキシトシンが、子宮筋を収縮させること、および子宮内膜／脱落膜で収縮性のプロスタグランジンを合成、放出を増強させることによって、直接的さらには間接的にも、前記のような作用を発揮させるのであろうと、考えられるようになった。これらのプロスタグランジンはさらに、頸部熟成プロセスにおいても、役割を果たすこともある。このオキシトシン受容体の「上方制御」および子宮の感受性の増大は、分娩予定日に向けてエストロゲンの血漿レベルが上昇するという刺激作用が原因となっていると考えられる。オキシトシンを下方制御することによって、オキシトシンの子宮に対する直接的（収縮）および間接的（プロスタグランジン合成の増加）作用を遮断することが可能となると予想される。オキシトシンモジュレーター、たとえば、遮断物質または拮抗物質は、早期分娩の処置には効果的であろうと考えられる。
【０００５】
オキシトシンに関連するさらなる症状は月経困難症であって、これは、月経にともなう痛みまたは不快感を特徴とする。この痛みは、子宮収縮および虚血からくるもので、おそらくは、分泌期子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの作用によって媒介されているものと、考えられている。オキシトシンの子宮に対する間接的および直積的な作用の両方を遮断することによって、オキシトシン拮抗物質が月経困難症を処置するための候補物質となりうる。
【０００６】
現在、オキシトシンの作用に対抗する薬剤のいくつかが臨床試験で使用されている（４）。そのような子宮収縮抑制薬（すなわち、子宮弛緩薬）としては、ベータ−２−アドレナリン作動薬、硫酸マグネシウムおよびエタノールなどが挙げられる。先行しているベータ−２−アドレナリン作動薬はリトドリンであるが、このものは乳児における、頻拍、レニン分泌亢進、高血糖および反応性低血糖を含む、多くの心血管および代謝面での副作用の原因となっている。さらに、テルブタリンやアルブテロールを含めたベータ−２−アドレナリン作動薬では、リトドリンの副作用と同じような副作用を有している。４〜８ｍｇ／ｄＬの治療域を超える血漿濃度における硫酸マグネシウムは、心伝導および神経筋伝達の阻害、呼吸抑制および心停止を引き起こす原因となるので、腎機能が不全な場合にはこの薬剤は適していない。エタノールは、早期分娩を防止するにはリトドリンと同等の有効性を持っているが、リトドリンの投与で得られるような、胎児の呼吸困難の発生率の低下に相当するようなものがない。
【０００７】
ペプチドＯＴ拮抗薬のアトシバンは、ペプチドのほとんどのものが有している問題を抱えていて、腸における分解があるために、経口でのバイオアベイラビリティが低い。そのような化合物は、非経口的に投与しなければならない。
【０００８】
ペプチドホルモン受容体としての非ペプチド系のリガンドを開発できれば、この問題が解決できると期待されている。低分子の選択的オキシトシン拮抗物質がメルク（Ｍｅｒｃｋ）から報告されている。環状ヘキサペプチドに加えて、メルク（Ｍｅｒｃｋ）は経口投与可能なＯＴ拮抗物質として、インダニルピペリジンおよびトリル−ピペラジンを示唆している（５）。国際公開第９６／２２７７５号パンフレットおよび米国特許第５，７５６，４９７号明細書において、メルク（Ｍｅｒｃｋ）はＯＴ受容体拮抗物質として、ベンゾオキサジニルピペリジンまたはベンゾオキサジノンを報告している。
【０００９】
特定のスルホンアミドが、オキシトシン（ｏｃｙｔｏｃｉｎ）受容体のところでオキシトシン（ｏｃｙｔｏｃｉｎ）に拮抗すると報告されている。エルフ・サノフィ（Ｅｌｆ  Ｓａｎｏｆｉ）から出願された欧州特許出願公開第Ａ０４６９９８４号明細書および欧州特許出願公開第Ａ０５２６３４８号明細書には、Ｎ−スルホニルインドリンがバソプレシンの拮抗物質およびオキシトシン受容体として働くことが報告されている。
【００１０】
アメリカン・サイアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）の米国特許第５，８８９，００１号明細書には、ピラゾールベンゾジアゼピン誘導体が、バソプレシンおよびオキシトシン拮抗物質として特許請求されている。
【００１１】
最近になって、たとえばピロリジンアミドおよび縮合環ヘテロアリールで置換したピロリジンのような、ピロリジン誘導体がオキシトシン受容体拮抗物質として開発された（国際公開第０１／７２７０５号パンフレット）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において本発明は、式Ｉの新規なピロリジン誘導体を提供する。
【化１】
2005533828.tif 000003
【００１３】
式（Ｉ）におけるＲ1は、Ｈおよび置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルからなる群より選択される。Ｒ1は好ましくはＨまたはメチルである。
【００１４】
式（Ｉ）におけるＲ2は、以下のものからなる群より選択される：水素、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、置換または非置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、アシル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、および置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ。
【００１５】
式（Ｉ）におけるＲ3は、置換または非置換のアリール、ならびに、置換および非置換のヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１６】
式（Ｉ）におけるＸは、ＯまたはＮＲ4からなる群より選択される。ここでＲ4は、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロリル（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ）、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換および非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ4は好ましくはＨまたはメチルもしくはエチル基のようなＣ1〜Ｃ6−アルキル基である。
【００１７】
以上に代わるものとして式（Ｉ）におけるＲ2とＲ4が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、置換または非置換の、５〜８員環の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル環、たとえば、ピペリジニルまたはピペラジニル部分を形成していてもよく、それらは場合によっては、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していてもよい。
【００１８】
式（Ｉ）におけるｎは、１〜３、より好ましくは１または２の整数である。
【００１９】
第２の態様において本発明は、医薬品として使用するための式Ｉの新規なピロリジン誘導体を提供する。
【００２０】
第３の態様において本発明は、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアと一緒に式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
第４の態様において本発明は、早期分娩、早産、月経困難症の処置および／または予防に有用な医薬組成物を製剤するための、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
第５の態様において本発明は、ＯＴ受容体の機能を修飾するための式Ｉで表される化合物を提供する。
【００２３】
第６の態様において本発明は、たとえば早期分娩、早産、月経困難症のようなＯＴ受容体に関連する疾病を処置するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２４】
第７の態様において本発明は、患者の必要に応じて有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、たとえば早期分娩、早産、月経困難症のようなＯＴ受容体に関連する疾病を処置するための方法を提供する。
【００２５】
第８の態様において本発明は、式Ｉで表される化合物を合成する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の目的は、早期分娩、早産および月経困難症を処置および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
【００２７】
本発明の目的は特に、哺乳類、特にヒトの疾病状態におけるＯＴの機能を、拮抗にいたらせることを含めて、下方制御することが可能な化合物を提供することである。
【００２８】
本発明の目的はさらに、修飾作用により好ましくはオキシトシン受容体を下方制御または拮抗にいたらせる低分子化合物を提供することである。
【００２９】
その上、本発明の目的は、前記低分子化合物を調製するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、早期分娩および月経困難症、および／またはオキシトシン受容体によって媒介される疾病を処置するための新しいカテゴリーの医薬製剤を提供することである。
【００３０】
最後に挙げる本発明の目的は、たとえばオキシトシンのその受容体に対する結合に拮抗することによって作用して、オキシトシン拮抗物質を伴う早期分娩のような、オキシトシン受容体により媒介される障害を処置および／または予防するための方法を提供することである。
【００３１】
以下のパラグラフにおいて、本発明による化合物を作り上げている様々な化学的な部分の定義を行うが、この定義は、本明細書および特許請求項の全体を通して適用することを意図してはいるが、ただし、特に明記した定義ではより広い範囲の定義とする。
【００３２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基のことを指す。この用語の例を挙げれば、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基である。
【００３３】
「アリール」とは、単一環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチル）などを有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基のことを指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」とは、ベンジル、フェネチルなどのアリール置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００３５】
「ヘテロアリール」とは、単環式複素環式芳香族、または２環式もしくは３環式の縮合環−複素環式芳香族基のことを指す。複素環式芳香族基の具体例を挙げれば、場合によっては置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、またはベンゾキノリル、などがある。
【００３６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール置換基、たとえば２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを含む、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００３７】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１または２個のアルケニル不飽和サイトを有するアルケニル基のことを指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」とは、たとえば２−フェニルビニルなどのアリール置換基を有する、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル基のことを指す。
【００３９】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」とは、たとえば２−（３−ピリジニル）ビニルなどのヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基のことを指す。
【００４０】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和、好ましくはエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などのアルキニル基を有する、アルキニル基のことを指す。
【００４１】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」とは、たとえばフェニルエチニルなどのアリール置換基を有する、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基のことを指す。
【００４２】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」とは、２−チエニルエチニルなどのヘテロアリール置換基を有する、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基のことを指す。
【００４３】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」とは、単一環（たとえば、シクロヘキシル）または複数の縮合環（たとえば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基のことを指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、先に定義したＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基であって、その中の３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（ここでＲは、水素またはメチルと定義する）からなる群より選択されたヘテロ原子によって置換されているものを指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどのシクロアルキル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００４６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどのヘテロシクロアルキル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００４７】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
【００４８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ」とは、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基のことを指す。
【００４９】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒのことを指すが、ここでＲはとしては、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル」とは、２−アセチルエチルなどのアシル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００５１】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒのことを指すが、ここでＲはとしては、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。
【００５２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ」とは、２−（アセチルオキシ）エチルなどのアシルオキシ置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００５３】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒのことを指すが、ここでＲとしては、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ」とは、２−エトキシエチルなどのアルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基のことを指す。
【００５５】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」とは、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどのアルコキシカルボニル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００５７】
「アミノカルボニル」とは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’のことを指し、ここでＲとＲ’としてはそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロ−アリール」などが挙げられる。
【００５８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」とは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどのアミノカルボニル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００５９】
「アシルアミノ」とは基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’のことを指し、ここでＲとＲ’はそれぞれ独立して水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００６０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」とは、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどのアシルアミノ置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００６１】
「ウレイド」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”のことを指し、ここでＲとＲ’とＲ”はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここでＲ’とＲ”は、場合によっては、それらが結合している窒素原子を共有して、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することもできる。
【００６２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド」とは、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどのウレイド置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００６３】
「カルバメート」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’のことを指し、ここでＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００６４】
「アミノ」とは、基−ＮＲＲ’のことを指し、ここでＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であるが、ここで、ＲとＲ’は、場合によっては、それらが結合している窒素原子を共有して、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することもできる。
【００６５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」とは、２−（１−ピロリジニル）エチルなどのアミノ置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基のことを指す。
【００６６】
「アンモニウム」とは、正の電荷を持つ基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”のことを指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてここで、ＲとＲ’は、場合によっては、それらが結合している窒素原子を共有して、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することもできる。
【００６７】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子のことを指す。
【００６８】
「スルホニルオキシ」とは−ＯＳＯ2−Ｒのことを指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンたとえば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基で置換した「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００６９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」とは、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどのスルホニルオキシ置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００７０】
「スルホニル」とは、基「−ＳＯ2−Ｒ」のことを指し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンたとえば−ＳＯ2−ＣＦ3基で置換した「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００７１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル」とは、２−（メチルスルホニル）エチルなどのスルホニル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００７２】
「スルフィニル」とは基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」のことを指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、ハロゲンたとえば−ＳＯ−ＣＦ3基で置換した「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」から選択される。
【００７３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル」とは、２−（メチルスルフィニル）エチルなどのスルフィニル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００７４】
「スルファニル」とは、基−Ｓ−Ｒのことを指すが、ここでＲとしては、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、などが挙げられる。
【００７５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル」とは、２−（エチルスルファニル）エチルなどのスルファニル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００７６】
「スルホニルアミノ」とは基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’のことを指し、ここでＲとＲ’はそれぞれ独立して水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００７７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」とは、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどのスルホニルアミノ置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
【００７８】
「置換または非置換の」とは、個々の置換基の定義で特に束縛されない限り、上記の基、たとえば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」などの基が、場合によっては、以下に挙げる群より選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいということを意味する。「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなど。それに代わるものとして、前記の置換には、特にビシナルな置換基の場合に、近接する置換基が閉環するような状況が含まれていてよく、それによりたとえば、ラクタム、ラクトン、環状酸無水物などを形成したり、さらには、保護基を得るための場合のように閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールなどを形成したりしてもよい。
【００７９】
「製薬上許容できる塩または錯体」とは、以下に示す式（Ｉ）の化合物の塩または錯体のことを指す。そのような塩の例としては、式（Ｉ）の化合物と、有機または無機塩基たとえばアルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（たとえば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群より選択されるような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させるか、または、有機１級、２級または３級アルキルアミンとを反応させることにより形成される、塩基付加塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミンの塩が、本発明の範囲の中に含まれるものと考えられる。
【００８０】
さらに、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）から形成される酸付加塩、ならびに有機酸（たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸）から形成される塩などの塩も含まれる。
【００８１】
「薬剤的に活性な誘導体」とは、患者に投与したときに、直接的または間接的に、本明細書に開示されているような活性を与えることが可能な任意の化合物のことを指す。
【００８２】
「鏡像異性体過剰率」（ｅｅ）とは、不斉合成すなわち、ラセミ体ではない出発原料および／または試薬を含む合成、または少なくとも１種のエナンチオ選択的な工程を含む合成、によって得られる生成物に関連する。「ｅｅ」は、多い方の鏡像異性体の少ない方の鏡像異性体に対する過剰の大きさを表した百分率である［％ｅｅ＝％（多い方）−％（少ない方）］。不斉合成を用いない場合には、通常ラセミ体の生成物が得られるが、このものもＯＴ−Ｒ拮抗物質としての活性を有している。
【００８３】
「早期分娩（ｐｒｅｔｅｒｍ  ｌａｂｏｒ）」という用語または「早産性分娩（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｌａｂｏｒ）」という用語は、妊娠期間の正常な終了期よりも前に胎児が子宮から娩出されること、あるいはより具体的には、妊娠の第３７週よりも前に、子宮膣部展退と頸部の拡張を伴う分娩が開始されることを意味するものとする。それは、膣出血または破水を伴うこともあれば、伴わないこともある。
【００８４】
「月経困難症」という用語は、有痛性月経を意味するものとする。
【００８５】
「帝王切開」という用語は、胎児の分娩のために腹部および子宮壁を切開することを意味するものとする。
【００８６】
本発明には、式Ｉで表される化合物の幾何異性体、光学活性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、ラセミ体、およびさらに製薬上許容できる塩などが含まれる。
【００８７】
本発明による化合物は、式Ｉのものである。
【化２】
2005533828.tif 000004
【００８８】
式（Ｉ）におけるＲ1は、Ｈおよび置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルからなる群より選択される。Ｒ1は好ましくはＨまたはメチルである。
【００８９】
式（Ｉ）におけるＲ2は、以下のものからなる群より選択される：水素、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニルアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、置換または非置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、アシル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、置換および非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ。
【００９０】
式（Ｉ）におけるＲ3は、置換または非置換のアリール、および、置換または非置換のヘテロアリールからなる群より選択される。
【００９１】
式（Ｉ）におけるＸは、ＯまたはＮＲ4からなる群より選択され、ここでＲ4は、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロリル（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ）、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルアリール、および置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ4は好ましくはＨまたはメチルまたはエチル基のようなＣ1〜Ｃ6−アルキル基である。
【００９２】
以上に代わるものとして式（Ｉ）におけるＲ2とＲ4が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、置換または非置換の、５〜８員環の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル環、たとえば、ピペリジニルまたはピペラジニル部分を形成していてもよく、それらは場合によっては、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していてもよい。
【００９３】
式（Ｉ）におけるｎは、１〜３、より好ましくは１または２の整数である。
【００９４】
式Ｉで表される化合物におけるＲ2として好ましいのは、Ｈ、アシル好ましくはアセチル部分、場合により置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルコキシによって置換されたアリール、たとえば、メチルオキシ−フェニル基、場合によっては置換または非置換のアシル基またはエステル基、好ましくはギ酸または酢酸のｔ−ブチルエステルによって置換された、たとえばメチルまたはエチルのようなＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド、そして置換または非置換のヘテロアリール、好ましくはＮ−ピラゾールによって置換されたもの、からなる群より選択されるものである。
【００９５】
式Ｉで表される化合物のＲ3として好ましいのは、場合によっては置換または非置換のアリール基によって置換されたアリール基からなる群より選択されるものである。Ｒ3として特に好ましいのは、ビフェニルまたは２−メチルビフェニル部分である。
【００９６】
本発明の特に好ましい実施態様は式Ｉで表されるピロリジン誘導体で、ＸがＯまたはＮＨ、ｎが１または２のものである。
【００９７】
本発明のまた別な好ましい実施態様は式Ｉで表されるピロリジン誘導体で、ＸがＮＲ4であり、そしてここでＲ4とＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和または不飽和で、置換または非置換の、縮合環または非縮合環、好ましくは５または６員の複素環を形成しているもので、より好ましくは、ピペリジン、メチルピペラジンまたはイソインドール−１，３−ジオンである。
【００９８】
式Ｉの化合物は、疾病を処置するために使用することができる。
【００９９】
具体的には、式Ｉの化合物は、たとえば早期分娩、早産、月経困難症のような障害を処置するため、および帝王切開に至るまえに分娩を停止させるために使用するのに適している。本発明の化合物は、早期分娩、早産および月経困難症を処置するのに特に有用である。
【０１００】
好ましいことには、式Ｉで表される化合物単独、または医薬組成物の形態の中にある式Ｉで表される化合物はオキシトシン機能を修飾するために適していて、そのため、具体的には、オキシトシン受容体により媒介される障害を処置および／または予防することが可能となる。そのような修飾作用には、哺乳類、特にヒトにおけるオキシトシン受容体の拮抗によるＯＴ−Ｒ機能の抑制が含まれているのが好ましい。
【０１０１】
オキシトシン受容体の異常活性または機能亢進が、上に列挙した障害や疾病状態を含む様々な障害に含まれていることが多い。しがたって、本発明による化合物は、ＯＴ−Ｒ機能または経路を修飾することにより、障害を処置するために使用できる。ＯＴ−Ｒ機能または経路の修飾作用には、オキシトシン受容体の下方制御および／または抑制が含まれていてもよい。本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、またはさらなる医薬用薬剤、たとえば、さらなるＯＴ−Ｒモジュレーターと組み合わせて使用してもよい。
【０１０２】
医薬品として使用する場合、本発明のピロリジン誘導体は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。したがって、式Ｉの化合物と製薬上許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物もまた、本発明の範囲に含まれる。当業者ならば、医薬組成物に製剤するのに適した各種のキャリア、希釈剤または賦形剤についての知識を有している。
【０１０３】
本発明の化合物は、慣用されるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と共に、医薬組成物およびその単位剤形として製剤することが可能であり、そのような形態では、固体状物たとえば錠剤または充填カプセル剤、または液状物たとえば水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれらを充填したカプセル剤として使用できるがそれらはすべて経口で使用するものであり、または、非経口製剤（皮下用を含む）として使用するための滅菌注射水剤の形態もある。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の有効化合物または成分を加えても加えなくてもよいが、慣用の割合で成分を含むことができ、そのような単位剤形には、使用されるべき、意図した日用量の範囲に見合った、適切な有効量の有効成分を含むことができる。
【０１０４】
医薬品として使用する場合、本発明のピロリジン誘導体は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野では周知の方法により調製することができるが、少なくとも１種の有効化合物を含んでいる。一般に本発明の化合物は、医薬品として有効な量で投与される。この化合物の実際に投与する量は典型的には、医師により関連環境を配慮して決められるが、そのような環境に含まれるのは、処置すべき症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重およびレスポンス、患者の症状の重症度などである。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻孔内など、各種の経路により投与できる。意図する送達経路に応じてそれらの化合物は、注射用あるいは経口用の組成物として製剤するのが好ましい。経口投与のための組成物は、原薬の液状の水剤もしくは懸濁剤、または原薬粉末の形態をとることができる。しかしながらより一般的には、この組成物は、正確な投薬を容易にすることが可能な単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒトの患者およびその他の哺乳類に対する単一の投与量として適した物理的に分離させた単位のことを指し、それぞれの単位には、適切な医薬品添加物と組み合わせた、所望の治療効果を与えると計算された活性物質の所定の量を含む。典型的な単位剤形としては、液状組成物を予め計量して充填してあるアンプルまたはシリンジ、または固形組成物の場合のピル、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物においては、ピロリジン化合物はマイナー成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であって、残りは、各種のビヒクルまたはキャリアと、所望の投与形態に製剤するのに有用な加工助剤である。
【０１０６】
経口投与に適した液状の形態としては、緩衝剤、懸濁剤および分配剤、着色剤、香味剤などを加えた、適切な水系または非水系ビヒクルが挙げられる。固形の形態では、たとえば、以下に示す成分または類似の特性を有する化合物を各種含むことができる。結合剤たとえば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤たとえばデンプンまたはラクトース；崩壊剤たとえばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチ；滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤たとえばスクロースまたはサッカリン；または着香剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤。
【０１０７】
注射可能な組成物は典型的には、注射用無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当業者公知の注射可能なキャリアをベースにしている。先に述べたように、そのような組成物中の式Ｉのピロリジン誘導体は典型的にはマイナー成分であって、０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０１０８】
経口投与または注射可能な組成物について、上で述べた成分は単に代表的なものを挙げたに過ぎない。さらなる原料や加工技術などについては、参考文献（６）の第８部に記載がある。
【０１０９】
本発明の化合物は、徐放性の形態または徐放性薬物送達システムから投与することも可能である。代表的な徐放性材料についての記述もまた、文献（６）に見ることができる。
【０１１０】
本発明のさらなる目的は、式Ｉで表されるピロリジン誘導体を調製するための方法である。
【０１１１】
本発明で例に挙げるピロリジン誘導体は、以下に示す一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能または、先に述べた出発原料から調製することができる。典型的または好適な実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）を記しているが、特に断らない限り、その他の実験条件を使用することも可能であることは、理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変化するが、そのような条件は当業者ならば、慣用の最適化手順に従えば決めることが可能である。
【０１１２】
本発明の化合物の合成：
式Ｉの化合物のための合成経路の例を以下に記載する。
【０１１３】
以下の略号はそれぞれ、下記の定義を示すものとする。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ｃＨｅｘ：シクロヘキサン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＣＰ：ジエチルシアノホスフェート
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物
ＰｅｔＥｔｈｅｒ：石油エーテル
ＯＭｓ：Ｏ−メシラート＝Ｏ−メチルスルホネート
ＯＴｓ：Ｏ−トシラート＝Ｏ−トルエンスルホネート
ＴＢＡＦ：ｔ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＲＡＰ：テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
ｒｔ：室温
【０１１４】
ａ）アルコキシピロリジン：
Ｒ2部分の導入
一般式Ｉａ（式ＩにおいてＸがＯ）によるアルコキシピロリジン誘導体（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは式Ｉで定義したもの）は、対応する式ＩＩ（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）のピロリジン誘導体から調製することができる。式ＩＩのアルコール誘導体を、適切なアルキル化剤Ｒ2−ＬＧを使用することによって直接Ｏ−アルキル化をさせるが、ここでＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＭｓ、ＯＴｓなどの適当な脱離基である。別な方法として、化合物Ｉａを、スキーム１に示したようにして、ミツノブ型反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−ｔｙｐｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により得ることもできる。
【化３】
2005533828.tif 000005
【０１１５】
一般式Ｉａ（式Ｉで、ＸがＯ）によるアルコキシピロリジン誘導体の合成のための別な経路では、式ＩＩのアルコールをＭｓＣｌ、ＴｓＣｌまたはＰＰｈ3Ｂｒ2のようなハロゲン化剤と反応させることによって、中間体の一般式ＩＩａ（ここでＲ1、Ｒ3、ｎおよびＬＧは先に定義したもの）を調製する方法とすることもできる。この脱離基ＬＧを次いでＲ2ＯＭで置き換えるが、ここでＲ2は上に定義したもの、ＭはＨまたはＮａのような金属で、式Ｉａの化合物に導くためのものである。
【０１１６】
オキシム部分の導入
一般式ＩＩの化合物（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）は、一般式ＩＶの化合物（ここでＲ3およびｎは、先に定義したものであり、そしてここでＰＧ1は適当なアルコール保護基、好ましくはＴＢＤＭＳである）から調製することができる。一般式ＩＶのケトンを、一般式Ｖ（ここでＲ1は先に定義したものである）のヒドロキシルアミン誘導体と反応させる。ＰＧ1は、スキーム２に示したような、標準的な合成手法を使用した脱保護工程で除去する。
【化４】
2005533828.tif 000006
【０１１７】
ヒドロキシルアミンＶが、商品として入手できない場合には、たとえば、スキーム３に示したような標準的な状態を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミンと対応する式ＶＩのアルキル化剤（ここでＲ1は先に定義したもの、Ｘa＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とを反応させることによって、合成することができる。
【化５】
2005533828.tif 000007
【０１１８】
ケトピロリジンの生成：
一般式ＩＶのケトピロリジン（ここでＲ3、ｎおよびＰＧ1は先に定義したもの）は、スキーム４に示したようにして、対応する式ＶＩＩのヒドロキシピロリジン誘導体（ここでＲ3、ｎおよびＰＧ1は先に定義したもの）を、適当な酸化剤、たとえば、ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）2／ＴＥＡ（スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件）またはＮＭＯの存在下のＴＰＡＰで処理することによって、得ることができる。
【化６】
2005533828.tif 000008
【０１１９】
還元工程
一般式ＶＩＩのヒドロキシピロリジン誘導体（ここでＲ3およびｎは先に定義したもの、ＰＧ1は保護基）は、スキーム５に記載したようにして、対応する式ＶＩＩＩのピロリジンカルボン酸誘導体（ここでＲ3およびｎは先に定義したもの、Ｒ7はＨまたはアルキル基、ＰＧ2は適当な保護基）を、適当な保護／脱保護工程をしながら、還元させることによって、得ることができる。好ましい還元剤は、Ｒ7がアルキル基の場合ならＬｉＢＨ4、またはＲ7がＨの場合ならＬＡＨまたはＢＨ3・ＤＭＳである。
【化７】
2005533828.tif 000009
【０１２０】
カップリング工程
一般式ＶＩＩＩの保護されたピロリジンカルボン酸誘導体（ここでＲ3、ｎ、Ｒ7およびＰＧ2は先に定義したもの）は、スキーム６に示したようにして、一般式ＩＸの化合物（ここでｎ、Ｒ7およびＰＧ2は先に定義したもの、ＰＧ3はＨまたは適当なＮ−保護基、好ましくはＢｏｃ）を、一般式Ｒ3−ＣＯ−Ｙのアシル化剤（ここでＲ3は先に定義したもの、Ｙは各種適当な脱離基）と反応させることによって調製する。
【化８】
2005533828.tif 000010
【０１２１】
アシル化剤として好ましいのは、酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）またはカルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）で、適当なペプチドカップリング剤たとえばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＥＣＰその他と組み合わせて使用する。
【０１２２】
一般に、出発原料は式ＩＸの化合物であり、これは、一般的に商品として購入することができる（たとえば、保護した３−ヒドロキシプロリン、ホモ−３−ヒドロキシプロリン、３−ヒドロキシピロリジン５−プロピオン酸）。
【０１２３】
その他の出発原料（たとえば、式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸIＸおよびＸＸの化合物）も、市販されている式ＩＸの化合物から式ＸＩＩの中間体を経て、得ることができる。
【０１２４】
この場合、一般式ＩＸの第１のカルボン酸誘導体は、スキーム７に記載したようにして、一般式ＸＩＩの誘導体に還元することができる（ここでＰＧ2、ＰＧ3、Ｒ7は先に定義したもの、ｎ＝２または３）。
【化９】
2005533828.tif 000011
【０１２５】
次いで式ＸＩＩの化合物を、古典的な保護／脱保護と官能基変換、当業者には周知の特に１個または２個の炭素の同族体化法を実施する（７、８）。
【０１２６】
１つの好ましい方法は、一般式ＸＩＩの化合物（ここでＰＧ2およびＰＧ3は先に定義したもの、ｎは２または３）の１つの炭素による同族体化からなり、スキーム８に記載したように、シアニドにより脱離基を置き換え、それに続けて加水分解を行うことによって、ＸＶのカルボン酸（ここでＰＧ2、ＰＧ3およびｎは先に定義したもの）とするか、または還元によって一般式ＸＶＩのアミノ化合物（ここでＰＧ2、ＰＧ3およびｎは先に定義したもの）を得る。
【化１０】
2005533828.tif 000012
【０１２７】
２炭素同族体化の場合には、１つの好ましい手順は、一般式ＸＩＩの化合物（ここでＰＧ2、ＰＧ3およびｎは先に定義したもの）を酸化させて得られる一般式ＸＶＩＩＩのアルデヒドを、スキーム９に記載したようにして、ウィッティッヒ・ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）試薬と反応させることにより得ることよりなる。このようにして得られた化合物を次いで還元して、一般式ＸＩＸの化合物（ここでＰＧ2、ＰＧ3、ｎおよびＲ7は先に定義したもの）とする。
【化１１】
2005533828.tif 000013
【０１２８】
上述の４種の主な化学変換反応、すなわち、カップリング工程、還元工程、オキシム生成およびＲ2基の導入は、順序を変えて実施することも可能である。合成の順序の最も適した選択は、置換基Ｒ1〜Ｒ4、ｎ、Ｘおよびその他のパラメーターの特性によって決まってくるが、その評価は当業者ならば可能である。
【０１２９】
ｂ）アミノピロリジン：
Ｒ2基の導入
一般式Ｉｂ（式Ｉで、ＸがＮＲ4）で表されるアミノアルキルピロリジン誘導体（ここでＲ1〜Ｒ4およびｎは式Ｉで定義されたもの）は、スキーム１０に示したようにして、ａ）においてスキーム１）により式ＩＩの化合物から得られた対応するピロリジン誘導体ＩＩａ（ここでＲ1、Ｒ3、ｎおよびＬＧは先に定義したもの）から、ＬＧ基を対応するアミンＨＮＲ2Ｒ4で置き換えることによって調製することができる。
【化１２】
2005533828.tif 000014
【０１３０】
一般式Ｉｂ（式Ｉで、ＸがＮＲ4）で表されるアミノアルキルピロリジン誘導体（ここでＲ1〜Ｒ4およびｎは先に定義したもの）を調製するためのまた別な方法を、スキーム１１に記載する。このような方法によれば、一般式ＩＩのピロリジン誘導体（このものは、式ＩＶの化合物から得ることができる、スキーム２参照）（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）におけるヒドロキシ部分を、そのような変換についての周知の条件、たとえば、ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）2、ＴＥＡ（スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件）またはデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬を用いて酸化させて、対応するアルデヒドとする。次いでそのアルデヒドを、アミンＨＮＲ2Ｒ4（ここでＲ2とＲ4は先に定義したもの）と還元条件下で反応させる。
【化１３】
2005533828.tif 000015
【０１３１】
一般式Ｉｂで表されるアミノアルキルピロリジン誘導体（ここでＲ4はＨ、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）では、別な合成経路を用いることも可能である。次いで、一般式Ｉｂ（式Ｉで、ＸがＮＨ）で表されるアミノアルキルピロリジン誘導体を、スキーム１２に示したようにして、対応する式ＩＩＩのアミノアルキルピロリジン誘導体（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）をＲ2−ＬＧ（ここでＲ2とＬＧは先に定義したもの）を用いて直接アルキル化するか、または適当な還元剤を使用して、式Ｒ2ＣＨＯのアルデヒド（ここでＲ2は先に定義したもの）を用いて還元的アルキル化することによって、得ることができる。
【化１４】
2005533828.tif 000016
【０１３２】
式ＩＩＩのアミノアルキル誘導体（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）は、式ＩＩ（式ＩＶの化合物から得ることができる；スキーム２参照）のヒドロキシアルキルピロリジン（ここでＲ1、Ｒ3およびｎは先に定義したもの）、または一般式ＩＩａ（スキーム１により式ＩＩの化合物から得ることができる）の誘導体（ここでＲ1、Ｒ3、ｎおよびＬＧは先に定義したもの）から、そのような官能基の変換のための周知の方法により、得ることができる。そのような変換の２つの例を、スキーム１３に示す。
【化１５】
2005533828.tif 000017
【０１３３】
式Ｉｂの化合物（式Ｉで、ＸがＮＲ4）で、Ｒ2がＣＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5とＲ6が、置換または非置換のアルキルまたはアリール基で、Ｒ4がＨまたは置換または非置換のアルキルまたはアリール基）のものの場合には、上述のスキーム１０、１１および１２に記載した方法は適用できない。
【０１３４】
この場合、それら式Ｉｂの化合物は、スキーム１４に示したようにして、スキーム１０、１１または１２に述べた方法により得ることが可能な一般式Ｉｃの化合物（式Ｉｂの化合物で、Ｒ2がＨのもの）を、適当なアシル化剤たとえばアシルクロリドまたはカルボン酸を、ペプチドカップリング剤たとえばＤＩＣまたはＥＤＣ、スルホン化剤などと併用して処理することによって得ることができる。
【化１６】
2005533828.tif 000018
【０１３５】
その他の工程、すなわち、オキシム部分の導入、ケトピロリジンの形成、還元工程およびカップリング工程については、先のａ）の項で説明した。
【０１３６】
しかしながら、アルコキシピロリジンの合成の場合と同様に、上述の４つの主な化学変換はその順序を変えることも可能である。合成の順序の最も適した選択は、置換基Ｒ1〜Ｒ4、ｎ、Ｘおよびその他のパラメーターの特性によって決まってくるが、その評価は当業者ならば可能である。
【０１３７】
１つの例として、一般式Ｉの化合物（ここでＲ1〜Ｒ4、ｎおよびＸは先に定義したもの）は、一般式Ｘのケトピロリジン（ここでＲ2、Ｒ3、ｎおよびＸは先に定義したもの）を、スキーム１５に示したようにして、ヒドロキシルアミンＶ（ここでＲ1は先に定義したもの）と反応させ、それによりオキシム部分を導入することによって得ることができる。
【化１７】
2005533828.tif 000019
【０１３８】
式Ｘのケトピロリジンは、スキーム１６に記載したようにして、一般式ＸＩのアルコール（ここでＲ2、Ｒ3、ｎおよびＸは先に定義したもの、そしてＰＧ2はＨまたは適当なＯ−保護基）を、一般式ＶＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物に変換させた場合と類似の条件下で、酸化させることによって得ることができる。
【化１８】
2005533828.tif 000020
【０１３９】
一般式ＸＩの化合物（ここでＲ2、Ｒ3、ｎ、ＰＧ2およびＸは先に定義したもの）は、一般式ＶＩＩの化合物（ここでＲ3、ｎおよびＰＧ1は先に定義したもの）に、スキーム１、１０、１１、１２、１３または１４に記載した方法の１つに従って、Ｒ2基を導入することによって、得ることができる。どの方法を採用するか、さらにはスキーム１７に示されたような、適切な保護／脱保護工程の選択と順序については、Ｒ3、Ｒ2、ｎおよびＸの特性によって決まり、その評価は当業者には可能である。
【化１９】
2005533828.tif 000021
【０１４０】
式ＶＩＩの化合物の取得と還元工程については、既に先に述べた。
【０１４１】
上記のスキームで述べてきた反応順序により、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用したならば、鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物を得ることができる。（Ｒ）−ならびに（Ｓ）−鏡像異性体は、市場で入手可能な式ＩＸの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−形を出発原料として使用したかどうかに依存して、得ることができる。
【０１４２】
上記の反応スキームで述べてきた一連の反応では通常、ピロリジン環の環外の二重結合の上の置換基に関して、（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物が得られる。（Ｅ）／（Ｚ）−異性体は、当業者周知の標準的なクロマトグラフィー手法によって分離することが可能であるが、それにはたとえば、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）などを使用する。別な方法として、適当な溶媒または溶媒混合物を使用した選択的結晶化により、（Ｅ）／（Ｚ）−異性体のいずれか一方を連続的に濃縮することも可能である。環外の二重結合の絶対的な立体配置の帰属は、文献に記載され当業実務者には公知のＮＭＲの手法を使用して実施することができる（たとえば、オキシム官能基の立体配置帰属については文献（９）参照）。一方の異性体（通常は（Ｚ）−異性体）の総合収率を上げるためには、他方の異性体（通常は（Ｅ）−異性体）をリサイクルさせた微量の酸たとえばＨＣｌを含む有機溶媒中で慎重に再異性化を行わせ、それに続けて、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって（Ｅ）／（Ｚ）−分離を繰り返す。
【０１４３】
さらに一般的なプロセスでは（スキーム１８）、式Ｉの化合物を、以下の実施例において説明するような適当な相互変換方法を用いて、別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【化２０】
2005533828.tif 000022
【０１４４】
式Ｉで表される化合物および／または式Ｉの化合物を合成するために必要な中間体を得るのに、上述の一般的な合成方法が適用できないような場合には、当業者公知の適当な調製方法を使用するべきである。一般に、各種個々の式Ｉの化合物のための合成系路は、それぞれの分子における特定の置換基や、必要な中間体が容易に得られるかどうかに依存するが、そのような因子についても、当業者は理解している。全ての保護および脱保護方法については、（７、１０）を参照されたい。
【実施例】
【０１４５】
本発明を以下の実施例の手段を用いて説明するが、それらの実施例が本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【０１４６】
本発明の化合物は、先に述べた各種の合成経路に従って合成することができる。以下の実施例により、式Ｉで表される化合物を合成するためおよびそれらの生物活性を測定するための好ましい方法を説明する。
【０１４７】
実施例Ｉ：（３ＥＺ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１）（式ＩＩまたは式Ｉａで、Ｒ2がＨである化合物）
【化２１】
2005533828.tif 000023
【０１４８】
中間体（１ａ）：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリン
【化２２】
2005533828.tif 000024
【０１４９】
ケトピロリジンの生成：
市販の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）をアセトン（１５００ｍＬ）中に溶解させた。フラスコの中に機械的撹拌器を入れて、その溶液を激しく撹拌した。三酸化クロム（６６．７ｇ、０．６６７ｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５３．３ｍＬ）を添加し、それに充分な水を加えて溶液の容積を１１５ｍＬとすることにより、フレッシュな８Ｎクロム酸溶液を調製した。次いでこの８Ｎクロム酸溶液（１１５ｍＬ）を、激しく撹拌を続けながら、３０分かけて滴下により加えたが、反応による発熱を、氷浴を用いることにより最適温度の２５℃に維持した。クロム酸の添加が完了した後、温度を最適の２５℃に維持しながら、その反応混合物をさらに１５分間撹拌した。次いでその反応混合物にメタノール（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。氷浴を用いて発熱を調節したが、必要があれば、反応混合物そのものの中に少量の氷片を直接入れた。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。次いでこうして得られた酸性溶液を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）を用いて抽出し、その有機層を合わせて塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶させると、白色結晶の生成物、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（１ａ）が得られた（２２．５５ｇ、７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．４（ｍ、９Ｈ）、２．５〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１５０】
中間体１ｂ：（４ＥＺ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−Ｌ−プロリン
【化２３】
2005533828.tif 000025
【０１５１】
オキシム部分の導入：
トリエチルアミン（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１００ｍＬ）中に（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−２−ピロリジン−カルボン酸（中間体１ａ、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を調製した。次いでこの反応混合物を室温で一夜撹拌してから、溶媒を除去した。得られた粗製反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させてから、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて手早く洗浄した。次いでその酸相を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機層を合わせて塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。目的の生成物（１ｂ）（５．３ｇ、９４％）が、淡黄色の油状物として単離された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１．４５（ｍ、９Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ、１Ｈ）。
【０１５２】
中間体１ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化２４】
2005533828.tif 000026
【０１５３】
メタノールとトルエンの１：１混合物（３５ｍＬ）に、オキシムエーテルの（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシイミノ）−２−ピロリジンカルボン酸（中間体１ｂ、０．６４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を溶解させて溶液を調製した。次いで室温、窒素雰囲気下で、溶液を撹拌しながらトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液３．８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。窒素ガスの発生を完了させてから、得られた黄色の溶液を真空中で蒸発させ、その残渣をシリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出させた。濾液から溶媒を除去すると、メチルエステル（１ｃ）生成物が黄色の油状物として得られた（０．６４６ｇ、収率９５％）。
【０１５４】
中間体１ｄ：メチル（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキシラート
【化２５】
2005533828.tif 000027
【０１５５】
Ｒ3部分のカップリング：
無水ＤＣＭ（２８ｍＬ）中に１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１，２−ピロリジン−ジカルボキシラート（中間体１ｃ、０．８９２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を調製した。ＴＦＡ（２０％、７ｍＬ）を滴下により添加した。その混合物をｒｔで２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると、目的の生成物が黄色の油状物として単離された（０．５６４ｇ、定量的）。そのものを直接ＤＣＭとＤＭＦの７：３混合物（３０ｍＬ）に溶解させ、２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．７６５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．８８０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃でＥＤＣ（０．６９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その反応混合物をｒｔで一夜撹拌しておいた。水（２０ｍＬで２回）で洗浄してから、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
【０１５６】
中間体１ｅ：（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボン酸
【化２６】
2005533828.tif 000028
【０１５７】
Ｒ2部分の導入：
メチル（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキシラート（中間体１ｄ、３９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．６Ｎ溶液、１．１３ｍＬ）を含む溶液の中で、ｒｔで４時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、その溶液を溶液を０．１ＮのＨＣｌで処理して酸性にした。それをＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると目的の生成物（１ｅ）が得られた（３４２ｍｇ、収率＝９１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：２．２３（ｓ、１．５Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１．５Ｈ）、３．８５（ｓ、１．５Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５３（Ｍ＋１）
（ＡＰＣＩ−）：３５１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例Ｉ：
（２Ｓ，４ＥＺ）−４−（メトキシイミノ）−１−［（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボン酸（中間体１ｅ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、−１５℃でクロロギ酸エチル（１６３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。その温度で、窒素雰囲気下で３０分間その反応混合物を撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｍＬの水中１３．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを室温になるまで静置した。３時間後に、１ＮのＨＣｌ溶液２．５ｍＬを用いてその反応を停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。有機層を合わせて０．１ＮのＨＣｌ溶液（３回）と水（３回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると化合物（１）が得られた。
収率：１２％（６ｍｇ）
外観：黄色油状物
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３９（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９０．１％。
【０１５９】
実施例ＩＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（２）、（３Ｚ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（３）、（３Ｅ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（４）（式ＩＩ、または式Ｉａで、Ｒ2がＨの化合物）：
中間体２ａ：メチル（４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート（式ＶＩＩＩの化合物）
【化２７】
2005533828.tif 000029
【０１６０】
４−ビフェニルカルボン酸（１７．５ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１６．９ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．９ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．９ｍＬ、１８３．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでその混合物をｒｔで１０分間撹拌してから、トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンのメチルエステル塩酸塩（１０．７ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加して、室温、窒素雰囲気下でさらに４８時間放置した。次いでそれを高真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水、１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（化合物２ａ）。
収率：５３％（１２．６ｇ）
外観：褐色固形物
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．４および１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．６２（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６５１（２Ｍ＋１）。
【０１６１】
中間体２ｂ：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−３−オール
【化２８】
2005533828.tif 000030
【０１６２】
水素化ホウ素リチウム（６００ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で、メチルエステル（２ａ）（５．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液の中に徐々に添加した。その混合物をｒｔで２時間撹拌してから、水を加えて水素化ホウ素化合物を中和した。化合物（２ｂ）を含む白色の沈殿物を濾過し、エーテルを用いて洗浄した。
収率：８２％（４．２ｇ）
外観：白色固形物
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．９０〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．７４（ｍ、９Ｈ）。
ＡＰＣＩ（＋）：２９９（Ｍ＋１）。
【０１６３】
中間体２ｃ：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−オール（式ＶＩＩの化合物）
【化２９】
2005533828.tif 000031
【０１６４】
ジオール（２ｂ）（４．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＢＵ（４２１μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．９６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。次いでその反応混合物を、ｒｔ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。酢酸エチルを用いて希釈してから、その有機相を水で洗浄した。水相をもう一度酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、塩水で３回洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（化合物２ｃ）。
収率：７５％（４．３９ｇ）
外観：白色粉体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．９２〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、＋）：４１２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
中間体２ｄ：（５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−オン（式ＩＶの化合物）
【化３０】
2005533828.tif 000032
【０１６６】
乾燥ＤＭＳＯ（２．０４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．３４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液中に、−７８℃、窒素雰囲気下で徐々に加えた。その混合物を３０分間撹拌してから、アルコール（２ｃ）（５．３８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。その反応混合物を−７８℃で３時間撹拌してから、ＴＥＡ（９．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理し、放置してｒｔまで温度を上げた。次いでそれを塩水、１ＮのＨＣｌ溶液、再度塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２ｄを得た。
収率：９１％（４．８８ｇ）
外観：褐色油状物
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、２．４９〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．６５（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、＋）：４１０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
中間体２ｅ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム
【化３１】
2005533828.tif 000033
【０１６８】
クロロホルム（８０ｍＬ）に溶解させたケトン２ｄ（４．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間加熱した。次いでその混合物を、塩水、１ＮのＨＣｌ溶液、再度塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２ｅを得た。
収率：８６％（４．４１ｇ）
外観：褐色油状物
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、２．６８〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１．５Ｈ）、３．８３（ｓ、１．５Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．６４（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳＩ、＋）：４３９（Ｍ＋１）。
【０１６９】
最終化合物：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（２）、（３Ｚ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５（ヒドロキシ−メチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（３）、（３Ｅ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（４）（式ＩＩの化合物、または式Ｉａで、Ｒ2がＨの化合物）：
【化３２】
2005533828.tif 000034
【０１７０】
ＴＢＡＦの溶液（１ＭのＴＨＦ溶液１４．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、オキシム（２ｅ）（４．１３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。その反応混合物を、室温で一夜撹拌しておいた。次いでそれを濃縮してから、酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を水、１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収率：ＥＺ混合物（２）の定量
外観：白色発泡体
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ（＋）：３２５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
２つの異性体のＥとＺを、酢酸エチル／シクロヘキサン（８０：２０）を溶出液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０１７２】
極性の低いフラクション：（３Ｅ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（３）
Ｒｆ：０．３６（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（８０：２０））
収率：２５％（７６５ｍｇ）
外観：白色発泡体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．７（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８〜４．６（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．６０（ｍ、９Ｈ）
ＩＲ（フィルム）：３２９２、１６０４、１４１７、１０４０
ＭＳ（ＡＰＣＩ、＋）：３２５（Ｍ＋１）
元素分析値：（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3、０．２Ｈ2Ｏ）：
理論値：Ｃ：６９．５８；Ｈ：６．２７；Ｎ：８．５４
実測値：Ｃ：６９．５３；Ｈ：６．３２；Ｎ：８．３６
ＨＰＬＣ純度：９８．６％。
【０１７３】
極性の高いフラクション：（３Ｚ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（４）
Ｒｆ：０．２２（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（８０：２０））
収率：３３％（１０１３ｍｇ）
外観：白色粉体
融点：１８９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６４〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．９８〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．７６（ｍ、９Ｈ）。
ＩＲ（フィルム）：３３７３、１６０６、１４１７、１０４５
ＭＳ（ＡＰＣＩ、＋）：６４９（２Ｍ＋１）、３２５（Ｍ＋１）
元素分析値：（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3）：
理論値：Ｃ：７０．３５；Ｈ：６．２１；Ｎ：８．６４
実測値：Ｃ：７０．２２；Ｈ：６．２７；Ｎ：８．５６
ＨＰＬＣ純度：９９．９％
注：Ｅ／Ｚ混合物のフラクション（４７０ｍｇ）も同様に単離された。
【０１７４】
実施例ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝アセテート（５）（式Ｉａの化合物）
【化３３】
2005533828.tif 000035
【０１７５】
アルコール（２）（ＥＺ混合物、５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液に、撹拌しながら室温で、５０％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムクロリド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その全体の反応混合物を１時間撹拌した。水で希釈した後で、その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。その生成物（化合物５）を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９９％（８５ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、−）：３８１（Ｍ−ｔＢｕ−Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−４．２０（ｍ、８Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９２％。
【０１７６】
実施例ＩＶ：｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝酢酸（６）（式Ｉａの化合物）
【化３４】
2005533828.tif 000036
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応が完了してから、その混合物を真空中で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解させ、１ＭのＨＣｌで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
収率：４０％（２０ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：３８１（Ｍ−Ｈ）
（ＥＳＩ＋）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：７４％。
【０１７８】
実施例Ｖ：２−｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド（７）（式Ｉａの化合物）
【化３５】
2005533828.tif 000037
【０１７９】
酸（６）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（７．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）を使用したシリカゲル分取用クロマトグラフィーにより精製した。
収率：８０％（１７ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７１（ｓ、４Ｈ）、２．３０〜４．００（ｍ、８Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜４．４０（ｍ、９Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７７（Ｍ−Ｈ）
（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：８８％。
【０１８０】
実施例ＶＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（８）（式Ｉａの化合物）
【化３６】
2005533828.tif 000038
【０１８１】
アルコール（２）（ＥＺ混合物、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化メチル（７．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一夜撹拌してから、水を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。その粗製物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０、次いで９５：５）を用いたシリカゲル分取用クロマトグラフィーで精製した。
収率：９４％（２１ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９３％。
【０１８２】
実施例ＶＩＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（９）（式Ｉｂの化合物）
【化３７】
2005533828.tif 000039
【０１８３】
中間体９ａ：［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（式ＩＩａの化合物）
【化３８】
2005533828.tif 000040
【０１８４】
０℃に冷却し窒素雰囲気下のアルコール（２）（ＥＺ混合物、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化メシル（４８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでその反応混合物をｒｔに温まる間で放置し、ＴＬＣで追跡した。完了したのは１時間３０分後であった。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収率：定量的（１１５ｍｇ）
ＨＰＬＣ純度：８７％。
【０１８５】
実施例ＶＩＩ：
メシラート（９ａ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭＥＫ／ＡＣＮ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、臭化リチウム（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を８５℃に加熱してから、Ｎ−メチルピペラジン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で一夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。最後に粗製物（４８ｍｇ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９２：８：１）用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製すると化合物９ａが得られた。
Ｒｆ：０．１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）
収率：３６％（２２ｍｇ）
外観：褐色油状物
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．８６（ｍ、１４Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．６４（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、＋）：４０７（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９７．１％。
【０１８６】
実施例ＶＩＩＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１０）（式Ｉｂの化合物）
【化３９】
2005533828.tif 000041
【０１８７】
メシラート（９ａ）（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシアニリン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン／アセトニトリル（２ｍＬ、１：１）に溶解させた溶液を２日間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。このようにして得られた粗製物を、パラレックス・フレックス（ＰＡＲＡＬＬＥＸ  ＦＬＥＸ）（登録商標）システムを用いたＨＰＬＣにより精製した。
収率：２１％（１０ｍｇ）
ＨＰＬＣ純度：７２％
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例ＩＸ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１１）（式Ｉｂの化合物）
【化４０】
2005533828.tif 000042
【０１８９】
メシラート（９ａ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２’−アミノエチル）ピラゾール（５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を２日間撹拌させた。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、次いで塩水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。その粗製物を、Ｃ８ＳＰＥカートリッジを使用して精製した。
収率：５％（３ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：７９％。
【０１９０】
実施例Ｘ：２−｛［（２Ｓ，４ＥＺ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２）（式Ｉｂの化合物）
【化４１】
2005533828.tif 000043
【０１９１】
アルコール（２）（ＥＺ混合物、５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中４０％溶液、２０５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を２日間撹拌させた。樹脂を濾過で除き、反応混合物を真空中で濃縮した。その粗製物を、溶出液としてＤＣＭを用いたシリカゲル分取用クロマトグラフィーで精製した。
収率：５９％（５０ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜４．５０（ｍ、７Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、１３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：８５％。
【０１９２】
実施例ＸＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１３）（式ＩＩＩの化合物）
【化４２】
2005533828.tif 000044
【０１９３】
フタルイミド（１２）（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（４５μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）とをエタノール：テトラヒドロフラン（１：１、１ｍＬ）に溶解させた溶液を、一夜撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、目的のアミンが得られた。
収率：７６％（２６ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：４２２（Ｍ−１）
（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、ＮＨ2）、７．２０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：８８％。
【０１９４】
実施例ＸＩＩ：Ｎ−｛［（４ＥＺ，２Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド（１４）（式Ｉｂの化合物）
【化４３】
2005533828.tif 000045
【０１９５】
アミン（１３）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた溶液を３０分間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。その粗製物を、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル分取用クロマトグラフィーで精製した。
収率：４２％（８ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６４（Ｍ−１）
（ＥＳＩ＋）：３６６（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０１９６】
実施例ＸＩＩＩ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１５）（式Ｉｂの化合物）
【化４４】
2005533828.tif 000046
【０１９７】
中間体１５ａ：メチル（４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（式ＶＩＩＩの化合物）
【化４５】
2005533828.tif 000047
【０１９８】
メチル（４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート（中間体２ａ、２．０７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、それを４−ＤＭＡＰ（７７６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２１ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．９１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応の進行はＬＣ／ＭＳにより追跡した。２４時間後でも反応が完了していなかったので、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１ｍＬ）を追加した。４８時間後に反応が完了した。その混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌと塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物（２．８５ｇ）を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ（５０：５０）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９３％（２．６１ｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｍ、６Ｈ）。
【０１９９】
中間体１５ｂ：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル）メタノール
【化４６】
2005533828.tif 000048
【０２００】
メチル（４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（中間体１５ａ、２．６１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム（９５％、２０６ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を３時間撹拌してから、水を徐々に加えて反応を停止させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗製物をＡｃＯＥｔに再溶解させてから、飽和ＮＨ4Ｃｌ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収率：９２％（２．２６８ｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
中間体１５ｃ：１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル）メチル］ピペリジン（式ＸＩの化合物）
【化４７】
2005533828.tif 000049
【０２０２】
アルコール（１５ｂ）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、デス・マーチン（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ）試薬（２２７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２４時間撹拌してから、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られたアルデヒドは、直接次の工程に使用した。アルデヒド（１８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、ピペリジン（４９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（２８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を一夜撹拌してから、酢酸エチルで希釈した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的の３級アミンが得られた。
収率：９５％（２３０ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１３（Ｍ＋Ｃｌ）
（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、１．２０〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．４０〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９０％。
【０２０３】
中間体１５ｄ：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−３−オール（式ＸＩの化合物）
【化４８】
2005533828.tif 000050
【０２０４】
保護したアルコール（１５ｃ）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（０．６３ｍＬ、ＴＨＦの１Ｍ濃度）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いでアセトン−酢酸エチル（１：２）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的のアルコールが得られた。
収率：５１％（９０ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：８６％。
【０２０５】
中間体１５ｅ：（５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−オン（式Ｘの化合物）
【化４９】
2005533828.tif 000051
【０２０６】
ＤＭＳＯ（４６．８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（２８．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、滴下により添加した。１５分後に、−７８℃で、アルコール（１５ｄ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、滴下により添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、トリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温に温まるまで放置した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的のケトンが得られた。
収率：８４％（７８ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６１（Ｍ−１）
（ＥＳＩ＋）：３６３（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：８６％。
【０２０７】
実施例ＸＩＩＩ：
ケトン（１５ｅ）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させた溶液を、７０℃で２日間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮するとオキシムエーテルが得られた。
収率：９０％（７３ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０２０８】
実施例ＸＩＶ：（３ＥＺ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（１６）（式ＩＩの化合物）
【化５０】
2005533828.tif 000052
【０２０９】
中間体１６ａ：［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］酢酸（式ＶＩＩＩの化合物）
【化５１】
2005533828.tif 000053
【０２１０】
市販のＬ−ベータ−ホモヒドロキシプロリン塩酸塩（２４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で、４−フェニル安息香酸クロリド（４３８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下により添加した。その反応混合物を室温に温まるまで放置し、１８時間撹拌した。次いでアセトン−酢酸エチル（１：２）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると、目的の生成物と４−フェニル安息香酸の混合物が得られる。酢酸エチルを用いた沈殿法により少量の酸を得ることができた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳＩ−）：２８０（Ｍ−１−ＣＯ2）、３２４（Ｍ−１）
（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：８４％。
【０２１１】
中間体１６ｂ：メチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］アセテート（式ＶＩＩＩの化合物）
【化５２】
2005533828.tif 000054
【０２１２】
先に得られた酸混合物（中間体１６ａ）をトルエン−メタノール（１０ｍＬ、１：１）に溶解させた溶液に、ジアゾメチルトリメチルシラン（２．７６ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。３時間後に、その反応混合物を濃縮し、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４０％（２段分、２５６ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ＯＨ）、７．３０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０２１３】
中間体１６ｃ：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−３−オール（式ＶＩＩの化合物）
【化５３】
2005533828.tif 000055
【０２１４】
メチルエステル（１６ｂ）（３１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素リチウム（３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温まるまで放置し、１２時間撹拌した。水を用いてＬｉＢＨ4をクエンチングし、テトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。アセトニトリルを添加して、白色の沈殿物を濾過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄し、最後に乾燥させた。
収率：９７％（２８０ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、ＯＨ）、４．８７（ｍ、ＯＨ）、７．３０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９４（Ｍ−Ｈ2Ｏ＋１）、３１２（Ｍ＋１）+、３３４（Ｍ＋Ｎａ）
ＨＰＬＣ純度：９８．５％。
【０２１５】
中間体１６ｄ：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−オール（式ＶＩＩの化合物）
【化５４】
2005533828.tif 000056
【０２１６】
ジオール（１６ｃ）（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチルを加え、その反応混合物を水で洗浄した。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。その粗製物を、溶出液として酢酸エチル：シクロヘキサン（５０：５０）を用いたシリカゲル分取用クロマトグラフィーにより精製した。
収率：１７％（６３ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０２１７】
中間体１６ｅ：（５Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−オン（式ＩＶの化合物）
【化５５】
2005533828.tif 000057
【０２１８】
ＤＭＳＯ（３１．４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、滴下により添加した。１５分後に、−７８℃で、アルコール（１６ｄ）（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、滴下により添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して、室温に温まるまで放置した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的のケトンが得られた。
収率：１００％（６４ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：４２２（Ｍ−１）
（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０２１９】
中間体１６ｆ：（３Ｚ，５Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム
【化５６】
2005533828.tif 000058
【０２２０】
ケトン（１６ｅ）（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解させた溶液を、７０℃で５日間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的のオキシムエーテルが得られた。
収率：９６％（６８ｍｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．０１（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、１．５〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９５％
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例ＸＩＶ：
保護したアルコール（１６ｆ）（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（０．２２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ濃度）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
収率：８５％
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０２２２】
実施例ＸＶ：医薬製剤の調製
以下の製剤例は、本発明による代表的医薬組成物を説明するものである。
【０２２３】
製剤１−錠剤
式Ｉのピロリジン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形する（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性ピロリジン化合物）。
【０２２４】
製剤２−カプセル剤
式Ｉのピロリジン化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。その混合物を２５０ｍｇカプセル剤の中に充填する（カプセル剤あたり１２５ｍｇの活性ピロリジン化合物）。
【０２２５】
製剤３−液剤
式Ｉのピロリジン化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、予め調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで充分な水を加えて、全容積を５ｍＬとする。
【０２２６】
製剤４−錠剤
式Ｉのピロリジン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形する（錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性ピロリジン化合物）。
【０２２７】
製剤５−注射剤
式Ｉのピロリジン化合物を、注射可能な緩衝無菌生理食塩水溶液媒体の中に溶解させ、その濃度を約５ｍｇ／ｍＬとする。
【０２２８】
実施例ＸＶＩ：生物学的アッセイ
式Ｉで表される化合物を、以下のアッセイにかけることができる。
ａ）シンチレーション近接アッセイを用いた、ｈＯＴ受容体上でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ競合的結合アッセイ（１１）
このアッセイは、ヒトオキシトシン（ｈＯＴ）受容体に対する試験化合物の親和性を求めることを可能とするものである。ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ（ｈＯＴ受容体を発現している細胞）由来の膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ2および０．１％のＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む緩衝液の中に懸濁させた。この膜（２〜４μｇ）を、コムギ胚芽凝集素でコーティングした０．１ｍｇのＳＰＡビーズ（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からのＷＧＡ−ＰＶＴ−ポリエチレンイミンビーズ）および０．２ｎＭの放射線標識化［125Ｉ］−ＯＶＴＡ（ＯＶＴＡとは、オルニチン作動性（Ｏｒｎｉｔｈｉｎ  Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ）であって、競合的結合実験のためのＯＴの類似体である）と混合した。非特異的な結合を、１μＭのオキシトシンの存在下で測定した。全アッセイ容積は１００μＬであった。プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）（登録商標）ＮＢＳプレート）を室温で３０分間インキュベートし、ミブロベータ（Ｍｉｂｒｏｂｅｔａ）（登録商標）プレートシンチレーションカウンターを用いて計数した。競合的結合は、以下の濃度、すなわち、３０μＭ、１０μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭの式（Ｉ）の化合物の存在下で実施させた。その競合的結合のデータは、反復式で非線形の曲線当てはめプログラム、「プリズム（Ｐｒｉｓｍ）」（グラフパッド・ソフトウェア・インコーポレーテッド（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ））を用いて解析した。
【０２２９】
125Ｉ−ＯＶＴＡのＯＴ−受容体への結合を阻害する、式（Ｉ）のピロリジン誘導体の能力を、上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイを用いて評価した。いくつかの実施例化合物についての代表的な数値を表Ｉに示すが、ここでは先の実施例で得られた試験化合物の結合親和性を阻害定数（Ｋｉ；ｎＭ）で表している。これらの数値から、式Ｉで表される前記試験化合物が、オキシトシン受容体に対して顕著な結合性を示していると言うことができる。
【０２３０】
【表１】
2005533828.tif 000059
【０２３１】
ｂ）機能アッセイＮｏ．１：ＦＬＩＰＲ（登録商標）（蛍光定量イメージングプレートリーダー）による、オキシトシン媒介Ｃａ2+動員の阻害
ＯＴ−受容体に対するＯＴの作用は、細胞内での複雑な事象のカスケードを引き起こし、そのために、細胞質内のＣａ2+濃度の上昇をもたらす。そのようなＣａ2+濃度の上昇は、筋小胞体（カルシウムの貯蔵）から細胞質内へのカルシウムの放出と、Ｃａ2+チャネルを通っての細胞外間隙からのカルシウム流入との両方が原因となっている。この細胞質内へのＣａ2+動員が、子宮筋細胞の収縮機構を引き起こし、そのため子宮収縮が起きる（１および３）。
【０２３２】
このアッセイにより、式（Ｉ）の試験化合物によるＯＴ／ＯＴ−Ｒに媒介されるカルシウム動員の阻害を測定することが可能となる。
【０２３３】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）は、レーザー（アルゴンイオンレーザー）を使用して、９６ウェル・プレートのそれぞれのウェルの同時照射および読み取りができる（冷却ＣＣＤカメラ）蛍光定量イメージング装置であって、これによって多くの試料を迅速に測定することが可能になる。
【０２３４】
プレートの調製：
ＦＬＩＰＲプレートは、ＰＬＬ（ポリ−Ｌ−リシン）１０μｇ／ｍＬ＋０．１％ゼラチンで予めコーティングして、ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞（ｈＯＴ受容体を発現しているヒト胎児腎細胞）を付着させ、３７℃で３０分〜２日間までインキュベートしたものである。細胞は９６ウェル・プレートの中にプレーティングした（６００００細胞／ウェル）。
【０２３５】
フルオ−４（ｆｌｕｏ−４）を用いた標識化：
５０μｇのフルオ−４（Ｃａ2+感受性蛍光色素）を２０μＬのプルロン酸（ＤＭＳＯ中２０％）の中に溶解させた。次いで溶解させたフルオ−４を１０ｍＬのＤＭＥＭ（ドゥベッコ（Ｄｕｂｅｃｃｏ）最小必須培地）−Ｆ１２培地の中に希釈した。プレートは、ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で１回洗浄した。フルオ−４含有ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地の１００μＬを、この蛍光培地の中で１．５〜２時間インキュベートしたＨＥＫ細胞に添加した。フルオ−４は細胞の細胞質に取り込まれる。
【０２３６】
緩衝液：
１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのグルコース、ＥＧＴＡ（エチレン−ビスオキシエチレンニトリロテトラ酢酸）。そのｐＨは７．４に調節した。
【０２３７】
アッセイの実施：
１ウェルあたり最小８０μＬの、上記緩衝液（１倍）中の式（Ｉ）の化合物（５倍）を調製した（９６ウェル・プレート）。式（Ｉ）の化合物を９６ウェル・プレートに異なった濃度（３０μＭ、１０μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ）で添加した。ＯＴを４０ｎＭの濃度で添加した。
【０２３８】
次いで、式（Ｉ）の化合物有りの場合または無しの場合について、ＦＬＩＰＲを用いてフルオ−４の相対蛍光（λex＝４８８ｎｍ、λem＝５９０ｎｍ）を測定した。マーカーの蛍光はＣａ2+の量に対しての感受性を有しているので、Ｃａ2+動員を検出することが可能である。次いで、式（Ｉ）の化合物が、オキシトシン受容体により媒介されるオキシトシンに誘発された細胞内のＣａ2+動員に拮抗する能力を求めることができる。
【０２３９】
式Ｉで表されるピロリジン誘導体の活性を、上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイを使用して評価した。いくつかの実施例化合物における代表的な数値を表ＩＩに示す。この数値は、ＯＴ／ＯＴＲ細胞内Ｃａ2+動員に５０％まで拮抗するのに必要な、式Ｉで表される試験化合物の濃度を示している。これらの数値から、式Ｉで表される前記実施例化合物がオキシトシン受容体拮抗物質として顕著な活性を示すと、言うことができる。
【０２４０】
【表２】
2005533828.tif 000060
【０２４１】
ｃ）機能アッセイＮｏ．２：ＨＥＫ／ＥＢＮＡ−ＯＴＲ細胞における、ＩＰ３（イノシトール三リン酸）合成の阻害
ＯＴのＯＴ−受容体に対する相互作用によって、子宮収縮を引き起こす過程に関わる筋小胞体からのＣａ2+放出のための二次メッセンジャーであるＩＰ３の合成が導かれる（３）。
【０２４２】
このアッセイは、式（Ｉ）の試験化合物を使用することによって、ＯＴ／ＯＴ−Ｒに媒介されたＩＰ３合成が阻害されることを示すのに使用することができる。
【０２４３】
細胞の刺激：
ＨＥＫ／ＥＢＮＡ  ＯＴＲ（ラットまたはヒト）細胞をコスター（ｃｏｓｔａｒ）の１２ウェルプレートにプレーティングし、１％ＦＣＳ（０．５ｍＬ／ウェル）を含みイノシトール補充なしの４μＣｉ／ｍＬの放射線標識化［3Ｈ］−イノシトールで、１５〜２４時間かけて平衡化させる。この標識を含む培地を吸引する。ＤＭＥＭ培地（ＦＣＳなし、イノシトールなし）、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタン−スルホン酸）、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ含有１０ｍＭのＬｉＣｌ（新たに調製したもの）を加え、３７℃で１０〜１５分間インキュベートする。作用物質（すなわち、濃度１０ｎＭで使用するオキシトシン）と拮抗物質（すなわち、式（Ｉ）の試験化合物で、濃度１０μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、３ｐＭで使用可能）を必要な時間（１５〜４５分）に添加することができ、それに続けて培地を吸引する。ＯＴが存在すれば、放射線標識化イノシトールが変換されて放射線標識化ＩＰ３となる。ＯＴ−受容体に対して拮抗するＯＴが、ＩＰ３の形成を阻害する。
【０２４４】
放射線標識化ＩＰ３の量は、それに続く作業によって測定することができる。この反応を、１ｍＬのＳＴＯＰ−溶液（すなわち、０．４Ｍの過塩素酸）を使用することで停止させ、室温で５〜１０分間放置する。次いで、０．８ｍＬを、０．４ｍＬの中和溶液（０．７２ＭのＫＯＨ／０．６ＭのＫＨＣＯ3）の入ったチューブの中に移し、次いでそのチューブをボルテックスさせ、冷所に少なくとも２時間保存する。
【０２４５】
ＩＰの分離：
その試料を卓上遠心機にかけて、３０００〜４０００ｒｐｍで１５分遠心分離させる。１ｍＬの上澄みを、２．５ｍＬのＨ2Ｏを入れた新しいチューブに移し替える。充填樹脂（ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＡＧ１×８）を２０ｍＬのＨ2Ｏで平衡化させ、全部の試料をクロマトグラフィーカラムに注入して、混合物を分離する。遊離のイノシトールを除去するために、１０ｍＬのＨ2Ｏを用いて洗浄を２回する。
【０２４６】
全ＩＰの溶出：
１Ｍギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸を３ｍＬ使用して、溶出させる。溶出液を７ｍＬのシンチレーション液を加えたシンチレーションカウントチューブに集める。［3Ｈ］−ＩＰ３の量は、シンチレーションカウンターにより求める。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物が、オキシトシン受容体により媒介される、オキシトシン誘導型のＩＰ３−合成に効果的に拮抗する能力は、上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイを用いることによって評価することが可能である。
【０２４８】
ｄ）子宮収縮阻害のｉｎ  ｖｉｖｏモデル
このアッセイでは、早期分娩、早産のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける、試験化合物の生物学的効果を評価するものである。
【０２４９】
非妊娠のチャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ（ＳＤ）ＢＲメスラット（９〜１０週齢、２００〜２５０ｇ）を、実験の１８時間および２４時間前に２５０μｇ／ｋｇの腹腔内ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を用いて処置した。アッセイのために、動物はウレタン（１．７５ｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔し、恒温手術テーブルの上に載せた。気管を単離し、適当なポリエチレン（ＰＥ）チューブを用いてカニューレを挿入した。下腹部の中央で切開し、１つの子宮角を露出させ、その頭部末端にＰＥ２４０チューブを用いたカニューレを挿入し、０．２ｍＬの無菌生理食塩液でその内腔を充満させてから、Ｐ２３ＩＤゴールド・スタトハム（Ｇｏｕｌｄ  Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を介して、「ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）」増幅／記録システムに接続した。
【０２５０】
１つの頚静脈を単離し、ＰＥ６０チューブを用いたカニューレを挿入し、バタフライニードルに接続して、投薬注射器を使用した試験化合物の静脈内投与経路を備えた。
【０２５１】
試験化合物の十二指腸内投与の場合には、十二指腸を単離して、その壁面に開けた小さな切開口から同様にカニューレを挿入することができる。
【０２５２】
１つの頚動脈もまた単離し、ＰＥ６０カテーテルを有するカニューレを挿入し、血液試料を採取するための適当なシリンジに接続した。
【０２５３】
安定期間の後で、この実験を通して、同量のオキシトシンを、３０分間隔で静脈内に繰り返し注入した。同量のＯＴ刺激（選択されたオキシトシン投与量）に対して再現性のある子宮の収縮応答が得られるようになったら、所定の投与量の試験物質または参照物質（ビヒクル）を投与した。処置後適当な時間まで、オキシトシンの同量の注入サイクル（３０分間隔のＯＴ注入）をさらに継続して、阻害効果とそれらの効果の可逆性を評価した。
【０２５４】
オキシトシンに対する子宮の収縮応答を、子宮内圧と収縮回数を測定することにより定量化した。参照物質と試験化合物の効果を、処置前と処置後の圧力の値を比較することにより評価した。さらに、試験化合物を投与してから５、４０、７５、１１０、１４５、１８０分間後で、子宮の収縮を測定した。
【０２５５】
式Ｉで表されるピロリジン誘導体の活性は、上述のｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的アッセイを用いて評価することができる。１つの実施例化合物の代表的な数値を表ＩＩＩに示す。これらの数値が示しているのは、静脈内または経口の経路のいずれかにより投与して、化合物の投与後４０分間経過した後でのラットにおけるオキシトシンで誘発される子宮収縮に、式Ｉで表される実施例化合物が効果的に拮抗する能力である。表ＩＩＩに示された数値から、式Ｉで表される前記実施例試験化合物が子宮収縮抑制剤、すなわち、子宮弛緩剤として顕著な活性を示していると言える。
【０２５６】
【表３】
2005533828.tif 000061
【０２５７】
参考文献：
１．  Ｇ．ギンプル（Ｇｉｍｐｌ）およびＦ．ファーレンホルツ（Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｚ）、フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、２００１年、第８１巻、６２９〜６８３ページ
２．  Ｍ．マギー（Ｍａｇｇｉ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．）、１９９０年、第７０巻、１１４２〜１１５４ページ
３．  Ｂ．Ｆ．ミッチェル（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）およびＢ．シュミッド（Ｓｃｈｍｉｄ）、ジャーナル・オブ・ザ・ソサイエティ・フォア・ジネコロジカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｓｏｃ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、２００１年、第８巻、１２２〜３３ページ
４．  Ｓ．ソートン（Ｔｈｏｒｔｏｎ）ら、エクスペリメンタル・フィジオロジー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２００１年、第８６巻、２９７〜３０２ページ
５．  Ｂ．Ｅ．エバンス（Ｅｖａｎｓ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９２年、第３５巻、３９１９〜３９２７ページ
６．  Ａ．Ｒ．ジェンナーロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）ら、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）：ザ・マック・パブリッシング・カンパニー（Ｔｈｅ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５年。
７．  Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）、第３版、１９９９年
８．  Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）・ＶＣＨ、１９９９年
９．  Ｅ．ブライトマイアー（Ｂｒｅｉｔｍａｉｅｒ）、Ｗ．ベルター（Ｖｏｅｌｔｅｒ）、「カーボン−１３・ＮＭＲ・スペクトロスコピー（Ｃａｒｂｏｎ−１３  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、第３版、第２４０ページ、ＶＣＨ、１９８７年
１０．  フィリップ・Ｊ・コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）「プロテクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、ゲオルグ・ティーメ・フェルラーク・シュツットガルト（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４
１１．  Ｎ．Ｄ．クック（Ｃｏｏｋ）ら、ファーマシューティカル・マニュファクチャリング・インターナショナル（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、１９９２年、４９〜５３ページ
【国際調査報告】
2005533828.tif 000065
2005533828.tif 000066
2005533828.tif 000067