(57)【要約】【化１】2005519036.tif 000018  本発明は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（Ｉ）のクエン酸塩の多形及びその医薬組成物を指向する。
2005519036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩。
【請求項２】
以下の式：
【化１】
2005519036.tif 000016
の化合物のクエン酸塩。
【請求項３】
約１７．４の２θの銅放射で測定されるＸ線回折パターンのピークによって、実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
約２０．０の２θの銅放射で測定されるＸ線回折パターンのピークによって、実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
約１７．４及び２０．０の２θの銅放射で測定されるＸ線回折パターンのピークによって、実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
銅放射で測定される２θ及びｄ間隔によって表示される、以下の主要Ｘ線回折パターンのピーク：
【表１】
2005519036.tif 000017
によって、実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１９８−１９９℃における溶融／分解転移の開始によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
固体１３Ｃ  ＮＭＲ交差分極マジック角度回転法によって試験された場合、次の主要共鳴ピーク：δ１７９．３を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
固体１３Ｃ  ＮＭＲ交差分極マジック角度回転法によって試験された場合、次の主要共鳴ピーク：δ１７７．０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
固体１３Ｃ  ＮＭＲ交差分極マジック角度回転法によって試験された場合、次の主要共鳴ピーク：δ１７１．６を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
固体１３Ｃ  ＮＭＲ交差分極マジック角度回転法によって試験された場合、次の主要共鳴ピーク：δ１７９．３、１７７．０、１７１．６、１６４．０、１５１．０、１４４．１を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の、高血圧、全ての形態の鬱病、癌患者の鬱病、パーキンソン患者の鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊症女性の鬱病、小児性鬱病、大鬱病性障害、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘導鬱病、分娩後鬱病、気分変調；異型性の特徴、憂鬱性の特徴、精神病性の特徴、緊張性の特徴を伴う又は伴わない軽度の、中度の、又は重度の鬱病；季節性気分障害、老人性鬱病、慢性鬱病；抑圧気分を伴う又は不安症及び抑圧気分を伴う調節障害；混合された不安症及び鬱病；物質誘発性気分障害；並びに一般的医学的症状の続発性気分障害、双極性障害、双極性障害−鬱病期、一般的不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、過食障害、拒食症、神経性大食症、肥満症；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピンに対する薬物依存及び中毒；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘症、及び年齢関連認識能低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴う痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、内分泌異常、高プロラクチン血症、血管痙攣、大脳脈管構造における血管痙攣、小脳失調症；運動能及び分泌の変化を伴う消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス失調症、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性機能不全、癌、小細胞肺癌、慢性痙攣性片頭痛、脳血管障害に関連する頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択的無言症、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発性障害、放火癖、病的賭博、衝動制御障害、月経前不快気分障害並びに注意欠如／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【０００２】
【化１】
2005519036.tif 000003
【０００３】
の４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の多形及びその医薬組成物に関する。
【０００４】
化合物、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンは、セロトニン−１Ｄ（５−ＨＴ１Ｄ）受容体のアンタゴニストであり、そして中枢神経系の多くの疾患、疾病及び症状の治療に有用である。この化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、高血圧、全ての形態の鬱病、癌患者の鬱病、パーキンソン患者の鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊症女性の鬱病、小児性鬱病、大鬱病性障害、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘導鬱病、分娩後鬱病、気分変調；異型性の特徴、憂鬱性の特徴、精神病性の特徴、緊張性の特徴を伴う又は伴わない軽度の、中度の、又は重度の鬱病；季節性気分障害、老人性鬱病、慢性鬱病；抑圧気分を伴う又は不安症及び抑圧気分を伴う調節障害；混合された不安症及び鬱病；物質誘発性気分障害；並びに一般的医学的症状の続発性気分障害、双極性障害、双極性障害−鬱病期、一般的不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、過食障害、拒食症、神経性大食症、肥満症；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピンに対する薬物依存及び中毒；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘症、及び年齢関連認識能低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴う痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、内分泌異常、高プロラクチン血症、血管痙攣、大脳脈管構造における血管痙攣、小脳失調症；運動能及び分泌の変化を伴う消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス失調症、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性機能不全、癌、小細胞肺癌、慢性痙攣性片頭痛、脳血管障害に関連する頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択的無言症、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発性障害、放火癖、病的賭博、衝動制御障害、月経前不快気分障害並びに注意欠如／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に特に有用である。本発明のクエン酸塩は、多くのこれらの症状を治療するために、更にセロトニン再吸収阻害性抗鬱剤（ＳＲＩ）との組合せで医薬組成物中で使用することもできる。
【０００５】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンを含む、特定的にはその塩酸塩を含むセロトニン−１Ｄ受容体のアンタゴニストである化合物は、１９９８年４月９日に公開されたＷＯ９８／１４４３３（１９９７年９月８日に出願された米国特許出願番号０９／２５４，９９９、２０００年１２月８日に出願された０９／７３３３４６及び２００１年１１月１２日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ０１／０２１３９に対応する）中で言及されている。前記の出願は、本出願と共通に所有され、参照によりその全てが本明細書中に記載されているものとされるが、一般的にその中で言及している化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩について詳述している。
【０００６】
本発明のクエン酸塩は、これが、従来既知の４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの塩より優れているものにする、固体状態の安定性及びある種の医薬品製剤用賦形剤との混和性を含む特性を示す。
発明の概要
本発明は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩に関する。本発明のクエン酸塩は、無水又は殆ど無水の多形である。
【０００７】
本発明のクエン酸塩は、銅放射により測定される２θ及びｄ間隔（示した誤差範囲内で）について表示される、以下の表：
【０００８】
【表１】
2005519036.tif 000004
の主要なＸ線回折パターンのピークによって更に特徴付けられる。
【０００９】
本発明のクエン酸塩は、それが、一般的にフレークを形成することで特徴付けられる。更に、本発明のクエン酸塩は、それが、Ｐｃ空間群に属する単斜晶系の結晶を形成することにおいても更に特徴付けられる。本発明のクエン酸塩は、更に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される約１９８−１９９℃の融解転移／分解の開始点を有することによって特徴付けられる。更に、本発明のクエン酸塩は、１．３ｍｇ／ｍｌの水に対する溶解度及び水溶液中で３．３７の本来のｐＨを有することによっても更に特徴付けられる。更に、本発明のクエン酸塩は、９０％の相対湿度において約１．２７％の吸湿性を有する。
【００１０】
本発明のクエン酸塩は、固体１３Ｃ  ＮＭＲ交差分極マジック角度回転法によって測定された場合、これが、１００百万分率より低磁場側（±０．１ｐｐｍ；２９．５ｐｐｍのアダマンタン標準に対して）である以下の主要な共鳴ピークを示すことにおいても更に特徴付けられる：
δ  １７９．３、１７７．０、１７１．６、１６４．０、１５１．０及び１４４．１。
【００１１】
本発明のもう一つの態様は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩、及び医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、全ての形態の鬱病、癌患者の鬱病、パーキンソン患者の鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊症女性の鬱病、小児性鬱病、大鬱病性障害、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘導鬱病、分娩後鬱病、気分変調；異型性の特徴、憂鬱性の特徴、精神病性の特徴、緊張性の特徴を伴う又は伴わない軽度の、中度の、又は重度の鬱病；季節性気分障害、老人性鬱病、慢性鬱病；抑圧気分を伴う又は不安症及び抑圧気分を伴う調節障害；混合された不安症及び鬱病；物質誘発性気分障害；並びに一般的医学的症状の続発性気分障害、双極性障害、双極性障害−鬱病期、一般的不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、過食障害、拒食症、神経性大食症、肥満症；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピンに対する薬物依存及び中毒；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘症、及び年齢関連認識能低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴う痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、内分泌異常、高プロラクチン血症、血管痙攣、大脳脈管構造における血管痙攣、小脳失調症；運動能及び分泌の変化を伴う消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス失調症、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性機能不全、癌、小細胞肺癌、慢性痙攣性片頭痛、脳血管障害に関連する頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択的無言症、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発性障害、放火癖、病的賭博、衝動制御障害、月経前不快気分障害並びに注意欠如／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用するためのものに関する。
【００１２】
本発明は、更に哺乳動物、好ましくはヒトにおける、高血圧、全ての形態の鬱病、癌患者の鬱病、パーキンソン患者の鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊症女性の鬱病、小児性鬱病、大鬱病性障害、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘導鬱病、分娩後鬱病、気分変調；異型性の特徴、憂鬱性の特徴、精神病性の特徴、緊張性の特徴を伴う又は伴わない軽度の、中度の、又は重度の鬱病；季節性気分障害、老人性鬱病、慢性鬱病；抑圧気分を伴う又は不安症及び抑圧気分を伴う調節障害；混合された不安症及び鬱病；物質誘発性気分障害；並びに一般的医学的症状の続発性気分障害、双極性障害、双極性障害−鬱病期、一般的不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、過食障害、拒食症、神経性大食症、肥満症；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピンに対する薬物依存及び中毒；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘症、及び年齢関連認識能低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴う痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、内分泌異常、高プロラクチン血症、血管痙攣、大脳脈管構造における血管痙攣、小脳失調症；運動能及び分泌の変化を伴う消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス失調症、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性機能不全、癌、小細胞肺癌、慢性痙攣性片頭痛、脳血管障害に関連する頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択的無言症、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発性障害、放火癖、病的賭博、衝動制御障害、月経前不快気分障害並びに注意欠如／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のための、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の、それを必要とする患者への投与を含んでなる方法に関する。
【００１３】
本発明は、更に、
（ｉ）適した溶媒中に溶解された４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンを、クエン酸と接触させ；そして
（ｉｉ）形成した結晶を収集すること；
の工程を含んでなる、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の調製のための方法にも関する。
【００１４】
好ましい態様は、適した溶媒が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルケトン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテルからなる群から選択される態様である。更に好ましくは、適した溶媒は２−プロパノールである。好ましくは、本発明の方法は、工程（ｉ）の接触が、溶液相中の４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンが、クエン酸の溶液と接触することによって行われる方法である。更に好ましくは、工程（ｉ）の接触が、固体のクエン酸を４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの溶液に加えることによって行われる。
【００１５】
好ましくは、接触工程は、１ないし２４時間、更に好ましくは１０ないし２０時間の間の時間をかけて行われ、そして得られた溶液の撹拌又は混合を含んでなる。この方法の好ましい態様は、工程（ｉ）が、周囲温度ないし溶媒の還流温度の間で；更に好ましくは、周囲温度ないし２−プロパノールの還流温度、即ち約８０℃の間で行われる態様であり；最も好ましくは、この方法は３０ないし６０℃の間で行われる。好ましくは、反応混合物は、一旦クエン酸の添加が完了したならば、周囲温度まで冷却させられ、そして残りの反応時間の間撹拌される。
【００１６】
本発明は、更に本発明の方法によって調製された４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩にも関する。
発明の詳細な説明
化合物、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンは、セロトニン−１Ｄ受容体（５−ＨＴ１Ｄ受容体）のアンタゴニストであり、そして多くのＣＮＳ疾病、疾患及び症状の治療に有用である。この化合物の遊離塩基及びその塩酸塩は、１９９８年４月９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９８／１４４３３（その全てが参照により本明細書に記載されているものとする）に記載されている方法によって調製することができる。
【００１７】
クエン酸塩は、各種の異なった条件下で調製することができる。然しながら、本発明によれば、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの遊離塩基は、好ましくは適した溶媒中に完全に溶解するまで溶解され、その後クエン酸がこのように調製された溶液に加えられて、本発明のクエン酸付加塩が生成される。好ましくは、適した溶媒は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルケトン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル；更に好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコールであり；最も好ましくは２−プロパノールである。好ましくは、本発明の方法は、工程（ｉ）の接触が、溶液相の４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンをクエン酸の溶液又は固体の形態のクエン酸のいずれかと接触させることによって行われる方法である。
【００１８】
好ましくは、接触工程は、１ないし２４時間、更に好ましくは１０ないし２０時間の間の時間をかけて行われ、そして得られた溶液を撹拌又は混合することを含んでなる。この方法の好ましい態様は、工程（ｉ）が、周囲温度ないし溶媒の還流温度の間で行われ；更に好ましくは、周囲温度ないし２−プロパノールの還流温度、即ち約８０℃の間で行われる態様であり；最も好ましくは、この方法は３０ないし６０℃の間で行われる。好ましくは、クエン酸の添加が完了したら、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして残りの反応時間の間撹拌する。
【００１９】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩は、ほんのわずか吸湿性であり、そして高い水に対する溶解度を有する。これらの特質は、医薬の処方に使用される普通の賦形剤に対する相対的な不活性さと組合されて、医薬の処方に使用するために非常にに適したものにする。
【００２０】
一般的に４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの既知の酸付加塩は、全て結晶質であるが、これらの塩の大部分はかなり吸湿性であるため、医薬の処方に使用するにあたっては、これらは不良な候補者となる。本発明のクエン酸塩は、加湿室の９０％相対湿度への暴露において約１．２７重量／重量％の吸湿度を示す。クエン酸塩の水に対する溶解度は、１．３ｍｇ／ｍｌであり、３．３７のｐＨを有する。更に、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩は、光及び高温の両方、並びに高湿度への暴露に対して、優れた固体状態の安定性を示す。
示差走査熱量分析
本発明のクエン酸塩の固体状態における熱的挙動を、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって調査した。本発明の塩の軌跡を図１に示す。ＤＳＣの温度記録は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１ｅ（ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）で得た。一般的に、１ないし１０ｍｇの間の試料を、小さいピンホールを持つ型押ししたアルミニウム皿中で調製した。測定は、毎分５℃の加熱速度で３０ないし３００℃の範囲で行った。
【００２１】
図１に示されるように、本発明のクエン酸塩は、約１９８−１９９℃で溶融転移の開始を示す。然しながら、ＤＳＣ測定において、加熱速度、結晶の形状及び純度、並びに他の測定パラメーターによって、実際に測定された開始及びピーク温度にある程度の変動性があることに、当業者は注意するものである。
粉末Ｘ線回折パターン
本発明のクエン酸に対する粉末Ｘ線回折パターンを、銅放射ＣｕＫα、固定スリット（１．０，１．０、０．６ｍｍ）、及びＫｅｖｅｘソリッドステート検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して収集した。データを、３．０ないし４０．０度の２シータ（２θ）で、０．０４度の間隔及び１．０秒の段階時間（step time）を使用して収集した。
【００２２】
クエン酸塩のＸ線粉末回折パターンを、銅アノードで、１．５４０５６の波長１及び１．５４４３９の波長２（相対強度：０．５００）で行った。２θの範囲は、３．０ないし４０．０度の間で、０．０４度の間隔、１．００秒の段階時間、０．３００の平滑化幅及び１．０の閾値であった。
【００２３】
塩に対して測定した粉末Ｘ線回折分析の回折角度（２θ）における回折ピークを表Iに示す。然しながら、相対強度は、結晶の大きさ及び形態によって変化する。実際に測定された粉末回折は、図２に示す。列挙した数字は、コンピューターによって生成した。
【００２４】
表I．クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンと回折線の強度及びピーク位置
【００２５】
【表２】
2005519036.tif 000005
【００２６】
表ＩＩは、クエン酸塩の代表的な粉末Ｘ線回折パターンの２θ、ｄ間隔及び相対強度並びにピーク位置を示す。リスト上の数値はコンピュータによって計算された。
表ＩＩ．クエン酸塩の代表的な粉末Ｘ線回折強度及びピーク位置
【００２７】
【表３】
2005519036.tif 000006
【００２８】
単結晶のＸ線分析
本発明のクエン酸塩の単結晶を得て、そしてＸ線回折によって分析した。代表的な結晶を調査し、そして１Å毎のデータの組（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５）をＳｉｅｍｅｎｓ  Ｒ４ＲＡ／ｖ回折計で収集した。原子散乱係数は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐｐ．５５，９９，１４９（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ：Ｋｙｎｏｃｈ  Ｐｒｅｓｓ，１９７４）から取った。単結晶について集められたデータから、粉末Ｘ線回折パターンを計算して、実際に測定した回折パターンと比較した。
【００２９】
構造は直接法（direct method）を使用して解いた。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃによって提供されたＳＨＥＬＸＴＬＴＭコンピューターライブラリーが、全ての必要な結晶学的計算及び分子表示を容易にした（ＳＨＥＬＸＴＬＴＭ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  １９９７）。関連する結晶、データコレクション、及び緻密化は、表ＩＩＩに要約してある。
【００３０】
試験的構造を直接法によって得、次いで、常法にしたがって絞り込んだ。水素の位置は可能な限り計算した。メチルの水素並びに窒素及び酸素上の水素は、差フーリエ法によって配置した。水素のパラメーターは、構造因子計算に加えたが、精密化はしなかった。最小二乗法による精密化の最後のサイクルで計算されたシフトは、全て対応する標準偏差の０．１より小さかった。最終的Ｒ指数は４．７２％であった。最終的な差フーリエは、見損ねた又は間違って配置された電子密度がないことを明らかにした。精密化した構造をＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパケージを使用してプロットした。それを図４に示す。
【００３１】
表ＩＶは、塩に対する原子座標（×１０４）及び同等な等方性変位パラメーター（Å２×１０３）を記載する。表Ｖは、クエン酸に対して観測された結合長［Å］及び角度［°］を示す。表ＶＩに、クエン酸塩に対する異方性変位パラメーター（Å２×１０３）を記載して、式：−２π２［ｈ２ａ＊２Ｕ１１＋・・・＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］を有する異方性変位係数の指数の計算を可能にする。最後に、以下の表ＶＩＩに、塩の水素座標（×１０４）及び等方性変位パラメーター（Å２×１０３）を列挙する。
【００３２】
表ＩＩＩ．クエン酸塩の結晶構造データ及び測定パラメーター
【００３３】
【表４】
2005519036.tif 000007
【００３４】
表ＩＶ．クエン酸塩に対する原子座標（×１０４）及び同等な等方性変位パラメーター（Å２×１０３）．（Ｕ（ｅｑ）は、直交化Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３と定義する）
【００３５】
【表５ａ】
2005519036.tif 000008
【００３６】
【表５ｂ】
2005519036.tif 000009
【００３７】
表Ｖ．クエン酸について測定された結合長［Å］と角度［°］
【００３８】
【表６ａ】
2005519036.tif 000010
【００３９】
【表６ｂ】
2005519036.tif 000011
【００４０】
表ＶＩ．クエン酸塩に対する異方性変位パラメーター（Å２×１０３）．異方性変位係数指数は式：−２π２［ｈ２ａ＊２Ｕ１１＋・・・＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］を取る．
【００４１】
【表７ａ】
2005519036.tif 000012
【００４２】
【表７ｂ】
2005519036.tif 000013
【００４３】
表ＶＩＩ．クエン酸塩の水素座標（×１０４）及び等方性変位パラメーター（Å２×１０３）．
【００４４】
【表８】
2005519036.tif 000014
【００４５】
粉末Ｘ線回折パターンを、クエン酸塩に対して集められた単結晶のデータから、ＳＨＥＬＸＴＬＴＭコンピューターライブラリーの一部として提供された、ＸＦＯＧ及びＸＰＯＷコンピュータープログラムを使用して計算した。計算した粉末パターンを図３に示す。
固体ＮＭＲ
クエン酸塩を、固体ＮＭＲ法によって分析した。約３００ｍｇの試料を、７ｍｍのＺｒＯスピナに緊密に充填した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、大口径Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計中に位置したＢｒｕｋｅｒ  ７ｍｍ  ＷＢ  ＭＡＳプローブで交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）を使用して２９５Ｋで測定した。試料を１５．０ＫＨｚでスピンした。交差分極接触時間は、１ミリ秒に設定した。大部分の試料に対して合計５１２のスキャンを行い、約３０分の取得時間となった。スペクトルを、アダマンタンの外部標準（δ  ２９．５ｐｐｍ）を使用して参照し、最も高磁場側のメチルのシグナルを２９．５ｐｐｍに設定した。
【００４６】
クエン酸塩に対して得られた１３Ｃ  ＮＭＲ  ＣＰＭＡＳスペクトルを、図５に示す。クエン酸塩の試料は、固体状態のスペクトルの品質の観点から妥当な挙動を示した。解像度は良好であり、そして感度は受容可能であった。
【００４７】
１００ｐｐｍより低磁場側の４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の固体状態における炭素スペクトルの主要な共鳴ピークを、表ＶＩＩＩに列挙する。
【００４８】
表ＶＩＩＩ．クエン酸塩の主要な固体１３Ｃ−ＮＭＲ共鳴ピーク（アダマンタン標準２９．５ｐｐｍ）．
【００４９】
【表９】
2005519036.tif 000015
【００５０】
本発明のクエン酸塩（本明細書中で以下「活性な塩」とする）は、経口、経皮（例えば、貼布の使用によって）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口又は局所経路のいずれかによって投与することができる。経皮及び経口投与が好ましい。活性な塩は、最も好ましくは、一日当たり約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇまで、好ましくは一日当たり約０．１ないし約３００ｍｇの範囲の投与量で、一回又は分割投与で投与されるが、これは、治療される患者の体重及び症状並びに選択される具体的な投与経路によって必然的に変動する。然しながら、体重ｋｇ当たり、一日当たり約０．００１ｍｇないし約１０ｍｇの範囲である投与量水準が、最も好ましくは使用される。然しながら、これは、治療されるヒトの体重及び症状並びに前記の医薬に対する個々の患者の反応、及び選択される医薬製剤の種類並びにこのような投与が行われる期間及び間隔によって、変動し得る。ある場合には、前述した範囲の下限より少ない投与量水準でも十分であり得る。一方、他の場合では、より大量の投与量を、いずれもの有害な副作用を起こさずに使用することができる（但し、このような大量の投与量が先ず一日を通しての投与のために、いくつかの少量の投与量に分割される）。
【００５１】
活性な塩は、単独で、又は医薬的に受容可能な担体又は希釈剤との組合せで、先に示したいくつかの経路のいずれかによって投与することができる。より具体的には、活性な塩は、広い範囲の異なった剤形で投与することができ、例えば、各種の医薬的に不活性な担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、経皮貼布、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップ等の形態にすることができる。このような担体としては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体並びに各種の非毒性有機溶媒が挙げられる。更に、経口的医薬組成物は、適当に甘味付け及び／又は芳香付けすることができる。一般的に、活性な塩は、このような剤形中に約５．０％ないし約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５２】
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム（acacia）のような粒状化結合剤と共に使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤を、錠剤化の目的に使用することができる。同様な種類の固体組成物は、更にゼラチンカプセルの充填剤として使用することもでき；これに関連した好ましい物質として、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが、経口投与のために所望される場合、活性成分を、各種の甘味剤又は芳香剤、着色物質及び、所望する場合には、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び各種のこれらの組合せなど）と共に乳化及び／又は懸濁剤と組合わせることができる。
【００５３】
非経口投与のために、ゴマ又は落花生油のいずれか或いはプロピレングリコール水溶液中の活性な塩の溶液を使用することができる。水溶液は、必要な場合、適切に緩衝（好ましくは８より大きいｐＨ）され、そして液体希釈剤は先ず等張にされなければならない。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。全てのこれらの溶液を滅菌条件下で調製することは、当業者にとって公知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【００５４】
活性な塩を局所的に投与することも更に可能であり、そしてこれは、標準的な医薬的慣例によって、クリーム、貼布、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行うことができる。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例によって、本発明の方法及び化合物を説明するが例示するが、これらの具体的な実施例によって本発明が制約されないものと理解されるべきである。
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩
頂部に機械式撹拌器を備えた１リットルの丸底フラスコで、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの遊離塩基（３０．１４ｇ；０．０６７ｍｏｌ；国際特許出願公開ＷＯ９８／１４４３３に記載されている手順によって調製）を、５２５ｍｌの２−プロパノール中に溶解した。溶液を撹拌し、５０℃に加熱した。クエン酸（１６．２ｇ；０．０８４ｍｏｌ）を、得られた透明な溶液に分割して加え、そして反応混合物を冷却させ、そして室温で１８時間粒状化した。沈殿した固体の試料をＤＳＣによって試験して、未反応の遊離塩基が存在しているか否かを確認してから、白色の結晶質の固体生成物を収集した。濾過後、固体生成物を２−プロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、そして４５℃で窒素置換した真空下で乾燥した。表題のクエン酸塩を９４％収率（４０．６ｇ；０．０６３ｍｏｌ）で得た。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の示差走査熱量計による軌跡である。
【図２】図２は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の観察された粉末Ｘ線回折パターンである（ｙ軸は、秒当たりのリニアの計数；Ｘは、２シータの角度である）。
【図３】図３は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の計算された粉末Ｘ線回折パターンである（ｙ軸は、秒当たりのリニアの計数；Ｘは、２シータの角度である）。
【図４】図４は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩Ｘ線による結晶構造である。
【図５】図５は、交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）によって、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒに設置されたＢｒｕｋｅｒ  ７ｍｍ大口径マジック角度回転（ＷＢ  ＭＡＳ）プローブで２９５Ｋで測定された、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩の固相における１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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