(57)【要約】本発明はペンタフルオロスルファニル−ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬を提供することを目的とする。  本発明は式ＩおよびII  【化１】2005526138.tif 000015（式中、R1〜R4は特許請求の範囲で定義された意味を有する）のペンタフルオロスルファニル−ベンゾイルグアニジンに関する。前記ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイルグアニジンは梗塞の予防または治療、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として適している。これらはまた、虚血により誘発される損傷の発生、特に虚血により誘発される不整脈の引き金と関係がある病態生理学的過程を予防的に阻害する。
2005526138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉおよび／またはII
【化１】
2005526138.tif 000012
［式中、R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NR10R11、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3または−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CN、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−(CF2)l−CF3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０、１または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
ｌは０または１であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、Br、Ｉ、−Ou−(CH2)v−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１、２または３個の基により置換される−(CH2)t−フェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
ｕは０または１であり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、Br、Ｉ、−Ox−(CH2)y−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１、２または３個の基により置換される−(CH2)w−ヘテロアリールであり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはＦである］のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Cl、NR10R11、−O−CH2−CF3またはSOm(CH2)r−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０、１または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−Ou−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるフェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｕは０または１であり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−Ox−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるヘテロアリールであり；
ｘは０または１であり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはＦである請求項１記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR10R11、−O−CH2−CF3または−SOm−(CH2)r−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０または１であり；あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、−O−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるフェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−O−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるヘテロアリールであり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は水素である請求項１または２記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式IIIおよび／またはIV
【化２】
2005526138.tif 000013
［式中、R1〜R4は請求項１、２および／または３で定義された意味を有し、そしてＬは容易に求核置換を受ける脱離基である］の化合物をグアニジンと反応させることからなる式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の製造法。
【請求項５】
医薬として使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防するための医薬の製造；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防；心臓の虚血状態、抹消および中枢神経系の虚血状態、卒中、または末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防；ショック状態、細胞増殖が主因または副因である疾患、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過剰興奮から生じる疾患、例えば癲癇または中枢性痙攣、あるいは特に不安神経症、鬱病または精神病のような中枢神経系疾患の治療または予防；インシュリン非依存型糖尿病（NIDDM）または糖尿病合併症、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防；内臓の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症の治療または予防；心不全または鬱血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が惹き起こす疾患、マラリアおよび鶏コクシジウム症の治療または予防；外科手術および／または臓器移植；外科手術用移植組織の貯蔵および保存；加齢による組織変化の予防；加齢に対する医薬の製造または寿命の延長；甲状腺中毒症の心臓毒性作用の治療および軽減；あるいは診断補助剤の製造における請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項７】
虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防するための医薬の製造；不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防；心臓の虚血状態、抹消および中枢神経系の虚血状態、卒中、または末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防；ショック状態、細胞増殖が主因または副因である疾患、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過剰興奮から生じる疾患、例えば癲癇または中枢性痙攣、あるいは特に不安神経症、鬱病または精神病のような中枢神経系疾患の治療または予防；インシュリン非依存型糖尿病（NIDDM）または糖尿病合併症、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防；内臓の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症の治療または予防；心不全または鬱血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が惹き起こす疾患、マラリアおよび鶏コクシジウム症の治療または予防；外科手術および／または臓器移植；外科手術用移植組織の貯蔵および保存；加齢による組織変化の予防；加齢に対する医薬の製造または寿命の延長；甲状腺中毒症の心
臓毒性作用の治療および軽減；あるいは診断補助剤の製造における他の医薬または活性成分と組合せた請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
心臓毒性および細胞毒性が軽減された医薬の製造における心臓毒性および細胞毒性の医薬または活性成分と組合せた請求項７記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防するための医薬の製造における単独の、あるいは他の医薬または活性成分と組合せた請求項６および／または７記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
生命を脅かす心臓の心室細動を治療するための医薬の製造における単独の、あるいは他の医薬または活性成分と組合せた請求項６および／または７記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
転移を治療または予防するための医薬の製造における単独の、あるいは他の医薬または活性成分と組合せた請求項６および／または７記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
心臓の線維症、心不全または鬱血性心不全を治療または予防するための医薬の製造における単独の、あるいは他の医薬または活性成分と組合せた請求項６および／または７記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する人間、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有し、他の薬理学的に活性な成分または医薬と組合せた人間、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１５】
R5は水素または(C1−C4)−アルキルである式Ｖ
【化３】
2005526138.tif 000014
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は式ＩおよびII
【化１】
2005526138.tif 000003
[式中、R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NR10R11、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3または−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CN、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−(CF2)l−CF3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０、１または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
ｌは０または１であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、Br、Ｉ、−Ou−(CH2)v−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１、２または３個の基により置換される−(CH2)t−フェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
ｕは０または１であり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、Br、I、−Ox−(CH2)y−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１、２または３個の基により置換される−(CH2)w−ヘテロアリールであり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
ｘは０または１であり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはＦである］のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
好ましくは、R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Cl、NR10R11、−O−CH2−CF3またはSOm(CH2)r−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０、１または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−Ou−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるフェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｕは０または１であり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−Ox−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるヘテロアリールであり；
ｘは０または１であり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはＦである式ＩおよびIIの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【０００３】
特に好ましくは、R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Cl、NR10R11、−O−CH2−CF3または−SOm−(CH2)r−CF3であり；
R10およびR11は互いに独立して水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
R2は水素、Ｆ、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく；
ｈは０または２であり；
ｚは０または１であり；
ｋは０または１であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−O−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるフェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
ｖは０、１、２または３であり；あるいは
R2は未置換の、またはＦ、Cl、−O−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される１または２個の基により置換されるヘテロアリールであり；
ｙは０、１、２または３であり；そして
R3およびR4は水素である式ＩおよびIIの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【０００４】
R1は水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＦまたはClである式Ｉおよび／またはIIの化合物が特に好ましい。さらに、R2は水素、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Cl、未置換または上記のように置換される−Ｏ−フェニルである式Ｉおよび／またはIIの化合物が特に好ましい。
【０００５】
置換基R1〜R4が１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳおよびＲ配置を有する。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物の形態で存在する。
【０００６】
本発明は式ＩおよびIIの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０００７】
アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。これはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、ｎ−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、ｔ−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ｎ−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。アルキル基の１個またはそれ以上、例えば１、２、３、４または５個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよい。このようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基はどの位置で置換されてもよい。
【０００８】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基の１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよい。置換シクロアルキル基はどの位置で置換されてもよい。
【０００９】
フェニル基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基により１回またはそれ以上、例えば１回、２回または３回置換される。フェニル基が置換される場合、それは好ましくは１個または２個の同一または異なる基を有する。これはまた、例えばフェニルアルキルまたはフェニルオキシのような基の置換フェニル基にもあてはまる。一置換フェニル基の置換基は２位、３位または４位に存在する。二置換フェニルは２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位で置換される。三置換フェニル基の置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,４,５位、２,４,６位、２,３,６位または３,４,５位に存在する。
【００１０】
ヘテロアリール基は１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば１、２または３個の窒素原子、１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子、または種々のヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合することができる。ヘテロアリール基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基により１回またはそれ以上、例えば１回、２回または３回置換される。これはまた、例えばヘテロアリールアルキル基のようなヘテロアリール基にもあてはまる。ヘテロアリールの例はフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
【００１１】
ヘテロアリール基は特に2−または3−チエニル、2−または3−フリル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル、1−または5−テトラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−
、4−または5−イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するＮ−オキシド、すなわち例えば2−、3−または4−ピリジル1−オキシドもまた包含される。
【００１２】
特に好ましいヘテロ芳香族基は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−ピラジニル、2−、4−、5−または6−ピリミジニルおよび3−または4−ピリダジニルである。
【００１３】
本発明はさらに式IIIまたはIV
【化２】
2005526138.tif 000004
（式中、R1〜R4は上記の意味を有し、そしてＬは容易に求核置換を受ける脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる式ＩおよびIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の製造法に関する。
【００１４】
式IIIおよびIV（式中、Ｌはアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである）の活性酸誘導体はそれ自体知られている方法で塩化カルボニル化合物（式III、IV；Ｌ＝Cl）から有利に得られ、後者は知られている方法でカルボン酸化合物（式III、IV；Ｌ＝OH）から例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。式IIIおよびIV（Ｌ＝Cl）の塩化カルボニル化合物の他に、式IIIおよびIVの活性酸誘導体はそれ自体知られている方法で安息香酸化合物（式III、IV；Ｌ＝OH）から直接製造することもでき、例えばＬ＝OCH3である式IIIおよびIVのメチルエステルはメタノール中、HCl気体で処理することにより、式IIIおよびIVのイミダゾリドはカルボニルジイミダゾール［Ｌ＝1−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962年)］で処理することにより、式IIIおよびIVの混合酸無水物は不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下でCl−COOC2H5または塩化トシルにより処理して得られ、さらに安息香酸のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“TOTU”）による活性化 [「Proceedings of the 21. European Peptide Symposium」, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991]もまた可能である。式IIIおよびIVの活性カルボン酸誘導体を製造するための適当な方法の幾つかはJ. Marchの「Advanced Organic Chemistry」, 第3版（John Wiley & Sons,第350頁(1985年)）に典拠文献と共に記載されている。
【００１５】
式IIIおよびIVの活性カルボン酸誘導体とグアニジンの反応は好ましくはそれ自体知られている方法により極性であるが不活性なプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で行なわれる。安息香酸メチル（III、IV；Ｌ＝OCH3）とグアニジンの反応に適していることがわかった溶媒はメタノール、イソプロパノールまたはTHFであり、20℃〜これらの溶媒の沸点で行なわれる。化合物IIIおよびIVと無塩グアニジンの反応の殆どはTHF、ジメトキシエタン、ジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有利に行なわれている。しかしながら、IIIおよびIVとグアニジンの反応の溶媒として例えばNaOHのような塩基の存在下で水を使用することもできる。
【００１６】
ＬがClである場合、ハロゲン化水素酸と結合する酸捕捉剤を例えば過剰のグアニジンの形態で加えることが有利である。
【００１７】
本発明はまた、式Ｖ
【化３】
2005526138.tif 000005
（式中、R5は水素または(C1−C4)−アルキルであり、メチル基は芳香環の２位または３位に存在する）の前駆物質を包含する。
【００１８】
ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンＩおよびIIは一般に弱い塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１９】
化合物ＩおよびIIは置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Ｎａ+／Ｈ+交換輸送体、NHE)を阻害する。
【００２０】
既知化合物と比較して、本発明の化合物はＮａ+／Ｈ+交換の阻害において極めて高い活性を示し、改善されたADMET特性を有する。生体異物の構造（特にいくぶん“非天然／合成”のSF5置換基の導入）は代謝性攻撃の可能性を妨げる。これはとりわけ長いＳ９安定性(肝臓の安定性、酵素攻撃に対する安定性)および生体内での長い半減期をもたらす。これは吸収特性に有意な影響を及ぼさず、アシルグアニジンの高い生体利用効率は保持される。
【００２１】
文献記載の幾つかのアシルグアニジンと対照的に、本明細書で開示した式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩は望ましくない不利益な塩分排泄作用を示さない。
【００２２】
NHE−阻害特性を有するため、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩はNHEの活性化または活性化したNHEにより引き起こされる疾患、および
NHEが関与する損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適している。
【００２３】
NHE阻害剤は主に細胞のpH調整に対して作用するため、一般に細胞内のpHを調整する他の化合物と有利に組合せることができる。適当な組合せの相手は炭酸デヒドラターゼ酵素グループの阻害剤、重炭酸イオンを輸送する系、例えば重炭酸ナトリウム共役輸送体（NBC）またはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（NCBE）の阻害剤、および他のNHEサブタイプに対する阻害効果を有するNHE阻害剤であり、これらを通して本明細書で開示したNHE阻害剤の薬理学的に関連したpHを調整する効果を高める、または調節することができる。
【００２４】
本発明の化合物の使用は獣医学および人間医学における急性および慢性疾患の予防および治療に関する。
【００２５】
したがって、本発明のNHE阻害剤は虚血および再潅流により引き起こされる疾患の治療に適している。
【００２６】
本明細書で開示した化合物はそれらの薬理学的特性のため抗不整脈薬として適している。
【００２７】
それらの心臓保護成分のため、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩のNHE阻害剤は梗塞の予防および治療、並びに狭心症の治療に著しく適しており、さらに虚血により誘発される損傷の発生、特に虚血により誘発される不整脈の引き金と関係がある病態生理学的過程を予防的に阻害し、または大きく軽減する。病的な低酸素および虚血状態に対する保護作用のため、本発明で使用される式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は細胞のＮa+／Ｈ+交換機構を阻害することにより全ての急性または慢性の虚血により誘発される損傷、あるいはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００２８】
これはまた、外科的介入における薬剤としての使用に関する。したがって、本化合物は臓器移植で使用することができ、本化合物をドナーからの摘出前および摘出時における臓器の保護、また例えば生理的浴液中でのその処置または保存時、さらにレシピエントの生体への移植時における摘出した臓器の保護のために使用することができる。
【００２９】
同様に、本発明の化合物は例えば心臓や末梢器官および血管において血管形成外科手術を行なう場合に保護作用を示す有用な薬剤である。
【００３０】
本発明の化合物は生命を脅かす不整脈の非常に有効な薬剤であることがわかった。心室細動が停止され、心臓の生理的洞調律が戻る。
【００３１】
ヒトの組織および臓器、特に心臓のNHE1阻害剤は虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療で使用されるもののような薬剤の細胞毒性作用に対しても有効に保護するため、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩と組合せた投与は前記化合物の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑制するのに適している。NHE1阻害剤と共に投薬することによる細胞毒性作用、特に心臓毒性の低下はさらに細胞毒性の治療剤の投与量を増加させることができ、そして／またはこのような薬剤の投薬を延長することができる。このような細胞毒性治療の治療上の利点はNHE阻害剤と併用することにより大幅に増加させることができる。
【００３２】
さらに、NHE1阻害剤である本発明の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は心臓に損傷を与える甲状腺ホルモンの産生過剰、甲状腺中毒症、または甲状腺ホルモンの外部供給がある場合に使用することができる。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は心臓毒性の薬剤による治療を改善するのに適している。
【００３３】
虚血により誘発される損傷に対するこれらの保護作用を踏まえて、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤としても適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。
【００３４】
式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩はまた、中枢神経系の過剰興奮により誘発される疾患および障害の治療および予防、特に癲癇性障害、中枢神経により誘発される間代性および緊張性痙攣、精神的な鬱状態、不安症および精神病の治療に適している。これらの症例において、本明細書で開示したNHE阻害剤を単独で、あるいは抗癲癇活性を有する他の物質、抗精神病性の活性成分、または炭酸デヒドラターゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、および他のNHE阻害剤またはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（NCBE）の阻害剤と組合せて使用することができる。
【００３５】
さらに、本発明で使用される式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックおよび細菌性ショックのようなタイプのショックを治療するのにも適している。
【００３６】
式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩はNHE阻害剤として血小板凝集を阻害することができるため、血栓性疾患の予防および治療にも使用することができる。さらに、これらは虚血および再潅流後に生じる炎症および凝固の媒介物質、特にフォン・ビルブラント因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防することができる。すなわち、有意な血栓形成因子の病原作用を軽減または排除することができる。したがって、本発明のNHE阻害剤は他の抗凝血剤および／または血栓溶解活性成分、例えば遺伝子組み換え型または天然型組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、Xa因子アンタゴニスト、線維素溶解活性を有する薬物、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、VIIa因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなどと組合せることができる。本発明のNHE阻害剤をNCBE阻害剤および／または炭酸デヒドラターゼの阻害剤、例えばアセタゾラミドと組合せた使用が特に有益である。
【００３７】
さらに、本発明で使用される式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強い阻害作用により特徴づけられる。したがって、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患の有用な治療剤として適しており、そのため抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性の腎不全、ガンの治療剤として使用することができる。
【００３８】
細胞移動が本発明の化合物により阻害されることを証明できた。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は細胞移動が一次的または二次的な原因である疾患、例えば顕著な転移傾向を示すガンの有用な治療剤として適している。
【００３９】
式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩はさらに線維症の遅延または予防により特徴づけられる。すなわち、これらは心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の線維症を治療するための優れた薬剤として適している。さ
らに、これらは心臓および前立腺のような臓器の肥大および過形成を治療するのに使用することができる。したがって、これらは心不全(鬱血性心不全＝CHF)の予防および治療、
並びに前立腺肥大または前立腺過形成の治療および予防に適している。
【００４０】
本態性高血圧症では有意なNHEの上昇があるため、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は高血圧および心臓血管疾患の予防および治療に適している。それらの症例において、これらは単独で、または高血圧および心臓血管疾患の治療に適した組合せの配合相手と一緒に使用することができる。すなわち、例えばチアジド様作用を有する１種またはそれ以上の利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよび疑似アルドステロン拮抗薬、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンまたはエプレロンを組合せることができる。本発明のNHE阻害剤はさらにベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬および例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルまたはカプトプリルのようなACE阻害剤と組合せて使用することができる。他の有益な組合せの相手はメトプロロール、アルブテロールなどのようなβ遮断薬、アンギオテンシン受容体およびそのサブタイプの受容体の拮抗薬、例えばロサルタン、イルべサルタン、バルサルタン、オマパトリラート、ゲモパトリラート、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体作動薬、並びにグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキサイド、クロマカリム、ミノキシジルおよびその誘導体のようなカリウムチャンネルの阻害剤および活性剤、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャンネル(mitoK(ATP)チャンネル)の活性剤、Kv1.5阻害剤などである。
【００４１】
NHE1阻害剤である式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は有意な抗炎症作用を有し、そのため抗炎症薬として使用できることがわかった。これに関して、炎症の媒介物質の放出を阻害することは注目に値する。したがって、本化合物は慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療において単独で、あるいは抗炎症薬と組合せて使用することができる。有利に使用される組合せの相手はステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬である。
【００４２】
さらに、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがわかった。一般に、高リポタンパク血と呼ばれる高過ぎる血中脂肪レベルは動脈硬化性血管病変、特に冠動脈性心疾患の発症の重要な危険因子であると認知されている。したがって、上昇した血清リポタンパク質の低下は動脈硬化性病変の予防および退縮において非常に重要である。総血清コレステロールの低下に加えて、この総コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクション、特に低密度リポタンパク質(LDL)および超低密度リポタンパク質(VLDL)の割合を減少させることはこれらの脂質フラクションがアテローム発生の危険因子であるため特に重要である。一方、高密度リポタンパク質は冠動脈性心疾患に対して保護機能を有するとされている。したがって、脂質低下剤は総コレステロールだけでなく、特にVLDLおよびLDL血清コレステロールフラクションもまた低下させることができるものでなければならない。今般、NHE1阻害剤は血清脂質レベルに影響を与えることに関して治療的に利用できる有用な特性を示すことが見い出された。すなわち、これらは例えばコレステロールまたは脂質に富んだ食事の過剰摂取により、あるいは病的な代謝変化、例えば遺伝的に関係がある高脂血症の場合に観察されるように、LDLおよびVLDLの上昇した血清濃度を有意に低下させる。したがって、これらは病因の危険因子を排除して動脈硬化性病変を予防し、また退縮させるために使用することができる。これらには一次性高脂血症だけでなく、例えば糖尿病で併発する特定の二次性高脂血症もまた包含される。さらに、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は代謝異常により誘発される梗塞を著しく減少させ、特に誘発された梗塞の大きさやその重症度を有意に軽減する。したがって、前記化合物は高コレステロール血症を治療するための薬剤の製造；アテローム発生を予防するための薬剤の製造；アテローム性動脈硬化症を予防および治療するための薬剤の製造；上昇したコレステロールレベルにより誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造；内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造；アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療するための薬剤の製造；アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する虚血性障害および虚血後再潅流障害を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する心肥大および心筋症、並びに鬱血性心不全(CHF)を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する冠攣縮性狭心症および心筋梗塞を予防および治療するための薬剤の製造；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンギオテンシン受容体拮抗薬と組合せた前記疾患を治療するための薬剤の製造に有利に使用される。NHE阻害剤である式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩と血中脂肪レベルを低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)の組合せは効果が増強され、活性成分の使用が削減された有利な組合せであり、後者の成分は脂質低下作用を引き起こし、それによりNHE阻害剤である式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の脂質低下特性を増大させる。
【００４３】
したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は様々な原因の内皮損傷に対して有効な保護をもたらす。この内皮機能障害症候群に対する血管の保護は式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩が冠攣縮性狭心症、末梢血管、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左室肥大および拡張型心筋症、並びに血栓性疾患を予防および治療するための有用な薬剤である。
【００４４】
さらに、式Ｉおよび／またはIIのベンゾイルグアニジンおよび／またはその薬学的に許容しうる塩はインシュリン抵抗が抑制された非インシュリン依存型糖尿病(NIDDM)の治療に適していることがわかった。これに関して、本発明の化合物の抗糖尿病活性および効果の特性を向上させるために、これらをメトホルミンのようなビグアニド；グリブリド、グリメプリド、トルブタミドなどのような抗糖尿病性スルホニル尿素；グルコシダーゼ阻害剤；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのようなPPAR作動薬；異なる投与形態のインシュリン製剤；DB4阻害剤；インシュリン増感剤；またはメグリチニドと組合せることが有利である。
【００４５】
急性抗糖尿病性作用の他に、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は糖尿病後期合併症の発症に拮抗し、そのため糖尿病後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および他の糖尿病由来の疾患を予防および治療するための薬剤として使用することができる。これに関して、これらは上記のNIDDM治療で挙げた抗糖尿病性薬剤と有利に組合せることができる。これに関して、有効な投与形態のインシュリンとの組合せが特に重要である。
【００４６】
本発明の式Ｉおよび／またはIIのNHE阻害剤および／またはその薬学的に許容しうる塩は急性の虚血イベントおよび続いて起こる同様に急性のストレスを加える再潅流イベントに対する保護作用の他に、慢性的に進行する老化過程の徴候と関係があり、急性血流低下状態とは無関係に正常な非虚血状態下で発生する全哺乳動物の疾患および障害に対して直接治療的に利用できる作用を示す。長い加齢期間にわたって誘発され、NHE阻害剤による治療の影響を受けやすくすることができるこれらの加齢に伴う病的な徴候、例えば病気、病弱および死亡は本質的に重要な臓器の加齢に伴う変化およびその機能により引き起こされる疾患および障害であり、老化する生命体においてますます重要になる。
【００４７】
加齢に伴う機能障害または加齢に伴う臓器の損耗と関係がある障害は例えば収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管の加齢に伴う反応性低下はNHE阻害剤により有意に排除または軽減することができる。血管の反応性の維持に関する１つの重要な機能および尺度は内皮機能障害の加齢に伴う進行の遮断または遅延であり、それはNHE阻害剤により極めて有意に排除することができる。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢に伴う進行の治療および予防に極めて適している。
【００４８】
老化過程を特徴づける他の変数の例は心臓の収縮性低下および必要な心臓の拍出量への心臓の適合低下である。この老化過程による心臓の減退した能率は大抵の場合、とりわけ心筋組織における結合組織の沈着により引き起こされる心臓の機能障害と関係がある。この結合組織の沈着は心臓の重量増加、心臓の拡大および制限された心臓機能により特徴づけられる。驚くべきことに、このような心臓器官の老化をほぼ完全に阻害できることがわかった。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は心不全、鬱血性心不全(CHF)の治療および予防に極めて適している。
【００４９】
先の特許および特許出願はすでに発生した様々な形態のガンの治療について特許請求しているが、今般、極めて驚くべきことに、細胞増殖の阻害によりすでに発生したガンを治癒できるだけでなく、NHE阻害剤により加齢に伴うガン発生を予防し、極めて有意に遅らせることもできることがわかった。特に注目すべきことは特定のタイプのガンだけでなくすべての臓器の老化により発生する障害が抑制され、または極めて有意に遅れて発生することである。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は加齢に伴うガンの治療、特に予防に極めて適している。
【００５０】
今般、心臓、血管、肝臓などを含む調べたすべての臓器の加齢に伴う障害の発生において統計的に正常範囲を超えて極めて有意に時間を遅らせるだけでなく、高齢者のガンもまた極めて有意に遅らせることがわかった。一方、驚くべきことに、これまで他にない類の薬剤または何れかの天然物により達成可能であった程度まで寿命が延長される。このNHE阻害剤の特異な効果により、ヒトおよび動物に対して活性成分を単独で使用できる他に、これらのNHE阻害剤を老人病学で使用され、異なる作用機構に基づく他の活性成分、手段、物質および天然物と組合せることができる。老人治療で使用されるこのような類の活性成分は特に抗酸化活性を有するビタミンおよび物質である。カロリー負荷または食糧摂取と老化過程の間に相関関係があるため、食餌療法と組合せることができ、例えば食欲抑制剤を併用することができる。ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、利尿剤、Ca+2拮抗薬などのような血圧降下剤、またはコレステロール降下剤のような代謝を正常化する薬剤との組合せもまた考慮することができる。したがって、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩は加齢に伴う組織変化を予防するのに、また高い生活の質を維持しながら寿命を延長させるのに極めて適している。
【００５１】
本発明の化合物は多数の疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において容易に測定できる細胞、例えば赤血球、血小板または白血球でも上昇する細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Ｎａ／Ｈ交換輸送体)の有効な阻害剤である。そのため、本発明で使用される化合物は例えば様々なタイプの高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病後期合併症、増殖性疾患などを測定および区別するための診断剤としての使用において優れた簡便な科学的ツールとして適している。
【００５２】
有効量の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を単独で、あるいは他の活性な薬用成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および
添加剤と一緒に含有し、人間、動物または植物保護に使用される薬剤もまた特許請求されている。
【００５３】
これに関して、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、静脈内的、経腸的、経皮的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路はその疾患の特有の性質に依存する。さらに、式Ｉおよび／またはIIの化合物は動物用薬剤および人間用薬剤の両方において単独で、または薬用賦形剤と一緒に使用することができる。薬剤は一般に活性成分の式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を投与単位あたり0.01mg〜１ｇの量で含有する。
【００５４】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は専門的な知識に基づく当業者によく知られている。液剤、ゲル生成剤、坐剤用基剤、錠剤用賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することもできる。
【００５５】
経口投与用形態において、活性化合物はこの目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、水溶液、アルコール溶液または油性溶液に変換される。使用できる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。さらに、乾式顆粒剤および湿式顆粒剤として製造することもできる。適当な油性担体または溶剤の例はヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油である。
【００５６】
皮下、筋肉内または静脈内投与用として、使用される活性化合物は所望によりこの目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。適当な溶剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、さらにこれらの様々な溶剤の混合物である。
【００５７】
エアロゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した医薬製剤は例えば薬学的に許容しうる溶剤、特にエタノール、水またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉおよび／またはIIの活性成分および／またはその薬学的に許容しうる塩の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００５８】
必要に応じて、製剤は他の薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴射剤を含有してもよい。このような製剤は通常、活性成分を約0.1〜10重量％、特に約0.3〜３重量％の濃度で含有する。
【００５９】
投与される式Ｉおよび／またはIIの活性成分の投与量および投与回数は使用する化合物の効力および作用持続時間、さらに治療する疾患の性質および重症度、並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【００６０】
平均して、体重が約75kgの患者の場合、式Ｉおよび／またはIIの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の１日量は体重１kgあたり少なくとも0.001mg／kg、好ましくは0.01mg／kg、最大10mg／kg、好ましくは１mg／kgまでである。急性の疾患、例えば心筋梗塞を起こした直後の場合にはその量を高めにし、特に回数を増やして、例えば１日に１回量を最大４回まで投与する必要がある。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療室にいる梗塞患者に対して１日に最大700mg必要であり、また本発明の化合物を注入により投与することができる。
【００６１】
略語表：
ADMET           吸収−分布−代謝−排泄−毒性
CDI             ジイミダゾール−1−イルメタノン
DIP             ジイソプロピルエーテル
DIPEA           ジイソプロピルエチルアミン
DME             1,2−ジメトキシエタン
DMF             N,N−ジメチルホルムアミド
EA              酢酸エチル(EtOAc)
eq.             当量
HEP             ｎ−ヘプタン
HOAc            酢酸
KOtBu           カリウム2−メチルプロパン−2−オレエート
MeOH            メタノール
mp              融点
MTB             t−ブチルメチルエーテル
Pd(dppf)2       [1,1'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(1：1)塩化メチレン複合体
RT              室温
TFA             トリフルオロ酢酸
THF             テトラヒドロフラン
TMEDA           N,N,N',N'−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン
【実施例１】
【００６２】
3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化４】
2005526138.tif 000006
ａ) 3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
700mgの五弗化(3−ヨードフェニル)硫黄(Tetrahedron 56,3399(2000年))および300mgの沃化メチルを20mlのジエチルエーテル(無水)に溶解し、溶液を155mgのマグネシウム／10mlのジエチルエーテルをゆっくりと滴加した。１時間還流しながら攪拌した後、反応混合物を−10℃まで冷却し、CO2を大気圧下で通した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に希HCl水溶液でpH＝１に調整し、それぞれ50mlのEAで３回抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。DIP／２％ HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して200mgの無色の無定形粉末を得た。
Rf (DIP／２％HOAc) ＝ 0.51  MS (ES+)：249
ｂ) 3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
30mgの3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を５mlのDMF(無水)中、24mgのCDIと一緒に室温で３時間攪拌した。同時に、69mgの塩化グアニジニウムを５mlのDMF(無水)中、68mgのKOtBuと一緒に室温で30分間攪拌した。次に、２つの溶液を混合し、室温で18時間放置した。反応混合物を20mlのEAで希釈し、それぞれ５mlの50％濃NaHCO3水溶液で３回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、過剰の５％ HCl水溶液に取った。揮発性成分を真空下で除去し、33mgの無定形固体を得た。
Rf (EA) ＝ 0.30  MS (ES+)：290
【実施例２】
【００６３】
4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化５】
2005526138.tif 000007
ａ) 4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
実施例１ａ)と同様にして2.7ｇの五弗化(4−ヨードフェニル)硫黄(Tetrahedron 56,3399(2000年))を反応させ、630mgの無色の無定形固体を得た。
Rf (DIP／２％HOAc) ＝ 0.51  MS (ES+)：249
ｂ) 4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例１ｂ)と同様にして50mgの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を反応させ、33mgの実施例２の表題化合物を無定形粉末として得た。
Rf (EA) ＝ 0.30  MS (ES+)：290
【実施例３】
【００６４】
4−ペンタフルオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン
【化６】
2005526138.tif 000008
ａ) 4−ペンタフルオロスルファニル−2−メチル安息香酸
3.09ｇのTMEDAを30mlのTHF(無水)に溶解し、シクロヘキサン中におけるsec−ブチルリチウムの1.3Ｍ溶液(20.5ml)に−90℃で滴加した。次に、20mlのTHF(無水)中における3.0ｇの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸の溶液を−90℃で滴加した。−90℃で１時間攪拌した後、20mlのTHF(無水)中における5.15ｇの沃化メチルの溶液を滴加した。この間、温度を−80℃に保持した。−78℃で20分間攪拌した後、100mlの水を注入し、希HCl水溶液を使用してpH＝１に調整し、混合物をそれぞれ100mlのMTBで３回抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を最初にDIP／２％HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、1.60ｇの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸および４ペンタフルオロスルファニル−2−メチル安息香酸の混合物を得た。この混合物を次の条件で再びクロマトグラフィーにより処理した：
カラム：                Waters X−terra 250×50mm ＋ プレカラム50×50mm
充填：                  C18 10μM
流量：                  150ml／分
グラジエント(直線勾配)：
溶媒Ａ           水＋２％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ           アセトニトリル
時間[分] 溶媒Ａ[％] 溶媒Ｂ[％]
0.00           90            10
4.00           90            10
24.00           25            75
25.00            5            95
30.00            5            95
31.00           90            10
35.00           90            10
900mgの表題化合物を21.14分間の保持時間を有する無色の固体および20.18分間の保持時間を有する360mgの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸の形態で得た(220nmの波長で検出した)。
Rf (DIP／２％HOAc) ＝ 0.5   MS(CI+)：263；MS(ES-)：261
【００６５】
ｂ) 4−ペンタフルオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン
910mgの4−ペンタフルオロスルファニル−2−メチル安息香酸を25mlのDMF(無水)に溶解し、844mgのCDIを室温で加え、その混合物を室温で６時間攪拌した(溶液１）。さらに、1.988ｇの塩化グアニジニウムおよび1.947ｇのKOtBuを10mlのDMF(無水)中、室温で30分間攪拌した(溶液２)。次に、溶液２を溶液１に加え、反応混合物を室温で17時間攪拌した。次に、それを200mlのMTBで希釈し、100mlの水で１回洗浄した。この水を100mlのMTBで抽出した。合一した有機相をそれぞれ50mlの水でさらに３回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEAを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。600mgの白色の結晶(融点185℃)を得た。
Rf (EA) ＝ 0.22        MS (ES+)：304
【実施例４】
【００６６】
N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン
【化７】
2005526138.tif 000009
ａ) 2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
20.0mlのTMEDAを150mlのTHF(無水)に溶解し、−80℃〜−90℃の温度でシクロヘキサン中におけるsec−BuLiの1.25Ｍ溶液(93.0ml)を加えた。次に、−87℃〜−93℃の温度で50mlのTHF(無水)中における4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(実施例２ａ)の溶液を35分間にわたって滴加した。−90℃で２時間攪拌した後、60mlのTHF(無水)中における38.2ｇの1,1,1,2,2,2−ヘキサクロロエタンを−90℃で滴加した。混合物を−70℃まで加温し、100mlの水を滴加した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDIP／２％HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。5.0ｇの所望の生成物を部分的に結晶化する油状物として得た。
Rf (DIP／２％HOAc) ＝ 0.21  MS (EI)：282 (M＋1)+
【００６７】
ｂ) N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン
170mgの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を３mlのDMF(無水)に溶解し、室温で127mgのCDIを加えた。室温で２時間攪拌して中間体のイミダゾリドを得た。同時に、337mgのKOt−Buを５mlのDMF(無水)に溶解し、５mlのDMF(無水)中における344mgのグアニジン塩酸塩の溶液を滴加した。溶液を室温で30分間攪拌し、イミダゾリドの溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で16時間放置し、溶媒を真空下で除去した。残留物を50mlのEA／20mlの水に取り、それぞれ20mlの水で２回、次にそれぞれ20mlの飽和NaCl水溶液で２回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEAを使用する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して90mgの生成物(無定形)を得た。
Rf (EA) ＝ 0.13  MS(ES＋)：324 (M＋1)+
【実施例５】
【００６８】
N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン
【化８】
2005526138.tif 000010
ａ) 2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチル
4.3ｇの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を50mlのメタノールに溶
解し、室温で5.6mlのSOCl2をゆっくりと滴加した。還流下で６時間沸騰させた後、揮発性成分を真空下で除去し、残留物を100mlのトルエンに取り、再び揮発性成分を真空下で除去した。4.1ｇの無色の油状物を得た。
Rf (HEP／DIP 1：1) ＝ 0.44 
【００６９】
ｂ) 2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチル
300mgの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチル、113mgの4−フルオロフェノールおよび659mgのCs2CO3を1.5mlのDMF(無水)に溶解し、120℃で攪拌した。次に、混合物を冷却し、10mlのEAで希釈し、それぞれ５mlの水で３回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。120mgの非晶質固体を得、逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した：
流量：              30ml／分
グラジエント：      ACN＝Ａ；水＋0.2％ TFA＝Ｂ
０〜３分５％Ａ；〜14分95％Ａ；15〜18分95％Ａ；〜20分５％Ａ
カラム：            XTerra C18   ５μm 30×100mm
20mgの非晶質固体を得た。
Rf シリカゲル(HEP／DIP １：１）＝ 0.44 
【００７０】
ｃ) N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン
270mgのKOt−Buおよび324mgのグアニジン塩酸塩を室温で30分間、１mlのDMF(無水)中で攪拌した。次に、１mlのDMF(無水)中における54mgの2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチルの溶液を加えた。これを室温で２時間攪拌し、10mlの水に注ぎ、HCl水溶液でpH＝８に調整し、それぞれ５mlのMTBで３回抽出した。有機相を10mlの水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、最後に溶媒を真空下で除去した。20mgの無定形固体を得た。
Rf (EA) ＝ 0.22  MS(ES＋)：400(M＋1)+
【実施例６】
【００７１】
N−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジン
【化９】
2005526138.tif 000011
ａ) 1−ジクロロメチル−2−ニトロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼン
5.4ｇのKOtBuを25mlのDMF(無水)および20mlのTHF(無水)に溶解し、−73℃まで冷却した。15mlのDMF(無水)中における3.0ｇの1−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンゼンおよび1.1mlのCHCl3の溶液をできるだけ迅速に(約20分間)滴加し、温度を−67℃より下に保持した。混合物を−70℃で１分間攪拌し、15mlのメタノール中における15mlの氷酢酸を注入し、室温まで加温した。反応混合物を200mlの水に注ぎ、それぞれ100mlのCH2Cl2で３回抽出した。次に、有機相をそれぞれ50mlの飽和Na2CO3水溶液で３回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEA／HEP （１：10)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して3.0ｇの無色の油状物を得た。
Rf (EA／HEP １：10) ＝ 0.78
【００７２】
ｂ) 2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルアニリン
2.0ｇの1−ジクロロメチル−2−ニトロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼンを25mlのDMEに溶解し、200mgのPd／C(５％)および100mlの飽和NaHCO3水溶液を加えた後、５バールのH2下で54時間水素化した。次に、触媒をろ過により除去し、反応溶液をそれぞれ50mlのMTBで３回抽出した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。1.1ｇの無色の油状物を得た。
Rf(DIP) ＝ 0.42
【００７３】
ｃ) 2−ブロモ−1−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼン
1.6ｇの2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルアニリンを15mlの氷酢酸に溶解し、５℃で３mlの48％HBr水溶液を滴加した。この間に沈殿物が生成した。次に、０℃〜５℃の温度で３mlの水中における0.52ｇのNaNO2の溶液を10分間にわたって滴加した。このジアゾニウム塩の溶液を10mlの48％HBr水溶液および10mlの水中における1.2ｇのCuBrの懸濁液に注いだ。室温で30分間攪拌し、50mlの水で希釈し、それぞれ50mlのDIPで３回抽出した。有機相をそれぞれ50mlの飽和Na2CO3水溶液で２回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。1.6ｇのモビール油を得た。
Rf (MTB／ｎ−ペンタン １：５) ＝ 0.67 
【００７４】
ｄ) 2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
200mgの2−ブロモ−1−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼンを６mlのDMF、３mlのトリ−ｎ−ブチルアミンおよび0.5mlの水に溶解し、129mgのCs2CO3を加えた。次に、15.1mgのPd(OAc)2および35.3mgのトリフェニルホスフィンを加え、混合物を大気圧下、CO下で還流しながら６時間沸騰させた。反応混合物を100mlのEAおよび30mlの水で希釈し、HCl水溶液でpH＝２〜３に調整し、それぞれ30mlのEAで２回抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーにより処理して17mgの無定形固体を得た。
クロマトグラフィー法：３回のHPLC；グラジエント１で１回、グラジエント２で２回実施。
HPLC：グラジエント１およびグラジエント２，実施時間は共に20分間。
移動相：水(２回蒸留)＋0.2％ TFA、アセトニトリル(Chromasolv)；流量：30ml／分
カラム：Waters Xterra(登録商標)MS C18 ５μm、30×100mm
MS：標準20分、分別：時間単位
グラジエント１：         グラジエント２：    
0〜2.5分        10％ ACN           0〜2.5分        10％ ACN
3.0分           25％ ACN           3.0分           20％ ACN
14.0分          75％ ACN           14.0分          60％ ACN
15.0分          95％ ACN           15.0分          95％ ACN
17.5分          10％ ACN           17.5分          10％ ACN
LCMS (ES−)：261 (M−1)-
【００７５】
ｅ) N−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジン
17.0mgの2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を２mlのDMF(無水)に溶解し、15mgのCDIを加えた後、室温で４時間攪拌した。同時に、36.5mgのKOt−Buおよび37.3mgのグアニジン塩酸塩を２mlの無水DMFに溶解し、室温で30分間攪拌した。このグアニジン塩基の溶液を上記イミダゾリドに滴加し、室温で16時間放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物を５mlの水に取り、HCl水溶液でpH＝９に調整した。これをそれぞれ10mlのEAで３回抽出した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EAを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して7.0mgの生成物を無定形固体として得た。
Rf (EA) ＝ 0.20  MS(ES＋)：304 (M＋1)+
【００７６】
NHE阻害方法
NHE−１阻害のIC50[nM]を次のようにして定量した：
ヒトNHE−１を発現するトランスフェクションした細胞系におけるpHiの回復を測定することによるNHE−１阻害剤を定量するためのFLIPRアッセイ
アッセイは透明な底部を持つ黒壁96−ウェルマイクロプレートを備えたFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)で行なう。様々なNHEサブタイプを発現するトランスフェクションした細胞系(親細胞系LAP−１は、突然変異誘発とその後の選択の結果として、NHE活性を示さない)を前日に〜25000細胞／ウェルの密度で接種する[トランスフェクションした細胞の成長培地(Iscove＋10％ウシ胎仔血清)はさらにトランスフェクションしたシーケンスの存在を確実にするために選択的抗生物質としてG418を含有する]。
【００７７】
実際のアッセイは成長培地を除去し、100μl／ウェルのローディング緩衝液(20mMのNH4Cl、115mMの塩化コリン、１mMのMgCl2、１mMのCaCl2、５mMのKCl、20mMのHEPES、５mMのグルコース中における５μMのBCECF−AM[2',7'−ビス(カルボキシエチル)−5−(および−6−)カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル]；pH7.4[KOHで調整した])を加えることにより開始される。次に、細胞を37℃で20分間インキュベートする。このインキュベーションはその蛍光強度がpHiに依存する蛍光染料、および細胞を僅かにアルカリ性にするNH4Clによる細胞への負荷をもたらす［非蛍光性の染料前駆体BCECF−AMはエステルとして膜透過性である。実際の染料BCECFは膜透過性ではないが、エステラーゼにより細胞内部で放出される］。
【００７８】
このインキュベーションを20分間行なった後、NH4Clおよび遊離のBCECF−AMを含有するローディング緩衝液を細胞洗浄器(Tecan Columbus)においてそれぞれ400μlの洗浄緩衝液(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのMgCl2、1.25mMのCaCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、５mMのHEPES、５mMのグルコース；pH7.4[KOHで調整した])で３回洗浄することにより除去する。各ウェルに残留する残存量は90μl(50〜125μlが可能)である。この洗浄工程により遊離のBCECF−AMが除去され、外部のNH4+イオンの除去の結果として細胞内の酸性化が生じる(〜pHi 6.3〜6.4)。
【００７９】
細胞内のNH4+とNH3およびＨ+の平衡は細胞外のNH4+の除去とその後のNH3の瞬間的な細胞膜通過により妨害されるため、洗浄工程によりＨ+が細胞の内部に残留し、それは細胞
内の酸性化の原因となる。それが十分に長く持続する場合、結局は細胞死を引き起こす。現時点で、細胞外のナトリウムイオンはクローン化NHEイソフォームの活性によりpHiの瞬間的回復を引き起こすため、洗浄緩衝液がナトリウムを含まない(＜１mM)ことは重要である。
【００８０】
同様に、重炭酸塩の存在が親のLAP−１細胞系に存在し、干渉する重炭酸塩に依存するpHi調節系の活性化を引き起こすため、使用されるすべての緩衝液(ローディング緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液)は何れのHCO3-イオンも含まないことが重要である。
【００８１】
その後(酸性化後20分以内)、酸性化細胞を含むマイクロプレートをFLIPRに移す。FLIPRにおいて、細胞内の蛍光染料はアルゴンレーザーにより発生する波長488nmの光により励起され、測定パラメーター(レーザー出力、照明時間およびFLIPRに組み込まれたCCDカメラの開口)は１ウェル当りの平均蛍光信号が30000〜35000の相対蛍光単位であるように選択される。
【００８２】
FLIPRによる実測はソフトウェア制御下、２秒毎にCCDカメラで写真を撮ることにより開始される。10秒後に、細胞内のpHの回復をFLIPRに組み込まれた96−ウェルピペッターにより90μlの回復緩衝液(133.8mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.25mMのMgCl2、1.25mMのCaCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、10mMのHEPES、５mMのグルコース；pH7.4[NaOHで調整した])を加えることにより開始する。
【００８３】
陽性の対照ウェル(100％NHE活性)は純粋な回復緩衝液を加えたものであり、一方、陰性の対照(０％NHE活性)は洗浄緩衝液を加えたものである。試験物質の２倍の濃度である回復緩衝液を他のすべてのウェルに加える。FLIPR測定は60回の測定(２分)後に終了する。
【００８４】
生データはActivityBaseプログラムに送られる。このプログラムは最初に各試験物質濃度に対するNHE活性を計算し、これらから各物質のIC50値が得られる。pHi回復の進行は実験全体を通して線形ではないが、NHE活性の減少により高いpHi値で終わるので、測定の評価に陽性対照の蛍光増加が線形である部分を選択することは重要である。
【００８５】
実施例 NHE１阻害 IC50 [nM] 
１                 237
２                 131
３                 14.5
４                 220  
５                 12000 
６                 20.3
【国際調査報告】
2005526138.tif 000016
2005526138.tif 000017
2005526138.tif 000018
2005526138.tif 000019
2005526138.tif 000020
2005526138.tif 000021
2005526138.tif 000022
2005526138.tif 000023