(57)【要約】【課題】  信号ベースのアナライザの較正と保守を目的とする方法であって、非侵襲的サンプリングの部位から離れた部位において取得される侵襲的基準試料に基づいて較正することに起因する、正確性と精度に対するマイナスの影響に対処する方法を提供すること。【解決手段】  非侵襲的または埋め込み型のブドウ糖アナライザを較正するための方法は、代替侵襲的ブドウ糖定量または非侵襲的ブドウ糖定量のいずれかを利用して、非侵襲的または埋め込み型のブドウ糖アナライザを較正する。較正において代替侵襲的ブドウ糖定量または非侵襲的ブドウ糖定量を使用することによって、較正モデルに組み込まれる、サンプリング方法に起因する誤差と時間的および空間的な変動とを最小にすることができる。さらなる方法は、非侵襲的ブドウ糖定量および代替侵襲的ブドウ糖定量と、従来の侵襲的ブドウ糖定量との間の統計的な相関関係を利用して、非侵襲的ブドウ糖濃度または代替侵襲的ブドウ糖濃度を従来の侵襲的ブドウ糖濃度に調整する。この方法は、観察される基質を反映するブドウ糖定量とアナライザによって測定される変数とに基づいてより正確に較正するための手段を提供する。ブドウ糖アナライザでは、非侵襲的アナライザに組み込まれている較正モデルの較正、検証、適合化、および安全性チェックを目的として、侵襲的フィンガースティック計測器が非侵襲的ブドウ糖アナライザに結合されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非侵襲的ブドウ糖アナライザの較正における誤差を制御する方法であって、
被験者の身体から代替サンプリング部位において一つ以上の非侵襲的信号を収集するステップと、
組織基質が当該代替サンプリング部位における組織基質に実質的に同じかまたは同等である代替基準測定部位において、各非侵襲的信号に対応する代替基準ブドウ糖測定値を、当該身体から求めるステップと、
以下のいずれかのステップ、すなわち、
当該一つ以上の非侵襲的信号と当該基準ブドウ糖測定値とを利用して、当該ブドウ糖アナライザを較正するステップ、
当該一つ以上の非侵襲的信号と当該基準ブドウ糖測定値とを利用して、当該ブドウ糖アナライザを保守するステップ、
とを有する、方法。
【請求項２】
当該対応する基準測定値が、代替侵襲的測定値または非侵襲的測定値のいずれかを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
代替基準ブドウ糖測定値を求める当該ステップが、
ランセット、
レーザー穿孔装置、
電流印加、
吸引装置、
のいずれかを利用して侵襲的基準ブドウ糖測定値を求めるステップを有する、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
当該侵襲的基準ブドウ糖測定値を求める当該ステップが、生物試料セットを利用するステップを有する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
当該生物試料セットが、
血液試料セット、
間質液試料セット、
選択的にサンプリングされた間質液試料セット、
各試料が、血液と、間質液と、選択的にサンプリングされた間質液との混合物である、試料セット、
のいずれかを有する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
当該非侵襲的基準測定値が、
生体インピーダンスの読みの基準セット、
ラマンスペクトルの基準セット、
蛍光スペクトルの基準セット、
紫外スペクトルの基準セット、
可視スペクトルの基準セット、
近赤外スペクトルの基準セット、
赤外スペクトルの基準セット、
の一つを有する、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
当該代替サンプリング部位と当該代替基準測定部位のそれぞれが、
頭部、
耳たぶ、
目、
舌、
胴部、
腹部領域、
腕、
上腕、
前腕、
前腕の掌側、
前腕の背側、
手掌領域
脚、
太腿、
ふくらはぎ、
足裏領域、
の一つを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
当該代替サンプリング部位と当該代替基準測定部位のそれぞれが、前腕を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
当該基準領域が、当該サンプリング領域から約3インチ以内である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
当該基準領域が、当該第一領域に対する当該身体の反対側の位置の約3インチ以内である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
較正する当該ステップが、
部分最小二乗分析を実行するステップ、
主成分回帰分析を実行するステップ、
ニューラルネットワーク分析を実行するステップ、
のいずれかを有する、
請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
当該一つ以上の非侵襲的信号が、
一連の透過式測定値、
一連の半透過式測定値、
一連の拡散反射式測定値、
のいずれかを有する、
請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
当該一つ以上の非侵襲的信号が、
生体インピーダンスの読みの基準セット、
ラマンスペクトルの基準セット、
蛍光スペクトルの基準セット、
紫外スペクトルの基準セット、
可視スペクトルの基準セット、
近赤外スペクトルの基準セット、
赤外スペクトルの基準セット、
のいずれかを有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
当該近赤外スペクトルのセットが、1100〜2500 nmから集められる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
予測用非侵襲的信号を収集するステップと、
当該予測用非侵襲的信号と当該較正済みのブドウ糖アナライザとに基づいてブドウ糖濃度を予測するステップと、
をさらに有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
予測用非侵襲的信号を収集する当該ステップが、
当該頭部、
当該耳たぶ、
当該目、
当該舌、
当該胴部、
当該腹部領域、
当該腕、
当該上腕、
当該前腕、
当該前腕の掌側、
当該前腕の背側、
当該手掌領域
当該脚、
当該太腿、
当該ふくらはぎ、
当該足裏領域、
の一つを有する、当該身体の予測用領域において実行される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
当該予測用非侵襲的信号を収集する当該ステップが、
透過式測定、
半透過式測定、
拡散反射式測定、
の一つを有する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
当該予測用非侵襲的信号が、
生体インピーダンスの読み、
ラマンスペクトル、
蛍光スペクトル、
紫外スペクトル、
可視スペクトル、
近赤外スペクトル、
赤外スペクトル、
の一つを有する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
当該近赤外スペクトルが、1100〜2500 nmから集められる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
当該予測用領域が、当該前腕である、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
保守する当該ステップが、
ブドウ糖の較正を保守するステップ、
較正を調整するステップ、
偏り補正を実行するステップ、
較正割り当てを生成するステップ（参考特許文献は本文内）、
検証を実行するステップ、
品質保証手順を実行するステップ、
品質管理手順を実行するステップ、
のいずれかを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
サンプリングに関連する、血糖測定値の差を考慮する方法であって、
ブドウ糖測定値セットの間の関係をモデル化する変形を確立するステップであって、各セットが、異なる方式において収集された試料を含んでいる、前記ステップと、
以降の測定値を当該変形に従って変換するステップと、
を有する、方法。
【請求項２３】
当該ブドウ糖測定値セットが、代替侵襲的測定値セットと従来の侵襲的測定値セット、または、非侵襲的測定値セットと従来の侵襲的測定値セット、のいずれかを有する、請求項23に記載の方法。
【請求項２４】
当該関係が、
大きさの差、
遅延、
位相の差、
幅の差、
のいずれかを含んでいる、請求項24に記載の方法。
【請求項２５】
当該変形が、アルゴリズムとして具体化されており、当該アルゴリズムが、
測定値セットを当該大きさの差で除するステップ、
測定値セットから当該遅延を減じるステップ、
測定値セットから当該位相の差を減じるステップ、
代替侵襲的ブドウ糖濃度セットを当該幅の差によって調整するステップ、
のいずれかを有する、請求項25に記載の方法。
【請求項２６】
当該測定値セットが、炭水化物の負荷後の定期的な検査時に生成される、請求項23に記載の方法。
【請求項２７】
以降の測定値が、
一つの測定値、
測定値セット、
のいずれかを含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
以降の測定値を変換する当該ステップが、
従来の侵襲的測定値と代替侵襲的測定値との間で変換を行うステップ、
代替侵襲的測定値に基づく較正から予測される非侵襲的測定値と、従来の侵襲的測定値との間で変換を行うステップ、
のいずれかを有する、請求項22に記載の方法。
【請求項２９】
生体内組織検体を測定するための装置であって、
当該組織検体の非侵襲的測定値を生成するように構成されている第一コンポーネントと、
当該組織検体の侵襲的基準測定値を生成するように構成されている第二コンポーネントであって、当該第一および第二コンポーネントが電磁的に結合されている、前記第二コンポーネントと、
当該基準測定値を使用して当該装置の較正を最適化するための手段と、
を有する、装置。
【請求項３０】
当該組織検体が、ブドウ糖を有する、請求項29に記載の装置。
【請求項３１】
当該第二コンポーネントが、
代替侵襲的ブドウ糖アナライザ、
従来の侵襲的ブドウ糖アナライザ、
の一方を有する、請求項30に記載の装置。
【請求項３２】
当該測定値のいずれかを格納するためのメモリ手段、
をさらに有する、請求項30に記載の装置。
【請求項３３】
当該較正を最適化するための当該手段が、
当該較正を最適化することを目的としかつ当該メモリ手段に具体化されているコンピュータプログラム手段と、
当該プログラム手段を実行するように構成されている処理要素と、
を有する、請求項32に記載の装置。
【請求項３４】
当該プログラム手段が、
当該装置の較正、
偏り補正、
のいずれかを調整するための第二較正を使用するためのプログラム手段を含んでいる、請求項33に記載の装置。
【請求項３５】
当該第二較正が、
較正割り当て、
検証、
品質保証手順、
品質管理手順、
のいずれかにおいて利用される、請求項34に記載の装置。
【請求項３６】
当該第一コンポーネントが、近赤外ブドウ糖アナライザを有する、請求項31に記載の装置。
【請求項３７】
当該第一コンポーネントと当該第二コンポーネントとが統合されている、請求項29に記載の装置。
【請求項３８】
当該第一コンポーネントと当該第二コンポーネントが、個別のユニットである、請求項29に記載の装置。
【請求項３９】
当該第一コンポーネントと当該第二コンポーネントが、無線式に電磁的に結合されている、請求項38に記載の装置。
【請求項４０】
当該第一コンポーネントと当該第二コンポーネントが、遠隔測定、赤外線信号、無線のいずれかによって無線式に電磁的に結合されている、請求項39に記載の装置。
【請求項４１】
較正の方法であって、
被験者の身体の第一領域からブドウ糖アナライザによってスペクトルを収集するステップと、
対のデータポイントの第一セットが作成されるように、当該被験者の身体の第二領域から対応する基準ブドウ糖濃度を生成するステップと、
対のデータポイントの第二セットが作成されるように、当該第一領域から基準信号の第二セットを収集し、当該基準信号の第二セットを当該スペクトルに関連付けるステップと、
当該対のデータポイントの第一セットからの対応する基準値と、当該対のデータポイントの第二セットからの対応する基準値との間の、ブドウ糖濃度の差を求めるステップと、
当該差に基づいて、対のスペクトルと当該第一セットからの基準ブドウ糖濃度との較正セットを選択するステップと、
を有する、較正の方法。
【請求項４２】
当該信号が、
代替侵襲的信号セット、
非侵襲的信号セット、
埋め込み型信号セット、
のいずれかを有する、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
当該非侵襲的信号セットが、近赤外スペクトルセットを有する、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
当該近赤外スペクトルセットが、約1150〜1850 nmの範囲内において収集される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
当該基準ブドウ糖濃度が、
従来の侵襲的ブドウ糖濃度の基準セット、
代替侵襲的ブドウ糖濃度の基準セット、
非侵襲的ブドウ糖濃度の基準セット、
のいずれかを有する、請求項41に記載の方法。
【請求項４６】
選択する当該ステップが、
ブドウ糖が安定している期間の間に当該対のデータポイントを選択するステップ、を有する、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
データポイントを選択する当該ステップが、10 %未満の差を選択するステップを有する、請求項41に記載の方法。
【請求項４８】
ブドウ糖濃度の当該差が減少するように、当該信号を収集する前に当該第一部位において循環を促進させるステップ、
をさらに有する、請求項41に記載の方法。
【請求項４９】
埋め込み型ブドウ糖アナライザの較正における誤差を制御する方法であって、
被験者の身体から埋め込み型ブドウ糖アナライザを使用して第一部位において一つ以上の信号を収集するステップと、
潅流の特性が当該第一部位と同じであるかまたは似ている基準測定部位において、当該信号のそれぞれに対応する基準ブドウ糖測定値を求めるステップと、
以下のいずれかのステップ、すなわち、
当該一つ以上の信号と当該基準ブドウ糖測定値とを利用して当該埋め込み型ブドウ糖アナライザを較正するステップと、
当該一つ以上の信号と当該基準ブドウ糖測定値とを利用して当該埋め込み型ブドウ糖アナライザを保守するステップ、
を有する、方法。
【請求項５０】
当該対応する基準測定値が、侵襲的測定値または非侵襲的測定値のいずれかを有する、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
代替基準ブドウ糖測定値を求める当該ステップが、
ランセット、
レーザー穿孔装置、
電流印加、
吸引装置、
のいずれかを利用して侵襲的基準ブドウ糖測定値を求めるステップを有する、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
当該侵襲的基準ブドウ糖測定値を求める当該ステップが、生物試料セットを利用するステップを有する、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
当該生物試料セットが、
血液試料セット、
間質液試料セット、
選択的にサンプリングされた間質液試料セット、
各試料が、血液と、間質液と、選択的にサンプリングされた間質液との混合物である、試料セット、
のいずれかを有する、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
当該非侵襲的基準測定値が、
生体インピーダンスの読みの基準セット、
ラマンスペクトルの基準セット、
蛍光スペクトルの基準セット、
紫外スペクトルの基準セット、
可視スペクトルの基準セット、
近赤外スペクトルの基準セット、
赤外スペクトルの基準セット、
の一つを有する、請求項50に記載の方法。
【請求項５５】
当該第一部位が、腹腔を有する、請求項49に記載の方法。
【請求項５６】
当該基準測定部位が、
頭部、
耳たぶ、
目、
舌、
胴部、
腹部領域、
腕、
上腕、
前腕、
前腕の掌側、
前腕の背側、
手掌領域
脚、
太腿、
ふくらはぎ、
足裏領域、
の一つに位置している、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
較正する当該ステップが、
部分最小二乗分析を実行するステップ、
主成分回帰分析を実行するステップ、
ニューラルネットワーク分析を実行するステップ、
のいずれかを有する、
請求項49に記載の方法。
【請求項５８】
当該一つ以上の信号が、
一連の透過式測定値、
一連の半透過式測定値、
一連の拡散反射式測定値、
のいずれかを有する、
請求項49に記載の方法。
【請求項５９】
当該一つ以上の非侵襲的信号が、
生体インピーダンスの読みのセット、
ラマンスペクトルセット、
蛍光スペクトルセット、
紫外スペクトルセット、
可視スペクトルセット、
近赤外スペクトルセット、
赤外スペクトルセット、
のいずれかを有する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
当該近赤外スペクトルセットが、1100〜2500 nmから収集される、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
予測用信号を収集するステップと、
当該予測用信号と当該較正済みのブドウ糖アナライザとに基づいてブドウ糖濃度を予測するステップと、
をさらに有する、請求項49に記載の方法。
【請求項６２】
予測用非侵襲的信号を収集する当該ステップが、腹腔を有する当該身体の予測用領域において実行される、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
当該予測用信号を収集する当該ステップが、
透過式測定、
半透過式測定、
拡散反射式測定、
の一つを有する、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
当該予測用信号が、
生体インピーダンスの読み、
ラマンスペクトル、
蛍光スペクトル、
紫外スペクトル、
可視スペクトル、
近赤外スペクトル、
赤外スペクトル、
の一つを有する、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
当該近赤外スペクトルが、1100〜2500 nmから集められる、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
保守する当該ステップが、
ブドウ糖の較正を保守するステップ、
較正を調整するステップ、
偏り補正を実行するステップ、
較正割り当てを生成するステップ（参考特許文献は本文内）、
検証を実行するステップ、
品質保証手順を実行するステップ、
品質管理手順を実行するステップ、
のいずれかを有する、請求項49に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、ブドウ糖アナライザの較正および保守に関する。より詳細には、本発明は、代替部位ブドウ糖定量を使用して、非侵襲的または埋め込み型ブドウ糖アナライザのアルゴリズム構築、較正、および/または品質管理を改良することに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、細胞内へのブドウ糖の摂取を助けるホルモンであるインスリンを適切に生成、利用できなくなる慢性病である。糖尿病の正確な原因はわかっていないが、遺伝的要因、環境的要因、肥満が関与しているようである。糖尿病は、三つの大きなカテゴリ、すなわち心臓血管疾患、網膜障害、神経障害の危険性を高める。糖尿病は、合併症として、心臓病および心臓発作、高血圧、腎臓病、神経障害（神経の障害および切断）、網膜障害、糖尿病性ケトアシドーシス、皮膚病、歯周病、インポテンス、胎児合併症のうちの一つ以上を併発することがある。糖尿病は、全世界の死亡および身体障害の主要な原因である。さらに、糖尿病は、耐糖能障害、高インスリン血症、低血糖症も含まれる一連のブドウ糖代謝障害のうちの一つに過ぎない。
【０００３】
糖尿病の有病率と傾向
糖尿病は、非常に一般的な病気である。世界保健機構（WHO）の推定では、現在、全世界で1.54億人が糖尿病に罹患している。先進国に住む糖尿病患者は5400万人である。WHOでは、糖尿病の患者数は2025年までに3億人に増えると推定している。米国では、1570万人、人口の5.9 %が糖尿病であると推定されている。米国内では、糖尿病と診断された成人の有病率が、1999年に6 %増加し、1990年から1998年の間では33 %増加した。すなわち、アメリカでは毎年約80万人が新たに糖尿病になっていることになる。米国の経済に対しての推定合計費  
【０００４】
用だけで、年間900億ドルを超えている（非特許文献２４）。
【０００５】
長期的な臨床研究では、血糖レベルを適切に制御することによって合併症の発症を大幅に低減させることができることが示されている。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照。
【０００６】
糖尿病管理の極めて重要な要素は、糖尿病患者が家庭環境の中で血糖レベルを自分でモニタリングすることである。しかしながら、現在のモニタリング手法では、分析前に皮膚を貫いて採血することの不便さと痛みのため、定期的に使用することが難しい。Diabetes Control and Complication Trial Research Groupの上記の文献を参照。この結果、ブドウ糖の非侵襲的測定法を開発することは、糖尿病管理にとって有益であるとされている。人工膵臓となるインスリン投与システムに最終的に結合される埋め込み型ブドウ糖アナライザの開発も進められている。
【０００７】
ブドウ糖測定の歴史、方法、技術
糖尿病の治療は、何段階かを経て進歩してきた。インスリン療法と家庭でのブドウ糖定量とを組み合わせた開発の結果として、糖尿病患者の生活が大幅に向上した。家庭でのブドウ糖定量も、一連の段階を経て進歩してきた。ブドウ糖の尿検査に代わり、侵襲的なフィンガースティック式ブドウ糖定量(invasive fingerstick glucose determinations)が普及したが、この方法は、より正確であるがいくらかの痛みも伴い、バイオハザードの可能性も存在する。代替部位ブドウ糖定量法が開発されたことにより、痛みの面はいくらか緩和されたが、潅流の良好な指先と良好ではない代替部位との間のブドウ糖の時間的および空間的な差異の結果として、新たな問題が生じうる。さらに、バイオハザードの問題もそのままである。現在の研究は、ブドウ糖定量に関連する痛みと体液性バイオハザードとを完全に排除する非侵襲的技術の開発に焦点を当てて進められている。また、ブドウ糖定量とインスリン投与の両方を組み込んでおり、結果的に人工膵臓を実現する埋め込み型またはフルループのシステム(full-loop systems)が、相当に進歩した。現在、血糖定量は、次の主要な四種類に分類することができる。
【０００８】
・  従来の侵襲的
・  代替の侵襲的
・  非侵襲的
・  埋め込み型
これらの測定形態が幅広く使用されていることと、文献によって専門用語の用法がやや異なることから、本文書における用語の用法を明確にするため、それぞれの測定形態に関する専門用語について以下に詳しくまとめておく。
【０００９】
医学分野においては、用語「侵襲的」は、慣習的には、一般にその目的を達成するために切断など少なくとも組織の外傷または損傷を伴う外科的な方法・手順に適用される。しかしながら、ブドウ糖定量の分野においては、この用語「侵襲的」は、非侵襲的に対するものとして定義される。「非侵襲的」は、ブドウ糖の測定を実行する目的で身体から試料または体液を採取しない、不変の信号に基づく方法を指す。従って、「侵襲的」は、身体から生物試料が採取されることを意味する。侵襲的ブドウ糖定量は、さらに二種類のグループに分けることができる。一つは、「従来の侵襲的」方法であり、身体、すなわち動脈、または静脈、指先もしくはつま先の毛細血管床から血液試料が採取される方法である。二番目は、「代替侵襲的」方法であり、動脈、静脈、指先もしくはつま先の毛細血管床以外の領域から、血液試料、または間質液、生物体液を採取する方法である。
【００１０】
1. 従来の侵襲的ブドウ糖定量
従来の（古典的な）侵襲的ブドウ糖定量には、三つの主カテゴリがある。最初の二つのカテゴリは、それぞれ、動脈または静脈から針で採取される血液を利用する。三番目のカテゴリは、指先またはつま先からランセットを通じて得られる毛細管血から成る。この方法は、過去20年にわたり、血糖を自己監視するための最も一般的な方法となっていた。
【００１１】
静脈または動脈からの採取手法とフィンガースティック手法によって採取された血液は、共通の手法を使用して分析される。ブドウ糖分析の手法としては、比色および酵素によるブドウ糖分析などの手法があげられる。最も一般的な、酵素に基づくブドウ糖アナライザでは、ブドウ糖酸化酵素を利用する。ブドウ糖酸化酵素は、下の式1によって示されているように、グルコノラクトンと過酸化水素とを生成するブドウ糖と酸素の反応の触媒として作用する。ブドウ糖定量の手法としては、試料のpHの変化、または過酸化水素の形成のいずれかによる、試料における酸素の減少に基づく手法が含まれる。多数の比色手法および電気式酵素手法では、開始試薬(starting reagent)として反応性生物をさらに利用する。例えば、過酸化水素は、白金の存在下で反応して水素イオン、酸素、および電流を生成するが、いずれの生成物も、式2のようにブドウ糖濃度を定量する目的で間接的に利用することができる。
【００１２】
ブドウ糖 + O2 → グルコノラクトン + H2O2        (1)
H2O2 → 2H+ + O2 + 2e-         (2)
注目される点として、THERASENSE FREESTYLE（THERASENSE社、カリフォルニア州アラメダ）など多数の代替部位手法では、指先またはつま先以外の領域から血液試料を採取する。これらの手法は、上述されている比色分析または酵素分析などの類似する化学分析が行われるが、指先またはつま先から血液試料が採取されない限りは、本文書においては従来の侵襲的ブドウ糖計測器とは称さない。しかしながら、同じ装置でも、試料部位として指先またはつま先からランセットによって血液を採取するのに利用される装置は、従来の侵襲的ブドウ糖アナライザである。
【００１３】
2. 代替侵襲的ブドウ糖定量
ブドウ糖濃度を定量する代替侵襲的方法がいくつかある。代替侵襲的ブドウ糖アナライザの第一のグループは、従来の侵襲的ブドウ糖アナライザとの類似点が多い。一つの類似点は、血液試料がランセットによって取得されることである。この形式の代替侵襲的ブドウ糖定量は、明らかに、静脈または動脈の血液を分析するには適さないが、毛細管血試料を採取する目的で利用できる。二番目の類似点は、上述した比色分析と酵素分析に似た化学的分析を用いて、血液試料が分析されることである。しかしながら、基本的な違いは、代替侵襲的ブドウ糖定量では、血液試料が指先またはつま先から採取されないことである。例えば、THERASENSE FREESTYLE計測器は、パッケージの説明によると、前腕から血液を採取して分析するのに利用することができる。これは、ランセット採血の位置に起因する、代替侵襲的ブドウ糖定量である。この第一グループの代替侵襲的方法は、ランセットによる採血をベースとしており、代替侵襲的定量と従来の侵襲的ブドウ糖定量との基本的な違いは、身体からの採取部位の位置である。その他の違いとしては、ランセットの規格、ランセットの貫通深さ、測定タイミング、採取される血液量などの要因と、酸素の分圧、高度、温度などの環境要因があげられる。この形式の代替侵襲的ブドウ糖定量では、試料は、手掌領域、または親指の付け根、前腕、上腕、頭部、耳たぶ、胴部、腹部領域、太腿、ふくらはぎ、足裏領域から採取される。
【００１４】
代替侵襲的ブドウ糖アナライザの第二グループは、試料採取の形態によって区別される。このグループのブドウ糖アナライザは、共通の特徴として、後から分析する目的で、生物試料を身体から取得するか、または皮膚の表面に処理を行ってランセットを利用せずに試料を集める。例えば、レーザー穿孔に基づくブドウ糖アナライザでは、光子のバーストまたは流れを利用して皮膚の表面に小さい穴を形成する。形成された穴の中には、相当な間質液の試料が集まる。その後のブドウ糖についての試料の分析は、形成された穴から試料が実際に取り出されるか否かにかかわらず、代替侵襲的ブドウ糖分析である。二番目の共通の特徴は、試料からブドウ糖を定量する目的で、デバイスとアルゴリズムが利用されることである。本文書においては、用語「代替侵襲的」には、間質液、全血、間質液と全血の混合物、選択的にサンプリングされた間質液などの生物試料を分析する手法も含まれる。選択的にサンプリングされた間質液の一例は、作成された試料が移動性の成分を完全には表していない採取体液である。この第二グループの代替侵襲的ブドウ糖アナライザの場合、サンプリングの部位として、手、指先、手掌領域、親指の付け根、前腕、上腕、頭部、耳たぶ、目、胸部、胴部、腹部領域、太腿、ふくらはぎ、足、足裏領域、つま先があげられる。代替侵襲的測定の試料収集の手法は多数あり、例えば、以下の手法である。
【００１５】
・  レーザー穿孔(Laser poration)：このシステムにおいては、一つ以上の波長の光子を皮膚に照射して、皮膚層に小さな穴を形成する。これにより、多数のサンプリング手法用として少量の間質液が利用可能になる。
【００１６】
・  電流印加：このシステムにおいては、皮膚に弱い電流を流して、間質液を皮膚から沁み出させる。
【００１７】
・  吸引：このシステムにおいては、皮膚の表面の局所領域に不完全真空を適用する。間質液が皮膚から沁み出し、これを集める。
【００１８】
上記の手法のすべてにおいて、分析される試料は間質液である。しかしながら、これら同じ手法のいくつかは、血液を採取する方式で皮膚に適用することができる。例えば、レーザー穿孔法を使用して、血液の小滴を得ることができる。本文書に説明されているように、指先またはつま先にランセットを使用しないで皮膚から生物試料を採取する手法は、代替侵襲的手法と称される。さらに、代替侵襲的システムのそれぞれでは、異なるサンプリング手法を使用し、結果的に、さまざまな組成で間質液が集められる。例えば、大きな蛋白質は皮膚中で遅れることがあり、より小さく拡散性の大きい要素を優先的にサンプリングすることができる。これにより、様々な検体および干渉物質(interferent)濃度の試料が集められる。別の例として、全血と間質液の混合物を収集することができる。これらの手法は組み合わせて利用することができる。例えば、SOFT-TACT（SOFTSENSEとしても知られている）（ABBOT LABORATORIES社、イリノイ州アボットパーク）では、皮膚を吸引した後にランセットスティックを使用する。サンプリングの方法に違いはあるが、これらの手法は、間質液をサンプリングする代替侵襲的手法と称される。
【００１９】
文献によっては、代替侵襲的手法が、代替部位ブドウ糖定量、または最小侵襲的手法と称されている。最小侵襲的という専門用語は、試料を集める方法に由来している。本文書に説明されているように、たとえ1/4マイクロリットルでも血液または間質液を採取する代替部位ブドウ糖定量は、先に定義されている代替侵襲的ブドウ糖定量手法とみなされる。代替侵襲的手法の例として、THERASENSE FREESTYLE（指先またはつま先でサンプリングを行わない場合）、GLUCOWATCH（CYGNUS社、カリフォルニア州レッドウッドシティ）、ONE TOUCH ULTRA（LIFESCAN社、カリフォルニア州ミルピタス）、および同等の手法があげられる。
【００２０】
代替侵襲的手法によって集められた生物試料は、様々な手法を用いて分析することができる。そのうち最も一般的な手法を以下に示す。
【００２１】
・  従来手法：血清、または血漿、全血のブドウ糖濃度を測定するのに利用される手法のほとんどは、修正を加えることで、間質液量を分析することができる。これらの手法には、電気化学手法、電気式酵素手法、比色手法が含まれる。例えば、上述されている酵素手法と比色手法は、間質液試料のブドウ糖濃度を定量するために使用することもできる。
【００２２】
・  分光光度法：生物試料におけるブドウ糖濃度を定量するための手法として、分光光度技術を利用する方法が多数開発されてきた。この手法には、ラマン分光法、蛍光分光法のほか、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nmまたは14,286〜4000 cm-1）、赤外線（2500〜14,285 nmまたは4000〜700 cm-1）］を使用する手法があげられる。
【００２３】
本文書において使用されているように、用語「侵襲的ブドウ糖アナライザ」は、従来の侵襲的ブドウ糖アナライザと代替侵襲的ブドウ糖アナライザの両方を含む。
【００２４】
3. 非侵襲的ブドウ糖定量
ブドウ糖を定量するための非侵襲的手法は、多数存在する。この手法には幅広いバリエーションがあるが、少なくとも二つの共通のステップを持つ。第一に、生物試料を採取することなく、装置を利用して身体から信号を取得する。第二に、アルゴリズムを利用して、この信号をブドウ糖定量値に変換する。
【００２５】
非侵襲的ブドウ糖定量の一つのタイプは、スペクトルに基づく。一般には、非侵襲的装置は、何らかの形式の分光法を利用して、身体からの信号またはスペクトルを取得する。利用される分光手法として、以下に限定されないが、ラマン分光法、蛍光分光法のほか、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nmまたは14,286〜4000 cm-1）、赤外線（2500〜14,285 nmまたは4000〜700 cm-1）］を利用する手法があげられる。拡散反射形態における非侵襲的ブドウ糖定量の範囲は、約1100〜2500 nm、またはこの中の部分的な範囲である。非特許文献２３を参照。注意すべき重要な点として、これらの手法は、調べる試料が人の身体から取得された生物試料ではなく、人の身体の「現位置」(in-situ)の部分であるということにおいて、上記に挙げた従来の侵襲的手法と代替侵襲的手法とは異なる。
【００２６】
一般に、非侵襲的データを収集する目的には、透過型、半透過型(transflectance)、および/または拡散反射型という三つの形態が利用される。例えば、集められる信号は、一般には、光またはスペクトルから成り、指先など身体の領域を透過する、または拡散反射する、または半透過する。この場合、半透過型とは、入射点または入射領域において収集する（拡散反射型）のではなく、また、試料の反対側で収集する（透過型）のでもなく、透過型の収集領域と拡散反射型の収集領域の間の身体上の位置において収集することを指す。例えば、半透過型の光は、指先または前腕のある領域に入射し、利用される波長に応じて一般には0.2〜5 mmまたはそれ以上離れた別の領域から出る。従って、水の吸光度が最大である1450 nmまたは1950 nm付近の光など、身体によって強く吸収される光は、放射方向に少しだけずれた位置において(after a small radial divergence)収集する必要があり、1300、または1600、2250 nm付近の光など、水の吸光度が弱い光は、入射光子から放射方向により大きくずれた位置または半透過した位置において収集することができる。
【００２７】
非侵襲的手法は、測定部位として指先を使用することに限定されない。非侵襲的測定を行うための代替部位としては、手、指、手掌領域、親指の付け根、前腕、前腕の掌側、前腕の背側、上腕、頭部、耳たぶ、目、舌、胸部、胴部、腹部領域、太腿、ふくらはぎ、足、足裏領域、つま先があげられる。注意すべき重要な点として、非侵襲的手法は、分光法に基づく必要はない。例えば、生体インピーダンス計測器を非侵襲的デバイスとして考えることができる。本発明の文脈内では、皮膚を貫通することなく身体からの信号を読み取って生物試料を収集するデバイスは、非侵襲的ブドウ糖アナライザと称される。例えば、生体インピーダンス計測器は非侵襲的デバイスである。
【００２８】
代替基準方法は、指先またはつま先以外の身体上の位置において行われる基準定量である。代替基準測定には、代替侵襲的測定と代替部位非侵襲的測定の両方が含まれる。従って、代替部位非侵襲的測定は、指先とつま先を除く生理的部位において行われる非侵襲的測定である。
【００２９】
4. ブドウ糖定量用の埋め込み型センサー
ブドウ糖の定量を目的として身体内にブドウ糖センサーを埋め込む手法が多数存在する。これらの埋め込み型センサーを利用して、さらなる分析用に試料を収集する、あるいは、試料から直接的または間接的に読みまたは信号を取得することができる。埋め込み型ブドウ糖アナライザには、短期式と長期式の二つのカテゴリが存在する。
【００３０】
本文書に説明されているように、デバイスの一部が３時間以上一ヶ月未満の期間、皮膚を貫通するならば、そのデバイスまたは収集装置は少なくとも短期埋め込み型である。例えば、ウイック(wick)を皮下に挿入して夜間の間に試料を採取した後に取り除き、間質液のブドウ糖濃度を表すブドウ糖含有量を分析する場合、このウイックは短期埋め込み型と称される。同様に、３時間以上の期間にわたり皮膚の下に挿入されて、ブドウ糖の濃度またはレベルを直接的または間接的に示す信号を読み取るバイオセンサーまたは電極は、少なくとも短期埋め込み型デバイスと称される。逆に、ランセット、または印加電流、レーザー穿孔、吸引などの手法に基づく上述されているデバイスは、３時間と皮膚貫通のいずれの条件も満たしていないため、従来の侵襲的手法または代替侵襲的手法と称される。本文書に説明されているように、長期埋め込み型は、皮膚を貫通しかつ一ヶ月以上の期間にわたり使用しなければならないという基準によって、短期埋め込み型と区別される。長期埋め込み型は、何年にもわたり身体内に挿入されたままであることがある。
【００３１】
埋め込み型ブドウ糖アナライザは、幅広いバリエーションが存在するが、少なくともいくつかの共通する特徴を持つ。第一に、デバイスの少なくとも一部が皮膚を貫通する。多くの場合、デバイス全体が身体内に埋め込まれる。第二に、この装置は、身体の試料、または身体内のブドウ糖濃度に直接的または間接的に関連する信号のいずれかを取得する目的で利用される。埋め込み型デバイスが試料を収集する場合、身体から取り除いた後に、試料から読みまたは測定値を収集することができる。これに代えて、身体内に存在している状態で、デバイスに読みまたは信号を身体内から送信させる、あるいは、読みまたは信号をインスリン投与などの目的に利用することができる。第三に、信号を、直接的または間接的にブドウ糖濃度に関係付けられる読みに変換する目的で、アルゴリズムが使用される。埋め込み型アナライザは、一つ以上の様々な体液または組織からの信号を読み取ることができ、この場合の体液または組織としては、以下に限定されないが、動脈血、静脈血、毛細管血、間質液、選択的にサンプリングされた間質液をあげることができる。また、埋め込み型アナライザは、皮膚組織、脳脊髄液、器官組織から、あるいは静脈または動脈を通じてブドウ糖情報を収集することもできる。例えば、埋め込み型ブドウ糖アナライザは、腹腔の中、または動脈の中、筋肉の中、あるいは肝臓または脳などの器官の中に、経皮的に(transcutaneously)配置することができる。埋め込み型ブドウ糖センサーは、人工膵臓の一つのコンポーネントとすることができる。
【００３２】
埋め込み型ブドウ糖モニターの例を以下に示す。一つの例であるCGMS（連続的ブドウ糖モニタリングシステム）は、オープンフロー微小潅流(open-flow microperfusion)に基づく一連のブドウ糖モニターである。非特許文献４を参照。別の例では、バイオセンサーと電流滴定式センサーを有する埋め込み型センサーを利用する。非特許文献５を参照。さらに別の例は、MINIMED CGMS（MEDTRONIC社、ミネソタ州ミネアポリス）である。
【００３３】
関連技術の説明
指先と代替サンプリング位置において測定されるブドウ糖濃度
多くの文献では、代替部位ブドウ糖濃度はフィンガースティック式ブドウ糖定量と同等であることを主張している。以下にいくつかの例について要約しておく。
【００３４】
Szutsらは、腕と指先とにおけるブドウ糖濃度の測定可能な生理学的差異を求めることができるが、これらの差異は、たとえ差が測定された被験者においても臨床的に有意でないことが判明したと結論している。非特許文献６を参照。
【００３５】
Leeらは、食後二時間後の患者検査では、前腕と指先のブドウ糖濃度の予測される差が小さいことを結論した。非特許文献７を参照。
【００３６】
Bennionらは、指先以外の代替部位計測器を利用する患者と、指先での従来のブドウ糖アナライザを利用する患者とで、HbA1Cの測定値に有意の差が存在しないと結論した。非特許文献８を参照。これは、前腕と指先のブドウ糖濃度が同じであることを間接的に示しているが、この研究には、痛みや検査の頻度など多数の追加要因が影響する。
【００３７】
Peledらは、前腕からの血液試料のブドウ糖モニタリングは、定常な血糖条件が予測されるときに適していることと、手掌の試料はあらゆる血糖状態において指先のブドウ糖定量と密接な相関関係を示すこととを結論した。非特許文献９を参照。
【００３８】
Jungheimらは、静脈に注入される高速作用型インスリン(fast acting insulin)を利用する研究に基づいて、高血糖と低血糖の検出における危険な遅延を回避するためには、腕におけるモニタリングは、モニタリング中の血糖濃度の急激な変化を排除できる状況に限定する必要があることを示唆した。非特許文献１０、
【非特許文献１１】を参照。この研究における静脈インスリンの使用は、生理的に極端な状況を生み出し、観察される差異に影響することが指摘された。
【非特許文献１２】を参照。
【００３９】
平衡手法：指先または代替位置から収集されるときにブドウ糖濃度が非常に類似しているとする複数の報告書が存在するが、サンプリングの直前に試料部位における局所的な潅流を増大させて値を釣り合わせるための、多数のサンプリング手法が推奨されている。以下に、これらの手法のいくつかを要約する。
【００４０】
圧力：一つのサンプリング方法では、ランセットによって試料を取得する前に局所的な潅流を増大させる目的で、サンプリング部位をこする、または圧力を印加する必要がある。この方法の一例は、血糖値アナライザFREESTYLE（前出のTHERASENSE社）である。
【非特許文献１３】、
【非特許文献１４】を参照。
【００４１】
加熱：局所的な試料部位に熱を加えることは、脈管系と皮膚組織との間の濃度を等しくするためのメカニズムとして提案されてきた。これによって毛細管を拡張して血流を良くすることができ、この結果として静脈と毛細管のブドウ糖濃度が釣り合う方向に移行する。これに代えて、ニコチン酸、メチルニコチンアミド、ミノキシジル、ニトログリセリン、ヒスタミン、カプサイチン、メンソールなどの血管拡張剤を利用して、局所的な血流を増加させることができる。特許文献１を参照。
【００４２】
真空：試料の収集前にサンプリング部位とその付近の皮膚に不完全真空を印加する方法も利用されてきた。皮膚を局所的に変形させることにより、表面付近の毛細管をより完全に血流で満たすことができる。非特許文献１５を参照。例えば、ABBOT LABORATORIES社では、0.5気圧において皮膚をデバイス内に3.5 mm引っ張る真空デバイスを利用している。この変形を維持する結果として潅流が増し、これによって代替部位と指先との間でブドウ糖濃度が等しくなる。非特許文献１６を参照。
【００４３】
較正：
ブドウ糖アナライザには、較正が必要である。このことは、従来の侵襲的、代替侵襲的、非侵襲的、埋め込み型のアナライザなど、あらゆるタイプのブドウ糖アナライザに当てはまる。非侵襲的ブドウ糖アナライザに関連する一つの事実として、このアナライザは本質的に二次的である、すなわち血糖レベルを直接的には測定しない。すなわち、血糖レベルを正しく測定するためには、これらのデバイスを較正するための一次的な方法が必要である。較正の方法は多数存在する。
【００４４】
従来の侵襲的ブドウ糖アナライザの較正：
ブドウ糖計測器またはアナライザは、全血、血清、血漿などの生物試料、またはこれらの試料の調整済み溶液によって較正することができる。さらに、ブドウ糖アナライザは、一連の全血試料、調整済み全血試料、模擬血液(blood simulants)、ファントム、または化学的に調合した一連の標準試料によって較正することができる。一般に、これらの試料のブドウ糖濃度は、ブドウ糖アナライザの望ましい機能範囲にわたっている。ブドウ糖アナライザの場合、この範囲は約70〜400 mg/dLである。アナライザによっては、さらに低血糖範囲の40 mg/dL、場合によっては0 mg/dLまで測定するタイプがある一方で、高血糖範囲の700ないし1000 mg/dLまで測定するタイプもある。
【００４５】
代替侵襲的ブドウ糖アナライザの較正：
代替侵襲的ブドウ糖アナライザは、侵襲的ブドウ糖アナライザの較正手順を多数利用する。血液または間質液などの生物体液を基準値として利用する代替侵襲的ブドウ糖計測器を較正するときには、従来の較正手法に相対的な小さな修正を行う必要が生じることがある。
【００４６】
非侵襲的ブドウ糖アナライザの較正：
非侵襲的技術の一つである近赤外分光法では、痛みを伴わずブドウ糖を非侵襲的に頻繁に測定することが可能になる。この手法では、身体上の小さな領域を近赤外（NIR）電磁放射線（700〜2500 nm範囲の波長の光）によって照射する。光は、組織の成分との相互作用に従って、一部が吸収され、一部が散乱する。サンプリングされる実際の組織部分は、照射される組織のうち、光が半透過するかまたは拡散的に透過して分光計の検出システムに達する部分である。近赤外分光法の場合、近赤外生体内測定値と実際の血糖値との間の数学的な関係を求める必要がある。これは、生体内NIR測定値と共に、HEMOCUE（YSI社、オハイオ州イエロースプリングズ）などの測定器具、または適切かつ正確な従来の侵襲的基準デバイスを使用することによって直接的に得られる対応する血糖値を収集することによって達成される。
【００４７】
分光光度法ベースのアナライザの場合、測定された信号と実際の血糖値との間の数学的な関係を求めるのに使用することのできる方法として、いくつかの一変量方法と多変量方法とがある。しかしながら、解くべき基本方程式は、ベール・ランバートの法則として知られている。この法則によると、等式3に示されているように、吸光度／反射率の測定値の大きさは、測定される検体の濃度に比例する。
【００４８】
A=εbC        (3)
この式において、Aは、与えられた光の波長における吸光度/反射率の測定値であり、εは、同じ波長における対象物の分子に関連するモル吸光係数であり、bは光が移動する距離であり、Cは対象物（ブドウ糖）の分子の濃度である。
【００４９】
化学計測(chemometric)較正手法では、測定されたスペクトルから、一つ以上の数学的モデルを含む、信号処理および較正の様々な方法によって、ブドウ糖信号を取り出す。このモデルは、較正セットとして知られているスペクトル測定値の模範的なセットと、指先の毛細管血または静脈血の分析に基づく対応する基準血糖値セットとに基づいて、較正プロセスによって構築される。一般的な多変量手法としては、部分最小二乗（PLS）と主成分回帰（PCR）があげられ、これらは較正において各試料スペクトルに対して模範的な基準ブドウ糖濃度ベクトルが必要である。それ以外に、ニューラルネットワークなど多数の較正形式が知られている。
【００５０】
それぞれの方法には誤差があるため、血糖を測定するのに使用される一次デバイス(primary device)は、求められる数学的関係に伝播する誤差を最小にするため、できるだけ正確であることが望ましい。米国食品薬品局によって承認された血糖モニターは適切であると想定してもよさそうであるが、二次方法を正確に確認する目的では、百分率誤差5 %未満のモニターが望ましい。10 %程度の高い百分率誤差の計測器も容認できるが、較正されるデバイスの誤差も増加する。
【００５１】
上記の説明はよく理解されるが、忘れられている側面として、二次方法は、一次的な方法と比較して一貫性のある正確な測定値が得られていることを常に確認する必要がある。すなわち、血糖値を直接的に調べて、それらの値を二次方法と比較するための方法が必要である。このようなモニタリングは、品質保証と品質管理プログラムにおいて使用される。較正に対して偏り調整がしばしば行われる。場合によっては、これらの二次方法に基づいて最適な較正が選択される。特許文献２を参照。この手法は、検証としても知られている。
【００５２】
問題点：
非侵襲的ブドウ糖アナライザの較正には、従来のブドウ糖アナライザには見られなかった複雑さが伴う。例えば、分光法または分光光度法をベースとする非侵襲的ブドウ糖アナライザは、全体が完全に血液または間質液ではない試料を調べる。光子は、身体に貫通して身体の層および/または組織と相互作用し、身体から再び出たときに検出される。従って、準備された基準試料または較正試料には存在していない多数の干渉物が存在している可能性がある。さらに、遭遇する干渉物と基質は生命体の一部であるため、動的な性質を持つ。これらの理由から、指先から集められた従来の侵襲的基準ブドウ糖定量による間接的な較正が試行されることがよくある。しかしながら、この手法では、基準ブドウ糖濃度のサンプリングに関連する誤差が、非侵襲的アナライザに伝播する。主要な誤差源の一つは、非侵襲的ブドウ糖アナライザによって検査される部位と、侵襲的技術によってサンプリングされる基準部位とにおけるブドウ糖濃度の差である。従って、信号ベースのアナライザの較正と保守を目的とする方法であって、非侵襲的サンプリングの部位から離れた部位において取得される侵襲的基準試料に基づいて較正することに起因する、正確性と精度に対するマイナスの影響に対処する方法を提供することは、この分野における重要な進歩であろう。
【特許文献１】「体液区画の均一化による非侵襲的血液検体測定のための方法および装置（Method and apparatus for noninvasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration）」（M. Rohrscheib、C. Gardner、M. Robinson、米国特許第6,240,306号（2001年3月29日））
【特許文献２】「非侵襲的血液検体予測のためのインテリジェントシステム（Intelligent system for noninvasive blood analyte prediction）」（S. Malin、T. Ruchti、米国特許第6,280,381号（2001年8月28日））
【特許文献３】「被験者における所定の形状の血糖プロファイルを生成する方法（A method of producing a glycemic profile of predetermined shape in a test subject）」（L. Hockersmith、米国特許出願第09/766,427号（2001年1月18日））
【非特許文献１】Diabetes Control and Complications Trial Research Groupの「インスリン依存型糖尿病における長期合併症の発症および進行に対する糖尿病の集中治療の効果（The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus）」（N Eng J of Med、329:977〜86 (1993年)）
【非特許文献２】U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Groupの「2型糖尿病患者における従来の治療および合併症のリスクと比較してのスルホニルウレアまたはインスリンによる集中的な血糖制御（Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes）」（Lancet、352:837〜853 (1998年)）
【非特許文献３】Y. Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki, T. Miyata, S. Isami, S. Motoyoshi, Y. Kojima, N. Furuyoshi, M. Shichiziらの「日本人のインスリン非依存性糖尿病患者における強化インスリン療法による糖尿病合併症の細小血管症の進行の防止：6年間のランダム化比較試験（Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus:  a randomized prospective 6-year study）」（Diabetes Res Clin Pract、28:103〜117 (1995年)）
【非特許文献４】Z. Trajanowski、G. Brunner、L. Schaupp、M. Ellmerer、P. Wach、T. Pieber、P. Kotanko、F. Skrabaiの「ブドウ糖濃度の連続的なオンライン生体外測定のための皮下脂肪組織のオープンフロー微小潅流（Open-flow microperfusion of subcutaneous adipose tissue for on-line continuous ex vivo measurement of glucose concentration）」（Diabetes Care、20:1114-1120 (1997年)）
【非特許文献５】Z. Trajanowski、P. Wach、R. Gfrererの「血液の連続的な断片式サンプリングと連続的な生体外血糖モニタリングのための携帯型デバイス（Portable device for continuous fractionated blood sampling and continuous ex vivo blood glucose monitoring）」（Biosensors and Bioelectronics、11:479-487 (1996年)）
【非特許文献６】E. Szuts、J. Lock、K. Malomo、A. Anagnostopoulos、Altheaの「動的なブドウ糖条件時の腕と指先の血糖濃度（Blood glucose concentrations of arm and finger during dynamic glucose conditions）」（Diabetes Technology & Therapeutics、4:3-11 (2002年)）
【非特許文献７】D. Lee、S. Weinert、E. Millerの「前腕とフィンガースティックのブドウ糖モニタリングの研究（A study of forearm versus finger stick glucose monitoring）」（Diabetes Technology &Therapeutics、4:13-23 (2002年)）
【非特許文献８】N. Bennion、N. Christensen、G. McGarraughの「代替部位ブドウ糖検査：クロスオーバー設計（Alternate site glucose testing:  a crossover design）」（Diabetes Technology &Therapeutics、4:25-33 (2002年)）
【非特許文献９】N. Peled、D. Wong、S. Gwalaniの「様々な身体部位からの毛細管血試料におけるブドウ糖レベルの比較（Comparison of glucose levels in capillary blood samples from a variety of body sites）」（Diabetes Technology & Therapeutics、4:35-44 (2002年)）
【非特許文献１０】K. Jungheim、T. Koschinskyの「腕におけるブドウ糖モニタリング（Glucose monitoring at the arm）」（Diabetes Care、25:956-960 (2002年)）
【非特許文献１１】K. Jungheim; T. Koschinskyの「腕におけるブドウ糖モニタリングによる低血糖検出の危険な遅延（Risky delay of hypoglycemia detection by glucose monitoring at the arm）」（Diabetes Care、24:1303-1304 (2001年)）
【非特許文献１２】G. McGarraughの「Jungheim氏とKoschinsky氏への返答（Response to Jungheim and Koschinsky）」（Diabetes Care、24:1304:1306 (2001年)）
【非特許文献１３】G. McGarraugh、S. Schwartz、R. Weinsteinの「前腕と指から採取される血液を使用してのブドウ糖測定値（Glucose Measurements Using Blood Extracted from the Forearm and the Finger）」（THERASENSE, INC.、ART01022 Rev. C (2001年)）
【非特許文献１４】G. McGarraugh、D. Price、S. Schwartz、R. Weinsteinの「指以外でのブドウ糖検査に対する生理学的影響（Physiological influences on off-finger glucose testing）」（Diabetes Technology &Therapeutics、3:367-376 (2001年)）
【非特許文献１５】T. Ryanの「乾癬における表皮毛細管群の研究（A study of the epidermal capillary unit in psoriasis）」（Dermatologica、138:459-472 (1969年)）
【非特許文献１６】Clinical Chemistry & Clinical Toxicology Devices Panel Meeting（メリーランド州ゲーサーズバーグ（2001年10月29日））における米国食品薬品局（FDA）へのR. Ngによるプレゼンテーション
【非特許文献１７】J. Fischer、K. Hazen、M. Welch、L. Hockersmith、J. Coatesの「指先と左および右前腕の掌側からの毛細管血ブドウ糖濃度の比較（Comparisons of capillary blood glucose concentrations from the fingertips and the volar aspects of the left and right forearms）」（American Diabetes Association、62nd Annual Meeting (2002年6月14日)）
【非特許文献１８】V. Harveyの「放電、皮膚、および筋肉（Sparks, skin and muscle）」（Peripheral Circulation、P. Johnson編、p.198、New York (1978年)）
【非特許文献１９】J. Fischer、K. Hazen、M. Welch、L. Hockersmith、R Guttridge、T. Ruchtiの「糖尿病患者における前腕の掌側および背側の毛細管ブドウ糖濃度とフィンガースティックのブドウ糖濃度との生理学的差異（physiological differences between volar and dorsal capillary forearm glucose concentrations and finger stick glucose concentrations in diabetics）」（American Diabetes Association、62nd Annual Meeting (2002年6月14日)）
【非特許文献２０】O. Khalilの「ブドウ糖の非侵襲的測定の分光学的および臨床的側面（Spectroscopic and clinical aspects of non-invasive glucose measurements）」（Clin Chem、45:165〜177(1999年)）
【非特許文献２１】P. Zheng、C. Kramer、C. Barnes、J. Braig、B. Sterlingの「振動熱勾配分光法による非侵襲的ブドウ糖定量（Noninvasive glucose determination by oscillating thermal gradient spectrometry）」（Diabetes Technology & Therapeutics、2:1:17〜25）
【非特許文献２２】D. Klonoffの「非侵襲的血糖モニタリング（Noninvasive blood glucose monitoring）」（Diabetes Care、20:3:433 (1997年3月)）
【非特許文献２３】K. Hazenの「近赤外分光法を使用しての生物基質中のブドウ糖の定量（Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy）」（doctoral dissertation、University of Iowa (1995年)）
【非特許文献２４】「糖尿病統計（Diabetes Statistics）」国立保健研究所、メリーランド州ベテスダ、出版番号98-3926、（1997年11月）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００５３】
本発明は、代替侵襲的ブドウ糖定量または代替部位非侵襲的ブドウ糖定量のいずれかを利用して、非侵襲的または埋め込み型のブドウ糖アナライザを較正するための方法を提供する。較正において代替侵襲的ブドウ糖定量または代替部位非侵襲的ブドウ糖定量を使用することによって、サンプリングおよび方法に起因する誤差と、被験者の身体内のブドウ糖濃度の時間的および空間的な変動に起因する誤差など、ブドウ糖アナライザモデルに組み込まれる誤差を最小にすることができる。さらに、この方法は、非侵襲的基準定量または代替基準定量から求められたブドウ糖濃度を、従来の侵襲的ブドウ糖定量値に変換する。本文書に説明されているように、較正を目的として代替侵襲的ブドウ糖定量または非侵襲的ブドウ糖定量を使用することには、ブドウ糖の定量、予測、較正の転送、較正の保守、品質管理、および品質保証を目的とした利用も含まれるものとする。
【００５４】
代替侵襲的基準定量または代替部位非侵襲的基準定量を使用することによって、観察される基質(matrix)を反映するブドウ糖定量と、アナライザによって測定される変数とに基づいてより正確に較正するための手段が得られる。また、非侵襲的および代替侵襲的ブドウ糖定量と、従来の侵襲的ブドウ糖定量との間の統計的な相関関係を利用して、代替部位非侵襲的または代替侵襲的ブドウ糖濃度を従来の侵襲的ブドウ糖定量に調整することができる。本発明は、非侵襲的アナライザに組み込まれている較正モデルの較正、検証、適合化、および安全性チェックを目的として、侵襲的スティック計測器が非侵襲的ブドウ糖アナライザに結合されている装置も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明は、ブドウ糖センサーを較正するための基準ブドウ糖濃度の誤差を低減させ、従って、より正確、高精度、かつロバストなブドウ糖測定システムを提供する。
【００５６】
従来の侵襲的ブドウ糖濃度と代替侵襲的ブドウ糖濃度の差
最初に、従来の侵襲的ブドウ糖定量と代替侵襲的ブドウ糖定量の間の差について示す。本文書においては、前腕などの部位からの代替侵襲的ブドウ糖濃度と、従来の侵襲的フィンガースティックからのブドウ糖濃度との差が、少なくとも時間と位置の関数として変化することを示す。それ以外のパラメータとして、サンプリングの方法、生理条件、ブドウ糖アナライザ計測器があげられる。
【００５７】
例1:
最初の例では、固定ポイントにおけるブドウ糖濃度が、身体の位置によって変動することを示す。合計20人の糖尿病の被験者において、それぞれ二つのピークを持つ二種類のブドウ糖プロファイルのうちの一つを実施した。得られた曲線は、図1に一部が示されているように、8時間にわたり「M」形状を形成した。ブドウ糖濃度は、約80 mg/dLという低い値から始まり、約350 mg/dLまで増加し、約4時間で約80 mg/dLまで戻った。この周期がすぐに繰り返されて、「M」形状のブドウ糖濃度プロファイルが形成された。これらのプロファイルは、インスリンと組み合わせての液体形状での炭水化物（50〜100 g）の摂取、または固体形状での炭水化物（50〜100 g）の摂取によって交互に生成され、「M」状プロファイルの二つの遷移(excursion)が生成された。8時間の期間にわたり、指先の毛細管の従来の侵襲的ブドウ糖濃度を、15分ごとに求めた。指先の定量のたびに、続いてただちに毛細管の代替侵襲的ブドウ糖定量を行い、この場合の定量では、被験者の右前腕の掌側から、次いで左前腕の掌側から試料を収集した。結果のデータセットには、1920個のデータポイントが含まれていた（20人の被験者×3個所の部位×15分間隔で一日32回の採取）。
【非特許文献１７】を参照。上述されている「M」形状のプロファイルは、特許文献３に記載されている手順に従って生成することができる。この文書は、本文書に完全に記載されているかのように、全体が本文書に参照文献として組み込まれている。
【００５８】
上記の研究からの四つの部分的「M」プロファイルについて以下に説明する。図1には、前腕において測定された代替侵襲的ブドウ糖濃度が、指先の従来の侵襲的ブドウ糖濃度に対して減衰かつ遅延したプロファイルとなることが示されている。この個人の場合、ブドウ糖濃度が上昇しているとき、前腕のブドウ糖濃度が相当に減衰している、すなわち対応する指先のブドウ糖濃度よりも低い値であることが観察される。例えば、90分の目盛において、指先のブドウ糖濃度234 mg/dLは、左右の前腕のブドウ糖濃度123 mg/dLと114 mg/dLのいずれよりも100 mg/dL以上高い。さらに、指先において観察されるピークブドウ糖濃度295 mg/dLは、前腕のピークブドウ糖濃度259 mg/dLより大きく、かつ30分早く起きている。さらに、前腕のブドウ糖濃度は、指先のブドウ糖濃度に対して少し遅延している。図2は、別のブドウ糖プロファイルを示しており、このプロファイルには、いま説明したのと同じ効果が多数観察されているが、程度が小さい。例えば、前腕の代替侵襲的ブドウ糖濃度のうち上昇時のブドウ糖濃度は、指先の従来の侵襲的ブドウ糖濃度のうち上昇時のブドウ糖濃度よりも依然として小さいが、その差は小さい。代替侵襲的濃度のピークの減衰と遅延は、依然として観察されている。減衰の一つの測度は、従来の侵襲的ブドウ糖濃度の範囲から代替侵襲的ブドウ糖濃度の範囲を差し引いたものである。さらに、遅延は、前の図の場合よりも顕著である。図3は、別の例を示しており、この例においては、前腕のブドウ糖濃度は、指先のブドウ糖濃度に近い軌跡を描いている。さらに、図4は、被験者が次のブドウ糖の遷移を経験するときのヒステリシス効果を示している。すなわち、前腕において観察される遅延を、後の時点においても依然として観察することができる。この場合、指先のブドウ糖濃度に対する前腕のブドウ糖濃度の減衰は、ブドウ糖の最小値において観察されている。これらの図に観察される効果は、概して、先に概説した研究において観察されたブドウ糖プロファイルを代表するものである。
【００５９】
図5は、すべての被験者について、各被験者の左右の前腕の掌側から収集された代替侵襲的ブドウ糖定量値と、時間的に対応する指先の従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度とを、クラーク誤差格子(Clarke error grid)に重ね合わされた濃度の相関関係のプロットとして示している。指先のブドウ糖濃度に対する前腕のブドウ糖濃度の標準誤差は、37.7 mg/dL（F値4.43）と相対的に大きい。データの最適フィットは、傾き0.76、切片41.4 mg/dLである。これは、指先のプロファイルに対して減衰かつ遅延した前腕のブドウ糖プロファイルに一致し、結果的に、ポイントの73.8 %のみがクラーク誤差格子の「A」領域に入る。
【００６０】
図6には、すべての被験者について、各被験者の左前腕と右前腕の掌側から収集されたブドウ糖定量値がクラーク誤差格子上にプロットされている。右前腕のブドウ糖濃度に対する左前腕のブドウ糖濃度の標準誤差は、17.2 mg/dL（F値16.0）に減少している。このデータの最適フィットは、傾き0.96、切片8.3 mg/dLである。これは、右前腕のブドウ糖濃度に対する左前腕のブドウ糖プロファイルの減衰と遅延が小さいことに一致し、結果的に、ポイントの95.8 %がクラーク誤差格子の「A」領域に入る。傾き0.96と低い標準誤差とから、左右の前腕の掌側の毛細管血の血糖値が似ていることが示される。
【００６１】
以上のデータから、いくつかの結論が示唆される。
【００６２】
・  ブドウ糖の遷移中、未処理の前腕と指先との間では、毛細管血ブドウ糖の相当な差がしばしば観察される。
【００６３】
・  血糖濃度が急速に変化すると、指先と前腕との間の測定血糖濃度の差が拡大するが、相対誤差はブドウ糖濃度に比例する。
【００６４】
・  血糖濃度が急速に変化している間は、前腕と指先との間の差に起因して、クラーク誤差格子のうち望ましくない領域に入るポイントの割合が増加する。
【００６５】
・  左右の前腕の掌側の測定血糖濃度は、ほぼ同じようである。
【００６６】
・  これらの発見は、指先の潅流に対して前腕への潅流が小さく、ブドウ糖プロファイルの減衰および/または遅延につながる現象に一致する。
【００６７】
以上の結論は、循環生理学の文献に報告されている、代替侵襲的ブドウ糖アナライザのサンプリング手法に関する結論に一致する。指の血流は20℃において33±10 mL/g/minであるのに対して、脚、前腕、および腹部における血流は、19〜22℃において4〜6 mL/g/minであることが報告されている。
【非特許文献１８】を参照。このことは、局所的な血糖濃度の差が観察されたことに一致する。ブドウ糖濃度が急速に変化すると、局所組織の潅流の差の結果として、身体全体に局所的な血糖濃度の差が生じる。例えば、手の指の血流は、代替部位よりも大きい。すなわち、指先の血糖は、より迅速に静脈の血糖濃度と平衡に達する。さらに、二つの部位の間での局所的なブドウ糖濃度の差の大きさは、血糖濃度の変化速度に関連する。逆に、ブドウ糖の定常条件下では、身体全体を通じてブドウ糖濃度が均一である傾向にある。
【００６８】
別の研究では、前腕の背側と掌側とにおけるブドウ糖濃度の局所的な変動が、左右いずれかの前腕領域と指先において観察されるブドウ糖濃度の差と比較して小さいことが示された。
【非特許文献１９】を参照。
【００６９】
別の研究では、前腕の背側などの領域ではブドウ糖濃度の局所的変動が非常に小さく、観察される差は、基準方法において観察される誤差の大きさに近いことが示された。前腕のブドウ糖濃度は、前腕の中心ポイントから横方向または軸方向に3インチ以内では変動が観察されない。
【００７０】
潅流の差に加えて、組織の局所的な拡散浸透性と、運動またはその他の活動時のブドウ糖の局所的な摂取とが原因で、身体内のブドウ糖の分布が不均一になることがある。さらに、非侵襲的変数と基準ブドウ糖濃度とが同時に測定されない場合、身体内でブドウ糖が変化するとさらに誤差が発生することがある。
【００７１】
生理学的解釈
以上の上記の研究から、以下の生理学的な解釈が推論される。
【００７２】
・  ブドウ糖が変化している間、腕において測定されるブドウ糖濃度は、指先のブドウ糖濃度よりも遅延することがある。
【００７３】
・  指先と前腕との違いとして広く認識されていることは、血流の速度である。
【００７４】
・  指以外の検査部位の循環生理学的な差が、測定される血糖濃度の差につながることがある。
【００７５】
・  平均すると、腕と指のブドウ糖濃度はほぼ同じであるが、相関関係は一対一ではない。このことは、従来の侵襲的ブドウ糖濃度と代替侵襲的ブドウ糖濃度との差が、空腹時とブドウ糖の摂取後とで異なることを示唆する。
【００７６】
・  指のブドウ糖に対する前腕と太腿のブドウ糖レベルの関係は、食後の経過時間に影響される。食後60分と90分の検査時の前腕と太腿の計測結果は、対応する指の結果よりも一貫して低い。
【００７７】
・  差は、血糖濃度の変化の方向と逆相関の関係にある。
【００７８】
・  急速な変化は、指先と前腕において測定される血糖濃度に大きな差をもたらすことがある。
【００７９】
・  各個人では、前腕と指の血糖の間の関係が一貫していることがある。しかしながら、日によって差の大きさが変動することが判明している。さらに、運動によるブドウ糖レベルの低下、またはインスリンによるブドウ糖の摂取の場合、間質液（ISF）が血漿ブドウ糖濃度につながることがある。
【００８０】
従来の侵襲的ブドウ糖濃度と代替侵襲的ブドウ糖濃度との間の差の利用
非侵襲的測定部位とにおけるブドウ糖レベルと基準濃度との間の不一致は、較正に関する本質的な問題を提示する。較正とは、一般的には、吸光度、電圧、強度など非侵襲的に測定される変数をブドウ糖濃度の推定値に変換するために使用される、数学的なモデルまたは曲線である。較正の決定は、非侵襲的変数と、採血によって収集される対応する基準血糖濃度とから成る一連の対のデータポイントに基づいて実行される。基準方法によって生じる誤差は、較正の不確定性、不正確性、および/または偏りとして、間接方法に関連する誤差に伝播する。
【００８１】
方法
本発明は、従来または代替の侵襲的基準ブドウ糖測定のいずれかに基づいて較正を構築する方法を提供する。基準ブドウ糖濃度の百分率誤差は、基準ブドウ糖濃度と、センサーによって測定される変数（本文書においては「センサー変数」と称される）に反映されるブドウ糖濃度との間の一致度を高める一つ以上の手法を適用することによって低減され、これにより、較正曲線またはモデルを計算するためのより優れた模範的な較正データセットが得られる。非侵襲的ブドウ糖アナライザと埋め込み型ブドウ糖アナライザは、いずれも較正が必要であり、なぜなら、血液または組織の特性、体液、パラメータ、または変数からの間接的なブドウ糖の測定に依存するためである。対象となる用途は、一般には光学センサーであるが、較正によってブドウ糖を測定するデバイスは、本発明の範囲に含まれる。このようなシステムの例を以下に示す。
・  近赤外分光法（700〜2500 nm）。
【非特許文献２０】を参照。    ・  遠赤外分光法    ・  中赤外分光法    ・  ラマン分光法    ・  蛍光分光法    ・  振動熱勾配分光法。
【非特許文献２１】を参照。
【００８２】
・  インピーダンスベースのブドウ糖定量
・  核磁気共鳴
・  偏光の光学的回転
・  電波インピーダンス
・  皮膚からの体液抽出
・  ブドウ糖酸化酵素および酵素のセンサー
・  間質液を採取する手法（例：微細穴形成、弱電流の印加）またはグルコース電極
・  ミクロ透析
前述されているように、較正セットは、一人以上の被験者から収集された対のデータポイントのセットで構成され、一般的には、ブドウ糖の予測される変動範囲にわたるブドウ糖濃度を含んでいる。対のデータポイントそれぞれは、基準ブドウ糖値と、それに対応するセンサー変数の一つ以上の値とを含んでいる。
【００８３】
本発明の方法は、較正セットの基準値を向上させる各種のプロセスに依存している。各プロセスは、独立して、または組み合わせて使用できる。
【００８４】
第一のプロセスは、従来の侵襲的方法または代替侵襲的方法からの基準ブドウ糖値と、非侵襲的センサーの測定値とを含む対のデータポイントの較正セットを使用して較正するプロセスである。この第一のプロセスは、定常条件下では組織全体にわたりブドウ糖が均一な傾向にあるという認識と、動的状況下ではブドウ糖の差異につながる主たる生理的過程が潅流であるという認識とに基づいている。この第一のプロセスの文脈の中で、対応するセンサー値に対しての基準値を向上させるための手法として、以下の手法が提案される。
【００８５】
・  対のデータポイントを、ブドウ糖の変化速度を求めることができる間隔で収集する。例えば、従来の侵襲的ブドウ糖定量値と非侵襲的信号とを、4時間にわたり15分ごとに生成することができる。結果としての較正セットは、対のデータポイントのうち、対応するブドウ糖の変化速度が指定の最大レベルよりも小さいデータポイントに限定する。
【００８６】
・  較正データは、ブドウ糖濃度が安定しているかまたはゆっくり変化している間に収集する。ブドウ糖濃度の許容される変化速度は、基準値の許容誤差に基づいて求める。例えば、許容可能な変化速度を0.5 mg/dL/minuteと求めることができる。
【００８７】
・  動的な条件下では、較正を目的とする代替侵襲的測定の場合と、後から代替侵襲的ブドウ糖アナライザを利用してブドウ糖を測定する場合のいずれについても、測定部位における循環を促進させる。前腕または代替検査部位における循環を良くすると、例えば、局所的なブドウ糖濃度が指先のブドウ糖濃度に近づく。上述されているように、循環を促進するための方法としては、超音波、または血管拡張を引き起こす各種の薬剤を皮膚表面に塗布する、機械的な刺激、不完全真空、加熱が挙げられる。
【００８８】
・  指先またはつま先における従来の侵襲的ブドウ糖濃度と、代替侵襲的部位における代替侵襲的ブドウ糖定量との不一致度に従って、患者が選別される。例えば、近赤外デバイスによる指先におけるブドウ糖濃度と、例えば、前腕などの局所組織試料におけるブドウ糖濃度とが大きく異なる被験者は、較正用には使用しない。従来の侵襲的測定部位と代替侵襲的測定部位とでブドウ糖濃度の差が小さい被験者を、較正用に使用する。この選別後、以降のブドウ糖予測を目的として、デバイスの適用性に関して被験者をさらに選別する。
【００８９】
・  後処理手法を使用して、ブドウ糖濃度のセンサーの推定値を補正する。この方法は、相互相関または時系列解析による二つのブドウ糖濃度の間の時間的な先行または遅延の推定と、補間手順を使用しての補正とを利用する。同様の補正手法によって、従来の侵襲的信号に対する非侵襲的信号の減衰について補正する。
【００９０】
第二のプロセスにおいては、基準値がセンサー変数におけるブドウ糖の濃度を確実に反映するように、慎重に部位を選択する。このプロセスによると、センサーの試料部位に近い組織部位、または試料部位を反映するように指定または決定されている組織部位から、血液、または血清、血漿、間質液の採取、あるいは選択的な間質液試料の採取を行う。例えば、較正を目的として非侵襲的（センサー）近赤外測定を前腕において行うときには、何人かの被験者において、同じ前腕または反対の前腕などの代替侵襲的試料部位から、毛細管血を採取することが可能である。採血は、非侵襲的試料部位と同等の潅流が維持されるようにして行う。
【００９１】
代替侵襲的ブドウ糖定量では、様々な深さから試料を採取する。表皮のすぐ下から間質液を取得する場合もあれば、毛細管血または皮下の体液まで貫通する場合もある。非侵襲的ブドウ糖アナライザは、様々な深さからブドウ糖濃度を感知するように調整することができるため、皮膚のほぼ同じ深さからサンプリングする代替侵襲的アナライザを選択するのが理にかなっている。例えば、2100〜2300 nm、または1550〜1800 nm、1100〜1350 nm領域において機能する近赤外ブドウ糖アナライザは、それぞれ、約1.5 mm、または3 mm、5 mmから信号を取得する。同様に、1450 nm、または1900 nm、2500 nmの50 nm内で機能するブドウ糖アナライザは、1 mm未満の深さにおいてサンプリングする。従って、主として表皮を含む組織部分を利用する非侵襲的技術は、主として間質液のブドウ糖濃度を間接的に測定し、この場合、真皮から血液をサンプリングする代替侵襲的ブドウ糖アナライザよりも、表皮から間質液をサンプリングする代替侵襲的ブドウ糖アナライザを都合よく利用できる。
【００９２】
さらに、ブドウ糖は、各個人において時間の経過と共に動的に変動する。血液または間質液試料によるブドウ糖定量値をセンサー変数と同時に取得できないときには、時間差に起因して誤差が生じることがある。この誤差を低減させるための手法は、センサー変数が収集された時刻への基準ブドウ糖値の補間および補外に基づく。
【００９３】
計測法
非侵襲的
組織に関連する変数の測定を伴う、ブドウ糖を非侵襲的に測定するための技術が多数報告されてきた。例として、以下に限定されないが、遠赤外吸収分光法、組織インピーダンス法、ラマン法、蛍光法のほか、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nmまたは14,286〜4000 cm-1）、赤外線（2500〜14,285 nmまたは4000〜700 cm-1）］を使用する手法があげられる。これらの手法は、ブドウ糖を間接的に測定するという共通の特徴を持つ。収集されたデータからブドウ糖濃度を導くためには、較正が必要である。過去においては、これらの較正を生成するため、指の毛細管血のブドウ糖と静脈血のブドウ糖が利用されてきた。しかしながら、上述されているように、これらの従来の侵襲的ブドウ糖定量は、サンプリング部位におけるブドウ糖濃度を必ずしも表さない。
【００９４】
身体領域の非侵襲的スペクトルを収集することを目的として、分光計の多数の構成が可能である。代表的には、分光計（センサーとも称される）は、光源から検出器までの一つ以上のビーム経路を持つ。光源は、黒体光源、またはタングステンハロゲン光源、一つ以上のLED、一つ以上のレーザーダイオードを有する。多波長分光計の場合、波長を選択する目的で、波長選択デバイスを利用する、または一連の光学フィルタを利用することができる。波長選択デバイスは、一つ以上の平面、または凹面、ルールド面、ホログラフィック回折格子などの分散要素を有する。それ以外の波長選択デバイスとしては、干渉計、LEDアレイの素子の連続的な照射、プリズム、波長選択フィルタが挙げられる。しかしながら、照射するLEDまたはダイオードを変えるなど光源の変更を利用することができる。検出器は、一つ以上の単一素子検出器か、検出器の一つ以上のアレイまたは束の形式でよい。単一素子検出器またはアレイ検出器は、InGaAs、PbS、PbSe、Si、MCT（水銀−カドミウム−テルル）などから製作することができる。分光計の中では、光源から試料を経て検出器まで光を導く目的で、光ファイバ、レンズ、ミラーなど光を集める光学系がさまざまな構成において一般に利用される。動作形態は、透過型、または拡散反射型、半透過型でよい。分光計全体としての性能は変化するため、基準波長標準がしばしば走査される。一般には、波長標準は組織の調査の直前または直後に走査されるが、分光計が最初に製造されたときなど調査と無関係のタイミングで行うこともできる。代表的な基準波長標準は、ポリスチレンか、あるいは酸化ホルミウム、酸化エルビウム、酸化ジスプロシウムなどの希土類酸化物であろう。
【００９５】
ブドウ糖アナライザと組織の間のインタフェースとして、患者インタフェースモジュールが挙げられ、近赤外放射線などの光は、直接的に、あるいは、ライトパイプ、または光ファイバ、レンズシステム、光を導くミラーシステムを経て、組織まで、および組織から導かれる。近赤外放射線が照射される組織表面の領域と、戻ってくる近赤外放射線が検出される組織表面の領域とは異なり、定義済みの距離だけ隔てられており、これらの領域は、対象物の特性を測定するのに有効な組織のターゲティング(targeting of a tissue volume)が可能になるように選択される。患者インタフェースモジュールには、選択された照射機構と対象の組織との間のインタフェース機能を支援する目的で、肘置き台、手首置き台、および/またはガイドを含めることができる。一般的には、皮膚の表面からの鏡面反射を最小にするため、照射機構と対象の組織との間に、光学的結合用の液体(optical coupling fluid)を配置する。
【００９６】
図7に示されているセンサー700の好ましい実施例は、分光測定システムであり、タングステン・ハロゲン近赤外放射線源と、1100〜1900 nmの光を通す波長選択フィルタ702と、光源の光子を生体内皮膚試料に伝えるための光ファイバ703と、患者の前腕用のインタフェース704と、皮膚からの拡散反射および半透過した放射線を格子に集めるための光ファイバ型収集光学系705と、放射線を検出するためのInGaAsアレイ706と、結果の信号をブドウ糖濃度に変換するための電子手段707と、ディスプレイ（図示されていない）とを含んでいる。
【非特許文献２２】を参照。
【００９７】
試料部位は、被験者の身体表面のうち測定プローブが接触するポイントまたは領域と、分光計システムによって照射される特定の組織とから構成される。試料部位の理想的な品質は、1)均質性、2)不変性、3)対象検体を測定できること、である。非侵襲的ブドウ糖アナライザでは、一般に、試料部位として指先を使用する。しかしながら、腹部、または上腕、太腿、手（掌側または背側）、耳たぶなど、いくつかの代替サンプリング部位が可能である。好ましい実施例においては、前腕の掌側が使用される。さらに、測定は、拡散反射形態または拡散透過形態のいずれかで行うことができるが、好ましい方法は、拡散反射式である。組織の走査は、検査する組織領域が脈動によって影響されていないときに連続的に行う、または、脈拍の間に断続的に行うことができる。
【００９８】
集められた信号（この場合には近赤外放射線）は、電圧に変換され、アナログ−デジタルコンバータによってサンプリングされ、マイクロプロセッサベースのシステムで分析され、結果が表示される。
【００９９】
埋め込み型：
代替の配置構成においては、システムまたはシステムの一部が埋め込まれ、測定は、身体内の柔らかい組織、筋肉、血管、皮膚組織に対して直接行われる。この機器構成においては、調査する組織に対しては非侵襲的に測定が行われるが、システムまたはシステムの一部は身体内に埋め込まれている。例えば、腹腔は埋め込む場所として適しており、調査信号源と検出システムの両方が埋め込まれる。好ましい実施例においては、データまたは実際の検体の読みを体外の遠隔位置に転送する目的で、遠隔測定が採用される。これに代えて、経皮式コネクタが採用される。転送後、データまたは濃度が処理され、ユーザまたは健康管理者に表示される。埋め込み型システムの三種類の実施例が開示されている。第一の消費者向けバージョンは、身体の検体（例：ブドウ糖）の集中的な分析を必要とする、測定頻度の多い用途、または継続的な用途に使用される。特に有用な用途は、ブドウ糖の夜間モニタリングと、低血糖状態の検出または予測である。第二の実施例においては、システムは健康管理施設において使用され、コンピュータまたは健康管理者によって検体がモニターされる。埋め込み型システムの第三の実施例は、閉ループ型インスリン投与システムにおける使用を目的とする。この実施例においては、システムは人工膵臓のサブコンポーネントであり、インスリンポンプによるインスリン投与量を決定する目的でブドウ糖レベルをモニターするために使用される。
【０１００】
埋め込み型実施例においては、埋め込み型ブドウ糖アナライザを較正する目的で、代替侵襲的または非侵襲的基準ブドウ糖濃度または濃度セットを、対応する埋め込みアナライザ信号と一緒に利用することができる。このことは、前述されているように非侵襲的ブドウ糖アナライザを較正する目的で、代替侵襲的ブドウ糖アナライザを利用することと本質的に同じである。代替侵襲的基準値または非侵襲的基準値を利用することは、埋め込み型ブドウ糖アナライザが、代替侵襲的部位に類似する潅流を持つ体液または組織をサンプリングするときに有利である。例えば、半埋め込み型のデバイスを皮下組織に配置する、または埋め込み型デバイスを腹腔に配置することができる。これらの領域のいずれにおいても、潅流が良好ではない領域からの代替侵襲的ブドウ糖定量または非侵襲的ブドウ糖定量と同様に、ブドウ糖濃度が減衰および遅延することがある。従って、これらの基準値は、埋め込み型信号をより正確に表す。このことは、前述のように較正を設計および保守するときに都合よい。
【０１０１】
代替侵襲的ブドウ糖濃度から従来の侵襲的ブドウ糖濃度への補正
ブドウ糖較正モデルを構築するときには、多数の測定パラメータを考慮する必要がある。測定パラメータの選択は、その後のスペクトルから予測されるブドウ糖濃度に大きく影響する。例えば、近赤外スペクトル測定に基づくブドウ糖定量の場合、パラメータには、試料の選択、前処理ステップの選択、実際のモデルパラメータ（例：多変量モデルにおける因子の数）とが含まれる。先に示した、従来の測定値と代替測定値とにおけるブドウ糖濃度の差を考慮すると、適切なブドウ糖基準濃度セットを選択することも重要である。
【０１０２】
例えば、前腕の背側からの代替侵襲的前腕ブドウ糖濃度と、前腕からの近赤外非侵襲的ブドウ糖定量とを利用する較正セットに基づいて、モデルを構築できる。このようなモデルを使用して以降のスペクトルからブドウ糖濃度を予測することによって、多数の被験者の以降の測定は、較正セットが指先からの従来の侵襲的ブドウ糖定量に基づいている場合よりも、較正セットの値に良好に一致する。パラメータの選択の重要性については、後から詳しく説明されている。さらに、従来の侵襲的ブドウ糖定量の較正セットに基づく測定値を、代替侵襲的定量値セットに基づく適切な定量値セットに補正するための方法が提供される。
【０１０３】
例：
8ヶ月の期間にわたり集められた、9個の計測器を利用しての233回の個別の通院検査(visit)による26人の被験者の前腕の掌側から集められた4980個の非侵襲的スペクトルに、一つの較正モデルを適用した。各被験者は、約8時間の期間にわたり15分ごとに検査された。結果としてのブドウ糖予測値を、指先における従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度と、前腕における代替侵襲的基準ブドウ糖濃度の両方と比較した。
【０１０４】
図8は、予測されたブドウ糖濃度と前腕の基準ブドウ糖濃度との、濃度の相関関係のプロットを示している。このデータに対するクラーク誤差格子分析によると、データの81.9 %と17.9 %が、それぞれA領域、B領域に入る。従って、前腕の代替侵襲的基準ブドウ糖濃度に対しては、データの99.8 %が臨床的に正確に予測されている。しかしながら、図9に示されているように、対応する指先の従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度に対するプロットでは、精度は低下している。クラーク誤差格子分析の結果では、データの96.9 %が「A」または「B」領域に入るが、「A」領域に入るのはわずかに51.5 %である。補正方法は次のとおりである。
【０１０５】
・  各被験者ごとに、指先と前腕の両方の定量について、基準ブドウ糖濃度に対する予測ブドウ糖濃度の遅延を計算する。予測値と基準値との間の差を考慮するため、相互共分散に基づくアルゴリズムを使用して位相補正を計算する。これは、予測値と基準値とが同期するように、予測値のx軸（時間ベクトル）を一定量だけスライドさせることによる。図10は、この結果の遅延のヒストグラムを示している。前腕の遅延は、最大62分までの範囲にわたることが観察されている。比較のため、前腕と指先に対する遅延のピークは、それぞれ約10分、33.6分である。このことは、このモデルが、指先からのブドウ糖濃度よりも前腕のブドウ糖濃度を相当に良好にたどることを示している。この結果として、前腕のブドウ糖濃度によってモデルを構築する。
【０１０６】
・  各被験者ごとに、予測ブドウ糖濃度を、指先と前腕のブドウ糖濃度基準プロファイルのそれぞれと比較しながら、大きさの補正を計算する。大きさの補正は、予測値のブドウ糖濃度範囲と基準値のブドウ糖濃度範囲の差を使用する。ブドウ糖濃度の予測値と基準値の間の差の平均は、指先の基準ブドウ糖定量の場合よりも、前腕の基準ブドウ糖定量の場合の方が小さい。各被験者の通院検査について、基準値の範囲に対する予測値の範囲の比を計算する。図11は、大きさの差を表す比の計算値のヒストグラムを示している。このヒストグラムによると、前腕のブドウ糖濃度範囲の方が、比が1に近く、前腕と指先のピーク値は、それぞれ0.71、0.55である。
【０１０７】
・  このモデルには利用されていない三番目のパラメータは、時間に対するブドウ糖プロファイルの周波数の補正である。すなわち、ピーク値までのブドウ糖の増加の速度と、ピーク以降の減少の速度は、従来の侵襲的ブドウ糖定量と代替侵襲的ブドウ糖定量とで異なることがあり、このプロファイル形状の差異または期間を補正することができる。
【０１０８】
ここで注意すべき点として、パラメータの計算の具体的な例が示されているが、当業者にはただちに理解されるように、母集団の差異を特徴付ける目的で使用されている遅延、減衰、周波数の各パラメータと、同様のパラメータは、多数の方法において計算することができ、そのいずれの方法も、本発明の精神および範囲に矛盾しない。例えば、位相補正は、ベッセルフィルタ、または時間軸の伸縮と再サンプリング、ウェーブレットベースのモデルの構築とその後の時間圧縮、シフティング(shifting)などの手法によって実行することができる。同様に、大きさの補正は、平均値または一つのデータポイントからの差をとった後(centering the data)、単純な増倍率を用いて実行することができ、この増倍率は、変化の速度、または時間、組織の状態、糖尿病のタイプもしくは組織のクラスに依存する。さらに、これらのパラメータまたは同様のパラメータを決定する目的で、不完全ベクトルを利用することもできる。
【０１０９】
これらのパラメータの一つ以上を利用して、多段階補正方法を実施することができる。一例においては、シフト補正の後、大きさ補正を行う。最初に、予測時間ベクトルから平均シフト値33.6分を減じる。次に、大きさの補正を実行する。まず、シフト補正されたデータについて、平均値からの差を取る(mean centered)。次いで、結果のブドウ糖濃度を0.55で除する。最後に、結果のデータのベクトルに、シフト補正されたデータの平均を加える。
【０１１０】
パラメータとして、前述されているようにして生成されたシフト調整値33.6分と倍率0.55を用いる二段階補正を、三個の近赤外ブドウ糖アナライザから集められた非侵襲的スペクトルを表す、合計三人の被験者の7回の通院検査のセットに適用する。図12は、指先の基準ブドウ糖濃度と、非侵襲的に予測されたブドウ糖濃度のプロファイルとを示している。前腕から集められたスペクトルから予測された非侵襲的ブドウ糖濃度は、対応する従来の侵襲的ブドウ糖定量値に対して明らかに減衰および遅延している。図13は、対応する濃度の相関関係のプロットを、クラーク誤差格子に重ねて示している。図14は、アルゴリズムによって補正されたブドウ糖プロファイルを示しており、図15は、これに対応する濃度の相関関係のプロットを示している。明らかに、遅延と減衰が大幅に減少している。未補正のブドウ糖濃度と補正されたブドウ糖濃度のそれぞれの統計情報から、明らかな精度の向上が認識される。未補正のブドウ糖濃度と補正されたブドウ糖濃度の統計情報として、それぞれ、クラーク「A」領域が49.7 %と80.5%、rが0.78と0.96、F値が2.38と10.9、標準誤差が54.4 mg/dLと26.0 mg/dLである。
【０１１１】
上記のように実証された二段階補正を、データセット全体に適用した。図16は、補正後の指先の予測ブドウ糖濃度を、濃度の相関関係のプロットとしてクラーク誤差格子に重ねて示している。補正後のブドウ糖濃度では、97.8 %のポイントがクラーク誤差格子の「A」または「B」領域に入る。相関係数、F値、およびr値は、それぞれ対応する増加を見せた。さらに、このアルゴリズムでは、前腕と指先のブドウ糖濃度の間で相互に変換することができる。
【０１１２】
ここまでの説明は、主として、侵襲的基準測定値を含む較正セットに関連したものであったが、本発明の実施例として、非侵襲的基準測定値を採用する実施例も可能である。上記のデータによると、潅流がサンプリング部位と同等である部位において基準測定を行う重要性が強く示される。従って、前述されている原理は、侵襲的基準測定ではなく侵襲的基準測定を使用して構築される較正モデルにも等しく適用可能である。
【０１１３】
統合型ブドウ糖アナライザ
図17は、非侵襲的測定と組み合わせて代替侵襲的または従来の侵襲的ブドウ糖定量を利用する、統合型ブドウ糖アナライザ1700を示している。
【０１１４】
本発明は、身体からの分析用信号を測定して身体のブドウ糖濃度を求める第一コンポーネント1701を含む。非侵襲的デバイスは、すでに多数について説明した。本発明の一つの実施例においては、前腕において非侵襲的な拡散反射測定を行うように構成された近赤外分光計を利用することができる。第一コンポーネント1701は、コンピュータ可読命令を実行するための制御・処理要素1703と、少なくとも一つの記憶装置要素1704（メモリなど）とを含んでいる。記憶装置要素1704には、前腕または他の組織部位から集められた一連の近赤外反射信号を、対応する一連の血糖値に変換するための、実行可能なプログラムコードが中に組み込まれている。
【０１１５】
従来の侵襲的ブドウ糖測定または代替ブドウ糖測定を行う第二コンポーネント1702は、1706aおよび1706bによって第一コンポーネントに電子的に結合されている。この第二コンポーネントは、誤差が5 %以内の測定値を提供することが好ましい。
【０１１６】
上記のプログラムコードは、以下のステップを行うためのコードも含んでいる。
【０１１７】
・  従来の第二コンポーネント1702からデータを取り出すステップ。
【０１１８】
・  第二コンポーネント1702から取り出された侵襲的血糖値を、第一コンポーネント1701の記憶装置要素1704に格納するステップ。
【０１１９】
・  現在の動作モードに応じて、較正、較正割り当て(calibration assignment)、検証、品質保証手順、品質管理手順、調整、および/または偏り補正を目的として、格納されている侵襲的血糖値を使用するステップ。
【０１２０】
例えば、較正の場合には、フィンガースティックに基づく血糖値と、非侵襲的スペクトルとを同時に集めて、対のデータポイントの較正セットを形成する。このセットは、スペクトルなどの非侵襲的測定値に基づいて血糖を求めるのに適した数学的モデルを計算する目的で使用される。第二の例として、偏り調整の場合には、侵襲的血糖定量値と、その日の最初の非侵襲的ブドウ糖定量値とを収集し、侵襲的血糖定量値を利用して、非侵襲的ブドウ糖濃度を基準ブドウ糖定量値に調整する。この調整パラメータは、新しい侵襲的基準ブドウ糖定量値が収集されるまで利用される。
【０１２１】
上記のプログラムコードは、以下のステップを行うためのコードも含んでいる。
【０１２２】
・  フィンガースティックによる血糖値を、非侵襲的近赤外拡散反射による測定値と比較して評価を行うステップ。
【０１２３】
一つの実施例においては、情報は、第二コンポーネント1702から第一コンポーネント1701に伝えられる。これに代えて、第一コンポーネントではなく、第二コンポーネント1702が処理・格納要素を含んでいてもよい。非侵襲的ブドウ糖測定装置は、上述されている身体部分において上述されている形態（透過型、拡散反射型、半透過型）において動作するように構成されている。
【０１２４】
さらに、好ましい実施例ではフィンガースティックによる測定を採用しているが、十分な正確さと精度を持つ任意の測定値を基準測定値として使用することができる。
【０１２５】
従来のシステムには、一次デバイスと二次デバイスが互いに異なるデバイスとして分かれているという顕著な欠点がある。二次測定値は、これを検証する目的で一次測定値と比較する必要がある。従来、この比較のため、一次デバイス（従来または代替の）侵襲的ブドウ糖アナライザ）からの血糖値を使用者が手動で二次デバイス（非侵襲的または埋め込み型ブドウ糖アナライザ）に入力する必要があった。このような手法に固有なリスクとして、主ブドウ糖値が二次デバイスに誤って入力されると、その結果として比較が無効になる。
【０１２６】
統合型ブドウ糖アナライザでは、非侵襲的測定値との比較のために患者が侵襲的測定値を手動で入力する必要がなく、これは利点である。二番目の利点は、同様の電源とディスプレイを備えた両方のコンポーネント用に単一のケースを利用できることである。この結果として、糖尿病患者が持ち運ぶ必要のある機器が減る。さらなる利点は、例えばブドウ糖濃度が非常に高いか低血糖の場合に、非侵襲的ブドウ糖アナライザがブドウ糖値を計測できない場合のための、予備のブドウ糖アナライザである。三番目の利点は、追跡性である。侵襲的計測器からの基準ブドウ糖定量と、対応する非侵襲的ブドウ糖の読みとの間の時間差は、偏りなどアルゴリズムの補正値を確立するうえで重要なことがある。ブドウ糖値とそれに対応する時刻とを自動的に転送することにより、このような補正を必要とする非侵襲的アナライザを使用するときのリスクが大幅に減少する。さらに、ブドウ糖と時刻の情報を非侵襲的アナライザのデジタル記憶手段に転送することによって、個人または専門家による以降の分析とデータ管理が容易になる。
【０１２７】
この技術は、医療施設において実施することができ、具体的には、以下に限定されないが、医院、病院、クリニック、長期的医療施設である。さらに、この技術は、糖尿病に罹患しているか、耐糖能が低下していないか、インスリン応答性が低下していないか、健康体であるかを確認するために、血糖レベルのモニタリングを望む消費者が家庭で使用する目的に実施されるであろう。
【０１２８】
さらに、第一コンポーネントと第二コンポーネントとが個別のアナライザである実施例であって、第一コンポーネントがブドウ糖を非侵襲的に測定するように構成されており、かつ、第二コンポーネントが代替侵襲的測定または従来の侵襲的測定のいずれかを実行するように構成されている、実施例も可能である。現在の実施例においては、第一コンポーネントと第二コンポーネントは、RS232またはUSB（ユニバーサルシリアルバス）などの通信インタフェースによって電子的に結合されている。電気コンポーネントを接続するための他の一般に公知である方法も、本発明に適合し、例えば、遠隔測定、赤外線信号、電波、その他の無線技術である。どちらの実施例でも、手動によるデータ入力の必要性がなくなることにより、測定が無効となる可能性が排除されるという上記の利点が提供される。
【０１２９】
本発明は、本文書においては特定の好ましい実施例を参照しながら説明されているが、当業者には、それ以外の用途を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本文書に記載されている用途に置き換えることができることが容易に理解されるであろう。従って、本発明は、添付されている請求項によってのみ限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】本発明による、ブドウ糖測定値のプロットであり、指先と前腕との間のブドウ糖濃度の大きな差を示している。
【図２】本発明による、ブドウ糖測定値のプロットであり、指先と比較したときの、前腕から求められたブドウ糖濃度の遅延を示している。
【図３】本発明による、良好な相関関係を持つ、指先と前腕のブドウ糖濃度のプロットを示している。
【図４】たとえ時間に対してブドウ糖濃度が極小であっても、指先と前腕との間のブドウ糖濃度の差が生じる、ブドウ糖濃度のプロファイルにおけるヒステリシスを示すプロットである。
【図５】本発明による、前腕のブドウ糖濃度とそれに対応する指先のブドウ糖濃度のプロットであり、相対的に誤差が大きい。
【図６】本発明による、前腕のブドウ糖濃度とそれに対応する反対側の前腕のブドウ糖濃度のプロットであり、図5と比較して誤差が小さい。
【図７】本発明による、代替部位ブドウ糖定量の較正と保守を使用する非侵襲的アナライザのブロック図を示している。
【図８】本発明による、予測されるブドウ糖濃度と、前腕基準ブドウ糖定量のプロットを示している。
【図９】予測されるブドウ糖濃度と、従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度のプロットを示している。
【図１０】本発明による、予測されるブドウ糖濃度と、指先および前腕の基準濃度とのずれを、ヒストグラムにおける統計的な差として示すヒストグラムである。
【図１１】本発明による、予測されるブドウ糖濃度と、指先および前腕の基準濃度との大きさの差を、ヒストグラムにおける統計的な差として示すヒストグラムである。
【図１２】本発明による、被験者のプロットであり、減衰かつ遅延しているブドウ糖予測値と、従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度とを示している。
【図１３】本発明による、一連の被験者の濃度の相関関係のプロットであり、減衰かつ遅延しているブドウ糖予測値と、従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度とを示している。
【図１４】本発明による、遅延と大きさを調整したブドウ糖予測値に、従来の侵襲的ブドウ糖定量を重ね合わせたプロットを示している。
【図１５】本発明による、遅延と大きさを調整したブドウ糖予測値と、従来の侵襲的基準ブドウ糖濃度との、濃度の相関関係のプロットである。
【図１６】本発明による、予測されるブドウ糖濃度と、従来の基準ブドウ糖濃度の、アルゴリズムによって調整された濃度の相関関係のプロットを示している。
【図１７】本発明による、侵襲的（従来または代替の）ブドウ糖モニターに結合されている非侵襲的ブドウ糖アナライザを含む装置のブロック図を示している。
【符号の説明】
【０１３１】
700  センサー
701  光源
702  波長選択フィルタ
703  光ファイバ
704  インタフェース
705  光ファイバ型収集光学系
706  InGaAsアレイ
707  電子手段
1700  統合型ブドウ糖アナライザ
1701  第一コンポーネント
1702  第二コンポーネント
1703  制御・処理要素
1704  記憶装置要素
1706a, 1706b  通信インタフェース
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2005519683.tif 000016
【図１６】
2005519683.tif 000017
【図１７】
2005519683.tif 000018
【国際調査報告】
2005519683.tif 000019