(57)【要約】  本発明は一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。本発明の別の特徴は胃食道逆流疾患の治療のため、並びに乳児における反流のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項２】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項３】
逆流の予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項４】
反流の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項５】
治療または予防すべき反流が乳児における反流である請求項４記載の使用。
【請求項６】
肺疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項７】
肺疾患が反流胃内容物の吸入によるものである請求項６記載の使用。
【請求項８】
生育の障害を管理するための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項９】
生育の障害が摂取した栄養の過剰な損失によるものである請求項８記載の使用。
【請求項１０】
喘息の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項１１】
喘息が逆流関連喘息である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
慢性喉頭炎の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
【請求項１３】
カンナビノイド受容体アゴニストがＣＢ１受容体選択的カンナビノイド受容体アゴニストである請求項１〜１２の何れか一項に記載の使用。
【請求項１４】
カンナビノイド受容体アゴニストがＣＢ２受容体選択的カンナビノイド受容体アゴニストである請求項１〜１２の何れか一項に記載の使用。
【請求項１５】
カンナビノイド受容体アゴニストがエイコサノイドである請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１６】
カンナビノイド受容体アゴニストが伝統的なカンナビノイドである請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１７】
カンナビノイド受容体アゴニストが非伝統的なカンナビノイドである請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１８】
カンナビノイド受容体アゴニストがアミノアルキルインドールカンナビノイドである請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１９】
カンナビノイド受容体アゴニストが、アナンダミド；アラキドニル−２’−クロロエチルアミド（ＡＣＥＡ）；およびアラキドニルシクロプロピルアミド（ＡＣＰＡ）から選択される請求項１５記載の使用。
【請求項２０】
カンナビノイド受容体アゴニストがΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）；または１１−ヒドロキシ−Δ8−ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ−２１０）である請求項１６記載の使用。
【請求項２１】
カンナビノイド受容体アゴニストがＣＰ５５,９４０：
【化１】
2005511632.tif 000019
またはＬ−ナントラドール（ＣＰ５０,５５６）：（−）−（６Ｓ,６ａＲ,９Ｒ,１０ａＲ）−５,６,６ａ,７,８,９,１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１,９−フェナントリジンジオール１−アセテートである請求項１７記載の使用。
【請求項２２】
カンナビノイド受容体アゴニストがＷＩＮ５５,２１２−２：
【化２】
2005511632.tif 000020
またはＬ−７６８,２４２：
【化３】
2005511632.tif 000021
である請求項１８記載の使用。
【請求項２３】
カンナビノイド受容体アゴニストの１日当たり用量が０.１〜５００ｍｇの範囲内にある請求項１〜２２の何れか一項に記載の使用。
【請求項２４】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制が必要な対象に投与することによる、該疾患の抑制方法。
【請求項２５】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療方法。
【請求項２６】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を逆流の予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の予防方法。
【請求項２７】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
【請求項２８】
治療または予防すべき反流が乳児における反流である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を肺疾患の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
【請求項３０】
肺疾患が反流胃内容物の吸入によるものである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の
製薬上および薬理学的に有効な量を生育の障害の管理が必要な対象に投与することによる、該障害の管理方法。
【請求項３２】
生育の障害が摂取した栄養の過剰な損失によるものである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を喘息の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
【請求項３４】
喘息が逆流関連喘息である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を慢性喉頭炎の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
【請求項３６】
カンナビノイド受容体アゴニストの１日当たり用量が０.１〜５００ｍｇの範囲内にある請求項２４〜３５の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。本発明の別の特徴は胃食道逆流疾患の治療のため、並びに乳児における反流（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間歇的に弛緩するという傾向を有する。その結果として、そのような際に機械的障壁が一時的に消失するため、胃からの液体が食道内に通じるという、本明細書では「逆流（ｒｅｆｌｕｘ）」と称する事象が起こる。
【０００３】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）は最も蔓延している上部胃腸管の疾患である。現在の薬物療法は胃酸の分泌を低減するか、食道内の酸を中和することを目標としている。逆流の背後にある主要な機序は低緊張の下部食道括約筋に依存していると考えられている。しかしながら、例えばＨｏｌｌｏｗａｙ ＆ Ｄｅｎｔ（１９９０），Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，ｐｐ.５１７−５３５によれば、大部分の逆流のエピソードは一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち嚥下によりトリガーされない弛緩の間に起こる。胃酸の分泌は通常はＧＥＲＤ患者においては正常であることもわかっている。
【０００４】
ＧＥＲＤは胃の内容物の食道への逆流により誘発され、胸焼けおよび他の典型的症状をもたらす。多くの場合において、遠位の食道において炎症が発症する（食道炎）。胃酸の生産の抑制が症状および食道炎の両方を緩解することは以前より知られている。しかしながら、一部の患者は酸分泌の十分な制限にも関わらず症状を有し続けている。他の有害な要素の逆流がこれらの症状の原因であると考えられている。大部分の焦点は胆汁酸の重要性に向けられており、重度のＧＥＲＤの発症は食道の胆汁酸への曝露の程度に関連している。
【０００５】
歴史的には、カンナビノイドという用語は約６０種の分子を含むＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ（マリワナ）の主要成分を指しているが、この用語は外因性のカンナビノイドおよび２種の既知のカンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２と相互作用を示す化学物質の広範な種類も含むように拡張されている。最近、以前は知られていなかったカンナビノイド受容体のサブタイプが示唆されている（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．(２００１)，６０：ｐｐ.１５５−１６３，ＰＮＡＳ（１９９９），９６：ｐｐ.１４１３６−１４１４１）。カンナビノイド受容体はＧ蛋白結合スーパーファミリーに属し、ＣＢ１受容体は主に中枢神経系において、そしてより低濃度であるが末梢組織において発現される（Ｎａｔｕｒｅ(１９９０)，３４６：ｐｐ.５６１−５６４）のに対し、ＣＢ２受容体は末梢に位置し主に免疫機能に関連する細胞および組織に限定される（Ｎａｔｕｒｅ(１９９３)，３６５：ｐｐ.６１−６５）。
【０００６】
現時点ではカンナビノイド受容体アゴニストには以下に示す４種の既知の主な物質群が存在する。
１）動物由来カンナビノイドであるエイコサノイドおよびその類縁体。
アナンダミドはこのグループに含まれる一例である。
【化１】
2005511632.tif 000002
【０００７】
２）Δ9−ＴＨＣ（Δ9−テトラヒドロカンナビノール）のような植物由来カンナビノイド
である伝統的なカンナビノイドおよびその類縁体。
【化２】
2005511632.tif 000003
【０００８】
３）Ｐｆｉｚｅｒにより開発されたＣＰ５５,９４０のような非伝統的カンナビノイド。
【化３】
2005511632.tif 000004
【０００９】
４）Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐにより開発されたＷＩＮ５５,２１２−２のようなアミノアルキルインドールカンナビノイド。
【化４】
2005511632.tif 000005
【００１０】
これまで薬剤として許可された唯一のカンナビノイドは伝統的なカンナビノイドのファミリーに属する。ドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）の一般名を有するΔ9−ＴＨＣは抗がん剤により誘発された悪心に対する使用のため、および、食欲刺激によるＡＩＤＳ患者における体重減少に対抗するために、商品名マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ(R)）の下に米国において登録されている。ナビロン（Ｎａｂｉｌｏｎｅ）はＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙにより開発された合成の誘導体（Ｃｅｓａｍｅｔ(R)）であり、癌化学療法により誘発された悪心および嘔吐の抑制に対してカナダ、英国およびアイルランド共和国において登録されている。
【００１１】
ＣＢ1およびＣＢ2受容体リガンドに関する薬理学的研究がＰｅｒｔｗｅｅ，Ｒ.Ｇ.，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）６：ｐｐ.６３５−６６４に開示されている。別の包括的な研究については例えばＢａｒｔｈ  Ｆ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９８）８（３）：ｐｐ.３０１−３１３；Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（２０００）９（７）：ｐｐ.１５５３−１５７１；Ｇｏｙ，Ｐ．；Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（１０）：ｐｐ.１５２９−１５３８並びにこれらにおいて引用されている参考文献に開示されている。
【００１２】
Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔのＷＯ０１／３２１６９はＣＢ２受容体に対して作用する特異的な化合物の投与による、とりわけ疼痛、胃腸障害および自己免疫疾患を治療または予防するための医薬組成物を開示している。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はそこに記載される化合物の試験の対象となった一疾患である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制して逆流を予防するための新しい方法を発見することであった。より詳しくは、本発明の目的は胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を治療するための新しい進歩した方法、並びに、乳児における反流のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のための新しい進歩した方法を発見することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
今回、意外にも、カンナビノイド受容体アゴニストを一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制のため、更には胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療のために使用することができることがわかった。
従って、本発明は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
【００１５】
本発明の別の特徴は逆流の予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。反流の効果的な管理は反流胃内容物の吸入による肺疾患の予防並びに治癒の重要な方法である。即ち、本発明の更に別の特徴は反流の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
【００１６】
乳児における反流の効果的な管理は反流胃内容物の吸入による肺疾患の予防並びに治癒、および、とりわけ摂取した栄養の過剰な損失による生育の障害の管理のための重要な方法である。即ち、本発明の更に別の特徴は乳児の反流の治療のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
【００１７】
本発明の別の特徴は生育の障害（ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｒｉｖｅ）の管理のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は肺疾患の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。治療すべき肺疾患はとりわけ、反流胃内容物の吸入によるものである。
【００１８】
本発明の別の特徴は逆流関連喘息のような喘息の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は慢性喉頭炎の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニストの製薬上および薬理学的に有効な量を一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制が必要な対象に投与することによる該抑制方法である。
【００１９】
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を逆流の予防が必要な対象に投与することによる、該予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療が必要な対象に投与することによる、該治療方法である。
【００２０】
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を乳児における反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。
【００２１】
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を肺疾患の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。治療すべき肺疾患はとりわけ反流胃内容物の吸入によるものである。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を生育の障害の管理が必要な対象に投与することによる、該管理方法である。
【００２２】
本発明の更に別の特徴は、逆流関連喘息のような喘息の治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、慢性喉頭炎の治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、上記した適応症の何れか１つにおけるＣＢ１受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。本発明のまた更に別の特
徴は、上記した適応症の何れか１つにおけるＣＢ２受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
【００２３】
本発明の目的のためには、「アゴニスト」という用語は完全アゴニスト並びに部分アゴニストを含むものとし、「部分アゴニスト」とはカンナビノイド受容体を完全ではないが部分的に活性化させることができる化合物とする。
【００２４】
「カンナビノイド受容体アゴニスト」という用語は、本明細書においては、完全なカンナビノイド受容体アゴニストまたは部分カンナビノイド受容体アゴニストのみならず、間接的なカンナビノイド受容体アゴニストも含むものとする。「間接的なカンナビノイド受容体アゴニスト」とは、本明細書においては、酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）並びに酵素アナンダミドトランスポーター（ＡＮＴ）に対する阻害剤を意味するものとする。ＡＮＴまたはＦＡＡＨに対する阻害剤は、カンナビノイド受容体におけるエンドカンナビノイドの濃度を増大させることによる間接的なカンナビノイド受容体アゴニストとして有用であり、このため、ＴＬＥＳＲの抑制のために有用である。
【００２５】
「ＴＬＥＳＲ］、即ち、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）という用語は、本明細書においては、Ｍｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ.，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ.，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ.，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ.，Ｄｅｎｔ，Ｊ.，１９９５；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９，ｐｐ.６０１−６１０に従って定義されるものである。
【００２６】
「逆流」という用語は機械的障壁がある時点において一時的に消失するために胃から食道内に液体が進入することができることとして定義される。
「ＧＥＲＤ］、即ち、胃食道逆流疾患という用語はｖａｎ  Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ.，Ｓｍｏｕｔ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ.，２０００；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ'ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，ｐｐ.７５９−７７４に従って定義される。
【００２７】
「反流（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）」という用語は、未消化の食物および胃液の排除として定義される。
「肺疾患」という用語は肺の正常な機能からの何らかの逸脱またはその何らかの障害として定義される。
「喉頭炎」という用語は喉頭の炎症、のどの乾燥と痛み、声枯れ、咳および嚥下障害を伴った症状として定義される。「慢性」という用語は長時間持続するものとして定義される。
【００２８】
喘息はぜん鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳の周期的発作を特徴とする気道の炎症性障害である。「逆流関連喘息」とは、Ｒｉｃｈｔｅｒ；Ｊ．Ｅ．２０００；Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ：Ｔｈｅ  Ｔｗｏ  Ａｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｒｅｌａｔｅｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１０８（４Ａ），ｐｐ.１５３Ｓ−１５８Ｓに従って定義される。
【００２９】
本発明の１つの特徴において、本発明に従って使用されるカンナビノイド受容体アゴニストは約４〜２４時間の効果持続時間を有する。「持続時間」という用語は、作用が発生じた時間から計測されなくなった時間までの時間として定義される。
【００３０】
本発明の範囲に含まれるものは、特に、カンナビノイド受容体アゴニストの４種の主要な化学的範疇に属するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。即ち、エイコサノ
イドおよびその類縁体；伝統的カンナビノイドおよびその類縁体；非伝統的カンナビノイドおよびその類縁体；およびアミノアルキルインドールカンナビノイドおよびその類縁体が本発明において特に有用である。
【００３１】
カンナビノイド（ＣＢ）受容体に対する作動性、間接的または部分的に作動性の親和性を有するため本発明において有用である特定の化合物の例は以下の化合物である。
【００３２】
Ｉ）エイコサノイドＣＢ受容体アゴニスト：
・アナンダミド（例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）、即ち下記式：
【化５】
2005511632.tif 000006
の化合物；
・エイコサ−５,８,１１,１４−テトラエン酸（２−クロロ−エチル）−アミド、別名、アラキドニル−２’−クロロエチルアミド（ＡＣＥＡ、例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）；
・エイコサ−５,８,１１,１４−テトラエン酸シクロプロピルアミド、別名、アラキドニルシクロプロピルアミド（ＡＣＰＡ、例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）。
【００３３】
II）伝統的ＣＢ受容体アゴニスト：
・Δ9−ＴＨＣ（Δ9−テトラヒドロカンナビノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより販売）、即ち化学名として６,６,９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ,７,８,１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールを有する下記式：
【化６】
2005511632.tif 000007
の化合物並びにエナンチオマー（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール［（−）−Δ9−ＴＨＣ）］；および、
・（−）−（Ｒ，Ｒ）−６,６−ジメチル−（１,１−ジメチルヘプチル）−１−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｄ］ピラン,［１１−ヒドロキシ−Δ8−ＴＨＣ−ジメチルヘプチル］、別名、ＨＵ−２１０（例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）。
【００３４】
III）非伝統的ＣＢ受容体アゴニスト：
・ＣＰ５５,９４０、即ち、化学名５−（１,１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）および化学構造：
【化７】
2005511632.tif 000008
を有する化合物；および、
・（−）−（６Ｓ,６ａＲ,９Ｒ,１０ａＲ）−５,６,６ａ,７,８,９,１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１,９−フェナントリジンジオール１−アセテート、別名Ｌ−ナントラドール（ＣＰ５０,５５６）。
【００３５】
IV）アミノアルキルインドールＣＢ受容体アゴニスト：
・ＷＩＮ５５,２１２−２（例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）、即ち下記の化学構造：
【化８】
2005511632.tif 000009
を有し、化学名（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３,４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノンを有する化合物；および、
・Ｌ−７６８,２４２、即ち化学名（２,３−ジヒドロ−フェニル）−［５−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−イル］−メ
タノンおよび下記の化学構造：
【化９】
2005511632.tif 000010
を有する化合物。
【００３６】
本発明の別の特徴においても有用であるものは、ＷＯ０１／３１１６９；ＷＯ９９／５１５６０；ＥＰ０８６０１６８；ＷＯ９７／００８６０；ＷＯ０１／３２１６９に開示されているカンナビノイド受容体アゴニスト、例えば化合物ＨＵ−３０８；ＷＯ０１／２８４９７、例えば化合物ＡＭ１７０３；ＷＯ０１／７４７６３；ＷＯ０１／２９００７；ＷＯ０１／２８５５７に記載のものである。本発明において有用な別のカンナビノイド受容体アゴニストはＷＯ９７／２９０７９に開示されている化合物、例えば下記式：
【化１０】
2005511632.tif 000011
のアリールアミド；
ＷＯ９８／４１５１９に開示されている化合物、例えば下記式：
【化１１】
2005511632.tif 000012
のピラゾール；
下記構造：
【化１２】
2005511632.tif 000013
のキノリン；
ＷＯ９８／３７０６１；およびＷＯ００／１０９６７に開示されている化合物、そのうち特に、アリールスルホンアミド：
【化１３】
2005511632.tif 000014
である。
【００３７】
本発明において有用な更に別の化合物は、Ｆ．Ｂａｒｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９８８）８（３）：ｐｐ.３０１−３１３に開示されているカンナビノイド受容体アゴニスト；およびＰ．Ｇｏｙａ ＆ Ｎ．Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（１０）：ｐｐ.１５２９−１５３８に開示されているカンナビノイド受容体アゴニストである。上記した特定のカンナビノイド受容体アゴニスト並びに上記した公開された特許出願の何れか１つに開示されているカンナビノイド受容体アゴニストは参照により本明細書に組み込まれる。上記列挙したカンナビノイド受容体アゴニストは一例であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
本発明において有用な間接的カンナビノイド受容体アゴニストの例は、化合物ＡＭ３７４（例えばＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより販売）およびＡＭ４０４（例えばＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.より販売）：
【化１４】
2005511632.tif 000015
である。
【００３９】
カンナビノイド受容体アゴニストの製薬上許容しうる塩の使用もまた本発明の範囲に包含される。このような塩は例えば塩酸のような無機酸で形成した塩；ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；またはカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩である。
【００４０】
カンナビノイド受容体アゴニストの光学異性体の使用もまた本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子を有するカンナビノイド受容体アゴニストはキラル化合物であり、そして不斉原子の存在に応じて、カンナビノイド受容体アゴニストは異性体の混合物、特にラセミ混合物の形態、または特定のエナンチオマーのような純粋な異性体の形態で存在してよい。
【００４１】
医薬組成物
臨床用途のためには、カンナビノイド受容体アゴニストは本発明に従って経口投与用の医薬組成物に製剤される。また、直腸投与、非経口投与または何らかの他の投与経路も製剤分野の当業者は用いてよい。即ちカンナビノイド受容体アゴニストは製薬上および薬理学的に許容しうる担体またはアジュバント少なくとも１種を用いて製剤してよい。
本発明により経口投与用の医薬組成物を製造するに際しては、製剤すべきカンナビノイド受容体アゴニストを固体で粉末の成分、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または、他の適当な成分、並びに、錠剤崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合する。次に混合物を処理して顆粒とするか圧縮成型して錠剤とする。
【００４２】
ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物油、脂肪または他の適当なソフトゼラチンカプセル用のベヒクルの混合物を含有するカプセルを用いて調製してよい。ハードゼラチンカプセルは乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体粉末成分と組み合わせて活性化合物を含有してよい。
【００４３】
直腸投与用の用量単位は、（ｉ）中性の脂肪基剤と混合した活性物質を含有する座剤の形態；（ii）植物油、パラフィン油、または他の適当なゼラチン直腸用カプセル用のベヒクルとの混合物中に活性物質を含有するゼラチン直腸用カプセルの形態；（iii）調製済みのマイクロ浣腸剤の形態；または（iv）投与直前に適当な溶媒で希釈再調製するための乾燥マイクロ浣腸製剤の形態に製造してよい。
【００４４】
経口投与用の液体製剤は活性化合物および糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリプロピレングリコールの混合物よりなる製剤の残余成分を含む溶液、シロップまたは懸濁液の形態に製造してよい。所望によりこのような液体組成物は着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃厚化剤を含有してよい。経口投与用の液体組成物はまた使用前に適当な溶媒で希釈再調製する乾燥粉末形態に製造してよい。
【００４５】
非経口投与用の溶液は製薬上許容しうる溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製してよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してよく、そしてアンプルまたはバイアルの形態の単位用量に分注する。非経口投与用の溶液はまた使用直前に適当な溶媒で希釈再調製する乾燥組成物として製造してもよい。
【００４６】
本発明の１つの特徴において、カンナビノイド受容体アゴニストは患者の症状の重症度に応じて一日当たり１回または２回投与してよい。カンナビノイド受容体アゴニストの典型的な一日当たり用量は０.１〜５００ｍｇの範囲（０.１および５００ｍｇを含む）にあり、例えば０.１〜１００ｍｇであってよいが、これは投与経路、患者の年齢および体重、並びに患者の症状の重症度のような種々の要因に応じて変化する。
【００４７】
生物学的評価
ＴＬＥＳＲに対して活性を有する化合物のスクリーニング
パブロフのスリング内に直立できるように訓練された雌雄の成熟ラブラドールレトリバーを用いる。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、イヌを完全に回復させた後に如何なる実験も行う。
【００４８】
運動性の測定
要約するに、水を自由摂取させながら約１７時間絶食させた後、多重管腔のスリーブ／
横穴の組立品（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を食道フィステルを通して導入することにより、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道の圧力を測定する。組立品には低コンプライアンスのマノメーター灌流ポンプ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて灌流する。空気灌流管を口腔の方向に通じ、嚥下を測定し、アンチモン電極でＬＥＳ上方３ｃｍのｐＨをモニタリングする。全てのシグナルを増幅し、１０Ｈｚでパーソナルコンピューター上に取得する。
【００４９】
絶食時の胃／ＬＥＳ第III期運動活動性が無いベースライン計測値が得られた時点で、プラセボ（０.９％ＮａＣｌ）または被験化合物を前足静脈に静脈内投与する（ｉ.ｖ.，０.５ｍｇ／ｋｇ）。静脈内投与後１０分に、栄養食餌（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、ｐＨ３.０）を最終容量３０ｍｌ／ｋｇで１００ｍｌ／分で組立品の中央管腔を通して胃内に注入する。食餌直後に、空気を４０ｍｌ／分で通気する。栄養注入開始から通気終了までの実験時間は４５分間である。この手順はＴＬＥＳＲを誘発する信頼性のある手段であることが確認されている。
【００５０】
ＴＬＥＳＲは＞１mmＨｇ／ｓの速度の下部食道括約筋圧力の低下（胃内圧力との比較による）として定義される。弛緩はその発生前２秒以内に先行して喉頭シグナルがあってはならず、これがあった場合には弛緩は嚥下誘導と分類される。ＬＥＳと胃の間の圧力の差は２mmＨｇより小さいものとし、完全な弛緩の期間は１秒より長いものとする。
【実施例】
【００５１】
〔実施例１〕
Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｕ.Ｋ.）より購入したアミノアルキルインドールカンナビノイドＷＩＮ５５,２１２−２を上記した試験モデルに従って雌雄の成熟ラブラドールレトリバーに対して試験した。
ＴＬＥＳＲの回数の抑制は各イヌの５回の先行対照実験に対して計算し、以下の表１に示す結果が得られた。
【００５２】
【表１】
2005511632.tif 000016
【００５３】
〔実施例２〕
アミノアルキルインドールカンナビノイドＬ−７６８,２４２をＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｒ＆Ｄ  Ｍｏｌｎｄａｌ、ＳｗｅｄｅｎにおいてＢｉｏｏｒｇ. ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.(１９９６)；Ｖｏｌ.６，Ｎｏ.１９，ｐｐ.２２６３−２２６８に記載の操作法に従って合成し、上記実施例１に記載の通り試験した。
ＴＬＥＳＲの回数の抑制は各イヌの５回の先行対照実験に対して計算し、以下の表２に示す結果が得られた。
【００５４】
【表２】
2005511632.tif 000017
【００５５】
〔実施例３〕
ピラゾールＳＲ１４１７１６Ａ（ＣＢ１拮抗剤）をＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｒ＆Ｄ  Ｍｏｌｎｄａｌ、ＳｗｅｄｅｎにおいてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．(１９９５)；Ｎｏ.１５，ｐｐ １５４９−１５６０に記載の操作法に従って合成し、上記実施例１に記載の通り試験した。
ＴＬＥＳＲの回数の促進は各イヌの５回の先行対照実験に対して計算し、以下の表３に示す結果が得られた。
【００５６】
【表３】
2005511632.tif 000018
【００５７】
上記実施例３の結果はＴＬＥＳＲのエンドカンナビノイド媒介抑制の緊張活性を示しており、このことは間接的カンナビノイドアゴニスト（ＦＡＡＨおよびＡＮＴの阻害剤）がＴＬＥＳＲの抑制に有用であり、即ち、ＧＥＲＤの治療に有用であることを示唆している。
上記実施例１〜３に示した結果はカンナビノイド受容体アゴニストがＴＬＥＳＲの抑制のため、そしてその結果、ＧＥＲＤの治療のために有用であることを示している。
【国際調査報告】
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2005511632.tif 000024
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