(57)【要約】以下を繰り返すことによる測定値生成処理を有するパウダーベッドの特徴付けを行う。パウダーベッドのロケーションが百ナノ秒の分解能の時変強度を持った光で照射される。その粒子は、その光を拡散し、時変強度を変更する。その光は、サンプルされた量を決める粒子の一部を通って伝搬する。パウダーベッドから受信された光が検知される。その光の変更された時変強度が測定され、伝搬する光のフォトンの飛行時間以下か同程度の時間従属性を持つ時変信号を生成する。その時変信号からある光学特性が決定され、その光学特性からある特徴が決定される。サンプル量が決定され、測定値の分散値が計算される。そのパウダーベッドの均一性がその分散値とそのサンプル量に基づいて決定される。
2005519261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パウダーベッドの特徴付け方法であって、
パウダーベッドの多数のロケーション中の各ロケーションにおいて以下の過程を繰り返すことによって、大量の粒子からなるパウダーベッドの大量の測定値を生成する過程を有し、
パウダーベッドのロケーションを百ナノ秒以下の分解能の時変強度を持った光で照射し、その粒子は、その光を拡散してその光の時変強度を変更し、
パウダーベッドから受信された光を検知し、その光はその粒子の一部を通って伝搬し、その粒子の一部はその伝搬する光によって探索されるサンプルされた量を決めるものであり、
その光の変更された時変強度を測定し、伝搬する光のフォトンの飛行時間以下か同程度の時間従属性を持つ時変信号を生成し、
その時変信号に基づいて、光伝搬を記述した数学的モデルを用いてそのパウダーベッドの光学特性を決定し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定し、
その伝搬する光によって探索されるサンプル量を決定し、
その測定値の少なくとも一つのサブセットに関する分散値を計算し、
その分散値とそのサンプル量に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項２】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
そのパウダーベッドの光学特性の測定値を決定する過程は、光伝搬式に基づいて吸収率を計算する過程を有し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、その吸収率に基づいてそのパウダーベッドの成分濃度を決定する過程を有する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項３】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
そのパウダーベッドの光学特性の測定値を決定する過程は、光伝搬式に基づいて等方性の拡散率を計算する過程を有し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、その等方性の拡散率に基づいてそのパウダーベッドの粒子サイズを決定する過程を有する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項４】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
そのパウダーベッドの光学特性の測定値を決定する過程は、
光伝搬式に基づいて等方性の拡散率を計算する過程と、
光伝搬式に基づいて吸収率を計算する過程とを有し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、
その等方性の拡散率に基づいてそのパウダーベッドの粒子サイズを決定する過程と、
その吸収率に基づいてそのパウダーベッドの成分濃度を決定する過程とを有する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。  
【請求項５】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、選択された要素に基づいて吸収率を計算する過程を有する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項６】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、パウダーベッドのロケーションを周期的な、時変変調光によって照射し、
その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成する過程は、位相シフト、時変強度の平均、そして変更された時変強度に関する振幅からなるグループから選択された１つの要素を決定し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、その選択された要素に基づいて吸収率を計算する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項７】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、その選択された要素に基づいて等方性の拡散率を計算する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項８】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、パウダーベッドのロケーションを周期的な、時変変調光によって照射し、
その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成する過程は、位相シフト、時変強度の平均、そして変更された時変強度に関する振幅からなるグループから選択された１つの要素を決定し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、その選択された要素に基づいて等方性の拡散率を計算する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項９】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
その分散値とそのサンプル量に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する過程は、
サンプル量とターゲットの濃度に基づいて、完全に混合されたパウダーベッドに対する分散の閾値を決定し、
その分散値が完全に混合されたパウダーベッドに対する分散の閾値を満足するかを評価し、
その評価に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、大量の波長のソースを用い、各波長のソースは識別可能な強度変調によって変調され、
パウダーベッドから受信された光を検知する過程は、検知器において、大量の変調周波数を有する光を検知し、
その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成する過程は、変調周波数を分離し、各変調周波数と各波長に対する時変信号を生成し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する過程は、１つの特徴を決定する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１１】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、大量の変調周波数を有する光でそのロケーションを照射し、
パウダーベッドから受信された光を検知する過程は、大量の変調周波数を有する光を検知し、
各変調周波数におけるその光はその特徴の測定値を示す
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１２】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、大量のソースを用い、各ソースは、様々な変調周波数の光を生成するために操作可能であり、そのソースは、大量の変調周波数を有する光を生成し、
パウダーベッドから受信された光を検知する過程は、検知器を用いて大量の変調周波数を有する光を検知し、各ソースはソース−検知器の異なる距離に関連し、各周波数におけるその光は１つのソース−検知器の距離に関する特徴の測定値を示す
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１３】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、１つのプローブをパウダーベッドに接続し、そのプローブはその光を生成するために操作可能なソースから構成され、
パウダーベッドから受信された光を検知する過程は、その光を検知するために操作可能な検知器から構成されるプローブを用いてその光を検知する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
そのプローブは取り替え可能なプローブから構成される
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドのロケーションを光で照射する過程は、その光を生成するために操作可能なソースを用いてその光をパウダーベッドのロケーションに向け、そのソースはパウダーベッドのロケーションに関して移動し、そのソースはレセプタクルに接続し、そのパウダーベッドはそのレセプタクル内に配置され、
パウダーベッドから受信された光を検知する過程は、その光を生成するために操作可能な検知器を用いてその光を検知し、その検知器はそのレセプタクルに接続される
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１６】
請求項１に記載のパウダーベッドの特徴付け方法において、
パウダーベッドの特徴は、粒子パッキング濃度と粒子形状とからなるグループから選択された要素から構成される
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付け方法。
【請求項１７】
パウダーベッドの特徴付けシステムであって、
パウダーベッドのロケーションを光で照射するために操作可能なソースを備え、
その光は百ナノ秒以下の分解能の時変強度を持ち、その粒子は、その光を拡散してその光の時変強度を変更し、
パウダーベッドから受信された光を検知するために操作可能な検知器を備え、
その光はその粒子の一部を通って伝搬し、その粒子の一部はその伝搬する光によって探索されるサンプルされた量を決めるものであり、
そのソースと検知器に接続されたプロセッサを備え、
そのプロセッサは、
パウダーベッドの多数のロケーション中の各ロケーションにおいて以下を繰り返すことによって、大量の粒子からなるパウダーベッドの大量の測定値を生成し、
その光の変更された時変強度を測定し、伝搬する光のフォトンの飛行時間以下か同程度の時間従属性を持つ時変信号を生成し、
その時変信号に基づいて、光伝搬を記述した数学的モデルを用いてそのパウダーベッドの光学特性を決定し、
その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定し、
その伝搬する光によって探索されるサンプル量を決定し、
その測定値の少なくとも一つのサブセットに関する分散値を計算し、
その分散値とそのサンプル量に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項１８】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
光伝搬式に基づいて吸収率を計算することによって、パウダーベッドの光学特性の測定値を決定し、
その吸収率によってそのパウダーベッドの成分濃度を決定することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項１９】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
光伝搬式に基づいて等方性の拡散率を計算することによって、パウダーベッドの光学特性の測定値を決定し、
その等方性の拡散率によってそのパウダーベッドの粒子サイズを決定することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２０】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
光伝搬式に基づいて等方性の拡散率を計算することによって、また、光伝搬式に基づいて吸収率を計算することによって、パウダーベッドの光学特性の測定値を決定し、
その等方性の拡散率によってそのパウダーベッドの粒子サイズを決定することによって、また、その吸収率によってそのパウダーベッドの成分濃度を決定することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２１】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
選択された要素に基づいて吸収率を計算することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２２】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのソースは、
パウダーベッドのロケーションを周期的な、時変変調光によって照射することによって、パウダーベッドのロケーションを光で照射するために操作可能であり、
そのプロセッサは、
位相シフト、時変強度の平均、そして変更された時変強度に関する振幅からなるグループから選択された１つの要素を決定することによって、その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成し、
その選択された要素に基づいて吸収率を計算することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２３】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
選択された要素に基づいて吸収率を計算することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定するために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２４】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのソースは、
パウダーベッドのロケーションを周期的な、時変変調光によって照射することによって、パウダーベッドのロケーションを光で照射するために操作可能であり、
そのプロセッサは、
位相シフト、時変強度の平均、そして変更された時変強度に関する振幅からなるグループから選択された１つの要素を決定することによって、その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成し、
その選択された要素に基づいて等方性の拡散率を計算することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２５】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのプロセッサは、
サンプル量とターゲットの濃度に基づいて、完全に混合されたパウダーベッドに対する分散の閾値を決定し、
その分散値が完全に混合されたパウダーベッドに対する分散の閾値を満足するかを評価し、
その評価に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する
ことによって、その分散値とそのサンプル量に基づいて、そのパウダーベッドに関する均一性を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２６】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのソースは、
各波長のソースが識別可能な強度変調によって変調される大量の波長のソースを用いることによって、パウダーベッドのロケーションを光で照射するために操作可能であり、
その検知器は、
大量の変調周波数を有する光を検知器において検知することによって、パウダーベッドから受信された光を検知するために操作可能であり、
そのプロセッサは、
変調周波数を分離し、各変調周波数と各波長に対する時変信号を生成することによって、その光の変更された時変強度を測定し、時変信号を生成し、
１つの特徴を決定することによって、その光学特性に基づいてそのパウダーベッドの特徴の測定値を決定する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２７】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
そのソースは、
大量の変調周波数を有する光でそのロケーションを照射することによって、パウダーベッドのロケーションを光で照射するために操作可能であり、
その検知器は、
各変調周波数におけるその光がその特徴の測定値を示す、大量の変調周波数を有する光を検知することによって、パウダーベッドから受信された光を検知する
ために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２８】
請求項１７に記載のシステムにおいて、さらに、大量のソースを備え、
各ソースは、様々な変調の周波数光を生成するために操作可能であり、各ソースはソース−検知器の異なる距離に関連し、そのソースは、大量の変調周波数を有する光を生成するために操作可能であり、
その検知器は、検知器を用いて大量の変調周波数を有する光を検知するために操作可能であり、
各周波数におけるその光は１つのソース−検知器の距離に関する特徴の測定値を示す
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項２９】
請求項１７に記載のシステムにおいて、さらに、ソースと検知器とからなる１つのプローブを備え、
そのプローブは、
そのパウダーに接続するために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項３０】
請求項２９に記載のシステムにおいて、
そのプローブは、取り替え可能なプローブから構成される
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項３１】
請求項１７に記載のシステムにおいて、さらに、ソースと検知器に接続された１つのレセプタクルを備え、
そのパウダーベッドはそのレセプタクル内に配置され、
そのレセプタクルは、
パウダーベッドのロケーションに関してそのパウダーベッドを移動させるために操作可能であり、
そのソースは、
パウダーベッドのロケーションを照射するために操作可能である
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【請求項３２】
請求項１７に記載のシステムにおいて、
パウダーベッドの特徴は、粒子パッキング濃度と粒子形状とからなるグループから選択された要素から構成される
ことを特徴とするパウダーベッドの特徴付けシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にパウダーの特徴付け分野（ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）に関し、特に、周波数領域フォトンマイグレーション（ｐｈｏｔｏｎ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）を用いたパウダーベッド（ｐｏｗｄｅｒ  ｂｅｄ）内のパウダーの特徴付けに関する。
【背景技術】
【０００２】
パウダーベッドの粒子サイズ（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）または内容の均一性といった、パウダーベッドの特徴の正確な測定は、多くの領域で重要である。薬品産業そして化学産業において、パウダーブレンディングが生産物の質を保証するために適切になされる必要がある。例えば、薬品産業においては、錠剤化する前のパウダーブレンド均一性は、各錠剤の適切な用量を保証するために監視されねばならない。パウダーブレンディングは、補形薬を活性成分とともに圧縮することを含む。補形薬とより少量の活性成分のブレンディングは、特に、回転ブレンダーや振動ブレンダーによって実現される。
【０００３】
その粒子のサイズ、電荷、そして／または形状の違いに基づいて、粒子分離（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）が行われる。粒子分離は、オーバーブレンディングによって発生し、コンテナ間でのそのパウダーの運搬中または、そのパウダーの格納中に生じる。より重要なことに、パウダーベッドの不均一性は、活性成分の分離を招く。しかし、パウダーベッドの不均一性を評価することは、補形薬と活性成分双方が特に白色のパウダーであるため困難である。
【０００４】
薬品産業において、ブレンディング動作（ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）とブレンド均一性（ｂｌｅｎｄ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）との監視の検証は、米国食品医薬品局によって管理され、将来のブレンディング動作によって一貫したブレンドがなされることを保証するための検証調査を含む測定値が必要となる。しかし、米国食品医薬品局によって設定された許容値内のサンプリングエラーや測定エラーを持ったブレンド均一性の検証方法は少ない。ブレンディングそして錠剤化処理におけるブレンド均一性を継続的に監視すれば、検証調査をなくすることができ、その動作の経済的な品質保証を提供する。格納されたパウダーブレンドの均一性の評価は、薬品産業、食物繊維参照そして特定化学産業における様々なタイプのパウダー処理動作において、供給原料の質を保証することができる。
【０００５】
ブレンド均一性を評価する一つの技術は、近赤外線分光法（ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて、活性成分の様々な吸光度スペクトルからブレンドの一様性を評価する。あるサンプルが近赤外線にさらされ、そのサンプルから放射された減衰光が検知される（フォールスタッド、ジョゼフソン、ヨハンソンのＰＣＴ特許出願、公表番号ＷＯ０１／２２０６３Ａ１、“混濁した、薬品サンプルの分光分析方法および装置”参照）。
【０００６】
レーザ誘起蛍光法（ＬＩＦ）は、紫外線（ＵＶ）光によって励起された時に活性成分から発生した弱い蛍光放射を測定する。そのＬＩＦ技術の一つの欠点は、回転ブレンダー内のオプティカルウインドウと、同期する光源と、検波器を要することである。他の欠点は、変化する粒子サイズの影響で、ブレンドされた内容の不均一性を示す蛍光信号を覆い隠してしまい、また、蛍光信号を提供しない多くの成分があることである。
【０００７】
ＮＩＲＳとＬＩＦ技術は、複数の欠点を持つ。例えば、光の減衰は、あるパウダーの吸収特性や拡散特性における変化によって影響を受けるが、ＮＩＲとＬＩＦ技術はそれぞれ活性成分の存在と不活性パウダー粒子のサイズに起因する吸収特性と拡散特性の変化を区別できない。従って、均一性を正確に測定することはできない。
【０００８】
加えて、ＮＩＲＳそしてＬＩＦ技術は、測定値の分散値を増加させる少量のパウダー量を探索する（マッジオ、Ｆ．Ｊ．；ロビンソン、Ｐ．；ワイトマン、Ｃ．；ブローンＤのInternational Journal Pharmaceutics．１９９７年、１５５、１５３−１７８参照）。完全なランダム混合モデルは等式（１）に示されるように２つの成分からなるパウダーの最も低い測定値の分散値の理論的予測値を提供する。
【数１】
2005519261.tif 000003
ＷＡは活性成分Ａの重量パーセント、Ｎはサンプルの粒子数、ρ１は活性成分Ａの密度、ρ２は補形薬の密度である。オプティカルプローブにとって、Ｎは等式（２）で定義されるように、サンプル量の平均の単一の粒子量に対する比である。
【数２】
2005519261.tif 000004
【０００９】
等式（１）によれば、低い用量濃度について、もし、活性成分Ａの重量パーセントが小さければ、そして、もしサンプル量が小さければ、最小の分散値は、より高い用量濃度でより大きいサンプル量のものよりも大きい。ＮＩＲ分光器とＬＩＦ技術は、比較的少量のサンプルのみを探索することができるので、それらは低い用量濃度について満足のいく測定値を提供しない。その結果、パウダーベッドの特徴の決定は、特に、パウダーベッドの均一性が重要で、制御可能となるべき薬品産業において、困難に面している。
【発明の開示】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明によれば、パウダーベッドを特徴付けるための従来技術に関する欠点や問題は減少するか消滅する。
【００１１】
パウダーベッドの特徴付けは、以下を繰り返すことによる測定値生成を含む。パウダーベッドの位置が、百ナノ秒以下の分解能の時変強度の光によって照らされる。その粒子がその光を拡散し、その時変強度を変える。その光はサンプル量を決める粒子の一部を伝搬する。そのパウダーベッドから受信された光が検知される。その光の変更された時変強度が測定され、伝搬する光のフォトンの飛行時間以下か同程度の時間従属性を持つ時変信号を生成する。その時変信号からある光学特性が決定され、その光学特性からある特徴が決定される。サンプル量が決定され、測定値の分散値が計算される。そのパウダーベッドの均一性がその分散値とそのサンプル量に従って決定される。
【００１２】
発明のある実施例は、１または複数の技術的利点を提供する。例えば、１つの実施例によれば、周波数領域のフォトンマイグレーション技術がパウダーベッドの分離吸収特性と拡散特性の測定値を得るために用いられる。その測定値はパウダーベッドの、１又は複数の特徴、例えば、パウダーベッドの粒子サイズ、活性薬品の濃度、またはサンプルされたパウダーベッドの量を決定するのに用いられる。その測定値はブレンディングされ、ミキシングされ、運搬され、格納されるパウダーベッドの特徴の変化を追跡するのに用いられる。
【００１３】
１つの実施例の別の技術的利点は、あるパウダーについての吸収率と等方性の拡散率が単一の産物というよりはむしろ分離パラメータとして得られることである。分離パラメータは、下流部門の分離を検知し、補形薬の均一性を評価するために用いられるパウダーベッドの均一性を示す明白な特徴を推定することを可能とする。
【００１４】
１つの実施例における別の技術的利点は、食品医薬品局の健全製造実施ガイドラインによって推奨される用量の１から３倍のパウダー量がサンプルされることである。より多くのサンプル量は、ＮＩＲＳとＬＩＦ技術と比較して、ＦＤＰＭ測定値の自然分散値をより小さくする。分散値がより小さくなると、ブレンド均一性をより正確に評価することができ、少用量のパウダーブレンドの均一性を評価できるようになる。従って、他の方法と異なり、その実施例は、吸収特性と拡散特性の分離決定によって、そして、より多くの量のサンプリングによって、少用量の正確な処方量を測定することができる。
【００１５】
１つの実施例の他の技術的利点は、ハンドヘルドの、またはイン・シトゥプローブが、パウダーの特徴を決定するのに用いられることである。ハンドヘルドのプローブは、そのパウダー内に挿入され、イン・シトゥプローブは回転またはタンブリングするパウダーブレンダー内で用いられて、そのパウダーを適切に特徴付けする。あるプローブは、集積回路センサのような小型化のための回路を有する。１つの実施例の他の技術的利点は、ＦＤＰＭ技術が自己較正することである。１つの実施例の他の技術的利点は、その測定値がレーザダイオードまたは様々な波長の光放射ダイオードを用いて多重送信されることである。１つの実施例の他の技術的利点は、その技術がサンプリングやパウダーサンプルの抽出を必要とせず、サンプリング処理によって増加する分散値を減少させることである。
【００１６】
本発明のある実施例は、上記技術的利点を持たないが、その技術的利点のいくつかまたは全てを含む。１または複数の他の技術的利点は、図、記述、そしてクレームから、その技術の当業者に容易に明白となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明とその利点の実施例は、図１Ａから１８の描画、適宜用いられる数字と、様々な描画に関連する部分を参照することによってよく理解される。
【００１８】
図１ＡはパウダーベッドＰの特徴を決定するためのシステム１の一つの実施例を示すブロック図である。一般的に、システム１はパウダーベッドの特徴を決定するために周波数領域フォトンマイグレーション測定値のようなフォトン飛行時間計測器の測定値を用いる。特徴は、例えば、成分濃度、対象成分の均一性、粒子サイズ、粒子サイズの均一性、サンプルパウダーの量を含む。例えば時間従属の光伝搬の測定値、またはフォトン飛行時間計測器の測定値といった周波数領域フォトンマイグレーション測定値は、図１Ｂを参照して説明される。
【００１９】
図１Ｂの１０００は周波数領域のフォトンマイグレーションを示す。強度変調された数百キロヘルツから数百メガヘルツの範囲にわたる変調周波数の単色光または多色光がパウダーベッドに導入される。光がパウダーベッドを通して伝搬するにつれ、光の振幅は入射光に対する減衰要素ＩACによって減衰され、光の位相は位相シフトθ’によって遅らされる。位相シフトθ’と減衰要素ＩACの測定値は、様々な変調周波数ω、波長λ、そして入射イルミネーション地点からの距離２ρにおいて獲得される。吸収率μａ、パウダー非等方性ｇそして拡散率μｓのような光学特性が、放射伝搬方程式の伝搬概数または概数からなる数学的モデルによって、位相シフトθ’、振幅減衰ＩＡＣｄ、信号の平均強度ＤＣｄから計算される。パウダーベッドの特徴はその光学特性から決定される。
【００２０】
図１Ａを参照すると、光源２は入射光３をパウダーベッドＰに向ける。パウダーベッドＰは医薬パウダーまたはフードストック、顔料または農業肥料に使用されるパウダーのような他の適当なパウダーから構成される。パウダーは、輸送管中内や回転するパウダーブレンダーまたはミキサーまたは静止したコンテナ内で動いている。入射光３はフェムト秒からナノ秒の半値幅のパルスのパルス光またはスクエア波、サイン波または他の適当な波形の強度変調された波形の光のような時変強度を持つ光から構成される。一つの実施例によれば、入射光３は放射周波数において数百キロヘルツから数百メガヘルツに強度変調がなされている。入射光３はファイバオプティック経由の１点の入射光としてまたは拡張ビームとして配信される。パウダーベッドＰ内の粒子は、相互に作用し、入射光３を拡散し、入射光３とは異なる時変の拡散光４をもたらす。
【００２１】
センサ５は拡散光４を検知する。センサ５は、例えば、パルス形または波形の変化を取り込んで記録するためのフェムト秒からナノ秒のオーダーの分解能をもった高速エレクトロオプティカル検知器、そして／または、または十分に高速な混合信号検知システムである。拡散光４は任意の適合する方法でファイバオプティック経由の１点において、または光学機械を経由したエリアを通じて収集される。拡散光４は、一般的には入射光３と概略同じ周波数に強度変調され、入射源から２ρ離れた地点において収集され、センサ４に向けられる。拡散光の変調強度は入射光３に比べて位相シフトしている。測定モジュール６の位相シフトモジュール１１は、拡散光４の位相シフトを測定する。拡散光４の振幅は入射光３に比べて減衰される。測定モジュール６の振幅減衰モジュール１２は拡散光４の振幅の減衰を測定する。測定モジュール６の変調信号の平均強度モジュール１２ｂは、変調信号の平均強度ＤＣｄを測定する。
【００２２】
光学特性モジュール８は、その変調信号の位相シフト、振幅減衰、そして平均強度に従って、パウダー内の光伝搬モデルを用いて、パウダーベッドＰの光学特性を決定する。光学特性は吸収率、パウダー非均等性そして拡散率を含む。吸収率モジュール１３は吸収率を決定し、拡散率モジュール１４ａは拡散率を決定し、拡散不均等性モジュール１４ｂはパウダーから拡散する平均コサインを決定する。
【００２３】
特徴モジュール１０は、光学特性に従ってパウダーベッドＰの特徴を決定する。特徴は、例えば成分濃度、対象成分の均一性、粒子サイズ、粒子サイズの均一性そしてサンプルパウダーの量を含む。他の特徴は、そのパウダーの粒子の形状、量のばらつきまたはパッキング濃度を含む。成分モジュール１５は粒子ブレンドＰの成分濃度と成分の均一性を決定する。粒子サイズモジュール１６は粒子サイズと粒子サイズの均一性を決定し、ボリュームモジュール１７ａはサンプルパウダーの量を決定する。形状モジュール１７ｂは粒子の形状の特徴を提供し、パッキング濃度モジュール１７ｃはパウダー粒子の量のばらつきまたはパッキング濃度を提供する。
【００２４】
システム１はパウダーベッドＰのローカルな均一性とパウダーのブレンディングを通じたそのローカルな均一性の変化の測定値を提供し、ブレンディング処理を検証するための測定値を提供する。典型的には、活性医薬品成分（ＡＰＩ）の含有量などのパウダーの特徴の分散値が、管理目的のため、ブレンドされた内容の均一性の評価に用いられるので、その特徴の測定値は、ブレンドされた内容の均一性の基準が満たされたかを決定するために、分散値がより小さいことが要求される。近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）、レーザ誘起蛍光法（ＬＩＦ）のような別の技術と対照的に、システム１０は大量のパウダーへの光伝搬を有し、測定値の分散値を減少させる。
【００２５】
どのようにしてパウダーベッドＰから発せられた拡散光４が測定されるかを示すシステム１０の一例が、図３と図８を参照することによってより詳細に説明される。他の任意の適当なインプリメンテーションが用いられる。例えば、ここで参照として挿入される合衆国特許５，８１８，５８３において記述されるインプリメンテーションが用いられる。
【００２６】
本発明のある実施例は、ここで参照として挿入される、Ｓｈｉｎｄｅ，Ｒ．Ｒ、Ｂａｌｇｉ，Ｇ．Ｖ、Ｎａｉｌ，Ｓ、そしてＥ．Ｍ．Ｓｅｖｉｃｋ−Ｍｕｒａｃａの“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ｄｏｍａｉｎ  ｐｈｏｔｏｎ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｎｓｏｒ  ｏｆ  ｂｌｅｎｄ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ、”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、８８：９５９−９６６、１９９９（以下“Ｓｈｉｎｄｅ”という）において記述されるパウダーの吸光度の測定技術である周波数領域フォトンマイグレーション（ＦＤＰＭ）を改良したものである。Ｓｈｉｎｄｅは吸光度の測定について記述しているが、パウダーブレンディングとパウダーの下流部門への運搬を評価するために用いられるＦＤＰＭ測定によってモニターされるパウダーベッドの他の特徴については記述していない。
【００２７】
本発明のある実施例は、パウダーの錠剤化と粒子ブレンディング処理を監視し、そして、パウダーの運搬と格納を通じた均一性の変化を検知する技術を提供する。その技術は、パウダーの吸収特性と拡散特性を分離し、その吸収特性を用いてパウダーベッド内の活性薬品を直接測定し、また、その拡散特性とそのパウダーの拡散特性における変化からの分離指数を用いて、粒子サイズや粒子の均一性を直接測定する。その技術は、大量のパウダーのサンプルに用いられ、測定値の分散値を小さくする。従って、粒子サイズまたは活性成分濃度に関するブレンド均一性の分散値が、パウダーベッドの均一性を決定するために統計的に評価される。一つの実施例によれば、入射光の様々な波長がパウダーベッドの大量の成分に対応するスペクトル情報を得るために用いられる。典型的には、その技術は外部の較正を必要としない。
【００２８】
本発明の一つの実施例は、パウダーの特徴と均一性を決定するための非侵入性の装置を提供する。その装置は、任意の適合する方法で実装され、そして任意の適合する特徴を持つ。例えば、ブレンディング器具におけるハンドヘルドなプローブまたはイン・シトゥモニタとして実装される。別の実施例として、ある装置は、例えばブレンディング器具のリモートセンシングを可能とするように無線通信を利用する。さらなる実施例として、ある装置は取り替え可能か、バッテリー動作であり、また、集積回路技術として利用できる。発明のある実施例は、上記技術的な利点を持たないか、技術的な利点のいくつかまたは全てを含む。
【００２９】
図２は、位相シフトθ、振幅減衰ＡＣ、そして平均強度ＤＣから、吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓを決定する方法の一例を示すフローチャートである。一般的に、位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣ、そして平均強度ＤＣの測定値を決定し、吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓを推定し、推定された吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓから位相シフトθ、振幅減衰ＡＣ、そして平均強度ＤＣの予想値を決定し、予想された値を測定値と比較することによって、吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓを決定する方法である。
【００３０】
その方法は、ステップ６００から始まり、位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして平均強度ＤＣが、測定値を得るためのソース−検知器距離、変調周波数または双方の関数として測定される。吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓがステップ６０２において推定される。位相シフトθ、振幅減衰ＡＣ、そして平均強度ＤＣの予想値は、ステップ６０４において、推定された吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓから決定される。その予測値は、伝搬等式またはパウダー中の光伝搬を記述する他の数学的関係の解に従って決定される。例えば、無限媒体について、変調信号の位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣ、そして平均強度ＤＣの予想値が、等式（３）から（５）によって与えられる。
【数３】
2005519261.tif 000005
光学伝搬率ＤはＤ＝１／３（μａ＋μ’ｓ）によって与えられ、距離２ρ［ｃｍ］はソースファイバと検知ファイバとの距離であり、ｃ［ｃｍ・ｓ−１］は光速であり、Ａ［ｃｍ］は光源の変調度であり、Ｓ［ｐｈｏｔｏｎｓ・ｓ−１］はレーザソースの影響である。
【００３１】
誤差エラーＲＥＳは等式（６）に従ってステップ６０６において計算される。
【数４】
2005519261.tif 000006
様々なソース−検知器距離ｉと変調周波数ｊについてその加算がなされる。σは測定値の標準偏差である。そしてθｉｊ、ＤＣｉｊ、そしてＩＡＣｉｊそして
【数５】
2005519261.tif 000007
【数６】
2005519261.tif 000008
そして
【数７】
2005519261.tif 000009
は、それぞれ位相シフトの測定値と予想値、平均強度、そして振幅減衰である。
【００３２】
誤差エラーＲｅｓがステップ６０８において満足のいくものでなければ、ステップ６１０の処理に進んで、吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓの推定値を最適化する。その推定値は、誤差エラーＲｅｓを最小化することによって最適化される。その推定値の最適化の後、ステップ６０４に戻って、位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣ、そして平均強度ＤＣの予測値を最適化された推定値から決定する。誤差エラーＲｅｓがステップ６０８で満たされたら、ステップ６１２の処理に進み、結果が報告される。結果報告の後、処理は終了する。
【００３３】
図３は、パウダーベッドＰの特徴を決定するシステム５００の一例を示すブロック図である。一般に、システム５００は、レーザダイオードとヘテロダイン方式の高速検知システムを利用して、パウダーベッドＰの特徴を決定するＦＤＰＭパラメータを得るＦＤＰＭ測定を実現する。
【００３４】
特に、システム５００は光源５３０を有する。一つの実施例によれば、光源５３０はレーザソース５３１とレーザソースドライバ５３２から構成される。レーザソース５３１は、例えば、レーザーダイオードアレイ、レーザー放射ダイオード、または変調可能な他のソースから構成され、レーザソースドライバ５３２はダイオードアレイドライバ、レーザ放射ダイオードドライバまたは他のソースドライバから構成される。レーザソースドライバ５３２は、周波数合成器５３４によって生成された周波数ωの無線周波数（ＲＦ）信号によって直接変調される信号エネルギーを提供する。そのＲＦ信号によって、レーザソース５３１から強度変調ビーム５３６が出力される。光源５３０の代わりとなる実施例が、図４に関連して記述される。図４は光源５３０の他の例を示す図である。光源５３０は、ビーム５３８を生成する定常波（ＣＷ）レーザ５３７からなる。ビーム５３８は周波数合成器５３４によって生成された周波数ωの無線周波数（ＲＦ）によって起動される、音響光学変調器５３９に入力される。そのＲＦ信号によって、音響光学変調器５３９から同じ周波数を持った強度変調ビーム５３６が出力される。
【００３５】
図３に戻ると、ビーム５３６はビーム５３６を分散するビームスプリッタ５４４に入力される。ビーム５３６は、ビーム５３６のおおよそ８０％がソースファイバ５４６を通ってサンプルインタフェース５５０へ入力されるように、そして、ビーム５３６の残りの部分がファイバ（またはパス）５４８を通ってリファレンス検知器５４９に入力されるように分散される。サンプルインタフェース５５０は、光のパウダーベッドＰへの配信を媒介する。パウダーベッドＰの粒子は、ソースファイバ５４６からの変調された光をサンプル光検知器５５４に入力する。サンプル光検知器５５４は、例えば、光電子増倍管または他の任意の変調された光を検知するのに適合した高速センサからなる。複数のファイバ５４６、５４８そして５５２は、光ファイバまたは光の伝送に適合した他のファイバから構成される。
【００３６】
リファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４は、検知器とミキサーである。プロセッサ５６２の指示の下、周波数合成器５６３は変調リファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４を変調する周波数ω＋Δωの無線周波数を生成する。周波数合成器５６３は、１０メガヘルツの同期信号を介して、周波数合成器５３４にフェーズロックされる。従って、周波数ωにおいて変調された光信号を収集しているリファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４は、典型的にはキロヘルツのオーダーである変調周波数Δωの低周波信号を生成する。リファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４の出力は、周波数ωにおいて変調された光信号の位相、振幅そして平均強度の情報を提供する。
【００３７】
リファレンス検知器５４９そしてサンプル検知器５５４からの混合信号は、プロセッサ５６２に送信され、変調周波数ωの変調信号ＤＣの位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして平均強度の情報を提供する。ソース５３０によって提供された光の波長を変えることによって、変調信号ＤＣの位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして平均強度が波長の関数として得られる。一つの実施例によれば、変調周波数ωはおおよそ１００キロヘルツから３００メガヘルツであるのに対して、相互相関周波数Δωはおおよそ１０ヘルツから１００キロヘルツのオーダーである。
【００３８】
プロセッサ５６２は、アナログデジタル変換器５７０を介してリファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４から信号を受信する。アナログデジタル変換器５７０は、リファレンス検知器５４９とサンプル検知器５５４からの出力をデジタル化するのに適したデータ取得モジュールから構成される。プロセッサ５６２は制御信号を周波数合成器５３４および５６３に送信して、ωとω＋Δωを縦列に変化させる。加えて、プロセッサ５６２は、ソースファイバ５４６の位置に対する検知ファイバ５５２の位置を変えるための出力を提供し、または、光源の入射地点からの距離２ρの関数であるＦＤＰＭパラメータを繰り返し測定する多くのサンプル検知器５５４のうちの一つからの信号を受信する。
【００３９】
プロセッサ５６２は入力の受信動作をし、予め決められたルールに従ってその入力を処理し、出力を生成する任意の適合する装置、例えば、パーソナルコンピュータ、一連の回路、または任意の他の適合する処理装置からなる。プロセッサ５６２は、図１２と図１３を参照して記述する方法に従ってパウダーベッドの特徴を決定する。システム５００からの出力の例が、図５、図６そして図７に関して記述される。
【００４０】
システム５００は任意の適合する方法で実行される。例えば、変調光はファイバオプティックを用いて配信され、拡散された光はファイバオプティックまたはパウダーベッドとのインタフェースに直接設置された他の検知器を用いて収集される。しかし、配信と収集のための別の技術が用いられる。例えば、パウダーベッドの表面上の検知器列または電荷結合素子を用いたポイントイルミネーションが領域検知に用いられる。別の例として、拡張レーザダイオードビームを伴うエリアイルミネーションまたはダイオード列が用いられる。
【００４１】
別の例として、単一の発振器が、レーザソース５３１と光検知器５５４を同一の変調周波数で駆動するために用いられる。検知信号のＤＣレベルは、パウダーベッドＰの光学特性に基づいてレーザソース５３１と検知器５５４の変調間の位相の遅れの関数として変化する。周波数合成器５３４と５６３のＲＦ信号間の、０と２πの間で扱われる位相の遅れという変数が導入されることによって、検知信号のＤＣレベルは、サイン波を描き、そこから振幅減衰情報と位相遅れ情報が得られ、パウダーベッドの光学特性を決定することができる。
【００４２】
システム５００のある実施例は、技術的利点を有する。例えば、位相シフトθ’、振幅減衰ＩＡＣそして変調信号の平均値ＤＣは、外部の参照基準による較正を必要としない。加えて、吸収率μａそして等方性の拡散率μ’ｓは、単一の産物というよりはむしろ分離パラメータとして得られ、図１２そして図１３において記述された方法に従ってパウダーベッドの均一性の特徴を計算できるようにする。さらに、システム５００は、その測定値から直接決定される大量のパウダーを測定するのに用いられ、その結果、その測定値の本来的な分散値は近赤外線（ＮＩＲ）分光法、レーザ誘起蛍光法（ＬＩＦ）のような別の光学測定法を用いて得られる測定値より小さい。従って、その測定値の分散値は、通常のブレンド均一性の測定値として用いられる。
【００４３】
図５、６そして７は、光源と検知器との間の距離２ρとパウダーベッドの変調周波数の関数としての位相シフトθ’、振幅減衰ＩＡＣそして変調信号の平均強度ＤＣの測定値の例を示している。そのサンプルパウダーは２８０μｍの平均直径の小さな粒子から構成される。図５は、位相シフトθの測定例を示すダイアグラム５８０を示し、図６は１ｎ｛（２ρ・ＤＣ）／（２ρ・ＤＣ）０｝の測定例を示すダイアグラム５８２であり、図７は、分離距離（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）２ρの関数としての１ｎ｛（２ρ・ＡＣ）／（２ρ・ＡＣ）０｝の測定例を示すダイアグラム５８４である。下付き数字は、参照地点において作成された測定値を示す。例えば、距離（ｄｉｓｔａｎｃｅ）２ρは４ミリメートルに等しい。
【００４４】
線５８１、５８３、５８５は、光伝搬式の解に最もフィットするものを示し、図２に関連して示される等式（３）から等式（５）によって示され、それによって、吸収特性や拡散特性が決定される。データの直線性は、光伝搬理論の適合性及び、測定された各サンプルの均一性を示す。他の数学的モデルは、形状及び量のばらつきあるいはパウダーのパッキング濃度のようなパウダーベッドの他の特徴を決定するために用いることができる。
【００４５】
図８は、パウダーを特徴づける他のシステム１００の一例を示すブロックダイアグラムである。一般に、システム１００は周波数領域のフォトンマイグレーションを達成するために、変調されたレーザダイオード、高速検知器及び混合された信号を用い、パウダーベッドＰの特徴を決定するために周波数領域のフォトンマイグレーションパラメータを計測する。検知された光の時変内容を保存しつつ、信号を混合する技術は、例えば、ホモダインの、ヘテロダインの、Ｉ＆Ｑの、そしてとりわけ単数の側波帯技術を含む。
【００４６】
システム１００は、プローブ１０１をパウダー中に挿入することによって容易にパウダーを特徴づけるために用いられるインタフェースプローブ１０１を含む。その代わりに、プローブ１０１は、プローブ１０１がパウダーと接触するように、パウダーを保持するブレンダーに接続されている可能性がある。一般に、１または複数のレーザソースモジュール１１０は、パウダーベッドＰと相互作用する時変強度を持つ光を発生するべく、１または複数のレーザソース１１２を制御する。レーザソース１１２はレーザダイオードモジュールあるいはレーザ放射ダイオードを備え、レーザソースモジュール１００は、レーザダイオードモジュールあるいはレーザ放射ダイオードモジュールを備える。１または複数の高速光検知器１２８は、パウダーベッドＰと相互作用する光を検知し、検知された光に対応する信号を生成する。検知モジュール１３０及びインタフェース１４０は条件付けを行って、信号を変換し、プロセッサ１５０はパウダーベッドＰの特徴を決定するためにシグナルからの情報を処理する。
【００４７】
特に、システム１００は、各々が発振器を持つ、一つあるいは複数のレーザソースモジュール１１０を有する。発振器１１４は発振信号を生成し、例えば９０メガヘルツの水晶発振器を備える。分割器１１８は、信号の周波数を、例えば２つに分割し、例えばＤフリップフロップを備える。フェーズシフト器１２０は、例えば９０度のフェーズシフトを、その信号から生成し、例えば、抵抗及びコンデンサを用いて１パーセントの許容差をもって設定されたパッシブ抵抗−コンデンサ回路網を備える。その信号は、コントローラ１１６に送信された変調信号と検知モジュールに送信されたリファレンス信号とに分割される。
【００４８】
コントローラ１１６は、レーザソース１１２を変調するためにその変調信号を用いる。コントローラ１１６はシュミットトリガーを用いて実行される。シュミットトリガーは、較正時間ベースを発生する発振器として用いられる。ワンショット回路は、バイアスと書き込みパルス信号を較正するために使われる較正時間ベースに従って、２つの連続したパルスを発生させるためにシュミットトリガーを用いる。コントローラ１１６は、書き込みパルス信号に従って変調信号をレーザソース１１２に供給する。変調信号は、バイアス及び書き込みの較正が発生している間は供給されない、ある回路が、較正時間中に、適正なレベルを変調信号に挿入するために用いられる可能性がある。レーザソースモジュール１１０及びレーザソース１１２は、パウダーと相互作用するフォトンをもたらすソースとして動作する。
【００４９】
プローブ１０１は、システム１００とパウダーベッドＰの間の光学的なインタフェースを供給する。プローブ１０１は１または複数の光検知器１２８及び１または複数のレーザソース１１２を備える。その代わりに、プローブ１０１は１または複数の光検知器とプローブ１０１の外部の１または複数のレーザダイオードと接続するファイバオプティックを備える可能性がある。レーザソース１１２は、パウダーベッドＰと相互作用するフォトンを生成し、例えば、７０ミリワットのレーザダイオードを備える。光検知器１２８は、パウダーベッドＰと相互作用したフォトンを検知し、フォトン検知に対応する検知信号を発生する。光検知器１２８は、例えば、シリコンのポジティブイントリンシックネガティブ（ＰＩＮ）光ダイオードまたはアバランチ光ダイオードを備える可能性がある。
【００５０】
検知モジュール１３０は、光検知器１２８から受け取った検知信号及びレーザソースモジュール１１０から受け取ったリファレンス信号を条件付けし、増幅器１３２及びフィルタ１３４を有する。増幅器１３２は検知信号を増幅し、光検知器１２８の出力インピーダンスとフィルタ１３４の入力インピーダンスをつなぐために用いられる。例えば、増幅器１３２は、５００Ωに適合する出力インピーダンスを要する光検知器１２８と、５０Ωに適合する入力インピーダンスを要するフィルタ１３４とをつなぐために用いられる。フィルタ１３４は、例えば、弾性表面波（ＳＡＷ）フィルタを備える。
【００５１】
検知モジュール１３０は、フィルタ１２２を通じてリファレンス信号を受信する。フィルタ１２２は、リファレンス信号の位相シフトをフィルタ１３４により導入された検知信号の位相シフトに一致させ、そのリファレンス信号をミキサー１３６に適合するレベルまで減衰させる。フィルタ１２２は、そのリファレンス信号の高調波成分を減少させる。フィルタ１２２は、例えば、弾性表面波（ＳＡＷ）フィルタからなる。ミキサー１３６は、検知信号とリファレンス信号を混合する。ローパスフィルタ１３７はミキシング動作によってもたらされた９０メガヘルツトーンを減らすのに用いられる。増幅器１３８は、その信号を増幅する。検知モジュール１３０は、パウダーに反応するフォトンを検知する検知器として動作する
【００５２】
アナログデジタル変換器１４２からなるインタフェース１４０は、検知モジュール１３０からのアナログ信号をデジタル信号に変換する。プロセッサ１５０は、その信号からの情報を処理してパウダーベッドＰの特徴を決定する。プロセッサ１５０は、図１２と１３に関して記述された方法に従ってその特徴を決定する。
【００５３】
図９はプローブ１０１の一例を示す図である。プローブ１０１は、フレーム２２０に接続された１または複数のソースファイバ２１２と１または複数の検知ファイバ２１４を有する。その代わりに、プローブ１０１は、フレーム２２０に接続された１または複数のレーザソース１１２または１または複数の光検知器２１４を含む。プローブ１０１はハンドヘルドまたはポータブル装置として用いられる。
【００５４】
プローブ１０１は多くの適合する方法のうち任意の方法で実行される。一例によれば、光源の波長識別子が、その変調周波数において符号化され、同時の多重波長ＦＤＰＭ測定を可能とする。例えば、プローブ１０１は、わずかに異なる変調周波数において発振器信号によって起動される様々な波長のレーザダイオードによって供給され、多重波長の周波数領域フォトンマイグレーション測定を単一の検知ファイバ２１４において行うことを可能とする。その測定値は高速フーリエ変換を用いて分析され、各光源の波長における変調の位相遅れと振幅減衰を回復させる。
【００５５】
別の実施例においては、検知ファイバ２１４に対するソースファイバ２１２の位置はソースファイバ２１２に付随するレーザダイオードの変調周波数内において符号化される。例えば、プローブ１０１は、単一の検知ファイバ２１４からの様々な距離の位置にある多数のソースファイバ２１２を有する。ソースファイバ２１２に接続されたレーザダイオードはわずかに異なる周波数において変調される。レーザダイオードからの信号は同時に検知され、高速フーリエ変換分析を通して特定され、各変調周波数における位相の遅れと振幅情報を決定する。
【００５６】
他の無線周波数ミキシング法が、パウダーベッドＰの特徴を監視するために用いられる。特定の入射光源の波長がパウダーベッドの成分の吸収度または蛍光放射の光学的な検知に用いられる。例えば、レーザダイオードが１３００ナノメートルから１５５０ナノメートルのレーザダイオードからなる場合、パウダーベッドＰ中の水分による吸収度が、製薬乾燥オペレーションにおいて評価される。加えて、その測定値は、様々な波長の光源を用いて多重化され、パウダーベッドＰの成分を決定するためのスペクトル情報が得られる。
【００５７】
プローブ１０１はさらに多くのまたは少ない特徴、または他の特徴を有する。例えば、プローブ１０１の全てまたは一部は相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）技術によって実装される。プローブ１０１はＢｌｕｅｔｏｏｔｈといった無線通信技術を用いて、プロセッサと通信する。取り替え可能保護スリーブを備える取り替え可能な一つのプローブ１０１または複数のプローブ１０１が開発され、薬品の有効性がなくなった場合にプローブ１０１を清掃する。
【００５８】
図１０は１または複数のプローブ３５２を持ち、処理中のイン・シトゥＦＤＰＭを提供する回転パウダーブレンダー３５０を示すダイアグラムである。プローブ３５２はパウダーベッドＰの特徴を決定するためのフォトンの放射と検知に用いられる。プローブ３５２は図１１を参照してより詳細に記述される。回転ブレンダー３５０は、パウダーベッドＰの混合を促進させるためのトートブレンダー中に用いられる回転シャフト３５４と内部プリズムカットアウトを有する。パウダーベッド内におけるロケーション番号ｎがｎプローブをそのブレンダーにつなぐことによって測定される。その代わりに、即座に検証するために、そのプローブは、パウダーベッド内のｎ個のロケーションにおける測定をすべく、手動で、異なるｎ個のロケーションに突かれる。
【００５９】
図１１は、図１０の回転ブレンダー３５０のパウダーベッドＰを媒介するプローブ３５２の一例を示すダイアグラムである。プローブ３５２は、フォトンを放射するための１または複数のソース３６０とフォトンを検知するための１または複数の検知器３６２を有する。プローブ３５２はオプティカルウインドウまたはパウダーベッドＰにアクセスするための他の適当なインタフェースを有するブレンダー３５０のボディに接続される。測定は回路基盤上のセンサによって実施され、無線通信を通じて中央プロセッサに送信される。
【００６０】
図１２はパウダーベッドＰの均一性の分析および決定法の一例を示すフローチャートである。パウダーベッド中の活性成分のような成分の分散に関する均一性、またはパウダーベッドＰの粒子サイズに関する均一性が決定される。
【００６１】
その方法は、ステップ３０２において開始し、ブレンドされているパウダーベッドのｎ個のサンプリングロケーションのうちのサンプリングロケーションｉにおいてフォトンが放射される。その光がパウダーベッドＰ中を伝搬するにつれて、その光の振幅は、入射光に対する振幅減衰ＩＡＣで減衰し、その光の位相は位相シフトθで位相が遅れる。そのフォトンはステップ３０４において検知される。
【００６２】
ステップ３０２と３０４は、フォトン（ｐｈｏｔｏｎ）を放射するソースファイバとフォトンを検知する検知ファイバを有するプローブを用いて実施される。ステップ３０２と３０４の繰り返しにより、そのプローブはパウダーベッドの異なるロケーションに設置される。その代わりに、ステップ３０２と３０４は回転ブレンダーに搭載された１または複数のプローブによって実施される。そのプローブはブレンダーに固定されているが、パウダーベッドＰはブレンディング処理中に動く。そのため、そのプローブは、各回転においてパウダーＰの異なるサンプリングロケーションに設置される。
【００６３】
位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして変調信号の平均強度ＤＣは、ステップ３０８において各ロケーションｉにおいて測定される。その測定値はソースファイバと検知ファイバとの距離ρｋ、変調周波数ωまたはその双方の関数として得られる。吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓが、位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして変調信号の平均強度ＤＣからステップ３１０において決定される。吸収率μａは特定の波長の光を吸収する物性を示し、等方性の拡散率μ’ｓは特定の波長の光を拡散する物性を示す。位相シフトθ、振幅減衰ＩＡＣそして変調信号の平均強度ＤＣからの吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓは図２を参照して記述される。
【００６４】
ステップ３１２において、パウダーの特徴が計算される。パウダーの特徴は、成分均一性、粒子サイズの均一性、サンプルされたパウダーの量を含み、同様に、パウダーパッキング濃度または形状の特徴といった他の属性も含む。パウダーの特徴の計算法は図１３を参照して記述される。
【００６５】
ステップ３１４において、次のサンプリングロケーションがある場合は、その方法はステップ３０２に戻って、次のサンプリングロケーションにおいてフォトンを放射する。ステップ３１４において次のサンプリングロケーションがない場合、その方法はステップ３１６に進む。
【００６６】
パウダーベッドの様々なロケーションにおける、そして様々な時間における吸収特性そして拡散特性の測定値の変化またはパウダーの特徴の変化は、ブレンドの均一性の度合いを示す。ステップ３１６において、測定値の変化についてのエラーが計算される。そのエラーは、パウダーの特徴の均一性を示す。そのエラーがステップ３１８において満足されなければ、その方法はステップ３２０に進み、パウダーベッドＰをブレンドし続け、そしてステップ３０２に進んで次のサンプリングロケーションにおいてフォトンを放射する。もしそのエラーがステップ３２０において満足されれば、その方法はステップ３２２に進み、ブレンディングが終了する。ブレンディング終了後、その方法は終了する。
【００６７】
図１３はパウダーの特徴を計算する方法の一例を示すフローチャートである。その方法は成分の均一性、粒子サイズの均一性、サンプルされたパウダーの量または上記の任意の組み合わせといった特徴を計算するのに用いられる。その方法は、ステップ７００において開始し、吸収率μａと等方性の拡散率μ’ｓが放射伝搬式に対する伝搬概数または別の概数から決定される。
【００６８】
ある成分の均一性が決定されると、その方法はステップ７０２に進み、吸収率μａ（λ）に基づいて成分の濃度［Ｃ］が計算される。波長λにおける吸収率μａ（λ）は等式（７）によって与えられる。
【数８】
2005519261.tif 000010
μ０ａ（λ）は補形薬パウダーの吸収度であり、ε（λ）は減衰率である。
【００６９】
補形薬パウダーの成分が十分に混合され、あるいは一つの成分からできている場合は、μａ０（λ）は一定である。その成分によって最大限吸収された光の波長は、最も高い減衰率を有し、その成分中の変化に最も高く反応する。
【００７０】
ｋ成分の濃度が決定されると、多くの波長の各波長ｊにおける各成分ｋについての減衰率εｋｊが決定される。成分ｋの濃度｛Ｃｋ｝は等式（８）により計算される。
【数９】
2005519261.tif 000011
濃度の測定例は、図１４を参照して説明される。補形薬の吸収に対する低い重量％の少用量の活性成分の様々な吸収により、微小吸収率が与えられる。
【００７１】
パウダーベッドＰの１または複数の成分の均一性が、ステップ７０４において、１または複数の成分濃度｛Ｃ｝から決定される。パウダーベッドＰのｎサンプリングロケーションｉにおける各成分濃度｛Ｃｋ｝の空間的偏差σ２ｂｌｅｎｄに関連して、方程式（９）に表される通り均一性が評価される。
【数１０】
2005519261.tif 000012
成分ｋの空間的偏差σ２ｋｂｌｅｎｄは、サンプリング分散値σ２ｓａｍｐｌｅ及び機器エラーσ２ｐｒｅｃｉｓｉｏｎの合計である。周波数領域フォトンマイグレーションにとって、周波数領域フォトンマイグレーション計測値の小さい機器エラーσ２ｐｒｅｃｉｓｉｏｎにより、空間的偏差σ２ｂｌｅｎｄはおおよそサンプリング分散値σ２ｓａｍｐｌｅに等しい。従って、十分に混合されたパウダーにとって、限られた数のサンプルが、満足のいく正確性を伴ってσ２ｂｌｅｎｄを予測するために用いられる。均一性を決定した後、この方法は終了する。実際の少用量の薬品混合実験からの濃度測定例が図１５及び１６に関連して説明される。パウダーベッド内の異なる地点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅにおけるサンプルの測定値が、トートブレンダー内の混合時間の関数として実現される。ＨＰＬＣ測定値と比較したＦＤＰＭ測定値の平均及び標準偏差が図１６において比較されている。
【００７２】
薬品錠剤の最終的な内容は、不均一性に起因する粒子分離によって影響される。従って、下流部門の分離を示す粒子サイズの均一性の評価は重要である。粒子サイズの均一性が決定されると、その方法はステップ７１０へ進み、等方性の拡散率μ’ｓから粒子サイズを計算する。パウダーベッドＰの粒子の直径ｄが入射光の波長より大きいならば、直径ｄは波長と独立であり、等式（１０）に基づいて等方性の拡散率μ’ｓから近似される。
【数１１】
2005519261.tif 000013
αは独立に決定される定数要素である。粒子サイズの測定の例は、異なる波長についてＦＤＰＭ技術に基づいて測定される様々なパウダー粒子サイズのラクトースパウダーベッドを記述した図１７を参照して記述される。その粒子の大きさより大きな波長において、等式（１０）によりその関係が記述される波長の独立性は明確である。その結果、等方性の拡散率のＦＤＰＭ測定値から、粒子の局所的な平均サイズが等式（１０）から計算される。
【００７３】
パウダーベッドＰ内の異なるロケーションにある粒子サイズは比較されて、ステップ７１２においてパウダーベッドＰの粒子サイズの均一性が決定される。様々なロケーションにおける粒子サイズの大きな偏差は、均一性が低いことを示し、様々なロケーションにおける粒子サイズの小さな偏差は、均一性が高いことを示す。粒子サイズの分散値は、等式（１１）によって決定される。
【数１２】
2005519261.tif 000014
その分散値は、評価値と比較されて、パウダーベッドＰの粒子サイズの均一性が評価される。その均一性を評価した後、その方法は終了する。
【００７４】
ブレンディング処理を検証するための管理ガイドラインは、特に単一の用量の１から３倍のオーダーのサンプルサイズ、典型的には、１００から１０００ｍｇのパウダー量または０．５から５ｃｍ３の未圧縮のパウダーを要求する。従って、サンプルされたパウダー量が、管理目的のために決定される必要がある。量が決定されると、その方法はステップ７２０に進み、その量が計算される。測定時において、強度変調光がパウダーインタフェースにおける一つのポイントから別のポイントまで移動するにつれて探索されるパウダーの量は、等式（１２）を用いて計算される。
【数１３】
2005519261.tif 000015
扁長球形量Ｖ（Ｐ）が最も外側の半径ξ（Ｐ）によって定義される。最も外側の半径ξ（Ｐ）は、ソースから２ρの距離にある検知器までのフォトンの伝搬により発生する信号を与えることとなるフォトンが巡回する領域を決める。最も外側の半径ξ（Ｐ）は、黙示的には、累積的蓋然性Ｐでサンプリングされた量からフォトンを吸収するための検知器のノイズレベルおよび感度の関数である。
【００７５】
特定の検知器のノイズフロアに寄与するフォトンに関連する累積的蓋然性Ｐは、一般的に０．９と０．９７の間である。累積的蓋然性Ｐは、実験により決定され、特定の装置ごとに一定と仮定される。パウダーベッド内の扁形の球形領域半径ξにおける累積的蓋然性を定義づける関係は、等式（１３）で与えられる。
【数１４】
2005519261.tif 000016
Ｅは、指数関数
【数１５】
2005519261.tif 000017
で、ｖは積分パラメータであり、ｈは
【数１６】
2005519261.tif 000018
によって与えられ、ｍは
【数１７】
2005519261.tif 000019
で与えられる。
その結果、センサによって検知された最大の累積的蓋然性に対応する最も外側の半径ξが計算され、等式（１２）中で用いられてサンプル量の値を提供する。その量を算出した後、その方法は終了する。明らかなように、変調周波数、ソース−検知器の距離、そしてパウダーの光学特性が変化すると、ＦＤＰＭ技術によってサンプルされたパウダーの量は、等式（１２）によって予想される手法で変化する。
【００７６】
ＦＤＰＭ測定によってサンプリングされた量と、均一ブレンドの目標となる重量％Ｃｋに基づいて、測定値の最小の相対偏差（ＲＴＤ）が、以下の等式を用いて、等式（３）によって示されるランダム成分混合モデルから計算される。
【数１８】
2005519261.tif 000020
等式（９）によって記述されるＦＤＰＭ測定値の計算された分散値から、成分ｋについて、相対標準偏差が以下の等式に基づいて計算される。
【数１９】
2005519261.tif 000021
ＲＴＤはＦＤＰＭ測定値によってサンプルされた量の値を用いて計算される。測定値ＲＴＤが完全に均一な混合に対する理論的最小値に近づくと、そのパウダーベッドは均一であると考えられる。現在、ＦＤＡ規定は、ブレンド内容の均一性は、ＲＴＤが望ましい用量の５％以内であるときに達成されると述べている。
【００７７】
図１２と図１３に関して記述される方法は本発明の範囲を逸脱することなく修正される。例えば、いくつかのステップは省略され、または異なる順番で実行され、別のステップが追加される。加えて、ここで示された定式が、その表現が定常波または強度ベースの測定値（ω＝０）に適用可能なように導かれ、同様に、任意の拡散光を多重化する任意の同質な媒体に適用可能なように導かれる。
【００７８】
図１４は、５１４ｎｍ（◆）、６５０ｎｍ（■）、６８７ｎｍ（▲）そして７８５ｎｍ（◇）の波長毎の、テラゾーシンパウダー混合物中の活性薬品成分（ＡＰＩ）濃度に対する微小吸収率［μａ（λ）―μａ０（λ）］／μａ０（λ）の例を示すダイアグラム８００である。補形薬の成分はよく混合され、一定の吸収率によって示される。シンボル８０２◆、■、▲そして◇は、実験による測定値を示し、線８０４は直線的フィットを示す。線８０４の傾きは、線８０４の波長に関する消滅係数を提供する。活性薬品成分によって最大に吸収された光の波長は、最も大きな消滅係数を持ち、その活性薬品成分中の変化に対して最も高い反応を示す。
【００７９】
図１５はブレンディング時間に対する活性成分の濃度のＦＤＰＭ測定値の例を示すダイアグラム８１０である。示された例によれば、少用量の薬剤、テラゾーシンの濃度は６８５ナノメートルに決定された。そのサンプルは、回転するゲーリーブレンダー内のサンプリングロケーションから採取された。望ましい調剤量は０．７ｗｔ％であった。
【００８０】
図１６は、ブレンディング時間に対する活性薬品成分濃度のＦＤＰＭとＨＰＬＣ測定値の例を示すダイアグラム８２０である。その濃度は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるのと同様に、図１３に関して記述される方法に基づいて決定された。一方で、高速液体クロマトグラフィの測定値は、より多くの量をサンプリングする。一方、図１３の方法は、管理ガイドラインに一致する、より少量をサンプリングする。
【００８１】
図１７は粒子サイズの関数としてのパウダーベッドの拡散率のＦＤＰＭ測定値の例を示すダイアグラム８３０である。ダイアグラム８３０は、図１３の方法によって実行された等方性の拡散の測定値と８２３ナノメートル、７８５ナノメートル、６５０ナノメートルの平均のパウダー粒子サイズ相互との関係の例を提供する。６５０ナノメートルにおいて、光の波長は、探知された粒子サイズに対応し、様々な定数要素αを示す。
【００８２】
図１８は高い用量（［Ａ］＝５０ｗｔ％）と低い用量（［Ａ］＝０．７ｗｔ％）についての完全ランダム混合モデルによって予測されたサンプル量に対する濃度の標準偏差の例を示す図である。濃度の相対標準偏差は、ノミナルなターゲットの用量濃度に対して正規化された標準偏差を示す。サンプル量は、測定値の分散が内容の均一性を評価するために十分小さいかを決定するために用いられる。パウダーブレンドを示すために用いられる完全ランダム混合（ＣＲＭ）モデルは、個別にサンプルされたパウダーの測定値に関する分散値は完全に混合されたサンプルの場合のサンプル量に反比例することを示す。その結果、サンプル量の総計は、ブレンド均一性の統計評価をするための最小の測定値分散を決める。
【００８３】
近赤外線（ＮＩＲ）分光器が、直径４ｍｍのプローブを使用して、約１０ｍｇ（〜１２ｍｍ３）の量をサンプルするのに用いられる。同様のプローブジオメトリーを用いたオンラインフーリエ変換近赤外（ＦＴ−ＮＩＲ）測定値は活性薬品成分の内容を２０％から３０％の不確実性を伴って追跡する。現存のレーザ誘起蛍光法（ＬＩＦ）技術は、より少量の量をサンプルし、結果としてより大きい測定値分散をもたらす。、
【００８４】
図１８を参照すると、線８４２によって示される完全ランダム混合モデルは、限られた数の個別のパウダーによる成分濃度測定値の分散値がサンプル量と活性薬品成分の内容に反比例することを示す。ブレンド均一性の基準の一例においては、測定値の相対標準偏差は、完全ランダム混合モデルによって予想されるパーセンテージと、例えば５％の、管理ガイドラインによって予め決められたパーセンテージの間になければならない。
【００８５】
近赤外線技術、図１３の方法、そして高速クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）技術を用いたサンプル量の例は、それぞれ、０．２ｃｍ３未満、５０ＭＨｚの変調周波数において１．５ｃｍ３周辺、そして３００ｃｍ３以上である。同様に、平均粒子直径が２８０μｍの０．７ｗｔ％のパウダーサンプルに対する３タイプの測定値の相対分散は、それぞれ８％、３％周辺、そして１％未満である。
【００８６】
従って、１つの成分モデルは、測定値の標準偏差は、そのサンプル量によって予想されたものより低くはないと予想する。図１３の方法によるサンプル量の決定は、完全に混合されたパウダーシステムに関する望ましい測定値分散を決定するのに有用である。その結果、吸収率、拡散率、内容または粒子サイズに基づく均一性の評価は、サンプル量と均一システムに対する分散の計算によって提供される。
【００８７】
発明のある実施例は、１または複数の技術的利点を提供する。１つの実施例の技術的利点は、あるパウダーについての吸収率と等方性の拡散率は単一の産物としてというよりむしろ分離パラメータとして得られるということである。分離パラメータは、そのパウダーを記述する特徴を予測することを可能とする。１つの実施例における別の技術的利点は、１つのプローブがパウダーの特徴を決定するために用いられるということである。そのプローブは、容易にそのパウダー内に挿入され、または回転ブレンダーに接続され、そのパウダーの効率的な特徴付けを提供する。
【００８８】
本発明の１つの実施例とその利点を詳細に記述したが、その技術の当業者は、後のクレームによって定義される本発明の範囲または思想を逸脱することなく、様々な代替、追加、そして省略をすることができることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
本発明とその特徴そして利点をより完全に理解するため、添付図面に関する下記の説明がなされる。
【図１Ａ】パウダーベッドの特徴を決定するためのシステムの一例を示すブロック図である。
【図１Ｂ】周波数領域フォトンマイグレーションを示す図である。
【図２】吸収率と等方性の拡散率を決定する方法を示すフローチャートである。
【図３】パウダーベッドの特徴を決定するための別のシステムの一例を示すブロック図である。
【図４】光源の一例を示す図である。
【図５】位相シフト、振幅減衰そして平均強度の測定値の例を示す図である。
【図６】位相シフト、振幅減衰そして平均強度の測定値の例を示す図である。
【図７】位相シフト、振幅減衰そして平均強度の測定値の例を示す図である。
【図８】パウダーベッドの特徴を決定するための別のシステムの一例を示すブロック図である。
【図９】プローブの一例を示す図である。
【図１０】プローブを有する回転ブレンダーを示す図である。
【図１１】図１０の回転ブレンダーのプローブの一例を示す図である。
【図１２】パウダーベッドの特徴を決定する方法の一例を示すフローチャートである。
【図１３】パウダーの特徴を計算する方法の一例を示すフローチャートである。
【図１４】活性薬品成分濃度に対する微少吸光度の測定値の例を示す図である。
【図１５】ブレンディング時間に対する活性成分濃度の測定値の例を示す図である。
【図１６】活性薬品成分濃度の測定値の例を示す図である。
【図１７】粒子サイズの測定値の例を示す図である。
【図１８】サンプル量に対する濃度の相対標準偏差の例を示す図である。
【図１Ａ】
2005519261.tif 000022
【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2005519261.tif 000032
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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