(57)【要約】本発明は新規の置換されたアミン誘導体に関する。その他の観点で、本発明はこれらの化合物を治療法で使用する方法及び本発明の化合物を含む薬学的調合物に関する。
2005500371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005500371.tif 000023
｛式中、
Ｒ1 はアリール又はヘテロアリールであり、この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている;
Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル、アリール又はヘテロアリールである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
但し、Ｒ2 が水素、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである場合、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである；
Ｒ8 は水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである；そして
・Ｒ3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ4 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ6 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
あるいは
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
あるいは
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは２又は３である。）を形成する；
Ｒ7 は水素である；
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは１、２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する。｝
で表わされる一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル  キル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテ  ロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ4 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ6 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は請求項１に定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は請求項１に定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2005500371.tif 000024
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１に定義された通りである。）
で表わされる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r   −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは２又は３である。）を形成する；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は請求項１に定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005500371.tif 000025
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１に定義された通りである。）
で表わされる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1 はアリール又はヘテロアリールであり、この際このアリール及びヘテロアリールは  場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及び  アルキルより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている;
Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである；
この際このアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びアルキルより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
但し、Ｒ2 が水素又は場合により置換されたアリールである場合、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである；
Ｒ3 は水素又はアルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは１、２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は請求項１に定義された通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2005500371.tif 000026
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義された通りである。）
で表わされる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（シクロヘプチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−ニトロキノリン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項１２】
ヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は病態──その疾患、障害又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求の範囲１〜１０のいずれか１つに記載された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項１３】
疾患、障害又は病態がうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安及び摂食障害である、請求項１２記載の化合物を使用する方法。
【請求項１４】
ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療、予防又は緩和する方法に於て、請求項１〜１０のいずれか１つに記載された化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法。
【請求項１５】
疾患、障害又は病態がうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安及び摂食障害である、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換されたアミン誘導体に関する。
【０００２】
その他の観点で、本発明はこれらの化合物を治療法で使用する方法及び本発明の化合物を含む薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
先行文献に、多くの化合物が混合されたモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として作用することが記載されている。たとえば国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号公報にトロパン誘導体及び国際特許出願（ＷＯ）第９７／１６４５１号公報に縮合されたトロパン誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
しかしながらモノアミン神経伝達物質、すなわちセロトニン、ドパミン及びノルアドレナリンの再取り込みでの活性について、たとえばノルアドレナリン及びドパミン活性に対するセロトニン再取り込みの割合について、最適化されてた生化学上のプロフィールを有する化合物を見出すことが相変わらず要求されている。
【０００５】
発明の要旨
したがって、その第一の観点で、本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
2005500371.tif 000003
【０００７】
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
【０００８】
その第二の観点で、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【０００９】
別の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系（ＣＮＳ）でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療する方法に於て、本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法を提供する。
【００１０】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び例から当業者に明らかである。
【００１１】
発明の詳細な説明
その第一の観点で、本発明は一般式Ｉ
【００１２】
【化６】
2005500371.tif 000004
【００１３】
｛式中、
Ｒ1 はアリール又はヘテロアリールであり、この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている;
Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル、アリール又はヘテロアリールである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
但し、Ｒ2 が水素、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである場合、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである；
Ｒ8 は水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルである；そして
・Ｒ3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ4 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ6 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
あるいは
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
あるいは
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは２又は３である。）を形成する；
Ｒ7 は水素である；
・Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは１、２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する。｝
で表わされる一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
【００１４】
その第二の観点で、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１５】
別の観点で、本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は病態──その疾患、障害又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害に応答する──の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１６】
また別の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態───その障害、疾患又は病態は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する──を治療する方法に於て、本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法を提供する。
【００１７】
一般式Ｉで表わされる化合物のある実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたアリール、たとえば場合により置換されたフェニルである。具体的な実施態様において、Ｒ1 はジクロロ置換されたフェニル、たとえば３，４−ジクロロフェニルである。別の実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたヘテロアリール、たとえば場合により置換されたピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル又はキノリニルである。具体的な実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたピリダジニル、たとえばピリダジニル又はクロロピリダジニル、特にピリダジン−３−イル又は６−クロロピリダジン−３−イルである。別の具体的な実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたピラジニル、たとえばピラジニル又はクロロピラジニル、特にピラジン−２−イル又は６−クロロピラジン−２−イルである。また別の具体的実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたベンゾチアゾリル、たとえばベンゾチアゾリル又はクロロベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−２−イル又は６−クロロベンゾチアゾール−２−イルである。別の具体的実施態様において、Ｒ1 は場合によりに置換されたキノリニル、たとえばキノリニル又はニトロキノリニル、特にキノリン−２−イル又は６−ニトロ−キノリン−２−イルである。
【００１８】
別の実施態様において、Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル、アリール又はヘテロアリールである；この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている。
【００１９】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 はアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル又は−ＮＲ8 −アルキルである。具体的実施態様において、Ｒ2 はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。別の実施態様において、Ｒ2 はメチルである。別の実施態様において、Ｒ2 はエチルである。別の実施態様において、Ｒ2 はプロピルである。また別の実施態様において、Ｒ2 はイソプロピルである。別の実施態様において、Ｒ2 はブチルである。また一般式Ｉで表わされる化合物の別の具体的実施態様において、Ｒ2 は−Ｏ−アルキルである。具体的実施態様において、Ｒ2 は−Ｏ−イソプロピルである。一般式Ｉで表わされる化合物の別の具体的実施態様において、Ｒ2 は−Ｓ−アルキルである。具体的実施態様において、Ｒ2 は−Ｓ−イソプロピルである。一般式Ｉで表わされる化合物の別の具体的実施態様において、Ｒ2 は−ＮＲ8 −アルキル、たとえば−ＮＨ−アルキルである。具体的実施態様において、Ｒ2 は−ＮＨ−イソプロピルである。
【００２０】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は水素である。
【００２１】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである。具体的実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたアリール、たとえば場合により置換されたフェニルである。別の具体的実施態様において、Ｒ2 はジクロロ置換されたフェニル、たとえば３，４−ジクロロフェニルである。また別の具体的実施態様において、Ｒ2 はフェニルである。
【００２２】
別の実施態様において、Ｒ2 はシクロアルキル、たとえばシクロヘプチルである。
【００２３】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は水素であり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。
【００２４】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 はアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル、アリール又はヘテロアリールである。また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル又はヘテロアリールである。一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＲ8 −アルキル又はアリールである。
【００２５】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ8 は水素又はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ8 は水素である。別の実施態様において、Ｒ8 はアルキルである。
【００２６】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている。
【００２７】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ3 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ3 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −である。別の具体的実施態様において、Ｒ3 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。
【００２８】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ3 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ3 はＲ6 と一緒になって−ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）−を形成する。
【００２９】
一般式Ｉで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ4 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている。
【００３０】
また一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ4 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ4 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −である。別の具体的実施態様において、Ｒ4 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。
【００３１】
一般式Ｉで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ4 はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ4 はＲ6 と一緒になって−ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）−を形成する。
【００３２】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素又はアルキルである。具体的実施態様において、Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素である。別の実施態様において、Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はメチルである。また別の実施態様において、Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はエチルである。別の実施態様において、Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はプロピル、たとえばイソプロピルである。
【００３３】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ5 は水素である。一般式Ｉで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ5 はＲ9 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは２又は３である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ5 はＲ9 と一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −である。別の具体的実施態様において、Ｒ5 はＲ9 と一緒になって−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。
【００３４】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ6 は水素である。
【００３５】
一般式Ｉで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ7 は水素である。
【００３６】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ3 はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ3 はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）−又は−（ＣＨ2 ）2 −を形成する。
【００３７】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ4 はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する。具体的実施態様において、Ｒ4 はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）−又は−（ＣＨ2 ）2 −を形成する。
【００３８】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、
Ｒ3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ4 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ6 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は上記定義された通りである
一般式Ｉで表わされる化合物のまた別の実施態様において、
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｐは２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ5 は水素である；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は上記定義された通りである。
【００３９】
一般式Ｉで表わされる化合物の具体的実施態様において、その化合物は一般式（ＩＩ）
【００４０】
【化７】
2005500371.tif 000005
【００４１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記定義された通りである。）
である。
【００４２】
一般式ＩＩで表わされる化合物のある実施態様において、Ｒ2 は水素であり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。
【００４３】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有していてよく、そしてこのような化合物は異性体の形で、すなわち１Ｒ／Ｓ及び２Ｒ／Ｓで存在することは当業者によって自明でる。さらに、式ＩＩのトロパン骨格の２位の置換基Ｒ1 −Ｏ−ＣＨ2 −及び３位の置換基Ｒ2 は相互に対してシス又はトランス立体配置であることができる。本発明の好ましい実施態様において、２及び３位の置換基はトランス立体配置である。本発明の別の好ましい実施態様において、２及び３位の置換基はシス立体配置である。本発明はこのような異性体のすべて及びラセミ混合物を含むそのあらゆる混合物を含む。
【００４４】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、２−ヒドロキシエチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは２又は３である。）を形成する；
Ｒ7 は水素である；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は上記定義された通りである。
一般式Ｉで表わされる化合物の具体的実施態様において、その化合物は一般式（ＩＩＩ）
【００４５】
【化８】
2005500371.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記定義された通りである。
【００４７】
一般式ＩＩＩで表わされる化合物のある実施態様において、
Ｒ1 はアリール又はヘテロアリールであり、この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びアルキルより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている;
Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである；
この際このアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びアルキルより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている；
但し、Ｒ2 が水素又は場合により置換されたアリールである場合、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである；
Ｒ3 は水素又はアルキルである。
【００４８】
一般式ＩＩＩで表わされる化合物の具体的実施態様において、
Ｒ1 はアリール又はヘテロアリールであり、この際このアリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン又はニトロより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されている;
Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである；
この際このアリールは場合によりハロゲン１個以上によって置換されている；
但し、Ｒ2 が水素又は場合により置換されたアリールである場合、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである；
Ｒ3 は水素又はアルキルである。
【００４９】
一般式ＩＩＩで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は水素であり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩＩで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩで表わされる化合物の具体的実施態様において、Ｒ2 はフェニルであり、別の具体的実施態様において、Ｒ2 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩＩで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ2 は場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩＩで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 はアルキル、たとえばプロピル又はブチルであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩＩで表わされる化合物のまた別の実施態様において、Ｒ2 はシクロアルキル、シクロヘプチルであり、Ｒ1 は３，４−ジクロロフェニルである。一般式ＩＩＩで表わされる化合物の別の実施態様において、Ｒ2 はアルキル、たとえばプロピルであり、Ｒ1 は場合により置換されたヘテロアリール、たとえば場合により置換されたピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、又はキノリニルである。その具体的実施態様において、Ｒ1 はピリダジニル、たとえばピリダジン−３−イル、クロロピリダジニル、たとえば６−クロロピリダジン−３−イル、ピラジニル、たとえばピラジン−２−イル、クロロピラジニル、たとえば６−クロロピラジン−３−イル、ベンゾチアゾリル、たとえばベンゾチアゾール−２−イル、クロロべンゾチアゾリル、たとえば６−クロロベンゾチアゾール−３−イル、キノリニル、たとえばキノリン−２−イル又はニトロキノリニル、たとえば６−ニトロ−キノリン−２−イルである。
【００５０】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有していてよく、そしてこのような化合物は異性体の形で、すなわち１Ｒ／Ｓ、２Ｒ／Ｓ、３Ｒ／Ｓ及び５Ｒ／Ｓで存在することは当業者によって自明でる。さらに、式ＩＩＩのトロパン骨格の２位の置換基Ｒ1 −Ｏ−ＣＨ2 −及び３位の置換基Ｒ2 は相互に対してシス又はトランス立体配置であることができる。本発明の好ましい実施態様において、２及び３位の置換基はトランス立体配置である。本発明の別の好ましい実施態様において、２及び３位の置換基はシス立体配置である。本発明はこのような異性体のすべて及びラセミ混合物を含むそのあらゆる混合物を含む。
【００５１】
一般式Ｉで表わされる化合物の別の実施態様において、
Ｒ3 及びＲ4 のうちの一方はＲ6 と一緒になって−（ＣＨ2 ）q −ＣＲ9 −（ＣＨ2 ）r −（式中、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１である。）を形成する；
Ｒ9 はＲ5 と一緒になって−（ＣＨ2 ）s −（式中、ｓは１、２又は３である。）を形成する；
Ｒ3 及びＲ4 のうちの他方はＲ7 と一緒になって−（ＣＨ2 ）t −（式中、ｔは１、２、３又は４である。）を形成する；
そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ8 は上記定義された通りである。
【００５２】
一般式Ｉで表わされる化合物の具体的実施態様において、その化合物は一般式（ＩＶ）
【００５３】
【化９】
2005500371.tif 000007
【００５４】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記定義された通りである。）
である。
【００５５】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有していてよく、そしてこのような化合物は異性体の形で、すなわち１Ｒ／Ｓ、２Ｒ／Ｓ、３Ｒ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ及び１０Ｒ／Ｓで存在することは当業者によって自明でる。本発明はこのような異性体のすべて及びラセミ混合物を含むそのあらゆる混合物を含む。
【００５６】
具体的実施態様において、一般式Ｉで表わされる化合物は、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，２Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（シクロヘプチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−ニトロキノリン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は
又はその薬学的に許容し得る付加塩から選ばれる。
【００５７】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００５８】
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むがこれらに限定されない。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【００５９】
シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示し、エテニル、１，２- 又は２，３- プロペニル、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する基を示し、エチニル、１，２−、２，３- プロピニル、１，２−、２，３- 又は３，４- ブチニルを含むが、これら限定されない。
【００６２】
アルコキシはＯ- アルキルであり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００６３】
シクロアルコキシはＯ- シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００６４】
シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００６５】
アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００６６】
アリールは炭素環状芳香族環系、たとえばフエニル及びナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）である。
【００６７】
ヘテロアリールはその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する芳香族単環状、二環状又は多環状ヘテロ環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。
【００６８】
ヘテロアリールは５- 又は６- 員成ヘテロ環状単環基であり、たとえばオキサゾール -２- イル、オキサゾール -４- イル、オキサゾール -５- イル、イソオキサゾール -３- イル、イソオキサゾール -４- イル、イソオキサゾール -５- イル、チアゾール -２- イル、チアゾール -４- イル、チアゾール -５- イル、イソチアゾール -３- イル、イソチアゾール -４- イル、イソチアゾール -５- イル、１，２，４- オキサジアゾール -３- イル、１，２，４- オキサジアゾール -５- イル、１，２，４- チアジアゾール -３- イル、１，２，４- チアジアゾール -５- イル、１，２，５- オキサジアゾール -３- イル、１，２，５- オキサジアゾール -４- イル、１，２，５- チアジアゾール -３- イル、１，２，５- チアジアゾール -４- イル、２- イミダゾリル、４- イミダゾリル、５- イミダゾリル、２- ピロリル、３- ピロリル、２- フラニル、３- フラニル、２- チエニル、３- チエニル、２- ピリジル、３- ピリジル、４- ピリジル、２- ピリミジル、３- ピリミジル、４- ピリミジル、５- ピリミジル又は６- ピリミジルであるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリジニル、特に２−、５−又は６−インドリジニル；インドリル、特に２−、５−又は６−インドリル；イソインドリル、特に２−、５−又は６−イソインドリル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２−、５−又は６−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に２−、５−又は６−ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に２−、５−又は６−ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル、特に５−又は６−ベンズチアゾリル；プリニル、特に２−又は８−プリニル；キノリニル、特に２−、３−、６−又は７−キノリニル；イソキノリニル、特に３−、６−又は７−イソキノリニル；シンノリニル、特に６−又は７−シンノリニル；フタラジニル、特に６−又は７−フタラジニル；キナゾリニル、特に２−、６−又は７−キナゾリニル；キノキサリニル、特に２−又は６−キノキサリニル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２−，３−，６−又は７−イル；プテリジニル、特に２−、６−又は７−プテリジニル；及びインデニル、特に１−、２−、３−、５−又は５−インデニルを含む。
【００７０】
当業者に周知である光学的異性体分割法を使用することができ、そしてこの方法は平均的な当業者に自明である。このような方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, によって"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に議論された方法を含む。
【００７１】
本発明の化合物を種々の方法で製造することができる。したがって本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体を類似の構造の化合物の製造に対して技術上周知のすべての方法によって、そして下記の代表例で示されるように製造することができる。
【００７２】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００７３】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００７４】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に許容されない──は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００７５】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【００７６】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００７７】
用語“プロドラッグ”は薬物の前駆体であり、そして薬物を投与し、吸収した後に生体内でいくつかの代謝過程を経て薬物を遊離する化合物を示す。
【００７８】
具体的に好ましいプロドラッグは本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか（たとえば経口投与された化合物を血液中に容易に吸収されるようにする）又は特異的生物学的コンパートメント（a specific biological compartment)（たとえば脳又はリンパ系）への元となる化合物（the parent compound)の運搬を増加させるものである。
【００７９】
したがって本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、元となる化合物の反応性又は誘導可能な基１個以上で修飾された化合物を包含する。特に重要なことはカルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基を用いて修飾された化合物である。適当な誘導体の例はエステル類又はアミド類である。
【００８０】
本発明の化合物は薬学的に許容し得る溶剤、たとえば水、エタノール等々と共に溶解性形（dissoluble forms）で又は非溶解性形（indissoluble forms）で提供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶解性形は本発明の目的のための非溶解性形に相当するものと考えられる。
【００８１】
標識された化合物
本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。本発明の範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。
【００８２】
本発明の標識された化合物は、診断機器、放射性トレーサー又は種々の診断法での監視剤として、及び生体内レセプターイメージング（in vivo receptor imaging) に有用であることができる。
【００８３】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは2 Ｈ（ジュウテリウム）、3 Ｈ（トリチウム）、13Ｃ、14Ｃ、131 Ｉ、125 Ｉ、123 Ｉ、及び18Ｆより成る群から選ばれる。
【００８４】
本発明の標識された異性体の理学検出法は、陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ  ＰｈｏｔｏｎＩｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ａｘｉａｌ  Ｘ−ｒａｙ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその組み合わせから選ぶことができる。
【００８５】
製造方法
本発明の化合物を化学合成に通常の方法によって、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で容易に製造することができる。
【００８６】
下記に示される式───これは請求の範囲に記載された本発明の範囲に何ら制限を加えることを意図するものでない────は、本発明に記載された化合物への合成経路全体を説明する。
【００８７】
【化１０】
2005500371.tif 000008
【００８８】
合成経路は、キラル塩、たとえばＤ−又はＬ−酒石酸の使用を経てたとえばラセミ化合物の分割によって得ることができる対掌体純粋な生成物を生じることができる。
【００８９】
β−ケトエステル（１）のケトン又はアルデヒドをたとえばＮａＢＨ4 によって還元し、ついでたとえば酸又は塩基による触媒下でＨ2 Ｏを離脱し、α、β−不飽和エステル（２）の形成を生じさせる。
【００９０】
ついでα、β−不飽和エステル（２）を求核１，４−共役付加に付し、それによって異なるＲ2 −基を触媒の不在又は存在下で導入することができる。たとえばアルキルリチウム又はアルキルマグネシウムハライドの使用はＲ2 がアルキル基である生成物を生じ、求核ヒドリド試薬、たとえばＮａＢＨ4 の使用はＲ2 が水素である生成物を生じ、アルコール、チオール又はアミンの使用はＲ2 がアルコキシ基、チオアルコキシ基又はアルキルアミノ基である生成物を生じる。生成物（３）の立体異性化は反応の的確な選択及び冷却条件によって調節することができる。ｉ−ＰｒＭｇＣｌのようなグリニャール試薬の１，４−共役付加を穏やかな酸性条件を用いて冷却して、たとえば主にシス−異性体を生じ、一方より強い酸性条件は主にトランス−異性体を生じる。さらにシス−異性体を塩基触媒によってトランス−異性体に異性化することができる。
【００９１】
（３）のエステル基をたとえばＲｅｄ−Ａｌ又はＬｉＡｌＨ4 を用いて還元して、アルコール（４）を生じさせ、これをアルキルブロマイド、アルキルヨーダイド又はアルキルトシラートに変換する。この中間体をフェノール、置換されたフェノール又はヒドロキシヘテロ芳香族化合物で還元して、生成物（５）（Ｒ1 はアリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。）を生じさせる。生成物（５）はさらに適当な塩に容易に変換することができる。Ｎ−置換されたＲ3 又はＲ4 の構造は、出発化合物からか又はたとえばクロロエチルクロロホルマートを用いるＮ−メチル化合物の脱メチル化、ついでアルキルハライド、アリールアルキルアライド、アルキルトシラート、アリールアルキルトシラート、アルキルトリフラート又はアリールアルキルトリフラートを用いるＮ−アルキル化又はその代わりに対応するアリールハライド又はヘテロアリールハライドを用いてＰｄ−接触カップリングによるＮ−アリール化によって制限することができる。
【００９２】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００９３】
生物学的活性
本発明の化合物を、シナプロゾーム中でモノアミン神経伝達物質の再取り込みを阻害するその能力を、たとえば国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号明細書に記載されているようにテストすることができる。このテストで観察される安定した活性に基づき、本発明の化合物はドパミン作動性、ノルアドレナリン作動性及び（又は）セロトニン作動性神経系に関連する疾患、障害又病態を治療するのに有用であると考えられる。
【００９４】
本発明の範囲で考えられる疾患、障害又は病態は、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、睡眠障害、パニック障害、ソーシャルホビア、痴呆症、老人性痴呆症、前−老人性痴呆症、記憶欠損、記憶喪失、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、不安、仮性痴呆、ガンザー症候群、ナルコレプシー、薬物中毒又は乱用、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、外傷後症候群、偏頭痛、苦痛、注意欠陥多動性障害、自閉症、無言症、トリコチロマニア、パーキンソン病、うつ病、注意、警戒（alertness)、覚醒、用心、早熟射精及び勃起障害である。
【００９５】
本発明の化合物は特にうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満、不安及び摂食障害の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００９６】
薬学的調合物
もう一つの観点で、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００９７】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００９８】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００９９】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス────そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい────を含む。
【０１００】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬学的調合物及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、粉末及びペレット形態及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬学的調合物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【０１０２】
本発明の化合物から薬学的調合物を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【０１０３】
粉末中で、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【０１０４】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【０１０５】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる表現は、キャリヤーとしてのカプセル化材料を用いて有効物質を調製することを含み、１個以上のキャリヤー含有又は不含で、有効物質が有効物質と結合するあるキャリヤーによって囲まれたカプセルを提供する。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【０１０６】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【０１０７】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて技術上適することが周知であるキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【０１０８】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【０１０９】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。調合物は油状又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとり、調製剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有することができる。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって得られる粉末形であるか又は適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水で構成されているために、使用前に溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【０１１０】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【０１１１】
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた沈殿防止剤と共に分散することによって製造することができる。
【０１１２】
使用する少し前に、経口投与のために液状形調合物に変えられる固形調合物も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調合物は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【０１１３】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【０１１４】
口中での局所投与に適する調合物としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【０１１５】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。調合物は単一又は多様- 投薬形で供給される。
【０１１６】
呼吸器官への投与はエアゾール調合物によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで圧縮パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。医薬の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【０１１７】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給することができる。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末調合物は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【０１１８】
呼吸器官への投与を意図する調合物（鼻腔調合物を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは技術上周知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【０１１９】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した調合物を使用する。
【０１２０】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調合物を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【０１２１】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい調合物である。
【０１２２】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１２３】
治療上有効な薬用量とは、症状又は病態を改善する有効成分のその量を意味する。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ50及びＬＤ50、は細胞培養又は実験動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ50／ＥＤ50によって表わすことができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。
【０１２４】
投与される薬用量は、当然のことながら治療される個体（患者）の年齢、体重及び病態並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されねばならない。
【０１２５】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１２６】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．０１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１２７】
治療法
他の観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和方法を提供し、その疾患又は障害又は病態は中枢神経系（ＣＮＳ）でのモノアミン神経達物質再取り込み阻害に応答し、そしてこの方法は本発明の化合物の有効量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することからなる。
【０１２８】
より好ましい実施態様において、本発明はうつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶欠損、注意欠陥多動性障害、肥満、不安及び摂食障害の治療法を提供する。
【０１２９】
適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(the subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、特に３０〜１００ｍｇ／日である。満足のいく結果は、ある場合、０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１３０】
実施例
更に、本発明を次の例によって説明するが、これらの例は請求の範囲に記載された本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【０１３１】
例１
出発化合物の形成
【０１３２】
【化１１】
2005500371.tif 000009
【０１３３】
（＋）−２−カルボメトキシトロピノン（６ａ）：これを公知の方法によって製造する（J.F. Casale, Forenisc Science International, 33(1987) 275-298)。
【０１３４】
（−）−２−カルボメトキシトロピノン（６ｂ）：同様に合成する。
【０１３５】
例２
工程１（step 1) を行うための一般処理
【０１３６】
【化１２】
2005500371.tif 000010
【０１３７】
（−）−エクゴニンエチルエステル（７ａ）：−４５℃でメチルアルコール（１．５Ｌ）中に（＋）−２−カルボメトキシトロピノン（６ａ）（３７．４ｇ）を有する攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７．０ｇ）を内部温度が−４５℃〜−３５℃に保たれるように少しづつ添加する。反応混合物を２時間、−４５℃で攪拌し、−４５℃で温度を保ちながら塩酸（１２０ｍｌ）の滴加によって急冷する。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌する。反応混合物を約１２０ｍｌの容量に濃縮し、水（５００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄する。水相にｐＨ１０−１１になるまでアンモニア水（２５％）を添加し、ジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて油状物とする。油状物を酢酸エチル（３７０ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムエトキサイドの溶液［ナトリウム７．０ｇから製造］を添加する。生じた溶液を３時間還流加熱し、室温に冷却し、蒸発させて油状物とする。残留物をトルエン（０．５Ｌ）に溶解させ、蒸発させて油状物とし、これを繰り返す。生成物３０ｇ（７９％）が油状物として得られる。
【０１３８】
（＋）−エクゴニンエチルエステル（７ｂ）：６ｂから同様に合成される。
【０１３９】
例３
求核試薬としてヒドリドを用いて工程２（step 2) を行うための一般処理
【０１４０】
【化１３】
2005500371.tif 000011
【０１４１】
（２Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（８ａ）：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の７ａ（１．０ｇ；５．１ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を有する懸濁液を１気圧で１．５時間水素化する。反応混合物をセライトによってろ過し、蒸発乾固して澄明な油状物として８ａ（１．１ｇ）を得る。
ＧＣＭＳ＞９５％純度ｍ／ｚ１９７。
【０１４２】
（２Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（８ｂ）：７ｂから同様に合成される。
【０１４３】
例４
求核試薬としてグリニャール試薬を用いて工程２（step 2) を行うための一般処理
この処理は、たとえばエキソ−又はエンド−位置にアルコキシカルボニル置換基を有する異性体の形成を生じさせることができる。これらはカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。アルキルマグネシウムハライドを用いた場合、３−位に対する異性体の形成もある。これらはカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１４４】
入手できるならばグリニャール試薬の市販溶液を使用する。さもなければグリニャール試薬を無水Ｅｔ2 Ｏ中にＭｇを有する懸濁液にアリールハライド又はアルキルハライド、たとえばフェニルブロマイドを添加して標準方法によって合成し、形成直後に使用する。
【０１４５】
【化１４】
2005500371.tif 000012
【０１４６】
（２Ｒ、３Ｓ）−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（９ａ）：無水トルエン中に７ａ（１．５ｇ；７．７ｍｍｏｌ）を有する溶液を、−４０℃で無水Ｅｔ2 Ｏ（１５ｍｌ）中にフェニルマグネシウムブロマイド（１５．４ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液に内部温度が−２０℃〜−４０℃に保たれるように添加する。反応混合物を９０分間−２０℃〜−４０℃で攪拌するか又はＴＬＣが出発化合物の完全変換を示すまで攪拌する。反応混合物を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）及び氷（２０ｍｌ）の混合物上に注ぎ、２０分間攪拌する。水相をＥｔ2 Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、４ＭＮａＯＨを用いてアルカリ性をｐＨ１０−１１にする。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （４×３０ｍｌ）を用いて抽出し、一緒にされた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、油状物として９ａ１．９ｇを得る。
【０１４７】
（２Ｓ、３Ｒ）−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（９ａ）：７ｂから同様に合成される。
【０１４８】
例５
異性化によって純粋なトランス−異性体を得る一般処理
【０１４９】
【化１５】
2005500371.tif 000013
【０１５０】
（２Ｒ、３Ｓ）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ａ）：９ａ（１．９ｇ；７．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（７８０ｍｇ；２ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合物を一晩還流し、ついで蒸発乾固させる。水（２０ｍｌ）を添加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×３０ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、油状物として１０ａ１．０ｇを得る。
【０１５１】
（２Ｓ、３Ｒ）−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｂ）：９ｂから同様に合成される。
【０１５２】
例６
工程３（step 3) を行うための一般処理
【０１５３】
【化１６】
2005500371.tif 000014
【０１５４】
（２Ｒ、３Ｓ）−（８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−メタノール（１１ａ）：無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4 （１９０ｍｇ；５．１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に１０ａ（１．０ｇ；３．９ｍｍｏｌ）を有する溶液に徐々に添加する。反応混合物を２時間−４０℃で攪拌し、ついでＨ2 Ｏ２．５ｍｌ及び１ＭＮａＯＨ２．５ｍｌを有する溶液を慎重に添加する。アルカリ性混合物を攪拌し、ついでＣＨ2 Ｃｌ2 （４×３０ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、油状物として１１ａ８６０ｍｇを得る。
【０１５５】
（２Ｓ、３Ｒ）−（８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−メタノール（１１ｂ）：１０ｂから同様に合成される。
【０１５６】
例７
工程４（step 4) を行うための一般処理
【０１５７】
【化１７】
2005500371.tif 000015
【０１５８】
（２Ｒ、３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３ａ）：無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中に１１ａ（８５０ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８１０ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９０ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で２．５時間攪拌する。反応混合物をＨ2 Ｏ２０ｍｌに添加し、有機分画を単離し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×３０ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、Ｏ−トシル化された中間体１２ａ  １．２ｇを得る。
【０１５９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に３，４−ジクロロフェノール（７８０ｍｇ；４．８ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（１１６ｍｇ６０％懸濁液；４．８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温に加温し、３０分間攪拌する。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に１２ａ（１．２ｇ；３．２ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加し、反応混合物を１００℃に３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、３ＭＣａＣｌ2 （水溶液；５０ｍｌ）を添加し、Ｅｔ2 Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、ついで蒸発乾固する。カラムクロマトグラフィー（アセトン：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 （１％水溶液）＝９：１：１）で分離して生成物７１０ｍｇを生じる。単離された生成物をＥｔ2 Ｏ：ＭｅＯＨ（９：１；１０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ2 Ｏ：ＭｅＯＨ（９：１）中にフマル酸（２７ｍｌ；０．０７７５Ｍ）を有する溶液を添加する。溶液を室温で一晩放置し、生成物をろ過によって単離し、１３ａ７８０ｍｇを得る。
【０１６０】
融点２１１．４−２１２．４℃。
ＧＣＭＳ（遊離塩基、Ｃｌ、メタン）：３７６（Ｍ＋１）
【０１６１】
【数１】
2005500371.tif 000016
【０１６２】
（２Ｓ、３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３ｂ）：１１ｂから同様に合成される。
【０１６３】
融点、ＧＣＭＳ及びＨ−ＮＭＲは１３ａに対するとの同一。
【０１６４】
例８
一般処理を使用して、
【０１６５】
【化１８】
2005500371.tif 000017
【０１６６】
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１４ａ）をフマラートとして合成する。
【０１６７】
融点１７６−１８０℃。
【０１６８】
ＧＣＭＳ（遊離塩基、Ｃｌ、メタン）：３００（Ｍ＋１）
【０１６９】
【数２】
2005500371.tif 000018
【０１７０】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（４）：
（＋）−エコグニンエチルエステルから一般処理にしたがって合成される。
【０１７１】
融点１７６−１８０℃。
【０１７２】
例９
一般処理を使用して、
【０１７３】
【化１９】
2005500371.tif 000019
【０１７４】
（２Ｒ、３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５ａ）及び（２Ｓ、３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５ｂ）：マラートとして合成する。
【０１７５】
融点２１５．１−２１７．２℃。
【０１７６】
ＧＣＭＳ（遊離塩基、Ｃｌ、メタン）：４４４（Ｍ＋１）
【０１７７】
【数３】
2005500371.tif 000020
【０１７８】
例１０
次の化合物を一般処理を用いて合成する。
【０１７９】
【化２０】
2005500371.tif 000021
【０１８０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；一般処理を用いて合成する。
【０１８１】
融点１５２．３−１５４．５℃。
【０１８２】
（１Ｓ，２Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；（＋）−エコグニンエチルエステル（７ｂ）から出発して一般処理を用いて合成する。
【０１８３】
融点１４８．５−１５０．５℃。
【０１８４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
１−クロロエチルクロロホルマートを用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを脱メチル化するための標準方法によって製造する。
【０１８５】
融点１８５−１８６℃。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（３．０ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を３日間５５℃で攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、３ＭＣａＣｌ2 （水溶液；２０ｍｌ）を添加し、Ｅｔ2 Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、ついで蒸発乾固する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 （１％水溶液）＝９：１：１）。単離された生成物をＥｔ2 Ｏ：ＭｅＯＨ（９：１；１０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ2 Ｏ：ＭｅＯＨ（９：１）中にフマル酸を有する飽和溶液（１当量）を添加する。溶液を室温で一晩放置し、生成物をろ過によって単離し、２３０ｍｇ（３９％）を得る。融点：無定形物質。
【０１８６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
上述のように（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから製造される。融点１０５−１０８℃。
【０１８７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−（２−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
上述のように（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから製造される。融点：無定形物質。
【０１８８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（シクロヘプチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；一般処理を用いて合成する。
【０１８９】
融点１４４−１４６℃。
【０１９０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
１−クロロエチルクロロホルマートを用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを脱メチル化するための標準方法によって製造する。
【０１９１】
融点１５５−１６０℃。
【０１９２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；一般処理を用いて合成する。
【０１９３】
融点１２３−１２５℃。
【０１９４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−（１−ブチル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
１−クロロエチルクロロホルマートを用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−シクロヘプチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを脱メチル化するための標準方法によって製造する。
【０１９５】
融点１５８−１６０℃。
【０１９６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；アルコール前駆体及び３，６−ジクロロピリダジンから直接一般処理を用いて合成する。
【０１９７】
融点１０２．５−１０４．３℃。
【０１９８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；アルコール前駆体及び２−クロロピラジンから直接一般処理を用いて合成する。
【０１９９】
融点１４８．８−１５１．１℃。
【０２００】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；アルコール前駆体及び２、６−ジクロロベンゾチアゾールから直接一般処理を用いて合成する。
【０２０１】
融点１６８．５−１６９．８℃。
【０２０２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−ニトロキノリン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；
；アルコール前駆体及び２−クロロ−６−ニトロ−キノリンから直接一般処理を用いて合成する。
【０２０３】
融点２２０−２２２℃。
【０２０４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを脱メチル剤としてジエチルアザジカルボキシレートを用いて標準脱メチル化処理して合成する。融点１８８．３−１９０．３℃。
【０２０５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシメチル）−３−（２−プロピル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン  フマル酸塩；アルコール前駆体及び３−クロロピリダジンから直接一般処理を用いて合成する。融点：無定形物質。
【０２０６】
例１１
試験管内阻害活性
多くの化合物を国際特許出願（ＷＯ）第９７／３０９９７号明細書に記載されているようにシナプトゾーム中でモノアミン神経伝達物質ドパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するその能力を試験した。
【０２０７】
試験値はＩＣ50（3 Ｈ−ＤＡ、3 Ｈ−ＮＡ、又は3 Ｈ−５−ＨＴの特異結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として表わされる。
【０２０８】
本発明の選ばれた化合物の試験によって得られた試験結果は下記表から明らかである：
表１：
2005500371.tif 000022
【国際公開パンフレット】
2005500371.tif 000027
2005500371.tif 000028
2005500371.tif 000029
2005500371.tif 000030
2005500371.tif 000031
2005500371.tif 000032
2005500371.tif 000033
2005500371.tif 000034
2005500371.tif 000035
2005500371.tif 000036
2005500371.tif 000037
2005500371.tif 000038
2005500371.tif 000039
2005500371.tif 000040
2005500371.tif 000041
2005500371.tif 000042
2005500371.tif 000043
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2005500371.tif 000063
2005500371.tif 000064
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005500371.tif 000065
【国際調査報告】
2005500371.tif 000066
2005500371.tif 000067
2005500371.tif 000068
2005500371.tif 000069
2005500371.tif 000070
2005500371.tif 000071
2005500371.tif 000072
2005500371.tif 000073
2005500371.tif 000074