(57)【要約】本発明は、ラクタム類、それらの製造方法および病気の処置および／予防用、特に具体的にはサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として使用される医薬製造についてのそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005532324.tif 000074
［式中、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、５〜６員ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、同時に全部が水素であることはないものとする］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、アリールが、互いに独立して、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、そして
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０または１個の置換基により置換され得る
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２が、フェニルまたはアダマンチルであって、フェニルが、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ６が水素であり、そして
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、アルキルが、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０または１個の置換基により置換され得る
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合していることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが酸素であることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アダマンチルまたはフェニルであって、フェニルが、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノおよびメチルから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得ることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であることを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素またはフッ素であることを特徴とする、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素であることを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化２】
2005532324.tif 000075
［式中、
−ＮＨ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有する］
で示される化合物を、式
ＤＣＮ−Ｒ２    （III）
（式中、Ｒ２およびＤは請求項１に記載の意味を有する）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
【請求項１４】
病気の処置および／または予防を目的とする、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
医薬上許容され、医薬上適切な少なくとも１種の担体または他の賦形剤と組合わせて請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
【請求項１６】
ウイルス感染症を処置および／または予防するための医薬の製造についての請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載された少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１７】
ウイルス感染症が、ヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)またはヘルペスウイルス科に属するウイルス群を代表する別のウイルスによる感染症であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ウイルス感染症の処置および／または予防を目的とする、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載された少なくとも１種の化合物の抗ウイルス有効量を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染症の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ラクタム類およびその製造方法、並びに病気の処置および／または予防用、特にサイトメガロウイルスに対し、特に抗ウイルス剤として使用される医薬の製造についてのその使用に関するものである。
【０００２】
抗ウイルス活性および種々の構造を有する薬剤は市販されているが、通常、耐性が生じる可能性がある。従って、有効な治療についての新規薬剤が要望される。
【０００３】
従って、本発明の一目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染症の処置についての同一または改善された抗ウイルス効果をもつ新規化合物を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、本発明明細書に記載されているラクタム類は抗ウイルス活性を有することが見出された。
【０００５】
本発明は、式
【化１】
2005532324.tif 000002
［式中、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、５〜６員ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５〜６員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、同時に全部が水素であることはないものとする］
で示される化合物に関するものである。
【０００６】
本発明化合物はまた、それらの塩類、溶媒和物または塩類の溶媒和物の形態であり得る。
【０００７】
本発明化合物は、それらの構造しだいで、立体異性体形態(鏡像体、ジアステレオマー)で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な成分は、鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から公知方法で単離され得る。
本発明はまた、化合物の構造しだいで、化合物の互変異性体に関するものである。
【０００８】
本発明の目的にとって好ましい塩類は、本発明化合物の生理学的に許容される塩類である。
化合物(Ｉ)の生理学的に許容される塩類は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩類、すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩類を包含する。
【０００９】
化合物(Ｉ)の生理学的に許容される塩類はまた、通常塩基の塩類、例えば、例として、そして好ましくは、アルカリ金属塩類(例、ナトリウムおよびカリウム塩類)、アルカリ土類金属塩類(例、カルシウムおよびマグネシウム塩類)およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン類、例えば、例として、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩類を包含する。
【００１０】
溶媒和物は、本発明の目的の場合、溶媒分子との配位結合により固体または液体状態で錯体を形成する化合物の形態をいう。水和物は、水と配位結合している溶媒和物の特殊な形態である。
【００１１】
本発明の目的について、特記しない場合、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体およびアルコキシ(alkoxy)、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシおよびアルコキシカルボニル(alkoxycarbonyl)における「ａｌｋ」および「アルキル」は、通常１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基であり、例として、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００１２】
アルコキシは、例として、そして好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１３】
アルキルアミノは、１または２個のアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有するアルキルアミノ基であり、例として、そして好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノがある。
【００１４】
アルキルアミノカルボニルは、１または２個のアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニル基であり、例として、そして好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルがある。
【００１５】
アルキルアミノカルボニルオキシは、１または２個のアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニルオキシ基であり、例として、そして好ましくはメチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシがある。
【００１６】
アリールアミノカルボニルは、一アリール置換基を有し、そして適切な場合、さらなる置換基、例えばアリールまたはアルキルを有するアリールアミノカルボニル基であり、例として、そして好ましくはフェニルアミノカルボニル、フェニルメチルアミノカルボニル、ビフェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニルおよびナフチルメチルアミノカルボニルがある。
【００１７】
ヘテロアリールアミノカルボニルは、一ヘテロアリール置換基を有し、そして適切な場合、さらなる置換基、例えばアリールまたはアルキルを有するヘテロアリールアミノカルボニル基であり、例として、そして好ましくはチエニルアミノカルボニル、フリルアミノカルボニル、フリルメチルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリジルメチルアミノカルボニル、ピリミジルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、インドリルアミノカルボニル、インダゾリルアミノカルボニル、ベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノカルボニル、キノリニルアミノカルボニルおよびイソキノリニルアミノカルボニルがある。
【００１８】
アリールアミノカルボニルオキシは、一アリール置換基を有し、そして適切な場合、さらなる置換基、例えばアリールまたはアルキルを有するアリールアミノカルボニルオキシ基であり、例として、そして好ましくはフェニルアミノカルボニルオキシ、フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、ビフェニルアミノカルボニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシおよびナフチルメチルアミノカルボニルオキシがある。
【００１９】
アルキルカルボニルアミノは、一アルキル置換基を有するアルキルカルボニルアミノ基であり、例として、そして好ましくはメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノがある。
【００２０】
アリールカルボニルアミノは、一アリール置換基を有するアリールカルボニルアミノ基であり、例として、そして好ましくはフェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノおよびフェナントレニルカルボニルアミノがある。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例として、そして好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルがある。
【００２２】
アルキルカルボニルオキシは、一アルキル置換基を有するアルキルカルボニルオキシ基であり、例として、そして好ましくはメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシおよびｎ−ヘキシルカルボニルオキシがある。
【００２３】
アリールカルボニルオキシは、一アリール置換基を有するアリールカルボニルオキシ基であり、例として、そして好ましくはフェニルカルボニルオキシおよびナフチルカルボニルオキシがある。
【００２４】
シクロアルキルは、通常３〜１０個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、例として、そして好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
【００２５】
アリールは、通常６〜１４個の炭素原子を有する一〜三環状芳香族炭素環式基であり、例として、そして好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルがある。
【００２６】
ヘテロアリールは、通常５〜１０個、好ましくは５〜６個の環原子およびＳ、ＯおよびＮ系列から選択される５個以下、好ましくは４個以下のヘテロ原子を有する芳香族、一〜二環式基であり、例として、そして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルがある。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
【００２８】
炭素原子についての記号＊は、この炭素原子における立体配置に関して、化合物が、本発明目的の場合に、９０％を越える割合で鏡像体過剰(＞９０％ｅｅ)であることを意味する、鏡像体純粋(enantiopure)形態であることを意味する。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が同時に全て水素であることはないという事実は、言い換えれば、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の少なくとも１個が水素ではないことを意味する。
【００３０】
好ましい化合物は、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、アリールが、互いに独立して、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、そして
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０または１個の置換基により置換され得る
化合物である。
【００３１】
好ましい化合物はまた、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２が、フェニルまたはアダマンチルであって、フェニルが、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ６が水素であり、そして
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、アルキルが、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルオキシから成る群から選択される０または１個の置換基により置換され得る
化合物である。
【００３２】
好ましい化合物はまた、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が、２、３、５または６位の一つを介して芳香族系に結合しており、
Ｄが、酸素または硫黄であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、アリールが、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、または
Ｒ３およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノおよびＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、同時に全部が水素ということはないものとする
化合物である。
【００３３】
好ましい化合物はまた、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が、３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであって、アリールが、互いに独立して、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１、２または３個の置換基により置換され得、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、アルキルが、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、アミノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、そして
Ｒ７が水素である
化合物である。
【００３４】
好ましい化合物はまた、
基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しており、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２が、フェニルまたはアダマンチルであって、フェニルが、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ６が水素であり、そして
Ｒ７が、水素である
化合物である。
【００３５】
好ましい化合物はまた、基−ＮＨＣ(Ｄ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合しているものである。
【００３６】
好ましい化合物はまた、Ｄが酸素である化合物である。
好ましい化合物はまた、Ｒ１がメチルである化合物である。
【００３７】
好ましい化合物はまた、Ｒ２がアダマンチルまたはフェニルであって、フェニルが、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノおよびメチルから成る群から選択される０、１または２個の置換基により置換され得る化合物である。この点に関して、Ｒ２は、特に好ましくは、１または２個の置換基により置換されているフェニルであり、そして２個の置換基の場合、それらは、好ましくはオルトおよびパラ位またはメタおよびパラ位を占める。
【００３８】
好ましい化合物はまた、Ｒ３が水素である化合物である。
好ましい化合物はまた、Ｒ４が水素またはメチル、特にメチルである化合物である。
【００３９】
好ましい化合物はまた、Ｒ５が水素またはフッ素、特にフッ素である化合物である。
好ましい化合物はまた、Ｒ５が水素である化合物である。
【００４０】
好ましい化合物はまた、Ｒ５、特にフッ素が６位を介して芳香族系に結合している化合物である。この点で特に好ましい化合物は、同時に基−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ２が３位を介して芳香族系に結合している化合物である。
【００４１】
好ましい化合物はまた、Ｒ６が水素である化合物である。
好ましい化合物はまた、Ｒ７が水素またはメチル、特に水素である化合物である。
好ましい化合物はまた、Ｒ１およびＲ４がメチルである化合物である。
【００４２】
基の各組合わせまたは好ましい組合わせにおいて具体的に示された基の定義はまた、基について望ましいものとして示された特定の組合わせとは関係無く、別の組合わせの基の定義により置き換えられるものとする。
【００４３】
上記の好ましい範囲の組合わせまたは２つまたはそれ以上は、非常に好ましい。
【００４４】
さらに本発明は、式
【化２】
2005532324.tif 000003
［式中、
−ＮＨ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、式
ＤＣＮ−Ｒ２    （III）
（式中、Ｒ２およびＤは上記の意味を有する）
で示される化合物と反応させる、式(Ｉ)で示される化合物の製造方法に関するものである。
【００４５】
反応は、一般的に、適切な場合、塩基の存在下、好ましくは大気圧下室温から溶媒の還流温度までの温度範囲で、不活性溶媒中で行なわれる。
【００４６】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、例えばメチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンであり、好ましいのはテトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたは酢酸エチルである。
【００４７】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または他の塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。
【００４８】
式(III)で示される化合物は公知であるか、または適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００４９】
式(II)で示される化合物は、式
【化３】
2005532324.tif 000004
［式中、
−ＮＯ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、例えば水素雰囲気中パラジウム・炭素で、または塩酸中の塩化錫(II)または錫で、好ましくは水素雰囲気中パラジウム・炭素で還元することにより製造され得る。
【００５０】
この反応は、一般的に不活性溶媒中、好ましくは３ｂａｒ以下の大気圧下室温から溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。
【００５１】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルまたはピリジンであり、好ましいのはエタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたは塩化錫の場合、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはメタノール中である。
【００５２】
式(IV)で示される化合物は、式
【化４】
2005532324.tif 000005
［式中、
−ＮＯ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして
Ｒ８はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、式
Ｒ７−ＮＨ２    (VI)
(式中、Ｒ７は前記の意味を有する)
で示される化合物または式(VI)で示される化合物のホルメートと反応させることにより製造され得る。
【００５３】
この反応は、一般的に不活性溶媒または蟻酸中、好ましくは大気圧下５０℃〜２００℃の温度範囲で行なわれる。
【００５４】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンである。蟻酸は上記反応を実施するのに好ましい。
【００５５】
式(VI)で示される化合物は公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００５６】
式(Ｖ)の化合物は、式
【化５】
2005532324.tif 000006
［式中、
−ＮＯ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、式
Ｒ８−ＯＨ    （VIII）
［式中、Ｒ８は前記の意味を有する］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００５７】
この反応は、一般的に不活性溶媒中または式(VIII)で示される化合物中、適切な場合酸の存在下、好ましくは大気圧下室温から溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。
【００５８】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルまたはピリジンである。式(VIII)で示される溶媒が好ましく、例えばエタノールまたはメタノールである。
【００５９】
酸の例は、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸であり、好ましいのは硫酸である。
【００６０】
式(VIII)で示される化合物は公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００６１】
式(VII)で示される化合物は、式
【化６】
2005532324.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、ニトロ化酸(nitration acid)または他の混合比率での硫酸および硝酸と、好ましくは大気圧下−３０℃〜０℃の温度範囲で反応させることにより製造され得る。
【００６２】
式(IX)で示される化合物は、式
【化７】
2005532324.tif 000008
［式中、Ｒ５は前記の意味を有する］
で示される化合物を、式
【化８】
2005532324.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００６３】
この反応は、一般的に不活性溶媒中、適切な場合ルイス酸の存在下、好ましくは大気圧下−１０℃〜室温の温度範囲で行なわれる。
【００６４】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、例えばメチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばヘキサンまたはシクロヘキサン、または他の溶媒、例えばアセトニトリルまたはピリジンであり、好ましいのは１,２−ジクロロエタンである。
【００６５】
ルイス酸の例は、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンであり、好ましいのは三塩化アルミニウムである。
【００６６】
式(Ｘ)および(XI)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００６７】
別の合成方法では、式
【化９】
2005532324.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する)
で示される化合物を、一般式
【化１０】
2005532324.tif 000011
(式中、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は前記の意味を有し、Ｌ１は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である)
で示される化合物と反応させることにより、式(IX)で示される化合物を製造することが可能である。
【００６８】
この反応は、一般的に不活性溶媒中塩基の存在下、好ましくは大気圧下−７８℃から室温までの温度範囲で行なわれる。
【００６９】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエン、好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエンである。
【００７０】
塩基の例は、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、または他の塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはナトリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドである。
【００７１】
一般式(XII)および(XIII)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る((XII)については、M.R.Schneider、H.Ball、J.Med.Chem.１９８６、２９、７５−７９参照)。
【００７２】
別の合成方法では、式(VII)で示される化合物の製造について記載した方法により、式
【化１１】
2005532324.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、上記の意味を有する）
で示される化合物を反応させることにより、式(Ｖ)(ただし、Ｒ６は水素である)で示される化合物である式(Va)の化合物を製造することが可能である。
【００７３】
式(XIV)で示される化合物は、式
【化１２】
2005532324.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより製造され得る。
【００７４】
この反応は、一般的に不活性溶媒中、好ましくは大気圧下０℃〜室温の温度範囲で行なわれる。
【００７５】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、例えばメチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えばニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンであり、好ましいのはテトラヒドロフランである。
【００７６】
式(ＸＶ)の化合物は、式
【化１３】
2005532324.tif 000014
（式中、Ｒ５は前記の意味を有する）
で示される化合物を、式
【化１４】
2005532324.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、上記の意味を有する）
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００７７】
この反応は、一般的に不活性溶媒中塩基の存在下、好ましくは大気圧下−７８℃から室温までの温度範囲で行なわれる。
【００７８】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、または溶媒の混合物であり、好ましいのはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタンおよび／またはエチルベンゼンである。
【００７９】
塩基の例は、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、またはナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはアミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または他の塩基、例えば水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
【００８０】
一般式(XVII)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００８１】
式(XVI)の化合物は、式
【化１５】
2005532324.tif 000016
（式中、Ｒ５は前記の意味を有する）
で示される化合物を、トリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛と反応させることにより製造され得る。
【００８２】
この反応は、適切な場合不活性溶媒中、好ましくは大気圧下室温から１００℃までの温度範囲で行なわれる。
【００８３】
不活性溶媒の例は、ハロ炭化水素類、例えばメチレンクロリド、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンであり、好ましいのはテトラヒドロフランである。
【００８４】
式(XVIII)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００８５】
別の合成方法では、式
【化１６】
2005532324.tif 000017
（式中、
−ＮＯ２は、２または３位の一つを介して芳香族系に結合しており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、上記の意味を有する）
で示される化合物を、式
Ｒ７−Ｘ１    (XIX)
（式中、Ｒ７は前記の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）
で示される化合物と反応させることにより、式(IV)で示される化合物を製造することが可能である。
【００８６】
この反応は、一般的に不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下、好ましくは大気圧下−１０℃〜室温までの温度範囲で行なわれる。
【００８７】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはピリジンであり、好ましいのはテトラヒドロフランである。
【００８８】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、または他の塩基、例えば水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのは水素化ナトリウムである。
【００８９】
式(XIX)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００９０】
式(IVａ)で示される化合物は、式
【化１７】
2005532324.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
で示される化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、ニトロ化酸(nitration acid)または他の混合比率での硫酸および硝酸と、好ましくは大気圧下−３０℃〜０℃の温度範囲で反応させることにより製造され得る。
【００９１】
式(ＸＸ)で示される化合物は、式
【化１８】
2005532324.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、上記の意味を有する）
で示される化合物を、蟻酸アンモニウムと反応させることにより製造され得る。
【００９２】
この反応は、一般的に融解物中または不活性溶媒中または蟻酸中、好ましくは大気圧下５０℃〜２００℃の温度範囲で行なわれる。
【００９３】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンである。蟻酸はこの反応を実施するのに好ましい。
【００９４】
式(XXI)で示される化合物は、公知であるかまたは適切な前駆体から公知方法により合成され得る。
【００９５】
本発明化合物の製法は、以下の合成スキームにより説明され得る。
合成スキーム１：基本構造合成
【化１９】
2005532324.tif 000020
【００９６】
合成スキーム２：基本構造合成
【化２０】
2005532324.tif 000021
【００９７】
合成スキーム３：ラクタムＩの合成
【化２１】
2005532324.tif 000022
【００９８】
合成スキーム４：ラクタムIIの合成
【化２２】
2005532324.tif 000023
【００９９】
合成スキーム５：ラクタムIIIの合成
【化２３】
2005532324.tif 000024
【０１００】
合成スキーム６：アルキレートラクタム
【化２４】
2005532324.tif 000025
【０１０１】
式(Ｉ)で示される本発明化合物は、予測され得なかった驚くべき範囲の効果を示す。それらは、ヘルペスウイルス科に属するウイルス群の代表的なもの(ヘルペスウイルス)、特にサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、特にヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)に対する抗ウイルス効果を示す。従って、それらは病気、特にウイルス、特に上記ウイルスによる感染、およびそれらにより誘発される感染性疾患の処置および／または予防に適切である。ウイルス感染は、以後ウイルスによる感染およびウイルス感染により誘発される病気の両方を意味する。
【０１０２】
式(Ｉ)の化合物は、それらの特性故に、病気、特にウイルス感染症の予防および／または処置に適切な医薬を製造するのに使用され得る。
【０１０３】
例として挙げられ得る適応領域は、以下の通りである：
１)ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染(網膜炎、肺炎、消化器感染症)の処置および予防。
２)生死にかかわるＨＣＭＶ肺炎または脳炎、および消化器および全身性ＨＣＭＶ感染を発現することが多い骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３)新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４)妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５)癌および癌治療に伴う免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
【０１０４】
本発明化合物は、好ましくはヘルペスウイルス科に属するウイルス群の典型、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染症の予防および／または処置に適切な医薬の製造に使用される。
【０１０５】
本発明化合物は、それらの薬理学的特性故に、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の処置および／または予防について単独で、および必要ならば他の有効成分、特に抗ウイルス性有効成分、例えばガンシクロビルまたはアシクロビルと組合わせても使用され得る。
【０１０６】
さらに本発明は、好ましくは１種またはそれ以上の薬理学的に許容される担体または他の賦形剤と一緒に少なくとも１種の本発明化合物を含む医薬、および上記目的に関するそれらの使用に関するものである。
【０１０７】
有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的の場合、有効成分は、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、経皮、結膜、耳または硝子体内経路による適切な方法で、または移植片として投与され得る。
【０１０８】
これらの投与経路については、適切な投与形態で有効成分を投与することが可能である。
【０１０９】
経口投与に適切なのは、有効成分を迅速に、および／または修飾された形で送達する公知投与形態、例えば錠剤(非コーティングおよびコーティング錠剤、例、腸溶コーティングを施した錠剤またはフィルムコーティング錠剤)、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルション、懸濁液、液剤およびエーロゾルである。
【０１１０】
非経口投与は、吸収段階を回避しながら(静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内)、または吸収を封入しながら(筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物および滅菌粉末形態である注射および注入用調製物である。
【０１１１】
他の投与経路に適切な例は、吸入用医薬形態(特に粉末吸入器、ネブライザー)、点鼻液／液剤、スプレー、舌側、舌下または頬側投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、眼および耳用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液(ローション、攪拌混合物)、親液性懸濁液、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤または移植片である。
【０１１２】
有効成分は、自体公知の方法で規定の投与形態に変換され得る。これは、不活性で非毒性の医薬上適切な賦形剤の使用により行なわれる。これらには、特に、担体(例えば微晶性セルロール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然生体高分子(例えばアルブミン)、安定剤(例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸)、着色料(例えば、無機色素、例えば酸化鉄)または調味料および／または臭気遮断剤がある。
【０１１３】
一般的に、有効な結果を達成するのには体重に対し約０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量で投与すると有利であることが判明しており、経口投与時の投薬量は、体重に基くと約０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【０１１４】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製造方式および投与が行われる時間または間隔の相関関係として、適宜上記の量から逸脱することが必要な場合もあり得る。すなわち、上記最少量に満たない量でも十分事足りる場合もあれば、上記上限を超えなければならない場合もあり得る。大量投与事象の場合、一日を通して複数の個別用量にこれらを分割することが賢明であり得る。
【０１１５】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特記しない場合、重量によるパーセンテージである。部とあるは重量部である。溶媒比率、希釈率および液体／液状溶液の濃度データはそれぞれの場合において体積に基づいている。
【０１１６】
Ａ．実施例
略語：
【表１】
2005532324.tif 000026
【０１１７】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣパラメーター：
方法１(ＨＰＬＣ)：
カラム：クロマシルＣ１８ ６０＊２ｍｍ；温度：３０℃；流速：０.７５ｍｌ／分；溶離液Ａ：０.００５ＭのＨＣｌＯ４、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：→０.５分９８％Ａ、→４.５分１０％Ａ、→６.５分１０％Ａ。
【０１１８】
方法２(分取ＨＰＬＣ、鏡像体分離)：
カラム：パッキング材料ＫＢＤ６３７１(２５０＊２０ｍｍ)；温度：２３℃；溶離液：酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／分；酢酸エチルに溶かした化合物。
【０１１９】
方法３(分取ＨＰＬＣ、鏡像体分離)：
カラム：パッキング材料ＫＢＤ６３７１(２５０＊２０ｍｍ)；温度：２３℃；溶離液：酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／分；酢酸エチル／テトラヒドロフラン(１：１(ｖ／ｖ))に溶かした化合物。
【０１２０】
方法４(分取ＨＰＬＣ、鏡像体分離)：
カラム：パッキング材料ＫＢＤ６１３６(２５０＊２０ｍｍ)；温度：２３℃；溶離液：酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／分；酢酸エチルに溶かした化合物。
【０１２１】
方法５(分取ＨＰＬＣ、鏡像体分離)：
カラム：パッキング材料ＫＢＤ４９２２(２５０＊２０ｍｍ)；温度：２３℃；溶離液：イソへキサン／酢酸エチル(６５：３５ｖ／ｖ)；流速：２５ｍｌ／分；酢酸エチルに溶かした化合物。
【０１２２】
方法６(ＨＰＬＣ)：
カラム：クロマシルＣ１８ ６０＊２ｍｍ；温度：３０℃；流速：０.７５ｍｌ／分；溶離液Ａ：０.００５ＭのＨＣｌＯ４、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：→０.５分９８％Ａ、→４.５分１０％Ａ、→１５分１０％Ａ。
【０１２３】
方法７(分取ＲＰ−ＨＰＬＣ)：
カラム：クロムシル(CromSil)Ｃ１８、２５０×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；送液時間：３８分；２１０ｎｍで検出；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％Ｂ(３分)→９０％Ｂ(３１分)→９０％Ｂ(３４分)→１０％Ｂ(３４.０１分)。
【０１２４】
方法８(分取ＨＰＬＣ、鏡像体分離)：
カラム：パッキング材料ＫＢＤ５３２６(２５０＊３０ｍｍ)；温度：２３℃；段階勾配溶離：酢酸エチル(１００％)−メタノール(１００％)−酢酸エチル(１００％)；流速：２５ｍｌ／分；テトラヒドロフラン／酢酸エチル(１：１)に溶かした化合物。
【０１２５】
出発化合物
実施例１Ａ
１−(２−フルオロフェニル)−２−メチル−１−プロパノン
【化２５】
2005532324.tif 000027
５.１０ｇの２−フルオロベンゾニトリルを、５０ｍｌのジエチルエーテル中に導入し、０℃で２５.２７ｍｌの２−プロピルマグネシウムクロリドを加える。室温で一晩攪拌後、６０ｍｌの１０パーセント塩酸を０℃で滴下し、混合物を１時間攪拌する。それをジエチルエーテルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル９／１)で精製することにより、４.８ｇ(６８％)の収率で標的化合物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ(ＤＣＩ／ＮＨ３)：ｍ／ｚ＝１８４(Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１２６】
実施例２Ａ
４−(２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化２６】
2005532324.tif 000028
１.７５ｇの１−(２−フルオロフェニル)−２−メチル−１−プロパノンを、テトラヒドロフランに溶かし、１３.００ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジドを加える。室温で２時間攪拌後、３.７７ｇのヨード酢酸エチルを滴下する。室温で４時間攪拌後、５０ｍｌの２０パーセント水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を留出し、水を残さに加える。この後、ジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で水相を酸性化する。酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を分離し、溶媒を留出し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、生成物が３０％の収率(０.６ｇ)で得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ(ＤＣＩ／ＭＨ３)：ｍ／ｚ＝２４２(Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１２７】
実施例３Ａ
４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化２７】
2005532324.tif 000029
１０.０ｇの４−(２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸を、２５ｍｌの硫酸中に導入し、−５℃で、１３ｍｌの濃硫酸および３.４ｍｌの濃硝酸から成る混合物を滴下する。６０分後、４００ｍｌの氷水を加え、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥する。この結果、１２ｇ(定量的)の標的化合物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ(ＤＣＩ／ＮＨ３)：ｍ／ｚ＝２８７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１２８】
実施例４Ａ
４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化２８】
2005532324.tif 000030
１２ｇの４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸を１４０ｍｌのメタノールに溶かし、１０滴の濃硫酸を加える。還流下で７時間後、メタノールを留出し、残さを、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥することにより、１２.５ｇ(９９％)の標的化合物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.５５分
ＭＳ(ＤＣＩ／ＮＨ３)：ｍ／ｚ＝３０１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１２９】
実施例５Ａ
５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化２９】
2005532324.tif 000031
２８３.２５ｍｇ(１.００ｍｍｏｌ)の４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを、２時間２００℃で１.７６６ｇ(２８ｍｍｏｌ)の蟻酸アンモニウムと攪拌する。次いで水および酢酸エチルを加え、有機相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留出し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル ３：１、１：１)により精製する。生成物をジエチルエーテルから再結晶化し、吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。収率は、２９ｍｇ(１２％)である。
【０１３０】
実施例５Ａを製造するための別の反応手順：
４.２４ｇ(２０.５ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンを２０ｍｌの濃硫酸に溶かし、生成した溶液を−１０℃に冷却する。別に、２.６ｍｌの濃硫酸を、−１０℃の１.７ｍｌの濃硝酸に滴下する。次いで、このニトロ化酸を反応混合物へ計量しながら滴下する。分析ＨＰＬＣによる反応チェックが完全な変換を示すまで、混合物を−５℃で攪拌する。次いで、それを注意深く氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮後、残さをシクロヘキサン／酢酸エチル ７：３から結晶化する。３.２６ｇ(理論値の６３％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.８３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２５３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３１】
実施例６Ａ
５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化３０】
2005532324.tif 000032
６７５ｍｇ(２.６８ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンを、２０ｍｌのエタノール中に導入し、室温で、３.４９ｇ(２９.４４ｍｍｏｌ)の錫を加える。１４ｍｌの濃塩酸を滴下し、混合物を１時間還流する。次いで、それを濾過し、溶媒を留出する。酢酸エチルおよび水を加えた後、重炭酸ナトリウムにより塩基性にし、セライトで濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留出する。生成物をジエチルエーテルから再結晶化する。収率は５２９ｍｇ(８９％)である。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３２】
実施例６Ａを製造するための別の反応手順：
２９０ｍｇ(１.１５ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンを、５ｍｌのエタノールに懸濁し、水素雰囲気下、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで１２２ｍｇのパラジウム・炭素(５％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、溶媒を濃縮後、結晶化する。この結果、２４０ｍｇ(理論値の９４％)の生成物が得られる。
【０１３３】
実施例７Ａ
４−(２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸エチル
【化３１】
2005532324.tif 000033
５.２８ｇ(３１.７６ｍｍｏｌ)の１−(２−フルオロフェニル)−２−メチル−１−プロパノンを、ＲＴで１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、次いでＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドの１モル溶液４３ｍｌを迅速に加える。ＲＴで２時間攪拌後、１２.６ｇ(５９ｍｍｏｌ)のヨード酢酸エチルを加える。加えたとき反応混合物は僅かに熱くなる。次いでそれをＲＴで２〜４時間攪拌したままにする。次いで、クエンチングを１Ｎ塩酸により注意深く実施し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた後、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１)により精製する。４.９７ｇ(理論値の６０％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２５３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３４】
実施例８Ａ
５−(２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化３２】
2005532324.tif 000034
２.４９ｇ(９.８５ｍｍｏｌ)の４−(２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸エチルを、１７.４ｇ(２７６ｍｍｏｌ)の蟻酸アンモニウムと混合し、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで２００℃の浴温で攪拌する。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。この結果、１.７４ｇ(理論値の８５％)の生成物が得られ、これはそれ以上精製されずに次の段階で使用され得る。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.９１分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２０７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３５】
実施例９Ａ
(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化３３】
2005532324.tif 000035
キラルＨＰＬＣ相での鏡像体分離により(方法８)、４.８ｇのラセミ５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例５Ａ)から２.２ｇ(理論値の４６％)の鏡像体として純粋な生成物が得られる。
【０１３６】
実施例１０Ａ
(５Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化３４】
2005532324.tif 000036
２００ｍｇ(０.７９ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例９Ａ)を、５ｍｌのエタノールに懸濁し、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下８４ｍｇのパラジウム・炭素(５％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、溶媒を濃縮後、結晶化する。この結果、１７２ｍｇ(理論値の９７％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.１４分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２２３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３７】
一般的手順Ａ：ラクタム類のアルキル化
１当量の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例５Ａ)を、乾燥ＴＨＦ(０.１６モル溶液)に溶かし、ＴＨＦ(０.２モル)中の１.１〜１.５当量の水素化ナトリウムの懸濁液に０℃で滴下する。混合物を３０分間ＲＴで攪拌し、次いで１.２〜２.５当量の適切なアルキル化剤を加える。混合物をＲＴまたは還流温度で一晩攪拌し、次いで水を注意深く加え、そして混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濾過および濃縮すると、合成における次工程にとって十分な純度で生成物が得られる。
【０１３８】
実施例１１Ａ
５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン
【化３５】
2005532324.tif 000037
一般的手順Ａにより、２００ｍｇ(０.７９ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例５Ａ)、３５ｍｇ(０.８７ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウムおよび２８１ｍｇ(１.９８ｍｍｏｌ)のよう化メチルから、１５７ｍｇ(理論値の７４％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.９７分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２６７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３９】
実施例１２Ａ
(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン
【化３６】
2005532324.tif 000038
一般的手順Ａにより、２００ｍｇ(０.７９ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例９Ａ)、３５ｍｇ(０.８７ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウムおよび２８１ｍｇ(１.９８ｍｍｏｌ)のよう化メチルから、２１０ｍｇ(理論値の９９％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.９４分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２６７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４０】
実施例１３Ａ
［２−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル
【化３７】
2005532324.tif 000039
一般的手順Ａにより、２００ｍｇ(０.７９ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例５Ａ)、４８ｍｇ(１.１９ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウムおよび１５９ｍｇ(０.９５ｍｍｏｌ)のブロモ酢酸エチルから、２６５ｍｇ(理論値の９８％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.２８分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３３９(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４１】
実施例１４Ａ
［(２Ｓ)−２−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル
【化３８】
2005532324.tif 000040
一般的手順Ａにより、１９５ｍｇ(０.７７ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノン(実施例９Ａ)、２４ｍｇ(１.００ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウムおよび２４８ｍｇ(１.１６ｍｍｏｌ)のヨード酢酸エチルから、１３９ｍｇ(理論値の５１％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.４１分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３３９(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４２】
実施例１５Ａ
５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン
【化３９】
2005532324.tif 000041
１４８ｍｇ(０.５６ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノンを、５ｍｌのエタノールに懸濁し、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下５９ｍｇのパラジウム・炭素(５％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、溶媒を濃縮後、結晶化する。この結果、９６ｍｇ(理論値の７８％)の生成物が得られる。
ｍ.ｐ.：１７８.５℃
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.２７分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２３７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４３】
実施例１６Ａ
(５Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン
【化４０】
2005532324.tif 000042
２０６.３ｇ(０.７７ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン(実施例１２Ａ)を、５ｍｌのエタノールに懸濁し、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下８２ｍｇのパラジウム・炭素(５％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、溶媒を濃縮した後、結晶化する。この結果、１７８ｍｇ(理論値の９６％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.３０分
【０１４４】
実施例１７Ａ
［２−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル
【化４１】
2005532324.tif 000043
２６０ｍｇ(０.７７ｍｍｏｌ)の［２−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチルを、３.６ｍｌのエタノールに懸濁し、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下８２ｍｇのパラジウム・炭素(５％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、濃縮する。この結果、２２５ｍｇ(理論値の８９％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.５８分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４５】
実施例１８Ａ
［(２Ｓ)−２−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル
【化４２】
2005532324.tif 000044
１３２ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の［(２Ｓ)−２−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル(実施例１４Ａ)を、５ｍｌのエタノールに溶かし、ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下４１ｍｇのパラジウム・炭素(１０％)と攪拌する。触媒をセライトで濾過する。エタノールで洗浄し、濃縮する。この結果、１１９ｍｇ(理論値の８４％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.６６分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４６】
実施例１９Ａ
１−(２−フルオロフェニル)−１−プロパノン
【化４３】
2005532324.tif 000045
アルゴン雰囲気下、５ｇ(４１.３ｍｍｏｌ)の２−フルオロベンゾニトリルを、８２ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に導入し、ＲＴで、４１.３ｍｌの２モル塩化エチルマグネシウム溶液(ＴＨＦ中)をゆっくりと滴下する。それに続いて、反応混合物をＲＴで一晩攪拌下におき、次いで０℃に冷却し、約１００ｍｌの１０％強度塩酸により注意深く加水分解する。３０分間攪拌後、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発させることにより、３.３２ｇ(理論値の５３％)の生成物が得られ、これについてはそれ以上精製しない。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.４１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝１７０(Ｍ＋ＮＨ４)＋。
【０１４７】
実施例２０Ａ
４−(２−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソブタン酸エチル
【化４４】
2005532324.tif 000046
３.３１ｇ(２１.８ｍｍｏｌ)の１−(２−フルオロフェニル)−１−プロパノンを、ＲＴで７０ｍｌのＴＨＦ中に導入し、２１.８ｍｌの１モルのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液(ＴＨＦ中)を迅速に加える。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで３.８１ｇ(２２.８ｍｍｏｌ)のブロモ酢酸エチルを滴下する。混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで注意深く１Ｎ塩酸により加水分解する。水相を３回酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濾過し、濃縮した後、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２)により精製する。この結果、１.９４ｇ(理論値の２４％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.６３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２５６(Ｍ＋ＮＨ４)＋。
【０１４８】
実施例２１Ａ
５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンおよび５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
【化４５】
2005532324.tif 000047
１.９３ｇ(８.６１ｍｍｏｌ)の４−(２−フルオロフェニル)−３−メチル−４−オキソブタン酸エチルを、１５.２ｇ(２４１ｍｍｏｌ)の蟻酸アンモニウムと一緒に２００℃の浴温で４時間攪拌する。反応混合物をＲＴに冷却した後、水を加え、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発させた後、生じた残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１)により精製する。この結果、０.２１ｇ(理論値の８％)の５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンが得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.７８分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝１９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
同時に、０.２４ｇ(理論値の１３％)の５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンが生成される。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.６３分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝１９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４９】
実施例２２Ａ
５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノン
【化４６】
2005532324.tif 000048
４５０ｍｇ(２.３５ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンおよび５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの混合物を、エタノールに溶かし、１２５ｍｇのパラジウム・炭素(１０％)を加える。ＴＬＣによる反応チェックが完全な変換を示すまで水素雰囲気下で混合物を攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで充分に洗浄し、次いで濾液を濃縮する。３２０ｍｇ(理論値の６７％)の生成物(ジアステレオマーの混合物)が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.７４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝１９４(Ｍ＋Ｈ)＋、２１１(Ｍ＋ＮＨ４)＋。
【０１５０】
実施例２３Ａ
５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノン
【化４７】
2005532324.tif 000049
３２０ｍｇ(１.６６ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノンを、２ｍｌの濃硫酸に溶かし、溶液を−１０℃に冷却する。別に、１.６５ｍｌの濃硫酸を同じく−１０℃で０.２２ｍｌの濃硝酸に滴下する。次いで、このニトロ化酸を−１０℃で反応混合物に滴下する。混合物を−５℃で９０分間攪拌し、次いで注意深く氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発させると、２４３ｍｇ(理論値の６０％)の生成物(ジアステレオマーの混合物)が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝３.６４分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５１】
実施例２４Ａ
５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノン
【化４８】
2005532324.tif 000050
２３３ｍｇ(０.９６ｍｍｏｌ)の５−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノンを、７ｍｌのエタノールに懸濁し、保護気体雰囲気下、５１ｍｇのパラジウム・炭素(１０％)を加える。ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで、混合物を水素雰囲気下ＲＴで攪拌する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで充分に洗浄し、濾液を最後に濃縮する。この結果、１９９ｍｇ(理論値の９９％)の生成物(ジアステレオマーの混合物)が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝２.９７分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５２】
実施態様
実施例１
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化４９】
2005532324.tif 000051
２５０.００ｍｇ(１.１２ｍｍｏｌ)の５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２２６.２１ｍｇ(１.３５ｍｍｏｌ)の４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネートを加える。還流下で１時間後、沈澱物を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。収率は４０４ｍｇ(理論値の９２％)である。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３９０(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (d, 2 H); 2.21 (s, 3H); 4.6 (s, 1H), 7.1- 7.3 (m, 4 H); 7.45-7.55 (m, 1H); 7.85-7.80 (m, 3H); 9.2 (br.s, 1H)。
【０１５３】
実施例２
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素(実施例１の鏡像体)
【化５０】
2005532324.tif 000052
シリカゲルクロマトグラフィーによるＮ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素(実施例１)のラセミ混合物３００ｍｇの鏡像体分離を、ＨＰＬＣ方法２により実施する。酢酸エチルから再結晶化後の収率は１０８ｍｇ(理論値の３６％)である。
【０１５４】
実施例３
Ｎ−(４−シアノ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化５１】
2005532324.tif 000053
２５４.００ｍｇ(１.１４ｍｍｏｌ)の５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンを、１０ｍｌのジクロロメタン中に導入し、還流下で１時間２１６.８９ｍｇ(１.３７ｍｍｏｌ)の４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリルと加熱する。吸引濾過後、ジクロロメタンで洗浄し、真空下６０℃で乾燥する。収率は３８８ｍｇ(理論値の８９％)である。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３８１(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.7 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 2.1 (s, 2 H); 2.3 (s, 3H); 4.6 (s, 1 H); 7.1-7.3 (m, 2 H); 7.5-7.7 (m, 3 H); 7.95-8.4 (m, 3 H); 9.45 (s, 1H)。
【０１５５】
実施例４
Ｎ−(４−シアノ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素(実施例３の鏡像体)
【化５２】
2005532324.tif 000054
シリカゲルクロマトグラフィーによるＮ−(４−シアノ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素(実施例３)のラセミ混合物３００ｍｇの鏡像体分離を、ＨＰＬＣ方法３により実施する。酢酸エチルから再結晶化後の収率は１１０ｍｇ(理論値の３７％)である。
【０１５６】
一般的手順Ｂ：尿素の合成
１当量のアニリンを酢酸エチル(０.１〜０.２５Ｍ溶液)に溶かし、１.１当量の適切なイソシアネートを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。再結晶化、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル)または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(方法７)により精製を実施する。
【０１５７】
実施例５
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［４−フルオロ−３−(１,３,３−トリメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)フェニル］尿素
【化５３】
2005532324.tif 000055
一般的手順Ｂにより、８４.５ｍｇ(０.３６ｍｍｏｌ)の５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン(実施例１５Ａ)および６６ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネートから、結晶化後に１１４ｍｇ(理論値の７９％)の生成物が得られる。
ｍ.ｐ.：２１５.０℃
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.５９分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝４０４(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５８】
実施例６
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−｛４−フルオロ−３−［(２Ｓ)−１,３,３−トリメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル］フェニル｝尿素
【化５４】
2005532324.tif 000056
一般的手順Ｂにより、１５５ｍｇ(０.６６ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン(実施例１６Ａ)および１２１ｍｇ(０.７２ｍｍｏｌ)の４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネートから、結晶化後に１９１ｍｇ(理論値の７２％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.６７分
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.25 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16-7.26 (m, 3 H), 7.51 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H)。
【０１５９】
実施例７
Ｎ−(２,４−ジメチルフェニル)−Ｎ'−｛４−フルオロ−３−［(２Ｓ)−１,３,３−トリメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル］フェニル｝尿素
【化５５】
2005532324.tif 000057
一般的手順Ｂにより、１５７ｍｇ(０.６６ｍｍｏｌ)の(５Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−１,４,４−トリメチル−２−ピロリジノン(実施例１６Ａ)および１０８ｍｇ(０.７３ｍｍｏｌ)の２,４−ジメチルフェニルイソシアネートから、クロマトグラフィー(方法７)による精製後に１３３ｍｇ(理論値の５２％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.４９分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３８４(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.53 (s, 1 H), 6.92-6.98 (m, 3 H), 7.18 (t, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H)。
【０１６０】
実施例８
｛(２Ｓ)−２−［５−(｛［(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ］カルボニル｝アミノ)−２−フルオロフェニル］−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル｝酢酸エチル
【化５６】
2005532324.tif 000058
一般的手順Ｂにより、１１９ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の［(２Ｓ)−２−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル］酢酸エチル(実施例１８Ａ)および７１ｍｇ(０.４２ｍｍｏｌ)の４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネートから、クロマトグラフィー(方法７)による精製後に８８ｍｇ(理論値の４８％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝４７６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６１】
実施例９
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−｛４−フルオロ−３−［(２Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)−３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル］フェニル｝尿素
【化５７】
2005532324.tif 000059
K.A.Scheidt et al、Bioorganic & Medicinal Chemistry １９９８、２４７７−２４９４の手順により、３８ｍｇの塩化カルシウムを１ｍｌのエタノールに懸濁し、懸濁液を−５℃に冷却する。２ｍｌのテトラヒドロフラン中の８２ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)の｛(２Ｓ)−２−［５−(｛［(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ］カルボニル｝アミノ)−２−フルオロフェニル］−３,３−ジメチル−５−オキソ−１−ピロリジニル｝酢酸エチル(実施例８)の溶液を、この懸濁液に加える。混合物を５分間攪拌し、次いで２６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを一分量で加える。反応混合物をそのままＲＴまでゆっくりと暖め、この温度で一晩攪拌する。次いで、１Ｍクエン酸を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濾過および蒸発後、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、７３ｍｇ(理論値の９６％)の生成物が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６２】
実施例１０
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−［４−フルオロ−３−(３−メチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)フェニル］尿素
【化５８】
2005532324.tif 000060
一般的手順Ｂにより、１９６ｍｇ(０.９４ｍｍｏｌ)の５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−メチル−２−ピロリジノンおよび１８９ｍｇ(１.１３ｍｍｏｌ)の４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネートから、クロマトグラフィー(方法７)による精製後に１８４ｍｇ(理論値の５２％)の生成物(ジアステレオマーの混合物)が得られる。
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.３６分
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３７６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６３】
実施例１１
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化５９】
2005532324.tif 000061
実施例１と同様にして、０.１８ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.２２ｍｍｏｌの３−クロロフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の７４％
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３７６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1 H); 6.95 7.5 (m, 6 H); 7.7 (s, 1 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, 1H)。
【０１６４】
実施例１２
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化６０】
2005532324.tif 000062
標的構造は、ＨＰＬＣ方法５により実施例１１の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１６５】
実施例１３
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)尿素
【化６１】
2005532324.tif 000063
実施例１と同様にして、０.１８ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.２２ｍｍｏｌの４−フルオロ−２−メチルフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の９５％
ＨＰＬＣ(方法６)：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３７４(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2H); 2,.2 (s, 3 H); 4.6 (s, 1 H); 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65-7.8 (m, 1 H); 7.85 (s, 1 H); 8.0 (s, 1H); 9.1 (s, 1H)。
【０１６６】
実施例１４
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)尿素
【化６２】
2005532324.tif 000064
標的構造は、ＨＰＬＣ方法４により実施例１３の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１６７】
実施例１５
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化６３】
2005532324.tif 000065
実施例１と同様にして、０.１４ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.１６ｍｍｏｌの２,４−ジフルオロフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の５９％
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３７８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 1 H); 4.6 (s, 1H); 6.95-7.55 (m, 5 H); 7.9-8.15 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 9.15 (s, 1H)。
【０１６８】
実施例１６
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］尿素
【化６４】
2005532324.tif 000066
標的構造は、ＨＰＬＣ方法４により実施例１５の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１６９】
実施例１７
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(３−フルオロフェニル)尿素
【化６５】
2005532324.tif 000067
実施例１と同様にして、０.１４ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.１６ｍｍｏｌの３−フルオロフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の７４％
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３６０(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.55 (s, 1 H); 6.7-6.9 (m, 1 H); 7.05-7.6 (m, 6 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, 1 H)。
【０１７０】
実施例１８
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(３−フルオロフェニル)尿素
【化６６】
2005532324.tif 000068
標的構造は、ＨＰＬＣ方法４により実施例１７の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１７１】
実施例１９
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(２,４−ジメチルフェニル)尿素
【化６７】
2005532324.tif 000069
実施例１と同様にして、０.１８ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.２２ｍｍｏｌの２,４−ジメチルフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の７１％
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３７０(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 2.2 (s, 3 H); 4.6 (s, 1 H), 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.8 (s, 1 H); 8.0 (s, 1H); 9.05 (s, 1H)。
【０１７２】
実施例２０
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−(２,４−ジメチルフェニル)尿素
【化６８】
2005532324.tif 000070
標的構造は、ＨＰＬＣ方法４により実施例１９の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１７３】
実施例２１
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−［３−(トリフルオロメチル)フェニル］尿素
【化６９】
2005532324.tif 000071
実施例１と同様にして、０.１８ｍｍｏｌの５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４,４−ジメチル−２−ピロリジノンおよび０.２２ｍｍｏｌの３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから標的化合物が得られる。
収率：理論値の９１％
ＨＰＬＣ(方法１)：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４１０(Ｍ＋Ｈ)＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1 H); 7.1-7.7 (m, 6 H); 8.0 (s, 2 H); 9.0 (s, 2 H)。
【０１７４】
実施例２２
Ｎ−［３−(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)−４−フルオロフェニル］−Ｎ'−［３−(トリフルオロメチル)フェニル］尿素
【化７０】
2005532324.tif 000072
標的構造は、ＨＰＬＣ方法４により実施例２１の鏡像体のクロマトグラフィー分離によって鏡像体Ｂとして得られる。
【０１７５】
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明化合物のインビトロ効果は、以下の検定法で示され得る。
抗ＨＣＭＶ(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の５０ミリモル(ｍＭ)溶液として使用する。ガンシクロビル(Ganciclovir、登録商標)、フォスカーネット(Foscarnet、登録商標)およびシドフォビル(Cidofovir、登録商標)を対照基準化合物として使用する。それぞれの場合において２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を、デュプリケイト測定のために列２Ａ〜Ｈにおける９８μｌ分量の細胞培養培地に加えた後、９６ウェルプレートの列１１までに対し５０μｌ分量の培地により１：２希釈を実施する。列１および１２におけるウェルは、各々５０μｌの培地を含む。１×１０４細胞(ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］)の懸濁液１５０μｌを、ウェルの各々(列１＝細胞対照)へピペットで移し、列２〜１２においては、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞(Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１〜０.００２)、すなわち非感染細胞１０００個当たり感染細胞１〜２個の混合物を入れた。列１２(物質不含有)は、ウイルス対照としての役割を果たす。最終試験濃度は２５０〜０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、すなわち細胞が全てウイルス対照において感染される(１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］)までインキュベーションする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンおよびギムザ染色液の混合物を加えることにより染色し(３０分)、再蒸留水で洗浄し、５０℃の乾燥オーブンで乾燥する。次いで、オーバーヘッド顕微鏡(テクノマーラによるプラーク倍率器)を用いて、プレートを視覚的に評価する。
【０１７６】
以下のデータは、試験プレートから得られる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照との比較して細胞に対する可視細胞傷害効果が明白ではない物質濃度(μＭ)
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比べてＣＰＥ(細胞変性効果)を５０％阻害する物質濃度(μＭ)
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０１７７】
本発明化合物の効果についての代表的インビトロデータを表Ａに示す：
表Ａ
【表２】
2005532324.tif 000073
ＨＣＭＣ感染の処置についての本発明化合物の適合性は、以下の動物モデルにおいて示され得る：
【０１７８】
ＨＣＭＶ異種移植ゼルフォーム(Gelfoam、登録商標)モデル
動物：
３〜４週令雌免疫不全マウス(１６〜１８ｇ)、フォックス・チェイスＳＣＩＤまたはフォックスチェイスＳＣＩＤ−ＮＯＤまたはＳＣＩＤベージュを、商業的ブリーダー(タコニックＭ＋Ｂ、ジャクソン、米国)から購入する。動物をアイソレーターにおいて無菌条件下(寝床および飼料を含む)で収容する。
【０１７９】
ウイルス増殖：
ヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)、デービスまたはＡＤ１６９株を、ヒト包皮線維芽細胞(ＮＨＤＦ細胞)においてインビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を０.０１〜０.０３の感染効率(Ｍ.Ｏ.Ｉ.)で感染させた後、ウイルス感染細胞を５〜１０日後に採取し、−４０℃の最少必須培地(ＭＥＭ)、１０％胎児牛血清(ＦＣＳ)および１０％ＤＭＳＯの存在下で貯蔵する。ウイルス感染細胞の系列１０倍希釈後、ニュートラルレッドによる生体染色後に密集成長ＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで力価を測定する。
【０１８０】
スポンジの調製、移植、処理および評価：
大きさ１×１×１ｃｍのコラーゲンスポンジ(ゼルフォーム(登録商標)；ピーセル・アンド・ロリー製、オーダー番号４０７５３４；K.T.Chong et al.、Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy、１９９９、４３９頁)を、最初にリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で湿らせ、捕捉空気泡を脱気により除去し、次いでＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で貯蔵する。１×１０６ウイルス感染ＮＨＤＦ細胞(ＨＣＭＶデービスまたはＨＣＭＶ ＡＤ１６９による感染、感染効率＝０.０３)を、感染の３時間後脱離させ、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳの微量で湿ったスポンジに加える。約１６時間後、感染したスポンジを、２５μｌのＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭのＤＴＴおよび５ｎｇ／μｌの塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)とインキュベーションする。移植については、免疫不全マウスにアベルティンまたはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン混合物で麻酔をかけ、剃刀を用いて背中の毛を剃り、表皮を１〜２ｃｍ開き、ストレスを加えず、湿ったスポンジを背面皮膚下に移植する。外科創傷を組織接着剤で閉じる。移植の６時間後、マウスは初めて処置され得る(手術当日に一処置を施す)。その翌日以降、物質による経口処置を、８日間にわたって１日３回(７時および１４時および１９時)、１日２回(８時および１８時)または１日１回(１４時)実施する。一日用量は、体重に対し例えば３または１０または３０または６０または１００ｍｇ／ｋｇであり、投与量は体重に対し１０ｍｌ／ｋｇである。２％ＤＭＳＯ含有または不含有の０.５％強度タイロース懸濁液形態で物質を処方する。移植の９日後および物質の採取投与の１６時間後、苦痛を与えずに動物を殺し、スポンジを取出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ消化(３３０Ｕ／１.５ｍｌ)によりスポンジから放出させ、−１４０℃でＭＥＭ、１０％胎児牛血清、１０％ＤＭＳＯの存在下において貯蔵する。ニュートラルレッドによる生体染色後に密集成長ＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートでの力価を測定することにより、ウイルス感染細胞の系列１０倍希釈後に評価を行う。プラセボ処置対照群と比べた物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を測定する。
【０１８１】
Ｃ．医薬組成物の実施態様
本発明化合物は、以下の方法で医薬調製物に変換され得る：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、５０ｍｇの乳糖(一水和物)、５０ｍｇのコーンスターチ(天然)、１０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ２５)(ドイツ国、ルドヴィヒシャーヘン、ＢＡＳＦから)および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、湾曲の半径１２ｍｍ。
【０１８２】
製造：
有効成分、乳糖および澱粉の混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液(ｍ／ｍ)により造粒する。次いで、顆粒を乾燥し、５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。慣用的錠剤プレスを用いてこの混合物を圧縮する(錠剤の形態については参照)。圧縮に使用される圧縮力についてのガイドラインは１５ｋＮである。
【０１８３】
経口投与され得る懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、１０００ｍｇのエタノール(９６％)、４００ｍｇのロージゲル(Rhodigel、米国ペンシルベニア、ＦＭＣによるキサンタンガム)および９９ｇの水。１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単一用量と均等内容である。
【０１８４】
製造：
ロージゲルをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロージゲルの膨張が完了するまで混合物を約６時間攪拌する。
【０１８５】
静脈内投与され得る溶液：
組成：
実施例１の化合物１０〜２００ｍｇ、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。
【０１８６】
製造：
実施例１の化合物を、攪拌によりポリエチレングリコール４００と一緒に水に溶かす。溶液を濾過(孔径０.２２μｍ)により滅菌し、無菌条件下で加熱殺菌注入ビンへ分配する。これらを注入ストッパーおよびクリンピングしたキャップで閉鎖する。
【国際調査報告】
2005532324.tif 000076
2005532324.tif 000077
2005532324.tif 000078
2005532324.tif 000079