(57)【要約】【課題】            Ｎ，Ｎ‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンを提供すること。【解決手段】        Ｎ，Ｎ‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン系列又はその塩は、Ｎａ２ＣＯ３の存在下でＣＨ３Ｉを使用するＮ‐混乱ポルフィリンのメチル化反応により合成する。ポルフィリン環は、水素、又は置換もしくは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール環、芳香族環、複素環、もしくは生物学的活性基から個々に選択される置換基を有する。
2005526716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す化学式IV、IV'、V、V'、VI又はVI'のうちいずれか１つによって表されるＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物、並びにその標識付けされた、及び塩の形態であって、
【化１】
2005526716.tif 000006
Ｓ１〜Ｓ４は、水素、又は置換もしくは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール環、芳香族環、複素環、もしくは生物学的活性基から個々に選択される、ことを特徴とするポルフィリン化合物。
【請求項２】
以下に示す化学式IV''、IV'''、V''、V'''、VI''又はVI'''のうちいずれか１つによって表されるＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物であって、
【化２】
2005526716.tif 000007
前記化合物は標識付けされているか、又は塩の形態であり、
Ｓ１〜Ｓ４は、水素、又は置換もしくは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール環、芳香族環、もしくは複素環を有する基から個々に選択されるか、又は以下の構造によって表される基であり、
【化３】
2005526716.tif 000008
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ'、Ｙ'及びＺ'は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボン酸基もしくはカルボン酸塩、カルボン酸エステル基、スルホン酸基もしくはスルホン酸塩、スルホン酸エステル基、リン酸基、リン酸エステル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、生物学的活性基、又は前記化合物の両親媒性性質を高める置換基から個々に選択され、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、及びＲ１８は、水素、又は置換もしくは未置換のアルキル基、アルケン含有基、もしくはアルキン含有基を含む基から個々に選択される、ことを特徴とするポルフィリン化合物。
【請求項３】
Ｓ１〜Ｓ４は、水素、又は
ハロゲン原子、チオール基、カルボニル基、カルボン酸、エステルもしくはアミド基、第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基、ニトリル基、リン酸基、又はスルホン酸基で任意に置換された、炭素数１〜約１８のアルキル基、
ハロゲン原子、チオール、カルボニル基、カルボン酸、エステルもしくはアミド基、第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基、ニトリル基、リン酸基、又はスルホン酸基で任意に置換された、炭素数約３〜約７のシクロアルキル基、
炭素数約５〜約１２のアリール環、芳香族環、もしくは複素環、
を含む群（グループ）から個々に選択される、ことを特徴とする請求項２記載のポルフィリン化合物。
【請求項４】
Ｓ１〜Ｓ４は、以下の構造で表され、
【化４】
2005526716.tif 000009
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ'、Ｙ'及びＺ'は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボン酸基もしくはカルボン酸塩、カルボン酸エステル基、スルホン酸基もしくはスルホン酸塩、スルホン酸エステル基、リン酸基、リン酸エステル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、生物学的活性基、又は前記化合物の両親媒性性質を高める置換基から個々に選択される、ことを特徴とする請求項２記載のポルフィリン化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、及びＲ１８は、水素、又はハロゲン原子、チオール、カルボニル基、カルボン酸、エステルもしくはアミド基、第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基、ニトリル基、リン酸基、又はスルホン酸基で任意に置換された、炭素数１〜約１８のアルキル、アルケン、もしくはアルキン含有基から個々に選択される、ことを特徴とする請求項２〜４のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物。
【請求項６】
前記アルキル、アルケン、もしくはアルキン含有基は、ハロゲン原子、チオール、カルボニル基、カルボン酸、エステルもしくはアミド基、第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基、ニトリル基、リン酸基、又はスルホン酸基で任意に置換された、炭素数１〜約１２の基である、ことを特徴とする請求項５記載のポルフィリン化合物。
【請求項７】
前記アルキル、アルケン、もしくはアルキン含有基は、ハロゲン原子、チオール、カルボニル基、カルボン酸、エステルもしくはアミド基、第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基、ニトリル基、リン酸基、又はスルホン酸基で任意に置換された、炭素数１〜約６の基である、ことを特徴とする請求項６記載のポルフィリン化合物。
【請求項８】
前記生物学的活性基は、糖、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体、ペプチド、ヌクレオシドもしくはヌクレオシド誘導体、又はリガンドである、ことを特徴とする請求項４記載のポルフィリン化合物。
【請求項９】
前記ポルフィリン化合物は、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｉ−、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＮＯ３−、ＢＦ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、又はＣＦ３ＣＯＯ−を有する塩の形態である、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物及び薬剤的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
光動療法を必要とする患者の光動療法用薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物の使用。
【請求項１２】
前記光動療法は、前記患者の望ましくない血管新生を減少させることを特徴とする請求項１１の使用。
【請求項１３】
前記望ましくない血管新生は、前記患者の目の組織にあることを特徴とする請求項１２の使用。
【請求項１４】
患者の組織及び細胞を画像化する光動療法用薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ‐混乱ポルフィリン環系に基づく光動療法（光線力学的療法）に有用な新しい種類の治療用大環状化合物を提供する。本大環状化合物は外環及び内環メチル基を有し、その吸収スペクトルは組織への治療的使用に適している。また本発明は、本化合物の一重項酸素を発生する能力を証明するので、光動療法（ＰＤＴ: Photodynamic therapy）などの治療的環境における本化合物の使用を提供する。また、当該新しい種類の化合物の製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＦｕｒｕｔａとＬａｔｏｓ−Ｇｒａｚｙｎｓｋｉのグループはそれぞれ１９９４年に、Ｎ‐混乱ポルフィリン化合物１ａ及び１ｂ（図１参照）の合成を報告した（非特許文献１及び２参照）。図１は、Ｌａｔｏｓ−Ｇｒａｚｙｎｓｋｉらによって、Ｎｉ（II）誘導体と共に合成された、外環Ｎ‐メチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物２、Ｃ‐メチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物３、Ｃ，Ｎ‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物４も示す（非特許文献３及び４参照）。これらの化合物はすべて、Ｎ‐混乱ポルフィリンもしくはＮ‐転化ポルフィリンとしても知られるポルフィリン異性体２‐アザ‐２１‐カルバポルフィリンを基礎とする。
【０００３】
ポルフィリン異性体は、金属イオンを結合し、炭素‐金属結合を形成する四座配位子としてその構造に関心がもたれていた（非特許文献２参照）。この関心は、Ｎ‐混乱ポルフィリン及びそのメチル化した誘導体（非特許文献４及び５参照）の、ならびに金属‐炭素結合の金属原子に配位するσ‐フェニルもしくはσ‐アルキル配位子を形成する別の誘導体（非特許文献６参照）のニッケル（II）及び銅（II）の金属錯体の研究をもたらした。
【０００４】
Ｇｅｉｅｒらは、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）を使用してＮ‐混乱テトラフェニルポルフィリンを１つのフラスコで合成する方法を説明した（非特許文献７参照）。さらにＧｅｉｅｒらは、時間、ＭＳＡ濃度、反応物濃度及び反応物の接触順序がＮ‐混乱テトラフェニルポルフィリンとテトラフェニルポルフィリンの収率に及ぼす影響を示した。Ｎ‐混乱テトラフェニルポルフィリンの製造において、テトラフェニルポルフィリンは、Ｎ‐混乱ポルフィリンの合成から生成する最小限にすべき汚染物質とみなすことができる。
【０００５】
【非特許文献１】Furuta, H.; Asano, T.; Ogawa, T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 767-768
【非特許文献２】Chmielewski, P. J.; Latos-Grazynski, L.; Rachlewicz, K.; Glowiac, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 779-781
【非特許文献３】Chmielewski, P. J.; Latos-Grazynski, L. J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2, 1995 (3) 503-509
【非特許文献４】Chmielewski, P. J.; Latos-Grazynski, L.; Glowiak, T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5690-5701
【非特許文献５】Chmielewski, P. J.; Latos-Grazynski, L.; Schmidt, I. Inorg. Chem. 2000, 39, 5475-5482
【非特許文献６】Chmielewski, P. J.; Latos-Grazynski, L. Inorg. Chem. 2000, 39, 5639-5647
【非特許文献７】Geier, G. R.; Haynes, D. M.; Lindsey, J. S. Org. Lett. 1999, 1, 1455-1458
【非特許文献８】Spiller, W.; Kliesch, H.; Wohrle, D.; Hackbarth, S.; Roder, B.; Schnurpfeil, G. J. Porphyr. Phthalocya. 1998, 2, 145-158
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、本発明は、外環メチル基、及び２２‐Ｎ位、２３‐Ｎ位及び２４‐Ｎ位の３つの利用可能な位置のうちの１つに結合する内環メチル基を有するＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンの合成及び使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｎ‐混乱ポルフィリン環系に基づく光動療法に有用な新規な治療用大環状化合物を提供する。大環状化合物は、少なくとも２つのＮ結合メチル基（すなわち、大環状化合物は、少なくともＮ，Ｎ‐ジメチル化される）を含み、任意にメソ位が置換される。本発明の化合物は、人間及び動物の治療又は農業的もしくは商業的過程における利用を含む治療的又は工業的利用に適した吸収スペクトルを有する。
【０００８】
本発明の例示化合物は、図２に示すような化学式を有する分子の塩である。図２に示すように、化合物は、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンを形成する１つの外環Ｎ‐メチル基及び内環Ｎ‐メチル基を有する。図２に示す構造は、本発明の大環状化合物の種々の異性体形を表しているが、当然に、他の可能な異性体形も本発明に含まれる。
【０００９】
開示した化合物の他の外環位置も、１以上の置換基で置換することができる。置換可能な位置は、３、７、８、１２、１３、１７又は１８位の外環原子を含むが、これらに限定はされない。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物を合成する方法も提供する。当該方法は、公知技術の反応によるＮ‐混乱ポルフィリンの合成から開始する一連の反応から構成されると考えることができる。得られる大環状化合物のピロール環の１つの反転により、外環Ｎ基が生じる。残りの合成方法は、適当なメチル化剤による外環Ｎ基と内環Ｎ基のメチル化反応と考えることができる。
【００１１】
また、本発明は、光動治療を必要とする患者の様々な状態、組織及び細胞の治療に用いる光動療法に本発明の化合物を使用する方法も提供する。そのような使用は、本発明の化合物によって吸収される少なくとも１つの波長を含む照射によって活性化した一重項酸素を生成する開示化合物の能力に基づいている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において、光動療法に有用であり、かつＮ‐混乱ポルフィリン環系に基づく大環状化合物が開示される。一視点において、本発明は、以下の式１
【化１】
2005526716.tif 000003
によって表される２つのＮ‐結合メチル基を含む一群の大環状化合物群を提供する。
【００１３】
Ｓ１〜Ｓ４は、同一か又は異なり、Ｈ、又は置換もしくは未置換アルキル基、置換もしくは未置換シクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換芳香環、又は置換もしくは未置換複素環の多数の基のうちのいずれか１つを含む群から個々に選択される。Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がアルキル基である場合、アルキル基の炭素原子は、好ましくは約１〜１８個、より好ましくは約１〜１２個、さらに好ましくは１〜６個である。限定はされないが、アルキル基の代表例は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基及びｎ‐オクチル基である。
【００１４】
Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がアルキル基である場合、アルキル基は、未置換であるか、又は本発明に関連する他の反応を妨害しないいずれかの基で置換することができる。限定はされないが、Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がアルキル基である場合の例として、アルキル基は、フッ素、塩素もしくは臭素などのハロゲン原子；チオール基；アルキル基がアルデヒド、ケトン、カルボン酸（例えば、脂肪酸）もしくはエステル、又はアミドである場合などのカルボニル基；第一級、第二級、第三級もしくは第四級アミノ基；ニトリル基；リン酸基；スルホン酸基；又は他の同様の基によって、置換されることができる。
【００１５】
Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がシクロアルキル基である場合、シクロアルキル基の炭素原子は、好ましくは約３〜７個である。限定はされないが、シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、及びグルコピラノースもしくはフラクトフラノース糖類などのシクロヘテロアルキル基を含む。Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がシクロアルキル基である場合、未置換であるか、又は本発明に関連する反応を妨害しないいずれかの基で置換することができる。限定はされないが、Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がシクロアルキル基である場合の例として、シクロアルキル基は、Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がアルキル基である場合に上記で記載した同一の置換基のいずれかで置換することができる。
【００１６】
Ｓ１〜Ｓ４のうちの１以上がアリール基である場合、アリール基の炭素原子は、好ましくは約５〜１２個であり、任意には、既存の共役ポルフィリン環構造に融合される１以上の環を含有する。限定はされないが、適当な芳香環の例として、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
【００１７】
限定はされないが、本発明に使用する複素環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、３‐イソピロール、ピラゾール、２‐イソイミダゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，２‐ジチオール、１，３‐ジチオール、１，２，３‐オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，５‐オキサジアゾール、１，３，４‐オキサジアゾール、１，２，３，４‐オキサトリアゾール、１，２，３，５‐オキサトリアゾール、１，２，３‐ジオキサゾール、１，２，４‐ジオキサゾール、１，３，２‐ジオキサゾール、１，３，４‐ジオキサゾール、１，２，５‐オキサチアゾール、１，３‐オキサチオール、ベンゼン、１，２‐ピラン、１，４‐ピラン、１，２‐ピロン、１，４‐ピロン、１，２‐ジオキシン、１，３‐ジオキシン、ピリジン、Ｎ‐アルキルピリジニウム、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５‐トリアジン、１，２，４‐トリアジン、１，２，３‐トリアジン、１，２，４‐オキサジン、１，３，２‐オキサジン、１，３，６‐オキサジン、１，４‐オキサジン、ｏ‐イソオキサジン、ｐ‐イソオキサジン、１，２，５‐オキサチアジン、１，２，６‐オキサチアジン、１，４，２‐オキサジアジン、１，３，５，２‐オキサジアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、１，２，４‐ジアゼピン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、チオナフテン、イソチオナフテン、インドール、インドレニン、２‐イソベンザゾール、１，４‐ピリンジン、ピランド［３，４‐ｂ］‐ピロール、イソインダゾール、インドオキサジン、ベンゾオキサゾール、アントラニル、ナフタレン、１，２‐ベンゾピラン、１，２‐ベンゾピロン、１，４‐ベンゾピロン、２，１‐ベンゾピロン、２，３‐ベンゾピロン、キノリン、イソキノリン、１，２‐ベンゾジアジン、１，３‐ベンゾジアジン、ナフチリジン、ピリド［３，４‐ｂ］‐ピリジン、ピリド［３，２‐ｂ］‐ピリジン、ピリド［４，３‐ｂ］‐ピリジン、１，３，２‐ベンゾオキサジン、１，４，２‐ベンゾオキサジン、２，３，１‐ベンゾオキサジン、３，１，４‐ベンゾオキサジン、１，２‐ベンゾイソオキサジン、１，４‐ベンゾイソオキサジン、アントラセン、フェナントレン、カルバゾール、キサンテン、アクリジン、及びプリンが挙げられる。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｓ１〜Ｓ４の少なくとも１つは、以下の構造を有する：
【化２】
2005526716.tif 000004
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、多数の置換基のうちのいずれかひとつであることが可能であり、一般に、所望の生成物の生物学的活性、体内分布、吸収及び排出特性、及び物理的性質を「微調整」するために使用される。これを行う１つの方法は、化学式（IV）、（IV’）、（V）、（V’）、（VI）又は（VI’）によって表される化合物が両親媒性分子となるように置換基を選択することである。「両親媒性」が意味するように、分子はより非対称になる。例えば、
（１）（ａ）極性が大きい、水溶性領域及び（ｂ）高疎水性の非水溶性領域、の両方を有する；
（２）（ａ）非イオン性領域及び（ｂ）イオン性領域、の両方を有する；又は
（３）（ａ）アニオン部分及び（ｂ）カチオン部分、の両方を有する。
【００１９】
しかしながら、本発明は、実質的同一又は同一そのもののアリール又は複素環メソ置換基を有するＮ，Ｎ’ジメチル化したＮ‐混乱化合物も包含することに留意すべきである。さらに、選択されるアリール又は複素環メソ置換基は、本発明の化合物の合成に使用する反応を受ける化合物の能力に逆効果を生ずるべきではない。
【００２０】
好ましくは、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚは、それぞれ（１）水素；（２）フッ素、塩素、ヨウ素、及び臭素などのハロゲン；（３）メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル及び同様の基などの低級アルキル基；（４）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔ‐ペントキシなどの低級アルコキシ基；（５）水酸基；（６）‐ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−Ｋ＋、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）３ＣＯＯＨ、‐ＣＨ（Ｃｌ）２ＣＯＯＨなどのカルボン酸基又はカルボン酸塩；（７）‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、などのカルボン酸エステル基；（８）スルホン酸又はグループI及びグループIIの塩、アンモニウム塩、及びアルキル及び四級アンモニウム塩などの有機カチオン塩、などのスルホン酸塩；（９）スルホン酸メチルエステル、スルホン酸エチルエステル、スルホン酸シクロヘキシルエステル、ｐ‐トシラート、ｏ‐トシラートなどのスルホン酸エステル基；（１０）Ｏ‐エチルリン酸エステル、Ｏ‐Ｏ‐ジエチルリン酸エステル又はＯ‐エチルリン酸などのリン酸基又はリン酸エステル基；（１１）未置換一級アミン、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、５‐ブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、ジ‐ｎ‐プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチル‐ｓｅｃ‐ブチルアミノ、２‐アミノエタノキシ、エチレンジアミノ、２‐（Ｎ‐メチルアミノ）ヘプチル、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、アニリノ、Ｎ‐メチルアニリノ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルアニリノ、３，５‐ジブロモ‐４‐アニリノ、ｐ‐トルイジノ、ジフェニルアミノ、４，４’‐ジニトロジフェニルアミノなどの、アミノ基；（１２）シアノ基；（１３）ニトロ基；（１４）生物学的活性基；又は（１５）化学式（IV）、（IV’）、（V）、（V’）、（VI）もしくは（VI’）によって表される化合物の両親媒性質を高める他の置換基、である。
【００２１】
用語「生物学的活性基（biologically active group）」は、特別な生物学的環境において蓄積、排出、結合率又は結合強度を選択的に高めるいずれかの基であることが可能である。例えば、生物学的活性基の一カテゴリーは、糖類から誘導される置換基であり、特に、（１）グリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アルロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、及びタロース、などのアルドース類；（２）ヒドロキシアセトン、エリトルロース、レブロース、キシルロース、サイコース、フラクトース、ソルボース、及びタガトース、などのケトース類；（３）グルコピラノースなどのピラノース類；（４）フラクトフラノースなどのフラノース類；（５）ペンタ‐Ｏ‐アセチル‐Ｉ‐グルコースなどのＯ‐アシル誘導体類；（６）メチルＩ‐グルコシド、メチルＪ‐グルコシド、メチルＩ‐グルコピラノシド、及びメチル‐２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐メチル‐グルコピラノシド、などのＯ‐メチル誘導体類；（７）グルコースフェニルオサゾンなどのフェニルオサゾン類；（８）ソルビトール、マンニトール、グリセロール及びミオイノシトール、などの糖アルコール類：（９）グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、Ｌ‐グルコノラクトン、Ｌ‐グルクロノラクトン、アスコルビン酸、及び無水アスコルビン酸、などの糖酸類；（１０）Ｉ‐グルコース１‐リン酸、Ｉ‐グルコース６‐リン酸、Ｉ‐フルクトース１，６‐二リン酸、及びＩ‐フルクトース６‐リン酸、などのリン酸エステル類；（１１）２‐デオキシ‐リボース、ラムノース（デオキシ‐マンノース）、及びフコース（６‐デオキシ‐ガラクトース）、などのデオキシ糖類；（１２）グルコサミン及びガラクトサミンなどのアミノ糖類、ムラミン酸及びノイラミン酸；（１３）マルトース、スクロース、トレハロースなどの二糖類；（１４）ラフィノース（フルクトース、グルコース、ガラクトース）及びメレジトース（グルコース、フルクトース、グルコース）などの三糖類；（１５）グルカン及びマンナンなどの多糖類（グリカン類）；及び（１６）Ｉ‐アミロース、アミロペクチン、デキストリン、及びデキストラン、などの蓄積多糖類、である。
【００２２】
バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、アスパラギン、及びグルタミンから誘導されるアミノ酸誘導体も、有用な生物学的活性置換基である。ペプチド類、特に、オキシトシン、バソプレシン、ブラジキニン、ＬＨＲＨ、トロンビンなど、特定のレセプターと親和力があることが知られているペプチド類も有用である。
【００２３】
別の有用な生物学的活性置換基群は、例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、及びウリジンなどのリボヌクレオシド類、及び２’‐デオキシアデノシン、２’‐デオキシウアノシン、２’‐デオキシシチジン、及び２’‐デオキシチミジンなどの２’‐デオキシリボヌクレオシド類、などのヌクレオシド類から誘導される基である。
【００２４】
特に有用な生物学的活性群の別のカテゴリーは、特別の生物学レセプターにとって特定のリガンドである。用語「レセプターにとって特定のリガンド」とは、細胞表面でレセプターを結合する部分をいうので、生物学レセプターと相補的な外形及びチャージパターンを有する。リガンドはレセプター自体ではないが、レセプターと相補的な物質である。多様な種類の細胞が、ホルモン、成長因子もしくは神経伝達物質を結合するように設計された特定のレセプターを有することは、当然言うまでもない。しかしながら、レセプターにとって特定なリガンドのこれらの実施形態は、公知かつ理解されているが、本書において使用されているようなフレーズ「レセプターにとって特定のリガンド」とは、特にレセプターに結合する、天然もしくは合成の物質のことをいう。
【００２５】
限定はされないが、そのようなリガンドの例として、（１）プロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲン、及び副腎皮質ホルモン、などのステロイドホルモン類；（２）表皮成長因子、神経成長因子、繊維芽細胞成長因子、などの成長因子類；（３）ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、などの他のプロテインホルモン類；（４）アセチルコリン、セロトニン、ドーパミン、などの神経伝達物質類；及び（５）単鎖抗体を含む抗体類；が挙げられる。生物学レセプターに結合することもできる、これらの物質の類似物も含まれる。
【００２６】
化学式（IV）、（IV’）、（V）、（V’）、（VI）もしくは（VI’）によって表される化合物の両親媒性性質を高める傾向にある置換基の特に有用な例として、（１）例えば、‐Ｃ１２Ｈ２４が疎水性の‐Ｃ１２Ｈ２４‐ＯＨ、などの長鎖アルコール類；（２）長鎖脂肪酸オレイン酸のナトリウム塩、などの脂肪酸類及びそれらの塩；（３）ホスファチド酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル３’‐Ｏ‐アラニルグルセロール、もしくはカルジオリピン、などのホスホグリセリド類；（４）スフィンゴミエリン、などのスフィンゴ脂質類；及び（５）グリコシルジアシルグリセロール類、セレブロシド類、セレブロシド類の硫酸エステル類、もしくはガングリオシド類、などの糖脂質類、が挙げられる。
【００２７】
好ましい実施形態において、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、及びＺは、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、カルボン酸もしくはカルボン酸塩、カルボン酸エステル、スルホン酸もしくはスルホン酸塩、スルホン酸エステル、置換もしくは未置換アミノ、シアノ、ニトロ、又は生物学的活性基であり、Ｚ’は水素又は低級アルキルである。別の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、及びＹ’はそれぞれ水素であり、Ｚは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル（特に芳香族スルホン酸エステル）、ニトロ、アミノ（特に低級アルキルアミノ）、シアノ、及び生物学的活性基からなる群から選択される。
【００２８】
また別の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’及びＹ’は、水素、メチル、エチル、ｔ‐ブチル、メトキシ、水酸基、Ｒがアルキル基もしくは炭素数６〜１８の脂肪酸群であるＯＲ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、ニトロ、又は生物学レセプターにとって特定のリガンドからなる群から個々に選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’及びＺは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、カルボン酸もしくはカルボン酸塩、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、スルホン酸もしくはスルホン酸塩、ニトロ、アミノ、シアノ、及び生物学的活性基からなる群から個々に選択される。一層好ましい別の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’及びＹ’の少なくとも１つは、生物学的活性基又は分子の両親媒性性質を高める置換基である。
【００２９】
特に好ましい実施形態において、Ｓ１〜Ｓ４は、フェニル、ｐ‐トリル、ｐ‐メトキシカルボニルフェニル、ｐ‐メトキシフェニル、ｍ‐メトキシフェニル、ナフチル、ピリジニル、低級Ｎ‐アルキルピリジニウム塩、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、インドリジニル、フラニル、チオフェニル及びステロイド類からなる群から個々に選択される。より好ましくは、Ｓ１〜Ｓ４は同一である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、開示化合物の２‐Ｎ‐メチル基が、炭素原子５位及び２０位のメソ位部分の性質に影響を及ぼすので、化合物全体の構造に影響を及ぼすという認識を包含する。このことは、２‐Ｎ‐メチル基が、隣接するｍ‐メトキシフェニル基の回転を妨げる化合物１２の場合に顕著である。これにより、化合物１２は構造異性体とアトロプ異性体の混合物となり、より複雑な混合物になる。アトロプ異性体の分離方法は、公知技術である。
【００３１】
したがって、本発明は、炭素原子５位又は２０位の少なくとも１つの部分の回転の抑制のためアトロプ異性体を生じない構造を包含する。このことは、炭素原子５位又は２０位の少なくとも１つと、基の回転が自由に生ずるように２‐Ｎ‐メチル基から十分に離れたＳ１又はＳ４基を遠ざける対応するＳ１又はＳ４基との間の連結部分の存在によって達成される。好ましい連結基は、炭素原子１〜３個の短いアルキル鎖であるが、炭素原子４、５もしくは６個までの鎖（任意に、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む）も使用することができる。
【００３２】
さらなる視点において、本発明は、以下の式で表される大環状化合物を提供する：
【化３】
2005526716.tif 000005
【００３３】
Ｓ１〜Ｓ４の位置は上記の通りであるが、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、及びＲ１８の基（各Ｒ基の番号付けは、大環状化合物の外環における原子の番号付け及び位置に基づいている）は同一又は異なっており、水素、又は多数の置換もしくは未置換のアルキル基、アルケン含有基、もしくはアルキン含有基の中のいずれか１つを有する基から個々に選択される。これらの位置は、好ましくは炭素原子約１〜１８個、より好ましくは炭素原子約１〜１２個、さらに好ましくは炭素原子約１〜６個のアルキル、アルケン、又はアルキン含有基で置換される。限定はされないが、アルキル基の代表例は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基及びｎ‐オクチル基である。
【００３４】
アルキル、アルケン又はアルキン含有基は、フッ素、塩素もしくは臭素などのハロゲン原子；チオール；アルキル基がアルデヒド、ケトン、カルボン酸（例えば、脂肪酸）もしくはエステル、又はアミドであるの場合、などのカルボニル基；一級、二級、三級もしくは四級アミノ基；ニトリル：リン酸基：スルホン酸基；又は他の同様の基によって、任意に、及び個々に、置換することができる。
【００３５】
本発明の例示化合物は、本書の化学式によって表された構造の塩である。ＣＦ３ＳＯ３−とＩ−に加えて、限定はされないが、塩は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＮＯ３−、ＢＦ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、及びＣＦ３ＣＯＯ−、を含む。そのような塩は、１以上の水分子を含有する水和物の形を任意にとることもできる。薬事的に容認可能な開示化合物の塩が本発明の実施に好ましい。
【００３６】
［準備］本発明は、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンの合成方法も提供する。ＣＨ２Ｃｌ２中においてＣＨ３ＩによるＣＴＰＰＨ２（図１の化合物１ａ）のメチル化は、２‐ＮＣＨ３ＣＴＰＰＨ２（図１の化合物２）を生成する（非特許文献３参照）。理論に縛られることがなければ、メチル化反応で生じたＨＩによる化合物２のプロトン付加は内環Ｎ‐メチル化を妨げると考察される。したがって、本発明の付加的視点として、限定はされないがＮａ２ＣＯ３などの塩基の付加により、中間体２‐ＮＣＨ３ＣＴＰＰＨ２・ＨＩが中和され、メチル化に向けて内環窒素がより求核性になり、そしてＮ，Ｎ’‐ジメチル化が生じることができる。本発明は、ＴＬＣが示すように、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中においてＣＨ３ＩとＮａ２ＣＯ３を使用して行った、Ｎ‐混乱ポルフィリンの量的ジメチル化を提供する。得られるＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩には、７９０ｎｍ付近に強い吸収があり、光動療法（ＰＤＴ）における光増感剤としての使用に関心がもたれる。
【００３７】
図３の化合物８〜１２に示すようなＮ，Ｎ’‐ジメチル化した各Ｎ‐混乱ポルフィリン塩には、内環Ｎメチル化が可能な３つの位置、２２‐Ｎ位、２３‐Ｎ位、２４‐Ｎ位、があるので、理論上３種の構造異性体がある。化合物８〜１１の主たる異性体は、再結晶によって単離され、Ｎ‐２４位に内環メチル基を有することをＸ線解析又はＮＭＲスペクトルによって決定した。
【００３８】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンの合成について、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中におけるＮ‐混乱ポルフィリンとＣＨ３Ｉ及びＮａ２ＣＯ３との反応を上記で説明したが、公知の他の溶媒、メチル化剤及び塩基も本発明の実施に使用することができる。限定はされないが、これらの例として、以下のものが挙げられる。溶媒としては、ピリジン、トルエン及びベンゼンなどの芳香族溶媒類；ＣＨＣｌ３、ジクロロメタン及び１，１‐ジクロロエタン、などの塩素化溶媒類；水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール及びグリコールジメチルエーテル（エチレングリコールジメチルエーテル）、などのエーテル類；アセトン及びピナコロン、などのケトン類；アセトニトリル；ＤＭＥ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ；及びこれらの混合物、などがある。メチル化剤としては、メチルフルオロスルホネート、メチルトリフルオロメタンスルホネート、及びジメチルスルフェイト、などがある。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＮａＯＨ，及びＫＯＨ、などがある。上記のものと同等とされる、公知の又は容易に決定される他の溶媒、メチル化剤及び塩基も本発明の実施に使用することができる。
【００３９】
少量の光ならば使用することができるが、好ましくは、反応は遮光した状態で約１日、約２日又は約１〜２日間で起こる。約２日間かける反応が最も好ましい。反応温度は様々に変えることができるが、好ましくは室温（又は約２５℃）である。２５℃±約５〜６℃の反応温度範囲が最も好ましい。
【００４０】
本発明の化合物の塩は、公知技術の方法で交換することができる。したがって、ある塩（例えば、Ｉ−）として得られた化合物は、別の塩の形態（例えば、ＣＦ３ＳＯ３−）に変換することができる。
【００４１】
上記方法で得られた化合物及び異性体の単離には、通常の手順を使用することができる。限定はされないが、例として、混合しない液体による抽出、シリカゲルカラムもしくは他の種類のクロマトグラフィーによる溶離、非溶媒による洗浄、沈殿あるいは結晶化、溶媒の蒸発除去、又はこれらもしくは他の従来の方法の組み合わせ、が挙げられる。本発明の化合物の好ましい単離方法は、結晶化である。
【００４２】
（単一もしくは複数の）生成化合物のさらなる精製が望まれる場合、生成化合物は、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによる溶離、及びこれらの方法の組み合わせ、などの付加的な精製手順にかけることができる。（単一もしくは複数の）生成化合物の活性度（限定はされないが、感光性など）に影響を及ぼすことがなければ、幾つかの試薬が生成化合物に残留することを許容することができるが、化合物の使用範囲を拡大するために化合物を単離及び／又は精製することが好ましい。
【００４３】
本発明の化合物は、光動療法（ＰＤＴ）に使用される光増感剤として有用であるが、関連する光増感剤を作成する合成中間体でもある。本発明の化合物は、光増感剤として、可視光の照射による破壊に対し新生細胞又は他の異常組織を感光させるのに有用である。光活性化により、光活性化エネルギーは、内因性酸素に移動して、内因性酸素を一重項酸素に転化させると考えられる。この一重項酸素は、観察される細胞毒効果の原因である、と考える人もいる。代わりに、光活性分子からの電子の直接移動がある。ｖａｎ Ｌｉｅｒの方法（Photobiological Techniques, 216, 85-98 （Valenzo et al. eds. 1991））は、一重項酸素を効果的に発生させる所定の化合物の能力を確かめることに使用することができるので、その化合物をＰＤＴにおける適当な使用候補にすることができる。
【００４４】
代わりに、一重項酸素を発生させる能力は、以下のように試験することができる。ＤＰＢＦ（１，３‐ジフェニルイソベンゾフラン）は、一重項酸素を発生させるＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩の能力を決定するのに使用される（非特許文献８参照）。ＤＰＢＦは一重項酸素とすぐに反応するので、４１８ｎｍ付近のその吸収減衰を容易に観測することができる。ＤＰＢＦの反応性生物は、可視領域に吸収を有さず、一重項酸素を消滅させない。ＤＰＢＦとＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩（例えば、図３の化合物９）を含有する溶液に、フィルター（〜７００ｎｍ）を使用してハロゲンランプを照射し、４１８ｎｍの紫外可視スペクトルを測定した。４１８ｎｍの紫外可視シグナルの実質的減衰が観測され、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩が一重項酸素を発生することを示した（図５参照）。
【００４５】
そのうえ、ポルフィリンの光活性化した形態は蛍光を発することができ、この蛍光は、限定はされないが、腫瘍又は他の種類の組織の画像化（イメージング）、などの診断用の組織の画像化（イメージング）に使用することができる。
【００４６】
［投与及び使用］本発明の化合物は、光動療法（ＰＤＴ）における光増感剤の使用に類似する方法で使用することができる。限定はされないが、これらには、癌の診断もしくは治療、活性化白血球の削減、目の疾患の治療、血管新生及び血管形成誘導の治療及び予防、ウィルス及びウィルスに感染した細胞の駆除、アテローム性動脈硬化症の斑の治療、再狭窄の治療、及びその他、が含まれる。さらに、本化合物は、可視的に蛍光を発するように適当な励起波長によって光活性化することができる。この蛍光は、腫瘍又は他のターゲット組織の特徴付け使用することができる。
【００４７】
当然のことながら、本発明の化合物は、単独でも公知の他の光増感剤との組み合わせでも使用することができる。好ましくは、本化合物は、本書において開示するようないずれかの疾患及び状態の治療もしくは予防に十分な光動効果が生ずるような有効量で投与される。
【００４８】
生体内使用に加えて、本発明の化合物は、有害なウィルス又は他の感染病原体を駆除するために生体外物質の治療に使用することができる。例えば、輸血に使用される、又は将来の輸血のために貯蔵される血漿又は血液は、本発明の化合物で処理され、滅菌するために照射されることが可能である。さらに、生物体液から得られる第VIII因子などの生体生成物は、汚染菌を駆除するため、本発明の化合物の存在下で照射されることが可能である。
【００４９】
本発明の化合物から作られた光増感剤は、患者に投与する医薬組成物に処方することができ、一般に知られた技術を使用して生体外ターゲットに適用することができる。そのような医薬組成物の概要は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAに見つけることができる。本発明の化合物は、単体で、又は混合物の成分として使用することができる。本化合物の好ましい形態は、リポソーム処方である。
【００５０】
標識付けされてあってもされてなくても、通常、本発明の化合物は、非経口又は注射によって投与することができる。注射は、静脈、皮下、筋肉、くも膜下、又は腹膜内にもすることができる。また、本化合物は、鼻腔内もしくは肺腔内、または局所的に、エアゾール噴霧によって投与することもできる。徐放性用に設計した処方も本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、同位体元素（例えば放射性同位体）で、又は限定はされないが、発色団もしくは蛍光部分の使用を含む他の手段によって、標識付けすることができる。
【００５１】
注射可能物質は、液状溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形、又はエマルジョンとして、通常の形態で用意することができる。適した賦形剤は、例えば水、塩水、ブドウ糖、グリセロールなどである。当然のことながら、これらの構成物は、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの、少量の非毒性補助物質を含有することもできる。
【００５２】
全身投与は、坐薬又は、適当な処方であれば経口からの、緩効性又は徐放性系の植込みによって実施することができる。これらの投与方式の処方は周知であり、そのような方法の概要は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（上記参照）に見つけることができる。
【００５３】
表在性腫瘍もしくは皮膚病の治療など、治療が局所的である場合には、本化合物は、ローション、懸濁液、もしくはペーストなど、標準の局所用組成物を使用して局所的投与することができる。
【００５４】
投与される光増感剤化合物の量は、活性成分の選択、治療される状態、投与方式、個々の患者、及び医師の判断に依存する。調合薬の特異性に依存して、少量もしくは多量の用量を必要とすることができる。非常に特殊なモノクロール抗体免疫グロブリン調合薬又は特殊な受容体リガンドを有する構成物など、ターゲット組織に非常に特有な構成物の場合、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量が提案される。ターゲット組織にあまり特有ではない構成物の場合、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇまでのより多量の投薬量を必要とすることができる。上記範囲は単なる例示であり、個々の治療体制に関して変数が大きいので、これらの推奨値から大きく外れることは珍しくない。
【００５５】
本発明の光増感化合物の活性化において、適当な吸収波長が使用される。これは、白熱もしくは蛍光光源又は発光ダイオードなどのフォトダイオードを含む可視照射など、細胞毒性もしくは蛍光発光を媒体する公知の様々な方法を使用して提供することができる。レーザー光も、局在化させた光増感剤に対するその場の光の放出に使用することができる。典型的な治療計画において、例えば、本発明の化合物は、照射前に投与される。
【００５６】
好ましくは、紫外から可視及び赤外光など、本発明の光増感化合物によって吸収される１以上の波長を含む電磁放射が、本発明の化合物、構成物及び処方物の投与後に加えられる。少用量ＰＤＴの使用も本発明において好ましい。「少用量ＰＤＴ」とは、通常の使用よりも実質的に低い強度レベルで全体の光動療法が体験されることを意味する。一般に、重要な３つの変数、光増感剤の濃度、使用する照射強度、及びターゲット組織に最終的に加えられるエネルギー総量を決定する露光時間、がある。一般に、これらの要素の１つの増大は、他の要素の減少を可能にする。
【００５７】
例えば、短時間の照射を望むのであれば、照射エネルギー又は薬剤濃度を増大させればよい。逆に、より長時間の照射を可能にするのであれば、より弱い照射強度及びより低い薬剤濃度が望ましい。少用量ＰＤＴの使用は、意図しない組織へのダメージなどのＰＤＴの副作用の可能性を小さくする形式で付加的利益を提供する。
【００５８】
これらの要素の操作が、治療する組織の性質及び使用する本発明の化合物の性質によって変わることはいうまでもない。しかしながら、一般に、少用量ＰＤＴは、腫瘍及び望ましくない新血管新生などのターゲット組織の破壊に従来使用される薬剤濃度、照射強度及び全エネルギー値の組み合わせよりも数倍低い組み合わせを使用する。１つの基準は、光増感化合物濃度（例、ｎｇ／ｍｌ）×強度（例、ｍＷ／ｃｍ２）×時間（例、秒）の積である。しかしながら、各パラメーターには個々に制約があるので、この積に絶対的な数字を定めることは難しい。例えば、強度が非常に弱ければ、本化合物は一貫して光活性化されないだろう。強度が非常に強ければ、高熱及び他の有害な影響が生ずるかもしれない。さらに、ある場合においては、付加的な意図的照射がなくても、ＰＤＴを受けるターゲット細胞又は組織が利用可能な周囲又は環境の光で十分かもしれない。
【００５９】
同様に、本発明の化合物の濃度は、任意の範囲で変えることはできない。照射する時間に制約があることもある。したがって、上記の式の積は、おおざっぱな基準に過ぎない。しかしながら、このアプローチは、使用する化合物の相対的有効性によって調整することができる便利な指数を提供することができ、一般に、強度が増大すれば、照射時間などが削減できるだろう。
【００６０】
ここまでは本発明を一般的に説明したが、例示をもって示す以下の実施例を参照すれば、同一内容がより容易に理解されるだろう。明示がない限り本発明を以下の実施例に限定する意図はない。
【実施例１】
【００６１】
［一般的な実験原料及び方法］使用前に水素化カルシウムを添加してピロール（Ａｃｒｏｓ社製）を蒸留した。シリカゲルは２３０〜４００メッシュだった（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製）。６０〜３２５メッシュの活性度IのＢｒｏｃｋｍａｎ塩基性アルミナ（Ｆｉｓｈｅｒ社製）に水を６％加えて、活性度IIIの塩基性アルミナを得た。他のすべての原料及び溶媒は、一般的なものを使用した。ＮＭＲスペクトルは、示した溶媒において、Ｂｒｕｋｅｒ ＷＨ−４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００で測定し、溶媒の残留ピークを参照した。元素分析は、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １１０８で行った。紫外可視スペクトルは、Ｃａｒｙ ５０で測定した。マススペクトルは、ＫＲＡＴＯＳ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＩＨＱハイブリッド質量分析計で決定した。照射は、Ｏｒｉｅｌランプハウジング（モデル６６１８４）中で２５０Ｗ Ｏｓｒａｍ ＨＬＸ ６４６５５ アークランプで行った。光出力は、ガラスフィルタ Ｐ７０−７００−Ｓ−Ｃｏｒｉｏｎを通過させた。
【００６２】
Ｎ‐混乱ポルフィリンをＬｉｎｄｓｅｙの手順（非特許文献７参照）を使用して合成した。ピロール（０．５２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）とアリールアルデヒド（７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７５０ｍＬ）にメタンスルホン酸（ＭＳＡ）（０．３４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌した後、ＤＤＱ又は２，３‐ジクロロ‐５，６‐ジシアノベンゾキノン（１．５０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。粗反応混合物は、減圧下でシリカゲル（１４×４．４ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。不純物を含む生成物をＣＨ２Ｃｌ２／１．２％メタノールで溶離した。フラクションを集め、減圧下で濃縮した後、活性度III塩基性アルミナに吸収させた。吸収させたシリカを、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２２：１中の活性度III塩基性アルミナ１５０ｇのカラム上部に加えた。溶離剤の極性は、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２２：１から１：１、１：２へと大きくし、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１：２でＮ‐混乱ポルフィリンを溶離した（図１の化合物５及び６の場合、溶離剤の極性は、生成物を溶離するためにＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／０．２％メタノールへと大きくした）。溶媒を減圧除去し、生成物を得るために、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを含む残渣を粉砕した。化合物１ａは収量３７３ｍｇ（３２％）、化合物１ｂは収量２７４ｍｇ（２２％）、化合物５は収量２５９ｍｇ（１６％）、化合物６は収量２０８ｍｇ（１５％）、化合物７は収量３１６ｍｇ（２３％）であった。構造については図１参照。
【実施例２】
【００６３】
［Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリンを合成する一般的方法］Ｎ‐混乱ポルフィリン（１００ｍｇ）を最小限のＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＣＨ３Ｉ（８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を遮光して２日間撹拌し、その後セライト濾過した。濾液は、乾燥するまで減圧下で溶媒除去し、生成物を得るためにＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを含む残渣を粉砕した。
【実施例３】
【００６４】
［一重項酸素試験］ＤＰＢＦ及びＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩（化合物８〜１２のうちの１つ、または化合物８〜１１の主異性体、図３参照）（４１８ｎｍにおいてＯＤ＝０．８〜１．０、照射波長においてＯＤ＝０．１〜０．２）を含有する溶液を作製し、紫外可視スペクトルを測定した。カットオフフィルター（〜７００ｎｍ）を使用してハロゲンランプでこの溶液を２０秒間×４回照射し、各照射後に紫外可視スペクトルを測定した。各場合において、４１８ｎｍ付近の紫外可視シグナルの実質的減衰を観測した。ＤＰＢＦ及びＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩を含有する試料を１０分間暗所に置いた後は、紫外可視スペクトルの変化は観測されなかった。また、ＤＰＢＦ又はＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩のみを含有する溶液を１分間照射した後でも、紫外可視スペクトルの変化はなかった。これらの試験は、照射の際に、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン塩が一重項酸素を発生させていることを示している。
【実施例４】
【００６５】
［本発明化合物のデータ］２‐アザ‐２，２４‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＣＦ３ＳＯ３（図４の化合物８‐III）の結晶構造。化合物８‐III（図４）は、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩの主異性体である（図３の化合物８参照）留意点として、８‐IIIにおいて、Ｉ−はＣＦ３ＳＯ３−と置換した。８‐IIIの構造は、Ｘ線結晶構造解析によって決定し、ポルフィリンがＮ，Ｎ’‐ジメチル化したことを確かめた。
【００６６】
化合物８（８６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶解させた。シルバートリフレート（１．３ｇ）加え、その溶液を２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（１０×２．５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２で減圧溶離した。ポルフィリントリフレート塩をＣＨ２Ｃｌ２／１％ＣＨ３ＯＨで溶離した。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで３度再結晶し、８‐III（２９ｍｇ）を得た。８‐IIIの結晶は、８‐IIIのＣＨ２Ｃｌ２溶液にヘキサンを溶媒拡散させて得た。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−１．６０（ｓ，１Ｈ），−１．４９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−８．１３（ｍ，２０Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３８５（ｓｈ），４７５（４．８５），５８０（３．７４），６５０（３．６７），７２４（ｓｈ），７９０（４．４１）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）６４３（Ｍ＋，１００％）。Ｃ４６Ｈ３５Ｎ４・ＣＦ３ＳＯ３・１．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６８．８５；Ｈ，４．６７；Ｎ，６．８３；Ｓ，３．９１、測定値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，４．６１；Ｎ，６．７８；Ｓ，４．００。８‐IIIの結晶データ：Ｃ４７Ｈ３５Ｎ４ＳＯ３Ｆ３ Ｈ２Ｏ，Ｍ＝８１０．８９，三斜晶系，ａ＝１１．９２２（２）Å，ｂ＝１３．５０５（２）Å，ｃ＝１５．０９０（３）Å，α＝１１０．０４３（６）°，β＝９４．１０６（６）°，γ＝１１３．８５９（７）°，Ｖ＝２０２３．９（６）Å３，Ｔ＝１９８．２Ｋ，空間群Ｐ１−（＃２），Ｚ＝２，μ（Ｍｏ‐Ｋα）＝１．４４ｃｍ−１，測定反射数１１５１４，全計算に使用された独立反射数５８１５（Ｒｉｎｔ＝０．０５６），最終Ｒｗ（Ｆ２）０．１７６（全データ）。
【００６７】
２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシカルボニルフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン（図１の化合物５）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．４６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−５．２４（ｓ，１Ｈ），−２．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，１２Ｈ），８．１８−８．５８（ｍ，１９Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）４４４（５．３１），５４４（４．０７），５８６（４．２２），７２８（４．１５）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）８４７（ＭＨ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ５２Ｈ３９Ｎ４Ｏ８の計算値：８４７．２７６７９，測定値：８４７．２７６６７（ＭＨ＋）。Ｃ５２Ｈ３８Ｎ４Ｏ８の計算分析値：Ｃ，７３．７５；Ｈ，４．５２；Ｎ，６．６２，測定値：Ｃ，７３．９５；Ｈ，４．４９；Ｎ，６．７２。 
【００６８】
２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン（図１の化合物６）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−４．９２（ｓ，１Ｈ），−２．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．４９（ｍ，８Ｈ），８．００−８．１３（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）４４２（５．３８），５１４（ｓｈ），５４８（ｓｈ），５９２（４．３２），７３６（４．２４）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）７３５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ４８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４の計算分析値：Ｃ，７８．４５；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．６２，測定値：Ｃ，７８．１１；Ｈ，５．１０；Ｎ，７．７１。
【００６９】
２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｍ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン（図１の化合物７）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．５０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−５．１２（ｓ，１Ｈ），−２．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．８２（ｍ，８Ｈ），７．８２−８．００（ｍ，４Ｈ），８．５５−８．６６（ｍ，３Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）４４０（５．３４），５４０（４．０６），５８２（４．１３），７２６（４．１１）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）７３５（ＭＨ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ４８Ｈ３９Ｎ４Ｏ４の計算値：７３５．２９７１３，測定値７３５．２９８２７（ＭＨ＋）。Ｃ４８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４の計算分析値：Ｃ，７８．４５；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．６２，測定値：Ｃ，７８．４４；Ｈ，５．１８；Ｎ，７．７１。
【００７０】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物８）。収量：１１０ｍｇ（８８％）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−１．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），−１．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．３５Ｈ），−１．４８（ｓ，３×０．６５Ｈ），−１．３９（ｓ，３×０．３５Ｈ），３．６２（ｓ，３×０．３５Ｈ），３．８２（ｓ，３×０．６５Ｈ），７．１８−８．５４（ｍ，２７Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３８２（ｓｈ），４７６（４．８５），５８２（３．７９），６５０（３．７３），７２４（ｓｈ），７８８（４．３９）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）６４３（Ｍ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ４６Ｈ３５Ｎ４の計算値：６４３．２８６１７，測定値６４３．２８６２３（Ｍ＋）。Ｃ４６Ｈ３４Ｎ４・ＨＩ・１．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．０２；Ｉ，１５．９１．測定値：Ｃ，６８．９６；Ｈ，４．７６；Ｎ，６．８６；Ｉ，１５．８２。
【００７１】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐トリル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物９）。収量：１０５ｍｇ（８５％）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−１．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．６５Ｈ），−１．４８（ｓ，３×０．６５Ｈ），−１．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．３５Ｈ），−１．３４（ｓ，３×０．３５Ｈ），２．６５（ｍ，１２Ｈ），３．６１（ｓ，３×０．３５Ｈ），３．８１（ｓ，３×０．６５Ｈ），７．１−８．５（ｍ，２３Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３９２（ｓｈ），４７８（４．８５），５８８（３．６４），６４６（３．６９），７９８（４．２２）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）６９９（Ｍ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ５０Ｈ４３Ｎ４の計算値：６９９．３４８７７，測定値６９９．３４８５９（Ｍ＋）。Ｃ５０Ｈ４３Ｎ４・Ｉ・０．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，７１．８５；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．７０，測定値：Ｃ，７１．８５；Ｈ，５．４１；Ｎ，６．７０。
【００７２】
２‐アザ‐２，２４‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐トリル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物９‐III）。主異性体（３４ｍｇ）を得るために、化合物９（１０９ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで３回再結晶した。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２）δ＝−１．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），−１．４９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−８．０５（ｍ，１７Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂ ｓ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３９０（ｓｈ），４３５（ｓｈ），４８０（４．７８），５８５（３．５４），６５０（３．５６），８００（４．２６）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）６９９（Ｍ＋，１００％）。Ｃ５０Ｈ４３Ｎ４・Ｉ・Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．６３；Ｉ，１５．０２，測定値：Ｃ，７１．０５；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．５８；Ｉ，１４．９５。
【００７３】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシカルボニルフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物１０）。収量：１０３ｍｇ（８７％）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−１．７９（ｍ，１Ｈ），−１．４９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３×０．２７Ｈ），３．８７（ｓ，３×０．７３Ｈ），４．０５（ｍ，１２Ｈ），７．２０−８．７３（ｍ，２３Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３８６（ｓｈ），４７８（４．８４），５７６（３．８６），６５２（３．８１），７２６（ｓｈ），７９２（４．２４）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）８７５（Ｍ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ５４Ｈ４３Ｎ４Ｏ８の計算値：８７５．３０８０９，測定値８７５．３０８１５（Ｍ＋）。Ｃ５４Ｈ４３Ｎ４Ｏ８・Ｉ・２．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．３５，測定値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．２０。
【００７４】
２‐アザ‐２，２４‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシカルボニルフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物１０‐III）。主異性体（２９ｍｇ）を得るために、化合物１０（７８．５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで３回再結晶した。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−１．４５（ｄ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．８２−８．８５（ｍ，２０Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３８５（ｓｈ），４８０（４．８３），５８５（３．６７），６５５（３．１６），７２５（ｓｈ），７９０（４．２６）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）８７５（Ｍ＋，１００％）。Ｃ５４Ｈ４３Ｎ４Ｏ８・Ｉ・Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．４９；Ｉ，１２．４３，測定値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，４．５５；Ｎ，５．４８；Ｉ，１２．２０。
【００７５】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物１１）。収量：１１２ｍｇ（９２％）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−１．４３（ｓ，３×０．７Ｈ），−１．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１×０．７Ｈ），−１．２２（ｄ，４×０．３Ｈ），３．６０（ｓ，３×０．３Ｈ），３．８２（ｓ，３×０．７Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，１２Ｈ），７．０７−８．５０（ｍ，２３Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）４３６（４．８２），４８６（４．９７），５９２（３．６２），６６２  （３．８２），８１８（４．４０）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）７６３（Ｍ＋，１００％）。Ｃ５０Ｈ４３Ｎ４Ｏ４・Ｉ・１．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．１０，測定値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，４．８８；Ｎ，５．９８。
【００７６】
２‐アザ‐２，２４‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（１１‐III）（図３の化合物１１ａ）。主異性体１１‐III（３７ｍｇ）を得るために、化合物１１（８９ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで３回再結晶した。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−１．４７（ｓ，３Ｈ），−１．４４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝  ４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）４３６（４．７８），４８６（４．９１），５９０（３．５６），６５８（３．７４），８２４（４．３７）。  ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）７６３（ＭＨ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ５０Ｈ４３Ｎ４Ｏ４の計算値：７６３．３２８４３，測定値７６３．３２８５７（Ｍ＋）；Ｃ５０Ｈ４３Ｎ４Ｏ４・Ｉの計算分析値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，４．８７；Ｎ，６．２９；Ｉ，１４．２５，測定値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，４．９７；Ｎ，６．１６；Ｉ，１４．０９。
【００７７】
Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｍ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物１２）。収量：９９ｍｇ（８２％）。Ｒｆ（シリカ‐ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ）０．３６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ＝−１．６１（ｍ，１Ｈ），−１．４８（ｄ，３×０．７Ｈ），−１．３９（ｓ，３×０．３Ｈ），３．６８（ｓ，３×０．３Ｈ），３．８６（ｓ，３×０．７Ｈ），３．９５−４．１７（ｍ，１２Ｈ），７．２１−８．４２（ｍ，２３Ｈ）。紫外可視（ＣＨ２Ｃ１２）λＭＡＸ／ｎｍ（ｌｏｇε）３７８（ｓｈ），４７８（４．９５），５８４（３．８１），６５４（３．７４），７２４（ｓｈ），７８８（４．３８）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）７６３（ＭＨ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｅＣ５０Ｈ４３Ｎ４Ｏ４の計算値：７６３．３２８４３，測定値７６３．３２８５４（ＭＨ＋）。Ｃ５０Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・ＨＩ・０．５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６６．７４；Ｈ，４．９３；Ｎ，６．２３；Ｉ，１４．１０，測定値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，４．９３；Ｎ，６．３０；Ｉ，１３．９７。
【実施例５】
【００７８】
［ＮＭＲスペクトル分析］１１‐IIIの構造（図６参照）、Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ（図３の化合物１１）は、ＮＭＲスペクトル分析（１Ｈ、１３Ｃ、選択的ＮＯＥ、ＨＭＱＣ及びＨＭＢＣ）により決定した。図６のＮＭＲデータ参照。Ｈ３．８１ｐｐｍピークは、ＨＭＱＣを使用して観測されたＣ３９．５ｐｐｍピークとのクロスピークに基づき、Ｈ‐２５と帰属した。選択的ＮＯＥ実験は、Ｈ‐４３ａ（８．４０ｐｐｍ）及びＨ‐４３ｂ（８．０４ｐｐｍ）とＨ‐２５（３．８１ｐｐｍ）との相関、Ｈ‐４３ｂ及びＨ‐１８（７．５６ｐｐｍ）とＨ‐４３ａとの相関、及びＨ‐１７（７．１６ｐｐｍ）とＨ‐１８との相関を示した。２‐Ｎ‐メチル基は、隣接するｐ‐メトキシフェニル基の回転を妨げる。その回転は緩慢であり、Ｈ‐４３ａとＨ‐４３ｂは、ＮＭＲスペクトルによって識別することができる。しかしながら、いくらかは回転するので、Ｈ‐４３ａおよびＨ‐４３ｂは交替可能であり、それらのピークはブロードになる。８．４０ｐｐｍの照射による８．０４ｐｐｍの負のピークは、その２つの水素が交替可能であることを示した。−１．４７ｐｐｍのピークは、化学シフト及び積分によって示されるように、内環メチル基と帰属した。ＨＭＢＣ実験において観測されるＨ‐１７（７．１６ｐｐｍ）、Ｈ‐１８（７．５６ｐｐｍ）及びＨ‐２６（−１．４７ｐｐｍ）とＣ１５０．７５ｐｐｍとのクロスピークは、内環メチル基がＨ‐１７及びＨ‐１８と結合しているピロールに結合していることを明確に示した。
【００７９】
図３に示す他の化合物の異性体の構造も、上記スペクトル分析と同様の方法で決定することができる。
【実施例６】
【００８０】
［本発明の代表的実施形態］本発明の代表的実施形態は、限定はされないが、上記で説明したような化学式IV、IV'、IV''、IV'''、V、V'、V''、V'''、VI、VI'、VI''又はVI'''で示されるＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン化合物のいずれか１つ以上を含む。前記化合物の標識付けした、及び塩の形態も、本発明の代表的実施形態であり、好ましくは、上記で開示したようなＳ１〜Ｓ４基ならびにＲ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１８基を有する。
【００８１】
他の代表的実施形態は、上記で開示したようなポルフィリン化合物を含有する医薬組成物、ならびに光動療法を必要とする患者に、本書において開示するようなポルフィリン化合物を投与すること及び前記ポルフィリン化合物を活性化させるのに適した少なくとも１つの波長の光で前記患者を照射することを含む、前記患者に光動療法を施す方法も含む。動物患者も、農業的飼育用であっても又はペット用であっても、本発明の方法によって治療することができるが、好ましくは、治療される患者は、人間である。
【００８２】
本書において引用したすべての文献は、上記で明確に繰込まれていようとなかろうと、参照をもって完全に本書に繰込まれる。本書において使用した用語（明記がないもの）は、単数形及び複数形の両者を含むことを意味する。本書における文献の引用は、上記のいずれかが適切な従来技術であるという認定の意図ではなく、またこれらの文献の内容又は日付に関する認定も構成しない。
【００８３】
本発明を完全に記載したので、同一のことが、本発明の意図及び範囲から外れることなく、かつ不適当な実験でもなく、同等のパラメーター、濃度及び状態の広い範囲内において、実施できることが当業者によって認められるだろう。本発明は、その特定の実施形態に関して説明されているが、さらなる変更が可能であることは言うまでもないだろう。本出願は、一般に本発明の原理に従い、そして本発明が属する技術の公知もしくは従来の慣習に含まれ、かつ上記で述べた本質的特徴を適用可能な本開示からの逸脱を含む本発明のいかなる変化、使用又は改良にも及ぶことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】種々のＮ‐混乱ポルフィリン及び１ヶ所及び２ヶ所メチル化した形態のＮ‐混乱ポルフィリンの構造を示す。
【図２】本発明の化合物の構造例を示す。化学式の各組（IとI’、IIとII’、及びIIIとIII’）はＮ，Ｎ’‐ジメチル化した異なるＮ‐混乱ポルフィリンを示す。I、II及びIIIはポルフィリン塩の異性体であるが、I’、II’及びIII’は遊離塩基ポルフィリンの異性体である。Ｎ‐混乱ポルフィリン大環状化合物の原子位置の番号付けは、上記の構造１ａ及び１ｂと同様である。メソ位は、５、１０、１５及び２０位の炭素原子に関する位置である。
【図３】本発明のＮ，Ｎ’‐ジメチル化したＮ‐混乱ポルフィリン系を合成するためのメチル化反応例を示す。考えられる３つの異性体を縦に並べ、「I、II及びIII」異性体と示す。
【図４】図３の８‐III異性体（２‐アザ‐２，２４‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン）とＣＦ３ＳＯ３−・Ｈ２Ｏの塩の２つの図を示す。上の図は、原子ラベル及び存在確率３０％の熱楕円体を示す化合物８‐IIIのＯＲＴＥＰ（Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot）図である。図４の塩は、図３の反応スキームから得られた化合物８‐IIIの塩の形態において、Ｉ−とＣＦ３ＳＯ３−・Ｈ２Ｏとの交換によって得られた。８‐IIIの構造は、ポルフィリンがＮ，Ｎ’‐ジメチル化されたことを確認するＸ線結晶解析によって決定された。
【図５】ＤＰＢＦと化合物９の溶液の照射前後の紫外‐可視スペクトルを示す。
【図６】ＣＤ２Ｃｌ２中の化合物１１‐IIIの化学式と１ＨＮＭＲスペクトル：（ａ）照射無し；（ｂ）３．８１ｐｐｍに照射；（ｃ）８．４０ｐｐｍに照射；（ｄ）７．５６ｐｐｍに照射、を示す。
【符号の説明】
【００８５】
１ａ     Ｎ‐混乱テトラフェニルポルフィリン（ＣＴＰＰＨ２）
１ｂ     Ｎ‐混乱テトラ（ｐ‐トリル）ポルフィリン
２       ２‐アザ‐２‐メチル‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン（２‐ＮＣＨ３ＣＴＰＰＨ２）
３       ２‐アザ‐２１‐メチル‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン
４       ２‐アザ‐２，２１‐ジメチル‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン
８       Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラフェニル‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ
９       Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐トリル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ
１０     Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシカルボニルフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ
１１     Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ
１２     Ｎ，Ｎ’‐ジメチル化した２‐アザ‐５，１０，１５，２０‐テトラ（ｍ‐メトキシフェニル）‐２１‐カルバ‐ポルフィリン・ＨＩ
【図３】
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【図５】
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【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図６】
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【国際調査報告】
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