(57)【要約】（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの新規な疑似多形相およびそれらの製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの疑似多形体。
【請求項２】
疑似多形体が水和物である溶媒和物、アルコール溶媒和物、アルカン溶媒和物、ケトン溶媒和物、エーテル溶媒和物、シクロエーテル溶媒和物、エステル溶媒和物、スルホン溶媒和物である請求項１記載の疑似多形体。
【請求項３】
疑似多形体が水和物である溶媒和物、Ｃ１−Ｃ４アルコール溶媒和物、Ｃ１−Ｃ４クロロアルカン溶媒和物、Ｃ１−Ｃ５ケトン溶媒和物、Ｃ１−Ｃ４エーテル溶媒和物、シクロエーテル溶媒和物、Ｃ１−Ｃ５エステル溶媒和物、Ｃ１−Ｃ４スルホン溶媒和物である請求項１から２のいずれか１項記載の疑似多形体。
【請求項４】
疑似多形体が水和物である溶媒和物、アルコール溶媒和物、アルカン溶媒和物、ケトン溶媒和物、エーテル溶媒和物、シクロエーテル溶媒和物、エステル溶媒和物である請求項１記載の疑似多形体。
【請求項５】
薬学的に受け入れられる請求項１から４のいずれか１項記載の疑似多形体。
【請求項６】
疑似多形体が形態Ａ（エタノラート）、形態Ｂ（水和物）、形態Ｃ（メタノラート）、形態Ｄ（アセトネート）、形態Ｅ（ジクロロメタネート）、形態Ｆ（エチルアセテート溶媒和物）、形態Ｇ（１−エトキシ−２−プロパノラート）、形態Ｈ（アニソラート）、形態Ｉ（テトラヒドロフラネート）、形態Ｊ（イソプロパノラート）、形態Ｋ（メシレート）から選択される請求項１記載の疑似多形体。
【請求項７】
疑似多形体が形態Ａ（エタノラート）、形態Ｂ（水和物）、形態Ｃ（メタノラート）、形態Ｄ（アセトネート）、形態Ｅ（ジクロロメタネート）、形態Ｆ（エチルアセテート溶媒和物）、形態Ｇ（１−エトキシ−２−プロパノラート）、形態Ｈ（アニソラート）、形態Ｉ（テトラヒドロフラネート）、形態Ｊ（イソプロパノラート）から選択される請求項１記載の疑似多形体。
【請求項８】
疑似多形体が形態Ａ（エタノラート）、形態Ｂ（水和物）である請求項１記載の疑似多形体。
【請求項９】
前記化合物と溶媒の比率が（５：１）から（１：５）の範囲である請求項１から８のいずれか１項記載の疑似多形体。
【請求項１０】
前記化合物と溶媒の比率が約１：１である請求項９記載の疑似多形体。
【請求項１１】
追加的に水分子も含んで成る請求項１から１０のいずれか１項記載の疑似多形体。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項記載の疑似多形体を生じさせる方法であって、（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルを有機溶媒、水または水と水混和性有機溶媒の混合物と一緒にしそして結晶化を誘発する段階を含んで成る方法。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項記載の疑似多形体と薬学的に受け入れられる担体および／または希釈剤を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する薬剤の製造に用いる請求項１から１１のいずれか１項記載の疑似多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの新規な疑似多形相（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）、それらを生じさせる方法に加えてそれらを薬剤として用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスの蛋白質前駆体の処理にはウイルスがコードするプロテアーゼが必要であり、それはウイルスの複製に必須である。そのような蛋白質前駆体の処理を妨害すると感染性ウイルス粒子の生成が阻害される。従って、ウイルスのプロテアーゼの阻害剤を用いて慢性もしくは急性ウイルス感染を防止または治療することができる。（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルはＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示し、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスの阻害で用いるに良好に適する。
【０００３】
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの構造は下記：
【０００４】
【化１】
2005533068.tif 000002
【０００５】
であることが分かっている。
【０００６】
式（Ｘ）で表される化合物およびこれの製造方法は特許文献１、２、３および非特許文献１（これらは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００７】
商業的用途用薬剤配合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の調製で用いられる薬剤は特定の基準を満足させる必要があり、そのような基準には、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）およびＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドラインが含まれる。そのような基準には、異質で幅広い範囲の物理的、化学的および薬学的パラメーターを包含する技術的要求が含まれている。それはそのように多様なパラメーターを考慮することにあり、そのことから、薬剤配合は複雑な技術的研究分野になっている。
【０００８】
例えば、一例として、薬剤配合物の調製で用いられる薬剤は受け入れられる純度を満たすべきである。化学合成で作られた新規な薬剤物質に入っている不純物、即ちそのような新規な薬剤物質を合成、精製そして貯蔵している間に生じる可能性が高い実際および潜在的不純物の範囲および品質を限定する確立されたガイドラインが存在する。そのような薬剤物質が劣化を起こすことで生じる生成物または薬剤物質が賦形剤および／または直接容器／密封装置と反応することで生じる生成物の許容量に関してガイドラインが制定されている。
【０００９】
薬剤配合物を作り出す時にまた安定性も考慮に入るパラメーターである。安定性が良好であると、その薬剤配合の貯蔵寿命（ある製品が予測または指定貯蔵条件下で貯蔵された時に品質特徴を維持し得る時間枠）の間に薬剤物質の所望の化学的一体性が保持されることが確保されるであろう。その期間の間に当該薬剤が投与されると潜在的に危険な劣化生成物の存在によって服用者の健康に不利益な結果がもたらされることも活性材料の含有量が低くなることで治療量未満（ｕｎｄｅｒ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）になることも起こり得ないことから、危険性をほとんどまたは全く伴わない可能性がある。
【００１０】
安定性はいろいろな要因、例えば光放射、温度、酸素、湿度、溶液状態におけるｐＨ感受性などの影響を受ける可能性があり、それによって貯蔵寿命および貯蔵条件が決定され得る。
【００１１】
生体内利用率もまた薬学的に受け入れられる配合物の薬物送達を考案する時に考慮に入るパラメーターである。生体内利用率は個々の薬剤の無傷な形態が薬剤投与後に全身循環する時に見られる量および速度に関係している。従って、ある薬剤が示す生体内利用率は、その薬剤が作用部位１つまたは２つ以上の所で治療有効濃度に到達するか否かを決定付ける時に重要である。
【００１２】
物理化学的要因および薬理−技術的配合は当該薬剤の生体内利用率の点で影響を与え得る。このように、生体内利用率を向上させようとする時には、当該薬剤が示すいくつかの特性、例えば解離定数、溶解速度、溶解度、多形相、粒子サイズなどを考慮に入れるべきである。それは、また、選択した薬剤配合が製造可能である、より適切には大規模に製造可能であることを確立することと関連している。
【００１３】
多種多様な技術的要求およびそれに影響を与えるパラメーターを考慮すると、どの薬剤配合が満足されるかを予見することは自明のことではない。式（Ｘ）で表される化合物の固体状態の特定の修飾形がそれの薬剤配合における適用性に断定的な影響を与えることを見いだしたことは、そのこと自体予想外であった。
【特許文献１】ＥＰ  ７１５６１８
【特許文献２】ＷＯ  ９９／６７４１７
【特許文献３】米国特許第６，２４８，７７５号
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、８巻、６８７−６９０頁、１９９８、「Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｐ２−ｉｇａｎｓ  ａｎｄ  （Ｒ）−（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ」
【発明の開示】
【００１４】
（発明の要約）
本発明は薬剤配合物を製造するに適した式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形相に関する。前記疑似多形相は安定性および生体利用率を向上させる点で薬剤配合物に貢献する。それらは、薬剤使用、より詳細には、哺乳動物におけるＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する薬剤の製造で満足されるほど充分に高い純度で製造可能である。
【００１５】
本発明は、１番目の面として、（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの疑似多形体を提供する。提供する疑似多形体には、式（Ｘ）で表される化合物のアルコール溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４アルコール溶媒和物、水和物である溶媒和物、アルカン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４クロロアルカン溶媒和物、ケトン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ５ケトン溶媒和物、エーテル溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４エーテル溶媒和物、シクロエーテル溶媒和物、エステル溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ５エステル溶媒和物、およびスルホン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４スルホン溶媒和物が含まれる。好適な疑似多形体は、薬学的に受け入れられる溶媒和物、例えば水和物およびエタノラートである。特別な疑似多形体は式（Ｘ）で表される化合物の形態Ａ（エタノラート）、形態Ｂ（水和物）、形態Ｃ（メタノラート）、形態Ｄ（アセトネート）、形態Ｅ（ジクロロメタネート）、形態Ｆ（エチルアセテート溶媒和物）、形態Ｇ（１−メトキシ−２−プロパノラート）、形態Ｈ（アニソラート）、形態Ｉ（テトラヒドロフラネート）、形態Ｊ（イソプロパノラート）である。別の特別な疑似多形体は式（Ｘ）で表される化合物の形態Ｋ（メシレート）である。
【００１６】
本発明は、２番目の面として、疑似多形体を生じさせる方法に関する。式（Ｘ）で表される化合物を有機溶媒、水、または水と水混和性有機溶媒の混合物と一緒にしそして結晶化を誘発する適切な何らかの技術を適用することで所望の疑似多形体を得ることで、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を生じさせる。
【００１７】
本発明は、３番目の面として、本疑似多形体を哺乳動物におけるＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する薬剤配合物を製造する時に用いることに関する。そのような治療分野に関して、本発明の好適な態様は、ＨＩＶウイルス病の治療を必要としている哺乳動物におけるそれを治療する目的で式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形相を用いることに関し、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形相を有効量で投与することを含んで成る。
【００１８】
本図に本発明に従う疑似多形体の特徴に関する追加的情報を示す。
（詳細な説明）
用語「多形」は、ある化学構造物がいろいろな形態で存在し得ることを指し、これは数多くの有機化合物（薬剤を包含）に存在することが知られている。このように、「多形相」または「多形体」には、非晶質形態、結晶形態、無水形態、いろいろな度合の水和物または溶媒和物、溶媒分子を捕捉した状態ばかりでなく結晶の硬さ、形状および大きさがいろいろな物質として見られる薬剤物質が含まれる。そのようないろいろな多形体は物性、例えば溶解性、崩壊、固体状態の安定性ばかりでなく錠剤製造（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ）中の粉末流れおよび圧縮固化の点から見た加工挙動がいろいろである。
【００１９】
三次元の長距離秩序が存在しない形態であるとして用語「非晶質形態」を定義する。非晶質形態の場合、分子の互いに関する位置は本質的に無作為である、即ち格子構造に関して分子が規則的に配置していない。
【００２０】
分子の互いに関する位置が三次元格子構造に従って組織化されている形態であるとして用語「結晶性」を定義する。
【００２１】
用語「無水形態」は水を本質的に含まない特別な形態を指す。「水和」は、特別な形態で存在する物質に水分子が付加する過程を指し、そして「水和物」は水分子が付加することで生じた物質である。「溶媒和」は、結晶形態で存在する物質にある溶媒の分子が取込まれる過程を指す。従って、溶媒を化学量論的または非化学量論的量のいずれかで含有する結晶形態であるとして用語「溶媒和物」を定義する。水は溶媒であることから、溶媒和物にはまた水和物も含まれる。用語「疑似多形体」は溶媒の分子が格子構造の中に取込まれている多形結晶形態に当てはまる。溶媒和物を表示する目的で用語「疑似多形」が頻繁に用いられる［Ｂｙｒｎ、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｓｔｏｗｅｌｌ、（１９９９）Ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２版、ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ出版］。
【００２２】
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの疑似多形体を提供するものである。
【００２３】
１つの態様における疑似多形体は、式（Ｘ）で表される化合物のアルコール溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４アルコール溶媒和物、水和物である溶媒和物、アルカン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４クロロアルカン溶媒和物、ケトン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ５ケトン溶媒和物、エーテル溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４エーテル溶媒和物、シクロエーテル溶媒和物、エステル溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ５エステル溶媒和物、またはスルホン溶媒和物、より詳細にはＣ１−Ｃ４スルホン溶媒和物である。用語「Ｃ１−Ｃ４アルコール」は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されておりかつ場合によりアルキルオキシ基で置換されていてもよい炭素原子数が１から４の直鎖および／または分枝鎖飽和および不飽和炭化水素、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１−メトキシ−２−プロパノールなどを定義するものである。用語「Ｃ１−Ｃ４クロロアルカン」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている炭素原子数が１から４の直鎖および／または分枝鎖飽和および不飽和炭化水素、例えばジクロロメタンなどを定義するものである。用語「Ｃ１−Ｃ５ケトン」は、一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中、ＲおよびＲ’は、同一もしくは異なってもよく、メチルまたはエチルである］で表される溶媒、例えばアセトンなどを定義するものである。用語「Ｃ１−Ｃ４エーテル」は、一般式Ｒ’−Ｏ−Ｒ［式中、ＲおよびＲ’は、同一もしくは異なってもよく、フェニル基、メチルまたはエチルである］で表される溶媒、例えばアニソールなどを定義するものである。用語「シクロエーテル」は、環酸素原子を１または２個含有する４員から６員の単環状炭化水素、例えばテトラヒドロフランなどを定義するものである。用語「Ｃ１−Ｃ５エステル」は、一般式Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中、ＲおよびＲ’は、同一もしくは異なってもよく、メチルまたはエチルである］で表される溶媒、例えば酢酸エチルなどを定義するものである。用語「Ｃ１−Ｃ４スルホン溶媒」は、一般式Ｒ−ＳＯ３Ｈ［式中、Ｒは、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素であってもよい］で表される溶媒、例えばメシレート、エタンスルホネート、ブタンスルホネート、２−メチル−１−プロパンスルホネートなどを定義するものである。
【００２４】
薬学的に受け入れられる本発明の疑似多形体、例えば水和物、アルコール溶媒和物、例えばエタノラートなどが好適な形態である。
【００２５】
本出願ではいくつかの疑似多形体を例示するが、それらには式（Ｘ）で表される化合物の形態Ａ（エタノラート）、形態Ｂ（水和物）、形態Ｃ（メタノラート）、形態Ｄ（アセトネート）、形態Ｅ（ジクロロメタネート）、形態Ｆ（エチルアセテート溶媒和物）、形態Ｇ（１−メトキシ−２−プロパノラート）、形態Ｈ（アニソラート）、形態Ｉ（テトラヒドロフラネート）、形態Ｊ（イソプロパノラート）または形態Ｋ（メシレート）が含まれる。
【００２６】
溶媒和物はいろいろな溶媒和比で存在し得る。そのような結晶の溶媒含有量は適用する条件に応じて比率が異なる点で多様であり得る。式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物結晶形態は、溶媒を式（Ｘ）で表される化合物１分子当たり５分子以下の数で含んで成る可能性があり、それらはいろいろな溶媒和状態で現れ、それには、とりわけ、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物結晶、中間的溶媒和物結晶およびこれらの混合物が含まれる。式（Ｘ）で表される化合物と当該溶媒の比率を便利には（５：１）から（１：５）の範囲にしてもよい。この比率を特に式（Ｘ）で表される化合物１分子当たり約０．２から約３分子の溶媒の範囲にしてもよく、より特別には、その比率を式（Ｘ）で表される化合物１分子当たり約１から約２分子の溶媒の範囲にしてもよく、好適には、その比率を式（Ｘ）で表される化合物１分子当たり１分子の溶媒にする。
【００２７】
溶媒和物はまたいろいろなレベルの水和状態でも存在し得る。このように、式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物結晶形態は、特定の状況下では、追加的に水分子も含んで成る可能性があり、それらはある程度または完全に結晶構造の中に存在し得る。その結果として、本明細書では、溶媒を式（Ｘ）で表される化合物１分子当たり５分子以下の数で含んで成る式（Ｘ）で表される化合物のエタノラート形態、中間的溶媒和物結晶およびこれらの混合物、そして場合により結晶構造の中に一部または全部が位置する追加的水分子を含んで成っていてもよいそれらを指す目的で用語「形態Ａ」を用いる。同じことが形態Ｂから形態Ｋにも当てはまる。特別な「形態Ａ」を示す必要がある場合には、「形態Ａ」の後に溶媒和比を従わせ、例えばエタノールが化合物（Ｘ）１分子当たり１分子の形態Ａは形態Ａ（１：１）として表す。
【００２８】
Ｘ線粉末回折は多形相［式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を包含］を特徴付けかつ式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物結晶形態を他の結晶および非結晶形態から区別する技術である。このように、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＰＷ  １０５０／８０粉末回折装置モデルＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏを用いてＸ線粉末回折スペクトルを集めた。０．５ｍｍのガラス毛細管の中に形態Ａ（１：１）の粉末の各サンプルを約２００ｍｇ入れて、本技術分野で標準の方法に従って分析した。Ｘ線発生装置を４５Ｋｖおよび３２ｍＡで操作し、銅Ｋα線を放射源として用いた。カイ軸に沿ってサンプルを回転させないで、データを４から６０゜２シータステップサイズの範囲で集めた。形態Ａ（１：１）は、図１、２および３に示すように、
【００２９】
【表１】
2005533068.tif 000003
【００３０】
の所にピークを有する特徴的な２シータ角位置を示す。
【００３１】
別の組の分析実験でＸ線単回折を形態Ａ（１：１）に適用した結果、以下の表に挙げる下記の結晶形態がもたらされた。
【００３２】
【表２】
2005533068.tif 000004
【００３３】
【表３】
2005533068.tif 000005
【００３４】
結果として得た形態Ａ（１：１）の三次元構造を図４に示す。
【００３５】
【表４】
2005533068.tif 000006
【００３６】
【表５】
2005533068.tif 000007
【００３７】
【表６】
2005533068.tif 000008
【００３８】
【表７】
2005533068.tif 000009
【００３９】
分子の構造、結晶度および多形を解明しようとする時にラマン分光法が幅広く用いられる。特に、結晶の中のいろいろな分子詰め込みを区別しようとする時には低周波ラマンモードが有用である。このように、光電子増倍管および光マルチチャネル検出器が備わっているＢｒｕｋｅｒ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ  ＲＦＳ１００スペクトロメータを用いてラマンスペクトルを記録した。サンプルを石英毛細管に入れてアルゴンイオンレーザーで励起させた。サンプルの所のレーザー力を約１００ｍＷに調整しそしてスペクトル解像度は約２ｃｍ−１であった。形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ（１：１）および非晶質形態は図５、６および７に見られるラマンスペクトルを示すことを確認した。
【００４０】
加うるに、μＡＴＲ（Ｍｉｃｒｏ−Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）アクセサリー（Ｓｉ結晶を伴うＨａｒｒｉｃｋ  Ｓｐｌｉｔ−Ｐｅａ）を用いて形態ＡおよびＢの特徴付けを行った。Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５６０  ＦＴＩＲ分光光度計、ＫＢｒビームスプリッター（ｂｅａｍｓｐｌｉｔｔｅｒ）上のＧｅおよびＫＢｒウィンドウズ検出器（ｗｉｎｄｏｗｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）が備わっているＤＴＧＳを用いて赤外スペクトルを得た。スペクトルを１ｃｍ−１の解像度および４０００から４００ｃｍ−１の波数範囲内の各３２スキャンでベースライン補正を適用して測定した。形態Ａで得た波数を以下の表４に示す。
【００４１】
【表８】
2005533068.tif 000010
【００４２】
図９に示したＩＲスペクトルは、結晶製品としての分子構造の振動様式を反映している。
【００４３】
形態Ｂで得た波数を以下の表５に示す。
【００４４】
【表９】
2005533068.tif 000011
【００４５】
図１０に示したＩＲスペクトルは、結晶製品としての形態Ｂが有する分子構造の振動様式を反映している。
【００４６】
同じ分析ＩＲ方法に従い、また形態Ｂおよび非晶質形態も特徴付けて、それらを図１１から１４に示すように形態Ａと比較した。いろいろな物理的形態のＩＲスペクトルはスペクトルに顕著な差があることを示しており、最も関係しているスペクトルを表６に示す。
【００４７】
【表１０】
2005533068.tif 000012
【００４８】
物理的形態Ａ、Ｂおよび非晶質形態を、各々の形態に特異的な吸収帯に焦点を当てたスペクトル解釈を行うことで識別した。これらの形態の間の特殊および特異的スペクトル差が下記の３スペクトル範囲の中に存在することが分かる：３７５０から２６５０ｃｍ−１（範囲１）、１７６０から１５８０ｃｍ−１（範囲２）および９８０から７２０ｃｍ−１（範囲３）。
範囲１（３７５０から２６５０ｃｍ−１）
図１１：形態Ａは３４５４ｃｍ−１および３４２９ｃｍ−１の所に吸収最大値を伴う２つの帯を示す。形態Ｂは３６１５ｃｍ−１の所に単一の吸収帯を示し、そして非晶質形態は３３６２ｃｍ−１の所に単一の吸収帯を示す。
範囲２（１７６０から１５８０ｃｍ−１）
図１２：形態Ａは１６４６ｃｍ−１の所に単一の吸収帯を示し、形態Ｂは１６３０ｃｍ−１の所に単一の吸収帯を示し、そして非晶質形態は１６２８ｃｍ−１の所に単一の吸収帯を示したが、強度は形態Ｂの帯に比較して明らかに高かった。加うるに、非晶質形態が１７０４ｃｍ−１の所に示した帯は形態ＡおよびＢの両方が約１７０４ｃｍ−１の所に示した帯に比べて強くなくて幅広い。
範囲３（９８０から７２０ｃｍ−１）
図１３：形態Ａは９１１、８９０、８７６、８６２および８４１ｃｍ−１の所に明瞭な組の５吸収帯を示す。形態Ｂも同様な組の帯を示したが、８７６ｃｍ−１の所には帯が存在しない。非晶質形態は約７５０ｃｍ−１の所に単一の幅広い帯を示し、形態ＡおよびＢは両方ともが約７６８ｃｍ−１および７４３ｃｍ−１の所に２つの最大値を示す。
【００４９】
固体状態動力学を研究する時にサーモミクロスコピー（ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）が別の有用な技術である。溶体または溶融物から核が形成される過程の動力学を量化することができ、それには核形成速度の分析が含まれる。最も幅広く用いられていて最も簡単な方法は融点測定方法である。このように、加熱段階を伴うＭｅｔｔｌｅｒモデルＦＰ  ８２制御装置をＬｅｉｔｚ顕微鏡で用いた。ガラススライドの上に形態Ａの粒子を数個置いて１分当たり１０℃で加熱しながら観察した。形態Ａ（１：１）の溶融範囲は９０から１１０℃の範囲であることを確認した。
【００５０】
また、形態Ａ（１：１）の溶解度も別の特徴付け手段を用いて検査を受けさせる事項である。それが約２３℃のいろいろな溶媒の中で示す溶解度を測定した結果、下記の通りであった：
【００５１】
【表１１】
2005533068.tif 000013
【００５２】
溶解度のさらなる調査をｐＨの関数として実施した。このように、ｐＨがいろいろな溶媒を用いて形態Ａ（１：１）が示す水溶解度を測定した。溶質が過剰の場合には２０℃で少なくとも２４時間に渡って溶媒と平衡状態にした。溶解しなかった化合物を除去した後、紫外線分光測定を用いて溶液中の濃度を測定した。
【００５３】
【表１２】
2005533068.tif 000014
【００５４】
形態Ａ（１：１）がＨＰβＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の関数として示す溶解度を測定した。製品が過剰の場合には２０℃で２日間に渡って溶媒と平衡状態にした。溶解しなかった化合物を除去した後、紫外線分光測定を用いて溶液中の濃度を測定した。
【００５５】
【表１３】
2005533068.tif 000015
【００５６】
本発明は、２番目の面において、疑似多形体を生じさせる方法に関する。式（Ｘ）で表される化合物を有機溶媒、または水、または水と水混和性有機溶媒の混合物と一緒にし、結晶化を誘発する適切な何らかの技術を適用しそして所望の疑似多形体を単離することで、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を製造する。
【００５７】
結晶化を誘発する技術は結晶を生じさせる方法であると理解されるべきであり、それには、とりわけ、式（Ｘ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、その式（Ｘ）で表される化合物と溶媒１種または２種以上の溶液もしくは分散液を所望濃度にし、前記溶液もしくは分散液を所望温度に持って行き、適切な圧力をいくらかかけ、いくらか存在する望まれない材料または不純物を除去および／または分離し、その生じた結晶を乾燥させることで、当該疑似多形体を固体状態（このような状態が望まれる場合）で得ることを包含する。
【００５８】
前記式（Ｘ）で表される化合物と溶媒の溶液もしくは分散液を所望濃度にすることは必ずしも式（Ｘ）で表される化合物の濃度を高くすることを意味するものではない。ある場合には、濃度を低くするか或は変えない方が好適であり得る。前記溶液もしくは分散液を所望温度に持って行くは加熱、冷却または周囲温度のままにする行為であると理解されるであろう。
【００５９】
所望濃度を得る目的で用いる技術は本技術分野で通常の技術であり、例えば大気圧蒸留、真空蒸留、分別蒸留、共沸蒸留、膜蒸発、本技術分野で良く知られている他の技術およびこれらの組み合わせなどを用いた蒸発である。所望濃度を得る任意方法は、同様に、式（Ｘ）で表される化合物と溶媒の溶液に例えば非溶媒を飽和点に到達するに充分な体積で添加することで前記溶液を飽和状態にすることを伴い得る。前記溶液を飽和状態にするに適した他の技術は、例として、式（Ｘ）で表される化合物を前記溶液に追加的に導入しそして／またはその溶媒の一部を前記溶液から蒸発させることを包含する。本明細書で示す如き飽和状態の溶液には、飽和点または飽和点を超える、即ち過飽和溶液が含まれる。
【００６０】
いくらか存在する望まれない材料または不純物の除去および／または分離は精製、濾過、洗浄、沈澱または同様な技術を用いて実施可能である。例えば、公知の固体−液体分離技術などを用いて分離を実施してもよい。本方法では本分野の技術者に公知の濾過手順も同様に使用可能である。濾過の実施ではとりわけ遠心分離またはブフナー型フィルター、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄフィルターもしくはプレートまたはフレームプレス（ｆｒａｍｅ  ｐｒｅｓｓ）方法を用いてもよい。好適には、結果として得る疑似多形相の純度が高くなるように、この上に開示した方法にインライン濾過または安全濾過（ｓａｆｅｔｙ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を有利に介在させてもよい。加うるに、また、興味の持たれる結晶から不純物を分離する目的で濾過剤、例えばシリカゲル、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）ケイソウ土などを用いることも可能である。
【００６１】
また、得た結晶を乾燥させることも可能であり、２つ以上の結晶経過（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｐａｓｓａｇｅｓ）を適用する時には場合によりいろいろな結晶過程でそのような乾燥工程を用いてもよい。乾燥手順には、本分野の技術者に公知の技術全部、例えば加熱すること、真空をかけること、空気または気体を循環させること、乾燥剤の添加、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発など、またはこれらの任意組み合わせが含まれる。
【００６２】
式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を結晶化させる方法には、複数の技術およびこれらの変法の組み合わせが含まれる。このように、例として、式（Ｘ）で表される化合物を適切な温度の溶媒に溶解または分散させそして前記溶媒の一部を蒸発させて前記溶液または分散液に入っている前記式（Ｘ）で表される化合物の濃度を高くし、そのような混合物を冷却しそしてその結果として生じた式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物結晶を場合により洗浄そして／または濾過そして乾燥させることで、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体の結晶化を行ってもよい。場合により、式（Ｘ）で表される化合物を溶媒に溶解または分散させ、前記溶液または分散液を冷却した後、その得た疑似多形体を濾過そして乾燥させることで、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を調製することも可能である。式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物を調製する別の例は、式（Ｘ）で表される化合物を溶媒に入れて飽和状態にしそして得た結晶を場合により濾過し、洗浄しそして乾燥させることによる例であり得る。
【００６３】
結晶の生成にも同様に２つ以上の結晶化工程を伴わせてもよい。ある場合には、いろいろな理由、例えば結果として得る溶媒和物の品質を向上させる理由などで、結晶化段階を有利には１回、２回またはそれ以上実施してもよい。例えば、また、式（Ｘ）で表される化合物の初期出発基礎材料に溶媒を添加し、その溶液を固定温度で前記物質が完全に溶解するまで撹拌し、その溶液の濃縮を真空蒸留で行いそして冷却することを通して、本発明の疑似多形体の調製を行うことも可能である。１回目の結晶化が起こった後、その生じた結晶を新たに溶媒で洗浄した後、式（Ｘ）で表される化合物を前記溶媒と一緒にして溶解させることを通して、所望の疑似多形体を生じさせてもよい。その反応混合物の再結晶化が起こった後、還流から冷却する段階を設ける。その生じた疑似多形体を場合により濾過した後、乾燥させてもよい。
【００６４】
式（Ｘ）で表される化合物を有機溶媒、水または水と水混和性有機溶媒の混合物に溶解または分散させることによって、いろいろな度合の分散を得ることができ、例えば懸濁液、乳液、スラリーまたは混合物、または好適には均一な一相溶液を得ることができる。
【００６５】
場合により、前記溶媒に結晶分散液の調製で通常用いられる種類の添加剤、例えば１種以上の分散剤、界面活性剤または他の添加剤、またはこれらの混合物を含有させてもよく、それらは文献に充分に示されている。有利には、許容度（ｌｅｎｉｅｎｃｙ）を大きくしかつ表面積を小さくして結晶の形状を改善しようとする時にそのような添加剤を用いることができる。
【００６６】
前記溶媒を含有させた溶液を場合により特定期間撹拌するか或は例えば高せん断混合装置またはホモジェナイザーまたはこれらの組み合わせなどを用いて激しく撹拌することで、そのような有機化合物に所望の液滴サイズを生じさせることも可能である。
【００６７】
本発明で用いるに有用な有機溶媒の例には、Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１−メトキシ−２−プロパノールなど、Ｃ１−Ｃ４クロロアルカン、例えばジクロロメタンなど、Ｃ１−Ｃ５ケトン、例えばアセトンなど、Ｃ１−Ｃ４エーテル、例えばアニソールなど、シクロエーテル、例えばテトラヒドロフランなど、Ｃ１−Ｃ４エステル、例えば酢酸エチルなど、Ｃ１−Ｃ４スルホネート、例えばメシレート、エタンスルホネート、ブタンスルホネート、２−メチル−１−プロパンスルホネートなどが含まれる。
【００６８】
水と水混和性有機溶媒の混合物の例には、水とこの上に挙げた有機溶媒全部の混合物が含まれるが、但しそれらが水に混和することを条件とし、例えばエタノール／水、例えば比率が５０／５０のエタノール／水などが含まれる。
【００６９】
好適な溶媒は薬学的に受け入れられる溶媒である。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない溶媒であっても、薬学的に受け入れられる疑似多形体を製造する時にそれらを使用することができる。
【００７０】
好適な方法における溶媒は薬学的に受け入れられる溶媒である、と言うのは、それを用いると結果として薬学的に受け入れられる疑似多形体がもたらされるからである。より好適な方法における溶媒はエタノールである。
【００７１】
特別な態様では、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形相（これは必ずしも薬学的に受け入れられる必要はないであろう）から出発して、式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形体を生じさせることができる。例えば、形態Ｊから出発して形態Ａを生じさせてもよい。また、非晶質形態から出発して疑似多形体を生じさせることも可能である。
【００７２】
水と水混和性有機溶媒の混合物の場合の水の量は約５体積パーセントから約９５体積パーセント、好適には約２５体積パーセントから７５体積パーセント、より好適には約４０体積パーセントから約６０体積パーセントに及んで多様であり得る。
【００７３】
また、選択した有機溶媒の品質（無水、変性など）が結果として生じる疑似多形体の品質に影響を与えることも注目すべきである。
【００７４】
追加的に沈澱化温度の制御および種晶添加を結晶化過程の再現性、製品の粒子サイズ分布および形態を改善する目的で用いることも可能である。このように、式（Ｘ）で表される化合物の結晶を用いた種晶を添加しないで結晶化を起こさせてもよいか、或は好適には、式（Ｘ）で表される化合物の結晶を種晶として溶液に導入することで結晶化を前記結晶の存在下で起こさせてもよい。種晶添加をまたいろいろな温度で数回に渡って実施することも可能である。種晶材料の量は当該溶液の量に依存するが、本分野の技術者はそれを容易に決定し得るであろう。
【００７５】
各結晶化段階における結晶化時間は適用する条件、用いる技術および／または使用する溶媒に依存するであろう。
【００７６】
所望の均一な粒子サイズを得ようとする時には、追加的に、結晶変換後に大きな粒子または粒子凝集物の粉砕を実施してもよい。従って、場合により、変換を起こさせた後に式（Ｘ）で表される化合物の溶媒和物結晶形態の製粉を行ってもよい。製粉または粉砕は、粉末の粒子サイズを小さくすることが本技術分野で良く知られている方法および装置を用いて大きな粒子または粒子凝集物を物理的に破壊することを指す。結果として得る粒子サイズはミリメートルからナノメートルの範囲であってもよい、即ちナノ結晶（ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ）、ミクロ結晶（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｓ）がもたらされるようにしてもよい。
【００７７】
式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を生じさせる方法の収率は１０％以上、より好適な収率は４０％から１００％に及んで多様であり得る。興味の持たれることに、その収率は７０％から１００％の範囲で多様である。
【００７８】
本発明の疑似多形体の純度は適切に９０パーセントを超える。より適切には、本疑似多形体の純度は９５パーセントを超える。更により適切には、本疑似多形体の純度は９９パーセントを超える。
【００７９】
本発明は、３番目の面として、薬剤配合物に関し、これは、治療有効量の式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体とそれの薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含んで成る。
【００８０】
本発明は、１つの態様において、式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形相、好適には形態Ａをレトロウイルス、例えばＨＩＶ感染などによって引き起こされる病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）などを治療する薬剤を製造する時に用いることに関する。
【００８１】
本発明は、別の態様において、哺乳動物、例えばヒトなどにおけるレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染などを治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形相、好適には形態Ａを有効抗レトロウイルス量で投与することを含んで成る。
【００８２】
本発明は、また、ＨＩＶウイルス感染を処置する方法にも関し、この方法は、ＨＩＶ負荷（ｌｏａｄ）を軽減することを含んで成る。本発明は、また、前記ＨＩＶウイルス感染の処置がＣＤ４＋細胞カウント数を増加させることを含んで成る方法にも関する。本発明は、同様に、前記ＨＩＶウイルス感染の処置が哺乳動物におけるＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害することを含んで成る方法にも関する。
【００８３】
式（Ｘ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる疑似多形相、好適には形態Ａ（本明細書ではまた活性薬剤とも呼ぶ）は処置すべき状態に適した如何なる経路で投与されてもよく、好適には経口で投与されてもよい。しかしながら、好適な経路は例えば受益者の状態などに伴って変わる可能性があることは理解されるであろう。
【００８４】
この上に示した使用および指示の各々に関して、本活性材料の必要量は数多くの要因に依存し、そのような要因には処置を受けさせるべき状態のひどさおよび受益者の同定が含まれ、最終的には付き添い医または獣医の判断である。所望用量を好適にはその日全体に渡って適切な間隔で投与する１、２、３または４以上のサブドース（ｓｕｂｄｏｓｅｓ）として提供してもよい。
【００８５】
経口投与形態の場合、本発明の疑似多形体を適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法を用いて適切な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチなどである。その場合、調製を乾燥した顆粒および湿った顆粒の両方として実施してもよい。適切な油状賦形剤または溶媒は植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラの肝油などである。水溶液またはアルコール溶液用の適切な溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態用のさらなる助剤として用いるに有用である。
【００８６】
皮下または静脈内投与の場合、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を、望まれるならばそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤などと一緒に、溶液、懸濁液または乳液にする。また、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体に凍結乾燥を受けさせ、そしてその得た凍結乾燥品を例えば注射または注入用配合物などの製造で用いることも可能である。適切な溶媒は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または別法として、その挙げたいろいろな溶媒の混合物などである。
【００８７】
エーロゾルまたはスプレーの形態の投与に適した薬剤配合物は、例えば式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を薬学的に受け入れられる溶媒、例えばエタノールまたは水または前記溶媒の混合物などに入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液などである。必要ならば、そのような配合物に追加的に他の薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤などを含有させることも可能である。そのような配合物の活性化合物含有量を通常は約０．１から５０重量％、特に約０．３から３重量％の濃度にする。
【００８８】
本発明の疑似多形体を、また、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体のミクロメートル、ナノメートルまたはピコメートルの大きさの粒子を含んで成る配合物の状態で提供することも可能であり、そのような配合物に他の薬剤を含有させてもよくかつ場合により固体形態に変化させてもよい。
【００８９】
本疑似多形体をナノ粒子の形態で調製するのが便利であり得るが、それの表面に表面修飾剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有効平均粒子サイズが１０００ｎｍ未満に維持されるほどの量で吸着させておいてもよい。有用な表面修飾剤には本抗レトロウイルス薬の表面に物理的に接着するが本レトロウイルス薬に化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
【００９０】
更に、式（Ｘ）で表される化合物の疑似多形体を包装用材料（これは機械的、環境的、生物学的または化学的障害または劣化に対して保護する）の中に貯蔵しておくのも便利であり得る。薬剤物質の条件付けは、水分を透過しない包装用材料を用いることで達成可能であり、例えば密封型蒸気ロックバッグ（ｓｅａｌｅｄ  ｖａｐｏｕｒ  ｌｏｃｋ  ｂａｇｓ）などを用いることで達成可能である。薬剤製品、例えば錠剤、カプセルなどの条件付けは、例えばアルミニウム製ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒｓ）などを用いることで達成可能である。
【００９１】
特に、この上に挙げた材料に加えて、当該配合物の種類に関して本技術分野で通常の他の作用剤を本発明の配合物に含有させてもよいと理解されるべきであり、例えば経口投与に適した作用剤には風味剤または味を隠す作用剤などが含まれ得る。
【００９２】
以下に示す実施例は単に説明を意図するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【実施例１】
【００９３】
形態Ａ（１：１）の産業規模合成を下記の段階を用いて実施した。最初にイソプロパノールと（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルを用いて溶液を生じさせた。この溶液に真空蒸留による濃縮を２００−５００ミリバールの圧力下７０℃で受けさせた後、温度＞３５℃の温度から１５−２０℃の範囲の温度になるまで約１０時間かけて冷却した。生じた結晶を新たに１３リットルのイソプロパノールで洗浄した後、濾過した。次に、エタノール／水（９０リットル／９０リットル）を用いた再結晶化を実施した。それに続いて新たに溶解させる段階を実施したが、代わりにエタノールを６０リットル用いた。前記反応混合物の再結晶化をエタノールを用いて起こさせた後、還流から約−１５℃に至る冷却段階を１０時間かけて実施した。生じたエタノラートを濾過した後、約７ミリバール下約５０℃で乾燥させた。この工程の収率は少なくとも７５％であった。
【実施例２】
【００９４】
別の実施例として、形態Ｄと形態Ｂの混合物を生じさせた。この結晶化工程でアセトンを溶媒として用いることで形態Ｄを生じさせた。その上、この結晶化工程に初期出発化合物（１０ｇ）を７０ｍｌのアセトンに入れて撹拌する段階を含めた。次に、その溶液を前記化合物が完全に溶解するまで還流させた。水を４０ｍｌ加えた後の溶液を室温になるまでゆっくり冷却しそして一晩撹拌した。生じた結晶を濾過した後、真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させた。この結晶化で生成物を７．６ｇ得た、即ちこの工程の収率は約７５％であった。
【実施例３】
【００９５】
別の実施例として、形態Ｊの結晶を生じさせた。この結晶化工程でイソプロパノールを溶媒として用いることで形態Ｊを生じさせた。その上、この結晶化工程に初期の出発材料を熱溶媒の中に溶解させる段階を含めた。次に、その溶液を室温になるまで冷却した。生じた結晶を濾過した後、真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させた。その結晶はイソプロパノールを約５０モル％含有していた。
【実施例４】
【００９６】
この実施例では、いろいろな疑似多形体が熱重量（ＴＧ）実験で示した質量損失を計算した。熱重量測定は、あるサンプルを加熱するか、冷却するか或は一定の温度に保持した時にそれが示す質量の変化を測定する技術である。天秤皿にサンプルを約２から５ｍｇ入れて、ＴＧ炉、即ちＢｒｕｋｅｒ  ＦＴＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒベクター２２に連結しているモデルＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ  ２０９の中に挿入した。前記サンプルを窒素雰囲気下で１０℃／分の加熱速度で最終温度である２５０℃になるまで加熱した。狭い温度範囲（数℃）に渡る個別段階的溶媒損失（ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｔｅｐｗｉｓｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｌｏｓｓ）の残存溶媒検出限界は０．１％の桁であった。
下記のＴＧデータを得た：
形態Ａ：２５−１３８℃の温度範囲の時に４．２％の重量損失（エタノール＋若干の水）および２５−２００℃の温度範囲の時に６．９％の重量損失（エタノール＋ＣＯ２）が起こることを観察した。エタノール損失速度は１２０℃の時が最大であった。ＣＯ２損失は化学的劣化によるものであり、これは約１９０℃の時に見られた。
形態Ｂ：２５−７８℃の温度範囲の時に３．４％の重量損失（水）および２５−１１０℃の温度範囲の時に５．１％の重量損失［エタノール＋水（温度＞７８℃の時）］が起こることを観察した。１１０−２００℃で更に１．１重量％の損失が起こった（エタノール）。
形態Ｃ：２５−８３℃の温度範囲の時に２．１％の重量損失（水＋メタノール）および２５−１０５℃の温度範囲の時に４．２％の重量損失［温度＞８３℃の時にメタノール、個別段階］が起こることを観察した。１０５−２００℃で更に２．１重量％の損失が起こった（メタノール）。エタノールは気相中に全く観察されなかった。
形態Ｄ：２５−５０℃の温度範囲の時に０．１％の重量損失を観察し、２５−１０８℃の温度範囲の時に４．２％の重量損失［アセトン＋エタノール（温度＞５０℃の時）］を観察し、２５−１５７℃の温度範囲の時に８．２％の重量損失［アセトン＋エタノール（温度＞１０８℃の時）］を観察しそして２５−２４０℃の温度範囲の時に１０．５％の重量損失［アセトン＋エタノール（温度＞１５７℃の時）］を観察した。
形態Ｅ：２５−７５℃の温度範囲の時に０．２％の重量損失（水）を観察し、２５−１０８℃の温度範囲の時に１．８％の重量損失［ジクロロメタン＋エタノール（温度＞７５℃の時）］を観察し、２５−１５７℃の温度範囲の時に６．８％の重量損失［ジクロロメタン＋エタノール（温度＞１０８℃の時）］を観察しそして２５−２４０℃の温度範囲の時に８．８％の重量損失［ジクロロメタン＋エタノール（温度＞１５７℃の時）］を観察した。
形態Ｆ：２５−５０℃の温度範囲の時に０．１％の重量損失（恐らくは水）を観察し、２５−１０８℃の温度範囲の時に１．７％の重量損失［酢酸エチル＋エタノール（温度＞５０℃の時）］を観察し、２５−１５７℃の温度範囲の時に６．６％の重量損失［酢酸エチル＋エタノール（温度＞１０８℃の時）］を観察しそして２５−２４０℃の温度範囲の時に９％の重量損失［酢酸エチル＋エタノール（温度＞１５７℃の時）］を観察した。
形態Ｇ：２５−５０℃の温度範囲の時に観察した重量損失は０．０％であり、２５−１０８℃の温度範囲の時に３．７％の重量損失［１−メトキシ−２−プロパノール＋エタノール（温度＞５０℃の時）、個別段階］を観察し、２５−１５７℃の温度範囲の時に８％の重量損失［１−メトキシ−２−プロパノール＋エタノール（温度＞１０８℃の時）］を観察しそして２５−２４０℃の温度範囲の時に１２．５％の重量損失［１−メトキシ−２−プロパノール＋エタノール（温度＞１５７℃の時）］を観察した。
形態Ｈ：２５−１００℃の温度範囲の時に０．８％の重量損失（アニソール＋若干のエタノール）を観察し、そして２５−２００℃の温度範囲の時に８．８％の重量損失［アニソール＋エタノール（温度＞１００℃の時）］を観察した。
形態Ｉ：２５−８９℃の温度範囲の時に０．３％の重量損失（水）を観察し、そして２５−２００℃の温度範囲の時に１１．０％の重量損失［テトラヒドロフラン（温度＞８９℃の時）］を観察した。エタノールは気相中に全く観察されなかった。
【００９７】
【表１４】
2005533068.tif 000016
【００９８】
別の組の熱重量分析方法では、形態Ａ、吸着／脱離後の形態Ａ、そして吸着／脱離水和試験後の形態Ａの全部をアルミニウム製サンプル皿の中に移した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｈｉ−Ｒｅｓ  ＴＧＡ  ２９５０熱重量分析装置を下記の条件下で用いてＴＧ曲線を記録した：
・  初期温度：室温
・  加熱速度：２０℃／分
・  分析係数：４
・  最終条件：３００℃または＜８０［（重量／重量）％］
前記サンプルが示したＴＧ曲線を図１６に示す。
【００９９】
【表１５】
2005533068.tif 000017
【０１００】
温度が８０℃までの重量損失は主にサンプルに存在していた溶媒（水）の蒸発によるものである。温度が８０℃以上の時に起こる重量損失は主にサンプルに存在していた溶媒（エタノラート）の蒸発によるものである。
【０１０１】
図１７に、形態Ａが乾燥窒素雰囲気下２５℃で示したＴＧ曲線を時間の関数として示す。２５℃で１０時間後の重量損失は約０．６％であった。これは溶媒が蒸発したことによるものである。
【実施例５】
【０１０２】
別の実施例として、また、示差走査熱量法（ＤＳＣ）の測定も実施した。前記目的でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ２０４熱分析装置を用いた。ＤＳＣ皿に形態Ａのサンプルを正確に２から５ｍｇ計り取って入れた。開放天秤皿を用いて実験を実施した。前記サンプルを約３０℃になるように平衡状態にした後、１分当たり１０℃の加熱速度で最終温度である２００℃になるまで加熱した。本技術分野の標準的方法に従ってＤＳＣデータを得た。形態Ａを示差走査熱量法（ＤＳＣ）で特徴付け、これは８０−１１９℃の範囲の所に鋭角な吸熱を示し、それが示したピークは約１０５．６℃の所に位置し、開始データＨ＝−９８．３３Ｊ／ｇであった。従って、式（Ｘ）で表される化合物のエタノール溶媒和物結晶形態Ａ（１：１）が示したサーモグラフパターンは図８に見られる通りであった。
【０１０３】
別の組のＤＳＣ測定では、形態Ａ、吸着／脱離後の形態Ａおよび吸着／脱離水和試験後の形態Ａを検査した。３０μｌの穴開きアルミニウム製Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒサンプル皿の中にサンプルを約３ｍｇ移した。前記サンプル皿を適切なカバーで封じた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＤＳＣを下記の条件下で用いてＤＳＣ曲線を記録した：
・  初期温度：２５℃
・  加熱速度：１０℃／分
・  最終温度：１５０℃
・  窒素流量：３０ｍｌ／分
形態Ａは約１０４．６℃の所に吸熱シグナルを示し、そしてエタノラートの蒸発および製品の溶融によって起こる融解熱は９５．８Ｊ／ｇであった。ＡＤＳ／ＤＥＳ後の形態Ａはエタノラート形態Ａと水和形態Ｂの混合物に由来する幅広い吸熱シグナルを示した。ＡＤＳ／ＤＥＳ水和試験後の形態Ａは約７３．５℃の所に吸熱シグナルを示し、そして水の蒸発および製品の溶融によって起こる融解熱は１２６Ｊ／ｇであった。サーモグラフ曲線を図１５に示す。
【実施例６】
【０１０４】
別の実施例として、形態Ａに安定性に関する試験を異なる３条件下で受けさせた。それに２５℃で６０％ＲＨ、４０℃で７５％ＲＨおよび５０℃の条件を含めた。このような試験の結果として、２５℃で６０％ＲＨの時の安定性は長期に渡る、即ちエタノールと水の量が安定であることが分かった。
【０１０５】
表１２に、形態Ａに関して行った安定性試験を示す。褐色のガラスびんをサンプル容器として用いた２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）における長期安定性。
【０１０６】
【表１６】
2005533068.tif 000018
【実施例７】
【０１０７】
吸着−脱離試験
ＶＴＩ蒸気収着分析装置モデルＳＧＡ１００に形態Ａを約２３ｍｇ移して、大気湿度に関係した重量変化を下記の条件下で記録した：
・  乾燥温度：４０℃
・  平衡状態：５分または６０分で≦０．０５％
・  データ間隔：０．０５％または２分
・  温度：２５℃
・  １番目のサイクル
ＲＨ（％）吸着：５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５
ＲＨ（％）脱離：９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５
・  ２番目のサイクル
ＲＨ（％）吸着：５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５
ＲＨ（％）脱離：９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５
乾燥段階時に約０．６重量％の損失を記録した。得た乾燥製品は吸湿性ではなく、それが高い相対湿度下で吸着した水の量は０．７％以下であった。脱離サイクル中に記録した重量損失は１．４％であり、このことは、その製品がエタノラートを失ったことを示していた。ＡＤＳ／ＤＥＳ後に得た製品はエタノラート形態と水和形態の混合物であった。
【０１０８】
そのＡＤＳ／ＤＥＳ曲線を図１８に示す。
吸着−脱離水和試験
ＶＴＩ蒸気収着分析装置モデルＳＧＡ１００に形態Ａを約２３ｍｇ移して、大気湿度に関係した重量変化を下記の条件下で記録した：
・  平衡状態：５分または９０分で≦０．０００５％
・  データ間隔：０．０５％または２分
・  温度：２５℃
・  サイクル  ＲＨ（％）吸着／脱離：５．９５
このサイクルを１１回繰り返す
この試験が終了した時点で記録した重量損失は５．２％であった。これはＴＧ結果に匹敵していた（８０℃以下でＴＧ５．４％）。エタノラート形態が水和形態に移行した。そのＡＤＳ／ＤＥＳ水和試験曲線を図１９に示す。
【実施例８】
【０１０９】
内側カバーが単一のＬＤ−ＰＥ（ひも封じ）で作られておりかつ外側カバーが熱で密封されたＰＥＴＰ／Ａｌｕ／ＰＥ（Ｍｏｐｌａｓｔ）で作られているサンプル容器の中に当該化合物を貯蔵することで、形態Ａが示す安定性を試験した。２５℃／６０％ＲＨにおける長期安定性試験および４０℃／７５％ＲＨにおける加速安定性試験を６カ月間実施し、そしてサンプルに分析をいろいろな時点で受けさせたが、それは下記の表に示す通りであった。
【０１１０】
【表１７】
2005533068.tif 000019
【０１１１】
【表１８】
2005533068.tif 000020
【０１１２】
形態Ａは、表１３および１４に記述した条件下で化学的および結晶学的安定性を示した。
【実施例９】
【０１１３】
内側カバーが単一のＬＤ−ＰＥ（ひも封じ）で作られておりかつ外側カバーが熱で密封された蒸気ロックバッグ（ｖａｐｏｒ  ｌｏｃｋ  ｂａｇ）（ＬＰＳ）で作られているサンプル容器の中に当該化合物を貯蔵することで、形態Ａが示す安定性を試験した。２５℃／６０％ＲＨにおける長期安定性試験および４０℃／７５％ＲＨにおける加速安定性試験を６カ月間実施し、そしてサンプルに分析をいろいろな時点で受けさせたが、それは下記の表に示す通りであった。
【０１１４】
【表１９】
2005533068.tif 000021
【０１１５】
【表２０】
2005533068.tif 000022
【０１１６】
形態Ａは、表１５および１６に記述した条件下で化学的および結晶学的安定性を示した。
【実施例１０】
【０１１７】
化学的安定性を試験する目的で、形態Ａをいろいろな条件下で１、４および８週間貯蔵した。その条件は４０℃／７５％ＲＨ、５０℃、ＲＴ／＜５％ＲＨ、ＲＴ／５６％ＲＨ、ＲＴ／７５％ＲＨおよび０．３ｄａ  ＩＣＨ光であった。当該化合物を貯蔵した後にＨＰＬＣおよび目による検査で分析した。この研究で用いたＨＰＬＣ方法はＨＰＬＣ方法９０９であった。その試験結果を下記の表に報告する。
【０１１８】
【表２１】
2005533068.tif 000023
【０１１９】
形態Ａは調査したあらゆる条件下で貯蔵した時に化学的に安定であると結論付けた。
【実施例１１】
【０１２０】
形態Ｂのいろいろな部分を熱重量測定（ＴＧ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光測定（ＩＲ）で特徴付けた。その試験結果を下記の表に報告する。
【０１２１】
【表２２】
2005533068.tif 000024
【実施例１２】
【０１２２】
形態Ｂを３８ｍｇ用いて、いろいろな相対湿度条件下における水の吸着および脱離を２５℃で調査した。重量変化を相対湿度の関数として記録した。その結果を図２０に示す。形態Ｂの乾燥段階後に記録した重量損失は約５．６％であった。得た乾燥製品は吸湿性であり、それが高い相対湿度下で吸着した水の量は６．８％以下であった。脱離サイクル後のサンプルに残存していた水の量は約１．２％であった。ＡＤＳ／ＤＥＳ後に得た製品は水和物と非晶質生成物の混合物であった。
【実施例１３】
【０１２３】
形態ＢがいろいろなｐＨの溶媒中で示す水溶解度を測定した。溶質が過剰の時にはそれを溶媒と２０℃で少なくとも２４時間平衡状態にした。溶解しなかった化合物を除去した後、紫外分光測定を用いて溶液中の濃度を測定した。
【０１２４】
【表２３】
2005533068.tif 000025
【実施例１４】
【０１２５】
当該化合物を＜５％、５６％および７５％相対湿度（ＲＨ）下室温（ＲＴ）、５０℃および４０℃／７５％ＲＨで２週間貯蔵することで、形態Ｂの結晶構造物が示す安定性を試験した。このサンプルを熱重量分析（ＴＧ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、赤外分光測定（ＩＲ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）で分析した。その試験結果を下記の表に報告する。
【０１２６】
【表２４】
2005533068.tif 000026
【実施例１５】
【０１２７】
化学安定性試験プログラムを用いて、形態Ｂをいろいろな条件下で１、４、および９週間貯蔵した。その条件は４０℃／７５％ＲＨ、５０℃、ＲＴ／＜５％ＲＨ、ＲＴ／５６％ＲＨ、ＲＴ／７５％ＲＨおよび０．３ｄａ  ＩＣＨ光であった。当該化合物を貯蔵した後にＨＰＬＣおよび目による検査で分析した。この研究で用いたＨＰＬＣ方法はＨＰＬＣ方法９０９であった。その試験結果を下記の表に報告し、その結果から形態Ｂは化学的に安定であると結論付けた。
【０１２８】
【表２５】
2005533068.tif 000027
【実施例１６】
【０１２９】
形態ＡをＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液に混ぜ物なしのメタンスルホン酸を添加することを通して、形態Ｋの調製を行った。その後、形態Ｋをアルカリハライドと混合し、プレス加工してペレット（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）にした後、赤外分光（ＩＲ）分析を下記の条件下で行った：
・  装置：Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５６０  ＦＴＩＲ分光光度計
・  走査数：３２
・  解像度：１ｃｍ−１
・  波数範囲：４０００から４００ｃｍ−１
・  ベースライン補正：有り
・  検出器：ＫＢｒウィンドウ付きＤＴＧＳ
・  ビームスプリッター：ＫＢｒ上のＧｅ
・  アルカリハライド：ＫＢｒ（臭化カリウム）
形態Ｋが示したＩＲスペクトルは、図２１に示すように、結晶製品としてのメシレート溶媒和物が有する分子構造の振動様式を反映している。
【０１３０】
【表２６】
2005533068.tif 000028
【実施例１７】
【０１３１】
形態Ｋをガラス毛細管セルに移してラマン分光分析を下記の条件下で実施した：
・  ラマンモード：非分散ラマン
・  装置：Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ−Ｒａｍａｎモジュール
・  走査数：６４
・  解像度：４ｃｍ−１
・  波数範囲：３７００から１００ｃｍ−１
・  レーザー：Ｎｄ：ＹＶ０４
・  レーザー周波数：１０６４ｃｍ−１
・  検出器：ＩｎＧａＡｓ
・  ビームスプリッター：ＣａＦ２
・  サンプル幾何：１８０゜反射
・  偏光：無し
形態Ｋが示したラマンスペクトルは、図２２に示すように、結晶製品としてのメシレートが有する分子構造の振動様式を反映している。
【０１３２】
【表２７】
2005533068.tif 000029
【実施例１８】
【０１３３】
標準的アルミニウム製ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔサンプル皿に形態Ｋを約３ｍｇ移した。そのサンプル皿を適切なカバーで封じた後、ＲＣＳ冷却装置が備わっているＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＭＴＤＳＣを下記の条件下で用いてＤＳＣ曲線を記録した：
・  初期温度：２５℃
・  加熱速度：１０℃／分
・  最終温度：２００℃
・  窒素流量：５０ｍｌ／分
そのＤＳＣ曲線は、図２３に示すように、結晶製品が分解を伴って溶融することを示している。形態Ｋの溶融は１５８．４℃で起こる。分解が起こったことから、その製品が示す結晶特性を示す目的で使用可能なのは融解熱の計算のみであった。
【実施例１９】
【０１３４】
形態Ｋをアルミニウム製サンプル皿に移した。ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｈｉ−Ｒｅｓ  ＴＧＡ  ２９５０熱重量分析装置を下記の条件下で用いてＴＧ曲線を記録した：
・  初期温度：室温
・  加熱速度：２０℃／分
・  分析係数：４
・  最終条件：３００℃または＜８０［（重量／重量）％］
そのＴＧ曲線を図２４に示す。６０℃までに約０．２％の重量損失が溶媒の蒸発が原因で起こった。１４０℃を超える温度で起こった重量損失は製品が蒸発および分解を起こしたことによるものであった。
【実施例２０】
【０１３５】
吸着−脱離試験
ＶＴＩ蒸気収着分析装置モデルＳＧＡ１００に形態Ｋを約２１ｍｇ移して、大気湿度に関係した重量変化を下記の条件下で記録した：
乾燥温度：４０℃
平衡状態：５分または６０分で≦０．０５％
データ間隔：０．０５％または２．０分
温度：２５℃
１番目のサイクル
ＲＨ（％）吸着：５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５
ＲＨ（％）脱離：９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５
２番目のサイクル
ＲＨ（％）吸着：５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５
ＲＨ（％）脱離：９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５
吸着−脱離等温線を図２５に示す。形態Ｋは吸湿性である。初期乾燥段階時に記録した重量損失は０．３％であり、これはＴＧ結果に匹敵していた。形態Ｋが高い相対湿度下で吸着した水の量は１．５％以下であった。その製品は脱離サイクル中に完全に乾燥した。
【０１３６】
メシレート溶媒和物を約１８ｍｇの量で用いて、形態Ｋが２５℃においていろいろな相対湿度条件下で示す水の吸着および脱離に関するいろいろな研究を調査した。重量変化を相対湿度の関数として記録した。その結果を図２６に示す。
【０１３７】
形態Ｋが乾燥段階時に起こす重量損失は約０．６％であると記録された。その得た乾燥製品は若干吸湿性であり、それが高い相対湿度下で吸着した水の量は１．７％以下であった。その製品は脱離サイクル中に完全に乾燥した。
【実施例２１】
【０１３８】
形態ＫがいろいろなｐＨの溶媒中で示す水溶解度を測定した。溶質が過剰の時にはそれを溶媒と２０℃で少なくとも４８時間平衡状態にした。溶解しなかった化合物を除去した後、紫外分光測定を用いて溶液中の濃度を測定した。
【０１３９】
【表２８】
2005533068.tif 000030
【実施例２２】
【０１４０】
当該化合物を７５％相対湿度（ＲＨ）下室温（ＲＴ）、５０℃および４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵することで、形態Ｋのバッチ１の結晶構造物が示す安定性を試験した。当該化合物を＜５％、５６％および７５％相対湿度（ＲＨ）下室温（ＲＴ）、５０℃および４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵することで、形態Ｋのバッチ２の結晶構造物が示す安定性を試験した。このサンプルを熱重量分析（ＴＧ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光測定（ＩＲ）で分析した。その試験結果を下記の表に報告する。
【０１４１】
【表２９】
2005533068.tif 000031
【実施例２３】
【０１４２】
化学安定性試験プログラムを用いて、形態Ｋのバッチ１をいろいろな条件下で１および４週間貯蔵した。その条件は４０℃／７５％ＲＨ、５０℃、ＲＴ／７５％ＲＨおよび０．３ｄａ  ＩＣＨ光であった。形態Ｋのバッチ２もまたいろいろな条件下で１および４週間貯蔵した。その条件は４０℃／７５％ＲＨ、５０℃、ＲＴ／＜５％ＲＨ、ＲＴ／５６％ＲＨ、ＲＴ／７５％ＲＨおよび０．３ｄａ  ＩＣＨ光であった。当該化合物を貯蔵した後にＨＰＬＣおよび目による検査で分析した。この研究で用いたＨＰＬＣ方法はＨＰＬＣ方法９０９であった。その試験結果を下記の表に報告する。
【０１４３】
【表３０】
2005533068.tif 000032
【実施例２４】
【０１４４】
形態Ａを健康な被験体に経口で日に２回または３回投与した時の安全性、許容性および薬物動態を検査する目的で、無作為プラセボ比較二重盲検複数回投与段階的増加試験を実施した。１パネル（ｐａｎｅｌ）が９人の健康な被験体から成る４パネルの状態で形態Ａを４種類の投薬量（４００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．、８００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．、８００ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．および１２００ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．）で検査した。１３日間に渡って各パネル内の６被験体に形態Ａによる処置を受けさせかつ３被験体にプラセボによる処置を受けさせることに加えて１４日目の朝に１回摂取を受けさせた（ｂ．ｉ．ｄ．＝日に２回、ｔ．ｉ．ｄ．＝日に３回）。
【０１４５】
形態Ａは容易に吸収され、かつ形態Ａを繰り返し投与した後の濃度−時間特徴は投与量に依存していた。一般に３日以内に定常状態の血漿濃度に到達したが、Ｃ０ｈ（投与時の濃度）およびＡＵＣ２４ｈ（ｄｅ曲線下の面積または生体利用率）はあらゆる投与濃度で経時的に若干低下した。ＡＵＣ２４ｈおよびＣｓｓ，ａｖ（平均定常状態の時の濃度）は４００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．、８００ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．および１２００ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．の時には用量（１日当たりの用量）に比例していたが、８００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の時の方が用量により比例していた。Ｃｍａｘ（最大濃度）は摂取当たりの用量に関して用量に比例していた。あらゆる投与濃度において、尿の中に排泄された変化しなかった形態Ａは２％未満であった。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１−３】図１、図２および図３は、形態Ａ（１：１）が示した粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４に、形態Ａ（１：１）を原子の同定を伴わせて三次元で示す。
【図５】図５は、形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ（１：１）および非晶質形態が１８００−１００ｃｍ−１のカルボニル伸縮領域および３３００−２０００ｃｍ−１の領域に示したラマンスペクトルの比較である。
【図６】図６は、形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ（１：１）および非晶質形態が６００−０ｃｍ−１のカルボニル伸縮領域に示した拡張ラマンスペクトルの比較である。
【図７】図７は、形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ（１：１）および非晶質形態が１４００−８００ｃｍ−１のカルボニル伸縮領域に示した拡張ラマンスペクトルの比較である。図５、６および７の中のＰ１は形態Ａに相当し、Ｐ１８は形態Ｂに相当し、Ｐ１９は非晶質形態に相当し、Ｐ２５は形態Ｅに相当し、Ｐ２７は形態Ｆに相当し、Ｐ５０は形態Ｄに相当し、Ｐ６８は形態Ｈに相当し、Ｐ６９は形態Ｃに相当し、Ｐ７２は形態Ｉに相当し、そしてＰ８１は形態Ｇに相当する。
【図８】図８は、形態Ａ（１：１）が示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフである。
【図９】図９は、結晶製品としての形態Ａが有する分子構造の振動様式を反映している赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図１０】図１０は、結晶製品としての形態Ｂが有する分子構造の振動様式を反映しているＩＲスペクトルである。
【図１１】図１１：形態Ａ、Ｂおよび非晶質形態が４０００から４００ｃｍ−１のスペクトル範囲に示したＩＲスペクトル。
【図１２】図１２：形態Ａ、Ｂおよび非晶質形態が３７５０から２６５０ｃｍ−１のスペクトル範囲に示したＩＲスペクトル。
【図１３】図１３：形態Ａ、Ｂおよび非晶質形態が１７６０から１５８０ｃｍ−１のスペクトル範囲に示したＩＲスペクトル。
【図１４】図１４：形態Ａ、Ｂおよび非晶質形態が９８０から７２０ｃｍ−１のスペクトル範囲に示したＩＲスペクトル。図１１、１２、１３および１４の中の曲線Ａは形態Ａに相当し、曲線Ｂは形態Ｂに相当し、そして曲線Ｃは非晶質形態に相当する。
【図１５】図１５：形態Ａ（曲線Ｄ）、吸着／脱離（ＡＤＳ／ＤＥＳ）後の形態Ａ（曲線Ｅ）、およびＡＤＳ／ＤＥＳ水和試験後の形態Ａ（曲線Ｆ）が示したＤＳＣサーモグラフ曲線。
【図１６】図１６：形態Ａ（曲線Ｄ）、ＡＤＳ／ＤＥＳ後の形態Ａ（曲線Ｅ）、およびＡＤＳ／ＤＥＳ水和試験後の形態Ａ（曲線Ｆ）が示した熱重量測定（ＴＧ）曲線。
【図１７】図１７：形態Ａが乾燥窒素雰囲気下２５℃で時間の関数として示したＴＧ曲線。
【図１８】図１８：形態Ａが示したＡＤＳ／ＤＥＳ曲線。
【図１９】図１９：形態Ａが水和試験で示したＡＤＳ／ＤＥＳ曲線。
【図２０】図２０：形態Ｂが示したＡＤＳ／ＤＥＳ曲線。
【図２１】図２１：形態Ｋが示したＩＲスペクトル。
【図２２】図２２：形態Ｋが示したラマンスペクトル。
【図２３】図２３：形態Ｋが示したＤＳＣ曲線。
【図２４】図２４：形態Ｋが示したＴＧ曲線。
【図２５】図２５：形態Ｋのバッチ１が示したＡＤＳ／ＤＥＳ等温線。
【図２６】図２６：形態Ｋのバッチ２が示したＡＤＳ／ＤＥＳ等温線。
【図１】
2005533068.tif 000033
【図２】
2005533068.tif 000034
【図３】
2005533068.tif 000035
【図４】
2005533068.tif 000036
【図５】
2005533068.tif 000037
【図６】
2005533068.tif 000038
【図７】
2005533068.tif 000039
【図８】
2005533068.tif 000040
【図９】
2005533068.tif 000041
【図１０】
2005533068.tif 000042
【図１１】
2005533068.tif 000043
【図１２】
2005533068.tif 000044
【図１３】
2005533068.tif 000045
【図１４】
2005533068.tif 000046
【図１５】
2005533068.tif 000047
【図１６】
2005533068.tif 000048
【図１７】
2005533068.tif 000049
【図１８】
2005533068.tif 000050
【図１９】
2005533068.tif 000051
【図２０】
2005533068.tif 000052
【図２１】
2005533068.tif 000053
【図２２】
2005533068.tif 000054
【図２３】
2005533068.tif 000055
【図２４】
2005533068.tif 000056
【図２５】
2005533068.tif 000057
【図２６】
2005533068.tif 000058
【国際調査報告】
2005533068.tif 000059
2005533068.tif 000060
2005533068.tif 000061