(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：    【化１】2005526033.tif 000012（式中、点線は任意の結合を表し、ｎは０または１であり、ｍは０〜５であり、Ａｒ及びＲ６〜Ｒ１１は明細書に定義した通りである）を有する１−アリールスルホニル−３−置換インドリン誘導体に関する。本発明は更に、前記誘導体を含む医薬組成物及び精神病、精神分裂病、躁うつ病、うつ病、神経学的疾患、認識強化、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンティングトン病のような中枢神経疾患の治療における前記１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体の使用に関する。
2005526033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005526033.tif 000010
［式中、
Ａｒは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキルオキシ、場合によりハロゲンまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリール、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ６−１２）アリールオキシ、（Ｃ６−１２）アリールスルホニル、場合によりハロゲンまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルカノイル及び（Ｃ１−４）アルカノイルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されている（ヘテロ）芳香族基であり；
点線は任意の結合を表し；
ｎは０または１であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキル、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基を表し；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ７はＲ９またはＲ８の１つと一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し；
各Ｒ８は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、または場合によりハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリールであり；または
Ｒ８の１つはＲ７、Ｒ９またはジェミナルＲ１１と一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し、他のＲ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、または場合によりハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリールであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合しているＮと一緒になって、場合によりＯ原子または更にＮ原子を含み、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい５員、６員または７員の飽和もしくは不飽和環系を形成し；または
Ｒ９はＲ７またはＲ８の１つと一緒になって５員、６員または７員の飽和もしくは不飽和環を形成し；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり、またはＲ１０はＲ１１の１つと一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し；
各Ｒ１１は独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１の１つはＲ１０またはジェミナルＲ８と一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し、他のＲ１１はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである］
を有する１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
（ヘテロ）芳香族基Ａｒがフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される請求項１に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項３】
（ヘテロ）芳香族基Ａｒがフェニル、ナフチル、チエニル及びベンゾチエニルから選択される請求項１または２に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項４】
ｍが２であり、Ｒ８及びＲ１１のすべてがＨであり、Ｒ１０がＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ７はＲ８と一緒になって［１，４］ジアゼパン−１−イル基を形成する請求項１〜３のいずれか１項に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項５】
一般式Ｉ（ａ）：
【化２】
2005526033.tif 000011
を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項６】
ｎが０である請求項１〜５のいずれか１項に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項７】
治療に使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉを有する１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩を前記化合物に対する医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
中枢神経疾患の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有する１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１０】
精神病、精神分裂病、躁うつ病、うつ病、神経学的疾患、認識強化、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンティングトン病のような中枢神経疾患の治療のための請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体、これらを含む医薬組成物、及び中枢神経疾患の治療における前記１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は正常なヒト及び動物の機能のための生命化学物質である。５−ＨＴはトリプトファンから体内で合成され、血液を通って胃腸管の細胞壁及び中枢神経系（ＣＮＳ）に分布している。ヒトセロトニン作動系の機能不全は多数の病気のもとであると仮定されている。疼痛、嘔吐、睡眠パターン分断、うつ病、不安、認識機能不全、精神分裂病や注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような症状はいずれも５−ＨＴのアンバランスに関連している。従って、セロトニン作動系を調節し、よって病状を緩和するための新規な化学物質の使用は重要な化学療法の１つである。
【０００３】
１４個のセロトニン受容体サブタイプが公知であり、これらは７群（５−ＨＴ１−７）に分類される。イオンチャネルである５−ＨＴ３を除いて、これらは主として７膜貫通Ｇタンパク質結合受容体である。まず５−ＨＴ６受容体が１９９３年にラット（Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｓｍａ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，４３：３２０−３２７（１９９３）及びＭ．Ｒａｕｔ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９３：２６９−２７６（１９９３））、１９９６年にヒト（Ｒ．Ｋｏｈｅｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６６：４７−５６（１９９６））で発見された。５−ＨＴ６  ｍＲＮＡはラット脳、特に嗅結節、線条、側坐核、歯状回及び海馬中のＣＡ１−３領域中に局在していることが判明している。ヒト組織中の分布はラットの分布を反映していることが判明している。
【０００４】
多数の抗精神病薬及び抗うつ薬は５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有する。クロザピン、クロロテピン、ゾテピン及びオランザピンはいずれも非常に強力な５−ＨＴ６アンタゴニストであり（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８６：１４０３−１４１０（１９９３））、三環式抗うつ薬のアモキシピン、クロミムプリミン及びアミトリプチリンも強く相互作用する（Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｓｍａ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，４３：３２０−３２７（１９９３））。
【０００５】
５−ＨＴ６受容体に対する各種リガンドが同定され、受容体の機能的役割を研究するために使用されてきた。５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有する化合物が精神病、精神分裂病、躁うつ病（Ｂ．Ｉ．Ｒｏｔｈら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６８：１４０３−１４１０（１９９４））、うつ病（Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３：３２０−３２７（１９９３））、神経学的疾患（Ａ．Ｂｏｕｒｓｏｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４：１７３−１８０（１９９５））、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンティングトン病（Ａ．Ｓｌｅｉｇｈｔら，Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ，１１：１−５（１９９５））のような中枢神経疾患の治療において有用であることが判明している。
【０００６】
３位が環構造を含む二環式ピペリジンまたはピペラジンで置換されている１−アリールスルホニル−インドール誘導体は、米国特許第６，２５１，８９３号明細書（ＮＰＳ  Ａｌｌｅｌｉｘ  Ｃｏｒｐ．）にセロトニン５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有し、上記ＣＮＳ疾患の治療において使用される化合物として開示されている。構造的に関連しているＮ１−アリールスルホニルトリプタミン、すなわち３位にアミノ基がアルキル化されているかまたはヘテロシクロアルキル基の一部であるアミノメチル側鎖を有する１−アリールスルホニル−インドール及びインドリン誘導体は最近米国特許第６，１８７，８０５号明細書（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  Ｄｏｈｍｅ  Ｌｔｄ．）に選択的５−ＨＴ６結合リガンドとして開示されている（Ｍ．Ｇ．Ｎ．Ｒｕｓｓｅｌｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：３８８１−３８９５（２００１）も参照されたい）。
他のセロトニン受容体よりも５−ＨＴ６受容体に選択的に結合することにより薬理学的効果を発揮する別の化合物が依然として要望されている。
【発明の開示】
【０００７】
この目的に対して、本発明は、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合し、よって精神病、精神分裂病、躁うつ病、うつ病、神経学的疾患、認識強化(cognitive enhancement)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンティングトン病のような中枢神経疾患の治療に使用され得る、リガンドとしての一般式Ｉ
【０００８】
【化１】
2005526033.tif 000003
を有する１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。上記式中、
Ａｒは必要に応じて、ハロゲン、シアノ、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキルオキシ、場合によりハロゲンまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリール、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ６−１２）アリールオキシ、（Ｃ６−１２）アリールスルホニル、Ｈｅｔ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルカノイル及び（Ｃ１−４）アルカノイルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されている（ヘテロ）芳香族基であり；
点線は任意の結合を表し；
ｎは０または１であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキル、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基を表し；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ７はＲ９またはＲ８の１つと一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し；
各Ｒ８は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、または場合によりハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリールであり；または
Ｒ８の１つはＲ７、Ｒ９またはジェミナルＲ１１と一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し、他のＲ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、または場合によりハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換されている（Ｃ６−１２）アリールであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合しているＮと一緒になって、場合によりＯ原子または更にＮ原子を含み、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい５員、６員または７員の飽和もしくは不飽和環系を形成し；または
Ｒ９はＲ７またはＲ８の１つと一緒になって５員、６員または７員の飽和もしくは不飽和環を形成し；およびＲ１０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１０はＲ１１の１つと一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し；
各Ｒ１１は独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１の１つはＲ１０またはジェミナルＲ８と一緒になって４員、５員、６員または７員の飽和環を形成し、他のＲ１１はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
【０００９】
本発明の１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体は、特徴的な３−置換基としてＮ−置換カルバモイル（アミノカルボニル；ｎ＝０）基またはＮ−置換カルバモイルメチル（ｎ＝１）基を有する。式ＩのＮ−置換Ｎ−カルバモイル誘導体（ｎ＝０）が好ましい。
【００１０】
本発明のインドール誘導体は式Ｉ（式中、点線が結合を表す）を有する化合物である。この結合が存在しない化合物がインドリン誘導体、すなわち２，３−ジヒドロ−インドール誘導体である。式Ｉを有するインドリン誘導体が本発明の好ましい化合物である。
【００１１】
式Ｉの定義中に使用されており、Ａｒで示される用語「（ヘテロ）アリール」はアリール基またはヘテロアリール基を意味する。アリールは６〜１５個の炭素原子を含み、１、２または３（融合）環（そのうちの少なくとも１つが芳香族環である）から構成される炭素環式基を表す。前記アリール基の例はフェニル、ナフチル、フェナントリル、インデニル及びインダニルである。ヘテロアリールは２〜１４個の炭素原子及びＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１、２または３（融合）環（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）から構成される環系を表す。ヘテロアリール基の例はチエニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、フェナントリジニル、クロマニル及びイソクロマニルである。
【００１２】
式Ｉの定義中に使用されている用語「（Ｃ１−４）アルキル」はブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１３】
用語「（Ｃ１−４）アルキルオキシ」において、（Ｃ１−４）アルキルは上記と同義である。好ましい（Ｃ１−４）アルキルオキシ基はエチルオキシ及びメチルオキシである。
【００１４】
用語「（Ｃ２−４）アルケニル」は、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、イソプロペニル、２−プロペニルまたはブテニルの異性体の１つのような２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００１５】
用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基の置換基のときにはＦが好ましい。好ましいハロゲン置換アルキル基はトリフルオロメチルである。
【００１６】
用語「（Ｃ６−１２）アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニルまたはインダニルのような６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。この芳香族基はハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシ（ここで、（Ｃ１−４）アルキルは上記と同義であり、ハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【００１７】
式Ｉの定義中に使用されている用語「（Ｃ６−１２）アリールオキシ」及び「（Ｃ６−１２）アリールスルホニル」において、（Ｃ６−１２）アリールは上記と同義である。
【００１８】
式Ｉの定義中に使用されている用語「（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル」は、（Ｃ６−１２）アリール基で置換された（Ｃ１−４）アルキル基（ここで、（Ｃ６−１２）アリール及び（Ｃ１−４）アルキルは上記と同義である）を意味する。ベンジル基及びフェネチル（２−フェニルエチル）基が例示される。
【００１９】
用語「（Ｃ１−４）アルカノイル」は、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリルのような（Ｃ１−４）アルキルカルボニル（ここで、（Ｃ１−４）アルキルは上記と同義である）を意味する。
【００２０】
用語「Ｈｅｔ」は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル等のようなＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１個以上含む４員、５員または６員ヘテロ環を意味し、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００２１】
式Ｉを有する化合物のインドール核の３位にあるカルバモイル基のＮ原子は、Ｒ９がＲ７と一緒になって４員、５員、６員または７員飽和環を形成するときイミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジンのような環状ジアミンから誘導され得る。好ましい環状ジアミンはホモピペラジン環系である。
【００２２】
式Ｉの定義中、Ｒ８の１つはＲ７、Ｒ９またはジェミナルＲ１１と一緒になって４員、５員、６員または７員飽和環を形成し得る。これらの飽和環はそれぞれアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環及びアゼピン環である。Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって環を形成するときにも同一の飽和環が形成され得る。
【００２３】
式Ｉの定義中、Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりＯ原子または更にＮ原子を含有する５員、６員または７員の飽和もしくは不飽和環系を形成し得る。前記環系の例はピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ジアゼチジン、イミダゾール、ピラゾール、ピペラジン、ジアゼピン及びモルホリンである。Ｒ９及びＲ１０により形成される好ましい環系はモルホリン環及びビペラジン環である。
【００２４】
本発明の化合物の中で、式Ｉ中の（ヘテロ）芳香族基Ａｒがフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される化合物が好ましい。上記ヘテロ芳香族基の中で、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−チエニル、２−チエニル及びベンゾチエニルが特に好ましい。
【００２５】
本発明の別の好ましい化合物は、式Ｉ（式中、ｍが２であり、全てのＲ８及びＲ１１がＨであり、Ｒ１０がＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ７がＲ８と一緒になって［１，４］ジアゼパン−１−イル基を形成する）の化合物に相当する。
【００２６】
一般式Ｉ（ａ）：
【００２７】
【化２】
2005526033.tif 000004
（式中、点線は任意の結合であり、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１２及びＡｒは式Ｉに関して定義した通りである）
を有する１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体も好ましい。
【００２８】
本発明の１実施態様は、一般式Ｉ（ｂ）：
【００２９】
【化３】
2005526033.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；または
Ｒ１及びＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって融合ベンゼン環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およぴＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキル、場合によりハロゲンで置換されている（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基を表し；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ７はＲ９またはＲ８の１つと一緒になって５員、６員または７員飽和環を形成し；
各Ｒ８は独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ８の１つはＲ７またはＲ９と一緒になって５員、６員または７員飽和環を形成し、他のＲ８はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合しているＮと一緒になって、場合により更にＮ原子を含み、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい５員または６員の飽和もしくは不飽和環系を形成し；または
Ｒ９はＲ７またはＲ８の１つと一緒になって５員、６員または７員飽和環を形成し；および
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキルである］
を有する１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩に相当する。
【００３０】
本発明の特に好ましい１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体は、
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］アミド（１）、
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−３−イル）アミド（２）、
１−（４−エトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ホモピペラジン−１−イルアミド（８）、
［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１７）、
（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（２４）、
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミド（２５）、
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド（３１）、
［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノン（３４）、
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（３５）
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（３９）、
１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（４０）、
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（４２）、
１−（５−ブロモ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（４３）
１−（４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（４４）、
１−（４，５−ジブロモ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（４７）、
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（５０）、
１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（５１）、
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（５５）、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（５８）、
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（５９）、
１−（ビフェニル−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（６０）、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（６２）、
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（６９）、
１−（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（７１）、及び
１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１０９）
である。
【００３１】
式Ｉを有する１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体は、式ＩＩ：
【００３２】
【化４】
2005526033.tif 000006
（式中、Ｒ６、Ｒ１２及びｎは上記と同義である）
を有する１−アリールスルホニル−３−カルボン酸インドールまたはインドリン誘導体を式ＩＩＩ：
【００３３】
【化５】
2005526033.tif 000007
（式中、Ｒ７〜Ｒ１１及びｍは上記と同義である）
を有するジアミン誘導体と縮合させることにより製造され得る。前記縮合は、例えば式ＩＩの化合物のカルボン酸官能基を活性化剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等を用いてｉｎ  ｓｉｔｕ活性化することにより実施され得る。
【００３４】
式ＩＩを有する１−アリールスルホニル−３−カルボン酸インドールまたはインドリン誘導体は、式ＩＶ：
【００３５】
【化６】
2005526033.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ１２及びｎは上記と同義である）
を有するインドールまたはインドリン−３−カルボン酸エチルエステル（または代替的にアルキルエステル）誘導体を式Ｖ：
【００３６】
【化７】
2005526033.tif 000009
（式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌであり、Ａｒは上記と同義である）
を有するフェニルスルホニルハライド誘導体を用いてアシル化した後、生じたエチルエステル誘導体を鹸化することにより得ることができる。式ＩＶ及びＶの化合物は市販されているかまたは当業者に公知の化学方法（例えば、Ｄ．Ｍ．Ｋｅｔｃｈａ及びＧ．Ｗ．Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０：５４５１−５４５７（１９８５）及びＡｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｉｔｚｋｙ及びＣｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，「包括的ヘテロ環化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．（１９８４年）発行を参照されたい）を用いて製造され得る。
【００３７】
本発明の別の態様で、式Ｉを有する１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩をその医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、この場合純粋な立体異性体または立体異性体混合物として得られ得る。本発明は全ての可能な立体異性体を包含し、実質的に他のエナンチオマーを含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他のエナンチオマーを含まない個別のエナンチオマー、ジアステレオマー及びその塩、並びに実質的に等量の２つのエナンチオマーを含むラセミ混合物を含めた任意の比率の立体異性体の混合物を包含する。純粋な立体異性体を得る不斉合成方法は当業界で公知である。例えばキラル誘導、エナンチオ選択的酵素エステル加水分解、光学的に活性な酸及びラセミ混合物から得た塩の結晶化、キラル媒体、正相または逆相クロマトグラフィー媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体またはエナンチオマーの分離を伴う合成である。前記方法は、例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ及びＪ．Ｇｒｏｓｂｙ編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ（１９９２年）発行に記載されている。
【００３９】
本発明の化合物は非溶媒和形態でも、水、エチルアルコール等のような医薬的に許容され得る溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。通常、溶媒和形態は本発明の目的において非溶媒和形態と同等と見做される。
【００４０】
本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体と相互作用する能力は、ヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞への（競合）結合研究で調べられる。
【００４１】
式Ｉを有する化合物の医薬的に許容され得る塩は、式Ｉを有する化合物の遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸、好ましくは塩酸）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等）で処理することにより得ることができる。
【００４２】
本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物の治療において使用され得る。この場合、前記化合物は既存の問題、例えば精神病、精神分裂病、躁うつ病、うつ病、神経学的疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンティングトン病のようなＣＮＳ疾患を医学的にケアまたは処置するために使用される。また、本発明の化合物は上記疾患の発症または再発を予防するために予防的に使用され得る。本発明の化合物はヒトに対して上記疾患に関連する症状を緩和するのに十分な量および十分な期間投与され得る。例えば、ヒトに対する一日用量は０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４３】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、式Ｉを有する１−アリールスルホニル−３−置換インドールまたはインドリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る助剤、場合により他の治療薬と混合して含む。用語「許容され得る」は、組成物中の他の成分と適合し、レシピエントにとって無害であることを意味する。前記組成物は一般教書のＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）発行、特に５部の「医薬製造(Pharmaceutical Manufacturing)」に記載されているような一般的方法に従って製造され得る。組成物には例えば経口、舌下、鼻内、皮下、静脈内、筋肉内、局所または直腸投与等に適したあらゆる１回服用量剤形が含まれる。経口投与の場合、活性成分は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液及び懸濁液のようなばらばらの単位として存在し得る。
【００４４】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は１回投与または複数回投与容器中に収容され、例えば所定量の注射液を密封バイアル及びアンプルのような容器中に含み、また使用前に滅菌液体担体（例えば、水）を添加するだけが必要な凍結乾燥状態で貯蔵され得る。
【００４５】
本発明は更に、前記組成物に適したパッケージ材料と組み合わせた上記した医薬組成物を含む。前記パッケージ材料は明細書中に上記したような組成物の使用説明書を含んでいる。
【００４６】
本発明を下記実施例により説明する
【００４７】
実施例
質量分析はいずれもＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸまたはＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３６５試験機を用いて実施した。
【実施例１】
【００４８】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］アミド（１）
（Ａ）  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−ブタノール（６００ｃｍ３）中に１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２０．８ｇ，０．１２９モル）を含む懸濁液を窒素下で撹拌し、これをゆるやかに還流加熱した。ナトリウム（３９．３ｇ，１．７１モル）を３．５時間かけて少しずつ添加した。更に１．２５時間還流加熱した後、混合物を冷却し、水（２５０ｃｍ３）を注意深く添加した。生じた混合物を殆ど乾固するまで濃縮し、残渣を２Ｍ  塩酸（９００ｃｍ３）を冷却しながら注意深く添加することにより酸性化した。水性混合物をジクロロメタン（２×３００ｃｍ３）で洗浄した後、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液（約４５０ｃｍ３）を添加して中和した。溶液を減圧下で蒸発乾固し、固体残渣をジクロロメタン−メタノール（９：１；４００ｃｍ３、次いで３×２００ｃｍ３）で粉砕して生成物を溶解した。塩化ナトリウムを濾別し、濾液を蒸発させて、ガム（１８．１ｇ）を得た。このガムをジクロロメタン−メタノール（９：１；２００ｃｍ３）に溶解した。この混合物を低量まで蒸発させた後ジエチルエーテルを添加した。その後溶媒を蒸発させると泡が残った。これをジエチルエーテル（１５０ｃｍ３）で粉砕し、濾別し、真空下３０℃で乾燥すると、標記化合物（１５．９ｇ，７６％）が得られた。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  １６４．５。
【００４９】
（Ｂ）  ４−メトキシ−１−ナフチルスルホニルクロリド
ジクロロメタン（２０ｃｍ３）中に１−メトキシナフタレン（５ｃｍ３，３４．５ミリモル）を含む溶液を冷却（０℃）し、ここに１０分間かけてクロロスルホン酸（４．６ｃｍ３，６９．０ミリモル）を添加した。この添加後、五塩化リン（７．２ｇ，３４．５ミリモル）を添加し、反応物を０℃に更に４５分間維持した。次いで氷水（５０ｃｍ３）に注ぐことにより反応を停止し、室温に加温した。更にジクロロメタン（４０ｃｍ３）を添加し、溶液を分液漏斗に移し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて標記化合物（８．２３ｇ，３２．１ミリモル，９３％）を得た。
【００５０】
（Ｃ）  １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）（３．５９ｇ，２２．０ミリモル）に水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３：２ｖ／ｖ；７５ｃｍ３）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｃｍ３，５０．７ミリモル）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、４−メトキシ−１−ナフチルスルホニルクロリド（Ｂ）（５．６４ｇ，２２．０ミリモル）を添加した。室温で更に１６時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム（６０ｃｍ３）を添加し、有機物質を酢酸エチル（６０ｃｍ３）に抽出した。次いで、有機層を更に飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｃｍ３）で洗浄した後水性フラクションを合わせ、５Ｎ  塩酸でｐＨ５に酸性化した。次いで、所望物質を酸性化水性混合物から酢酸エチル（２×６０ｃｍ３）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（Ｃ）（６．１ｇ，１６．１ミリモル，７３％）を得た。
【００５１】
（Ｄ）  １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］アミド（１）
ジクロロメタン（２０ｃｍ３）中に１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｃ）（９００ｍｇ，２．３５ミリモル）を含む溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，０．４８ｇ，３．５３ミリモル）及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ，０．５５ｃｍ３，３．５３ミリモル）を添加した。これを室温で５分間撹拌した後、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミン（０．３４２ｃｍ３，２．３５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、水（６０ｃｍ３）及びジクロロメタン（６０ｃｍ３）を順次添加した。次いで、生じた混合物を振とうし、有機層を水（４０ｃｍ３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｃｍ３）、再び水（４０ｃｍ３）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｃｍ３）で順次洗浄した後、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下で蒸発させて、標記化合物（１）（８００ｍｇ，１．６２ミリモル，６９％）を得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．６。
【実施例２】
【００５２】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−３−イル）アミド（２）
（Ａ）  メタンスルホン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル
ジクロロメタン（４０ｃｍ３）中に３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（２ｃｍ３，１７．４ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（３．６ｃｍ３，２６．０５ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１．５ｃｍ３，１９．１ミリモル）を順次添加した。次いで、反応物を３時間撹拌した後、更にメタンスルホニルクロリド（０．２当量，３．４７ミリモル）を添加した。室温で更に２時間撹拌し続けた後反応物を水（６０ｃｍ３）で処理し、ジクロロメタン（４０ｃｍ３）に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させて、（Ａ）（２．１８ｇ，１１．２８ミリモル，６５％）を得た。
【００５３】
（Ｂ）  ３−アジド−１−メチルピペリジン
ＤＭＦ（３５ｃｍ３）中にメタンスルホン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル（Ａ）（３ｇ，１７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにアジ化ナトリウム（１１ｇ，０．１７モル）を添加した。次いで、反応物を８０℃に１６時間加熱し、放冷した後、水（８０ｃｍ３）を添加し、有機物を酢酸エチル（８０ｃｍ３）に抽出した。次いで、水性層を更に酢酸エチル（６０ｃｍ３）で抽出し、有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｃｍ３）で洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させて、標記化合物を粗油状物として得た。この粗油状物を次反応にそのまま使用した。
【００５４】
（Ｃ）  ３−アミノ−１−メチルピペリジン
３−アジド−１−メチルピペリジン（Ｂ）（５．３ミリモル）をメタノール（２０ｃｍ３）に取り、ここに炭素担持１０％  パラジウム（１ミリモル）を添加した。次いで、フラスコに水素化装置を取り付け、室温で３ｍｂａｒ水素下で３時間撹拌した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（Ｃ）を油状物として得た。これを精製することなく次反応に使用した。
【００５５】
（Ｄ）  １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−３−イル）アミド（２）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．６。
【実施例３】
【００５６】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド（３）
（Ａ）  ３−｛［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１（Ｄ）と同様に製造。
【００５７】
（Ｂ）  １−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド（３）
ジクロロメタン（１２ｃｍ３）中に（Ａ）（５００ｍｇ，０．９９ミリモル）を含む溶液に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２ｃｍ３）を添加した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。ジクロロメタン（４０ｃｍ３）を残渣に添加した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｃｍ３）、水（３０ｃｍ３）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｃｍ３）で順次洗浄した。次いで、生じた有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標記化合物（３１０ｍｇ，０．７７，７７％）を淡黄色固体として得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６．６。
【実施例４】
【００５８】
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）アミド（４）
（Ａ）  ２，３−ジメチル−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド
２，３−ジメチルアニソール（１ｃｍ３，７．２３ミリモル）をジクロロメタン（４ｃｍ３）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、クロロスルホニルクロリド（２ｃｍ３，３０．０ミリモル）を１０分間かけて滴下し、添加が完了したら混合物を室温に加温し、更に４５分間撹拌した。次いで、氷水をゆっくり添加することにより（５０ｃｍ３，ＣＡＲＥ，発熱）反応を停止した後、更にジクロロメタン（３０ｃｍ３）及び水（３０ｃｍ３）を添加し、有機層を集めた。水性層をジクロロメタン（１５ｃｍ３）で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｃｍ３）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物（１．６ｇ，６．８２ミリモル，収率９４％）を得た。
【００５９】
（Ｂ）  １−（２，３−ジメチル−４−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１（Ｃ）と同様に製造。
【００６０】
（Ｃ）  １−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）アミド（４）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．６。
【実施例５】
【００６１】
５−メトキシ−１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−１−イル）−アミド（５）
（Ａ）  ５−メトキシインドール−３−カルボン酸エチルエステル
無水ジエチルエーテル（２００ｃｍ３）中に５−メトキシインドール（１０．０ｇ，６７．９ミリモル）を含む溶液を窒素雰囲気下０℃に維持し、この溶液にジエチルエーテル中の臭化マグネシウムエチル溶液（３．０Ｍ，２２．６５ｃｍ３，６７．９５ミリモル）を約１０分間かけて添加した。反応物を４５分間還流加熱し、−５℃に冷却し、クロロギ酸エチル（６．５ｃｍ３，６７．９ミリモル）を添加した。この温度で１時間撹拌した後、混合物を３０分間還流加熱し、冷却し、氷を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｃｍ３）に添加した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｃｍ３）に抽出し、水（３×１５０ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、褐色油状物（１３．２１ｇ）を得た。これをジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化して、標記化合物（４．９５ｇ，３３％）を得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２０．０。
【００６２】
（Ｂ）  ５−メトキシインドール−３−カルボン酸
エチルアルコール（４００ｃｍ３）中に（Ｒ）−５−メトキシインドール−３−カルボン酸エチルエステル（６．１９ｇ，２８．１ミリモル）を含む溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ，４２．０ｃｍ３）を添加した。添加後、混合物を１９．５時間還流加熱した。冷却後、エチルアルコールを減圧下で除去し、水（１５０ｃｍ３）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｃｍ３）で洗浄して、非酸性物質（１．４８ｇ）を除去した。水性層を塩酸（５Ｎ，８０ｃｍ３）を用いて酸性化して、オフホワイト色固体を沈殿させた。この沈殿を濾過し、水（３×１００ｃｍ３）で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物（３．７８ｇ，７０％）を得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  １９２．１。
【００６３】
（Ｃ）  ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，５５：２９１９−２９３３（１９７２）に例示されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  １９４。
【００６４】
（Ｄ）  ５−メトキシ−１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１（Ｃ）と同様に製造。
【００６５】
（Ｅ）  ５−メトキシ−１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（５）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１６．１。
【実施例６】
【００６６】
［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（６）
（Ａ）  １−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
０℃においてテトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）中に１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．５ｇ，３．１ミリモル）を含む溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．２ｃｍ３，６．２ミリモル）を窒素下で滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌した後４−メトキシ−１−ナフチル−スルホニルクロリド（０．８ｇ，３．１ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を５Ｎ  塩酸でｐＨ１に酸性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（Ａ）（１．１ｇ，９３％）を得た。
【００６７】
（Ｂ）  ［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（６）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５０．１５。
【実施例７】
【００６８】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（７）
（Ａ）  １−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例６（Ａ）と同様に製造。
【００６９】
（Ｂ）  １−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（７）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９１．６。
【実施例８】
【００７０】
１−（４−エトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ホモピペラジン−１−イルアミド（８）
（Ａ）  １−エトキシナフチル−４−スルホニルクロリド
ＤＭＦ（５０ｃｍ３）中に１−ナフトール−４−スルホン酸ナトリウム塩（１０ｇ，４０ミリモル）を含む溶液に炭酸カリウム（８．４２ｇ，６０ミリモル）を添加し、生じた反応混合物を数分間撹拌した。ヨウ化エチル（３．６ｃｍ３，４５ミリモル）を添加し、反応物を６０℃で２０時間加熱した。冷却後、１−エトキシナフチル−４−スルホン酸ナトリウム塩が白色固体として沈殿するまでメタノールで希釈した。これを濾過により集め（１０ｇ，３９ミリモル，９７％）、その一部（３．５ｇ，１４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｃｍ３）に取った。この溶液を０℃に冷却し、五塩化リン（４．３ｇ，２０ミリモル）を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を希炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタン（３０ｃｍ３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．５ｇ，９ミリモル，６５％）を固体として得た。
【００７１】
（Ｂ）  １−（４−エトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ホモピペラジン−１−イルアミド（８）
実施例１（Ｃ−Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．２。
【実施例９】
【００７２】
２−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−アセトアミド］（９）
（Ａ）  インドール−３−酢酸エチル
インドール−３−酢酸（３．５ｇ，２０ミリモル）をエタノール（７０ｃｍ３）に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸溶液（１２ｃｍ３，１２ミリモル）を添加した。反応物を５時間還流加熱し、冷却後、溶媒を減圧下で除去して、インドール−３−酢酸エチル（４ｇ，１９ミリモル，９８％）を黄色油状物として得た。
【００７３】
（Ｂ）  ２，３−ジヒドロ−インドール−３−酢酸エチル
インドール−３−酢酸エチル（４ｇ，１９ミリモル，９８％）を酢酸（４０ｃｍ３）に取り、シアノホウ水素化ナトリウム（４ｇ，６３ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、塩基性となるまで水性水酸化ナトリウムで希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた固体をジクロロメタンに取り、シリカクロマトグラフィーにかけてメタノール容量を漸増させながらジクロロメタノンで溶離させた。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、２，３−ジヒドロ−インドール−３−酢酸エチル（３ｇ，１５ミリモル，７８％）を固体として得た。
【００７４】
（Ｃ）  １−（４−メトキシナフチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−３−酢酸エチル
０℃において４−メトキシナフチルスルホニルクロリド（１．２５ｇ，５ミリモル）を、トリエチルアミン（１ｃｍ３，７ミリモル）を含有するジクロロメタン（２０ｃｍ３）中２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチル（１ｇ，５ミリモル）に少しずつ添加した。室温で４時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、１−（４−メトキシナフチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−３−酢酸エチル（２ｇ，４．７ミリモル，９４％）を油状物として得た。これをエチルアルコール（２０ｃｍ３）に取り、水性水酸化ナトリウム（４Ｎ，７ｃｍ３，２８ミリモル）を添加し、生じた混合物を撹拌しながら２時間還流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、エチルアルコールを減圧下で除去した。残渣を水に取り、ジエチルエーテルで１回抽出して、未反応エステルを除去した。次いで、水性混合物を酸性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、１−（４−メトキシナフチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−３−酢酸（１．１７ｇ，３．００ミリモル，６４％）を固体として得た。
【００７５】
（Ｄ）  ２−［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−アセトアミド］（９）
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７．３。
【００７６】
上記（実施例１〜９）に記載したと同様の手順を用いて、以下の化合物も製造した。
【実施例１０】
【００７７】
１−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド
実施例１（Ｃ−Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．２
【実施例１１】
【００７８】
１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１（Ｃ−Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．２。
【実施例１２】
【００７９】
１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１（Ｃ−Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．６。
【実施例１３】
【００８０】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．５。
【実施例１４】
【００８１】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６８．５。
【実施例１５】
【００８２】
［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６．５。
【実施例１６】
【００８３】
［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．６。
【実施例１７】
【００８４】
［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５２．６。
【実施例１８】
【００８５】
（［１，４］ジアゼピン−１−イル）−［１−（２，３，５，６−テトラメチルベンゼンルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノン
実施例１（Ｃ−Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．５。
【実施例１９】
【００８６】
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
実施例４（Ｂ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．６。
【実施例２０】
【００８７】
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
実施例４（Ｂ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５００．６。
【実施例２１】
【００８８】
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例４（Ｂ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．６。
【実施例２２】
【００８９】
（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノン
実施例４（Ｂ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４．５。
【実施例２３】
【００９０】
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例４（Ｂ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．５。
【実施例２４】
【００９１】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８２．６。
【実施例２５】
【００９２】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．５。
【実施例２６】
【００９３】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９１．６。
【実施例２７】
【００９４】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６２．７。
【実施例２８】
【００９５】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６２．７。
【実施例２９】
【００９６】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．９。
【実施例３０】
【００９７】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６．６。
【実施例３１】
【００９８】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０６．５。
【実施例３２】
【００９９】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．６。
【実施例３３】
【０１００】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６．８。
【実施例３４】
【０１０１】
（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノン
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５０．７。
【実施例３５】
【０１０２】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．６。
【実施例３６】
【０１０３】
１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−エタノン
実施例９（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．２。
【実施例３７】
【０１０４】
２−［１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
実施例９（Ｄ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６．２。
【実施例３８】
【０１０５】
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（３８）
（Ａ）  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１（Ａ）と同様に製造。
（Ｂ）  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３００ｃｍ３）中に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）（５ｇ，３０．６ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．３６ｇ，３３．７ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（７．７２ｇ，９１．９ミリモル）を含む懸濁液を音波浴において室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を水（７５０ｃｍ３）に取り、ジクロロメタン（２×２５０ｃｍ３）で洗浄した。次いで、水性層を２Ｎ  塩酸でｐＨ４に酸性化し、有機物質を酢酸エチル（５００ｃｍ３）に抽出した。次いで、有機層を水（５００ｃｍ３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発して、標記化合物（Ｂ）（６．１３ｇ，２３．３ミリモル，７６％）を得た。
（Ｃ）  ３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２００ｃｍ３）中に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）（６．１ｇ，２３．３ミリモル）を含む溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，８．２８ｇ，６１．３ミリモル）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，８．８１ｇ，４５．９ミリモル）を添加した。これを室温で４５分間撹拌した後、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（９．８２ｇ，７６．５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｃｍ３）、水（２００ｃｍ３）、更に飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｃｍ３）で洗浄した後、有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次いで、濾液を減圧下で蒸発して、褐色残渣を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離して、標記化合物（Ｃ）（３．９３ｇ，１０．５３ミリモル，４５％）を得た。
（Ｄ）  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｃｍ３）中に３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）（３．９３ｇ，１０．５３ミリモル）を含む溶液を氷水浴において０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｃｍ３）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、室温に加温した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタン（３×１００ｃｍ３）で抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物（Ｄ）（２．７９ｇ，１０．２ミリモル，９７％）を得た。
（Ｅ）  １−（ビフェニル−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（３８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｃｍ３）中にビフェニル−４−スルホニルクロリド（２モル当量，５５ｍｇ，０．２２ミリモル）を含む溶液に、予めＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｃｍ３）に溶解した２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｄ）（３０ｍｇ，０．１１ミリモル）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｃｍ３，０．５７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間振とうした後、減圧下で蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｃｍ３）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８，分取カートリッジ２１．２×１００ｍｍ，５ミクロン）を用いて水（０．１％  トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）の直線勾配で精製した。その後、所望のピークを減圧下で蒸発して、標記化合物（３８）（１６．４ｍｇ，２５％）を得た。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９０．６。
【０１０６】
上記（実施例３８）に記載した手順と同様にして、以下の化合物も製造した。
【実施例３９】
【０１０７】
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８２．５。
【実施例４０】
【０１０８】
１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．４。
【実施例４１】
【０１０９】
１−（５−クロロ−チオフェンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．０。
【実施例４２】
【０１１０】
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．５。
【実施例４３】
【０１１１】
１−（５−ブロモ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．４。
【実施例４４】
【０１１２】
１−（４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．９。
【実施例４５】
【０１１３】
１−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．５。
【実施例４６】
【０１１４】
１−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２８．５。
【実施例４７】
【０１１５】
１−（４，５−ジブロモ−チオフェン−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７８．３。
【実施例４８】
【０１１６】
１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２０．５。
【実施例４９】
【０１１７】
１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４．５。
【実施例５０】
【０１１８】
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８２．５。
【実施例５１】
【０１１９】
１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９．４。
【実施例５２】
【０１２０】
１−（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６．６。
【実施例５３】
【０１２１】
１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．６。
【実施例５４】
【０１２２】
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３．０。
【実施例５５】
【０１２３】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６．５。
【実施例５６】
【０１２４】
１−（５−イソオキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．６。
【実施例５７】
【０１２５】
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．５。
【実施例５８】
【０１２６】
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６４．５。
【実施例５９】
【０１２７】
１−（ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６４．５。
【実施例６０】
【０１２８】
１−（ビフェニル−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９０．６。
【実施例６１】
【０１２９】
１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０６．６。
【実施例６２】
【０１３０】
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０．６。
【実施例６３】
【０１３１】
１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７．６。
【実施例６４】
【０１３２】
１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．０。
【実施例６５】
【０１３３】
１−（６−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７．６。
【実施例６６】
【０１３４】
３−｛３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８．５。
【実施例６７】
【０１３５】
１−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．５。
【実施例６８】
【０１３６】
１−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．６。
【実施例６９】
【０１３７】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．４。
【実施例７０】
【０１３８】
１−（３−メチル−キノリン−８−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７９．６。
【実施例７１】
【０１３９】
１−（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例３８（Ｅ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．０。
【実施例７２】
【０１４０】
７−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（７２）
（Ａ）  ７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｃｍ３）中に７−ブロモインドール（１０ｇ，５１．０ミリモル）を含む溶液に無水トリフルオロ酢酸（１２．５ｃｍ３，８９．６ミリモル）を５分間かけて添加した。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水（５００ｃｍ３）に注ぎ、生じた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、４Ｎ  水酸化ナトリウム（２００ｃｍ３）を添加した。懸濁液を１．５時間還流加熱し、放冷した後ジエチルエーテル（２×２５０ｃｍ３）で洗浄した。水性層を５Ｎ  塩酸でｐＨ１に酸性化し、生じた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下６０℃で五酸化リンを用いて１６時間乾燥した。こうして、標記化合物（Ａ）を得た（８．９４ｇ，７３％）。
【０１４１】
（Ｂ）  ７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（８ｃｍ３）中に７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）（２４０ｍｇ，１ミリモル）を含む溶液にポリスチレン結合カルボジイミド（１ｇ，１．３ミリモル／ｇ充填，１．３ミリモル）及び１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１９２ｍｇ，１．５ミリモル）を順次添加し、生じた懸濁液を室温でゆっくり１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発して、標記化合物（Ｂ）（１０７．２ｍｇ，３１％）を得た。
【０１４２】
（Ｃ）  ７−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート（７２）
ジクロロメタン（１．５ｃｍ３）及びアセトニトリル（０．５ｃｍ３）中に７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｂ）（５３．６ｍｇ，０．１５ミリモル）を含む溶液にアルミナ担持フッ化カリウム（０．８ｇ，１．３ミリモル／ｇ充填，１．０４ミリモル）及びアセトニトリル（１ｃｍ３）中に４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１２８ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を順次添加し、生じた懸濁液を室温で穏やかに１６時間撹拌した。懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心して、濾液を単離した。更にジクロロメタン（５ｃｍ３）を添加し、懸濁液を１０分間振とうした後再び１０００ｒｐｍで５分間遠心した。再び、濾液を単離し、有機部分を合わせ、減圧下で蒸発した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｃｍ３）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８，分取カートリッジ２１．２×１００ｍｍ，５ミクロン）を用いて水（０．１％  トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）の直線勾配で精製した。その後、所望のピークを減圧下で蒸発して、標記化合物（７２）を得た（８．２ｍｇ，７．８％）。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７１．５。
【０１４３】
上記（実施例７２）に記載した手順と同様にして、以下の化合物も製造した。
【実施例７３】
【０１４４】
５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．６。
【実施例７４】
【０１４５】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０６．７。
【実施例７５】
【０１４６】
５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．７。
【実施例７６】
【０１４７】
２−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２０．７。
【実施例７７】
【０１４８】
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．５。
【実施例７８】
【０１４９】
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１５．５。
【実施例７９】
【０１５０】
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７．５。
【実施例８０】
【０１５１】
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．５。
【実施例８１】
【０１５２】
２−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．５。
【実施例８２】
【０１５３】
２−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４１．５。
【実施例８３】
【０１５４】
［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノントリフルオロアセテート（８３）
（Ａ）  ４−［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１５５】
（Ｂ）  ［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノントリフルオロアセテート（８３）
ジクロロメタン（５ｃｍ３）中に４−［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）（４５ｍｇ，０．０７ミリモル）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｃｍ３）を添加した。溶液を室温で１時間振とうした後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｃｍ３）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８，分取カートリッジ２１．２×１００ｍｍ，５ミクロン）を用いて水（０．１％  トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）の直線勾配で精製した。その後、所望のピークを減圧下で蒸発して、標記化合物（８３）を得た（４５．９ｍｇ，２７％）。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４３．４。
【０１５６】
実施例７２及び８３に記載した手順と同様にして、以下の化合物も製造した。
【実施例８４】
【０１５７】
［１，４］ジアゼパン−１−イル−［５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８４）
（Ａ）  ４−［５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１５８】
（Ｂ）  ［１，４］ジアゼパン−１−イル−［５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８４）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８２．５。
【実施例８５】
【０１５９】
［１，４］ジアゼパン−１−イル−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８５）
（Ａ）  ４−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１６０】
（Ｂ）  ［１，４］ジアゼパン−１−イル−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８５）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８．５。
【実施例８６】
【０１６１】
［１，４］ジアゼパン−１−イル−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８６）
（Ａ）  ４−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１６２】
（Ｂ）  ［１，４］ジアゼパン−１−イル−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８６）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９４．５。
【実施例８７】
【０１６３】
［１，４］ジアゼパン−１−イル−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８７）
（Ａ）  ４−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１６４】
（Ｂ）  ［１，４］ジアゼパン−１−イル−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（８７）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８．５。
【実施例８８】
【０１６５】
１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−エタノントリフルオロアセテート（８８）
（Ａ）  ４−｛２−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−アセチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１６６】
（Ｂ）  １−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−エタノントリフルオロアセテート（８８）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９２．６。
【実施例８９】
【０１６７】
１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−エタノントリフルオロアセテート（８９）
（Ａ）  ４−｛２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−アセチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１６８】
（Ｂ）  １−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−エタノントリフルオロアセテート（８９）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０８．６。
【実施例９０】
【０１６９】
［７−ブロモ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノントリフルオロアセテート（９０）
（Ａ）  ４−［７−ブロモ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７２（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１７０】
（Ｂ）  ［７−ブロモ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノントリフルオロアセテート（９０）
実施例８３（Ａ−Ｂ）と同様に製造。陽イオンＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４８．３。
【実施例９１】
【０１７１】
１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドトリフルオロアセテート（９１）
（Ａ）  １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１７２】
（Ｂ）  １−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドトリフルオロアセテート（９１）
ジクロロメタン（１ｃｍ３）中に１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）（１０ｍｇ，０．０２６ミリモル）を含む溶液に、ジクロロメタン中１％溶液として２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（３．４ｍｇ，０．０２６ミリモル）及びポリスチレン結合カルボジイミド（５０ｍｇ，１．３ミリモル／ｇ充填，０．０６５ミリモル）を添加した。生じた混合物を２０℃でゆっくり１８時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８，分取カートリッジ２１．２×１００ｍｍ，５ミクロン）を用いて水（０．１％  トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）の直線勾配で精製した。その後、所望のピークを減圧下で蒸発して、標記化合物（９１）（２．３ｍｇ，１８％）を得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６．０。
【０１７３】
上記（実施例９１）に記載した手順と同様にして、市販のアミンから以下のアミドも製造した。
【実施例９２】
【０１７４】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．０。
【実施例９３】
【０１７５】
［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．２。
【実施例９４】
【０１７６】
［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２８．０。
【実施例９５】
【０１７７】
［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノントリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３０．０。
【実施例９６】
【０１７８】
（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９２．１。
【実施例９７】
【０１７９】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．４。
【実施例９８】
【０１８０】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．０。
【実施例９９】
【０１８１】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．０。
【実施例１００】
【０１８２】
［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．２。
【０１８３】
公開されている手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２６７９−２６８２）により製造したアミンを用いて実施例９１と同一の方法により、以下の化合物を製造した。
【実施例１０１】
【０１８４】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６０．２。
【実施例１０２】
【０１８５】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−プロピル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．２。
【実施例１０３】
【０１８６】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．３。
【実施例１０４】
【０１８７】
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−アミドトリフルオロアセテート
実施例９１（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０８．３。
【実施例１０５】
【０１８８】
（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（１０５）
（Ａ）  １−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１（Ａ−Ｃ）と同様に製造。
【０１８９】
（Ｂ）  （３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート（１０５）
ジクロロメタン（１ｃｍ３）中に１−（４−メトキシナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）（１０ｍｇ，０．０２６ミリモル）を含む溶液に、ジクロロメタン中１％溶液としてアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．５ｍｇ，０．０２６ミリモル）及びポリスチレン結合カルボジイミド（５０ｍｇ，１．３ミリモル／ｇ充填，０．０６５ミリモル）を添加した。生じた混合物を２０℃でゆっくり１８時間撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で半容量まで蒸発させた。トリフルオロ酢酸（０．１５ｃｍ３）を添加し、溶液を１時間放置した後減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｏｍｂｉＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８，分取カートリッジ２１．２×１００ｍｍ，５ミクロン）を用いて水（０．１％  トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）の直線勾配で精製した。その後、所望のピークを減圧下で蒸発して、標記化合物（１０５）を得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３８．１。
【０１９０】
実施例１０５に記載した手順と同様にして、以下の化合物も製造した。
【実施例１０６】
【０１９１】
（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−メタノントリフルオロアセテート
実施例１０５（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５２．０。
【実施例１０７】
【０１９２】
１−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（Ａ）  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例３８（Ａ−Ｄ）と同様に製造。
【０１９３】
（Ｂ）  １−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（１．０ｃｍ３）中に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ａ）（２０ｍｇ，０．０７ミリモル）を含む溶液に４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（２９．１ｍｇ，０．０９５ミリモル）及びＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ，０．２２ミリモル）を添加した。反応物を一晩撹拌した。ＰＳ−トリスアミン（２０ｍｇ，０．０８ミリモル）を添加し、反応物を２時間撹拌した。濾過して、標記化合物（１０７）（２６．９ｍｇ，９８％）を固体として得た。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７．１。
【実施例１０８】
【０１９４】
１−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１０７（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６４．２。
【実施例１０９】
【０１９５】
１−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
実施例１０７（Ｂ）と同様に製造。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．１。
【実施例１１０】
【０１９６】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ６遺伝子を安定的に発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞を１０％  コスミックウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補充したＤＭＥＭにおいて５％  ＣＯ２雰囲気下３７℃で増殖させ、集密まで継代培養した。トリプシン処理（Ｓｉｇｍａ）して細胞を収集し、ホモジナイズ後１０ｎｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム及び０．５ｎｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡを含有する５０ｎｍｏｌ／Ｌ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で遠心して膜を作成した。ラジオリガンド結合アッセイを９６ウェルポリスチレン深ウェルプレート（Ｓｅｍａｔ）において競合薬物（１００μｌ）、１０ｎｍｏｌ／Ｌ  ［３Ｈ］−リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）（１００μｌ）及び５−ＨＴ６受容体を発現する希釈膜（３００μｌ）からなる最終容量５００μｌ中で実施した。試験化合物はいずれもＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に１０ｍＭで溶解し、アッセイ緩衝液で連続希釈して６倍濃度範囲（０．０１ｎＭ〜１００μＭ）を調製した。非特異的結合を１０μＭ  メチオテピンを用いて測定した。プレートを室温において９０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ収集装置を用いて急速濾過して反応を停止して、予め０．３％ｗ／ｖ  ポリエチレンイミンを浸した９６ウェル  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋｅｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）に収集し、氷冷アッセイ緩衝液（１ｍｌ）で３回洗浄し、オーブン乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（５０μｌ）を添加した。その後、保持されている放射能をシンチレーショカウンターを用いて測定した。
【０１９７】
データーを標準の曲線のあてはめ法（Ｇｒａｐｈｐａｄ；４パラメーター算定式）を用いて分析して、活性化合物のＩＣ５０値（ＩＣ５０は結合を５０％抑制する試験化合物の濃度である）を求めた。ＩＣ５０値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式１（Ｙ．Ｃｈｅｎｇ及びＷ．Ｈ．Ｐｒｏｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３））を用いてｐＫｉ値に換算した。
【０１９８】
本明細書に開示されている化合物は、６．５以上のｐＫｉ値で特徴づけられる５−ＨＴ６受容体に対する選択的アフィニティーを有する。
【０１９９】
好ましい化合物（実施例１、２、８、１７、２４、２５、３１、３４、３５、３９、４０、４２、４３、４４、４７、５０、５１、５５、５８、５９、６０、６２、６９、７１及び１０９に記載されている化合物）は７．５以上のｐＫｉ値のアフィニティーを有する。
【国際調査報告】
2005526033.tif 000013
2005526033.tif 000014
2005526033.tif 000015
2005526033.tif 000016