(57)【要約】ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位において少なくとも１つのＴＰＡ−発色団を付着させ、そして、ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位へ少なくとも１つの項間交差増強置換基を付着することにより、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を２光子吸収に対するそれの最大波長付近で少なくとも約３０ＧＭ単位まで増大させることによる、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を増大させる方法。ＴＰＡ−発色団は一群のｐ−共役構造から選択される。結果として得られるポルフィリンをベースとした光増感剤は、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収する。（図２）は３種類のポルフィリンの分子構造を開示している。【選択図】図２
2005500394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のポルフィリン構造：
【化１】
2005500394.tif 000023
［式中、各Ｒ１は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；
各Ｒ２は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；
各Ｒ３は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；あるいは、独立にＲ２とＲ３とは−Ｃ４Ｈ４−で連結されて６員環を形成しており；
Ｍは２つの水素原子か１つの金属イオンかのいずれかであり；
各ｎは、独立に、１〜２０の範囲の整数であり；
各Ｇは、独立に、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルであり；
Ａｒは、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５のうちの１つを含み、ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つを含み；
Ｌは該ポルフィリン構造とＴＰＡとの間の連結部分であり；
ＴＰＡは発色団部分であり；そして、
ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つはＬ−ＴＰＡ部分であり、そして、それ以外のＲ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨまたはＬ−ＴＰＡ部分ではない］
を含有する、ポルフィリンをベースとした化合物。
【請求項２】
前記ＴＰＡ部分が該ポルフィリン環に直接的に、または連結基Ｌにより付着されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
上記連結基が、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルからなる群から選択される一つの連結部分を含む、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記ＴＰＡ部分が、以下の構造：
【化２】
2005500394.tif 000024
ＴＰＡ  Ａ
［ＴＰＡ  Ａの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化３】
2005500394.tif 000025
ＴＰＡ  Ｂ
［ＴＰＡ  Ｂの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒはアルキルを含む］；
【化４】
2005500394.tif 000026
ＴＰＡ  Ｃ
［ＴＰＡ  Ｃの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化５】
2005500394.tif 000027
ＴＰＡ  Ｄ
［ＴＰＡ  Ｄの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化６】
2005500394.tif 000028
ＴＰＡ  Ｅ
［ＴＰＡ  Ｅの式中において、ｎ＝１〜５であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化７】
2005500394.tif 000029
ＴＰＡ  Ｆ
［ＴＰＡ  Ｆの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化８】
2005500394.tif 000030
ＴＰＡ  Ｇ
［ＴＰＡ  Ｇの式中において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、ｎ＝１〜６である］；
【化９】
2005500394.tif 000031
ＴＰＡ  Ｈ
［ＴＰＡ  Ｈの式中において、Ｒは、アルキル、フェニル、アルキルオキシフェニル、フェニル［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧ］ｘからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、ｎ＝１〜４であり、そして、ｘ＝１〜４である］；
からなる群から選択される一つのメンバーを含み；
式中のアルキルが、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル部分を含み；
前記選択されたＴＰＡが、式中の波線により指示されているポイントにおいて該ポルフィリン構造に付着されている；
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
当該化合物が５−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］−１５−［２’，６’−ジクロロフェニル］−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリンを含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｍが一つの金属原子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｍが２つの水素原子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、光力学的療法用物質。
【請求項９】
ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を増大させる方法であって、
該ポルフィリンをベースとした光増感剤のポルフィリン構造におけるメソ位またはβ位において少なくとも１つのＴＰＡ−発色団を付着させるステップ、及び
該ポルフィリンをベースとした光増感剤のポルフィリン構造におけるメソ位またはβ位に少なくとも１つの項間交差増強置換基を付着させるステップ、
を含み、
これにより、該ポルフィリンをベースとした光増感剤の増大された多光子吸収断面積が、２光子吸収に対する最大波長付近で少なくとも約３０ＧＭ単位になる、
多光子吸収断面積の増大方法。
【請求項１０】
前記ＴＰＡ−発色団が、以下の構造：
【化１０】
2005500394.tif 000032
ＴＰＡ  Ａ
［ＴＰＡ  Ａの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化１１】
2005500394.tif 000033
ＴＰＡ  Ｂ
［ＴＰＡ  Ｂの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒはアルキルを含む］；
【化１２】
2005500394.tif 000034
ＴＰＡ  Ｃ
［ＴＰＡ  Ｃの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化１３】
2005500394.tif 000035
ＴＰＡ  Ｄ
［ＴＰＡ  Ｄの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化１４】
2005500394.tif 000036
ＴＰＡ  Ｅ
［ＴＰＡ  Ｅの式中において、ｎ＝１〜５であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化１５】
2005500394.tif 000037
ＴＰＡ  Ｆ
［ＴＰＡ  Ｆの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化１６】
2005500394.tif 000038
ＴＰＡ  Ｇ
［ＴＰＡ  Ｇの式中において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、ｎ＝１〜６である］；
【化１７】
2005500394.tif 000039
ＴＰＡ  Ｈ
［ＴＰＡ  Ｈの式中において、Ｒは、アルキル、フェニル、アルキルオキシフェニル、フェニル［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧ］ｘからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、ｎ＝１〜４であり、そして、ｘ＝１〜４である］；
からなる群から選択される一つのメンバーを含み；
ＴＰＡのＡ〜Ｈの式中におけるアルキルが、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル部分を含み；そして
当該ＴＰＡが、式中の波線により指示されているポイントにおいて該ポルフィリン環に付着されている；
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＰＡ−発色団が該ポルフィリン環に直接的に、または連結基により付着されている、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
上記連結基が、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルからなる群から選択される一つの連結部分を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの項間交差増強置換基が、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５からなる群から選択される一つのメンバーを含み、式中のＸが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
該ポルフィリンをベースとした光増感剤の上記増大された多光子吸収断面積が、２光子吸収に対する最大波長付近で少なくとも約５０ＧＭ単位になる、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
該ポルフィリンをベースとした光増感剤の上記増大された多光子吸収断面積が、２光子吸収に対する最大波長付近で少なくとも約７０ＧＭ単位になる、請求項９記載の方法。
【請求項１６】
該ポルフィリンをベースとした光増感剤の上記ポルフィリン構造が、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、及びイソバクテリオクロリンからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１７】
該ポルフィリンをベースとした光増感剤が、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収する、請求項９記載の方法。
【請求項１８】
上記吸収される放射線が約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍの範囲にある、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
被検者の体内へ治療上有効な量の光活動性化合物を供給するステップ、該光活動性化合物を該被検者の体内における治療されるべき領域と接触させるステップ、及び、該領域を約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲の波長を有する放射線に暴露するステップを含む光力学的療法を実施する改善された方法において、
該改善が、以下のポルフィリン構造：
【化１８】
2005500394.tif 000040
［式中、各Ｒ１は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；
各Ｒ２は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；
各Ｒ３は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；あるいは、独立にＲ２とＲ３とは−Ｃ４Ｈ４−で連結されて６員環を形成しており；
Ｍは２つの水素原子か１つの金属イオンかのいずれかであり；
各ｎは、独立に、１〜２０の範囲の整数であり；
各Ｇは、独立に、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルであり；
Ａｒは、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５のうちの１つを含み、ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つを含み；
Ｌは該ポルフィリン構造とＴＰＡとの間の連結部分であり；
ＴＰＡは発色団部分であり；そして、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＬ−ＴＰＡ部分であり、そして、それ以外のＲ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨまたはＬ−ＴＰＡ部分ではない］
を有する治療上有効な量の光活動性化合物を供給することを含む、光力学的療法の改善された実施方法。
【請求項２０】
前記ＴＰＡ部分が該ポルフィリン環に直接的に、または連結基Ｌにより付着されている、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
上記連結基が、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルからなる群から選択される一つの連結部分を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記ＴＰＡ部分が、以下の構造：
【化１９】
2005500394.tif 000041
ＴＰＡ  Ａ
［ＴＰＡ  Ａの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化２０】
2005500394.tif 000042
ＴＰＡ  Ｂ
［ＴＰＡ  Ｂの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒはアルキルを含む］；
【化２１】
2005500394.tif 000043
ＴＰＡ  Ｃ
［ＴＰＡ  Ｃの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化２２】
2005500394.tif 000044
ＴＰＡ  Ｄ
［ＴＰＡ  Ｄの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである］；
【化２３】
2005500394.tif 000045
ＴＰＡ  Ｅ
［ＴＰＡ  Ｅの式中において、ｎ＝１〜５であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化２４】
2005500394.tif 000046
ＴＰＡ  Ｆ
［ＴＰＡ  Ｆの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む］；
【化２５】
2005500394.tif 000047
ＴＰＡ  Ｇ
［ＴＰＡ  Ｇの式中において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、ｎ＝１〜６である］；
【化２６】
2005500394.tif 000048
ＴＰＡ  Ｈ
［ＴＰＡ  Ｈの式中において、Ｒは、アルキル、フェニル、アルキルオキシフェニル、フェニル［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧ］ｘからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、ｎ＝１〜４であり、そして、ｘ＝１〜４である］；
からなる群から選択される一つのメンバーを含み；
式中のアルキルが、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル部分を含み；
当該選択されたＴＰＡが、式中の波線により指示されているポイントにおいて該ポルフィリン構造に付着されている；
請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が５−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］−１５−［２’，６’−ジクロロフェニル］−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリンを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｍが一つの金属原子を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｍが２つの水素原子を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
前記治療上有効な量が、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の量を含む、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づき、２００１年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／３１３，８１５号、及び、２００２年１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／３４８，３９３号に対する優先権を主張するものであり、これらの仮特許出願の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、光力学的療法（「photodynamic therapy:ＰＤＴ」）、特には多光子ＰＤＴに有用な発色団で修飾された、ポルフィリンをベースとする化合物、及び、ＰＤＴ並びに関連する用途におけるそれらの化合物の使用方法に関するものである。詳細には、治療上有効量のポルフィリンをベースとした化合物を接触させ、その修飾されたポルフィリンに、一重項酸素を生成するのに充分な放射線を照射することにより、腫瘍性疾患または腫瘍を治療する方法が開示される。好ましくは、その修飾されたポルフィリンは、好ましくは約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を同時に吸収する。
【関連技術の検討】
【０００３】
光力学的療法は、腫瘍及び年齢性黄斑変性に対する一般的に認められた治療法である。ＰＤＴは、被検者の血流中に光増感剤物質を導入することにより開始される。適切な時間間隔（通常は数十時間）後、その光増感剤は、可視光、通常は赤色のレーザービームを照射することにより、腫瘍の場所で活性化される。
【０００４】
ＰＤＴは、ある種のポルフィリン及びポルフィリン様光増感剤が、病的細胞中に蓄積し、放射時あるいは放射後に、吸収された光子エネルギーを血液及び組織中の自然発生的な酸素分子に転移するというそのような光増感剤の特殊な能力を利用するものである。ポルフィリン系物質を用いるＰＤＴを構成する光物理学的なプロセスが、図１に示されているエネルギー準位図にまとめられている。
【０００５】
古典的な実施形態においては、可視波長における１つの光子の吸収によって、光増感剤分子が、約６２０ｎｍ〜６９０ｎｍの照射波長に対応する１７０〜１９０ｋＪｍｏｌ−１のエネルギーを有する短寿命励起状態Ｓ１となる。数ナノ秒後、そのポルフィリンは、項間交差（ＩＳＣ）メカニズムにより、１１０〜１３０ｋＪｍｏｌ−１のエネルギーを有し、且つ、ミリ秒のオーダーのもっとはるかに長い寿命を有する三重項状態Ｔ１に転換する。この三重項状態から、エネルギーは、遍在酸素分子を三重項基底状態３Σｇから９４ｋＪ  ｍｏｌ−１の励起エネルギーを有する励起一重項状態１Δｇに移すことにより、それらの遍在酸素分子に転移される。励起一重項状態へ移ると、酸素は、周囲の細胞材料と化学的に反応して腫瘍のアポトーシスをもたらす極めて活性な種を呈する。
【０００６】
もっと長い波長を有する光における２つの光子の吸収をもたらすべく、もっと長い波長の光、即ち、近赤外光を使用する方法が、乳癌及び他の癌を治療するために開発されている。米国特許第５，８２９，４４８号、第５，８３２，９３１号、第５，９９８，５９７号、及び第６，０４２，６０３号を参照のこと。この２光子法は、近赤外光によるＰＤＴを施すため、モードロックのＴｉ：サファイアレーザーを使用する。１光子ＰＤＴとは対照的に、Ｔｉ：サファイアレーザーにより生成される近赤外光は、使用される光反応性物質の特性１光子吸収波長帯よりも実質的に長い波長のものである。７００〜１３００ｎｍの光のパルスを用いて放射したときには、通常の光力学的反応で起こる単一光子吸収プロセスの代わりに、２光子プロセスが起こり得る。波長が比較的長いため、Ｔｉ：サファイアレーザーにより放射される近赤外光は、８ｃｍかそれ以上までも組織内へ浸透し、これにより、被検者の身体内における皮膚層のかなり下側の比較的深い位置にある腫瘍を治療することが可能になる。
【０００７】
光増感剤分子が特に有効であるためには、それらの分子が腫瘍組織に選択的に蓄積しなければならない。ポルフィリンをベースとした分子はこの特徴を備えていることが知られている。今日まで、米国食品医薬品局は、少なくとも２種類のポルフィリンをベースとしたＰＤＴ用物質を認可している：Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）、及びＶｅｒｔｅｐｏｒｆｒｉｎ（登録商標）、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）は自然に生じるポルフィリンであり、これらのポルフィリンは、可視スペクトル範囲（λ＜６９０ｎｍ）の光を吸収する。しかし、これらの化合物はいずれも、７００ｎｍ〜１３００ｎｍの放射線の近赤外領域に有意な吸収スペクトルを有しておらず、また、効果的な多光子吸収も示さない。
【０００８】
１光子吸収帯をもっと長い波長へシフトさせるために行われるクロリンやバクテリオクロリン等へのポルフィリン構造の化学的な修飾は、Ｔ１状態のエネルギーが一重項酸素の励起エネルギーよりも高いという基本的な要件により制限される。その上、ポルフィリン構造のそのような構造上の修飾は、安定性に劣る化合物をもたらしかねない。
【０００９】
ポルフィリンをベースとしていない材料もＴＰＡ断面積の増強をもたらし得るが、典型的には、一重項酸素を発生する能力に欠けるか、あるいは、生物学的組織との未知もしくは有害な相互作用特性を有しているかのいずれかである。
【００１０】
従って、生物学的組織と安全に相互作用し、近赤外領域における放射線に対して有意な２光子吸収断面積を呈すると共に、一重項酸素を発生する能力も有する、ポルフィリンをベースとした材料に対するニーズが存在する。また、被検者の身体内の深い位置における腫瘍及び他の疾患の発現をＰＤＴにより効果的に治療することに対するニーズも存在する。現在既知の認可されているＰＤＴ用物質は、約６２０ｎｍ〜６９０ｎｍの範囲の放射線の使用を必要とする。この範囲の放射線は、典型的には、殆どの組織に対し、数ミリメートルしか浸透しない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、被検者の組織を容易に透過する放射線に晒されると同時に２光子吸収をして当然の経過を辿って一重項酸素を生成する、ポルフィリンをベースとした化合物を提供することにより、被検者の身体内に位置する疾患または障害の身体的兆候を光力学的療法によって治療することに対するニーズを満たす。組織を透過する放射線の使用は、被検者の身体内における数ミリメートル以上の深さに位置する障害の治療を可能にする。
【００１２】
一つの実施形態では、本発明は、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の増強多光子吸収をもたらすべく発色団で修飾されたポルフィリンをベースとする化合物に関するものである。１つもしくはそれ以上のそのような発色団が、ポルフィリンの２、３、５、７、８、１０、１２、１３、１５、１７、１８、または２０位置のうちのいずれか１つにおいて、即ち、ポルフィリンの「β」または「メソ」位のいずれか一方において、ポルフィリン環に付着されてよい。それらの発色団は、上述の環構造に直接的に付着されてもよいし、あるいは、ポルフィリン環と発色団との間に連結構造があってもよい。また、本発明の化合物は、ポルフィリンの様々な還元形、例えばクロリン（２，３−ジヒドロポルフィリン）、バクテリオクロリン（７，８，１７，１８−テトラヒドロポルフィリン）、及びイソバクテリオクロリン等をベースとしていてもよい。
【００１３】
別の一般的な実施形態では、本発明は、ポルフィリンをベースとした化合物を近赤外放射線の多数の光子、通常は２つの光子で照射することにより、一重項酸素を発生させるための方法に向けられたものである。その化合物は、βまたはメソ位において１つもしくはそれ以上の発色団で置換され、同じくβまたはメソ位において項間交差増強置換基（intersystem crossing enhancing substituent）で更に置換されたポルフィリンをベースとする化合物を含んでいてよい。
【００１４】
本発明の別の一般的な実施形態は、更に、本明細書で説明されている通りの１つもしくはそれ以上の発色団と少なくとも１つの項間交差増強置換基で修飾された治療上有効量のポルフィリンをベースとした化合物を接触させ、そして、一重項酸素を生成するのに充分な放射線をその修飾されたポルフィリンに照射することにより、腫瘍性疾患または腫瘍を治療する方法に向けられたものである。好ましくは、その修飾されたポルフィリンは、好ましくは約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、腫瘍または他の障害の治療にとって治療上有効な量における本発明のポルフィリン化合物の薬剤学的な使用に関するものである。
【００１６】
更に別な実施形態では、本発明は、ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位において少なくとも１つのＴＰＡ−発色団を付着させ、そして、ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位へ少なくとも１つの項間交差増強置換基を付着することにより、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を増大させる方法に向けたものである。これらの付着は、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を増大させ、一重項酸素を発生させる有意な能力をもたらす。この増大された多光子吸収断面積は、少なくとも約３０ＧＭ単位、好ましくは少なくとも約５０ＧＭ単位、より好ましくは少なくとも約７０ＧＭ単位であってよい。この吸収断面積は、２光子吸収に対するその光増感剤の最大波長付近で測定される。
【００１７】
本発明の更なる実施形態は、以下のポルフィリン構造を含有するポルフィリンをベースとした化合物を含むことができる：
【００１８】
【化１】
2005500394.tif 000003
【００１９】
式中、各Ｒ１は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；各Ｒ２は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；各Ｒ３は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；もしくは、独立にＲ２とＲ３とは−Ｃ４Ｈ４−で連結されて６員環を形成しており；Ｍは２つの水素原子か１つの金属イオンかのいずれかであり；各ｎは、独立に、１〜２０の範囲の整数であり；各Ｇは、独立に、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルであり；Ａｒは、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５のうちの１つを含み、ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つを含み；Ｌはポルフィリン構造とＴＰＡとの間の連結部分であり；ＴＰＡは発色団部分であり；そして、式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つはＬ−ＴＰＡ部分であり、それ以外のＲ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨまたはＬ−ＴＰＡ部分ではない。
【００２０】
好ましくは、上述のＴＰＡ発色団部分は、ポルフィリン環に直接的に付着されていてよく、あるいは、連結基Ｌによりポルフィリン環に付着されていてよい。その連結基は、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルからなる群から選択することができる。
【００２１】
ＴＰＡ−発色団は以下の構造のいずれであってもよい：
【００２２】
【化２】
2005500394.tif 000004
ＴＰＡ  Ａ
【００２３】
ＴＰＡ  Ａの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００２４】
【化３】
2005500394.tif 000005
ＴＰＡ  Ｂ
【００２５】
ＴＰＡ  Ｂの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒはアルキルを含む；
【００２６】
【化４】
2005500394.tif 000006
ＴＰＡ  Ｃ
【００２７】
ＴＰＡ  Ｃの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００２８】
【化５】
2005500394.tif 000007
ＴＰＡ  Ｄ
【００２９】
ＴＰＡ  Ｄの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００３０】
【化６】
2005500394.tif 000008
ＴＰＡ  Ｅ
【００３１】
ＴＰＡ  Ｅの式中において、ｎ＝１〜５であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む；
【００３２】
【化７】
2005500394.tif 000009
ＴＰＡ  Ｆ
【００３３】
ＴＰＡ  Ｆの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む；
【００３４】
【化８】
2005500394.tif 000010
ＴＰＡ  Ｇ
【００３５】
ＴＰＡ  Ｇの式中において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、ｎ＝１〜６である；
【００３６】
【化９】
2005500394.tif 000011
ＴＰＡ  Ｈ
【００３７】
ＴＰＡ  Ｈの式中において、Ｒは、アルキル、フェニル、アルキルオキシフェニル、フェニル［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧ］ｘからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、ｎ＝１〜４であり、そして、ｘ＝１〜４である；また、ＴＰＡのＡ〜Ｈの式中において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル部分であり；そして、ここで、ＴＰＡは、波線
【化１０】
2005500394.tif 000012
により指示されているポイントでポルフィリン環に付着されていてよい。
【００３８】
本発明のポルフィリンをベースとした光増感剤のポルフィリン構造は、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、及びイソバクテリオクロリンのうちのどれであってもよい。このポルフィリンをベースとした光増感剤は、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収することができ、好ましくは、その範囲は約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍである。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、光力学的療法の実施方法を改善し、その改善された方法は、薬剤学的に有効な量の光活動性化合物を被検者の体内へ供給し、その光活動性化合物を被検者の体内における治療すべき領域と接触させ、そして、その領域を約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲の波長を有する放射線に暴露することを含む。この改善は、光増感剤として、本明細書で説明されているポルフィリンをベースとした光増感剤を使用することを含むものである。
【００４０】
本発明の更なる特徴、利点、及び実施形態は、以下の詳細な説明、図面、及び特許請求項で説明され、あるいは、それらの考察から明らかであろう。更に、前述の本発明の概要と以下の詳細な説明は、共に、例証的なものであり、特許請求されている通りの本発明の範囲を制限することなく更なる説明を与えることを意図したものである。
【００４１】
本発明の理解を一層深めるために含められ、そして、この明細書に組み入れられ、且つ、この明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の好ましい実施形態を図解するものであり、以下の詳細な説明と協同して本発明の原理を説明する役割を果たす。
【００４２】
光増感剤の光子励起にかかわるエネルギー変化と、それに続く、励起一重項酸素を生成するエネルギー転移が図１に示されている。ポルフィリンをベースとした光増感剤と分子性酸素との比較によるエネルギー準位が、それぞれ、中実のバー及び白抜きのバーで表されている。光増感剤の基底状態、最初の一重項状態、i番目の励起一重項状態、及び最低の三重項状態に、それぞれ、Ｓ０（ｇ）、Ｓｉ（ｕ）、Ｓｉ（ｇ）、及びＴ１の符号が付けられている。括弧内の記号は、対応する状態のゲラーデ（ｇｅｒａｄｅ：ｇ）及びウンゲラーデ（ｕｎｇｅｒａｄｅ：ｕ）対称性を表している。分子性酸素の基底状態と最初の励起一重項状態は、それぞれ、３Σｇ及び１Δｇで表されている。
【００４３】
１光子励起（「ＯＰＥ」）の際には、光増感剤の最低の一重項状態Ｓ１（ｕ）が占有される。その後、無放射の項間交差（「ＩＳＣ」）Ｓ１（ｕ）→Ｔ１が起こる。次に、光増感剤と酸素との間のエネルギー転移（ＥＴ）が起こる；Ｔ１＋３Σｇ→Ｓ０（ｇ）＋１Δｇ（半円の矢印）。これらの励起一重項酸素分子（１Δｇ）は、〜１２７０ｎｍにおけるそれらの１Δｇ→３Σｇルミネセンスにより検出される。
【００４４】
２光子励起（「ＴＰＥ」）の際には、もっと高い励起状態のうちの１つＳｉ（ｇ）への遷移が起こる。ＴＰＥのケースでは、各励起光子のエネルギーはＯＰＥで用いた単一励起光子よりも低く、ＴＰＥ励起光子のエネルギーは組織透過性ウィンドウ（tissue transparency window）内に収まる。内部転換（「ＩＣ」）プロセスにより、Ｓｉ（ｇ）状態から、最終的に、光増感剤のＳｉ（ｕ）状態が占有され、そして、このプロセスの残りのステップは、上述のＯＰＥのケースと同じである。
【００４５】
図３に示されているように、化合物I、II、及びIIIの２光子吸収スペクトルは、励起光子のエネルギーが最初の励起一重項状態Ｓ１のエネルギーに接近し、効率的な１光子吸収がＴＰＡをマスキングしてしまうため、約３５０ｎｍより短い波長では測定することができなかった。
【００４６】
図３は、遷移波長、即ち、レーザー励起波長の半分に対応する水平（波長）軸を有している。垂直軸は、ゲッペルト−マイヤー（Goeppert-Mayer）単位（「ＧＭ」、１ＧＭ＝１０−５０ｃｍ４ｓ光子−１分子−１）におけるＴＰＡ断面積を示している；３つのグラフで目盛りが異なっているので注意のこと。そのレーザーシステムは、位相固定式Ｔｉ：サファイア再生増幅器（Ｃｌａｒｋ−ＭＸＲ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｘｔｅｒ，ＭＩ）製のＭｏｄｅｌ  ＣＰＡ−１０００）を含み、これを１ｋＨｚの繰り返し数で運転し、１パルス当たり０．６ｍＪのエネルギーにおける１５０−ｆｓのパルスを生成した。これらのパルスを光パラメトリック増幅器（「ＯＰＡ」）（Ｑｕａｎｔｒｏｎｉｘ社（Ｅａｓｔ  Ｓｅｔａｎｋｅｔ，ＮＹ）製のＴＯＰＡＳ）でパラメトリックダウンコンバージョンし、これにより、１１７０ｎｍ〜１６４０ｎｍの範囲の１００−ｆｓのパルスを得た。ＴＰＡスペクトルは、ＯＰＡをポルフィリン蛍光の続発性第二高調波発生及び記録と調和させることにより得られた。絶対ＴＰＡ断面積は、１光子及び２光子励起下の蛍光強度を比較することにより測定された（詳細については、Ｄｒｏｂｉｚｈｅｖ，Ｍ．らによるＣｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．３３４、７６−８２頁（２００１年）、及びそこに記載されている参考文献を参照のこと）。黒い実線は、適切にスケール合わせされた１光子吸収を表している。３つの分子はすべて、可視域における４つの比較的弱いバンドを伴った状態で（図示せず）、４１５ｎｍ近辺に特徴的な強いソレー帯を呈している。
【００４７】
図４（ａ）に示されているように、１光子励起と２光子励起の両励起後における化合物Iの空気飽和トルエン溶液中における分子性酸素の１Δｇ→３Σｇルミネセンススペクトルが測定された。１光子励起は破線で表されており、２光子励起は実線で示されている。両スペクトルとも１に規格化されている。１光子励起の場合には、０．５Ｗ／ｃｍ２の平均パワー強度を有する３９０ｎｍにおけるＴｉ：サファイア再生増幅器の第二高調波を使用し、一方、２光子励起の場合には、１５Ｗ／ｃｍ２の平均パワー強度を有する７８０ｎｍにおけるＴｉ：サファイア再生増幅器の出力を使用した。どちらのケースでも、直径が〜１．５ｍｍの円柱状照射体積を与えるべく、レーザービームは、１ｃｍのセル内へ僅かに集束された。一重項酸素のルミネセンススペクトルは、Ｊｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎモノクロメーターとロックイン増幅器に結合されている窒素冷却Ｇｅ検出器を用いて測定された。
【００４８】
図４（ｂ）は、２光子励起後における化合物Iの空気飽和トルエン溶液中における分子性酸素の、平均照度Ｐに対する１Δｇ→３Σｇルミネセンス強度（ｌΔ）の依存性を図示している。実験の生データが黒い四角で示されており、それと共に、最良のべき乗則適合である、ｎ＝２．１±０．１でのｌΔ＝ａＰｎが点線で示されている。これらの結果は、一重項酸素の生成にかかわる２光子の性状を確証するものである。
【００４９】
本発明は、ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位において少なくとも１つのＴＰＡ−発色団を付着させ、そして、ポルフィリンをベースとした光増感剤におけるポルフィリン構造のメソまたはβ位へ少なくとも１つの項間交差増強置換基を付着することによる、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を増大させる方法に向けたものである。
【００５０】
このポルフィリン光増感剤の修飾は、ポルフィリンをベースとした光増感剤の多光子吸収断面積を２光子吸収に対するそれの最大波長付近で少なくとも約３０ＧＭ単位まで増大させる。
【００５１】
ＴＰＡ−発色団は、以下の構造から選択することができる：
【００５２】
【化１１】
2005500394.tif 000013
ＴＰＡ  Ａ
【００５３】
ＴＰＡ  Ａの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００５４】
【化１２】
2005500394.tif 000014
ＴＰＡ  Ｂ
【００５５】
ＴＰＡ  Ｂの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒはアルキルを含む；
【００５６】
【化１３】
2005500394.tif 000015
ＴＰＡ  Ｃ
【００５７】
ＴＰＡ  Ｃの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００５８】
【化１４】
2005500394.tif 000016
ＴＰＡ  Ｄ
【００５９】
ＴＰＡ  Ｄの式中において、ｎ＝１〜５であり、そして、Ｒ’は、アルキル、アルキルオキシフェニル、フェニル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルである；
【００６０】
【化１５】
2005500394.tif 000017
ＴＰＡ  Ｅ
【００６１】
ＴＰＡ  Ｅの式中において、ｎ＝１〜５であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む；
【００６２】
【化１６】
2005500394.tif 000018
ＴＰＡ  Ｆ
【００６３】
ＴＰＡ  Ｆの式中において、ｎ＝１〜３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’はアルキルを含む；
【００６４】
【化１７】
2005500394.tif 000019
ＴＰＡ  Ｇ
【００６５】
ＴＰＡ  Ｇの式中において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み、そして、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、そして、ｎ＝１〜６である；
【００６６】
【化１８】
2005500394.tif 000020
ＴＰＡ  Ｈ
【００６７】
ＴＰＡ  Ｈの式中において、Ｒは、アルキル、フェニル、アルキルオキシフェニル、フェニル［（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＧ］ｘからなる群から選択される一つのメンバーを含み；ここで、ＧはＨまたはアルキルであり、ｎ＝１〜４であり、そして、ｘ＝１〜４である。ＴＰＡのＡ〜Ｈにおいて、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル部分であり；そして、ＴＰＡは、波線
【化１９】
2005500394.tif 000021
により指示されているポイントでポルフィリン環に付着される。
【００６８】
ＴＰＡ−発色団は、ポルフィリン環に直接的に付着されてもよいし、あるいは、連結基を介して付着されてもよい。その連結基は、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルのうちのどれであってもよい。
【００６９】
本発明を制限するものではないが、図１に図解されているように一重項酸素の発生に関するこの理論は、項間交差ステップを含んでいる。一重項酸素の発生に関する光増感剤の能力は、その光増感剤の項間交差ステップの受けやすさにより大いに影響を受けるものと思われる。この能力は、ポルフィリン環にＩＳＣ増強置換基を付加することにより高めることができる。
【００７０】
これらの項間交差増強置換基は、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５からなる群を含み、ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つであってよい。それらのハロゲンによって、ハロゲンとポルフィリン環との位置のあらゆる組み合わせにおいてポルフィリン環が置換されてよい。
【００７１】
ポルフィリン環は本光増感剤に対する好ましい環構造であるが、還元形のポルフィリン、例えばクロリン、バクテリオクロリン、及びイソバクテリオクロリン等も本光増感剤に対する基本的な環構造として利用することができる。
【００７２】
好ましくは、このポルフィリンをベースとした光増感剤は、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収し、より好ましくは、吸収される放射線は、約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍの範囲である。
【００７３】
ポルフィリンをベースとした光増感剤は、以下のポルフィリン構造に基づくものであってよい：
【００７４】
【化２０】
2005500394.tif 000022
【００７５】
式中、各Ｒ１は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；各Ｒ２は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；各Ｒ３は、独立に、−Ｌ−ＴＰＡ、−Ｈ、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｇ、−ｔ−ブチル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＧであり；もしくは、独立にＲ２とＲ３とは−Ｃ４Ｈ４−で連結されて６員環を形成しており；Ｍは２つの水素原子か１つの金属イオンかのいずれかであり；各ｎは、独立に、１〜２０の範囲の整数であり；そして、各Ｇは、独立に、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキルである。
【００７６】
Ａｒは、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ４Ｘ、Ｃ６Ｈ３Ｘ２、Ｃ６Ｈ２Ｘ３、Ｃ６ＨＸ４、またはＣ６Ｘ５のうちの１つを含み、ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうちの１つを含み；Ｌはポルフィリン構造とＴＰＡとの間の連結部分であり；そして、ＴＰＡは上述のように発色団部分である。Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３ポルフィリン環置換基のうちの少なくとも１つはＬ−ＴＰＡ部分であり、一方、それ以外のＲ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つはＨまたはＬ−ＴＰＡ部分ではない。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つはＡｒ基である。
【００７７】
ＴＰＡ部分は、ポルフィリン環に直接的に付着されていてよく、あるいは、連結基Ｌによりポルフィリン環に付着されていてよい。その連結基は、エテニル、エチニル、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜２０である）、オルト−フェニル、メタ−フェニル、パラ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、及び４−フェニル−２’−エテニルのうちの１つであってよい。最も好ましくは、本化合物は、５−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］−１５−［２’，６’−ジクロロフェニル］−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリンであってよい。
【００７８】
更に、Ｍはあらゆる金属原子であってよい。好ましくは、健康に有害な影響を及ぼすことなく、被検者の身体に生物学的に受け入れられる金属である。または、Ｍは２つの水素原子であってよい。
【００７９】
本明細書で説明されているそれらの化合物は、腫瘍、もしくは、疾患または病気の他の身体的兆候の治療におけるＰＤＴ用物質として有利に使用することができる。そのような使用は、約７００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲の波長を有する治療用放射線の効果的な使用を可能にし、そして、そのような放射線は生体組織を容易に通過して一重項酸素を生成するので、現在既知のＰＤＴ治療法やＰＤＴ用物質に比べ、改善をもたらすであろう。好ましくは、本ＰＤＴ用物質は、約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍの範囲における放射線の２つの光子を吸収する。
【００８０】
２光子吸収に対する２光子吸収断面積の最大値近辺における２光子吸収断面積の改善によって腫瘍や他の障害を治療するために治療上有効な量の本発明のポルフィリン化合物を薬剤学的に使用することが必要な改善された治療法が、それらの化合物の別な適用例である。本化合物の治療上有効な量は、被検者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であろう。
【００８１】
それらの発色団及び、付着されたそれらの発色団を伴うポルフィリンは、図９〜１９で概要説明されている一般的な合成手順に従って調製することができる。詳細には、アミノ含有発色団の調製経路が図９〜１３で概要説明されており、一方、図１４〜１７にはチエニル含有発色団の調製経路が説明されている。図１８〜１９には、その後に行われる、一般的なカップリング反応による所望の１つまたは複数の位置におけるポルフィリン環への付着のために、それらの発色団の末端アリール基またはチエニル基を官能基化する(functionalizing)方法が説明されている。
【実験の詳細】
【００８２】
使用した溶媒及び試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手し、納品された状態のまま手を加えずに使用した。
【００８３】
化合物IIは、化合物Iに対して以下で説明されているのと同じ調製経路を介して調製された。化合物I及びIIは、２０〜４０％のジクロロメタン／ヘキサン勾配を用いたシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。それらの分子構造は、分光分析により確認された。化合物IIIは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、納品された状態のまま手を加えずに使用した。
【００８４】
（実施例１）
５−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］−１５−［２’，６’−ジクロロフェニル］−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン（化合物I）
【００８５】
光の不在下におけるアルゴン雰囲気下のＲＴで、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中における１０−（２，６−ジクロロフェニル）ビラン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４’−ジフェニルアミノスチルベン−４’’−カルバルデヒド（８３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１７．２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、２，３−ジクロロ−４，５−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を更に１時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（１３７［μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間攪拌した後、ヘキサンとジクロロエタンを用いてシリカの短いカラムを通じて濾過し、粗ポルフィリンを分離した。溶媒の除去後、フラッシュクロマトグラフィー（直径６．５ｃｍ、シリカの高さ５．５ｃｍ、ジクロロメタン／ヘキサンで溶出、１：４〜２：３の勾配）により、紫色の固体として標記のポルフィリンが得られた（９５ｍｇ、５３％）。
【００８６】
（実施例２）
化合物IV及びVの前駆体−２−ホルミル−３，８，１３，１８−テトラ−ｔ−ブチルポルフィリン（「ＴＴＢＰ」）及び５−ホルミル−２，７，１２，１７−テトラ−ｔ−ブチルポルフィリン
【００８７】
ジメチルホルムアミド（１．３０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１．３０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０分間攪拌した。次いで、Ｎｉ（II）−２，７，１２，１７−テトラ−ｔ−ブチルポルフィリン（「ＴＴＢＰ」）（１．２７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とジクロロエタン（ＤＣＥ）（７０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。その後、その反応混合物を水（５ｍＬ）中における酢酸ナトリウム（１０．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液中に注ぎ、加熱して１時間還流させた。ＲＴに冷却後、ＤＣＥと水（それぞれ１５０ｍＬ）を加え、それらの層を分離させた。その水層をＤＣＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、複合ＤＣＥ層をＮａ２ＣＯ３（１×５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その濾液を減圧下において約１００ｍＬにまで濃縮し、シリカゲル（約１０ｇ）に予備吸収させた。その後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＥ／ヘキサン、２０％〜７０％の勾配）により単離した。メソイソマー（５−ホルミル）は、未反応の開始材料［Ｎｉ（II）ＴＴＢＰ］の直後に溶出され、紫色の固体として単離された（１６８ｍｇ、１２．６％）。次にβイソマー（２−ホルミル）が溶出され、緑色の固体として単離された（５３２ｍｇ、４０．０％）。
【００８８】
このβ（２−ホルミル）イソマー（３５０ｍｇ）を、最低限の硫酸（８０ｍＬ）にＲＴで１分間溶解することにより脱金属化した。次いで、その酸性溶液を氷／水混合物（１Ｋｇ／２００ｍＬ）中に注ぎ、最低限のＮａＯＨで中和してその生成物を完全に沈殿させ、濾過し、温水で洗った。その後、この湿性材料を最低限のＤＣＥに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、その生成物を真空下において更に乾燥させた（３１０ｍｇ、９７％）。メソ（５−ホルミル）イソマーの脱金属化でも、これと同じ手順を用いた。
【００８９】
（実施例３Ａ）
化合物IVを形成するための５−ホルミル−ＴＴＢＰのメソ位へのＴＰＡ基、２−［４’’−（ジフェニルアミノ）−４’−スチルベニル］−１−エテニル）の付着
【００９０】
０℃において、無水ＴＨＦ中におけるメソ−ホルミル−ＴＴＢＰ（７．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と４’−（ジフェニルアミノ）−４−スチルベニル−メチルトリブチルホスホニウムブロミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中における１Ｍ溶液）を加えた。その混合物をＲＴで２０分間攪拌した後、４８時間還流させた。冷却後、その生成物を塩化メチレンで抽出し、結果として得られた溶液を塩水（brine）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発（rotovaporization）により溶媒を除去した後、その生成物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１：１）により精製した。その生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶化により更に精製した（１０ｍｇ、８６％）。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（−３．８５）（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、２．１４−２．４１（ｓ、３６Ｈ、ＣＨ３）、６．９７−７．８６（ｍ、２２Ｈ、Ａｒ−Ｈ、及びビニルＨ）、１０．４２、１０．４５、１０．６１（３ｓ、メソＣＨ）、９．１２、９．２０、９．２２、１０．７４（４ｓ、４Ｈ、ピロールの−Ｈ（pyrrolic-H））；１３Ｃ  ＮＭＲ  ３４．０１、３４．１４、３４．５２、３４．７３、３４．９２、３７．０５、３７．７２、７７．００、７７．４３、７７．８５、１０２．９７、１０３．１０、１０５．１３、１０５．３８、１２５．７８、１２７．０２、１３１．３０、１９４．５５；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ｍ／ｚ：９２０．４７、９０６．３６、８４８．２９、６６５．２６。
【００９２】
（実施例３Ｂ）
化合物Vを形成するための２−ホルミルＴＴＢＰのβ位へのＴＰＡ基、２−［４’’−（ジフェニルアミノ）−４’−スチルベニル］−１−エテニル）の付着
【００９３】
０℃において、無水ＴＨＦ中におけるβ−ホルミル−ＴＴＢＰ（１２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と［４’−（ジフェニルアミノ）−４−スチルベニル］−メチルトリブチルホスホニウムブロミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｍＬ、ＴＨＦ中における１Ｍ溶液）を加えた。所望の生成物の後処理及び単離は、メソイソマーに関して上で説明されているのと同じであった（１２ｍｇ、６０％）。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（−２．９３）（ｂｄ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、２．１６−２．２７（ｓ、３６Ｈ、ＣＨ３）、７．０２−７．８５（ｍ、２２Ｈ、Ａｒ−Ｈ、及びビニルＨ）、９．０１、９．１２、９．２２（３ｓ、３Ｈ、ピロールの−Ｈ）、９．３３、１０．２０、１０．４２（３ｓ、４Ｈ、メソ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ３３．９４、３４．１５、３５．０１、７６．９８、７７．４０、７７．８３、１２３．５１、１２３．９５、１２４．９８、１２７．０１、１２７．３９、１２７．６３、１２７．８７、１２９．７２ｐｐｍ；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ｍ／ｚ：９３８．６０、９０６．６１、６８１．４６、６６５．４７。
【００９５】
（実施例４）
ビス−（４’，４’’−ジフェニルアミノ）スチルベン
【００９６】
還流冷却器、磁気攪拌棒、窒素インレット（nitrogen inlet）、及びゴム製隔壁を備えた５００ｍＬ用の三つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。そのフラスコを０℃に冷却し、四塩化チタン（７．３６ｍＬ、０．０３８８ｍｏｌ、２ｅｑ．）を注射器で滴下させながら加えた。次いで、その乳濁液に亜鉛（５．０７ｇ、０．０７７６ｍｏｌ、４ｅｑ．）を小分けして加え、結果として得られた混合物を４５分間還流させた。その反応混合物を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ及びピリジン（５ｍＬ）中における４−ホルミルトリフェニルアミン（５．３ｇ、０．０１９４ｍｏｌ、１ｅｑ．）を付加漏斗（addition funnel）から滴下させながら加えた。その後、その混合物を還流させ、完了するまで進行度をＴＬＣ（ジクロロメタン）でモニタリングした。次いで、その混合物を冷却し、水（８０ｍＬ）中に注いだ。結果として生じた乳濁液を２０分間攪拌した後、分液漏斗中において分配した。その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、複合有機層（combined organic layers）を水（３×８０ｍＬ）で洗った。次いで、その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去した。結果として生じた固体をエタノールから再結晶化させることにより黄色い固体が得られた（４．４５ｇ、９０％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４７−７．４５（ｍ、３０Ｈ、Ａｒ−Ｈ、及びＣＨ＝ＣＨ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  １２２．７、１２３．３、１２３．６、１２４．１、１２４．８、１２６．９、１２７．５、１２９．６、１３０．２、１３２．３、１４７．４、１４７．９ｐｐｍ。
【００９７】
（実施例５）
ジフェニルアミノフェニルアルデヒドをオキソプロペニル化するための一般的な手順
【００９８】
磁気攪拌棒、ＣａＣｌ２乾燥チューブ、窒素インレット、及びストッパーを備えた三つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ中における選択されたアルデヒドを入れた（１ｅｑ．）。ＴＨＦ中におけるトリブチル−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミドを加え（１．１ｅｑ．）、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｅｑ．）を小分けして加えた。ＴＬＣ（１：１のジクロロメタン：ヘキサン）により完了したことが指示されるまで、その反応液をＲＴで攪拌した。完了後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を滴下させながら加え、結果として生じた二層を分離した。その水層をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、複合有機溶液を水（３×７５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去し、結果として得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のジクロロメタン：ヘキサン）により精製した。
【００９９】
以下の化合物がこの一般的な拡張手順の例として提示される：
【０１００】
３−［４’−（ジフェニルアミノ）フェニル］−２−プロペナール（７２％）、ｍ．ｐ．１０９〜１１℃、λｍａｘ  ３９５ｎｍ（ａｍａｘ  ３５，１７９）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．６２−６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊａｂ＝１５．８、Ｊｂｃ＝７．８Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯ）、６．９９−７．４１（ｍ、１５Ｈ、Ａｒ−Ｈ、及び１ビニルＨ）、９．６０−９．６２（ｄ、Ｊｃｂ＝７．８Ｈｚ、ＣＨＯ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  １２１．４、１２４．８、１２６．１、１２６．４、１２７．１、１２９．９、１３０．２、１４６．９、１５１．２、１５３．０、１９４．１ｐｐｍ。
【０１０１】
５−［４’−（ジフェニルアミノ）フェニル］−２，４−ペンタジエナール（７３％）、ｍ．ｐ．１３７〜９℃、λｍａｘ．４１３ｎｍ（ａｍａｘ  ４３，９０４）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．１８−６．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊａｂ  １５Ｈｚ、Ｊｂ，，８Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯ）、６．８２−７．３６（ｍ、１７Ｈ、Ａｒ−Ｈ、及び１ビニルＨ）、９．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊｂｃ  ８Ｈｚ、ＣＨＯ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  １２２．３、１２４．３、１２４．４、１２５．２、１２５．７、１２９．０、１２９．８、１３０．８、１４２．７、１４７．３、１４９．７、１５３．１、１９３．９ｐｐｍ。
【０１０２】
（実施例６）
α，ω−ビス−（ジフェニルアミノ）ジフェニルポリエンを合成するための一般的な手順
【０１０３】
磁気攪拌棒、ＣａＣｌ２乾燥チューブ、窒素インレット、及びストッパーを備えた三つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ中における適切なアルデヒド（１ｅｑ．）を入れた。その後、ＴＨＦ中におけるビス−Ｗｉｔｔｉｇ塩（０．５ｅｑ．）を加える：奇数の二重結合を有するポリエンの場合には（Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジイル−ビス−（トリブチルホスホニウム）ジクロリド、及び、偶数の二重結合を有するポリエンの場合には（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１，６−ジイル−ビス−（トリブチルホスホニウム）ジブロミド。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｅｑ．）を少量ずつ小分けして加え、その反応混合物を、ＴＬＣ（ジクロロメタン）により完了が指示されるまで、ＲＴで攪拌する。回転蒸発により溶媒を除去し、不純物を含むその生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。
【０１０４】
以下の化合物がこの一般的な合成手順の例として提示される：
【０１０５】
ビス−（４’，４’’−ジフェニルアミノ）−１，６−ジフェニル−１，３，５−ヘキサトリエン（８２％）、λｍａｘ  ４２０ｎｍ（ａｍａｘ、６４，６３０）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．４−６．８（ｍ、６Ｈ、ビニル）、７．００−７．２３（ｍ、２８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  １２３．４、１２３．９、１２４．９、１２７．６、１２８．２、１２９．７、１３２．１、１３３．４、１４７．５、１４７．９ｐｐｍ。
【０１０６】
ビス−（４’，４’’−ジフェニルアミノ）−１，８−ジフェニル−１，３，５，７−オクタテトラエン（８１％）、λｍａｘ  ４３４ｎｍ  ａｍａｘ（３５，５８８）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．３０−６．８９（ｍ、８Ｈ、ビニル）、７．０２−７．２５（ｍ、２８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  １２３．５、１２３．９、１２４．９、１２７．６、１２８．１、１２９．６、１３２．２、１３３．２、１３３．７、１４７．５、１４７．９ｐｐｍ。
【０１０７】
（実施例７）
４−（ジフェニルアミノ）−４’−ホルミルスチルベン
【０１０８】
還流冷却器、付加漏斗、及び窒素インレットを備えた５００ｍＬ用丸底フラスコ内における無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のテレフタルアルデヒドモノ−（ジエチルアセタール）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．９８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）と４−（ジフェニルアミノ）ベンジルトリブチルホスホニウムブロミド（２１．６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｍｏｌ、ＴＨＦ中における４４ｍＬの１Ｍ溶液）を加えた。付加の完了後、その混合物を２時間乾留させ、その後、ＲＴにまで冷却した。次いで、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、３Ｍ）を加え、その混合物を更に１時間攪拌した。その生成物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、複合有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：塩化メチレン）で精製することにより、明るい黄色の固体として純粋な生成物を得た（１３ｇ、８７％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．０２−７．８５（ｍ、１８Ａｒ−Ｈ、２ビニルＨ）、９．９６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）。
【０１０９】
（実施例８）
４−（ジフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシメチルスチルベン
【０１１０】
５００ｍＬ用の丸底フラスコにＴＨＦ（１Ｍ溶液）中におけるＬＡＨ（０．２２８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を入れ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した化合物１７（４．３８ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）を付加漏斗により滴下させながら加えた。その溶液をＲＴで４時間攪拌し、０℃に冷却した後、未反応のＬＡＨをクエンチングするため、水を加えた。その反応液をＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、３Ｍ）で中和し、更に１時間攪拌した。その生成物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、複合有機生成物を水（３×１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去した後、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１のベンゼン：酢酸エチル）で精製することにより、黄色い固体として４−（ジフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシメチルスチルベンを得た（３．３ｇ、７５％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ４．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０４−７．４５（ｍ、１８Ａｒ−Ｈ、２ビニルＨ）。
【０１１１】
（実施例９）
［４−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］メチルトリブチルホスホニウムブロミド
【０１１２】
４−（ジフェニルアミノ）−４’−ヒドロキシメチルスチルベン（１．０ｇ、０．００２６５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における三臭化リン（０．４１ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の混合物に加えた。結果として得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、ＲＴで更に１６時間攪拌した。その生成物を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により溶媒を除去した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、トルエン中に溶解し、トリブチルホスフィン（０．５４ｇ、０．００２６５ｍｏｌ）と反応させた。結果として生じた溶液を７２時間還流させ、溶媒を除去することにより、本生成物がガラスのような固体として得られた。その生成物を、IV及びVの調製で直接的に使用すべく、ＴＨＦ中に溶解した（Ｌ１８ｇ、６９％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ０．９１（ｔ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．４７（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ２）、２．４１（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２）、４．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０−７．６７（ｍ、１８Ａｒ−Ｈ、２ビニルＨ）。
【０１１３】
（実施例１０）
チエニル含有発色団の前駆体の調製
【０１１４】
２−ブチルチオチオフェン（４４）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ、０．３０４ｍｏｌ、１８９．８ｍＬ）の溶液を、室温において、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中におけるチオフェン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２４．３ｇ、０．２８９ｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（４５．８ｍＬ、０．３０４ｍｏｌ）の溶液に滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を０．５時間還流させ、氷浴中で冷却し、粉末状のイオウ（９．７ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を慎重に加えた。結果として生じた混合物が透明になった後、ヨードブタン（３７．９ｍＬ、０．３３３ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。その後、その生成混合物を室温で一晩攪拌し、冷水中に注ぎ、エチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。複合抽出液を飽和塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過により乾燥剤を取り除いた後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。真空蒸留により、本生成物が無色の液体として得られた（３６．２ｇ、７３％）。ｂ．ｐ．８８〜９０℃（１トル）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ  ＣＨ３）、１．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）、１．５８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ  Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＋３．６Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＋５．３Ｈｚ、芳香環のＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２７４（５５００）；Ｃ８Ｈ１２Ｓ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値１７２．０３７５、実測値１７２．０３８０。
【０１１５】
５−ブチルチオチオフェン−２−カルバルデヒド（４５）
０℃において、１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の化合物４４（２ｇ、０．１１６ｍｏｌ）と乾性ＤＭＦ（１．８ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（１．７ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を２時間還流させ、氷水中に注ぎ、６Ｍの炭酸ナトリウム溶液を加えることにより中和した。その反応混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合抽出液を飽和塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過により乾燥剤を取り除いた後、ロータリーエバポレーターを用いて塩化メチレンを除去した。その残分を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。本生成物がオレンジ色の液体として得られた（２．２ｇ、９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）、１．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、７（ｄ、１Ｈ、Ｊ−３．８Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、芳香環のＨ）、９．７６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）４２．５（１１  ７００）；Ｃ９Ｈ１２ＯＳ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値２００．０３２０、実測値２００．０３２９。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物４６の調製において使用した。
【０１１６】
２−ヒドロキシメチル−５−ブチルチオチオフェン（４６）
室温において、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中における化合物４５（５６．４７ｇ、０．２８２ｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２９．０ｇ）及び水酸化ナトリウム（２０％、５６．０ｍＬ）中におけるＮａＢＨ４（５．３ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。その混合物を２時間攪拌した後、エチルエーテル３×１５０ｍＬ）で抽出し、複合抽出液を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒の除去後、粗生成物４６が油として得られた（５５．４ｇ、９７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）、１．５７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）、１．８８（ｓ、１Ｈ  ＯＨ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、４．７３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２７５．５（３６００）；Ｃ９Ｈ１４ＯＳ２に対するＬＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値２０２．１、実測値２０２．１。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物４７の調製において使用した。
【０１１７】
２−ブロモメチル−５−ブチルチオチオフェン（４７）
０℃において、無水エチルエーテル（３００ｍＬ）中における三臭化リン（１２．９ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）の溶液に、無水エチルエーテル（７０ｍＬ中における粗生成物４６（５５．４ｇ、０．２７４ｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。付加の完了後、その混合物を室温にまでゆっくりと温め、窒素下において４時間スティッフした。その後、その混合物をエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。複合有機溶液を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過によりＭｇＳＯ４を取り除いた後、この粗生成物を、本生成物が分解するのを防ぐため、溶媒を除去することなく、次のステップへ回した。
【０１１８】
（５−ブチルチオ−２−チエニル）トリブチルメチルホスホニウムブロミド（４８）
室温において、エチルエーテル中における粗生成物４７の溶液にトリブチルホスフィン（６８．５ｍＬ、０．２７４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下において４８時間攪拌した。濾過により白い固体の生成物が得られ（９３ｇ、７３％）、この生成物をそれ以上精製することなく使用した、ｍ．ｐ．１０２〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．９１（ｍ、１２Ｈ  ＣＨ３）、１．４６（ｍ、１６Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）、２．４２（ｍ、６Ｈ、Ｐ−ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７４（ｍ、２Ｈ  Ｓ−ＣＨ２）、４．５５（ｓ、１  ＣＨ２−Ｐ）、４．６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ２−Ｐ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２８３．５（８７０）（分析、Ｃ２１Ｈ４０ＢｒＰＳＯ２に対する計算値：Ｃ、５３．９５；Ｈ、８．６２、実測値：Ｃ、５４．０３；８．６１）。
【０１１９】
２−（３’−ヨードプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９）
２−（３’−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍＬ）中におけるヨウ化ナトリウム（３７．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら加えた。結果として生じたスラリーを４８時間還流させた。その混合物を冷却し、固体の塊になるまで蒸発させ、中性アルミナの短いカラムの上端部へ移した。そのカラムをＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で洗い、ロータリーエバポレーターを用いてＣＨ２Ｃｌ２を除去した。本生成物が黄色い液体として得られた（１２．６ｇ、９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．６２−１．８６（ｍ、６Ｈ、環ＣＨ２）、２．０７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｉ）、３．２７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｉ）、３．３８−３．５４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｏ）、３．７４−３．８９（ｍ、２Ｈ  環Ｏ−ＣＨ２）、４．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、環ＣＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２６７（１５００）；Ｃ８Ｈ１５ＩＯ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値２６９．００４９、実測値２６９．００３９。
【０１２０】
２−（３’−ヒドロキシプロピッヒオ）チオフェン（６０）
室温において、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中におけるチオフェン（３．６２ｇ、０．０４３ｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（５．２２ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ、０．０４５ｍｏｌ、２８．２ｍＬ）の溶液を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を０．５時間還流させ、氷浴中において冷却し、粉末化されたイオウ（１．４４ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を攪拌しながら慎重に加えた。結果として得られた混合物が透明になった後、化合物５９（１２．５５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。その後、この生成混合物を室温で一晩攪拌し、冷水中に注ぎ、エチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。複合抽出液を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。真空蒸留により、本生成物が無色の液体として得られた（４．８ｇ、６４％）、ｂ．ｐ．１３８〜１４０℃（１トル）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．５８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、２．９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、芳香環のＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２７２．５（３９００）；Ｃ７Ｈ１０ＯＳ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値１７４．０１７３、実測値１７４．０１７３。
【０１２１】
２−（３’−アセトキシプロピルチオ）チオフェン（６１）
室温において、ピリジン（５７．３ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）中における化合物６０（１３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（４２．９ｍＬ、０．４５５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩スティッフした後、氷浴で冷却すると共に、水（１００ｍＬ）を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を２時間攪拌し、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗ってピリジンを取り除いた。複合抽出液を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。本生成物が黄色い液体として得られた（１４．５ｇ、８４％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．９２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、芳香環のＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）２７２（３７００）。Ｃ９Ｈ１２Ｏ２Ｓ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値２１６．０２７５、実測値２１６．０２７９。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物６２の調製で直接使用した。
【０１２２】
５−（３’−アセトキシプロピルチオ）チオフェン−２−カルバルデヒド（６２）
０℃において、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中における化合物６１（４．９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）と乾性ＤＭＦ（３．５ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．４ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を２時間還流させ、氷水中に注ぎ、６Ｍの炭酸ナトリウムを加えることにより中和した。その反応混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合抽出液を飽和塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、ロータリーエバポレーターを用いて塩化メチレンを除去した。その残分を、塩化メチレン中における１０％の酢酸エチルで溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。本生成物がオレンジ色の液体として得られた（４．５ｇ、８２％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、芳香環のＨ）、９．７５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３３９（１４  ２００）。Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３Ｓ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋）の計算値２４４．０２３１、実測値２４４．０２２８。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物６３の調製で使用した。
【０１２３】
３−（５’−ヒドロキシプロピルチオ−２’−チエニル）−２−プロペナール（６３）
室温において、乾性ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中における化合物６２（７．６３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）と（１，３−ジオキサラン−２−イルメチル）トリブチルホスホニウムブロミド（ＴＨＦ中において１Ｍ、０．０３８ｍｏｌ、３７．５ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ヘキサン中において１Ｍ、０．０４７ｍｏｌ、４７ｍＬ）の溶液を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を一晩攪拌した後、水中に注いだ。その生成物とトリブチルホスフィンオキシドをエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、複合抽出液を飽和塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、ロータリーエバポレーターによりエーテルを除去し、その残分をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、１２０ｍＬ）を滴下させながら加え、結果として生じた混合物を室温で２時間攪拌し、その後、それを水中に注ぎ、上述のように抽出及び洗浄し、乾燥させた。濾過及び溶媒の除去後、その残分を、塩化メチレン中における５０％の酢酸エチルで溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。本生成物が赤色の液体として得られた（４．５ｇ、６３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．５５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯ）、 ２７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、芳香環のＨ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニル）、９．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣＨＯ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３５４．５（１７  ４００）Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２Ｓ２に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値２８８．０２８１、実測値２８８．０２７９。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物６５の調製で使用した。
【０１２４】
（実施例１１）
チエニル含有発色団の調製
【０１２５】
１−［５’−ブチルチオ−２’−チエニル］−２−［５’’−（３’’−ヒドロキシプロピルチオ）−２’’−チエニル］エテン（６４）
室温において、エタノール（７５ｍＬ）中における化合物６２（６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）と化合物４８（１３．７８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中において１Ｍ、０．０６２ｍｏｌ、６２ｍＬ）の溶液を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を６０℃で一晩攪拌し、その後、それを室温にまで冷却した。エタノールの除去後、その残分を、塩化メチレンで溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。本生成物が黄色い固体として得られた（８．７ｇ、９６％）、ｍ．ｐ．５６〜５７℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、３Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．３６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．３９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３）、１．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、１．８８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、２．８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．４６−６．９７（ｍ、６Ｈ、ビニル及び芳香環のＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．０５、２２．０３、３１．９２、３２．４４、３５．６、３８．８１、６１．５５、１２１．６７、１２２．０５、１２２．７３、１２３．３７、１２６．９７、１２７．０９、１３３．７４、１３４．３１、１４５．０１、１４５．３４；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３６８（１８  ７００）；（分析、Ｃ１７Ｈ２２ＯＳ４に対する計算値：Ｃ、５５．０９；１１、５．９９。実測値：Ｃ、５５．０９；Ｈ、６．０２）。
【０１２６】
１−［５’−ブチルチオ−２’−チエニル］−４−［５’’−（３’’’−ヒドロキシプロピルチオ）−２’’−チエニル］−１，３−ブタジエン（６５）
室温において、エタノール（７５ｍＬ）中における化合物６３（２．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）と化合物４８（６．７３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中において１Ｍ、０．０２４ｍｏｌ、２４ｍＬ）の溶液を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を６０℃で一晩攪拌し、その後、それを室温にまで冷却した。エタノールの除去後、その残分を、塩化メチレンで溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。本生成物が黄色い固体として得られた（４ｇ、８５％）、ｍ．ｐ．７２．５〜７４．５℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）、１．６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）、１．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、２．８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、２．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．５７−６．９６（ｍ、８Ｈ、芳香環及びビニルのＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．０５、２２．０３、３１．９２、３２．４４、３５．６０、３８．８１、６１．５５、１２５．７７、１２６．０８、１２６．８２、１２６．９０、１２８．９０、１２９．２３、１３３．７８、１３４．２１、１３４．３４、１３５．２２、１４６．００、１４６．５０；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３９０（４５  ０００）；（分析、Ｃ１９Ｈ２４ＯＳ４に対する計算値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、６．１０。実測値：Ｃ、５７．４１；Ｈ、６．１２）。
【０１２７】
１−［５’−ブチルチオ−２’−チエニル］−２−［５’’−（３’’’−ヨードプロピルチオ）−２’’−チエニル］エテン（６６）
０℃において、アセトニトリル：エーテルの１：３混合物（１００ｍＬ）中におけるトリフェニルホスフィン（６．３８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とイミダゾール（１．６５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（６．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、その混合物を１５分間攪拌した。１：３のアセトニトリル：エーテル混合物（２０ｍＬ）中における化合物６４（３ｇ、０．００８ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の除去後、その残分を、ヘキサン中における５％の酢酸エチルを用いて溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６６（３．７ｇ、９５．８％）が得られた。この生成物はゲルとして得られ、それ故、融点を決定することはできなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２）、１．６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、２．０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｉ）、２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、３．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ２−Ｉ）、６．８４−６．９７（ｍ、６Ｈ、芳香環及びビニルのＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３７３（４５  ５００）；（分析、Ｃ１７Ｈ２１ＩＳ４に対する計算値：Ｃ、４２．４５；Ｈ、４．５１。実測値：Ｃ、４２．７０；Ｈ、４．３４）。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物６９の調製において使用した。
【０１２８】
１−［５’−ブチルチオ−２’−チエニル］−４−［５’’−（３’’’−ヨードプロピルチオ）−２’’−チエニル］−１，３−ブタジエン（６７）
化合物６７を、化合物６６の調製について上述したように、化合物６５（２ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ヨウ素（３．８５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．０２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）から調製した。その粗生成物を、ヘキサン中における５％の酢酸エチルを用いて溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６７（２．４ｇ、９５％）が得られた。この生成物はゲルとして得られ、それ故、融点を決定することはできなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３）、１．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、２．０９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｉ）、２．８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、３．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ２Ｉ）、６．５４−６．９６（ｍ、８Ｈ、芳香環及びビニルのＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３９０（６６  ６００）；（分析、Ｃ１９Ｈ２３ＩＳ４に対する計算値：Ｃ、４５．０５；Ｈ、４．５８。実測値：Ｃ、４５．７０；Ｈ、４．５８）。この生成物を、それ以上精製することなく、化合物６９の調製において使用した。
【０１２９】
３，５−ビス−［２’（５’’−ブチルチオ−２’’−チエニル）−１’−（５’’’−チオプロピレンオキシ−２’’’−チエニル）エテン］ベンジルアルコール（６８）
乾性１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中における化合物６６（３．７２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、及び１８−Ｃｒｏｗｎ−６（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において４８時間還流させた。その混合物を冷却し、蒸発乾固させた。その残分を、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その水層を塩化メチレン（３×７５ｍＬ）で抽出した。複合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び溶媒の除去後、その残分を、塩化メチレンによって溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６８が得られた。この生成物はゲルとして得られ、それ故、融点を決定することはできなかった（２．０７ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．８９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３）、１．５５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）、２．０６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、２．８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、２．９７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、４．０３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ２Ｏ）、４．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、６．３３（ｓ、１Ｈ、フェニルのＨ）、６．４８（ｓ、２Ｈ、フェニルのＨ）、６．８２−６．９６（ｍ、１２Ｈ、芳香環及びビニルのＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．０５、２２．０３、２９．４７、３１．９２、３５．５７、３８．８０、６５．７１、６６．２１、１０１．０４、１０５．６７、１２１．６６、１２２．０７、１２２．７２、１２３．２５、１２６．９７、１２７．１２、１３３．７３、１３４．４２、１４３．７９、１４５．３２、１４５．９７、１６０．５７；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３７３（５４  ７００）；（分析、Ｃ４１Ｈ４８Ｏ３Ｓ８に対する計算値：Ｃ、５８．２５；Ｈ、５．７２。実測値：Ｃ、５８．３９；Ｈ、５．７１）。
【０１３０】
３，５−ビス−［４’−（５’’−ブチルチオ−２’’−チエニル）−１’−（５’’’−チオプロピレンオキシ−２’’’−チエニル）−１，３−ブタジエン］ベンジルアルコール（６９）
乾性１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中における化合物６７（１．９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及び１８−Ｃｒｏｗｎ−６（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において４８時間還流させた。その混合物を冷却し、蒸発乾固させた。その残分を、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その水層を塩化メチレン（３×７５ｍＬ）で抽出した。複合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過及び溶媒の除去後、その残分を、塩化メチレンによって溶出して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６９が得られた。この生成物はゲルとして得られ、それ故、融点を決定することはできなかった（１．１５ｇ、７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ３）、１．６１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３）、２．０９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、２．８２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、２．９９（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ２）、４．０６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨ２−Ｏ）、４．６２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｏ）、６．３６（ｓ、１Ｈ、フェニルのＨ）、６．５（ｓ、２Ｈ、フェニルのＨ）、６．５５−６．９８（ｍ、１６Ｈ、芳香環及びビニルのＨ）；λｍａｘ／ｎｍ（εｍａｘ／ｄｍ３ｍｏｌ−１ｃｍ−１）３９０（８６  ８００）；１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．０２、２２．０２、２９．４５、３１．９２、３５．５６、３８．８０、６５．７６、６６．２２、１０１．０５、１０５．６８、１２５．７４、１２６．１１、１２６．８０、１２６．９１、１２８．８７、１２９．２５、１３３．７８、１３４．１１、１３４．４５、１３５．２３、１４３．７５、１４５．９８、１４６．５９、１６０．５９；（分析、Ｃ４５Ｈ５２Ｏ３Ｓ８に対する計算値：Ｃ、６０．２３；Ｈ、５．８４。実測値：Ｃ、６０．２８；Ｈ、５．８８）。
【０１３１】
（実施例１２）
トリフェニルアミン誘導体の調製
【０１３２】
４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアセテート
冷却器及び付加漏斗を備えた三つ口フラスコ内において、４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアルコール（５．９４ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）、ピリジン（１６ｍＬ）、及び無水酢酸（１１．４ｍＬ）を混合した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その後、脱イオン水（５０ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を２時間攪拌した。濾過により本生成物が得られ、そして、ヘキサンからの再結晶化によって所望の生成物を得た（６．５２ｇ、９５％）、ｍ．ｐ．１０５〜６℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ２．１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、５．０４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０−７．４（ｍ、１４Ｈ、フェニル）。分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：Ｃ、７９．４６％、Ｈ、６．０３％、Ｎ、４．４１％；実測値：Ｃ、７９．３７％、Ｈ、５．７２％、Ｎ、４．４１％。
【０１３３】
４−［４’−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ］ベンジルアセテート
冷却器、ＣａＣｌ２乾燥チューブ、及びガラス製ストッパーを備えた三つ口フラスコ（５０ｍＬ）にＤＭＦ（２．６３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却した。次いで、オキシ塩化リン（１．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を滴下させながら加え、結果として得られた混合物を５分間攪拌し、その後、室温にまでゆっくりと温めた。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアセテート（１．８８ｇ、０．００５９ｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。付加の完了後、その混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで、その混合物を氷（２０ｇ）に注ぎ、氷浴中において飽和酢酸ナトリウム溶液でｐＨ６にゆっくりと中和した後、濾過することにより、本生成物が得られた。脱イオン水で洗い、乾燥させた後、その生成物を少量のクロロホルム中に溶解し、過剰量のヘキサン中に注ぐことによって再結晶化させることにより、所望の生成物を得た（１．２１ｇ、６０％）、ｍ．ｐ．８６〜８９℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ２．１２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ３）、５．０９（ｓ、ＣＨ２）、７．０−７．３７（ｍ、１２Ｈ、フェニル）、７．６５−７．７０（ｄ、２Ｈ、フェニル）、９．８１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）。分析：Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：Ｃ、７６．５２％、Ｈ、５．５１％、Ｎ、４．０６％；実測値：Ｃ、７６．２７％、Ｈ、５．７２％、Ｎ、４．０１％。
【０１３４】
３−［４’−（４’’−アセトキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）フェニル］−２−プロペナール
エチルアルコール中におけるＮａＯＥｔの溶液（１Ｍ、０．０３ｍｏｌ、３０ｍＬ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における４−［４’−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ］ベンジルアセテート（３．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ）とトリブチル（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミド（ＤＭＦ中において０．５４Ｍ、０．０３ｍｏｌ、３０ｍＬ）の溶液に滴下させながら加えた。その混合物の温度を９０℃に上げ、一晩攪拌した。その溶液を室温にまで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、３０ｍＬ）を滴下させながら加え、その混合物を１時間攪拌し、氷（７５ｇ）に注ぎ、その生成物をエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合抽出液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その生成物を温かいエタノール中に溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させることによって精製することにより、所望の生成物を得た（２．８０ｇ、８１％）、ｍ．ｐ．１１２〜１１５℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ２．０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、６．５３−６．６４（ｄｄ、２Ｈ、ビニル）、７．０−７．４（ｍ、１３Ｈ、フェニル）、９．６２−９．６５（ｄ、１Ｈ、ＣＨＯ）。分析：Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値：Ｃ、７７．４９％、Ｈ、５．８２％、Ｎ、３．７６％；実測値：Ｃ、７７．３８％、Ｈ、５．５４％、Ｎ、３．６２％。
【０１３５】
４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンズアルデヒド
１Ｌ用のエルレンマイヤーフラスコ内において、トリフェニルアミン−４−カルバルデヒド（２２．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解した。その後、氷酢酸（２５０ｍＬ）を加え、そして、反応温度を２５℃に維持しつつ、注射器を介して臭素（８．６６ｍＬ、０．１６９ｍｏｌ、２．１当量）を滴下させる仕方で加えながら、結果として得られた二層を攪拌した。付加の完了後、反応混合物を１時間攪拌し、その後、その反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。その後、複合有機生成溶液をＫＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で洗い、続いて、水（４×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去し、結果として得られた緑色の固体をアセトニトリルから再結晶化させることにより、黄色い結晶が得られた（３３．４ｇ、９６％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．７５−７．２２（ｍ、１２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）。
【０１３６】
４−（ジフェニルアミノ）ベンジルアルコール
無水ＴＨＦ（１当量）中に溶解されたトリフェニルアミン−４−カルバルデヒド（９３ｇ、０．３４モル）を、０℃に維持されている付加漏斗、磁気攪拌棒、還流冷却器、及びストッパーを備えた２Ｌ用の三つ口フラスコ内に収容されている無水ＴＨＦ中におけるＬｉＡｌＨ４（０．３４ｍｏｌ）の懸濁液に滴下させながら加えた。付加の完了後、反応混合物を２５℃に温め、２時間攪拌した。その反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応の完了後、その混合物を再度０℃に冷却し、残留するあらゆるＬＡＨを消費させるべく、付加漏斗を介して水（２００ｍＬ）を滴下させながら加えた。その後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）を加え、結果として生じた乳濁液を１０分間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その後、複合有機生成物を水（１００ｍＬ）、続いて塩水（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発で溶媒を除去することにより粗生成物を得た。その生成物をヘキサンから再結晶化させることにより、所望の生成物が得られた、ｍ．ｐ．１０４〜５℃、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ４．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、７．０１−７．２７（ｍ、１４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  １２３．２、１２４．４、１２４．６、１２５．０、１２８．７、１２９．６、１３５．４、１４８．１ｐｐｍ。
【０１３７】
ジエチル（４−ジフェニルアミノ）ベンジルホスフェート
磁気攪拌棒を備えた１Ｌ用の丸底フラスコに、エチルエーテル中におけるトリフェニルホスフィン（７．２ｇ、０．０２７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を入れた。次いで、その攪拌溶液に、注射器を介して臭素（１．４ｍＬ、０．０２７５ｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。この反応混合物に、エチルエーテル中における４（ジフェニルアミノ）ベンジルアルコール（６．９６ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１ｅｑ）の飽和溶液を注ぎ、１．５時間攪拌した。白色の沈殿物が形成され、真空濾過によりそれを単離した。次いで、この濾過された有機層を回転蒸発させて赤褐色のゴムを得た後、このゴムをトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。そのトルエン溶液に亜リン酸トリエチル（４．２８ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、結果として得られた混合物を、還流冷却器を備えた５００ｍＬ用丸底フラスコに入れ、１２０℃で１６時間加熱した。その反応をＴＬＣ（４：１のジクロロメタン：酢酸エチル）でモニタリングした。反応の完了後、回転蒸発により溶媒を除去し、そして、その薄黄色の液体生成物をカラムクロマトグラフィー（４：１のジクロロメタン：酢酸エチル）で更に精製することにより、白色の固体として所望の生成物が得られた（９．２ｇ、９３％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．２４−１．３４（ｔ、６Ｈ、Ｊ  １４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＰ）、３．０４−３．１１（ｄｑ、４Ｈ、Ｊａｂ  １５Ｈｚ、Ｊｂｃ  １４．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＰ）、３．９７−４．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ  ２１Ｈｚ、ＡｒＣＨ２ＯＰ）、６．９５−７．２１（ｍ、１４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【０１３８】
４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンジルアルコール
ＬＡＨ（０．０４３５ｍｏｌ）による４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンズアルデヒド（０．０４３５ｍｏｌ）の還元を、上記４−（ジフェニルアミノ）ベンジルアルコールに関して述べたように実施して、粗４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンジルアルコールを得、この粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンジルアルコールを得た（３４．４ｇ、９１％）、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ４．６２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、６．７７−７．４０（ｍ、１２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【０１３９】
４−（４’ヒドロキシメチル）ジフェニルアミノベンズアルデヒド及び
４−（ヒドロキシメチル）−４’，４’’ジホルミルトリフェニルアミン
窒素インレット、乾燥チューブ、磁気攪拌棒、及び付加漏斗を備えた三つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中における４−［（４’，４’’−ジブロモ）ジフェニルアミノ］ベンズアルデヒド（２５．０８ｇ、０．０５７７ｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を入れた。この溶液を−１００℃に冷却した。ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１１５ｍＬ、０．２８９ｍｏｌ、５ｅｑ）を、カニューレを介して付加漏斗へ移した後、滴下させながら加えた。次いで、温度を−８０℃にゆっくりと上昇させ、その後、この反応混合物に、清浄な付加漏斗内におけるＤＭＦ（２７ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ、６ｅｑ．）を滴下させながら加えた。次いで、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温にまでゆっくりと温めた。反応の進行をＴＬＣ（９：１のジクロロメタン：酢酸エチル）でモニタリングした。完了後、その溶液にＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、その水層を有機層から分離し、更に、エチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。複合有機生成物を水（３×１００ｍＬ）で洗い、更に塩水で１回洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発による溶媒の除去後、その粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：酢酸エチル）で精製することにより、２種類の純粋な生成物、４−（４’ヒドロキシメチル）ジフェニルアミノベンズアルデヒド（６．１７ｇ、３５％）と４−（ヒドロキシメチル）−４’，４’’ジホルミルトリフェニルアミン（７．３４ｇ、３７％）が得られた、４−（４’ヒドロキシメチル）ジフェニルアミノベンズアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ４．６５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、６．８７−７．７９（ｍ、１３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；及び、４−（ヒドロキシメチル）−４’，４’’ジホルミルトリフェニルアミン：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ４．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、７．１−７．８１（ｍ、１２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．８７（ｓ、２Ｈ、ＣＨＯ）。
【０１４０】
前述の説明は本発明の好ましい実施形態に向けられているが、他の変形態様及び変更態様は当業者にとって明らかであり、本発明の精神または範囲から逸脱することなくそれらの変形態様及び変更態様を為し得ることに留意すべきである。上で引用されているすべての参考文献の完全な開示は、参照により、それらの全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】ポルフィリンをベースとした光増感剤（中実のバー）と分子性酸素（白抜きのバー）に対するエネルギー準位の概略図。
【図２】３種類のポルフィリンの分子構造：  化合物I−５−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル］−１５−［２’，６’−ジクロロフェニル］−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン（「ＤＰＡＳＰ」）；  化合物II−５−フェニル，１５−（２’，６’−ジクロロフェニル）−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン；及び  化合物III−５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン。
【図３】化合物I、II、及びIIIの１０−４Ｍトルエン溶液の２光子吸収スペクトル（丸印）。
【図４】（ａ）化合物Iの空気飽和トルエン溶液中における分子性酸素の１Δｇ→３Σｇルミネセンススペクトル。  （ｂ）化合物Iの空気飽和トルエン溶液中における分子性酸素の、平均照度Ｐに対する１Δｇ→３Σｇルミネセンス強度（ｌΔ）の依存性。
【図５】固有（intrinsic）２光子断面積を増強するためのポルフィリン設計モチーフ。
【図６−１】増強された固有２光子吸収をもたらすＴＰＡ発色団モチーフ。
【図６−２】増強された固有２光子吸収をもたらすＴＰＡ発色団モチーフ。
【図７】ＴＰＡ発色団をポルフィリンに付着するためのリンカー部分。
【図８】増強された２光子吸収をもたらす新たな誘導体化ポルフィリンへのｍ−ＴＨＰＣの転化。
【図９】（ジフェニルアミノ）−置換アルデヒドの調製経路を示す反応図式。
【図１０】α，ω−ビス−（ジフェニルアミノ）ジフェニルポリエンの調製経路を示す反応図式。
【図１１】α，ω−ビス−（ジアルキルアミノ）ジフェニルポリエンの調製経路を示す反応図式。
【図１２】α，ω−ビス−（ジフェニルアミノ）−ＰＰＶ−ダイマー及びα，ω−ビス−（ジアルキルアミノ）−ＰＰＶ−ダイマー（ＰＰＶ＝パラフェニレンビニレン）の調製経路を示す反応図式。
【図１３】ジフェニルアミノ化合物の調製経路を示す反応図式。
【図１４】置換ジチエニルポリエンの調製経路を示す反応図式。
【図１５】置換ＰＴＶオリゴマー（ＰＴＶ＝２，５−ジチエニレンビニレン）の調製経路を示す反応図式。
【図１６】ジチエニルポリエン前駆体の調製経路を示す反応図式。
【図１７】ジチエニルポリエンの調製経路を示す反応図式。
【図１８】ポルフィリンに付着するための発色団の末端アリール環を官能基化する経路を示す反応図式。
【図１９】ポルフィリンに付着するための発色団の末端チエニル環を官能基化する経路を示す反応図式。
【図２０】２種類のポルフィリンの分子構造：  化合物IV−５’−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル−１’−エテニル］−（２，７，１２，１７−テトラ−ｔ−ブチル）−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン；及び  化合物V−２’−［４’’’−（ジフェニルアミノ）−４’’−スチルベニル−１’−エテニル］−（３，８，１３，１８−テトラ−ｔ−ブチル）−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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