(57)【要約】  本発明は、水和型(一水和物など)で存在する塩酸ベンラファクシンの新規結晶多形体、その生成方法、およびその使用に関連する。
2005511737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ベンラファクシン一水和物。
【請求項２】
実質的に純粋の塩酸ベンラファクシン一水和物。
【請求項３】
図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシン。
【請求項４】
約7.45、8.60、12.93、14.95、15.54、15.84、16.43、17.53、18.02、18.58、18.80、19.54、20.05、20.51、21.41、22.46、23.07、23.52、24.08、24.70、25.44、26.54、27.07、28.29、30.60、31.37、32.25、32.74、34.04、および34.60に、特徴的なピーク(角度２θで表した)がある粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシン一水和物。
【請求項５】
約7.45、8.60、14.95、18.02、21.41、27.07、32.74、および34.60に、特徴的なピーク(角度２θで表した)がある粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ベンラファクシン一水和物。
【請求項６】
治療的に有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物および医薬的に許容される担体および希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
当該塩酸ベンラファクシン一水和物が実質的に純粋である、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
当該医薬組成物が、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とするとき、塩酸ベンラファクシン一水和物以外の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の含有量が１重量％未満である、請求項６の医薬組成物。
【請求項９】
当該組成物が、塩酸ベンラファクシン一水和物を含む複数のスフェロイドを含む、請求項６から８の何れかの医薬組成物。
【請求項１０】
図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する治療的に有効量の塩酸ベンラファクシンおよび医薬的に許容される担体および希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
当該塩酸ベンラファクシンが実質的に純粋である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
当該医薬組成物が、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とするとき、塩酸ベンラファクシン以外の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の含有量が１重量％未満である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１３】
当該組成物が、塩酸ベンラファクシンを含む複数のスフェロイドを含む、請求項１０から１２の何れかの医薬組成物。
【請求項１４】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病を治療する方法であって、抗うつ作用的に有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１５】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病を治療する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する抗うつ作用的に有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１６】
全般性不安障害の治療の必要な哺乳類において全般性不安障害を治療する方法であって、有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１７】
全般性不安障害の治療の必要な哺乳類において全般性不安障害を治療する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１８】
社会不安障害の治療の必要な哺乳類において社会不安障害を治療する方法であって、有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項１９】
社会不安障害の治療の必要な哺乳類において社会不安障害を治療する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２０】
外傷後ストレス障害の治療の必要な哺乳類において外傷後ストレス障害を治療する方法であって、有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２１】
外傷後ストレス障害の治療の必要な哺乳類において外傷後ストレス障害を治療する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２２】
パニック障害の治療の必要な哺乳類においてパニック障害を治療する方法であって、有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２３】
パニック障害の治療の必要な哺乳類においてパニック障害を治療する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２４】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病の再発(relapse or recurrence)を予防する方法であって、有効量の塩酸ベンラファクシン一水和物を当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２５】
うつ病の治療の必要な哺乳類においてうつ病の再発を予防する方法であって、図１と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する有効量の塩酸ベンラファクシンを当該哺乳類に投与することを含む当該方法。
【請求項２６】
塩酸ベンラファクシン一水和物を作成する方法であって、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはそれらの混合物を水中でまたは水および１以上の有機溶媒の混合物中で再結晶させることを含む当該方法。
【請求項２７】
塩酸ベンラファクシン一水和物を作成する方法であって、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはそれらの混合物を湿式造粒することを含む当該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、水和型(一水和物など)で存在する塩酸ベンラファクシンの新規結晶多形体、その作成方法、およびその使用に関連する。
【０００２】
背景技術
ベンラファクシン(1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール)およびその治療的に許容される塩(本明細書では、まとめてベンラファクシンと称する)は、モノアミン神経伝達物質の吸収、臨床上の抗うつ作用と関係する機構の阻害剤である。この機構はまた、視床下部-下垂体-卵巣軸に間接的に影響し、生殖機能に関係する。ベンラファクシンの作用機構は、モノアミン神経伝達物質のセロトニンおよびノルエピネフリンの吸収の強力な阻害に関係すると考えられる。また、さほど重要ではないが、ベンラファクシンはドーパミンの再吸収を阻害する。しかし、モノアミンオキシダーゼの作用は阻害しない。
【０００３】
従来の三環系抗うつ剤とは対照的に、ベンラファクシンは、インビトロでは、ムスカリン性(muscaranic)、ヒスタミン感作性、またはアドレナリン作用性レセプターに実質的に親和性はない。これらのレセプターの薬理活性は、三環系抗うつ剤で見られる、種々の抗コリン作用、鎮静作用、および心臓血管作用と関係する。
【０００４】
うつ病の女性およびうつ病ではない女性の視床下部性無月経もまた、米国特許第５，５０６，２７０号に開示のようにベンラファクシンで治療可能である。
【０００５】
米国特許第５，５３０，０１３号は、哺乳類ではベンラファクシンにより認知が増強され、認知障害が治療されることを開示する。
【０００６】
米国特許第５，７４４，４７４号は、ヒトではベンラファクシンにより尿失禁が治療され得ることを開示する。
【０００７】
近年、米国特許第５，９１６，９２３号に開示されるように、哺乳類(例えば、ヒト)ではベンラファクシンにより、肥満症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、後期黄体相不快障害(月経前症候群)、注意力欠如障害(多動を伴うものおよび伴わないもの)、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、神経性大食症、およびシャイ・ドレーガー症候群が治療、予防、および抑制されることが発見された。
【０００８】
ベンラファクシンの徐放製剤が米国特許第６，２７４，１７１号および国際公開番号ＷＯ９４／２７５８９に開示されている。米国特許第６，２７４，１７１号に記載されているように、塩酸ベンラファクシンは、２種類の多形体、I型およびII型が存在することが知られる。I型およびII型に特徴的な粉末Ｘ線回折パターン(X-ray powder diffraction pattern)を図８および９にそれぞれ示す。
【０００９】
本発明の要約
本発明は、水和型(一水和物など)で存在する塩酸ベンラファクシンの新規結晶多形体(以下、「一水和物型」または「塩酸ベンラファクシン一水和物」と称する)を提供する。一水和物型は、処理中や保存といった湿気の多い環境下(例えば、少なくとも２０％の相対湿度)でも安定である。更に、一水和物型は、湿式造粒法のような、水を含む処理において既知型塩酸ベンラファクシンよりも安定である。従って、塩酸ベンラファクシン一水和物は、固体状態を全く変化させることなく、水を含む処理がされ得る。
【００１０】
塩酸ベンラファクシン一水和物は、約7.45、8.60、12.93、14.95、15.54、15.84、16.43、17.53、18.02、18.58、18.80、19.54、20.05、20.51、21.41、22.46、23.07、23.52、24.08、24.70、25.44、26.54、27.07、28.29、30.60、31.37、32.25、32.74、34.04、および34.60に、特徴的なＸＲＰＤピーク(角度２θで表した)を有する。
【００１１】
本発明の結晶多形体を哺乳類に投与し、うつ病(以下に限らないが、大うつ病性障害、双極性障害、および気分変調を含む)、線維筋痛、不安、パニック障害、広場恐怖症(agorophobia)、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害(月経前症候群)、注意力欠如障害(多動を伴うものおよび伴わないもの)、強迫性障害(抜毛狂を含む)、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、拒食症、神経性大食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅(vasomotor flushing)、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全(早漏を含む)、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛(以下に限らないが、片頭痛、慢性背部痛、幻肢痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害のような神経因性疼痛、およびヘルペス後神経障害を含む)、シャイ・ドレーガー症候群またはレイノー症候群を治療し得る。結晶多形体を投与し、うつ病の再発(relapse or recurrence)を防止し、認知を増強し、認知障害を治療し、そして喫煙または他のタバコの使用を止めるための療養に用いることもできる。更に、結晶多形体を投与し、うつ病の女性およびうつ病ではない女性の視床下部性無月経を治療することもできる。これらの方法は、本発明の結晶多形体、または本発明の結晶多形体を含むベンラファクシン多形体混合物の有効な量を治療を必要とする哺乳類(例えば、ヒト)に投与することを含む。好ましくはベンラファクシンを経口投与する。
【００１２】
他の実施態様は、本発明の結晶多形体および所望により医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物である。典型的には、医薬組成物は、哺乳類のような動物(例えば、ヒト)のうつ病または上記何れかの病気の治療に有効な量の結晶多形体を含む。１つの好ましい実施態様により、医薬組成物は、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量％の、本発明の結晶多形体の一水和物を含む。
【００１３】
当該医薬組成物は、錠剤またはカプセルのような剤型に含まれ得る。
【００１４】
一水和物型は、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはその混合物を湿式造粒で作成し得る。一水和物型は、水または水および有機溶媒の混合物から、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはその混合物を再結晶することにより作成することもできる。
【００１５】
本発明の結晶多形体の上記作成方法のそれぞれにおいて、形成した結晶は、当分野に既知の任意の方法により回収し得る。
【００１６】
図面の簡単な説明
図１は、塩酸ベンラファクシン一水和物の特徴的な粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)パターンである。
図２は、スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンの中で行った塩酸ベンラファクシン一水和物の示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)スキャンである。
図３は、スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、通気可能なパンの中で行った塩酸ベンラファクシン一水和物のＤＳＣスキャンである。
図４は、スキャンスピード10℃/分で、窒素でパージしながら25℃から230℃に加熱した塩酸ベンラファクシン一水和物の熱重量分析(ＴＧＡ)である。
図５は、25℃で行った塩酸ベンラファクシン一水和物の２吸水サイクルを示すグラフである。
図６は、本発明の塩酸ベンラファクシンの新規結晶多形体(一水和物型)のＸＲＰＤパターン、およびその脱水後および再水和後のパターンである。
図７は、塩酸ベンラファクシンII型および塩酸ベンラファクシン一水和物の経時的な固有の溶解を示すグラフである。
図８は、塩酸ベンラファクシンI型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
図９は、塩酸ベンラファクシンII型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【００１７】
発明の詳細な説明
用語「約」は、所定の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、およびより好ましくは１％以内を通常意味する。ＸＲＰＤパターンから得た角度２θの所定の値または範囲に関しては、用語「約」は、所定の値または範囲の0.2° 2θ以内および好ましくは0.1°、0.05°、または0.01° 2θ以内を通常意味する。または、用語「約」は、当業者が認識する場合、許容し得る標準誤差の範囲内を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する用語「治療」は、(治療されることを)所望する徴候または障害を予防、改善、管理、または治癒(curing)することをいう。
【００１９】
本明細書で使用する用語「塩酸ベンラファクシン」は混合物、例えば、ＲおよびＳ-ベンラファクシンおよび光学的に純粋のそれらのエナンチオマーのラセミ混合物をいう。本発明の結晶多形体は、Ｒ、Ｓまたは混合物、例えば、ＲおよびＳ-塩酸ベンラファクシンのラセミ混合物であり得る。
【００２０】
本明細書で使用する用語「一水和物」は、水１分子が塩酸ベンラファクシンの各分子と結合している水和物をいう。
【００２１】
本明細書で使用する用語「塩酸ベンラファクシン一水和物」は、図１または図６のパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを有する塩酸ベンラファクシン一水和物(C17H27NO2HClH2O)をいい、「一水和物」と称する。図１のＸＲＰＤパターンのピーク位置および強度を以下の表１に示す。
【００２２】
表１
塩酸ベンラファクシン一水和物の特徴的なＸＲＰＤピーク(角度２θで示す)、Ｄ間隔(オングストローム(Å))および回折線の強度(ＣＰＳ)
【表１】
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【表２】
2005511737.tif 000004
【００２３】
特に、約7.45、8.60、14.95、18.02、21.41、27.07、32.74、および34.60のピーク(角度２θで示す)は塩酸ベンラファクシン一水和物に特有である。塩酸ベンラファクシン一水和物は約331.88 g/molの分子量を有する。また、ＤＳＣによる脱水吸熱は８５℃であり、ＤＳＣによる融解吸熱は２１９−２２１℃である。
【００２４】
塩酸ベンラファクシン一水和物は、通常、１０％未満の相対湿度で水和の水を失い、無水型となる。結晶多形体の無水物は、通常、１０％より高い相対湿度で一水和物に変化する。
【００２５】
本発明の結晶多形体は、うつ病および上記の徴候の治療、予防、または管理に有用である。動物への適当な用量は当分野の既知の方法で決定し得る。通常、望ましい目的を達成するための治療的に有効な量を投与する。本明細書で開示の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体の用量は、通常、一日あたり約７５から約３００ｍｇである。
【００２６】
結晶多形体を医薬組成物に製剤し得る。好ましくは、当該医薬組成物は、ヒトのような動物において目的とする症状を治療するのに有効な量の塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を含む。１つの実施態様では、医薬組成物は、当該医薬組成物中の塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量%の塩酸ベンラファクシン一水和物を含む。
【００２７】
また他の好ましい実施態様では、医薬組成物は、当該医薬組成物中の結晶性塩酸ベンラファクシンを合計１００重量％とすると、少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、または99.9重量%の塩酸ベンラファクシン一水和物を含む。
【００２８】
当該医薬組成物には、I型およびII型のような塩酸ベンラファクシンの他の結晶多形体が実質的に無いまたは完全に無いかもしれない。例えば、医薬組成物は、実質的に純粋な一水和物型を含み得る。用語「実質的に無い」および「実質的に純粋」には、他の結晶多形体(I型またはII型またはその両方のような)の含有量が医薬組成物の全重量に対して(また他に、当該医薬組成物中の全ての塩酸ベンラファクシンの重量に対して)0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1または2重量%未満である医薬組成物が含まれる。
【００２９】
１つの態様では、医薬組成物は、塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を約２５から約３５０ｍｇ含む。本発明のより好ましい医薬組成物は、塩酸ベンラファクシンの結晶多形体を７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇ含む。
【００３０】
当該医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体または希釈剤(例えば、水および有機溶媒)および賦形剤をも含み得る。用語「賦形剤」は、製剤化に使用できる物質であって、当該製剤に加えることにより当該製剤の安定性および作用(viability)を向上するもの、例えば、結合剤、充填剤、清澄剤、緩衝剤、湿潤剤、滑剤、甘味料および香料添加剤を含むが、これらに限らない。適当な賦形剤には、以下に限らないが、セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、二酸化チタン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびグリコール酸ナトリウムデンプンが含まれる。適当な医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤には、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)(引用により本明細書に加える)に開示のものも含まれる。フレーズ「医薬的に許容される」は、生理学的に許容される添加物または組成物であって、哺乳類(例えば、ヒト)のような動物に投与した際に通常は異常亢進、めまい等のようなアレルギー性または同様の有害作用を生じないものをいう。
【００３１】
１つの好ましい実施態様では、当該医薬組成物は、米国特許第６，２７４，１７１号(引用により本明細書の含める)に開示のような徐放製剤である。例えば、徐放製剤は、本発明の結晶多形体を含むスフェロイド、微晶質セルロースおよび所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。当該スフェロイドは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティーング組成物で好ましくは被覆される。
【００３２】
当該医薬組成物は、液体(例えば、エリキシル剤および懸濁剤)、カプセル、丸薬または錠剤のような剤型であり得る。当該医薬組成物および塩酸ベンラファクシンの結晶多形体は、哺乳類(例えば、ヒト)、これに限らないが、を含む動物に、経口的に、静脈注射により、筋内注射により、非経口的腹膜内注射により、皮下注射により(subdermally)、経頬的に(buccally)、皮下注射により、経皮的に、局所的に、経直腸的に、経膣的に、または鼻腔的に投与し得る。好ましくは、当該組成物は経口的に投与される。
【００３３】
塩酸ベンラファクシン一水和物は、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはその混合物を湿式造粒することにより作成し得る。また、水または水および有機溶媒の混合物から、塩酸ベンラファクシンのI型もしくはII型またはそれらの混合物を再結晶することにより作成し得る。適当な有機溶媒の例はエタノールであるが、これに限定されない。
【００３４】
塩酸ベンラファクシンは、以下に限らないが、米国特許第４，５３５，１８６号および４，７６１，５０１号ならびに国際公開番号ＷＯ００／３２５５５、ＷＯ００／３２５５６、およびＷＯ０１／０７３９７(それらは引用により本明細書に含める)に開示の方法を含む当分野に既知の任意の方法により作成し得る。
【００３５】
形成された結晶は、濾過、遠心分離や、ブフナー型フィルター、Rosenmundフィルター、またはプレートおよびフレームプレスを用いるような当分野に既知の任意の方法により回収し得る。典型的に、当該結晶は固体で回収される。
【実施例】
【００３６】
実施例
以下の実施例は例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものでない。以下の実施例で未処理物質として使用する塩酸ベンラファクシンは、当分野に既知の任意の方法により作成し得る。
【００３７】
実施例１
塩酸ベンラファクシン一水和物の作成
ビーカー中で約１．５ｍＬの水を沸点に近い温度に加熱し、約３ｇの塩酸ベンラファクシンI型またはII型を加えた。当該塩酸ベンラファクシンが全て溶解するまで当該懸濁液を加熱しながら撹拌した。得られた透明の溶液をゆっくりと室温にまで冷却した。当該溶液を５℃に保存し、当該一水和物を結晶化させることができた。当該結晶を当該ビーカーから取り出し、濾紙上に置き、約８時間空気にさらし乾燥させた。最終生成物をすりつぶし、密封したガラスバイアルに保存した。
【００３８】
当該生成物は、無臭で、白かオフホワイトの結晶性パウダーであり、ＤＳＣで測定すると〜２１９℃の融点であった。
【００３９】
示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)
ＤＳＣ測定は、スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンおよび通気可能なパンの両方の中で、コネチカット州、シェルトンのPerkin-Elmerから入手可能なPyris I DSCを用い行った。密封したパンおよび通気可能なパンを用いたＤＳＣスキャンをそれぞれ図２および３に示す。
【００４０】
図２では、８２℃で僅かな吸熱が見られ、９３℃で大量の吸熱が見られる(融解熱は41 J/g)。それは、塩酸ベンラファクシン一水和物の融解である。
【００４１】
図３では３度の吸熱が見られる。第一番目は１０６℃あたりの広範の吸熱であり、それは、サンプルから水が脱水および蒸発することによるものである。第二番目は１９６℃あたりの僅かな吸熱であり、それは、固体−固体相転移に相当するものである。第三番目は２２１℃の大量の吸熱であり、無水塩酸ベンラファクシンの融解によるものである。塩酸ベンラファクシンの融解の始まる温度は、２１９℃であった(融解熱は105 J/g)。
【００４２】
熱重量分析(ＴＧＡ)
塩酸ベンラファクシン一水和物サンプルを、スキャンスピード10℃/分、窒素でパージ(purge)しながら、コネチカット州、シェルトンのPerkin-Elmerから入手可能なPyris I TGAで25℃から230℃に加熱した。その結果を図４に示す。
【００４３】
１２５℃では、サンプル重量の5.37%が喪失した。塩酸ベンラファクシン一水和物中の水の理論値は約5.4重量%である。そのため、このＴＧＡの結果は、塩酸ベンラファクシンの一水和物の水の量と一致する。
【００４４】
水蒸気吸着／脱着
塩酸ベンラファクシン一水和物の水蒸気吸着／脱着の研究を、英国、ロンドンのSurface Measurement Systemsから入手可能なダイナミック蒸気吸着装置(dynamic vapor sorption instrument)DVS-2で行った。約３０ｍｇの塩酸ベンラファクシン一水和物に相対湿度−時間のプログラムを２５℃で用いた。当該サンプル重量の変化を、時間および相対湿度の関数としてモニターした。２回同じ相対湿度−時間の実験サイクル(0〜90%相対湿度)を行い、固体状態特性のすべての変化を検出した。その結果を図５に示す。
【００４５】
図５に示すように、塩酸ベンラファクシン一水和物は、１０から９０％の相対湿度で安定であり、１０％未満では水和の水を失うだけである。相対湿度が１０％を超えるとき、当該化合物は再水和し一水和物型となる。
【００４６】
そのサイクルにおいて、当該化合物では、２つの殆ど同一の水吸着／脱着サイクルが見られた。これにより、塩酸ベンラファクシン一水和物の固体状態の変化は、脱水／水和のプロセスの間、可逆的である、すなわち、脱水／水和フェーズでの再結晶はないということがわかる。
【００４７】
粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)
ＸＲＰＤは、Ecublens, SwitzerlandのThermo ARLから入手可能なScintag X2 X-Ray Diffraction System Model 00-A02を用い、常湿および乾燥状態の両方で塩酸ベンラファクシン一水和物に行った。ＸＲＰＤ装置のパラメーターは以下の通りであった。
【表３】
2005511737.tif 000005
【００４８】
結果を図６に示す。周囲条件では、塩酸ベンラファクシン一水和物のＸＲＰＤプロファイルでは結晶フェーズは高かった(図６で「ベンラファクシン一水和物」と称する)。
【００４９】
次いで、塩酸ベンラファクシン一水和物サンプルを、室温で約６時間、窒素でパージ(purge)した(０％相対湿度)。窒素でパージしたサンプルのＸＲＰＤは、元の塩酸ベンラファクシン一水和物サンプルとは異なり、これは、脱水した(無水)塩酸ベンラファクシン型の形成を示す。例えば、4.367°2θでの新しいピークおよび他の大きなピークにおける僅かなシフトに注目せよ。
【００５０】
固有の溶解速度
未処理物質塩酸ベンラファクシンおよび塩酸ベンラファクシン一水和物の固有の溶解速度を調査した。塩酸ベンラファクシンのペレットは、１５０ｍｇの各物質を型に入れCarver pressを用い2000psiで１分間、圧縮することにより作成した。作成したペレットをステンレススチールリングにはめ、当該リングの１つの側面をパラフィンワックスで被覆し、表面積1.327 cm2を唯一のペレットの露出面とした。水９００ｍＬへの溶解速度は、Cary 300紫外線／可視光分光光度計を装着した溶解装置(Vankel 7000)、回転速度１００ｒｐｍ、３７℃で、ＵＳＰ法(USP 23 (1995), Section 711, Page 1791)で測定した。撹拌エレメントの下端部と溶解容器の底部との間の距離は２．５ｃｍにセットした。当該小球はフラスコの底部の中央に置き、溶媒を１．０ｃｍ経路のミクロフローセルを通じて流速〜10 mL/分で循環させた。吸光度を、Cary 300分光光度計を用い２２６ｎｍで記録した。結果を図７に示す。
【００５１】
図７の時間に対する吸収のプロファイルの勾配から、見かけの固有の溶解速度を各サンプルで測定した。塩酸ベンラファクシンは水に対し高い溶解性を有することから、２つのデータポイントのみを計算に利用する。全てのサンプルにおいて、pH7での溶解速度は3.4 x 10-4 g/cm2-secであった。
【００５２】
本発明は、本明細書に開示の特定の実施態様によって請求の範囲が限定されるものではない。確かに、本明細書に開示の事項に加えて本発明の種々の変更が、上記記載および添付の図面から当業者に明かとなるであろう。その修飾は、添付の特許請求の範囲内となることが意図される。
【００５３】
更に、値はおおよそであり、詳細な説明に記載されていると理解される。
【００５４】
特許、特許出願、公報、手続きなどが、この出願全体を通して引用されており、その開示は引用により全て本明細書に含める。本明細書と引用文献との間で相反する場合には、本明細書に開示の文言が支配する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】塩酸ベンラファクシン一水和物の特徴的な粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)パターンである。
【図２】スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、密封したパンの中で行った塩酸ベンラファクシン一水和物の示差走査型熱量測定(ＤＳＣ)スキャンである。
【図３】スキャンスピード10℃/分、25℃から240℃、窒素でパージ(purge)しながら、通気可能なパンの中で行った塩酸ベンラファクシン一水和物のＤＳＣスキャンである。
【図４】スキャンスピード10℃/分で、窒素でパージしながら25℃から230℃に加熱した塩酸ベンラファクシン一水和物の熱重量分析(ＴＧＡ)である。
【図５】25℃で行った塩酸ベンラファクシン一水和物の２吸水サイクルを示すグラフである。
【図６】本発明の塩酸ベンラファクシンの新規結晶多形体(一水和物型)のＸＲＰＤパターン、およびその脱水後および再水和後のパターンである。
【図７】塩酸ベンラファクシンII型および塩酸ベンラファクシン一水和物の経時的な固有の溶解を示すグラフである。
【図８】塩酸ベンラファクシンI型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図９】塩酸ベンラファクシンII型の特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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