(57)【要約】本発明は、単環式アロイルピリジノン類、それらの製造方法、および、特にＣＯＰＤ処置のための、医薬におけるそれらの使用に関する：（式Ｉ）。【化１】2005526068.tif 000212
2005526068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005526068.tif 000199
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシである場合、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２は、水素、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよいか、
または、Ｒ４−１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、それらは、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていることもあり得る）、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時に水素ではない、
の化合物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシである場合、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２が、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、０個ないし２個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１はフェニルを表す
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１がフェニルを表し、
ここで、フェニルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシである場合、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２がＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、０個ないし２個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４−１がフェニルを表す
（Ｒ４−１は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）
【化２】
2005526068.tif 000200
式中、
Ｒ１はフェニルを表すか、または、
Ｒ１は、
【化３】
2005526068.tif 000201
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化４】
2005526068.tif 000202
（式中、Ｒ１−１は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−アミノエトキシ、２−カルボキシメトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化５】
2005526068.tif 000203
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化６】
2005526068.tif 000204
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化７】
2005526068.tif 000205
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表し、
Ｒ４−１は、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−クロロフェニルを表す、
である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉｂ）
【化８】
2005526068.tif 000206
式中、
Ｒ１はフェニルを表すか、または、
Ｒ１は、
【化９】
2005526068.tif 000207
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化１０】
2005526068.tif 000208
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシおよび−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化１１】
2005526068.tif 000209
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、メチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または
Ｒ１は、
【化１２】
2005526068.tif 000210
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される）
を表し、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリルまたは非常に好ましくはイミダゾリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ４−１は、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−クロロフェニルを表す、
である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５であり、ここで、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、一般式（ＩＩ）
【化１３】
2005526068.tif 000211
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４−１は、請求項１、請求項２または請求項３に記載の意味を有する、
の化合物を、
［Ｆ］１,１−カルボニルジイミダゾールの存在下で、プロピオル酸と、または、
［Ｇ］Ｃ１−Ｃ６−アルキルプロピオル酸塩と、または、
［Ｈ］３−アルコキシアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または、
［Ｉ］３−アミノアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または、
［Ｏ］プロピオル酸塩化物と、または、
［Ｐ］α−クロロアクリル酸塩化物と、
反応させることを特徴とする、方法。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物および薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、組成物。
【請求項９】
急性および慢性炎症過程の処置用の請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を常套の補助剤と共に適する投与形にすることを特徴とする、請求項８または請求項９に記載の組成物の製造方法。
【請求項１１】
医薬の製造のための、請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
急性および慢性炎症過程の処置用医薬の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
該過程が喘息またはＣＯＰＤである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
抗炎症的に有効な量の少なくとも１種の請求項ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における急性および慢性炎症過程の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、単環式アロイルピリジノン類、それらの製造方法、および、特にＣＯＰＤ処置のための、医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＣＯＰＤは、肺における好中球とマクロファージの炎症性負担を特徴とする。喘息と異なり、ＣＯＰＤの炎症（細胞、ＩＬ−８、ＴＮＦ）および気道閉塞の特徴は、ステロイド治療に非感受性であることが示された。好中球の炎症を引き起こす決定的なケモカインは、ＩＬ−８であると考えられている。それは、気管支上皮細胞、好中球および肺胞マクロファージを含む様々なヒト細胞から放出され得る。
【０００３】
ストレスにより活性化される３つの主要なタンパク質キナーゼ経路がある。１）ｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ；２）細胞外調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）；３）ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）である。ヒト好中球とヒト気管支上皮細胞の活性化は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの迅速な活性化に至る。それは次いで特定の転写因子をリン酸化し、炎症介在物質、特にＩＬ−８の合成と分泌をもたらす。参照ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるＳＢ２０３５８０を用いるインビトロの研究により、活性化された好中球および気管支上皮細胞からのＩＬ−８の放出は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼカスケードの活性化に関連づけられることが示された。ヒト気管支上皮細胞を煙草の煙の抽出物に曝すことも、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤がＩＬ−８放出を低減させる能力を高めると思われ、インビボで煙草の煙に曝すことが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのＩＬ−８放出経路の準備をすることを示唆している。これらの研究は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害が、遺伝子発現への効果を介して、ＩＬ−８放出の調節に関与し得ることを示唆する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害は、ＩＬ−８拮抗作用に代替的アプローチを与え、かくして効果的なＣＯＰＤの抗炎症治療を提供し得る。
【０００４】
４−アロイル−５−アミノ−１−アリールピラゾール類は、ＷＯ０１／２１５９１およびＷＯ９９／５７１０１から、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害すると知られている。（ハロ−ベンゾカルボニル）−ヘテロシクロ−縮合フェニル誘導体は、ＷＯ０２／０５８６９５から、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害すると知られている。５−アロイル−１−アリール−６−アリールアミノ−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１,３−ジヒドロピリジン類は、Synthesis 1983, 2, 147-149 から知られている。殺菌および抗菌類活性を有するある種の６−アミノ−５−アロイル−１−アリール−２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体は、Egypt. J. Chem. 2001, 44, 315-333 に記載されている。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する；
【化１】
2005526068.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシである場合、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２は、水素、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよいか、
または、Ｒ４−１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、それらは、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていることもあり得る）、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時に水素ではない。
【０００６】
本発明による化合物は、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でも存在できる。
それらの構造に応じて、本発明の化合物は、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、既知方法で立体異性体的に均一な成分に分離できる。
本発明はまた、化合物の構造に応じて、化合物の互変体にも関する。
【０００７】
本発明のための塩は、好ましくは、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【０００８】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩も含まれ、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）および、アンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン（例示的に、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【０００９】
本発明のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態の錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００１０】
本発明のために、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ８−アルキル自体、そして、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルチオ中の「アルコ」および「アルキル」は、一般に炭素数１ないし８、好ましくは１ないし６、そして特に好ましくは１ないし３の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１１】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、１またはそれ以上の二重結合を有し、そして一般に炭素数２ないし６、好ましくは２ないし４、そして特に好ましくは２ないし３である、線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、エチレンまたはアリルを表す。
【００１２】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、１またはそれ以上の三重結合を有し、そして一般に炭素数２ないし６、好ましくは２ないし４、そして特に好ましくは２ないし３の線状または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、プロパルギルを表す。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、一般に、炭素数１ないし６であり、酸素原子を介して結合している、直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシが含まれる。用語「アルコキシ」と「アルキルオキシ」は、同意義で使用される。
【００１４】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシは、少なくとも１つの環で芳香族性であり、酸素原子を介して結合している、６員ないし１０員の、単環式または二環式の環系を表す。非限定的な例には、フェノキシまたはナフトキシが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、一般に、炭素数１ないし６であり、硫黄原子を介して結合している直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２０】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル自体、そしてシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニル中のものは、一般に、炭素数３ないし８の環状炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。非限定的な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２１】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
【００２２】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルを表す。
【００２３】
Ｃ６−Ｃ１０−アリール自体、そしてアリールアミノおよびアリールカルボニル中のものは、少なくとも１つの環で芳香族性である、６ないし１０員の単環式または二環式の環系を表す。例は、フェニル、ナフチルである。
【００２４】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アリール置換基を有するアリールアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノ、ジフェニルアミノおよびナフチルアミノを表す。
【００２５】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルを表す。
【００２６】
複素環自体、そして複素環カルボニルにおけるものは、３個ないし８個の環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有してもよい、飽和または部分不飽和複素環式環を表す。テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどである。環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合できる。
【００２７】
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【００２８】
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールカルボニルにおけるものは、５個ないし１０個の環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有してもよい、芳香族性複素環式環を表す。それは単環式または二環式の環系を示し、少なくとも１つの環で芳香族性であり、１個ないし４個の上述のヘテロ原子を含有し得る。環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合できる。二環式環（bicycle）を表すならば、一方の環は芳香族性であり、他方はそうではなく、両方の環で結合できる。例は、フラン、ピリジン、ベンゾフラン、ピラゾール、オキサジアゾール、ベンゾジオキシンまたはベンゾオキサゾールである。好ましいのは、５員ないし８員のヘテロアリールである。
【００２９】
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
【００３０】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を示し、従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼに関連する疾患の処置用の医薬の製造に適する。それらは、従って、毒素性ショック症候群、内毒素性ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／開放性（open）または閉鎖性（closed）頭部損傷、ケイ肺症、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcososis）、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心、脳および腎再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋変性、腫瘍の増殖および転移、血管新生性疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、結膜炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、発熱、歯周病、灼熱感（pyresis）、アルツハイマーおよびパーキンソン病、並びに疼痛、特にＣＯＰＤおよび喘息などの、急性および慢性炎症過程の効果的な処置を提供し得る。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシである場合、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２は、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環を表し、
ここで、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、０個ないし２個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１はフェニルを表す
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１はフェニルを表し、
ここで、フェニルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく
｛Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシである場合、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
［ヘテロアリールまたは複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノまたはＣ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヘテロアリールまたは複素環である場合、アミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）］｝、
Ｒ２はＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、０個ないし２個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４−１はフェニルを表す、
（Ｒ４−１は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよい
［Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
（Ｒ１−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである）］、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは複素環を表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリール、複素環またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
［Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ２−２からなる群から独立して選択され、
Ｒ２−１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい
（Ｒ２−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである）］、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は、−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールを表し
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび１,３−ジオキソランからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ４−１は、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時に水素ではない、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく、Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１はフェニルを表し
（Ｒ４−１は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時に水素ではない、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ１−１で置換されていてもよく、Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は−ＣＯＲ４−１を表し、
ここで、Ｒ４−１はフェニルを表す、
（Ｒ４−１は、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される０個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）
【化２】
2005526068.tif 000004
式中、
Ｒ１はフェニルを表すか、または、
Ｒ１は、
【化３】
2005526068.tif 000005
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化４】
2005526068.tif 000006
（式中、Ｒ１−１は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−アミノエトキシ、２−カルボキシメトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化５】
2005526068.tif 000007
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化６】
2005526068.tif 000008
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化７】
2005526068.tif 000009
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表し、
Ｒ４−１は、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
【００３７】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）
【化８】
2005526068.tif 000010
式中、
Ｒ１はフェニルを表すか、または、
Ｒ１は、
【化９】
2005526068.tif 000011
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロまたはクロロを表す）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化１０】
2005526068.tif 000012
（式中、Ｒ１−１は、メチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または、
Ｒ１は、
【化１１】
2005526068.tif 000013
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択され、
Ｒ１−２は、メチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−カルボキシメトキシおよび−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ１−２−１Ｒ１−２−２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１−２−１およびＲ１−２−２はアルキルを表すか、またはＲ１−２−１およびＲ１−２−２は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する）
を表すか、または
Ｒ１は、
【化１２】
2005526068.tif 000014
（式中、Ｒ１−１は、メトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される）
を表し、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、０個ないし３個の置換基Ｒ２−１で置換されていてもよく
（Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、フリルまたは非常に好ましくはイミダゾリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ４−１は、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−クロロフェニルを表す、
の化合物に関する。
【００３８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が上記と同様に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５であり、ここで、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシまたはメチルからなる群から独立して選択される０個ないし３個の置換基、ことさらにフッ素または塩素、ことさらにフッ素または塩素による２重（double-folded）置換、好ましくは２,４−ジフルオロで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
他の実施態様では、本発明は、ＩＣ５０−値［ｐ３８ｍａｐキナーゼ］が１０μＭより小さい、ことさらに１μＭより小さい、そして非常にことさらに０.５μＭより小さい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
以下の試験および実施例中の百分率は、断りのない限り、重量によるものである；部は、重量による。液体／液体溶液について報告される溶媒比、希釈比および濃度は、各々容積をベースとする。
【００４２】
Ａ．生物学的実験
化合物のインビトロでの特性は、以下の実験により示すことができる：
ｐ３８ｍａｐキナーゼアッセイ
このアッセイは、Amersham Pharmacia Biotech のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＰＡ［３３Ｐ］−アッセイキットを利用する。このアッセイは、セリンスレオニンタンパク質キナーゼ活性の定量用のＳＰＡ技術を使用する同質の技法である。
【００４３】
これは、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰのγ−リン酸基が、ｐ３８ｍａｐキナーゼに触媒されて、基質のビオチン化ミエリン塩基性タンパク質へ移動することをベースとする。生じる［３３Ｐ］−標識ビオチン化産物を、ストレプトアビジンで表面被覆された、シンチラント（scintillant）を含有するＰＶＴ ＳＰＡビーズに捉える。
【００４４】
高いバックグラウンドを排除するためにビーズを静置する。故に、ＳＰＡビーズに結合した３３Ｐ−標識産物のみが検出される。
アッセイは、試験化合物の存在下および非存在下で実行し、ｐ３８ｍａｐキナーゼ活性に対するそれらの効果を判定する。
【００４５】
試験プロトコールは以下の通りである：
１．ＳＰＡアッセイキット（Amersham）。成分：
−アッセイ緩衝液（冷凍保存）
−停止溶液（冷凍保存）
−ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ−ＰＢＳ（５０ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌで再構成      （冷蔵保存）
２．ｐ３８ｍａｐキナーゼ酵素（５００μｇ／ｍｌ）−１.５ｍｌに分注
−１：１０に希釈し、５０μｇ／ｍｌに
−１プレート：１１０μｌ（原液５００μｇ／ｍｌ）＋９９０μｌＰＢＳ
【００４６】
３．アッセイ試薬：
−１プレートにつき：アッセイ緩衝液５０４μｌ［５００ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.２、１０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）］
−水２５１３.４μｌ
−［３３Ｐ］−ＡＴＰ（１０μＣｉ／μｌ）１.１μｌ(活性日（activity date）で／活性日に合わせる)
−水中のＸ１０−２Ｍ ＡＴＰ４.５３４μｌ
４．停止溶液：
−１プレートにつき：ストレプトアビジン被覆ビーズ（５０ｍｇ／ｍｌ）２６５.９２μｌ
−停止緩衝液（５００μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）１６５１.６８μｌ
−ＰＢＳ７０８４.３２μｌ
【００４７】
１．化合物希釈液（５ｘ最終濃度）１０μｌを試験ウェルに添加する
２．１２.５％ＤＭＳＯ１０μｌを対照／空ウェルに添加する
３．酵素（５０μｇ／ｍｌ）１０μｌを添加する−最終濃度５００ｎｇ／ウェル
４．ＰＢＳ１０μｌを空ウェルに添加する
５．アッセイ試薬３０μｌを各ウェルに添加する（最終濃度１０μＭ ＡＴＰ、２.５μＭ基質）
６．プレートシェーカー上でウェルを混合する
７．９０分間インキュベートする（３０℃）
８．停止溶液７５μｌを各ウェルに添加する（最終濃度５５μＭ ＡＴＰ）
９．プレートを遠沈する：３分間／１６００ｒｐｍ／２０℃（あるいは、終夜静置する）
１０．Microbeta, Protocol SPA paralux 3 で読み取る
【００４８】
代表的なデータを表１に示す：
表１
【表１】
2005526068.tif 000015
【００４９】
機能アッセイの説明
好中球は、不連続パーコール勾配によりヒト血液から単離し、１ｘ１０６細胞／ウェルで播種する。化合物を添加し、細胞を１時間３７℃でインキュベートする。１時間後、細胞をＴＮＦ−アルファ（２５ｎｇ／ｍｌ最終濃度）で１８時間刺激する。上清を回収し、ＩＬ−８含量についてＥＬＩＳＡで分析する。
疾患の予防および処置に対する化合物の適合性を、以下のインビボモデルで示すことができる：
【００５０】
インビボモデルの説明
マウス急性リポ多糖（ＬＰＳ）法
動物（種、系統）：マウス、Ｂａｌｂ／Ｃ
投与媒体：賦形剤として、Solutol HS15 (ポリエチレン グリコール 660 12-ヒドロキシステアリン酸塩; BASF, Germany)／エタノール またはタイロース（tylose）(カルボキシメチルセルロース; Sigma, Germany)。水（経腸の研究）または塩水（非経腸の研究）のいずれかと混合。
試験物質の調製方法：乳棒と乳鉢を使用して試験物質を細かい粉末に挽き、賦形剤に溶解する。水または塩水を添加し、所望の投与濃度を達する。
【００５１】
実験プロトコール
１．化合物の投与：マウスをランダムにグループに割り当て、媒体または試験物質を、免疫攻撃の２４時間以内に１度、その後２４時間の内で２度まで、経腸または非経腸経路で投与する。
２．免疫攻撃：マウスを軽く麻酔し（ハロタン／Ｏ２）、鼻腔内に塩水またはＬＰＳ（０.１μｇないし１０μｇ；シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）; Sigma) を投与量２５μｌ／鼻孔で投与する。
３．気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）：免疫攻撃の２４時間以内に、ペンタバルビトンナトリウム（ｉ.ｐ.）を使用してマウスを安楽死させる。ＢＡＬ液をヘパリン化リン酸緩衝塩水に集め、遠心分離する。ペレットを好中球の細胞数計測に使用でき、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、上清をＫＣ (R&D Systems)、マクロファージ炎症タンパク質２（R&D Systems) または腫瘍壊死因子アルファ（Biosource International) について分析できる。肺への好中球補充の指標としての後のミエロペルオキシダーゼアッセイのために、肺組織を取りだすこともできる。
【００５２】
健康状態のモニタリング：副作用についてマウスをモニターする。
統計処理方法：適切な統計試験を使用してデータを分析する。ｐ＜０.０５のレベルで有意とみなす。
【００５３】
他の実施態様では、本発明は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤を含有する組成物、および急性および慢性炎症過程の処置用のかかる組成物の使用、並びに、一般式（Ｉ）の化合物を常套の補助剤と共に適する投与形にすることを特徴とする、かかる組成物の製造方法に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、従って、医薬の製造、ことさらに急性および慢性炎症過程、特にＣＯＰＤの処置用の医薬の製造に有用である。
【００５４】
上述の疾患の処置のために、本発明による化合物は、非全身的または全身的活性を発揮できる。後者が好ましい。全身的活性を得るために、活性化合物を、なかんずく、経口または非経腸で投与できる。経口投与が好ましい。非全身的活性を得るために、活性化合物を、なかんずく、局所投与できる。
【００５５】
非経腸投与のために、粘膜への投与形（即ち、頬内、経舌、舌下、直腸、鼻腔、肺、結膜または膣内）または体内への投与形が特に適する。投与は、吸収を避けて（即ち、心臓内、動脈内、静脈内、髄腔内または腰椎内投与）、または、吸収を含めて（即ち、皮内、皮下、経皮、筋肉内、または腹腔内投与）、実行できる。
【００５６】
上述の目的のために、活性化合物をそのままで、または投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、なかんずく、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。非経腸投与に適する投与形は、注射および点滴用液剤である。
【００５７】
活性化合物は、投与形中に、０.００１−１００重量％の濃度で存在できる；好ましくは、活性化合物の濃度は、０.５−９０重量％であるべきである。即ち、特定の用量範囲を可能にするのに十分な量である。
【００５８】
活性化合物は、例えば賦形剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤などの、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤を使用して、既知方法で上述の投与形に変換できる。
【００５９】
以下の補助剤は、例として言及できる：水、磨砕した天然または合成鉱物（例えば、タルクまたは珪酸塩）などの固体賦形剤、糖（例えば、ラクトース）、パラフィンなどの非毒性有機溶媒、植物油（例えば、ごま油）、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、硫酸マグネシウム）。
【００６０】
経口投与の場合、錠剤は、当然、クエン酸ナトリウムなどの添加剤、並びにデンプン、ゼラチンなどの添加剤も含有できる。風味増強剤または着色剤も経口投与用の水性製剤に添加できる。
【００６１】
効果的な結果を得るために、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であると一般的に明らかとなった。経口投与の場合、量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００６２】
それでもやはり、関係する体重、投与方法、活性化合物に対する個体の反応、製剤のタイプおよび投与時間または間隔に応じて、上述の量以外の量を使用することが必要であり得る。
【００６３】
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。その方法は、一般式（ＩＩ）
【化１３】
2005526068.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４−１は、上記の意味を有する、
の化合物を、
［Ｆ］１,１−カルボニルジイミダゾールの存在下で、プロピオル酸と、または、
［Ｇ］Ｃ１−Ｃ６−アルキルプロピオル酸塩と、または、
［Ｈ］３−アルコキシアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または、
［Ｉ］３−アミノアクリル酸Ｃ１−Ｃ６−アルキルエステルと、または、
［Ｏ］プロピオル酸塩化物（例えば、プロピオル酸と１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミンからその場で生成させる）と、または、
［Ｐ］α−クロロアクリル酸塩化物 (例えば、L. M. Sayre, D. L. Larson, A. E. Takemori, P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 1984, 27, 1325-1335 に記載の通りに生成させる）と、
反応させることを特徴とする。
【００６４】
プロセス［Ｆ］ないし［Ｉ］および［Ｏ］ないし［Ｐ］に適する溶媒は、一般に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類が含まれる。［Ｆ］に好ましいのはテトラヒドロフランであり、［Ｇ］にはメタノールであり、［Ｈ］および［Ｉ］にはトルエンまたはトルエン／エタノールである。
【００６５】
プロセス［Ｇ］は、塩基の存在下で行える。適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これには、好ましくは、メタノール中のナトリウムメチラートなどのアルカリアルコラートが含まれる。塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して１モルないし１０モル、好ましくは１.０モルないし４モルの量で用いる。
【００６６】
プロセス［Ｈ］および［Ｉ］は、モレキュラー・シーブ（４Å）の存在下で実行できる。
プロセス［Ｆ］ないし［Ｉ］および［Ｏ］ないし［Ｐ］は、一般に、−３０℃ないし＋１００℃、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行する。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
【００６７】
プロセス［Ｆ］ないし［Ｉ］および［Ｏ］ないし［Ｐ］は、一般的に、常圧で実行できる。しかしながら、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）下で実行することも可能である。
【００６８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２およびＲ３が水素である一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。その方法は、以下のスキームに従う：
【化１４】
2005526068.tif 000017
式中、Ｒはフェニル、ことさらにｐ−クロロフェニルを表し、Ｒ'はメチルを表し、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノからなる群から選択される０個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールを表す。
【００６９】
最初の２工程は、３−アニリノ−３−イミノプロパノアートの合成について記載された方法に従う（米国特許第４,８５１,５３５号、独国特許第１,４０９,９８７号）。
【化１５】
2005526068.tif 000018
【００７０】
一般式（ＩＩ）の化合物は、既知であるか（例えば、Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546 or Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1950, 69, 1118-1121 より)、または、一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）
【化１６】
2005526068.tif 000019
式中、（ＩＩＩｂ）中のＲはフェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、ことさらにブチルを表し、（ＩＩＩｄ）中のＲはエチルを表し、そしてＲ４−１は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｈ２Ｎ−Ｒ１      （ＩＶ）
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより合成できる。
【００７１】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、既知であるか、または、Synth. Comm. 1989, 19, 943-958 or Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1398-1399 と同様にして合成できる。
一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、既知であるか、または、J. Prakt. Chemie 1976, 318, 127-143 と同様にして合成できる。
一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、既知であるか、または、J. Org. Chem. USSR 1973, 9, 320-322 と同様に、３,３−ジクロロアクリル酸塩化物および対応する部分Ｒ４−１から合成できる。
一般式（ＩＩＩｄ）の化合物は、既知であるか、または、Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1207-1214 と同様にして合成できる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、既知であるか、または、既知方法と同様に合成できる。
【００７２】
一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を製造するのに適する溶媒は、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類が含まれる。（ＩＩＩａ）からの製造に好ましいのは、トルエンまたはエタノールであり、（ＩＩＩｂ）からの製造には酢酸エチルまたは酢酸であり、そして（ＩＩＩｄ）からの製造にはトルエンまたはエタノールである。
【００７３】
一般式（ＩＩ）の化合物の製造は、−３０℃ないし＋１００℃、好ましくは−１０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実行できる。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
一般式（ＩＩ）の化合物の製造は、常圧で実行できる。しかしながら、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）下で実行することも可能である。
【００７４】
これらのプロセスは、以下のスキームにより図解できる：
【化１７】
2005526068.tif 000020
【００７５】
【化１８】
2005526068.tif 000021
【００７６】
Ｒ３が水素であるので、反応条件および出発物質によって、化合物（Ｉ）は、２つの異なる位置異性体で得られる：
【化１９】
2005526068.tif 000022
【００７７】
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｖ）
【化２０】
2005526068.tif 000023
式中、Ｒはアルキル、ことさらにエチルであり、Ｒ１およびＲ４は、上記の意味を有する、の化合物を、一級または二級アミン類（ＩＶ）と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
【００７８】
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これには、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンなどのハロゲノ炭化水素類、またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族性炭化水素類である。好ましいのはエタノールである。
【００７９】
この方法は、一般に、室温ないし＋１５０℃の温度範囲で実行する。殆どの反応は、室温または対応する溶媒の還流温度で実行できる。
この方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）下で実行することも可能である。
【００８０】
一般式（Ｖ）の化合物は、
１）イミノエーテル類（プロセス［Ｋ］）、これは、ベンゾイルアセトニトリル類から合成できる (Arch. Pharm. 1994, 327, 225-231）、
２）チオエノール（thioenol）エーテル類（Ｘ）（プロセス［Ｌ］）、これは、既知であるか、または Synthesis 1982, 12, 1062-1064 および Helv. Chim. Acta 81, 7, 1998, 1207-1214 と同様に、アセトフェノン類から合成できる、
から出発して、方法［Ｆ］ないし［Ｉ］および［Ｏ］ないし［Ｐ］を使用して、スキーム［Ｋ］および［Ｌ］に示す通りに合成できる。
【００８１】
【化２１】
2005526068.tif 000024
【００８２】
【化２２】
2005526068.tif 000025
【００８３】
Ｒがメチルであるので、式（Ｘ）の化合物は、S. Kohra et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (7), 1293-96, (1993) に従って製造することもできる：
【化２３】
2005526068.tif 000026
式中、Ｒ４−１は上記の通りであり、Ｒ１は置換フェニルを表す。
【００８４】
プロセス［Ｍ］は、以下のように好都合に改変できる：
【化２４】
2005526068.tif 000027
【００８５】
Ｂ．実施例
説明中、以下の略号を使用する：
【表２】
2005526068.tif 000028
【００８６】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；温度：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８７】
方法Ｂ
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；温度：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８８】
方法Ｃ
器具: Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８９】
方法Ｄ
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９０】
方法Ｅ
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C18、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３.０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９１】
方法Ｆ
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３.０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９２】
方法Ｇ
器具: Micromass ZQ, Waters Alliance 2790; カラム: Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９３】
方法Ｈ
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；温度：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９４】
方法Ｉ
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100; カラム: Uptisphere HDO、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３.０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；温度：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００９５】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ｊ
器具：ＤＡＤ検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌ ＨＣｌＯ４／ｌ Ｈ２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９６】
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法Ｋ
器具: Micromass GCT, ionisation EI/CI positiv, HP 6890; カラム: Restek RTX-35MS、３０ｍｘ２５０μｍｘ０.２５μｍ；溶離剤：ヘリウム；温度：インジェクター：２５０℃、オーブン：６０℃（０.３分）→（５０℃／分）１２０℃→（１６℃／分）２５０℃→（３０℃／分）３００℃（１.７分）；流速：０.８８ｍｌ／分
【００９７】
実施例１Ａ
３,３−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化２５】
2005526068.tif 000029
３,３−ビス（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を２−メトキシエチルアミン（０.５８ｍｌ、６.７０ｍｍｏｌ）に溶解する。混合物を１６時間還流させる。真空下で溶媒を減らし、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＡＣＮ／水）により精製し、３,３−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン１７２ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23-3.45 (m, 10H), 3.47-3.61 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.69-7.85 (m, 2H), 11.34 (s, 1H)
【００９８】
実施例２Ａ
３,３−ビス（ベンジルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化２６】
2005526068.tif 000030
この化合物は、ベンジルアミン（５.０ｍｌ）中の３,３−ビス（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン５００ｍｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ａに記載の通りに製造し、３,３−ビス（ベンジルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン２００ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33-4.62 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 16H), 11.66 (s, 1H)
【００９９】
実施例３Ａ
３,３−ジアニリノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化２７】
2005526068.tif 000031
３,３−ビス（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン３００ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）、アニリン３７４ｍｇ（４.０１ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド６.６９ｍｌ（６.６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をトルエン４７ｍｌに溶解する。反応混合物を４０時間還流させる。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液の溶媒を真空下で蒸発させ、３,３−ジアニリノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オン４００ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例４Ａ
３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンチオアミド
【化２８】
2005526068.tif 000032
この化合物は、S.S. Bhattarcharjee, C.V. Asokan, H. Ila, H. Junjappa, Synthesis 1982, 12, 1062-1064 と同様に製造する。
【０１０１】
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌにアルゴン下で懸濁し、溶液を０℃に冷却する。１−フェニルエタノン２.４０ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、冷却溶液に添加する。１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン４.０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌する。氷水を添加し、混合物を３回ＤＣＭで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカ、溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ１：１）で精製する。残渣を少量のＰＥに懸濁し、濾過し、３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンチオアミド３.５８ｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 4.66 (s, 2H, taut. A), 6.59 (s, 1H, taut. B), 7.49-8.15 (m) および 8.43 (s) (9H), 11.58 (br. s, 1H, taut. B), 12.04 (br. s, 1H, taut. A), 14.64 (br. s, 1H, taut. B)
【０１０２】
実施例５Ａ
（２Ｚ）−３−（メチルスルファニル）−１−フェニル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−プロペン−１−オン
【化２９】
2005526068.tif 000033
この化合物は、Nishio, Takehiko, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1207-1214と同様に製造する。
【０１０３】
３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンチオアミド（実施例４Ａ）３.１０ｇ（９.５９ｍｍｏｌ）をアセトン９０ｍｌにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム１.４６ｇ（１０.５５ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。ヨードメタン２.７２ｇ（１９.１８ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、反応混合物に滴下して添加する。それを２時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチルを粗生成物に添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去し、（２Ｚ）−３−（メチルスルファニル）−１−フェニル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−プロペン−１−オン３.２０ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例６Ａ
（２Ｅ）−３−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−プロペン−１−オン
【化３０】
2005526068.tif 000034
この化合物は、O. Barun, H. Ila, H. Junjappa, O.M. Singh, J. Org. Chem. 2000, 65, 1583-1587と同様に製造する。
【０１０５】
（２Ｚ）−３−（メチルスルファニル）−１−フェニル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−プロペン−１−オン（実施例５Ａ）２５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解する。ベンジルアミン３９７ｍｇ（３.７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を８時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでＤＣＭを用いて精製し、（２Ｅ）−３−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−プロペン−１−オン２１７ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例７Ａ
３−（エチルスルファニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化３１】
2005526068.tif 000035
この化合物は、アセトン２４０ｍｌ中のＮ−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパンチオアミド（S. Sugai, K. Tomita, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 103-109）５.５０ｇ（２８.４６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン４.８８ｇ（３１.３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４.３２ｇ（３１.３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５Ａに記載の通りに製造し、３−（エチルスルファニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン６.２０ｇ（理論値の９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３９.０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 1.44 (t, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.06 (d, 3H), 5.70 (s, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 7.76-7.88 (m, 2H), 11.80 (br. s, 1H)
【０１０７】
実施例８Ａ
５−ベンゾイル−６−（エチルスルファニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化３２】
2005526068.tif 000036
３−（エチルスルファニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（実施例７Ａ）３.００ｇ（１３.５６ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌにアルゴン下で溶解する。メチルプロピオラート１.７１ｇ（２０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間還流させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカで（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール１００：２および酢酸エチル）精製し、５−ベンゾイル−６−（エチルスルファニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン１.８０ｇ（理論値の４０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.０８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１.１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz,CDCl3): δ = 0.93 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.42-7.86 (m, 6H)
【０１０８】
実施例９Ａ
エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩
【化３３】
2005526068.tif 000037
この化合物は、Z.-t. Huang, Synthesis 1987, 4, 357-362に記載の通りに製造する。
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル５.８２ｇ（４０.０９ｍｍｏｌ）をエタノール９.８２ｍｌおよびクロロホルム８０ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを溶液に６時間通す。混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁する。沈殿を濾過し、乾燥させ、エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩８.２４ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.０２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１０９】
実施例１０Ａ
エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート
【化３４】
2005526068.tif 000038
この化合物は、R. Troschuetz, L. Gruen, Arch. Pharm. 1994, 327, 225-231に記載の通りに製造する。
エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート塩酸塩（実施例９Ａ）４.５５ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）を水６０ｍｌに溶解する。トリエチルアミンを添加して溶液を塩基性化（ｐＨ９）する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート３.４０ｇ（理論値の８９％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０９.２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.7 (br. s, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 10.07 (br. s, 1H)
【０１１０】
実施例１１Ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化３５】
2005526068.tif 000039
この化合物は、W.L.C. Veer, Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas 1950, 69, 1118-1121に記載の通りに製造する。
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.１３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール７ｍｌに溶解する。４−ブロモアニリン１.０７ｇ（６.１３ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（３滴）およびピペリジン（２滴）を溶液に添加し、混合物を３６時間還流させる。溶媒を真空で除去し、ＤＣＭを添加し、混合物を濾過し、残渣をジエチルエーテルおよびＰＥで洗浄し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド０.４５６ｇ（理論値の２２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.94 (br. s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 2H), 9.01 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1 H, taut. B), 13.38 (s, 1H, taut. B)
【０１１１】
実施例１２Ａ
５−ベンゾイル−６−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化３６】
2005526068.tif 000040
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール２９１.９ｍｇ（１.８０ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸１０５.１ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶解する。混合物を室温で１.５時間撹拌する。エチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアート（実施例１０Ａ）１９１.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、反応混合物に添加する。混合物を還流に１０時間加熱する。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-A 120A、５／１５μｍ；溶離剤：ＡＣＮ／水）で精製し、５−ベンゾイル−６−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン１３０ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 11.39 (br. s, 1H)
【０１１２】
実施例１３Ａ
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化３７】
2005526068.tif 000041
この化合物は、W.L.C. Veer, Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas 1950, 69, 1118-1121 に記載の通りに製造する。
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.５０ｇ（１０.２３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール１０ｍｌに溶解する。４−メトキシアニリン１.２３ｇ（１０.２３ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（３滴）およびピペリジン（２滴）を溶液に添加し、混合物を５時間還流させる。ａｑ.塩化水素溶液（２Ｍ）３００ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。ａｑ.水酸化ナトリウム溶液を添加して濾液を塩基性化する。沈殿を濾過し、乾燥させ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド１.９８ｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝０.６１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.73 (br. s, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.04 (br. s, 1 H, taut. B), 13.16 (s, 1H, taut. B)
【０１１３】
実施例１４Ａ
Ｎ−シクロヘキシル−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化３８】
2005526068.tif 000042
この化合物は、乾燥エタノール１４ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル２.００ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン１.３５ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造する。沈殿をＤＣＭ／ジエチルエーテル／ＰＥから結晶化し、Ｎ−シクロヘキシル−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド１６２ｍｇ（理論値の５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例１５Ａ
３−オキソ−Ｎ,３−ジフェニルプロパンイミドアミド
【化３９】
2005526068.tif 000043
この化合物は、乾燥エタノール２５ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル３.７０ｇ（２５.３４ｍｍｏｌ）およびアニリン２.３７ｇ（２５.３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３Ａに記載の通りに製造し、３−オキソ−Ｎ,３−ジフェニルプロパンイミドアミド１.１２ｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.92 (s, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.33 7.51 (m, 5H), 7.63-7.80 (m, 2H), 8.99 (s, 1H, taut. A), 10.49 (s, 1H, taut. A), 13.44 (s, 1H, taut. B)
【０１１５】
実施例１６Ａ
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化４０】
2005526068.tif 000044
この化合物は、乾燥エタノール１４ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル２.００ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン１.５３ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド１７３ｍｇ（理論値の４％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２.７８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.34 (s, 1H, taut. A), 5.45 (s, 1H, taut. B), 6.85 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.64-7.76 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.46 (br. s, 1H, taut. A), 13.35 (s, 1H, taut. B)
【０１１６】
実施例１７Ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化４１】
2005526068.tif 000045
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン１.１９ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造する。２０時間の反応時間の後、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド２２２ｍｇ（理論値の９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.41 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 6.96 (br. s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.05 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A.), 13.48 (s, 1H, taut. B)
【０１１７】
実施例１８Ａ
Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化４２】
2005526068.tif 000046
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および４−メチルアニリン７３８ｍｇ（６.８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造する。２７時間の反応時間の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し、Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド５４５ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 2.30 (s, 3H), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.44 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 3 H), 7.62-7.79 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.32 (s, 1H, taut. B)
【０１１８】
実施例１９Ａ
Ｎ,３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４３】
2005526068.tif 000047
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン８１７ｍｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、Ｎ,３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド５００ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.87 (br. s, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.68-7.80 (m, 2H), 8.92 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (br. s, 1H, taut. B)
【０１１９】
実施例２０Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４４】
2005526068.tif 000048
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン９０６ｍｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド１.３１ｇ（理論値の７２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.38 (s, 1H, taut. B), 6.69 (br. s, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.06 (s, 1H, taut. B)
【０１２０】
実施例２１Ａ
３−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４５】
2005526068.tif 000049
この化合物は、乾燥エタノール３ｍｌ中の３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル５００ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアミン３７４ｍｇ（３.０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、３−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド２１０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 5.12 (s, 1H, taut. A), 5.26 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 4H), 7.69-7.82 (m, 1H), 8.80 (s, 1H, taut. A), 10.24 (br. s, 1H, taut. A), 12.94 (s, 1H, taut. B)
【０１２１】
実施例２２Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４６】
2005526068.tif 000050
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルアミン７８８ｍｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド９３５ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 2.32 (s, 3H, taut. A), 2.33 (s, 3H, taut. B), 5.36 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.86 (br. s, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.89 (s, 1H, taut. A), 10.45 (br. s, 1H, taut. A), 13.31 (s, 1H, taut. B)
【０１２２】
実施例２３Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド
【化４７】
2005526068.tif 000051
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）およびアニリン６８５ｍｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド４３１ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.37 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.88 (br. s, 1H), 7.11-7.31 (m, 5H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 2H), 8.94 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. B), 13.34 (s, 1H, taut. B)
【０１２３】
実施例２４Ａ
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４８】
2005526068.tif 000052
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミン９０８ｍｇ（６.３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンで結晶化し、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド６５９ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.39 (s, 1H, taut. B), 6.82 (br. s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 2H), 8.84 (s, 1H, taut. A), 10.29 (br. s, 1H, taut. A), 13.19 (s, 1H, taut. B)
【０１２４】
実施例２５Ａ
Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化４９】
2005526068.tif 000053
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および２,４−ジメトキシフェニルアミン１.１３ｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカでＤＣＭおよびＤＣＭ／メタノール２０：１を用いて精製する。残渣をＰＥ／ジエチルエーテルで結晶化し、Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド１.５０ｇ（理論値の６９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H, taut. A), 3.81 (s, 3H, taut. B), 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.36 (s, 1H, taut. B), 6.56 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H, taut. A), 10.30 (br. s, 1H, taut. A), 12.66 (s, 1H, taut. B)
【０１２５】
実施例２６Ａ
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
【化５０】
2005526068.tif 000054
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）３.５４ｇ（８８.５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６０ｍｌ（１.１４ｍｏｌ）およびメチル４−メトキシベンゾアート１０.０ｇ（５９.０ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍｌ中で終夜撹拌する。混合物を氷水１００ｍｌに注ぎ、有機相を分離し、水で抽出する。合わせた水相を酢酸緩衝液でｐＨ５に酸性化する。沈殿を吸引により収集し、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル５.９３ｇ（理論値の５７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)
【０１２６】
実施例２７Ａ
３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
【化５１】
2005526068.tif 000055
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）３２.６ｇ（８１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４３ｍｌ（８１５ｍｍｏｌ）およびメチル３−メトキシベンゾアート７３.４ｇ（４０７ｍｍｏｌ）をトルエン５４０ｍｌ中９０℃で終夜撹拌する。沈殿を吸引により収集し、トルエンで洗浄する。合わせた有機相を水で抽出する。水相を固体残渣と合わせ、ｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせたＤＣＭ相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶を吸引により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物４６.９ｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.83 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.23-7.55 (m, 4H)
【０１２７】
実施例２８Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
【化５２】
2005526068.tif 000056
トルエン１Ｌ中のメチル４−フルオロベンゾアート１００ｇ（５８９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６２ｍｌ（１.１８ｍｏｌ）および水素化ナトリウム４７.１ｇ（１.１８ｍｏｌ）を用いて、実施例２７Ａに記載の方法を使用して、収量８３.３ｇ（理論値の８５％）で表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (s, 2H), 7.21 (mc, 2H), 7.97 (mc, 2H)
【０１２８】
実施例２９Ａ
４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
【化５３】
2005526068.tif 000057
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２８Ａ）２４.０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンチオール１９.９ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を、エタノール不含クロロホルム２００ｍｌとジエチルエーテル１００ｍｌの混合物に溶解する。溶液を乾燥気体状塩酸で飽和させ、室温で３日間静置する。白色沈殿を吸引により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩２７.３ｇ（理論値の５９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５.１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例３０Ａ
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化５４】
2005526068.tif 000058
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２８Ａ）１.００ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および３,４−ジメトキシアニリン１.１３ｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル／シクロヘキサンで洗浄し、Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド０.５８７ｇ（理論値の３１％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.４３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.38 ( s, 1H, taut. B), 6.64-6.88 (m, 3H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.66-7.82 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.42 (br. s, 1H, taut. A), 13.10 (s, 1H, taut. B)
【０１３０】
実施例３１Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化５５】
2005526068.tif 000059
酢酸２ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例２９Ａ）４００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロアニリン１５７ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に３時間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物２５１ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.18 (s, 1H, taut. A), 5.46 (s, 1H, taut. B), 6.87-7.82 (m, 6H), 7.70 (mc, 2H, taut A), 7.78 (mc, 2H, taut. B), 8.70 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.43 (s, 1H, taut. B)
【０１３１】
実施例３２Ａ
Ｎ,３−ビス（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化５６】
2005526068.tif 000060
この化合物は、乾燥エタノール３.５ｍｌ中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２６Ａ）５００ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン４３０ｍｇ（３.４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。終夜還流させた後、揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルおよびシクロヘキサンで処理する。沈殿を吸引により収集し、少量のＤＣＭで洗浄する。表題化合物５２４ｍｇ（理論値の６２％）を得、さらなる精製をせずに使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.77 (s, 6H), 5.25 (s, 1H, taut. A), 5.37 (s, 1H, taut. B), 6.63 (br. s, 2H), 6.86-7.03 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.66 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 13.14 (s, 1H, taut. B)
【０１３２】
実施例３３Ａ
３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド
【化５７】
2005526068.tif 000061
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２７Ａ）１.００ｇ（５.６５ｍｍｏｌ）およびアニリン０.６４ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ａｑ.塩化水素溶液で抽出する。ａｑ.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド０.２５０ｇ（理論値の１６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.４５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例３４Ａ
フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
【化５８】
2005526068.tif 000062
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル２.００ｇ（１３.７８ｍｍｏｌ）およびベンゼンチオール１.５２ｇ（１３.７８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍｌおよびクロロホルム（エタノール不含）３０ｍｌに溶解する。溶液を乾燥気体状塩酸で飽和させ、室温で終夜静置する。溶液を再度ＨＣｌで飽和させ、室温で５日間静置する。白色沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩２.４４ｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.７０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例３５Ａ
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化５９】
2005526068.tif 000063
フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例３４Ａ）４００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン１８６ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌに溶解し、８０℃に２時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.４００ｇ（理論値の７７％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２.７９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例３６Ａ
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化６０】
2005526068.tif 000064
フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例３４Ａ）３００ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−２−メチルアニリン１６９ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌに溶解し、８０℃に２時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取する。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.２２６ｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.４３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 2.20 (s, 3H, taut. A), 2.22 (s, 3H, taut. B), 3.76 (s, 3H), 5.14 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.5 (br. s, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.91 (mc, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 2H, taut. A), 7.69-7.77 (m, 2H, taut. B), 8.35 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. B), 12.96 (s, 1H, taut. B)
【０１３６】
実施例３７Ａ
ブチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
2005526068.tif 000065
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.４５ｇ（１０ｍｍｏｌ）および１−ブタンチオール５.４１ｇ（６０ｍｍｏｌ）をベンゼン１０ｍｌおよびクロロホルム５ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを混合物に通す。溶液を飽和させた後、混合物を終夜冷蔵庫で静置する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を乾燥させ、ブチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩２.１４ｇ（理論値の７９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.５６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.42 (mc, 2H), 1.62 (quint., 2H), 3.05 (t, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.83 (mc, 2H), 10.4 (br. s, 1H)
【０１３７】
実施例３８Ａ
４−クロロフェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩
【化６１】
2005526068.tif 000066
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル６.００ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンチオール６.１０ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）を実施例２９Ａに記載の通りに反応させ、４−クロロフェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩９.１３ｇ（理論値の６８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５.０８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例３９Ａ
４−クロロフェニル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
【化６２】
2005526068.tif 000067
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル３.３０ｇ（１６.７ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンチオール２.４６ｇ（１６.７ｍｍｏｌ）を実施例２９Ａに記載の通りに反応させ、４−クロロフェニル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩３.８６ｇ（理論値の６１％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５.２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例４０Ａ
２−ブロモ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）エタノン
【化６３】
2005526068.tif 000068
臭素５ｍｌを、酢酸７５０ｍｌ中の１−（２,４−ジフルオロフェニル）エタノン１５０ｇ（９６１ｍｍｏｌ）の溶液に１０−１５℃で滴下する。３０分後、反応が開始するまで混合物を３０℃に温め、再度１５−２０℃に冷却し、さらなる臭素４５ｍｌを滴下して添加する。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷水１ｌおよびＤＣＭ４００ｍｌを添加する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物２２０ｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.47 (s, 2H), 6.92 (mc, 1H), 7.01 (mc, 1H), 8.00 (mc, 1H)
【０１４０】
実施例４１Ａ
３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
【化６４】
2005526068.tif 000069
シアン化ナトリウム３５.０ｇ（７１５ｍｍｏｌ）を水１８０ｍｌに溶解し、５℃に冷却する。この温度で、２−ブロモ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）エタノン（実施例４０Ａ）６０.０ｇ（２５５ｍｍｏｌ）をエタノール４５０ｍｌ中の溶液として添加する。反応混合物をさらに１時間撹拌する。水４５０ｍｌを添加し、続いて１０分後にシリカ２０ｇを添加する。混合物をシリカで濾過し、硫酸でｐＨ２−３に酸性化し、再度濾過し、エタノール／水（１：１）で洗浄する。ＤＣＭで抽出した後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール９５：５）で精製し、表題化合物３３.５ｇ（理論値の７２％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.06 (s, 2H), 6.95 (mc, 1H), 7.06 (mc, 1H), 8.05 (mc, 1H)
【０１４１】
実施例４２Ａ
４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩
【化６５】
2005526068.tif 000070
３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例４１Ａ）３.００ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンチオール２.４４ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）を実施例２９Ａに記載の通りに反応させ、４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩３.１１ｇ（理論値の５２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５.１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例４３Ａ
３−アミノ−３−アニリノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン
【化６６】
2005526068.tif 000071
酢酸３０ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例４２Ａ）１.３３ｇ（３.６７ｍｍｏｌ）およびアニリン０.３６ｇ（３.８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃に終夜加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物６６７ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.24 (s, 1H, taut. A), 5.30 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 8H), 9.06 (s, 1H, taut. A), 10.38 (br. s, 1H, taut. A), 13.21 (s, 1H, taut. B)
【０１４３】
実施例４４Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化６７】
2005526068.tif 000072
酢酸１５ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例４２Ａ）１.６０ｇ（４.４４ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロアニリン０.６０ｇ（４.６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に終夜加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、表題化合物８６０ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.05 (s, 1H, taut. A), 5.34 (s, 1H, taut. B), 6.8-7.90 (m, 6H), 8.72 (s, 1H, taut. A), 10.23 (br. s, 1H, taut. A), 13.25 (s, 1H, taut. B)
【０１４４】
実施例４５Ａ
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
2005526068.tif 000073
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および３,４−ジメトキシアニリン１.２８ｇ（８.１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ａｑ.塩化水素溶液で抽出する。ａｑ.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルで結晶化し、Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.６４５ｇ（理論値の３２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.79 (s, 3H, taut. B), 5.35 (s, 1H, taut. A), 5.42 (s, 1H, taut. B), 6.67-6.88 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.69 (mc, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.20 (s, 1H, taut. B)
【０１４５】
実施例４６Ａ
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化６８】
2005526068.tif 000074
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２７Ａ）１.０７ｇ（６.０７ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン０.９１ｇ（７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、石油エーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド１.１２ｇ（理論値の６１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H, taut. A), 3.78 (s, 3H, taut. B), 5.27 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.71 (br. s, 1H), 6.91-7.02 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 8.75 (s, 1H, taut. A), 10.40 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
【０１４６】
実施例４７Ａ
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化６９】
2005526068.tif 000075
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシアニリン１.４３ｇ（８.１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／メタノール２０：１）により精製する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、石油エーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.３９８ｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.０１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.86 (s, 3H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.23 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 4H), 7.58-7.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
【０１４７】
実施例４８Ａ
３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンイミドアミド
【化７０】
2005526068.tif 000076
ブチル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例３７Ａ）３００ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）アニリン１９５ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を酢酸１ｍｌに溶解し、８０℃に４０分間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をＤＣＭ、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理する。沈殿を濾取し、酢酸エチルを添加する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロパンイミドアミド０.１１６ｇ（理論値の３３％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３.４８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.40 (s, 1H, taut. A), 5.48 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.61-7.79 (m, 2H), 8.86 (s, 1H, taut. A), 10.50 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
【０１４８】
実施例４９Ａ
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化７１】
2005526068.tif 000077
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシアニリン１.１８ｇ（８.１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭ、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理する。沈殿を濾取し、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.０６４ｇ（理論値の３％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.41 (s, 1H, taut. B), 6.85 (br. s, 1H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.88 (s, 1H, taut. A), 10.48 (br. s, 1H, taut. A), 13.29 (s, 1H, taut. B)
【０１４９】
実施例５０Ａ
３−オキソ−Ｎ−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化７２】
2005526068.tif 000078
フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例３４Ａ）４００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および４−（ペンチルオキシ）アニリン２４６ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌに溶解し、８０℃に２時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。沈殿を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をシクロヘキサンで撹拌し、濾過し、３−オキソ−Ｎ−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−フェニルプロパンイミドアミド０.２７２ｇ（理論値の６０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.６４分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 0.90 (t, 3H), 1.23-1.50 (m, 4H), 1.61-1.83 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 5.28 (s, 1H, taut. A), 5.41 ( s, 1H, taut. B), 6.72 (br. s, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.08-7.24 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.59-7.80 (m, 2H), 8.76 (s, 1H, taut. A), 11.64 (br. s, 1H, taut. A), 13.13 (s, 1H, taut. B)
【０１５０】
実施例５１ＡＮ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化７３】
2005526068.tif 000079
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２７Ａ）１.００ｇ（５.６５ｍｍｏｌ）および３,４−ジメトキシアニリン１.０５ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド０.９８２ｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.４８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.76 (s, 9H), 5.31 (s, 1H, taut. A), 5.40 ( s, 1H, taut. B), 6.67-6.79 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.47 (br. s, 1H, taut. A), 13.17 (s, 1H, taut. B)
【０１５１】
実施例５２Ａ
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化７４】
2005526068.tif 000080
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（５.６５ｍｍｏｌ）および２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−アミン１.２５ｇ（８.１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭで処理し、沈殿を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.５４２ｇ（理論値の２２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.82 (m, 3H), 6.83-6.99 (m, 1H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.58-7.79 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.44 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
【０１５２】
実施例５３Ａ
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド
【化７５】
2005526068.tif 000081
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２６Ａ）０.８０ｇ（４.５７ｍｍｏｌ）およびアニリン０.５２ｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。混合物を４８時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭおよびジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド０.１１８ｇ（理論値の８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 4.25 (s, 4H), 5.30 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.62-6.81 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.59-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H, taut. A), 10.43 (br. s, 1H, taut. A), 13.16 (s, 1H, taut. B)
【０１５３】
実施例５４Ａ
Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化７６】
2005526068.tif 000082
フェニル３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例３４Ａ）４００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メトキシアニリン２７７ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌに溶解し、８０℃に２時間加熱する。溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をシクロヘキサンと撹拌し、沈殿を濾取し、Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド０.１７８ｇ（理論値の３４％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３.００分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.85 (s, 3H), 5.29 (s, 1H, taut. A), 5.43 (s, 1H, taut. B), 6.79 (br. s, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.60-7.75 (m, 2H), 8.79 (s, 1H, taut. A), 10.39 (br. s, 1H, taut. A), 13.26 (s, 1H, taut. B)
【０１５４】
実施例５５Ａ
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化７７】
2005526068.tif 000083
この化合物は、乾燥エタノール６ｍｌ中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例２６Ａ）０.８０ｇ（４.５７ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン０.６２ｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。混合物を４８時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿を濾取し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド０.１３１ｇ（理論値の１０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例５６Ａ
Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド
【化７８】
2005526068.tif 000084
この化合物は、乾燥エタノール７ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル１.００ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）および２,４−ジメトキシアニリン１.２９ｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ａに記載の通りに製造する。混合物を２４時間還流させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、シリカでＤＣＭおよびＤＣＭ／メタノール２０：１を用いるクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび活性炭で処理する。濾過後、溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、５０ｍｌａｑ.塩化水素溶液で抽出する。ａｑ.水酸化ナトリウム溶液を添加して水相を塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で蒸発させ、純粋でない生成物０.５８ｇを得、それをさらなる精製をせずに使用する。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例５７Ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化７９】
2005526068.tif 000085
この化合物は、酢酸４５ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例２９Ａ）３.５０ｇ（１０.２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリン２.２２ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに記載の通りに製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ＤＣＭ／メタノール５０：１）により精製し、表題化合物１.７２ｇ（理論値の４６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝３.１６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 5.22 (s, 1H, taut. A), 5.47 (s, 1H, taut. B), 7.00 (br. s, 1H), 7.20 (mc, 2H), 7.62 (mc, 2H), 7.75 (mc, 2H), 8.68 (s, 1H, taut. A), 10.4 (br. s, 1H, taut. A), 13.5 (s, 1H, taut. B)
【０１５７】
実施例５８Ａ
２,６−ジフルオロ−４−メトキシアニリン
【化８０】
2005526068.tif 000086
２,４,６−トリフルオロニトロベンゼン１０ｇ（５６ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌに溶解し、メタノール２５０ｍｌ中のナトリウムメタノラート３.３６ｇ（６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を水／塩酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。粗製物をメタノール１１０ｍｌ中の炭上のパラジウム（１０％；２７５ｍｇ）で、室温で終夜水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製し、表題化合物１.２４ｇ（理論値の１４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.66 (s, 3H), 4.60 (br. s, 2H), 6.55-6.70 (m, 2H)
【０１５８】
実施例５９Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化８１】
2005526068.tif 000087
この化合物は、酢酸５ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例４２Ａ）１.００ｇ（２.８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−２,６−ジフルオロアニリン４６１ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに記載の通りに製造し、表題化合物４４０ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.04 (s, 1H, taut. A), 5.31 (s, 1H, taut. B), 6.89 (d, 2H), 6.90-7.25 (m, 3H), 7.68-7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H, taut. A), 10.2 (br. s, 1H, taut. A), 12.77 (s, 1H, taut. B)
【０１５９】
実施例６０Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化８２】
2005526068.tif 000088
この化合物は、酢酸１５ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例２９Ａ）１.０６ｇ（３.１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−２,６−ジフルオロアニリン５１３ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに記載の通りに製造し、表題化合物６００ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.８３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (互変体ＡとＢの混合物): δ = 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 1H, taut. A), 5.40 (s, 1H, taut. B), 6.89 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.60-7.90 (m, 2H), 8.44 (s, 1H, taut. A), 10.3 (br. s, 1H, taut. A), 12.90 (s, 1H, taut. B)
【０１６０】
実施例６１Ａ
２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシアニリン
【化８３】
2005526068.tif 000089
水３２ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム５.５７ｇ（０.０８１ｍｏｌ）の溶液を、半濃（half-concentrated）硫酸（３５ｍｌ、０.１９２ｍｏｌ）中のアニリン７.２ｇ（０.０７７ｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。混合物を１時間０℃で撹拌し、尿素０.４６ｇ（７.７ｍｍｏｌ）を添加する（溶液Ａを得る）。
３,５−ジフルオロフェノール１０ｇ（０.０７７ｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム７７ｍｌに溶解する。溶液を５℃に冷却する。温度を５ないし１０℃に保ちながら、上記の溶液Ａをゆっくりと添加する。ｐＨ１０に達するまで、さらに水酸化ナトリウムを添加する。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。粗製物をエタノール２００ｍｌ中の炭上のパラジウム（１０％；２.０ｇ）で、室温で終夜水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲル（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４.５ｇ（理論値の４０％）を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝５.３１分
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.35 (s, 2H), 6.34 (m, 2H), 9.21 (s, 1H)
【０１６１】
実施例６２Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化８４】
2005526068.tif 000090
この化合物は、酢酸１ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例２９Ａ）１１３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２,６−ジフルオロアニリン５０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに記載の通りに製造し、表題化合物７７ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例６３Ａ
（２Ｅ／Ｚ）−３−［（２,６−ジクロロフェニル）アミノ］−３−（エチルスルファニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン
【化８５】
2005526068.tif 000091
カリウムｔｅｒｔ.−ブチラート２.７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２５ｍｌにアルゴン下で懸濁し、溶液を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解した１−（４−フルオロフェニル）エタノン３.４ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、冷却溶液に添加する。１,３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼン５.０ｇ（２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６.５ｍｌに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトン１００ｍｌにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム３.６ｇ（２６ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加する。ヨードエタン７.３ｇ（４７ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、冷却反応混合物に滴下して添加する。それを室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解する。溶液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：４）により精製し、表題化合物８.５ｇ（理論値の９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例６４Ａ
１−（２,６−ジクロロフェニル）−６−（エチルスルファニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化８６】
2005526068.tif 000092
プロピオル酸２ｇ（２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍｌにアルゴン下で溶解し、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン３.７ｇ（２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。冷却反応混合物を２時間撹拌する。実施例６３Ａの化合物８.８ｇ（２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間還流に加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：４）により精製し、表題化合物１.４５ｇ（理論値の１４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝４.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例６５Ａ
１−（２,６−ジクロロフェニル）−６−（エチルスルフィニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化８７】
2005526068.tif 000093
実施例６４Ａの化合物１.３５ｇ（３.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶解する。ｍ−クロロ過安息香酸（７７％）０.７５ｇ（３.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌する。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：４）により精製し、表題化合物０.９６ｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (t, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.05-7.40 (m, 3H), 7.45-7.60 (m, 2H + d, 1H), 7.88 (m, 2H) 
【０１６５】
実施例６６Ａ
（２Ｅ／Ｚ）−３−アニリノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（エチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン
【化８８】
2005526068.tif 000094
この化合物は、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン１.００ｇ（５.８ｍｍｏｌ）、イソチオシアナトベンゼン７８０ｍｇ（５.８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン１.８４ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）から実施例６３Ａに記載の通りに製造し、表題化合物８５７ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例６７Ａ
５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−６−（エチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化８９】
2005526068.tif 000095
この化合物は、実施例６６Ａの化合物８６０ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）、プロピオル酸１７０ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン３２０ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）から、実施例６４Ａに記載の通りに製造し、表題化合物３２７ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.８３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例６８Ａ
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３,３−ビス（メチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン
【化９０】
2005526068.tif 000096
この化合物は、Synth. Comm. 1989, 19, 943-958 or Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1398-1399に記載の方法の改変法に従って合成する：
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン２ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ.−ブチラート２.６７ｇ（２４ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌに溶解する。０℃で、二硫化炭素０.９１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１５分間氷冷浴で撹拌する。ヨードメタン３.５４ｇ（２５ｍｍｏｌ、１.５５ｍｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃で３時間撹拌する。混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、注意深く氷水に注ぐ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をトルエン／ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物２.６ｇ（理論値の８０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H)
【０１６８】
実施例６９Ａ
（２Ｅ／Ｚ）−３−アニリノ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（メチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン
【化９１】
2005526068.tif 000097
この化合物は、Chem. Pharm. Bull. 41 (7), 1293-96 (1993)に記載の方法の改変法に従って合成する：
実施例６８Ａの化合物７００ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）およびアニリン０.４８ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌに溶解し、２４時間還流させる。有機相を０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：５）により精製し、表題化合物０.２２４ｇ（理論値の２３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝５.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例７０Ａ
５−（４−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−６−（メチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９２】
2005526068.tif 000098
この化合物は、実施例６９Ａの化合物４００ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）、プロピオル酸１２０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン２２０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）から、実施例６４Ａに記載の通りに製造し、表題化合物１５０ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例７１Ａ
６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（４−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９３】
2005526068.tif 000099
実施例７０Ａの化合物１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解する。シクロプロピルメチルアミン１４０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.６ｍｌを添加し、混合物を７０℃で２４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム、溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、表題化合物１６０ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例７２Ａ
Ｎ−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド
【化９４】
2005526068.tif 000100
この化合物は、酢酸５ｍｌ中の４−クロロフェニル３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドチオアート塩酸塩（実施例４２Ａ）１.０ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２,６−ジフルオロアニリン４２１ｍｇ（２.９９ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに記載の通りに製造し、表題化合物７７０ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３.６８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
以下の実施例は、上述の実施例１１Ａまたは３１Ａの方法に従って製造する：
【表３】
2005526068.tif 000101
【０１７３】
【表４】
2005526068.tif 000102
【０１７４】
【表５】
2005526068.tif 000103
【０１７５】
【表６】
2005526068.tif 000104
【０１７６】
【表７】
2005526068.tif 000105
【０１７７】
【表８】
2005526068.tif 000106
【０１７８】
【表９】
2005526068.tif 000107
【０１７９】
【表１０】
2005526068.tif 000108
【０１８０】
【表１１】
2005526068.tif 000109
【０１８１】
【表１２】
2005526068.tif 000110
【０１８２】
実施例１２８Ａ
（２Ｅ／Ｚ）−３−アニリノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン
【化９５】
2005526068.tif 000111
この化合物は、S.S. Bhattarcharjee, C.V. Asokan, H. Ila, H. Junjappa, Synthesis 1982, 12, 1062-1064に記載の方法の改変法に従って合成する：
カリウムｔｅｒｔ.−ブチラート３.６ｇ（３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２ｍｌにアルゴン下で懸濁し、溶液を０℃に冷却する。１−（２,４−ジフルオロフェニル）エタノン５.０ｇ（３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２ｍｌに溶解し、冷却溶液に添加する。イソチオシアナトベンゼン４.３３ｇ（３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６.５ｍｌに溶解し、混合物に滴下して添加する。反応混合物を０℃で７５分間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をアセトン１４０ｍｌにアルゴン下で溶解する。炭酸カリウム４.７ｇ（３４ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加する。ヨードエタン９.８ｇ（６４ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、冷却反応混合物に滴下して添加する。それを室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解する。溶液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製し、（２Ｅ／Ｚ）−３−アニリノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン９.１ｇ（理論値の５９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例１２９Ａ
５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９６】
2005526068.tif 000112
プロピオル酸２ｇ（２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌにアルゴン下で溶解し、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン３.７ｇ（２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。冷却反応混合物を２時間撹拌する。実施例１２８Ａの化合物７.４ｇ（１８.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間還流に加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製し、５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン２.７ｇ（理論値の３８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例１３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝エチルカルバメート
【化９７】
2005526068.tif 000113
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４６）３００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート２０５ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム４６０ｍｇ（３.３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２５０ｍｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、懸濁し、メタノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物２３５ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.８１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.95-7.18 (m, 3H), 7.22-7.44 (m, 2H), 7.45-7.74 (m, 4H)
【０１８５】
製造実施例：
実施例１
５−ベンゾイル−１−（２−メトキシエチル）−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９８】
2005526068.tif 000114
この化合物は、ＴＨＦ３０ｍｌ中の３,３−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（実施例１Ａ）１７０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸６４ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール１７８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２Ａに記載の通りに製造し、５−ベンゾイル−１−（２−メトキシエチル）−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２（１Ｈ）−ピリジノン５２ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.０１分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：３.５４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10-3.42 (m, 8H), 3.49 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46-7.61 (m, 5H), 8.61 (t, 1H)
【０１８６】
実施例２
５−ベンゾイル−１−ベンジル−６−（ベンジルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９９】
2005526068.tif 000115
この化合物は、ＴＨＦ３０ｍｌ中の３,３−ビス（ベンジルアミノ）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（実施例２Ａ）２００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸６１ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール１７０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２Ａに記載の通りに製造し、５−ベンゾイル−１−ベンジル−６−（ベンジルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン１０９ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：５.０１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.13-7.50 (m, 14H), 9.33 (t, 1H)
【０１８７】
実施例３
６−アニリノ−５−ベンゾイル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１００】
2005526068.tif 000116
この化合物は、ＴＨＦ２０ｍｌ中の３,３−ジアニリノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（実施例３Ａ）４００ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸１３４ｍｇ（１.９１ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール３７１ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２Ａに記載の通りに製造し、６−アニリノ−５−ベンゾイル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン１２５ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.６５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.06 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.79-7.04 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.37-7.65 (m, 6H), 10.47 (s, 1H)
【０１８８】
実施例４
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０１】
2005526068.tif 000117
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例１３Ａ）１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ、純度８３％）およびメチルプロピオラート１９５ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８Ａに記載の通りに製造する（反応時間３時間）。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルで結晶化し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１００ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.０３分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H) 9.8 (br. s, 1H)
【０１８９】
実施例５
５−ベンゾイル−６−（シクロヘキシルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０２】
2005526068.tif 000118
この化合物は、メタノール２ｍｌ中のＮ−シクロヘキシル−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例１４Ａ）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１７２ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８Ａに記載の通りに製造し、５−ベンゾイル−６−（シクロヘキシルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン８.３ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.５６分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18-1.97 (m, 10 H), 3.99 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 5H), 10.84 (d, 1H), 11.25 (s, 1H)
【０１９０】
実施例６
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０３】
2005526068.tif 000119
この化合物は、メタノール３ｍｌ中の３−オキソ−Ｎ,３−ジフェニルプロパンイミドアミド（実施例１５Ａ）１５０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２６５ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン１５５ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.０６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.43-7.66 (m, 8H), 9.8 (br. s, 1H)
【０１９１】
実施例７
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０４】
2005526068.tif 000120
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例１６Ａ）１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ、純度８５％）およびメチルプロピオラート２０９ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１５２ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ：２.５８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.2 (br. s, 1H), 7.40-7.57 (m, 10H), 10.0 (br. s, 1H)
【０１９２】
実施例８
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−ブロモフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０５】
2005526068.tif 000121
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例１７Ａ）１７５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１８５.５ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−ブロモフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１３２ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.３０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８８.０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.69 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41-7.60 (m, 7H), 7.80 (d, 2H) 10.0 (br. s, 1H)
【０１９３】
実施例９
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０６】
2005526068.tif 000122
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例１８Ａ）２００ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２６６.６ｍｇ（３.１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１４７ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２.０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.36-7.58 (m, 8H), 10.0 (br. s, 1H)
【０１９４】
実施例１０
６−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０７】
2005526068.tif 000123
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例１１Ａ）２００ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２００.１ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し（反応時間１.５時間）、６−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１２０ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.３６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０６.０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.8 (br. s, 1H)
【０１９５】
実施例１１
６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０８】
2005526068.tif 000124
この化合物は、メタノール６ｍｌ中のＮ,３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例１９Ａ）２５０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１５３ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１５６ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 9.8 (br. s, 1H)
【０１９６】
実施例１２
６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０９】
2005526068.tif 000125
この化合物は、メタノール２０ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例２０Ａ）１.００ｇ（３.４９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート５８７ｍｇ（６.９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン６６０ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
【０１９７】
実施例１３
５−ベンゾイル−６−（シクロブチルアミノ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１０】
2005526068.tif 000126
５−ベンゾイル−６−（エチルスルファニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解する。シクロブチルアミン２９ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、それを１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＰＥ／ジエチルエーテルで結晶化し、５−ベンゾイル−６−（シクロブチルアミノ）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン７０ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
【０１９８】
実施例１４
５−ベンゾイル−６−［（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１１】
2005526068.tif 000127
この化合物は、２ｍｌエタノール中の５−ベンゾイル−６−（エチルスルファニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例８Ａ）１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および２,４−ジメチル−３−ペンタンアミン４６ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載の通りに製造する。溶液を２０時間還流させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、５−ベンゾイル−６−［（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン６０ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ：３.４５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 6H), 0.92 (d, 6H), 1.94 (dsept, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43-7.62 (m, 5H), 10.45 (d, 1H)
【０１９９】
実施例１５
５−ベンゾイル−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１２】
2005526068.tif 000128
５−ベンゾイル−６−エトキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例１２Ａ）１００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をトルエン１.５ｍｌに溶解する。シクロヘキシルメチルアミン７０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、それを８５℃に６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、５−ベンゾイル−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−ピリジノン３０ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：４.６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1.34 (m, 5H), 1.52-1.82 (m, 6H), 3.35 (t, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40-7.54 (m, 5H), 10.78 (br. s, 1H), 11.12 (br. s, 1H)
【０２００】
実施例１６
６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１３】
2005526068.tif 000129
この化合物は、メタノール２ｍｌ中の３−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例２１Ａ）１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート８１ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン９４ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.２８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.38 (dt, 1H), 7.50 (m, 1H), 10.04 (br. s, 1H)
【０２０１】
実施例１７
６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１４】
2005526068.tif 000130
この化合物は、メタノール３ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例２２Ａ）２５０ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ、純度８６％）およびメチルプロピオラート１３４ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン９６ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 7.27-7.68 (m, 8H), 9.83 (br. s, 1H)
【０２０２】
実施例１８
６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１５】
2005526068.tif 000131
この化合物は、メタノール３ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド（実施例２３Ａ）１５０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート９６ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン９９ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.71 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 5H), 9.5 (br. s, 1H) 
【０２０３】
実施例１９
６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１６】
2005526068.tif 000132
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例２４Ａ）２５０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１３５ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１７２ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 9.5 (br. s, 1H) 
【０２０４】
実施例２０
６−アミノ−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１７】
2005526068.tif 000133
この化合物は、メタノール５ｍｌ中のＮ−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例２５Ａ）５００ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ、純度８８％）およびメチルプロピオラート２３４ｍｇ（２.７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造し、６−アミノ−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１３０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.２７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.65 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 10.0 (br. s, 1H)
【０２０５】
実施例２０−１および２０−２
（−）−および（＋）−６−アミノ−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１８】
2005526068.tif 000134
実施例２０由来化合物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：KBD 6175、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル６０：４０；温度：２３℃；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によりアトロプ異性体に分割する。
【０２０６】
実施例２０−１：
（−）−６−アミノ−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
保持時間：９.８３分
ｅ.ｅ.＝９８.２％
［α］Ｄ２０.５＝−３０.６°（ｃ＝０.６６５ｇ／ＤＣＭ１００ｍｌ中）
実施例２０−２：
（＋）−６−アミノ−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
保持時間：１２.７２分
ｅ.ｅ.＞９９％
［α］Ｄ２０.５＝＋２５.５°（ｃ＝０.６６ｇ／ＤＣＭ１００ｍｌ中）
【０２０７】
実施例２１
６−アミノ−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１９】
2005526068.tif 000135
この化合物は、メタノール２.５ｍｌ中のＮ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例３０Ａ）２００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１５８ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１６３ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：２.５２分,ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 10.08 (br. s, 1H)
【０２０８】
実施例２２
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２０】
2005526068.tif 000136
この化合物は、メタノール８ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例３１Ａ）７４５ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート６５３ｍｇ（７.６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。３.５時間後に反応が終わり、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール５０：１を溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン３８０ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.２８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (mc, 2H), 7.71 (mc, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
【０２０９】
実施例２３
６−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２１】
2005526068.tif 000137
この化合物は、メタノール３ｍｌ中でＮ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例３２Ａ）２５０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２１１ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２４５ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 6H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.47 (m, 3H),  9.78 (br. s, 1H)
【０２１０】
実施例２４
６−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２２】
2005526068.tif 000138
この化合物は、メタノール４ｍｌ中の３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド（実施例３３Ａ）２５０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２３５ｍｇ（２.８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、６−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン９０ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 6.94-7.16 (m, 3H), 7.0 (br. s, 1H), 7.26-7.71 (m, 7H), 10.05 (br. s, 1H) 
【０２１１】
実施例２５
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２３】
2005526068.tif 000139
この化合物は、メタノール８ｍｌ中のＮ−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例３５Ａ）４００ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート５０１ｍｇ（５.９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン９２ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：０.３４分,ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 7H), 10.06 (br. s, 1H)  
【０２１２】
実施例２６
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２４】
2005526068.tif 000140
この化合物は、メタノール２ｍｌ中のＮ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例３６Ａ）１３０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１１５ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン６８ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.36-7.62 (m, 6H), 10.04 (br. s, 1H) 
【０２１３】
実施例２７
６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２５】
2005526068.tif 000141
この化合物は、メタノール２０ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例４３Ａ）６６０ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート６０７ｍｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。終夜還流した後、反応は終わる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで還流させる。沈殿した生成物を濾過し、６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン４８１ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.70 (d, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 4H), 10.0 (br. s, 1H)
【０２１４】
実施例２８
６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−（２,６−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２６】
2005526068.tif 000142
この化合物は、メタノール１０ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例４４Ａ）９０２ｍｇ（２.９１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート７３４ｍｇ（８.７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。５時間還流した後、反応は終わる。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−（２,６−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２０７ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.33-7.81 (m, 6H), 10.0 (br. s, 1H)
【０２１５】
実施例２９
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２７】
2005526068.tif 000143
この化合物は、メタノール４ｍｌ中のＮ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例４５Ａ）２５０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２１１ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２１８ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：３.９７分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.08 (br. s, 1H)
【０２１６】
実施例３０
６−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２８】
2005526068.tif 000144
この化合物は、メタノール４ｍｌ中の３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例４６Ａ）２５０ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２０９ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１８４ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13 (d, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 10.10 (br. s, 1H) 
【０２１７】
実施例３１
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２９】
2005526068.tif 000145
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例４７Ａ）２００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１５４ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよびＰＥを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１５８ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.２９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 7H), 10.09 (br. s, 1H) 
【０２１８】
実施例３２
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−（トリフルオロメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３０】
2005526068.tif 000146
この化合物は、メタノール１.５ｍｌ中の３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンイミドアミド（実施例４８Ａ）９３ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート７３ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−（トリフルオロメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン３４ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：３.１０分,ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.68 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.40-7.65 (m, 10H), 10.09 (br. s, 1H)  
【０２１９】
実施例３３
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３１】
2005526068.tif 000147
この化合物は、メタノール０.５ｍｌ中のＮ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例４９Ａ）４５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート３７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２９ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 5.51 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.13-7.42 (m , 8H), 9.87 (br. s, 1H) 
【０２２０】
実施例３４
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３２】
2005526068.tif 000148
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４）１００ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン１ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。三臭化ホウ素４６９ｍｇ（０.１８ｍｌ、１.８７ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温に温め、４時間還流させる。ＤＣＭおよび水を添加する。水相をＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、表題化合物５５ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：３.８３分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：２.２８分,ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.67 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 9.95 (br. s, 2H)
【０２２１】
実施例３５
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３３】
2005526068.tif 000149
この化合物は、メタノール２ｍｌ中の３−オキソ−Ｎ−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例５０Ａ）１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１１５ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空下で除去する。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン１０４ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.９５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 1.28-1.52 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.17 (mc, 4H), 7.0 (br. s, 1H), 7.42-7.59 (m, 6H), 10.10 (br. s, 1H) 
【０２２２】
実施例３６
６−アミノ−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３４】
2005526068.tif 000150
この化合物は、メタノール４ｍｌ中のＮ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例５１Ａ）２７５ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート２０９ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン６９ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.０６分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：２.５７分,ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H) 7.06-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 9.97 (br. s, 1H) 
【０２２３】
実施例３７
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３５】
2005526068.tif 000151
この化合物は、メタノール４ｍｌ中のＮ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例５２Ａ）２５０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１７７ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１２９ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (s, 4H), 5.66 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 10.07 (br. s, 1H) 
【０２２４】
実施例３８
６−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３６】
2005526068.tif 000152
この化合物は、メタノール２ｍｌ中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンイミドアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート８１.８ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン６５ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.０２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.27-7.69 (m, 2H), 7.43-7.69 (m, 6H), 9.57 (br. s, 1H) 
【０２２５】
実施例３９
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３７】
2005526068.tif 000153
この化合物は、メタノール２ｍｌ中のＮ−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例５４Ａ）１３０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート８５ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン８０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.30-7.64 (m, 9H), 10.04 (br. s, 1H) 
【０２２６】
実施例４０
６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３８】
2005526068.tif 000154
この化合物は、メタノール２ｍｌ中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例５５Ａ）１１４ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート９７.４２ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＤＣＭを溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン１８ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１６分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.0 (br. s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.33-7.62 (m, 7H), 9.51 (br. s, 1H) 
【０２２７】
実施例４１
６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３９】
2005526068.tif 000155
この化合物は、メタノール４ｍｌ中のＮ−（２,４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンイミドアミド（実施例５６Ａ）４０９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート３４６ｍｇ（４.１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。反応が終わった後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＤＣＭおよびＤＣＭ／メタノール５０：１を溶離剤として用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、６−アミノ−５−ベンゾイル−１−（２,４−ジメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２７ｍｇ（理論値の５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ：４.１１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 6H), 10.4 (br. s, 1H) 
【０２２８】
実施例４２
６−アミノ−１−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４０】
2005526068.tif 000156
この化合物は、メタノール２０ｍｌ中のＮ−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例５７Ａ）２.４７ｇ（６.６４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１.６８ｇ（１９.９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４に記載の通りに製造する。４時間還流させた後、沈殿を濾取し（位置異性体）、濾液を蒸発させる。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により収集し、表題化合物０.６７ｇ（理論値の２３％）を得る。母液から、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＤＣＭ／メタノール１００：１）の後に第２のバッチを、さらに０.１７ｇ（理論値の６％）得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.６１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.74 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.1 (br. s, 2H)
【０２２９】
実施例４３
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４１】
2005526068.tif 000157
６−アミノ−１−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４２）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を脱気ＤＭＦ２ｍｌに溶解する。トリエチルアミン７２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン５９ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５.３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリス−２−トリルホスフィン２１.６ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に６時間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物４３.６ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.４２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.0 (br. s, 1H)
【０２３０】
実施例４４
６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４２】
2005526068.tif 000158
この化合物は、メタノール３ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例５９Ａ）２００ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート１４８ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）から、実施例４に記載の通りに製造する。３時間還流させた後、沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルで処理する。沈殿を吸引により収集し、表題化合物６４ｍｇ（理論値の２６％）を得る。濾液から、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール１００：２）の後、さらに３２ｍｇ（理論値の１４％）の表題化合物を単離する。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.５０分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.57 (mc, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 10.1 (br. s, 1H)
【０２３１】
実施例４５
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４３】
2005526068.tif 000159
この化合物は、メタノール３５ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例６０Ａ）６００ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート４７０ｍｇ（５.６ｍｍｏｌ）から、実施例４に記載の通りに製造する。４時間の還流の後、沈殿を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、表題化合物１６０ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.４８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.13 (br. s, 1H), 9.90 (br. s, 1H)
【０２３２】
実施例４６
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４４】
2005526068.tif 000160
この化合物は、メタノール３０ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例６２Ａ）１.１４ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート９３３ｍｇ（１１.１ｍｍｏｌ）から、実施例４に記載の通りに製造する。４時間の還流の後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。残渣をメタノールに懸濁し、濾過し、乾燥させ、表題化合物５００ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.２８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 10.20 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
【０２３３】
実施例４７
６−アミノ−１−｛２,６−ジフルオロ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４５】
2005526068.tif 000161
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４６）３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）をアセトン２ｍｌに溶解し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１５.９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４２.８ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：ＡＣＮ／水）により精製し、表題化合物１４ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２.６５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 4.20 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 9.7 (br. s, 1H)
【０２３４】
実施例４８
ｔｅｒｔ.−ブチル｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝アセタート
【化１４６】
2005526068.tif 000162
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４６）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセタート２７.７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）をアセトン２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５３.５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間還流に加熱し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：ＡＣＮ／水）により精製し、表題化合物３４ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝４.３２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 9H), 4.83 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H), 8.3 (br. s, 1H), 9.5 (br. s, 1H)
【０２３５】
実施例４９
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝酢酸
【化１４７】
2005526068.tif 000163
ｔｅｒｔ.−ブチル｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝アセタート（実施例４８）３０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸４４４ｍｇ（３.８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、ジエチルエーテルを２回添加し、再度真空で除去し、表題化合物２５ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝４.０９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.77 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 6.8 (br. s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (mc, 2H), 9.6 (br. s, 1H), 13.15 (br. s, 1H)
【０２３６】
実施例５０
６−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４８】
2005526068.tif 000164
実施例６５Ａの化合物３６０ｍｇ（８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解する。過剰のアンモニア（７Ｎメタノール溶液１.４ｍｌ）およびトリエチルアミン０.３ｍｌを添加し、混合物を密封管中、９０℃で２日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム、溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、表題化合物２３５ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.４６分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.93 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.42-7.72 (m, 5H + d, 1H) 
【０２３７】
実施例５１
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４９】
2005526068.tif 000165
この化合物は、メタノール１０ｍｌ中のＮ−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンイミドアミド（実施例７２Ａ）７５０ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオラート５８０ｍｇ（６.９０ｍｍｏｌ）から、実施例４に記載の通りに製造する。４時間の還流の後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。残渣をメタノールに懸濁し、濾過し、乾燥させ、表題化合物２５０ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.２５分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.15-7.45 (m, 3H), 7.56 (q, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H)
【０２３８】
以下の実施例は、上述の実施例１２の方法に従って製造する：
【表１３】
2005526068.tif 000166
【０２３９】
【表１４】
2005526068.tif 000167
【０２４０】
【表１５】
2005526068.tif 000168
【０２４１】
【表１６】
2005526068.tif 000169
【０２４２】
【表１７】
2005526068.tif 000170
【０２４３】
【表１８】
2005526068.tif 000171
【０２４４】
【表１９】
2005526068.tif 000172
【０２４５】
【表２０】
2005526068.tif 000173
【０２４６】
【表２１】
2005526068.tif 000174
【０２４７】
【表２２】
2005526068.tif 000175
【０２４８】
【表２３】
2005526068.tif 000176
【０２４９】
【表２４】
2005526068.tif 000177
【０２５０】
【表２５】
2005526068.tif 000178
【０２５１】
以下の実施例は、上述の実施例５０の方法に従って製造する：
【表２６】
2005526068.tif 000179
【０２５２】
以下の実施例は、既知の標準的方法（「出発物質」の下に表示）に従い、上記の化合物から製造する：
【表２７】
2005526068.tif 000180
【０２５３】
【表２８】
2005526068.tif 000181
【０２５４】
【表２９】
2005526068.tif 000182
【０２５５】
【表３０】
2005526068.tif 000183
【０２５６】
【表３１】
2005526068.tif 000184
【０２５７】
【表３２】
2005526068.tif 000185
【０２５８】
実施例１３２
５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルアミノ）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５０】
2005526068.tif 000186
５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例１２９Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解する。エチルアミン０.４ｍｌ（２ＭＴＨＦ溶液、０.８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.０７０ｍｌを添加し、混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム、溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルアミノ）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン２１ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (t, 3H), 2.45 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.46-7.58 (m, 2H + d, 1H), 11.33 (s, 1H, NH)
【０２５９】
実施例１３３
６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５１】
2005526068.tif 000187
５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−６−（エチルスルファニル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例１２９Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解する。シクロプロピルメチルアミン６０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.０７０ｍｌを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム、溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により精製し、６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン２１ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.037 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18-7.62 (m, 6H + d, 1H), 11.51 (s, 1H, NH)
【０２６０】
以下の実施例は、上述の実施例１３３の方法に従って製造する：
【表３３】
2005526068.tif 000188
【０２６１】
【表３４】
2005526068.tif 000189
【０２６２】
【表３５】
2005526068.tif 000190
【０２６３】
実施例１４４
６−アミノ−１−［２,６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５２】
2005526068.tif 000191
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４６）１.００ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルメチルエーテル４２４ｍｇ（３.０５ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム１.５３ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム８３２ｍｇ（５.５５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、懸濁し、メタノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物６３０ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.47-7.68 (m, 3H), 9.1 (br. s, 1H)
【０２６４】
実施例１４５
６−アミノ−１−［２,６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５３】
2005526068.tif 000192
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例５１）５０ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）を４ｍｌアセトンに溶解し、２−ブロモエチルメチルエーテル１８ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム７３ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１５ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。懸濁液を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物３.６ｍｇ（理論値の６.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 4H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
【０２６５】
実施例１４６
６−アミノ−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２,６−ジフルオロフェニル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５４】
2005526068.tif 000193
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例５１）５０ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍｌに溶解し、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２１ｍｇ（０.１４５ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム７３ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１５ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物７.８ｍｇ（理論値の１３.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.０９分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 10.00 (br. s, 1H)
【０２６６】
実施例１４７
６−アミノ−１−｛２,６−ジフルオロ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５５】
2005526068.tif 000194
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２,４−ジフルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例５１）５０ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍｌに溶解し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩２７ｍｇ（０.１４５ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム７３ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１５ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物１５.１ｍｇ（理論値の２２.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.52 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 4.22 (t, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H)
【０２６７】
実施例１４８
６−アミノ−５−（４−ジフルオロベンゾイル）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２,６−ジフルオロフェニル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５６】
2005526068.tif 000195
６−アミノ−１−（２,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（実施例４６）１００ｍｇ（０.２７８ｍｍｏｌ）をアセトン５ｍｌに溶解し、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩４４ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム１５６ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４時間還流に加熱する。懸濁液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、YMC-Gel ODS-AQ S-5/15 μｍ；溶離剤：アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物６２ｍｇ（理論値の５１.８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.０１分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 6H), 2.71 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.00 (br. s, 1H), 9.70 (br. s, 1H)
【０２６８】
以下の実施例は、既知の標準的方法（「出発物質」の下に表示）に従い、上記の化合物から製造する：
【表３６】
2005526068.tif 000196
【０２６９】
【表３７】
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【０２７０】
実施例１５５
２−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝エタンアミニウムクロリド
【化１５７】
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ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３,５−ジフルオロフェノキシ｝エチルカルバメート（実施例１３０Ａ）２００ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶解し、塩化水素（４Ｎジオキサン溶液）５ｍｌを添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。沈殿を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物１１０ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.48 (br. s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45-7.68 (m, 2H + d, 1H),  8.31 (br. s, 2H)
【０２７１】
Ａ．医薬組成物に関する操作実施例
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２７２】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状については上記参照）。適用する打錠力は、典型的に１５ｋＮである。
【０２７３】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物の単回用量１００ｍｇが、１０ｍｌの経口懸濁剤により与えられる。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨張が完了するまで、約６時間撹拌を継続する。
【国際調査報告】
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